JPH04283553A - ポリエーテル置換基を有するｈｉｖプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）
によりコードされるプロテアーゼを阻害する化合物に関
する。この化合物又はその医薬的に使用し得る塩はＨＩ
Ｖ感染の予防、ＨＩＶ感染の治療及び結果として発症し
た後天性免疫不全症候群（エイズ）の治療に有益である
。またこの化合物を含む医薬組成物及び本化合物とエイ
ズ及びＨＩＶによるウイルス感染治療用の他の薬剤の使
用方法にも関する。

【０００２】ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と命名さ
れたレトロウイルスは免疫系の進行的破壊（後天性免疫
不全症候群；エイズ）と中枢及び末梢神経系の変性を含
めた複合疾患の病原体である。このウイルスは以前ＬＡ
Ｖ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩ　又はＡＲＶとして知られていた
。レトロウイルス複製の共通的特徴は、ウイルスコード
プロテアーゼによるポリタンパク質前駆体の大規模な翻
訳後プロセッシングであって、ウイルスアセンブリー及
び機能にとって必要な成熟ウイルスタンパク質を生成す
る。 このプロセッシングが遮断されると正常な感染性ウイル
スの生産が妨げられると思われる。例えばクローフォー
ド，Ｓ．等、　Ｊ．　Ｖｉｒｏｌ．第５３巻，第８９９
頁１９８５年（Ｃｒａｗｆｏｒｄ．　Ｓ．　ｅｔ．　ａ
ｌ．，　Ｊ．　Ｖｉｒｏｌ．　５３，８９９，１９８５
）は構造タンパク質前駆体のプロセッシングを妨げるマ
ウス白血病ウイルス中のプロテアーゼの遺伝子欠失変異
が非感染性ウイルス粒子を生じることを証明している。 非プロセッシング処理構造タンパク質もヒト患者から単
離された非感染性ＨＩＶ株のクローンに観察されている
。これらの結果はＨＩＶプロテアーゼの阻害がエイズの
治療及びＨＩＶ感染の予防又は治療に実現可能な方法を
示していることを示唆している。

【０００３】ＨＩＶのヌクレオチド配列決定では１つの
オープン読取り枠中でポル（ｐｏｌ）遺伝子の存在を示
す〔ラトナー，Ｌ，等、ネーチャー，第３１３巻，第２
７７頁，１９８５年（Ｒａｔｎｅｒ，　Ｌ．　ｅｔ．　
ａｌ．　Ｎａｔｕｒｅ，３１３，２７７（１９８５））
〕。アミノ酸配列相同性ではポル（ｐｏｌ）配列が逆転
写酵素、エンドヌクレアーゼ及びＨＩＶプロテアーゼに
ついてコードする証拠を示している〔トー，Ｈ．等　Ｅ
ＭＢＯ　Ｊ．第４巻，第１２６７頁、１９８５年（Ｔｏ
ｈ，　Ｈ．　ｅｔ．　ａｌ．　ＥＭＢＯＪ．　４，　１
２６７（１９８５）；パワーＭ．Ｄ．等、サイエンス，
第２３１巻，第１５６７頁、１９８６年（Ｐｏｗｅｒ，
　Ｍ．　Ｄ．　ｅｔ．　ａｌ．　Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３
１，１５６７（１９８６）；パール，Ｌ．Ｈ．（Ｐｅａ
ｒｌ　Ｌ．　Ｈ．）　等，　ネーチャー，第３２９巻，
第３５１頁，１９８７年〕。出願人は本発明の化合物が
ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤であることを実証する。本
発明の化合物の個々の利点はその効力と生物有効性であ
る。 ポリエーテル置換基は本発明のもう１つの利点である溶
解性を高める。

【０００４】式Ｉの化合物は本明細書で定義される通り
開示される。これらの化合物は化合物、医薬的に使用し
得る塩、医薬組成物成分のいずれかとして他の抗ウイル
ス剤、免疫調節剤、抗生物質又はワクチンと併用するか
あるいは併用しないにかかわらず、ＨＩＶプロテアーゼ
の阻害、ＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の治療及びエイ
ズの治療に有用である。またエイズの治療方法、ＨＩＶ
感染の予防方法及びＨＩＶ感染の治療方法も開示される
。

【０００５】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　略　　語呼　　称　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　活性化
剤ＨＢＴ（ＨＯＢＴ又はＨＯＢｔ）　　　　　　　　　
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　縮合剤ＥＤＣ　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピ　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　ル）カルボジイミ
ド　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　脱プロトン化剤ＬＤ
Ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
ジイソプロピルアミドリチウム　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　他の試薬Ｂｕ４Ｎ＋　Ｆ　−　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　テトラブチルアンモニウム
フルオリドＤＭＥ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　ジメトキシエタンＤＭＦ　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　ジメチルホルムア
ミドＭＣＰＢＡ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　ｍ−クロロ過安息香酸ＴＢＡＦ　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　テトラブチルアンモニウム
フルオリドＴＢＤＭＳＣｌ　　　　　　　　　　　　　
　　　ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド

【０００６】
本発明はＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩＶ感染の予防
又は治療及び結果として発症した後天性免疫不全症候群
（エイズ）の治療に於ける式Ｉの化合物、その組合わせ
又はその医薬的に使用し得る塩の用途に関する。

【０００７】式Ｉの化合物は次の通り定義される。 Ａ−Ｇ−Ｂ−Ｂ−Ｊ　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　Ｉ〔式中Ａは １）水素 ２）Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−　｛Ｒ１　は ａ）置換されないか又は ｉ）　　Ｃ１−４　アルキル、 ｉｉ）　　　ヒドロキシ、 ｉｉｉ）　　カルボキシ、 ｉｖ）　　　ハロ（ハロはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである
）、ｖ）　　アミノ、 ｖｉ）　　　Ｃ１−３　アルコキシカルボニル、ｖｉｉ
）　　Ｃ１−３　アルコキシ、 ｖｉｉｉ）　−ＣＯＮＲ２Ｒ３（Ｒ２　及びＲ３　は同
一か又は異なり、水素、Ｃ１−５　アルキル又はＣ１−
５　アルコキシアルキルであるか又は一緒に結合して直
接５〜７員複素環を形成するか又はＮ、Ｏ及びＳから選
択されるヘテロ原子を介してそれらが結合する窒素と共
に６員複素環を形成する）、ｉｘ）　　　−ＮＲ２Ｒ３
、 ｘ）　　−Ｎ（Ｒ）−Ｄ−Ｒ４（Ｒは水素又はＣ１−４
　アルキルであり、Ｄは　−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ
）−、　−Ｓ（＝Ｏ）２−　、　−Ｃ（＝ＮＲ）−　で
あり、Ｒ４　はＮＨＲ、Ｃ１−３　アルキル、Ｃ１−４
　アルコキシ又は　ＮＲ２Ｒ３である）、 ｘｉ）　　　Ｃ３−７　シクロアルキル又はＣ６−１０
アリール、ｘｉｉ）　　置換されないか又は−ＯＨ、Ｎ
ＨＲ又はＣ１−４　アルキルで置換された５又は６員複
素環又はｘｉｉｉ）　置換されないか又は （ａ）　ハロ、 （ｂ）　ヒドロキシ、 （ｃ）　Ｃ１−３　アルコキシ、 （ｄ）　Ｃ１−３　アルキル、 （ｅ）　−ＮＲ２（Ｒは上で定義されている）、（ｆ）
　−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、 （ｇ）　−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２　、 （ｈ）　−ＳＯ２ＮＲ２　、 （ｉ）　−ＣＨ２ＮＲ２　、 （ｊ）　−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ　又は（ｋ）　−
Ｎ（Ｒ）−ＳＯ２Ｒ の１個以上で置換された６〜１０個の炭素原子を有する
アリール、 ｘｉｖ）　　　Ｘ［（ＣＨ２）ｍＯ］ｎＲ　（Ｘ＝ＣＨ
２　、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２　、ｎ＝１〜６、
ｍは１〜３であるが各々繰り返し単位ｎ以内であり、Ｒ
は上で定義されている）の１個以上で置換されたＣ１−
６　アルキルｂ）置換されないか又は ｉ）　　Ｃ１−４　アルキル、 ｉｉ）　　　Ｃ１−３　アルコキシ、 ｉｉｉ）　　ヒドロキシ又は ｉｖ）　　　ハロ、 ｖ）　　−ＮＲ２、 ｖｉ）　　　−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、 ｖｉｉ）　　−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２　、 ｖｉｉｉ）　−ＳＯ２ＮＲ２　、 ｉｘ）　　　−ＣＨ２ＮＲ２　、 ｘ）　　−ＮＲＣＯＲ又は ｘｉ）　　　−ＮＲＳＯ２Ｒ　、 ｘｉｉ）　　Ｘ［（ＣＨ２）ｍＯ］ｎＲ（Ｘ＝ＣＨ２　
、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２　、ｎ＝１〜６、ｍは
１〜３であるが各々繰り返し単位ｎ以内であり、Ｒは上
で定義されている）ｘｉｉｉ）　ＣＨ２Ｘ［（ＣＨ２）
ｍＯ］ｎＲの１個以上で置換された６〜１０個の炭素原
子を有するアリール ｃ）５又は６員複素環である｝ ３）Ｒ１−ＳＯ２−　、 ４）Ｒ１Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２（Ｒ５　はＨ又はＣ１−５　
アルキルであるか又はＲ１　と一緒に結合して直接５〜
７員複素環を形成するか又はＮ、Ｏ及びＳから選択され
るヘテロ原子を介してそれらが結合している窒素と６員
複素環を形成する）５）Ｒ１Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）− ６）Ｒ１−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）− ７）Ｒ６Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｒ６
　、Ｒ７　及びＲ８　は独立して ａ）Ｈ、 ｂ）置換されないか又は ｉ）　　ハロ、 ｉｉ）　　　ＯＨ、 ｉｉｉ）　　アリール　ＳＯ２−　、 ｉｖ）　　　−Ｏ−［（ＣＨ２）ｍＯ］ｎ−Ｒ　、の１
個以上で置換されたＣ１−６　アルキル、ｃ）置換され
ないか又は ｉ）　　Ｃ１−４　アルキル、 ｉｉ）　　　Ｃ１−３　アルコキシ、 ｉｉｉ）　　ハロ、 ｉｖ）　　　ニトロ、 ｖ）　　アセトキシ、 ｖｉ）　　　ジメチルアミノカルボニル、ｖｉｉ）　　
フェニル、 ｖｉｉｉ）　Ｃ１−３　アルコキシカルボニル、の１個
以上で置換されたアリール ｄ）フルオレニル、 ｅ）Ｒ６　、Ｒ７　及びＲ８　が独立して結合してＣ３
−１０シクロアルキルであり、Ｃ１−４　アルキルで置
換することができる単環、二環又は三環を形成すること
ができる。 ｆ）５〜７員複素環である）である。Ｇは

【化７】 ｛ＺはＯ、Ｓ又はＮＨである。Ｒ９ａ又はＲ９ｂは独立
して１）

【化８】 又は ２）Ｃ１−４　アルキレン−Ｒ１１である。 ｑは０〜５であり、Ｒ１０は独立して ａ）水素、 ｂ）ヒドロキシ又は ｃ）Ｃ１−４　アルキルである。 但しＲ９ａ　又はＲ９ｂ　は常にＲ１２で置換される。 Ｒ１１はａ）置換されないか又はＲ１２及び任意により
ｉ）　　ハロ、 ｉｉ）　　　Ｃ１−４　アルキル、 ｉｉｉ）　　Ｃ１−３　アルコキシ、 の１個以上で置換されたＣ６　〜Ｃ１０アリール、ｂ）
Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有
し、Ｒ１２及び任意により ｉ）　　ハロ、 ｉｉ）　　　Ｃ１−４　アルキル、 ｉｉｉ）　　Ｃ１−３　アルコキシ、 の１個以上で置換することができる単環又は二環式芳香
族複素環、 ｃ）置換されないか又はＲ１２及び任意によりｉ）　　
ヒドロキシ、 ｉｉ）　　　Ｃ１−４　アルキル、 ｉｉｉ）　　−ＮＨ２、　−ＮＨＲ　、　−ＮＲ２　、
ｉｖ）　　　−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｈ、 ｖ）　　−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、 ｖｉ）　　　−ＣＯＯＨ　、 ｖｉｉ）　　−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、 ｖｉｉｉ）　ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ　及び　Ｓ（Ｏ２）Ｒ　
、ｉｘ）　　　−ＳＯ２ＮＨＲ　、 ｘ）　　Ｃ１−４　アルキルスルホニルアミノ又はアリ
ールスルホニルアミノ、 ｘｉ）　　　−ＣＯＮＨＲ、 ｘｉｉ）　　−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ　、 ｘｉｉｉ）　−ＯＲ　、 ｘｉｖ）　　アリールＣ１−３　アルコキシ又はｘｖ）
　　　アリール、 の１個以上で置換されたＣ１−６　アルキル又はＣ１−
６　アルケニル、 ｄ）置換されないか又はＲ１２及び任意によりｉ）　　
ヒドロキシ、 ｉｉ）　　　Ｃ１−４　アルキル、 ｉｉｉ）　　−ＮＨ２、　−ＮＨＲ　、　−ＮＲ２　、
ｉｖ）　　　−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｈ、 ｖ）　　−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、 ｖｉ）　　　−ＣＯＯＨ　、 ｖｉｉ）　　−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、 ｖｉｉｉ）　ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ　及び　Ｓ（Ｏ２）Ｒ　
、ｉｘ）　　　−ＳＯ２ＮＨＲ　、 ｘ）　　Ｃ１−４　アルキルスルホニルアミノ又はアリ
ールスルホニルアミノ、 ｘｉ）　　　−ＣＯＮＨＲ、 ｘｉｉ）　　−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ　、 の１個以上で置換されたＣ３−７　シクロアルキルであ
る。 Ｒ１２はａ）Ｘ［（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ］Ｒ１３（Ｘ＝
ＣＨ２　、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２　、ｎ＝１〜
６、ｍは１〜３であるが、各々繰り返し単位ｎ以内であ
り、Ｒ１３は ｉ）　　Ｈ又はＣ１−４　アルキル、 ｉｉ）　　　Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１　、 ｉｉｉ）　　Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１［（ＣＨ２）ｍＯ］ｎＲ（
Ｘ１　はＮＲ又はＯである）ｉｖ）　　　Ｐ（＝Ｏ）（
ＯＭ）２（Ｍは一又は二価の金属イオンである） ｖ）　　Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、 ｖｉ）　　　Ｒ１Ｒ５ＮＣ（＝Ｏ） から選択される） ｂ）ＣＨ２Ｘ［（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ］Ｒ１３　である
。 Ｒ１５は−Ｈ、　−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ１−４　アルキ
ル又は　−ＣＯＯＲである である。 Ｑは

【化９】 （Ｒ１５は上で定義されている）である。 Ｘ１１はＯ、Ｓ又はＮＨである。 Ｗは１）ＯＨ、 ２）ＮＨ２　、 ３）ＯＲ又は ４）ＮＨＲである。｝である。 Ｂは独立して存在しないか又は

【化１０】 （Ｒ２０は疎水基であり、 ａ）　−ＣＨ（ＣＨ３）２、 ｂ）　−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）　又はｃ）−
フェニルである）である。 Ｊは１）ＹＲ１６ ｛ＹはＯ又はＮＨである。 Ｒ１６はａ）Ｈ、 ｂ）置換されないか又は ｉ）　　−ＮＲ２、 ｉｉ）　　　−ＯＲ　、 ｉｉｉ）　　−ＮＨＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ｉｖ）　
　　−ＮＨＳＯ２アリール又は　−ＮＨＳＯ２　（ジア
ルキルアミノアリール）、 ｖ）　　　−ＣＨ２ＯＲ、 ｖｉ）　　　−Ｃ１−４　アルキル、 ｖｉｉ）　　−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、 ｖｉｉｉ）　−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２　、 ｉｘ）　　　−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ２又は　−ＮＨＣ
（＝Ｎ（ＣＮ））ＮＲ２、ｘ）　　　−ＮＨＣ（＝Ｏ）
Ｒ　、 ｘｉ）　　　−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）ＳＯ２ＣＨ３、
ｘｉｉ）　　−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、ｘｉｉｉ
）　−ＮＲ３＋　Ａ　−　（Ａ−　は対イオンである）
ｘｉｖ）　　−ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７及びＲ１８は同
一か又は異なり、Ｃ１−５　アルキルであり、一緒に結
合して直接−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ−から選択される
１個までのヘテロ原子を含有する５〜７員複素環を形成
する）、ｘｖ）　　　アリール、 ｘｖｉ）　　−ＣＨＯ、 ｘｖｉｉ）　−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｘ）２（ＲｘはＨ又は
アリールである）又は ｘｖｉｉｉ）　　アミン又は第四級アミン又は　−Ｏ−
［（ＣＨ２）ｍＯ］ｎ−Ｒ又は　−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｘ
）２　の１個以上で置換された　−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−
４アルキル の１個以上で置換されたＣ１−６　アルキル、ｃ）−［
（ＣＨ２）ｍＯ］ｎＣＨ３又は　−［（ＣＨ２）ｍＯ］
ｎＨ　である｝２）Ｎ（Ｒ１６）２　、 ３）−ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７及びＲ１８は上で定義さ
れている）又は ４）

【化１１】 ｛Ｙ、Ｒ１６及びｑは上で定義されている。Ｒ１９はａ
）水素、 ｂ）置換されないか又は ｉ）　　ハロ、 ｉｉ）　　　−ＯＲ（ＲはＨ又はＣ１−４　アルキルで
ある）、ｉｉｉ）　　−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、 ｉｖ）　　　−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２　、 ｖ）　　−ＣＨ２ＮＲ２　、 ｖｉ）　　　−ＳＯ２ＮＲ２　、 ｖｉｉ）　　−ＮＲ２、 ｖｉｉｉ）　−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ　、 ｉｘ）　　　Ｃ１−４　アルキル、 ｘ）　　フェニル、 ｘｉ）　　　−ＣＦ３、 ｘｉｉ）　　−Ｎ（Ｒ）−ＳＯ２Ｒ、 ｘｉｉｉ）　−Ｃ１−４　アルキル−ＮＲ２　、ｘｉｖ
）　　−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｘ）２（ＲｘはＨ又はアリー
ルである）又は ｘｖ）　　　アミン又は第四級アミン又は　−ＯＰ（Ｏ
）（ＯＲｘ）２の１個以上で置換された　−ＯＣ（＝Ｏ
）Ｃ１−４アルキルの１個以上で置換されたアリール、 ｃ）飽和又は不飽和であり、環が置換されないか又は、
ｉ）　　ハロ、 ｉｉ）　　　−ＯＲ（ＲはＨ、Ｃ１−４　アルキル又は
Ｃ１−４　アルケニルである）、 ｉｉｉ）　　−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、 ｉｖ）　　　−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２　、 ｖ）　　−ＣＨ２ＮＲ２　、 ｖｉ）　　　−ＳＯ２ＮＲ２　、 ｖｉｉ）　　−ＮＲ２、 ｖｉｉｉ）　−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ　、 ｉｘ）　　　Ｃ１−４　アルキル、 ｘ）　　フェニル、 ｘｉ）　　　−ＣＦ３、 ｘｉｉ）　　−Ｎ（Ｒ）−ＳＯ２Ｒ、 ｘｉｉｉ）　フェニルＣ１−４　アルキル、ｘｉｖ）　
　−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｘ）２（ＲｘはＨ又はアリールで
ある）、ｘｖ）　　　アミン又は第四級アミン又は　−
ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｘ）２又は　−Ｏ［（ＣＨ２）ｍＯ］
ｎ−Ｒ　の１個以上で置換された−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−
４アルキル、 ｘｖｉ）　　−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｏ−［（ＣＨ２）ｍＯ］
ｎ−Ｒの１個以上で置換された５〜７員複素環又は７〜
１０員二環式複素環又は ｘｖｉｉ）　イオウ又は窒素が複素環に組み込まれる場
合、Ｓ又はＮの酸化された形即ちスルホキシド、ベンゾ
チオピラニルスルホン、スルホン又はＮ−オキシドも包
含される。 ｄ）飽和又は不飽和であり、炭素環が置換されないか又
は、 ｉ）　　ハロ、 ｉｉ）　　　−ＯＲ（ＲはＨ又はＣ１−４　アルキルで
ある）、ｉｉｉ）　　−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、 ｉｖ）　　　−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２　、 ｖ）　　−ＣＨ２ＮＲ２　、 ｖｉ）　　　−ＳＯ２ＮＲ２　、 ｖｉｉ）　　−ＮＲ２、 ｖｉｉｉ）　−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ　、 ｉｘ）　　　Ｃ１−４　アルキル、 ｘ）　　フェニル、 ｘｉ）　　　−ＣＦ３、 ｘｉｉ）　　−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ　、 ｘｉｉｉ）　−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｘ）２（ＲｘはＨ又は
アリールである）、ｘｉｖ）　　アミン又は第四級アミ
ン、　−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｘ）２　又は　−Ｏ−［（Ｃ
Ｈ２）ｍＯ］ｎ−Ｒの１個以上で置換された−ＯＣ（＝
Ｏ）−Ｃ１−４　アルキル又は ｘｖ）　　　　　　−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｏ−［（ＣＨ２）
ｍＯ］ｎ−Ｒ の１個以上で置換される５〜７員炭素環又は７〜１０員
二環式炭素環である。｝ である。〕又はその医薬的に使用し得る塩。

