KR101577698B1 - 치료제의 약동학적 특성의 조절제 - Google Patents

치료제의 약동학적 특성의 조절제 Download PDF

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알렌 와이. 홍
혼 씨. 후이
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레이덜 더블유. 비비안
리안홍 슈
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Abstract

본 출원은 다음 화학식 IV를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르, 상기 화합물을 함유하는 조성물, 상기 하합물의 치료를 포함하는 치료 방법, 및 1종 이상의 부가적인 치료제와 함꼐 상기 화합물을 투여하는 것을 포함하는 투여 방법을 제공한다:
Figure 112009058586308-pct00329
약물의 약동학적 특성, 시토크롬 P450 모노옥시게나제

Description

치료제의 약동학적 특성의 조절제{MODULATORS OF PHARMACOKINETIC PROPERTIES OF THERAPEUTICS}
관련 출원의 상호 참조 사항
본 출원은 2007년 2월 23일자 "치료제의 약동학적 특성의 조절제"라는 명칭의 미국 가특허출원 60/903,228호와 2007년 7월 6일자 "치료제의 약동학적 특성의 조절제"라는 명칭의 미국 가특허출원 60/958,716호에 기초한 우선권 주장 출원이다. 이들 가특허출원의 내용은 그 전부가 본 출원에 참조로 통합되었다.
기술분야
본 출원은 일반적으로 함께 투여됨으로 해서, 함께 투여되는 약물의 약동학적 특성을 조절, 예컨대 개선시켜주는 화합물 및 그의 약학적 조성물, 및 함께 투여되는 약물의 약동학적 특성을 조절, 예컨대 개선시키는 방법에 관한 것이다.
시토크롬 P450 효소에 의한 산화적 대사는 약물 대사의 가장 주된 대사 중 하나이다. 시토크롬 P450 효소에 의해 급속하게 대사되는 약물의 혈장 플라즈마 농도를 치료적으로 유효하게 유지시키는 것은 어려울 수 있다. 따라서, 시토크롬 P450 효소 분해에 의해 영향을 받기 쉬운 약물의 혈장 농도는 시토크롬 P450 억제제를 함께 투여함으로써 유지시키거나 높일 수 있으며, 이에 의해 그 약물의 약동 학적 특성을 개선시키는 것이 가능하다.
몇몇 약물들이 시토크롬 P450 효소를 억제하는 것으로 알려져 있기는 하지만, 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 대한 더 많은, 및/또는 개선된 억제제가 요구되고 있다. 특히, 시토크롬 P450 억제 이외에 다른 인지할만한 생물학적 활성은 나타내지 않는 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제가 바람직할 것이다. 이러한 억제제는 예컨대 부작용 같은 바람직하지 못한 생물학적 활성을 최소화하는데 유용할 수 있다. 또한, 프로테아제 억제제 활성 수준이 감소되거나 크게 결핍된 P450 모노옥시게나제 억제제가 좋다. 이러한 억제제들은 항레트로바이러스 약물의 효능을 증진시키는 한편, 바이러스 내성, 특히 프로테아제 억제제에 대한 내성을 유발할 가능성을 최소화시키는데 유용할 수 있다.
발명의 개요
본 출원의 일 양태는 시토크롬 P450 모노옥시게나제를 억제함으로써, 함께 투여된 약물의 약동학적 특성을 조절, 예컨대 개선시키는 화합물 및 약학적 조성물에 관한 것이다.
일 실시 상태에 있어서 본 출원은 다음 화학식 IV의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르를 제공한다.
Figure 112009058586308-pct00001
식 중,
각각의 L3은 독립적으로 알킬렌 또는 치환된 알킬렌;
각각의 A는 독립적으로 아릴 또는 치환된 아릴;
X는 헤테로사이클릴알킬;
Y는 헤테로사이클릴알킬 또는 알킬;
G1 및 G2는 독립적으로 CH 또는 N인데, 단 G1 및 G2는 서로 다르다;
G3은 -NR7- 또는 -O-;
R1, R3, R5, 및 R7은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴알킬, 및 치환된 아릴알킬 중에서 선택된다;
R2은 독립적으로 치환된 알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 트리알킬실록시알킬, 헤테로사이클릴알킬, 치환된 헤테로사이클릴알킬, 아미노알킬, 치환된 아미노알킬, -알킬렌-N(Ra)-C(O)-알킬, -알킬렌-NRa-C(O)-N(Ra)2, -알킬렌-NRa-C(=N-Rb)-N(Ra)2, -알킬렌-C(=N-Rb)-N(Ra)2, -알킬렌-C(O)-OH, -알킬렌-C(O)-O알킬, 및 -알킬렌-C(O)-N(Rc)2 중에서 선택된다;
R8 및 R9은 각각 H, 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 및 -CN 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기이다;
각각의 Ra은 독립적으로 H, 알킬, 및 치환된 알킬 중에서 선택된다;
Rb은 H, 알킬, 치환된 알킬, CN, 및 S(O2)-알킬 중에서 선택되고;
각각의 Rc는 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, S(O2)-알킬, S(O2)-아릴, 및 치환된 S(O2)-아릴 중에서 선택된다.
또 다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은 화학식 I의 화합물 및 약학적 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은 화학식 I의 화합물, 1종 이상의 부가적인 치료제, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은 어떤 약물의 약동학적 특성을 개선시키는 방법을 제공하는데, 이 방법은 상기 약물로 치료되는 환자에게 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 용매화물 및/또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하여 이루어진다.
또 다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르를 시토크롬 P450 모노옥시게나제를 억제하는데 유효한 양으로 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하여 이루어지는 시토크롬 P450 모노옥시게나제를 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르의 유효 치료량을 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 대사되고, 바이러스 감염, 예컨대 HIV 감염을 치료하는데 적합한 1종 이상의 부가적인 치료제의 유효 치료량과 배합하여 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 바이러스 감염, 예컨대 HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은:
a) 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르를 포함하는 제1 약학적 조성물 ; 및
b) 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의하여 대사되는 1종 이상의 부가적인 활성제를 포함하는 제2 약학적 조성물
을 포함하여 이루어지는, 복합 약제를 제공한다.
이하의 특정 실시예를 통해 설명되어 있는 화합물들의 구조와 화학식을 참조로 본 발명의 특정 청구범위에 관하여 상세히 설명한다. 비록 첨부된 몇가지 청구범위를 대상으로 본 발명을 설명한다고해서, 본 발명이 청구범위에 한정되는 것으로 이해되어서는 아니된다. 오히려, 본 발명은 청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 범위에 포괄될 수 있는 모든 대체물, 변형물 및 균등물을 모두 포괄한다.
본문에 인용된 모든 문헌들은 그 내용 전체가 본 발명에 참조된 것이다.
정의
달리 언급하지 않는 한, 본 명세서에서 다음의 용어와 표현들은 다음 의미를 갖는 것으로 의도된다:
본 명세서에서 상표명이 사용되는 경우는, 그 상표명의 상품과 그 상표명의 상품의 활성 약학적 성분들을 독립적으로 포함하는 것으로 한다.
본 명세서에서, "본 발명의 화합물" 또는 "화학식 (I)의 화합물"이라 함은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 입체이성질체, 또는 그의 생리학적으로 기능성인 유도체를 의미한다. 마찬가지로, 분리가능한 중간체와 관련하여,"화학식 (숫자)의 화합물"이라 함은 그 화학식의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 생리적으로 기능성인 유도체를 의미한다.
"알킬"은 노말, 2차, 3차 또는 환식(環式) 탄소 원자를 함유하는 탄화수소이다. 예컨대, 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 알킬), 1 내지 10개의 탄소 원자 ( 즉, C1-C10 알킬), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 ( 즉, C1-C6 알킬)를 가질 수 있다. 적절한 알킬기의 비제한적인 예로는, 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3, 및 옥틸 (-(CH2)7CH3)을 들 수 있다.
"알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 알킬기가 산소 원자를 경유하여 모(母) 분자에 결합되어 있는, -O-알킬의 화학식을 갖는 관능기이다. 알콕시기의 알킬 부분은 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉,C1-C20 알콕시), 1 내지 12개의 탄소 원자(즉, C1-C12 알콕시), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 알콕시)를 가질 수 있다. 적절한 알콕시기의 비제한적인 예로는 메톡시 (-O-CH3 또는 -OMe), 에톡시 (-OCH2CH3 또는 -OEt), t-부톡시 (-O-C(CH3)3 또는 -OtBu) 등을 들 수 있다.
"할로알킬"은 알킬기의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 치환되어 있는 상기 정의된 바와 같은 알킬기이다. 할로알킬의 알킬 부분은 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 할로알킬), 1 내지 12개의 탄소 원자(즉, C1-C12 할로알킬), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-C6 알킬)를 함유할 수 있다. 적절한 할로알킬의 비제한적인 예로는 -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3 등을 들 수 있다.
"알케닐"은 1개 이상의 불포화 부분, 즉, 탄소-탄소, sp 2 이중 결합을 갖는,노말, 2차, 3차 또는 환식 탄소 원자를 함유하는 탄화수소이다. 예컨대, 알케닐기는 2 내지 20개의 탄소 원자 ( 즉, C2-C20 알케닐), 2 내지 12개의 탄소 원자 ( 즉, C2-C12 알케닐), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 ( 즉, C2-C6 알케닐)를 가질 수 있다. 적절한 알케닐기의 비제한적인 예로는 에틸렌 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 사이클로펜테닐 (-C5H7), 및 5-헥세닐 (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)을 들 수 있다.
"알키닐"은 1개 이상의 불포화 부분, 즉, 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는, 노말, 2차, 3차 또는 환식 탄소 원자를 함유하는 탄화수소이다. 예컨대, 알키닐기는 2 내지 20개의 탄소 원자 ( 즉, C2-C20 알키닐), 2 내지 12개의 탄소 원자 ( 즉, C2-C12 알킨,), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 ( 즉, C2-C6 알키닐)를 함유할 수 있다. 적절한 알키닐기의 예로는, 아세틸렌 (-C≡CH), 프로파르길 (-CH2C≡CH) 등을 들 수 있다.
"알킬렌"은 모(母) 알칸의 동일한 또는 서로 다른 두개의 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 1가 라디칼 센터를 2개 갖는 포화된 분지쇄 또는 직쇄 또는 환식 탄화수소 라디칼을 가리킨다. 예컨대, 알킬렌기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 알킬렌 라디칼의 예로는 메틸렌 (-CH2-), 1,1-에틸 (-CH(CH3)-), 1,2-에틸 (-CH2CH2-), 1,1-프로필 (-CH(CH2CH3)-), 1,2-프로필 (-CH2CH(CH3)-), 1,3-프로필 (-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸 (-CH2CH2CH2CH2-) 등을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
"알케닐렌"이란 모(母) 알켄의 동일한 또는 서로 다른 두개의 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 1가 라디칼 센터를 2개 갖는 불포화된 분지쇄 또는 직쇄 또는 환식 탄화수소 라디칼을 가리킨다. 예컨대, 알케닐렌기 는 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 알케닐렌 라디칼로는 1,2-에틸렌 (-CH=CH-)을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
"알키닐렌"이란, 모(母) 알킨의 동일한 또는 서로 다른 두개의 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 1가 라디칼 센터를 2개 갖는 불포화된 분지쇄 또는 직쇄 또는 환식 탄화수소 라디칼을 가리킨다. 예컨대, 알키닐렌기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 알키닐렌 라디칼로는 아세틸렌 (-C≡C-), 프로파르길 (-CH2C≡C-), 및 4-펜티닐 (-CH2CH2CH2C≡CH-)를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
"아미노"는 -NH2 또는 -NR2기를 의미하는데, 여기서 "R"은 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 히드록실알킬, 카보사이클릴 (포화 또는 부분 불포화된 것을 포함하여 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 및 아릴기), 헤테로사이클릴 (포화 또는 불포화된 것을 포함하여, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴기), 아릴알킬 (치환된 또는 비치환된) 또는 아릴알킬 (치환된 또는 비치환된)기를 나타낸다. 아미노기의 비제한적인 예로는 -NH2, -NH(알킬), NH(할로알킬), -NH(카보사이클릴), -NH(헤테로사이클릴), -N(알킬)2, -N(카보사이클릴)2, -N(헤테로사이클릴)2, -N(알킬)(카보사이클릴), -N(알킬)(헤테로사이클릴), -N(카보사이클릴)(헤테로사이클릴), 등을 들 수 있고, 여기서, 알킬, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴은 본 명세서에서 정의 또는 설명된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않은 것일 수 있다. "치환된" 또는 "보호된" 아미노라 함은 본 명세서에 설명 및 정의된 바와 같이, 아미노기의 H가 예컨대 아실기에 의해 치환된 아미노알킬 또는, 예컨대 통상적인 아민 보호기, 예컨대 9-플루오레닐메틸 카바메이트 ("Fmoc"), t-부틸 카바메이트 ("Boc"), 벤질 카바메이트 ("Cbz"), 아세틸, 트리플루오르아세틸, -C(O)-아미노, 프탈이미딜, 트리페닐메틸, p-톨루엔설포닐 ("토실"), 메틸설포닐 ("메실") 등에 의하여 보호된 것을 의미한다.
"아미노알킬"이란 탄소 원자, 대개는 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합되어 있는 수소 원자들 중 하나가 본 명세서에 정의 및 설명된, 아미노 라디칼에 의해 치환되어 있는 비환식(非環式) 알킬 라디칼을 의미한다. 아미노알킬의 비제한적인 예로는 -CH2-NH2, -CH2CH2-NH2, -CH2CH2CH2-NH2, -CH2CH2CH2CH2-NH2, -CH2CH(CH3)-NH2, -CH2CH2CH(CH3)-NH2-, -CH2-NH(CH3), -CH2CH2-NH(CH3), -CH2CH2CH2-NH(CH3), -CH2CH2CH2CH2-NH(CH3), -CH2CH(CH3)-NH(CH3), -CH2CH2CH(CH3)-NH(CH3), -CH2-N(CH3)2, -CH2CH2-N(CH3)2, -CH2CH2CH2-N(CH3)2, -CH2CH2CH2CH2-N(CH3)2, -CH2CH(CH3)-N(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)-N(CH3)2, -CH2-NH(CH2CH3), -CH2CH2-NH(CH2CH3), -CH2CH2CH2-NH(CH2CH3), -CH2CH2CH2CH2-NH(CH2CH3), -CH2CH(CH3)-NH(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)-NH(CH2CH3), -CH2-N(CH2CH3)2, -CH2CH2-N(CH2CH3)2, -CH2CH2CH2-N(CH2CH3)2, -CH2CH2CH2CH2-N(CH2CH3)2, -CH2CH(CH3)-N(CH2CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)-N(CH2CH3)2 등을 들 수 있다. "치환된" 또는 "보호된" 아미노알킬이라 함은 아미노기의 H가 예컨대 아실기에 의해 치환되거나, 예컨대, 통상적인 아민 보호기, 예를 들어 9-플루오레닐메틸 카바메이트 ("Fmoc"), t-부틸 카바메이트 ("Boc"), 벤질 카바메이트 ("Cbz"), 아세틸, -C(O)-아미노, 트리플루오르아세틸, 프탈이미딜, 트리페닐메틸, p-톨루엔설포닐 ("토실"), 메틸설포닐 ("메실") 등에 의해 보호된 아미노알킬을 의미한다.
"아릴"이라 함은 모(母) 방향족 고리계의 하나의 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예컨대, 아릴기는 6 내지 20개의 탄소 원자, 6 내지 14 탄소 원자, 또는 6 내지 12개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 아릴기의 예로는 벤젠 (예컨대, 페닐), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 비페닐 등으로부터 유도된 라디칼을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
"아릴알킬"이라 함은 탄소 원자, 대개는 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자들 중 하나가 아릴 라디칼에 의해 치환된 비환식 알킬 라디칼을 가리키는 것이다. 일반적인 아릴알킬기의 예로는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 아릴알킬기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 함유할 수 있는데, 예를 들어 알킬 부분은, 1 내지 6개의 탄소 원자를, 그리고 아릴 부분은 6 내지 14 탄소 원자를 함유할 수 있다.
"아릴알케닐"이라 함은 탄소 원자, 대개는 말단 또는 sp3 탄소 원자 뿐만 아니라 sp2 탄소 원자에 결합된 수소 원자들 중 하나가 아릴 라디칼에 의해 치환된 비환식 알케닐 라디칼을 가리키는 것이다. 아릴알케닐의 아릴 부분은 예컨대, 본 명세서에 개시된 어떠한 아릴기이든 무방하며, 아릴알케닐의 알케닐 부분은 예컨대 본 명세서에 개시된 어떠한 알케닐기여도 무방하다. 아릴알케닐기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 함유할 수 있는데, 예를 들어, 알케닐 부분은 1 내지 6개의 탄소 원자를, 아릴 부분은 6 내지 14 탄소 원자를 함유할 수 있다.
"아릴알키닐"이라 함은 탄소 원자, 대개는 말단 또는 sp3 탄소 원자 뿐만 아니라 sp 탄소 원자에 결합된 수소 원자들 중 하나가 아릴 라디칼에 의해 치환된 비환식 알키닐 라디칼을 가리키는 것이다. 아릴알키닐의 아릴 부분은 예컨대, 본 명세서에 개시된 어떠한 아릴기이든 무방하며, 아릴알키닐의 알키닐 부분은 예컨대 본 명세서에 개시된 어떠한 알키닐기여도 무방하다. 아릴알키닐기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 함유할 수 있는데, 예를 들어, 알키닐 부분은 1 내지 6개의 탄소 원자를, 아릴 부분은 6 내지 14 탄소 원자를 함유할 수 있다.
알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴 등과 관련하여 "치환된"이라는 용어, 예를 들어, "치환된 알킬", "치환된 알킬렌", "치환된 아릴", "치환된 아릴알킬", "치환된 헤테로사이클릴" 및 "치환된 카보사이클릴"이라 함은 수소 원자들 중 하나 이상이 각각 독립적으로 수소원자가 아닌 다른 치환기에 의해 치환되어 있는 것을 의미한다. 전형적인 치환기의 비제한적인 예로는, -X, -R, -O-, =O, -OR, -SR, -S-, -NR2, -N+R3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC(=O)R, -NHS(=O)2R, -C(=O)R, -C(=O)NRR -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -OP(=O)(OR)2, -P(=O)(OR)2, -P(=O)(O-)2, -P(=O)(OH)2, -P(O)(OR)(O-), -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O-, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(=NR)NRR를 들 수 있는데, 여기서 각각의 X는 독립적으로 할로겐: F, Cl, Br, 또는 I를 나타내고; 각각의 R은 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 또는 보호기 또는 전구약물 부분을 나타낸다. 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌기 역시도 마찬가지로 치환될 수 있다. 탄소 원자 수가 치환된 기를 표시하는데 사용된 것일 경우, 그 탄소 원자 수는 (달리 표시하지 않는 한), 치환기에 있어서의 탄소 원자 수를 나타내는 것이 아니라 그 기의 탄소 원자 수를 나타내는 것이다. 예컨대, C1-4 치환된 알킬이란 어디까지나 C1-4 알킬을 가리키는 것으로서, 예컨대 4개가 넘는 탄소 원자를 갖는 다른 기들에 의해 치환된 것일 수 있다.
본 명세서에서 "전구약물"이라는 용어는 생물계 내로 투여될 경우, 자발적 화학 반응(들), 효소 촉매된 화학 반응(들), 광분해 및/또는 대사성 화학 반응(들)에 의하여, 그 약물질, 즉, 활성 성분을 발생시키는 모든 화합물을 가리킨다. 따라서, 전구약물은 치료 활성을 갖는 화합물의 공유적으로 변형된 유사체 또는 잠재적인 형태이다.
당업자라면 화학식 I의 화합물의 치한기 및 기타 부분들이, 허용가능할 정도로 안정한 약학적 조성물로 조제될 수 있는 약학적으로 유용한 화합물을 제공하기에 충분히 안정한 화합물을 제공하도록 선택되어야 함을 인식할 것이다. 이러한 안정성을 갖는 화학식 I의 화합물은 본 발명의 범위에 속하는 것으로 고려된다.
"헤테로알킬"이라 함은 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자, 예컨대, O, N, 또는 S에 의해 치환된 알킬기를 가리킨다. 예컨대, 만일 모(母) 분자에 결합된 알킬기의 탄소 원자가 헤테로원자 (예컨대, O, N, 또는 S)에 의해 치환된 경우, 얻어진 헤테로알킬기는 각각 알콕시기 (예컨대, -OCH3, etc.), 아민 (예컨대, -NHCH3, -N(CH3)2 등), 또는 티오알킬기 (예컨대, -SCH3)가 된다. 만일 모 분자에 결합되지 않은 알킬기의 비말단 탄소 원자가 헤테로원자 (예컨대, O, N, 또는 S)에 의하여 치환될 경우, 얻어지는 헤테로알킬기는 각각 알킬 에테르 (예컨대, -CH2CH2-O-CH3 등), 알킬 아민 (예컨대, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 등), 또는 티오알킬 에테르 (예컨대,-CH2-S-CH3)이다. 알킬기의 말단 탄소 원자가 헤테로원자 (예컨대, O, N, 또는 S)에 의해 치환될 경우, 얻어지는 헤테로알킬기는 각각 히드록시알킬기 (예컨대, -CH2CH2-OH), 아미노알킬기 (예컨대, -CH2NH2), 또는 알킬 티올기 (예컨대, -CH2CH2-SH)이다. 헤테로알킬기는 예컨대, 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. C1-C6 헤테로알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 헤테로알킬기를 의미한다.
본 명세서에서 말하는 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"의 예로는, Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), 특히, 1, 3, 4, 6, 7, 및 9장; The Chemistry of Heterocyclic Compouns, A Series of Monographs (John Wiley & Sons, New York, 1950 부터 현재까지), 특히, 13, 14, 16, 19, 및 28권; 및 J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566에 설명된 헤테로사이클을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 한가지 특수한 실시 상태에 있어서, "헤테로사이클"에는 본 명세서에 설명된 바와 같은 "카보사이클"이 포함되는데, 여기서 하나 이상 (예컨대, 1, 2, 3 또는 4개)의 탄소 원자들은 헤테로원자 (예컨대, O, N 또는 S)에 의해 치환되어 있는 것이다. "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"이라는 용어는 포화된 고리 (즉, 헤테로사이클로알킬), 부분적으로 포화된 고리, 및 방향족 고리 (즉, 헤테로방향족 고리)가 포함된다. 치환된 헤테로사이클릴의 예로는 카보닐기를 비롯하여 본 명세서에 개시된 여하한 치환기에 의해 치환된 헤테로사이클릭 고리를 들 수 있다. 카보닐에 의해 치환된 헤테로사이클릴의 비제한적인 예로는 다음을 들 수 있다:
Figure 112009058586308-pct00002
헤테로사이클의 예로는 피리딜, 디히드로이피리딜, 테트라히드로피리딜 (피페리딜), 티아졸릴, 테트라히드로티오페닐, 황 산화된 테트라히드로티오페닐, 피리미디닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조퓨라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 아조시닐, 트리아지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 티에닐, 티안트레닐, 피라닐, 이소벤조퓨라닐, 크로메닐, 잔테닐, 페녹사티닐, 2H-피롤릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸리, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카바졸릴, 카바졸릴, β-카볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 퓨라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모폴리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥신돌릴, 벤족사졸리닐, 이사티노일, 및 비스-테트라히드로퓨라닐:
Figure 112009058586308-pct00003
을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
탄소 결합된 헤테로사이클은 피리딘의 2, 3, 4, 5, 또는 6위, 피리다진의 3, 4, 5, 또는 6위, 피리미딘의 2, 4, 5, 또는 6의, 피라진의 2, 3, 5, 또는 6위, 퓨란, 테트라히드로퓨란, 티오퓨란, 티오펜, 피롤 또는 테트라히드로피롤의 2, 3, 4, 또는 5위, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 2, 4, 또는 5위, 이속사졸, 피라졸, 또는 이소티아졸의 3, 4, 또는 5위, 아지리딘의 2 또는 3위, 아제티딘의 2, 3, 또는 4위, 퀴놀린의 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8위, 또는 이소퀴놀린의 1, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8위에 결합되어 있는 것들이나 이에 한정되지 않는다. 더욱 일반적으로, 탄소 결합된 헤테로사이클의 예로는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 또는 5-티아졸릴을 들 수 있다.
질소 결합된 헤테로사이클의 예로 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 1위, 이소인돌, 또는 이소인돌린의 2위, 모폴린의 4위, 및 카바졸, 또는 β-카볼린의 9위에 결합된 것을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 더욱 일반적으로, 질소 결합된 헤테로사이클의 예로는 1-아지리딜, 1-아제테딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 및 1-피페리디닐을 들 수 있다.
"헤테로사이클릴알킬"이라 탄소 원자, 대개는 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자들 중 하나가 헤테로사이클릴 라디칼에 의해 치환되어 있는 비환식 알킬 라디칼을 가리킨다 (즉, 헤테로사이클릴-알킬렌- 부분). 일반적인 헤테로사이클릴 알킬기의 비제한적인 예로는 헤테로사이클릴-CH2-, 헤테로사이클릴-CH(CH3)-, 헤테로사이클릴-CH2CH2-, 2-(헤테로사이클릴)에탄-1-일 등을 들 수 있으며, 여기서 "헤테로사이클릴" 부분의 예로는, Principles of Modern Heterocyclic Chemistry에 설명된 것들을 비롯하여 전술한 여하한 헤테로사이클릴기가 모두 포함될 수 있다. 당업자라면 얻어지는 기가 화학적으로 안정할 것을 전제로, 헤테로사이클릴기가 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합에 의하여 헤테로사이클릴 알킬의 알킬 부분에 결합될 수 있음을 이해할 것이다. 헤테로사이클릴알킬기는 2 내지 20개의 원자를 포함하는데, 예컨대, 헤테로사이클릴알킬기의 알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소 원자를, 헤테로사이클릴 부분은 1 내지 14개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 헤테로사이클릴알킬의 비제한적인 예로는 예컨대, 티아졸릴메틸, 2-티아졸릴에탄-1-일, 이미다졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸 등과 같이, 황, 산소, 및/또는 질소를 함유하는 5-원 헤테로사이클, 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 모폴리닐메틸, 피리디닐메틸, 피리디질메틸, 피리미딜메틸, 피라지닐메틸 등과 같이 황, 산소, 및/또는 질소를 함유하는 6원 헤테로사이클을 들 수 있다.
"헤테로사이클릴알케닐"이라 함은 탄소 원자, 대개는 말단 또는 sp3 탄소 원자 뿐만 아니라 sp2 탄소 원자에 결합된 수소 원자들 중 하나가 헤테로사이클릴 라디칼에 의해 치환되어 있는 비환식 알케닐 라디칼을 가리킨다 (즉, 헤테로사이클릴-알케닐렌-부분). 헤테로사이클릴 알케닐기의 헤테로사이클릴 부분은 Principles of Modern Heterocyclic Chemistry에 설명된 것을 비롯하여 본 명세서에 설명된 모든 헤테로사이클릴기를 모두 포괄하며, 헤테로사이클릴 알케닐기의 알케닐 부분은 본 명세서에 설명된 모든 알케닐기를 포함한다. 당업자라면 얻어지는 기가 화학적으로 안정할 것을 전제로, 헤테로사이클릴기가 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합에 의하여 헤테로사이클릴 알케닐의 알케닐 부분에 결합될 수 있음을 이해할 것이다. 헤테로사이클릴알케닐기는 3 내지 20개의 탄소 원자를 함유할 수 있는데, 예컨대, 헤테로사이클릴 알케닐의 알케닐 부분은 2 내지 6개의 탄소 원자를, 그리고 헤테로사이클릴 부분은 1 내지 14개의 탄소 원자를 함유할 수 있다.
"헤테로사이클릴알키닐"이라 함은 탄소 원자, 대개는 말단 또는 sp3 탄소 원자 뿐만 아니라 sp 탄소 원자에 결합된 수소 원자들 중 하나가 헤테로사이클릴 라디칼에 의해 치환되어 있는 비환식 알키닐 라디칼을 가리킨다 (즉, 헤테로사이클릴-알키닐렌-부분). 헤테로사이클릴 알키닐기의 헤테로사이클릴 부분은 Principles of Modern Heterocyclic Chemistry에 설명된 것을 비롯하여 본 명세서에 설명된 모든 헤테로사이클릴기를 모두 포괄하며, 헤테로사이클릴 알키닐기의 알키닐 부분은 본 명세서에 설명된 모든 알키닐기를 포함한다. 당업자라면 얻어지는 기가 화학적으로 안정할 것을 전제로, 헤테로사이클릴기가 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합에 의하여 헤테로사이클릴 알키닐의 알키닐 부분에 결합될 수 있음을 이해할 것이다. 헤테로사이클릴알키닐기는 3 내지 20개의 탄소 원자를 함유할 수 있는데, 예컨대, 헤테로사이클릴 알키닐의 알케닐 부분은 2 내지 6개의 탄소 원자를, 그리고 헤테로사이클릴 부분은 1 내지 14개의 탄소 원자를 함유할 수 있다.
"헤테로아릴"이라 함은 고리 내에 1개 이상의 헤테로원자가 있는 방향족 헤테로사이클릴을 가리킨다. 방향족 고리 내에 포함될 수 있는 적절한 헤테로원자의 비제한적인 예로는 산소, 황, 및 질소를 들 수 있다. 헤테로아릴 고리의 비제한적인 예로는, 피리디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 퓨리닐, 퓨라닐, 티에닐, 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 카바졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리다질, 피리미딜, 피라질 등을 비롯하여 "헤테로사이클릴"의 정의에서 열거되었던 것들이 모두 포함된다.
"카보사이클" 또는 "카보사이클릴"이라 함은 모노사이클로서 3 내지 7개의 탄소 원자를, 바이사이클로서 7 내지 12개의 탄소 원자를, 그리고 폴리사이클로서 약 20개 이하의 탄소 원자를 갖는, 포화된 (즉, 사이클로알킬), 부분적으로 포화된 (예컨대, 사이클로알케닐, 사이클로알카디에닐 등) 또는 방향족 고리를 가리킨다. 모노사이클릭 카보사이클은 3 내지 6개의 고리 원자, 더욱 일반적으로는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 바이사이클릭 카보사이클은 7 내지 12개의 고리 원자를, 예컨대, 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 고리계로서, 또는 9 또는 10개의 고리 원자를 바이사이클로 [5,6] 또는 [6,6] 고리계로서, 또는 스피로-융합 고리로서 함유한다. 모노사이클릭 카보사이클의 비제한적인 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐, 1-사이클로헥스-3-에닐, 및 페닐을 들 수 있다. 바이사이클로 카보사이클의 비제한적인 예로는 나프틸을 들 수 있다.
"아릴헤테로알킬"이라 함은 수소 원자 (탄소 원자 또는 헤테로원자에 결합될 수 있다)가 본 명세서에 정의된 바와 같은 아릴기에 의해 치환되어 있는, 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로알킬이다. 아릴기는 얻어지는 아릴헤테로알킬기가 화학적으로 안정한 부분을 제공할 것을 전제로, 헤테로알킬기의 탄소 원자에, 또는 헤테로알킬기의 헤테로원자에 결합될 수 있다. 예컨대, 아릴헤테로알킬기의 일반 구조식은 -알킬렌-O-아릴, -알킬렌-O-알킬렌-아릴, -알킬렌-NH-아릴, -알킬렌-NH-알킬렌-아릴, -알킬렌-S-아릴, -알킬렌-S-알킬렌-아릴 등일 수 있다. 덧붙여, 전술한 일반 구조식에서 알킬렌 부분은 어느 것이든 본 명세서에 정의되거나 예시된 치환기에 의해 부가적으로 더 치환될 수도 있다.
"헤테로아릴알킬"이라 함은 수소 원자가 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로아릴기에 의해 치환되어 있는, 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬기를 가리킨다. 헤테로아릴알킬의 비제한적인 예로는, -CH2-피리디닐, -CH2-피롤릴, -CH2-옥사졸릴, -CH2-인돌릴, -CH2-이소인돌릴, -CH2-퓨리닐, -CH2-퓨라닐, -CH2-티에닐, -CH2-벤조퓨라닐, -CH2-벤조티오페닐, -CH2-카바졸릴, -CH2-이미다졸릴, -CH2-티아졸릴, -CH2-이속사졸릴, -CH2-피라졸릴, -CH2-이소티아졸릴, -CH2-퀴놀릴, -CH2-이소퀴놀릴, -CH2-피리다질, -CH2-피리미딜, -CH2-피라질, -CH(CH3)-피리디닐, -CH(CH3)-피롤릴, -CH(CH3)-옥사졸릴, -CH(CH3)-인돌릴, -CH(CH3)-이소인돌릴, -CH(CH3)-퓨리닐, -CH(CH3)-퓨라닐, -CH(CH3)-티에닐, -CH(CH3)-벤조퓨라닐, -CH(CH3)-벤조티오페닐, -CH(CH3)-카바졸릴, -CH(CH3)-이미다졸릴, -CH(CH3)-티아졸릴, -CH(CH3)-이속사졸릴, -CH(CH3)-피라졸릴, -CH(CH3)-이소티아졸릴, -CH(CH3)-퀴놀릴, -CH(CH3)-이소퀴놀릴, -CH(CH3)-피리다질, -CH(CH3)-피리미딜, -CH(CH3)-피라질 등을 들 수 있다.
화학식 I의 화합물의 특정 부분과 관련하여 "임의로 치환된"이라는 용어는 (예컨대, 임의로 치환된 아릴기) 치환기를 0, 1, 2 또는 그 이상 갖는 부분을 칭하는 것이다.
"Ac"는 아세틸 (-C(O)CH3)을 의미한다.
"Ac2O"는 무수 아세트산을 의미한다.
"DCM"은 디클로로메탄 (CH2Cl2)을 의미한다.
"DIBAL"은 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 의미한다.
"DMAP"는 디메틸아미노피리딘을 의미한다.
"EDC"는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드를 의미한다.
"Et"는 에틸을 의미한다.
"EtOAc"는 에틸아세테이트를 의미한다.
"HOBt"는 N-히드록시벤조트리아졸을 의미한다.
"Me"는 메틸 (-CH3)을 의미한다.
"MeOH"는 메탄올을 의미한다.
"MeCN"은 아세토니트릴을 의미한다.
"Pr"은 프로필을 의미한다.
"i-Pr"은 이소프로필 (-CH(CH3)2)을 의미한다.
"i-PrOH"는 이소프로판올을 의미한다.
"rt"는 실온을 의미한다.
"TFA"는 트리플루오로아세트산을 의미한다.
"THF"는 테트라히드로퓨란을 의미한다.
"키랄(chiral)"이라는 용어는 거울상 이미지 파트너와 겹쳐지지 않는 특성을 갖는 분자들을 가리키는 반면, "비키랄(achiral)"이라는 용어는 그의 거울상 이미지 파트너와 겹쳐지는 분자를 가리킨다.
"입체이성질체"라는 용어는 화학 조성은 동일하나, 원자나 관능기들의 공간상 배치가 상이한 화합물들을 가리킨다.
"부분입체이성질체"라 함은 키랄성 중심이 2개 이상이면서, 그 분자들이 서로 거울상 이미지가 아닌 것들을 가리킨다. 부분입체이성질체들은 물리적 특성, 예컨대, 융점, 비등점, 스펙트럼 특성 및 반응성이 서로 다르다. 부분입체이성질체의 혼합물은 전기영동이나 크로마토그래피와 같은 고분해 분석 공정 하에서 분리될 수 있다.
"거울상 이성질체"라 함은 어떤 화합물의 두개의 입체이성질체를 가리키는 것으로 이들은 서로 겹쳐지지 않는 거울상 이미지 관계에 있는 것들이다.
본 명세서에서 사용되는 입체화학적 정의 및 개념은 일반적으로 S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 및 Eliel, E. 및 Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York에 따른 것이다. 많은 유기 화합물들은 광학적으로 활성인 형태로 존재하는데, 달리 말하면, 이들은 편광면의 면을 회전하는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물을 설명하는데 있어서, 기호 D와 L또는 R과 S는 그의 키랄 중심(들)에 관한 분자의 절대 배열을 나타내는데 이용된다. 기호 d와 l 또는 (+) 및 (-)은 그 화합물의 편광면 회전 기호를 나타내는 것으로서, (-) 또는 1은 그 화합물이 좌선성임을 의미한다. (+) 또는 d로 표시되는 화합물은 우선성임을 의미한다. 주어진 화학 구조에서, 이들 입체이성질체들은 서로의 거울상 이미지라는 것을 제외하고는 서로 동일하다. 어떤 특정 입체이성질체는 또한 거울상 이성질체로 칭해지는데, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물로 칭해진다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세메이트로 칭해지며, 화학반응 또는 과정시 입체 선택성이나 입체특이성이 없을 때 일어날 수 있다. "라세미 혼합물" 및 "라세메이트"라는 용어는 2개의 거울상 이성질체 종들의 동몰량의 혼합물을 가리키는 것으로서, 이것은 광학 활성이 없다.
보호기
본 발명에서, 보호기라 함은 전구약물 부분과 화학적 보호기를 포함한다.
보호기는 입수 가능하고, 흔히 알려져 있고 사용되는 것으로서, 즉, 달리 말하면 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 합성 공정 중에 보호된 기와의 부반응을 방지하기 위해 임의로 사용된다. 대부분의 경우 어떤 기를 보호할 것인지, 언제 보호할 것인지, 그리고 화학적 보호기 "PG"의 특성에 관한 결정은 그로부터 보호되어야 할 반응 (예컨대, 산성, 염기성, 산화, 환원 또는 기타 조건)의 화학과 의도된 합성 방향에 의해 좌우된다. 화합물이 복수개의 PG에 의해 치환될 경우, 그 PG기들은 서로 동일할 필요도 없고, 대개 동일하지도 않다. 일반적으로, PG는 카복실, 히드록실, 티오, 또는 아미노기와 같은 관능기를 보호하여, 부반응을 방지하거나 그 합성 효율을 제고하는데 이용된다. 자유로운 탈보호기를 생산하기 위한 탈보호 순서는 의도된 합성 방향과, 반응 조건에 의존하며, 당업자가 결정하는 여하한 순서로든 일어날 수 있다.
본 발명의 화합물의 다양한 관능기가 보호될 수 있다. 예컨대, -OH기에 대한 보호기 (히드록실, 카복실산, 포스폰산, 또는 기타 관능기)에는 "에테르- 또는 에스테르-형성기"가 포함된다. 에테르- 또는 에스테르-형성기 본 발명에서 설정된 합성 반응에서 화학 보호기로서 작용할 수 있다. 그러나, 어떤 히드록실 및 티오 보호기는 당업자가 이해하는 바와 같이 에테르-형성기도, 에스테르-형성기도 아니며, 후술하는 바와 같으 아미드에 포함된다.
굉장히 많은 수의 히드록실 보호기와 아미드-형성기 및 대응하는 화학적 분해 반응이 Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene 및 Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999, ISBN 0-471-16019-9) ("Green")에 설명되어 있다. 본 명세서에 그 전부가 참조된 Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994)도 참조할 것. 특히 Chapter 1, Protecting Groups: An Overview, pages 1-20, Chapter 2, Hydroxyl Protecting Groups, pages 21-94, Chapter 3, Diol Protecting Groups, pages 95-117, Chapter 4, Carboxyl Protecting Groups, pages 118-154, Chapter 5, Carbonyl Protecting Groups, pages 155-184. 카복실산, 포스폰산, 포스포네이트, 술폰산에 대한 보호기 및 산에 대한 기타 보호기에 관하여는 후술하는 Greene을 참조하면 된다. 이러한 기들에는 에스테르, 아미드, 하이드라지드 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
에테르- 및 에스테르-형성 보호기
에스테르-형성기에는 다음이 포함된다: (1) 포스포네이트 에스테르-형성기, 예컨대, 포스폰아미데이트 에스테르, 포스포로티오에이트 에스테르, 포스포네이트 에스테르, 및 포스폰-비스-아미데이트; (2) 카복실 에스테르-형성기, 및 (3) 황 에스테르-형성기, 예컨대, 설포네이트, 설페이트 및 설피네이트.
본 발명의 화합물의 대사산물
본 발명의 범주에는 본 명세서에 설명된 화합물들의 생체내 대사 산물도 포함된다. 이러한 대사산물은, 주로 효소 프로세스에 의해, 예컨대 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등에 의해 결과되는 것일 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을, 그의 대사산물이 생성되는데 충분한 시간 동안 포유동물과 접촉시키는 것을 포함하는 과정에 의해 생성되는 화합물도 포함한다. 이러한 대사산물은 일반적으로 본 발명의 방사능표지 (예컨대, C14 또는 H3) 화합물을 준비하여, 이를 검출가능한 투여량 (예컨대, 약 0.5 mg/kg을 상회하는 양)으로 래트, 마우스, 기니 피그, 원숭이, 또는 인간과 같은 동물에게 비경구 투여하여, 충분한 시간 동안 대사가 일어나도록 한 다음 (대개 약 30초 내지 30시간), 그 전환 산물을 뇨, 혈액 또는 기타 생물학적 시료로부터 분리시킴으로써 동정된다. 이들 산물은 표지되어 있기 때문에 쉽게 분리된다 (다른 것들은 대사과정에서 살아 남은 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 이용하여 분리된다). 대사물질의 구조는 예를 들어 MS 또는 NMR 분석과 같은 통상적인 방식으로 결정한다. 일반적으로, 대사산물의 분석은 당업자에게 잘 알려진 통상적인 약물 대사 연구에 사용되는 것과 동일한 방식으로 행하여진다. 전환 산물은, 달리 생체내에서 발견되지 않는 한, 그 자신 아무런 항감염활성을 갖지 않는다고 해도, 본 발명의 화합물의 치료적 투여량에 대한 진단 분석에 있어서 유용하다.
화학식 I의 화합물
한가지 실시 상태에 있어서, 본 출원은 다음 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르를 제공한다.
Figure 112009058586308-pct00004
식 중,
L1은 -C(R6)2-, -C(O)-, -S(O2)-, -N(R7)-C(O)-, 및 -O-C(O)-로 이루어진 군 중에서 선택된다;
L2는 공유 결합, -C(R6)2- 또는 -C(O)-;
각각의 L3는 독립적으로 공유 결합, 알킬렌, 또는 치환된 알킬렌;
각각의 L4는 공유 결합, 알킬렌, 치환된 알킬렌, -O-, -CH2-O-, 및 -NH-로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된다;
각각의 A는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 및 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되는데,
단, A가 H이면, p는 0이다;
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 -O- 또는 -N(R7)-;
Y 및 X는 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된다;
각각의 Ar은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된다;
R1, R3, 및 R5은 각각 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴알킬, 및 치환된 아릴알킬로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된다;
각각의 R2은 H, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 아릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 치환된 헤테로사이클릴알킬, 아미노알킬, 치환된 아미노알킬, -알킬렌-C(O)-OH, -알킬렌-C(O)-O알킬, -알킬렌-C(O)아미노, -알킬렌-C(O)-알킬로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된다;
R4 및 R6은 H, 알킬, 치환된 알킬, 및 헤테로알킬로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된다;
각각의 R7은 H, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 및 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된다;
R8 및 R9은 각각 H, 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 및 -CN로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기이다.;
m은 1 또는 2;
n은 0 또는 1; 및
각각의 p은 독립적으로 0 또는 1이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, n은 1이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, n은 0이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, n은 1이고 L2은 -CH(R6)-인데, 여기서 R6은 H, 알킬, 치환된 알킬, 및 헤테로알킬로 이루어진 군 중에서 선택된다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, n은 1이고 L2은 -CH2-이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, n은 1이고 L2은 -C(O)-이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, n은 1이고 Y는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, n은 1이고 Y-R8은 -CH2-(치환된 헤테로아릴)이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, n은 1이고 Y-R8은
Figure 112009058586308-pct00005
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, n은 1이고 Y-R8 은
Figure 112009058586308-pct00006
인데,
여기서 R8은 알킬, 예컨대 2-프로필이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, n은 1이고 X는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, n은 1이고 X는 -CH2-헤테로아릴이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, n은 1이고 X-R9은
Figure 112009058586308-pct00007
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, n은 1이고 X-R9은
Figure 112009058586308-pct00008
이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, n은 1이고 Z1은 -N(R7)-이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, n은 1이고 Z1은 -N(알킬)- 또는 -N(카보사이클릴)-이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, n은 1이고 Z1은 -N(CH3)- 또는 -N(사이클로프로필)-이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, n은 1이고 Z1은 -NH-이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, n은 1이고 각각 A은 독립적으로 아릴 또는 치환된 아릴이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, n은 1이고 각각 A은 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, n은 1이고 각각 A은 페닐 및 각각 p은 0이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, n은 1이고 R2은 H, 알킬, 치환된 알킬, 또는 헤테로알킬이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, n은 1이고 R2은 2-프로필, 메틸, -CH2-O-벤질, -CH(CH3)(O-t-Bu), 또는 -CH(CH3)(OH)이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-이다;
각각의 A는 독립적으로 아릴, 치환된 아릴, 알킬, 또는 치환된 알킬;
R1은 H 또는 알킬;
각각의 R2은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 또는 헤테로알킬;
R3, R4, R5, 및 R6은 각각 H;
각각의 R7은 독립적으로 H, 알킬, 또는 카보사이클릴;
R8은 H 또는 알킬;
R9은 H;
X 및 Y는 두가지 모두 헤테로사이클릴알킬;
Z2은 -O-; 및
p은 0이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 각각의 A는 페닐;
R1은 H 또는 -CH3;
각각의 R2은 H, 메틸, 에틸, 2-프로필, -CH2-O-벤질, -CH(CH3)-OH, 또는 -CH(CH3)(O-t-Bu);
각각의 R7은 H, 메틸 또는 사이클로프로필;
R8은 H 또는 2-프로필;
X는
Figure 112009058586308-pct00009
Y는
Figure 112009058586308-pct00010
이다.
또 다른 실시 상태에 있어서,화학식 I의 화합물은 다음 일반 화학식 IA를 갖는다:
Figure 112009058586308-pct00011
화학식 IA의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, Z1은 -N(R7)-이다. 특정 실시 상태에 있어서, R7은 H이다. 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, R7은 알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 여하한 알킬기일 수 있다. 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, R7은 헤테로알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 여하한 헤테로알킬기일 수 있다. 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, R7은 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴이며, 여기서 예컨대, 상기 카보사이클릴은 예컨대 본 명세서에 기재된 여하한 카보사이클릴일 수 있다. 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, R7은 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴인데, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 본 명세서에 기재된 여하한 헤테로사이클릴기일 수 있다.
