PT96234A - Agentes inibidores da protease de hiv uteis no tratamento da sida - Google Patents

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ethoxy
methyl
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PT96234A
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Joel R Huff
Steven D Young
Joseph P Vacca
Terry A Lyle
Randall W Hungate
Susan F Britcher
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Merck & Co Inc
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Description

X 0 presente invento dis respeito a compostos que inibem a protease codificada pelo vírus da imunodeficit'ncia humana íHXV) ou acs seus sais farmaceuticamente aceitáveis que são úteis na prevenção de infseções por HIV, no tratamento de infseções por HIV e no tratamento da slndrome da imunodeficiincia adquirida (SIDA) resultante» 0 invento dis também respeito a composições farmacêuticas contendo os compostos e a um método de utilicação dos presentes compostos e de outros agentes no tratamento da SIDA e de infecçSes virais por HIV.
ANTECEDENTES DO INVENTO
Um retrovírus designado vírus da imunodeficiência humana <HIV) é o agente etiológico da doença complexa que inclui a destruição progressiva do sistema imunitário (síndrome da imunodeficiência adquirida: SIDA) e a degeneração do sistema nervoso central e periférico. Este vírus era previamente conhecido como LAV, HTLV-III ou ARV, Uma característica comum da replicação de retrovírus é o extenso processamento pós—tradução de poliproteínas precursoras por uma protease codificada pelo vírus a fim de produzir proteínas virais completamente desenvolvidas necessárias à montagem e funcionamento do vírus. A interrupção deste processamento parece evitar a produção de vírus normalmente infacciosas» Por exempla, Crawford, S» et al., J. Virol», 53, 899, 1985, demonstraram que mutações genéticas de eliminação da protease no vírus da leucemia murina que impedem o processamento de proteínas estruturais precursoras resultam em partículas virais não-infacciosas» 'Proteínas estruturais não--processadas foram também observadas em clones de estirpes de HIV não-infeccioso isoladas em pacientes humanos. Estes resultadas sugerem que a inibição da protease de HIV representa um método viável de tratamento da SIDA e de prevenção ou tratamento de i n f ec ç 3o por Η Ϊ V» χν: ..-..... A determinação da. sequência de rmcleótidos da HIV revela a presença de um gene pol numa modalidade de leitura ("reading frame”) aberta CRatner, L» et al,, Nature, 515, 277 (1985)3.. A homologia das sequências de aminoácidos demonstra que a sequência pol codifica a transcriptase inversa, unia endonuclea-se e uma proteese de HIV EToh, H« et al., EI1BQ J = 4, 1267 <1985>g Power;, M.D» et al. , Science, 251, 1567 Í1986)| Feral, L.H, et al», Nature 329, 351 <1987)3» Os requerentes demonstram que os compostas de acordo com este invento são agentes inibidores da protease de HIV.
BREVE DESCRIC^Q DQ INVENTO São revelados compostos de fórmula I, tal como são aqui definidos, Este compostos são úteis na inibição da protease de HIV, na prevenção de infecção por HIV, no tratamento de infecção por HIV e no tratamento da SIDA, quer sota a forma de compostos, sais farmaceuticamente aceitáveis., ingredientes de composiçSes farmacêuticas, em combinação ou não com outros agentes antivi-rais, agentes ímunomoduladores, antibióticos ou vacinas. São também revelados métodos de tratamento da SIDA, métodos de prevenção de infecção por HIV e métodos de tratamento de infecção por HIV,
ABREVIATURAS
Designação
Aminoácido/Residuo
J J
Ala Alo-Ile
Arg Cal (Cha) Cis
J
Fen SI i His Ile Lis Leu Met Nle Nva Orn Pro Sar Ser Tir Tre Trp Val D- ou L-alanina alo-isoleucina D- ou L-arginina B-cic1ohsKΐ1a1anIna D~ ou L-cisteína estatina, ácido Í3S, 43 j -~4--amino-3-”hidroK i-“6~ meti 1heptanóico fenilo D- ou L-fenilalanina glicina D- ou L-histidina L—isoleucina D- ou L—lisina D~ ou L-leucina D- ou L-metionina L-ηor1euci n a L-norvalina Ώ- ou. L—orni tina B~ ou L-prolina sarcosiria íN-metilglicina) D” ou L-serina D- ou L-Liresina D~ ou L-treonina D~ ou L-triptofano L-valina
J
J
J
J
BOC (Boc) BOM CB2 ÍCbz) DNP INOC IPOC OMe OEt l-butiIdk icarbon i1o bènziloKimetiio benzi1οκi c a r bon iIo Ccarbobenzoxi) 2 5 4—d in i trofeni1 isonieotinoiloKicarbonilo isoproρακ icar bon i 1 o éter metílico <metoKi), esccepto quando se segue imediatamente a uma abreviatura de resíduo aminoácido e representa éster metílico» etoxij eKcepto quando se segue imediatamente a uma abreviatura de resíduo aminoácido e representa éster etílico 6
J ΗΒΤ <ΗΟΒΤ ou HOBt) hidrato de i-hidroxifaenzotriazole OMs metanossiilfaniloxi
Designação
Agente de Condensação
DCCI < DCC) DPPA
J
Designação diciclahexilcarbodiimida difenilfosforilazida
Reaqen te
(B0C)„0 Á. BF^-OET^ DEAD nBu4NF TEA TFA bicarbonato de di—t—butilo eterato de trifluoreto de boro azodicarboxilato de distilo fluoreto de tetrabutilamónio trieti1affána ácido trifluoroacético
JJ
Designação
Reagentes de ligação
Reagente BOP B0P-C1
DSO
EDC
MCPBA TBDMS he;<af luorof osíato de benzotriazol-l~iloKÍtris ídimetilaminoIfosfónia cloreto bisí2-OKO-3~OKazolidinil>fosfínico oaalato de N,N'—di-succinimidilo hidrocloreto de 1-eti1-3-< 3-d imetilaminopropi1> carbodiimida ácida m-claraperbsnzóica t-butil-dimetilsiiila
DESCRICaQ PORMENORIZADA DO INVENTO E DAS REALIZAÇÕES PREFERIDAS
Este invento diz respeito à utilização de compostos de fórmula I, suas combinações ou. seus sais farmaceuticaments aceitáveiSj na inibição da protease de HIV, na prevenção ou tratamento de infecção por HIV e no tratamento da sindrome da imunodeficiãncia adquirida (SIDA) resultante. Qs compostas de fórmula Σ são definidos como se segue;
I A—G—B-B-u em que A é 1) hidrogénio?
0 II
em que R* é hidrogénio? ou a) C.|_£ alquilo ou alquenilo, quer
substituído mais de , quer não substituído com um ou i) Cj ^ alquilo? ii) hidroxii iii) carboxiρ XV ) halogénio em que Cl, Br ou Iρ halogénio significa F, v) aminop vi) C, ^ alcoKicarbonilop ii w vii) C, _ alcoxi não substituído ou substituído com tetrahidropiranop O -g- 2 ~ viii) -CDÍmR^R'~‘ em que R e R'- são iguais ou diferentes e s3o hidrogénio, alquilo ou C.,_g alcoKialquilo ou estão ligados? quer directamente formando um heterociclo de 5-7 membros tal como pirrolidinilo ou piperidilo, quer através de um heteroátomo seleccionado de entre N, G e S, formando heterociclo de 6 membros com o átomo de azoto a que estão ligados, tal como morfolinilo, piperazinilo ou M-C., 1 0« alquilpiperazinilo? ix> -NR2R3; >;> —N—B—R^ em qu.e.
R R é hidrogénio ou alquilo. 0 s 0 MR ti <1 21 22 Π ! ♦Λ -c-, W SJ -c-, 0
H 0 .4 R ' é N, C, alquilo, C, „ a-lcoxi l—o· ^ · 1—4 ou , ' X1'' hSR2R3? xi> _ cicloalquiio ou C, ... arilop •5“ / έ>— 2 v? kíI) heterociclo de 5 ou 6 membros, saturado ou insaturado, tal como f uri lo, morfolino, ou um anel heterocíclico bicíclico com 7~i€5 membros, saturado ou inssturado, estando o anel ou anéis substituídos ou não substituídas com i) 0X0, XX ) -OH, iii) MH, ou XV ) ^1—4 alqLli5.°? ou X i i i) arilo ou carbocíclico átomos de carbono, não substituídos ou substituídas com um ou mais de (a) halogénio, < b) hidroxi, (c i 0 ^ a 1 c ο λ x, (d) alquilo ¢0) -NR.-p, em que R é tal foi atrás definido. 0 ii (f) -COR, 0 u (q ) LNR*? h < h) -SO<-sNRv, „ jL jL * (i) -ch2nr2, como
J J
JJ íj) -N-C-R, ou <k> -N-SO^R; k '' xiv) -O-CCCH-) 03 ~R, em que m é 2-5 2 m n ? ^ e π é 0—5 % b> arilo com 6—10 átomos de carbono, não substituído ou substituído com um ou mais de i) alquilo ii > C* -r alcoxi, JL *·**ι-> iii) hidroxi, ou iv) haiogéniop V) -nr2, 0 i; vi > -COR, 0 vii) -CNR0, jÍ, viii 5 “S0oNR^s íx) -CH.-.NR.-, s Lm ♦.* ' t\ f -NRCGR, ou XX ) —NRS0oRp c> heterociclo com 5 ou h membrosρ 3) Rj-SDj-, 45 R^-SM—S0.-,-? em que A5 5 1 R é H ou alquilo ou ligado a R‘ , quer directamente formando um heterociclo com 5~7 membros tal como pirrolidinilo ou piperidinilo, quer através de um heteroátomo seleccionado de entre Ns 0 e S5 formando um heterociclo com 6 membros com o asoto a que estão ligados, tal como morfolinila? piperasinilo» ou N-C. alquil-piperacinilog
O
H 5) R1-N-C-? 0 6) R -3--0-¾ R7 0
, r-,6 1 „ _,Ô _7 _E
t ) R -u-Q-o- em que rt „ R 5 e R são independentemente a) H? b) 0|alquilo não substituído ou substituído com um ou mais de i) hs.logénio» ii) OH, iii) aril S0o-5 iv) -0-C<CH2)ffi03n-R? c) arilo nlo substituída ou substituída com um ou roais de i) Ci_4 alquilo, iil Cj_-7 alcoxi. iíi) halogénio. ÍV> nitro, V> acetoxi, vi) d imeti1aminocarbon i1o, vii) fenilo, viii) alcoxicarbonilo? f luor en i 1 o, e) R‘a, R7, e R° padero estar independentemente ligados formando um sistema anelar monocíclico, bicíclico ou triciclico que é 0^_1φ cicloalquiio, por ex» adamantilo, ciclopentilo, ou ciclohexilo, e podem estar substituídos com Cj_4 alquilo, f) uns anel hetsrocíclico com 5-7 membros, saturado ou insaturado, tal como piridilo, furilo, 1,3-dioxolano, ou tetrahidrofurilo? ou um anel heterocíclico bicíclico com 7-1Θ membros, saturado ou insaturado, tal como bensisoxazolilo, 4H-1,3-bensodtoxina, estando o anel ou anéis não substituídoís) ou substituídoís> com alquilo?
7 Q g) R , R e R podem estar ligados independentemente, formando um anel heterocíclico com 5-7 membros, ou um anel heterocíclico bicíclico com 7-1# membros. saturado ou insaturado, não substituído ou. substituído com um ou mais de i) acatiloxi, , ii) alquilo, iii) hidroxi, iv> hidroxi Cj_^; alquilo, v) alquiloxi alquilo, vi) fenil alcoxi, ou vii) alcoxi? 0
8) R1-P u
8 é
H Z ? R15 ?. II
que Z é 0, S, ou HH e
a) b)
substituídos com R
14 R 11 é
J J de i) halogénioj ii 5 alquilo, iii) C λ a 1 U O M i· q iv) hidroxi ?
J a > hidrogénia„ b) alquilo,, c) -5-10 cicloalquilo, facultativamente substituído com hidroKi? d) C, arilo, nâo substituída ou substituída com ò~^Vô R e facultativamente substituído com um ou maxs e) heterociclo monocíclico ou bicíclico contendo 1 a 3 heieroátoraos escolhidos de entre N, 0? S e que não 1*7 está substituído ou está substituído com R~ e facultativamente com um ou maxs de i) halog ii) Cl-4 iii) Cl-3 alcoKi ?
J a) ~X-<CH,-J—NR^R14 em que X é -O-, -S-, ou -WH-, m 2 13 _14 é 2-5, e R " e K sâo independentemente hidrogénio ou i> ^-1-6 slQuil0» ii) alquilo substituído com um ou maxs de
xV 1 í, g >v (a) Cl-3 alcoxi, <b> -OH, (c) ~m2 em que R é hidrogénio n ul~4 alquilo? iii) iguais ou. diferentes e ligados formando um heterociclo com 5—7 membros, tal coroo morfolino, contendo até dois heteroátomos adicionais se-leccionados de entre -NR, 0
U —0— , —S“ , —S— , ou. ~S0.~—; estando o referido heterociclo facultativamente substituído com alquila? iv) heterociclo aromático não substituído ou substituída com uro ou roais de ía> alquilo, < b) -NR„5 <&· b) -<CH ) —NR13R14 em que q é 1-5 e R13 e R“4 são tal m 13 14
como foram atrás definidos, excépto que R ou R não são H ou C|alquilo? c> benzofurílo, indolilo, azacicloalquilo, azabiciclo cicloa.lqu.ilo, ou henzopiperidinilo, substituído ou não substituído com alquilo? 0
IB ÍD 15 1A 1A “ é -QH ou-NHR , em que HLZi ê -H, -CH, -C ^-alquilo ou -COOR? H é V -
V -J
J Q é 1) C^_j cicloalquilo não substituído ou substituído com um ou maxs a> alqui b) hidroKis c) -Na,, / * d) -“COOR, e) “CONHR, f) —NHSO^jR s 0 II g> -NHCR, h) arilo·, i) arilo subs j) heteroeicli k) heterociclí
H 0H ^/CHí \«Λ1 V . Ν^'Γ
qH NHR1e ^hp'0 W OH OH
J 16 em que R é cal como foi atrás definido? X è 0, S ou NH? e
J W é í > oh5 2) NH„, <£, * 3) or5 4> NHR ; \\·' Β está independentemente ausente eu é independentemente
-NH
J
21 Z;
R 2i em que R é
J a) -CHCCH^)^, •mf b) ~CH í C-H^H CH^CH-r)
o jL O c) -fenilo? 3 è 1) YR*' em que s Y ê O ou NH, e c.17 . a) Hp b) C, , alquilo, não substituído ou substituído £ *“*o | com um ou mais de '
J
J 1 ! ii) iii) iv) v> vi >
-nr2?-QR, -NHSO^ alquilo —NHSO-, arilo, ou. —NHSO.·, Jtmm (dialquilaminoarilo), -ch2or, —Cj_4 alquilo, O -COR.
ο Η κ) -NHCR 5 xi)
xli)
-NSO2CH3»
Vnoh -™γ0\/ρΐ1· 4· — —. xixi) -NR-j. A em que A é um contraiMo,
^ .V 'S3l.N
J
Mviii) -0-C-Cj_4 alquila substituida c« um ou roais de amina ou amina quaternária, ou -0-E CCH7>ffl03n—R? ou -0P(0>(0RV>,; c) -CÍCH.-,) 03„CH-, ou -ECCH„) 03 Hl ) Hiou
J M&1S~Í9 _,18 D19 „ , , 4.^ o) -NR R em que R e R são tal como Toram atrãs definidos? Γ ,-,20' h 4)
L k 17 - n 2« .-,Í7 dos» e R é em que Y, R* e n são tal como foram atrás defini-
J J a) hidrogénio* fa) arilo nSo substituído ou substituído com um ou mais de i) halogénio, ii) ~0R:, em que R é H ou alquilo* 0 ii iii) -COR 5 0 ti i V i CNrt O c; v)
vi) -sq2nr2? vii) “NR2? 0 H viii) -MHGR? ÍX> C^_4 alquilo. K> fenilo, Kl) -CFX? O R ( XÍÍ ) -M-BO^R, / K2· X X ) ~C5__4 alquil-NR^, xiv) -0F'<0) ÍOR >_ em que R x 2 ^ x è H ou arilo? ou 0 H XV) -0-C-Cj_^ alquilo substituído com um ou mais de amina ou amina quaternária ou -OP(O)<GR J,? c) um anel heterociclico cara 5-7 membros ou um anel heterociclico bicíclico com 7-1Θ membros saturado ou nSo saturado? tal como isocramano? cromano? isotiocromano? tiocromano, benzimidazole? benzotiopirano? oxobenzotiopirano? bansopirano, benzotiopiranilsulfona? benzotiopiranilsulfóxida? estando o anel ou anéis não substituída(s) ou substiluído(s) com um ou mais de i> halogénio? ii) -OR? em que R é H? alquilo? ou C.j_._4 alquenilo, 0 }{ iii) -COR?
O iv)
-CNR
o J v 1 ~CH2NR25 vi) —SO^MR^, jL Z' vii) -NR„, «tâ· 0 II viii) -NHCR, 1κ> Cj_4 alquilo? h) fenilo,
xiv) -0P(0X0R an que R é H ou arilo S i x 0 KV) —0—C—C„ . alquilo substituído com um ou 1 *T de amins ou smina quaternária, ou xvi) -OPCQXOR ou “0l (CH,-,) 01 -R, ou x Z Z m n 0 It -0-C-0-E < CHrj > 03 ~R» z m n xi) -CF3, R j x i i) -Ki-BO^R, j£. siii) fenil 01-4 alquilo, d) um anel carbocíclico com 5 a 7 membros ou um anel carbocíclico bicíclico com 7-1© membros saturado ou não saturado, tal como ciclopentano, ciclohexano, indano, norborano, ou naftaleno, estando o anel carbocíclico não substituído ou substituído com um ou mais de i) halogénio, ii) iii) -0R, ou -CH20R, em que R é H ou Cj_4 alquilo, 0 II -COR21, em que R21 é H, -tCH,) ~NR2, ^í„lò alquilo, piridina, -<CR2>nNR-(CH2)n-NR2, iii) CCHr 0 ΕΪ :)o~C-QR,
03 —K, .m, n. ·
J quinucxidinioilo substitua.do com R, piperazina alquil-benzilo substituído uma ou mais vezes com Rs ou morfolinoalquilbenzilo3 0
J iv) V) vi) vix} -CNR, 5
-CH.-.NR O? -SQ„NR Λ -MB:.- í* 0 viii) ix) X) xi) xii) xiii) XXV)
J J MV ) -NHCR? f anila., -CF_, ·-> * R -Íi-sq^r , w -OPtO)Í0R„em que R„ é H ou arila? Λ £. Λ 0 II -O-C-Cjalquilo substituído com um ou de amina ou amina quaternária^ ou -0P(0) (0R„)^, ou ~G C íCi-U>_03_-R, ou. Λ Λ- Ifl I I 0 II --0-0-0-E (CH-,) 03_ -R S 2 m n s ou os seus sais farmaceuticamante aceitáveis»
Numa realização preferida deste invento^ A è
R6-0-0-0-ikS
s G é
J
Numa realização ainda mais preferida deste invento, B está ausente ou presente uma vez e Q é
OH
Prefere-se especialmente que B esteja auèente e J seja OÇt NH-R"·' em que R" é um anel carbocíclico bicíclico ou heterocí-clico substituído com 7 a 1Θ membros que esta saturadaiou não saturado»
Qs novos compostos de acordo com o presente ; invento incluem os seguintes, embora não estejam limitados a eless
N-í2-íR> hidroxi KS) indanil) 5íS)-<i,1-dimetiletDxicarhonilami-no}-4íS)-hidroxi-6-fenil“2(R>-( (4-(2-,(4-morfolinil )eto>si)fenil )- meti1>hexanamida, f\|" Í2"ÍR) hidroKi-Ι CS) indanil) 5íS) — ( (2— tetra— hidrofuranil )carbo— ni 1 amino))-4(3)-hidrox i-à-fenil-2(R)-< (4-(2-(4-morfo 1 in i 1 > e to x i) ·-fenil)metil)hexanamida. Ν—(2—( R)-hidrox i-1 í S) -ind-an i 1) -5 (S) - ( 2-hid carfaon i lami no)-4 (S)-hidroKi-à-f eni 1-2 (R)~< (4-(2-(4—morfo1in i1)etoxi)fenil)-metil>hexanamida5 N-(2-(R)-hidroKi~Í(S)-indanil)-5(S)~(i-ffletiletoKÍcar'bQnilami-no>-4ÍS>-hidroxi-6—fenil-2(R>-((4-(2-(4-morfoiinil)etoxiífeni1>-íiiet i 1) hexanamida ? N-C2-<R>-hidroxi-l(S)-indanil)“5(S)-CstDKicarbanilamino>—4(S)-hi-droxi-ô-feni1~2(R)-((4-(2-(4-morfolin i1>etoxi)f eni1)meti1)hexana-mida» N-(2-íR)~hidroxi-i(S)-indanil)-5(8)-(1,l-dimetiletoxicarbonilami-no)-4íS)-hidraxi-6-í4-(2-(4-marfalinil)etoxi)fenil)—2(R)-(3*-fe-n i1prop~2—en—I—i1)hexanamida, N-(2~ben2aniidolilmetil )-N-5(S)-( 1,1-dimetiletoxicarbonilamino)--4(S)-hidroxi—6-(4-(2-(4-morfolinil)etoxi>fenil>—2ÍR>—(3'—fenil— prop~2'-en-l-il)-hexanail-isoleucilafflida5 N-(2-bensam.idolilmetil )-!M‘ -5(5)-(í,l-dimetiletoxicarbonilamino)--4(S)—hidroxi-6-fenil-(2R)-(-4-(2—í 4-morfolinil )etoxi) fenil )-he-xanoi1-isoleucilamida, N-< (pirroloC3s2-b3piridin-2-il )metil.)-W' -5(8)-( 1,l-dimetiletoxi-carbonilamino)-4(S)-hidroxi-ó“fenil-2(R)—(4-(2-(4-morfolinil)eto-xi) fsnil )-hexanoil—isaleucilsniida,
Isl— í (5-(2-flH3rfoliniletil )pirroloE352-bjpiridin-2-il )metil )-N'--5(8)-(1^l-diffletiletoxicarbonilamino)-4(S)—hidroxi-6-fenil-2(R)--(4~ (2-(4-*fnorfol ini 1) etoxi) fenil )—hexanoi 1-isoleuci lamida. N~(2(R3-hidroxi-l (S)-iridsnil 3-5(3)-( i , l-d'ii8e^&toxicarbonilaffli~ no >-4(S >-hidrox â-6-feni1-2 C R)-((3-(2-C4-morfolin íl)etoxi)fen i1)-meti1)hexanamida? N-(2(R>-hidroxi-i(33-indanil3-5ÍS3-ÍÍ f i-dimetiletoxicarbonilaini-no)-4(S>~hidroxi-ó-(4-(2-í4-"morfolinil >etoxi> fanil >-2íR>~fenilme· til-hexanamidas N-(2(R)-hidroxi-i (S)-indanil ) -5 < S)- (i 5l-dimetiletoxicarbonilami--o) -4< S) -hidroxi-é- {4-(2-( 4-inorf ol ino)etoxi> feni1)-2 < R 3-í(4-í 2--(4-fflorfolinil >etoxi>fenil ímetil íhexanamida, IM-(2(S>-hidrdxi-iCSJ-bensopiranil3-5(S)-í15l-dimetiletoxicarbo-ni lamino3-4 (S)-hidroxi-é>-(4-(2-(4-morfolinoletoxi 3 f eni 13-2<R3--((4-(2-( 4-íiior f o 1 ini 1 > e tox i) f en i 1 > me ti 13 hexanafnida, N-(2 < S 3-hid rox i-1(S)-ben2opíranil>-5(B>-(i,i-dimetiletoxicarbo-nilamino)—4(S)-hidroxi-6-(4-(2-(4-morfoiini13etoxi >fenil)—2íR)— ~((4-hidroxifenil?metil)hexanamidas N”(2(S)g3(R)-di-hidroxi-l(S)-indanil5-5(3)-(i s1-dimetiletoxicar-bonilamino3~4íS)-hidroxi-ô—fenil-2(R)-<C4-(2-<4-morfoiini1>eto-xi)feni1)meti 13 hexanamida, N~(2(S)?3-(R)--tíi-hidroKÍ“i(S)-indanil)-5<S)-(i fí-dimetiletoxicar bon i1amino)-4 í S)-hidrox i-6-feni1-2 íR)-((3-(2-(4-morfolini13 eto-xi3 fenil>metil3hexanamida*
Jv|-(2(R3— hidroxi—1 (S)-indanil 3-5(S>—(15 I—dimetiletoxicarbonilami— no 3-4(53-hid rox i-é- ( 4- ( 2— < 4-mor foi in i 1) e tox i 3 fen i13-2 < R 3-((4-< 2--í4-morfolini13etoxi)feni1)meti13hexanamida, ? S' Λ X V fcl w Λ , ... N-<2(R)-hidraxi-l íS)—indanil)—5(3)-( i s 1—dimètxiètoxicarbanilami no)-4(S)-hidroxi-6~fenil-2(R)-í(4-(2-(4“inorfolinil)propiloKi)-fe- nil )ínetil )íiexanamitíã9 N"-(2íR)-bidroKi"l (5)~indanil>“5(5}~(i =. i dimetiletoxicarbonilafrix na) — 4íS> — hidraxi—é>—f eni1—2(R) —( (4—(2—difliebxlasiinoetoHi) fenil )me— t i 1) he xanamida * N-(2(R)-hidroxi-l(S)-indanil)-5(S)-(lfi-dimetiletDxicarbonilami- no > -4 (S > -hidroxi-ô-f eniX-2 < R > ~ < 4- í 2- í 1 -piperid ini 1 > etoxi) f en i 1) ··· meti1)hexanami da ? N-(2(R)—hidroxi—1 ÍS)—indanil )-5(5)-( I ? i—dimetiletoxicarbonilami— na >-4 í S)-hidroxi-6-feni1-2(R)-< < 4-< 2-<1~pi rrolid ini1)e taxi)fe- nilímetil>hexanamids? N-(2(R)~hidroxi-1 CS)-indanil)-5íS)-íÍ?Í-diinefciletoxicarbanilaini-no)“4(S)~hidrDKi“6“fenil-2íR)-< (4-l2-(N,N-bis(2-inetoxietil )ami-na)etoKi)fenil)metxl)hexanaroida5 N-(2(R)~hidroxi-i (S)-indanil )-5(5)-( i, í-dimetiletoxicarbonilami-no) -4 < S) -hidrox i-é»-feni 1-2 í R) - < (4-<2- (tiamarf al in—4-i 1) etoxi) fenil > meti 1 ^exanamida. N-(2(R)-hidroxi-l(S>-indanil)-5<S)-(1»l-dimetiletaxicarbanilami-noí —4 (S )—hidrox i—ó—fervi 1-2 (R > — í 4— í 2— ( 4— < 1—oxotiamorfolin-4—i 1 ) — etoxi>fenil)<netil)hexanamida? N-<2(R)-hidrQxi~l(S)-indanil)-5(5)-(1,i-dimetiletoxicarbonilami-na)-4(S)-hidroxi-ò-fenil-2(R)~(4-(2-í4-í 1, l-dioxitiaffiorfalin-4-—xl)etoxi)fenil)metil)hexanamidas N-C2(R>—hidroxi—i <S> — indanil)— 5(S>-( i, l—dime^íTetaxicarbonilami— no>-4(S>-hidroKi-6-feriil-2CR)-C4-C2“C i-C4-metiIpiperazin-i-il )-etoxi >fenil>metil)hexanamida,, N-(3(S>-hidroxi-4ÍS)~benzopiranil)-5(S)-C ;l51-dimetiletoxicarbo-nilamino)*-4C3>™hidroxi~6-fenil-2CR)~CC4-<2-C4-morfolinil >etoxi )-· fenil)meti1>hexanamida, N-^CSl-hidroxi-í <8}-benzotiopiranil)-5CS)-< i ,i-dimetiletoxicar-bor»i 1 amino) -4 C S > -hidroxi-6-f eni 1 -2 < R) - C C4—v2—C4~morf olinil )eto— xi) fenil )meti1>hexanamida, N-C 2 C R)-dimetilaminoacetoxi-iCS)—indanil)—5CS) — C1,í—dimetiletoxi— carbonilamina)-4CS>--hidrQXi-6“fenil-2<R)-í í4-<2~<4“morfolinil>-etoxi)fenil)ineti 1)hexanamida, N--(2 C R >—acetoxi—1 CS)—indanil)—5CS ) — {1,1—dimetiIstoxicarbanilamino ) -4 (S>-hidroxi-ó-f eni 1 -2 (R) - C C4-C2~ C4-morfolini1)etoxi >fenil>-metil)hexanamida, N--Í2ÍS),3íR)~diacetoxx~i CS>-indanil>—5CS> —C1, i—dimetiletoxicarbo-n i1amino)-4 í S)-hid rox i-ó—f en i1-2(R)-(C 4-C 2-C 4-morfolini1)etoxi)-fenil)metil>hexanamida, N— (2CR) -hidroxi—1 CS) —indanil) — 5CS) — C1, 1—dimetiletoxicarbonilami— no)—4(S)—hidroxi—6—fenil—2(R) —C í4—C4—C2—metoxietilamino)etoxi)fεπί 1) meti1)hexanamida, N—C2CRí—hidroxi—1 CS)—indanil)—5CS) —C i ,Í—dimeiiletQxicarbonilami- no>—4ÍS>—hidroxi—6—fenil—2 CR) —C3—C3-C2—<4—morfolinil)etoxi)fe— nil)prop-2-en-l-il)hexanamida. N-(2<R)-hidroxi-Í(S)-indanil)-5(8)-( 1,1-dimetiIetoxicarbQnilami-no)-4 < 8)-hid rox i-6- f en i1-2(R)-(3-< 4-(2-(4-mor f ol in i 1) e tox i) f e-nil)prop-2~en~l-il)hexanamida, N-í5-(2~(4~morfolinil>etoKi)-2-ben2imida20lilmetil))-5(8)-(1,1-—dimeti1etoxicarbon i1amino)—4 CS)—hidrox i—&-feni1—2 C R > — í < 4— í 2— C 4— -morfolinil)etoxi)fenil>melilIhexanoil-isoleucilamida, N-í5-<2-(4-morfoiinil )etoxi)ben2Ímida2olilmetil) )-5(S)-í 1, l-dime~ tiletoKicartaonilamino>-4(S>~hidroxi-6-feniI-2<R>“< í4- C 2- <4-morfΟΙ inil) etoxi) fenil)metil >hexanamida, N~(2(R>—hidroxi—i<S)-indanil)-5CS)-<1,l—dimetiletoxicarbonilami— no)-4 í 8)-hid rox i-è-fen il-2CR)-C(4-(2-(2-hid rox ie ti1amino > e tox i)-fenil>metil)hexanamida, N-í 2(R)-hidroxi--i (S)-indanil )-5<S)-í 1,1 -d iíne ti Xe tox icarbon i lamino )-4(8)-hidroxi-6~fenil-2(R)-({4-(2-(2-meiilpropi2amino)etoxi)-fsnil)metil)hexanamida, W-(3ÍR>-amino-2ÍR)-hidroxi~i(S)-indanil)-5(8)-(1,1-dimetiletoxi-carbonilamina)~4íS)~hidroxi-ê-feniI-2íR)~í(4-(2-(4-morfoiinil)-etoxi)fenil)metil)hexanamida, N-(2(R)-<(3-piridinacarboniloxi)-l(S)-indanil))-5(S)-<1,1-dime— tiletoxicarbonilamino)-4CS)~hidroxi~6-fenil-2(R)-C(4-(2-(4-morfo— linil)atoxi)fenil)metil)hexanamida, N-(2(R)—n—hexadecanoiloxi—iÍS>—indanil)-5(8)-(í,i-dimetiletoxi-carbonilamina)-4ÍS)-hidroxi-6-fenil-2(R)-í(4-(2-(4-morfoiinil)-etoxi)fenil)metil)hexanamida,
N~(2(R>~hidroxi~l Í3)~indanil )-5(8)-( i , I-dimetiletaxicarbonilami-no)-4(S)-hidroxi~6-feniI-2(R)-( (4~\2~(3,5~difnBtilffiQrf olin-4-il>-etoxi)fenil)metil)hexanamida, N~(2CR)-hidroxi-l (S)-indaRil )-5(8)-(1, í-dimetiletoxiearbonilami-no) -4 (S) -hidroxi-éi-f eni 1 -2 (R) - (< 4- (2- (2,6-dimeti 1 mor fol in~4~i 1) -etoxi) fenil )metil )hexanamida. N-(2(R)-hidraxi~Í(S)-indanil )-5(8)-( 1, i-dimetiletaxicarbonilami-no)-4(B)-hidrox i-6-feni1-2(R)-((4-(2-(2,2,6,6-tetrameti1piperi-din-4-il)aminoetoxi)fenil)metil)hexanamida. (8) — (1, l-dimetiletoxicarbonilami-(4-(3-(4—morfoiinil)propil)fenil) N—(2(R)-hidrox i-1(S)-indan11)-5 nD)-4(8)-hidroxi-6-fenil—2(R)-( metil )hexanamida. N-(2(R)~hidroxi~l(S)-indanil)-5(5)-(1,i-dimetiletoxicarbanilami-no)-4(S)-hidrox i-6-feni1-2(R)-(4-(4-marfα1in i1)meti1fenil)meti1) hexanamida, N-(2(R)-hidroxi-l(S)-indanil)-5(8)-(1,l-dimetiletoxicarbonilami-no)-4(8)-hidrox i—6—feni1—2(R>-((4-(3-íbis-í Ξ-metox ieti1)amino)-propil)fenil)metil>hexanamida, N-(2(R)“hidroxi-í(S)-indanil)-5(8)-(1,i-dimetiletoxicarbonilami-no)-4(S)-hidroxi-6-feríil-2(R)-( (4-(3-( l-tiamorfolin-4-il)propil) fen i1)meti1)hexanamida,
N-(2(R)-hidroxi-i(S)-indan i1 no)-4 í S)-hid rox i—6-feni1-2(R -5(8)-(1,1-dimetiletoxicarbonilami--((4-(2-(l-imidasolil))etoxi)fenil) meti1)hexanamida, N-(3íR)-hidroxi-lCSÍ-indanil)-5<3J-<1?t-dimetiletoxicarbanilami-no}-4(S)-hidroxi-6-feni1-2(R >-<(4-< 2-(4-morfolini1)etoxi)fenil>-metil >hexanatnida5 N-í2<R>—hidroxi-1 <5>~indanil < 1 ,2-dimetil-2-hidroxietil)- fasfaraamidata) -4 C S >“hidrox i-é-fsni1-2 CR) — ((4—(2—(4—marfalinil) — etaxi >fenil )metil )hexanamidss N-<2(R)-hidroxi-l(S)-indanil)-5(S)-í1,1-diflietiletoxicarbonilami-no)-4(S)-hidroxi-6-feni1-2(R >-< < 4-< 2-(4-morfo1ini1)-2-oxoetoxi)-fenil) me til Ihexanamida,, N-{2(R)-hidroxi-1C S)-indan i1)-5(S)-(1,1-dimetiletcxicarbon i1ami-no)-4(3)-hidroxi-6-feni1-2(R>-í <4-<3-dimetilaminopropi1)feni1)meti 1 ) hexanamida-, N-(2(R>-hidroxi-l(S)-indanil>-5íS}~(Í-adamantiloxicarbonilamino>--4 í S >-hidrox i-ò-feni1-2 í R)-í(4-(2-<4-morfolini1)etoxi)feni1>meti 1 >hexanamida? N-(2<R>-hidroxi~l (S)-indanil )-5(3)-í 131-dimetiletoxiearbonilamina) -4(3) -hidroxi-á-fenil-2ÍR)-< (4-(2-(3~axa<norfalin-4-il)etaxi )-fenil)metil)hexanamida, N-<2íR)-hidroxi-l(S)-indanil)-5íS)-(C i s1-dimetiletoxicarbanil)--Ala)—amino-4CS)—hidraxi-6-feni1-2í R)-<(4-<2-C4-morfoiini1)eto-xi)fenil>meti 1)hexanamida. N-í2(R)-hidroxi-l (S)-indanil )-5(S)-< Ala-afflino)-~4í S)-hidrDKi-ò-fe-nil-2(R)-< í4-<2-<4-marfalinil)etoxi)fenilJmetil)hexanamida, v/s,
N-(2íR)~hidraxi-l(S)-indanil)-5(3)-( 1 ,'i-dimetiíefcaxicarbanilamin·· o)~4(S)-hidroKi-à-fenil-2(R>-( <4-<2-(4-piridinilamino>etoxiífe~ nil )metil >hexanamida, ÍM-(2{R)-hidroxi~í <S)—indanil)-5<S)-(i , i-dimetiletoxicarbonilami-na>-4(S>~hidrGxi~6-fenil-2ÍR)-<(4-(2-(i-triasolil>etoxi)fenil> meti 1) hexanamida, N-(2 < R)~(S-í(2-dimeti1aminoeti1)eti lamina)-B-qkooctsnoi1oxi)--1(S)-indanil)-5(3)-(1, l~dimetiletaxicarbonilamina)-4(S)—hidroxi--6~fenil-2(R}-{ (4-(2-<4-morfolinil >etoxi>fenil >meti 1 >hexanamida, r N-(2(R)-hid rox i-1(S >-indan11)-5(3)-(2,2-dimeti1-1-propi1ox icarbo-nilamino>-4(S)-hidrDxi-è-fenil-2(R>-( í4-(2-(4-morfolini1>etoxi>-fenil)metil)hexanamida, W-(2(R>~hidraxi-l (S)-inrJanil )-5(3)-Π , 1,2-trimetil-l-propiloxi-carfaoni1amino)-4 í S)-hid rox i-é-fen i1-2<R)-((4-(2-í 4-morfα1in i1)-etoxDfenil Imetil >hexanamida, N-(2(R)-hidroxi-l(S)-indanil )-5(S>*"^ 1 ? 1 ,-dimetil-l-propiloxicar-bc)nilamino>-4(S>-hidroxi-6—fenil-2(R)”( í 4-(2-( 4-mDrfolinil )eto-x i > fen i1)meti1> hexanamida, N-í 2(R)-hid rox i-1{S >-indan i1>-5 < S > ~(c ic1ohexi1oxicarboni1amino)--4(S)-hidroxi-ó-feni1-2(R)-((4-(2"<4-morfolini1> etoxi)fen i1)meti 1 > hexanamida, IM-íSíRl-hidroKi-KSí-intíaniD-SíSl-^iclopentiloxicarbonilamino)--4(S)-hidrax i-à-feni1-2 í R)-<(4-{2-* 4-morfo1ini1)etox i > fen i1>meti 1) hexanamida, Ν~ (2 ί R > -hidroxi-t < S >-indan i 1) -5 (S) - í c icl ohep ti 1 o>; icarbon i 1 amino) -
-4 < S >-hi d rox i-6-f en iI ·< (4- C2“í4~morfolinil>etDxi)fsnil)me- til)hexanamida, U~(2(R>-hidroxi~1< S >-indan i1>-5 í S >-C1-meti1-1-propi1oxicarfaoni1-amino) -4 í S) -hidrox i-á-feni 1 -2 C R) - (< 4- (2- í 4-morfo 1 irti 1 > atox i > f e-nil>metil)hexanamida, N—<2(R>—hidroxi—1(S)-indaniX)-5<S>“<1?l-diffletil-2-hidroxietoxi-carbonilamino)-4(S>-hidroxi-6-fenil-2(R>-(í4-í2~(4-moríolinilí-etoxilfenil >mstil Ihexanamida, N-(2(R)-hidroxi-l(S)-indanil)-5CS>-(l,Í-dimetil-2-metoxietoxicar— bonilamino >-4(S)-hidrox i-á-feni1“2 CR/-C(4-< 2-i4-morfolini1> eto-xi) f eni 1) meti 1) hexanamida , N-(2{R)-hid roxi-1íS)-indani1)-5(S >-C1,1-d imeti1-2-<2-metox ietoxi-)etoxicarbonilamino>—4<S)—hidroxi-6-feni1-2(R>—CC4-C2-í4-morfoli— nil )etoxi)fenil)metil) hexanamida, N-(2<R>~hidroxi-i(S)-indanil>-5(S)-{1sl-dimetil-2-(2-(2-metoxi-etoxi >etoxi)etoxicarbortilamino)-4(S)-hidroxi-&-fenil-2(R)-( (4-(2-—(4-morfolinil>etoxi)fenil)metil)hexanamida, N-(2(R >-hidrox i-1C S)-indan i1)-5(S)-í3-metiI-3-penti1ox icarbon il-amino)~4(S)-hid rox i-6-feni 1 -2 C R > - í í 4- < 2- <4-morfo1in i1)etoxi)fe-nil?meti1)hexanamida, N-(2 í R >-hid rox i-1< 5)-indan i1>-5(S >-( 3-eti1-3-penti1oxicarbon i 1-amino)-4(S>—hidroxi-6— fenil-2(R>-<(4-(2-(4-morfolinil>etoxi)fe- nil>metil)hexanamida, Ν~(2 ί R)-hidrox i-i(S)-indan i X)-5 < S >-í1-bicicloC 2 5 2 5 2 3 oc ti1oxicar-bonilamino)-4(S)-hidroKÍ~ó~fenil~2(R>~( <4-(2-<4~morfolinil>eto-κ i >fenil)mstil)heManamida5 N-(2(R)~hidro;<i~i (S)-indaniI )-5<S>-{ i“biciclDC2s2s i lheptiloxicár— boni 1 amino) -4 < S) -hid γομ i-6-fen i 1 ~2 i R) - < < 4- (2- í 4-morf o 1 in i 1) eto-kí)fenil)metil)heKanamida, N- < 2í R) -hidγοκi-i (S) -indani 1)“5< S)-<metoxicarbonilamino) -4<-5) -hx— droKi-6-feniI~2(R)-((4-í2-(4-morfolinil)etoKi>fenilImstxlIhexana-mida? N- C2 í R)-hidΓοκi~l í S)-indani 1)-5(Sí- (< 2-tetra-hidrofurani1 imetoxi-carbon i 1 amino )-4(3) -hid ro>: i-é-f eni 1 -2 í R) - < (4- < 2- < 4-morfol ini 1) -etoxi) fenil >hexanamidas N-í2íR)-hidraxi-Í(S)-indanil>-5íS>-((3-tetra-hidrofuranil)metoKÍ~ carbonilamino)-4(S)-hidroKÍ-è“feniZ-2(R)-< <4-(2-(4-morfolinil>-etoíii) fenil )metil) hexanamida·, N-í2{R)-hidroKi“l(S)-indanil)-5(S)-(l-metil-l—{2-tetra-hidrofura-n i1)e tox icarbon i 1 amino > -4 < S) — hidro>; i—és—f en i 1 -2 (R) - (í 4— < 2— < 4—mor— foi ini 1 >etoxi) fenil >metil Ihexanamida, N-(2 < R)-hidrox i-1(S)-indan i1)-5(S)-(i-meti1-1-(3-tetra-hidrofurani 1 Imetoxicarboni lamino )-4(B)-hidroKÍ-6-fenil -2CR)~í (4- C 2- (4-mor-folinil )eto>íi) fenil )metil )hexanamida? N-C2(RJ-hidroxi-l <S>-indanil )-5(5)-<3-tetra-hidrofu.raniloKicarbo-nilamino)-4íS)-hidroxi-é~feni1-2ÍR)-((4-(2“(4-morfolinilíetoxi)-fenil)metil)hexanamida5
•7 4 Ν—(2(R>—hidroxi—i(S)-indanil)--5 ni lamino)-4 ÍSl-hidroxi-ò-fenil-· (S> - C 3~t.etra-hidropiran iloxicarbo-(4~ í2-(4-fflDrfolinil)etoxi)~ fenil)metil)hexanamida,
J g>-í4-tetra-hidropiraniloxicarbo-(R)-í (4-(2-(4-morfalinil )etoxi > — N-(2(R}-hidroxi-l(S)-indanil )-5( π i1amino )-4(S) —hid roxi —6—feni1~2 fenil>metil)hexanamida. N-í2(R)—hidroxi—i (S)-indaniI )-5(3)-( í2-tetra-hidropiranil)metoxi-earbon i1amino >—4 (S > —hidroxi-è—feni1—2 (R)-(í4— í 2—(4—morfo1in i1> — etoxi)fenil)metil)hexânamidâs N“í2<R>-hidroxi-i (S)-indanil>-5(3)-(2-metoxiaestilamino)-4<S>-hidroxi—6—fenil -2(R>-( ¢4-(2-(4-morfolinil)etoxi)fenil)metil)hexana-midas N~ (2 (R)-hidroxi-í íS )—iodani 1 )—5(S) — <2— C2—metoxietoxi )aceti 1 ami— na>-4(S>-hidroxi-à-feniI-2ÍR)-((4-(2-(4-morfolinilJetoxiJfenil)-meti1)hexanamida,
J J N~(2(R)-hidroxi-l(S)-indaniI>-5(S)--í2~{2~í2~metDxietDKÍ)etoxi>-acetilamino)-4(S)-hidroxi~ó-fenil~2íR}-C í4-(2-(4-morfalinil )eto~ xi)fenil)metil> hexanamida., N~(2íR)~hidroxi-i(S)-indanil)-5(8)-(1,1-dimetiletoxicarbonilami-no)—4(5)—hidroxi—ó—fanil—2(R)—((4—(2—(4—morfoiini1)etoxi)fani1)— metil)hexanamida, N~(2(R>—hidroxi-1(S)—indanil)—5 í B) — ((2CR)~tatra—hidrofuranil>car— bon i1amino >-4 CS)-hid rox i-6-fen i1-2(R)-<(4-< 2-(4-morfo1in i1> eto-xi)fenil)metil>hexanamida.
