JP2008505898A - Hivプロテアーゼ阻害薬のプロドラッグ - Google Patents
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Abstract
Description
L2は、−(CR1R2)mであり;
mは、1、2、3、4または5であり;
R1は各場合で、水素およびC1〜C12アルキルからなる群から独立に選択され;
R2は各場合で、水素およびC1〜C12アルキルからなる群から独立に選択され;
R3は、水素、C1〜C12アルキルまたはアリールアルキルであり;
R4は、水素、C1〜C12アルキルまたはアリールアルキルであり;
qは、1または2であり;
tは、1または2であり;
Maは、M1またはM2であり;
Mbは、M1またはM2であり;
M1は、Na+、K+または+N(R5)(R6)(R7)(R8)であり;
M2は、Ca2+、Ba2+、Mg2+、Zn2+または+N(R9)(R10)(R11)(R12)であり;
R5は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキルまたは−C(=NH)NH2であり;
R6は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアリールアルキルであり;
R7は、水素またはアルキルであり;
R8は、水素またはアルキルであり;
あるいは、R5およびR6が、それらが結合している窒素原子とともに、ピペリジン環を形成しており;
R9は、−アルキル−N+(Z1)(Z2)(Z3)であり;
R10は、水素、アルキルまたはアリールアルキルであり;
R11は、水素またはアルキルであり;
R12は、水素またはアルキルであり;
あるいは、R9およびR11が、それらが結合している窒素原子とともに、ピペラジン環を形成しており;
Z1は、水素またはアルキルであり;
Z2は、水素またはアルキルであり;
Z3は、水素、アルキルまたはアリールアルキルであり;
Aは、
L2は、−(CR1R2)mであり;
mは、1、2、3、4または5であり;
R1は各場合で、水素およびC1〜C12アルキルからなる群から独立に選択され;
R2は各場合で、水素およびC1〜C12アルキルからなる群から独立に選択され;
R3は、水素、C1〜C12アルキルまたはアリールアルキルであり;
R4は、水素、C1〜C12アルキルまたはアリールアルキルであり;
qは、1または2であり;
tは、1または2であり;
Maは、M1またはM2であり;
Mbは、M1またはM2であり;
M1は、Na+、K+または+N(R5)(R6)(R7)(R8)であり;
M2は、Ca2+、Ba2+、Mg2+、Zn2+または+N(R9)(R10)(R11)(R12)であり;
R5は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキルまたは−C(=NH)NH2であり;
R6は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアリールアルキルであり;
R7は、水素またはアルキルであり;
R8は、水素またはアルキルであり;
あるいは、R5およびR6が、それらが結合している窒素原子とともに、ピペリジン環を形成しており;
R9は、−アルキル−N+(Z1)(Z2)(Z3)であり;
R10は、水素、アルキルまたはアリールアルキルであり;
R11は、水素またはアルキルであり;
R12は、水素またはアルキルであり;
あるいは、R9およびR11が、それらが結合している窒素原子とともに、ピペラジン環を形成しており;
Z1は、水素またはアルキルであり;
Z2は、水素またはアルキルであり;
Z3は、水素、アルキルまたはアリールアルキルであり;
Aは、
L2は、−(CR1R2)mであり;
mは、1、2、3、4または5であり;
R1は各場合で、水素およびC1〜C12アルキルからなる群から独立に選択され;
R2は各場合で、水素およびC1〜C12アルキルからなる群から独立に選択され;
R3は、水素、C1〜C12アルキルまたはアリールアルキルであり;
R4は、水素、C1〜C12アルキルまたはアリールアルキルであり;
qは、1または2であり;
tは、1または2であり;
Maは、M1またはM2であり;
Mbは、M1またはM2であり;
M1は、Na+、K+または+N(R5)(R6)(R7)(R8)であり;
M2は、Ca2+、Ba2+、Mg2+、Zn2+または+N(R9)(R10)(R11)(R12)であり;
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R6は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアリールアルキルであり;
R7は、水素またはアルキルであり;
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あるいは、R5およびR6が、それらが結合している窒素原子とともに、ピペリジン環を形成しており;
R9は、−アルキル−N+(Z1)(Z2)(Z3)であり;
R10は、水素、アルキルまたはアリールアルキルであり;
R11は、水素またはアルキルであり;
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あるいは、R9およびR11が、それらが結合している窒素原子とともに、ピペラジン環を形成しており;
Z1は、水素またはアルキルであり;
Z2は、水素またはアルキルであり;
Z3は、水素、アルキルまたはアリールアルキルであり;
Aは、
L2は、−(CR1R2)mであり;
mは、1、2、3、4または5であり;
R1は各場合で、水素およびC1〜C12アルキルからなる群から独立に選択され;
R2は各場合で、水素およびC1〜C12アルキルからなる群から独立に選択され;
R3は、水素、C1〜C12アルキルまたはアリールアルキルであり;
R4は、水素、C1〜C12アルキルまたはアリールアルキルであり;
qは、1または2であり;
tは、1または2であり;
Maは、M1またはM2であり;
Mbは、M1またはM2であり;
M1は、Na+、K+または+N(R5)(R6)(R7)(R8)であり;
M2は、Ca2+、Ba2+、Mg2+、Zn2+または+N(R9)(R10)(R11)(R12)であり;
R5は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキルまたは−C(=NH)NH2であり;
R6は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアリールアルキルであり;
R7は、水素またはアルキルであり;
R8は、水素またはアルキルであり;
あるいは、R5およびR6が、それらが結合している窒素原子とともに、ピペリジン環を形成しており;
R9は、−アルキル−N+(Z1)(Z2)(Z3)であり;
R10は、水素、アルキルまたはアリールアルキルであり;
R11は、水素またはアルキルであり;
R12は、水素またはアルキルであり;
あるいは、R9およびR11が、それらが結合している窒素原子とともに、ピペラジン環を形成しており;
Z1は、水素またはアルキルであり;
Z2は、水素またはアルキルであり;
Z3は、水素、アルキルまたはアリールアルキルであり;
Aは、
ただし、
qが1である場合、MaはM1であり;
qが2である場合、MaはM2であり;
tが1である場合、MbはM2であり;
tが2である場合、MbはM1であり;
L1が結合である場合、L2は−CH2−以外である。
L2は、−(CR1R2)mであり;
mは、1、2、3、4または5であり;
R1は各場合で、水素およびC1〜C12アルキルからなる群から独立に選択され;
R2は各場合で、水素およびC1〜C12アルキルからなる群から独立に選択され;
R3は、水素、C1〜C12アルキルまたはアリールアルキルであり;
R4は、水素、C1〜C12アルキルまたはアリールアルキルであり;
qは、1または2であり;
tは、1または2であり;
Maは、M1またはM2であり;
Mbは、M1またはM2であり;
M1は、Na+、K+または+N(R5)(R6)(R7)(R8)であり;
M2は、Ca2+、Ba2+、Mg2+、Zn2+または+N(R9)(R10)(R11)(R12)であり;
R5は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキルまたは−C(=NH)NH2であり;
R6は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアリールアルキルであり;
R7は、水素またはアルキルであり;
R8は、水素またはアルキルであり;
あるいは、R5およびR6が、それらが結合している窒素原子とともに、ピペリジン環を形成しており;
R9は、−アルキル−N+(Z1)(Z2)(Z3)であり;
R10は、水素、アルキルまたはアリールアルキルであり;
R11は、水素またはアルキルであり;
R12は、水素またはアルキルであり;
あるいは、R9およびR11が、それらが結合している窒素原子とともに、ピペラジン環を形成しており;
Z1は、水素またはアルキルであり;
Z2は、水素またはアルキルであり;
Z3は、水素、アルキルまたはアリールアルキルであり;
Aは、
N1−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−5−フェニル−3−[(ホスホナトオキシ)メトキシ]−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N2−{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・2ナトリウム;
N1−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−5−フェニル−3−[(ホスホナトオキシ)メトキシ]−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N2−{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・カルシウム;
N1−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−5−フェニル−3−[1−(ホスホナトオキシ)エトキシ]−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N2−{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・2ナトリウム;
N1−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−5−フェニル−3−[1−(ホスホナトオキシ)エトキシ]−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N2−{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・カルシウム;
N1−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−3−{[3,3−ジメチル−4−(ホスホナトオキシ)ブタノイル]オキシ}−5−フェニル−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N2−{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・2ナトリウム;
N1−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−3−{[3,3−ジメチル−4−(ホスホナトオキシ)ブタノイル]オキシ}−5−フェニル−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N2−{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・カルシウム;
N1−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−5−フェニル−3−[1−(ホスホナトオキシ)ブトキシ]−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N2−{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・2ナトリウム;
N1−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−5−フェニル−3−[1−(ホスホナトオキシ)ブトキシ]−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N2−{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・カルシウム;
N1−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−3−[2−メチル−1−(ホスホナトオキシ)プロポキシ]−5−フェニル−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N2−{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・2ナトリウム;