【０００８】本発明の１実施態様に於て、ＡはＲ１Ｃ（
＝Ｏ）−又は　　Ｒ６Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−Ｏ−Ｃ（＝
Ｏ）−であり、Ｇは

【化１２】 である。 第２の実施態様は更に限定され、Ｂは存在しないか又は
１つ存在し、Ｑは　Ｃ（ＯＨ）Ｈ−ＣＨ２　である。 第３の実施態様は更に限定され、Ｂは存在せずＪは　Ｎ
ＨＲ１９であり、Ｒ１９は飽和又は不飽和である置換さ
れた７〜１０員二環式炭素環又は複素環である。 第４の実施態様は更にインダニル、ベンゾ［Ｃ］チオピ
ラニル−２，２−ジオキシド又はシクロペンチルとして
いずれも置換されないか又は置換されるＪに限定される
。

【０００９】本発明の新規な化合物はこれらに限定され
ないが下記のものを包含する。Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−
ジメチルエチルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−２（Ｒ）−（４−（１，４，７−トリオキ
サオクチル）フェニル）メチル−６−フェニルヘキサン
アミド、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−イン
ダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカル
ボニル）アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル
−２（Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル
メチルヘキサンアミド、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−
１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチ
ルエトキシカルボニル）アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ
−６−フェニル−２（Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエチ
ル）フェニルメチルヘキサンアミド、Ｎ−（２（Ｒ）−
ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１
，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−４−（３−ヒ
ドロキシプロピル）フェニルメチルヘキサンアミド、Ｎ
−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−
５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ア
ミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）
−４−（３−（２−メトキシエトキシ）メトキシプロピ
ル）フェニルメチルヘキサンアミド、［５（Ｓ）−（１
，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−４−（２−ヒ
ドロキシエトキシ）フェニルメチルヘキサノイル］−バ
リン−Ｎ−３，６，９，１２−テトラオキサトリデシル
アミド、［５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカル
ボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル
−２（Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル
メチルヘキサノイル］−バリン−Ｎ−３，６，９，１２
，１５−ペンタオキサペンタデシルアミド、Ｎ−（２（
Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）
−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−［４−
（１，４，７，１０−テトラオキサウンデシル）フェニ
ル］メチルヘキサンアミド、Ｎ−（２（Ｒ）−（ヒドロ
キシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−
ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒド
ロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−［４−（メトキシエ
トキシエトキシ）フェニル］メチルヘキサンアミド、Ｎ
−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−
５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミ
ノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）
−［４−（メトキシエトキシ）フェニル］メチルヘキサ
ンアミド、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−イ
ンダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカ
ルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニ
ル−２（Ｒ）−［４−（１，４，７，１０，１３−ペン
タオキサテトラデシル）フェニル］メチルヘキサンアミ
ド、Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロ−（１Ｈ）−２−ベ
ンゾ［Ｃ］チオピラニル−２，２−ジオキシド））−５
（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ
）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
４（３−ヒドロキシプロピル）フェニルメチルヘキサン
アミド、

【００１０】Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−
インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエチルオ
キシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（
Ｒ）−（５−チア−７−ヒドロキシ−２（Ｅ）−ヘプテ
ン−１−イル）−６−フェニルヘキサンアミド、Ｎ−（
２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（
Ｓ）−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニルアミ
ノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（５−チア−
８−ヒドロキシ−２（Ｅ）−オクテン−１−イル）−６
−フェニルヘキサンアミド、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジ
メチルエチルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−２（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−２−チア
ブチ−１−イル）フェニルメチル−６−フェニルヘキサ
ンアミド、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−イ
ンダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエチルオキ
シカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ
）−（５，８，１１，１４，１７−ペンタオキサオクタ
デセ−２（Ｅ）−エン−１−イル）−６−フェニルヘキ
サンアミド、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−
インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエチルオ
キシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（
Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエチルスルホニルメチル）
フェニルメチル−６−フェニルヘキサンアミド、Ｎ−（
２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（
Ｓ）−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニルアミ
ノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−４−（２，５
，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデシ−１−イル
）フェニルメチル−６−フェニルヘキサンアミド、Ｎ−
（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５
（Ｓ）−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニルア
ミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（４−（２
−（ヒドロキシ）エトキシ）フェニル）メチル−６−シ
クロヘキシル−ヘキサンアミド、Ｎ−（４−フルオロ−
２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（
Ｓ）−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニルアミ
ノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（４−（２−
ヒドロキシエチルオキシ）フェニルメチル−６−フェニ
ルヘキサンアミド、Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチル
−２−シクロペンチル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチ
ルエトキシカルボニル）アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ
−６−フェニル−２（Ｒ）−［４−（２−ヒドロキシエ
トキシ）フェニル］メチルヘキサンアミド、

【００１１】Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチル−２−
シクロペンチル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエト
キシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−
フェニル−２（Ｒ）−［４−（２−メトキシエトキシ）
フェニル］メチルヘキサンアミド、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，
１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−［４−（１，４
，６，９，１２，１５，１８−ヘプタオキサ−５−オキ
ソ−ノナデシル）フェニル］メチルヘキサンアミド、Ｎ
−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−
５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミ
ノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）
−［４−（６−アザ−１，４，９，１２，１５，１８−
ヘキサオキサ−５−オキソ−ノナデシル）フェニル］メ
チルヘキサンアミド、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１
（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチル
エトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
６−フェニル−２（Ｒ）−［４−（２−ホスホリルオキ
シエトキシ）フェニル］メチルヘキサンアミド又はＮ−
（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５
（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ
）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
［４−（２−ホスホリルオキシプロピル）フェニル］メ
チルヘキサンアミド、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１
（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３−オキサブチル
オキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｒ）−（４−（２−ヒドロキシ）−エトキシフェニル
）メチル−６−フェニルヘキサンアミド、Ｎ−（２（Ｒ
）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−
（３，６−ジオキサヘプチルオキシカルボニルアミノ）
−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（（４−（２−ヒ
ドロキシ）エトキシ）フェニル）メチル−６−フェニル
ヘキサンアミド、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ
）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６，９，１２−テ
トラオキサ−トリデシルオキシカルボニルアミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−［４−
（１，４，７−トリオキサオクチル）フェニル］メチル
ヘキサンアミド、

【００１２】Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−
インダニル）−５（Ｓ）−（３，６−ジオキサヘプチル
オキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６
−フェニル−２（Ｒ）−［４−（１，４−ジオキサペン
チル）フェニル］メチルヘキサンアミド、Ｎ−（２（Ｒ
）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−
（３，６−ジオキサヘプチルオキシカルボニルアミノ）
−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−［
４−（１，４，７−トリオキサオクチル）フェニル］メ
チルヘキサンアミド、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１
（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６，９−トリ
オキサデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−［４−（１，４，
７−トリオキサオクチル）フェニル］メチルヘキサンア
ミド、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダ
ニル）−５（Ｓ）−（３，６，９，１２−テトラオキサ
−トリデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−［４−（１，４−
ジオキサペンチル）フェニル］メチルヘキサンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−５（Ｓ）−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ
カルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）
−（４−（３−（２−メトキシエトキシ）メトキシ）プ
ロピル）フェニルメチル−６−フェニルヘキサンアミド
、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル
）−５（Ｓ）−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ
カルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェ
ニル−２（Ｒ）−［４−（３，６，９，１２−テトラオ
キサトリデシルオキシ）フェニル］メチル−ヘキサンア
ミド、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダ
ニル）−５（Ｓ）−（３，６，９，１２−テトラオキサ
トリデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒド
ロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−［４−（３，６，９
，１２−テトラオキサトリデシルオキシ）フェニル］メ
チルヘキサンアミド又はＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−
１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチ
ルエトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ
−２（Ｒ）−（４−（２−ホスホリルオキシエトキシ）
フェニル）メチル−６−シクロヘキシルヘキサンアミド
、又はその医薬的に使用し得る塩。

【００１３】この列挙の中の好ましい化合物はＡ：

【化１３】 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニ
ルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（４−
（２−（ヒドロキシ）エトキシ）フェニル）メチル−６
−シクロヘキシルヘキサンアミド、 Ｂ：

【化１４】 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニ
ルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（４−
（１，４，７−トリオキサオクチル）フェニル）メチル
−６−フェニルヘキサンアミド、 Ｃ：

【化１５】 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニ
ルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（４−
（２−（ヒドロキシ）エトキシ）フェニル）メチル−６
−フェニルヘキサンアミド、

【００１４】Ｄ：

【化１６】 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−５（Ｓ）−（３，６−ジオキサヘプチルオキシカルボ
ニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（（
４−（２−ヒドロキシ）エトキシ）フェニル）メチル−
６−フェニルヘキサンアミド、 Ｅ：

【化１７】 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−５（Ｓ）−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ
カルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）
−（４−（３−（２−メトキシエトキシ）メトキシ）プ
ロピル）フェニルメチル−６−フェニルヘキサンアミド
、 Ｆ：

【化１８】 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルア
ミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（４−（２
−ホスホリルオキシエトキシ）フェニル）メチル−６−
シクロヘキシルヘキサンアミド、又はその医薬的に使用
し得る塩又はエステルである。

【００１５】本発明の化合物に於てＡ、Ｇ、Ｂ及びＪ成
分等は不斉中心を有することができ、ラセミ化合物、ラ
セミ混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し全
ての異性体が本発明に包含される。

【００１６】任意の構造又は式Ｉに於て任意の可変部分
（例えばアリール、複素環Ｒ、Ｒ９、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、ｎ
、ｚ、等）が１回以上出て来る場合その各々の定義は出
て来る度ごとにその定義は独立している。また置換基及
び／又は可変部分の組合わせはかかる組合わせが安定な
化合物となる場合にのみ許される。

【００１７】特に言及される場合を除いて本明細書で用
いられる“アルキル”とは指定数の炭素原子を有する分
枝鎖及び直鎖両飽和脂肪族炭化水素基を包含することを
意味する（Ｍｅはメチルであり、Ｅｔはエチルであり、
Ｐｒはプロピルであり、Ｂｕはブチルである）。“アル
コキシ”は酸素橋を介して結合した表示数の炭素原子を
有するアルキル基を表わす。“アルケニル”とはエテニ
ル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル等のような直鎖
あるいは分枝鎖配置であって鎖中のいずれか安定な箇所
に存在する１つ以上の不飽和炭素−炭素結合を有する炭
化水素鎖を包含することを意味する。本明細書で用いら
れる“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを
意味する。“対イオン”は塩素、臭素、水酸、酢酸、ト
リフルオロ酢酸、過塩素酸、硝酸、安息香酸、マレイン
酸、酒石酸、半酒石酸、ベンゼンスルホン酸等の小さな
一価の陰電荷イオンを表わすために用いられる。

【００１８】特に言及される場合を除いて本明細書で用
いられる“アリール”とはフェニル（Ｐｈ）又はナフチ
ルを意味するものとする。“炭素環”とはあらゆる安定
な５〜７員炭素環又は７〜１０員二環式炭素環を意味す
るものとし、これはいずれも飽和又は一部飽和であって
よい。

【００１９】特に言及される場合を除いて本明細書で用
いられる複素環とは飽和あるいは不飽和の安定な５〜７
員単環式又は二環式又は安定な７〜１０員二環式複素環
を表わし、炭素原子とＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択
される１〜３個のヘテロ原子からなり、窒素及びイオウ
ヘテロ原子は任意により酸化されてもよく、窒素ヘテロ
原子は任意により四級化されてもよく、上で定義したい
ずれの複素環もベンゼン環に縮合された二環基を包含す
る。複素環は安定な構造の生成をもたらすのであればい
ずれのヘテロ原子又は炭素原子に結合されてもよい。こ
のような複素環要素の具体例としてはピペリジニル、ピ
ペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペ
リジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピ
ニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロ
リジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル
、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジ
ニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オ
キサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル
、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチ
アゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、イン
ドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾ
リル、チアジアゾイル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾ
リル、ベンゾキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル
、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、
チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チ
アモルホリニルスルホン及びオキサジアゾリルを包含す
る。モルホリノはモルホリニルと同一基である。

【００２０】式Ｉの化合物の医薬的に使用し得る塩（水
又は油溶性又は分散性生成物として）はこれらの化合物
の通常の無毒性塩又は第四級アンモニウム塩を包含し、
例えば無機又は有機酸又は塩基から生成される。このよ
うな酸付加塩の具体例としては酢酸塩、アジピン酸塩、
アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳
酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸
塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン
酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン
酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩
、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタ
ンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、
シュウ酸塩、パム酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−
フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、
プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸
塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩を包含する。塩基の
塩としてはアンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩
のようなアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム
塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミ
ン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基と
の塩及びアルギニン、リシンのようなアミノ酸との塩等
を包含する。また塩基性窒素含有基は、低級アルキルハ
ロゲン化物例えば塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル
、プロピル及びブチル；硫酸ジアルキル例えば硫酸ジメ
チル、ジエチル、ジブチル及びジアミル；長鎖ハロゲン
化物例えば塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミ
リスチル及びステアリル；アラルキルハロゲン化物例え
ば臭化ベンジル及びフェネチル等の薬剤で四級化するこ
とができる。

【００２１】式ＩのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は図式Ｉ
〜ＩＩＩ　に従って製造することができる。一般にＧ成
分を生成すれば残りの合成は液相あるいは固相ペプチド
合成のカップリング方法によってアミド結合生成の原理
を続ける。１個以上の保護基の付加及び除去もまた典型
的な実施である。

【００２２】本発明の化合物を生成するために用いられ
るアミドカップリングは典型的にはカルボジイミド法に
よりジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドの
ような試薬で行なわれる。アミド又はペプチド結合を生
成する他の方法としては酸塩化物、アジド、混合酸無水
物又は活性エステルによる合成経路があるがこれに限定
されない。典型的には液相アミドカップリングが行なわ
れるが従来のメリフィールド手法による固相合成も代わ
りに用いることができる。

【００２３】式Ｉの化合物を製造するためのいくつかの
図式を以下に示す。実施例は次の図式の個々の化合物へ
の適用を詳細に説明するものである。他の図式並びに合
成の背景に関する追加情報は欧州特許第０３３７７１４
号；米国特許第４，６６１，４７３号、エバンス，Ｂ．
Ｅ．等、　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．第５０巻、第４
６１５頁、１９８５年（Ｅｖａｎｓ．　Ｂ．　Ｅ．　ｅ
ｔ．ａｌ．　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．５０，４６１
５（１９８５））；ルリー（Ｌｕｌｙ），　Ｊ．　Ｒ．
　　等、　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．第５２巻，第１
４８７頁（１９８７年）に見られ各文献をこれらの目的
に対して引用する。

【００２４】本発明に関係する重要な中間体を製造する
ための１つの図式を以下に示す。

【化１９】

【００２５】脱プロトン化剤（例えばＬＤＡ）の存在下
でプロピオン酸エチルをアルデヒド１に求核付加して２
を得る。パラジウム、白金又はロジウム触媒の存在下で
の水素化次いで酸触媒作用によりラクトン３を得る。次
いで脱プロトン化試薬の存在下でラクトン３をハロゲン
化Ｒ９　と求核付加反応させることにより第２のＲ９　
基を付加する。得られたＲ９　置換ラクトン４は上記で
引用したＢ．Ｅ．エバンス等Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ
．第５０巻、第４６１５頁、（１９８５年）に従ってエ
ポキシド中間体より合成することもできる。

【００２６】４の塩基加水分解によりラクトンを開裂す
る。次いでγ−オキシ酸をシリル化して再ラクトン化を
防止して５を得る。更に従来の既知の手法によりカップ
リングし次いでシリル基を除去して（例えば　Ｂｕ４Ｎ
　＋　Ｆ　−　で）式Ｉの化合物を得る。

【００２７】また本発明で開示される化合物の合成に於
て重要な中間体のいくつかは次の反応によって製造され
る。

【化２０】 式中Ｒ２１ＢｒはＲ１２の定義に従って　Ｂｒ［（（Ｃ
Ｈ２）ｍＯ）ｎ］Ｒ１３であり、この図式に於て本発明
の置換基Ｒ９　を有する化合物を生成する代表的なアル
キル化剤である。

【００２８】本発明に於ける特定のカルバメートは図式
ＩＩＩ　に従って製造される。

【化２１】

【００２９】カルバメートを生成するための試薬Ａ及び
Ｂは、次式に従い適当なアルコールをｐ−ニトロフェニ
ルクロロホーメートと又はホスゲン（又はトリホスゲン
）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミドと反応させること
により製造される。

【化２２】 式中Ｒ２０はＡの定義に含まれるアルコールを包含し、
トリアルキルシリル又はベンジルのような適当な保護基
により誘導化することもできる。

【００３０】本発明の化合物はＨＩＶプロテアーゼの阻
害、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の予防又は治
療及び結果として発症するエイズのような病変症状の治
療に有用である。エイズの治療又はＨＩＶ感染の予防又
は治療はＨＩＶ感染の広範囲の症状即ちエイズ、ＡＲＣ
（エイズ関連症候群）、ＨＩＶに対する症候性及び無症
候性両方の実際上又は潜在的感染を含むものとして定義
されるがこれに限定されない。具体的には本発明の化合
物はＨＩＶに例えば輸血、偶発的な注射針線刺又は手術
中患者の血液に触れたことによってさらされたと感じら
れた後にＨＩＶ感染を治療するのに有用である。

【００３１】本発明では不斉中心を有する化合物はラセ
ミ化合物、ラセミ混合物及び個々のジアステレオマーと
して存在することができ、化合物の全異性体が本発明に
包含される。

【００３２】これらの目的に対して本発明の化合物は通
常無毒性の医薬的に使用し得る担体、佐剤及び賦形剤を
含む単位投薬製剤で経口、非経口（皮下注射、静脈、筋
肉、胸骨注射又は注入法を含む）、吸入噴霧又は直腸投
与することができる。

【００３３】従って本発明によれば更にＨＩＶ感染及び
エイズを治療するための治療方法及び医薬組成物が提供
される。この治療方法は医薬担体及び本発明の化合物又
はその医薬的に使用し得る塩の治療上有効な量を包含し
ている医薬組成物をかかる治療を必要としている患者に
投与することを含む。

【００３４】これらの医薬組成物は経口投与可能な懸濁
液剤又は錠剤、経鼻噴霧剤、無菌注射用製剤、例えば無
菌注射用水性又は油性懸濁液剤又は坐薬とすることがで
きる。

【００３５】懸濁液として経口投与される場合、これら
の組成物は医薬製剤業界でよく知られた手法に従って調
製され、かさを与えるために微晶性セルロース、沈殿防
止剤としてアルギン酸又はアルギン酸ナトリウム、増粘
剤としてメチルセルロース及び当業界で既知の甘味剤／
香味剤を含有することができる。直接放出錠剤としてこ
れらの組成物は微晶性セルロース、リン酸二カルシウム
、デンプン、ステアリン酸マグネシウム及びラクトース
及び／又は当業界で既知の他の賦形剤、結合剤、増量剤
、崩壊剤、希釈剤及び滑沢剤を含むことができる。

【００３６】経鼻エアロゾル又は吸入によって投与され
る場合、これらの組成物は医薬製剤業界でよく知られた
手法に従って調製され、ベンジルアルコール又は他の適
当な防腐剤、生物有効性を高める吸収促進剤、炭化フッ
素及び／又は当業界で既知の他の溶解剤又は分散剤を使
用して食塩溶液として調製することができる。

【００３７】注射用溶剤又は懸濁液剤は適当な無毒性の
非経口的に使用し得る希釈剤又は溶剤例えばマンニトー
ル、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液又は塩化
ナトリウム等張液又は適当な分散剤又は湿潤剤及び沈殿
防止剤例えば合成モノ又はジグリセリド及びオレイン酸
を含む滅菌無刺激不揮発油を用いて既知手法に従って処
方することができる。

【００３８】坐薬として直腸投与される場合、これらの
組成物は薬剤を適当な無刺激賦形剤、例えばカカオ脂、
合成グリセリドエステル又はポリエチレングリコールと
混合して調製することができ、これらは常温で固体であ
るが直腸内で液化及び／又は溶解して薬剤を放出する。

