BRPI0714055A2 - moduladores de propriedades farmacocinéticas de terapêuticos - Google Patents

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BRPI0714055A2
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alkyl
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Manoj C Desai
Allen Yu Hong
Hongtao Liu
Lianhong Xu
Randall W Vivian
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Gilead Sciences Inc
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Abstract

MODULADORES DE PROPRIEDADES FARMACOCINéTICAS DE TERAPêUTICOS. A presente invenção refere-se a um composto de fórmula 1, Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster deste, composições contendo tais compostos, métodos terapêuticos que incluem a administração de tais compostos, e métodos terapéuticos e incluem a administração de tais compostos com pelo menos um agente terapêutico adicional.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MODULA- DORES DE PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS DE TERAPÊUTI- COS".
Campo da Invenção
Este pedido refere-se de modo geral a compostos e composi-
ções farmacêuticas que modificam, por exemplo, melhoram, os farmacociné- ticos de um fármaco co-administrado, e métodos de modificar, por exemplo, melhorando, os farmacocinéticos de um fármaco por co-administração dos compostos com o fármaco. Antecedentes da Invenção
Metabolismo oxidativo por enzimas de citocromo P450 é um dos mecanismos primários do metabolismo de fármaco. Pode ser difícil manter os níveis de plasma sangüíneo terapeuticamente eficazes de fármacos que são rapidamente metabolizados por enzimas de citocromo P450. Conse- qüentemente, os níveis de plasma sangüíneo de fármacos que são suscetí- veis à degradação da enzima citocromo P450 podem ser mantidos ou real- çados por co-administração de inibidores de citocromo P450, desse modo melhorando os farmacocinéticos do fármaco.
Enquanto certos fármacos são conhecidos inibir enzimas de ci- tocromo P450, mais e/ou melhorados inibidores para citocromo P450 mono- oxigenase são desejáveis. Particularmente,seria desejável ter inibidores de citocromo P450 monooxigenase que não têm atividade biológica apreciável exceto inibição de citocromo P450. Tais inibidores podem ser úteis para mi- nimizar atividade biológica indesejável, por exemplo, efeitos colaterais. Além disso,seria desejável ter inibidores de monooxigenase de P450 que não têm significante ou têm um nível reduzido de atividade de inibidor de protease. Tais inibidores podem ser úteis para realçar a eficácia de fármacos antiretro- virais, ao mesmo tempo que minimizando a possibilidade de eliciar resistên- cia viral, especialmente contra inibidores de protease. Sumário da Invenção
Um aspecto do presente pedido é direcionado a compostos e composições farmacêuticas que modificam, por exemplo, melhoram, os far- macocinéticos de um fármaco co-administrado, por exemplo, inibindo cito- cromo P450 monooxigenase.
Em uma modalidade, o presente pedido provê compostos tendo uma estrutura de acordo com Fórmula I:
(L4-Ar)p
V
R1 L3 R5
.Z1J .N^/ /L2. ISL ,Z2.
r,-y r π τ τ x-rs
1O R2R2jn R3 R4 L3 O
A
I
(L4-Ar)p
Fórmula I
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster des- te, em que,
L1 é selecionado do grupo consistindo em -C(R6)2-, -C(O)-, -S(O)2-, -N(R7)-C(O)-, e -O-C(O)-; L2 é uma ligação covalente, -C(R6)2- ou -C(O)-;
cada L3 é independentemente uma ligação covalente, um alqui- leno, ou alquileno substituído;
cada L4 é independentemente selecionado do grupo consistindo em uma ligação covalente, alquileno, alquileno substituído, -O-, -CH2-O-, e -NH-;
cada A é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, heterociclila, e hete- rociclila substituída,
com a condição de que quando A é Η, ρ é 0; Z1 e Z2 são cada qual independentemente -O- ou -N(R7)-;
YeX são independentemente selecionados do grupo consistin- do em heterociclila e heterociclilalquila;
cada Ar é independentemente selecionado do grupo consistindo em arila, arila substituída, heteroarila, e heteroarila substituída; R1, R3, e R5 são cada qual independentemente selecionado do
grupo consistindo em H, alquila, alquila substituída, arilalquila, e arilalquila substituída;
cada R2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquila substituída, alcoxialquila, hidroxialquila, arilheteroalqui- la, substituído arilheteroalquila, arilalquila, arilalquila substituída, heterocicli- lalquila, heterociclilalquila substituída, aminoalquila, monoalquila substituída, -alquileno-C(C))-OH, -alquilen0-C(O)-Oalquila, -alquileno-C(0)amino, - alquileno-C(0)-alquila;
R4 e R6 são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em H, alquila, alquila substituída, e heteroalquila; cada R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo
em H, alquila, alquila substituída, heteroalquila, carbociclila, carbociclila substituída, heterociclila, e heterociclila substituída;
R8 e R9 são cada qual um ou mais substituintes independente- mente selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquila substituída, halogênio, arila, arila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, e -CN;
m é 1 ou 2;
η é 0 ou 1; e
cada ρ é independentemente 0 ou 1. Em outra modalidade, o presente pedido provê uma composição
farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em outra modalidade, o presente pedido provê uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I, pelo menos um agente terapêutico adicional, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em outra modalidade, o presente pedido provê um método para melhorar os farmacocinéticos de um fármaco, compreendendo administrar a um paciente tratado com o referido fármaco, uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster deste.
Em outra modalidade, o presente pedido provê um método para inibir citocromo P450 monooxigenase em um paciente compreendendo ad- ministrar a um paciente em necessidade deste uma quantidade de um com- posto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou és- ter deste, eficaz para inibir citocromo P450 monooxigenase.
Em outra modalidade, o presente pedido provê um método para
tratar uma infecção viral, por exemplo, HIV, compreendendo administrar a um paciente em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solva- to, e/ou éster deste, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais que são metaboliza- dos por citocromo P450 monooxigenase, e são adequados para tratar uma infecção viral, por exemplo, HIV.
Em outra modalidade, o presente pedido provê um agente far- macêutico de combinação compreendendo: a) uma primeira composição farmacêutica compreen-
dendo um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster deste; e
b) uma segunda composição farmacêutica compreen- dendo pelo menos um agente ativo adicional que é metabolizado por cito- cromo P450 monooxigenase. Descrição Detalhada
Referência sera agora feita em detalhes a certas reivindicações da invenção, exemplos das quais são ilustrados nas estruturas e Fórmulas de acompanhamento. Ao mesmo tempo em que a invenção será descrita em conjunto com as reivindicações enumeradas, será entendido que elas não se destinam a limitar a invenção àquelas reivindicações. Ao contrário, a invenção destina-se a abranger todas as alternativas, modificações, e equi- valentes, que podem ser incluídas no escopo da presente invenção como definido pelas reivindicações. Definições
A menos que de outro modo estabelecido, os seguintes termos e frases como aqui utilizados pretende-se que tenham os seguintes significa- dos:
Quando os nomes comerciais são utilizados aqui, os requeren- tes pretendem independentemente incluir o produto de nome commercial e o(s) ingrediente(s) farmacêutico(s) ativo(s) do produto de nome comercial.
Como aqui empregado, "a Composto da invenção" ou "Compos-
to de fórmula (1)" significa um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuti- camente aceitável, solvato, éster ou estereoisômero deste, ou um derivado fisiologicamente funcional deste. Similarmente, com respeito aos intermediá- rios isoláveis, a frase "Composto de fórmula (número)" significa um compos- to daquela fórmula e sal farmaceuticamente aceitável, solvatos e derivados fisiologicamente funcional deste.
"Alquila" é hidrocarboneto contendo átomos de carbono nor- mais, secundários, terciários ou cíclicos. Por exemplo, um grupo alquila pode ter 1 a 20 átomos de carbono (isto é, C1-C20 alquila), 1 a 10 átomos de car- bono (isto é, C1-C10 alquila), ou 1 a 6 átomos de carbono (isto é, Ci-C6 alqui- la). Exemplos de grupos alquila adequados incluem, porém não estão limita- dos a, metila (Me, -CH3), etila (Et, -CH2CH3), 1-propila (n-Pr, rvpropila, -CH2CH2CH3), 2-propila Q-Pr1 i-propila, -CH(CH3)2), 1-butila (n-Bu, n-butila, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propila Q-Bu1 i-butila, -CH2CH(CH3)2), 2-butila (s- Bu, s-butila, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propila (t-Bu, t-butila, -C(CH3)3), 1- pentil (n-pentila, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentil (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentil (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butila (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butila (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butila (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butila (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexil (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexil (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexil (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2- pentil (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentil (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4- metil-2-pentil (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentil (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentil (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butila
(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butila (-CH(CH3)C(CH3)3, e octil (-(CH2)7CH3).
"Alcóxi" significa um grupo tendo a fórmula -O-alquila, em que um grupo alquila, como definido acima, é ligado à molécula origem por meio de um átomo de oxigênio. A porção alquila de um grupo alcóxi pode ter 1 a átomos de carbono (isto é, C1-C20 alcoxi), 1 a 12 átomos de carbono (isto é, C1-C12 alcoxi), ou 1 a 6 átomos de carbono (isto é, C1-C6 alcoxi). Exem- plos de grupos alcóxi adequados incluem, porém não estão limitados a, me- tóxi (-O-CH3 ou -OMe), etóxi (-OCH2CH3 ou -OEt), t-butóxi (-O-C(CH3)3 ou - OtBu) e similares.
"Haloalquila" é um grupo alquila, como definido acima, em que um ou mais átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituído com um átomo de halogênio. A porção alquila de um grupo haloalquila pode ter 1 a 20 átomos de carbono (isto é, C1-C20 haloalquila), 1 a 12 átomos de carbono (isto é, C1-C12 haloalquila), ou 1 a 6 átomos de carbono (isto é, C1-C6 alqui- la). Exemplos de grupos haloalquila adequados incluem, porém não estão limitados a, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3, e similares.
"Alquenila" é um hidrocarboneto contendo átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos com pelo menos um sítio de in- saturação, isto é, uma ligação dupla sp2, carbono-carbono. Por exemplo, um grupo alquenila pode ter 2 a 20 átomos de carbono (isto é, C2-C20 alquenila), 2 a 12 átomos de carbono (isto é, C2-Ci2 alquenila), ou 2 a 6 átomos de car- bono (isto é, C2-Ce alquenila). Exemplos de adequados alquenila grupos in- cluem, porém não estão limitados a, etileno ou vinila (-CHDCH2), alila (-CH2CHDCH2), ciclopentenila (-C5H7), e 5-hexenila (-CH2CH2CH2CH2CHDCH2).
"Alquinila" é um hidrocarboneto contendo átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos com pelo menos um sítio de in- saturação, isto é, uma ligação tripla sp, carbono-carbono. Por exemplo, um grupo alquinila pode ter 2 a 20 átomos de carbono (isto é, C2-C2O alquinila), 2 a 12 átomos de carbono (isto é, C2-Ci2 alcina,), ou 2 a 6 átomos de carbono (isto é, C2-C6 alquinila). Exemplos de grupos alquinila adequados incluem, porém não estão limitados a, acetilênicos (-CDCH), propargila (-CH2CDCH), e similares.
"Alquileno" refere-se a um radical de hidrocarboneto saturado, de cadeia ramificada ou linear ou cíclico tendo dois centros de radical mono- valentes derivados pela remoção de dois átomos de hidrogênio do mesmo ou dois diferentes átomos de carbono de um alcano origem. Por exemplo, um alquileno grupo pode ter 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono. Radicaé alquileno típicos incluem, porém não estão limitados a, metileno (-CH2-), 1,1-etila (-CH(CH3)-), 1,2-etila (-CH2CH2-), 1,1-propila (-CH(CH2CH3)-), 1,2-propila (-CH2CH(CH3)-), 1,3- propila (-CH2CH2CH2-), 1,4-butila (-CH2CH2CH2CH2-), e similares.
"Alquenileno" refere-se a um radical hidrocarboneto insaturado, de cadeia linear ou ramificada ou cíclico tendo dois centros de radical mono- valentes derivados pela remoção de dois átomos de hidrogênio do mesmo ou dois diferentes átomos de carbono de um alceno origem. Por exemplo, o grupo alquenileno pode ter 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono. Os radicais alquenileno típicos inclu- em, porém não estão limitados a, 1,2-etileno (-CHDCH-). "Alquinileno" refere-se a um radical hidrocarboneto insaturado,
de cadeia linear ou ramificada ou cíclico tendo dois centros de radical mono- valente derivados pela remoção de dois átomos de hidrogênio do mesmo ou dois diferentes átomos de carbono de uma alcina origem. Por exemplo, um grupo alquileno pode ter 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de car- bono, ou 1 a 6 átomos de carbono. Radicais alquinileno típicos incluem, po- rém não estão limitados a, acetileno (-CDC-), propargila (-CH2CDC-), e 4- pentinila (-CH2CH2CH2CdCH-).
"Amino" significa um grupo -NH2 ou a -NR2 em que os grupos "R" são independentemente H, alquila, carbociclila (substituído ou não subs- tituído, incluindo grupos cicloalquila e arila saturados ou parcialmente insatu- rados), heterociclila (substituído ou não substituído, incluindo grupos hetero- cicloalquila e heteroarila saturados ou insaturados), arilalquila (substituído ou não substituído) ou grupos arilalquila (substituída ou não substituída). Exem- plos não-limitantes de amino grupos incluem -NH2, -NH(alquila), -NH(carbociclil), -NH(heterociclil), -N(alquila)2, -N(carbociclil)2, -N(heterociclil)2, -N(alquila)(carbociclil), -N(alquila)(heterociclil),
-N(carbociclil)(heterociclil), etc., em que alquila, carbociclila, e heterociclila podem ser substituído ou não substituído e como definido e descrito aqui. Amino "Substituído" ou "protegido" significa uma aminoalquila como descrito e definido aqui em que um H do grupo amino é substituído com, por exem- plo, grupos acila, por exemplo conventional grupos de proteção de amina tais como carbamato de 9-fluorenilmetila ("Fmoc"), carbamato de t-butila ("Boc"), carbamato de benzila ("Cbz"), acetila, trifluoracetila, ftalimidila, trife- nilmetila, p-Toluenossulfonila ("Tosila"), metilsulfonila ("mesila"), etc.
"Aminoalquila" significa um radical alquila acíclico em que um dos átomos de hidrogênio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um radical amino como definido e descrito aqui. Exemplos não-limitantes de aminoalquila incluem - CH2-NH2, -CH2CH2-NH2, -CH2CH2CH2-NH2, -CH2CH2CH2CH2-NH2, -CH2CH(CH3)-NH2, -CH2CH2CH(CH3)-NH2, -CH2-NH(CH3),
-CH2CH2-NH(CH3)1 -CH2CH2CH2-NH(CH3), -CH2CH2CH2CH2-NH(CH3), -CH2CH(CH3)-NH(CH3), -CH2CH2CH(CH3)-NH(CH3), -CH2-N(CH3)2, -CH2CH2-N(CH3)2, -CH2CH2CH2-N(CH3)2, -CH2CH2CH2CH2-N(CH3)2, -CH2CH(CH3)-N(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)-N(CH3)2, -CH2-NH(CH2CH3), -CH2CH2-NH(CH2CH3), -CH2CH2CH2-NH(CH2CH3),
-CH2CH2CH2CH2-NH(CH2CH3), -CH2CH(CH3)-NH(CH2CH3),
-CH2CH2CH(CH3)-NH(CH2CH3), -CH2-N(CH2CH3)2, -CH2CH2-N(CH2CH3)2, -CH2CH2CH2-N(CH2CH3)2, -CH2CH2CH2CH2-N(CH2CH3)2,
-CH2CH(CH3)-N(CH2CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)-N(CH2CH3)2, etc. aminoalquila "substituída" ou "protegida" significa uma aminoalquila como descrito e defi- nido aqui em que o H do grupo amino é substituído com, por exemplo, gru- pos acila, por exemplo conventional grupos de proteção de amina tais como carbamato de 9-fluorenilmetila ("Fmoc"), carbamato de t-butila ("Boc"), car- bamato de benzila ("Cbz"), acetila, trifluoracetila, ftalimidila, trifenilmetila, p- Toluenossulfonila ("Tosila"), metilsulfonila ("mesila"), etc.
"Arila" significa um radical de hidrocarboneto aromático derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um sistema de anel aromático origem. Por exemplo, um grupo arila pode ter 6 a 20 átomos de carbono, 6 a 14 átomos de carbono, ou 6 a 12 átomos de carbono. Os grupos arila típicos incluem, porém não estão limitados a, radi- cais derivados de benzeno (por exemplo, fenila), substituído benzeno, nafta- leno, anthracene, bifenila, e similares.
"Arilalquila" refere-se a um radical alquila acíclico em que um dos átomos de hidrogênio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um radical arila. Os grupos arilalquila típicos incluem, porém não estão limitados a, benzila, 2- feniletan-1-ila, naftilmetila, 2-naftiletan-1-ila, naftobenzila, 2-naftofeniletan-1- ila e similares. O grupo arilalquila pode compreende 6 a 20 átomos de car- bono, por exemplo, a porção alquila é 1 a 6 átomos de carbono e a porção arila é 6 a 14 átomos de carbono .
"Arilalquenila" refere-se a um radical alquenila acíclico em que um dos átomos de hidrogênio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, porém também um átomo de carbono sp2, é substituído com um radical arila. A porção arila da arilalquenila pode incluir, por exemplo, quaisquer dos grupos arila descritos aqui, e a porção alquenila da arilalquenila pode incluir, por exemplo, qualquer dos grupos al- quenila descritos aqui. O grupo arilalquenila pode compreender 6 a 20 áto- mos de carbono, por exemplo, a porção alquenila é 1 a 6 átomos de carbono e a porção arila é 6 a 14 átomos de carbono.
"Arilalquinila" refere-se a um radical alquinila acíclica em que um dos átomos de hidrogênio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, porém também um átomo de carbono sp, é substituído com um radical arila. A porção arila da arilalquinila pode incluir, por exemplo, qualquer dos grupos arila descritos aqui, e a porção alquinila da arilalquinila pode incluir, por exemplo, qualquer dos grupos alquinila des- critos aqui. O grupo arilalquinila pode compreender 6 a 20 átomos de carbo- no, por exemplo, a porção alquinila é 1 a 6 átomos de carbono e a porção arila é 6 a 14 átomos de carbono . O termo "substituído" em referência à alquila, alquileno, arila,
arilalquila, heterociclila, heteroarila, carbociclila, etc., por exemplo, "alquila substituída", "alquileno substituído", "arila substituída", "arilalquila substituí- da", "heterociclila substituída", e "carbociclila substituída" significa alquila, alquileno, arila, arilalquila, heterociclila, carbociclila respectivamente, em que um ou mais átomos de hidrogênio são cada qual independentemente substi- tuídos com um substituinte de não-hidrogênio. Substituintes típicos incluem, porém não estão limitados a, -X, -R1 -O", =0, -OR, -SR, -S", -NR2, -N+R3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, - NHC(=0)R, -NHS(=0)2R, -C(=0)R, -C(=0)NRR -S(=0)20", -S(=0)20H, -S(=0)2R, -0S(=0)20R, -S(=0)2NR, -S(=0)R, -0P(=0)(0R)2, -P(=0)(0R)2, -P(=0)(0-)2, -P(=0)(0H)2, -P(O)(OR)(O)1 -C(=0)R, -C(=0)0R, -C(=0)X, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O", -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR1 -C(O)NRR, -C(S)NRR1 -C(=NR)NRR, onde cada X é independentemente um halogênio: F1 Cl1 Br, ou I; e cada R é independentemente H, alquila, arila, arilalquila, um heterociclo, ou um grupo de proteção ou porção de pró-fármaco. Grupos al- quileno, alquenileno, e alquinileno podem também ser similarmente substitu- idos. Quando o número de átomos de carbono é designado para um grupo substituído, o número de átomos de carbono refere-se ao grupo, não ao substituinte (a menos que de outro modo indicado). Por exemplo, uma C^.Λ alquila substituída refere-se a uma C1-4 alquila, que podem ser substituída com grupos tendo mais de, por exemplo, 4 átomos de carbono. O termo "pró-fármaco" Como aqui empregado refere-se a qual-
quer composto que quando administrado a um sistema biológico gera a substância de fármaco, isto é, ingrediente ativo, como um resultado de rea- ção(ões) químicas espontâneas, reação(ões) químicas catalizadas por en- zima, fotólise, e/ou reação(ões) químicas metabólicas. Um pró-fármaco é desse modo um análogo covalentemente modificado ou forma latente de um composto terapeuticamente ativo.
Alguém versado na técnica reconhecerá que substituintes e ou- tras porções dos compostos de fórmula I devem ser selecionados a fim de fornecer um composto que é suficientemente estável para fornecer um com- posto farmaceuticamente útil que pode ser Formulado em uma composição farmacêutica aceitavelmente estável. Compostos de fórmula I que têm tal estabilidade são contemplados como incluídos no escopo da presente in- venção.
"Heteroalquila" refere-se a um grupo alquila onde um ou mais átomos de carbono foram substituídos com um heteroátomo, tal como, O1 N1 ou S. Por exemplo, se o átomo de carbono do grupo alquila que é ligado à molécula origem for substituído com a heteroátomo (por exemplo, O, N, ou S) os grupos heteroalquila resultantes são, respectivamente, um grupo alcóxi (por exemplo, -OCH3, etc.), um grupo amina (por exemplo, -NHCH3, -N(CH3)2, etc.), ou um tioalquila (por exemplo, -SCH3). Se um átomo de car- bono não-terminal do grupo alquila que não é ligado à molécula origem for substituído com um heteroátomo (por exemplo, O, N, ou S) os grupos hete- roalquila resultantes são, respectivamente, um éter de alquila (por exemplo, -CH2CH2-O-CH3, etc.), uma alquil amina (por exemplo, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, etc.), ou um éter de tioalquila (por exemplo, -CH2-S-CH3). Se um átomo de carbono terminal do grupo alquila é substituído com um hete- roátomo (por exemplo, O, N, ou S), os grupos heteroalquila resultantes são, respectivamente, um grupo hidroxialquila (por exemplo, -CH2CH2-OH), um grupo aminoalquila (por exemplo, -CH2NH2), ou um grupo alquil tiol (por e- xemplo, -CH2CH2-SH). Um grupo heteroalquila pode ter, por exemplo, 1 a átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de car- bono. Um grupo C1-C6 heteroalquila significa um grupo heteroalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono .
"Heterociclo" ou "heterociclila" Como aqui empregado inclui a tí- tulo de exemplo e não de limitação daqueles heterociclos descritos em Pa- quette, Leo A.; Principies of Modern Heterocvclic Chemistrv (W.A. Benjamin, Nova Iorque, 1968), particularmente Capítulos 1, 3, 4, 6, 7, e 9; The Chemis- trv of Heterocvclic Compounds. A Series of Monoqraphs" (John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1950 até o presente), em particular os Volumes 13, 14, 16, 19, e 28; e J. Am. Chem. Soe. (1960) 82:5566. Em uma modalidade es- pecífica da invenção "heterociclo" inclui um "carbociclo" como aqui definido, em que um ou mais (por exemplo 1, 2, 3, ou 4) átomos de carbono foram substituídos com um heteroátomo (por exemplo O, N, ou S). O termo "hete- rociclo" ou "heterociclila" inclui anéis saturados, anéis parcialmente insatura- dos, e anéis aromáticos (isto é, anéis heteroaromáticos). Heterociclilas subs- tituídas incluem, por exemplo, anéis heterocíclicos substituídos com qual- quer dos substituintes descritos aqui incluindo grupos carbonila. Um exemplo não-limitante de uma carbonil heterociclila substituída é:
tação piridila, diidroxipiridila, tetraidropiridila (piperidila), tiazolila, tetraidrotio- fenila, tetraidrotiofenila oxidada com enxofre, pirimidinila, furanila, tienila, pir- rolila, pirazolila, imidazolila, tetrazolila, benzofuranila, tianaftalenila, indolila, indolnila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, piperidinila, 4- piperidonila, pirrolidinila, 2-pirrolidonila, pirrolinila, tetraidrofuranila, tetraidro- quinolinila, tetraidroisoquinolinila, decaidroquinolinila, octahidroisoquinolinila, azocinila, triazinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, tienila, tiant- hrenila, piranila, isobenzofuranila, cromenila, xantenila, fenoxatinila, 2H- pirrolila, isotiazolila, isoxazolila, pirazinila, piridazinila, indolizinila, isoindolila, 3H-indolila, 1H-indazolila, purinila, 4H-quinolizinila, ftalazinila, naftyridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, pteridinila, 4aH-carbazolila, carbazolila, β-carbolinila, fenantriidinila, acridinila, pirimidinila, fenantriolinila, fenazinila, fenotiazinila, furazanila, fenoxazinila, isocromanila, cromanila, imidazolidinila, imidazolinila, pirazolidinila, pirazolinila, piperazinila, indolinila, isoindolinila, quinuclidinila, morfolinila, oxazolidinila, benzotriazolila, benzisoxazolila, oxin- dolila, benzoxazolinila, isatinoila, e bis-tetraidrofuranila:
bono são ligados na posição 2, 3, 4, 5, ou 6 de uma piridina, posição 3, 4, 5, ou 6 de uma piridazina, posição 2, 4, 5, ou 6 de uma pirimidina, posição 2, 3, 5, ou 6 de uma pirazina, posição 2, 3, 4, ou 5 de uma furano, tetraidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol ou tetraidropirrol, posição 2, 4, ou 5 de um oxazol, imidazol ou tiazol, posição 3, 4, ou 5 de um isoxazol, pirazol, ou isotiazol,
JH
Exemplos de heterociclos incluem a título de exemplo e não Iimi-
5
A título de exemplo e não limitação, heterociclos ligados por car- posição 2 ou 3 de uma aziridina, posição 2, 3, ou 4 de uma azetidina, posi- ção 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de uma quinolina ou posição 1, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de um isoquinolina. Ainda mais tipicamente, heterociclos ligados por carbono incluem 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 5-piridila, 6-piridila, 3-piridazinila, 4- piridazinila, 5-piridazinila, 6-piridazinila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5- pirimidinila, 6-pirimidinila, 2-pirazinila, 3-pirazinila, 5-pirazinila, 6-pirazinila, 2- tiazolila, 4-tiazolila, ou 5-tiazolila.
A título de exemplo e não limitação, heterociclos ligados a nitro- gênio são ligados na posição 1 de uma aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolína, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, posição 2 de uma isoindol, ou isoindolina, posição 4 de uma morfolina, e posição 9 de uma carbazol, ou β-carbolina. Ainda mais tipi- camente, heterociclos ligados a nitrogênio incluem 1-aziridila, 1-azetedila, 1- pirrolila, 1-imidazolila, 1-pirazolila, e 1-piperidinila.
"Heterociclilalquila" refere-se a um radical alquila acíclico em que um dos átomos de hidrogênio ligado a um átomo de carbono, tipicamen- te um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um radical hete- rociclila (isto é, uma porção heterociclil-alquileno). Grupos heterociclil alquila típicos incluem, porém não limitados a heterociclil-CH2-, heterociclil- CH(CH3)-, heterociclil-CH2CH2-, 2-(heterociclil)etan-1-ila, e similares, em que a porção "heterociclila" inclui quaisquer dos grupos heterociclila descritos acima, incluindo aqueles descritos em Principies of Modern Heterocvclic Chemistry. Alguém versado na técnica também entenderá que o grupo hete- rociclila pode ser ligado a uma porção alquila da heterociclil alquila por meio de uma ligação carbono-carbono ou uma ligação carbono-heteroátomo, com a condição de que o grupo resultante é quimicamente estável. O grupo hete- rociclilalquila compreende 2 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquila do grupo heterociclilalquila é de 1 a 6 átomos de carbono e a porção heterociclila é 1 a 14 átomos de carbono. Exemplos de heterociclilalquilas incluem a título de exemplo e não limitação enxofre, oxigênio, e/ou nitrogênio de 5 membros, contendo heterociclos tais como tiazolilmetila, 2-tiazoliletan- 1-ila, imidazolilmetila, oxazolilmetila, tiadiazolilmetila, etc., enxofre, oxigênio, e/ou nitrogênio de 6 membros contendo heterociclos tais como piperidinilme- tila, piperazinilmetila, morfolinilmetila, piridinilmetila, piridizilmetila, pirimidil- metila, pirazinilmetila, etc.
"Heterociclilalquenila" refere-se a um radical alquenila acíclico
em que um dos átomos de hidrogênio ligado a um átomo de carbono, tipi- camente um átomo de carbono terminal ou sp3, porém também um átomo de carbono sp2, é substituído com um radical heterociclila (isto é, uma por- ção heterociclil-alquenileno). A porção heterociclila do grupo heterociclil al- quenila inclui qualquer dos grupos heterociclila descritos aqui, incluindo a- queles descritos em Principies of Modern Heterocvclic Chemistry1 e a porção alquenila do grupo heterociclil alquenila inclui qualquer dos grupos alquenila descritos aqui. Alguém versado na técnica também entenderá que o grupo heterociclila pode ser ligado à porção alquenila da heterociclil alquenila por meio de uma ligação de carbono-carbono ou uma ligação de carbono- heteroátomo, com a condição de que o grupo resultante é quimicamente es- tável. O grupo heterociclilalquenila compreende 3 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquenila do grupo heterociclil alquenila é 2 a 6 áto- mos de carbono e a porção heterociclila é 1 a 14 átomos de carbono. "Heterociclilalquinila" refere-se a um radical alquinila acíclica em
que um dos átomos de hidrogênio ligado a um átomo de carbono, tipicamen- te um átomo de carbono terminal ou sp3, porém também um átomo de car- bono sp, é substituído com um radical heterociclila (isto é, uma porção de heterociclil-alquinileno). A porção heterociclila do grupo heterociclil alquinila inclui qualquer dos grupos heterociclila descritos aqui, incluindo aqueles descritos em Principies of Modern Heterocvclic Chemistrv, e a porção alqui- nila do grupo heterociclil alquinila inclui qualquer dos grupos alquinila descri- tos aqui. Alguém versado na técnica também entenderá que o grupo hetero- ciclila podem ser ligado a uma porção alquinila da heterociclil alquinila por meio de uma ligação de carbono-carbono ou uma ligação carbono- heteroátomo, com a condição de que o grupo resultante seja quimicamente estável. O grupo heterociclilalquinila compreende 3 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquinila do grupo heterociclilalquinila é de 2 a 6 áto- mos de carbono e a porção heterociclila é 1 a 14 átomos de carbono .
"Heteroarila" refere-se a uma heterociclila aromática tendo pelo menos um heteroátomo no anel. Exemplos não-limitantes de heteroátomos adequados que podem ser incluídos no anel aromático incluem oxigênio, enxofre, e nitrogênio. Exemplos não-limitantes de anéis heteroarila incluem todos aqueles listados na definição de "heterociclila", incluindo piridinila, pir- rolila, oxazolila, indolila, isoindolila, purinila, furanila, tienila, benzofuranila, benzotiofenila, carbazolila, imidazolila, tiazolila, isoxazolila, pirazolila, isotia- zolila, quinolila, isoquinolila, piridazila, pirimidila, pirazila, etc.
"Carbociclo" ou "carbociclila" refere-se a um saturado (isto é, ci- cloalquila), parcialmente insaturado (por exemplo, cicloalquenila, cicloalcadi- enila, etc.) ou anel aromático tendo 3 a 7 átomos de carbono como um mo- nociclo, 7 a 12 átomos de carbono como um biciclo, e até cerca de 20 áto- mos de carbono como um policiclo. Carbociclos monocíclicos têm 3 a 6 áto- mos de anel, ainda mais tipicamente 5 ou 6 átomos de anel. Carbociclos bi- cíclicos têm 7 a 12 átomos de anel, por exemplo, dispostos como um siste- ma biciclo [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6], ou 9 ou 10 átomos de anel dispostos como um sistema biciclo [5,6] ou [6,6], ou anéis espiro-fundidos. Exemplos não-limitantes de monocíclico carbociclos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, 1-ciclopent-1-enila, 1-ciclopent-2-enila, 1-ciclopent-3-enila, ciclo- exila, 1-cicloex-1-enila, 1-cicloex-2-enila, 1-cicloex-3-enila, e fenila. Exem- plos não-limitantes de carbociclos biciclos incluem naftila.
"Arilheteroalquila" refere-se a uma heteroalquila como aqui defi- nido, em que um átomo de hidrogênio (que podem ser ligados ou a um áto- mo de carbono ou um heteroátomo) foi substituído com um grupo arila como aqui definido. Os grupos arila podem ser ligados a um átomo de carbono do grupo heteroalquila, ou a um heteroátomo do grupo heteroalquila, contanto que o grupo arilheteroalquila resultante fornece uma porção quimicamente estável. Por exemplo, um grupo arilheteroalquila pode ter as fórmulas gerais -alquileno-O-arila, -alquileno-O-alquileno-arila, -alquileno-NH-arila, -alquileno-NH-alquileno-arila, -alquileno-S-arila, -alquileno-S-alquileno-arila, etc. Além disso, quaisquer das porções de alquileno nas fórmulas gerais a- cima podem ser também substituídas com qualquer dos substituintes defini- dos ou exemplificados aqui.
"Heteroarilalquila" refere-se a um grupo alquila, como aqui defi- nido, em que um átomo de hidrogênio foi substituído com um grupo heteroa- rila como aqui definido. Exemplos não-limitantes de heteroarila alquila inclu- em -CH2-piridinila, -CH2-pirrolila, -CH2-oxazolila, -CH2-indolila, -CH2-IsoindoIiIa, -CH2-purinila, -CH2-furanila, -CH2-tienila, -CH2-benzofuranila, -CH2-benzotiofenila, -CH2-CarbazoIiIa, -CH2-imidazolila, -CH2-tiazolila, -CH2-isoxazolila, -CH2-pirazolila, -CH2-isotiazolila, -CH2-quinolila, -CH2-isoquinolila, -CH2-piridazila, -CH2-pirimidila, -CH2-PiraziIa, -CH(CH3)-piridinila, -CH(CH3)-pirrolila, -CH(CH3)-oxazolila, -CH(CH3)-IndoIiIa, -CH(CH3)-isoindolila, -CH(CH3)-purinila,
-CH(CH3)-furanila, -CH(CH3)-tienila, -CH(CH3)-benzofuranila,
-CH(CH3)-benzotiofenila, -CH(CH3)-CarbazoIiIa, -CH(CH3)-imidazolila, -CH(CH3)-tiazolila, -CH(CH3)-isoxazolila, -CH(CH3)-pirazolila,
-CH(CH3)-isotiazolila, -CH(CH3)-quinolila, -CH(CH3)-isoquinolila, -CH(CH3)-PiridaziIa1 -CH(CH3)-pirimidila, -CH(CH3)-pirazila, etc.
O termo "opcionalmente substituído" em referência à uma por- ção particular do composto de fórmula I (por exemplo, um grupo arila opcio- nalmente substituída) refere-se a uma porção tendo O, 1, 2, ou mais substitu- intes.
"Ac" significa acetila (-C(O)CH3).
"Ac2O" significa anidrido acético. "DCM" significa diclorometano (CH2CI2).
"DIBAL" significa hidreto de diisobutilalumínio.
"DMAP" significa dimetilaminopiridina.
"EDC" significa 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.
"Et" significa etila. "EtOAc" significa etilacetato.
"HOBt" significa N-hidroxibenzotriazol.
"Me" significa metila (-CH3). "MeOH" significa metanol.
"MeCN" significa acetonitrilo.
"Pr" significa propila.
"i-Pr" significa isopropila (-CH(CH3)2).
"i-PrOH" significa isopropanol.
"rt" significa temperatura ambiente.
"TFA" significa ácido trifluoroacético.
"THF" significa tetraidrofurano.
O termo "quiral" refere-se à moléculas que têm a propriedade de não sobreposição do parceiro de imagem de espelho, enquanto que o termo "aquiral" refere-se às moléculas que podem ser sobrepostas sobre seus par- ceiros de imagem de espelho.
O termo "estereoisômeros" refere-se a compostos que têm constituição química idêntica, porém diferem com respeito à disposição dos átomos ou grupos no espaço.
"Diastereômero" refere-se a um estereoisômero com dois ou mais centros de quiralidade e cujas moléculas não são imagens de espelho uma da outra. Diastereômeros têm diferentes propriedades físicas, por e- xemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espectrais, e rea- tividades. Misturas de diastereômeros podem separar-se sob procedimentos analíticos de alta resolução tais como eletroforese e cromatografia.
"Enantiômeros" referem-se a dois estereoisômeros de um com- posto que não imagens de espelho que não se sobrepõem uma à outra.
Definições estereoquímicas e convenções usadas aqui de modo geral seguem S. P. Parker, Ed., McGraw-HiII Dictionarv of Chemical Terms (1984) McGraw-HiII Book Company, Nova Iorque; e Eliel, E. e Wilen, S., Ste- reochemistrv of Orqanic Compostos (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque. Muitos compostos orgânicos existem em formas oticamente ativas, isto é, eles têm a capacidade de girar o plano de luz de plano polarizado. Na descrição de um composto oticamente ativo, os prefixos D e L ou R e S são utilizados para denotar a configuração absoluta da molécula em torno de seu(s) centro(s) quirais. Os prefixos d e I ou (+) e (-) são empregados para designar o sinal de rotação de luz de plano polarizado pelo composto, com (- ) ou 1 significando que o composto é levorotatório. Um composto com prefi- xo de (+) ou d é dextrorotatório. Para uma determinada estrutura química, estes estereoisômeros são idênticos exceto que eles são imagens de espe- Iho um do outro. Um estereoisômero específico pode também ser referido como um enantiômero, e uma mistura de tais isômeros é freqüentemente chamada uma mistura enantiomérica. Uma mistura 50:50 de enantiômeros é referida como uma mistura racêmica ou um racemato, que pode ocorrer onde não existe nenhuma estereosseleção ou estereoespecificidade em um processo ou reação química. Os termos "mistura racêmica" e "racemato" referem-se a uma mistura equimolar de duas espécies enantioméricas, des- providas de atividade ótica. Grupos de proteção
No contexto da presente invenção, grupos de proteção incluem porções de pró-fármaco e grupos químicos de proteção.
Grupos de proteção são disponíveis, comumente conhecidos e utilizados, e são opcionalmente utilizados para prevenir reações colaterais com o grupo protegido durante procedimentos sintéticos, isto é, rotinas ou métodos para preparar os compostos da invenção. Em geral a decisão como a quais grupos proteger, quando fazer isso, e a natureza do grupo de prote- ção químico "PG" será dependente da química da reação a ser protegida contra (por exemplo, condições acídicas, básicas, oxidativas, redutivas ou outras) e a direção pretendida da síntese. Os grupos PG não precisam ser, e de modo geral não são, iguais se o composto for substituído com múltiplo PG. Em geral, PG será utilizado para proteger grupos funcionais tais como grupos carboxila, hidroxila, tio, ou amino e para desse modo prevenir rea- ções colaterais ou para de outro modo facilitar a eficiência sintética. A ordem de desproteção para produzir grupos desprotegidos, livres é dependente da direção pretendida da síntese e as condições de reação a serem encontra- das, e pode ocorrer em qualquer ordem como determinado pelo técnico.
Vários grupos funcionais dos compostos da invenção podem ser protegidos. Por exemplo, grupos de proteção para grupos -OH (seja hidroxi- Ia, ácido carboxílico, ácido fosfônico, ou outras funções) incluem "grupos formadores de éter ou éster". Grupos formadores de éter ou éster são capa- zes de funcionar como grupos químicos de proteção nos esquemas sintéti- cos mencionados aqui. Entretanto, alguns grupos de proteção hidroxila e tio não são grupos formadores nem de éter nem de éster, como será entendido por aqueles versados na técnica, e são incluídos com amidas, descritas a- baixo.
Um número muito grande de grupos de proteção hidroxila e gru- pos formadores de amida e as correspondentes reações de clivagem quími- ca são descritos em Protective grupos in Organic Synthesis, Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1999, ISBN O - 471-16019-9) ("Greene"). Veja também Kocienski, Philip J.; Grupos de proteção (Georg Tieme Verlag Stuttgart, Nova Iorque, 1994), que é incor- porado por referência em sua totalidade aqui. Em particular o capítulo 1, Grupos de proteção: Uma Revisão, páginas 1-20, Capítulo 2, Grupos de Pro- teção Hidroxila, páginas 21-94, Capítulo 3, Grupos de Proteção Diol, páginas 95-117, Capítulo 4, Grupos de Proteção Carboxila, páginas 118-154, Capítu- la 5, Grupos de Proeção Carbonila, páginas 155-184. Para os grupos de pro- teção para ácido carboxílico, ácido fosfônico, fosfonato, ácido sulfônico e outros grupos de proteção para ácidos, veja Greene como mencionado abai- xo. Tais grupos incluem a título de exemplo e não limitação, ésteres, amidas, hidrazidas, e similares.
Grupos de Proteção formadores de Éter e Éster
Grupos formadores de éster incluem: (1) grupos formadores de éster de fosfonato, tais como ésteres fosfonamidato, ésteres fosforotioato, ésteres fosfonato, e fosfon-bis-amidatos; (2) grupos formadores de éster de carboxila, e (3) grupos formadores de éster de enxofre, tais como sulfonato, sulfato, e sulfinato.
Metabólitos dos compostos da invenção Também incluídos no escopo desta invenção estão os produtos
metabólicos in vivo dos compostos descritos aqui. Tais produtos podem re- sultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, esterificação e similares do composto administrado, primeiramente devido a processos enzimáticos. Conseqüentemente, a invenção inclui compostos produzidos por um processo compreendendo contatar um composto desta invenção com um mamífero durante um período de tempo suficiente para produzir um pro- duto metabólico deste. Tais produtos tipicamente são identificados preparan- do um composto da invenção radiorrotulado (por exemplo, C14 ou H3), admi- nistrando-o parenteralmente em uma dose detectável (por exemplo, maior do que cerca de 0,5 mg/kg) a um animal tal como rato, camundongo, cobaia, macaco, ou ao homem, permitindo suficiente tempo para o metabolismo o- correr (tipicamente cerca de 30 segundos a 30 horas) e isolando seus produ- tos de conversão da urina, sangue ou outras amostras biológicas. Estes pro- dutos são facilmente isolados, visto que eles são rotulados (outros são isola- dos pelo uso de anticorpos capazes de ligar epítopos que sobrevivem no metabólito). As estruturas de metabólito são determinadas de modo conven- cional, por exemplo, por análise de MS ou RMN. Em geral, análise de meta- bólitos é feita da mesma maneira de estudos de metabolismo de fármaco convencional bem conhecido por aqueles versados na técnica. Os produtos de conversão, contanto que eles não sejam de outro modo encontrados in vivo, são úteis nos ensaios diagnósticos para dosagem terapêutica dos compostos da invenção mesmo se eles não possuírem nenhuma atividade anti-infecciosa em si próprios. Compostos de fórmula I
Em uma modalidade, o presente pedido fornece Compostos de acordo com Fórmula I, como descrito aqui. Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, η é 1.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, η é 0.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, η é 1 e L2 é - CH(R6)-, em que R6 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alqui- Ia substituída, e heteroalquila. Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, η é 1 e L2 é -
CH2-.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, η é 1 e L2 é - C(O)-.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, η é 1 e Y é heterociclilalquila.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, η é 1 e Y-R8 é -CH2-(substituído heteroarila).
Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, η é 1 e Y-R8 é
XV1
Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, η é 1 e Y-R8 é
R»' "N
)
Em que R8 é alquila, por exemplo 2-propila. Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, η é 1 e X é Heterociclilalquila.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, η é 1 e X é - CH2-heteroarila.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, η é 1 e X-R9
é
K^cx
Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, η é 1 e X-R9
é
C3
Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, η é 1 e Z1 é -
N(R7)-.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, η é 1 e Z1 é N(alquila)- ou -N(carbociclil)-.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula I1 η é 1 e Z1 é N(CH3)- ou -N(ciclopropil)-. Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, η é 1 e Z1 é -
NH-.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, η é 1 e cada A é independentemente arila ou arila substituída. Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, η é 1 e cada
Aé fenila.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, η é 1 e cada A é fenila e cada ρ é 0.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, η é 1 e R2 é H, alquila, alquila substituída, ou heteroalquila.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, η é 1 e R2 é 2-propila, metila, -CH2-0-benzila, -CH(CH3)(0-t-Bu), ou -CH(CH3)(OH).
Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, L1 é -C(O)-; cada A é independentemente arila, arila substituída, alquila, ou alquila substituída;
R1 é H ou alquila;
cada R2 é independentemente H, alquila, alquila substituída, ou heteroalquila;
R3, R4, R5, e R6 são cada qual H; cada R7 é independentemente H, alquila, ou carbociclila;
R8 é H ou alquila; R9 é H;
XeY são ambos heterociclilalquila; Z2 é -O-; e ρ é 0.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, cada A é feni- la;
R1 é H ou -CH3;
cada R2 é H, metila, etila, 2-propila, -CH2-0-benzila, -CH(CH3)-OH, ou -CH(CH3)(0-t-Bu);
cada R7 é H, metila ou ciclopropila; R8 é H ou 2-propila; Xé
Yé
Em outra modalidade, os compostos de fórmula I têm a seguinte Fórmula Geral IA:
Fórmula IA.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IA, Z1 é - N(R7)- Em uma modalidade particular, R7 é H. Em outra modalidade particu- lar, R7 é alquila, por exemplo quaisquer dos grupos alquila descritos aqui. Em outra modalidade particular, R7 é heteroalquila, por exemplo, qualquer dos grupos heteroalquila descritos aqui. Em outra modalidade particular, R7 é carbociclila substituída ou não substituída, em que, por exemplo, a referida carbociclila é quaisquer dos grupos carbociclila escritos aqui. Em outra mo- dalidade particular, R7 é heterociclila substituída ou não substituída, em que, por exemplo, a referida heterociclila é quaisquer dos grupos heterociclila descritos aqui.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IA, Z1 é -O-.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IA, L2 é -C(R6)2-, em que cada R6 é H.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IA, L2 é -C(R6)2-, em que cada R6 é independentemente H ou alquila, e a referida alquila inclui qualquer alquila descrita aqui. Em outra modalidade dos compostos de fórmula IA, L2 é -C(R6)2-, em que um R6 é H e o outro R6 é alquila, em que a referida alquila inclui qualquer alquila descrita aqui.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IA, m é 1 e R2
é H.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IA, m é 1 e R2 é alquila, em que a referida alquila inclui qualquer alquila descrita aqui.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IA, m é 1 e R2
é i-propila.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IA, m é 1 e R2
é i-butila.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IA, m é 1 e R2
é etila.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IA, m é 1 e R2
é metila.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IA, m é 2 e ca- da R2 é independentemente selecionado de H e alquila.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IA, m é 2 e ca- da R2 é H.
Em outra modalidade, os compostos de fórmula I têm a seguinte
Fórmula Geral IB:
R9
V
U
Z^N' H
,H I ^N
-L2 -N^ JX
T
Fórmula IB.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IB, Z1 é - N(R7)-. Em uma modalidade particular, R7 é H. Em outra modalidade particu- lar, R7 é alquila, por exemplo quaisquer dos grupos alquila descritos aqui. Em outra modalidade particular, R7 é heteroalquila, por exemplo, quaisquer dos grupos heteroalquila descritos aqui. Em outra modalidade particular, R7 é carbociclila substituída ou não substituída, em que, por exemplo, a referida carbociclila é quaisquer dos grupos carbociclila descritos aqui. Em outra mo- dalidade particular, R7 é heterociclila substituída ou não substituída, em que, por exemplo, a referida heterociclila é quaisquer dos grupos heterociclila descritos aqui.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IB, Z1 é -O-.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IB, L2 é -C(R6)2-, em que cada R6 é H. Em outra modalidade dos compostos de fórmula IB, L2 é
-C(R6)2-, em que cada R6 é independentemente H ou alquila, e a referida alquila inclui qualquer alquila descrita aqui.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IB, L2 é -C(R6)2-, em que um R6 é H e o outro R6 é alquila, em que a referida alquila inclui qualquer alquila descrita aqui.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IB, R8 e R9 são
ambos H.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IB, R8 e R9 são independentemente selecionados de H e alquila, em que a referida alquila inclui qualquer alquila descrita aqui.
Em outra modalidade, os compostos de fórmula I têm uma das seguintes estruturas:
ΛΓϊ !
/frs
XX J = N
=N
HN
,Boc
0
N^N I H
0
N^N I H
Ô N
N
I
N
0
Α,
O
jAo
O
νΛ>
0
N^O
Ss N
N .1.
X
NH2 (J ) Ph ( ° H I J Ph HN"" J Ph / η trvS 0 H
S
, e
Ph"
>
incluindo estereoisômeros ou misturas de estereoisômeros des- te. Alguém versado na técnica reconhecerá que estereoisômeros ou mistu- ras de estereoisômeros dos compostos do presente pedido incluem enanti- ômeros, diastereômeros, e outros estereoisômeros. Por exemplo, para:
Ph
Φ-ΥίγΛ*^
N
Ph
J
estereoisômeros contemplados incluem pelo menos:
Ph
bem como Misturas de dois ou mais destes estereoisômeros. Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, L1 é - C(R6)2-, -C(O)-, -S(O2)-, -N(R7)-C(O)-, ou -O-C(O)-. Quando L1 é -C(R6)2-, cada R6 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, al- quila, alquila substituída, e heteroalquila, em que alquila, alquila substituída, e heteroalquila são como definido e exemplificado aqui. Exemplos não- Iimitantes de -C(R6)2- incluem -CH2-, -CH(alquila)-, -CH(alquila substituída)-, -CH(heteroalquila)-, -C(alquila)2-, -C(alquila substituída)2-, -C(heteroalquila)2-, -C(alquila)(alquila substituída)-, -C(heteroalquila)(alquila substituída)-, e -C(alquila)(heteroalquila)-, em que alquila, alquila substituída, e heteroalquila são como definido e exemplificado aqui. Quando L1 é - N(R7)-C(O)-, R7 é H, alquila, alquila substituída, heteroalquila, carbociclila, carbociclila substituída, heterociclila, ou heterociclila substituída, em que al- quila, alquila substituída, heteroalquila, carbociclila, carbociclila substituída, heterociclila, ou heterociclila substituída são como definido e exemplificado aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, L2 é - C(R6)2- ou -C(O)-. Quando L2 é -C(R6)2-, cada R6 é independentemente se- lecionado de H, alquila, alquila substituída ou heteroalquila, onde cada alqui- la, alquila substituída, ou heteroalquila podem incluir qualquer dos grupos alquila, alquila substituída, ou heteroalquila definidos ou descritos aqui. E- xemplos não-limitantes de -C(R6)2- incluem -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(- CH2CH3)-, -CH(-CH2CH2CH3)-, -CH(-CH(CH3)2)-, -CH(-CH2CH2CH2CH3)-, -CH(-CH2CH(CH3)2)-, -CH(-CH(CH3)CH2CH3)-, -CH(-C(CH3)3)-, -C(CH3)2-, -CH(OCH3)-, -CH(CH2OH)-, -CH(CH2CH2OH)-, etc. Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, cada L3
é independentemente uma ligação covalente, um alquileno ou alquileno substituído. Quando qualquer L3 é um alquileno, exemplos não-limitantes de alquileno incluem qualquer dos alquilenos definidos ou descritos aqui. Quan- do qualquer L3 é um alquileno substituído, exemplos não-limitantes de alqui- Ieno substituído incluem qualquer dos alquilenos substituídos definidos ou descritos aqui. Por exemplo, alquilenos substituídos incluem alquilenos subs- tituídos com um ou mais grupos -OH, alquilenos substituído com um ou mais grupo éter, por exemplo, um grupoa -O-Bn, alquilenos substituídos com um ou mais halogênios, ou alquilenos substituídos com combinações de dois ou mais substituintes (por exemplo, -OH e halogênio, halogênio e éter, etc.).
o
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, cada L é o mesmo, isto é, cada L3 é o mesmo grupo alquileno ou alquileno substitu- ído.
β
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, cada L é diferente, isto é, um L3 é um alquileno e o outro L3 é um alquileno substitu- ído, um L3 é um alquileno e o outro L3 é um alquileno diferente, ou um L3 é um alquileno substituído, e o outro L3 é um alquileno substituído diferente.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, cada L4 é independentemente selecionado do grupo consistindo em uma ligação co- valente, alquileno, alquileno substituído, -O-, -CH2-O-, e -NH-. Quando L4 é alquileno, o referido alquileno inclui qualquer alquileno definido ou exemplifi- cado aqui. Quando L4 é alquileno substituído, o referido substituinte inclui qualquer alquileno definido ou exemplificado aqui, substituído por um ou mais substituintes como aqui definido.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, ambos os grupos L4 são iguais, isto é, ambos os grupos L4 são uma ligação cova- lente, ambos são -O-, ambos são -CH2-O-, (em que o grupo CH2 é ligado ou à porção "A" ou à porção "Ar" de fórmula I), ambos são um alquileno substi- tuído ou não substituído, ou ambos são -NH-.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, cada L4 é diferente. Por exemplo, um L4 é uma ligação covalente e o outro L4 é -O-, um L4 é uma ligação covalente e o outro L4 é -CH2-O- (em que o grupo CH2 é ligado ou à porção "A" ou à porção "Ar" de fórmula I), um L4 é uma ligação covalente e o outro L4 é -NH-, um L4 é um -O- e o outro L4 é -CH2-O- (em que o CH2 grupo é ligado ou à porção "A" ou à porção "Ar" de fórmula I), um L4 é -O- e o outro L4 é -NH-, um L4 é -CH2-O- (em que o CH2 grupo é ligado ou à porção "A" ou à porção "Ar" de fórmula I) e o outro L4 é -NH-, um L4 é uma ligação covalente e o outro L4 é um substituído ou alquileno não substi- tuído, um L4 é um alquileno substituído e o outro L4 é um alquileno não subs- tituído, um L4 é um alceno substituído ou não substituído e o outro L4 é -O-, um L4 é um alquileno substituído ou não substituído e o outro L4 é -CH2-O- (em que o CH2 grupo é ligado ou à porção "A" ou à porção "Ar" de fórmula I), ou um L4 é alquileno substituído ou não substituído e o outro L4 é -NH-.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, cada A
é independentemente H, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, heterociclila, ou heterociclila substituída, com a condição de que quando A é Η, ρ é 0. Quando qualquer A é alquila, a referida alquila inclui qualquer alqui- la definida ou exemplificada aqui. Quando qualquer A é alquila substituída, a referida alquila inclui qualquer alquila definida ou exemplificada aqui substitu- ída com um ou mais de qualquer substituinte definido ou exemplificado aqui. Quando qualquer A é arila, a referida arila inclui qualquer arila definida ou exemplificada aqui. Quando qualquer A é arila substituída, a referida arila inclui qualquer arila definida ou exemplificada aqui substituído com um ou mais de qualquer substituinte definido ou exemplificado aqui. Quando qual- quer A é heterociclila, a referida heterociclila inclui qualquer heterociclila de- finida ou exemplificada aqui. Quando qualquer A é heterociclila substituída, a referida heterociclila é qualquer heterociclila definida ou exemplificada aqui substituído com um ou mais de qualquer substituinte definido ou exemplifi- cado aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, cada A é H e cada ρ é 0.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, cada A é alquila substituída ou não substituída, em que a alquila é qualquer alquila definida ou exemplificada aqui, e, quando presentes, os substituintes em uma referida alquila incluem um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, cada A é arila substituída ou não substituída, em que arila é qualquer arila definida ou exemplificada aqui, e, quando presentes, os substituintes em uma referi- da arila incluem um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exempli- ficados aqui. Em uma modalidade particular, A é fenila. Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, cada A é substituído ou não heterociclila substituída, em que heterociclila é qualquer heterociclila definida ou exemplificada aqui, e, quando presentes, os substi- tuintes em uma referida heterociclila incluem um ou mais de quaisquer subs- tituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, um A é Heo outro A é alquila substituída ou não substituída, em que a alquila é qualquer alquila definida ou exemplificada aqui, e, quando presentes, o substituinte em uma referida alquila inclui um ou mais de qualquer substituin- te definido ou exemplificado aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, um A é Heo outro A é arila substituída ou não substituída, em que arila é qualquer arila definida ou exemplificada aqui, e os substituintes em uma referida arila são quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui. Em uma moda- Iidade particular, um A é fenila.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, um A é Heo outro A é heterociclila substituída ou não substituída, em que heteroci- clila é qualquer heterociclila definida ou exemplificada aqui, e, quando pre- sentes, os substituintes em uma referida heterociclila incluem um ou mais de qualquer substituinte definido ou exemplificado aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, um A é alquila substituída ou não substituída, e o outro A é arila substituída ou não substituída, em que alquila e arila são qualquer alquila ou arila definida ou exemplificada aqui, e, quando presentes, os substituintes em uma referida alquila ou arila incluem um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, um A é alquila substituída ou não substituída, e o outro A é heterociclila substituída ou não substituída, em que alquila e heterociclila são qualquer alquila ou heterociclila definida ou exemplificada aqui, e, quando presentes, os substi- tuintes em uma referida alquila ou heterociclila incluem um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui. Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, um A é arila substituída ou não substituída, e o outro A é heterociclila substituída ou não substituída, em que arila e heterociclila são qualquer arila ou heterocicli- la definida ou exemplificada aqui, e, quando presentes, os substituintes em uma referida arila ou heterociclila incluem um ou mais de quaisquer substitu- intes definidos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, Z1 é - O- ou -N(R7)-. Quando Z1 é -N(R7)-, R7 é H, alquila, alquila substituída, hete- roalquila, carbociclila, carbociclila substituída, heterociclila, ou heterociclila substituída, em que alquila, alquila substituída, heteroalquila, carbociclila, carbociclila substituída, heterociclila, ou heterociclila substituída são qual- quer alquila, alquila substituída, heteroalquila, carbociclila, carbociclila substi- tuída, heterociclila, ou heterociclila substituída definida ou exemplificada a- qui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, Z2 é -
O- ou -N(R7)-. Quando Z2 é -N(R7)-, R7 é H, alquila, alquila substituída, hete- roalquila, carbociclila, carbociclila substituída, heterociclila, ou heterociclila substituída, em que alquila, alquila substituída, heteroalquila, carbociclila, carbociclila substituída, heterociclila, ou heterociclila substituída são qual- quer alquila, alquila substituída, heteroalquila, carbociclila, carbociclila substi- tuída, heterociclila, ou heterociclila substituída definida ou exemplificada a- qui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, Z1 e Z2 são iguais, por exemplo, Z1 e Z2 são ambos -O-, ou Z1 e Z2 são ambos -N(R7)-, onde R7 é H, alquila, alquila substituída, heteroalquila, carbociclila, carbociclila substituída, heterociclila, ou heterociclila substituída, em que al- quila, alquila substituída, heteroalquila, carbociclila, carbociclila substituída, heterociclila, ou heterociclila substituída são qualquer alquila, alquila substi- tuída, heteroalquila, carbociclila, carbociclila substituída, heterociclila, ou he- terociclila substituída definida ou exemplificada aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, Z1 e Z2 são diferentes, por exemplo, Z1 é -O- e Z2 é -N(R7)-, Z1 é -N(R7)- e Z2 é -O-, ou Z1 e Z2 são ambos -N(R7)- porém em Z1 o R7 é diferente do R7 em Z2. Quando qualquer Z1 de Z2 é -N(R7)-, R7 é H1 alquila, alquila substituída, hete- roalquila, carbociclila, carbociclila substituída, heterociclila, ou heterociclila substituída, em que alquila, alquila substituída, heteroalquila, carbociclila, carbociclila substituída, heterociclila, ou heterociclila substituída são qual- quer alquila, alquila substituída, heteroalquila, carbociclila, carbociclila substi- tuída, heterociclila, ou heterociclila substituída definida ou exemplificada a- qui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, Y é he- terociclila ou heterociclilalquila, em que heterociclila e heterociclilalquila são qualquer heterociclila ou heterociclilalquila definida ou exemplificada aqui. Em uma modalidade particular, Y é heterociclilalquila, por exemplo tiazolilme- tila (-CH2-tiazolil).
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, X é He- terociclila ou heterociclilalquila, em que heterociclila e heterociclilalquila são qualquer heterociclila ou heterociclilalquila definida ou exemplificada aqui. Em uma modalidade particular, X é heterociclilalquila, por exemplo tiazolil- metila.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, X e Y são diferentes, por exemplo, XeY são diferentes heterociclils, XeY são di- ferentes heterociclilalquilas, X é heterociclila e Y é heterociclilalquila, ou X é heterociclilalquila e Y é heterociclila, em que heterociclila e heterociclilalquila são qualquer heterociclila ou heterociclilalquila definida ou exemplificada a- qui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, X e Y
são iguais. Em uma modalidade particular ambos XeY são heterociclilalqui- las, por exemplo, tiazolilmetila.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, cada Ar é arila, arila substituída, heteroarila, ou heteroarila substituída, em que a arila ou heteroarila são qualquer arila ou heteroarila definida ou exemplificada aqui, e, quando presentes, os substituintes na arila ou heteroarila incluem um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui. Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, cada Ar é o mesmo, por exemplo, cada Ar é uma arila tal como fenila.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, cada Ar é diferente, por exemplo, um Ar é uma arila substituída ou não substituída e o outro Ar é uma heteroarila substituída ou não substituída, cada Ar é uma arila substituída ou não substituída diferente, ou cada Ar é ua heteroarila substituída ou não substituída diferente, em que arila e heteroarila são qual- quer arila ou heteroarila definida ou exemplificada aqui, e, quando presentes, os substituintes na arila ou heteroarila incluem um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, R1, R31 e R5 são cada qual independentemente H, alquila, ou alquila substituída, em que alquila e alquila substituída incluem qualquer da alquila ou alquilas subs- tituídas definidas ou descritas aqui. Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, R1, R3,
e R5 são cada qual a mesma. Em uma modalidade particular R1, R3, e R5 são cada qual H. Em outra modalidade particular R1, R3, e R5 são cada qual alquila, por exemplo um dos grupos alquila definidos ou descritos aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, R1, R3, e R5 são cada qual diferente.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, um de R1, R3, e R5 é diferente dos outros dois grupos.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, η e m são ambos 1, e cada R2 é independentemente H, alquila, alquila substituída, arilheteroalquila, arilalquila, ou heterociclilalquila, em que alquila, alquila substituída, arilheteroalquila, arila alquila, ou heterociclilalquila é qualquer alquila, alquila substituída, arilheteroalquila, arila alquila, ou heterociclilalquila definida ou descrita aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, η e m são ambos 1, e R2 é H.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, η é 1, m é 2, e R2 é H. Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, η e m são ambos 1, e pelo menos um R2 é alquila. Em uma modalidade particular pelo menos um R2 é metila. Em outra modalidade particular pelo menos um R2 é etila. Em outra modalidade particular pelo menos um R2 é i-propila. Em outra modalidade particular pelo menos um R2 é t-butila. Em outra modali- dade particular, um R2 é H, e o outro R2 é metila. Em outra modalidade par- ticular, um R2 é H, e o outro R2 é etila. Em outra modalidade particular, um R2 é H, e o outro R2 é i-propila. Em outra modalidade particular, um R2 é H, e o outro R2 é t-butila. Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, η e m
são ambos 1, e R2 é alquila substituída. Em uma modalidade particular pelo menos um R2 é -CH(CH3)OH ou -CH(CH3)0(t-Bu)
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, η e m são ambos 1, e pelo menos um R2 é arilheteroalquila. Em modalidade parti- cular nem são ambos 1, e pelo menos um R2 é selecionado do grupo con- sistindo em H, metila, etila, benzil-0-CH2-, i-propila, -CH(CH3)OBn, -CH2CH(CH3)-0-tBu, -CH(CH3)OH, -CH2OH, -CH2OtBu, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH-P (onde P é um grupo de proteção tal como Boc, Ac, metanos- sulfonila, etc.), -CH2CH2-morfolina, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OtBu, e -CH2C(O)-NH2.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, η e m são ambos 1, e pelo menos um R2 é arilheteroalquila. Em modalidade parti- cular nem são ambos 1, um R2 é H e um R2 é selecionado do grupo consis- tindo em H, metila, etila, benzil-0-CH2-, i-propila, -CH(CH3)OBn, -CH2CH(CH3)-0-tBu, -CH(CH3)OH, -CH2OH, -CH2OtBu, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH-P (onde P é um grupo de proteção tal como Boc, Ac, metanos- sulfonila, etc.), -CH2CH2-morfolina, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OtBu, e -CH2C(O)-NH2.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, R4 é H, alquila, alquila substituída, e heteroalquila, em que alquila, alquila substituí- da, e heteroalquila são qualquer alquila, alquila substituída, ou heteroalquila definida ou descrita aqui. Uma modalidade particular, R4 é H. Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, R6 é H1 alquila, alquila substituída, e heteroalquila, em que alquila, alquila substituí- da, e heteroalquila são qualquer alquila, alquila substituída, ou heteroalquila definida ou descrita aqui. Uma modalidade particular, R6 é H.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, R8 e R9
são cada qual um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em H, alquila, alquila substituída, halogênio, arila, arila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, e -CN, em que quando R8 ou R9 são alquila, alquila substituída, halogênio, arila, arila substituída, hete- rociclila, ou heterociclila substituída, a referida alquila, alquila substituída, halogênio, arila, arila substituída, heterociclila, ou heterociclila substituída são quaisquer tais grupos definidos ou descritos aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, R8 e R9 são iguais. Em uma modalidade particular R8 e R9 são ambos H. Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, R8 e R9
são diferentes. Em uma modalidade particular R8 é alquila e R9 é H. Em ou- tra modalidade particular, R8 é i-propila e R9 é H.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-arila, em que as referidas porções alquileno e arila são quaisquer porções alquileno e arila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituído no alquileno e/ou arila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplifi- cados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-aril-alquileno-arila, em que as referidas porções alquileno e arila são quaisquer porções alquileno e arila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituído no alquileno e/ou arila com um ou mais de quais- quer substituintes definidos ou exemplificados aqui. Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo
menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-aril-alquileno-heteroarila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heteroarila são quaisquer porções alquileno, arila, e heteroarila defi- nidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila, e/ou heteroarila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo
menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-heteroaril-alquileno-heteroarila, em que as referidas porções alqui- leno e heteroarila são quaisquer porções alquileno e heteroarila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituído no alquileno e/ou heteroarila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-heteroarila- alquileno-arila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heteroarila são quaisquer porções alquileno, arila, e heteroarila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila, e/ou heteroarila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-aril-arila, em que as referidas porções alquileno e arila são quaisquer porções alquileno e arila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituído no alquile- no e/ou arila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exem- plificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-aril-O-arila, em que as referidas porções alquileno e arila são quaisquer porções alquileno e arila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituído no alquile- no e/ou arila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exem- plificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-aril-CH2-0-arila, em que as referidas porções alquileno e arila são quaisquer porções alquileno e arila definidas ou exemplificadas aqui, opcio- nalmente substituído no alquileno e/ou arila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo - alquileno-aril-OCH2-arila, em que as referidas porções alquileno e arila são quaisquer porções alquileno e arila definidas ou exemplificadas aqui, opcio- nalmente substituído no alquileno e/ou arila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-aril-NH-arila, em que as referidas porções alquileno e arila são quaisquer porções alquile- no e arila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituído no alquileno e/ou arila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo
menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-aril- heterociclila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heterociclila são quaisquer porções alquileno, arila, e heterociclila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituído no alquileno e/ou arila e/ou heterociclila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-aril-O- heterociclila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heterociclila são quaisquer porções alquileno, arila, e heterociclila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituído no alquileno e/ou arila e/ou heterociclila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-aril-CH2-0-heterociclila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heterociclila são quaisquer porções alquileno, arila, e heterociclila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituído no alquileno e/ou arila e/ou heterociclila com um ou mais de quaisquer substituintes defi- nidos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-aril-OChh-heterociclila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heterociclila são quaisquer porções alquileno, arila, e heterociclila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituído no alquileno e/ou arila e/ou heterociclila com um ou mais de quaisquer substituintes defi- nidos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-aril-NH-heterociclila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heterociclila são quaisquer porções alquileno, arila, e heterociclila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituído no alquileno e/ou arila e/ou heterociclila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-heterociclil- arila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heterociclila são quais- quer porções alquileno, arila, e heterociclila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituído no alquileno e/ou arila e/ou heterociclila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-heterociclil-O-arila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heterociclila são quaisquer porções alquileno, arila, e heterociclila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituído no alquileno e/ou arila e/ou heterociclila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-heterociclil-CH2-0-arila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heterociclila são quaisquer porções alquileno, arila, e heterociclila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituído no alquileno e/ou arila e/ou heterociclila com um ou mais de quaisquer substituintes defi- nidos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-heterociclil-OCH2-arila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heterociclila são quaisquer porções alquileno, arila, e heterociclila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituído no alquileno e/ou arila e/ou heterociclila com um ou mais de quaisquer substituintes defi- nidos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-heterociclil-NH-arila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heterociclila são quaisquer porções alquileno, arila, e heterociclila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituído no alquileno e/ou arila e/ou heterociclila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-heterociclil-heterociclila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heterociclila são quaisquer porções alquileno, arila, e heterociclila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituído no alquileno e/ou arila e/ou heterociclila com um ou mais de quaisquer substituintes defi- nidos ou exemplificados aqui. Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo
menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-heterociclil-O-heterociclila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heterociclila são quaisquer porções alquileno, arila, e heterociclila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituído no alquileno e/ou arila e/ou heterociclila com um ou mais de quaisquer substituintes defi- nidos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-heterociclil-CH2-0-heterociclila, em que as referidas porções alqui- leno, arila, e heterociclila são quaisquer porções alquileno, arila, e heteroci- clila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituído no alquile- no e/ou arila e/ou heterociclila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-heterociclil-OCH2-heterociclila, em que as referidas porções alqui- leno, arila, e heterociclila são quaisquer porções alquileno, arila, e heteroci- clila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituído no alquile- no e/ou arila e/ou heterociclila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-heterociclil-NH-heterociclila, em que as referidas porções alquile- no, arila, e heterociclila são quaisquer porções alquileno, arila, e heterociclila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituído no alquileno e/ou arila e/ou heterociclila com um ou mais de quaisquer substituintes defi- nidos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-aril- heteroarila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heteroarila são quaisquer porções alquileno, arila, e heteroarila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila e/ou heteroarila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-aril-O-heteroarila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heteroarila são quaisquer porções alquileno, arila, e heteroarila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila e/ou heteroarila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exempli- ficados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-aril-CH2-0-heteroarila, em que as referidas porções alquileno, ari- Ia, e heteroarila são quaisquer porções alquileno, arila, e heteroarila defini- das ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila e/ou heteroarila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-aril-OCH2-heteroarila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heteroarila são quaisquer porções alquileno, arila, e heteroarila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila e/ou heteroarila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou e- xemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-aril-NH-heteroarila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heteroarila são quaisquer porções alquileno, arila, e heteroarila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila e/ou heteroarila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exempli- ficados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-heteroaril- arila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heteroarila são quais- quer porções alquileno, arila, e heteroarila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila e/ou heteroarila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-heteroaril-O-arila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heteroarila são quaisquer porções alquileno, arila, e heteroarila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila e/ou heteroarila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exempli- ficados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-heteroaril-CH2-0-arila, em que as referidas porções alquileno, ari- la, e heteroarila são quaisquer porções alquileno, arila, e heteroarila defini- das ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila e/ou heteroarila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-heteroaril-OCH2-arila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heteroarila são quaisquer porções alquileno, arila, e heteroarila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila e/ou heteroarila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou e- xemρIificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-heteroaril-NH-arila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heteroarila são quaisquer porções alquileno, arila, e heteroarila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila e/ou heteroarila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exempli- ficados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo
menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-heterociclil-heteroarila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heteroarila são quaisquer porções alquileno, arila, e heteroarila defi- nidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila e/ou heteroarila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-heterociclil-O-heteroarila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heteroarila são quaisquer porções alquileno, arila, e heteroarila defi- nidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila e/ou heteroarila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-heterociclil-CH2-0-heteroarila, em que as referidas porções alqui- leno, arila, e heteroarila são quaisquer porções alquileno, arila, e heteroarila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila e/ou heteroarila com um ou mais de quaisquer substituintes defini- dos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-heteroaril-OCH2-heteroarila, em que as referidas porções alquile- no, arila, e heteroarila são quaisquer porções alquileno, arila, e heteroarila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila e/ou heteroarila com um ou mais de quaisquer substituintes defini- dos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-heteroaril-NH-heteroarila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heteroarila são quaisquer porções alquileno, arila, e heteroarila defi- nidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila e/ou heteroarila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo alquila. Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, ambas
as porções -L3-A-(L4-Ar)p são grupos alquila, em que os grupos alquila são iguais ou diferentes. Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, ambas as porções -L3-A-(L4-Ar)p são -CH2-fenila e X e Y são ambos -CH2-heterociclila.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, ambas as porções -L3-A-(L4-Ar)p são -CH2-fenila e Y é -CH2-heterociclila.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, ambas as porções -L3-A-(L4-Ar)p são -CH2-fenila e X é -CH2-heterociclila.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, ambas as porções -L3-A-(L4-Ar)p são -CH2-fenila e Y é -CH2-tiazolila. Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, ambas
as porções -L3-A-(L4-Ar)p são -CH2-fenila e X é -CH2-tiazolila.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, ambas as porções -L3-A-(L4-Ar)p são -CH2-fenila e X e Y são ambos -CH2-tiazolila.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, ambas as porções -L3-A-(L4-Ar)p são -CH2-fenila, XeY são ambos -CH2-tiazolila, e nem são ambos 1.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, ambas as porções -L3-A-(L4-Ar)p são -CH2-fenila, XeY são ambos -CH2-tiazolila, η e m são ambos 1, e pelo menos um R2 é um C1-C6 alquila. Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, ambas
as porções -L3-A-(L4-Ar)p são -CH2-fenila, XeY são ambos -CH2-tiazolila, η e m são ambos 1, e pelo menos um R2 é um C1-C6 hidroxialquila.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, ambas as porções -L3-A-(L4-Ar)p são -CH2-fenila, XeY são ambos -CH2-tiazolila, η em são ambos 1, e pelo menos um R2 é um C2-Cio alcoxialquila.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, ambas as porções -L3-A-(L4-Ar)p são -CH2-fenila, XeY são ambos -CH2-tiazolila, η e m são ambos 1, e pelo menos um R2 é um C7-Ci4 arilalquiloxialquila.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, ambas as porções -L3-A-(L4-Ar)p são -CH2-fenila, X e Y são ambos -CH2-tiazolila, η e m são ambos 1, e pelo menos um R2 é um CrC6 aminoalquila.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, ambas as porções -L3-A-(L4-Ar)p são -CH2-fenila, X e Y são ambos -CH2-tiazolila, η e m são ambos 1, e pelo menos um R2 é um CrC6 aminoalquila substituída no nitrogênio com um grupo de proteção de amina selecionado de acila, al- quilsulfonila, arilsulfonila, heterociclilacila, e benzila.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, ambas
as porções -L3-A-(L4-Ar)p são -CH2-fenila, XeY são ambos -CH2-tiazolila, η e m são ambos 1, e pelo menos um R2 é um substituído ou não heterocicli- Ialquila substituída .
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I1 ambas as porções -L3-A-(L4-Ar)p são -CH2-fenila, XeY são ambos -CH2-tiazolila, η e m são ambos 1, e L2 é -CH2-.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo menos uma porção -L3-A-(L4-Ar)p é -CH2-fenil-CH2-fenila.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo menos uma porção -L3-A-(L4-Ar)p é -CH2- heteroaril-CH2-fenila.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo menos uma porção -L3-A-(L4-Ar)p é -CH2-fenil-CH2-heteroarila.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, pelo menos uma porção -L3-A-(L4-Ar)p é -CH2- heteroaril-CH2-heteroarila. Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, X e Y
são ambos heterociclilalquila.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula I, X e Y são ambos heteroarilalquila.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, L1 é -C(O)-, R4 é H, e ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou não substituída.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, L1 é -C(O)-, R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou não subs- tituída, e L2 é -CH2-.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, L1 é -C(O)-,
R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou não subs- tituída, L2 é -CH2-, e m e η são ambos 1. Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, L1 é -C(O)-, R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou não subs- tituída, L2 é -CH2-, m e η são ambos 1, e R1 é H.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, L1 é -C(O)-, R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou não subs- tituída, L2 é -CH2-, m e η são ambos 1, R1 é H, e Z1 é -N(alquila)-.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, L1 é -C(O)-, R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou não subs- tituída, L2 é -CH2-, m e η são ambos 1, R1 é H, e Z1 é -N(CH3)-. Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, L1 é -C(O)-,
R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou não subs- tituída, L2 é -CH2-, m e η são ambos 1, R1 é H, Z1 é -N(alquila)-, e Z2 é -O-.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, L1 é -C(O)-, R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou não subs- tituída, L2 é -CH2-, m e η são ambos 1, R1 é H, Z1 é -N(CH3)-, e Z2 é -O-.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, L1 é -C(O)-, R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou não subs- tituída, L2 é -CH2-, m e η são ambos 1, R1 é H, Z1 é -N(alquila)-, Z2 é -O-, e Y é substituído ou não substituído -CH2-4-tiazol. Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, L1 é -C(O)-,
R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou não subs- tituída, L2 é -CH2-, m e η são ambos 1, R1 é H, Z1 é -N(alquila)-, Z2 é -O-, e R8-Y é -CH2-(2-alquil-4-tiazol).
Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, L1 é -C(O)-, R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou não subs- tituída, L2 é -CH2-, m e η são ambos 1, R1 é H, Z1 é -N(H)-, Z2 é -O-, e R8-Y é -CH2-(2-iPr-4-tiazol).
Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, L1 é -C(O)-, R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou não subs- tituída, L2 é -CH2-, m e η são ambos 1, R1 é H, Z1 é -N(alquila)-, Z2 é -O-, Y é substituído ou não substituído -CH2-4-tiazol, e X é substituído ou não substi- tuído -CH2-5-tiazol. Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, L1 é -C(O)-, R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou não subs- tituída, L2 é -CH2-, m e η são ambos 1, R1 é H, Z1 é -N(alquila)-, Z2 é -O-, Y é substituído ou não substituído -CH2-4-tiazol, e X é não substituído -CH2-5- tiazol.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, L1 é -C(O)-, R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou não subs- tituída, L2 é -CH2-, m e η são ambos 1, R1 é H, Z1 é -N(H)-, Z2 é -O-, R8-Y é - CH2-(2-iPr-4-tiazol), e X é não substituído -CH2-5-tiazol. Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, cada R2 é in-
dependentemente H ou hidroxialquila.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, cada R2 é in- dependentemente H ou heterociclilalquila.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, cada R2 é in- dependentemente H ou -CH2-heterociclila, em que a referida heterociclila é um anel de 5 ou 6 membro tendo pelo menos um átomo de nitrogênio de anel.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, cada R2 é in- dependentemente H ou -CH2-heterociclila, em que a referida heterociclila é um anel de 6 membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio de anel.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, cada R2 é in- dependentemente H ou -CH2-heterociclila, em que a referida heterociclila é um anel de 6 membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio de anel, onde a porção -CH2- deste é ligada ao átomo de nitrogênio de anel. Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, cada R2 é in-
dependentemente H ou -CH2-heterociclila, em que a referida heterociclila é selecionada do grupo consistindo em piperadila, piperazila, e morfolinila.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, cada R2 é in- dependentemente H ou -CH2-heterociclila, em que a referida heterociclila é selecionado do grupo consistindo em piperadila, piperazila, e morfolinila, e a porção -CH2- deste é ligada a um átomo de nitrogênio de anel da heterocicli- la. Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, cada R2 é in- dependentemente H ou aminoalquila.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, cada R2 é in- dependentemente H ou aminoalquila substituído com um grupo de proteção de amina selecionado do grupo consistindo em acetila, alquilsulfonila, Boc1 Cbz, e Fmoc.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, cada R2 é in- dependentemente H ou etilacetamida (-CH2CH2NHC(O)CH3).
Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, L1 é -C(O)-, R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou não subs- tituída, L2 é -CH2-, m e η são ambos 1, R1 é H, Z1 é -N(H)-, Z2 é -O-, R8-Y é - CH2-(2-iPr-4-tiazol), X é não substituído -CH2-5-tiazol, e R2 é independente- mente H ou hidroxialquila.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, L1 é -C(O)-, R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou não subs- tituída, L2 é -CH2-, m e η são ambos 1, R1 é H, Z1 é -N(H)-, Z2 é -O-, R8-Y é - CH2-(2-iPr-4-tiazol), X é não substituído -CH2-5-tiazol, e um R2 é H e o outro R2 é Hidroxialquila.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, L1 é -C(O)-, R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou não subs- tituída, L2 é -CH2-, m e η são ambos 1, R1 é H, Z1 é -N(H)-, Z2 é -O-, R8-Y é - CH2-(2-iPr-4-tiazol), X é não substituído -CH2-5-tiazol, e um R2 é H e o outro R2 é hidroximetila.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, L1 é -C(O)-, R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou não subs- tituída, L2 é -CH2-, m e η são ambos 1, R1 é H, Z1 é -N(H)-, Z2 é -O-, R8-Y é - CH2-(2-iPr-4-tiazol), X é não substituído -CH2-5-tiazol, e cada R2 é indepen- dentemente H ou -CH2-heterociclila, em que a referida heterociclila é um anel de 5 ou 6 membro tendo pelo menos um átomo de nitrogênio de anel. Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, L1 é -C(O)-,
R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou não subs- tituída, L2 é -CH2-, m e η são ambos 1, R1 é H, Z1 é -N(H)-, Z2 é -O-, R8-Y é - CH2-(2-iPr-4-tiazol), X é não substituído -CH2-5-tiazol, e cada R2 é indepen- dentemente H ou -CH2-heterociclila, em que a referida heterociclila é sele- cionado do grupo consistindo em piperadila, piperazila, e morfolinila, e a por- ção -CH2- deste é ligada a um átomo de nitrogênio de anel da heterociclila Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, L1 é -C(O)-,
R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou não subs- tituída, L2 é -CH2-, m e η são ambos 1, R1 é H, Z1 é -N(H)-, Z2 é -O-, R8-Y é - CH2-(2-iPr-4-tiazol), X é não substituído -CH2-5-tiazol, e um R2 é H e o outro R2 é -CH2-heterociclila, em que a referida heterociclila é selecionado do gru- po consistindo em piperadila, piperazila, e morfolinila, e a porção -CH2- des- te é ligada a um átomo de nitrogênio de anel da heterociclila
Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, L1 é -C(O)-, R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou não subs- tituída, L2 é -CH2-, m e η são ambos 1, R1 é H, Z1 é -N(H)-, Z2 é -O-, R8-Y é - CH2-(2-iPr-4-tiazol), X é não substituído -CH2-5-tiazol, e cada R2 é indepen- dentemente H ou aminoalquila substituído com um grupo de proteção de amina selecionado do grupo consistindo em acetila, alquilsulfonila, Boc1 Cbz, e Fmoc.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, L1 é -C(O)-, R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou não subs- tituída, L2 é -CH2-, m e η são ambos 1, R1 é H, Z1 é -N(H)-, Z2 é -O-, R8-Y é - CH2-(2-iPr-4-tiazol), X é não substituído -CH2-5-tiazol, e um R2 é H e o outro R2 é aminoalquila substituído com um grupo de proteção de amina selecio- nado do grupo consistindo em acetila, alquilsulfonila, Boc, Cbz, e Fmoc. Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, L1 é -C(O)-,
R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou não subs- tituída, L2 é -CH2-, m e η são ambos 1, R1 é H, Z1 é -N(H)-, Z2 é -O-, R8-Y é - CH2-(2-iPr-4-tiazol), X é não substituído -CH2-5-tiazol, e um R2 é H e o outro R2 é etilacetamida (-CH2CH2NHC(O)CH3). Em outra modalidade dos compostos de fórmula I, L1 é -C(O)-,
R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou não subs- tituída, L2 é -CH2-, m e η são ambos 1, R1 é H, Z1 é -N(alquila)-, Z2 é -O-, e Y é substituído ou não substituído -CH2-tiazol.
Em ainda outra modalidade, os compostos de fórmula I, ou sal farmaceuticamente aceitável, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros deste,
têm a estrutura mostrada na Fórmula I IA:
o r13 r15 o
R12 H M r14 H
Fórmula IIA
em que R11 e R16 são cada qual independentemente heterociclila ou heterociclila substituída; e R121 R13, R141 e R15 são cada qual independen- temente H1-01-4 alquila ou -C1.4 alquila substituída.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula IIA, R13 é H, -C1-4 alquila, -(CH2)0-iCR17R18OR19, -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)o-3CR17R18NR17C(0)-NR20R21, -(CH2)^C(O)R221 -(CH2)1^S(O)2R22 ou -(CH2)i_3-R23; R14 e R15 são cada qual independentemente H, -C1.4 alquila ou arilalquila; R17 e R18 são cada qual independentemente H ou -C1-3 alquila; R19 é H, -C1-4 alquila ou arilalquila; R20 e R21 são cada qual independente- mente H1-Ci_3 alquila, -C(O)R17 ou -S(O)2R17; ou R20 e R21, empregados jun- tamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterociclila de 5 a 6 membros não substituído ou substituído contendo 1-2 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N e O; R22 é H, -Ci- 3 alquila, -OR19 ou -NR20R21; e R23 é um anel heterociclila de 5 a 6 membros não substituído ou substituído contendo 1-2 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N e O.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula IIA, R13 é -(CH2)o.3CR17R18NR20R21, -(CH2)o-3CR17R18NR17C(0)-NR2°R21, ou -(CH2)i_3-R23 em que R20 e R21 formam um anel heterociclila de 5 a 6 mem- bros contendo 1-2 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N e O ou R23 é um anel heterociclila de 5 a 6 membros não substituído ou substi- tuído contendo 1-2 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N e O, e o anel heterociclila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído com a Ci-2 alquila.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula IIA, R13 é 10
-(CH2)o-iCR17R18OR19 Em uma modalidade particular, R13 é um grupo C1^ hidroxialquila ou um Ci_6 alcoxialquila.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula IIA1 R13 é -(CH2)o-3CR17R18NR20R21. Em uma modalidade particular, R13 é um grupo Ci.4alquileno-NH2, Ci.4alquileno-NHP (em que P é um grupo de proteção tal como Boc, Fmoc, Cbz1 Ac, trifluoroacetila, grupo toluenossulfonila, benzila, etc.), ou Ci-4alquileno-N(alquila)2 grupo.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula IIA1 R13 é -(CH2)o-3CR17R18NR17C(0)-NR2°R21. Em uma modalidade particular, R13 é um grupo Ci.4alquileno-C(0)NH2 ou grupo Ci-4alquileno-C(0)N(alquila)2.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula IIA, R11, R12, R13, R14, R15, e R16 são cada qual independentemente selecionado dos grupos mostrados na Tabela, abaixo:_
R
11
R
12
R
13
R
14
R
15
R
16
H
1
NH2
S S
""V/v
Me
Me
NH2
Me
Y
H
OH
sN'
Et
Et
"■Vxn,
Et
ΠΗ HN^
OH ,
ΛΛ/
Me
Me
,OMe
OH
r'
H
H R11 R12 R13 R14 R15 R16 O Rwp Jl OMe HN'^Me ^NH2 f I | ΛΛΛ/ Γ ΛΛΛί I o OH j? IaO r1 ;M8 JVW ΛΛ/ν ^Y0 „ O j Ai ι r ™ Me I «A/W (D
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula IIA1 R11 é
heterociclila substituída ou não substituída, R12 é alquila, R13 é substituído ou não heterociclilalquila substituída, R14 e R15 são cada qual independente- mente substituído ou não arilalquila substituída, e R16 é heterociclila substitu- ida ou não substituída.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula IIA, R11 é heterociclila substituída, R12 é alquila, R13 é não heterociclilalquila substituí- da, R14 e R15 são ambos não arilalquila substituída, e R16 é heterociclila não substituída.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula IIA, R11 é
heterociclila substituída ou não substituída, R12 é alquila, R13 é hidroxialquila, R14 e R15 são cada qual independentemente substituído ou não arilalquila substituída, e R16 é heterociclila substituída ou não substituída.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula IIA, R11 é heterociclila substituída, R12 é alquila, R13 é hidroxialquila, R14 e R15 são am- bos não arilalquila substituída, e R16 é heterociclila não substituída.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula IIA, R11 é heterociclila substituída ou não substituída, R12 é alquila, R13 é aminoalquila protegida ou não protegida, R14 e R15 são cada qual independentemente substituído ou não arilalquila substituída, e R16 é heterociclila substituída ou não substituída.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula IIA1 R11 é heterociclila substituída, R12 é alquila, R13 é aminoalquila protegida, R14 e R15 são ambos não arilalquila substituída, e R16 é não heterociclila substituída.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula IIA1 R11 é heterociclila substituída, R12 é alquila, R13 é aminoalquila acilada, R14 e R15 são ambos não arilalquila substituída, e R16 é heterociclila não substituída.
Em outra modalidade, os compostos de fórmula I, ou sal farma-
ceuticamente aceitável, solvatos, estereoisômeros e/ou ésteres destes, têm
a seguinte estrutura IIB:
O
R10a
Fórmula IIB
R10a e R10b são cada qual independentemente H ou -C1-4 alquila; R12 é H ou -CH3; R13 é H, -C1^ alquila, -(CH2)0-iCR17R18OR19, -(CH2)0- SCR17R18NR2oR21, -(CH2)o-3CR17R18NR17C(0) NR20R21, -(CH2)1-SC(O)R22, -(CH2)1^S(O)2R22 ou -(CH2)1-S-R23; R14 e R15 são cada qual independente- mente H, -C1^ alquila ou arilalquila; R17 e R18 são cada qual independente- mente H ou -C1-S alquila; R19 é H, -C1^ alquila ou arilalquila; R20 e R21 são cada qual independentemente H, -C1-S alquila, -C(O)R17 ou -S(O)2R17; ou R20 e R21, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterociclila de 5 a 6 membros não substituído ou substituído contendo 1-2 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N e O; R22 é H, -C1-SaIquiIa, -OR19 ou -NR20R21; e R23 é um anel heteroci- clila de 5 a 6 membros não substituído ou substituído contendo 1-2 heteroá- tomos selecionados do grupo consistindo em N e O.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula IIB, R13 é -(CH2)o-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21, ou -(CH2)1-S-R23 em que R20 e R21 formam um anel heterociclila de 5 a 6 mem- 10
15
20
bros contendo 1-2 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N e O ou R23 é um anel heterociclila de 5 a 6 membros não substituído ou substi- tuído contendo 1-2 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N e O, e o anel heterociclila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído com a Ci_2alquila.
Em outra modalidade, os compostos de fórmula I, ou sal farma- ceuticamente aceitável, solvatos, estereoisômeros e/ou ésteres destes, têm a seguinte estrutura IIC:
25
Fórmula IIC
em que: R13 é H, -Cm alquila, -(CH2)0-iCR17R18OR19, -(CH2)0- 3CR17R18NR20R21, -(CH2)o-3CR17R18NR17C(0) NR20R21, -(CH2)1^C(O)R22 ou - (CH2)i-3-R23; R17 e R18 são cada qual independentemente H ou C1.3 alquila; R19 é H, -C1-4 alquila ou arilalquila; R20 e R21 são cada qual independente- mente H, -Ci-3 alquila, -C(O)R17 ou -S(O)2R17; ou R20 e R21, empregados jun- tamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterociclila de 5 a 6 membros contendo 1-2 heteroátomos seleciona- dos do grupo consistindo em N e O; R22 é H, -Ci.3alquila, -OR19 ou -NR20R21; e R23 é um um anel heterociclila de 5 a 6 membros contendo 1-2 heteroáto- mos selecionados do grupo consistindo em N e O.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula IIC, R13 é -(CH2)o-3CR17R18NR20R21, -(CH2)o-3CR17R18NR17C(0)-NR20R21, ou -(CH2)i.3-R23 em que R20 e R21 formam um anel heterociclila de 5 a 6 mem- bros contendo 1-2 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N e O ou R23 é um anel heterociclila de 5 a 6 membros não substituído ou substi- tuído contendo 1-2 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N e O, e o anel heterociclila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído com a Ci.2alquila.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula IIC1 R13 é -(CH2)o-3CR17R18NR20R21. Em uma modalidade particular, R13 é um Ci.4alquileno-NH2 grupo, Ci^aIquiIeno-NHP (em que P é um grupo de prote- ção tal como Boc, Fmoc, Cbz, Ac, trifluoroacetila, grupo toluenossulfonila, benzila, etc.), ou grupo Ci_4alquileno-N(alquila)2.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula IIC1 R13 é -(CH2)o.3CR17R18NR17C(0)-NR2°R21. Em uma modalidade particular, R13 é um grupo C1^aIquiIeno-C(O)NH2 ou grupo Ci^alquileno-C(0)N(alquila)2.
Em ainda outra modalidade dos compostos de fórmula IIC, R13 é -CH2OH, -CH2CH2NHC(O)CH3 ou
I ^
S-CH2CH2-N O
ξ w.
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ou sal farmaceuticamente aceitável, solvatos, estereoisômeros e/ou ésteres destes, têm a seguinte estrutura IID:
R8-Y
Fórmula IID
em que,
L1 é selecionado do grupo consistindo em -C(R6)2-, -C(O)-, -S(O2)-, -N(R7)-C(O)-, e -O-C(O)-;
cada L3 é independentemente uma ligação covalente, um alqui-
leno, ou alquileno substituído;
cada L4 é independentemente selecionado do grupo consistindo em uma ligação covalente, alquileno, alquileno substituído, -O-, -CH2-O-, e -NH-; cada A é independentemente selecionado do grupo consistindo em H1 alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, heterociclila, e hete- rociclila substituída,
com a condição de que quando A é Η, ρ é 0;
Z1 e Z2 são cada qual independentemente -O- ou -N(R7)-;
YeX são independentemente selecionados do grupo consistin- do em heterociclila e heterociclilalquila;
cada Ar é independentemente selecionado do grupo consistindo em arila, arila substituída, heteroarila, e heteroarila substituída; R1, R3, e R5 são cada qual independentemente selecionado do
grupo consistindo em H, alquila, alquila substituída, arilalquila, e arilalquila substituída;
R2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquila substituída, alcoxialquila, hidroxialquila, arilheteroalquila, substituído arilheteroalquila, arilalquila, arilalquila substituída, heterociclilal- quila, heterociclilalquila substituída, aminoalquila, monoalquila substituída, -alquileno-C(0)-OH, -alquileno-C(0)-Oalquila, -alquileno-C(0)amino, -alquileno-C(0)-alquila;
R4 e R6 são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em H, alquila, alquila substituída, e heteroalquila;
cada R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquila substituída, heteroalquila, carbociclila, carbociclila substituída, heterociclila, e heterociclila substituída;
R8 e R9 são cada qual um ou mais substituintes independente- mente selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquila substituída, halogênio, arila, arila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, e -CN; e
cada ρ é independentemente 0 ou 1.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IID, L1 é
-C(R6)2-.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IID, L1 é -CH2-. Em outra modalidade dos compostos de fórmula IID, cada L3 é alquileno.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IID1 cada L3 é
-CH2-.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IID1 cada A é arila ou arila substituída.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IID1 cada A é fenila ou fenila substituída.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IID1 X é hetero-
ciclilalquila.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IID1 X é tiazo-
lilmetila.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula MD, Y é hetero-
ciclilalquila.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IID1 Y é tiazo-
lilmetila.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IID1 Z1 é
-N(R7)-.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IID1 Z1 é -NH-. Em outra modalidade dos compostos de fórmula IID1 Z1 é
-N(alquila)-.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IID, Z1 é
-N(CH3)-.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IID, Z2 é -O-. Em outra modalidade dos compostos de fórmula IID, L1 é -C(R6)2- e X e Y são heterociclilalquila.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IID, L1 é -CH2- e X e Y são heterociclilalquila.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IID, L1 é -CH2- e X e Y são tiazolilmetila. Em outra modalidade dos compostos de fórmula IID, L1 é
-C(R6)2- e Z1 é -N(R7)-
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IID, L1 é -CH2- e Z1 é -N(R7)-.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IID1 L1 é -CH2-
eZ1 é-NH-,
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IID1 L1 é -CH2- e Z1 é -N(alquila)-.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IID, L1 é -CH2- e Z1 é -N(CH3)-.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IID, L1 é -C(R6)2- e Z2 é -O-.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IID, cada L3 é
alquileno e cada A é arila ou arila substituída.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IID, cada L3 é - CH2- e cada A é arila ou arila substituída.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IID, cada L3-A é benzila ou benzila substituída.
Em outra modalidade heterociclilalquila e Z1 é -N(R7)-.
Em outra modalidade tiazolilmetila e Z1 é -N(R7)-. Em outra modalidade
tiazolilmetila e Z1 é -N(alquila)-.
Em outra modalidade tiazolilmetila e Z1 é -N(CH3)-.
Em outra modalidade tiazolilmetila e Z1 é -NH-.
Em outra modalidade heterociclilalquila e Z2 é -O-.
Em outra modalidade tiazolilmetila e Z2 é -O-. Em outra modalidade dos compostos de fórmula IID, Z1 é
-N(R7)- e Z2 é -O-.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IID, Z1 é
dos compostos de fórmula IID, XeY são dos compostos de fórmula IID, XeY são dos compostos de fórmula IID, X e Y são dos compostos de fórmula IID, XeY são dos compostos de fórmula IID, XeY são dos compostos de fórmula IID, XeY são dos compostos de fórmula IID, XeY são -N(alquila)- e Z2 é -O-.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula MD, Z1 é -N(CH3)- e Z2 é -O-.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IID1 Z1 é -NH- e
Z2 é -O-.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IID1 L1 é -C(R6)2-, X e Y são heterociclilalquila, e Z1 é -N(R7)-.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula MD, L1 é -CH2-, XeY são heterociclilalquila, e Z1 é -N(R7)-. Em outra modalidade dos compostos de fórmula MD, L1 é -CH2-,
X e Y são tiazolilmetila, e Z1 é -N(R7)-.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IID1 L1 é -CH2-, XeY são tiazolilmetila, e Z1 é -N(alquila)-.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IID1 L1 é -CH2-, X e Y são tiazolilmetila, e Z1 é -N(CH3)-.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IID1 L1 é -CH2-, XeY são tiazolilmetila, e Z1 é -NH-.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula MD, L1 é -C(R6)2-; X e Y são heterociclilalquila; e Z2 é -O-. Em outra modalidade dos compostos de fórmula IID1 L1 é -CH2-;
XeY são heterociclilalquila; e Z2 é -O-.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IID1 L1 é -CH2-; XeY são tiazolilmetila; e Z2 é -O-.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IID1 L1 é -C(R6)2-; cada L3 é alquileno; cada A é arila ou arila substituída; XeY são heterociclilalquila; Z1 é -N(R7)-; e Z2 é -O-.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula MD, L1 é -CH2-; cada L3-A é benzila ou substituído benzila; X e Y são tiazolilmetila; Z1 é -N(CH3)-; e Z2 é -O-.