N1−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−3−[2−メチル−1−(ホスホナトオキシ)プロポキシ]−5−フェニル−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N−{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・カルシウム;
リン酸[((1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル)オキシ]メチル・2ナトリウム;
リン酸[((1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル)オキシ]メチル・カルシウム・2ナトリウム;
リン酸1−[((1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル)オキシ]エチル・2ナトリウム;
リン酸1−[((1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル)オキシ]エチル・カルシウム;
リン酸3−[((1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル)オキシカルボニル]−2,2−ジメチルプロピル・2ナトリウム;
リン酸3−[((1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル)オキシカルボニル]−2,2−ジメチルプロピル・カルシウム;
リン酸3−[((1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル)オキシカルボニル]−3,3−ジメチルプロピル・2ナトリウム;および
リン酸3−[((1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル)オキシカルボニル]−3,3−ジメチルプロピル・カルシウム
などがあるが、これらに限定されるものではない。
L1は結合であり;
L2は、−(CR1R2)mであり;
mは、1であり;
R1は、水素およびC1〜C12アルキルからなる群から選択され;
R2は、水素およびC1〜C12アルキルからなる群から選択され;
R3は、水素であり;
R4は、水素であり;
Aは、
(a)式A−Hの化合物、式H−L2−SR90(R90はアルキルである)を有するアルキルスルフィド、酸化剤を、塩基存在下または非存在下に溶媒中で接触させて、下記式(2)の化合物:
L1は、結合であり;
L2は、−(CR1R2)mであり;
mは、1であり;
R1は、水素およびC1〜C12アルキルからなる群から選択され;
R2は、水素およびC1〜C12アルキルからなる群から選択され;
R3は、水素であり;
R4は、水素であり;
Aは、
mは、1であり;
R1は、水素およびC1〜C12アルキルからなる群から選択され;
R2は、水素およびC1〜C12アルキルからなる群から選択され;
R90は、アルキルであり;
R91は、アルキルである。
N1−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−5−フェニル−3−[(ホスホナトオキシ)メトキシ]−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N2−{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・2ナトリウム;
N1−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−5−フェニル−3−[(ホスホナトオキシ)メトキシ]−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N2−{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・カルシウム;
N1−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−5−フェニル−3−[1−(ホスホナトオキシ)エトキシ]−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N2−{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・2ナトリウム;
N1−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−5−フェニル−3−[1−(ホスホナトオキシ)エトキシ]−4−{[1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N2−{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・カルシウム;
N1−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−3−{[3,3−ジメチル−4−(ホスホナトオキシ)ブタノイル]オキシ}−5−フェニル−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N2−{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・2ナトリウム;
N1−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−3−{[3,3−ジメチル−4−(ホスホナトオキシ)ブタノイル]オキシ}−5−フェニル−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N2−{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・カルシウム;
N1−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−5−フェニル−3−[1−(ホスホナトオキシ)ブトキシ]−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N2−{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・2ナトリウム;
N1−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−5−フェニル−3−[1−(ホスホナトオキシ)ブトキシ]−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N2−{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・カルシウム;
N1−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−3−[2−メチル−1−(ホスホナトオキシ)プロポキシ]−5−フェニル−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N2−{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・2ナトリウム;
N1−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−3−[2−メチル−1−(ホスホナトオキシ)プロポキシ]−5−フェニル−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N2−{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・カルシウム;
リン酸[((1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル)オキシ]メチル・2ナトリウム;
リン酸[((1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル)オキシ]メチル・カルシウム・2ナトリウム;
リン酸1−[((1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル)オキシ]エチル・2ナトリウム;
リン酸1−[((1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル)オキシ]エチル・カルシウム;
リン酸3−[((1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル)オキシカルボニル]−2,2−ジメチルプロピル・2ナトリウム;
リン酸3−[((1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル)オキシカルボニル]−2,2−ジメチルプロピル・カルシウム;
リン酸3−[((1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル)オキシカルボニル]−3,3−ジメチルプロピル・2ナトリウム;および
リン酸3−[((1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル)オキシカルボニル]−3,3−ジメチルプロピル・カルシウム
などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の代表的化合物の改善された薬物動態および溶解度を、下記の試験方法によって示すことができる。
下記の図式および実施例の説明で用いた略称は次の通りである。すなわち、DMFはN,N−ジメチルホルムアミドであり、DMSOはジメチルスルホキシドであり、THFはテトラヒドロフランであり、NMMOは4−メチルモルホリンN−オキサイドであり、HOBTは1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物であり、DCCは1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、EDACは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、DMAPは4−(ジメチルアミノ)ピリジンであり、EtOAcは酢酸エチルである。
N 1 −((1S,3S,4S)−1−ベンジル−3−ヒドロキシ−5−フェニル−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N 2 −{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド
標題化合物の合成は、US5541206の実施例1Uに記載されている。
N 1 −((1S,3S,4S)−1−ベンジル−5−フェニル−3−[(ホスホナトオキシ)メトキシ]−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N 2 −{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・2ナトリウム
N 1 −((1S,3S,4S)−1−ベンジル−3−[(メチルチオ)メトキシ]−5−フェニル−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N 2 −{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド
実施例1の化合物(5.0g、6.9mmol)およびメチルスルフィド(4.1mL)のアセトニトリル(35mL)溶液に0℃で、過酸化ベンゾイル(6.7g)を20分間かけて4回に分けて加え、混合物を0℃で1時間、次に室温で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、10%Na2CO3およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、33%から100%酢酸エチル/クロロホルムの勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(4.56g、収率84%)。
N 1 −((1S,3S,4S)−1−ベンジル−5−フェニル−3−[(ホスホナトオキシ)メトキシ]−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N 2 −{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・2ナトリウム