【００３９】約０．０２〜５．０又は１０．０ｇ／日の
投薬量レベルが上記で示した症状の治療又は予防に有用
であり、経口投与量は２〜５倍多い。具体的にはＨＩＶ
感染は体重１ｋｇ当たり化合物１０〜５０ｍｇを１日１
〜３回投与することによって有効に治療される。しかし
ながら個々のいかなる患者に対しても特定の投与量レベ
ル及び投薬の頻度は異なってよく、使用される特定化合
物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、患
者の年令、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与
方法及び排出速度、薬剤併用、個々の症状の重篤度及び
治療を受ける宿主を含む種々の要因に依存することは理
解されるであろう。

【００４０】本発明はまたＨＩＶプロテアーゼ阻害化合
物とエイズの治療に有用な１種以上の薬剤との組合わせ
に関する。

【００４１】具体的には本発明の化合物は次の表に列挙
される抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗生物質又はワクチ
ン又はそれらの他の誘導体と併用して投与することがで
きる〔出典：マーケットレター（Ｍａｒｋｅｔｌｅｔｔ
ｅｒ）　、１９８７年１１月３０日、第２６〜２７頁、
ジェネティックエンジニアリングニュース（Ｇｅｎｅｔ
ｉｃ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　Ｎｅｗｓ，１９８８年
１月、第８巻、第２３頁〕。

【００４２】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　表１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　Ａ．抗ウィルス剤　　薬剤名　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　製造業者　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　適応症ＡＬ−７２１　　　　
　　　　　　　　エチゲン　（Ｅｔｈｉｇｅｎ）　　　
　　　　　　　　　　ＡＲＣ、ＰＧＬ　ＢＥＴＡＳＥＲ
ＯＮ　　　　　　トリトンバイオサイエンシス　　　　
　ＡＩＤＳ　、ＡＲＣ　、ＫＳ（インターフェロンβ）
　　　（Ｔｒｉｔｏｎ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｓｅｓ）　Ｃ
ＡＲＲＩＳＹＮ　　　　　　　　カリントンラブス　　
　　　　　　　　　　　　　ＡＲＣ（ポリマンノアセテ
ート）　　（Ｃａｒｒｉｎｇｔｏｎ　Ｌａｂｓ）ＣＹＴ
ＯＶＥＮＥ　　　　　　　　シンテックス　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　ＣＭＶ（ガンシクロウィル
）　　　　　　（Ｓｙｎｔｅｘ）　ＤＤＣ　　　　　　
　　　　　　　　　　　　ホフマン・ラ・ロッシュ　　
　　　　　　　ＡＩＤＳ　、ＡＲＣ　（ジデオキシシチ
ジン）　　　　（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ　Ｒｏｃｈｅ
）ｄｄＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　　ブリス
トルーマイヤース　　　　　　　　　ＡＩＤＳ　、ＡＲ
Ｃ　（ジデオキシイノシン）　　　　（Ｂｒｉｓｔｏｌ
−Ｍｙｅｒｓ）──────────────────
─────────────────　１略語：ＡＩＤ
Ｓ（後天性免疫不全症候群）、ＡＲＣ（エイズ関連症候
群）、ＣＭＶ（サイトメガロウィルス、日和見感染を起
こし、エイズ患者の失明又は死にいたる）、ＨＩＶ（ヒ
ト免疫不全ウィルス、以前はＬＡＶ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩ
　又はＡＲＶとして知られていた）、ＫＳ（カポジ肉腫
）、ＰＣＰ（肺胞嚢虫カリニ肺炎、日和見感染）、ＰＧ
Ｌ（持続的全身性リンパ腺症）。

【００４３】 　　薬剤名　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　製造業者　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　適応症ＦＯＳＣＡＲＮＥＴ　　　　　　　　　　アス
トラＡＢ　　　　　　　　　　　　　　　　ＨＩＶ感染
、（ホスホノギ酸三ナトリウム）（Ａｓｔｒａ　ＡＢ）
　　　　　　　　　　　　　　　　　ＣＭＶ、網膜炎Ｈ
ＰＡ−２３　　　　　　　　　　　　　　　　ローン・
ポーレンクサンテ　　　　ＨＩＶ感染　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｒｈｏｎ
ｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ　Ｓａｎｔｅ）ＯＲＮＩＤＹＬ　　
　　　　　　　　　　　　メレルダウ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　ＰＣＰ（エフロルニチン）　　　
　　　　　　　（Ｍｅｒｒｅｌｌ　Ｄｏｗ）ＰＥＰＴＩ
ＤＥＴ　　　　　　　　　　　　ペニンスララブス　　
　　　　　　　　　　ＡＩＤＳ（オクタペプチド配列）
　　　　　　（Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ　Ｌａｂｓ）　ＲＥ
ＴＩＣＵＬＯＳＥ　　　　　　　　アドバンスドウィル
ス　　　　　　　　　ＡＩＤＳ　、ＡＲＣ　（核リンタ
ンパク質）　　　　　　　　リサーチ（Ａｄｖａｎｃｅ
ｄ　Ｖｉｒａｌ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　Ｒｅｓｅａｒｃｈ）ＲＥＴＲＯ
ＶＩＲ　　　　　　　　　　　　バーラフスウェルカム
　　　　　　　　ＡＩＤＳ改良薬　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　（Ｂｕｒｒｏｕｇｈｓ　　Ｗ
ｅｌｌｃｏｍｅ）（ジドブジン、ＡＺＴ）　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　ＡＲＣ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　小児エイズ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＫＳ、無
症候性ＨＩＶ　、　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　重症でない　ＨＩＶ、　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　神経病併発　　薬剤名　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　製造業者　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　適応症ＲＩＦＡＢＵＴＩＮ　　　　　　
　　アドリア　　ラブス　　　　　　　　　　　　　　
ＡＲＣ（アンサマイシン　ＬＭ４２７）　　　（Ａｄｒ
ｉａ　Ｌａｂｓ）　（トリメトレキサート）　　　　ワ
ーナー・ランベルト　　　　　　　　　　ＰＣＰ　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｗ
ａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ）　ＵＡ００１　　　　　
　　　　　　　　　　　ウエノファインケミ　　　　　
　　　　　　　ＡＩＤＳ、ＡＲＣ　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　インダストリー（
Ｕｅｎｏ　Ｆｉｎｅ　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　Ｃｈｅｍ　Ｉｎｄｕｓｔｒｙ
）　ＶＩＲＡＺＯＬＥ　　　　　　　　　　ビラテック
／ＩＣＮ　　　　　　　　　　　　ＡＩＤＳ、ＡＲＣ　
、ＫＳ（リバビリン）　　　　　　（Ｖｉｒａｔｅｋ／
ＩＣＮ）ＷＥＬＬＦＥＲＯＮ　　　　　　　　バーラフ
スウルカム　　　　　　　　　　　　ＫＳ、ＨＩＶ　、
（αインターフェロン）　　　　（Ｂｕｒｒｏｕｇｈｓ
　Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）　　　　　　　　　ＡＺＴ　と併
用ＺＯＶＩＲＡＸ　　　　　　　　　　　　バーラフス
ウェルカム　　　　　　　　　　ＡＩＤＳ、ＡＲＣ　、
（アシクロウィル）　　　　　　　　（Ｂｕｒｒｏｕｇ
ｈｓ　Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）　　　　　　　　　ＡＺＴ　
と併用

【００４４】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｂ
．免疫調節剤　　薬剤名　　　　　　　　　　　　　　
　　　　製造業者　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　適応症ＡＢＰＰ　　　　　　　　　　　
　　　アップジョン　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　進行性　ＡＩＤＳ　ＫＳ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　（Ｕｐｊｏｈｎ）　（ブロピリミ
ン） ＡＭＰＬＩＧＥＮ　　　　　　デュポン（ＤｕＰｏｎｔ
）　　　　　　　　　　　　　　　　　ＡＲＣ　、ＰＧ
Ｌ　（ミスマッチＲＮＡ）　　ＨＥＭリサーチ　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（ＨＥＭ　
Ｒｅｓｅａｒｃｈ）　（抗ヒトのインター　　　　アド
バンスドバイオセラピー　　　　　　　　ＡＩＤＳ、Ａ
ＲＣ　、ＫＳフェロン抗体）　　　　　　　　コンセプ
ツ（Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｃｏｎｅｒｐ
ｔｓ）　コロニー刺激因子　　　　　　サントスジェネ
チクス　　　　　　　　　　　　　　　　ＡＩＤＳ、Ａ
ＲＣ　、（ＧＭ−ＣＳＦ）　　　　　　インスチチュー
ト（Ｓａｎｄｏｚ　　　　　　　　　　ＨＩＶ　、ＫＳ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｇｅｎ
ｅｔｉｃｓ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）　ＣＬ２４６、７３
８　　　　アメリカンシアナミド　　　　　　　　　　
　　　　ＡＩＤＳ（ＣＬ２４６、７３８）　　　　　　
　　　　（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｙｎａｍｉｄ）　ＩＭ
ＲＥＧ−１　　　　　　　　イムレグ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＡＩＤＳ、ＡＲ
Ｃ　、　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
（Ｉｍｒｅｇ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　ＰＧＬ　、ＫＳＩＭＲＥＧ−２　　　
　　　　　イムレグ　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　ＡＩＤＳ、ＡＲＣ　、　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｉｍｒｅｇ）　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
ＰＧＬ　、ＫＳＩＭＵＴＨＩＯＬ　　　　　　メリオイ
クスインスチチュート　　　　　　ＡＩＤＳ、ＡＲＣ　
（ジエチルジチオ　　　　　　（Ｍｅｒｉｅｕｘ　Ｉｎ
ｓｔｉｔｕｔｅ）　　カルバメート） 　　薬剤名　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　製造業者　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　適応症ＩＬ−２　　　　　　　　　　　　　　　　　
　セタス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　ＡＩＤＳ、ＫＳ（インターロイキン−２）　　（
Ｃｅｔｕｓ）ＩＬ−２　　　　　　　　　　　　　　　
　　　ホフマン・ラ・ロッシュ　　　　　　　　ＡＩＤ
Ｓ、ＫＳ（インターロイキン−２）　　イムネクス（Ｈ
ｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ　Ｒｏｃｈｅ　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｉｍｍｕｎｅｘ
）　ＩＮＴＲＯＮ−Ａ　　　　　　　　　　シェリング
−プロフ　　　　　　　　　　　　ＫＳ（インターフェ
ロンα）　　　　（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）
ＩＳＯＰＲＩＮＯＳＩＮＥ　　ニューポートファーマス
　　　　　　　ＡＲＣ、ＰＧＬ　、ＨＩＶ　（イノシン
プラノベクス）　　ーチカルス（Ｎｅｗｐｏｒｔ　　　
　　　　　　　　血清陽性患者　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌｓ）　（メチオニン　　　　　　　　　　　
　　　ＴＮＩファーマスーチカルス　　　　ＡＩＤＳ、
ＡＲＣ　　　エンケファリン）　　　　　　　　（ＴＮ
Ｉ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）ＭＴＰ−ＰＥ　
　　　　　　　　　　　　　チバガイギー　　　　　　
　　　　　　　　　　　　ＫＳ（ムラミル−トリペプチ
ド）（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ）　ＴＨＹＭＯＰＥＮＴＩ
Ｎ（ＴＰ−５）　　　　　　　　　オルトファーマスー
チカルス　　　　ＨＩＶ　感染（チムス化合物）　　　
　　　　　　　（Ｏｒｔｈｏ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌｓ）ＲＯＦＥＲＯＮ　　　　　　　　　　　　ホ
フマン・ラ・ロッシュ　　　　　　　　ＫＳ（インター
フェロンα）　　　　（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ　Ｒｏ
ｃｈｅ）（組換え体エリスロ　　　　　　　　オルトフ
ァーマスーチカルス　　　　ＡＩＤＳ　＆　ＡＺＴ治療
　　ポイエチン）　　　　　　　　　　　　（Ｏｒｔｈ
ｏ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）　　　　　　に
伴う重い貧血ＴＲＥＸＡＮ　　　　　　　　　　　　　
　デュポン（ＤｕＰｏｎｔ）　　　　　　　　　　　　
　ＡＩＤＳ、ＡＲＣ　（ナルトレキソン） ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）　　　　ジェネンテック　　　
　　　　　　　　　　　　　ＡＲＣ　、インターフ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（
Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）　　　　　　　　　　　　　　　
　　　ェロンγ併用

【００４５】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｃ
．抗生物質　　薬剤名　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　製造業者　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　適応症ＰＥＮＴＡＭ　３００　　　　　　
　　　　リフォメド　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　ＰＣＰ（ペンタミジン　　　　　　　　　　　
　（ＬｙｐｈｏＭｅｄ）　　　イセチオネート）

【００４６】Ｄ．ワクチン 現在研究開発中の種々のエイズ又はＨＩＶワクチンのい
ずれも本発明の化合物又はその塩又は誘導体と併用して
エイズ及びＨＩＶによって引き起こされる類似の性格を
持つ疾病の治療又は予防に使用することができる。本発
明の化合物とエイズ抗ウィルス剤、免疫調節剤、抗生物
質又はワクチンとの併用範囲は上記の表に限定されない
が、原則としてエイズの治療に有用な医薬組成物との併
用を包含することは理解されるであろう。

【００４７】〔実施例１〕Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ
−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメ
チルエトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−２（Ｒ）−（（４−（２−ヒドロキシ）エトキシフ
ェニル）メチル−６−フェニルヘキサンアミドの調製　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　工程Ａ：　　４−アリルオキ
シベンジルブロミドこの化合物は、塩化メチレン中のト
リフェニルフォスフィンとテトラブロモメタンを使用し
て、既知の４−アルリルオキシベンジルアルコールから
合成される。表記化合物は、０．１ｍｍＨｇで、７８−
８２℃の沸点で蒸留することにより精製した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　：δ　４．４９（ｓ，　２Ｈ）
；　４．５２（ｔ，　１Ｈ）；　４．５４（ｔ，　１Ｈ
）；　５．２９（ｍ，　１Ｈ）；　５．４０（ｍ，　１
Ｈ）；　６．０４（ｍ，　１Ｈ）；　６．８８（ｍ，　
２Ｈ）；　７．３０（ｍ，　２Ｈ）　。

【００４８】工程Ｂ：　　５（Ｓ）−［１′（Ｓ）−（
１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−２−フ
ェニルエチル］−３（Ｒ）−４−アリルオキシフェニル
メチル　　ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オンリチウ
ムジイソプロピルアミド溶液は、テトラヒドロフラン（
２０ｍｌ）にジイソプロピルアミン（１．８５ｍｌ）を
溶解し、本溶液を−１０℃に冷却し、そして６．６ｍｌ
のｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液を徐々に添加して
調製した。リチウムジイソプロピルアミド溶液は、テト
ラヒドロフラン中の５（Ｓ）−［１′（Ｓ）−（１，１
−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル
エチル］−ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン（２ｇ
）の冷溶液（−７８℃）に滴下して添加した。添加が完
了したら、反応混合物を１時間以上放置して−５６℃に
加温し、次に、−７８℃まで冷却しなおした。テトラヒ
ドロフラン（２０ｍｌ）中の４−アリルオキシベンジル
ブロミド（１．４７ｇ）の溶液を、反応混合物の温度が
−７５℃を超えない様な割合で、反応混合物に滴下して
添加した。１．５時間、−７８℃で攪拌した後に、反応
混合物を１時間で、−５７℃まで温度を上げ、次にテト
ラヒドロフラン中の酢酸を添加して反応を停止させた。 反応混合物の固形物を濾別し、濾液を真空下で濃縮した
。本残渣物をエーテルと１０％くえん酸との間で分配し
た。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）し、濾過し、そして真空下で濃縮して、油状残渣
の加った固形物を得た。本物質をクロマトグラフ処理し
て、油状物として３５０ｍｇの表記化合物を得た。

【００４９】工程Ｃ：　　５（Ｓ）−（１，１−ジメチ
ルエトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−４−
アリルオキシフェニルメチルヘキサン酸 ５（Ｓ）−〔１′（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシ
カルボニルアミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ）
−４−アリルオキシフェニルメチルジヒドロフラン−２
−（３Ｈ）−オン（３４９ｍｇ）をジメトキシエタン（
５ｍｌ）に溶かし、そして１Ｎ水酸化リチウム（１．５
ｍｌ）を添加した。３０分後に、１０％くえん酸溶液（
１．５ｍｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を真空下
で濃縮した。固形残渣物を水と酢酸エチルとの間で分配
した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）し、濾過し、そして真空下で濃縮して白色固形
物を得た。本固形物を、無水ジメチルホルムアミド（２
ｍｌ）に、イミダゾル（５２５ｍｇ）及びｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル・クロライドといっしょに溶解した
。本反応混合物を、アルゴン雰囲気下で１６時間、室温
で攪拌した。水（６５μｌ）をこの反応混合物に加え２
時間の攪拌後に、真空下で濃縮した。残渣物を、酢酸エ
チルと１０％のくえん酸溶液との間で分配した。有機相
を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、
濾過し、そして真空下で濃縮して油状残渣物を得た。本
油状残渣物をクロマトグラフ処理して、ガラス状固形物
として３０２ｍｇの表記化合物を得た。

【００５０】工程Ｄ：　　Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ
−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメ
チルエトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−４
−アリルオキシフェニルメチル−ヘキサンアミド５（Ｓ
）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−
４（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−６−フェ
ニル−２（Ｒ）−４−アリルオキシフェニルメチルヘキ
サン酸（５７８ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ル（１４７ｍｇ）及び、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロライド
（２１４ｍｇ）を、同時に３ｍｌの無水ジメチルホルム
アミドにアルゴン雰囲気下で溶解した。５分間攪拌後、
１（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン（２
００ｍｇ）を添加し、引き続いてトリエチルアミン（３
１０μｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時
間攪拌し、真空下で濃縮し、残渣物を酢酸エチルと１０
％のくえん酸溶液との間で分配した。有機相を分離し、
ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そ
して真空下で濃縮して、泡状白色固形物として６７９ｍ
ｇの表記化合物を得た。

【００５１】工程Ｅ：　　Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ
−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメ
チルエトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−［
４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）フェニル］メチル−
ヘキサンアミド Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルア
ミノ）−４（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
６−フェニル−２（Ｒ）−４−アリルオキシフェニルメ
チルヘキサンアミド（２５６ｍｇ）を、塩化メチレン（
５ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）の混合物に溶解し、溶
液を−７８℃に冷却した。かすかな、安定な青色の溶液
になるまで、オゾンを溶液に吹き込んだ。本溶液にアル
ゴンを泡立てることにより、反応容器中の過剰のオゾン
を放出した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ
）を加え、反応混合物を放置して、室温まで加温した。 反応混合物を真空下で濃縮し、そして固形残渣物を酢酸
エチルと水との間で分配した。有機相を分離し、乾燥（
ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空下で濃縮した。

【００５２】工程Ｆ：　　Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ
−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメ
チルエトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−６−フェニル−２（Ｒ）−［４−（２−ヒドロキシ
エトキシ）フェニル］−メチルヘキサンアミド工程Ｅの
固形製造物を、テトラヒドロフラン中のテトラブチルア
ンモニウムフルオライドの１モル溶液に溶解し、そして
室温で２日間攪拌した。次に、本反応混合物を水の中に
注ぎ、得られた固形物を濾過した。この固形物をクロマ
トグラフ処理して、融点１９９．４〜１９９．６℃の白
色結晶固形物として１６５ｍｇの表記化合物を得た。 　　Ｃ３５Ｈ４４Ｎ２　Ｏ７　の 　　分析計算値：Ｃ，６９．５１；　　Ｈ，７．３３；
　　Ｎ，４．６３。 　　　　　　実測値：Ｃ，６９．８８；　　Ｈ，７．３
４；　　Ｎ，４．４７。

【００５３】〔実施例２〕Ｎ−（シス−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−１，１−
ジメチル−エトキシカルボニル）アミノ−４（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−４−（２−ヒドロ
キシエチル）フェニルメチルヘキサンアミド工程Ａ：　
　３（Ｒ）−（４−（２−ヒドロキシエチル）−フェニ
ルメチル−５（Ｓ）−（１（Ｓ）−（（１，１−ジメチ
ルエトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルエチル
）ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オンの調製攪拌棒と
アルゴン注入口を備えた１００ｍｌ丸底フラスコに、（
５（Ｓ），１′−（Ｓ））−３−カルボエトキシ−５−
（１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ
）−２−フェニルエチル）ジヒドロフラン−２−（３Ｈ
）−オン（１．４２７ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）　、無水
エタノール（１０ｍｌ）、及びナトリウムエトキシド（
０．２５７ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）　を添加した。本混
合物を１５分間攪拌し、次に４−（２−ヒドロキシエチ
ル）−ベンジルブロマイド（０．８１３ｇ、３．７８ｍ
ｍｏｌ）　を少しずつ添加した。本混合物を室温で６時
間攪拌し、次に水（１０ｍｌ）及び水酸化リチウム（０
．４５３ｇ、１８．９０ｍｌ）を添加した。得られた溶
液を、室温で２４時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し
、そして残渣物を１０％くえん酸水溶液中に懸濁させた
。本混合物を、少しずつ酢酸エチルで抽出した。合わせ
た酢酸エチル抽出物を水とブラインで洗浄した。本溶液
を、ＭｇＳＯ４　で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃
縮した。残渣物を２００ｍｌのトルエンに溶かし、得ら
れた溶液を２４時間、還流して加熱した。冷却した溶液
を、真空下で濃縮し、そしてこの残渣物を、酢酸エチル
−ヘキサン２：３を溶離剤して使用した１００ｇのシリ
カゲルでのクロマトグラフ処理を行った。より速く溶離
する異性体（０．４８６ｇ）は表記化合物の望ましい３
（Ｒ）配置を有していた。