Em outra modalidade dos compostos de fórmula IID1 L1 é -CH2-;
cada L3-A é benzila ou benzila substituída; Z1 é -N(CH3)-; Z2 é -O-; X é \
S
R9; e
Yé
R8
N
Todavia, em ainda outra modalidade, os compostos de fórmula I são nomeados abaixo em formato tabular (Tabela 6) como compostos de fórmula geral II:
X2
T1-Z-T2
X1
Fórmula II.
Compostos de fórmula geral Il são representados como uma es- trutura "núcleo" (Z) substituída com quatro porções T1, T2, X1 e X2. As es- truturas núcleo Z são representadas na Tabela 1. Os pontos de ligação de T1, T2, X1 e X2 são indicados em cada das estruturas núcleo representadas na Tabela 1. As Tabelas 2-5, respectivamente, mostram as estruturas das porções Τ1, T2, X1 e X2. O ponto de ligação da estrutura núcleo Z é indica- do em cada das estruturas de T1, T2, X1 e X2. Cada estrutura núcleo Z na Tabela 1, e cada substituinte T1, T2, X1 e X2 e Tabelas 2-5 é representado por um "código" compreendendo uma letra e um número. Cada estrutura de um composto de fórmula Il pode ser designada em forma tabular combinan- do-se o "código" representando cada porção estrutural utilizando a seguinte sintaxe: Z.T1.T2.X1.X2. Desse modo, por exemplo, Z1.T1A.T2B.X1A.X2A
representa a seguinte estrutura:
o
Het-
Het
20
Nas estruturas representadas nas Tabelas 1-5, o termo "Alq" significa um grupo alquileno, cicloalquila ou alquila substituído ou não substi- tuído, em que os termos "alquila", "cicloalquila", e "alquileno" são como aqui definido. "Alq" significa um grupo alquila ou cicloalquila quando representado como monovalente, e um alquileno grupo quando representado como diva- lente. "Het" é um heterociclileno ou heterociclila substituído ou não substituí- do, em que O termo "heterociclila" é como aqui definido, e o termo "heteroci- clileno" significa um grupo heterociclila como aqui definido, em que um áto- mo de hidrogênio foi substituído por uma valência aberta (em analogia ao alquileno), desse modo definindo uma heterociclila divalente. "Het" é uma heterociclila quando representado como monovalente, e heterociclileno quando representado como divalente. "Ar" é um grupo arileno ou arila substi- tuído ou não substituído, em que O termo "arila" é como aqui definido, e O termo "arileno" significa um grupo arila Como aqui definido, em que um áto- mo de hidrogênio foi substituído por uma valência aberta (em analogia a al- quileno), desse modo definindo uma arila divalente. "Ar" é arila quando re- presentado como monovalente, e arileno quando representado como diva- lente. Quando substituído, "Alq", "Het", e "Ar" podem ser substituído com qualquer dos substituintes definidos ou exemplificados aqui. Por exemplo, substituintes de "Alq" podem incluir éter, halogênio, -OH, amida, amina, etc., substituintes de "Het" podem incluir alquila, arila, carbonila, -OH, halogênio, e substituintes de "Ar" podem incluir alquila, arila, -OH, halogênio, etc., com a condição de que a estrutura resultante seja quimicamente razoável, e for- neceria compostos que são suficientemente estáveis para Formulação em uma composição farmaceuticamente aceitável. Quando uma estrutura ou subestrutura mostrada nas tabelas abaixo contém mais do que um grupo "Alq", "Het" ou "Ar", estes grupos são independentemente selecionados e podem ser iguais ou diferentes. Desse modo, por exemplo, cada dos grupos "Alq" de subestrutura T1A é independentemente selecionado e pode ser igual ou diferente. Tabela 1: Estruturas Núcleo
Código Z1
Estrutura Núcleo
X1 T1.
H
.N- /T2
N H
X2 O
Z2
Z3
X1 Alq
TL
T1,
N
I
Alq "N'
I
Alq
Vt2
X2 O
X1
VT2
X2 O
Z4
X1
T1,
Alq
VT2
X2 O
Z5
X1 Alq
T1,
"N
I
Alq
Vt2
X2 O
Z6
X1 Alq Alq T1.
N^ JT2
r
X2 O Tabela 2: Estruturas T1
Código Estrutura T1
TlA
TlB
Tic
TlD
Tabela 3: Estruturas T2 Código T2A T2B T2C T2D
Alq
I H
N N
Het—Alq
O Alq
Het-Alq'
Het- Alq-
Alq H i
O Alq
Alq Alq
I I
-Ν. M
T
Het— Alq'
O Alq
Alq
I
-Ck ^N
T
Alq
Estrutura T2
-O-AIq-Het
-NH-AIq-Het
-N(AIq)-AIq-Het
-N(AIq)-Het
Tabela 4: Estruturas X1 Código X1A X1B X1C X1D X1E
Estrutura X1
-AIq
-AIq-Ar
-AIq-Het
-AIq-Ar-O-AIq-Ar
-AIq-Ar-O-AIq-Het Tabela 5: X2 Estruturas Código X2A
Estrutura X2 -AIq -AIq-Ar -AIq-Het
-AIq-Ar-O-AIq-Ar -AIq-Ar-O-AIq-Het
X2B
X2C
X2D
X2E
Tabela 6: Lista de Estruturas de Composto de Fórmula Il Z1 .T1 A.T2A.X1 A.X2A, Z2.T1A.T2A.X1A.X2A, Z3.T1A.T2A.X1A.X2A, Z4.T1A.T2A.X1A.X2A, Z5.T1A.T2A.X1A.X2A, Z6.T1A.T2A.X1A.X2A, Z1 .T1 B.T2A.X1 A.X2A, Z2.T1B.T2A.X1A.X2A, Z3.T1B.T2A.X1A.X2A, Z4.T1 B.T2A.X1 A.X2A, Z5.T1B.T2A.X1A.X2A, Z6.T1B.T2A.X1A.X2A, Z1.T1C.T2A.X1A.X2A, Z2.T1C.T2A.X1A.X2A, Z3.T1C.T2A.X1A.X2A, Z4.T1C.T2A.X1A.X2A, Z5.T1C.T2A.X1A.X2A, Z6.T1C.T2A.X1A.X2A, Z1 .T1 D.T2A.X1 A.X2A, Z2.T1D.T2A.X1A.X2A, Z3.T1D.T2A.X1A.X2A, Z4.T1 D.T2A.X1 A.X2A, Z5.T1D.T2A.X1A.X2A, Z6.T1D.T2A.X1A.X2A,
Z1.T1A.T2B.X1A.X2A, Z2.T1A.T2B.X1A.X2A, Z3.T1A.T2B.X1A.X2A, Z4.T1A.T2B.X1A.X2A, Z5.T1A.T2B.X1A.X2A, Z6.T1A.T2B.X1A.X2A, Z1 .T1 B.T2B.X1 A.X2A, Z2.T1B.T2B.X1A.X2A, Z3.T1B.T2B.X1A.X2A, Z4.T1 B.T2B.X1 A.X2A, Z5.T1 B.T2B.X1 A.X2A, Z6.T1B.T2B.X1A.X2A, Z1 .T1 C.T2B.X1 A.X2A, Z2.T1C.T2B.X1A.X2A, Z3.T1C.T2B.X1A.X2A, Z4.T1 C.T2B.X1 A.X2A, Z5.T1C.T2B.X1A.X2A, Z6.T1C.T2B.X1A.X2A, Z1 .T1 D.T2B.X1 A.X2A, Z2.T1D.T2B.X1A.X2A, Z3.T1D.T2B.X1A.X2A, Z4.T1D.T2B.X1A.X2A, Z5.T1D.T2B.X1A.X2A, Z6.T1D.T2B.X1A.X2A, Z1 .T1 A.T2C.X1 A.X2A, Z2.T1A.T2C.X1A.X2A, Z3.T1A.T2C.X1A.X2A, Z4.T1A.T2C.X1A.X2A, Z5.T1A.T2C.X1A.X2A, Z6.T1A.T2C.X1A.X2A,
Z1 .T1 B.T2C.X1 A.X2A, Z2.T1B.T2C.X1A.X2A, Z3.T1B.T2C.X1A.X2A, Z4.T1 B.T2C.X1 A.X2A, Z5.T1B.T2C.X1A.X2A, Z6.T1B.T2C.X1A.X2A, Z1.T1C.T2C.X1A.X2A, Z2.T1C.T2C.X1A.X2A, Z3.T1C.T2C.X1A.X2A, Z4.T1 C.T2C.X1 A.X2A, Z5.T1C.T2C.X1A.X2A, Z6.T1C.T2C.X1A.X2A, Z1 .T1 D.T2C.X1 A.X2A, Z2.T1D.T2C.X1A.X2A, Z3.T1D.T2C.X1A.X2A, Ζ4.Τ1 D.T2C.X1 Α.Χ2Α, Z5.T1D.T2C.X1A.X2A, Z6.T1D.T2C.X1A.X2A, Ζ1 .ΤΙ A.T2D.X1 Α.Χ2Α, Z2.T1A.T2D.X1A.X2A, Z3.T1A.T2D.X1A.X2A, Z4.T1A.T2D.X1A.X2A, Z5.T1A.T2D.X1A.X2A, Z6.T1A.T2D.X1A.X2A, Ζ1 .Τ1 B.T2D.X1 Α.Χ2Α, Z2.T1B.T2D.X1A.X2A, Z3.T1B.T2D.X1A.X2A, Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 Α.Χ2Α, Ζ5.Τ1 B.T2D.X1 Α.Χ2Α, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 Α.Χ2Α,
Ζ1 .Τ1 C.T2D.X1 Α.Χ2Α, Z2.T1C.T2D.X1A.X2A, Z3.T1C.T2D.X1A.X2A, Z4.T1C.T2D.X1A.X2A, Z5.T1C.T2D.X1A.X2A, Z6.T1C.T2D.X1A.X2A, Ζ1 .Τ1 D.T2D.X1 Α.Χ2Α, Z2.T1D.T2D.X1A.X2A, Z3.T1D.T2D.X1A.X2A, Ζ4.Τ1 D.T2D.X1 Α.Χ2Α, Z5.T1D.T2D.X1A.X2A, Z6.T1D.T2D.X1A.X2A, Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Β.Χ2Α, Ζ2.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Α, Ζ3.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Α, Ζ4.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Β.Χ2Α, Ζ5.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Α, Ζ6.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Α, Ζ1 .Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 Β.Χ2Α, Ζ2.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Α, Ζ3.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Α, Ζ4.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 Β.Χ2Α, Ζ5.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Α, Ζ6.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Α, Ζ1 .Τ1 C.T2A.X1 Β.Χ2Α, Z2.T1C.T2A.X1B.X2A, Z3.T1C.T2A.X1B.X2A, Ζ4.Τ1 C.T2A.X1 Β.Χ2Α, Ζ5.Τ1 C.T2A.X1 Β.Χ2Α, Ζ6.Τ1 C.T2A.X1 Β.Χ2Α,
Ζ1 .Τ1 D.T2A.X1 Β.Χ2Α, Z2.T1D.T2A.X1B.X2A, Z3.T1D.T2A.X1B.X2A, Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 Β.Χ2Α, Z5.T1D.T2A.X1B.X2A, Z6.T1D.T2A.X1B.X2A, Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 Β.Χ2Α, Ζ2.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Β.Χ2Α, Ζ3.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Β.Χ2Α, Ζ4.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 Β.Χ2Α, Ζ5.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 Β.Χ2Α, Ζ6.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Β.Χ2Α, Ζ1 .Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 Β.Χ2Α, Ζ2.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Β.Χ2Α, Ζ3.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Β.Χ2Α, Ζ4.Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 Β.Χ2Α, Ζ5.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Β.Χ2Α, Ζ6.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Β.Χ2Α, Ζ1 .Τ1 C.T2B.X1 Β.Χ2Α, Z2.T1C.T2B.X1B.X2A, Z3.T1C.T2B.X1B.X2A, Ζ4.Τ1 C.T2B.X1 Β.Χ2Α, Z5.T1C.T2B.X1B.X2A, Z6.T1C.T2B.X1B.X2A, Ζ1 .ΤΙ D.T2B.X1 Β.Χ2Α, Z2.T1D.T2B.X1B.X2A, Z3.T1D.T2B.X1B.X2A, Ζ4.Τ1 D.T2B.X1 Β.Χ2Α, Ζ5.Τ1 D.T2B.X1 Β.Χ2Α, Ζ6.Τ1 D.T2B.X1 Β.Χ2Α,
Ζ1 .Τ1 A.T2C.X1 Β.Χ2Α, Z2.T1A.T2C.X1B.X2A, Z3.T1A.T2C.X1B.X2A, Z4.T1A.T2C.X1B.X2A, Z5.T1A.T2C.X1B.X2A, Z6.T1A.T2C.X1B.X2A, Ζ1 .Τ1 B.T2C.X1 Β.Χ2Α, Z2.T1B.T2C.X1B.X2A, Z3.T1B.T2C.X1B.X2A, Ζ4.Τ1 B.T2C.X1 Β.Χ2Α, Z5.T1B.T2C.X1B.X2A, Z6.T1B.T2C.X1B.X2A, Ζ1 Τ1 C.T2C.X1 Β.Χ2Α, Z2.T1C.T2C.X1B.X2A, Z3.T1C.T2C.X1B.X2A, Ζ4.Τ1 C.T2C.X1 Β.Χ2Α, Z5.T1C.T2C.X1B.X2A, Z6.T1C.T2C.X1B.X2A, Ζ1 .Τ1 D.T2C.X1 Β.Χ2Α, Z2.T1D.T2C.X1B.X2A, Z3.T1D.T2C.X1B.X2A, Ζ4.Τ1 D.T2C.X1 Β.Χ2Α Ζ1Τ1 A.T2D.X1 Β.Χ2Α Ζ4.Τ1 A.T2D.X1 Β.Χ2Α Ζ1 .Τ1 B.T2D.X1 Β.Χ2Α Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 Β.Χ2Α Ζ1 .Τ1 C.T2D.X1 Β.Χ2Α Ζ4.Τ1 C.T2D.X1 Β.Χ2Α Ζ1 .Τ1 D.T2D.X1 Β.Χ2Α Ζ4.Τ1 D.T2D.X1 Β.Χ2Α Z1.T1A.T2A.X1C.X2A Z4.T1A.T2A.X1C.X2A Ζ1 Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 C.X2A Ζ4.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 C.X2A Ζ1 Τ1 C.T2A.X1 C.X2A Ζ4.Τ1 C.T2A.X1 C.X2A Ζ1 .Τ1 D.T2A.X1 C.X2A Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 C.X2A Z1.T1A.T2B.X1C.X2A Z4.T1A.T2B.X1C.X2A Ζ1 Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 C.X2A Ζ4.Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 C.X2A Z1.T1C.T2B.X1C.X2A Ζ4.Τ1 C.T2B.X1 C.X2A Z1.T1D.T2B.X1C.X2A Z4.T1D.T2B.X1C.X2A Ζ1 T1A.T2C.X1C.X2A Z4.T1A.T2C.X1C.X2A Z1.T1B.T2C.X1C.X2A Ζ4.Τ1 B.T2C.X1 C.X2A Z1.T1C.T2C.X1C.X2A Z4.T1C.T2C.X1C.X2A Ζ1 .Τ1 D.T2C.X1 C.X2A
Ζ5.Τ1 D.T2C.X1 Β.Χ2Α, Ζ6.Τ1 D.T2C.X1 Β.Χ2Α,
Ζ2.Τ1 A.T2D.X1 Β.Χ2Α, Ζ3.Τ1 A.T2D.X1 Β.Χ2Α, Ζ5.Τ1 A.T2D.X1 Β.Χ2Α, Ζ6.Τ1 A.T2D.X1 Β.Χ2Α,
Ζ2.Τ1 B.T2D.X1 Β.Χ2Α, Ζ3.Τ1 B.T2D.X1 Β.Χ2Α, Ζ5.Τ1 B.T2D.X1 Β.Χ2Α, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 Β.Χ2Α,
Ζ2.Τ1 C.T2D.X1 Β.Χ2Α, Ζ3.Τ1 C.T2D.X1 Β.Χ2Α, Z5.T1C.T2D.X1 Β.Χ2Α, Ζ6.Τ1 C.T2D.X1 Β.Χ2Α,
Ζ2.Τ1 D.T2D.X1 Β.Χ2Α, Ζ3.Τ1 D.T2D.X1 Β.Χ2Α, Ζ5.Τ1 D.T2D.X1 Β.Χ2Α, Ζ6.Τ1 D.T2D.X1 Β.Χ2Α,
Z2.T1A.T2A.X1C.X2A, Z3.T1A.T2A.X1C.X2A, Ζ5.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 C.X2A, Ζ6.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 C.X2A,
Z2.T1B.T2A.X1C.X2A, Z3.T1B.T2A.X1C.X2A, Ζ5.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 C.X2A, Ζ6.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 C.X2A,
Ζ2.Τ1 C.T2A.X1 C.X2A, Ζ3.Τ1 C.T2A.X1 C.X2A, Ζ5.Τ1 C.T2A.X1 C.X2A, Ζ6.Τ1 C.T2A.X1 C.X2A,
Ζ2.Τ1 D.T2A.X1 C.X2A, Ζ3.Τ1 D.T2A.X1 C.X2A, Ζ5.Τ1 D.T2A.X1 C.X2A, Ζ6.Τ1 D.T2A.X1 C.X2A,
Z2.T1A.T2B.X1C.X2A, Z3.T1A.T2B.X1C.X2A, Z5.T1A.T2B.X1C.X2A, Z6.T1A.T2B.X1C.X2A,
Ζ2.Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 C.X2A, Ζ3.Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 C.X2A, Ζ5.Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 C.X2A, Ζ6.Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 C.X2A,
Ζ2.Τ1 C.T2B.X1 C.X2A, Ζ3.Τ1 C.T2B.X1 C.X2A, Ζ5.Τ1 C.T2B.X1 C.X2A, Ζ6.Τ1 C.T2B.X1 C.X2A,
Ζ2.Τ1 D.T2B.X1 C.X2A, Ζ3.Τ1 D.T2B.X1 C.X2A, Ζ5.Τ1 D.T2B.X1 C.X2A, Ζ6.Τ1 D.T2B.X1 C.X2A,
Ζ2.Τ1 A.T2C.X1 C.X2A, Ζ3.Τ1 A.T2C.X1 C.X2A, Z5.T1A.T2C.X1C.X2A, Z6.T1A.T2C.X1C.X2A,
Ζ2.Τ1 B.T2C.X1 C.X2A, Ζ3.Τ1 B.T2C.X1 C.X2A, Ζ5.Τ1 B.T2C.X1 C.X2A, Ζ6.Τ1 B.T2C.X1 C.X2A,
Ζ2.Τ1 C.T2C.X1 C.X2A, Ζ3.Τ1 C.T2C.X1 C.X2A, Ζ5.Τ1 C.T2C.X1 C.X2A, Ζ6.Τ1 C.T2C.X1 C.X2A,
Ζ2.Τ1 D.T2C.X1 C.X2A, Ζ3.Τ1 D.T2C.X1 C.X2A, Ζ4.Τ1 D.T2C.X1 C.X2A, Z5.T1D.T2C.X1C.X2A, Z6.T1D.T2C.X1C.X2A, Ζ1 .Τ1 A.T2D.X1 C.X2A, Z2.T1A.T2D.X1C.X2A, Z3.T1A.T2D.X1C.X2A, Z4.T1A.T2D.X1C.X2A, Z5.T1A.T2D.X1C.X2A, Z6.T1A.T2D.X1C.X2A, Z1.T1B.T2D.X1C.X2A, Z2.T1B.T2D.X1C.X2A, Z3.T1B.T2D.X1C.X2A, Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 C.X2A, Ζ5.Τ1 B.T2D.X1 C.X2A, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 C.X2A,
Ζ1 .Τ1 C.T2D.X1 C.X2A, Z2.T1C.T2D.X1C.X2A, Z3.T1C.T2D.X1C.X2A, Z4.T1C.T2D.X1C.X2A, Z5.T1C.T2D.X1C.X2A, Z6.T1C.T2D.X1C.X2A, Ζ1 .Τ1 D.T2D.X1 C.X2A, Z2.T1D.T2D.X1C.X2A, Z3.T1D.T2D.X1C.X2A, Ζ4.Τ1 D.T2D.X1 C.X2A, Z5.T1D.T2D.X1C.X2A, Z6.T1D.T2D.X1C.X2A, Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 D.X2A, Z2.T1A.T2A.X1D.X2A, Z3.T1A.T2A.X1D.X2A, Ζ4.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 D.X2A, Z5.T1A.T2A.X1D.X2A, Z6.T1A.T2A.X1D.X2A, Ζ1 .Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 D.X2A, Z2.T1B.T2A.X1D.X2A, Ζ3.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 D.X2A, Ζ4.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 D.X2A, Z5.T1B.T2A.X1D.X2A, Z6.T1B.T2A.X1D.X2A, Ζ1 .Τ1 C.T2A.X1 D.X2A, Z2.T1C.T2A.X1D.X2A, Z3.T1C.T2A.X1D.X2A, Ζ4.Τ1 C.T2A.X1 D.X2A, Ζ5.Τ1 C.T2A.X1 D.X2A, Ζ6.Τ1 C.T2A.X1 D.X2A,
Ζ1 .Τ1 D.T2A.X1 D.X2A, Z2.T1D.T2A.X1D.X2A, Z3.T1D.T2A.X1D.X2A, Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 D.X2A, Z5.T1D.T2A.X1D.X2A, Z6.T1D.T2A.X1D.X2A, Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 D.X2A, Z2.T1A.T2B.X1D.X2A, Z3.T1A.T2B.X1D.X2A, Ζ4.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 D.X2A, Z5.T1A.T2B.X1D.X2A, Z6.T1A.T2B.X1D.X2A, Ζ1 .Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 D.X2A, Z2.T1B.T2B.X1D.X2A, Z3.T1B.T2B.X1D.X2A, Ζ4.Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 D.X2A, Z5.T1B.T2B.X1D.X2A, Z6.T1B.T2B.X1D.X2A, Ζ1 .Τ1 C.T2B.X1 D.X2A, Z2.T1C.T2B.X1D.X2A, Z3.T1C.T2B.X1D.X2A, Ζ4.Τ1 C.T2B.X1 D.X2A, Z5.T1C.T2B.X1D.X2A, Z6.T1C.T2B.X1D.X2A, Ζ1 .ΤΙ D.T2B.X1 D.X2A, Z2.T1D.T2B.X1D.X2A, Z3.T1D.T2B.X1D.X2A, Ζ4.Τ1 D.T2B.X1 D.X2A, Ζ5.Τ1 D.T2B.X1 D.X2A, Ζ6.Τ1 D.T2B.X1 D.X2A,
Ζ1 .Τ1 A.T2C.X1 D.X2A, Z2.T1A.T2C.X1D.X2A, Z3.T1A.T2C.X1D.X2A, Ζ4.Τ1 A.T2C.X1D.X2A, Z5.T1A.T2C.X1D.X2A, Z6.T1A.T2C.X1D.X2A, Ζ1 .ΤΙ B.T2C.X1 D.X2A, Z2.T1B.T2C.X1D.X2A, Z3.T1B.T2C.X1D.X2A, Ζ4.Τ1 B.T2C.X1 D.X2A, Z5.T1B.T2C.X1D.X2A, Z6.T1B.T2C.X1D.X2A, Ζ1 Τ1 C.T2C.X1 D.X2A, Z2.T1C.T2C.X1D.X2A, Z3.T1C.T2C.X1D.X2A, Ζ4.Τ1 C.T2C.X1 D.X2A, Z5.T1C.T2C.X1D.X2A, Z6.T1C.T2C.X1D.X2A, Ζ1 .Τ1 D.T2C.X1 D.X2A, Z2.T1D.T2C.X1D.X2A, Z3.T1D.T2C.X1D.X2A, Ζ4.Τ1 D.T2C.X1 D.X2A, Z5.T1D.T2C.X1D.X2A, Z6.T1D.T2C.X1D.X2A, Ζ1 .Τ1 A.T2D.X1 D.X2A, Z2.T1A.T2D.X1D.X2A, Z3.T1A.T2D.X1D.X2A, Z4.T1A.T2D.X1D.X2A, Z5.T1A.T2D.X1D.X2A, Z6.T1A.T2D.X1D.X2A, Ζ1 .Τ1 B.T2D.X1 D.X2A, Z2.T1B.T2D.X1D.X2A, Z3.T1B.T2D.X1D.X2A, Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 D.X2A, Ζ5.Τ1 B.T2D.X1 D.X2A, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 D.X2A,
Ζ1 .Τ1 C.T2D.X1 D.X2A, Z2.T1C.T2D.X1D.X2A, Z3.T1C.T2D.X1D.X2A, Ζ4.Τ1 C.T2D.X1 D.X2A, Z5.T1C.T2D.X1D.X2A, Z6.T1C.T2D.X1D.X2A, Ζ1 .Τ1 D.T2D.X1 D.X2A, Z2.T1D.T2D.X1D.X2A, Z3.T1D.T2D.X1D.X2A, Ζ4.Τ1 D.T2D.X1 D.X2A, Z5.T1D.T2D.X1D.X2A, Z6.T1D.T2D.X1D.X2A, Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Ε.Χ2Α, Ζ2.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Ε.Χ2Α, Ζ3ΊΊΑ.Τ2Α.Χ1Ε.Χ2Α, Ζ4.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Ε.Χ2Α, Ζ5.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Ε.Χ2Α, Ζ6.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Ε.Χ2Α, Ζ1 .Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 Ε.Χ2Α, Ζ2.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Ε.Χ2Α, Ζ3.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Ε.Χ2Α, Ζ4.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 Ε.Χ2Α, Ζ5.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Ε.Χ2Α, Ζ6.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Ε.Χ2Α, Ζ1 .Τ1 C.T2A.X1 Ε.Χ2Α, Z2.T1C.T2A.X1E.X2A, Z3.T1C.T2A.X1E.X2A, Z4.T1C.T2A.X1E.X2A, Z5.T1C.T2A.X1E.X2A, Z6.T1C.T2A.X1E.X2A,
Ζ1 .Τ1 D.T2A.X1 Ε.Χ2Α, Z2.T1D.T2A.X1E.X2A, Z3.T1D.T2A.X1E.X2A, Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 Ε.Χ2Α, Z5.T1D.T2A.X1E.X2A, Z6.T1D.T2A.X1E.X2A, Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 Ε.Χ2Α, Ζ2.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Α, Ζ3.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Α, Ζ4.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 Ε.Χ2Α, Ζ5.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Α, Ζ6.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Α, Ζ1 .Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 Ε.Χ2Α, Ζ2.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Α, Ζ3.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Α, Ζ4.Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 Ε.Χ2Α, Ζ5.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Α, Ζ6.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Α, Ζ1 .Τ1 C.T2B.X1 Ε.Χ2Α, Z2.T1C.T2B.X1E.X2A, Ζ3.Τ1 C.T2B.X1 Ε.Χ2Α, Ζ4.Τ1 C.T2B.X1 Ε.Χ2Α, Z5.T1C.T2B.X1E.X2A, Z6.T1C.T2B.X1E.X2A, Ζ1 .Τ1 D.T2B.X1 Ε.Χ2Α, Z2.T1D.T2B.X1E.X2A, Z3.T1D.T2B.X1E.X2A, Ζ4.Τ1 D.T2B.X1 Ε.Χ2Α, Ζ5.Τ1 D.T2B.X1 Ε.Χ2Α, Ζ6.Τ1 D.T2B.X1 Ε.Χ2Α,
Ζ1 .Τ1 A.T2C.X1 Ε.Χ2Α, Z2.T1A.T2C.X1E.X2A, Z3.T1A.T2C.X1E.X2A, Ζ4.Τ1 A.T2C.X1 Ε.Χ2Α, Z5.T1A.T2C.X1E.X2A, Z6.T1A.T2C.X1E.X2A, Ζ1 Τ1 B.T2C.X1 Ε.Χ2Α, Z2.T1B.T2C.X1E.X2A, Z3.T1B.T2C.X1E.X2A, Ζ4.Τ1 B.T2C.X1 Ε.Χ2Α, Z5.T1B.T2C.X1E.X2A, Z6.T1B.T2C.X1E.X2A, Ζ1 .Τ1 C.T2C.X1 Ε.Χ2Α, Z2.T1C.T2C.X1E.X2A, Z3.T1C.T2C.X1E.X2A, Ζ4.Τ1 C.T2C.X1 Ε.Χ2Α, Z5.T1C.T2C.X1E.X2A, Z6.T1C.T2C.X1E.X2A, Ζ1 .Τ1 D.T2C.X1 Ε.Χ2Α, Z2.T1D.T2C.X1E.X2A, Z3.T1D.T2C.X1E.X2A, Ζ4.Τ1 D.T2C.X1 Ε.Χ2Α, Z5.T1D.T2C.X1E.X2A, Z6.T1D.T2C.X1E.X2A, Ζ1 .ΤΙ A.T2D.X1 Ε.Χ2Α, Z2.T1A.T2D.X1E.X2A, Z3.T1A.T2D.X1E.X2A, Z4.T1A.T2D.X1E.X2A, Z5.T1A.T2D.X1E.X2A, Z6.T1A.T2D.X1E.X2A, Ζ1 .Τ1 B.T2D.X1 Ε.Χ2Α, Z2.T1B.T2D.X1E.X2A, Z3.T1B.T2D.X1E.X2A, Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 Ε.Χ2Α, Ζ5.Τ1 B.T2D.X1 Ε.Χ2Α, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 Ε.Χ2Α,
Z1.T1C.T2D.X1E.X2A, Z2.T1C.T2D.X1E.X2A, Z3.T1C.T2D.X1E.X2A, Ζ4.Τ1 C.T2D.X1 Ε.Χ2Α, Z5.T1C.T2D.X1E.X2A, Z6.T1C.T2D.X1E.X2A, Ζ1 .Τ1 D.T2D.X1 Ε.Χ2Α, Z2.T1D.T2D.X1E.X2A, Z3.T1D.T2D.X1E.X2A, Ζ4.Τ1 D.T2D.X1 Ε.Χ2Α, Z5.T1D.T2D.X1E.X2A, Z6.T1D.T2D.X1E.X2A, Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Α.Χ2Β, Ζ2.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Β, Ζ3.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Β, Ζ4.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Β, Ζ5.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Β, Ζ6.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Β, Ζ1 .Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 Α.Χ2Β, Ζ2.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Β, Ζ3.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Β, Ζ4.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 Α.Χ2Β, Ζ5.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Β, Ζ6.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Β, Ζ1 .Τ1 C.T2A.X1 Α.Χ2Β, Z2.T1C.T2A.X1A.X2B, Z3.T1C.T2A.X1A.X2B, Ζ4.Τ1 C.T2A.X1 Α.Χ2Β, Ζ5.Τ1 C.T2A.X1 Α.Χ2Β, Ζ6.Τ1 C.T2A.X1 Α.Χ2Β,
Ζ1 .Τ1 D.T2A.X1 Α.Χ2Β, Ζ2.Τ1 D.T2A.X1 Α.Χ2Β, Z3.T1D.T2A.X1A.X2B, Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 Α.Χ2Β, Z5.T1D.T2A.X1A.X2B, Ζ6.Τ1 D.T2A.X1 Α.Χ2Β, Ζ1.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Α.Χ2Β, Ζ2.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Α.Χ2Β, Ζ3.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Α.Χ2Β, Ζ4.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Α.Χ2Β, Ζ5.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Α.Χ2Β, Ζ6.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Α.Χ2Β, Ζ1 .Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 Α.Χ2Β, Ζ2.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Α.Χ2Β, Ζ3.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Α.Χ2Β, Ζ4.Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 Α.Χ2Β, Ζ5.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Α.Χ2Β, Ζ6.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Α.Χ2Β, Z1.T1C.T2B.X1A.X2B, Z2.T1C.T2B.X1A.X2B, Z3.T1C.T2B.X1A.X2B, Z4.T1C.T2B.X1A.X2B, Z5.T1C.T2B.X1A.X2B, Z6.T1C.T2B.X1A.X2B, Ζ1Τ1 D.T2B.X1 Α.Χ2Β, Ζ2.Τ1 D.T2B.X1 Α.Χ2Β, Z3.T1D.T2B.X1A.X2B, Ζ4.Τ1 D.T2B.X1 Α.Χ2Β, Ζ5.Τ1 D.T2B.X1 Α.Χ2Β, Ζ6.Τ1 D.T2B.X1 Α.Χ2Β,
Z1.T1A.T2C.X1A.X2B, Z2.T1A.T2C.X1A.X2B, Z3.T1A.T2C.X1A.X2B, Z4.T1A.T2C.X1A.X2B, Z5.T1A.T2C.X1A.X2B, Z6.T1A.T2C.X1A.X2B, Ζ1 .Τ1 B.T2C.X1 Α.Χ2Β, Z2.T1B.T2C.X1A.X2B, Z3.T1B.T2C.X1A.X2B, Ζ4.Τ1 B.T2C.X1 Α.Χ2Β, Z5.T1B.T2C.X1A.X2B, Z6.T1B.T2C.X1A.X2B, Z1.T1C.T2C.X1A.X2B, Z2.T1C.T2C.X1A.X2B, Z3.T1C.T2C.X1A.X2B, Ζ4.Τ1 C.T2C.X1 Α.Χ2Β, Z5.T1C.T2C.X1A.X2B, Z6.T1C.T2C.X1A.X2B, Ζ1 .Τ1 D.T2C.X1 Α.Χ2Β, Z2.T1D.T2C.X1A.X2B, Z3.T1D.T2C.X1A.X2B, Ζ4.Τ1 D.T2C.X1 Α.Χ2Β, Z5.T1D.T2C.X1A.X2B, Z6.T1D.T2C.X1A.X2B, Z1.T1A.T2D.X1A.X2B, Z2.T1A.T2D.X1A.X2B, Z3.T1A.T2D.X1A.X2B, Z4.T1A.T2D.X1A.X2B, Z5.T1A.T2D.X1A.X2B, Z6.T1A.T2D.X1A.X2B, Ζ1 .ΤΙ B.T2D.X1 Α.Χ2Β, Z2.T1B.T2D.X1A.X2B, Z3.T1B.T2D.X1A.X2B, Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 Α.Χ2Β, Ζ5.Τ1 B.T2D.X1 Α.Χ2Β, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 Α.Χ2Β,
Z1.T1C.T2D.X1A.X2B, Z2.T1C.T2D.X1A.X2B, Z3.T1C.T2D.X1A.X2B, Z4.T1C.T2D.X1A.X2B, Z5.T1C.T2D.X1A.X2B, Z6.T1C.T2D.X1A.X2B, Z1.T1D.T2D.X1A.X2B, Z2.T1D.T2D.X1A.X2B, Z3.T1D.T2D.X1A.X2B, Ζ4.Τ1 D.T2D.X1 Α.Χ2Β, Z5.T1D.T2D.X1A.X2B, Z6.T1D.T2D.X1A.X2B, Ζ1 .ΤΙ Α.Τ2Α.Χ1 Β.Χ2Β, Ζ2.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Β, Ζ3.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Β, Ζ4.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Β, Ζ5.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Β, Ζ6.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Β, Ζ1 Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 Β.Χ2Β, Ζ2.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Β, Ζ3.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Β, Ζ4.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 Β.Χ2Β, Ζ5.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Β, Ζ6.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Β, Ζ1 .Τ1 C.T2A.X1 Β.Χ2Β, Ζ2.Τ1 C.T2A.X1 Β.Χ2Β, Z3.T1C.T2A.X1B.X2B, Ζ4.Τ1 C.T2A.X1 Β.Χ2Β, Z5.T1C.T2A.X1B.X2B, Ζ6.Τ1 C.T2A.X1 Β.Χ2Β,
Ζ1 .Τ1 D.T2A.X1 Β.Χ2Β, Z2.T1D.T2A.X1B.X2B, Ζ3.Τ1 D.T2A.X1 Β.Χ2Β, Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 Β.Χ2Β, Z5.T1D.T2A.X1B.X2B, Z6.T1D.T2A.X1B.X2B, Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 Β.Χ2Β, Ζ2.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Β.Χ2Β, Ζ3.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Β.Χ2Β, Ζ4.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 Β.Χ2Β, Ζ5.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Β.Χ2Β, Ζ6.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Β.Χ2Β, Ζ1 .Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 Β.Χ2Β, Ζ2.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Β.Χ2Β, Ζ3.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Β.Χ2Β, Ζ4.Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 Β.Χ2Β, Ζ5.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Β.Χ2Β, Ζ6.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Β.Χ2Β, Z1.T1C.T2B.X1B.X2B, Z2.T1C.T2B.X1B.X2B, Z3.T1C.T2B.X1B.X2B, Ζ4.Τ1 C.T2B.X1 Β.Χ2Β, Z5.T1C.T2B.X1B.X2B, Z6.T1C.T2B.X1B.X2B, Ζ1 .ΤΙ D.T2B.X1 Β.Χ2Β, Z2.T1D.T2B.X1B.X2B, Z3.T1D.T2B.X1B.X2B, Ζ4.Τ1 D.T2B.X1 Β.Χ2Β, Ζ5.Τ1 D.T2B.X1 Β.Χ2Β, Ζ6.Τ1 D.T2B.X1 Β.Χ2Β,
Ζ1 .Τ1 A.T2C.X1 Β.Χ2Β, Z2.T1A.T2C.X1B.X2B, Z3.T1A.T2C.X1B.X2B, Ζ4.Τ1 A.T2C.X1 Β.Χ2Β, Z5.T1A.T2C.X1B.X2B, Z6.T1A.T2C.X1B.X2B, Z1.T1B.T2C.X1B.X2B, Z2.T1B.T2C.X1B.X2B, Z3.T1B.T2C.X1B.X2B, Ζ4.Τ1 B.T2C.X1 Β.Χ2Β, Z5.T1B.T2C.X1B.X2B, Z6.T1B.T2C.X1B.X2B, Ζ1 .ΤΙ C.T2C.X1 Β.Χ2Β, Z2.T1C.T2C.X1B.X2B, Z3.T1C.T2C.X1B.X2B, Ζ4.Τ1 C.T2C.X1 Β.Χ2Β, Z5.T1C.T2C.X1B.X2B, Z6.T1C.T2C.X1B.X2B, Ζ1Τ1 D.T2C.X1 Β.Χ2Β, Z2.T1D.T2C.X1B.X2B, Z3.T1D.T2C.X1B.X2B, Ζ4.Τ1 D.T2C.X1 Β.Χ2Β, Z5.T1D.T2C.X1B.X2B, Z6.T1D.T2C.X1B.X2B, Ζ1 .ΤΙ A.T2D.X1 Β.Χ2Β, Z2.T1A.T2D.X1B.X2B, Z3.T1A.T2D.X1B.X2B, Ζ4.Τ1 A.T2D.X1 Β.Χ2Β, Z5.T1A.T2D.X1B.X2B, Z6.T1A.T2D.X1B.X2B, Ζ1 .ΤΙ B.T2D.X1 Β.Χ2Β, Z2.T1B.T2D.X1B.X2B, Z3.T1B.T2D.X1B.X2B, Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 Β.Χ2Β, Ζ5.Τ1 B.T2D.X1 Β.Χ2Β, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 Β.Χ2Β,
Ζ1 .Τ1 C.T2D.X1 Β.Χ2Β, Z2.T1C.T2D.X1B.X2B, Z3.T1C.T2D.X1B.X2B, Ζ4.Τ1 C.T2D.X1 Β.Χ2Β, Z5.T1C.T2D.X1B.X2B, Z6.T1C.T2D.X1B.X2B, Ζ1 .ΤΙ D.T2D.X1 Β.Χ2Β, Z2.T1D.T2D.X1B.X2B, Z3.T1D.T2D.X1B.X2B, Ζ4.Τ1 D.T2D.X1 Β.Χ2Β, Z5.T1D.T2D.X1B.X2B, Z6.T1D.T2D.X1B.X2B, Z1.T1A.T2A.X1C.X2B, Z2.T1A.T2A.X1C.X2B, Z3.T1A.T2A.X1C.X2B, Z4.T1A.T2A.X1C.X2B, Z5.T1A.T2A.X1C.X2B, Z6.T1A.T2A.X1C.X2B, Ζ1 .Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 C.X2B, Z2.T1B.T2A.X1C.X2B, Ζ3.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 C.X2B, Ζ4.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 C.X2B, Z5.T1B.T2A.X1C.X2B, Z6.T1B.T2A.X1C.X2B, Ζ1 .ΤΙ C.T2A.X1 C.X2B, Z2.T1C.T2A.X1C.X2B, Z3.T1C.T2A.X1C.X2B, Ζ4.Τ1 C.T2A.X1 C.X2B, Z5.T1C.T2A.X1C.X2B, Z6.T1C.T2A.X1C.X2B,
Z1.T1D.T2A.X1C.X2B, Z2.T1D.T2A.X1C.X2B, Z3.T1D.T2A.X1C.X2B, Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 C.X2B, Z5.T1D.T2A.X1C.X2B, Z6.T1D.T2A.X1C.X2B, Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 C.X2B, Z2.T1A.T2B.X1C.X2B, Z3.T1A.T2B.X1C.X2B, Z4.T1A.T2B.X1C.X2B, Z5.T1A.T2B.X1C.X2B, Z6.T1A.T2B.X1C.X2B, Ζ1 T1B.T2B.X1C.X2B, Z2.T1B.T2B.X1C.X2B, Z3.T1B.T2B.X1C.X2B, Ζ4.Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 C.X2B, Z5.T1B.T2B.X1C.X2B, Z6.T1B.T2B.X1C.X2B, Z1.T1C.T2B.X1C.X2B, Z2.T1C.T2B.X1C.X2B, Z3.T1C.T2B.X1C.X2B, Ζ4.Τ1 C.T2B.X1 C.X2B, Z5.T1C.T2B.X1C.X2B, Z6.T1C.T2B.X1C.X2B, Ζ1 .Τ1 D.T2B.X1 C.X2B, Z2.T1D.T2B.X1C.X2B, Z3.T1D.T2B.X1C.X2B, Ζ4.Τ1 D.T2B.X1 C.X2B, Ζ5.Τ1 D.T2B.X1 C.X2B, Ζ6.Τ1 D.T2B.X1 C.X2B,
Ζ1 .Τ1 A.T2C.X1 C.X2B, Z2.T1A.T2C.X1C.X2B, Z3.T1A.T2C.X1C.X2B, Ζ4.Τ1 A.T2C.X1C.X2B, Z5.T1A.T2C.X1C.X2B, Z6.T1A.T2C.X1C.X2B, Z1.T1B.T2C.X1C.X2B, Z2.T1B.T2C.X1C.X2B, Z3.T1B.T2C.X1C.X2B, Z4.T1B.T2C.X1C.X2B, Z5.T1B.T2C.X1C.X2B, Z6.T1B.T2C.X1C.X2B, Ζ1 .ΤΙ C.T2C.X1 C.X2B, Z2.T1C.T2C.X1C.X2B, Z3.T1C.T2C.X1C.X2B, Z4.T1C.T2C.X1C.X2B, Z5.T1C.T2C.X1C.X2B, Z6.T1C.T2C.X1C.X2B, Z1.T1D.T2C.X1C.X2B, Z2.T1D.T2C.X1C.X2B, Z3.T1D.T2C.X1C.X2B, Ζ4.Τ1 D.T2C.X1 C.X2B, Z5.T1D.T2C.X1C.X2B, Z6.T1D.T2C.X1C.X2B, Z1.T1A.T2D.X1C.X2B, Z2.T1A.T2D.X1C.X2B, Z3.T1A.T2D.X1C.X2B, Ζ4.Τ1 A.T2D.X1 C.X2B, Z5.T1A.T2D.X1C.X2B, Z6.T1A.T2D.X1C.X2B, Ζ1 .Τ1 B.T2D.X1 C.X2B, Z2.T1B.T2D.X1C.X2B, Z3.T1B.T2D.X1C.X2B, Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 C.X2B, Z5.T1B.T2D.X1C.X2B, Z6.T1B.T2D.X1C.X2B,
Z1.T1C.T2D.X1C.X2B, Z2.T1C.T2D.X1C.X2B, Z3.T1C.T2D.X1C.X2B, Z4.T1C.T2D.X1C.X2B, Z5.T1C.T2D.X1C.X2B, Z6.T1C.T2D.X1C.X2B, Ζ1 .Τ1 D.T2D.X1 C.X2B, Z2.T1D.T2D.X1C.X2B, Z3.T1D.T2D.X1C.X2B, Ζ4.Τ1 D.T2D.X1 C.X2B, Z5.T1D.T2D.X1C.X2B, Z6.T1D.T2D.X1C.X2B, Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 D.X2B, Z2.T1A.T2A.X1D.X2B, Z3.T1A.T2A.X1D.X2B, Ζ4.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 D.X2B, Z5.T1A.T2A.X1D.X2B, Z6.T1A.T2A.X1D.X2B, Ζ1 .Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 D.X2B, Z2.T1B.T2A.X1D.X2B, Z3.T1B.T2A.X1D.X2B, Ζ4.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 D.X2B, Z5.T1B.T2A.X1D.X2B, Z6.T1B.T2A.X1D.X2B, Ζ1 .ΤΙ C.T2A.X1 D.X2B, Z2.T1C.T2A.X1D.X2B, Z3.T1C.T2A.X1D.X2B, Ζ4.Τ1 C.T2A.X1 D.X2B, Z5.T1C.T2A.X1D.X2B, Z6.T1C.T2A.X1D.X2B,
Ζ1 .Τ1 D.T2A.X1 D.X2B, Z2.T1D.T2A.X1D.X2B, Z3.T1D.T2A.X1D.X2B, Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 D.X2B, Z5.T1D.T2A.X1D.X2B, Z6.T1D.T2A.X1D.X2B, Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 D.X2B, Z2.T1A.T2B.X1D.X2B, Z3.T1A.T2B.X1D.X2B, Ζ4.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 D.X2B, Z5.T1A.T2B.X1D.X2B, Z6.T1A.T2B.X1D.X2B, Ζ1 .Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 D.X2B, Z2.T1B.T2B.X1D.X2B, Z3.T1B.T2B.X1D.X2B, Ζ4.Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 D.X2B, Z5.T1B.T2B.X1D.X2B, Z6.T1B.T2B.X1D.X2B, Z1.T1C.T2B.X1D.X2B, Z2.T1C.T2B.X1D.X2B, Z3.T1C.T2B.X1D.X2B, Z4.T1C.T2B.X1D.X2B, Z5.T1C.T2B.X1D.X2B, Z6.T1C.T2B.X1D.X2B, Ζ1 .Τ1 D.T2B.X1 D.X2B, Z2.T1D.T2B.X1D.X2B, Z3.T1D.T2B.X1D.X2B, Ζ4.Τ1 D.T2B.X1 D.X2B, Ζ5.Τ1 D.T2B.X1 D.X2B, Ζ6.Τ1 D.T2B.X1 D.X2B,
Ζ1 .Τ1 A.T2C.X1 D.X2B, Z2.T1A.T2C.X1D.X2B, Z3.T1A.T2C.X1D.X2B, Ζ4.Τ1 A.T2C.X1 D.X2B, Z5.T1A.T2C.X1D.X2B, Z6.T1A.T2C.X1D.X2B, Ζ1 Τ1 B.T2C.X1 D.X2B, Z2.T1B.T2C.X1D.X2B, Z3.T1B.T2C.X1D.X2B, Ζ4.Τ1 B.T2C.X1 D.X2B, Z5.T1B.T2C.X1D.X2B, Z6.T1B.T2C.X1D.X2B, Z1.T1C.T2C.X1D.X2B, Z2.T1C.T2C.X1D.X2B, Z3.T1C.T2C.X1D.X2B, Ζ4.Τ1 C.T2C.X1 D.X2B, Z5.T1C.T2C.X1D.X2B, Z6.T1C.T2C.X1D.X2B, Ζ1Τ1 D.T2C.X1 D.X2B, Z2.T1D.T2C.X1D.X2B, Z3.T1D.T2C.X1D.X2B, Ζ4.Τ1 D.T2C.X1 D.X2B, Z5.T1D.T2C.X1D.X2B, Z6.T1D.T2C.X1D.X2B, Ζ1 .ΤΙ A.T2D.X1 D.X2B, Z2.T1A.T2D.X1D.X2B, Z3.T1A.T2D.X1D.X2B, Ζ4.Τ1 A.T2D.X1 D.X2B, Z5.T1A.T2D.X1D.X2B, Z6.T1A.T2D.X1D.X2B, Ζ1 Τ1 B.T2D.X1 D.X2B, Z2.T1B.T2D.X1D.X2B, Z3.T1B.T2D.X1D.X2B, Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 D.X2B, Ζ5.Τ1 B.T2D.X1 D.X2B, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 D.X2B,
Ζ1 .Τ1 C.T2D.X1 D.X2B, Z2.T1C.T2D.X1D.X2B, Z3.T1CT2D.X1D.X2B, Ζ4.Τ1 C.T2D.X1 D.X2B, Z5.T1C.T2D.X1D.X2B, Z6.T1C.T2D.X1D.X2B, Ζ1 .Τ1 D.T2D.X1 D.X2B, Z2.T1D.T2D.X1D.X2B, Z3.T1D.T2D.X1D.X2B, Ζ4.Τ1 D.T2D.X1 D.X2B, Z5.T1D.T2D.X1D.X2B, Z6.T1D.T2D.X1D.X2B, Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Ε.Χ2Β, Ζ2.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Ε.Χ2Β, Ζ3.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Ε.Χ2Β, Ζ4.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Ε.Χ2Β, Ζ5.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Ε.Χ2Β, Ζ6.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Ε.Χ2Β, Ζ1 .Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 Ε.Χ2Β, Ζ2.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Ε.Χ2Β, Ζ3.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 Ε.Χ2Β, Ζ4.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 Ε.Χ2Β, Ζ5.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Ε.Χ2Β, Ζ6.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Ε.Χ2Β, Ζ1 .Τ1 C.T2A.X1 Ε.Χ2Β, Z2.T1C.T2A.X1E.X2B, Z3.T1C.T2A.X1E.X2B, Ζ4.Τ1 C.T2A.X1 Ε.Χ2Β, Ζ5.Τ1 C.T2A.X1 Ε.Χ2Β, Ζ6.Τ1 C.T2A.X1 Ε.Χ2Β,
Ζ1 .Τ1 D.T2A.X1 Ε.Χ2Β, Z2.T1D.T2A.X1E.X2B, Z3.T1D.T2A.X1E.X2B, Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 Ε.Χ2Β, Z5.T1D.T2A.X1E.X2B, Z6.T1D.T2A.X1E.X2B, Ζ1 Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 Ε.Χ2Β, Ζ2.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Β, Ζ3.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Β, Ζ4.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 Ε.Χ2Β, Ζ5.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Β, Ζ6.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Β, Ζ1 .Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 Ε.Χ2Β, Ζ2.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Β, Ζ3.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Β, Ζ4.Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 Ε.Χ2Β, Ζ5.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Β, Ζ6.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Β, Ζ1 .Τ1 C.T2B.X1 Ε.Χ2Β, Z2.T1C.T2B.X1E.X2B, Ζ3.Τ1 C.T2B.X1 Ε.Χ2Β, Ζ4.Τ1 C.T2B.X1 Ε.Χ2Β, Z5.T1C.T2B.X1E.X2B, Z6.T1C.T2B.X1E.X2B, Ζ1 .Τ1 D.T2B.X1 Ε.Χ2Β, Z2.T1D.T2B.X1E.X2B, Z3.T1D.T2B.X1E.X2B, Ζ4.Τ1 D.T2B.X1 Ε.Χ2Β, Ζ5.Τ1 D.T2B.X1 Ε.Χ2Β, Ζ6.Τ1 D.T2B.X1 Ε.Χ2Β,
Ζ1Τ1 A.T2C.X1 Ε.Χ2Β, Z2.T1A.T2C.X1E.X2B, Z3.T1A.T2C.X1E.X2B, Ζ4.Τ1 A.T2C.X1 Ε.Χ2Β, Z5.T1A.T2C.X1E.X2B, Z6.T1A.T2C.X1E.X2B, Ζ1 .Τ1 B.T2C.X1 Ε.Χ2Β, Z2.T1B.T2C.X1E.X2B, Z3.T1B.T2C.X1E.X2B, Ζ4.Τ1 B.T2C.X1 Ε.Χ2Β, Z5.T1B.T2C.X1E.X2B, Z6.T1B.T2C.X1E.X2B, Ζ1 Τ1 C.T2C.X1 Ε.Χ2Β, Z2.T1C.T2C.X1E.X2B, Z3.T1C.T2C.X1E.X2B, Ζ4.Τ1 C.T2C.X1 Ε.Χ2Β, Z5.T1C.T2C.X1E.X2B, Z6.T1C.T2C.X1E.X2B, Z1.T1D.T2C.X1E.X2B, Z2.T1D.T2C.X1E.X2B, Z3.T1D.T2C.X1E.X2B, Ζ4.Τ1 D.T2C.X1 Ε.Χ2Β Ζ1 .ΤΙ A.T2D.X1 Ε.Χ2Β Ζ4.Τ1 A.T2D.X1 Ε.Χ2Β Ζ1 .Τ1 B.T2D.X1 Ε.Χ2Β Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 Ε.Χ2Β Ζ1 .Τ1 C.T2D.X1 Ε.Χ2Β Ζ4.Τ1 C.T2D.X1 Ε.Χ2Β Ζ1 .Τ1 D.T2D.X1 Ε.Χ2Β Ζ4.Τ1 D.T2D.X1 Ε.Χ2Β Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 A.X2C Z4.T1A.T2A.X1A.X2C Ζ1 T1B.T2A.X1A.X2C Ζ4.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 A.X2C Ζ1 .Τ1 C.T2A.X1 A.X2C Ζ4.Τ1 C.T2A.X1 A.X2C Ζ1 .Τ1 D.T2A.X1 A.X2C Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 A.X2C Z1.T1A.T2B.X1A.X2C Z4.T1A.T2B.X1A.X2C Ζ1 .Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 A.X2C Ζ4.Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 A.X2C Ζ1 .ΤΙ C.T2B.X1 A.X2C Ζ4.Τ1 C.T2B.X1 A.X2C Ζ1 .ΤΙ D.T2B.X1 A.X2C Ζ4.Τ1 D.T2B.X1 A.X2C Z1.T1A.T2C.X1A.X2C Z4.T1A.T2C.X1A.X2C Ζ1 Τ1 B.T2C.X1 A.X2C Ζ4.Τ1 B.T2C.X1 A.X2C Z1.T1C.T2C.X1A.X2C Z4.T1C.T2C.X1A.X2C Ζ1 .Τ1 D.T2C.X1 A.X2C
Ζ5.Τ1 D.T2C.X1 Ε.Χ2Β, Ζ6.Τ1 D.T2C.X1 Ε.Χ2Β,
Ζ2.Τ1 A.T2D.X1 Ε.Χ2Β, Ζ3.Τ1 A.T2D.X1 Ε.Χ2Β, Ζ5.Τ1 A.T2D.X1 Ε.Χ2Β, Ζ6.Τ1 A.T2D.X1 Ε.Χ2Β,
Ζ2.Τ1 B.T2D.X1 Ε.Χ2Β, Ζ3.Τ1 B.T2D.X1 Ε.Χ2Β, Ζ5.Τ1 B.T2D.X1 Ε.Χ2Β, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 Ε.Χ2Β,
Ζ2.Τ1 C.T2D.X1 Ε.Χ2Β, Ζ3.Τ1 C.T2D.X1 Ε.Χ2Β, Ζ5.Τ1 C.T2D.X1 Ε.Χ2Β, Ζ6.Τ1 C.T2D.X1 Ε.Χ2Β,
Ζ2.Τ1 D.T2D.X1 Ε.Χ2Β, Ζ3.Τ1 D.T2D.X1 Ε.Χ2Β, Ζ5.Τ1 D.T2D.X1 Ε.Χ2Β, Ζ6.Τ1 D.T2D.X1 Ε.Χ2Β,
Z2.T1A.T2A.X1A.X2C, Z3.T1A.T2A.X1A.X2C, Z5.T1A.T2A.X1A.X2C, Z6.T1A.T2A.X1A.X2C,
Ζ2.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 A.X2C, Ζ3.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 A.X2C, Ζ5.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 A.X2C, Z6.T1B.T2A.X1A.X2C,
Ζ2.Τ1 C.T2A.X1 A.X2C, Ζ3.Τ1 C.T2A.X1 A.X2C, Ζ5.Τ1 C.T2A.X1 A.X2C, Ζ6.Τ1 C.T2A.X1 A.X2C,
Ζ2.Τ1 D.T2A.X1 A.X2C, Ζ3.Τ1 D.T2A.X1 A.X2C, Ζ5.Τ1 D.T2A.X1 A.X2C, Ζ6.Τ1 D.T2A.X1 A.X2C,
Z2.T1A.T2B.X1A.X2C, Z3.T1A.T2B.X1A.X2C, Z5.T1A.T2B.X1A.X2C, Z6.T1A.T2B.X1A.X2C,
Ζ2.Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 A.X2C, Ζ3.Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 A.X2C, Ζ5.Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 A.X2C, Ζ6.Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 A.X2C,
Ζ2.Τ1 C.T2B.X1 A.X2C, Ζ3.Τ1 C.T2B.X1 A.X2C, Z5.T1C.T2B.X1A.X2C, Z6.T1C.T2B.X1A.X2C,
Ζ2.Τ1 D.T2B.X1 A.X2C, Ζ3.Τ1 D.T2B.X1 A.X2C, Ζ5.Τ1 D.T2B.X1 A.X2C, Ζ6.Τ1 D.T2B.X1 A.X2C,
Z2.T1A.T2C.X1A.X2C, Z3.T1A.T2C.X1A.X2C, Z5.T1A.T2C.X1A.X2C, Z6.T1A.T2C.X1A.X2C,
Ζ2.Τ1 B.T2C.X1 A.X2C, Ζ3.Τ1 B.T2C.X1 A.X2C, Ζ5.Τ1 B.T2C.X1 A.X2C, Ζ6.Τ1 B.T2C.X1 A.X2C,
Z2.T1C.T2C.X1A.X2C, Z3.T1C.T2C.X1A.X2C, Z5.T1C.T2C.X1A.X2C, Z6.T1C.T2C.X1A.X2C,
Ζ2.Τ1 D.T2C.X1 A.X2C, Ζ3.Τ1 D.T2C.X1 A.X2C, Ζ4.Τ1 D.T2C.X1 A.X2C, Z5.T1D.T2C.X1A.X2C, Z6.T1D.T2C.X1A.X2C, Z1.T1A.T2D.X1A.X2C, Z2.T1A.T2D.X1A.X2C, Z3.T1A.T2D.X1A.X2C, Z4.T1A.T2D.X1A.X2C, Z5.T1A.T2D.X1A.X2C, Z6.T1A.T2D.X1A.X2C, Ζ1 .Τ1 B.T2D.X1 A.X2C, Z2.T1B.T2D.X1A.X2C, Z3.T1B.T2D.X1A.X2C, Ζ4.Τ1 B.T2D.X1A.X2C, Ζ5.Τ1 B.T2D.X1 A.X2C, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 A.X2C,
Ζ1 .Τ1 C.T2D.X1 A.X2C, Z2.T1C.T2D.X1A.X2C, Z3.T1C.T2D.X1A.X2C, Ζ4.Τ1 C.T2D.X1 A.X2C, Z5.T1C.T2D.X1A.X2C, Z6.T1C.T2D.X1A.X2C, Ζ1 .Τ1 D.T2D.X1 A.X2C, Z2.T1D.T2D.X1A.X2C, Z3.T1D.T2D.X1A.X2C, Ζ4.Τ1 D.T2D.X1 A.X2C, Z5.T1D.T2D.X1A.X2C, Z6.T1D.T2D.X1A.X2C, Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 B.X2C, Z2.T1A.T2A.X1B.X2C, Z3.T1A.T2A.X1B.X2C, Ζ4.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 B.X2C, Ζ5.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 B.X2C, Z6.T1A.T2A.X1B.X2C, Ζ1 .Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 B.X2C, Z2.T1B.T2A.X1B.X2C, Z3.T1B.T2A.X1B.X2C, Ζ4.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 B.X2C, Z5.T1B.T2A.X1B.X2C, Z6.T1B.T2A.X1B.X2C, Ζ1 .Τ1 C.T2A.X1 B.X2C, Z2.T1C.T2A.X1B.X2C, Z3.T1C.T2A.X1B.X2C, Ζ4.Τ1 C.T2A.X1 B.X2C, Ζ5.Τ1 C.T2A.X1 B.X2C, Ζ6.Τ1 C.T2A.X1 B.X2C,
Ζ1 Τ1 D.T2A.X1 B.X2C, Z2.T1D.T2A.X1B.X2C, Ζ3.Τ1 D.T2A.X1 B.X2C, Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 B.X2C, Z5.T1D.T2A.X1B.X2C, Z6.T1D.T2A.X1B.X2C, Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 B.X2C, Z2.T1A.T2B.X1B.X2C, Z3.T1A.T2B.X1B.X2C, Ζ4.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 B.X2C, Z5.T1A.T2B.X1B.X2C, Z6.T1A.T2B.X1B.X2C, Ζ1Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 B.X2C, Z2.T1B.T2B.X1B.X2C, Z3.T1B.T2B.X1B.X2C, Ζ4.Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 B.X2C, Z5.T1B.T2B.X1B.X2C, Z6.T1B.T2B.X1B.X2C, Ζ1 T1C.T2B.X1B.X2C, Z2.T1C.T2B.X1B.X2C, Z3.T1C.T2B.X1B.X2C, Ζ4.Τ1 C.T2B.X1 B.X2C, Z5.T1C.T2B.X1B.X2C, Z6.T1C.T2B.X1B.X2C, Ζ1 .ΤΙ D.T2B.X1 B.X2C, Z2.T1D.T2B.X1B.X2C, Z3.T1D.T2B.X1B.X2C, Ζ4.Τ1 D.T2B.X1 B.X2C, Ζ5.Τ1 D.T2B.X1 B.X2C, Ζ6.Τ1 D.T2B.X1 B.X2C,
Ζ1 .Τ1 A.T2C.X1 B.X2C, Z2.T1A.T2C.X1B.X2C, Z3.T1A.T2C.X1B.X2C, Ζ4.Τ1 A.T2C.X1 B.X2C, Z5.T1A.T2C.X1B.X2C, Z6.T1A.T2C.X1B.X2C, Ζ1 .Τ1 B.T2C.X1 B.X2C, Z2.T1B.T2C.X1B.X2C, Z3.T1B.T2C.X1B.X2C, Ζ4.Τ1 B.T2C.X1 B.X2C, Z5.T1B.T2C.X1B.X2C, Z6.T1B.T2C.X1B.X2C, Ζ1Τ1 C.T2C.X1 B.X2C, Z2.T1C.T2C.X1B.X2C, Z3.T1C.T2C.X1B.X2C, Ζ4.Τ1 C.T2C.X1 B.X2C, Ζ5.Τ1 C.T2C.X1 B.X2C, Z6.T1C.T2C.X1B.X2C, Ζ1 Τ1 D.T2C.X1 B.X2C, Z2.T1D.T2C.X1B.X2C, Z3.T1D.T2C.X1B.X2C, Ζ4.Τ1 D.T2C.X1 B.X2C Ζ1 .Τ1 A.T2D.X1 B.X2C Ζ4.Τ1 A.T2D.X1 B.X2C Ζ1 .Τ1 B.T2D.X1 B.X2C Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 B.X2C Ζ1 .Τ1 C.T2D.X1 B.X2C Ζ4.Τ1 C.T2D.X1 B.X2C Ζ1 .Τ1 D.T2D.X1 B.X2C Ζ4.Τ1 D.T2D.X1 B.X2C Z1.T1A.T2A.X1C.X2C Z4.T1A.T2A.X1C.X2C Ζ1 .Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 C.X2C Ζ4.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 C.X2C Ζ1 .Τ1 C.T2A.X1 C.X2C Z4.T1C.T2A.X1C.X2C Ζ1 .Τ1 D.T2A.X1 C.X2C Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 C.X2C Z1.T1A.T2B.X1C.X2C Z4.T1A.T2B.X1C.X2C Z1.T1B.T2B.X1C.X2C Ζ4.Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 C.X2C Z1.T1C.T2B.X1C.X2C Z4.T1C.T2B.X1C.X2C Ζ1 .Τ1 D.T2B.X1 C.X2C Ζ4.Τ1 D.T2B.X1 C.X2C Z1.T1A.T2C.X1C.X2C Z4.T1A.T2C.X1C.X2C Z1.T1B.T2C.X1C.X2C Ζ4.Τ1 B.T2C.X1 C.X2C Z1.T1C.T2C.X1C.X2C Ζ4.Τ1 C.T2C.X1 C.X2C Ζ1 .ΤΙ D.T2C.X1 C.X2C
Ζ5.Τ1 D.T2C.X1 B.X2C, Ζ6.Τ1 D.T2C.X1 B.X2C,
Ζ2.Τ1 A.T2D.X1 B.X2C, Ζ3.Τ1 A.T2D.X1 B.X2C, Z5.T1A.T2D.X1 B.X2C, Ζ6.Τ1 A.T2D.X1 B.X2C,
Ζ2.Τ1 B.T2D.X1 B.X2C, Ζ3.Τ1 B.T2D.X1 B.X2C, Ζ5.Τ1 B.T2D.X1 B.X2C, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 B.X2C,
Ζ2.Τ1 C.T2D.X1 B.X2C, Ζ3.Τ1 C.T2D.X1 B.X2C, Ζ5.Τ1 C.T2D.X1 B.X2C, Ζ6.Τ1 C.T2D.X1 B.X2C,
Ζ2.Τ1 D.T2D.X1 B.X2C, Ζ3.Τ1 D.T2D.X1 B.X2C, Ζ5.Τ1 D.T2D.X1 B.X2C, Ζ6.Τ1 D.T2D.X1 B.X2C,
Ζ2.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 C.X2C, Ζ3.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 C.X2C, Ζ5.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 C.X2C, Ζ6.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 C.X2C,
Ζ2.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 C.X2C, Ζ3.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 C.X2C, Ζ5.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 C.X2C, Ζ6.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 C.X2C,
Ζ2.Τ1 C.T2A.X1 C.X2C, Ζ3.Τ1 C.T2A.X1 C.X2C, Ζ5.Τ1 C.T2A.X1 C.X2C, Ζ6.Τ1 C.T2A.X1 C.X2C,
Ζ2.Τ1 D.T2A.X1 C.X2C, Ζ3.Τ1 D.T2A.X1 C.X2C, Ζ5.Τ1 D.T2A.X1 C.X2C, Ζ6.Τ1 D.T2A.X1 C.X2C,
Ζ2.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 C.X2C, Z3.T1A.T2B.X1C.X2C, Ζ5.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 C.X2C, Ζ6.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 C.X2C,
Ζ2.Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 C.X2C, Ζ3.Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 C.X2C, Z5.T1B.T2B.X1C.X2C, Z6.T1B.T2B.X1C.X2C,
Ζ2.Τ1 C.T2B.X1 C.X2C, Ζ3.Τ1 C.T2B.X1 C.X2C, Z5.T1C.T2B.X1C.X2C, Z6.T1C.T2B.X1C.X2C,
Ζ2.Τ1 D.T2B.X1 C.X2C, Ζ3.Τ1 D.T2B.X1 C.X2C, Ζ5.Τ1 D.T2B.X1 C.X2C, Ζ6.Τ1 D.T2B.X1 C.X2C,
Ζ2.Τ1 A.T2C.X1 C.X2C, Ζ3.Τ1 A.T2C.X1 C.X2C, Ζ5.Τ1 A.T2C.X1 C.X2C, Ζ6.Τ1 A.T2C.X1 C.X2C,
Ζ2.Τ1 B.T2C.X1 C.X2C, Ζ3.Τ1 B.T2C.X1 C.X2C, Z5.T1B.T2C.X1C.X2C, Z6.T1B.T2C.X1C.X2C,
Z2.T1C.T2C.X1C.X2C, Z3.T1C.T2C.X1C.X2C, Ζ5.Τ1 C.T2C.X1 C.X2C, Ζ6.Τ1 C.T2C.X1 C.X2C,
Ζ2.Τ1 D.T2C.X1 C.X2C, Ζ3.Τ1 D.T2C.X1 C.X2C, Z4.T1D.T2C.X1C.X2C Ζ1 .Τ1 A.T2D.X1 C.X2C Z4.T1A.T2D.X1C.X2C Ζ1 .Τ1 B.T2D.X1 C.X2C Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 C.X2C Z1.T1C.T2D.X1C.X2C Z4.T1C.T2D.X1C.X2C Z1.T1D.T2D.X1C.X2C Z4.T1D.T2D.X1C.X2C Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 D.X2C Ζ4.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 D.X2C Ζ1 .Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 D.X2C Ζ4.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 D.X2C Ζ1 .Τ1 C.T2A.X1 D.X2C Ζ4.Τ1 C.T2A.X1 D.X2C Ζ1 Τ1 D.T2A.X1 D.X2C Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 D.X2C Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 D.X2C Ζ4.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 D.X2C Ζ1 .Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 D.X2C Ζ4.Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 D.X2C Ζ1 .Τ1 C.T2B.X1 D.X2C Ζ4.Τ1 C.T2B.X1 D.X2C Ζ1 Τ1 D.T2B.X1 D.X2C Ζ4.Τ1 D.T2B.X1 D.X2C Ζ1 Τ1 A.T2C.X1 D.X2C Ζ4.Τ1 A.T2C.X1 D.X2C Ζ1 .Τ1 B.T2C.X1 D.X2C Ζ4.Τ1 B.T2C.X1 D.X2C Ζ1 .Τ1 C.T2C.X1 D.X2C Ζ4.Τ1 C.T2C.X1 D.X2C Ζ1 .Τ1 D.T2C.X1 D.X2C
Ζ5.Τ1 D.T2C.X1 C.X2C, Ζ6.Τ1 D.T2C.X1 C.X2C,
Ζ2.Τ1 A.T2D.X1 C.X2C, Ζ3.Τ1 A.T2D.X1 C.X2C, Ζ5.Τ1 A.T2D.X1 C.X2C, Ζ6.Τ1 A.T2D.X1 C.X2C,
Ζ2.Τ1 B.T2D.X1 C.X2C, Ζ3.Τ1 B.T2D.X1 C.X2C, Ζ5.Τ1 B.T2D.X1 C.X2C, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 C.X2C,
Ζ2.Τ1 C.T2D.X1 C.X2C, Z3.T1C.T2D.X1C.X2C, Ζ5.Τ1 C.T2D.X1 C.X2C, Ζ6.Τ1 C.T2D.X1 C.X2C,
Ζ2.Τ1 D.T2D.X1C.X2C, Ζ3.Τ1 D.T2D.X1 C.X2C, Z5.T1D.T2D.X1C.X2C, Z6.T1D.T2D.X1C.X2C,
Ζ2.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 D.X2C, Ζ3.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 D.X2C, Ζ5.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 D.X2C, Ζ6.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 D.X2C,
Ζ2.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 D.X2C, Ζ3.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 D.X2C, Ζ5.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 D.X2C, Ζ6.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 D.X2C,
Ζ2.Τ1 C.T2A.X1 D.X2C, Ζ3.Τ1 C.T2A.X1 D.X2C, Ζ5.Τ1 C.T2A.X1 D.X2C, Ζ6.Τ1 C.T2A.X1 D.X2C,
Ζ2.Τ1 D.T2A.X1 D.X2C, Ζ3.Τ1 D.T2A.X1 D.X2C, Ζ5.Τ1 D.T2A.X1 D.X2C, Ζ6.Τ1 D.T2A.X1 D.X2C,
Ζ2.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 D.X2C, Ζ3.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 D.X2C, Ζ5.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 D.X2C, Ζ6.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 D.X2C,
Ζ2.Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 D.X2C, Ζ3.Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 D.X2C, Ζ5.Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 D.X2C, Ζ6.Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 D.X2C,
Ζ2.Τ1 C.T2B.X1 D.X2C, Ζ3.Τ1 C.T2B.X1 D.X2C, Ζ5.Τ1 C.T2B.X1 D.X2C, Z6.T1C.T2B.X1 D.X2C,
Ζ2.Τ1 D.T2B.X1 D.X2C, Ζ3.Τ1 D.T2B.X1 D.X2C, Ζ5.Τ1 D.T2B.X1 D.X2C, Ζ6.Τ1 D.T2B.X1 D.X2C,
Ζ2.Τ1 A.T2C.X1 D.X2C, Ζ3.Τ1 A.T2C.X1 D.X2C, Ζ5.Τ1 A.T2C.X1 D.X2C, Ζ6.Τ1 A.T2C.X1 D.X2C,
Ζ2.Τ1 B.T2C.X1 D.X2C, Ζ3.Τ1 B.T2C.X1 D.X2C, Ζ5.Τ1 B.T2C.X1 D.X2C, Ζ6.Τ1 B.T2C.X1 D.X2C,
Ζ2.Τ1 C.T2C.X1 D.X2C, Ζ3.Τ1 C.T2C.X1 D.X2C, Ζ5.Τ1 C.T2C.X1 D.X2C, Ζ6.Τ1 C.T2C.X1 D.X2C,
Ζ2.Τ1 D.T2C.X1 D.X2C, Ζ3.Τ1 D.T2C.X1 D.X2C, Ζ4.Τ1 D.T2C.X1 D.X2C, Z5.T1D.T2C.X1D.X2C, Z6.T1D.T2C.X1D.X2C, Ζ1 .ΤΙ A.T2D.X1 D.X2C, Z2.T1A.T2D.X1D.X2C, Z3.T1A.T2D.X1D.X2C, Ζ4.Τ1 A.T2D.X1 D.X2C, Z5.T1A.T2D.X1D.X2C, Z6.T1A.T2D.X1D.X2C, Z1.T1B.T2D.X1D.X2C, Z2.T1B.T2D.X1D.X2C, Z3.T1B.T2D.X1D.X2C, Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 D.X2C, Ζ5.Τ1 B.T2D.X1 D.X2C, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 D.X2C,
Ζ1 .Τ1 C.T2D.X1 D.X2C, Z2.T1C.T2D.X1D.X2C, Z3.T1C.T2D.X1D.X2C, Ζ4.Τ1 C.T2D.X1 D.X2C, Z5.T1C.T2D.X1D.X2C, Ζ6.Τ1 C.T2D.X1 D.X2C, Ζ1 .Τ1 D.T2D.X1 D.X2C, Z2.T1D.T2D.X1D.X2C, Z3.T1D.T2D.X1D.X2C, Ζ4.Τ1 D.T2D.X1 D.X2C, Z5.T1D.T2D.X1D.X2C, Z6.T1D.T2D.X1D.X2C, Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 E.X2C, Z2.T1A.T2A.X1E.X2C, Z3.T1A.T2A.X1E.X2C, Z4.T1A.T2A.X1E.X2C, Z5.T1A.T2A.X1E.X2C, Z6.T1A.T2A.X1E.X2C, Ζ1 .Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 E.X2C, Z2.T1B.T2A.X1E.X2C, Z3.T1B.T2A.X1E.X2C, Ζ4.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 E.X2C, Z5.T1B.T2A.X1E.X2C, Z6.T1B.T2A.X1E.X2C, Ζ1 Τ1 C.T2A.X1 E.X2C, Z2.T1C.T2A.X1E.X2C, Z3.T1C.T2A.X1E.X2C, Ζ4.Τ1 C.T2A.X1 E.X2C, Ζ5.Τ1 C.T2A.X1 E.X2C, Ζ6.Τ1 C.T2A.X1 E.X2C,
Ζ1 .ΤΙ D.T2A.X1 E.X2C, Z2.T1D.T2A.X1E.X2C, Z3.T1D.T2A.X1E.X2C, Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 E.X2C, Z5.T1D.T2A.X1E.X2C, Z6.T1D.T2A.X1E.X2C, Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 E.X2C, Z2.T1A.T2B.X1E.X2C, Z3.T1A.T2B.X1E.X2C, Ζ4.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 E.X2C, Z5.T1A.T2B.X1E.X2C, Z6.T1A.T2B.X1E.X2C, Ζ1 .Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 E.X2C, Z2.T1B.T2B.X1E.X2C, Z3.T1B.T2B.X1E.X2C, Ζ4.Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 E.X2C, Z5.T1B.T2B.X1E.X2C, Z6.T1B.T2B.X1E.X2C, Ζ1 .Τ1 C.T2B.X1 E.X2C, Z2.T1C.T2B.X1E.X2C, Z3.T1C.T2B.X1E.X2C, Ζ4.Τ1 C.T2B.X1 E.X2C, Z5.T1C.T2B.X1E.X2C, Z6.T1C.T2B.X1E.X2C, Ζ1 .Τ1 D.T2B.X1 E.X2C, Z2.T1D.T2B.X1E.X2C, Z3.T1D.T2B.X1E.X2C, Ζ4.Τ1 D.T2B.X1 E.X2C, Ζ5.Τ1 D.T2B.X1 E.X2C, Ζ6.Τ1 D.T2B.X1 E.X2C,
Ζ1 Τ1 A.T2C.X1 E.X2C, Z2.T1A.T2C.X1E.X2C, Z3.T1A.T2C.X1E.X2C, Ζ4.Τ1 A.T2C.X1 E.X2C, Ζ5.Τ1 A.T2C.X1 E.X2C, Z6.T1A.T2C.X1E.X2C, Ζ1 .ΤΙ B.T2C.X1 E.X2C, Z2.T1B.T2C.X1E.X2C, Z3.T1B.T2C.X1E.X2C, Ζ4.Τ1 B.T2C.X1 E.X2C, Z5.T1B.T2C.X1E.X2C, Z6.T1B.T2C.X1E.X2C, Z1.T1C.T2C.X1E.X2C, Z2.T1C.T2C.X1E.X2C, Z3.T1C.T2C.X1E.X2C, Ζ4.Τ1 C.T2C.X1 E.X2C, Z5.T1C.T2C.X1E.X2C, Z6.T1C.T2C.X1E.X2C, Ζ1 .ΤΙ D.T2C.X1 E.X2C, Z2.T1D.T2C.X1E.X2C, Z3.T1D.T2C.X1E.X2C, Ζ4.Τ1 D.T2C.X1 E.X2C, Z5.T1D.T2C.X1E.X2C, Z6.T1D.T2C.X1E.X2C, Ζ1 .ΤΙ A.T2D.X1 E.X2C, Z2.T1A.T2D.X1E.X2C, Z3.T1A.T2D.X1E.X2C, Ζ4.Τ1 A.T2D.X1 E.X2C, Z5.T1A.T2D.X1E.X2C, Z6.T1A.T2D.X1E.X2C, Ζ1 Τ1 B.T2D.X1 E.X2C, Z2.T1B.T2D.X1E.X2C, Z3.T1B.T2D.X1E.X2C, Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 E.X2C, Ζ5.Τ1 B.T2D.X1 E.X2C, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 E.X2C,
Z1.T1C.T2D.X1E.X2C, Z2.T1C.T2D.X1E.X2C, Z3.T1C.T2D.X1E.X2C, Ζ4.Τ1 C.T2D.X1 E.X2C, Z5.T1C.T2D.X1E.X2C, Z6.T1C.T2D.X1E.X2C, Ζ1 .Τ1 D.T2D.X1 E.X2C, Z2.T1D.T2D.X1E.X2C, Z3.T1D.T2D.X1E.X2C, Ζ4.Τ1 D.T2D.X1 E.X2C, Z5.T1D.T2D.X1E.X2C, Z6.T1D.T2D.X1E.X2C, Z1.T1A.T2A.X1A.X2D, Z2.T1A.T2A.X1A.X2D, Z3.T1A.T2A.X1A.X2D, Z4.T1A.T2A.X1A.X2D, Z5.T1A.T2A.X1A.X2D, Z6.T1A.T2A.X1A.X2D, Ζ1 .Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 A.X2D, Z2.T1B.T2A.X1A.X2D, Z3.T1B.T2A.X1A.X2D, Ζ4.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 A.X2D, Z5.T1B.T2A.X1A.X2D, Z6.T1B.T2A.X1A.X2D, Ζ1 .Τ1 C.T2A.X1 A.X2D, Z2.T1C.T2A.X1A.X2D, Z3.T1C.T2A.X1A.X2D, Ζ4.Τ1 C.T2A.X1 A.X2D, Z5.T1C.T2A.X1A.X2D, Z6.T1C.T2A.X1A.X2D,
Ζ1 Τ1 D.T2A.X1 A.X2D, Z2.T1D.T2A.X1A.X2D, Z3.T1D.T2A.X1A.X2D, Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 A.X2D, Z5.T1D.T2A.X1A.X2D, Z6.T1D.T2A.X1A.X2D, Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 A.X2D, Z2.T1A.T2B.X1A.X2D, Z3.T1A.T2B.X1A.X2D, Z4.T1A.T2B.X1A.X2D, Z5.T1A.T2B.X1A.X2D, Z6.T1A.T2B.X1A.X2D, Ζ1 .ΤΙ Β.Τ2Β.Χ1 A.X2D, Ζ2.Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 A.X2D, Ζ3.Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 A.X2D, Ζ4.Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 A.X2D, Z5.T1B.T2B.X1A.X2D, Z6.T1B.T2B.X1A.X2D, Z1.T1C.T2B.X1A.X2D, Z2.T1C.T2B.X1A.X2D, Z3.T1C.T2B.X1A.X2D, Ζ4.Τ1 C.T2B.X1 A.X2D, Z5.T1C.T2B.X1A.X2D, Z6.T1C.T2B.X1A.X2D, Ζ1 .ΤΙ D.T2B.X1 A.X2D, Z2.T1D.T2B.X1A.X2D, Z3.T1D.T2B.X1A.X2D, Ζ4.Τ1 D.T2B.X1 A.X2D, Ζ5.Τ1 D.T2B.X1 A.X2D, Ζ6.Τ1 D.T2B.X1 A.X2D,
Z1.T1A.T2C.X1A.X2D, Z2.T1A.T2C.X1A.X2D, Z3.T1A.T2C.X1A.X2D, Ζ4.Τ1 A.T2C.X1A.X2D, Z5.T1A.T2C.X1A.X2D, Z6.T1A.T2C.X1A.X2D, Ζ1Τ1 B.T2C.X1 A.X2D, Z2.T1B.T2C.X1A.X2D, Z3.T1B.T2C.X1A.X2D, Ζ4.Τ1 B.T2C.X1 A.X2D, Z5.T1B.T2C.X1A.X2D, Z6.T1B.T2C.X1A.X2D, Ζ1Τ1 C.T2C.X1 A.X2D, Z2.T1C.T2C.X1A.X2D, Z3.T1C.T2C.X1A.X2D, Z4.T1C.T2C.X1A.X2D, Z5.T1C.T2C.X1A.X2D, Z6.T1C.T2C.X1A.X2D, Ζ1 .Τ1 D.T2C.X1 A.X2D, Z2.T1D.T2C.X1A.X2D, Z3.T1D.T2C.X1A.X2D, Ζ4.Τ1 D.T2C.X1 A.X2D, Z5.T1D.T2C.X1A.X2D, Z6.T1D.T2C.X1A.X2D, Ζ1 .ΤΙ A.T2D.X1 A.X2D, Z2.T1A.T2D.X1A.X2D, Z3.T1A.T2D.X1A.X2D, Z4.T1A.T2D.X1A.X2D, Z5.T1A.T2D.X1A.X2D, Z6.T1A.T2D.X1A.X2D, Ζ1 .Τ1 B.T2D.X1 A.X2D, Z2.T1B.T2D.X1A.X2D, Z3.T1B.T2D.X1A.X2D, Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 A.X2D, Ζ5.Τ1 B.T2D.X1 A.X2D, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 A.X2D,
Ζ1 .Τ1 C.T2D.X1 A.X2D, Z2.T1C.T2D.X1A.X2D, Z3.T1C.T2D.X1A.X2D, Z4.T1C.T2D.X1A.X2D, Z5.T1C.T2D.X1A.X2D, Z6.T1C.T2D.X1A.X2D, Ζ1 .Τ1 D.T2D.X1 A.X2D, Z2.T1D.T2D.X1A.X2D, Z3.T1D.T2D.X1A.X2D, Ζ4.Τ1 D.T2D.X1 A.X2D, Z5.T1D.T2D.X1A.X2D, Z6.T1D.T2D.X1A.X2D, Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 B.X2D, Z2.T1A.T2A.X1B.X2D, Z3.T1A.T2A.X1B.X2D, Ζ4.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 B.X2D, Z5.T1A.T2A.X1B.X2D, Ζ6.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 B.X2D, Ζ1 .Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 B.X2D, Z2.T1B.T2A.X1B.X2D, Z3.T1B.T2A.X1B.X2D, Ζ4.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 B.X2D, Z5.T1B.T2A.X1B.X2D, Z6.T1B.T2A.X1B.X2D, Ζ1 .Τ1 C.T2A.X1 B.X2D, Z2.T1C.T2A.X1B.X2D, Z3.T1C.T2A.X1B.X2D, Ζ4.Τ1 C.T2A.X1 B.X2D, Ζ5.Τ1 C.T2A.X1 B.X2D, Ζ6.Τ1 C.T2A.X1 B.X2D,
Ζ1 .Τ1 D.T2A.X1 B.X2D, Z2.T1D.T2A.X1B.X2D, Z3.T1D.T2A.X1B.X2D, Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 B.X2D, Z5.T1D.T2A.X1B.X2D, Ζ6.Τ1 D.T2A.X1 B.X2D, Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 B.X2D, Z2.T1A.T2B.X1B.X2D, Z3.T1A.T2B.X1B.X2D, Ζ4.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 B.X2D, Z5.T1A.T2B.X1B.X2D, Z6.T1A.T2B.X1B.X2D, Ζ1 .Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 B.X2D, Z2.T1B.T2B.X1B.X2D, Z3.T1B.T2B.X1B.X2D, Ζ4.Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 B.X2D, Z5.T1B.T2B.X1B.X2D, Z6.T1B.T2B.X1B.X2D, Ζ1 T1C.T2B.X1B.X2D, Z2.T1C.T2B.X1B.X2D, Z3.T1C.T2B.X1B.X2D, Ζ4.Τ1 C.T2B.X1 B.X2D, Z5.T1C.T2B.X1B.X2D, Z6.T1C.T2B.X1B.X2D, Ζ1Τ1 D.T2B.X1 B.X2D, Z2.T1D.T2B.X1B.X2D, Ζ3.Τ1 D.T2B.X1 B.X2D, Ζ4.Τ1 D.T2B.X1 B.X2D, Ζ5.Τ1 D.T2B.X1 B.X2D, Ζ6.Τ1 D.T2B.X1 B.X2D,
Ζ1 .Τ1 A.T2C.X1 B.X2D, Z2.T1A.T2C.X1 B.X2D, Z3.T1A.T2C.X1B.X2D, Ζ4.Τ1 A.T2C.X1 B.X2D, Z5.T1A.T2C.X1B.X2D, Z6.T1A.T2C.X1B.X2D, Ζ1 .Τ1 B.T2C.X1 B.X2D, Z2.T1B.T2C.X1B.X2D, Z3.T1B.T2C.X1B.X2D, Ζ4.Τ1 B.T2C.X1 B.X2D, Z5.T1B.T2C.X1B.X2D, Z6.T1B.T2C.X1B.X2D, Z1.T1C.T2C.X1B.X2D, Z2.T1C.T2C.X1B.X2D, Z3.T1C.T2C.X1B.X2D, Ζ4.Τ1 C.T2C.X1 B.X2D, Z5.T1C.T2C.X1 B.X2D, Z6.T1C.T2C.X1B.X2D, Ζ1 .ΤΙ D.T2C.X1 B.X2D, Z2.T1D.T2C.X1B.X2D, Z3.T1D.T2C.X1B.X2D, Ζ4.Τ1 D.T2C.X1 B.X2D, Z5.T1D.T2C.X1B.X2D, Z6.T1D.T2C.X1B.X2D, Ζ1Τ1 A.T2D.X1 B.X2D, Z2.T1A.T2D.X1B.X2D, Z3.T1A.T2D.X1B.X2D, Ζ4.Τ1 A.T2D.X1 B.X2D, Z5.T1A.T2D.X1B.X2D, Z6.T1A.T2D.X1B.X2D, Ζ1 .Τ1 B.T2D.X1 B.X2D, Z2.T1B.T2D.X1B.X2D, Z3.T1B.T2D.X1B.X2D, Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 B.X2D, Ζ5.Τ1 B.T2D.X1 B.X2D, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 B.X2D,
Ζ1 .Τ1 C.T2D.X1 B.X2D, Z2.T1C.T2D.X1B.X2D, Z3.T1C.T2D.X1B.X2D, Ζ4.Τ1 C.T2D.X1 B.X2D, Z5.T1C.T2D.X1B.X2D, Z6.T1C.T2D.X1B.X2D, Ζ1 .Τ1 D.T2D.X1 B.X2D, Z2.T1D.T2D.X1B.X2D, Z3.T1D.T2D.X1B.X2D, Ζ4.Τ1 D.T2D.X1 B.X2D, Z5.T1D.T2D.X1B.X2D, Z6.T1D.T2D.X1B.X2D, Z1.T1A.T2A.X1C.X2D, Z2.T1A.T2A.X1C.X2D, Z3.T1A.T2A.X1C.X2D, Z4.T1A.T2A.X1C.X2D, Z5.T1A.T2A.X1C.X2D, Z6.T1A.T2A.X1C.X2D, Ζ1 .Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 C.X2D, Z2.T1B.T2A.X1C.X2D, Z3.T1B.T2A.X1C.X2D, Ζ4.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 C.X2D, Z5.T1B.T2A.X1C.X2D, Z6.T1B.T2A.X1C.X2D, Ζ1 .Τ1 C.T2A.X1 C.X2D, Z2.T1C.T2A.X1C.X2D, Z3.T1C.T2A.X1C.X2D, Ζ4.Τ1 C.T2A.X1 C.X2D, Z5.T1C.T2A.X1C.X2D, Z6.T1C.T2A.X1C.X2D,
Z1.T1D.T2A.X1C.X2D, Z2.T1D.T2A.X1C.X2D, Z3.T1D.T2A.X1C.X2D, Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 C.X2D, Z5.T1D.T2A.X1C.X2D, Ζ6.Τ1 D.T2A.X1 C.X2D, Z1.T1A.T2B.X1C.X2D, Z2.T1A.T2B.X1C.X2D, Z3.T1A.T2B.X1C.X2D, Z4.T1A.T2B.X1C.X2D, Z5.T1A.T2B.X1C.X2D, Z6.T1A.T2B.X1C.X2D, Z1.T1B.T2B.X1C.X2D, Z2.T1B.T2B.X1C.X2D, Z3.T1B.T2B.X1C.X2D, Ζ4.Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 C.X2D, Z5.T1B.T2B.X1C.X2D, Z6.T1B.T2B.X1C.X2D, Z1.T1C.T2B.X1C.X2D, Z2.T1C.T2B.X1C.X2D, Z3.T1C.T2B.X1C.X2D, Z4.T1C.T2B.X1C.X2D, Z5.T1C.T2B.X1C.X2D, Z6.T1C.T2B.X1C.X2D, Z1.T1D.T2B.X1C.X2D, Ζ2.Τ1 D.T2B.X1 C.X2D, Ζ3.Τ1 D.T2B.X1C.X2D, Ζ4.Τ1 D.T2B.X1 C.X2D, Ζ5.Τ1 D.T2B.X1 C.X2D, Ζ6.Τ1 D.T2B.X1 C.X2D,
Z1.T1A.T2C.X1C.X2D, Z2.T1A.T2C.X1C.X2D, Z3.T1A.T2C.X1C.X2D, Z4.T1A.T2C.X1C.X2D, Z5.T1A.T2C.X1C.X2D, Z6.T1A.T2C.X1C.X2D, Ζ1 .Τ1 B.T2C.X1 C.X2D, Z2.T1B.T2C.X1C.X2D, Z3.T1B.T2C.X1C.X2D, Z4.T1B.T2C.X1C.X2D, Z5.T1B.T2C.X1C.X2D, Z6.T1B.T2C.X1C.X2D, Ζ1 T1C.T2C.X1C.X2D, Z2.T1C.T2C.X1C.X2D, Z3.T1C.T2C.X1C.X2D, Ζ4.Τ1 C.T2C.X1 C.X2D, Z5.T1C.T2C.X1C.X2D, Z6.T1C.T2C.X1C.X2D, Ζ1 .Τ1 D.T2C.X1 C.X2D, Z2.T1D.T2C.X1C.X2D, Z3.T1D.T2C.X1C.X2D, Ζ4.Τ1 D.T2C.X1 C.X2D, Z5.T1D.T2C.X1C.X2D, Z6.T1D.T2C.X1C.X2D, Z1.T1A.T2D.X1C.X2D, Z2.T1A.T2D.X1C.X2D, Z3.T1A.T2D.X1C.X2D, Z4.T1A.T2D.X1C.X2D, Z5.T1A.T2D.X1C.X2D, Z6.T1A.T2D.X1C.X2D, Z1.T1B.T2D.X1C.X2D, Z2.T1B.T2D.X1C.X2D, Z3.T1B.T2D.X1C.X2D, Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 C.X2D, Ζ5.Τ1 B.T2D.X1 C.X2D, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 C.X2D,
Ζ1 T1C.T2D.X1C.X2D, Z2.T1C.T2D.X1C.X2D, Z3.T1C.T2D.X1C.X2D, Ζ4.Τ1 C.T2D.X1 C.X2D, Z5.T1C.T2D.X1C.X2D, Z6.T1C.T2D.X1C.X2D, Z1.T1D.T2D.X1C.X2D, Ζ2.Τ1 D.T2D.X1 C.X2D, Ζ3.Τ1 D.T2D.X1 C.X2D, Ζ4.Τ1 D.T2D.X1 C.X2D, Z5.T1D.T2D.X1C.X2D, Z6.T1D.T2D.X1C.X2D, Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 D.X2D, Z2.T1A.T2A.X1D.X2D, Z3.T1A.T2A.X1D.X2D, Z4.T1A.T2A.X1D.X2D, Z5.T1A.T2A.X1D.X2D, Z6.T1A.T2A.X1D.X2D, Ζ1 .Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 D.X2D, Z2.T1B.T2A.X1D.X2D, Z3.T1B.T2A.X1D.X2D, Ζ4.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 D.X2D, Z5.T1B.T2A.X1D.X2D, Z6.T1B.T2A.X1D.X2D, Ζ1 .Τ1 C.T2A.X1 D.X2D, Z2.T1C.T2A.X1D.X2D, Z3.T1C.T2A.X1D.X2D, Ζ4.Τ1 C.T2A.X1 D.X2D, Ζ5.Τ1 C.T2A.X1 D.X2D, Ζ6.Τ1 C.T2A.X1 D.X2D,
Ζ1 .ΤΙ D.T2A.X1 D.X2D, Z2.T1D.T2A.X1D.X2D, Z3.T1D.T2A.X1D.X2D, Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 D.X2D, Z5.T1D.T2A.X1D.X2D, Z6.T1D.T2A.X1D.X2D, Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 D.X2D, Z2.T1A.T2B.X1D.X2D, Z3.T1A.T2B.X1D.X2D, Ζ4.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 D.X2D, Z5.T1A.T2B.X1D.X2D, Z6.T1A.T2B.X1D.X2D, Ζ1 .Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 D.X2D, Z2.T1B.T2B.X1D.X2D, Z3.T1B.T2B.X1D.X2D, Ζ4.Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 D.X2D, Z5.T1B.T2B.X1D.X2D, Z6.T1B.T2B.X1D.X2D, Ζ1 .Τ1 C.T2B.X1 D.X2D, Z2.T1C.T2B.X1D.X2D, Z3.T1C.T2B.X1D.X2D, Ζ4.Τ1 C.T2B.X1 D.X2D, Z5.T1C.T2B.X1D.X2D, Z6.T1C.T2B.X1D.X2D, Ζ1Τ1 D.T2B.X1 D.X2D, Z2.T1D.T2B.X1D.X2D, Z3.T1D.T2B.X1D.X2D, Ζ4.Τ1 D.T2B.X1 D.X2D, Ζ5.Τ1 D.T2B.X1 D.X2D, Ζ6.Τ1 D.T2B.X1 D.X2D,
Ζ1 .Τ1 A.T2C.X1 D.X2D, Z2.T1A.T2C.X1D.X2D, Z3.T1A.T2C.X1D.X2D, Ζ4.Τ1 A.T2C.X1 D.X2D, Z5.T1A.T2C.X1D.X2D, Z6.T1A.T2C.X1D.X2D, Ζ1 Τ1 B.T2C.X1 D.X2D, Z2.T1B.T2C.X1D.X2D, Z3.T1B.T2C.X1D.X2D, Ζ4.Τ1 B.T2C.X1 D.X2D, Z5.T1B.T2C.X1D.X2D, Z6.T1B.T2C.X1D.X2D, Ζ1 Τ1 C.T2C.X1 D.X2D, Z2.T1C.T2C.X1D.X2D, Z3.T1C.T2C.X1D.X2D, Z4.T1C.T2C.X1D.X2D, Z5.T1C.T2C.X1D.X2D, Z6.T1C.T2C.X1D.X2D, Ζ1 .Τ1 D.T2C.X1 D.X2D, Z2.T1D.T2C.X1D.X2D, Z3.T1D.T2C.X1D.X2D, Ζ4.Τ1 D.T2C.X1 D.X2D, Z5.T1D.T2C.X1D.X2D, Z6.T1D.T2C.X1D.X2D, Ζ1 .ΤΙ A.T2D.X1 D.X2D, Z2.T1A.T2D.X1D.X2D, Z3.T1A.T2D.X1D.X2D, Z4.T1A.T2D.X1D.X2D, Z5.T1A.T2D.X1D.X2D, Z6.T1A.T2D.X1D.X2D, Z1.T1B.T2D.X1D.X2D, Z2.T1B.T2D.X1D.X2D, Z3.T1B.T2D.X1D.X2D, Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 D.X2D, Ζ5.Τ1 B.T2D.X1 D.X2D, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 D.X2D,
Z1.T1C.T2D.X1D.X2D, Z2.T1C.T2D.X1D.X2D, Z3.T1C.T2D.X1D.X2D, Ζ4.Τ1 C.T2D.X1 D.X2D, Z5.T1C.T2D.X1D.X2D, Z6.T1C.T2D.X1D.X2D, Ζ1 Τ1 D.T2D.X1 D.X2D, Z2.T1D.T2D.X1D.X2D, Z3.T1D.T2D.X1D.X2D, Ζ4.Τ1 D.T2D.X1 D.X2D, Z5.T1D.T2D.X1D.X2D, Z6.T1D.T2D.X1D.X2D, Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 E.X2D, Z2.T1A.T2A.X1E.X2D, Z3.T1A.T2A.X1E.X2D, Ζ4.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 E.X2D, Z5.T1A.T2A.X1E.X2D, Z6.T1A.T2A.X1E.X2D, Ζ1 .Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 E.X2D, Z2.T1B.T2A.X1E.X2D, Z3.T1B.T2A.X1E.X2D, Ζ4.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 E.X2D, Z5.T1B.T2A.X1E.X2D, Z6.T1B.T2A.X1E.X2D, Ζ1 .Τ1 C.T2A.X1 E.X2D, Z2.T1C.T2A.X1E.X2D, Z3.T1C.T2A.X1E.X2D, Ζ4.Τ1 C.T2A.X1 E.X2D, Z5.T1C.T2A.X1E.X2D, Z6.T1C.T2A.X1E.X2D,
Ζ1 .Τ1 D.T2A.X1 E.X2D, Z2.T1D.T2A.X1E.X2D, Z3.T1D.T2A.X1E.X2D, Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 E.X2D, Z5.T1D.T2A.X1E.X2D, Z6.T1D.T2A.X1E.X2D, Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 E.X2D, Ζ2.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 E.X2D, Ζ3.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 E.X2D, Ζ4.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 E.X2D, Z5.T1A.T2B.X1E.X2D, Z6.T1A.T2B.X1E.X2D, Ζ1 Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 E.X2D, Ζ2.Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 E.X2D, Ζ3.Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 E.X2D, Ζ4.Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 E.X2D, Z5.T1B.T2B.X1E.X2D, Z6.T1B.T2B.X1E.X2D, Ζ1 .Τ1 C.T2B.X1 E.X2D, Z2.T1C.T2B.X1E.X2D, Z3.T1C.T2B.X1E.X2D, Ζ4.Τ1 C.T2B.X1 E.X2D, Z5.T1C.T2B.X1E.X2D, Z6.T1C.T2B.X1E.X2D, Ζ1 .Τ1 D.T2B.X1 E.X2D, Z2.T1D.T2B.X1E.X2D, Z3.T1D.T2B.X1E.X2D, Ζ4.Τ1 D.T2B.X1 E.X2D, Ζ5.Τ1 D.T2B.X1 E.X2D, Ζ6.Τ1 D.T2B.X1 E.X2D,
Ζ1 .Τ1 A.T2C.X1 E.X2D, Z2.T1A.T2C.X1E.X2D, Z3.T1A.T2C.X1E.X2D, Z4.T1A.T2C.X1E.X2D, Z5.T1A.T2C.X1E.X2D, Z6.T1A.T2C.X1E.X2D, Ζ1 .ΤΙ B.T2C.X1 E.X2D, Z2.T1B.T2C.X1E.X2D, Z3.T1B.T2C.X1E.X2D, Ζ4.Τ1 B.T2C.X1 E.X2D, Z5.T1B.T2C.X1E.X2D, Z6.T1B.T2C.X1E.X2D, Z1.T1C.T2C.X1E.X2D, Z2.T1C.T2C.X1E.X2D, Z3.T1C.T2C.X1E.X2D, Ζ4.Τ1 C.T2C.X1 E.X2D, Z5.T1C.T2C.X1E.X2D, Z6.T1C.T2C.X1E.X2D, Ζ1 Τ1 D.T2C.X1 E.X2D, Z2.T1D.T2C.X1E.X2D, Z3.T1D.T2C.X1E.X2D, Ζ4.Τ1 D.T2C.X1 E.X2D, Z5.T1D.T2C.X1E.X2D, Z6.T1D.T2C.X1E.X2D, Ζ1 .ΤΙ A.T2D.X1 E.X2D, Z2.T1A.T2D.X1E.X2D, Z3.T1A.T2D.X1E.X2D, Ζ4.Τ1 A.T2D.X1 E.X2D, Z5.T1A.T2D.X1E.X2D, Z6.T1A.T2D.X1E.X2D, Ζ1 .Τ1 B.T2D.X1 E.X2D, Z2.T1B.T2D.X1E.X2D, Z3.T1B.T2D.X1E.X2D, Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 E.X2D, Ζ5.Τ1 B.T2D.X1 E.X2D, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 E.X2D,
Z1.T1C.T2D.X1E.X2D, Z2.T1C.T2D.X1E.X2D, Z3.T1C.T2D.X1E.X2D, Z4.T1C.T2D.X1E.X2D, Z5.T1C.T2D.X1E.X2D, Z6.T1C.T2D.X1E.X2D, Ζ1 .Τ1 D.T2D.X1 E.X2D, Z2.T1D.T2D.X1E.X2D, Z3.T1D.T2D.X1E.X2D, Ζ4.Τ1 D.T2D.X1 E.X2D, Z5.T1D.T2D.X1E.X2D, Z6.T1D.T2D.X1E.X2D, Ζ1.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Ε, Ζ2.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Ε, Ζ3.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Ε, Ζ4.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Ε, Ζ5.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Ε, Ζ6.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Ε, Ζ1 .Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 Α.Χ2Ε, Ζ2.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Ε, Ζ3.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Ε, Ζ4.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 Α.Χ2Ε, Ζ5.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Ε, Ζ6.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Ε, Ζ1 .Τ1 C.T2A.X1 Α.Χ2Ε, Z2.T1C.T2A.X1A.X2E, Z3.T1C.T2A.X1A.X2E, Ζ4.Τ1 C.T2A.X1 Α.Χ2Ε, Z5.T1C.T2A.X1A.X2E, Z6.T1C.T2A.X1A.X2E,
Ζ1 .Τ1 D.T2A.X1 Α.Χ2Ε, Z2.T1D.T2A.X1A.X2E, Z3.T1D.T2A.X1A.X2E, Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 Α.Χ2Ε, Z5.T1D.T2A.X1A.X2E, Z6.T1D.T2A.X1A.X2E, Ζ1.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Α.Χ2Ε, Ζ2.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Α.Χ2Ε, Ζ3.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Α.Χ2Ε, Ζ4.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Α.Χ2Ε, Ζ5.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Α.Χ2Ε, Ζ6.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Α.Χ2Ε, Ζ1 Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 Α.Χ2Ε, Ζ2.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Α.Χ2Ε, Ζ3.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Α.Χ2Ε, Ζ4.Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 Α.Χ2Ε, Ζ5.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Α.Χ2Ε, Ζ6.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Α.Χ2Ε, Ζ1 T1C.T2B.X1A.X2E, Z2.T1C.T2B.X1A.X2E, Z3.T1C.T2B.X1A.X2E, Z4.T1C.T2B.X1A.X2E, Z5.T1C.T2B.X1A.X2E, Z6.T1C.T2B.X1A.X2E, Ζ1 .Τ1 D.T2B.X1 Α.Χ2Ε, Z2.T1D.T2B.X1A.X2E, Z3.T1D.T2B.X1A.X2E, Ζ4.Τ1 D.T2B.X1 Α.Χ2Ε, Ζ5.Τ1 D.T2B.X1 Α.Χ2Ε, Ζ6.Τ1 D.T2B.X1 Α.Χ2Ε,
Ζ1 .Τ1 A.T2C.X1 Α.Χ2Ε, Z2.T1A.T2C.X1A.X2E, Z3.T1A.T2C.X1A.X2E, Z4.T1A.T2C.X1A.X2E, Z5.T1A.T2C.X1A.X2E, Z6.T1A.T2C.X1A.X2E, Ζ1 .Τ1 B.T2C.X1 Α.Χ2Ε, Z2.T1B.T2C.X1A.X2E, Z3.T1B.T2C.X1A.X2E, Ζ4.Τ1 B.T2C.X1 Α.Χ2Ε, Z5.T1B.T2C.X1A.X2E, Z6.T1B.T2C.X1A.X2E, Z1.T1C.T2C.X1A.X2E, Z2.T1C.T2C.X1A.X2E, Z3.T1C.T2C.X1A.X2E, Ζ4.Τ1 C.T2C.X1 Α.Χ2Ε, Z5.T1C.T2C.X1A.X2E, Z6.T1C.T2C.X1A.X2E, Ζ1 .ΤΙ D.T2C.X1 Α.Χ2Ε, Z2.T1D.T2C.X1A.X2E, Z3.T1D.T2C.X1A.X2E, Ζ4.Τ1 D.T2C.X1 Α.Χ2Ε, Z5.T1D.T2C.X1A.X2E, Z6.T1D.T2C.X1A.X2E, Ζ1 .ΤΙ A.T2D.X1A.X2E, Z2.T1A.T2D.X1A.X2E, Z3.T1A.T2D.X1A.X2E, Z4.T1A.T2D.X1A.X2E, Z5.T1A.T2D.X1A.X2E, Z6.T1A.T2D.X1A.X2E, Ζ1Τ1 B.T2D.X1 Α.Χ2Ε, Z2.T1B.T2D.X1A.X2E, Z3.T1B.T2D.X1A.X2E, Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 Α.Χ2Ε, Ζ5.Τ1 B.T2D.X1 Α.Χ2Ε, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 Α.Χ2Ε,
Z1.T1C.T2D.X1A.X2E, Z2.T1C.T2D.X1A.X2E, Z3.T1C.T2D.X1A.X2E, Ζ4.Τ1 C.T2D.X1 Α.Χ2Ε, Z5.T1C.T2D.X1A.X2E, Z6.T1C.T2D.X1A.X2E, Ζ1 .Τ1 D.T2D.X1 Α.Χ2Ε, Z2.T1D.T2D.X1A.X2E, Z3.T1D.T2D.X1A.X2E, Ζ4.Τ1 D.T2D.X1 Α.Χ2Ε, Z5.T1D.T2D.X1A.X2E, Z6.T1D.T2D.X1A.X2E, Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Β.Χ2Ε, Ζ2.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Ε, Ζ3.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Β.Χ2Ε, Ζ4.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Ε, Ζ5.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Ε, Ζ6.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Ε, Ζ1 .Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 Β.Χ2Ε, Ζ2.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Ε, Ζ3.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Ε, Ζ4.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 Β.Χ2Ε, Ζ5.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Ε, Ζ6.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Ε, Ζ1 .Τ1 C.T2A.X1 Β.Χ2Ε, Z2.T1C.T2A.X1B.X2E, Z3.T1C.T2A.X1B.X2E, Ζ4.Τ1 C.T2A.X1 Β.Χ2Ε, Ζ5.Τ1 C.T2A.X1 Β.Χ2Ε, Ζ6.Τ1 C.T2A.X1 Β.Χ2Ε,
Ζ1 .Τ1 D.T2A.X1 Β.Χ2Ε, Z2.T1D.T2A.X1B.X2E, Z3.T1D.T2A.X1B.X2E, Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 Β.Χ2Ε, Z5.T1D.T2A.X1B.X2E, Z6.T1D.T2A.X1B.X2E, Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 Β.Χ2Ε, Ζ2.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Β.Χ2Ε, Ζ3.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Β.Χ2Ε, Ζ4.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 Β.Χ2Ε, Ζ5.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Β.Χ2Ε, Ζ6.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Β.Χ2Ε, Ζ1Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 Β.Χ2Ε, Ζ2.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Β.Χ2Ε, Ζ3.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Β.Χ2Ε, Ζ4.Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 Β.Χ2Ε, Ζ5.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Β.Χ2Ε, Ζ6.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Β.Χ2Ε, Z1.T1C.T2B.X1B.X2E, Z2.T1C.T2B.X1B.X2E, Z3.T1C.T2B.X1B.X2E, Z4.T1C.T2B.X1B.X2E, Z5.T1C.T2B.X1B.X2E, Z6.T1C.T2B.X1B.X2E, Ζ1 .Τ1 D.T2B.X1 Β.Χ2Ε, Z2.T1D.T2B.X1B.X2E, Z3.T1D.T2B.X1B.X2E, Ζ4.Τ1 D.T2B.X1 Β.Χ2Ε, Ζ5.Τ1 D.T2B.X1 Β.Χ2Ε, Ζ6.Τ1 D.T2B.X1 Β.Χ2Ε,
Ζ1 .Τ1 A.T2C.X1 Β.Χ2Ε, Z2.T1A.T2C.X1B.X2E, Z3.T1A.T2C.X1B.X2E, Ζ4.Τ1 A.T2C.X1 Β.Χ2Ε, Z5.T1A.T2C.X1B.X2E, Z6.T1A.T2C.X1B.X2E, Ζ1 .ΤΙ B.T2C.X1 Β.Χ2Ε, Z2.T1B.T2C.X1B.X2E, Z3.T1B.T2C.X1B.X2E, Ζ4.Τ1 B.T2C.X1 Β.Χ2Ε, Z5.T1B.T2C.X1B.X2E, Z6.T1B.T2C.X1B.X2E, Ζ1 .Τ1 C.T2C.X1 Β.Χ2Ε, Z2.T1C.T2C.X1B.X2E, Z3.T1C.T2C.X1B.X2E, Ζ4.Τ1 C.T2C.X1 Β.Χ2Ε, Z5.T1C.T2C.X1B.X2E, Z6.T1C.T2C.X1B.X2E, Ζ1 .Τ1 D.T2C.X1 Β.Χ2Ε, Z2.T1D.T2C.X1B.X2E, Z3.T1D.T2C.X1B.X2E, Ζ4.Τ1 D.T2C.X1 Β.Χ2Ε, Z5.T1D.T2C.X1B.X2E, Z6.T1D.T2C.X1B.X2E, Ζ1 .Τ1 A.T2D.X1 Β.Χ2Ε, Z2.T1A.T2D.X1B.X2E, Z3.T1A.T2D.X1B.X2E, Ζ4.Τ1 A.T2D.X1 Β.Χ2Ε, Z5.T1A.T2D.X1B.X2E, Z6.T1A.T2D.X1B.X2E, Ζ1 .Τ1 B.T2D.X1 Β.Χ2Ε, Z2.T1B.T2D.X1B.X2E, Z3.T1B.T2D.X1B.X2E, Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 Β.Χ2Ε, Ζ5.Τ1 B.T2D.X1 Β.Χ2Ε, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 Β.Χ2Ε,
Ζ1 .Τ1 C.T2D.X1 Β.Χ2Ε, Z2.T1C.T2D.X1B.X2E, Z3.T1C.T2D.X1B.X2E, Ζ4.Τ1 C.T2D.X1 Β.Χ2Ε, Z5.T1C.T2D.X1B.X2E, Z6.T1C.T2D.X1B.X2E, Ζ1 .Τ1 D.T2D.X1 Β.Χ2Ε, Z2.T1D.T2D.X1B.X2E, Z3.T1D.T2D.X1B.X2E, Ζ4.Τ1 D.T2D.X1 Β.Χ2Ε, Z5.T1D.T2D.X1B.X2E, Z6.T1D.T2D.X1B.X2E, Z1.T1A.T2A.X1C.X2E, Z2.T1A.T2A.X1C.X2E, Z3.T1A.T2A.X1C.X2E, Z4.T1A.T2A.X1C.X2E, Z5.T1A.T2A.X1C.X2E, Z6.T1A.T2A.X1C.X2E, Ζ1 .Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 C.X2E, Z2.T1B.T2A.X1C.X2E, Z3.T1B.T2A.X1C.X2E, Z4.T1B.T2A.X1C.X2E, Z5.T1B.T2A.X1C.X2E, Z6.T1B.T2A.X1C.X2E, Ζ1 .Τ1 C.T2A.X1 C.X2E, Z2.T1C.T2A.X1C.X2E, Z3.T1C.T2A.X1C.X2E, Z4.T1C.T2A.X1C.X2E, Z5.T1C.T2A.X1C.X2E, Z6.T1C.T2A.X1C.X2E,
Ζ1 Τ1 D.T2A.X1 C.X2E, Z2.T1D.T2A.X1C.X2E, Z3.T1D.T2A.X1C.X2E, Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 C.X2E, Z5.T1D.T2A.X1C.X2E, Ζ6.Τ1 D.T2A.X1 C.X2E, Z1.T1A.T2B.X1C.X2E, Z2.T1A.T2B.X1C.X2E, Z3.T1A.T2B.X1C.X2E, Z4.T1A.T2B.X1C.X2E, Z5.T1A.T2B.X1C.X2E, Z6.T1A.T2B.X1C.X2E, Ζ1 .Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 C.X2E, Z2.T1B.T2B.X1C.X2E, Z3.T1B.T2B.X1C.X2E, Z4.T1B.T2B.X1C.X2E, Z5.T1B.T2B.X1C.X2E, Z6.T1B.T2B.X1C.X2E, Z1.T1C.T2B.X1C.X2E, Z2.T1C.T2B.X1C.X2E, Z3.T1C.T2B.X1C.X2E, Ζ4.Τ1 C.T2B.X1 C.X2E, Z5.T1C.T2B.X1C.X2E, Z6.T1C.T2B.X1C.X2E, Ζ1 Τ1 D.T2B.X1C.X2E, Z2.T1D.T2B.X1C.X2E, Z3.T1D.T2B.X1C.X2E, Ζ4.Τ1 D.T2B.X1 C.X2E, Z5.T1D.T2B.X1C.X2E, Z6.T1D.T2B.X1C.X2E,
Z1.T1A.T2C.X1C.X2E, Z2.T1A.T2C.X1C.X2E, Z3.T1A.T2C.X1C.X2E, Ζ4.Τ1 A.T2C.X1 C.X2E, Z5.T1A.T2C.X1C.X2E, Z6.T1A.T2C.X1C.X2E, Ζ1 .ΤΙ B.T2C.X1 C.X2E, Z2.T1B.T2C.X1C.X2E, Z3.T1B.T2C.X1C.X2E, Ζ4.Τ1 B.T2C.X1 C.X2E, Z5.T1B.T2C.X1C.X2E, Z6.T1B.T2C.X1C.X2E, Z1.T1C.T2C.X1C.X2E, Z2.T1C.T2C.X1C.X2E, Z3.T1C.T2C.X1C.X2E, Z4.T1C.T2C.X1C.X2E, Z5.T1C.T2C.X1C.X2E, Z6.T1C.T2C.X1C.X2E, Ζ1 .ΤΙ D.T2C.X1C.X2E, Z2.T1D.T2C.X1C.X2E, Z3.T1D.T2C.X1C.X2E, Ζ4.Τ1 D.T2C.X1 C.X2E, Z5.T1D.T2C.X1C.X2E, Z6.T1D.T2C.X1C.X2E, Z1.T1A.T2D.X1C.X2E, Z2.T1A.T2D.X1C.X2E, Z3.T1A.T2D.X1C.X2E, Ζ4.Τ1 A.T2D.X1 C.X2E, Z5.T1A.T2D.X1C.X2E, Z6.T1A.T2D.X1C.X2E, Ζ1 .Τ1 B.T2D.X1 C.X2E, Z2.T1B.T2D.X1C.X2E, Z3.T1B.T2D.X1C.X2E, Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 C.X2E, Z5.T1B.T2D.X1C.X2E, Z6.T1B.T2D.X1C.X2E,
Z1.T1C.T2D.X1C.X2E, Z2.T1C.T2D.X1C.X2E, Z3.T1C.T2D.X1C.X2E, Ζ4.Τ1 C.T2D.X1 C.X2E, Z5.T1C.T2D.X1C.X2E, Z6.T1C.T2D.X1C.X2E, Z1.T1D.T2D.X1C.X2E, Z2.T1D.T2D.X1C.X2E, Z3.T1D.T2D.X1C.X2E, Z4.T1D.T2D.X1C.X2E, Z5.T1D.T2D.X1C.X2E, Z6.T1D.T2D.X1C.X2E, Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 D.X2E, Ζ2.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 D.X2E, Z3.T1A.T2A.X1D.X2E, Ζ4.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 D.X2E, Z5.T1A.T2A.X1D.X2E, Z6.T1A.T2A.X1D.X2E, Ζ1 .Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 D.X2E, Z2.T1B.T2A.X1D.X2E, Z3.T1B.T2A.X1D.X2E, Ζ4.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 D.X2E, Z5.T1B.T2A.X1D.X2E, Z6.T1B.T2A.X1D.X2E, Ζ1 .Τ1 C.T2A.X1 D.X2E, Z2.T1C.T2A.X1D.X2E, Z3.T1C.T2A.X1D.X2E, Ζ4.Τ1 C.T2A.X1 D.X2E, Z5.T1C.T2A.X1D.X2E, Z6.T1C.T2A.X1D.X2E,
Ζ1 .Τ1 D.T2A.X1 D.X2E, Z2.T1D.T2A.X1D.X2E, Z3.T1D.T2A.X1D.X2E, Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 D.X2E, Z5.T1D.T2A.X1D.X2E, Z6.T1D.T2A.X1D.X2E, Ζ1 .ΤΙ Α.Τ2Β.Χ1 D.X2E, Z2.T1A.T2B.X1D.X2E, Z3.T1A.T2B.X1D.X2E, Ζ4.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 D.X2E, Z5.T1A.T2B.X1D.X2E, Z6.T1A.T2B.X1D.X2E, Ζ1 .Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 D.X2E, Z2.T1B.T2B.X1D.X2E, Z3.T1B.T2B.X1D.X2E, Ζ4.Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 D.X2E, Z5.T1B.T2B.X1D.X2E, Z6.T1B.T2B.X1D.X2E, Ζ1 .Τ1 C.T2B.X1 D.X2E, Z2.T1C.T2B.X1D.X2E, Z3.T1C.T2B.X1 D.X2E, Ζ4.Τ1 C.T2B.X1 D.X2E, Z5.T1C.T2B.X1D.X2E, Z6.T1C.T2B.X1D.X2E, Ζ1 .Τ1 D.T2B.X1 D.X2E, Z2.T1D.T2B.X1D.X2E, Z3.T1D.T2B.X1D.X2E, Ζ4.Τ1 D.T2B.X1 D.X2E, Ζ5.Τ1 D.T2B.X1 D.X2E, Ζ6.Τ1 D.T2B.X1 D.X2E,
Ζ1 .Τ1 A.T2C.X1 D.X2E, Z2.T1A.T2C.X1D.X2E, Z3.T1A.T2C.X1D.X2E, Ζ4.Τ1 A.T2C.X1 D.X2E, Z5.T1A.T2C.X1D.X2E, Z6.T1A.T2C.X1D.X2E, Ζ1 .Τ1 B.T2C.X1 D.X2E, Z2.T1B.T2C.X1D.X2E, Z3.T1B.T2C.X1D.X2E, Ζ4.Τ1 B.T2C.X1 D.X2E, Z5.T1B.T2C.X1D.X2E, Z6.T1B.T2C.X1D.X2E, Z1.T1C.T2C.X1D.X2E, Z2.T1C.T2C.X1D.X2E, Z3.T1C.T2C.X1D.X2E, Ζ4.Τ1 C.T2C.X1 D.X2E, Z5.T1C.T2C.X1D.X2E, Z6.T1C.T2C.X1D.X2E, Ζ1 .Τ1 D.T2C.X1 D.X2E, Z2.T1D.T2C.X1D.X2E, Z3.T1D.T2C.X1D.X2E, Ζ4.Τ1 D.T2C.X1 D.X2E, Z5.T1D.T2C.X1D.X2E, Z6.T1D.T2C.X1D.X2E, Ζ1 .Τ1 A.T2D.X1 D.X2E, Z2.T1A.T2D.X1D.X2E, Z3.T1A.T2D.X1D.X2E, Ζ4.Τ1 A.T2D.X1 D.X2E, Z5.T1A.T2D.X1D.X2E, Z6.T1A.T2D.X1D.X2E, Ζ1 .Τ1 B.T2D.X1 D.X2E, Z2.T1B.T2D.X1D.X2E, Z3.T1B.T2D.X1D.X2E, Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 D.X2E, Ζ5.Τ1 B.T2D.X1 D.X2E, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 D.X2E,
Z1.T1C.T2D.X1D.X2E, Ζ2.Τ1 C.T2D.X1 D.X2E, Z3.T1C.T2D.X1D.X2E, Z4.T1C.T2D.X1D.X2E, Z5.T1C.T2D.X1D.X2E, Z6.T1C.T2D.X1D.X2E, Ζ1 .Τ1 D.T2D.X1 D.X2E, Z2.T1D.T2D.X1D.X2E, Z3.T1D.T2D.X1D.X2E, Ζ4.Τ1 D.T2D.X1 D.X2E, Z5.T1D.T2D.X1D.X2E, Z6.T1D.T2D.X1D.X2E, Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Ε.Χ2Ε, Ζ2.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Ε.Χ2Ε, Ζ3.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Ε.Χ2Ε, Ζ4.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Ε.Χ2Ε, Ζ5.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Ε.Χ2Ε, Ζ6.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Ε.Χ2Ε, Ζ1 .Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 Ε.Χ2Ε, Ζ2.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Ε.Χ2Ε, Ζ3.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Ε.Χ2Ε, Ζ4.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 Ε.Χ2Ε, Ζ5.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Ε.Χ2Ε, Ζ6.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Ε.Χ2Ε, Ζ1 .ΤΙ C.T2A.X1 Ε.Χ2Ε, Z2.T1C.T2A.X1E.X2E, Z3.T1C.T2A.X1E.X2E, Ζ4.Τ1 C.T2A.X1 Ε.Χ2Ε, Ζ5.Τ1 C.T2A.X1 Ε.Χ2Ε, Ζ6.Τ1 C.T2A.X1 Ε.Χ2Ε,
Ζ1 .ΤΙ D.T2A.X1 Ε.Χ2Ε, Z2.T1D.T2A.X1E.X2E, Z3.T1D.T2A.X1E.X2E, Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 Ε.Χ2Ε, Z5.T1D.T2A.X1E.X2E, Z6.T1D.T2A.X1E.X2E, Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 Ε.Χ2Ε, Ζ2.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Ε, Ζ3.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Ε, Ζ4.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 Ε.Χ2Ε, Ζ5.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Ε, Ζ6.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Ε, Ζ1 .Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 Ε.Χ2Ε, Ζ2.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Ε, Ζ3.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Ε, Ζ4.Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 Ε.Χ2Ε, Ζ5.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Ε, Ζ6.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Ε, Ζ1 .Τ1 C.T2B.X1 Ε.Χ2Ε, Z2.T1C.T2B.X1E.X2E, Z3.T1C.T2B.X1E.X2E, Ζ4.Τ1 C.T2B.X1 Ε.Χ2Ε, Z5.T1C.T2B.X1E.X2E, Z6.T1C.T2B.X1E.X2E, Ζ1 .Τ1 D.T2B.X1 Ε.Χ2Ε, Z2.T1D.T2B.X1E.X2E, Z3.T1D.T2B.X1E.X2E, Ζ4.Τ1 D.T2B.X1 Ε.Χ2Ε, Ζ5.Τ1 D.T2B.X1 Ε.Χ2Ε, Ζ6.Τ1 D.T2B.X1 Ε.Χ2Ε,
Ζ1 .Τ1 A.T2C.X1 Ε.Χ2Ε, Z2.T1A.T2C.X1E.X2E, Z3.T1A.T2C.X1E.X2E, Ζ4.Τ1 A.T2C.X1 Ε.Χ2Ε, Z5.T1A.T2C.X1E.X2E, Z6.T1A.T2C.X1E.X2E, Ζ1 .ΤΙ B.T2C.X1 Ε.Χ2Ε, Z2.T1B.T2C.X1E.X2E, Z3.T1B.T2C.X1E.X2E, Ζ4.Τ1 B.T2C.X1 Ε.Χ2Ε, Z5.T1B.T2C.X1E.X2E, Z6.T1B.T2C.X1E.X2E, Z1.T1C.T2C.X1E.X2E, Z2.T1C.T2C.X1E.X2E, Z3.T1C.T2C.X1E.X2E, Z4.T1C.T2C.X1E.X2E, Z5.T1C.T2C.X1E.X2E, Z6.T1C.T2C.X1E.X2E, Ζ1 .Τ1 D.T2C.X1 Ε.Χ2Ε, Z2.T1D.T2C.X1E.X2E, Z3.T1D.T2C.X1E.X2E, Ζ4.Τ1 D.T2C.X1 Ε.Χ2Ε, Z5.T1D.T2C.X1E.X2E, Z6.T1D.T2C.X1E.X2E, Ζ1 .Τ1 A.T2D.X1 Ε.Χ2Ε, Z2.T1A.T2D.X1E.X2E, Z3.T1A.T2D.X1E.X2E, Ζ4.Τ1 A.T2D.X1 Ε.Χ2Ε, Z5.T1A.T2D.X1E.X2E, Z6.T1A.T2D.X1E.X2E, Ζ1 .Τ1 B.T2D.X1 Ε.Χ2Ε, Z2.T1B.T2D.X1E.X2E, Z3.T1B.T2D.X1E.X2E, Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 Ε.Χ2Ε, Ζ5.Τ1 B.T2D.X1 Ε.Χ2Ε, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 Ε.Χ2Ε,
Z1.T1C.T2D.X1E.X2E, Z2.T1C.T2D.X1E.X2E, Z3.T1C.T2D.X1E.X2E, Ζ4.Τ1 C.T2D.X1 Ε.Χ2Ε, Z5.T1C.T2D.X1E.X2E, Z6.T1C.T2D.X1E.X2E, Ζ1 Τ1 D.T2D.X1 Ε.Χ2Ε, Z2.T1D.T2D.X1E.X2E, Z3.T1D.T2D.X1E.X2E, Ζ4.Τ1 D.T2D.X1 Ε.Χ2Ε, Z5.T1D.T2D.X1E.X2E, e Z6.T1D.T2D.X1E.X2E.