화학식 IA의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, Z1은 -O-이다.
화학식 IA의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L2은 -C(R6)2-이고, 이 때 각각의 R6은 H이다.
화학식 IA의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L2은 -C(R6)2-이고, 여기서 각각의 R6은 독립적으로 H 또는 알킬이며, 상기 알킬은 본 명세서에 기재된 여하한 알킬일 수 있다.
화학식 IA의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L2은 -C(R6)2-이고, 여기서 하나의 R6은 H이고 다른 하나의 R6은 알킬인데, 여기서 상기 알킬은, 본 명세서에 기재된 여하한 알킬일 수 있다.
화학식 IA의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, m은 1이고 R2은 H이다.
화학식 IA의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, m은 1이고 R2은 알킬인데, 여기서 상기 알킬은, 본 명세서에 기재된 여하한 알킬일 수 있다.
화학식 IA의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, m은 1이고 R2은 i-프로필이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서A, m은 1 및 R2은 i-부틸.
화학식 IA의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, m은 1이고 R2은 에틸이다.
화학식 IA의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, m은 1이고 R2는 메틸이다.
화학식 IA의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, m은 2이고 각각의 R2은 독립적으로 H 및 알킬 중에서 선택된다.
화학식 IA의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, m은 2이고 각각 R2은 H이다.
또 다른 실시 상태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 다음 일반 화학식 IB를 갖는다:
Figure 112009058586308-pct00012
화학식 IB의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, Z1은 -N(R7)-이다. 특정 실시 상태에 있어서, R7은 H이다. 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, R7은 알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 여하한 알킬기일 수 있다. 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, R7은 헤테로알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 여하한 헤테로알킬기일 수 있다. 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, R7은 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴일 수 있고, 여기서 예컨대, 상기 카보사이클릴은 본 명세서에 기재된 여하한 카보사이클릴기일 수 있다. 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, R7은 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴인데, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 예컨대 본 명세서에 기재된 여하한 헤테로사이클릴기일 수 있다.
화학식 IB의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, Z1은 -O-이다.
화학식 IB의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L2은 -C(R6)2-이고, 여기서 각각의 R6은 H이다.
화학식 IB의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L2은 -C(R6)2-이고, 여기서 각각의 R6은 독립적으로 H 또는 알킬이며, 상기 알킬은 본 명세서에 개시된 여하한 알킬일 수 있다.
화학식 IB의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L2은 -C(R6)2-이고, 여기서 하나의 R6은 H이고 다른 하나의 R6은 알킬인데, 여기서 상기 알킬은 본 명세서에 개시된 여하한 알킬일 수 있다.
화학식 IB의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, R8 및 R9은 모두 H이다.
화학식 IB의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, R8 및 R9은 독립적으로 H 및 알킬 중에서 선택되는데, 여기서 상기 알킬은 본 명세서에 개시된 여하한 알킬일 수 있다.
또 다른 실시 상태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 그의 입체이성질체와 입체이성질체들의 혼합물을 비롯하여 다음 중 어느 하나의 구조를 갖는다:
Figure 112009058586308-pct00013
Figure 112009058586308-pct00014
Figure 112009058586308-pct00015
Figure 112009058586308-pct00016
Figure 112009058586308-pct00017
Figure 112009058586308-pct00018
Figure 112009058586308-pct00019
Figure 112009058586308-pct00020
Figure 112009058586308-pct00021
Figure 112009058586308-pct00022
Figure 112009058586308-pct00023
Figure 112009058586308-pct00024
Figure 112009058586308-pct00025
Figure 112009058586308-pct00026
당업자라면 본 발명 화합물의 입체이성질체와 입체이성질체들의 혼합물에 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 및 기타 입체이성질체가 포함됨을 인식할 것이다. 예를 들면, 다음 화합물의 경우,
Figure 112009058586308-pct00027
가능한 입체이성질체ㅀ는 적어도 다음의 화합물들과:
Figure 112009058586308-pct00028
이들 입체이성질체들의 2종 이상의 혼합물을 들 수 있다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -C(R6)2-, -C(O)-, -S(O2)-, -N(R7)-C(O)-, 또는 -O-C(O)-이다. L1이 -C(R6)2-이면, 각각의 R6은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 및 헤테로알킬로 이루어진 군 중에서 선택되는데, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 및 헤테로알킬은 상기 정의 및 예시된 바와 같다. -C(R6)2-의 비제한적인 예로는 -CH2-, -CH(알킬)-, -CH(치환된 알킬)-, -CH(헤테로알킬)-, -C(알킬)2-, -C(치환된 알킬)2-, -C(헤테로알킬)2-, -C(알킬)(치환된 알킬)-, -C(헤테로알킬)(치환된 알킬)-, 및 -C(알킬)(헤테로알킬)-을 들 수 있는데, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 및 헤테로알킬은 상기 정의 및 예시된 바와 같다. L1이 -N(R7)-C(O)-이면, R7은 H, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로사이클릴이고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로사이클릴은 상기 정의 및 예시된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L2은 -C(R6)2- 또는 -C(O)-이다. L2가 -C(R6)2-이면, 각각의 R6은 H, 알킬, 치환된 알킬 또는 헤테로알킬 중에서 독립적으로 선택되는데, 여기서 각각의 알킬, 치환된 알킬, 또는 헤테로알킬은 본 명세서에서 정의 또는 개시된 여하한 알킬, 치환된 알킬, 또는 헤테로알킬기일 수 있다. -C(R6)2-의 비제한적인 예로는 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(-CH2CH3)-, -CH(-CH2CH2CH3)-, -CH(-CH(CH3)2)-, -CH(-CH2CH2CH2CH3)-, -CH(-CH2CH(CH3)2)-, -CH(-CH(CH3)CH2CH3)-, -CH(-C(CH3)3)-, -C(CH3)2-, -CH(OCH3)-, -CH(CH2OH)-, -CH(CH2CH2OH)- 등을 들 수 있다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 각각의 L3은 독립적으로 공유 결합, 알킬렌 또는 치환된 알킬렌이다. 어떤 L3이던지 알킬렌이면, 알킬렌의 비제한적인 예로는 본 명세서에서 정의 또는 개시된 알킬렌을 들 수 있다. 어떤 L3이던지 치환된 알킬렌이면, 치환된 알킬렌의 비제한적인 예로는 본 명세서에서 정의 또는 개시된 알킬렌을 들 수 있다. 예컨대, 치환된 알킬렌에는 하나 이상의 -OH기로 치환된 알킬렌, 하나 이상의 에테르기, 예컨대 -O-Bn기로 치환된 알킬렌, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬렌, 또는 두개 이상의 치환기 (예컨대, -OH 및 할로겐, 할로겐 및 에테르 등)로 치환된 알킬렌이 포함된다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 각각의 L3은 동일하다. 즉, 각각의 L3은 동일한 알킬렌 또는 치환된 알킬렌기이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 각각의 L3은 서로 다르다. 즉, 하나의 L3은 알킬렌이고 다른 L3은 치환된 알킬렌, 하나의 L3은 알킬렌이고 다른 L3은 그와 다른 알킬렌이거나, 또는 하나의 L3은 치환된 알킬렌이고 다른 L3은 그와 다른 치환된 알킬렌이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 각각의 L4은 공유 결합, 알킬렌, 치환된 알킬렌, -O-, -CH2-O-, 및 -NH-로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된다. L4가 알킬렌인 경우, 상기 알킬렌에는 본 명세서에서 정의 또는 예시된 여하한 알킬렌이 모두 포함된다. L4가 치환된 알킬렌이면, 상기 치환기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기에 의해 치환된, 본 명세서에서 정의 및 예시된 여하한 알킬렌을 모두 포함한다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 두개의 L4기는 모두 같다. 즉 두개의 L4기는 공유 결합, 두개 모두 -O-, 두개 모두 -CH2-O-, (여기서 CH2기는 화학식 I의 "A"부분 또는 "Ar"부분에 결합됨), 두개 모두 치환된 또는 비치환된 알킬렌이거나, 또는 두개 모두 -NH-이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 각각의 L4은 서로 다른 것이다. 예컨대, 하나의 L4은 공유 결합이고 다른 하나의 L4은 -O-, 하나의 L4은 공유 결합 이고 다른 L4은 -CH2-O- (여기서 CH2기는 화학식 I의 "A" 부분 또는 "Ar" 부분에 결합됨), 하나의 L4은 공유 결합이고 다른 L4은 -NH-, 하나의 L4은 -O-이고 다른 L4은 -CH2-O- (CH2기는 화학식 I의 "A" 부분 또는 "Ar" 부분에 결합됨), 하나의 L4는 -O-이고 다른 L4은 -NH-, 하나의 L4은 -CH2-O-이고 (여기서 CH2기는 하ㅗ학식 I의 "A" 부분 또는 "Ar" 부분에 결합됨) 다른 L4은 -NH-, 하나의 L4은 공유 결합이고 다른 L4은 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 하나의 L4은 치환된 알킬렌이고 다른 L4은 비치환된 알킬렌, 하나의 L4은 치환된 또는 비치환된 알켄이고 다른 L4은 -O-, 하나의 L4은 치환된 또는 비치환된 알킬렌이고 다른 L4은 -CH2-O- (여기서 CH2기는 화학식 I의 "A"부분 또는 "Ar" 부분에 결합됨)이거나, 또는 하나의 L4은 치환된 또는 비치환된 알킬렌이고 다른 L4은 -NH-이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 각각의 A는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로사이클릴인데, 단 A가 H이면, p은 0이다. 어떤 A던지 알킬이면, 상기 알킬은 본 명세서에서 정의 또는 예시된 여하한 알킬일 수 있다. 어떤 A던지 치환된 알킬이면, 상기 알킬은 본 명세서에서 정의 또는 예시된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된, 본 명세서에서 정의 또는 예시된 여하한 알킬일 수 있다. 어떤 A던지 아릴이면, 상기 아릴은 본 명세서에서 정의 또는 예시된 여하한 아릴일 수 있다. 어떤 A던지 치환된 아릴이면, 상기 아릴은 본 명세서에서 정의 또는 예시된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된, 본 명세서에서 정의 또는 예시된 여하한 아릴일 수 있다. 어떤 A던지 헤테로사이클릴이면, 상기 헤테로사이클릴은 본 명세서에서 정의 및 예시된 여하한 헤테로사이클릴일 수 있다. 어떤 A던지 치환된 헤테로사이클릴이면, 상기 헤테로사이클릴은 본 명세서에서 정의 또는 예시된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된, 본 명세서에서 정의 또는 예시된 여하한 헤테로사이클릴일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 각각의 A는 H이고 각각의 p은 0이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 각각의 A는 치환된 또는 비치환된 알킬인데, 여기서 알킬은 본 명세서에서 정의 또는 예시된 여하한 알킬일 수 있고, 존재할 경우, 상기 알킬 상의 치환기는 본 명세서에서 정의 또는 예시된 하나 이상의 여하한 치환기일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 각각의 A는 치환된 또는 비치환된 아릴인데, 여기서 아릴은 본 명세서에서 정의 또는 예시된 여하한 알킬일 수 있고, 치환기가 존재할 경우, 상기 아릴 상의 치환기는 본 명세서에서 정의 또는 예시된 하나 이상의 여하한 치환기일 수 있다. 특정 실시 상태에 있어서, A는 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 각각의 A는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴인데, 여기서 헤테로사이클릴은 본 명세서에서 정의 또는 예시된 여하한 헤테로사이클릴일 수 있고, 치환기가 존재할 경우, 상기 헤테로사이클릴 상의 치환기는 본 명세서에서 정의 또는 예시된 하나 이상의 여하한 치환기일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 하나의 A는 H이고 다른 A는 치환된 또는 비치환된 알킬인데, 여기서 알킬기는 본 명세서에서 정의 또는 예시된 여하한 알킬일 수 있으며, 치환기가 존재할 경우, 상기 알킬 상의 치환기는 본 명세서에서 정의 또는 예시된 하나 이상의 여하한 치환기일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 하나의 A는 H이고 다른 A는 치환된 또는 비치환된 아릴인데, 여기서 아릴은 본 명세서에서 정의 또는 예시된 여하한 아릴일 수 있으며, 상기 아릴 상의 치환기는 본 명세서에서 정의 또는 예시된 여하한 치환기일 수 있다. 특정 실시 상태에 있어서, 하나의 A는 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 하나의 A는 H이고 다른 A는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴인데, 여기서 헤테로사이클릴은 본 명세서에서 정의 또는 예시된 여하한 헤테로사이클릴일 수 있으며, 치환기가 존재할 경우, 상기 헤테로사이클릴 상의 치환기는 본 명세서에서 정의 또는 예시된 여하한 하나 이상의 치환기일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 하나의 A는 치환된 또는 비치환된 알킬이고, 다른 A는 치환된 또는 비치환된 아릴인데, 여기서 알킬 및 아릴은 본문에서 정의 또는 예시된 여하한 알킬 또는 아릴일 수 있으며, 치환기가 존재할 경우 상기 알킬 또는 아릴 상의 치환기는본문에서 정의 또는 예시된 하나 이상의 여하한 치환기일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 하나의 A는 치환된 또는 비치환된 알킬이고, 다른 A는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴인데, 여기서 알킬 및 헤테로사이클릴은 본문에서 정의 또는 예시된, 여하한 알킬 또는 헤테로사이클릴이며, 치환기가 존재할 경우 상기 알킬 또는 헤테로사이클릴 상의 치환기는 본문에서 정의 또는 예시된 하나 이상의 여하한 치환기일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 하나의 A는 치환된 또는 비치환된 아릴이고 다른 A는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴인데, 여기서 아릴 및 헤테로사이클릴은 본문에서 정의 또는 예시된 여하한 아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 치환기가 존재할 경우 상기 아릴 또는 헤테로사이클릴 상의 치환기는 본문에서 정의 또는 예시된 하나 이상의 여하한 치환기일 수 있다..
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, Z1은 -O- 또는 -N(R7)-이다. Z1이 -N(R7)-이면, R7은 H, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로사이클릴인데, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로사이클릴은 본문에서 정의 또는 예시된 여하한 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로사이클릴일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, Z2은 -O- 또는 -N(R7)-이다. Z2이 -N(R7)-이면, R7은 H, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로사이클릴인데, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로사이클릴은 본문에서 정의 또는 예시된 여하한 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로사이클릴일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, Z1 및 Z2은 동일한 것으로서, 예컨대, Z1 및 Z2은 두가지 모두 -O-이거나, 또는 Z1 및 Z2은 모두 -N(R7)-인데, 여기서 R7은 H, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로사이클릴이고, 이 때 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로사이클릴은 본문에서 정의 또는 예시된 여하한 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로사이클릴이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, Z1 및 Z2은 서로 다른 것으로서, 예컨대 Z1은 -O-이고 Z2은 -N(R7)-, Z1은 -N(R7)-이고 Z2은 -O-, 또는 Z1 및 Z2은 모두 -N(R7)-이나, Z1에서의 R7은 Z2에서의 R7과 다른 것이다. Z1 또는 Z2가 -N(R7)-이면, R7은 H, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로사이클릴인데, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로사이클릴은 본문에서 정의 또는 예시된 여하한 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로사이클릴이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, Y는 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬인데, 여기서 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬은 본문에서 정의 또는 예시된 여하한 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다. 특정 실시 상태에 있어서, Y는 헤테로사이클릴알킬, 예컨대 티아졸릴메틸 (-CH2-티아졸릴)이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, X는 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬인데, 여기서 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬은 본문에서 정의 또는 예시된 여하한 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다. 특정 실시 상태에 있어서, X는 헤테로사이클릴알킬, 예컨대 티아졸릴메틸이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, X 및 Y는 서로 다른 것으로서 예컨대, X 및 Y는 서로 다른 헤테로사이클릴, X 및 Y는 서로 다른 헤테로사이클릴알킬, X는 헤테로사이클릴이고 Y는 헤테로사이클릴알킬이거나, 또는 X는 헤테로사이클릴알킬이고 Y는 헤테로사이클릴일 수 있는데, 여기서 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬은 본문에서 정의 또는 예시된 여하한 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, X 및 Y는 서로 동일하다. 특정 구체예에서, X와 Y는 두가지 모두 헤테로사이클릴알킬, 예컨대 티아졸릴메틸이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 각각의 Ar은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴인데, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 본문에서 정의 또는 예시된 여하한 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있으며, 치환기가 존재할 경우, 아릴 또는 헤테로아릴 상의 치환기는 본문에서 정의 또는 예시된 하나 이상의 여하한 치환기일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 각각의 Ar은 동일한 것으로서, 예컨대, 각각의 Ar은 페닐과 같은 아릴이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 각각의 Ar은 서로 다른 것으로서, 예컨대 하나의 Ar은 치환된 또는 비치환된 아릴이고 다른 Ar은 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴인데, 각각의 Ar은 서로 다른 치환된 또는 비치환된 아릴이거나, 또는 각각의 Ar은 서로 다른 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 본문에서 정의 또는 예시된 여하한 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고, 치환기가 존재할 경우, 아릴 또는 헤테로아릴 상의 치환기는 본문에서 정의 또는 예시된 하나 이상의 여하한 치환기일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, R1, R3, 및 R5은 각각 독립적으로 H, 알킬, 또는 치환된 알킬인데, 여기서 알킬 및 치환된 알킬 본문에서 정의 또는 예시된 여하한 알킬 또는 치환된 알킬일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, R1, R3, 및 R5은 각각 동일한 것이다. 특정 구체예에서, R1, R3, 및 R5은 각각 H이다. 또 다른 특정 실시 상태에 있어서R1, R3, 및 R5은 각각 알킬이며, 예컨대 본 명세서에서 정의 또는 예시된 알킬기 중 하나일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, R1, R3, 및 R5은 각각 서로 다른 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, R1, R3, 및 R5 중 하나는 다른 두개의 기와는 다른 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, n과 m은 두개 모두 1이고, 각각의 R2은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴헤테로알킬, 아릴알킬, 또는 헤테로사이클릴알킬인데, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 아릴헤테로알킬, 아릴 알킬, 또는 헤테로사이클릴알킬은 본 명세서에서 정의 또는 개시된 여하한 알킬, 치환된 알킬, 아릴헤테로알킬, 아릴 알킬, 또는 헤테로사이클릴알킬일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, n과 m은 두개 모두 1이고, R2은 H이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, n은 1, m은 2이고 R2은 H이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, n과 m은 두개 모두 1이고, 적어도 하나의 R2은 알킬인 것이다. 특정 실시 상태에 있어서, 적어도 하나의 R2은 메틸이다. 또 다른 특정 실시 상태에 있어서 적어도 하나의 R2은 에틸이다. 또 다른 특정 실시 상태에 있어서 적어도 하나의 R2은 i-프로필이다. 또 다른 특정 실시 상태에 있어서 적어도 하나의 R2은 t-부틸이다. 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, 하나의 R2은 H이고 다른 R2은 메틸이다. 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, 하나의 R2은 H이고, 다른 R2는 에틸이다. 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, 하나의 R2은 H이고, 다른 R2은 i-프로필이다. 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, 하나의 R2은 H이고, 다른 R2은 t-부틸이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, n과 m은 두가지 모두 1이고, R2은 치환된 알킬이다. 특정 실시 상태에 있어서 적어도 하나의 R2은 -CH(CH3)OH 또는 -CH(CH3)O(t-Bu)이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, n과 m은 모두 1이고, 적어도 하나의 R2은 아릴헤테로알킬이다. 특정 실시 상태에 있어서, n과 m은 모두 1이고, 적어도 하나의 R2은 H, 메틸, 에틸, 벤질-O-CH2-, i-프로필, -CH(CH3)OBn, -CH2CH(CH3)-O-tBu, -CH(CH3)OH, -CH2OH, -CH2OtBu, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH-P (여기서 P는 Boc, Ac, 메탄설포닐 등과 같은 보호기이다), -CH2CH2-모폴린, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OtBu, 및 -CH2C(O)-NH2로 이루어진 군 중에서 선택된다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, n과 m은 모두 1이고, 적어도 하나의 R2은 아릴헤테로알킬이다. 특정 실시 상태에 있어서 n과 m은 모두 1이고, 하나의 R2은 H이고 하나의 R2는 H, 메틸, 에틸, 벤질-O-CH2-, i-프로필, -CH(CH3)OBn, -CH2CH(CH3)-O-tBu, -CH(CH3)OH, -CH2OH, -CH2OtBu, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH-P (여기서 P는 Boc, Ac, 메탄설포닐 등과 같은 보호기이다), -CH2CH2-모폴린, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OtBu, 및 -CH2C(O)-NH2.로 이루어진 군 중에서 선택된다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, R4은 H, 알킬, 치환된 알킬, 및 헤테로알킬인데, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 및 헤테로알킬은 본 명세서에서 정의 또는 개시된 여하한 알킬, 치환된 알킬, 또는 헤테로알킬이다. 특정 실시 상태에 있어서, R4은 H이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, R6은 H, 알킬, 치환된 알킬, 및 헤테로알킬인데, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 및 헤테로알킬은 본 명세서에서 정의 또는 개시된 여하한 알킬, 치환된 알킬, 또는 헤테로알킬이다. 특정 구체예에서, R6은 H이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, R8 및 R9은 각각 H, 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 및 -CN 으로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기인데, 여기서 R8 또는 R9이 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로사이클릴이면, 상기 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로사이클릴은 본 명세서에 정의 또는 개시된 여하한 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로사이클릴이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, R8 및 R9은 동일하다. 특정 구체예에서, R8 및 R9은 모두 H이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, R8 및 R9은 상이하다. 특정 실시상태에서, R8은 알킬이고 R9은 H이다. 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, R8은 i-프로필이고 R9은 H이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 부분들 중 적어도 하나는 -알킬렌-아릴기이고, 여기서 상기 알킬렌 및 아릴 부분은 본문에서 정의 또는 예시된, 여하한 알킬렌 및 아릴 부분이며, 필요에 따라, 본문에서 정의 또는 예시된 하나 이상의 치환기에 의해 알킬렌 및/또는 아릴 상에 치환된 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 부분들 중 적어도 하나는 -알킬렌-아릴-알킬렌-아릴기이고, 여기서 상기 알킬렌 및 아릴 부분은 본 명세서에서 정의 또는 예시된 여하한 알킬렌 및 아릴 부분이며, 필요에 따라, 본 명세서에서 정의 또는 예시된 하나 이상의 여하한 치환기에 의하여 알킬렌 및/또는 아릴 상에 치환된 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 부분들 중 적어도 하나는 -알킬렌-아릴-알킬렌-헤테로아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴, 및 헤테로아릴 부분은 본 명세서에서 정의 또는 예시된, 여하한 알킬렌, 아릴, 및 헤테로아릴 부분이며, 필요에 따라, 본 명세서에서 정의 또는 예시된 하나 이상의 여하한 치환기에 의해 알킬렌 및/또는 아릴, 및/또는 헤테로아릴 상에 치환된 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 부분들 중 적어도 하나는 -알킬렌-헤테로아릴-알킬렌-헤테로아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌 및 헤테로아릴 부분은 본 명세서에서 정의 또는 예시된 여하한 알킬렌 및 헤테로아릴 부분으로서, 필요에 따라, 본 명세서에서 정의 또는 예시된 하나 이상의 여하한 치환기에 의해 알킬렌 및/또는 헤테로아릴 상에서 치환된 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 부분들 중 적어도 하나는 -알킬렌-헤테로아릴-알킬렌-아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴, 및 헤테로아릴 부분은 본 명세서에서 정의 또는 예시된 알킬렌, 아릴, 및 헤테로아릴 부분이고, 필요에 따라 본 명세서에서 정의 또는 예시된 하나 이상의 여하한 치환기에 의해 알킬렌 및/또는 아릴, 및/또는 헤테로아릴 상에서 치환된 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 부분들 중 적어도 하나는 -알킬렌-아릴-아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌 및 아릴 부분은 본 명세서에서 정의 또는 예시된 여하한 알킬렌 및 아릴 부분이고, 필요에 따라, 본 명세서에서 정의 또는 예시된 하나 이상의 여하한 치환기에 의해 알킬렌 및/또는 아릴 상에서 치환된 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 부분들 중 적어도 하나는 -알킬렌-아릴-O-아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌 및 아릴 부분은 본 명세서에서 정의 또는 예시된 여하한 알킬렌 및 아릴 부분이고, 필요에 따라, 본 명세서에서 정의 또는 예시된 하나 이상의 여하한 치환기에 의해 알킬렌 및/또는 아릴 상에서 치환된 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 부분들 중 적어도 하나는 -알킬렌-아릴-CH2-O-아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌 및 아릴 부분은 본 명세서에서 정의 또는 예시된 여하한 알킬렌 및 아릴 부분이고, 필요에 따라, 본 명세서에서 정의 또는 예시된 하나 이상의 여하한 치환기에 의해 알킬렌 및/또는 아릴 상에서 치환된 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 부분들 중 적어도 하나는 -알킬렌-아릴-OCH2-아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌 및 아릴 부분은 본 명세서에서 정의 또는 예시된 여하한 알킬렌 및 아릴 부분이고, 필요에 따라, 본 명세서에서 정의 또는 예시된 하나 이상의 여하한 치환기에 의해 알킬렌 및/또는 아릴 상에서 치환된 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 부분들 중 적어도 하나는 -알킬렌-아릴-NH-아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌 및 아릴 부분은 본 명세서에서 정의 또는 예시된 여하한 알킬렌 및 아릴 부분이고, 필요에 따라, 본 명세서에서 정의 또는 예시된 하나 이상의 여하한 치환기에 의해 알킬렌 및/또는 아릴 상에서 치환된 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 부분들 중 적어도 하나는 -알킬렌-아릴-헤테로사이클릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴, 및 헤테로사이클릴 부분은 본 명세서에서 정의 또는 예시된 여하한 알킬렌, 아릴, 및 헤테로사이클릴 부분이고, 필요에 따라, 본 명세서에서 정의 또는 예시된 하나 이상의 여하한 치환기에 의해 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로사이클릴 상에서 치환된 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 부분들 중 적어도 하나는 -알킬렌-아릴-O-헤테로사이클릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴, 및 헤테로사이클릴 부분은 본 명세서에서 정의 또는 예시된 여하한 알킬렌, 아릴, 및 헤테로사이클릴 부분이고, 필요에 따라, 본 명세서에서 정의 또는 예시된 하나 이상의 여하한 치환기에 의해 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로사이클릴 상에서 치환된 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 부분들 중 적어도 하나는 -알킬렌-아릴-CH2-O-헤테로사이클릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴, 및 헤테로사이클릴 부분은 본 명세서에서 정의 또는 예시된 여하한 알킬렌, 아릴, 및 헤테로사이클릴 부분이고, 필요에 따라, 본 명세서에서 정의 또는 예시된 하나 이상의 여하한 치환기에 의해 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로사이클릴 상에서 치환된 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 부분들 중 적어도 하나는 -알킬렌-아릴-OCH2-헤테로사이클릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴, 및 헤테로사이클릴 부분은 본 명세서에서 정의 또는 예시된, 여하한 알킬렌, 아릴, 및 헤테로사이클릴 부분이고, 필요에 따라, 본 명세서에서 정의 또는 예시된, 하나 이상의 여하한 치환기에 의해 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로사이클릴 상에서 치환된 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 부분들 중 적어도 하나는 -알킬렌-아릴-NH-헤테로사이클릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴, 및 헤테로사이클릴 부분은 본 명세서에서 정의 또는 예시된 여하한 알킬렌, 아릴, 및 헤테로사이클릴 부분이고, 필요에 따라 본 명세서에서 정의 또는 예시된 하나 이상의 여하한 치환기에 의해 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로사이클릴 상에서 치환된 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 부분들 중 적어도 하나는 -알킬렌-헤테로사이클릴-아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴, 및 헤테로사이클릴 부분은 본 명세서에서 정의 또는 예시된 여하한 알킬렌, 아릴, 및 헤테로사이클릴 부분이고, 필요에 따라, 본 명세서에서 정의 또는 예시된 하나 이상의 여하한 치환기에 의해 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로사이클릴 상에서 치환된 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 부분들 중 적어도 하나는 -알킬렌-헤테로사이클릴-O-아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴, 및 헤테로사이클릴 부분은 본 명세서에서 정의 또는 예시된 여하한 알킬렌, 아릴, 및 헤테로사이클릴 부분이고, 필요에 따라, 본 명세서에서 정의 또는 예시된 하나 이상의 여하한 치환기에 의해 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로사이클릴 상에서 치환된 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 부분들 중 적어도 하나는 -알킬렌-헤테로사이클릴-CH2-O-아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴, 및 헤테로사이클릴 부분은 본 명세서에서 정의 또는 예시된, 여하한 알킬렌, 아릴, 및 헤테로사이클릴 부분이고, 필요에 따라 본 명세서에서 정의 또는 예시된 하나 이상의 여하한 치환기에 의해 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로사이클릴 상에서 치환된 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 부분들 중 적어도 하나는 -알킬렌-헤테로사이클릴-OCH2-아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴, 및 헤테로사이클릴 부분은 본 명세서에서 정의 또는 예시된 여하한 알킬렌, 아릴, 및 헤테로사이클릴 부분이고, 필요에 따라 본 명세서에서 정의 또는 예시된, 하나 이상의 여하한 치환기에 의해 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로사이클릴 상에서 치환된 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 부분들 중 적어도 하나는 -알킬렌-헤테로사이클릴-NH-아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴, 및 헤테로사이클릴 부분은 본 명세서에서 정의 또는 예시된 여하한 알킬렌, 아릴, 및 헤테로사이클릴 부분이고, 필요에 따라, 본 명세서에서 정의 또는 예시된, 하나 이상의 여하한 치환기에 의해 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로사이클릴 상에서 치환된 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 부분들 중 적어도 하나는 -알킬렌-헤테로사이클릴-헤테로사이클릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴, 및 헤테로사이클릴 부분은 본 명세서에서 정의 또는 예시된 여하한 알킬렌, 아릴, 및 헤테로사이클릴 부분이고, 필요에 따라 본 명세서에서 정의 또는 예시된, 하나 이상의 여하한 치환기에 의해 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로사이클릴 상에서 치환된 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 부분들 중 적어도 하나는 -알킬렌-헤테로사이클릴-O-헤테로사이클릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴, 및 헤테로사이클릴 부분은 본 명세서에서 정의 또는 예시된, 여하한 알킬렌, 아릴, 및 헤테로사이클릴 부분이고, 필요에 따라 본 명세서에서 정의 또는 예시된, 하나 이상의 여하한 치환기에 의해 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로사이클릴 상에서 치환된 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 부분들 중 적어도 하나는 -알킬렌-헤테로사이클릴-CH2-O-헤테로사이클릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴, 및 헤테로사이클릴 부분은 본 명세서에서 정의 또는 예시된, 여하한 알킬렌, 아릴, 및 헤테로사이클릴 부분이고, 필요에 따라 본 명세서에서 정의 또는 예시된, 하나 이상의 여하한 치환기에 의해 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로사이클릴 상에서 치환된 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 부분들 중 적어도 하나는 -알킬렌-헤테로사이클릴-OCH2-헤테로사이클릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴, 및 헤테로사이클릴 부분은 본 명세서에서 정의 또는 예시된 여하한 알킬렌, 아릴, 및 헤테로사이클릴 부분이고, 필요에 따라 본 명세서에서 정의 또는 예시된, 하나 이상의 여하한 치환기에 의해 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로사이클릴 상에서 치환된 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 부분들 중 적어도 하나는 -알킬렌-헤테로사이클릴-NH-헤테로사이클릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴, 및 헤테로사이클릴 부분은 본 명세서에서 정의 또는 예시된 여하한 알킬렌, 아릴, 및 헤테로사이클릴 부분이고, 필요에 따라 본 명세서에서 정의 또는 예시된, 하나 이상의 여하한 치환기에 의해 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로사이클릴 상에서 치환된 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 부분들 중 적어도 하나는 -알킬렌-아릴-헤테로아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴, 및 헤테로아릴 부분은 본 명세서에서 정의 또는 예시된 여하한 알킬렌, 아릴, 및 헤테로아릴 부분이고, 필요에 따라, 필요에 따라 본 명세서에서 정의 또는 예시된, 하나 이상의 여하한 치환기에 의해 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로아릴 상에서 치환된 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 부분들 중 적어도 하나는 -알킬렌-아릴-O-헤테로아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴, 및 헤테로아릴 부분은 본 명세서에서 정의 또는 예시된 여하한 알킬렌, 아릴, 및 헤테로아릴 부분이고, 필요에 따라 본 명세서에서 정의 또는 예시된, 하나 이상의 여하한 치환기에 의해 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로아릴 상에서 치환된 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 부분들 중 적어도 하나는 -알킬렌-아릴-CH2-O-헤테로아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴, 및 헤테로아릴 부분은 본 명세서에서 정의 또는 예시된, 여하한 알킬렌, 아릴, 및 헤테로아릴 부분이고, 필요에 따라 본 명세서에서 정의 또는 예시된, 하나 이상의 여하한 치환기에 의해 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로아릴 상에서 치환된 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 부분들 중 적어도 하나는 -알킬렌-아릴-OCH2-헤테로아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴, 및 헤테로아릴 부분은 본 명세서에서 정의 또는 예시된 여하한 알킬렌, 아릴, 및 헤테로아릴 부분이고, 필요에 따라, 본 명세서에서 정의 또는 예시된, 하나 이상의 여하한 치환기에 의해 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로아릴 상에서 치환된 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 부분들 중 적어도 하나는 -알킬렌-아릴-NH-헤테로아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴, 및 헤테로아릴 부분은 본 명세서에서 정의 또는 예시된 여하한 알킬렌, 아릴, 및 헤테로아릴 부분이고, 필요에 따라, 본 명세서에서 정의 또는 예시된, 하나 이상의 여하한 치환기에 의해 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로아릴 상에서 치환된 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 부분들 중 적어도 하나는 -알킬렌-헤테로아릴-아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴, 및 헤테로아릴 부분은 본 명세서에서 정의 또는 예시된 여하한 알킬렌, 아릴, 및 헤테로아릴 부분이고, 필요에 따라 본 명세서에서 정의 또는 예시된, 하나 이상의 여하한 치환기에 의해 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로아릴 상에서 치환된 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 부분들 중 적어도 하나는 -알킬렌-헤테로아릴-O-아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴, 및 헤테로아릴 부분은 본 명세서에서 정의 또는 예시된, 여하한 알킬렌, 아릴, 및 헤테로아릴 부분이고, 필요에 따라 본 명세서에서 정의 또는 예시된, 하나 이상의 여하한 치환기에 의해 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로아릴 상에서 치환된 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 부분들 중 적어도 하나는 -알킬렌-헤테로아릴-CH2-O-아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴, 및 헤테로아릴 부분은 본 명세서에서 정의 또는 예시된, 여하한 알킬렌, 아릴, 및 헤테로아릴 부분이고, 필요에 따라 본 명세서에서 정의 또는 예시된, 하나 이상의 여하한 치환기에 의해 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로아릴 상에서 치환된 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 부분들 중 적어도 하나는 -알킬렌-헤테로아릴-OCH2-아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴, 및 헤테로아릴 부분은 본 명세서에서 정의 또는 예시된 여하한 알킬렌, 아릴, 및 헤테로아릴 부분이고, 필요에 따라 본 명세서에서 정의 또는 예시된, 하나 이상의 여하한 치환기에 의해 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로아릴 상에서 치환된 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 부분들 중 적어도 하나는 -알킬렌-헤테로아릴-NH-아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴, 및 헤테로아릴 부분은 본 명세서에서 정의 또는 예시된, 여하한 알킬렌, 아릴, 및 헤테로아릴 부분이고, 필요에 따라 본 명세서에서 정의 또는 예시된, 하나 이상의 여하한 치환기에 의해 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로아릴 상에서 치환된 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 부분들 중 적어도 하나는 -알킬렌-헤테로사이클릴-헤테로아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴, 및 헤테로아릴 부분은 본 명세서에서 정의 또는 예시된 여하한 알킬렌, 아릴, 및 헤테로아릴 부분이고, 필요에 따라 본 명세서에서 정의 또는 예시된, 하나 이상의 여하한 치환기에 의해 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로아릴 상에서 치환된 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 부분들 중 적어도 하나는 -알킬렌-헤테로사이클릴-O-헤테로아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴, 및 헤테로아릴 부분은 본 명세서에서 정의 또는 예시된 여하한 알킬렌, 아릴, 및 헤테로아릴 부분이고, 필요에 따라 본 명세서에서 정의 또는 예시된, 하나 이상의 여하한 치환기에 의해 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로아릴 상에서 치환된 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서,-L3-A-(L4-Ar)p 부분들 중 적어도 하나는 -알킬렌-헤테로사이클릴-CH2-O-헤테로아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴, 및 헤테로아릴 부분은 본 명세서에서 정의 또는 예시된, 여하한 알킬렌, 아릴, 및 헤테로아릴 부분이고, 필요에 따라 본 명세서에서 정의 또는 예시된, 하나 이상의 여하한 치환기에 의해 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로아릴 상에서 치환된 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 부분들 중 적어도 하나는 -알킬렌-헤테로아릴-OCH2-헤테로아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴, 및 헤테로아릴 부분은 본 명세서에서 정의 또는 예시된, 여하한 알킬렌, 아릴, 및 헤테로아릴 부분이고, 필요에 따라, 본 명세서에서 정의 또는 예시된, 하나 이상의 여하한 치환기에 의해 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로아릴 상에서 치환된 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 부분들 중 적어도 하나는 -알킬렌-헤테로아릴-NH-헤테로아릴기인데, 여기서 상기 알킬렌, 아릴, 및 헤테로아릴 부분은 본 명세서에서 정의 또는 예시된 여하한 알킬렌, 아릴, 및 헤테로아릴 부분이고, 필요에 따라, 본 명세서에서 정의 또는 예시된, 하나 이상의 여하한 치환기에 의해 알킬렌 및/또는 아릴 및/또는 헤테로아릴 상에서 치환된 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, -L3-A-(L4-Ar)p 부분들 중 적어도 하나는 알킬기이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 두개의 -L3-A-(L4-Ar)p 부분은 모두 알킬기이고, 여기서 상기 알킬기는 같거나 다른 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 두개의 -L3-A-(L4-Ar)p 부분은 모두 -CH2-페닐이고 X 및 Y는 두가지 모두 -CH2-헤테로사이클릴이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 두개의 -L3-A-(L4-Ar)p 부분은 모두 -CH2-페닐이고 Y는 -CH2-헤테로사이클릴이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 두개의 -L3-A-(L4-Ar)p 부분은 모두 -CH2-페닐이고 X는 -CH2-헤테로사이클릴이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 두개의 -L3-A-(L4-Ar)p 부분은 모두 -CH2-페닐이고 Y는 -CH2-티아졸릴이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 두개의 -L3-A-(L4-Ar)p 부분은 모두 -CH2-페닐이고 X는 -CH2-티아졸릴이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 두개의 -L3-A-(L4-Ar)p 부분은 모두 -CH2-페닐이고 X 및 Y는 모두 -CH2-티아졸릴이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 두개의 -L3-A-(L4-Ar)p 부분은 모두 -CH2-페닐, X 및 Y는 모두 -CH2-티아졸릴이며 n 및 m은 모두 1이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 두개의 -L3-A-(L4-Ar)p 부분은 모두 -CH2-페닐, X 및 Y는 모두 -CH2-티아졸릴이며, n 및 m은 모두 1이고, 적어도 하나의 R2는 C1-C6 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 두개의 -L3-A-(L4-Ar)p 부분은 모두 -CH2-페닐, X 및 Y는 모두 -CH2-티아졸릴, n 및 m은 모두 1이고, 적어도 하나의 R2는 C1-C6 히드록시알킬이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 두개의 -L3-A-(L4-Ar)p 부분은 모두 -CH2-페닐, X 및 Y는 모두 -CH2-티아졸릴, n 및 m은 모두 1이고, 적어도 하나의 R2는 C2-C10 알콕시알킬이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 두개의 -L3-A-(L4-Ar)p 부분은 모두 -CH2-페닐, X 및 Y는 모두 -CH2-티아졸릴, n 및 m은 모두 1이고, 적어도 하나의 R2는 C7-C14 아릴알킬옥시알킬이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 두개의 -L3-A-(L4-Ar)p 부분은 모두 -CH2-페닐, X 및 Y는 모두 -CH2-티아졸릴, n 및 m은 모두 1이고, 적어도 하나의 R2는 C1-C6 아미노알킬이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 두개의 -L3-A-(L4-Ar)p 부분은 -CH2-페닐, X 및 Y는 모두 -CH2-티아졸릴, n 및 m은 모두 1이고, 적어도 하나의 R2은 아실, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클릴아실, 및 벤질 중에서 선택된 아민 보호기로 그의 질소가 치환된 C1-C6 아미노알킬이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 두개의 -L3-A-(L4-Ar)p 부분은 모두 -CH2-페닐, X 및 Y는 모두 -CH2-티아졸릴, n 및 m은 모두 1이고, 적어도 하나의 R2는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 두개의 -L3-A-(L4-Ar)p 부분은 모두 -CH2-페닐, X 및 Y는 모두 -CH2-티아졸릴, n 및 m은 모두 1이고 L2은 -CH2-이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 적어도 하나의 -L3-A-(L4-Ar)p 부분은 -CH2-페닐-CH2-페닐이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 적어도 하나의 -L3-A-(L4-Ar)p 부분은 -CH2-헤테로아릴-CH2-페닐이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 적어도 하나의 -L3-A-(L4-Ar)p 부분은 -CH2-페닐-CH2-헤테로아릴이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 적어도 하나의 -L3-A-(L4-Ar)p 부분은 -CH2-헤테로아릴-CH2-헤테로아릴이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, X 및 Y는 모두 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, X 및 Y는 모두 헤테로아릴알킬이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-, R4은 H이고 두개의 -L3-A-(L4-Ar)p기는 모두 치환된 또는 비치환된 벤질이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-, R4은 H, 두개의 -L3-A-(L4-Ar)p기는 모두 치환된 또는 비치환된 벤질이며, L2는 -CH2-이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-, R4은 H, 두개의 -L3-A-(L4-Ar)p기는 치환된 또는 비치환된 벤질이고, L2는 -CH2-이며, m 및 n은 모두 1이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-, R4은 H, 두개의 -L3-A-(L4-Ar)p기는 모두 치환된 또는 비치환된 벤질, L2은 -CH2-, m 및 n은 모두 1이고, R1은 H이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-, R4은 H, 두개의 -L3-A-(L4-Ar)p기는 모두 치환된 또는 비치환된 벤질, L2은 -CH2-, m 및 n은 모두 1, R1은 H이며 Z1은 -N(알킬)-이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-, R4은 H, 두개의 -L3-A-(L4-Ar)p기는 모두 치환된 또는 비치환된 벤질, L2은 -CH2-, m 및 n은 모두 1, R1은 H이며, Z1은 -N(CH3)-이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-, R4은 H, 두개의 -L3-A-(L4-Ar)p기는 모두 치환된 또는 비치환된 벤질, L2은 -CH2-, m 및 n은 모두 1, R1은 H, Z1은 -N(알킬)-이고, Z2은 -O-이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-, R4은 H, 두개의 -L3-A-(L4-Ar)p기는 모두 치환된 또는 비치환된 벤질, L2은 -CH2-, m 및 n은 모두 1, R1은 H, Z1은 -N(CH3)-이며, Z2은 -O-이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-, R4은 H, 두개의 -L3-A-(L4-Ar)p기는 모두 치환된 또는 비치환된 벤질, L2은 -CH2-, m 및 n은 모두 1, R1은 H, Z1은 -N(알킬)-, Z2은 -O-이며, Y는 치환된 또는 비치환된 -CH2-4-티아졸이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-, R4은 H, 두개의 -L3-A-(L4-Ar)p기는 모두 치환된 또는 비치환된 벤질, L2은 -CH2-, m 및 n은 모두 1, R1은 H, Z1은 -N(알킬)-, Z2은 -O-이고, R8-Y는 -CH2-(2-알킬-4-티아졸)이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-, R4은 H, 두개의 -L3-A-(L4-Ar)p기는 모두 치환된 또는 비치환된 벤질, L2은 -CH2-, m 및 n은 모두 1, R1은 H, Z1은 -N(H)-, Z2은 -O-이고, R8-Y는 -CH2-(2-iPr-4-티아졸)이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-, R4은 H, 두개의 -L3-A-(L4-Ar)p기는 모두 치환된 또는 비치환된 벤질, L2은 -CH2-, m 및 n은 모두 1, R1은 H, Z1은 -N(알킬)-, Z2은 -O-, Y는 치환된 또는 비치환된 -CH2-4-티아졸이고, X는 치환된 또는 비치환된 -CH2-5-티아졸이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-, R4은 H, 두개의 -L3-A-(L4-Ar)p기는 모두 치환된 또는 비치환된 벤질, L2은 -CH2-, m 및 n은 모두 1, R1은 H, Z1은 -N(알킬)-, Z2은 -O-, Y는 치환된 또는 비치환된 -CH2-4-티아졸이며 X는 비치환된 -CH2-5-티아졸이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-, R4은 H, 두개의 -L3-A-(L4-Ar)p기는 모두 치환된 또는 비치환된 벤질, L2은 -CH2-, m 및 n은 모두 1, R1은 H, Z1은 -N(H)-, Z2은 -O-, R8-Y는 -CH2-(2-iPr-4-티아졸)이고 X는 비치환된 -CH2-5-티아졸이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 각각의 R2은 독립적으로 H 또는 히드록시알킬이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 각각의 R2은 독립적으로 H 또는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 각각의 R2은 독립적으로 H 또는 -CH2-헤테로사이클이고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 적어도 하나의 고리 질소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 고리이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 각각의 R2은 독립적으로 H 또는 -CH2-헤테로사이클이고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 적어도 하나의 고리 질소 원자를 갖는 6-원 고리이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 각각의 R2은 독립적으로 H 또는 -CH2-헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 적어도 하나의 고리 질소 원자를 갖는 6-원 고리로서, 그의 -CH2- 부분 고리 질소 원자에 결합되어 있는 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 각각의 R2은 독립적으로 H 또는 -CH2-헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 피페라딜, 피페라질, 및 모폴리닐 중에서 선택된 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 각각의 R2은 독립적으로 H 또는 -CH2-헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 피페라딜, 피페라질, 및 모폴리닐 중에서 선택되며, 그의 -CH2- 부분은 헤테로사이클릴의 고리 질소 원자에 결합되어 있다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 각각의 R2은 독립적으로 H 또는 아미노알킬이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 각각의 R2은 독립적으로 H 또는 아세틸, 알킬설포닐, Boc, Cbz, 및 Fmoc 중에서 선택된 아민 보호기로 치환된 아미노알킬이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 각각의 R2은 독립적으로 H 또는 에틸아세트아미드 (-CH2CH2NHC(O)CH3)이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-, R4은 H, 두개의 -L3-A-(L4-Ar)p기는 모두 치환된 또는 비치환된 벤질, L2은 -CH2-, m 및 n은 모두 1, R1은 H, Z1은 -N(H)-, Z2은 -O-, R8-Y는 -CH2-(2-iPr-4-티아졸), X는 비치환된 -CH2-5-티아졸이며 R2은 독립적으로 H 또는 히드록시알킬이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-, R4은 H, 두개의 -L3-A-(L4-Ar)p기는 모두 치환된 또는 비치환된 벤질, L2은 -CH2-, m 및 n은 두개 모두 1, R1은 H, Z1은 -N(H)-, Z2은 -O-, R8-Y는 -CH2-(2-iPr-4-티아졸), X는 비치환된 -CH2-5-티아졸이고, 하나의 R2은 H이며 다른 R2은 히드록시알킬이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-, R4은 H, 두개의 -L3-A-(L4-Ar)p기는 모두 치환된 또는 비치환된 벤질, L2은 -CH2-, m 및 n은 모두 1, R1은 H, Z1은 -N(H)-, Z2은 -O-, R8-Y는 -CH2-(2-iPr-4-티아졸), X는 비치환된 -CH2-5-티아졸이고, 하나의 R2은 H이며 다른 하나의 R2은 히드록시메틸이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-, R4은 H, 두개의 -L3-A-(L4-Ar)p기는 모두 치환된 또는 비치환된 벤질, L2은 -CH2-, m 및 n은 모두 1, R1은 H, Z1은 -N(H)-, Z2은 -O-, R8-Y는 -CH2-(2-iPr-4-티아졸), X는 비치환된 -CH2-5-티아졸이며, 각각의 R2은 독립적으로 H 또는 -CH2-헤테로사이클릴인데, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 적어도 하나의 고리 질소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 고리이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-, R4은 H, 두개의 -L3-A-(L4-Ar)p기는 모두 치환된 또는 비치환된 벤질, L2은 -CH2-, m 및 n은 모두 1, R1은 H, Z1은 -N(H)-, Z2은 -O-, R8-Y는 -CH2-(2-iPr-4-티아졸), X는 비치환된 -CH2-5-티아졸, 및 각각의 R2은 독립적으로 H 또는 -CH2-헤테로사이클릴인데, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 피페라딜, 피페라질, 및 모폴리닐로 이루어진 군 중에서 선택되며, 그의 -CH2- 부분은 헤테로사이클릴의 고리 질소 원자에 결합된 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-, R4은 H, 두개의 -L3-A-(L4-Ar)p기는 모두 치환된 또는 비치환된 벤질, L2은 -CH2-, m 및 n은 모두 1, R1은 H, Z1은 -N(H)-, Z2은 -O-, R8-Y는 -CH2-(2-iPr-4-티아졸), X는 비치환된 -CH2-5-티아졸이고, 하나의 R2은 H이며 다른 R2은 -CH2-헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 피페라딜, 피페라질, 및 모폴리닐로 이루어진 군 중에서 선택되고, 그의 -CH2- 부분은 헤테로사이클릴의 고리 질소 원자에 결합된 것이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-, R4은 H, 두개의 -L3-A-(L4-Ar)p기는 모두 치환된 또는 비치환된 벤질, L2은 -CH2-, m 및 n은 모두 1, R1은 H, Z1은 -N(H)-, Z2은 -O-, R8-Y는 -CH2-(2-iPr-4-티아졸), X는 비치환된 -CH2-5-티아졸이고 각각의 R2은 독립적으로 H이거나 또는 아세틸, 알킬설포닐, Boc, Cbz, 및 Fmoc로 이루어진 군 중에서 선택된 아민 보호기에 의해 치환된 아미노알킬이다..