【００５４】工程Ｂ：　　Ｎ−（１，１−ジメチルエト
キシカルボニル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−（１
′，１′−ジメチルエチル−１，１−ジメチルシリルオ
キシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（４−（１′，１′−
ジメチルエチル−１，１−ジメチルシリルオキシエチル
）フェニルメチル）ヘキサン酸の調製攪拌棒とアルゴン
注入口を備えた１００ｍｌ丸底フラスコに、工程Ａから
のラクトン製造物（０．４８６ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）
　、ジメトキシエタン（６．５ｍｌ）、水（６．５ｍｌ
）、及び水酸化リチウム（０．１３２ｇ、５．５３ｍｍ
ｏｌ）　を添加した。この混合物を室温で３時間攪拌し
、１０％くえん酸水溶液中に注ぎ、そして酢酸エチルで
抽出した。この酢酸エチル溶液をＭｇＳＯ４　で乾燥し
、濾過し、そして真空下で濃縮した。その残渣物を乾燥
ＤＭＦ（１３ｍｌ）に溶かし、イミダゾール（１．５０
５ｇ、２２．１１ｍｍｏｌ）　とｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルクロライド（１．６６６ｇ、１１．０６ｍｍ
ｏｌ）　とを添加した。本混合物を室温で２０時間攪拌
した。本溶液に、メタノール（３０ｍｌ）を添加し、そ
して得られた混合物を再び室温で３時間攪拌した。溶媒
を真空下で除去し、そして残渣物を酢酸エチルに溶解し
た。本溶液を１０％くえん酸水溶液、水及びブラインで
洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒
を真空下で除去して粗製のビスシリルオキシヘキサン酸
を得た。本物質を、３：９７のメタノール−クロロホル
ムを溶離剤として使用したシリカゲルでのクロマトグラ
フ処理をした。無色ガラス状物として０．２４９ｇの表
記化合物が得られた。

【００５５】工程Ｃ：　　Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ
−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメ
チルエトキシカルボニル）アミノ）−４（Ｓ）−ジメチ
ルエチル−１，１−ジメチルシリルオキシ）−６−フェ
ニル−２（Ｒ）−（４−（１′，１′−ジメチルエチル
−１，１−ジメチルシリルオキシエチル）フェニルメチ
ル）ヘキサンアミドの調製 攪拌棒とアルゴン注入口を備えた５０ｍｌ丸底フラスコ
に、工程Ｂからのビス−シリルオキシ酸製造物（０．２
４８ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）　、２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−１（Ｓ）アミノインダン（０．０６５ｇ、０．４３
４ｍｍｏｌ）　、エチルジメチルアミノプロピルカルボ
ジイミドハイドロクロライド（０．０８３ｇ、０．４３
４ｍｍｏｌ）　、ヒドロキシベンゾトリアゾルハイドレ
ート（０．０５９ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）　、ＤＭＦ
（３．００ｍｌ）、及びトリエチルアミン（０．１３９
ｍｌ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物
を室温で１８時間攪拌した。本反応混合物を１０％くえ
ん酸水溶液に注ぎ、溶液を２回の酢酸エチルで抽出した
。合わせた酢酸エチル抽出物を水とブラインで洗浄した
。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空下
で除去して粗製のカップリング製造物を得た。本物質を
、８：９２の酢酸エチル−クロロホルムを溶離剤として
使用したシリカゲルでのクロマトグラフ処理をした。無
色ガラス状物として０．１５２ｇの表記化合物が得られ
た。

【００５６】工程Ｄ：　　Ｎ−（シス−２（Ｓ）−ヒド
ロキシ−１（Ｒ）−インダニル）−５（Ｓ）−１，１−
ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−４（Ｓ）−ヒド
ロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−４−（２−ヒドロキ
シエチル）フェニルメチルヘキサンアミド攪拌棒とアル
ゴン注入口を備えた２５ｍｌ丸底フラスコに、工程Ｃか
らのビスシリルオキシエーテル（０．１５２ｇ、０．１
８６ｍｍｏｌ）　、及びＴＨＦ中のテトラブチルアンモ
ニウムフルオライド溶液（０．５Ｍ溶液の４．０ｍｌ）
を添加した。本溶液を室温で１９時間攪拌した。反応混
合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に注ぎ、本溶液を１０
％くえん酸水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、及びブラ
インで順に洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、
そして溶媒を真空下で除去して、白色固形物として粗製
の製造物を得た。本物質を、沸騰酢酸エチル（１０ｍｌ
）から再結晶した。融点：２２１〜２２２℃の微細な分
割された白色結晶として０．０７５ｇの表記化合物を得
た。

【００５７】〔実施例３〕Ｎ−（シス−２（Ｓ）−ヒド
ロキシ−１（Ｒ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１
−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−４（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−４−（３−ヒドロ
キシプロピル）フェニルメチルヘキサンアミド工程Ａに
於ける４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジルブロマイ
ドの代わりに、４−（３−ヒドロキシプロピル）ベンジ
ルブロマイドを用い、実施例２に記述したものと類似の
方法で表記化合物を調製した。この表記化合物は融点１
９０〜１９２℃であった。

【００５８】〔実施例４〕Ｎ−（シス−２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−１，１−
ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−４（Ｓ）−ヒド
ロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（４−（２−（２−
メトキシエトキシ）メトキシエチル）フェニルメチルヘ
キサンアミド 攪拌棒とアルゴン注入口を備えた１０ｍｌ丸底フラスコ
に、Ｎ−（シス−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−イ
ンダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカ
ルボニル）アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニ
ル−２（Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル
メチルヘキサンアミド（０．０８０ｇ、０．１３６ｍｍ
ｏｌ）　、塩化メチレン（５．０ｍｌ）、ジイソプロピ
ルエチルアミン（０．０４４ｍｌ、０．２５０ｍｍｏｌ
）　、及び２−メトキシエトキシメチルクロライド（０
．０２０ｍｌ、０．１６０ｍｍｏｌ）　を添加した。こ
の溶液を室温で７２時間攪拌した。反応物をＮａＨＣＯ
３飽和水溶液に注ぎ、そして塩化メチレンを真空下で除
去した。残留物を酢酸エチルで抽出し、合わせた酢酸エ
チル抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し
た。濾過し、そして溶媒を真空下で除去して得られた残
渣物を、溶離剤として２：９８のメタノール−クロロホ
ルムを使用するシリカゲルのクロマトグラフ処理をした
。クロマトグラフ処理した製造物を、更に沸騰酢酸エチ
ルから再結晶して精製した。融点：１７２〜１７３℃の
白色結晶として０．０４０ｇの表記化合物を得た。

【００５９】〔実施例５〕Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ
−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメ
チルエトキシカルボニル）アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−６−フェニル−２（Ｒ）−（４−（３−（２−メト
キシエトキシ）メトキシプロピル）−フェニル）メチル
ヘキサンアミド 実施例４の方法を用いて、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ
−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメ
チルエトキシカルボニル）アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−６−フェニル−２（Ｒ）−（４−（３−ヒドロキシ
プロピル）フェニル）メチルヘキサンアミドから表記化
合物（融点１７６〜１７７℃）を調製した。

【００６０】〔実施例６〕Ｎ−［２（Ｒ）−ヒドロキシ
−１（Ｓ）−インダニル］−５（Ｓ）−（１，１−ジメ
チルエトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−６−フェニル−２（Ｒ）−［４−（１，４，６，９
，１２，１５，１８−ヘプタオキサ−５−オキソノナデ
シル）フェニル］−メチルヘキサンアミドＮ−［２（Ｒ
）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル］−５（Ｓ）−
（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−４（
Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−［４−（
２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］メチルヘキサンア
ミド（７５ｍｇ）を、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）
中の６０ｍｇの３，６，９，１２−テトラオキサトリデ
シル−４−ニトロフェニルカーボネイトと、１５．４ｍ
ｇの４−ジメチルアミノピリジンと、６０℃で６４時間
、反応させた。溶媒を真空下で除去し、そして油状の残
渣物を酢酸エチルと１０％くえん酸水溶液との間で分配
した。有機相を分離し、５％の水酸化アンモニア溶液で
、次いでブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾
過し、そして真空下で濃縮して、半固体の残渣を得た。 この残渣物をクロマトグラフ処理して、融点１５５．０
〜１５５．５℃の白色固形物として３９ｍｇの表記化合
物を得た。

【００６１】〔実施例７〕Ｎ−［２（Ｒ）−ヒドロキシ
−１（Ｓ）−インダニル］−５（Ｓ）−（１，１−ジメ
チルエトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−６−フェニル−２（Ｒ）−［４−（６−アザ−１，
４，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサ−５−オキソ
ノナデシル）フェニル］−メチルヘキサンアミドＮ−［
２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル］−５（
Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）
−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−［
４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］メチルヘキ
サンアミド（７６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ
）中の４−ニトロフェニルクロロホーメイト（５０ｍｇ
）及びピリジン（２０μｌ）と反応させた。２．５時間
後に５０ｍｇの２，５，８，１１−テトラオキサトリデ
カン−１３−アミンを反応混合物に加えた。６４時間後
に反応混合物を真空下で濃縮し、油状残渣物をクロマト
グラフ処理し、融点１６０．５〜１６１．２℃で３９ｍ
ｇ重量の固形物として表記化合物を得た。

【００６２】〔実施例８〕Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ
−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメ
チルエトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−６−フェニル−２（Ｒ）−［４−（１，４，７−ト
リオキサオクチル）フェニル］メチルヘキサンアミド　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　工程Ａ：４−（１，４，７−
トリオキサオクチル）ベンジルブロマイドの調製 ４−ヒドロキシベンジルアルコールの表記化合物への変
換は、文献で十分知られている条件下で、１−ブロモ−
３，６−ジオキサヘプタン（水素化ナトリウム／ＤＭＦ
）でアルキル化して、次にカーボンテトラブロマイド及
びトリフェニルホスフィンと反応させることにより達せ
られた。

【００６３】工程Ｂ：　　Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ
−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメ
チルエトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−６−フェニル−２（Ｒ）−［４−（１，４，７−ト
リオキサオクチル）フェニル］メチルヘキサンアミド実
施例１、工程Ｂ−Ｄ及びＦの手順に従って、工程Ａの製
造物及び５（Ｓ）−［１′（Ｓ）−（１，１−ジメチル
エトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルエチル］ジ
ヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オンを表記化合物に変換
した。 　　Ｃ３８Ｈ５０Ｎ２　Ｏ８　の 　　分析計算値：Ｃ，６８．８６；　　Ｈ，７．６０；
　　Ｎ，４．２３。 　　　　　　実測値：Ｃ，６８．９９；　　Ｈ，７．５
４；　　Ｎ，４．５８。

【００６４】〔実施例９〕Ｎ−［２（Ｒ）−ヒドロキシ
−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメ
チルエトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−６−フェニル−２（Ｒ）−［４−（１，４，７，１
０，１３−ペンタオキサテトラデシル）フェニル］メチ
ルヘキサンアミド ４ｍｌの無水ジオキサン中の既知の化合物Ｎ−（２（Ｒ
）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−
（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−４（
Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（４−ヒ
ドロキシフェニル）メチルヘキサンアミド（４５ｍｇ、
０．０５９９ｍｍｏｌ）　の溶液に、炭酸セシウム（５
８．５ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）　及び１−ヨード−
３，６，９，１２−テトラオキサトリデカン（１９０ｍ
ｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）　を加えた。本溶液を８０℃
で１２時間加熱し、室温に冷却してクロロホルムで希釈
し、セライトで濾過した。本溶液の濃縮により白色の固
形物が酢酸エチル及びヘキサンから再結晶し、融点１６
３−１６４℃の２０ｍｇ（４４％収率）のアルキル化製
造物が得られた。 １Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ）　δ　７．３２−７．
２１（ｍ，　８Ｈ）　、７．０６（ｍ，　３Ｈ）　、６
．８２（ｍ，　２Ｈ）　、６．００（ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝
７．６Ｈｚ，　１Ｈ）　、５．２３（ｄｄ，　Ｊ＝８．
４、４．８Ｈｚ，　１Ｈ）、４．９１（ｂｒ　ｄ，　Ｊ
＝６．８Ｈｚ，　１Ｈ）　、４．２４（ｍ，　１Ｈ）　
、４．０８（ｍ，　２Ｈ）　、３．９３（ｂｒ　ｓ，　
１Ｈ）、３．８２（ｍ，　４Ｈ）、３．７２−３．５９
（ｍ，　８Ｈ）、３．５４−３．５１（ｍ，　２Ｈ）、
３．３５（ｓ，　３Ｈ）　、３．００−２．６９（ｍ，
　８Ｈ）、１．８４−１．８０（ｍ，　２Ｈ）、１．４
５（ｄ，　Ｊ＝３．６Ｈｚ，　１Ｈ）、１．３８（ｂｒ
　ｓ，　９Ｈ）。 　　Ｃ４２Ｈ５８Ｎ２　Ｏ１０の 　　分析計算値：Ｃ，６７．１８；　　Ｈ，７．７９；
　　Ｎ，３．７３。 　　　　　　実測値：Ｃ，６７．０２；　　Ｈ，７．７
５；　　Ｎ，３．６８。

【００６５】〔実施例１０−１１〕実施例８又は９の方
法を使用し、適切なアルキル化剤で置換して、下記の物
質を調製した。 Ｎ−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルア
ミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ
）−［４−（１，４，７，１０−テトラオキサウンデシ
ル）フェニル］メチルヘキサンアミド　　Ｃ４０Ｈ５４
Ｎ２　Ｏ９　の 　　分析計算値：Ｃ，６７．９７；　　Ｈ，７．７０；
　　Ｎ，３．９６。 　　　　　　実測値：Ｃ，６７．４０；　　Ｈ，７．５
１；　　Ｎ，３．５７。 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルア
ミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ
）−［４−（１，４−ジオキサペンチル）フェニル］メ
チルヘキサンアミド 　　Ｃ３６Ｈ４６Ｎ２　Ｏ７　の 　　分析計算値：Ｃ，６９．８８；　　Ｈ，７．４９；
　　Ｎ，４．５３　　　　　　実測値：Ｃ，６９．５９
；　　Ｈ，７．４５；　　Ｎ，４．４６。

【００６６】〔実施例１２〕ジリチウム　　Ｎ−（２（
Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）
−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（（４
−（２−ホスホリルオキシ）エトキシ）−フェニル）メ
チル）ヘキサン酸アミド　　　　　　　　　　　　　　
　　工程Ａ：　　Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ
）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエト
キシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−
フェニル−２（Ｒ）−［（４−（２−ジベンジルホスホ
リルオキシエトキシ）フェニル）メチル］ヘキサン酸ア
ミドの調製 次の手順に使用した燐酸化剤［ビス（ベンジルオキシ）
−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）ホスフィン］はダ
ブリュ・バンワース（Ｗ．　Ｂａｎｎｗａｒｔｈ）　及
びエイ・トルゼシアク（Ａ．　Ｔｒｚｅｃｉａｋ）、ヘ
ルヴ．キム．　アクタ．　（Ｈｅｌｖ．　Ｃｈｉｍ．　
Ａｃｔａ．）、（１９８７年）７０巻、１７５ページに
記述されている。２．５ｍｌのＴＨＦ中のＮ−（２（Ｒ
）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−
（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−４（
Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（（４−
（２−ヒドロキシ）エトキシ）フェニル）メチル）ヘキ
サン酸アミド（１０３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）　及び
テトラゾール（２８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）　に７０
μｌ（０．２１ｍｍｏｌ）の［ビス（ベンジルオキシ）
−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）ホスフィン］を加
えた。４０分後に追加の４０μｌのホスフィン及び１５
ｍｇのテトラゾールを加えて、攪拌を２０分間継続した
。ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（５０−６０％純度の
ものを１３８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）　を加えて、混合
液を１時間攪拌した。本混合液をＥｔＯＡｃ　で希釈し
て、５％　ＮａＨＳＯ３　、１０％　ＮａＨＣＯ３　及
びブラインを使用して続けて洗浄した。乾燥後に溶媒を
蒸発させ、残渣物をシリカゲル（１−５％　　ＭｅＯＨ
／ＣＨＣｌ３）でクロマトグラフ処理した。酢酸エチル
／ヘキサンからの結晶化後に７０ｍｇの表記化合物を得
た。

【００６７】工程Ｂ：　　ジリチウム　　Ｎ−（２（Ｒ
）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−
（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−４（
Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−［（４−
（２−ホスホリルオキシエチル）フェニル）メチル］ヘ
キサン酸アミド 工程Ａの製造物を１５ｍｌの９５％エタノールに溶解し
、３５ｍｇの１０％　Ｐｄ／Ｃを加えた。この混合液を
水素雰囲気下で１．５時間攪拌した。水酸化リチウム（
１Ｎ溶液、１６５μｌ）を添加し、混合液を水で希釈し
てセライトで濾過した。セライトパッドをエタノールと
水で洗浄した。大部分の溶媒をロータリーエバポレータ
ーで除去して、残渣物を０．４５μｍの膜で濾過し、凍
結乾燥して、融点＞３００℃のふわふわした白色の粉末
として６０ｍｇの表記化合物を得た。

【００６８】〔実施例１３〕ジリチウム　　Ｎ−（２（
Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）
−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−［（４
−（３−ホスホリルオキシプロピル）−フェニル）メチ
ル］ヘキサン酸アミド 実施例３の製造物に実施例１２の方法を適用することに
より、融点＞３００℃の表記化合物を得た。

【００６９】〔実施例１４〕［５（Ｓ）−（１，１−ジ
メチルエトキシカルボニル−アミノ）−４（Ｓ）−ヒド
ロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（４−（２−ヒドロ
キシエトキシ）フェニル）メチルヘキサノイル］−バリ
ン−Ｎ−３，６，９，１２−テトラオキサトリデシルア
ミド　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　工程Ａ：　　Ｎ−３，６，９，１２
−テトラオキサトリデシルバリンアミド ジメチルオキシエタン中のＢＯＣ−Ｌ−バリンのＮ−ヒ
ドロキシスクシンイミドエステルの溶液を、１当量の既
知の１３−アミノ−２，５，８，１１−テトラオキサト
リデカンで処理して油状物として表記化合物を得た。

【００７０】工程Ｂ：［５（Ｓ）−（１，１−ジメチル
エトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
６−フェニル−２（Ｒ）−（４−（２−ヒドロキシエト
キシ）フェニル）メチルヘキサノイル］−バリン−Ｎ−
３，６，９，１２−テトラオキサトリデシルアミド２（
Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−アミノインダンを工程Ａ
で調製したバリン誘導体で置換して、実施例１、工程Ｄ
の方法を使用し、更に、実施例１、工程Ｅ及びＦの方法
により転位を行って、融点１４２−１４３．５℃の固形
物として表記化合物を得た。 　　Ｃ４０Ｈ６３Ｎ３　Ｏ１１・０．３Ｈ２　Ｏの　　
分析計算値：Ｃ，６２．６１；　　Ｈ，８．３５；　　
Ｎ，５．４８。 　　　　　　実測値：Ｃ，６２．５８；　　Ｈ，８．２
２；　　Ｎ，５．４３。

【００７１】〔実施例１５〕［５（Ｓ）−（１，１−ジ
メチルエトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（４−（２−ヒドロキ
シエトキシフェニル）メチルヘキサノイル］−バリン−
Ｎ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサペンタデシ
ルアミド 実施例１４の方法を使用するが、１３−アミノ−２，５
，８，１１−テトラオキサトリデカンの代りに工程Ａの
３，６，９，１２，１５−ペンタオキサペンタデシルア
ミンを使用して、融点１３３−１４１℃の白色固形物と
して表記化合物を得た。 　　Ｃ４１Ｈ６５Ｎ３　Ｏ１２の 　　分析計算値：Ｃ，６０．６５；　　Ｈ，８．０６；
　　Ｎ，５．１５。 　　　　　　実測値：Ｃ，６０．８４；　　Ｈ，８．０
０；　　Ｎ，５．１２。