Em ainda outra modalidade, compostos selecionados de fórmula
I são nomeados abaixo em forma tabular (Tabela 12)como Compostos de Fórmula Geral Ill (abaixo):
4
Fórmula Ill
onde 1, 2, 3, 4 e 5 são definidos nas Tabelas 7 a 11, abaixo. Ca- da composto é designado em forma tabular combinando-se o "código" que representa cada porção estrutural utilizando a seguinte sintaxe: 1, 2, 3, 4, 5. Desse modo, por exemplo, 1a, 2a, 3a, 4a, 5a representa a seguinte estrutu- ra:
5
2
3 Tabela 7: Estruturas "1" Código Estrutura "1" Ig 4 I H T T T A 5 0 1h 4 CH3 !^Y 5 O 1i 1 ΐ κ^ΎΤ Y 5 O 1j 4 CH3 I I H 2\ A^Aznx/3 CH3 5 O 1k 4 ^ I H ι T T CH3 5 O 11 « Y I H ι Y Y CH3 5 O Código Estrutura "1" 1m 4 CH3 I I H P7YT À 5 0 1n 4 λ Vr 5 O 1o Λ 7 Vv* 5 O 1p 4 CH3 CH3 K^^T T 5 O 1q 4 CH3 J^ 2^AAzV3 Μ I T 5 O 1r 4 CH3 Y 2N^vV3 κ T T 5 O 1s 4 ^ N H ^ CH3 VV 5 O Código Estrutura "1" 1t 11 f H I I 5 O 1u 4 Y Y M^T T 5 O
Tabela 8: Estruturas "2" Código Estrutura "2" 2t Jf N) 2u o ^NH HrixBjTx 2v Λ Y t O 2w NH2 o Ao ΚΤΛΥ 2x O N o Ao ΚτΛΥ 2y r^N K-Tr1MX Tabela 9: Estruturas "3"
Código Estrutura "3" 3a -0-CH2-(5-tiazolil) 3b -0-CH2-(3-piridil) 3c -NH-CH2-(5-tiazolil) 3d -NH-CH2-(3-piridil) 3e -N(CH3)-CH2-(5-tiazolil) 3f -N(CH3)-CH2-(3-piridil) 3g -N(CH3)-(5-tiazolil) 3h -N(CH3)-(3-piridil)
Tabela 10: Estruturas "4"
Código Estrutura "4" 4a n-propila 4b i-butila 4c -CH2-cicloexila 4d -CH2-fenila 4e -CH2-(4-metoxifenila) 4f -CH2-(3-fluorofenila) 4g -CH2-(4-piridila) 4h -CH2-(3-piridila) 4i -CH2-(2-piridila) 4j -CH2CH2-(4-morfolinila) 4k 41 Código Estrutura "4" 4m U 4n 4o 4p ^OuO
Tabela 11: Estruturas "5"
Código Estrutura "5" 5a n-propila 5b i-butila 5c -CH2-cicloexila 5d -CH2-fenila 5e -CH2-(4-metoxifenila) 5f -CH2-(3-fluorofenila) 5g -CH2-(4-piridila) 5h -CH2-(3-piridila) 5i -CH2-(2-piridila) 5j -CH2CH2-(4-morfolinila) 5k 51 Código
Estrutura "5"
5m
"O'
N
5n
5o
Tabela 12: Lista de Estruturas de Composto de Fórmula Il
1a.2a,3a,4a,5a., 1b.2a,3a,4a,5a., 1f.2a,3a,4a,5a., 1h. 2a, 3a, 4a, 5a. 1j.2a,3a,4a,5a., 1p.2a,3a,4a,5a., 1a.2b,3a,4a,5a., 1b.2b,3a,4a,5a. 1f.2b,3a,4a,5a., 1h.2b,3a,4a,5a., 1j.2b,3a,4a,5a., 1p.2b,3a,4a,5a. 1a.2e,3a,4a,5a., 1b.2e,3a,4a,5a., 1f.2e,3a,4a,5a., 1h.2e,3a,4a,5a. 1j.2e,3a,4a,5a., 1p.2e,3a,4a,5a., 1a.2f,3a,4a,5a., 1b.2f,3a,4a,5a. 1f.2f,3a,4a,5a., 1h.2f,3a,4a,5a., 1j.2f,3a,4a,5a., 1p.2f,3a,4a,5a. 1a.2i,3a,4a,5a., 1b.2i,3a,4a,5a., 1f.2i,3a,4a,5a., 1h.2i,3a,4a,5a. 1j.2i,3a,4a,5a., 1p.2i,3a,4a,5a., 1a.2m,3a,4a,5a., 1b.2m,3a,4a,5a. 1f.2m,3a,4a,5a., 1h.2m,3a,4a,5a., 1j.2m,3a,4a,5a., 1p.2m,3a,4a,5a. 1a.2o,3a,4a,5a., 1b.2o,3a,4a,5a., 1f.2o,3a,4a,5a., 1h.2o,3a,4a,5a. 1j.2o,3a,4a,5a., 1p.2o,3a,4a,5a., 1a.2u,3a,4a,5a., 1b.2u,3a,4a,5a. 1f.2u,3a,4a,5a., 1h.2u,3a,4a,5a., 1j.2u,3a,4a,5a., 1p.2u,3a,4a,5a 1a.2y,3a,4a,5a., 1b.2y,3a,4a,5a., 1f.2y,3a,4a,5a., 1h.2y,3a,4a,5a 1j.2y,3a,4a,5a., 1p.2y,3a,4a,5a„ 1a.2a,3b,4a,5a., 1b.2a,3b,4a,5a 1f.2a,3b,4a,5a„ 1h.2a,3b,4a,5a., 1j.2a,3b,4a,5a., 1p.2a,3b,4a,5a 1a.2b,3b,4a,5a., 1b.2b,3b,4a,5a., 1f.2b,3b,4a,5a„ 1h.2b,3b,4a,5a 1j.2b,3b,4a,5a., 1p.2b,3b,4a,5a., 1a.2e,3b,4a,5a., 1b.2e,3b,4a,5a 1f.2e,3b,4a,5a., 1h.2e,3b,4a,5a., 1j.2e,3b,4a,5a., 1p.2e,3b,4a,5a 1a.2f,3b,4a,5a., 1b.2f,3b,4a,5a., 1f.2f,3b,4a,5a„ 1h.2f,3b,4a,5a 1j.2f,3b,4a,5a„ 1p.2f,3b,4a,5a., 1a.2i,3b,4a,5a., 1b.2i,3b,4a,5a 1f.2i,3b,4a,5a., 1h.2i,3b,4a,5a„ 1j.2i,3b,4a,5a., 1p.2i,3b,4a,5a 1a.2m,3b,4a,5a., 1j.2m,3b,4a,5a., 1f.2o,3b,4a,5a„ 1a.2u,3b,4a,5a., 1j.2u,3b,4a,5a., 1f.2y,3b,4a,5a„ 1a.2a,3e,4a,5a., 1j.2a,3e,4a,5a., 1f.2b,3e,4a,5a„ 1a.2e,3e,4a,5a., 1j.2e,3e,4a,5a., 1f.2f,3e,4a,5a„ 1a.2i,3e,4a,5a., 1j.2i,3e,4a,5a., 1f.2m,3e,4a,5a., 1a.2o,3e,4a,5a., 1j.2o,3e,4a,5a., 1f.2u,3e,4a,5a., 1a.2y,3e,4a,5a., 1j.2y,3e,4a,5a., 1f.2a,3g,4a,5a., 1a.2b,3g,4a,5a., 1j.2b,3g,4a,5a., 1f.2e,3g,4a,5a„ 1a.2f,3g,4a,5a„ 1j.2f,3g,4a,5a., 1f.2i,3g,4a,5a„ 1a.2m,3g,4a,5a., 1j.2m,3g,4a,5a., 1f.2o,3g,4a,5a., 1a.2u,3g,4a,5a., 1j.2u,3g,4a,5a.,
1b.2m,3b,4a,5a., 1p.2m,3b,4a,5a., 1h.2o,3b,4a,5a., 1b.2u,3b,4a,5a., 1p.2u,3b,4a,5a., 1h.2y,3b,4a,5a„ 1b.2a,3e,4a,5a., 1p.2a,3e,4a,5a., 1h.2b,3e,4a,5a„ 1b.2e,3e,4a,5a., 1p.2e,3e,4a,5a., 1h.2f,3e,4a,5a„ 1b.2i,3e,4a,5a., 1p.2i,3e,4a,5a., 1h.2m,3e,4a,5a., 1b.2o,3e,4a,5a., 1p.2o,3e,4a,5a., 1h.2u,3e,4a,5a., 1b.2y,3e,4a,5a., 1p.2y,3e,4a,5a„ 1h.2a,3g,4a,5a., 1b.2b,3g,4a,5a., 1p.2b,3g,4a,5a„ 1h.2e,3g,4a,5a„ 1b.2f,3g,4a,5a„ 1p.2f,3g,4a,5a„ 1h.2i,3g,4a,5a„ 1b.2m,3g,4a,5a., 1p.2m,3g,4a,5a., 1h.2o,3g,4a,5a„ 1b.2u,3g,4a,5a„ 1p.2u,3g,4a,5a„
1f.2m,3b,4a,5a., 1a.2o,3b,4a,5a., 1j.2o,3b,4a,5a., 1f.2u,3b,4a,5a„ 1a.2y,3b,4a,5a., 1j.2y,3b,4a,5a„ 1f.2a,3e,4a,5a., 1a.2b,3e,4a,5a., 1j.2b,3e,4a,5a., 1f.2e,3e,4a,5a., 1a.2f,3e,4a,5a., 1j.2f,3e,4a,5a., 1f.2i,3e,4a,5a., 1a.2m,3e,4a,5a., 1j.2m,3e,4a,5a., 1f.2o,3e,4a,5a., 1a.2u,3e,4a,5a., 1j.2u,3e,4a,5a., 1f.2y,3e,4a,5a., 1a.2a,3g,4a,5a., 1j.2a,3g,4a,5a., 1f.2b,3g,4a,5a„ 1a.2e,3g,4a,5a., 1j.2e,3g,4a,5a„ 1f.2f,3g,4a,5a„ 1a.2i,3g,4a,5a„ 1j.2i,3g,4a,5a., 1f.2m,3g,4a,5a., 1a.2o,3g,4a,5a., 1j.2o,3g,4a,5a„ 1f.2u,3g,4a,5a„ 1a.2y,3g,4a,5a„
1h.2m,3b,4a,5a. 1b.2o,3b,4a,5a. 1p.2o,3b,4a,5a. 1h.2u,3b,4a,5a. 1b.2y,3b,4a,5a. 1p.2y,3b,4a,5a. 1h.2a,3e,4a,5a. 1b.2b,3e,4a,5a. 1p.2b,3e,4a,5a. 1h.2e,3e,4a,5a. 1b.2f,3e,4a,5a. 1p.2f,3e,4a,5a. 1h.2i,3e,4a,5a. 1b.2m,3e,4a,5a. 1p.2m,3e,4a,5a. 1h.2o,3e,4a,5a. 1b.2u,3e,4a,5a. 1p.2u,3e,4a,5a. 1h.2y,3e,4a,5a. 1b.2a,3g,4a,5a. 1p.2a,3g,4a,5a. 1h.2b,3g,4a,5a. 1b.2e,3g,4a,5a. 1p.2e,3g,4a,5a. 1h.2f,3g,4a,5a. 1b.2i,3g,4a,5a. 1p.2i,3g,4a,5a. 1h.2m,3g,4a,5a. 1b.2o,3g,4a,5a. 1p.2o,3g,4a,5a. 1h.2u,3g,4a,5a. 1b.2y,3g,4a,5a. 1f.2y,3g,4a,5a., 1h.2y,3g,4a,5a„ 1j.2y,3g,4a,5a„ 1p.2y,3g,4a,5a. 1a.2a,3a,4d,5a., 1b.2a,3a,4d,5a., 1f.2a,3a,4d,5a„ 1h.2a,3a,4d,5a. 1j.2a,3a,4d,5a., 1p.2a,3a,4d,5a., 1a.2b,3a,4d,5a., 1b.2b,3a,4d,5a. 1f.2b,3a,4d,5a., 1h.2b,3a,4d,5a„ 1j.2b,3a,4d,5a„ 1p.2b,3a,4d,5a. 1a.2e,3a,4d,5a., 1b.2e,3a,4d,5a„ 1f.2e,3a,4d,5a„ 1h.2e,3a,4d,5a. 1j.2e,3a,4d,5a., 1p.2e,3a,4d,5a., 1a.2f,3a,4d,5a., 1b.2f,3a,4d,5a. 1f.2f,3a,4d,5a„ 1h.2f,3a,4d,5a„ 1j.2f,3a,4d,5a„ 1p.2f,3a,4d,5a. 1a.2i,3a,4d,5a., 1b.2i,3a,4d,5a„ 1f.2i,3a,4d,5a„ 1h.2i,3a,4d,5a. 1j.2i,3a,4d,5a., 1p.2i,3a,4d,5a., 1a.2m,3a,4d,5a., 1b.2m,3a,4d,5a. 1f.2m,3a,4d,5a., 1h.2m,3a,4d,5a., 1j.2m,3a,4d,5a., 1p.2m,3a,4d,5a. 1a.2o,3a,4d,5a., 1b.2o,3a,4d,5a., 1f.2o,3a,4d,5a„ 1h.2o,3a,4d,5a. 1j.2o,3a,4d,5a., 1p.2o,3a,4d,5a., 1a.2u,3a,4d,5a., 1b.2u,3a,4d,5a. 1f.2u,3a,4d,5a„ 1h.2u,3a,4d,5a., 1j.2u,3a,4d,5a., 1p.2u,3a,4d,5a. 1a.2y,3a,4d,5a., 1b.2y,3a,4d,5a., 1f.2y,3a,4d,5a„ 1h.2y,3a,4d,5a. 1j.2y,3a,4d,5a„ 1p.2y,3a,4d,5a., 1a.2a,3b,4d,5a., 1b.2a,3b,4d,5a. 1f.2a,3b,4d,5a„ 1h.2a,3b,4d,5a., 1j.2a,3b,4d,5a„ 1p.2a,3b,4d,5a. 1a.2b,3b,4d,5a., 1b.2b,3b,4d,5a., 1f.2b,3b,4d,5a., 1h.2b,3b,4d,5a. 1j.2b,3b,4d,5a„ 1p.2b,3b,4d,5a„ 1a.2e,3b,4d,5a„ 1b.2e,3b,4d,5a. 1f.2e,3b,4d,5a., 1h.2e,3b,4d,5a„ 1j.2e,3b,4d,5a„ 1p.2e,3b,4d,5a. 1a.2f,3b,4d,5a„ 1b.2f,3b,4d,5a., 1f.2f,3b,4d,5a„ 1h.2f,3b,4d,5a. 1j.2f,3b,4d,5a„ 1p.2f,3b,4d,5a„ 1a.2i,3b,4d,5a„ 1b.2i,3b,4d,5a. 1f.2i,3b,4d,5a„ 1h.2i,3b,4d,5a„ 1j.2i,3b,4d,5a., 1p.2i,3b,4d,5a. 1a.2m,3b,4d,5a., 1b.2m,3b,4d,5a., 1f.2m,3b,4d,5a., 1h.2m,3b,4d,5a. 1j.2m,3b,4d,5a., 1p.2m,3b,4d,5a., 1a.2o,3b,4d,5a., 1b.2o,3b,4d,5a. 1f.2o,3b,4d,5a„ 1h.2o,3b,4d,5a„ 1j.2o,3b,4d,5a., 1p.2o,3b,4d,5a. 1a.2u,3b,4d,5a., 1b.2u,3b,4d,5a„ 1f.2u,3b,4d,5a„ 1h.2u,3b,4d,5a. 1j.2u,3b,4d,5a„ 1p.2u,3b,4d,5a„ 1a.2y,3b,4d,5a., 1b.2y,3b,4d,5a. 1f.2y,3b,4d,5a„ 1h.2y,3b,4d,5a„ 1j.2y,3b,4d,5a., 1p.2y,3b,4d,5a. 1a.2a,3e,4d,5a., 1b.2a,3e,4d,5a., 1f.2a,3e,4d,5a„ 1h.2a,3e,4d,5a. 1j.2a,3e,4d,5a., 1p.2a,3e,4d,5a., 1a.2b,3e,4d,5a., 1b.2b,3e,4d,5a. 1f.2b,3e,4d,5a„ 1h.2b,3e,4d,5a., 1j.2b,3e,4d,5a„ 1p.2b,3e,4d,5a. 1a.2e,3e,4d,5a., 1b.2e,3e,4d,5a., 1f.2e,3e,4d,5a., 1h.2e,3e,4d,5a. 1j.2e,3e,4d,5a., 1p.2e,3e,4d,5a„ 1a.2f,3e,4d,5a., 1b.2f,3e,4d,5a. 1f.2f,3e,4d,5a., 1h.2f,3e,4d,5a„ 1j.2f,3e,4d,5a„ 1p.2f,3e,4d,5a. 1a.2i,3e,4d,5a., 1b.2i,3e,4d,5a„ 1f.2i,3e,4d,5a„ 1h.2i,3e,4d,5a. 1j.2i,3e,4d,5a., 1p.2i,3e,4d,5a., 1a.2m,3e,4d,5a., 1b.2m,3e,4d,5a. 1f.2m,3e,4d,5a. 1h.2m,3e,4d,5a., 1j.2m,3e,4d,5a., 1p.2m,3e,4d,5a. 1a.2o,3e,4d,5a. 1b.2o,3e,4d,5a., 1f.2o,3e,4d,5a„ 1h.2o,3e,4d,5a. 1j.2o,3e,4d,5a., 1p.2o,3e,4d,5a., 1a.2u,3e,4d,5a., 1b.2u,3e,4d,5a. 1f.2u,3e,4d,5a., 1h.2u,3e,4d,5a., 1j.2u,3e,4d,5a., 1p.2u,3e,4d,5a. 1a.2y,3e,4d,5a., 1b.2y,3e,4d,5a„ 1f.2y,3e,4d,5a., 1h.2y,3e,4d,5a. 1j.2y,3e,4d,5a., 1p.2y,3e,4d,5a„ 1a.2a,3g,4d,5a., 1b.2a,3g,4d,5a. 1f.2a,3g,4d,5a., 1h.2a,3g,4d,5a„ 1j.2a,3g,4d,5a„ 1p.2a,3g,4d,5a. 1a.2b,3g,4d,5a. , 1b.2b,3g,4d,5a„ 1f.2b,3g,4d,5a„ 1h.2b,3g,4d,5a. 1j.2b,3g,4d,5a., 1p.2b,3g,4d,5a., 1a.2e,3g,4d,5a., 1b.2e,3g,4d,5a. 1f.2e,3g,4d,5a., 1h.2e,3g,4d,5a„ 1j.2e,3g,4d,5a„ 1p.2e,3g,4d,5a. 1a.2f,3g,4d,5a., 1b.2f,3g,4d,5a„ 1f.2f,3g,4d,5a„ 1h.2f,3g,4d,5a. 1j.2f,3g,4d,5a., 1p.2f,3g,4d,5a„ 1a.2i,3g,4d,5a., 1b.2i,3g,4d,5a. 1f.2i,3g,4d,5a., 1h.2i,3g,4d,5a., 1j.2i,3g,4d,5a., 1p.2i,3g,4d,5a. 1a.2m,3g,4d,5a ., 1b.2m,3g,4d,5a., 1f.2m,3g,4d,5a., 1h.2m,3g,4d,5a. 1j.2m,3g,4d,5a., 1p.2m,3g,4d,5a., 1a.2o,3g,4d,5a„ 1b.2o,3g,4d,5a. 1f.2o,3g,4d,5a., 1h.2o,3g,4d,5a., 1j.2o,3g,4d,5a„ 1p.2o,3g,4d,5a. 1a.2u,3g,4d,5a. 1b.2u,3g,4d,5a„ 1f.2u,3g,4d,5a„ 1h.2u,3g,4d,5a. 1j.2u,3g,4d,5a., 1p.2u,3g,4d,5a„ 1a.2y,3g,4d,5a., 1b.2y,3g,4d,5a. 1f.2y,3g,4d,5a., 1h.2y,3g,4d,5a., 1j.2y,3g,4d,5a„ 1p.2y,3g,4d,5a. 1a.2a,3a,4f,5a., 1b.2a,3a,4f,5a., 1f.2a,3a,4f,5a., 1h.2a,3a,4f,5a. 1j.2a,3a,4f,5a., 1p.2a,3a,4f,5a., 1a.2b,3a,4f,5a., 1b.2b,3a,4f,5a. 1f.2b,3a,4f,5a., 1h.2b,3a,4f,5a„ 1j.2b,3a,4f,5a„ 1p.2b,3a,4f,5a. 1a.2e,3a,4f,5a., 1b.2e,3a,4f,5a„ 1f.2e,3a,4f,5a„ 1h.2e,3a,4f,5a. 1j.2e,3a,4f,5a., 1p.2e,3a,4f,5a., 1a.2f,3a,4f,5a„ 1b.2f,3a,4f,5a. 1f.2f,3a,4f,5a„ 1h.2f,3a,4f,5a„ 1j.2f,3a,4f,5a„ 1p.2f,3a,4f,5a ., 1a.2i,3a,4f,5a. 1b.2i,3a,4f,5a., 1f.2i,3a,4f,5a„ 1h.2i,3a,4f,5a„ 1j.2i,3a,4f,5a ., 1p.2i,3a,4f,5a. 1a.2m,3a,4f,5a.: 1b.2m,3a,4f,5a., 1f.2m,3a,4f,5a., 1h.2m,3a,4f,5a. 1j.2m,3a,4f,5a„ 1p.2m,3a,4f,5a., 1a.2o,3a,4f,5a., 1b.2o,3a,4f,5a. 1f.2o,3a,4f,5a., 1h.2o,3a,4f,5a„ 1j.2o,3a,4f,5a., 1p.2o,3a,4f,5a 1a.2u,3a,4f,5a. 1b.2u,3a,4f,5a„ 1f.2u,3a,4f,5a„ 1h.2u,3a,4f,5a 1j.2u,3a,4f,5a., 1p.2u,3a,4f,5a., 1a.2y,3a,4f,5a., 1b.2y,3a,4f,5a 1f.2y,3a,4f,5a., 1h.2y,3a,4f,5a., 1j.2y,3a,4f,5a„ 1p.2y,3a,4f,5a 1a.2a,3b,4f,5a. 1b.2a,3b,4f,5a., 1f.2a,3b,4f,5a„ 1h.2a,3b,4f,5a 1j.2a,3b,4f,5a„ 1p.2a,3b,4f,5a., 1a.2b,3b,4f,5a., 1b.2b,3b,4f,5a 1f.2b,3b,4f,5a„ 1h.2b,3b,4f,5a., 1j.2b,3b,4f,5a„ 1p.2b,3b,4f,5a 1a.2e,3b,4f,5a. 1b.2e,3b,4f,5a„ 1f.2e,3b,4f,5a„ 1h.2e,3b,4f,5a 1j.2e,3b,4f,5a„ 1p.2e,3b,4f,5a., 1a.2f,3b,4f,5a„ 1b.2f,3b,4f,5a 1f.2f,3b,4f,5a., 1h.2f,3b,4f,5a„ 1j.2f,3b,4f,5a„ 1p.2f,3b,4f,5a. , 1a.2i,3b,4f,5a 1b.2i,3b,4f,5a., 1f.2i,3b,4f,5a., 1h.2i,3b,4f,5a„ 1j.2i,3b,4f,5a. , 1p.2i,3b,4f,5a 1a.2m,3b,4f,5a 1b.2m,3b,4f,5a„ 1f.2m,3b,4f,5a., 1h.2m,3b,4f,5a 1j.2m,3b,4f,5a. 1p.2m,3b,4f,5a., 1a.2o,3b,4f,5a., 1b.2o,3b,4f,5a 1f.2o,3b,4f,5a., 1h.2o,3b,4f,5a„ 1j.2o,3b,4f,5a., 1p.2o,3b,4f,5a 1a.2u,3b,4f,5a. 1b.2u,3b,4f,5a„ 1f.2u,3b,4f,5a„ 1h.2u,3b,4f,5a 1j.2u,3b,4f,5a., 1p.2u,3b,4f,5a., 1a.2y,3b,4f,5a„ 1b.2y,3b,4f,5a 1f.2y,3b,4f,5a„ 1h.2y,3b,4f,5a„ 1j.2y,3b,4f,5a„ 1p.2y,3b,4f,5a 1a.2a,3e,4f,5a. 1b.2a,3e,4f,5a., 1f.2a,3e,4f,5a„ 1h.2a,3e,4f,5a 1j.2a,3e,4f,5a., 1p.2a,3e,4f,5a., 1a.2b,3e,4f,5a., 1b.2b,3e,4f,5a 1f.2b,3e,4f,5a., 1h.2b,3e,4f,5a., 1j.2b,3e,4f,5a„ 1p.2b,3e,4f,5a 1a.2e,3e,4f,5a. 1b.2e,3e,4f,5a„ 1f.2e,3e,4f,5a„ 1h.2e,3e,4f,5a 1j.2e,3e,4f,5a., 1p.2e,3e,4f,5a., 1a.2f,3e,4f,5a„ 1b.2f,3e,4f,5a 1f.2f,3e,4f,5a., 1h.2f,3e,4f,5a„ 1j.2f,3e,4f,5a„ 1p.2f,3e,4f,5a. , 1a.2i,3e,4f,5a 1b.2i,3e,4f,5a„ 1f.2i,3e,4f,5a„ 1h.2i,3e,4f,5a„ 1j.2i,3e,4f,5a. , 1p.2i,3e,4f,5a 1a.2m,3e,4f,5a 1b.2m,3e,4f,5a., 1f.2m,3e,4f,5a., 1h.2m,3e,4f,5a 1j.2m,3e,4f,5a., 1p.2m,3e,4f,5a., 1a.2o,3e,4f,5a., 1b.2o,3e,4f,5a 1f.2o,3e,4f,5a., 1h.2o,3e,4f,5a„ 1j.2o,3e,4f,5a., 1p.2o,3e,4f,5a 1a.2u,3e,4f,5a. 1b.2u,3e,4f,5a., 1f.2u,3e,4f,5a„ 1h.2u,3e,4f,5a 1j.2u,3e,4f,5a., 1p.2u,3e,4f,5a., 1a.2y,3e,4f,5a., 1b.2y,3e,4f,5a 1f.2y,3e,4f,5a„ 1h.2y,3e,4f,5a., 1j.2y,3e,4f,5a., 1p.2y,3e,4f,5a 1a.2a,3g,4f,5a. 1b.2a,3g,4f,5a„ 1f.2a,3g,4f,5a„ 1h.2a,3g,4f,5a 1j.2a,3g,4f,5a., 1p.2a,3g,4f,5a„ 1a.2b,3g,4f,5a., 1b.2b,3g,4f,5a 1f.2b,3g,4f,5a., 1h.2b,3g,4f,5a„ 1j.2b,3g,4f,5a., 1p.2b,3g,4f,5a. 1a.2e,3g,4f,5a., 1b.2e,3g,4f,5a„ 1f.2e,3g,4f,5a„ 1h.2e,3g,4f,5a. 1j.2e,3g,4f,5a., 1p.2e,3g,4f,5a„ 1a.2f,3g,4f,5a„ 1b.2f,3g,4f,5a. 1f.2f,3g,4f,5a., 1h.2f,3g,4f,5a„ 1j.2f,3g,4f,5a., 1p.2f,3g,4f,5a„ 1a.2i,3g,4f,5a. 1b.2i,3g,4f,5a„ 1f.2i,3g,4f,5a„ 1h.2i,3g,4f,5a„ 1j.2i,3g,4f,5a ., 1p.2i,3g,4f,5a. 1a.2m,3g,4f,5a. 1b.2m,3g,4f,5a., 1f.2m,3g,4f,5a., 1h.2m,3g,4f,5a. 1j.2m,3g,4f,5a., 1p.2m,3g,4f,5a., 1a.2o,3g,4f,5a„ 1b.2o,3g,4f,5a. 1f.2o,3g,4f,5a., 1h.2o,3g,4f,5a„ 1j.2o,3g,4f,5a., 1p.2o,3g,4f,5a. 1a.2u,3g,4f,5a., 1b.2u,3g,4f,5a„ 1f.2u,3g,4f,5a„ 1h.2u,3g,4f,5a. 1j.2u,3g,4f,5a., 1p.2u,3g,4f,5a„ 1a.2y,3g,4f,5a„ 1b.2y,3g,4f,5a. 1f.2y,3g,4f,5a., 1h.2y,3g,4f,5a„ 1j.2y,3g,4f,5a„ 1p.2y,3g,4f,5a. 1a.2a,3a,4g,5a. 1b.2a,3a,4g,5a., 1f.2a,3a,4g,5a„ 1h.2a,3a,4g,5a. 1j.2a,3a,4g,5a., 1p.2a,3a,4g,5a„ 1a.2b,3a,4g,5a., 1b.2b,3a,4g,5a. 1f.2b,3a,4g,5a., 1h.2b,3a,4g,5a„ 1j.2b,3a,4g,5a„ 1p.2b,3a,4g,5a. 1a.2e,3a,4g,5a. 1b.2e,3a,4g,5a., 1f.2e,3a,4g,5a., 1h.2e,3a,4g,5a. 1j.2e,3a,4g,5a„ 1p.2e,3a,4g,5a„ 1a.2f,3a,4g,5a„ 1b.2f,3a,4g,5a. 1f.2f,3a,4g,5a„ 1h.2f,3a,4g,5a., 1j.2f,3a,4g,5a., 1p.2f,3a,4g,5a. 1a.2i,3a,4g,5a., 1b.2i,3a,4g,5a„ 1f.2i,3a,4g,5a„ 1h.2i,3a,4g,5a. 1j.2i,3a,4g,5a„ 1p.2i,3a,4g,5a., 1a.2m,3a,4g,5a., 1b.2m,3a,4g,5a. 1f.2m,3a,4g,5a. 1h.2m,3a,4g,5a., 1j.2m,3a,4g,5a., 1p.2m,3a,4g,5a. 1a.2o,3a,4g,5a. 1b.2o,3a,4g,5a., 1f.2o,3a,4g,5a„ 1h.2o,3a,4g,5a. 1j.2o,3a,4g,5a., 1p.2o,3a,4g,5a„ 1a.2u,3a,4g,5a., 1b.2u,3a,4g,5a. 1f.2u,3a,4g,5a., 1h.2u,3a,4g,5a., 1j.2u,3a,4g,5a., 1p.2u,3a,4g,5a. 1a.2y,3a,4g,5a., 1b.2y,3a,4g,5a„ 1f.2y,3a,4g,5a„ 1h.2y,3a,4g,5a. 1j.2y,3a,4g,5a„ 1p.2y,3a,4g,5a., 1a.2a,3b,4g,5a., 1b.2a,3b,4g,5a. 1f.2a,3b,4g,5a., 1h.2a,3b,4g,5a., 1j.2a,3b,4g,5a., 1p.2a,3b,4g,5a. 1a.2b,3b,4g,5a„ 1b.2b,3b,4g,5a., 1f.2b,3b,4g,5a„ 1h.2b,3b,4g,5a. 1j.2b,3b,4g,5a., 1p.2b,3b,4g,5a„ 1a.2e,3b,4g,5a„ 1b.2e,3b,4g,5a. 1f.2e,3b,4g,5a„ 1h.2e,3b,4g,5a„ 1j.2e,3b,4g,5a„ 1p.2e,3b,4g,5a. 1a.2f,3b,4g,5a„ 1b.2f,3b,4g,5a„ 1f.2f,3b,4g,5a„ 1h.2f,3b,4g,5a. 1j.2f,3b,4g,5a„ 1p.2f,3b,4g,5a„ 1a.2i,3b,4g,5a., 1b.2i,3b,4g,5a. 1f.2i,3b,4g,5a„ 1h.2i,3b,4g,5a„ 1j.2i,3b,4g,5a„ 1p.2i,3b,4g,5a. 1a.2m,3b,4g,5a., 1j.2m,3b,4g,5a., 1f.2o,3b,4g,5a., 1a.2u,3b,4g,5a., 1j.2u,3b,4g,5a., 1f.2y,3b,4g,5a., 1a.2a,3e,4g,5a., 1j.2a,3e,4g,5a., 1f.2b,3e,4g,5a., 1a.2e,3e,4g,5a., 1j.2e,3e,4g,5a., 1f.2f,3e,4g,5a„ 1a.2i,3e,4g,5a., 1j.2i,3e,4g,5a., 1f.2m,3e,4g,5a., 1a.2o,3e,4g,5a., 1j.2o,3e,4g,5a., 1f.2u,3e,4g,5a., 1a.2y,3e,4g,5a., 1j.2y,3e,4g,5a., 1f.2a,3g,4g,5a., 1a.2b,3g,4g,5a., 1j.2b,3g,4g,5a., 1f.2e,3g,4g,5a., 1a.2f,3g,4g,5a., 1j.2f,3g,4g,5a., 1f.2i,3g,4g,5a., 1a.2m,3g,4g,5a., 1j.2m,3g,4g,5a., 1f.2o,3g,4g,5a„ 1a.2u,3g,4g,5a., 1j.2u,3g,4g,5a.,
1b.2m,3b,4g,5a., 1p.2m,3b,4g,5a., 1h.2o,3b,4g,5a., 1b.2u,3b,4g,5a., 1p.2u,3b,4g,5a., 1h.2y,3b,4g,5a., 1b.2a,3e,4g,5a., 1p.2a,3e,4g,5a., 1h.2b,3e,4g,5a., 1b.2e,3e,4g,5a., 1p.2e,3e,4g,5a., 1h.2f,3e,4g,5a., 1b.2i,3e,4g,5a., 1p.2i,3e,4g,5a., 1h.2m,3e,4g,5a., 1b.2o,3e,4g,5a., 1p.2o,3e,4g,5a„ 1h.2u,3e,4g,5a., 1b.2y,3e,4g,5a., 1p.2y,3e,4g,5a., 1h.2a,3g,4g,5a., 1b.2b,3g,4g,5a., 1p.2b,3g,4g,5a., 1h.2e,3g,4g,5a., 1b.2f,3g,4g,5a., 1p.2f,3g,4g,5a., 1h.2i,3g,4g,5a., 1b.2m,3g,4g,5a., 1p.2m,3g,4g,5a., 1h.2o,3g,4g,5a., 1b.2u,3g,4g,5a„ 1p.2u,3g,4g,5a.,
1f.2m,3b,4g,5a., 1a.2o,3b,4g,5a., 1j.2o,3b,4g,5a„ 1f.2u,3b,4g,5a., 1a.2y,3b,4g,5a„ 1j.2y,3b,4g,5a., 1f.2a,3e,4g,5a„ 1a.2b,3e,4g,5a., 1j.2b,3e,4g,5a., 1f.2e,3e,4g,5a., 1a.2f,3e,4g,5a„ 1j.2f,3e,4g,5a., 1f.2i,3e,4g,5a., 1a.2m,3e,4g,5a., 1j.2m,3e,4g,5a., 1f.2o,3e,4g,5a., 1a.2u,3e,4g,5a., 1j.2u,3e,4g,5a„ 1f.2y,3e,4g,5a„ 1a.2a,3g,4g,5a., 1j.2a,3g,4g,5a., 1f.2b,3g,4g,5a., 1a.2e,3g,4g,5a„ 1j.2e,3g,4g,5a., 1f.2f,3g,4g,5a„ 1a.2i,3g,4g,5a., 1j.2i,3g,4g,5a., 1f.2m,3g,4g,5a„ 1a.2o,3g,4g,5a., 1j.2o,3g,4g,5a., 1f.2u,3g,4g,5a„ 1a.2y,3g,4g,5a„
1h.2m,3b,4g,5a., 1b.2o,3b,4g,5a.: 1p.2o,3b,4g,5a.: 1h.2u,3b,4g,5a. 1b.2y,3b,4g,5a. 1p.2y,3b,4g,5a. 1h.2a,3e,4g,5a. 1b.2b,3e,4g,5a. 1p.2b,3e,4g,5a. 1h.2e,3e,4g,5a. 1b.2f,3e,4g,5a. 1p.2f,3e,4g,5a. 1h.2i,3e,4g,5a. 1b.2m,3e,4g,5a. 1p.2m,3e,4g,5a. 1h.2o,3e,4g,5a. 1b.2u,3e,4g,5a. 1p.2u,3e,4g,5a. 1h.2y,3e,4g,5a. 1b.2a,3g,4g,5a. 1p.2a,3g,4g,5a. 1h.2b,3g,4g,5a. 1b.2e,3g,4g,5a. 1p.2e,3g,4g,5a. 1h.2f,3g,4g,5a. 1b.2i,3g,4g,5a. 1p.2i,3g,4g,5a. 1h.2m,3g,4g,5a. 1b.2o,3g,4g,5a. 1p.2o,3g,4g,5a. 1h.2u,3g,4g,5a. 1b.2y,3g,4g,5a. 1f.2y,3g,4g,5a., 1h.2y,3g,4g,5a., 1j.2y,3g,4g,5a„ 1p.2y,3g,4g,5a. 1a.2a,3a,4h,5a., 1b.2a,3a,4h,5a., 1f.2a,3a,4h,5a„ 1h.2a,3a,4h,5a. 1j.2a,3a,4h,5a., 1p.2a,3a,4h,5a., 1a.2b,3a,4h,5a., 1b.2b,3a,4h,5a. 1f.2b,3a,4h,5a., 1h.2b,3a,4h,5a„ 1j.2b,3a,4h,5a„ 1p.2b,3a,4h,5a. 1a.2e,3a,4h,5a., 1b.2e,3a,4h,5a., 1f.2e,3a,4h,5a„ 1h.2e,3a,4h,5a. 1j.2e,3a,4h,5a., 1p.2e,3a,4h,5a., 1a.2f,3a,4h,5a., 1b.2f,3a,4h,5a. 1f.2f,3a,4h,5a., 1h.2f,3a,4h,5a., 1j.2f,3a,4h,5a., 1p.2f,3a,4h,5a. 1a.2i,3a,4h,5a., 1b.2i,3a,4h,5a., 1f.2i,3a,4h,5a„ 1h.2i,3a,4h,5a. 1j.2i,3a,4h,5a., 1p.2i,3a,4h,5a., 1a.2m,3a,4h,5a., 1b.2m,3a,4h,5a. 1f.2m,3a,4h,5a., 1h.2m,3a,4h,5a., 1j.2m,3a,4h,5a., 1p.2m,3a,4h,5a. 1a.2o,3a,4h,5a., 1b.2o,3a,4h,5a., 1f.2o,3a,4h,5a„ 1h.2o,3a,4h,5a. 1j.2o,3a,4h,5a., 1p.2o,3a,4h,5a., 1a.2u,3a,4h,5a., 1b.2u,3a,4h,5a. 1f.2u,3a,4h,5a., 1h.2u,3a,4h,5a., 1j.2u,3a,4h,5a., 1p.2u,3a,4h,5a. 1a.2y,3a,4h,5a., 1b.2y,3a,4h,5a., 1f.2y,3a,4h,5a., 1h.2y,3a,4h,5a. 1j.2y,3a,4h,5a., 1p.2y,3a,4h,5a., 1a.2a,3b,4h,5a., 1b.2a,3b,4h,5a. 1f.2a,3b,4h,5a., 1h.2a,3b,4h,5a., 1j.2a,3b,4h,5a., 1p.2a,3b,4h,5a. 1a.2b,3b,4h,5a., 1b.2b,3b,4h,5a., 1f.2b,3b,4h,5a„ 1h.2b,3b,4h,5a. 1j.2b,3b,4h,5a., 1p.2b,3b,4h,5a„ 1a.2e,3b,4h,5a„ 1b.2e,3b,4h,5a. 1f.2e,3b,4h,5a., 1h.2e,3b,4h,5a„ 1j.2e,3b,4h,5a„ 1p.2e,3b,4h,5a 1a.2f,3b,4h,5a„ 1b.2f,3b,4h,5a„ 1f.2f,3b,4h,5a„ 1h.2f,3b,4h,5a 1j.2f,3b,4h,5a„ 1p.2f,3b,4h,5a„ 1a.2i,3b,4h,5a„ 1b.2i,3b,4h,5a. 1f.2i,3b,4h,5a„ 1h.2i,3b,4h,5a„ 1j.2i,3b,4h,5a„ 1p.2i,3b,4h,5a 1a.2m,3b,4h,5a., 1b.2m,3b,4h,5a., 1f.2m,3b,4h,5a„ 1h.2m,3b,4h,5a 1j.2m,3b,4h,5a., 1p.2m,3b,4h,5a., 1a.2o,3b,4h,5a., 1b.2o,3b,4h,5a 1f.2o,3b,4h,5a., 1h.2o,3b,4h,5a„ 1j.2o,3b,4h,5a„ 1p.2o,3b,4h,5a 1a.2u,3b,4h,5a., 1b.2u,3b,4h,5a„ 1f.2u,3b,4h,5a„ 1h.2u,3b,4h,5a 1j.2u,3b,4h,5a., 1p.2u,3b,4h,5a„ 1a.2y,3b,4h,5a„ 1b.2y,3b,4h,5a 1f.2y,3b,4h,5a„ 1h.2y,3b,4h,5a„ 1j.2y,3b,4h,5a., 1p.2y,3b,4h,5a 1a.2a,3e,4h,5a., 1b.2a,3e,4h,5a., 1f.2a,3e,4h,5a., 1h.2a,3e,4h,5a 1j.2a,3e,4h,5a., 1p.2a,3e,4h,5a., 1a.2b,3e,4h,5a., 1b.2b,3e,4h,5a 1f.2b,3e,4h,5a„ 1h.2b,3e,4h,5a., 1j.2b,3e,4h,5a., 1p.2b,3e,4h,5a 1a.2e,3e,4h,5a., 1b.2e,3e,4h,5a., 1f.2e,3e,4h,5a„ 1h.2e,3e,4h,5a 1j.2e,3e,4h,5a., 1p.2e,3e,4h,5a„ 1a.2f,3e,4h,5a„ 1b.2f,3e,4h,5a 1f.2f,3e,4h,5a., 1h.2f,3e,4h,5a„ 1j.2f,3e,4h,5a., 1p.2f,3e,4h,5a 1a.2i,3e,4h,5a., 1b.2i,3e,4h,5a„ 1f.2i,3e,4h,5a., 1h.2i,3e,4h,5a 1j.2i,3e,4h,5a., 1p.2i,3e,4h,5a., 1a.2m,3e,4h,5a., 1b.2m,3e,4h,5a 1f.2m,3e,4h,5a., 1h.2m,3e,4h,5a., 1j.2m,3e,4h,5a., 1p.2m,3e,4h,5a 1a.2o,3e,4h,5a., 1b.2o,3e,4h,5a„ 1f.2o,3e,4h,5a„ 1h.2o,3e,4h,5a 1j.2o,3e,4h,5a., 1p.2o,3e,4h,5a., 1a.2u,3e,4h,5a., 1b.2u,3e,4h,5a 1f.2u,3e,4h,5a., 1h.2u,3e,4h,5a., 1j.2u,3e,4h,5a., 1p.2u,3e,4h,5a 1a.2y,3e,4h,5a., 1b.2y,3e,4h,5a., 1f.2y,3e,4h,5a„ 1h.2y,3e,4h,5a 1j.2y,3e,4h,5a., 1p.2y,3e,4h,5a„ 1a.2a,3g,4h,5a., 1b.2a,3g,4h,5a 1f.2a,3g,4h,5a., 1h.2a,3g,4h,5a., 1j.2a,3g,4h,5a., 1p.2a,3g,4h,5a 1a.2b,3g,4h,5a., 1b.2b,3g,4h,5a„ 1f.2b,3g,4h,5a., 1h.2b,3g,4h,5a 1j.2b,3g,4h,5a„ 1p.2b,3g,4h,5a„ 1a.2e,3g,4h,5a., 1b.2e,3g,4h,5a 1f.2e,3g,4h,5a., 1h.2e,3g,4h,5a., 1j.2e,3g,4h,5a„ 1p.2e,3g,4h,5a 1a.2f,3g,4h,5a., 1b.2f,3g,4h,5a., 1f.2f,3g,4h,5a„ 1h.2f,3g,4h,5a 1j.2f,3g,4h,5a., 1p.2f,3g,4h,5a„ 1a.2i,3g,4h,5a., 1b.2i,3g,4h,5a 1f.2i,3g,4h,5a., 1h.2i,3g,4h,5a., 1j.2i,3g,4h,5a., 1p.2i,3g,4h,5a 1a.2m,3g,4h,5a., 1b.2m,3g,4h,5a., 1f.2m,3g,4h,5a., 1h.2m,3g,4h,5a 1j.2m,3g,4h,5a., 1p.2m,3g,4h,5a., 1a.2o,3g,4h,5a., 1b.2o,3g,4h,5a 1f.2o,3g,4h,5a., 1h.2o,3g,4h,5a., 1j.2o,3g,4h,5a., 1p.2o,3g,4h,5a 1a.2u,3g,4h,5a., 1b.2u,3g,4h,5a., 1f.2u,3g,4h,5a„ 1h.2u,3g,4h,5a 1j.2u,3g,4h,5a., 1p.2u,3g,4h,5a„ 1a.2y,3g,4h,5a„ 1b.2y,3g,4h,5a 1f.2y,3g,4h,5a„ 1h.2y,3g,4h,5a„ 1j.2y,3g,4h,5a., 1p.2y,3g,4h,5a 1a.2a,3a,4i,5a., 1b.2a,3a,4i,5a., 1f.2a,3a,4i,5a., 1h.2a,3a,4i,5a 1j.2a,3a,4i,5a., 1p.2a,3a,4i,5a., 1a.2b,3a,4i,5a., 1b.2b,3a,4i,5a 1f.2b,3a,4i,5a„ 1h.2b,3a,4i,5a., 1j.2b,3a,4i,5a., 1p.2b,3a,4i,5a 1a.2e,3a,4i,5a., 1b.2e,3a,4i,5a., 1f.2e,3a,4i,5a., 1h.2e,3a,4i,5a
1j.2e,3a,4i,5a., 1p.2e,3a,4i,5a„ 1a.2f,3a,4i,5a„ 1b.2f,3a,4i,5a., 1f.2f,3a,4i,5a. 1h.2f,3a,4i,5a., 1j.2f,3a,4i,5a„ 1p.2f,3a,4i,5a„ 1a.2i,3a,4i,5a„ 1b.2i,3a,4i,5a. 1f.2i,3a,4i,5a., 1h.2i,3a,4i,5a„ 1j.2i,3a,4i,5a., 1p.2i,3a,4i,5a„ 1a.2m,3a,4i,5a. 1b.2m,3a,4i,5a., 1f.2m,3a,4i,5a., 1h.2m,3a,4i,5a., 1j.2m,3a,4i,5a. 1p.2m,3a,4i,5a., 1a.2o,3a,4i,5a., 1b.2o,3a,4i,5a., 1f.2o,3a,4i,5a. 1h.2o,3a,4i,5a. 1j.2o,3a,4i,5a., 1p.2o,3a,4i,5a., 1a.2u,3a,4 ,5a., 1b.2u,3a,4i,5a. 1f.2u,3a,4i,5a., 1h.2u,3a,4i,5a., 1j.2u,3a,4 ,5a., 1p.2u,3a,4i,5a. 1a.2y,3a,4i,5a., 1b.2y,3a,4i,5a., 1f.2y,3a,4 ,5a., 1h.2y,3a,4i,5a., 1j.2y,3a,4i,5a., 1p.2y,3a,4i,5a„ 1a.2a,3b,4 ,5a., 1b.2a,3b,4i,5a. 1f.2a,3b,4i,5a., 1h.2a,3b,4i,5a., 1j.2a,3b,4 ,5a., 1p.2a,3b,4i,5a. 1a.2b,3b,4i,5a., 1b.2b,3b,4i,5a„ 1f.2b,3b,4 ,5a., 1h.2b,3b,4i,5a. 1j.2b,3b,4i,5a., 1p.2b,3b,4i,5a., 1a.2e,3b,4 ,5a., 1b.2e,3b,4i,5a. 1f.2e,3b,4i,5a„ 1h.2e,3b,4i,5a„ 1j.2e,3b,4 ,5a., 1p.2e,3b,4i,5a. 1a.2f,3b,4i,5a., 1b.2f,3b,4i,5a., 1f.2f,3b,4i,5a. , 1h.2f,3b,4 ,5a., 1j.2f,3b,4i,5a., 1p.2f,3b,4i,5a., 1a.2i,3b,4i,5a., 1b.2i,3b,4i,5a , 1f.2i,3b,4 ,5a., 1h.2i,3b,4i,5a., 1j.2i,3b,4i,5a., 1p.2i,3b,4i,5a., 1a.2m,3b,4 ,5a., 1b.2m,3b,4i,5a 1f.2m,3b,4i,5a., 1h.2m,3b,4i,5a., 1j.2m,3b,4 ,5a., 1p.2m,3b,4i,5a 1a.2o,3b,4i,5a., 1b.2o,3b,4i,5a., 1f.2o,3b,4 ,5a., 1h.2o,3b,4i,5a. 1j.2o,3b,4i,5a., 1p.2o,3b,4i,5a., 1a.2u,3b,4 ,5a., 1b.2u,3b,4i,5a. 1f.2u,3b,4i,5a., 1h.2u,3b,4i,5a., 1j.2u,3b,4 ,5a., 1p.2u,3b,4i,5a. 1a.2y,3b,4i,5a., 1b.2y,3b,4i,5a., 1f.2y,3b,4 ,5a., 1h.2y,3b,4i,5a., 1j.2y,3b,4i,5a„ 1p.2y,3b,4i,5a„ 1a.2a,3e,4 ,5a., 1b.2a,3e,4i,5a., 1f.2a,3e,4i,5a., 1h.2a,3e,4i,5a., 1j.2a,3e,4 ,5a., 1p.2a,3e,4i,5a., 1a.2b,3e,4i,5a., 1b.2b,3e,4i,5a„ 1f.2b,3e,4 ,5a., 1h.2b,3e,4i,5a., 1j.2b,3e,4i,5a., 1p.2b,3e,4i,5a., 1a.2e,3e,4 ,5a., 1b.2e,3e,4i,5a., 1f.2e,3e,4i,5a., 1h.2e,3e,4i,5a., 1j.2e,3e,4 ,5a., 1p.2e,3e,4i,5a., 1a.2f,3e,4i,5a„ 1b.2f,3e,4i,5a., 1f.2f,3e,4i,5a. , 1h.2f,3e,4 ,5a., 1j.2f,3e,4i,5a., 1p.2f,3e,4i,5a., 1a.2i,3e,4i,5a., 1b.2i,3e,4i,5a , 1f.2i,3e,4 ,5a., 1h.2i,3e,4i,5a„ 1j.2i,3e,4i,5a., 1p.2i,3e,4i,5a., 1a.2m,3e,4 ,5a., 1b.2m,3e,4i,5a. 1f.2m,3e,4i,5a., 1h.2m,3e,4i,5a., 1j.2m,3e,4 ,5a., 1p.2m,3e,4i,5a. 1a.2o,3e,4i,5a., 1b.2o,3e,4i,5a., 1f.2o,3e,4 ,5a., 1h.2o,3e,4i,5a., 1j.2o,3e,4i,5a., 1p.2o,3e,4i,5a., 1a.2u,3e,4 ,5a., 1b.2u,3e,4i,5a., 1f.2u,3e,4i,5a., 1h.2u,3e,4i,5a., 1j.2u,3e,4 ,5a., 1p.2u,3e,4i,5a., 1a.2y,3e,4i,5a., 1b.2y,3e,4i,5a., 1f.2y,3e,4 ,5a., 1h.2y,3e,4i,5a., 1j.2y,3e,4i,5a„ 1p.2y,3e,4i,5a., 1a.2a,3g,4 ,5a., 1b.2a,3g,4i,5a., 1f.2a,3g,4i,5a., 1h.2a,3g,4i,5a., 1j.2a,3g,4 ,5a., 1p.2a,3g,4i,5a., 1a.2b,3g,4i,5a„ 1b.2b,3g,4i,5a„ 1f.2b,3g,4 ,5a., 1 h.2b,3g,4i,5a., 1j.2b,3g,4i,5a., 1p.2b,3g,4i,5a., 1a.2e,3g,4i,5a 1b.2e,3g,4i,5a., 1f.2e,3g,4i,5a„ 1h.2e,3g,4i,5a„ 1j.2e,3g,4i,5a 1p.2e,3g,4i,5a., 1a.2f,3g,4i,5a., 1b.2f,3g,4i,5a„ 1f.2f,3g,4i,5a ., 1h.2f,3g,4i,5a 1j.2f,3g,4i,5a., lp.2f,3g,4i,5a., 1a.2i,3g,4i,5a., 1b.2i,3g,4i,5a„ 1f.2i,3g,4i,5a 1h.2i,3g,4i,5a., 1j.2i,3g,4i,5a., 1p.2i,3g,4i,5a„ 1a.2m,3g,4i,5a 1b.2m,3g,4i,5a. 1f.2m,3g,4i,5a., 1h.2m,3g,4i,5a., 1j.2m,3g,4i,5a 1p.2m,3g,4i,5a. 1a.2o,3g,4i,5a., 1b.2o,3g,4i,5a„ 1f.2o,3g,4i,5a 1h.2o,3g,4i,5a., 1j.2o,3g,4i,5a., 1p.2o,3g,4i,5a„ 1a.2u,3g,4i,5a 1b.2u,3g,4i,5a., 1f.2u,3g,4i,5a., 1h.2u,3g,4i,5a., 1j.2u,3g,4i,5a 1p.2u,3g,4i,5a., 1a.2y,3g,4i,5a„ 1b.2y,3g,4i,5a„ 1f.2y,3g,4i,5a 1h.2y,3g,4i,5a., 1j.2y,3g,4i,5a., 1p.2y,3g,4i,5a„ 1a.2a,3a,4a,5d 1b. 2a, 3a, 4a, 5d. 1f.2a,3a,4a,5d., 1h.2a,3a,4a,5d., 1j.2a,3a,4a,5d 1p.2a,3a,4a,5d. 1a.2b,3a,4a,5d., 1b.2b,3a,4a,5d., 1f.2b,3a,4a,5d 1h.2b,3a,4a,5d. 1j.2b,3a,4a,5d„ 1p.2b,3a,4a,5d., 1a.2e,3a,4a,5d 1b.2e,3a,4a,5d. 1f.2e,3a,4a,5d., 1h.2e,3a,4a,5d., 1j.2e,3a,4a,5d 1p.2e,3a,4a,5d. 1a.2f,3a,4a,5d., 1b.2f,3a,4a,5d„ 1f.2f,3a,4a,5d 1h.2f,3a,4a,5d., 1j.2f,3a,4a,5d., 1p.2f,3a,4a,5d., 1a.2i,3a,4a,5d 1b.2i,3a,4a,5d., 1f.2i,3a,4a,5d„ 1h.2i,3a,4a,5d., 1j.2i,3a,4a,5d 1p.2i,3a,4a,5d., 1a.2m,3a,4a,5d., 1b.2m,3a,4a,5d., 1f.2m,3a,4a,5d 1h.2m,3a,4a,5d 1j.2m,3a,4a,5d., 1p.2m,3a,4a,5d., 1a.2o,3a,4a,5d 1b.2o,3a,4a,5d. 1f.2o,3a,4a,5d., 1h.2o,3a,4a,5d., 1j.2o,3a,4a,5d 1p.2o,3a,4a,5d. 1a.2u,3a,4a,5d., 1b.2u,3a,4a,5d., 1f.2u,3a,4a,5d 1h.2u,3a,4a,5d. 1j.2u,3a,4a,5d., 1p.2u,3a,4a,5d., 1a.2y,3a,4a,5d 1b.2y,3a,4a,5d., 1f.2y,3a,4a,5d., 1h.2y,3a,4a,5d„ 1j.2y,3a,4a,5d 1p.2y,3a,4a,5d., 1a.2a,3b,4a,5d., 1b.2a,3b,4a,5d., 1f.2a,3b,4a,5d 1h.2a,3b,4a,5d. 1j.2a,3b,4a,5d., 1p.2a,3b,4a,5d„ 1a.2b,3b,4a,5d 1b.2b,3b,4a,5d. 1f.2b,3b,4a,5d., 1h.2b,3b,4a,5d., 1j.2b,3b,4a,5d 1p.2b,3b,4a,5d. 1a.2e,3b,4a,5d., 1b.2e,3b,4a,5d„ 1f.2e,3b,4a,5d 1h.2e,3b,4a,5d. 1j.2e,3b,4a,5d., 1p.2e,3b,4a,5d., 1a.2f,3b,4a,5d 1b.2f,3b,4a,5d„ 1f.2f,3b,4a,5d., 1h.2f,3b,4a,5d„ 1j.2f,3b,4a,5d 1p.2f,3b,4a,5d„ 1a.2i,3b,4a,5d., 1b.2i,3b,4a,5d„ 1f.2i,3b,4a,5d 1h.2i,3b,4a,5d., 1j.2i,3b,4a,5d„ 1p.2i,3b,4a,5d„ 1a.2m,3b,4a,5d 1b.2m,3b,4a,5d., 1f.2m,3b,4a,5d., 1h.2m,3b,4a,5d„ 1j.2m,3b,4a,5d., 1p.2m,3b,4a,5d., 1a.2o,3b,4a,5d., 1b.2o,3b,4a,5d., 1f.2o,3b,4a,5d., 1h.2o,3b,4a,5d„ 1j.2o,3b,4a,5d„ 1p.2o,3b,4a,5d., 1a.2u,3b,4a,5d„ 1b.2u,3b,4a,5d., 1f.2u,3b,4a,5d„ 1h.2u,3b,4a,5d„ 1j.2u,3b,4a,5d., 1p.2u,3b,4a,5d., 1a.2y,3b,4a,5d., 1b.2y,3b,4a,5d„ 1f.2y,3b,4a,5d„ 1h.2y,3b,4a,5d., 1j.2y,3b,4a,5d., 1p.2y,3b,4a,5d„ 1a.2a,3e,4a,5d., 1b.2a,3e,4a,5d., 1f.2a,3e,4a,5d„ 1h.2a,3e,4a,5d., 1j.2a,3e,4a,5d., 1p.2a,3e,4a,5d., 1a.2b,3e,4a,5d., 1b.2b,3e,4a,5d., 1f.2b,3e,4a,5d„ 1h.2b,3e,4a,5d., 1j.2b,3e,4a,5d., 1p.2b,3e,4a,5d„ 1a.2e,3e,4a,5d., 1b.2e,3e,4a,5d., 1f.2e,3e,4a,5d., 1h.2e,3e,4a,5d., 1j.2e,3e,4a,5d., 1p.2e,3e,4a,5d., 1a.2f,3e,4a,5d„ 1b.2f,3e,4a,5d„ 1f.2f,3e,4a,5d., 1h.2f,3e,4a,5d., 1j.2f,3e,4a,5d„ 1p.2f,3e,4a,5d„ 1a.2i,3e,4a,5d., 1b.2i,3e,4a,5d., 1f.2i,3e,4a,5d„ 1h.2i,3e,4a,5d„ 1j.2i,3e,4a,5d., 1p.2i,3e,4a,5d., 1a.2m,3e,4a,5d., 1b.2m,3e,4a,5d., 1f.2m,3e,4a,5d., 1h.2m,3e,4a,5d., 1j.2m,3e,4a,5d., 1p.2m,3e,4a,5d., 1a.2o,3e,4a,5d., 1b.2o,3e,4a,5d., 1f.2o,3e,4a,5d., 1h.2o,3e,4a,5d„ 1j.2o,3e,4a,5d., 1p.2o,3e,4a,5d., 1a.2u,3e,4a,5d., 1b.2u,3e,4a,5d., 1f.2u,3e,4a,5d„ 1h.2u,3e,4a,5d., 1j.2u,3e,4a,5d., 1p.2u,3e,4a,5d., 1a.2y,3e,4a,5d., 1b.2y,3e,4a,5d., 1f.2y,3e,4a,5d., 1h.2y,3e,4a,5d., 1j.2y,3e,4a,5d., 1p.2y,3e,4a,5d., 1a.2a,3g,4a,5d., 1b.2a,3g,4a,5d„ 1f.2a,3g,4a,5d., 1h.2a,3g,4a,5d., 1j.2a,3g,4a,5d., 1p.2a,3g,4a,5d., 1a.2b,3g,4a,5d., 1b.2b,3g,4a,5d., 1f.2b,3g,4a,5d„ 1h.2b,3g,4a,5d„ 1j.2b,3g,4a,5d., 1p.2b,3g,4a,5d., 1a.2e,3g,4a,5d., 1b.2e,3g,4a,5d., 1f.2e,3g,4a,5d., 1h.2e,3g,4a,5d., 1j.2e,3g,4a,5d„ 1p.2e,3g,4a,5d., 1a.2f,3g,4a,5d., 1b.2f,3g,4a,5d., 1f.2f,3g,4a,5d., 1h.2f,3g,4a,5d., 1j.2f,3g,4a,5d„ 1p.2f,3g,4a,5d., 1a.2i,3g,4a,5d., 1b.2i,3g,4a,5d., 1f.2i,3g,4a,5d., 1h.2i,3g,4a,5d., 1j.2i,3g,4a,5d„ 1p.2i,3g,4a,5d„ 1a.2m,3g,4a,5d., 1b.2m,3g,4a,5d., 1f.2m,3g,4a,5d., 1h.2m,3g,4a,5d., 1j.2m,3g,4a,5d., 1p.2m,3g,4a,5d., 1a.2o,3g,4a,5d., 1b.2o,3g,4a,5d., 1f.2o,3g,4a,5d., 1h.2o,3g,4a,5d., 1j.2o,3g,4a,5d„ 1p.2o,3g,4a,5d., 1a.2u,3g,4a,5d., 1b.2u,3g,4a,5d., 1f.2u,3g,4a,5d., 1h.2u,3g,4a,5d., 1j.2u,3g,4a,5d„ 1p.2u,3g,4a,5d., 1a.2y,3g,4a,5d., 1b.2y,3g,4a,5d„ 1f.2y,3g,4a,5d„ 1h.2y,3g,4a,5d., 1b.2a,3a,4d,5d., 1p.2a,3a,4d,5d., 1h.2b,3a,4d,5d., 1b.2e,3a,4d,5d., 1p.2e,3a,4d,5d., 1h.2f,3a,4d,5d., 1b.2i,3a,4d,5d., 1p.2i,3a,4d,5d., 1h.2m,3a,4d,5d„ 1b.2o,3a,4d,5d., 1p.2o,3a,4d,5d., 1h.2u,3a,4d,5d., 1b.2y,3a,4d,5d., 1p.2y,3a,4d,5d., 1h.2a,3b,4d,5d„ 1b.2b,3b,4d,5d., 1p.2b,3b,4d,5d., 1h.2e,3b,4d,5d„ 1b.2f,3b,4d,5d., 1p.2f,3b,4d,5d., 1h.2i,3b,4d,5d., 1b.2m,3b,4d,5d., 1p.2m,3b,4d,5d., 1h.2o,3b,4d,5d., 1b.2u,3b,4d,5d., 1p.2u,3b,4d,5d., 1h.2y,3b,4d,5d., 1b.2a,3e,4d,5d., 1p.2a,3e,4d,5d., 1h.2b,3e,4d,5d., 1b.2e,3e,4d,5d.,
1j.2y,3g,4a,5d., 1f.2a,3a,4d,5d„ 1a.2b,3a,4d,5d„ 1j.2b,3a,4d,5d., 1f.2e,3a,4d,5d., 1a.2f,3a,4d,5d„ 1j.2f,3a,4d,5d., 1f.2i,3a,4d,5d., 1a.2m,3a,4d,5d., 1j.2m,3a,4d,5d., 1f.2o,3a,4d,5d„ 1a.2u,3a,4d,5d., 1j.2u,3a,4d,5d., 1f.2y,3a,4d,5d„ 1a.2a,3b,4d,5d., 1j.2a,3b,4d,5d., 1f.2b,3b,4d,5d., 1a.2e,3b,4d,5d., 1j.2e,3b,4d,5d., 1f.2f,3b,4d,5d., 1a.2i,3b,4d,5d., 1j.2i,3b,4d,5d., 1f.2m,3b,4d,5d., 1a.2o,3b,4d,5d„ 1j.2o,3b,4d,5d., 1f.2u,3b,4d,5d., 1a.2y,3b,4d,5d., 1j.2y,3b,4d,5d., 1f.2a,3e,4d,5d„ 1a.2b,3e,4d,5d., 1j.2b,3e,4d,5d., 1f.2e,3e,4d,5d.,
1p.2y,3g,4a,5d., 1h.2a,3a,4d,5d., 1b.2b,3a,4d,5d., 1p.2b,3a,4d,5d., 1h.2e,3a,4d,5d., 1b.2f,3a,4d,5d., 1p.2f,3a,4d,5d., 1h.2i,3a,4d,5d., 1b.2m,3a,4d,5d., 1p.2m,3a,4d,5d., 1h.2o,3a,4d,5d., 1b.2u,3a,4d,5d., 1p.2u,3a,4d,5d., 1h.2y,3a,4d,5d., 1b.2a,3b,4d,5d., 1p.2a,3b,4d,5d„ 1h.2b,3b,4d,5d., 1b.2e,3b,4d,5d., 1p.2e,3b,4d,5d„ 1h.2f,3b,4d,5d., 1b.2i,3b,4d,5d., 1p.2i,3b,4d,5d., 1h.2m,3b,4d,5d„ 1b.2o,3b,4d,5d„ 1p.2o,3b,4d,5d., 1h.2u,3b,4d,5d., 1b.2y,3b,4d,5d., 1p.2y,3b,4d,5d., 1h.2a,3e,4d,5d., 1b.2b,3e,4d,5d., 1p.2b,3e,4d,5d„ 1h.2e,3e,4d,5d„
1a.2a,3a,4d,5d., 1j.2a,3a,4d,5d., 1f.2b,3a,4d,5d., 1a.2e,3a,4d,5d., 1j.2e,3a,4d,5d., 1f.2f,3a,4d,5d„ 1a.2i,3a,4d,5d„ 1j.2i,3a,4d,5d., 1f.2m,3a,4d,5d., 1a.2o,3a,4d,5d., 1j.2o,3a,4d,5d. 1f.2u,3a,4d,5d. 1a.2y,3a,4d,5d. 1j.2y,3a,4d,5d. 1f.2a,3b,4d,5d. 1a.2b,3b,4d,5d. 1j.2b,3b,4d,5d. 1f.2e,3b,4d,5d. 1a.2f,3b,4d,5d. 1j.2f,3b,4d,5d. 1f.2i,3b,4d,5d. 1a.2m,3b,4d,5d. 1j.2m,3b,4d,5d. 1f.2o,3b,4d,5d. 1a.2u,3b,4d,5d. 1j.2u,3b,4d,5d. 1f.2y,3b,4d,5d. 1a.2a,3e,4d,5d. 1j.2a,3e,4d,5d. 1f.2b,3e,4d,5d. 1a.2e,3e,4d,5d. 1j.2e,3e,4d,5d. 1p.2e,3e,4d,5d„ 1a.2f,3e,4d,5d„ 1b.2f,3e,4d,5d., 1f.2f,3e,4d,5d 1h.2f,3e,4d,5d., 1j.2f,3e,4d,5d„ 1p.2f,3e,4d,5d., 1a.2i,3e,4d,5d 1b.2i,3e,4d,5d., 1f.2i,3e,4d,5d., 1h.2i,3e,4d,5d., 1j.2i,3e,4d,5d 1p.2i,3e,4d,5d., 1a.2m,3e,4d,5d., 1b.2m,3e,4d,5d., 1f.2m,3e,4d,5d 1h.2m,3e,4d,5d., 1j.2m,3e,4d,5d., 1p.2m,3e,4d,5d., 1a.2o,3e,4d,5d 1b.2o,3e,4d,5d., 1f.2o,3e,4d,5d., 1h.2o,3e,4d,5d., 1j.2o,3e,4d,5d 1p.2o,3e,4d,5d., 1a.2u,3e,4d,5d., 1b.2u,3e,4d,5d., 1f.2u,3e,4d,5d 1h.2u,3e,4d,5d., 1j.2u,3e,4d,5d., 1p.2u,3e,4d,5d., 1a.2y,3e,4d,5d 1b.2y,3e,4d,5d„ 1f.2y,3e,4d,5d., 1h.2y,3e,4d,5d., 1j.2y,3e,4d,5d 1p.2y,3e,4d,5d., 1a.2a,3g,4d,5d., 1b.2a,3g,4d,5d., 1f.2a,3g,4d,5d 1h.2a,3g,4d,5d„ 1j.2a,3g,4d,5d., 1p.2a,3g,4d,5d., 1a.2b,3g,4d,5d 1b.2b,3g,4d,5d., 1f.2b,3g,4d,5d., 1h.2b,3g,4d,5d., 1j.2b,3g,4d,5d 1p.2b,3g,4d,5d., 1a.2e,3g,4d,5d„ 1b.2e,3g,4d,5d., 1f.2e,3g,4d,5d 1h.2e,3g,4d,5d., 1j.2e,3g,4d,5d„ 1p.2e,3g,4d,5d., 1a.2f,3g,4d,5d 1b.2f,3g,4d,5d„ 1f.2f,3g,4d,5d., 1h.2f,3g,4d,5d., 1j.2f,3g,4d,5d 1p.2f,3g,4d,5d., 1a.2i,3g,4d,5d., 1b.2i,3g,4d,5d., 1f.2i,3g,4d,5d 1h.2i,3g,4d,5d., 1j.2i,3g,4d,5d., 1p.2i,3g,4d,5d., 1a.2m,3g,4d,5d 1b.2m,3g,4d,5d., 1f.2m,3g,4d,5d., 1h.2m,3g,4d,5d., 1j.2m,3g,4d,5d 1p.2m,3g,4d,5d., 1a.2o,3g,4d,5d., 1b.2o,3g,4d,5d., 1f.2o,3g,4d,5d 1h.2o,3g,4d,5d„ 1j.2o,3g,4d,5d., 1p.2o,3g,4d,5d., 1a.2u,3g,4d,5d 1b.2u,3g,4d,5d„ 1f.2u,3g,4d,5d., 1h.2u,3g,4d,5d., 1j.2u,3g,4d,5d 1p.2u,3g,4d,5d., 1a.2y,3g,4d,5d., 1b.2y,3g,4d,5d., 1f.2y,3g,4d,5d 1h.2y,3g,4d,5d., 1j.2y,3g,4d,5d., 1p.2y,3g,4d,5d., 1a.2a,3a,4f,5d 1b.2a,3a,4f,5d., 1f.2a,3a,4f,5d., 1h.2a,3a,4f,5d„ 1j.2a,3a,4f,5d 1p.2a,3a,4f,5d., 1a.2b,3a,4f,5d., 1b.2b,3a,4f,5d„ 1f.2b,3a,4f,5d 1h.2b,3a,4f,5d., 1j.2b,3a,4f,5d., 1p.2b,3a,4f,5d., 1a.2e,3a,4f,5d 1b.2e,3a,4f,5d., 1f.2e,3a,4f,5d„ 1h.2e,3a,4f,5d., 1j.2e,3a,4f,5d 1p.2e,3a,4f,5d., 1a.2f,3a,4f,5d., 1b.2f,3a,4f,5d., 1f.2f,3a,4f,5d
1h.2f,3a,4f,5d., 1j.2f,3a,4f,5d„ 1p.2f,3a,4f,5d., 1a.2i,3a,4f,5d., 1b.2i,3a,4f,5d. 1f.2i,3a,4f,5d., 1h.2i,3a,4f,5d., 1j.2i,3a,4f,5d„ 1p.2i,3a,4f,5d„ 1a.2m,3a,4f,5d. 1b.2m,3a,4f,5d., 1f.2m,3a,4f,5d., 1h.2m,3a,4f,5d., 1j.2m,3a,4f,5d. 1p.2m,3a,4f,5d., 1a.2o,3a,4f,5d„ 1b.2o,3a,4f,5d„ 1f.2o,3a,4f,5d. 1h.2o,3a,4f,5d., 1j.2o,3a,4f,5d., 1p.2o,3a,4f,5d., 1a.2u,3a,4f,5d 1b.2u,3a,4f,5d., 1f.2u,3a,4f,5d., 1h.2u,3a,4f,5d., 1j.2u,3a,4f,5d 1p.2u,3a,4f,5d., 1a.2y,3a,4f,5d., 1b.2y,3a,4f,5d., 1f.2y,3a,4f,5d 1h.2y,3a,4f,5d., 1j.2y,3a,4f,5d., 1p.2y,3a,4f,5d., 1a.2a,3b,4f,5d 1b.2a,3b,4f,5d., 1f.2a,3b,4f,5d., 1h.2a,3b,4f,5d., 1j.2a,3b,4f,5d 1p.2a,3b,4f,5d., 1a.2b,3b,4f,5d., 1b.2b,3b,4f,5d., 1f.2b,3b,4f,5d 1h.2b,3b,4f,5d., 1j.2b,3b,4f,5d., 1p.2b,3b,4f,5d., 1a.2e,3b,4f,5d 1b.2e,3b,4f,5d., 1f.2e,3b,4f,5d., 1h.2e,3b,4f,5d., 1j.2e,3b,4f,5d 1p.2e,3b,4f,5d., 1a.2f,3b,4f,5d., 1b.2f,3b,4f,5d., 1f.2f,3b,4f,5d
1h.2f,3b,4f,5d., 1j.2f,3b,4f,5d., 1p.2f,3b,4f,5d., 1a.2i,3b,4f,5d., 1b.2i,3b,4f,5d. 1f.2i,3b,4f,5d., 1h.2i,3b,4f,5d., 1j.2i,3b,4f,5d., 1p.2i,3b,4f,5d„ 1a.2m,3b,4f,5d.
