JPH04283553A - Hiv protease inhibitor having polyether substituent - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】本発明はヒト免疫不全ウイルス(HIV)
によりコードされるプロテアーゼを阻害する化合物に関
する。この化合物又はその医薬的に使用し得る塩はHI
V感染の予防、HIV感染の治療及び結果として発症し
た後天性免疫不全症候群(エイズ)の治療に有益である
。またこの化合物を含む医薬組成物及び本化合物とエイ
ズ及びHIVによるウイルス感染治療用の他の薬剤の使
用方法にも関する。[0001] The present invention relates to human immunodeficiency virus (HIV).
Compounds that inhibit proteases encoded by. This compound or its pharmaceutically usable salt is HI
It is useful in the prevention of V infection, the treatment of HIV infection and the resulting acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). It also relates to pharmaceutical compositions containing the compounds and methods of using the compounds and other agents for the treatment of viral infections due to AIDS and HIV.
【0002】ヒト免疫不全ウイルス(HIV)と命名さ
れたレトロウイルスは免疫系の進行的破壊(後天性免疫
不全症候群;エイズ)と中枢及び末梢神経系の変性を含
めた複合疾患の病原体である。このウイルスは以前LA
V、HTLV−III 又はARVとして知られていた
。レトロウイルス複製の共通的特徴は、ウイルスコード
プロテアーゼによるポリタンパク質前駆体の大規模な翻
訳後プロセッシングであって、ウイルスアセンブリー及
び機能にとって必要な成熟ウイルスタンパク質を生成す
る。
このプロセッシングが遮断されると正常な感染性ウイル
スの生産が妨げられると思われる。例えばクローフォー
ド,S.等、 J. Virol.第53巻,第899
頁1985年(Crawford. S. et. a
l., J. Virol. 53,899,1985
)は構造タンパク質前駆体のプロセッシングを妨げるマ
ウス白血病ウイルス中のプロテアーゼの遺伝子欠失変異
が非感染性ウイルス粒子を生じることを証明している。
非プロセッシング処理構造タンパク質もヒト患者から単
離された非感染性HIV株のクローンに観察されている
。これらの結果はHIVプロテアーゼの阻害がエイズの
治療及びHIV感染の予防又は治療に実現可能な方法を
示していることを示唆している。[0002] Retroviruses named human immunodeficiency virus (HIV) are the causative agents of complex diseases including progressive destruction of the immune system (acquired immunodeficiency syndrome; AIDS) and degeneration of the central and peripheral nervous systems. This virus used to be in LA
V, HTLV-III or ARV. A common feature of retroviral replication is extensive post-translational processing of polyprotein precursors by virus-encoded proteases to generate mature viral proteins necessary for virus assembly and function. Blockage of this processing appears to prevent normal production of infectious virus. For example, Crawford, S. et al., J. Virol. Volume 53, No. 899
Page 1985 (Crawford. S. et. a
l. , J. Virol. 53,899,1985
) demonstrate that genetic deletion mutations of the protease in murine leukemia virus that prevent processing of structural protein precursors result in non-infectious virus particles. Non-processed structural proteins have also been observed in clones of non-infectious HIV strains isolated from human patients. These results suggest that inhibition of HIV protease represents a viable method for treating AIDS and preventing or treating HIV infection.
【0003】HIVのヌクレオチド配列決定では1つの
オープン読取り枠中でポル(pol)遺伝子の存在を示
す〔ラトナー,L,等、ネーチャー,第313巻,第2
77頁,1985年(Ratner, L. et.
al. Nature,313,277(1985))
〕。アミノ酸配列相同性ではポル(pol)配列が逆転
写酵素、エンドヌクレアーゼ及びHIVプロテアーゼに
ついてコードする証拠を示している〔トー,H.等 E
MBO J.第4巻,第1267頁、1985年(To
h, H. et. al. EMBOJ. 4, 1
267(1985);パワーM.D.等、サイエンス,
第231巻,第1567頁、1986年(Power,
M. D. et. al. Science,23
1,1567(1986);パール,L.H.(Pea
rl L. H.) 等, ネーチャー,第329巻,
第351頁,1987年〕。出願人は本発明の化合物が
HIVプロテアーゼの阻害剤であることを実証する。本
発明の化合物の個々の利点はその効力と生物有効性であ
る。
ポリエーテル置換基は本発明のもう1つの利点である溶
解性を高める。Nucleotide sequencing of HIV shows the presence of the pol gene in one open reading frame [Ratner, L. et al., Nature, Vol. 313, No. 2]
77, 1985 (Ratner, L. et.
al. Nature, 313, 277 (1985))
]. Amino acid sequence homology shows evidence that the pol sequence encodes reverse transcriptase, endonuclease, and HIV protease [To, H. et al. Etc.
MBO J. Volume 4, page 1267, 1985 (To
h, H. et. al. EMBOJ. 4, 1
267 (1985); Power M. D. etc., science,
Volume 231, page 1567, 1986 (Power,
M. D. et. al. Science, 23
1, 1567 (1986); Pearl, L. H. (Pea
rl L. H. ) et al., Nature, Volume 329,
No. 351, 1987]. Applicants demonstrate that the compounds of the invention are inhibitors of HIV protease. Individual advantages of the compounds of the invention are their potency and bioavailability. Polyether substituents enhance solubility, another advantage of the invention.
【0004】式Iの化合物は本明細書で定義される通り
開示される。これらの化合物は化合物、医薬的に使用し
得る塩、医薬組成物成分のいずれかとして他の抗ウイル
ス剤、免疫調節剤、抗生物質又はワクチンと併用するか
あるいは併用しないにかかわらず、HIVプロテアーゼ
の阻害、HIV感染の予防、HIV感染の治療及びエイ
ズの治療に有用である。またエイズの治療方法、HIV
感染の予防方法及びHIV感染の治療方法も開示される
。Compounds of Formula I are disclosed as defined herein. These compounds, either as compounds, pharmaceutically acceptable salts, or components of pharmaceutical compositions, with or without other antiviral agents, immunomodulators, antibiotics, or vaccines, are effective agents of HIV protease. It is useful in inhibiting HIV infection, preventing HIV infection, treating HIV infection, and treating AIDS. Also, how to treat AIDS, HIV
Also disclosed are methods for preventing infection and treating HIV infection.
【0005】
略 語呼 称
活性化
剤HBT(HOBT又はHOBt)
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
縮合剤EDC
1−エチル−3−(3−
ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミ
ド
脱プロトン化剤LD
A
ジイソプロピルアミドリチウム
他の試薬Bu4N+ F −
テトラブチルアンモニウム
フルオリドDME
ジメトキシエタンDMF
ジメチルホルムア
ミドMCPBA
m−クロロ過安息香酸TBAF
テトラブチルアンモニウム
フルオリドTBDMSCl
t−ブチルジメチルシリルクロリド[0005]
Abbreviation name
Activator HBT (HOBT or HOBt)
1-hydroxybenzotriazole hydrate
Condensing agent EDC
1-ethyl-3-(3-
dimethylaminopropyl
) Carbodiimide
Deprotonating agent LD
A
Lithium diisopropylamide
Other reagents Bu4N+ F −
Tetrabutylammonium fluoride DME
dimethoxyethane DMF
Dimethylformamide MCPBA
m-chloroperbenzoic acid TBAF
Tetrabutylammonium fluoride TBDMSCI
t-butyldimethylsilyl chloride
【0006】
本発明はHIVプロテアーゼの阻害、HIV感染の予防
又は治療及び結果として発症した後天性免疫不全症候群
(エイズ)の治療に於ける式Iの化合物、その組合わせ
又はその医薬的に使用し得る塩の用途に関する。[0006]
The present invention relates to the use of compounds of formula I, combinations thereof or pharmaceutically usable salts thereof in the inhibition of HIV protease, the prevention or treatment of HIV infection and the treatment of consequent acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). Regarding usage.
【0007】式Iの化合物は次の通り定義される。
A−G−B−B−J
I〔式中Aは
1)水素
2)R1−C(=O)− {R1 は
a)置換されないか又は
i) C1−4 アルキル、
ii) ヒドロキシ、
iii) カルボキシ、
iv) ハロ(ハロはF、Cl、Br又はIである
)、v) アミノ、
vi) C1−3 アルコキシカルボニル、vii
) C1−3 アルコキシ、
viii) −CONR2R3(R2 及びR3 は同
一か又は異なり、水素、C1−5 アルキル又はC1−
5 アルコキシアルキルであるか又は一緒に結合して直
接5〜7員複素環を形成するか又はN、O及びSから選
択されるヘテロ原子を介してそれらが結合する窒素と共
に6員複素環を形成する)、ix) −NR2R3
、
x) −N(R)−D−R4(Rは水素又はC1−4
アルキルであり、Dは −C(=O)−、−C(=S
)−、 −S(=O)2− 、 −C(=NR)− で
あり、R4 はNHR、C1−3 アルキル、C1−4
アルコキシ又は NR2R3である)、
xi) C3−7 シクロアルキル又はC6−10
アリール、xii) 置換されないか又は−OH、N
HR又はC1−4 アルキルで置換された5又は6員複
素環又はxiii) 置換されないか又は
(a) ハロ、
(b) ヒドロキシ、
(c) C1−3 アルコキシ、
(d) C1−3 アルキル、
(e) −NR2(Rは上で定義されている)、(f)
−C(=O)OR、
(g) −C(=O)NR2 、
(h) −SO2NR2 、
(i) −CH2NR2 、
(j) −N(R)−C(=O)−R 又は(k) −
N(R)−SO2R
の1個以上で置換された6〜10個の炭素原子を有する
アリール、
xiv) X[(CH2)mO]nR (X=CH
2 、NR、O、S、SO又はSO2 、n=1〜6、
mは1〜3であるが各々繰り返し単位n以内であり、R
は上で定義されている)の1個以上で置換されたC1−
6 アルキルb)置換されないか又は
i) C1−4 アルキル、
ii) C1−3 アルコキシ、
iii) ヒドロキシ又は
iv) ハロ、
v) −NR2、
vi) −C(=O)OR、
vii) −C(=O)NR2 、
viii) −SO2NR2 、
ix) −CH2NR2 、
x) −NRCOR又は
xi) −NRSO2R 、
xii) X[(CH2)mO]nR(X=CH2
、NR、O、S、SO又はSO2 、n=1〜6、mは
1〜3であるが各々繰り返し単位n以内であり、Rは上
で定義されている)xiii) CH2X[(CH2)
mO]nRの1個以上で置換された6〜10個の炭素原
子を有するアリール
c)5又は6員複素環である}
3)R1−SO2− 、
4)R1N(R5)SO2(R5 はH又はC1−5
アルキルであるか又はR1 と一緒に結合して直接5〜
7員複素環を形成するか又はN、O及びSから選択され
るヘテロ原子を介してそれらが結合している窒素と6員
複素環を形成する)5)R1N(R5)C(=O)−
6)R1−S−C(=O)−
7)R6C(R7)(R8)−O−C(=O)−(R6
、R7 及びR8 は独立して
a)H、
b)置換されないか又は
i) ハロ、
ii) OH、
iii) アリール SO2− 、
iv) −O−[(CH2)mO]n−R 、の1
個以上で置換されたC1−6 アルキル、c)置換され
ないか又は
i) C1−4 アルキル、
ii) C1−3 アルコキシ、
iii) ハロ、
iv) ニトロ、
v) アセトキシ、
vi) ジメチルアミノカルボニル、vii)
フェニル、
viii) C1−3 アルコキシカルボニル、の1個
以上で置換されたアリール
d)フルオレニル、
e)R6 、R7 及びR8 が独立して結合してC3
−10シクロアルキルであり、C1−4 アルキルで置
換することができる単環、二環又は三環を形成すること
ができる。
f)5〜7員複素環である)である。GはThe compound of formula I is defined as follows. A-G-B-B-J
I [wherein A is 1) hydrogen 2) R1-C(=O)- {R1 is a) unsubstituted or i) C1-4 alkyl, ii) hydroxy, iii) carboxy, iv) halo (halo is F , Cl, Br or I), v) amino, vi) C1-3 alkoxycarbonyl, vii
) C1-3 alkoxy, viii) -CONR2R3 (R2 and R3 are the same or different, hydrogen, C1-5 alkyl or C1-
5 alkoxyalkyl or joined together directly to form a 5- to 7-membered heterocycle or together with the nitrogen to which they are attached via a heteroatom selected from N, O and S to form a 6-membered heterocycle ), ix) -NR2R3
, x) -N(R)-D-R4 (R is hydrogen or C1-4
is alkyl, and D is -C(=O)-, -C(=S
)-, -S(=O)2-, -C(=NR)-, where R4 is NHR, C1-3 alkyl, C1-4
alkoxy or NR2R3), xi) C3-7 cycloalkyl or C6-10
Aryl, xii) unsubstituted or -OH, N
5- or 6-membered heterocycle substituted with HR or C1-4 alkyl, or xiii) unsubstituted or (a) halo, (b) hydroxy, (c) C1-3 alkoxy, (d) C1-3 alkyl, ( e) -NR2 (R is defined above), (f)
-C(=O)OR, (g) -C(=O)NR2, (h) -SO2NR2, (i) -CH2NR2, (j) -N(R)-C(=O)-R or (k ) −
Aryl with 6 to 10 carbon atoms substituted with one or more of N(R)-SO2R, xiv) X[(CH2)mO]nR (X=CH
2, NR, O, S, SO or SO2, n=1-6,
m is 1 to 3, each within repeating unit n, and R
C1− is substituted with one or more of
6 alkyl b) unsubstituted or i) C1-4 alkyl, ii) C1-3 alkoxy, iii) hydroxy or iv) halo, v) -NR2, vi) -C(=O)OR, vii) -C( =O)NR2, viii) -SO2NR2, ix) -CH2NR2, x) -NRCOR or xi) -NRSO2R, xii) X[(CH2)mO]nR(X=CH2
, NR, O, S, SO or SO2, n=1-6, m is 1-3 but each within repeating unit n, R is defined above)xiii) CH2X[(CH2)
mO] nR aryl having 6 to 10 carbon atoms substituted with one or more c) is a 5- or 6-membered heterocycle} 3) R1-SO2-, 4) R1N (R5) SO2 (R5 is H or C1-5
alkyl or directly bonded together with R1
5) R1N(R5)C(=O) - 6) R1-S-C(=O)- 7) R6C(R7)(R8)-O-C(=O)-(R6
, R7 and R8 are independently a) H, b) unsubstituted or i) halo, ii) OH, iii) aryl SO2-, iv) -O-[(CH2)mO]n-R,
c) unsubstituted or i) C1-4 alkyl, ii) C1-3 alkoxy, iii) halo, iv) nitro, v) acetoxy, vi) dimethylaminocarbonyl, vii )
phenyl;
-10 cycloalkyl, which can form a monocyclic, bicyclic or tricyclic ring which can be substituted with C1-4 alkyl. f) is a 5- to 7-membered heterocycle). G is
【化7】
{ZはO、S又はNHである。R9a又はR9bは独立
して1)embedded image {Z is O, S or NH. R9a or R9b is independently 1)
【化8】
又は
2)C1−4 アルキレン−R11である。
qは0〜5であり、R10は独立して
a)水素、
b)ヒドロキシ又は
c)C1−4 アルキルである。
但しR9a 又はR9b は常にR12で置換される。
R11はa)置換されないか又はR12及び任意により
i) ハロ、
ii) C1−4 アルキル、
iii) C1−3 アルコキシ、
の1個以上で置換されたC6 〜C10アリール、b)
N、O、Sから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有
し、R12及び任意により
i) ハロ、
ii) C1−4 アルキル、
iii) C1−3 アルコキシ、
の1個以上で置換することができる単環又は二環式芳香
族複素環、
c)置換されないか又はR12及び任意によりi)
ヒドロキシ、
ii) C1−4 アルキル、
iii) −NH2、 −NHR 、 −NR2 、
iv) −NHC(=NH)H、
v) −NHC(=NH)NH2、
vi) −COOH 、
vii) −C(=O)OR、
viii) SR、S(O)R 及び S(O2)R
、ix) −SO2NHR 、
x) C1−4 アルキルスルホニルアミノ又はアリ
ールスルホニルアミノ、
xi) −CONHR、
xii) −NHC(=O)R 、
xiii) −OR 、
xiv) アリールC1−3 アルコキシ又はxv)
アリール、
の1個以上で置換されたC1−6 アルキル又はC1−
6 アルケニル、
d)置換されないか又はR12及び任意によりi)
ヒドロキシ、
ii) C1−4 アルキル、
iii) −NH2、 −NHR 、 −NR2 、
iv) −NHC(=NH)H、
v) −NHC(=NH)NH2、
vi) −COOH 、
vii) −C(=O)OR、
viii) SR、S(O)R 及び S(O2)R
、ix) −SO2NHR 、
x) C1−4 アルキルスルホニルアミノ又はアリ
ールスルホニルアミノ、
xi) −CONHR、
xii) −NHC(=O)R 、
の1個以上で置換されたC3−7 シクロアルキルであ
る。
R12はa)X[((CH2)mO)n]R13(X=
CH2 、NR、O、S、SO又はSO2 、n=1〜
6、mは1〜3であるが、各々繰り返し単位n以内であ
り、R13は
i) H又はC1−4 アルキル、
ii) C(=O)R1 、
iii) C(=O)X1[(CH2)mO]nR(
X1 はNR又はOである)iv) P(=O)(
OM)2(Mは一又は二価の金属イオンである)
v) C(=O)OR1、
vi) R1R5NC(=O)
から選択される)
b)CH2X[((CH2)mO)n]R13 である
。
R15は−H、 −C(=O)H、−C1−4 アルキ
ル又は −COORである
である。
Qはembedded image Or 2) C1-4 alkylene-R11. q is 0-5 and R10 is independently a) hydrogen, b) hydroxy or c) C1-4 alkyl. However, R9a or R9b is always substituted with R12. R11 is a) C6-C10 aryl unsubstituted or substituted with one or more of R12 and optionally i) halo, ii) C1-4 alkyl, iii) C1-3 alkoxy, b)
Containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, S, substituted with R12 and optionally one or more of i) halo, ii) C1-4 alkyl, iii) C1-3 alkoxy. c) unsubstituted or R12 and optionally i)
Hydroxy, ii) C1-4 alkyl, iii) -NH2, -NHR, -NR2,
iv) -NHC(=NH)H, v) -NHC(=NH)NH2, vi) -COOH, vii) -C(=O)OR, viii) SR, S(O)R and S(O2)R
, ix) -SO2NHR, x) C1-4 alkylsulfonylamino or arylsulfonylamino, xi) -CONHR, xii) -NHC(=O)R, xiii) -OR, xiv) arylC1-3 alkoxy or xv)
aryl, C1-6 alkyl or C1-6 substituted with one or more of
6 alkenyl, d) unsubstituted or R12 and optionally i)
Hydroxy, ii) C1-4 alkyl, iii) -NH2, -NHR, -NR2,
iv) -NHC(=NH)H, v) -NHC(=NH)NH2, vi) -COOH, vii) -C(=O)OR, viii) SR, S(O)R and S(O2)R
, ix) -SO2NHR, x) C1-4 alkylsulfonylamino or arylsulfonylamino, xi) -CONHR, xii) -NHC(=O)R, C3-7 cycloalkyl substituted with one or more of the following. R12 is a)X[((CH2)mO)n]R13(X=
CH2, NR, O, S, SO or SO2, n=1~
6, m is 1 to 3, but each is within the repeating unit n, and R13 is i) H or C1-4 alkyl, ii) C(=O)R1, iii) C(=O)X1[(CH2 )mO]nR(
X1 is NR or O) iv) P(=O)(
OM)2 (M is a mono- or divalent metal ion) v) C(=O)OR1, vi) R1R5NC(=O)) b) CH2X[((CH2)mO)n]R13 It is. R15 is -H, -C(=O)H, -C1-4 alkyl or -COOR. Q is
【化9】 (R15は上で定義されている)である。 X11はO、S又はNHである。 Wは1)OH、 2)NH2 、 3)OR又は 4)NHRである。}である。 Bは独立して存在しないか又は[Chemical formula 9] (R15 is defined above). X11 is O, S or NH. W is 1) OH, 2) NH2, 3) OR or 4) NHR. }. B does not exist independently or
【化10】
(R20は疎水基であり、
a) −CH(CH3)2、
b) −CH(CH3)(CH2CH3) 又はc)−
フェニルである)である。
Jは1)YR16
{YはO又はNHである。
R16はa)H、
b)置換されないか又は
i) −NR2、
ii) −OR 、
iii) −NHSO2C1−4アルキル、iv)
−NHSO2アリール又は −NHSO2 (ジア
ルキルアミノアリール)、
v) −CH2OR、
vi) −C1−4 アルキル、
vii) −C(=O)OR、
viii) −C(=O)NR2 、
ix) −NHC(=NH)NR2又は −NHC
(=N(CN))NR2、x) −NHC(=O)
R 、
xi) −N(CH2CH2OH)SO2CH3、
xii) −NHC(=O)OCH2Ph、xiii
) −NR3+ A − (A− は対イオンである)
xiv) −NR17R18(R17及びR18は同
一か又は異なり、C1−5 アルキルであり、一緒に結
合して直接−O−、−S−又は−NR−から選択される
1個までのヘテロ原子を含有する5〜7員複素環を形成
する)、xv) アリール、
xvi) −CHO、
xvii) −OP(O)(ORx)2(RxはH又は
アリールである)又は
xviii) アミン又は第四級アミン又は −O−
[(CH2)mO]n−R又は −OP(O)(ORx
)2 の1個以上で置換された −OC(=O)C1−
4アルキル
の1個以上で置換されたC1−6 アルキル、c)−[
(CH2)mO]nCH3又は −[(CH2)mO]
nH である}2)N(R16)2 、
3)−NR17R18(R17及びR18は上で定義さ
れている)又は
4)embedded image (R20 is a hydrophobic group, a) -CH(CH3)2, b) -CH(CH3)(CH2CH3) or c)-
phenyl). J is 1) YR16 {Y is O or NH. R16 is a) H, b) unsubstituted or i) -NR2, ii) -OR, iii) -NHSO2C1-4 alkyl, iv)
-NHSO2aryl or -NHSO2 (dialkylaminoaryl), v) -CH2OR, vi) -C1-4 alkyl, vii) -C(=O)OR, viii) -C(=O)NR2, ix) -NHC( =NH)NR2 or -NHC
(=N(CN))NR2,x) -NHC(=O)
R, xi) -N(CH2CH2OH)SO2CH3,
xii) -NHC(=O)OCH2Ph, xiii
) -NR3+ A - (A- is a counterion)
xiv) -NR17R18 (R17 and R18 are the same or different, are C1-5 alkyl and directly bonded together contain up to one heteroatom selected from -O-, -S- or -NR-) xv) aryl, xvi) -CHO, xvii) -OP(O)(ORx)2 (Rx is H or aryl) or xviii) amine or quaternary amine or -O-
[(CH2)mO]n-R or -OP(O)(ORx
)2 substituted with one or more -OC(=O)C1-
C1-6 alkyl substituted with one or more of 4 alkyl, c)-[
(CH2)mO]nCH3 or -[(CH2)mO]
nH}2) N(R16)2, 3)-NR17R18 (R17 and R18 are defined above) or 4)
【化11】
{Y、R16及びqは上で定義されている。R19はa
)水素、
b)置換されないか又は
i) ハロ、
ii) −OR(RはH又はC1−4 アルキルで
ある)、iii) −C(=O)OR、
iv) −C(=O)NR2 、
v) −CH2NR2 、
vi) −SO2NR2 、
vii) −NR2、
viii) −NHC(=O)R 、
ix) C1−4 アルキル、
x) フェニル、
xi) −CF3、
xii) −N(R)−SO2R、
xiii) −C1−4 アルキル−NR2 、xiv
) −OP(O)(ORx)2(RxはH又はアリー
ルである)又は
xv) アミン又は第四級アミン又は −OP(O
)(ORx)2の1個以上で置換された −OC(=O
)C1−4アルキルの1個以上で置換されたアリール、
c)飽和又は不飽和であり、環が置換されないか又は、
i) ハロ、
ii) −OR(RはH、C1−4 アルキル又は
C1−4 アルケニルである)、
iii) −C(=O)OR、
iv) −C(=O)NR2 、
v) −CH2NR2 、
vi) −SO2NR2 、
vii) −NR2、
viii) −NHC(=O)R 、
ix) C1−4 アルキル、
x) フェニル、
xi) −CF3、
xii) −N(R)−SO2R、
xiii) フェニルC1−4 アルキル、xiv)
−OP(O)(ORx)2(RxはH又はアリールで
ある)、xv) アミン又は第四級アミン又は −
OP(O)(ORx)2又は −O[(CH2)mO]
n−R の1個以上で置換された−OC(=O)C1−
4アルキル、
xvi) −OC(=O)−O−[(CH2)mO]
n−Rの1個以上で置換された5〜7員複素環又は7〜
10員二環式複素環又は
xvii) イオウ又は窒素が複素環に組み込まれる場
合、S又はNの酸化された形即ちスルホキシド、ベンゾ
チオピラニルスルホン、スルホン又はN−オキシドも包
含される。
d)飽和又は不飽和であり、炭素環が置換されないか又
は、
i) ハロ、
ii) −OR(RはH又はC1−4 アルキルで
ある)、iii) −C(=O)OR、
iv) −C(=O)NR2 、
v) −CH2NR2 、
vi) −SO2NR2 、
vii) −NR2、
viii) −NHC(=O)R 、
ix) C1−4 アルキル、
x) フェニル、
xi) −CF3、
xii) −N(R)SO2R 、
xiii) −OP(O)(ORx)2(RxはH又は
アリールである)、xiv) アミン又は第四級アミ
ン、 −OP(O)(ORx)2 又は −O−[(C
H2)mO]n−Rの1個以上で置換された−OC(=
O)−C1−4 アルキル又は
xv) −OC(=O)−O−[(CH2)
mO]n−R
の1個以上で置換される5〜7員炭素環又は7〜10員
二環式炭素環である。}
である。〕又はその医薬的に使用し得る塩。embedded image {Y, R16 and q are defined above. R19 is a
) hydrogen, b) unsubstituted or i) halo, ii) -OR (R is H or C1-4 alkyl), iii) -C(=O)OR, iv) -C(=O)NR2, v) -CH2NR2, vi) -SO2NR2, vii) -NR2, viii) -NHC(=O)R, ix) C1-4 alkyl, x) phenyl, xi) -CF3, xii) -N(R)-SO2R , xiii) -C1-4 alkyl-NR2 , xiv
) -OP(O)(ORx)2 (Rx is H or aryl) or xv) amine or quaternary amine or -OP(O
)(ORx)2 substituted with one or more -OC(=O
) aryl substituted with one or more C1-4 alkyls, c) saturated or unsaturated and the ring is unsubstituted, or
i) halo, ii) -OR (R is H, C1-4 alkyl or C1-4 alkenyl), iii) -C(=O)OR, iv) -C(=O)NR2, v) -CH2NR2 , vi) -SO2NR2, vii) -NR2, viii) -NHC(=O)R, ix) C1-4 alkyl, x) phenyl, xi) -CF3, xii) -N(R)-SO2R, xiii) phenyl C1-4 alkyl, xiv)
-OP(O)(ORx)2 (Rx is H or aryl), xv) amine or quaternary amine or -
OP(O)(ORx)2 or -O[(CH2)mO]
-OC(=O)C1- substituted with one or more of n-R
4 alkyl, xvi) -OC(=O)-O-[(CH2)mO]
5- to 7-membered heterocycle substituted with one or more of n-R or 7- to
10-membered bicyclic heterocycle or xvii) When sulfur or nitrogen is incorporated into the heterocycle, the oxidized forms of S or N, ie sulfoxide, benzothiopyranyl sulfone, sulfone or N-oxide are also included. d) saturated or unsaturated and unsubstituted on the carbocycle or i) halo, ii) -OR (R is H or C1-4 alkyl), iii) -C(=O)OR, iv) -C(=O)NR2, v) -CH2NR2, vi) -SO2NR2, vii) -NR2, viii) -NHC(=O)R, ix) C1-4 alkyl, x) Phenyl, xi) -CF3, xii ) -N(R)SO2R, xiii) -OP(O)(ORx)2 (Rx is H or aryl), xiv) amine or quaternary amine, -OP(O)(ORx)2 or -O −[(C
-OC(=
O)-C1-4 alkyl or xv) -OC(=O)-O-[(CH2)
It is a 5- to 7-membered carbocycle or a 7- to 10-membered bicyclic carbocycle substituted with one or more of mO]nR. } is. ] or a pharmaceutically usable salt thereof.
【0008】本発明の1実施態様に於て、AはR1C(
=O)−又は R6C(R7)(R8)−O−C(=
O)−であり、GはIn one embodiment of the invention, A is R1C(
=O)- or R6C(R7)(R8)-O-C(=
O)-, and G is
【化12】
である。
第2の実施態様は更に限定され、Bは存在しないか又は
1つ存在し、Qは C(OH)H−CH2 である。
第3の実施態様は更に限定され、Bは存在せずJは N
HR19であり、R19は飽和又は不飽和である置換さ
れた7〜10員二環式炭素環又は複素環である。
第4の実施態様は更にインダニル、ベンゾ[C]チオピ
ラニル−2,2−ジオキシド又はシクロペンチルとして
いずれも置換されないか又は置換されるJに限定される
。[Chemical formula 12] The second embodiment is further limited, B is absent or present and Q is C(OH)H-CH2. A third embodiment is further limited, B is absent and J is N
HR19 and R19 is a substituted 7- to 10-membered bicyclic carbocycle or heterocycle that is saturated or unsaturated. The fourth embodiment is further limited to J which is either unsubstituted or substituted as indanyl, benzo[C]thiopyranyl-2,2-dioxide or cyclopentyl.