【００７２】〔実施例１６〕Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジ
メチルエトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−２（Ｒ）−（（４−（２−ヒドロキシ）エトキシ
）フェニル）メチル−６−シクロヘキシルヘキサンアミ
ド　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　工程Ａ：（５Ｓ，１′Ｓ）−５−
（１′−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミ
ノ）−２′−シクロヘキシルエチル）−４，５−ジヒド
ロフラン−２−（３Ｈ）−オン 既知の（５Ｓ，１′Ｓ）−５−（１′−（１，１−ジメ
チルエトキシカルボニル）アミノ）−２′−フェニルエ
チル）−４，５−ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン
を酢酸エチルに溶解し、アルミナ上のロジウムを加えた
。この混合液をＰａｒｒ装置に置き、水素雰囲気下で（
５０ｐｓｉ）、５０℃で１晩振盪した。溶媒の濾過と蒸
発により、徐々に硬質ガラスへと固化する粘質油状物と
して表記化合物を得た。

【００７３】工程Ｂ：　　Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ
−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメ
チルエトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−２（Ｒ）−（４−ベンジルオ
キシフェニル）メチル−６−シクロヘキシルヘキサンア
ミド 工程Ａの製造物を実施例１、工程Ｂ−Ｄの方法により、
工程Ｂでアリルオキシベンジルブロマイドの代りにベン
ジルオキシベンジルブロマイドを使用して表記化合物に
変換した。

【００７４】工程Ｃ：　　Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ
−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメ
チルエトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−２（Ｒ）−（４−ヒドロキシ
フェニル）メチル−６−フェニルヘキサンアミド工程Ｂ
の製造物を１０％　　Ｐｄ／Ｃを含むエタノールに溶解
し、水素雰囲気下で１８時間攪拌した。本混合液を濾過
し、溶媒を蒸発させて表記化合物を得た。

【００７５】工程Ｄ：　　Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ
−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメ
チルエトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−２（Ｒ）−（４−（２−ヒド
ロキシ）エトキシ）フェニル）メチル−６−シクロヘキ
シルヘキサンアミド ２０ｍｌのジオキサン中のＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ
−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメ
チルエトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−２（Ｒ）−（４−ヒドロキシ
フェニル）メチル−６−シクロヘキシルヘキサンアミド
（８００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）　に、炭酸セシウム
（１．１５ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）　を加えて、混合液
をアルゴンガス下で８０℃に加熱した。ブロモ酢酸エチ
ル（０．１９５ｍｌ、１．７６ｍｍｏｌ）　を少しずつ
加えて、加熱を３．５時間継続した。混合液を室温に冷
却後、１００ｍｌのクロロホルムを加え、本混合液を濾
過し、固形物を３０ｍｌのクロロホルムで３回洗浄した
。濾過物を蒸発させて９１８ｍｇの固形物を得た。これ
を１６ｍｌのＤＭＥに溶解し、ＴＨＦ（２．３ｍｌ、４
．７ｍｍｏｌ）　中の２．０Ｍの水素化ホウ素リチウム
を滴下して処理した。アルゴンガス下で１．５時間攪拌
した後、反応物を２０ｍｌの１Ｍのクエン酸溶液で注意
深く反応を停止させた。有機溶媒を減圧下で除去し、水
溶性残渣物を４０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。合
わせた有機層を水、１０％炭酸ナトリウム、ブラインで
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下での溶媒
の除去により、無色の泡状物として８５３ｍｇ（１００
％）の表記化合物を得た。

【００７６】工程Ｅ：　　Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ
−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメ
チルエトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−２（Ｒ）−（４−（２−（ヒドロキシ）エトキシ）
フェニル）−メチル−６−シクロヘキシルヘキサンアミ
ド工程Ｄから誘導したシリルエーテル（２．５５ｇ、３
．５２ｍｍｏｌ）　を２０ｍｌの１ＭのＴＢＡＦ／ＴＨ
Ｆに溶解し、アルゴン・ガス下で２４時間攪拌した。追
加の７ｍｌのＴＢＡＦ溶液を加え一晩攪拌した。更にＴ
ＢＡＦ溶液を加え、反応を６時間攪拌し、次に３５℃で
４時間温めた。徐冷後、反応混合物を４５ｍｌの１Ｍの
クエン酸と１５０ｍｌの氷水との攪拌した混合液に注い
だ。１５分間の攪拌後、沈殿物を濾過により集め、水で
洗浄した。固形物をＣＨＣｌ３　に溶解し、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥して、溶媒を除去し黄色固形物を得た。これを
１：１の酢酸エチル−ヘキサンから結晶させて、融点１
６７−１６８℃の無色の結晶として表記化合物を得た。 　　Ｃ３５Ｈ５０Ｎ２　Ｏ７　の 　　分析計算値：Ｃ，６８．８３；　　Ｈ，８．２５；
　　Ｎ，４．５９。 　　　　　　実測値：Ｃ，６８．４４；　　Ｈ，８．３
０；　　Ｎ，４．６１。

【００７７】〔実施例１７〕Ｎ−（４−フルオロ−２（
Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）
−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（４−（２−（ヒドロ
キシエトキシ）フェニル）メチル−６−フェニルヘキサ
ンアミド　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　工程Ａ：　　４−フルオロ−２−ヒドロキシ−２
，３−ジヒドロ−（１Ｈ）−インデン−１−オン１０ｍ
ｌのメタノール中１．４９ｇ（２６．６ｍｍｏｌ）　の
ＫＯＨの攪拌した溶液に０℃で、１５ｍｌのメタノール
中の１．０ｇ（６．６６ｍｍｏｌ）　の４−フルオロ−
１−インダノン溶液を滴下して加えた。１．５時間の冷
却攪拌後、３．２２ｇ（９．９９ｍｍｏｌ）　のヨード
ベンゼンジアセテートを１．３時間にわたる周期で４回
に分けて加えた。 冷却槽を除去して、２時間攪拌を継続した。溶媒を減圧
下で除去し、残渣物を得た。これを１００ｍｌの１：１
の酢酸エチル−エチルエステルと共に摩砕して、固形物
を濾過により除去した。濾液を減圧下で蒸発させて油状
物を得た。これを１５ｍｌのエタノールに溶解し、アル
ゴン・ガス下で１０ｍｌの１０％ＨＣｌ　で４５分間処
理した。減圧下で溶媒を除去し、残渣物を得た。これを
１２０ｍｌの１：１の酢酸エチル−エチルエステルに溶
解し、飽和　ＮａＨＣＯ３　、ブラインで洗浄してＭｇ
ＳＯ４　で乾燥し、活性炭で処理して減圧下で溶媒を除
去し、コハク色の油状物を得た。この物質を１：３の　
ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用して７５ｇの微細ＳｉＯ２
でクロマトグラフ処理し、固形物として５３８ｍｇ（４
９％）のヒドロキシル化した製造物を得た。

【００７８】工程Ｂ：　　シス−１−アミノ−２−ヒド
ロキシ−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−（１Ｈ）−
インデン ８０ｍｌのピリシン中に６．０ｇ（３６．１ｍｍｏｌ）
　の工程Ａからの製造物を含む溶液に、３．０ｇ（３６
．１ｍｍｏｌ）　のメトキシルアミンを加え、本溶液を
アルゴン・ガス下で０．５時間攪拌した。溶媒を減圧下
で除去し、残渣物を３５０ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解して
、１０％　ＨＣｌ、水、飽和　ＮａＨＣＯ３　、ブライ
ンで洗浄し、ＭｇＳＯ４　で乾燥し、溶媒を除去し、黒
ずんだ油状物を得た。この物質を５０ｍｌの乾燥ＴＨＦ
に溶解し、０℃のＴＨＦ中の９７ｍｌ（９６．８ｍｍｏ
ｌ）の１．０Ｍのボランに滴下して加えた。この添加後
に冷却槽を除去し、攪拌を２．５日間継続した。次に反
応物を５０℃で２時間加熱し、室温に冷却して、３０ｍ
ｌのメタノールで注意深く反応を停止させた。 溶媒を減圧下で除去し、残渣物を３０ｍｌのメタノール
に２回溶解して蒸発させ、泡状物を得た。これを９０：
１０：１の　ＣＨＣｌ３−ＣＨ３ＯＨ　−ＮＨ４ＯＨ　
を使用して５００ｍｇの微細　ＳｉＯ２　でクロマトグ
ラフ処理し、無色の固形物として１．３８５ｇ（２３％
）のアミノアルコールを得た。 本製造物を、エバンス（Ｅｖａｎｓ）等〔ジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．　Ｏｒｇ．　
Ｃｈｅｍ．）（１９８５年）５０巻、４６１５ページ〕
の方法を使用してフェニルアラニルアミドを経て、その
光学異性体に分割した。極性の少ないジアステレオマー
が所望の１（Ｓ）−アミノ−４−フルオロ−２（Ｒ）−
ヒドロキシインダンとして得られた。

【００７９】工程Ｃ：　　Ｎ−（４−フルオロ−２（Ｒ
）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−
（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−４（
Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２（Ｒ）−（
４−ベンジルオキシフェニル）メチル−６−フェニルヘ
キサンアミド 実施例１、工程Ｄに記述したように１（Ｓ）−アミノ−
４−フルオロ−２（Ｒ）−ヒドロキシインダンを、５（
Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）
−４（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２（Ｒ
）−（４−ベンジルオキシフェニル）メチル−６−フェ
ニルヘキサン酸（ＥＰＯ　　３３７　　７１４参照）に
カップリングさせた。

【００８０】工程Ｄ：　　Ｎ−（４−フルオロ−２（Ｒ
）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−
（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−４（
Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２（Ｒ）−（
４−ヒドロキシフェニル）メチル−６−フェニルヘキサ
ンアミド 工程Ｃの製造物（１３０ｍｇ）を３０ｍｇの１０％Ｐｄ
／Ｃを含む４ｍｌのエタノールに溶解して、水素雰囲気
下で１８時間攪拌した。混合液を濾過し、溶媒を蒸発さ
せて８８ｍｇの表記化合物を得た。

【００８１】工程Ｅ：　　Ｎ−（４−フルオロ−２（Ｒ
）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−
（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−４（
Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（４−ヒドロキシエトキ
シフェニル）メチル−６−フェニルヘキサンアミド実施
例１６（工程Ｄ及びＥ）の方法により、工程Ｄの製造物
を表記化合物に変換した。この生成物は固形物であり、
１０ｍｇの微細　ＳｉＯ２　でクロマトグラフ処理し、
残渣物を得た。これを　ＥｔＯＡｃ−ヘキサンと共に摩
砕し、融点２０６−２０９℃の無色の固形物として３８
ｍｇの表記化合物を得た。 　　Ｃ３５Ｈ４３Ｎ２　Ｏ７　・０．４Ｈ２　Ｏの　　
分析計算値：Ｃ，６６．７４；　　Ｈ，７．００；　　
Ｎ，４．４５。 　　　　　　実測値：Ｃ，６６．７４；　　Ｈ，６．８
３；　　Ｎ，４．３４。

【００８２】〔実施例１８〕Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジ
メチルエトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−２（Ｒ）−（４−（４−ヒドロキシ−２−チアブ
ト−１−イル）フェニル）メチル−６−フェニルヘキサ
ンアミド　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　工程Ａ：（５Ｓ，３Ｒ，１′Ｓ）−３−（４−ブ
ロモメチル）フェニル）メチル−５−（１′−（（１，
１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ）−２′−フ
ェニルエチル）−４，５−ジヒドロフラン−２−（３Ｈ
）−オン ８ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に１．３９ｍｌ（９．９ｍｍｏｌ
）　のジイソプロピルアミンを含む攪拌した溶液に、ヘ
キサン中の６．１４ｍｌ（９．８２ｍｍｏｌ）　の１．
６Ｍのｎ−ブチルリチウムをアルゴン・ガス下で、０℃
で、ゆっくりした流れで加えた。０℃で１０分間の攪拌
後、フラスコを−７８℃に冷却した。８ｍｌのＴＨＦ中
に１．５ｇ（４．９１ｍｍｏｌ）　の５（Ｓ）−（１′
（Ｓ）−（（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ア
ミノ）−２′−フェニルエチル）−４，５−ジヒドロフ
ラン−２−（３Ｈ）−オンを含む溶液を滴下して加えて
、１ｍｌのＴＨＦですすいだ。 添加後、本溶液を−７８℃で２０分間攪拌した。次に２
４ｍｌのＴＨＦ中に３．８９ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）　
のα，α′−ジブロモ−ｐ−キシレンを含む−７８℃の
溶液に、ジャケット付きの滴下漏斗により、−７８℃で
滴下して加えた。本溶液を−７８℃で１．５時間攪拌し
、−５０℃に２０分間加温した。次に１５ｍｌの１Ｍの
クエン酸を急速に加えて反応を停止させた。この混合液
を１５ｍｌの水で希釈し、エーテルで２回抽出した。合
わせた有機層を、水、１０％　Ｎａ２ＣＯ３　、ブライ
ンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、溶媒を除去し、
油状物を得た。これをＣＨＣｌ３　、次に１：１の酢酸
エチル−ヘキサンを使用して、４０ｇの微細　ＳｉＯ２
　でクロマトグラフ処理した。分画部分を含む製造物を
１：４の　ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用して、１００ｇ
の微細　ＳｉＯ２　で再クロマトグラフ処理し、無色油
状物として３５１ｍｇのブロモメチルフェニルラクトン
を得た。

【００８３】工程Ｂ：（５Ｓ，３Ｒ，１′Ｓ）−３−（
（４−ヒドロキシ−２−チアブト−１−イル）フェニル
）メチル−５−（１′−（（１，１−ジメチルエトキシ
カルボニル）アミノ）−２′−フェニルエチル）−４，
５−ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン１．５ｍｌの
ＤＭＦ中に工程Ａからの製造物（７８ｍｇ、０．１６ｍ
ｍｏｌ）　を含む攪拌した溶液に、８０μｌ（１．１４
ｍｍｏｌ）　のメルカプトエタノール及び８０μｌ（０
．４５９ｍｍｏｌ）　のジイソプロピルエチルアミンを
加えた。 ０．５時間の攪拌後、反応混合物を１Ｍのクエン酸に注
ぎ込み、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を
水、１０％　Ｎａ２ＣＯ３　、ブラインで洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去し、油状物を得た。これ
を９９：１の　ＣＨＣｌ３−ＣＨ３ＯＨ　を使用して、
５ｇの微細　ＳｉＯ２　でクロマトグラフ処理し、無色
油状物として５２ｍｇ（６７％）のチオエーテルを得た
。

【００８４】工程Ｃ：　　Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ
−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメ
チルエトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−２（Ｒ）−（４−（４−ヒドロキシ−２−チアブト
−１−イル）フェニル）メチル−６−フェニルヘキサン
アミド 工程Ｂからの製造物をシリル保護酸に変換して、２（Ｒ
）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−アミノインダンにカップリ
ングさせ、実施例１の適切な方法によりＴＢＡＦ／ＴＨ
Ｆで処理し、無色の固形物を得た。これを９９：１から
９７：３の　ＣＨＣｌ３−ＣＨ３ＯＨ　を使用して、５
ｇの微細　ＳｉＯ２でクロマトグラフ処理して固形物を
得た。これを１：４の　ＥｔＯＡｃ−ヘキサンと共に摩
砕し、融点１９６−１９８℃の無色の固形物として３１
ｍｇ（４６％）の表記化合物を得た。 　　Ｃ３６Ｈ４６Ｎ２　Ｏ６　Ｓ・０．１Ｈ２　Ｏの　
　分析計算値：Ｃ，６７．９２；　　Ｈ，７．３１；　
　Ｎ，４．４０。 　　　　　　実測値：Ｃ，６７．７０；　　Ｈ，７．５
１；　　Ｎ，４．２４。

【００８５】実施例１９ Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシ−カルボニル
アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（４−（
２−ヒドロキシエチルスルホニルメチル）フェニル）メ
チル−６−フェニルヘキサンアミド　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　工程Ａ：５
（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシ−カルボニルアミ
ノ）−４（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２
（Ｒ）−（４−（２−ヒドロキシエチルスルホニルメチ
ル）−フェニル）メチル−６−フェニルヘキサン酸 実施例１８工程Ｃにおいて製造された中間体シリル保護
酸（５０ｍｇ、０．０６８ミリモル）をエタノール２ｍ
ｌに溶解し、エタノール１ｍｌ中ペルオキシモノ硫酸カ
リウム６３ｍｇ（０．１０２ミリモル）の溶液で室温下
３時間処理した。固体ＮａＨＣＯ３を次いで加え、ｐＨ
を中性とし次いで飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。反応混合
物を酢酸エチルで２回に分けて抽出し、合体した有機相
を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４　上で乾燥させ、溶
媒を減圧下除去して、無色油状物としてのスルホンを得
た。 工程Ｂ：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−イン
ダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカル
ボニル−アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−
（４−（２−ヒドロキシエチル−スルホニル−メチル）
フェニル）メチル−６−フェニルヘキサンアミド工程Ａ
よりの生成物を２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−アミ
ノ−インダンと結合させ、実施例１において記載された
方法によりＴＢＡＦ／ＴＨＦで処理し、無色固体を得た
。この固体を９５：５の　ＣＨＣｌ３−ＣＨ３ＯＨを用
いる微細な　ＳｉＯ２　７ｇ上でのクロマトグラフィー
にかけ、無色固体としての標記化合物１４ｍｇ（３０％
）を得た。 ｍ．ｐ．　　２２０〜２２３℃ 元素分析：Ｃ３６Ｈ４６Ｎ２　Ｏ８　Ｓ・０．７５　Ｈ
２Ｏに対する　　計算値：Ｃ，６３．５６；　　Ｈ，７
．０４；　　Ｎ，４．１１　　実測値：Ｃ，６３．３６
；　　Ｈ，６．８２；　　Ｎ，３．８７

【００８６】実
施例２０ Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルア
ミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（４−（２
，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデク−１−
イル）フェニル）メチル−６−フェニルヘキサンアミド
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　工程Ａ：（５（Ｓ），３（Ｒ）
，１′（Ｓ））−３−（４−（２，５，８，１１，１４
−ペンタオキサペンタデク−１−イル）フェニル）メチ
ル−５−（１′−（（１，１−ジメチルエトキシカルボ
ニル）アミノ）−２′−フェニルエチル）−４，５−ジ
ヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン エーテル１．８ｍｌ中実施例１８工程Ａよりの生成物（
１８３ｍｇ、０．３７５ミリモル）の攪拌溶液へ、テト
ラエチレングリコールモノメチルエーテル（８４リット
ル、０．４３２ミリモル）及び酸化銀（Ｉ）（１００ｍ
ｇ、０．４３２ミリモル）を加えた。室温で４日間攪拌
の後、反応混合物を溶離剤として９５：５〜９０：１０
の　ＣＨＣｌ３−ＣＨ３ＯＨを用い微細な　ＳｉＯ２　
５ｇを通して濾過を行なった。溶媒を除去し、無色油状
物としてのエーテル１００ｍｇ（４３％）を得た。 工程Ｂ：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−イン
ダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカル
ボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（
４−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデ
ク−１−イル）フェニル）メチル−６−フェニルヘキサ
ンアミド 工程Ａよりの生成物をシリル保護酸へ変換し、２（Ｒ）
−ヒドロキシ−１（Ｓ）−アミノ−２，３−ジヒドロ−
（１Ｈ）−インデンへ結合させ、実施例１に従い、ＴＢ
ＡＦ／ＴＨＦで処理し、無色固体を得た。この固体を９
２：８の　ＣＨＣｌ３−ＣＨ３ＯＨを用いる微細な　Ｓ
ｉＯ２　５ｇ上でのクロマトグラフィーにかけ、固体を
得た。これを１：４のＥｔＯＡｃ　−ヘキサンと共に粉
砕し、無色固体としての標記化合物４０ｍｇ（３２％）
を得た。 ｍ．ｐ．　　１４５〜１４７℃ 元素分析：Ｃ４３Ｈ６０Ｎ２　Ｏ１０に対する　　計算
値：Ｃ，６７．５２；　　Ｈ，７．９１；　　Ｎ，３．
６６　　実測値：Ｃ，６７．４６；　　Ｈ，８．１１；
　　Ｎ，３．６４