1b.2m,3b,4f,5d., 1f.2m,3b,4f,5d., 1h.2m,3b,4f,5d., 1j.2m,3b,4f,5d 1p.2m,3b,4f,5d.( 1a.2o,3b,4f,5d„ 1b.2o,3b,4f,5d., 1f.2o,3b,4f,5d 1h.2o,3b,4f,5d., 1j.2o,3b,4f,5d., 1p.2o,3b,4f,5d., 1a.2u,3b,4f,5d 1b.2u,3b,4f,5d., 1f.2u,3b,4f,5d., 1h.2u,3b,4f,5d., 1j.2u,3b,4f,5d 1p.2u,3b,4f,5d., 1a.2y,3b,4f,5d., 1b.2y,3b,4f,5d., 1f.2y,3b,4f,5d 1h.2y,3b,4f,5d., 1j.2y,3b,4f,5d., 1p.2y,3b,4f,5d., 1a.2a,3e,4f,5d 1b.2a,3e,4f,5d., 1f.2a,3e,4f,5d., 1h.2a,3e,4f,5d., 1j.2a,3e,4f,5d 1p.2a,3e,4f,5d., 1a.2b,3e,4f,5d., 1b.2b,3e,4f,5d., 1f.2b,3e,4f,5d 1h.2b,3e,4f,5d„ 1j.2b,3e,4f,5d., 1p.2b,3e,4f,5d., 1a.2e,3e,4f,5d 1b.2e,3e,4f,5d., 1f.2e,3e,4f,5d., 1h.2e,3e,4f,5d., 1j.2e,3e,4f,5d 1p.2e,3e,4f,5d„ 1a.2f,3e,4f,5d., 1b.2f,3e,4f,5d., 1f.2f,3e,4f,5d
1h.2f,3e,4f,5d., 1j.2f,3e,4f,5d., 1p.2f,3e,4f,5d„ 1a.2i,3e,4f,5d„ 1b.2i,3e,4f,5d. 1f.2i,3e,4f,5d., 1h.2i,3e,4f,5d„ 1j.2i,3e,4f,5d„ 1p.2i,3e,4f,5d., 1a.2m,3e,4f,5d. 1b.2m,3e,4f,5d., 1f.2m,3e,4f,5d., 1h.2m,3e,4f,5d„ 1j.2m,3e,4f,5d. 1p.2m,3e,4f,5d., 1a.2o,3e,4f,5d., 1b.2o,3e,4f,5d., 1f.2o,3e,4f,5d. 1h.2o,3e,4f,5d., 1j.2o,3e,4f,5d., 1p.2o,3e,4f,5d„ 1a.2u,3e,4f,5d. 1b.2u,3e,4f,5d., 1f.2u,3e,4f,5d„ 1h.2u,3e,4f,5d., 1j.2u,3e,4f,5d. 1p.2u,3e,4f,5d., 1a.2y,3e,4f,5d„ 1b.2y,3e,4f,5d., 1f.2y,3e,4f,5d. 1h.2y,3e,4f,5d., 1j.2y,3e,4f,5d., 1p.2y,3e,4f,5d„ 1a.2a,3g,4f,5d. 1b.2a,3g,4f,5d., 1f.2a,3g,4f,5d„ 1h.2a,3g,4f,5d„ 1j.2a,3g,4f,5d. 1p.2a,3g,4f,5d., 1a.2b,3g,4f,5d., 1b.2b,3g,4f,5d., 1f.2b,3g,4f,5d. 1h.2b,3g,4f,5d., 1j.2b,3g,4f,5d., 1p.2b,3g,4f,5d., 1a.2e,3g,4f,5d 1b.2e,3g,4f,5<±, 1f.2e,3g,4f,5d., 1h.2e,3g,4f,5d., 1j.2e,3g,4f,5d 1p.2e,3g,4f,5d., 1a.2f,3g,4f,5d., 1b.2f,3g,4f,5d., 1f.2f,3g,4f,5d 1h.2f,3g,4f,5d., 1j.2f,3g,4f,5d., 1p.2f,3g,4f,5d„ 1a.2i,3g,4f,5d 1b.2i,3g,4f,5d 1f.2i,3g,4f,5d., 1h.2i,3g,4f,5d., 1j.2i,3g,4f,5d., 1p.2i,3g,4f,5d„ 1a.2m,3g,4f,5d 1b.2m,3g,4f,5d. 1f.2m,3g,4f,5d„ 1h.2m,3g,4f,5d., 1j.2m,3g,4f,5d 1p.2m,3g,4f,5d. 1a.2o,3g,4f,5d., 1b.2o,3g,4f,5d., 1f.2o,3g,4f,5d 1h.2o,3g,4f,5d., 1j.2o,3g,4f,5d., 1p.2o,3g,4f,5d., 1a.2u,3g,4f,5d 1b.2u,3g,4f,5d., 1f.2u,3g,4f,5d., 1h.2u,3g,4f,5d., 1j.2u,3g,4f,5d 1p.2u,3g,4f,5d., 1a.2y,3g,4f,5d., 1b.2y,3g,4f,5d., 1f.2y,3g,4f,5d 1h.2y,3g,4f,5d., 1j.2y,3g,4f,5d., 1p.2y,3g,4f,5d., 1a.2a,3a,4g,5d 1b.2a,3a,4g,5d. 1f.2a,3a,4g,5d., 1h.2a,3a,4g,5d., 1j.2a,3a,4g,5d 1p.2a,3a,4g,5d. 1a.2b,3a,4g,5d., 1b.2b,3a,4g,5d., 1f.2b,3a,4g,5d 1h.2b,3a,4g,5d. , 1j.2b,3a,4g,5d., 1p.2b,3a,4g,5d., 1a.2e,3a,4g,5d 1b.2e,3a,4g,5d. 1f.2e,3a,4g,5d., 1h.2e,3a,4g,5d., 1j.2e,3a,4g,5d 1p.2e,3a,4g,5d. 1a.2f,3a,4g,5d., 1b.2f,3a,4g,5d., 1f.2f,3a,4g,5d 1h.2f,3a,4g,5d., 1j.2f,3a,4g,5d., 1p.2f,3a,4g,5d., 1a.2i,3a,4g,5d 1b.2i,3a,4g,5d., 1f.2i,3a,4g,5d., 1h.2i,3a,4g,5d., 1j.2i,3a,4g,5d 1p.2i,3a,4g,5d., 1a.2m,3a,4g,5d., 1b.2m,3a,4g,5d., 1f.2m,3a,4g,5d 1h.2m,3a,4g,5d ., 1j.2m,3a,4g,5d., 1p.2m,3a,4g,5d., 1a.2o,3a,4g,5d 1b.2o,3a,4g,5d.; 1f.2o,3a,4g,5d., 1h.2o,3a,4g,5d., 1j.2o,3a,4g,5d 1p.2o,3a,4g,5d., 1a.2u,3a,4g,5d., 1b.2u,3a,4g,5d., 1f.2u,3a,4g,5d 1h.2u,3a,4g,5d.; 1j.2u,3a,4g,5d., 1p.2u,3a,4g,5d., 1a.2y,3a,4g,5d 1b.2y,3a,4g,5d., 1f.2y,3a,4g,5d., 1h.2y,3a,4g,5d., 1j.2y,3a,4g,5d 1p.2y,3a,4g,5d., 1a.2a,3b,4g,5d., 1b.2a,3b,4g,5d„ 1f.2a,3b,4g,5d 1h.2a,3b,4g,5d., 1j.2a,3b,4g,5d., 1p.2a,3b,4g,5d., 1a.2b,3b,4g,5d 1b.2b,3b,4g,5d., 1f.2b,3b,4g,5d., 1h.2b,3b,4g,5d., 1j.2b,3b,4g,5d 1p.2b,3b,4g,5d„ 1a.2e,3b,4g,5d., 1b.2e,3b,4g,5d., 1f.2e,3b,4g,5d 1h.2e,3b,4g,5d., 1j.2e,3b,4g,5d., 1p.2e,3b,4g,5d., 1a.2f,3b,4g,5d 1b.2f,3b,4g,5d., 1f.2f,3b,4g,5d„ 1h.2f,3b,4g,5d., 1j.2f,3b,4g,5d 1p.2f,3b,4g,5d., 1a.2i,3b,4g,5d., 1b.2i,3b,4g,5d., 1f.2i,3b,4g,5d 1h.2i,3b,4g,5d„ 1j.2i,3b,4g,5d., 1p.2i,3b,4g,5d., 1a.2m,3b,4g,5d 1b.2m,3b,4g,5d., 1f.2m,3b,4g,5d., 1h.2m,3b,4g,5d., 1j.2m,3b,4g,5d. 1p.2m,3b,4g,5d., 1a.2o,3b,4g,5d., 1b.2o,3b,4g,5d., 1f.2o,3b,4g,5d. 1h.2o,3b,4g,5d., 1j.2o,3b,4g,5d., 1p.2o,3b,4g,5d., 1a.2u,3b,4g,5d. 1b.2u,3b,4g,5d., 1f.2u,3b,4g,5d., 1h.2u,3b,4g,5d., 1j.2u,3b,4g,5d 1p.2u,3b,4g,5d., 1a.2y,3b,4g,5d., 1b.2y,3b,4g,5d., 1f.2y,3b,4g,5d. 1h.2y,3b,4g,5d., 1j.2y,3b,4g,5d., 1p.2y,3b,4g,5d., 1a.2a,3e,4g,5d. 1b.2a,3e,4g,5d., 1f.2a,3e,4g,5d., 1h.2a,3e,4g,5d., 1j.2a,3e,4g,5d. 1p.2a,3e,4g,5d„ 1a.2b,3e,4g,5d., 1b.2b,3e,4g,5d., 1f.2b,3e,4g,5d. 1h.2b,3e,4g,5d., 1j.2b,3e,4g,5d., 1p.2b,3e,4g,5d., 1a.2e,3e,4g,5d. 1b.2e,3e,4g,5d., 1f.2e,3e,4g,5d., 1h.2e,3e,4g,5d., 1j.2e,3e,4g,5d. 1p.2e,3e,4g,5d., 1a.2f,3e,4g,5d„ 1b.2f,3e,4g,5d., 1f.2f,3e,4g,5d. 1h.2f,3e,4g,5d., 1j.2f,3e,4g,5d„ 1p.2f,3e,4g,5d., 1a.2i,3e,4g,5d 1b.2i,3e,4g,5d., 1f.2i,3e,4g,5d„ 1h.2i,3e,4g,5d., 1j.2i,3e,4g,5d 1p.2i,3e,4g,5d., 1a.2m,3e,4g,5d., 1b.2m,3e,4g,5d., 1f.2m,3e,4g,5d 1h.2m,3e,4g,5d., 1j.2m,3e,4g,5d., 1p.2m,3e,4g,5d., 1a.2o,3e,4g,5d 1b.2o,3e,4g,5d., 1f.2o,3e,4g,5d., 1h.2o,3e,4g,5d., 1j.2o,3e,4g,5d 1p.2o,3e,4g,5d., 1a.2u,3e,4g,5d., 1b.2u,3e,4g,5d., 1f.2u,3e,4g,5d 1h.2u,3e,4g,5d., 1j.2u,3e,4g,5d., 1p.2u,3e,4g,5d., 1a.2y,3e,4g,5d 1b.2y,3e,4g,5d., 1f.2y,3e,4g,5d., 1h.2y,3e,4g,5d., 1j.2y,3e,4g,5d 1p.2y,3e,4g,5d., 1a.2a,3g,4g,5d., 1b.2a,3g,4g,5d., 1f.2a,3g,4g,5d 1h.2a,3g,4g,5d., 1j.2a,3g,4g,5d„ 1p.2a,3g,4g,5d., 1a.2b,3g,4g,5d 1b.2b,3g,4g,5d., 1f.2b,3g,4g,5d., 1h.2b,3g,4g,5d., 1j.2b,3g,4g,5d 1p.2b,3g,4g,5d., 1a.2e,3g,4g,5d., 1b.2e,3g,4g,5d., 1f.2e,3g,4g,5d 1h.2e,3g,4g,5d., 1j.2e,3g,4g,5d., 1p.2e,3g,4g,5d., 1a.2f,3g,4g,5d 1b.2f,3g,4g,5d., 1f.2f,3g,4g,5d., 1h.2f,3g,4g,5d., 1j.2f,3g,4g,5d 1p.2f,3g,4g,5d., 1a.2i,3g,4g,5d„ 1b.2i,3g,4g,5d., 1f.2i,3g,4g,5d 1h.2i,3g,4g,5d., 1j.2i,3g,4g,5d., 1p.2i,3g,4g,5d., 1a.2m,3g,4g,5d 1b.2m,3g,4g,5d., 1f.2m,3g,4g,5d., 1h.2m,3g,4g,5d„ 1j.2m,3g,4g,5d 1p.2m,3g,4g,5d., 1a.2o,3g,4g,5d., 1b.2o,3g,4g,5d., 1f.2o,3g,4g,5d 1h.2o,3g,4g,5d., 1j.2o,3g,4g,5d., 1p.2o,3g,4g,5d., 1a.2u,3g,4g,5d 1b.2u,3g,4g,5d., 1f.2u,3g,4g,5d., 1h.2u,3g,4g,5d., 1j.2u,3g,4g,5d 1p.2u,3g,4g,5d., 1a.2y,3g,4g,5d., 1b.2y,3g,4g,5d., 1f.2y,3g,4g,5d 1h.2y,3g,4g,5<±, 1j.2y,3g,4g,5d., 1p.2y,3g,4g,5d., 1a.2a,3a,4h,5d„ 1b.2a,3a,4h,5d„ 1f.2a,3a,4h,5d„ 1h.2a,3a,4h,5d., 1j.2a,3a,4h,5d., 1p.2a,3a,4h,5d„ 1a.2b,3a,4h,5d., 1b.2b,3a,4h,5d„ 1f.2b,3a,4h,5d., 1h.2b,3a,4h,5d., 1j.2b,3a,4h,5d„ 1p.2b,3a,4h,5d., 1a.2e,3a,4h,5d., 1b.2e,3a,4h,5d., 1f.2e,3a,4h,5d., 1h.2e,3a,4h,5d., 1j.2e,3a,4h,5d., 1p.2e,3a,4h,5d., 1a.2f,3a,4h,5d., 1b.2f,3a,4h,5d., 1f.2f,3a,4h,5d., 1h.2f,3a,4h,5d., 1j.2f,3a,4h,5d., 1p.2f,3a,4h,5d„ 1a.2i,3a,4h,5d., 1b.2i,3a,4h,5d., 1f.2i,3a,4h,5d., 1h.2i,3a,4h,5d., 1j.2i,3a,4h,5d„ 1p.2i,3a,4h,5d., 1a.2m,3a,4h,5d., 1b.2m,3a,4h,5d., 1f.2m,3a,4h,5d., 1h.2m,3a,4h,5d., 1j.2m,3a,4h,5d., 1p.2m,3a,4h,5d., 1a.2o,3a,4h,5d., 1b.2o,3a,4h,5d., 1f.2o,3a,4h,5d., 1h.2o,3a,4h,5d., 1j.2o,3a,4h,5d., 1p.2o,3a,4h,5d., 1a.2u,3a,4h,5d., 1b.2u,3a,4h,5d., 1f.2u,3a,4h,5d., 1h.2u,3a,4h,5d., 1j.2u,3a,4h,5d., 1p.2u,3a,4h,5d., 1a.2y,3a,4h,5d., 1b.2y,3a,4h,5d., 1f.2y,3a,4h,5d„ 1h.2y,3a,4h,5d., 1j.2y,3a,4h,5d., 1p.2y,3a,4h,5d., 1a.2a,3b,4h,5d., 1b.2a,3b,4h,5d., 1f.2a,3b,4h,5d., 1h.2a,3b,4h,5d„ 1j.2a,3b,4h,5d„ 1p.2a,3b,4h,5d., 1a.2b,3b,4h,5d., 1b.2b,3b,4h,5d., 1f.2b,3b,4h,5d., 1h.2b,3b,4h,5d., 1j.2b,3b,4h,5d., 1p.2b,3b,4h,5d„ 1a.2e,3b,4h,5d., 1b.2e,3b,4h,5d., 1f.2e,3b,4h,5d., 1h.2e,3b,4h,5d., 1j.2e,3b,4h,5d., 1p.2e,3b,4h,5d., 1a.2f,3b,4h,5d., 1b.2f,3b,4h,5d„ 1f.2f,3b,4h,5d., 1h.2f,3b,4h,5d., 1j.2f,3b,4h,5d., 1p.2f,3b,4h,5d., 1a.2i,3b,4h,5d., 1b.2i,3b,4h,5d„ 1f.2i,3b,4h,5d., 1h.2i,3b,4h,5d., 1j.2i,3b,4h,5d., 1p.2i,3b,4h,5d., 1a.2m,3b,4h,5d., 1b.2m,3b,4h,5d., 1f.2m,3b,4h,5d., 1h.2m,3b,4h,5d., 1j.2m,3b,4h,5d., 1p.2m,3b,4h,5d., 1a.2o,3b,4h,5d., 1b.2o,3b,4h,5d., 1f.2o,3b,4h,5d., 1h.2o,3b,4h,5d., 1j.2o,3b,4h,5d., 1p.2o,3b,4h,5d., 1a.2u,3b,4h,5d., 1b.2u,3b,4h,5d., 1f.2u,3b,4h,5d., 1h.2u,3b,4h,5d., 1j.2u,3b,4h,5d., 1p.2u,3b,4h,5d., 1a.2y,3b,4h,5d., 1b.2y,3b,4h,5d., 1f.2y,3b,4h,5d., 1h.2y,3b,4h,5d„ 1j.2y,3b,4h,5d., 1p.2y,3b,4h,5d., 1a.2a,3e,4h,5d., 1b.2a,3e,4h,5d., 1f.2a,3e,4h,5d., 1h.2a,3e,4h,5d., 1j.2a,3e,4h,5d., 1p.2a,3e,4h,5d., 1a.2b,3e,4h,5d„ 1b.2b,3e,4h,5d., 1f.2b,3e,4h,5d., 1h.2b,3e,4h,5d., 1j.2b,3e,4h,5d„ 1p.2b,3e,4h,5d., 1a.2e,3e,4h,5d., 1b.2e,3e,4h,5d., 1f.2e,3e,4h,5d., 1h.2e,3e,4h,5d., 1j.2e,3e,4h,5d., 10
15
20
25
1p.2e,3e,4h,5d.,
1h.2f,3e,4h,5d.,
1b.2i,3e,4h,5d.,
1p.2i,3e,4h,5d.,
1h.2m,3e,4h,5d.,
1b.2o,3e,4h,5d.,
1p.2o,3e,4h,5d„
1h.2u,3e,4h,5d.,
1b.2y,3e,4h,5d.,
1p.2y,3e,4h,5d„
1h.2a,3g,4h,5d.,
1b.2b,3g,4h,5d.,
1p.2b,3g,4h,5d.,
1h.2e,3g,4h,5d.,
1b.2f,3g,4h,5d.,
1p-2f,3g,4h,5d.,
1h.2i,3g,4h,5d.,
1b.2m,3g,4h,5d.,
1p.2m,3g,4h,5d.,
1h.2o,3g,4h,5d.,
1b.2u,3g,4h,5d.,
1p.2u,3g,4h,5d.,
1h.2y,3g,4h,5d.,
1b.2a,3a,4i,5d.,
1p.2a,3a,4i,5d.,
1h.2b,3a,4i,5d„
1b.2e,3a,4i,5d„
1a.2f,3e,4h,5d., 1j.2f,3e,4h,5d., 1f.2i,3e,4h,5d., 1a.2m,3e,4h,5d., 1j.2m,3e,4h,5d., 1f.2o,3e,4h,5d., 1a.2u,3e,4h,5d., 1j.2u,3e,4h,5d., 1f.2y,3e,4h,5d., 1a.2a,3g,4h,5d., 1j.2a,3g,4h,5d., 1f.2b,3g,4h,5d„ 1a.2e,3g,4h,5d., 1j.2e,3g,4h,5d., 1f.2f,3g,4h,5d., 1a.2i,3g,4h,5d., 1j.2i,3g,4h,5d., 1f.2m,3g,4h,5d., 1a.2o,3g,4h,5d., 1j.2o,3g,4h,5d., 1f.2u,3g,4h,5d., 1a.2y,3g,4h,5d., 1j.2y,3g,4h,5d., 1f.2a,3a,4i,5d„ 1a.2b,3a,4i,5d., 1j.2b,3a,4i,5d., 1f.2e,3a,4i,5d.,
1b.2f,3e,4h,5d., 1p.2f,3e,4h,5d., 1h.2i,3e,4h,5d., 1b.2m,3e,4h,5d., 1p.2m,3e,4h,5d., 1h.2o,3e,4h,5d., 1b.2u,3e,4h,5d„ 1p.2u,3e,4h,5d., 1h.2y,3e,4h,5d., 1b.2a,3g,4h,5d., 1p.2a,3g,4h,5d., 1h.2b,3g,4h,5d., 1b.2e,3g,4h,5d., 1p.2e,3g,4h,5d., 1h.2f,3g,4h,5d., 1b.2i,3g,4h,5d., 1p.2i,3g,4h,5d., 1h.2m,3g,4h,5d., 1b.2o,3g,4h,5d., 1p.2o,3g,4h,5d., 1h.2u,3g,4h,5d., 1b.2y,3g,4h,5d., 1p.2y,3g,4h,5d., 1h.2a,3a,4i,5d., 1b.2b,3a,4i,5d., 1p.2b,3a,4i,5d., 1h.2e,3a,4i,5d.,
1f.2f,3e,4h,5d. 1a.2i,3e,4h,5d. 1j.2i,3e,4h,5d. 1f.2m,3e,4h,5d. 1a.2o,3e,4h,5d. 1j.2o,3e,4h,5d. 1f.2u,3e,4h,5d. 1a.2y,3e,4h,5d. 1j.2y,3e,4h,5d. 1f.2a,3g,4h,5d. 1a.2b,3g,4h,5d. 1j.2b,3g,4h,5d. 1f.2e,3g,4h,5d. 1a.2f,3g,4h,5d. 1j.2f,3g,4h,5d. 1f.2i,3g,4h,5d. 1a.2m,3g,4h,5d. 1j.2m,3g,4h,5d. 1f.2o,3g,4h,5d. 1a.2u,3g,4h,5d. 1j.2u,3g,4h,5d. 1f.2y,3g,4h,5d.
1a.2a,3a,4 1j.2a,3a,4 1f.2b,3a,4 1a.2e,3a,4 1j.2e,3a,4
30
1p.2e,3a,4i,5d., 1a.2f,3a,4i,5d„ 1b.2f,3a,4i,5d„ 1f.2f,3a,4i,5d., 1h.2f,3a,4 1j.2f,3a,4i,5d., 1p.2f,3a,4i,5d„ 1a.2i,3a,4i,5d., 1b.2i,3a,4i,5d„ 1f.2i,3a,4 1h.2i,3a,4i,5d„ 1j.2i,3a,4i,5d., 1p.2i,3a,4i,5d„ 1a.2m,3a,4 1b.2m,3a,4i,5d„ 1f.2m,3a,4i,5d„ 1h.2m,3a,4i,5d„ 1j.2m,3a,4 1p.2m,3a,4i,5d., 1a.2o,3a,4i,5d„ 1b.2o,3a,4i,5d„ 1f.2o,3a,4
,5d. ,5d. ,5d. ,5d. ,5d. ,5d. ,5d. ,5d. ,5d. ,5d. 10
15
20
25
30
1h.2o,3a,4i,5d., 1b.2u,3a,4i,5d., 1p.2u,3a,4i,5d., 1h.2y,3a,4i,5d., 1b.2a,3b,4i,5d., 1p.2a,3b,4i,5d., 1h.2b,3b,4i,5d., 1b.2e,3b,4i,5d.,
1j.2o,3a,4i,5d.,
1f.2u,3a,4i,5d.,
1a.2y,3a,4i,5d.,
1j.2y,3a,4i,5d.,
1f.2a,3b,4i,5d.,
1a.2b,3b,4i,5d.,
1j.2b,3b,4i,5d„
1f.2e,3b,4i,5d.,
1p.2o,3a,4i,5d., 1h.2u,3a,4i,5d., 1b.2y,3a,4i,5d., 1p.2y,3a,4i,5d„ 1h.2a,3b,4i,5d„ 1b.2b,3b,4i,5d., 1p.2b,3b,4i,5d., 1h.2e,3b,4i,5d.,
1a.2u,3a,4i,5d. 1j.2u,3a,4i,5d. 1f.2y,3a,4i,5d. 1a.2a,3b,4i,5d. 1j.2a,3b,4i,5d. 1f.2b,3b,4i,5d. 1a.2e,3b,4i,5d. 1j.2e,3b,4i,5d.
1p.2e,3b,4i,5d., 1a.2f,3b,4i,5d„ 1b.2f,3b,4i,5d„ 1f.2f,3b,4i,5d., 1h.2f,3b,4i,5d. 1j.2f,3b,4i,5d., 1p.2f,3b,4i,5d., 1a.2i,3b,4i,5d., 1b.2i,3b,4i,5d„ 1f.2i,3b,4i,5d.
1h.2i,3b,4i,5d.,
1b.2m,3b,4i,5d.,
1p.2m,3b,4i,5d.,
1h.2o,3b,4i,5d.,
1b.2u,3b,4i,5d.,
1p.2u,3b,4i,5d.,
1h.2y,3b,4i,5d.,
1b.2a,3e,4i,5d„
1p.2a,3e,4i,5d.,
1h.2b,3e,4i,5d.,
1b.2e,3e,4i,5d.,
1j.2i,3b,4i,5d.,
1f.2m,3b,4i,5d.,
1a.2o,3b,4i,5d.,
1j.2o,3b,4i,5d.,
1f.2u,3b,4i,5d.,
1a.2y,3b,4i,5d.,
1j.2y,3b,4i,5d.,
1f.2a,3e,4i,5d„
1a.2b,3e,4i,5d„
1j.2b,3e,4i,5d„
1f.2e,3e,4i,5d„
1p.2i,3b,4i,5d., 1h.2m,3b,4i,5d., 1b.2o,3b,4i,5d., 1p.2o,3b,4i,5d., 1h.2u,3b,4i,5d., 1b.2y,3b,4i,5d., 1p.2y,3b,4i,5d., 1h.2a,3e,4i,5d„ 1b.2b,3e,4i,5d., 1p.2b,3e,4i,5d., 1h.2e,3e,4i,5d.,
1a.2m,3b,4i,5d. 1j.2m,3b,4i,5d. 1f.2o,3b,4i,5d. 1a.2u,3b,4i,5d. 1j.2u,3b,4i,5d. 1f.2y,3b,4i,5d. 1a.2a,3e,4i,5d. 1j.2a,3e,4i,5d. 1f.2b,3e,4i,5d. 1a.2e,3e,4i,5d. 1j.2e,3e,4i,5d.
1p.2e,3e,4i,5d., 1a.2f,3e,4i,5d., 1b.2f,3e,4i,5d., 1f.2f,3e,4i,5d., 1h.2f,3e,4i,5d. 1j.2f,3e,4i,5d., 1p.2f,3e,4i,5d., 1a.2i,3e,4i,5d., 1b.2i,3e,4i,5d„ 1f.2i,3e,4i,5d.
1h.2i,3e,4i,5d.,
1b.2m,3e,4i,5d„
1p.2m,3e,4i,5d.,
1h.2o,3e,4i,5d.,
1b.2u,3e,4i,5d.,
1p.2u,3e,4i,5d.,
1h.2y,3e,4i,5d.,
1b.2a,3g,4i,5d.,
1p.2a,3g,4i,5d.,
1j.2i,3e,4i,5d.,
1f.2m,3e,4i,5d„
1a.2o,3e,4i,5d.,
1j.2o,3e,4i,5d.,
1f.2u,3e,4i,5d.,
1a.2y,3e,4i,5d.,
1j.2y,3e,4i,5d.,
1f.2a,3g,4i,5d.,
1a.2b,3g,4i,5d.,
1p.2i,3e,4i,5d., 1h.2m,3e,4i,5d., 1b.2o,3e,4i,5d., 1p.2o,3e,4i,5d., 1h.2u,3e,4i,5d„ 1b.2y,3e,4i,5d., 1p.2y,3e,4i,5d., 1h.2a,3g,4i,5d., 1b.2b,3g,4i,5d.,
1a.2m,3e,4i,5d. 1j.2m,3e,4i,5d. 1f.2o,3e,4i,5d. 1a.2u,3e,4i,5d. 1j.2u,3e,4i,5d. 1f.2y,3e,4i,5d. 1a.2a,3g,4i,5d. 1j.2a,3g,4i,5d. 1f.2b,3g,4i,5d. 10
15
20
25
1b.2m,3g,4i,5d.,
1p.2m,3g,4i,5d.,
1h.2o,3g,4i,5d.,
1b.2u,3g,4i,5d.,
1p.2u,3g,4i,5d.,
1h.2y,3g,4i,5d.,
1b.2a,3a,4a,5f.,
1p.2a,3a,4a,5f.,
1h.2b,3a,4a,5f.,
1b.2e,3a,4a,5f.,
1p.2e,3a,4a,5f.,
1h.2m,3g,4i,5d., 1b.2o,3g,4i,5d., 1p.2o,3g,4i,5d., 1h.2u,3g,4i,5d., 1b.2y,3g,4i,5d., 1p.2y,3g,4i,5d., 1h.2a,3a,4a,5f., 1b.2b,3a,4a,5f., 1p.2b,3a,4a,5f., 1h.2e,3a,4a,5f., 1b.2f,3a,4a,5f.,
30
1h.2b,3g,4i,5d., 1j.2b,3g,4i,5d„ 1p.2b,3g,4i,5d„ 1b.2e,3g,4i,5d., 1f.2e/3g,4i,5d„ 1h.2e,3g,4i,5d„ 1p.2e,3g,4i,5d., 1a.2f,3g,4i,5d., 1b.2f,3g,4i,5d„ 1f.2f,3g,4i,5d. 1j.2f,3g,4i,5d., 1 p.2f,3g,4i,5d., 1a.2i,3g,4i,5d., 1 b.2i,3g,4i,5d 1h.2i,3g,4i,5d., 1j.2i,3g,4i,5d„ 1p.2i,3g,4i,5d„
1f.2m,3g,4i,5d., 1a.2o,3g,4i,5d., 1j.2o,3g,4i,5d., 1f.2u,3g,4i,5d., 1a.2y,3g,4i,5d., 1j.2y,3g,4i,5d., 1f.2a,3a,4a,5f., 1a.2b,3a,4a,5f., 1j.2b,3a,4a,5f., 1f.2e,3a,4a,5f., 1a.2f,3a,4a,5f.,
1h.2f,3a,4a,5f„ 1j.2f,3a,4a,5f„ 1p.2f,3a,4a,5f., 1a.2i,3a,4a,5f 1f.2i,3a,4a,5f„ 1h.2i,3a,4a,5f„ 1j.2i,3a,4a,5f., 1p.2i,3a,4a,5f„ 1b.2m,3a,4a,5f., 1f.2m,3a,4a,5f., 1h.2m,3a,4a,5f.,
1a.2o,3a,4a,5f., 1j.2o,3a,4a,5f., 1f.2u,3a,4a,5f„ 1a.2y,3a,4a,5f., 1j.2y,3a,4a,5f., 1f.2a,3b,4a,5f„ 1a.2b,3b,4a,5f., 1j.2b,3b,4a,5f., 1f.2e,3b,4a,5f., 1a.2f,3b,4a,5f„
1h.2f,3b,4a,5f., 1j.2f,3b,4a,5f„ 1p.2f,3b,4a,5f„ 1a.2i,3b,4a,5f. 1f.2i,3b,4a,5f., 1h.2i,3b,4a,5f., 1j.2i,3b,4a,5f„ 1p.2i,3b,4a,5f„ 1b.2m,3b,4a,5f„ 1f.2m,3b,4a,5f„ 1h.2m,3b,4a,5f„
1p.2m,3a,4a,5f.,
1h.2o,3a,4a,5f.,
1b.2u,3a,4a,5f.,
1p.2u,3a,4a,5f.,
1h.2y,3a,4a,5f„
1b.2a,3b,4a,5f.,
1p.2a,3b,4a,5f„
1h.2b,3b,4a,5f„
1b.2e,3b,4a,5f„
1p.2e,3b,4a,5f.,
1b.2o,3a,4a,5f„ 1p.2o,3a,4a,5f., 1h.2u,3a,4a,5f„ 1b.2y,3a,4a,5f„ 1p.2y,3a,4a,5f„ 1h.2a,3b,4a,5f„ 1b.2b,3b,4a,5f„ 1p.2b,3b,4a,5f., 1h.2e,3b,4a,5f„ 1b.2f,3b,4a,5f„
1a.2e,3g,4i,5d. 1j.2e,3g,4i,5d. 1h.2f,3g,4i,5d. ., 1f.2i,3g,4i,5d. 1a.2m,3g,4i,5d. 1j.2m,3g,4i,5d. 1f.2o,3g,4i,5d. 1a.2u,3g,4i,5d. 1j.2u,3g,4i,5d. 1f.2y,3g,4i,5d. 1a.2a,3a,4a,5f. 1j.2a,3a,4a,5f. 1f.2b,3a,4a,5f. 1a.2e,3a,4a,5f. 1j.2e,3a,4a,5f. 1f.2f,3a,4a,5f. ., 1b.2i,3a,4a,5f. 1a.2m,3a,4a,5f. 1j.2m,3a,4a,5f. 1f.2o,3a,4a,5f. 1a.2u,3a,4a,5f. 1j.2u,3a,4a,5f. 1f.2y,3a,4a,5f. 1a.2a,3b,4a,5f. 1j.2a,3b,4a,5f. 1f.2b,3b,4a,5f. 1a.2e,3b,4a,5f. 1j.2e,3b,4a,5f. 1f.2f,3b,4a,5f. , 1b.2i,3b,4a,5f. 1a.2m,3b,4a,5f. 1j.2m,3b,4a,5f. 1p.2m,3b,4a,5f., 1a.2o,3b,4a,5f., 1b.2o,3b,4a,5f., 1f.2o,3b,4a,5f. 1h.2o,3b,4a,5f., 1j.2o,3b,4a,5f„ 1p.2o,3b,4a,5f., 1a.2u,3b,4a,5f. 1b.2u,3b,4a,5f., 1f.2u,3b,4a,5f., 1h.2u,3b,4a,5f„ 1j.2u,3b,4a,5f. 1p.2u,3b,4a,5f., 1a.2y,3b,4a,5f„ 1b.2y,3b,4a,5f„ 1f.2y,3b,4a,5f. 1h.2y,3b,4a,5f., 1j.2y,3b,4a,5f., 1p.2y,3b,4a,5f„ 1a.2a,3e,4a,5f. 1b.2a,3e,4a,5f., 1f.2a,3e,4a,5f„ 1h.2a,3e,4a,5f., 1j.2a,3e,4a,5f. 1p.2a,3e,4a,5f., 1a.2b,3e,4a,5f., 1b.2b,3e,4a,5f., 1f.2b,3e,4a,5f. 1h.2b,3e,4a,5f., 1j.2b,3e,4a,5f., 1p.2b,3e,4a,5f„ 1a.2e,3e,4a,5f. 1b.2e,3e,4a,5f., 1f.2e,3e,4a,5f., 1h.2e,3e,4a,5f„ 1j.2e,3e,4a,5f. 1p.2e,3e,4a,5f., 1a.2f,3e,4a,5f„ 1b.2f,3e,4a,5f„ 1f.2f,3e,4a,5f. 1h.2f,3e,4a,5f., 1j.2f,3e,4a,5f., 1p.2f,3e,4a,5f., 1a.2i.3e, 4a, 5f. 1b.2i,3e,4a,5f. 1f.2i,3e,4a,5f„ 1h.2i,3e,4a,5f„ 1j.2i,3e,4a,5f„ 1p.2i,3e,4a,5f„ 1a.2m,3e,4a,5f. 1b.2m,3e,4a,5f., 1f.2m,3e,4a,5f., 1h.2m,3e,4a,5f., 1j.2m,3e,4a,5f. 1p.2m,3e,4a,5f., 1a.2o,3e,4a,5f., 1b.2o,3e,4a,5f., 1f.2o,3e,4a,5f. 1h.2o,3e,4a,5f„ 1j.2o,3e,4a,5f., 1p.2o,3e,4a,5f., 1a.2u,3e,4a,5f. 1b.2u,3e,4a,5f„ 1f.2u,3e,4a,5f., 1h.2u,3e,4a,5f„ 1j.2u,3e,4a,5f. 1p.2u,3e,4a,5f., 1a.2y,3e,4a,5f., 1b.2y,3e,4a,5f„ 1f.2y,3e,4a,5f. 1h.2y,3e,4a,5f„ 1j.2y,3e,4a,5f., 1p.2y,3e,4a,5f., 1a.2a,3g,4a,5f. 1b.2a,3g,4a,5f„ 1f.2a,3g,4a,5f„ 1h.2a,3g,4a,5f„ 1j.2a,3g,4a,5f. 1p.2a,3g,4a,5f., 1a.2b,3g,4a,5f., 1b.2b,3g,4a,5f„ 1f.2b,3g,4a,5f. 1h.2b,3g,4a,5f„ 1j.2b,3g,4a,5f., 1p.2b,3g,4a,5f., 1a.2e,3g,4a,5f. 1b.2e,3g,4a,5f„ 1f.2e,3g,4a,5f., 1h.2e,3g,4a,5f„ 1j.2e,3g,4a,5f. 1p.2e,3g,4a,5f., 1a.2f,3g,4a,5f„ 1b.2f,3g,4a,5f„ 1f.2f,3g,4a,5f. 1h.2f,3g,4a,5f„ 1j.2f,3g,4a,5f„ 1p.2f,3g,4a,5f„ 1a.2i,3g,4a,5f. 1b.2i,3g,4a,5f. 1f.2i,3g,4a,5f., 1h.2i,3g,4a,5f., 1j.2i,3g,4a,5f„ 1p.2i,3g,4a,5f„ 1a.2m,3g,4a,5f. 1b.2m,3g,4a,5f., 1f.2m,3g,4a,5f., 1h.2m,3g,4a,5f., 1j.2m,3g,4a,5f. 1p.2m,3g,4a,5f., 1a.2o,3g,4a,5f„ 1b.2o,3g,4a,5f., 1f.2o,3g,4a,5f. 1h.2o,3g,4a,5f., 1j.2o,3g,4a,5f„ 1p.2o,3g,4a,5f„ 1a.2u,3g,4a,5f. 1b.2u,3g,4a,5f„ 1f.2u,3g,4a,5f., 1h.2u,3g,4a,5f., 1j.2u,3g,4a,5f. 1p.2u,3g,4a,5f„ 1a.2y,3g,4a,5f„ 1b.2y,3g,4a,5f„ 1f.2y,3g,4a,5f. 1h.2y,3g,4a,5f., 1j.2y,3g,4a,5f„ 1p.2y,3g,4a,5f„ 1a.2a,3a,4d,5f. 1b.2a,3a,4d,5f„ 1f.2a,3a,4d,5f„ 1h.2a,3a,4d,5f„ 1j.2a,3a,4d,5f. 25
1p.2a,3a,4d,5f., 1h.2b,3a,4d,5f., 1b.2e,3a,4d,5f., 1p.2e,3a,4d,5f.,
1a.2b,3a,4d,5f., 1j.2b,3a,4d,5f., 1f.2e,3a,4d,5f„ 1a.2f,3a,4d,5f.,
1b.2b,3a,4d,5f., 1p.2b,3a,4d,5f., 1h.2e,3a,4d,5f., 1b.2f,3a,4d,5f.,
1p.2m,3a,4d,5f.,
1h.2o,3a,4d,5f.,
1b.2u,3a,4d,5f.,
1p.2u,3a,4d,5f.,
1h.2y,3a,4d,5f.,
1b.2a,3b,4d,5f.,
1p.2a,3b,4d,5f.,
1h.2b,3b,4d,5f.,
1b.2e,3b,4d,5f.,
1p.2e,3b,4d,5f.,
1b.2o,3a,4d,5f., 1p.2o,3a,4d,5f., 1h.2u,3a,4d,5f., 1b.2y,3a,4d,5f., 1p.2y,3a,4d,5f., 1h.2a,3b,4d,5f., 1b.2b,3b,4d,5f., 1p.2b,3b,4d,5f., 1h.2e,3b,4d,5f., 1b.2f,3b,4d,5f.,
1h.2f,3a,4d,5f., 1j.2f,3a,4d,5f., 1p.2f,3a,4d,5f„ 1a.2i,3a,4d,5f. 1f.2i,3a,4d,5f., 1h.2i,3a,4d,5f., 1j.2i,3a,4d,5f., 1p.2i,3a,4d,5f., 1b.2m,3a,4d,5f., 1f.2m,3a,4d,5f., 1h.2m,3a,4d,5f.,
1a.2o,3a,4d,5f., 1j.2o,3a,4d,5f., 1b.2u,3a.4d.5f„ 1f.2u,3a,4d,5f.,
1a.2y,3a,4d,5f., 1j.2y,3a,4d,5f., 1f.2a,3b,4d,5f., 1a.2b,3b,4d,5f., 1h.2b,3b,4d,5f., 1j.2b,3b,4d,5f„
1f.2e,3b,4d,5f., 1a.2f,3b,4d,5f.,
1h.2f,3b,4d,5f., 1j.2f,3b,4d,5f., 1p.2f,3b,4d,5f., 1a.2i,3b,4d,5f. 1f.2i,3b,4d,5f., 1h.2i,3b,4d,5f„ 1j.2i,3b,4d,5f„ 1p.2i,3b,4d,5f., 1b.2m,3b,4d,5f., 1f.2m,3b,4d,5f., 1h.2m,3b,4d,5f.,
1a.2o,3b,4d,5f„ 1j.2o,3b,4d,5f., 1f.2u,3b,4d,5f., 1a.2y,3b,4d,5f., 1j.2y,3b,4d,5f., 1f.2a,3e,4d,5f., 1a.2b,3e,4d,5f., 1j.2b,3e,4d,5f., 1f.2e,3e,4d,5f., 1p.2e,3e,4d,5f., 1a.2f,3e,4d,5f.,
1h.2f,3e,4d,5f., 1].2ί,3β,4ά,5ί., 1p.2f,3e,4d,5f„ 1a.2i,3e,4d,5f 1f.2i,3e,4d,5f., 1h.2i,3e,4d,5f., Ij^i.Se^d.õf., 1p.2i,3e,4d,5f.,
1p.2m,3b,4d,5f.,
1h.2o,3b,4d,5f.,
1b.2u,3b,4d,5f.,
1p.2u,3b,4d,5f.,
1h.2y,3b,4d,5f.,
1b.2a,3e,4d,5f.,
1p.2a,3e,4d,5f.,
1h.2b,3e,4d,5f.,
1b.2e,3e,4d,5f„
1p.2e,3e,4d,5f.,
1b.2o,3b,4d,5f., 1p.2o,3b,4d,5f., 1h.2u,3b,4d,5f., 1b.2y,3b,4d,5f., 1p.2y,3b,4d,5f., 1h.2a,3e,4d,5f., 1b.2b,3e,4d,5f., 1p.2b,3e,4d,5f., 1h.2e,3e,4d,5f., 1b.2f,3e,4d,5f.,
1f.2b,3a,4d,5f. 1a.2e,3a,4d,5f. 1j.2e,3a,4d,5f. 1f.2f,3a,4d,5f. , 1b.2i,3a,4d,5f. 1a.2m,3a,4d,5f. 1j.2m,3a,4d,5f. 1f.2o,3a,4d,5f. 1a.2u,3a,4d,5f. 1j.2u,3a,4d,5f. 1f.2y,3a,4d,5f. 1a.2a,3b,4d,5f. 1j.2a,3b,4d,5f. 1f.2b,3b,4d,5f. 1a.2e,3b,4d,5f. 1j.2e,3b,4d,5f. 1f.2f,3b,4d,5f. , 1b.2i,3b,4d,5f. 1a.2m,3b,4d,5f. 1j.2m,3b,4d,5f. 1f.2o,3b,4d,5f. 1a.2u,3b,4d,5f. 1j.2u,3b,4d,5f. 1f.2y,3b,4d,5f. 1a.2a,3e,4d,5f. 1j.2a,3e,4d,5f. 1f.2b,3e,4d,5f. 1a.2e,3e,4d,5f. 1j.2e,3e,4d,5f. 1f.2f,3e,4d,5f. , 1b.2i,3e,4d,5f. 1a.2m,3e,4d,5f. 10
15
20
25
30
1b.2m,3e,4d,5f.,
1p.2m,3e,4d,5f.,
1h.2o,3e,4d,5f.,
1b.2u,3e,4d,5f.,
1p.2u,3e,4d,5f.,
1h.2y,3e,4d,5f.,
1b.2a,3g,4d,5f.,
1p.2a,3g,4d,5f.,
1h.2b,3g,4d,5f.,
1b.2e,3g,4d,5f„
1p.2e,3g,4d,5f.,
1f.2m,3e,4d,5f.,
1a.2o,3e,4d,5f.,
1j.2o,3e,4d,5f.,
1f.2u,3e,4d,5f.,
1a.2y,3e,4d,5f.,
1j.2y,3e,4d,5f.,
1f.2a,3g,4d,5f.,
1a.2b,3g,4d,5f.,
1j.2b,3g,4d,5f.,
1f.2e,3g,4d,5f.,
1a.2f,3g,4d,5f.,
1h.2m,3e,4d,5f., 1b.2o,3e,4d,5f„ 1p.2o,3e,4d,5f., 1h.2u,3e,4d,5f., 1b.2y,3e,4d,5f., 1p.2y,3e,4d,5f., 1h.2a,3g,4d,5f., 1b.2b,3g,4d,5f„ 1p.2b,3g,4d,5f., 1h.2e,3g,4d,5f., 1b.2f,3g,4d,5f.,
1j.2m,3e,4d,5f. 1f.2o,3e,4d,5f. 1a.2u,3e,4d,5f. 1j.2u,3e,4d,5f. 1f.2y,3e,4d,5f. 1a.2a,3g,4d,5f. 1j.2a,3g,4d,5f. 1f.2b,3g,4d,5f. 1a.2e,3g,4d,5f. 1j.2e,3g,4d,5f. 1f.2f,3g,4d,5f.
1h.2f,3g,4d,5f., 1j.2f,3g,4d,5f., 1p.2f,3g,4d,5f„ 1a.2i,3g,4d,5f„ 1b.2i,3g,4d,5f. 1f.2i,3g,4d,5f., 1h.2i,3g,4d,5f„ 1j.2i,3g,4d,5f„ 1 p.2i,3g,4d,5f., 1a.2m,3g,4d,5f.
1b.2m,3g,4d,5f.,
1p.2m,3g,4d,5f.,
1h.2o,3g,4d,5f.,
1b.2u,3g,4d,5f.,
1p.2u,3g,4d,5f.,
1h.2y,3g,4d,5f.,
1f.2m,3g,4d,5f.,
1a.2o,3g,4d,5f.,
1j.2o,3g,4d,5f.,
1f.2u,3g,4d,5f.,
1a.2y,3g,4d,5f.,
1j.2y,3g,4d,5f.,
1h.2m,3g,4d,5f„ 1b.2o,3g,4d,5f., 1p.2o,3g,4d,5f., 1h.2u,3g,4d,5f., 1b.2y,3g,4d,5f., 1p.2y,3g,4d,5f.,
1j.2m,3g,4d,5f. 1f.2o,3g,4d,5f. 1a.2u,3g,4d,5f. 1j.2u,3g,4d,5f. 1f.2y,3g,4d,5f. 1a.2a,3a,4f,5f.
1b.2a,3a,4f,5f„ 1f.2a,3a,4f,5f„ 1h.2a,3a,4f,5f„ 1j.2a,3a,4f,5f., 1p.2a,3a,4f,5f. 1a.2b,3a,4f,5f., 1b.2b,3a,4f,5f., 1f.2b,3a,4f,5f„ 1h.2b,3a,4f,5f., 1j.2b,3a,4f,5f. 1p.2b,3a,4f,5f., 1a.2e,3a,4f,5f., 1b.2e,3a,4f,5f„ 1f.2e,3a,4f,5f., 1h.2e,3a,4f,5f. 1j.2e,3a,4f,5f., 1p.2e,3a,4f,5f„ 1a.2f,3a,4f,5f„ 1b.2f,3a,4f,5f., 1f.2f,3a,4f,5f. 1h.2f,3a,4f,5f., 1j.2f,3a,4f,5f., 1p.2f,3a,4f,5f„ 1a.2i,3a,4f,5f„ 1b.2i,3a,4f,5f. 1f.2i,3a,4f,5f., 1h.2i,3a,4f,5f„ 1j.2i,3a,4f,5f., 1p.2i,3a,4f,5f., 1a.2m,3a,4f,5f. 1b.2m,3a,4f,5f., 1f.2m,3a,4f,5f„ 1h.2m,3a,4f,5f., 1j.2m,3a,4f,5f. 1p.2m,3a,4f,5f., 1a.2o,3a,4f,5f., 1b.2o,3a,4f,5f„ 1f.2o,3a,4f,5f. 1h.2o,3a,4f,5f., 1j.2o,3a,4f,5f., 1p.2o,3a,4f,5f„ 1a.2u,3a,4f,5f., 1b.2u,3a,4f,5f. 1f.2u,3a,4f,5f., 1h.2u,3a,4f,5f„ 1j.2u,3a,4f,5f., 1p.2u,3a,4f,5f., 1a.2y,3a,4f,5f. 1b.2y,3a,4f,5f., 1f.2y,3a,4f,5f., 1h.2y,3a,4f,5f., 1j.2y,3a,4f,5f„ 1p.2y,3a,4f,5f. 1a.2a,3b,4f,5f., 1b.2a,3b,4f,5f„ 1f.2a,3b,4f,5f„ 1h.2a,3b,4f,5f„ 1j.2a,3b,4f,5f. 1p.2a,3b,4f,5f., 1a.2b,3b,4f,5f., 1b.2b,3b,4f,5f„ 1f.2b,3b,4f,5f., 1h.2b,3b,4f,5f. 1j.2b,3b,4f,5f., 1p.2b,3b,4f,5f„ 1a.2e,3b,4f,5f„ 1b.2e,3b,4f,5f., 1f.2e,3b,4f,5 1h.2e,3b,4f,5f., 1j.2e,3b,4f,5f., 1p.2e,3b,4f,5f., 1a.2f,3b,4f,5f., 1b.2f,3b,4f,5 1f.2f,3b,4f,5f., 1h.2f,3b,4f,5f„ 1j.2f,3b,4f,5f., 1p.2f,3b,4f,5f„ 1a.2i,3b,4f,5 1b.2i,3b,4f,5f., 1f.2i,3b,4f,5f„ 1h.2i,3b,4f,5f„ 1j.2i,3b,4f,5f„ 1 p.2i,3b,4f,5 1a.2m,3b,4f,5f., 1b.2m,3b,4f,5f., 1f.2m,3b,4f,5f„ 1h.2m,3b,4f,5 1j.2m,3b,4f,5f., 1p.2m,3b,4f,5f., 1a.2o,3b,4f,5f., 1b.2o,3b,4f,5 1f.2o,3b,4f,5f., 1h.2o,3b,4f,5f., 1j.2o,3b,4f,5f., 1p.2o,3b,4f,5f., 1a.2u,3b,4f,5 1b.2u,3b,4f,5f., 1f.2u,3b,4f,5f., 1h.2u,3b,4f,5f„ 1j.2u,3b,4f,5f„ 1p.2u,3b,4f,5 1a.2y,3b,4f,5f., 1b.2y,3b,4f,5f„ 1f.2y,3b,4f,5f., 1h.2y,3b,4f,5f„ 1j.2y,3b,4f,5 1p.2y,3b,4f,5f„ 1a.2a,3e,4f,5f., 1b.2a,3e,4f,5f., 1f.2a,3e,4f,5f„ 1h.2a,3e,4f,5 1j.2a,3e,4f,5f., 1p.2a,3e,4f,5f„ 1a.2b,3e,4f,5f„ 1b.2b,3e,4f,5f., 1f.2b,3e,4f,5 1h.2b,3e,4f,5f., 1j.2b,3e,4f,5f„ 1p.2b,3e,4f,5f„ 1a.2e,3e,4f,5f., 1b.2e,3e,4f,5 1f.2e,3e,4f,5f., 1h.2e,3e,4f,5f„ Ij^e.Se^f.õf., 1p.2e,3e,4f,5f„ 1a.2f,3e,4f,5 1b.2f,3e,4f,5f., 1f.2f,3e,4f,5f„ 1h.2f,3e,4f,5f., 1j.2f,3e,4f,5f„ 1p.2f,3e,4f,5 1a.2i,3e,4f,5f., 1b.2i,3e,4f,5f„ 1f.2i,3e,4f,5f„ 1h.2i,3e,4f,5f., 1j.2i,3e,4f,5 1p.2i,3e,4f,5f., 1a.2m,3e,4f,5f., 1b.2m,3e,4f,5f., 1f.2m,3e,4f,5 1h.2m,3e,4f,5f., 1j.2m,3e,4f,5f., 1p.2m,3e,4f,5f., 1a.2o,3e,4f,5 1b.2o,3e,4f,5f., 1f.2o,3e,4f,5f„ 1h.2o,3e,4f,5f., 1j.2o,3e,4f,5f„ 1p.2o,3e,4f,5 1a.2u,3e,4f,5f., 1b.2u,3e,4f,5f„ 1f.2u,3e,4f,5f., 1h.2u,3e,4f,5f., 1j.2u,3e,4f,5 1p.2u,3e,4f,5f., 1a.2y,3e,4f,5f„ 1b.2y,3e,4f,5f„ 1f.2y,3e,4f,5f., 1h.2y,3e,4f,5 1j.2y,3e,4f,5f., 1p.2y,3e,4f,5f„ 1a.2a,3g,4f,5f„ 1b.2a,3g,4f,5f., 1f.2a,3g,4f,5 1h.2a,3g,4f,5f., 1j.2a,3g,4f,5f., 1p.2a,3g,4f,5f„ 1a.2b,3g,4f,5f., 1b.2b,3g,4f,5 1f.2b,3g,4f,5f., 1h.2b,3g,4f,5f„ 1j.2b,3g,4f,5f„ 1p.2b,3g,4f,5f., 1a.2e,3g,4f,5 1b.2e,3g,4f,5f„ 1f.2e,3g,4f,5f„ 1 h.2e,3g,4f,5f., 1j.2e,3g,4f,5f„ 1p.2e,3g,4f,5 1a.2f,3g,4f,5f., 1b.2f,3g,4f,5f„ 1f.2f,3g,4f,5f., 1h.2f,3g,4f,5f„ 1j.2f,3g,4f,5 1p.2f,3g,4f,5f., 1a.2i,3g,4f,5f., 1b.2i,3g,4f,5f„ 1f.2i,3g,4f,5f„ 1h.2i,3g,4f,5 1j.2i,3g,4f,5f., 1p.2i,3g,4f,5f., 1a.2m,3g,4f,5f„ 1b.2m,3g,4f,5f., 1f.2m,3g,4f,5 1h.2m,3g,4f,5f., 1j.2m,3g,4f,5f., 1p.2m,3g,4f,5f., 1a.2o,3g,4f,5 1b.2o,3g,4f,5f., 1f.2o,3g,4f,5f„ 1h.2o,3g,4f,5f., 1j.2o,3g,4f,5f., 1p.2o,3g,4f,5 1a.2u,3g,4f,5f., 1b.2u,3g,4f,5f., 1f.2u,3g,4f,5f., 1h.2u,3g,4f,5f„ 1j.2u,3g,4f,5 1p.2u,3g,4f,5f., 1a.2y,3g,4f,5f„ 1b.2y,3g,4f,5f., 1f.2y,3g,4f,5f„ 1h.2y,3g,4f,5 1j.2y,3g,4f,5f., 1p.2y,3g,4f,5f„ 1a.2a,3a,4g,5f., 1b.2a,3a,4g,5 10
15
20
25
30
1f.2a,3a,4g,5f., 1h.2a,3a,4g,5f„ 1j.2a,3a,4g,5f„ 1p.2a,3a,4g,5f.
1a.2b,3a,4g,5f., 1b.2b,3a,4g,5f„ 1f.2b,3a,4g,5f„ 1h.2b,3a,4g,5f.
1j.2b,3a,4g,5f., 1p.2b,3a,4g,5f., 1a.2e,3a,4g,5f„ 1b.2e,3a,4g,5f.
1f.2e,3a,4g,5f., 1h.2e,3a,4g,5f„ 1j.2e,3a,4g,5f., 1p.2e,3a,4g,5f.
1a.2f,3a,4g,5f., 1b.2f,3a,4g,5f„ 1f.2f,3a,4g,5f„ 1h.2f,3a,4g,5f„ 1j.2f,3a,4g,5f.
1p.2f,3a,4g,5f., 1a.2i,3a,4g,5f., 1b.2i,3a,4g,5f„ 1f.2i,3a,4g,5f„ 1h.2i,3a,4g,5f.
1j.2i,3a,4g,5f., 1p.2i,3a,4g,5f., 1a.2m,3a,4g,5f., 1b.2m,3a,4g,5f.
1f.2m,3a,4g,5f.,
1a.2o,3a,4g,5f.,
1j.2o,3a,4g,5f.,
1f.2u,3a,4g,5f.,
1a.2y,3a,4g,5f.,
1j.2y,3a,4g,5f.,
1f.2a,3b,4g,5f.,
1a.2b,3b,4g,5f.,
1j.2b,3b,4g,5f.,
1f.2e,3b,4g,5f.,
1h.2m,3a,4g,5f., 1b.2o,3a,4g,5f., 1p.2o,3a,4g,5f., 1h.2u,3a,4g,5f., 1b.2y,3a,4g,5f., 1p.2y,3a,4g,5f., 1h.2a,3b,4g,5f., 1b.2b,3b,4g,5f., 1p.2b,3b,4g,5f., 1h.2e,3b,4g,5f.,
1j.2m,3a,4g,5f., 1f.2o,3a,4g,5f., 1a.2u,3a,4g,5f., 1j.2u,3a,4g,5f., 1f.2y,3a,4g,5f., 1a.2a,3b,4g,5f., 1j.2a,3b,4g,5f., 1f.2b,3b,4g,5f., 1a.2e,3b,4g,5f., 1j.2e,3b,4g,5f.,
1p.2m,3a,4g,5f. 1h.2o,3a,4g,5f. 1b.2u,3a,4g,5f. 1p.2u,3a,4g,5f. 1h.2y,3a,4g,5f. 1b.2a,3b,4g,5f. 1p.2a,3b,4g,5f. 1h.2b,3b,4g,5f. 1b.2e,3b,4g,5f. 1p.2e,3b,4g,5f.
1a.2f,3b,4g,5f., 1b.2f,3b,4g,5f., 1f.2f,3b,4g,5f., 1h.2f,3b,4g,5f., 1 j.2f,3b,4g,5f. 1p.2f,3b,4g,5f., 1a.2i,3b,4g,5f„ 1b.2i,3b,4g,5f., 1f.2i,3b,4g,5f., 1h.2i,3b,4g,5f.
1j.2i,3b,4g,5f.,
1f.2m,3b,4g,5f.,
1a.2o,3b,4g,5f.,
1j.2o,3b,4g,5f.,
1f.2u,3b,4g,5f.,
1a.2y,3b,4g,5f.,
1j.2y,3b,4g,5f.,
1f.2a,3e,4g,5f.,
1a.2b,3e,4g,5f„
1j.2b,3e,4g,5f.,
1f.2e,3e,4g,5f.,
1 p.2i,3b,4g,5f., 1h.2m,3b,4g,5f„ 1b.2o,3b,4g,5f., 1p.2o,3b,4g,5f., 1h.2u,3b,4g,5f„ 1b.2y,3b,4g,5f., 1p.2y,3b,4g,5f., 1h.2a,3e,4g,5f., 1b.2b,3e,4g,5f., 1p.2b,3e,4g,5f., 1h.2e,3e,4g,5f.,
1a.2m,3b,4g,5f., 1j.2m,3b,4g,5f., 1f.2o,3b,4g,5f., 1a.2u,3b,4g,5f., 1j.2u,3b,4g,5f., 1f.2y,3b,4g,5f., 1a.2a,3e,4g,5f., 1j.2a,3e,4g,5f., 1f.2b,3e,4g,5f„ 1a.2e,3e,4g,5f., 1j.2e,3e,4g,5f.,
1b.2m,3b,4g,5f. 1p.2m,3b,4g,5f. 1h.2o,3b,4g,5f. 1b.2u,3b,4g,5f. 1p.2u,3b,4g,5f. 1h.2y,3b,4g,5f. 1b.2a,3e,4g,5f. 1p.2a,3e,4g,5f 1h.2b,3e,4g,5f. 1b.2e,3e,4g,5f 1p.2e,3e,4g,5f
1a.2f,3e,4g,5f., 1b.2f,3e,4g,5f„ 1f.2f,3e,4g,5f., 1h.2f,3e,4g,5f., 1j.2f,3e,4g,5f 1p.2f,3e,4g,5f., 1a.2i,3e,4g,5f„ 1b.2i,3e,4g,5f., 1f.2i,3e,4g,5f„ 1h.2i,3e,4g,5f j.2i,3e,4g,5f.,
f.2m,3e,4g,5f.,
a.2o,3e,4g,5f.,
j.2o,3e,4g,5f.,
f.2u,3e,4g,5f.,
a.2y,3e,4g,5f.,
j.2y,3e,4g,5f.,
f.2a,3g,4g,5f.,
a.2b,3g,4g,5f.,
j.2b,3g,4g,5f.,
f.2e,3g,4g,5f.,
1p.2i,3e,4g,5f., 1h.2m,3e,4g,5f., 1b.2o,3e,4g,5f., 1p.2o,3e,4g,5f„ 1h.2u,3e,4g,5f., 1b.2y,3e,4g,5f., 1p.2y,3e,4g,5f., 1h.2a,3g,4g,5f., 1b.2b,3g,4g,5f., 1p.2b,3g,4g,5f„ 1h.2e,3g,4g,5f.,
1a.2m,3e,4g,5f., 1j.2m,3e,4g,5f., 1f.2o,3e,4g,5f., 1a.2u,3e,4g,5f., 1j.2u,3e,4g,5f„ 1f.2y,3e,4g,5f., 1a.2a,3g,4g,5f., 1j.2a,3g,4g,5f., 1f.2b,3g,4g,5f., 1a.2e,3g,4g,5f., 1j.2e,3g,4g,5f.,
1b.2m,3e,4g,5f. 1p.2m,3e,4g,5f. 1h.2o,3e,4g,5f. 1b.2u,3e,4g,5f. 1p.2u,3e,4g,5f. 1h.2y,3e,4g,5f. 1b.2a,3g,4g,5f. 1p.2a,3g,4g,5f. 1h.2b,3g,4g,5f. 1b.2e,3g,4g,5f. 1p.2e,3g,4g,5f.
a.2f,3g,4g,5f., 1b.2f,3g,4g,5f., 1f.2f,3g,4g,5f., 1h.2f,3g,4g,5f„ 1j.2f,3g,4g,5f. p.2f,3g,4g,5f., 1a.2i,3g,4g,5f., 1b.2i,3g,4g,5f., 1f.2i,3g,4g,5f., 1h.2i,3g,4g,5f.
j.2i,3g,4g,5f.,
f.2m,3g,4g,5f.,
a.2o,3g,4g,5f„
j.2o,3g,4g,5f.,
f.2u,3g,4g,5f.,
a.2y,3g,4g,5f.,
j.2y,3g,4g,5f.,
f.2a,3a,4h,5f„
a.2b,3a,4h,5f.,
j.2b,3a,4h,5f.,
f.2e,3a,4h,5f.,
1 p.2i,3g,4g,5f., 1h.2m,3g,4g,5f., 1b.2o,3g,4g,5f., 1p.2o,3g,4g,5f„ 1h.2u,3g,4g,5f., 1b.2y,3g,4g,5f., 1p.2y,3g,4g,5f., 1h.2a,3a,4h,5f., 1b.2b,3a,4h,5f., 1p.2b,3a,4h,5f., 1h.2e,3a,4h,5f.,
1a.2m,3g,4g,5f., 1j.2m,3g,4g,5f., 1f.2o,3g,4g,5f., 1a.2u,3g,4g,5f., 1j.2u,3g,4g,5f., 1f.2y,3g,4g,5f., 1a.2a,3a,4h,5f., 1j.2a,3a,4h,5f„ 1f.2b,3a,4h,5f., 1a.2e,3a,4h,5f., 1j.2e,3a,4h,5f.,
1b.2m,3g,4g,5f. 1p.2m,3g,4g,5f. 1h.2o,3g,4g,5f. 1b.2u,3g,4g,5f. 1p.2u,3g,4g,5f. 1h.2y,3g,4g,5f. 1b.2a,3a,4h,5f. 1p.2a,3a,4h,5f. 1h.2b,3a,4h,5f. 1b.2e,3a,4h,5f. 1p.2e,3a,4h,5f.
a.2f,3a,4h,5f., 1b.2f,3a,4h,5f., 1f.2f,3a,4h,5f„ 1h.2f,3a,4h,5f„ 1j.2f,3a,4h,5f. p.2f,3a,4h,5f„ 1a.2i,3a,4h,5f„ 1b.2i,3a,4h,5f., 1f.2i,3a,4h,5f., 1h.2i,3a,4h,5f. j.2i,3a,4h,5f., 1p.2i,3a,4h,5f„ 1a.2m,3a,4h,5f., 1b.2m,3a,4h,5f. f.2m,3a,4h,5f., 1h.2m,3a,4h,5f„ 1j.2m,3a,4h,5f„ 1p.2m,3a,4h,5f. a.2o,3a,4h,5f„ 1b.2o,3a,4h,5f„ 1f.2o,3a,4h,5f„ 1h.2o,3a,4h,5f. j.2o,3a,4h,5f., 1p.2o,3a,4h,5f., 1a.2u,3a,4h,5f., 1b.2u,3a,4h,5f. f.2u,3a,4h,5f., 1h.2u,3a,4h,5f„ 1j.2u,3a,4h,5f., 1p.2u,3a,4h,5f. a.2y,3a,4h,5f., 1b.2y,3a,4h,5f„ If^y.Sa^h.õf., 1h.2y,3a,4h,5f. 10
15
20
25
30
1j.2y,3a,4h,5f.,
1f.2a,3b,4h,5f.,
1a.2b,3b,4h,5f.,
1j.2b,3b,4h,5f.,
1f.2e,3b,4h,5f.,
1p.2y,3a,4h,5f., 1h.2a,3b,4h,5f., 1b.2b,3b,4h,5f., 1p.2b,3b,4h,5f., 1h.2e,3b,4h,5f.,
1a.2a,3b,4h,5f., 1j.2a,3b,4h,5f., 1f.2b,3b,4h,5f., 1a.2e,3b,4h,5f., 1j.2e,3b,4h,5f.,
1b.2a,3b,4h,5f. 1p.2a,3b,4h,5f. 1h.2b,3b,4h,5f. 1b.2e,3b,4h,5f. 1p.2e,3b,4h,5f.
1a.2f,3b,4h,5f., 1b.2f,3b,4h,5f„ 1f.2f,3b,4h,5f„ 1h.2f,3b,4h,5f„ 1j.2f,3b,4h,5f. 1p.2f,3b,4h,5f., 1a.2i,3b,4h,5f„ 1b.2i,3b,4h,5f„ 1f.2i,3b,4h,5f., 1h.2i,3b,4h,5f.
1j.2i,3b,4h,5f., 1p.2i,3b,4h,5f., 1a.2m,3b,4h,5f., 1b.2m,3b,4h,5f. 1f.2m,3b,4h,5f., 1h.2m,3b,4h,5f., 1j.2m,3b,4h,5f., 1p.2m,3b,4h,5f. 1a.2o,3b,4h,5f., 1b.2o,3b,4h,5f„ 1f.2o,3b,4h,5f., 1h.2o,3b,4h,5f. 1j.2o,3b,4h,5f., 1p.2o,3b,4h,5f., 1a.2u,3b,4h,5f„ 1b.2u,3b,4h,5f. 1f.2u,3b,4h,5f., 1h.2u,3b,4h,5f., 1j.2u,3b,4h,5f., 1p.2u,3b,4h,5f. 1a.2y,3b,4h,5f., 1b.2y,3b,4h,5f., 1f.2y,3b,4h,5f., 1h.2y,3b,4h,5f. 1j.2y,3b,4h,5f., 1p.2y,3b,4h,5f., 1a.2a,3e,4h,5f., 1b.2a,3e,4h,5f. 1f.2a,3e,4h,5f., 1h.2a,3e,4h,5f., 1j.2a,3e,4h,5f., 1p.2a,3e,4h,5f. 1a.2b,3e,4h,5f., 1b.2b,3e,4h,5f., 1f.2b,3e,4h,5f., 1h.2b,3e,4h,5f. 1j.2b,3e,4h,5f„ 1p.2b,3e,4h,5f„ 1a.2e,3e,4h,5f., 1b.2e,3e,4h,5f. 1f.2e,3e,4h,5f., 1h.2e,3e,4h,5f„ 1j.2e,3e,4h,5f., 1p.2e,3e,4h,5f.
1a.2f,3e,4h,5f., 1b.2f,3e,4h,5f„ 1f.2f,3e,4h,5f„ 1h.2f,3e,4h,5f., 1j.2f,3e,4h,5f. 1p.2f,3e,4h,5f., 1a.2i,3e,4h,5f., 1b.2i,3e,4h,5f., 1f.2i,3e,4h,5f., 1h.2i,3e,4h,5f.
1j.2i,3e,4h,5f., 1p.2i,3e,4h,5f., 1a.2m,3e,4h,5f., 1b.2m,3e,4h,5f. 1f.2m,3e,4h,5f., 1h.2m,3e,4h,5f., 1j.2m,3e,4h,5f., 1p.2m,3e,4h,5f. 1a.2o,3e,4h,5f., 1b.2o,3e,4h,5f., 1f.2o,3e,4h,5f., 1h.2o,3e,4h,5f. 1j.2o,3e,4h,5f., 1p.2o,3e,4h,5f., 1a.2u,3e,4h,5f., 1b.2u,3e,4h,5f. 1f.2u,3e,4h,5f., 1h.2u,3e,4h,5f., 1j.2u,3e,4h,5f., 1p.2u,3e,4h,5f. 1a.2y,3e,4h,5f„ 1b.2y,3e,4h,5f., 1f.2y,3e,4h,5f., 1h.2y,3e,4h,5f. 1j.2y,3e,4h,5f., 1p.2y,3e,4h,5f., 1a.2a,3g,4h,5f., 1b.2a,3g,4h,5f. 1f.2a,3g,4h,5f., 1h.2a,3g,4h,5f., 1j.2a,3g,4h,5f., 1p.2a,3g,4h,5f. 1a.2b,3g,4h,5f., 1b.2b,3g,4h,5f., 1f.2b,3g,4h,5f., 1h.2b,3g,4h,5f. 1j.2b,3g,4h,5f., 1p.2b,3g,4h,5f., 1a.2e,3g,4h,5f„ 1b.2e,3g,4h,5f. 1f.2e,3g,4h,5f., 1h.2e,3g,4h,5f., 1j.2e,3g,4h,5f., 1p.2e,3g,4h,5f.
1a.2f,3g,4h,5f., 1b.2f,3g,4h,5f„ 1f.2f,3g,4h,5f„ 1h.2f,3g,4h,5f., 1j.2f,3g,4h,5f. 1p.2f,3g,4h,5f., 1a.2i,3g,4h,5f„ 1b.2i,3g,4h,5f., 1f.2i,3g,4h,5f„ 1 h.2i,3g,4h,5f. 1j.2i,3g,4h,5f., 1 p.2i,3g,4h,5f., 1a.2m,3g,4h,5f., 1b.2m,3g,4h,5f. 1f.2m,3g,4h,5f., 1h.2m,3g,4h,5f., 1j.2m,3g,4h,5f„ 1p.2m,3g,4h,5f. 1a.2o,3g,4h,5f., 1b.2o,3g,4h,5f„ 1f.2o,3g,4h,5f., 1h.2o,3g,4h,5f. 1j.2o,3g,4h,5f., 1p.2o,3g,4h,5f„ 1a.2u,3g,4h,5f., 1b.2u,3g,4h,5f. 1f.2u,3g,4h,5f., 1h.2u,3g,4h,5f„ 1j.2u,3g,4h,5f., 1p.2u,3g,4h,5f. 1a.2y,3g,4h,5f., 1b.2y,3g,4h,5f., 1f.2y,3g,4h,5f., 1h.2y,3g,4h,5f. 1j.2y,3g,4h,5f., 1p.2y,3g,4h,5f., 1a.2a,3a,4i,5f„ 1b.2a,3a,4i,5f„ 1f.2a,3a,4i,5f. 1h.2a,3a,4i,5f„ 1j.2a,3a,4i,5f„ 1p.2a,3a,4i,5f„ 1a.2b,3a,4i,5f., 1b.2b,3a,4i,5f. 1f.2b,3a,4i,5f., 1h.2b,3a,4i,5f„ 1j.2b,3a,4i,5f., 1p.2b,3a,4i,5f„ 1a.2e,3a,4i,5f. 1b.2e,3a,4i,5f„ 1f.2e,3a,4i,5f., 1h.2e,3a,4i,5f„ 1j.2e,3a,4i,5f., 1p.2e,3a,4i,5f. 1a.2f,3a,4i,5f., 1b.2f,3a,4i,5f„ 1f.2f,3a,4i,5f„ 1h.2f,3a,4i,5f„ 1j.2f,3a,4i,5f. 1p.2f,3a,4i,5f., 1a.2i,3a,4i,5f„ 1b.2i,3a,4i,5f., 1f.2i,3a,4i,5f., 1 h.2i,3a,4i,5f. 1j.2i,3a,4i,5f„ 1p.2i,3a,4i,5f., 1a.2m,3a,4i,5f., 1b.2m,3a,4i,5f., 1f.2m,3a,4i,5f. 1h.2m,3a,4i,5f., 1j.2m,3a,4i,5f., 1p.2m,3a,4i,5f., 1a.2o,3a,4i,5f. 1b.2o,3a,4i,5f., 1f.2o,3a,4i,5f„ 1h.2o,3a,4i,5f., 1j.2o,3a,4i,5f„ 1p.2o,3a,4i,5f. 1a.2u,3a,4i,5f., 1b.2u,3a,4i,5f., 1f.2u,3a,4i,5f., 1h.2u,3a,4i,5f„ 1j.2u,3a,4i,5f. 1p.2u,3a,4i,5f., 1a.2y,3a,4i,5f., 1b.2y,3a,4i,5f„ 1f.2y,3a,4i,5f„ 1h.2y,3a,4i,5f. 1j.2y,3a,4i,5f., 1p.2y,3a,4i,5f., 1a.2a,3b,4i,5f„ 1b.2a,3b,4i,5f„ 1f.2a,3b,4i,5f. 1h.2a,3b,4i,5f., 1j.2a,3b,4i,5f., 1p.2a,3b,4i,5f„ 1a.2b,3b,4i,5f„ 1 b.2b,3b,4i,5f. 1f.2b,3b,4i,5f., 1h.2b,3b,4i,5f., 1j.2b,3b,4i,5f„ 1p.2b,3b,4i,5f„ 1a.2e,3b,4i,5f. 1b.2e,3b,4i,5f., 1f.2e,3b,4i,5f., 1h.2e,3b,4i,5f„ 1j.2e,3b,4i,5f., 1p.2e,3b,4i,5f. 1a.2f,3b,4i,5f., 1b.2f,3b,4i,5f., 1f.2f,3b,4i,5f., 1h.2f,3b,4i,5f., 1j.2f,3b,4i,5f. 1p.2f,3b,4i,5f., 1a.2i,3b,4i,5f., 1b.2i,3b,4i,5f., 1f.2i,3b,4i,5f., 1h.2i,3b,4i,5f. 1j.2i,3b,4i,5f., 1p.2i,3b,4i,5f„ 1a.2m,3b,4i,5f„ 1b.2m,3b,4i,5f„ 1f.2m,3b,4i,5f. 1h.2m,3b,4i,5f., 1j.2m,3b,4i,5f., 1p.2m,3b,4i,5f., 1a.2o,3b,4i,5f. 1b.2o,3b,4i,5f„ 1f.2o,3b,4i,5f., 1h.2o,3b,4i,5f., 1j.2o,3b,4i,5f., 1p.2o,3b,4i,5f. 1a.2u,3b,4i,5f., 1b.2u,3b,4i,5f., 1f.2u,3b,4i,5f., 1h.2u,3b,4i,5f., 1j.2u,3b,4i,5f. 1p.2u,3b,4i,5f., 1a.2y,3b,4i,5f„ 1b.2y,3b,4i,5f., 1f.2y,3b,4i,5f., 1h.2y,3b,4i,5f. 1j.2y,3b,4i,5f., 1p.2y,3b,4i,5f., 1a.2a,3e,4i,5f., 1b.2a,3e,4i,5f., 1f.2a,3e,4i,5f. 1h.2a,3e,4i,5f., 1j.2a,3e,4i,5f., 1p.2a,3e,4i,5f., 1a.2b,3e,4i,5f., 1b.2b,3e,4i,5f. 1f.2b,3e,4i,5f„ 1h.2b,3e,4i,5f„ 1j.2b,3e,4i,5f., 1p.2b,3e,4i,5f., 1a.2e,3e,4i,5f. 1b.2e,3e,4i,5f., 1f.2e,3e,4i,5f., 1h.2e,3e,4i,5f„ 1j.2e,3e,4i,5f„ 1p.2e,3e,4i,5f. 1a.2f,3e,4i,5f., 1b.2f,3e,4i,5f„ 1f.2f,3e,4i,5f., 1h.2f,3e,4i,5f., 1j.2f,3e,4i,5f. 1p.2f,3e,4i,5f„ 1a.2i,3e,4i,5f„ 1b.2i,3e,4i,5f., 1f.2i,3e,4i,5f., 1h.2i,3e,4i,5f. 1j.2i,3e,4i,5f., 1p.2i,3e,4i,5f., 1a.2m,3e,4i,5f., 1b.2m,3e,4i,5f„ 1f.2m,3e,4i,5f. 1h.2m,3e,4i,5f., 1j.2m,3e,4i,5f„ 1p.2m,3e,4i,5f., 1a.2o,3e,4i,5f. 1b.2o,3e,4i,5f., 1f.2o,3e,4i,5f„ 1h.2o,3e,4i,5f., 1j.2o,3e,4i,5f., 1p.2o,3e,4i,5f. 1a.2u,3e,4i,5f., 1b.2u,3e,4i,5f„ 1f.2u,3e,4i,5f., 1h.2u,3e,4i,5f., 1j.2u,3e,4i,5f. 1p.2u,3e,4i,5f., 1a.2y,3e,4i,5f., 1b.2y,3e,4i,5f„ 1f.2y,3e,4i,5f„ 1h.2y,3e,4i,5f. 1j.2y,3e,4i,5f„ 1p.2y,3e,4i,5f„ 1a.2a,3g,4i,5f„ 1b.2a,3g,4i,5f„ 1f.2a,3g,4i,5f. 1h.2a,3g,4i,5f., 1j.2a,3g,4i,5f„ 1p.2a,3g,4i,5f„ 1a.2b,3g,4i,5f„ 1b.2b,3g,4i,5f. 1f.2b,3g,4i,5f., 1h.2b,3g,4i,5f., 1j.2b,3g,4i,5f., 1p.2b,3g,4i,5f., 1a.2e,3g,4i,5f. 1b.2e,3g,4i,5f., 1f.2e,3g,4i,5f„ 1h.2e,3g,4i,5f„ 1j.2e,3g,4i,5f., 1p.2e,3g,4i,5f. 1a.2f,3g,4i,5f., 1b.2f,3g,4i,5f„ 1f.2f,3g,4i,5f., 1h.2f,3g,4i,5f., 1j.2f,3g,4i,5f. 1p.2f,3g,4i,5f„ 1a.2i,3g,4i,5f„ 1b.2i,3g,4i,5f„ 1f.2i,3g,4i,5f., 1h.2i,3g,4i,5f. 1j.2i,3g,4i,5f., 1p.2i,3g,4i,5f., 1a.2m,3g,4i,5f., 1b.2m,3g,4i,5f., 1f.2m,3g,4i,5f. 1h.2m,3g,4i,5f., 1j.2m,3g,4i,5f., 1p.2m,3g,4i,5f., 1a.2o,3g,4i,5f. 1b.2o,3g,4i,5f., 1f.2o,3g,4i,5f., 1h.2o,3g,4i,5f., 1j.2o,3g,4i,5f., 1p.2o,3g,4i,5f. 1a.2u,3g,4i,5f., 1 b.2u,3g,4i,5f., 1f.2u,3g,4i,5f., 1h.2u,3g,4i,5f„ 1j.2u,3g,4i,5f. 1p.2u,3g,4i,5f., 1a.2y,3g,4i,5f., 1b.2y,3g,4i,5f., 1f.2y,3g,4i,5f., 1h.2y,3g,4i,5f. 1 j.2y,3g,4i,5f., 1p.2y,3g,4i,5f„ 1a.2a,3a,4a,5g., 1b.2a,3a,4a,5g. 1f.2a,3a,4a,5g., 1h.2a,3a,4a,5g., 1j.2a,3a,4a,5g., 1p.2a,3a,4a,5g. 1a.2b,3a,4a,5g., 1b.2b,3a,4a,5g„ 1f.2b,3a,4a,5g„ 1h.2b,3a,4a,5g. 1j.2b,3a,4a,5g., 1p.2b,3a,4a,5g., 1a.2e,3a,4a,5g., 1b.2e,3a,4a,5g. 1f.2e,3a,4a,5g., 1h.2e,3a,4a,5g., 1j.2e,3a,4a,5g., 1p.2e,3a,4a,5g. 1a.2f,3a,4a,5g„ 1b.2f,3a,4a,5g„ 1f.2f,3a,4a,5g„ 1h.2f,3a,4a,5g. 1j.2f,3a,4a,5g., 1p.2f,3a,4a,5g., 1a.2i,3a,4a,5g., 1b.2i,3a,4a,5g. 1f.2i,3a,4a,5g„ 1h.2i,3a,4a,5g., 1j.2i,3a,4a,5g., 1p.2i,3a,4a,5g. 1a.2m,3a,4a,5g., 1b.2m,3a,4a,5g., 1f.2m,3a,4a,5g., 1h.2m,3a,4a,5g. 1j.2m,3a,4a,5g., 1p.2m,3a,4a,5g., 1a.2o,3a,4a,5g., 1b.2o,3a,4a,5g. 1f.2o,3a,4a,5g., 1h.2o,3a,4a,5g., 1j.2o,3a,4a,5g., 1p.2o,3a,4a,5g. 1a.2u,3a,4a,5g., 1b.2u,3a,4a,5g., 1f.2u,3a,4a,5g., 1h.2u,3a,4a,5g. 1j.2u,3a,4a,5g., 1p.2u,3a,4a,5g., 1a.2y,3a,4a,5g., 1b.2y,3a,4a,5g. 1f.2y,3a,4a,5g., 1h.2y,3a,4a,5g„ 1j.2y,3a,4a,5g„ 1p.2y,3a,4a,5g. 1a.2a,3b,4a,5g., 1b.2a,3b,4a,5g., 1f.2a,3b,4a,5g„ 1h.2a,3b,4a,5g. 1j.2a,3b,4a,5g., 1p.2a,3b,4a,5g„ 1a.2b,3b,4a,5g., 1b.2b,3b,4a,5g. 1f.2b,3b,4a,5g., 1h.2b,3b,4a,5g„ 1j.2b,3b,4a,5g., 1p.2b,3b,4a,5g. 1a.2e,3b,4a,5g., 1b.2e,3b,4a,5g., 1f.2e,3b,4a,5g., 1h.2e,3b,4a,5g. 1j.2e,3b,4a,5g., 1p.2e,3b,4a,5g„ 1a.2f,3b,4a,5g., 1b.2f,3b,4a,5g. 1f.2f,3b,4a,5g., 1h.2f,3b,4a,5g„ 1j.2f,3b,4a,5g., 1p.2f,3b,4a,5g. 1a.2i,3b,4a,5g., 1b.2i,3b,4a,5g„ 1f.2i,3b,4a,5g., 1h.2i,3b,4a,5g. 1j.2i,3b,4a,5g., 1p.2i,3b,4a,5g., 1a.2m,3b,4a,5g., 1b.2m,3b,4a,5g. 1f.2m,3b,4a,5g., 1h.2m,3b,4a,5g., 1j.2m,3b,4a,5g., 1p.2m,3b,4a,5g. 1a.2o,3b,4a,5g., 1b.2o,3b,4a,5g., 1f.2o,3b,4a,5g., 1h.2o,3b,4a,5g. 1j.2o,3b,4a,5g., 1p.2o,3b,4a,5g„ 1a.2u,3b,4a,5g., 1b.2u,3b,4a,5g. 1f.2u,3b,4a,5g., 1h.2u,3b,4a,5g., 1j.2u,3b,4a,5g„ 1p.2u,3b,4a,5g. 1a.2y,3b,4a,5g„ 1b.2y,3b,4a,5g„ 1f.2y,3b,4a,5g., 1h.2y,3b,4a,5g. 1j.2y,3b,4a,5g„ 1p.2y,3b,4a,5g., 1a.2a,3e,4a,5g., 1b.2a,3e,4a,5g. 1f.2a,3e,4a,5g., 1h.2a,3e,4a,5g., 1j.2a,3e,4a,5g., 1p.2a,3e,4a,5g 1a.2b,3e,4a,5g., 1b.2b,3e,4a,5g., 1f.2b,3e,4a,5g„ 1h.2b,3e,4a,5g. 1j.2b,3e,4a,5g„ 1p.2b,3e,4a,5g„ 1a.2e,3e,4a,5g., 1b.2e,3e,4a,5g. 1f.2e,3e,4a,5g„ 1h.2e,3e,4a,5g„ 1j.2e,3e,4a,5g„ 1p.2e,3e,4a,5g 1a.2f,3e,4a,5g., 1b.2f,3e,4a,5g„ 1f.2f,3e,4a,5g„ 1h.2f,3e,4a,5g 1j.2f,3e,4a,5g„ 1p.2f,3e,4a,5g„ 1a.2i,3e,4a,5g„ 1b.2i,3e,4a,5g 1f.2i,3e,4a,5g„ 1h.2i,3e,4a,5g„ 1j.2i,3e,4a,5g., 1p.2i,3e,4a,5g 1a.2m,3e,4a,5g., 1b.2m,3e,4a,5g., 1f.2m,3e,4a,5g., 1h.2m,3e,4a,5g 1j.2m,3e,4a,5g., 1p.2m,3e,4a,5g., 1a.2o,3e,4a,5g., 1b.2o,3e,4a,5g 1f.2o,3e,4a,5g„ 1h.2o,3e,4a,5g„ 1j.2o,3e,4a,5g., 1p.2o,3e,4a,5g 1a.2u,3e,4a,5g., 1b.2u,3e,4a,5g„ 1f.2u,3e,4a,5g., 1h.2u,3e,4a,5g 1j.2u,3e,4a,5g., 1p.2u,3e,4a,5g., 1a.2y,3e,4a,5g„ 1b.2y,3e,4a,5g 1f.2y,3e,4a,5g., 1h.2y,3e,4a,5g„ 1j.2y,3e,4a,5g., 1p.2y,3e,4a,5g 1a.2a,3g,4a,5g., 1b.2a,3g,4a,5g„ 1f.2a,3g,4a,5g„ 1h.2a,3g,4a,5g 1j.2a,3g,4a,5g„ 1p.2a,3g,4a,5g., 1a.2b,3g,4a,5g„ 1b.2b,3g,4a,5g 1f.2b,3g,4a,5g„ 1h.2b,3g,4a,5g„ 1j.2b,3g,4a,5g., 1p.2b,3g,4a,5g 1a.2e,3g,4a,5g„ 1b.2e,3g,4a,5g., 1f.2e,3g,4a,5g„ 1h.2e,3g,4a,5g 1j.2e,3g,4a,5g., 1p.2e,3g,4a,5g. 1f.2f,3g,4a,5g., 1h.2f,3g,4a,5g., 1a.2i,3g,4a,5g., 1b.2i,3g,4a,5g., 1j.2i,3g,4a,5g., 1p.2i,3g,4a,5g., 1f.2m,3g,4a,5g., 1h.2m,3g,4a,5g. 1a.2o,3g,4a,5g., 1b.2o,3g,4a,5g. 1j.2o,3g,4a,5g., 1p.2o,3g,4a,5g„ 1f.2u,3g,4a,5g., 1h.2u,3g,4a,5g. 1a.2y,3g,4a,5g., 1b.2y,3g,4a,5g. 1j.2y,3g,4a,5g., 1p.2y,3g,4a,5g., 1f.2a,3a,4d,5g., 1h.2a,3a,4d,5g. 1a.2b,3a,4d,5g., 1b.2b,3a,4d,5g. 1j.2b,3a,4d,5g., 1p.2b,3a,4d,5g., 1f.2e,3a,4d,5g., 1h.2e,3a,4d,5g. 1a.2f,3a,4d,5g., 1b.2f,3a,4d,5g., 1j.2f,3a,4d,5g., 1p.2f,3a,4d,5g., 1f.2i,3a,4d,5g., 1h.2i,3a,4d,5g., 1a.2m,3a,4d,5g., 1b.2m,3a,4d,5g 1j.2m,3a,4d,5g., 1p.2m,3a,4d,5g. 1f.2o,3a,4d,5g., 1h.2o,3a,4d,5g„ 1a.2u,3a,4d,5g., 1b.2u,3a,4d,5g. 1j.2u,3a,4d,5g., 1p.2u,3a,4d,5g., 1f.2y,3a,4d,5g., 1h.2y,3a,4d,5g., 1a.2a,3b,4d,5g., 1b.2a,3b,4d,5g. 1j.2a,3b,4d,5g., 1p.2a,3b,4d,5g„ 1f.2b,3b,4d,5g., 1h.2b,3b,4d,5g., 1a.2e,3b,4d,5g., 1b.2e,3b,4d,5g. 1j.2e,3b,4d,5g., 1p.2e,3b,4d,5g. 1f.2f,3b,4d,5g., 1h.2f,3b,4d,5g., 1a.2i,3b,4d,5g., 1b.2i,3b,4d,5g., 1j.2i,3b,4d,5g., 1p.2i,3b,4d,5g.,
1f.2m,3b,4d,5g., 1h.2m,3b,4d,5g.,
1a.2f,3g,4a,5g., 1b.2f,3g,4a,5g. 1j.2f,3g,4a,5g., 1p.2f,3g,4a,5g. 1f.2i,3g,4a,5g„ 1h.2i,3g,4a,5g. 1a.2m,3g,4a,5g., 1b.2m,3g,4a,5g. 1j.2m,3g,4a,5g., 1p.2m,3g,4a,5g. 1f.2o,3g,4a,5g., 1h.2o,3g,4a,5g. 1a.2u,3g,4a,5g., 1b.2u,3g,4a,5g. 1j.2u,3g,4a,5g., 1p.2u,3g,4a,5g. 1f.2y.3g,4a,5g„ 1h.2y,3g,4a,5g. 1a.2a,3a,4d,5g., 1b.2a,3a,4d,5g. 1j.2a,3a,4d,5g., 1p.2a,3a,4d,5g 1f.2b,3a,4d,5g., 1h.2b,3a,4d,5g. 1a.2e,3a,4d,5g., 1b.2e,3a,4d,5g. 1j.2e,3a,4d,5g., 1p.2e,3a,4d,5g 1f.2f,3a,4d,5g„ 1h.2f,3a,4d,5g. 1a.2i,3a,4d,5g., 1b.2i,3a,4d,5g 1j.2i,3a,4d,5g„ 1p.2i,3a,4d,5g 1f.2m,3a,4d,5g., 1h.2m,3a,4d,5g 1a.2o,3a,4d,5g., 1b.2o,3a,4d,5g 1j.2o,3a,4d,5g„ 1p.2o,3a,4d,5g 1f.2u,3a,4d,5g., 1h.2u,3a,4d,5g 1a.2y,3a,4d,5g., 1b.2y,3a,4d,5g 1j.2y,3a,4d,5g., 1p.2y,3a,4d,5g 1f.2a,3b,4d,5g„ 1h.2a,3b,4d,5g 1a.2b,3b,4d,5g., 1b.2b,3b,4d,5g 1j.2b,3b,4d,5g., 1p.2b,3b,4d,5g 1f.2e,3b,4d,5g„ 1h.2e,3b,4d,5g 1a.2f,3b,4d,5g., 1b.2f,3b,4d,5g 1j.2f,3b,4d,5g., 1p.2f,3b,4d,5g 1f.2i,3b,4d,5g„ 1h.2i,3b,4d,5g 1a.2m,3b,4d,5g., 1b.2m,3b,4d,5g 1j.2m,3b,4d,5g., 1p.2m,3b,4d,5g 1a.2o,3b,4d,5g., 1b.2o,3b,4d,5g., 1f.2o,3b,4d,5g., 1h.2o,3b,4d,5g., 1j.2o,3b,4d,5g., 1p.2o,3b,4d,5g., 1a.2u,3b,4d,5g., 1b.2u,3b,4d,5g., 1f.2u,3b,4d,5g., 1h.2u,3b,4d,5g., 1j.2u,3b,4d,5g., 1p.2u,3b,4d,5g., 1a.2y,3b,4d,5g., 1b.2y,3b,4d,5g., 1f.2y,3b,4d,5g., 1h.2y,3b,4d,5g., 1j.2y,3b,4d,5g., 1p.2y,3b,4d,5g., 1a.2a,3e,4d,5g., 1b.2a,3e,4d,5g., 1f.2a,3e,4d,5g., 1h.2a,3e,4d,5g., 1j.2a,3e,4d,5g., 1p.2a,3e,4d,5g., 1a.2b,3e,4d,5g., 1b.2b,3e,4d,5g., 1f.2b,3e,4d,5g., 1h.2b,3e,4d,5g., 1j.2b,3e,4d,5g., 1p.2b,3e,4d,5g., 1a.2e,3e,4d,5g., 1b.2e,3e,4d,5g., 1f.2e,3e,4d,5g., 1h.2e,3e,4d,5g., 1j.2e,3e,4d,5g„ 1p.2e,3e,4d,5g., 1a.2f,3e,4d,5g„ 1b.2f,3e,4d,5g., 1f.2f,3e,4d,5g„ 1h.2f,3e,4d,5g., 1j.2f,3e,4d,5g., 1p.2f,3e,4d,5g., 1a.2i,3e,4d,5g., 1b.2i,3e,4d,5g., 1f.2i,3e,4d,5g., 1h.2i,3e,4d,5g., 1j.2i,3e,4d,5g., 1p.2i,3e,4d,5g., 1a.2m,3e,4d,5g., 1b.2m,3e,4d,5g., 1f.2m,3e,4d,5g., 1h.2m,3e,4d,5g., 1j.2m,3e,4d,5g., 1p.2m,3e,4d,5g., 1a.2o,3e,4d,5g., 1b.2o,3e,4d,5g., 1f.2o,3e,4d,5g., 1h.2o,3e,4d,5g„ 1j.2o,3e,4d,5g„ 1p.2o,3e,4d,5g., 1a.2u,3e,4d,5g., 1b.2u,3e,4d,5g., 1f.2u,3e,4d,5g., 1h.2u,3e,4d,5g., 1j.2u,3e,4d,5g., 1p.2u,3e,4d,5g., 1a.2y,3e,4d,5g., 1b.2y,3e,4d,5g., 1f.2y,3e,4d,5g., 1h.2y,3e,4d,5g., 1j.2y,3e,4d,5g., 1p.2y,3e,4d,5g., 1a.2a,3g,4d,5g., 1b.2a,3g,4d,5g., 1f.2a,3g,4d,5g., 1h.2a,3g,4d,5g., 1j.2a,3g,4d,5g., 1p.2a,3g,4d,5g., 1a.2b,3g,4d,5g„ 1b.2b,3g,4d,5g., 1f.2b,3g,4d,5g., 1h.2b,3g,4d,5g., 1j.2b,3g,4d,5g., 1p.2b,3g,4d,5g., 1a.2e,3g,4d,5g., 1b.2e,3g,4d,5g., 1f.2e,3g,4d,5g., 1h.2e,3g,4d,5g., 1j.2e,3g,4d,5g., 1p.2e,3g,4d,5g., 1a.2f,3g,4d,5g., 1b.2f,3g,4d,5g., 1f.2f,3g,4d,5g., 1h.2f,3g,4d,5g„ 1j.2f,3g,4d,5g., 1p.2f,3g,4d,5g., 1a.2i,3g,4d,5g., 1b.2i,3g,4d,5g., 1f.2i,3g,4d,5g., 1h.2i,3g,4d,5g., 1j.2i,3g,4d,5g., 1p.2i,3g,4d,5g„ 1a.2m,3g,4d,5g., 1b.2m,3g,4d,5g., 1f.2m,3g,4d,5g., 1h.2m,3g,4d,5g., 1j.2m,3g,4d,5g., 1p.2m,3g,4d,5g., 1a.2o,3g,4d,5g., 1b.2o,3g,4d,5g., 1f.2o,3g,4d,5g., 1h.2o,3g,4d,5g., 1j.2o,3g,4d,5g., 1p.2o,3g,4d,5g., 1a.2u,3g,4d,5g., 1b.2u,3g,4d,5g., 1f.2u,3g,4d,5g., 1h.2u,3g,4d,5g., 1j.2u,3g,4d,5g., 1p.2u,3g,4d,5g., 1a.2y,3g,4d,5g., 1b.2y,3g,4d,5g., 1f.2y,3g,4d,5g., 1h.2y,3g,4d,5g., 1j.2y,3g,4d,5g., 1p.2y,3g,4d,5g., 1a.2a,3a,4f,5g„ 1b.2a,3a,4f,5g., 10
15
20
25
30
1f.2a,3a,4f,5g., 1a.2b,3a,4f,5g., 1j.2b,3a,4f,5g., 1f.2e,3a,4f,5g.,
1h.2a,3a,4f,5g., 1b.2b,3a,4f,5g., 1p.2b,3a,4f,5g., 1h.2e,3a,4f,5g.,
1j.2a,3a,4f,5g., 1f.2b,3a,4f,5g., 1a.2e,3a,4f,5g., 1j.2e,3a,4f,5g.,
1p.2a,3a,4f,5g 1h.2b,3a,4f 1b.2e,3a,4f 1p.2e,3a,4f
1a.2f,3a,4f,5g., 1b.2f,3a,4f,5g„ 1f.2f,3a,4f,5g„ 1h.2f,3a,4f,5g., 1j.2f,3a,4f 1p.2f,3a,4f,5g., 1a.2i,3a,4f,5g„ 1b.2i,3a,4f,5g„ 1f.2i,3a,4f,5g„ 1h.2i,3a,4f
1j.2i,3a,4f,5g.,
1f.2m,3a,4f,5g.,
1a.2o,3a,4f,5g.,
1j.2o,3a,4f,5g.,
1f.2u,3a,4f,5g.,
1a.2y,3a,4f,5g.,
1j.2y,3a,4f,5g.,
1f.2a,3b,4f,5g.,
1a.2b,3b,4f,5g.,
1j.2b,3b,4f,5g.,
1f.2e,3b,4f,5g.,
1p.2i,3a,4f,5g., 1h.2m,3a,4f,5g., 1b.2o,3a,4f,5g., 1p.2o,3a,4f,5g., 1h.2u,3a,4f,5g., 1b.2y,3a,4f,5g., 1p.2y,3a,4f,5g„ 1h.2a,3b,4f,5g„ 1b.2b,3b,4f,5g., 1p.2b,3b,4f,5g., 1h.2e,3b,4f,5g.,
1a.2m,3a,4f,5g., 1j.2m,3a,4f,5g., 1f.2o,3a,4f,5g., 1a.2u,3a,4f,5g., 1j.2u,3a,4f,5g., 1f.2y,3a,4f,5g., 1a.2a,3b,4f,5g., 1j.2a,3b,4f,5g., 1f.2b,3b,4f,5g., 1a.2e,3b,4f,5g„ 1j.2e,3b,4f,5g.,
1b.2m,3a,4f 1p.2m,3a,4f 1h.2o,3a,4f 1b.2u,3a,4f 1p.2u,3a,4f 1h.2y,3a,4f 1b.2a,3b,4f 1p.2a,3b,4f 1h.2b,3b,4f 1b.2e,3b,4f 1p.2e,3b,4f
1a.2f,3b,4f,5g., 1b.2f,3b,4f,5g„ 1f.2f,3b,4f,5g„ 1h.2f,3b,4f,5g„ 1j.2f,3b,4f 1p.2f,3b,4f,5g„ 1a.2i,3b,4f,5g., 1b.2i,3b,4f,5g., 1f.2i,3b,4f,5g., 1h.2i,3b,4f
1j.2i,3b,4f,5g.,
1f.2m,3b,4f,5g.,
1a.2o,3b,4f,5g„
1j.2o,3b,4f,5g.,
1f.2u,3b,4f,5g.,
1a.2y,3b,4f,5g.,
1j.2y,3b,4f,5g.,
1f.2a,3e,4f,5g.,
1a.2b,3e,4f,5g.,
1j.2b,3e,4f,5g„
1f.2e,3e,4f,5g„
1p.2i,3b,4f,5g., 1h.2m,3b,4f,5g., 1b.2o,3b,4f,5g., 1p.2o,3b,4f,5g., 1h.2u,3b,4f,5g., 1b.2y,3b,4f,5g., 1p.2y,3b,4f,5g., 1h.2a,3e,4f,5g., 1b.2b,3e,4f,5g., 1p.2b,3e,4f,5g., 1h.2e,3e,4f,5g.,
1a.2m,3b,4f,5g., 1j.2m,3b,4f,5g., 1f.2o,3b,4f,5g., 1a.2u,3b,4f,5g., 1j.2u,3b,4f,5g., 1f.2y,3b,4f,5g., 1a.2a,3e,4f,5g., 1j.2a,3e,4f,5g., 1f.2b,3e,4f,5g., 1a.2e,3e,4f,5g., 1j.2e,3e,4f,5g.,
1b.2m,3b,4f 1p.2m,3b,4f 1h.2o,3b,4f 1b.2u,3b,4f 1p.2u,3b,4f 1h.2y,3b,4f 1b.2a,3e,4f 1p.2a,3e,4f 1h.2b,3e,4f 1b.2e,3e,4f 1p.2e,3e,4f
1a.2f,3e,4f,5g., 1b.2f,3e,4f,5g„ 1f.2f,3e,4f,5g., 1h.2f,3e,4f,5g„ 1j.2f,3e,4f, 1p.2f,3e,4f,5g., 1a.2i,3e,4f,5g„ 1b.2i,3e,4f,5g., 1f.2i,3e,4f,5g., 1h.2i,3e,4f,5g
5g- 5g. 5g. 5g. 5g. 5g. 5g. 5g. 5g. 5g. 5g. 5g. 5g. 5g. 5g. 5g. 5g. 5g. 5g. 5g. 5g. 5g. 5g. 5g. 5g. 5g. 5g. 5g. 5g. 5g. 10
30
1j.2i,3e,4f,5g.,
1f.2m,3e,4f,5g.,
1a.2o,3e,4f,5g.,
1j.2o,3e,4f,5g.,
1f.2u,3e,4f,5g.,
1a.2y,3e,4f,5g.,
1j.2y,3e,4f,5g.,
1f.2a,3g,4f,5g.,
1a.2b,3g,4f,5g.,
1j.2b,3g,4f,5g.,
1f.2e,3g,4f,5g„
1p.2i,3e,4f,5g„ 1h.2m,3e,4f,5g., 1b.2o,3e,4f,5g., 1p.2o,3e,4f,5g., 1h.2u,3e,4f,5g., 1b.2y,3e,4f,5g., 1p.2y,3e,4f,5g., 1h.2a,3g,4f,5g., 1b.2b,3g,4f,5g., 1p.2b,3g,4f,5g., 1h.2e,3g,4f,5g.,
1a.2m,3e,4f,5g., 1j.2m,3e,4f,5g., 1f.2o,3e,4f,5g., 1a.2u,3e,4f,5g., 1j.2u,3e,4f,5g„ 1f.2y,3e,4f,5g., 1a.2a,3g,4f,5g„ 1j.2a,3g,4f,5g., 1f.2b,3g,4f,5g., 1a.2e,3g,4f,5g„ 1j.2e,3g,4f,5g.,
1b.2m,3e,4f,5g. 1p.2m,3e,4f,5g. 1h.2o,3e,4f,5g. 1b.2u,3e,4f,5g. 1p.2u,3e,4f,5g. 1h.2y,3e,4f,5g. 1b.2a,3g,4f,5g. 1p.2a,3g,4f,5g. 1h.2b,3g,4f,5g. 1b.2e,3g,4f,5g. 1p.2e,3g,4f,5g.