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-, R4은 H, 두개의 -L3-A-(L4-Ar)p기는 모두 치환된 또는 비치환된 벤질, L2은 -CH2-, m 및 n은 모두 1, R1은 H, Z1은 -N(H)-, Z2은 -O-, R8-Y는 -CH2-(2-iPr-4-티아졸), X는 비치환된 -CH2-5-티아졸이고, 하나의 R2은 H이며 다른 R2은 아세틸, 알킬설포닐, Boc, Cbz, 및 Fmoc로 이루어진 군 중에서 선택된 아민 보호기에 의해 치환된 아미노알킬이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-, R4은 H, 두개의 -L3-A-(L4-Ar)p기는 모두 치환된 또는 비치환된 벤질, L2은 -CH2-, m 및 n은 모두 1, R1은 H, Z1은 -N(H)-, Z2은 -O-, R8-Y는 -CH2-(2-iPr-4-티아졸), X는 비치환된 -CH2-5-티아졸이고 하나의 R2은 H이며 다른 R2은 에틸아세트아미드 (-CH2CH2NHC(O)CH3)이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -C(O)-, R4은 H, 두개의 -L3-A-(L4-Ar)p기는 모두 치환된 또는 비치환된 벤질, L2은 -CH2-, m 및 n은 모두 1, R1은 H, Z1은 -N(알킬)-, Z2은 -O-이고, Y는 치환된 또는 비치환된 -CH2-티아졸이다.
또 다른 실시 상태에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 또는 입체이성질체는 다음 화학식 IIA의 구조를 갖는다:
Figure 112009058586308-pct00029
식 중, R11 및 R16은 각각 독립적으로 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴이고; R12, R13, R14, 및 R15은 각각 독립적으로 H, -C1-4 알킬 또는 -C1-4 치환된 알킬이다.
화학식 IIA의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, R13은 H, -C1-4 알킬, -(CH2)0-1CR17R18OR19, -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21, -(CH2)1-3C(O)R22, -(CH2)1-3S(O)2R22 또는 -(CH2)1-3-R23; R14 및 R15은 각각 독립적으로 H, -C1-4 알킬 또는 아릴알킬; R17 및 R18은 각각 독립적으로 H 또는 -C1-3 알킬; R19은 H, -C1-4 알킬 또는 아릴알킬; R20 및 R21은 각각 독립적으로 H, -C1-3 알킬, -C(O)R17 또는 -S(O)2R17; 또는 R20 및 R21은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 N 및 O 중에서 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 비치환된 또는 치환된 5-6원 헤테로사이클릴 고리를 형성한다; R22은 H, -C1-3 알킬, -OR19 또는 -NR20R21; 및 R23은 N 및 O 중에서 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 비치환된 또는 치환된 5-6 원 헤테로사이클릴 고리 이다.
화학식 IIA의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, R13은 -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21, 또는 -(CH2)1-3-R23이고 여기서 R20 및 R21은 N 및 O 중에서 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 5-6 원 헤테로사이클릴 고리 이거나, 또는 R23은 N 및 O 중에서 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 비치환된 또는 치환된 5-6 원 헤테로사이클릴 고리이며, 상기 5-6 원 헤테로사이클릴 고리는 필요에 따라 C1-2 알킬로 치환된 것이다.
화학식 IIA의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, R13은 -(CH2)0-1CR17R18OR19이다. 특정한 실시 상태에 있어서, R13은 C1-2 히드록시알킬 또는 C1-6 알콕시알킬기이다.
화학식 IIA의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, R13은 -(CH2)0-3CR17R18NR20R21이다 특정 실시 상태에 있어서, R13은 C1-4알킬렌-NH2기, C1-4알킬렌-NHP (여기서 P는 Boc, Fmoc, Cbz, Ac, 트리플루오로아세틸, 톨루엔설포닐기, 벤질 등과 같은 보호기이다), 또는 C1-4알킬렌-N(알킬)2기이다.
화학식 IIA의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, R13은 -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21이다. 특정 실시 상태에 있어서, R13은 C1-4알킬렌-C(O)NH2기 또는 C1-4알킬렌-C(O)N(알킬)2기이다.
화학식 IIA의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, R11, R12, R13, R14, R15, 및 R16은 각각 다음의 표에 나열된 기들 중에서 독립적으로 선택된다:
Figure 112009058586308-pct00030
화학식 IIA의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, R11은 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, R12은 알킬, R13은 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴알킬, R14 및 R15은 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 아릴알킬이고, R16은 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴이다.
화학식 IIA의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, R11은 치환된 헤테로사이클릴, R12은 알킬, R13은 비치환된 헤테로사이클릴알킬, R14 및 R15은 모두 비치환된 아릴알킬이고, R16은 비치환된 헤테로사이클릴이다.
화학식 IIA의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, R11은 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, R12은 알킬, R13은 히드록시알킬, R14 및 R15은 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 아릴알킬이고, R16은 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴이다.
화학식 IIA의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, R11은 치환된 헤테로사이클릴, R12은 알킬, R13은 히드록시알킬, R14 및 R15은 모두 비치환된 아릴알킬이고, R16은 비치환된 헤테로사이클릴이다.
화학식 IIA의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, R11은 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, R12은 알킬, R13은 보호된 또는 비보호된 아미노알킬, R14 및 R15은 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 아릴알킬이고, R16은 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴이다.
화학식 IIA의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, R11은 치환된 헤테로사이클릴, R12은 알킬, R13은 보호된 아미노알킬, R14 및 R15은 모두 비치환된 아릴알킬이고, R16은 비치환된 헤테로사이클릴이다.
화학식 IIA의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, R11은 치환된 헤테로사이클릴, R12은 알킬, R13은 아실화된 아미노알킬, R14 및 R15은 모두 비치환된 아릴알킬이며, R16은 비치환된 헤테로사이클릴이다.
또 다른 실시 상태에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 및/또는 에스테르는 다음의 구조 IIB를 갖는다:
Figure 112009058586308-pct00031
R10a 및 R10b은 각각 독립적으로 H 또는 -C1-4 알킬; R12은 H 또는 -CH3; R13은 H, -C1-4 알킬, -(CH2)0-1CR17R18OR19, -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O) NR20R21, -(CH2)1-3C(O)R22, -(CH2)1-3S(O)2R22 또는 -(CH2)1-3-R23; R14 및 R15은 각각 독립적으로 H, -C1-4 알킬 또는 아릴알킬; R17 및 R18은 각각 독립적으로 H 또는 -C1-3 알킬; R19은 H, -C1-4 알킬 또는 아릴알킬; R20 및 R21은 각각 독립적으로 H, -C1-3 알킬, -C(O)R17 또는 -S(O)2R17; 또는 R20 및 R21은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, N 및 O 중에서 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 비치환된 또는 치환된 5-6 원 헤테로사이클릴 고리를 형성한다; R22은 H, -C1-3알킬, -OR19 또는 -NR20R21; 및 R23은 N 및 O 중에서 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 비치환된 또는 치환된 5-6 원 헤테로사이클릴 고리이다.
화학식 IIB의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, R13은 -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21, 또는 -(CH2)1-3-R23인데, 여기서 R20 및 R21은 N 및 O 중에서 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 비치환된 또는 치환된 5-6 원 헤테로사이클릴 고리를 형성하고, 또는 R23은 N 및 O 중에서 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 비치환된 또는 치환된 5-6 원 헤테로사이클릴 고리이며, 상기 5-6원 헤테로사이클릴 고리는 필요에 따라 C1-2- 알킬에 의해 치환된다.
또 다른 실시 상태에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 및/또는 에스테르는 다음 구조 IIC를 갖는다:
Figure 112009058586308-pct00032
식 중: R13은 H, -C1-4 알킬, -(CH2)0-1CR17R18OR19, -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O) NR20R21, -(CH2)1-3C(O)R22 또는 -(CH2)1-3-R23; R17 및 R18은 각각 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬; R19은 H, -C1-4 알킬 또는 아릴알킬; R20 및 R21은 각각 독립적으로 H, -C1-3 알킬, -C(O)R17 또는 -S(O)2R17; 또는 R20 및 R21은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, N 및 O로 이루어진 군 중에서 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로사이클릴고리를 형성한다; R22은 H, -C1-3알킬, -OR19 또는 -NR20R21이고; R23은 N 및 O로 이루어진 군 중에서 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로사이클릴고리이다.
화학식 IIC의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, R13은 -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21, 또는 -(CH2)1-3-R23인데, 여기서 R20 및 R21은 N 및 O로 이루어진 군 중에서 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로사이클릴고리를 형성하고 또는 R23은 N 및 O로 이루어진 군 중에서 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 비치환된 또는 치환된 5-6원 헤테로사이클릴 고리이며, 상기 5-6원 헤테로사이클릴 고리는 필요에 따라 C1-2- 알킬로 치환된다.
화학식 IIC의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, R13은 -(CH2)0-3CR17R18NR20R21이다. 특정 구체예에서, R13은 C1-4알킬렌-NH2기, C1-4알킬렌-NHP (여기서 P는 Boc, Fmoc, Cbz, Ac, 트리플루오로아세틸, 톨루엔설포닐기, 벤질 등과 같은 보호기이다), 또는 C1-4알킬렌-N(알킬)2기이다.
화학식 IIC의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, R13은 -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21이다. 특정 구체예에서, R13은 C1-4알킬렌-C(O)NH2기 또는 C1-4알킬렌-C(O)N(알킬)2기이다.
화학식 IIC의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, R13은 -CH2OH, -CH2CH2NHC(O)CH3 또는
Figure 112009058586308-pct00033
이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 및/또는 에스테르는 다음 구조 IID를 갖는다:
Figure 112009058586308-pct00034
식 중,
L1은 -C(R6)2-, -C(O)-, -S(O2)-, -N(R7)-C(O)-, 및 -O-C(O)-로 이루어진 군 중에서 선택된다;
각각의 L3은 독립적으로 공유 결합, 알킬렌, 또는 치환된 알킬렌이다;
각각의 L4은 독립적으로 공유 결합, 알킬렌, 치환된 알킬렌, -O-, -CH2-O-, 및 -NH-로 이루어진 군 중에서 선택된다;
각각의 A는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 및 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군 중에서 선택되는데,
단, A가 H이면, p는 0이다;
Z1 및 Z2은 각각 독립적으로 -O- 또는 -N(R7)-;
Y 및 X은 독립적으로 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 군 중에서 선택된다;
각각의 Ar은 독립적으로 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 선택된다;
R1, R3, 및 R5은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴알킬, 및 치환된 아릴알킬로 이루어진 군 중에서 선택된다;
R2은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 아릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 치환된 헤테로사이클릴알킬, 아미노알킬, 치환된 아미노알킬, -알킬렌-C(O)-OH, -알킬렌-C(O)-O알킬, -알킬렌-C(O)아미노, -알킬렌-C(O)-알킬로 이루어진 군 중에서 선택된다;
R4 및 R6은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 및 헤테로알킬로 이루어진 군 중에서 선택된다;
각각 R7은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 및 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군 중에서 선택된다;
R8 및 R9은 각각 H, 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 및 -CN으로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기이며;
각각의 p는 독립적으로 0 또는 1이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -C(R6)2-이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -CH2-이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 각각의 L3은 알킬렌이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 각각의 L3은 -CH2-이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 각각의 A는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 각각의 A는 페닐 또는 치환된 페닐이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, X는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, X는 티아졸릴메틸이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, Y는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, Y는 티아졸릴메틸이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, Z1은 -N(R7)-이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, Z1은 -NH-이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, Z1은 -N(알킬)-이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, Z1은 -N(CH3)-이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, Z2은 -O-이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -C(R6)2-이고 X 및 Y는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -CH2-이고 X 및 Y는 헤테로사이클릴알킬이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -CH2-이고 X 및 Y는 티아졸릴메틸이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -C(R6)2-이고 Z1은 -N(R7)-이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -CH2-이고 Z1은 -N(R7)-이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -CH2-이고 Z1은 -NH-이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -CH2-이고 Z1은 -N(알킬)-이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -CH2- 이고 Z1은 -N(CH3)-이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -C(R6)2- 이고 Z2은 -O-이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 각각의 L3은 알킬렌이고 각각의 A는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 각각의 L3은 -CH2-이고 각각의 A는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, 각각의 L3-A는 벤질 또는 치환된 벤질이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, X 및 Y는 헤테로사이클릴알킬이고 Z1은 -N(R7)-이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, X 및 Y는 티아졸릴메틸이고 Z1은 -N(R7)-이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, X 및 Y는 티아졸릴메틸이고 Z1은 -N(알킬)-이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, X 및 Y는 티아졸릴메틸이고 Z1은 -N(CH3)-이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, X 및 Y는 티아졸릴메틸이고 Z1은 -NH-이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, X 및 Y는 헤테로사이클릴알킬이고 Z2은 -O-이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, X 및 Y는 티아졸릴메틸이고 Z2은 -O-이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, Z1은 -N(R7)-이고 Z2은 -O-이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, Z1은 -N(알킬)-이고 Z2은 -O-이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, Z1은 -N(CH3)-이고 Z2은 -O-이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, Z1은 -NH-이고 Z2은 -O-이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -C(R6)2-, X 및 Y는 헤테로사이클릴알킬이고 Z1은 -N(R7)-이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -CH2-, X 및 Y는 헤테로사이클릴알킬이고 Z1은 -N(R7)-이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -CH2-, X 및 Y는 티아졸릴메틸이고, Z1은 -N(R7)-이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -CH2-, X 및 Y는 티아졸릴메틸이고, Z1은 -N(알킬)-이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -CH2-, X 및 Y는 티아졸릴메틸이고, Z1은 -N(CH3)-이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -CH2-, X 및 Y는 티아졸릴메틸이고, Z1은 -NH-이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -C(R6)2-; X 및 Y는 헤테로사이클릴알킬이고; Z2은 -O-이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -CH2-; X 및 Y는 헤테로사이클릴알킬이고; Z2은 -O-이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -CH2-; X 및 Y는 티아졸릴메틸이고; Z2은 -O-이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -C(R6)2-; 각각의 L3은 알킬렌; 각각의 A는 아릴 또는 치환된 아릴; X 및 Y는 헤테로사이클릴알킬; Z1은 -N(R7)-이고; Z2은 -O-이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -CH2-; 각각의 L3-A는 벤질 또는 치환된 벤질; X 및 Y는 티아졸릴메틸; Z1은 -N(CH3)-이고; Z2은 -O-이다.
화학식 IID의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, L1은 -CH2-; 각각의 L3-A는 벤질 또는 치환된 벤질; Z1은 -N(CH3)-; Z2은 -O-이고; X는
Figure 112009058586308-pct00035
이며
Y는
Figure 112009058586308-pct00036
이다.
또 다른 실시 상태에 있어서, 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 및/또는 에스테르는 다음 구조 IV를 갖는다:
Figure 112009058586308-pct00037
식 중,
각각의 L3은 독립적으로 알킬렌 또는 치환된 알킬렌;
각각의 A는 독립적으로 아릴 또는 치환된 아릴;
X는 헤테로사이클릴알킬;
Y는 헤테로사이클릴알킬 또는 알킬;
G1 및 G2은 독립적으로 CH 또는 N인데, 단, G1 및 G2은 서로 다르다;
G3은 -NR7- 또는 -O-;
R1, R3, R5, 및 R7은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴알킬, 및 치환된 아릴알킬로 이루어진 군 중에서 선택된다;
R2은 독립적으로 치환된 알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 트리알킬실록시알킬, 헤테로사이클릴알킬, 치환된 헤테로사이클릴알킬, 아미노알킬, 치환된 아미노알킬, -알킬렌-N(Ra)-C(O)-알킬, -알킬렌-NRa-C(O)-N(Ra)2, -알킬렌-NRa-C(=N-Rb)-N(Ra)2, -알킬렌-C(=N-Rb)-N(Ra)2, -알킬렌-C(O)-OH, -알킬렌-C(O)-O알킬, 및 -알킬렌-C(O)-N(Rc)2로 이루어진 군 중에서 선택된다;
R8 및 R9은 각각 H, 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 및 -CN으로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기이다;
각각의 RA는 H, 알킬, 및 치환된 알킬로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된다;
Rb는 H, 알킬, 치환된 알킬, CN, 및 -S(O2)-알킬로 이루어진 군 중에서 선택된다; 및
각각의 Rc는 H, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로사이클릴, 및 -S(O2)-알킬로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IV의 화합물의 몇가지 실시 상태에 있어서, 각각의 L3은 알킬렌, 예컨대 -CH2-와 같이, 본 명세서에서 설명된 여하한 것일 수 있고, 각각의 A는 페닐이다. 특정 실시 상태에 있어서, 두개의 -L3-A 부분은 모두 벤질이다.
화학식 IV의 화합물의 몇가지 실시 상태에 있어서, X 및 Y는 모두 헤테로아릴 (예컨대, 본 명세서에 설명된 여하한 헤테로아릴)이다. 특정 실시 상태에 있어서, 두개의 X 및 Y는 모두 티아졸릴이다.
화학식 IV의 화합물의 몇가지 실시 상태에 있어서, G1은 CH이고, G2은 N이다. 특정 실시 상태에 있어서, G2은 N이고 R1은 H이다. 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, G2은 N, R1은 H이며, G3은 NR7이다. 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, G2은 N, R1은 H이고, G3은 NCH3이다.
화학식 IV의 화합물의 몇가지 실시 상태에 있어서, R2은 치환된 또는 비치환된 아미노알킬이다. 특정 실시 상태에 있어서, R2은 치환된 또는 비치환된 아미노알킬, G2은 N이고 R1은 H이며, X 및 Y는 모두 티아졸릴이다. 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, R2은 -CH2CH2-NHRd인데, 여기서 Rd은 H, 할로알킬, -C(O)-N(Ra)2, -C(=N-Rb)-N(Ra)2, 히드록시알킬, -C(N(Ra)2)=CHNO2, -C(O)-알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고, G2은 N, R1은 H이며, X 및 Y는 두개 모두 티아졸릴이다. 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, R2은 -CH2CH2-NH-C(O)-알킬이다.
특정 실시 상태에 있어서, 화학식 IV의 화합물은 다음 구조를 갖는다:
Figure 112009058586308-pct00038
Figure 112009058586308-pct00039
또 다른 특정 실시 상태에 있어서, 화학식 IV의 화합물은 다음 구조를 갖는다:
Figure 112009058586308-pct00040
여기서 상기 "헤테로사이클릴"은 치환된 것이거나 또는 치환되지 않은 것이다. 특정 실시 상태에 있어서, 상기 "헤테로사이클릴"은 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 예컨대, 본 명세서에 설명된 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 "세테로사이클릴"은 본 명세서에 설명된 여하한 헤테로사이클로알킬을 비롯하여 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 특정 실시 상태에 있어서, 헤테로사이클릴은 비치환된 모폴리닐이다. 보다 구체적인 특정 실시 상태에 있어서, 헤테로사이클릴은 비치환된 모폴리닐이며 R8은 알킬이다.
또 다른 실시 상태에서, 화학식 IV의 화합물은 다음 구조를 갖는다:
Figure 112009058586308-pct00041
상기 일반식의 화합물의 실시 상태에 있어서, X 및 Y는 모두 헤테로아릴알킬이다.
또 다른 특정 실시 상태에서, 화학식 IV의 화합물은 다음 구조를 갖는다:
Figure 112009058586308-pct00042
Figure 112009058586308-pct00043
Figure 112009058586308-pct00044
Figure 112009058586308-pct00045
Figure 112009058586308-pct00046
Figure 112009058586308-pct00047
Figure 112009058586308-pct00048
Figure 112009058586308-pct00049
또 다른 실시 상태에 있어서, 화학식 IV의 화합물은 다음 구조를 갖는다.
Figure 112009058586308-pct00050
식 중 Q는 -OH 또는 -N(Ra)2이다. 또 다른 실시 상태에 있어서, Q는 -OH이다. 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, Q은 -N(Ra)2이다. 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, Q는 -NH-피리딜, -NH-피롤릴, 또는 -NH-S(O2)-알킬이다. 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, 상기한 일반 화학식의 화합물들은 다음 구조를 갖는다:
Figure 112009058586308-pct00051
Figure 112009058586308-pct00052
또 다른 실시 상태에 있어서, 화학식 IV의 화합물은 다음 일반 화학식을 갖는다:
Figure 112009058586308-pct00053
식 중, M은 치환된 또는 비치환된 알킬이다. 특정 실시 상태에 있어서, M은 치환된 알킬, 예컨대 히드록시알킬, 치환된 히드록시알킬, 시아노알킬, 치환된 시아노알킬, 및 트리알킬실록시알킬이다. 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, 상기 일반 화학식의 화합물은 다음 구조를 갖는다:
Figure 112009058586308-pct00054
또 다른 실시 상태에 있어서, 화학식 IV의 화합물은 다음 일반 화학식을 갖는다:
Figure 112009058586308-pct00055
특정 실시 상태에 있어서, 상기 일반 화학식의 화합물은 다음 구조를 갖는다:
Figure 112009058586308-pct00056
화학식 IV의 화합물의 또 다른 실시 상태에 있어서, Y는 알킬이다. 특정 실시 상태에 있어서, 이러한 화합물은 다음 일반 화학식을 갖는다:
Figure 112009058586308-pct00057
특정 실시 상태에 있어서, R8-Y-은 알킬, 본 명세서에서 설명된 여하한 알킬이다. 특정 실시 상태에 있어서, R8-Y-은 메틸이다. 상기 일반 구조의 특정 실시 상태는 다음의 구조를 포함한다.:
Figure 112009058586308-pct00058
또 다른 실시 상태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 일반 화학식 II의 화합물로서 하기 표 형식 (표 6)으로 명명된다.
Figure 112009058586308-pct00059
일반 화학식 II의 화합물은 4개의 부분 T1, T2, X1 및 X2으로 치환된 "코어" 구조 (Z)로서 설명된다. 코어 구조 Z는 표 1에 도시되어 있다. T1, T2, X1 및 X2의 결합 지점은 표 1에 설명된 코어 구조 각각에 나타내었다. 표 2-5는 각각 T1, T2, X1 및 X2 부분의 구조를 도시한 것이다. 코어 구조 Z의 결합 지점은 T1, T2, X1 및 X2의 구조에 각각 나타내었다. 표 1의 코어 구조 Z와, 표 2-5의 각각의 치환기 T1, T2, X1 및 X2를 문자와 숫자로 이루어진 "코드"로서 표시한다. 화학식 II의 화합물의 각각의 구조는 다음의 신택스: Z.T1.T2.X1.X2을 이용하여 각각으 ㅣ구조 부분을 표시하는 "코드"를 배합시킴으로써 표 형태로 표시할 수 있다. 따라서, 예컨대, Z1.T1A.T2B.X1A.X2A는 다음 구조를 나타내는 것이다:
Figure 112009058586308-pct00060
표 1-5에 도시한 구조에서, "Alk"라는 용어는 치환된 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 또는 알킬렌기를 나타내며, 여기서 용어 "알킬", "사이클로알킬", 및 "알킬렌"은 본 명세서에서 정의한 바와 같다. "Alk"는 일가로 표시될 경우에는 알킬 또는 사이클로알킬기이고, 이가로 표시될 경우에는 알킬렌기이다. "Het"는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴렌기인데, 여기서 "헤테로사이클릴"이라는 용어는 본 명세서에서 정의한 바와 같고, "헤테로사이클릴렌"이라는 용어는 본 명세서에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클릴기로서, 수소 원자가 오픈 밸런스 (알킬렌과 유사함)에 의해 치환됨으로 해서, 이가의 헤테로사이클릴을 정의한 경우를 가리킨다. "Het"은 일가로 표시될 경우 헤테로사이클릴이고, 이가로 표시될 경우 헤테로사이클릴렌이다. "Ar"은 치환되거나 비치환된 아릴 또는 아릴렌기로서, "아릴"이라는 용어는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 것이고 "아릴렌"이라는 용어는 본 명세서에서 정의된 아릴기를 의미하는 것으로서, 수소 원자가 오픈 밸런스 (알킬렌과 유사함)에 의해 치환됨으로 해서 이가의 아릴로서 정의되는 경우이다. "Ar"은 일가로표 표시될 때는 아릴이고, 이가로 표시될 경우에는 아릴렌이다. 치환되는 경우, "Alk", "Het", 및 "Ar"은 본 명세서에서 정의 또는 예시된 여하한 치환기에 의해서든 치환될 수 있다. 예를 들어, "Alk"의 치환기로는 에테르, 할로겐, -OH, 아미드, 아민 등을 들 수 있고, "Het"의 치환기로는 알킬, 아릴, 카보닐, -OH, 할로겐을 들 수 있으며, "Ar"의 치환기로는 알킬, 아릴, -OH, 할로겐 등을 들 수 있는데, 단, 얻어진 구조는 화학적으로 합리적인 것이고, 약학적으로 허용가능한 조성물을 조제하기에 충분히 안정한 화합물을 제공할 것을 전제로 한다. 표에 도시된 구조 또는 하부 구조가 두개 이상의 "Alk", "Het", 또는 "Ar"기를 함유할 경우, 이들 기들은 독립적으로 선택되며 서로 같거나 다를 수 있다. 따라서, 예컨대, 구조 T1A의 "Alk"기 각각은 독립적으로 선택되며 같거나 다를 수 있다.
Figure 112009058586308-pct00061
Figure 112009058586308-pct00062
Figure 112009058586308-pct00063
Figure 112009058586308-pct00064
Figure 112009058586308-pct00065
삭제
Figure 112013015858533-pct00330
삭제
Figure 112013015858533-pct00331
Figure 112013015858533-pct00332
Figure 112013015858533-pct00333
Figure 112013015858533-pct00334
Figure 112013015858533-pct00335
Figure 112013015858533-pct00336
Figure 112013015858533-pct00337
Figure 112013015858533-pct00338
Figure 112013015858533-pct00339
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또 다른 실시 상태에 있어서, 화학식 I의 선택돤 화합물은 일반 화학식 III (하기)의 화합물로서 하기 표 형식 (표 12)으로서 명명된다:
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식 중, 1, 2, 3, 4 및 5는 하기 표 7-11에 정의된 바와 같다. 각각의 화합물은 다음의 신택스:1.2.3.4.5를 이용하여 각각의 구조 부분을 나타내는 "코드"를 결합시킴으로써 표 형식으로 표시한다. 따라서, 예컨대 1a.2a.3a.4a.5a는 다음 구조를 나타내는 것이다:
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또 다른 실시 상태에 있어서, 본 발명의 화합물은 P450에 대하여, IC50이 약 2000 nM 미만, 약 1500 nM 미만, 약 1000 nM 미만, 약 900 nM 미만, 약 800 nM 미만, 약 700 nM 미만, 약 650 nM 미만, 약 600 nM 미만, 약 550 nM 미만, 약 500 nM 미만, 약 400 nM 미만, 약 350 nM 미만, 약 300 nM 미만, 약 250 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 또는 약 50 nM 미만인 것과 같은 화합물의 억제 활성과 동등하거나 더 우수한 억제 활성을 갖는다.
또 다른 실시 상태에 있어서, 본 발명의 화합물은 P450의 이소자임, 예컨대, 3A에 대한 억제활성이, IC50으로 표시할 때 약 2000 nM 내지 약 100 nM, 약 1000 nM 내지 약 100 nM, 약 900 nM 내지 약 200 nM, 약 800 nM 내지 약 300 nM, 약 700 nM 내지 약 200 nM, 약 600 nM 내지 약 200 nM, 약 500 nM 내지 약 200 nM, 약 700 nM 내지 약 300 nM, 약 600 nM 내지 약 300 nM, 약 700 nM 내지 약 400 nM, 약 600 nM 내지 약 400 nM, 약 400 nM 내지 약 100 nM, 약 300 nM 내지 약 100 nM, 또는 약 600 nM 내지 약 150 nM이다.
또 다른 실시 상태에 있어서, 본 발명의 화합물은 P450에 대하여, IC50이 약 2000 nM 미만, 약 1500 nM 미만, 약 1000 nM 미만, 약 900 nM 미만, 약 800 nM 미만, 약 700 nM 미만, 약 650 nM 미만, 약 600 nM 미만, 약 550 nM 미만, 약 500 nM 미만, 약 400 nM 미만, 약 350 nM 미만, 약 300 nM 미만, 약 250 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 또는 약 50 nM 미만인 것과 같은 화합물의 억제 활성과 동등하거나 더 우수한 억제 활성을 갖는 것으로서, 단, 이러한 화합물은 P450에 대한 억제 활성 이외에 다른 생물학적 활성은 실질적으로 나타내지 않음을 전제로 한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 프로테아제 억제 활성은 낮거나 그다지 유의적이지 안을 수 있는데, 예를 들면 비제한적인 예로서, 프로테아제 억제 수준은 HIV EC50으로 표시할 때, 약 1000 nM를 상회, 약 900 nM를 상회, 약 800 nM를 상회, 약 700 nM를 상회, 약 600 nM를 상회, 약 500 nM를 상회, 약 400 nM를 상회, 약 300 nM를 상회, 약 200 nM를 상회, 약 100 nM를 상회, 약 50 nM를 상회, 약 40 nM를 상회, 약 30 nM를 상회, 약 20 nM를 상회, 약 10 nM를 상회, 약 5 nM를 상회, 또는 약 1 nM를 상회한다.
또 다른 실시 상태에 있어서, 본 발명의 화합물은 비제한적인 예로서 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1, 및 3A4, 5, 7 등을 비롯하여 P450의 1종 이상의 이소자임에 대해 특이적으로 억제 활성을 갖는다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 예컨대, 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르 등과 같은 항 바이러스 약물을 대사시키는데 관련된 P450의 이소자임에 대해 특이적으로 억제 활성을 갖는다.
또 다른 실시 상태에 있어서, 본 발명의 화합물은 다른 것에 대해서는 억제 활성을 갖지 않고 P450의 1종 이상의 이소자임에 대해서 특이적으로 억제 활성을 갖는다. 예컨대, 본 발명의 화합물은 P450 3A에 대하여 특이적인 억제 활성을 가질 수 있으나, P450의 다른 이소자임, 예컨대 P450 2C9에 대해서는 억제 활성이 낮거나, 비실질적이거나 최소값에 지나지 않는다.
약학적 포뮬레이션
본 발명의 화합물은 당업계의 실무에 따라 선택될 통상적인 담체 및 부형제와 함께 조제될 수 있다. 정제는 부형제, 활택제, 충전제, 바인더 등을 함유한다. 수성 포뮬레이션은 멸균 형태로 조제되며, 경구 투여 외의 방식으로 전달되고자 할 경우에는 일반적으로 등장성이다. 모든 포뮬레이션은 본 명세서에 그 전부가 참고로 통합된, Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986)에 개시된 바와 같은 부형제를 필요에 따라 함유할 것이다. 부형제로는 아스코르브산과 기타 항산화제, 킬레이트화제, 예컨대, EDTA, 탄수화물, 예컨대 덱스트린, 히드록시알킬셀룰로스, 히드록시알킬메틸셀룰로스, 스테아르산 등을 들 수 있다. 포뮬레이션의 pH는 약 3 내지 약 11이나, 보통은 약 7 내지 10이다.
활성 성분은 단독으로 투여될 수도 있으나 약학적 포뮬레이션으로서 제공되는 것이 좋다. 수의용과 인간용 두가지 모두를 위한 본 발명의 포뮬레이션은 1종 이상의 활성 성분, 예컨대 본 발명의 화합물과 1종 이상의 허용가능한 담체 및 필요에 따라 다른 치료제 성분을 함유한다. 담체(들)은 포뮬레이션에 함유되는 다른 성분들과 혼용될 수 있다는 의미로, 그리고 피투여자에게 생리적으로 무해하여야 한다는 관점에서 "허용가능"해야한다.
포뮬레이션은 전술한 투여 경로에 적합한 것들을 함유한다. 포뮬레이션은 간편하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있고 제약학 분야에 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수도 있다. 이와 관련한 기술과 포뮬레이션은 본 명세서에 그 내용 전체가 참조로 통합된 Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa.)에 기재되어 있다. 이러한 방법은 활성 성분을 하나 1종 이상의 부속 성분들로 된 담체와 한데 혼합하는 단계를 포함한다. 일반적으로 포뮬레이션은 활성 성분을 액상 담체 또는 미세하게 분쇄된 고상 담체 또는 두가지 모두와 균일하게 잘 혼합한 다음, 필요에 따라, 생성물을 성형시켜 제조한다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 포뮬레이션은 소정량의 활성 성분을 각각 함유하는 캡슐, 샤쉐 또는 정제와 같은 불연속 단위로서; 분말 또는 과립제로서; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유형 액상 에멀젼 또는 유중수형 액상 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 활성 성분 역시 환약, 연약 또는 페이스트제로서 투여될 수도 있다.
정제는 필요에 따라 1종 이상의 부속 성분들과 함께 압착 또는 성형함으로써 제조한다. 압착 정제는 적절한 기계 내에서 필요에 따라 바인더, 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 표면활성제 또는 분산제와 함께 혼합한 분말이나 과립과 같은 자유 유동형태의 활성 성분을 압착함으로써 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액상 희석제로 습윤화시킨 분말상 활성 성분의 혼합물을 적절한 기계 내에서 성형시킴으로써 제조할 수 있다. 정제는 필요에 따라 필요에 따라 피복하거나 눈금을 매길 수 있으며 필요에 따라 활성 성분을 느리게 방출하거나 조절적으로 방출할 수 있도록 조제될 수도 있다.
눈이나 기타 외부 조직, 예컨대 입과 피부로 투여할 경우 활성 성분(들)을 0.075 내지 20% w/w의 양으로 (활성 성분(들)을 0.1 내지 20% 범위의 양으로 0.1% w/w 씩 증량시켜, 예컨대 0.6% w/w, 0.7% w/w 등의 양으로 하는 것을 포함), 바람직하게는 0.2 내지 15% w/w, 가장 바람직하게는 0.5 내지 10% w/w의 양으로 함유하는 국소용 연고 또는 크림제로서 도포하는 것이 좋다. 연고 형태로 조제할 경우, 활성 성분은 파라핀 또는 수혼화성 (water-miscible) 연고 베이스와 함께 사용할 수 있다. 또는, 활성 성분들은 수중유형 크림 베이스를 이용하여 크림으로 조제될 수도 있다.
소망될 경우, 크림 베이스의 수성상은 예컨대 적어도 30% w/w의 다가 알코올, 즉 프로필렌 글리콜 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400 포함) 및 이들의 혼합물과 같이 히드록실기를 2개 이상 갖는 알코올을 포함할 수 있다. 국소용 포뮬레이션은 피부나 기타 병소를 통해 활성 성분의 흡수나 침투를 증진시키는 화합물을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 피부 침투 증진제의 예로는 디메틸 설폭사이드 및 관련 유사체를 들 수 있다.
본 발명의 에멀젼의 유성상은 공지 방식으로 공지 성분으로부터 조성될 수 있다. 유성상은 단순히 유화제 (달리 에멀젼트라고도 알려짐)를 함유할 수도 있으나, 지방이나 오일 중 어느 하나 또는 지방과 오일 (즉 유지류) 두가지 모두와 1종 이상의 유화제와의 혼합물을 포함하는 것이 좋다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 함유되는 것이 좋다. 지방과 오일의 두가지를 모두 함유하는 것 역시 바람직하다. 유화제(들)은 안정화제(들) 있이 또는 없이 소위 유화 왁스를 구성하는데 왁스는 유지류, 즉 지방 및 오일과 함께 소위 유화 연고 베이스를 형성하고 이는 크림 포뮬레이션의 유성 분산상을 형성하게 된다.
본 발명의 포뮬레이션에 사용하기에 적합한 에멀젼트와 에멀젼 안정화제로는Tween
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60, Span
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80, 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 소듐 라우릴 설페이트를 들 수 있다.
포뮬레이션에 적합한 오일 또는 지방의 선택은 목적으로 하는 화장품의 특성에 따라 달라진다. 크림은 기름지지 않고, 착색되지 않으며 한편 수세가능한 제품인 것이 바람직하며, 튜브나 기타 용기로부터 새어나오는 것을 방지하기 위해 적절한 점도를 지녀야 한다. 직쇄 또는 분지쇄상의 일염기 또는 이염기 알킬 에스테르, 예컨대 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올리에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 Crodamol CAP로서 알려져 있는 분지쇄 에스테르의 혼합물을 사용할 수 있는데, 마지막 세가지가 바람직한 에스테르이다. 이들은 요구되는 특성에 따라 단독으로 또는 배합되어 사용될 수 있다. 별법으로, 백색 연질 파라핀 및/또는 액상 파라핀 또는 기타 미네랄 오일과 같은 고융점 지질을 사용한다.
본 발명에 따른 약학적 포뮬레이션은 본 발명의 화합물 1종 이상과 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제 1종 이상 및 필요에 따라 기타 치료제를 포함한다. 활성 성분을 함유하는 약학적 포뮬레이션은 의도된 투여방법에 적합한 여하한 형태일 수 있다. 예를 들어 경구용으로 사용하고자 할 경우, 정제, 트로키제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르로서 조제할 수 있다. 경구용으로 의도된 조성물은 약학적 조성물의 제조와 관련하여 기술 분야에 알려진 방법에 의해 제조될 수 있으며 이러한 조성물은 맛있게 만들기 위하여 감미료, 풍미제, 착색제 및 방부제를 비롯한 1종 이상의 첨가제를 함유할 수 있다. 정제 제조에 적합한 비독성의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 형태로 활성 성분을 함유하는 정제도 허용가능하다. 이들 부형제는 예컨대, 칼슘 또는 소듐 카보네이트, 락토스, 락토스 일수화물, 크로스카르멜로스 소듐, 포비돈, 칼슘 또는 소듐 포스페이트와 같은 불활성 희석제; 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 입상화 및 붕해제; 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 전분, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 바인딩제; 및 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크와 같은 윤활제를 포함할 수 있다. 정제는 피복되지 않을 수도 있지만, 위장관에서의 붕괴와 흡수를 지연시킴으로 해서 장기간 지속적으로 작용할 수 있도록, 마이크로캡슐화를 비롯한 공지 기술에 따라 피복될 수도 있다. 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 방출 지연물질을 단독으로 또는 왁스와 함께 사용할 수 있다.
경구용 포뮬레이션은 또한 활성 성분이 불활성 고상 희석제, 예컨대 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 함께 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물이나 유성 매질, 예컨대 땅콩유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수도 있다.
본 발명의 수성 현탁액은 활성 물질들을 수성 현탁액 제조에 적합한 부형제들과 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제로는 현탁제, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 소듐 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트, 검 아카시아, 및 분산제 또는 습윤화제, 예컨대 천연 포스파타이드 (예컨대 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산과의 축합 산물 (예컨대 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방 알코올과의 축합 산물 (예컨대 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥사이드와 무수 헥시톨 및 지방산으로부터 유도된 부분 에스테르과의 축합 산물 (예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트)을 들 수 있다. 수성 현탁액은 또한 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시-벤조에이트와 같은 1종 이상의 방부제, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 풍미제 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수도 있다.
오일 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예컨대 아라키스유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유, 또는 액상 파라핀과 같은 광물유에 현탁시킴으로써 조제할 수 있다. 경구용 현탁액은 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 농후제를 함유할 수 있다. 본 명세서에 예시된 바오 같은 감미료 및 풍미제를 첨가하여 맛 좋은 경구용 조제물을 만들 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가함으로써 보존시킬 수 있다.
물 첨가에 의해 수성 현탁액을 제조하는데 적합한 본 발명의 분산가능한 분말 및 과립은 활성 성분을 분산제나 습윤화제, 현탁제 및 1종 이상의 방부제와 함께 혼합된 형태로 제공한다. 적절한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁제는 상기 예시한 바와 같다. 부가적인 부형제, 예컨대 감미료, 풍미제 및 착색제도 첨가할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 수중유형 에멀젼 형태일 수 있다. 유성상은 올리브유나 아라키스유와 같은 식물성 오일, 액상 파라핀과 같은 광물성 오일 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제로는 예컨대 검 아카시아 및 검 트라가칸트와 같은 천연 검, 대두 레시틴과 같은 천연 포스파타이드, 소르비탄 모노올리레이트와 같은 지방산과 무수 헥시톨로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리레이트와 같이 이들 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 산물을 들 수 있다. 에멀젼은 또한 감미료와 풍미제를 함유할 수도 있다. 시럽과 엘릭시르제는 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스와 같은 감미료와 함께 조성된다. 이러한 포뮬레이션은 또한 진통제, 방부제, 풍미제 또는 착색제도 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액과 같은 멸균 주사용 제제 형태로 만들어질 수 있다. 이러한 현탁액은 본 명세서에 언급된 적적한 분산제나 습윤화제 및 현탁제를 이용하여 공지 기술에 따라 조제될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 예컨대 1,3-부탄-디올 중 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제나 용매로 된 멸균 주사용 용액이나 현탁액일 수 있고 또는, 동결건조된 분말로서 제조될 수도 있다. 사용가능한 적합한 비히클과 용매의 예로는 물, 링거 용액 및 등장성 염수 용액을 들 수 있다. 또한, 멸균 고정 오일(fixed oil) 역시도 용매나 현탁 매질로서 통상적으로 사용가능하다. 이 목적을 위해 합성 모노-또는 디글리세라이드를 비롯한 여하한 블렌드 고정 오일을 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산 역시도 주사용 제제를 제조하는데 사용가능하다.
단일 투여 제형을 제조하기 위하여 담체 물질과 결합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료하고자 하는 숙주와 특정 투여 방식에 따라 달라진다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여용으로 의도된 경시 방출형 포뮬레이션은 약 1 내지 1000 mg의 활성 물질 화합물을 적절하고 간편한 양, 예컨대 총 조성물의 약 5 내지 약 95% (중량:중량)에 달하는 담체 물질과 함께 함유할 수 있다. 약학적 조성물은 투여량을 측정하기 쉽게 제공하도록 제조될 수 있다. 예컨대, 정맥 주입용 수용액은 적절한 용량이 약 30 mL/시간의 속도로 주입될 수 잇도록, 용액 1 밀리리터 당 활성 성분을 약3 내지 500 μg의 양으로 함유할 수 있다.