【0009】本発明の新規な化合物はこれらに限定され
ないが下記のものを包含する。N−(2(R)−ヒドロ
キシ−1(S)−インダニル)−5(S)−(1,1−
ジメチルエチルオキシカルボニルアミノ)−4(S)−
ヒドロキシ−2(R)−(4−(1,4,7−トリオキ
サオクチル)フェニル)メチル−6−フェニルヘキサン
アミド、N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−イン
ダニル)−5(S)−(1,1−ジメチルエトキシカル
ボニル)アミノ−4(S)−ヒドロキシ−6−フェニル
−2(R)−4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル
メチルヘキサンアミド、N−(2(R)−ヒドロキシ−
1(S)−インダニル)−5(S)−(1,1−ジメチ
ルエトキシカルボニル)アミノ−4(S)−ヒドロキシ
−6−フェニル−2(R)−4−(2−ヒドロキシエチ
ル)フェニルメチルヘキサンアミド、N−(2(R)−
ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−5(S)−(1
,1−ジメチルエトキシカルボニル)アミノ−4(S)
−ヒドロキシ−6−フェニル−2(R)−4−(3−ヒ
ドロキシプロピル)フェニルメチルヘキサンアミド、N
−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−
5(S)−(1,1−ジメチルエトキシカルボニル)ア
ミノ−4(S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2(R)
−4−(3−(2−メトキシエトキシ)メトキシプロピ
ル)フェニルメチルヘキサンアミド、[5(S)−(1
,1−ジメチルエトキシカルボニルアミノ)−4(S)
−ヒドロキシ−6−フェニル−2(R)−4−(2−ヒ
ドロキシエトキシ)フェニルメチルヘキサノイル]−バ
リン−N−3,6,9,12−テトラオキサトリデシル
アミド、[5(S)−(1,1−ジメチルエトキシカル
ボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ−6−フェニル
−2(R)−4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル
メチルヘキサノイル]−バリン−N−3,6,9,12
,15−ペンタオキサペンタデシルアミド、N−(2(
R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−5(S)
−(1,1−ジメチルエトキシカルボニルアミノ)−4
(S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2(R)−[4−
(1,4,7,10−テトラオキサウンデシル)フェニ
ル]メチルヘキサンアミド、N−(2(R)−(ヒドロ
キシ−1(S)−インダニル)−5(S)−(1,1−
ジメチルエトキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒド
ロキシ−6−フェニル−2(R)−[4−(メトキシエ
トキシエトキシ)フェニル]メチルヘキサンアミド、N
−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−
5(S)−(1,1−ジメチルエトキシカルボニルアミ
ノ)−4(S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2(R)
−[4−(メトキシエトキシ)フェニル]メチルヘキサ
ンアミド、N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−イ
ンダニル)−5(S)−(1,1−ジメチルエトキシカ
ルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ−6−フェニ
ル−2(R)−[4−(1,4,7,10,13−ペン
タオキサテトラデシル)フェニル]メチルヘキサンアミ
ド、N−(4−(3,4−ジヒドロ−(1H)−2−ベ
ンゾ[C]チオピラニル−2,2−ジオキシド))−5
(S)−(1,1−ジメチルエトキシカルボニルアミノ
)−4(S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2(R)−
4(3−ヒドロキシプロピル)フェニルメチルヘキサン
アミド、The novel compounds of the present invention include, but are not limited to, the following: N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(1,1-
dimethylethyloxycarbonylamino)-4(S)-
Hydroxy-2(R)-(4-(1,4,7-trioxaoctyl)phenyl)methyl-6-phenylhexanamide, N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5 (S)-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)amino-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-4-(2-hydroxyethoxy)phenylmethylhexanamide, N-(2(R )-Hydroxy-
1(S)-indanyl)-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)amino-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-4-(2-hydroxyethyl)phenylmethyl Hexanamide, N-(2(R)-
Hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(1
,1-dimethylethoxycarbonyl)amino-4(S)
-Hydroxy-6-phenyl-2(R)-4-(3-hydroxypropyl)phenylmethylhexanamide, N
-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-
5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)amino-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)
-4-(3-(2-methoxyethoxy)methoxypropyl)phenylmethylhexanamide, [5(S)-(1
,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)
-Hydroxy-6-phenyl-2(R)-4-(2-hydroxyethoxy)phenylmethylhexanoyl]-valine-N-3,6,9,12-tetraoxatridecylamide, [5(S)- (1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-4-(2-hydroxyethoxy)phenylmethylhexanoyl]-valine-N-3,6,9 ,12
, 15-pentaoxapentadecylamide, N-(2(
R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)
-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4
(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-[4-
(1,4,7,10-tetraoxaundecyl)phenyl]methylhexanamide, N-(2(R)-(hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(1,1-
dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-[4-(methoxyethoxyethoxy)phenyl]methylhexanamide, N
-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-
5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)
-[4-(methoxyethoxy)phenyl]methylhexanamide, N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4( S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-[4-(1,4,7,10,13-pentaoxatetradecyl)phenyl]methylhexanamide, N-(4-(3,4-dihydro -(1H)-2-benzo[C]thiopyranyl-2,2-dioxide))-5
(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-
4(3-hydroxypropyl)phenylmethylhexanamide,
【0010】N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−
インダニル)−5(S)−(1,1−ジメチルエチルオ
キシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ−2(
R)−(5−チア−7−ヒドロキシ−2(E)−ヘプテ
ン−1−イル)−6−フェニルヘキサンアミド、N−(
2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−5(
S)−(1,1−ジメチルエチルオキシカルボニルアミ
ノ)−4(S)−ヒドロキシ−2(R)−(5−チア−
8−ヒドロキシ−2(E)−オクテン−1−イル)−6
−フェニルヘキサンアミド、N−(2(R)−ヒドロキ
シ−1(S)−インダニル)−5(S)−(1,1−ジ
メチルエチルオキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒ
ドロキシ−2(R)−4−(4−ヒドロキシ−2−チア
ブチ−1−イル)フェニルメチル−6−フェニルヘキサ
ンアミド、N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−イ
ンダニル)−5(S)−(1,1−ジメチルエチルオキ
シカルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ−2(R
)−(5,8,11,14,17−ペンタオキサオクタ
デセ−2(E)−エン−1−イル)−6−フェニルヘキ
サンアミド、N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−
インダニル)−5(S)−(1,1−ジメチルエチルオ
キシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ−2(
R)−4−(2−ヒドロキシエチルスルホニルメチル)
フェニルメチル−6−フェニルヘキサンアミド、N−(
2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−5(
S)−(1,1−ジメチルエチルオキシカルボニルアミ
ノ)−4(S)−ヒドロキシ−2(R)−4−(2,5
,8,11,14−ペンタオキサペンタデシ−1−イル
)フェニルメチル−6−フェニルヘキサンアミド、N−
(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−5
(S)−(1,1−ジメチルエチルオキシカルボニルア
ミノ)−4(S)−ヒドロキシ−2(R)−(4−(2
−(ヒドロキシ)エトキシ)フェニル)メチル−6−シ
クロヘキシル−ヘキサンアミド、N−(4−フルオロ−
2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−5(
S)−(1,1−ジメチルエチルオキシカルボニルアミ
ノ)−4(S)−ヒドロキシ−2(R)−(4−(2−
ヒドロキシエチルオキシ)フェニルメチル−6−フェニ
ルヘキサンアミド、N−(1−ヒドロキシ−3−メチル
−2−シクロペンチル)−5(S)−(1,1−ジメチ
ルエトキシカルボニル)アミノ−4(S)−ヒドロキシ
−6−フェニル−2(R)−[4−(2−ヒドロキシエ
トキシ)フェニル]メチルヘキサンアミド、N-(2(R)-hydroxy-1(S)-
indanyl)-5(S)-(1,1-dimethylethyloxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-2(
R)-(5-thia-7-hydroxy-2(E)-hepten-1-yl)-6-phenylhexanamide, N-(
2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(
S)-(1,1-dimethylethyloxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-2(R)-(5-thia-
8-hydroxy-2(E)-octen-1-yl)-6
-Phenylhexanamide, N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(1,1-dimethylethyloxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-2(R )-4-(4-hydroxy-2-thiabut-1-yl)phenylmethyl-6-phenylhexanamide, N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-( 1,1-dimethylethyloxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-2(R
)-(5,8,11,14,17-pentaoxaoctadec-2(E)-en-1-yl)-6-phenylhexanamide, N-(2(R)-hydroxy-1(S )−
indanyl)-5(S)-(1,1-dimethylethyloxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-2(
R)-4-(2-hydroxyethylsulfonylmethyl)
Phenylmethyl-6-phenylhexanamide, N-(
2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(
S)-(1,1-dimethylethyloxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-2(R)-4-(2,5
,8,11,14-pentaoxapentadec-1-yl)phenylmethyl-6-phenylhexanamide, N-
(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5
(S)-(1,1-dimethylethyloxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-2(R)-(4-(2
-(hydroxy)ethoxy)phenyl)methyl-6-cyclohexyl-hexanamide, N-(4-fluoro-
2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(
S)-(1,1-dimethylethyloxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-2(R)-(4-(2-
hydroxyethyloxy)phenylmethyl-6-phenylhexanamide, N-(1-hydroxy-3-methyl-2-cyclopentyl)-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)amino-4(S)- hydroxy-6-phenyl-2(R)-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]methylhexanamide,
【0011】N−(1−ヒドロキシ−3−メチル−2−
シクロペンチル)−5(S)−(1,1−ジメチルエト
キシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ−6−
フェニル−2(R)−[4−(2−メトキシエトキシ)
フェニル]メチルヘキサンアミド、N−(2(R)−ヒ
ドロキシ−1(S)−インダニル)−5(S)−(1,
1−ジメチルエトキシカルボニルアミノ)−4(S)−
ヒドロキシ−6−フェニル−2(R)−[4−(1,4
,6,9,12,15,18−ヘプタオキサ−5−オキ
ソ−ノナデシル)フェニル]メチルヘキサンアミド、N
−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−
5(S)−(1,1−ジメチルエトキシカルボニルアミ
ノ)−4(S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2(R)
−[4−(6−アザ−1,4,9,12,15,18−
ヘキサオキサ−5−オキソ−ノナデシル)フェニル]メ
チルヘキサンアミド、N−(2(R)−ヒドロキシ−1
(S)−インダニル)−5(S)−(1,1−ジメチル
エトキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ−
6−フェニル−2(R)−[4−(2−ホスホリルオキ
シエトキシ)フェニル]メチルヘキサンアミド又はN−
(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−5
(S)−(1,1−ジメチルエトキシカルボニルアミノ
)−4(S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2(R)−
[4−(2−ホスホリルオキシプロピル)フェニル]メ
チルヘキサンアミド、N−(2(R)−ヒドロキシ−1
(S)−インダニル)−5(S)−(3−オキサブチル
オキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ−2
(R)−(4−(2−ヒドロキシ)−エトキシフェニル
)メチル−6−フェニルヘキサンアミド、N−(2(R
)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−5(S)−
(3,6−ジオキサヘプチルオキシカルボニルアミノ)
−4(S)−ヒドロキシ−2(R)−((4−(2−ヒ
ドロキシ)エトキシ)フェニル)メチル−6−フェニル
ヘキサンアミド、N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S
)−インダニル)−5(S)−(3,6,9,12−テ
トラオキサ−トリデシルオキシカルボニルアミノ)−4
(S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2(R)−[4−
(1,4,7−トリオキサオクチル)フェニル]メチル
ヘキサンアミド、N-(1-hydroxy-3-methyl-2-
cyclopentyl)-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-
Phenyl-2(R)-[4-(2-methoxyethoxy)
phenyl]methylhexanamide, N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(1,
1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-
Hydroxy-6-phenyl-2(R)-[4-(1,4
,6,9,12,15,18-heptaoxa-5-oxo-nonadecyl)phenyl]methylhexanamide, N
-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-
5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)
-[4-(6-aza-1,4,9,12,15,18-
Hexaoxa-5-oxo-nonadecyl)phenyl]methylhexanamide, N-(2(R)-hydroxy-1
(S)-indanyl)-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-
6-phenyl-2(R)-[4-(2-phosphoryloxyethoxy)phenyl]methylhexanamide or N-
(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5
(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-
[4-(2-phosphoryloxypropyl)phenyl]methylhexanamide, N-(2(R)-hydroxy-1
(S)-indanyl)-5(S)-(3-oxabutyloxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-2
(R)-(4-(2-hydroxy)-ethoxyphenyl)methyl-6-phenylhexanamide, N-(2(R
)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-
(3,6-dioxaheptyloxycarbonylamino)
-4(S)-hydroxy-2(R)-((4-(2-hydroxy)ethoxy)phenyl)methyl-6-phenylhexanamide, N-(2(R)-hydroxy-1(S)
)-indanyl)-5(S)-(3,6,9,12-tetraoxa-tridecyloxycarbonylamino)-4
(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-[4-
(1,4,7-trioxaoctyl)phenyl]methylhexanamide,
【0012】N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−
インダニル)−5(S)−(3,6−ジオキサヘプチル
オキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ−6
−フェニル−2(R)−[4−(1,4−ジオキサペン
チル)フェニル]メチルヘキサンアミド、N−(2(R
)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−5(S)−
(3,6−ジオキサヘプチルオキシカルボニルアミノ)
−4(S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2(R)−[
4−(1,4,7−トリオキサオクチル)フェニル]メ
チルヘキサンアミド、N−(2(R)−ヒドロキシ−1
(S)−インダニル)−5(S)−(3,6,9−トリ
オキサデシルオキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒ
ドロキシ−6−フェニル−2(R)−[4−(1,4,
7−トリオキサオクチル)フェニル]メチルヘキサンア
ミド、N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダ
ニル)−5(S)−(3,6,9,12−テトラオキサ
−トリデシルオキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒ
ドロキシ−6−フェニル−2(R)−[4−(1,4−
ジオキサペンチル)フェニル]メチルヘキサンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)
−5(S)−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ
カルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ−2(R)
−(4−(3−(2−メトキシエトキシ)メトキシ)プ
ロピル)フェニルメチル−6−フェニルヘキサンアミド
、N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル
)−5(S)−(3,6,9−トリオキサデシルオキシ
カルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ−6−フェ
ニル−2(R)−[4−(3,6,9,12−テトラオ
キサトリデシルオキシ)フェニル]メチル−ヘキサンア
ミド、N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダ
ニル)−5(S)−(3,6,9,12−テトラオキサ
トリデシルオキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒド
ロキシ−6−フェニル−2(R)−[4−(3,6,9
,12−テトラオキサトリデシルオキシ)フェニル]メ
チルヘキサンアミド又はN−(2(R)−ヒドロキシ−
1(S)−インダニル)−5(S)−(1,1−ジメチ
ルエトキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ
−2(R)−(4−(2−ホスホリルオキシエトキシ)
フェニル)メチル−6−シクロヘキシルヘキサンアミド
、又はその医薬的に使用し得る塩。N-(2(R)-hydroxy-1(S)-
indanyl)-5(S)-(3,6-dioxaheptyloxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6
-Phenyl-2(R)-[4-(1,4-dioxapentyl)phenyl]methylhexanamide, N-(2(R)
)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-
(3,6-dioxaheptyloxycarbonylamino)
-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-[
4-(1,4,7-trioxaoctyl)phenyl]methylhexanamide, N-(2(R)-hydroxy-1
(S)-indanyl)-5(S)-(3,6,9-trioxadecyloxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-[4-(1,4 ,
7-trioxaoctyl)phenyl]methylhexanamide, N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(3,6,9,12-tetraoxa-tridecyloxycarbonyl) amino)-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-[4-(1,4-
dioxapentyl) phenyl] methylhexanamide,
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)
-5(S)-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-2(R)
-(4-(3-(2-methoxyethoxy)methoxy)propyl)phenylmethyl-6-phenylhexanamide, N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-( 3,6,9-trioxadecyloxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-[4-(3,6,9,12-tetraoxatridecyloxy)phenyl] Methyl-hexanamide, N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(3,6,9,12-tetraoxatridecyloxycarbonylamino)-4(S) -Hydroxy-6-phenyl-2(R)-[4-(3,6,9
, 12-tetraoxatridecyloxy)phenyl]methylhexanamide or N-(2(R)-hydroxy-
1(S)-indanyl)-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-2(R)-(4-(2-phosphoryloxyethoxy)
phenyl)methyl-6-cyclohexylhexanamide, or a pharmaceutically usable salt thereof.
【0013】この列挙の中の好ましい化合物はA:Preferred compounds in this list are A:
【化13】
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)
−5(S)−(1,1−ジメチルエチルオキシカルボニ
ルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ−2(R)−(4−
(2−(ヒドロキシ)エトキシ)フェニル)メチル−6
−シクロヘキシルヘキサンアミド、
B:embedded image N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)
-5(S)-(1,1-dimethylethyloxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-2(R)-(4-
(2-(hydroxy)ethoxy)phenyl)methyl-6
-cyclohexylhexanamide, B:
【化14】
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)
−5(S)−(1,1−ジメチルエチルオキシカルボニ
ルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ−2(R)−(4−
(1,4,7−トリオキサオクチル)フェニル)メチル
−6−フェニルヘキサンアミド、
C:embedded image N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)
-5(S)-(1,1-dimethylethyloxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-2(R)-(4-
(1,4,7-trioxaoctyl)phenyl)methyl-6-phenylhexanamide, C:
【化15】
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)
−5(S)−(1,1−ジメチルエチルオキシカルボニ
ルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ−2(R)−(4−
(2−(ヒドロキシ)エトキシ)フェニル)メチル−6
−フェニルヘキサンアミド、embedded image N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)
-5(S)-(1,1-dimethylethyloxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-2(R)-(4-
(2-(hydroxy)ethoxy)phenyl)methyl-6
- phenylhexanamide,
【0014】D:D:
【化16】
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)
−5(S)−(3,6−ジオキサヘプチルオキシカルボ
ニルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ−2(R)−((
4−(2−ヒドロキシ)エトキシ)フェニル)メチル−
6−フェニルヘキサンアミド、
E:embedded image N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)
-5(S)-(3,6-dioxaheptyloxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-2(R)-((
4-(2-hydroxy)ethoxy)phenyl)methyl-
6-phenylhexanamide, E:
【化17】
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)
−5(S)−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ
カルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ−2(R)
−(4−(3−(2−メトキシエトキシ)メトキシ)プ
ロピル)フェニルメチル−6−フェニルヘキサンアミド
、
F:embedded image N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)
-5(S)-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-2(R)
-(4-(3-(2-methoxyethoxy)methoxy)propyl)phenylmethyl-6-phenylhexanamide, F:
【化18】
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)
−5(S)−(1,1−ジメチルエトキシカルボニルア
ミノ)−4(S)−ヒドロキシ−2(R)−(4−(2
−ホスホリルオキシエトキシ)フェニル)メチル−6−
シクロヘキシルヘキサンアミド、又はその医薬的に使用
し得る塩又はエステルである。embedded image N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)
-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-2(R)-(4-(2
-phosphoryloxyethoxy)phenyl)methyl-6-
Cyclohexylhexanamide, or a pharmaceutically usable salt or ester thereof.
【0015】本発明の化合物に於てA、G、B及びJ成
分等は不斉中心を有することができ、ラセミ化合物、ラ
セミ混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し全
ての異性体が本発明に包含される。In the compound of the present invention, components A, G, B, J, etc. may have an asymmetric center, and exist as racemic compounds, racemic mixtures, and individual diastereomers, and all isomers are included in the present invention. included in
【0016】任意の構造又は式Iに於て任意の可変部分
(例えばアリール、複素環R、R9、R9a、R9b、
R10、R11、R12、R15、R16、R17、n
、z、等)が1回以上出て来る場合その各々の定義は出
て来る度ごとにその定義は独立している。また置換基及
び/又は可変部分の組合わせはかかる組合わせが安定な
化合物となる場合にのみ許される。In any structure or formula I, any variable (eg aryl, heterocycle R, R9, R9a, R9b,
R10, R11, R12, R15, R16, R17, n
, z, etc.) occurs more than once, the definition of each occurrence is independent each time it occurs. Additionally, combinations of substituents and/or variables are permissible only if such combinations result in stable compounds.
【0017】特に言及される場合を除いて本明細書で用
いられる“アルキル”とは指定数の炭素原子を有する分
枝鎖及び直鎖両飽和脂肪族炭化水素基を包含することを
意味する(Meはメチルであり、Etはエチルであり、
Prはプロピルであり、Buはブチルである)。“アル
コキシ”は酸素橋を介して結合した表示数の炭素原子を
有するアルキル基を表わす。“アルケニル”とはエテニ
ル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル等のような直鎖
あるいは分枝鎖配置であって鎖中のいずれか安定な箇所
に存在する1つ以上の不飽和炭素−炭素結合を有する炭
化水素鎖を包含することを意味する。本明細書で用いら
れる“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを
意味する。“対イオン”は塩素、臭素、水酸、酢酸、ト
リフルオロ酢酸、過塩素酸、硝酸、安息香酸、マレイン
酸、酒石酸、半酒石酸、ベンゼンスルホン酸等の小さな
一価の陰電荷イオンを表わすために用いられる。[0017] Unless otherwise stated, the term "alkyl" as used herein is meant to include both branched and straight chain saturated aliphatic hydrocarbon groups having the specified number of carbon atoms. Me is methyl, Et is ethyl,
Pr is propyl and Bu is butyl). "Alkoxy" refers to an alkyl group having the indicated number of carbon atoms attached through an oxygen bridge. “Alkenyl” means carbonized carbon having one or more unsaturated carbon-carbon bonds present at any stable point in the chain, such as ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, etc., in a straight or branched configuration. Means to include hydrogen chains. "Halo" as used herein means fluoro, chloro, bromo and iodo. “Counterion” refers to small monovalent negatively charged ions such as chlorine, bromine, hydroxyl, acetic acid, trifluoroacetic acid, perchloric acid, nitric acid, benzoic acid, maleic acid, tartaric acid, hemi-tartaric acid, benzenesulfonic acid, etc. used for.
【0018】特に言及される場合を除いて本明細書で用
いられる“アリール”とはフェニル(Ph)又はナフチ
ルを意味するものとする。“炭素環”とはあらゆる安定
な5〜7員炭素環又は7〜10員二環式炭素環を意味す
るものとし、これはいずれも飽和又は一部飽和であって
よい。[0018] Unless otherwise stated, "aryl" as used herein shall mean phenyl (Ph) or naphthyl. "Carbocycle" shall mean any stable 5- to 7-membered carbocycle or 7- to 10-membered bicyclic carbocycle, either of which may be saturated or partially saturated.
【0019】特に言及される場合を除いて本明細書で用
いられる複素環とは飽和あるいは不飽和の安定な5〜7
員単環式又は二環式又は安定な7〜10員二環式複素環
を表わし、炭素原子とN、O及びSからなる群から選択
される1〜3個のヘテロ原子からなり、窒素及びイオウ
ヘテロ原子は任意により酸化されてもよく、窒素ヘテロ
原子は任意により四級化されてもよく、上で定義したい
ずれの複素環もベンゼン環に縮合された二環基を包含す
る。複素環は安定な構造の生成をもたらすのであればい
ずれのヘテロ原子又は炭素原子に結合されてもよい。こ
のような複素環要素の具体例としてはピペリジニル、ピ
ペラジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペ
リジニル、2−オキソピロロジニル、2−オキソアゼピ
ニル、アゼピニル、ピロリル、4−ピペリドニル、ピロ
リジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル
、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジ
ニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オ
キサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル
、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチ
アゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、イン
ドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾ
リル、チアジアゾイル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾ
リル、ベンゾキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル
、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、
チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チ
アモルホリニルスルホン及びオキサジアゾリルを包含す
る。モルホリノはモルホリニルと同一基である。Unless otherwise specified, heterocycle as used herein refers to a saturated or unsaturated stable 5-7
Represents a membered monocyclic, bicyclic, or stable 7- to 10-membered bicyclic heterocycle, consisting of a carbon atom and 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, nitrogen and The sulfur heteroatom may be optionally oxidized, the nitrogen heteroatom may be optionally quaternized, and any heterocycle defined above includes a bicyclic group fused to a benzene ring. The heterocycle may be attached to any heteroatom or carbon atom that results in the creation of a stable structure. Specific examples of such heterocyclic elements include piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolodinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl, pyrrolyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, Pyrazolyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, isoxazolyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, thiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, quinuclidinyl, isothiazolidinyl, indolyl, quinolinyl, isoquinol Nil , benzimidazolyl, thiadiazoyl, benzopyranyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, furyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, thienyl, benzothienyl,
Includes thiamorpholinyl, thiamorpholinyl sulfoxide, thiamorpholinyl sulfone and oxadiazolyl. Morpholino is the same group as morpholinyl.
【0020】式Iの化合物の医薬的に使用し得る塩(水
又は油溶性又は分散性生成物として)はこれらの化合物
の通常の無毒性塩又は第四級アンモニウム塩を包含し、
例えば無機又は有機酸又は塩基から生成される。このよ
うな酸付加塩の具体例としては酢酸塩、アジピン酸塩、
アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳
酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸
塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン
酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン
酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩
、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタ
ンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、
シュウ酸塩、パム酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−
フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、
プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸
塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩を包含する。塩基の
塩としてはアンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩
のようなアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム
塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミ
ン塩、N−メチル−D−グルカミンのような有機塩基と
の塩及びアルギニン、リシンのようなアミノ酸との塩等
を包含する。また塩基性窒素含有基は、低級アルキルハ
ロゲン化物例えば塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル
、プロピル及びブチル;硫酸ジアルキル例えば硫酸ジメ
チル、ジエチル、ジブチル及びジアミル;長鎖ハロゲン
化物例えば塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミ
リスチル及びステアリル;アラルキルハロゲン化物例え
ば臭化ベンジル及びフェネチル等の薬剤で四級化するこ
とができる。Pharmaceutically usable salts (as water- or oil-soluble or dispersible products) of the compounds of formula I include the conventional non-toxic salts or quaternary ammonium salts of these compounds;
For example, they are generated from inorganic or organic acids or bases. Specific examples of such acid addition salts include acetate, adipate,
alginate, aspartate, benzoate, benzene sulfonate, bisulfate, butyrate, citrate, camphorate, camphor sulfonate, cyclopentane propionate, digluconate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, fumarate, glucoheptanoate, glycerophosphate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfone acid salt, lactate, maleate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate,
oxalate, pamate, pectate, persulfate, 3-
phenylpropionate, picrate, pivalate,
Includes propionate, succinate, tartrate, thiocyanate, tosylate and undecanoate. Examples of base salts include ammonium salts, alkali metal salts such as sodium and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium salts, dicyclohexylamine salts, and organic bases such as N-methyl-D-glucamine. It includes salts and salts with amino acids such as arginine and lysine. Basic nitrogen-containing groups may also include lower alkyl halides such as methyl chloride, bromide and iodide, ethyl, propyl and butyl; dialkyl sulfates such as dimethyl, diethyl, dibutyl and diamyl sulfate; long chain halides such as chloride, bromide and Can be quaternized with agents such as decyl, lauryl, myristyl and stearyl iodides; aralkyl halides such as benzyl bromide and phenethyl.
【0021】式IのHIVプロテアーゼ阻害剤は図式I
〜III に従って製造することができる。一般にG成
分を生成すれば残りの合成は液相あるいは固相ペプチド
合成のカップリング方法によってアミド結合生成の原理
を続ける。1個以上の保護基の付加及び除去もまた典型
的な実施である。The HIV protease inhibitor of formula I is
-III. In general, once the G component is produced, the remaining synthesis follows the principle of amide bond production by coupling methods in liquid phase or solid phase peptide synthesis. Addition and removal of one or more protecting groups are also typical practices.
【0022】本発明の化合物を生成するために用いられ
るアミドカップリングは典型的にはカルボジイミド法に
よりジシクロヘキシルカルボジイミド又は1−エチル−
3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドの
ような試薬で行なわれる。アミド又はペプチド結合を生
成する他の方法としては酸塩化物、アジド、混合酸無水
物又は活性エステルによる合成経路があるがこれに限定
されない。典型的には液相アミドカップリングが行なわ
れるが従来のメリフィールド手法による固相合成も代わ
りに用いることができる。The amide coupling used to produce the compounds of the invention is typically carried out by the carbodiimide method with dicyclohexylcarbodiimide or 1-ethyl-carbodiimide.
This is done with reagents such as 3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide. Other methods of generating amide or peptide bonds include, but are not limited to, acid chloride, azide, mixed anhydride, or active ester synthetic routes. Typically, liquid phase amide coupling is performed, but solid phase synthesis by conventional Merrifield techniques can be used instead.
【0023】式Iの化合物を製造するためのいくつかの
図式を以下に示す。実施例は次の図式の個々の化合物へ
の適用を詳細に説明するものである。他の図式並びに合
成の背景に関する追加情報は欧州特許第0337714
号;米国特許第4,661,473号、エバンス,B.
E.等、 J. Org. Chem.第50巻、第4
615頁、1985年(Evans. B. E. e
t.al. J. Org. Chem.50,461
5(1985));ルリー(Luly), J. R.
等、 J. Org. Chem.第52巻,第1
487頁(1987年)に見られ各文献をこれらの目的
に対して引用する。Several schemes for preparing compounds of formula I are shown below. The examples illustrate in detail the application of the following schemes to individual compounds. Other schemes and additional information on the background of the synthesis can be found in European Patent No. 0337714
No.; U.S. Pat. No. 4,661,473, Evans, B.;
E. et al., J. Org. Chem. Volume 50, No. 4
615 pages, 1985 (Evans. B. E.
t. al. J. Org. Chem. 50,461
5 (1985)); Luly, J. R.
et al., J. Org. Chem. Volume 52, No. 1
487 (1987) and cited for these purposes.
【0024】本発明に関係する重要な中間体を製造する
ための1つの図式を以下に示す。One scheme for producing key intermediates related to this invention is shown below.
【化19】[Chemical formula 19]
【0025】脱プロトン化剤(例えばLDA)の存在下
でプロピオン酸エチルをアルデヒド1に求核付加して2
を得る。パラジウム、白金又はロジウム触媒の存在下で
の水素化次いで酸触媒作用によりラクトン3を得る。次
いで脱プロトン化試薬の存在下でラクトン3をハロゲン
化R9 と求核付加反応させることにより第2のR9
基を付加する。得られたR9 置換ラクトン4は上記で
引用したB.E.エバンス等J. Org. Chem
.第50巻、第4615頁、(1985年)に従ってエ
ポキシド中間体より合成することもできる。Nucleophilic addition of ethyl propionate to aldehyde 1 in the presence of a deprotonating agent (eg LDA) to form 2
get. Hydrogenation in the presence of a palladium, platinum or rhodium catalyst followed by acid catalysis gives the lactone 3. The second R9 is then prepared by nucleophilic addition reaction of lactone 3 with the halogenated R9 in the presence of a deprotonating reagent.
Add a group. The resulting R9-substituted lactone 4 can be obtained from the above-cited B. E. Evans et al. J. Org. Chem
.. It can also be synthesized from an epoxide intermediate according to Vol. 50, p. 4615 (1985).
【0026】4の塩基加水分解によりラクトンを開裂す
る。次いでγ−オキシ酸をシリル化して再ラクトン化を
防止して5を得る。更に従来の既知の手法によりカップ
リングし次いでシリル基を除去して(例えば Bu4N
+ F − で)式Iの化合物を得る。The lactone is cleaved by base hydrolysis of 4. The γ-oxyacid is then silylated to prevent relactonization to yield 5. Further coupling by conventional known techniques followed by removal of the silyl group (e.g. Bu4N
+F-) to obtain a compound of formula I.
【0027】また本発明で開示される化合物の合成に於
て重要な中間体のいくつかは次の反応によって製造され
る。[0027] Also, some of the important intermediates in the synthesis of the compounds disclosed in the present invention are produced by the following reactions.
【化20】
式中R21BrはR12の定義に従って Br[((C
H2)mO)n]R13であり、この図式に於て本発明
の置換基R9 を有する化合物を生成する代表的なアル
キル化剤である。embedded image In the formula, R21Br is Br[((C
H2)mO)n]R13 and is a typical alkylating agent that produces compounds having the substituent R9 of the present invention in this scheme.
【0028】本発明に於ける特定のカルバメートは図式
III に従って製造される。Certain carbamates in the present invention are prepared according to Scheme III.
【化21】[C21]
【0029】カルバメートを生成するための試薬A及び
Bは、次式に従い適当なアルコールをp−ニトロフェニ
ルクロロホーメートと又はホスゲン(又はトリホスゲン
)及びN−ヒドロキシスクシンイミドと反応させること
により製造される。Reagents A and B for producing carbamates are prepared by reacting the appropriate alcohol with p-nitrophenylchloroformate or with phosgene (or triphosgene) and N-hydroxysuccinimide according to the following formula.
【化22】
式中R20はAの定義に含まれるアルコールを包含し、
トリアルキルシリル又はベンジルのような適当な保護基
により誘導化することもできる。embedded image In the formula, R20 includes alcohols included in the definition of A,
It can also be derivatized with suitable protecting groups such as trialkylsilyl or benzyl.
【0030】本発明の化合物はHIVプロテアーゼの阻
害、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の予防又は治
療及び結果として発症するエイズのような病変症状の治
療に有用である。エイズの治療又はHIV感染の予防又
は治療はHIV感染の広範囲の症状即ちエイズ、ARC
(エイズ関連症候群)、HIVに対する症候性及び無症
候性両方の実際上又は潜在的感染を含むものとして定義
されるがこれに限定されない。具体的には本発明の化合
物はHIVに例えば輸血、偶発的な注射針線刺又は手術
中患者の血液に触れたことによってさらされたと感じら
れた後にHIV感染を治療するのに有用である。The compounds of this invention are useful in inhibiting HIV protease, preventing or treating human immunodeficiency virus (HIV) infection, and treating consequent pathological conditions such as AIDS. The treatment of AIDS or the prevention or treatment of HIV infection covers a wide range of symptoms of HIV infection, namely AIDS, ARC
(AIDS-related syndrome), defined as including, but not limited to, both symptomatic and asymptomatic actual or potential infection with HIV. Specifically, the compounds of the present invention are useful in treating HIV infection after exposure to HIV is felt, for example, by blood transfusion, accidental needle stick, or contact with patient's blood during surgery.
【0031】本発明では不斉中心を有する化合物はラセ
ミ化合物、ラセミ混合物及び個々のジアステレオマーと
して存在することができ、化合物の全異性体が本発明に
包含される。In the present invention, compounds having asymmetric centers can exist as racemates, racemic mixtures and individual diastereomers, and all isomeric forms of the compounds are included in the present invention.
【0032】これらの目的に対して本発明の化合物は通
常無毒性の医薬的に使用し得る担体、佐剤及び賦形剤を
含む単位投薬製剤で経口、非経口(皮下注射、静脈、筋
肉、胸骨注射又は注入法を含む)、吸入噴霧又は直腸投
与することができる。For these purposes, the compounds of the present invention can be administered orally, parenterally (subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intramuscularly, or (including intrasternal injection or infusion), inhalation spray, or rectal administration.
【0033】従って本発明によれば更にHIV感染及び
エイズを治療するための治療方法及び医薬組成物が提供
される。この治療方法は医薬担体及び本発明の化合物又
はその医薬的に使用し得る塩の治療上有効な量を包含し
ている医薬組成物をかかる治療を必要としている患者に
投与することを含む。Accordingly, the present invention further provides therapeutic methods and pharmaceutical compositions for treating HIV infection and AIDS. This method of treatment involves administering to a patient in need of such treatment a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutical carrier and a therapeutically effective amount of a compound of the invention or a pharmaceutically usable salt thereof.
【0034】これらの医薬組成物は経口投与可能な懸濁
液剤又は錠剤、経鼻噴霧剤、無菌注射用製剤、例えば無
菌注射用水性又は油性懸濁液剤又は坐薬とすることがで
きる。These pharmaceutical compositions can be in the form of orally administrable suspensions or tablets, nasal sprays, sterile injectable preparations, such as sterile injectable aqueous or oily suspensions or suppositories.
【0035】懸濁液として経口投与される場合、これら
の組成物は医薬製剤業界でよく知られた手法に従って調
製され、かさを与えるために微晶性セルロース、沈殿防
止剤としてアルギン酸又はアルギン酸ナトリウム、増粘
剤としてメチルセルロース及び当業界で既知の甘味剤/
香味剤を含有することができる。直接放出錠剤としてこ
れらの組成物は微晶性セルロース、リン酸二カルシウム
、デンプン、ステアリン酸マグネシウム及びラクトース
及び/又は当業界で既知の他の賦形剤、結合剤、増量剤
、崩壊剤、希釈剤及び滑沢剤を含むことができる。When administered orally as suspensions, these compositions are prepared according to techniques well known in the pharmaceutical formulation art and include microcrystalline cellulose to provide bulk, alginic acid or sodium alginate as a suspending agent, Methylcellulose as thickener and sweeteners known in the art/
Flavoring agents may be included. As direct release tablets these compositions may contain microcrystalline cellulose, dicalcium phosphate, starch, magnesium stearate and lactose and/or other excipients, binders, fillers, disintegrants, diluents known in the art. and lubricants.