1a.2f,3g,4f,5g., 1b.2f,3g,4f,5g., 1f.2f,3g,4f,5g., 1h.2f,3g,4f,5g., 1j.2f,3g,4f,5g. 1p.2f,3g,4f,5g., 1a.2i,3g,4f,5g., 1b.2i,3g,4f,5g., 1f.2i,3g,4f,5g., 1h.2i,3g,4f,5g.
1j.2i,3g,4f,5g., 1f.2m,3g,4f,5g., 1a.2o,3g,4f,5g., 1j.2o,3g,4f,5g., 1f.2u,3g,4f,5g., 1a.2y,3g,4f,5g., 1j.2y,3g,4f,5g., If^a^a^g^g., 1a.2b,3a,4g,5g„ 1j.2b,3a,4g,5g., 1f.2e,3a,4g,5g., 1a.2f,3a,4g,5g., 1j.2f,3a,4g,5g., 1f.2i,3a,4g,5g.,
1p.2i,3g,4f,5g., 1h.2m,3g,4f,5g., 1b.2o,3g,4f,5g., 1p.2o,3g,4f,5g., 1h.2u,3g,4f,5g„ 1b.2y,3g,4f,5g., 1p.2y,3g,4f,5g„ 1h.2a,3a,4g,5g., 1b.2b,3a,4g,5g., 1p.2b,3a,4g,5g., 1h.2e,3a,4g,5g., 1b.2f,3a,4g,5g., 1p.2f,3a,4g,5g., 1h.2i,3a,4g,5g.,
1a.2m,3a,4g,5g., 1b.2m,3a,4g,5g„ 1j.2m,3a,4g,5g., 1p.2m,3a,4g,5g.,
1f.2o,3a,4g,5g.,
1a.2u,3a,4g,5g.,
1j.2u,3a,4g,5g.,
1h.2o,3a,4g,5g., 1b.2u,3a,4g,5g., 1p.2u,3a,4g,5g.,
1a.2m,3g,4f,5g., 1j.2m,3g,4f,5g., 1f.2o,3g,4f,5g., 1a.2u,3g,4f,5g., 1j.2u,3g,4f,5g., 1f.2y,3g,4f,5g., 1a.2a,3a,4g,5g., 1j.2a,3a,4g,5g., 1f.2b,3a,4g,5g„ 1a.2e,3a,4g,5g., 1j.2e,3a,4g,5g., 1f.2f,3a,4g,5g., 1a.2i,3a,4g,5g., 1j.2i,3a,4g,5g., 1f.2m,3a,4g,5g., 1a.2o,3a,4g,5g., 1j.2o,3a,4g,5g., 1f.2u,3a,4g,5g., 1a.2y,3a,4g,5g.,
1b.2m,3g,4f,5g. 1p.2m,3g,4f,5g. 1h.2o,3g,4f,5g. 1b.2u,3g,4f,5g. 1p.2u,3g,4f,5g. 1h.2y,3g,4f,5g. 1b.2a,3a,4g,5g. 1p.2a,3a,4g,5g. 1h.2b,3a,4g,5g. 1b.2e,3a,4g,5g. 1p.2e,3a,4g,5g. 1h.2f,3a,4g,5g. 1b.2i,3a,4g,5g. 1p.2i,3a,4g,5g. 1h.2m,3a,4g,5g. 1b.2o,3a,4g,5g. 1p.2o,3a,4g,5g. 1h.2u,3a,4g,5g. 1b.2y,3a,4g,5g. 1f.2y,3a,4g,5g., 1a.2a,3b,4g,5g., 1j.2a,3b,4g,5g., 1f.2b,3b,4g,5g., 1a.2e,3b,4g,5g., 1j.2e,3b,4g,5g., 1f.2f,3b,4g,5g., 1a.2i,3b,4g,5g., 1j.2i,3b,4g,5g., 1f.2m,3b,4g,5g., 1a.2o,3b,4g,5g., 1j.2o,3b,4g,5g., 1f.2u,3b,4g,5g., 1a.2y,3b,4g,5g., 1j.2y,3b,4g,5g., 1f.2a,3e,4g,5g., 1a.2b,3e,4g,5g., 1j.2b,3e,4g,5g„ 1f.2e,3e,4g,5g., 1a.2f,3e,4g,5g., 1j.2f,3e,4g,5g., 1f.2i,3e,4g,5g., 1a.2m,3e,4g,5g., 1j.2m,3e,4g,5g., 1f.2o,3e,4g,5g., 1a.2u,3e,4g,5g., 1j.2u,3e,4g,5g., 1f.2y,3e,4g,5g., 1a.2a,3g,4g,5g., 1j.2a,3g,4g,5g., 1f.2b,3g,4g,5g., 1a.2e,3g,4g,5g.,
1h.2y,3a,4g,5g., 1b.2a,3b,4g,5g., 1p.2a,3b,4g,5g., 1h.2b,3b,4g,5g., 1b.2e,3b,4g,5g„ 1p.2e,3b,4g,5g., 1h.2f,3b,4g,5g., 1b.2i,3b,4g,5g., 1p.2i,3b,4g,5g„ 1h.2m,3b,4g,5g., 1b.2o,3b,4g,5g., 1p.2o,3b,4g,5g., 1h.2u,3b,4g,5g., 1b.2y,3b,4g,5g., 1p.2y,3b,4g,5g., 1h.2a,3e,4g,5g., 1b.2b,3e,4g,5g., 1p.2b,3e,4g,5g„ 1h.2e,3e,4g,5g., 1b.2f,3e,4g,5g., 1p.2f,3e,4g,5g., 1h.2i,3e,4g,5g„ 1b.2m,3e,4g,5g., 1p.2m,3e,4g,5g., 1h.2o,3e,4g,5g„ 1b.2u,3e,4g,5g., 1p.2u,3e,4g,5g., 1h.2y,3e,4g,5g., 1b.2a,3g,4g,5g., 1p.2a,3g,4g,5g., 1h.2b,3g,4g,5g., 1b.2e,3g,4g,5g.,
1j.2y,3a,4g,5g., 1f.2a,3b,4g,5g., 1a.2b,3b,4g,5g., 1j.2b,3b,4g,5g., 1f.2e,3b,4g,5g., 1a.2f,3b,4g,5g., 1j.2f,3b,4g,5g., 1f.2i,3b,4g,5g., 1a.2m,3b,4g,5g., 1j.2m,3b,4g,5g., 1f.2o,3b,4g,5g., 1a.2u,3b,4g,5g., 1j.2u,3b,4g,5g., 1f.2y,3b,4g,5g., 1a.2a,3e,4g,5g., 1j.2a,3e,4g,5g., 1f.2b,3e,4g,5g., 1a.2e,3e,4g,5g., 1j.2e,3e,4g,5g., 1f.2f,3e,4g,5g., 1a.2i,3e,4g,5g., 1j.2i,3e,4g,5g., 1f.2m,3e,4g,5g., 1a.2o,3e,4g,5g., 1j.2o,3e,4g,5g., 1f.2u,3e,4g,5g., 1a.2y,3e,4g,5g., 1j.2y,3e,4g,5g., 1f.2a,3g,4g,5g., 1a.2b,3g,4g,5g., 1j.2b,3g,4g,5g., 1f.2e,3g,4g,5g.,
1p.2y,3a,4g,5g. 1h.2a,3b,4g,5g. 1b.2b,3b,4g,5g. 1p.2b,3b,4g,5g. 1h.2e,3b,4g,5g. 1b.2f,3b,4g,5g. 1p.2f,3b,4g,5g. 1h.2i,3b,4g,5g. 1b.2m,3b,4g,5g. 1p.2m,3b,4g,5g. 1h.2o,3b,4g,5g. 1b.2u,3b,4g,5g. 1p.2u,3b,4g,5g. 1h.2y,3b,4g,5g. 1b.2a,3e,4g,5g. 1p.2a,3e,4g,5g. 1h.2b,3e,4g,5g. 1b.2e,3e,4g,5g. 1p.2e,3e,4g,5g. 1h.2f,3e,4g,5g. 1b.2i,3e,4g,5g. 1p.2i,3e,4g,5g. 1h.2m,3e,4g,5g. 1b.2o,3e,4g,5g. 1p.2o,3e,4g,5g. 1h.2u,3e,4g,5g. 1b.2y,3e,4g,5g. 1p.2y,3e,4g,5g. 1h.2a,3g,4g,5g. 1b.2b,3g,4g,5g. 1p.2b,3g,4g,5g. 1h.2e,3g,4g,5g. 1j.2e,3g,4g,5g., 1p.2e,3g,4g,5g., 1a.2f,3g,4g,5g., 1b.2f,3g,4g,5g., 1f.2f,3g,4g,5g., 1 h.2f,3g,4g,5g., 1j.2f,3g,4g,5g., 1p.2f,3g,4g,5g., 1a.2i,3g,4g,5g., 1b.2i,3g,4g,5g., 1f.2i,3g,4g,5g., 1h.2i,3g,4g,5g., 1j.2i,3g,4g,5g., 1p.2i,3g,4g,5g., 1a.2m,3g,4g,5g., 1b.2m,3g,4g,5g., 1f.2m,3g,4g,5g., 1h.2m,3g,4g,5g., 1j.2m,3g,4g,5g., Ip^m^g^g.õg., 1a.2o,3g,4g,5g., 1b.2o,3g,4g,5g., 1f.2o,3g,4g,5g., 1h.2o,3g,4g,5g., 1j.2o,3g,4g,5g., 1p.2o,3g,4g,5g., 1a.2u,3g,4g,5g., 1b.2u,3g,4g,5g., 1f.2u,3g,4g,5g., 1h.2u,3g,4g,5g., 1j.2u,3g,4g,5g., 1p.2u,3g,4g,5g., 1a.2y,3g,4g,5g., 1b.2y,3g,4g,5g„ 1f.2y,3g,4g,5g., 1h.2y,3g,4g,5g., 1j.2y,3g,4g,5g., 1p.2y,3g,4g,5g., 1a.2a,3a,4h,5g., 1b.2a,3a,4h,5g., 1f.2a,3a,4h,5g., 1h.2a,3a,4h,5g., 1j.2a,3a,4h,5g., 1p.2a,3a,4h,5g., 1a.2b,3a,4h,5g., 1b.2b,3a,4h,5g„ 1f.2b,3a,4h,5g., 1h.2b,3a,4h,5g„ 1j.2b,3a,4h,5g., 1p.2b,3a,4h,5g„ 1a.2e,3a,4h,5g., 1b.2e,3a,4h,5g., 1f.2e,3a,4h,5g., 1h.2e,3a,4h,5g., 1j.2e,3a,4h,5g., 1p.2e,3a,4h,5g., 1a.2f,3a,4h,5g., 1b.2f,3a,4h,5g., 1f.2f,3a,4h,5g., 1h.2f,3a,4h,5g., 1j.2f,3a,4h,5g., 1p.2f,3a,4h,5g., 1a.2i,3a,4h,5g., 1b.2i,3a,4h,5g., 1f.2i,3a,4h,5g„ 1h.2i,3a,4h,5g., 1j.2i,3a,4h,5g., 1p.2i,3a,4h,5g„ 1a.2m,3a,4h,5g., 1b.2m,3a,4h,5g., 1f.2m,3a,4h,5g., 1h.2m,3a,4h,5g., 1j.2m,3a,4h,5g., 1p.2m,3a,4h,5g., 1a.2o,3a,4h,5g., 1b.2o,3a,4h,5g., 1f.2o,3a,4h,5g., 1h.2o,3a,4h,5g., 1j.2o,3a,4h,5g., 1p.2o,3a,4h,5g., 1a.2u,3a,4h,5g., 1b.2u,3a,4h,5g., 1f.2u,3a,4h,5g., 1h.2u,3a,4h,5g., 1j.2u,3a,4h,5g., 1p.2u,3a,4h,5g., 1a.2y,3a,4h,5g., 1b.2y,3a,4h,5g., 1f.2y,3a,4h,5g., 1h.2y,3a,4h,5g., 1j.2y,3a,4h,5g., 1p.2y,3a,4h,5g., 1a.2a,3b,4h,5g., 1b.2a,3b,4h,5g., 1f.2a,3b,4h,5g., 1h.2a,3b,4h,5g., 1j.2a,3b,4h,5g., 1p.2a,3b,4h,5g„ 1a.2b,3b,4h,5g., 1b.2b,3b,4h,5g., 1f.2b,3b,4h,5g., 1h.2b,3b,4h,5g., 1j.2b,3b,4h,5g., 1p.2b,3b,4h,5g., 1a.2e,3b,4h,5g., 1b.2e,3b,4h,5g., 1f.2e,3b,4h,5g., 1h.2e,3b,4h,5g., 1j.2e,3b,4h,5g., 1p.2e,3b,4h,5g., 1a.2f,3b,4h,5g., 1b.2f,3b,4h,5g., 1f.2f,3b,4h,5g., 1h.2f,3b,4h,5g., 1j.2f,3b,4h,5g., 1p.2f,3b,4h,5g., 1a.2i,3b,4h,5g., 1b.2i,3b,4h,5g., 1f.2i,3b,4h,5g., 1h.2i,3b,4h,5g., 1j.2i,3b,4h,5g., 1p.2i,3b,4h,5g., 1a.2m,3b,4h,5g., 1b.2m,3b,4h,5g., 1f.2m,3b,4h,5g., 1h.2m,3b,4h,5g., 1j.2m,3b,4h,5g., 1p.2m,3b,4h,5g., 1a.2o,3b,4h,5g., 1j.2o,3b,4h,5g., 1f.2u,3b,4h,5g., 1a.2y,3b,4h,5g„ 1j.2y,3b,4h,5g., 1f.2a,3e,4h,5g., 1a.2b,3e,4h,5g., 1j.2b,3e,4h,5g., 1f.2e,3e,4h,5g., 1a.2f,3e,4h,5g., 1j.2f,3e,4h,5g., 1f.2i,3e,4h,5g., 1a.2m,3e,4h,5g., 1j.2m,3e,4h,5g., 1f.2o,3e,4h,5g., 1a.2u,3e,4h,5g„ 1j.2u,3e,4h,5g., 1f.2y,3e,4h,5g., 1a.2a,3g,4h,5g., 1j.2a,3g,4h,5g., 1f.2b,3g,4h,5g., 1a.2e,3g,4h,5g., 1j.2e,3g,4h,5g., 1f.2f,3g,4h,5g., 1a.2i,3g,4h,5g., 1j.2i,3g,4h,5g., 1f.2m,3g,4h,5g„ 1a.2o,3g,4h,5g., 1j.2o,3g,4h,5g., 1f.2u,3g,4h,5g„ 1a.2y,3g,4h,5g., 1j.2y,3g,4h,5g.,
1b.2o,3b,4h,5g„ 1p.2o,3b,4h,5g., 1h.2u,3b,4h,5g., 1b.2y,3b,4h,5g., 1p.2y,3b,4h,5g., 1h.2a,3e,4h,5g., 1b.2b,3e,4h,5g„ 1p.2b,3e,4h,5g., 1h.2e,3e,4h,5g., 1b.2f,3e,4h,5g., 1p.2f,3e,4h,5g., 1h.2i,3e,4h,5g., 1b.2m,3e,4h,5g., 1p.2m,3e,4h,5g., 1h.2o,3e,4h,5g., 1b.2u,3e,4h,5g., 1p.2u,3e,4h,5g., 1h.2y,3e,4h,5g., 1b.2a,3g,4h,5g„ 1p.2a,3g,4h,5g., 1h.2b,3g,4h,5g., 1b.2e,3g,4h,5g., 1p.2e,3g,4h,5g., 1h.2f,3g,4h,5g., 1b.2i,3g,4h,5g., 1p.2i,3g,4h,5g., 1h.2m,3g,4h,5g., 1b.2o,3g,4h,5g., 1p.2o,3g,4h,5g., 1h.2u,3g,4h,5g., 1b.2y,3g,4h,5g., 1p.2y,3g,4h,5g.,
1f.2o,3b,4h,5g., 1a.2u,3b,4h,5g., 1j.2u,3b,4h,5g., 1f.2y,3b,4h,5g., 1a.2a,3e,4h,5g., 1j.2a,3e,4h,5g., 1f.2b,3e,4h,5g., 1a.2e,3e,4h,5g., 1j.2e,3e,4h,5g„ 1f.2f,3e,4h,5g„ 1a.2i,3e,4h,5g., 1j.2i,3e,4h,5g., 1f.2m,3e,4h,5g., 1a.2o,3e,4h,5g., 1j.2o,3e,4h,5g„ 1f.2u,3e,4h,5g., 1a.2y,3e,4h,5g., 1j.2y,3e,4h,5g., 1f.2a,3g,4h,5g., 1a.2b,3g,4h,5g., 1j.2b,3g,4h,5g., 1f.2e,3g,4h,5g., 1a.2f,3g,4h,5g., 1j.2f,3g,4h,5g., 1f.2i,3g,4h,5g., 1a.2m,3g,4h,5g„ 1j.2m,3g,4h,5g., 1f.2o,3g,4h,5g., 1a.2u,3g,4h,5g., 1j.2u,3g,4h,5g., 1f.2y,3g,4h,5g., 1a.2a,3a,4i,5g„
1h.2o,3b,4h,5g. 1b.2u,3b,4h,5g. 1p.2u,3b,4h,5g. 1h.2y,3b,4h,5g. 1b.2a,3e,4h,5g. 1p.2a,3e,4h,5g. 1h.2b,3e,4h,5g. 1b.2e,3e,4h,5g. 1p.2e,3e,4h,5g. 1h.2f,3e,4h,5g. 1b.2i,3e,4h,5g. 1p.2i,3e,4h,5g. 1h.2m,3e,4h,5g. 1b.2o,3e,4h,5g. 1p.2o,3e,4h,5g. 1h.2u,3e,4h,5g. 1b.2y,3e,4h,5g. 1p.2y,3e,4h,5g. 1h.2a,3g,4h,5g. 1b.2b,3g,4h,5g. 1p.2b,3g,4h,5g. 1h.2e,3g,4h,5g. 1b.2f,3g,4h,5g. 1p.2f,3g,4h,5g. 1 h.2i,3g,4h,5g. 1b.2m,3g,4h,5g. 1p.2m,3g,4h,5g. 1h.2o,3g,4h,5g. 1b.2u,3g,4h,5g. 1p.2u,3g,4h,5g. 1h.2y,3g,4h,5g. 1b.2a,3a,4i,5g. 10
1f.2a,3a,4i,5g., 1a.2b,3a,4i,5g., 1j.2b,3a,4i,5g., 1f.2e,3a,4i,5g.,
1h.2a,3a,4i,5g., 1b.2b,3a,4i,5g., 1p.2b,3a,4i,5g., 1h.2e,3a,4i,5g.,
1j.2a,3a,4i,5g., 1f.2b,3a,4i,5g., 1a.2e,3a,4i,5g., 1j.2e,3a,4i,5g.,
1p.2a,3a,4i,5g. 1h.2b,3a,4i,5g. 1b.2e,3a,4i,5g. 1p.2e,3a,4i,5g.
1a.2f,3a,4i,5g., 1b.2f,3a,4i,5g., 1f.2f,3a,4i,5g., 1h.2f,3a,4i,5g., 1j.2f,3a,4i,5g. 1p.2f,3a,4i,5g., 1a.2i,3a,4i,5g„ 1b.2i,3a,4i,5g., 1f.2i,3a,4i,5g., 1 h^i.Sa^i.õg.
1j-2i,3a,4i,5g., 1f.2m,3a,4i,5g., 1a.2o,3a,4i,5g., 1j.2o,3a,4i,5g., 1f.2u,3a,4i,5g., 1a.2y,3a,4i,5g., 1j.2y,3a,4i,5g., 1f.2a,3b,4i,5g., 1a.2b,3b,4i,5g„ 1j.2b,3b,4i,5g., 1f.2e,3b,4i,5g.,
1p.2i,3a,4i,5g„ 1h.2m,3a,4i,5g., 1b.2o,3a,4i,5g., 1p.2o,3a,4i,5g., 1h.2u,3a,4i,5g., 1b.2y,3a,4i,5g., 1p.2y,3a,4i,5g., 1h.2a,3b,4i,5g., 1b.2b,3b,4i,5g., 1p.2b,3b,4i,5g., 1h.2e,3b,4i,5g„
1a.2m,3a,4i,5g., 1j.2m,3a,4i,5g., 1f.2o,3a,4i,5g., 1a.2u,3a,4i,5g., 1j.2u,3a,4i,5g., 1f.2y,3a,4i,5g., 1a.2a,3b,4i,5g., 1j.2a,3b,4i,5g., 1f.2b,3b,4i,5g., 1a.2e,3b,4i,5g., 1j.2e,3b,4i,5g.,
1b.2m,3a,4i,5g. 1p.2m,3a,4i,5g. 1h.2o,3a,4i,5g. 1b.2u,3a,4i,5g. 1p.2u,3a,4i,5g. 1h.2y,3a,4i,5g. 1b.2a,3b,4i,5g. 1p.2a,3b,4i,5g. 1h.2b,3b,4i,5g. 1b.2e,3b,4i,5g. 1p.2e,3b,4i,5g.
1a.2f,3b,4i,5g., 1b.2f,3b,4i,5g„ 1f.2f,3b,4i,5g„ 1h.2f,3b,4i,5g., 1j.2f,3b,4i,5g. 1p.2f,3b,4i,5g., 1a.2i,3b,4i,5g., 1b.2i,3b,4i,5g„ 1f.2i,3b,4i,5g., 1h.2i,3b,4i,5g.
1j.2i,3b,4i,5g., 1f.2m,3b,4i,5g., 1a.2o,3b,4i,5g., 1j.2o,3b,4i,5g., 1f.2u,3b,4i,5g., 1a.2y,3b,4i,5g., 1j.2y,3b,4i,5g., 1f.2a,3e,4i,5g., 1a.2b,3e,4i,5g„ 1j.2b,3e,4i,5g., 1f.2e,3e,4i,5g.,
1p.2i,3b,4i,5g., 1h.2m,3b,4i,5g., 1b.2o,3b,4i,5g., 1p.2o,3b,4i,5g., 1h.2u,3b,4i,5g., 1b.2y,3b,4i,5g., 1p.2y,3b,4i,5g., 1h.2a,3e,4i,5g., 1b.2b,3e,4i,5g., 1p.2b,3e,4i,5g., 1h.2e,3e,4i,5g.,
la^m.Sb^i.õg., 1j.2m,3b,4i,5g., 1f.2o,3b,4i,5g., 1a.2u,3b,4i,5g., 1j.2u,3b,4i,5g., 1f.2y,3b,4i,5g., 1a.2a,3e,4i,5g., 1j.2a,3e,4i,5g., 1f.2b,3e,4i,5g., 1a.2e,3e,4i,5g., 1j.2e,3e,4i,5g.,
1b.2m,3b,4i,5g. 1p.2m,3b,4i,5g. 1h.2o,3b,4i,5g. 1b.2u,3b,4i,5g. 1p.2u,3b,4i,5g. 1h.2y,3b,4i,5g. 1b.2a,3e,4i,5g. 1p.2a,3e,4i,5g. 1h.2b,3e,4i,5g. 1b.2e,3e,4i,5g. 1p.2e,3e,4i,5g.
1a.2f,3e,4i,5g., 1b.2f,3e,4i,5g„ 1f.2f,3e,4i,5g„ 1h.2f,3e,4i,5g., 1j.2f,3e,4i,5g. 1p.2f,3e,4i,5g., 1a.2i,3e,4i,5g., 1b.2i,3e,4i,5g., 1f.2i,3e,4i,5g., 1h.2i,3e,4i,5g. 10
1j.2i,3e,4i,5g.,
1f.2m,3e,4i,5g.,
1a.2o,3e,4i,5g.,
1j.2o,3e,4i,5g.,
1f.2u,3e,4i,5g.,
1a.2y,3e,4i,5g.,
1j.2y,3e,4i,5g.,
1f.2a,3g,4i,5g„
1a.2b,3g,4i,5g.,
1j.2b,3g,4i,5g.,
1f.2e,3g,4i,5g.,
1p.2i,3e,4i,5g., 1h.2m,3e,4i,5g., 1b.2o,3e,4i,5g., 1p.2o,3e,4i,5g„ 1h.2u,3e,4i,5g., 1b.2y,3e,4i,5g., 1p.2y,3e,4i,5g., 1h.2a,3g,4i,5g., 1b.2b,3g,4i,5g., 1p.2b,3g,4i,5g., 1h.2e,3g,4i,5g.,
1a.2m,3e,4i,5g., 1j.2m,3e,4i,5g., 1f.2o,3e,4i,5g., 1a.2u,3e,4i,5g., 1j.2u,3e,4i,5g., 1f.2y,3e,4i,5g., 1a.2a,3g,4i,5g., 1j.2a,3g,4i,5g., 1f.2b,3g,4i,5g., 1a.2e,3g,4i,5g., 1j.2e,3g,4i,5g.,
1b.2m,3e,4i,5g. 1p.2m,3e,4i,5g. 1h.2o,3e,4i,5g. 1b.2u,3e,4i,5g. 1p.2u,3e,4i,5g. 1h.2y,3e,4i,5g. 1b.2a,3g,4i,5g. 1p.2a,3g,4i,5g. 1h.2b,3g,4i,5g. 1b.2e,3g,4i,5g. 1p.2e,3g,4i,5g.
1a.2f,3g,4i,5g., 1b.2f,3g,4i,5g., 1f.2f,3g,4i,5g„ 1h.2f,3g,4i,5g., 1j.2f,3g,4i,5g. 1p.2f,3g,4i,5g., 1a.2i,3g,4i,5g„ 1b.2i,3g,4i,5g., 1f.2i,3g,4i,5g., 1h.2i,3g,4i,5g.
1j.2i,3g,4i,5g., 1f.2m,3g,4i,5g., 1a.2o,3g,4i,5g., 1j.2o,3g,4i,5g., 1f.2u,3g,4i,5g., 1a.2y,3g,4i,5g., 1j.2y,3g,4i,5g., 1f.2a,3a,4a,5h., 1a.2b,3a,4a,5h., 1j.2b,3a,4a,5h., 1f.2e,3a,4a,5h., 1a.2f,3a,4a,5h„ 1j.2f,3a,4a,5h., 1f.2i,3a,4a,5h„ 1a.2m,3a,4a,5h., 1j.2m,3a,4a,5h., 1f.2o,3a,4a,5h., 1a.2u,3a,4a,5h., 1j.2u,3a,4a,5h.,
1p.2i,3g,4i,5g., 1h.2m,3g,4i,5g„ 1b.2o,3g,4i,5g., 1p.2o,3g,4i,5g„ 1h.2u,3g,4i,5g., 1b.2y,3g,4i,5g., 1p.2y,3g,4i,5g„ 1h.2a,3a,4a,5h., 1b.2b,3a,4a,5h., 1p.2b,3a,4a,5h., 1h.2e,3a,4a,5h., 1b.2f,3a,4a,5h„ 1p.2f,3a,4a,5h„ 1h.2i,3a,4a,5h., 1b.2m,3a,4a,5h., 1p.2m,3a,4a,5h., 1h.2o,3a,4a,5h., 1b.2u,3a,4a,5h., 1p.2u,3a,4a,5h.,
1a.2m,3g,4i,5g., 1j.2m,3g,4i,5g., 1f.2o,3g,4i,5g., 1a.2u,3g,4i,5g., 1j.2u,3g,4i,5g„ 1f.2y,3g,4i,5g„ 1a.2a,3a,4a,5h., 1j.2a,3a,4a,5h., 1f.2b,3a,4a,5h„ 1a.2e,3a,4a,5h., 1j.2e,3a,4a,5h., 1f.2f,3a,4a,5h„ 1a.2i,3a,4a,5h., 1j.2i,3a,4a,5h.,
1b.2m,3g,4i,5g. 1p.2m,3g,4i,5g. 1h.2o,3g,4i,5g. 1b.2u,3g,4i,5g. 1p.2u,3g,4i,5g. 1h.2y,3g,4i,5g. 1b.2a,3a,4a,5h. 1p.2a,3a,4a,5h. 1h.2b,3a,4a,5h. 1b.2e,3a,4a,5h. 1p.2e,3a,4a,5h. 1h.2f,3a,4a,5h. 1b.2i,3a,4a,5h. 1p.2i,3a,4a,5h.
1f.2m,3a,4a,5h., 1h.2m,3a,4a,5h. 1a.2o,3a,4a,5h., 1b.2o,3a,4a,5h.
1j.2o,3a,4a,5h., 1f.2u,3a,4a,5h., 1a.2y,3a,4a,5h.,
1p.2o,3a,4a,5h. 1h.2u,3a,4a,5h. 1b.2y,3a,4a,5h. 1f.2y,3a,4a,5h., 1h.2y,3a,4a,5h„ 1j.2y,3a,4a,5h., 1p.2y,3a,4a,5h., 1a.2a,3b,4a,5h., 1b.2a,3b,4a,5h„ 1f.2a,3b,4a,5h„ 1h.2a,3b,4a,5h., 1j.2a,3b,4a,5h„ 1p.2a,3b,4a,5h„ 1a.2b,3b,4a,5h„ 1b.2b,3b,4a,5h., 1f.2b,3b,4a,5h., 1h.2b,3b,4a,5h„ 1j.2b,3b,4a,5h„ 1p.2b,3b,4a,5h„ 1a.2e,3b,4a,5h., 1b.2e,3b,4a,5h„ 1f.2e,3b,4a,5h„ 1h.2e,3b,4a,5h„ 1j.2e,3b,4a,5h., 1p.2e,3b,4a,5h., 1a.2f,3b,4a,5h., 1b.2f,3b,4a,5h„ 1f.2f,3b,4a,5h„ 1h.2f,3b,4a,5h„ 1j.2f,3b,4a,5h„ 1p.2f,3b,4a,5h„ 1a.2i,3b,4a,5h., 1b.2i,3b,4a,5h., 1f.2i,3b,4a,5h„ 1h.2i,3b,4a,5h., 1j.2i,3b,4a,5h„ 1p.2i,3b,4a,5h., 1a.2m,3b,4a,5h., 1b.2m,3b,4a,5h., 1f.2m,3b,4a,5h„ 1h.2m,3b,4a,5h., 1j.2m,3b,4a,5h., 1p.2m,3b,4a,5h., 1a.2o,3b,4a,5h., 1b.2o,3b,4a,5h„ 1f.2o,3b,4a,5h., 1h.2o,3b,4a,5h., 1j.2o,3b,4a,5h„ 1p.2o,3b,4a,5h., 1a.2u,3b,4a,5h., 1b.2u,3b,4a,5h., 1f.2u,3b,4a,5h„ 1h.2u,3b,4a,5h., 1j.2u,3b,4a,5h., 1p.2u,3b,4a,5h., 1a.2y,3b,4a,5h., 1b.2y,3b,4a,5h„ 1f.2y,3b,4a,5h., 1h.2y,3b,4a,5h„ 1j.2y,3b,4a,5h., 1p.2y,3b,4a,5h., 1a.2a,3e,4a,5h., 1b.2a,3e,4a,5h„ 1f.2a,3e,4a,5h., 1h.2a,3e,4a,5h., 1j.2a,3e,4a,5h., 1p.2a,3e,4a,5h., 1a.2b,3e,4a,5h., 1b.2b,3e,4a,5h„ 1f.2b,3e,4a,5h., 1h.2b,3e,4a,5h., 1j.2b,3e,4a,5h„ 1p.2b,3e,4a,5h„ 1a.2e,3e,4a,5h., 1b.2e,3e,4a,5h., 1f.2e,3e,4a,5h„ 1h.2e,3e,4a,5h., 1j.2e,3e,4a,5h., 1p.2e,3e,4a,5h., 1a.2f,3e,4a,5h„ 1b.2f,3e,4a,5h„ 1f.2f,3e,4a,5h., 1h.2f,3e,4a,5h„ 1j.2f,3e,4a,5h., 1p.2f,3e,4a,5h„ 1a.2i,3e,4a,5h., 1b.2i,3e,4a,5h„ 1f.2i,3e,4a,5h„ 1h.2i,3e,4a,5h„ 1j.2i,3e,4a,5h., 1p.2i,3e,4a,5h., 1a.2m,3e,4a,5h., 1b.2m,3e,4a,5h., 1f.2m,3e,4a,5h., 1h.2m,3e,4a,5h., 1j.2m,3e,4a,5h., 1p.2m,3e,4a,5h., 1a.2o,3e,4a,5h., 1b.2o,3e,4a,5h„ 1f.2o,3e,4a,5h„ 1h.2o,3e,4a,5h„ 1j.2o,3e,4a,5h., 1p.2o,3e,4a,5h., 1a.2u,3e,4a,5h., 1b.2u,3e,4a,5h„ 1f.2u,3e,4a,5h., 1h.2u,3e,4a,5h„ 1j.2u,3e,4a,5h., 1p.2u,3e,4a,5h., 1a.2y,3e,4a,5h., 1b.2y,3e,4a,5h„ 1f.2y,3e,4a,5h., 1h.2y,3e,4a,5h„ 1j.2y,3e,4a,5h„ 1p.2y,3e,4a,5h., 1a.2a,3g,4a,5h., 1b.2a,3g,4a,5h., 1f.2a,3g,4a,5h„ 1h.2a,3g,4a,5h., 1j.2a,3g,4a,5h„ 1p.2a,3g,4a,5h., 1a.2b,3g,4a,5h., 1b.2b,3g,4a,5h„ 1f.2b,3g,4a,5h„ 1h.2b,3g,4a,5h„ 1j.2b,3g,4a,5h„ 1p.2b,3g,4a,5h„ 1a.2e,3g,4a,5h., 1b.2e,3g,4a,5h., 1f.2e,3g,4a,5h„ 1h.2e,3g,4a,5h., 1j.2e,3g,4a,5h., 1p.2e,3g,4a,5h., 1a.2f,3g,4a,5h., 1b.2f,3g,4a,5h 1f.2f,3g,4a,5h., 1h.2f,3g,4a,5h„ 1j.2f,3g,4a,5h., 1p.2f,3g,4a,5h 1a.2i,3g,4a,5h., 1b.2i,3g,4a,5h., 1f.2i,3g,4a,5h., 1h.2i,3g,4a,5h 1j.2i,3g,4a,5h., 1p.2i,3g,4a,5h., 1a.2m,3g,4a,5h., 1b.2m,3g,4a,5h 1f.2m,3g,4a,5h., 1h.2m,3g,4a,5h., 1j.2m,3g,4a,5hM 1p.2m,3g,4a,5h 1a.2o,3g,4a,5h., 1b.2o,3g,4a,5h., 1f.2o,3g,4a,5h., 1h.2o,3g,4a,5h 1j.2o,3g,4a,5h., 1p.2o,3g,4a,5h., 1a.2u,3g,4a,5h., 1b.2u.3g, 4a, 5h 1f.2u,3g,4a,5h., 1h.2u,3g,4a,5h., 1j.2u,3g,4a,5h., 1p.2u,3g,4a,5h 1a.2y,3g,4a,5h„ 1b.2y,3g,4a,5h., 1f.2y,3g,4a,5h., 1h.2y,3g,4a,5h 1j.2y,3g,4a,5h„ 1p.2y,3g,4a,5h., 1a.2a,3a,4d,5h., 1b.2a,3a,4d,5h 1f.2a,3a,4d,5h., 1h.2a,3a,4d,5h., 1j.2a,3a,4d,5h., 1p.2a,3a,4d,5h 1a.2b,3a,4d,5h„ 1b.2b,3a,4d,5h., 1f.2b,3a,4d,5h„ 1h.2b,3a,4d,5h 1j.2b,3a,4d,5h., 1p.2b,3a,4d,5h„ 1a.2e,3a,4d,5h., 1b.2e,3a,4d,5h 1f.2e,3a,4d,5h., 1h.2e,3a,4d,5h., 1j.2e,3a,4d,5h., 1p.2e,3a,4d,5h 1a.2f,3a,4d,5h., 1b.2f,3a,4d,5h., 1f.2f,3a,4d,5h., 1h.2f,3a,4d,5h 1j.2f,3a,4d,5h., 1p.2f,3a,4d,5h., 1a.2i,3a,4d,5h., 1b.2i,3a,4d,5h 1f.2i,3a,4d,5h., 1h.2i,3a,4d,5h., 1j.2i,3a,4d,5h., 1p.2i,3a,4d,5h 1a.2m,3a,4d,5h., 1b.2m,3a,4d,5h., 1f.2m,3a,4d,5h., 1h.2m,3a,4d,5h 1j.2m,3a,4d,5h., 1p.2m,3a,4d,5h., 1a.2o,3a,4d,5h., 1b.2o,3a,4d,5h 1f.2o,3a,4d,5h., 1h.2o,3a,4d,5h., 1j.2o,3a,4d,5h„ 1p.2o,3a,4d,5h 1a.2u,3a,4d,5h., 1b.2u,3a,4d,5h., 1f.2u,3a,4d,5h., 1h.2u,3a,4d,5h 1j.2u,3a,4d,5h., 1p.2u,3a,4d,5h., 1a.2y,3a,4d,5h., 1b.2y,3a,4d,5h 1f.2y,3a,4d,5h., 1h.2y,3a,4d,5h., 1j.2y,3a,4d,5h., 1p.2y,3a,4d,5h 1a.2a,3b,4d,5h., 1b.2a,3b,4d,5h., 1f.2a,3b,4d,5h., 1h.2a,3b,4d,5h 1j.2a,3b,4d,5h., 1p.2a,3b,4d,5h., 1a.2b,3b,4d,5h., 1b.2b,3b,4d,5h 1f.2b,3b,4d,5h., 1h.2b,3b,4d,5h„ 1j.2b,3b,4d,5h., 1p.2b,3b,4d,5h 1a.2e,3b,4d,5h., 1b.2e,3b,4d,5h., 1f.2e,3b,4d,5h., 1h.2e,3b,4d,5h 1j.2e,3b,4d,5h., 1p.2e,3b,4d,5h., 1a.2f,3b,4d,5h., 1b.2f,3b,4d,5h 1f.2f,3b,4d,5h., 1h.2f,3b,4d,5h., 1j.2f,3b,4d,5h., 1p.2f,3b,4d,5h. 1a.2i,3b,4d,5h., 1b.2i,3b,4d,5h., 1f.2i,3b,4d,5h., 1h.2i,3b,4d,5h 1 j.2i,3b,4d,5h., 1p.2i,3b,4d,5h., 1a.2m,3b,4d,5h., 1b.2m,3b,4d,5h. 1f.2m,3b,4d,5h., 1h.2m,3b,4d,5h., 1j.2m,3b,4d,5h., 1p.2m,3b,4d,5h 1a.2o,3b,4d,5h., 1b.2o,3b,4d,5h., 1f.2o,3b,4d,5h., 1h.2o,3b,4d,5h 1j.2o,3b,4d,5h., 1p.2o,3b,4d,5h., 1a.2u,3b,4d,5h., 1b.2u,3b,4d,5h 1f.2u,3b,4d,5h., 1h.2u,3b,4d,5h„ 1j.2u,3b,4d,5h., 1p.2u,3b,4d,5h 1a.2y,3b,4d,5h„ 1b.2y,3b,4d,5h., 1f.2y,3b,4d,5h., 1h.2y,3b,4d,5h 1j.2y,3b,4d,5h., 1p.2y,3b,4d,5h., 1a.2a,3e,4d,5h., 1b.2a,3e,4d,5h 1f.2a,3e,4d,5h., 1h.2a,3e,4d,5h., 1j.2a,3e,4d,5h., 1p.2a,3e,4d,5h 1a.2b,3e,4d,5h„ 1b.2b,3e,4d,5h., 1f.2b,3e,4d,5h., 1h.2b,3e,4d,5h 1j.2b,3e,4d,5h., 1p.2b,3e,4d,5h., 1a.2e,3e,4d,5h., 1b.2e,3e,4d,5h If^e.Se^d.Sh., 1h.2e,3e,4d,5h., 1j.2e,3e,4d,5h., 1p.2e,3e,4d,5h 1a.2f,3e,4d,5h., 1b.2f,3e,4d,5h., 1f.2f,3e,4d,5h„ 1h.2f,3e,4d,5h 1j.2f,3e,4d,5h„ 1p.2f,3e,4d,5h„ 1a.2i,3e,4d,5h., 1b.2i,3e,4d,5h 1f.2i,3e,4d,5h., 1h.2i,3e,4d,5h., 1j.2i,3e,4d,5h., 1p.2i,3e,4d,5h 1a.2m,3e,4d,5h., 1b.2m,3e,4d,5h., 1f.2m,3e,4d,5h., 1h.2m,3e,4d,5h 1j.2m,3e,4d,5h., 1p.2m,3e,4d,5h., 1a.2o,3e,4d,5h., 1b.2o,3e,4d,5h 1f.2o,3e,4d,5h., 1h.2o,3e,4d,5h., 1j.2o,3e,4d,5h., 1p.2o,3e,4d,5h 1a.2u,3e,4d,5h., 1b.2u,3e,4d,5h., 1f.2u,3e,4d,5h., 1h.2u,3e,4d,5h 1j.2u,3e,4d,5h., 1p.2u,3e,4d,5h., 1a.2y,3e,4d,5h., 1b.2y,3e,4d,5h 1f.2y,3e,4d,5h., 1h.2y,3e,4d,5h„ 1j.2y,3e,4d,5h., 1p.2y,3e,4d,5h 1a.2a,3g,4d,5h., 1b.2a,3g,4d,5h., 1f.2a,3g,4d,5h., 1h.2a,3g,4d,5h 1j.2a,3g,4d,5h„ 1p.2a,3g,4d,5h., 1a.2b,3g,4d,5h., 1b.2b,3g,4d,5h 1f.2b,3g,4d,5h., 1h.2b,3g,4d,5h., 1j.2b,3g,4d,5h., 1p.2b,3g,4d,5h 1a.2e,3g,4d,5h., 1b.2e,3g,4d,5h., 1f.2e,3g,4d,5h., 1h.2e,3g,4d,5h 1j.2e,3g,4d,5h., 1p.2e,3g,4d,5h., 1a.2f,3g,4d,5h., 1b.2f,3g,4d,5h 1f.2f,3g,4d,5h., 1h.2f,3g,4d,5h„ 1j.2f,3g,4d,5h., 1p.2f,3g,4d,5h 1a.2i,3g,4d,5h., 1b.2i,3g,4d,5h., 1f.2i,3g,4d,5h., 1h.2i,3g,4d,5h 1j.2i,3g,4d,5h., 1p.2i,3g,4d,5h., 1a.2m,3g,4d,5h., 1b.2m,3g,4d,5h 1f.2m,3g,4d,5h„ 1h.2m,3g,4d,5h., 1j.2m,3g,4d,5h., 1p.2m,3g,4d,5h 1a.2o,3g,4d,5h., 1b.2o,3g,4d,5h., 1f.2o,3g,4d,5h., 1h.2o,3g,4d,5h 1j.2o,3g,4d,5h., 1p.2o,3g,4d,5h., 1a.2u,3g,4d,5h., 1b.2u,3g,4d,5h 1f.2u,3g,4d,5h„ 1h.2u,3g,4d,5h., 1j.2u,3g,4d,5h., 1p.2u,3g,4d,5h 1a.2y,3g,4d,5h., 1b.2y,3g,4d,5h„ 1f.2y,3g,4d,5h., 1h.2y,3g,4d,5h 1j.2y,3g,4d,5h., 1p.2y,3g,4d,5h., 1a.2a,3a,4f,5h., 1b.2a,3a,4f,5h 1f.2a,3a,4f,5h., 1h.2a,3a,4f,5h., 1j.2a,3a,4f,5h., 1p.2a,3a,4f,5h„ 1a.2b,3a,4f,5h. 1b.2b,3a,4f,5h., 1f.2b,3a,4f,5h., 1h.2b,3a,4f,5h., 1j.2b,3a,4f,5h., 1p.2b,3a,4f,5h., 1a.2e,3a,4f,5h., 1b.2e,3a,4f,5h„ 1f.2e,3a,4f,5h„ 1h.2e,3a,4f,5h., 1j.2e,3a,4f,5h., 1p.2e,3a,4f,5h., 1a.2f,3a,4f,5h., 1b.2f,3a,4f,5h., 1f.2f,3a,4f,5h„ 1h.2f,3a,4f,5h ., 1j.2f,3a,4f,5h., 1p.2f,3a,4f,5h„ 1a.2i,3a,4f,5h., 1b.2i,3a,4f,5h., 1f.2i,3a,4f,5h. , 1h.2i,3a,4f,5h., 1j.2i,3a,4f,5h., 1p.2i,3a,4f,5h., 1a.2m,3a,4f,5h., 1b.2m,3a,4f,5h., 1f.2m,3a,4f,5h. 1h.2m,3a,4f,5h., 1j.2m,3a,4f,5h., 1p.2m,3a,4f,5h., 1a.2o,3a,4f,5h. 1b.2o,3a,4f,5h., 1f.2o,3a,4f,5h., 1h.2o,3a,4f,5h„ 1j.2o,3a,4f,5h., 1p.2o,3a,4f,5h., 1a.2u,3a,4f,5h., 1b.2u,3a,4f,5h., 1f.2u,3a,4f,5h., 1h.2u,3a,4f,5h„ 1j.2u,3a,4f,5h., 1p.2u,3a,4f,5h., 1a.2y,3a,4f,5h. 1b.2y,3a,4f,5h., 1f.2y,3a,4f,5h., 1h.2y,3a,4f,5h., 1j.2y,3a,4f,5h., 1p.2y,3a,4f,5h., 1a.2a,3b,4f,5h., 1b.2a,3b,4f,5h., 1f.2a,3b,4f,5h., 1h.2a,3b,4f,5h., 1j.2a,3b,4f,5h., 1p.2a,3b,4f,5h., 1a.2b,3b,4f,5h. 1b.2b,3b,4f,5h., 1f.2b,3b,4f,5h., 1h.2b,3b,4f,5h., 1j.2b,3b,4f,5h., 1p.2b,3b,4f,5h., 1a.2e,3b,4f,5h., 1b.2e,3b,4f,5h., 1f.2e,3b,4f,5h., 1h.2e,3b,4f,5h„ 1j.2e,3b,4f,5h„ 1p.2e,3b,4f,5h., 1a.2f,3b,4f,5h„ 1b.2f,3b,4f,5h., 1f.2f,3b,4f,5h„ 1h.2f,3b,4f,5h ., 1j.2f,3b,4f,5h., 1p.2f,3b,4f,5h., 1a.2i,3b,4f,5h., 1b.2i,3b,4f,5h„ 1f.2i,3b,4f,5h. , 1h.2i,3b,4f,5h., 1j.2i,3b,4f,5h., 1p.2i,3b,4f,5h., 1a.2m,3b,4f,5h., 1b.2m,3b,4f,5h., 1f.2m,3b,4f,5h. 1h.2m,3b,4f,5h., 1j.2m,3b,4f,5h., 1p.2m,3b,4f,5h„ 1a.2o,3b,4f,5h. 1b.2o,3b,4f,5h., 1f.2o,3b,4f,5h., 1h.2o,3b,4f,5h„ 1j.2o,3b,4f,5h„ 1p.2o,3b,4f,5h., 1a.2u,3b,4f,5h., 1b.2u,3b,4f,5h., 1f.2u,3b,4f,5h., 1h.2u,3b,4f,5h., 1j.2u,3b,4f,5h., 1p.2u,3b,4f,5h„ 1a.2y,3b,4f,5h., 1b.2y,3b,4f,5h„ 1f.2y,3b,4f,5h., 1h.2y,3b,4f,5h., 1j.2y,3b,4f,5h., 1p.2y,3b,4f,5h., 1a.2a,3e,4f,5h., 1b.2a,3e,4f,5h., 1f.2a,3e,4f,5h., 1h.2a,3e,4f,5h., 1j.2a,3e,4f,5h., 1p.2a,3e,4f,5h., 1a.2b,3e,4f,5h. 1b.2b,3e,4f,5h., 1f.2b,3e,4f,5h„ 1h.2b,3e,4f,5h., 1j.2b,3e,4f,5h., 1p.2b,3e,4f,5h., 1a.2e,3e,4f,5h., 1b.2e,3e,4f,5h., 1f.2e,3e,4f,5h., 1h.2e,3e,4f,5h., 1j.2e,3e,4f,5h., 1p.2e,3e,4f,5h., 1a.2f,3e,4f,5h„ 1b.2f,3e,4f,5h., 1f.2f,3e ,4f,5h., 1h.2f,3e,4f,5h 1j.2f,3e,4f,5h., 1p.2f,3e,4f,5h., 1a.2i,3e,4f,5h., 1b.2i,3e,4f,5h., 1f.2i,3e,4f,5h. , 1h.2i,3e,4f,5h., 1j.2i,3e,4f,5h., 1p.2i,3e,4f,5h., 1a.2m,3e,4f,5h., 1b.2m,3e,4f,5h 1f.2m,3e,4f,5h., 1h.2m,3e,4f,5h., 1j.2m,3e,4f,5h., Ip^m.Se^f.õh 1a.2o,3e,4f,5h., 1b.2o,3e,4f,5h., 1f.2o,3e,4f,5h., 1h.2o,3e,4f,5h 1j.2o,3e,4f,5h., 1p.2o,3e,4f,5h., 1a.2u,3e,4f,5h., 1b.2u,3e,4f,5h 1f.2u,3e,4f,5h., 1h.2u,3e,4f,5h., 1j.2u,3e,4f,5h., 1p.2u,3e,4f,5h 1a.2y,3e,4f,5h., 1b.2y,3e,4f,5h., 1f.2y,3e,4f,5h„ 1h.2y,3e,4f,5h 1j.2y,3e,4f,5h., 1p.2y,3e,4f,5h., 1a.2a,3g,4f,5h., 1b.2a,3g,4f,5h 1f.2a,3g,4f,5h., 1h.2a,3g,4f,5h., 1j.2a,3g,4f,5h., 1p.2a,3g,4f,5h 1a.2b,3g,4f,5h., 1b.2b,3g,4f,5h., 1f.2b,3g,4f,5h., 1h.2b,3g,4f,5h 1j.2b,3g,4f,5h., 1p.2b,3g,4f,5h„ 1a.2e,3g,4f,5h., 1b.2e,3g,4f,5h 1f.2e,3g,4f,5h., 1h.2e,3g,4f,5h., 1j.2e,3g,4f,5h., 1p.2e,3g,4f,5h 1a.2f,3g,4f,5h., 1b.2f,3g,4f,5h., 1f.2f,3g,4f,5h., 1h.2f,3g,4f,5h., 1j.2f,3g,4f,5h 1p.2f,3g,4f,5h., 1a.2i,3g,4f,5h., 1b.2i,3g,4f,5h., 1f.2i,3g,4f,5h ., 1h.2i,3g,4f,5h 1j.2i,3g,4f,5h., 1p.2i,3g,4f,5h., 1a.2m,3g,4f,5h., 1b.2m,3g,4f,5h 1f.2m,3g,4f,5h., 1h.2m,3g,4f,5h., 1j.2m,3g,4f,5h., 1p.2m,3g,4f,5h 1a.2o,3g,4f,5h., 1b.2o,3g,4f,5h., 1f.2o,3g,4f,5h., 1h.2o,3g,4f,5h 1j.2o,3g,4f,5h., 1p.2o,3g,4f,5h., 1a.2u,3g,4f,5h., 1b.2u,3g,4f,5h 1f.2u,3g,4f,5h., 1h.2u,3g,4f,5h., 1j.2u,3g,4f,5h., 1p.2u,3g,4f,5h 1a.2y,3g,4f,5h., 1b.2y,3g,4f,5h„ 1f.2y,3g,4f,5h., 1h.2y,3g,4f,5h 1j.2y,3g,4f,5h., 1p.2y,3g,4f,5h., 1a.2a,3a,4g,5h., 1b.2a,3a,4g,5h 1f.2a,3a,4g,5h., 1h.2a,3a,4g,5h., 1j.2a,3a,4g,5h., 1p.2a,3a,4g,5h 1a.2b,3a,4g,5h. , 1b.2b,3a,4g,5h., 1f.2b,3a,4g,5h., 1h.2b,3a,4g,5h 1j.2b,3a,4g,5h., 1p.2b,3a,4g,5h„ 1a.2e,3a,4g,5h., 1b.2e,3a,4g,5h 1f.2e,3a,4g,5h., 1h.2e,3a,4g,5h., 1j.2e,3a,4g,5h., 1p.2e,3a,4g,5h 1a.2f,3a,4g,5h., 1b.2f,3a,4g,5h., 1f.2f,3a,4g,5h., 1h.2f,3a,4g,5h 1j.2f,3a,4g,5h., 1p.2f,3a,4g,5h., 1a.2i,3a,4g,5h., 1b.2i,3a,4g,5h 1f.2i,3a,4g,5h„ 1h.2i,3a,4g,5h., 1j.2i,3a,4g,5h., 1p.2i,3a,4g,5h 1a.2m,3a,4g,5h 1b.2m,3a,4g,5h. , 1f.2m,3a,4g,5h., 1h.2m,3a,4g,5h 1j.2m,3a,4g,5h.: 1p.2m,3a,4g,5h. 1a.2o,3a,4g,5h., 1b.2o,3a,4g,5h 1f.2o,3a,4g,5h., 1h.2o,3a,4g,5h., 1j.2o,3a,4g,5h., 1p.2o,3a,4g,5h 1a.2u,3a,4g,5h. 1b.2u,3a,4g,5h., 1f.2u,3a,4g,5h., 1h.2u,3a,4g,5h 1j.2u,3a,4g,5h., 1p.2u,3a,4g,5h., 1a.2y,3a,4g,5h., 1b.2y,3a,4g,5h 1f.2y,3a,4g,5h., 1h.2y,3a,4g,5h., 1j.2y,3a,4g,5h., 1p.2y,3a,4g,5h., 1a.2a,3b,4g,5h., 1b.2a,3b,4g,5h., 1f.2a,3b,4g,5h., 1h.2a,3b,4g,5h„ 1j.2a,3b,4g,5h., 1p.2a,3b,4g,5h., 1a.2b,3b,4g,5h., 1b.2b,3b,4g,5h., 1f.2b,3b,4g,5h., 1h.2b,3b,4g,5h., 1j.2b,3b,4g,5h., 1p.2b,3b,4g,5h., 1a.2e,3b,4g,5h., 1b.2e,3b,4g,5h., 1f.2e,3b,4g,5h., 1h.2e,3b,4g,5h., 1j.2e,3b,4g,5h., 1p.2e,3b,4g,5h., 1a.2f,3b,4g,5h., 1b.2f,3b,4g,5h., 1f.2f,3b,4g,5h., 1h.2f,3b,4g,5h., 1j.2f,3b,4g,5h., 1p.2f,3b,4g,5h., 1a.2i,3b,4g,5h., 1b.2i,3b,4g,5h., 1f.2i,3b,4g,5h., 1h.2i,3b,4g,5h., 1j.2i,3b,4g,5h., 1p.2i,3b,4g,5h., 1a.2m,3b,4g,5h., 1b.2m,3b,4g,5h„ 1f.2m,3b,4g,5h., 1h.2m,3b,4g,5h., 1j.2m,3b,4g,5h., 1p.2m,3b,4g,5h., 1a.2o,3b,4g,5h., 1b.2o,3b,4g,5h., 1f.2o,3b,4g,5h., 1h.2o,3b,4g,5h„ 1j.2o,3b,4g,5h., 1p.2o,3b,4g,5h., 1a.2u,3b,4g,5h., 1b.2u,3b,4g,5h., 1f.2u,3b,4g,5h., 1h.2u,3b,4g,5h., 1j.2u,3b,4g,5h., 1p.2u,3b,4g,5h., 1a.2y,3b,4g,5h., 1b.2y,3b,4g,5h., 1f.2y,3b,4g,5h., 1h.2y,3b,4g,5h., 1j.2y,3b,4g,5h., 1p.2y,3b,4g,5h., 1a.2a,3e,4g,5h., 1b.2a,3e,4g,5h„ 1f.2a,3e,4g,5h., 1h.2a,3e,4g,5h., 1j.2a,3e,4g,5h., 1p.2a,3e,4g,5h., 1a.2b,3e,4g,5h., 1b.2b,3e,4g,5h., 1f.2b,3e,4g,5h., 1h.2b,3e,4g,5h„ 1j.2b,3e,4g,5h., 1p.2b,3e,4g,5h., 1a.2e,3e,4g,5h., 1b.2e,3e,4g,5h., 1f.2e,3e,4g,5h., 1h.2e,3e,4g,5h., 1j.2e,3e,4g,5h., 1p.2e,3e,4g,5h., 1a.2f,3e,4g,5h., 1b.2f,3e,4g,5h., 1f.2f,3e,4g,5h., 1h.2f,3e,4g,5h., 1j.2f,3e,4g,5h., 1p.2f,3e,4g,5h., 1a.2i,3e,4g,5h., 1b.2i,3e,4g,5h., 1f.2i,3e,4g,5h., 1h.2i,3e,4g,5h., 1j.2i,3e,4g,5h., 1p.2i,3e,4g,5h., 1a.2m,3e,4g,5h., 1b.2m,3e,4g,5h., 1f.2m,3e,4g,5h., 1h.2m,3e,4g,5h., 1j.2m,3e,4g,5h., 1p.2m,3e,4g,5h., 1a.2o,3e,4g,5h„ 1b.2o,3e,4g,5h., 1f.2o,3e,4g,5h., 1h.2o,3e,4g,5h„ 1j.2o,3e,4g,5h„ 1p.2o,3e,4g,5h., 1a.2u,3e,4g,5h., 1b.2u,3e,4g,5h., 1f.2u,3e,4g,5h., 1h.2u,3e,4g,5h., 1j.2u,3e,4g,5h., 1p.2u,3e,4g,5h., 1a.2y,3e,4g,5h„ 1b.2y,3e,4g,5h., 1f.2y,3e,4g,5h., 1h.2y,3e,4g,5h., 1j.2y,3e,4g,5h., 1p.2y,3e,4g,5h., 1a.2a,3g,4g,5h., 1b.2a,3g,4g,5h., 1f.2a,3g,4g,5h., 1h.2a,3g,4g,5h., 1j.2a,3g,4g,5h., 1p.2a,3g,4g,5h., 1a.2b,3g,4g,5h., 1b.2b,3g,4g,5h., 1f.2b,3g,4g,5h., 1h.2b,3g,4g,5h., 1j.2b,3g,4g,5h., 1p.2b,3g,4g,5h., 1a.2e,3g,4g,5h., 1b.2e,3g,4g,5h., 1f.2e,3g,4g,5h., 1h.2e,3g,4g,5h., 1j.2e,3g,4g,5h., 1p.2e,3g,4g,5h., 1a.2f,3g,4g,5h., 1b.2f,3g,4g,5h., 1f.2f,3g,4g,5h., 1h.2f,3g,4g,5h., 1j.2f,3g,4g,5h., 1p.2f,3g,4g,5h., 1a.2i,3g,4g,5h., 1b.2i,3g,4g,5h., 1f.2i,3g,4g,5h., 1h.2i,3g,4g,5h., 1j.2i,3g,4g,5h., 1p.2i,3g,4g,5h„ 1a.2m,3g,4g,5h., 1b.2m,3g,4g,5h., 1f.2m,3g,4g,5h., 1h.2m,3g,4g,5h., 1j.2m,3g,4g,5h., 1p.2m,3g,4g,5h., 1a.2o,3g,4g,5h., 1b.2o,3g,4g,5h., 1f.2o,3g,4g,5h., 1h.2o,3g,4g,5h., 1j.2o,3g,4g,5h., 1p.2o,3g,4g,5h., 1a.2u,3g,4g,5h., 1b.2u,3g,4g,5h., 1f.2u,3g,4g,5h., 1h.2u,3g,4g,5h., 1j.2u,3g,4g,5h., 1p.2u,3g,4g,5h., 1a.2y,3g,4g,5h., 1b.2y,3g,4g,5h., 1f.2y,3g,4g,5h., 1h.2y,3g,4g,5h., 1j.2y,3g,4g,5h., 1p.2y,3g,4g,5h„ 1a.2a,3a,4h,5h., 1b.2a,3a,4h,5h., 1f.2a,3a,4h,5h., 1h.2a,3a,4h,5h., 1j.2a,3a,4h,5h., 1p.2a,3a,4h,5h., 1a.2b,3a,4h,5h., 1b.2b,3a,4h,5h., 1f.2b,3a,4h,5h„ 1h.2b,3a,4h,5h., 1j.2b,3a,4h,5h., 1p.2b,3a,4h,5h., 1a.2e,3a,4h,5h., 1b.2e,3a,4h,5h., 1f.2e,3a,4h,5h„ 1h.2e,3a,4h,5h., 1j.2e,3a,4h,5h„ 1p.2e,3a,4h,5h., 1a.2f,3a,4h,5h., 1b.2f,3a,4h,5h., 1f.2f,3a,4h,5h., 1h.2f,3a,4h,5h., 1j.2f,3a,4h,5h., 1p.2f,3a,4h,5h., 1a.2i,3a,4h,5h., 1b.2i,3a,4h,5h., 1f.2i,3a,4h,5h., 1h.2i,3a,4h,5h., 1j.2i,3a,4h,5h., 1p.2i,3a,4h,5h., 1a.2m,3a,4h,5h., 1b.2m,3a,4h,5h., 1f.2m,3a,4h,5h., 1h.2m,3a,4h,5h., 1j.2m,3a,4h,5h., 1p.2m,3a,4h,5h., 1a.2o,3a,4h,5h., 1b.2o,3a,4h,5h., 1f.2o,3a,4h,5h„ 1h.2o,3a,4h,5h„ 1j.2o,3a,4h,5h., 1p.2o,3a,4h,5h., 1a.2u,3a,4h,5h., 1b.2u,3a,4h,5h., 1f.2u,3a,4h,5h., 1h.2u,3a,4h,5h., 1j.2u,3a,4h,5h., 1p.2u,3a,4h,5h., 1a.2y,3a,4h,5h., 1b.2y,3a,4h,5h., 1f.2y,3a,4h,5h., 1h.2y,3a,4h,5h., 1j.2y,3a,4h,5h., 1p.2y,3a,4h,5h., 1a.2a,3b,4h,5h., 1b.2a,3b,4h,5h., 1f.2a,3b,4h,5h., 1h.2a,3b,4h,5h., 1j.2a,3b,4h,5h., 1p.2a,3b,4h,5h., 1a.2b,3b,4h,5h., 1b.2b,3b,4h,5h., 1f.2b,3b,4h,5h., 1h.2b,3b,4h,5h., 1j.2b,3b,4h,5h„ 1p.2b,3b,4h,5h., 1a.2e,3b,4h,5h„ 1b.2e,3b,4h,5h„ 1f.2e,3b,4h,5h., 1h.2e,3b,4h,5h., 1j.2e,3b,4h,5h., 1p.2e,3b,4h,5h., 1a.2f,3b,4h,5h., 1b.2f,3b,4h,5h., 1f.2f,3b,4h,5h., 1h.2f,3b,4h,5h., 1j.2f,3b,4h,5h., 1p.2f,3b,4h,5h., 1a.2i,3b,4h,5h., 1b.2i,3b,4h,5h., 1f.2i,3b,4h,5h., 1h.2i,3b,4h,5h., 1j.2i,3b,4h,5h., 1p.2i,3b,4h,5h., 1a.2m,3b,4h,5h., 1b.2m,3b,4h,5h., 1f.2m,3b,4h,5h., 1h.2m,3b,4h,5h., 1j.2m,3b,4h,5h„ 1p.2m,3b,4h,5h., 1a.2o,3b,4h,5h., 1b.2o,3b,4h,5h., 1f.2o,3b,4h,5h., 1h.2o,3b,4h,5h., 1j.2o,3b,4h,5h., 1p.2o,3b,4h,5h., 1a.2u,3b,4h,5h., 1b.2u,3b,4h,5h., 1f.2u,3b,4h,5h., 1h.2u,3b,4h,5h., 1j.2u,3b,4h,5h., 1p.2u,3b,4h,5h., 1a.2y,3b,4h,5h., 1b.2y,3b,4h,5h., 1f.2y,3b,4h,5h., 1h.2y,3b,4h,5h., 1j.2y,3b,4h,5h., 1p.2y,3b,4h,5h., 1a.2a,3e,4h,5h., 1b.2a,3e,4h,5h., 1f.2a,3e,4h,5h., 1h.2a,3e,4h,5h., 1j.2a,3e,4h,5h., 1p.2a,3e,4h,5h., 1a.2b,3e,4h,5h., 1b.2b,3e,4h,5h., 1f.2b,3e,4h,5h., 1h.2b,3e,4h,5h., 1j.2b,3e,4h,5h., 1p.2b,3e,4h,5h., 1a.2e,3e,4h,5h., 1b.2e,3e,4h,5h., 1f.2e,3e,4h,5h., 1h.2e,3e,4h,5h., 1j.2e,3e,4h,5h., 1p.2e,3e,4h,5h., 1a.2f,3e,4h,5h., 1b.2f,3e,4h,5h., 1f.2f,3e,4h,5h., 1h.2f,3e,4h,5h., 1j.2f,3e,4h,5h., 1p.2f,3e,4h,5h., 1a.2i,3e,4h,5h., 1b.2i,3e,4h,5h., 1f.2i,3e,4h,5h., 1h.2i,3e,4h,5h„ 1j.2i,3e,4h,5h., 1p.2i,3e,4h,5h., 1a.2m,3e,4h,5h., 1b.2m,3e,4h,5h., 1f.2m,3e,4h,5h., 1h.2m,3e,4h,5h., 1j.2m,3e,4h,5h., 1p.2m,3e,4h,5h., 1a.2o,3e,4h,5h., 1b.2o,3e,4h,5h., 1f.2o,3e,4h,5h., 1h.2o,3e,4h,5h., 1j.2o,3e,4h,5h., 1p.2o,3e,4h,5h„ 1a.2u,3e,4h,5h., 1b.2u,3e,4h,5h„ 1f.2u,3e,4h,5h., 1h.2u,3e,4h,5h., 1j.2u,3e,4h,5h., 1p.2u,3e,4h,5h., 1a.2y,3e,4h,5h„ 1b.2y,3e,4h,5h., 1f.2y,3e,4h,5h„ 1h.2y,3e,4h,5h., 1j.2y,3e,4h,5h., 1p.2y,3e,4h,5h., 1a.2a,3g,4h,5h., 1b.2a,3g,4h,5h., 1f.2a,3g,4h,5h„ 1h.2a,3g,4h,5h., Ij^a.Sg^h.õh., 1p.2a,3g,4h,5h., 1a.2b,3g,4h,5h., 1b.2b,3g,4h,5h., 1f.2b,3g,4h,5h., 1h.2b,3g,4h,5h., 1j.2b,3g,4h,5h., 1p.2b,3g,4h,5h., 1a.2e,3g,4h,5h., 1b.2e,3g,4h,5h., 1f.2e,3g,4h,5h., 1h.2e,3g,4h,5h., 1j.2e,3g,4h,5h., 1p.2e,3g,4h,5h., 1a.2f,3g,4h,5h., 1b.2f,3g,4h,5h., 1f.2f,3g,4h,5h., 1h.2f,3g,4h,5h., 1j.2f,3g,4h,5h., 1p.2f,3g,4h,5h., 1a.2i,3g,4h,5h., 1b.2i,3g,4h,5h., 1f.2i,3g,4h,5h., 1h.2i,3g,4h,5h., 1j.2i,3g,4h,5h., 1p.2i,3g,4h,5h., 1a.2m,3g,4h,5h., 1b.2m,3g,4h,5h., If^m.Sg^h.õh., 1h.2m,3g,4h,5h., 1j.2m,3g,4h,5h., 1p.2m,3g,4h,5h., 1a.2o,3g,4h,5h., 1b.2o,3g,4h,5h., 1f.2o,3g,4h,5h., 1h.2o,3g,4h,5h., 1j.2o,3g,4h,5h., 1p.2o,3g,4h,5h., 1a.2u,3g,4h,5h., 1b.2u,3g,4h,5h., 1f.2u,3g,4h,5h., 1h.2u,3g,4h,5h., 1j.2u,3g,4h,5h., 1p.2u,3g,4h,5h., 1a.2y,3g,4h,5h., 1b.2y,3g,4h,5h., 1f.2y,3g,4h,5h., 1h.2y,3g,4h,5h„ 1j.2y,3g,4h,5h., 1p.2y,3g,4h,5h., 1a.2a,3a,4i,5h., 1b.2a,3a,4i,5h., 10
1f.2a,3a,4i,5h., 1a.2b,3a,4i,5h., 1j.2b,3a,4i,5h., 1f.2e,3a,4i,5h„
1h.2a,3a,4i,5h., 1b.2b,3a,4i,5h., 1p.2b,3a,4i,5h., 1h.2e,3a,4i,5h.,
1j.2a,3a,4i,5h., 1f.2b,3a,4i,5h., 1a.2e,3a,4i,5h., 1j.2e,3a,4i,5h.,
1p.2a,3a,4 1h.2b,3a,4 1b.2e,3a,4 1p.2e,3a,4
1a.2f,3a,4i,5h., 1b.2f,3a,4i,5h„ 1f.2f,3a,4i,5h„ 1h.2f,3a,4i,5h., 1j.2f,3a,4 1p.2f,3a,4i,5h., 1a.2i,3a,4i,5h„ 1 b^i.Sa^i^h., 1f.2i,3a,4i,5h., 1h.2i,3a,4
1j.2i,3a,4i,5h., 1f.2m,3a,4i,5h., 1a.2o,3a,4i,5h., 1j.2o,3a,4i,5h., 1f.2u,3a,4i,5h„ 1a.2y,3a,4i,5h., 1j.2y,3a,4i,5h., 1f.2a,3b,4i,5h., 1a.2b,3b,4i,5h„ 1j.2b,3b,4i,5h., 1f.2e,3b,4i,5h.,
1p.2i,3a,4i,5h., 1h.2m,3a,4i,5h., 1b.2o,3a,4i,5h„ 1p.2o,3a,4i,5h., 1h.2u,3a,4i,5h., 1b.2y,3a,4i,5h., 1p.2y,3a,4i,5h., 1h.2a,3b,4i,5h., 1b.2b,3b,4i,5h., 1p.2b,3b,4i,5h., 1h.2e,3b,4i,5h.,
1a.2m,3a,4i,5h., 1j.2m,3a,4i,5h., 1f.2o,3a,4i,5h., 1a.2u,3a,4i,5h., 1j.2u,3a,4i,5h., 1f.2y,3a,4i,5h., 1a.2a,3b,4i,5h., 1j.2a,3b,4i,5h., 1f.2b,3b,4i,5h., 1a.2e,3b,4i,5h., 1j.2e,3b,4i,5h.,
1b.2m,3a,4 1p.2m,3a,4 1h.2o,3a,4 1b.2u,3a,4 1p.2u,3a,4 1h.2y,3a,4 1b.2a,3b,4 1p.2a,3b,4 1h.2b,3b,4 1b.2e,3b,4 1p.2e,3b,4
1a.2f,3b,4i,5h., 1b.2f,3b,4i,5h„ 1f.2f,3b,4i,5h„ 1h.2f,3b,4i,5h„ 1j.2f,3b,4 1p.2f,3b,4i,5h„ 1a.2i,3b,4i,5h„ 1b.2i,3b,4i,5h„ 1f.2i,3b,4i,5h„ 1h.2i,3b,4
1j.2i,3b,4i,5h., 1f.2m,3b,4i,5h. 1a.2o,3b,4i,5h. 1j.2o,3b,4i,5h., 1f.2u,3b,4i,5h„ 1a.2y,3b,4i,5h., 1j.2y,3b,4i,5h., 1f.2a,3e,4i,5h., 1a.2b,3e,4i,5h. 1j.2b,3e,4i,5h., 1f.2e,3e,4i,5h„
1p.2i,3b,4i,5h„ 1h.2m,3b,4i,5h., 1b.2o,3b,4i,5h„ 1p.2o,3b,4i,5h„ 1h.2u,3b,4i,5h„ 1b.2y,3b,4i,5h., 1p.2y,3b,4i,5h„ 1h.2a,3e,4i,5h., 1b.2b,3e,4i,5h„ 1p.2b,3e,4i,5h.,
1a.2m,3b,4i,5h., 1j.2m,3b,4i,5h., 1f.2o,3b,4i,5h„ 1a.2u,3b,4i,5h., 1j.2u,3b,4i,5h., 1f.2y,3b,4i,5h., 1a.2a,3e,4i,5h., 1j.2a,3e,4i,5h., 1f.2b,3e,4i,5h„ 1a.2e,3e,4i,5h., 1j.2e,3e,4i,5h.,
1b.2m,3b,4 1p.2m,3b,4 1h.2o,3b,4 1b.2u,3b,4 1p.2u,3b,4 1h.2y,3b,4 1b.2a,3e,4 1p.2a,3e,4 1h.2b,3e,4 1b.2e,3e,4 1p.2e,3e,4
1h.2e,3e,4i,5h.,
1a.2f,3e,4i,5h„ 1b.2f,3e,4i,5h„ 1f.2f,3e,4i,5h., 1h.2f,3e,4i,5h„ 1j.2f,3e,4 1p.2f,3e,4i,5h„ 1a.2i,3e,4i,5h„ 1b.2i,3e,4i,5h„ 1f.2i,3e,4i,5h„ 1h.2i,3e,4 5h. 5h. 5h. 5h. 5h. 5h. 5h. 5h. 5h. 5h. 5h. 5h. 5h. 5h. 5h. 5h. 5h. 5h. 5h. 5h. 5h. 5h. 5h. 5h. 5h. 5h. 5h. 5h. 5h. 5h. 5h. 5h. 10
15
20
25
30
1j.2i,3e,4i,5h.,
1f.2m,3e,4i,5h.,
1a.2o,3e,4i,5h.,
1j.2o,3e,4i,5h.,
1f.2u,3e,4i,5h.,
1a.2y,3e,4i,5h.,
1j.2y,3e,4i,5h.,
1f.2a,3g,4i,5h.,
1a.2b,3g,4i,5h.,
1j.2b,3g,4i,5h.,
1f.2e,3g,4i,5h.,
1p.2i,3e,4i,5h., 1h.2m,3e,4i,5h., 1b.2o,3e,4i,5h., 1p.2o,3e,4i,5h., 1h.2u,3e,4i,5h„ 1b.2y,3e,4i,5h., 1p.2y,3e,4i,5h„ 1h.2a,3g,4i,5h., 1b.2b,3g,4i,5h., 1p.2b,3g,4i,5h., 1h.2e,3g,4i,5h.,
1a.2m,3e,4i,5h., 1j.2m,3e,4i,5h„ 1f.2o,3e,4i,5h., 1a.2u,3e,4i,5h., 1j.2u,3e,4i,5h., 1f.2y,3e,4i,5h., 1a.2a,3g,4i,5h., 1j.2a,3g,4i,5h„ 1f.2b,3g,4i,5h., 1a.2e,3g,4i,5h., 1j.2e,3g,4i,5h.,
1b.2m,3e,4 1p.2m,3e,4 1h.2o,3e,4 1b.2u,3e,4 1p.2u,3e,4 1h.2y,3e,4 1b.2a,3g,4 1p.2a,3g,4 1h.2b,3g,4 1b.2e,3g,4 1p.2e,3g,4
1a.2f,3g,4i,5h., 1b.2f,3g,4i,5h„ 1f.2f,3g,4i,5h., 1h.2f,3g,4i,5h„ 1j.2f,3g,4 1p.2f,3g,4i,5h., 1a.2i,3g,4i,5h„ 1b.2i,3g,4i,5h„ 1f.2i,3g,4i,5h„ 1h.2i,3g,4
1j.2i,3g,4i,5h.,
1f.2m,3g,4i,5h.,
1a.2o,3g,4i,5h.,
1j.2o,3g,4i,5h.,
1f.2u,3g,4i,5h.,
1a.2y,3g,4i,5h.,
1j.2y,3g,4i,5h.,
1f.2a,3a,4a,5i.,
1a.2b,3a,4a,5i.,
1j.2b,3a,4a,5i.,
1f.2e,3a,4a,5i.,
1p.2i,3g,4i,5h„ 1h.2m,3g,4i,5h., 1b.2o,3g,4i,5h„ 1p.2o,3g,4i,5h., 1h.2u,3g,4i,5h., 1b.2y,3g,4i,5h., 1p.2y,3g,4i,5h„ 1h.2a,3a,4a,5i., 1b.2b,3a,4a,5i., 1p.2b,3a,4a,5i., 1h.2e,3a,4a,5i.,
1a.2m,3g,4i,5h., 1j.2m,3g,4i,5h., 1f.2o,3g,4i,5h„ 1a.2u,3g,4i,5h., 1j.2u,3g,4i,5h„ 1f.2y,3g,4i,5h„ 1a.2a,3a,4a,5i., 1j.2a,3a,4a,5i., 1f.2b,3a,4a,5i., 1a.2e,3a,4a,5i., 1j.2e,3a,4a,5i.,
1b.2m,3g,4 1p.2m,3g,4 1h.2o,3g,4 1b.2u,3g,4 1p.2u,3g,4 1h.2y,3g,4 1b.2a,3a,4a,5i 1p.2a,3a,4a,5i 1h.2b,3a,4a,5i 1b.2e,3a,4a,5i 1p.2e,3a,4a,5i
,5h. ,5h. ,5h. ,5h. ,5h. ,5h. ,5h. ,5h. ,5h. ,5h. ,5h. ,5h. ,5h. ,5h. ,5h. ,5h. ,5h. ,5h. ,5h.
1a.2f,3a,4a,5i., 1b.2f,3a,4a,5i„ 1f.2f,3a,4a,5i„ 1h.2f,3a,4a,5i., 1j.2f,3a,4a,5i. 1p.2f,3a,4a,5i„ 1a.2i,3a,4a,5i„ 1b.2i,3a,4a,5i„ 1f.2i,3a,4a,5i„ 1h.2i,3a,4a,5i. 1j.2i,3a,4a,5i., 1p.2i,3a,4a,5i., 1a.2m,3a,4a,5i., 1b.2m,3a,4a,5i. 1f.2m,3a,4a,5i„ 1h.2m,3a,4a,5i., 1j.2m,3a,4a,5i., 1p.2m,3a,4a,5i. 1a.2o,3a,4a,5i., 1b.2o,3a,4a,5i„ 1f.2o,3a,4a,5i„ 1h.2o,3a,4a,5i. 1j.2o,3a,4a,5i., 1p.2o,3a,4a,5i„ 1a.2u,3a,4a,5i., 1b.2u,3a,4a,5i. 1f.2u,3a,4a,5i., 1h.2u,3a,4a,5i., 1j.2u,3a,4a,5i„ 1p.2u,3a,4a,5i. 1a.2y,3a,4a,5i„ 1b.2y,3a,4a,5i., 1f.2y,3a,4a,5i„ 1h.2y,3a,4a,5i. 10
15
20
1j.2y,3a,4a,5i., 1f.2a,3b,4a,5i., 1a.2b,3b,4a,5i., 1j.2b,3b,4a,5i., 1f.2e,3b,4a,5i.,
1p.2y,3a,4a,5i., 1h.2a,3b,4a,5i„ 1b.2b,3b,4a,5i., 1p.2b,3b,4a,5i., 1h.2e,3b,4a,5i„
1a.2a,3b,4a,5i., 1j.2a,3b,4a,5i., 1f.2b,3b,4a,5i., 1a.2e,3b,4a,5i., 1j.2e,3b,4a,5i.,
1b.2a,3b,4a,5 1p.2a,3b,4a,5 1h.2b,3b,4a,5 1b.2e,3b,4a,5 1p.2e,3b,4a,5
1a.2f,3b,4a,5i„ 1b.2f,3b,4a,5i„ 1f.2f,3b,4a,5i„ 1h.2f,3b,4a,5i„ 1j.2f,3b,4a,5 1p.2f,3b,4a,5i., 1a.2i,3b,4a,5i„ 1b.2i,3b,4a,5i„ 1f.2i,3b,4a,5i„ 1h.2i,3b,4a,5
1j.2i,3b,4a,5i.,
1f.2m,3b,4a,5i.,
1a.2o,3b,4a,5i.,
1j.2o,3b,4a,5i.,
1f.2u,3b,4a,5i„
1a.2y,3b,4a,5i.,
1j.2y,3b,4a,5i„
1f.2a,3e,4a,5i.,
1a.2b,3e,4a,5i.,
1j.2b,3e,4a,5i.,
1f.2e,3e,4a,5i.,
1p.2i,3b,4a,5i., 1h.2m,3b,4a,5i., 1b.2o,3b,4a,5i., 1p.2o,3b,4a,5i., 1h.2u,3b,4a,5i., 1b.2y,3b,4a,5i„ 1p.2y,3b,4a,5i„ 1h.2a,3e,4a,5i., 1b.2b,3e,4a,5i., 1p.2b,3e,4a,5i., 1h.2e,3e,4a,5i.,
1a.2m,3b,4a,5i., 1j.2m,3b,4a,5i., 1f.2o,3b,4a,5i„ 1a.2u,3b,4a,5i., 1j.2u,3b,4a,5i., 1f.2y,3b,4a,5i„ 1a.2a,3e,4a,5i., 1j.2a,3e,4a,5i., 1f.2b,3e,4a,5i„ 1a.2e,3e,4a,5i., 1j.2e,3e,4a,5i.,
1b.2m,3b,4a,5 1p.2m,3b,4a,5 1h.2o,3b,4a,5 1b.2u,3b,4a,5 1p.2u,3b,4a,5 1h.2y,3b,4a,5 1b.2a,3e,4a,5 1p.2a,3e,4a,5 1h.2b,3e,4a,5 1b.2e,3e,4a,5 1p.2e,3e,4a,5
1a.2f,3e,4a,5i„ 1b.2f,3e,4a,5i„ 1f.2f,3e,4a,5i„ 1h.2f,3e,4a,5i., 1j.2f,3e,4a,5 1p.2f,3e,4a,5i., 1a.2i,3e,4a,5i., 1b.2i,3e,4a,5i., 1f.2i,3e,4a,5i., 1h.2i,3e,4a,5
1j.2i,3e,4a,5i., 1f.2m,3e,4a,5i., 1a.2o,3e,4a,5i., 1j.2o,3e,4a,5i., 1f.2u,3e,4a,5i., 1a.2y,3e,4a,5i., 1j.2y,3e,4a,5i„ 1f.2a,3g,4a,5i„ 1a.2b,3g,4a,5i., 1j.2b,3g,4a,5i., 1f.2e,3g,4a,5i„
1p.2i,3e,4a,5i., 1h.2m,3e,4a,5i., 1b.2o,3e,4a,5i., 1p.2o,3e,4a,5i., 1h.2u,3e,4a,5i., 1b.2y,3e,4a,5i., 1p.2y,3e,4a,5i„ 1h.2a,3g,4a,5i., 1b.2b,3g,4a,5i„ 1p.2b,3g,4a,5i., 1h.2e,3g,4a,5i„
1a.2m,3e,4a,5i., 1j.2m,3e,4a,5i., 1f.2o,3e,4a,5i., 1a.2u,3e,4a,5i., 1j.2u,3e,4a,5i., 1f.2y,3e,4a,5i„ 1a.2a,3g,4a,5i„ 1j.2a,3g,4a,5i., 1f.2b.3g,4a,5i„ 1a.2e,3g,4a,5i., 1j.2e,3g,4a,5i.,
1b.2m,3e,4a,5 1p.2m,3e,4a,5 1h.2o,3e,4a,5 1b.2u,3e,4a,5 1p.2u,3e,4a,5 1h.2y,3e,4a,5 1b.2a,3g,4a,5 1p.2a,3g,4a,5 1h.2b,3g,4a,5 1b.2e,3g,4a,5 1p.2e,3g,4a,5
1a.2f,3g,4a,5i„ 1b.2f,3g,4a,5i„ 1f.2f,3g,4a,5i„ 1h.2f,3g,4a,5i., 1j.2f,3g,4a,5 1p.2f,3g,4a,5i., 1a.2i,3g,4a,5i„ 1b.2i,3g,4a,5i., 1f.2i,3g,4a,5i. , 1h.2i,3g,4a,5i. 1j.2i,3g,4a,5L, 1p.2i,3g,4a,5i., 1a.2m,3g,4a,5i., 1b.2m,3g,4a,5i. 1f.2m,3g,4a,5i. 1h.2m,3g,4a,5i., 1j.2m,3g,4a,5i., 1p.2m,3g,4a,5i. 1a.2o,3g,4a,5i. 1b.2o,3g,4a,5i., 1f.2o,3g,4a,5i., 1h.2o,3g,4a,5i. 1j.2o,3g,4a,5i., 1p.2o,3g,4a,5i., 1a.2u,3g,4a,5i., 1b.2u,3g,4a,5i. 1f.2u,3g,4a,5i., 1h.2u,3g,4a,5i., 1j.2u,3g,4a,5i., 1p.2u,3g,4a,5i. 1a.2y,3g,4a,5i., 1b.2y,3g,4a,5i., 1f.2y,3g,4a,5i., 1h.2y,3g,4a,5i. 1j.2y,3g,4a,5i., 1p.2y,3g,4a,5i„ 1a.2a,3a,4d,5i., 1b.2a,3a,4d,5i. 1f.2a,3a,4d,5i., 1h.2a,3a,4d,5i., 1j.2a,3a,4d,5i., 1p.2a,3a,4d,5i. 1a.2b,3a,4d,5i.: 1b.2b,3a,4d,5i„ 1f.2b,3a,4d,5i., 1h.2b,3a,4d,5i. 1j.2b,3a,4d,5i., 1p.2b,3a,4d,5i., 1a.2e,3a,4d,5i., 1b.2e,3a,4d,5i. 1f.2e,3a,4d,5i., 1h.2e,3a,4d,5i., 1j.2e,3a,4d,5i., 1p.2e,3a,4d,5i. 1a.2f,3a,4d,5i., 1b.2f,3a,4d,5i., 1f.2f,3a,4d,5i., 1h.2f,3a,4d,5i 1j.2f,3a,4d,5i. 1p.2f,3a,4d,5i., 1a.2i,3a,4d,5i., 1b.2i,3a,4d,5i., 1f.2i,3a,4d,5i. , 1h.2i,3a,4d,5i. 1j.2i,3a,4d,5i., 1p.2i,3a,4d,5i., 1a.2m,3a,4d,5i., 1b.2m,3a,4d,5i. 1f.2m,3a,4d,5i., 1h.2m,3a,4d,5i., 1j.2m,3a,4d,5i., 1p.2m,3a,4d,5i. 1a.2o,3a,4d,5i., 1b.2o,3a,4d,5i., 1f.2o,3a,4d,5i., 1h.2o,3a,4d,5i. 1j.2o,3a,4d,5i., 1p.2o,3a,4d,5i., 1a.2u,3a,4d,5i., 1b.2u,3a,4d,5i. 1f.2u,3a,4d,5i., 1h.2u,3a,4d,5i., 1j.2u,3a,4d,5i., 1p.2u,3a,4d,5i 1a.2y,3a,4d,5i., 1b.2y,3a,4d,5i., 1f.2y,3a,4d,5i., 1h.2y,3a,4d,5i. 1j.2y,3a,4d,5i„ 1p.2y,3a,4d,5i., 1a.2a,3b,4d,5i., 1b.2a,3b,4d,5i 1f.2a,3b,4d,5i., 1h.2a,3b,4d,5i., 1j.2a,3b,4d,5i„ 1p.2a,3b,4d,5i 1a.2b,3b,4d,5i., 1b.2b,3b,4d,5i., 1f.2b,3b,4d,5i., 1h.2b,3b,4d,5i 1j.2b,3b,4d,5i., 1p.2b,3b,4d,5i., 1a.2e,3b,4d,5i., 1b.2e,3b,4d,5i 1f.2e,3b,4d,5i., 1 h.2e,3b,4d,5i., 1j.2e,3b,4d,5i., 1p.2e,3b,4d,5i 1a.2f,3b,4d,5i., 1b.2f,3b,4d,5i., 1f.2f,3b,4d,5i„ 1h.2f,3b,4d,5i 1j.2f,3b,4d,5i 1p.2f,3b,4d,5i., 1a.2i,3b,4d,5i., 1b.2i,3b,4d,5i., 1f.2i,3b,4d,5i. , 1h.2i,3b,4d,5i 1j.2i,3b,4d,5i., 1p.2i,3b,4d,5i., 1a.2m,3b,4d,5i., 1b.2m,3b,4d,5i 1f.2m,3b,4d,5i., 1h.2m,3b,4d,5i., 1j.2m,3b,4d,5i., 1p.2m,3b,4d,5i 1a.2o,3b,4d,5i., 1b.2o,3b,4d,5i., 1f.2o,3b,4d,5i., 1h.2o,3b,4d,5i 1j.2o,3b,4d,5i., 1p.2o,3b,4d,5i., 1a.2u,3b,4d,5i„ 1b.2u,3b,4d,5i 1f.2u,3b,4d,5i., 1h.2u,3b,4d,5i., 1j.2u,3b,4d,5i., 1p.2u,3b,4d,5i 10
15
20
25
30
1a.2y,3b,4d,5i„
1j.2y,3b,4d,5i.,
1f.2a,3e,4d,5i.,
1a.2b,3e,4d,5i.,
1j.2b,3e,4d,5i.,
1f.2e,3e,4d,5i.,
1b.2y,3b,4d,5i., 1p.2y,3b,4d,5i., 1h.2a,3e,4d,5i„ 1b.2b,3e,4d,5i., 1p.2b,3e,4d,5i., 1h.2e,3e,4d,5i„
1f.2y,3b,4d,5i., 1a.2a,3e,4d,5i., 1j.2a,3e,4d,5i., 1f.2b,3e,4d,5i., 1a.2e,3e,4d,5i., 1j.2e,3e,4d,5i.,
1h.2y,3b,4d,5i. 1b.2a,3e,4d,5i. 1p.2a,3e,4d,5i. 1h.2b,3e,4d,5i. 1b.2e,3e,4d,5i. 1p.2e,3e,4d,5i.