< Wt N-<2<R)-hidroxi-i<SÍ-indanil)-3<S)-(<2<S>-tetra-hidrofuranil )car bonilamino)-4(S}“-hidroKÍ-6-feni!-2CR)“( (4--<2-<4-morfolinil >etcr-xi ) fenil)meti1) hexanamida, N-(2(R)-hidroxi-i(S) indanil)~5< S) — <(3—tetra—hidrofuranil)car— bonila<nino)-4<S)-hidroMÍ-6--fenil~2(R)~< C4-í2-<4-morfoIinil)eta~ xilfenil) metil > hexanamida., N-"C2{R)~hidroxi-i ÍS)-indanil )-5<S>-(2-metilprapiloxicarbanilami-no)-4íS)~hidroKÍ-6-fenil-2lR)“< <4-<2-<4-morfolinilíetoxi)fenil>-metil)hexanamida, N~í2ÍR>~hidraxi~iíS>~indanil )-5(S)-<2-metoKietoxicarbonilan»ino)- -4(S >-hidroxi-6-fen i1-2 < R)-< í 4-í 2-í4-morfo1ini1> etoxi í fenil)metil) hexanamida, N-(2(R>-hidroxi-l<S>“indanil)-5(S)-t2-<2-jnetoxÍBtoxi>etoxicarbo- ilamino>-4(S>-hidroxi-6-fenil-2(R>-<<4-(2-(4-marfolinil>etoxi)fe- nil>metil>hexanamida, N-!ZÍR!-hidro«i-líSi-indanil!-5(S!-<Z'í2-<2-"et0!!latD>,i,eto»Ii)7 etOKicarbonilamino}-4<S>-hidroxi--fr'''^eni* '*· ^ mDr'J:Dli nil>etoxi>fenil>meti1>hexanamida. (g)-(1?i—diwetiletQxicarbanilami· o-í2“oxomorfα1in-4-i1> etox i) í; N-{2<R>-hidroxi-í ÍSJ-indanil>-5i no)-4(S)~hid roxi—6—fen il-2(R>-íí fenil)metil)hexanamida, N- (2 (R) —hidrox i-i (S > -indan i 1) —S i &}^ -, «ír}-<<4-(2-í4~fflDrfolinil>elo--me t i 1 amino) -4 i S) -hidrox i-6-f en i 1 "*-*v xi)fenil>metil)hexanamida.
Μ-·(2(R) -hidrox i-i <S) -indani 1) -5<S) -< i , l-dimetiletaxicarfaoriilamina) -4(S)-hidroxi~ò-feni 1-2í R> — < (4-<2-<4-morfolinil >etil tio) f επί 1 Irnetil )hexanamida, N~(2(R)~hidroxi--i<S)-indanil)-5(8)-((carbobenziloxi)amino>-4íS>--hidrox i-è-fen i 1 -2 C R) - ((4- (2- (4-marf o 1 in i 1) etax i) f eniI> meti1> he-xanamida.
J W-(2(R)~hidrD5<i-Í (S)-indanil )-5(8)-Í4“piridilmetilaxicarbanilami~ no)-4(S >-h id roxi-6-f en i1-2 < R)-(< 4-(2-í 4-morfo1in iI> e tox i)fen i1>-meti 1)hexanamida, W-(2(R>-hidroKi-l(S)-indanil>-5{S>-{n-propiloxicarbonilafflino>~ -4(S>-hidroxi-ó-f erri 1 -2íR)-((4-(2-C4-morfolini1)etoxi)fenil)me-ti1)hexanamidas M-(2<R)~hidroxi-I (S)-indanil )-5(S)-ín~butlloxicarbonílamino)--4(S)-hid rox i-é~feni1-2(R)-í(4-(2-(4-morfo1i n i1)etox i)f en i1)meti 1 )hexanamida, N-(2(R)-hidrDxi-i (S)-irfdanil) -5(8)- (n-pen ti 1 oxicarboni lamino >--4(S)-hidroxi—6-feni1-2(R>-<(4-(2-(4-morfo1in i1> etox i)fen i1)me-til)hexanamida, N-(2(R)-hidroxi“t(S)-indaniI)-5(8)-(1,í-dimetiletoxicarbonilami— no)-3(S)54(R)-di-hidroxi-ò-fenil-2(R)-í í4-(2-(4-morfclini1)©táxi) fenil)meti1)hexanamida,
J N-(4(R)-hidroxi-2ÍR)-metil-l(R)-ciclopentil)-5(8)-(1,i~dimetil-etoxicarbonilamino)-4<S)"hidroxi-6~fenil-2(R)-í(4-(2-(4-morfoii-nil)etoxi)fenil)meti1)hexanamida, N-í4<R)-hidroxi-2(S)-ffletil-i (R)-ciclopentil )-5(3)-( i 5l-dimetil-eto;<ícarbonilamino)-4(S)-hidrDKÍ-è-fsni 1-2(R) — ( {4-(2-C4-morfoli-nil )etoxi) fenil)meti1) hexanamida, N-<2íR)~hidroxi-5ÍR>~meiil-i(S)-ciclopentil)-5(S)-íi?i-dimetil-etoxicarbonilaminQ)-4(S)~hidroMÍ-ò-fenii-2(R)—(í4-(2-(4-morfoii— nil>etaxi)fenil)metil)hexanamiáa, N-(2ÍR)-hidroxi-5(S)-{netiI-i (B)-ciclopentil )-5(8)-( i „ I-dimetil-etoxicarbonilamino)-4ÍS)-hidroxi-ò“fsnil-2(R)—((4-(2-(4-morfoli— nl>etaxi)fenil)metil)hexanaffiida, W-(2(S) ,t3(R>-di~hidroxi-5<R}-metil~l (8>~ciclopeniil )-5(8)-(1 s 1--dimetileto>;icarbonilaínino)“4íS)-hidraxi-ò-fenil-2{R)-< (4-(2-(4--morfolinil>etoxi)fenil)meti1)hexanamida, W~í 2(3) 33í R)-di-hidroxi-5(S)-fnétil-l (S)-ciclopentil )-5(3)-( 1,1--dimetiletoxicarboni lamino)-4 íS>~hidroKÍ-é>-íenil~2íR>-í (4-(2-(4--morfolinil)etoxi)fsnilíhexanamida. N-(3(S)-hidroKi~4(S)-tiocromanil)-5(S)-í ijl-dimetilotoxicarbonil- amino )-4(S)-hidroxi-&-fenil-2(R)-<(4-(2-(4-morfoiini1)etoxi)fenil )meti1>hexanamida, N-(1(S)-oxo-4(R)-tiacramanil)-5(3)-(1sl-dimetiletoxicarbonilami-no)-4(S)-hidroKÍ-6-fenil-2(R)-((4-(2-(4-morfolinilJetoxi)fenil)-metil)hexanamida, W-(2(R)-hidroxi-í(3)-bicicloC4?3?03nonil)-5(8)-(13i-dimetiletoxi— carbonilamxno)-4íS)-hidraKÍ-à-fenil-2(R)-í(4-í2-í4-morfolinil)-etoxi)fenil)metil)hexanamida.
Cs c*<· - N-< I íRjS)-o>io~4{S)~isDtiocroinanil )--5(3)-(1,1-dimetiletaxicarbo-nilamino}-4<8>-hidroxi-6—fenil-2(R)-((4~(2~(4-morfDlinil)etDXÍ>-fenil)metil>hexanamida. N~(2(R>-hxdrDxi-i (S)“indanil )-5(8)-(1,l-dxmetileioxicarbanil >aroi-no-4(S)-hidrDxi-6-fenil-2(R)-C4-(2-í4-azafaicÍ£:loC2»2.2.1octanil--1-aminiumil JetoxDfenil)metil)hexanamida, U—L í 1— hidroxiciclo—hexil ^etill—SiS^t—butoxicarbcmilaminQ— -4(S)-bidroxi-6-fercil-2ÍR)-(4-C2-fliDrfDlinDetDXÍ3fsnil )metil-he-xanainidãj, IM-(3(S>-amino--2(R>-hidroxi-Í (S)-indanil >~5(S>-t-butoKÍcarhoniI-amino-4(S>~hidroxi-6—feni1-2(R)-(4-C2-morfolinoetoxilfanil)meti 1hexanamida, N- (2 < R>-hidrox i-3A ,4,5,6,7,7A-heKa-hidro~xndan-l (5)-11)-5(5)--(1,1-dimeti1etoxicarbanilamino)-4(S)-hidroxi-6-feni1-2<R>-(4-(2--(4-morfolinilJetoxi)fenil)meti1hexanamida, N-(2(R)-hidraxi-((3-carbDxiprapanoil)oxi)-l(S)-indanil)-5(3)-— < 1,1-dimet.i letoxicarboni lamino)-4 (S)-hidroKi-6-fenil~2íR) — (4-(£~ -(4-morfolin i 1 > etox i > fen i1)meti1hexanamida, N-(2(R)“*hidroxi-l (S)-indanil )-5(S>--(succinoilamino)-4(B)-hidroxi--6-fenil-2(R)-C(4-(2-morfolinoetoxi)fenil)metil^hexanamida, N-(2(R)~l(2-< 2-(2-metox ietoxi)etox i > etox i)carbon i13 ox i)-1(S)~in~ danil )-5(5)-( í, l-dxmetxletoxicarbonilaniino)“4(S)-hidraMÍ-6-fenil” 2(R)-<(4-(2-(4—morfo1in i1> etox i)fen i1> meti1)he xanamida, N-(2ÍR>--hidro>íi-l (S)--indanii >-5<S>~<4~tetra-hidrapiranxlcarbonil~ amino)-4 í S)-hidroxi-6~feni1-2{R >-(i4-\2-C 4-morfolini 1 >etoxi >fεπί 1) meti i)hexanamida, N-(2(R)-hidroxi-l íS>-indanil>-5(S)-C í4-tetra-hidropiranilJaceta-mido)-4(S}~hidroxí“é~fenil—2(R>—<(4-<2-í4-morfQlinil>etoxi>fe-nil)metiI)hexanamida3 N-E(cis~2(R)-íi'-metil-3'-<S)-quinuclitíiniomiIcarbanil>oxi-íí ÍS)--indan i1í-5 íS)-í i,1-dimeti1etoxicarboni1 amino >-4 < S >-hidroxi-è-fe-ni1-2 í R)-C 4-(2-morfolinoetox i > fenii)meti13 hexanamida, N”(2(R)-hidroxi-i(S)-indanil)—5(S)-acetilamino}-4\S)-hidroxi—à— -fenil-2íR)-í(4-(2-í4-morfolini1>etoxi)feni1>hexanamida, N”<ci5-2(R)-E4-í4-metiI~l-piperasini1meti1)benzoil3oxi-í1íS)-in-dan ill—5ÍS)-<1,Í-dimeti1etoxicarbonilamino>-4(S >—hidroxi—6—feni1— -2 íR)-í4-i2-mor io1inoetoxi)fen i13meti1hexanamida, N-(cis-2(R)-hidraxi~iCS)-indanil}-5(S>-E2<S>-íi s i-dimetiletoxi-carbonilamino)-4-hidroxibutirílamina3-4tS>-hidroxi-6—fenil-2íR>~ -C4—í2-morfolinoefcoxi)fenilJmeti13hexanamida3 N— ícis-2CR)-hidroxi~l ÍS)—indanil )-5íS>—E í5—oxo—2ÍS)-tetra—hidro-furanil)carboniIaffiino3-4(S)-hidraxi“6-fenil“2(RÍ-C4-í2-morfolino~ etoxi)fεηί13 meti1hexanamida , N-ícis-2(R>-hidroxi-i íS)-indani 1 )-5(3)-(12(3)-(amino-4-hidroxibu-tiril )ÃminQ3-4íS)-hidraHi-é>-fenil-2(R)-E4-\2-mQrfolinoetoxi>fs-nil)metil3hexanamida? N-(2<R)-C4~CmarfoIinoffletil )benzoiI >oxi3-i <S)-incisai 1 >-5<S) -(1,1--diffietilDxicarbonilamino)~4CS>-hidrQXi-é-f en il2-morf ΟΙ inoetaxi ) fenil >metil 3hexanamidas N~ícÍB-2ÍR>“hidro>{i-l íS)-indanil >~5CS>-EÍ-trsns~(2-bidrDKÍ~inda-nilidenil Jcarbonil 3 amino~4(S>---hidrDxi-ó-f enil~-2<R)2-morfoli-noetoxi)fenil)meti 13hexanamida, N-<cis-2(R)-hidroíii“t (S}-indanil)-5íS}“Cl“Ci5-í2·-^ιidroκiindanili-dení 1 )earbonil3afflino-4<S)-hidraxi-6-feniI~2{R}-E4-í2-morfolino-e tox i) f en i 1 > me ti 13 hexanamida«, N-(cis-2íRl-hidroxi-l(Sl-indanil)-5CS)-E(2-hidroxi-l-indanilme- til )carbonil 3amino-4(S>—hidroxi—6-fenil--2<R>—C4—<2“mGrfalxnoeta- xi)fenil)meti13 hexanamida s N-{cis-2íR)“hidroxi-l(S>~indaniI)-S<S>-Cí4-morfDlinil)carbonil3-amino-41S)-hidrDKi-ò“fenil-2<R)-E4—í2—rnorfolinoetoxi)fenil>me~ ti13hexanamida, N“<2<R>~hidroxi“i<S)-indanil)~5íS>-í3CR)-tetra-hidrofuranilaxi-carbDnilaminD>-4í.S)~-hitíroxÍ-6-f enil“2CR)-E4-í2-{4-mDrfolinil )eto- xi)fenil)meti 1hexanamida3 N-(ci5-2í S > —hidroxi-1í S >-ben zopi rani1)-5 < S)-<2-metox ietoxícarbo-nilamina-4{S>-hidroxi~è-fenil-2(R)“L4-(2-morfolinoetoxi)fenil)meti 1 3 hexanamida, N-(cis-2CS)-hidroxi-l CS)-benzopiranil >-5(3)-(350,,9,12-tetraaxa-trideciloxicarbanilaminQ)-4íS)-hidroxi-ô-fenil-2(R)-C4-(2“inorfO”· 1inoetoxi >fenil)meti13hexanamida, N-í2<R)-hidroxi-l (S)-indanil )-5íS)-Chexa~hidrafurat293-b3furanil~ -3A~oKÍcarboniIamino>~4(S>~hidroxi~é-fenil~2(R}-C4~<2-(4-morfoli-nil)etoxi >fenil)metilhexanamida9 N-(cis~2CR)~hidroxi--t (S)”indanil >-5(S>~[<292-dimeiiI-i 93-dioxola-no—4—metiloxi)carboniI3a{riina-4CS>—hidroxi-ά—fe?iil~2íR>-C4-<2—mor-folinoetoxi)fenil) meti 13 hexanamida,, M~(cis-2íR>-hidroxi-i <S)-indanil>-5(S)-C <2—f uranilmetiloxi)carbani 13 ami no-4 íS >-hxdroxi-6-feni1-2CR>-14-<2-morfo1 inoe to :< i >feni 1 > -metil 3hexanamida. N-C2(R)~hidroxi-l <S>-indanil3-5íS>-{N'-acetilneuraminoil3amino-4--íS)-hidroxi~é~fenil-2{R)~C4-í2~morfalino)etoxi)fenil3metilhexanamida „ N-(2(R)-hidroxi-l (S)-indaniI )-5(S)-C2-< 1 s3-bÍ5-ímetoxietQKi}pro-poxicarbon i13 amino-4(S)-hidroxi-ó-feni1-2(R)-t4-(2-(4-morfo1 ino} -. etoxi)feni13metilhexanamida, N-( 2 (R > —hidroxi-i(S)-indani1>-5(S)-C5 < R)-hidrox imeti1-3 í S)-meto-xitetra“hidrDfuraniloxiamino“4<S>-hidroxi-6-feríil~2{R)-(4-(2-(4--morfolinil }etoxi> fenil }metil3hexanantida9 N-íei5-2(R>~hidroxi-Í (S)-indaniI>-5<S)~C(3-metoxi~í~butilDxi)car-bon i 13amino-4 < S) -hidrox i-6—f eni1 -2< R > - {4- < 2-morf ol inoetox i) f e-ni1)meti13 hexanamida , H-(c is-2 < R)-hidrox i-1(S)-indan i1>-5(S)-1í i-metox i-2-propiloxi)-carboni13amino-4(S>-hidroxi-6-feni1-2(R)-í4-(2-morfolinoetoxi)fεπί 1 >meti13hexanamidaj Ν-< 2 í R) -hidroxi-1(S)-indani1ϊ-5 ί S > ~£2~ί i, 3-bis- < me toxi) propox i-carboniI3ajnino”4CS)-hidro>{i~6“fsrsiI~2{R)-[4-í2-C4-inorfolirio)etD-xi > f eni 13 me ti 1 hexanamida., N-(ci5~2íR)-hitíroxi-l(S)-indaniI>-5CS}-E2-< 1 54-benzodÍQxanil> meti 1 )oxicarbonil 3amino-4í 3)-hidroxi~6~f eni l~2(R>—C4-(2-morfolino-etoxi)fenil)meti13hexanamida* N-í2,2“diQXQ~4íS>-isofciocramanil>-5íS}-C1, i-dimetilefcaxicarbonil-amino}-4(S)-hidrDKÍ-6-fenil-2(R>-< <4-\2-mDrfolirsoetDXÍ>fenil)meti 13hexanamida, N-(2(RsS}-oxo-4(S}-isotÍQcroinarfil >-5(S>-< 1* i-dimetiletoxicarbo-nilamino)—4<S)-hidraxi-à-fen£l-2{R)-C (4-{2-morfalinoeiaxi >fsnil )··· meti13 hexanamida* N- (c is-2 (R)-hid ro κ i~ í(S >-indan iI>-5(S)-E(2 ? 3-bis—eietoxieti 1 osi ) — propi1oxicarbon i13 amino >-4 í 5 >-hid roxi-ò-feni1-2(R >-E 4- (2-morfo1i~ noetoxi) fenil >ffletil3heKanàmida,, N-í cis-2(R)-hidrox i-íí S)-indani1)-5 í S)-C4H-tetra-hidro-4-piran i~ loximeti Icar bani 13a<nir*o)-4ÍS >-hidroxi-6-f eni l-2(R)-C4-{2-mQrf oli-noetax i)fenil)meti13 hexanamida ? N-(2(R}-hidroxi-í <S)-indanil)-5(3)-(1,l-dimetiletoxicarbonilami-na)-4(S)-hidroxi-6-ciclohexi1-2<R)-C4-(2-(4-morfolino)etoxi)fen-ilmetil3hexanamida3 N-(cis-2(R>—hidroxi-í(S)-indani1)—5(S)-C1*l-dimetiietoxicarbonil--L-asparagini1lamino)-4(S)-hidrox i-6-feni1-2 í R >~C(4-C 2-morfolino-etoxi)fenil)meti13hexanamida* j\}— {4(S)—isotiocp-oraanil)"5(S) — ( í 3 1—diraetiletôxxcarbonilaraino) -4(S)“hidroKi "6~fenil“-2?R)“í (4-<2-morfolinoetoxi>fenil Imefil)he~ Kanaíriida5 N-(cis~2(R>-hidroKi-l(5)“indanil)~5<S)-EEN-2-quinQlilcarbonil-L--asparaginil 3amino-4{S>-hidroKi-é~fenil-2íR>-’C í 4— í2—mortal inoetáxi ) fenil )metil Zihexanamida, H~(2 < R >-hidroM i-1C S)-indanil>-5<S)-C2-furanilmetoxicarboni1arai- no)-4ÍS)-hidroKÍ-2<R)-í4“{2“C4-raorfolino)etOÍ<i>fenil)inetil~6-eic-1 o-he>í i 1 henanamida 3 N-(2(R)-hidroxi-*l(S)-indanil)-5<S)-( <3<RsS)-tetra-hidrofuranil>- acetamido)-4<S)-hidro>;i—à—fenil-2(R)"C4-(2-í4—raorfolinil )etaxi)-fenil>raetilhexanaraida? W-í2CR)-hidro>íi-l (S)-indanil>-5CS)-í {2<RsS)-tetra-hidrofuranil)-acetamido)~4(S)-hidrQ;<i-6“fenil-2íR)~<4-í2-í4-raorfolinil >etoxi >-fenil)metilhexanaraida. M-(2íR)~hidraxi~l(S>-indanil)~5íS>-{<4,5-di-hidro-3<2H>-furilide-no>acetaraido)-4(S)-íiidroxi-á-fenil-2<R)”C4-<2-í4-raorfolinil )eto-xi)feni1)raeii1hexanamidaj N-<2(R)~hidro>íi-i (S>—indanil )-5(8)-( 1, l-diraetiletoxicarbonilarai-no) -4 (S) -hi d ro ;< i—6—c ie 1 ohex i 1 -2 (R) - (4- (2— ( 4—me ti 1 pi per as in i 1) eto— xi)fenil>raetilhexanaraida5 N- (2(R}-hidroxi~l (S)—indanil)—5CS)—C í2-furaniImetilo:<icarbanil3 amino-4(S)-hidroxi-é-feni1-2(R)-C3-í4-<2-raorfoi inaetoxi)feni1-pro-2-en-i-il)heKanaraida5 N-í2<R}~hidroxi~líS)-indaniI )-5<S)-C £2-metoxietoxi>carbonii:Jami-no-4 C S)-h.id rox i-6-f en i 2 ~2 í R) - E3-(4-(2-mDr f d 1 inoetox i) f en i 1 pr op--2~en-l*-il) hexanamida? N-(2ÍR)-hidroxi-l(S)-indanil>-5íS)-<15 í-dimetiletoxicarbonil>ami~ no-4(S > -hidrox i~6-cic1α-hsx i1-2(R >-í 3-í 4-(2-<4-morfolxn i1> etax i >-fenilíprop-2—en-l-il)hBKanamida5 N-(2(R)~hidrDxi”í (S)-indanil>-5(8)-(1,i-dimetiletaxicarbonillamina-^ (S)-hibrDXÍ-6-ciclahexi 2-2 CR >- (4- (2-dieti lamino >etoxi> fenil )-meti1hexanamida. N“<2(R}-hidroxi-l ÍS>-xndanxl )-5(8)-(i , i-dimetiletoxicarbanxlami-no)-4(S)-hidrcxi“6“CÍclO“h©xil-2{R)-<4-<2“di-isDprQpilamino)eto-· xi)fenil>metilhexanamidas N-(2CR>“-hidroxi--l íS)-indanil >~5<S)-( í, l-dimstiletoxicarbonilami-no>-4(S)“hidroxi-é-(4~C2-dimetilaminQetDKi)fenil) —2(R) — <3~feni 1 --Z-propen-i-illhexanamida, N~(2(R)—hidroxi-liS>-indani1)-5 C S)~(3< R,S)-tetra—hidropiraniloxi— car bon i 1 amino)~4 í S) -~hi d rox i-ó-f en i I -2 ΐ R > - (4- i 2- í 4-mor f o 1 in i 1) eto-xi>feni1>metiIhexanamida* N-í 2 < R)-hid rox i-i(8 >-indaniI>-5 í S)-(5 í R >-metox imeti1-3 < S >-tetra- -hidrof uraniloxicarboni lamino)-4 CS)-hidroxi~£>-f eni 1-2ÍR)-(4-(2-(-4morfDlinil>etaxi)fenil>metilhexanafflida? N-(2(R)-hidroKi-l(S}-indanil)-5íS)-í5-(2-acetDxi-i 54s356-di~ani-dro-D-gluci ti1>carbonilamino >-4(S >-hidroxi-6-fen i1-2 < R)-(4-í 2-(4-morfolinil>etoxi >fenilImetilhexanamida,
N-(2(R)-hidraxi-l<S)-indanil)-5ÍS)- niloKicarbonilamino)~4(S)-hidrDí<i“à C3<S)-metil-3-tetra-hidrofura- ~fsnil-2íR}~£4~<2-í4~morfoli~ nil )etoxi) fenil }ffietil-hexanamidaf N”(2(R>-hidroxi-I<S)-lndanil)-5(S)-(4(S)-hidroxi-5(S)-(hidroxiee-til )--3( R)"· te trahidrofuraniloxicarbonil ensino}-4<S>"-hidro>;i-ér-feni~ 1 -2< R)- (4- (2- C4-*mor f ol ini I> etoxi) fenil)meti 1 hexananuda * N-(2ÍR>-hidraxi“ÍÍS>-indanil>-5(S>-í4í3}-benziÍoxi-3íR>~tetrahid··-rofuran i1oxicarbon i1amino > —4 í S >-hid rox i-6-feni1—2í R > - (4- < 2— (4—mo~ rfolinil)etoxi>fenil)metllbexanamida5 N-{2(R)”hidro;<i~l<S)-"indanil)-5ÍS>”<4(R)-benzilDKÍ-3(R)-tetra-hi-d rofuran± lox icarbon i1amino)-4(S)-hid roxi-6-fen i1-2 < R)~(4-( 2-í 4--morfol ini 1 )etoKi) fenil /metílhexanamida,, N-{2(R)“hidro>íi-l (S)-indanil )-5ÍS)-(4(S)~-meto>;i“3íR>^tetra-hidra--f uran i 1 oxicar bon i lamino) -4 < S) -hidroxi—è-f eni l-2( R)~ (4“· (2- (4-mor-folinil)etoxi)fenil)metilhe«anafflida5 N-(2(R)--hidroxi-*l (S)-indanil )“5(S)-<4(R)-ÍRetOKi-3(R)-tetra“hidrD~ ~f uranil oxicarboni lamino) ~4(S)-hid roxi~,é,~fenii_2{R)““(4-<2-{4-mor— folinil )etoxi) fenil Jmetilhexanamida», N-(2 í R)-hidrox i-i( S)-indan il)-5íS)-(5CQ)~msti1—3í S)—tetra-hidro-furan i1ox icarboni1amino)-4(S)-hidroxi~6~feni1~2(R)~(4-(2-(4-mor-folinil )eto>;i> fenil Jmetilhexananixda, N-(2(R)-*hidroxi—1 (S)—indanil )-5(S)—(5 ÍRj-.jngti 1-3 (S)—tetra-hidra-f uraniloxicarbonilamina)-4CS> —hidroxi~6~feni1-2<R)-(4-(2-(4—mor-folinil)etoxi)fenil)metilhexanamida5 46
Ν-ί 2(R)-hidroxi-ií 3)-indan i 1 > -5 (3 > - í 5 í R >-metaximeti1-3(S)-tetra-~hid rofurani1oxic arbani1amino)-4\S)-hidroxi-6-feniI-2íR)~<4~í2--Í4morfolinil )etoxi) fenil )metilhexanam.ida3 N-(2CR)--hIdroKi-iíS)~indanil)-5CS)--í5{S)~metDximetil~3<S)~tetra~ —hidrofuranilox icarbon ilamino> -4 í S >-hidroxi-6—f eni1-2 < R >-í 4-< 2--(4morfd1ini1)etox i)fen i1>meti1hexanamida s H~< 2(R)-hidrox i-1(S >-indan i1)-5 í S >-í 4(S >-metoxi-5í S >-metoximeti1--3<R)-tetra-hidrDfuraniloxicarbonilamino>~4<S)-hidroxi-6-fenil--2ÍR)-<4-(2-(4-morfolinil)etoxi) fenil )meti1hexanamida. N-<2<Rí-hidroxi-l<3> —indanil>-5íS>-<3íS>-tetra—hidrofuraniloxi-carbonilamino >-4 < S >-hidroxi-6-feni1-2(R)-(trans-3-< 4-C 2-< 4-morfo™ linil>etoxi >fenil>prop-2~en-i-il>hexanamida, M-í2(R>-hidroxi-l(S)-indanil>-5(S}-í3ÍS)-tetra-hidropiraniloxi-carbonilamino)~4<S)-hidroxi~6~fenil-2(R)-Ctrans-3-(4-(2-{4-morfo~ linil)etoxi)fenil> prop-2-en-l-i1)hexanamida, N~<2íR}-hidroxi-i (S)-indanil )-5íS)-(3(S>—tetra-hidrofuraniloxi-carbori i 1 amino) -4 (S) —hid rox i-6—c ic 1 o-hex 11 -2 í R) - í trans-3- < 4- < 2- ( 4--morfolinil)etoxi)fenil)prop-2-en-i-il)hexanamida, N-í 2(R)-hidrox i-1í S)-indan il)-S(S)-(3(S)-tetra—hidropiraniloxi- carbonilamino)-4ÍB)-hidrDXi-6-ciclD-hexil-2CR}-Ctrans-3-<4-<2-<4— -morfolinil)etoxi)fenil)prop-2-en-l-il>hexanamida, N-í 2 < R)-hid rdx i-1í S)-indan il)-5\S> — <3(B>-tetra—hidrofuran iloxi-carboni1amino)-4(S)-hidroxi-6-ciclo-hexi1-2(R >-<4-í 2-(4-morfoli~ nil)etoxi)fenil>metilhexanamida. 47
N-<2íR)--hidroxi-l <S>-indanil )-5íS)“<3<S)-tetra~hidrofuranilaxi~ carboni lamino) -4 CS }”hidroxi~6-*ciclQ-hexi 1-2 (R) -(4-- C2-d ís til-aminostoM i)feni1)meti1hexanamida , N-í2<R)”hidro:<i-l <S)-indanil )-5<S')-(3ÍS)~tetra-hidrofuraniloxi-carboni lamino) -4 (S) -hidrox i-é-cic Ια-hex i 1 -2 (R í - C 4- < 2- (N, N-di-2--propi 1) aminoe tOKi) f en i 1) meti 1 heííanamida, N- < 2 (R) -hidra >; i- i < S) -indan i 1 > -5 < 8 > - (3 < S > -te tra-hidrof uran i lox i-carbonilamino)-4(S)-hidroí<i-6-ciclo-heKil-2CR)-í4-(2-<4-ffietil-i--piperazinil letoxi) fenil )metilheKanamidas N-(2íR)-hidrOKÍ~líS)-indanil)-5{S)-í3CS)-tetra-hidropiraniloxi-carbanilamino)—4(S)-hidraxi-à—ciclo-hexil-2<R>— í 4— <2-(4—metil-i--piperazinil>etoxi)fenil )meti1hexanamida, N- <2 < R)-hid roxi-í< S)-indani1)-5< S)-<3 í S)-1,1-dioxotetra-hidrotio- furaniloKicarbonilamino)-4<S)-hidroKÍ-6-ciclo~beKil-2(R)-í4-(2- “(4-morfolinilJetoxi)fenil}meti1hexanamida, N-(2íR>~hidraKÍ-Í<S}~indariil>-5<S>~<3<S>-Í?i-dioKotetra-hidrotio~ furaniloxicarbonilamino)~4<S)-hidroXi-6-fenil-2<R>-< trans-3-{4-
J J — (2-(4-morfolinil >etoxi )fenil)prop—2—en-í-il >h©*íanaíIíida;, NJ-(2<R)-hidroxi-l<S)-indanil)-5<S)~í3<S)”l,l-dioxotetra-hicJratia- f u ran i1o x icarbon i1amino)-4 í S)-hidrox i-à-c ic1o-hexx1-2 í R)-í t rans--3-{2(4-morfolini 1) e taxi) fenil) prop~2—en-1-ϋ * hexanamida, W~(2<R)-hidroxi-l (S)-indanil >-5<S)--(3<S)-l, i-dioK°tetra~hidrotio- furaniloMicarbonilamino)-4(S)-hidroxi~6-ciclo-be>‘il“2ÍR)-\4’-(2~ <4-metir-l-piperazin.il )etoxi) fenil)meti 1 hexanamida, 48
J J (R)-tetra-hi-(R>~(4—í2—<4—
J J Η-ί2 < R)-hidrox i-i(S)-indan i1)-5(S)-( 3(S >-i,1-dioxotetra-hidrotio-pi ran i1ox ica r bon i1amino)-4(S > -hid rox i-6-c ic 1 o-hex il~2<R>-(4~C2-(4-morfolinil)etoxi) fenil)meti 1 hexanamida, N-(2(R)-hidroxi-i (Sl-indanil}-5<S}-C3(S}-í ,1-dioxotetra-hidrotio-p i ran i i ox i carbon iIamino)-4<S)-hi drox i-6-feni1-2( R)-(trans-3-(4--(2-(4~n>orfolinil }etoxi)fenil >prop-2~en-l-il> hexanamida, N-< 2í R >-hid rox i-1(S >-indan il)-5<S)-(3<S)-l?Í-diaxatstra-hidrotio-piraniloxicarbonilafflino)“4CS)-hidroxi-6-cicSo-hexil-2íR>-(trans--3-¢4-í2(4—morfolinil)etoxi)fenil)prop—2—en—1—il)hexanamida, N-(2(R)-hid rox i-i(S)-indani1í-5 iS )-< 3 C S >-1,l-dioxotetra-hidrotio~ piran i Igx icarbon i 1 amina > -4 (S) -hidrox i~6~c ic i o--hex i 1 -2 (R > - (4- (2-(4-ffietil-í-piperaxinil)etaxi>fenilImetilhexanamida, N-(2(R >-hidrox i-1í S)-indan il)-5<S>-(4CS)-hidroxi-3(R)-tetra-hi-drDfuraniloxicarbonilaminQ)-4(S}-hidroxi“éí—feni1~2(R>-(4-(2(4--morfolinil>etoxi)fenil)meti1hexanamida, N-<2(R)-hidrox i-1< S)-indanil)-5(S>-C 4 íR)-hidroxi-3 d rof uran i 1 ox icarbon i 1 amino > -4 í S) -hidrox i-és-f en i I “2 -morfolinil)etoxi)fen i1)meti1hexanamida, M~(2(R)-hidrox i-1C S >-indan i1)-3 < S >-(4íS >-meti1-3CS)-tetra-hidra-furani1ox icarbon i1amino)-4(S)-hidroxi-6-feni1-2(R>-C 4-(2-C4~mor-folinil)etoxi}fenil)meti 1hexanamida, N-<2 í R}-hidrox i-1íS)-indani1 > -5 C S > - < 4 (R >-meti1-3(S>—tetra—hidro-furani1ox icarbon ilamino >-4 < S)-hidroxi-6-feni1-2(R)-(4-(2-(4-mor-folinil)etoxi)fenil)meti1hexanamida.
N-(2Í'R>—hidroxi-1 (S)-indanil) -5(3)-( tax ietax icarbani 1 amina) - -4 (5B)-hid γοκ i-“6“C ic 1o-he x i1-2(R)-(4-< 2-í4~morfolin i1)etox i)fe- nil>metilhexanamidaj au N-(2<R)-hidroKi-I(S>~indanil>-5{S}-<3CS}~tetra-hidrofuranilOKi-carbanilamina))-4<S)-hidraxi-6-fenil-2<R)-<4-(2-í4-marfolinil>-etoxi)fenilImetilhexanamida, ou as seus sais farmacsuticamente aceitáveis,
Uma outra realização do presente inventa consiste nos seguintes campastass N-<2<R>-hidrcKi-i <5)-indanil)-5(3)-(i ?l-dimetiletoxicarbonilami-na)—4(S)—hidraxi—6—fenil—2<R1—< (4— (2— (4—morfalinil >etaxi> fenil ) — metil)hexanamida. N~ í 2 ( R) -hid r ox i - 1 ( S) -indan il5-5{S)-(i,i -dimeti 1 e toxicar bon i1ami-no>-4(S)-hidroxi-6-feni1—2(R)-((4-(2—(N,N~bis í 2-metoxietiI)ami-na>etaxi) -fenil)metil) hexanamida, N-(2(R)-hidrox i-1(S)-indan il>-5(3)-(i-meti1etox icarbonilamino)-4-(S>-hidroxx-ò-fenil-2(R)-((4-(2-(4-morfolinil)etoxi)fenil)metil>-hexanamida. M- (2 (R >-hidroxi-1(3 >—indani1)-5(8)-etoxicarbon i1amino)-4(3)—hi— droxi—6—fenil-2(R)-í(4-(2-(4-morfalinil)etaxi)fenil>metil)hexana-isida? N~í2(R)-hidroxi—1(S)-indanil)-5(3)-(13i-dimetiletoxicarbonilami— —a)-4(S)—hidrox i-6—cic1a—hex i1—2(R) — (4— í 2—(4—morfalin il)etaxi)f e— nil)metiJhexanamida, N (2(R) hidroxi-i ÍS>—indanil}—5ÍS}—(SvSJ—tefera—hidrofuraniloxi— carboni1 amino>-4 < S > -hidroxi-6-cic I o-heKi 1-2 C SR > - (4- (2- (4-niDrf d 1 i-~il)etoxi>fenil >meti1hexanamida, N~(2(R>-hidrQxi-i (S)-indanil )-5ÍS>-< i , i-dimetiletoxicarbonilaíni-no)-4(S >-hidroxi-ó-cic1o-hexi1-2(R >-í 4~ í 2-<4-mefci1-1 -piperazi-nil)etoxi>fenil>meti1hexanamida, N-(2 (R)-hitíroxi—1í S >-intísni1}-5 í S > ~í 3 C S>-tetra-hitírofuraniloxi-carbon iIamino)-4 í S >-hidroxi-è-cic1D-hexi1-2(R >-(4-< 2-í4-meti1 - i— ~piperazini1)etoxi)fenil>meti1hexanamida, N-(2 í R >-hidrox i-1CS)-indanil}—5íS}—íi ,1—diastiletoxicarbanilamino )-4(3>-hidrox i-6-cicΙα-hexiI-2(R)-í 4-( 2-(N,N-di-2-propi1)amino etoxi)f eniI)metilhexanamida, N~í2<R>~hidroxi-l(S>-indanilJ-SíS^-CSCS^tetrâ-hidrafuraniloxi-carboni 1 amino >-4 í S > -hidroKÍ-6-cic lo-hexi 1-2 (R > - < 4— < 2- (SM, SM-di-2--propil)aminoetoxi)fenil>meti1hexanamida, N-Í2ÍR)—hidroxi-1(S>~indanil>-5(S>-(l,í-dimetiletoxicarbonilami-no >-4 ( S >-hidrox i-6-cic1o-hexiI-2 í R >-<trans-3-(4-(2-í4-morfoli-nil)etoxi)feni 1 )prop-2-en-í-il >hexanamida, N- (2 (R >-hidrox i-1í S)-indan il>-5(S)-í3ÍS>-tetra-hidrofuran i1ox i-carboni1amino)-4(S)-hidrox i-è-cie1o-hex i 1 -2 (R > - (trans-3-(4-(2-(4 -morfolinil)etoxi>fenil>prop-2-en-i-il)hexanamida, N-(2 < R)-hidrox i-i(S)-indan iI>-5(S >-C i,1-dimetiIetoxicarboni1ami-no >-4 < S)-hidrox i-6-feni1-2(R)-(trans-3-í 4-í 2-í4-morfolin i1>etoxi >fenil)prop-2-en~l-il)hexanamida,
V*» η Λ \ 1' 1' Λ Ν— < 2 (R) —hidroxi—i i S) —indani1) -5 (S) — í 3íS)—tetra—hidrofuraniloxi— carbonilamino)“-4íS)-hidroKi“-ò-fenil-2<R)“<trans-3-(4-<2-<4“ínorfD-linil)etoxi)fanil>prap~2-en-i-il)hexanamida? qu N-í2(R>—hidroxi—l (S> —indani 1 )-5(S>~<2-metoKÍetiIoxicarbonilami-no) -4 < 3 > -h id ro x i --6- f en i 1 -2 í R > - í trans-3- í 4-í 2-< 4-mor faliniDe táxi )feni1>prop-2-en-í-i1)hexanamida , ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis»
Nos compostos de acordo com o presente invento, os componentes A, G, B e 3 e análogos podem ter centros assimétricos e ocorrer sob a forma de racematos, misturas racémicas e como distereómeros individuais, estando todas as formas isoméricas abrangidas pelo presente invento»
R, R
Quando qulaquer variável ípor ex», arilo, heterociclo, R” n -.4
RJ R·
Di&
R ii
IO 14. 11 R , R , R 5 K ,
R 17 n, Z ? etc.) ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte ou na fórmula I, a sue definição em cada ocorrência é independente da sua definição para qualquer outra ocorrência. Também só são permitidas combinações de substituinies e/ou variáveis se de tais combinações resultarem compostos estáveis.
Na acepção em que é aqui usado e salyo indicação em contrário, o termo "alquilo” deve ser entendido como incluindo grupas hidrocarboneto alitático saturados tanto de cadeia linear como de cadeia ramificada com o número especificado de átomos de carbono (He é estilo. Et é etilo, Pr é propilo, Bu é butilo)? "alcoxi” representa um grupo alquilo com o número de átomos de carbono indicado ligado através de uma ponte de oxigénio? e "cicloalquilo” deve ser entendido como incluindo grupos anel saturados, tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo (Cyh) e cicloheptilo» "Alquenilo" deve ser entendido como incluindo hidrocarbonetos de configuração quer linear quer ramificada e um ou mais ligações carbono-carbono não saturadas que podem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia, tais como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo e outras análogos. ”Halo% na acepção em que é aqui usado, significa flúor, cloro, bromo e iodo| e "contra-ião” é usado para representar uma espécie pequena, singular e carregada negativamente, tal como cloreto, brometo, hidróxido, acetato, trifluoroacetato, perclorato, nitrato, benzoato, maleato, tartrato, hemitartrato, sulfanata de benzeno e outros análogos.
Na acepção em que é aqui usado e salvo indicação em contrária, o termo "arilo" deve ser entendida como significando fenilo CF) ou naftilo. "Carbocíclico" deve ser entendido como significando qualquer anel de carbono estável de S a 7 membros ou anel de carbono bicíclico de 7 a 1€* membros, qualquer um dos quais podendo estar saturado ou parcialmente não saturado. D termo “heterociclo” ou "heterocíclico”, na acepção em que é aqui usado salvo indicação em contrário, representa um anel heterocíclico mono- ou bicíclico estável com 5 a 7 membros ou um anel heterocíclico bicíclico estável com 7 a 1Θ membros que está, quer saturado, quer insaturado, e que consiste em átomos de carbono e entre um e três heteroátomos seleccionados do grupo constituído .por N, 0 e S, e em que os hetercâtomos de azoto e enxofre podem estar facultativamente oxidados, e a heteroátomo de azoto pode estar facultativamente quaternizado, e incluindo qualquer grupo bicíclico em que qualquer dos anéis heterocíclicos atrás definidos está fundido para proporcionar um anel de benze-no. 0 anel heterocíclico pode estar ligada a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono de que resulte a criação de uma estrutura estável. Exemplas de tais elementos heterocíclicos incluem
- 53J
J
J
J
piperidinilo, pi.per02ini.la, 2~-05-íapiperazinila, 2^oxopiperidinila, 2-OKopirroladinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, pirrolilo, 4-pipe-ridanila, pirralidinila, pirasalila, pirazalidinilo, imidazalila, imidazolinilo, imidazolidinila, piridilo, pirazinilo, pirímidini-la, piridazinila, axazalila, axazolidinilo, isoxazolilo, isaxaza-lidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isoiiazolilo, quinuclidinilo, isatiazolidinila, indoliia, quinoiinila, isa-quinolinilo, benzimidazolilo, tiadiazoílo, benzopiranilo, benzo-tiazolila, benzoxazolila, furila, tetrahidrofurilo, tetrahidro-piranilo, tienilo, benzotienilo, tiamorfolinxlo, sulfóxido de tiamarfalinila, tiamarfolinilsulfana e oxadiazalilo, Morfolino significa α mesmo que mcrfolinilo.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostas de Fórmula I (sob a forma de produtos solúveis ou que podem ser dispersos em água ou óleo) incluem os sais nâo-tóxicas convencionais ou os sais de amónio quaternário destes péptidos, que são formados, por ex», a partir de ácidos ou bases orgânicos ou inorgânicos» Exemplos destes sais de adição de ácido incluem acetato, adipata, algxnato, aspartato, benzoato, benzenossultona-to, bissulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfo-nato, fumarato, glueohepianoato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, 2-hidroxietanossulfonato, lactato, maleato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionsto, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato e undecanoato, Qs sais de bases incluem sais de amónio, sais de metais alcalinos tais como sais de sódio e potássio, sais de metais alcalino-terrosos tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas tais como sais de diciclohexi.lamina, N-metil-D-glucamina, e sais com aminoácidos tais como arqinina, lisina, etc,
Os grupos- ' ' ?· Λ \ ν»'** ''χνκ'ν-'.,"ιΙ’ϊ básicos contenda azota podem também ser quaternizadas cara agentes tais como haletos de alquilo inferior, tais como cloretos* brometos e iodetos de mefcilo, etilo* propilo e butilosf sulfatos de diaiquilo tal como dimetilo* rfietilo* dibutilop e sulfatos de diamilo* haletos de cadeia longa tais como cloretos* brometos e iodetos de decilo* Laurila* miristilo e estearilo* haletos de aralquilo tais como brometos de benzilo e fenetilo ε outros.
Os inibidores da protease de HIV de Fórmula I podem ser preparados de acordo com procedimentos bem conhecidos para a preparação de análogos peptídicos a partir dos seus amirioácidos constituintes ou de seus análogos. De um modo geral* uma vez produzido o substituinte S* o resto da síntese segue o principio de formação de ligação amida pelos métodos de ligação de síntese de péptidos quer em fase solução ou em fase sólido, A adição e remoção de um ou mais grupos protestares realiza-se também recorrendo a práticas usuais.