【0036】経鼻エアロゾル又は吸入によって投与され
る場合、これらの組成物は医薬製剤業界でよく知られた
手法に従って調製され、ベンジルアルコール又は他の適
当な防腐剤、生物有効性を高める吸収促進剤、炭化フッ
素及び/又は当業界で既知の他の溶解剤又は分散剤を使
用して食塩溶液として調製することができる。When administered by nasal aerosol or inhalation, these compositions are prepared according to techniques well known in the pharmaceutical formulation art and include benzyl alcohol or other suitable preservatives, absorption enhancers to enhance bioavailability. , fluorine carbide, and/or other solubilizing or dispersing agents known in the art.
【0037】注射用溶剤又は懸濁液剤は適当な無毒性の
非経口的に使用し得る希釈剤又は溶剤例えばマンニトー
ル、1,3−ブタンジオール、水、リンゲル液又は塩化
ナトリウム等張液又は適当な分散剤又は湿潤剤及び沈殿
防止剤例えば合成モノ又はジグリセリド及びオレイン酸
を含む滅菌無刺激不揮発油を用いて既知手法に従って処
方することができる。Injectable solutions or suspensions may be prepared in a suitable non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent such as mannitol, 1,3-butanediol, water, Ringer's solution or isotonic sodium chloride solution or a suitable dispersion. The composition may be formulated according to known techniques using sterile, bland fixed oils containing wetting agents and suspending agents such as synthetic mono- or diglycerides and oleic acid.
【0038】坐薬として直腸投与される場合、これらの
組成物は薬剤を適当な無刺激賦形剤、例えばカカオ脂、
合成グリセリドエステル又はポリエチレングリコールと
混合して調製することができ、これらは常温で固体であ
るが直腸内で液化及び/又は溶解して薬剤を放出する。When administered rectally as suppositories, these compositions incorporate the drug into suitable nonirritating excipients, such as cocoa butter,
It can be prepared by mixing with synthetic glyceride esters or polyethylene glycols, which are solid at room temperature but liquefy and/or dissolve in the rectum to release the drug.
【0039】約0.02〜5.0又は10.0g/日の
投薬量レベルが上記で示した症状の治療又は予防に有用
であり、経口投与量は2〜5倍多い。具体的にはHIV
感染は体重1kg当たり化合物10〜50mgを1日1
〜3回投与することによって有効に治療される。しかし
ながら個々のいかなる患者に対しても特定の投与量レベ
ル及び投薬の頻度は異なってよく、使用される特定化合
物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、患
者の年令、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与
方法及び排出速度、薬剤併用、個々の症状の重篤度及び
治療を受ける宿主を含む種々の要因に依存することは理
解されるであろう。Dosage levels of about 0.02 to 5.0 or 10.0 g/day are useful in treating or preventing the symptoms listed above, with oral doses being 2 to 5 times higher. Specifically, H.I.V.
For infection, administer 10-50 mg of the compound per kg of body weight once a day.
Effectively treated with ~3 doses. However, the specific dosage levels and frequency of dosing for any individual patient may vary and vary depending on the activity of the particular compound used, the metabolic stability and length of action of the compound, the age, weight, and weight of the patient. It will be appreciated that this will depend on a variety of factors including general health, sex, diet, mode of administration and rate of excretion, drug combinations, severity of the individual symptoms and the host being treated.
【0040】本発明はまたHIVプロテアーゼ阻害化合
物とエイズの治療に有用な1種以上の薬剤との組合わせ
に関する。The present invention also relates to combinations of HIV protease inhibitor compounds and one or more agents useful in the treatment of AIDS.
【0041】具体的には本発明の化合物は次の表に列挙
される抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗生物質又はワクチ
ン又はそれらの他の誘導体と併用して投与することがで
きる〔出典:マーケットレター(Marketlett
er) 、1987年11月30日、第26〜27頁、
ジェネティックエンジニアリングニュース(Genet
ic Engineering News,1988年
1月、第8巻、第23頁〕。In particular, the compounds of the invention can be administered in combination with antivirals, immunomodulators, antibiotics or vaccines or other derivatives thereof listed in the following table [Source: Market Letter (Marketlet)
er), November 30, 1987, pp. 26-27,
Genetic Engineering News (Genet
ic Engineering News, January 1988, Volume 8, Page 23].
【0042】
表1
A.抗ウィルス剤 薬剤名
製造業者
適応症AL−721
エチゲン (Ethigen)
ARC、PGL BETASER
ON トリトンバイオサイエンシス
AIDS 、ARC 、KS(インターフェロンβ)
(Triton Bioscienses) C
ARRISYN カリントンラブス
ARC(ポリマンノアセテ
ート) (Carrington Labs)CYT
OVENE シンテックス
CMV(ガンシクロウィル
) (Syntex) DDC
ホフマン・ラ・ロッシュ
AIDS 、ARC (ジデオキシシチ
ジン) (Hoffmann−La Roche
)ddI ブリス
トルーマイヤース AIDS 、AR
C (ジデオキシイノシン) (Bristol
−Myers)──────────────────
───────────────── 1略語:AID
S(後天性免疫不全症候群)、ARC(エイズ関連症候
群)、CMV(サイトメガロウィルス、日和見感染を起
こし、エイズ患者の失明又は死にいたる)、HIV(ヒ
ト免疫不全ウィルス、以前はLAV、HTLV−III
又はARVとして知られていた)、KS(カポジ肉腫
)、PCP(肺胞嚢虫カリニ肺炎、日和見感染)、PG
L(持続的全身性リンパ腺症)。[0042]
Table 1
A. Antiviral drug drug name
Manufacturer
Indication AL-721
Ethigen
ARC, PGL BETASER
ON Triton Biosciences
AIDS, ARC, KS (interferon β)
(Triton Biosciences) C
ARRISYN Carrington Labs
ARC (Polymannoacetate) (Carrington Labs) CYT
OVENE Syntex
CMV (Ganciclo Will) (Syntex) DDC
hoffman la roche
AIDS, ARC (dideoxycytidine) (Hoffmann-La Roche
) ddI Bristol-Myers AIDS, AR
C (dideoxyinosine) (Bristol
-Myers)──────────────────
────────────────── 1 Abbreviation: AID
S (acquired immunodeficiency syndrome), ARC (AIDS-related syndrome), CMV (cytomegalovirus, which causes opportunistic infections and can lead to blindness or death in AIDS patients), HIV (human immunodeficiency virus, formerly LAV, HTLV-III)
(also known as ARV), KS (Kaposi's sarcoma), PCP (alveolar cysticercosis carinii pneumonia, opportunistic infection), PG
L (persistent systemic lymphadenopathy).
【0043】
薬剤名
製造業者
適応症FOSCARNET アス
トラAB HIV感染
、(ホスホノギ酸三ナトリウム)(Astra AB)
CMV、網膜炎H
PA−23 ローン・
ポーレンクサンテ HIV感染
(Rhon
e−Poulenc Sante)ORNIDYL
メレルダウ
PCP(エフロルニチン)
(Merrell Dow)PEPTI
DET ペニンスララブス
AIDS(オクタペプチド配列)
(Peninsula Labs) RE
TICULOSE アドバンスドウィル
ス AIDS 、ARC (核リンタ
ンパク質) リサーチ(Advance
d Viral
Research)RETRO
VIR バーラフスウェルカム
AIDS改良薬
(Burroughs W
ellcome)(ジドブジン、AZT)
ARC
小児エイズ
KS、無
症候性HIV 、
重症でない HIV、
神経病併発 薬剤名
製造業者
適応症RIFABUTIN
アドリア ラブス
ARC(アンサマイシン LM427) (Adr
ia Labs) (トリメトレキサート) ワ
ーナー・ランベルト PCP
(W
arner−Lambert) UA001
ウエノファインケミ
AIDS、ARC
インダストリー(
Ueno Fine
Chem Industry
) VIRAZOLE ビラテック
/ICN AIDS、ARC
、KS(リバビリン) (Viratek/
ICN)WELLFERON バーラフ
スウルカム KS、HIV 、
(αインターフェロン) (Burroughs
Wellcome) AZT と併
用ZOVIRAX バーラフス
ウェルカム AIDS、ARC 、
(アシクロウィル) (Burroug
hs Wellcome) AZT
と併用[0043] Drug name
Manufacturer
IndicationFOSCARNET Astra AB HIV infection, (trisodium phosphonoformate) (Astra AB)
CMV, retinitis H
PA-23 Loan・
Paulenxante HIV infection
(Rhon
e-Poulenc Sante) ORNIDYL
mereldau
PCP (eflornithine)
(Merrell Dow) PEPTI
DET Peninsula Loves
AIDS (octapeptide sequence)
(Peninsula Labs) RE
TICULOSE Advanced Virus AIDS, ARC (Nuclear Phosphoprotein) Research (Advance
d Viral
Research) RETRO
VIR Burraffs Welcome AIDS improvement drug
(Burroughs W
ellcome) (zidovudine, AZT)
ARC
pediatric aids
KS, asymptomatic HIV;
non-severe HIV,
Concomitant neurological disease Drug name
Manufacturer
IndicationRIFABUTIN
Adria Loves
ARC (Ansamycin LM427) (Adr
ia Labs) (trimetrexate) Warner-Lambert PCP
(W
arner-Lambert) UA001
Ueno Fine Chemi
AIDS, ARC
Industry (
Ueno Fine
Chem Industry
) VIRAZOLE Viratec/ICN AIDS, ARC
, KS (ribavirin) (Viratek/
ICN) WELLFERON Barafs Urukum KS, HIV,
(alpha interferon) (Burroughs)
Wellcome) ZOVIRAX in combination with AZT AIDS, ARC,
(Acyclovir) (Burroug)
hs Wellcome) AZT
used in conjunction with
【0044】
B
.免疫調節剤 薬剤名
製造業者
適応症ABPP
アップジョン
進行性 AIDS KS
(Upjohn) (ブロピリミ
ン)
AMPLIGEN デュポン(DuPont
) ARC 、PG
L (ミスマッチRNA) HEMリサーチ
(HEM
Research) (抗ヒトのインター アド
バンスドバイオセラピー AIDS、A
RC 、KSフェロン抗体) コンセプ
ツ(Advanced Biotherapy
Conerp
ts) コロニー刺激因子 サントスジェネ
チクス AIDS、A
RC 、(GM−CSF) インスチチュー
ト(Sandoz HIV 、KS
Gen
etics Institute) CL246、73
8 アメリカンシアナミド
AIDS(CL246、738)
(American Cynamid) IM
REG−1 イムレグ
AIDS、AR
C 、
(Imreg)
PGL 、KSIMREG−2
イムレグ
AIDS、ARC 、
(Imreg)
PGL 、KSIMUTHIOL メリオイ
クスインスチチュート AIDS、ARC
(ジエチルジチオ (Merieux In
stitute) カルバメート)
薬剤名
製造業者
適応症IL−2
セタス
AIDS、KS(インターロイキン−2) (
Cetus)IL−2
ホフマン・ラ・ロッシュ AID
S、KS(インターロイキン−2) イムネクス(H
offmann−La Roche
Immunex
) INTRON−A シェリング
−プロフ KS(インターフェ
ロンα) (Schering−Plough)
ISOPRINOSINE ニューポートファーマス
ARC、PGL 、HIV (イノシン
プラノベクス) ーチカルス(Newport
血清陽性患者
Pharmaceu
ticals) (メチオニン
TNIファーマスーチカルス AIDS、
ARC エンケファリン) (TN
I Pharmaceuticals)MTP−PE
チバガイギー
KS(ムラミル−トリペプチ
ド)(Ciba−Geigy) THYMOPENTI
N(TP−5) オルトファーマスー
チカルス HIV 感染(チムス化合物)
(Ortho Pharmaceuti
cals)ROFERON ホ
フマン・ラ・ロッシュ KS(インター
フェロンα) (Hoffmann−La Ro
che)(組換え体エリスロ オルトフ
ァーマスーチカルス AIDS & AZT治療
ポイエチン) (Orth
o Pharmaceuticals) に
伴う重い貧血TREXAN
デュポン(DuPont)
AIDS、ARC (ナルトレキソン)
TNF(腫瘍壊死因子) ジェネンテック
ARC 、インターフ
(
Genentech)
ェロンγ併用B
.. Immunomodulator drug name
Manufacturer
IndicationABPP
upjohn
Progressive AIDS KS
(Upjohn) (Bropyrimine) AMPLIGEN DuPont
) ARC, PG
L (mismatch RNA) HEM Research
(HEM
Research) (Anti-human inter-advanced biotherapy AIDS, A
RC, KS feron antibody) Concepts (Advanced Biotherapy
Conerp
ts) Colony Stimulating Factor Santos Genetics AIDS, A
RC, (GM-CSF) Institute (Sandoz HIV, KS
Gen
etics Institute) CL246, 73
8 American cyanamide
AIDS (CL246, 738)
(American Cynamid) IM
REG-1 Imreg
AIDS, A.R.
C,
(Imreg)
PGL, KSIMREG-2
Imreg
AIDS, ARC,
(Imreg)
PGL, KSIMUTHIOL Merioics Institute AIDS, ARC
(Diethyldithio (Merieux In
(statute) carbamate) drug name
Manufacturer
Indication IL-2
Setas
AIDS, KS (Interleukin-2) (
Cetus)IL-2
HOFFMAN LA ROCHE AID
S, KS (Interleukin-2) Immunex (H
offmann-La Roche
Immunex
) INTRON-A Schering-Plough KS (Interferon α) (Schering-Plough)
ISOPRINOSINE Newport Pharmace ARC, PGL, HIV (Inosine Planobex) Chicalus (Newport
Seropositive patients
Pharmaceu
ticals) (methionine
TNI Pharmaceuticals AIDS,
ARC enkephalin) (TN
I Pharmaceuticals) MTP-PE
ciba geigy
KS (muramyl-tripeptide) (Ciba-Geigy) THYMOPENTI
N(TP-5) Orthopharmaceuticals HIV infection (thymus compound)
(Ortho Pharmaceuti
cals) ROFERON Hoffmann-La Roche KS (Interferon α) (Hoffmann-La Roche
che) (Recombinant Erythro Orthopharmaceuticals AIDS & AZT Treatment Poietin) (Orth
o Pharmaceuticals) Severe anemia associated with TREXAN
DuPont
AIDS, ARC (naltrexone) TNF (tumor necrosis factor) Genentech
ARC, INTERF
(
Genentech)
Combined use with Elon γ
【0045】
C
.抗生物質 薬剤名
製造業者
適応症PENTAM 300
リフォメド
PCP(ペンタミジン
(LyphoMed) イセチオネート)C.
.. Antibiotic drug name
Manufacturer
Indication PENTAM 300
Reformed
PCP (pentamidine)
(LyphoMed) Isethionate)
【0046】D.ワクチン
現在研究開発中の種々のエイズ又はHIVワクチンのい
ずれも本発明の化合物又はその塩又は誘導体と併用して
エイズ及びHIVによって引き起こされる類似の性格を
持つ疾病の治療又は予防に使用することができる。本発
明の化合物とエイズ抗ウィルス剤、免疫調節剤、抗生物
質又はワクチンとの併用範囲は上記の表に限定されない
が、原則としてエイズの治療に有用な医薬組成物との併
用を包含することは理解されるであろう。D. Vaccines Any of the various AIDS or HIV vaccines currently under research and development can be used in combination with the compounds of the present invention or their salts or derivatives to treat or prevent diseases of similar nature caused by AIDS and HIV. . The range of combinations of the compounds of the present invention with AIDS antivirals, immunomodulators, antibiotics, or vaccines is not limited to the above table, but in principle may include combinations with pharmaceutical compositions useful for the treatment of AIDS. It will be understood.
【0047】〔実施例1〕N−(2(R)−ヒドロキシ
−1(S)−インダニル)−5(S)−(1,1−ジメ
チルエトキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキ
シ−2(R)−((4−(2−ヒドロキシ)エトキシフ
ェニル)メチル−6−フェニルヘキサンアミドの調製
工程A: 4−アリルオキ
シベンジルブロミドこの化合物は、塩化メチレン中のト
リフェニルフォスフィンとテトラブロモメタンを使用し
て、既知の4−アルリルオキシベンジルアルコールから
合成される。表記化合物は、0.1mmHgで、78−
82℃の沸点で蒸留することにより精製した。
NMR(CDCl3) :δ 4.49(s, 2H)
; 4.52(t, 1H); 4.54(t, 1H
); 5.29(m, 1H); 5.40(m, 1
H); 6.04(m, 1H); 6.88(m,
2H); 7.30(m, 2H) 。[Example 1] N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-2 Preparation of (R)-((4-(2-hydroxy)ethoxyphenyl)methyl-6-phenylhexanamide
Step A: 4-Allyloxybenzyl bromide This compound is synthesized from the known 4-allyloxybenzyl alcohol using triphenylphosphine and tetrabromomethane in methylene chloride. The title compound is 78-
It was purified by distillation at a boiling point of 82°C. NMR (CDCl3): δ 4.49 (s, 2H)
; 4.52(t, 1H); 4.54(t, 1H
); 5.29 (m, 1H); 5.40 (m, 1
H); 6.04 (m, 1H); 6.88 (m,
2H); 7.30 (m, 2H).
【0048】工程B: 5(S)−[1′(S)−(
1,1−ジメチルエトキシカルボニルアミノ)−2−フ
ェニルエチル]−3(R)−4−アリルオキシフェニル
メチル ジヒドロフラン−2−(3H)−オンリチウ
ムジイソプロピルアミド溶液は、テトラヒドロフラン(
20ml)にジイソプロピルアミン(1.85ml)を
溶解し、本溶液を−10℃に冷却し、そして6.6ml
のn−ブチルリチウムのヘキサン溶液を徐々に添加して
調製した。リチウムジイソプロピルアミド溶液は、テト
ラヒドロフラン中の5(S)−[1′(S)−(1,1
−ジメチルエトキシカルボニルアミノ)−2−フェニル
エチル]−ジヒドロフラン−2−(3H)−オン(2g
)の冷溶液(−78℃)に滴下して添加した。添加が完
了したら、反応混合物を1時間以上放置して−56℃に
加温し、次に、−78℃まで冷却しなおした。テトラヒ
ドロフラン(20ml)中の4−アリルオキシベンジル
ブロミド(1.47g)の溶液を、反応混合物の温度が
−75℃を超えない様な割合で、反応混合物に滴下して
添加した。1.5時間、−78℃で攪拌した後に、反応
混合物を1時間で、−57℃まで温度を上げ、次にテト
ラヒドロフラン中の酢酸を添加して反応を停止させた。
反応混合物の固形物を濾別し、濾液を真空下で濃縮した
。本残渣物をエーテルと10%くえん酸との間で分配し
た。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgS
O4)し、濾過し、そして真空下で濃縮して、油状残渣
の加った固形物を得た。本物質をクロマトグラフ処理し
て、油状物として350mgの表記化合物を得た。Step B: 5(S)-[1'(S)-(
1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-2-phenylethyl]-3(R)-4-allyloxyphenylmethyl dihydrofuran-2-(3H)-one lithium diisopropylamide solution is prepared by dihydrofuran (
Dissolve diisopropylamine (1.85 ml) in 20 ml), cool the solution to -10°C, and add 6.6 ml
was prepared by gradually adding a hexane solution of n-butyllithium. Lithium diisopropylamide solution is 5(S)-[1'(S)-(1,1
-dimethylethoxycarbonylamino)-2-phenylethyl]-dihydrofuran-2-(3H)-one (2 g
) was added dropwise to a cold solution (-78°C) of Once the addition was complete, the reaction mixture was allowed to warm to -56°C for over 1 hour and then cooled back to -78°C. A solution of 4-allyloxybenzyl bromide (1.47g) in tetrahydrofuran (20ml) was added dropwise to the reaction mixture at such a rate that the temperature of the reaction mixture did not exceed -75°C. After stirring for 1.5 hours at −78° C., the reaction mixture was warmed to −57° C. for 1 hour and then quenched by the addition of acetic acid in tetrahydrofuran. The solids from the reaction mixture were filtered off and the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was partitioned between ether and 10% citric acid. The organic phase was separated, washed with brine and dried (MgS
O4), filtered and concentrated under vacuum to give a solid with an oily residue. Chromatography of this material gave 350 mg of the title compound as an oil.
【0049】工程C: 5(S)−(1,1−ジメチ
ルエトキシカルボニルアミノ)−4(S)−t−ブチル
ジメチルシリルオキシ−6−フェニル−2(R)−4−
アリルオキシフェニルメチルヘキサン酸
5(S)−〔1′(S)−(1,1−ジメチルエトキシ
カルボニルアミノ)−2−フェニルエチル〕−3(R)
−4−アリルオキシフェニルメチルジヒドロフラン−2
−(3H)−オン(349mg)をジメトキシエタン(
5ml)に溶かし、そして1N水酸化リチウム(1.5
ml)を添加した。30分後に、10%くえん酸溶液(
1.5ml)を添加し、そしてこの反応混合物を真空下
で濃縮した。固形残渣物を水と酢酸エチルとの間で分配
した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(Mg
SO4)し、濾過し、そして真空下で濃縮して白色固形
物を得た。本固形物を、無水ジメチルホルムアミド(2
ml)に、イミダゾル(525mg)及びtert−ブ
チルジメチルシリル・クロライドといっしょに溶解した
。本反応混合物を、アルゴン雰囲気下で16時間、室温
で攪拌した。水(65μl)をこの反応混合物に加え2
時間の攪拌後に、真空下で濃縮した。残渣物を、酢酸エ
チルと10%のくえん酸溶液との間で分配した。有機相
を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、
濾過し、そして真空下で濃縮して油状残渣物を得た。本
油状残渣物をクロマトグラフ処理して、ガラス状固形物
として302mgの表記化合物を得た。Step C: 5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-t-butyldimethylsilyloxy-6-phenyl-2(R)-4-
Allyloxyphenylmethylhexanoate 5(S)-[1'(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-2-phenylethyl]-3(R)
-4-allyloxyphenylmethyldihydrofuran-2
-(3H)-one (349 mg) was added to dimethoxyethane (
5 ml) and 1N lithium hydroxide (1.5 ml).
ml) was added. After 30 minutes, add 10% citric acid solution (
1.5 ml) was added and the reaction mixture was concentrated under vacuum. The solid residue was partitioned between water and ethyl acetate. The organic phase was separated, washed with brine and dried (Mg
SO4), filtered and concentrated under vacuum to give a white solid. This solid was dissolved in anhydrous dimethylformamide (2
ml) together with imidazole (525 mg) and tert-butyldimethylsilyl chloride. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours under an argon atmosphere. Water (65 μl) was added to the reaction mixture for 2 hours.
After stirring for an hour, it was concentrated under vacuum. The residue was partitioned between ethyl acetate and 10% citric acid solution. The organic phase was separated, washed with brine, dried (MgSO4) and
Filter and concentrate under vacuum to give an oily residue. Chromatography of this oily residue gave 302 mg of the title compound as a glassy solid.
【0050】工程D: N−(2(R)−ヒドロキシ
−1(S)−インダニル)−5(S)−(1,1−ジメ
チルエトキシカルボニルアミノ)−4(S)−t−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−6−フェニル−2(R)−4
−アリルオキシフェニルメチル−ヘキサンアミド5(S
)−(1,1−ジメチルエトキシカルボニルアミノ)−
4(S)−t−ブチルジメチルシリルオキシ−6−フェ
ニル−2(R)−4−アリルオキシフェニルメチルヘキ
サン酸(578mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ル(147mg)及び、N−エチル−N′−(3−ジメ
チルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロライド
(214mg)を、同時に3mlの無水ジメチルホルム
アミドにアルゴン雰囲気下で溶解した。5分間攪拌後、
1(S)−アミノ−2(R)−ヒドロキシインダン(2
00mg)を添加し、引き続いてトリエチルアミン(3
10μl)を添加した。この反応混合物を室温で16時
間攪拌し、真空下で濃縮し、残渣物を酢酸エチルと10
%のくえん酸溶液との間で分配した。有機相を分離し、
ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、そ
して真空下で濃縮して、泡状白色固形物として679m
gの表記化合物を得た。Step D: N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-t-butyldimethylsilyl Oxy-6-phenyl-2(R)-4
-Allyloxyphenylmethyl-hexanamide 5 (S
)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-
4(S)-t-butyldimethylsilyloxy-6-phenyl-2(R)-4-allyloxyphenylmethylhexanoic acid (578 mg), 1-hydroxybenzotriazole (147 mg) and N-ethyl-N' -(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (214 mg) was simultaneously dissolved in 3 ml of anhydrous dimethylformamide under an argon atmosphere. After stirring for 5 minutes,
1(S)-amino-2(R)-hydroxyindan (2
00 mg) followed by triethylamine (3
10 μl) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours, concentrated under vacuum and the residue was dissolved in ethyl acetate for 10 hours.
% citric acid solution. Separate the organic phase;
Washed with brine, dried (MgSO4), filtered and concentrated under vacuum to 679ml as a foamy white solid.
The title compound of g was obtained.
【0051】工程E: N−(2(R)−ヒドロキシ
−1(S)−インダニル)−5(S)−(1,1−ジメ
チルエトキシカルボニルアミノ)−4(S)−t−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−6−フェニル−2(R)−[
4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)フェニル]メチル−
ヘキサンアミド
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)
−5(S)−(1,1−ジメチルエトキシカルボニルア
ミノ)−4(S)−t−ブチルジメチルシリルオキシ−
6−フェニル−2(R)−4−アリルオキシフェニルメ
チルヘキサンアミド(256mg)を、塩化メチレン(
5ml)とメタノール(5ml)の混合物に溶解し、溶
液を−78℃に冷却した。かすかな、安定な青色の溶液
になるまで、オゾンを溶液に吹き込んだ。本溶液にアル
ゴンを泡立てることにより、反応容器中の過剰のオゾン
を放出した。次に、水素化ホウ素ナトリウム(40mg
)を加え、反応混合物を放置して、室温まで加温した。
反応混合物を真空下で濃縮し、そして固形残渣物を酢酸
エチルと水との間で分配した。有機相を分離し、乾燥(
MgSO4)し、濾過し、そして真空下で濃縮した。Step E: N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-t-butyldimethylsilyl Oxy-6-phenyl-2(R)-[
4-(2-hydroxy-ethoxy)phenyl]methyl-
Hexanamide N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)
-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-t-butyldimethylsilyloxy-
6-phenyl-2(R)-4-allyloxyphenylmethylhexanamide (256 mg) was dissolved in methylene chloride (
5 ml) and methanol (5 ml), and the solution was cooled to -78°C. Ozone was bubbled into the solution until a faint, stable blue solution was obtained. Excess ozone in the reaction vessel was released by bubbling argon through the solution. Next, sodium borohydride (40 mg
) was added and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature. The reaction mixture was concentrated under vacuum and the solid residue was partitioned between ethyl acetate and water. Separate the organic phase and dry (
MgSO4), filtered and concentrated under vacuum.
【0052】工程F: N−(2(R)−ヒドロキシ
−1(S)−インダニル)−5(S)−(1,1−ジメ
チルエトキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキ
シ−6−フェニル−2(R)−[4−(2−ヒドロキシ
エトキシ)フェニル]−メチルヘキサンアミド工程Eの
固形製造物を、テトラヒドロフラン中のテトラブチルア
ンモニウムフルオライドの1モル溶液に溶解し、そして
室温で2日間攪拌した。次に、本反応混合物を水の中に
注ぎ、得られた固形物を濾過した。この固形物をクロマ
トグラフ処理して、融点199.4〜199.6℃の白
色結晶固形物として165mgの表記化合物を得た。
C35H44N2 O7 の
分析計算値:C,69.51; H,7.33;
N,4.63。
実測値:C,69.88; H,7.3
4; N,4.47。Step F: N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-phenyl -2(R)-[4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl]-methylhexanamide The solid product of Step E was dissolved in a 1 molar solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran and for 2 days at room temperature. Stirred. The reaction mixture was then poured into water and the resulting solid was filtered. This solid was chromatographed to give 165 mg of the title compound as a white crystalline solid, mp 199.4-199.6°C. Analysis calculation value of C35H44N2O7: C, 69.51; H, 7.33;
N, 4.63. Actual value: C, 69.88; H, 7.3
4; N, 4.47.
【0053】〔実施例2〕N−(シス−2(R)−ヒド
ロキシ−1(S)−インダニル)−5(S)−1,1−
ジメチル−エトキシカルボニル)アミノ−4(S)−ヒ
ドロキシ−6−フェニル−2(R)−4−(2−ヒドロ
キシエチル)フェニルメチルヘキサンアミド工程A:
3(R)−(4−(2−ヒドロキシエチル)−フェニ
ルメチル−5(S)−(1(S)−((1,1−ジメチ
ルエトキシカルボニル)アミノ)−2−フェニルエチル
)ジヒドロフラン−2−(3H)−オンの調製攪拌棒と
アルゴン注入口を備えた100ml丸底フラスコに、(
5(S),1′−(S))−3−カルボエトキシ−5−
(1−(1,1−ジメチルエトキシカルボニル)アミノ
)−2−フェニルエチル)ジヒドロフラン−2−(3H
)−オン(1.427g、3.78mmol) 、無水
エタノール(10ml)、及びナトリウムエトキシド(
0.257g、3.78mmol) を添加した。本混
合物を15分間攪拌し、次に4−(2−ヒドロキシエチ
ル)−ベンジルブロマイド(0.813g、3.78m
mol) を少しずつ添加した。本混合物を室温で6時
間攪拌し、次に水(10ml)及び水酸化リチウム(0
.453g、18.90ml)を添加した。得られた溶
液を、室温で24時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し
、そして残渣物を10%くえん酸水溶液中に懸濁させた
。本混合物を、少しずつ酢酸エチルで抽出した。合わせ
た酢酸エチル抽出物を水とブラインで洗浄した。本溶液
を、MgSO4 で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃
縮した。残渣物を200mlのトルエンに溶かし、得ら
れた溶液を24時間、還流して加熱した。冷却した溶液
を、真空下で濃縮し、そしてこの残渣物を、酢酸エチル
−ヘキサン2:3を溶離剤して使用した100gのシリ
カゲルでのクロマトグラフ処理を行った。より速く溶離
する異性体(0.486g)は表記化合物の望ましい3
(R)配置を有していた。[Example 2] N-(cis-2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-1,1-
dimethyl-ethoxycarbonyl)amino-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-4-(2-hydroxyethyl)phenylmethylhexanamide Step A:
3(R)-(4-(2-hydroxyethyl)-phenylmethyl-5(S)-(1(S)-((1,1-dimethylethoxycarbonyl)amino)-2-phenylethyl)dihydrofuran- Preparation of 2-(3H)-one In a 100 ml round bottom flask equipped with a stir bar and argon inlet, (
5(S),1'-(S))-3-carboethoxy-5-
(1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)amino)-2-phenylethyl)dihydrofuran-2-(3H
)-one (1.427 g, 3.78 mmol), absolute ethanol (10 ml), and sodium ethoxide (
0.257g, 3.78mmol) was added. The mixture was stirred for 15 minutes, then 4-(2-hydroxyethyl)-benzyl bromide (0.813 g, 3.78 m
mol) was added little by little. The mixture was stirred at room temperature for 6 hours, then water (10 ml) and lithium hydroxide (0
.. 453g, 18.90ml) was added. The resulting solution was stirred at room temperature for 24 hours. The solvent was removed under vacuum and the residue was suspended in 10% aqueous citric acid. This mixture was extracted portionwise with ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts were washed with water and brine. The solution was dried with MgSO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was dissolved in 200 ml of toluene and the resulting solution was heated at reflux for 24 hours. The cooled solution was concentrated under vacuum and the residue was chromatographed on 100 g of silica gel using ethyl acetate-hexane 2:3 as eluent. The faster eluting isomer (0.486 g) is the preferred 3 of the title compound.
(R) configuration.
【0054】工程B: N−(1,1−ジメチルエト
キシカルボニル)−5(S)−アミノ−4(S)−(1
′,1′−ジメチルエチル−1,1−ジメチルシリルオ
キシ−6−フェニル−2(R)−(4−(1′,1′−
ジメチルエチル−1,1−ジメチルシリルオキシエチル
)フェニルメチル)ヘキサン酸の調製攪拌棒とアルゴン
注入口を備えた100ml丸底フラスコに、工程Aから
のラクトン製造物(0.486g、1.11mmol)
、ジメトキシエタン(6.5ml)、水(6.5ml
)、及び水酸化リチウム(0.132g、5.53mm
ol) を添加した。この混合物を室温で3時間攪拌し
、10%くえん酸水溶液中に注ぎ、そして酢酸エチルで
抽出した。この酢酸エチル溶液をMgSO4 で乾燥し
、濾過し、そして真空下で濃縮した。その残渣物を乾燥
DMF(13ml)に溶かし、イミダゾール(1.50
5g、22.11mmol) とtert−ブチルジメ
チルシリルクロライド(1.666g、11.06mm
ol) とを添加した。本混合物を室温で20時間攪拌
した。本溶液に、メタノール(30ml)を添加し、そ
して得られた混合物を再び室温で3時間攪拌した。溶媒
を真空下で除去し、そして残渣物を酢酸エチルに溶解し
た。本溶液を10%くえん酸水溶液、水及びブラインで
洗浄した。乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして溶媒
を真空下で除去して粗製のビスシリルオキシヘキサン酸
を得た。本物質を、3:97のメタノール−クロロホル
ムを溶離剤として使用したシリカゲルでのクロマトグラ
フ処理をした。無色ガラス状物として0.249gの表
記化合物が得られた。Step B: N-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-5(S)-amino-4(S)-(1
',1'-dimethylethyl-1,1-dimethylsilyloxy-6-phenyl-2(R)-(4-(1',1'-
Preparation of dimethylethyl-1,1-dimethylsilyloxyethyl)phenylmethyl)hexanoic acid In a 100 ml round bottom flask equipped with a stir bar and argon inlet, add the lactone product from Step A (0.486 g, 1.11 mmol).