눈에 투여하기에 적합한 포뮬레이션으로는 활성 성분이 적절한 담체, 특히 활성 성분용 수성 용매에 용해 또는 현탁되어 있는 점안액을 들 수 있다. 활성 성분은 이러한 포뮬레이션 내에 0.5 내지 20%, 좋기로는 0.5 내지 10%, 바람직하게는약 1.5% w/w의 농도로 존재하는 것이 좋다.
구강 내로 국소 투여하기에 적합한 포뮬레이션으로는 풍미 베이스, 대개는 수크로스와 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성 성분을 포함하는 로젠지; 활성 성분을 젤라틴과 글리세린 또는 수크로스와 아카시아와 같은 불활성 베이시스 중에 함유하는 파스티유; 및 적절한 액상 담체 중에 활성 성분을 함유하는 구강청결제를 들 수 있다.
직장 투여를 위한 포뮬레이션은 예컨대 코코아 버터 또는 살리실레이트를 함유하는 적절한 베이스와 함께 좌약으로서 제공될 수 있다.
폐내로 투여하거나 코로 투여하는데 적합한 포뮬레이션은 입도가 예컨대 0.1 내지 500 ㎛ (예컨대 0.5 ㎛, 1 ㎛, 30 ㎛, 35 ㎛ 등과 같이 증분되는 0.1 내지 500 ㎛의 입도 범위를 포함)인 입자들을 함유하는데 이 입자들은 비강을 통하여 신속한 흡입 또는 폐포에 도달하도록 구강을 통한 흡입에 의해 투여된다. 적절한 포뮬레이션은 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포함한다. 건조한 분말 또는 에어로졸에 적합한 포뮬레이션은 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있으며 본 명세서에 설명된 감염증의 치료 또는 예방을 위하여 이제까지 사용된 화합물들과 같은 기타의 치료제와 함께 전달될 수 있다.
질내 투여에 적합한 포뮬레이션은 페사리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 발포제 또는 스프레이 포뮬레이션으로서 제공될 수 있으며, 활성 성분에 더하여 기술 분야에 적절한 것으로 알려진 담체를 함유한다.
비경구 투여에 적합한 포뮬레이션으로는 항산화제, 완충제, 정균제 및 포뮬레이션을 피투여자의 혈액과 등장성이 되도록 만들어주는 용질을 함유하는 수성 및 비수성 멸균 주사용액; 및 현탁제와 농후제를 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 들 수 있다.
포뮬레이션은 단위 투여용(unit-dose) 용기 또는 복수 투여용(multi-dose) 용기, 예컨대 밀봉된 앰플 및 바이알 중에 제공될 수 있으며 사용 직전에 예컨대 주사용수와 같은 멸균 액상 담체만으르 첨가하면 되도록 동결건조(냉동건조) 상태로 보관할 수 있다. 즉석 주사용액과 현탁액은 앞서 설명된 종류의 멸균된 분말, 과립 및 정제로부터 만들어진다. 바람직한 단위 투여 포뮬레이션은 상기 언급한 바와 같이 활성 성분을 일일 투여량 또는 단위 일일 서브 투여량으로 함유하거나, 또는 적절한 그의 분획만큼 함유하는 것들이다.
본 발명에 의해 제공되는 성분들에 더해서, 본 발명의 포뮬레이션은 문제의 포뮬레이션의 유형과 관련된 기술 분야에 널리 사용되는 기타 첨가제를 함유할 수 있는데, 예컨대 경구 투여에 적합한 포뮬레이션은 풍미제를 함유할 수 있다.
본 발명은 1종 이상의 활성 성분, 예컨대 본 발명의 화합물을 수의용 담체와 함께 포함하는 수의용 조성물을 제공한다.
수의용 담체는 조성물을 투여할 목적에 적합한 물질로서, 고상, 액상 또는 기상 물질이며 수의학 분야에서 허용가능하거나 불활성이면서 활성 성분과 혼용될 수 있는 물질이다. 이들 수의용 조성물은 경구, 비경구 또는 기타 바람직한 루트로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 투여 횟수를 줄이거나 활성 성분의 약동학적 특성 또는 독성 프로필을 개선시킬 목적에서 활성 성분을 조절적으로 방출하도록 조성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 1종 이상의화합물을 함유하는 서방형 또는 조절방출형으로 조성된 조성물을 제공한다.
활성 성분의 유효 투여량은 적어도 치료하고자 하는 질병의 특성, 독성, 화합물을 예방 목적 (적은 투여량)으로 사용할 것인지 또는 활성 상태의 질병이나 증상에 대하여 사용할 것인지의 여부, 전달 방법, 및 약학적 포뮬레이션에 따라 달라지며, 통상적인 투여량 증가 연구를 이용하여 임상의가 결정한다. 유효 투여량은 1일 약 0.0001 내지 약 100 mg/kg 체중의 범위로 예상된다. 일반적으로는, 1일 약 0.01 내지 약 10 mg/kg 체중이다. 더욱 일반적으로는 1일 약 0.01 내지 약 5 mg/kg 체중이다. 더욱 일반적으로는 1일 약 0.05 내지 약 0.5 mg/kg 체중이다. 예컨대, 체중이 약 70 kg인 인간 성인에 있어서 1일 후보 투여량은 1 mg 내지 1000 mg, 또는 5 mg 내지 500 mg의 범위가 될 것이며, 단일 또는 복수 투여되는 형식으로 투여될 것이다.
또 다른 실시 상태에서, 본 출원은 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스테르와 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 약학적 조성물을 개시한다.
또 다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르를 1종 이상의 부가적인 치료제, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 함유하는 약학적 조성물을 개시한다.
본 발명에 따라, 본 발명의 화합물과 배합 사용되는 치료제는 본 발명의 화합물과 배합 사용시 치료 효과를 나타내는 여하한 약제일 수 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물과 병용되는 치료제는 시토크롬 P450 효소, 특히, 시토크롬 P450 모노옥시게나제, 예컨대, 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4,5,7 등에 의한 산화적 대사에 접근가능한 여하한 약제일 수 있다.
또 다른 예에서, 본 발명의 화합물과 배합 사용되는 치료제는 예컨대 항 HIV, 항 HCV 등과 같은 항바이러스제, 항균제, 항진균제, 면역조절제, 예컨대 면역억압제, 항신생물제, 화학요법제, 심혈관질환 치료제, 신경병 치료제와 같은 여하한 약제이든 무방하다.
또 다른 예에서, 본 발명의 화합물과 배합 사용되는 치료제는 양성자 펌프 억제제, 항간질약, NSAID, 경구용 혈당강하제, 안지오텐신 II, 설포닐우레아, 베타 차단제, 항우울제, 항정신병약, 마취제, 또는 이들의 배합물일 수 있다.
또 다른 예에서, 본 발명의 화합물과 배합 사용되는 치료제는 1) 예컨대 클라리트로마이신, 에리트로마이신, 텔리트로마이신과 같은 마크롤라이드 항생제, 2)퀴니딘⇒3-OH와 같은 항부정맥제, 3) 알프라졸람, 디아제팜⇒3-OH, 미다졸람, 트리아졸람과 같은 벤조디아제핀류, 4) 예컨대, 사이클로스포린, 타크롤리무스 (FK506)와 같은 면역 조절제, 5) 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르와 같은 HIV 항바이러스제, 6) 예컨대 시사프라이드와 같은 프로키네틱제, 7) 아스테미졸, 클로르페니라민, 테르페니딘과 같은 항히스타민제, 8) 암로디핀, 딜티아젬, 펠로디핀, 레르카니디핀, 니페디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 베라파밀과 같은 칼슘 채널 차단제, 9) 예컨대 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴과 같은 HMG CoA 환원효소 억제제, 또는 10) 예컨대 에스트라디올, 히드로코르티손, 프로제스테론, 테스토스테론과 같은 스테로이드 6 베타-OH일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물과 배합 사용되는 치료제는 알페타닐, 아프레피탄트, 아리피프라졸, 부스피론, 카페르고트, 카페인, TMU, 실로스타졸, 코카인, 코데인-N-데메틸레이션, 댑손, 덱스토메토르판, 도세탁셀, 돔페리돈, 에플레레논, 펜타닐, 피나스테라이드, 글리벡, 할로페리돌, 이리노테칸, LAAM, 리도카인, 메타돈, 나테글리나이드, 온단세트론, 피모자이드, 프로프라놀롤, 퀘티아핀, 퀴닌, 살메테롤, 실데나필, 시롤리무스, 타목시펜, 탁솔, 테르페나딘, 트라조돈, 빈크리스틴, 잘레플론, 또는 졸피뎀 또는 이들의 배합물일 수 있다.
한가지 실시 상태에서, 본 출원은 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르를 HIV 프로테아제 억제 화합물, HIV 비뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HCV의 비뉴클레오사이드 억제제, CCR5 억제제 및 이들의 배합물 중에서 선택된 1종 이상의 부가적인 치료제, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 배합하여 함유하는 약학적 조성물을 개시한다.
또 다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르를 암프레나비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 인디나비르, 로피나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 사퀴나비르, 티프라나비르, 브레카나비르, 다루나비르, TMC-126, TMC-114, 모제나비르 (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, AG 1859, 카프라비린, 에미비린, 델라비리딘, 에파비렌즈, 네비라핀, (+) 칼라놀라이드 A, 에트라비린, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, TMC-278 (릴피비렌), BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, RDEA806, 지도부딘, 엠트리시타빈, 디다노신, 스타부딘, 잘시타빈, 라미부딘, 아바카비르, 암독소비르, 엘부시타빈, 알로부딘, MIV-210, 라시비르 (±-FTC), D-d4FC, 포스파지드, 포지부딘 티독실, 아프리시티빈 AVX754, 암독소비르, KP-1461, 및 포살부딘 티독실 (이전 명칭 HDP 99.0003), 테노포비르 디소프록실푸마레이트, 아데포비르 디피복실, GS-9131, 커커민, 커커민 유도체, 치코르산, 치코르산 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-디카페오일퀸산 유도체, 아우린트리카복실산, 아우린트리카복실산 유도체, 카페인산 페네틸 에스테르, 카페인산 페네틸 에스테르 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴 유도체, 케르세틴, 케르세틴 유도체, S-1360, 진테비르 (AR-177), L-870812, L-870810, MK-0518 (랄테그라비르), 엘비테그라비르, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, BA 011, 엔푸비르티드, 시푸비르티드, FB006M, TRI-1144, AMD-070, SP01A, BMS-488043, BlockAide/ CR, 임뮤니틴, 벤즈이미다졸 유도체, 벤조-1,2,4-티아디아진 유도체, 페닐알라닌 유도체, 아플라비록, 비크리비록, 및 마라비록, 사이클로스포린, FK-506, 라파마이신, 탁솔, 탁소테어, 클라리트로마이신, A-77003, A-80987, MK-639, 사퀴나비르, VX-478, AG1343, DMP-323, XM-450, BILA 2011 BS, BILA 1096 BS, BILA 2185 BS, BMS 186,318, LB71262, SC-52151, SC-629 (N,N-디메틸글리실-N-(2-히드록시-3-(((4-메톡시페닐)설포닐)(2-메틸프로필)아미노)-1-(페닐메틸)프로필)-3-메틸-L-발리나미드), KNI-272, CGP 53437, CGP 57813 및 U-103017 및 그의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제 중에서 선택된 1종 이상의 부가적인 치료제와 배합하여 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 실시 상태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르를 2종 이상의 부가적인 치료제와 함께 배합하여 함유하는 약학적 조성물을 제공한다. 예컨대, 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르는 HIV 프로테아제 억제제, HIV 비뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제, 및 HIV 인테그라제 억제제 부류 중에서 선택된 2종 또는 3종의 부가적인 치료제와 배합된다. 이들 2종 또는 3종의 부가적인 치료제는 동일 부류의 치료제 중에서 선택된 다른 치료제일 수도 있고, 또는 상이한 부류의 치료제로부터 선택된 것일 수도 있다. 이와 같은 3 성분 또는 4 성분 배합물에 함유되는 본 발명의 화합물은 본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물, 예컨대, 화학식 IIA-D의 화합물 또는 화학식 IV의 화합물 중 어느 화합물이든 포함할 수 있다. 특정 실시 상태에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물은 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르를 HIV 프로테아제 억제제, HIV 비뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제, 및 HIV 인테그라제 억제제 부류 중에서 선택된 2종 또는 3종의 부가적인 치료제와 함께 함유한다. 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물은 실시예 P, S, 또는 X, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르를 HIV 프로테아제 억제제, HIV 비뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제, 및 HIV 인테그라제 억제제 부류 중에서 선택된 2종 또는 3종의 부가적인 치료제와 배합하여 함유한다. 예컨대, 이러한 배합물은 실시예 P, S, 또는 X, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르를 테노포비르 디소프록실푸마레이트, GS-9131, 엠트리시타빈, 엘비테그라비르, 에파브렌즈, 아타자나비르, 다루나비르, 랄테그라비르, 및 릴피비린 (또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르)로 이루어진 군 중에서 선택된 2종 또는 3종의 부가적인 치료제와 배합하여 함유할 수 있다.
3 성분 배합물의 특수한 실시 상태에는 예컨대 다음이 포함된다:
실시예 P/테노포비르 디소프록실푸마레이트/GS-9131, 실시예 P/테노포비르 디소프록실푸마레이트/엠트리시타빈, 실시예 P/테노포비르 디소프록실푸마레이트/엘비테그라비르, 실시예 P/테노포비르 디소프록실푸마레이트/에파브렌즈, 실시예 P/테노포비르 디소프록실푸마레이트/아타자나비르, 실시예 P/테노포비르 디소프록실푸마레이트/다루나비르, 실시예 P/테노포비르 디소프록실푸마레이트/랄테그라비르, 실시예 P/테노포비르 디소프록실푸마레이트/릴피비린, 실시예 P/GS-9131/엠트리시타빈, 실시예 P/GS-9131/엘비테그라비르, 실시예 P/GS-9131/에파브렌즈, 실시예 P/GS-9131/아타자나비르, 실시예 P/GS-9131/다루나비르, 실시예 P/GS-9131/랄테그라비르, 실시예 P/GS-9131/릴피비린, 실시예 P/엠트리시타빈/엘비테그라비르, 실시예 P/엠트리시타빈/에파브렌즈, 실시예 P/엠트리시타빈/아타자나비르, 실시예 P/엠트리시타빈/다루나비르, 실시예 P/엠트리시타빈/랄테그라비르, 실시예 P/엠트리시타빈/릴피비린, 실시예 P/엘비테그라비르/에파브렌즈, 실시예 P/엘비테그라비르/아타자나비르, 실시예 P/엘비테그라비르/다루나비르, 실시예 P/엘비테그라비르/랄테그라비르, 실시예 P/엘비테그라비르/릴피비린, 실시예 P/에파브렌즈/아타자나비르, 실시예 P/에파브렌즈/다루나비르, 실시예 P/에파브렌즈/랄테그라비르, 실시예 P/에파브렌즈/릴피비린, 실시예 P/아타자나비르/다루나비르, 실시예 P/아타자나비르/랄테그라비르, 실시예 P/아타자나비르/릴피비린, 실시예 P/다루나비르/랄테그라비르, 실시예 P/다루나비르/릴피비린, 실시예 P/랄테그라비르/릴피비린, 실시예 S/테노포비르 디소프록실푸마레이트/GS-9131, 실시예 S/테노포비르 디소프록실푸마레이트/엠트리시타빈, 실시예 S/테노포비르 디소프록실푸마레이트/엘비테그라비르, 실시예 S/테노포비르 디소프록실푸마레이트/에파브렌즈, 실시예 S/테노포비르 디소프록실푸마레이트/아타자나비르, 실시예 S/테노포비르 디소프록실푸마레이트/다루나비르, 실시예 S/테노포비르 디소프록실푸마레이트/랄테그라비르, 실시예 S/테노포비르 디소프록실푸마레이트/릴피비린, 실시예 S/GS-9131/엠트리시타빈, 실시예 S/GS-9131/엘비테그라비르, 실시예 S/GS-9131/에파브렌즈, 실시예 S/GS-9131/아타자나비르, 실시예 S/GS-9131/다루나비르, 실시예 S/GS-9131/랄테그라비르, 실시예 S/GS-9131/릴피비린, 실시예 S/엠트리시타빈/엘비테그라비르, 실시예 S/엠트리시타빈/에파브렌즈, 실시예 S/엠트리시타빈/아타자나비르, 실시예 S/엠트리시타빈/다루나비르, 실시예 S/엠트리시타빈/랄테그라비르, 실시예 S/엠트리시타빈/릴피비린, 실시예 S/엘비테그라비르/에파브렌즈, 실시예 S/엘비테그라비르/아타자나비르, 실시예 S/엘비테그라비르/다루나비르, 실시예 S/엘비테그라비르/랄테그라비르, 실시예 S/엘비테그라비르/릴피비린, 실시예 S/에파브렌즈/아타자나비르, 실시예 S/에파브렌즈/다루나비르, 실시예 S/에파브렌즈/랄테그라비르, 실시예 S/에파브렌즈/릴피비린, 실시예 S/아타자나비르/다루나비르, 실시예 S/아타자나비르/랄테그라비르, 실시예 S/아타자나비르/릴피비린, 실시예 S/다루나비르/랄테그라비르, 실시예 S/다루나비르/릴피비린, 실시예 S/랄테그라비르/릴피비린, 실시예 X/테노포비르 디소프록실푸마레이트/GS-9131, 실시예 X/테노포비르 디소프록실푸마레이트/엠트리시타빈, 실시예 X/테노포비르 디소프록실푸마레이트/엘비테그라비르, 실시예 X/테노포비르 디소프록실푸마레이트/에파브렌즈, 실시예 X/테노포비르 디소프록실푸마레이트/아타자나비르, 실시예 X/테노포비르 디소프록실푸마레이트/다루나비르, 실시예 X/테노포비르 디소프록실푸마레이트/랄테그라비르, 실시예 X/테노포비르 디소프록실푸마레이트/릴피비린, 실시예 X/GS-9131/엠트리시타빈, 실시예 X/GS-9131/엘비테그라비르, 실시예 X/GS-9131/에파브렌즈, 실시예 X/GS-9131/아타자나비르, 실시예 X/GS-9131/다루나비르, 실시예 X/GS-9131/랄테그라비르, 실시예 X/GS-9131/릴피비린, 실시예 X/엠트리시타빈/엘비테그라비르, 실시예 X/엠트리시타빈/에파브렌즈, 실시예 X/엠트리시타빈/아타자나비르, 실시예 X/엠트리시타빈/다루나비르, 실시예 X/엠트리시타빈/랄테그라비르, 실시예 X/엠트리시타빈/릴피비린, 실시예 X/엘비테그라비르/에파브렌즈, 실시예 X/엘비테그라비르/아타자나비르, 실시예 X/엘비테그라비르/다루나비르, 실시예 X/엘비테그라비르/랄테그라비르, 실시예 X/엘비테그라비르/릴피비린, 실시예 X/에파브렌즈/아타자나비르, 실시예 X/에파브렌즈/다루나비르, 실시예 X/에파브렌즈/랄테그라비르, 실시예 X/에파브렌즈/릴피비린, 실시예 X/아타자나비르/다루나비르, 실시예 X/아타자나비르/랄테그라비르, 실시예 X/아타자나비르/릴피비린, 실시예 X/다루나비르/랄테그라비르, 실시예 X/다루나비르/릴피비린, 및 실시예 X/랄테그라비르/릴피비린 (전술한 것들의 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르를 모두 포함한다).
삭제
4 성분 배합물의 특수한 실시 상태는 다음을 포함한다: 예컨대, 실시예 P/테노포비르 디소프록실푸마레이트/GS-9131/엠트리시타빈, 실시예 P/테노포비르 디소프록실푸마레이트/GS-9131/엘비테그라비르, 실시예 P/테노포비르 디소프록실푸마레이트/GS-9131/에파브렌즈, 실시예 P/테노포비르 디소프록실푸마레이트/GS-9131/아타자나비르, 실시예 P/테노포비르 디소프록실푸마레이트/GS-9131/다루나비르, 실시예 P/테노포비르 디소프록실푸마레이트/GS-9131/랄테그라비르, 실시예 P/테노포비르 디소프록실푸마레이트/GS-9131/릴피비린, 실시예 P/테노포비르 디소프록실푸마레이트/엠트리시타빈/엘비테그라비르, 실시예 P/테노포비르 디소프록실푸마레이트/엠트리시타빈/에파브렌즈, 실시예 P/테노포비르 디소프록실푸마레이트/엠트리시타빈/아타자나비르, 실시예 P/테노포비르 디소프록실푸마레이트/엠트리시타빈/다루나비르, 실시예 P/테노포비르 디소프록실푸마레이트/엠트리시타빈/랄테그라비르, 실시예 P/테노포비르 디소프록실푸마레이트/엠트리시타빈/릴피비린, 실시예 P/테노포비르 디소프록실푸마레이트/엘비테그라비르/에파브렌즈, 실시예 P/테노포비르 디소프록실푸마레이트/엘비테그라비르/아타자나비르, 실시예 P/테노포비르 디소프록실푸마레이트/엘비테그라비르/다루나비르, 실시예 P/테노포비르 디소프록실푸마레이트/엘비테그라비르/랄테그라비르, 실시예 P/테노포비르 디소프록실푸마레이트/엘비테그라비르/릴피비린, 실시예 P/테노포비르 디소프록실푸마레이트/에파브렌즈/아타자나비르, 실시예 P/테노포비르 디소프록실푸마레이트/에파브렌즈/다루나비르, 실시예 P/테노포비르 디소프록실푸마레이트/에파브렌즈/랄테그라비르, 실시예 P/테노포비르 디소프록실푸마레이트/에파브렌즈/릴피비린, 실시예 P/테노포비르 디소프록실푸마레이트/아타자나비르/다루나비르, 실시예 P/테노포비르 디소프록실푸마레이트/아타자나비르/랄테그라비르, 실시예 P/테노포비르 디소프록실푸마레이트/아타자나비르/릴피비린, 실시예 P/테노포비르 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또 다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은:
a) 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 에스테르를 포함하는 제1 약학적 조성물; 및
b) HIV 프로테아제 억제 화합물, HIV 비뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제, HIV 인테그라제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, 인터페론, 리바비린 유사체, NS3 프로테아제 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 헤파토프로텍턴트, HCV의 비뉴클레오사이드 억제제, 및 HCV를 치료하기 위한 기타 약제 및 이들의 배합물로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 부가적인 치료제를 함유하는 제2 약학적 조성물
을 포함하여 이루어지는 복합 약제를 제공한다.
투여 경로
본 발명의 1종 이상의 화합물 (이하 활성 성분이라 칭함)은 치료하고자 하는 증상에 적합한 모든 경로를 통해 투여될 수 있다. 적절한 경로의 예로는 경구, 직장, 코, 국소 (구내 및 설하 포함), 질내 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 경막내 및 경막외 포함) 등을 들 수 있다. 바람직한 경로는 예컨대 피투여자의 상태에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 화합물의 한가지 유리한 점은 이들이 경구 투여시 생체이용가능하고 따라서 경구 투여될 수 있다는 것이다.
복합 요법
한가지 실시 상태에 있어서, 본 발명의 화합물은 예컨대 시토크롬 P450 모노옥시게나제를 억제하기 위하여 단독으로 사용될 수 있다. 또 다른 실시 상태에서, 본 발명의 화합물은 다른 치료 성분 또는 치료제와 배합하여 사용된다. 바람직하게는, 다른 활성 치료 성분 또는 치료제는 시토크롬 P450 효소, 예컨대, 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4,5,7 등과 같은 모노옥시게나제 효소에 의한 산화적 대사에 의해 대사되거나 이에 접근가능한 것이 좋다.
본 발명의 화합물의 배합물은 일반적으로 치료하고자 하는 질병, 성분간 교차 반응성 및 배합물의 약물 특성에 기초하여 선택된다. 예를 들어, 감염 (예컨대, HIV 또는 HCV)을 치료할 경우, 본 발명의 조성물을 (본 명세서에 설명된 것들과 같은) 항감염제와 배합시킨다.
한가지 실시 상태에 있어서, 적절한 배합물의 비제한적인 예로는 본 발명의 1종 이상의 화합물이 1종 이상의 예컨대 항HIV, 항HCV 등과 같은 항바이러스제, 항균제, 항진균제, 면역조절제, 예컨대, 면역억압제, 항신생물제, 화학요법제, 심혈관치료, 신경병 증상 치료에 유효한 약제 등과 배합되어 있는 것을 들 수 있다.
또 다른 실시 상태에서, 안정한 배합물의 비제한적인 예로는 본 발명의 1종 이상의 화합물과 1종 이상의 프로톤 펌프 억제제, 항간질약, NSAIDs, 경구용 혈당강하제, 안지오텐신 II, 설포닐우레아, 베타 차단제, 항우울제, 항정신병약, 또는 마취제 또는 이들의 배합물과의 배합물을 들 수 있다.
또 다른 실시 상태에 있어서, 적합한 배합물의 비제한적인 예로는 본 발명의 화합물 1종 이상과, 1) 예컨대 클라리트로마이신, 에리트로마이신, 텔리트로마이신과 같은 마크롤라이드 항생제, 2)퀴니딘⇒3-OH와 같은 항부정맥제, 3) 알프라졸람, 디아제팜⇒3-OH, 미다졸람, 트리아졸람과 같은 벤조디아제핀류, 4) 예컨대, 사이클로스포린, 타크롤리무스 (FK506)와 같은 면역 조절제, 5) 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르와 같은 HIV 항바이러스제, 6) 예컨대 시사프라이드와 같은 프로키네틱제, 7) 아스테미졸, 클로르페니라민, 테르페니딘과 같은 항히스타민제, 8) 암로디핀, 딜티아젬, 펠로디핀, 레르카니디핀, 니페디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 베라파밀과 같은 칼슘 채널 차단제, 9) 예컨대 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴과 같은 HMG CoA 환원효소 억제제, 또는 10) 예컨대 에스트라디올, 히드로코르티손, 프로제스테론, 테스토스테론과 같은 스테로이드 6 베타-OH 중에서 선택된 1종 이상과의 배합물을 들 수 있다.
또 다른 실시 상태에 있어서, 적절합 배합물의 비제한적인 예로는 본 발명의 화합물 1종 이상과, 알페타닐, 아프레피탄트, 아리피프라졸, 부스피론, 카페르고트, 카페인⇒TMU, 실로스타졸, 코카인, 코데인-N-데메틸레이션, 댑손, 덱스토메토르판, 도세탁셀, 돔페리돈, 에플레레논, 펜타닐, 피나스테라이드, 글리벡, 할로페리돌, 이리노테칸, LAAM, 리도카인, 메타돈, 나테글리나이드, 온단세트론, 피모자이드, 프로프라놀롤, 퀘티아핀, 퀴닌, 살메테롤, 실데나필, 시롤리무스, 타목시펜, 탁솔, 테르페나딘, 트라조돈, 빈크리스틴, 잘레플론, 또는 졸피뎀 또는 이들의 배합물로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 화합물과의 배합물을 들 수 있다.
또 다른 실시 상태에 있어서, 적절합 배합물의 비제한적인 예로는 본 발명의 화합물 1종 이상과, HIV 프로테아제 억제 화합물, HIV 비뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제, HIV 인테그라제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, HIV를 치료하기 위한 기타 약제, 인터페론, 리바비린 유사체, HCV NS3 프로테아제 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 헤파토프로텍턴트, HCV의 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 억제제, HCV의 비뉴클레오사이드 억제제 및 HCV를 치료하기 위한 기타 약제 및 이들의 배합물로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 부가적인 치료제 중에서 선택된 1종 이상의 물질과의 배합물을 들 수 있다.
더욱 구체적으로, 본 발명의 1종 이상의 화합물은 1)암프레나비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 인디나비르, 로피나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 사퀴나비르, 티프라나비르, 브레카나비르, 다루나비르, TMC-126, TMC-114, 모제나비르 (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, AG 1859, 2) HIV 비뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, 예컨대, 카프라비린, 에미비린, 델라비리딘, 에파비렌즈, 네비라핀, (+) 칼라놀라이드 A, 에트라비린, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, 및 TMC-120, TMC-278 (릴피비렌), 에파비렌즈, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061,및 RDEA806, 3) HIV 뉴클레오사이드 역전사효소억제제, 예컨대, 지도부딘, 엠트리시타빈, 디다노신, 스타부딘, 잘시타빈, 라미부딘, 아바카비르, 암독소비르, 엘부시타빈, 알로부딘, MIV-210, 라시비르 (±-FTC), D-d4FC, 엠트리시타빈, 포스파지드, 포지부딘 티독실, 아프리시티빈 (AVX754), GS-7340, KP-1461, 및 포살부딘 티독실 (이전 명칭 HDP 99.0003), 4) HIV 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제, 예컨대, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 아데포비르 디피복실, 5) HIV 인테그라제 억제제, 예컨대, 커커민, 커커민 유도체, 치코르산, 치코르산 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-디카페오일퀸산 유도체, 아우린트리카복실산, 아우린트리카복실산 유도체, 카페인산 페네틸 에스테르, 카페인산 페네틸 에스테르 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴 유도체, 케르세틴, 케르세틴 유도체, S-1360, 진테비르 (AR-177), L-870812, L-870810, MK-0518 (랄테그라비르), 엘비테그라비르, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, BA 011, 6) gp41 억제제, 예컨대, 엔푸비르티드, 시푸비르티드, FB006M, 및 TRI-1144, 7) CXCR4 억제제, 예컨대, AMD-070, 8) 엔트리 억제제, 예컨대, SP01A, 9) gp120 억제제, 예컨대 BMS-488043, 또는 BlockAide/CR, 10) G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, 예컨대, 임뮤니틴, 11) CCR5 억제제, 예컨대, 아플라비록, 비크리비록, 마라비록, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer) 및 CCR5mAb004, 12) HIV 치료를 위한 기타 약물, 예컨대, BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (베비리마트), 암플리젠, HRG214, 시톨린, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (이필리무맙), PBS 119, ALG 889, 및 PA-1050040 (PA-040), 13) 인터페론, 예컨대, 페길화된 rIFN-알파 2b, 페길화된 rIFN-알파 2a, rIFN-알파 2b, rIFN-알파 2a, 콘센서스 IFN 알파 (인페르젠), 페론, 레아페론, 인터맥스 알파, r-IFN-배터, 인페르젠 + 악티뮨, IFN-오메가 플러스 DUROS, 알부페론, 록테론, 알부페론, 레비프, 경구용 인터페론 알파, IFN알파-2b XL, AVI-005, PEG-인페르젠, 및 페길화된 IFN-베타, 14) 리바비린 유사체, 예컨대, 레베톨, 코페구스, 비라미딘 (타리바비린), 15) NS5b 폴리머라제 억제제, 예컨대, NM-283, 발로피시타빈, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554, 및 GSK625433, 16) NS3 프로테아제 억제제, 예컨대, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (텔라프레비르), BILN-2065, BMS-605339, 및 ITMN-191, 17) 알파-글루코시다제 1 억제제, 예컨대, MX-3253 (셀고시비르), UT-231B, 18) 헤파토프로텍턴트, 예컨대, IDN-6556, ME 3738, LB-84451, 및 MitoQ, 19) HCV의 비뉴클레오사이드 억제제, 예컨대, 벤즈이미다졸 유도체, 벤조-1,2,4-티아디아진 유도체, 페닐알라닌 유도체, A-831, GS-9190, 및 A-689; 및 20) HCV 치료를 위한 기타 약물, 예컨대, 자닥신, 니타즈옥사나이드 (알리니아), BIVN-401 (바이로스탯), PYN-17 (알티렉스), KPE02003002, 악틸론 (CPG-10101), KRN-7000, 시바시르, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, 타르바신, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, 바비툭시맙, 오글루파나이드, 및 VX-497 (메리메포디브)로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 화합물과 배합될 수 있다.
본 발명의 화합물은 시토크롬 P450 모노옥시게나제 효소, 예컨대 시토크롬 P450 모노옥시게나제 3A에 의해 인지할 수 있게 대사되는 성분 또는 기타 활성 치료제와 함께 사용될 수 있기 때문에, 그 다른 활성 치료제 또는 성분들이 대사되는 속도나 양을 감소시켜주며, 그에 따라, 그 다른 활성 치료제나 성분들의 약동학을 개선시켜준다. 이러한 개선은 다른 활성 치료제 또는 성분들의 혈장 농도를 증가시키거나, 다른 치료 활성제 또는 성분들의 혈장 농도를 -- 본 발명의 화합물이 부재할 경우의 그 다른 치료 활성제나 성분들의 혈장 농도에 비해 치료적으로 더욱 효과적으로 유지시켜주는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 어떠한 것이든 환자에게 동시 또는 연속 투여하기 위한 단위 투여 제형으로 1종 이상의 다른 활성 치료제와 함께 배합될 수 있다. 복합 요법은 동시에 또는 순차적으로 투여하는 방식에 의할 수 있다. 순차적으로 투여할 경우, 배합물을 2회 이상 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 1종 이상의 다른 활성 치료제와 함께 공동 투여한다 함은 일반적으로, 본 발명의 화합물과 1종 이상의 다른 활성 치료제를, 본 발명 화합물과 1종 이상의 기타 활성 치료제의 유효 치료량이 환자 체내에 모두 존재하도록, 본 발명 화합물과 1종 이상의 다른 활성 치료제를 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 의미한다.
공동 투여에는 1종 이상의 다른 활성 치료제의 단위 투여량 (unit dose)을 투여하기 전 또는 투여 후에 본 발명의 화합물의 단위 투여량을 투여하는 것, 예컨대, 본 발명의 화합물과 1종 이상의 기타 활성 치료제를 투여한지 수초, 수분 또는 수시간 이내에 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어서, 본 발명의 화합물의 단위 투여량을 먼저 투여한 다음, 수초 또는 수분 이내에 1종 이상의 기타 활성 치료제의 단위 투여량을 투여할 수 있다. 별법으로, 1종 이상의 기타 치료제의 단위 투여량을 우선 투여한 다음, 본 발명의 화합물의 단위 투여량을 수초 또는 수분 이내에 투여할 수도 있다. 몇가지 경우에 있어서, 본 발명의 화합물의 단위 투여량을 먼저 투여한 다음, 일정 시간 (예컨대 1-12 시간) 경과 후에, 1종 이상의 다른 활성 치료제의 단위 투여량을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 다른 경우에 있어서는, 1종 이상의 다른 활성 치료제의 단위 투여량을 먼저 투여한 다음, 일정 시간 (예컨대 1-12 시간) 경과 후, 본 발명의 화합물의 단위 투여량을 투여할 수 있다.
복합 요법은 "상승작용" 및 "상승 효과", 즉, 화합물들을 각각 별도로 사용해서 얻는 효과의 합보다 그 활성 성분들을 함께 사용할 경우 달성되는 효과가 더 큰 것으로 정의되는 그러한 효과를 제공할 수 있다. 상승 효과는 활성 성분들이: (1) 배합 포뮬레이션 중에 공동-조성되어서 동시에 투여 또는 전달되는 경우; (2) 별도의 포뮬레이션으로서 교대로 전달되거나 또는 나란히 전달되는 경우; 또는 (3) 그 밖의 투여법으로 전달되는 경우 얻어질 수 있다. 교대로 전달되는 치료법의 경우, 화합물들이 순차적으로, 예컨대 별개의 정제, 알약 또는 캡슐제로서 투여 또는 전달되거나 또는 별도의 주사기로 다르게 주사될 경우 상승 효과가 얻어질 수 있다. 일반적으로, 교번 치료법이 진행되는 동안, 각각의 활성 성분의 유효 투여량은 순차적으로, 예컨대, 연속적으로 투여되는 반면, 복합 요법에서는, 2종 이상의 활성 성분들의 유효 투여량이 함께 투여된다.
또 다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 대사되는 약물의 약동학적 특성을 개선시키기 위한 방법을 제공하는데, 이 방법은 상기 약물로 치료된 환자에게, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르의 유효 치료량을 투여하는 것을 포함하여 이루어진다.
또 다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 대사되는 약물의 약동학적 특성을 개선시키기 위한 방법을 제공하는데, 이 방법은 상기 약물로 처리된 환자에게, 상기 약물과 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르의 배합물의 유효 치료량을 투여하는 것을 포함하여 이루어진다.
또 다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은 시토크롬 P450 모노옥시게나제 3A에 의해 대사되는 약물의 약동학적 특성을 개선시키기 위한 방법을 제공하는데, 이 방법은 상기 약물로 처리된 환자에게 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르의 유효 치료량을 투여하는 것을 포함하여 이루어진다.
또 다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 대사되는 약물의 혈장 농도를 증가시키기 위한 방법을 제공하는데, 이 방법은 상기 약물로 처리된 환자에게 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르의 유효 치료량을 투여하는 것을 포함하여 이루어진다.
또 다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 대사되는 약물의 혈장 농도를 증가시키기 위한 방법을 제공하는데, 이 방법은 상기 약물로 처리된 환자에게 상기 약물과 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르와의 배합물의 유효 치료량을 투여하는 것을 포함하여 이루어진다.
또 다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은 시토크롬 P450 모노옥시게나제 3A에 의해 대사되는 약물의 혈장 농도를 증가시키기 위한 방법을 제공하는데, 이 방법은 상기 약물로 처리된 환자에게 상기 약물과 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르의 유효 치료량을 투여하는 것을 포함하여 이루어진다.
또 다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 대사되는 약물의 혈장 농도를 증가시키기 위한 방법을 제공하는데, 이 방법은 상기 약물로 처리된 환자에게 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르의 유효 치료량을 투여하는 것을 포함하여 이루어지며, 이 때 본 발명의 화합물의 투여량은 시토크롬 P450 모노옥시게나제를 억제하는데 유효한 양으로 한다.
또 다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은 환자에 있어서 시토크롬 P450 모노옥시게나제를 억제하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 환자에게 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르를 시토크롬 P450 모노옥시게나제를 억제하는데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하여 이루어진다.
또 다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은 환자에 있어서 시토크롬 P450 모노옥시게나제 3A를 억제하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 환자에게 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르를 시토크롬 P450 모노옥시게나제 3A를 억제하는데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하여 이루어진다.
또 다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은 시토크롬 P450 모노옥시게나제를 억제하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 시토크롬 P450 모노옥시게나제를, 시토크롬 P450 모노옥시게나제를 억제하는데 유효한 양의 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르와 접촉시키는 것을 포함하여 이루어진다.
또 다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은 본 출원은 시토크롬 P450 모노옥시게나제 3A를 억제하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 시토크롬 P450 모노옥시게나제 3A를, 시토크롬 P450 모노옥시게나제 3A를 억제하는데 유효한 양의 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르와 접촉시키는 것을 포함하여 이루어진다.
또 다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은 HIV 감염을 치료하기 위한 방법을 제공하는데, 이 방법은 치료를 요하는 환자에게 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르의 유효 치료량을 HIV 프로테아제 억제 화합물, HIV 비뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, HIV 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제, HIV 인테그라제 억제제 및 CCR5 억제제로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 부가적인 치료제의 유효 치료량과 배합하여 투여하는 것을 포함하여 이루어진다.
또 다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은 HIV 감염의 치료 방법을 제공하는데, 이 방법은 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르의 유효 치료량을 암프레나비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 인디나비르, 로피나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 사퀴나비르, 티프라나비르, 브레카나비르, 다루나비르, TMC-126, TMC-114, 모제나비르 (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, 및 GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, AG 1859, 카프라비린, 에미비린, 델라비리딘, 에파비렌즈, 네비라핀, (+) 칼라놀라이드 A, 에트라비린, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, TMC-278 (릴피비렌), 에파비렌즈, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061,및 RDEA806, 지도부딘, 엠트리시타빈, 디다노신, 스타부딘, 잘시타빈, 라미부딘, 아바카비르, 암독소비르, 엘부시타빈, 알로부딘, MIV-210, 라시비르 (±-FTC), D-d4FC, 엠트리시타빈, 포스파지드, 포지부딘 티독실, 아프리시티빈 (AVX754), GS-7340, KP-1461, 및 포살부딘 티독실 (이전 명칭 HDP 99.0003), 4) HIV 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제, 예컨대, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 아데포비르 디피복실, 커커민, 커커민 유도체, 치코르산, 치코르산 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-디카페오일퀸산 유도체, 아우린트리카복실산, 아우린트리카복실산 유도체, 카페인산 페네틸 에스테르, 카페인산 페네틸 에스테르 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴 유도체, 케르세틴, 케르세틴 유도체, S-1360, 진테비르 (AR-177), L-870812, L-870810, MK-0518 (랄테그라비르), 엘비테그라비르, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, 및 BA 011, 엔푸비르티드, 시푸비르티드, FB006M, 및 TRI-1144, AMD-070, 엔트리 억제제, SP01A, BMS-488043, 또는 BlockAide/CR, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, 임뮤니틴,아플라비록, 비크리비록, 마라비록, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer), CCR5mAb004, BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (베비리마트), 암플리젠, HRG214, 시톨린, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (이필리무맙), PBS 119, ALG 889, 및 PA-1050040 (PA-040)으로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 부가적인 치료제의 유효 치료량과 배합하여 투여하는 것을 포함하여 이루어진다.
또 다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은 HCV 감염의 치료방법을 제공하는데 이 방법은, 환자에게 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르의 유효 치료량을 페길화된 rIFN-알파 2b, 페길화된 rIFN-알파 2a, rIFN-알파 2b, rIFN-알파 2a, 콘센서스 IFN 알파 (인페르젠), 페론, 레아페론, 인터맥스 알파, r-IFN-배터, 인페르젠 + 악티뮨, IFN-오메가 플러스 DUROS, 록테론, 알부페론, 레비프, 경구용 인터페론 알파, IFN알파-2b XL, AVI-005, PEG-인페르젠, 및 페길화된 IFN-베타, 레베톨, 코페구스, 비라미딘 (타리바비린), NM-283, 발로피시타빈, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554, GSK625433, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (텔라프레비르), BILN-2065, BMS-605339, ITMN-191, MX-3253 (셀고시비르), UT-231B, IDN-6556, ME 3738, LB-84451, MitoQ, 벤즈이미다졸 유도체, 벤조-1,2,4-티아디아진 유도체, 페닐알라닌 유도체, A-831, A-689, 자닥신, 니타즈옥사나이드 (알리니아), BIVN-401 (바이로스탯), PYN-17 (알티렉스), KPE02003002, 악틸론 (CPG-10101), KRN-7000, 시바시르, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, 타르바신, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, 바비툭시맙, 오글루파나이드, 및 VX-497 (메리메포디브)으로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 부가적인 치효제의 유효 치료량과 배합하여 투여하는 것을 포함하여 이루어진다.
또 다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은 환자에 있어서 시토크롬 P450 모노옥시게나제를 억제하기 위한 의약을 제조하는데 있어서의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르의 용도를 제공한다.
또 다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은 HIV 감염 치료용 의약을 제조하는데 있어서의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르의 용도를 제공한다.
또 다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 대사되는 약물의 혈장 농도를 증가시키기 위한 의약을 제조하는데 있어서의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르의 용도를 제공한다.
또 다른 실시 상태에 있어서, 본 출원은 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 대사되는 약물의 약동학적 특성을 개선시키기 위한 의약을 제조하는데 있어서의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르의 용도를 제공한다.
실시예 A 의 제조
Figure 112009058586308-pct00153
화합물 2
1,2-디클로로에탄 (15 mL) 중 화합물 1(리토나비어)의 용액(1.8 g, 2.5 mmol)에 1,1'-티오카보닐디이미다졸 (890 mg, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 75℃에서 6시간 동안 가열하고 25℃로 냉각하였다. 감압하에 증발시켜 백색 고체를 얻었다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(정지상: 실리카겔; 용 리액: EtOAc) 화합물 2 (1.6 g)를 얻었다. m/z: 831.1 (M+H)+.
실시예 A
톨루엔 (130 mL) 중 트리부틸주석 하이드라이드 (0.78 mL, 2.9 mmol)의 환류 용액에 톨루엔 (30 mL) 중 화합물 2 (1.6 g, 1.9 mmol) 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (31 mg, 0.19 mmol) 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 115℃에서 6시간 가열하고 25℃로 냉각시켰다. 톨루엔을 감압 하에 제거하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피으로 정제시켜 (정지상: 실리카겔; 용리액: 헥산/EtOAc = 1/10) 실시예 A (560 mg)를 얻었다. m/z: 705.2 (M+H)+. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.79 (1 H, s), 7.82 (1 H, s), 7.26-7.05 (10 H, m), 6.98 (1 H, s), 6.28 (1 H, m), 6.03 (1 H, m), 5.27 (1 H, m), 5.23 (2 H, s), 4.45-4.22 (2 H, m), 4.17 (1 H, m), 3.98 (1 H, m), 3.75 (1 H, m), 3.25 (1 H, m), 2.91 (3 H, s), 2.67 (4 H, m), 2.36 (1 H, m), 1.6-1.2 (10 H, m), 0.85 (6 H, m).
실시예 B의 제조
Figure 112009058586308-pct00154
실시예 B
디클로로메탄 (4 mL) 중 화합물 1(리토나비어)의 용액(98 mg, 0.136 mmol)에데스-마틴 페리오디난 (Dess-Martin periodinane) (61 mg, 0.143 mmol)을 첨가하였다. 이어서 이 혼합물을 디클로로메탄과 염수(brine) 사이에서 분별시키고, 디클로로메탄 층을 분리, 건조 및 증발 건조시켰다. CombiFlash
Figure 112009058586308-pct00155
(정지상: 실리카겔; 용리액: 40-80% EtOAc/헥산 구배)로 정제시켜 실시예 B를 백색 고체로서 얻었다. 실시예 B를 MeOH/헥산을 이용하여 분쇄에 의해 추가 정제함으로써 83 mg의 백색 고체를 얻었다. m/z: 719 (M+H)+.
실시예 C의 제조
Figure 112009058586308-pct00156
화합물 3
본 명세서에 그 내용 전부가 참고로 통합된 J. Med. Chem. 1998, 41, 602의 공정에 따라 화합물 3을 제조하였다.