As ligações amida usadas para formar os compostos de acordo com este invento são tipicamente realizadas segundo o método carbodiimida com reagentes tal como dicicloheí-íilcarbodi-imida* ou N-etil-<3-dimetilaminopropilJcarbodiimida, Outros métodos de formação da ligação amida ou peptídica incluem vias sintéticas com recurso a um cloreto ácido* azida, anidrido misto ou éster activado* mas não estão a elas limitados, Tipicamente* realizam-se ligações de amida em fase solução* podendo todavia utilizaf—se sínteses em fase sólida, pelas técnica tradicionais Merrifield. A selecção de grupos protectores é* em parte, ditada pelas condições de ligação particulares* em parte pelos componentes aminoácido e peptídicos envolvidos na reacção. Esses grupos protectores de amino normalmente usados incluem aqueles que slo
bem conhecidos na técnica, por exemplo substituintes protectores de uretano tais como benziloxicarbonilo {carbobenzoKi>, p-metoxi-carbobanzoxi, p-nitrocarbabenzoxi, t-butiioxicarbonilo e outras análogos» Prefere—se a utilização de t—butiloxicarbonilo ÍBOC) para protecção do grupo a-amino nos aminoácidos enyolvidos na reacção na extremidade carboxilo do referido aminoácido, em parte porque o grupo protector BOC pode ser facilmente removido por meio de ácidos relativamente fracos tais como ácido trifluoroacé-tico (TFA) ou cloreto de hidrogénio em acetato de etilo» O grupo OH de Tre, Tir ou Ser e seus análogos pode ser protegido pelo grupo Bzl Cbenzilo) e o grupo epsilon-amino de Lis pode ser protegido pelo grupo 1P0C- ou pelo grupo 2—clorobenzilo— xicarbonilo (2-C1-CBZ)« 0 tratamento com HF ou a hidrogenação catalítica são tipicamente utilizados para remover 1P0C ou 2-C1-CBZ. São apresentados a seguir dois esquemas de preparação de compostos de Fórmula I»
Esquema /1 (~Y=0.N. S ^
JJ
BOCNH 1 1 )BF3 *oet2 2)(B0C)20 3
CHO
i(CH3)a
BOCNH
1 ) MCPBA P-Ynr^ 2) dietilmalonato etóxido de sódio
JJ
e/ou j Yn=0> N, S X=C1, ΒΓ, I
1) LiOH 2) TBD1VE-C1 3) MaOH
HBBJ EDC HOBt %\
JJ
ΟΓ
Cs CO3 0,80°c
Cl-(CH2)pNR13R14 em que p=0-4 n=0-5 Y=0, N, S.
10
J l
Esquema
OH BOCNH
-VP ΓΒ-Β-J 11 ,10 ,10
H»P BOCNH
OH -(CH2)n-CHO rB-B-J
12 em que Yn-P= -(CH2)n-CH(OMe)2 n=0 to 5 HNR1V4 BOCNH AI-Hg
OH ^R10-CCH2)n+1-NR13E14 ΓΒ-Β-J
13
Nd Esquema IP em que Yé G, N ou Sso aldeído 1 é convertido no álcool 2 por meio de uma reacção convencional com clorometiltrimetilsilana» A síntese de definas de Peters-on subsequente por meio de reacção cotrtj eterato de trifluoreto de boro proporciona a desidro;·;issilação e remoção do grupb Boc « 0 grupo Boc é adicionado de novo com excesso de dicarbonato de di—terc—butilo dando origem a 3« A epoxidaçãa de 3 por meio de reacção com dietilmalonato e MCPBA e etóxido de sódio proporciona 4. A ligação subsequente com uma cadeia lateral R halogenada por meio de tratamento com solução aquosa de ácido seguida de solução aquosa de base dá origem a um produto intermediário carboxilado em O,,, D calor permite a remoção do grupo carboxilo jL. para dar origem a 5. A lactona é aberta com base5 depois o grupo hidroxilo é protegido por sililaçãci. Passos adicionais convencionais de ligação e remoção de sililo ou outros grupos protecto— res proporcionam 9« A alquilação subsequente com carbonato de
origem césio a temperatura elevada ípelo menos cerca de 8Ô°C) dá a 10.
Quando Y = C tal como no Esquema II, è necessário utilizar um reagente de alquilado diferente. Após remoção do grupo protector com ácido, 12 é submetido a aminaçlo redutiva convencional a fim de dar origem a 13»
Esquemas e métodos de síntese adicionais podem ser encontrados em EPQ Θ 337 714, Pedido de Patente NQ 893Θ3539.4, publicada em Outubro de 1989, sendo este pedido de patente publicado incorporado aqjui. a título de referência para o fim em vista. 0 presente invento é especificemente ilustrado pelos Quadros I a IX. ;
Quadro I
Quadro I (Confc.) A rrp
J X? HO = I _-- = OH amorfo BOC-AIa 132-3°C H2N-Ala 11B-20°C J 0 174-9°C ho2c^ 172-3°C
O
207-9°C
234-6°C
J 0 200*2°C ΟΊ 1 210-12°C 0 CH3—ϋ 217-9°C BOC-(honro)-Ser- 161-4°C EtOv EtO·^ ^ 179-83°C
139-42°C H2N-(honc)-Ser !
Quadro I (Cont.) rrp
JJ
O II -C-
95-7°C 11 r_ n-ch2o-c-
MbOCHjCHjO- C-
Me(0CH2CH2)2O-C- Γ\ fi \q^CH20-C-
O II O^TKjO-C- FV M ^Q-^CHaO-C-
0 II ( CHgOÇ CH2) 2och^) 2CHO- C-
o II
179-81°C
158-60°C
127~32eC
154-6°C
107-10°C
1 BI-3°C
120-22°C
J ch3och( ch3) ch2ch2o-c-
149-50°C o 11 CH30CH2CH(CH3)0-C- 0 11 (CH3OCH3)2CHO-C- 0 II :h2o-c- 169-71°c
155-580C o I! CHaO( ch2) 2OCH2CHC CH3OC ch2) 20) ch2o-c- amorf o
62 J J j
Quadro I (Cont.) rrp
16B-2°C
209-12°C
106-9°C
121 - 4°C
92-5°C
20õ-9°C N'-acetilneuraminoilo
A
Quadro I '( confc . )
rrp 122-6°C
BOC-As p
213-5°C
JJ
O 64
J
Quadro I (Cont.)
. "P
- [ I
ch3 °
204-205°C HO. O II.P-C-
J
o II ch3och: CH304 p_c.X1
J
J
J
J
v *»* *
Quadro I (cont.) np
PhCHjQj fi-C-
O
o II
CH30, p-c- Q
0 H HQ,# 4>C- i 8PhCH20 p-C- O 11
CH3O _£)-C- O
— OQ
175-6°C
170-2°C
202-3°C
205-6°C 67
A
Quadro I (Confc.)np
J J
O II
O II CHg^ p- C-
0 II A-c-
J \J
O II n-C- ch3och2 -Ç>
Quadro II
J J ch3- CH3CH2- CH3CH2CH2·* CH3CH2CH2CH2- CH3CH2CH2CH2CH2—
Oh- ch2=chch2- (CH3)2C=CHCH2 (CH3)2CH- CH3CH2CH(CH3)- ... . ^
I
Cr
J J K.
H
H
JJ
Quadro III
Et, J rrp
J
I
terc-butilo ή2 ch3och2ch2
J (CH3)2CH2 ciclopentílo CH3OCH2CCCH3)2-
150-1°C 164-5°C 1 4rO-2°C
JJJJ
72 -
terc-butilo terc-butilo terc-butilo terc-butilo terc-butilo terc-butilo
HO
PhCH2CH2 H,
isobutyl isobutilo terc-butilo
J JJJ
Quadro V
terc-butilo terc-butilo terc-butilo terc-butilo terc-butilo terc-butilo
PhCH2 PhCH2 , PhCH2 ' PhCH2 i | PhCH2 PhCH2
175-6°C
O 1 71-3 C
terc-butilo terc-butilo
Quadro V (Cont. ) R7 1 V R9 β R9 a πρ
PhCH, ί\ CH3OCH2CH2 PhCH2
166-7°C 153-4°C terc-butilo terc-butilo terc-butilo
140-2°C 194°C( dec)
92-4°C
75JJ
tu»*’
Rb . irp
184-õ°C
189- 90°C
192-3°C 181-3°C J )
164-6°C 184_6°r
190- 2°C
JJ
1B4-6°C 0
190-2°C 157-8°C "n^Vnifa·
112-8°C
amorfo
JJ
'0
OCH2CH2N( CH2CH20H) 2
228-30°C
K _ xy* -NHi terc-butilo
a-Mb 133-4°C
0-Ma 11 0-2°C
JJ
**>l 0Cch232]4 amorfo 196-201°c
142-4°C
78J J R-C- R8 terc-butilo
Quadro VII(Cont.) terc-butilo
'-o;,. np
90-5°C
201-3°C
185-7°C
173-5°C terc-butilo
J
tJH
OH terc-butilo 79
R21 CH2-Nx ch3
J J
Sr C CH2) i 4CH3 Et np 165-7°C !l 94-5°C 170-2°C amorfo. amorfo NEt· ch2ch2cco2h
149-50°C
JJ
JJ
Quadro VIII(Cont.)
R21 ΐφ
[ OCH2CH2] 3OCH3 1 01 -4°C
R 9 a
R 9 b cyclo-C6fl| 1 cyclo-CgH, ^ cyclo-CaHn ch2 ch2 ch2 cyclo-CgH,,
J cyc :o-c8h, ,
// )CH2CH2N^ nch3
£Φ_ 132-4°C 128-30°C 1Õ3-5°C CH2 -/n /)—OCH2CH2N( CH(ch3)2)2
CH;
123-5°C
184-6°C
Os compostos de acordo com o presente inventa sSa úteis na inibição da protease de HIV, na prevenção ou tratamento de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana ÍHIV) e no tratamento de estados patológicos consequentes tal como SIDA» 0 tratamento da SIDA ou. a prevenção ou tratamento de infecção por HIV são definidos como incluindo o tratamento de uma ampla gama de estado de infecção por HIV, embora não estejam a eles limitadas; SIDA, ARC (AIDS related complex, complexo relacionado com SIDA), tanto sintomático como assintemático, e exposição efectiva ou potencial a HIV» Por exemplo, os compostos de acordo com este invento são úteis no tratamento de infecção por HIV após suspeita de exposição passada a HIV, por ex» por meio de transfusão sanguínea, picada acidental de agulha ou exposição ao sangue de um doente durante uma intervenção cirúrgica»
No presente invento, os compostos com centros assimétricos podem ocorrer sob a forma de racematos, misturas racémicas e como diastereémeros individuais, estando todas as formas isoméricas dos compostos incluídas no âmbito do presente invento»
Para os fins em vista, os compostos de acordo com o presente invento podem ser administradas por via oral, parentéri-ca (incluindo injecções subcutâneas, injecção intravenosa, intramuscular, intraestsrnal ou técnicas de infusão), por meio de um Hspray“ de inalação ou por via rectal, em formulações em unidades de dosagem contendo suportes, adjuvantes e veículos convencionais não-tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis»
Assim, de acordo com o presente invento, proporciona—se adicionalmente um método de tratamento e uma composição farmacêutica para tratamento de infecção por HIV e de SIDA» 0 tratamento envolve a administração a um doente necessitando de tal tratamento de uma composição farmacêutica que compreende um suporte - 83
J J
J J farmacêutico e uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de um composto de acordo com o presente invento* ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável»
Estas composições farmacêuticas podem apresentar~se sob a forma de suspensões ou comprimidos para administração oral? "sprays nasais”? preparações injectáveis esterilizadas, por exempla sob a forma de suspensões aquosas ou oleaginosas injectáveis esterilizadas ou supositórios.
Quando administradas por via oral sob a forma de uma suspensão, estas composições são preparadas de acordo com procedimentos bem conhecidos na técnica de formulações farmacê'uticas e podem conter celulose microcristalina para criar volume, ácido algínico ou alginato de sódio como agente de suspensão, metilce-lulose como agente para aumentar a viscosidade, e agentes edulco— rantes/aromatizantes conhecidos na técnica» Como comprimidos de libertação imediata, estas composições podem conter celulose microcristalina, fosfata dicálcico, amido, estearato de magnésio e lactose e/ou outros excipíenies, agentes de ligação, agentes de extensão, agentes de desintegração, diluentes e lubrificantes conhecidos na técnica»
Quando administradas por meio de seroso1 ou inalação nasal, estas composições são preparadas de acordo cois procedimentos bem conhecidos ria técnica de formulações farmacêuticas e podem ser preparadas sob a forma de soluções em salmoura, utilizando álcool benzilico ou outros conservantes adequadas, agentes promotores de absorção para aumentar a biodisponibí1idade, fluorocarbonetos, e/ou outros agentes de solubilização ou dispersão conhecidos na técnica» 84
J
As soluções ou suspensões injecfcáveis podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas, utilizando diluentes ou solventes não-tóxicos, parentericamente aceitáveis adequadas, tais como manitol, 1,3-butanodiol, água, solução de Ringer ou solução de cloreto de sódio isotónica, ou agentes de dispersão, agentes molhantes ou agentes de suspensão adequados, tais como óleos estéreis, suaves, fixos, incluindo mono- e diglicéridos sintéticos, e ácidos gordos, incluindo ácido oleico.
Quando administradas por via rectal sob a forma de supositórios-, estas composições podem ser preparadas misturando o medicamenta com um excipiente não-irritante adequado, tal como manteiga de cacau, ésteres de glicéridos sintéticos ou glicóis de palietilenas que sejam sólidos à temperatura ambiente mas que se liquefaçam e/ou dissolvam na cavidade rectal a fim de libertarem o medicamento. Níveis de dosagem da ordem de 0,02 a 5,0 ou 10,0 gramas por dia são úteis no tratamento ou prevenção das doenças atrás referidas, com as doses por via oral duas a cinco vezes roais elevadas. Por exemplo, a infscção por HIV é tratada eficazmente mediante administração de 1€* a 5€* miligramas do composto por quilograma de peso corporal de uma a três vezes por dia. Deve ter—se em conta, todavia, que o nível e a frequência de dosagem para cada doente específico podem variar e dependerão de uma série de faetores incluindo a actividade do composto específico utilizado, a estabilidade metabólica e duração da acção desse composto, a idade, peso corporal, estado geral de saúde, sexo, alimentação, via e altura da administração, taxa de excreção, combinação de medicamentos, gravidade do estado de saúde específico e o facto de o hospedeiro estar a ser submetido a tratamento»
'j J 0 presente invento diz também respeita a combinações dos compostos inibidores da protease de HIV com um ou mais agentes úteis no tratamento da SIDA.
Por exemplo5 os compostos de acordo com este invento podem ser administrados em combinação com agentes antivirais, imunomoduladores3 antibióticos ou vacinas ou suas formas derivadas, tal como se indicam no seguinte Quadro Cfontes M&rketletter, Μον. 3Θ, 1987, pp» 26-27¾ Senetic Enaineerina News. Jan. 1988, Vol. S? 233s
J
J - 86 - 86
QUADRO A, Aoentes antiviraxs
Nome do medicamento Fabricante IndicacSes AL-721 Ethxgen ARC, PSL BETASERON Triton Biasciences SIDA, ARC $ Rb < interferon beta)
CARRISYN Carrington Labs ARC (pplimanoacetato)
CYTOVENE Syntex CHV íganciclovir)
DDC Hoffmann La Rache SIDA, ARC (didesoxicitidina) 1Abreviaturass SIDA CSíndrome da Imano Deficiência Adquirida); ARC (AIDS relatetí complex, complexo relacionado com a SIDA); CMV íCitomegalovírus, que provoca uma infecçSa oportunista causando a cegueira ou morte do doente com SIDA); HIV (Human Ieununodef iciency Virus, vírus da imunodeficilncia humana, conhecido previamenie como LAV, HTLV-I-II ou ARV); KS (Kaposi'5 sarcoma, sarcoma de Kapasi); PCP ípneumonia por Pneumonocystis carinii, uma infecç^o oportunista); F‘8L (persistent generalized lymphadenopathy, linfadenopatia generalizada persistente). 87 Nome do medicamentoFQSCARNET {fosfonoformato trissódico)
J J HPA- ORNIDYL (ef lorrãtina) PEPTIDE T < sequência octapeptid ica) RETICULOSE (nuc1eofosfoproleina > RETROVIR advanced ízirfovudinaj AZT)
J
Fabricante
Astra ftb-
Rhone-Poulene San té
Merrell Dow
Península Labs
Advanced Vira1 Research
Burroughs We11come
Indicações lnf. HIV, retinite por CMV InfecçSo por HIV PCP
SIDA
SIBAs ARC SI DA ARC s SIDA pediátrica KS, HIV assints HIV menos grave aspectos neurológicos
Nome do medicamento
RÍFABUTIN (ansamicina LM 427) (trifnetrs;<atD> UA001
VIRAZOLE (ribavirina)
WELLFERDN (alfa interferon)
ZQVIRAX (aciclovir)
Fabricante
Adria Labs
Warner—Lambert
Ueno Fine Chem Industry
Viratek/ICN Burraughs Wellcome Burrouqhs We11come
Indicações ARC PCP SIDA, ARC SIDA, ARC, KS KS, HIV em coab com RETROVIR SIDA, ARC, em
comb com RETROVIR
Nome do medicamento ABPP ^bropirimina) AMPLIGEN <RNA "iTiismatched" > <anticorpo anti-alfa interferon humano} Β. Ιίηαπ omodu 1 adores
Fabricante IndicacSes
Upjohn SIDA avançada
KB
DuPont ARC, PGL HEM Research
Advanced Biotherapv SIDAs ARC, KS Concepts
Colony Stimulating Factor (6M-CSF) Sandoz Genetics Institute SIDA, ARC, HIV, KS J CL246 9 738 (CL246 5 73B) American Cynafflid SIDA IMRES-Í Imrsg SIDA, ARC, PSL, KS J IMRE8-2 1 rnrscj SI DA, ARC, F‘GL, IHUTHIOL íditiocarbamato de distilo) Merieux Institute Ρ-.Ϊ3 SIDA, ARC IL-2 í interlsuquina~2) Cstus SIDA, KS IL-2 (interleuquina—2) Hoffmann-La Roche ImmunsK SIDA, KS J INTRON-A (interferon alfa) Sc herinq—F1ough J Ϊ BOF'R I NOS Ϊ NE íinosina pranobex) Newport Pharmaceuticais ARC, PSL, HIV pacientes seropositiVQs
Cmetionina enquefalina
TNI Pharmaceuticals SI DA, ARC
Nome do medicamento
Fabricante
IndicacSes TREXftN Cnaltrexona) TNF (tumor necrosis fa· factor de necrose de t\
MTP-PE ( fflurami1-tripéptido > THYMOPENTIN <TP~5> (composto tímico)
RDFERON íinterferon alfa) (eritropoietina recombinan te >
Ciha-Beigy
Ortho
Pharmaceuticals Hoffmann—La Roche
Ortho
Pharmaceuticais
Benentech
KS
Infecção por HIV KS
DuPont tor, mar) anemia grave associada com SIDA & terapia RETROVIR SIDfij ARC ARC ? em combinação com in~
C p Antibióticos
Home do medicamento Fabricante indicações
J
J
J
J FENTAM 3ΘΘ <isetionatD de pentamidina)
LyphaMed
PCP
D» Vacinas
Qualquer uma de uma muitiplicidade de vacinas para SIDA e HIV presentemente a serem estudadas e desenvolvidas pode ser usada em combinação com os compostos de acordo com este invento ou seus sais ou formas derivadas, no tratamento ou prevenção da SIDA e de doenças de características semelhantes provocadas por HIV,
Deve ser tomado em linha de conta que o âmbito de combinações dos compostos de acordo com este invento com agentes antivirais, imunomoduladores, antibiéticou ou vacinas para a SIDA não se restringe aos que foram apresentados no Quadro anterior, incluindo pelo contrário e em principio qualquer combinação com qualquer composição farmacêutica útil no tratamento da SIDA.
SÍNTESE A preparação e síntese seguem, em termos gerais, a Patente dos E„U,A. 4,601,473$ Evans, B.E. et a.l«» J, Dro« Chem«, 5€s. 4615, (1985) e Evans, B.E. et ai., HA Stsreoçontrolled Synthesis of HydroKyethylene Dipeptide Isosteres" (Uma Síntese Estereocontrolada de Isoésteres de Dipéptidos de Hidronietileno), Proc. Am» Pept» Symp», 9, 743—6 (1985), e Luly, 3,R, et a.l«, J. Org. Chem. 52, 1487 (1987), que são todos aqui incorporados para efeitos de referência. Todas as temperaturas slc* indicadas em graus centígrados, salvo indicação em contrário. *· f? Γ· ·\ ,,ν EXEMPLO ί
Preparação de N-ícis-ÚÍÍFO-hidraxi-l (S)-indanil)—5íS>-{i, i-dime-tileto>íicarbonilaffiino)-4(S)-hidroKi-é—fenil-2(R)-C (4-<2-<4~inorfa-linil)etoKÍ>fenil)metil3hexanamida
Etapa As Preparação de N-3(S)-Ci3i“dim©tiIetoKicarbonil)afflino3--2<RS)-hidroxi-4—fenil-l-trimetilsililbutanos A uma suspensão sob agitação de partículas de magnésio (9,79 g, 4Θ3 mmol) em éter dietilico seco <200 ml) sob uma atmosfera de azoto foi adicionado clorometiltrimetilsilano (5Θ ml, 358 mmol). A reacção foi iniciada por aquecimento suave e depois foi arrefecida num banho de gelo mantendo um refluxo suave. Uma vez completada a reacção exotérmica, a. reacção foi agitada à temperatura ambiente durante i hora e depois arrefecida para ~78°C num banho de gelo seco/acetona. A uma solução de Srignard adicionou-se gota a gota com agitação uma solução de M-2<S)-t <15 i-dimetiletoxicarbonil >amino3~3-fenilpropionaldeido (19,3 g, 77,4 mmol) em éter dietilico seco (25Θ ml), de tal maneira que a temperatura da reacção permanecesse inferior a -55°C, A suspensão cinzenta resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, temperatura a que foi agitada durante ~S& minutos, sendo depois a reacção interrompida vertendo-a sobre uma mistura de gelo (500 g) e ácido cítrico a 10% (50Θ ml)„ A fase orgânica fo.i recolhida e a fase aquosa foi extraída com éter dietílico (3 x 300 ml). Ds extractos orgânicos combinados foram lavados com ácido cítrico a í€i% <i x 300 ml) e salmoura (1 x 200 ml), secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados para dar origem a N-3ÍS)-tC1,1-dimetiletoxicarbonil)ami-no3-2(RS>-hidroxi-4-fenil-l-trimetilsililbutano em bruto (26,6 g, rendimento quantitativo em bruta) sob a forma de um óleo amarelo. Obteve-se uma amostra analítica por meio de cromatografia de pressão reduzida (gel de sílica, malha 23€í-400? éter dietíli-coshexanos, 30%s70%> seguida de recristalisação a partir ds heptano, pf = 9í-95c’C»
Análise elementals Cale» para C1 8H31N03 .Si (337,53) s 1 C, 64 ,©55 H, 9,26? N, 4,15? Encontrados c, 64 ,05? H, 9,13? N, 4,22. E 3 — —40 , Θ c' .
Etapa Bs Preparação de 5(S)-amino-4-fenil-l-butano» A uma solução sob agitação do produto da Etapa A (22.,8 g, 67,5 mmol) em cloreto de metileno seco (400 ml) arrefecida num banho de gelo e sob uma atmosfera de azoto adicionou-se em fio muito fino eterato de trifluoreto de boro C43 ml, 345 mmol)» Deixou-se a solução aquecer até ao valor ambiente, temperatura a que foi agitada durante 4 dias» A reacção foi arrefecida num banho de gelo e interrompida por adição gota a gota de hidróxido de sódio a 10% (400 ml)» A fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi extraída com cloreto de metileno (2 x 250 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (1 x 20O ml), secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados para dar origem a 3(S)-amino-4-fenil-i-buteno em bruto (14,2 g) sob a forma de um óleo amarelo»
Etapa C; Preparação de N-3<S)-C(1,1-dimetiletoxiearbonil)amina3~ -4—fenil-í-butenos
Uma solução do produto da Etapa 8 <14,2 g> e dicarbona-to de di-terc-butilo <31,Φ g, 142 mmol) em cloreto de metileno seco <200 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, lavada com ácido citrico a 10% <3 κ 1ΘΘ ml), água Cl x 100 ml), solução saturada de bicarbonato de sèdio <3 x 125 ml) e salmoura Cl x 25€* ml), seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para dar origem a N-3CS)“"lCCl5l-diffietil·-etoxicarbonil>amino3-4—fenilhuteno em bruto <34,6 g> sob a forma de um óleo amarelo. O produto em bruto foi purificado por meio de cromatografia de pressão reduzida ígel de sílica, malha 23, coluna i€* x 20 cm; éter dietílicoshexanos, 2Θ%;8Θ%) para dar origem a N-3<S)-!l < 1, i-dimetiletoxicarbonil >amino3-4--fenil-l-butana <16,3 g, rendimento 97,6%) sob a forma de um sólido branco. Obteve-se uma amostra analítica por meio de recristalização a partir de heptano, pf - 67,5-68,5ο0.
Análise elementais Cale» para <247,34)s A vj ii. £. c, 72,84} H, 8,50? N, 5,66*,
Encontrados C, 72,78? H, 8,76? N, 5,64. *Λ»_ V1 ^ .
Etaoa Ds Preparação de ííR)—tl'{S)-~(í,l--dimetiletaKicarbanil)* amino~2~feniletil3oxiranos
A uma solução do produto da Etapa C (9,4 g, 38 mmol> em cloreto de metileno seco <10® ml) arrefecida num banho de gelo sob uma atmosfera de azoto adicionou-se ácido 3-cloroperbenzóico (qualidade técnica, 80-85%, 41 g, 2®ô mmol). A mistura foi agitada a 0°C durante 18 18 horas e a 25°C durante 23 horas, depois foi diluída com éter dietílico C3©0 ml) e vertida sobre solução aquosa gelada de sulfito de sódio a 10% (1 1). A fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi extraída com éter dietílico (3 x 10® ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavadas com solução de sulfito de sódio a 1®% <3 x 1®0 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio (3 x i®0 ml), e salmoura <1 x 1®® ml), secos sobre sulfato da sódio anidro, filtrada e concentrados para dar origem a um sólido branco. 0 produto em bruto foi purificado por meio de cromatografia de pressão reduzida (gel de sílica, malha 23®-4®®, coluna 8 x 15 cm; acetato de etiloshexanos, 257.:757.) para dar origem a l(R)-Cl’{S) — íl,l-dime— tiletoxicarbonil)amino-2-feniletil3oxirano (7,® g, rendimento 7®%) sob a forma de um sólido límpido que cristaliza quando deixado em repouso. Obteve-se uma amostra analítica por meio de recristalização a partir de heptano, pf = 51,5-52°C
An á1ise e1emen tais Cale. para CíErHOiN0^, (263,34)s C, 68,42; H, 8,€s4; I\f sr, trr)» íVs( w tf %'i. 5 Encontradas C, 68,22; H, 8,26; N, 5,29. C«3D2® = i,34 ° d ime-
Etaga Es Preparação de Í5S, Í'S>~3-carbaetoxi—5-Cl“-(<l’?í' — tiletoxicarboni1)amino)-2-feniletiI)-di-hidrofuran-2-<3H)-ona» 0 produto da Etapa D, 7,93 g, foi dissolvido em 100 ml de etanol absoluto e adicionada a uma solução da 2,6 g de sódio e 20?1 ml de malonato de distilo em 17Θ ml de etanol absoluto. Após deixar sob agitação de um dia para o outro, a reacção foi acidificada para um valor de pH 4 com ácido cítrico a 10% e extraída com 2 x 5©© ml de éter. Qs extractos orgânicos combinados foram lavados com i x 50® ml de H^O, 1 x 50© ml de solução saturada de NaHCO-,, 1 x 5O0 ml de salmoura saturada e secos sobre .jt *
MgSO^. Os solventes foram removidos e o produto em bruto foi purificado por meio de cromatografia de pressão reduzida sobre gel de sílica com eluiçlo com 50% áter/hexanos íou EiQAc/hexa-nos). Obtiveram-se i©,6 g de produto semi-sólido» As fracçSes mais tardias continham 2,5 g do isómero 5 R não desejado sob a forma de um sólido branco.
Etapa Fs Preparação de Í5S, 1'S)-3-carboetoxi-3“C4-benzilaxife~ nilmetil)-5-11--(i ,l-dimetiletoxicarbonil)amino)-2~feniletil3di-- h i d r o f u r an -2- (3H) -on a A uma solução sob agitação de (5S, 1’S)-3~carbo^toxi~5-·-iI l-<(1',1'-dimetiletoxicarbonil>amino)-7-feniletil>-di—hidrofu~ ran-2-(3H)-ona (produto da Etapa E>, 2 g (5,3 mmol? em 25 ml de etanol absoluto foi adicionada uma solução de 0,13 g de sódio em 2,2 ml de etanol absoluto, e depois 1,3® g <5,5 mmol) de cloreto de 4-benziloxibenzilo. A solução foi aquecida a 5®°C sob uma atmosfera de azoto durante 1 hora, depois foi arrefecida num banho de gelo e acidificada com 2® ml de ácido cítrico a 1®% e diluída com 2®® ml de água. A mistura foi extraída com 3 x i@€’
ν*- \ * .V ml da éter e os extractos de éter combinadas foram lavados com 50 ml de água =, 2ΘΘ ml de solução saturada de NaHCO^ e secos sobre MgSO^« A remoção dos solventes sob pressão reduzida e a purificação por meio de cromatografia de pressão reduzida sobre gel de sílica, com eluição com éter a 40% em heManos proporcionaram 1,56 ç (rendimento 51%) de uma substância vítrea incolor essencialmente homogénea segunda CCF <56% éter/hexanos).
Etapa Bs Preparação de (3R, 5S, 1'S)-3-'í4~bensiloxifersilffietil)- -5~(1í(1,l-dimetiletoxicarbonil)amino)-2-feniletil>-di-hidrofu-ran-2-(3H)-ona» 0 produto da Etapa F, 13,6 g, foi dissolvida em 250 ml de i,2-dimetQxietano, s adicionaram-se 117 ml de hidróxido de litio 1 M à temperatura ambiente» Após agitação durante 12 horas, os solventes foram removidos sob pressão reduzida, o resíduo foi suspenso em 200 ml de ácido cítrico a 10% e extraídos com 3 x 50€* ml de éter rfietílico» Os extractos de éter combinados foram lavados com 500 ml de salmoura, secos CHgSO^) e concentrados até à secura. 0 resíduo foi dissolvido em 250 ml de tolueno, aquecido á temperatura de refluxo durante 12 horas, e depois concentrada até è. secura sob pressão reduzida» A purificação por meio de cromatografia de pressão média sobre gel de sílica com eluição com 15% acetato de etilo/hexanos deu origem a 3,2 g da 3R-lactona sob a forma de uma espuma límpida» Eluição adicional com os mesmos solventes deu origem a 6,15 g cia 3S-lac-tona sob a forma de um sólido branco»
Etaoa H; Preparação de ácido M'-(i,i-dimetiletoxicarbonil>-5<S>— -amino-4íS)"~< 1' ,i'-dimetiletil-i , i-dimetilsililoxi)~6~fenil-2<R)--í 4-ben z ilox i f eni 1meti1)-hexanóico « 0 produto da Etapa 6, 0,è g, foi dissolvido era 30 ml de uma mistura 2ui de éter dimetílico de etileno glicol/água, a que se adicionaram 5 ml de hidróxido de lítia 1 H â temperatura ambiente. Após agitação durante 1 hora, a mistura foi dividida entre 2©€* ml de clorofórmio e 20 ml de ácido cítrica a 1©%* As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 3 x 20 ml de clorofórmio» As fases orgânicas combinadas foram secas (Ma^SO^) e o solvente foi removido para dar origem a 0,56 g do ácido hidroxi em bruto» Este resíduo foi dissolvido em 5 ml de DJIF seco e adicionaram-se 0,854 g de cloreto de terc-butiidime— tilsililo e 0,725 g de imidazole» Após agitação durante 18 horas, a rsacção foi vertida sobre 50 ml de água e extraída com 3 x 20 ml de acetato de etilo» Os extractos orgânicos combinados foram lavados com 3 x 2© ml de ácido cítrico a 1©%, i x 2© ml de água, 3 κ 1© ml de solução aquosa saturada de Na^CO-,, e 2© ml de salmoura. Após secagem (Ma^SO^), cs solvente foi removido e o resíduo resultante foi dissolvido numa mistura da 5 ml de THF, 3 ml de ácido acético glacial e 2 ml de égua» A mistura foi agitada durante 4 horas, depois foi vertida sobre 5€) ml de água e extraída com 3 x 2© ml de éter» Os extractos de éter combinados foram lavados com 2 x 2© ml de água, salmoura, secos íNa7S0^), e o solvente foi removido» A purificação por meio de cromatografia de pressão média sobre gel de sílica, com eluiçSo com MeOH/CHCl^. deu origem a ©,6©- g do produto sob a forma de um sólido branca vítreo,
Etapa I; Resolução de Í~aminD-2--hidrp>;iindanQ A partir do i-amino-2--hidroxiindaria racémico conhecido5 ã resolução foi levada a cabo tal como se descreve para o 3-ami-no-1?2-di-hidroKiindano no Exempla 7 a seguir (Etapas D e E)» 0 í lSs2R>”l~-amino-2"hidroxiindano resultante da saponificação do diastereómero de mais elevado revelou possuir um valor de de -58* (c = 1,6, CHCl-j.) . O (iR52S>--l-amino-2-hidroxiindana resultante da saponificação do diastereómero de R„ mais baixo revelou possuir um valor de de *02° (c = ls6, CHCl^)»
Etaoa Js Preparação de N-(2(R}—hidraxi-l(Sl—indanil)-5(3)-(1,1-~d i meti1eto xic arboni1ami no)~4(S)—hidrox i—6-feni1-2 < R >—(4-ben zi1o-xifenilmetilíhexanamida 0 produto da Etapa H? ©,12 g, foi dissolvido em 2 ml de DMF seco e adicionaram-se 46 mg de 1 CS)-amino“-2{R)“-hidroKÍindano, (Etapa I), 25 mg de hidrata de 1—hidraxibenzatriazole e 76 mg de hidrocloreto de dimetil-3-(3—dimetilaminopropil/carhodiimida» Adicianou.~se trietilamina à agitação sob agitação até o valor do pH ser 8,5 (32 ml). Após agitação e concentração até à secura sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvida em 16© ml de clorofórmio e processado com 1 κ 56 ml de ácido cítrico a 16%, 1 x 5© ml de HjO, 1 x 5© ml de solução saturada de NaHC03, seco sabre HgSO^ e concentrado até è secura. 0 resíduo foi dissolvido em i ml de tstrahidrofurana e adicionado a 2 ml de fluorsto de tetrabutilamónio 1 M em THF. Após agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi diluída com 1© ml de ácido cítrico a 16¾ e o precipitado branco foi recolhido por meio de filtração. 0 produto foi purificado por meio de cromafcografia de pressão reduzida sobre gel de sílica. i®2 com eluição com 2% metanol/CH,^^, para dar origem a S5 mg ds produto essencialmente homogéneo segundo CCF (3¾ metanol/CH„CI^)»
Etapa Ki Preparação de N-(2ÍR>---hxdroxi-líS)“-indaníl}-5(S)-íl,l™ -dimetiletDxiearbonilamino>~4(8)-hidroKi-é~fenil~2(R>-í4-hidroKi-fenilmetil)hexanamida 0 produto da Etapa K, 85 mg, foi dissolvida em 1© ml de metanol e i© ml de THF, e adicionaram-se Θ.1© g de paládio a 1©% sobre carbono» A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante 48 horas à temperatura ambiente, sendo depois filtrada e concentrada até á secura» O resíduo foi dissolvido em 10 ml de etanol quente e adicionaram-se 2© ml ds água. Durante o arrefecimento, o precipitado sólido branco foi recolhido e seco sob vácuo sobre P?05* Daqui resultaram 72 mg (rendimento 9B%) de produto puro, pf 218-219*0 Cefervesce, resíduo a 215).
Análise elementai: Cale. para C-^H^N^Q^ C5ó©,ó9ó)s 0, 7©,ó9? H, 7,195 N, 5,0©?
Encontrado: C, 7©,62? H, 7,39? W, 4,79=
Etaoa L: Preparação de N-(cis-2(R)-hidroxi—1 (S)-indanil)-5(3)-- -C1,l-dimetiletoKÍcarbonilamino)-4(S)-hidroKi-ó-fenil-2(R>-C(4-(2--(4-morfolini1> etoxi)feni13 meti13 hexanamida
Uma mistura sob agitação do produto da Etapa K, N-~(2(R)-hidroxi-l(S)-indanil)-5(S)~E1,i-dimetiletoxicarbonil>amin-3-4íS>~hidroxi~és-fenil”2(R)“í4“hidroxifenilmetil) hexanamida (©,5© g, ©,9 mrnol), carbonato de césio anidro (1,® g, 3 mmol) e N~ -(2-cloroetil)morfolina, base livre (2,35 g, 17 mmol) em i©© ml de dioxano anidro foi aquecida a 8©°C (temperatura interna) durante 3 horas» Após arrefecimento para o valor da temperatura ambiente, a mistura foi diluída com clorofórmio (5Θ ml), filtrada, concentrada até à secura sob pressão redusida, e o resíduo foi triturado coro 50 rol de éter anidro e 10 ml de acetato de etilo» 0 sólido branco foi recolhido e seco sob vácuo sobre Ρ^ΠΕ_. Obtiveram-se 6,54 g (rendimento 89%) de produto puro, pf 195-7 °C»
Análise elementals Cale» para C^ B^fcL-O 51 o (673,856)» C, 69,52? H, 7,63? N, 6,23 ? Encontrados Hidrato de maleatos C, 69, 19; H, 7,45? N, 6,15» ρΐ 112-113°C dec. Análise eiementals Cale» para C_ 9H51N3 °7 - C4H4°4 - {m7 >946 } 1 C, 63,92; H, 7,ii; N, 5,20; Encontrados C, 64,23, H, 6,94? N, 5,10» EXEMPLO 2
Preparação de N-í(cis)-2(R)-hidroxi-l(S)-indanil)-5(S>-E2-hidro-KietoKicarbonil)amino3-4<S>-hidroxi-6-fenil-2(R)-C(4-(2-(4-morfΟΙ ini 1 ) etoxi> fenx1)meti13 hexanamida
Etapa As Preparação da C2-(<1',1'-dimetiletil-i,i-difenilsililo-xi)-etoxi3—p—nitrofenoxicarbamato A uma solução de C2~í(1',1'-dimetiletil-1,1—difanilsi-liloxi)-etanol (544 mg) e M-roetil-morfolina (2Φ2 mg) em 30 ml de CH^Cl, adicionaram-se 4©3 mg de cl oro formato de p-nitraferiilo» Após 18 horas à temperatura ambiente, a reacção foi agitada com 3£* ml de ácido cítrico a 1Ô% e a fase orgânica foi seca, filtrada e concentrada para dar origem a um óleo* Adicionou-se hexano para precipitar p-nitrofenol e o filtrado foi evaporado para dar origem ao produto, que estava contaminado com cerca de 3©% do álcool de partida» Este foi usado como tal.
Etapa Bs Preparação de N-((cis)-2(R>—hidroxi—1(S)~indanil)~5ÍS>~ -E2-Í < í ', 1 '-dimetiletil-1, 1-difenilsililoxi>-etoxicarbonil )amino3--4(S>~hidroxi-ó-fenil-2(R)-E(4-(2-<4-morfolinil>etoxi>fenil)meti 13hexanamida A uma solução de 95 mg de N-C{cis>-2íR)~hidroxi-i(S)--indanil)-5(B) - E< C1,1—dimetiletoxi)—carbonil)amino3—4íS>—hidroxi--6-feniI-2(R>-C(4-(2-(4-morfoiiniletoxiífenil>meti13hexanamida em 6 ml de cloreto de metileno a ©°C adicionaram-se 2 ml de ácido trifluoroacético. Passadas 3 horas, a reacção foi evaporada até à secura e o resíduo em bruto foi dissolvido em 3 ml de DMF e ©,2 ml de trietilamina» Adicionou-se uma solução de 15ô mg do composto da etapa A em 2 ml de DMF e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, após o que foi concentrada até à secura e purificada (placa prep» 2 mm SiO.^, 7% HeOH/CHCl^.) a fim de dar origem a 73 mg de produto puro»
Etapa Os Preparação de N-í(cis>-2\R)-hidroxi-l(S)-indanil)-5CS>--C 2-hid rox i >-etox icarboni1)amino 3-4(S >-hi d rox i-6~feni1-2(R}-E(4--(2~(4-morfolini1)etoxi >fenil)meti13hexanamida 0 produto da Etapa B anterior foi dissolvido em 4 ml de THF s adicionou-se 1 ml de uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio i M« Após 2 horas à temperatura ambiente*, a reacção foi diluída com .15 ml de solução saturada de MaHCO^, extraída com acetato da etilo e depois cloreto de metileno e os extractos orgânicos foram combinados, secos, filtrados e concentrados para dar origem a um sólida amarelo. 0 resídua foi crornatografado (placa prep. 2 mm Si02r ^ em solução saturada de amónia) para dar origem a 42 mg de produto»
Análise elementals Cale. para C37H47N^Gg»0,5 H20 C, 6ó, 245 H, 7,21s N, 6,26-s Encontrados C, 66,175 H, 6,93? N, 6,18.