, dimethoxyethane (6.5ml), water (6.5ml)
), and lithium hydroxide (0.132g, 5.53mm
ol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, poured into 10% aqueous citric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution was dried with MgSO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was dissolved in dry DMF (13 ml) and imidazole (1.50
5 g, 22.11 mmol) and tert-butyldimethylsilyl chloride (1.666 g, 11.06 mmol)
ol) was added. This mixture was stirred at room temperature for 20 hours. To this solution, methanol (30 ml) was added and the resulting mixture was stirred again at room temperature for 3 hours. The solvent was removed under vacuum and the residue was dissolved in ethyl acetate. This solution was washed with 10% aqueous citric acid, water and brine. Dry (MgSO4), filter, and remove the solvent under vacuum to yield the crude bissilyloxyhexanoic acid. This material was chromatographed on silica gel using 3:97 methanol-chloroform as eluent. 0.249 g of the title compound was obtained as a colorless glass.
【0055】工程C: N−(2(R)−ヒドロキシ
−1(S)−インダニル)−5(S)−(1,1−ジメ
チルエトキシカルボニル)アミノ)−4(S)−ジメチ
ルエチル−1,1−ジメチルシリルオキシ)−6−フェ
ニル−2(R)−(4−(1′,1′−ジメチルエチル
−1,1−ジメチルシリルオキシエチル)フェニルメチ
ル)ヘキサンアミドの調製
攪拌棒とアルゴン注入口を備えた50ml丸底フラスコ
に、工程Bからのビス−シリルオキシ酸製造物(0.2
48g、0.361mmol) 、2(R)−ヒドロキ
シ−1(S)アミノインダン(0.065g、0.43
4mmol) 、エチルジメチルアミノプロピルカルボ
ジイミドハイドロクロライド(0.083g、0.43
4mmol) 、ヒドロキシベンゾトリアゾルハイドレ
ート(0.059g、0.434mmol) 、DMF
(3.00ml)、及びトリエチルアミン(0.139
ml、1.00mmol)を添加した。得られた混合物
を室温で18時間攪拌した。本反応混合物を10%くえ
ん酸水溶液に注ぎ、溶液を2回の酢酸エチルで抽出した
。合わせた酢酸エチル抽出物を水とブラインで洗浄した
。乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして溶媒を真空下
で除去して粗製のカップリング製造物を得た。本物質を
、8:92の酢酸エチル−クロロホルムを溶離剤として
使用したシリカゲルでのクロマトグラフ処理をした。無
色ガラス状物として0.152gの表記化合物が得られ
た。Step C: N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)amino)-4(S)-dimethylethyl-1 ,1-dimethylsilyloxy)-6-phenyl-2(R)-(4-(1',1'-dimethylethyl-1,1-dimethylsilyloxyethyl)phenylmethyl)hexanamide Stir bar and argon In a 50 ml round bottom flask equipped with an injection port, add the bis-silyloxy acid product from Step B (0.2
48 g, 0.361 mmol), 2(R)-hydroxy-1(S) aminoindan (0.065 g, 0.43
4 mmol), ethyldimethylaminopropylcarbodiimide hydrochloride (0.083 g, 0.43
4 mmol), hydroxybenzotriazole hydrate (0.059 g, 0.434 mmol), DMF
(3.00 ml), and triethylamine (0.139
ml, 1.00 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was poured into a 10% aqueous citric acid solution, and the solution was extracted twice with ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts were washed with water and brine. Dry (MgSO4), filter, and remove the solvent under vacuum to obtain the crude coupled product. This material was chromatographed on silica gel using 8:92 ethyl acetate-chloroform as eluent. 0.152 g of the title compound was obtained as a colorless glass.
【0056】工程D: N−(シス−2(S)−ヒド
ロキシ−1(R)−インダニル)−5(S)−1,1−
ジメチルエトキシカルボニル)アミノ−4(S)−ヒド
ロキシ−6−フェニル−2(R)−4−(2−ヒドロキ
シエチル)フェニルメチルヘキサンアミド攪拌棒とアル
ゴン注入口を備えた25ml丸底フラスコに、工程Cか
らのビスシリルオキシエーテル(0.152g、0.1
86mmol) 、及びTHF中のテトラブチルアンモ
ニウムフルオライド溶液(0.5M溶液の4.0ml)
を添加した。本溶液を室温で19時間攪拌した。反応混
合物を酢酸エチル(150ml)に注ぎ、本溶液を10
%くえん酸水溶液、NaHCO3飽和水溶液、及びブラ
インで順に洗浄した。乾燥(MgSO4)し、濾過し、
そして溶媒を真空下で除去して、白色固形物として粗製
の製造物を得た。本物質を、沸騰酢酸エチル(10ml
)から再結晶した。融点:221〜222℃の微細な分
割された白色結晶として0.075gの表記化合物を得
た。Step D: N-(cis-2(S)-hydroxy-1(R)-indanyl)-5(S)-1,1-
dimethylethoxycarbonyl)amino-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-4-(2-hydroxyethyl)phenylmethylhexanamide in a 25 ml round bottom flask equipped with a stir bar and an argon inlet. Bissilyloxy ether from C (0.152 g, 0.1
86 mmol), and a solution of tetrabutylammonium fluoride in THF (4.0 ml of a 0.5 M solution)
was added. The solution was stirred at room temperature for 19 hours. The reaction mixture was poured into ethyl acetate (150 ml) and the solution was diluted with 10
% citric acid aqueous solution, NaHCO3 saturated aqueous solution, and brine. Dry (MgSO4), filter,
The solvent was then removed under vacuum to obtain the crude product as a white solid. This substance was dissolved in boiling ethyl acetate (10 ml).
) was recrystallized from 0.075 g of the title compound was obtained as finely divided white crystals with a melting point of 221-222°C.
【0057】〔実施例3〕N−(シス−2(S)−ヒド
ロキシ−1(R)−インダニル)−5(S)−(1,1
−ジメチルエトキシカルボニル)アミノ−4(S)−ヒ
ドロキシ−6−フェニル−2(R)−4−(3−ヒドロ
キシプロピル)フェニルメチルヘキサンアミド工程Aに
於ける4−(2−ヒドロキシエチル)ベンジルブロマイ
ドの代わりに、4−(3−ヒドロキシプロピル)ベンジ
ルブロマイドを用い、実施例2に記述したものと類似の
方法で表記化合物を調製した。この表記化合物は融点1
90〜192℃であった。[Example 3] N-(cis-2(S)-hydroxy-1(R)-indanyl)-5(S)-(1,1
-dimethylethoxycarbonyl)amino-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-4-(3-hydroxypropyl)phenylmethylhexanamide 4-(2-hydroxyethyl)benzyl bromide in step A The title compound was prepared in a manner similar to that described in Example 2 using 4-(3-hydroxypropyl)benzyl bromide in place of . This compound has a melting point of 1
The temperature was 90-192°C.
【0058】〔実施例4〕N−(シス−2(R)−ヒド
ロキシ−1(S)−インダニル)−5(S)−1,1−
ジメチルエトキシカルボニル)アミノ−4(S)−ヒド
ロキシ−6−フェニル−2(R)−(4−(2−(2−
メトキシエトキシ)メトキシエチル)フェニルメチルヘ
キサンアミド
攪拌棒とアルゴン注入口を備えた10ml丸底フラスコ
に、N−(シス−2(R)−ヒドロキシ−1(S)−イ
ンダニル)−5(S)−(1,1−ジメチルエトキシカ
ルボニル)アミノ−4(S)−ヒドロキシ−6−フェニ
ル−2(R)−4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル
メチルヘキサンアミド(0.080g、0.136mm
ol) 、塩化メチレン(5.0ml)、ジイソプロピ
ルエチルアミン(0.044ml、0.250mmol
) 、及び2−メトキシエトキシメチルクロライド(0
.020ml、0.160mmol) を添加した。こ
の溶液を室温で72時間攪拌した。反応物をNaHCO
3飽和水溶液に注ぎ、そして塩化メチレンを真空下で除
去した。残留物を酢酸エチルで抽出し、合わせた酢酸エ
チル抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し
た。濾過し、そして溶媒を真空下で除去して得られた残
渣物を、溶離剤として2:98のメタノール−クロロホ
ルムを使用するシリカゲルのクロマトグラフ処理をした
。クロマトグラフ処理した製造物を、更に沸騰酢酸エチ
ルから再結晶して精製した。融点:172〜173℃の
白色結晶として0.040gの表記化合物を得た。[Example 4] N-(cis-2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-1,1-
dimethylethoxycarbonyl)amino-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-(4-(2-(2-
N-(cis-2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)- (1,1-dimethylethoxycarbonyl)amino-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-4-(2-hydroxyethyl)phenylmethylhexanamide (0.080g, 0.136mm
ol), methylene chloride (5.0 ml), diisopropylethylamine (0.044 ml, 0.250 mmol)
), and 2-methoxyethoxymethyl chloride (0
.. 020ml, 0.160mmol) was added. This solution was stirred at room temperature for 72 hours. The reactant was converted into NaHCO
3 saturated aqueous solution and the methylene chloride was removed under vacuum. The residue was extracted with ethyl acetate and the combined ethyl acetate extracts were washed with brine and dried (MgSO4). The residue obtained after filtration and removal of the solvent under vacuum was chromatographed on silica gel using 2:98 methanol-chloroform as eluent. The chromatographed product was further purified by recrystallization from boiling ethyl acetate. 0.040 g of the title compound was obtained as white crystals with a melting point of 172-173°C.
【0059】〔実施例5〕N−(2(R)−ヒドロキシ
−1(S)−インダニル)−5(S)−(1,1−ジメ
チルエトキシカルボニル)アミノ−4(S)−ヒドロキ
シ−6−フェニル−2(R)−(4−(3−(2−メト
キシエトキシ)メトキシプロピル)−フェニル)メチル
ヘキサンアミド
実施例4の方法を用いて、N−(2(R)−ヒドロキシ
−1(S)−インダニル)−5(S)−(1,1−ジメ
チルエトキシカルボニル)アミノ−4(S)−ヒドロキ
シ−6−フェニル−2(R)−(4−(3−ヒドロキシ
プロピル)フェニル)メチルヘキサンアミドから表記化
合物(融点176〜177℃)を調製した。[Example 5] N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)amino-4(S)-hydroxy-6 -Phenyl-2(R)-(4-(3-(2-methoxyethoxy)methoxypropyl)-phenyl)methylhexanamide Using the method of Example 4, N-(2(R)-hydroxy-1( S)-indanyl)-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)amino-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-(4-(3-hydroxypropyl)phenyl)methyl The title compound (melting point 176-177°C) was prepared from hexaneamide.
【0060】〔実施例6〕N−[2(R)−ヒドロキシ
−1(S)−インダニル]−5(S)−(1,1−ジメ
チルエトキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキ
シ−6−フェニル−2(R)−[4−(1,4,6,9
,12,15,18−ヘプタオキサ−5−オキソノナデ
シル)フェニル]−メチルヘキサンアミドN−[2(R
)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル]−5(S)−
(1,1−ジメチルエトキシカルボニルアミノ)−4(
S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2(R)−[4−(
2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]メチルヘキサンア
ミド(75mg)を、ジメチルホルムアミド(5ml)
中の60mgの3,6,9,12−テトラオキサトリデ
シル−4−ニトロフェニルカーボネイトと、15.4m
gの4−ジメチルアミノピリジンと、60℃で64時間
、反応させた。溶媒を真空下で除去し、そして油状の残
渣物を酢酸エチルと10%くえん酸水溶液との間で分配
した。有機相を分離し、5%の水酸化アンモニア溶液で
、次いでブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾
過し、そして真空下で濃縮して、半固体の残渣を得た。
この残渣物をクロマトグラフ処理して、融点155.0
〜155.5℃の白色固形物として39mgの表記化合
物を得た。[Example 6] N-[2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl]-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6 -phenyl-2(R)-[4-(1,4,6,9
,12,15,18-heptaoxa-5-oxononadecyl)phenyl]-methylhexanamide N-[2(R
)-hydroxy-1(S)-indanyl]-5(S)-
(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(
S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-[4-(
2-Hydroxyethoxy)phenyl]methylhexanamide (75 mg) was added to dimethylformamide (5 ml).
60 mg of 3,6,9,12-tetraoxatridecyl-4-nitrophenyl carbonate and 15.4 m
of 4-dimethylaminopyridine at 60° C. for 64 hours. The solvent was removed under vacuum and the oily residue was partitioned between ethyl acetate and 10% aqueous citric acid. The organic phase was separated, washed with 5% ammonia hydroxide solution, then brine, dried (MgSO4), filtered, and concentrated under vacuum to give a semi-solid residue. This residue was chromatographed to give a melting point of 155.0.
Obtained 39 mg of the title compound as a white solid at ~155.5<0>C.
【0061】〔実施例7〕N−[2(R)−ヒドロキシ
−1(S)−インダニル]−5(S)−(1,1−ジメ
チルエトキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキ
シ−6−フェニル−2(R)−[4−(6−アザ−1,
4,9,12,15,18−ヘキサオキサ−5−オキソ
ノナデシル)フェニル]−メチルヘキサンアミドN−[
2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル]−5(
S)−(1,1−ジメチルエトキシカルボニルアミノ)
−4(S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2(R)−[
4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]メチルヘキ
サンアミド(76mg)をテトラヒドロフラン(1ml
)中の4−ニトロフェニルクロロホーメイト(50mg
)及びピリジン(20μl)と反応させた。2.5時間
後に50mgの2,5,8,11−テトラオキサトリデ
カン−13−アミンを反応混合物に加えた。64時間後
に反応混合物を真空下で濃縮し、油状残渣物をクロマト
グラフ処理し、融点160.5〜161.2℃で39m
g重量の固形物として表記化合物を得た。[Example 7] N-[2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl]-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6 -phenyl-2(R)-[4-(6-aza-1,
4,9,12,15,18-hexaoxa-5-oxononadecyl)phenyl]-methylhexanamide N-[
2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl]-5(
S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)
-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-[
4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]methylhexanamide (76 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (1 ml).
) in 4-nitrophenylchloroformate (50 mg
) and pyridine (20 μl). After 2.5 hours, 50 mg of 2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-amine was added to the reaction mixture. After 64 hours the reaction mixture was concentrated in vacuo and the oily residue was chromatographed to 39 m
The title compound was obtained as a solid weighing g.
【0062】〔実施例8〕N−(2(R)−ヒドロキシ
−1(S)−インダニル)−5(S)−(1,1−ジメ
チルエトキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキ
シ−6−フェニル−2(R)−[4−(1,4,7−ト
リオキサオクチル)フェニル]メチルヘキサンアミド
工程A:4−(1,4,7−
トリオキサオクチル)ベンジルブロマイドの調製
4−ヒドロキシベンジルアルコールの表記化合物への変
換は、文献で十分知られている条件下で、1−ブロモ−
3,6−ジオキサヘプタン(水素化ナトリウム/DMF
)でアルキル化して、次にカーボンテトラブロマイド及
びトリフェニルホスフィンと反応させることにより達せ
られた。[Example 8] N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6 -Phenyl-2(R)-[4-(1,4,7-trioxaoctyl)phenyl]methylhexanamide
Step A: 4-(1,4,7-
Preparation of trioxaoctyl)benzyl bromide The conversion of 4-hydroxybenzyl alcohol to the title compound is carried out using 1-bromo-
3,6-dioxaheptane (sodium hydride/DMF
) and then reaction with carbon tetrabromide and triphenylphosphine.
【0063】工程B: N−(2(R)−ヒドロキシ
−1(S)−インダニル)−5(S)−(1,1−ジメ
チルエトキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキ
シ−6−フェニル−2(R)−[4−(1,4,7−ト
リオキサオクチル)フェニル]メチルヘキサンアミド実
施例1、工程B−D及びFの手順に従って、工程Aの製
造物及び5(S)−[1′(S)−(1,1−ジメチル
エトキシカルボニルアミノ)−2−フェニルエチル]ジ
ヒドロフラン−2−(3H)−オンを表記化合物に変換
した。
C38H50N2 O8 の
分析計算値:C,68.86; H,7.60;
N,4.23。
実測値:C,68.99; H,7.5
4; N,4.58。Step B: N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-phenyl -2(R)-[4-(1,4,7-trioxaoctyl)phenyl]methylhexanamide Following the procedure of Example 1, Steps BD and F, the product of Step A and 5(S)- [1'(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-2-phenylethyl]dihydrofuran-2-(3H)-one was converted to the title compound. Analysis calculation value of C38H50N2O8: C, 68.86; H, 7.60;
N, 4.23. Actual value: C, 68.99; H, 7.5
4; N, 4.58.
【0064】〔実施例9〕N−[2(R)−ヒドロキシ
−1(S)−インダニル)−5(S)−(1,1−ジメ
チルエトキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキ
シ−6−フェニル−2(R)−[4−(1,4,7,1
0,13−ペンタオキサテトラデシル)フェニル]メチ
ルヘキサンアミド
4mlの無水ジオキサン中の既知の化合物N−(2(R
)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−5(S)−
(1,1−ジメチルエトキシカルボニルアミノ)−4(
S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2(R)−(4−ヒ
ドロキシフェニル)メチルヘキサンアミド(45mg、
0.0599mmol) の溶液に、炭酸セシウム(5
8.5mg、0.179mmol) 及び1−ヨード−
3,6,9,12−テトラオキサトリデカン(190m
g、0.599mmol) を加えた。本溶液を80℃
で12時間加熱し、室温に冷却してクロロホルムで希釈
し、セライトで濾過した。本溶液の濃縮により白色の固
形物が酢酸エチル及びヘキサンから再結晶し、融点16
3−164℃の20mg(44%収率)のアルキル化製
造物が得られた。
1H NMR(300 MHz) δ 7.32−7.
21(m, 8H) 、7.06(m, 3H) 、6
.82(m, 2H) 、6.00(br d, J=
7.6Hz, 1H) 、5.23(dd, J=8.
4、4.8Hz, 1H)、4.91(br d, J
=6.8Hz, 1H) 、4.24(m, 1H)
、4.08(m, 2H) 、3.93(br s,
1H)、3.82(m, 4H)、3.72−3.59
(m, 8H)、3.54−3.51(m, 2H)、
3.35(s, 3H) 、3.00−2.69(m,
8H)、1.84−1.80(m, 2H)、1.4
5(d, J=3.6Hz, 1H)、1.38(br
s, 9H)。
C42H58N2 O10の
分析計算値:C,67.18; H,7.79;
N,3.73。
実測値:C,67.02; H,7.7
5; N,3.68。[Example 9] N-[2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6 -phenyl-2(R)-[4-(1,4,7,1
0,13-pentaoxatetradecyl)phenyl]methylhexanamide The known compound N-(2(R
)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-
(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(
S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-(4-hydroxyphenyl)methylhexanamide (45 mg,
Cesium carbonate (0.0599 mmol) was added to a solution of cesium carbonate (5
8.5 mg, 0.179 mmol) and 1-iodo-
3,6,9,12-tetraoxatridecane (190 m
g, 0.599 mmol) was added. This solution was heated at 80℃
The mixture was heated for 12 hours, cooled to room temperature, diluted with chloroform, and filtered through Celite. Upon concentration of this solution, a white solid was recrystallized from ethyl acetate and hexane, melting point 16.
20 mg (44% yield) of alkylated product was obtained at 3-164°C. 1H NMR (300 MHz) δ 7.32-7.
21 (m, 8H), 7.06 (m, 3H), 6
.. 82 (m, 2H), 6.00 (br d, J=
7.6Hz, 1H), 5.23(dd, J=8.
4, 4.8Hz, 1H), 4.91(br d, J
=6.8Hz, 1H), 4.24(m, 1H)
, 4.08 (m, 2H) , 3.93 (br s,
1H), 3.82 (m, 4H), 3.72-3.59
(m, 8H), 3.54-3.51 (m, 2H),
3.35 (s, 3H), 3.00-2.69 (m,
8H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.4
5(d, J=3.6Hz, 1H), 1.38(br
s, 9H). Analysis calculation value of C42H58N2O10: C, 67.18; H, 7.79;
N, 3.73. Actual value: C, 67.02; H, 7.7
5; N, 3.68.
【0065】〔実施例10−11〕実施例8又は9の方
法を使用し、適切なアルキル化剤で置換して、下記の物
質を調製した。
N−[2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)
−5(S)−(1,1−ジメチルエトキシカルボニルア
ミノ)−4(S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2(R
)−[4−(1,4,7,10−テトラオキサウンデシ
ル)フェニル]メチルヘキサンアミド C40H54
N2 O9 の
分析計算値:C,67.97; H,7.70;
N,3.96。
実測値:C,67.40; H,7.5
1; N,3.57。
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)
−5(S)−(1,1−ジメチルエトキシカルボニルア
ミノ)−4(S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2(R
)−[4−(1,4−ジオキサペンチル)フェニル]メ
チルヘキサンアミド
C36H46N2 O7 の
分析計算値:C,69.88; H,7.49;
N,4.53 実測値:C,69.59
; H,7.45; N,4.46。Examples 10-11 Using the method of Examples 8 or 9 and substituting the appropriate alkylating agent, the following materials were prepared. N-[2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)
-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R
)-[4-(1,4,7,10-tetraoxaundecyl)phenyl]methylhexanamide C40H54
Analytical calculated value of N2O9: C, 67.97; H, 7.70;
N, 3.96. Actual value: C, 67.40; H, 7.5
1; N, 3.57. N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)
-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R
)-[4-(1,4-dioxapentyl)phenyl]methylhexanamide C36H46N2O7 Analysis calculation: C, 69.88; H, 7.49;
N, 4.53 Actual value: C, 69.59
; H, 7.45; N, 4.46.
【0066】〔実施例12〕ジリチウム N−(2(
R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−5(S)
−(1,1−ジメチルエトキシカルボニルアミノ)−4
(S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2(R)−((4
−(2−ホスホリルオキシ)エトキシ)−フェニル)メ
チル)ヘキサン酸アミド
工程A: N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S
)−インダニル)−5(S)−(1,1−ジメチルエト
キシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ−6−
フェニル−2(R)−[(4−(2−ジベンジルホスホ
リルオキシエトキシ)フェニル)メチル]ヘキサン酸ア
ミドの調製
次の手順に使用した燐酸化剤[ビス(ベンジルオキシ)
−(N,N−ジイソプロピルアミノ)ホスフィン]はダ
ブリュ・バンワース(W. Bannwarth) 及
びエイ・トルゼシアク(A. Trzeciak)、ヘ
ルヴ.キム. アクタ. (Helv. Chim.
Acta.)、(1987年)70巻、175ページに
記述されている。2.5mlのTHF中のN−(2(R
)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−5(S)−
(1,1−ジメチルエトキシカルボニルアミノ)−4(
S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2(R)−((4−
(2−ヒドロキシ)エトキシ)フェニル)メチル)ヘキ
サン酸アミド(103mg、0.17mmol) 及び
テトラゾール(28mg、0.40mmol) に70
μl(0.21mmol)の[ビス(ベンジルオキシ)
−(N,N−ジイソプロピルアミノ)ホスフィン]を加
えた。40分後に追加の40μlのホスフィン及び15
mgのテトラゾールを加えて、攪拌を20分間継続した
。m−クロロペルオキシ安息香酸(50−60%純度の
ものを138mg、0.4mmol) を加えて、混合
液を1時間攪拌した。本混合液をEtOAc で希釈し
て、5% NaHSO3 、10% NaHCO3 及
びブラインを使用して続けて洗浄した。乾燥後に溶媒を
蒸発させ、残渣物をシリカゲル(1−5% MeOH
/CHCl3)でクロマトグラフ処理した。酢酸エチル
/ヘキサンからの結晶化後に70mgの表記化合物を得
た。[Example 12] Dilithium N-(2(
R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)
-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4
(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-((4
-(2-phosphoryloxy)ethoxy)-phenyl)methyl)hexanoic acid amide
Step A: N-(2(R)-hydroxy-1(S
)-indanyl)-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-
Preparation of phenyl-2(R)-[(4-(2-dibenzylphosphoryloxyethoxy)phenyl)methyl]hexanoic acid amide Phosphorizing agent [bis(benzyloxy) used in the following procedure]
-(N,N-diisopropylamino)phosphine] by W. Bannwarth and A. Trzeciak, Helv. Kim. Actor. (Helv. Chim.
Acta. ), (1987), Vol. 70, p. 175. N-(2(R
)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-
(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(
S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-((4-
(2-Hydroxy)ethoxy)phenyl)methyl)hexanoic acid amide (103 mg, 0.17 mmol) and tetrazole (28 mg, 0.40 mmol) at 70%
μl (0.21 mmol) of [bis(benzyloxy)
-(N,N-diisopropylamino)phosphine] was added. After 40 minutes an additional 40 μl of phosphine and 15
mg of tetrazole was added and stirring continued for 20 minutes. m-chloroperoxybenzoic acid (138 mg, 0.4 mmol of 50-60% purity) was added and the mixture was stirred for 1 hour. The mixture was diluted with EtOAc and washed sequentially using 5% NaHSO3, 10% NaHCO3 and brine. After drying, the solvent was evaporated and the residue was dissolved in silica gel (1-5% MeOH
/CHCl3). 70 mg of the title compound were obtained after crystallization from ethyl acetate/hexane.
【0067】工程B: ジリチウム N−(2(R
)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−5(S)−
(1,1−ジメチルエトキシカルボニルアミノ)−4(
S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2(R)−[(4−
(2−ホスホリルオキシエチル)フェニル)メチル]ヘ
キサン酸アミド
工程Aの製造物を15mlの95%エタノールに溶解し
、35mgの10% Pd/Cを加えた。この混合液を
水素雰囲気下で1.5時間攪拌した。水酸化リチウム(
1N溶液、165μl)を添加し、混合液を水で希釈し
てセライトで濾過した。セライトパッドをエタノールと
水で洗浄した。大部分の溶媒をロータリーエバポレータ
ーで除去して、残渣物を0.45μmの膜で濾過し、凍
結乾燥して、融点>300℃のふわふわした白色の粉末
として60mgの表記化合物を得た。Step B: Dilithium N-(2(R
)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-
(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(
S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-[(4-
(2-Phosphoryloxyethyl)phenyl)methyl]hexanoic acid amide The product of Step A was dissolved in 15 ml of 95% ethanol and 35 mg of 10% Pd/C was added. This mixture was stirred for 1.5 hours under a hydrogen atmosphere. Lithium hydroxide (
1N solution, 165 μl) was added and the mixture was diluted with water and filtered through Celite. The Celite pad was washed with ethanol and water. Most of the solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was filtered through a 0.45 μm membrane and lyophilized to give 60 mg of the title compound as a fluffy white powder with a melting point >300°C.
【0068】〔実施例13〕ジリチウム N−(2(
R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−5(S)
−(1,1−ジメチルエトキシカルボニルアミノ)−4
(S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2(R)−[(4
−(3−ホスホリルオキシプロピル)−フェニル)メチ
ル]ヘキサン酸アミド
実施例3の製造物に実施例12の方法を適用することに
より、融点>300℃の表記化合物を得た。[Example 13] Dilithium N-(2(
R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)
-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4
(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-[(4
-(3-Phosphoryloxypropyl)-phenyl)methyl]hexanoic acid amide Application of the method of Example 12 to the preparation of Example 3 gave the title compound with a melting point >300<0>C.
【0069】〔実施例14〕[5(S)−(1,1−ジ
メチルエトキシカルボニル−アミノ)−4(S)−ヒド
ロキシ−6−フェニル−2(R)−(4−(2−ヒドロ
キシエトキシ)フェニル)メチルヘキサノイル]−バリ
ン−N−3,6,9,12−テトラオキサトリデシルア
ミド
工程A: N−3,6,9,12
−テトラオキサトリデシルバリンアミド
ジメチルオキシエタン中のBOC−L−バリンのN−ヒ
ドロキシスクシンイミドエステルの溶液を、1当量の既
知の13−アミノ−2,5,8,11−テトラオキサト
リデカンで処理して油状物として表記化合物を得た。[Example 14] [5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonyl-amino)-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-(4-(2-hydroxyethoxy ) phenyl)methylhexanoyl]-valine-N-3,6,9,12-tetraoxatridecylamide
Process A: N-3, 6, 9, 12
- Tetraoxatridecylvalineamide A solution of the N-hydroxysuccinimide ester of BOC-L-valine in dimethyloxyethane is treated with 1 equivalent of the known 13-amino-2,5,8,11-tetraoxatridecane. The title compound was obtained as an oil.
【0070】工程B:[5(S)−(1,1−ジメチル
エトキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ−
6−フェニル−2(R)−(4−(2−ヒドロキシエト
キシ)フェニル)メチルヘキサノイル]−バリン−N−
3,6,9,12−テトラオキサトリデシルアミド2(
R)−ヒドロキシ−1(S)−アミノインダンを工程A
で調製したバリン誘導体で置換して、実施例1、工程D
の方法を使用し、更に、実施例1、工程E及びFの方法
により転位を行って、融点142−143.5℃の固形
物として表記化合物を得た。
C40H63N3 O11・0.3H2 Oの
分析計算値:C,62.61; H,8.35;
N,5.48。
実測値:C,62.58; H,8.2
2; N,5.43。Step B: [5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-
6-phenyl-2(R)-(4-(2-hydroxyethoxy)phenyl)methylhexanoyl]-valine-N-
3,6,9,12-tetraoxatridecylamide 2 (
R)-hydroxy-1(S)-aminoindan in step A
Example 1, Step D
Further rearrangement was carried out using the method of Example 1, Steps E and F to give the title compound as a solid with a melting point of 142-143.5°C. C40H63N3 O11・0.3H2 O
Analysis calculated value: C, 62.61; H, 8.35;
N, 5.48. Actual value: C, 62.58; H, 8.2
2; N, 5.43.
【0071】〔実施例15〕[5(S)−(1,1−ジ
メチルエトキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロ
キシ−6−フェニル−2(R)−(4−(2−ヒドロキ
シエトキシフェニル)メチルヘキサノイル]−バリン−
N−3,6,9,12,15−ペンタオキサペンタデシ
ルアミド
実施例14の方法を使用するが、13−アミノ−2,5
,8,11−テトラオキサトリデカンの代りに工程Aの
3,6,9,12,15−ペンタオキサペンタデシルア
ミンを使用して、融点133−141℃の白色固形物と
して表記化合物を得た。
C41H65N3 O12の
分析計算値:C,60.65; H,8.06;
N,5.15。
実測値:C,60.84; H,8.0
0; N,5.12。[Example 15] [5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-(4-(2-hydroxyethoxyphenyl) ) Methylhexanoyl]-valine-
N-3,6,9,12,15-pentaoxapentadecylamide Using the method of Example 14, but with 13-amino-2,5
, 8,11-Tetraoxatridecane was replaced with 3,6,9,12,15-pentaoxapentadecylamine in Step A to give the title compound as a white solid with a melting point of 133-141°C. . Analysis calculation value of C41H65N3 O12: C, 60.65; H, 8.06;
N, 5.15. Actual value: C, 60.84; H, 8.0
0; N, 5.12.
【0072】〔実施例16〕N−(2(R)−ヒドロキ
シ−1(S)−インダニル)−5(S)−(1,1−ジ
メチルエトキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロ
キシ−2(R)−((4−(2−ヒドロキシ)エトキシ
)フェニル)メチル−6−シクロヘキシルヘキサンアミ
ド
工程A:(5S,1′S)−5−
(1′−(1,1−ジメチルエトキシカルボニル)アミ
ノ)−2′−シクロヘキシルエチル)−4,5−ジヒド
ロフラン−2−(3H)−オン
既知の(5S,1′S)−5−(1′−(1,1−ジメ
チルエトキシカルボニル)アミノ)−2′−フェニルエ
チル)−4,5−ジヒドロフラン−2−(3H)−オン
を酢酸エチルに溶解し、アルミナ上のロジウムを加えた
。この混合液をParr装置に置き、水素雰囲気下で(
50psi)、50℃で1晩振盪した。溶媒の濾過と蒸
発により、徐々に硬質ガラスへと固化する粘質油状物と
して表記化合物を得た。[Example 16] N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-2 (R)-((4-(2-hydroxy)ethoxy)phenyl)methyl-6-cyclohexylhexanamide
Step A: (5S, 1′S)-5-
(1'-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)amino)-2'-cyclohexylethyl)-4,5-dihydrofuran-2-(3H)-oneThe known (5S,1'S)-5-( 1'-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)amino)-2'-phenylethyl)-4,5-dihydrofuran-2-(3H)-one was dissolved in ethyl acetate and rhodium on alumina was added. . This mixture was placed in a Parr apparatus and under a hydrogen atmosphere (
50 psi) and 50° C. overnight. Filtration and evaporation of the solvent gave the title compound as a viscous oil that gradually solidified to a hard glass.