화합물 4
사이클로프로필아민 (8.2 mL, 117.8 mmol)을 실온에서 플라스크에 충전시켰다. MeCN (8.5 mL) 중 화합물 3 (1 g, 4.71 mmol)의 용액을 5분간 적가하여 맑은 황색 용액을 얻고 이를 실온에서 하룻밤 방치하였다. 휘발성 물질을 진공 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (구배 용리, 0 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 0.65 g (70%)의 화합물 4를 황색 액체로서 얻었다 (LC/MS m/z 197 (M+H)+; 218 (M+Na)+).
Figure 112009058586308-pct00157
화합물 5
화합물 5는 Aldrich사로부터 구입하거나 또는 별법으로, 본 명세서에 그 내용 전부가 참고로 통합된 J. Org. Chem. 1994, 59, 1937의 공정에 따라 제조하였다.
화합물 6
DCM (3 mL) 중 화합물 4의 용액에 화합물 5 (0.1 mL, 0.695 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 얻어진 말긍ㄴ 용액을 실온에서 2시간 방치하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (구배 용리, 0 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 직접 크로마토그래피시켜 0.218 g (89%)의 화합물 6 (LC/MS m/z 354 (M+H)+; 729 (2M + Na)+)을 무색의 유리 형태로서 얻었다.
화합물 7
화합물 6을 실온에서 THF (5 mL)에 용해시키고 LiOH (H2O 중 1 M)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 1.5시간 동안 격렬히 교반하였다. 이 반응 혼합물을 1 M HCl을 이용하여 pH 3으로 산성화시켰다 (pH 테스트 스트립을 이용하여 모니터링함). 산성화된 이 반응 혼합물을 EtOAc로 수차례 추출하였다. 결합 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음 진공 농축시켜 0.20 g (정량적 수율)의 화합물 7 (LC/MS m/z 340 (M+H)+)을 무색의 필름으로서 얻었다. 이 물질을 추가 정제하지 않고 사용하였다.
Figure 112009058586308-pct00158
실시예 C
화합물 7 (0.034 g, 0.100 mmol) 및 8, (0.034 g, 0.083 mmol)을 실온에서THF (2 mL) 중에 희석시켰다. 얻어진 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.022 mL, 0.125 mmol), EDC (0.018 mL, 0.099 mmol) 및 HOBt (0.013 g, 0.099 mmol)를 첨가하였다. 이어서 이 용액을 실온에서 하룻밤 방치시켰다. 용매를 진공 제거하고 잔사를 MeCN (0.5 mL)에 테이크업 시킨 다음, 분취 HPLC로 정제하기에 앞서 Acrodisc LC13 PVDF 필터 (0.45 μM)에 통과시켜 0.043 g (71%)의 실시예 C를 솜털같은 백색 고체로서 얻었다. (1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.27-7.02 (m, 10 H); 6.81 (s, 1H); 5.97 (br d, J = 8.7 Hz, 1H); 5.76 (br d, J = 7.2 Hz, 1H); 5.21 (dt, J = 7.5, 12.6 Hz, 2H); 5.02, br d, J = 8.4 Hz, 1H); 4.58 (s, 2H); 4.16 (m, 1H); 3.99 (br t, J = 6.6 Hz, 1H); 3.79 (m, 1H); 3.27 (pent, J = 6.6 Hz, 1H); 2.85-2.50 (m, 3H); 2.23 (m, 1H); 1.82 (br s, 2H); 1.60-1.22 (m, 4H); 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 0.90-0.7 (m, 4H); 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LC/MS m/z 731 (M+)).
실시예 D-I의 제조
Figure 112009058586308-pct00159
화합물 9
J. Med. Chem. 1998, 41, 602의 공정에 따라 화합물 9를 제조하였다.
화합물 10
J. Med. Chem. 1998, 41, 602의 공정에 따라 화합물 10을 제조하였다.
화합물 11
화합물 11은 Aldrich사로부터 구입하거나 또는 J. Org. Chem. 1994, 59, 1937의 공정에 따라 제조하였다.
화합물 12
방법 1: THF (2 mL) 중 화합물 9 (0.8 mmol)의 용액에, 화합물 10의 카바메이트 (0.6 mmol)를 첨가한 다음, DMAP (16 mg) 및 트리에틸아민 (0.25 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 70℃로 2시간 동안 가열한 다음 EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리하고, Na2CO3 포화 수용액, 물, 및 염수로 차례로 세척한 다음 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 1/1-1/3 헥산/EtOAc 구배)에 의해 정제시켜 구조식 12의 화합물을 얻었다.
방법 2: CH2Cl2 (2 mL) 중 화합물 9 (2.4 mmol)의 용액에 화합물 11의 이소시아네이트 (2 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 4시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/EtOAc 1/1-1/3)에 의해 정제시켜 화합물 12를 얻었다.
화합물 13
디옥산 (8 mL) 및 물 (8 mL) 중 화합물 12 (1.8 mmol)의 용액에 수산화나트륨(3.6 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 1시간 교반하고 디옥산 중 HCl(3.6 mmol)을 이용하여 산성화시켰다. 이 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고 유기상을 무수 MgSO4를 이용하여 건조시켰다. 건조된 유기상을 농축시켜 화합물 13을 얻었다.
Figure 112009058586308-pct00160
화합물 16
DCM (40 mL) 중 화합물 15 (Molekula사가 시판하는 것을 구입) (17 mmol)의 용액에 화합물 14 (19 mmol)를 첨가한 다음 트리에틸아민 (26 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 12시간 교반한 다음 감압 하에 농축시켰다. 이 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 Na2CO3 포화 수용액, 물, 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액: 헥산/EtOAc = 1/1)에 의해 잔사를 정제하여 화합물 16 (4.7 g)을 얻었다.
Figure 112009058586308-pct00161
화합물 17
본 명세서에 그 내용 전부가 참고로 통합된 Tetrahedron 1997, 53, 4769의 공정에 따라 화합물 17을 제조하였다.
화합물 18
본 명세서에 그 내용 전부가 참고로 통합된 J. Org. Chem. 1987, 52, 3759의공정에 따라 화합물 18을 제조하였다.
화합물 19
THF (200 mL) 중 화합물 18 (7.4 mmol)의 현탁액을 맑은 용액이 얻어질 때까지 가열환류시켰다. 이 용액을 -78℃로 냉각하고 n-부틸리튬 (14.8 mmol)을 적가하여 술폰 18의 이가 음이온 (dianion) 용액을 얻었다.
DIBAL-H 용액 (7.8 mmol)에 0℃에서 THF (5 mL) 중 MeOH (7.8 mmol) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 5분간 교반하고 -78℃로 냉각하였다. THF (5 mL) 중 화합물 17 (6.6 mmol)의 용액을 상기한 DIBAL-H/MeOH 용액에 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 다시 5분간 교반하였다. 얻어진 알데하이드 착화합물 용액을 술폰 18의 이가 음이온 용액으로 옮겼다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반하고, NH4Cl 수용액으로 반응을 중단시킨 다음 25℃로 승온시켰다. 이어서 혼합물을 EtOAc로 추출하고 농축시켜 화합물 19를 부분입체이성질체들의 혼합물로서 얻었다. (m/z 737.3 (M+Na)+.
실시예 20
DCM (20 mL) 중 화합물 19의 용액에 Ac2O (1.5 mL)를 첨가한 다음, 피리딘 (3 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 12시간 동안 교반하고 농축시켰다. 농축물을 MeOH (30 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 NaH2PO4 (4.9 g)를 첨가한 다음, 갓 제조한 Na-Hg (6%, 6 g)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃로 승온시키고 12시간 교반하였다. 이어서 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 여과 및 농축시켰다. 농축물을 EtOAc로 희석한 다음 염수로 세척하였다. 유기상을 농축시켰다. 플래 쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(실리카겔, 용리액: 헥산/EtOAc = 10/1) 화합물 20 (1.4 g)을 얻었다.
화합물 21
-33℃에서 액상 암모니아 (25 mL)에 THF (2.5 mL) 중 화합물 20 (1.4 g)의 용액을 첨가하였다. 용액의 푸른 색상이 유지될 때까지 나트륨을 서서히 첨가하였다. 얻어진 화합물을 1시간 교반하였다. 이어서 고체상 NH4Cl (6 g)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 25℃로 승온시킨 다음, 암모니아를 증발시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물과 염수로 순차적으로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 얻어진 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액: 헥산/EtOAc = 5/1)에 의해 정제하여 화합물 21 (1.15 g)을 얻었다.
화합물 22
MeOH (20 mL) 중 10%Pd/C (160 mg)와 화합물 21 (1.15 g)과의 혼합물을 12시간 동안 수소첨가시켰다. CELITE를 첨가하고 얻어진 혼합물을 5분간 교반하였다. 이어서 혼합물을 여과하고 농축시켜 중간체 (1 g)을 얻었다. 이 중간체 (700 mg)를 DCM (20 mL) 및 TFA (4 mL)에 용해시키고, 얻어진 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, Na2CO3 포화수용액 물, 및 염수를 이용하여 순차적으로 세척하였다. 세척된 EtOAc 혼합물을 농축시켜화합물 22 (420 mg)을 얻었다.
화합물 8
CH 3 CN (16 mL) 중 화합물 22 (1.57 mmol)의 용액에 화합물 16 (1.57 mmol)를 첨가한 다음, 디이소프로필에틸아민 (3.14 mmol)을 첨가하였다. 이 얻어진 혼합물을 12시간 교반하였다. 이어서 혼합물을 EtOAc로 희석하고 Na2CO3 포화수용액 물 및 염수로 차례대로 세척하였다. 역상 HPLC (Phenomenex Synergi
Figure 112009058586308-pct00162
Comb-HTS 컬럼, 용리액: 물 중 25% - 100% CH3CN)에 의해 정제시켜 화합물 8 (460 mg)을 얻었다.
실시예 D
THF (1 mL) 중 화합물 13a (R= H; 0.08 mmol) 및 화합물 8 (0.06 mmol)의 용액에 HOBt (15 mg), EDC (26 mg), 및 디이소프로필에틸아민 (0.25 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 12시간 교반하고 농축시켰다. 역상 HPLC (Phenomenex Synergi
Figure 112009058586308-pct00163
Comb-HTS 컬럼, 용리액: 물 중 25% - 100% CH3CN)에 의해 정제시켜 실시예 D (27 mg)을 얻었다. m/z 663.1 (M+H)+. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.79 (1 H, s), 7.83 (1 H, s), 7.25-7.04 (10 H, m), 6.98 (1 H, s), 6.25 (1 H, m), 5.25 (3 H, m), 4.40 (2 H, s), 4.12 (1 H, m), 3.8 (3 H, m), 3.22 (1 H, m), 2.95 (3 H, s), 2.70 (4 H, m), 1.60 (4 H, m), 1.26 (6 H, d, J = 7 Hz).
실시예 E
화합물 13a 대신 화합물 13b를 사용한 것을 제외하고, 실시예 D (30 mg)의 공정을 이용하여 실시예 E를 제조하였다. m/z 677.1 (M+H)+.
실시예 F
화합물 13a 대신 화합물 13c를 사용한 것을 제외하고, 실시예 D (40 mg)의 공정을 이용하여 실시예 F를 제조하였다. m/z 691.2 (M+H)+. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.80 (1 H, s), 7.83 (1 H, s), 7.25-7.06 (10 H, m), 6.98 (1 H, s), 6.35 (1 H, m), 6.23 (1 H, m), 5.24 (2 H, s), 5.12 (1 H, m), 4.34 (2 H, s), 4.10 (2 H, m), 3.78 (1 H, m), 3.23 (1 H, m), 2.90 (3 H, s), 2.68 (4 H, m), 1.90 (2 H, m), 1.7-1.4 (4 H, m), 1.36 (6 H, d, J = 7.0 Hz), 0.90 (3 H, t, J = 7.3 Hz)
실시예 G
화합물 13a 대신 화합물 13d를 사용한 것을 제외하고, 실시예 D (84 mg)의 공정을 이용하여 실시예 G를 제조하였다. m/z 783.2 (M+H)+.
실시예 H
화합물 13a 대신 화합물 13e를 사용한 것을 제외하고, 실시예 D (90 mg)의 공정을 이용하여 실시예 H를 제조하였다. m/z 763.2 (M+H)+.
실시예 I
실시예 H (24 mg)를 TFA (2 mL)에 용해시키고 이 혼합물을 12시간 교반한 다음 농축시켰다. 역상 HPLC (Phenomenex Synergi
Figure 112009058586308-pct00164
Comb-HTS 컬럼, 용리액: 물 중 25% - 100% CH3CN)로 정제하여 실시예 I (14 mg)를 얻었다. m/z 707.2 (M+H)+. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.82 (1 H, s), 7.85 (1 H, s), 7.26-7.04 (10 H, m), 7.0 (1 H, s), 5.25 (2 H, s), 4.86 (1 H, m), 4.56 (1 H, m), 4.37 (2 H, m), 4.13 (1 H, m), 4.06 (1 H, m), 3.86 (1 H, m), 3.32 (1 H, m), 2.99 (3 H, s), 2.8-2.6 (4 H, m), 1.6-1.4 (4 H, m), 1.37 (6 H, m), 1.15 (3 H, m).
실시예 J의 제조
Figure 112009058586308-pct00165
실시예 J
화합물 11 대신 메틸 3-이소시아네이토프로피오네이트를 이용한 것을 제외하고, 화합물 13에 사용된 공정을 이용하여 화합물 23을 제조하였다.
화합물 13a 대신 화합물 23을 사용한 것을 제외하고 실시예 D (37 mg)에 사용된 공정을 이용하여 실시예 J를 제조하였다. m/z 677.2 (M+H)+.
실시예 K의 제조
Figure 112009058586308-pct00166
실시예 K
화합물 3a
본 발명에 그 내용 전부가 참고로 통합된 문헌 Synthesis 823, 1976의 공정에 따라, 화합물 5a를 제조하였다.
화합물 3b
THF (10 mL) 중 화합물 3a (700 mg, 3.9 mmol)의 용액에 물 (69 μL, 3.9 mmol)을 첨가한 다음, 트리페닐포스핀 (1.06 g, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합 물을 12시간 교반하였다. 용매를 제거하고 혼합물을 건조시켜, 화합물 3b를 얻었다. 이를 추가 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
화합물 3c
CH2Cl2 (2 mL) 중 트리포스젠(110 mg, 0.37 mmol) 용액에 0℃에서, CH2Cl2 (3.5 mL) 중 iPrNEt2 (0.38 mL, 2.2 mmol) 및 화합물 3b (1 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 30분간 교반하고, CH2Cl2 (2 mL) 중 iPrNEt2 (0.34 mL, 2.2 mmol) 및 아미노 N-메틸 류신 메틸 에스테르 HCl 염 (182 mg, 1 mmol) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 12시간 교반하고, EtOAc로 희석하였다. 이 용액을 포화 Na2CO3 (2x), 물 (2x), 및 염수로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시켰다. 농축 및 실리카겔 플래쉬 컬럼을 이용하여 정제함으로써 화합물 5c (300 mg)를 얻었다.
화합물 3d
화합물 12 대신 화합물 3c를 사용한 것을 제외하고, 화합물 13의 공정을 이용하여 화합물 3d를 제조하였다.
실시예 K
화합물 13a 대신 화합물 3d를 사용한 것을 제외하고 실시예 D (7 mg)에 대한 공정을 이용하여, 실시예 K를 제조하였다. m/z 705.2 (M+H)+. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.8 (1 H, m), 7.86 (1 H, s), 7.26-6.8 (11 H, m), 6.10 (1 H, m), 5.5-5.10 (4 H, m), 4.46 (2 H, m), 4.2-3.75 (3 H, m), 3.25 (1 H, m), 2.82/2.4 (3 H), 2.8- 2.5 (4 H, m), 2.17 (1 H, m), 1.7-1.2 (10 H, m), 0.8 (6 H, m).
실시예 L 의 제조
Figure 112009058586308-pct00167
실시예 L
CH3CN (16 mL) 중 화합물 22 (1.57 mmol)의 용액에, 화합물 16 (3.14 mmol), 및 이어서 트리에틸아민 (4.71 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 Na2CO3 포화수용액, 물, 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액: 헥산/EtOAc = 1/1)에 의해 정제하여 실시예 L (460 mg)을 얻었다. m/z 551.2 (M+H)+. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.81 (2 H, s), 7.85 (2 H, s), 7.26-7.0 (10 H, m), 5.24 (4 H, s), 4.50 (2 H, m), 3.87 (2 H, m), 2.73 (4 H, m), 1.4-1.2 (4 H, m).
별법에 따른 화합물 22의 제조
Figure 112009058586308-pct00168
화합물 25
D-이성질체 대신 L-이성질체를 사용한 것을 제외하고, J. Org. Chem. 1996, 61, 444 (본 명세서에 그 내용 전부가 참고로 통합됨)에 설명된 공정에 따라 화합물 25를 제조하였다.
화합물 26
THF (260 mL) 중 화합물 25 (7.4 g)과 1,1'-티오카보닐디이미다졸 (4.5 g)의 혼합물을 65℃에서 54 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 혼합물로부터 제거하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(실리카겔, 헥산/EtOAc = 1/1) 화합물 26 (7.33 g)을 얻었다.
화합물 27
화합물 26 (7.3 g)과 트리에틸포스파이트 (100 mL)와의 혼합물을 160℃에서 4시간 동안 가열하였다. 과량의 시약을 감압 하에 제거하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(실리카겔, 헥산/EtOAc = 3/1) 화합물 27 (5 g)을 얻었다.
화합물 22
i-PrOH/EtOAc (5mL/5mL) 중 화합물 27 (250 mg)의 혼합물을 10%Pd/C (75 mg)의 존재 하에 14시간 동안 수소첨가시켰다. CELITE를 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 5분간 교반하였다. 용매를 여과 및 증발시켜 화합물 22 (116 mg)을 얻었다.
당업자라면 반응식 12에 개략된 공정을 이용하여 화합물 22에 대한 여러가지 다양한 1,4-치환된 1,4-디아민 유사체를 제조할 수 있음을 인식할 것이다. 예컨대, 화합물 25에 대한 아민-보호된 2,3-디히드록시-1,4-디아민 유사체를 제조할 수 있다:
Figure 112009058586308-pct00169
식 중, L3, A, Ar, 및 P은 상기 정의한 바와 같고, 보호기 "P"는 본 명세서에 그 내용 전부가 참고로 통합된 Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene 및 Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999, ISBN 0-471-16019-9)에 설명된 어떠한 아민 보호기여도 무방하다. 이어서, 반응식 12에개략된 방법에 따라 화합물 25의 유사체를 전환시켜 다음을 형성할 수 있다:
화합물 26의 유사체:
Figure 112009058586308-pct00170
화합물 27의 유사체:
Figure 112009058586308-pct00171
화합물 22의 유사체:
Figure 112009058586308-pct00172
실시예 M 및 N의 제조
Figure 112009058586308-pct00173
화합물 29
화합물 4 대신 화합물 9를 사용한 것을 제외하고 화합물 6을 제조하는데 사용된 것 (반응식 4에 설명됨)과 유사한 공정을 이용하여 화합물 28을 제조하였다.
THF (9 mL) 중 화합물 28 (0.757 g, 2.31 mmol)의 용액에 갓 제조한 1M LiOH (4.6 mL, 4.6 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 1.5 시간 후, 1 M HCl (7 mL, 7 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 EtOAc (5 X 15mL)로 철처히 추출하였다. 결합된 유기층을 무수 Na2SO4를 이용하여 건조시키고, 휘발성 물질을 진공 제거하여 0.677 g (93%)의 화합물 29를 무색의 유리상 고체 (LC/MS m/z 314.0 (M+H)+)를 얻고 이를 추가 정제 없이 다음 공정에 사용하였다.
Figure 112009058586308-pct00174
화합물 30
화합물 30을 Aldrich Chemical Co.로부터 구입하여 추가 정제 없이 사용하였다.
화합물 31
MeOH (50 mL) 중 화합물 30 (8.25 g, 80 mmol)의 용액에, 벤즈알데히드 (8.1 mL, 80 mmol)를 첨가하고, 얻어진 용액을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, NaBH4 (3.33 g, 88 mmol)를 수차례로 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 2시간에 걸쳐 승온시키고, 빙초산 (2 mL)을 첨가하였다. 얻어진 점성 용액을 진공 농축하였다. EtOAc 및 H2O (50 mL 각각)을 첨가하고 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기상을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 진공 농축시켰다. 얻어진 물질을 실온에서 THF (25 mL) 및 H2O (25 mL)에 테이크업시키고Boc2O (15.1 g, 69.2 mmol)를 첨가하여 불투명한 현탁액을 얻고 이를 실온에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. THF를 진공 제거하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조하고 진공 농축하였다. SiO2 (3/1 Hex/EtOAC) 상에서 크로마토그래피시켜 18.5 g (79%)의 화합물 31을 무색의 오일로서 얻었다 (LC/MS m/z 293.9 (M+H)+.
화합물 32
화합물 31 (5.95 g, 20.3 mmol) 및 Et3N (9.9 mL, 71 mmol)을 DMSO (65 mL) 에 희석하고 0℃로 냉각하기에 앞서 실온에서 30분간 숙성시켰다. 피리딘·SO3을 한번에 첨가하고 반응 혼합물을 5℃로 유지시켜 동결을 방지하였다. 45분 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기층을 포화 NaHCO3, H2O로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시킨 다음 진공 농축시켜 (배쓰 온도 25℃) 4.39 g (74%)의 화합물 32을 투명한 황색 오일로서 얻고 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (메이저 로테이머) 9.36 (br s, 1H); 5.01 (d, J = 15 Hz, 1H); 4.12 (d, J = 15 Hz, 1H); 3.45 (m, 1H); 2.04-1.88 (m, 1H); 1.80-1.58 (m, 1H); 1.54-1.20 (m, 2H); 1.47 (s, 9H); 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H). (마이너 로테이머) 9.46 (br s, 1H); 4.71 (d, J = 15 Hz, 1H); 4.20 (d, J = 15 Hz, 1H); 3.78 (m, 1H); 2.04-1.88 (m, 1H); 1.80-1.58 (m, 1H); 1.54-1.20 (m, 2H); 1.47 (s, 9H); 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
화합물 34
THF (500 mL) 중 화합물 33 (6.23 g, 16.6 mmol)의 현탁액을 균일한 용액이 얻어질 때까지 가열 환류시켰다. 이 용액을 -78℃로 냉각하고, 1.6M n-BuLi (19.7 mL, 31.5 mmol)를 첨가하여 투명한 황색 용액을 제조하였다. 한편, THF (8 mL)에 DIBAL-H (헥산 중 1M, 18.1 mL, 18.1 mmol)를 희석하고 0℃로 냉각한 후 MeOH (0.73 mL, 18.1 mmol)를 첨가하여 DIBAL-OMe를 제조하였다. 이 용액을 숙성시키는 한편 화합물 32 (4.39 g, 15.1 mmol)을 THF (15 mL)에 희석시킨 다음 -78℃로 냉각하였다. DIBAL-OMe 용액을 화합물 32의 용액에 첨가하고 5분간 숙성시킨 다음 황 이가음이온 용액에 첨가하였다. 얻어진 투명한 황색 용액을 -78℃에서 1시간 동안 숙성시켰다. 포화 NH4Cl (100 mL)을 -78℃에서 첨가하여 반응을 중단시키고 실온으로 승온시켰다. 침전된 모든 고체가 용해될 때까지 물을 첨가하고 층을 분리하였다. THF 층을 진공 농축하는 한편 수층을 EtOAc로 추출하였다. 재결합된 유기층을 염수로 세척하고, 얻어진 에멀젼을 균질한 이중층이 얻어질 때까지 고상 NaOH로 처리하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고 결합된 유기물을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 진공 농축시켜 9.57 g (95%)의 화합물 34를 무정형의 백색 고체 (LC/MS m/z: 689.3 (M+Na)+)로서 얻고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
화합물 35
조질의 화합물 34를 CH2Cl2 (65 mL)에 현탁시키고 피리딘 (6.7 mL, 83 mmol) 및 무수 아세트산 (3.5 mL, 36.5 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 방치시켰다. MeOH (6 mL)를 첨가하고 10분 후, 반응물을 염수에 부었다. 물을 첨가하여 이중층을 형성시키고 이를 분리하여 수층을 CH2Cl2로 반복 추출하였다. 결합된 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 진공 농축시켜 8.95 g (88%)의 백색 고체를 얻고 이를 MeOH (100 mL)에 즉시 테이크업시켰다. Na2HPO4 (11.4 g, 80.3 mmol)를 첨가하고 얻어진 슬러리를 0℃로 냉각한 다음 Na-Hg (6%, 14.5 g, 37.8 mmol)를 수차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 숙성시킨 후, H2O (30 mL)을 첨가하고 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. MeOH를 진공 제거하고 수성 잔사를 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시킨 다음 진공 농축시켜 황색 오일을 얻은 다음 이를 SiO2 (0-15% EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피 처리하여 2.14 g (34%)의 화합물 35를 무색의 오일로서 얻었다 (LC/MS m/z: 531.2 (M+Na)+).
화합물 36
MeOH (7.5 mL)에 화합물 35 (1.73 g, 3.4 mmol)을 희석하고 10% Pd/C (0.36 g, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 분위기를 H2 풍선으로 대체시키고 반응 혼합물을 실온에서 숙성시켰다. 2시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여액을 MeOH로 수차례 세척하고, 결합된 유기층을 진공 농축시켜 1.45 g (83%)의 화합물 36을 무색의 오일로서 얻고 (LC/MS m/z: 533.2 (M+Na)+) 이를 추가 정제 없이 다음 공정에 사용하였다.
화합물 37
화합물 36 (0.528 g, 1.03 mmol)을 THF (3 mL)에 희석하고 -35℃에서 액화된 암모니아 (약 20 mL)에 첨가하였다. 적은 조각의 Na를 청색이 유지될 때까지 첨가하였다. 1.5 시간 후, 고상 NH4Cl을 남은 Na가 파괴될 때까지 수차례 나누어 첨가하고 암모니아를 주변 온도에서 제거시켰다. 물과 EtOAc (20 mL 각각)를 첨가하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공 농축하여 0.395 g (91%)의 화합물 37을 무정형의 백색 고체로서 얻고 이를 추가 정제 없이 다음 공정에 사용하였다 (LC/MS m/z: 421.1 (M+H)+; 443.2 (M+Na)+ ).
화합물 38
화합물 37 (0.362 g, 0.861 mmol)을 CH2Cl2 (3.2 mL)으로 희석하였다. 트리플루오로아세트산 (0.8 mL)을 첨가하고, 얻어진 투명한 용액을 하룻밤 숙성시켰다. 진공 농축시킨 후, 잔사를 톨루엔과 수차례 공비시켜 남은 TFA를 제거하였다. 화합물 38의 비스-트리플루오로아세테이트 염 0.382 g (99%)을 무색의 오일로서 얻고 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (LC/MS m/z: 221.1(M+H)+).
Figure 112009058586308-pct00175
화합물 39 및 40
화합물 38 (0.382 g, 0.852 mmol)을 MeCN (10 mL)에 희석하고 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.60 mL, 3.41 mmol)를 첨가한 다음, MeCN (1.5 mL) 중 화합물 16의 용액을 첨가하였다. 얻어진 투명한 황색 용액을 실온에서 4시간 동안 숙성시키고 휘발성 물질을 진공 제거하였다. 잔사를 3/1 CHCl3/IPA (v/v, 13 mL)에 테이크업하고 포화 Na2CO3 (3 mL)로 처리하였다. 얻어진 현탁액을 H2O (3 mL)로 희석하고, 수성상을 3/1 CHCl3/IPA로 완전히 추출하였다. 결합된 유기층을 무수 Na2SO4/무수 Na2CO3의 3/2 (w/w) 혼합물로 건조시키고 진공 농축시켰다. SiO2 (0-20% MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피 처리하여 0.043 g (14%)의 화합물 39를 무색의 필름 (LC/MS m/z: 362.1 (M+H)+)으로서 얻고 0.105 g (34%)의 화합물 40을 무색의 필름으로서 얻었다 (LC/MS m/z: 362.1 (M+H)+).
실시예 M
플라스크에 화합물 39 (0.048 g, 0.133 mmol)을 충전시키고 화합물 29를 THF (0.8 mL, 0.160 mmol) 중 0.2 M 용액으로서 첨가하였다. THF (1 mL)를 첨가한 다음, DIPEA (0.026 mL, 0.145 mmol), HOBt (0.022 g, 0.160 mmol) 및 마지막으로 EDC (0.028 mL, 0.160 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 투명한 무색의 용액을 하룻밤 숙성시켰다. 휘발성 물질을 진공 제거하고 잔사를 SiO2 (0-20% MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 목적하는 화합물을 함유하는 분획들을 진공 농축시키고 예비 LC/MS 정제하여 0.018 g (20%)의 실시예 M을 무색의 필름으로서 얻었다 LC/MS m/z: 657.2 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.95 (s, 1H); 7.88 (br s, 1H); 7.27-7.04 (m, 5H); 7.04 (s, 1H); 6.60-6.20 (m, 2H); 5.22 (m, 2H); 5.12 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 4.50 (m, 2H); 4.01 (br s, 1H); 3.83 (m, 2H); 3.38 (m, 1H); 3.10-2.94 (m, 3H); 2.74 (m, 2H); 2.23 (m, 1H); 1.64-1.15 (m, 8H); 1.40 (d, J = 6.9Hz, 6H); 0.96 (m, 6H); 0.83 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 N
하기 시약들을 이용하여, 실시예 M을 제조하는데 사용된 것과 유사한 공정을 이용하여 실시예 N을 제조하였다: 화합물 40 (0.055 g, 0.152 mmol); 화합물 29 (0.92 mL of 0.2 M THF 용액, 0.183 mmol); THF (1 mL); DIPEA (0.040 mL, 0.228 mmol); HOBt (0.025 g, 0.182 mmol); EDC (0.032 mL, 0.182 mmol). 0.087 g (87%)의 실시예 N이 무색의 필름으로서 분리되었다 (LC/MS m/z: 657.2 (M+H)+; 1H-NMR CDCl3, 300 MHz) δ 8.84 (s, 1H); 7.86 (s, 1H); 7.27-7.04 (m, 5H); 7.04 (s, 1H); 6.28 (br s, 1H); 6.12 (br s, 1H); 5.25 (m, 2H); 5.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 4.62-4.32 (m, 2H); 4.19 (m, 1H); 4.01 (br s, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.10-2.90 (m, 3H); 2.72 (d, J = 6.0 Hz, 2H); 2.29 (m, 1H); 1.65-1.18 (m, 8H); 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 1.00-0.78 (m, 9H).
실시예 O 및 P의 제조
Figure 112009058586308-pct00176
화합물 41
J. Org . Chem . 1996, 61, 444-450에 설명된 공정에 따라 화합물 41을 제조하였다.
화합물 42
THF (60 mL) 중 화합물 41 (1.73 g, 3 mmol)과 1,1'-티오카보닐디이미다졸 (1.14 g, 6.1 mmol)의 혼합물을 65℃에서 72 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl, 물, 및 염수로 연속 세척한 다음, MgSO4로 건조시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(실리카겔, 헥산/EtOAc = 1/1) 화합물 42 (980 mg)을 얻었다. m/z: 611.1 (M+H)+.
화합물 43
화합물 42 (980 mg) 및 트리에틸 포스파이트 (10 mL)의 혼합물을 160℃에서 14시간 동안 가열하였다. 과량의 시약을 감압 하에 제거하였다. 헥산 (11 mL) 및 EtOAc (3.6 mL)의 혼합물로부터 재결정시켜 화합물 57 (580 mg)을 얻었다. m/z: 557.3 (M+Na)+.
화합물 44
i-PrOH/EtOAc (12 mL/12 mL) 중 화합물 43 (580 mg)의 혼합물을 10%Pd/C (200 mg) 존재 하에 24시간 동안 고압 (100 psi) 하에 수소첨가시켰다. 셀라이트를 첨가하고 혼합물을 5분간 교반하였다. 여과 및 증발시켜 화합물 44 (285 mg)를 얻 었다. m/z: 269.1 (M+H)+.
당업자라면 반응식 16에 개략된 공정을 이용하여 화합물 44와 유사한 여러가지 1,4-치환된 1,4-디아민을 제조할 수 있음을 인식할 것이다. 예컨대, 화합물 41과 유사한 아민-보호된 2,3-디히드록시-1,4-디아민을 제조할 수 있다:
Figure 112009058586308-pct00177
식 중, L3, A, Ar, 및 P는 상기 정의된 바와 같고, 보호기 "P"는 Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene 및 Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999, ISBN 0-471-16019-9)에 설명된 바와 같은 여하한 아민 보호기일 수 있다. 이어서 반응식 16에 개략된 방법에 따라 화합물 41의 유사체를 전환시켜 다음을 형성할 수 있다:
화합물 42의 유사체:
Figure 112009058586308-pct00178
화합물 43의 유사체:
Figure 112009058586308-pct00179
화합물 44의 유사체:
Figure 112009058586308-pct00180
키랄 중심에서 적절한 입체화학적 배열을 갖는 화합물 41의 유사체를 선택함으로써 도시된 것 이외의 입체화학적 배열(즉, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체)도 제조할 수 있다.
Figure 112009058586308-pct00181
화학물 46
0℃에서 CH3CN (36 mL) 중 화합물 45 (950 mg, 3.5 mmol)의 용액에 화합물 16 (892 mg, 3.2 mmol), 이어서 디이소프로필에틸아민 (1.2 mL, 7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 Na2CO3, 물, 및 염수로 연속 세척하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카겔, 100% EtOAc to CH2Cl2/MeOH = 4/1) 화합물 46 (770 mg)을 얻었다. m/z: 410.1 (M+H)+.
당업자라면 반응식 17에 개략된 공정을 이용하여 화합물 46과 유사한 다양한 화합물을 제조할 수 있음을 인식할 것이다. 예컨대, 화합물 44와 유사한 1,4-디아민류를 상술한 바와 같이 제조할 수 있다:
Figure 112009058586308-pct00182
이어서 화합물 44와 유사한 유사체를 화합물 16의 유사체와 반응시켜:
Figure 112009058586308-pct00183
(식 중, Z2, X, 및 R9은 상기 정의한 바와 같다)
화합물 46의 유사체를 얻을 수 있다:
Figure 112009058586308-pct00184
도시된 것 이외의 다른 입체화학적 배열 (예컨대 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체)들도 키랄 중심에서 적절한 입체화학적 배열을 갖는 화합물 44의 유사체를 선택함으로써 제조할 수 있다.
Figure 112009058586308-pct00185
화합물 47
화합물 47은 TCI사가 시판한다.
화합물 48
CH2Cl2 (3 mL) 중 화합물 9 (500 mg, 3 mmol)의 용액에 화합물 47 (500 mg, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 14시간 동안 교반하였다. 플래쉬 컬럼 크로 마토그래피에 의해 정제하여 (헥산/EtOAc = 1/1.5) 화합물 48을 얻었다(242 mg). m/z: 372.1 (M+H)+.
화합물 49
디옥산 (4 mL) 및 물 (4 mL) 중 화합물 48 (240 mg, 0.65 mmol)의 용액에 수산화나트륨(40 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 교반하고 디옥산 (0.25 mL, 1 mmol) 중 4N HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 유기상을 MgSO4로 건조시켰다. 화합물 49 (200 mg)를 농축에 의해 얻었다. m/z: 356.2 (M-H)+.
실시예 O
THF (1 mL) 중 대응하는 산 49 (30 mg, 0.08 mmol) 및 화합물 46 (22 mg, 0.05 mmol)의 용액에 HOBt (15 mg, 0.11 mmol), EDC (20 μL, 0.11 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (0.2 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 12시간 교반하고 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(헥산/EtOAc = 1/5 내지 0/100) 실시예 O (17 mg)를 얻었다. m/z: 749.3 (M+H)+.
실시예 P
실시예 O (17 mg)에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 교반 및 농축하였다. 혼합물을 THF (2 mL)로 희석하고 1.0 N NaOH 용액을 pH 11이 될 때까지 첨가하였다. 유기상을 물과 염수로 세척하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(EtOAc) 실시예 P (12 mg)를 얻었다. 1H-NMR (CDCl3) δ8.76 (1 H, s), 7.79 (1 H, s), 7.25-6.9 (11 H, m), 6.51 (1 H, broad), 5.42 (1 H, m), 5.18 (2 H, m), 4.42 (2 H, m), 4.22 (1 H, m), 4.10 (1 H, m), 3.95 (1 H, m), 3.79 (1 H, m), 3.58 (1 H, m), 3.23 (1 H, m), 2.93 (3 H, s), 2.9-2.5 (4 H, m), 1.6-1.2 ( 10 H, m); m/z: 693.2 (M+H)+ .
실시예 Q, R, 및 S의 제조
Figure 112009058586308-pct00186
화합물 50
Chem Impex International사가 시판하는 화합물 50을 구입하여 추가 정제 없이 사용하였다.
화합물 51
CH2Cl2 (330 mL)에 화합물 50 (7.0 g, 26.0 mmol)을 용해시키고, 1,1-카보닐디이미다졸 (4.22 g, 26.0 mmol)을 첨가한 다음 i-Pr2NEt (19 mL, 104 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 25℃에서 12시간 교반하였다. 화합물 9 (4.44 g, 26.0 mmol)를 20 mL의 CH2Cl2에 용해시키고 반응 혼합물에 첨가하였다. 이 용액을 25℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트로 희석한 다음 물과 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. Combiflash
Figure 112009058586308-pct00187
(정지상: 실리카겔; 용리액: 66-100% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 화합물 51 (7.34 g)을 얻었다. m/z: 429.0 (M+H)+.
화합물 52
화합물 51 (7.34 g, 17.13 mmol)을 THF (90 mL)에 용해시키고 1M LiOH (35 mL) 수용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 1M HCl (51 mL)을 이용하여 반응을 중단시키고 혼합물을 pH2로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조, 여과 및 증발시켜 화합물 52 (7.00 g)를 얻었다. 회수된 화합물 52를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였 다. m/z: 415.0 (M+H)+.
당업자라면 반응식 19에 개략된 공정을 이용하여 화합물 51 및 52와 유사한 다양한 화합물들을 제조할 수 있음을 인식할 것이다. 예컨대, 화합물 9와 유사한 아민을 화합물 50과 유사한 적절한 아미노 에스테르와 반응시켜:
Figure 112009058586308-pct00188
화합물 51과 유사한 화합물을 생성시키고 이를 추가로 반응시켜 화합물 52와 유사한 화합물을 형성시킬 수 있다:
Figure 112009058586308-pct00189
식 중, R1, R2, R7, R8 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
도시된 것 이외의 다른 입체화학적 배열 (즉, 거울상 이성질체 또는 diasteriomers)오 키랄 중심에서 적절한 입체화학적 배열을 갖는 화합물 50의 유사체를 선택함으로써 제조할 수 있다.
실시예 Q
화합물 52 (2.57 g, 6.21 mmol)를 THF (67 mL)에 용해시켰다. 화합물 8 (2.10 g, 5.13 mmol)을 첨가하고, HOBt (1.04 g, 7.70 mmol), i-Pr2NEt (3.67 mL, 20.52 mmol), 및 EDC (1.82 mL, 10.26 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고 Na2CO3 포화수용액, 물, 및 염수로 차례대로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조, 여과 및 증발시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제시켜 (정지상: 실리카겔; 용리액: 5% iPrOH/CH2Cl2) 실시예 Q (3.02 g)를 얻었다. m/z: 806.2 (M+H)+.
실시예 R
실시예 Q (3.02 g, 3.74 mmol)를 4.0 N HCl/디옥산 용액 (30 mL)에 현탁시키고 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 제거하고 Et2O를 반응 혼합물에 부었다. 얻어진 현탁액을 1.5 시간 동안 겨렬하게 교반하였다. 고체를 정치시키고 에테르 층을 따라내었다. 침전물을 Et2O로 2회 이상 반복 세척하였다. 생성물을 진공 건조시켜 백색 고체 (3.18 g, 정량적 수율)을 얻었다. 고체가 사라질 때까지 교반하면서 Na2CO3 포화수용액을 상기 고체(3.18 g)에 첨가하였다. 이 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조, 여과 및 증발시켜 실시예 R을 황색 포말 (2.44g, 81%)로서 얻었다. 회수된 실시예 R을 추가 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. m/z: 706.1 (M+H)+.
실시예 S
방법 I:
실시예 R (1.00g, 1.42 mmol)을 DMF (20 mL)에 용해시키고 브모로에틸 에테르 (196 μL, 1.56 mmol)을 적가한 다음, NaHCO3 (0.239 g, 2.84 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 65℃로 가열하고 12 시간 교반하였다. 용매를 감압 제거하였다. 잔사를 EtOAc로 희석하고 물과 염수로 차레로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조, 여과 및 증발시켰다. 역상 HPLC (Phenomenex Synergi
Figure 112009058586308-pct00190
Comb-HTS 컬럼, 용리액: 5-95% CH3CN/물)로 정제하여 화합물 70 (580 mg, 53%)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.98 (s, 1H); 7.90 (s, 1H); 7.75 (m, 1H); 7.40-7.00 (m, 11H), 6.55 (br s, 1H); 5.58 (m, 1H); 5.28, 5.19 (dAB, J=14 Hz, 2H); 4.70-4.37 (m, 3H); 3.99 (m, 5H); 3.76 (br s, 1H); 3.65-3.30 (m, 3H); 2.97 (m, 5H); 2.90-2.60 (m, 6H); 2.28 (br s, 1H); 1.91 (br s, 1H); 1.60-1.30 (m, 10H). m/z: 776.2 (M+H)+
방법 II:
Figure 112009058586308-pct00191
화합물 54
본 명세서에 그 내용 전부가 참고로 통합된 J. Med. Chem . 1993, 36, 1384에 설명된 공정을 이용하여 화합물 54를 제조하였다.
H2O (8.8 mL) 중 화합물 53 (0.550 g, 5.28 mmol) (Sigma-Aldrich)의 용액에 NaIO4 (1.016 g, 4.75 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 서서히 25℃로 승온시키고 12시간 교반하였다. pH가 7이 될 때까지 고상 NaHCO3를 이 반응 혼합물에 첨가하였다. CHCl3 (16 mL)를 첨가하고 혼합물을 5분간 교반하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 CHCl3 (6 mL)로 세척하였다. 결합된 H2O/CHCl3 용액을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112009058586308-pct00192
실시예 S
CH3CN (5 mL) 중 실시예 R (70 mg, 0.1 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중 소듐 시아노보로하이드라이드 (50 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물에 CHCl3/H2O) (4 mL/ 1 mL) 중 디알데히드 화합물 54 (0.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 12시간 교반한 다음 Na2CO3 포화용액으로 염기성화시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 물과 염수로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시켰다. 역상 HPLC (Phenomenex Synergi
Figure 112013015858533-pct00193
Comb-HTS 컬럼)에 의해 정제하여 실시예 S (57 mg)을 얻었다.
방법 III
Figure 112009058586308-pct00194
화합물 55
화합물 51 (0.28 g, 0.66 mmol)을 CH2Cl2 (4 mL)에 용해시키고 TFA (1 mL)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 교반하였다. 용매를 감압 제거하여 화합물 55 (0.39 g)를 얻었다. m/z: 329.0 (M+H)+.
화합물 56
CH3CN (45 mL) 중 화합물 55 (0.39 g, 0.89 mmol)의 용액에 NaBH3CN (0.45 g, 7.12 mmol)과 H2O (45 mL)을 첨가하였다. CHCl3/H2O (40 mL) 중 화합물 54 (0.55 g, 5.34 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 Na2CO3 포화수용액을 이용하여 염기성으로 만들고 에틸 아세테이트와 디클로로메탄으로 차례로 추출하였다. 결합된 유기층을 H2O 및 염수로 차례로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 증발시켰다. Combiflash
Figure 112013015858533-pct00195
(정지상: 실리카겔; 용리액: 0-10% MeOH/CH2Cl2 구배)로 정제시켜 화합물 56 (0.17 g)을 얻었다. m/z: 399.1 (M+H)+.
화합물 57
화합물 56 (377 mg, 0.95 mmol)을 THF (4 mL)에 용해시키고 1M 수성LiOH (1.90 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 교반하였다. 반응물을 1M HCl로 중화시켰다. THF를 감압 하에 제거하고 수용액을 동결건조시켜 화합물 57 (365 mg)를 얻었다. 얻어진 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. m/z: 385.1 (M+H)+.
실시예 S
화합물 52 대신 화합물 57 (160 mg, 0.42 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 Q에 대하여 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 S (185 mg, 57%)를 제조하였다. mass m/z: 776.2 (M+H)+.
당업자라면 반응식 22에 개략된 공정을 사용하여 화합물 55-57과 유사한 다 양한 화합물을 제조할 수 있음을 인식할 것이다:
Figure 112009058586308-pct00196
식 중, R7, R8 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
키랄 중심에서 적절한 입체화학적 배열을 갖는 화합물 51의 유사체를 선택함으로써, 도시된 것 이외의 입체화학 배열을 갖는 것들 (즉, 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체)도 제조할 수 있다.