【００８７】実施例２１ Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロ−（１Ｈ）−ベンゾ〔ｃ
〕チオ−ピラニル−２，２−ジオキシデン））−５（Ｓ
）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル−アミノ）
−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（
４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニルメチルヘキサ
ンアミド　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　工程Ａ：Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロ
−（１Ｈ）−ベンゾ〔ｃ〕チオピラニル−２，２−ジオ
キシド））−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカ
ルボニルアミノ）−４（Ｓ）−（（１′，１′−ジメチ
ルエチル−１，１−ジメチルシリルオキシ）−６−フェ
ニル−２（Ｒ）−（４−（３−〔１′，１′−ジメチル
エチル−１，１−ジメチルシリルオキシ〕プロピル））
−フェニルメチルヘキサンアミド Ｎ′−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−５（
Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−（１′，１′−ジメチルエチ
ル−１，１−ジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−
２（Ｒ）−（４−〔１′，１′−ジメチルエチル−１，
１−ジメチルシリルオキシプロピル〕フェニル）メチル
）ヘキサン酸（８０５ｍｇ、１．１５ミリモル）、実施
例３において製造された中間体を乾燥ＤＭＦ５ｍｌに溶
解し、この溶液へ、１−（３−ジメチルアミノプロピル
）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２５５
ｍｇ、１．３３ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（３
０５μＬ、２．７６ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールヒドレート（１８０ｍｇ、１．３３ミリモ
ル）及び既知の化合物±４−アミノ−３，４−ジヒドロ
−（１Ｈ）−ベンゾ〔ｃ〕チオピランヒドロクロリド（
２９０ｍｇ）を加えた。アルゴン雰囲気下、１８時間攪
拌した後、混合物を真空下で濃縮乾固し、残渣をＥｔＯ
Ａｃと水の間に分配し、１０％クエン酸でｐＨ３に酸性
化した。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ　でさらに一
度抽出した。合体した有機相を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ
た。溶媒を除去し、油状物１．１ｇを得、これを５５ｍ
ｍカラムにおいてクロロホルム中２％ＥｔＯＡｃ　４リ
ットルで溶出し、次いでクロロホルム中３％、５％及び
１０％ＥｔＯＡｃ　の各々２リットルで溶出するフラッ
シュクロマトグラフィーにかけた。望まれないジアステ
レオマー（４１０ｍｇ）がはじめに溶出し、次いで標題
化合物３１０ｍｇが溶出した。３５％ＥｔＯＡｃ　での
連続した溶出により第一級水酸基で脱シリル化された化
合物の両ジアステレオマーを得た（望まれない異性体１
２０ｍｇ、次いで標題化合物に相当する異性体６５ｍｇ
）。 工程Ｂ：Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロ−（１Ｈ）−ベ
ンゾ〔ｃ〕チオピラニル−２，２−ジオキシド））−５
（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ
）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
（４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）メチルヘ
キサンアミド 工程Ａよりの標題化合物３１０ｍｇ（０．３７ミリモル
）を実施例１工程Ｆの方法により脱保護した。この工程
より得られる粗製白色固体をメタノール５ｍｌに溶解し
、この溶液へ水５ｍｌ中ペルオキシモノ硫酸カリウム５
２０ｍｇ（０．８５ミリモル）を含む溶液を加えた。２
５℃で１８時間攪拌の後、混合物を減圧下濃縮し、残渣
をクロロホルム／飽和炭酸水素ナトリウム水性混合物で
抽出した。合体した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、ゲルを得、これを
塩化メチレン中２％メタノールで溶出し次いで塩化メチ
レン中４％〜７％の勾配で溶出するフラッシュクロマト
グラフィーにかけた。標題化合物をエーテルと共に粉砕
された白色固体として得た。 ｍ．ｐ．　　１９７〜１９９℃ 元素分析：Ｃ３６Ｈ４６Ｎ２　Ｏ７　Ｓに対する　　計
算値：Ｃ，６６．４４；　　Ｈ，７．１２；　　Ｎ，４
．３０　　実測値：Ｃ，６６．１３；　　Ｈ，７．１１
；　　Ｎ，４．２４

【００８８】実施例２２ Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルア
ミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（５−チア
−７−ヒドロキシ−２（Ｅ）−ヘプテン−１−イル）−
６−フェニルヘキサンアミド　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　工程
Ａ：（５Ｓ，３Ｒ，１′Ｓ）−３−（４−ブロモ−２（
Ｅ）−ブテン−１−イル）−５−（１′−（（１，１−
ジメチルエトキシカルボニル）アミノ）−２′−フェニ
ルエチル）−４，５−ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−
オン ０℃でＡｒ下、乾燥ＴＨＦ１２ｍｌ中ジイソプロピルア
ミン１．９３ｍｌ（１３．７５ミリモル）の攪拌溶液へ
、低流速でヘキサン中１．６Ｍｎ−ブチルリチウム８．
１９ｍｌ（１３．０９ミリモル）を加えた。０℃での１
０分間の攪拌の後、フラスコを−７８℃に冷却し、ＴＨ
Ｆ１２ｍｌ中ラクトン２．０ｇ（６．５５ミリモル）の
溶液を滴下した。滴下の後、溶液を−７８℃で２０分攪
拌し、次いでＴＨＦ２４ｍｌ中１，４−ジブロモ−２（
Ｅ）−ブテン４．２ｇ（１９．６ミリモル）の−７８℃
の溶液へ、−７８℃で被覆添加ロートを介して滴下した
。溶液を−７８℃で０．５時間攪拌し、次いで１Ｍクエ
ン酸１６ｍｌを急激に加え反応停止させた。この混合物
を水１５ｍｌで希釈し、エーテルで３回に分けて抽出し
た。合体させた有機相を水、１０％　Ｎａ２ＣＯ３　、
塩水で洗浄し、　Ｎａ２ＳＯ４　上で乾燥させ、溶媒を
除去して油状物を得、これを１：４酢酸エチル−ヘキサ
ンを用いる粉状　　ＳｉＯ２２００ｇ上でのクロマトグ
ラフィーにかけた。これにより、無色油状物として標題
化合物１．９７ｇ（６９％）を得た。 工程Ｂ：（５Ｓ，３Ｒ，１′Ｓ）−３−（５−チア−７
−ヒドロキシ−２（Ｅ）−ヘプテン−１−イル）−５−
（１′−（（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−
アミノ）−２′−フェニル−エチル）−４，５−ジヒド
ロフラン−２−（３Ｈ）−オン ０℃でＤＭＦ０．９ｍｌ中、工程Ａよりの生成物（１５
０ｍｇ、０．３４２ミリモル）の攪拌溶液へメルカプト
エタノール１５０μｌ（２．１４ミリモル）及びトリエ
チルアミン１５０μｌ（１．０７ミリモル）を加えた。 １時間攪拌の後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで
２回に分けて抽出した。合体した有機相を水及び塩水で
洗浄し、　Ｎａ２ＳＯ４　上で乾燥させ、溶媒を除去し
て無色油状物としてのチオエーテル１４６ｍｇ（９８％
）を得た。 工程Ｃ：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−イン
ダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカル
ボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（
５−チア−７−ヒドロキシ−２（Ｅ）−ヘプテン−１−
イル）−６−フェニルヘキサンアミド工程Ｂよりの生成
物を実施例１、工程Ｃ，Ｄ及びＦの方法により、標題化
合物へ転換し、得られた無色固体を酢酸エチル３．５ｍ
ｌから結晶化して、無色固体としての標題化合物８１ｍ
ｇ（４１％）を得た。 ｍ．ｐ．　　１６０〜１６１℃ 元素分析：Ｃ３２Ｈ４４Ｎ２　Ｏ６　Ｓに対する　　計
算値：Ｃ，６５．７３；　　Ｈ，７．５８；　　Ｎ，４
．７９　　実測値：Ｃ，６６．００；　　Ｈ，７．６６
；　　Ｎ，４．８１

【００８９】実施例２３ Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルア
ミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（５−チア
−８−ヒドロキシ−２（Ｅ）−オクテン−１−イル）−
６−フェニルヘキサンアミド　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　工程
Ａ：（５Ｓ，３Ｒ，１′Ｓ）−３−（５−チア−８−ヒ
ドロキシ−２（Ｅ）−オクテン−１−イル）−５−（１
′−（（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ
）−２′−フェニルエチル）−４，５−ジヒドロフラン
−２−（３Ｈ）−オン ＤＭＦ２．３ｍｌ中実施例２２工程Ａにおいて製造され
たブロモブテニルラクトン（１４２ｍｇ、０．３２４ミ
リモル）の攪拌溶液へ、３−メルカプトプロパノール１
５０μｌ及びトリエチルアミン１５０μｌ（１．０７ミ
リモル）を加えた。一晩攪拌の後、反応混合物を５０℃
に加熱し、メルカプトプロパノール及びトリエチルアミ
ンを各々１５０μｌ加え、５０℃で一晩攪拌した。室温
へ冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２
回に分けて抽出した。合体した有機相を水及び塩水で洗
浄し、　Ｎａ２ＳＯ４　上で乾燥させ、溶媒を除去させ
て、油状物を得、これを２：３のＥｔＯＡｃ　−ヘキサ
ンを用いる微細な　ＳｉＯ２　５ｇ上でのクロマトグラ
フィーにかけ、無色油状物としてのチオエーテル５６ｍ
ｇを得た。 工程Ｂ：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−イン
ダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカル
ボニル−アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−
（５−チア−８−ヒドロキシ−２（Ｅ）−オクテン−１
−イル）−６−フェニルヘキサンアミド工程Ａよりの生
成物を実施例１工程Ｃ、Ｄ及びＦの方法により、標題化
合物へ変換し、無色固体を得、これを９８：２の　ＣＨ
Ｃｌ３−ＣＨ３ＯＨを用いる微細な　ＳｉＯ２　１０ｇ
上でのクロマトグラフィーにかけ、得られた残渣を１：
４のＥｔＯＡｃ　−ヘキサンと共に粉砕し、無色固体と
しての標題化合物３５ｍｇを得た。 ｍ．ｐ．　　１４１〜１４３℃で軟化、１５６〜１５８
℃で融解 元素分析：Ｃ３３Ｈ４６Ｎ２　Ｏ６　Ｓに対する　　計
算値：Ｃ，６６．１９；　　Ｈ，７．７４；　　Ｎ，４
．６８　　実測値：Ｃ，６５．８５；　　Ｈ，７．６８
；　　Ｎ，４．４２

【００９０】実施例２４ Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルア
ミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（５，８，
１１，１４，１７−ペンタオキサオクタデク−２（Ｅ）
−エン−１−イル）−６−フェニルヘキサンアミド　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　工程Ａ：（５Ｓ，３Ｒ，１
′Ｓ）−３−（５，８，１１，１４，１７−ペンタオキ
サオクタデク−２（Ｅ）−エン−１−イル−５−（１′
−（（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−アミノ
）−２′−フェニル−エチル）−４，５−ジヒドロフラ
ン−２−（３Ｈ）−オンエーテル１．７ｍｌ中実施例２
２工程Ａにおいて製造されたブロモブテニルラクトン（
２２４ｍｇ、０．５１ミリモル）の攪拌溶液へ、酸化銀
（Ｉ）１３９ｍｇ（０．６ミリモル）及びテトラエチレ
ングリコールモノメチルエーテル１１７μｌ（０．６ミ
リモル）を加えた。ウイークエンドの間の攪拌の後、反
応混合物を９５：５の　ＣＨＣｌ３−ＣＨ３ＯＨで溶出
し、微細な　ＳｉＯ２　３．５ｇを通過させる濾過を行
ない、無色油状物としてのテトラエチレングリコールエ
ーテル２２７ｍｇを得た。 工程Ｂ：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−イン
ダニル）５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボ
ニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（５
，８，１１，１４，１７−ペンタオキサオクタデク−２
（Ｅ）−エン−１−イル）−６−フェニルヘキサンアミ
ド 工程Ａよりの生成物を実施例１工程Ｃ，Ｄ及びＦに記載
された方法により標題化合物へ変換し、無色固体を得、
これを９６．５：３．５：０．１４の　ＥｔＯＡｃ−Ｃ
Ｈ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ　を用いる微細な　ＳｉＯ２　１
０ｇ上でのクロマトグラフィーにかけ、無色固体として
の標題化合物６０ｍｇを得た。 ｍ．ｐ．　　１１８〜１２０℃ 元素分析：Ｃ３９Ｈ５８Ｎ２　Ｏ１０・０．５　Ｈ２Ｏ
　に対する　　計算値：Ｃ，６４．７１；　　Ｈ，８．
２２；　　Ｎ，３．８７　　実測値：Ｃ，６４．７９；
　　Ｈ，８．２５；　　Ｎ，３．８６

【００９１】実施
例２５ Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチル−２−シクロペンチ
ル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニ
ル）アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２
（Ｒ）−〔４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕
メチルヘキサンアミド 工程Ａ：２−〔Ｎ−（１′，２′−ジ−ｔ−ブトキシ−
カルボニル）−ヒドラジノ〕−３−メチルシクロペンタ
ノン デジタルサーモメーターを装備し、攪拌棒を有する３ツ
口丸底フラスコへ　ＣｕＣｌ　（０．２９７ｇ、０．１
２４モル）及び無水ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加
えた。混合物をアルゴン下−６０℃に冷却し　Ｂｕ３Ｐ
　（０．７４ｍｌ、０．１２４モル）を加えた。黄色溶
液を−７３℃に冷却し、ＭｅＭｇＣｌ（アルドリッチ、
ＴＨＦ中３Ｍ、４．２ｍｌ）を内部温度が−６０℃を越
えないような速度で加えた。カプレート（ｃｕｐｒａｔ
ｅ）を−７８℃で２０分攪拌し、暗マスタード色溶液を
形成した。この溶液へシクロペンテノン（１．０ｍｌ、
０．０１１９モル）をシリンジを用いて−７０℃以下に
温度を維持しつつ加えた。反応を−７８℃で１．５時間
進行させた。無水ＴＨＦ１３ｍｌ中ジ−ｔ−ブチルアゾ
ジカルボキシレート（フルカ（Ｆｌｕｋａ）、２．８７
３ｇ、０．０１２５モル）をカニューレにより４５分間
にわたって加えた。得られた暗茶色混合物を２時間攪拌
した。反応を１：９〔ＮＨ４ＯＨ　（濃）：ＮＨ４Ｃｌ
　（飽和）〕の添加により停止させ、一晩室温へ加温し
た。反応物を　Ｅｔ２Ｏ　で希釈し相を分離した。　Ｅ
ｔ２Ｏ　相を　ＮＨ４Ｃｌ（飽和）及び塩水で洗浄し、
　Ｎａ２ＳＯ４　上で乾燥し、濾過し濃縮した。得られ
た油状物を溶離剤として２０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
を用いる７ｃｍカラム上でのフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製した。ヘキサン中最小量の　Ｅｔ２Ｏ　
からの再結晶化により白色固体０．６６８０ｇを得た。 ｍ．ｐ．　　１００〜１０１．５℃ 第二の生産物も、又、得られた（０．１１０８ｇ、ｍ．
ｐ．　　１００〜１０１℃）。 質量スペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｅ　３２９．２（Ｍ＋１
）工程Ｂ：２−〔Ｎ−（１′，２′−ジ−ｔ−ブトキシ
−カルボニル）−ヒドラジノ〕−３−メチルシクロペン
タノール 上記工程Ａからの２−〔Ｎ−（１′，２′−ジ−ｔ−ブ
トキシカルボニル）ヒドラジノ〕−３−メチル−シクロ
ペンタノン（１．１ｇ、＜＝０．００３４モル）をアル
ゴン下、無水ＴＨＦに溶解し、−７８℃に冷却した。Ｌ
−セレクトリド（Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）　（アルドリ
ッチ、１Ｍ、１０ｍｌ、０．０１モル）をシリンジによ
り加え、反応物を−７８℃で４時間又は、ＴＬＣ（３５
％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）が残留出発材料を示さなく
なるまで攪拌した。反応を、１Ｎ　ＮａＯＨ溶液１０ｍ
ｌを注意深く添加し、次いで３０％Ｈ２Ｏ２　１０ｍｌ
を滴下することにより、停止させた。 溶液を一晩室温へ加温した。混合物を　Ｅｔ２Ｏ　（７
５ｍｌ）に注ぎ、相を分離した。水相を　Ｅｔ２Ｏ　（
２×５０ｍｌ）でさらに抽出した。合体した有機相を塩
水で洗浄し、ＭｇＳＯ４　上で乾燥させ、濾過し、濃縮
して、油状物を得た。この油状物を２０％　ＥｔＯＡｃ
／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製し、得られた白色固体を熱　Ｅｔ２Ｏ　／ヘキサ
ンから再結晶化し、白色非晶質固体を得た。 ｍ．ｐ．　　１４６℃ 質量スペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｅ　３３１．２（Ｍ＋１
）工程Ｃ： ２−アミノ−３−メチルシクロペンタノール工程Ｂにお
いて得られたアルコール（１．４９４ｇ、０．００４８
モル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶解し、−２０℃へ
冷却した。トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ、０．０４８モ
ル）をシリンジにより加え、得られた茶色混合物を一晩
室温で攪拌した。溶媒を真空下除去し、茶色残留油状物
を数時間トルエンと共沸し、油状物１．７ｇを得た。 精製ヒドラジノ−メチルシクロペンタノール（０．５ｇ
）を精製することなく、４：１の　ＥｔＯＨ　：　ＨＯ
Ａｃ　（３８ｍｌ）に溶解し、パーシェーカーフラスコ
（Ｐａｒｒ　Ｓｈａｋｅｒ　ｆｌａｓｋ）中においた。 この溶液へ、　ＰｔＯ２　（７２ｍｇ）を加え、暗緑色
混合物を５５〜６０ｐｓｉ　で２．５時間水素添加した
。溶液をセライトを通して濾過し濃縮した。得られた茶
色油状物をトルエンと共沸し、残渣を４５：９：１（Ｃ
ＨＣｌ３　：　ＭｅＯＨ　：　ｃＮＨ４ＯＨ）を用いる
フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。このよ
うに得られたオレンジ色固体を　ＣＨＣｌ３／Ｅｔ２Ｏ
（１：５）と共に粉砕し、白色非晶質固体を得た。 ｍ．ｐ．　　１０９〜１１６℃ １Ｈ　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　３．
９２−３．９６（ｍ，　１Ｈ），　２．５９−２．６４
（ｍ，　１Ｈ），　２．１５（ｂｒ　ｓ，　３Ｈ），　
１．９２（ｍ，　２Ｈ），　１．６５（ｍ，　２Ｈ），
　１．１２（ｍ，　１Ｈ），　１．０４（ｄ，　Ｊ＝６
．６Ｈｚ，　３Ｈ）　。 工程Ｄ：Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチル−２−シク
ロペンチル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシ
−カルボニル）アミノ−４（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（４−ベンジ
ルオキシフェニル）メチル−ヘキサンアミド工程Ｃの生
成物を実施例１、工程Ｄに記載されたごとく、既知の５
（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ
）−４（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２（
Ｒ）−（４−ベンジルオキシフェニル）メチル−６−フ
ェニルヘキサン酸とカップリングさせた（ＥＰＯ３３７
，７１４参照）。２５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い
るフラッシュクロマトグラフィーを行い、Ｒｆ値０．２
（３５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に相当する分画を合
わせて無色泡状物０．５０ｇを得た。 工程Ｅ：Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチル−２−シク
ロペンチル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシ
−カルボニル）アミノ−４（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（４−ヒドロ
キシフェニル）メチルヘキサンアミド 工程Ｄより得られた泡状物（０．４７８ｇ）をＴＨＦ２
０ｍｌに溶解した。水酸化パラジウム（０．０３ｇ）を
加え、反応物を、Ｈ２　（風船）下で一晩攪拌した。溶
液をセライトパッドを通して濾過し、真空下蒸発させて
白色泡状物を得た（０．４２３１ｇ）。 工程Ｆ：Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチル−２−シク
ロ−ペンチル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキ
シカルボニル）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−
フェニル−２（Ｒ）−（４−ヒドロキシ−フェニル）−
メチルヘキサンアミド 工程Ｅの生成物（０．４１７８ｇ）をＴＨＦ中１Ｍテト
ラブチルアンモニウムフルオリド１．７５ｍｌ中に溶解
し、アルゴン下２４時間攪拌した。混合物を真空下濃縮
し、残渣を５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３　を用いてクロマ
トグラフィーを行い、白色固体０．２７ｇを得た。ｍ．
ｐ．　　２０６〜２０８℃ 工程Ｇ：Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチル−２−シク
ロペンチル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシ
カルボニル）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フ
ェニル−２（Ｒ）−〔４−（２−ヒドロキシエトキシ）
−フェニル〕メチルヘキサンアミド 工程Ｆの生成物を実施例１６、工程Ｃの方法により標題
化合物へ変換させた。生成物を８％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ
３　でのクロマトグラフィーにより精製し、固体７８ｍ
ｇを得、これを熱　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンと共に粉砕し
、白色非晶形固体を得た。ｍ．ｐ．１６３〜１６５℃