【0073】工程B: N−(2(R)−ヒドロキシ
−1(S)−インダニル)−5(S)−(1,1−ジメ
チルエトキシカルボニルアミノ)−4(S)−t−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−2(R)−(4−ベンジルオ
キシフェニル)メチル−6−シクロヘキシルヘキサンア
ミド
工程Aの製造物を実施例1、工程B−Dの方法により、
工程Bでアリルオキシベンジルブロマイドの代りにベン
ジルオキシベンジルブロマイドを使用して表記化合物に
変換した。Step B: N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-t-butyldimethylsilyl Oxy-2(R)-(4-benzyloxyphenyl)methyl-6-cyclohexylhexanamide The product of Step A was prepared by the method of Example 1, Steps B-D.
In step B, benzyloxybenzyl bromide was used in place of allyloxybenzyl bromide to convert to the title compound.
【0074】工程C: N−(2(R)−ヒドロキシ
−1(S)−インダニル)−5(S)−(1,1−ジメ
チルエトキシカルボニルアミノ)−4(S)−t−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−2(R)−(4−ヒドロキシ
フェニル)メチル−6−フェニルヘキサンアミド工程B
の製造物を10% Pd/Cを含むエタノールに溶解
し、水素雰囲気下で18時間攪拌した。本混合液を濾過
し、溶媒を蒸発させて表記化合物を得た。Step C: N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-t-butyldimethylsilyl Oxy-2(R)-(4-hydroxyphenyl)methyl-6-phenylhexanamide Step B
The product was dissolved in ethanol containing 10% Pd/C and stirred under hydrogen atmosphere for 18 hours. The mixture was filtered and the solvent was evaporated to give the title compound.
【0075】工程D: N−(2(R)−ヒドロキシ
−1(S)−インダニル)−5(S)−(1,1−ジメ
チルエトキシカルボニルアミノ)−4(S)−t−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−2(R)−(4−(2−ヒド
ロキシ)エトキシ)フェニル)メチル−6−シクロヘキ
シルヘキサンアミド
20mlのジオキサン中のN−(2(R)−ヒドロキシ
−1(S)−インダニル)−5(S)−(1,1−ジメ
チルエトキシカルボニルアミノ)−4(S)−t−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−2(R)−(4−ヒドロキシ
フェニル)メチル−6−シクロヘキシルヘキサンアミド
(800mg、1.17mmol) に、炭酸セシウム
(1.15g、3.52mmol) を加えて、混合液
をアルゴンガス下で80℃に加熱した。ブロモ酢酸エチ
ル(0.195ml、1.76mmol) を少しずつ
加えて、加熱を3.5時間継続した。混合液を室温に冷
却後、100mlのクロロホルムを加え、本混合液を濾
過し、固形物を30mlのクロロホルムで3回洗浄した
。濾過物を蒸発させて918mgの固形物を得た。これ
を16mlのDMEに溶解し、THF(2.3ml、4
.7mmol) 中の2.0Mの水素化ホウ素リチウム
を滴下して処理した。アルゴンガス下で1.5時間攪拌
した後、反応物を20mlの1Mのクエン酸溶液で注意
深く反応を停止させた。有機溶媒を減圧下で除去し、水
溶性残渣物を40mlの酢酸エチルで2回抽出した。合
わせた有機層を水、10%炭酸ナトリウム、ブラインで
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下での溶媒
の除去により、無色の泡状物として853mg(100
%)の表記化合物を得た。Step D: N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-t-butyldimethylsilyl Oxy-2(R)-(4-(2-hydroxy)ethoxy)phenyl)methyl-6-cyclohexylhexanamide N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5 in 20 ml of dioxane (S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-t-butyldimethylsilyloxy-2(R)-(4-hydroxyphenyl)methyl-6-cyclohexylhexanamide (800 mg, 1. Cesium carbonate (1.15 g, 3.52 mmol) was added to the solution (17 mmol), and the mixture was heated to 80° C. under argon gas. Ethyl bromoacetate (0.195 ml, 1.76 mmol) was added portionwise and heating continued for 3.5 hours. After cooling the mixture to room temperature, 100 ml of chloroform was added, the mixture was filtered, and the solid was washed three times with 30 ml of chloroform. The filtrate was evaporated to give 918 mg of solid. This was dissolved in 16 ml of DME, and THF (2.3 ml, 4
.. 7 mmol) of 2.0 M lithium borohydride was added dropwise. After stirring for 1.5 hours under argon gas, the reaction was carefully quenched with 20 ml of 1M citric acid solution. The organic solvent was removed under reduced pressure and the aqueous residue was extracted twice with 40 ml of ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water, 10% sodium carbonate, brine, and dried over magnesium sulfate. Removal of the solvent under reduced pressure yielded 853 mg (100 mg) as a colorless foam.
%) of the title compound was obtained.
【0076】工程E: N−(2(R)−ヒドロキシ
−1(S)−インダニル)−5(S)−(1,1−ジメ
チルエトキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキ
シ−2(R)−(4−(2−(ヒドロキシ)エトキシ)
フェニル)−メチル−6−シクロヘキシルヘキサンアミ
ド工程Dから誘導したシリルエーテル(2.55g、3
.52mmol) を20mlの1MのTBAF/TH
Fに溶解し、アルゴン・ガス下で24時間攪拌した。追
加の7mlのTBAF溶液を加え一晩攪拌した。更にT
BAF溶液を加え、反応を6時間攪拌し、次に35℃で
4時間温めた。徐冷後、反応混合物を45mlの1Mの
クエン酸と150mlの氷水との攪拌した混合液に注い
だ。15分間の攪拌後、沈殿物を濾過により集め、水で
洗浄した。固形物をCHCl3 に溶解し、Na2SO
4で乾燥して、溶媒を除去し黄色固形物を得た。これを
1:1の酢酸エチル−ヘキサンから結晶させて、融点1
67−168℃の無色の結晶として表記化合物を得た。
C35H50N2 O7 の
分析計算値:C,68.83; H,8.25;
N,4.59。
実測値:C,68.44; H,8.3
0; N,4.61。Step E: N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-2(R )-(4-(2-(hydroxy)ethoxy)
phenyl)-methyl-6-cyclohexylhexanamide silyl ether derived from Step D (2.55 g, 3
.. 52 mmol) in 20 ml of 1M TBAF/TH
F and stirred under argon gas for 24 hours. An additional 7 ml of TBAF solution was added and stirred overnight. Further T
BAF solution was added and the reaction was stirred for 6 hours, then warmed to 35° C. for 4 hours. After slow cooling, the reaction mixture was poured into a stirred mixture of 45 ml of 1M citric acid and 150 ml of ice water. After stirring for 15 minutes, the precipitate was collected by filtration and washed with water. The solid was dissolved in CHCl3 and Na2SO
4 to remove the solvent and obtain a yellow solid. This was crystallized from 1:1 ethyl acetate-hexane with a melting point of 1
The title compound was obtained as colorless crystals at 67-168°C. Analysis calculation value of C35H50N2O7: C, 68.83; H, 8.25;
N, 4.59. Actual value: C, 68.44; H, 8.3
0; N, 4.61.
【0077】〔実施例17〕N−(4−フルオロ−2(
R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−5(S)
−(1,1−ジメチルエトキシカルボニルアミノ)−4
(S)−ヒドロキシ−2(R)−(4−(2−(ヒドロ
キシエトキシ)フェニル)メチル−6−フェニルヘキサ
ンアミド
工程A: 4−フルオロ−2−ヒドロキシ−2
,3−ジヒドロ−(1H)−インデン−1−オン10m
lのメタノール中1.49g(26.6mmol) の
KOHの攪拌した溶液に0℃で、15mlのメタノール
中の1.0g(6.66mmol) の4−フルオロ−
1−インダノン溶液を滴下して加えた。1.5時間の冷
却攪拌後、3.22g(9.99mmol) のヨード
ベンゼンジアセテートを1.3時間にわたる周期で4回
に分けて加えた。
冷却槽を除去して、2時間攪拌を継続した。溶媒を減圧
下で除去し、残渣物を得た。これを100mlの1:1
の酢酸エチル−エチルエステルと共に摩砕して、固形物
を濾過により除去した。濾液を減圧下で蒸発させて油状
物を得た。これを15mlのエタノールに溶解し、アル
ゴン・ガス下で10mlの10%HCl で45分間処
理した。減圧下で溶媒を除去し、残渣物を得た。これを
120mlの1:1の酢酸エチル−エチルエステルに溶
解し、飽和 NaHCO3 、ブラインで洗浄してMg
SO4 で乾燥し、活性炭で処理して減圧下で溶媒を除
去し、コハク色の油状物を得た。この物質を1:3の
EtOAc−ヘキサンを使用して75gの微細SiO2
でクロマトグラフ処理し、固形物として538mg(4
9%)のヒドロキシル化した製造物を得た。[Example 17] N-(4-fluoro-2(
R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)
-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4
(S)-hydroxy-2(R)-(4-(2-(hydroxyethoxy)phenyl)methyl-6-phenylhexanamide
Step A: 4-fluoro-2-hydroxy-2
,3-dihydro-(1H)-inden-1-one 10m
1.0 g (6.66 mmol) of 4-fluoro-
The 1-indanone solution was added dropwise. After 1.5 hours of cooling stirring, 3.22 g (9.99 mmol) of iodobenzenediacetate was added in four portions over a period of 1.3 hours. The cooling bath was removed and stirring continued for 2 hours. The solvent was removed under reduced pressure to obtain a residue. Add 100ml of this 1:1
of ethyl acetate-ethyl ester and the solids were removed by filtration. The filtrate was evaporated under reduced pressure to give an oil. This was dissolved in 15 ml of ethanol and treated with 10 ml of 10% HCl for 45 minutes under argon gas. The solvent was removed under reduced pressure to obtain a residue. This was dissolved in 120 ml of 1:1 ethyl acetate-ethyl ester and washed with saturated NaHCO3, brine and the Mg
Drying over SO4, treatment with activated charcoal and removal of solvent under reduced pressure gave an amber oil. This substance at a ratio of 1:3
75g fine SiO2 using EtOAc-hexane
538 mg (4
9%) of the hydroxylated product was obtained.
【0078】工程B: シス−1−アミノ−2−ヒド
ロキシ−4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−(1H)−
インデン
80mlのピリシン中に6.0g(36.1mmol)
の工程Aからの製造物を含む溶液に、3.0g(36
.1mmol) のメトキシルアミンを加え、本溶液を
アルゴン・ガス下で0.5時間攪拌した。溶媒を減圧下
で除去し、残渣物を350mlのEtOAcに溶解して
、10% HCl、水、飽和 NaHCO3 、ブライ
ンで洗浄し、MgSO4 で乾燥し、溶媒を除去し、黒
ずんだ油状物を得た。この物質を50mlの乾燥THF
に溶解し、0℃のTHF中の97ml(96.8mmo
l)の1.0Mのボランに滴下して加えた。この添加後
に冷却槽を除去し、攪拌を2.5日間継続した。次に反
応物を50℃で2時間加熱し、室温に冷却して、30m
lのメタノールで注意深く反応を停止させた。
溶媒を減圧下で除去し、残渣物を30mlのメタノール
に2回溶解して蒸発させ、泡状物を得た。これを90:
10:1の CHCl3−CH3OH −NH4OH
を使用して500mgの微細 SiO2 でクロマトグ
ラフ処理し、無色の固形物として1.385g(23%
)のアミノアルコールを得た。
本製造物を、エバンス(Evans)等〔ジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org.
Chem.)(1985年)50巻、4615ページ〕
の方法を使用してフェニルアラニルアミドを経て、その
光学異性体に分割した。極性の少ないジアステレオマー
が所望の1(S)−アミノ−4−フルオロ−2(R)−
ヒドロキシインダンとして得られた。Step B: cis-1-amino-2-hydroxy-4-fluoro-2,3-dihydro-(1H)-
Indene 6.0g (36.1mmol) in 80ml pyricin
3.0 g (36
.. 1 mmol) of methoxylamine was added and the solution was stirred for 0.5 h under argon gas. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in 350 ml of EtOAc and washed with 10% HCl, water, saturated NaHCO3, brine, dried over MgSO4 and the solvent was removed to give a dark oil. . Dissolve this material in 50 ml of dry THF.
(96.8 mmol) in THF at 0 °C.
l) was added dropwise to 1.0M borane. After this addition, the cooling bath was removed and stirring continued for 2.5 days. The reaction was then heated at 50 °C for 2 h, cooled to room temperature, and 30 m
The reaction was carefully quenched with 1 liter of methanol. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was dissolved twice in 30 ml methanol and evaporated to give a foam. This is 90:
10:1 CHCl3-CH3OH-NH4OH
was chromatographed on 500 mg of finely divided SiO2 using 1.385 g (23%
) was obtained. This product was used by Evans et al.
of Organic Chemistry (J. Org.
Chem. ) (1985) Volume 50, Page 4615]
phenylalanyl amide was resolved into its optical isomers using the method of The less polar diastereomer is the desired 1(S)-amino-4-fluoro-2(R)-
Obtained as hydroxyindan.
【0079】工程C: N−(4−フルオロ−2(R
)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−5(S)−
(1,1−ジメチルエトキシカルボニルアミノ)−4(
S)−t−ブチルジメチルシリルオキシ−2(R)−(
4−ベンジルオキシフェニル)メチル−6−フェニルヘ
キサンアミド
実施例1、工程Dに記述したように1(S)−アミノ−
4−フルオロ−2(R)−ヒドロキシインダンを、5(
S)−(1,1−ジメチルエトキシカルボニルアミノ)
−4(S)−t−ブチルジメチルシリルオキシ−2(R
)−(4−ベンジルオキシフェニル)メチル−6−フェ
ニルヘキサン酸(EPO 337 714参照)に
カップリングさせた。Step C: N-(4-fluoro-2(R
)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-
(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(
S)-t-butyldimethylsilyloxy-2(R)-(
4-Benzyloxyphenyl)methyl-6-phenylhexanamide 1(S)-Amino-
4-fluoro-2(R)-hydroxyindan, 5(
S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)
-4(S)-t-butyldimethylsilyloxy-2(R
)-(4-benzyloxyphenyl)methyl-6-phenylhexanoic acid (see EPO 337 714).
【0080】工程D: N−(4−フルオロ−2(R
)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−5(S)−
(1,1−ジメチルエトキシカルボニルアミノ)−4(
S)−t−ブチルジメチルシリルオキシ−2(R)−(
4−ヒドロキシフェニル)メチル−6−フェニルヘキサ
ンアミド
工程Cの製造物(130mg)を30mgの10%Pd
/Cを含む4mlのエタノールに溶解して、水素雰囲気
下で18時間攪拌した。混合液を濾過し、溶媒を蒸発さ
せて88mgの表記化合物を得た。Step D: N-(4-fluoro-2(R
)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-
(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(
S)-t-butyldimethylsilyloxy-2(R)-(
4-Hydroxyphenyl)methyl-6-phenylhexanamide The product of Step C (130 mg) was added to 30 mg of 10% Pd.
/C in 4 ml of ethanol and stirred under hydrogen atmosphere for 18 hours. The mixture was filtered and the solvent was evaporated to give 88 mg of the title compound.
【0081】工程E: N−(4−フルオロ−2(R
)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−5(S)−
(1,1−ジメチルエトキシカルボニルアミノ)−4(
S)−ヒドロキシ−2(R)−(4−ヒドロキシエトキ
シフェニル)メチル−6−フェニルヘキサンアミド実施
例16(工程D及びE)の方法により、工程Dの製造物
を表記化合物に変換した。この生成物は固形物であり、
10mgの微細 SiO2 でクロマトグラフ処理し、
残渣物を得た。これを EtOAc−ヘキサンと共に摩
砕し、融点206−209℃の無色の固形物として38
mgの表記化合物を得た。
C35H43N2 O7 ・0.4H2 Oの
分析計算値:C,66.74; H,7.00;
N,4.45。
実測値:C,66.74; H,6.8
3; N,4.34。Step E: N-(4-fluoro-2(R
)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-
(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(
S)-Hydroxy-2(R)-(4-hydroxyethoxyphenyl)methyl-6-phenylhexanamide The product of Step D was converted to the title compound by the method of Example 16 (Steps D and E). This product is a solid;
Chromatographed with 10 mg of fine SiO2,
A residue was obtained. This was triturated with EtOAc-hexane to give 38% as a colorless solid with a melting point of 206-209°C.
mg of the title compound was obtained. C35H43N2 O7 ・0.4H2 O
Analysis calculation value: C, 66.74; H, 7.00;
N, 4.45. Actual value: C, 66.74; H, 6.8
3; N, 4.34.
【0082】〔実施例18〕N−(2(R)−ヒドロキ
シ−1(S)−インダニル)−5(S)−(1,1−ジ
メチルエトキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロ
キシ−2(R)−(4−(4−ヒドロキシ−2−チアブ
ト−1−イル)フェニル)メチル−6−フェニルヘキサ
ンアミド
工程A:(5S,3R,1′S)−3−(4−ブ
ロモメチル)フェニル)メチル−5−(1′−((1,
1−ジメチルエトキシカルボニル)アミノ)−2′−フ
ェニルエチル)−4,5−ジヒドロフラン−2−(3H
)−オン
8mlの乾燥THF中に1.39ml(9.9mmol
) のジイソプロピルアミンを含む攪拌した溶液に、ヘ
キサン中の6.14ml(9.82mmol) の1.
6Mのn−ブチルリチウムをアルゴン・ガス下で、0℃
で、ゆっくりした流れで加えた。0℃で10分間の攪拌
後、フラスコを−78℃に冷却した。8mlのTHF中
に1.5g(4.91mmol) の5(S)−(1′
(S)−((1,1−ジメチルエトキシカルボニル)ア
ミノ)−2′−フェニルエチル)−4,5−ジヒドロフ
ラン−2−(3H)−オンを含む溶液を滴下して加えて
、1mlのTHFですすいだ。
添加後、本溶液を−78℃で20分間攪拌した。次に2
4mlのTHF中に3.89g(14.7mmol)
のα,α′−ジブロモ−p−キシレンを含む−78℃の
溶液に、ジャケット付きの滴下漏斗により、−78℃で
滴下して加えた。本溶液を−78℃で1.5時間攪拌し
、−50℃に20分間加温した。次に15mlの1Mの
クエン酸を急速に加えて反応を停止させた。この混合液
を15mlの水で希釈し、エーテルで2回抽出した。合
わせた有機層を、水、10% Na2CO3 、ブライ
ンで洗浄し、Na2SO4で乾燥して、溶媒を除去し、
油状物を得た。これをCHCl3 、次に1:1の酢酸
エチル−ヘキサンを使用して、40gの微細 SiO2
でクロマトグラフ処理した。分画部分を含む製造物を
1:4の EtOAc−ヘキサンを使用して、100g
の微細 SiO2 で再クロマトグラフ処理し、無色油
状物として351mgのブロモメチルフェニルラクトン
を得た。[Example 18] N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-2 (R)-(4-(4-hydroxy-2-thiabut-1-yl)phenyl)methyl-6-phenylhexanamide
Step A: (5S,3R,1'S)-3-(4-bromomethyl)phenyl)methyl-5-(1'-((1,
1-dimethylethoxycarbonyl)amino)-2'-phenylethyl)-4,5-dihydrofuran-2-(3H
)-one in 8 ml dry THF (1.39 ml (9.9 mmol
) of 6.14 ml (9.82 mmol) of diisopropylamine in hexane.
6M n-butyllithium under argon gas at 0°C.
So I added it slowly. After stirring for 10 minutes at 0°C, the flask was cooled to -78°C. 1.5 g (4.91 mmol) of 5(S)-(1') in 8 ml of THF
A solution containing (S)-((1,1-dimethylethoxycarbonyl)amino)-2'-phenylethyl)-4,5-dihydrofuran-2-(3H)-one was added dropwise to 1 ml. Rinse with THF. After the addition, the solution was stirred at -78°C for 20 minutes. Next 2
3.89g (14.7mmol) in 4ml THF
of α,α'-dibromo-p-xylene at -78°C via a jacketed addition funnel. The solution was stirred at -78°C for 1.5 hours and warmed to -50°C for 20 minutes. The reaction was then stopped by rapidly adding 15 ml of 1M citric acid. The mixture was diluted with 15 ml of water and extracted twice with ether. The combined organic layers were washed with water, 10% Na2CO3, brine, dried over Na2SO4 to remove the solvent,
An oil was obtained. This was combined with 40 g of finely divided SiO2 using CHCl3 and then 1:1 ethyl acetate-hexane.
Chromatographed. 100 g of the product containing the fractionated portion was prepared using 1:4 EtOAc-hexane.
Rechromatography on finely divided SiO2 gave 351 mg of bromomethylphenyllactone as a colorless oil.
【0083】工程B:(5S,3R,1′S)−3−(
(4−ヒドロキシ−2−チアブト−1−イル)フェニル
)メチル−5−(1′−((1,1−ジメチルエトキシ
カルボニル)アミノ)−2′−フェニルエチル)−4,
5−ジヒドロフラン−2−(3H)−オン1.5mlの
DMF中に工程Aからの製造物(78mg、0.16m
mol) を含む攪拌した溶液に、80μl(1.14
mmol) のメルカプトエタノール及び80μl(0
.459mmol) のジイソプロピルエチルアミンを
加えた。
0.5時間の攪拌後、反応混合物を1Mのクエン酸に注
ぎ込み、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を
水、10% Na2CO3 、ブラインで洗浄し、Na
2SO4で乾燥し、溶媒を除去し、油状物を得た。これ
を99:1の CHCl3−CH3OH を使用して、
5gの微細 SiO2 でクロマトグラフ処理し、無色
油状物として52mg(67%)のチオエーテルを得た
。Step B: (5S,3R,1'S)-3-(
(4-hydroxy-2-thiabut-1-yl)phenyl)methyl-5-(1'-((1,1-dimethylethoxycarbonyl)amino)-2'-phenylethyl)-4,
5-dihydrofuran-2-(3H)-one The product from step A (78 mg, 0.16 m
80 μl (1.14 mol) of
mmol) of mercaptoethanol and 80 μl (0
.. 459 mmol) of diisopropylethylamine was added. After stirring for 0.5 hours, the reaction mixture was poured into 1M citric acid and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water, 10% Na2CO3, brine, and Na
Drying over 2SO4 and removal of solvent gave an oil. Using 99:1 CHCl3-CH3OH,
Chromatography on 5 g of finely divided SiO2 gave 52 mg (67%) of the thioether as a colorless oil.
【0084】工程C: N−(2(R)−ヒドロキシ
−1(S)−インダニル)−5(S)−(1,1−ジメ
チルエトキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキ
シ−2(R)−(4−(4−ヒドロキシ−2−チアブト
−1−イル)フェニル)メチル−6−フェニルヘキサン
アミド
工程Bからの製造物をシリル保護酸に変換して、2(R
)−ヒドロキシ−1(S)−アミノインダンにカップリ
ングさせ、実施例1の適切な方法によりTBAF/TH
Fで処理し、無色の固形物を得た。これを99:1から
97:3の CHCl3−CH3OH を使用して、5
gの微細 SiO2でクロマトグラフ処理して固形物を
得た。これを1:4の EtOAc−ヘキサンと共に摩
砕し、融点196−198℃の無色の固形物として31
mg(46%)の表記化合物を得た。
C36H46N2 O6 S・0.1H2 Oの
分析計算値:C,67.92; H,7.31;
N,4.40。
実測値:C,67.70; H,7.5
1; N,4.24。Step C: N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-2(R )-(4-(4-Hydroxy-2-thiabut-1-yl)phenyl)methyl-6-phenylhexanamide The product from Step B was converted to the silyl protected acid to give 2(R
)-hydroxy-1(S)-aminoindan and TBAF/TH by the appropriate method of Example 1.
Treatment with F gave a colorless solid. This was dissolved in 5% using CHCl3-CH3OH from 99:1 to 97:3.
Chromatography on fine SiO2 gave a solid. This was triturated with 1:4 EtOAc-hexane to give 31% as a colorless solid with a melting point of 196-198°C.
mg (46%) of the title compound was obtained. C36H46N2 O6 S・0.1H2 O
Analysis calculated value: C, 67.92; H, 7.31;
N, 4.40. Actual value: C, 67.70; H, 7.5
1; N, 4.24.
【0085】実施例19
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)
−5(S)−(1,1−ジメチルエトキシ−カルボニル
アミノ)−4(S)−ヒドロキシ−2(R)−(4−(
2−ヒドロキシエチルスルホニルメチル)フェニル)メ
チル−6−フェニルヘキサンアミド
工程A:5
(S)−(1,1−ジメチルエトキシ−カルボニルアミ
ノ)−4(S)−t−ブチルジメチルシリルオキシ−2
(R)−(4−(2−ヒドロキシエチルスルホニルメチ
ル)−フェニル)メチル−6−フェニルヘキサン酸
実施例18工程Cにおいて製造された中間体シリル保護
酸(50mg、0.068ミリモル)をエタノール2m
lに溶解し、エタノール1ml中ペルオキシモノ硫酸カ
リウム63mg(0.102ミリモル)の溶液で室温下
3時間処理した。固体NaHCO3を次いで加え、pH
を中性とし次いで飽和NaHCO3を加えた。反応混合
物を酢酸エチルで2回に分けて抽出し、合体した有機相
を水及び塩水で洗浄し、MgSO4 上で乾燥させ、溶
媒を減圧下除去して、無色油状物としてのスルホンを得
た。
工程B:N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−イン
ダニル)−5(S)−(1,1−ジメチルエトキシカル
ボニル−アミノ)−4(S)−ヒドロキシ−2(R)−
(4−(2−ヒドロキシエチル−スルホニル−メチル)
フェニル)メチル−6−フェニルヘキサンアミド工程A
よりの生成物を2(R)−ヒドロキシ−1(S)−アミ
ノ−インダンと結合させ、実施例1において記載された
方法によりTBAF/THFで処理し、無色固体を得た
。この固体を95:5の CHCl3−CH3OHを用
いる微細な SiO2 7g上でのクロマトグラフィー
にかけ、無色固体としての標記化合物14mg(30%
)を得た。
m.p. 220〜223℃
元素分析:C36H46N2 O8 S・0.75 H
2Oに対する 計算値:C,63.56; H,7
.04; N,4.11 実測値:C,63.36
; H,6.82; N,3.87Example 19 N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)
-5(S)-(1,1-dimethylethoxy-carbonylamino)-4(S)-hydroxy-2(R)-(4-(
2-Hydroxyethylsulfonylmethyl)phenyl)methyl-6-phenylhexanamide
Process A: 5
(S)-(1,1-dimethylethoxy-carbonylamino)-4(S)-t-butyldimethylsilyloxy-2
(R)-(4-(2-Hydroxyethylsulfonylmethyl)-phenyl)methyl-6-phenylhexanoic acid Example 18 The intermediate silyl protected acid prepared in step C (50 mg, 0.068 mmol) was added to 2 ml of ethanol.
1 and treated with a solution of 63 mg (0.102 mmol) of potassium peroxymonosulfate in 1 ml of ethanol at room temperature for 3 hours. Solid NaHCO3 was then added and the pH
was made neutral and then saturated NaHCO3 was added. The reaction mixture was extracted in two portions with ethyl acetate, the combined organic phases were washed with water and brine, dried over MgSO4 and the solvent was removed under reduced pressure to give the sulfone as a colorless oil. Step B: N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonyl-amino)-4(S)-hydroxy-2(R)-
(4-(2-hydroxyethyl-sulfonyl-methyl)
Phenyl)methyl-6-phenylhexanamide Step A
The product was combined with 2(R)-hydroxy-1(S)-amino-indan and treated with TBAF/THF by the method described in Example 1 to give a colorless solid. This solid was chromatographed on 7 g of finely divided SiO2 using 95:5 CHCl3-CH3OH to give 14 mg of the title compound as a colorless solid (30%
) was obtained. m. p. 220-223℃ Elemental analysis: C36H46N2 O8 S・0.75 H
Calculated value for 2O: C, 63.56; H, 7
.. 04; N, 4.11 Actual value: C, 63.36
; H, 6.82; N, 3.87
【0086】実
施例20
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)
−5(S)−(1,1−ジメチルエトキシカルボニルア
ミノ)−4(S)−ヒドロキシ−2(R)−(4−(2
,5,8,11,14−ペンタオキサペンタデク−1−
イル)フェニル)メチル−6−フェニルヘキサンアミド
工程A:(5(S),3(R)
,1′(S))−3−(4−(2,5,8,11,14
−ペンタオキサペンタデク−1−イル)フェニル)メチ
ル−5−(1′−((1,1−ジメチルエトキシカルボ
ニル)アミノ)−2′−フェニルエチル)−4,5−ジ
ヒドロフラン−2−(3H)−オン
エーテル1.8ml中実施例18工程Aよりの生成物(
183mg、0.375ミリモル)の攪拌溶液へ、テト
ラエチレングリコールモノメチルエーテル(84リット
ル、0.432ミリモル)及び酸化銀(I)(100m
g、0.432ミリモル)を加えた。室温で4日間攪拌
の後、反応混合物を溶離剤として95:5〜90:10
の CHCl3−CH3OHを用い微細な SiO2
5gを通して濾過を行なった。溶媒を除去し、無色油状
物としてのエーテル100mg(43%)を得た。
工程B:N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−イン
ダニル)−5(S)−(1,1−ジメチルエトキシカル
ボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ−2(R)−(
4−(2,5,8,11,14−ペンタオキサペンタデ
ク−1−イル)フェニル)メチル−6−フェニルヘキサ
ンアミド
工程Aよりの生成物をシリル保護酸へ変換し、2(R)
−ヒドロキシ−1(S)−アミノ−2,3−ジヒドロ−
(1H)−インデンへ結合させ、実施例1に従い、TB
AF/THFで処理し、無色固体を得た。この固体を9
2:8の CHCl3−CH3OHを用いる微細な S
iO2 5g上でのクロマトグラフィーにかけ、固体を
得た。これを1:4のEtOAc −ヘキサンと共に粉
砕し、無色固体としての標記化合物40mg(32%)
を得た。
m.p. 145〜147℃
元素分析:C43H60N2 O10に対する 計算
値:C,67.52; H,7.91; N,3.
66 実測値:C,67.46; H,8.11;
N,3.64Example 20 N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)
-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-2(R)-(4-(2
,5,8,11,14-pentaoxapentadec-1-
yl)phenyl)methyl-6-phenylhexanamide
Step A: (5(S), 3(R)
,1'(S))-3-(4-(2,5,8,11,14
-pentaoxapentadec-1-yl)phenyl)methyl-5-(1'-((1,1-dimethylethoxycarbonyl)amino)-2'-phenylethyl)-4,5-dihydrofuran-2-( 3H)-one Product from Example 18 Step A (
183 mg, 0.375 mmol) of tetraethylene glycol monomethyl ether (84 liters, 0.432 mmol) and silver(I) oxide (100 m
g, 0.432 mmol) was added. After stirring for 4 days at room temperature, the reaction mixture was evaporated as eluent from 95:5 to 90:10.
fine SiO2 using CHCl3-CH3OH
Filtration was performed through 5 g. Removal of the solvent gave 100 mg (43%) of ether as a colorless oil. Step B: N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-2(R)-(
4-(2,5,8,11,14-pentaoxapentadec-1-yl)phenyl)methyl-6-phenylhexanamide The product from Step A is converted to the silyl protected acid, 2(R)
-hydroxy-1(S)-amino-2,3-dihydro-
(1H)-indene and according to Example 1, TB
Treatment with AF/THF gave a colorless solid. This solid is 9
Fine S using 2:8 CHCl3-CH3OH
Chromatography on 5g iO2 gave a solid. This was triturated with 1:4 EtOAc-hexane to give 40 mg (32%) of the title compound as a colorless solid.
I got it. m. p. 145-147°C Elemental analysis: Calculated value for C43H60N2O10: C, 67.52; H, 7.91; N, 3.