방법 IV
Figure 112009058586308-pct00197
화합물 59
에탄올 (366 mL) 중 화합물 122의 용액 (33 g, 112 mmol) (반응식 69 참조)에 물 (62 mL) 중 수산화나트륨(4.7 g, 117 mmol) 용액을 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 교반하고 용매를 감압 제거하였다. 혼합물을 에탄올 (3x400 mL)과 함께 증발시키고, 60℃에서 고진공 하에 2시간 건조시켜 백색 고체를 얻었다. DMF (180 mL) 중 상기 고체의 용액에 벤질 브로마이드 (16.2 mL, 136 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 암실에서 16 시간 교반하고, 물 (300 mL)로 급냉시켰다. 혼합물을 EtOAc (4x300 mL)로 추출하였다. 결합 유기상을 물 (5x) 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 농축에 의해 화합물 59 (48 g)를 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
화합물 60
Et3N (36 mL)과 DMSO (225 mL) 중 화합물 59 (33 g, 74 mmol)와의 혼합물을 30분간 교반하였다. 이 혼합물을 0-10℃로 냉각하고, SO3-피리딘 (45 g)을 첨가한 다음 60분간 계속 교반하였다. 얼음(300 g)을 첨가하고 이 혼합물을 30분간 교반하였다. EtOAc (300 mL)를 첨가하고 포화 Na2CO3를 pH가 9~10이 되리 때까지 첨가하였다. 유기상을 수성상으로부터 분리하고, 수성상을 EtOAc (2x300ml)로 추출하였다. 결합된 유기상을 포화 Na2CO3 (2x), 물 (3x), 및 염수로 세척하였다. 이 혼합물을 Na2SO4로 건조 및 농축시켜 화합물 60 (32 g)을 얻고 이를 추가 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
화합물 61
반응 용기 주변에 수조를 설치하여 CH3CN (325 mL) 중 화합물 60 (32 g)의 용액에 모폴린 (12.9 mL, 148 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 HOAc (8.9 mL, 148 mmol), 및 NaBH(OAc)3 (47 g, 222 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 12시간 교반하였다. CH3CN을 감압 제거하고, 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 희석하였다. pH가 9~10이 될 때까지 포화 Na2CO3를 첨가하였다. 유기상을 수성상으로부터 분리하고, 수성상을 EtOAc (2x300ml)로 추출하였다. 결합된 유기상을 포화 Na2CO3 (2x), 물 (1x), 및 염수(1x)로 세척하였다. 이 혼합물을 Na2SO4로 건조시켰다. 얻어진 잔사를 농축시킨 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc 대 DCM/iPrOH =10/1)로 정제시켜 화합물 61 (30 g)을 얻었다.
화합물 57
0℃에서 에탄올 (160 mL) 중 화합물 61 (26.5 g, 56 mmol)의 용액에 물 (30 mL) 중 수산화나트륨(2.5 g, 62 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 교반하고, 용매를 감압 제거하였다. 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (6x100 mL)로 세척하였다. 수성상을 12 N HCl (5.2 mL)로 산성화시키고 감압 건조시켜 화합물 57 (22 g)을 얻었다.
실시예 S
상기한 방법 III에 설명된 공정을 이용하여 화합물 57을 실시예 S로 변환시켰다.
화합물 T 및 U의 제조
Figure 112009058586308-pct00198
실시예 T
Method I
실시예 R의 염산염(100 mg, 0.13 mmol)을 CH2Cl2 (2 mL)에 현탁시키고 iPr2NEt (69 μL) 첨가에 의해 용해시켰다. 아세틸 클로라이드 (11 μL)를 적가하고 이 혼합물을 25℃에서 4시간 교반하였다. 용매를 감압 제거하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (정지상: 실리카겔; 용리액: 8% iPrOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 실시예 T (39 mg, 40%)를 얻었다. m/z: 748.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.85 (s, 1H); 7.87 (s, 1H); 7.73 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 13H); 6.45 (br s, 1H); 5.70 (m, 1H); 5.32, 5.22 (dAB, J=13 Hz, 2H); 4.51 (s, 2H); 4.20-3.90 (m, 4H); 3.78 (m, 1H); 3.38 (m, 2H); 3.20-2.50 (m, 8H); 1.95 (s, 4H); 1.82 (m, 2H); 1.41 (m, 6H).
Method II
Na2CO3 포화수용액을 고체가 사라질 때까지 교반하면서 실시예 R의 염산염(3.18 g, 3.46 mmol)에 첨가하였다. 이 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조 시키고, 여과 및 증발시켜 실시예 R을 황색 포말로서 얻었다 (2.44g, 81%). 이 물질을 추가 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. m/z: 706.1 (M+H)+.
실시예 R (300 mg, 0.43 mmol)을 THF (5.5 mL)에 용해시켰다. 아세트산 (37 μL, 0.64 mmol)을 첨가한 다음, HOBt (85 mg, 0.64 mmol), iPr2NEt (304 μL, 1.70 mmol), 및 EDC (151 μL, 0.85 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 제거하였다. 잔사를 EtOAc로 희석하고 Na2CO3 포화수용액, 물, 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조, 여과 및 증발시켰다. Combiflash
Figure 112009058586308-pct00199
(정지상: 실리카겔; 용리액: 10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제시켜 실시예 T (249 mg, 77%)을 얻었다. m/z: 748.2 (M+H)+.
실시예 U
실시예 R (100 mg, 0.13 mmol)을 CH2Cl2 (2 mL)에 현탁시키고 iPr2NEt (69 μL)을 첨가함으로써 용해시켰다. 메탄설포닐 클로라이드 (12 μL)를 적가하고 혼합물을 25℃에서 4시간 교반하였다. 용매를 진공 제거하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (정지상: 실리카겔; 용리액: 8% iPrOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 실시예 U (55 mg, 54%)를 얻었다. m/z: 784.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) μ 8.90 (s, 1H); 7.88 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 12H); 6.54 (br s, 1H); 6.19 (br s, 1H); 5.25 (s, 2H); 4.53 (s, 2H); 4.38 (m, 1H); 4.12 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 3.48 (m, 1H); 2.99 (s, 3H); 2.90 (m, 3H); 2.73 (m, 6H); 2.00 (m, 1H); 1.79 (m, 1H); 1.60-1.18 (m, 10H).
실시예 V, W, X 및 Y의 제조
Figure 112009058586308-pct00200
실시예 V
화합물 8 대신 화합물 46을 사용한 것을 제외하고, 실시예 Q를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 V (692 mg)를 제조하였다. m/z: 806.2 (M+H)+.
실시예 W
실시예 Q 대신 실시예 V 을 사용한 것을 제외하고, 실시예 R의 제조에 사용된 것과 동일한 공정을 이용하여 실시예 W (770 mg, 정량적 수율)을 제조하였다. m/z: 706.2 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) μ 9.86 (s, 1H); 8.23 (s, 1H); 7.66 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 5.29, 5.17 (d AB , J=13 Hz, 2H); 4.80-4.60 (m, 2H); 4.18 (s, 2H); 4.26 (m, 2H); 3.67 (br s, 1H); 3.55 (m, 2H); 3.03 (m, 3H); 2.90-2.60 (m, 8H); 2.53 (s, 2H); 2.00-1.80 (m, 2H); 1.85-1.30 (m, 10H).
실시예 X
Method I
실시예 R 대신 실시예 W을 사용한 것을 제외하고, 실시예 T에 있어서의 Method I 공정의 제조에 사용된 것과 동일한 공정을 이용하여 실시예 X (107 mg, 55%)를 제조하였다. m/z: 748.2(M+H)+. 1H NMR (CDCL3) δ8.80 (s, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.40 (m, 1H); 7.38-7.00 (m, 10H), 6.94 (s, 1H); 6.30 (m, 2H); 5.75 (m, 1H); 5.30, 5.23 (dAB, J=13 Hz, 2H); 4.54, 4.46 (dAB, J=8 Hz, 2H); 4.20-3.90 (m, 2H); 3.74 (br s, 1H); 3.46 (br s, 1H); 3.28 (m, 1H); 2.98 (s, 3H); 2.83 (m, 3H); 2.72 (m, 1H); 2.62 (m, 1H); 2.05-1.20 (m, 15H).
방법 II
실시예 R 대신 실시예 W을 사용한 것을 제외하고, 실시예 T에 있어서의 Method II 공정의 제조에 사용된 것과 동일한 공정을 이용하여 실시예 X (205 mg, 65%)를 제조하였다. m/z: 748.2 (M+H)+.
실시예 Y
실시예 R 대신 실시예 W을 사용한 것을 제외하고, 실시예 U의 제조에 사용된 것과 동일한 공정을 이용하여 실시예 Y (106 mg, 50%)를 제조하였다. m/z: 784.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ8.81 (s, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.40-7.05 (m, 10H), 6.98 (s, 1H); 6.22 (br s, 1H); 5.78 (s, 1H); 5.25 (m, 4H); 4.29 (m, 2H); 4.33 (br s, 1H); 4.12 (br s, 1H); 3.77 (br s, 1H); 3.10 (br s, 1H); 2.98 (s, 3H); 2.90 (s, 3H); 2.73 (m, 6H); 2.00-1.20 (m, 12H).
실시예 Z-AD의 제조
Figure 112009058586308-pct00201
화합물 62
Aldrich사가 시판하는 3차-부틸 2-아미노에틸카바메이트 (62)을 구입하여 추가 정제없이 사용하였다.
화합물 63
CH3CN (15 mL) 중 화합물 62 (2.0 mmol)의 용액에, 화합물 16 (1.82 mmol), 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.61 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 교반하여다. 용매를 진공 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 희석한 다음 Na2CO3 포화 수용액, 물, 및 염수로 차례대로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. Combiflash
Figure 112009058586308-pct00202
에 의해 정제하여(정지상: 실리카겔; 용리액: 25-100% EtOAc/헥산 구배) 화합물 63을 얻었다. m/z: 301.9 (M+H)+.
화합물 64
EtOAc (3 mL) 중 화합물 63 (1.05 mmol)의 용액에 4N HCl/디옥산 용액 (1.1 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 교반하였다. 용매를 감압 제거하고, 화합물 64를 백색 분말로서 얻었다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. m/z: 216.0 (M+H)+.
실시예 Z
화합물 64 (70 mg, 0.29 mmol)를 THF (2.2 mL)에 용해시켰다. 화합물 29 (91 mg, 0.29 mmol)를 THF 중 1.0M 용액으로서 반응 플라스크에 넣고, HOBt (59 mg, 0.44 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (207 μL, 1.16 mmol), 및 EDC (103 μL, 0.58 mmol)을 이어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 112시간 교반하고, 감압 농축시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석하고 Na2CO3 포화수용액, 물, 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조, 여과 및 증발시켰다. Combiflash
Figure 112009058586308-pct00203
(정지상: 실리카겔; 용리액: 0-10% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 실시예 Z (54 mg, 38%)을 얻었다. m/z: 497.1 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.78 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 6.99 (s, 1H); 6.80 (br s, 1H); 6.22 (br s, 1H); 5.87 (br s, 1H); 5.25 (s, 2H); 4.43 (s, 2H); 3.97 (m, 1H); 3.34 (m, 4H); 2.95 (s, 3H); 2.22 (m, 2H); 1.38 (d, J=7 Hz, 6H); 0.97 (d, J=7 Hz, 6H).
실시예 AA
3차-부틸 2-아미노에틸카바메이트 (화합물 62) 대신 3차-부틸 3-아미노프로필카바메이트실시예를 사용한 것을 제외하고, 실시예 Z에 대하여 사용된 공정 I-III (반응식 20)에 따라 실시예 AA를 제조하였다. Combiflash
Figure 112009058586308-pct00204
정제 후, 38 mg (34%)의 실시예 AA를 얻었다. m/z: 511.1 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.78 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 6.96 (s, 2H); 6.17 (br s, 1H); 5.80 (m, 1H); 5.26 (m, 2H); 4.44 (s, 2H); 4.09 (m, 1H); 3.40-3.10 (m, 5H); 2.97 (s, 3H); 2.20 (m, 1H); 1.60 (m, 2H); 1.36 (d, J=7 Hz, 6H); 0.96 (d, J=7 Hz, 6H).
실시예 AB
3차-부틸 2-아미노에틸카바메이트 (화합물 62) 대신 3차-부틸 1-피페라진카복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 Z에 대한 공정 I-III (반응식 20)을 이용하여 실시예 AB를 제조하였다. Combiflash
Figure 112009058586308-pct00205
정제 후, 64 mg (45%)의 실시예 AB를 얻었다. m/z: 523.1 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.82 (s, 1H); 7.89 (s, 1H); 6.96 (s, 1H); 5.93 (br s, 1H); 5.35 (s, 2H); 4.62 (m, 1H); 4.50 (m, 2H); 3.80-3.40 (m, 8H); 3.34 (m, 1H); 3.00 (s, 3H); 1.97 (m, 1H); 1.40 (d, J=7 Hz, 6H); 0.96, 0.93 (d, J=7 Hz, 6H).
실시예 AC
3차-부틸 2-아미노에틸카바메이트 (화합물 62) 대신 3차-부틸 4-아미노-1-피페리딘카복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 Z에 대한 공정 I-III (반응식 20)을 이용하여 실시예 AC를 제조하였다. Combiflash
Figure 112009058586308-pct00206
정제 후, 60 mg (44%)의 실시예 AC를 얻었다. m/z: 537.1 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ8.82 (s, 1H); 7.87 (s, 1H); 6.97 (s, 1H); 5.82 (br s, 1H); 5.30 (m, 3H); 4.80-4.40 (m, 5H); 4.03 (m, 1H); 3.72 (br s, 1H); 3.34 (m, 1H); 3.18 (m, 1H); 3.01 (s, 3H); 2.79 (m, 1H); 2.20-1.90 (m, 4H); 1.40 (d, J=7 Hz, 6H); 0.97, 0.90 (d, J=7 Hz, 6H).
실시예 AD
3차-부틸 2-아미노에틸카바메이트 (화합물 62) 대신 3차-부틸 4-피페리디닐카바메이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 Z에 대한 공정 I-III을 이용하여 실시예 AD를 제조하였다. Combiflash
Figure 112009058586308-pct00207
정제 후, 49 mg (36%)의 실시예 AD이 얻어졌다. m/z: 537.1 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.82 (s, 1H); 7.87 (s, 1H); 7.01 (s, 1H); 6.33 (br s, 1H); 6.11 (br s, 1H); 5.32 (s, 2H); 4.47 (s, 2H); 4.20-3.80 (m, 4H); 3.35 (m, 1H); 3.10-2.80 (m, 6H); 2.21 (m, 2H); 1.90 (m, 2H); 1.40 (d, J=7 Hz, 6H); 0.97 (d, J=7 Hz, 6H).
실시예 AE-AG의 제조
Figure 112009058586308-pct00208
화합물 65
Chem Impex International사로부터 화합물 65를 구입하여 추가 정제 없이 사용하였다.
화합물 66
화합물 65 (956 mg, 4.0 mmol)을 CH2Cl2 (45 mL)에 용해시키고 1,1-카보닐디이미다졸 (648 mg, 4.0 mmol)을 첨가한 다음 i-Pr2NEt (2.8 mL, 16 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 25℃에서 12시간 교반하였다. 화합물 9 (679 mg, 4.0 mmol)를 CH2Cl2 (5 mL)에 용해시키고 반응물에 첨가하였다. 혼합물을 5시간 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 이어서 에틸 아세테이트를 진공 제거하여다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (정지상: 실리카겔; 용리액: EtOAc) 화합물 66 (841 mg)을 얻었다. m/z: 400.0 (M+H)+.
화합물 67
화합물 66 (841 mg, 2.11 mmol)을 THF (9 mL)에 용해시키고 2N NaOH 수용액을 첨가ㅏ였다. 이 용액을 25℃에서 2시간 교반하였다. 반응물을 1N HCl을 이용하여 pH 2로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 증발시켰다. 화합물 67 (772 mg)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. m/z: 386.0 (M+H)+.
실시예 AE
화합물 67 (569 mg, 1.48 mmol)를 THF (17 mL)에 용해시켰다. 화합물 8 (970 mg, 2.37 mmol)을 첨가하고, HOBt (300 mg, 2.22 mmol), i-Pr2NEt (1.06 mL, 5.92 mmol), 및 EDC (0.52 mL, 2.96 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 36 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 제거하였다. 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, Na2CO3 포화수용액, 물, 및 염수로 차례대로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조, 여과 및 증발시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (정지상: 실리카겔; 용리액: 8% iPrOH/CH2Cl2) 실시예 AE (3.02 g)를 얻었다. m/z: 777.2 (M+H)+.
실시예 AF
실시예 AE (100 mg, 0.13 mmol)를 순수한 TFA (3 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 역상 HPLC (Phenomenex Synergi
Figure 112009058586308-pct00209
Comb-HTS 컬럼, 용리액: 5-95% CH3CN/H2O 구배)에 의해 정제시켜 실시예 AF (20 mg, 21%)를 얻었다. m/z: 721.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.92 (s, 1H); 7.91 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 11H); 6.41 (br s, 1H); 6.12 (br s, 1H); 5.40-5.00 (m, 3H); 4.70-4.50 (m, 3H); 4.05 (br s, 1H); 3.81 (br s, 1H); 3.51 (br s, 1H); 2.97 (s, 3H); 2.90-2.60 (m, 6H); 1.41 (d, J=7 Hz, 10H).
실시예 AG
실시예 AF (70 mg, 0.10 mmol)를 디옥산 (0.5 mL)에 용해시켰다. DMF (83 μL), 피리딘 (25 μL, 0.29 mmol), 디-3차-부틸디카보네이트 (27 mg, 0.13 mmol), 및 암모늄 바이카보네이트 (15 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 48 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고 물과 염수로 순차 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조, 여과 및 증발시켰다. 역상 HPLC (Phenomenex Synergi
Figure 112009058586308-pct00210
Comb-HTS 컬럼, 용리액: 5-95% CH3CN/H2O 구배)에 의해 정제하여 실시예 AG (35 mg, 50%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3) μ 8.80 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 7.08 (s, 1H); 6.83 (m, 1H); 6.65 (m, 1H); 5.40-5.10 (m, 4H); 4.60-4.40 (m, 3H); 4.06 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 3.36 (m, 1H); 2.97 (s, 3H); 2.90-2.60 (m, 6H); 2.45 (m, 1H); 1.70-1.20 (m, 10H).
화합물 68 및 69의 제조
Figure 112009058586308-pct00211
화합물 15
Molekula사가 시판하는 화합물 15를 구입하여 추가 정제 없이 사용하였다.
화합물 68
화합물 15 (6.81 g, 59.1 mmol)를 CH3CN (340 mL)에 용해시키고 메탄설포닐 클로라이드 (7.03 mL, 65.1 mmol)를 첨가한 다음, 이어서 트리에틸아민 (9.03 mL, 65.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20분간 교반하고, 40 중량%의 메틸아민/물 (516 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 Na2CO3 포화 수용액과 CH2Cl2 사이에서 분별시켰다. 유기상을 분리하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (정지상: 실리카겔; 용리액: 0-10% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 화합물 68 (5.07 g)을 얻었다. m/z: 128.9 (M+H)+.
화합물 69
화합물 15 (10.0 g, 80 mmol)를 CH3CN (500 mL)에 용해시키고 메탄설포닐 클로라이드 (7.0 mL, 88 mmol)를 첨가한 다음, 트리에틸아민 (12.3 mL, 88 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 교반한 다음, CH3CN (500 mL) 중 사이클로프로필아민 (140 mL, 2000 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 36 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 제거하고 슬러리를 Na2CO3 포화수용액과 3:1 CH2Cl2:i-PrOH 사이에서 분별시켰다. 유기상을 분리시키고, Na2SO4로 건조, 여과 및 증발시켰다. 화합물 69 (12.81 g)를 추가 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. m/z: 155.0 (M+H)+.
실시예 AH 및 AI의 제조
Figure 112009058586308-pct00212
화합물 70
화합물 68 (1.00 g, 7.80 mmol)을 THF (25 mL)에 용해시키고 화합물 10e (2.51 g, 7.09 mmol)를 첨가한 다음, 이어서 N,N-디메타미노피리딘 (200 mg, 1.63 mmol), 및 트리에틸아민 (4.34 mL, 31.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고 Na2CO3 포화수용액, H2O, 및 염수로 순차 세척하였다. 유기층을 NaSO4로 건조, 여과 및 증발시켰다. 얻어진 잔사를Combiflash
Figure 112013015858533-pct00213
(정지상: 실리카겔; 용리액: 20-100% EtOAc/헥산 구배)로 정제시켜 화합물 70 (2.14 g)을 얻었다. m/z: 343.9 (M+H)+.
화합물 71
화합물 70 (2.14 g, 6.23 mmol)을 THF (25 mL)에 용해시키고 1M 수성 LiOH (12.5 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 2시간 교반하였다. 1M HCl (15 mL)를 이용하여 반응을 중단시키고 혼합물을 pH 2로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조, 여과 및 증발시켜 화합물 71 (1.96 g)을 얻었다. 이 물질을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.m/z: 330.0 (M+H)+.
실시예 AH
화합물 71 (43 mg, 0.13 mmol)을 THF (1.5 mL)에 용해시켰다. 화합물 8 (50 mg, 0.12 mmol)을 첨가한 다음, HOBt (24 mg, 0.18 mmol), iPr2NEt (86 μL, 0.48 mmol), 및 EDC (42 μL, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 제거하고, 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트로 희석한 다음 Na2CO3 포화수용액, 물, 및 염수로 순차 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (정지상: 실리카겔; 용리액: 1-10% MeOH/CH2Cl2 구배) 실시예 AH (66 mg)를 얻었다. m/z: 721.2 (M+H)+.
화합물 AI
실시예 AH (66 mg, 0.09 mmol)를 TFA에 용해시키고, 25℃에서 3시간 교반하였다. 용매를 감압 제거하고 잔사를 THF (3 mL)로 희석한 다음 pH가 12가 될 때까지 2N NaOH 수용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 20분간 교반하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (정지상: 실리카겔; 용리액: 0-20% i-PrOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제시켜 실시예 AI (71 mg, 97%)를 얻었다. m/z: 665.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) μ 8.84 (s, 1H); 8.80 (s, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 6.69 (m, 1H); 5.34 (m, 1H); 5.24 (s, 2H); 4.86 (m, 2H); 4.73, 4.59 (d AB , J=16 Hz, 2H); 4.30 (s, 1H); 4.15 (m, 2H); 3.86 (br s, 1H); 2.88 (s, 3H); 2.85-2.60 (m, 4H); 2.01 (s, 1H); 1.58 (s, 2H); 1.44 (s, 2H); 1.09 (d, J= 6 Hz, 3H).
실시예 AJ 및 AK의 제조
Figure 112009058586308-pct00214
화합물 47
TCI America가 시판하는 화합물 47을 구입하여 추가 정제 없이 사용하였다.
화합물 72
화합물 9 대신 화합물 68을 이용한 것을 제외하고, 화합물 48 (방법 II)에 대한 공정에 따라 화합물 72를 제조하였다.
화합물 73
화합물 48 대신 화합물 72를 이용한 것을 제외하고, 화합물 49에 대한 공정 에 따라 화합물 73을 제조하였다.
실시예 AJ
화합물 71 대신 화합물 73 (41 mg, 0.13 mmol)을 이용한 것을 제외하고, 실시예 AH를 제조할 때 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 AJ (70 mg)를 제조하였다. m/z: 707.2 (M+H)+.
실시예 AK
실시예 AH 대신 실시예 AJ (70 mg, 0.10 mmol)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 AI를 제조할 때 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 AK (43 mg, 67%)를 제조하였다. m/z: 651.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) μ 8.83 (s, 2H); 7.84 (s, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 6.65 (br s, 1H); 5.47 (br s, 1H); 5.24 (s, 2H); 4.90 (m, 1H); 4.82-4.50 (m, 2H); 4.30-4.00 (m, 3H); 3.84 (br s, 1H); 3.49 (m, 1H); 2.87 (s, 3H); 2.75 (br s, 5H); 1.60-1.20 (m, 4H).
실시예 AL 및 AM의 제조
Figure 112009058586308-pct00215
화합물 74
화합물 69 (1.56 g, 10.1 mmol)를 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시켰다. CH2Cl2 (20 mL) 중 화합물 47 (1.7 g, 8.5 mmol)을 첨가하고, iPr2NEt (3.02 mL, 16.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 교반하였다. 용매를 감압 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 염수로 순차적으로 세척한 다음, Na2SO4 로 건조, 여과 및 증발시켰다. Combiflash
Figure 112009058586308-pct00216
(정지상: 실리카겔; 용리액: 50-100% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 화합물 74 (2.92 g)를 얻었다. m/z: 356.0 (M+H)+.
화합물 75
화합물 74 (0.97 mmol)를 THF (3 mL)에 테이크업시키고 갓 제조한 1M LiOH (2 mmol)로 처리한 다음 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이 반응물을 1M HCl (2.5 mmol)로 급냉시키고, EtOAc (3 X 15 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조 및 진공 농축시켜 0.331 g (정량)의 화합물 75를 무색 필름으로서 얻었다( m/z 342.0 (M+H)+).
실시예 AL
화합물 71 대신 화합물 75 (2.00 g, 4.88 mmol)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 AH를 제조하는데 이용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 AL (2.20 g)을 제조하였다. m/z: 733.2 (M+H)+.
실시예 AM
실시예 AH 대신 실시예 AL (2.20 g, 3.01 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 AI를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정을 이용하여 실시예 AM (1.88 g, 92%)을 제조하였다. m/z: 677.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) μ 8.79 (s, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 6.59 (m, 1H); 6.31 (m, 1H); 5.23 (s, 2H); 5.00 (m, 1H); 4.72, 4.60 (d AB , J=15 Hz, 2H); 4.18 (s, 2H); 4.03 (m, 1H); 3.84 (br s, 1H); 3.48 (m, 1H); 2.85-2.60 (m, 4H); 2.37 (br s, 2H); 1.58 (s, 2H); 1.41 (s, 2H); 0.93 (m, 2H); 0.76 (m, 2H).
Figure 112009058586308-pct00217
화합물 76
CBZ-L-페닐알리니놀 대신 CBZ-L-알리니놀을 사용하고, 공정 III을 1M HCl을 첨가하여 수행한 것을 제외하고, 화합물 22 제조시 사용된 것과 유사한 공정 (반응식 12에서 설명됨)을 이용하여 화합물 76 (m/z 117.0 디아민의 (M+H)+)을 제조하였다.
화합물 77
CBZ-L-알리니놀 대신 (S)-(+)-2-CBZ-아미노-1-부탄올을 사용한 것을 제외하고 화합물 76의 제조시 사용된 것과 유사한 공정을 이용하여 화합물 77 (m/z 145.0 디아민의 (M+H)+)을 제조하였다.
화합물 78
화합물 76 (7.93 mmol)을 0℃로 냉각시킨 H2O (5 mL) 중 NaOH (16.7 mmol) 용액에 첨가하고 MeCN (40 mL)으로 희석하였다. DIPEA를 첨가하였다 (2.1 mL, 11.9 mmol). 화합물 16 (7.9 mmol)을 MeCN (40 mL)에 테이크업시키고 깔때기를 통해 1시간에 걸쳐 반응 용액에 적가하였다. 얻어진 용액을 실온이 될 때까지 하룻밤 승온시켰다. 용매를 진공 제거하고 잔사를 3/1 CHCl3/IPA (50 mL)에 테이크업시켰다. 얻어진 용액을 포화 Na2CO3 (50 mL)로 세척하고 수층이 균질해질 때까지 물을 첨가하였다. 수층을 3/1 CHCl3/IPA (3 X 25 mL)로 추출하였다. 결합된 유기물을 포화 Na2CO3 (50 mL), 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 SiO2 상에서 컬럼 크로마토그래피 (100% EtOAc, 이어서 0 내지 20% MeOH/DCM)로 정제하여 0.63 g (31%)의 78을 회백색 고체로서 얻었다. (m/z 258.0 (M+H)+).
화합물 79
화합물 76 대신 화합물 77을 사용한 것을 제외하고 화합물 78 제조시 사용된 것과 동일한 공정을 이용하여 화합물 79를 제조하였다. (m/z 286.1 (M+H)+).
Figure 112009058586308-pct00218
실시예 AN
화합물 71 대신 화합물 49 (68 mg, 0.19 mmol)를 사용하고, 화합물 8 대신 화합물 79 (50 mg, 0.18 mmol)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 AH의 제조시 사용된 것과 동일한 공정을 이용하여 실시예 AN (68 mg)을 제조하였다. m/z: 625.2 (M+H)+.
실시예 AO
실시예 AH 대신 실시예 AN (43 mg, 0.13 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 실 시예 AI 제조시 사용된 것과 동일한 공정을 이용하여 실시예 AO (66 mg, 76%)를 제조하였다. m/z: 569.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.85 (s, 1H); 7.89 (s, 1H); 7.08 (s, 1H); 6.81 (m, 1H); 5.29 (s, 2H); 4.87 (m, 1H); 4.63, 4.48 (d AB , J=16 Hz, 2H); 4.31 (m, 1H); 4.11 (m, 1H); 3.76 (m, 2H); 3.44 (m, 2H); 3.02 (m, 4H); 1.60-1.20 (m, 14H); 1.00-0.70 (m, 6H).
실시예 AP 및 AQ의 제조
Figure 112009058586308-pct00219
화합물 13e
화합물 70 대신 화합물 12e (1.53 g, 3.97 mmol)을 사용한 것을 제외하고 화합물 71의 제조시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 13e (1.39 g)을 제조하였다. m/z: 372.0 (M+H)+.
실시예 AP
화합물 71 대신 화합물 13e (71 mg, 0.19 mmol), 화합물 8 대신 화합물 79 (50 mg, 0.18 mmol)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 AH 제조시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 AP (87 mg)을 제조하였다. m/z: 639.2 (M+H)+.
화합물 AQ
실시예 AH 대신 실시예 AP (87 mg, 0.14 mmol)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 AI의 제조시 사용된 것과 동일한 공정을 이용하여 실시예 AQ (61 mg, 76%)를 제조하였다. m/z: 583.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.81 (s, 1H); 7.87 (s, 1H); 7.01 (s, 1H); 6.87 (m, 1H); 6.52 (s, 1H); 5.28 (m, 2H); 4.47 (m, 1H); 4.59, 4.43 (d AB , J=16 Hz, 2H); 4.45 (m, 1H); 4.17 (br s, 1H); 3.75 (br s, 1H); 3.52 (br s, 1H); 3.35 (br s, 1H); 3.01 (m, 3H); 2.07 (br s, 1H); 1.60-1.10 (m, 17H); 1.00-0.70 (m, 6H).
실시예 AR의 제조
Figure 112009058586308-pct00220
화합물 80
Chem Impex International사가 시판하는 화합물 80을 구입하여 추가 정제 없이 사용하였다.
화합물 81
화합물 80 (2.0 g, 11.0 mmol)을 CH2Cl2 (170 mL)에 용해시키고 1,1-카보닐디이미다졸 (1.78 g, 11.0 mmol)을 첨가한 다음, iPr2NEt (7.83 mL, 43.8 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 화합물 9 (1.86 g, 11.0 mmol)를 20 mL의 CH2Cl2에 용해시키고 반응혼합물에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 12시간 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음 물과 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조, 여과 및 증발시켰다. Combiflash
Figure 112009058586308-pct00221
(정지상: 실리카겔; 용리액: 66-100% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 화합물 81 (0.252 mg)을 얻었다. m/z: 343.0 (M+H)+.
화합물 82
화합물 82 (0.252 g, 0.74 mmol)를 THF (4 mL)에 용해시키고 및 1M 수성 LiOH (1.48 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 3시간 교반하였다. 반응을 1M HCl (2mL) 첨가에 의해 중단하고 혼합물을 pH 2가 되도록 조정하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조, 여과 및 증발시켜 화합물 82 (0.18 g)를 얻었다. 이 물질을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. m/z: 329.1 (M+H)+.
실시예 AR
화합물 82 (182 mg, 0.55 mmol)를 THF (7.15 mL)에 용해시켰다. 화합물 46 (225 mg, 0.55 mmol)을 첨가하고, HOBt (112 mg, 0.83 mmol), iPr2NEt (393 μL, 2.20 mmol), 및 EDC (194 μL, 1.10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고 Na2CO3 포화수용액, 물, 및 염수로 차례대로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조, 여과 및 증발시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(정지상: 실리카겔; 용리액: 5-10% MeOH/CH2Cl2 구배) 실시예 AR (208 mg, 53%)을 얻었다. m/z: 720.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.80 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 6.97 (s, 1H); 6.83 (m, 1H); 6.65 (br s, 1H); 5.99 (m, 1H); 5.40-5.10 (m, 4H); 4.52 (m, 3H); 4.06 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 3.34 (m, 1H); 2.97 (s, 3H); 2.90-2.60 (m, 5H); 2.50-2.40 (br s, 1H); 1.80-1.20 (m, 10H).
실시예 AS의 제조
Figure 112009058586308-pct00222
화합물 85a
화합물 3 대신 4-클로로메틸티아졸 (purchased from TCI America) 을 사용하고, 이소프로필아민 대신 메틸아민을 사용한 것을 제외하고, 화합물 4 제조시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 85a를 제조하였다.
화합물 83
CH2Cl2 (9 mL) 중 화합물 85a (0.40 g, 3.12 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.04 mL, 5.85 mmol), 이어서, 화합물 5 (280 μL, 1.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. Combiflash
Figure 112009058586308-pct00223
에 의해 정제시켜 (정지상: 실리카겔; 용리액: 90-100% EtOAc/헥산 구배) 화합물 83 (0.51 g)을 얻었다. m/z: 286.0 (M+H)+.
화합물 84
화합물 83 (0.51 g, 1.77 mmol)을 THF (10 mL)에 용해시키고 및 1M 수성 LiOH (3.54 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 2시간 교반하였다. 1M HCl (4.8 mL)을 첨가하여 반응을 중단시키고 혼합물의 pH를 2로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조, 여과 및 증발시켜 화합물 84 (0.430 g)을 얻었다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. m/z: 272.0 (M+H)+.
실시예 AS
화합물 84 (150 mg, 0.55 mmol)를 THF (7.15 mL)에 용해시켰다. 화합물 8 (225 mg, 0.55 mmol)을 첨가하고, 이어서 HOBt (112 mg, 0.83 mmol), iPr2NEt (393 μL, 2.20 mmol), 및 EDC (198 μL, 1.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고 Na2CO3포화 수용액, 물, 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4으로 건조, 여과 및 증발시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(정지상: 실리카겔; 용리액: 7% i-PrOH/CH2Cl2) 실시예 AS (219 mg, 60%)를 얻었다. m/z: 663.1 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.87 (s, 1H); 8.76 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 6.22 (br s, 1H); 5.73 (br s, 1H); 5.22 (m, 2H); 4.50 (m, 2H); 4.16 (br s, 1H); 4.05 (br s, 1H); 3.75 (m, 1H); 2.93 (s, 3H); 2.90-2.60 (m, 5H); 2.90 (m, 1H); 2.31 (m, 1H); 1.60-1.30 (m, 4H); 1.00-0.80 (m, 6H).
실시예 AT의 제조
Figure 112009058586308-pct00224
화합물 87
화합물 4 대신 화합물 68을 사용한 것을 제외하고, 화합물 6으로부터 화합물 7을 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정을 이용하여 화합물 86으로부터 화합물 87 (386 mg)을 제조하였다. m/z 286.0 (M+H)+
실시예 AU의 제조
Figure 112009058586308-pct00225
화합물 85b
화합물 3 대신 4-클로로메틸티아졸 (TCI America로부터 구입) 를 사용한 것을 제외하고 화합물 4의 제조시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 85b를 제조하였다.
화합물 88
화합물 85a 대신 화합물 85b (300 mg, 1.95 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 화합물 83의 제조시 사용된 것과 동일한 공정을 이용하여 화합물 88 (341 mg)을 제조하였다. m/z: 312.0 (M+H)+.
화합물 89
화합물 83 대신 화합물 88 (293 mg, 0.99 mmol)을 사용한 것을 제외하고, 화합물 84 제조시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 89 (341 mg)를 제조하였다. m/z: 298.0 (M+H)+.
실시예 AU
화합물 84 대신 화합물 89 (150 mg, 0.51 mmol)을 사용한 것을 제외하고 실시예 AS 제조시 사용된 것과 동일한 공정을 이용하여 실시예 AU (226 mg, 64%)를 제조하였다. m/z: 689.1 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.87 (s, 1H); 8.74 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 6.21 (m, 1H); 5.73 (m, 1H); 5.29 (m, 1H); 5.17 (m, 2H); 4.88 (d, J=16 Hz, 1H); 4.47 (d, J=16 Hz, 1H); 4.18 (m, 1H); 3.75 (br s, 1H); 2.90-2.60 (m, 6H); 2.51 (br s, 1H); 2.31 (m, 1H); 1.60-1.30 (m, 4H); 1.00-0.80 (m, 10H).
실시예 AV의 제조
Figure 112009058586308-pct00226
화합물 90
화합물 3 대신 4-(클로로메틸)-2-메틸티아졸을 사용한 것을 제외하고, 화합물 4의 제조시 사용된 것과 동일한 공정을 이용하여 화합물 90 (190 mg)을 제조하였다. m/z 141.1 (M-H)
화합물 91
화합물 4 대신 화합물 90을 사용한 것을 제외하고, 화합물 6의 제조시 사용한 것과 동일한 공정을 이용하여 화합물 91 (400 mg)을 제조하였다. m/z 300.0 (M+H)+
화합물 92
화합물 6 대신 화합물 91을 사용한 것을 제외하고, 화합물 7의 제조시 사용한 것과 동일한 공정을 이용하여 화합물 92 (188 mg)을 제조하였다. m/z 284.0 (M-H)-
실시예 AV
화합물 7 대신 화합물 92를 사용한 것을 제외하고, 실시예 C의 제조시 사용한 것과 동일한 공정을 이용하여 실시예 AV (107 mg)를 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.27-7.07 (m, 10H), 6.93 (s, 1H), 6.25 (m, 2H), 5.39 (m, 1H), 5.19 (m, 2H),4.37-4.32(m, 2H),4.06 (m, 1H), 3.81 (br s, 1H), 2.83 (m, 4H), 2.65 (br s, 7H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.51-1.37 (m, 4H), 0.82 (m, 6 H): m/z 677.2 (M+H)+
실시예 AW의 제조
Figure 112009058586308-pct00227
화합물 93
TCI사로부터 화합물 93을 구입하여 추가 정제 없이 사용하였다.
화합물 94
메탄올 (20 mL) 중 화합물 93 (500 mg, 3.76 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.5 mL, 6.6 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 60℃에서 20분간 교반하고, 진공 농축시켜 화합물 94를 얻었다.
화합물 95
디클로로메탄 (50 mL) 중 화합물 94 (3.7 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.4 mL, 8.3 mmol)의 교반 용액에 CDI (609 mg, 3.7 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합 물을 12시간 동안 교반하였다. 화합물 9를 첨가하고, 혼합물을 다시 12시간 교반하였다. 농축 및 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-100%: EtOAc/헥산) 화합물 95 (100 mg)를 얻었다. m/z 344.3 (M+H)+
화합물 96
화합물 6 대신 화합물 95를 사용한 것을 제외하고, 화합물 7의 제조시 사용한 것과 동일한 공정을 이용하여 화합물 96 (39 mg)를 제조하였다. m/z 328.3 (M-H)-
실시예 AW
화합물 7 대신 화합물 96를 사용한 것을 제외하고, 실시예 C의 제조시 사용한 것과 동일한 공정을 이용하여 실시예 AW (107 mg)를 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.27-7.09 (m, 10H), 6.95 (s, 1H), 6.23 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.22 (s, 3H), 4.45 (m, 2 H), 4.35-4.0 (m, 3 H), 3.8 (m, 1 H), 3.6 (m, 1 H), 3.25 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.95 (s, 3 H), 2.8-2.6 (m, 4 H), 2.0-1.4 (m, 4 H), 1.25 (m, 4 H), 1.05 (m,4H): m/z 721.3 (M+H)+
실시예 AX 및 AY의 제조
Figure 112009058586308-pct00228
실시예 AX
DMSO (3.5 mL) 중 실시예 I (650 mg, 1.00 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반하였다. 5℃에서 이 혼합물에 피리딘 SO3를 첨가한 다음 60분간 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 30분간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척한 다음, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 농축시켜 실시예 AX를 얻었다. m/z 705.2 (M+H)+
실시예 AY
MeOH (1.5 mL) 중 메틸아민 (1.5 mL, 2M)과 실시예 AX (70 mg, 0.099 mmol)의 교반 용액에 AcOH (119 mg, 1.99 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 교반하였다. NaBH(OAc)3 (94 mg)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 교반하였다. 이를 농축하고 분취 HPLC로 정제하여 실시예 AY (30 mg)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.27-7.09 (m, 10H), 6.95 (s, 1H), 6.23 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.22 (s, 2 H), 4.45 (m, 1 H), 4.35-4.0 (m, 4 H), 3.8 (m, 1 H), 3.6 (m, 1 H), 3.21 (m, 1 H), 2.95 (s, 3 H), 2.93 (s, 3H), 2.8-2.6 (m, 4 H), 2.0-1.4 (m, 4 H), 1.25 (m, 4 H), 1.05 (m, 4H): m/z 720.3 (M+H)+
실시예 AZ의 제조
Figure 112009058586308-pct00229
실시예 AZ
화합물 7 대신 화합물 87을 사용한 것과 화합물 8 대신 화합물 79를 사용한 것을 제외하고, 실시예 C의 제조시 사용한 것과 동일한 공정을 이용하여 화합물 AZ (61 mg)을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.28-5.24 (m, 2H), 4.85 (d, 1H), 4.71-4.57 (m, 2H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.78 (br s, 1H), 3.51 (br s, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.33 (br s, 1H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.49-1.33 (m, 8H), 0.93-0.80 (m, 12 H): m/z 539.2 (M+H)+
실시예 BA 및 BB의 제조
Figure 112009058586308-pct00230
화합물 97
화합물 97을 TCI로부터 구입하여 그대로 사용하였다.
화합물 98
디클로로메탄 (26 mL) 중 화합물 97 (1 g, 2.2 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.6 mL, 8.9 mmol)의 교반 용액에 CDI (362 mg, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 교반하였다. 화합물 9를 첨가하고, 혼합물을 다시 12시간 교반하였다. 이를 농축시키고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (0-8%: MeOH/DCM) 화합물 98 (1.2 g)을 얻었다. m/z 608.1 (M+H)+
화합물 99
화합물 66 대신 화합물 98을 사용한 것을 제외하고, 화합물 67 제조시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 99 (1.2 g)를 제조하였다. m/z 592.2 (M-H)-
실시예 BA
화합물 7 대신 화합물 99를 사용한 것을 제외하고, 실시예 C 제조시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 BA (111 mg)를 제조하였다. m/z 986.1 (M+H)+
실시예 BB
실시예 BA (111 mg, 0.113 mmol) 및 TFA (1.4 mL)의 교반 용액에 Et3SiH (0.1 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60분간 교반한 다음, 농축하고 EtOAc과 포화 NaHCO3 사이에서 분별시킨 다음 EtOAc (2X)로 추출하고 Na2SO4로 건조시켰다. 이를 농축 및 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(0-15%: MeOH/DCM) 실시예 BB (50 mg)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.75 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.22-7.12 (m, 9H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.71 (m, 2H), 5.51 (br s, 1 H), 5.17 (m, 2H), 4.57-4.52 (m, 1 H), 4.39-4.35 (m, 2 H), 4.07 (m, 1 H), 3.74 (br s 1 H), 3.28-3.19 (m, 1H,), 3.09-2.76 (m, 6 H), 3.65-2.58 (m, 3 H), 1.49 (m, 2 H), 1.36-1.20 (m, 8 H); m/z 743.2 (M+H)+
실시예 BC의 제조
Figure 112009058586308-pct00231
실시예 BC
화합물 8 대신 화합물 78을, 화합물 7 대신 화합물 29를 사용한 것을 제외하고, 실시예 C 제조시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 BC (95 mg)를 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ8.75 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.18 (m, 1H), 5.26-5.21 (m, 3H), 4.47-4.30 (m, 2H), 4.11-4.00 (m, 1H), 3.91 (br s, 1H), 3.59 (br s, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.97-2.90 (m, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 1.39-1.24 (m, 10H), 1.09-1.01 (m, 6 H), 0.94-0.86 (m, 6 H): m/z 553.1 (M+H)+
실시예 BD 및 BE의 제조
Figure 112009058586308-pct00232
실시예 BD
화합물 7 대신 화합물 13e를, 아민 8 대신 화합물 78을 사용한 것을 제외하고, 실시예 C 제조시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 BD (148 mg)를 제조하였다. m/z 611.1 (M+H)+
실시예 BE
실시예 BD (148 mg, 0.242 mmol)를 TFA (3 mL)에 용해시키고 25℃에서 3시간 교반하였다. 용매를 감압 제거하고 잔사를 THF (3 mL)로 희석한 다음 pH 10이 될 때까지 2N 수성 NaOH를 첨가하였다. 이 혼합물을 20분간 교반하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 연속 세척하고 Na2SO4로 건조, 여과 및 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-10% MeOH/CH2Cl2) 실시예 BE (109 mg)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3)δ 8.75 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.97-6.94 (d, 1 H), 6.90 (s, 1H), 6.32 (br s, 1 H), 5.26-5.22 (m, 2H), 5.12 (d, 1H), 4.51-4.39 (m, 3H), 4.25-4.22 (m, 2 H), 3.87 (br s, 1H), 3.62 (br s, 1 H), 3.27-3.18 (m, 1 H), 2.94 (s, 3 H), 1.41-1.31 (m, 10 H), 1.13-1.00 (m, 9 H). m/z: 555.1 (M+H)+.
실시예 BF의 제조
Figure 112009058586308-pct00233
화합물 100
화합물 9를 화합물 68 (반응식 70 참조)로 대체한 것을 제외하고, 화합물 122 제조시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 100을 제조하였다.
화합물 101
화합물 100 (108 mg, 0.423 mmol)을 THF (2 mL)에 용해시킨 다음, 847 ㎕의 1 M LiOH/H2O를 첨가하였다. 하룻밤 교반한 후, 843㎕의 1 N HCl을 첨가하였다. 이를 농축시켜 화합물 101을 얻었다.
실시예 BF
화합물 7 대신 화합물 101을 사용한 것을 제외하고, 실시예 C 제조시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 BF (24 mg)를 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.27-7.10 (m, 10H), 6.55-6.52 (d, 1H), 5.84 (d, 1 H), 5.21-5.19 (m, 3 H), 4.77-4.53 (m, 2H), 4.39 (br s, 1 H), 4.11-3.99 (m, 2 H), 3.81 (br s, 1H), 3.58 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 2.81-1.72 (m, 5H), 2.04 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.66-1.37 (m, 6 H): m/z 665.2 (M+H)+
실시예 BG의 제조
Figure 112009058586308-pct00234
실시예 BG
실시예 R (102 mg, 0.137 mmol)을 THF (2 mL)에 용해시킨 다음, 2 mL의 에틸트리플루오로아세테이트를 첨가하였다. 이어서, 1.3 eq의 MeI 및 과량의 Cs2CO3를 첨가하였다. 1일 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc와 포화 Na2CO3 사이에서 분별하 고, EtOAc (2X)로 추출한 다음 Na2SO4로 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 (0-20% MeOH/CH2Cl2) 실시예 BG (6.5 mg)을 얻었다. 1H NMR (CD3OD) δ 9.94 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.30-7.10 (m, 10H), 5.29, 5.17 (d 2H), 4.72 (s, 3H), 4.29 (m, 1H), 4.15 (br s, 1H), 3.83 (br s, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.93 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 4H), 2.68-2.58 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.70-1.40 (m, 10H). m/z: 720.2 (M+H)+.