実施例2Aからの生成物(4.56g、5.8mmol)、リン酸(4.0g)およびモレキュラーシーブス(4Å、18g)をTHF(60mL)中に含む溶液に0℃で、N−ヨードコハク酸イミド(2.0g)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を、それが透明になるまで1M Na2S2O3で処理し、Na2CO3を加えることでpH10に調節し、沈澱を濾過によって除去した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を、0%から100%メタノール/水の勾配を溶離液とするC18カラムを用いるHPLCによって精製して、標題化合物を得た(2.64g、収率52%)。1H NMR(300MHz、MeOH−d4)、δppm0.81(d、J=7.0Hz、3H)、0.86(d、J=7.0Hz、3H)、1.35(d、J=7.0Hz、6H)、1.64〜1.73(m、1H)、1.89〜2.03(m、2H)、2.60〜2.90(m、4H)、2.98(s、3H)、3.24〜3.28(m、1H)、3.63〜3.67(m、1H)、4.02〜4.09(m、2H)、4.20〜4.30(m、1H)、4.46〜4.64(m、2H)、4.95(dd、J=5.3、10.5Hz、1H)、5.10(q、J=12.5Hz、2H)、5.10〜5.15(m、1H)、7.07〜7.21(m、11H)、7.77(s、1H)、8.93(s、1H)。
(2S)−N−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−4−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンチル)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタンアミド
標題化合物の合成は、US5914332の実施例2に記載されている。
リン酸[((1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル)オキシ]メチル・2ナトリウム
(2S)−N−{(1S,3S,4S)−1−ベンジル−4−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−3−[(メチルチオ)メトキシ]−5−フェニルペンチル}−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタンアミド
実施例3の化合物(3.0g、4.8mmol)、DMSO(18mL)および酢酸(3.6mL)の溶液に室温で無水酢酸(23mL)を加え、反応液を室温で48時間攪拌した。氷で反応停止し、10%Na2CO3を加えてpHを7に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出し、10%Na2CO3およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して粗生成物を得て、それを最初に25%から100%酢酸エチル/塩化メチレンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(2.1g、収率64%)。
実施例3(50.4g、0.080mol)、DMSO 85mL(15当量)、無水酢酸75mL(10当量)、酢酸135mL(30当量)を、室温で窒素下に3日間混合した。予め冷却して0℃としておいた17%Na2CO3水溶液1500mLで反応停止した。混合物を酢酸エチル1400mLで抽出し、次に酢酸エチル500mLで2回抽出した。有機層を合わせ、10%Na2CO3700mL、水600mLで3回および飽和ブライン500mLの順で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濃縮し、ヘプタンで洗って、標題化合物56.4gを白色泡状物として得た。
リン酸[((1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル)オキシ]メチル・2ナトリウム
実施例4Aからの生成物(1.73g、2.5mmol)、リン酸(1.23g)およびモレキュラーシーブス(4Å、8.6g)を含むTHF(25mL)溶液に室温で、N−ヨードコハク酸イミド(1.13g)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応液をメタノールで希釈し、セライトで濾過した。濾液を、透明になるまで1M Na2S2O3で処理し、10%Na2CO3を加えることでpH9に調節した。セライトで濾過することで固体を除去し、溶媒を留去した。粗生成物を、0%から100%メタノール/水を溶離液とするC18カラムを用いるHPLCによって精製して標題化合物を得た(1.19g、収率60%)。1H NMR(300MHz、MeOH−d4)、δppm0.84(d、J=6.6Hz、3H)、0.90(d、J=6.6Hz、3H)、1.54〜1.77(m、3H)、1.98〜2.19(m、2H)、2.12(s、6H)、2.64〜2.78(m、2H)、2.87〜2.95(m、2H)、3.04〜3.23(m、4H)、3.80(dd、J=3.4、10.3Hz、1H)、3.96〜4.07(m、2H)、4.33(d、J=11.0Hz、1H)、4.41〜4.50(m、1H)、4.71(dd、J=4.0、10.6Hz、1H)、5.09(dd、J=5.5、8.1Hz、1H)、5.15(dd、J=5.5、8.8Hz、1H)、6.87〜6.98(m、3H)、7.08〜7.25(m、8H)、7.31〜7.33(m、2H)。
粗実施例4A30.7g(純度89%、0.0396mol)を、窒素下に脱水テトラヒドロフラン275mLに溶かした。リン酸結晶(37g、0.378mol)を溶液に加えた。混合物を室温で15分間攪拌し、冷却して5℃とした。N−ヨードコハク酸イミド(14g、0.0622mol)を加え、混合物を5℃で1時間攪拌した。メタノール20mLで反応停止した。混合物を飽和Na2CO3水溶液で処理してpH4〜5とした。飽和Na2S2O5水溶液13mLを加えて、赤色様褐色を除去した。水(95mL)を加え、混合物を酢酸エチル1リットルで抽出し、酢酸エチル100mLで逆抽出した。有機層を合わせ、飽和ブラインで洗浄した(250gで3回)。有機層に、攪拌しながらNa2CO3飽和水溶液290g、ヘプタン1200mLおよび水120mLを加えた。水層を分離した。水50mLを水層に加え、溶液を酢酸エチル/ヘプタン(1:1)360mLで洗浄して不純物を除去した。水層をNaCl 110gで処理し、酢酸エチル1100mLで抽出した。有機層を飽和ブライン250gで洗浄し、水300mLで抽出した。水層をNa2CO30.5g、NaCl 55gで処理し、酢酸エチル1500mLで抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を70℃で酢酸エチル400mLに溶かし、濾過し、濃縮し、ヘプタンで洗浄して、白色固体を得た。固体生成物を室温で真空乾燥して標題化合物を得た。
N 1 −((1S,3S,4S)−1−ベンジル−5−フェニル−3−[1−(ホスホナトオキシ)エトキシ]−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N 2 −{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・2ナトリウム
N 1 −((1S,3S,4S)−1−ベンジル−3−[1−(エチルチオ)エトキシ]−5−フェニル−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N 2 −{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド
実施例1の化合物(0.50g、0.69mmol)およびエチルスルフィド(1.9mL)のアセトニトリル(5mL)溶液に0℃で、過酸化ベンゾイル(0.84g)を3時間かけて3回に分けて加えた。反応液を酢酸エチルで希釈し、10%Na2CO3およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、50%から100%酢酸エチル/クロロホルムの勾配を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た(0.42g、収率75%)。
N 1 −((1S,3S,4S)−1−ベンジル−5−フェニル−3−[1−(ホスホナトオキシ)エトキシ]−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N 2 −{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・2ナトリウム
実施例5Aからの生成物(0.15g、0.19mmol)、モレキュラーシーブス(4Å、0.60g)およびリン酸(0.090g)を含むDMF(4.5mL)溶液に0℃で、N−ヨードコハク酸イミド(0.084g)を加え、混合物を0℃で2時間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。10%Na2CO3を加えることで濾液をpH9に調節し、透明になるまで1M Na2S2O3で処理した。溶媒を留去し、粗生成物を、0%から100%メタノール/水の勾配を溶離液とするC18カラムを用いるHPLCによって精製して標題化合物を得た(0.080g、収率48%)。1H NMR(300MHz、MeOH−d4)δppm0.84〜0.99(m、6H)、1.33〜1.39(m、9H)、1.44〜1.71(m、1H)、1.95〜2.11(m、1.5H)、2.20〜2.35(m、0.5H)、2.55〜2.97(m、4H)、3.01(s、3H)、3.22〜3.27(m、1H)、3.74〜3.84(m、0.5H)、3.90〜4.02(m、1.5H)、4.07〜4.16(m、1.5H)、4.21〜4.31(m、0.5H)、4.42〜4.63(m、2H)、4.91〜4.96(m、1H)、5.07〜5.12(m、1H)、5.31〜5.38(m、0.5H)、5.42〜5.48(m、0.5H)、6.94〜7.25(m、11H)、7.65〜7.73(m、1H)、8.90〜8.92(m、1H)。
リン酸1−[((1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメトキシフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル)オキシ]エチル・2ナトリウム
(2S)−N−{(1S,3S,4S)−1−ベンジル−4−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−3−[1−(エチルチオ)エトキシ]−5−フェニルペンチル}−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタンアミド
実施例3の化合物(0.50g、0.80mmol)およびエチルスルフィド(2.1mL)のアセトニトリル(6mL)溶液に0℃で、過酸化ベンゾイル(1.16g)を3時間かけて3回に分けて加えた。反応液を酢酸エチルで希釈し、10%Na2CO3およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、50%から100%酢酸エチル/クロロホルムの勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.36g、収率61%)。
N−クロロコハク酸イミド(6.5g、48.7mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)中スラリーを冷却して−10℃とし、次にジエチルスルフィド(7.0mL)を加え、そして実施例3(5.0g)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を加えた。トリエチルアミン(9.0mL)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液を滴下し、混合物を−10℃で1.5時間攪拌した。10%Na2CO3で反応停止し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して粗生成物(7.5g)を得た。
リン酸1−[((1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメトキシフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル)オキシ]エチル・2ナトリウム
実施例6Aからの生成物(0.15g、0.21mmol)、モレキュラーシーブス(4Å、0.60g)およびリン酸(0.082g)を含むDMF(4.5mL)溶液に0℃で、N−ヨードコハク酸イミド(0.094g)を加え、混合物を0℃で2時間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を、それが透明になるまで1M Na2S2O3で処理し、10%Na2CO3を加えることでpH9に調節した。溶媒を留去し、粗生成物を、0%から100%メタノール/水の勾配を溶離液とするC18カラムを用いるHPLCによって精製して標題化合物を得た(0.066g、収率39%)。1H NMR(300MHz、MeOH−d4)δppm0.85(d、J=6.6Hz、1.5H)、0.86(d、J=6.6Hz、1.5H)、0.94(d、J=6.6Hz、1.5H)、0.96(d、J=6.6Hz、1.5H)、1.45(d、J=5.1Hz、1.5H)、1.46(d、J=5.1Hz、1.5H)、1.50〜1.74(m、3H)、1.88〜1.98(m、0.5H)、2.09〜2.25(m、1.5H)、2.09(s、3H)、2.13(s、3H)、2.74〜2.77(m、2H)、2.85〜3.19(m、6H)、3.92〜4.03(m、2.5H)、4.16〜4.21(m、0.5H)、4.23(d、J=11.0Hz、0.5H)、4.35(d、J=11.0Hz、0.5H)、4.40〜4.54(m、1H)、4.63〜4.70(m、1H)、5.39〜5.50(m、1H)、6.88〜6.99(m、3H)、7.07〜7.30(m、10H)。