66 Actual value: C, 67.46; H, 8.11;
N, 3.64
【0087】実施例21
N−(4−(3,4−ジヒドロ−(1H)−ベンゾ〔c
〕チオ−ピラニル−2,2−ジオキシデン))−5(S
)−(1,1−ジメチルエトキシカルボニル−アミノ)
−4(S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2(R)−(
4−(3−ヒドロキシプロピル)フェニルメチルヘキサ
ンアミド
工程A:N−(4−(3,4−ジヒドロ
−(1H)−ベンゾ〔c〕チオピラニル−2,2−ジオ
キシド))−5(S)−(1,1−ジメチルエトキシカ
ルボニルアミノ)−4(S)−((1′,1′−ジメチ
ルエチル−1,1−ジメチルシリルオキシ)−6−フェ
ニル−2(R)−(4−(3−〔1′,1′−ジメチル
エチル−1,1−ジメチルシリルオキシ〕プロピル))
−フェニルメチルヘキサンアミド
N′−(1,1−ジメチルエトキシカルボニル)−5(
S)−アミノ−4(S)−(1′,1′−ジメチルエチ
ル−1,1−ジメチルシリルオキシ)−6−フェニル−
2(R)−(4−〔1′,1′−ジメチルエチル−1,
1−ジメチルシリルオキシプロピル〕フェニル)メチル
)ヘキサン酸(805mg、1.15ミリモル)、実施
例3において製造された中間体を乾燥DMF5mlに溶
解し、この溶液へ、1−(3−ジメチルアミノプロピル
)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(255
mg、1.33ミリモル)、N−メチルモルホリン(3
05μL、2.76ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールヒドレート(180mg、1.33ミリモ
ル)及び既知の化合物±4−アミノ−3,4−ジヒドロ
−(1H)−ベンゾ〔c〕チオピランヒドロクロリド(
290mg)を加えた。アルゴン雰囲気下、18時間攪
拌した後、混合物を真空下で濃縮乾固し、残渣をEtO
Acと水の間に分配し、10%クエン酸でpH3に酸性
化した。相を分離し、水性相をEtOAc でさらに一
度抽出した。合体した有機相を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ
た。溶媒を除去し、油状物1.1gを得、これを55m
mカラムにおいてクロロホルム中2%EtOAc 4リ
ットルで溶出し、次いでクロロホルム中3%、5%及び
10%EtOAc の各々2リットルで溶出するフラッ
シュクロマトグラフィーにかけた。望まれないジアステ
レオマー(410mg)がはじめに溶出し、次いで標題
化合物310mgが溶出した。35%EtOAc での
連続した溶出により第一級水酸基で脱シリル化された化
合物の両ジアステレオマーを得た(望まれない異性体1
20mg、次いで標題化合物に相当する異性体65mg
)。
工程B:N−(4−(3,4−ジヒドロ−(1H)−ベ
ンゾ〔c〕チオピラニル−2,2−ジオキシド))−5
(S)−(1,1−ジメチルエトキシカルボニルアミノ
)−4(S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2(R)−
(4−(3−ヒドロキシプロピル)フェニル)メチルヘ
キサンアミド
工程Aよりの標題化合物310mg(0.37ミリモル
)を実施例1工程Fの方法により脱保護した。この工程
より得られる粗製白色固体をメタノール5mlに溶解し
、この溶液へ水5ml中ペルオキシモノ硫酸カリウム5
20mg(0.85ミリモル)を含む溶液を加えた。2
5℃で18時間攪拌の後、混合物を減圧下濃縮し、残渣
をクロロホルム/飽和炭酸水素ナトリウム水性混合物で
抽出した。合体した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、ゲルを得、これを
塩化メチレン中2%メタノールで溶出し次いで塩化メチ
レン中4%〜7%の勾配で溶出するフラッシュクロマト
グラフィーにかけた。標題化合物をエーテルと共に粉砕
された白色固体として得た。
m.p. 197〜199℃
元素分析:C36H46N2 O7 Sに対する 計
算値:C,66.44; H,7.12; N,4
.30 実測値:C,66.13; H,7.11
; N,4.24Example 21 N-(4-(3,4-dihydro-(1H)-benzo[c
[Thio-pyranyl-2,2-dioxidene))-5(S
)-(1,1-dimethylethoxycarbonyl-amino)
-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-(
4-(3-hydroxypropyl)phenylmethylhexanamide
Step A: N-(4-(3,4-dihydro-(1H)-benzo[c]thiopyranyl-2,2-dioxide))-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4 (S)-((1',1'-dimethylethyl-1,1-dimethylsilyloxy)-6-phenyl-2(R)-(4-(3-[1',1'-dimethylethyl-1 ,1-dimethylsilyloxy]propyl))
-Phenylmethylhexanamide N'-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-5(
S)-amino-4(S)-(1',1'-dimethylethyl-1,1-dimethylsilyloxy)-6-phenyl-
2(R)-(4-[1',1'-dimethylethyl-1,
1-Dimethylsilyloxypropyl]phenyl)methyl)hexanoic acid (805 mg, 1.15 mmol), the intermediate prepared in Example 3, was dissolved in 5 ml of dry DMF and to this solution was added 1-(3-dimethylaminopropyl). )-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (255
mg, 1.33 mmol), N-methylmorpholine (3
05 μL, 2.76 mmol), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (180 mg, 1.33 mmol) and known compound ±4-amino-3,4-dihydro-(1H)-benzo[c]thiopyran hydrochloride (
290 mg) was added. After stirring for 18 hours under an argon atmosphere, the mixture was concentrated to dryness under vacuum and the residue was purified with EtO
Partitioned between Ac and water and acidified to pH 3 with 10% citric acid. The phases were separated and the aqueous phase was extracted once more with EtOAc. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and brine and dried over sodium sulfate. The solvent was removed to obtain 1.1 g of oil, which was added to 55 m
flash chromatography on a m column eluting with 4 liters of 2% EtOAc in chloroform followed by 2 liters each of 3%, 5% and 10% EtOAc in chloroform. The unwanted diastereomer (410 mg) eluted first, followed by 310 mg of the title compound. Successive elutions with 35% EtOAc gave both diastereomers of the compound desilylated at the primary hydroxyl group (undesired isomer 1
20 mg, then 65 mg of the isomer corresponding to the title compound.
). Step B: N-(4-(3,4-dihydro-(1H)-benzo[c]thiopyranyl-2,2-dioxide))-5
(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-
(4-(3-Hydroxypropyl)phenyl)methylhexanamide 310 mg (0.37 mmol) of the title compound from Step A was deprotected by the method of Example 1 Step F. The crude white solid obtained from this step was dissolved in 5 ml of methanol and this solution was added with 5 ml of potassium peroxymonosulfate in 5 ml of water.
A solution containing 20 mg (0.85 mmol) was added. 2
After stirring at 5° C. for 18 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was extracted with a chloroform/saturated aqueous sodium bicarbonate mixture. The combined organic phases were washed with brine and dried over sodium sulfate. The solvent was removed to give a gel which was subjected to flash chromatography eluting with 2% methanol in methylene chloride followed by a gradient of 4% to 7% in methylene chloride. The title compound was obtained as a white solid which was triturated with ether. m. p. 197-199°C Elemental analysis: Calculated value for C36H46N2O7S: C, 66.44; H, 7.12; N, 4
.. 30 Actual value: C, 66.13; H, 7.11
; N, 4.24
【0088】実施例22
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)
−5(S)−(1,1−ジメチルエトキシカルボニルア
ミノ)−4(S)−ヒドロキシ−2(R)−(5−チア
−7−ヒドロキシ−2(E)−ヘプテン−1−イル)−
6−フェニルヘキサンアミド
工程
A:(5S,3R,1′S)−3−(4−ブロモ−2(
E)−ブテン−1−イル)−5−(1′−((1,1−
ジメチルエトキシカルボニル)アミノ)−2′−フェニ
ルエチル)−4,5−ジヒドロフラン−2−(3H)−
オン
0℃でAr下、乾燥THF12ml中ジイソプロピルア
ミン1.93ml(13.75ミリモル)の攪拌溶液へ
、低流速でヘキサン中1.6Mn−ブチルリチウム8.
19ml(13.09ミリモル)を加えた。0℃での1
0分間の攪拌の後、フラスコを−78℃に冷却し、TH
F12ml中ラクトン2.0g(6.55ミリモル)の
溶液を滴下した。滴下の後、溶液を−78℃で20分攪
拌し、次いでTHF24ml中1,4−ジブロモ−2(
E)−ブテン4.2g(19.6ミリモル)の−78℃
の溶液へ、−78℃で被覆添加ロートを介して滴下した
。溶液を−78℃で0.5時間攪拌し、次いで1Mクエ
ン酸16mlを急激に加え反応停止させた。この混合物
を水15mlで希釈し、エーテルで3回に分けて抽出し
た。合体させた有機相を水、10% Na2CO3 、
塩水で洗浄し、 Na2SO4 上で乾燥させ、溶媒を
除去して油状物を得、これを1:4酢酸エチル−ヘキサ
ンを用いる粉状 SiO2200g上でのクロマトグ
ラフィーにかけた。これにより、無色油状物として標題
化合物1.97g(69%)を得た。
工程B:(5S,3R,1′S)−3−(5−チア−7
−ヒドロキシ−2(E)−ヘプテン−1−イル)−5−
(1′−((1,1−ジメチルエトキシカルボニル)−
アミノ)−2′−フェニル−エチル)−4,5−ジヒド
ロフラン−2−(3H)−オン
0℃でDMF0.9ml中、工程Aよりの生成物(15
0mg、0.342ミリモル)の攪拌溶液へメルカプト
エタノール150μl(2.14ミリモル)及びトリエ
チルアミン150μl(1.07ミリモル)を加えた。
1時間攪拌の後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで
2回に分けて抽出した。合体した有機相を水及び塩水で
洗浄し、 Na2SO4 上で乾燥させ、溶媒を除去し
て無色油状物としてのチオエーテル146mg(98%
)を得た。
工程C:N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−イン
ダニル)−5(S)−(1,1−ジメチルエトキシカル
ボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ−2(R)−(
5−チア−7−ヒドロキシ−2(E)−ヘプテン−1−
イル)−6−フェニルヘキサンアミド工程Bよりの生成
物を実施例1、工程C,D及びFの方法により、標題化
合物へ転換し、得られた無色固体を酢酸エチル3.5m
lから結晶化して、無色固体としての標題化合物81m
g(41%)を得た。
m.p. 160〜161℃
元素分析:C32H44N2 O6 Sに対する 計
算値:C,65.73; H,7.58; N,4
.79 実測値:C,66.00; H,7.66
; N,4.81Example 22 N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)
-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-2(R)-(5-thia-7-hydroxy-2(E)-hepten-1-yl)-
6-phenylhexanamide
Step A: (5S,3R,1'S)-3-(4-bromo-2(
E)-buten-1-yl)-5-(1'-((1,1-
dimethylethoxycarbonyl)amino)-2'-phenylethyl)-4,5-dihydrofuran-2-(3H)-
1.6 M n-butyllithium in hexane at a slow flow rate to a stirred solution of 1.93 ml (13.75 mmol) diisopropylamine in 12 ml dry THF under Ar at 0°C.
19 ml (13.09 mmol) was added. 1 at 0℃
After 0 min of stirring, the flask was cooled to -78°C and TH
A solution of 2.0 g (6.55 mmol) of lactone in 12 ml of F was added dropwise. After the dropwise addition, the solution was stirred for 20 min at -78°C and then 1,4-dibromo-2(
E)-butene 4.2 g (19.6 mmol) at -78°C
solution through a coated addition funnel at -78°C. The solution was stirred at -78°C for 0.5 hour, and then 16 ml of 1M citric acid was added rapidly to stop the reaction. The mixture was diluted with 15 ml of water and extracted with ether in three portions. The combined organic phase was mixed with water, 10% Na2CO3,
Washing with brine, drying over Na2SO4 and removal of solvent gave an oil which was chromatographed on 200 g of powdered SiO2 using 1:4 ethyl acetate-hexane. This gave 1.97 g (69%) of the title compound as a colorless oil. Step B: (5S,3R,1'S)-3-(5-thia-7
-Hydroxy-2(E)-hepten-1-yl)-5-
(1'-((1,1-dimethylethoxycarbonyl)-
Amino)-2'-phenyl-ethyl)-4,5-dihydrofuran-2-(3H)-one The product from step A (15
To a stirred solution of 0 mg, 0.342 mmol) was added 150 μl (2.14 mmol) of mercaptoethanol and 150 μl (1.07 mmol) of triethylamine. After stirring for 1 hour, the reaction mixture was poured into water and extracted in two portions with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with water and brine, dried over Na2SO4 and the solvent removed to give 146 mg (98%) of the thioether as a colorless oil.
) was obtained. Step C: N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-2(R)-(
5-thia-7-hydroxy-2(E)-heptene-1-
yl)-6-phenylhexanamide The product from Step B was converted to the title compound by the method of Example 1, Steps C, D and F, and the resulting colorless solid was dissolved in 3.5 m ethyl acetate.
The title compound 81m was crystallized from l as a colorless solid.
g (41%) was obtained. m. p. 160-161°C Elemental analysis: Calculated value for C32H44N2O6S: C, 65.73; H, 7.58; N, 4
.. 79 Actual value: C, 66.00; H, 7.66
; N, 4.81
【0089】実施例23
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)
−5(S)−(1,1−ジメチルエトキシカルボニルア
ミノ)−4(S)−ヒドロキシ−2(R)−(5−チア
−8−ヒドロキシ−2(E)−オクテン−1−イル)−
6−フェニルヘキサンアミド
工程
A:(5S,3R,1′S)−3−(5−チア−8−ヒ
ドロキシ−2(E)−オクテン−1−イル)−5−(1
′−((1,1−ジメチルエトキシカルボニル)アミノ
)−2′−フェニルエチル)−4,5−ジヒドロフラン
−2−(3H)−オン
DMF2.3ml中実施例22工程Aにおいて製造され
たブロモブテニルラクトン(142mg、0.324ミ
リモル)の攪拌溶液へ、3−メルカプトプロパノール1
50μl及びトリエチルアミン150μl(1.07ミ
リモル)を加えた。一晩攪拌の後、反応混合物を50℃
に加熱し、メルカプトプロパノール及びトリエチルアミ
ンを各々150μl加え、50℃で一晩攪拌した。室温
へ冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで2
回に分けて抽出した。合体した有機相を水及び塩水で洗
浄し、 Na2SO4 上で乾燥させ、溶媒を除去させ
て、油状物を得、これを2:3のEtOAc −ヘキサ
ンを用いる微細な SiO2 5g上でのクロマトグラ
フィーにかけ、無色油状物としてのチオエーテル56m
gを得た。
工程B:N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−イン
ダニル)−5(S)−(1,1−ジメチルエトキシカル
ボニル−アミノ)−4(S)−ヒドロキシ−2(R)−
(5−チア−8−ヒドロキシ−2(E)−オクテン−1
−イル)−6−フェニルヘキサンアミド工程Aよりの生
成物を実施例1工程C、D及びFの方法により、標題化
合物へ変換し、無色固体を得、これを98:2の CH
Cl3−CH3OHを用いる微細な SiO2 10g
上でのクロマトグラフィーにかけ、得られた残渣を1:
4のEtOAc −ヘキサンと共に粉砕し、無色固体と
しての標題化合物35mgを得た。
m.p. 141〜143℃で軟化、156〜158
℃で融解
元素分析:C33H46N2 O6 Sに対する 計
算値:C,66.19; H,7.74; N,4
.68 実測値:C,65.85; H,7.68
; N,4.42Example 23 N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)
-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-2(R)-(5-thia-8-hydroxy-2(E)-octen-1-yl)-
6-phenylhexanamide
Step A: (5S,3R,1′S)-3-(5-thia-8-hydroxy-2(E)-octen-1-yl)-5-(1
'-((1,1-dimethylethoxycarbonyl)amino)-2'-phenylethyl)-4,5-dihydrofuran-2-(3H)-one Bromo prepared in Example 22 Step A in 2.3 ml DMF To a stirred solution of butenyl lactone (142 mg, 0.324 mmol) was added 3-mercaptopropanol 1
50 μl and 150 μl (1.07 mmol) of triethylamine were added. After stirring overnight, the reaction mixture was heated to 50 °C.
150 μl each of mercaptopropanol and triethylamine were added, and the mixture was stirred at 50° C. overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured into water and diluted with ethyl acetate.
Extracted in batches. The combined organic phases were washed with water and brine, dried over Na2SO4 and the solvent was removed to give an oil which was chromatographed on 5 g of fine SiO2 using 2:3 EtOAc-hexane. , thioether 56m as a colorless oil
I got g. Step B: N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonyl-amino)-4(S)-hydroxy-2(R)-
(5-thia-8-hydroxy-2(E)-octene-1
-yl)-6-phenylhexanamide The product from Step A was converted to the title compound by the method of Example 1 Steps C, D and F to give a colorless solid which was purified by 98:2 CH
10g fine SiO2 using Cl3-CH3OH
The resulting residue was chromatographed on 1:
Trituration of 4 with EtOAc-hexane gave 35 mg of the title compound as a colorless solid. m. p. Soften at 141-143℃, 156-158
Melting elemental analysis at °C: Calculated for C33H46N2O6S: C, 66.19; H, 7.74; N, 4
.. 68 Actual value: C, 65.85; H, 7.68
; N, 4.42
【0090】実施例24
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)
−5(S)−(1,1−ジメチルエトキシカルボニルア
ミノ)−4(S)−ヒドロキシ−2(R)−(5,8,
11,14,17−ペンタオキサオクタデク−2(E)
−エン−1−イル)−6−フェニルヘキサンアミド
工程A:(5S,3R,1
′S)−3−(5,8,11,14,17−ペンタオキ
サオクタデク−2(E)−エン−1−イル−5−(1′
−((1,1−ジメチルエトキシカルボニル)−アミノ
)−2′−フェニル−エチル)−4,5−ジヒドロフラ
ン−2−(3H)−オンエーテル1.7ml中実施例2
2工程Aにおいて製造されたブロモブテニルラクトン(
224mg、0.51ミリモル)の攪拌溶液へ、酸化銀
(I)139mg(0.6ミリモル)及びテトラエチレ
ングリコールモノメチルエーテル117μl(0.6ミ
リモル)を加えた。ウイークエンドの間の攪拌の後、反
応混合物を95:5の CHCl3−CH3OHで溶出
し、微細な SiO2 3.5gを通過させる濾過を行
ない、無色油状物としてのテトラエチレングリコールエ
ーテル227mgを得た。
工程B:N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−イン
ダニル)5(S)−(1,1−ジメチルエトキシカルボ
ニルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ−2(R)−(5
,8,11,14,17−ペンタオキサオクタデク−2
(E)−エン−1−イル)−6−フェニルヘキサンアミ
ド
工程Aよりの生成物を実施例1工程C,D及びFに記載
された方法により標題化合物へ変換し、無色固体を得、
これを96.5:3.5:0.14の EtOAc−C
H3OH−NH4OH を用いる微細な SiO2 1
0g上でのクロマトグラフィーにかけ、無色固体として
の標題化合物60mgを得た。
m.p. 118〜120℃
元素分析:C39H58N2 O10・0.5 H2O
に対する 計算値:C,64.71; H,8.
22; N,3.87 実測値:C,64.79;
H,8.25; N,3.86Example 24 N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)
-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-2(R)-(5,8,
11,14,17-pentaoxaoctadec-2(E)
-en-1-yl)-6-phenylhexanamide
Step A: (5S, 3R, 1
'S)-3-(5,8,11,14,17-pentaoxaoctadec-2(E)-en-1-yl-5-(1'
-((1,1-dimethylethoxycarbonyl)-amino)-2'-phenyl-ethyl)-4,5-dihydrofuran-2-(3H)-one in 1.7 ml of ether Example 2
Bromobutenyl lactone produced in Step 2 A (
139 mg (0.6 mmol) of silver(I) oxide and 117 μl (0.6 mmol) of tetraethylene glycol monomethyl ether were added to a stirred solution of 224 mg (0.51 mmol) of silver(I) oxide. After stirring during the weekend, the reaction mixture was eluted with 95:5 CHCl3-CH3OH and filtered through 3.5 g of finely divided SiO2 to give 227 mg of tetraethylene glycol ether as a colorless oil. Step B: N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-2(R)-(5
,8,11,14,17-pentaoxaoctadec-2
(E)-en-1-yl)-6-phenylhexanamide The product from Step A was converted to the title compound by the method described in Example 1 Steps C, D and F to give a colorless solid,
This was converted into 96.5:3.5:0.14 EtOAc-C
Fine SiO2 1 using H3OH-NH4OH
Chromatography on 0g gave 60mg of the title compound as a colorless solid. m. p. 118-120℃ Elemental analysis: C39H58N2 O10・0.5 H2O
Calculated value for: C, 64.71; H, 8.
22; N, 3.87 Actual value: C, 64.79;
H, 8.25; N, 3.86
【0091】実施
例25
N−(1−ヒドロキシ−3−メチル−2−シクロペンチ
ル)−5(S)−(1,1−ジメチルエトキシカルボニ
ル)アミノ−4(S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2
(R)−〔4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル〕
メチルヘキサンアミド
工程A:2−〔N−(1′,2′−ジ−t−ブトキシ−
カルボニル)−ヒドラジノ〕−3−メチルシクロペンタ
ノン
デジタルサーモメーターを装備し、攪拌棒を有する3ツ
口丸底フラスコへ CuCl (0.297g、0.1
24モル)及び無水ジエチルエーテル(10ml)を加
えた。混合物をアルゴン下−60℃に冷却し Bu3P
(0.74ml、0.124モル)を加えた。黄色溶
液を−73℃に冷却し、MeMgCl(アルドリッチ、
THF中3M、4.2ml)を内部温度が−60℃を越
えないような速度で加えた。カプレート(cuprat
e)を−78℃で20分攪拌し、暗マスタード色溶液を
形成した。この溶液へシクロペンテノン(1.0ml、
0.0119モル)をシリンジを用いて−70℃以下に
温度を維持しつつ加えた。反応を−78℃で1.5時間
進行させた。無水THF13ml中ジ−t−ブチルアゾ
ジカルボキシレート(フルカ(Fluka)、2.87
3g、0.0125モル)をカニューレにより45分間
にわたって加えた。得られた暗茶色混合物を2時間攪拌
した。反応を1:9〔NH4OH (濃):NH4Cl
(飽和)〕の添加により停止させ、一晩室温へ加温し
た。反応物を Et2O で希釈し相を分離した。 E
t2O 相を NH4Cl(飽和)及び塩水で洗浄し、
Na2SO4 上で乾燥し、濾過し濃縮した。得られ
た油状物を溶離剤として20% EtOAc/ヘキサン
を用いる7cmカラム上でのフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製した。ヘキサン中最小量の Et2O
からの再結晶化により白色固体0.6680gを得た。
m.p. 100〜101.5℃
第二の生産物も、又、得られた(0.1108g、m.
p. 100〜101℃)。
質量スペクトル(FAB)m/e 329.2(M+1
)工程B:2−〔N−(1′,2′−ジ−t−ブトキシ
−カルボニル)−ヒドラジノ〕−3−メチルシクロペン
タノール
上記工程Aからの2−〔N−(1′,2′−ジ−t−ブ
トキシカルボニル)ヒドラジノ〕−3−メチル−シクロ
ペンタノン(1.1g、<=0.0034モル)をアル
ゴン下、無水THFに溶解し、−78℃に冷却した。L
−セレクトリド(Selectride) (アルドリ
ッチ、1M、10ml、0.01モル)をシリンジによ
り加え、反応物を−78℃で4時間又は、TLC(35
% EtOAc/ヘキサン)が残留出発材料を示さなく
なるまで攪拌した。反応を、1N NaOH溶液10m
lを注意深く添加し、次いで30%H2O2 10ml
を滴下することにより、停止させた。
溶液を一晩室温へ加温した。混合物を Et2O (7
5ml)に注ぎ、相を分離した。水相を Et2O (
2×50ml)でさらに抽出した。合体した有機相を塩
水で洗浄し、MgSO4 上で乾燥させ、濾過し、濃縮
して、油状物を得た。この油状物を20% EtOAc
/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製し、得られた白色固体を熱 Et2O /ヘキサ
ンから再結晶化し、白色非晶質固体を得た。
m.p. 146℃
質量スペクトル(FAB)m/e 331.2(M+1
)工程C:
2−アミノ−3−メチルシクロペンタノール工程Bにお
いて得られたアルコール(1.494g、0.0048
モル)をCH2Cl2(5ml)に溶解し、−20℃へ
冷却した。トリフルオロ酢酸(10ml、0.048モ
ル)をシリンジにより加え、得られた茶色混合物を一晩
室温で攪拌した。溶媒を真空下除去し、茶色残留油状物
を数時間トルエンと共沸し、油状物1.7gを得た。
精製ヒドラジノ−メチルシクロペンタノール(0.5g
)を精製することなく、4:1の EtOH : HO
Ac (38ml)に溶解し、パーシェーカーフラスコ
(Parr Shaker flask)中においた。
この溶液へ、 PtO2 (72mg)を加え、暗緑色
混合物を55〜60psi で2.5時間水素添加した
。溶液をセライトを通して濾過し濃縮した。得られた茶
色油状物をトルエンと共沸し、残渣を45:9:1(C
HCl3 : MeOH : cNH4OH)を用いる
フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。このよ
うに得られたオレンジ色固体を CHCl3/Et2O
(1:5)と共に粉砕し、白色非晶質固体を得た。
m.p. 109〜116℃
1H NMR(300 MHz, CDCl3) 3.
92−3.96(m, 1H), 2.59−2.64
(m, 1H), 2.15(br s, 3H),
1.92(m, 2H), 1.65(m, 2H),
1.12(m, 1H), 1.04(d, J=6
.6Hz, 3H) 。
工程D:N−(1−ヒドロキシ−3−メチル−2−シク
ロペンチル)−5(S)−(1,1−ジメチルエトキシ
−カルボニル)アミノ−4(S)−t−ブチルジメチル
シリルオキシ−6−フェニル−2(R)−(4−ベンジ
ルオキシフェニル)メチル−ヘキサンアミド工程Cの生
成物を実施例1、工程Dに記載されたごとく、既知の5
(S)−(1,1−ジメチルエトキシカルボニルアミノ
)−4(S)−t−ブチルジメチルシリルオキシ−2(
R)−(4−ベンジルオキシフェニル)メチル−6−フ
ェニルヘキサン酸とカップリングさせた(EPO337
,714参照)。25% EtOAc/ヘキサンを用い
るフラッシュクロマトグラフィーを行い、Rf値0.2
(35% EtOAc/ヘキサン)に相当する分画を合
わせて無色泡状物0.50gを得た。
工程E:N−(1−ヒドロキシ−3−メチル−2−シク
ロペンチル)−5(S)−(1,1−ジメチルエトキシ
−カルボニル)アミノ−4(S)−t−ブチルジメチル
シリルオキシ−6−フェニル−2(R)−(4−ヒドロ
キシフェニル)メチルヘキサンアミド
工程Dより得られた泡状物(0.478g)をTHF2
0mlに溶解した。水酸化パラジウム(0.03g)を
加え、反応物を、H2 (風船)下で一晩攪拌した。溶
液をセライトパッドを通して濾過し、真空下蒸発させて
白色泡状物を得た(0.4231g)。
工程F:N−(1−ヒドロキシ−3−メチル−2−シク
ロ−ペンチル)−5(S)−(1,1−ジメチルエトキ
シカルボニル)−アミノ−4(S)−ヒドロキシ−6−
フェニル−2(R)−(4−ヒドロキシ−フェニル)−
メチルヘキサンアミド
工程Eの生成物(0.4178g)をTHF中1Mテト
ラブチルアンモニウムフルオリド1.75ml中に溶解
し、アルゴン下24時間攪拌した。混合物を真空下濃縮
し、残渣を5%MeOH/CHCl3 を用いてクロマ
トグラフィーを行い、白色固体0.27gを得た。m.
p. 206〜208℃
工程G:N−(1−ヒドロキシ−3−メチル−2−シク
ロペンチル)−5(S)−(1,1−ジメチルエトキシ
カルボニル)−アミノ−4(S)−ヒドロキシ−6−フ
ェニル−2(R)−〔4−(2−ヒドロキシエトキシ)
−フェニル〕メチルヘキサンアミド
工程Fの生成物を実施例16、工程Cの方法により標題
化合物へ変換させた。生成物を8%MeOH/CHCl
3 でのクロマトグラフィーにより精製し、固体78m
gを得、これを熱 EtOAc/ヘキサンと共に粉砕し
、白色非晶形固体を得た。m.p.163〜165℃Example 25 N-(1-hydroxy-3-methyl-2-cyclopentyl)-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)amino-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2
(R)-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]
Methylhexanamide step A: 2-[N-(1',2'-di-t-butoxy-
Carbonyl)-hydrazino]-3-methylcyclopentanone CuCl (0.297 g, 0.1
24 mol) and anhydrous diethyl ether (10 ml) were added. The mixture was cooled to −60 °C under argon and Bu3P
(0.74 ml, 0.124 mol) was added. The yellow solution was cooled to -73 °C and diluted with MeMgCl (Aldrich,
3M in THF, 4.2 ml) was added at such a rate that the internal temperature did not exceed -60°C. cuprat
e) was stirred at -78°C for 20 minutes to form a dark mustard colored solution. To this solution was added cyclopentenone (1.0 ml,
0.0119 mol) was added using a syringe while maintaining the temperature below -70°C. The reaction was allowed to proceed for 1.5 hours at -78°C. Di-t-butyl azodicarboxylate (Fluka, 2.87 ml) in 13 ml anhydrous THF
3 g, 0.0125 mol) was added via cannula over 45 minutes. The resulting dark brown mixture was stirred for 2 hours. The reaction was carried out in 1:9 [NH4OH (conc.):NH4Cl]
(saturated)] and warmed to room temperature overnight. The reaction was diluted with Et2O and the phases were separated. E
The t2O phase was washed with NH4Cl (saturated) and brine,
Dry over Na2SO4, filter and concentrate. The resulting oil was purified by flash chromatography on a 7 cm column using 20% EtOAc/hexanes as eluent. Minimum amount of Et2O in hexane
0.6680 g of a white solid was obtained by recrystallization from . m. p. A second product was also obtained (0.1108 g, m.p.
p. 100-101°C). Mass spectrum (FAB) m/e 329.2 (M+1
) Step B: 2-[N-(1',2'-di-t-butoxy-carbonyl)-hydrazino]-3-methylcyclopentanol 2-[N-(1',2') from Step A above -di-t-butoxycarbonyl)hydrazino]-3-methyl-cyclopentanone (1.1 g, <=0.0034 mol) was dissolved in anhydrous THF under argon and cooled to -78<0>C. L
- Selectride (Aldrich, 1M, 10 ml, 0.01 mol) was added via syringe and the reaction was incubated at -78°C for 4 hours or by TLC (35
% EtOAc/Hexane) until no residual starting material was detected. The reaction was carried out in 10 ml of 1N NaOH solution.
carefully add 10 ml of 30% H2O2
It was stopped by dropping. The solution was allowed to warm to room temperature overnight. The mixture was converted into Et2O (7
5 ml) and the phases were separated. The aqueous phase was converted to Et2O (
2×50 ml). The combined organic phases were washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated to give an oil. This oil was diluted with 20% EtOAc.
The resulting white solid was recrystallized from hot Et2O/hexane to give a white amorphous solid. m. p. 146℃ Mass spectrum (FAB) m/e 331.2 (M+1
) Step C: 2-Amino-3-methylcyclopentanol Alcohol obtained in Step B (1.494 g, 0.0048
mol) was dissolved in CH2Cl2 (5 ml) and cooled to -20<0>C. Trifluoroacetic acid (10 ml, 0.048 mol) was added via syringe and the resulting brown mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was removed under vacuum and the brown residual oil was azeotroped with toluene for several hours to give 1.7 g of an oil. Purified hydrazino-methylcyclopentanol (0.5g
) without purification, 4:1 EtOH:HO
Dissolved in Ac (38 ml) and placed in a Parr Shaker flask. To this solution, PtO2 (72 mg) was added and the dark green mixture was hydrogenated at 55-60 psi for 2.5 hours. The solution was filtered through Celite and concentrated. The resulting brown oil was azeotroped with toluene and the residue was diluted with 45:9:1 (C
Purified by flash chromatography using HCl3:MeOH:cNH4OH). The orange solid thus obtained was dissolved in CHCl3/Et2O
(1:5) to obtain a white amorphous solid. m. p. 109-116°C 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 3.
92-3.96 (m, 1H), 2.59-2.64
(m, 1H), 2.15(br s, 3H),
1.92 (m, 2H), 1.65 (m, 2H),
1.12 (m, 1H), 1.04 (d, J=6
.. 6Hz, 3H). Step D: N-(1-hydroxy-3-methyl-2-cyclopentyl)-5(S)-(1,1-dimethylethoxy-carbonyl)amino-4(S)-t-butyldimethylsilyloxy-6- Phenyl-2(R)-(4-benzyloxyphenyl)methyl-hexanamide The product of Step C was synthesized with the known 5
(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-t-butyldimethylsilyloxy-2(
Coupled with R)-(4-benzyloxyphenyl)methyl-6-phenylhexanoic acid (EPO337
, 714). Flash chromatography was performed using 25% EtOAc/hexane with an Rf value of 0.2.
The fractions corresponding to (35% EtOAc/hexane) were combined to give 0.50 g of a colorless foam. Step E: N-(1-hydroxy-3-methyl-2-cyclopentyl)-5(S)-(1,1-dimethylethoxy-carbonyl)amino-4(S)-t-butyldimethylsilyloxy-6- Phenyl-2(R)-(4-hydroxyphenyl)methylhexanamide The foamy substance (0.478 g) obtained from Step D was dissolved in THF2.