실시예 BH의 제조
Figure 112009058586308-pct00235
실시예 BH
화합물 8 대신 화합물 46을, 화합물 7 대신 화합물 87을 사용 한 것을 제외하고, 실시예 C 제조시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 BH (78 mg)를 제조 하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.18-7.09 (m, 10H), 6.26 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.22-5.18 (m, 4H), 4.71-4.65 (d, 1H), 4.46-4.40 (d, 1H), 4.11-4.04 (m, 2H), 3.81 (br s, 1H), 3.14 (br s, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.76-2.52 (m, 4H), 1.88 (m, 1H), 1.51-1.37 (m, 2H), 0.73-0.69 (m, 6 H) m/z 663.2 (M+H)+
실시예 BI 및 BJ의 제조
Figure 112009058586308-pct00236
실시예 BI
화합물 7 대신 화합물 99를, 화합물 8 대신 화합물 46을 사용 한 것을 제외하고, 실시예 C 제조시 사용된 것과 동일한 공정에 따라실시예 BI (1.78 g)를 제조 하였다. m/z 986.1 (M+H)+
실시예 BJ
실시예 BA 대신 실시예 BI를 사용한 것을 제외하고, 실시예 BB 제조시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 BJ (728 mg)를 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.75 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.22-7.12 (m, 9H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.71 (m, 2H), 5.51 (br s, 1 H), 5.17 (m, 2H), 4.57-4.52 (m, 1 H), 4.39-4.35 (m, 2 H), 4.07 (m, 1 H), 3.74 (br s 1 H), 3.28-3.19 (m, 1H,), 3.09-2.76 (m, 6 H), 3.65-2.58 (m, 3 H), 1.49 (m, 2 H), 1.36-1.20 (m, 8 H); m/z 743.2 (M+H)+
화합물 104-115의 제조
Figure 112009058586308-pct00237
화합물 102
화합물 102를 Aldrich Chemical Co.로부터 구입하여 추가 정제 없이 사용하였다.
화합물 103
화합물 102 (5.5 mmol)를 MeCN (55 mL)에 현탁시키고 DIPEA (8.25 mmol)를 첨가하였다. 카보닐 디이미다졸 (5.5 mmol)을 MeCN (20 mL)에 희석하고 용액을 반응 혼합물에 45분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 하룻밤 숙성시켰다. 화합물 9 (5.5 mmol)를 MeCN (10 mL)에 희석하고 DIPEA (8.25 mmol)로 처리한 다음 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 밤새 숙성시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고 잔사를 EtOAc (50 mL)에 테이크업시킨 다음 1M HCl (50 mL)로 세척하였다. 층들을 분리하고 수층을 EtOAc (3 X 50 mL)로 세척하였다. 세척물의 pH가 ~ pH 8이 될 때까지, 결합된 유기층을 포화 Na2CO3 로 세척하였다. 염수 (30 mL) 세척 후 무수MgSO4로 건조시켰다. 진공 농축 후, 잔사를 SiO2 (0-65% EtOAc/hex) 상에서 정제시켜 0.340 g (20%)의 화합물 103을 무정형의 백색 고체로서 얻었다 (m/z 314.0 (M+H)+).
화합물 104
화합물 103 (1.1 mmol)을 THF (5 mL)에 희석시키고 갓 제조한 1M LiOH (2.2 mmol)으로 처리하였다. 이 이중상 반응물을 2시간 동안 격렬하게 교반한 다음 1M HCl (3 mmol)로 반응을 중단시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (5 X 15 mL)로 추출하고 결합 유기물을 염수 (30 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축하여 0.282 g (86%)의 화합물 104를 무정형 백색 분말로 얻었다. 이를 추가 정제하지 않고 사용하였다.1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.06 (s, 1H); 4.37 (s, 1H); 3.28 (p, J = 6.9 Hz, 1H); 3.00 (s, 3H); 1.62 (s, 6H); 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
Figure 112009058586308-pct00238
화합물 105
화합물 105를 Aldrich Chemical Co.로부터 구입하여 추가 정제 없이 사용하였다.
화합물 106
라세미 화합물 105 (12.2 mmol)를 MeOH (100 mL)에 희석시켰다. HCl/디옥산 용액 (4M, 25 mmol)을 첨가하고 이 용액을 밤새 환류시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 2.60 g (97%)의 화합물 106을 라세미 혼합물로서 얻었다. 포말상의 이 백색 고체를 추가 정제 없이 사용하였다 (m/z 147.0 (M+H)+).
화합물 107
화합물 106 (5 mmol)를 MeCN (65 mL)에 희석시키고 DIPEA (25 mmol)로 처리하였다. 얻어진 용액을 첨가 깔때기를 통해 MeCN (30 mL) 중 CDI (5 mmol)의 용액에 서서히 첨가한 후 하룻밤 숙성시켰다. 휘발성 물질을 진공 제거하고 잔사를 EtOAc 및 포화 Na2CO3 (30 mL 각각)에서 테이크업시켰다. 수성층을 EtOAc (3 X 25 mL)로 추출하고 결합된 유기물을 염수(50 mL)로 세척한 다음 무수 MgSO4로 건조시켰다. 이를 진공 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피로 SiO2 상에서 정제시켜 (0-10% MeOH/DCM) 0.36 g (21%)의 라세미 화합물 107을 황색 오일로서 얻었다 (m/z 343.1 (M+H)+).
화합물 108
화합물 107 (1.05 mmol)을 THF (5 mL)에 테이크업시키고 갓 제조한 1M LiOH 용액 (2.1 mmol)으로 처리하였다. 이 용액을 2시간 동안 격렬하게 교반한 다음 1M HCl (2.1 mmol)로 반응을 중단시켰다. 휘발성 물질을 진공 제거하고 얻어진 오일을 톨루엔과 함께 공비시켜 정량적인 수율로 라세미 화합물 108을 무정형의 백색 고체로서 얻은 후 이를 추가 정제 없이 사용하였다 ( m/z 329.1 (M+H)+).
Figure 112009058586308-pct00239
화합물 109
화합물 109를 Bachem사로부터 구입하여 그대로 사용하였다.
화합물 110
화합물 109 (4.1 mmol)를 DCM (5 mL)에 희석하고 N-메틸모폴린 (8.2 mmol)으로 처리하였다. 이 용액을 0℃에서 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (4.1 mmol)의 DCM (5 mL) 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 승온시켰다. 휘발성 물질을 진공 제거하고 잔사를 EtOAc 및 포화 Na2CO3에 테이크업시켰다. 수층을 EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하고 결합된 유기물을 염수 (30 mL)로 세척한 다음 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 진공 농축 후, 잔사를 SiO2 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-25% EtOAc/Hex) 0.75 g (51%)의 화합물 110을 무정형의 백색 고 체로서 얻었다 (m/z 354.8 (M+H)+).
화합물 111
화합물 110 (1.1 mmol)을 THF (3.5 mL)에 희석시켰다. 화합물 9 (1.4 mmol)를 THF (3 mL)에 희석하고, Et3N (2.8 mmol)으로 처리한 다음 반응 용액에 옮겼다. DMAP (0.11 mmol)를 첨가하고 반응물을 70℃로 2시간에 걸쳐 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc (10 mL) 및 포화 Na2CO3를 첨가하였다. 수성상을 EtOAc (3 X 10 mL)으로 추출하고 결합된 유기물을 포화 Na2CO3, H2O, 및 염수 (15 mL 각각)로 세척하였다. 무수 MgSO4로 건조시킨 후 휘발성 물질을 진공 제거하고 잔사를 SiO2 상에서 컬럼 크로마토그래피(0-50% EA/hex)로 정제시켜 0.346 g (82%)의 화합물 111 을 얻었다. (m/z 386.0 (M+H)+).
화합물 112
화합물 111 (0.88 mmol)을 THF (4 mL)에 테이크업시키고 갓 제조한 1M LiOH (1.8 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 격렬히 교반하고 1M HCl(2.5 mmol)로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하고, 결합된 유기물을 염수 (30 mL)로 세척한 후 무수 및 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 이를 진공 농축시켜 0.300 g (92%)의 화합물 112를 무색의 필름으로서 얻고 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (m/z 372.0 (M+H)+).
Figure 112009058586308-pct00240
화합물 113
화합물 113을 Chem-Impex사로부터 구입하여 추가 정제 없이 그대로 사용하였다.
화합물 114
화합물 113 (3.2 mmol)를 THF (15 mL)에 희석시켰다. TMSCHN2 (3.2 mmol)를 서서히 첨가한 다음 MeOH (5 mL)를 첨가하였다. 이 용액은 급속히 무색으로 변했으며, 가스가 왕성하게 발생하는 것으로 관찰되었다. 밤새 숙성시킨 후, 휘발성 물질을 진공 제거하고 잔사를 SiO2 상에서 컬럼 크로마토그래피(0-50% EtOAc/hex)로 정제하여 0.805 g (52%)의 화합물 114을 얻었다. (m/z 505.2 (M+Na)+).
화합물 115
화합물 114 (1.7 mmol)을 DMF (4 mL)에 희석하고 피페리딘 (1 mL)을 첨가하였다. 30분 후, 휘발성 물질을 진공 제거하고 잔사를 SiO2 상에서 컬럼 크로마토그래피(0-5% MeOH/DCM)로 정제하여 0.414 (94%)의 화합물 115를 무정형 고체로서 얻었다 (m/z 261.0 (M+H)+).
실시예 BK의 제조
Figure 112009058586308-pct00241
화합물 BK
화합물 79 (0.70 mmol) 및 화합물 29 (0.91 mmol)를 THF (7 mL) 중에서 결합시켰다. HOBt (0.91 mmol), DIPEA (1.05 mmol) 및 EDC (0.91 mmol)를 실온에서 연속적으로 첨가하고 반응물을 밤새 숙성시켰다. 휘발성물질을 진공 제거하고 잔사를 3/1 CHCl3/IPA 및 포화 Na2CO3 (15 mL 각각)에 테이크업시켰다. 수층을 3/1 CHCl3/IPA (3 X 10 mL)로 추출하고 결합된 유기물을 포화 Na2CO3, 물, 및 염수 (15 mL 각각)로 세척하였다. 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 휘발성물질을 진공 제거하고 잔사를 SiO2 상에서 컬럼 크로마토그래피(0-10% MeOH/DCM)로 정제하여 8.5 mg (2%) 의 화합물 BK를 얻었다. m/z 581.2 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.91 (s, 1H); 7.89 (s, 1H); 7.15 (s, 1H); 6.52-6.0 (br m, 2H); 5.26 (s, 2H); 5.18 (br d, J = 8.1 Hz, 1H); 4.55 (s, 2H); 4.06 (br s, 1H); 3.79 (br s, 1H); 3.48 (m, 2H); 3.09 (s, 3H, 마이너 로테이머); 3.01 (s, 3H, 메이저 로테이머); 2.34 (m, 1H); 1.60-1.30 (m, 8H); 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 6H); 0.86 (m, 6H).
실시예 BL의 제조
Figure 112009058586308-pct00242
실시예 BL
화합물 104 (0.26 mmol) 및 화합물 8 (0.29 mmol)를 이용하여 실시예 BK 제조시와 유사한 방식으로 실시예 BL을 무정형 백색 고체로서 0.087 g (64%) 얻었다. m/z 691.3 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.82 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.30-7.10 (m, 11H); 7.06 (s, 1H); 6.54 (d, J = 9.6 Hz, 1H); 5.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 5.22 (s, 1H); 5.07 (m, 1H); 4.45 (AB d, J = 16.5 Hz, 1H); 4.37 (AB d, J = 15.6 Hz, 1H); 4.07 (m, 1 H); 3.68 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.06 (s, 3H, 마이너 로테이머); 2.89 (s, 3H, 메이저 로테이머); 2.90-2.54 (m, 4H); 1.60-1.25 (m, 16H).
실시예 BMa 및 BMb의 제조
Figure 112009058586308-pct00243
실시예 BMa 및 BMb
라세미 화합물 108 (0.36 mmol) 및 화합물 8 (0.28 mmol)을 이용하여 화합물 BK의 경우와 유사한 방식으로 실시예 BMa 및 BMb를 제조하였다. 분취 HPLC (Chiralcel OD-H (250 X 4.6 mm, 70:30 헵탄/IPA, 30분)에 의해 거울상이성질체 산물을 분리하여 0.008 g (4%)의 거울상 이성질체 BMa을 제조하고 (HPLC RT = 11.71 분) m/z 720.3 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.73 (s, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.41 (br s, 1H); 7.30-7.00 (m, 11H); 6.94 (s, 1H); 5.40 (br s, 1H); 5.18 (br s, 2H); 4.56 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4.48 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.39 (br s, 1H); 4.05 (br s, 1H); 3.73 (br s, 1H); 3.25 (s, 3H, 마이너 로테이머); 3.23 (m, 1H); 2.98 (s, 3H, 메이저 로테이머); 2.82-2.30 (m, 10H); 1.60-1.20 (m, 6H); 1.32 (d, J = 7 Hz, 6H), 0.010 g (5%)의 거울상 이성질체 BMb (HPLC RT = 15.41 분)을 제조하였다. (m/z 720.3 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.78 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.38 (br d, J = 8 Hz, 1H); 7.30-7.7.05 (m, 11H); 7.02 (s, 1H); 5.52 (d, J = 9 Hz, 1H); 5.25 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 5.21 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 4.85-4.62 (m, 2H); 4.44 (d, J = 16 Hz, 1H); 3.99 (br s, 1H); 3.78 (br s, 1H); 3.37 (br s, 3H, 마이너 로테이머); 3.26 (m, 1H); 3.07 (s, 3H, 메이저 로테이머); 2.77 (s, 6H); 2.86-2.60 (m, 4H); 1.6-1.3 (m, 6H); 1.35 (d, J = 7 Hz, 6H).
실시예 BN 및 BO의 제조
Figure 112009058586308-pct00244
실시예 BN
화합물 112 (0.78 mmol) 및 화합물 8 (0.60 mmol)을 이용하여 실시예 BK와 유사한 방식으로, 0.227 g (50%)의 화합물 BN을 무색 필름으로서 제조하였다. (m/z 763.3 (M+H)+).
실시예 BO
실시예 BN (0.29 mmol)을 이용하여 실시예 AM과 유사한 방식으로 무정형의 백색 고체로서 실시예 BO를 0.149 g (72%) 얻었다. (m/z 707.3 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.82 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.26-7.03 (m, 11H); 6.99 (s, 1H); 6.69 (d, J = 9.6, 1H); 6.42 (br s, 1H); 5.47 (br d, J = 8.7 Hz, 1H); 5.27 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 5.22 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 4.55 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.43 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.18 (m, 1H); 4.00 (m, 2H); 3.72 (br s, 1H); 2.25 (m, 1H); 2.99 (s, 3H); 2.84-2.60 (m, 3H); 2.54-2.42 (m, 1H); 1.64-1.12 (m, 4H); 1.37 (d, J = 7 Hz, 6H); 1.11 (d, J = 6 Hz, 3H).
실시예 BP-BR의 제조
Figure 112009058586308-pct00245
실시예 BP
실시예 BP는 화합물 52 (0.22 mmol) 및 화합물 78 (0.20 mmol)을 사용하여 실시예 BK와 유사한 방식으로 제조하였으며, 그 결과 실시예 BP 0.091 g (71%)이 무색의 필름으로서 얻어졌다(m/z 654.2 (M+H)+).
실시예 BQ
실시예 BP (0.14 mmol)을 디옥산 (2 mL) 중 4M HCl로 처리하여 5분 이내에 백색 침전물을 생성시켰다. 용매를 제거하고, 고체를 MeOH에 테이크업시켰다. 이를 진공 농축시켜 실시예 BQ의 HCl염 0.083 g (99%)을 무색의 필름으로서 얻었다. (m/z 554.1 (M+H)+; 1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): 10.03 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 7.81 (s, 1H); 5.48 (s, 2H, 마이너 로테이머); 5.35 (s, 2H, 메이저 로테이머); 4.74 (s, 2H); 4.34 (br s, 1H); 3.90 (br s, 1H); 3.78-3.54 (m, 2H); 3.20-2.98 (m, 5H); 2.20 (br s, 1H); 2.07 (br s, 1H); 1.60-1.4 (m, 10H); 1.12 (m, 6H).
실시예 BR
실시예 BQ (0.11 mmol)를 MeOH (1.5 mL)에 테이크업시켰다. 포름알데히드 (H2O 중 37%, 13.4 mmol)를 첨가하고 10분간 숙성시켰다. NaHB(OAc)3 (0.324 mmol) 를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 숙성시켰다. 포름알데히드 (13.4 mmol) 및 NaHB(OAc)3 (0.324 mmol)를 더 첨가하고 실온에서 다시 6 시간 숙성시켰다. 용매를 진공 제거하고 생성물을 분취 HPLC에 의해 분리하여 실시예 BR의 TFA 염 0.058 g (77%)을 무정형 고체로서 얻었다. m/z 582.3 (M+H)+; 1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): 9.07 (s, 1H); 7.91 (s, 1H); 7.25 (s, 1H); 5.47 (s, 2H, 마이너 로테이머); 5.28 (s, 2H, 메이저 로테이머); 4.59 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.53 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.31 (dd, J = 9.2, 5 Hz, 1H); 3.88 (m, 1H); 3.59 (m, 1H); 3.32 (m, 1H); 3.20 (m, 2H); 2.98 (s, 3H); 2.89 (br s, 6H); 2.23 (m, 1H); 2.00 (m, 1H); 1.44 (m, 4H); 1.37 (d, J = 7 Hz, 6H); 1.10 (m, 6H).
실시예 BS 및 BT의 제조
Figure 112009058586308-pct00246
화합물 116
화합물 4 (0.76 mmol) 및 화합물 47 (0.64 mmol)을 이용하여 화합물 75와 유사한 방식으로 포말상의 백색 고체로서 0.218 g (90%)의 화합물 116을 얻었다. (m/z 384.1 (M+H)+).
실시예 BS
화합물 116 (0.28 mmol) 및 화합물 8 (0.25 mmol)을 이용하여 실시예 BK에서와 유사한 방식으로 실시예 BS를 무색 필름으로서 0.139 g (72%) 얻었다 (m/z 775.3 (M+H)+).
실시예 BT
실시예 BS (0.18 mmol)를 이용하여 실시예 AM과 유사한 방식으로 0.080 g (62%)의 실시예 BT를 무정형의 백색 고체로서 얻었다. m/z 719.3 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.79 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.27-7.0 (m, 10H); 6.98-6.82 (m, 1H); 6.85 (s, 1H); 6.44 (br s, 1H); 5.30 (s, 2H, 마이너 로테이머); 5.22 (s, 2H, 메이저 로테이머); 5.04 (br s, 1H); 4.62 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4.54 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4.27 (br s, 1H); 4.11 (br s, 1H); 3.97 (br d, J = 10 Hz, 1H); 3.82, br s, 1H); 3.57 (br s, 1H); 3.40-3.10 (m, 2H); 2.80-2.60 (m, 4H); 2.55 (m, 1H); 1.54 (m, 2H); 1.46-1.30 (m, 2H); 1.35 (d, J = 7 Hz, 6H); 0.94-0.72 (m, 4H).
실시예 BU 및 BV의 제조
Figure 112009058586308-pct00247
화합물 117
포말상의 백색 고체로서 0.328 g (88%)의 of 화합물 190을 얻기 위해 화합물 4 (1.5 mmol) 및 화합물 10d (1.15 mmol)의 L -거울상 이성질체를 사용한 것을 제외하고 화합물 13d와 유사한 방식에 따라 화합물 117을 제조하였다 (m/z 398.1 (M+H)+).
실시예 BU
화합물 117 (0.33 mmol) 및 화합물 8 (0.30 mmol)을 이용하여 실시예 AL과 유사한 방식으로 실시예 BU를 무정형의 백색 고체로서 0.196 g (84%) 얻었다. (m/z 789.3 (M+H)+).
실시예 BV
실시예 BU (0.29 mmol)를 이용하여 실시예 AM와 유사한 방식으로 실시예 BV 0.140 g (77%)을 무정형의 백색 고체로서 얻었다. m/z 733.3 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.80 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.27-7.10 (m, 10H); 6.70-6.10 (m, 1H); 6.86 (s, 1H); 6.20 (br d, J = 7 Hz, 1H); 5.24 (s, 2H); 4.81 (br d, J = 7 Hz, 1H); 4.82 (s, 2H); 4.34 (br d, J = 7 Hz, 1H); 4.16 (br s, 1H); 4.07 (br d, J = 6 Hz, 1H); 3.86 (br s, 1H); 3.38 (br s, 1H); 2.69 (m, 6H); 1.62-1.50 (m, 2H); 1.50-1.34 (m, 2H); 1.38 (m, 6H); 1.13 (d, J = 6 Hz, 3H); 0.98-0.76 (m, 4H).
실시예 BW 및 BX의 제조
Figure 112009058586308-pct00248
실시예 BW
화합물 75 (0.27 mmol) 및 화합물 46 (0.24 mmol)을 사용하여 실시예 BK와 유사한 방식으로 0.154 g (86%)의 실시예 BW를 무정형의 백색 고체로서 얻었다 (m/z 733.3 (M+H)+).
실시예 BX
실시예 BW (0.21 mmol)를 사용하여 실시예 AM과 유사한 방식으로 실시예 BX 의 TFA염 0.091 g (98%)을 무정형의 백색 고체로서 얻었다. m/z 677.5 (M+H)+; 1H- NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.83 (s, 1H); 8.77 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.27-7.00 (m, 10H); 6.62 (d, J = 9 Hz, 1H); 6.44 (d, J = 6 Hz, 1H); 5.35 (d, J = 10 Hz, 1H); 5.24 (s, 2H); 4.69 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4.62 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.14 (br m, 2H); 3.96-3.78 (m, 2H); 3.51 (dd, J = 11, 4.5 Hz, 1H); 3.38 (br s, 1H); 2.82-2.58 (m, 4H); 2.41 (m, 1H); 1.70-1.24 (m, 4H); 1.20-0.88 (m, 2H); 0.88-0.54 (m, 2H).
실시예 BY 및 BZ의 제조
Figure 112009058586308-pct00249
화합물 118
화합물 102 대신 화합물 115 (0.40 mmol)을 사용하여 화합물 9 (0.48 mmol) 과 반응시킨 것을 제외하고 한 것을 제외하고 화합물 104의 경우와 유사한 방식으로 화합물 118 0.075 g (89%)을 포말상 백색 고체로서 얻었다 (m/z 443.4 (M+H)+).
실시예 BY
화합물 118 (0.17 mmol) 및 화합물 8 (0.15 mmol)을 이용하여 실시예 BM과 유사한 방식으로 실시예 BY 0.079 g (62%)을 무정형의 백색 고체로서 얻었다. (m/z 834.3 (M+H)+).
실시예 BZ
실시예 BY (0.095 mmol)를 이용하여 실시예 BQ와 유사한 방식으로 실시예 BZ의 HCl 염을 무정형의 백색 고체로서 0.082 g (99%) 얻었다. m/z 734.2 (M+H)+ ; 1H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): 8.08 (s, 1H); 7.86 (br m, 3H); 7.58 (d, J = 9 Hz, 1H); 7.25-7.00 (m, 11H); 6.32 (br s, 1H); 5.16 (s, 2H); 4.99 (br m, 4H); 4.48 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4.43 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4.02 (m, 1H); 3.89 (m, 1H); 3.63 (m, 1H); 3.22 (hep, J = 7 Hz, 1H); 2.87 (s, 3H); 2.76-2.56 (m, 4H); 1.58-1.15 (m, 10H); 1.29 (d, J = 7 Hz, 6H).
실시예 CA의 제조
Figure 112009058586308-pct00250
실시예 CA
실시예 R (0.11 mmol)을 DCM (1 mL)에 희석시키고 4-모폴린카보닐 클로라이드 (0.13 mmol) 및 DIPEA (0.16 mmol)로 처리하였다. 2시간 후, 휘발성 물질을 진공 제거하고 잔사를 SiO2 상에서 컬럼 크로마토그래피(0-20% MeOH/DCM)로 정제하여 0.068 g (76%)의 실시예 CA를 무정형의 백색 고체로서 얻었다. m/z 819.1 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.82 (s, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.27-7.07 (m, 12H); 6.94 (s, 1H); 6.26 (br s, 1H); 5.73 (d, J = 8 Hz, 1H); 5.28 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 5.22 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 4.50 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.44 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.17 (m, 1H); 3.98 (br s, 1H) 3.76 (br s, 1H); 3.68 (br s, 1H); 3.60 (m, 4H); 3.40 (m, 2H), 3.32 (m, 4H); 2.97 (s, 3H); 2.87 (dd, J = 13, 5 Hz, 2H); 2.73, (m, 2H); 2.57 (m, 2H); 1.79 (m, 2H); 1.60-1.20 (m, 6H); 1.37 (d, J = 7 Hz, 6H).
화합물 CB의 제조
Figure 112009058586308-pct00251
실시예 CB
실시예 AF (0.15 mmol)를 THF (1 mL)에 희석하고 모폴린 (0.61 mmol), HOBt (0.18 mmol) 및 마지막으로 EDC (0.18 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 숙성시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 Na2CO3로 희석하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고 결합된 유기층을 염수로 세척한 다음 무수 MgSO4로 건조 및 진공 농축시켰다.얻어진 잔사를 분취 HPLC에 의해 정제하여 0.024 g (20%)의 실시예 CB를 무정형의 백색 고체로서 얻었다. m/z 790.4 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.81 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.27-7.10 (m, 10H); 6.96 (s, 1H); 6.78 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.67 (s, 1H); 5.36 (d, J = 9 Hz, 1H); 5.27 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 5.20 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 4.59 (s, 1H); 4.51 (s, 2H); 4.02 (m, 1H); 3.80-3.30 (m, 10H); 2.98 (s, 3H); 2.90-2.45 (m, 6H); 1.52 (m, 2H); 1.39 (d, J = 7 Hz, 6H); 1.32 (m, 2H).
화합물 CC의 제조
Figure 112009058586308-pct00252
실시예 CC
N-메틸피페라진 (0.16 mmol)을 모폴린 대신 화합물 AF (0.10 mmol)와 반응시 키고 DIPEA (0.19 mmol)를 첨가한 것을 제외하고 실시예 CB의 경우와 유사한 방식으로 하여 실시예 CC 0.009 g (11%)을 무정형의 백색 고체로서 얻었다. m/z 803.4 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.80 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.27-7.10 (m, 11H); 6.91 (s, 1H); 6.78 (m, 2H); 5.27 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 5.21 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 4.59 (m, 1H); 4.49 (AB d, J = 16 Hz, 4.44 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.01 (m, 1H); 3.90-3.40 (m, 4H); 3.27 (hep, J = 7 Hz, 1H); 3.10-2.90 (m, 1H); 2.97 (s, 3H); 2.90-2.30 (m, 11H); 1.60-1.25 (m, 6H); 1.37 (d, J = 7 Hz, 6H).
실시예 CD의 제조
Figure 112009058586308-pct00253
실시예 CD
메탄올 (1.5 mL) 중 실시예 R (30.5 mg, 0.043 mmol)의 용액에 포름알데히드 (1 mL, H2O 중 37%)를 첨가하였다. 10분간 교반한 후, NaBH(OAc)3 (49 mg, 0.23 mmol)를 첨가하고 얻어진 혼합물을 10시간 교반하였다. 반응을 LC/MS로 모니터링하였다. LC/MS가 출발 물질인 실시예 R의 부재를 가리켰을 때, 반응 혼합물을 증발 건조시키고 면 플러그를 통해 여과하였다. 조질의 생성물을 CombiFlash (10% MeOH/CH2Cl2)로 정제시켜 29.7 mg의 실시예 CD 를 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): 8.78 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.12-7.22 (m, 10H); 6.85 (s, 1H); 5.83 (d, 1H, J = 8.5 Hz ), 5.23 (dAB, 2H, J = 13.1 Hz); 4.49 (dAB, 2H, J = 16.5 Hz); 4.29 (m, 1H); 4.15 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 3.30 (m, 1H); 2.93 (s, 3H); 2.87 (dd, 1H, J1= 5.5 Hz, J2 = 13.5 Hz); 2.72 (m, 2H); 2.66 (dd, J1= 7.3 Hz, J2 = 13.3 Hz), 2.47 (br s, 1H), 2.36 (br s, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.91 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.40 (d, 6H, J = 6.8 Hz). m/z 734 (M+H)+; 756 (M+Na)+;
실시예 CE의 제조
Figure 112009058586308-pct00254
화합물 119
화합물 119를 Aldrich로부터 구입하여 그대로 사용하였다.
화합물 120
THF 중 화합물 119 (200 mg, 0.91 mmol), 화합물 8 (373.7 mg, 0.91 mmol), EDC (212 mg, 1.37 mmol), HOBt (160.3 mg, 1.19 mmol) 및 iPr2NEt (794.7 μL, 4.56 mmol)의 혼합물을 실온에서 10시간 교반하였다. 이 혼합물을 소량이 될 때까지 증발시키고 CombiFlash (1 내지 10 % MeOH/CH2Cl2로 용리)로 정제하였다. 표적 화합물을 함유하는 분획들을 수집하여 CombiFlash (40-100% EtOAc/헥산)로 재정제함으로써 449 mg의 화합물 120을 오일로서 얻었다.( m/z 611.0 (M+H)+).
실시예 CE
화합물 120 (449 mg, 0.74 mmol)을 HCl/디옥산 (3 mL)으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 증발 건조시키고 동결건조시켜 373.6 mg의 백색 고체를 얻었다.
CH2Cl2 (10 mL) 중 상기 백색 화합물 (52.5 mg, 0.096 mmol)의 용액에 화합물 9 (19.8 mg, 0.096 mmol), CDI (15.6 mg, 0.096 mmol), 이어서 iPr2NEt (33.4 μL, 0.192 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20시간 교반하고 증발 건조시켰다. 이 혼합물에 CH2Cl2를 첨가한 다음 면 플러그를 통해 여과시켰다. 여액을 증발 건조시키고 CombiFlash로 정제하였다. 실시예 CE가 있는 분획들을 수집하여 TLC 상에서 재정제함으로써 15.1 mg의 실시예 CE를 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.79 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.09-7.27 (m, 10H), 6.94 (s, 1H); 6.25 (d, 2H, J = 8.7 Hz); 5.23 (s, 2H); 5.17 (br s, 1H); 4.43 (dAB, 2H, J = 16.5 Hz); 4.29 (m, 1H); 4.13 (m, 1H), 3.76 (m, 2H); 3.48 (m, 1H); 3.29 (s, 3H); 3.25 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.65-2.82 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.39 (d, 5H, J = 6.9 Hz). m/z 707 (M+H)+; 729 (M+Na)+.
실시예 CF의 제조
Figure 112009058586308-pct00255
실시예 CF
화합물 9를 68로 대체한 것을 제외하고 실시예 CE에서와 동일한 방법으로 실시예 CF를 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.79 (s, 1H); 8.74 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (s, 1H); 7.12-7.27 (m, 10H); 6.15 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.39 (d, 1H, J = 6.8 Hz); 5.21 (s, 2H), 5.06 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 4.64 (dAB, 2H, J = 15.5 Hz); 4.28 (m, 1H); 4.134 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.70 (m, 1H); 3.34 (m, 1H); 3.28 (s, 3H); 2.87 (s, 3H); 2.72 (m, 4H); 1.57 (m, 2H); 1.50 (m, 2H). (m/z 665.2 (M+H)+; 687.3 (M+Na)+.
화합물 CG의 제조
Figure 112009058586308-pct00256
화합물 121
화합물 121을 Aldrich로부터 구입하여 그대로 사용하였다.
화합물 122
CH2Cl2 (40 mL) 중 화합물 121 (2.05 g, 11.3 mmol)의 현탁액에 iPr2NEt (5.87 mL, 33.9 mmol)를 첨가하고, 이어서 CDI (1.86 g, 11.3 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 6시간 교반한 다음 화합물 9 (2.33g, 11.3 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 10시간 더 교반한 다음 증발 건조시켰다. 이 혼합물을 CH2Cl2 중에 재용해시키고 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 증발 건조시키고CombiFlash (20-80% EtOAc/헥산으로 용리시킴)로 정제하여 3.2 g의 화합물 207을 담황색 오일로서 얻었다. m/z 298.0 (M+H)+.
화합물 123
THF (100 mL) 중 화합물 122 (3.2g, 10.8 mmol)의 용액에 갓 제조한 1M LiOH (10.8 mmol)를 첨가하였다. 이 이중상 반응물을 실온에서 16 시간 동안 격렬하게 교반한 다음 1M HCl로 반응을 중단시켰다. 혼합물의 pH를 2.5-3으로 조절한 다음 소량이 될 때까지 증발시켰다. 혼합물을 CH2Cl2와 염수 (50 mL) 사이에서 분별시키고, 수층을 분리하여 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 결합된 CH2Cl2 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 3.37 g의 화합물 123을 담황색 오일로서 얻고 이를 추가 정제하여 사용하였다. m/z 316.0 (M+H)+, 338 (M+Na)+;
실시예 CG
화합물 7 대신 화합물 123을 사용한 것을 제외하고 실시예 C와 동일한 공정을 이용하여 실시예 CG를 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): 8.80 (s, 1H); 7.83 (s, 1H), 7.11-7.26 (m, 10H), 6.96 (s, 1H); 7.12-7.27 (m, 10H); 6.52 (br s, 1H), 6.40 (br s, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.20 (m, 1H), 4.44 (dAB, 2H, J = 15.5 Hz), 4.39 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.28 (sep, 1H, J = 7.0 Hz); 2.94 (s, 3H), 2.79 (dd, 1H, J1 = 6.1 Hz, J2= 13.4 Hz); 2.71 (m, 3H), 1.93 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.38 (d, 6H, J = 7.0 Hz) 1.37 (m, 1H). (: )+; m/z 707.3 (M+H)+), 729.2 (M+Na)+.
화합물 100의 제조
Figure 112009058586308-pct00257
화합물 9를 화합물 68로 대체한 것을 제외하고 화합물 122를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 100을 제조하였다.
실시예 CH의 제조
Figure 112009058586308-pct00258
화합물 124 및 125
THF (5 mL) 중 화합물 29 (135 mg, 0.43 mmol) 및 화합물 22 (116 mg, 0.43 mmol)의 용액에 HOBt (70 mg, 0.52 mmol), EDC (94 μL, 0.52 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (150 μL, 0.83 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 12시간 교반 및 농축시켰다. 역상 HPLC에 의해 정제하여 화합물 124 (70 mg) 및 화합물 125 (120 mg)를 얻었다. 화합물 124: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.2-7.1 (10 H, m), 7.0 (2 H, s), 6.45 (2 H, m), 6.15(2 H, m), 4.45 (4 H, s), 4.1 (2 H, m), 3.96 (2 H, m), 3.3 (2 H, m), 2.98 (6 H, s), 2.7 (4 H, m), 2.1 (2 H, m), 1.6-1.3 (16 H, m), 0.90 (12 H, m). m/z 859.3 (M+H)+ ; 화합물 125: m/z 564.3 (M+H)+
화합물 126
CH3CN (1 mL) 중 To 화합물 125 (120 mg, 0.21 mmol)의 용액에 37% 포름알데히드 용액 (17 μL, 0.23 mmol), 이어서 HOAc (24 μL, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 교반하고 NaBH(OAc)3 (140 mg, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 더 교반하고 EtOAc로 희석하였다. 유기상을 Na2CO3 포화용액, 물, 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 이를 농축시켜 화합물 126을 얻고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. m/z 578.3 (M+H)+
실시예 CH
화합물 22 대신 화합물 126을 사용한 것을 제외하고, 실시예 L을 만드는데 사용된 공정에 따라 실시예 CH (26 mg)를 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.91 (1 H, m), 7.82 (1 H, m), 7.2-7.0 (11 H, m), 6.4 (1 H, m), 6.2 (1 H, m), 5.23-5.05 (2 H, m), 4.44 (2 H, s), 4.44 (1 H, m), 4.2 (1 H, m), 3.95 (1 H, m), 3.32 (1 H, m), 2.98 (3 H, s), 2.8-2.5 (7 H, m), 2.15 (1 H, m), 1.7-1.2 (10 H, m), 0.88 (6 H, m). m/z 719.3 (M+H)+
실시예 CI의 제조
Figure 112009058586308-pct00259
화합물 127
화합물 125 대신 화합물 8을 사용한 것을 제외하고, 화합물 126을 만드는데 사용된 공정에 따라 화합물 127 (110 mg)을 제조하였다. m/z 424.4 (M+H)+
실시예 CI
화합물 8과 7 대신 화합물 127과 29를 사용한 것을 제외하고, 화합물 C를 만드는데 사용된 공정에 따라 실시예 CI (7 mg)를 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ 9.0 (1 H, s), 8.92 (1 H, s), 7.4-7.0 (11 H, m), 5.25 (2 H, m), 4.6-4.0 (5 H, m), 3.4 (1 H, m), 3.1-2.6 (10 H, m), 1.9 (1 H, m), 1.8 (10 H, m), 0.9 (6 H, m); m/z 719.2 (M+H)+
화합물 CJ의 제조
Figure 112009058586308-pct00260
화합물 128
디클로로메탄 (5 mL) 중 화합물 21 (100 mg)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 교반하고, 과량의 시약을 증발시켰다. 오일을 EtOAc로 희석한 다음 Na2CO3 포화용액 (2x), 물 (2x), 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 이를 농축시켜 화합물 128 (46 mg)을 얻었다. m/z 267.1 (M+H)+
화합물 129
화합물 22 대신 화합물 128을 사용한 것을 제외하고, 화합물 8을 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 129 (44 mg)를 제조하였다. m/z 408.10 (M+H)+
실시예 CJ
화합물 8 및 7 대신 화합물 129 및 29를 사용한 것을 제외하고, 실시예 C의 제조시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 CJ (55 mg)를 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.81 (1 H, s), 7.85 (1 H, s), 7.2-7.0 (11 H, m), 6.4 (1 H, m), 6.12 (1 H, m), 5.44 (2 H, m), 5.26 (2 H, s), 4.85 (1 H, m), 4.70 (1 H, m), 4.4 (3 H, m), 4.06 (1 H, m), 3.25 (1 H, m), 2.98 (3 H, s), 2.78 (4 H, m), 2.21 (1 H, m), 1.38 (6 H, m), 0.88 (6 H, m); m/z 703.2 (M+H)+
화합물 CK 및 CL의 제조
Figure 112009058586308-pct00261
실시예 CK
화합물 7 대신 화합물 49를 사용한 것을 제외하고, 실시예 C의 제조시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 CK (88 mg)를 제조하였다. m/z 749.2 (M+H)+
실시예 CL
실시예 CK (85 mg)와 TFA (5 mL)의 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 과량의 TFA를 증발시키고 혼합물을 고압 건조시켰다. 혼합물을 THF (5 mL)에 용해시키고, pH가 11이 될 때까지 1.0 N 수산화나트륨용액을 첨가하였다. 이 용액을 10분간 교 반하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다.
농축 및 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (EtOAc) 실시예 CL (66 mg)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.81 (1 H, s), 7.84 (1 H, s), 7.30-6.96 (11 H, m), 5.22 (2 H, s), 4.90 (1 H, m), 4.45 (1 H, m), 4.35-4.0 (4 H, m), 3.8 (1 H, m), 3.6 (1 H, m), 3.21 (1 H, m), 2.95 (3 H, s), 2.8-2.6 (4 H, m), 2.0-1.4 (4 H, m), 1.25 (6H, m). m/z 693.2 (M+H)+.
실시예 CM의 제조
Figure 112009058586308-pct00262
화합물 130
화합물 130을 (TCI)로부터 구입하여 그대로 사용하였다.
화합물 131
메탄올 (12 mL) 중 화합물 130 (510 mg, 3 mmol)의 용액에 0℃에서 티오닐 클로라이드(0.5 mL, 6.6 mmol)를 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고 3시간 동안 환류시켰다. 이를 농축시켜 화합물 131을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 132
디클로로메탄 (35 mL) 중 화합물 131 (3 mmol)과 디이소프로필에틸아민 (2 mL, 12 mmol)의 교반 용액에 CDI (486 mg, 3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 교반하였다. 화합물 9를 첨가하고, 혼합물을 12시간 더 교반하였다. 농축 및 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (CH2Cl2/iPrOH = 10/1) 화합물 132 (414 mg)를 얻었다. m/z 380.0 (M+H)+
화합물 133
화합물 66 대신 화합물 132를 사용한 것을 제외하고, 화합물 67을 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 133을 제조하였다. m/z 364.0(M-H)-
실시예 CM
화합물 7 대신 화합물 133을 사용한 것을 제외하고 실시예 C를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 CM (600 mg)을 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ 9.18 (1 H, s), 8.35 (1 H, s), 7.95 (1 H, s), 7.6 (1 H, m), 7.3-7.0 (11 H, m), 5.22 (2 H, m), 4.70 (1 H, m), 4.50 (2 H, m), 4.05 (1 H, m), 3.86 (3 H, s), 3.80 (2 H, m), 3.55 (1 H, m), 3.10 (1 H, m), 2.90 (3 H, s), 2.70 (4 H, m), 1.45 (10 H, m); m/z 757.3 (M+H)+
실시예 O, P, CN, 및 CO의 제조
Figure 112009058586308-pct00263
실시예 O
화합물 8 및 7 대신 화합물 46 및 49를 사용한 것을 제외하고 실시예 C를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 O (17 mg)를 제조하였다. m/z 749.3 (M+H)+
실시예 CN
화합물 8 및 7 대신 화합물 46 및 13e를 사용한 것을 제외하고 실시예 C를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 CN (22 mg)을 제조하였다. m/z 763.2 (M+H)+
실시예 P
실시예 CK 대신 실시예 O를 사용한 것을 제외하고 실시예 CL을 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 P (12 mg)를 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.76 (1 H, s), 7.79 (1 H, s), 7.25-6.9 (11 H, m), 6.51 (1 H, broad), 5.42 (1 H, m), 5.18 (2 H, m), 4.42 (2 H, m), 4.22 (1 H, m), 4.10 (1 H, m), 3.95 (1 H, m), 3.79 (1 H, m), 3.58 (1 H, m), 3.23 (1 H, m), 2.93 (3 H, s), 2.9-2.5 (4 H, m), 1.6-1.2 ( 10 H, m); m/z: 693.2 (M+H)+.
화합물 CO
실시예 CK 대신 실시예 CN을 사용한 것을 제외하고 실시예 CL을 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 CO (13 mg)를 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.85 (1H, m), 7.88 (1 H, m), 7.3-7.0 (11 H, m), 6.55 (1 H, m), 6.24 (1 H, m), 5.45 (1 H, m), 5.23 (2 H, m), 4.6 (2 H, m), 4.2 (1 H, m), 4.0 (2 H, m), 3.7 (1 H, m), 3.5 (1 H, m), 3.02 (3 H, s), 2.70 (4 H, m), 1.6-1.0 (13 H, m); m/z: 707.3 (M+H)+.
실시예 CP-CS의 제조
Figure 112009058586308-pct00264
화합물 134
CBZ-L-알라니놀 대신 CBZ-D-알라니놀을 사용한 것을 제외하고 화합물 76을 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 134를 제조하였다.
화합물 135
화합물 22 대신 화합물 134를 사용한 것을 제외하고 화합물 8을 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 135를 제조하였다.
실시예 CP
화합물 8과 7 대신 화합물 135와 49를 사용한 것을 제외하고 실시예 C를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 CP (12 mg)를 제조하였다. m/z 597.2 (M+H)+.
실시예 CQ
화합물 8과 7 대신 화합물 135와 13d를 사용한 것을 제외하고 실시예 C를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 CQ (11 mg)을 제조하였다. m/z 611.2 (M+H)+.
실시예 CR
실시예 O 대신 실시예 CP를 사용한 것을 제외하고 실시예 P를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 CR (7 mg)을 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.82 (1 H, s), 7.88 (1 H, s), 7.02 (1 H, s), 6.92 (1 H, m), 5.28 (2 H, s), 5.10 (1 H, m), 4.5 (2 H, m), 4.15 (2 H, m), 3.88 (1 H, m), 3.8-3.5 (2 H, m), 3.35 (1 H, m), 3.0 (3 H, s), 1.5-1.0 (16 H, m); m/z: 541.1 (M+H)+.
실시예 CS
실시예 CN 대신 실시예 CQ를 사용한 것을 제외하고 실시예 CO를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 CS (8 mg)를 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.83 (1 H, s), 7.88 (1 H, s), 6.98 (1 H, s), 6.81 (1 H, m), 6.58 (1 H, m), 5.28 (2 H, s), 5.18 (1 H, m), 4.4-4.3 (2 H, m), 4.03 (1 H, m), 3.85 (1 H, m), 3.58 (2 H, m), 3.3 (1 H, m), 2.99 (3 H, s), 1.5-0.98 (19 H, m); m/z: 555.2 (M+H)+.
실시예 CT-CV의 제조
Figure 112009058586308-pct00265
화합물 136
화합물 136a-c는 시중에서 구입가능하다(Sigma-Aldrich).
화합물 137
메탄올 (25 mL) 중 화합물 136 (20 mmol)의 용액에 벤즈알데히드 (40 mmol)를 적가하였다. 이 혼합물을 2시간 교반하고 0℃로 냉각하였다. 소듐 보로하이드라이드(44 mmol)를 수차례 나누어 첨가하였다. 혼합물을 25℃로 승온시키고 2시간 교반하였다. 아세트산 (10 mL)을 첨가하고 이 혼합물을 10분간 교반하였다. 메탄올을 제거하고 혼합물을 EtOAc와 3 N NaOH 용액 사이에서 분별시켰다. 유기층을 분리시키고 수성상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 농축에 의해 화합물 137을 얻었다.
화합물 138
화합물 22 대신 화합물 137을 사용한 것을 제외하고 화합물 8을 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 138을 제조하였다.