Pf = 195-197°C» EXEMPLO 3
Preparação de N~ < (cis) -3 < S)-hidrox i-4{S)-benzopirani1)~M'-5 < S >-— E (1, i-dimetiletoxicarhonil >amino3-4íS>— hidroxí—&— <4— (2— (4—morfo— linil)etoxi)fenil)-2CR)-<3'-fenilprop-2'-en-í-ilJhexanamida
Etapa As Preparação de (58, 1'S)-3-carboetoxi-5-<I<(1',1'-dime- tiletoxicarbonil)amino-2-í4-acetoxifenil)-etil)di—hidrofuran-2--< 3H)-ons A 4 g de (58,1*S)-3-carboetoxi-5-íl-((i',1‘-dimetileto-xicarbonil)amino™2-C4-ben2iloxifenil)-etil)di—hidrofuran-2-(3H>--ona dissolvidos em 3€* ml de metanol e 70 ml de acetato .de efcila adicionaram-se 3,5 g de 10% Pd/C» A reacção foi primeiro passada com e depois com (balão, 1 atm) e agitada à tenparatura ambiente. Passadas 18 horas, a reacção foi passada com Njp filtrada através de celite e o filtrado foi evaporado até á "—· secura para dar origem a uma espuma. 0 produto em bruto foi dissolvido em 75 ml de cloreto de metileno e adicionaram-se 1,25 g de trietilamina e 1*26 g de anidrido acético. Após 3 dias à temperatura ambiente, a reacção foi lavada com 50 ml de solução de ácido cítrico a 10%, seca, filtrada e concentrada para dar oriigem a um óleo. 0 composto em bruto foi cromatografado íSiO^, 30% EtOAc/Hexano) para dar origem a 2,4 g de acetato»
Etapa Bs Preparação de <3S, 5S, 1'S>-<3'-fenil-prop-2'-en-l-il)--5-(1-( í 1 % l'“d.imetiletoxicarbonil)amino~2-{4-i-tidraxifenil>-etil>--di-hi d rofuran-2-<3H)~ona ft 132 mg de hidreto de sódio sem óleo em 10€* ml de THF a ®°0 adicionaram-se 2,4 g de (5S,l'B)-3-carboetoxi-5-(l-((l',l'--dimetiletoxicarbonil)amino-2-<4-acetaxifenil)-etil)di-hidrofuran--2-(3H)-ona em 25 ml de THF. Após agitação durante 1 hora, adicionou-se brometo de cinamoílo sólido <1,09 g) numa única porção e a reacção foi aquecida -até ao valor da temperatura ambiente. Passadas 2 horas, a reacção foi diluída com 20 ml de uma solução de hidróxido de lítio 1M e agitada de um dia para o outro. Passadas 18 horas, a reacção foi concentrada até à secura, diluída com 150 ml de água, tornada ácida com um excesso de solução de ácido cítrico a 10%, lavada com éter que foi seco, filtrada e concentrada para dar origem a uma espuma» A espuma foi dissolvida em 2®Θ ml de tolueno e aquecida a 12®0C. Passadas 18 horas, a reacção foi evaporada até à secura e cromatografada sobre SiO? (40% EtOAc/Hexano) para dar origem a 0,45 g de produto puro juntamente com ®,65 g do diastereómero 3(R> oposto» <3' Etapa Cs -5-(1-((1
Preparação de í3S,5S,i’35—3— 51'-dimetiletoxicarbonilíamino- fenilprap“2'-“en-i-il>- (4“-(2-(4-morfQlinil )- etoxifenil>-etil>di-hidrafuran-2-<3H>—ona A 3?Ô mg de (3S,5S,í*S)-3-(3*-fenilprop-2'-en-i-il>-5--< i * ,1 '-dimetiletoxicarbonil}amino-2-(4-hídFQKifenil)di-hi-drofuran-2-< 3H>-ana era 1m ml de acetona adicionaram-se 442 mg de carbonato de potássio,, 3ΘΘ mg de 2-cloroetil—morfolina e i@® mg de iodeta de sódio» A reacçlo foi aquecida a ò$°C durante 4 dias, após o que foi arrefecida, filtrada e o filtrado foi concentrado até à secura. O resíduo foi dissolvido em 1ΘΘ ml da água e lavado com acetato de etilo que foi seco, filtrado e concentrado para dar origem a uma espuma» 0 resíduo foi cromato-grafado sobre Si=0 (10% NeIB/CHCl?) para dar origem a 25€* mg de produto puro»
Etapa Ds Preparação de ácido M'-<1,l-dimetiletoxicarbonil>-5(S>--amincí~4<S)-(1' , 1' -dimefciletil-1, l-dimatilsililoxi>-à--<4-(2-í4--morfolinil )etoxi)fenil >-2(R>-C3' fenil-prop-2-en-l-il >hexanóico A uma solução de 25Φ mg de (33,58,1'S>-3-(3'-fanilprop--2'-en-i-il)-5-( l-< (1' , 1'-dimetiletoxicarbonil)amino-2~í4-(2-(4--morfolinil>etoxi)fenil>etil>di-hidrofuran-2-(3H)~ona em 3 ml de DME adicionaram-se 0,7 ml de uma solução de hidróxido de lítio 1 M» Passadas 2 horas à temperatura ambiente, a raacção foi concentrada até à secura s diluída com solução saturada de cloreto de amónio» Esta foi lavada com acetato de etilo que foi seco, filtrada e concentrada para dar origem a um óleo» 0 óleo atrás referido foi dissolvido em 15 ml de DMF e 30ó mg de imidazole e adicionaram-se 34® mg de cloreto de t~bu.tildimetilsiliIo» Após 2 dias à temperatura ambiente, a reacção foi concentrada até à secura e diluída com solução saturada de NH^Cl» A fase aquosa foi lavada com acetato de etilo e a fase orgânica foi seca, filtrada e concentrada» 0 resíduo foi cramatografado CSiOg? 10¾ MeOH/CHCl^) para dar origem a 25Θ mg de produto sob a forma de uma espuma»
Etapa Er Preparação de N-< ícis>-3<5>—hidroxi—4<S>~bensopiranil í~ —N' -5<S>-C < 1,, 1-dimetiletoíiicarbonil )amino‘ >-4<S>-*í 1' 5 1 ’ •"-dimetil-etil-í 5l-dimetil3ililoKÍ)-ò-(4-<2-C4~fflorfolinil)etoKi)feni!5-2ÍR)~ -(3-fenilprap~2-en-i-il)hexanamida A uma solução de 95 mg de ácido Ν'-C1,1-dimetiletoxicar bonil )-5{S)~amino~4(S>”< 1' , 1' ^-dimetiletiX~í <, i-dimetilsililojii-"6(4~C2-í4-morfaliniletoKÍ)fenil>-2<R)-<3'-fenilprop~2’-en-l-il)— hexanóico em 5 ml de DMF a 0*C adicionaram-se 29 mg de hidroclo-reto de l-etiI-3-<3~difnetiIamindpropil)carbodiimidas 20 mg de hidrato de hidrobensoiríazole e 3€s mg de SíSJ-hidroKi^íSl-amino-bensopirano» Q pH da solução foi ajustado para 8,5 com trietil-amina e a recação foi agitada à temperatura ambiente» Passadas 36 horas, a reacção foi concentrada até à secura e α resíduo foi diluído com 40 ml de água» A fase aquosa foi lavada com acetato de etilo que foi depois seco, filtrada e concentrada para dar origem a um óleo que foi cromatografado sobre uma placa prep» de 2 mm <50/5€i EtOAc/Hexano) para dar origem a 74 mg de produto»
Etapa Fs Preparação de N-< <cis>-3<S>-hidroxS)“benzopirani1)- “Ν' -5(8)-11 < 1, 1—dimetiletoxicarbonil )amino3“-4(S>-hidroKi-6(4~<2-<4--morfolinil )et.a>:i) fenil >-2íR}-í 3-fenil-prop--2"-en-l-il Ihexanamida O produto da Etapa E <M--< {cis)-3cS)-bidro>si-4<S)-benso-piranil) ~N'-5 < S >-' (Cl, i-dimetiletoxicarbonil lamino' )-4(8)-(1' ,1'--dimetiletil-1, 1-dimetiIsíIíIokí)-6-(4-í2-C4-morfolini1>etoKÍ)fe-nil >-2<R)-(3' -fenilprop~2-én-Í~il Knexanamida, (75 mg) foi dissolvido em 3 ml de THF e adicionou-se 1 ml de uma solução de fluore-to de tetrabut.ilamónio 1 M. Após 18 horas â temperatura ambiente, a reacção foi diluída com água que foi lavada com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca, filtrada e concentrada para dar origem a um sólido em bruto que foi cromatografado (SiC^, placa prep. 2 mm, iô°/. HeOH/CHCL-j) para dar origem a 32 mg de produto. Produziu-se um sal maleato do modo habitual, pf ló8-i7€í*:‘C.
Análise elemental : Cale. para ^Hg-çN^Og*(831,96) C, 64,96? H, 6,91? N, 5,@5?
Encontrados C, 64,99? H, 6,94? N, 4,91.
; ÍN w*V%' EXEMPLO 4
Preparação de isoleucilamida de N~<2-benzimidasoliImetil>“N' -5Í S)-Cí19l-dimetiletoxicarbonil5amina3“4(S)-hidroKi-6“{4-<2-<4- -morfolinil)etoxi)fenil>-2<R)~C3'-fenilprop-2'--en-i-ilIhexanoílo
Etaoa As Preparação de Isoleucilamida de N~<2~ben::imida2olil®e-til )-N* -5<S3~C( 1,1-dimetiletoxicarbonil )smino3-4<S)-Í ' 5 i' -dimetil-etil-131-dimetilsililoxi)-6-<4-(2-(4“morfoliniletOKi)fenil)—2<R>~ ~(3'“fenilprap~2'-en~l-il)hexanoílo
De modo análoga aa que se descreveu para o Exemplo 3S Etapa E? 115 mg de ácido Ν'-(1„1-dimetiletcmicarbonil ηα-4<Β)-< 1' , i ' -dimetiletil-l ? i-dimatIlsililOMÍ)~á“í4“(2~C4~ínorfa-linil )etoKÍ) fenil )-2(R)~(3--fenilprop—2-en-l—ii )hexanóico foram ligados com N-<2-benzimida2alilnetil)-isoleucilamida a fim de dar origem a 82 mg de produto puro CSiO?, 1Θ% MeOH/CHCl^) sob s forma de uma espuma.
Etapa Bs Preparação de isoleucilamida de N-Í2 benzimidazolilme-til >-N' -5ÍSJ-.C (1 ? l-dimetiletoxicarbonil )amino3~4(S>— hidroxi~6-(4--(2-í4-morfolini1>etoxi> feni1>-2(R)~ í3~fenil-prDp-2-en-l-i1)hexa-noílo
A 82 mg da produto da Etapa A em 4 ml de THF adicionou--se uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio 1 M em THF. Após 18 horas à temperatura ambiente? a reacção foi diltiitía com 2© ml de solttção saturada de MaHCO-,. e lavada com acetato de etiiQ. A fase orgânica foi seca* filtrada e concentrada para dar origem a um óleo que foi cromatografado ÍSiQ^, placa prep. 2 mm? 1©%
Jki
MeOH/solução saturada de NH^ em CHCl^) para dar origem a 55 mg de produto» Um sal maleato foi produzido em acetato de etilo/éter para dar origem a 4B mo de um sólido branco, pf í©5—
Análise e1ementa1s Cale» para ^46^62^6^7 ’ ^4^4^4” ^2^ ^ ,1o) c, ó2 , 35; H, 7,33? N, 8,73? Encontrados C, 02,20.5 H, 7,®?| N, 8,44. EXEMPLO 5
Preparação de isoleucilamida de N-í2~benzimidazolíImetil)~N*--5ÍSÍ-CÍ1» i-dimetiletoxicarbonil )amirta3-4íS>-hidra5íi-ó-fenil--2(R)-E < 4-(2-<4-morfolini1)-etoxi)-fenil>Jhexanoilo
Etaoa As Preparação de <38,56,1'S)~3-(4-hidroxifenil )-*&-< 1--((1'91'-dimetilstoKicarbonil)-afflino-2-fenil-etilJdi-hidrofuran- ~2-(3H> —ona A 25$ mg de í5S?l'S>“3-{4"benzilo>;ifenil)-5-(Í-(<Í,,l'--dimetiletoKicarboríil >amino-2-feniletil >di—hidrofuran-2— <oH)-ona dissolvidos em 1$ ml de metanol e 2$ ml de acetato de etilo adicionaram-se 2m mg de 10% Pd/C» A reacção foi primeiro passada com N.-j e depois com <balão, 1 atmosfera) a agitada à temperatura ambiente» Após 2 horas, a reacção íai passada com filtrada através de celite e o filtrado foi evaporada até a secura para dar origem a uma espuma» g.taga Ba Preparação de C3S,5S,i'S>“3~í{4~í2-<4-morfolinil}eta-kí ) feml >metil >~5~C í-í {i' , 1'-dimetiletoxicarbonil )amino--2-fenil >~ -eti1)di-hidrofurano-2-(3H)-ona A 385 mg de <3S55Ssl'S>—3-íí4-hidroxifenil>fljetil)~5“ -(l-(<1'-dimetiletoxicarbonillamino))-2-(fenil)-etil)di-hidrofur-n-2-(3H)--ona em ó® ml de acetona e 2® ml de DHE adicionaram-se mg de carbonato de potássio, 50® mg de 2-cloroeti1-morfolina e 13® mg de iodeto de sódio» A reacçlo foi aquecida a 6®°C durante 18 horas após o que foi arrefecida, filtrada e o filtrado concentrado até à secura, 0 resíduo foi dissolvido em i®0 ml de solução saturada de NH^Cl e lavado com acetato de etilo que foi seco, filtrado e concentrado para dar origem a uma espuma» 0 resíduo foi cromatagrafado sobre SiO^ (EtOAc/hexano 4si seguida por 5% MeOH/CHCl-ζ) para dar origem a 42® mg de produto puro na forma de uma proporção 3sl dos epímeros 3CS) e 3CR).
Etapa Cs Preparação de ácido N*-<1,i-dimetiletoxicarbonil -amino-4(S)-í1',1"-dimetiletil-1,l-dimetilsililoxi >-6-fen±l-2(R)-—Cí4—(2-<4—morfoiinil>etoxi)fenilImetillhexanóico A uma solução de 42® mg de í3S,5S,1'S)—3— í(4—(2—(4—mor— foliniletoxi)fenilImetil)~5~<1~C C1'5l‘-dimetiletoxicarbonil)amina--2-fenil)etil)di-hidrofuran-2-{3H)~ona em 1® ml de DME adiciona-ram-se 3 ml de uma soluçaS de hidróxido de lítio 1 M» Após 2 horas à temperatura ambiente, a reacção foi concentrada até à secura e diluída com solução saturada de cloreto de amónio, Esta foi lavada com acetato de etilo que foi seco, filtrado e concentrado para dar origem a um óleo»
J 0 óleo atrás referido foi dissolvida em 2® ml de DMF e adicionaram-se 836 mg de imidazole e 90® mg de cloreto de t—bu” tildimetilsililo. Após 4 dias á temperatura ambiente? a reacçSo foi concentrada até á secura e diluída com solução saturada de NH^Cl. A fase aquosa foi lavada com acetato de etilo? e a fase orgânica foi seca? filtrada e concentrada» 0 resíduo foi croma-tografado <SiO?? í&% MeOH/CHClj) para dar origem a 42® mg de produto sob a forma de uma espuma.
Etapa D8 Preparação de isoleucilamida de N~í2-benzimidazolilme-til>-N'-5(S>-C(1?i-dimefciletoxicarbonil)“âmino3-4<S>-< i'? i'—dime-tiletil-1 ? l-difrietil5ÍlilD5<.i)“6-fenil“2(R>-E (4-(2-(4-fflorfolinil >-etoxiífenil)lhexanaílo
De um modo análogo ao que feii descrita para o Exemplo 3? Etapa E? 15® mg de ácido N'-C1?1-dimetiletoxícarbonil>-5(S>~ -amina-4(S)-<i'? i'-dimetiletil-i ?1-tíimetilsililoxi >—6—fenil-2íR)~ -C (4-(2-í4-morfolinil )etoxi)fenil )metiI3hexariQÍco foram ligados com N-<2-benzimidazolílmetil>-isoleucilamida para dar origem a 196 mg de produto puro após cromatografia íSi0o? í®% MeOH/soluçSo saturada de amónia de CHCl·^) sob a forma de uma espuma» 0 v espectro *H RHN indica que o produto é uma mistura 4si dos ^ epímeros 2<R)/2ÍS>.
Etapa Es Preparação de isoleucilamida de N-<2-benzim.idazolilffie-til>-N'-5(S)-£<1? i-dimetiletoxicarbonil)amino3—4ÍS)-hidroxi-6-fe-nil-2(R)-C(4“{2-<4-morfQliniletoxilfenil)Ihexanoílo A 19® mg de isoleucilamida de N-<2~benzimitíazoliIme-til)-N'-5<S)-E <1?1-dimetiletoxicarbonil)aminol-4<S)-<i *?1'-dimet-letil-1?l~dimetilsililoxi)—6—fenil—2<R)-C(4-(2-(4-morfolinileto ' „.v*r xDfenil) 3hexanoílo em 4 ml de THF adicionou-se uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio 1 M em THF. Após 18 horas á temperatura ambiente, a reacção foi diluxda com 20 ml de solução saturada de WaHCO, e lavada com acetato de etilo. A fase orgSni- 0) ca foi seca, filtrada e concentrada para dar origem a 15Θ mg de um óleo que foi cromafcografado (SiO^, placa prep. 2 mm, 10% MeOH/solução saturada de NH? de CHC1-,) para dar origem a 120 mg •UJ» w de um produto que era ainda uma. mistura. 0 composto foi recroma— tografado usando CLEP de fase invertida íporasil ubonda, 95/5 1% TFA/água s CH^CN-95/5 CHTCNsl% TFA/água, 22 min gradiente, 15
O ml/min) e as fracçSes contenda o produto foram liof11 içadas para dar origem a 44 mg de um sal bis-TFA, pf 119-Í22°C«
Análise elementals Cale. para MM=10i4,032 C, 62,35? H, 7,33? N, 8,73?
Encontrados C, 62,20? Η, 7,Θ9? W, 8,44. EXEMPLO Ó
Preparação de N~í2<R)~hidroxi-i (S)-indanil )-5<S)-E í 1,1-dimetil-etoxicarhoní1)amino3-4<S)~hidroxi-6-fenil“2CR>-C3-í2-C4-morfoli-ni1)etoxi)fení13meti1hexanamida
Etapa As Preparação de <3R,5S,1'>-3-3C3~bensxloxifenilmetil>-5-—C1 — í<1,1-dimetxletoxicarbonil)afiiino>~2~feniletiIjdi—hidrofuran—2~ ~í3H>-ona
Sob um atmosfera de argon, <5,565 g de uma dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo mineral (14,0 mmol de NaH) foram lavados por duas vezes com hexano a fim de remover o óleo. Q pó cinzento remanescente foi suspenso em 50 ml de THF destilado 115 - 115 -
recentemente, e a esta suspensão sob agitação adicionou—se uma solução contendo 3,45 g (9,1 mmol) de (58,1'S)-3-carboetOKÍ-5-El--í í 1, l-tíimetiletoxicarbonil )aminO“-2*”feniletil )di-hidrofuran-2--(3H)~ona (produto da Exemplo í, Etapa E) dissolvidos em 75 ml de THF seco. Após 3# minutos à temperatura ambiente, a suspensão foi aquecida a 50*0 e adicionaram-se ao longo de 2 minutos 3,2 g (11,5 mmol) de brometo de 3—bemziloxibenzilo» Após 2 horas a 5®°C, a solução foi arrefecida num banho de gelo e tratada com 75 ml de uma. solução de hidróxido de lítio ί,Θ N. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, após o que o THF foi evaporado no vácuo. 0 resíduo foi recolhido em 300 ml de água e extraído com 2 x 75 ml de EtOAc, 1 x 75 ml de éter. A fase aquosa alcalina foi arrefecida nu.m banho de gelo e acidificada para um valor de pH 4 com ácido cítrico a 1Θ%. A suspensão acídica foi depois extraída com 3 x 100 ml de EtOAc e os extractos orgânicos acídicos combinados foram lavados com água, salmoura, e secos sobre MçSO^. A remoção do solvente no vácuo deixou um óleo que foi dissolvido em 400 ml de tolueno. Esta solução foi agitada à temperatura de refluxo sob uma atmosfera de argon durante 18 horas, após o que o tolueno foi removido sob pressão reduzida. 0 óleo remanescente foi purificado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica, com eluição com EtOAc a 20% em hexano. As primeiras fracçSes continham 1,3 g da 3(R>-lactona pura. A continuação da eluição proporcionou 1,1 g de uma mistura de 3(R)- e 3(S)-lactonas, seguidos por Θ,8 de 3(S)-lactoria pura.
Etaaa Bs Preparação de ácido N''-(i?í-dimetiletoxicarbonil)~SíS)--amino-4CS>-í1e 51'-dimetiletil-l,l-dimetilsililoxi)-6“fenil-2(R} “ ~(3-benziloxifenilmetil) hexanóica 0 produto da Etapa A (1,28 g, 2,55 mmol> foi dissolvido em 35 ml de dioxano s agitado à temperatura ambiente sob uma atmosfera de argon; adicionaram-se 18 ml de solução de hidróxido de lítio 1,0 N e a solução resultante foi agitada durante 4 horas. 0 solvente orgânico foi removido sob pressão e o resíduo foi tratado com 25© ml de água e 1©0 ml de EtOAc. Esta mistura foi agitada num banho de gelo enquanto se adicionava ácido cítrico a 1©”/. para obter um valor de pH 49©5 após o que as fases foram separadas e a fase orgânica, foi extraída com 2 x 1©© ml de éter. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na^SO^ e concentradas no vácuo para dar origem a um material vítreo. Este material foi dissolvido em 12 ml de BMP seco, a solução foi tratada com 2S45 g <3ó,€i mmol) de imidazais, seguidos por 2?7© g Í17?9 mmol) de cloreto de terc-butil-dimetil-sililo e a mistura de reacção foi agitada de um dia para o outro a 25C,C sob uma atmosfera de azoto» A reacção foi interrompida bruscamente pela adição de 14 ml de metanol § após agitação a 25 °C durante 3 horas a solução foi concentrada até à secura no vácuo. 0 resíduo foi tratado com l©ô ml de gelo-água e acidificado com solução aquosa de,ácido cítrico a 1©% para o valor de pH 4. A mistura foi depois extraída com 3 x 75 ml de éter e os extractos de éter combinados foram lavados sucessivamente com água e salmoura. Após secagem <Na7S0^)5 o solvente foi removido sab pressão reduzida para dar origem a 1,5 g de uma espuma que foi purificada por cromatografia "flash", eluiçlo com EtOAc a 15% em CHCl^ até começar a aparecer o produto» e depois com 1©©% de EtOAc. Obtiveram-se deste modo I?14 g de ácido Ν'-(15 l-dimetiletoxicarbonil)-5íS>-a®ina-4íS)~í1',í'-dimetiletil--i f l-dimetilsiIiloKi)”è_fenil-2<R)~(3~í3enEiloKifenilffletil )hexanó-ico puro.
Etapa Cs Preparação de N—(2íFi>—hidroKÍ—í{S>~indanil>—S> — íi?l—d±— metiletaxicarbanilamina~4<S>-hidroxi-ó-fenil--2íR)-í3-hidroxifenili-meti1)hexanamida 0 produto da Etapa Bs 6Θ0 mg (0,95 mmol>. foi dissolvido em 7 ml de DMF seco e adicionaram-se à solução 213 mg de líS)-amino“2(R}-hidroxiindano, 135 mg de hidrato de 1-hidroxiben-2atria2ole e 192 mg de hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil>--3-etilcarbodiimida. Adicionou-se trietilamina à solução sob agitação até se obter o valor de pH 855. Após agitação sob uma atmosfera de argon a durante 18 horas a solução foi concentrada até â secura sob pressão redusida e o resíduo foi dissolvido em EtOAc» A solução de EtQAc foi lavada com ácido cítrico a 10%, água3 solução saturada de NaMCD-,, salmoura» e seca (Na.^SQ^) % a evaporação do solvente deixou um resíduo oleoso (69& mg). A cromatografia "flash" deste óleo sobre gel de sílica., eluição com EtOAc a 15% em hexano5 deu origem a lló mg de um composto resultante da racemisação ao nível do átomo de carbono durante a reacção de ligaçãos o isómero 2(S>-(3-hidroxifeniXmetil). A continuação da eluição com EtOAc a 30% em hexano proporcionou 446 mg do isómero 2{R> desejado. Este último composto foi dissolvido em 4 ml de THF seco e adicionaram-se â solução 2,0 ml de fluoreto de tetrahutilamónio 1 M em THF. Após agitação de um dia para o outro á temperatura ambiente? a mistura de reacção foi concentrada até à secura e o resídua foi diluído com uma pequena quantidade de gelo esmagado e 10 ml de ácido cítrico a 10%, 0 produto? um sólido branco, foi recolhido por meio de filtração com sucção e foi lavado com água fria. Obtiveram-se 450 mg de N-<2(R)~hidroxi~l(S)-indanil> η α-·4 < S) - h :L d r οκ i -6- f en i 1 -2 < R > ~ -5 í S) - C i , i ~tí imeti letBxicarbonilami-(3-ben2ilQKifsnil{netil )hexanamida«
Etapa D; Preparação de N-"<2<R)--hidro>íi~Í (S>~indanil )-(3)-1, l-di™ meti lstoKicarbDriilaffl.ino~4(S)~hidroxi-6“feni 1-2 (R)-(3-hidroxif eni 1-meti1> hexanamida 0 produto da Etapa C- <450 mg) foi dissolvido em 50 ml de metanol e igual volume de EtOftc e adicionaram-se a esta solução 130 mg de paládio a 10% sobre carbono» A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante 24 horas è temperatura ambiente, filtrada e concentrada até á secura no vácuo, dando origem a 32Θ mg do produto sob a forma de um sólido branco. Uma amostra analítica foi recristalizada a partir de acetonitrilo.
Análise elementals Cale. para C^R^N^O^ <56£*,70>s C, 70,69? H, 7,19? N, 5,€>0?
Encontrados C, 70,46? H, 7,16? N, 5,02.
Etapa Es P‘reparação de N—<2<R>~hidroxi—i<S)*~xndanil> — <S) — C(i,l“ -dimetiletoxicarbonil)amino3-4<S)-hidrDXÍ-ó-fenil-2<R)-C3~<2-<4-—morfolinil)etoxi ) fenilImetilhexanamida
Uma mistura do produto da Etapa D <193 mg, 0,34 mmol), 1,42 g <9,5 mmol) de 4~<2-cloroetilímorfolina, e 1,11 g <3,4 mmol) de carbonato de césio em 60 ml de 1,4-dioxano seco foi agitada sob um atmosfera de argon a'S0°C durante 9Θ minutos. A mistura foi arrefecida até ao valor da temperatura ambiente, filtrada, e o filtrado foi concentrado até à secura no vácuo. 0 sólido pegajoso remanescente foi triturado em 3 gotas de acetonitrilo ε éter etílico. A fiitração da súspénsSo proporcionou 116 mg do composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco, pf 176-1S€3*C dec.
Análise elemental: Encontrados
Cale. para C^K-.N-.O. dl sl o c, 68,14} H, 7,7®? c, 68,31; H, 7,58? .-0-75^0 (687,37)8 M, 6,11; N, 6,@®n EXEMPLO 7
Preparação de N-í í1R,2S,3S)-1s2-di~hidroxi~3~indanil>-N'-í1,i-di-metiletoxicarbonil)-5ÍS>—afflino“4(S)—hidroxi—6—feni1—2(R)-í3-(2-(4--morfolinil)etoxi)fenilmeiil>hexanamida
Etapa A; Carbamato cíclico de í1RS,2RS,3RS)3—amino—1—bromo—2—hi— droxiindano
Uma mistura de 2,5 g C14,3 mmol) do carbamato cíclico {16,3 mmol) de de l-amino-2—hidroxiindano conhecido, 2,9 N-bromossuccinimida, e 100 ml de CCl^ foi aquecida à temperatura de refluxo durante 3 horas- Após arrefecimento, a mistura foi diluída com 1©® ml de CHC1_ e lavada com Ma^BO^ a 10%. A fase 3 ^ aquosa foi extraída com CHC1-?, e os extractos orgânicos combinados foram lavados com NaoS0T a i©%, secos sobre Na^SO.., e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para dar origem a um óleo que foi cromatografado sobre 25© g de SiOg fina usando EtOAcshexanos lai a fim de proporcionar 950 mg Í26%> do produto da Etapa A sob a forma de um sólido incolor.
Carbamato cíclico de <1RS,2SR,3SR>1-tfetQKx--3— -hidroxiindano
EtagaBs •amino~2-
Uma solução de 95© mg <3,7 minai) de carbamato cíclico de í-bromo-2-hidroKÍ-3—aminoindano (produto da Etapa A) e 1,9 g <ó,3 ramal) de acetato de fcetra-n-butilamónio em 5© ml de DMF foi aquecida a 8©°C sob uma atmosfera de durante 6 horas» Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi distribuído entre CHC1 3R e água D fase aquosa foi extraída por duas vezes com CHCl^ e os .extractos orgânicos combinados foram lavados com água, secas sobre Na?RSQ4 e as solventes taram removidas para dar origem a um óleo que foi cromatografado sobre 125 g de SiO„ fina usando EtOfic-hexanos a fim de proporcionar 372 mg (43%) do produto da Etapa B sob a forma de um sólido incolor, pf 131-133°C»
Análise elementais Cale. para cj2^íi^4 c, ói,8©§ H, 4,75? n, 6,01 Encontrados C, 62,12; H, 4,73; N, 5,96
Etapa Cs (lRS-2SR,3SR?3-amino~l82-di-hidroxiindano A uma solução sob agitação de 18© mg <©,77 mmal) de carbamato cíclico de l-acetoxi-2-hidro;<i-3~aminoindano (produto da Etapa B) em 12 ml de EtOH adicionou~se uma solução de 7€55 mg <17,ó mmol) de NaOH em 5 ml de H^O» Esta mistura foi aquecida á temperatura de refluxo durante 3 horas, os solventes foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi distribuído entre salmoura e CHClr;·, e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre » Os solventes foram removidos para dar origem a 6© mg (47%) do produto da Etapa C sob a forma de um sólido»
Etapa Ds Amida de nilalanina <1R,2S,3S>
- IO 121 A uma solução sob agitação de 422 mg <2,55 mmol) de 1,2-di~hidrDXÍ-3-afflinoindano (produto da Etapa C>, 74ó mg (2,81 mmol) de Boc-L-fenilalanina, 539 mg < 2, Si mniol) de EDO, e 380 mg (2=,81 mmol) de hidrato d© i-hidroxibenzotriasole em 1€* ml de BMF sob um atmosfera de N^ adicionaram-se 783 μΐ C5,ó2 mmol) de Et-^N, Após agitação de um dia para o outro á temperatura ambiente, os solventes foram removidos sob pressão ambiente, e o resíduo foi distribuida antre CHCl3R e ácido cltrico Ι,β Μ. A fase aquosa foi extraída com CHCl-^ e os exiractos orgânicos combinados foram lavados com duas porções de Na^CO^ e secos sobre Na^SO^. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em 14 ml de CHgCl^ e tratado com 7 ml de TFA sob uma atmosfera de durante @,5 horas, Os solventes foram removidos ilm sob pressão reduzida e o resíduo foi distribuído entre HC1 a 2¾ e éter, A fase aquosa foi tornada básica com NaOH a 407., extraída com três porções de CHCl^, seca sobre Ma^SO„ e cromatografada jL *r sobt e 2o g de SiOgp. fjna proporcionando 223 mg í5ó%> do produto da Etapa D sob a forma de um sólido incolor.
Etapa E; (lR,2S«5S)-3"-amino--l .2-di-hidroxiirtdano A uma solução de 215 mg <0,ó9 mmol) de amida de N—<1,2--di-hidroxi-3-indaniI>-L~feniialanina (produto da Etapa D) em 1Θ ml de EtOH foi adicionada uma solução de 84 mg (2,1 mmol) de NaOH em 4 ml de Ho0.= A mistura foi aquecida à temperatura de =*l '« refluxo durante 6 horas, os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com 8 ml de CHC1 . 0 material triturado foi aplicado a uma coluna de 4 g de Si0o fina usando ·£. CHC1--CH_,0H-NH„0H 88;12ϊΙ?2 cama eluente paralâr origem a 1Θ4 mg ·«? O *r (91%) do produto da Etapa E sob a forma de um sólido incolor»
Etapa F; Preparação de N—<2(R)53<R)-di—hidroxi-i(8>-indanil--5(8)-( 1 ? 1 -dimeti 1 etoxicarboni1 amino) -4 CS) —hidroxi-6—f eni 1 -2 (R) — -(3-hidroKifenilmetil)hexanamida
Utilizando substancialmente o procedimento descrito no Exemplo 6, Etapas Ce D, mas substituindo o í(S)-amino-2(R)-hi-droxiindano na Etapa C por (iRs2S,3S>-3-amina-l,2-di-hidroxiin-dano obteve-se N-C2CR) ,3(R)-di-hirfroxi-l<S)-indanil-SíS)-( i 5í-di-metiletaxicarhonilamina>“4<S>-hidraxi~ó~fenil-2ÍR}~í3~hidroxife-nilmet.il )hexanamida sob a forma de um sólido branco5 homogéneo de acorda cam CCF <10% metanol/clorofórmio), pf 209°C3 começa a formar-se resíduo a 1&0°C«
Etapa Ss Preparação de hidrato de N-<2(S>,3<R)—di—hidroxi-cis--1<S)-indanil)-5(8)-(1?l-dimetiletoxicarbonilamino>-4(S>-hidroKi--6-feni1-2(R >-(3-(2-í4-morfolini1)etox i)feni1meti1)hexanamida
Utilizando susbtancialmente o procedimento descrita no Exemplo 1? Etapa Ls mas substituindo a N-í2(R)—hidroxi-i(S)-inda-nil-5(S)-< i, í-dimetiletoxicarbonilamina)-4<S>—hidroxi-6—fértil— -2(R)-(4-hidroxifenilmetil)hexanamida por N-<2<3> ?3(R)-di-hidro-xi-1 (S)-indanil-5(S)-í 1 , l-difnetiletoxic:arbonilaminó)-4(S>-hídro-xi-6~fenil-2(R)-C3-hidroxifenilmetil)hexanamida (produto da Etapa H), obteve-se o produto, pf Ió6-8°C dec» (resíduo a 140°C). 123 123 Análise elementals
Encontrados
Cale. para C^H^N^Qg-C^O^HgO (823,945)¾
Hidrato de maleato, pf 10i~3°C Análise elemental
Encontradas N, N, 4,72. C,, 62 5 h 8 ρLi j 62,42 j H, 6,97p H, 6,70s EXEMPLO 8
Etaoa A; Preparação de N-C2(R),3<R)-di-hidroxi-l<S>-indanil- —5(S)-(ísl-d imeti1stdxicarbonilamino>-4 í S í—hidroxi~6~fenx1~2 íR >--í 4-hidroxi fsn i1meti1}hexanamida
Utilizando susbtancialmente o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapas J e K, mas substituindo o i<S)-amina-2<R>-hi-droxiindano na Etapa J por < lR52S,3S>~3~amino-i ,2-di-hidroxiin-dano obteve-se N—(2(R) ,3<R>-di-hidroxi-i <S>-indanil-5(S>~( 1,1-di-metiletoxicarbonilamino)“4(S)-hidroxi-6fenxl-2(R>-(4-hidroxif©-nilmetil)hexanamida sob a forma de um sólido branco, homogéneo de acordo com CCF íl$% metanol/clorofórmio), pf 183-5°C, começa a formar—se resíduo a 180°C»
Etapa Bs Preparação de N-Í2ÍS),3íR)-di-hidroxi-cis-l(S)-indanil- -5(3)-(1,l-dimetiletoxicarbonilamino)—4(SJ-hidroxi-ó-fenil-2(R>--(4-(2-(4-morfolin i1)etoxi)fen i1meti1)hexanamida
Exemplo
Utili i, ntío substancialmente o procedimento Etapa L, descrito no mas substituindo a N-(2(R)-hidroxi-i (S}-indanil-5(S>-~< 1, i-dirnstiletoxicarbonilamino)-#^ >~hidroxi~6“f enil~2(R)·- <4-hidroKÍfeni Imetil thexanamida per N-<2CS) .,3íR)--di~hidroxi~c:is-“l (S)-indanil )-5(8)-(1, 1-dimetiletoxi-carbonilaffiino)”4íS)”hidro!{i~6-fenil-2(R)~<4-hidroKÍfenilinetiI )he-xanamida (produto da Etapa H), obteve-se n-í2íS),3(R)~di-hidroKi~ -1 (S)-indaniI )-5(3)-( i s l-dimetiletoKÍcarbonilaínino)-4<S)-hidroKÍ--à-fenil-2(R)-<4-(2-(4-morfoj.inil)etoxDfsnilflsetil)heKanaiiiida5 pf 190°C (dec.).
Análise elementais Cale. para ε,οΗβ1Ν^0β-®,4 CHCU (737,586) s C 5 64 ,16 5 H, 7?02| Ms 5,70? Encontrados C5 64,23| H, 7s105 N? 5,73. Hidrato de maleato. pf 112-3°C Λ Análise elementais Cale. para C-tqHet . N,0o * H-0 (823,945) s •Jt7 Ui O Z C? 62?68; H, 6597p N, 5,09; Encontrados rs nr-?* w ς U/4. 3 —?·—* íi H, 6,65; Ws 4,98» EXEMPLO 9
Preparação de N-(2(R}-hidroKi-Í (S)-indanil )-5(3)-1 (1 s l-dimelil~ etox icarbon i1)amino3-4 í S)-hidrox i-6-(4-(2-(4-morfol ini1)etoxi)fe-ni1meti1)-2(R)-ΐεηi1meti1hexanamida
Etapa As Preparação de N-metaxi~N--metii“N'-’-2(S}-l[(l:ll~difnetil-e tox icarbon i 1) amino 3 -3- í 4-bisn z i 1 ox i f en i 1) propi onamida ft uma solução sob agitação de hidroclorsto de N?0-dime-tilhidroxilamina (15,8 g, 162 mol) em 120 ml de cloreto de 125
J J
J J metileno seca arrefecida para ©°C num banho de gelo/água e sob uma atmosfera de azoto adicionou-se M-metilpiperidina <19,7 ml, 162 oiraol) de tal forma que a temperatura da reacção se mantivesse abaixo de 2C,C« A solução límpida foi guardada a ©°C até ser necessária» A uma solução sob agitação de N-Boc—O-faenzil-L—tirosina <5©,© g, 135 mmol) em 8©© ml de cloreto de meti leno seco e 2 ©© ml de tetrahidrofurano seco arrefecida, para -2©°C num banho de gelo seco/isopropanol/água e sob uma atmosfera de azoto adicionou-se rapidamente N-metilpiperidina <19,7 ml, 162 mmol),. Deixou-se a solução aquecer até -12°C e adicionou-se rapidamente cloroformato de isobutilo <21,1 ml, 162 mmol) de tal forma que a temperatura de reacção permanecesse entre -12°C e -8°C» Uma vez completada a adição, a reacção foi agitada a ©°C durante 3© minutos e depois adicionou-se numa porção a solução preparada previamente de hidrocloreto de N,Ο-dimetilhidroxilamina e N-mstilpiperidina em cloreto de metileno. Deixou-se & reacção aquecer até 25°C, temperatura a que foi agitada durante 15 horas» Após arrefecimento para ©°C num banho de gelo/água, a reacção foi lavada com ácido cítrico a í©% <2 x 2©Θ ml) e salmoura <1 x 2©© ml), seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para dar origem a è©,2 g de um sólido castanho» O produto em bruto foi dissolvido em acetato de etilo e filtrada através de uma almofada de gel d© sílica <malha 230-400, 40Θ g num funil de vidro traver— tino de 2 D» A almofada fdi lavada com 3 1 de acetato de etilo e o filtrado foi concentrado para dar origem ao produto da Etapa A, N-metoxi-N-metil-N'—2CS)-C(1,l-dimetiletoxicarbonil)amino3-3-<4--benziloxifenil)propionamida <51,8 g, rendimeto 92,8%) sob a forma de um sólido branco em flocos, pf = 1©7-1©8°C.
Cale = para (414,5Θ)s
Análise elementals c, 66,65, H 9 7,30 p M, 6, Encontrados c, 66,68 5 H, 7,13? N, 6, [C,JDZS - + 5.6* (c - 1 ,7, metanol).
Etapa Bs Preparação de N-2(S)-E í1,i-dimetiletoxicarbonillaminol--3-(4-benziloxi feni1)propionaldeida A uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (2,22 g, 5Ss€i mmol) em 20Φ ml de éter dietílico seco arrefecida para -40°C num banho de gelo seco/isopropanol e sob uma atmosfera de azoto adicionou-se gota a gota uma solução do produto da Etapa A, N-metoxi-N-rnetil-N' —2 í S>—C < 1 , l-dimetileto>;icarbonil )amino3-3-(4— henziloxifenil>propionamida (20,5 g, 49,5 mmol) de tal forma que a temperatura da reacção permaneça entre -36°C e -3S°C* Uma vez completada a adição, a reacção foi aquecida para 7°C, depois arrefecida para -35-C e interrompida bruscamente mediante a adição de 40 ml de bissulfato de potássio 2,75 Após aquecimento para 25°C e agitação durante 1 hora, a mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite^' com lavagem com éter dietílico» 0 filtrado foi lavado com ácido cítrico a 107» (3 x 100 ml>, água (1 x 100 ml), NaHCO-, <2 κ 1ΦΘ ml) e salmoura (1 x 100 ml), seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado para dar origem ao produto da Etapa B, N-2CS)-E(1,1-dimetiletoxi-carbonillamino3-3-(4—benziloxifenil>propionaldeida <17,76 g, rendimento quantitativo) sob a forma de um sólido branco, pf = 98-99°C»
EalD^J * 27,4o <c = 1,6, metanol).
i27 ct
J
Etapa J; Preparação de ácido N*-<1,i-dimetiletoKicarbonil>-5<S)--amino“4(S)-( i ' , i'-dimetilefcil-l, l-dimetilsililoxi)-6-(4-benzila-xifenil>-2(R)-(fenilmetil)-hexanéico
Utilizando substanciaimente o procedimento descrito no Exemplo i, Etapas A a H mas substituindo o M-2ÍS)-Cíi,l-dimetil-etOKicarbonil)amino3-3-fenil-propionaldeido pelo produto da Etapa B, 13,4 g, obtiveram-se sequencialmente os seguiniess
Etapa C 3.
Etapa Es N-3<S)-L(i , i-dimetiletoxicarbonil)amino3-4-í4-benzilo~ xifenil)-l-buteno (9,9 g, rendimento 74%)s pf 87-8°C«
Análise elementais Cale * para C^H^NO-, jL/ 3 (353,467) s c, 74,76? H, 7,7®? N, 3,96? Encontrados C, 74,85? H, 7,69? N, 3,93?.
Ccílp ’ = t 6523° (c = 1, metanol).
J J
Etapa Fs 1(R)-C1'(S)-(1' , 1'-dimetiletoKÍcarbonilamiriQ-2-C4-ben-siloxifertxl Jetilloxirario sob a forma de um óleo (rendimento 77%), homogéneo de acordo com cromatografia de camada fina (gel de sílica, 25% acetato de etilo/hexanos).
Etapa 6; <58, i 'S)-3~carboetoKi~5“< i-< <1' , 1' -dimetiletoxicarbo- nil>afflino)-2-<4~ben2ilDKifsnil)etil)~di-hidrofuran“2-<3H>-ona (rendimento 79%) sob a forma do um sólido branco, pf H7-íí9oqo Análise; Cale. para C^-H^NO-, (483,567)s £· ( t 0,67,065 H, 6,885 N, 2,90?
Encontrado; 0,66,94? Η, 6,9é§ N, 2,91» = “11,27°, íc = 1,81, metanol).
Etapa H; <55,1'S>-3-cârboetoKi-3“feni2metil—5-C1—Í<1,i-dimetil- etoK icarboni 1) amino) -2- < 4-benzilox imeti 1) eti 1Idi-hidrof uran- í 3H) --ona, (rendimento 97¾) sob a forma de um material vítreo límpido que era essencialmente homogéneo de acordo com CCF <50% éter dietílico/hexanos)»
Etapa Is (3R,5S,1'S)-3-bensi1-5~Γl-<(1,1—dimetilstoxicarboni1)-amino >“2~í4~ben2:iloKifenil >atil 3-di-hidrofuran—2-<3H>-ona, (rendimento 38%) sob a forma de um material vítreo límpido que era homogéneo de acordo com CCF (50% éter dietílico/hexano)» As fraeçoes mais tardias da cromatografia proporcionaram 40% de uma mistura das 3S- e 3R-lactonas»
Etapa 3s Acido N'-í1,l-dimetiletoxicarbonil)-5(S)“amino-4(S)" ~C 1' , 1' -dimetileiil-1, l-dimetilsililoxi) -6-(4--benziloxifsnxl)~ -~2<R) —<fenilmetil)—hexanóico, rendimento 94%, sob a forma de uma espuma incolor»
Etapa K a
Etapa Ls Preparação de N-(2(R)-hidroKÍ-l <S>~indanil )~5(S}~i[ í í ? i--d iflie ti 1 eiox icarbon i 1) amino 3-4(S)-hid rox i-6- (4-hid γοκ i f en i1)-2(R-) — ífen i1metiI)hexanamida
Utilizando substancialmente α procedimento descrito no Exemplo 1? Etapas J a K mas substituindo o ácido Ne-(1?i-dimetil-etoxicarbonil>-5<S)"amino-4(S)"<1',1'-dimetiletil-l,1-dimetilsi-liloxi)-6-fenil~2(R)~í4~benziloKÍfenilmetil)—haxanóico pelo produto da Etapa J? 0?35Ο g? foram produzidos sequencialmente os seguintess
Etapa K.s M- (2<R)—hidroxi—i (S5—indanil Xí ?l—dimetiletoxi— carbonil íamino3-4(S)--hidro>íi-ò-<4--benzilaxifenil )-2CR)~Cfenilme-til)hexanamida? 343 mg (rendimento 96%) ? sob a forma de um sólido branco que era essencialmente homogéneo de acordo com CCF <3% metanol/CH^C10)»
Etapa Ls N-(2(R>-hidroxi-l(S)-indanil)-5(S>~(1? í-dimetiletoxi- carbanilamino5“4(S)-hidroxi-é-í 4~hidroKifenil )--2<R)-í fenilmetil >-hexanamida? 280 mg (rendimento 92%) de produto pu.ro? pf 21@-211°C (efervescente)=
Análise elementals Calc= para C33H40N2 06 (560,690) C? 70,69; H? 7?19p N, 5?00? Encontrados t-f ç 7Ô?625 H? 7,39; N? 4,79.
Encontrado
Etapa Ms Preparação de M-<cis-2(R)-hidraxi—i(S)-indanil)-5(5)-~í 1 ϊ Í"dimetiletoKÍcarbonilamino)-4<S)-hidroKi-é“<4-(2-C4-ínQrfoli-nilletoxi)fenil)“2<R)“fenilmetil~hexanamida
Utilizando substancialmente o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa Ls mas substituindo a N-<2<R5-hidroxi-l(S)-inda-ni1-5(5)-( i , l-dimetiletoxicarbonilamina)-4(S)-hidraxÍ-ó-fenil-•-2ÍR)-*(4~hidraxifenilmetil )hexanamida por N-(2íR)-hidroxi-i(S)~ -indanil )-5(5)-( i ? l-dimetiietQxicarbQnilamino)-4<S)-hidraxi~6-í4--hidroxifenil>-2ÍR}-fenilmetilhexanamida (produto da Etapa L), obteve-se N-ícis-2(R>-hidroxi-l(S>~indanil)-5(5)-(151-dimetileto-xicarbonilamino) —4(S)-hidroxi 6-(4— (2-(4—morfolinil >etoxi>fenil> — -2<R)-feni1meti1hexanamida, pf 160-1*0 (resíduo).
Análise elementars Cale. para CTaHtr<H^.O-?«0,25 H^O (678,36) s
Cf 69,05$ H, 7,65$ N, 6,19|
Encontradas C, 69?@ίξ Η, 7?59$ N, 5.,91. EXEMPLO 10
Preparação de N—(2(R)—hidroxi—1(S)-indanil)-5(5)-(i s í—dimetileto— xicarbon i lamino )-4<S)”liidroxi-6-<4-hidroxifenil )-2(R)-í4-hidro;<i-fen i1meti1)heManamida
Utilizando substancialmente α procedimento descrito no Exemplo 1, Etapas F a L, mas substituindo a (5S,IS')-3-carboefco-xi-5C1 - í í í' ». 1 * “dimeti 1 e tox icarboni 1 > amino ) -2-f eni leti Idi-hidro-furan-2“(3H>-ona pelo produto do Exemplo 9, Etapa H, 158β g, foram obtidos sequencialmente os seguintes (Etapa A a F)s 131
Etaga A s <5S,ls*)-3—carboetoxi-3—<4—benziloxifenilmeti1)-5-11- -(<1 , l-diflístiletoxicarbonil )amino>-2-<4-benziIoKÍfenil}etil3di-hi-drofuran-2-(3H)-ona, í,17 g (rendimento 67%) sob a forma de uma resina límpida essencialmente homogénea de acordo com CCF <5©% éfcer/hexanos).