リン酸(1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル・2ナトリウム
リン酸ジベンジル・(1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル
実施例3の化合物(0.250g、0.40mmol)、ジベンジルジエチルホスホルアミダイト(0.28mL)および1H−テトラゾール(0.14g)のTHF(4.0mL)溶液を室温で68時間攪拌した。塩化メチレン(4.0mL)を加え、混合物を冷却して−45℃とし、次にm−クロロ過安息香酸(0.089g)を加えた。−45℃で30分間攪拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、10%Na2CO3で2回、次にブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、33%酢酸エチル/クロロホルムから開始して5%メタノール/酢酸エチルで終わる勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.324g、収率90%)。
リン酸(1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル・2ナトリウム
実施例7Aからの生成物(0.320g、0.36mmol)の酢酸エチル(1.8mL)およびメタノール(1.8mL)混合物中溶液に、Pd(OH)2/炭素(0.100g、20重量%Pd)を加え、混合物を水素雰囲気下に(風船圧)16時間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、溶媒を留去した。メタノールおよび水を加え、10%Na2CO3溶液を加えることでpHを9に調節し、水から開始してメタノールで終了する勾配で溶離を行うC18カラムを用いるクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.215g、収率79%)。1H NMR(300MHz、MeOH−d4)、δppm0.86(d、J=6.6Hz、3H)、0.99(d、J=6.6Hz、3H)、1.55〜1.77(m、3H)、2.03〜2.23(m、2H)、2.10(s、6H)、2.71(d、J=7.4Hz、2H)、2.90〜3.00(m、2H)、3.06〜3.19(m、4H)、3.94(q、J=14.3Hz、2H)、4.36〜4.45(m、1H)、4.46(d、J=11.0Hz、1H)、4.48〜4.57(m、1H)、4.67〜4.70(m、1H)、6.87〜6.97(m、3H)、7.08〜7.24(m、8H)、7.30〜7.32(m、2H)。
N 1 −((1S,3S,4S)−1−ベンジル−5−フェニル−3−(ホスホナトオキシ)−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N 2 −{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・2ナトリウム
N 1 −((1S,3S,4S)−1−ベンジル−3−{[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]オキシ}−5−フェニル−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N 2 −{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド
実施例1の化合物(6.0g、8.32mmol)、ジベンジルジエチルホスホルアミダイト(3.96g)および1H−テトラゾール(2.63g)のTHF(100mL)溶液を室温で4時間攪拌した。混合物を冷却して−45℃とし、次にm−クロロ過安息香酸(7.2g)の塩化メチレン(100mL)溶液を滴下した。混合物を昇温させて室温とし、1時間攪拌した。10%Na2S2O3溶液(100mL)を加え、混合物を30分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、10%Na2S2O3および飽和NaHCO3で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、0.05%NH4OH含有の2%メタノール/塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た(6.2g、収率76%)。
N 1 −((1S,3S,4S)−1−ベンジル−5−フェニル−3−(ホスホナトオキシ)−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N 2 −{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・2ナトリウム
実施例8Aからの生成物(6.2g、6.32mmol)の塩化メチレン(200mL)溶液に0℃で、注射器によってトリメチルシリルブロマイド(3.87g)を加え、混合物を0℃で1時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物を水(50mL)で磨砕し、次に減圧下に溶媒留去した。残留物を、20%アセトニトリル水溶液(0.1%トリフルオロ酢酸)と次に40%アセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸)を溶離液とするクロマトグラフィー(C18)によって精製して、純粋な酸1.21gを得た。その精製酸1.21gのアセトニトリル(75mL)溶液をNaHCO3(0.254g)の水(50mL)溶液で処理することで、2ナトリウム塩を形成した。15分間攪拌後、溶媒を留去して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)、δppm0.66(d、J=6.1Hz、3H)、0.75(d、J=6.1Hz、3H)、1.26(d、J=6.8Hz、6H)、1.45〜1.61(m、2H)、1.80〜1.93(m、1H)、2.59〜2.65(m、1H)、2.86(s、3H)、3.14〜3.23(m、2H)、3.82(t、J=9.0Hz、1H)、3.94〜4.07(m、2H)、4.35〜4.52(m、2H)、5.07(d、J=12.9Hz、2H)、5.23(d、J=12.9Hz、1H)、6.99〜7.19(m、10H)、7.25(s、1H)、7.83(s、1H)、9.03(s、1H)。
リン酸3−[((1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル)オキシカルボニル]−2,2−ジメチルプロピル・2ナトリウム
2,2−ジメチルブタン−1,4−ジオール
2,2−ジメチルコハク酸(2.0g、13.7mmol)のTHF(30mL)溶液に0℃で、水素化リチウムアルミニウムのTHF(41mL、1M)溶液を滴下した。添加完了後、混合物を1時間還流した。冷却して室温とした後、水(2mL)を加え、次に3M NaOH(3mL)、そして水(4mL)を加えた。固体を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を分配し、有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をクロロホルムに溶かし、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して、標題化合物を得た(1.58g)。
リン酸ジベンジル4−ヒドロキシ−2,2−ジメチルブチル
実施例9Aからの生成物(0.80g、6.8mmol)および1H−テトラゾール(0.190g)のTHF(7.0mL)溶液に0℃で、ジベンジルジエチルホスホルアミダイト(0.96mL)を加え、溶液を昇温させて室温とし、68時間攪拌した。この溶液に、塩化メチレン(7.0mL)を加え、混合物を冷却して−45℃とし、次にm−クロロ過安息香酸(1.3g)を加えた。混合物を−45℃で1時間および室温で1時間攪拌した。10%Na2CO3を加え、反応液をクロロホルムで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、50%から100%酢酸エチル/クロロホルムの勾配を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.396g、17%)。
4−{[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]オキシ}−3,3−ジメチルブタン酸
実施例9Bからの生成物(0.396g、1.0mmol)のDMF(10mL)溶液に室温で、二クロム酸ピリジニウム(2.3g)を加え、混合物を48時間攪拌した。10%クエン酸を加え、反応液を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、0%から5%メタノール/クロロホルムの勾配を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.334g、81%)。
4−[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]オキシ}−3,3−ジメチルブタン酸(1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル
実施例3の化合物(0.075g、0.12mmol)、実施例9Cからの生成物(0.056g)およびDMAP(0.017g)を含むDMF(1.2mL)溶液に、EDAC(0.027g)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。追加の実施例9Cからの生成物(0.056g)およびEDAC(0.027g)を加え、反応液を室温で3時間攪拌した。溶媒を留去し、反応混合物を酢酸エチルとNaHCO3水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、33%酢酸エチル/クロロホルムから開始して5%メタノール/クロロホルムで終了する勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.101g、84%)。
リン酸3−[((1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル)オキシカルボニル]−2,2−ジメチルプロピル・2ナトリウム
実施例9Dからの生成物(0.095g、0.095mmol)の酢酸エチル(0.7mL)およびメタノール(0.7mL)混合物中の溶液に、Pd(OH)2/炭素(0.050g、20重量%Pd)を加え、混合物を水素雰囲気下に(風船圧)68時間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、溶媒を留去した。メタノールおよび水を加え、10%Na2CO3溶液を加えることでpHを9に調節し、0%から100%ofメタノール/水の勾配で溶離を行うC18カラムを用いるHPLCによって精製して、標題化合物を得た(0.063g、収率77%)。1H NMR(300MHz、MeOH−d4)、δppm0.83(d、J=6.6Hz、3H)、0.88(d、J=6.6Hz、3H)、1.09(s、3H)、1.10(s、3H)、1.27〜1.32(m、1H)、1.44〜1.55(m、1H)、1.62〜1.88(m、3H)、2.16(s、6H)、2.46〜2.56(m、2H)、2.59(dd、J=9.9、13.6Hz、1H)、2.73〜2.85(m、4H)、2.98〜3.09(m、1H)、3.11〜3.16(m、2H)、3.57(d、J=4.0Hz、2H)、4.09〜4.19(m、2H)、4.26(d、J=11.0Hz、1H)、4.43〜4.52(m、1H)、4.93〜4.98(m、1H)、5.03〜5.08(m、1H)、6.88〜7.00(m、3H)、7.10〜7.32(m、10H)。
N 1 −((1S,3S,4S)−1−ベンジル−3−{[3,3−ジメチル−4−(ホスホナトオキシ)ブタノイル]オキシ}−5−フェニル−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N 2 −{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・2ナトリウム
4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2,2−ジメチルブタン−1−オール
実施例9Aからの生成物(0.80g、6.8mmol)およびイミダゾール(0.462g)のTHF(8.0mL)溶液に室温で、tert−ブチルジメチルシリルクロライド(1.02g)を加え、溶液を16時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、33%ヘキサン/クロロホルムから開始して25%酢酸エチル/クロロホルムで終了する勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(1.153g、73%)。