1a.2f,3e,4d,5i„ 1b.2f,3e,4d,5i., 1f.2f,3e,4d,5i„ 1 h.2f,3e,4dt5i., 1j.2f,3e,4d,5i. 1p.2f,3e,4d,5i., 1a.2i,3e,4d,5i„ 1b.2i,3e,4d,5i., 1f.2i,3e,4d,5i„ 1h.2i,3e,4d,5i.
1j.2i,3e,4d,5i.,
1f.2m,3e,4d,5i.,
1a.2o,3e,4d,5i.,
1j.2o,3e,4d,5i.,
1f.2u,3e,4d,5i.,
1a.2y,3e,4d,5i.,
1j.2y,3e,4d,5i.,
1f.2a,3g,4d,5i.,
1a.2b,3g,4d,5i.,
1j.2b,3g,4d,5i.,
1f.2e,3g,4d,5i.,
1p.2i,3e,4d,5i., 1h.2m,3e,4d,5i., 1b.2o,3e,4d,5i., 1p.2o,3e,4d,5i., 1h.2u,3e,4d,5i., 1b.2y,3e,4d,5i„ 1p.2y,3e,4d,5i., 1h.2a,3g,4d,5i., 1b.2b,3g,4d,5i., 1p.2b,3g,4d,5i., 1h.2e,3g,4d,5i.,
1a.2m,3e,4d,5i., 1j.2m,3e,4d,5i., 1f.2o,3e,4d,5i., 1a.2u,3e,4d,5i., 1j.2u,3e,4d,5i., 1f.2y,3e,4d,5i., 1a.2a,3g,4d,5i., 1j.2a,3g,4d,5i., 1f.2b,3g,4d,5i., 1a.2e,3g,4d,5i., 1j.2e,3g,4d,5i.,
1b.2m,3e,4d,5i. 1p.2m,3e,4d,5i. 1h.2o,3e,4d,5i. 1b.2u,3e,4d,5i. 1p.2u,3e,4d,5i. 1h.2y,3e,4d,5i. 1b.2a,3g,4d,5i. 1p.2a,3g,4d,5i. 1h.2b,3g,4d,5i. 1b.2e,3g,4d,5i. 1p.2e,3g,4d,5i.
1a.2f,3g,4d,5i., 1b.2f,3g,4d,5i., 1f.2f,3g,4d,5i„ 1h.2f,3g,4d,5i., 1j.2f,3g,4d,5i. 1p.2f,3g,4d,5i., la^i.Sg^d.õi., 1b.2i,3g,4d,5i„ 1f.2i,3g,4d,5i„ 1h.2i,3g,4d,5i.
1j.2i,3g,4d,5i.,
1f.2m,3g,4d,5i.,
1a.2o,3g,4d,5i.,
1j.2o,3g,4d,5i.,
1f.2u,3g,4d,5i„
1a.2y,3g,4d,5i.,
1p.2i,3g,4d,5i., 1h.2m,3g,4d,5i., 1b.2o,3g,4d,5i., 1p.2o,3g,4d,5i., 1h.2u,3g,4d,5i., 1b.2y,3g,4d,5i.,
1a.2m,3g,4d,5i., 1j.2m,3g,4d,5i., 1f.2o,3g,4d,5i., 1a.2u,3g,4d,5i., 1j.2u,3g,4d,5i., 1f.2y,3g,4d,5i.,
1b.2m,3g,4d,5i. 1p.2m,3g,4d,5i. 1h.2o,3g,4d,5i. 1b.2u,3g,4d,5i. 1p.2u,3g,4d,5i. 1h.2y,3g,4d,5i.
1j.2y,3g,4d,5i., 1p.2y,3g,4d,5i., 1a.2a,3a,4f,5i., 1b.2a,3a,4f,5i., 1f.2a,3a,4f,5i. 1h.2a,3a,4f,5i„ 1j.2a,3a,4f,5i„ 1p.2a,3a,4f,5i„ 1a.2b,3a,4f,5i., 1b.2b,3a,4f,5i. 1f.2b,3a,4f,5i., 1h.2b,3a,4f,5i., 1j.2b,3a,4f,5i., 1p.2b,3a,4f,5i., 1a.2e,3a,4f,5i. 1b.2e,3a,4f,5i., 1f.2e,33,4^51., 1h.2e,3a,4f,5i., 1j.2e,3a,4f,5i., 1p.2e,3a,4f,5i. 1a.2f,3a,4f,5i., 1b.2f,3a,4f,5i., 1f.2f,3a,4f,5i„ 1h.2f,3a,4f,5i„ 1j.2f,3a,4f,5i., 1p.2f,3a,4f,5i., 1a.2i,3a,4f,5i., 1b.2i,3a,4f,5i„ 1f.2i,3a,4f,5i., 1h.2i,3a,4f,5i. 1j.2i,3a,4f,5i., 1p.2i,3a,4f,5i., 1a.2m,3a,4f,5i„ 1b.2m,3a,4f,5i., 1f.2m,3a,4f,5i. 1h.2m,3a,4f,5i., 1j.2m,3a,4f,5i., 1p.2m,3a,4f,5i., 1a.2o,3a,4f,5i. 1b.2o,3a,4f,5i., 1f.2o,3a,4f,5i., 1h.2o,3a,4f,5i., 1j.2o,3a,4f,5i., 1p.2o,3a,4f,5i. 1a.2u,3a,4f,5i., 1b.2u,3a,4f,5i„ 1f.2u,3a,4f,5i„ 1h.2u,3a,4f,5i., 1j.2u,3a,4f,5i. 1p.2u,3a,4f,5i., 1a.2y,3a,4f,5i„ 1b.2y,3a,4f,5i., 1f.2y,3a,4f,5i„ 1h.2y,3a,4f,5i. 1j.2y,3a,4f,5i., 1p.2y,3a,4f,5i., 1a.2a,3b,4f,5i„ 1b.2a,3b,4f,5i„ 1f.2a,3b,4f,5i. 1h.2a,3b,4f,5i„ 1j.2a,3b,4f,5i„ 1p.2a,3b,4f,5i., 1a.2b,3b,4f,5i., 1b.2b,3b,4f,5i. 1f.2b,3b,4f,5i„ 1h.2b,3b,4f,5i., 1 j.2b,3b,4f,5i., 1p.2b,3b,4f,5i„ 1a.2e,3b,4f,5i. 1b.2e,3b,4f,5i„ 1f.2e,3b,4f,5i„ 1h.2e,3b,4f,5i., 1j.2e,3b,4f,5i., 1p.2e,3b,4f,5i. 1a.2f,3b,4f,5i., 1b.2f,3b,4f,5i„ 1f.2f,3b,4f,5i., 1h.2f,3b,4f,5i„ 1j.2f,3b,4f,5i. 1p.2f,3b,4f,5i., 1a.2i,3b,4f,5i., 1b.2i,3b,4f,5i., 1f.2i,3b,4f,5i„ 1h.2i,3b,4f,5i. 1j.2i,3b,4f,5i., 1p.2i,3b,4f,5i., 1a.2m,3b,4f,5i., 1b.2m,3b,4f,5i., 1f.2m,3b,4f,5i. 1h.2m,3b,4f,5i., 1j.2m,3b,4f,5i., 1p.2m,3b,4f,5i., 1a.2o,3b,4f,5i. 1b.2o,3b,4f,5i., 1f.2o,3b,4f,5i., 1h.2o,3b,4f,5i„ 1j.2o,3b,4f,5i„ 1p.2o,3b,4f,5i. 1a.2u,3b,4f,5i„ 1b.2u,3b,4f,5i„ 1f.2u,3b,4f,5i., 1h.2u,3b,4f,5i„ 1j.2u,3b,4f,5i. 1p.2u,3b,4f,5i., 1a.2y,3b,4f,5i., 1b.2y,3b,4f,5i., 1f.2y,3b,4f,5i., 1 h.2y,3b,4f,5i. 1j.2y,3b,4f,5i„ 1p.2y,3b,4f,5i., 1a.2a,3e,4f,5i., 1b.2a,3e,4f,5i., 1f.2a,3e,4f,5i. 1h.2a,3e,4f,5i., 1j.2a,3e,4f,5i., 1p.2a,3e,4f,5i„ 1a.2b,3e,4f,5i., 1b.2b,3e,4f,5i. 1f.2b,3e,4f,5i., 1h.2b,3e,4f,5i„ 1j.2b,3e,4f,5i„ 1p.2b,3e,4f,5i„ 1a.2e,3e,4f,5i. 1b.2e,3e,4f,5i., 1f.2e,3e,4f,5i., 1h.2e,3e,4f,5i., 1j.2e,3e,4f,5i„ 1p.2e,3e,4f,5i. 1a.2f,3e,4f,5i., 1b.2f,3e,4f,5i„ 1f.2f,3e,4f,5i„ 1h.2f,3e,4f,5i„ 1j.2f,3e,4f,5i. 1p.2f,3e,4f,5i„ 1a.2i,3e,4f,5i., 1b.2i,3e,4f,5i., 1f.2i,3e,4f,5i„ 1h.2i,3e,4f,5i. 1j.2i,3e,4f,5i., 1p.2i,3e,4f,5i„ 1a.2m,3e,4f,5i., 1b.2m,3e,4f,5i., 1f.2m,3e,4f,5i. 1h.2m,3e,4f,5i., 1j.2m,3e,4f,5i., 1p.2m,3e,4f,5i., 1a.2o,3e,4f,5i. 1b.2o,3e,4f,5i., 1f.2o,3e,4f,5i„ 1h.2o,3e,4f,5i., 1j.2o,3e,4f,5i„ 1p.2o,3e,4f,5i. 1a.2u,3e,4f,5i., 1b.2u,3e,4f,5i., 1f.2u,3e,4f,5i„ 1h.2u,3e,4f,5i„ 1j.2u,3e,4f,5i. 1p.2u,3e,4f,5i„ 1a.2y,3e,4f,5i„ 1b.2y,3e,4f,5i., 1f.2y,3e,4f,5i„ 1h.2y,3e,4f,5i. 1j.2y,3e,4f,5i„ 1p.2y,3e,4f,5i„ 1a.2a,3g,4f,5i„ 1b.2a,3g,4f,5i., 1f.2a,3g,4f,5i. 1h.2a,3g,4f,5i., 1j.2a,3g,4f,5i., 1p.2a,3g,4f,5i., 1a.2b,3g,4f,5i., 1b.2b,3g,4f,5i. 1f.2b,3g,4f,5i., 1h.2b,3g,4f,5i„ 1j.2b,3g,4f,5i., 1p.2b,3g,4f,5i„ 1a.2e,3g,4f,5i. 1b.2e,3g,4f,5i., 1f.2e,3g,4f,5i., 1h.2e,3g,4f,5i., 1j.2e,3g,4f,5i., 1p.2e,3g,4f,5i. 1a.2f,3g,4f,5i., 1b.2f,3g,4f,5i., 1f.2f,3g,4f,5i„ 1h.2f,3g,4f,5i„ 1j.2f,3g,4f,5i. 1p.2f,3g,4f,5i., 1a.2i,3g,4f,5i„ 1b.2i,3g,4f,5i„ 1f.2i,3g,4f,5i., 1h.2i,3g,4f,5i. 1j.2i,3g,4f,5i., 1p.2i,3g,4f,5i., 1a.2m,3g,4f,5i„ 1b.2m,3g,4f,5i., 1f.2m,3g,4f,5i. 1h.2m,3g,4f,5i., 1j.2m,3g,4f,5i., 1p.2m,3g,4f,5i., 1a.2o,3g,4f,5i. 1b.2o,3g,4f,5i., 1f.2o,3g,4f,5i., 1h.2o,3g,4f,5i„ 1j.2o,3g,4f,5i„ 1p.2o,3g,4f,5i. 1a.2u,3g,4f,5i., 1b.2u,3g,4f,5i., 1f.2u,3g,4f,5i., 1h.2u,3g,4f,5i., 1j.2u,3g,4f,5i. 1p.2u,3g,4f,5i., 1 a.2y,3g,4f,5i., 1b.2y,3g,4f,5i., 1f.2y,3g,4f,5i., 1h.2y,3g,4f,5i. 1j.2y,3g,4f,5i., 1p.2y,3g,4f,5i„ 1a.2a,3a,4g,5i„ 1b.2a,3a,4g,5i„ 1f.2a,3a,4g,5i. 1h.2a,3a,4g,5i., 1j.2a,3a,4g,5i„ 1p.2a,3a,4g,5i., 1a.2b,3a,4g,5i. 1b.2b,3a,4g,5i„ 1f.2b,3a,4g,5i., 1h.2b,3a,4g,5i., 1j.2b,3a,4g,5i. 1p.2b,3a,4g,5i., 1a.2e,3a,4g,5i„ 1b.2e,3a,4g,5i., 1f.2e,3a,4g,5i. 1h.2e,3a,4g,5i., 1j.2e,3a,4g,5i., 1p.2e,3a,4g,5i., 1a.2f,3a,4g,5i. 1b.2f,3a,4g,5i., 1f.2f,3a,4g,5i„ 1h.2f,3a,4g,5i., 1j.2f,3a,4g,5i., 1p.2f,3a,4g,5i. 1a.2i,3a,4g,5i., 1b.2i,3a,4g,5i„ 1f.2i,3a,4g,5i„ 1 h.2i,3a,4g,5i., 1j.2i,3a,4g,5i. 1 p.2i,3a,4g,5i., 1a.2m,3a,4g,5i., 1b.2m,3a,4g,5i., 1f.2m,3a,4g,5i. 1h.2m,3a,4g,5i., 1j.2m,3a,4g,5i., 1p.2m,3a,4g,5i., 1a.2o,3a,4g,5i. 1b.2o,3a,4g,5i., 1f.2o,3a,4g,5i., 1h.2o,3a,4g,5i., 1j.2o,3a,4g,5i. 1p.2o,3a,4g,5i., 1a.2u,3a,4g,5i., 1b.2u,3a,4g,5i., 1f.2u,3a,4g,5i. 1h.2u,3a,4g,5i., 1j.2u,3a,4g,5i„ 1p.2u,3a,4g,5i., 1a.2y,3a,4g,5i. 1b.2y,3a,4g,5i., 1f.2y,3a,4g,5i„ 1 h.2y(3a,4g,5i., 1j.2y,3a,4g,5i. 1p.2y,3a,4g,5i., 1a.2a,3b,4g,5i., 1b.2a,3b,4g,5i., 1f.2a,3b,4g,5i. 1h.2a,3b,4g,5i., 1j.2a,3b,4g,5i., 1p.2a,3b,4g,5i., 1a.2b,3b,4g,5i. 1b.2b,3b,4g,5i., 1f.2b,3b,4g,5i., 1h.2b,3b,4g,5i„ 1j.2b,3b,4g,5i. 1p.2b,3b,4g,5i„ 1a.2e,3b,4g,5i., 1b.2e,3b,4g,5i., 1f.2e,3b,4g,5i. 1h.2e,3b,4g,5i., 1j.2e,3b,4g,5i., 1p.2e,3b,4g,5i„ 1a.2f,3b,4g,5i. 1b.2f,3b,4g,5i., 1f.2f,3b,4g,5i., 1h.2f,3b,4g,5i„ 1j.2f,3b,4g,5i., 1p.2f,3b,4g,5i. 1a.2i,3b,4g,5i., 1b.2i,3b,4g,5i„ 1f.2i,3b,4g,5i„ 1h.2i,3b,4g,5i„ 1j.2i,3b,4g,5i. 1p.2i,3b,4g,5i., 1a.2m,3b,4g,5i., 1b.2m,3b,4g,5i., 1f.2m,3b,4g,5i. 1h.2m,3b,4g,5i., 1j.2m,3b,4g,5i„ 1p.2m,3b,4g,5i., 1a.2o,3b,4g,5i. 1b.2o,3b,4g,5i., 1f.2o,3b,4g,5i„ 1h.2o,3b,4g,5i„ 1 j.2o,3b,4g,5i. 1p.2o,3b,4g,5i., 1a.2u,3b,4g,5i., 1b.2u,3b,4g,5i., 1f.2u,3b,4g,5i. 1h.2u,3b,4g,5i., 1j.2u,3b,4g,5i., 1p.2u,3b,4g,5i„ 1a.2y,3b,4g,5i. 30
1b.2y,3b,4g,5i., 1p.2y,3b,4g,5i., 1h.2a,3e,4g,5i., 1b.2b,3e,4g,5i., 1p.2b,3e,4g,5i., 1h.2e,3e,4g,5i.,
1f.2y,3b,4g,5i.,
1a.2a,3e,4g,5i.,
1j.2a,3e,4g,5i.,
1f.2b,3e,4g,5i.,
1a.2e,3e,4g,5i.,
1j.2e,3e,4g,5i.,
1h.2y,3b,4g,5i.,
1b.2a,3e,4g,5i.,
1p.2a,3e,4g,5i.,
1h.2b,3e,4g,5i.,
1b.2e,3e,4g,5i.,
1p.2e,3e,4g,5i.,
1j.2y,3b,4g,5 1f.2a,3e,4g,5 1a.2b,3e,4g,5 1j.2b,3e,4g,5 1f.2e,3e,4g,5 1a.2f,3e,4g,5
1b.2f,3e,4g,5i., 1f.2f,3e,4g,5i„ 1h.2f,3e,4g,5i., 1j.2f,3e,4g,5i., 1p.2f,3e,4g,5 1a.2i,3e,4g,5i., 1b.2i,3e,4g,5i., 1f.2i,3e,4g,5i., 1h.2i,3e,4g,5i„ 1j.2i,3e,4g,5
1p.2i,3e,4g,5i., 1h.2m,3e,4g,5i., 1b.2o,3e,4g,5i., 1p.2o,3e,4g,5i., 1h.2u,3e,4g,5i., 1b.2y,3e,4g,5i., 1p.2y,3e,4g,5i., 1h.2a,3g,4g,5i., 1b.2b,3g,4g,5i., 1p.2b,3g,4g,5i., 1h.2e,3g,4g,5i.,
1a.2m,3e,4g,5i., 1j.2m,3e,4g,5i., 1f.2o,3e,4g,5i., 1a.2u,3e,4g,5i., 1j.2u,3e,4g,5i., 1f.2y,3e,4g,5i., 1a.2a,3g,4g,5i., 1j.2a,3g,4g,5i., 1f.2b,3g,4g,5i., 1a.2e,3g,4g,5i.,
1b.2m,3e,4g,5i.,
1p.2m,3e,4g,5i.,
1h.2o,3e,4g,5i.,
1b.2u,3e,4g,5i.,
1p.2u,3e,4g,5i.,
1h.2y,3e,4g,5i.,
1b.2a,3g,4g,5i.,
1p.2a,3g,4g,5i„
1h.2b,3g,4g,5i.,
1b.2e,3g,4g,5i.,
1p.2e,3g,4g,5i.,
1f.2m,3e,4g,5 1a.2o,3e,4g,5 1j.2o,3e,4g,5 1f.2u,3e,4g,5 1a.2y,3e,4g,5 1j.2y,3e,4g,5 1f.2a,3g,4g,5 1a.2b,3g,4g,5 1j.2b,3g,4g,5 1f.2e,3g,4g,5 1a.2f,3g,4g,5
1j.2e,3g,4g,5L,
1b.2f,3g,4g,5i., 1f.2f,3g,4g,5i., 1h.2f,3g,4g,5i., 1j.2f,3g,4g,5i., 1p.2f,3g,4g,5 1a.2i,3g,4g,5i., 1b.2i,3g,4g,5i., 1f.2i,3g,4g,5i„ 1h.2i,3g,4g,5i., 1j.2i,3g,4g,5 1p.2i,3g,4g,5i., 1a.2m,3g,4g,5i., Ib^m.Sg^g.Si., 1f.2m,3g,4g,5
1j.2m,3g,4g,5i., 1f.2o,3g,4g,5i., 1a.2u,3g,4g,5i., 1j.2u,3g,4g,5i„ 1f.2y,3g,4g,5i., 1a.2a,3a,4h,5i., 1j.2a,3a,4h,5i., 1f.2b,3a,4h,5i., 1a.2e,3a,4h,5i., 1j.2e,3a,4h,5i.,
1h.2m,3g,4g,5i., 1b.2o,3g,4g,5i., 1p.2o,3g,4g,5i., 1h.2u,3g,4g,5i., 1b.2y,3g,4g,5i., 1 p.2y,3g,4g,5i., 1h.2a,3a,4h,5i., 1b.2b,3a,4h,5i., 1p.2b,3a,4h,5i., 1h.2e,3a,4h,5i.,
1p.2m,3g,4g,5i.,
1h.2o,3g,4g,5i.,
1b.2u,3g,4g,5i„
1p.2u,3g,4g,5i.,
1h.2y,3g,4g,5i.,
1b.2a,3a,4h,5i.,
1p.2a,3a,4h,5i.,
1h.2b,3a,4h,5i.,
1b.2e,3a,4h,5i.,
1p.2e,3a,4h,5i.,
1a.2o,3g,4g,5 1j.2o,3g,4g,5 1f.2u,3g,4g,5 1a.2y,3g,4g,5 1j.2y,3g,4g,5 1f.2a,3a,4h,5 1a.2b,3a,4h,5 1j.2b,3a,4h,5 1f.2e,3a,4h,5 1a.2f,3a,4h,5 1b.2f,3a,4h,5i., 1f.2f,3a,4h,5i., 1h.2f,3a,4h,5i., 1j.2f,3a,4h,5i„ 1p.2f,3a,4h,5i. 1a.2i,3a,4h,5i„ 1b.2i,3a,4h,5i., 1f.2i,3a,4h,5i„ 1h.2i,3a,4h,5i., 1j.2i,3a,4h,5i.
1p.2i,3a,4h,5i., 1a.2m,3a,4h,5i., 1b.2m,3a,4h,5i., 1f.2m,3a,4h,5i. 1h.2m,3a,4h,5i. 1j.2m,3a,4h,5i., 1p.2m,3a,4h,5i., 1a.2o,3a,4h,5i. 1b.2o,3a,4h,5i., 1f.2o,3a,4h,5i„ 1h.2o,3a,4h,5i., 1j.2o,3a,4h,5i. 1p.2o,3a,4h,5i., 1a.2u,3a,4h,5i., 1b.2u,3a,4h,5i„ 1f.2u,3a,4h,5i. 1h.2u,3a,4h,5i., 1 j.2u,3a,4h,5i., 1p.2u,3a,4h,5i., 1a.2y,3a,4h,5i. 1b.2y,3a,4h,5i., 1f.2y,3a,4h,5i., 1h.2y,3a,4h,5i., 1j.2y,3a,4h,5i. 1p.2y,3a,4h,5i., 1a.2a,3b,4h,5i., 1b.2a,3b,4h,5i., 1f.2a,3b,4h,5i. 1h.2a,3b,4h,5i., 1j.2a,3b,4h,5i., 1p.2a,3b,4h,5i., 1a.2b,3b,4h,5i. 1b.2b,3b,4h,5i., 1f.2b,3b,4h,5i„ 1h.2b,3b,4h,5i., 1j.2b,3b,4h,5i. 1p.2b,3b,4h,5i., 1a.2e,3b,4h,5i„ 1b.2e,3b,4h,5i„ 1f.2e,3b,4h,5i. 1h.2e,3b,4h,5i„ 1j.2e,3b,4h,5i„ 1p.2e,3b,4h,5i., 1a.2f,3b,4h,5i. 1b.2f,3b,4h,5i., 1f.2f,3b,4h,5i., 1h.2f,3b,4h,5i„ 1 j.2f,3b,4h,5i., 1p.2f,3b,4h,5i. 1a.2i,3b,4h,5i., 1b.2i,3b,4h,5i„ 1f.2i,3b,4h,5i., 1h.2i,3b,4h,5i. , 1j.2i,3b,4h,5i. 1p.2i,3b,4h,5i., 1a.2m,3b,4h,5i., 1b.2m,3b,4h,5i„ 1f.2m,3b,4h,5i. 1h.2m,3b,4h,5i. 1j.2m,3b,4h,5i., 1p.2m,3b,4h,5i., 1a.2o,3b,4h,5i. 1b.2o,3b,4h,5i., 1f.2o,3b,4h,5i., 1h.2o,3b,4h,5i., 1j.2o,3b,4h,5i. 1p.2o,3b,4h,5i., 1a.2u,3b,4h,5i., 1b.2u,3b,4h,5i., 1f.2u,3b,4h,5i. 1h.2u,3b,4h,5i., 1j.2u,3b,4h,5i., 1p.2u,3b,4h,5i., 1a.2y,3b,4h,5i. 1b.2y,3b,4h,5i., 1f.2y,3b,4h,5i., 1h.2y,3b,4h,5i., 1j.2y,3b,4h,5i. 1p.2y,3b,4h,5i., 1a.2a,3e,4h,5i., 1b.2a,3e,4h,5i., 1f.2a,3e,4h,5i. 1h.2a,3e,4h,5i., 1j.2a,3e,4h,5i., 1p.2a,3e,4h,5i., 1a.2b,3e,4h,5i. 1b.2b,3e,4h,5i., 1f.2b,3e,4h,5i., 1h.2b,3e,4h,5i., 1j.2b,3e,4h,5i. 1p.2b,3e,4h,5i„ 1a.2e,3e,4h,5i., 1b.2e,3e,4h,5i., 1f.2e,3e,4h,5i 1h.2e,3e,4h,5i., 1j.2e,3e,4h,5i., 1p.2e,3e,4h,5i., 1a.2f,3e,4h,5i. 1b.2f,3e,4h,5i„ 1f.2f,3e,4h,5i., 1h.2f,3e,4h,5i., 1j.2f,3e,4h,5i., 1p.2f,3e,4h,5i. 1a.2i,3e,4h,5i., 1b.2i,3e,4h,5i., 1f.2i,3e,4h,5i., 1h.2i,3e,4h,5i. , 1j.2i,3e,4h,5i 1p.2i,3e,4h,5i., 1a.2m,3e,4h,5i., 1b.2m,3e,4h,5i., 1f.2m,3e,4h,5i 1h.2m,3e,4h,5i. 1j.2m,3e,4h,5i., 1p.2m,3e,4h,5i., 1a.2o,3e,4h,5i 1b.2o,3e,4h,5i., 1f.2o,3e,4h,5i., 1h.2o,3e,4h,5i., 1j.2o,3e,4h,5i 1p.2o,3e,4h,5i., 1a.2u,3e,4h,5i., 1b.2u,3e,4h,5i., 1f.2u,3e,4h,5i 1h.2u,3e,4h,5i., 1j.2u,3e,4h,5i., 1p.2u,3e,4h,5i., 1a.2y,3e,4h,5i„ 1b.2y,3e,4h,5i., 1f.2y,3e,4h,5i., 1h.2y,3e,4h,5i„ 1j.2y,3e,4h,5i., 1p.2y,3e,4h,5i., 1a.2a,3g,4h,5i„ 1b.2a,3g,4h,5i., 1f.2a,3g,4h,5i„ 1h.2a,3g,4h,5i., 1j.2a,3g,4h,5i., 1p.2a,3g,4h,5i., 1a.2b,3g,4h,5i., 1b.2b,3g,4h,5i., 1f.2b,3g,4h,5i., 1h.2b,3g,4h,5i., 1j.2b,3g,4h,5i., 1p.2b,3g,4h,5i., 1a.2e,3g,4h,5i., 1b.2e,3g,4h,5i„ 1f.2e,3g,4h,5i„ 1h.2e,3g,4h,5i., 1j.2e,3g,4h,5i„ 1p.2e,3g,4h,5i., 1a.2f,3g,4h,5i., 1b.2f,3g,4h,5i., 1f.2f,3g,4h,5i., 1h.2f,3g,4h,5i., 1j.2f,3g,4h,5i„ 1p.2f,3g,4h,5i„ 1a.2i,3g,4h,5i„ 1b.2i,3g,4h,5i., 1f.2i,3g,4h,5i., 1h.2i,3g,4h,5i„ 1j.2i,3g,4h,5i„ 1p.2i,3g,4h,5i., 1a.2m,3g,4h,5i., 1b.2m,3g,4h,5i„ 1f.2m,3g,4h,5i„ 1h.2m,3g,4h,5i., 1j.2m,3g,4h,5i., 1p.2m,3g,4h,5i., 1a.2o,3g,4h,5i., 1b.2o,3g,4h,5i., 1f.2o,3g,4h,5i., 1h.2o,3g,4h,5i„ 1j.2o,3g,4h,5i., 1p.2o,3g,4h,5i., 1a.2u,3g,4h,5i., 1b.2u,3g,4h,5i., 1f.2u,3g,4h,5i., 1h.2u,3g,4h,5i., 1j.2u,3g,4h,5i„ 1p.2u,3g,4h,5i„ 1a.2y,3g,4h,5i., 1b.2y,3g,4h,5i., 1f.2y,3g,4h,5i., 1h.2y,3g,4h,5i„ 1j.2y,3g,4h,5i., 1p.2y,3g,4h,5i., 1a.2a,3a,4i,5i., 1b.2a,3a,4i,5i., 1f.2a,3a,4i,5i., 1h.2a,3a,4i,5i., 1j.2a,3a,4i,5i., 1p.2a,3a,4i,5i., 1a.2b,3a,4i,5i., 1b.2b,3a,4i,5i., 1f.2b,3a,4i,5i., 1h.2b,3a,4i,5i., 1j.2b,3a,4i,5i., 1p.2b,3a,4i,5i., 1a.2e,3a,4i,5i., 1b.2e,3a,4i,5i., 1f.2e,3a,4i,5i., 1h.2e,3a,4i,5i., 1j.2e,3a,4i,5i., 1p.2e,3a,4i,5i., 1a.2f,3a,4i,5i., 1b.2f,3a,4i,5i., 1f.2f,3a,4i,5i„ 1h.2f,3a,4i,5i., 1j.2f,3a,4i,5i„ 1p.2f,3a,4i,5i., 1a.2i,3a,4i,5i., 1b.2i,3a,4i,5i., 1f.2i,3a,4i,5i., 1h.2i,3a,4i,5i., 1j.2i,3a,4i,5i., 1p.2i,3a,4i,5i., 1a.2m,3a,4i,5i., 1b.2m,3a,4i,5i., 1f.2m,3a,4i,5i., 1h.2m,3a,4i,5i., 1j.2m,3a,4i,5i., 1p.2m,3a,4i,5i., 1a.2o,3a,4i,5i., 1b.2o,3a,4i,5i., 1f.2o,3a,4i,5i., 1h.2o,3a,4i,5i., 1j.2o,3a,4i,5i., 1p.2o,3a,4i,5i., 1a.2u,3a,4i,5i., 1b.2u,3a,4i,5i., 1f.2u,3a,4i,5i., 1h.2u,3a,4i,5i., 1j.2u,3a,4i,5i., 1p.2u,3a,4i,5i., 1a.2y,3a,4i,5i., 1b.2y,3a,4i,5i., 1f.2y,3a,4i,5i., 1h.2y,3a,4i,5i., 1j.2y,3a,4i,5i., 1p.2y,3a,4i,5i., 1a.2a,3b,4i,5i„ 1b.2a,3b,4i,5i., 1f.2a,3b,4i,5i., 1h.2a,3b,4i,5i„ 1j.2a,3b,4i,5i., 1p.2a,3b,4i,5i„ 1a.2b,3b,4i,5i., 1b.2b,3b,4i,5i., 1f.2b,3b,4i,5i., 1h.2b,3b,4i,5i., 1j.2b,3b,4i,5i., 1p.2b,3b,4i,5i„ 1a.2e,3b,4i,5i., 1b.2e,3b,4i,5i., 1f.2e,3b,4i,5i., 1h.2e,3b,4i,5i., 1j.2e,3b,4i,5i., 1p.2e,3b,4i,5i„ 1a.2f,3b,4i,5i., 1b.2f,3b,4i,5i„ 1f.2f,3b,4i,5i., 1h.2f,3b,4i,5i., 1j.2f,3b,4i,5i., 1p.2f,3b,4i,5i., 1a.2i,3b,4i,5i., 1b.2i,3b,4i,5i„ 1f.2i,3b,4i,5i., 1h.2i,3b,4i,5i., 1j.2i,3b,4i,5i., 1p.2i,3b,4i,5i., 1a.2m,3b,4i,5i„ 1b.2m,3b,4i,5i., 1f.2m,3b,4i,5i., 1h.2m,3b,4i,5i., 1j.2m,3b,4i,5i., 1p.2m,3b,4i,5i., 1a.2o,3b,4i,5i., 1 b.2o,3b,4i,5i., 1f.2o,3b,4i,5i., 1h.2o,3b,4i,5i„ 1j.2o,3b,4i,5i., 1p.2o,3b,4i,5i., 1a.2u,3b,4i,5i., 1b.2u,3b,4i,5i„ 1f.2u,3b,4i,5i„ 1h.2u,3b,4i,5i., 1j.2u,3b,4i,5i., 1p.2u,3b,4i,5i., 1a.2y,3b,4i,5i„ 1b.2y,3b,4i,5i., 1f.2y,3b,4i,5i., 1h.2y,3b,4i,5i., 1j.2y,3b,4i,5i., 1p.2y,3b,4i,5i„ 1a.2a,3e,4i,5i„ 1b.2a,3e,4i,5i., 1f.2a,3e,4i,5i„ 1h.2a,3e,4i,5i., 1j.2a,3e,4i,5i., 1p.2a,3e,4i,5i., 1a.2b,3e,4i,5i., 1b.2b,3e,4i,5i., 1f.2b,3e,4i,5i., 1h.2b,3e,4i,5i„ 1j.2b,3e,4i,5i., 1p.2b,3e,4i,5i„ 1a.2e,3e,4i,5i„ 1b.2e,3e,4i,5i., 1f.2e,3e,4i,5i., 1h.2e,3e,4i(5i., 1j.2e,3e,4i,5i., 1p.2e,3e,4i,5i., 1a.2f,3e,4i,5i., 1b.2f,3e,4i,5i., 1f.2f, 36,41,51., 1h.2f,3e,4i,5i., 1j.2f,3e,4i,5i., 1p.2f,3e,4i,5i., 1a.2i,3e,4i,5i„ 1b.2i,3e,4i,5i., 1f.2i,3e,4i,5i., 1h.2i,3e,4i,5i., 1j.2i,3e,4i,5i., 1p.2i,3e,4i,5i., 1a.2m,3e,4i,5i., 1b.2m,3e,4i,5i., 1f.2m,3e,4i,5i., 1h.2m,3e,4i,5i., 1j.2m,3e,4i,5i., 1p.2m,3e,4i,5i., 1a.2o,3e,4i,5i., 1b.2o,3e,4i,5i., 1f.2o,3e,4i,5i., 1h.2o,3e,4i,5i., 1j.2o,3e,4i,5i., 1p.2o,3e,4i,5i., 1a.2u,3e,4i,5i., 1b.2u,3e,4i,5i., 1f.2u,3e,4i,5i., 1h.2u,3e,4i,5i., 1j.2u,3e,4i,5i., 1p.2u,3e,4i,5i., 1a.2y,3e,4i,5i., 1b.2y,3e,4i,5i., 1f.2y,3e,4i,5i., 1h.2y,3e,4i,5i., 1j.2y,3e,4i,5i„ 1p.2y,3e,4i,5i„ 1a.2a,3g,4i,5i„ 1b.2a,3g,4i,5i., 1f.2a,3g,4i,5i„ 1h.2a,3g,4i,5i., 1j.2a,3g,4i,5i., 1p.2a,3g,4i,5i., 1a.2b,3g,4i,5i., 1b.2b,3g,4i,5i., 1f.2b,3g,4i,5i„ 1h.2b,3g,4i,5i„ 1j.2b,3g,4i,5i„ 1p.2b,3g,4i,5i„ 1a.2e,3g,4i,5i„ 1b.2e,3g,4i,5i., 1f.2e,3g,4i,5i., 1h.2e,3g,4i,5i., 1j.2e,3g,4i,5i., 1p.2e,3g,4i,5i., 1a.2f,3g,4i,5i„ 1b.2f,3g,4i,5i„ 1f.2f,3g,4i,5i„ 1h.2f,3g,4i,5i., 1j.2f,3g,4i,5i., 1p.2f,3g,4i,5i., 1a.2i,3g,4i,5i„ 1b.2i,3g,4i,5i„ 1f.2i,3g,4i,5i., 1h.2i,3g,4i,5i., 1j.2i,3g,4i,5i., 1p.2i,3g,4i,5i., 1a.2m,3g,4i,5i., 1b.2m,3g,4i,5i., 1f.2m,3g,4i,5i., 1h.2m,3g,4i,5i., 1j.2m,3g,4i,5i., 1p.2m,3g,4i,5i., 1a.2o,3g,4i,5i., 1b.2o,3g,4i,5i„ 1f.2o,3g,4i,5i„ 1h.2o,3g,4i,5i„ 1j.2o,3g,4i,5i., 1p.2o,3g,4i,5i., 1a.2u,3g,4i,5i„ 1b.2u,3g,4i,5i„ 1f.2u,3g,4i,5i., 1h.2u,3g,4i,5i., 1j.2u,3g,4i,5i„ 1p.2u,3g,4i,5i., 1a.2y,3g,4i,5i„ 1b.2y,3g,4i,5i„ 1f.2y,3g,4i,5i„ 1h.2y,3g,4i,5i., 1j.2y,3g,4i,5i., e 1p.2y,3g,4i,5i..
Todavia, em ainda outra modalidade, o composto da presente invenção tem uma atividade de inibição contra P450 em um nível igual ou melhor do que a atividade de inibição de um composto como representado por uma IC50 menor do que cerca de 2000 nM, menor do que cerca de 1500 nM, menor do que cerca de 1000 nM, menor do que cerca de 900 nM, menor do que cerca de 800 nM, menor do que cerca de 700 nM, menor do que cer- ca de 650 nM, menor do que cerca de 600 nM, menor do que cerca de 550 nM, menor do que cerca de 500 nM, menor do que cerca de 400 nM, menor do que cerca de 350 nM, menor do que cerca de 300 nM, menor do que cer- ca de 250 nM, menor do que cerca de 200 nM, menor do que cerca de 100 nM, ou menor do que cerca de 50 nM.
Todavia, em ainda outra modalidade, o composto da presente invenção tem uma atividade de inibição contra uma isozima de P450, por exemplo, 3A em uma faixa representada pela IC50 de cerca de 2000 nM a cerca de 100 nM, de cerca de 1000 nM a cerca de 100 nM, de cerca de 900 nM a cerca de 200 nM, de cerca de 800 nM a cerca de 300 nM, de cerca de 700 nM a cerca de 200 nM, de cerca de 600 nM a cerca de 200 nM, de cerca de 500 nM a cerca de 200 nM, de cerca de 700 nM a cerca de 300 nM, de cerca de 600 nM a cerca de 300 nM, de cerca de 700 nM a cerca de 400 nM, de cerca de 600 nM a cerca de 400 nM, de cerca de 400 nM a cerca de 100 nM, de cerca de 300 nM a cerca de 100 nM, ou de cerca de 600 nM a cerca de 150 nM.
Todavia, em ainda outra modalidade, o composto da presente invenção tem uma atividade de inibição contra P450 em um nível igual ou melhor do que a atividade de inibição de um composto como representado por uma IC5o menor do que cerca de 2000 nM, menor do que cerca de 1500 nM, menor do que cerca de 1000 nM, menor do que cerca de 900 nM, menor do que cerca de 800 nM, menor do que cerca de 700 nM, menor do que cer- ca de 650 nM, menor do que cerca de 600 nM, menor do que cerca de 550 nM, menor do que cerca de 500 nM, menor do que cerca de 400 nM, menor do que cerca de 350 nM, menor do que cerca de 300 nM, menor do que cer- ca de 250 nM, menor do que cerca de 200 nM, menor do que cerca de 100 nM, ou menor do que cerca de 50 nM, contanto que tal composto também não exiba substancialmente atividades biológicas exceto sua atividade de inibição contra P450. Por exemplo, o composto da presente invenção pode ter uma atividade reduzida ou não significante de inibição de protease, inclu- indo sem qualquer limitação um nível de inibição de protease como repre- sentado pela EC50 de HIV de maior do que cerca de 1000 nM, maior do que cerca de 900 nM, maior do que cerca de 800 nM, maior do que cerca de 700 nM, maior do que cerca de 600 nM, maior do que cerca de 500 nM, maior do que cerca de 400 nM, maior do que cerca de 300 nM, maior do que cerca de 200 nM, maior do que cerca de 100 nM, maior do que cerca de 50 nM, maior do que cerca de 40 nM, maior do que cerca de 30 nM, maior do que cerca de 20 nM, maior do que cerca de 10 nM, maior do que cerca de 5 nM, ou maior do que cerca de 1 nM. Em ainda outra modalidade, o composto da presente invenção
tem uma atividade de inibição especificamente contra um ou mais isozimas de P450 incluindo sem limitação 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1, e 3A4, 5, 7, etc.
Em ainda outra modalidade, o composto da presente invenção tem uma atividade de inibição especificamente contra uma isozima de P450 que é envolvida em metabolização de fármacos anti-virais, por exemplo, in- dinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir etc.
Todavia, em ainda outra modalidade, o composto da presente invenção tem uma atividade de inibição especificamente contra uma ou mais isozimas de P450, porém não a(s) outra(s). Por exemplo, o composto da presente invenção pode ter uma atividade de inibição especificamente contra P450 3A, porém uma atividade de inibição reduzida, não substancial, ou mí- nima contra outras isozimas de P450, por exemplo, P450 2C9. Formulações Farmacêuticas Os compostos desta invenção são Formulados com veículos e
excipientes convencionais, que serão selecionados de acordo com a prática ordinária. Comprimidos conterão excipientes, deslizantes, cargas, aglutinan- tes e similares. Formulações aquosas são preparadas em forma estéril, e quando pretendidas para liberação por exceto a administração oral, de modo geral serão isotônicas. Todas as Formulações conterão opcionalmente exci- pientes tais como aqueles mencionados no Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986), aqui incorporado por referência em sua totalidade. Excipi- entes incluem ácido ascórbico e outros antioxidantes, agentes quelantes tal como EDTA1 carboidratos tais como dextrina, hidroxialquilcelulose, hidroxial- quilmetilcelulose, ácido esteárico e similares. O pH das Formulações varia de cerca de 3 a cerca de 11, porém é ordinariamente em torno de 7 a 10.
Ao mesmo tempo que é possível para os ingredientes ativos se-
rem administrados sozinhos, pode ser preferível apresentá-los como Formu- lações farmacêuticas. As Formulações da invenção, tanto para uso veteriná- rio quanto para humano, compreendem pelo menos um ingrediente ativo, por exemplo um composto da presente invenção, juntamente com um ou mais veículos aceitáveis e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos. 0(s) veículo(s) devem ser "aceitáveis" no sentido de ser compatíveis com os outros ingredientes da Formulação e fisiologicamente inócuo ao recebedor deste.
As Formulações incluem aquelas adequadas para as rotinas de administração anteriores. As Formulações podem convenientemente ser pre- paradas por qualquer dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. Técnicas e Formulações de modo geral são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa.), aqui incorpo- rado por referência em sua totalidade. Tais métodos incluem a Etapa de tra- zer em associação o ingrediente ativo com o veículo que constitui um ou mais ingredientes auxiliares. Em geral as Formulações são preparadas uni- formemente e intimamente trazando em associação o ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e em seguida, se necessário, moldando o produto. Formulações da presente invenção adequadas paa administra-
ção oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsu- las, selos ou comprimidos, cada qual contendo uma quantidade predetermi- nada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emul- são líquida de óleo-em-água ou uma emulsão líquida de água-em-óleo. O ingrediente ativo pode também ser administrado como um bolo, eletuário ou pasta. Um comprimido é feito por compressão ou moldagem, opcio- nalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos prensas- dos podem ser preparados prensando-se em uma máquina adequada o in- grediente ativo em uma forma de fluxo livre tal como um pó ou grânulos, op- cionalmente misturados com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, preservativo, agente tensoastivo ou de dispersão. Os comprimidos moldados podem ser feitos moldando-se em uma máquina adequada uma mistura do ingrediente ativo em pó umidecido com um diluente líquido inerte. Os com- primidos podem opcionalmente ser revestidos ou marcados e opcionalmente são Formulados a fim de fornecer liberação lenta ou controlada do ingredien- te ativo.
Para administração ao olho ou outros tecidos externos, por e- xemplo, boca e pele, as Formulações são preferivelmente aplicadas como um ungüento tópico ou creme contendo o(s) ingrediente(s) ativo(s) em uma quantidade de, por exemplo, 0,075 a 20% peso/peso (incluindo ingredien- te(s) ativo(s) em uma faixa entre 0,1% e 20% em incrementos de 0,1% pe- so/peso tais como 0,6% peso/peso, 0,7% peso/peso, etc.), preferivelmente 0,2 a 15% peso/peso e mais preferivelmente 0,5 a 10% peso/peso. Quando Formulados em um ungüento, os ingredientes ativos podem ser empregados ou com uma base de ungüento parafínica ou uma miscível em água. Alterna- tivamente, os ingredientes ativos podem ser Formulados em um creme com uma base de creme de óleo-em-água.
Se desejado, a fase aquosa da base de creme pode incluir, por exemplo, pelo menos 30% peso/peso de um álcool poliídrico, isto é, um ál- cool tendo dois ou mais grupos hidroxila tais como propileno glicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietileno glicol (incluindo PEG 400) e misturas destes. As Formulações tópicas podem desejavelmente incluir um composto que realça a absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou outras áreas afetadas. Exemplos de tais realçadores de penetra- ção dérmicos incluem sulfóido de dimetila e análogos relacionados.
Afase oleosa das emulsões desta invenção pode ser constituída de ingredientes conhecidos de uma maneira conhecida. Ao mesmo tempo que a fase pode compreender simplesmente um emulsificante (de outro mo- do conhecido como um emulgente), ela desejavelmente compreende uma mistura de pelo menos um emulsificante com uma gordura ou um óleo ou com ambos, uma gordura e um óleo. Preferivelmente, um emulsificante hi- drofílico é incluído juntamente com um emulsificante Iipofilico que age como um estbilizante. É também preferido incluir ambos, um óleo e uma gordura. Ao mesmo tempo, o(s) emulsificante(s) com ou sem estabilizante(s) formam a assim chamada cera emulsificante, e a cera juntamente com o óleo e a gordura formam a assim chamada base de ungüento emulsificante que for- ma a fase dispersa oleosa das Formulações de creme.
Emulgentes e estabilizantes de emulsão adequados para uso na Formulação da invenção incluem Tween® 60, Span® 80, álcool cetostearílico, álcool benzílico, álcool miristílico, monoestearato de glicerila e sódio Iauril sulfato.
A escolha de óleos ou gorduras adequados para a Formulação é
com base na obtenção das propriedades cosméticas desejadas. O creme deve preferivelmente ser um produto não oleoso, não manchante e lavável com consistência adequada para evitar o vasamento de tubos ou outros re- cipientes. Esteres de alquila mono- ou dibásica, de cadeia linear ou rafifica- da, tais como di-isoadipato, estearato de isocetila, diéster de propileno glicol de ácidos graxos de coco, miristato de isopropila, oleato de decila, palmitato de isopropila, estearato de butila, palmitato de 2-etilhexila ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada conhecidos como Crodamol CAP podem ser utilizados, os últimos três sendo os ésteres preferidos. Estes podem ser uti- Iizados sozinhos ou em combinação dependendo das propriedades requeri- das. Alternativamente, Iipideos de ponto de fusão elevado tais como parafina macia branca e/ou parafina líquida ou outros óleos minerais são utilizados.
Formulações farmacêuticas de acordo com a presente invenção compreendem um ou mais compostos da invenção juntamente com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente outros agentes terapêuticos. Formulações farmacêuticas contendo o ingredi- ente ativo podem ser em qualquer forma adequada paa o método de admi- nistração pretendido. Quando utilizado para uso oral, por exemplo, compri- midos, trociscos, lozengos, suspensões aquosas ou oleosas, pós dispersí- veis ou grânulos, emulsões, cápsulas dura ou macia, xaropes ou elixires po- dem ser preparados. Composições pretendidas para uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido para a técnica para as fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes incluindo agentes adoçantes, agentes aromati- zantes, agentes colorantes e agentes preservantes, a fim de fornecer uma preparação saborosa. Comprimidos contendo o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos, que são ade- quados para a fabricação de comprimidos sãop aceitáveis. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio ou sódio, lactose, monoidrato de lactose, croscarmelose sódica, povidona, fos- fato de cálcio ou sódio; agentes de granulação e desintegrantes, tais como amido de milho, ou ácido algínico; agentes de ligação, tais como celulose, celulose microcristalina, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas incluindo microencapsulação para retardar a disintegração e adsorção no trato gastrointestinal e desse modo fornecem uma ação prologada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo do tempo tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila sozinhos ou com uma cera podem ser utilizados.
Formulações para uso oral podem ser também apresentadas como cápsulas de gelatina dura onde o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macia em que o ingrediente ativo é misturado com á- gua ou um meio oleoso, tais como óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
Suspensões aquosas da invenção contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes incluem um agente de suspensão, tal como carbo- ximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia, e agentes de dis- persão ou umectação tais como um fosfatídeo de ocorrência natural (por e- xemplo, lecitina), um produto de condensação de um óxido de alquileno com um ácido graxo (por exemplo, estearato de polioxietileno), um produto de condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol), um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um ani- drido de hexitol (por exemplo, monooleato de sorbitan de polioxietileno). A suspensão aquosa pode também conter um ou mais preservativos tais como etil ou n-propil p-hidróxi-benzoato, um ou mais agentes colorantes, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina.
Suspensões oleosas podem ser Formuladas por suspensão do ingrediente ativo em um óleo vegetal, tal como óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou em um óleo mineral tal como pa- rafina líquida. As suspensões orais pdoem conter um agente de espessa- mento, tal como cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes, tais como aqueles mencionados aqui, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral saborosa. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante tal co- mo ácido ascórbico.
Pós dispersíveis e grânulos da invenção adequados para a pre- paração de uma suspensão aquosa pela adição água fornecem o ingredien- te ativo em mistura com um agente de dispersão ou umectação, um agente de suspensão, e um ou mais preservativos. Agentes de dispersão ou umec- tantes e agentes de suspensão são exemplificados por aqueles descritos acima. Excipientes adicionais, por exemplo agentes adoçantes, aromatizan- tes e colorantes, podem também estar presente. As composições farmacêuticas da invenção podem também ser
na forma de emulsões de óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como óleo de oliva ou óleo de amendoim, um óleo mineral, tais como parafina líquida, ou uma mistura destes. Agentes emulsificantes ade- quados incluem gomas de ocorrêndcia natural, tais como goma acácia e goma tragacanto, fosfatídeos de ocorrência natural, tais como Iecitina de soja, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, tais como monooleato de sorbitan, e produtos de condensação des- tes ésteres parciais com oxido de etileno, tais como monooleato de sorbitan de polioxietileno. A emulsão pode também conter agentes adoçantes e aro- matizantes. Xaropes e elixires podem ser Formulados com agentes adoçan- tes, tal como glicerol, sorbitol ou sacarose. Tais Formulações podem também conter um agente demulcente, um preservativo, um aromatizante ou um co- lorante.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser na forma de uma preparação injetável estéril, tal como uma suspensão aquosa ou o- Ieaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser Formulada de acordo com a técnica conhecida utilizando aqueles agentes de dispersão ou umec- tantes adequados e agentes de suspensão que foram mencionados aqui. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, tal como uma solução em 1,3-butano-diol ou preparada como um pó liofilizado. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser emprega- dos são água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônico. Além disso, óleos fixos estéreis podem convencionalmente ser empregados como um meio solvente ou de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono- e diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tal como ácido oléico podem igualmente ser utili- zados na preparação de injetáveis.
A quantidade de ingrediente ativo que podem ser combinada com o material portador para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração. Por exemplo, uma Formulação de liberação com o tempo pretendida para administração oral a humanos pode conter aproximadamente 1 a 1000 mg de material ativo composto com uma quantidade apropriada e conveniente de material portador que pode variar de cerca de 5 a cerca de 95% das composições totais (peso:peso). A composição farmacêutica pode ser prepa- rada para fornecer quantidades facilmente mensuráveis para administração. Por exemplo, uma solução aquosa pretendida para infusão intravenosa pode conter de cerca de 3 a 500 pg do ingrediente ativo por mililitro de solução a fim de que a infusão de um volume adequado em uma taxa de cerca de 30 mL/hr possa ocorrer.
Formulações adequadas para administração ao olho incluem co- lírios em que o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso em um veículo adequado, especialmente um solvente aquoso para o ingrediente ativo. O ingrediente ativo está preferivelmente presente em tais Formulações em uma concentração de 0,5 a 20%, vantajosamente 0,5 a 10% particularmente cerca de 1,5% peso/peso.
Formulações adequadas para administração tópica na boca in- cluem Iozengos compreendendo o ingrediente ativo em uma base aromati- zada, usualmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreenden- do o ingrediente ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia; e anti-sépticos bucais compreendendo o ingrediente ativo em um veículo líquido adequado. Formulações para administração retal podem ser apresentadas
como um supositório com uma base adequada compreendendo por exemplo manteiga de cacau ou um salicilato.
Formulações adequadas para administração intrapulmonar ou nasal têm um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 0,1 a 500 μιη (incluindo tamanhos de partícula em uma faixa entre 0,1 e 500 μητι em in- crementos tais como 0,5 μιη, 1 μηι, 30 μιη, 35 μηι, etc.), que é administrado por rápida inalação através da passagem nasal ou por inalação através da boca, a fim de alcançar os sacos alveolares. Formulações adequadas inclu- em soluções aquosas ou oleosas do ingrediente ativo. Formulações ade- quadas para administração por aerosol ou pó seco podem ser preparadas de acordo com métodos conventionais e podem ser liberadas com outros agen- tes terapêuticos tais como compostos até agora utilizados no tratamento ou profilaxia de infecções como descrito aqui.
Formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou Formulações spray contendo além do ingrediente ativo tais veículos como são conhecidos na técnica serem apropriados.
Formulações adequadas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas que podsem conter anti-oxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos que tornam a Formulação isotônica com o sangue do recebedor pretendido; e suspensões estéreis a- quosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes de espessamento.
As Formulações são apresentadas em recipientes de dose uni- tária ou múltiplas doses, por exemplo, ampolas e frasconetes selados, e po- dem ser armazenadas em uma condição seca por congelamento (IiofiIizada) requerendo apenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água para injeção, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões de inje- ção feitas de improviso são preparadas de pós estéreis, grânulos e compri- midos do tipo previamente descrito. As Formulações de dosagem unitária preferidas são aquelas que contêm uma dose diária ou sub-dose diária uni- tária, como aqui acima mencionado, ou uma fração apropriada deste, do in- grediente ativo.
Deve ser entendido que além dos ingredientes fornecidos pela presente invenção as Formulações desta invenção podem incluir outros a- gentes convencionais na técnica levando em consideração o tipo de Fórmu- lação em questão, por exemplo, aqueles adequados para administração oral podem incluir agentes aromatizantes.
A invenção também fornece composições veterinárias compre- endendo pelo menos um ingrediente ativo, por exemplo, um composto da presente invenção juntamente com um veículo veterinário. Os veículos veterinários são materiais úteis para o propósito de
administrar a composição e podem ser materiais sólidos, líquidos ou gaso- sos que são de outro modo inertes ou aceitáveis na técnica veterinária e são compatíveis com o ingrediente ativo. Estas composições veterinárias podem ser administradas oralmente, parenteralmente ou por quaisquer outras roti- nas desejadas.
Os compostos da invenção podem também ser Formulados para fornecer liberação controlada do ingrediente ativo para permitir dosagem menos freqüente ou para melhorar o farmacocinético ou perfil de toxicidade do ingrediente ativo. Conseqüentemente, a invenção também fornece com- posições compreendendo um ou mais compostos da invenção Formulados para liberação sustentada ou controlada. A dose eficaz de um ingrediente ativo depende pelo menos da
natureza da condição que está sendo tratada, toxicidade, se o composto es- tá sendo utilizado profilaticamente (doses menores) ou contra uma doença ou condição ativa, método de liberação, e a Formulação farmacêutica, e será determinada pelo médico utilizando estudos de escala de dose convencio- nal. A dose eficaz pode ser esperada ser de cerca de 0,0001 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. Tipicamente, de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia. Mais tipicamente, de cerca de 0,01 a cerca de 5 mg/kg de peso corporal por dia. Mais tipicamente, de cerca de 0,05 a cerca de 0,5 mg/kg de peso corporal por dia. Por exemplo, a dose cadidata diária para um humano adulto de aproximadamente 70 kg de peso corporal variará de 1 mg a 1000 mg, ou entre 5 mg e 500 mg, e pode tomar a forma de dose única ou múltiplas doses.
Em ainda outra modalidade, o presente pedido descreve com- posições farmacêuticas compreendendo um composto da presente inven- ção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster deste, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em ainda outra modalidade, o presente pedido descreve com- posições farmacêuticas compreendendo um composto da presente inven- ção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster deste, em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
De acordo com a presente invenção, o agente terapêutico utili- zado em combinação com o composto da presente invenção pode ser qual- quer agente que tenha um efeito terapêutico quando utilizado em combina- ção com o composto da presente invenção. Por exemplo, o agente terapêu- tico utilizado em combinação com o composto da presente invenção pode ser qualquer agente que seja acessível ao metabolismo oxidativo por enzi- mas de citocromo P450, especialmente citocromo P450 monooxigenase, por exemplo, 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4,5,7, etc.
Em outros exemplos, o agente terapêutico utilizado em combi- nação com o composto da presente invenção pode ser qualquer agente anti- viral, por exemplo, anti-HIV, anti-HCV, etc., agente anti-bacteriano, agente anti-fúngico, imuno-modulator, por exemplo, imunosupressor, agente anti- neoplásico, agente quimioterapêutico, agentes úteis para tratar condições cardiovasculares, condições neurológicas, etc.
Todavia, em outro exemplo, o agente terapêutico utilizado em combinação com o composto da presente invenção pode ser qualquer inici- ador de bomba de próton, anti-epilépticos, NSAID, agente hipoglicêmico oral, angiotensina II, sulfoniluréias, beta bloqueador, antidepressivo, antipsicóti- cos, ou anestésicos, ou uma combinação destes.
Em ainda outro exemplo, o agente terapêutico utilizado em combinação com o composto da presente invenção pode ser qualquer 1) antibióticos macrolídeos, por exemplo, claritromicina, eritromicina, telitromi- cina, 2) anti-arrítmicos, por exemplo, quinidina=>3-OH, 3) benzodiazepinas, por exemplo, alprazolam, diazepam=>3QH, midazolam, triazolam, 4) imu- nomoduladores, por exemplo, ciclosporina, tacrolimus (FK506), 5) antivirais de HIV1 por exemplo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, 6) procinéti- cos, por exemplo, cisaprida. 7) antihistaminas, por exemplo, astemizol. clor- feniramina, terfenidina, 8) bloqueadores de canal de cálcio, por exemplo, anlodipina. diltiazem. felodipina, lercanidipina. nifedipina. nisoldipina, nitren- dipina. verapamil. 9) inibidores de HMG CoA redutase, por exemplo, atorvas- tatina, cerivastatina. Iovastatina1 sinvastatina, ou 10) esteróide 6beta-OH, por exemplo, estradiol. hidrocortisona, proqesterona. testosterona.
Em ainda outro exemplo, o agente terapêutico utilizado em combinação com o composto da presente invenção pode ser qualquer alfen- tanil, aprepitant, aripiprazol, buspirona, cafergot, cafeína, TMU1 cilostazol, cocaína, codeína- N-desmetilacão. dapsona, dextrometorfan, docetaxel, domperidona, eplerenona, fentanil, finasterida, qleevec, haloperidoi, irinote- çan, LAAM, lidocaína. metadona, nateqlinida. ondansetron, pimozida. pro- pranolol, quetiapina. quinina, salmeterol, sildenafil, sirolimus, tamoxifen, ta- xol, terfenadina, trazodona, vincristina, zaleplon, ou zolpidem ou uma combi- nação destes.
Em uma modalidade, o presente pedido descreve composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster deste, em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado do grupo con- sistindo em compostos inibidores de HIV protease, inibidores de transcripta- se reversa de não-nucleosídeo de HIV, inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo de HIV, inibidores de transcriptase reversa de nucleotídeo de HIV, inibidores de HIV integrase, inibidores de não-nucleosídeo de HCV, ini- bidores de CCR5, e combinações destes, e um veículo ou excipiente farma- ceuticamente aceitável.
Em outra modalidade, o presente pedido fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster deste, em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado do grupo con- sistindo em amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritona- vir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC- 114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG 1776), L-756423, R00334649, KNI- 272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC- 961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, zidovudina, entricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovu- dina, MIV-210, Racivir (D-FTC), D-d4FC, AVX754, fumarato de disoproxil de tenofovir, adefovir, curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, deri- vados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5- dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de ácido aurintricarboxí- Iico1 éster fenetílico de ácido caféico, derivados de éster fenetílico de ácido caféico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de querceti- na, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, L-870810, derivados de benzimida- zol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, aplaviroc, vicriviroc, e maraviroc, ciclosporine, FK-506, rapamycin, taxol, taxotere, clari- tromicina, A-77003, A-80987, MK-639, saquinavir, VX-478, AG1343, DMP- 323, XM-450, BILA 2011 BS1 BILA 1096 BS1 BILA 2185 BS1 BMS 186,318, LB71262, SC-52151, SC-629 (N,N-dimetilglycil-N-(2-hidróxi-3-(((4- metoxifenil)sulfonil)(2-metilpropil)amino)-1 -(fenilmetil)propil)-3-metil-L- valinamida), KNI-272, CGP 53437, CGP 57813 e U-103017 e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em ainda outra modalidade, o presente pedido fornece um a- gente farmacêutico de combinação compreendendo: a) uma primeira composição farmacêutica compreendendo um
composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster deste; e
b) uma segunda composição farmacêutica compreendendo pe- lo menos um additional agente terapêutico selecionado do grupo consistindo em Compostos inibidores de HIV protease, inibidores de transcriptase rever- sa de não-nucleosídeo de HIV, inibidores de transcriptase reversa de nucle- osídeo de HIV, inibidores de transcriptase reversa de nucleotídeo de HIV, inibidores de HIV integrase, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibi- dores de gp120, inibidores de CCR5, interferons, análogos de ribavirina, ini- bidores de NS3 protease, inibidores de alfa-glicosidase 1, hepatoprotetores, inibidores de não-nucleosídeo de HCV, e outros fármacos para tratar HCV, e combinações destes. Rotinas de administração
Um ou mais compostos da invenção (aqui referidos como os in- gredientes ativos) são administrados por qualquer rotina apropriada à condi- ção a ser tratada. As rotinas adequadas incluem oral, retal, nasal, topical (in- cluindo bucal e sublingual), vaginal e parenteral (incluindo subcutaneous, intramuscular, intravenous, intradérmica, intratecal e epidural), e similares. Será apreciado que a rotina preferida possa variar com, por exemplo, a con- dição do recebedor. Uma vantagem dos compostos desta invenção é que eles sejam oralmente biodisponíveis e possam ser dosados oralmente.
Terapia de Combinação
Em uma modalidade, os compostos da presente invenção po- dem ser utilizados sozinhos, por exemplo, para inibir citocromo P450 mono- oxigenase. Em outra modalidade, os compostos da presente invenção são utilizados em combinação com outros ingredientes ou agentes terapêuticos ativos. Preferivelmente, os outros ingredientes ou agentes terapêutico ativos são metabolizados ou acessíveis ao metabolismo oxidativo por enzimas de citocromo P450, por exemplo, enzimas monooxigenase tais como 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4,5,7, etc.
Combinações dos compostos da presente invenção são tipica- mente selecionados com base na condição a ser tratada, interreatividades de ingredientes e fármaco-propriedades da combinação. Por exemplo, quando tratando uma infecção (por exemplo, HIV ou HCV), as composições da invenção são combinadas com agentes anti-infecciosos (tais como aque- les descritos aqui).
Em uma modalidade, exemplos não-limitantes de combinações
adequadas incluem combinações de um ou mais compostos da presente invenção com um ou mais agentes anti-virais, por exemplo, anti-HIV, anti- HCV, etc., agentes anti-bacterianos, agentes anti-fúngicos, imuno- moduladores, por exemplo, imunossupressores, agentes anti-neoplásicos, agentes quimioterápicos, agentes úteis para tratar condições cardiovascula- res, condições neurológicas, etc.
Em outra modalidade, exemplos não-limitantes de combinações adequadas incluem combinações de um ou mais compostos da presente invenção com um ou mais inibidores de bomba de próton, anti-epilépticos, NSAIDs, agentes hipoglicêmicos orais, angiotensina II, sulfoniluréias, beta bloqueadores, antidepressivos, antipsicóticos, ou anestésicos, ou uma com- binação destes. Em ainda outra modalidade, exemplos não-limitantes de combi- nações adequadas incluem combinações de um ou mais Compostos da pre- sente invenção com um ou mais 1) antibióticos macrolídeos, por exemplo, claritromicina. eritromicina, telitromicina. 2) anti-arrítmicos, por exemplo, gul· nidina=>3-OH. 3) benzodiazepinas, por exemplo, alprazolam. diaze- pam=>30H, midazolam, triazolam, 4) imuno moduladores, por exemplo, çl· closporina. tacrolimus (FK506). 5) antivirais de HIV1 por exemplo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, 6) procinéticos, por exemplo, cisaprida, 7) antihistaminas, por exemplo, astemizol, clorfeniramina, terfenidina, 8) blo- queadores de canal de cálcio, por exemplo, anlodipina, diltiazem, felodipina, lercanidipina, nifedipina, nisoldipina, nitrendipina, verapamil, 9) Inibidores de HMG CoA redutase, por exemplo, atorvastatina, cerivastatina, lovastatina, simvastatina, ou 10) esteróide 6beta-OH, por exemplo, estradiol, hidrocorti- sona, proqesterona, testosterona. Todavia, em ainda outra modalidade, exemplos não-limitantes
de combinações adequadas incluem combinações de um ou mais Compos- tos da presente invenção com um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo em alfentanil, aprepitant, aripiprazol, buspirona, cafergot, cafeí- na=>TMU, cilostazol, cocaína, codeína- N-desmetilação, dapsona, dextro- metorfan, docetaxel, domperidona, eplerenona, fentanil, finasterida, qleevec, haloperidol, irinotecan, LAAM1 lidocaína, metadona, nateqlinida, odanestron, pimozida, propranolol, quetiapina, quinina, salmeterol, sildenafil, sirolimus, tamoxifen, taxol, terfenadina, trazodona, vincristina, zaleplon, e zolpidem ou uma combinação destes. Todavia, em ainda outra modalidade, exemplos não-limitantes
de combinações adequadas incluem combinações de um ou mais compos- tos da presente invenção com um ou mais compostos inibidores de HIV pro- tease, inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo de HIV, inibi- dores de transcriptase reversa de nucleosídeo de HIV, inibidores de trans- criptase reversa de nucleotídeo de HIV, inibidores de HIV integrase, inibido- res de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gp120, inibidores de CCR5, e outros fármacos para tratar HIV, interferons, análogos de ribavirina, HCV inibidores de NS3 protease, inibidores de alfa-glicosidase 1, hepatoproteto- res, nucleosídeo ou inibidores de nucleosídeo de HCV, inibidores de não- nucleosídeo de HCV, e outros fármacos para tratar HCV.
Mais especificamente, um ou mais compostos da presente in- venção podem ser combinados com um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo em 1) amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG 1776), L-756423, R00334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, GS-8374, PPL-100, DG35, e AG 1859, 2) um inibidor de não-nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, por exemplo, capravirina, emivirina, delaviridina, efavi- renz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, e TMC-120, TMC-278 (rilpivireno), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, e RDEA806, 3) um inibidor de nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, por exemplo, zidovudina, entricitabina, didano- sina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (D-FTC), D-d4FC, entricitabina, fosfazida, tidoxila de fozivudina, apricitibina (AVX754), GS-7340, KP-1461, e tidoxila de fosal- vudina (anteriormente HDP 99,0003), 4) a inibidor de nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, por exemplo, tenofovir e adefovir, 5) um inibidor de HIV integrase, por exemplo, curcumina, derivados de curcumina, ácido chi- córico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de ácido aurin- tricarboxílico, éster fenetílico de ácido caféico, derivados de éster fenetílico de ácido caféico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), elvitegravir, L-870812, e L-870810, MK-0518 (raltegravir), BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, e BA 011, 6) um inibidor de gp41, por exemplo, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, e TRI-1144, 7) um inibidor de CXCR4, por exemplo, AMD-070, 8) um inibidor de entrada, por exemplo, SP01A, 9) um inibidor de gp120, por exemplo, BMS-488043 ou BIockAide/ CR, 10) um inibidor de G6PD e NADH- oxidase, por exemplo, imunitina, 11) um inibidor de CCR5, por exemplo, a- plaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer), e CCR5mAb004, 12) outros fármacos para tratar HIV1 por exemplo, BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA- 457 (bevirimat), Ampligen, HRG214, Cytolin1 VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50 - 4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889, e PA-1050040 (PA-040), 13) um interferon, por exemplo, rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso (infergen), feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infer- gen + actimune, IFN-omega com DUROS, albuferon, locteron, Albuferon, Rebif, Oral interferon alfa, IFNalfa-2b XL, AVI-005, PEG-Infergen, e IFN-beta pegilado, 14) a análogo de ribavirina, por exemplo, rebetol, copegus, virami- dina (taribavirina), 15) um inibidor de NS5b polimerase, por exemplo, NM- 283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL- 2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554, e GSK625433, 16) um inibidor de NS3 protease, por exemplo, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339, e ITMN-191, 17) um inibidor de alfa-glucosidase 1, por exemplo, MX-3253 (celgosivir), UT-231B,
18) hepatoprotetores, por exemplo, IDN-6556, ME 3738, LB-84451, e MitoQ,
19) um inibidor de não-nucleosídeo de HCV, por exemplo, derivados de ben- zimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, A-
831, GS-9190, e A-689; e 20) outros fármacos para tratar HCV, por exemplo, zadaxina, nitazoxanida (alínea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufanida, e VX-497 (meri- mepodib).
É também contemplado que os compostos da presente invenção podem ser utilizados com quaisquer outros agentes ou ingredientes terapêu- ticos ativos que são apreciavelmente metabolizados por enzimas citocromo P450 monooxigenase, por exemplo citocromo P450 monooxigenase 3A, desse modo reduzindo a quantidade ou taxa na qual o outro agente ou in- grediente terapêutico ativo é metabolizado, pelo qual os farmacocinéticos do outro agente ou ingrediente terapêutico ativo é melhorado. Tais melhoras podem incluir elevar os níveis de plasma sangüíneo do outro agente ou in- grediente terapêutico ou manter um nível de plasma sangüíneo mais tera- peuticamente eficaz do outro agente ou ingrediente terapêutico ativo - com- parado aos níveis de plasma sangüíneo do outro agente ou ingrediente tera- pêutico administrado sem o composto da presente invenção.
É também possível combinar qualquer composto da invenção com um ou mais outros agentes terapêuticos ativos em uma forma de dosa- gem unitária para administração simultânea ou seqüencial a um paciente. A terapia de combinação pode ser administrada como um regime simultâneo ou seqüencial. Quando administrada seqüencialmente, a combinação pode ser administrada em duas ou mais administrações.
Co-administração de um composto da invenção com um ou mais outros agentes terapêuticos ativos de modo geral refere-se à administração simultânea ou seqüencial de um composto da invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos ativos, de modo que as quantidades terapeuticamente eficazes do composto da invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos ativos estejam ambos presentes no corpo do paciente.
A co-administração inclui administração de dosagens unitárias dos compostos da invenção antes ou após a administração de dosagens unitárias de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos, por exemplo, administração dos compostos da invenção dentro de segundos, minutos, ou horas da administração de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos. Por exemplo, uma dose unitária de um composto da invenção pode ser ad- ministrada primeiro, seguido dentro de segundos ou minutos pela adminis- tração de uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos ati- vos. Alternativamente, uma dose unitária de um ou mais outros agentes te- rapêuticos pode ser administrada primeiro, seguido por administração de uma dose unitária de um composto da invenção dentro de segundos ou mi- nutos. Em alguns casos, pode ser desejável administrar uma dose unitária de um composto da invenção primeiro, seguida, após um período de horas (por exemplo, 1 a 12 horas), pela administração de uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos. Em outros cases, pode ser dese- jável administrar uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuti- cos ativos primeiro, seguido, após um período de horas (por exemplo, 1 a 12 horas), pela administração de uma dose unitária de um composto da inven- ção.
A terapia de combinação pode fornecer "sinergia" e "efeito si- nérgico", isto é, o efeito obtido quando os ingredientes ativos utilizados jun- tos é maior do que a soma dos efeitos que resultam da utilização dos com- postos separadamente. Um efeito sinérgico pode ser obtido quando os in- gredientes ativos são: (1) co-Fórmulados e administrados ou liberados simul- taneamente em uma Formulação combinada; (2) liberado por alternação ou em paralelo como Formulações separadas; ou (3) por alguns outros regimes. Quando liberado em terapia de alternação, um efeito sinérgico pode ser al- cançado quando os compostos são administrados ou liberados seqüencial- mente, por exemplo, em comprimidos separados, pílulas ou cápsulas, ou por diferentes injeções em seringas separadas. Em geral, durante a terapia de alternação, uma dosagem eficaz de cada ingrediente ativo é administrada seqüencialmente, isto é, serialmente, ao passo que em terapia de combina- ção, dosagens eficazes de dois ou mais ingrediente ativos são administradas juntas.
Em ainda outra modalidade, o presente pedido fornece um mé- todo para melhorar os farmacocinéticos de um fármaco que é metabolizado por citocromo P450 monooxigenase, compreendendo administrar a um paci- ente tratado com o referido fármaco, uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster deste.
Em ainda outra modalidade, o presente pedido fornece um mé- todo para melhorar os farmacocinéticos de um fármaco que é metabolizado por citocromo P450 monooxigenase, compreendendo administrar a um paci- ente tratado com o referido fármaco, uma quantidade terapeuticamente efi- caz de uma combinação compreendendo o referido fármaco e um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster deste.
Em ainda outra modalidade, o presente pedido fornece um mé- todo para melhorar os farmacocinéticos de um fármaco que é metabolizado por citocromo P450 monooxigenase3A, compreendendo administrar a um paciente tratado com o referido fármaco, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster deste.
Em ainda outra modalidade, o presente pedido fornece um mé- todo para aumentar níveis de plasma sangüíneo de um fármaco que é meta- bolizado por citocromo P450 monooxigenase, compreendendo administrar a um paciente tratado com o referido fármaco, uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuti- camente aceitável, solvato, e/ou éster deste.
Em ainda outra modalidade, o presente pedido fornece um mé- todo para aumentar níveis de plasma sangüíneo de um fármaco que é meta- bolizado por citocromo P450 monooxigenase, compreendendo administrar a um paciente tratado com o referido fármaco, uma quantidade terapeutica- mente eficaz de uma combinação compreendendo o referido fármaco e um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster deste.
Em ainda outra modalidade, o presente pedido fornece um mé- todo para aumentar níveis de plasma sangüíneo de um fármaco que é meta- bolizado por citocromo P450 monooxigenase 3A, compreendendo adminis- trar a um paciente tratado com o referido fármaco, uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farma- ceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster deste.
Em ainda outra modalidade, o presente pedido fornece um mé- todo para aumentar níveis de plasma sangüíneo de um fármaco que é meta- bolizado por citocromo P450 monooxigenase, compreendendo administrar a um paciente tratado com o referido fármaco, uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuti- camente aceitável, solvato, e/ou éster deste, e em que a quantidade do composto da presente invenção administrada é eficaz para inibir citocromo P450 monooxigenase.
Em ainda outra modalidade, o presente pedido fornece um mé- todo para inibir citocromo P450 monooxigenase em um paciente compreen- dendo administrar a um paciente em necessidade deste uma quantidade de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster deste, eficaz para inibir citocromo P450 monooxigenase.
Em ainda outra modalidade, o presente pedido fornece um mé- todo para inibir citocromo P450 monooxigenase3A em um paciente compre- endendo administrar a um paciente em necessidade deste uma quantidade de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente acei- tável, solvato, e/ou éster deste, eficaz para inibir citocromo P450 monooxi- genase 3A.
Em ainda outra modalidade, o presente pedido fornece um mé- todo para inibir citocromo P450 monooxigenase compreendendo contactar a citocromo P450 monooxigenase com uma quantidade de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster deste, eficaz para inibir citocromo P450 monooxigenase.
Em ainda outra modalidade, o presente pedido fornece um mé- todo para inibir citocromo P450 monooxigenase 3A compreendendo contac- tar a citocromo P450 monooxigenase 3A com uma quantidade de um com- posto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster deste, eficaz para inibir citocromo P450 monooxigenase 3A.
Em ainda outra modalidade, o presente pedido fornece um mé- todo para tratar uma infecção por HIV compreendendo administrar a um pa- ciente em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster deste, em combinação com uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionado do grupo consistindo em Compostos inibidores de HIV protease, inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo de HIV, inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo de HIV, inibidores de transcriptase reversa de nucle- otídeo de HIV1 inibidores de HIV integrase, e inibidores de CCR5.
Em ainda outra modalidade, o presente pedido fornece um mé- todo para tratar uma infecção por HIV compreendendo administrar a um pa- ciente em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster deste, em combinação com uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionado do grupo consistindo em amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, Iopi- navir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC- 126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG 1776), L-756423, R00334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, e GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, AG 1859, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV- 150, TMC-120, TMC-278 (rilpivireno), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773,, UK-453061, RDEA806, zidovudina, entricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV- 210, racivir (D-FTC), D-d4FC, entricitabina, fosfazida, tidoxila de fozivudina, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461, tidoxila de fosalvudina (anterior- mente HDP 99,0003), tenofovir, adefovir, curcumina, derivados de curcumi- na, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de ácido aurintricarboxílico, éster fenetílico de ácido caféico, derivados de éster fenetílico de ácido caféico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, L-870810, MK-0518 (raltegravir), BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, e BA 011, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, e TRI-1144, AMD-070,um inibidor de entrada, SP01A, BMS-488043, BIockAide/ CR, um inibidor de G6PD e NADH-oxidase, imunitina, aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, maraviroc, PRO- 140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer), CCR5mAb004, BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevi- rimat), Ampligen, HRG214, Cytolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50 - 4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889, e ΡΑ-1050040 (ΡΑ-040).
Em ainda outra modalidade, o presente pedido fornece um mé- todo para tratar uma infecção por HCV compreendendo administrar a um paciente em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster deste, em combinação com uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionado do grupo consistindo em rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso (infergen), feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimune, IFN-omega com DUROS, locteron, al- buferon, rebif, Oral interferon alfa, IFNalfa-2b XL, AVI-005, PEG-Infergen, e IFN-beta pegilado, rebetol, copegus, viramidina (taribavirina), NM-283, valo- picitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK- 0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554, GSK625433, SCH- 503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339, ITMN-191, MX-3253 (celgosivir), UT-231B, IDN-6556, ME 3738, LB-84451, MitoQ, deri- vados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, A-831, A-689, zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (viros- tat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civa- cir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufa- nida, e VX-497 (merimepodib).
Todavia, em ainda outra modalidade, o presente pedido provê a utilização de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceutica- mente aceitável, solvato, e/ou éster deste, para a preparação de um medi- camento para inibir citocromo P450 monooxigenase em um paciente.
Todavia, em ainda outra modalidade, o presente pedido provê a utilização de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceutica- mente aceitável, solvato, e/ou éster deste, para a preparação de um medi- camento para tratar uma infecção por HIV.
Todavia, em ainda outra modalidade, o presente pedido provê a utilização de um composto da presente invenção, ou um sal farmacêutica- 10
mente aceitável, solvato, e/ou éster deste, para a preparação de um medi- camento para aumentar os níveis de plasma sangüíneo do fármaco que é metabolizado por citocromo P450 monooxigenase.
Todavia, em ainda outra modalidade, o presente pedido provê a utilização de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceutica- mente aceitável, solvato, e/ou éster deste, para a preparação de um medi- camento para melhorar os farmacocinéticos de um fármaco que é metaboli- zado por citocromo P450 monooxigenase. Exemplos
Preparação do Exemplo A Esquema 1
N
Bu3SnH/AIBN/115 0C
Exemplo A Composto 2
A uma solução de Composto 1 (ritonavir) (1,8 g, 2,5 mmols) em 1,2-dicloroetano (15 mL) foi adicionado 1,1'-tiocarbonildiimidazol (890 mg, 5,0 mmols). A mistura foi aquecida a 75°C durante 6 horas e resfriada para 25°C. Evaporação sob pressão reduzida forneceu um sólido branco. Purifi- cação por cromatografia de coluna flash (fase estacionária: sílica gel; eluen- te: EtOAc) forneceu Composto 2 (1,6 g). m/z: 831,1 (M+H)+. Exemplo A
À solução em refluxo de hidreto de tributilestanho (0,78 mL, 2,9 mmols) em tolueno (130 mL) foi adicionada uma solução de Composto 2 (1,6 g, 1,9 mmol) e 2,2'-azobisisobutironitrilo (31 mg, 0,19 mmol) em tolueno (30 mL) durante 30 minutos. A mistura foi aquecida a 115°C durante 6 horas e resfriada para 25°C. Tolueno foi removido sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia de coluna flash (fase estacionária: sílica gel; eluente: he- xano/EtOAc = 1/10) forneceu Exemplo A (560 mg), m/z: 705,2 (M+H)+. 1H- RMN (CDCI3) δ 8,79 (1 Η, s), 7,82 (1 Η, s), 7,26-7,05 (10 Η, m), 6,98 (1 Η, s), 6,28 (1 Η, m), 6,03 (1 Η, m), 5,27 (1 Η, m), 5,23 (2 Η, s), 4,45-4,22 (2 Η, m), 4,17 (1 Η, m), 3,98 (1 Η, m), 3,75 (1 Η, m), 3,25 (1 Η, m), 2,91 (3 Η, s), 2,67 (4 Η, m), 2,36 (1 Η, m), 1,6-1,2 (10 Η, m), 0,85 (6 Η, m). Preparação do Exemplo B Esquema 2
Exemplo B
Exemplo B
A uma solução de Composto 1 (ritonavir) (98 mg, 0,136 mmol) em diclorometano (4 mL) foi adicionado Periodinano Dess-Martin (61 mg, 0,143 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 ho- ras. A mistura foi em seguida dividida entre diclorometano e salmoura, a ca- mada de diclorometano foi separada, seca e evaporada até a secura. Purifi- cação com CombiF/asft® (fase estacionária: sílica gel; eluente: 40-80% de gradiente de EtOAc/Hexano) forneceu Exemplo B como um sólido branco. Exemplo B foi novamente purificado por trituração com MeOH/hexano para fornecer 83 mg de um sólido branco, m/z: 719 (M+H)"1 Preparação do Exemplo C Esquema 3
HCl ι ^Δ
S
3
H
S'
I. Ciclopropilamina, MeCN1 ta
Composto 3
Composto 3 foi preparado de acordo com os procedimentos de J. Med. Chem. 1998, 41, 602, aqui incorporado por referência em sua totali- dade para todos os propósitos. Composto 4
Um frasco foi carregado com ciclopropilamina (8,2 mL, 117,8
mmols) em temperatura ambiente. Uma solução de Composto 3 (1 g, 4,71 mmols) em MeCN (8,5 mL) foi adicionada gota a gota durante 5 minutos pa- ra produzir uma solução amarela clara que foi deixada descansar em tempe- ratura ambiente durante a noite. Voláteis foram removidos em vácuo, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de sílica gel (elui- ção gradiente, 0 a 50% de EtOAc/hexano) para fornecer 0,65 g (70%) de 4 como um líquido amarelo (LC/MS m/z 197 (M+H)+; 218 (M+Na)+). Esquema 4
KP^ - .Λ0"· — KrpV- HFlv*0"
4 5 6 7
II. ta, DCM; III. 1M LioH, THF/H20
Composto 5
Composto 5 foi comprado de Aldrich ou alternativamente prepa- rado de acordo com os procedimentos de J. Orq. Chem. 1994, 59, 1937, a- qui incorporados por referência em sua totalidade para todos os propósitos. Composto 6
A uma solução de Composto 4 em DCM (3 mL) em temperatura
ambiente foi adicionado 5 (0,1 mL, 0,695 mmol). A solução clara resultante foi deixada descansar em temperatura ambiente durante duas horas. O sol- vente foi removido em vácuo, e o resíduo foi cromatografado diretamente utilizando cromatografia de sílica gel (eluição gradiente, 0 a 50% de EtO- Ac/hexano) para produzir 0,218 g (89%) de 6 (LC/MS m/z 354 (M+H)+; 729 (2M + Na)+) como um vidro incolor. Composto 7
Composto 6 foi absorvido em THF (5 ml_) em temperatura ambi- ente, e LiOH (1 M em H2O) foi adicionado. A mistura reacional resultante foi em seguida agitada vigorosamente durante 1,5 horas. A mistura reacional foi acidificada com 1 M de HCI para um pH de 3 (monitorado utilizando faixas de teste de pH). A mistura reacional acidificada foi em seguida extraída di- versas vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidroso, e concentradas em vácuo pa- ra produzir 0,20 g (produção quantitativa) de 7 (LC/MS m/z 340 (M+H)+) co- mo uma película incolor. Este material foi utilizado sem outra purificação.
Esquema 5
7 8 Exemplo C
IV. EDC, HOBt, DIPEA, THF
Exemplo C
Compostos 7 (0,034 g, 0,100 mmol) e 8, (0,034 g, 0,083 mmol)
foram diluídos em THF (2 mL) em temperatura ambiente. À solução resultan- te foram adicionados A/,/V-diisopropiletilamina (0,022 mL, 0,125 mmol), EDC (0,018 mL, 0,099 mmol) e HOBt (0,013 g, 0,099 mmol). A solução foi em se- guida deixada descansar durante a noite em temperatura ambiente. O sol-
vente foi removido em vácuo e o resíduo foi absorvido em MeCN (0,5 mL) e passado através de um filtro Acrodisc LC13 PVDF (0,45 μΜ) antes da purifi- cação por HPLC preparatória para fornecer 0,043 g (71%) de Exemplo C como um sólido branco macio. (1H-RMN (300 MHz, CDCI3) □ 8,79 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,27-7,02 (m, 10 H); 6,81 (s, 1H); 5,97 (br d,J= 8,7 Hz, 1H); 5,76 (br d ,J = 7,2 Hz, 1H); 5,21 (dt, J = 7,5, 12,6 Hz, 2H); 5,02, br d ,J= 8,4 Hz, 1H); 4,58 (s, 2H); 4,16 (m, 1H); 3,99 (br t, J = 6,6 Hz, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,27 (pent, J = 6,6 Hz, 1H); 2,85-2,50 (m, 3H); 2,23 (m, 1H); 1,82 (br s, 2H); 1,60-1,22 (m, 4H); 1,36 (d, J = 6,6 Hz, 6H); 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 0,90-0,7 (m, 4H); 0,80 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LC/MS m/z 731 (M+)). Preparação dos Exemplos D-I Esquema 6
13
a: R = H b: R = CH3
I. Et3N/DMAP/THF/65 °C; II. CH2CI2^S °C; III. a. NaOH/dioxano/HjO; b. HCI c: R= CH2CH3
d: R = CH2OBn e: R = CH(0-t-Bu)CH3 f: R = CH(OH)CH3
Composto 9
Composto 9 foi preparado de acordo com os procedimentos de J. Med. Chem. 1998. 41, 602. Composto 10
As estruturas de Composto 10 foram preparadas de acordo com os procedimentos de J. Med. Chem. 1998, 41, 602. Composto 11
As estruturas de Composto 11 foram compradas de Aldrich ou
preparadas de acordo com os procedimentos de J. Qrg. Chem. 1994, 59, 1937.
Composto 12
Método 1: A uma solução de Composto 9 (0,8 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado um carbamato de Composto 10 (0,6 mmol), seguido por DMAP (16 mg) e trietilamina (0,25 mL). A mistura resultante foi aquecida a 70°C durante duas horas e diluída com EtOAc. Afase orgânica foi separada, e lavada seqüencialmente com Na2CO3 aquoso saturado, água, e salmoura, em seguida concentrada sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna flash (rSiIica gel, 1/1 - 1/3 de gradiente hexa- nos/EtOAcj forneceu Compostos de estrutura 12.
Método 2: A uma solução de Composto 9 (2,4 mmols) em CH2CI2 (2 mL) foi adicionado um isocianato de Composto 11 (2 mmols). A mistura resultante foi agitada durante 4 horas e concentrada. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna flash (sílica gel, hexano/EtOAc 1/1 — 1/3) forneceu estruturas de Composto 12. Composto 13
A uma solução de estruturas de Composto 12 (1,8 mmol) em di- oxano (8 mL) e água (8 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (3,6 mmols). A mistura reacional resultante foi agitada durante uma hora e acidificada com HCI em dioxano (3,6 mmols). A mistura reacional foi extraída com EtOAc e a fase orgânica foi seca com MgSO4 anidroso. Concentração da fase orgânica seca forneceu estruturas de Composto 13. Esquema 7
14 15 16
I. Et3N/DCM
Composto 16
A uma solução de Composto 15 (obtido comercialmente de Mo- lekula) (17 mmols) em DCM (40 mL) foi adicionado Composto 14 (19 mmols), seguido por trietilamina (26 mmols). A mistura reacional resultante foi agitada durante 12 horas e concentradas sob pressão reduzida. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada seqüencialmente com Na2CO3 a- quoso saturado, água, e salmoura. O solvente foi removido sob pressão re- duzida. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna flash (sílica gel, eluente: hexanos/EtOAc =1/1) forneceu Composto 16 (4,7 g). Esquema 8
Bn H BocN,
Ph-" 17
IV
BocH Ν.
Ph
,Ph
'h ο ο
18
.Ph
BocHN^/^^^Boc
PtS
H2N, Ph"
20
22
N
ι
Bn
-Ph
xNHj
Ill
PhSO2
,Ph
Boc
-Ph
BocHN
.oc
Ph'
Ph'
21
,Ph
O
N
Vl
10
Exemplos:
D: R = H
Ε: R = CH3
F; R = CH2CH^
G: R = CH2OBn
Η: R = CH(CM-Bu)CH3
I: R = CH(OH)CH3
I. a. n-BuLI/-78 C; b.i-BuzAI(OMe); II. a. Ac2O/ piridina; b. Na-Hg/MeOH/THF; III. Na/NH3/-33 C;
IV. a. H2/10%Pd/C; b. TFA/DCM; V. 16/Et3N; VI. ácido de estrutural3/EDC/HOBt
Composto 17
Composto 17 foi preparado de acordo com os procedimentos de Tetrahedron 1997, 53, 4769, aqui incorporados por referência em sua totali- dade para todos os propósitos. Composto 18
Composto 18 foi preparado de acordo com os procedimentos de J. Orq. Chem. 1987, 52, 3759, aqui incorporados por referência em sua tota- lidade para todos os propósitos. Composto 19
Uma suspensão de Composto 18 (7,4 mmols) em THF (200 mL) foi aquecida sob refluxo até uma solução clara ser obtida. A solução foi res- friada para -78°C e n-butillítio (14,8 mmols) foi adicionado gota a gota para fornecer uma solução do diânion de sulfona 18. A uma solução de DIBAL-H (7,8 mmols) a 0°C foi adicionada uma solução de MeOH (7,8 mmols) em THF (5 mL). A mistura foi agitada durante 5 minutos e resfriada para -78°C. Uma solução de Composto 17 (6,6 mmols) em THF (5 mL) foi adicionada à solução de DIBAL-H/MeOH acima, e a mistura reacional resultante foi agitada durante mais 5 minutos. A solução resultante de complexos de aldeído foi transferida para solução do diânion de sulfona 18. A mistura resultante foi agitada a -78°C durante 30 minutos, saciada com uma solução aquosa de NH4CI, e aquecida para 25°C. A mistu- ra foi em seguida extraída com EtOAc, e concentrada para fornecer Com- posto 19 como uma mistura de diastereômeros. (m/z 737,3 (M+Na)+. Exemplo 20
A uma solução de Composto 19 em DCM (20 mL) foi adicionado AC2O (1,5 mL), seguido por piridina (3 mL). A mistura resultante foi agitada durante 12 horas e concentrada. O concentrado foi dissolvido em MeOH (30 mL) e resfriado para 0°C. NaH2PO4 (4,9 g) foi adicionado à solução, seguido por Na-Hg (6%, 6 g) recentemente preparado. A mistura resultante foi aque- cida para 25°C e agitada durante 12 horas. Água (50 mL) foi em seguida a- dicionada, e a mistura foi filtrada e concentrada. O concentrado foi diluído com EtOAc e lavado com salmoura. A fase orgânica foi concentrada. Purifi- cação por cromatografia de coluna flash (sílica gel, eluente: hexanos/EtOAc = 10/1) forneceu Composto 20 (1,4 g). Composto 21
À amônia líquida (25 mL) a -33 0C foi adicionada uma solução de Composto 20 (1,4 g) em THF (2,5 mL). Sódio foi lentamente adicionado até a cor azul da solução persistir. A mistura resultante foi agitada durante uma hora . NH4CI sólido(6 g) foi em seguida adicionado lentamente, a mistu- ra foi aquecida para 25°C, e a amônia foi evaporada. A mistura foi diluída com EtOAc, e lavada seqüencialmente com água e salmoura. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Purificação do resíduo resultante por croma- tografia de coluna flash (sílica gel, eluente: hexanos/EtOAc = 5/1) forneceu Composto 21 (1,15 g). Composto 22
Uma mistura de Composto 21 (1,15 g) e 10% de Pd/C (160 mg) em MeOH (20 mL) foi hidrogenada durante 12 horas. CELITE foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante 5 minutos. A mistura foi em seguida filtrada e concentrada para fornecer um intermediário (1 g). O intermediário (700 mg) foi dissolvido em DCM (20 mL) e TFA (4 mL), e a mistura resultante foi agitada durante 4 horas, em seguida concentrada sob pressão reduzida. A mistura concentrada foi diluída com EtOAc1 e lavada seqüencialmente com Na2CO3 aquoso saturado, água, e salmoura. Concentração da mistura de EtOAc lavada forneceu Composto 22 (420 mg). Composto 8
A uma solução de Composto 22 (1,57 mmol) em CH3CN (16 mL) foi adicionado Composto 16 (1,57 mmol), seguido por diisopropiletilamina (3,14 mmols). A mistura resultante foi agitada durante 12 horas. A mistura foi em seguida diluída com EtOAc, e lavada seqüencialmente com Na2CO3 a- quoso saturado, água e salmoura. Purificação por HPLC de fase reversa (coluna Phenomenex Synergi® Comb-HTS, eluente: 25% - 100% de CH3CN em água) forneceu Composto 8 (460 mg). Exemplo D
À solução de Composto 13a (R= H; 0,08 mmol) e Composto 8
(0,06 mmol) em THF (1 mL) foram adicionados HOBt (15 mg), EDC (26 mg), e disopropiletilamina (0,25 mL). A mistura foi agitada durante 12 horas e concentrada. Purificação por HPLC de fase reversa (Coluna Phenomenex Synergi® Comb-HTS, eluente: 25% - 100% de CH3CN em água) forneceu Exemplo D (27 mg), m/z 663,1 (M+H)+. 1H-RMN (CDCI3) δ 8,79 (1 Η, s), 7,83 (1 Η, s), 7,25-7,04 (10 Η, m), 6,98 (1 H1 s), 6,25 (1 H, m), 5,25 (3 H, m), 4,40 (2 H, s), 4,12 (1 H, m), 3,8 (3 H, m), 3,22 (1 H, m), 2,95 (3 H, s), 2,70 (4 H, m), 1,60 (4 H, m), 1,26 (6 H, d, J = 7 Hz). Exemplo E
Exemplo E foi preparado seguindo o procedimento do exemplo
D (30 mg), exceto que o Composto 13b foi utilizado em lugar do Composto 13a. m/z 677,1 (M+H)+. Exemplo F
Composto F foi preparado seguindo o procedimento do exemplo D (40 mg), exceto que o Composto 13c foi utilizado em lugar do Composto 13a. m/z 691,2 (M+H)+. 1H-RMN (CDCI3) δ 8,80 (1 Η, s), 7,83 (1 Η, s), 7,25- 7,06 (10 Η, m), 6,98 (1 Η, s), 6,35 (1 Η, m), 6,23 (1 Η, m), 5,24 (2 Η, s), 5,12 (1 H1 m), 4,34 (2 H, s), 4,10 (2 H, m), 3,78 (1 H, m), 3,23 (1 H1 m), 2,90 (3 H, s), 2,68 (4 H, m), 1,90 (2 H, m), 1,7-1,4 (4 H, m), 1,36 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 0,90 (3 H, t, J = 7,3 Hz) Exemplo G
Exemplo G foi preparado seguindo o procedimento do exemplo
D (84 mg), exceto que o Composto 13d foi utilizado em lugar do Composto 13a. m/z 783,2 (M+H)+. Exemplo H
Exemplo H foi preparado seguindo o procedimento do exemplo D (90 mg), exceto que o Composto 13e foi utilizado em lugar do Composto 13a. m/z 763,2 (M+H)+. Exemplo I
Exemplo H (24 mg) foi dissolvido em TFA (2 mL) e a mistura foi agitada durante 12 horass, em seguida concentrada, Purificação por HPLC de fase reversa (Coluna Phenomenex Synergi® Comb-HTS, eluente: 25% - 100% de CH3CN em água) forneceu Exemplo I (14 mg), m/z 707,2 (M+H)+. 1H-RMN (CDCI3) δ 8,82 (1 Η, s), 7,85 (1 Η, s), 7,26-7,04 (10 Η, m), 7,0 (1 Η, s), 5,25 (2 Η, s), 4,86 (1 H1 m), 4,56 (1 H, m), 4,37 (2 H, m), 4,13 (1 H, m), 4,06 (1 H, m), 3,86 (1 H, m), 3,32 (1 H, m), 2,99 (3 H, s), 2,8-2,6 (4 H, m), 1,6-1,4 (4 H, m), 1,37 (6 H, m), 1,15 (3 H, m). Preparação do Exemplo J Esquema 9
H2N
Exemplo J
Example J
I. EDC/HOBt
EDC/HOBt
O
O y
νΑν^Λοη
H
10
Composto 23 foi preparado seguindo o procedimento do Com- posto 13, com a exceção que 3-isocianatopropionato de metila foi utilizado em lugar do Composto 11.