J J
Etapa Bi (3Rs5S5 1'S)-3-(4-benziIoKÍfenilmetil)-5-11-((i, i-dime-tileioKicarbonil)amino)-2-í4-benziloxifenil)etil3-di-hidrofuran-~2-<3H)-Qna, ©,65 g (rendimento 65%) sob a forma de uma resina límpida que era essencialmente homogénea de acordo com CCF (25% acetato de etilo/hexanos). As fraeções mais tardias da cromato-grafia proporcionaram um rendimento de 3©% da 3S-lactona«
Etaoa Cs Ácido N'~(l,i~dimetiletoxicarbonil>~5(S)~amino-4<5)- -<1',1' -dimetiletil-1 ,-i-dimetilsililoxi )-6-(4-benzilojíifenil )--2(R)-(4-benziloxifenilmetil>-hexanóieo, ©,8Θ g (rendimento quantitativo) sob a forma de uma espuma incolor, essencialmente homogénea de acordo com CCF (5% metano1/CHC1^).
Etapa Ds N-(2(R)—hidroxi-l(S)-indanil/-5(3)-11,l-dimetiletoxi- carbonil )amina3-4íS>-hidraxi--ó-<4-òenziloííifenil )-2íR)-í4-ben^il~ oκifenilmetil )hexanamida, 256 mg (rendimento 95%) sob a forma de um sólido branca, esssncialmente homogéneo de acordo com CCF (2% metanol/CH0C10)..
Etapa E: Hidrato de N-<2<R)-hidroxi-l(S)—indanil)-5(S>-(l,l—dí~ me tiletoKicarboni lamino )-4(S)-hidro>íi-6“í 4-hidroxifenil)-2(R>-(4--hidroxifenilmet.il)hexanamida, 196 mg (rendimento quantitativo) sob a for ma um sólido branco, pf 2Ô3—4°C (efervescente, resíduo a 185°C)«
Análise elementai; Cale. para C33H40N2°7“0 ,75 H^O (590,207): C, 67,15? H, 6,91? N, 4,74? Encontrados C, 66 s 96 ? H, 6,68? M, 4 5 64 a
Etapa Fs Hemi-hidrato de M-(2(R>-hidroxi--i <S>-indanil >~5ÍS>--(i,i-dimetiletDxicarbDnilamino>-4<S>-hidrDxi-6“E (4-<2~<4-morfo~ linilJetoxi)fenil~2(R)-(4-(2-morfolinilJetoxi)fenilmefeilhexanamia sob a forma de um sólida branco, pf 164—5°C»
Análise elemental: Cale» para C45H62H4° <j-0,5 Ho0 <812, 023) ; C, 66,56? H, 7,82? N, 6,90? Encontrados C, 66,82 ? H, 7,95? N, 6,SS» Di-hidrato de maleafco, pf 80-1°C. Análise elemental: Cale» para C45Hò2H4° 9'C4H4°4“2 H2° (955,121> s C, 61,61? H, 7,38; N, 5,87? Encontrado: C, 61,93? H, 7,06? N, 5,66» EXEMPLO 11
Preparação de hemi-hidrato de N-(2(R> ,3(R)-tíi—hidroxi-1 (S)-inda*-nil)-5(8)-(1, l~dimetiletDKÍcarbonilamino)-4íS}~-hidroxi-ó-E (4-C2--(4-morfo1in i1>etox i)feni1-2 í R >-í 4-(2-marfolin i 1) etaxi)feni1meti 1 >hexar»amida
Utilizando, substancialmente o procedimento descrita no Exemplo 1, Etapas 3 a L, mas substituindo o ácido H‘-{1 *,ibenzi loxifenil meti 1 )-hexanóico e o 1 (S>-affii.no-2{R)-hidroxiindano na Etapa 3 por ácido N*-í1’,i'-dimetiletil-l,i-dimetilsililoxi}-6--{4-benziloxifenil>~2<R)-< 4-faenzilox i fen iImeti1)-hexanóica e < iR?2S?3R)~3-efflino-i ,2—di-hidroxiindano, respectivamente, obtiveram-se sequencialmente os seguintes (Etapas A a Os
Etaoa A a Bs N-í2(R)jSíRJ-di-hxdroKi-i(3>-ind«nil-5(S)-{i ,l~di~ metiletoKicarbonilamino)-4(S>-hidroxi-6-<4-hidroKifenil)-2(R)“(4“ -hidroxifenilmetil íhexanansida, CCF <10% metanol/clorofórmio) , pf 183~5°C dec..
Análise elementai s Cale* para (592.695)s 3o> 4® 2 8 C 3 663 88 % H 3 6 3 80 3 N 3 4,73?
Encontrados Cs 66,63§ H, 6,76? N, 4,84.
Etapa Cs Hidrato de W-(2(R),3(R)-di-hidroxi-líB)~indanil)-5(S>--í 13 l-dimetiletoxicarbonilamino>“4ÍS)-hidro>íi-6C (4-C2-í4-morfoli-nil)etDxi)feniI-2(R)-(4~í2-morfoliniI}etoxi)fenilmetil>hexanamida-, pf 112°C dec. (resíduo a 100°C).
Análise elementai (980,13)s
Encontrada C, 60,05? H, 7,3©? M, 5,71 C, 60,05* H, 7,,25? N, 5,56 EXEMPLO 12
Preparação de N-(cis-2ÍR>~hidrQxi~Í(S)~indanii>-5<S)-Cl-matileto-xicarbonilamino)--4íS)-~hidraxi-à-fenil >-2(R)-E <4-<2-£4-morfoIinii )-etoxi)feni13 metiI3hexanamida A uma solução sob agitação de 73 mg de N-(cis-2CR)-hi droxi-1 (S)-indaniI >-5<S)-Ei , i--diffletiletQxicarbanilamino>~4(S)-hi-drox i-ó-fen 11 -2 (R) í í 4- (2- í 4--morf a 1in i1)etox i)fen i13 meti13 hexana-mida em 2 ml de cloreto de metileno a ©°C adicionau-ss í ml de ácida trifluoraacético, Após aquecimento até ao valor da temperatura ambiente ao longo de 3 horas, a solução foi evaporada até á secura» 0 resíduo foi dissolvida em 10 ml de cloreto de metileno e deixado reagir com 1Θ3 mg (5 equivalentes) de dicar-bonato de diisopropilo (Kovalenko, V.I.? Zhur» Obschei. Khim,. 24, 1041 (1954)? C.A» 47? 951€»i) e 0,055 ml de trietilamina durante 1 hora» A mistura foi diluída com 5© ml de cloreto de metileno, lavada com 50 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio e seca sobre sulfata de magnésio» Após concentração até à secura,, o resíduo foi purificado por meio de CCF preparativa (gel de sílica 2 mm 2Θ x 20 cm? SMH^OHsMeOH;CHC1 ^ 25 8:90). 0 produto foi extraído do gel de sílica com MeOH a 10% em CHCl·^ e concentrado até à secura. A trituração com éter deu arigem a ó© mg de sólido branco, após secagem sob vácuo de um dia para o outro, pf 199-200‘-'C.
Análise elemental:
Encontrados
Hidrato de maleato5 pf 138-9°C
Análise eiementai
Encontrado
Preparação de M—íeis—2(R)~hidroxi—1ÍSJ—indanil)—5íS>—íetoxicarbo— nilamino>-4(S>-hidraxi-ó-fení1 }-2íR>~£ (4-(2-(4-morfolinil letoxi )— feni!3metil3bexanamida A uma solução sob agitação de l@€i mg de N-<cis-2(R}“hi~ droxi-1(S)-indanil)“5CS)-E1sl-dimetiletoxicarbonilamina}-4íS>-hi-droxi-ó—feni1—2(R> Cí4-2-(4—morfoiini1>etoxi)fenil3meti 1lhexanami— da em 2 ml de cloreto de metileno a 0°C adicionou-se 1 ml de ácido trifluaroacético» Após aquecimento até ao valor da temperatura ambiente ao longo de 3 horas? a solução foi evaporada até á secura» 0 resíduo foi dissolvida em 10 ml de cloreto de meti leno e deixado reagir com 120 mg (5 equivalentes) de pirocar-bonato de dietilo e 0?i03 ml de trietilamina durante 1 hora» A misturai foi diluída com 50 ml de cloreto de metileno, lavada com 50 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio e seca sobre sulfato de magnésio» Após concentração até à secura, o resíduo foi purificado por meio de CCF preparativa gel de sílica 2 mm 20 x 20 cm? NH^OHíMeOHsCHCl^- 2ϊ8ϊ90>« O produto foi extraído do gel de sílico com MeOH a W% em CHCl^ e concentrado até à secura» A trituração com éter deu origem a 6Θ mg de sólido brancos após secagem sab vácuo de um dia para o 130*0. outra, pf 169-70°C (resídua a
Análise elementals Cale. para c^7H47N307-H20 (663,817)s c., 66,95? H, 7,44? N, 6,33? Encontrados G, 66,93? ^js 7,li? N, 6,17? EXEMPLO 14,
Preparação de maleato de N— ícis-2(B)"‘hidrDKÍ"i (o)-icidanil l-uíS)- -Ci 5l~dimetiletoxicarbanilamino)-4CS>—hidrDKÍ-6—fenil)~2(R>-C(4— - < 3- < 4-morf ol in x 1) -1 -propi 1 ox i > f enx 13 me ti 13 iiexanamida
Utilisando substancialmente o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa P, mas substituindo a N-(2-cloroetil)norfolina por W-(2-cloropropilImorfolina, base livre, CAdams, R«R. e Whitmore, F.C«5 J. Am. Chem. Soe», 67« 735 (1945)3 obteve—se um rendimento de 92V. da um sólido branco que foi convertido no sal maleato do modo usual, pf 10í-3°C«
Análise elementals Cale, para C39rh51N3°7'C4H4°4«0,5 CHCl-jS C, 61,19? H, 6,71 ? N, 4,87?
Encontrados C, 6i,®3? H, 6,70? N, 4,79« EXEMPLO 15
Preparação de maleato de N-<cis~2(R>-hidroxi~l(S)-indanil>-5<S)~ -<1,i~dimetiletoxicarbonilamino)-4<S)-hidraxi~6-fenil>~2<R>-C(4- -12~d i me t i 1 ami no«e to κ i) f en i 1 > me t i 13 he κ an ami da
Utilizando substancialmente o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa P* mas substituindo a N-<2-cloroetilImorfolina por cloreto de 2—dimetilaminoetilo, base livre, obteve—se um rendimento de 98¾ de um sólido branco» pf i95-7°C (resíduo a 1S5°C), pf 191—2C‘C»
Análise elementais Cale» para C37H49N3° . «0,35 CHC1-, (673,583) s ò ύ C, 66 j 60 § H, 7,38? N, 6,24? Encontrados c. 66,77s H, 7,49? N, 6,07» Maleato, pf 159-61*C. 9 Análise elementals Cale. para C-r-, O/ H49W3°6'C4H4°4'0 3 5 Si02 (777 j 932 > s c, 6v:«, 30 , H, 6,87 ? N, 5,40? Encontrados c, 63,09", H, 6,85» N, 5,23. EXEMPLO 16
Preparação de N-(cis~2{R>~hitíroKi-Í (S)-indanil )-5<S)-< 1 , 1-dime-tiletoKicarborfilamino)-4\'S)-nidroKÍ-ô-fenil~2(R)“E (4-(2-( 1-pipe-ridinil>etoxi) fenilImefcil3hexanamida
Utilizando substancialmente o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa P, mas substituindo a M-(2-cloroetil )morfolina par Μ-(2-c1oroetiI)pipsridina, base livre, obteve-se um rendimento de 97¾ de um sólido branco, pf 19©,5-19i,5°C» Análise elementals Cal c« para C4©H53N30ó »©,5 (680,85)s c, i 0·, uó ? H, 7,99? N, 6,17 5 Encontrados c, 7©,64? H, 7,97? N, 6,03. Hidrata de maleato, pf 95-97oq dec. Análise elementals Cale. para C4©H53N3Dó «C.H.D.»Si0o (866,025)s C, ó 1,1 © § H, 6,87? N, 4,85? Encontrados 6©,88 ? H, 7,©5? N, 5,©2» EXEHPLD 17
Preparação de dx-hidrato de maleato de N-<cis-2(R)-hidroKÍ-Í<S>--indanil)-5(8)-(1,l-dimetiletoKicarbonilamino>-4(S)-hidroKi-6-fe-nil)-2(R)-C(4-(2-(1-pirrolidinilJetoxi>fenil>metilIheKanamtda
Utilizando substancialmente o procedimento descrita na EKemplo 1, Etapa P, mas substituindo a N-(2-cloroetil)morfolina por 2-cloroetil)pirrolidina, base livre, obteve-se um rendimento de 957. de um sólido branco, pf l©2~i©4°C,
Análise elementals
Encontrados
Cale. para C39H51N3Q6-C4H404»2 H?0 <8©9,93>s C, 63,76; Η, 7,34| jsj, 5,19? C, 64,10? H, 7,03? N, 5,19. EXEMPLO 18
Preparação de hemi-hidrato de N-(cis-2íR>—hidroxi-ϊ(S)-indaniI>--5(3)-(1, i-dimetiletaxicarbonilamino>-4<3)—hidroxi-ó-fenil)-2(R>--í<4-í2~<N,N-bis<2-metoxietil>aminQ}etaxi>fenilJmetillhexanamida
Utilizando substanciaimente o procedimento descrito na Exemplo 1, Etapa P, mas substituindo a N-(2-cloroetilImorfolina por 2-cloro-N,N~bis(2-metoxietil>etilamina, base livre, obteve—se um rendimento de 97¾ de um sólido branco, pf i76-77°C.
Análise elementars Cale» para C41H57W3° 8’0 ,5 Ho0 (728,933)s C, 67556i H, 8,02? N, 5,76? Encontrados C, 67,81ξ H, 7,99? N, 5,71» Hidrato de maleato. pt 93-94 °C dec» Análise elemental: Cale» para ”4 í SR- C4H4°4 (854,01)-» C, 63,28| H, 7,44? N, 4,92? Encontrados P » V »j vv ç .t» «in. α H, 7,15? N, $ 7^ e EXEMPLO 19
Preparação de hemi-hidrato de M-ícis-2ÍR)-hidroxi-l(S)-indanil>--5<S5-(Í,Í-d imeti1etoxicarbon i1amino >-4 < S)-hidrox i-è—f eni1-2 í R)~ -1 (4-(2-(4-1iomorfo 1 in i X >e toxi)feni13 met i13hexanamida
Utilizando substancialmente o procedimento descrito no Exemplo i. Etapa P, mas substituindo a N-(2-cloroetilImorfolina por N-<2~cloroetil>tiomorfolina, basca livre, CLeonard, F. e Home, H«, J.. Am» Cham. Soc.. „ 78, 1199 <1956)3 obteve-se um rendimento de 95¾ de um sólido branco, pf 195,5—197,5C*C.
Análise elementals Cale. para C39H51N3° 6S‘ 0,25 H-,0 <694,385) s C, 67,45? H, 7,48g N, 6,05 ? Encontrados C, 67,43? H, 7,60$ N, 6,03. EXEMPLO 20
Preparação de hidrato de maleato de N-ícis~2íS>,3CR>-diacetaxi~ -i < S >-indani1-5 < S >-<1,l-dimetiletOKÍcarbonilamino)-4<S>-hidroxi--6-fanil-2(R}-C <4~<2-í4-morfolinil>stoxi)fenil3metil3hexanamida A uma solução sob agitação de (1Θ© mg, 0,15 mmal) em 5 ml de cloreto de metilena s 2 ml de piridina adicionaram-se 0,14 ml de anidrido acético. Após agitação durante 36 horas a 25*0, a mistura foi concentrada até à secura. 0 resíduo foi purificada por meia de cromatagrafia de camada fina preparativa sobre 2 placas de 2mm 20 x 20 cm usando eiuição dupla com metanol a 7¾ em clorofórmio. A principal banda UV-activa foi recolhida e extraída com 200 ml de metanol a 10% em clorofórmio e concentrada até â secura. .A trituração do resíduo com 25 ml de acetato de eti-loséter dietílico 1x9 deu origem a 71 mg de um sólido branco, pf 148-150’:'C«
Análise elementars Cal c. para c4: •^H^gN^rO j 0 * »Fi-,0 < 908,16 > % C, 62,17¾ H, 6,771 N, 4,62? C, 61,77 ? H, 6,52? N, 4,54.
Encontrados β ο .· ο J, υ ,*»»!** EXEMPLO 21
Preparação de N-(3(S>-hidroxi-4{S>-ben20piranil>~Μ-ί 1,1-dimetil-eta κicarbon i1)-5 < S)-afflino-4 ( S)-hid rax i-6—f eni1-2 < R >-í 4-í 2-(4-mor-folinil Jetoxilfenil >metillhexanamida
Etapa As Preparação de tetrah±dro-2H~benzopiranp~(4s5)pKazole
Uma mistura de 0,138 g de cianato de prata e 0,228 g de iodo em 5 ml de éter foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reacção foi depois arrefecida (banha de gela-água) e adicionou-se gota a gota uma solução de 0,116 g de 3-cromeno em 1 ml de éter. A suspensão foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante cerca de 4 horas e os sais de prata que precipitaram separados por meio de filtração. Adicionaram-se metanol (5 ml) e algumas gotas de uma soluçaõ de metóxi-do de lítio em metanol ao filtrado, e a mistura foi agitada è temperatura ambiente durante 12 horas. Qs solventes foram depois evaporados ε o resíduo dissolvido de nova num pequena volume de éter, lavado com água, seco sobre Na.^SO^ anidro e evaporado para dar origem a iodo-carbamato. 0 iodo-carbamato em bruto foi dissolvido em 2,5 mi de diglima e aquecido a 160°C durante 12 horas» Após evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica (50¾ acetato de etilo-hexano como eluente) para dar origem ao produto da Etapa A.
Etapa Bs Preparação de ciS"4~amino-craman-3-ol, também conhecido como (c i s > 3-hi d rox i-4-amino-benzορi rano
0 oxasola da Etapa A foi dissolvido em 1 ml de metanol e adicionaram-se 2 ml da hidróxido de potássio metanólico 1 N« A mistura resultante fai aquecida a 40 °C durante 12 horas. Passado este período, o metanol foi evaporado e o resíduo foi diluído com água, e extraído de forma muito completa com uma mistura <3íl) de clorofórmio-éter <3 x 1Θ)„ Os extractos combinados foram secos sobre Na^SO. anidro e evaporados para dar origem ao produto amino-cromanol da Etapa B que foi usado directamente sem qualquer purificação adicional.
Etapa Cs Preparação de N—í ícis)-“3—hidroxi-4-benzopiranil > )—2íS>-151-dimetiletoxicarbonil>amino-3-í fenil)—prapianamida A 11513 g de Boc-fenilalanina em 10ô ml de DMF adicionaram-se B?05 g de hidrocloreto de l-etil-3-<3-dimetilaminopro-pilIcarbadiimida, 5,88 g de hidrato de l-hidroxibenzolriasole e ó,2 g de ícis)-3-hidroKi-4-amino-benzopiran. O pH da solução foi ajustado para o valor 8,5 com 5,85 ml de trietilamina. Após 18 horas a 25°C, a reacção foi concentrada até à secura, o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada com água, solução de ácido cítrico a 1Φ5£, solução saturada de NaHCG-j. e salmoura» A fase orgânica foi seca, filtrada e concen-trada para dar origem a um sólido amarelo que foi purificado por meio de cromatografia "flash" íSi0o, CHoCl2/Me0H 98s2) proporcionando 8 g de produto»
Etapa S s Preparação de M-C(ci5)-3(S)-hidroxi-4(S)“benzopira-nil)>-2 {3 >-amino--3-(fenil)-propionamida
Um excesso de HC1 gasoso foi feito borbulhar numa solução de 8 g de N—((cis)-3-hidroxi-4—benzopiranil)>-2<S)-C1,í--dimetiletoxicarbonil)amino-3~(fenil)-propionamida dissolvidos em 10Θ ml de acetato de etilo que foram arrefecidos para Θ°C«
J
J
Passadas 3Θ minutas, a mistura foi concentrada para dar origem a um sólido amarelo pálido. 0 sólido foi dissolvido em água, tornada básica e extraída com clorofórmio que foi seco, filtrado e concentrado para dar origem a um sólido. 0 sólido foi cromato-grafado sobre uma coluna de gel de sílica (solução saturada de amónia em CHCl^/MeOH) para dar origem a 4,8 g do produto desejado w sob a forma de um sólido branco. Eluiçlo adicional com i&’À MeOH/solução saturada de amónia em CHC1-, deu origem a 3 g do •Jf enantiémera não desejada.
Etapa Es Preparação de N-(cis)-3(S>~hidroxi-4(5)-henzooirano A 4,8 g de N-<<cis>-3<S}-hidroxi-4<S>-banzapiranil)>--2(S)~amino-3-<fenil >-propionacnida em 1ΘΘ ml de etanol adiciona— ram-se 5Θ ml de uma solução de hidróxido de sódio a 2&V. e a solução foia quecida à temperatura de refluxo. Passadas 18 horas, a mistura foi arrefecida e concentrada até à secura. O resíduo foi distribuído entre cloreto de metileno e uma quantidade mínima de água. A fase orgânica foi retirada, seca, filtrada e concentrada para dar origem ao produto em bruto que foi purificado por meio de cromatagrafia (SiO^s solução saturada de amónia em clorofórnio/metanol 97s3) proporcionando 2,1 g de produto branca,
J
Etapa i~ s Preparação de W-{3(S>-hidroKi-4í5}-ben20piranil)— N‘ --(i,l-dimetiletaxicarbonil)-5í8)-amino-4íS}“(1',1"—dimetiletil-“1,1—dimetilsililoxi}—6—fenil-2(R>—C(4“(ben2ÍloKÍífenii>metil3he-xanamida
Acido W'-(1,l-dimetiletaxicarbonil)-5{S)-amina-4íS)--(1',1'-dimetiletil-1,i-dimetilsililoxi >-è~fenil-2(R)-E <4~< henzi-loxi)fenilímetillhexanóico do Exemplo í, Etapa H (-0,17 g) foi 144
J J dissolvida era 5 ml de DMF e foram-lhe adicionados 0,051 g de hidrocloreto de i-eti l-3~{3“dimeti.IaminoprQpil Icarfaodiimida, @,€í3è g de hidrato de hidroxibenztriazole e 0,052 g de M-(cis)--3íS)“hidroKÍ“4ÍS)-bensopiran» Adcionou-se trietilamina à solução sob agitação até o valor do pH see de 8,5» Após agitação durante 24 horas, a reacção foi concentrada até à secura e diluída com 30 ml de solução de ácido cítrico a 10%. A fase aquosa foi lavada com acetato de etilo que foi seco, filtrado e concentrada para dar origem a um produto em bruto que foi purificado por meio de cromatografia de camada fina preparativa <SiO^ 2 mm, 40% EtOAc/Hexano) proporcionando 75 mg de produto pura.
Etapa Bs Preparação de N-{3CS>~hidroKÍ-4(S)-benzopirariil>-N'--(1,1-dimetiletoKicarbonil>-5<S)-amino-4(S)-hidroxi-ó-fenil-2(R)-~C (4-hidroxi)fenil JmetilIhexanamida N* ~í1,l-riimetiletoxicarbonil)-5(S)-amino-4<S)-í !',!*-“dimetiletil-1,1-dimetilsililoxi >-6-fenil-2(R>-C(4-íbenziloxi)fe-il>metilIhexanamida {0,075' g) foi dissolvida em 3 ml de THF e adicionou.-se 1 ml de uma solução ifl de fluoreto de tetrabutilamónio em THF. Após 24 horas à temperatura ambiente, a reacção foi diluída com 20 ml de água e extraída com acetato de etilo que foi seco, filtrado e concentrado para dar origem a um sólido branco» 0 produto em bruto foi dissolvido em 10 ml de uma mistura 2si de EtDAc/MeOH, adicionaram-se 60 mg de 10% Prf/C e a reacção foi colocada sob uma atmosfera de hidrogénio (1 atm). Passadas 18 horas fez-se passar azoto através da reacção, que foi filtrada através de cellte, a qual foi lavada com EtOH/EtGAc is! e evaporada até è sacura para dar origem a um sólido esbranquiçado. 0 sólida foi triturado com cloreto de metileno e filtrado para dar origem a 30 mg de um sólido branco. Λ
Etapa Hs Preparação de N~C3ÍS)-hidro:íi“4CS)“faen2opiranil )-N* --(1 , i-dimetiletoxicarbonil)-5ÍS)-afflino~4(B)”hicíroKi-6~fenil-2(R)-~í < 4- (2- (4-ínor f o 1 in i 1) e tox i fsn i 1) me ti 13 hexanamida A 95 mg de N--(3{S>-hidraxi~4(S)--benzapiranil>-N’-<i,i--dimetiletoxicarbonil?-5(S)-amino-4<S)-hidroxi"é”feniI-2(R)-C(4--hidroxi>fenil)ffietil3heKanamida em 60 ml de dioxana adicionaram-—se 450 mg de carbonato de césio e 760 mg de 2~cldroeiilmorfoli-na. A reacção foi aquecida a 95C‘C e seguida por meio de CCF (10% MeOH/solução saturada de amónia em clorofórmio). Passadas 2 horas, a reacção estava terminada (produto acima). A reacção foi arrefecida, filtrada através de celite e o filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi triturado com acetato de etilo/metanol (10/1) e um sólido branco foi filtrado para dar origem a 55 mg de produto puro.
EXEMPLO
Preparação de N~<cis-2(S}-hidraxí-l(R)-indanil>-5<S)-<1,i~dime~ tiletOKicarbonil>amino-4(S}~hidroKÍ-ó-fenil-2<F?)-<4-<N~í4-morfo-linil)metil)fenilímetilhexanamida
Etapa As Preparação de brometo de 4-(dimetoMimetil)bsn2ilo A um recipiente de fundo redondo de 500 ml contendo uma vareta para agitação e uma entrada para argon adicionou-se 4-bromometi1bensaldeido (1,71 g, 8,59 mmoll, metanol (80 ml), trimetilortoformato (80 ml) e ácido ρ-toluenossulfónico (32 mg, €i,17 mmol >. Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reacção foi interrompida bruscamente mediante a adição de solução aquosa de NsHCO^ (10 ml> e os solventes foram
removidos no vácuo. O resíduo foi extraído cocn acetato de etilo e a solução orgânica foi seca sobre MgSO^„ A filtração e remoção do solvente proporcionaram 1,79 g de brometo de 4-(dimetoxime-tiDbenzilo sob a forma de um óleo. _) Etapa Bg Preparação de <5S,1'S}-3-carboetoxi~3-í4”dimetQKime- til)fenilmetil~5-<1-((1,l-dimetiletoxicarbonil)amino)-2-fenile-til )di~hidrofuran-“2-í3H)-ona A um recipiente de fundo redondo de 25© ml com uma vareta para agitação e uma entrada para argon adicionaram-se < 5S,1'S)—3-carboetoxi-5-(Í-<í,i-dimetiletoxicarbonil>amina>~2-fe— niletil)-di~hidrofuran-2-í3H)-ona <3,06 g, 7,95 mmal), etanol absoluto (5© ml) e étoxido de sódio 1 M em etanol (7,59 ml, 7,59 mmol). Esta solução foi agitada à temperatura ambiente durante i© minutos, e depois adicionou-se brometo de 4—(dimetoximetil>— bsnsilo (1,79 g, 7,59 mmol) em 1Φ ml de etanol. A mistura foi agitada è temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 solvente foi removido no vácuo e o resíduo foi distribuído entre acetato de etilo e ácido cítrico a í©%. A fase orgânica foi separada e seca sobre íigSO^. A filtração e remoção do solvente deu origem a 4,©© g de produto de alquilação que foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
Etapa C; Preparação de (3R,5S,l'S)-3-(4-carbonH)~fenilmetil~5~ -(i-<í1,l-dimetiletoKicarbonil)amino)-2-feniletil)di-hidrofuran-2--(3H)-ona O produto da Etapa B, (4,© g, /,38 mmol) foi dissolvido em 2© ml de d i me to κ i e t ano e juntaram-se-lhe 2© ml de égua e 147
J J hidróxido de lítio 82,0 g, 73,8 mmol). Após agitação durante 12 horas, os solventes foram removidos no vácuo e o resíduo foi suspenso em 1ΘΘ ml de ácida cítrico a i0%. Esta solução foi extraída com duas porções de acetato de etiío e os extractos orgânicas combinados foram lavados com salmoura e sacos sobre MgSO^« A filtração e remoção do solvente deram origem a um resíduo que foi dissolvido de novo em 250 ml de tolueno. Esta solução foi aquecida á temperatura de refluxo durante 24 horas sob uma atmosfera de argon. O solvente foi removido no vácuo e o resíduo foi cromatografado sobre 10€> g de gel de sílica usando acetato de etilo a 17,5% em hexano como eluente. Obtiveram-se 1,02 g da cis-lactona desejada, o produto que eluía mais depressa .
Etapa Ds Preparação de ácido N'~Cí,i-dimetiletoxicarbonii)-5(8)--amino-4(S)-(1',1'-dimetiletil-í s Í-dimetilsililoxi)-ô-fenil-2(R)--/4-carboni1feniImeti1)hexanóico O produto da Etapa C (1,02 g, 2,41 mmol) foi dissolvido em 15 ml de dimetoxietano e 15 ml de água. A esta solução adicionou—se hidróxido de iítio <0,60 g, 24,1 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. O dimetoxietano foi removido no vácuo e o resíduo aquoso foi tornado ácido com ácido cítrico a 10%. Esta solução foi extraída com duas porções de acetato de etilo. Ds extractos orgânicos combinados foram secas (MgSG^l, filtrados e concentrados no vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em 10 ml de DMF e adicionaram-se imidasole (1,64 g, 24,10 mmol) e cloreto de tsrc-butildimetilsililo (1,82 g, 12,05 ffiffioi). Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reacção foi vcertida sobre 5Θ ml de metanol e esta solução foi agitada durante 3 horas. 0 metanol foi removido no vácuo e o resíduo foi distribuído entre ácido cítrico a 107» e acetato de etilo. As fases foram ssfaaradas e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura» ft secagem ÍMgSO^}, filtração e remoção do solvente no vácuo deram origem ao ácido sililoxi em bruto sob a forma de uma espuma» Este material foi cromatografado sobre 5© g de gel de sílica usando acetato de etilo a 507» em clorofórmio como eluente. Obtiveram-se 292 mg do produto da Etapa D sob a forma de um óleo»
Etapa Es Preparação de N-(2<R)-hidroxi-l (S)-indanil )-5(3)-1 , 1--dimetiletoxDcarbanil)amino)-4(S)-<1',í'-dimetiletil-1,i-dime-tilsililoKi)-ó-fenil-2<R)-(4-carbonilfenilmetil>heKanamida A um recipiente de fundo redondo de 25 ml com uma vareta de agitação e uma entrada de argon adicionaram-se o produto da Etapa D (292 mg, 0,52 mmol), hidrocloreto de etildime-tilaminopropilcarbodiimida (300 mg, 1,57 mmol), M-hidroxibenzo-triazole Í2ó© mg, 1,57 mmol), 1 (S)-amino-2(R)-h.idroxiindano (82 mg, 0,55 mmol), DMF (7,*3 ml) e trietilamina (o,36 ml, 2,61 mmol). Eta mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de rescção foi distribuída entre ácido cítrico a 1Q7. s acetato de etilo. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura» A secagem (HgSO^), filtração e remoção do solvente proporcionaram 37© mg do produto de ligação sob a forma de um óleo.
Etapa Fs F’reparação de N-(2(R)-hidroKi-l(S)-indanil)-5(8)-1,i-—d imeti1etox icar bon11)amino)—4 í S)—hid rox i-ó—fen i1-2(R >-(4—carho— nilfenilmetil)hexanamida 0 composto em epígrafe da Etapa E (370 mg, ©,51 mmol) foi dissolvido em fluoreto de tetrabutilamónio 1 H em THF íl© ml. i© mmol). Esta mistura foi agitada da um dia para a outro sob uma atmosfera de argon. A mistura de re&cçSo foi vertida sobre ácido cítrico a 1Φ% (5© mi) e esta solução foi extraída com duas porções de acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo combinados foram lavados com água e salmoura. A secagem CílgSO^), filtração e remoção do solvente no vácuo deram origem a um sólido branco esbranquiçado. Esta material foi cromatografado sobre 2% g de gel de sílica usando metanol a 3% em clorofórmio como eluente para dar origem a 1©3 mg do composto 4-hidroxi sob a forma de um sólido branco.
Etapa Ss Preparação de W-(cis-2(S>-hidroxi-í(R)-indanil)-5tS)~ -< 1,l-dimetiletoxicarbonil}~amino-4(S)~hidroxi~ó~fenil-2(R}-4-(M-“(4-morfolinil>metil> fenilmetilhexanamida A um recipiente de fundo redondo de 1© ml com uma vareta para agitação e uma entrada de argon adicionaram-se o produto da Etapa F (15 mg, ©,©26 mmol), metanol (3,0 ml), pedaços de folha de alumínio <7© mg, 2,60 mmol), morfolina (1,15 ml, 13,© mmol) a cloreto mercúrico (2,1 mg). Esta mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado no vácuo. Q resíduo foi cromatografado sobre 3 g de gel de sílica usando metanol a 2% em clorofórmio saturado com amónia como eluente. Obtiveram-se 13 mg do composto em epígrafe, base livre. 0 sal malsato foi preparado em metanol do modo usual, pf 119-121 *C»
Análise elementals Cale» para C rl r 4^ ^#3 ·-> 1©S C, òét. 39 j H, 7,©3? N, er cr*?* _ w' ? o·-* g Encontrados C, óè,4©, H, á,94j N, 5,41.
Encontrado
Preparação de W-(2R)~hidroxi~i(S)-inrianil>-5 < S >-(1,i-dimstileto-xicarboni1amino >-4 < S)~hidroxi~2 <R)-(4-(2-(4-morfolino)e toxi)fεπί I >metil~ó-ciclohexilhexanamida j ----------------------------------------------------------------
Etapa Ag Preparação de Í5S, 2 'S)-5-C I'-(( i , 1-dimetiletoxi-carbo-n i15 araino}-2'-ciclohexiletii > -4, 5-di—hidrofuran-2-(3H)-ona
J
Uma solução de Í5S,1'S)-5-í1'-í(i,i-dimetiletoxicarbo-nil)amino)-2'-feniletiI)-4,5-di-hidrofuran-2-(3H}-ona foi dissolvida em acetato de etilo e adicionou-se ródio sobre alumina. Esta mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio (50 psi) a 50 °C de um dia para o outro. A filtração e evaporação do solvente deram origem ao composto em epígrafe sob a forma de um óleo viscoso, que solidificou sob a forma de um material vítreo duro»
Etapa Bs Prepararão de iorfeto de 4-benziloxibenzil)
Uma mistura de 25 g de cloreto de 4-benziloxiben;rila comercial, 32 g de Nal e 107 ml de acetona foi agitada no escuro durante 5 horas. A mistura foi diluída com 100 ml de acetona, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar origem a um sólido laranja» 0 sólido foi dissolvida em 40Θ ml de éter, lavado com 75 ml de áaua, 2 x 40 ml de solução de NaHCQ-, a 10%,
~ O 75 ml de água e seco (MgSO^)* A solução foi concentrada para 125 ml e adicionaram-se 200 ml de hexano com agitação e arrefecimento (0*0» 0 produto foi recolhido por meio de filtração e seco sob vácuo.
Etapa C; Preparação de <3R,5S, 1'S>-"3“<4~henzilaxiíenilmetil >-5--C i(< i 5 i-dimetiletoxicarbonil)aminD)“2"-ciclohexiletil)-4s5~di~h-idrofuran-2-C 3H)-ona A uma solução de 23 ml de diisopropilamina em 100 ml de tetrahidrofurano <THF> a 0°C foram adicionadas 0,164 mol de n-butillítio. Após 15 minutos a 0-4*0,, a solução foi arrefecida para -7S°C e adicionou-se ao longo de 1 hora uma solução de 25 g do produto da Etapa A em 125 ml de THF, mantendo a temperatura ahiaxo de -72*C= A reacção foi envelhecida a -54°C durante 1 horaf depois foi arrefecida de novo para -78*C e adicionou-se ao longo ds 80 minutos uma solução de 26 g de iodeto de 4-benziloxi-henzilo em 110 ml de THF, mantendo a temperatura abaixo de -74*0. A reacção foi envelhecida a -78*C durante 2,5 horas., depois a -54*C durante 1,5 horas e interrompida bruscamente a -50*C com 25Θ ml de NaHSO^ 1 Μ» A mistura foi extraída com 3 κ 160 ml rfe acetato de etilo e os extractos foram lavados com água, NaHSD^ a 10%, solução saturada de NaCl e seca (MgSO^)» A trituração com acetato de etilo a 157= em hexanos deu origem a 13,7 g de produto sob a forma de um sólido castanho. A cromatografia dos liquores--mãe, com eluição com 15% acetato ds etilo/hexanos proporcionou 8,1 g adicionais de produto.
Etapa D; Preparação de ácido Ν' —C1,1—dimetiletoxicarbonil)-5(8)--amino-4CS)-í1 *,i'-dimeiiletil-i,I-dimetilsililoxD-ó-ciclohexil--2 < R)-{4-ben z i1ox i fen i1meti1í hexanóico 0 produto da Etapa 0, 11,8 g foi dissolvido em 35€? ml de dimetoxietano e 35Θ ml de LiOH 0,5 N. Após agitação durante 4 horas, a mistura foi concentrada para 30€í ml e acidificada com 1 1 de ácido cítrico a 5%. 0 sólido branco resultante foi
J
J recolhido por meio de filtração e seca a 60°C sob vácuo durante 12 horas. 0 hidroxi-ácido (11,6 g) foi dissolvido numa mistura de DMF <150 ml>, imidazole <58,7 g) e terc-butildimetilclorosi-lano (58,,7 g). Após agitação a 25°C durante 48 horas, foram adicionados 170 ml de metanol. A mistura foi envelhecida durante 30 minutos a 25*0, depois foi concentrada sob pressão reduzida até próximo da secura. 0 resíduo foi diluído com 250 ml de ácido cítrico a 10% e extraído com 4 κ 60Θ ml de acetato de etilo. Os extractos foram lavados com água, secos sobre MgSO^ e concentrados até â secura. 0 produto (14,9 g> foi obtido sob a forma de um resina límpida.
Etapa_Es Preparação de N-({2(R)-hidroxi-l(S)-indanil)-5(B)-(i,l-~d i me ti. le toxicar banil )-4<S)-( 1 * , 1 * -dimetiletil-i , i-dimetilsilila-x i) -h-c ic 1 ohexi 1 -2 C R) - í 4-ben ziloxifenilmetil) hexanamida 0 produto da Etapa E, 14,9 g hidrato de 1-hidroxibenzo-triazole, 3,26 g, dimetil-3-<3~dimetilaminoprapilIcarbodiimida, 7,€*4 g, 4-metiImorfoIlna, 2,8 ml, e 250 ml de DMF foram agitados a 25°C durante 12 horas. A mistura foi concentrada até à secura sob pressão reduzida e dissolvida em 3Θ0 ml de acetato de etilo, lavada com ISO ml de ácido cítrico a 16%, água, solução saturada de MaHC0^o círv„>. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica» A eluiçlo com acetato de etilo a 30% em hexanos deu origem a ΙΟ,1 g de uma resina espumo-
Etapa Fi PreparaçSo de N-<(2<R}-hidrQXi“-l<S>*"indanil}-5íS>-(l5i--dimetiletoxicarbonil)-4<S)-<í',1 f-dimetiietil-1,i-dimetilsililo-xi >-é-ciclohexi1-2(R >-(4-hidroxifeniImeti1)hexanamida
J J 0 produto da Etapa E, íê,í g, s 6 g de paládio a 10% sobre carbono em 60Θ ml de acetato de etilo foram agitados sob uma atmosfera de hidrogénio durante 12 horas., filtrados através de celite concentrados até è secura sob pressão reduzida. O produto,, 9,5 g, foi obtido sob a forma de um material vítrea.
Etapa 6¾ Preparação de N-(2R)-hidroxi-l íS)-indanil)-5(8)--< 1,1* -dimetiletDXicarbonilamino>--4íS>“hidroxi-2(R)~(4“í2-(4“morfoli-no)etακ i)fen i1)meti1-6-cic1ohex i1hexanamida 0 produto da tiapa E, 0,550 g, 30 ml de dioxano, 604 mg de Í~í2~claroetilImorfolina, e 1,31 g de carbonato de césio foram aquecidos a 80°C durante 3,0 horas» Após arrefecimento, 1&Θ ml de clorofórmio foram adicionados e a mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida» 0 resíduo, 650 mg, foi dissolvido em 5 ml de fluoreto de tetrabutiamónio 1 M em THF» Após agitação durante 3 dias, a solução foi vertida lentamente sobre 100 ml de gelo-água sob agitação» Os sólidos foram recolhidos, lavados com água e dissolvidos em 100 ml de clorofórmio» Após secagem sobre Na^SQ», os solventes orgânicos foram removidos sob *r “ pressão reduzida para dar origem a um sólido que foi cristalizado a partir de 15 ml de hexanossacetato de atilo 2si para dar origem a 0,394 g <72%) do composto em epígrafe sob a forma de um sólido incolor, pf 150-151°C»
Análise elementala Cale» para C, óQ,90| H, 8^45? N, 6,18?
Encontrados C, 68,57 5 H, 8,28.5 N, 6,07» X'·'' X ο
EXEMPLO 24
Preparação de 2“aminQ~3-metil-ciclopentanal
Etapa As Preparação de 2-EM-íi' ,2'-di-terc-butoxicarbonil)hidra~ zino3-3~metilciclopentanana A uma suspensão sob agitação de CuCl, 0,297 g, em 1Θ ml de éter anidro arrefecida para ~ó0°C adicionaram-se 0,74 ml de tri-n-butilfasfína. A solução amarela foi arrefecida para -73*0, e adicionaram-se 4,2 ml de cloreto de metilmagnésio 3 M em THF a uma velocidade talque a temperatura interna não excedesse -ó0c‘C» 0 cuprato foi agitado durante 2® minutos a ”78C‘C, formando um asolução cor de mostarda escurs» Adicionou—se gota a gota ciclopentenona, í,® ml, mantendo a temperatura abaixo de ~7®°C* Após 1,5 horas a —78°G', 2,87 g de azodicarboxilato de dz—terc— -butilo em 13 ml de THF anidro foram adicionados lentamente à mistura de reacção ao longo de 45 minutos. A mistura castanha escura resultante foi agitada durante 2 horas. A reacção foi interrompida bruscamente mediante a adição de NH^OHssolução saturada de MRgCl Ís9, deixada aquecer até ao valor da temperatura ambiente de um dia para o outro, e diluída com éter. fi fase etérea foi lavada com solução saturada de salmoura saturada, seca sobre Na2=SQ^ e concentrada sob pressão reduzida. A purificação do resíduo oleoso amarelo-alaranjado por meio de cromatografia usando acetato de etilo a 20% em hexano deu origem a €5,78 g de produto sob a forma de um sólido branco cristalino, pf l€i®-iei ,50C.
Etapa Ba Preparação de 2-EN-í1',2'-di-terc-butoxicarbonil>-hi-dra 2 i na D-3-met i 1 c i ε 1open tano1 A uma solução agitada do produto da Etapa A, 1,1 g, em THF anidro arrefecido para -78*0 adicionaram-se 10 ml de uma solução de tri-seç-butilborohidreto de litio 1 M em THF» Após 4 horas a -78':’C, a reacção foi interrompida mediante a adição gota a gota de 10 ml de NaOH 1 N e 10 ml de peróxido de hidrogénio a 30%. A mistura resultante foi deixada aquecer até ao valor da temperatura ambiente de um dia para o outro, e extraída com 3 x 75 ml de éter. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO. e concentrados sob pressão *r reduzida. A cromatografia do resíduo oleoso com acetato de etilo a 2&% em hexano deu origem, após recristaiização a partir de éter/hexano, a 1,5 g da produto sob a forma de um sólido branco, pf 14Ó*C.