リン酸ジ−tert−ブチル4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2,2−ジメチルブチル
実施例10Aからの生成物(0.630g、2.7mmol)および1H−テトラゾール(0.568g)の塩化メチレン(11.0mL)溶液に室温で、ジ−t−ブチルジエチルホスホルアミダイト(1.02g)を加え、溶液を1時間攪拌した。溶液を冷却して−45℃とし、次にm−クロロ過安息香酸(1.33g)を加えた。−45℃で1時間後、追加のm−クロロ過安息香酸(1.33g)を加え、混合物を昇温させて室温とし、16時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、10%Na2CO3およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、20%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.441g、38%)。
リン酸ジ−tert−ブチル4−ヒドロキシ−2,2−ジメチルブチル
実施例10Bからの生成物(0.435g、1.03mmol)のTHF(3.8mL)溶液にフッ化テトラブチルアンモニウムのTHF溶液(1M、1.2mL)を加え、反応液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、33%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.239g、75%)。
4−[(ジ−tert−ブトキシホスホリル)オキシ]−3,3−ジメチルブタン酸
実施例10Cからの生成物(0.235g、0.76mmol)のDMF(7.6mL)溶液に室温で、二クロム酸ピリジニウム(1.71g)を加え、混合物を16時間攪拌した。10%クエン酸を加え、反応混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、クロロホルムから開始して5%メタノール/クロロホルムで終了する勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.144g、60%)。
4−[(ジ−tert−ブトキシホスホリル)オキシ]−3,3−ジメチルブタン酸(1S,3S)−3−[(N−{[[2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−1−バリル)アミノ]−4−フェニル−1−[(1S)−2−フェニル−1−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}エチル)ブチル
実施例1の化合物(0.10g、0.14mmol)、実施例10Dからの生成物(0.045g)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.017g)を含むDMF(1.4mL)溶液に、EDAC(0.027g)を加え、混合物を室温で68時間攪拌した。追加の実施例10Dからの生成物(0.045g)およびEDAC(0.027g)を加え、反応混合物を室温で18時間攪拌した。溶媒を留去し、濃縮液を酢酸エチルとNaHCO3水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、酢酸エチルから開始して5%メタノール/酢酸エチルで終了する勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.115g、収率81%)。
N 1 −((1S,3S,4S)−1−ベンジル−3−{[3,3−ジメチル−4−(ホスホナトオキシ)ブタノイル]オキシ}−5−フェニル−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N 2 −{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・2ナトリウム
実施例10Eからの生成物(0.112g、0.11mmol)の塩化メチレン(1.0mL)およびトリフルオロ酢酸(1.0mL)混合物中溶液を、室温で20分間攪拌した。溶媒を留去し、メタノールおよび水を加えた。10%Na2CO3溶液を加えることでpHを10に調節し、次に水から開始してメタノールで終了する勾配で溶離を行うC18カラムを用いるクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.068g、収率64%)。1H NMR(300MHz、MeOH−d4)δppm0.82(d、J=6.6Hz、3H)、0.85(d、J〜6.6Hz、3H)、1.06(s、3H)、1.07(s、3H)、1.36(d、J=7.0Hz、6H)、1.57〜1.80(m、2H)、1.89〜2.01(m、1H)、2.41〜2.53(m、2H)、2.59〜2.74(m、4H)、2.96(s、3H)、3.57(d、J=4.0Hz、2H)、3.98(d、J=7.7Hz、1H)、4.32〜4.43(m、2H)、4.50(q、J=16.2Hz、2H)、4.85〜5.01(m、2H)、5.17(s、2H)、7.01〜7.21(m、11H)、7.79(s、1H)、8.93(s、1H)。
リン酸3−[((1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル)オキシカルボニル]−3,3−ジメチルプロピル・2ナトリウム
リン酸ジベンジル・4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブチル
実施例9Aからの生成物(0.80g、6.8mmol)および1H−テトラゾール(0.190g)のTHF(7.0mL)溶液に0℃で、ジベンジルジエチルホスホルアミダイト(0.96mL)を加え、溶液を昇温させて室温とし、68時間攪拌した。この溶液に塩化メチレン(7.0mL)を加え、混合物を冷却して−45℃とし、次にm−クロロ過安息香酸(1.3g)を加えた。混合物を−45℃で1時間、室温で1時間攪拌した。10%Na2CO3を加え、反応液をクロロホルムで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、50%酢酸エチル/クロロホルムから開始して酢酸エチルで終了する勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.922g、45%)。
4−{[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]オキシ}−2,2−ジメチルブタン酸
実施例11Aからの生成物(0.922g、2.4mmol)のDMF(20mL)溶液に室温で、二クロム酸ピリジニウム(5.5g)を加え、混合物を16時間攪拌した。10%クエン酸を加え、反応液を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、クロロホルムから開始して5%メタノール/クロロホルムで終了する勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.839g、88%)。
リン酸ジベンジル・4−クロロ−3,3−ジメチル−4−オキソブチル
実施例11Bからの生成物(0.211g、0.538mmol)の塩化メチレン(1.35mL)溶液に0℃で、DMF(4μL)およびオキサリルクロライドの塩化メチレン溶液(2M、0.538mL)を加え、混合物を0℃で45分間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をそれ以上精製せずに用いた。
4−{[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]オキシ}−2,2−ジメチルブタン酸(1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル
塩化メチレン(1.0mL)に溶かした実施例11Cからの生成物(0.538mmol)を含む溶液に0℃で、実施例3の生成物(0.085g、0.134mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.066g)を加え、反応液を昇温させて室温とし、16時間攪拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、有機層を10%クエン酸、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、塩化メチレンから開始して5%メタノール/酢酸エチルで終了する勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.075g、56%)。
リン酸3−[((1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル)オキシカルボニル]−3,3−ジメチルプロピル・2ナトリウム
実施例11Dからの生成物(0.066g、0.066mmol)の酢酸エチル(0.5mL)およびメタノール(0.5mL)の混合液中の溶液に、Pd(OH)2/炭素(0.066g、20重量%Pd)を加え、混合物を水素雰囲気(風船圧)下に2.5時間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、溶媒を留去した。メタノールおよび水を加え、10%Na2CO3溶液を加えることでpHを9に調節し、次に水から開始してメタノールで終了する勾配で溶離を行うC18カラムを用いるクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.039g、収率68%)。1H NMR(300MHz、MeOH−d4)、δppm0.82(d、J=6.6Hz、3H)、0.87(d、J=6.6Hz、3H)、1.30(s、6H)、1.43〜1.54(m、1H)、1.67〜1.87(m、3H)、1.89〜2.13(m、3H)、2.18(s、6H)、2.59(dd、J=10.3、13.6Hz、1H)、2.71〜2.89(m、4H)、3.01〜3.06(m、1H)、3.08〜3.17(m、2H)、3.88〜3.95(m、2H)、4.15(s、2H)、4.25(d、J=11.0Hz、1H)、4.42〜4.50(m、1H)、4.90〜4.95(m、1H)、5.06〜5.10(m、1H)、6.89〜6.94(m、1H)、6.98〜7.01(m、2H)、7.10〜7.31(m、10H)。
N 1 −((1S,3S,4S)−1−ベンジル−5−フェニル−3−[1−(ホスホナトオキシ)ブトキシ]−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N 2 −{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・2ナトリウム
N 1 −((1S,3S,4S)−1−ベンジル−3−[1−(ブチルチオ)ブトキシ]−5−フェニル−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N 2 −{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド
実施例1の化合物(3.0g、4.2mmol)およびブチルスルフィド(18mL)のアセトニトリル(24mL)溶液に0℃で、過酸化ベンゾイル(2.0g)を3時間かけて少量ずつ加え、反応液を0℃で1時間、次に室温で1時間攪拌した。追加の過酸化ベンゾイル(4.0g)を、室温で2時間かけて2回に分けて加えた。反応液を酢酸エチルで希釈し、10%Na2CO3およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。濃縮液を、50%酢酸エチル/クロロホルムから開始し酢酸エチルで終了する勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(2.43g、収率68%)。
N 1 −((1S,3S,4S)−1−ベンジル−5−フェニル−3−[1−(ホスホナトオキシ)ブトキシ]−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N 2 −{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・2ナトリウム
実施例12Aからの生成物(1.2g、1.4mmol)、モレキュラーシーブス(4Å、6.0g)およびリン酸(0.85g)を含むDMF(28mL)溶液に0℃で、N−ヨードコハク酸イミド(0.406g)を加え、混合物を0℃で1時間攪拌した。冷反応液に、10%Na2CO3を加えてpHを9に調節し、混合物をメタノールで希釈し、濾過した。濾液を、それが透明になるまで1M Na2S2O3で処理し、メタノールで希釈し、再度濾過した。溶媒を留去し、粗生成物を、水から開始してメタノールで終了する勾配で溶離を行うC18カラムでのHPLCによって精製して、標題化合物を得た(0.605g、収率47%)。1H NMR(300MHz、MeOH−d4)δppm0.88〜0.98(m、9H)、1.33〜1.36(m、6H)、1.44〜2.24(m、7H)、2.56〜2.85(m、4H)、2.88〜2.98(m、1H)、3.01(s、3H)、3.90〜4.03(m、1H)、4.03〜4.16(m、2H)、4.18〜4.26(m、0.5H)、4.29〜4.39(m、0.5H)、4.46〜4.65(m、2H)、4.93〜5.02(m、1H)、5.08〜5.14(m、1H)、5.22〜5.30(m、1H)、6.97〜7.25(m、11H)、7.65〜7.74(m、1H)、8.91〜8.92(m、1H)。