【００９２】実施例２６ Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチル−２−シクロペンチ
ル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニ
ルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２
（Ｒ）−〔４−（２−メトキシエトキシ）−フェニル〕
−エチルヘキサンアミド 実施例２５、工程Ｆからの生成物（０．０５ｇ）を１−
メトキシ−２−ヨードエタン（新たに蒸留、０．２１７
ｇ）、及び　ＣｓＣＯ３（０．１０２ｇ）を含有する乾
燥ジオキサン（８ｍｌ）に溶解した。異成分の反応混合
物をアルゴン下８０℃で２０時間攪拌した。反応物を室
温へ冷却し、　ＣＨＣｌ３で希釈し、セライトを通して
濾過した。濾液を濃縮して白色固体を得、これをカラム
クロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３　）に
より部分精製した。所望の生成物をさらに調製ＨＰＬＣ
により精製し１：１熱ＥｔＯＡｃ／ヘキサンと共に粉砕
し、白色非晶形固体を得た。 ｍ．ｐ．　　１８３〜１８５℃

【００９３】実施例２７ Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−５（Ｓ）−（３−オキサブチルオキシカルボニルアミ
ノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（（４−（２
−ヒドロキシエトキシ）フェニル）メチル）−６−フェ
ニルヘキサンアミドの製造　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　工
程Ａ：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダ
ニル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｒ）−（（４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）フェニ
ル）メチル）−６−フェニルヘキサンアミドの製造実施
例１の生成物（２１２ｍｇ）を０℃で塩化メチレン１５
ｍｌに懸濁させた。トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加え
、混合物を７０分間同温で攪拌した。溶媒を真空下除去
し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウムで処理した。得られ
た固体を濾過により分離し、メタノールに再溶解した。 得られた溶液を蒸発させて標題化合物１３６ｍｇを得た
。 工程Ｂ：Ｎ−（２−（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−イ
ンダニル−５（Ｓ）−（３−オキサブチルオキシカルボ
ニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（（
４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−メチル−
６−フェニルヘキサンアミドの製造エチレングリコール
モノメチルエーテル（３．５当量）をピリジン２．２ｍ
ｌ（２７ミリモル）を含むＴＨＦ中に溶解し、３．０当
量のｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（２．０ｇ、
２７ミリモル）を加えた。発熱反応がおさまった時に混
合物を濾過し蒸発させた。残渣をエーテルに溶解し、１
０％クエン酸、１０％炭酸水素ナトリウム及び塩水で順
に洗浄した。溶液を乾燥させ、蒸発させて油状物を得、
これをヘキサンと共に粉砕して、固化させた。この固体
は、若干の未反応ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート
を含み、これをピリジン触媒でなく、トリエチルアミン
を用いその試薬が完全に消費されるまで上記反応条件で
反応を行った。このように得られた純粋な混合炭酸塩１
２８ｍｇ（０．５２ミリモル）の試料を工程Ａの生成物
６６ｍｇ（０．１３ミリモル）のＴＨＦ／ＤＭＦ溶液へ
加えた。一晩攪拌後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチ
ルに再溶解した。この溶液を５％水酸化アンモニウム及
び塩水で洗浄した。溶液を乾燥させ、蒸発させて、黄色
固体を得た。この固体をシリカゲル上でのクロマトグラ
フィーにかけ（メタノール／クロロホルム）、純粋な標
題化合物を得た。 元素分析：Ｃ３４Ｈ４２Ｎ２　Ｏ８　に対する　　計算
値：Ｃ，６７．３１；　　Ｈ，６．９８；　　Ｎ，４．
６２　　実測値：Ｃ，６７．５１；　　Ｈ，６．６３；
　　Ｎ，４．４９

【００９４】実施例２８ Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−５（Ｓ）−（３，６−ジオキサヘプチルオキシカルボ
ニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（（
４−（２−ヒドロキシ）エトキシフェニル）メチル−６
−フェニルヘキサンアミドの製造 標題化合物を工程Ｂにおいてジエチレングリコールモノ
メチルエーテルを用いること以外は、実施例２７の方法
に従い製造した。 元素分析：Ｃ３６Ｈ４６Ｎ２　Ｏ９　に対する　　計算
値：Ｃ，６６．４４；　　Ｈ，７．１２；　　Ｎ，４．
３０　　実測値：Ｃ，６６．１７；　　Ｈ，６．９７；
　　Ｎ，４．２７

【００９５】実施例２９ Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−５（Ｓ）−（３，６，９，１２−テトラオキサトリデ
シルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ
−６−フェニル−２（Ｒ）−〔４−（１，４，７−トリ
オキサオクチル）フェニル〕−メチルヘキサンアミドの
製造　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　工程Ａ： ４−（１，４，７−トリオキサオクチル）ベンジル−ブ
ロミドの製造 ４−ヒドロキシベンジルアルコールの標題化合物への変
換は、慣習的な条例下で、１−ブロモ−３，６−ジオキ
サヘプタン（水素化ナトリウム／ＤＭＦ）を用いるアル
キル化、次いで、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィ
ンとの反応により行った。 工程Ｂ：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−イン
ダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカル
ボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル
−２（Ｒ）−〔４（１，４，７−トリオキサオクチル）
フェニル〕−メチルヘキサンアミド 実施例１、工程Ｂ〜Ｄ及びＦの方法により、工程Ａの生
成物及び５（Ｓ）−〔１′（Ｓ）−（１，１−ジメチル
エトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルエチル〕ジ
ヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンを標題化合物へ変換し
た。 元素分析：Ｃ３８Ｈ５０Ｎ２　Ｏ８　に対する　　計算
値：Ｃ，６８．８６；　　Ｈ，７．６０；　　Ｎ，４．
２３　　実測値：Ｃ，６８．９９；　　Ｈ，７．５４；
　　Ｎ，４．５８工程Ｃ：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ
−１（Ｓ）−インダニル−５（Ｓ）−（３，６，９，１
２−テトラオキサトリデシルオキシカルボニルアミノ）
−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−〔
４−（１，４，７−トリオキサオクチル）−フェニル〕
メチルヘキサンアミド エチレングリコールモノメチルエーテルに代えてテトラ
エチレングリコールモノメチルエーテルを用いること以
外は、実施例２７の方法により、工程Ｂの生成物を半水
和物としての標題化合物へ変換させた。 元素分析：Ｃ４３Ｈ６０Ｎ２　Ｏ１２・０．５　Ｈ２Ｏ
　に対する　　計算値：Ｃ，６５．４１；　　Ｈ，７．
５０；　　Ｎ，３．７２　　実測値：Ｃ，６５．４３；
　　Ｈ，７．６６；　　Ｎ，３．６３

【００９６】実施
例３０〜３３ 適当なアルコール及びアルキル化剤を代用して、実施例
２９の方法により以下を製造した。Ｎ−（２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，
６−ジオキサヘプチルオキシカルボニルアミノ）−４（
Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−〔４−（
１，４−ジオキサペンチル）フェニル〕メチルヘキサン
アミド 元素分析：Ｃ３７Ｈ４８Ｎ２　Ｏ９　に対する　　計算
値：Ｃ，６６．８５；　　Ｈ，７．２８；　　Ｎ，４．
２１　　実測値：Ｃ，６７．２２；　　Ｈ，７．２５；
　　Ｎ，４．１１Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ
）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６−ジオキサヘプ
チルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ
−６−フェニル−２（Ｒ）−〔４−（１，４，７−トリ
オキサオクチル）フェニル〕メチルヘキサンアミド 元素分析：Ｃ３９Ｈ５２Ｎ２　Ｏ１０に対する　　計算
値：Ｃ，６６．０８；　　Ｈ，７．３９；　　Ｎ，３．
９５　　実測値：Ｃ，６５．６９；　　Ｈ，７．４１；
　　Ｎ，３．８１Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ
）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６，９−トリオキ
サデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−６−フェニル−２（Ｒ）−〔４−（１，４，７−
トリオキサオクチル）フェニル〕メチルヘキサンアミド 元素分析：Ｃ４１Ｈ５６Ｎ２　Ｏ１１に対する　　計算
値：Ｃ，６５．４１；　　Ｈ，７．５０；　　Ｎ，３．
７２　　実測値：Ｃ，６５．４３；　　Ｈ，７．６６；
　　Ｎ，３．６３Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ
）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６，９，１２−テ
トラオキサトリデシルオキシカルボニルアミノ）−４（
Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−〔４−（
１，４）−ジオキサペンチル）フェニル〕メチルヘキサ
ンアミド（０．３２）水和物 元素分析：Ｃ４１Ｈ５６Ｎ２　Ｏ１１・　０．３２　Ｈ
２Ｏ　に対する　　計算値：Ｃ，６４．９１；　　Ｈ，
７．５３；　　Ｎ，３．６９　　実測値：Ｃ，６４．９
０；　　Ｈ，７．３３；　　Ｎ，３．６１

【００９７】
実施例３４ Ｎ−（シス−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダ
ニル）−５（Ｓ）−（２−（２−メトキシエトキシ）エ
トキシカルボニル）アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６
−フェニル−２（Ｒ）−（４−（３−（２−メトキシエ
トキシ）メトキシ）プロピル）フェニルメチルヘキサン
アミド 攪拌棒及びアルゴン挿入管を有する５０ｍｌ丸底フラス
コへ、Ｎ−（シス−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−
インダニル）−５（Ｓ）−（２−（２−メトキシエトキ
シ）−エトキシカルボニル）アミノ−４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（４−（３−ヒドロキ
シプロピル）フェニルメチルヘキサンアミド（０．１８
０ｇ、０．２７７ミリモル）、塩化メチレン（５．０ｍ
ｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１１６ｍｌ、
０．６６６ミリモル）及び２−メトキシエトキシメチル
クロリド（０．０３８ｍｌ、０．３３３ミリモル）を加
えた。この混合物を室温で２０時間攪拌した。さらに２
−メトキシエトキシメチルクロリド（０．０２０ｍｌ）
を加え、混合物をさらに７時間攪拌した。反応を、飽和
水性　ＮａＨＣＯ３　を加えることにより停止させ、溶
媒を真空下除去した。水性残渣を酢酸エチルで抽出し、
合わせた酢酸エチル抽出物を１０％水性クエン酸、水及
び塩水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）、ロ過及び真空
下での溶媒の除去により、結晶固体としての粗製生成物
を得た。この物質を、溶離剤として１：４酢酸エチル：
ヘキサンを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィー
にかけた。その生成物をさらに沸騰酢酸エチル−ヘキサ
ンからの再結晶化により精製した。これにより、微結晶
固体としての標題化合物を０．１１０ｇ得た。ｍ．ｐ．
１２１〜１２２℃

【００９８】実施例３５〜３６ 適当な修正を加えた実施例２９の方法を用い、以下を製
造した。 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−５（Ｓ）−（３，６，９−トリオキサデシルオキシカ
ルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニ
ル−２（Ｒ）−〔４−（３，６，９，１２−テトラオキ
サトリデシルオキシ）フェニル〕メチルヘキサンアミド
元素分析：Ｃ４５Ｈ６５Ｎ２　Ｏ１３・　０．５０　Ｈ
２Ｏ　に対する　　計算値：Ｃ，６３．５９；　　Ｈ，
７．７１；　　Ｎ，３．３０　　実測値：Ｃ，６３．５
９；　　Ｈ，７．８４；　　Ｎ，３．３０Ｎ−（２（Ｒ
）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−
（３，６，９，１２−テトラオキサトリデシルオキシカ
ルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニ
ル−２（Ｒ）−〔４−（３，６，９，１２−テトラオキ
サトリデシルオキシ）フェニル〕−メチルヘキサンアミ
ド 元素分析：Ｃ４７Ｈ６８Ｎ２　Ｏ１４・　０．５２　Ｈ
２Ｏ　に対する　　計算値：Ｃ，６３．１２；　　Ｈ，
７．７８；　　Ｎ，３．１５　　実測値：Ｃ，６３．１
２；　　Ｈ，７．９２；　　Ｎ，３．１１

【００９９】
実施例３７ Ｎ−（２−（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル
）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル
アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（４−（
２−ホスホリルオキシエトキシ）フェニル）メチル−６
−シクロヘキシル−ヘキサンアミドの製造標題化合物を
、実施例１６の生成物に対して、実施例１２の方法を適
用することにより製造した。 元素分析：Ｃ３５Ｈ４９Ｌｉ２Ｎ２　Ｏ１０Ｐ・２Ｈ２
Ｏ　に対する　　計算値：Ｃ，５６．９１；　　Ｈ，７
．２３；　　Ｎ，３．７９　　実測値：Ｃ，５６．５６
；　　Ｈ，６．９８；　　Ｎ，３．８６

【０１００】実
施例３８ ＨＩＶプロテアーゼ抑制アッセイ Ｅ．　ｃｏｌｉ　中で発現されたプロテアーゼと、ペプ
チド基質（反応開始の時点で、Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ
−Ａｓｎ−（βナフチル）Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖ
ａｌ　０．５ｍｇ／ｍｌ）との反応抑制実験は、３０℃
で１時間、５０ｍＭ　Ｎａ　アセテートｐＨ５．５中で
行った。ＤＭＳＯ１．０μｌ中種々の温度の阻害剤を、
水中ペプチド溶液２５μｌに加えた。反応は、０．１３
３Ｍ　Ｎａ　アセテートｐＨ５．５及び０．２６％ウシ
血清アルブミンの溶液中０．３３ｎＭプロテアーゼ（０
．１１ｎｇ）１５μｌを加えることにより開始させた。 反応を、５％リン酸１６０μｌで停止させた。反応生成
物を、ＨＰＬＣ（ＶＹＤＡＣ広孔５ｃｍＣ−１８逆相、
アセトニトリル勾配、０．１％リン酸）により分離した
。反応の抑制の程度は、生成物のピーク高より決定した
。個々に合成された生成物のＨＰＬＣにより、定量的標
準値及び、生成物組成物の存在が示された。本発明の化
合物は、約１０ｐＭと約１０ｎＭの間のＩＣ５０値を示
した。

【０１０１】上記明細書は、説明の目的で挙げられた実
施例とともに、本発明の本質を示すものであるが、本発
明のプラクティスは、上記の特許請求の範囲及びその均
等の範囲となるような全ての有用な変形、適用、修飾、
削除及び付加を包含するものと理解される。