Etapa Cs Preparação de 2-amiriO"3-metil-ciclopentanol A uma solução sob agitação do produto da Etapa B, 1,494 g, em 5 ml de CH-C1.., arrefecida para -2Ô°C adicionaram-se 10 ml £. de ácido trifluoroacético* A mistura castanha resultante foi deixada aquecer até ao valor da temperatura ambiente de um dia para o outro e concentrada até á secura sob pressão reduzida. 0 óleo residual castanho, 1,7 g, foi dissolvido em 104 ml de etanol e 2ó ml de ácido acético contendo 24€? mg de óxido de platina e agitado sob 55 psi de hidrogénio durante 2,5 horas» 0 catalisador foi separado por meio de filtração e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. A cromatograf ia com So concentrada de NH^OH 45s9si deu origem, após trituração com CHCl-^sEt^O is5, a 0,75 g de um sólido amorfo branco, pf 109---•iió*C. 1RMN ( 300 MHz, CDC!T> S 3,92- O c ·-.* j7o ím, 1H>, 2,59- -2,64 ím, 1H), 2,15 í brs. , 3H), 1,92 ím, 2H), 1,65 ím, 2H), 1,12 í m. iH>, 1,04 (d, J *6,6 Hz, 3H}» EXEMPLO 25
Preparação de ácido C4,,5--di--hxdro--5<5H)--furilidena)acética
Uma mistura de 3,9 g de tetrahidrofursn-3-ona e 22 g de (carbetoximetileno)trifenilfosforano em 40 ml de acetonitrilo anidro foi aquecida à temperatura de refluxo durante 4 dias» Após concentração* o resíduo foi purificado por meio de cromato-grafia sobre gel de sílica» A eluição com acetato de etilo a 25% em hexano deu origem* após destilação evaporativa a 15 mm (tempe-ratura de estufa, 140*0, a 3,6 g de produto sob a forma de um líquida fragrante» Q éster foi saponificado em 20 ml de etanol com 20 ml de LiOH 1 H durante 24 horas» Após acidificação com HC1 6 N para um valor de pH 2, o ácido foi isolado por meio de concentração até à secura s extracção com cloreto de metileno» A secagem azeolrópica com tolueno proporcionou 3,1 g de produto sob a forma de um sólido resinoso» EXEMPLO 26
Preparação de ácido 3-tetrahidrofuranilacético
Uma mistura de 2 g de ácido í4s5-di-"hxdro“3<2H}~furili-· deno)acético, 25 ml de acetato de etilo e 0,5 g da paládio a i©% sobre carbono foi agitada sob 50 psi de hidrogénio durante 43 horas, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida» 0 produto, 1,8 g, foi obtido sob a forma de uma resina oleosa límpida.
EXEMPLO 27
Preparação de ácido 4-tetrahidropiranilacético
J
J A uma soluç3a suspensão sota agitação e arrefecida de 0,9 g de hidreto de sódio (dispersão em óleo a ó0%> em 5 ml de benzeno adicionaram-se 5,32 g de trietiifosfonoacetato em 3 ml de benzeno, mantendo a temperatura abaixo de 30°C„ Após 1 hora a 25°C, adicionou-se lentamente uma solução de 2 g de tetrahidro-—4H—piran-4-ona em 3 ml de benzeno. Após 1 hora a 25°C, adicionaram-se 20 ml de água e 5ô ml de éter. A fase orgânica foiu ser» sobt e MgSO^ e concentrada até à secura. A destilação evaporativa a 5 mm, temperatura de estufa Í30°C, deu origem a í,8 g de produto sobre a forma de um liquido fragrante. A hidrogena- ção em 20 ml de etanol com Φ,5 g de paládio a 10¾ sobre carbono sob 1 atmosfera de hidrogénio durante 10 dias deu origem a 1,8 g de produto saturado, após filtração e concentração. A saponifi- cação usando 20 ml de etanol, 10 ml de NaOH a ίΦ% durante 4 horas seguida de acidificacão ÍH-30,-* , ,. a A·1Ί2 4R) e extracção com éter proporcxo-
J nou 1,5 g de produto. A destilação evaporativa a 0,1 mm, temperatura de estufa ió0-8°C proporcionou 1,1 g de produto sob a forma de um sólido cristalino, pf 61-2°C.
Análise elementais Cale. para O^H^O^s C, 58,325 H, 8,39; Encontrados C, 58,59p H, 8,4€). EXEMPLO 28
Preparação de ácido 2-tetrahidrofuranilacético A uma solução sob agitação de 5 g de gama-butirolactona em 100 ml de tolueno arrefecida para -78C*C adicionaram-se 50 ml de hidreto de diisobutilalumínio 1,5 M em tolueno» mantendo a temperatura abaixo de ~ó©°C» Passados 15 minutos,. adicionaram-se 25 ml de HeOH e a mistura foi deixada aquecer até 25°C durante i hora. A esta solução adicionaram-se 20 g de (carbometoximetile— no>trifenilfosforano com 25 ml de MeQH. Após 4 horas a 25 °C e ©?5 horas a a mistura foi arrefecida e a reacção interrompida bruscamente mediante a adição de 20© ml de solução saturada de NH^Cl. A mistura foi tornada homogénea por adição de NC1 6 N e extraída com 4 x 5© ml de acetato de etilo» Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO^, concentrados quase até è. secura5 triturados com éter (5©© ml), filtrados e concentrados de novo» A detilação evaporativa a ©,i mm, temperatura de estufa, i©©-12©°C, deu origem a ó g do éster metílico de ácido o ?, trans-ó^5'-ó-hidroxi-hexanóico sob a forma de um óleo incolor» O óleo foi dissolvido em 1©© ml de hidróxido de sódio ©,©1 N em metanol 5 envelhecido durante 3 dias? a reacção foi interrompida, bruscamente por adição de @?1 ml de AcOH e concentrada sob pressão reduzida» A destilação evaporativa a 8 mm, temperatura de estufa, 1€*©-1 l€i0C? deu origem a 4,6 g do éster metílico do composto em epígrafe sob a forma de um óleo» O éster foi dissolvido em 16© ml de MeOH e 4© ml de LiOH 1 M durante 3 horas, acidificado com 2Θ ml de HC-1 ò Ne concentrado até â secura» 0 produto em bruto foi triturado com acetato de etilo <1©© ml), seco CHgSO^) e concentrado» A destilação evaporativa a 0f1 mm, temperatura de estufa i2©~3©°C, proporcionou 3,© g de produto sob a forma de um líquido incolor» 159 -
EXEMPLO 29
Preparação de carbonate de í 2-1 e t r a hi d r o f u rsni1)meti1-succ in i m i -dilo A uma solução de fosgénio a 12,5% s® tolueno <2© ml) arrefecida para -1©°C adicionou-se ao longo de 15 minutos uma solução de 1,5 g de álcool 2-tetrahidrafurfurílico em 5 ml de tolueno» Após mais 30 minutos a -1θο0, a mistura foi deixada aquecer até 25C'C durante 1 hora» Após remoção do excesso de fosgénio com uma corrente de azoto, a mistura foi concentrada até à secura sob pressão reduzida» 0 resíduo oleosa foi dissolvido em 30 ml de aeetonitrilo anidro e arrefecido para ©C’C« Após a adição de 2 g de N—hidroxisuccinimida e '2,4 ml de trietilamina, a mistura foi deixada aquecer até 25 °C e agitada durante 12 horas» A mistura foi diluída com 200 ml de acetato de etíla, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida» O resíduo foi dissolvido em 2#0 ml de acetato de etilo, lavada com 2 x 2© ml de água, seco sobre MgSO^, e concentrado até á secura» 0 produto cristalizou sob vácuo de um dia para o outro» EXEMPLO 5©
Preparação de 3-amino~4-~metilciclopentan-l—ol
Etapa Aí Preparação tíe i~oxa-2(N~carbobenziloxi)-azaC2»2»iIbici— clohept-4-eno A uma solução sob agitação de 25 g de N-hidroxibenzil-carbamato e 25 ml de ciclopentadieno recentemente destilado em
250 ml de arrefecida para 0°C« adicionaram-se 44 g de periodato de tetraetilamónio dissolvidos em 2ΘΘ ml de CH«C1^ a uma taxa tal que a temperatura interna não excedesse 5®C (40 minutos). A rsacçlo foi deixada prosseguir normalmente durante mais 1 hora5 sendo depois diluída com 2Θ0 ml de CH^Cl^ e lavada sucessivamente com 200 ml de água, 2 x 200 ml de a 107., água e 2ΘΘ ml de solução saturada de NaCl. A fase orgânica foi seca sobre Na^SO., concentrada para dar origem a um óleo castanho *r ‘ escuro. A filtração através de uma alfornada de gel de sílica com eluição com acetato de etilo a 50% em hexanos a fim de remover impurezas proporcionou um óleo amarelo pálido.
Etafia_Bs Preparação da 5-carbenziIoxiamina-3-hidraxi-I-ciclapen··· teno A uma solução sob agitação do produto da Etapa A, 1 g, em 40 ml de etanol absoluto arrefecida para 0*C adicionaram-se 2,3 g de Na^HP04 pulverizado e 14 g de Na/Hg a 5%. Após 3 horas a 0-=-0, a mistura foi diluída com 50 ml de éter, filtrada, concentrada até à secura e purificada por meio de cromatografia. A eluição com acetato de etilo a 50% em hexano proporcionou, após recristalização a partir dos mesmos solventes, 6,43 g de produto, pf 99-101°C.
EtajgajÇs Preparação de 4-carbobenziloxiaminQ-2-ciclosgnten-í-ona A uma solução sob agitação de 7,3 mmol de cloreto de oxalilo em 8 ml de CH-,C10 arrefecida para -78°C, adicionaram-se jL. gota a gota 0,9 ml de dimetilsulfóxido anidro em 5 ml de CH-,Cl~i contendo 6,25 ml de dimetilsulfóxido a uma taxa tal que a temperatura interna não excedesse -70°C» Após envelhecimento a -78°C durante 10 minutos, o produto da Etapa 5, 0,425 g em 1Θ ml de
CH 2rC12r contendo 0,25 ml de dimetilsulfóxido foi adicionado a uma taxa tal que a temperatura interna não excedesse ~7ô°C« Após envelhecimento a —7B°C durante í hora, adicionaram—se 4,9 ml de trietilamina e o conteúdo do recipiente foi deixada aquecer ientamente até 0°C. A reacçâo foi agitada a esta temperatura durante 25 minutos, depois foi diluída com 50 ml de CH2^£j2r e água. A fase orgânica foi lavada com 5Θ ml de HC1 €3,5 N e iguais volumes de solução saturada de NaHCOL, , , rfes ’ .;«r e solução saturada de
NaCl, Após secagem ÍNa^SO^), o produto em bruto foi purificado por meio de cromatografia. 0 produto oleoso, 365 mg, solidificou sob vácuo.
Etapa Ds Preparação de S-carbobensiloxiamino—4-metilciclopen— tan-l-ona A uma suspensão sob agitação de Cul, 1,17 g, em ó ml de éter anidro arrefecida para -5°C adicionaram-se 21 ml de metillí-tio M em éter. Após evelhecimento durante 15 minutos a €?°C, o cuprato foi arrefecido para -4®°C e o produto da etapa C, 0,365 g, foi adicionado sob a forma de uma solução em 8 ml de éter. A reacção foi envelhecida a -40°C durante i hora e depois a -20 °C durante i hora e interrompida bruscamente com 9 ml de uma solução satui ada de a i ml de solução concentrada de NH3rOH. 0 banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi envelhecida durante mais 30 minutos. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 5€? ml de éter» Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de Nh. «·, , „ * 4rCl, soluçâo saturada de NaCl e secos <MgSG^>. A cromatografia do resíduo (acetato de etilo a 60% em hexano) proporcionou 0,28 g de uma mistura 4si de diastereómeros que foram usados sem separação na etapa seguinte.
Etapa Es Preparação de 3-carbabanriloKiafflina-4~ffieiilciclopentan--i-ol
A uma solução sob agitação da produto da etapa D, 0,280 g, em 4 ml de THF arrefecida para -78°C, adicionaram-se 4 ml de uma solução de tri-seç-butilborohidreta de lítio í M em THF» A reacção foi envelhecida a -7S°C durante 2 horas, aquecida para 0°C e interrompida cam cuidado com 5 ml de NaOH 1 N e 1,2 ml de H 2R02R a 3€*%, A reacção foi deinada aquecer até ao valor da temperatura ambiente e envelhecida durante 30 minutos» As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 35 ml de éter. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água, solução saturada de MaCl e secos <Mg80^>. A cromatografia do resíduo (acetona a 30% em heKs.no) proporcionou tris produtos (por ordem de eluição)s isómero A, 0,0ó3 g, sob a forma de um óleo? isómero B, 0,081 g, sob a forma de um sólido, pf 73-7555°C5 e isómero C, 0,€*75 g, sob a forma de um sólido, pf 111-112*0»
Etaoa Fs Preparação de 3-amino~4-fnetilciclopentan~i~ol 0 produto da Etapa E (isómero B), €>,0182 g, foi dissolvido em 4 ml de THF e agitado sob uma tamosfera de hidrogénio com 0,075 g de paládio a 10% sobra carbono durante 1 hora» Após filtração para remover o catalisador, a solução foi concentrada até à secura sob pressão reduzida» Obtiveram-se &,Θ76 g de produto sob a forma de um sólido vítreo» EXEMPLO 51 N(2ÍR}-Hidroxi--l (S)indanil>-5(S>-( í Í,l-diiBetiIetoxicarbanil)amin~ o >-4(S > -hid rox i-6-f en i 1 -2 (R) -3- í 4- < 2- < morfo1 ino > etox i) f en i 1) prop--2-en-l~ilJhexanamida
Etapa fig Preparação de brometo de 4-tarc-butiIdimetilsiliIoxife“ n i 1 prop-2-en-i ~i 1 o A um recipiente com capacidade de 1 1 de fundo redondo, munido de uma vareta para agitação e de um aentrada de argon adicionaram-se 26,25 g Í16Ô mmol) de ácido p-hidroxicinlmico, 50,62 g (335 mmol> de cloreto de terc-butildimetilsililo, 32,68 g (480 mmol) de imidazole e 250 ml de DHF seco» Esta mistura foi agitada è temperatura ambiente durante 24 horas» A DMF foi removida no vácuo e o resíduo foi distribuído entre EtOAc e solução aquosa de ácido cítrico a 10%. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (4 x) e salmoura» A secagem UigSO„>, filtração e remoção do solvente no vácuo propor-
*T cionaram 62»3 g de bissililéter-éster« Este éster foi colocado num recipiente de 2 1 da capacidade, fundo redondo e tris tubuladuras munido duma vareta para agitação, uma entrada de argon e um funil de adição que foi previamente seco numa estufa, Adicionou--se éter (460 ml) e a solução foi arrefecida num banho de gelo para ô°C. A esta solução foi adicionada uma solução de Dibal~H 397 ml de uma solução em hexanos 1,0 M) gota a gota ao longo de i hora» A mistura foi agitada durante 1 hora e a reacção foi depois interrompida mediante a adição cuidadosa de 1 1 de solução aquosa saturada de tartrato de sódio e potássio. Esta mistura viscosa foi agitada durante 20 horas à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite, as fases
da filtrado foram separadas e a fase orgânica foi extraída com 2 porções de EtDAc* Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmouras secos (MgSG^K filtrados e concentrados no vácuo para dar origem ao álcool em bruto» Este material foi croiriatografado sobre 50© g de gel de sílica usando EtDAc a 2©% em hexanos como eluente» Obtiveram-se 34,9 g de álcool 4-terc-bu-tildimetilsililoxicinamílico sob a forma de um óleo viscoso»
Este material cristalisou ao arrefecer para -15°C» Uma porção deste álcool (18,5 g, 69,96 mmol) foi colocada num recipiente de funda redondo de 30© ml munido de uma vareta para agitação e 125 ml de éter seco» Esta solução foi arrefecida para 0*0 e 20,83 g (76,95 mmol) de PBr_» foram adicionados gota a gota com uma
seringa ao longo de 5 minutos» Esta solução foi mantida a ©°C durante 2© minutos, diluída com hexanos Cl 1) e lavada com solução aquosa de NaHCCU» Esta solução foi lavada com salmoura, seca (MgSO^), filtrada através de uma almofada de gel de sílica e concentrada no vácuo para dar origem a 17,53 g de brometo de 4—terc-butildiiTietilsililoxifenilprop-2—en—1—il sob a forma de um óleo incolor»
Etapa Bs Preparação de ácido 5(3)--( 1,1— dxmetiletoxicarbonil )ami— no-4(S)-(1',1'-dimetiletil-1,Í~dimetilsililaxi)~é-fenil-2ÍR)~<4--{1',1'-dimetilsililoxi)fenilprop-2-en-il)hexanóico A um recipiente de 50Θ ml de fundo redondo com tris tubuladuras, com uma entrada de argon, uma vareta para agitação, um termómetro de baixas temperaturas e um funil de adição com manga que tinha sido previamente seco numa estufa, adicionaram—se 75 ml de THF seco e 15,39 ml (109,78 mmol) de dilsopropilamina» Esta solução foi arrefecida para -2©C*C e n-butillítio (42,84 ml, 107,11 mmol de uma solução 2,5 M em hexanos) foi adicionado lentamente» A solução resultante foi arrefecida para -7B*C e uma solução de (5S,Í'S>-5-í{i,i-dimetiletaxicarbonil>amino)~2-fenil-etil>di-hidrofuran-2-(3H)-ona (16,36 g, 53,55 mmol) em 75 ml de THF seco foi adicionada a uma taxa tal qu-e a temperatura da solução não ultrapassasse -7&C'C (cerca de 40 minutos são necessários para esta adição). A solução resultante foi envelhecida a —7S°C durante 1 hora e d funil de adição foi carregado com uma solução de brometo de 4-terc-buti1dimeti1si1i1oxifeni1prop-2-en--1-ilo (17,53 g, 53,55 mmol) em 75 ml de THF seco. A solução de brometo foi arrefecida para -7S°C sendo depois adicionada gota a gota â solução do enolato ao longo de 45 minutos, mantendo a temperatura abaixo de -70^0. Uma ves completada a adição, a solução foi envelhecida a —78°C durante i hora, aquecida para -50°C e a reacção interrompida com uma solução de HaHSG4 (33 g) em 250 ml de água. A mistura foi diluída com EtOAc e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com solução de NaHCO-j. e salmoura. A secagem ÍMgSO.)? filtração e remoção do solvente no vácuo proporcionaram o produto da alquilação em bruto sob a forma de um óleo. Este material foi cromatografado sobre 1Θ00 g de gel de sílica usando EtOAc a 20% em hexanos como eluente. Obtiveram-se 23,6 g de (5S,3R,í'S>-3-(4~(1',1'-dimetil— etil-1,i-dimetilsililoxi)fsnil-prap-2-en-l-il)—5—(1-((1,1-dimetil-etoxicarbonil)amina)-2~feniletilIdi-hidrofuran—2-(3H)-ona pura sob a forma de uma espuma incolor. Este material foi dissolvida em 325 ml de BME e adicionou-se uma solução de LiOH (6,99 g, 291,97 mmol) em ^280 (325 ml). Esta solução foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A DME foi removida no vácuo e o resíduo aquoso foi acidificado com solução aquosa de ácida cítrico a 10%. Esta suspensão leitosa foi extraída com várias porçoes de EtOAc e os extractos combinados foram lavados com água e salmoura, secos (MgSO^), filtrados e concentrados no vácuo» Ao ácido a-hidroxi em bruto adicionaram-se imidasole (56,79 g, 834 mmol), cloreto de terc-butildimetilsililo (62,87 g, 417 mmol) e DMF seca (325 ml>. Esta mistura foi agitada à 0 temperatura ambiente durante 24 horas, A mistura foi depois tratada com metanol (325 ml) durante 4 horas à temperatura ambiente. Os solventes foram removidas no vácuo a 60°C, 20 torr. 0 resíduo foi dissolvido em i 1 de EtOAc e lavado com solução aquosa de ácido cítrico a 10%, água e salmoura. A secagem CMgSO„), filtração e remoção do solvente proporcionaram 28,53 g
T de ácido 5(3)-(1,l-diffietiletoKÍcarbonilamino>~4(3>-(1',1'-dime-tileiil-i ,i-dimetilsililoxi}-6~fenil-2íR)-(4-( 1', 1 *'-dimetiletil--1,l-dimetilsililoKi)fenilprop-2-en-l-il)hexanéico sob a forma de uma espuma incolor.
Etapa Cs Preparação de W-(2CR>-hidroxi-l(S)-índanil)-5(3)-(1,1-~dimetiletoKÍcarbonilaffiino>-4ÍS)-(1 *,1 *-dimetiletil-1,i-diraetil-sililoxi)-6-fen il-2(R)-((4-í hidroxi feni1)prop-2—en-1-i1)hexanami-da A um recipiente de 2 1 de fundo redondo munido de uma vareta pára agitação e com uma entrada de argon adicionaram-se ácida 5(3)-(1, l-dimetiletileto>;icarbDnilamino>-4ÍS)-( í'5l' -tíime-tiletil-1,l-dimetiIsililQKÍ>-6-fenil-2(R)-(4(1',1'-dimetiletil-“1,1-dimetilsililoKi) fenilprop-2-en—1—il )hexanc!Íca (28,53 g , 41,71 mmol) da Etapa B, 2(R)-hidroxi~l(S)-aminoindano (6,85 g, 45,88 mmol), hidroclareto de 3-(N,N-dimetilaminopropilJetilcarbo-diimida (8,79 g, 45,8 mmol), hidrato de 1-hidroxibensotriazole (6,20 g, 45,88 mmol) e DÍ1F seca C3€í0 ml). Uma vez dissolvidos todos os sólidos, adicionou-se trietilamina (12,79 ml, 91,76 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi distribuída entre EtOAc (150Θ ml) e solução aquosa de ácido cítrico a 10% (15Θ& ml). As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (3 κ 1Θ0Θ ml) e salmoura, A secagem (ilgSO^J, filtração e remoção do solvente no vácuo proporcionaram 32 g de uma espuma amarela. Este material foi 167 -
J
J dissolvido em 5€t0 ml de metanol e adicionou-se LiQH (4,99 g, 208,55 mmol). Esta solução foi agitada è temperatura ambiente durante 1 hora» A solução foi acidificada com solução aquosa de ácido cítrico e o metanol foi removido no vácuo» 0 resíduo aquoso resultante foi extraído com EiOAc (i 1), 0 extracto de EtOAc foi seco (MgSO-), filtrado, e concentrado no vácuo- Este material foi cromatografado sobre 1 kg de gel de sílica usando 8 1 de EtOAc a 40% em hexanos como eluente. Obtiveram-se 2®,®7 g de N—(2(R>—hidroxi-i(S)-indanil)-5(5)-(1,1-dimetilstoxicarbonil)-amino-4(S)-í 1 *, 1'-dimetiletil-1, l-di{netilsililoxi)-ò-fenil-2(R>- -((4-hidroxifenil)prop-2-en-l-il)hexanamida sob a forma de uma espuma incolor»
Etapa Da Preparação de W—(2(R>—hidroxi-i(S)—indanil)-5(5)-(1,1— -d imeti1etox icarbon i1amino)-4(5)-hid rox i-6-feni1-2 < R)-< 4-< 2-(4--iiiorf ol ino) etoxi) f enil prop-2-en~i-i 1) hexanamida A um recipiente de 11 de fundo redondo munida de uma vareta para agitação e com uma entrada para argon adicionaram—se N-í2(R)-hidroxi-i(S)-indanil)-5(5)-(1,í-dimetiletoxicarbonil>-4<-S)-í1'31'-dimetiletil-l,1-dimetilsililoxi)-6-feni1-2(R)-(4-(1', i-'-dimetiletil-i,1-dimetilsililoxi)fenilprop-2-en-l-il/hexanamida <19s49 g3 28,1 mmol), 1,4-dioxano (400 ml), 4-(2-clorostil)fflorfo-lina (12,61 g, 84,3 mmol) e carbonato de césio pulverizado (27,5 g, 84,3 mmol)» Esta mistura foi aquecida a 80*0 com agitação vigorosa durante 3 horas» ft mistura de reacção arrefecida foi filtrada através de uma almofada de celite e o 1,4-dioxano foi removido no vácuo» A este resíduo adicionou-se uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio em THF <280 ml de uma solução 1 M, 280 mmol) e uma vareta para agitação» Esta solução foi agitada á temperatura ambiente sob uma atmosfera de argon durante 28 horas» A mistura de reacção foi vertida sobre 3 1 de H.-pO, com agitação» 168
J 0 sólido branco foi recolhido por meio de filtração e seco no vácuo de um dis para o outro» 0 produto em bruto foi cromatogra— fado sobre gel de sílica usando MeOH a 5% em clorofórmio como eluente. 0 material cromatografado foi recristalizado a partir de EtOftc-hexanos em ebulição proporcionando 13 g de W~í2(R)-hi-droKi-1 (S)-indanil)-5íS>-í 1, l-dimatiletDKÍcarbanilamino}-4(S}-hi-droKÍ""ó~fenil“2{R)“{4-(2"(4-morfolino>etoííi) fenilprop-S-en-l-il >-hexanamida analiticamente pura sob a forma de um sólido branco, pf 17S~i79°C»
J
EXEMPLO 32
Preparação de bis-hidrocloreto de N-(2(R)~hidroxi~l(S)-indanil>--5 í S >-amino-4CS)~h.idroxi-6-f eni I-2(R Ϊ ~ C 4-\2-(4-morfolini1)etoxi)-fenil>meti1hexanamida A uma solução sob agitação de 0,30 g de N— <2íR>~hidra~ xi—1 \S)-indanil)-5C S > - C i , 1-dimetiletoxicarbonil )amirio-4<8>-hidro-xió-feni1~2íR>-<4-í2-<4-morfoi ini1)atoxi > fení1)meti1hexanamida em 30 ml de CH^Cl^ adicionaram-se 10 ml de HC1 1 M em éter anidro. Após agitação durante 3 horas, a mistura foi diluída em 50 ml de éter, arrefecida num banho de gelo e filtrada. 0 sólido branco que precipitou {sal bis-HCI) pesava 30® mg após secagem sob vácuo. )
EXEMPLO Síntese de urstanos de alcoóis primários
Etapa As Preparação de carbonato de {2-tetrahidrafuranilJmetil--succinimidilo A uma solução de fosgánio a 12,5% em talueno <2Θ ml) arrefecida para -10°C adicionou-se uma solução de í ,5 g de álcool 2-tetrahidrofurfurílico em S ml de talueno aa lango de 15 minutos» Após mais 30 minutos a -10°C, a mistura foi deisíada aquecer até 25°C durante 1 hora» Após remoção do excesso de fosgénio com uma corrente de azoto, a mistura foi concentrada até à secura sob pressão reduzida» 0 resídua oleoso foi dissolvida em 30 ml de acetonitrile anidro e arrefecido para 0°C» Após a adição de 2 Q de N-hidroxisuccinimida e 2,4 ml de trietilamina, a mistura foi deixada aquecer até 25°C e agitada durante 12 horas» A mistura foi diluída com 200 ml de acetato de etilo, filtrada e concentrada até è secura sob pressão reduzida» O resíduo foi dissolvido em 2ô€* ml de acetato de etilo, lavado com 2 x 20 ml de água, seco sobre MgSO^ e concentrado até à secura» 0 produto cristalizou sob vácuo de um dia para o outro»
Etapa Bs Preparação de M-<2<R)-hidroxi-l(8)—indanil)-5(S)-- (2 <RS>-tetrahidrof urani I)metoxicai-boni 1 amino-4 í S)-hidroxi-6-f e-n i 1 -2 í R) - í 4- < 2- í 4-ffior f o 1 in i 1) e tox i > f er« i 1) me ti 1 hex anamida A uma suspensão sob agitação de 70 mg de bis-hídroclo-reto de N—(2ÍR)—hidroxi—1(5>—indanil)—5(S> —amino-4(S)-hidroKÍ-ó--fenil-2CR)-(4-{2-(4-morfolinil)etoxi)fenil)metilhexanamida em 15 ml de cloreto de metileno adicionaram-se 30 mg de carbonato de <2-tefcrahidrofuranil)ffletil-succinimidiio e ©,©4© ml de trietil-amina» Após agitação durante 12 horas» a mistura foi diluída com 5© ml de clorofórmio, lavada com 1© ml de solução saturada de bicarbonato de sódio e concentrada até à secura» A cromatografia usando MeOH a 8% em CHC1., proporcionou 53 mg de produto sob a
O forma de um sólido branco cristalino, pf 154-ó‘:*C.
Análise elementals 0Λί-. 4© H5iN3°8 «©,25 Η.-,Ο C, 68,02$ Η , /, c«4, Ν, 5,95? Encontrados c, 07,92? Η, 7,31? Ν, 5,84» EXEMPLO 34 Síntese de uretanos de alcoóis secundários
Etapa As Preparação de carbonato de 3CS>-tetrahidrofuranilsucci-nimidilo
Uma solução de 2Θ ml de fosgénio a 12,5% em tolueno e Ι,Θ g de C8)-( + >-3-hitíroi<itetrahidrofurano foi envelhecida num recipiente fechado durante 48 horas» Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em 3© ml de acetonitrilo anidro, e depois arrefecido num banho de gelo. A esta solução fria adicionaram-se 1,7 g de N-hidroxisuccinimida e 1,9 ml de trietilamina. A mistura foi envelhecida durante 12 horas a 25*C e depois concentrada até ã secura» G resíduo foi dissolvido em 20© ml de acetato de etilo, lavado com 2 κ 5© ml de égua, seco sobre HgSO^ e concentrado até è secura sob pressão reduzida. 0 resíduo oleoso foi dissolvido em 1© ml de acetato de etilo, passado através de ·3©θ ml de gel de sílica, com eluição com acetato de etilo» A concentração do eluato até à secura proporcionou 2 g de produto sob a forma de um sólido branco cristalino» ^agajes Preparação de M-(2(R>-hidrQxi-i (SJ-indariii >-5(S>-(3CS}--tetrahidrofurani1oxicarbonilamino)-4(S)-hidroxi-6-feni1-2(R)-<4--(2-(4-morfo1ini1)etox i)fen i1)meti1hexanamida A uma suspensão sob agitação de 100 mg de bis-hidrocio-reto de N-(2ÍR}-hidroxi-lÍS)-intíanil)-5(S)-amino-4(S}-hidroxi-ó--fenil-2(R>-<4-(2-<4-morfolinil>etoxi>fenil>meti1hexanamida em 15 ml de cloreto de metileno adicionaram-se 40 mg de carbonato de 3(S>-tetrahidrofuranilsuccinimidilo e 0,0ó0 ml de trietilamina» Após agitação durante 3 horas, a mistura foi diluída com 50 ml de clorofórmio, lavada com 10 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio e concentrada até à secura» A cromatografia usando MeOH a 107= em CHCl-j. proporcionou 69 mg de produto sob a forma de um sólido branco cristalino, pf 201-2¾.
Análise elemental; Cale. para C39^49^3° 8*H2° c, 66,36; H~ 7,28í N, 5,95; Encontrados C, W'Í? i] i<J í ij H, 7,09; N, 5,91. EXEMPLO 55
Preparação de hexahidrpfurof^tSblfyran-Sa-pl A uma solução sob agitação de 10 g de 2-n-butiiaxi-3--alil-tetrahidrofuran-3-ol (preparada tal como é descrito por M» Jalali-Naini e J.Y» Lallemand, Tetrabedron Letters, pp. 497-500, 1986) em 10 ml de metanol e 220 ml de cloreto de metileno arrefecida para -78°C -adicionou-se uma corrente de ozono até surgir uma coloração azul persistente, A mistura foi purgada com azoto.
aquecida para β°0 e diluída com 1Θ® cnl de etanol, A estes mistura foram adicionados 5 g de NaBH^. Após envelhecimento a 25°C durante ê horas, os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi distribuída entre 5€» ml de ácido cítrico a 10% e 3 x 1®0 ml de cloreto de metileno, Os extractos orgânicos foram secos sobre MqSO„ e concentradas para cerca de 20Θ ml, A - *f esta solução sob agitação adicionaram-se 0,10 g de monohidrato de ácido ρ—toluenossulfónico» A mistura foi aquecida â temperatura de refluxo durante 24 haras? e depois concentrada até à secura sob pressão reduzida, A destilação evaporativa do resíduo a Θ,Ι mm <110~130°C) proporcionou 2 g do composto em epígrafe» EXEMPLO 36
Preparação de uratanos de alcoóis terciários
Etapa As Preparação de carbonato de hexahidrofuroL2?3b3furan—3a— -il-succinimidilo A uma solução sob agitação de 1 g de hexahidrofuro-C2,3b3furan-3a-ol em 25 ml de fosgénio a 12,5% em tolueno arrefecida para -10°C adicionou-se 1 ml de piridina» A mistura foi deixada aquecer até 25°C e agitada durante 4 horas, sendo depois concentrada até à secura sob pressão reduzida, 0 resíduo oleosa após secagem sob vácuo (153 g) foi dissolvido em 3Θ ml de aceto-nitrilo anidro e depois arrefecida num banha de gelo, A esta solução fria foram adicionados 1,14 g de N-hidroxisuecinimida e 1,3 ml de trietilamina. A mistura foi envelhecida durante 48 horas a 25 °C e depois concentrada até à secura, 0 resíduo foi dissolvido em 2Θ0 ml de acetato de atilo, lavado com 2 x 50 ml de água, seco sobre MgSO^ e concentrado até à secura sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo com acetato de etilo a 20%
em cloreto de metileno proporcionou ©,49 g de produto sob a forma de um sólido branco cristalino»
Etapa B; Preparação de N-<2{R>“hidraxi-IíS>~indanil>-5(S)-<hexa-hidrofuroC2,3b3~furanil-3a-“OKÍcarbonilamino)~4ÍS)-hidroKÍ-é}--fenil--2(R)-(4-í 2-<4-morfolini1)etox i)feni i)meti 1hexanamida A uma suspensão sob agitação de i©© mg da sal bis-HCl em 15 ml de cloreto de metileno adicionaram-se 90 mg de carbonato de hexahidrofuroC2j3b3furan—3a—il“SUccinimidilo e ©,©ó© ml de trietilamina. Após agitação durante 12 horas, a mistura foi diluída com 5© ml de clorofórmio, lavada com 1© ml de solução saturada de bicarbonato de sódio e concentrada até à secura. A cromatografia usando MeOH a 8% em CHC1-» proporcionou 8Φ mg de produto sob a forma de um sólido branco cristalina, pf 194~é°C,
Análise e1emen tais Cale. para C41H51N3°9 C, 67,47| H, 7,©7$ N, 5,76$ Encontrados C, 67,45$ H , 6,90 § N , 5,77. EXEMPLO 37
Preparação de 1 - (R) ~ h i d r o x i me t i 1 -2- (S) -me to x i t a t r a h i d r o f u r an o
Etapa Ag Preparação ds snetil-5”( l-butildimetilsilil >-2-desoxi~ -eritropentofuranosida
Uma mistura de 2—desoxi—eritropentosida de metilo (24 g), imidazole (64 g) = dímetilformamida (17© ml) e cloreto de t—butildimetilsililo (28,5 g) foi agitada durante 5 horas a ©°C. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi 174
J agitada cam ácida citrica a 5% e éter geladas <25® ml). A fase aquosa foi extraída com duas porções adicionais de 25® ml de éter e os extractos etéreos combinadas foram lavados com ácido cítrico a i®%, H.-.0, solução saturada de NaHCO_,, solução saturada de NaCl e secos sobre MgSO^» A concentração sob pressão reduzida proporcionou 38 g de produto Cóleo amarelo pálido) sob a forma de uma mistura de anómeros» O praduto estava contaminado com material dissililado que pôde ser removido en etapas subsequentes.
J XH RMN CCDCl. OCH-r) » 3Φ® MHz> 8 3,38 C3H, s, OCR.) e 3,34 C3H, s.
Etapa Bs Preparação de metil-3-D-metil-2-desoxi“eritropentofura-nosida 0 produto da Etapa A <2,€*4 g) foi dissolvido em THF <í® ml) arrefecido para ®°C e tratado com iodeto de metilo C1,5 ml) e NaH (@,448 g, dispersão em óleo a ó®%). A mistura de reacção foi envelhecida de um dia para o outro e depois vertida sobre H^O gelada e extraída com EtO^ (3 x 5® ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavadas com solução saturada de NaCl e secos UlgSO^)» Uma solução do produto oleoso em bruto em 2 ml de THF e 9 ml de fluoreto de tetrabutilamónio 1 M em THF foi envelhecida a 25°C durante 2 dias. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com 75 ml de acetato de etilo e lavado com ácida cítrico a i®% <2x5® ml), solução saturada de NaCl e seco CNa^SO^). A concentração sob pressão reduzida proporcionou um óleo amarelo que era suficientemente puro para ser usado sem qualquer purificação adicional-
Etapa Cs Preparação de 1-C R)-hid rox imeti1-2™(S)-metox itetrahi-drofurano 0 produto da Etapa B (57® mg) foi dissolvido em CH^Cl^, -) (5 ml> e arrefecido para -4@°C. A esta solução adicionou-se trietilsilano (1,4 ml) e sulfonato de trimetilsililtrifluorometa-na <©,83 ml)« Após 1 hora a -40°C, a mistura foi envelhecida adicionalmente a -2®°C durante 1 hora» A reacção foi interrompi-I da por adição de 1,1 ml de trietilamina, e depois diluída com 58 ^ ml de CH^CL^ e solução saturada gelada de NaHCO^» A fase orgâni ca foi seca (Na^SO^) e concentrada soh pressão reduzida» O resíduo oleoso foi dissolvido em etanol contendo uma gota de HC1 concentrado e envelhecida durante 15 minutos» Após concentração soh pressão.reduzida o resíduo foi purificado por meio de croma-tografia de pressão reduzida» A eluição com acetato de etilo a 25*/» em hexanos proporcionou 225 mg do composto em epígrafe sob a forma de um óleo incolor» 1H RMN ÍCDC1_, 300 MHz) S 3,30 (3H, s, OCR,} » o o EXEMPLO 3-6
J
Preparação de cis-4-aminotxocrofflan-4~al
Etapa As Preparação de dimetilacetal de 3-hidroxi~tiocroman-4~ -ona e
Uma solução de tiocromanona (3,3 g) em 1Φ& ml de metanol absoluto foi adicionada a uma solução sob agitação de hidróxido de potássio 83,4 g> em ó® ml de metanol ao longa de um período de 10 minutos a ®°C» ft agitação foi mantida
Í7Ó - adicionou-se em porções ao longo de um período de 1Θ minutos diaeetato de iodobenzeno (7,2 g). A mistura resultante foi
J J depois agitada durante ma.is i hora a 0°C s depois de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi concentrada sota pressão reduzida e distribuída entre 120 ml -de solução saturada de carbonato de potássio e éter <3 x 100 ml). Os extractos de éter combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida. 0 produto era um óleo (3,.6 g>.
Etapa Bs Preparação de 5-hidroKÍ-tÍQcrpman-4--ona A uma solução sob agitação do produto da Etapa A (3,6 g) em ml de etanol adicionaram-se 3© ml de solução aquosa de ácido clorídrico 3 N« Após agitação durante 45 minutos, adicionaram-se 50 ml de água e a mistura foi agitada durante mais 45 minutos. 0 produto foi isolado mediante concentração da mistura para um volume mínimo e extracção com éter (3 x 1&Θ ml). Os extractos de éter combinados foram lavados com solução aquosa de bicarbonato de sódio, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida. 0 produto (2,7 g> foi obtido sob a forma de uma espuma.
J
Etaoa Cs Preparação de éter de oxima de 0—benziΙ-3-hidroxx—tia-croman-4-ona A uma solução sob agitação do produto da Etapa 8 (84Θ mg) em ml de piridina a adicionaram-se 84© mg de hidrocloreto de benziloxiamina. A mistura, resultante foi deixada aquecer até ao valor da temperatura ambiente durante 12 horas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi distribuído entre 10 ml de solução aquosa de bicarbonato de sódio e acetato de etilo (3 x l@€í ml) . Os extractos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo proporcionou um óleo incolor.
Etaoa Da Preparação de cis~4~aminotiocroman"3-ol A uma solução sob agitação de 1,2 g de oxima de Q~ben-zilo em 1Θ ml de teirahidrofurano seco a 0°C adicionaram-se 12 ml de uma solução 1 M de borano em THF a uma taxa tal que a temperatura não excedesse 5°C. A mistura resultante foi deixada aquecer até ao valor da temperatura ambiente durante 12 horas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com 5 ml de solução aquosa de hidróxido de potássio a 113%. A mistura foi agitada à temperatura de refluxo durante 1 hora, arrefecida para α valor da temperatura ambiente e extraída com éter <3 x 1ΘΘ ml). Os extractos combinados foram secos sobre sulfata de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida. A cromatografia deste produto em bruto proporcionou 615 mg de produto sob a forma de um sólido amarela pálido, pf 8ê~88°Cjj relação cis/trans 14sl de acordo coms 1 H RMN: <300 MHz) 8 7,1 ím, 4H>, 4,12 ím, 1H), 3,9 ím, 1H), 3,1-2,85 ím, 2H), 2,3 ís larg, 3H). EXEMPLO 39
Preaaracão de 4-amino-isotiocramano
Etapa As Preparação de oxima de O-metil-isotiocroman-4-ona A uma solução sob agitação de 1,Ô8 g <6,57 mmol) de lH-2~benzotiopiran-4í3H)“ona íisotiocroman-4-ona) em 10 ml de piridina seca adicionaram-se ©,55 g íó,57 mmal) de hidrocloreto de metoKilamina. A solução foi agitada sob uma atmosfera de argon durante 2 horas, após o que a solvente foi removido no vácuo e o resíduo distribuído entre EtOAc e H^D» A fase aquosa foi extraída mais duas vezes com EtOAc e os extractos da EtOAc foram lavados com 3 x 15 ml de HC1 i N, depois com salmoura. Após secagem sobra Na^SO^ o solvente foi removido, deixando 1,13 g de um óleo castanho avermelhado. A cromatografia sobre gel de sílica (EtOAc a 257. em hexano) proporcionou 0,880 g do composto em epígrafe sob a forma de agulhas incolores. ÍH RMN (CDC1_> S 3,71 ís, 2H>, 3,82 ís, 2H), 4,©2 (s, 3H), 7,12 ύ <m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,98 (m, 1H).