N 1 −((1S,3S,4S)−1−ベンジル−3−[2−メチル−1−(ホスホナトオキシ)プロポキシ]−5−フェニル−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N 2 −{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・2ナトリウム
N 1 −((1S,3S,4S)−1−ベンジル−3−[1−(イソブチルチオ)−2−メチルプロポキシ]−5−フェニル−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N 2 −{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド
実施例1の化合物(1.0g、1.38mmol)およびジイソブチルスルフィド(6.2mL)のアセトニトリル(10mL)溶液に0℃で、過酸化ベンゾイル(2.0g)を30分間かけて3回に分けて加え、反応液を0℃で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、10%Na2CO3およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、0%から開始して100%酢酸エチル/塩化メチレンとする勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た(0.890g、収率75%)。
N 1 −((1S,3S,4S)−1−ベンジル−3−[2−メチル−1−(ホスホナトオキシ)プロポキシ]−5−フェニル−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N 2 −{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・2ナトリウム
実施例13Aからの生成物(0.888g、1.03mmol)、モレキュラーシーブス(4Å、3.5g)およびリン酸(0.50g)をDMF(20mL)中に含む溶液に0℃で、N−ヨードコハク酸イミド(0.46g)を加え、混合物を0℃で1時間攪拌した。その冷反応混合物に、10%Na2CO3を加えてpHを9に調節し、混合物をメタノールで希釈し、それが透明になるまで1M Na2S2O3で処理し、濾過して固体を除去した。溶媒を留去し、粗生成物を、水から開始してメタノールで終了する勾配で溶離を行うC18カラムを用いるHPLCによって精製して、生成物を得た(0.49g、収率52%)。1HNMR(300MHz、MeOH−d4)、δppm0.86〜1.03(m、12H)、1.33〜1.36(m、6H)、1.44〜1.75(m、1H)、1.85〜2.27(m、3H)、2.54〜2.9(m、5H)、3.01(s、3H)、3.78〜4.38(m、4H)、4.46〜4.68(m、2H)、4.91〜5.15(m、3H)、6.97〜7.26(m、11H)、7.64〜7.73(m、1H)、8.91〜8.92(m、1H)。
Claims (68)
- 下記式(I)、(II)または(III)を有する化合物
L1は、結合、−C(O)−または−C(O)O−であり;前記−C(O)O−部分のカルボニルは、式(I)、(II)または(III)のAに結合しており;
L2は、−(CR1R2)mであり;
mは、1、2、3、4または5であり;
R1は各場合で、水素およびC1〜C12アルキルからなる群から独立に選択され;
R2は各場合で、水素およびC1〜C12アルキルからなる群から独立に選択され;
R3は、水素、C1〜C12アルキルまたはアリールアルキルであり;
R4は、水素、C1〜C12アルキルまたはアリールアルキルであり;
qは、1または2であり;
tは、1または2であり;
Maは、M1またはM2であり;
Mbは、M1またはM2であり;
M1は、Na+、K+または+N(R5)(R6)(R7)(R8)であり;
M2は、Ca2+、Ba2+、Mg2+、Zn2+または+N(R9)(R10)(R11)(R12)であり;
R5は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキルまたは−C(=NH)NH2であり;
R6は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアリールアルキルであり;
R7は、水素またはアルキルであり;
R8は、水素またはアルキルであり;
あるいは、R5およびR6が、それらが結合している窒素原子とともに、ピペリジン環を形成しており;
R9は、−アルキル−N+(Z1)(Z2)(Z3)であり;
R10は、水素、アルキルまたはアリールアルキルであり;
R11は、水素またはアルキルであり;
R12は、水素またはアルキルであり;
あるいは、R9およびR11が、それらが結合している窒素原子とともに、ピペラジン環を形成しており;
Z1は、水素またはアルキルであり;
Z2は、水素またはアルキルであり;
Z3は、水素、アルキルまたはアリールアルキルであり;ならびに
Aは、
ただし、
qが1である場合、MaはM1であり;
qが2である場合、MaはM2であり;
tが1である場合、MbはM2であり;
tが2である場合、MbはM1であり;ならびに
ただし、
Aが
- L1が結合であり、mが1であり、R1が水素であり、ならびにR2が水素である式(I)、(II)または(III)を有する請求項1に記載の化合物。
- L1が結合であり、mが1であり、R1が水素であり、ならびにR2がC1〜C12アルキルである式(I)、(II)または(III)を有する請求項1に記載の化合物。
- L1が結合であり、mが1であり、R1が水素であり、R2が水素であり、qが1であり、MaがNa+、K+またはNH4 +であり、tが2であり、ならびにMbがNa+、K+またはNH4 +である式(I)、(II)または(III)を有する請求項1に記載の化合物。
- L1が結合であり、mが1であり、R1が水素であり、R2がC1〜C12アルキルであり、qが1であり、MaがNa+、K+またはNH4 +であり、tが2であり、MbがNa+、K+またはNH4 +である式(I)、(II)または(III)を有する請求項1に記載の化合物。
- L1が−C(O)−である式(I)、(II)または(III)を有する請求項1に記載の化合物。
- L1が−C(O)−であり、L2が−(CR1R2)m−であり、ならびにmが3である式(I)、(II)または(III)を有する請求項1に記載の化合物。
- L1が−C(O)−であり、L2が−(CR1R2)m−であり、ならびにmが3であり、qが1であり、MaがNa+、K+またはNH4 +であり、tが2であり、ならびにMbがNa+、K+またはNH4 +である式(I)、(II)または(III)を有する請求項1に記載の化合物。
- N1−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−5−フェニル−3−[1−(ホスホナトオキシ)エトキシ]−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N2−{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・カルシウム;リン酸[((1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル)オキシ]メチル・カルシウム;およびリン酸1−[((1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル)オキシ]エチル・カルシウムからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
- N1−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−5−フェニル−3−[(ホスホナトオキシ)メトキシ]−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N2−{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・2ナトリウム。
- N1−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−5−フェニル−3−[(ホスホナトオキシ)メトキシ]−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N2−{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・カルシウム。
- 下記式(I)、(II)または(III)を有する請求項1に記載の化合物
L1は、結合、−C(O)−または−C(O)O−であり;前記−C(O)O−部分のカルボニルは、式(I)、(II)または(III)のAに結合しており;
L2は、−(CR1R2)mであり;
mは、1、2、3、4または5であり;
R1は各場合で、水素およびC1〜C12アルキルからなる群から独立に選択され;
R2は各場合で、水素およびC1〜C12アルキルからなる群から独立に選択され;
R3は、水素、C1〜C12アルキルまたはアリールアルキルであり;
R4は、水素、C1〜C12アルキルまたはアリールアルキルであり;
qは、1または2であり;
tは、1または2であり;
Maは、M1またはM2であり;
Mbは、M1またはM2であり;
M1は、Na+、K+または+N(R5)(R6)(R7)(R8)であり;
M2は、Ca2+、Ba2+、Mg2+、Zn2+または+N(R9)(R10)(R11)(R12)であり;
R5は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキルまたは−C(=NH)NH2であり;
R6は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアリールアルキルであり;
R7は、水素またはアルキルであり;
R8は、水素またはアルキルであり;
あるいは、R5およびR6が、それらが結合している窒素原子とともに、ピペリジン環を形成しており;
R9は、−アルキル−N+(Z1)(Z2)(Z3)であり;
R10は、水素、アルキルまたはアリールアルキルであり;
R11は、水素またはアルキルであり;
R12は、水素またはアルキルであり;
あるいは、R9およびR11が、それらが結合している窒素原子とともに、ピペラジン環を形成しており;
Z1は、水素またはアルキルであり;
Z2は、水素またはアルキルであり;
Z3は、水素、アルキルまたはアリールアルキルであり;ならびに
Aは、
ただし、
qが1である場合、MaはM1であり;
qが2である場合、MaはM2であり;
tが1である場合、MbはM2であり;
tが2である場合、MbはM1であり;ならびに
L1が結合である場合、L2は−CH2−以外である。]。 - L1が結合である式(I)、(II)または(III)を有する請求項12に記載の化合物。
- L1が結合であり、L2が−(CR1R2)m−であり、mが1であり、R1が水素であり、ならびにR2がC1〜C12アルキルである式(I)、(II)または(III)を有する請求項12に記載の化合物。
- L1が結合であり、L2が−(CR1R2)m−であり、mが1であり、R1が水素であり、R2がC1〜C12アルキルであり、qが1であり、MaがNa+、K+またはNH4 +であり、tが2であり、ならびにMbがNa+、K+またはNH4 +である式(I)、(II)または(III)を有する請求項12に記載の化合物。
- L1が−C(O)−であり、L2が−(CR1R2)m−であり、ならびにmが3である式(I)、(II)または(III)を有する請求項12に記載の化合物。
- L1が−C(O)−であり、L2が−(CR1R2)m−であり、mが3であり、qが1であり、MaがNa+、K+またはNH4 +であり、tが2であり、ならびにMbがNa+、K+またはNH4 +である式(I)、(II)または(III)を有する請求項12に記載の化合物。
- N1−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−5−フェニル−3−[1−(ホスホナトオキシ)エトキシ]−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N2−{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・2ナトリウム;
N1−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−3−{[3,3−ジメチル−4−(ホスホナトオキシ)ブタノイル]オキシ}−5−フェニル−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N2−{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・2ナトリウム;