Dissolved in 0 ml. Palladium hydroxide (0.03g) was added and the reaction was stirred under H2 (balloon) overnight. The solution was filtered through a pad of Celite and evaporated under vacuum to give a white foam (0.4231g). Step F: N-(1-hydroxy-3-methyl-2-cyclo-pentyl)-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-amino-4(S)-hydroxy-6-
Phenyl-2(R)-(4-hydroxy-phenyl)-
The product of Methylhexanamide Step E (0.4178 g) was dissolved in 1.75 ml of 1M tetrabutylammonium fluoride in THF and stirred under argon for 24 hours. The mixture was concentrated in vacuo and the residue was chromatographed using 5% MeOH/CHCl3 to give 0.27 g of a white solid. m.
p. 206-208°C Step G: N-(1-hydroxy-3-methyl-2-cyclopentyl)-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-amino-4(S)-hydroxy-6-phenyl -2(R)-[4-(2-hydroxyethoxy)
-phenyl]methylhexanamide The product of Step F was converted to the title compound by the method of Example 16, Step C. The product was dissolved in 8% MeOH/CHCl
Purified by chromatography at 3°C to give a solid 78m
g, which was triturated with hot EtOAc/hexane to give a white amorphous solid. m. p. 163-165℃
【0092】実施例26
N−(1−ヒドロキシ−3−メチル−2−シクロペンチ
ル)−5(S)−(1,1−ジメチルエトキシカルボニ
ルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2
(R)−〔4−(2−メトキシエトキシ)−フェニル〕
−エチルヘキサンアミド
実施例25、工程Fからの生成物(0.05g)を1−
メトキシ−2−ヨードエタン(新たに蒸留、0.217
g)、及び CsCO3(0.102g)を含有する乾
燥ジオキサン(8ml)に溶解した。異成分の反応混合
物をアルゴン下80℃で20時間攪拌した。反応物を室
温へ冷却し、 CHCl3で希釈し、セライトを通して
濾過した。濾液を濃縮して白色固体を得、これをカラム
クロマトグラフィー(5%MeOH/CHCl3 )に
より部分精製した。所望の生成物をさらに調製HPLC
により精製し1:1熱EtOAc/ヘキサンと共に粉砕
し、白色非晶形固体を得た。
m.p. 183〜185℃Example 26 N-(1-hydroxy-3-methyl-2-cyclopentyl)-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2
(R)-[4-(2-methoxyethoxy)-phenyl]
- Ethylhexanamide The product from Example 25, Step F (0.05 g) was added to 1-
Methoxy-2-iodoethane (freshly distilled, 0.217
g), and dissolved in dry dioxane (8 ml) containing CsCO3 (0.102 g). The heterogeneous reaction mixture was stirred at 80° C. for 20 hours under argon. The reaction was cooled to room temperature, diluted with CHCl3, and filtered through Celite. The filtrate was concentrated to give a white solid, which was partially purified by column chromatography (5% MeOH/CHCl3). Further preparation of desired product HPLC
Purification and trituration with 1:1 hot EtOAc/hexane gave a white amorphous solid. m. p. 183-185℃
【0093】実施例27
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)
−5(S)−(3−オキサブチルオキシカルボニルアミ
ノ)−4(S)−ヒドロキシ−2(R)−((4−(2
−ヒドロキシエトキシ)フェニル)メチル)−6−フェ
ニルヘキサンアミドの製造
工
程A:N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダ
ニル)−5(S)−アミノ−4(S)−ヒドロキシ−2
(R)−((4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)フェニ
ル)メチル)−6−フェニルヘキサンアミドの製造実施
例1の生成物(212mg)を0℃で塩化メチレン15
mlに懸濁させた。トリフルオロ酢酸(3ml)を加え
、混合物を70分間同温で攪拌した。溶媒を真空下除去
し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウムで処理した。得られ
た固体を濾過により分離し、メタノールに再溶解した。
得られた溶液を蒸発させて標題化合物136mgを得た
。
工程B:N−(2−(R)−ヒドロキシ−1(S)−イ
ンダニル−5(S)−(3−オキサブチルオキシカルボ
ニルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ−2(R)−((
4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−メチル−
6−フェニルヘキサンアミドの製造エチレングリコール
モノメチルエーテル(3.5当量)をピリジン2.2m
l(27ミリモル)を含むTHF中に溶解し、3.0当
量のp−ニトロフェニルクロロホルメート(2.0g、
27ミリモル)を加えた。発熱反応がおさまった時に混
合物を濾過し蒸発させた。残渣をエーテルに溶解し、1
0%クエン酸、10%炭酸水素ナトリウム及び塩水で順
に洗浄した。溶液を乾燥させ、蒸発させて油状物を得、
これをヘキサンと共に粉砕して、固化させた。この固体
は、若干の未反応p−ニトロフェニルクロロホルメート
を含み、これをピリジン触媒でなく、トリエチルアミン
を用いその試薬が完全に消費されるまで上記反応条件で
反応を行った。このように得られた純粋な混合炭酸塩1
28mg(0.52ミリモル)の試料を工程Aの生成物
66mg(0.13ミリモル)のTHF/DMF溶液へ
加えた。一晩攪拌後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチ
ルに再溶解した。この溶液を5%水酸化アンモニウム及
び塩水で洗浄した。溶液を乾燥させ、蒸発させて、黄色
固体を得た。この固体をシリカゲル上でのクロマトグラ
フィーにかけ(メタノール/クロロホルム)、純粋な標
題化合物を得た。
元素分析:C34H42N2 O8 に対する 計算
値:C,67.31; H,6.98; N,4.
62 実測値:C,67.51; H,6.63;
N,4.49Example 27 N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)
-5(S)-(3-oxabutyloxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-2(R)-((4-(2
-Production of hydroxyethoxy)phenyl)methyl)-6-phenylhexanamide
Step A: N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2
Preparation of (R)-((4-(2-hydroxy-ethoxy)phenyl)methyl)-6-phenylhexanamide The product of Example 1 (212 mg) was dissolved in methylene chloride at 0° C.
It was suspended in ml. Trifluoroacetic acid (3 ml) was added and the mixture was stirred for 70 minutes at the same temperature. The solvent was removed under vacuum and the residue was treated with saturated sodium bicarbonate. The resulting solid was separated by filtration and redissolved in methanol. The resulting solution was evaporated to give 136 mg of the title compound. Step B: N-(2-(R)-hydroxy-1(S)-indanyl-5(S)-(3-oxabutyloxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-2(R)-((
4-(2-hydroxyethoxy)phenyl)-methyl-
Production of 6-phenylhexanamide Ethylene glycol monomethyl ether (3.5 equivalents) was mixed with 2.2 m of pyridine.
3.0 equivalents of p-nitrophenyl chloroformate (2.0 g,
27 mmol) was added. When the exothermic reaction subsided, the mixture was filtered and evaporated. Dissolve the residue in ether and add 1
Washed sequentially with 0% citric acid, 10% sodium bicarbonate, and brine. The solution was dried and evaporated to obtain an oil;
This was crushed with hexane and solidified. This solid contained some unreacted p-nitrophenyl chloroformate, which was reacted with triethylamine instead of a pyridine catalyst under the above reaction conditions until the reagent was completely consumed. The pure mixed carbonate thus obtained 1
A 28 mg (0.52 mmol) sample was added to a solution of 66 mg (0.13 mmol) of the product from Step A in THF/DMF. After stirring overnight, the solvent was evaporated and the residue was redissolved in ethyl acetate. This solution was washed with 5% ammonium hydroxide and brine. The solution was dried and evaporated to give a yellow solid. This solid was chromatographed on silica gel (methanol/chloroform) to give the pure title compound. Elemental analysis: Calculated values for C34H42N2O8: C, 67.31; H, 6.98; N, 4.
62 Actual value: C, 67.51; H, 6.63;
N, 4.49
【0094】実施例28
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)
−5(S)−(3,6−ジオキサヘプチルオキシカルボ
ニルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ−2(R)−((
4−(2−ヒドロキシ)エトキシフェニル)メチル−6
−フェニルヘキサンアミドの製造
標題化合物を工程Bにおいてジエチレングリコールモノ
メチルエーテルを用いること以外は、実施例27の方法
に従い製造した。
元素分析:C36H46N2 O9 に対する 計算
値:C,66.44; H,7.12; N,4.
30 実測値:C,66.17; H,6.97;
N,4.27Example 28 N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)
-5(S)-(3,6-dioxaheptyloxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-2(R)-((
4-(2-hydroxy)ethoxyphenyl)methyl-6
- Preparation of Phenylhexanamide The title compound was prepared according to the method of Example 27, except that in Step B, diethylene glycol monomethyl ether was used. Elemental analysis: Calculated value for C36H46N2O9: C, 66.44; H, 7.12; N, 4.
30 Actual value: C, 66.17; H, 6.97;
N, 4.27
【0095】実施例29
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)
−5(S)−(3,6,9,12−テトラオキサトリデ
シルオキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ
−6−フェニル−2(R)−〔4−(1,4,7−トリ
オキサオクチル)フェニル〕−メチルヘキサンアミドの
製造
工程A:
4−(1,4,7−トリオキサオクチル)ベンジル−ブ
ロミドの製造
4−ヒドロキシベンジルアルコールの標題化合物への変
換は、慣習的な条例下で、1−ブロモ−3,6−ジオキ
サヘプタン(水素化ナトリウム/DMF)を用いるアル
キル化、次いで、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィ
ンとの反応により行った。
工程B:N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−イン
ダニル)−5(S)−(1,1−ジメチルエトキシカル
ボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ−6−フェニル
−2(R)−〔4(1,4,7−トリオキサオクチル)
フェニル〕−メチルヘキサンアミド
実施例1、工程B〜D及びFの方法により、工程Aの生
成物及び5(S)−〔1′(S)−(1,1−ジメチル
エトキシカルボニルアミノ)−2−フェニルエチル〕ジ
ヒドロフラン−2(3H)−オンを標題化合物へ変換し
た。
元素分析:C38H50N2 O8 に対する 計算
値:C,68.86; H,7.60; N,4.
23 実測値:C,68.99; H,7.54;
N,4.58工程C:N−(2(R)−ヒドロキシ
−1(S)−インダニル−5(S)−(3,6,9,1
2−テトラオキサトリデシルオキシカルボニルアミノ)
−4(S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2(R)−〔
4−(1,4,7−トリオキサオクチル)−フェニル〕
メチルヘキサンアミド
エチレングリコールモノメチルエーテルに代えてテトラ
エチレングリコールモノメチルエーテルを用いること以
外は、実施例27の方法により、工程Bの生成物を半水
和物としての標題化合物へ変換させた。
元素分析:C43H60N2 O12・0.5 H2O
に対する 計算値:C,65.41; H,7.
50; N,3.72 実測値:C,65.43;
H,7.66; N,3.63Example 29 N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)
-5(S)-(3,6,9,12-tetraoxatridecyloxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-[4-(1,4,7- Production of trioxaoctyl)phenyl]-methylhexanamide
Step A: Preparation of 4-(1,4,7-trioxaoctyl)benzyl-bromide The conversion of 4-hydroxybenzyl alcohol to the title compound is carried out under customary procedures using 1-bromo-3,6-di Alkylation using oxaheptane (sodium hydride/DMF) followed by reaction with carbon tetrabromide and triphenylphosphine. Step B: N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2( R)-[4(1,4,7-trioxaoctyl)
phenyl]-methylhexanamide Example 1, Steps B-D and F to prepare the product of Step A and 5(S)-[1'(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-2 -phenylethyl]dihydrofuran-2(3H)-one was converted to the title compound. Elemental analysis: Calculated values for C38H50N2O8: C, 68.86; H, 7.60; N, 4.
23 Actual value: C, 68.99; H, 7.54;
N, 4.58 Step C: N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl-5(S)-(3,6,9,1
2-tetraoxatridecyloxycarbonylamino)
-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-[
4-(1,4,7-trioxaoctyl)-phenyl]
The product of Step B was converted to the title compound as the hemihydrate by the method of Example 27, except that tetraethylene glycol monomethyl ether was substituted for methylhexanamide ethylene glycol monomethyl ether. Elemental analysis: C43H60N2 O12・0.5 H2O
Calculated value for: C, 65.41; H, 7.
50; N, 3.72 Actual value: C, 65.43;
H, 7.66; N, 3.63
【0096】実施
例30〜33
適当なアルコール及びアルキル化剤を代用して、実施例
29の方法により以下を製造した。N−(2(R)−ヒ
ドロキシ−1(S)−インダニル)−5(S)−(3,
6−ジオキサヘプチルオキシカルボニルアミノ)−4(
S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2(R)−〔4−(
1,4−ジオキサペンチル)フェニル〕メチルヘキサン
アミド
元素分析:C37H48N2 O9 に対する 計算
値:C,66.85; H,7.28; N,4.
21 実測値:C,67.22; H,7.25;
N,4.11N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S
)−インダニル)−5(S)−(3,6−ジオキサヘプ
チルオキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ
−6−フェニル−2(R)−〔4−(1,4,7−トリ
オキサオクチル)フェニル〕メチルヘキサンアミド
元素分析:C39H52N2 O10に対する 計算
値:C,66.08; H,7.39; N,3.
95 実測値:C,65.69; H,7.41;
N,3.81N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S
)−インダニル)−5(S)−(3,6,9−トリオキ
サデシルオキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロ
キシ−6−フェニル−2(R)−〔4−(1,4,7−
トリオキサオクチル)フェニル〕メチルヘキサンアミド
元素分析:C41H56N2 O11に対する 計算
値:C,65.41; H,7.50; N,3.
72 実測値:C,65.43; H,7.66;
N,3.63N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S
)−インダニル)−5(S)−(3,6,9,12−テ
トラオキサトリデシルオキシカルボニルアミノ)−4(
S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2(R)−〔4−(
1,4)−ジオキサペンチル)フェニル〕メチルヘキサ
ンアミド(0.32)水和物
元素分析:C41H56N2 O11・ 0.32 H
2O に対する 計算値:C,64.91; H,
7.53; N,3.69 実測値:C,64.9
0; H,7.33; N,3.61Examples 30-33 The following were prepared by the method of Example 29, substituting the appropriate alcohol and alkylating agent. N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(3,
6-dioxaheptyloxycarbonylamino)-4(
S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-[4-(
1,4-Dioxapentyl)phenyl]methylhexanamide Elemental analysis: Calculated for C37H48N2O9: C, 66.85; H, 7.28; N, 4.
21 Actual value: C, 67.22; H, 7.25;
N,4.11N-(2(R)-hydroxy-1(S
)-indanyl)-5(S)-(3,6-dioxaheptyloxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-[4-(1,4,7-trio (xaoctyl)phenyl]methylhexanamide Elemental analysis: Calculated for C39H52N2O10: C, 66.08; H, 7.39; N, 3.
95 Actual value: C, 65.69; H, 7.41;
N, 3.81N-(2(R)-hydroxy-1(S
)-indanyl)-5(S)-(3,6,9-trioxadecyloxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-[4-(1,4,7 −
trioxaoctyl)phenyl]methylhexanamide Elemental analysis: Calculated for C41H56N2O11: C, 65.41; H, 7.50; N, 3.
72 Actual value: C, 65.43; H, 7.66;
N, 3.63N-(2(R)-hydroxy-1(S
)-indanyl)-5(S)-(3,6,9,12-tetraoxatridecyloxycarbonylamino)-4(
S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-[4-(
1,4)-Dioxapentyl)phenyl]methylhexanamide (0.32) hydrate elemental analysis: C41H56N2 O11.0.32 H
Calculated value for 2O: C, 64.91; H,
7.53; N, 3.69 Actual value: C, 64.9
0; H, 7.33; N, 3.61
【0097】
実施例34
N−(シス−2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダ
ニル)−5(S)−(2−(2−メトキシエトキシ)エ
トキシカルボニル)アミノ−4(S)−ヒドロキシ−6
−フェニル−2(R)−(4−(3−(2−メトキシエ
トキシ)メトキシ)プロピル)フェニルメチルヘキサン
アミド
攪拌棒及びアルゴン挿入管を有する50ml丸底フラス
コへ、N−(シス−2(R)−ヒドロキシ−1(S)−
インダニル)−5(S)−(2−(2−メトキシエトキ
シ)−エトキシカルボニル)アミノ−4(S)−ヒドロ
キシ−6−フェニル−2(R)−(4−(3−ヒドロキ
シプロピル)フェニルメチルヘキサンアミド(0.18
0g、0.277ミリモル)、塩化メチレン(5.0m
l)、ジイソプロピルエチルアミン(0.116ml、
0.666ミリモル)及び2−メトキシエトキシメチル
クロリド(0.038ml、0.333ミリモル)を加
えた。この混合物を室温で20時間攪拌した。さらに2
−メトキシエトキシメチルクロリド(0.020ml)
を加え、混合物をさらに7時間攪拌した。反応を、飽和
水性 NaHCO3 を加えることにより停止させ、溶
媒を真空下除去した。水性残渣を酢酸エチルで抽出し、
合わせた酢酸エチル抽出物を10%水性クエン酸、水及
び塩水で洗浄した。乾燥(MgSO4)、ロ過及び真空
下での溶媒の除去により、結晶固体としての粗製生成物
を得た。この物質を、溶離剤として1:4酢酸エチル:
ヘキサンを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィー
にかけた。その生成物をさらに沸騰酢酸エチル−ヘキサ
ンからの再結晶化により精製した。これにより、微結晶
固体としての標題化合物を0.110g得た。m.p.
121〜122℃[0097]
Example 34 N-(cis-2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxycarbonyl)amino-4(S)-hydroxy-6
-Phenyl-2(R)-(4-(3-(2-methoxyethoxy)methoxy)propyl)phenylmethylhexanamide into a 50 ml round bottom flask with a stir bar and argon insertion tube. )-Hydroxy-1(S)-
indanyl)-5(S)-(2-(2-methoxyethoxy)-ethoxycarbonyl)amino-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-(4-(3-hydroxypropyl)phenylmethyl Hexanamide (0.18
0 g, 0.277 mmol), methylene chloride (5.0 m
l), diisopropylethylamine (0.116ml,
0.666 mmol) and 2-methoxyethoxymethyl chloride (0.038 ml, 0.333 mmol) were added. This mixture was stirred at room temperature for 20 hours. 2 more
-Methoxyethoxymethyl chloride (0.020ml)
was added and the mixture was stirred for an additional 7 hours. The reaction was stopped by adding saturated aqueous NaHCO3 and the solvent was removed under vacuum. The aqueous residue was extracted with ethyl acetate,
The combined ethyl acetate extracts were washed with 10% aqueous citric acid, water and brine. Drying (MgSO4), filtration and removal of solvent under vacuum gave the crude product as a crystalline solid. This material was purified using 1:4 ethyl acetate as eluent:
Chromatography on silica gel using hexane. The product was further purified by recrystallization from boiling ethyl acetate-hexane. This gave 0.110 g of the title compound as a microcrystalline solid. m. p.
121-122℃
【0098】実施例35〜36
適当な修正を加えた実施例29の方法を用い、以下を製
造した。
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)
−5(S)−(3,6,9−トリオキサデシルオキシカ
ルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ−6−フェニ
ル−2(R)−〔4−(3,6,9,12−テトラオキ
サトリデシルオキシ)フェニル〕メチルヘキサンアミド
元素分析:C45H65N2 O13・ 0.50 H
2O に対する 計算値:C,63.59; H,
7.71; N,3.30 実測値:C,63.5
9; H,7.84; N,3.30N−(2(R
)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−5(S)−
(3,6,9,12−テトラオキサトリデシルオキシカ
ルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ−6−フェニ
ル−2(R)−〔4−(3,6,9,12−テトラオキ
サトリデシルオキシ)フェニル〕−メチルヘキサンアミ
ド
元素分析:C47H68N2 O14・ 0.52 H
2O に対する 計算値:C,63.12; H,
7.78; N,3.15 実測値:C,63.1
2; H,7.92; N,3.11Examples 35-36 The following were prepared using the method of Example 29 with appropriate modifications. N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)
-5(S)-(3,6,9-trioxadecyloxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-[4-(3,6,9,12-tetra Oxatridecyloxy)phenyl]methylhexanamide Elemental analysis: C45H65N2 O13・0.50 H
Calculated value for 2O: C, 63.59; H,
7.71; N, 3.30 Actual value: C, 63.5
9; H, 7.84; N, 3.30N-(2(R
)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-
(3,6,9,12-tetraoxatridecyloxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-[4-(3,6,9,12-tetraoxatridecyl Oxy)phenyl]-methylhexanamide elemental analysis: C47H68N2 O14・0.52 H
Calculated value for 2O: C, 63.12; H,
7.78; N, 3.15 Actual value: C, 63.1
2; H, 7.92; N, 3.11
【0099】
実施例37
N−(2−(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル
)−5(S)−(1,1−ジメチルエトキシカルボニル
アミノ)−4(S)−ヒドロキシ−2(R)−(4−(
2−ホスホリルオキシエトキシ)フェニル)メチル−6
−シクロヘキシル−ヘキサンアミドの製造標題化合物を
、実施例16の生成物に対して、実施例12の方法を適
用することにより製造した。
元素分析:C35H49Li2N2 O10P・2H2
O に対する 計算値:C,56.91; H,7
.23; N,3.79 実測値:C,56.56
; H,6.98; N,3.86[0099]
Example 37 N-(2-(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-2(R)- (4-(
2-phosphoryloxyethoxy)phenyl)methyl-6
Preparation of -cyclohexyl-hexanamide The title compound was prepared by applying the method of Example 12 to the product of Example 16. Elemental analysis: C35H49Li2N2 O10P・2H2
Calculated value for O: C, 56.91; H, 7
.. 23; N, 3.79 Actual value: C, 56.56
; H, 6.98; N, 3.86
【0100】実
施例38
HIVプロテアーゼ抑制アッセイ
E. coli 中で発現されたプロテアーゼと、ペプ
チド基質(反応開始の時点で、Val−Ser−Gln
−Asn−(βナフチル)Ala−Pro−Ile−V
al 0.5mg/ml)との反応抑制実験は、30℃
で1時間、50mM Na アセテートpH5.5中で
行った。DMSO1.0μl中種々の温度の阻害剤を、
水中ペプチド溶液25μlに加えた。反応は、0.13
3M Na アセテートpH5.5及び0.26%ウシ
血清アルブミンの溶液中0.33nMプロテアーゼ(0
.11ng)15μlを加えることにより開始させた。
反応を、5%リン酸160μlで停止させた。反応生成
物を、HPLC(VYDAC広孔5cmC−18逆相、
アセトニトリル勾配、0.1%リン酸)により分離した
。反応の抑制の程度は、生成物のピーク高より決定した
。個々に合成された生成物のHPLCにより、定量的標
準値及び、生成物組成物の存在が示された。本発明の化
合物は、約10pMと約10nMの間のIC50値を示
した。Example 38 HIV Protease Inhibition Assay E. The protease expressed in E.coli and the peptide substrate (Val-Ser-Gln
-Asn-(βnaphthyl)Ala-Pro-Ile-V
The reaction suppression experiment with al 0.5 mg/ml) was carried out at 30°C.
for 1 hour in 50 mM Na acetate pH 5.5. Inhibitors at various temperatures in 1.0 μl DMSO,
Added to 25 μl of peptide solution in water. The reaction is 0.13
0.33 nM protease (0
.. 11 ng) by adding 15 μl. The reaction was stopped with 160 μl of 5% phosphoric acid. The reaction product was analyzed by HPLC (VYDAC wide pore 5 cm C-18 reverse phase,
Separated by acetonitrile gradient, 0.1% phosphoric acid). The degree of inhibition of the reaction was determined from the peak height of the product. HPLC of the individually synthesized products showed quantitative standards and the presence of product composition. Compounds of the invention exhibited IC50 values between about 10 pM and about 10 nM.
【0101】上記明細書は、説明の目的で挙げられた実
施例とともに、本発明の本質を示すものであるが、本発
明のプラクティスは、上記の特許請求の範囲及びその均
等の範囲となるような全ての有用な変形、適用、修飾、
削除及び付加を包含するものと理解される。While the foregoing specification, together with the examples given for illustrative purposes, indicates the true nature of the invention, practice of the invention may be practiced as coming within the scope of the appended claims and their equivalents. all useful variations, adaptations, modifications,
It is understood to include deletions and additions.
Claims (16)
I〔式中Aは 1)水素 2)R1−C(=O)− {R1 は a)置換されないか又は i) C1−4 アルキル、 ii) ヒドロキシ、 iii) カルボキシ、 iv) ハロ(ハロはF、Cl、Br又はIである
)、v) アミノ、 vi) C1−3 アルコキシカルボニル、vii
) C1−3 アルコキシ、 viii) −CONR2R3(R2 及びR3 は同
一か又は異なり、水素、C1−5 アルキル又はC1−
5 アルコキシアルキルであるか又は一緒に結合して直
接5〜7員複素環を形成するか又はN、O及びSから選
択されるヘテロ原子を介してそれらが結合する窒素と共
に6員複素環を形成する)、ix) −NR2R3
、 x) −N(R)−D−R4(Rは水素又はC1−4
アルキルであり、Dは −C(=O)−、−C(=S
)−、 −S(=O)2− 、 −C(=NR)− で
あり、R4 はNHR、C1−3 アルキル、C1−4
アルコキシ又は NR2R3である)、 xi) C3−7 シクロアルキル又はC6−10
アリール、xii) 置換されないか又は−OH、N
HR又はC1−4 アルキルで置換された5又は6員複
素環又はxiii) 置換されないか又は (a) ハロ、 (b) ヒドロキシ、 (c) C1−3 アルコキシ、 (d) C1−3 アルキル、 (e) −NR2(Rは上で定義されている)、(f)
−C(=O)OR、 (g) −C(=O)NR2 、 (h) −SO2NR2 、 (i) −CH2NR2 、 (j) −N(R)−C(=O)−R 又は(k) −
N(R)−SO2R の1個以上で置換された6〜10個の炭素原子を有する
アリール、 xiv) X[(CH2)mO]nR (X=CH
2 、NR、O、S、SO又はSO2 、n=1〜6、
mは1〜3であるが各々繰り返し単位n以内であり、R
は上で定義されている)の1個以上で置換されたC1−
6 アルキル b)置換されないか又は i) C1−4 アルキル、 ii) C1−3 アルコキシ、 iii) ヒドロキシ又は iv) ハロ、 v) −NR2、 vi) −C(=O)OR、 vii) −C(=O)NR2 、 viii) −SO2NR2 、 ix) −CH2NR2 、 x) −NRCOR又は xi) −NRSO2R 、 xii) X[(CH2)mO]nR(X=CH2
、NR、O、S、SO又はSO2 、n=1〜6、mは
1〜3であるが各々繰り返し単位n以内であり、Rは上
で定義されている)xiii) CH2X[(CH2)
mO]nRの1個以上で置換された6〜10個の炭素原
子を有するアリール c)5又は6員複素環である} 3)R1−SO2− 、 4)R1N(R5)−SO2 (R5 はH又はC1−
5 アルキルであるか又はR1 と一緒に結合して直接
5〜7員複素環を形成するか又はN、O及びSから選択
されるヘテロ原子を介してそれらが結合している窒素と
6員複素環を形成する) 5)R1N(R5)−C(=O)− 6)R1SC(=O)− 7)R6C(R7)(R8)−O−C(=O)−(R6
、R7 及びR8 は独立して a)H、 b)置換されないか又は i) ハロ、 ii) OH、 iii) アリール SO2− 、 iv) −O−[(CH2)mO]n−R 、の1
個以上で置換されたC1−6 アルキル、c)置換され
ないか又は i) C1−4 アルキル、 ii) C1−3 アルコキシ、 iii) ハロ、 iv) ニトロ、 v) アセトキシ、 vi) ジメチルアミノカルボニル、vii)
フェニル、 viii) C1−3 アルコキシカルボニル、の1個
以上で置換されたアリール d)フルオレニル、 e)R6 、R7 及びR8 が独立して結合してC3
−10シクロアルキルでありC1−4 アルキルで置換
することができる単環、二環又は三環系を形成すること
ができる。 f)5〜7員複素環である)である。Gは【化1】 {ZはO、S又はNHである。R9a又はR9bは独立
して1) 【化2】 又は2)C1−4 アルキレン−R11である。 qは0〜5であり、R10は独立して a)水素、 b)ヒドロキシ又は c)C1−4 アルキルである。但しR9a 又はR9
b は常にR12で置換される。R11はa)置換され
ないか又はR12及び任意により i) ハロ、 ii) C1−4 アルキル、 iii) C1−3 アルコキシ、 の1個以上で置換されたC6 〜C10アリール、b)
N、O、Sから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有
しR12及び任意により i) ハロ、 ii) C1−4 アルキル、 iii) C1−3 アルコキシ、 の1個以上で置換することができる単環又は二環式芳香
族複素環、 c)置換されないか又はR12及び任意によりi)
ヒドロキシ、 ii) C1−4 アルキル、 iii) −NH2、 −NHR 、 −NR2 、
iv) −NHC(=NH)H、 v) −NHC(=NH)−NH2 、vi)
−COOH 、 vii) −C(=O)OR、 viii) SR、S(O)R 及び S(O2)R
、ix) −SO2NHR 、 x) C1−4 アルキルスルホニルアミノ又はアリ
ールスルホニルアミノ、 xi) −CONHR、 xii) −NHC(=O)R 、 xiii) −OR 、 xiv) アリールC1−3 アルコキシ又はxv)
アリール の1個以上で置換されたC1−6 アルキル又はC1−
6 アルケニル、 d)置換されないか又はR12及び任意によりi)
ヒドロキシ、 ii) C1−4 アルキル、 iii) −NH2、 −NHR 、 −NR2 、
iv) −NHC(=NH)H、 v) −NHC(=NH)NH2、 vi) −COOH 、 vii) −C(=O)OR、 viii) SR、S(O)R 及び S(O2)R
、ix) −SO2NHR 、 x) C1−4 アルキルスルホニルアミノ又はアリ
ールスルホニルアミノ、 xi) −CONHR、 xii) −NHC(=O)R 、 の1個以上で置換されたC3−7 シクロアルキルであ
る。 R12はa)X[((CH2)mO)n]R13(X=
CH2 、NR、O、S、SO又はSO2 、n=1〜
6、mは1〜3であるが各々繰り返し単位n以内であり
、R13は i) H又はC1−4 アルキル、 ii) C(=O)R1 、 iii) C(=O)X1[(CH2)mO]nR(
X1 はNR又はOである)iv) P(=O)(
OM)2(Mは一又は二価の金属イオンである) v) C(=O)OR1、 vi) R1R5NC(=O) から選択される) b)CH2X[((CH2)mO)n]R13 である
。 R15は−H、 −C(=O)H、−C1−4 −アル
キル又は −COORである である。 Qは 【化3】 (R15は上で定義されている)である。 X11はO、S又はNHである。 Wは1)OH、 2)NH2 、 3)OR又は 4)NHRである)である。}である。 Bは独立して存在しないか又は 【化4】 (R20は疎水基であり、 a) −CH(CH3)2 b) −CH(CH3)(CH2CH3) 又はc)−
フェニルである)である。 Jは1)YR16 {YはO又はNHである。 R16はa)H、 b)置換されないか又は i) −NR2、 ii) −OR 、 iii) −NHSO2C1−4アルキル、iv)
−NHSO2アリール又は −NHSO2 (ジア
ルキルアミノアリール)、 v) −CH2OR、 vi) −C1−4 アルキル、 vii) −C(=O)OR、 viii) −C(=O)NR2 、 ix) −NHC(=NH)NR2又は −NHC
(=N(CN))NR2、x) −NHC(=O)
R 、 xi) −N(CH2CH2OH)SO2CH3、
xii) −NHC(=O)OCH2Ph、xiii
) −NR3+ A − (A− は対イオンである)
xiv) −NR17R18(R17及びR18は同
一か又は異なり、C1−5 アルキルであり一緒に結合
して直接−O−、−S−又は−NR−から選択される1
個までのヘテロ原子を含有する5〜7員複素環を形成す
る)、 xv) アリール、 xvi) −CHO、 xvii) −OP(O)(ORx)2(RxはH又は
アリールである)又は xviii) アミン又は第四級アミン又は −O−
[(CH2)mO]n−R又は −OP(O)(ORx
)2 の1個以上で置換された −O−C(=O)C1
−4 アルキルの1個以上で置換されたC1−6 アル
キル、c)−[(CH2)mO]nCH3又は −[(
CH2)mO]nH である}2)N(R16)2 、 3)−NR17R18(R17及びR18は上で定義さ
れている)又は 4) 【化5】 {Y、R16及びqは上で定義されている。 R19はa)水素、 b)置換されないか又は i) ハロ、 ii) −OR(RはH又はC1−4 アルキルで
ある)、iii) −C(=O)OR、 iv) −C(=O)NR2 、 v) −CH2NR2 、 vi) −SO2NR2 、 vii) −NR2、 viii) −NHC(=O)R 、 ix) C1−4 アルキル、 x) フェニル、 xi) −CF3、 xii) −N(R)−SO2R、 xiii) −C1−4 アルキル−NR2 、xiv
) −OP(O)(ORx)2(RxはH又はアリー
ルである)又は xv) アミン又は第四級アミン又は −OP(O
)(ORx)2の1個以上で置換された −OC(=O
)C1−4アルキルの1個以上で置換されたアリール、 c)飽和又は不飽和であり、環が置換されないか又は、
i) ハロ、 ii) −OR(RはH、C1−4 アルキル又は
C1−4 アルケニルである)、 iii) −C(=O)OR、 iv) −C(=O)NR2 、 v) −CH2NR2 、 vi) −SO2NR2 、 vii) −NR2、 viii) −NHC(=O)R 、 ix) C1−4 アルキル、 x) フェニル、 xi) −CF3、 xii) −N(R)SO2R 、 xiii) フェニルC1−4 アルキル、xiv)
−OP(O)(ORx)2(RxはH又はアリールで
ある)、xv) アミン又は第四級アミン又は −
OP(O)(ORx)2又は −O[(CH2)mO]
n−R の1個以上で置換された−OC(=O)C1−
4アルキル又は xvi) −O−C(=O)−O[(CH2)mO]
n−Rの1個以上で置換された5〜7員複素環又は7〜
10員二環式複素環 d)飽和又は不飽和であり、炭素環が置換されないか又
は、 i) ハロ、 ii) −OR(RはH又はC1−4 アルキルで
ある)、iii) −C(=O)OR、 iv) −C(=O)NR2 、 v) −CH2NR2 、 vi) −SO2NR2 、 vii) −NR2、 viii) −NHC(=O)R 、 ix) C1−4 アルキル、 x) フェニル、 xi) −CF3、 xii) −N(R)SO2R 、 xiii) −OP(O)(ORx)2(RxはH又は
アリールである)、xiv) アミン又は第四級アミ
ン、 −OP(O)(ORx)2 又は −O−[(C
H2)mO]n−Rの1個以上で置換された−OC(=
O)C1−4アルキル又は xv) −O−C(=O)−O−[(CH2)mO
]n−Rの1個以上で置換される5〜7員炭素環又は7
〜10員二環式炭素環である。}である。〕を有する式
Iの化合物又はその医薬的に使用し得る塩。[Claim 1] Structure A-G-B-B-J
I [wherein A is 1) hydrogen 2) R1-C(=O)- {R1 is a) unsubstituted or i) C1-4 alkyl, ii) hydroxy, iii) carboxy, iv) halo (halo is F , Cl, Br or I), v) amino, vi) C1-3 alkoxycarbonyl, vii
) C1-3 alkoxy, viii) -CONR2R3 (R2 and R3 are the same or different, hydrogen, C1-5 alkyl or C1-
5 alkoxyalkyl or joined together directly to form a 5- to 7-membered heterocycle or together with the nitrogen to which they are attached via a heteroatom selected from N, O and S to form a 6-membered heterocycle ), ix) -NR2R3
, x) -N(R)-D-R4 (R is hydrogen or C1-4
is alkyl, and D is -C(=O)-, -C(=S
)-, -S(=O)2-, -C(=NR)-, where R4 is NHR, C1-3 alkyl, C1-4
alkoxy or NR2R3), xi) C3-7 cycloalkyl or C6-10
Aryl, xii) unsubstituted or -OH, N
5- or 6-membered heterocycle substituted with HR or C1-4 alkyl, or xiii) unsubstituted or (a) halo, (b) hydroxy, (c) C1-3 alkoxy, (d) C1-3 alkyl, ( e) -NR2 (R is defined above), (f)
-C(=O)OR, (g) -C(=O)NR2, (h) -SO2NR2, (i) -CH2NR2, (j) -N(R)-C(=O)-R or (k ) −
Aryl with 6 to 10 carbon atoms substituted with one or more of N(R)-SO2R, xiv) X[(CH2)mO]nR (X=CH
2, NR, O, S, SO or SO2, n=1-6,
m is 1 to 3, each within repeating unit n, and R
C1− is substituted with one or more of
6 alkyl b) unsubstituted or i) C1-4 alkyl, ii) C1-3 alkoxy, iii) hydroxy or iv) halo, v) -NR2, vi) -C(=O)OR, vii) -C( =O)NR2, viii) -SO2NR2, ix) -CH2NR2, x) -NRCOR or xi) -NRSO2R, xii) X[(CH2)mO]nR(X=CH2
, NR, O, S, SO or SO2, n=1-6, m is 1-3 but each within repeating unit n, R is defined above)xiii) CH2X[(CH2)
3) R1-SO2-, 4) R1N(R5)-SO2 (R5 is H or C1-
5 alkyl or together with R1 to directly form a 5- to 7-membered heterocycle or to which they are bonded via a heteroatom selected from N, O and S 5) R1N(R5)-C(=O)- 6) R1SC(=O)- 7) R6C(R7)(R8)-O-C(=O)-(R6
, R7 and R8 are independently a) H, b) unsubstituted or i) halo, ii) OH, iii) aryl SO2-, iv) -O-[(CH2)mO]n-R,
c) unsubstituted or i) C1-4 alkyl, ii) C1-3 alkoxy, iii) halo, iv) nitro, v) acetoxy, vi) dimethylaminocarbonyl, vii )
phenyl; viii) aryl substituted with one or more of C1-3 alkoxycarbonyl; d) fluorenyl;
-10 cycloalkyl and can form monocyclic, bicyclic or tricyclic ring systems which can be substituted with C1-4 alkyl. f) is a 5- to 7-membered heterocycle). G is [Formula 1] {Z is O, S or NH. R9a or R9b is independently 1) embedded image or 2) C1-4 alkylene-R11. q is 0-5 and R10 is independently a) hydrogen, b) hydroxy or c) C1-4 alkyl. However, R9a or R9
b is always substituted with R12. R11 is a) C6-C10 aryl unsubstituted or substituted with one or more of R12 and optionally i) halo, ii) C1-4 alkyl, iii) C1-3 alkoxy, b)
contains 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, S and may be optionally substituted with one or more of: i) halo; ii) C1-4 alkyl; iii) C1-3 alkoxy; c) unsubstituted or R12 and optionally i)
Hydroxy, ii) C1-4 alkyl, iii) -NH2, -NHR, -NR2,
iv) -NHC(=NH)H, v) -NHC(=NH)-NH2, vi)
-COOH, vii) -C(=O)OR, viii) SR, S(O)R and S(O2)R
, ix) -SO2NHR, x) C1-4 alkylsulfonylamino or arylsulfonylamino, xi) -CONHR, xii) -NHC(=O)R, xiii) -OR, xiv) arylC1-3 alkoxy or xv)
C1-6 alkyl or C1-6 substituted with one or more aryl
6 alkenyl, d) unsubstituted or R12 and optionally i)
Hydroxy, ii) C1-4 alkyl, iii) -NH2, -NHR, -NR2,
iv) -NHC(=NH)H, v) -NHC(=NH)NH2, vi) -COOH, vii) -C(=O)OR, viii) SR, S(O)R and S(O2)R
, ix) -SO2NHR, x) C1-4 alkylsulfonylamino or arylsulfonylamino, xi) -CONHR, xii) -NHC(=O)R, C3-7 cycloalkyl substituted with one or more of the following. R12 is a)X[((CH2)mO)n]R13(X=
CH2, NR, O, S, SO or SO2, n=1~
6, m is 1 to 3, but each is within the repeating unit n, and R13 is i) H or C1-4 alkyl, ii) C(=O)R1, iii) C(=O)X1[(CH2) mO]nR(
X1 is NR or O) iv) P(=O)(
OM)2 (M is a mono- or divalent metal ion) v) C(=O)OR1, vi) R1R5NC(=O)) b) CH2X[((CH2)mO)n]R13 It is. R15 is -H, -C(=O)H, -C1-4-alkyl or -COOR. Q is embedded image (R15 is defined above). X11 is O, S or NH. W is 1) OH, 2) NH2, 3) OR or 4) NHR). }. B is not independently present or [Formula 4] (R20 is a hydrophobic group, a) -CH(CH3)2 b) -CH(CH3)(CH2CH3) or c)-
phenyl). J is 1) YR16 {Y is O or NH. R16 is a) H, b) unsubstituted or i) -NR2, ii) -OR, iii) -NHSO2C1-4 alkyl, iv)
-NHSO2aryl or -NHSO2 (dialkylaminoaryl), v) -CH2OR, vi) -C1-4 alkyl, vii) -C(=O)OR, viii) -C(=O)NR2, ix) -NHC( =NH)NR2 or -NHC
(=N(CN))NR2,x) -NHC(=O)
R, xi) -N(CH2CH2OH)SO2CH3,
xii) -NHC(=O)OCH2Ph, xiii
) -NR3+ A - (A- is a counterion)
xiv) -NR17R18 (R17 and R18 are the same or different, are C1-5 alkyl and are directly bonded together -1 selected from -O-, -S- or -NR-)
xv) aryl, xvi) -CHO, xvii) -OP(O)(ORx)2 (Rx is H or aryl), or xviii) ) amine or quaternary amine or -O-
[(CH2)mO]n-R or -OP(O)(ORx
)2 substituted with one or more of -O-C(=O)C1
C1-6 alkyl substituted with one or more of -4 alkyl, c) -[(CH2)mO]nCH3 or -[(
CH2)mO]nH}2)N(R16)2, 3)-NR17R18 (R17 and R18 are defined above) or 4) {Y, R16 and q are defined above ing. R19 is a) hydrogen, b) unsubstituted or i) halo, ii) -OR (R is H or C1-4 alkyl), iii) -C(=O)OR, iv) -C(=O )NR2, v) -CH2NR2, vi) -SO2NR2, vii) -NR2, viii) -NHC(=O)R, ix) C1-4 alkyl, x) phenyl, xi) -CF3, xii) -N(R )-SO2R, xiii) -C1-4 alkyl-NR2, xiv
) -OP(O)(ORx)2 (Rx is H or aryl) or xv) amine or quaternary amine or -OP(O
)(ORx)2 substituted with one or more -OC(=O
) aryl substituted with one or more C1-4 alkyls, c) saturated or unsaturated and the ring is unsubstituted, or
i) halo, ii) -OR (R is H, C1-4 alkyl or C1-4 alkenyl), iii) -C(=O)OR, iv) -C(=O)NR2, v) -CH2NR2 , vi) -SO2NR2, vii) -NR2, viii) -NHC(=O)R, ix) C1-4 alkyl, x) phenyl, xi) -CF3, xii) -N(R)SO2R, xiii) phenyl C1 -4 alkyl, xiv)
-OP(O)(ORx)2 (Rx is H or aryl), xv) amine or quaternary amine or -
OP(O)(ORx)2 or -O[(CH2)mO]
-OC(=O)C1- substituted with one or more of n-R
4 alkyl or xvi) -O-C(=O)-O[(CH2)mO]
5- to 7-membered heterocycle or 7 to 7-membered heterocycle substituted with one or more of n-R
10-membered bicyclic heterocycle d) saturated or unsaturated and unsubstituted on the carbocycle or i) halo, ii) -OR (R is H or C1-4 alkyl), iii) -C( =O)OR, iv) -C(=O)NR2, v) -CH2NR2, vi) -SO2NR2, vii) -NR2, viii) -NHC(=O)R, ix) C1-4 alkyl, x) Phenyl , xi) -CF3, xii) -N(R)SO2R, xiii) -OP(O)(ORx)2 (Rx is H or aryl), xiv) amine or quaternary amine, -OP(O) (ORx)2 or -O-[(C
-OC(=
O) C1-4 alkyl or xv) -O-C(=O)-O-[(CH2)mO
] n-R 5- to 7-membered carbon ring or 7 substituted with one or more
~10-membered bicyclic carbocycle. }. ] or a pharmaceutically usable salt thereof.