Etapa B: Preparação de 4-amino-isotiocromano 38,9 (0,21 mmol) do produto da Etapa 4 foram dissolvidos em 30© ml de THF recentemente destilado e a solução foi adicionada gota a gota a ©*0 a &Θ4 ml de uma solução de borano i M - THF» Após 3© minutos a ©°C, a mistura de reacção foi deixada aquecer até 25°C e prosseguiu-se com a agitação durante 36 horas à temperatura ambiente, ou. até estar terminada a reacção de acordo com CCF (EtOAcxhexano 25x 75 >» A mistura foi arrefecida para ©°C e interrompida pela adição gota a gota de CH^OH absoluto. Após agitação durante 1 hora a mistura foi concentrada e depois tratada com 15© ml de HC1 3 N, prosseguindo-se com a agitação durante 3 horas. A mistura foi extraída com éter para remoção de material de partida que não tinha reagido» A fase aquosa foi tornada básica com NaOH a 4©% para um valor de pH 1© e depois foi extraída com 3 x 2©© ml de EtOAc» Os extractos de EtOAc combinados foram lavados com H^G, salmoura, e secos (Na^SO^)» A remoção do agente de secagem e a evaporação do
V vw 1· **. de amima pura sob a forma de um solvente proporcionaram 28,9 g óleo vermelho escuro. RMN (CDC13> « 1,86 ís larg, 2B>, 2,79 íddd, 0=1,4, 5, 13, H3, 1H), 3,14 (dd, 0=3,6, 13, H3, 1H), 3,61 <d, 0=16, H3, 1H), 3,82 <d, 0=16, H3, 1H>, 4,10 (t, 0=4,2, H3, 1H), 7,1-7,4 Cm, 4H). EXEMPLO 4Θ
Teste de Inibição dg Protease Virai de Expressão Microbiana
Estudos de inibição da reacção da protease expressa em Escherichia coli com um substrato peptídico EVal-Ser-Sln-Asn-íbe-tanaftil)AIa-Pro-Ile-Val, 0,5 mg/ml no momento em que é iniciada a reacção! foram realizados ecn acetato de Na 5Θ mH, pH 5,5, a 30°C durante 1 hora. Adicionaram-se várias concentrações de agente inibidor em 1,0 μΐ de DMSO a 25 μΐ da solução peptidica em águ.a. A reacção ê iniciada pela adição de 15 μΐ de protease 0,33 nM <0,11 ng> numa solução de acetato de Na 0,133 M, pH 5,5 e albumina de soro bovino a 0,26%. A reacção foi interrompida com 160 μ.1 de ácido fosfórico a 5%. Os produtos da reacção foram separados por meio de CLEP CVYBAC wide pore 5 cm C-18 de fase inversa, gradiente de acetonitrilo, ácido fosfórico a 0,1%). A extensão da inibição da reacção foi determinada a partir das alturas dos picos dos produtos. A CLEP dos produtos, sintetizados independentemente, provou os padrões quantitativos e confirmou a composição dos produtos» Os produtos de síntese nos Exemplos 1-18 inclusivé apresentaram valores IC^ na gama de valores 0,1-10 nM,
Conquanto a memórias descritiva anterior ensine os princípios do presente invento, com exemplos que são fornecidos a título ilustrativo, deve ser tido em conta que o invento abrange todas as variaçõess adaptações ou. modificações usuais no âmbito das reivindicações apresentadas e dos seus tes« que caiem squ.iys.len~
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Claims (2)

  1. •f A * w. CDmDOSuD DS Processo para a preparação de férmul τ λ » em que A és í) hid roqénia% 0 2) Ri-C- em que R é hidrogénio^ ou l) ϋΐ_Α alquila ou. Ct âlquenilo, quer substituído, quer não substituído com um ou mais de i) C„ ., alquilos 1~'·4- ii) hidroxi5 iii) carbo^i?
    iv) halogénio em que halagènio significa F, C í, Br ou Iρ V ) amino? V X > ϋ ^ "T W. 1 C O f"'. mL ' L> 1 LíLJFi Λ i, U ij vii) C^_^. alcDKi não substituído ou subs t i tu á. d 0 com tetrahidropirano % V x i X ) “CUNR “Rg;sTi que rr H" b i-r~ sSd iguais du diferentes e são hidrogénio5 C1„=; alquilo ou C,_cr alcoxialquilo ou. estão ligados, quer directamente formando um heterociclo da 5-7 membros tal como pirrolidinilo ou píperidilo, quer 1X } X) '-..J'··!' δ Q ·'·. . através de um heteroãtomo ssiecc .tonado de entre N, 0 e S, formando heterociclo de 6 membros com o átomo de asoto a que estSío 1 igados5 ta-1 como morto 1 inilo5. piperasinilo ou N-C1__P a i qui1p i pera zini1o % -y-NR^R^S -N-D- ϊ X r-A em aue* R é hidroqén ;ÍO DU Ca i 'H· alqui 0 S 0 NR n ϊϊ !i U D é —r- *r e Δ V. 0 é isl, C, _ alquilo, C„ ,, alcoxi ou NR^R'- 5 C_, cicioalquilo ou C, Λ ^ arilo? ο--- / · ο~ίΐί heterociclo de 5 ou 6 membros, saturadc ou J insaturado, tal como furilo, morfolino. ou um anel heterociclico biciclicq, saturado ou insaturado, estando o anel ou anéis substituídos ou não substituídos com i) q 0 «1 ii) -OH, iii) NH, QU iv) ~ 1 —4 alquilos ou iii) ar i 1 o ou c a r boc í c 1 i c o átomos· ue carounu, isdo su bst i tuí dos ou subst i tu í dos com um ou mais de
    ía) halogénio, <b> hidroKi, (c) C, alcoKi, <d> alquila (s) “MhV,s em que R é tal coma t—« foi atrás definido, D (f) -COR ? 0 ll (g) -CNR?, (h) -S0oNR„, Λ. ' <i) -CH^NR„, H C j) -N-C-R, ou } R <k) -N-SO,Rs R xiv) -D-E(CH^) 03 ~R, em que m é 2 2 m π - ^ e n é Φ-5? b) arilo com 6-1Θ átomos de carbono, nSo substituído ou substituído com um ou mais de i) Ci-4 al<’ull°» ii) alcoKi, iii) hidroxi, ou iv) halogénio;; V) -nr.-sí All 0 vi) -COR, JJ 0 11 vii) -cnr2, viii) -so2nr2, ix) -ch^nr,, X) -NRCOR, xi) -NRSO^R;
    c) heterociclo com 5 ou 6 membros; 3) R j~S0r~, 4) R^~N-S0o”, em que Ru é H ou C^g. alquila au ligada a R* , quer directamente formando um heterociclo com 5-7 membros tal como pirrolidinilo ou piperidinilo, quer através de um heteroátomo selleccionado de entre N, 0 e S, formando um heterociclo com 6 membros com o asoto a que estio ligados, tal como morfolínilo, piperaEinilo, ou N~C, ^ alqui1—piperazinilo; J 5) 0 II R^N-C-;J,5 6) 0 2! R*-S-C-; J 7 )
    são independentemente a; H, fa) ^1-6 não substituído ou. substituído com um ou mais de i) halogénio, i i) OH 5 iii) aril SO^-? iv) -O-C(CH^) 03 ~R5 d m n ? c) arila não substituído ou substituído com u.m ou mais de J i) alquilo. ii) C, _ alcoxi, í—-> iii) halogénio? iv) nitro? V) acetoai 3 vi) dimetilaminocarbonilo vii) fenilo? viii) C« _ alco?<icarbonilo5 i d) fluorenilo, e) R°5 s e R° podem estar independentemente ligados formando um sistema anelar monocíclica, bicíclico ou tricíclico que é cicloâlquilO; por e>í» adamantilo, ciclopentilo,. 186
    ou ciclohexilo, s podem estar substituídos com Cj λ slcjuilDj 1~4 J f> um anel heterocíclico com 5-7 membros, saturada ou insaturada, tal como piridilo, furilo, 1,3-dioxolano, ou tetrahidrofurílo? ou um anel heterocíclico bicíclico com 7—1© membros, saturado ou insaturado, tal como benzisoxacolilo, 4H-1,3-ben2otíioxina, estando o anel ou anéis não substituídoís) ou substituída<s> com alquilo? ò 7 8 g) R , R e R podem estar ligados independentemente, formando um anel heterocíclico com 5-7 membros, ou um anel heterocíclico bicíclico com 7-1© membros, saturado ou insaturado, não substituído ou substituído com um ou mais de i) acetiloxi, ii) alquilo, J iii) hidroxi, iv) hidroxi alquilo, v> alquiloxi alquilo, vi) fenil alcoxi, ou vii) alcoxi? 0 11 Ri_p_§ 1 OH 8)
    em que 2 á U, S, ou HH e <3 ffí R e R sSo independentements a) ~ÍCH> -R11* π ► > alquenii-R^ * s 9 10 em que n é 0-5? , e R" au R" ' ou ambas têm de estar 12. substituídos com R i i R“ é J a) b) c) d) hidrogénio, ^1-4 I í cicloalquilo, facultativamente substituída com hidroííi, i ^ç-10 arii°? não substituído ou substituído com R % e facultativamente substituído com um ou mais ae i) balogénio, ii) Ci -4 alqui iii} Ct alcoK iv) hidroKi 5 188
    J J ε) heierociclo monociclico ou. bicíclico contendo 1 a 3 heteroétomos escolhidos de entra N, 0, Se que nâ'o está substituída ou está substituída com R12 e f acul tativacnente com um ou ma is de i) halogénio. ii) alquilo. iii) alcoKi? i*? 14. a) -X-(CH^) ~~NR ~R em que X é -0-, -S-, ou -MH-, m ^ m 13 14 e 2-5f e R e R são independentemente hidrogénio ou i) C, , alquilo, X— Õ ii) C. , alquilo substituído com um ou mais de X *“*q <a) C, -j. alcoKi, Á íb) -OH, <c) -NR? em que R á hidrogénio Ci_4 alquila? J iii) iguais ou diferentes e ligados formando um hsterociclo com 5—7 membros, tal como morfolino, contendo até dois heteroátomos adicionais seleccionados de entre -NR, Q —0—, —3“, —S~, ou — S0»g~ 3 estando o referido hsterociclo facultativamente substituído com Cj„4 alquilo? m το -.¾ - ' » j*' ,, - - ? D λ · iv) hsterocicla araniática não substituído ou substituído com um ou ma.is de Ca) , alquilo, X~~*r íb) -NR, b) -<0Ho> -NR^R14 em que q é 1-5 e R*e R14 são tal - 3 i 3 í 4 como foram atrás definidos? excepto que R " ou R não são H ou C, , alquilo? 1 *~ó c) ben^ofurilo, indolilo, azacicloalquílo, asabiciclo C-, „ „ cicloalquilo, ou bensopiperidinilo, /""i i substituído ou não substituído com alquilo? 0 1 A 1 A -OH du-NHR em que R é -Hs -CH, -Cj^-alquilo ou -COOR? H é 1) O·*· -y cicloalquilo não substituído ou substituído O / com um ou mais de a) C*» alquilo, A 1 b) hidroxi, c) -NR.-,, d) -COOR, e) -CONHR, f) -NHBO^R, 0 g> -NHCR, h) arílo, i> arilo substituído i) heterocic1o, ou alquilo? 19@
    Q è I OH V -N CHj NHR NHR1' I Ví \V : c ; OH OH \?/k or Ç H i OH 1 b em que R é tal como foi atrás definido? X é 0, S ou MH; e W é 1) OH ? 2) NH2? rr \ ·_«} OR, ou 4) NHR 5 B está independer!temente ausente ou é J Z; em que R" é a) -CHtCH·,)^, v! £· b) -CHÍCHjHCH^Ís c) -feriilo? 21 1) J é -V Ν'λ vc.i7 YR em que2 Y é 0 ou NH „ K 17 ,í er a) Hp b} C alquilo, não substituído ou substituído com um ou mais de 1 01 ~
    i) -nr2, ii) -0R iii) -NHSO- C, . alquilo jl 1 —4 iv> -WHSO„ arilOj ou -WHSO xí 1 í dialqui1aminoarilo), V ) -CH^OR, vi) ~C1~4 alquilo, 0 IS vii) —COR Jt 0 u viii > -CNR,, 0 SI >;) -NHCR, J J
    -vV"' x i i i} xiv) XV) xiv) xvii) J xviii) •Ί» —·* · —- -NR-, A em que A é um cantraião,, ,.dÍ3d19 _1S -.,19 „ . -NR R em que R e R sao iguais ou diferentes e são C^_i_ alquilo ligados directaments formando um heterociclo com 5-7 membros contendo até um heteroátomo adicional seleccionado de entre -O—, —S-, ou -NR-, arilo, -ÇHO, -0P<0) COR^em que R‘v é H ou arilo, ou 0 II -Q-C-C1alquila substituída com um ou mais de amina ou amina quaternária, ou -0-EtCH„) 03n-R, ou -0PC0X0R )^í 2 m ? x ) c) —E <CH*·,) 01 _CH-r ou -EÍCH^Í Ol Hf -i m π o 2 m n 5 2) N(R17),; ou
  2. 3) -NR*®R^ em que R^® e R^ são tal como foram atrás definidos?
    a> hidrogénio? b) arilo não substituído ou substituído com um ou mais de J i) halogênio, ii) -0R? em que R é H ou alquilo? 0 ii iii) -COR, 0 ii iv> -CNR?, v) —CH .^MR „ i, vi 5 -SO?NR„ vii) -NR^? 0 viii) --NHCR ·., ix5 ^t—4 alquilo? /·() T en ilo, Ki) -CF-,» * R I xii) -N-S02R, k i ii) -Calquil-NR^, xiv) —OPCOMOR^í.^ em que R è H ou arilo? ou 194
    κν) -0”C“-Cj_^ alquilo substituído com um ou mais de amina ou amina quaternária ou -OPCOMQR >„[[ K j£ J c) um anel heterocíclico com 5-7 membros ou um anel heterocíclico bicíclico com 7—10 membros saturado ou nSo saturado5 tal como isocromano, cromano9 isotiocromano, tiocromano, benzimidazole, benzotiopirano, oxobenzotiopirana, benzopirano, benzotiopiranilsulfonaj bensotiopiranilsultóxido, estando o anel ou anéis não substituído(s) ou substituidois) com um ou mais de i) halogénio, ii) ~0R, em que R é H, C^_4 alquilo, ou alqueniio, 0 ff iii) -COR, 0 J iv) -CNR0, V) -CH„NR,, j£. * vi) -s°2mr2. vix) -nr2? Q lí viii) “NHCR, ix> ^1-4 alqoilo. X) fenilo, xi) -CF,., R I xii) -N-SO^R, ííiii) fenil Cj_4 alquilo. xiv) κν) xvi) :", , V ?f nxV - -·* ~0P(0> (pR.{>7 ©m que Rw é H ou arilo 0 ΪΙ -0-C-Cjalquilo substituído com um ou de amina ou atnina quaternária., ou -0P<0) <0Rt,) ou -OCÍCR-J 03 -R, ou x z z m n -O-C-O-nCl-L) 03 -R j 2 m n 5 d) um anel carbocíclico com 5 a 7 membros ou um anel carbocíclico bicíclico com 7-í€* membros saturado ou não saturado,, tal como ciclopentano, cicloheKsna, indano, norborsno, ou naftaleno, estando o anel carbocíclico não substituído ou substituído com um ou mais de i) ii) halogénio, -OR, ou -CH^OR 3 em que R é H ou alquilo* iii > 0 St -COR21 , em que R21 é H, -CCH^) -NR^, C, n ui 1 “· 1 ò alquilo, piridina, -tCHr,) NR-CCH0) -NR^, J-· I I j—· I 2 0 -(CH^) -C-0R, -CíCH^)m03o~R, quinuclidinioilo substituído com R, piperazina Calquil-benzilo substituído uma ou mais vezes com R, ou morfolinoalquilbenzilo, 0 1} iv) -cnr7. V) -CH.-pMR.-,, vi) —SO^-jNFL—,, jL ZCm vii) -NR0, JL * ^ : Ο it viii) —NHCR, ík) C1_A alquilO; x) f eniIo 5 X i ) -CF-,. ? R κ i i) —N—S0oR? xiii) —OPíO) íDRw),-j em que R . é H ou arilo,, Λ Z. Λ 0 II xiv) -O-C-C„ alquilo substituído com um ou X *t de ãíiiina ou amina quaternária ? ou -0Pi0)(OR )„, ou ~OC{CH„> 0J -R» ou x o a fíi n n xv) —O-C-O-C £CH.-t) 03 -Rs Λ m n 5 ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.5 caracterizado compreender5 entre outros passos5 o passo de reaeçâo do intes1 o xárxo BOCNH XHO 3
    por {πε P-Y -R' m com CCH^l^SiCH^MgCl de modo a produzir o intermediário ι Ή
    BOCNH Jr Si(CH3)3 P-VK' em que P é um grupo protector; ΥΛ é D, N ou S; ou Y—P é -ÍCH^)_-CH(QMe)^. m i! *£.
    Reivindicação i. 22 a — Kruusísso de acordu uum a caracterisado por A ser. R“-h-n-C-; .8 Reivindicação Q ser 31» - Processo de acordo com = caracteríza.do por B estar ausente ou presente -CH-CH, OH J V ' ,ν ; V ·' V ' ,ν ; V ·' 4a. - Processa de acordo com a KsivindIcaçao 20 2* caraterizado por B estar ausente e J ser NH-R*'"’ em que R " © um anel carbocíclico bicíclico ou um anel heterocíclico substituído com 7 a íΘ membros que pode estar saturado ou nso= 5ã« ~ Processo de acordo com a Reivindicação ls carac-terizado por se preparar um composto que é; N-(2-(R)~hidroxi-í(S)-indanil)-5(3)-(1 = 1-d i ms t i1s t ox i c a r faon i1am i-no) —4í S) —hidroxi—ó—f eni 1—2(R) — ((4—(2— (4—morf ol ini 1)eto-xi) f eniI) — eti 1) hexanamida N-(2-(R>-hidroxi — i (B) — indanil)— 3(5)--( (2—tetra—hidrof uranil ) cacho·* ni 1 amino)) -4 í S) -hidroxi-6-f en i 1 -2 í R) - < (4- (2- (4-mor f o 1 in i 1) s tox i > · fen i1)meti 1> hexanamida s N- í 2- í R) -h i d r o x i -1 (S) - in d an i 1) -5 í S) - í 2- hid r ο κ i s t o x i c a r bon i 1 ara i ·-no) —4 (B) ~-hidroKÍ-6~feniT-2(R}- ((4— C 2- C 4—mor foi inil letoxi) f enil) — meti1)hexanamida 5 J N-(2—(R)—hidroxi—1(B)—indan i1)—5(5) — íí—m©tiletoxicarbonilamino)—·4 CS)—hidroxi—6-feni1-2(R)-((4—< 2-(4—morfoiinil)etaxi)feni1)-iTse til) he x an a mi da ? N-(2-(R)-hidroxi-l(S)-indanil)-5(S)-(etoxicarbonilafflino)-4(S>-hi-droxi-ó—fenil—2(R)—((4—(2-(4—morfolinil)etoxi)fenil)metilJhexana- iTiida, N—Í2—CR)—hidroxi—I(S) —indanil5—5(S) — (í s1—dimetiletoxicarbonilami· no)-4(S)-hidraxi-6-í4-(2-(4-morfoiinilJetoxi)fenil)-2(R) —(3 *-fe— nilprop —2—en—1—il)hexanamidas {2-ben sarnido1i1meti1>-N-5< S)-tl,1-tíimetiletoxicarbon i1amino)--4(S)”hidroxi~6-<4-íZ-<4-morfolinil)etoxi)fenil)-2(R)~(3*—fenil-pr0p-2'-en-i-il)-hexanail isalaucil amida, N^(2-benzamidolilmetil)-N'-5<S)-(i,i~dimetiletoxicarbonilamino)~ „_4 < 3)-hidrox i-6-feni1-ΐ 2R)-< 4-< 2-<4-morfo1ini1)etoxi)fen i1)-he- 1 isolst-ici lsfoi.cJâ ^ jsj-{ < pirrola£3s2-b3piridin-2”il )metil)~N' -□ CS C i, l-dimetíletoxi-carbonilamino)~4(B)~hidroxi~6-fenil—2(R>—<4—Í2-Í4—morfolinil)eto~ >;i) fenil )-hs;<anoil”isolaucilaínida? jss~{ (5“<2-mDrfoliniletil)pirrolDE35 2-b3pàridin-2-il)metil)-N'- -5 £ S) — < i ? í ~d ime ti 1 etox icarbon iIamina)-4CS>—hidraxi-6-fenil-2íR}-— (4—í 2-<4—mor foi inil >etoxi) fenil >—hexanoil-isoleucilamida, N- (2 < R Ϊ-hid roxi-i < S)-indaniI)-5 < S >-<1,l-dimetiletoxicarbonilami-no>-4(S)-hidroxi-6-feni 1-2<R)-(<3-í2-C4-morfol inil> etoxi) feni 1)~ ínstil )hexanafnida5 N-<2<R)-hidroxi~lCS>-indanil)-5íS)-(1, i-dimetiletoxicarbanilâmi-na>—4ÍS)—hidroxi-6—(4-(2-(4—morfoiinil)etoxi> fenil)—2(R)—fenilme-ti1—hexanamida, N-(2íR)-hidroxi-í (S)-indanil )-5íS)~íí , l-dimetiletoxicarbanilami-—o) —4 (S) — hidroK i-6— ( 4— (2- í 4—mor foi in i 1) etoxi) f en i I > —2 C R) — ((4— (2— -“(4-jTiOrfolinil >etoxi)fenil )metil)hexanamida, N-C2CR}-hidroxi~i(S)~ben2opiranil)-5(3)-(1,l-dimstiletoxicarbo-nilamino)-4<S>-hidroxi-6-(4-í2-(4-morfolini1)etoxi >fenil)—2ÍR>-~((4-Í2-Í4—mor foi inil > etoxi)· fenil > meti 1) hexanamida. 199J J J
    Ν-(ZÍR)-hidroxi~l(S)-n i1afflino)-4 <3)-hidrox hanzopiranil )-5(3)- í i , l-dimef:x íetoxicarbo-i-6-( 4-(2-( 4-morfo1in i1)s tox i)fen i1)-2 í R >- -((4-hidroxifenil)metil)hexanamida. W— (2(3) ,3-{R)-di-hidrQxi~i ÍS)~indani.l )-5(S)-C 1, i-dimetiletoxicar-bonx 1 amino > -4 (S > -hidrox i~6~fen i1-2(R >-(í4- í 2- < 4-morfo 1 in i 1) eto- xi)fenil> meti 1) hexanamida , N-(2(S> v3-<R>-di-hidrQxi~l (Sí-indanil )-5(3)-(1, l-dimetiletoxicar-boni1amino)-4 í S > —hidroxi-6-feni1-2 í R )-((3-C 2-(4-morfo1in i1)eto- x1> feni1)meti1)hexanamida„ N-(2(R)-hidroxi-i(S)-indanil)-5(3)-(1ji-dimetiletoxicarbonilami-no)-4ÍS)-hidroxi-é-í4—(2-(4-morfolinil)etoxi)fenil)metil}-2íR)-(4-(2-\4-iriQrfolinil >etoxi)fBnil )metil >hexanamida, N-< 2(R >-hidrox i-i(S)-indan i1>-5(S >-í1 no >-4(3)-hidrox i-6-feni1-2(R)-<(4-(2- 5l-dimetiletoxicarbonilami-(4-morfolinil)propiloxi)fe nil )metil)hexanamida. N-(2(R)-hidroxi-l(S)-indanil)-5(3)-(15 í-dimetiletoxicarbonilami-no>-4(3 >-hidrox i—6-fen i1-2 < R)-((4-í 2-dimeti1aminoetox i)fen i1>meti 1) hex an amida. N-(2(R>—hidroxi—1(S)-indanil)-5(3)-(í,í-dimetileioxiearbonilami— nQ)-4(S)-hidroxi-6-fenil-2(R)-((4-(2-(í-piperidinil)etoxi)fenil)~ meti1)hexanamida, N-(2(R)-hidroxi-l (S)-indanil )-5(3)-(1 no >-4(S)-hid rox i-é-fen i1-2 < R)-<< 4-(2- ,1-dimetiIetoxicarboni1ami~ (í—pirrolidinil>etcxi)fe nil ) meti 1)hexanamida, N-<2ÍR)-hidroxi-l(S)—indanil )-5(5)-( i , 1 -dimetiíétôxicar boni1ami-no)-4 í S)-hidrox i-é-fen i1-2 < R>”í< 4-{2~(N,N~bis(2-metox ieti1)ami-ncOetoxi>fenil)mefcil)hexanafl»ida, N-í2{R>-hidroKi~i<5)~indanil)“5(S>-(l,l-dimetiletQKicârbonilami~ no)“4<S)~hxdroxi“6“fenil-2íR>-^ <4~<2~ítiamorfolin-4-il)etoxi)fenil )metil)hexanamida, N-(2(R)-hidraxi-l(S)-indanil)-5(3)-(1,l-dimetiletoxicarbonilaffli-no)-4 í S >-hid ro x i-6-feni1-2 <R>-(4-(2-< 4-(i-oxotiamorfoiin-4-i1 > -etoxi)fenil)metil}hexanamxda? N-í2ÍR)-hidroxi--l ÍS)-indanil )-5(5)-( 1 ji-dimetiletQxicarbQnilafni-no)-4 < S)-hidrox i~6~ feni1-2(R )-Ç 4-í2-í 4- <. 1,1-dioxi tiamorfoiin-4--il)etoxi)fenil)metil)hexanamida, N-C2<R)~hidroxi-í (S)-indaniI )-5<S)-< 1 , i-dimetiletoxicarbanilami-no)~4íS>“hidroxi-6~fenil-2(R>~(4-(2-(i-í4-metilpiperasin-l~il)-e tox i)fenil)meti1)hexanamida, N—(3(S)-hidroxi—4(S>—benzopiranil>-5(B)~C1,I-dimetiletoxícarbo-nilamino)-4íS)-hidroxi~6-fenil-2íR)-( í4-(2-<4—morfalinil íetoxi )— fenil)metil)hexanamida, M-í2(S)-hidraxi-l(S)-ben20tiopiranil )-5(S)-í 1,i-dimetiletoxicar— boni1amino)-4 ( 8 >-hidroxi-6-feni1-2{R> ~< C 4-< 2-< 4-morfoliní1)eto-xi)fenil)meti1)hexanamida5 N-(2(R>-dimetiIaminoacetoKi—í (S)-indanil)-5(8)-(1,1—dimetiletoxi· car bon i1amino)-4 < S)-hid rox i-6-fen i1—2(R)-((4-<2-í4-morfoiinil)-etoxi)fenil)metil)hexanamida. N~(2(R)-acetoxi-i (S)-indanil >-5<S)~( 1 ? i-dimetilètoxxcarbanilami-no)~4 í S)-hidrox i-6-fsni1-2(R >-í í 4-í 2-(4-morfolini1)etox i)fen iI) -metil >hexanamida, N-(2(S> ?3íR>-diacetoKi-í(S)-indanil)-5(3)-(15i-dimetiletaxicarba-nilamino)-4<S}~hidraxi-&~fenil-2(R)-( (4-(2-(4-morfolinilJetoxi)~ f eni 1>meti1> hexanamida 5 N-(2(R>-hidroxi~l<S}~indanil)-5(3)-(í ? i-dimetiletaxicarbonilami-no)-4(S>-hidroxi-6-fenil-2(R>-( (4-(4-(2~mstoxxetxiaffiina>etDXÍ>fe-nil>meti1)hexanamida3 N-(2(R>~hidroxi-l(S)-indanil)-5(8)-(i5l-dimatiletoxicarbanilami-no)-4ÍS)—hid rox i-è—fen i1-2(R >-(3—(3—< 2-(4-morfolin i1)etox i)fe-nil>prop~2~en~l“il>hexanamida. N“í2íR)-“hidroxi-í (S)-indanil )-5(3)--( 15 i-dimetiletoxicarbonilami-no) -4 (S>-hi dr ox i-é>-f eni 1 -2 (R > - í 3- (4- (2- (4-morfo1 ini I) etoxi ) τεπί 1 >prop-2~en~l-il)hexanamida? N-(5-C2~{4-mprfolinilJetoxi }-2-ben2imidazDÍiImetil))-5(3)-(1,1--dimetiletoxicarbon ilamino)-4 < S)-hidrox i-6-fenx1-2(R)-(í 4-í 2-(4--fflorfolinil)etDxi>fenil)metil) hexanoil isoleucilámxdaj W— (5—(2—(4—morfolinil )etoxi).benziniidazolilmetil í )-5(3)-( 1 ? 1-dime-tiletoxicarbonilamino)-4íS>-tiidroxi-6-feni 1-2(R)-( (4-(2-(4-morfd-linil )etoxi) fenil)met.il) hexanamida, N-(2(R)-hidroxi-l(S)-indanil)-5(3)-(1?l-dimetiletoxicarbonilami-no)—4(S)—hidrox i—6—fen i1—2 C R > — í(4—(2—í 2—hid rox ieti1amino)etox i) — fen i1)meti1)hexanamída , ~ 202 - N-í2íR)—hidroxi-i (S)-indanil)-5(5)-( 1,1-d ime tile toxicar boni lamino )-4( S)-hidroííi-6—feni 1-2 (R)-( (4-(2-( 2-meti 1 propi 1ami no)etox i >-fenil)metilíbexanamida, N-(3(R)-afRÍno-£<R>-hidrpxi-l (S)-indanil )-5(5)-( i , i-dicnetiletoxi-carbon i1amino)-4(S)-hidrox i-6-fsnil-2< R)-((4-(2-(4-raorfo1in i1)-etoxi)fenil)metilIhexanamida, N-< 2(R)-((3-piridinacarbaniIoxi)—1(S)-indaniI>)-5(3)-(19l-diffle-tí letoxicarbonilamino)—·4(B)—hidroxi—ér-fenil—2CR) —((4— (2— (4—csorfo— linil )etoxi)fenil )fnetil )hexanamidas N-(2(R)~n-hexadscanoilo:<i-l (S)-indanil )-5(5)-( i 3i~dimetiletc<xi-carbonilamino)-4(S)-hidroxi“é-fenil-2íR)-((4-(2—(4-morfolinil)— etoxi)fenil)metil)hexanamida} N- (2(R >-hid rox i-i < S)-indani1)-5(S)-í1,t~dimeti1etox icarbon i1ami-no)-4(S)-hidroKÍ-ò-fenil-2(R)-((4-(2-(3,5-di«etilaorfolin-4-il)-etoxi)fenil )metil )hexanamida, N-(2(R>-hidroxi-l(5)—indanil)
    5(5)-(1? i—dimetiletoxicarbonílami— C2j6—dimetilíisorfolin-4-il )- rio)-4(S)-hidroxi-6-fenil-2(R)-( (4-í etoxi)fenil)fiietil)hexanamida, fsj—(2(R)—hidroxi-1 (5)—indanil )-5(8)-( 1 s i dimetiletoxicarbonilasii— no)”4(S)—hidro;<i-6~fsnil-2(R)-( (4—(2-(2?2,6tetrametilpiperx-din-4-il)aminaetoxi)fenil)mstil)hexanafflidas N-(2(R)~hidroKÍ-l(S)-indanil)-5(5)-(1?í-diroetiletoxicarbonilami- no)-4(S>-hidroxi-á-fenil-2(R)-(í4-{3-<4-fflorfolinil)propil)fenil)- metiI)hexanamida,
    N-(2ÍR)~hidroxi-Í(S)-indanil)-5(3)-(1?l-dimetiletoxicarbonilami-no >-4(S)-hidroxi-ó-feni 2 ~2(R)-C 4-(4-morfol ini1)meti1feni1)meti1)-hexanamida. N-(2(R)-hidroxi-i (S)-indanil)-5(3)-Ci s i-dimetiletoxiearbanilami-no >-4(S)—hidroxi-6—feni1-2(R>-(í 4-í3-(bis-(2-metox ieti1)amino >-propil)fenil)meti1)hexanamida, N~(2(R)~hidroxi-líS)-indanil)-5(3)-(1,1-dimetiletaxicarbonilamino) -4 <S> -hidroxi-6-f eni 1-2 (R>-< (4-Í3-Í i-iiamorfoIin-4-ilIpropil )-fen i D meti D hexanamida, N-(2<R>~hidrDxi-I(S)-indanil)-5(3)-(1, i—disnetiletoxicarbanilami-na)-4(S>-hidroxi-è—fenil-2(R>-( (4-(2-(l-imidasalil))etoxi)feniDmetil )hexanamida 9 N-C3Í R)-hidrcxi“l CS)—indanil )— 5ÍS) — (1«1—dimetiletQ;<icarbonilaíRi— nα)-4<8)-hidrακi-6-fenil-2íR)-( <4-(2-(4-morfolinil)etoxi)fenil)-meti 1)hexanamida , N-(2(R>-hidrDxi-l(S)-indaniI)-5(3)-((1,2-dimetiI-2-hidrDXietil)-fosfaroamidato >-4(S)-hidroxi-é-feni1-2(R)-< í 4-C2-í4-morfolinil)-etoxi)fenil)meti 2)hexanamida , H-í2íR)-hidroxi-l(S)-indanil)-5(S>-íÍ5l-dimetiletQxicarbonilami-no>“4<S)~hidroxl-6-feniI-2(R)-( (4-(2— < 4-morf ol inil >-2—oxoetoxi>-fen i D meti1)hexanamida , N-(2(R)-hidroxi-l(S)-indanil)-5(3)-(1, i-dimetiletoxicarbonilamino )-4(S)-hidroxi-ó-fenil-2(R)-( (4-(3-dimetilaminopropil) feniDmetil >hexanamida, Ν- < 2 (R) -h id rox i -1 < S) - indan i 1) -5 < S } - (1 - adaman ti1ox icarban i1am ino)--4 í S í-hidroxi—6—feniI-2( R)-<( 4-(2-( 4-mor folinil)etoxi)fenil)meti 1 )hsxanamida, IM-(2(R)-hidroxi-l(S>-indanil)-5(S)-(1,1-dimetiletDXicarbQnilami-no) —4{S) —hidroxi-6—feni 1 -2(R > — ( (4-<2-(3-oxomorfolin-4-il)etoxi>-fenil)metil)hexanafl)ida, N-(2(R)-hidroxi-l(S)-indanil)-5(S)-<<1,i-dimetiletoxicarbonil>--Ala)—amino—4<S>-hid roxi-6~feni1~2 í R > ~ <(4-í 2-í4-morfo1ini1)eto-xi.}fenil )metil í hexanaroida, N—(2(R)-hiriroxi-l(S)-indanil)-5(S)—(Ala-amino>-4(Sí—hidroxi-6-fεπί l-2(R)-( (4-<2-<4-morfolinil Jefcoxi) fenil )metil )hexartaffiidas N-(2(R)-hidroxi-l(S)-indaniI>-5ÍS)~<1,1-dimetiletoxicarbonilamin-o)—4<S)-hidroxi-6-fenil-2(R>-((4-(2-(4-piridinilamino)etoxi)fe-nil)metil)hexanamida, N-(2(R)-hid rox i-1(S)-indan i1)-5(S)-(1,1“dimeti1etoxicarboni1amino )-4(SΪ-hidroxi-6-feni1-2(R)-((4-(2-(triazoli1)etoxi)feni1)meti 1 )hexanamida, N-(2(R>~(8-((2-d imeti1aminoeti Detilamino)-8-oxooctanoi1ox i > ~ -1(S)-indanil)-5(3)-(1,l-diffietiletoxicarbonilamino)-4(S)-hidraxi-—6-fenil-2(R)—((4-(2-(4-morfolinil)etoxi)fenil)metil)hexanamida, N-(2(R)—hidroxi—1<S>-indanil>-5{S)-<2»2-dimetil-l-propilaxicarbo-nilamino)-4ÍS>-hidroxi-6—fenil-2(R)-<(4-(2-(4-morfolinil>etoxi>-fenil )metil )hexanaígida? Ν- < 2 (R) -h idr αχ i-1 í 3) - indan i 1) -5 < S) - C í , i , 2- tr ime ti 1 -1 -propi 1 αχ ία a r bon iIamino) ~4 < S/-hidrox1-6-f eni1-2 < R)-(í 4“< 2-<4-mcrfo1inil)-etoxi)fenil>meti1)hexanamida, N-(2(R)~hidroxi-l (B)-indaniI )-5<S)-t í , i ,-dimetil-i-propilQKÍcar-bon i I araino) -4 iS) -hid rox i-6-f en i 1 -2 < R) - < < 4- < 2- í 4-morf α 1 in i 1) eto-xiífeail hnetil )hexanamida, CS > - < ciclahexi1ox ic arbon ilamino)-<2-í4-morfoiinil )etoxi) fenil )me- N-<2<R)-hidroxi-l<S)-indanil)-5 -4 C S)-hidroxi-è~ feni1-2 C R}-<<4-ti 1)hexanamida , N-C 2 C R)-hidrox i-1í S)-indan i1)-5(S)-< ciclopentiloxicarbon ilamino)--4ÍS}~hidroxi-6~fenil-2CR>-{ C4-Í2-C4—morfalinil)etoxi)fenil)meti 1)hexanamida , N-<2(R)-hidroxi-Í<S)-indanil)~5CS5“(ciclDheptilDxicarbanilamina}~ -4(S>—hidroxi-è-fenil-2£R)-( (4—<2—í4—morfolinil>etoxi)fenil>me-ti1> hexanamida , N-<2<R)-hidroxi-i CS)-indanil)-5CS)-C í-metil-i—propiloxicarbonil— amino>-4{S)-hidroxi-6-fenil-2íR)~< C4—(2-(4—morfolinil)etoxi >fe— niDmetil) hexanamida , N—<2íR)—hidroxi—í(S)~indanil)—5(S>—( i ,l-dimetil—2-hidroxietoxi— carbonilamino)-4ÍS)-hidroxi-6-fenil-2<R)-<{4-(2-C4-morfolinil>-etoxi)fenil>meti1>hexanamida, N-í2<R)-hidroxi-l (S)-indanil )-5<S>-< i ,í-dimetil—Z-metoxietoxicar-bonilamina)-4CS)-hidroxi-6-fenil~2íR)-C C4-C2-C4-morfoiinil)etáxi) fenil )metil)hexanamida. V.· λ. N-(2(R}-hidroxi-l CS)~indanil)-5(3)-( 1 ?l-dimetií~2-ímetoxietoxi>~ etoxicarbonilamino>-4(S>-hidroxi-6-fenil-2{R>-((4-í2-C4-morfDli~ nil >etoxi)fenil >metil )hexanamidas N-< 2(R >-hidrox i-1(S >-indan i1)-5(S)-C1,1-dimeti1-2-(2-(2-metoxi-etoxi}Btoxi)etaxicârbonilamina>-4<S)~hidrQxi-6-fenil~2<R)-( í4~(2 --(4-morfolInil )stoxi)fenil )metil )hexariajnida,, N-í 2(R)-hidroxi~1(S ) -indani 1)-5(3) - í 3-meti1-3—penti X ax icarbon i1-amino>-4 < S)-hi drox i-6-feniI-2(R)~ £(4-< 2-(4-morfolini1> etoxi)f e-ni1>meti1)hexanamida ? N-(2(R)-hidroxi-l (S)-indanil }-5(S>-C3-etil-3-pentiloxicarboniX-affiino)-4<S >“hid ro x i-6-feni1-2 í R)-í(4~( 2-í 4-morfo1in i1)efcox i > fe-nil>metil>hexanamidas M-(2(R)~hidroxi-lÍS>-indanil)-5(3)-( Í-bicicloC2j2923actilDXicar-bonilamino)-4íS)-hidrBxi-6-tBnil—2(R)-((4—C2—<4—morfolinil)eto— xi)fenil)metil)hexanamida. N-(2(RÍ-hidrDxi—1(S)-indanil)-5(5)-íí-biciclo£2?25 i Iheptiloxicar-faon i1amino)-4 í S > —hidrox i~6—feni1—2<R >-C < 4— <2—(4—morfoiini1> eto-xi>fenil)metil) hexanamida., N-(2(R)~h id roxi-1(S)-indan il)-5(5)-(metox icarbon ilamino >-4 < 5 >-hi-droxi-é-feníl~2(R>-(í4-(2-(4-morfolinil}etoxi>fenilImetilIhexana-mida5 N-(2(R)-hid roxi-1(3)-indan i1)-5 < S)-((2-·tetra—hidrofurani1> metox i— carbon i1amino)-4(S)-hidroxi-6-feni1-2 C R)-í(4-(2-(4-morfolin iI)-etoxi)fenil)metil> hexanamida P ~ 2Θ7 - Ν-< 2 ίR>-hidrox i-1 < S)
    - í C 4- < 2- < 4-mor folinil)- c ar bon i 1 amino) -4 < 5 >-hid rox i-6-fen i1-2 < R etoxi)fenil)matil)hexanamida. N-<2(R)—hidroxi—1 CSí-indanil >-5CB}-~<I~metil~Í--<2-ietra-hidrQfura~ n i I) etají icarbani 1 amino) -4 CS) -hidrax i-b-feni 1 -2 < R > — (< 4— í Ξ- í 4—mar-folinil)etoxi)fenil)metil)hexanamida* |\}-C2<R)-hidraxi-Í CS)-indanil )-5CS)-C1-meti1-1-í3-tetra-hidrofura-n i1)me toxicarboni1amino)-4(S)-hid rox i-6-fen i1—2C R)-((4-C 2-<4-mor-falinil)stoxi)fenil)metil)hexanamida* N~<2<R)“hidroxi-í(S)-indanil)-5íS)-<3-tetra—hidrofuraniloKicarbo-nilamino)-4{S)~hidroxi-6-fenil“2<R)-<(4-í2-í4-marfolinil)etoxi)~ fenil)metil)hexanamida. N-C 2 < R)-hidraxi-1C S)-indani1)-5 <3)-í3-tetra-hidrapiraniloxicarbo-nilamino)-4<S)-hxdroxi~6~fenil-2<R>~<C4-C2-C4-morfolinil)etoxi)-fenilímetil)hexanamida. N-C2CR)-hidroxi-l(S)-indanil)-5(S)-<4-tetra-hidropiraniloxicarbo- ni 1 amino) -4 < S) ~hidrox if eni 1 ~2 C R > - C C 4- í 2- C 4-morf α 1in i1} e tox i) -fenilímetil)hexanamida? N-C2CK)-hidraxi-1CS)-indani1)-5<S)-<(2-tetra~hidrapiranil)metoxi-carfaonilamina>~4<3)-hidroxi-ô-fenil~2CR>-< C4—C 2-<4-morfolinil >-etoxi)fenil)metil)hexanamida,* N-C2ÍR)—hidroxi—1 CS)—indani 1) —5 C B) — C 2—metox iacsti lamino) —4 ( S) — hi— d rox i-6-fen i1-2 C R)-<(4-í 2-í 4-mor fo1in i1)etoxi)feni1)meti1)hexanamida * Ν-ί 2 ί R > —hid rox i-1(S) droxi-6-feniI-2íR>-< ,nrf„in nr,ς>-(7-metaxiaceti 1 amino) 4íS) hi -—xnua niij-jlsí , , * , ό etoxi) f eni 1 ^meti 1) hexana-C 4- {2- (4-mor f ol nen** mida. N~(2CR>-hidroxi-Í (S)-indanil >-5 no)-4(S)-hid roxi -è-fenil~2(R)-( (p) -{'2~~ ( 2-metoxietoxi) acetilami— f 4- {2- < 4-mor f o 1 in i 1 > etox i > f en i 1) - meti 1)hexanamida, <2-(2-(2-metDxietDxiíetoxi>-(R)-<(4-(2-(4-morfolinil)eto- N-(2íR)“hidroxi~l(S)-indanil)-5(6)-acetilamino)-4 í S)-hidroxi"6~fen i1—2 ;<i)fenil)metil)hexanamida. N-(2 í R) -hidroxi-i í 3) -indani 1 > -5< S> -i i*1 -ctimeti 1 etoxícarbonx 1 atni- no)-4<S)-hidroxi-6-fenil-2(R)-í(4-(2-<4-morfolinil)etoxi)fenil>- metil)hexanamida. iM-(2íR)“hidroxi-lCS)“indanil)-5íB)“<(2<R)“tetra-hidrofuranil)câr boni 1 amino) -4 (S) -hidroxi-6-feni 1 -2 < R) ~ ^ ^ 4-mor foi a.n i 1) etu- xi)fen i1)meti1)hexanamida, N-<2<R)-hidroxi-HS>-indanil)-5(S)-U2(3)-tetra-hidrofuranil)car- bonilamino)-4(5)-hidroxi-ér-feni1-2(R) —*(4-í2-<4-morfoIinil)eto->5 i) f en i 1) me ti 1) hexanamida, N-(2<R)-hidroxi-í(B)-indanil)-5(6)-((3-tetra-hidrofuranil)car-boni 1 amino) -4 < S) -hidrox i-6-f eni 1 -2 (R) ~ * ^ 4-l' K 4-mor f o 1 in i 1) e táxi )fenil)meti1)hexanamida, 2-meti1propi1ox icarboni1ami~ -(4-morfoiinil)etoxi)fenil>— N—(2<R)—hidroxi—i(S>—indani1)-5(S)-( no)-4(S)-hidroxi-6-feni1-2 í R)-ί í 4-í 2 meti1)hexanamida, N-í2<R>-hidraxi-l!S>-incJanil)-5(S!-<2_'i'eloí'isto>!icartIonilsl,,lrioí~ -4<8)-hidrDKi-6-fenil-2(R)-((4-<2-(4-«oríolinil)etoxi)fenil)Be- ti 1) hexanamida, N-(2(R>-hidroxi-l(S)-indanil)-5<S)-(2-<2-metoxietDxi)etoxicarbo- i1amino)-4 í S)-hidroxi-6 -feni1-2 ( R ?-<< *2~(4-mor fo1in i1)etox i)fé rtil )metil>hexanamida, N-í 2(R>—hidroxi—1 (S)-indanil )-5(3)-(2-(^(^ metox j.etoxi /etoxi) etox icarbon 11 amino) -4 (S) -hidroxi-6-f en i 1 "2 (R) - < (4-(2-( 4-mor f o 1 i-nil >etaxi>fenil >metil )hexanamida, 1 N—(2(R>—hidroxi—i (S)—indanil)— 5(S) — (1»1—dintctiletoxicarbonilanti· no >-4(S)-hidroxi-6-feni1-2 < R >-(< 4-(2-<2-oxomorfolin-4-i1)etoxi) fenil>metil)hexanamida, N-(2(R)-hidroxi-l(S)-indanil)-5(3)-(1*> l-dimstiletoxicarbonil-N— -meti 1amino)-4(S>-hidrox i-6~fen i1-2 <R í-í< 4-(2-(4-morfolini1)eto-xi > fenil )metil) hexanamida. N—(2ÍR)—hidroxi-i(S)-indanil)-5(3)-(1,i-dimetiletoxicarbonilami-no)-4(S)-hidrox i-6-f en i1-2 í R)-(í 4-(2-C 4-morfo1ini i)eti1tio)fenil >meti Γ) hexanamida, N-C 2(R)-hidroKi-1(S)-indani1)-5(S)-<ícarboben zilox i)amino)-4(3)--hidroxi-6-fenil-2CR)-((4-(2-í4-roorfolinil)etoxi)fenil)metil)he~ xanamida, N-(2(R)-hidroxi-i(S)-indanil)-5(S)-(4-piridilmetiloxicarbonilamina )-4{S)-hidroxi-6-fanil-2(R>-< (4-(2-(4-morfolini1)etaxi >fenil)-meti1)hexanamida. Ν~( 2(R> -hitíroxi-í (S) -indani 1 >-5í S) n-propi loxicarbonilamina) -~4 (S) -hidroxi-6-feni 1 -2CR)- (C 4-<2~ < 4-marf o 1 ini 1)etdxi) f eni I}meti l)hm tanamida, W--(2(R)-hidroxi-i (S)~indanil>-5(S>~(n-butiioxicarbonilamino)-"4(S)-hidrox i-6-fenil-2(R>-(<4-(2-(4-morfdIin i1) etox i > fen i1)meti 1) hexanamida , N-(2(R)-hidroKi“l<S}-indanil)-5íS)-<n-pentiIoxicarbonilamino)-“'4{S)-hidroKi-6-fenil-2(R)-( (4-(2--(4-morfolinil letoxi) fenil )me-t iI)hexanamida, N-(2(R)-hidrox±-Í(S)-indanil)-5(3)-(1,l-dimetiletoxicarbonilami-no)-3CS), 4(S>-di—hitíroxi-6—feniI-2(R>-C <4-í2-(4-morfolini1)eto-xilfenil)metil)hexanamida, N~{4(R} -hid rox i-2(R > -meti 1 -1 (R) -c ic 1 opert fciI>-5(S)-Cl,l-dimetil-etaxicarbonilamina)-4(S)~hidrDKÍ~6-fenil-2(R)-(t4-<2-C4-mprfoli-nil)etoxi)fenil)metil)hexanamida, N-(4(R)-hidroxi-2(S)-metil-l(R)-ciclDpentil)-5(3)-(1,i-dimetil-etoxicarbonilamino>-4<S)-hidroxi-6-feni1-2íR)-í í4-í2-(4-morfoli-nil)etoxi)fenil)metil)hexanamida, N-(2(R)-hidroxi-5(R)-metil~i(3>-eiclapentil)-5(3)-(i,I-dimetil-etoxicarbonilamina)-4(S)-hidroxi-6-feni1-2(R)-((4-(2-(4-morfoli-n i1)etox i > fen i1)meti 1)hexanamida, N-(2(R)-hid rox i-5(S)-meti1-1(S >-c ic1openti1)-5(3)-(1,1-d imeti1-etox icarbonilamino)-4(3)-hidroxi-ò-feni1-2(R)-í í 4-< 2-í 4-morfoli-nl)etoxi)fenil)meti1)hexanamida, 211