Exemplo J foi preparado seguindo o procedimento do exemplo D (37 mg), exceto que o Composto 23 foi utilizado em lugar do Composto 13a. m/z 677,2 (M+H)+. Preparação do Exemplo K Esquema 10
1. NaN3ZDMF; II. PPh3ZH2O; III. a. CI3COCOOCCI3; b. HCI-NH2CHiPrCO2Et; IV. a. NaOH; b. HCI; V. EDCZHOBtZcompound 8
Exemplo K Composto 5a
Composto 5a foi preparado seguindo o procedimento de literatu-
ra de Svnthesis 823, 1976, aqui incorporado por referência em sua totalidade para todos os propósitos. Composto 5b
À solução de Composto 5a (700 mg, 3,9 mmols) em THF (10 ml_) foi adicionado água (69 μΙ_, 3,9 mmols), seguida por trifenilfosfina (1,06 g, 4,0 mmols). A mistura foi agitada durante 12 horas. Solventes foram re- movidos e a mistura foi seca para fornecer Composto 5b, que foi utilizado para a próxima Etapa sem outra purificação. Composto 5c
A uma solução de trifosgene (110 mg, 0,37 mmol) em CH2CI2 (2
mL) a 0°C foi adicionada uma solução de Composto 5b ( 1 mmol) e iPrNEt2 (0,38 mL, 2,2 mmols) em CH2CI2 (3,5 mL) durante período de 30 minutos. A mistura foi agitada durante 30 minutos, e uma solução de sal de HCI de éster metílico de amino N-metil Ieucina (182 mg, 1 mmol) e IPrNEt2 (0,34 mL, 2,2 mmols) em CH2CI2 (2 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 12 horas, e diluída com EtOAc. A solução foi lavada com Na2CO3 saturado(2x), água (2x), e salmoura, e seca sobre Na2SO4. Concentração e purificação com coluna flash de sílica gel forneceu Composto 5c (300 mg). Composto 5d
Composto 5d foi preparado seguindo o procedimento do Com- posto 13, com a exceção que Composto 5c foi utilizado em lugar do Com- posto 12. Exemplo K
Exemplo K foi preparado seguindo o procedimento do exemplo D (7 mg), exceto que o Composto 5d foi utilizado em lugar do Composto 13a. m/z 705,2 (M+H)+. 1H-RMN (CDCI3) δ 8,8 (1 Η, m), 7,86 (1 Η, s), 7,26- 6,8 (11 Η, m), 6,10 (1 Η, m), 5,5-5,10 (4 Η, m), 4,46 (2 Η, m), 4,2-3,75 (3 Η, m), 3,25 (1 Η, m), 2,82/2,4 (3 Η), 2,8-2,5 (4 Η, m), 2,17 (1 Η, m), 1,7-1,2 (10 Η, m), 0,8 (6 Η, m). Preparação do Exemplo L Esquema 11
Exemplo L
I. Et3N
Exemplo L
A uma solução de Composto 22 (1,57 mmol) em CH3CN (16 mL) foi adicionado Composto 16 (3,14 mmols), seguido por trietilamina (4,71 mmols). A mistura resultante foi agitada durante 12 horas. A mistura reacio- nal foi diluída com EtOAc e lavada seqüencialmente com Na2COs aquoso saturado, água, e salmoura. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna flash (sílica gel, eluente: hexanos/EtOAc = 1/1) forneceu Exemplo L (460 mg), m/z 551,2 (M+H)+. 1H- RMN (CDCI3) δ 8,81 (2 Η, s), 7,85 (2 Η, s), 7,26-7,0 (10 Η, m), 5,24 (4 Η, s), 4,50 (2 Η, m), 3,87 (2 Η, m), 2,73 (4 Η, m), 1,4-1,2 (4 Η, m). Preparação Alternativa do Composto 22 Esquema 12
HO
,Ph //S /Ph
CbzHNL X A. 1 CbzHNL \ ^^^—NHCbz ---^
o-/ r
^ NHCbz
2
/ HO / O
Ph^ Ph
26
—-" Cb2HN Y^NHCbz —H2N^^nh
Ph^ Ph^
27 22
I. TCDI/THF/65 °C; II. P(OEt)3ZieO °C; III. 10%Pd/C/i-PrOH/EtOAc Composto 25
Composto 25 foi preparado seguindo o procedimento de literatu-
ra descrito em J. Orq. Chem. 1996, 61, 444 (aqui incorporado por referência em sua totalidade), exceto que o L-isômero foi preparado em lugar do D- isômero. Composto 26
Uma mistura de Composto 25 (7,4 g) e 1,1 '-tiocarbonildiimidaxol
(4,5 g) em THF (260 mL) foi aquecida a 65°C durante 54 horas. Solvente foi removido da mistura sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia de coluna flash (sílica gel, hexanos/EtOAc =1/1) forneceu Composto 26 (7,33
g)·
Composto 27
A mistura de Composto 26 (7,3 g) e trietilfosfito (100 mL) foi a- quecida a 160°C durante 4 horas. Reagentes em excesso foram removidos sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia de coluna flash (sílica gel, hexanos/EtOAc = 3/1) forneceu Composto 27 (5 g). Composto 22
Uma mistura do Composto 27 (250 mg) em i-PrOH/EtOAc (5ml_/5ml_) foi hidrogenada durante 14 horas na presença de 10%Pd/C (75 mg). CELITE foi adicionado à mistura, e a mistura foi agitada durante 5 mi- nutos. Filtração e evaporação de solventes forneceu Composto 22 (116 mg).
O prático experiente reconhecerá que o procedimento delineado no Esquema 12 pode ser utilizado para preparar uma variedade de 1,4- diaminas 1,4-substituídas análogas ao Composto 22. Por exemplo, uma 2,3- diidróxi-1,4-diamina protegida por amina análoga ao Composto 25 pode ser preparada:
(L4-Ar)p
H f i3À L3 OH H
Π
(L4-Ar)p
Análogos de Composto 25
em que L3, A, Ar, e P são como definidos aqui, e o grupo de pro- teção "P" é qualquer grupo de proteção de amina descrito em Protective grupos in Orqanic Svnthesis. Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1999, ISBN 0 - 471-16019-9), que é aqui incorporado por referência em sua totalidade para todos os propósitos. Os análogos de Composto 25 podem em seguida serem transformados, de a- cordo com os métodos delineados no Esquema 12, para formar análogos de Composto 26:
s
Análogos de Composto 26; análogos de Composto 27: H
P-N
(L4-Ar)
L3
ρ Á
A'
L3
N-P H
(L4-Ar)p
Análogos de Composto 27; e análogos de Composto 22:
(L4-Ar)p Á
H2N
rL3
(L4-Ar)p
Análogos de Composto 22. Preparação dos Exemplos MeN Esquema 13
L3
NH2
OH
I. a. LiOH, THF/H20, 25 °C; b. HCI
Composto 29
Composto 28 foi preparado utilizando um procedimento similar àquele utilizado para preparar Composto 6 (descrito no Esquema 4) exceto que o Composto 9 foi utilizado em lugar do Composto 4. A uma solução de Composto 28 (0,757 g, 2,31 mmols) em THF
(9 ml_) em temperatura ambiente foi adicionado 1M de LiOH preparado re- centemente (4,6 mL, 4,6 mmols). Após 1,5 horas, 1 M de HCI (7 mL, 7 mmols) foi adicionado e a mistura reacional extraída cuidadosamente com EtOAc (5 X 15mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidroso e os voláteis removidos em vácuo para fornecer 0,677 g (93%) de Composto 29 como um sólido incolor de vidro (LC/MS m/z 314,0 (M+H)+) que foi utilizado nos seguintes procedimentos sem outra purificação. Esquema 14
r
OH
Bn'
Boc
ι
OH
Bn'
Boc H
-Nv^Ar
o o r
w/
,Ph
30
r
31
r
Ph'
~NHBoc
32
33
Ill
IV
r
NHBoc SO2Ph
NHBoe
NHBoe
34
r
35
Ί
36
-Ph
Vl
BoeHN^^^^
NHBoe
Vll
H2N
37
I. a. PhCHO, MeOH; b. NaBH4; e. Boe2O1 THF/H20. ILPyfSO3jEt3NlDMSOO0C. III. n-BuLi, MeOAI(/'-Bu)2, THF, -78 °C. IV. a. Ae2O, pyr,CH2CI2, b. 6% Na/Hg, Na2HPO4, MeOH. V. H2, 10% Pd/C, MeOH. VI. Na/NH3, THF, -35 °C. VII. 20% TFA/DCM.
Composto 30
Composto 30 foi comprado de Aldrich Chemical Co., e utilizado sem outra purificação.
Composto 31
A uma solução de Composto 30 (8,25 g, 80 mmols) em MeOH (50 mL), foi adicionado benzaldeído (8,1 ml_, 80 mmols) e a solução resul- tante foi deixada agitar em temperatura ambiente. Após duas horas, a mistu- ra reacional foi resfriada para O0C e NaBH4 (3,33 g, 88 mmols) foi adicionado em porções. Após permitir a mistura reacional aquecer para temperatura ambiente durante duas horas, ácido acético glacial (2 mL) foi adicionado. A solução viscosa resultante foi concentrada em vácuo. EtOAc e H2O (50 mL cada) foram adicionados e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 saturado, salmoura, e concentradas em vácuo. O material resultante foi absorvido em THF (25 mL) e H2O (25 mL) em temperatura ambiente e Boc2O (15,1 g, 69,2 mmols) foi adicionado para produzir uma suspensão opaca que foi agitada vigorosa- mente durante duas horas em temperatura ambiente. THF foi removido em vácuo, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgSO4 anidroso e concentradas em vácuo. Cromatografia em SiO2 (3/1 Hex/EtOAC) forneceu 18,5 g (79%) de Composto 31 como um óleo incolor (LC/MS m/z 293,9
(M+H)+.
Composto 32
Composto 31 (5,95 g, 20,3 mmols) e Et3N (9,9 mL, 71 mmols) foram diluídos em DMSO (65 mL) e deixados envelhecer em temperatura ambiente durante 30 minutos antes de resfriar para O0C. PiridinaeSO3 foi adi- cionado em uma porção e a mistura reacional foi mantida a 5°C para preve- nir congelamento. Após 45 minutos, a mistura reacional foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram Ia- vadas com NaHCO3 saturado, H2O, e secas sobre MgSO4 anidroso antes da concentração em vácuo (temperatura de banho 25°C) para produzir 4,39 g (74%) de Composto 32 como um óleo de cor amarela clara que foi utilizado sem outra purificação. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) □ (rotâmero maior) 9,36 (br s, 1H); 5,01 (d, J = 15 Hz, 1H); 4,12 (d, J = 15 Hz, 1H); 3,45 (m, 1H); 2,04-1,88 (m, 1H); 1,80-1,58 (m, 1H); 1,54-1,20 (m, 2H); 1,47 (s, 9H); 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H). (rotâmero menor) 9,46 (br s, 1H); 4,71 (d, J = 15 Hz, 1H); 4,20 (d, J= 15 Hz, 1H); 3,78 (m, 1H); 2,04-1,88 (m, 1H); 1,80-1,58 (m, 1H); 1,54-1,20 (m, 2H); 1,47 (s, 9H); 0,91 (t, J = 7,2 Hz1 3H) Composto 34
Uma suspensão de Composto 33 (6,23 g, 16,6 mmols) em THF
(500 mL) foi aquecida sob refluxo até a solução homogênea ser obtida. A solução foi resfriada para -78°C e 1,6M de n-BuLi (19,7 mL, 31,5 mmols) foi introduzido para produzir uma solução amarela clara. Entretanto, DIBAL- OMe foi preparado por diluição de DIBAL-H (1M em hexanos, 18,1 mL, 18,1 mmols) em THF (8 mL) e resfriamento para 0°C antes da adição de MeOH (0,73 mL, 18,1 mmols). Esta solução foi deixada envelhecer enquanto que Composto 32 (4,39 g, 15,1 mmols) foi diluído em THF (15 mL) e resfriado para -78°C. A solução de DIBAL-OMe foi canulada para a solução de Com- posto 32 e deixada envelhecer durante 5 minutos antes da canulação para a solução de diânio de enxofre. A solução amarelo clara resultante foi deixada envelhecer a -78°C durante uma hora. A reação foi saciada pela adição de NH4CI saturado (100 mL) a -78°C e deixada aquecer para temperatura am- biente. Água foi adicionada até todos os sólidos precipitados serem dissolvi- dos e as camadas separadas. A camada de THF foi concentrada em vácuo enquanto que a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgâ- nicas recombinadas foram lavadas com salmoura, e a emulsão resultante foi tratada com NaOH sólido até bicamadas homogêneas resultarem. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e os orgânicos combinados secos sobre Na2SO4 anidroso. Concentração em vácuo produziu 9,57 g (95%) de Com- posto 34 como um sólido branco amorfo (LC/MS m/z: 689,3 (M+Na)+) que foi utilizado nos seguintes procedimentos sem outra purificação. Composto 35
Composto 34 cru foi suspenso em CH2CI2 (65 ml_) seguido por adição de piridina (6,7 mL, 83 mmols) e anidrido acético (3,5 mL, 36,5 mmols). A solução resultante foi deixada envelhecer em temperatura ambi- ente durante a noite. MeOH (6 mL) foi adicionado e após 10 minutos, a rea- ção foi vertida em salmoura. Adição de água produziu uma bicamada que foi separada e a fase aquosa foi repetidamente extraída com CH2CI2. As cama- das orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 anidroso e concentra- das em vácuo para produzir 8,95 g (88%) de um sólido branco que foi imedi- atamente apreendido em MeOH (100 mL). Na2HPO4 (11,4 g, 80,3 mmols) foi adicionado e a suspensão resultante foi resfriada para O0C antes da adição de Na-Hg (6%, 14,5 g, 37,8 mmols) em porções. Após envelhecer em tempe- ratura ambiente durante a noite, H2O (30 mL) foi adicionado e a reação foi filtrada através de uma almofada de celita. MeOH foi removido em vácuo e o resíduo aquoso foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 anidroso e concentradas em vácuo para um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia em Si- O2 (0-15% EtOAc/hexanos) para fornecer 2,14 g (34%) de Composto 35 co- mo um óleo incolor (LC/MS m/z: 531,2 (M+Na)+). Composto 36
Composto 35 (1,73 g, 3,4 mmols) foi diluído em MeOH (7,5 mL)
e 10% de Pd/C (0,36 g, 0,34 mmol) foram adicionados. A atmosfera foi subs- tituída com um balão de H2 e a mistura reacional deixada envelhecer em temperatura ambiente. Após duas horas, a mistura reacional foi filtrada atra- vés de uma almofada de celita, o filtrado foi lavado diversas vezes com Me- OH1 e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo para fornecer 1,45 g (83%) de Composto 36 como um óleo incolor (LC/MS m/z: 533,2 (M+Na)+) que foi utilizado nos seguintes procedimentos sem ou- tra purificação. Composto 37
Composto 36 (0,528 g, 1,03 mmol) foi diluído em THF (3 mL) e adicionado à amônia liqüefeita (aprox. 20 mL) a -35°C. Pequenos pedaços de Na foram adicionados até uma cor azul persistir. Após 1,5 horas, NH4CI sólido foi adicionado em porções até o Na restante ser destruído e a amônia foi deixada escapar em temperatura ambiente. Água e EtOAc (20 mL cada) foram adicionados, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SC>4 e concentradas em vácuo para fornecer 0,395 g (91%) de Composto 37 como um sólido branco amorfo que foi utilizado sem outra purificação nos seguin- tes procedimentos (LC/MS m/z: 421,1 (M+H)+; 443,2 (M+Na)+). Composto 38
Composto 37 (0,362 g, 0,861 mmol) foi diluído em CH2CI2 (3,2 mL). Ácido trifluoroacético (0,8 mL) foi adicionado e a solução clara foi dei- xada envelhecer durante a noite. Seguindo concentração em vácuo, o resí- duo foi azeotropado com Tolueno diversas vezes para remover TFA residual. 0,382 g (99%) do sal de bis-trifluoroacetato de Composto 38 foi coletado como um óleo incolor que foi utilizado sem outra purificação (LC/MS m/z: 221,1(M+H)+). Esquema 15
Exemplo M Exemplo N
I. carbonato 16, DIPEA1 MeCN: II. Ácido 29, EDC, HOBt, DIPEA, THF Compostos 39 e 40
Composto 38 (0,382 g, 0,852 mmol) foi diluído em MeCN (10
mL) e A/,/V-diisopropiletilamina (0,60 ml_, 3,41 mmols) foi adicionada, seguida por uma solução de Composto 16 em MeCN (1,5 mL). A solução amarelo clara foi deixada envelhecer em temperatura ambiente durante 4 horas e os voláteis foram removidos em vácuo. O resíduo foi absorvido em um 3/1 de CHCI3/IPA (v/v, 13 mL) e tratado com Na2CO3 saturado (3 mL). A suspensão resultante foi diluída com H2O (3 mL), e a fase aquosa cuidadosamente ex- traída com 3/1 de CHCI3/IPA. As camadas orgânicas combinadas foram se- cas sobre uma mistura de 3/2 (peso/peso) de Na2SO4 anidroso / Na2COs anidroso e concentradas em vácuo. Cromatografia em SiO2 (0 - 20% de MeOH/CH2CI2) forneceu 0,043 g (14%) de Composto 39 como uma película incolor (LC/MS m/z. 362,1 (M+H)+) e 0,105 g (34%) de Composto 40 como uma película incolor (LC/MS m/z: 362,1 (M+H)+). Exemplo M
Um frasco foi carregado com Composto 39 (0,048 g, 0,133 mmol) e Composto 29 foi adicionado como uma solução em THF a 0,2 M (0,8 mL, 0,160 mmol). THF (1 mL) foi adicionado, seguido por DIPEA (0,026 mL, 0,145 mmol), HOBt (0,022 g, 0,160 mmol) e finalmente EDC (0,028 mL, 0,160 mmol). A solução incolor clara foi deixada envelhecer durante a noite. Voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo cromatografado em SiO2 (0 - 20% de MeOH/CH2CI2). Frações contendo o composto desejado foram con- centradas em vácuo e submetidas a purificação por LC/MS preparatória para fornecer 0,018 g (20%) de Exemplo M como uma película incolor LC/MS m/z: 657,2 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) □ 8,95 (s, 1H); 7,88 (br s, 1H); 7,27-7,04 (m, 5H); 7,04 (s, 1H); 6,60-6,20 (m, 2H); 5,22 (m, 2H); 5,12 (d, J= 9,3 Hz, 1H); 4,50 (m, 2H); 4,01 (br s, 1H); 3,83 (m, 2H); 3,38 (m, 1H); 3,10 - 2,94 (m, 3H); 2,74 (m, 2H); 2,23 (m, 1H); 1,64-1,15 (m, 8H); 1,40 (d, J = 6,9Hz, 6H); 0,96 (m, 6H); 0,83 (t, J = 6,9 Hz, 3H). Exemplo N
queles utilizados para preparar Exemplo M, utilizando os seguintes reagen- tes: Composto 40 (0,055 g, 0,152 mmol); Composto 29 (0,92 mL de solução de THF a 0,2M, 0,183 mmol); THF (1 mL); DIPEA (0,040 mL, 0,228 mmol); HOBt (0,025 g, 0,182 mmol); EDC (0,032 mL, 0,182 mmol). 0,087 g (87%) de Exemplo N foi isolado como uma película incolor (LC/MS m/z: 657,2 (M+H)+; 1H-RMN CDCI3, 300 MHz) □ 8,84 (s, 1H); 7,86 (s, 1H); 7,27-7,04 (m, 5H); 7,04 (s, 1H); 6,28 (br s, 1H); 6,12 (br s, 1H); 5,25 (m, 2H); 5,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 4,62-4,32 (m, 2H); 4,19 (m, 1H); 4,01 (br s, 1H); 3,53 (m, 1H); 3,10 - 2,90 (m, 3H); 2,72 (d, J = 6,0 Hz, 2H); 2,29 (m, 1H); 1,65-1,18 (m, 8H); 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 6H); 1,00-0,78 (m, 9H). Preparação dos Exemplos OeP Esquema 16
Exemplo N foi preparado utilizando procedimentos similares à-
Ph
S ^,Ph
Il
CbzHN
CbzHN
NHCbz
NHCbz
Ph
Ph'
41
42
Ph
Ph
Ill
CbzHN
NHCbz
Ph
Ph'
43
44
I. TCDI/THF/65 °C; II. P(OEt)3M60 °C; III. H2, 10% Pd/C Composto 41
Composto 41 foi preparado seguindo o procedimento descrito no J. Org. Chem. 1996, 61, 444-450. Composto 42
Uma mistura de Composto 41 (1,73 g, 3 mmols) e 1,1'-
tiocarbonildiimidazol (1,14 g, 6,1 mmols) em THF (60 mL) foi aquecida a 65°C durante 72 horas. Solvente foi removido sob pressão reduzida. A mis- tura foi diluída com EtOAc, e lavada sucessivamente com 1N de HCI, água, e salmoura, e seca sobre MgSO4. Purificação por cromatografia de coluna flash (sílica gel, hexanos/EtOAc = 1/1) forneceu Composto 42 (980 mg), m/z: 611,1 (M+H)+. Composto 43
Uma mistura de Composto 42 (980 mg) e fosfito de trietila (10 mL) foi aquecida a 160°C durante 14 horas. Os reagentes em excesso foram removidos sob pressão reduzida. Recristalização de uma mistura de hexa- nos (11 mL) e EtOAc (3,6 mL) forneceu Composto 57 (580 mg), m/z: 557,3 (M+Na)+. Composto 44
Uma mistura de Composto 43 (580 mg) em i-PrOH/EtOAc (12 mL/12 mL) foi hidrogenada sob pressão elevada (7,03 kg/cm2 ) durante 24 horas na presença de 10% de Pd/C (200 mg). Celita foi adicionada e a mis- tura foi agitada durante 5 minutos. Filtração e evaporação forneceu Compos- to 44 (285 mg), m/z: 269,1 (M+H)+.
O prático experiente reconhecerá que o procedimento delineado no Esquema 16 pode ser utilizado para preparar uma variedade de 1,4- diaminas 1,4-substituídas análogas ao Composto 44. Por exemplo, uma 2,3- diidróxi-1,4-diamina protegida por amina análoga ao Composto 41 pode ser preparada:
OH L3
(L4-Ar)p Á
(L4-Ar)p Análogos de Composto 41
em que L31 A, Ar, e P são como definidos aqui, e grupo de prote- ção "P" é qualquer grupo de proteção de amina descrito no Protective gru- pos in Orqanic Svnthesis. Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1999, ISBN O - 471-16019-9). Os análogos de Composto 41 podem em seguida ser transformados, de acordo com os métodos delineados no Esquema 16, para formar análogos de Composto 42:
(L4-Ar)p /s Á η orf ^a
N >J
P-N
|3 O'
A
(L4-Ar)p
Análogos de Composto 42; análogos de Composto 43:
H
P-N
N-P H
L3
A
(L4-Ar)p
Análogos de Composto 43; e
análogos de Composto 44:
(L4-Ar)p
,A
N-P H
(L4-Ar)p L3Á
H2Ny^Anhz
Τ'3
(L4-Ar)p
Análogos de Composto 44.
Será também reconhecido que configurações estereoquímicas exceto aquelas conhecidas (isto é, enantiômeros ou diasteriômeros) podem ser preparadas pela seleção de análogos de Composto 41 tendo a configu- ração estereoquímica apropriada nos centros quirais. Esquema 17
Ph
H2N
Ph
44
16
Ph
Ph
I. Et3N/CH3CN
46
Composto 46
À solução de Composto 45 (950 mg, 3,5 mmols) em CH3CN (36
ml_) a O0C foi adicionado Composto 16 (892 mg, 3,2 mmols), seguido por diisopropiletilamina (1,2 mL, 7 mmols). A mistura foi agitada durante 12 ho- ras a 25°C. A mistura foi diluída com EtOAc, e lavada sucessivamente com Na2COs saturado, água, e salmoura. Purificação por cromatografia de coluna flash (sílica gel, 100% de EtOAc para CH2CI2/MeOH = 4/1) forneceu Com- posto 46 (770 mg), m/z: 410,1 (M+H)+.
O prático experiente reconhecerá que o procedimento delineado
no Esquema 17 pode ser utilizado para preparar uma variedade de Compos- tos análogas ao Composto 46. Por exemplo, 1,4-diaminas análogas ao Composto 44 podem ser preparadas como descrito acima:
(L4-Ar)p
(L4-Ar)p
15
Análogos de Composto 44. Os análogos de Composto 44 podem em seguida ser reagidos com análogos de Composto 16:
Análogos de Composto 16, (em que Z2, X, e R9 são como definidos aqui) para formar análo- gos de Composto 46:
(L4-Ar)p 3Á
h2N^AnhXz2.x_r9
fL3 (L4-Ar)p
Será também reconhecido que configurações estereoquímicas exceto aquelas conhecidas (isto é, enantiômeros ou diasteriômeros) podem ser preparadas pela seleção de análogos de Composto 44 tendo a configu- ração estereoquímica apropriada nos centros quirais. Esquema 18
o
χ
c -^r N N
$ 7 I H η
N 0
49
O-t-Bu OH
Ill
.O-t-Bu f^Ph O
H
N
'Ph
IV
Q OH /Ph o
s-, AVrawvvO
N
O
Ph
I. CH2CI2/25 °C; II. a. NaOH/dioxano/H2O; b. HCI; III. amina 46/EDC/HOBt;
IV. a. TFA; b. NaOH
Composto 47
Composto 47 é comercialmente disponibilizado por TCI. Composto 48
A uma solução de Composto 9 (500 mg, 3 mmols) em CH2CI2 (3 mL) foi adicionado Composto 47 (500 mg, 2,5 mmols). A mistura foi agitada durante 14 horas. Purificação por cromatografia de coluna flash (hexa- nos/EtOAc = 1/1,5) forneceu Composto 48 (242 mg), m/z: 372,1 (M+H)+. Composto 49
A uma solução de Composto 48 (240 mg, 0,65 mmol) em dioxa- no (4 mL) e água (4 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (40 mg, 1 mmol). A mistura foi agitada durante uma hora e acidificada com 4 N de HCI em dio- xano (0,25 mL, 1 mmol). A mistura foi extraída com EtOAc e fase orgânica foi seca com MgSO4. Concentração forneceu Composto 49 (200 mg), m/z: 356,2 (M-H)+. Exemplo O
A uma solução de ácido correspondente 49 (30 mg, 0,08 mmol) e Composto 46 (22 mg, 0,05 mmol) em THF (1 mL) foram adicionados HOBt (15 mg, 0,11 mmol), EDC (20 μί, 0,11 mmol), e disopropiletilamina (0,2 mL). A mistura foi agitada durante 12 horas e concentrada. Purificação por croma- tografia de coluna flash (hexanos/EtOAc = 1/5 a 0/100) forneceu Exemplo O (17 mg), m/z: 749,3 (M+H)+. Exemplo P
Ao Exemplo O (17 mg) foi adicionado TFA (2 mL). A mistura foi agitada durante 3 horas e concentrada. A mistura foi diluída com THF (2 mL) e 1,0 N de solução de NaOH foi adicionado até ρH 11. A mistura foi agitada durante 10 minutos, e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura. Purificação por cromatografia de coluna flash (EtOAc) for- neceu Exemplo P (12 mg). 1H-RMN (CDCI3) δ 8,76 (1 Η, s), 7,79 (1 Η, s), 7,25-6,9 (11 Η, m), 6,51 (1 Η, broad), 5,42 (1 Η, m), 5,18 (2 Η, m), 4,42 (2 Η, m), 4,22 (1 Η, m), 4,10 (1 Η, m), 3,95 (1 Η, m), 3,79 (1 Η, m), 3,58 (1 Η, m), 3,23 (1 Η, m), 2,93 (3 Η, s), 2,9-2,5 (4 Η, m), 1,6-1,2 ( 10 Η, m); m/z: 693,2 (M+H)+ . Preparação dos Exemplos Q, R, e S Esquema 19
1/ I
NH
HCI-H2N
NHBoc
OMe
NHBoc
OMe
NHBoe
NHBoc
IV
V
I. CDJ1 DIPEA, CH2CI2; H. LfOH, THFZH2O;
III. Comp 8, DIPEA, EDC1 HOBt1 THF;
IV.a. HCI/ dioxano; b. Na2CO3; V. (BrCH2CH2)2O1 NaHCO3l DMF
Composto 50
Composto 50 é comercialmente disponibilizado por Chem Impex International, e utilizado sem outra purificação. Composto 51
Composto 50 (7,0 g, 26,0 mmols) foi dissolvido em CH2CI2 (330 ml_) e 1,1-carbonildiimidazol (4,22 g, 26,0 mmols) foi adicionado, seguido por I-Pr2NEt (19 ml_, 104 mmols). A solução foi agitada a 25°C durante 12 horas.
Composto 9 (4,44 g, 26,0 mmols) foi dissolvido em 20 mL de CH2CI2 e adi- cionado à mistura reacional. A solução foi agitada a 25°C durante 7 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado com água e salmoura. As camadas orgânicas foram secas (Na2SCU), filtradas, e evaporadas. Purificação por Comblflash® (fase estacionária: sílica gel; eluente: 66-100% de gradiente de EtOAc/Hexano) forneceu Composto 51 (7,34 g). m/z: 429,0 (M+H)+. Composto 52
Composto 51 (7,34 g, 17,13 mmols) foi dissolvido em THF (90 mL) e 1M de LiOH aquoso (35 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C durante 0,5 hora. A reação foi saciada com 1M de HCI (51 mL) e a mis- tura foi ajustada para pH 2. A mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4, filtradas, e evaporadas para fornecer Composto 52 (7,00 g). O composto recuperado 52 foi utilizado na próxima Etapa sem outra purificação, m/z: 415,0 (M+H)+. O prático experiente reconhecerá que o procedimento delineado
no Esquema 19 pode ser utilizado para preparar uma variedade de Compos- tos análogas ao Compostos 51 e 52. Por exemplo, aminas análogas ao Composto 9 podem ser reagidas com o éster de amino apropriado análogo ao Composto 50:
R2
^OMe
R8-Y-NH + HN γ
R7 R1 O
Comp. Análogo 9 Comp. Análogo 50,
para formar Compostos análogos ao Composto 51, que são também reagi- dos para formar Compostos análogos ao Composto 52: O R2
O R2
R8-Y-N
R7 R1 O
OMe
Il
R8-Y-N
OH
R7 R1 O
Comp. Análogo 51
Comp. Análogo 52,
em que R11 R2, R71 R8 e Y são como definidos aqui.
Será também reconhecido que configurações estereoquímicas
exceto aquelas conhecidas (isto é, enantiômeros ou diasteriômeros) podem ser preparadas pela seleção de análogos de Composto 50 tendo a configu- ração estereoquímica apropriada no centro quiral. Exemplo Q
ml_). Composto 8 (2,10 g, 5,13 mmols) foi adicionado, seguido por HOBt (1,04 g, 7,70 mmols), I-Pr2NEt (3,67 mL, 20,52 mmols), e EDC (1,82 mL, 10,26 mmols). A mistura foi agitada a 25°C durante 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado seqüencialmente com Na2CO3 aquoso saturado, água, e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada. Purificação por cromatografia de coluna flash (fase estacionária: sílica gel; eluente: 5% de iPrOH/CH2CI2) forneceu Exemplo Q (3,02 g). m/z: 806,2 (M+H)+. Exemplo R
ção de HCI/dioxano (30 mL) e agitada a 25°C durante 3 horas. Solvente foi removido sob pressão reduzida e Et2O foi vertido na mistura reacional. A suspensão resultante foi agitada vigorosamente durante 1,5 horas. O sólido foi deixado assentar e a camada de éter foi decantada. Lavagem do precipi- tado com Et2O foi repetida mais duas vezes. O produto foi seco em vácuo para fornecer um sólido branco (3,18 g, produção quantitativa). Solução de Na2CO3 aquosa saturada foi adicionada ao sólido acima (3,18 g) com agita- ção até o sólido desaparecer. A solução aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram secas sobre Na2SO4, filtradas, e evaporadas para fornecer Exemplo R como uma espuma amarela (2,44g, 81%). O e- xemplo recuperado R foi utilizado sem outra purificação na próxima etapa.
Composto 52 (2,57 g, 6,21 mmols) foi dissolvido em THF (67
Exemplo Q (3,02 g, 3,74 mmols) foi suspenso em 4,0 N de solu- m/z: 706,1 (M+H)+. Exemplo S Método I:
Exemplo R (1,00g, 1,42 mmol) foi dissolvido em DMF (20 mL) e éter de bromoetila (196 μΙ_, 1,56 mmol) foi adicionado gota a gota, seguido por NaHCO3 (0,239 g, 2,84 mmols). A mistura reacional foi agitada a 25°C durante duas horas. A solução foi aquecida para 65°C e agitada durante 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado seqüencialmente com água e salmoura. A fase orgâni- ca foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada. Purificação por HPLC de fase reversa (Coluna Phenomenex Synergi® Comb-HTS, eluente: 5 - 95% de CH3CN/água) forneceu Composto 70 (580 mg, 53%). 1H RMN (CDCI3) δ 8,98 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,40-7,00 (m, 11H), 6,55 (br s, 1H); 5,58 (m, 1H); 5,28, 5,19 (dAB, J = 14 Hz, 2H); 4,70 - 4,37 (m, 3H); 3,99 (m, 5H); 3,76 (br s, 1H); 3,65-3,30 (m, 3H); 2,97 (m, 5H); 2,90 - 2,60 (m, 6H); 2,28 (br s, 1H); 1,91 (brs, 1H); 1,60-1,30 (m, 10H). m/z: 776,2 (M+H)+ Método II:
Esquema 20
O
HO OH
53 54
I. NaIO4, H2O
Composto 54
Composto 54 foi preparado seguindo o procedimento descrito no
J. Med. Chem. 1993, 36, 1384 (aqui incorporado por referência em sua tota- lidade para todos os propósitos).
À solução de Composto 53 (0,550 g, 5,28 mmols) (Sigma- Aldrich) em H2O (8,8 mL) a O0C foi adicionado NaIO4 (1,016 g, 4,75 mmols). A mistura foi deixada aquecer lentamente para 25°C e agitada durante 12 horas. NaHCO3 sólido foi adicionado à mistura reacional até pH 7. CHCI3 (16 mL) foi adicionado e a mistura foi deixada agitar durante 5 minutos. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com CHCI3 (6 mL). A solução de H20/CHCI3 combinada foi utilizada diretamente na próxima Etapa sem outra purificação.
Esquema 21
Γ°Ί
CHO CHO
I. NaBH3CN/CH3CN/H20
10
Exemplo S
A uma solução de Exemplo R (70 mg, 0,1 mmol) em CH3CN (5 ml_) foi adicionado cianoboroidreto de sódio (50 mg) em água (5 mL). À mis- tura acima foi adicionada uma solução de dialdeído Composto 54 (0,6 mmol) em CHCI3/H20) (4 mL/1 mL). A mistura foi agitada durante 12 horas, e basi- ficada com solução de Na2CC>3 saturada. A mistura foi extraída com EtOAc1 e fase orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca sobre NaaSO4. Puri- ficação por HPLC de fase reversa (Coluna Phenomenex Synergi® Comb- HTS ) forneceu Exemplo S (57 mg). Método Ill Esquema 22
I. TFA1 CH2Cl2; II. Comp 54, NaBH3CN1 H20/CH3CN; III. LiOH1 THF/H20; IV. Comp amina 8, DIPEA, EDC1 HOBt, THF
Composto 55
Composto 51 (0,28 g, 0,66 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (4 ml_) e TFA (1 ml_) foi adicionado gota a gota. A reação foi deixada agitar a 25°C durante uma hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer Composto 55 (0,39 g). m/z: 329,0 (M+H)+. Composto 56
A uma solução de Composto 55 (0,39 g, 0,89 mmol) em CH3CN (45 ml_) foram adicionados NaBH3CN (0,45 g, 7,12 mmols) e H2O (45 mL). Uma solução de Composto 54 (0,55 g, 5,34 mmols) em CHCI3ZH2O (40 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a 25°C durante 12 horas. A mistura rea- cional foi tornada básica com Na2CO3 aquoso saturado e extraída seqüenci- almente com acetato de etila e diclorometano. As camadas orgânicas com- binadas foram lavadas seqüencialmente com H2O e salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas, e evaporadas. Purificação por Combif/as/?® (fase estacio- nária: sílica gel; eluente: 0-10% de gradiente de MeOH/CH2CI2 ) forneceu Composto 56 (0,17 g). m/z: 399,1 (M+H)+. Composto 57
e 1M de LiOH aquoso (1,90 ml_) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C durante uma hora. A reação foi neutralizada com 1M de HCI. THF foi removi- do sob pressão reduzida e a solução aquosa foi Iiofilizada para fornecer Composto 57 (365 mg). O material foi utilizado diretamente na próxima Eta- pa sem outra purificação, m/z: 385,1 (M+H)+. Exemplo S
cedimento como por exemplo Q, exceto que o Composto 57 (160 mg, 0,42 mmol) foi utilizado em lugar do Composto 52. massa m/z: 776,2 (M+H)+.
no Esquema 22 pode ser utilizado para preparar uma variedade de Compos- tos análogas ao Compostos 55-57:
5
Composto 56 (377 mg, 0,95 mmol) foi dissolvido em THF (4 ml_)
Exemplo S (185 mg, 57%) foi preparado seguindo o mesmo pro-
15
O prático experiente reconhecerá que o procedimento delineado
Cmpd 51 Anatogs
Cmpd 55 Analogs
Il
Cmpd 56 Anatogs
Cmpd 57 Analogs
I. TFA, CH2CI2; II. Ex. R, NaBH3CN1 H20/CH3CN; III. LiOH, THF/H2O
e NHBoc
0
χ
R8-Y--N N H
OMe
R' " 0 Comp. Análogo 51
TFA- NH2
r;
ο
A ---k ^OMe R6-Y--N N Υ
u
Rt Η O ,0.
Comp. Análogo 55
0 ί
.Λ. 1
N'
ζ' ·
L
N'
Rlj-V-N' 'N' Y R7 Η O
.OMe
Ill
O
β A
Rf5-Y-N N H
X
R' " S Comp. Análogo 57
-OH
Comp. Análogo 56
I. TFA1 CH2CI2; II. Ex. R, NaBH3CN1 H2OZCH3CN; III. LiOH1 THF/H20
m que R71 R8 e Y são como definidos aqui.
Será também reconhecido que configurações estereoquímicas exceto aquelas conhecidas (isto é, enantiômeros ou diasteriômeros) podem ser preparadas pela seleção de análogos de Composto 51 tendo a configu- ração estereoquímica apropriada no centro quiral. Método IV
Esquema 23
o
.OH
Λ r^
^νΛν-Υ
>=N I £
O
OBn
=1N
O
00HC· s^^iAN-
1^N I o
122
59
OBn
60
O
M—'
O
M-'
■ S--V^1AN
-T .1 0
OBn
IV
O
νΛην'
57
,OH
O
I. a. Na0H/H20; b. BnBr; II. S03/pyridine; III. morpholine/NaBH(OAc)3; IV. a. NaOH; b. HCI
LegendasdaFigura:
Piridina Morfolina Composto 59
A uma solução de Composto 122 (33 g, 112 mmols) (veja Es- quema 69) em etanol (366 mL) a O0C foi adicionada uma solução de hidróxi- do de sódio (4,7 g, 117 mmols) em água (62 mL). A mistura foi agitada du- rante uma hora a 25°C, e solventes foram removidos sob pressão reduzida. A mistura foi coevaporada com etanol (3x400 mL), e seca a 60°C durante duas horas sob vácuo elevado para fornecer um sólido branco. À solução do sólido acima em DMF (180 mL) foi adicionado brometo de benzila (16,2 mL, 136 mmols). A mistura foi agitada durante 16 horas sob escuridão, e foi saci- ada com água (300 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (4x300 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água (5x) e salmoura, e seca sobre Na2SO4. Concentração forneceu Composto 59 (48 g), que foi utilizado na próxima Etapa sem outra purificação. Composto 60
Uma mistura de Composto 59 (33 g, 74 mmols) em DMSO (225
mL) e EtaN (36 mL) foi agitada durante 30 minutos. A mistura foi resfriada para 0-10°C, S03-piridina (45 g) foi adicionada, e a agitação foi continuada durante 60 minutos. Gelo (300 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada du- rante 30 minutos. EtOAc (300 mL) foi adicionado e Na2CO3 saturado foi adi- cionado até pH ficar 9~10. Afase orgânica foi separada da fase aquosa, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2x300ml). As fases orgânicas combi- nadas foram lavadas com Na2CO3 saturado (2x), água (3x), e salmoura. A mistura foi seca sobre Na2SO4 e concentrada para fornecer Composto 60 (32 g), que foi utilizado diretamente na próxima Etapa sem outra purificação. Composto 61
A uma solução de Composto 60 (32 g) em CH3CN (325 mL) foi adicionada morfolina (12,9 mL, 148 mmols), com um banho de água em tor- no de um vaso de reação, seguido por HOAc (8,9 mL, 148 mmols), e Na- BH(OAc)3 (47 g, 222 mmols). A mistura foi agitada durante 12 horas. CH3CN foi removido sob pressão reduzida, e a mistura foi diluída com EtOAc (300 mL). Na2CO3 saturado foi adicionado até o pH ficar 9-10. Afase orgânica foi separada da fase aquosa, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2x300 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com Na2CC>3 saturado (2x), água (1x), e salmoura (1x). A mistura foi seca sobre Na2SO4. O resíduo resultante foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (EtOAc para DCM/iPrOH =10/1) para fornecer Composto 61 (30 g).
Composto 57
A uma solução de Composto 61 (26,5 g, 56 mmols) em etanol (160 mL) a O0C foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (2,5 g, 62 mmols) em água (30 mL). A mistura foi agitada durante uma hora a 25°C, e solventes foram removidos sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com água (200 mL), e foi lavada com CH2CI2 (6x100 mL). A fase de água foi aci- dificada com 12 N de HCI (5,2 mL), e foi seca sob pressão reduzida para fornecer Composto 57 (22 g). Exemplo S
Composto 57 foi convertido no Exemplo S utilizando o procedi- mento descrito no Método III, acima. Preparação do Compostos TeU Esquema 24
HCl · NH2
VI, Vll
Compostos:
Va. CH3COCI, DIPEA, CH2CI2; Vb. F f v_NHAc
CH3COOH1 DIPEA, EDC1 HOBt1 THF; VI. ',·.
MsCI, DIPEA, CH2CI2; Ex' U' X"NMMS
Exemplo T Método I
O sal de cloridrato de Exemplo R (100 mg, 0,13 mmol) foi sus-
penso em CH2CI2 (2 mL) e dissolvido pela adição de IPr2NEt (69 μί). Cloreto de acetila (11 μΙ_) foi adicionado gota a gota e a mistura foi deixada agitar a 25°C durante 4 horas. O solvente foi removido em vácuo. Purificação do re- síduo por cromatografia de coluna flash (fase estacionária: sílica gel; eluen- te: 8% de iPrOH/CH2CI2) forneceu Exemplo T (39 mg, 40%). m/z: 748,2 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,85 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,73 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 13H); 6,45 (br s, 1H); 5,70 (m, 1H); 5,32, 5,22 (dAB, J = 13 Hz, 2H); 4,51 (s, 2H); 4,20-3,90 (m, 4H); 3,78 (m, 1H); 3,38 (m, 2H); 3,20 - 2,50 (m, 8H); 1,95 (s, 4H); 1,82 (m, 2H); 1,41 (m, 6H). Método Il
Solução de Na2CO3 aquosa saturada foi adicionada ao sal de
cloridrato de Exemplo R (3,18 g, 3,46 mmols) enquanto que agitando até o sólido desaparecer. A solução aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram secas sobre Na2S04, filtradas, e evaporadas para for- necer Exemplo R como uma espuma amarela (2,44g, 81%). Este material foi utilizado sem outra purificação na próxima etapa, m/z: 706,1 (M+H)+.
Exemplo R (300 mg, 0,43 mmol) foi dissolvido em THF (5,5 mL). Ácido acético (37 pL, 0,64 mmol) foi adicionado, seguido por HOBt (85 mg, 0,64 mmol), iPr2NEt (304 pL, 1,70 mmol), e EDC (151 pL, 0,85 mmol). A mis- tura reacional foi deixada agitar a 25°C durante 12 horas. O solvente foi re- movido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado se- qüencialmente com Na2CO3 aquoso saturado, água, e salmoura. A fase or- gânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada. Purificação por Combi- flash® (fase estacionária: sílica gel; eluente: 10% de MeOH/CH2CI2) forneceu Exemplo T (249 mg, 77%). m/z: 748,2 (M+H)+. Exemplo U
Exemplo R (100 mg, 0,13 mmol) foi suspenso em CH2CI2 (2 mL) e dissolvido pela adição de IPr2NEt (69 pL). Cloreto de metanossulfonila (12 pL) foi adicionado gota a gota e a mistura foi deixada agitar a 25°C durante 4 horas. O solvente foi removido em vácuo. Purificação do resíduo por croma- tografia de coluna flash (fase estacionária: sílica gel; eluente: 8% de i- PrOH/CH2CI2) forneceu Exemplo U (55 mg, 54%). m/z: 784,2 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,90 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 12H); 6,54 (br s, 1H); 6,19 (br s, 1H); 5,25 (s, 2H); 4,53 (s, 2H); 4,38 (m, 1H); 4,12 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,48 (m, 1H); 2,99 (s, 3H); 2,90 (m, 3H); 2,73 (m, 6H); 2,00 (m, 1H); 1,79 (m, 1H); 1,60-1,18 (m, 10H). Preparação dos Exemplos V, W. X e Y Esquema 25
NHBoc
NHBoc
HCI-NH2
Illa ou Illb IV
I. Comp 46, DIPEA, EDC, HOBt, THF;
II. HCI/dioxano; llla. CH3COCI, DIPEA, CH2CI2; lllb. CH3COOH1 DIPEA, EDC, HOBt THF; IV. MsCI, DIPEA, CH2CI2
Compostos: Ex. X: X=NHAc Ex. Y: X=NHMs
Exemplo V
Exemplo V (692 mg) foi preparado seguindo o mesmo pro- cedimento utilizado para preparar Exemplo Q, exceto que o Composto 46 foi utilizado em lugar do Composto 8. m/z: 806,2 (M+H)+. Exemplo W
Exemplo W (770 mg, produção quantitativa) foi preparado se- guindo o mesmo procedimento do exemplo R exceto que Exemplo V foi utili- zado em lugar de Exemplo Q m/z: 706,2 (M+H)+. 1H RMN (CD3OD) δ 9,86 (s, 1H); 8,23 (s, 1H); 7,66 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 10H); 5,29, 5,17 (dAB, J = 13 Hz, 2H); 4,80 - 4,60 (m, 2H); 4,18 (s, 2H); 4,26 (m, 2H); 3,67 (br s, 1H); 3,55 (m, 2H); 3,03 (m, 3H); 2,90 - 2,60 (m, 8H); 2,53 (s, 2H); 2,00-1,80 (m, 2H); 1,85-1,30 (m, 10H). Composto 59 Método I
Exemplo X (107 mg, 55%) foi preparado seguindo o procedi- mento de Método I do exemplo T exceto que Exemplo W foi utilizado em lu- gar de Exemplo R. m/z: 748,2 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,80 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,40 (m, 1H); 7,38-7,00 (m, 10H), 6,94 (s, 1H); 6,30 (m, 2H); 5,75 (m, 1H); 5,30, 5,23 (dAB, J = 13 Hz, 2H); 4,54, 4,46 (dAB, J = 8 Hz, 2H); 4,20-3,90 (m, 2H); 3,74 (br s, 1H); 3,46 (br s, 1H); 3,28 (m, 1H); 2,98 (s, 3H); 2,83 (m, 3H); 2,72 (m, 1H); 2,62 (m, 1H); 2,05-1,20 (m, 15H). Método Il
Exemplo X (205 mg, 65%) foi preparado seguindo o procedi- mento de Método Il do exemplo T exceto que Exemplo W foi utilizado em lugar de Exemplo R. m/z: 748,2 (M+H)+. Exemplo Y
Exemplo Y (106 mg, 50%) foi preparado seguindo o mesmo procedimento do exemplo U, exceto que Exemplo W foi utilizado em lugar de Exemplo R. m/z: 784,2 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,81 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,40-7,05 (m, 10H), 6,98 (s, 1H); 6,22 (br s, 1H); 5,78 (s, 1H); 5,25 (m, 4H); 4,29 (m, 2H); 4,33 (brs, 1H); 4,12 (brs, 1H); 3,77 (brs, 1H); 3,10 (br s, 1H); 2,98 (s, 3H); 2,90 (s, 3H); 2,73 (m, 6H); 2,00-1,20 (m, 12H). Preparação dos Exemplos Z-AD Esquema 26
o
bochn^nh2 * ^rW
62 16
N
O O
BocHN^nA0ZvS HCI-IH2N_^n Xq^S
H H // Htt//
63 N 64
Ill
Exemplos: 2: X=NH(CH2)2NH AC: X= AA: X=NH(CH2)3NH
"/ή
AB: X=
,N
H H AD: X= VNv^v
* O,
I. DIPEA1 CH3CN; II. HCI/dioxano, EtOAc; III. ácido 29, DIPEA, EDC, HOBt, THF Composto 62
2-Aminoetilcarbamato de terc-butila (62) é comercialmente dis-
ponibilizado por Aldrich, e foi utilizado sem outra purificação. Composto 63
A uma solução de Composto 62 (2,0 mmols) em CH3CN (15 mL) foi adicionado Composto 16 (1,82 mmol), seguido pela adição de N,N- diisopropiletilamina (0,61 mL). Amistura foi agitada a 25°C durante 12 horas. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado seqüencialmente com Na2CC>3 aquoso saturado, água, e sal- moura. As camadas orgânicas foram secas com Na2SC>4, filtradas, e evapo- radas. Purificação por Combif/as/?® (fase estacionária: sílica gel; eluente: 25- 100% de gradiente de EtOAc/hexano) forneceu Composto 63. m/z: 301,9 (M+H)+. Composto 64
A uma solução de Composto 63 (1,05 mmol) em EtOAc (3 mL) foram adicionados 4N de solução de HCI/dioxano (1,1 mL). A mistura foi dei- xada agitar a 25°C durante 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e Composto 64 foi obtido como um pó branco. Este material foi utilizado na próxima Etapa sem outra purificação, m/z: 216,0 (M+H)+.
Exemplo Z
Composto 64 (70 mg, 0,29 mmol) foi dissolvido em THF (2,2 mL). Composto 29 (91 mg, 0,29 mmol) foi adicionado ao frasco de reação como uma solução a 1,0M em THF, seguido por HOBt (59 mg, 0,44 mmol), A/,A/-diisopropiletilamina (207 μΙ_, 1,16 mmol), e EDC (103 μΙ_, 0,58 mmol). A reação foi deixada agitar durante 12 horas a 25°C e concentrada sob pres- são reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado seqüencialmente com Na2C03 aquoso saturado, água, e salmoura. As camadas orgânicas foram secas com ^SO4, filtradas, e evaporadas. Purificação por Combifla- sh® (fase estacionária: sílica gel; eluente: 0-10% de gradiente de Me- OH/CH2CI2 ) forneceu Exemplo Z (54 mg, 38%). m/z: 497,1 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,78 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 6,99 (s, 1H); 6,80 (br s, 1H); 6,22 (br s, 1H); 5,87 (br s, 1H); 5,25 (s, 2H); 4,43 (s, 2H); 3,97 (m, 1H); 3,34 (m, 4H); 2,95 (s, 3H); 2,22 (m, 2H); 1,38 (d, J = 7 Hz, 6H); 0,97 (d, J = 7 Hz, 6H). Exemplo AA
Exemplo AA foi preparado seguindo os procedimentos para as
etapas I-Ill (Esquema 20) do exemplo Z, com a exceção que 3- aminopropilcarbamato de terc-butila foi utilizado em lugar de 2- aminoetilcarbamato de terc-butila (Composto 62). Após purificação por Com- b\flash®, 38 mg (34%) de Exemplo AA foram obtidos, m/z: 511,1 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,78 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 6,96 (s, 2H); 6,17 (br s, 1H); 5,80 (m, 1H); 5,26 (m, 2H); 4,44 (s, 2H); 4,09 (m, 1H); 3,40-3,10 (m, 5H); 2,97 (s, 3H); 2,20 (m, 1H); 1,60 (m, 2H); 1,36 (d, J = 7 Hz, 6H); 0,96 (d, J = 7 Hz, 6H).
Exemplo AB
Exemplo AB foi preparado seguindo os procedimentos para as
etapas I-Ill (Esquema 20) do exemplo Z, com a exceção que 1- piperazinacarboxilato de terc-butila foi utilizado em lugar de 2- aminoetilcarbamato de terc-butila (Composto 62). Após purificação por Com- biflash®, 64 mg (45%) de Exemplo AB foram obtidos, m/z: 523,1 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,82 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 6,96 (s, 1H); 5,93 (br s, 1H); 5,35 (s, 2H); 4,62 (m, 1H); 4,50 (m, 2H); 3,80-3,40 (m, 8H); 3,34 (m, 1H); 3,00 (s, 3H); 1,97 (m, 1H); 1,40 (d, J = 7 Hz, 6H); 0,96, 0,93 (d, J = 7 Hz1 6H). Exemplo AC
Exemplo AC foi preparado seguindo os procedimentos para as etapas I-Ill (Esquema 20) do exemplo Z, com a exceção que 4-amino-1- piperidinacarboxilato de terc-butila foi utilizado em lugar de 2- aminoetilcarbamato de terc-butila (Composto 62). Após purificação por Com- biflash®, 60 mg (44%) de Exemplo AC foram obtidos, m/z: 537,1 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,82 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 6,97 (s, 1H); 5,82 (br s, 1H); 5,30 (m, 3H); 4,80-4,40 (m, 5H); 4,03 (m, 1H); 3,72 (br s, 1H); 3,34 (m, 1H); 3,18 (m, 1H); 3,01 (s, 3H); 2,79 (m, 1H); 2,20-1,90 (m, 4H); 1,40 (d, J = 7 Hz, 6H); 0,97, 0,90 (d, J = 7 Hz, 6H). Exemplo AD
Exemplo AD foi preparado seguindo os procedimentos I-Ill do exemplo Z, com a exceção que 4-piperidinilcarbamato de terc-butila foi utili- zado em lugar de 2-aminoetilcarbamato de terc-butila (Composto 62). Após purificação por Combiflash®, 49 mg (36%) de Exemplo AD foram obtidos, m/z: 537,1 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,82 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,01 (s, 1H); 6,33 (br s, 1H); 6,11 (br s, 1H); 5,32 (s, 2H); 4,47 (s, 2H); 4,20-3,80 (m, 4H); 3,35 (m, 1H); 3,10 - 2,80 (m, 6H); 2,21 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 1,40 (d, J = 7 Hz, 6H); 0,97 (d, J = 7 Hz1 6H). Preparação dos Exemplos AE-AG Esquema 27
O
r"otBu
V-OtBu Ph
AE
V-OH Ph
AG
I. CDCI1 DIPEA1 CH2CI2l II. NaOH1 THF/H20; III. Comp. 8, DIPEA1 EDC1 HOBt1 THF; IV. Neat TFA; V. (Boc)2O1 NH4HCO3l piridina, dioxano, DMF Composto 65
Composto 65 é comercialmente disponibilizado por Chem Impex International, e foi utilizado sem outra purificação. Composto 66
Composto 65 (956 mg, 4,0 mmols) foi dissolvido em CH2CI2 (45 mL) e 1,1-carbonildiimidiazol (648 mg, 4,0 mmols) foi adicionado, seguido por I-Pr2NEt (2,8 mL, 16 mmols). A solução foi agitada a 25°C durante 12 horas. Composto 9 (679 mg, 4,0 mmols) foi dissolvido em CH2CI2 (5 mL) e adicionada à reação. A mistura foi deixada agitar durante 5 horas. Em segui- da, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila e filtrado através de celita. O acetato de etila foi em seguida removido em vácuo. Purificação por cromatografia de coluna flash (fase es- tacionária: sílica gel; eluente: EtOAc) forneceu Composto 66 (841 mg), m/z: 400,0 (M+H)+. Composto 67
Composto 66 (841 mg, 2,11 mmols) foi dissolvido em THF (9 mL) e 2N de NaOH aquoso foram adicionados. A solução foi agitada a 25°C durante duas horas. A reação foi ajustada para pH 2 com 1N de HCI. A mis- tura foi extraída com acetato de etila, seca sobre Na2SO4, filtrada, e evapo- rada. Composto 67 (772 mg) foi utilizado diretamente na próxima Etapa sem outra purificação, m/z: 386,0 (M+H)+. Exemplo AE
Composto 67 (569 mg, 1,48 mmol) foi dissolvido em THF (17 mL). Composto 8 (970 mg, 2,37 mmols) foi adicionado, seguido por HOBt (300 mg, 2,22 mmols), I-Pr2NEt (1,06 mL, 5,92 mmols), e EDC (0,52 mL, 2,96 mmols). A mistura foi agitada a 25°C durante 36 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluído com acetato de etila e lavado seqüencialmente com Na2CO3 aquoso saturado, água, e salmoura. Afase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada. Puri- ficação por cromatografia de coluna flash (fase estacionária: sílica gel; eluen- te: 8% de iPrOH/CH2CI2) forneceu Exemplo AE (3,02 g). m/z: 777,2 (M+H)+. Exemplo AF
Exemplo AE (100 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em TFA puro (3 mL). A mistura foi agitada a 25°C durante duas horas. O solvente foi removi- do sob pressão reduzida. Purificação por HPLC de fase reversa (Coluna Phenomenex Synergi® Comb-HTS, eluente: 5-95% de gradiente de CH3CN/H20) forneceu Exemplo AF (20 mg, 21%). m/z: 721,2 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,92 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 11H); 6,41 (br s, 1H); 6,12 (br s, 1H); 5,40-5,00 (m, 3H); 4,70 - 4,50 (m, 3H); 4,05 (br s, 1H); 3,81 (br s, 1H); 3,51 (brs, 1H); 2,97 (s, 3H); 2,90-2,60 (m, 6H); 1,41 (d, J = 7 Hz, 10H).
ExempIoAG
Exemplo AF (70 mg, 0,10 mmol) foi dissolvido em dioxano (0,5 mL). DMF (83 μΙ_), piridina (25 μΙ_, 0,29 mmol), di-terc-butildicarbonato (27 mg, 0,13 mmol), e bicarbonato de amônio (15 mg, 0,19 mmol) foram adicio- nados. A mistura foi agitada a 25°C durante 48 horas, em seguida diluída com acetato de etila e lavada seqüencialmente com água e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada. Purificação por HPLC de fase reversa (Coluna Phenomenex Synergi® Comb-HTS, eluente: 5-95% de gradiente de CH3CN/H20 ) forneceu Exemplo AG (35 mg, 50%). 1H RMN (CDCI3) δ 8,80 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 10H); 7,08 (s, 1H); 6,83 (m, 1H); 6,65 (m, 1H); 5,40-5,10 (m, 4H); 4,60 - 4,40 (m, 3H); 4,06 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,36 (m, 1H); 2,97 (s, 3H); 2,90 - 2,60 (m, 6H); 2,45 (m, 1H); 1,70-1,20 (m, 10H). Preparação do Compostos 68 e 69 Esquema 28
68: R=metila
69: R=ciclopropila
I. a. MsCI, TEA, CH3CN; b. MeNH2/H20; c.
ciclopropil amina
Composto 15
Composto 15 é comercialmente disponibilizado por Molekula, e foi utilizado sem outra purificação. Composto 68
Composto 15 (6,81 g, 59,1 mmols) foi dissolvido em CH3CN (340 mL) e cloreto de metanossulfonila (7,03 mL, 65,1 mmols) foi adiciona- do, seguido por trietilamina (9,03 mL, 65,1 mmols). Após a mistura ser agita- da durante 20 minutos, 40% em peso de metilamina/água (516 mL) foram adicionados à mistura reacional. A solução foi agitada durante 12 horas a 25°C. Solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre Na2C03 aquoso saturado e CH2CI2. Afase orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada. Purificação por cromatografia flash (fa- se estacionária: sílica gel; eluente: 0-10% de gradiente de MeOH/CH2CI2 ) forneceu Composto 68 (5,07 g). m/z: 128,9 (M+H)+. Composto 69
Composto 15 (10,0 g, 80 mmols) foi dissolvido em CH3CN (500 mL) e cloreto de metanossulfonila (7,0 mL, 88 mmols) foi adicionado, segui- do por trietilamina (12,3 mL, 88 mmols). Após a mistura ser agitada durante duas horas, ciclopropilamina (140 mL, 2000 mmols) em CH3CN (500 mL) foi adicionada à mistura reacional. A solução foi agitada durante 36 horas a 25°C. Solvente foi removido sob pressão reduzida e a suspensão foi dividida entre Na2CO3 aquoso saturado e 3:1 de CH2CI2:i-PrOH. A fase orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada. Composto 69 (12,81 g) foi utilizado na próxima Etapa sem outra purificação, m/z: 155,0 (M+H)+. Preparação dos Exemplos AH e Al Esquema 29
I. DIPEA, CH2CI2; II. LiOH1 THF/H20 III. Composto 8, HOBt1 EDC, DIPEA, THF;
IV. a. neat TFA; b. NaOH1 THF, H2O Composto 70
Composto 68 (1,00 g, 7,80 mmols) foi dissolvido em THF (25 ml_) e Composto 10e (2,51 g, 7,09 mmols) foi adicionado, seguido por N,N- dimetaminopiridina (200 mg, 1,63 mmol), e trietilamina (4,34 mL, 31,2 mmols). A mistura foi deixada agitar a 60°C durante 6 horas. Solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado seqüencialmente com Na2CO3 aquoso saturado, H2O, e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada. O resíduo resultante foi purificado por Combiflash® (fase estacionária: sílica gel; eluen- te: 20-100% de gradiente de EtOAc/Hexano) para fornecer Composto 70 (2,14 g). m/z: 343,9 (M+H)+. Composto 71
Composto 70 (2,14 g, 6,23 mmols) foi dissolvido em THF (25 mL) e 1M de LiOH aquoso (12,5 ml_) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C durante duas horas. A reação foi saciada com 1M de HCI (15 mL) e a mistura foi ajustada para pH 2. A mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4, filtradas, e evaporadas para fornecer Composto 71 (1,96 g). Este material foi utilizado na próxima Etapa sem outra purificação, m/z: 330,0 (M+H)+. ExempIoAH
Composto 71 (43 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em THF (1,5
mL). Composto 8 (50 mg, 0,12 mmol) foi adicionado, seguido por HOBt (24 mg, 0,18 mmol), iPr2NEt (86 pL, 0,48 mmol), e EDC (42 pL, 0,24 mmol). A mistura foi agitada a 25°C durante 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi diluído com acetato de etila e lavado seqüencialmente com Na2C03 aquoso saturado, água, e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre NaaSO4, filtrada, e evaporada. Purificação por cromatografia de coluna flash (fase estacionária: sílica gel; eluente: 1-10% de gradiente de MeOH/CH2CI2) forneceu Exemplo AH (66 mg), m/z: 721,2 (M+H)+. CompostoAI
Exemplo AH (66 mg, 0,09 mmol) foi dissolvido em TFA e deixa- do agitar a 25°C durante 3 horas. O solvente foi removido sob pressão redu- zida e o resíduo foi diluído com THF (3 mL) e 2N de NaOH aquoso foram adicionados até pH 12. A mistura foi deixada agitar durante 20 minutos e ex- traída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada seqüencialmente com água e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada. Purificação por cro- matografia flash (fase estacionária: sílica gel; eluente: 0 - 20% de gradiente de i-PrOH/CH2CI2) forneceu Exemplo Al (71 mg, 97%). m/z: 665,2 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,84 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,40- 7,00 (m, 10H); 6,69 (m, 1H); 5,34 (m, 1H); 5,24 (s, 2H); 4,86 (m, 2H); 4,73, 4,59 (d^s, J = 16 Hz1 2H); 4,30 (s, 1H); 4,15 (m, 2H); 3,86 (br s, 1H); 2,88 (s, 3H); 2,85-2,60 (m, 4H); 2,01 (s, 1H); 1,58 (s, 2H); 1,44 (s, 2H); 1,09 (d, J = 6 Hz1 3Η).
Preparação dos Exemplos AJ e AK Esquema 30
I. DIPEA1 CH2CI2; II. LiOH1 THF/H20 III. Composto 8, HOBt, EDC, DIPEA, THF; IV. a. neatTFA; b. NaOH, THF, H2O Composto 47
Composto 47 é comercialmente disponibilizado por TCI America, e foi utilizado sem outra purificação. Composto 72
Composto 72 foi preparado seguindo o procedimento do com- posto 48 (Método II), exceto que o Composto 68 foi utilizado em lugar do Composto 9. Composto 73
Composto 73 foi preparado seguindo o procedimento do com-
posto 49, exceto que o Composto 72 foi utilizado em lugar do Composto 48. Exemplo AJ
Exemplo AJ (70 mg) foi preparado seguindo o mesmo procedi- mento utilizado para preparar o Exemplo AH, com a exceção que Composto 73 (41 mg, 0,13 mmol) foi utilizado em lugar do Composto 71. m/z: 707,2 (M+H)+. ExempIoAK
Exemplo AK (43 mg, 67%) foi preparado seguindo o mesmo procedimento utilizado para preparar o Exemplo Al, com a exceção que E- xemplo AJ (70 g, 0,10 mmol) foi utilizado em lugar de Exemplo AH. m/z: 651,2 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,83 (s, 2H); 7,84 (s, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 10H); 6,65 (br s, 1H); 5,47 (br s, 1H); 5,24 (s, 2H); 4,90 (m, 1H); 4,82-4,50 (m, 2H); 4,30 - 4,00 (m, 3H); 3,84 (br s, 1H); 3,49 (m, 1H); 2,87 (s, 3H); 2,75 (brs, 5H); 1,60-1,20 (m, 4H). Preparação dos Exemplos AL e AM Esquema 31
69 <f 47
AM
I. DIPEA, CH2CI2; II. LiOH, THF/H20 III. Composto 8, HOBt1 EDC1 DIPEA, THF;
IV. a. neatTFA; b. NaOH, THF, H2O Composto 74
Composto 69 (1,56 g, 10,1 mmols) foi dissolvido em CH2CI2 (10 mL). Composto 47 (1,7 g, 8,5 mmols) em CH2CI2 (20 mL) foi adicionado, se- guido por IPr2NEt (3,02 mL, 16,9 mmols). A reação foi agitada a 25°C duran- te 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi di- luído com acetato de etila e lavado seqüencialmente com água e salmoura, seco sobre Na2SO,*, filtrado, e evaporado. Purificação por Combi/7asft® (fase estacionária: sílica gel; eluente: 50-100% de gradiente de EtOAc/hexano ) forneceu Composto 74 (2,92 g). m/z: 356,0 (M+H)+. Composto 75
Composto 74 (0,97 mmol) foi absorvido em THF (3 mL) e tratado com 1M de LiOH preparado recentemente (2 mmols) e agitado vigorosamen- te durante uma hora. A reação foi saciada com 1M de HCI (2,5 mmols) e ex- traída com EtOAc (3X15 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25 mL), secos sobre Na2SO4 anidroso e concentrados em vácuo para produzir 0,331 g (quant) de Composto 75 como uma película incolor ( m/z 342,0 (M+H)+). Exemplo AL
Exemplo AL (2,20 g) foi preparado seguindo o mesmo procedi- mento utilizado para preparar o Exemplo AH, com a exceção que Composto 75 (2,00 g, 4,88 mmols) foi utilizado em lugar do Composto 71. m/z: 733,2 (M+H)+. Exemplo AM
Exemplo AM (1,88 g, 92%) foi preparado seguindo o mesmo procedimento utilizado para preparar o Exemplo Al, com a exceção que E- xemplo AL (2,20 g, 3,01 mmols) foi utilizado em lugar de Exemplo AH. m/z: 677,2 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,79 (s, 1H); 8,72 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,77 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 10H); 6,59 (m, 1H); 6,31 (m, 1H); 5,23 (s, 2H); 5,00 (m, 1H); 4,72, 4,60 (cUe, J = 15 Hz, 2H); 4,18 (s, 2H); 4,03 (m, 1H); 3,84 (br s, 1H); 3,48 (m, 1H); 2,85-2,60 (m, 4H); 2,37 (br s, 2H); 1,58 (s, 2H); 1,41 (s, 2H); 0,93 (m, 2H); 0,76 (m, 2Η). Esquema 32
R1 R2 R1 R
O
CiH3N^X
Ri r2 RfR2 H N
76: R1 = H1R2 = CH3 78: R1 = H1R2 = CH3
77: R1 = H1R2 = CH2CH3 79: R1 = H1R2 = CH2CH3
I. Composto 16, DIPEA, MeCN Composto 76
Composto 76 (m/z 117,0 (M+H)+ de diamina) foi preparado utili-
zando um procedimento similar àquele utilizado para preparar Composto 25 (descrito no Esquema 7) exceto que CBZ-L-alininol foi utilizado em lugar de CBZ-D-fenilalininol e Etapa Ill foi realizada com a adição de 1 M de HCI. Composto 77
Composto 77 (m/z 145,0 (M+H)+ de diamina) foi preparado utili-
zando um procedimento similar àquele utilizado para preparar Composto 76 exceto que (S)-(+)-2-CBZ-amino-1-butanol foi utilizado em lugar de CBZ-D- fenilalininol. Composto 78
Composto 76 (7,93 mmols) é adicionado a uma solução de Na-
OH (16,7 mmols) em H2O (5 mL) que é resfriada para 0°C e diluída com MeCN (40 mL). DIPEA é adicionado (2,1 mL, 11,9 mmols). Composto 16 (7,9 mmols) é apreendido em MeCN (40 mL) e adicionado à solução reacional gota a gota por meio de um funil de adição durante uma hora. A solução re- sultante é deixada aquecer para temperatura ambiente durante a noite. O solvente é removido em vácuo e o resíduo apreendido em 3/1 de CHCI3/IPA (50 mL). A solução resultante é lavada com Na2CO3 saturado (50 mL) e água é adicionada até a camada aquosa ser Homogênea. A camada aquosa é extraída com 3/1 de CHCI3/IPA (3 X 25 mL). Os orgânicos combinados são lavados com Na2CO3 saturado (50 mL), água (50 mL) e salmoura (50 mL) e são secos sobre Na2SO4 anidroso. O solvente é removido em vácuo e o re- síduo purificado por cromatografia de coluna em SiO2 (100% de EtOAc, em seguida 0 a 20% de MeOH/DCM) para produzir 0,63 g (31%) de 78 como um sólido não totalmente branco. (m/z 258,0 (M+H)+). Composto 79
Composto 79 (m/z 286,1 (M+H)+) foi preparado seguindo o pro- cedimento do Composto 78 exceto que o Composto 77 foi utilizado em lugar do Composto 76. Esquema 33
NH
HCI-H2N
I. Composto 79, HOBt1 EDC1 DIPEA, THF;
II. a. neatTFA; b. NaOH, THF, H2O Exemplo AN
Exemplo AN (68 mg) foi preparado seguindo o mesmo procedi-
mento utilizado para preparar o Exemplo AH, com as exceções que Com- posto 49 (68 mg, 0,19 mmol) foi utilizado em lugar do Composto 71, e Com- posto 79 (50 mg, 0,18 mmol) foi utilizado em lugar do Composto 8. m/z: 625,2 (M+H)+.
ExempIoAO
Exemplo AO (66 mg, 76%) foi preparado seguindo o mesmo procedimento utilizado para preparar o Exemplo Al, com a exceção que E- xemplo AN (43 mg, 0,13 mmol) foi utilizado em lugar de Exemplo AH. m/z: 569,2 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,85 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,08 (s, 1H); 6,81 (m, 1H); 5,29 (s, 2H); 4,87 (m, 1H); 4,63, 4,48 (cUs, J = 16 Hz, 2H); 4,31 (m, 1H); 4,11 (m, 1H); 3,76 (m, 2H); 3,44 (m, 2H); 3,02 (m, 4H); 1,60-1,20 (m, 14H); 1,00-0,70 (m, 6H). Preparação dos Exemplos AP e AQ Esquema 34
AQ
I. LIOH, HF/H20; II. Composto 79, HOBt, EDC, DIPEA, THF; III. a. neat TFA; b. NaOH, THF, H2O Composto 13d
Composto 13e (1,39 g) foi preparado seguindo o mesmo proce- dimento utilizado para preparar Composto 71, com a exceção que Composto 12e (1,53 g, 3,97 mmols) foi utilizado em lugar do Composto 70 m/z: 372,0 (M+H)+. ExempIoAP
Exemplo AP (87 mg) foi preparado seguindo o mesmo procedi- mento utilizado para preparar o Exemplo AH, com a exceção que Composto 13e (71 mg, 0,19 mmol) foi utilizado em lugar do Composto 71, e Composto 79 (50 mg, 0,18 mmol) foi utilizado em lugar do Composto 8. m/z: 639,2 (M+H)+. Composto AQ
Exemplo AQ (61 mg, 76%) foi preparado seguindo o mesmo procedimento utilizado para preparar o Exemplo Al1 com a exceção que E- xemplo AP (87 mg, 0,14 mmol) foi utilizado em lugar de Exemplo AH. m/z: 583,2 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,81 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,01 (s, 1H); 6,87 (m, 1H); 6,52 (s, 1H); 5,28 (m, 2H); 4,47 (m, 1H); 4,59, 4,43 (cUs> J = 16 Hz, 2H); 4,45 (m, 1H); 4,17 (br s, 1H); 3,75 (br s, 1H); 3,52 (br s, 1H); 3,35 (br s, 1H); 3,01 (m, 3H); 2,07 (br s, 1H); 1,60-1,10 (m, 17H); 1,00-0,70 (m, 6H).
Preparação do Exemplo AR Esquema 35
AO
I. CDI, DIPEA, CH2CI2; II. LiOH, THF/H20; III. Composto 46, DIPEA, EDC, HOBt, THF Composto 80
Composto 80 é comercialmente disponibilizado por Chem Impex International, e foi utilizado sem outra purificação. Composto 81
Composto 80 (2,0 g, 11,0 mmols) foi dissolvido em CH2CI2 (170 mL) e 1,1-carbonildiimidazol (1,78 g, 11,0 mmols) foi adicionado, seguido por IPr2NEt (7,83 mL, 43,8 mmols). A solução foi deixada agitar a 25°C durante 12 horass. Composto 9 (1,86 g, 11,0 mmols) foi dissolvido em 20 mL de CH2CI2e adicionada à mistura reacional. A solução foi agitada a 25°C durante 12 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi diluído com ace- tato de etila e lavado água e salmoura. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4, filtradas, e evaporadas. Purificação por Combiflash® (fase estacionária: sílica gel; eluente: 66-100% de gradiente de EtOAc/Hexano) forneceu Composto 81 (0,252 mg), m/z: 343,0 (M+H)+. Composto 82
Composto 82 (0,252 g, 0,74 mmol) foi dissolvido em THF (4 mL) e 1M de LiOH aquoso (1,48 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C durante 3 horas. A reação foi saciada com 1M de HCI (2 mL) e a mistura foi ajustada para pH 2. A mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4, filtradas, e evaporadas para fornecer Composto 82 (0,18 g). Este material foi utilizado na próxima Etapa sem outra purificação, m/z: 329,1 (M+H)+. Exemplo AR
Composto 82 (182 mg, 0,55 mmol) foi dissolvido em THF (7,15 mL). Composto 46 (225 mg, 0,55 mmol) foi adicionado, seguido por HOBt (112 mg, 0,83 mmol), iPr2NEt (393 pL, 2,20 mmols), e EDC (194 pL, 1,10 mmol). A mistura foi agitada a 25°C durante 12 horas. O solvente foi removi- do sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído acetato de etila e lavado se- qüencialmente com Na2COs aquoso saturado, água, e salmoura. A fase or- gânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada. Purificação por croma- tografia de coluna flash (fase estacionária: sílica gel; eluente: 5-10% de gra- diente de MeOH/CH2CI2) forneceu Exemplo AR (208 mg, 53%). m/z: 720,2 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,80 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 10H); 6,97 (s, 1H); 6,83 (m, 1H); 6,65 (br s, 1H); 5,99 (m, 1H); 5,40-5,10 (m, 4H); 4,52 (m, 3H); 4,06 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,34 (m, 1H); 2,97 (s, 3H); 2,90 - 2,60 (m, 5H); 2,50-2,40 (brs, 1H); 1,80-1,20 (m, 10H). Preparação do Exemplo AS Esquema 36
85b 5
AU
I. DIPEA, CH2CI2; II. LiOH1 THF/H20; III. Composto 8, HOBt1 EDC, DIPEA, THF Composto 85a
Composto 85a foi preparado seguindo o mesmo procedimento como Composto 4, exceto que 4-clorometiltiazol (adquirido de TCI America) foi utilizado em lugar do Composto 3, e metilamina foi utilizado em lugar de isopropilamina. Composto 83
Ao Composto 85a (0,40 g, 3,12 mmols) em CH2CI2 (9 ml_) foi a- dicionado A/,/V-diisopropiletilamina (1,04 ml_, 5,85 mmols), seguido por Com- posto 5 (280 pL, 1,95 mmol). Amistura reacional foi agitada durante 3,5 ho- ras a 25°C. Solvente foi removido sob pressão reduzida. Purificação por Combiflash® (fase estacionária: sílica gel; eluente: 90-100% de gradiente de EtOAc/Hexano) forneceu Composto 83 (0,51 g). m/z: 286,0 (M+H)+. Composto 84
Composto 83 (0,51 g, 1,77 mmol) foi dissolvido em THF (10 ml_) e 1M de LiOH aquoso (3,54 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C durante duas horas. A reação foi saciada com 1M de HCI (4,8 mL) e a mistu- ra foi ajustada para pH 2. A mistura foi extraída com acetato de etila. As ca- madas orgânicas foram secas sobre Na2SO4, filtradas, e evaporadas para fornecer Composto 84 (0,430 g). Este material foi utilizado na próxima Etapa sem outra purificação, m/z: 272,0 (M+H)+. Exemplo AS
Composto 84 (150 mg, 0,55 mmol) foi dissolvido em THF (7,15 mL). Composto 8 (225 mg, 0,55 mmol) foi adicionado, seguido por HOBt (112 mg, 0,83 mmol), iPr2NEt (393 pL, 2,20 mmols), e EDC (198 μΙ_, 1,11 mmol). A mistura foi agitada a 25°C durante 12 horas. O solvente foi removi- do sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído acetato de etila e lavado se- qüencialmente com Na2C03 aquoso saturado, água, e salmoura. A fase or- gânica foi seca sobre Na2S04, filtrada, e evaporada. Purificação por croma- tografia de coluna flash (fase estacionária: sílica gel; eluente: 7% de i- PrOH/CH2CI2) forneceu Exemplo AS (219 mg, 60%). m/z: 663,1 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,87 (s, 1H); 8,76 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 10H); 6,22 (br s, 1H); 5,73 (br s, 1H); 5,22 (m, 2H); 4,50 (m, 2H); 4,16 (br s, 1H); 4,05 (br s, 1H); 3,75 (m, 1H); 2,93 (s, 3H); 2,90 - 2,60 (m, 5H); 2,90 (m, 1H); 2,31 (m, 1H); 1,60-1,30 (m, 4H); 1,00-0,80 (m, 6H). Preparação do ExempIoAT Esquema 37
I. DIPEA, CH2CI2; II. LiOH, THF/H20; III. Composto 8, HOBt1 EDC, DIPEA, THF Composto 87
Composto 87 (386 mg) foi preparado de Composto 86 seguindo o mesmo procedimento utilizado para preparar Composto 7 de Composto 6, exceto que o Composto 68 foi utilizado em lugar do Composto 4. m/z 286,0 (M+H)+ Preparação do Exemplo AU Esquema 38
AU
I. DIPEA, CH2Cl2; II. LiOH1 THF/H20; III. Cmpd. 8, HOBt1 EDC1 DIPEA, THF Composto 85b
Composto 85b foi preparado seguindo o mesmo procedimento como Composto 4, exceto que 4-clorometiltiazol (obtido de TCI America) foi utilizado em lugar do Composto 3. Composto 88
Composto 88 (341 mg) foi preparado seguindo o mesmo proce- dimento utilizado para preparar Composto 83, com a exceção que Composto 85b (300 mg, 1,95 mmol) foi utilizado em lugar do Composto 68. m/z: 312,0 (M+H)+. Composto 89
Composto 89 (341 mg) foi preparado seguindo o mesmo proce- dimento do 84, com a exceção que Composto 88 (293 mg, 0,99 mmol) foi utilizado em lugar do Composto 83. m/z: 298,0 (M+H)+. ExempIoAU
Exemplo AU (226 mg, 64%) foi preparado seguindo o mesmo procedimento utilizado para preparar o Exemplo AS, com a exceção que Composto 89 (150 mg, 0,51 mmol) foi utilizado em lugar do Composto 84. m/z: 689,1 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,87 (s, 1H); 8,74 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 10H); 6,21 (m, 1H); 5,73 (m, 1H); 5,29 (m, 1H); 5,17 (m, 2H); 4,88 (d, J = 16 Hz, 1H); 4,47 (d, J = 16 Hz, 1H); 4,18 (m, 1H); 3,75 (br s, 1H); 2,90 - 2,60 (m, 6H); 2,51 (br s, 1H); 2,31 (m, 1H); 1,60-1,30 (m, 4H); 1,00- 0,80 (m, 10H). Preparação do Exemplo AV Esquema 39
I. DIPEA, CH2CI2; II. LíOH, THFZH2O; Ill Comp 8, HOBt, EDC1 DIPEA, THF
Composto 90
Composto 90 (190 mg) foi preparado seguindo o procedimento
utilizado para preparar o Composto 4, exceto que 4-(clorometil)-2-metiltiazol foi utilizado em lugar do Composto 3. m/z 141,1 (M-H) Composto 91
Composto 91 (400 mg) foi preparado seguindo o mesmo proce- dimento utilizado para preparar Composto 6 exceto que o Composto 90 foi utilizado em lugar do Composto 4. m/z 300,0 (M+H)+ Composto 92
Composto 92 (188 mg) foi preparado seguindo o mesmo proce- dimento como Composto 7 exceto que o Composto 91 foi utilizado em lugar do Composto 6. m/z 284,0 (M-H)" Exemplo AV
Exemplo AV (107 mg) foi preparado seguindo o procedimento u- tilizado para preparar Exemplo C, exceto que Composto 92 foi utilizado em lugar do Composto 7. 1H RMN (CDCI3) δ 8,76 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,27-7,07 (m, 10H), 6,93 (s, 1H), 6,25 (m, 2H), 5,39 (m, 1H), 5,19 (m, 2H),4,37-4,32(m, 2H),4,06 (m, 1H), 3,81 (br s, 1H), 2,83 (m, 4H), 2,65 (br s, 7H), 2,28-2,22 (m, 1H), 1,51-1,37 (m, 4H), 0,82 (m, 6 H): m/z 677,2 (M+H)+ Preparação do Exemplo AW Esquema 40
Ph
AW
I.SOCIj/MeOH; II.DIPEA,CH2CI2; III.Li0H,THF/H20; IV. Comp 8, HOBt1 EDC, IPEA1THF
Composto 93
Composto 93 é comercialmente disponibilizado porTCI, e foi uti- lizado sem outra purificação. Composto 94
A uma solução de Composto 93 (500 mg, 3,76 mmols) em me- tanol (20 mL) foi adicionado cloreto de tionila (0,5 ml_, 6,6 mmols) gota a go- ta. A mistura foi agitada a 60°C durante 20 minutos, e concentrada em vácuo para fornecer Composto 94. Composto 95
À solução agitada de Composto 94 (3,7 mmols) e diisopropileti- Iamina ( 1,4 mL, 8,3 mmols) em diclorometano (50 ml_) foi adicionado CDI (609 mg, 3,7 mmols). A mistura foi agitada durante 12 horas. Composto 9 foi adicionado, e a mistura foi agitada durante mais 12 horas. Concentração e purificação por cromatografia de coluna flash (0-100% de: EtOAc/hexano) forneceu Composto 95 (100 mg), m/z 344,3 (M+H)+ Composto 96
Composto 96 (39 mg) foi preparado seguindo o mesmo proce- dimento utilizado para preparar Composto 7 exceto que o Composto 95 foi utilizado em lugar do Composto 6. m/z 328,3 (M-H)" Exemplo AW
Exemplo AW (107 mg) foi preparado seguindo o procedimento do exemplo C, exceto que o Composto 96 foi utilizado em lugar do Compos- to 7. 1H RMN (CDCI3) δ 8,79 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,27-7,09 (m, 10H), 6,95 (s, 1H), 6,23 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,22 (s, 3H), 4,45 (m, 2 H), 4,35-4,0 (m, 3 H), 3,8 (m, 1 H), 3,6 (m, 1 H), 3,25 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,95 (s, 3 H), 2,8- 2,6 (m, 4 H), 2,0-1,4 (m, 4 H), 1,25 (m, 4 H), 1,05 (m,4H): m/z 721,3 (M+H)+ Preparação dos Exemplos AX e AY Esquema 41
Ph
AX
AY
I.DMSO, Et3N, SO3 piridina:
II. NaBH(OAc)3, AcOH1 Metilamina /MeOH
ExempIoAX
A uma solução de Exemplo I (650 mg, 1,00 mmol) em DMSO (3,5 mL) foi adicionada trietilamina (0,5 ml_). A mistura foi agitada durante 30 minutos. Piridina SO3 foi adicionada à mistura a 5°C em seguida agitada du- rante 60 minutos. A mistura foi vertida em água gelada, então agitada duran- te 30 minutos. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água, NaHCO3 saturado, e salmoura. Concentração forneceu Exemplo AX. m/z 705,2 (M+H)+
Exemplo AY
À solução agitada de Exemplo AX (70 mg, 0,099 mmol) e meti- Iamina (1,5 mL, 2M) em MeOH (1,5 mL) foi adicionado AcOH (119 mg, 1,99 mmol). A mistura foi agitada durante duas horas. NaBH(OAc)3 (94 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante duas horas. Concentração e puri- ficação por HPLC preparativa forneceu Exemplo AY (30 mg). 1H RMN (CD- Cl3) δ 8,79 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,27-7,09 (m, 10H), 6,95 (s, 1H), 6,23 (m, 1Η), 6,14 (s, 1 Η), 5,22 (s, 2 Η), 4,45 (m, 1 Η), 4,35-4,0 (m, 4 Η), 3,8 (m, 1 Η), 3,6 (m, 1 Η), 3,21 (m, 1 Η), 2,95 (s, 3 Η), 2,93 (s, 3Η), 2,8-2,6 (m, 4 Η), 2,Ο- Ι,4 (m, 4 Η), 1,25 (m, 4 Η), 1,05 (m, 4Η): m/z 720,3 (Μ+Η)+ Preparação do ExempIoAZ Esquema 42
AZ
I. HOBt1 EDC1 DIPEA1 THF
Exemplo AZ
Composto AZ (61 mg) foi preparado seguindo o procedimento do exemplo C, exceto que o Composto 87 foi utilizado em lugar do Compos- to 7 e Composto 79 foi utilizado em lugar do Composto 8. 1H RMN (CDCI3) δ 8,77 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,28-5,24 (m, 2H), 4,85 (d, 1H), 4,71-4,57 (m, 2H), 4,08 - 4,03 (m, 1H), 3,78 (br s, 1H), 3,51 (br s, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,33 (br s, 1H), 2,13-2,06 (m, 1H), 1,49-1,33 (m, 8H), 0,93-0,80 (m, 12 H): m/z 539,2 (M+H)+ Preparação dos Exemplos BA e BB Esquema 43
Ph Ph
Ph Ph Y~Ph
I. a. CDl/iPr2NEt; b. Compound 9; II.a. Na0H/THF/H20; b. HCI; III. Cmpd 8/EDC/HOBt, IPEA, THF: IV. Et3SiH1 TFA
Composto 97
Composto 97 é comercialmente disponibilizado por TCI1 e foi uti- lizado como recebido. Composto 98
À solução agitada de Composto 97 (1 g, 2,2 mmols) e diisopropi- Ietilamina ( 1,6 ml_, 8,9 mmols) em diclorometano (26 mL) foi adicionado CDI (362 mg, 2,2 mmols). A mistura foi agitada durante 12 horas. Composto 9 foi adicionado, e a mistura foi agitada durante mais 12 horas. Concentração e purificação por cromatografia de coluna flash (0-8%:de MeOH/DCM) forne- ceu Composto 98 (1,2 g). m/z 608,1 (M+H)+ Composto 99
Composto 99 (1,2 g) foi preparado seguindo o mesmo procedi- « 260
mento utilizado para preparar Composto 67, com a exceção que Composto 98 foi utilizado em lugar do Composto 66. m/z 592,2 (M-H)" Exemplo BA
Exemplo BA (111 mg) foi preparado seguindo o procedimento u- tilizado para preparar Exemplo C, exceto que o Composto 99 foi utilizado em lugar do Composto 7. m/z 986,1 (M+H)+ Exemplo BB
À solução agitada de Exemplo BA (111 mg, 0,113 mmol) e TFA ( 1,4 mL) foi adicionado Et3SiH (0,1 ml_). A mistura foi agitada durante 60 mi- nutos, em seguida concentrada e dividida com EtOAc e NaHCO3 saturado, seguido por extração com EtOAc (2X) e secagem sobre Na2SO4. Concentra- ção e purificação por cromatografia de coluna flash (0-15% de MeOH/DCM) forneceu Exemplo BB (50 mg).
1H-RMN (CDCI3) 58,75 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,22-7,12 (m, 9H), 6,99-6,96 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,71 (m, 2H), 5,51 (br s, 1 H), 5,17 (m, 2H), 4,57-4,52 (m, 1 H), 4,39-4,35 (m, 2 H), 4,07 (m, 1 H), 3,74 (br s 1 H), 3,28-3,19 (m, 1H,), 3,09-2,76 (m, 6 H), 3,65-2,58 (m, 3 H), 1,49 (m, 2 H), 1,36-1,20 (m, 8 H); m/z 743,2 (M+H)+ Preparação do Exemplo BC
Esquema 44
H2N ^ K, S
O A.
N O
78
í > N
O BC
I. HOBt, EDC, DIPEA, THF, Composto 29 Exemplo BC
Exemplo BC (95 mg) foi preparado seguindo o procedimento uti- lizado para preparar Exemplo C, exceto que o Composto 29 foi utilizado em lugar do Composto 7, e Composto 78 foi utilizado em lugar do Composto 8. 1H RMN (CDCI3) δ 8,75 (s, 1Η), 7,80 (s, 1Η), 6,93 (s, 1Η), 6,28 (d, 1Η), 6,18 (m, 1H), 5,26-5,21 (m, 3H), 4,47-4,30 (m, 2H), 4,11-4,00 (m, 1H), 3,91 (br s, 1H), 3,59 (br s, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,97-2,90 (m, 3H), 2,26-2,19 (m, 1H), 1,39-1,24 (m, 10H), 1,09-1,01 (m, 6 H), 0,94-0,86 (m, 6 H): m/z 553,1 (M+H)+ Preparação dos Exemplos BD e BE Esquema 45
BE
I. LiOH, THF/H20; tl. Cmpd. 78, HOBt, EDC, DIPEA, THF;
Hl. a. neat TFA; b. NaOH, THF, H2O
Exemplo BD
Exemplo BD (148 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar Exemplo C, exceto que o Composto 13e foi utilizado em lugar do Composto 7, e Composto 78 foi utilizado em lugar de amina 8. m/z 611,1 (M+H)+ Exemplo BE
Exemplo BD (148 mg, 0,242 mmol) foi dissolvido em TFA (3 ml_) e deixado agitar a 25°C durante 3 horas. O solvente foi removido sob pres- são reduzida e o resíduo foi diluído com THF (3 ml_) e 2N de NaOH aquoso foram adicionados até pH 10. A mistura foi deixada agitar durante 20 minutos e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada seqüencialmente com
10
15 água e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada. Purificação por cromatografia flash (0-10% de MeOH/CH2CI2) forneceu Exemplo BE (109 mg). 1H RMN (CDCI3) δ 8,75 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,97-6,94 (d, 1 H), 6,90 (s, 1H), 6,32 (br s, 1 H), 5,26-5,22 (m, 2H), 5,12 (d, 1H), 4,51-4,39 (m, 3H), 4,25-4,22 (m, 2 H), 3,87 (br s, 1H), 3,62 (brs, 1 H), 3,27-3,18 (m, 1 H), 2,94 (s, 3 H), 1,41-1,31 (m, 10 H), 1,13-1,00 (m, 9 H). m/z: 555,1 (M+H)+. Preparação do Exemplo BF Esquema 46
BF
I. LiOH, THF/HjO; II. Comp 8, HOBt1 EDC, DIPEA1 THF
Composto 100
Composto 100 foi preparado utilizando o mesmo método utiliza-
do para preparar Composto 122, exceto que o Composto 9 foi substituído com Composto 68 (veja Esquema 70). Composto 101
Composto 100 (108 mg, 0,423 mmol) foi dissolvido em THF (2 mL), em seguida 847 μΙ de 1 M de Li0H/H20 foram adicionados. Após agitar durante a noite, 843 μΙ de 1 N de HCI foram adicionados. Concentração for- neceu Composto 101. Exemplo BF
Exemplo BF (24 mg) foi preparado seguindo o procedimento uti- Iizado para preparar Exemplo C, exceto que o Composto 101 foi utilizado em lugar do Composto 7. 1H RMN (CDCI3) δ 8,77 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,27-7,10 (m, 10H), 6,55-6,52 (d, 1H), 5,84 (d, 1 H), 5,21- 5,19 (m, 3 Η), 4,77-4,53 (m, 2Η), 4,39 (br s, 1 Η), 4,11-3,99 (m, 2 Η), 3,81 (br s, 1H), 3,58 (m, 2 H), 2,86 (s, 3 H), 2,81-1,72 (m, 5H), 2,04 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 1,66-1,37 (m, 6 H): m/z 665,2 (M+H)+ Preparação do Exemplo BG Esquema 47
BG
I. Etiltrifluoroacetato, Mel, Cs2CO3, THF Exemplo BG
Exemplo R (102 mg, 0,137 mmol) foi dissolvido em THF (2 mL), em seguida 2 mL de etiltrifluoroacetato foram adicionados. Então 1,3 eq de Mel e excesso de CS2CO3 foram adicionados. Após agitar durante 1 dia, a mistura foi dividida com EtOAc e Na2CO3 saturado, extraída com EtOAc (2X), e seca sobre Na2SO4. Purificação por cromatografia flash (0 - 20% de MeOH/CH2CI2) forneceu Exemplo BG (6,5 mg). 1H RMN (CD3OD) δ 9,94 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,30-7,10 (m, 10H), 5,29, 5,17 (d 2H), 4,72 (s, 3H), 4,29 (m, 1H), 4,15 (br s, 1H), 3,83 (br s, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,93 (m, 2H), 2,82-2,70 (m, 4H), 2,68-2,58 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,70-1,40 (m, 10H). m/z: 720,2 (M+H)+. Preparação do Exemplo BH Esquema 48
87
10
I Amina, 59, HOBt1 EDC1 DIPEA, THF
Exemplo BH
Exemplo BH (78 mg) foi preparado seguindo o procedimento uti- lizado para preparar Exemplo C, exceto que o Composto 87 foi utilizado em lugar do Composto 7, e Composto 46 foi utilizado em lugar do Composto 8. 1H RMN (CDCI3) δ 8,73 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,18- 7,09 (m, 10H), 6,26 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 5,22-5,18 (m, 4H), 4,71-4,65 (d, 1H), 4,46-4,40 (d, 1H), 4,11-4,04 (m, 2H), 3,81 (br s, 1H), 3,14 (br s, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,76-2,52 (m, 4H), 1,88 (m, 1H), 1,51-1,37 (m, 2H), 0,73-0,69 (m, 6 H) m/z 663,2 (M+H)+ 10
Preparação dos Exemplos Bl e BJ Esquema 49
15
I Comp 46/EDC/HOBt, IPEA1THF: II. Et3SiH, TFA
Exemplo Bl
Exemplo Bl (1,78 g) foi preparado seguindo o procedimento uti- lizado para preparar Exemplo C, exceto que o Composto 99 foi utilizado em lugar do Composto 7, e Composto 46 foi utilizado em lugar do Composto 8. m/z 986,1 (M+H)+ Exemplo BJ
Exemplo BJ (728 mg) foi preparado seguindo o procedimento u- tilizado para preparar Exemplo BB, exceto que Exemplo Bl foi utilizado em Iugarde Exemplo BA. 1H-RMN (CDCI3) D8,75 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,22-7,12 (m, 9H), 6,99-6,96 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,71 (m, 2H), 5,51 (br s, 1 H), 5,17 (m, 2H), 4,57-4,52 (m, 1 H), 4,39-4,35 (m, 2 H), 4,07 (m, 1 H), 3,74 (br s 1 H), 3,28-3,19 (m, 1H,), 3,09-2,76 (m, 6 H), 3,65-2,58 (m, 3 H), 1,49 (m, 2 H), 1,36-1,20 (m, 8 H); m/z 743,2 (M+H)+ Preparação do Compostos 104-115
Esquema 50
102 103 104
I. a. CDI1 DIPEA, MeCN; b. Comp 9, MeCN. II. 1M LiOH1 THF.
Composto 102
Composto 102 é comercialmente disponibilizado por Aldrich Chemical Co., e foi utilizado sem outra purificação. Composto 103
Composto 102 (5,5 mmols) foi suspenso em MeCN (55 mL) e DIPEA (8,25 mmols) foi adicionado. Carbonil diimidazol (5,5 mmols) foi diluído em MeCN (20 mL) e a solução adicionada lentamente à mistura rea- cional durante 45 minutos. A mistura resultante foi deixada envelhecer duran- te a noite. Composto 9 (5,5 mmols) foi diluído em MeCN (10 mL) e tratado com DIPEA (8,25 mmols) antes de ser adicionado à mistura reacional, que foi em seguida deixada envelhecer durante a noite. Os voláteis foram remo- vidos em vácuo e o resíduo apreendido em EtOAc (50 mL) e lavado com 1M de HCI (50 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com EtOAc (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Na2CO3 até o pH das lavagens ficar ~ pH 8. Uma lavagem de salmoura (30 mL) foi seguida por secagem sobre MgSO4 anidroso. Seguindo concen- tração em vácuo, o resíduo foi purificado em SiO2 (0-65% de EtOAc/hex) para fornecer 0,340 g (20%) de Composto 103 como um sólido branco amor- fo (m/z 314,0 (M+H)+). Composto 104
Composto 103 (1,1 mmol) foi diluído em THF (5 mL) e tratado com 1M de LiOH preparado recentemente (2,2 mmols). A reação bifásica foi agitada vigorosamente durante duas horas antes de ser saciada com 1M de HCI (3 mmols). A reação foi extraída com EtOAc (5X15 mL) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), secos sobre Na2SO4 ani- droso e concentrados para fornecer 0,282 g (86%) de Composto 104 como um pó branco amorfo que foi utilizado com outra purificação 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 7,06 (s, 1H); 4,37 (s, 1H); 3,28 (p, J = 6,9 Hz, 1H); 3,00 (s, 3H); 1,62 (s, 6H); 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Esquema 51
107 108
I. HCl, MeOH; II. a. CDI, DIPEA, MeCN; b. Cmpd. 9, MeCN. III.
1M LiOH, THF.