(=O)−であり、Gが 【化6】 である請求項1記載の化合物。[Claim 2] A is R1C(=O)- or R6C(R7)(R8)OC
The compound according to claim 1, wherein (=O)- and G is [Image Omitted].
が −C(OH)H−CH2 である請求項2記載の化合物。[Claim 3] B does not exist or one B exists, and Q
3. The compound according to claim 2, wherein is -C(OH)H-CH2.
りR19が飽和又は不飽和である置換された7〜10員
二環式炭素環又は複素環である請求項3記載の化合物。4. A compound according to claim 3, wherein B is absent, J is NHR19 and R19 is a substituted 7- to 10-membered bicyclic carbocycle or heterocycle, which is saturated or unsaturated.
ラニル−2,2−ジオキシド又はシクロペンチルであり
、いずれも置換されないか又は置換される請求項4記載
の化合物。5. The compound according to claim 4, wherein J is indanyl, benzo[C]thiopyranyl-2,2-dioxide or cyclopentyl, all of which are unsubstituted or substituted.
)−インダニル)−5(S)−(1,1−ジメチルエチ
ルオキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ−
2(R)−(4−(1,4,7−トリオキサオクチル)
フェニル)メチル−6−フェニルヘキサンアミド、N−
(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−5
(S)−(1,1−ジメチルエトキシカルボニル)アミ
ノ−4(S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2(R)−
4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニルメチルヘキサ
ンアミド、N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−イ
ンダニル)−5(S)−(1,1−ジメチルエトキシカ
ルボニル)アミノ−4(S)−ヒドロキシ−6−フェニ
ル−2(R)−4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル
メチルヘキサンアミド、N−(2(R)−ヒドロキシ−
1(S)−インダニル)−5(S)−(1,1−ジメチ
ルエトキシカルボニル)アミノ−4(S)−ヒドロキシ
−6−フェニル−2(R)−4−(3−ヒドロキシプロ
ピル)フェニルメチルヘキサンアミド、N−(2(R)
−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−5(S)−(
1,1−ジメチルエトキシカルボニル)アミノ−4(S
)−ヒドロキシ−6−フェニル−2(R)−4−(3−
(2−メトキシエトキシ)メトキシプロピル)フェニル
メチルヘキサンアミド、[5(S)−(1,1−ジメチ
ルエトキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ
−6−フェニル−2(R)−4−(2−ヒドロキシエト
キシ)フェニルメチルヘキサノイル]−バリン−N−3
,6,9,12−テトラオキサトリデシルアミド、[5
(S)−(1,1−ジメチルエトキシカルボニルアミノ
)−4(S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2(R)−
4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニルメチルヘキサ
ノイル]−バリン−N−3,6,9,12,15−ペン
タオキサペンタデシルアミド、N−(2(R)−ヒドロ
キシ−1(S)−インダニル)−5(S)−(1,1−
ジメチルエトキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒド
ロキシ−6−フェニル−2(R)−[4−(1,4,7
,10−テトラオキサウンデシル))フェニル]メチル
ヘキサンアミド、N−(2(R)−(ヒドロキシ−1(
S)−インダニル)−5(S)−(1,1−ジメチルエ
トキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ−6
−フェニル−2(R)−[4−(メトキシエトキシエト
キシ)フェニル]メチルヘキサンアミド、N−(2(R
)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−5(S)−
(1,1−ジメチルエトキシカルボニルアミノ)−4(
S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2(R)−[4−(
メトキシエトキシ)フェニル]メチルヘキサンアミド、
N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)
−5(S)−(1,1−ジメチルエトキシカルボニルア
ミノ)−4(S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2(R
)−[4−(1,4,7,10,13−ペンタオキサテ
トラデシル)フェニル]メチルヘキサンアミド、N−(
4−(3,4−ジヒドロ−(1H)−ベンゾ[C]チオ
ピラニル−2,2−ジオキシド))−5(S)−(1,
1−ジメチルエトキシカルボニルアミノ)−4(S)−
ヒドロキシ−6−フェニル−2(R)−4(3−ヒドロ
キシプロピル)フェニルメチルヘキサンアミド、N−(
2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−5(
S)−(1,1−ジメチルエチルオキシカルボニルアミ
ノ)−4(S)−ヒドロキシ−2(R)−(5−チア−
7−ヒドロキシ−2(E)−ヘプテン−1−イル)−6
−フェニルヘキサンアミド、N−(2(R)−ヒドロキ
シ−1(S)−インダニル)−5(S)−(1,1−ジ
メチルエチルオキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒ
ドロキシ−2(R)−(5−チア−8−ヒドロキシ−2
(E)−オクテン−1−イル)−6−フェニルヘキサン
アミド、N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−イン
ダニル)−5(S)−(1,1−ジメチルエチルオキシ
カルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ−2(R)
−4−(4−ヒドロキシ−2−チアブチ−1−イル)フ
ェニルメチル−6−フェニルヘキサンアミド、N−(2
(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−5(S
)−(1,1−ジメチルエチルオキシカルボニルアミノ
)−4(S)−ヒドロキシ−2(R)−(5,8,11
,14,17−ペンタオキサオクタデセ−2(E)−エ
ン−1−イル)−6−フェニルヘキサンアミド、N−(
2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−5(
S)−(1,1−ジメチルエチルオキシカルボニルアミ
ノ)−4(S)−ヒドロキシ−2(R)−4−(2−ヒ
ドロキシエチルスルホニルメチル)フェニルメチル−6
−フェニルヘキサンアミド、N−(2(R)−ヒドロキ
シ−1(S)−インダニル)−5(S)−(1,1−ジ
メチルエチルオキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒ
ドロキシ−2(R)−4−(2,5,8,11,14−
ペンタオキサペンタデシ−1−イル)フェニルメチル−
6−フェニルヘキサンアミド、N−(2(R)−ヒドロ
キシ−1(S)−インダニル)−5(S)−(1,1−
ジメチルエチルオキシカルボニルアミノ)−4(S)−
ヒドロキシ−2(R)−(4−(2−(ヒドロキシ)エ
トキシ)フェニル)メチル−6−シクロヘキシル−ヘキ
サンアミド、N−(4−フルオロ−2(R)−ヒドロキ
シ−1(S)−インダニル)−5(S)−(1,1−ジ
メチルエチルオキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒ
ドロキシ−2(R)−(4−(2−ヒドロキシエチルオ
キシ)フェニルメチル−6−フェニルヘキサンアミド、
N−(1−ヒドロキシ−3−メチル−2−シクロペンチ
ル)−5(S)−(1,1−ジメチルエトキシカルボニ
ル)アミノ−4(S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2
(R)−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]
メチルヘキサンアミド、N−(1−ヒドロキシ−3−メ
チル−2−シクロペンチル)−5(S)−(1,1−ジ
メチルエトキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロ
キシ−6−フェニル−2(R)−[4−(2−メトキシ
エトキシ)フェニル]メチルヘキサンアミド、N−(2
(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−5(S
)−(1,1−ジメチルエトキシカルボニルアミノ)−
4(S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2(R)−[4
−(1,4,6,9,12,15,18−ヘプタオキサ
−5−オキソ−ノナデシル)フェニル]メチルヘキサン
アミド、N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−イン
ダニル)−5(S)−(1,1−ジメチルエトキシカル
ボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ−6−フェニル
−2(R)−[4−(6−アザ−1,4,9,12,1
5,18−ヘキサオキサ−5−オキサ−ノナデシル)フ
ェニル]メチルヘキサンアミド、N−(2(R)−ヒド
ロキシ−1(S)−インダニル)−5(S)−(1,1
−ジメチルエトキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒ
ドロキシ−6−フェニル−2(R)−[4−(2−ホス
ホリルオキシエトキシ)フェニル]メチルヘキサンアミ
ド又はN−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダ
ニル)−5(S)−(1,1−ジメチルエトキシカルボ
ニルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ−6−フェニル−
2(R)−[4−(2−ホスホリルオキシプロピル)フ
ェニル]メチルヘキサンアミド、N−(2(R)−ヒド
ロキシ−1(S)−インダニル)−5(S)−(3−オ
キサブチルオキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒド
ロキシ−2(R)−(4−(2−ヒドロキシ)エトキシ
フェニル)メチル−6−フェニルヘキサンアミド、N−
(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−5
(S)−(3,6−ジオキサヘプチルオキシカルボニル
アミノ)−4(S)−ヒドロキシ−2(R)−((4−
(2−ヒドロキシ)エトキシ)フェニル)メチル−6−
フェニルヘキサンアミド、N−(2(R)−ヒドロキシ
−1(S)−インダニル)−5(S)−(3,6,9,
12−テトラオキサトリデシルオキシカルボニルアミノ
)−4(S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2(R)−
[4−(1,4,7−トリオキサオクチル)フェニル]
メチルヘキサンアミド、N−(2(R)−ヒドロキシ−
1(S)−インダニル)−5(S)−(3,6−ジオキ
サヘプチルオキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒド
ロキシ−6−フェニル−2(R)−[4−(1,4−ジ
オキサペンチル)フェニル]メチルヘキサンアミド、N
−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−インダニル)−
5(S)−(3,6−ジオキサヘプチルオキシカルボニ
ルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2
(R)−[4−(1,4,7−トリオキサオクチル)フ
ェニル]メチルヘキサンアミド、N−(2(R)−ヒド
ロキシ−1(S)−インダニル)−5(S)−(3,6
,9−トリオキサデシルオキシカルボニルアミノ)−4
(S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2(R)−[4−
(1,4,7−トリオキサオクチル)フェニル]メチル
ヘキサンアミド、N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S
)−インダニル)−5(S)−(3,6,9,12−テ
トラオキサ−トリデシルオキシカルボニルアミノ)−4
(S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2(R)−[4−
(1,4−ジオキサペンチル)フェニル]メチルヘキサ
ンアミド、N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−イ
ンダニル)−5(S)−(2−(2−メトキシエトキシ
)エトキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ
−2(R)−(4−(3−(2−メトキシエトキシ)メ
トキシ)プロピル)フェニルメチル−6−フェニルヘキ
サンアミド、N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)−
インダニル)−5(S)−(3,6,9−トリオキサデ
シルオキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ
−6−フェニル−2(R)−[4−(3,6,9,12
−テトラオキサトリデシルオキシ)フェニル]メチルヘ
キサンアミド、N−(2(R)−ヒドロキシ−1(S)
−インダニル)−5(S)−(3,6,9,12−テト
ラオキサトリデシルオキシカルボニルアミノ)−4(S
)−ヒドロキシ−6−フェニル−2(R)−[4−(3
,6,9,12−テトラオキサトリデシルオキシ)フェ
ニル]メチルヘキサンアミド、N−(2−(R)−ヒド
ロキシ−1(S)−インダニル)−5(S)−(1,1
−ジメチルエトキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒ
ドロキシ−2(R)−(4−(2−ホスホリルオキシエ
トキシ)フェニル)メチル−6−シクロヘキシルヘキサ
ンアミド、又はその医薬的に使用し得る塩である化合物
。[Claim 6] N-(2(R)-hydroxy-1(S
)-indanyl)-5(S)-(1,1-dimethylethyloxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-
2(R)-(4-(1,4,7-trioxaoctyl)
phenyl)methyl-6-phenylhexanamide, N-
(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5
(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)amino-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-
4-(2-hydroxyethoxy)phenylmethylhexanamide, N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)amino-4(S )-Hydroxy-6-phenyl-2(R)-4-(2-hydroxyethyl)phenylmethylhexanamide, N-(2(R)-hydroxy-
1(S)-indanyl)-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)amino-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-4-(3-hydroxypropyl)phenylmethyl Hexanamide, N-(2(R)
-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(
1,1-dimethylethoxycarbonyl)amino-4(S
)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-4-(3-
(2-Methoxyethoxy)methoxypropyl)phenylmethylhexanamide, [5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-4-( 2-Hydroxyethoxy)phenylmethylhexanoyl]-valine-N-3
, 6,9,12-tetraoxatridecylamide, [5
(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-
4-(2-hydroxyethoxy)phenylmethylhexanoyl]-valine-N-3,6,9,12,15-pentaoxapentadecylamide, N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl) )-5(S)-(1,1-
dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-[4-(1,4,7
,10-tetraoxaundecyl))phenyl]methylhexanamide, N-(2(R)-(hydroxy-1(
S)-indanyl)-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6
-Phenyl-2(R)-[4-(methoxyethoxyethoxy)phenyl]methylhexanamide, N-(2(R)
)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-
(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(
S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-[4-(
methoxyethoxy)phenyl]methylhexanamide,
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)
-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R
)-[4-(1,4,7,10,13-pentaoxatetradecyl)phenyl]methylhexanamide, N-(
4-(3,4-dihydro-(1H)-benzo[C]thiopyranyl-2,2-dioxide))-5(S)-(1,
1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-
Hydroxy-6-phenyl-2(R)-4(3-hydroxypropyl)phenylmethylhexanamide, N-(
2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(
S)-(1,1-dimethylethyloxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-2(R)-(5-thia-
7-hydroxy-2(E)-hepten-1-yl)-6
-Phenylhexanamide, N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(1,1-dimethylethyloxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-2(R )-(5-thia-8-hydroxy-2
(E)-octen-1-yl)-6-phenylhexanamide, N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(1,1-dimethylethyloxycarbonylamino) )-4(S)-hydroxy-2(R)
-4-(4-hydroxy-2-thiabut-1-yl)phenylmethyl-6-phenylhexanamide, N-(2
(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S
)-(1,1-dimethylethyloxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-2(R)-(5,8,11
, 14,17-pentaoxaoctadec-2(E)-en-1-yl)-6-phenylhexanamide, N-(
2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(
S)-(1,1-dimethylethyloxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-2(R)-4-(2-hydroxyethylsulfonylmethyl)phenylmethyl-6
-Phenylhexanamide, N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(1,1-dimethylethyloxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-2(R )-4-(2,5,8,11,14-
Pentaoxapentadec-1-yl)phenylmethyl-
6-phenylhexanamide, N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(1,1-
dimethylethyloxycarbonylamino)-4(S)-
Hydroxy-2(R)-(4-(2-(hydroxy)ethoxy)phenyl)methyl-6-cyclohexyl-hexanamide, N-(4-fluoro-2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl) -5(S)-(1,1-dimethylethyloxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-2(R)-(4-(2-hydroxyethyloxy)phenylmethyl-6-phenylhexanamide,
N-(1-hydroxy-3-methyl-2-cyclopentyl)-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)amino-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2
(R)-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]
Methylhexanamide, N-(1-hydroxy-3-methyl-2-cyclopentyl)-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R )-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]methylhexanamide, N-(2
(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S
)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-
4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-[4
-(1,4,6,9,12,15,18-heptaoxa-5-oxo-nonadecyl)phenyl]methylhexanamide, N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5( S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-[4-(6-aza-1,4,9,12,1
5,18-hexaoxa-5-oxa-nonadecyl)phenyl]methylhexanamide, N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(1,1
-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-[4-(2-phosphoryloxyethoxy)phenyl]methylhexanamide or N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-phenyl-
2(R)-[4-(2-phosphoryloxypropyl)phenyl]methylhexanamide, N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(3-oxabutyloxy carbonylamino)-4(S)-hydroxy-2(R)-(4-(2-hydroxy)ethoxyphenyl)methyl-6-phenylhexanamide, N-
(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5
(S)-(3,6-dioxaheptyloxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-2(R)-((4-
(2-hydroxy)ethoxy)phenyl)methyl-6-
Phenylhexanamide, N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(3,6,9,
12-Tetraoxatridecyloxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-
[4-(1,4,7-trioxaoctyl)phenyl]
Methylhexanamide, N-(2(R)-hydroxy-
1(S)-indanyl)-5(S)-(3,6-dioxaheptyloxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-[4-(1,4- dioxapentyl)phenyl]methylhexanamide, N
-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-
5(S)-(3,6-dioxaheptyloxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2
(R)-[4-(1,4,7-trioxaoctyl)phenyl]methylhexanamide, N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(3, 6
,9-trioxadecyloxycarbonylamino)-4
(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-[4-
(1,4,7-trioxaoctyl)phenyl]methylhexanamide, N-(2(R)-hydroxy-1(S
)-indanyl)-5(S)-(3,6,9,12-tetraoxa-tridecyloxycarbonylamino)-4
(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-[4-
(1,4-Dioxapentyl)phenyl]methylhexanamide, N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxycarbonylamino) )-4(S)-hydroxy-2(R)-(4-(3-(2-methoxyethoxy)methoxy)propyl)phenylmethyl-6-phenylhexanamide, N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-
indanyl)-5(S)-(3,6,9-trioxadecyloxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-[4-(3,6,9,12
-tetraoxatridecyloxy)phenyl]methylhexanamide, N-(2(R)-hydroxy-1(S)
-indanyl)-5(S)-(3,6,9,12-tetraoxatridecyloxycarbonylamino)-4(S
)-hydroxy-6-phenyl-2(R)-[4-(3
,6,9,12-tetraoxatridecyloxy)phenyl]methylhexanamide, N-(2-(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(1,1
-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-2(R)-(4-(2-phosphoryloxyethoxy)phenyl)methyl-6-cyclohexylhexanamide, or a pharmaceutically usable salt thereof. Compound.
)−インダニル)−5(S)−(1,1−ジメチルエチ
ルオキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ−
2(R)−(4−(2−(ヒドロキシ)エトキシ)フェ
ニル)メチル−6−シクロヘキシルヘキサンアミド又は
その医薬的に使用し得る塩である請求項6記載の化合物
。[Claim 7] N-(2(R)-hydroxy-1(S
)-indanyl)-5(S)-(1,1-dimethylethyloxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-
7. The compound according to claim 6, which is 2(R)-(4-(2-(hydroxy)ethoxy)phenyl)methyl-6-cyclohexylhexanamide or a pharmaceutically usable salt thereof.
)−インダニル)−5(S)−(1,1−ジメチルエチ
ルオキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ−
2(R)−(4−(1,4,7−トリオキサオクチル)
フェニル)メチル−6−フェニルヘキサンアミド又はそ
の医薬的に使用し得る塩である請求項6記載の化合物。[Claim 8] N-(2(R)-hydroxy-1(S
)-indanyl)-5(S)-(1,1-dimethylethyloxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-
2(R)-(4-(1,4,7-trioxaoctyl)
7. The compound according to claim 6, which is phenyl)methyl-6-phenylhexanamide or a pharmaceutically usable salt thereof.
)−インダニル)−5(S)−(1,1−ジメチルエチ
ルオキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロキシ−
2(R)−(4−(2−(ヒドロキシ)−エトキシ)フ
ェニル)メチル−6−フェニルヘキサンアミド又はその
医薬的に使用し得る塩である請求項6記載の化合物。Claim 9: N-(2(R)-hydroxy-1(S
)-indanyl)-5(S)-(1,1-dimethylethyloxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-
7. The compound according to claim 6, which is 2(R)-(4-(2-(hydroxy)-ethoxy)phenyl)methyl-6-phenylhexanamide or a pharmaceutically usable salt thereof.
−1(S)−インダニル)−5(S)−(3,6−ジオ
キサヘプチルオキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒ
ドロキシ−2(R)−((4−(2−ヒドロキシ)エト
キシ)フェニル)メチル−6−フェニルヘキサンアミド
又はその医薬的に使用し得る塩。10. Compound N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(3,6-dioxaheptyloxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-2 (R)-((4-(2-hydroxy)ethoxy)phenyl)methyl-6-phenylhexanamide or a pharmaceutically usable salt thereof.
−1(S)−インダニル)−5(S)−(2−(2−メ
トキシエトキシ)エトキシカルボニルアミノ)−4(S
)−ヒドロキシ−2(R)−(4−(3−(2−メトキ
シエトキシ)メトキシ)プロピル)フェニルメチル−6
−フェニルヘキサンアミド又はその医薬的に使用し得る
塩。11. Compound N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxycarbonylamino)-4(S
)-Hydroxy-2(R)-(4-(3-(2-methoxyethoxy)methoxy)propyl)phenylmethyl-6
- Phenylhexanamide or a pharmaceutically usable salt thereof.
シ−1(S)−インダニル)−5(S)−(1,1−ジ
メチルエトキシカルボニルアミノ)−4(S)−ヒドロ
キシ−2(R)−(4−(2−ホスホリルオキシエトキ
シ)フェニル)メチル−6−シクロヘキシルヘキサンア
ミド又はその医薬的に使用し得る塩。12. Compound N-(2-(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-5(S)-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)-4(S)-hydroxy-2( R)-(4-(2-phosphoryloxyethoxy)phenyl)methyl-6-cyclohexylhexanamide or a pharmaceutically usable salt thereof.
合物の有効量及び医薬的に使用し得る担体を包含してい
るHIVプロテアーゼの阻害に有用な医薬組成物。13. A pharmaceutical composition useful for inhibiting HIV protease, comprising an effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 12 and a pharmaceutically acceptable carrier.
合物の有効量及び医薬的に使用し得る担体を包含してい
るHIV感染の予防又は治療又はエイズ又はARCの治
療に有用な医薬組成物。14. A pharmaceutical composition useful for the prevention or treatment of HIV infection or the treatment of AIDS or ARC, comprising an effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 12 and a pharmaceutically acceptable carrier. .
合物の有効量を哺乳類に投与することを特徴とするHI
Vプロテアーゼの阻害方法。15. HI, characterized in that an effective amount of the compound according to any one of claims 1 to 12 is administered to a mammal.
Method for inhibiting V protease.
合物の有効量を哺乳類に投与することを特徴とするHI
V感染の予防又はHIV感染の治療又はエイズ又はAR
Cの治療方法。16. HI, characterized in that an effective amount of the compound according to any one of claims 1 to 12 is administered to a mammal.
Prevention of V infection or treatment of HIV infection or AIDS or AR
Treatment method for C.
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Families Citing this family (11)
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CA2076204A1 (en) * | 1991-08-16 | 1993-02-17 | Samuel L. Graham | Hiv protease inhibitors with n-terminal polyether substituents |
US5643878A (en) * | 1991-09-12 | 1997-07-01 | Ciba-Geigy Corporation | 5-amino-4-hydroxyhexanoic acid derivatives |
US5413999A (en) * | 1991-11-08 | 1995-05-09 | Merck & Co., Inc. | HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS |
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GB2270914A (en) * | 1992-09-14 | 1994-03-30 | Merck & Co Inc | HIV protease inhibitor compounds |
US5733882A (en) * | 1994-01-17 | 1998-03-31 | Smithkline Beecham Corporation | Retroviral protease inhibitors |
EP0708085B1 (en) * | 1994-10-19 | 2002-07-17 | Novartis AG | Antiviral ethers of aspartate protease substrate isosteres |
US5811462A (en) * | 1996-05-02 | 1998-09-22 | Merck & Co., Inc. | HIV Protease inhibitors useful for the treatment of AIDS |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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EP0258289A4 (en) * | 1986-01-16 | 1991-01-02 | Joseph Dellaria | Peptide analogs |
IL89900A0 (en) * | 1988-04-12 | 1989-12-15 | Merck & Co Inc | Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them |
IL90218A0 (en) * | 1988-05-13 | 1989-12-15 | Abbott Lab | Retroviral protease inhibitors |
IL91307A0 (en) * | 1988-08-24 | 1990-03-19 | Merck & Co Inc | Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them |
JPH05503703A (en) * | 1990-01-09 | 1993-06-17 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | HIV protease inhibitor |
-
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Cited By (2)
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JP2008505898A (en) * | 2004-07-06 | 2008-02-28 | アボット・ラボラトリーズ | Prodrugs of HIV protease inhibitors |
JP2013040178A (en) * | 2004-07-06 | 2013-02-28 | Abbott Lab | Prodrugs of hiv protease inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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IE914002A1 (en) | 1992-05-20 |
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