    N~(2<8) ,,3<R>-di-hidroxI~5<R)-mefcil-í <S)-cicIapentil )-5(3)-( 1,1--dimeti letoxicar boni lamino)-4 (S)-*hidroxi-é>-fenil“-2(R)-{ (4-(2-(4--marfolinil >etaxi) fenil )mstil )heKanamidas N-í2íS> ,3(R)~di~hidroxi-5<S)-meti1-1(S)-ciclopentil)-5(3)-(1,1--diffistiletoKicarbonilafflino)-4(B>-hidraKÍ-6-fenil-2íR)-((4-(2-(4--morfolinil)etoxi)fenil Imetil Ihexanamid-s, N-(3ÍS)-hidroMÍ-4(S)-tiocromanil)-5(3)-(1,l-dime*tiletoxicarbanil~ amino)—4(S)-hidroKÍ-6-fenil—2(R)-((4—(2-(4—morfoiinil)etoKi)fe— nil)metil)hexanamidas N-(1í3)-OKO-4(R)-tiocromanil)-5(S)-í1fi-dimetiletoxicarfoonilami-no)-4(S)-hidroxi-6—fenil-2(R)— í {4-C2-C4-marfalinil)etoxi)fenil)-meti1)hexanamida, N-(2(R)-hidroKÍ-l{S>-bicicloE453503nanil)-5(3)-(1?1-dimetiletoxi-carbonilamino)-4(S>-hidroxi-6-feni1-2(R>-í í4-(2-(4-morfalini1)-etoxi)fenil)metil)hexanamida, N-(íÍR,S)-oxo-4(S)-isatiocromaní1)-5(3)-(1,l-dimetileloxicarbo-nilamino>-4(S)-hidroxi-6-fenil~2ÍR)-((4-(2-(4-morfolinil)etoxi>-fenil)metil)hexanamida, N-(2íR}~hidroxi-í(S)-indanil)-5(3)-(1,l-dimetilEtoxicarbanilami-no)-4(S) -hidroxi—6-f enil-2(R>-114-(2-( 4-asabicicloC2.2« 23octanil--l-aminiumil)etoxi)fenil)meti1)hexanamida, N-C (l-hidroxiciclo-hexil )metil3“5(S)“(t-bu.toxicarbonilamino)--4(S>-hidroxi-6-Tenil-2íR)-C4-C2-morfolinc}etOKx3-feniI >metil-he-xanamida, 7 .ν*ν
    '-y «ν s'' D ^ _,*"’ Ν- i 3 ί S) -amino-2 {R} -hidra xi-í < S > -indani 1 > -5 < S) -t-butoxicarboni 1-amino) -4 (S>-hirfroxi-à-fsni 1 -2 í R>-(4-C2-morfolinoetoxi3feniI > meti 1-hexanamida, N-(2 í R)-hid roxi-3A,4,5f6,79 7A-hexa-hidro-indan-KS)-il)-5íS>--<i ? í-dimetiletaxicarbonilafflino}-4íS}-hidroxi-6~fenil~2<R}~<4~(2-~ -(4-morf olinil >etoxi>fenil >metil-hexanamida5 N-í2CR)-hidrox i~((3-cartooxipropanoil>o.xi)-iíS>-indani 1)-5íS)--(i ? i-dirnsti1etoxicarboniIamino)-4 < S>-hidroxi-6-feniI-2CR>-(4-(2--í4-morfolinil>atoxi >fanil>meti1-hexanamida3 N“í2íR}-hidroxi-iíS)~indaniI)-5<S)-<5uccinoilamino)-4<b)-hidraxi--ó-fenil—2(R)-t(4“(2-morfolinoetoxi)fenilJmetilIhexanamida, N-(2<R)-E <2“(2-<2-metoxietoxi >etoxi)etoxi)carbonil3oxi)-l(S>-in~ dariil >-5í S)~( 1, i~dimeiiletoxicarhonilaminQ>~4(3}-hidroxi-ò-fenil--2 í R)-í < 4-(2-í4-morfolini1)etoxi)feniI)metii >hexanamida, N-(2(R)-hitíraxi-i(S)-indani1)-5 í S > ~ í4-tetra-hidropiraniIcarboni1-amino)-4 í S >-hidrox i-6-feni1-2 í R)-U 4-12-í4-morfolini1>etox i)fe-nil>metil)hexanamida, N-(2(R>-hidroxi-l(S)-indanil>-5ÍS)-<(4-tetra-hidropiranil>aceta-mido)-4(S)-hidroxi-6-feni1-2(R>-C C4-(2-(4-morfolini1>etoxi)feri il )metil>hexanamida, N-E(cis-2(R>-(1‘-meti1-3*-<S)-quinuclidiniomiIcarboni1>oxi-í1<S)--indanil>-5íS>-{i,,l-dimetiletoxicarbDnilam±no>-4CS>-hidrDxi-è-fe~ ni1-2(R)-C 4-(2-morfolinoetoxi)f en i1)meti13 hexanamida, N—<2(R>—hidroxi—1(SI—indanil>—5íS>—acetilamino)—4CS>—hidroxi—6— —fenil—2ÍR> —í<4-(2-(4—morfolinil}etoxi>fenil)hexanamida? 213
    N-íci5-2{R>-E4-{4~meiil-Í~piperazinilmetil)bensoil3oxi-(1(S>-in-danil 3-5<S)-í 1 , i~diffietiletoxiearboniIaminD>-4(S>-hidroxi-á>-f enil--2 í R) -E4- (2-morfol inoetox i) f eni 13 meti 1 hexanamida , N-(ci5-2íR>~hidroxi-l CSl-indanil >-5(S)~C2(S>-í1, 1-dimetiletoxi-carbonilamino5-4—hidroxibutirilaminai—4<S>—hidroxi—&—feni1—2(R) — -C4~(2-morfolinostoxi)fenil)meti13 hexanamida , N-{cis~2(R)-hidroxi-l< S >-indani1>-5(S > ~C í5-oxa-2(S)-tetra-hidra-furanil>carbonilamina3-4ÍS)-hidroxi-6-feni1"2(R>-£4-(2-morfdlino-etoxi5fenilImeiil-hexanamida, N-Ccis-2(R>-hidroxi-lÍS>-indani1)-5íS)-E2íS)-íamino-4-hidroxibu-t i r i 1) am ino 3 --4 (S > -hid rox i-6—fen i 1 —2 í R > -E 4- í 2-morfol inaetox i > f e-nil)meti13hexanamida, N-(2(R)~E4-ímorfalinometilJbensoil>axi3—1(S)“indanil)—5<S>—í1,1 — -dimetilQXicarbaniIaffiina>-4<S}-hidraxi-&-feniI-2CR>-E4-<2-morfQ“ linoetoxi)fenil>metiI3hexanamida, N—<OÍ5-2CR)—hidroxi-l(8>—indani1)—5(S)-Ei—-fcrans-(2-hidroxi-inda-n i1iden i1>carboni11amina-4(S)-hidroxi~é~feni1—2(R > ~ E 4—<2-morfo1i— noetoxi)feni1)meti13 hexanamida , W-(ci5“2<R>—hidroxi—1<S>—indani1>—5(S>—Cl—cis—(2—hidraxiindanili— denil )carbonil3amino-4íS>-hidroxi-ò-fenil-2fR5“E4-í-i-mDr folino- etoxi) fenil )metil 3 hexanamida., N-(cis-2(R>—hidroxi-l (S)-indanil >-5\B>-E (2"^^ΰΓε3Κ^'”^ indanilma-til )carbonil 3am.ino-4íS} —hidroxi-6-f eni 1-2 (RÍ “C4-12-morf o 1 inoeta-xi)feni1)meti13 hexanamida, N-(cis~2<R)-hidroKÍ-i (S)-indanil >-5{S)~C <4-xnorfoIinii 3carbonil3-amino"4(S)-hidroKi-ò-fenil“2íR)“C4“<2~mDrfolinDetoKi)fenil3me~ ti 13 hexanamida, N~<2(R3-hidroKi-1(S)~indani13-5 Ktí3-C 3(R)-tetra-hidrofurani1ox i~ carbanilafflino)-4(S)“-hidroMi“ò"fenil—2(R)-ÍI4-Í 2-morfolinil 3etaxi )-fenilIffistiiheKanamida t N- ( cis-2 < S) -hid rox i-iC S) -ben zapxran i 13 -5 < S) -~ (2-mefcox ie tox icar bani lamino“4<Q)”hidroxi“é~fenil~2<R)-C4-<2"--mQrfQlinQeioxi) fenil)me ti 13hexanamida5 N~< cis-2(5)-hid rox i-1 CS)-benzDpiranil>"5í3-~^-5j6,9, i2-tetraoxa- trideciloMicarbonilamino) —4<S) —hidroxi~6*"feni 1—2<R) — C4 (2 morfo 1 inoetoxi ) fenil3meti 13hexanamida«, M-Í2ÍR)-hid roM i-1(S)“indan i13-5 < S 3-< hexahidrofuro L2*3-b3 furan i1-—3A—oxicarboni1amino)-4 < S)—hidroxi—6—feoi1~2(K 3-£4—< 2—morfoii~ nilJetoxi)fenil3meti1-hexanamida, N-(cis-2(R3-hidroxi-i(S3-indanil>-5<S3-Et2,2-dimetil-l,3-dioxola- no-4~ffletilo>;i)carbonil3amino-4(S)“hidroxi'"à“-fenil-2(R)-C4-(2-mQr~ foiinoetoxi3fenil3meti13hexanamida, N-{cis-2<R)-hidroxi-l(S)-indaniI)-5(S3-Cí2~furanilínetilaKÍ)carba“ nil3amino-4<S>-hidroxi-6-fenil-2ÍR)—C4-í2-morfoiinoetoxi)fenil3— metil3hexanamida, N-C 2 í R 3-hidroxi-í < S 3-indani13~5< S 3 - C N ’—acetilneuraminoi13amino-4~ — <S)-hidraxi-6-fenil-2íR3“t4-{2“morf oiinolstoxiJ fenilímetil-hexa-namida, N-í2ÍR}-hidraxi-l (S)-indanil >~5<S)*-C2-( l,3-bis-(ffletoxietaxi)pra-poKÍcarbonil3amina~4íS}-hidrDKi-6-fenil~2CR}-C4~(2-í4-inorfoIino>-etoxi > fértil 3metilhexanamida? N-<2lR)-hidroxi-l(S>-indanil>-5<S>-C5<R>-hidroximetil-3<S>--meto-x i tetra-hidrofurani1αχ iaffiino-4 < S)-hidrox i-ó-feni1-2 C R)-<4-(2-í4--morfolinil)etoxi)fenil)metil3 hexanamida., N-(cis-2(R>-hidroxi-1(S>-indanil>-5íS>-t í3-metoxi-1-buti1oxi}car-bonil 3amino-4í S)-hidroxi-6-fenil-2 vR)-(4-(2-marf olinoetoxi) fenil Imetil3hexanamida, N-{cÍ5-2CR)-hidrDxi-í(S)-indanil>-5CS>-E(i-ffletoxi~2-propiloxi >-carboni13am ina-4 í S)-hid rox i~é~feni1-2(R)-C 4-<2-morfα1inoetox i)fenil )meti 13hexanamidas N”í2(R)-hidroxi-1{S)-indani1>-5 < S)-E2-(1,3-bis-(metoxi> propoxi-carbon i 13 afriino-4 í S) -hidrox i-6-fen i1-2 í R}-E 4-í 2-(4-morfo 1 ino > eto-xi) fenil 3meti1-hexanamida. N-<cis-2CR)~hidroxi-l(S)-indanil)-5(S)-E2-< i »4—benzodioxanil> meti 1 loxicarbonil 3amino-4íS>-hidrQXi-â-fenil~2<R>-C4-{ 2-morf olino-etoxi)fenil)meti13hexanamida, N“(2s2-dioxo-4(S)-isotiacromanil)-5(S>-<1, i-dxmetiletoxicarbonxl — amino)-4 C S)-hid rox i-6-feni1-2(R)-((4-(2-morfo1inoetox i)fen i1)meti 13hexanamida, N- < 2 < R, S) -oxo-4 (B) -isotiocromani 1 1 -5 í S) - C 1,1-d imetiletoxicarba- n i1amino)-4(S)-hi d rox i-é-fen i1-2 c R >-((4-í 2-marfalinoetoxi > fen i1>-metil 3bexanam.ida , N-(cis-2íR)-hidroxi-l (S)-indanil )~5(S)~C í2,3-bis-metoxiefcilaxi)-propilOKÍcarbanil3amino>-4íS>~hidroKÍ~6-fenil-2<R>-f:4-C2~morfoli-noetoxx)fenil)metilIhexanamida, ^ N-(cis-2íR)-hidroxi-l (S)—indanil )—5(S)—E4H—tetra—hidro—4—pirani— laximetilcarbanil3amina>~4<S)~hidraxI“6-fenil-2{R)-C4-(2~ffiorfGli~ noetoxi)fenil)meti 13hexanamida, N-(2(R)-hidroxi-l (S)-indanil )-5íS)~< i s 1-dimetiletOKicarboriilamino >-4 í S)-hidrox i-ó-ci c1ohex i1-2(R)—t 4-(2-(4-mor fα1i no)etoxi)fenil metil 3hexanamida, N-(cis-2ÍR)-hidroxi-l(S)-indanil)—5(S)-E1?l-dimetiXetQKÍcarhoniI--L-asparaginil3amino)-4tSÍ-hidroxi-à-fenil-2(R>—C Í4—(2—morfolino— etoxi) fenil> met.il 3 hexanamida5 N-í4(S)-isotiocromanil)-5CS)-(l,1-dimetiletoxicarbanxlamxna)--4(S)-hidroxi-è-fenil-2(R)-í{4-(2-morfolinoetoxi)feni1)meti1)he~ xanamxda ^ N-<cis-2{R)~hidroxi-i(S)-indanil)—5(S)—CCN-2-quinolilcarbonil—L~ -asparagini1lamino—4(S)—hidroxi-é»—feni1—2(R> —C <4—í 2—marfolinoeto-xi)fenilímetil3hexanamida, N-(2 < R)-hid roxi -1C S >-indani1)-5 í S 3-í2-furani1metox icarboni1ami-no>—4<S)—hidroxi—2(R)-í4—<2—morfolino)etoxi)fenil>metil—ó-ciclo— -hexil-hexanamida. N—Í2ÍR>—hidroxi—1(S)-indanil)-5(S)-<(3<R,S)-tetra-hidrofurani1>- acetamido)-4<S3-hidroMi-6-fenil-2\R)-C4-í2-<4-morfolinil)etoxi)-fenil)metil-hexanamids5
    N~<2ÍR>-hidroKi-i(S)-indani1)-5(S)-C(2 ( R,S >-tetra-hidrofurani 1 > -acetamido)~4(S)-hidroxi-6~feni 1 -2CR>-C4-C2-C4-morfoliniI)etoxi)-fenilímetil-hexanamida, N-< 2 < R) -hidroxi-i (S) -indanil )-5(8)-((4,5-di-hidro—3(2H) -f uri I ide-no) acatam ido) -4(3) -hidrox i-á-f en i 1-2 (R > - (4- í 2- (4-morfol ini 1 > eto-x i > f en i1>meti1-hexanamida, N-(2(R)-hidroMi-i(S)-indanil)-5(3)-(i,l-dimetiletoxicarbonilamino )-4 í B >—hidrox i-3-c ic1ohexi1—2 í R > — (4— < 2— í 4—meti1pi peraz in i1)ato— xi)fenil>metil~hexanamida, N-(2íR)—tfidroKi-l íS>~indanil >-5<S>—E (2—furanilmetiloxicarbonil3-amino—4 í S)—hidroxi—é—feni1—2< R)—E3-Í4— < 2—morfoiinoetox i)feni1 — prD-2~en-l-i1)hexanamida , N-<2ÍR)-hidroxi-i (S)-indanil )-5<S)-C <2-metoxietoxi )carbonil lami-no-4(S>-hidroxi-6-fanil-2íR)~E3-í4-(2-morfDIinoetoxi)fenilprop--2-en-l-il)hexanamida, N~<2(R)-bidroxi-i(S)-indanil)-5<S)-í1,1-dimetiletDxicarbonil>ami-no-4(3)—hidroxi—6—cic1o-hexi1-2 i R)-(3-(4-í 2-(4—morfα1in i1)etoxi)-enil>prop-2-en-l-il)hexanamida, N-(2(R>“hidroxi-l(S)-indanil)-5<S)-< i,t-dimetiletoxicarbonil)ami-no-4(S)—hidroxi-6-ciclohexi1-2ÍR)-(4~(2-distilamino>etoxi)fenil) — meti1-hexanamida, N-(2(R)~hidroxi-l(S)-indanil)-5CB)-(i,i-dimetiletoxicarbonilami— no >-4 í S)-hidrox i-6-cic1o-hex i1-2(R >-< 4-<2-d i-isopropilamino> eto-xi)fenil)metil-hexanamida,
    21S — N (2ÍR) hidraxi—iib)—indanilj—5<b) ít?i dimetiletoxicarbanilaflii-no) -4 í Bí-hidroxi-ó- í 4- < 2-d.imeti laminoetoxi} fenil} -2 (R>- <3-feniI~ -2-propen-i-ilJhexanamida, N-C2íR)”hidroKi~l(S>-indanil )-5<S)~í3<R5lS)-tetΓã-hidΓopiranilo:íi™ ^-''; carbon i1amina)-4 í 3)-hidrox i-6-fen i1-2(R)-(4-(2-(4-mor fa1in i1)e tá xi ) fenil >metil—hexanamida5 N-(2<R)-ftidraxi-l(S)-indanil)-5íS)~(5íR)-ffietaximetil-3<S)-tetra-; -hidrofuraniloxicarbonilafflino)“4íS)-hidroxi-6—fenil—2ÍR)-(4-í2-í — st 4-morfalinil)etoxi)fenil)metil“hexanaffiida5 N-C 2(R)-hidroxi~1< S)-indan i1)-5(3)-< 5-C2~acetoxi-i,4 s 3 ?é-d i-ani-d ra-D-g1 uc i t i 1)carban i1amino )-4 < S)-hid roxi-6-feni1-2(R >-< 4-í 2-C4--morfolinil)etoKi)fenilImetil-hexanamida, N-C 2CR)-hidroxi—1 CS)—indanil)-5CS)-(3<S)—metil-3-tstra—hidrofura-niloxicarboniIamino>“4(S)-hidrmíi—6—fenil—2(R)—<4-(2-(4—morfoii— nil )etoxi)fenil )metil-hexanamidas N-(2CR)-hidroxi—1ÍS)-indanil)-5CS)-<4CS)-hidrQxi-5C3>—Chidroxime-til)~3(R)-tetrahidrofuraniloxicarbanilamina)-4<S)-hidrpxi-6-feni-_ 1-2<R)-(4-(2-(4-morfoIinil)etoxi)fenil>metil—hexanamida? N-(2(R)-hidrQxi-l(S)-indanil>-5<S)-(4(S)-benziloxi-3{R)-tetrahid- rofuraniloxiearbonilamíno)-4(B)~hidrDÍ<i-é-fenil-2(R)-<4-(2-í4-mD- rfolinil >etoxi > fenil ) meti 1-hexanamida;, N-í 2(R >-hidroxi-1 CS)-indani1)-5(9)-(4 < R>-benziloxi-3C R)-tetra-hi-dr*of uraniloxicarboni lamino )-4ÍS)-hidroxi-6-f eni 1-2 CR)-<4-(2-(4--morfolinil)etoxi)fenil)meti1-hexanamida? Ν- ί 2 í R > -hid rox i-1 í S > -indani I > -5 í S} - (4 < S }-metox i-31R>-tetra-hidro- -f uran i 1 a>; i c a r boni 1 amino > ~4 í S >-hid r ok i ~à-f επ í i-2 (R) - í 4-í 2-(4-flior- f linil )etoxi) fenii >meti1-hexanamida, N~ ν Λ í R ϊ hidroxi-i í o / xndanz 1) --j (S)~Í4(F^) “instoxi-S (R) “tBtra-hídro— -furaniloxicarbonilamino)~4(S)-hidra>ã*~6-fsnii-2(R)-í4-(2-(4-fnor- folinil >etoxi>fenil >metiI-hexanamida, N-< 2(R >-hidrox i-i í S >-indani1 λ-5(S >-(S < S)-meti1-3 í S)-tetra-hidro- f ur an x 1 αχ icarboni 1 amino>-4 < S > -hidrox i~é>—fen il-2 < R >-(4-í 2-< 4-mar— folinil letoxi)fenii >meti1-hexanamida. > R }-meti1-3(S >-tetra-hid ro-~6~feni1-2(R >-(4-(2-í4-mof— N-(2<R)-hidroxi-i (S)-indanil )-5(S'>-<5 furanilox icarbon ilamino >-4 < S >-hidroxi folinil)etoxi >fenii)meti1-hexanamida» N-(2(R>-hidroxi—iíS) indanil) 5ÍS> — <5(R>—nsetoximatil—3(S>— tetra— -hidrofurariiloxicarboniIamxno>~4íS>-hidroxi-è-fenil-2CR)-C4~C2-~<4marfolinilletoxi >fenii)meti1-hexanamida, N (2iR) hidroxi-1(S)—indanil)—5íS>—(5íS>—metoximetil—3<S>—tetra-~hid rofuranilox icarbon i1amino)-4 í S)-hid rox i-6-feni1-2 < R)-(4-< 2--< 4morfolin i1>etoxi)fenii)meti1-hexanamida, N—Í2ÍR)-hidroxi-1<S)-indanil)-5(S>-(4(S>-metoxi-5 í S >-metox imeti1-—3{R)-tetra—hidrofuraniloxicarboniíamino}—4(S)—hidroxi—6-fenil— -2 í R >-(4-i2-(4-morfolin i1> etox i)fenil)metil-hexanamida, (4-(2-(4-morfa- N-(2íR)-hidroxi-l(S)-indanil)-5(S)-C3CS)-tetra-hidrofuraniloxi-carbonilamino)-4 <S >-hidroxi-ó-feni1-2(R)-(trans-3-linil)etoxi)fenii>prop-2-en-l-il>hexanamida, N <iCR)~hidraxi-l<S)~indani1)-5<S)~<3CS3“tetra~hidropiraniloxi- car bon i 1 amino) -4 < g > -hid rox i-6-f en i1-2 í R)~{ trans-3- < 4~ < 2- < 4-aior f o~ liniDetoxi) fenil)prop-2-en-l-il>hexanamidas N-(2ÍR)”hidroxi~i(S)-indanil)-5íB)-C3ÍS)~tetra—hidrofuraniloxi- carbonilamino;~4 í g> -hid roxi-6-cic 1 α-hexi 1 -2CR) - í trans-3-{4-(2·-{4--rnorf olxnil)etoxi)f enj[ j)prop-2-en-l—i1)hexanamida, N-<2<R)-hidroxi-l<S)_indaniU_5<S)_(3(s>_tetra_hidropiranilo;;i_ carbonilamino)"4íg)-hidroKi"-6-ciclO“-hexil-2íR>-{trans--3-(4-<2-(4- -morfolinil )etoxi> fenj_ j )pr0p_2-en_i-ii >hexanamida. N í2<k>-hxdroxi l<s>-indanil)-5(S)-(3íS)-tetra-hidrofuraniloKi- carbonilafflino)-4{g)_hidraKÍ--6-cicla~hexil-2CR)-(4-<2-C4-<r!orfali- nil)etoxi)fenil>metil-hexanaroida5 N-(^.íRí-bidraxi-l (S)—indanil )~5{S)—C3íS)~tetra—hidrofuranilaxi— carbonilamxno)—4(S)-hidroxi—è—eiclD—hexil—2{R) — (4-<2-{4--dietil-aminoetoxi) fenil) meti 1-heseanainida, N-(2(R>“hidroxi-l íS)—indanil )-"-5CS)—(3<S)—tetra— hidrofuraniloxi-·’ c ar bon i1am ino)-4 < B)-hidrox i-é-cic1α-hex i1-2 < R)-(4-í 2-í N,W-d i-2-“propil)aminoetQK i)fenil)metil-hexanamida, N-C2ÍR)-hidroxi-HS)-indanil)-5(S)-<3íS)-tetra-hidrafuraniloxi~ carbonilafflinQ)~4(S)-hidroxi-6-ciclo”heKil“2íR)-<4-(2-{4“metil-í“ —piperazinil >etoxi) fenil>meti1-hexanamida, - N-í2<R)-hidra5<i-líS'/-indanil)-5<S)-<3<S)-tetra-hidropiraniloxi- carbonilaníino5-4{S)-hidraxi”é-cicla-hexil-2íR) -<4-í2-(4-metil-í-—piperasinil)etoxi)fenil)metil~hexanamida. 221
    Ν-- i 2 (R > -hidrox i-1 (S) -indan i 1} ~s < s > - < 3 C S > -1 ? 1 -d ioxotetra-hid rotio-furani1oxicarboni1amlno)-41S >-hidroxi-6-cic1o-hexi1-2(R)-(4-C 2- -í4-morfolinilJetoxi)fenil>m©til-hexanamida, N-<2(R>-hidroxi-i (.S)-indanil>-.5(s)-(3(S)-l,l~dioxDtBtra-hidrotio-furaniloxicarbonilamino)-4(S)~hidroxi-6-feni1-2(Rí-ítrâns-3“(4- -< 2-< 4-morfDlini1)etoxi)feni l >prop-2~en-l-i1)hexananida, í s l-dxaxatetra-hidrotiQ- N-<2(R)-hidroxi-i<S)~indanil}-5<S)-(3íS> f urani loxic ar boni lamino.? 4 (S) — hidroxi—6—cic 1 o—hexil— 2 (R> — \ trans -3-(4-(2(4-morfolinil >etoxi) fenil >prop-2~en~i~il )hexanamida? N-(2(R>-hidroxi~i(S)-indanil) furaniloKicarbonilamino)—4<S> “5(S)-(3(S)-1»í-dioxotetra-hidrDtio--hidroxi-6-cic1o-hex i1-2 í R>-(4-í2- (4-metil-l~piperazinil )etoxi)fenil>meti1hexanamida N (2(R)—hidroxi 1(S)~indanil)—5(S)—(3íS)~13i—dioxatetra—hidrotio— piraniloxicarbonilamina)-4(S)-hidroxi-6-ciclo-hexil-2(R)-(.4-(2- <4-morfolinil)etoxi)fenil)metii-hexanamida, N-*(2(R)-hidroxi“l (S)-indanil >-5(S>-(3<S>-i ,i-dioxDtetra-hidroiio-pi ran i1ox icarboni1amino)-4 í S >-hid rox i-6-feni1-2 í R >-í trans-3-í 4--(2-C 4-morf d1in i1)etoxi> fen i1)prop-2-en-1-i1> hexanamida , N— í 2 C R >-hxd rox i-1í S)-xndanil)~5(S) — C3CS)-í?l-diaxotetra—hidrotia-pirariiloxicarbonilamino)-4<S)-hidroxi-é-ciclD-hexil-2CR)-<trans--3-(4-í 2 < 4-morfo1in i1> etox i)fenil)prop-2-sn-l-i1> hexanamida , N-Í2iR)—hidroxi—1\S)—indani1)—5(S)—(3(S)—1,1—dioxotetra—hidrotxo— pi ran i1ox icarbon i1amino >-4 í S)-hidrox i-ά-cic1o-hexi1-2< R >-< 4-(2~ f. 4-metil -1-piperazini 1) etoxi) f eni 1) meti I-hexanamida „ V· ' ' /'
    Ν—(2(R) — hidroxi—í (S) —indanil) — 5(S5 — (4(S) — hidroxi—3CR > ~tstra—hi-drofurani 1 oxicarboni1 amino > -4 CS; -hidroxi-é-f eni I -2 (R) - (4“ < 2 (4--morfolini1)etoxi)f eni 1)meti1-hexanamida, N— (2 \ R) - h i d r o ;·; i -1 í S) — i n d a n i I} ~ 5 (S) - \ 4 (R) —hidroxi drofuraniloxicarbonilamino)—4CS)—hidroxi—6—feni1 -mo r f o 1 i n i 1) e to x i > f εη 11 > ms til- he xan amida, N-C2CR}-hidroxi-iCS)-indanil)-5CS)-C 4CS)-meti 1-3CS)-tetra-hidro-furani1ox icarhoni1amino í ~4(S)-hidroxi—ò~fεηi1-2 <R)-C4-(2-(4-mor-folinil>etoxi)fenil>meti1-hexanamida5 N~ (2 (R) -1’i i d r o x i -1 (S) -· i n d anil )-5(3)-(4( R > - me t i 1 - 3 C S > -1 e t r a- h i d r o~ furaniloxicarbonilamino)—4 C 3)—hidroxi—ò—fenil—2 < R) — (4—<2—C 4—mor- W-C 2 CR>-hidroxi-1. (S)-indanil)-5CS)-C2-metoxietoxicarboni 1 amino)--4 CS >~hidroxi-é-ciclo—hexil-2CR)-C4~í 2— <4-morfolinil)etoxi)fεπί 1 > meti 1-hexanamida? J •3 C R) - te t ra-hã · -2<R}~C4-<2-C4- N—C2CR>-hidroxi-í CS)-indanil>—5CSJ—C3CS>-tetra—hidrofurani!oxi-carbonilamino> ) —4-CS) — hidroxi— 6—feni 1—2CR) — <4— C2— (4—morfalini 1} ~ e t o x i) f en i 1) me til- he x a n a m i d a ;i ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis» 6§„ - Processo de acordo com a Reivindicação 5, caras: terisado par se preparar um composto que és < 4-morfo1in i1>etoxi)feni1)- N—(2<R)“hidrDxi—í <S>—indanil >-5CS>-C:l s 1-dimetiletoxicarbonilami· no) —4 C S) — hid rCfx i—6—f en i 1 —2 (R} — C (4— (2— meti1> hexanamida» N-(2(K)"hidroxi“l(S)~indanil) no)-4 iS)-hidrox i-é no)etox i)feniI> met -5 (3) - (1 s 1 -d í me ti teto: —f eni1-2(R)-(C 4™(2"C N,N-bis\2-ms il}hexanamids. x icarbon i1ami-toxietil)ami- B)-(i-metiIetox icarboni1amino)-4-'<4-morfolinil )etoxi) fenil >metil )- N-\2íR)“hidroxi-Í(S)-indaniI>-5í í S)-hid rox i-6-fen i1-2 í R)-í <4-< 2-hexanamida, N-<2(R)-hidroxi~1í S>-indaniI)—5ÍS)—etoxicarboni1amino)-4 <S>-hi— draxi“é~feniX~2(R>-<(4-<2-í4-fflorfolinil)etoxi)fenilJmetil)hexana-mida, i\i-(2CR>-hidroxi-l CS)— indani 1 )-5<S)-( 1 g i—dimetiletoxicarbonilami--o)-4 < S)-hidrox i-è-c ic1o-hex i1-2 <R >-< 4-(2-<4-morfαIin i1>etox i > fenil) meti l-hexana<nidas N-(2 í R >-hidrox i-1iS >-indani1>-5 í S)-C3 C3)-tetra-hidrofuraniloxi-carboriilamino)-4CS)-hidroxi-ó-ciclo-hexil-2CR>-C4-C2-C4-morfolí--il)etoxi)fenil)mefcil~hexanamida, N~(2CR)“’nidrDxi-l (S)-indanil)-no)-4 C S)—hi drox i-6-c ic1o-hex i1 5CBÍ-C15l-dimetiletoxicarbonilami -2 í R >-(4-C 2-í4-meti1-i-piperaz i- nil)etoxi)fenil)metil~hexanamida, N- < 2 C R > -h id r ox i-1 < ‘3 > - Indan i 1) -5 í S > - < 3 < S > - tetra—hid rofuran i 1 ox i -ca r bon i1amiηo)-4 C B)-hi d rox i-6-c i c1o-hex i1-2 C R)-\4-< 2 C 4~met i1-1--piperazinil)etoxi)fenil)meti 1-hexanamitía « N-C2CR)-hidroxi-i(S)-indanil)-5(3)-(1sl-dimetiletoxicarbonilami-no)-4 < S)-hid rox i-6-cic1o-hex i1-2 í R)-(4-(2-(NfN-d i-2-propi1)amino-etoxi)fenil)metil-hexanamidas V Ν—(2(R)—hidroxi—1(3)-indanil)-5(3)—ί3(S>—tetra—hidrofuraniloxi carbonx 1 amino) —4 (S) — hxdroxx—6—cic i o—hexx 1— 2 i R) — C 4— (2— í IM 5 M—d a— 2 -propil laminoetoxi) fsnil >meti1-hexanamida? N—(2<R)-hiriroxi-l (S)-indanil )-5(3)-(15i-dimetiletoxicarbonilam no) —4 (S) — hidroxi— és—cic lo—hex i 1—2 (R) — (trans—3— (4— (2— (4—morfol i — nil)etoxi)fenil)prop~2-sn~l-iI>hexanamida? N— (2 í R) — hidrox i — 1 í 3) —indani 1) —5 (3)-(3( S) —tetra—hidrofurani 1 o x i carboni1amino)-4 í8- >—hidroxi-6—cic1o-hexi1-2(R>-C trans-3-(4-(2--morfolinil)etoxi)fsnil)prop-2-en-l-il)-hexanamida, N-(2Í R)-hidroxi-S (S)-indanil )-5(3)-( :i ? l-dimetiletoxicarbonilam no) —4-(3)-hidroxi—6—fsnil-2(R) -(trans—3— (4-(2-( 4—morfolini 1)eto xi) f eni I) prop-2-en-l-i 1) hexanamida r, N-(2(R)—hidroxi—1(3)—indanil)—5(3)—(3(3)—tetra—hidrofuraniloxi carboni1amino)-4(S)—hidroxi-6-feni1-2í R)-(trans-3-(4-(2-í 4—mor 1 ini 1) etoxi ) f eni 1) prop—2—-sn—1 — i 1) hexanamida, ou J N- (2 \ R) - h i d r o x i -1 (S) - i n d s.n i 1) -5 (31 - (2—me t dx i e t i 1 o x i c a r bon i 1 am i no)-4(3) -hidroxi— 6~feni 1—2(R)-í trans-3—(.4-(2— (4—morfol inil )eto xilfenil>prop-2-en~i-il)hexanamida5 ou. os seus sais farmaceuticamente aceitáveis» 7§„ - Processo de acordo com a Reivindicação òr, car terizado por se preparar um composto que és N-(2í R)-hidroxi-1(S>—indani1)-5(3)-(1f1-dimetiletoxicarbonilam no)-4(S)—hid rox i—6—feni1-2(R)-((4—(2-(4—morfolinil)etox i)fen i1 meti 1)hexanamida n ~;-“ϊΠΤ
    ,í-d ime t iI s tox i carboni1ami-{N ? N—b i s C 2—me to x.!. s t i I) am i— N-(2(R>—hidroxi-i <S)~indanil )-5(3)-n o) — 4 C S) - h i d r ο x i—ê~ f en i 1 —2 < R) - < (4- < na > etox i > feni1)meti I)hexanamida, N - C Ξ (R) - h i d r o x i —CS)—hidroxi-6 1(S)-íntianil)-5(5)-(I-metiIetoKicarboniIamino)-4-en i 1 -2 (R) — ( C 4- (2- (4—morta i in i I) etox i ) f en i 1) me- t x1)hexanarai da s ou N—\2(R)-hi d roxi-1í S)-indaniI d ro.x i — £«—f eni i —2 (R) — ( (4— C 2— (4 -5 < b) - (etoxicar bt morfolinil)etoxi; on ilamino)-4(S >-hi~ )feniI)meti1)hexana— níxda,, ou. os seu sai Γ IR β C © U t í C B. ÍT*0 Π t S cfíCt?Í 'C Á V & i &- a O A Processo da acordo com δ HSX νΧΠΟ XCc&Ws&t! preparar um composto que é M-(2 C R)-hidroxi-131-dimetiIstoxicarbonilamino)-4 < 3)-hid rox i~ (morfolinil)etoxi)fenil)metil)hexanamida. ou os SírfUS ssih f ar msceu Lica.isiSH te acei távexs» J caracterisado por se -1<S>-indani1)-5(3)--ò-feni1-2(R)~((4-(2 . — Processo de acordo com a Reivindicação 7, caracterisado por se preparar um composta que é N-(2<R)—hidroxi-—1(S)—indani1)-5(5)-(1?i-dimetiletoxicarbanilamino)—4(S>—hidroxi— —ô"fenil— 2(R) — ((4— (2— (NSN—bis(2—metoxietil )araino)etoxi) tenxl)meti 1 )hexanamida, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 10L - Processo de -acordo com a Reivindicação ~ caracterizado por se preparar um composto que é N-(2(R)-hidroKi-— í(S)—i ndani1)-5(S) — (1-meti1etox ic arboni1amino)-4 í S)-hid rox i-A--fenil-2(R)-((4~<2-(4-morfolinil)etoxi 5fenil)metil)hexanamida, -í
    ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 11 s „ — Processo tí e acordo com a Reivindicação caracterizada por se preparar um composto que é N-í2CR)~hidroxi· •-Í í 3)--indani 1) —5(Sΐ··· í etoxicarbonilamino)·~4KB /“hidroKi-í>—f enil~ -2(R)-Í(4-(2-(4-fflorfo1in i1)etoxi)fenil)ffletil)hexanamida, ou os· seus sais farmaceuticamente aceitáveis 12ãn Processo para a preparação de uma combinaçãos ida combinação um composto Ufitaffisnts com quaisquer das antibióticos ou vacinas do caracterizado por se incluir na.refer de acordo com as Reivindicações i—11 j agentes antivirais, imunomoduladoress Quadro que se seque; J
    QUADRO A« Agentes antivirais Nome do medicamento Indicações AL-721 Ethigen ARC, PGL iriton Biosciences SIDA,. ARC., KS La. r ITiLi luíI l~3-í.JhRí-> BETASbRON < ir?terferon beta) CARRISYN (pol iinanoaceta to) CYTOVENE í g ar? c i c 1 o v i r) Syneex CHV DDC í didesoxicitidina) Hoffmann La Roche SIDA,, ARC J 1 Abreviaturass SIDA (Síndroma d a ARC (AIDS reXatetí complex, complexo Imuno Def ici' relac rionatío (Citomegaiovirus-j que provoca uma. infecç cegueira ou morte do doente com SIDA); o oportunis HIV (Hufflan Ad qu i r i d e.) s a SIDA); CMV ca causando a I mmu.n od e 1* i ··· ciency Viruss rus da imunodeficiência humarn conhecido previa- sarcoma, sarcoma tis carinu,, uma 1i zed 1ymphadeno- mente como LAV5 HTLV-III ou ARV); KS ÍKaposi's de Kaposi>; PCP (pneumonia por Pneumonocys infecçSo oportunista); PSL (persistent. gsnsra pathy,, Iinfadenopatia generalizada persistente) Nome_d ojne d i c amer 11 o F a ’o rica π t e Indicações FQSCARNET (fosfonoformato trissódico) Astra AB Inf. HIV, retinite por CMV HPA-23 Rhone-Fou I eru San tá InfecçSo por HIV ORNIDYL ísflornitina) Merrel I E>o¥i PCP PEPTIDE T (sequência octapeptídica) peni nsu1a Labs SiUft RETΊ CULOSE < nuc leof osf opro te.í na) Advan c ed V i ra 1 Research S11) A» ARC J RETRDVIR advanced < 2 idovudi nat AZT) Burroughs Wellcome SIDA». ARC, SIlJA pediátrica KS, HIV assint, HIV menos grave aspectos neuro- RIFABUTIN Ca.nsamicina LM 427) Adria Labs ARC {triroetrexato) |s| a r n e r - Lambert PCP Nome dd merficamen to Feitor UA@01 VIRAZOLE ( r i bav i r i n a) WELLFERON (alfa interferon ZOVIRAX íaciclovir)
    cante Indicações ueiio Finte? L^nem SIjuA^ ARU Industry Viratsk/ICN SIDA, ARC, KS Burrough® Burrough We11come KS, HIV em comb c om RETROVIR Welicome i DA 5 AkC comb com RETROVIR Silí J
    Β ϊ munomodu1adοrss Nome do medi camenio j- abric an te indicações ABPP (. hropirimina) Upj ohn S i DA avançada.. AMPLIGEN (RN A "mi sisa t c hed “ ) DuPont ARO, PGL HEM Research (an ticorpo anti-alfa interferon humano) Colany Stimulating Factof < GM-CSF) CL246, 73S {CL2.46, 73B) ;mreb-1MREG-2 J IMUTHIOL (ditiocarb-amato de distilo) Advancsd Bi ot-hsrapy Ϊ3 1 DA 5 ARC, »,♦·/··* Concepts Sando2 Senetics SIDA* ARC 5 HIV, Institute KS American Cynamid 31 DA Iinreg W Á UH κ ΛΡΓ nni< 5 PSL, KS Imreg 31 DA 5 ARC , PSL ιϊ KS i1erieu>i Institute SIDA, ARC
    IL-2 (in ter I euquina~2) INTRON-A Huf fi»ann~La Roche SID A = KS Immunex Sc hering-PIouqh (in terferon a1fa) ISOPRINDSINE (inosina pranche Newport AkCj pSL3 H1V Pharmaceuticais pacientes serQposi ti vos (metionina enqueíalina) TNi Pharmaceuticals SliiAs ARO MTP-PE Ciba-Geigy KS (murami1—tripéptido) THYMOPENTIN ÍTP-5) Ortho InfecçSo por (composta timico) P harisaceuticals HIV J ROFERON < inter feron a1fa) Hoffmann-La Roche KS· < eri tropoiet ina Ortho anemia grave recombinan te) Pharmaceuticais assoe i ad a c om SIDA & terapia e.»cte:*PWT p p.u. I nUV IT\ Nome do medicamento F-3.br .11-30 Ι.κ Indxua3cês TREXAN DuPont SIDA5 ARC (na 1 t.rs ;·; on a 5 TNF {tumor neerosis factor, Genentech ARC, e® combi— factor de necrose de tumor) nação com in~ teríeron gama) CAntibióticos Nome do medicemento Fabricante Ind icaçoes PENTAM 3Θ0 LyphoMed PCP (isetionato de pentamidina) D» Vacinas e HIV usada ou se Qualquer uma de uma mui tipi presentemente a serem estudada' em combinação com os compostos is sais ou formais derivadas, no no icidade de vacinas qara BIliA s s desenvolvidas pode ser de acordo com este invento tratamento ou prevenção da SIDA e de doenc de característic semelhantes provocadas por
    13* * - Processo para a preparação de uma composição farfflac§utica5 destinada a ser usada no tratamento da SIDA, na prevenção de infecçSes provocadas por HIV, no tratamento de infecçSes provocadas por HIV, ou na inibição da protease de HIV, caracterizada por se incluir na referida composição um composto de acordo com as Reivindicações 1—11 e um suporte farsaceotica-mente aceitável* 14*„ - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica5 destinada a ser usada no tratamento da SIDA, na. prevenção de infecçSes provocadas por HIV, no tratamento de infecçSes provocadas por ΗIV, ou na inibição da pratease de HIV, caracterizada por se incluir na referida composição um composto em combinação de acordo com a Reivindicação 12 e um suporte farmaceuticamente aceitável» 15*. - Método de tratamento da SIDA, caracterizada por compreender a administração de uma quantidade eficaz do composto de acorda com as Reivindicações i-ii, sendo a gama de dosagem do composto de 1® a 5Θ mg por quilograma de peso corporais de uma a três vezes por dia* 16*. - Método de tratamento da SIDA, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade eficaz do composto em combinação de acordo com a Reivindicação 12, sendo a gama de dosagem do composto de i® a 5® mg por quilograma d® peso corporal, de uma a três vezes por dia» 17ã* - Método de prevenção de infecçSes provocadas por HIV, caracterizado por compreender a administração de uma quanxi-dade eficaz do composto de acorda com as Reivindicações í-lx, sendo a gama de dosagem do composto de 1® a 5® mg Por quilograma de peso corporal, de uma a três vezes por dia* 181« - Método de prevenção da infecções provocadas por HIV, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade eficaz do composto em combinação de acordo com a Reivindicação 12, sendo a gama de dosagem do composto de 10 a 50 mg por quilograma de peso corporal, de uma a três vezes por dia» 17ã. - Método de tratamento de infecções provocadas por HIV5 caracterizado por compreender a administração de uma quantidade eficaz do composto de acordo com as Reivindicações 1—115 sendo a gama da dosagem do composto de 1@ a 5Θ mg por quilograma de peso corporal,, de uma a três vezes por dia» 2®â. - Método de tratamento de infecções provocadas por HIV, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade eficaz do composto em combinação de acordo com a Reivindicação 12, sendo a gama de dosagem do composto de 10 a 50 mg por quilograma de peso corporal, de uma a três- vezes por dia» nzado por ~ Método de inibição da protease de HIV, caracie-:ompreender a administração de uma quantidade sfica.z sendo a de peso gama de corpo— do composto de acordo com as Reivindicações 1-11, dosagem do composto de 1Θ a 50 mg por quilograma ral, de uma a três vezes por dia» 22â. - Método de inibição da protease de HIV, caracte-rizado por compreender a administração de uma quantidade eficaz do composto em combinação de acorda com a Reivindicação 12, sendo a gama de dosagem do composto de 10 a 50 mg por quilograma de peso corporal, de uma a três vezes por dia»
    RUA VtCTOR CORDON, 10-A 3« .isboa, 18 de Dezembro de
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