N1−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−5−フェニル−3−[1−(ホスホナトオキシ)ブトキシ]−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N2−{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・2ナトリウム;および
N1−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−3−[2−メチル−1−(ホスホナトオキシ)プロポキシ]−5−フェニル−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N2−{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・2ナトリウム
からなる群から選択される請求項12に記載の化合物。 - 下記式(I)、(II)または(III)を有する請求項1に記載の化合物
L1は、結合、−C(O)−または−C(O)O−であり;前記−C(O)O−部分のカルボニルは、式(I)、(II)または(III)のAに結合しており;
L2は、−(CR1R2)mであり;
mは、1、2、3、4または5であり;
R1は各場合で、水素およびC1〜C12アルキルからなる群から独立に選択され;
R2は各場合で、水素およびC1〜C12アルキルからなる群から独立に選択され;
R3は、水素、C1〜C12アルキルまたはアリールアルキルであり;
R4は、水素、C1〜C12アルキルまたはアリールアルキルであり;
qは、1または2であり;
tは、1または2であり;
Maは、M1またはM2であり;
Mbは、M1またはM2であり;
M1は、Na+、K+または+N(R5)(R6)(R7)(R8)であり;
M2は、Ca2+、Ba2+、Mg2+、Zn2+または+N(R9)(R10)(R11)(R12)であり;
R5は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキルまたは−C(=NH)NH2であり;
R6は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアリールアルキルであり;
R7は、水素またはアルキルであり;
R8は、水素またはアルキルであり;
あるいは、R5およびR6が、それらが結合している窒素原子とともに、ピペリジン環を形成しており;
R9は、−アルキル−N+(Z1)(Z2)(Z3)であり;
R10は、水素、アルキルまたはアリールアルキルであり;
R11は、水素またはアルキルであり;
R12は、水素またはアルキルであり;
あるいは、R9およびR11が、それらが結合している窒素原子とともに、ピペラジン環を形成しており;
Z1は、水素またはアルキルであり;
Z2は、水素またはアルキルであり;
Z3は、水素、アルキルまたはアリールアルキルであり;ならびに
Aは、
ただし、
qが1である場合、MaはM1であり;
qが2である場合、MaはM2であり;
tが1である場合、MbはM2であり;ならびに
tが2である場合、MbはM1である。]。 - L1が結合である式(I)、(II)または(III)を有する請求項19に記載の化合物。
- L1が結合であり、L2が−(CR1R2)m−であり、mが1であり、R1が水素であり、ならびにR2が水素である式(I)、(II)または(III)を有する請求項19に記載の化合物。
- L1が結合であり、L2が−(CR1R2)m−であり、mが1であり、R1が水素であり、ならびにR2がC1〜C12アルキルである式(I)、(II)または(III)を有する請求項19に記載の化合物。
- L1が結合であり、L2が−(CR1R2)m−であり、mが1であり、R1が水素であり、R2がC1〜C12アルキルであり、qが1であり、MaがNa+、K+またはNH4 +であり、tが2であり、ならびにMbがNa+、K+またはNH4 +である式(I)、(II)または(III)を有する請求項19に記載の化合物。
- L1が結合であり、L2が−(CR1R2)m−であり、mが1であり、R1が水素であり、R2が水素であり、qが1であり、MaがNa+、K+またはNH4 +であり、tが2であり、ならびにMbがNa+、K+またはNH4 +である式(I)、(II)または(III)を有する請求項19に記載の化合物。
- L1が−C(O)−であり、L2が−(CR1R2)m−であり、ならびにmが3である式(I)、(II)または(III)を有する請求項19に記載の化合物。
- L1が−C(O)−であり、L2が−(CR1R2)m−であり、mが3であり、qが1であり、MaがNa+、K+またはNH4 +であり、tが2であり、ならびにMbがNa+、K+またはNH4 +である式(I)、(II)または(III)を有する請求項19に記載の化合物。
- リン酸[((1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル)オキシ]メチル・2ナトリウム;
リン酸1−[((1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル)オキシ]エチル・2ナトリウム;
リン酸3−[((1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル)オキシカルボニル]−2,2−ジメチルプロピル・2ナトリウム;および
リン酸3−[((1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル)オキシカルボニル]−3,3−ジメチルプロピル・2ナトリウム
からなる群から選択される請求項19に記載の化合物。 - 下記式(I)の化合物の製造方法
L1は結合であり、
L2は、−(CR1R2)mであり;
mは、1であり;
R1は、水素およびC1〜C12アルキルからなる群から選択され;
R2は、水素およびC1〜C12アルキルからなる群から選択され;
R3は、水素であり、
R4は、水素であり、ならびに
Aは、
(a)式A−Hの化合物、式H−L2−SR90(R90はアルキルである)を有するアルキルスルフィド、酸化剤を、塩基存在下または非存在下に溶媒中で接触させて、下記式(2)の化合物:
(b)式(2)の化合物、リン酸、試薬1を溶媒中で、脱水試薬存在下または非存在下に接触させる段階
を有する方法。 - 段階(a)において、式H−L2−SR90を有するアルキルスルフィドが、メチルスルフィド、エチルスルフィド、ブチルスルフィドまたはジイソブチルスルフィドである請求項28に記載の方法。
- 段階(a)において、酸化剤が過酸化ベンゾイル、N−クロロコハク酸イミドまたはN−クロロ−N−メチルアセトアミドである請求項28に記載の方法。
- 段階(b)において、試薬1がN−ヨードコハク酸イミド、N−ブロモコハク酸イミド、N−クロロコハク酸イミド、ヨードニウムジコリジントリフレート、ヨウ化メチル、AgNO3またはトリメチルシリルクロライドである請求項28に記載の方法。
- 下記式(I)の化合物の製造方法
L1は、結合であり、
L2は、−(CR1R2)mであり;
mは、1であり;
R1は、水素およびC1〜C12アルキルからなる群から選択され;
R2は、水素およびC1〜C12アルキルからなる群から選択され;
R3は、水素であり
R4は、水素であり、ならびに
Aは、
(a)式A−Hの化合物、式(R91)2SO(R91はアルキルである)を有するジアルキルスルホキシド、酸および酸無水物を接触させて、下記式(2A)の化合物:
(b)式(2A)の化合物、リン酸、試薬1を脱水試薬の存在下または非存在下に溶媒中で接触させる段階
を有する方法。 - 段階(a)において、ジアルキルスルホキシドがジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシドまたはジブチルスルホキシドである請求項32に記載の方法。
- 段階(a)において、酸無水物が無水酢酸、無水プロピオン酸または無水安息香酸である請求項32に記載の方法。
- 段階(a)において、酸が酢酸、プロピオン酸または安息香酸である請求項32に記載の方法。
- 段階(b)において、試薬1がN−ヨードコハク酸イミド、N−ブロモコハク酸イミド、N−クロロコハク酸イミド、ヨードニウムジコリジントリフレート、ヨウ化メチル、AgNO3またはトリメチルシリルクロライドである請求項32に記載の方法。
- 段階(a)において、酸が酢酸であり、酸無水物が無水酢酸であり、ジアルキルスルホキシドがジメチルスルホキシドであり、ならびに
段階(b)において、試薬1がN−ヨードコハク酸イミドである
請求項32に記載の方法。 - 治療上有効量の請求項1に記載の化合物または化合物の組み合わせおよび製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物がN1−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−5−フェニル−3−[1−(ホスホナトオキシ)エトキシ]−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N2−{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・2ナトリウムである請求項38に記載の医薬組成物。
- 治療上有効量のN1−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−5−フェニル−3−[(ホスホナトオキシ)メトキシ]−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N2−{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・2ナトリウムおよび製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物がリン酸1−[((1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル)オキシ]エチル・2ナトリウムである請求項38に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物がリン酸[((1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル)オキシ]メチル・2ナトリウムである請求項38に記載の医薬組成物。
- 治療上有効量の請求項1に記載の化合物または化合物の組み合わせおよび第2のHIVプロテアーゼ阻害薬、HIV逆転写酵素阻害薬、HIV侵入/融合阻害薬、HIVインテグラーゼ阻害薬およびHIV出芽/成熟阻害薬からなる群から選択される1、2、3、4、5または6種類の薬剤および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 第2のHIVプロテアーゼ阻害薬がリトナビル、ロピナビル、サキナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ネルフィナビル、チプラナビル、インジナビル、アタザナビル、TMC−126、TMC−114、モゼナビル(DMP−450)、JE−2147(AG1776)、L−756423、RO0334649、KNI−272、DPC−681、DPC−684およびGW640385Xからなる群から選択される請求項43に記載の医薬組成物。
- HIV逆転写酵素阻害薬がラミブジン、スタブジン、ジドブジン、アバカビル、ザルシタビン、ジダノシン、テノフォビル、エムトリシタビン、アムドクソビル、エルブシタビン、アロブジン、MIV−210、ラシビール(±−FTC)、D−D4FC(レバーセット、DPC−817)、SPD754、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、カプラビリン、エミビリン、カラノリドA、GW5634、BMS−56190(DPC−083)、DPC−961、MIV−150、TMC−120およびTMC−125からなる群から選択される請求項43に記載の医薬組成物。
- HIV侵入/融合阻害薬がエンフビルチド(T−20)、T−1249、PRO2000、PRO542、PRO140、AMD−3100、BMS−806、FP21399、GW873140、シェリングC(SCH−C)、シェリングD(SCH−D)、TNX−355およびUK−427857からなる群から選択される請求項43に記載の医薬組成物。
- HIVインテグラーゼ阻害薬がS−1360、ジンテビル(AR−177)、L−870812およびL−870810からなる群から選択される請求項43に記載の医薬組成物。
- HIV出芽/成熟阻害薬がPA−457である請求項43に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物が、N1−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−5−フェニル−3−[1−(ホスホナトオキシ)エトキシ]−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N2−{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・2ナトリウムである請求項43に記載の医薬組成物。