Composto 105
Composto 105 é comercialmente disponibilizado por Aldrich Chemical Co., e foi utilizado sem outra purificação. Composto 106
Composto racêmico 105 (12,2 mmols) foi diluído em MeOH
(100 ml_). Solução de HCI/dioxano (4M, 25 mmols) foi adicionada e a solu- ção foi refluxada durante a noite. Voláteis foram removidos em vácuo para produzir 2,60 g (97%) de Composto 106 como uma mistura racêmica. O só- lido branco espumoso foi utilizado sem outra purificação (m/z 147,0 (M+H)+).
Composto 107
Composto 106 (5 mmols) foi diluído em MeCN (65 ml_) e tratado com DIPEA (25 mmols). A solução resultante foi adicionada lentamente por meio de um funil de adição a uma solução de CDI (5 mmols) em MeCN (30 mL) e deixada envelhecer durante a noite. Composto 9 (5 mmols) e DIPEA
(3 mmols) foram adicionados à solução reacional que foi deixada envelhecer durante a noite. Os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi ab- sorvido em EtOAc e Na2CO3 saturado (30 mL cada). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 X 25 mL) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL) e secos sobre MgSC>4 anidroso. Seguindo concentra- ção em vácuo, purificação por cromatografia de coluna em SiO2 (0-10% de MeOH/DCM) forneceu 0,36 g (21%) de composto racêmico 107 como um óleo amarelo (m/z 343,1 (M+H)+). Composto 108
Composto 107 (1,05 mmol) foi absorvido em THF (5 mL) e trata- do com 1M de solução de LiOH preparada recentemente (2,1 mmols). A so- lução foi agitada vigorosamente durante duas horas e saciada com 1M de HCI (2,1 mmols). Os voláteis foram removidos em vácuo, e o óleo resultante foi azeotropado com Tolueno até a produção quantitativa de composto racê- mico 107 ser produzida como um sólido branco amorfo que foi utilizado sem outra purificação ( m/z 329,1 (M+H)+). Esquema 52
αΗ3Ν"Ύ o
I. P-O2NC6H4O(CO)CI, NMM1 DCM1 0 0C to rt; II. Cmpd. 9, Et3N1 DMAP, THF1 70 °C; III. 1M LiOH1 THF
Composto 109
Composto 109 é comercialmente disponibilizado por Bachem, e foi utilizado como recebido. Composto 110
Composto 109 (4,1 mmols) foi diluído em DCM (5 mL) e tratado com N-metilmorfolina (8,2 mmols). Esta solução foi adicionada lentamente à uma solução de DCM (5 mL) de cloroformiato de 4-nitrofenila (4,1 mmols) a 0°C. A reação foi em seguida deixada aquecer para temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi ab- sorvido em EtOAc e Na2COs saturado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3X10 ml_) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL) antes sendo secos sobre Na2SO4 anidroso. Seguindo concentração em vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em SiO2 (O - 25% de EtOAc/Hex) para produzir 0,75 g (51%) de Composto 110 como um sólido branco amorfo (m/z 354,8 (M+H)+). Composto 111
Composto 110 (1,1 mmol) foi diluído em THF (3,5 mL). Compos- to 9 (1,4 mmol) foi diluído em THF (3 mL), tratado com Et3N (2,8 mmols) e transferido para a solução reacional. DMAP (0,11 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida para 70°C durante duas horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, EtOAc (10 mL) e Na2COa saturado foram adiciona- dos. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3X10 mL) e os orgânicos com- binados foram lavados com Na2CO3 saturado, H2O, e salmoura (15 mL ca- da). Após secagem sobre MgSO4 anidroso, voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em SiO2 (0-50% de EA/hex) para produzir 0,346 g (82%) de Composto 111 (m/z 386,0 (M+H)+). Composto 112
Composto 111 (0,88 mmol) foi absorvido em THF (4 mL) e trata- do com 1M de LiOH preparado recentemente (1,8 mmol). A mistura reacional foi agitada vigorosamente durante 1,5 horas e saciada com 1M de HCI (2,5 mmols). A mistura reacional foi extraída com EtOAc (3X10 mL),e os orgâni- cos combinados foram lavados com salmoura (30 mL) e secos sobre Na2SO4 anidroso. Concentração em vácuo produziu 0,300 g (92%) de Com- posto 112 como uma película incolor que foi utilizada sem outra purificação (m/z 372,0 (M+H)+). Esquema 53
113 114 115
I. TMSCHN2, THF/MeOH; II. piperidine, DMF Legenda da Figura:
Piperidina Composto 113
Composto 113 é comercialmente disponibilizado por Chem-
Impex, e foi utilizado sem outra purificação. Composto 114
Composto 113 (3,2 mmols) foi diluído em THF (15 ml_). TMS- CHN2 (3,2 mmols) foi adicionado lentamente, seguido por MeOH (5 ml_). A solução rapidamente tornou-se incolor, e evolução pesada de gás foi obser- vada. Após envelhecimento durante a noite, os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna em SiO2 (0-50% de EtOAc/hex) para produzir 0,805 g (52%) de Composto 114 (m/z 505,2 (M+Na)+). Composto 115
Composto 114 (1,7 mmol) foi diluído em DMF (4 mL) e piperidina (1 mL) foi adicionada. Após 30 min, os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em SiO2 (0-5% de Me- OH/DCM) para fornecer 0,414 (94%) de Composto 115 como um sólido branco amorfo (m/z 261,0 (M+H)+). Preparação do Exemplo BK Esquema 54
I. Cmpd. 29/EDC/HOBt/DIPEA/THF.
Composto BK
Composto 79 (0,70 mmol) e Composto 29 (0,91 mmol) foram combinados em THF (7 mL). HOBt (0,91 mmol), DIPEA (1,05 mmol) e EDC (0,91 mmol) foram adicionados consecutivamente em temperatura ambiente e a reação foi deixada envelhecer durante a noite. Os voláteis foram removi- dos em vácuo e o resíduo apreendido em 3/1 de CHCI3/IPA e Na2CO3 satu- rado (15 mL cada). A camada aquosa foi extraída com 3/1 de CHCI3/IPA (3 X 10 mL) e os orgânicos combinados foram lavadas com Na2COs saturado, água, e salmoura (15 mL cada). Seguindo secagem sobre MgSO4 anidroso, os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna em SiO2 (0-10% de MeOH/DCM) para produzir 8,5 mg (2%) de Composto BK m/z 581,2 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 8,91 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 6,52-6,0 (br m, 2H); 5,26 (s, 2H); 5,18 (br d, J= 8,1 Hz, 1H); 4,55 (s, 2H); 4,06 (br s, 1H); 3,79 (br s, 1H); 3,48 (m, 2H); 3,09 (s, 3H, rotâmero menor); 3,01 (s, 3H, rotâmero maior); 2,34 (m, 1H); 1,60-1,30 (m, 8H); 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 6H); 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 6H); 0,86 (m, 6H). Preparação do Exemplo BL Esquema 55
I. Cmpd. 8/EDC/HOBt/DIPEA/THF.
Exemplo BL
Exemplo BL foi preparado de um modo similar ao Exemplo BK utilizando Composto 104 (0,26 mmol) e Composto 8 (0,29 mmol) para pro- duzir 0,087 g (64%) de Exemplo BL como um sólido branco amorfo m/z 691,3 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 8,82 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,30- 7,10 (m, 11H); 7,06 (s, 1H); 6,54 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 5,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 5,22 (s, 1H); 5,07 (m, 1H); 4,45 (AB d,J= 16,5 Hz, 1H); 4,37 (AB d, J = 15,6 Hz, 1H); 4,07 (m, 1 H); 3,68 (m, 1H); 3,40 (m, 1H); 3,06 (s, 3H, rotâmero me- nor); 2,89 (s, 3H, rotâmero maior); 2,90 - 2,54 (m, 4H); 1,60-1,25 (m, 16H). Preparação do Exemplo BMa e BMb Esquema 56
BMa and BMb I. Cmpd. 8/EDC/HOBt/DIPEA/THF.
Exemplos BMa e BMb
Exemplos BMa e BMb foram preparados de um modo similar ao Composto BK utilizando composto racêmico 108 (0,36 mmol) e Compos- to 8 (0,28 mmol). Os produtos enantiomêricos foram separados por HPLC preparatória (Quiralcel OD-H (250 X 4,6 mm, 70:30 Heptano/IPA, 30 min) para produzir 0,008 g (4%) de enantiômero BMa (HPLC Rt= 11,71 min) m/z 720,3 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 8,73 (s, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,41 (br s, 1H); 7,30-7,00 (m, 11H); 6,94 (s, 1H); 5,40 (br s, 1H); 5,18 (br s, 2H); 4,56 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4,48 (ABd,J = 16 Hz, 1H); 4,39 (br s, 1H); 4,05 (br s, 1H); 3,73 (br s, 1H); 3,25 (s, 3H, rotâmero menor); 3,23 (m, 1H); 2,98 (s, 3H, rotâmero maior); 2,82-2,30 (m, 10H); 1,60-1,20 (m, 6H); 1,32 (d, J = 7 Hz, 6H) e 0,010 g (5%) de enantiômero BMb (HPLC Rt= 15,41 min). (m/z 720,3 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 8,78 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,38 (br d, J = 8 Hz, 1H); 7,30-7,7,05 (m, 11H); 7,02 (s, 1H); 5,52 (d, J = 9 Hz, 1H); 5,25 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 5,21 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 4,85-4,62 (m, 2H); 4,44 (d,J = 16 Hz, 1H); 3,99 (br s, 1H); 3,78 (br s, 1H); 3,37 (br s, 3H, rotâmero menor); 3,26 (m, 1H); 3,07 (s, 3H, rotâmero maior); 2,77 (s, 6H); 2,86-2,60 (m, 4H); 1,6-1,3 (m, 6H); 1,35 (d, J = 7 Hz, 6H). Preparação dos Exemplos BN e BQ Esquema 57
BN (R = f-Bu) BO(R = H)
I. Cmpd. 8/EDC/HOBt/DIPEA/THF; II. TFA11M NaOH.
Exemplo BP
Exemplo BN foi preparado de um modo similar ao Exemplo BK utilizando Composto 112 (0,78 mmol) e Composto 8 (0,60 mmol) para pro- duzir 0,227 g (50%) de Composto BN como uma película incolor. (m/z 763,3 (M+H)+). Exemplo BO
Exemplo BO foi preparado de um modo similar ao Exemplo AM utilizando Exemplo BN (0,29 mmol) para produzir 0,149 g (72%) de Exemplo BO como um sólido branco amorfo. (m/z 707,3 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 8,82 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,26-7,03 (m, 11H); 6,99 (s, 1H); 6,69 (d,J = 9,6, 1H); 6,42 (br s, 1H); 5,47 (br d,J = 8,7 Hz, 1H); 5,27 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 5,22 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 4,55 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4,43 (AB d, J = 16 Hz1 1H); 4,18 (m, 1H); 4,00 (m, 2H); 3,72 (br s, 1H);2,25(m, 1H);2,99(s, 3H); 2,84-2,60 (m, 3H); 2,54-2,42 (m, 1H); 1,64-1,12 (m, 4H); 1,37 (d, J = 7 Hz, 6H); 1,11 (d, J = 6 Hz1 3H). Preparação dos Exemplos BP-BR Esquema 58
NHBoc
—\ I-BP(R1 = BoclR2=H)
BQ (R1 = R2 = H) NlL^BR(R1 = R2 = CH3)
I. Cmpd. 78/EDC/HOBt/DIPEA/THF; II. 4M HCI/dioxane; III. HCHO, NaHB(OAc)3, MeOH
Exemplo BP
Exemplo BP foi preparado de um modo similar ao Exemplo BK utilizando Composto 52 (0,22 mmol) e Composto 78 (0,20 mmol) para pro- duzir 0,091 g (71%) de Exemplo BP como uma película incolor (m/z 654,2 (M+H)+). Exemplo BQ
Exemplo BQ (0,14 mmol) foi tratado com 4M de HCI em dioxano (2 mL) para produzir um precipitado branco dentro de 5 minutos. Os solven- tes foram removidos, e o sólido foi absorvido em MeOH. Concentração em vácuo forneceu 0,083 g (99%) do sal de HCI de Exemplo BQ como uma pe- lícula incolor (m/z 554,1 (M+H)+; 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): 10,03 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 7,81 (s, 1H); 5,48 (s, 2H, rotâmero menor); 5,35 (s, 2H, rotâme- ro maior); 4,74 (s, 2H); 4,34 (br s, 1H); 3,90 (br s, 1H); 3,78-3,54 (m, 2H); 3,20 - 2,98 (m, 5H); 2,20 (br s, 1H); 2,07 (br s, 1H); 1,60-1,4 (m, 10H); 1,12 (m, 6H). Exemplo BR
Exemplo BQ (0,11 mmol) foi absorvido em MeOH (1,5 mL). Formaldeído (37% em H2O1 13,4 mmols) foi adicionado e envelhecido 10 minutos. NaHB(OAc)3 (0,324 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi deixada envelhecer em temperatura ambiente durante a noite. Mais formal- deído (13,4 mmols) e NaHB(OAc)3 (0,324 mmol) foram adicionados e deixa- dos envelhecer mais 6 horas em temperatura ambiente. Os solventes foram removidos em vácuo e o produto foi isolado por HPLC preparatória para pro- duzir 0,058 g (77%) do sal de TFA de Exemplo BR como um sólido amorfo. m/z 582,3 (M+H)+; 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): 9,07 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 5,47 (s, 2H, rotâmero menor); 5,28 (s, 2H, rotâmero maior); 4,59 (AB d, J = 16 Hz1 1H); 4,53 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4,31 (dd, J = 9,2, 5 Hz, 1H); 3,88 (m, 1H); 3,59 (m, 1H); 3,32 (m, 1H); 3,20 (m, 2H); 2,98 (s, 3H); 2,89 (br s, 6H); 2,23 (m, 1H); 2,00 (m, 1H); 1,44 (m, 4H); 1,37 (d, J = 7 Hz, 6H); 1,10 (m, 6H). Preparação dos Exemplos BS e BT Esquema 59
* A H
BS (R = f-Bu) —► BT(R=H) I. Cmpd. 8/EDC/HOBt/DIPEA/THF; II. TFA1 1M NaOH.
Composto 116
Composto 116 foi preparado de um modo similar ao Composto 75 utilizando Composto 4 (0,76 mmol) e Composto 47 (0,64 mmol) para pro- duzir 0,218 g (90%) de Composto 116 como um sólido branco espumoso (m/z 384,1 (M+H)+). Exemplo BS
Exemplo BS foi preparado de um modo similar ao Exemplo BK
utilizando Composto 116 (0,28 mmol) e Composto 8 (0,25 mmol) para pro- duzir 0,139 g (72%) de Exemplo BS como uma película incolor (m/z 775,3 (M+H)+). Exemplo BT
utilizando Exemplo BU (0,18 mmol) para produzir 0,080 g (62%) de Exemplo BT como um sólido branco amorfo. m/z 719,3 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 8,79 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,27-7,0 (m, 10H); 6,98-6,82 (m, 1H); 6,85 (s, 1H); 6,44 (br s, 1H); 5,30 (s, 2H, rotâmero menor); 5,22 (s, 2H, rotâmero maior); 5,04 (br s, 1H); 4,62 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4,54 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4,27 (br s, 1H); 4,11 (br s, 1H); 3,97 (br d, J = 10 Hz, 1H); 3,82, br s, 1H); 3,57 (br s, 1H); 3,40-3,10 (m, 2H); 2,80 - 2,60 (m, 4H); 2,55 (m, 1H); 1,54 (m, 2H); 1,46-1,30 (m, 2H); 1,35 (d, J = 7 Hz, 6H); 0,94-0,72 (m, 4H). Preparação dos Exemplos BU e BV Esquema 60
Exemplo BT foi preparado de um modo similar ao Exemplo AM
BU (R = f-Bu) BV(R = H)
I. Cmpd. 8/EDC/HOBt/DIPEA/THF; II. TFA, 1M NaOH. Composto 117
Composto 117 foi preparado de um modo similar ao Composto 13d exceto que o Composto 4 (1,5 mmol) e o L-enantiômero de Composto 10d (1,15 mmol) foram utilizados para finalmente produzir 0,328 g (88%) de Composto 190 como um sólido branco espumoso (m/z 398,1 (M+H)+). Exemplo BU
Exemplo BU foi preparado de um modo similar ao Exemplo AL utilizando Composto 117 (0,33 mmol) e Composto 8 (0,30 mmol) para pro- duzir 0,196 g (84%) de Exemplo BU como um sólido branco amorfo (m/z 789,3 (M+H)+). Exemplo BV
Exemplo BV foi preparado de um modo similar ao Exemplo AM utilizando Exemplo BU (0,29 mmol) para produzir 0,140 g (77%) de Exemplo BV como um sólido branco amorfo. m/z 733,3 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 8,80 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,27-7,10 (m, 10H); 6,70-6,10 (m, 1H); 6,86 (s, 1H); 6,20 (br d, J = 7 Hz, 1H); 5,24 (s, 2H); 4,81 (br d, J = 7 Hz, 1H); 4,82 (s, 2H); 4,34 (br d, J = 7 Hz, 1H); 4,16 (br s, 1H); 4,07 (br d, J = 6 Hz1 1H); 3,86 (br s, 1H); 3,38 (br s, 1H); 2,69 (m, 6H); 1,62-1,50 (m, 2H); 1,50-1,34 (m, 2H); 1,38 (m, 6H); 1,13 (d, J= 6 Hz, 3H); 0,98-0,76 (m, 4H). Preparação dos Exemplos BW e BX Esquema 61
I Cmpd. 75/EDC/HOBt/DIPEA/THF; II. TFA11M Na OH.
Exemplo BW
Exemplo BW foi preparado de um modo similar ao Exemplo BK utilizando Composto 75 (0,27 mmol) e Composto 46 (0,24 mmol) para forne- cer 0,154 g (86%) de Exemplo BW como um sólido branco amorfo (m/z 733,3 (M+H)+). Exemplo BX
Exemplo BX foi preparado de um modo similar ao Exemplo AM utilizando Exemplo BW (0,21 mmol) para fornecer 0,091 g (98%) do sal de TFA de Exemplo BX como um sólido branco amorfo. m/z 677,5 (M+H)+; 1H- RMN (CDCI3, 300 MHz): 8,83 (s, 1H); 8,77 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,77 (s, 1H); 7,27-7,00 (m, 10H); 6,62 (d, J = 9 Hz, 1H); 6,44 (d, J = 6 Hz1 1H); 5,35 (d,J = Hz, 1H); 5,24 (s, 2H); 4,69 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4,62 (AB d, J = 16 Hz1 1H); 4,14 (br m, 2H); 3,96-3,78 (m, 2H); 3,51 (dd, J = 11, 4,5 Hz, 1H); 3,38 (br s, 1H); 2,82-2,58 (m, 4H); 2,41 (m, 1H); 1,70-1,24 (m, 4H); 1,20-0,88 (m, 2H); 0,88-0,54 (m, 2H). Preparação dos Exemplos BY e BZ Esquema 62
NHBoc
..ι— BYiR1 =Boc1 R2 = H) "l^ BZ (R1 = R2=H)
I. Cmpd. 8/EDC/HOBt/DIPEA/THF; II. 4M HCI/dioxane.
Composto 118
Composto 118 foi preparado de um modo similar ao Composto 104 exceto que o Composto 115 (0,40 mmol) foi utilizado em lugar do Com- posto 102, que foi reagido com Composto 9 (0,48 mmol) para finalmente produzir 0,075 g (89%) de Composto 118 como um sólido branco espu- moso (m/z 443,4 (M+H)+). Exemplo BY
Exemplo BY foi preparado de um modo similar ao Exemplo BM utilizando Composto 118 (0,17 mmol) e Composto 8 (0,15 mmol) para pro- duzir 0,079 g (62%) de Exemplo BY como um sólido branco amorfo (m/z 834,3 (M+H)+). Exemplo BZ
Exemplo BZ foi preparado de um modo similar ao Exemplo BQ utilizando Exemplo BY (0,095 mmol) para fornecer 0,082 g (99%) do sal de HCI de Exemplo BZ como um sólido branco amorfo m/z 734,2 (M+H)+; 1H- RMN (DMSO-Qf6, 300 MHz): 8,08 (s, 1H); 7,86 (br m, 3H); 7,58 (d, J = 9 Hz1 1H); 7,25-7,00 (m, 11H); 6,32 (br s, 1H); 5,16 (s, 2H); 4,99 (br m, 4H); 4,48 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4,43 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4,02 (m, 1H); 3,89 (m, 1H); 3,63 (m, 1H); 3,22 (hep, J = 7 Hz, 1H); 2,87 (s, 3H); 2,76-2,56 (m, 4H); 1,58- 1,15 (m, 10H); 1,29 (d, J = 7 Hz, 6H). Preparação do Exemplo CA Esquema 63
CA
1.4-morpholinecarbonyl chloride, DIPEA, DCM.
Legenda da Figura:
Cloreto de 4-morfolinacarbonila Exemplo CA
Exemplo R (0,11 mmol) foi diluído em DCM (1 mL) e tratado com cloreto de 4-morfolinacarbonila (0,13 mmol) e DIPEA (0,16 mmol). Após duas horas, voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna em SiO2 (0 - 20% de MeOH/DCM) para fornecer 0,068 g (76%) de Exemplo CA como um sólido branco amorfo m/z 819,1 (M+H)+;
1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 8,82 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,27-7,07 (m, 12H); 6,94 (s, 1H); 6,26 (br s, 1H); 5,73 (d, J = 8 Hz, 1H); 5,28 (AB d, J = 13 Hz,
R 1H); 5,22 (AB d, J= 13 Hz, 1H); 4,50 (AB d, J= 16 Hz1 1H); 4,44 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4,17 (m, 1H); 3,98 (br s, 1H) 3,76 (br s, 1H); 3,68 (br s, 1H); 3,60 (m, 4H); 3,40 (m, 2H), 3,32 (m, 4H); 2,97 (s, 3H); 2,87 (dd, J= 13, 5 Hz1 2H); 2,73, (m, 2H); 2,57 (m, 2H); 1,79 (m, 2H); 1,60-1,20 (m, 6H); 1,37 (d, J = 7 Hz16H).
Preparação do Composto CB Esquema 64
CB
I. morpholine, EDC1 HOBt1 THF.
Exemplo CB
Exemplo AF (0,15 mmol) foi diluído em THF (1 mL) e tratado com morfolina (0,61 mmol), HOBt (0,18 mmol) e finalmente EDC (0,18 mmol). A mistura reacional foi deixada envelhecer durante a noite. A mistura reacional foi em seguida diluída em EtOAc e Na2CO3 saturado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 anidroso e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por meio de HPLC preparatória para fornecer 0,024 g (20%) de Exemplo CB como um sólido branco amorfo. m/z 790,4 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 8,81 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,27-7,10 (m, 10H); 6,96 (s, 1H); 6,78 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,67 (s, 1H); 5,36 (d, J = 9 Hz, 1H); 5,27 (AB d, J = 13 Hz1 1H); 5,20 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 4,59 (s, 1H); 4,51 (s, 2H); 4,02 (m, 1H); 3,80-3,30 (m, 10H); 2,98 (s, 3H); 2,90 - 2,45 (m, 6H); 1,52 (m, 2H); 1,39 (d, J = 7 Hz, 6H); 1,32 (m, 2H). Preparação do Composto CC Esquema 65
cc
I. N-methylpiperazine, EDC, HOBt, DIPEAiTHF.
Legenda da Figura:
Metilpiperazina Exemplo CC
Exemplo CC foi preparado de um modo similar ao Exemplo CB exceto que N-metilpiperazina (0,16 mmol) foi reagida com Composto AF (0,10 mmol) em lugar de morfolina e DIPEA (0,19 mmol) foi adicionado para produzir 0,009 g (11%) de Exemplo CC como um sólido branco amorfo m/z 803,4 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 8,80 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,27- 7,10 (m, 11H); 6,91 (s, 1H); 6,78 (m, 2H); 5,27 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 5,21 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 4,59 (m, 1H); 4,49 (AB d, J = 16 Hz, 4,44 (AB d,J = 16 Hz, 1H); 4,01 (m, 1H); 3,90-3,40 (m, 4H); 3,27 (hep, J = 7 Hz, 1H); 3,10 - 2,90 (m, 1H); 2,97 (s, 3H); 2,90 - 2,30 (m, 11H); 1,60-1,25 (m, 6H); 1,37 (d, J = 7 Hz, 6H). Preparação do Exemplo CD
Esquema 66
Exemplo CD
A uma solução de Exemplo R (30,5 mg, 0,043 mmol) em meta- nol (1,5 ml_) foi adicionado formaldeído (1 mL, 37% em H2O). Após agitar durante 10 minutos, NaBH(OAc)3 (49 mg, 0,23 mmol) foi adicionado e a mis- tura resultante foi agitada durante 10 horas. A reação foi monitorada com LC/MS. Quando LC/MS indicou a ausência de material de partida Exemplo R, a mistura reacional foi evaporada até a secura, e filtrada através de um tampão de algodão. O produto cru foi em seguida purificado através de CombiFIash (10% de MeOH/CH2CI2) para fornecer 29,7 mg de Exemplo CD 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz): 8,78 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,12-7,22 (m, 10H); 6,85 (s, 1H); 5,83 (d, 1H, J = 8,5 Hz ), 5,23 (dAB, 2H, J = 13,1 Hz); 4,49 (dAB, 2H, J = 16,5 Hz); 4,29 (m, 1H); 4,15 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,30 (m, 1H); 2,93 (s, 3H); 2,87 (dd, 1H, J1= 5,5 Hz, J2 = 13,5 Hz); 2,72 (m, 2H); 2,66 (dd, J1 = 7,3 Hz, J2 = 13,3 Hz), 2,47 (br s, 1H), 2,36 (br s, 1H), 2,23 (s, 6H), 1,91 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,40 (d, 6H, J = 6,8 Hz). m/z 734 (M+H)+; 756 (M+Na)+; Preparação do Exemplo CE
Esquema 67
I.EDC, HOBt1 iPr2NEt, THF II. a. HCI;/dioxane; b. CDI, iPr2NEt, Compound 9, CH2CI2
Composto 119
Composto 119 é comercialmente disponibilizado por Aldrich, e foi utilizado como recebido. Composto 120
Uma mistura de Composto 119 (200 mg, 0,91 mmol), Composto 8 (373,7 mg, 0,91 mmol), EDC (212 mg, 1,37 mmol), HOBt (160,3 mg, 1,19 mmol) e iPr2NEt (794,7 μΙ_, 4,56 mmols) em THF foi agitada durante 10 ho- ras em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida evaporada para um pequeno volume e purificada por CombiFlash (eluída com 1 a 10 % de Me- OH/CH2CI2). As frações contendo os compostos alvo foram coletadas e re- purificadas por Comb\Flash (40-100% de EtOAc/hexanos) para fornecer 449 mg de Composto 120 como óleo. ( m/z 611,0 (M+H)+). Exemplo CE
Composto 120 (449 mg, 0,74 mmol) foi tratado com HCI/dioxano (3 mL). A mistura resultante foi evaporada até a secura e Iiofilizada para for- necer 373,6 mg de um sólido branco.
A uma solução do composto branco acima (52,5 mg, 0,096 mmol) em CH2CI2 (10 mL) foram adicionados Composto 9 (19,8 mg, 0,096 mmol), CDI (15,6 mg, 0,096 mmol) seguidos por iPr2NEt (33,4 μΙ_, 0,192 mmol). A mistura foi agitada durante 20 horas antes dela ser evaporada até a secura. À mistura foi adicionada CH2CI2, em seguida filtrada através de um tampão de algodão. O filtrado foi evaporado até a secura e purificado com CombiF/as/7. As frações com Exemplo CE foram coletadas e re-purificadas na TLC para fornecer 15,1 mg de Exemplo CE. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 8,79 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,09-7,27 (m, 10H), 6,94 (s, 1H); 6,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 5,23 (s, 2H); 5,17 (br s, 1H); 4,43 (dAB, 2H, J = 16,5 Hz); 4,29 (m, 1H); 4,13 (m, 1H), 3,76 (m, 2H); 3,48 (m, 1H); 3,29 (s, 3H); 3,25 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,65-2,82 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,39 (d, 5H, J = 6,9 Hz). m/z 707 (M+H)+; 729 (M+Na)+. Preparação do Exemplo CF Esquema 68
Exemplo CF
Exemplo CF foi preparado utilizando o mesmo método como Exemplo CE, exceto que o Composto 9 foi substituído com Composto 68. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 8,79 (s, 1H); 8,74 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,73 (s, 1H); 7,12-7,27 (m, 10H); 6,15 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,39 (d, 1H, J = 6,8 Hz); 5,21 (s, 2H), 5,06 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 4,64 (dAB, 2H, J = 15,5 Hz); 4,28 (m, 1H); 4,134 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,70 (m, 1H); 3,34 (m, 1H); 3,28 (s, 3H); 2,87 (s, 3H); 2,72 (m, 4H); 1,57 (m, 2H); 1,50 (m, 2H). (m/z 665,2 (M+H)+; 687,3 (M+Na)+. Preparação do Composto CG Esquema 69
OH
I. a. CDI, DIPEA, MeCN; b. compound 9, MeCN. II. 1M LiOH, THF. III. EDCI, HOBt, iPr2NEt, compound 8
Composto 121
Composto 121 é comercialmente disponibilizado por Aldrich, e foi utilizado como recebido. Composto 122
A uma suspensão de Composto 121 (2,05 g, 11,3 mmols) em CH2CI2 (40 mL) foi adicionado IPr2NEt (5,87 ml_, 33,9 mmols) seguido por CDI (1,86 g, 11,3 mmols). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas, em seguida Composto 9 (2,33g, 11,3 mmols) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada durante mais 10 horas antes dela ser evaporada até a secura. A mistura foi re-dissolvida em CH2CI2 e o sólido foi removido por filtração. O filtrado foi evaporado até a secura e purificado por CombiFlash (eluída com 20-80% de EtOAc/hexanos) para fornecer 3,2 g de Composto 207 como um óleo amarelo pálido, m/z 298,0 (M+H)+. Composto 123
A uma solução de Composto 122 (3,2g, 10,8 mmols) em THF (100 mL) foi adicionado 1M de LiOH preparado recentemente (10,8 mmols). A reação bifásica foi agitada vigorosamente em temperatura ambiente duran- te 16 horas antes de ser saciada com 1M de HCI. O pH da mistura foi ajus- tado para 2,5-3, e em seguida evaporado para um pequeno volume. A mistu- ra foi dividida entre CH2CI2 e salmoura (50 mL), a camada aquosa foi sepa- rada e extraída com CH2CI2 duas vezes. As camadas de CH2CI2 combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidroso e concentradas para fornecer 3,37 g de Composto 123 como um óleo amarelo pálido que é utilizado com outra puri- ficação. m/z 316,0 (M+H)\ 338 (M+Na)+; Exemplo CG
exemplo C em lugar do qual o Composto 123 foi utilizado em lugar do Com- posto 7. 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz): 8,80 (s, 1H); 7,83 (s, 1H), 7,11-7,26 (m, 10H), 6,96 (s, 1H); 7,12-7,27 (m, 10H); 6,52 (br s, 1H), 6,40 (br s, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,20 (m, 1H), 4,44 (dAB, 2H, J = 15,5 Hz), 4,39 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,28 (sep, 1H, J = 7,0 Hz); 2,94 (s, 3H), 2,79 (dd, 1H, J1 = 6,1 Hz, J2= 13,4 Hz); 2,71 (m, 3H), 1,93 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,38 (d, 6H, J = 7,0 Hz) 1,37 (m, 1H). (: )+; m/z 707,3 (M+H)+), 729,2 (M+Na)+.
Preparação do Composto 100 Esquema 70
I. a. CDI, DIPEA, MeCN; Composto 100 foi preparado utilizando o mesmo método utiliza- do para preparar Composto 122, exceto que o Composto 9 foi substituído com Composto 68.
Exemplo CG foi preparado seguindo o mesmo procedimento do
o
121
100 Preparação do Exemplo CH Esquema 71
I. EDCI/HOBt/IPr2NEtATHF; II. HCHO/NaBH(OAc)3/HOAc/CH3CN; III. Cmpd. 16/iPr2NEt/CH3CN
Compostos 124 e 125
A uma solução de Composto 29 (135 mg, 0,43 mmol) e Com- posto 22 (116 mg, 0,43 mmol) em THF (5 mL) foram adicionados HOBt (70 mg, 0,52 mmol), EDC (94 μΙ_, 0,52 mmol), e diisopropiletilamina (150 pL, 0,83 mmol). A mistura foi agitada durante 12 horas e concentrada. Purifica- ção por HPLC reversa forneceu Composto 124 (70 mg) e Composto 125 (120 mg). Composto 124: 1H-RMN (CDCI3) δ 7,2-7,1 (10 Η, m), 7,0 (2 Η, s), 6,45 (2 Η, m), 6,15(2 Η, m), 4,45 (4 Η, s), 4,1 (2 Η, m), 3,96 (2 Η, m), 3,3 (2 Η, m), 2,98 (6 Η, s), 2,7 (4 Η, m), 2,1 (2 Η, m), 1,6-1,3 (16 Η, m), 0,90 (12 Η, m). m/z 859,3 (M+H)+; Composto 125: m/z 564,3 (M+H)+ Composto 126
A uma solução de Composto 125 (120 mg, 0,21 mmol) em CH3CN (1 mL) foram adicionados 37% de solução de formaldeído (17 μΙ_, 0,23 mmol), seguida por HOAc (24 μΙ, 0,42 mmol). A mistura foi agitada du- rante duas horas, e NaBH(OAc)3 (140 mg, 0,63 mmol) foi adicionado. A mis- tura foi agitada durante mais duas horas e diluída com EtOAc. Afase orgâni- ca foi lavada com solução de Na2C03 saturada, água, e salmoura, e seca sobre Na2S04. Concentração forneceu Composto 126, que foi utilizado na próxima Etapa sem outra purificação, m/z 578,3 (M+H)+ Exemplo CH
Exemplo CH (26 mg) foi preparado seguindo o procedimento uti- lizado para preparar Exemplo L, exceto que o Composto 126 foi utilizado em lugar do Composto 22. 1H-RMN (CDCI3) δ 8,91 (1 Η, m), 7,82 (1 Η, m), 7,2- 7,0 (11 Η, m), 6,4 (1 Η, m), 6,2 (1 Η, m), 5,23-5,05 (2 Η, m), 4,44 (2 Η, s), 4,44 (1 Η, m), 4,2 (1 Η, m), 3,95 (1 Η, m), 3,32 (1 Η, m), 2,98 (3 Η, s), 2,8-2,5 (7 Η, m), 2,15 (1 Η, m), 1,7-1,2 (10 Η, m), 0,88 (6 Η, m). m/z 719,3 (M+H)+ Preparação do Exemplo Cl Esquema 72
I. HCHO/NaBH(OAc)3/HOAc/CH3CN; II. Cmpd. 29/EDCI/HOBt/iPr2NEt/THF Composto 127
Composto 127 (110 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 126, exceto que o Composto 8 foi utili- zado em lugar do Composto 125. m/z 424,4 (M+H)+ Exemplo Cl
Exemplo Cl (7 mg) foi preparado seguindo o procedimento utili- zado para preparar Exemplo C, exceto que os Compostos 127 e 29 foram utilizados em lugar de Compostos 8 e 7. 1H-RMN (CDCI3) δ 9,0 (1 Η, s), 8,92 (1 Η, s), 7,4-7,0 (11 Η, m), 5,25 (2 Η, m), 4,6-4,0 (5 Η, m), 3,4 (1 Η, m), 3,1-2,6 (10 Η, m), 1,9 (1 Η, m), 1,8 (10 Η, m), 0,9 (6 Η, m); m/z 719,2 (M+H)+ Preparação do Composto CJ Esquema 73
I. a. TFA/CH2CI2; b. Na2CO3; II. Cmpd. 16/iPr2NEt/CH3CN;
III. Cmpd. 29/EDCI/HOBt/iPr2NEt/THF
Composto 128
A uma solução de Composto 21 (100 mg) em diclorometano (5 ml_) foi adicionado TFA (1 ml_). A mistura foi agitada durante 3 horas, e rea- gentes em excesso foram evaporados. O óleo foi diluído com EtOAc1 e em seguida foi lavado com solução de Na2C03 saturada (2x), água (2x), e sal- moura, e seco sobre Na2S04. Concentração forneceu Composto 128 (46 mg), m/z 267,1 (M+H)+ Composto 129
Composto 129 (44 mg) foi preparado seguindo o procedimento do Composto 8, exceto que o Composto 128 foi utilizado em lugar do Com- posto 22. m/z 408,10 (M+H)+ Exemplo CJ
Exemplo CJ (55 mg) foi preparado seguindo o procedimento do
exemplo C, exceto que os Compostos 129 e 29 foram utilizados em lugar de Compostos 8 e 7. 1H-RMN (CDCI3) δ 8,81 (1 Η, s), 7,85 (1 Η, s), 7,2-7,0 (11 Η, m), 6,4 (1 Η, m), 6,12 (1 Η, m), 5,44 (2 Η, m), 5,26 (2 Η, s), 4,85 (1 Η, m), 4,70 (1 Η, m), 4,4 (3 Η, m), 4,06 (1 Η, m), 3,25 (1 Η, m), 2,98 (3 Η, s), 2,78 (4 Η, m), 2,21 (1 Η, m), 1,38 (6 Η, m), 0,88 (6 Η, m); m/z 703,2 (Μ+Η)+ Preparação do Compostos CK e CL Esquema 74
N CL
I. Cmpd 8/EDC/HOBt; II. a. TFA; b. NaOH/THF Exemplo CK
Exemplo CK (88 mg) foi preparado seguindo o procedimento uti- lizado para preparar Exemplo C, exceto que o Composto 49 foi utilizado em lugar do Composto 7. m/z 749,2 (M+H)+ Exemplo CL
Uma mistura de Exemplo CK (85 mg) e TFA (5 mL) foi agitada
durante 3 horas. Excesso de TFA foi evaporado e a mistura foi seca sob vá- cuo elevado. A mistura foi dissolvida em THF (5 mL), e 1,0 N de solução de hidróxido de sódio foi adicionada até o pH ficar 11. A solução foi agitada du- rante 10 minutos, e extraída com EtOAc. Afase orgânica foi lavada com á- gua, salmoura, e seca sobre Na2SC>4.
Concentração e purificação por cromatografia de coluna flash (EtOAc) forneceu Exemplo CL (66 mg). 1H-RMN (CDCI3) δ 8,81 (1 Η, s), 7,84 (1 Η, s), 7,30-6,96 (11 Η, m), 5,22 (2 Η, s), 4,90 (1 Η, m), 4,45 (1 Η, m), 4,35-4,0 (4 Η, m), 3,8 (1 Η, m), 3,6 (1 Η, m), 3,21 (1 Η, m), 2,95 (3 Η, s), 2,8- 2,6 (4 Η, m), 2,0-1,4 (4 Η, m), 1,25 (6H, m). m/z 693,2 (M+H)+. Preparação do Exemplo CM Esquema 75
I. SOCI2/MeOH; II. a. CDUiPr2NEt; b. Cmpd. 9; III.a. Na0H/THF/H20; b. HCI; IV. Cmpd. 8/EDC/HOBt;
Composto 130
Composto 130 é comercialmente disponibilizado por (TCI), e foi utilizado como recebido. Composto 131
À solução de Composto 130 (510 mg, 3 mmols) em metanol (12 ml_) a 0°C foi adicionado cloreto de tionila (0,5 ml_, 6,6 mmols), gota a gota. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos e trazida até o refluxo durante 3 horas. Concentração forneceu Composto 131 como um sólido branco. Composto 132
À solução agitada de Composto 131 (3 mmols) e diisopropileti- lamina (2 mL, 12 mmols) em diclorometano (35 ml_) foi adicionado CDI (486 mg, 3 mmols). A mistura foi agitada durante 12 horas. Composto 9 foi adicio- nado, e a mistura foi agitada durante mais 12 horas. Concentração e purifi- cação por cromatografia de coluna flash (CH2CI2/iPrOH = 10/1) forneceu Composto 132 (414 mg), m/z 380,0 (M+H)+ Composto 133
Composto 133 foi preparado seguindo o procedimento do Com- posto 67, exceto que o Composto 132 foi utilizado em lugar do Composto 66. m/z 364,0(M-H)' Exemplo CM
Exemplo CM (600 mg) foi preparado seguindo o procedimento do exemplo C, exceto que Composto 133 foi utilizado em lugar do Composto 7. 1H-RMN (CDCI3) δ 9,18 (1 Η, s), 8,35 (1 Η, s), 7,95 (1 Η, s), 7,6 (1 Η, m), 7,3-7,0 (11 Η, m), 5,22 (2 Η, m), 4,70 (1 Η, m), 4,50 (2 Η, m), 4,05 (1 Η, m), 3,86 (3 Η, s), 3,80 (2 Η, m), 3,55 (1 Η, m), 3,10 (1 Η, m), 2,90 (3 Η, s), 2,70 (4 Η, m), 1,45 (10 Η, m); m/z 757,3 (M+H)+ Preparação dos Exemplos O. P. CN. e CQ Esquema 76
rPh rPh°
Ph 44 Hh 46
H ^ //
Ph"" N
>
O
R^ ^OtBu ^Ph
S
N
Ph N
0 R = H
O
A
S
N
CN R=Me fS OH /Ph Ή' L .N^ J Sv > N H o J Ph H
'Ν
P R=H CO R= Me
I. Cmpd. 16/iPr2NEt; II. Cmpd. 13d or Cmpd. 49/EDC/HOBt; III. a. TFA; b. NaOH/THF Exemplo O
Exemplo O (17 mg) foi preparado seguindo o procedimento do exemplo C, exceto que Compostos 46 e 49 foram utilizados em lugar de Compostos 8 e 7. m/z 749,3 (M+H)+ Exemplo CN
Exemplo CN (22 mg) foi preparado seguindo o procedimento uti- lizado para preparar Exemplo C, exceto que Compostos 46 e 13e foram utili- zados em lugar de Compostos 8 e 7. m/z 763,2 (M+H)+ Exemplo P
Exemplo P (12 mg) foi preparado seguindo o procedimento utili- zado para preparar Exemplo CM, exceto Exemplo O foi utilizado em lugar de Exemplo CL. 1H-RMN (CDCI3) δ 8,76 (1 Η, s), 7,79 (1 Η, s), 7,25-6,9 (11 Η, m), 6,51 (1 Η, broad), 5,42 (1 Η, m), 5,18 (2 Η, m), 4,42 (2 Η, m), 4,22 (1 Η, m), 4,10 (1 Η, m), 3,95 (1 Η, m), 3,79 (1 Η, m), 3,58 (1 Η, m), 3,23 (1 Η, m), 2,93 (3 Η, s), 2,9-2,5 (4 Η, m), 1,6-1,2 ( 10 Η, m); m/z: 693,2 (M+H)+. Composto CO
Exemplo CO (13 mg) foi preparado seguindo o procedimento uti- lizado para preparar Exemplo CL, exceto que Exemplo CN foi utilizado em lugar do Composto CK. 1H-RMN (CDCI3) δ 8,85 (1H, m), 7,88 (1 H, m), 7,3- 7,0 (11 H, m), 6,55 (1 H, m), 6,24 (1 H, m), 5,45 (1 H, m), 5,23 (2 H, m), 4,6 (2 H, m), 4,2 (1 H, m), 4,0 (2 H, m), 3,7 (1 H, m), 3,5 (1 H, m), 3,02 (3 H1 s), 2,70 (4 H, m), 1,6-1,0 (13 H, m); m/z: 707,3 (M+H)+. Preparação dos Exemplos CP-CS Esquema 77
N NXV ^ N o I H Il i H />
N
N
N
fS ^OtBu 1 Γ H VN- N H CP CQ fS /OH I Γ H N" H Il O
S
R = H R = Me
.XXx ^ JLX
H ΐ />
N
N' VV ^ "N' "O"
CR R=H CS R = Me
I. Cmpd. 16/iPr2NEt; II. Cmpd. 13d or 49/EDC/HOBt; III. a. TFA; b. NaOHATHF
Composto 134
Composto 134 foi preparado utilizando procedimento descrito para o Composto 76, exceto que CBZ-D-alaninol foi utilizado em lugar de CBZ-L-alaninol. Composto 135
Composto 135 foi preparado seguindo o procedimento utilizado
para preparar o Composto 8, exceto que composto 134 foi utilizado em lugar do Composto 22. Exemplo CP
Exemplo CP (12 mg) foi preparado seguindo o procedimento uti- lizado para preparar Exemplo C, exceto que compostos 135 e 49 foram utili- zados em lugar de Compostos 8 e 7. m/z 597,2 (M+H)+. Exemplo CQ
Exemplo CQ (11 mg) foi preparado seguindo o procedimento uti- lizado para preparar Exemplo C1 exceto que compostos 135 e 13d foram utilizados em lugar de Compostos 8 e 7. m/z 611,2 (M+H)+. Exemplo CR
Exemplo CR (7 mg) foi preparado seguindo o procedimento utili- zado para preparar Exemplo P, exceto que Exemplo CP foi utilizado em lu- gar de Exemplo O . 1H-RMN (CDCI3) δ 8,82 (1 Η, s), 7,88 (1 Η, s), 7,02 (1 Η, s), 6,92 (1 H1 m), 5,28 (2 H, s), 5,10 (1 H, m), 4,5 (2 H, m), 4,15 (2 H, m), 3,88 (1 H, m), 3,8-3,5 (2 H, m), 3,35 (1 H, m), 3,0 (3 H, s), 1,5-1,0 (16 H, m); m/z: 541,1 (M+H)+. Exemplo CS
Exemplo CS (8 mg) foi preparado seguindo o procedimento utili- zado para preparar Exemplo CO, exceto que Exemplo CQ foi utilizado em lugar de Exemplo CN. 1H-RMN (CDCI3) δ 8,83 (1 Η, s), 7,88 (1 Η, s), 6,98 (1 Η, s), 6,81 (1 Η, m), 6,58 (1 Η, m), 5,28 (2 Η, s), 5,18 (1 Η, m), 4,4-4,3 (2 Η, m), 4,03 (1 Η, m), 3,85 (1 Η, m), 3,58 (2 Η, m), 3,3 (1 Η, m), 2,99 (3 Η, s), 1,5-0,98 (19 Η, m); m/z: 555,2 (M+H)+. Preparação dos Exemplos CT-CV Esquema 78
CT χ = CH2CH2; R = H CU X = CH2CH2IR=Bn CV X= CH2; R= Bn
I. PhCHO/NaBH4; II. Cmpd 16/iPr2NEt; II. Cmpd 13d/EDC/HOBt; Composto 136
Compostos 136a-c são comercialmente disponíveis (Sigma-
Aldrich).
Composto 137
A uma solução de Composto 136 (20 mmols) em metanol (25 mL) foi adicionado benzaldeído (40 mmols) gota a gota. A mistura foi agitada durante duas horas e foi resfriada para 0°C. Boroidreto de sódio (44 mmols) foi adicionado em porções. A mistura foi aquecida para 25°C e agitada du- rante duas horas. Ácido acético (10 mL) foi adicionado e a mistura foi agita- da durante 10 minutos. Metanol foi removido e a mistura foi dividida entre EtOAc e 3 N de solução de NaOH. A camada orgânica foi separada e fase de água foi extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, e secas sobre Na2S04. Concentração forneceu Composto 137. Composto 138
Composto 138 foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar o Composto 8, exceto que o Composto 137 foi utilizado em lugar do Composto 22. Exemplo CT
Exemplo CT (70 mg) foi preparado seguindo o procedimento uti- Iizado para preparar Exemplo C, exceto que os Compostos 29 e 138a foram utilizados em Iugardos Compostos 13a e 8.,1H-RMN (CDCI3) δ 8,79 (1 Η, s), 7,86 (1 Η, s), 6,97 (1 Η, s), 6,49 (1 Η, m), 6,15 (1 H1 m), 5,28 (2 H, s), 5,20 (1
H, m), 4,44 (2 H, m), 4,05 (1 H, m), 3,25 (5 H, m), 3,0 (3 H, s), 2,24 (1 H, m),
I,8-1,45 (4 H, m), 1,38 (6 H, m), 0,97 (6 H, m); m/z: 525,2 (M+H)+. Exemplo CU
Exemplo CU (140 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar Exemplo C, exceto que os Compostos 29 e 138b fo- ram utilizados em lugar dos Compostos 13a e 8. 1H-RMN (CDCI3) δ 8,78 (1 Η, s), 7,85 (1 Η, m), 7,4-7,05 (10 Η, m), 6,93 (1 Η, s), 5,90 (1 Η, m), 5,35 (2 Η, s), 4,9-4,6 (2 Η, m), 4,6-4,4 (4 Η, m), 4,2 (1 Η, m), 3,4-3,05 (5 Η, m), 3,0 (3 Η, s), 2,0 (1 Η, m), 1,8-1,3 (10 Η, m), 0,90 (6 Η, m); m/z: 705,2 (M+H)+. Exemplo CV
Exemplo CV (145 mg) foi preparado seguindo o procedimento utilizado para preparar Exemplo C, exceto que os Compostos 29 e 138c fo- ram utilizados em lugar dos Compostos 13a e 8. 1H-RMN (CDCI3) δ 8,76 (1 Η, m), 7,86 (1 Η, m), 7,4-7,02 (10 Η, m), 6,97 (1 Η, m), 5,75 (1 Η, m), 5,38 (2 Η, m), 4,95-4,3 (6 Η, m), 4,15 (1 Η, m), 3,4-3,0 (5 Η, m)„ 3,0 (3 H1 s), 2,2-1,6 (3 H, m), 1,4 (6 H, m), 0,88 (6 H, m); m/z: 691,2(M+H)+. Preparação do Exemplo CW
CW
Exemplo CW pôde ser preparado, por exemplo, reagindo Com-
posto 8 com um composto tendo a seguinte estrutura: ν' >r -LG I H
onde "LG" é um grupo de saída tais como um halogênio. Tais Compostos puderam ser preparados por degradação de um carbono do cor- respondente éster ou ácido carboxílico (por exemplo, Compostos 28 ou 29) por métodos conhecidos tal como a reação de Hunsdieker ou a reação de Kochi ou métodos similares.
Determinações de IC5o para Citocromo P450 de Fígado Humano Materiais e Métodos Gerais
Fração microssômica hepatica humana em lago (n > 15 doado- res) foi obtido de BD-Gentest (Woburn, MA) que também forneceu hidróxi- terfenadina, 4'-hidroxidiclofenaco e sistema de regeneração de NADPH. Ri- tonavir foi preparado de solução oral Norvir® comercial (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL). Outros reagentes foram de Sigma-Aldrich (St. Louis1 MO) e incluíram terfenadina, fexofenadina, BRL 15572, diclofenaco e ácido mefe- nâmico.
Incubações foram realizadas em duplicata em 50 mM tampão de
fosfato de potássio, pH 7,4 com sistema de regeneração de NADPH utilizado como descrito pelo fabricante. As concentrações de proteína microssômica finais foram previamente determinadas incluírem-se na faixa linear para ati- vidade e resultaram em menos do que 20% de consumo de substrato duran- te o curso da incubação. As concentrações de substrato finasis utilizadas oram iguais aos valores Km aparentes para as atividades determinadas sob as mesmas condições. Inibidores foram dissolvidos em DMSO, e a concen- tração final de DMSO, tanto de substrate quanto veículos inibidors, foi de 1% (v/v). As incubações foram realizadas a 37°C com agitação e foram iniciadas pela adição de substrato. Alíquotas foram então removidas a 0, 7 e 15 minu- tos. As amostras foram saciadas por tratamento com uma mistura de aceto- nitrilo, ácido fórmico, água (94,8% / 0,2% / 5%, v/v/v) contendo padrão inter- no. Proteína precipitada foi removida por centrifugação a 3000 rpm por 10 minutos e alíquotas do sobrenadante foram então submetidas à análise de LC-MS.
O sistema de LC-MS consistiu em um Waters Acquity UPLC1 com um administrador de solvente binário e um organizador de amostra re- frigerada (8°C) e administrador de amostra, em interface com um espectrô- metro de massa tandsem Micromass Quattro Premier operando em modo de ionização de eletrovaporização. A coluna fou uma Waters Acquity UPLC BEH Cie 2,1 χ 50 mm, 1,7 μηι de tamanho de poro. As fases móveis consisti- ram em misturas de acetonitrilo, ácido fórmico e água, a composição para fase móvel A sendo 1% / 0,2% / 98,8% (v/v/v) e que para a fase móvel B sendo 94,8% / 0,2% / 5% (v/v/v). Os volumes de injeção foram de 5 pL e a taxa de fluxo foi de 0,8 mL/minuto. Concentrações de metabólitos foram de- terminadas por referência às curvas padrão geradas com analisados autênti- cos sob as mesmas condições das incubações. Os valores IC50 (a concentração de atividade de CYP3A reduto-
ra de inibidor em 50%) foram calculados por regressão não-linear utilizando o software GraphPad Prism 4,0 e um modelo sigmoidal. Ensaio de Inibição de CYP3A
As potências dos compostos como inibidores de citocromos he- páticos humanos P450 da subfamília CYP3A (particularmente CYP3A4) fo- ram estimadas utilizando terfenadina oxidase, uma atividade seletiva de CYP3A bem caracterizada descrita em Ling, K.-H.J., e outro, Drua Metab. Dispôs. 23, 631-636, (1995) e Jurima-Romet, e outro, Drua Metab. Dispôs. 22, 849-857, (1994). As concentrações finais de proteína microssômica e substrato de terfenadina foram 0,25 mg/mL e 3 μΜ, respectivamente. Rea- ções metabólicas foram terminadas por tratamento com sete volumes de solução de saciamento contendo 0,1 μΜ de BRL 15572 como padrão interno padrão. Mais 8 volumes de água foram adicionados antes da centrifugação e alíquotas do sobrenadante foram removidas para análise. Para análise de LC-MS eluição cromatográfica foi obtida por
uma série de gradientes lineares iniciando em 20% de B e mantendo durante 0,1 minuto, em seguida aumentando para 80% de B durante 1,5 minutos, mantendo durante 0,4 minutos e em seguida retornando às condições inici- ais durante 0,05 minuto. O sistema foi deixado reequilibrar durante pelo me- nos 0,25 minutos antes da injeção seguinte. O espectrômetro de massa foi operado em modo de íon positivo e os seguintes ([M+H]+) precursor / pares de íon produto foram monitorados e quantificados utilizando o software MassLynx 4,0 (SP4, 525): hidróxi-terfenadina 488,7 / 452,4, fexofenadina 502,7/466,4 e BRL 15572 407,5/209,1. A atividade de terfenadina oxidase foi determinada da soma de metabólitos de hidróxi-terfenadina e carbóxi- terfenadina (fexofenadina). Ensaio de Inibicão de CYP2C9
As potências dos compostos como inibidores de CYP2C9 hepá- tico humano foram estimadas utilizando diclofenaco 4'-hidroxilase, uma ativi- dade específica para esta enzima, como descrito em Leeman, T., e outro, Life Sei. 52, 29 - 34, (1992). As concentrações finais de proteína microssô- mica e substrato de diclofenaco foram de 0,08 mg/mL e 4 μΜ, respectiva- mente. Reações metabólicas foram terminadas por tratamento com três vo- lumes de solução de saciamento contendo 1 μΜ de ácido mefenâmico como padrão interno. Após centrifugação mais 4 volumes de água foram adiciona- dos. Alíquotas do sobrenadante foram então submetidas à análise de LC- MS.
Para análise de LC-MS eluição cromatográfica foi obtida por uma série de gradientes lineares iniciando a 20% de B e mantendo durante 0,3 minutos, em seguida aumentando para 99% de B durante 1,2 minutos, mantendo durante 0,5 minutos e em seguida retornando para as condições iniciais durante 0,25 minutos. O sistema foi deixado reequilibrar durante pelo menos 0,25 minutos antes da injeção seguinte. O espectrômetro de massa foi operado em modo de íon negativo e os seguintes ([M-H]") precursor / pa- res de íon de produto foram monitorados e quantificados: 4'-hidróxi- diclofenaco 312,4/294,2 e ácido mefenâmico 242,4/224,2. Ensaios Biológicos Utilizados para a Caracterização de Inibidores de HlV protease
Ensaio de Enzima HIV-1 Protease (Ki)
O ensaio é baseado na detecção fluorimétrica de clivagem de substrato de hexapeptídeo sintético por HIV-1 protease em um tampão de reação definido como inicialmente descrito por M.V. Toth e G.R.Marshall, Int. J. Peptide Protein Res. 36, 544 (1990) (aqui incorporado por referência em sua totalidade para todos os propósitos).
O ensaio empregou (2-aminobenzoil)Thr-lle-Nle-(p-nitro)Phe- Gln-Arg como o substrato e a HIV-1 protease recombinante expressa em E.Coli como a enzima. Ambos os reagentes foram fornecidos por Bachem Califórnia, Inc. (Torrance, CA; Cat. no. H-2992). O tampão para esta reação foi de 100 mM de acetato de amônio, pH 5,3, 1 M de cloreto de sódio, 1 mM de ácido etilendiaminatetraacético, 1 mM de ditiotreitol, e 10% de dimetilsul- fóxido.
Para determinar a constante de inibição Kj, uma série de solu- ções foi preparada contendo quantidade idêntica da enzima (1 a 2,5 nM) e o inibidor a ser testado em diferentes concentrações no tampão de reação. As soluções foram subseqüentemente transferidas para dentro de uma placa de 96 cavidades brancas (190 μΙ cada) e pré-incubadas durante 15 minutos a 37°C. O substrato foi solubilizado em 100% de dimetilsulfóxido em uma con- centração de 800 μΜ e 10 μΙ de 800 μΜ de substrato e foi adicionado em cada cavidade para atingir uma concentração de substrato final de 40 μΜ. Os cinéticos de reação de tempo real foram medidos a 37°C utilizando um fluorímetro de placa de 96 cavidades Gemini (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) em D(Ex) = 330 nm e D(Em) = 420 nm. Velocidades iniciais das reações com diferentes concentrações inibidoras foram determinadas e o valor de K, (em unidades de concentração picomolar) foram calculadas utilizando o pro- grama EnzFitter (Biosoft, Cambridge, U.K.) de acordo com um algorítimo para inibição competitiva de firme ligação descrita por Ermolieff J., Lin X., e Tang J., Biochemistry 36, 12364 (1997). Ensaio de Enzima HIV-1 Protease (IC50)
Como para o ensaio de Kil acima, o ensaio IC5o é com base na detecção fluorimétrica de clivagem de substrato de hexapeptídeo sintético por HIV-1 protease em um tampão de reação definido como inicialmente descrito por M.V. Toth e G.R.Marshall, Int. J. Peptide Protein Res. 36, 544 (1990).
O ensaio empregado (2-aminobenzoil) Thr-lle-Nle-(p-nitro) Phe- Gln-Arg como o substrato e HIV-1 protease recombinante expressa em E.Coli como a enzima. Ambos os reagentes foram fornecidos por Bachem Califórnia, Inc. (Torrance, CA; Cat. nos. H-2992 e H-9040, respectivamente). O tampão para esta reação foi de 100 mM de acetato de amônio, pH 5,5, 1 M de cloreto de sódio, 1 mM de ácido etilendiaminatetraacético, e 1 mM de ditiotreitol, e 10% dimetilsulfóxido.
Para determinar o valor de IC50, 170 μΙ_ de tampão de reação foram transferidos para dentro das cavidades de uma placa de microtítulo de 96 cavidades branca. Uma série de diluições de 3 vezes em DMSO do inibi- dor a ser testado foi preparada, e 10 μΙ_ das diluições resultantes foram transferidos para dentro das cavidasdes da placa de microtítulo. 10 μΙ_ de uma solução de matéria prima de enzima de 20-50 nM em tampão de reação foram adicionados a cada cavidasde da piada de 96 cavidades para fornecer uma concentração de enzima final de 1-2,5 nM. As placas foram em seguida pré-incubadas durante 10 minutos a 37°C. O substrato foi solubilizado em 100% de dimetilsulfóxido em uma concentração de 400 μΜ e 10 μΙ de 400 μΜ de substrato foram adicionados a cada cavidade para alcançar uma con- centração de substrato final de 20 μΜ. Os cinéticos de reação de tempo real foram medidos utilizando-se um fluorímetro de placa de 96 cavidades Gemi- ni (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) em A(Ex) = 330 nm e A(Em) = 420 nm. As velocidades iniciais das reações com diferentes concentrações inibi- doras foram determinadas e o valor IC5o (em unidades de concentração na- nomolar) foi calculado utilizando-se o software GraphPad Prism™ para ajus- tar curvas de regressão não linear. Ensaio de Cultura de Célula Anti-HIV-1 (EC50)
O ensaio é com base na quantificação do efeito citopático asso- ciado com HIV-1 por uma detecção colorimétrica da viabilidade de células infectadas por vírus na presença ou ausência de inibidores testados. A mor- te celular induzida por HIV-1 foi determinada utilizando-se um substrato me- tabólico 2,3-bis(2-metóxi-4-nitro-5-sulfofenil)-2H-tetrazólio-5-carboxanilida (XTT) que é convertido apenas por células intactas em um produto com ca- racterísticas de absorção específicas como descrito por Weislow OS, Kiser R, Fine DL1 Bader J, Shoemaker RH e Boyd MR1 J. Natl. Câncer Inst. 81, 577 (1989) (aqui incorporado por referência em sua totalidade para todos os propósitos).
As células MT2 (programa de reagente NIH AIDS, Cat # 237) mantido em meio de RPMI-1640 suplementado com 5% de soro bovino fetal e antibióticos foram infectadas com a cepa IIIB de HIV-1 tipo selvagem (Ad- vanced Biotechnologies, Columbia1 MD) durante 3 horas a 37°C utilizando o inócuo do vírus correspondendo a uma multiplicidade de infecção igual a 0,01. As células infectadas em meios de cultura foram distribuídas em placa de 96 cavidades (20.000 células em 100 μΙ/cavidade), e incubadas na pre- sença de uma série de soluções contendo diluições seriais de 5 vezes do inibidor testado (100 μΙ/cavidade) durante 5 dias a 37°C. As amostras com células de controle infectadas por simulação não tratadas e infectadas não tratadas foram também distribuídas para a placa de 96 cavidades e incuba- das sob as mesmas condições.
Para determinar a atividade antiviral dos inibidores testados, uma solução de XTT de substrato (6 ml_ por placa de ensaio) em uma con- centração de 2 mg/ml_ em uma salina tamponada por fosfato pH 7,4, foi a- quecida em banho de água durante 5 minutos a 55°C antes de 50 μΙ de me- tassulfato de N-metilfenazônio (5 μg/mL) serem adicionados por 6 ml_ de solução de XTT. Após remover 100 μΙ de meios de cada cavidade na placa de ensaio, 100 μΙ da solução de substrato de XTT foram adicionados a cada cavidade. As células e a solução de XTT foram incubadas a 37°C durante 45 a 60 min em um incubador de CO2. Para inativar o vírus, 20 μΙ de 2% Triton X-100 foram adicionados a cada cavidade. Viabilidade, como determi- nado por uma quantidade de metabólitos de XTT produzidos, foi quantificada espectrofotometricamente pela absorvência a 450 nm (com subtração da absorvência de base a 650 nm). Os dados do ensaio foram expressos como a percentagem de absorvência com relação ao controle não tratado e os cinqüenta por cento de concentração efetiva (EC50) foram calculados como a concentração de composto que realizou um aumento na percentagem de produção de metabólito de XTT em células tratadas com o composto, infec- tadas, para 50% daquela produzida por células livres de composto, não in- fectadas.
Ensaio de Cultura Celular Anti-HIV-1 (ECsn) na presença de 40% de Soro Humano ou Proteínas de Soro Humano
Este ensaio é quase idêntico ao Ensaio de Cultura de Célula An- ti-HIV-1 descrito acima, exceto que a infecção foi feita na presença ou au- sência de 40% de soro humano (Cambrex 14-498E Macho Tipo AB) ou pro- teínas de soro humano (Human α-acid Glycoprotein, Sigma G-9885; Albumi- na de Soro Humana, Sigma A1653, 96-99%) em concentração fisiológica. A morte celular induzida por HIV-1 foi determinada como descrito acima, exce- to que as células infectadas distribuídas na placa de 96 cavidades foram in- cubadas em 80% Soro Humano (concentração de 2X) ou em 2 mg/mL de Glicoproteína de α-ácido Humana + 70 mg/mL de HSA (concentração de 2X) em vez de em meios de cultura. Ensaio de Cultura de Célula de Citotoxicidade (CCsn)
O ensaio é com base na avaliação de efeito citotóxico de com- postos testados utilizando um substrato metabólico 2,3-bis(2-metóxi-4-nitro- 5-sulfofenil)-2H-tetrazólio-5-carboxanilida (XTT) como descrito por Weislow OS, Kiser R, Fine DL, Bader J, Shoemaker RH e Boyd MR, J. Natl. Câncer Inst. 81, 577 (1989). Este ensaio é quase idêntico ao ensaio anterior descri- to (Ensaio de Cultura de Célula Anti-HIV-1), exceto que as células não foram infectdas. A morte celular induzida pelo composto (ou redução de crescimen- to) foi determinada como previamente descrito.
As células MT-2 mantidas em meio RPMI-1640 suplementado com 5% de soro bovino fetal e antibióticos foram distribuídos em uma placa de 96 cavidades (20.000 células em 100 μΙ/cavidade) e incubadas na pre- sença ou ausência de diluições seriais de 5 vezes do inibidor testado (100 μΙ/well) durante 5 dias a 37°C. Controles incluíram células infectadas não tratadas e células infectadas protegidas por 1 μΜ de P4405 (Podofilotoxina, Sigma Cat # P4405).
Para determinar a citotoxicidade, uma solução de XTT (6 ml_ por placa de ensaio) em uma concentração de 2 mg/mL em salina tamponada por fosfato pH 7,4 foi aquecida no escuro em um banho de água durante 5 minutos a 55°C antes de 50 μΙ de metassulfato de N-metilfenazônio (5 μg/mL) serem adicionados por 6 mL de solução de XTT. Após remover 100 μΙ_ de meios de cada cavidade na placa de ensaio, 100 μΙ_ da solução de substrato de XTT foram adicionados a cada cavidade. As células e a solução de XTT foram incubadas a 37°C durante 45 a 60 minutos em uma incubado- ra de CO2. Para inativar o vírus, 20 μΙ de 2% de Triton X-100 foram adicio- nados a cada cavidade. A viabilidade, como determinado por uma quantida- de de metabólitos de XTT produzida, é quantificada espectrofotometricamen- te pela absorvência a 450 nm (com subtração da absorvência de base a 650 nm). Os dados do ensaio são expressos como a percentagem de absorvên- cia relativa ao controle não tratado, e os cinqüenta por cento de concentra- ção de citotoxicidade (EC50) foram calculados como a concentração de com- posto que realizou um aumento na percentagem de crescimento celular em células tratadas com o composto, para 50% do crescimento celular fornecido pelas células livres de composto, não infectadas. Os dados experimentais com base nos Exemplos representati-
vos A-CV demonstram que os compostos de fórmula (I) da presente inven- ção podem ter uma atividade de inibição de CYP450 3A4 em uma faixa re- presentada por uma IC50 de cerca de 100 nM a cerca de 4700 nM, e uma atividade de inibição de CYP450 2C9 em uma faixa representada por uma IC50 de cerca de 100 nM a cerca de 4200 nM.
Os dados experimentais com base nos Exemplos representati- vos A-CV demonstram que os compostos de fórmula (I) da presente inven- ção podem ter uma atividade de inibiçâo de protease em uma faixa repre- sentada pela HIV EC5O de cerca de 140 nM a mais do que cerca de 1000 nM.
Os dados experimentais com base nos Exemplos representati- vos P, S, e T têm uma atividade de inibição de CYP450 3A4 em uma faixa representada por uma IC5o de cerca de 80-150 nM, uma atividade de inibição de CYP450 2C9 em uma faixa representada por uma IC5o de cerca de 1000- 10,000 nM, e uma atividade de inibição de protease em uma faixa represen- tada pela EC5O de HIV maior do que cerca de 20,000 nM.

Claims (63)

1. Composto de fórmula I, <formula>formula see original document page 311</formula> Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster des- te, em que, L1 é selecionado do grupo consistindo em -C(R6)2-, -C(O)-, -S(O2)-, -N(R7)-C(O)-, e -O-C(O)-; L2 é uma ligação covalente, -C(R6)2- ou -C(O)-; cada L3 é independentemente uma ligação covalente, um alqui- leno, ou alquileno substituído; cada L4 é independentemente selecionado do grupo consistindo em uma ligação covalente, alquileno, alquileno substituído, -O-, -CH2-O-, e -NH-; cada A é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, heterociclila, e hete- rociclila substituída, com a condição de que quando A é Η, ρ é 0; Z1 e Z2 são cada qual independentemente -O- ou -N(R7)-; YeX são independentemente selecionados do grupo consistin- do em heterociclila e heterociclilalquila; cada Ar é independentemente selecionado do grupo consistindo em arila, arila substituída, heteroarila, e heteroarila substituída; R11 R3, e R5 são cada qual independentemente selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquila substituída, arilalquila, e arilalquila substituída; cada R2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em Η, alquila, alquila substituída, alcoxialquila, hidroxialquila, arilheteroalqui- la, substituído arilheteroalquila, arilalquila, arilalquila substituída, heterocicli- lalquila, heterociclilalquila substituída, aminoalquila, monoalquila substituída, -alquileno-C(0)-C>H, -alquileno-C(0)-Oalquila, -alquileno-C(0)amino, -alquileno-C(0)-alquila; R4 e R6 são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em H, alquila, alquila substituída, e heteroalquila; cada R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquila substituída, heteroalquila, carbociclila, carbociclila substituída, heterociclila, e heterociclila substituída; R8 e R9 são cada qual um ou mais substituintes independente- mente selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquila substituída, halogênio, arila, arila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, e -CN; m é 1 ou 2; η é 0 ou 1; e cada ρ é independentemente 0 ou 1.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 ,em que η é 1.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que L2 é - CH(R6)-
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que Y é hete- rociclilalquila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que X é Hete- rociclilalquila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que Z1 é -N(R7)-.
7. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que cada A é independentemente arila ou arila substituída.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: L1 é -C(O)-; cada A é independentemente arila ou arila substituída; R1 é H ou alquila; cada R2 é independentemente H, alquila, alquila substituída, ou heteroalquila; R3, R41 R51 e R6 são cada qual H; cada R7 é independentemente H, alquila, ou carbociclila; R8 é H ou alquila; R9 é H; fórmula: <formula>formula see original document page 313</formula> Z2 é -O-; e ρ é 0.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, tendo a seguinte <formula>formula see original document page 313</formula>
10. Composto de fórmula 11D, (L4-Ar)p <formula>formula see original document page 313</formula> Fórmula IID ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster des- te, em que, L1 é selecionado do grupo consistindo em -C(R6)2-, -C(O)-, -S(O2)-, -N(R7)-C(O)-, e -O-C(O)-; cada L3 é independentemente uma ligação covalente, um alqui- leno, ou alquileno substituído; cada L4 é independentemente selecionado do grupo consistindo em uma ligação covalente, alquileno, alquileno substituído, -O-, -CH2-O-, e -NH-; cada A é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, heterociclila, e hete- rociclila substituída, com a condição de que quando A é Η, ρ é 0; Z1 e Z2 são cada qual independentemente -O- ou -N(R7)-; YeX são independentemente selecionados do grupo consistin- do em heterociclila e heterociclilalquila; cada Ar é independentemente selecionado do grupo consistindo em arila, arila substituída, heteroarila, e heteroarila substituída; R1, R3, e R5 são cada qual independentemente selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquila substituída, arilalquila, e arilalquila substituída; R2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquila substituída, alcoxialquila, hidroxialquila, arilheteroalquila, substituído arilheteroalquila, arilalquila, arilalquila substituída, heterociclilal- quila, heterociclilalquila substituída, aminoalquila, monoalquila substituída, -alqui!eno-C(0)-OH, -alquileno-C(0)-Oalquila, -alquileno-C(0)amino, -alquileno-C(0)-alquila; R4 e R6 são independentemente selecionados do grupo consis- tindo em H, alquila, alquila substituída, e heteroalquila; cada R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquila substituída, heteroalquila, carbociclila, carbociclila substituída, heterociclila, e heterociclila substituída; R8 e R9 são cada qual um ou mais substituintes independente- mente selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquila substituída, halogênio, arila, arila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, e -CN; e cada ρ é independentemente 0 ou 1.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que: L1 é -C(R6)2-; cada L3 é alquileno; cada A é arila ou arila substituída; XeY são heterociclilalquila; Z1 é -N(R7)-; e Z2 é -O-.
12. Composto selecionado do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 315</formula> <formula>formula see original document page 316</formula> <formula>formula see original document page 317</formula> <formula>formula see original document page 318</formula> <formula>formula see original document page 319</formula> <formula>formula see original document page 320</formula> <formula>formula see original document page 321</formula> <formula>formula see original document page 322</formula> <formula>formula see original document page 323</formula> <formula>formula see original document page 324</formula> <formula>formula see original document page 325</formula> <formula>formula see original document page 326</formula> oisômeros deste.
13. Composto de fórmula IIA: Fórmula IIA <formula>formula see original document page 327</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero e/ou éster deste, em que: R11 e R16 são cada qual independentemente heterociclila ou he- terociclila substituída; e R12, R131 R141 e R15 são cada qual independentemente H, -C-m alquila, -C1-4 alquila substituída, arilalquila, ou arilalquila substituída.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que: R13 é H, -C1-4 alquila, -(CH2)0-iCR17R18OR19, -(CH2)o-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21, -(CH2)1^C(O)R22, -(CH2)i-3S(0)2R22 ou -(CH2)1^-R23; R14 e R15 são cada qual independentemente H, -C1-4 alquila ou arilalquila; R17 e R18 são cada qual independentemente H ou -C1^ alquila; R19 é H, -C1-4 alquila ou arilalquila; R20 e R21 são cada qual independentemente H, -C1.3 alquila, -C(O)R17 ou -S(O)2R17; ou R20 e R21, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterociclila de 5 a 6 membros não substituído ou substituído contendo 1-2 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N e O; R22 é H, -C1-SaIquiIa, -OR19 ou -NR20R21; e R23 é um anel heterociclila de 5 a 6 membros não substituído ou substituído contendo 1-2 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N e O.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que o refe- rido anel heterociclila de 5 a 6 membros não substituído ou substituído for- mado por R20 e R21 e o referido anel heterociclila de 5 a 6 membros não substituído ou substituído de R23 são cada qual independentemente não substituído ou substituído com a Ci-2alquila.
16. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que: R13é-(CH2)0-iCR17R18OR19. NR20R21.
17. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que: R13 é -(CH2)o-3CR17R18NR20R21 ou -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-
18. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que: R111 R121 R131 R141 R15 e R16 são cada qual independentemente <table>table see original document page 328</column></row><table> <table>table see original document page 329</column></row><table> >10a
19. Composto de fórmula IIB: O R13 Λ Fórmula IIB ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero e/ou éster deste, em que: R10a e R10b são cada qual independentemente H ou -C1-4 alquila; R12 é H ou -CH3; R13 é H, -C1-4 alquila, -(CH2)0-iCR17R18OR19, -(CH2)o-3CR17R18NR20R21, -(CH2)O-3CR17R18NR17C(0) NR20R21, -(CH2)i.3C(0)R22, -(CH2)1^S(O)2R22 OU -(CH2)I_3-R23; R14 e R15 são cada qual independentemente H, -C1-4 alquila, ari- lalquila, ou arilalquila substituída; R17 e R18 são cada qual independentemente H ou -Ci-3 alquila; R19 é H1-C 1.4 alquila ou arilalquila; R20 e R21 são cada qual independentemente H, -C1^ alquila, -C(O)R17 ou -S(O)2R17; or R20 e R21, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterociclila de 5 a 6 membros não substituído ou substituído contendo 1-2 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N e O; R22 é H, -C1-SaIquiIa, -OR19 ou -NRiiuR^; and R23 é um anel heterociclila de 5 a 6 membros não substituído ou substituído contendo 1-2 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N e O.
20. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que o refe- rido anel heterociclila de 5 a 6 membros não substituído ou substituído for- mado por R20 e R21 e o referido anel heterociclila de 5 a 6 membros não substituído ou substituído de R23 são cada qual independentemente não substituído ou substituído com a C1.2 alquila.
21. Composto de fórmula IIO: Fórmula IIC ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,, estereoisômero e/ou éster deste, em que: R 13 H, -C1^ alquila, -(CH2)0-iCR17R18OR19 -(CH2)o-3CR17R18NR17C(0) -(CH2)1-SC(O)R22 ou -(CH2)1-S-R23; R17 e R18 são cada qual independentemente H ou Ci_3 alquila; R19 é H, -C1-4 alquila ou arilalquila; R20 e R21 são cada qual independentemente H, -C1-3 alquila, -(CH2)o-3CR17R18NR20R21 NR20R21, 25 -C(O)R17 ou -S(O)2R17; ou R20 e R211 empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterociclila de 5 a 6 membros contendo 1-2 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N e O; R23 é um um anel heterociclila de 5 a 6 membros contendo 1-2 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N e O.
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, em que o refe- rido anel heterociclila de 5 a 6 membros não substituído ou substituído for- mado por R20 e R21 e o referido anel heterociclila de 5 a 6 membros não substituído ou substituído de R23 são cada qual independentemente não substituído ou substituído com a Ci_2alquila.
23. Composto de acordo com a reivindicação 21, em que: R13 é -(CH2)o-3CR17R18NR20R21 ou -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)- NR20R21.
24. Composto de acordo com a reivindicação 21, em que: R13 é -CH2OH, -CH2CH2NHC(O)CH3 ou <formula>formula see original document page 0</formula> R22 é H, -Ci.3alquila, -OR19 ou -NR20R21; and <formula>formula see original document page 0</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero e/ou solvato deste.
25. missing in original file
26. Composto que é: ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato deste.
27. Composto que é: ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero e/ou éster deste.
28. Composto que é ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato e/ou éster deste.
29. Composto que é: ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero e/ou solvato deste.
30. Composto que é: <formula>formula see original document page 333</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato deste.
31. Método para melhorar os farmacocinéticos de um fármaco que é metabolizado por citocromo P450 monooxigenase, compreendendo administrar a um paciente tratado com o referido fármaco, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster deste.
32. Método de acordo com a reivindicação 31 em que a referida administração compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo o referido fármaco e o composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do composto de fórmula I.
33. Método para melhorar os farmacocinéticos de um fármaco que é metabolizado por citocromo P450 monooxigenase, compreendendo administrar a um paciente tratado com o referido fármaco, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster deste.
34. Método de acordo com a reivindicação 33, em que o fárma- co metabolizado por citocromo P450 é um composto inibidor de HIV protea- se, um inibidor de não-nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, um ini- bidor de nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidor de nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, um inibidor de HIV integrase, um inibidor de gp41, um inibidor de CXCR4, um inibidor de gp120, um inibidor de CCR5, inibidores de polimerização de capsídeo, outros fármacos para tratar HIV, um interferon, análogo de ribavirina analog, inibidor de NS3 protease, inibidor de alfa-gliucosidase 1, hepatoprotetor, inibidor de não nucleosídeo de HCV, ini- bidores de NS5a, inibidores de NS5b polimerase, outros fármacos para tratar HCV, ou misturas destes.
35. Método de acordo com a reivindicação 34, em que o fárma- co é ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1-((2S)-1-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-7- metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico.
36. Método de acordo com a reivindicação 34, em que o fárma- co é atazanavir.
37. Método de 35, em que o Composto é:
38. Método de 36, em que o Composto é: <formula>formula see original document page 335</formula>
39. Método de acordo com a reivindicação 33, em que o fárma- co e o Composto ou sal de acordo com a reivindicação 13 são administrados como uma única Composição ao paciente.
40. Método para aumentar níveis de plasma sangüíneo de um fármaco que é metabolizado por citocromo P450 monooxigenase, compre- endendo administrar a um paciente tratado com o referido fármaco, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a rei- vindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster deste.
41. Método de acordo com a reivindicação 40, em que a referida administração compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo o referido fármaco e o composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do composto de fórmula I.
42. Método de acordo com a reivindicação 40, em que a quanti- dade do composto de fórmula I administrada é eficaz para inibir citocromo P450 monooxigenase.
43. Método para inibir citocromo P450 monooxigenase em um paciente compreendendo administrar a um paciente em necessidade deste uma quantidade de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster deste, eficaz para inibir citocromo P450 monooxigenase.
44. Método para inibir citocromo P450 monooxigenase em um paciente compreendendo administrar a um paciente em necessidade deste uma quantidade de um composto de acordo com a reivindicação 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster deste, eficaz para inibir citocromo P450 monooxigenase.
45. Método para tratar uma infecção por HIV compreendendo administrar a um paciente em necessidade deste uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster deste, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuti- cos adicionais selecionado do grupo consistindo em compostos inibidores de HIV protease, inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo de HIV, inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo de HIV, inibidores de transcriptase reversa de nucleotídeo de HIV, inibidores de HIV integrase, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gp120, G6PD e inibi- dores NADH-oxidase, inibidores de CCR5, outros fármacos para tratar HIV, e misturas destes.
46. Método para tratar uma infecção por HIV compreendendo administrar a um paciente em necessidade deste uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster deste, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes tera- pêuticos adicionais selecionado do grupo consistindo em Compostos inibido- res de HIV protease, inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo de HIV, inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo de HIV, inibidores de transcriptase reversa de nucleotídeo de HIV, inibidores de HIV integrase, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gp120, G6PD e inibi- dores de NADH-oxidase, inibidores de CCR5, outros fármacos para tratar HIV, e misturas destes.
47. Método de acordo com a reivindicação 46, em que: (1) os referidos inibidores de HIV protease são selecionados do grupo consistindo em amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, Iopi- navir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC- 126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG 1776), L-756423, R00334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, e AG 1859; (2) os referidos inibidores de transcriptase reversa de não- nucleosídeo de HIV são selecionados do grupo consistindo em capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, e TMC-120, TMC-278 (rilpivireno), efavirenz, BILR 355 BS1 VRX 840773, UK-453061, e RDEA806; (3) os referidos inibidores de transcriptase reversa de nucleosí- deo de HIV são selecionados do grupo consistindo em zidovudina, entricita- bina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudine, MIV-210, racivir (Π-FTC), D-d4FC, entricitabina, fos- fazida, tidoxila de fozivudina, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461, e tidoxila de fosalvudina (anteriormente HDP 99,0003), ; (4) os referidos inibidores de transcriptase reversa de nucleotí- deo de HIV são selecionados do grupo consistindo em tenofovir e adefovir; (5) os referidos inibidores de HIV integrase são selecionados do grupo consistindo em curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de ácido aurintricar- boxílico, éster fenetílico de ácido caféico, derivados de éster fenetílico de ácido caféico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, e L-870810, MK-0518 (ral- tegravir), BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, e BA 011; (6) os referidos inibidores de gp41 são selecionados do grupo consistindo em enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, e TRI-1144; (7) o referido inibidor de CXCR4 é AMD-070; (8) o referido inibidor de entrada é SP01A; (9) o referido inibidor de gp120 é BMS-488043 ou BIockAide/ CR; (10) o referido inibidor de G6PD e NADH-oxidase é immunitin; (11) os referidos inibidores de CCR5 são selecionados do grupo consistindo em aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO-140, INCB15050, PF- .232798 (Pfizer), e CCR5mAb004; (12) os referidos outros fármacos para tratar HIV são seleciona- dos do grupo consistindo em BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), Ampligen, HRG214, Cytolin1 VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50 - 4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889, e PA-1050040 (PA-040).
48. Método para tratar uma infecção por HCV compreendendo administrar a um paciente em necessidade deste uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster deste, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuti- cos adicionais selecionado do grupo consistindo em interferons, análogos de ribavirina, inibidores de NS3 protease, inibidores de alfa-glicosidase 1, hepa- toprotetores, inibidores de não-nucleosídeo de HCV, e outros fármacos para tratar HCV, ou misturas destes.
49. Método para tratar uma infecção por HCV compreendendo administrar a um paciente em necessidade deste uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster deste, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes tera- pêuticos adicionais selecionado do grupo consistindo em interferons, análo- gos de ribavirina, inibidores de NS5b polimerase, inibidores de NS3 protea- se, inibidores de alfa-glicosidase 1, hepatoprotetores, inibidores de não- nucleosídeo de HCV, e outros fármacos para tratar HCV, ou misturas destes.
50. Método de acordo com a reivindicação 48, em que: (1) os referidos interferons são selecionados do grupo consistin- do em rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso (infergen), feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimune, IFN-omega com DUROS, albuferon, locteron, Albufe- ron, Rebif, Oral interferon alfa, IFNalfa-2b XL, AVI-005, PEG-Infergen1 e IFN- beta pegilado; (2) os referidos análogos de ribavirina são selecionados do gru- po consistindo em rebetol, copegus, e viramidina (taribavirina); (3) os referidos inibidores de NS5b polimerase são selecionados do grupo consistindo em NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH- 759, PF-868554, e GSK625433; (4) os referidos inibidores de NS3 protease são selecionados do grupo consistindo em SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339, e ITMN-191; (5) os referidos inibidores de alfa-glicosidade são selecionados do grupo consistindo em MX-3253 (celgosivir) e UT-231B; (6) os referidos hepatoprotetores são selecionados do grupo consistindo em IDN-6556, ME 3738, LB-84451, e MitoQ; (7) os referidos inibidores de não-nucleosídeo de HCV são sele- cionados do grupo consistindo em derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, A-831, e A-689; e (8) os referidos outros fármacos para tratar HCV são seleciona- dos do grupo consistindo em zadaxina, nitazoxanida (alínea), BIVN-401 (vi- rostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufa- nida, e VX-497 (merimepodib).
51. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solva- to, e/ou éster deste, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
52. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 51, também compreendendo pelo menos um agente terapêutico adicional.
53. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 52, em que o referido pelo menos um agente terapêutico adicional é metaboliza- do por citocromo P450 monooxigenase.
54. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 52, em que o pelo menos um additional agente terapêutico é selecionado do grupo consistindo em Compostos inibidores de HIV protease, inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo de HIV, inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo de HIV, inibidores de transcriptase reversa de nucle- otídeo de HIV, inibidores de HIV integrase, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gp120, inibidores de CCR5, inibidores de polimeriza- ção de capsídeo, interferons, análogos de ribavirina, inibidores de NS3 pro- tease, inibidores de alfa-glicosidase 1, hepatoprotetores, inibidores de não- nucleosídeo de HCV1 outros fármacos para tratar HCV1 e combinações des- tes.
55. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 54, em que: (1) os referidos inibidores de HIV protease são selecionados do grupo consistindo em amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, Iopi- navir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC- 126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE2147 (AG1776), L-756423, R00334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, e AG 1859; (2) os referidos inibidores de transcriptase reversa de não- nucleosídeo de HIV são selecionados do grupo consistindo em capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, e TMC-120, TMC-278 (rilpivireno), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, e RDEA806; (3) os referidos inibidores de transcriptase reversa de nucleosí- deo de HIV são selecionados do grupo consistindo em zidovudina, entricita- bina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudine, MIV-210, racivir (D-FTC), D-d4FC, entricitabina, fos- fazida, tidoxila de fozivudina, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461, e tidoxila de fosalvudina (anteriormente HDP 99,0003), ; (4) os referidos inibidores de transcriptase reversa de nucleotí- deo de HIV são selecionados do grupo consistindo em tenofovir e adefovir; (5) os referidos inibidores de HIV integrase são selecionados do grupo consistindo em curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de ácido aurintricar- boxílico, éster fenetílico de ácido caféico, derivados de éster fenetílico de ácido caféico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, e L-870810, MK-0518 (ral- tegravir), BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, e BA 011; (6) os referidos inibidores de gp41 são selecionados do grupo consistindo em enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, e TRI-1144; (7) o referido inibidor de CXCR4 é AMD-070; (8) o referido inibidor de entrada é SP01A; (9) o referido inibidor de gp120 é BMS-488043 ou BIockAide/ CR; (10) o referido inibidor de G6PD e NADH-oxidase é immunitin; (11) os referidos inibidores de CCR5 são selecionados do grupo consistindo em aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO-140, INCB15050, PF- 232798 (Pfizer), e CCR5mAb004; (12) os referidos outros fármacos para tratar HIV são seleciona- dos do grupo consistindo em BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), Ampligen, HRG214, Cytolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50 - 4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889, e PA-1050040 (PA-040); (13) os referidos interferons são selecionados do grupo consis- tindo em rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso (infergen), feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN- beta, infergen + actimune, IFN-omega com DUROS, albuferon, locteron, Al- buferon, Rebif, Oral interferon alfa, IFNalfa-2b XL, AVI-005, PEG-Infergen, e IFN-beta pegilado; (14) os referidos análogos de ribavirina são selecionados do grupo consistindo em rebetol, copegus, e viramidina (taribavirina); (15) os referidos inibidores de NS5b polimerase são seleciona- dos do grupo consistindo em NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554, e GSK625433; (16) os referidos inibidores de NS3 protease são selecionados do grupo consistindo em SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN- 2065, BMS-605339, e ITMN-191; (17) os referidos inibidores de alfa-glicosidade são selecionados do grupo consistindo em MX-3253 (celgosivir) e UT-231B; (18) os referidos hepatoprotetores são selecionados do grupo consistindo em IDN-6556, ME 3738, LB-84451, e MitoQ; (19) os referidos inibidores de não-nucleosídeo de HCV são se- lecionados do grupo consistindo em derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, A-831, e A-689; e (20) os referidos outros fármacos para tratar HCV são selecio- nados do grupo consistindo em zadaxina, nitazoxanida (alínea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufa- nida, e VX-497 (merimepodib).
56. Composto de Tabela 12.
57. Composto, substancialmente como descrito aqui.
58. Composição farmacêutica ou uso para a preparação de um medicamento, substancialmente como descrito aqui.
59. Composto de acordo com a reivindicação 1 como uma subs- tância terapêutica.
60. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1 para a fabricação de um medicamento para melhorar os farmacocinéticos de um fármaco que é metabolizado por citocromo P450 monooxigenase, aumentar o nível de plasma sangüíneo de um fármaco que é metabolizado por cito- cromo P450 monooxigenase, inibir citocromo P450 monooxigenase, tratar infecção por HIV1 ou tratar uma infecção por HCV em um paciente.
61. Uso de acordo com a reivindicação 60, em que o referido fármaco que é metabolizado por citocromo P450 monooxigenase é um com- posto inibidor de HIV protease, inibidores de transcriptase reversa de não- nucleosídeo de HIV1 inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo de HIV1 inibidores de transcriptase reversa de nucleotídeo de HIV1 inibidores de HIV integrase, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gp120, inibidores de G6PD e NADH-oxidase, inibidores de CCR5, outros fármacos para tratar HIV1 um interferon, análogo de ribavirina, inibidor de NS3 protea- se, inibidor de alfa-glucosidase 1, hepatoprotetor, inibidor de não- nucleosídeo de HCV, e outros fármacos para tratar HCV, ou misturas destes.
62. Uso de acordo com a reivindicação 61, em que o referido medicamento é uma combinação de um composto de acordo com a reivindi- cação 1 e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionado do grupo consistindo em compostos inibidores de HIV protease, inibidores de trans- criptase reversa de não-nucleosídeo de HIV, inibidores de transcriptase re- versa de nucleosídeo de HIV, inibidores de transcriptase reversa de nucleo- tídeo de HIV, inibidores de HIV integrase, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gp120, Inibidores de G6PD e NADH-oxidase, inibido- res de CCR5, outros fármacos para tratar HIV, interferons, análogos de riba- virina, inibidores de NS5b polimerase, inibidores de NS3 protease, inibidores de alfa-glicosidase 1, hepatoprotetores, inibidores de não-nucleosídeo de HCV, e outros fármacos para tratar HCV, e misturas destes.
63. Uso de acordo com a reivindicação 62, em que: (1) os referidos inibidores de HIV protease são selecionados do grupo consistindo em amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, Iopi- navir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE2147 (AG1776), L-756423, R00334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, e AG 1859; (2) os referidos inibidores de transcriptase reversa de não- nucleosídeo de HIV são selecionados do grupo consistindo em capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, e TMC-120, TMC-278 (rilpivireno), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, e RDEA806; (3) os referidos inibidores de transcriptase reversa de nucleosí- deo de HIV são selecionados do grupo consistindo em zidovudina, entricita- bina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudine, MIV-210, racivir (D-FTC)1 D-d4FC, entricitabina, fos- fazida, tidoxila de fozivudina, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461, e tidoxila de fosalvudina (anteriormente HDP 99,0003), ; (4) os referidos inibidores de transcriptase reversa de nucleotí- deo de HIV são selecionados do grupo consistindo em tenofovir e adefovir; (5) os referidos inibidores de HIV integrase são selecionados do grupo consistindo em curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de ácido aurintricar- boxílico, éster fenetílico de ácido caféico, derivados de éster fenetílico de ácido caféico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, e L-870810, MK-0518 (ral- tegravir), BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, e BA 011; (6) os referidos inibidores de gp41 são selecionados do grupo consistindo em enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, e TRI-1144; (7) o referido inibidor de CXCR4 é AMD-070; (8) o referido inibidor de entrada é SP01A; (9) o referido inibidor de gp120 é BMS-488043 ou BIockAide/ CR; (10) o referido inibidor de G6PD e NADH-oxidase é immunitin; (11) os referidos inibidores de CCR5 são selecionados do grupo consistindo em aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO-140, INCB15050, PF- 232798 (Pfizer), e CCR5mAb004; (12) os referidos outros fármacos para tratar HIV são seleciona- dos do grupo consistindo em BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), Ampligen, HRG214, Cytolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50 - 4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889, e PA-1050040 (PA-040); (13) os referidos interferons são selecionados do grupo consis- tindo em rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso (infergen), feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN- beta, infergen + actimune, IFN-omega com DUROS, albuferon, locteron, Al- buferon, Rebif, Oral interferon alfa, IFNalfa-2b XL, AVI-005, PEG-Infergen, e IFN-beta pegilado; (14) os referidos análogos de ribavirina são selecionados do grupo consistindo em rebetol, copegus, e viramidina (taribavirina); (15) os referidos inibidores de NS5b polimerase são seleciona- dos do grupo consistindo em NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554, e GSK625433; (16) os referidos inibidores de NS3 protease são selecionados do grupo consistindo em SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN- 2065, BMS-605339, e ITMN-191; (17) os referidos inibidores de alfa-glicosidade são selecionados do grupo consistindo em MX-3253 (celgosivir) e UT-231B; (18) os referidos hepatoprotetores são selecionados do grupo consistindo em IDN-6556, ME 3738, LB-84451, e MitoQ; (19) os referidos inibidores de não-nucleosídeo de HCV são se- lecionados do grupo consistindo em derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, A-831, e A-689; e (20) os referidos outros fármacos para tratar HCV são selecio- nados do grupo consistindo em zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufa- nida, e VX-497 (merimepodib).
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