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　構造 Ａ−Ｇ−Ｂ−Ｂ−Ｊ　　　　　　　　　　　　　　　　
   　　　　　　　　　　　　Ｉ〔式中Ａは １）水素 ２）Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−　｛Ｒ１　は ａ）置換されないか又は ｉ）　　Ｃ１−４　アルキル、 ｉｉ）　　　ヒドロキシ、 ｉｉｉ）　　カルボキシ、 ｉｖ）　　　ハロ（ハロはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである
   ）、ｖ）　　アミノ、 ｖｉ）　　　Ｃ１−３　アルコキシカルボニル、ｖｉｉ
   ）　　Ｃ１−３　アルコキシ、 ｖｉｉｉ）　−ＣＯＮＲ２Ｒ３（Ｒ２　及びＲ３　は同
   一か又は異なり、水素、Ｃ１−５　アルキル又はＣ１−
   ５　アルコキシアルキルであるか又は一緒に結合して直
   接５〜７員複素環を形成するか又はＮ、Ｏ及びＳから選
   択されるヘテロ原子を介してそれらが結合する窒素と共
   に６員複素環を形成する）、ｉｘ）　　　−ＮＲ２Ｒ３
   、 ｘ）　　−Ｎ（Ｒ）−Ｄ−Ｒ４（Ｒは水素又はＣ１−４
   　アルキルであり、Ｄは　−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ
   ）−、　−Ｓ（＝Ｏ）２−　、　−Ｃ（＝ＮＲ）−　で
   あり、Ｒ４　はＮＨＲ、Ｃ１−３　アルキル、Ｃ１−４
   　アルコキシ又は　ＮＲ２Ｒ３である）、 ｘｉ）　　　Ｃ３−７　シクロアルキル又はＣ６−１０
   アリール、ｘｉｉ）　　置換されないか又は−ＯＨ、Ｎ
   ＨＲ又はＣ１−４　アルキルで置換された５又は６員複
   素環又はｘｉｉｉ）　置換されないか又は （ａ）　ハロ、 （ｂ）　ヒドロキシ、 （ｃ）　Ｃ１−３　アルコキシ、 （ｄ）　Ｃ１−３　アルキル、 （ｅ）　−ＮＲ２（Ｒは上で定義されている）、（ｆ）
   　−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、 （ｇ）　−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２　、 （ｈ）　−ＳＯ２ＮＲ２　、 （ｉ）　−ＣＨ２ＮＲ２　、 （ｊ）　−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ　又は（ｋ）　−
   Ｎ（Ｒ）−ＳＯ２Ｒ の１個以上で置換された６〜１０個の炭素原子を有する
   アリール、 ｘｉｖ）　　　Ｘ［（ＣＨ２）ｍＯ］ｎＲ　（Ｘ＝ＣＨ
   ２　、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２　、ｎ＝１〜６、
   ｍは１〜３であるが各々繰り返し単位ｎ以内であり、Ｒ
   は上で定義されている）の１個以上で置換されたＣ１−
   ６　アルキル ｂ）置換されないか又は ｉ）　　Ｃ１−４　アルキル、 ｉｉ）　　　Ｃ１−３　アルコキシ、 ｉｉｉ）　　ヒドロキシ又は ｉｖ）　　　ハロ、 ｖ）　　−ＮＲ２、 ｖｉ）　　　−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、 ｖｉｉ）　　−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２　、 ｖｉｉｉ）　−ＳＯ２ＮＲ２　、 ｉｘ）　　　−ＣＨ２ＮＲ２　、 ｘ）　　−ＮＲＣＯＲ又は ｘｉ）　　　−ＮＲＳＯ２Ｒ　、 ｘｉｉ）　　Ｘ［（ＣＨ２）ｍＯ］ｎＲ（Ｘ＝ＣＨ２　
   、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２　、ｎ＝１〜６、ｍは
   １〜３であるが各々繰り返し単位ｎ以内であり、Ｒは上
   で定義されている）ｘｉｉｉ）　ＣＨ２Ｘ［（ＣＨ２）
   ｍＯ］ｎＲの１個以上で置換された６〜１０個の炭素原
   子を有するアリール ｃ）５又は６員複素環である｝ ３）Ｒ１−ＳＯ２−　、 ４）Ｒ１Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２　（Ｒ５　はＨ又はＣ１−
   ５　アルキルであるか又はＲ１　と一緒に結合して直接
   ５〜７員複素環を形成するか又はＮ、Ｏ及びＳから選択
   されるヘテロ原子を介してそれらが結合している窒素と
   ６員複素環を形成する） ５）Ｒ１Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）− ６）Ｒ１ＳＣ（＝Ｏ）− ７）Ｒ６Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｒ６
   　、Ｒ７　及びＲ８　は独立して ａ）Ｈ、 ｂ）置換されないか又は ｉ）　　ハロ、 ｉｉ）　　　ＯＨ、 ｉｉｉ）　　アリール　ＳＯ２−　、 ｉｖ）　　　−Ｏ−［（ＣＨ２）ｍＯ］ｎ−Ｒ　、の１
   個以上で置換されたＣ１−６　アルキル、ｃ）置換され
   ないか又は ｉ）　　Ｃ１−４　アルキル、 ｉｉ）　　　Ｃ１−３　アルコキシ、 ｉｉｉ）　　ハロ、 ｉｖ）　　　ニトロ、 ｖ）　　アセトキシ、 ｖｉ）　　　ジメチルアミノカルボニル、ｖｉｉ）　　
   フェニル、 ｖｉｉｉ）　Ｃ１−３　アルコキシカルボニル、の１個
   以上で置換されたアリール ｄ）フルオレニル、 ｅ）Ｒ６　、Ｒ７　及びＲ８　が独立して結合してＣ３
   −１０シクロアルキルでありＣ１−４　アルキルで置換
   することができる単環、二環又は三環系を形成すること
   ができる。 ｆ）５〜７員複素環である）である。Ｇは【化１】 ｛ＺはＯ、Ｓ又はＮＨである。Ｒ９ａ又はＲ９ｂは独立
   して１） 【化２】 又は２）Ｃ１−４　アルキレン−Ｒ１１である。 ｑは０〜５であり、Ｒ１０は独立して ａ）水素、 ｂ）ヒドロキシ又は ｃ）Ｃ１−４　アルキルである。但しＲ９ａ　又はＲ９
   ｂ　は常にＲ１２で置換される。Ｒ１１はａ）置換され
   ないか又はＲ１２及び任意により ｉ）　　ハロ、 ｉｉ）　　　Ｃ１−４　アルキル、 ｉｉｉ）　　Ｃ１−３　アルコキシ、 の１個以上で置換されたＣ６　〜Ｃ１０アリール、ｂ）
   Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有
   しＲ１２及び任意により ｉ）　　ハロ、 ｉｉ）　　　Ｃ１−４　アルキル、 ｉｉｉ）　　Ｃ１−３　アルコキシ、 の１個以上で置換することができる単環又は二環式芳香
   族複素環、 ｃ）置換されないか又はＲ１２及び任意によりｉ）　　
   ヒドロキシ、 ｉｉ）　　　Ｃ１−４　アルキル、 ｉｉｉ）　　−ＮＨ２、　−ＮＨＲ　、　−ＮＲ２　、
   ｉｖ）　　　−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｈ、 ｖ）　　−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ２　、ｖｉ）　　　
   −ＣＯＯＨ　、 ｖｉｉ）　　−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、 ｖｉｉｉ）　ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ　及び　Ｓ（Ｏ２）Ｒ　
   、ｉｘ）　　　−ＳＯ２ＮＨＲ　、 ｘ）　　Ｃ１−４　アルキルスルホニルアミノ又はアリ
   ールスルホニルアミノ、 ｘｉ）　　　−ＣＯＮＨＲ、 ｘｉｉ）　　−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ　、 ｘｉｉｉ）　−ＯＲ　、 ｘｉｖ）　　アリールＣ１−３　アルコキシ又はｘｖ）
   　　　アリール の１個以上で置換されたＣ１−６　アルキル又はＣ１−
   ６　アルケニル、 ｄ）置換されないか又はＲ１２及び任意によりｉ）　　
   ヒドロキシ、 ｉｉ）　　　Ｃ１−４　アルキル、 ｉｉｉ）　　−ＮＨ２、　−ＮＨＲ　、　−ＮＲ２　、
   ｉｖ）　　　−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｈ、 ｖ）　　−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、 ｖｉ）　　　−ＣＯＯＨ　、 ｖｉｉ）　　−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、 ｖｉｉｉ）　ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ　及び　Ｓ（Ｏ２）Ｒ　
   、ｉｘ）　　　−ＳＯ２ＮＨＲ　、 ｘ）　　Ｃ１−４　アルキルスルホニルアミノ又はアリ
   ールスルホニルアミノ、 ｘｉ）　　　−ＣＯＮＨＲ、 ｘｉｉ）　　−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ　、 の１個以上で置換されたＣ３−７　シクロアルキルであ
   る。 Ｒ１２はａ）Ｘ［（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ］Ｒ１３（Ｘ＝
   ＣＨ２　、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２　、ｎ＝１〜
   ６、ｍは１〜３であるが各々繰り返し単位ｎ以内であり
   、Ｒ１３は ｉ）　　Ｈ又はＣ１−４　アルキル、 ｉｉ）　　　Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１　、 ｉｉｉ）　　Ｃ（＝Ｏ）Ｘ１［（ＣＨ２）ｍＯ］ｎＲ（
   Ｘ１　はＮＲ又はＯである）ｉｖ）　　　Ｐ（＝Ｏ）（
   ＯＭ）２（Ｍは一又は二価の金属イオンである） ｖ）　　Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、 ｖｉ）　　　Ｒ１Ｒ５ＮＣ（＝Ｏ） から選択される） ｂ）ＣＨ２Ｘ［（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ］Ｒ１３　である
   。 Ｒ１５は−Ｈ、　−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ１−４　−アル
   キル又は　−ＣＯＯＲである である。 Ｑは 【化３】 （Ｒ１５は上で定義されている）である。 Ｘ１１はＯ、Ｓ又はＮＨである。 Ｗは１）ＯＨ、 ２）ＮＨ２　、 ３）ＯＲ又は ４）ＮＨＲである）である。｝である。 Ｂは独立して存在しないか又は 【化４】 （Ｒ２０は疎水基であり、 ａ）　−ＣＨ（ＣＨ３）２ ｂ）　−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）　又はｃ）−
   フェニルである）である。 Ｊは１）ＹＲ１６ ｛ＹはＯ又はＮＨである。 Ｒ１６はａ）Ｈ、 ｂ）置換されないか又は ｉ）　　−ＮＲ２、 ｉｉ）　　　−ＯＲ　、 ｉｉｉ）　　−ＮＨＳＯ２Ｃ１−４アルキル、ｉｖ）　
   　　−ＮＨＳＯ２アリール又は　−ＮＨＳＯ２　（ジア
   ルキルアミノアリール）、 ｖ）　　　−ＣＨ２ＯＲ、 ｖｉ）　　　−Ｃ１−４　アルキル、 ｖｉｉ）　　−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、 ｖｉｉｉ）　−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２　、 ｉｘ）　　　−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ２又は　−ＮＨＣ
   （＝Ｎ（ＣＮ））ＮＲ２、ｘ）　　　−ＮＨＣ（＝Ｏ）
   Ｒ　、 ｘｉ）　　　−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）ＳＯ２ＣＨ３、
   ｘｉｉ）　　−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、ｘｉｉｉ
   ）　−ＮＲ３＋　Ａ　−　（Ａ−　は対イオンである）
   ｘｉｖ）　　−ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７及びＲ１８は同
   一か又は異なり、Ｃ１−５　アルキルであり一緒に結合
   して直接−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ−から選択される１
   個までのヘテロ原子を含有する５〜７員複素環を形成す
   る）、 ｘｖ）　　　アリール、 ｘｖｉ）　　−ＣＨＯ、 ｘｖｉｉ）　−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｘ）２（ＲｘはＨ又は
   アリールである）又は ｘｖｉｉｉ）　　アミン又は第四級アミン又は　−Ｏ−
   ［（ＣＨ２）ｍＯ］ｎ−Ｒ又は　−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｘ
   ）２　の１個以上で置換された　−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１
   −４　アルキルの１個以上で置換されたＣ１−６　アル
   キル、ｃ）−［（ＣＨ２）ｍＯ］ｎＣＨ３又は　−［（
   ＣＨ２）ｍＯ］ｎＨ　である｝２）Ｎ（Ｒ１６）２　、 ３）−ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７及びＲ１８は上で定義さ
   れている）又は ４） 【化５】 ｛Ｙ、Ｒ１６及びｑは上で定義されている。 Ｒ１９はａ）水素、 ｂ）置換されないか又は ｉ）　　ハロ、 ｉｉ）　　　−ＯＲ（ＲはＨ又はＣ１−４　アルキルで
   ある）、ｉｉｉ）　　−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、 ｉｖ）　　　−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２　、 ｖ）　　−ＣＨ２ＮＲ２　、 ｖｉ）　　　−ＳＯ２ＮＲ２　、 ｖｉｉ）　　−ＮＲ２、 ｖｉｉｉ）　−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ　、 ｉｘ）　　　Ｃ１−４　アルキル、 ｘ）　　フェニル、 ｘｉ）　　　−ＣＦ３、 ｘｉｉ）　　−Ｎ（Ｒ）−ＳＯ２Ｒ、 ｘｉｉｉ）　−Ｃ１−４　アルキル−ＮＲ２　、ｘｉｖ
   ）　　−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｘ）２（ＲｘはＨ又はアリー
   ルである）又は ｘｖ）　　　アミン又は第四級アミン又は　−ＯＰ（Ｏ
   ）（ＯＲｘ）２の１個以上で置換された　−ＯＣ（＝Ｏ
   ）Ｃ１−４アルキルの１個以上で置換されたアリール、 ｃ）飽和又は不飽和であり、環が置換されないか又は、
   ｉ）　　ハロ、 ｉｉ）　　　−ＯＲ（ＲはＨ、Ｃ１−４　アルキル又は
   Ｃ１−４　アルケニルである）、 ｉｉｉ）　　−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、 ｉｖ）　　　−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２　、 ｖ）　　−ＣＨ２ＮＲ２　、 ｖｉ）　　　−ＳＯ２ＮＲ２　、 ｖｉｉ）　　−ＮＲ２、 ｖｉｉｉ）　−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ　、 ｉｘ）　　　Ｃ１−４　アルキル、 ｘ）　　フェニル、 ｘｉ）　　　−ＣＦ３、 ｘｉｉ）　　−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ　、 ｘｉｉｉ）　フェニルＣ１−４　アルキル、ｘｉｖ）　
   　−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｘ）２（ＲｘはＨ又はアリールで
   ある）、ｘｖ）　　　アミン又は第四級アミン又は　−
   ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｘ）２又は　−Ｏ［（ＣＨ２）ｍＯ］
   ｎ−Ｒ　の１個以上で置換された−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−
   ４アルキル又は ｘｖｉ）　　−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ［（ＣＨ２）ｍＯ］
   ｎ−Ｒの１個以上で置換された５〜７員複素環又は７〜
   １０員二環式複素環 ｄ）飽和又は不飽和であり、炭素環が置換されないか又
   は、 ｉ）　　ハロ、 ｉｉ）　　　−ＯＲ（ＲはＨ又はＣ１−４　アルキルで
   ある）、ｉｉｉ）　　−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、 ｉｖ）　　　−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２　、 ｖ）　　−ＣＨ２ＮＲ２　、 ｖｉ）　　　−ＳＯ２ＮＲ２　、 ｖｉｉ）　　−ＮＲ２、 ｖｉｉｉ）　−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ　、 ｉｘ）　　　Ｃ１−４　アルキル、 ｘ）　　フェニル、 ｘｉ）　　　−ＣＦ３、 ｘｉｉ）　　−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ　、 ｘｉｉｉ）　−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｘ）２（ＲｘはＨ又は
   アリールである）、ｘｉｖ）　　アミン又は第四級アミ
   ン、　−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｘ）２　又は　−Ｏ−［（Ｃ
   Ｈ２）ｍＯ］ｎ−Ｒの１個以上で置換された−ＯＣ（＝
   Ｏ）Ｃ１−４アルキル又は ｘｖ）　　　−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−［（ＣＨ２）ｍＯ
   ］ｎ−Ｒの１個以上で置換される５〜７員炭素環又は７
   〜１０員二環式炭素環である。｝である。〕を有する式
   Ｉの化合物又はその医薬的に使用し得る塩。
2. 【請求項２】　　Ａが Ｒ１Ｃ（＝Ｏ）−又は　　Ｒ６Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）ＯＣ
   （＝Ｏ）−であり、Ｇが 【化６】 である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】　　Ｂが存在しないか又は１つ存在し、Ｑ
   が　−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−ＣＨ２ である請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】　　Ｂが存在せず、Ｊが　ＮＨＲ１９であ
   りＲ１９が飽和又は不飽和である置換された７〜１０員
   二環式炭素環又は複素環である請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】　　Ｊがインダニル、ベンゾ［Ｃ］チオピ
   ラニル−２，２−ジオキシド又はシクロペンチルであり
   、いずれも置換されないか又は置換される請求項４記載
   の化合物。
6. 【請求項６】　　Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ
   ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエチ
   ルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
   ２（Ｒ）−（４−（１，４，７−トリオキサオクチル）
   フェニル）メチル−６−フェニルヘキサンアミド、Ｎ−
   （２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５
   （Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミ
   ノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
   ４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニルメチルヘキサ
   ンアミド、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−イ
   ンダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカ
   ルボニル）アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニ
   ル−２（Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル
   メチルヘキサンアミド、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−
   １（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチ
   ルエトキシカルボニル）アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ
   −６−フェニル−２（Ｒ）−４−（３−ヒドロキシプロ
   ピル）フェニルメチルヘキサンアミド、Ｎ−（２（Ｒ）
   −ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（
   １，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−４（Ｓ
   ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−４−（３−
   （２−メトキシエトキシ）メトキシプロピル）フェニル
   メチルヘキサンアミド、［５（Ｓ）−（１，１−ジメチ
   ルエトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ
   −６−フェニル−２（Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエト
   キシ）フェニルメチルヘキサノイル］−バリン−Ｎ−３
   ，６，９，１２−テトラオキサトリデシルアミド、［５
   （Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ
   ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
   ４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニルメチルヘキサ
   ノイル］−バリン−Ｎ−３，６，９，１２，１５−ペン
   タオキサペンタデシルアミド、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロ
   キシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−
   ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒド
   ロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−［４−（１，４，７
   ，１０−テトラオキサウンデシル））フェニル］メチル
   ヘキサンアミド、Ｎ−（２（Ｒ）−（ヒドロキシ−１（
   Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエ
   トキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６
   −フェニル−２（Ｒ）−［４−（メトキシエトキシエト
   キシ）フェニル］メチルヘキサンアミド、Ｎ−（２（Ｒ
   ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−
   （１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−４（
   Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−［４−（
   メトキシエトキシ）フェニル］メチルヘキサンアミド、
   Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
   −５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルア
   ミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ
   ）−［４−（１，４，７，１０，１３−ペンタオキサテ
   トラデシル）フェニル］メチルヘキサンアミド、Ｎ−（
   ４−（３，４−ジヒドロ−（１Ｈ）−ベンゾ［Ｃ］チオ
   ピラニル−２，２−ジオキシド））−５（Ｓ）−（１，
   １−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−
   ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−４（３−ヒドロ
   キシプロピル）フェニルメチルヘキサンアミド、Ｎ−（
   ２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（
   Ｓ）−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニルアミ
   ノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（５−チア−
   ７−ヒドロキシ−２（Ｅ）−ヘプテン−１−イル）−６
   −フェニルヘキサンアミド、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキ
   シ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジ
   メチルエチルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒ
   ドロキシ−２（Ｒ）−（５−チア−８−ヒドロキシ−２
   （Ｅ）−オクテン−１−イル）−６−フェニルヘキサン
   アミド、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−イン
   ダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエチルオキシ
   カルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）
   −４−（４−ヒドロキシ−２−チアブチ−１−イル）フ
   ェニルメチル−６−フェニルヘキサンアミド、Ｎ−（２
   （Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ
   ）−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニルアミノ
   ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（５，８，１１
   ，１４，１７−ペンタオキサオクタデセ−２（Ｅ）−エ
   ン−１−イル）−６−フェニルヘキサンアミド、Ｎ−（
   ２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（
   Ｓ）−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニルアミ
   ノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−４−（２−ヒ
   ドロキシエチルスルホニルメチル）フェニルメチル−６
   −フェニルヘキサンアミド、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキ
   シ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジ
   メチルエチルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒ
   ドロキシ−２（Ｒ）−４−（２，５，８，１１，１４−
   ペンタオキサペンタデシ−１−イル）フェニルメチル−
   ６−フェニルヘキサンアミド、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロ
   キシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−
   ジメチルエチルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−
   ヒドロキシ−２（Ｒ）−（４−（２−（ヒドロキシ）エ
   トキシ）フェニル）メチル−６−シクロヘキシル−ヘキ
   サンアミド、Ｎ−（４−フルオロ−２（Ｒ）−ヒドロキ
   シ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジ
   メチルエチルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒ
   ドロキシ−２（Ｒ）−（４−（２−ヒドロキシエチルオ
   キシ）フェニルメチル−６−フェニルヘキサンアミド、
   Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチル−２−シクロペンチ
   ル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニ
   ル）アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２
   （Ｒ）−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］
   メチルヘキサンアミド、Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メ
   チル−２−シクロペンチル）−５（Ｓ）−（１，１−ジ
   メチルエトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロ
   キシ−６−フェニル−２（Ｒ）−［４−（２−メトキシ
   エトキシ）フェニル］メチルヘキサンアミド、Ｎ−（２
   （Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ
   ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−
   ４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−［４
   −（１，４，６，９，１２，１５，１８−ヘプタオキサ
   −５−オキソ−ノナデシル）フェニル］メチルヘキサン
   アミド、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−イン
   ダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカル
   ボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル
   −２（Ｒ）−［４−（６−アザ−１，４，９，１２，１
   ５，１８−ヘキサオキサ−５−オキサ−ノナデシル）フ
   ェニル］メチルヘキサンアミド、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒド
   ロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１
   −ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒ
   ドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−［４−（２−ホス
   ホリルオキシエトキシ）フェニル］メチルヘキサンアミ
   ド又はＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダ
   ニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエトキシカルボ
   ニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−
   ２（Ｒ）−［４−（２−ホスホリルオキシプロピル）フ
   ェニル］メチルヘキサンアミド、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒド
   ロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３−オ
   キサブチルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒド
   ロキシ−２（Ｒ）−（４−（２−ヒドロキシ）エトキシ
   フェニル）メチル−６−フェニルヘキサンアミド、Ｎ−
   （２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５
   （Ｓ）−（３，６−ジオキサヘプチルオキシカルボニル
   アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（（４−
   （２−ヒドロキシ）エトキシ）フェニル）メチル−６−
   フェニルヘキサンアミド、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ
   −１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６，９，
   １２−テトラオキサトリデシルオキシカルボニルアミノ
   ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−
   ［４−（１，４，７−トリオキサオクチル）フェニル］
   メチルヘキサンアミド、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−
   １（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６−ジオキ
   サヘプチルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒド
   ロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−［４−（１，４−ジ
   オキサペンチル）フェニル］メチルヘキサンアミド、Ｎ
   −（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−
   ５（Ｓ）−（３，６−ジオキサヘプチルオキシカルボニ
   ルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２
   （Ｒ）−［４−（１，４，７−トリオキサオクチル）フ
   ェニル］メチルヘキサンアミド、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒド
   ロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６
   ，９−トリオキサデシルオキシカルボニルアミノ）−４
   （Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−［４−
   （１，４，７−トリオキサオクチル）フェニル］メチル
   ヘキサンアミド、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ
   ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６，９，１２−テ
   トラオキサ−トリデシルオキシカルボニルアミノ）−４
   （Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−［４−
   （１，４−ジオキサペンチル）フェニル］メチルヘキサ
   ンアミド、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−イ
   ンダニル）−５（Ｓ）−（２−（２−メトキシエトキシ
   ）エトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ
   −２（Ｒ）−（４−（３−（２−メトキシエトキシ）メ
   トキシ）プロピル）フェニルメチル−６−フェニルヘキ
   サンアミド、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−
   インダニル）−５（Ｓ）−（３，６，９−トリオキサデ
   シルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ
   −６−フェニル−２（Ｒ）−［４−（３，６，９，１２
   −テトラオキサトリデシルオキシ）フェニル］メチルヘ
   キサンアミド、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）
   −インダニル）−５（Ｓ）−（３，６，９，１２−テト
   ラオキサトリデシルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ
   ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−［４−（３
   ，６，９，１２−テトラオキサトリデシルオキシ）フェ
   ニル］メチルヘキサンアミド、Ｎ−（２−（Ｒ）−ヒド
   ロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１
   −ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒ
   ドロキシ−２（Ｒ）−（４−（２−ホスホリルオキシエ
   トキシ）フェニル）メチル−６−シクロヘキシルヘキサ
   ンアミド、又はその医薬的に使用し得る塩である化合物
   。
7. 【請求項７】　　Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ
   ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエチ
   ルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
   ２（Ｒ）−（４−（２−（ヒドロキシ）エトキシ）フェ
   ニル）メチル−６−シクロヘキシルヘキサンアミド又は
   その医薬的に使用し得る塩である請求項６記載の化合物
   。
8. 【請求項８】　　Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ
   ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエチ
   ルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
   ２（Ｒ）−（４−（１，４，７−トリオキサオクチル）
   フェニル）メチル−６−フェニルヘキサンアミド又はそ
   の医薬的に使用し得る塩である請求項６記載の化合物。
9. 【請求項９】　　Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ
   ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエチ
   ルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
   ２（Ｒ）−（４−（２−（ヒドロキシ）−エトキシ）フ
   ェニル）メチル−６−フェニルヘキサンアミド又はその
   医薬的に使用し得る塩である請求項６記載の化合物。
10. 【請求項１０】　　化合物Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ
    −１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３，６−ジオ
    キサヘプチルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒ
    ドロキシ−２（Ｒ）−（（４−（２−ヒドロキシ）エト
    キシ）フェニル）メチル−６−フェニルヘキサンアミド
    又はその医薬的に使用し得る塩。
11. 【請求項１１】　　化合物Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ
    −１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（２−（２−メ
    トキシエトキシ）エトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ
    ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（４−（３−（２−メトキ
    シエトキシ）メトキシ）プロピル）フェニルメチル−６
    −フェニルヘキサンアミド又はその医薬的に使用し得る
    塩。
12. 【請求項１２】　　化合物Ｎ−（２−（Ｒ）−ヒドロキ
    シ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジ
    メチルエトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロ
    キシ−２（Ｒ）−（４−（２−ホスホリルオキシエトキ
    シ）フェニル）メチル−６−シクロヘキシルヘキサンア
    ミド又はその医薬的に使用し得る塩。
13. 【請求項１３】　　請求項１〜１２記載のいずれかの化
    合物の有効量及び医薬的に使用し得る担体を包含してい
    るＨＩＶプロテアーゼの阻害に有用な医薬組成物。
14. 【請求項１４】　　請求項１〜１２記載のいずれかの化
    合物の有効量及び医薬的に使用し得る担体を包含してい
    るＨＩＶ感染の予防又は治療又はエイズ又はＡＲＣの治
    療に有用な医薬組成物。
15. 【請求項１５】　　請求項１〜１２記載のいずれかの化
    合物の有効量を哺乳類に投与することを特徴とするＨＩ
    Ｖプロテアーゼの阻害方法。
16. 【請求項１６】　　請求項１〜１２記載のいずれかの化
    合物の有効量を哺乳類に投与することを特徴とするＨＩ
    Ｖ感染の予防又はＨＩＶ感染の治療又はエイズ又はＡＲ
    Ｃの治療方法。