- 治療上有効量のN1−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−5−フェニル−3−[(ホスホナトオキシ)メトキシ]−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N2−{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・2ナトリウムおよび第2のHIVプロテアーゼ阻害薬、HIV逆転写酵素阻害薬、HIV侵入/融合阻害薬、HIVインテグラーゼ阻害薬およびHIV出芽/成熟阻害薬からなる群から選択される1、2、3、4、5または6種類の薬剤および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物がリン酸1−[((1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル)オキシ]エチル・2ナトリウムである請求項43に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物がリン酸[((1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル)オキシ]メチル・2ナトリウムである請求項43に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物に対して、請求項38から52のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与する段階を有する、哺乳動物でのHIVプロテアーゼ活性の阻害方法。
- 処置を必要とする哺乳動物に対して、請求項38から52のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与する段階を有する、哺乳動物でのHIV感染の治療方法。
- 哺乳動物がヒトである請求項54に記載の方法。
- 処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項1に記載の化合物または化合物の組み合わせを投与する段階を有する、HIV感染の治療方法。
- 請求項1に記載の化合物が、リン酸[((1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル)オキシ]メチル・2ナトリウム、N1−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−5−フェニル−3−[1−(ホスホナトオキシ)エトキシ]−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N2−{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・2ナトリウム、リン酸1−[((1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル)オキシ]エチル・2ナトリウム、リン酸3−[((1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル)オキシカルボニル]−2,2−ジメチルプロピル・2ナトリウム、N1−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−3−{[3,3−ジメチル−4−(ホスホナトオキシ)ブタノイル]オキシ}−5−フェニル−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N2−{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・2ナトリウム、リン酸3−[((1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル)オキシカルボニル]−3,3−ジメチルプロピル・2ナトリウム、N1−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−5−フェニル−3−[1−(ホスホナトオキシ)ブトキシ]−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N2−{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・2ナトリウム、N1−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−3−[2−メチル−1−(ホスホナトオキシ)プロポキシ]−5−フェニル−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N2−{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・2ナトリウム、リン酸[((1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル)オキシ]メチル・カルシウム、N1−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−5−フェニル−3−[1−(ホスホナトオキシ)エトキシ]−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N2−{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・カルシウムおよびリン酸1−[((1S,3S)−1−((1S)−1−{[(2,6−ジメチルフェノキシ)アセチル]アミノ}−2−フェニルエチル)−3−{[(2S)−3−メチル−2−(2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)ブタノイル]アミノ}−4−フェニルブチル)オキシ]エチル・カルシウムからなる群から選択される請求項56に記載の方法。
- 処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量のN1−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−5−フェニル−3−[(ホスホナトオキシ)メトキシ]−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N2−{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・2ナトリウムおよびN1−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−5−フェニル−3−[(ホスホナトオキシ)メトキシ]−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N2−{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・カルシウムから選択される化合物を投与する段階を有する、HIV感染の治療方法。
- 第2のHIVプロテアーゼ阻害薬、HIV逆転写酵素阻害薬、HIV侵入/融合阻害薬、HIVインテグラーゼ阻害薬およびHIV出芽/成熟阻害薬からなる群から選択される1、2、3、4、5または6種類の薬剤をさらに含む、請求項56に記載の方法。
- 第2のHIVプロテアーゼ阻害薬、HIV逆転写酵素阻害薬、HIV侵入/融合阻害薬、HIVインテグラーゼ阻害薬およびHIV出芽/成熟阻害薬からなる群から選択される1、2、3、4、5または6種類の薬剤をさらに含む、請求項57に記載の方法。
- シトクロムP450モノオキシゲナーゼによって代謝される薬剤の薬物動態の改善方法であって、そのような処置を必要とするヒトに対して、治療上有効量の前記薬剤または該薬剤の製薬上許容される塩および請求項10、11または12に記載の化合物の組み合わせを投与する段階を有する方法。
- シトクロムP450モノオキシゲナーゼによって代謝される薬剤のヒト血中レベルを上昇させる方法であって、そのような処置を必要とするヒトに対して、治療上有効量の前記薬剤または該薬剤の製薬上許容される塩および請求項10、11または12に記載の化合物の組み合わせを投与する段階を有する方法。
- シトクロムP450モノオキシゲナーゼによって代謝される薬剤が、ロピナビル、サキナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ネルフィナビル、チプラナビル、インジナビル、アタザナビル、TMC−126、TMC−114、モゼナビル(DMP−450)、JE−2147(AG1776)、L−756423、RO0334649、KNI−272、DPC−681、DPC−684およびGW640385X、SC−52151、BMS186318、SC−55389a、BILA1096BS、DMP−323、KNI−227、シクロスポリン、ラパマイシン、FK−565、FK−506、タキソール、タキソテール、カプラビリン、カラノリド、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルからなる群から選択される請求項61に記載の方法。
- シトクロムP450モノオキシゲナーゼによって代謝される薬剤が、ロピナビル、サキナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ネルフィナビル、チプラナビル、インジナビル、アタザナビル、TMC−126、TMC−114、モゼナビル(DMP−450)、JE−2147(AG1776)、L−756423、RO0334649、KNI−272、DPC−681、DPC−684およびGW640385X、SC−52151、BMS186318、SC−55389a、BILA1096BS、DMP−323、KNI−227、シクロスポリン、ラパマイシン、FK−565、FK−506、タキソール、タキソテール、カプラビリン、カラノリド、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルからなる群から選択される請求項62に記載の方法。
- シトクロムP450モノオキシゲナーゼを阻害する上で有効な量の請求項10、11または12に記載の化合物を阻害の必要なヒトに投与する段階を有する、シトクロムP450モノオキシゲナーゼの阻害方法。
- 請求項12に記載の化合物が、N1−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−5−フェニル−3−[1−(ホスホナトオキシ)エトキシ]−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N2−{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・2ナトリウムおよびN1−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−5−フェニル−3−[1−(ホスホナトオキシ)エトキシ]−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N2−{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・カルシウムからなる群から選択される請求項61に記載の方法。
- 請求項12に記載の化合物が、N1−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−5−フェニル−3−[1−(ホスホナトオキシ)エトキシ]−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N2−{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・2ナトリウムおよびN1−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−5−フェニル−3−[1−(ホスホナトオキシ)エトキシ]−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N2−{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・カルシウムからなる群から選択される請求項62に記載の方法。
- 請求項12に記載の化合物が、N1−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−5−フェニル−3−[1−(ホスホナトオキシ)エトキシ]−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N2−{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・2ナトリウムおよびN1−((1S,3S,4S)−1−ベンジル−5−フェニル−3−[1−(ホスホナトオキシ)エトキシ]−4−{[(1,3−チアゾール−5−イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)−N2−{[[(2−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]カルボニル}−L−バリンアミド・カルシウムからなる群から選択される請求項65に記載の方法。
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