실시예 CT
화합물 7과 8 대신 화합물 29와 138a를 사용한 것을 제외하고 실시예 C를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 CT (70 mg)를 제조하였다.1H-NMR (CDCl3) δ 8.79 (1 H, s), 7.86 (1 H, s), 6.97 (1 H, s), 6.49 (1 H, m), 6.15 (1 H, m), 5.28 (2 H, s), 5.20 (1 H, m), 4.44 (2 H, m), 4.05 (1 H, m), 3.25 (5 H, m), 3.0 (3 H, s), 2.24 (1 H, m), 1.8-1.45 (4 H, m), 1.38 (6 H, m), 0.97 (6 H, m); m/z: 525.2 (M+H)+.
실시예 CU
화합물 7과 8 대신 화합물 29와 138b를 사용한 것을 제외하고 실시예 C를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 CU (140 mg)를 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.78 (1 H, s), 7.85 (1 H, m), 7.4-7.05 (10 H, m), 6.93 (1 H, s), 5.90 (1 H, m), 5.35 (2 H, s), 4.9-4.6 (2 H, m), 4.6-4.4 (4 H, m), 4.2 (1 H, m), 3.4-3.05 (5 H, m), 3.0 (3 H, s), 2.0 (1 H, m), 1.8-1.3 (10 H, m), 0.90 (6 H, m); m/z: 705.2 (M+H)+.
실시예 CV
화합물 7과 8 대신 화합물 29와 138c를 사용한 것을 제외하고 실시예 C를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 CV (145 mg)를 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.76 (1 H, m), 7.86 (1 H, m), 7.4-7.02 (10 H, m), 6.97 (1 H, m), 5.75 (1 H, m), 5.38 (2 H, m), 4.95-4.3 (6 H, m), 4.15 (1 H, m), 3.4-3.0 (5 H, m), , 3.0 (3 H, s), 2.2-1.6 (3 H, m), 1.4 (6 H, m), 0.88 (6 H, m); m/z: 691.2(M+H)+.
실시예 CW의 제조
Figure 112009058586308-pct00266
예컨대, 화합물 8을 다음 구조를 갖는 화합물과 반응시킴으로써, 실시예 CW를 제조할 수 있다:
Figure 112009058586308-pct00267
식 중 "LG"는 할로겐과 같은 이탈기이다. 이러한 화합물은 훈스디에커(Hunsdieker) 반응 또는 코히 (Kochi) 반응 또는 유사한 방법과 같은 공지 방법에 따라, 대응하는 카복실산 또는 에스테르 (예컨대, 화합물 28 또는 29)의 탄소 하나를 분해시킴으로써 제조할 수 있다.
실시예 CX의 제조
Figure 112009058586308-pct00268
실시예 R
본 명세서에 그 내용 전부가 참고로 통합된 WO 2008/010921 A2에 기재된 공정 또는 상술한 내용에 따라, 실시예 R (염산염)을 합성하였다.
실시예 CX
THF (2 mL) 중 실시예 R (히드로염산염) (150 mg, 0.2 mmol)의 현탁액에 디이소프로필에틸아민 (70 ㎕, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 맑은 용액이 얻어질 때까지 교반하였다. 이 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트 (30㎕, 0.22 mmol)를 적가하고, 혼합물을 12시간 교반하였다. 용매를 제거하고 혼합물을 5 mL의 MeOH와 함께 2회 공증발시켰다. 예비 박층 크로마토그래피 (예비 TLC)로 정제하여실시예 CX (86 mg)을 얻었다. m/z: 749.2 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.99 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.72 (m, 1H); 7.30-7.00 (m, 11H); 5.22 (s, 2H); 4.54 (s, 2H); 4.19 (s, 1H); 4.07 (m, 1H); 3.75 (m, 1H); 3.28 (m, 1H); 3.30-2.90 (m, 2H); 2.97 (s, 3H); 2.71 (m, 4H); 1.79 (m, 2H); 1.50 (m, 4H); 1.38 (d, 6H, J=7 Hz).
실시예 CY의 제조
Figure 112009058586308-pct00269
실시예 CY
피리딘 (3 mL) 중 실시예 R (염산염) (269 mg, 0.36 mmol)의 용액에 디포르밀히드라진 (95 mg, 1.1 mmol)을 첨가한 다음 클로로트리메틸실란 (2.7 mL) 및 트 리에틸아민 (0.34 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 14시간 가열하고 용매를 제거하였다. 혼합물을 물로 급냉시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조 및 농축시켜 백색 고체를 얻었다. HPLC 및 예비 TLC (디클로로메탄 중 5% MeOH)에 의해 정제시켜 실시예 CY (5 mg)를 얻었다. m/z: 758.3 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.98 (s, 1H); 8.50 (s, 2H); 7.83 (s, 1H); 7.30-7.00 (m, 11H); 5.21 (s, 2H); 4.54 (m, 2H); 4.11 (m, 4H); 3.76 (m, 1H); 3.28 (m, 1H); 2.95 (s, 3H); 2.69 (m, 4H); 2.04 (m, 2H); 1.70-1.20 (m, 10H).
실시예 CZ의 제조
Figure 112009058586308-pct00270
실시예 CZ
DMF (2 mL) 중 실시예 R (염산염) (200 mg, 0.27 mmol) 및 소듐 바이카보네이트 (92 mg, 1.1 mmol)의 현탁액에 DMF (1 mL) 중 메틸 4-브로모부티레이트 (74 ㎕, 0.54 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 20시간 가열하고 용매를 감압 제거하였다. 이 혼합물을 물로 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 3회, 탄산나트륨 용액으로 2회, 염수로 1회 세척한 다음 Na2SO4로 건조시켰다. 농축에 이어 HPLC로 정제시킴으로써 실시예 CZ를 백색 고체 (23 mg)로서 얻었다. m/z: 774.3 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.99 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.30-7.00 (m, 11H); 5.22 (s, 2H); 4.55 (m, 2H); 4.09 (m, 2H); 3.90-3.60 (m, 1H); 3.55-3.10 (m, 5H); 2.98 (s, 3H); 2.71 (m, 4H); 2.37 (m, 2H); 2.04 (m, 2H); 1.81 (m, 2H); 1.70-1.20 (m, 10H).
실시예 DA의 제조
Figure 112009058586308-pct00271
실시예 DA
아세트산 (0.73 mL) 중 실시예 R (염산염) (250 mg, 0.34 mmol)의 현탁액에소듐 아세테이트 (153 mg, 1.9 mmol)를 첨가하고, 이어서, 2,5-디메톡시THF (44 ㎕, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 125℃에서 90분간 가열하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 중탄산나트륨 포화용액으로 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 용액, 물, 및 염수로 연속 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 농축 및 HPLC로 정제시켜 백색 고체를 얻고, 이를 예비 TLC에 의해 추가로 정제하여 실시예 DA (25 mg)를 얻었다. m/z: 756.3 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.96 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.30-7.00 (m, 11H); 6.62 (s, 2H); 6.02 (s, 2H); 5.20 (s, 2H); 4.51 (s, 2H); 4.20-3.95 (m, 2H); 3.88 (m, 2H); 3.75 (m, 1H); 3.26 (m, 1H); 2.93 (s, 3H); 2.70 (m, 4H); 2.01 (m, 2H); 1.70-1.20 (m, 10H).
실시예 DB의 제조
Figure 112009058586308-pct00272
실시예 DB
프로판올 (1.9 mL) 중 실시예 R (220 mg, 0.34 mmol)의 용액에 수성 암모니아 (39 mg, 0.34 mmol, 28-30%)를 첨가하였다. 이 혼합물을 5분간 교반하였다. 상기 혼합물에 프로판올 (3.7 mL) 중 포름알데히드 (30 mg, 0.37 mmol, 37%wt) 및 글리옥살 (53 mg, 0.37 mmol, 40%wt)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 제거하고, 잔사를 EtOAc로 희석하여다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 농축하고 HPLC로 정제하여 실시예 DB를 백색 분말로서 얻었다 (101 mg). m/z: 757.3 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.97 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.60 (s, 1H); 7.30-7.00 (m, 12H); 6.96 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.53 (m, 2H); 4.20-3.90 (m, 4H); 3.76 (m, 1H); 3.28 (m, 1H); 2.95 (s, 3H); 2.70 (m, 4H); 2.02 (m, 2H); 1.70-1.20 (m, 10H).
실시예 DC의 제조
Figure 112009058586308-pct00273
실시예 DC
디클로로메탄 (1.5 mL) 중 실시예 R (220 mg, 0.34 mmol)의 용액에 무수 숙신산 (41 mg, 0.41 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 45℃에서 12시간 가열하였다. 용매를 제거하고, 백색 고체를 고진공 하에 건조시켰다. 이 고체에 아세트산나트륨 (10 mg, 0.12 mmol), 이어서 무수 아세트산 (1.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 1시간 가열하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물, 포화 NaHCO3, 물, 및 염수의 순서로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시켰다. 농축에 의해 실시예 DC (190 mg)를 얻었다. m/z: 788.2 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.99 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.30-7.00 (m, 11H); 5.22 (s, 2H); 4.70-4.40 (m, 2H); 4.20-3.90 (m, 2H); 3.75 (m, 1H); 3.54 (m, 1H); 3.42 (m, 1H); 3.28 (m, 1H); 2.98 (s, 3H); 2.67 (m, 8H); 2.00 (m, 1H); 1.81 (m, 1H); 1.70-1.20 (m, 10H).
실시예 DD의 제조
Figure 112009058586308-pct00274
실시예 DD
DMF (3 mL) 중 실시예 R (220 mg, 0.34 mmol)의 용액에 탄산나트륨 (100 mg)을 첨가하고, 2,2,2-트리플루오로에틸 트리클로로메탄설포네이트 (112 ㎕, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 3일간 교반하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 탄산나트륨 포화용액으로 2회, 물로 1회, 염수로 1회 연속 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 농축 및 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(디클로로메탄 중 9% MeOH) 실시예 DD (109 mg)를 얻었다. m/z: 788.2 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.98 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.62 (d, 1H, J=9 Hz); 7.30-7.00 (m, 11H); 6.85 (d, 1H, J=9 Hz); 5.20 (m, 2H); 4.54 (s, 2H); 4.23 (m, 1H); 4.11 (m, 1H); 3.77 (m, 1H); 3.31 (m, 2H); 3.12 (q, 2H, J=10 Hz); 2.95 (m, 3H); 3.80-2.50 (m, 6H); 1.77 (m, 2H); 1.70-1.20 (m, 10H). 19F NMR (CD3OD) d -73.28 (t, 1H, J=10 Hz).
실시예 DE의 제조
Figure 112009058586308-pct00275
실시예 DE
에탄올 (0.5 mL) 중 디메틸 N-시아노디티오이미노카보네이트 (50 mg, 0.34 mmol)의 투명한 용액에 에탄올 (2.5 mL) 중 실시예 R (220 mg, 0.34 mmol)의 용액 을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 12시간 교반하였다. 상기 혼합물에 EtOH (1.6 mL, 33%wt) 중 메틸아민 용액을 첨가하였다. 혼합물을 6시간 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. HPLC에 의해 정제하여 실시예 DE (92 mg)를 얻었다. m/z: 787.3 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.98 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.30-7.00 (m, 11H); 5.21 (s, 2H); 4.51 (s, 2H); 4.18 (m, 1H); 4.09 (m, 1H); 3.77 (m, 1H); 3.28 (m, 2H); 3.16 (m, 1H); 2.97 (s, 3H); 2.80 (s, 3H); 2.715 (m, 4H); 1.84 (m, 1H); 1.70 (m, 1H); 1.65-1.20 (m, 10H).
실시예 DF-DG의 제조
Figure 112009058586308-pct00276
실시예 DF
DMF (1 mL) 중 실시예 R (220 mg, 0.34 mmol)의 용액에 탄산나트륨 (72 mg, 0.68 mmol)을 첨가한 다음 DMF (0.4 mL) 중 2-브로모에탄올 (24 ㎕, 0.34 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 12시간 가열하였다. 고진공 하에서 농축 시켜 실시예 DF를 제조하였다. m/z: 750.2
실시예 DG
THF (3.4 mL) 중 실시예 DF (0.34 mmol)의 현탁액에, 카보닐디이미다졸 (CDI) (83 mg, 0.51 mmol)을 첨가하고, 이어서 DMAP (4 mg)를 첨가하였다. 이 혼합물으르 70℃에서 3시간 가열하고 용매르 ㄹ제거하였다. 잔사를 EtOAc로 희석하고 물과 염수로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시켰다. 농축 및 예비 TLC로 정제시켜 실시예 DG (83 mg)를 얻었다. m/z: 776.2 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.98 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.67 (m, 1H); 7.30-7.00 (m, 11H); 6.87 (m, 1H); 6.49 (m, 1H); 5.21 (s, 2H); 4.70-4.40 (m, 2H); 4.34 (t, 2H, J=8 Hz); 4.18 (m, 1H); 4.06 (m, 1H); 3.76 (m, 1H); 3.60 (t, 2H, J=8 Hz); 3.24 (m, 3H); 2.97 (s, 3H); 2.71 (m, 4H); 1.86 (m, 2H); 1.70-1.20 (m, 10H).
실시예 DH의 제조
Figure 112009058586308-pct00277
실시예 W
WO2008/010921 A2에 설명된 공정 및 반응식 25에 설명된 공정에 따라 실시예 W를 합성하였다.
실시예 DH
실시예 R 대신 실시예 W를 사용한 것을 제외하고, 실시예 CY를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 DH (100 mg)를 제조하였다. 1H NMR (CD3OD): δ 8.97 (s, 1H), 8.40 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.15 (m, 10H), 5.20 (s, 2H), 4.54 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.87 (m, 3H), 3.24 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.60 (m, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.60-1.43 (m, 4H), 1.33 (d, J=7.2 Hz, 6H). Mass Spectrum (m/e): (M+H)+ 758.2, (M-H)- 755.9.
실시예 DI의 제조
Figure 112009058586308-pct00278
실시예 DI
실시예 R 대신 실시예 W(160 mg)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 CZ를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 DI (28 mg)를 제조하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 8.97 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 7.24-7.02 (11 H, m), 5.20 (2 H, s), 4.54 (2 H, m), 4.18 (1 H, m), 4.0 (1 H, m), 3.75 (1 H, m ), 3.20 (4 H, m), 3.01 (1 H, m), 2.99 (3 H, s), 2.8-2.5 (4 H, m), 2.38 (2 H, m), 2.04 (2 H, m), 1.62-1.40 (6 H, m), 1.31 (6 H, m).
실시예 DJ의 제조
Figure 112009058586308-pct00279
실시예 DJ
실시예 R 대신 실시예 W(160 mg)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 DB를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 DJ (44 mg)를 제조하였다. m/z: 757.3 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.97 (1 H, s), 7.83 (1 H, s), 7.50 (1 H, s), 7.25-7.04 (11 H, m), 6.99-6.96 (2 H, m), 5.20 (2 H, s), 4.52 (2 H, m), 4.20 (1 H, m), 4.03 (1 H, m), 3.78 (3 H, m), 3.22 (1 H, m), 2.95 (3 H, s), 2.9-2.4 (4 H, m), 1.8 (2 H, m), 1.7-1.4 (4 H, m), 1.31 (6 H, m).
실시예 DK-DL의 제조
Figure 112009058586308-pct00280
실시예 DK
실시예 R 대신 실시예 W(160 mg)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 DF를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 DK를 제조하였다.
실시예 DL
실시예 DF 대신 실시예 DK를 사용한 것을 제외하고, 실시예 DG를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 DL (28 mg)을 제조하였다. m/z: 776.2 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.97 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 7.25-7.05 (11 H, m), 5.20 (2 H, s), 4.55 (2 H, m), 4.31 (2 H, m), 4.2-4.0 (2 H, m), 3.75 (1 H, m), 3.44 (2 H, m), 3.3-3.0 (3 H, m), 2.98 (3 H, s), 2.8-2.4 (4 H, m), 1.7-1.4 (6 H, m), 1.32 (6 H, m).
실시예 DM(a-c)
Figure 112009058586308-pct00281
화합물 8
WO2008/010921 A2에 설명된 공정과 상술한 공정을 이용하여 화합물 8을 제조하였다.
화합물 138a/138b/138c
화합물 138a, 138b, 및 138c를 Aldrich로부터 구입하였다.
화합물 139a
THF (10 mL) 중 산 138a (266 mg, 1.0 mmol) 및 아민 8 (409 mg, 1.0 mmol)의 용액에 HOBt (203 mg, 1.5 mmol), EDC (294 ㎕, 2.0 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (0.835 mL, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 12시간 교반하고 용매를 제거하였다. 잔사를 EtOAc로 희석하였다. 유기상을 포화 Na2CO3 용액으로 3회, 물로 2회 및 염수로 1회 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 농축 및 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (디클로로메탄 중 0%-10% MeOH) 화합물 139a (509 mg)을 얻었다. m/z: 658.1 (M+H)+.
화합물 139b
화합물 138a 대신 화합물 138b를 사용한 것을 제외하고, 화합물 139a를 제조하는데 사용된 동일한 공정을 이용하여 화합물 139b (543 mg)를 제조하였다. m/z: 658.1 (M+H)+.
화합물 139c
화합물 138a 대신 화합물 138c를 사용한 것을 제외하고, 화합물 139a를 제조하는데 사용된 동일한 공정을 이용하여 화합물 139c (587 mg)를 제조하였다. m/z: 658.2 (M+H)+.
화합물 140a
화합물 139a (500 mg)에 10 mL의 HCl/디옥산 용액 (4N, 40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간교반하고, 용매를 제거하였다. 잔사를 디에틸 에테르로 희석하고 1시간 교반하였다. 디에틸 에테르 층을 따라내었다. 고체를 디에틸 에테르 (2x)로 세척하고 진공 건조시켰다. 얻어진 화합물 140a는 갈색 분말이었다 (520 mg). m/z: 558.3 (M+H)+.
화합물 140b
화합물 139a 대신 화합물 139b를 사용한 것을 제외하고, 화합물 140a를 제조하는데 사용된 동일한 공정을 이용하여 화합물 140b (476 mg)를 제조하였다. m/z: 558.2 (M+H)+.
화합물 140c
화합물 139a 대신 화합물 139c를 사용한 것을 제외하고, 화합물 140a를 제조하는데 사용된 동일한 공정을 이용하여 화합물 140c (536 mg)를 제조하였다. m/z: 558.3 (M+H)+.
화합물 9
WO2008/010921 A2에 설명된 방법에 따라 화합물 9를 합성하였다.
실시예 DM(a)
디클로로메탄 (6 mL) 중 화합물 140a (520 mg, 0.75 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.52 mL, 3.0 mmol)의 교반 용액에 CDI (122 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였 다. 혼합물을 12시간 교반하였다. 이 혼합물에 디클로로메탄 (2 mL) 중 화합물 9 (128 mg, 0.75 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 5시간 더 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 물로 2회, 염수로 1회 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 농축 및 HPLC에 의해 정제하여 실시예 DM(a) (270 mg)를 얻었다. m/z: 754.3 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.97 (s, 1H); 8.41 (m, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.70 (m, 2H); 7.30-7.00 (m, 11H); 6.99 (s, 1H); 5.21 (s, 2H); 4.56 (m, 1H); 4.48 (s, 2H); 4.02 (m, 1H); 3.72 (m, 1H); 3.28 (m, 1H); 3.15-2.90 (m, 2H); 2.93 (s, 3H); 2.68 (m, 4H); 1.60-1.30 (m, 10H).
실시예 DM(b)
화합물 140a 대신 화합물 140b를 사용한 것을 제외하고 실시예 DM(a)를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라, 실시예 DM(b) (36 mg)을 제조하였다. m/z: 754.3 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.97 (s, 1H); 8.38 (m, 2H); 7.83 (s, 1H); 7.68 (m, 1H); 7.33 (m, 1H); 7.30-7.00 (m, 10H); 6.96 (s, 1H); 5.21 (s, 2H); 4.45 (m, 3H); 4.01 (m, 1H); 3.72 (m, 1H); 3.28 (m, 1H); 3.15-2.90 (m, 2H); 2.90 (s, 3H); 2.68 (m, 4H); 1.60-1.30 (m, 10H).
실시예 DM(c)
화합물 140a 대신 화합물 140c를 사용한 것을 제외하고 실시예 DM(a)를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 DM(c) (283 mg)를 제조하였다. m/z: 754.3 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.97 (s, 1H); 8.39 (d, 2H, J=6 Hz); 7.82 (s, 1H); 7.27 (d, 2H, J=6 Hz); 7.30-7.00 (m, 10H); 6.94 (s, 1H); 5.21 (s, 2H); 4.53 (m, 1H); 4.45 (s, 2H); 4.03 (m, 1H); 3.74 (m, 1H); 3.32 (m, 1H); 3.10-2.90 (m, 2H); 2.90 (s, 3H); 2.72 (m, 4H); 1.60-1.30 (m, 10H).
실시예 DN의 제조
Figure 112009058586308-pct00282
화합물 141
TCI사로부터 화합물 141을 얻었다.
화합물 142
0℃ 메탄올 (20 mL) 중 화합물 141의 용액 (1.0 g, 6.4 mmol)에 티오닐 클로라이드 (1.0 mL, 14.2 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고 3시간 동안 환류시켰다. 농축에 의해 화합물 142를 백색 고체로서 얻었다.
화합물 143
화합물 140a 대신 화합물 142를 사용한 것을 제외하고 실시예 DM(a)를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 143 (1.68 g)을 제조하였다. m/z: 366.0 (M+H)+.
화합물 144
0℃ MeOH/H2O (20 mL/20 mL) 중 화합물 143 (1.68 g, 4.8 mmol)의 용액에 수산화나트륨(229 mg, 5.74 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 교반하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 디옥산 (1.5 mL, 4 N, 6 mmol) 중 염산을 첨가하고, 혼합물을 증발시키고 고진공 하에 건조시켰다. 화합물 144가 백색 고체로서 얻어졌다 (1.8 g).
실시예 DN
화합물 138a 대신 화합물 144를 사용한 것을 제외하고 화합물 139a를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 DN (260 mg)을 제조하였다. m/z: 743.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.78 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 7.44 (1 H, s), 7.39 (1 H, s), 7.3-7.0 ( 10 H, m), 6.95 (2 H, m), 6.7 (1 H, br), 6.2 (1 H, m), 5.3 (1 H, m), 5.2 (2 H, m), 4.5-4.2 (5 H, m), 4.1 (1 H, m), 3.70 (1 H, m), 3.22 (1 H, m), 2.96 (3 H, s), 2.8-2.5 (4 H, m), 1.5-1.2 (10 H, m).
실시예 DO의 제조
Figure 112009058586308-pct00283
화합물 46
WO2008/010921 A2에 설명된 방법에 따라 화합물 46을 합성하였다.
실시예 DO
화합물 8 및 138a 대신 화합물 144 및 46을 사용한 것을 제외하고, 화합물 139a를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 DO (215 mg)를 제조하였다. m/z: 743.2 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.97 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.30-7.00 (m, 13H); 6.19 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.60-4.40 (m, 2H); 4.21 (m, 2H); 4.09 (m, 1H); 3.25 (m, 1H); 2.93 (s, 3H); 2.90-2.50 (m, 5H); 1.70-1.20 (m, 10H).
실시예 DP-DT의 제조
Figure 112009058586308-pct00284
실시예 AF
WO2008/010921 A2에 설명된 공정 및 반응식 27에 설명된 바에 따라 실시예 AF를 합성하였다.
실시예 DP
화합물 8 및 138a 대신 실시예 AF 및 2-아미노피리딘을 사용한 것을 제외하고 화합물 139a를 제조하는데 사용된 공정에 따라 실시예 DP (23 mg)를 제조하였 다.m/z: 797.2 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.45 (1H, s), 9.06 (1 H, s), 8.31 (1 H, m), 8.04 (1 H, m), 7.85 (1 H, m), 7.75 (1 H, m), 7.55 (1 H, m); 7.2-7.0 (13 H, m), 6.54 (1 H, m), 5.12 (2 H, s), 4.52 (1 H, m), 4.43 (2 H, s), 3.93 (1 H, m), 3.58 (1 H, m), 3.17 (1 H, m), 2.85 (3 H, s), 2.8-2.4 (6 H, m), 1.36 (4 H, m), 1.25 (6 H, m).
실시예 DQ
화합물 8 및 138a 대신 실시예 AF 및 3-아미노피리딘을 사용한 것을 제외하고 화합물 139a를 제조하는데 사용된 공정에 따라 실시예 DQ (32 mg)를 제조하였다. m/z: 797.2 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.39 (1H, s), 9.06 (1 H, s), 8.88 (1 H, s), 8.36 (1 H, m), 8.18 (1 H, m), 7.85 (1 H, s), 7.54 (2 H, m), 7.2-7.0 (12 H, m), 6.60 (1 H, m), 5.14 (2 H, s), 4.55 (1 H, m), 4.45 (2 H, s), 4.0-3.5 (2 H, m), 3.19 (1 H, m), 2.86 (3 H, s), 2.8-2.4 (6 H, m), 1.37 (4 H, m), 1.26 (6 H, m).
실시예 DR
화합물 8 및 138a 대신 실시예 AF 및 4-아미노피리딘을 사용한 것을 제외하고 화합물 139a를 제조하는데 사용된 공정에 따라 실시예 DR (30 mg)를 제조하였다. m/z: 797.3 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.24 (1 H, s), 9.05 (1 H, s), 8.61 (2 H, d, J = 6.3 Hz), 7.96 (2 H, d, J = 6.3 Hz), 7.84 (1 H, s), 7.58 (1 H, m), 7.2-7.0 (12 H, m), 6.65 (1 H, m), 5.14 (2 H, s), 4.6 (1 H, m), 4.46 (2 H, s), 3.9 (1 H, m), 3.4 (1 H, m), 3.20 (1 H, m), 2.87 (3 H, s), 2.7-2.4 (6 H, m), 1.37 (4 H, m), 1.25 (6 H, m).
실시예 DS
화합물 8 및 138a 대신 실시예 AF 및 1-아미노피롤리딘을 사용한 것을 제외하고 화합물 139a를 제조하는데 사용된 공정에 따라 실시예 DS (50 mg)를 제조하였다. m/z: 789.2 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.06 (1 H, s), 8.63 (1 H, s), 8.26 (1 H, s), 7.85 (1 H, s), 7.55 (1 H, m), 7.35 (1 H, m), 7.2-7.0 (10 H, m); 6.40 (1 H, m), 5.15 (2 H, s), 4.55-4.30 (3 H, m), 3.85 (1 H, m), 3.63 (1 H, m), 3.4-3.1 (5 H, m), 2.86 (3 H, s), 2.8-2.4 (6 H, m), 1.66 (4 H, m), 1.4-1.2 (10 H, m).
실시예 DT
화합물 8 및 138a 대신 실시예 AF 및 메탄설폰아미드를 사용한 것을 제외하고 화합물 139a를 제조하는데 사용된 공정에 따라 실실시예 DT (50 mg)를 제조하였다. m/z: 798.2 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.65 (1 H, s), 9.10 (1 H, s), 7.88 (1 H, s), 7.50 (1 H, m), 7.2-7.0 (12 H, m), 6.6 (1 H, m), 5.15 (2 H, s), 4.5-4.4 (3 H, m), 4.0-3.4 (2 H, m), 3.20 (1 H, m), 3.15 (3 H, s), 2.85 (3 H, s), 2.7-2.4 (6 H, m), 1.4-1.2 (10 H, m).
실시예 DU(a-c)의 제조
Figure 112009058586308-pct00285
화합물 122
WO2008/010921 A2에 설명된 공정 및 반응식 69에 따라 화합물 122를 합성하였다.
화합물 145
디클로로메탄 (5 mL) 중 화합물 122 (1.0 g, 4 mmol)의 용액에 에틸 알코 올(1.5 mL, 25.6 mmol)을 첨가하고 이어서 요요도트리메틸실란 (2 mL, 14.3 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 6시간 교반하고 다음 단계에 직접 사용하였다. m/z: 453.9 (M+H)+.
화합물 146a
디클로로메탄 (2 mL) 중 화합물 145(1 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (1 mL) 중 (R)-3-히드록시피롤리딘 (435 mg, 5 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 12시간 교반하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(디클로로메탄 중 0-20% MeOH) 화합물 146a (230 mg)을 얻었다. m/z: 413.1 (M+H)+.
화합물 146b
화합물 (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 화합물 (S)-3-히드록시피롤리딘을 사용한 것을 제외하고 화합물 146a를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 146b (200 mg)를 제조하였다. m/z: 413.1 (M+H)+.
화합물 146c
화합물 (R)-3-히드록시피롤리딘 대신 화합물 4-히드록시피페리딘을 사용한 것을 제외하고 화합물 146a를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 146c (380 mg)를 제조하였다. m/z: 427.1 (M+H)+.
화합물 147a
화합물 143 대신 화합물 146a를 사용한 것을 제외하고 화합물 144를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 147a (250 mg)를 제조하였다.
화합물 147b
화합물 143 대신 화합물 146b를 사용한 것을 제외하고 화합물 144를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 147b (210 mg)를 제조하였다.
화합물 147c
화합물 143 대신 화합물 146c를 사용한 것을 제외하고 화합물 144를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 147c (400 mg)를 제조하였다.
실시예 DU(a)
화합물 138a 대신 화합물 147a를 사용한 것을 제외하고 화합물 139a를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 DU(a) (250 mg)를 제조하였다. m/z: 776.3 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.97 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 7.25-7.05 (11 H, m), 5.19 (2 H, m), 4.54 (2 H, m), 4.25 (1 H, m), 4.2-4.1 (2 H, m), 3.75 (1 H, m), 3.22 (1 H, m), 2.94 (3 H, s), 2.8-2.7 (6 H, m), 2.5-2.3 (4 H, m), 2.1-1.8 (2 H, m), 1.7-1.4 (6 H, m), 1.37 (6 H, m).
실시예 DU(b)
화합물 138a 대신 화합물 147b를 사용한 것을 제외하고 화합물 139a를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 DU(b) (253 mg)를 제조하였다. m/z: 776.3 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.97 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 7.22-7.05 (11 H, m), 5.18 (2 H, m), 4.5 (2 H, m), 4.25 (1 H, m), 4.2-4.1 (2 H, m), 3.78 (1 H, m), 3.25 (1 H, m), 2.95 (3 H, s), 2.8-2.6 (6 H, m), 2.6-2.3 (4 H, m), 2.1-1.8 (2 H, m), 1.8-1.4 (6 H, m), 1.37 (6 H, m).
실시예 DU(c)
화합물 138a 대신 화합물 147c를 사용한 것을 제외하고 화합물 139a를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 DU(c) (450 mg)를 제조하였다. m/z: 790.3 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.97 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 7.25-7.05 (11 H, m), 5.20 (2 H, m), 4.54 (2 H, m), 4.2-4.0 (2 H, m), 3.75 (1 H, m), 3.58 (1 H, m), 3.25 (1 H, m), 2.97 (3 H, s), 2.8-2.6 (6 H, m), 2.25 (2 H, m), 2.08 (2 H, m), 1.9-1.6 (4 H, m), 1.6-1.4 (6 H, m), 1.38 (6 H, m).
실시예 DV의 제조
Figure 112009058586308-pct00286
실시예 DV
DMSO (1 mL) 중 실시예 DU(c) (230 mg, 0.29 mmol) 및 트리에틸아민 (0.14 mL)의 혼합물을 25℃에서 30분간 교반한 다음 5-10℃로 냉각하였다. 삼산화황 피리딘 착화합물 (0.17 g)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 이 혼합물을 5-10℃에서 1시간 교반하였다. 이 혼합물을 빙수에 붓고 20분간 교반한 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물로 2번, 포화 NaHCO3 용액으로 2번, 물로 2번 그리고 염수로 1번 세척하 고 Na2SO4로 건조시켰다. 농축 및 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (디클로로메탄 중 0-20% MeOH) 실시예 DV (67 mg)를 얻었다. m/z: 788.3 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.78 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 7.3-7.1 (10 H, m), 6.90 (1 H, s), 6.5 (1 H, br), 5.35 (1 H, m), 5.22 (2 H, s), 4.4-4.0 (4 H, m), 3.78 (1 H, m), 3.23 (1 H, m), 2.93 (3 H, s), 2.8-2.5 ( 8 H, m), 2.4-2.2 (6 H, m), 2.0-1.4 (6 H, m), 1.32 (6 H, m).
실시예 DW의 제조
Figure 112009058586308-pct00287
실시예 DW
실시예 DU(c) 대신 실시예 DU(a)를 사용한 것을 제외하고 실시예 DV를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 DW (78 mg)를 제조하였다. m/z: 774.3 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.78 (1 H, s), 7.82 (1 H, s), 7.3-7.0 (10 H, m), 6.89 (1 H, s), 6.55 (1 H, br), 5.40 (1 H, m), 5.21 (2 H, s), 4.5-4.2 (3 H, m), 4.15 (1 H, m), 3.78 (1 H, m), 3.23 (1 H, m), 3.1-2.9 (4 H, m), 2.9 (3 H, s), 2.8-2.5 (6 H, m), 2.40 (2 H, m), 1.90 (2 H, m), 1.55 (2 H, m), 1.38 (8 H, m).
실시예 DX(a-f)의 제조
Figure 112009058586308-pct00288
화합물 60
WO2008/010921 A2 및 반응식 23에 설명된 공정에 따라 화합물 60을 제조하였다.
화합물 148a
CH3CN (8 mL) 중 화합물 60 (800 mg, 2 mmol)의 용액에 CH3CN (1 mL) 중 1-아세틸피페라진 (512 mg, 4 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 HOAc (240 ul, 4 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (1.33 g, 6 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 12시간 교반하고 EtOAc로 희석하였다. 유기상을 Na2CO3 포화용액, 물, 및 염수로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시켰다. 농축 및 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 중 0-12% iPrOH ) 화합물 148a (250 mg)를 얻었다. m/z: 516.1 (M+H) +.
화합물 148b
1-아세틸피페라진 대신 1-에틸설포닐피페라진을 사용한 것을 제외하고, 화합물 148a의 제조시 사용된 공정에 따라 화합물 148b (530 mg)을 제조하였다. m/z: 566.1 (M+H)+.
화합물 148c
1-아세틸피페라진 대신 4-트리플루오로메틸피페리딘을 사용한 것을 제외하고, 화합물 148a의 제조시 사용된 공정에 따라 화합물 148c (384 mg)를 제조하였다. m/z: 541.2 (M+H)+.
화합물 148d
1-아세틸피페라진 대신 4,4-디플루오로피페리딘을 사용한 것을 제외하고, 화합물 148a의 제조시 사용된 공정에 따라 화합물 148d (342 mg)을 제조하였다. m/z: 509.1 (M+H)+.
화합물 148e
1-아세틸피페라진 대신 4-플루오로피페리딘을 사용한 것을 제외하고, 화합물 148a의 제조시 사용된 공정에 따라 화합물 148e (320 mg)을 제조하였다. m/z: 491.1 (M+H)+.
화합물 148f
1-아세틸피페라진 대신 3,3-디플루오로피페리딘을 사용한 것을 제외하고, 화합물 148a의 제조시 사용된 공정에 따라 화합물 148f (389 mg)를 제조하였다. m/z: 509.1 (M+H)+.
실시예 149a
에틸 알코올 (3 mL) 중 화합물 148a (250 mg, 0.48 mmol)의 용액에 1.0 N 수산화나트륨용액 (0.53 mL, 0.53 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 교반하고 용매를 감압 제거하였다. 디옥산 (0.13 mL, 0.52 mmol) 중 4.0 N 염산을 첨가하고이 혼합물을 증발시켰다. DMF (2x100 mL)와 함께 공증발시켜 화합물 149a를 얻고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 149b
화합물 148a 대신 화합물 148b를 사용한 것을 제외하고 화합물 149a의 제조시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 149b를 제조하였다.
실시예 149c
화합물 148a 대신 화합물 148c를 사용한 것을 제외하고 화합물 149a의 제조시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 149c를 제조하였다.
실시예 149d
화합물 148a 대신 화합물 148d를 사용한 것을 제외하고 화합물 149a의 제조시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 149d를 제조하였다.
실시예 149e
화합물 148a 대신 화합물 148e를 사용한 것을 제외하고 화합물 149a의 제조시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 149e를 제조하였다.
실시예 149f
화합물 148a 대신 화합물 148f를 사용한 것을 제외하고 화합물 149a의 제조시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 149f를 제조하였다.
실시예 DX(a)
화합물 138a 대신 화합물 149a를 사용한 것을 제외하고 화합물 139a의 제조시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 DX(a) (90 mg)를 제조하였다. m/z: 817.3 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.78 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 7.3-7.0 (10 H, m), 6.90 (1 H, s), 6.40 (1 H, m), 5.40 (1 H, m), 5.22 (2 H, s), 4.6-4.3 (2 H, m), 4.3-4.1 (2 H, m), 3.78 (1 H, m), 3.5-3.2 (5 H, m), 2.92 (3 H, s), 2.9-2.6 (4 H, m), 2.4-2.2 (6 H, m), 2.07 (3 H, s), 1.9 (2 H, m), 1.6-1.3 (10 H, m).
실시예 DX(b)
화합물 138a 대신 화합물 149b를 사용한 것을 제외하고 화합물 139a의 제조시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 DX(b) (150 mg)를 제조하였다. m/z: 867.3 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.78 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 7.3-7.0 (10 H, m), 6.92 (1 H, s), 6.4 (1 H, br), 5.35 (1 H, br), 5.2 (2 H, s), 4.6-4.0 (4 H, m), 3.78 (1 H, m), 3.3-3.1 (5 H, m), 2.92 (5 H, m), 2.8-2.6 (4 H, m), 2.5-2.2 (6 H, m), 1.90 (2 H, m), 1.6-1.3 (13 H, m).
실시예 DX(c)
화합물 138a 대신 화합물 149c를 사용한 것을 제외하고 화합물 139a의 제조시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 DX(c) (427 mg)를 제조하였다. m/z: 842.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.77 (1 H, s), 7.80 (1 H, s), 7.3-7.0 (10 H, m), 6.88 (1 H, s), 6.40 (1 H, br), 5.50 (1 H, br), 5.20 (2 H, m), 4.7-4.3 (2 H, m), 4.18 (2 H, m), 3.75 (1 H, m), 3.23 (1 H, m), 3.05-2.8 (4 H, m), 2.8-2.6 (4 H, m), 2.25 (2 H, m), 2.0-1.65 (6 H, m), 1.6-1.2 (14 H, m).
실시예 DX(d)
화합물 138a 대신 화합물 149d를 사용한 것을 제외하고 화합물 139a의 제조시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 DX(d) (390 mg)를 제조하였다. m/z: 810.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.78 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 7.4-7.0 (10 H, m), 6.89 (1 H, s), 6.40 (1 H, br), 5.40 (1 H, br), 5.22 (2 H, m), 4.6-4.3 (2 H, m), 4.22 (2 H, m), 3.78 (1 H, m), 3.24 (1 H, m), 3.0-2.6 (7 H, m), 2.5 -2.2 (6 H, m), 2.0-1.7 (6 H, m), 1.6-1.2 (10 H, m).
실시예 DX(e)
화합물 138a 대신 화합물 149e를 사용한 것을 제외하고 화합물 139a의 제조시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 DX(e) (160 mg)를 제조하였다. m/z: 792.3 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.77 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 7.3-7.0 (10 H, m), 6.87 (1 H, s), 6.45 (1 H, br), 5.55 (1 H, br), 5.20 (2 H, m), 4.9-4.3 (3 H, m), 4.3-4.1 (2 H, m), 3.75 (1 H, m), 3.25 (1 H, m), 3.1-2.8 (5 H, m), 2.8-2.6 (4 H, m), 2.6-2.1 (6 H, m), 2.0-1.4 (8 H, m), 1.37 (6 H, m).
실시예 DX(f)
화합물 138a 대신 화합물 149f를 사용한 것을 제외하고 화합물 139a의 제조시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 DX(f) (480 mg)를 제조하였다. m/z: 810.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.77 (1 H, s), 7.80 (1 H, s), 7.3-7.0 (10 H, m), 6.93 (1 H, br), 6.84 (1 H, s), 6.40 (1 H, br), 5.50 (1 H, br), 5.20 (2 H, m), 4.5-4.3 (2 H, m), 4.3-4.1 (2 H, m), 3.75 (1 H, m), 3.24 (1 H, m), 3.05-2.8 (5 H, m), 2.8-2.6 (4 H, m), 2.5-2.2 (6 H, m), 2.0-1.75 (4 H, m), 1.7-1.37 (10 H, m).
실시예 DY의 제조
Figure 112009058586308-pct00289
화합물 150
화합물 150을 Aldrich로부터 구득하였다.
화합물 151
THF (400 mL) 중 화합물 150 (25 g, 137 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (21 mL, 151 mmol)을 첨가하고, 이어서 Boc2O (31.5 g, 144 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 48시간 교반하고, 용매를 제거하였다. 잔사를 EtOAc로 희석하고, 탄산나트륨 포화용액으로 2회, 물로 1회 및 염수로 1회 세척하고 Na2SO4를 건조시켰다. 농축에 의해 화합물 151 (25 g)를 얻었다.
화합물 152
0℃ MeOH (20 mL) 중 화합물 151 (2.0 g, 10 mmol)의 용액에 메탄올 (0.46 mL, 2 mmol) 중 4.4 N 소듐 메톡사이드 용액을 첨가하였다. 혼합물을 45분간 교반하고, NH4Cl 포화용액으로 반응을 중단시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 EtOAc로 희석하였다. 유기상을 NH4Cl 포화용액, 물, 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 화합물 152 (2.6 g)을 농축에 의해 얻었다.
화합물 153
실시예 DU(c)대신 화합물 152를 사용한 것을 제외하고 실시예 DV를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 153 (1.9 g)을 제조하였다.
화합물 154
화합물 60 및 1-아세틸피페라진 대신 화합물 153 및 4-티오모폴린을 사용한 것을 제외하고 화합물 148a를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 154 (1.65 g)를 제조하였다.
화합물 155
아세톤/물 (270 mL/70 mL) 중 화합물 154 (1.55 g, 4.86 mmol)의 용액에 4-메틸모폴린 N-옥사이드 (1.25 g, 10 mmol)를 첨가하고, 이어서 OsO4/tBuOH 용액 (6.8 mL, 2.5%)을 첨가하였다. 혼합물을 12시간 교반하고 용매를 감압 제거하였다.플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산 중 60-100% EtAOc) 화합물 155 (1.44 g)를 얻었다.
화합물 156
화합물 139a 대신 화합물 155를 사용한 것을 제외하고 화합물 140a를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 156을 제조하였다.
화합물 157
화합물 140a 대신 화합물 156을 사용한 것을 제외하고 실시예 DM(a)를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 157 (660 mg)을 제조하였다. m/z: 447.0 (M+H)+.
화합물 158
화합물 143 대신 화합물 157을 사용한 것을 제외하고 화합물 144를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 158을 제조하였다. m/z: 433.1 (M+H)+.
실시예 DY
화합물 138a 대신 화합물 158을 사용한 것을 제외하고 화합물 139a를 제조하 는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 DY (350 mg)를 제조하였다. m/z: 824.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.80 (1 H, s), 7.82 (1 H, s), 7.2-7.0 (10 H, m), 6.96 (1 H, s), 6.71 (1 H, br), 6.4 (1 H, br), 5.21 (2 H, m), 5.15 (1 H, br), 4.5-4.1 (4 H, m), 3.80 (1 H, m), 3.22 (1 H, m), 3.0-2.8 (11 H, m), 2.8-.2.6 (4 H, m), 2.47 (2 H, m), 2.0-1.7 (2 H, m), 1.6-1.3 (10 H, m).
실시예 DZ-EA의 제조
Figure 112009058586308-pct00290
화합물 159/160
EtOH/H2O (1.6 mL/1.6 mL) 중 화합물 60 (1.6 mmol)의 용액에 탄산암모늄 (600 mg, 6.4 mmol)을 첨가하고, 이어서 시안화나트륨 (158 mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 16 시간 가열하고 25℃로 냉각하였다. pH가 3-4가 될 때까지 1N 염산을 첨가하였다. 잔사를 EtOAc로 희석하고 물과 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조 및 농축시켜 화합물 159 및 160을 얻고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 DZ/EA
화합물 138a 대신 화합물 159 및 160을 사용한 것을 제외하고, 화합물 139a를 제조할 때 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 DZ (80 mg) 및 EA (60 mg)을 제조하였다.: m/z: 732.3 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.75 (1 H, m), 7.80 (1 H, m), 7.3-7.0 (10 H, m), 6.95 (1 H, m), 6.8 (1 H, br), 6.40 (1 H, br), 5.8 (1 H, br), 5.20 (2 H, m), 4.40 (2 H, m), 4.2-3.8 ( 3 H, m), 3.78 (1 H, m), 3.23 (1 H, m), 2.95 (3 H, m), 2.8-2.3 (6 H, m), 1.6-1.3 (10 H, m). 실시예 EA: m/z: 775.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.81 (1 H, s), 8.02 (1 H, br), 7.9 (1 H, s), 7.85 (1 H, br), 7.3-7.0 (11 H, m), 6.3 (1 H, br), 5.4-5.1 (3 H, m), 4.6-4.3 (2 H, m), 4.2-3.8 (2 H, m), 3.8-3.4 (1 H, m), 3.3 (1 H, m), 3.1-2.9 (3 H, m), 2.8-2.4 (4 H, m), 2.15 (2 H, m), 1.7-1.2 (10 H, m).
실시예 EB의 제조
Figure 112009058586308-pct00291
화합물 161
화합물 60 및 1-아세틸피페라진 대신 화합물 153 및 모폴린을 사용한 것을 제외하고, 화합물 148a를 제조할 때 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 161 (11 g)를 제조하였다. m/z: 303.0 (M+H)+.
화합물 162
화합물 139a 대신 화합물 161을 사용한 것을 제외하고, 화합물 140a를 제조할 때 사용된 것과 동일한 공정에 화합물 162 (10.4 g)를 제조하였다. m/z: 203.1 (M+H)+.
실시예 3b
WO2008/010921 A2 및 반응식 10에 설명된 공정에 따라 화합물 3b를 제조하였다.
실시예 163
화합물 140a 및 9 대신 화합물 162 및 36을 사용한 것을 제외하고, 실시예 DM(a)를 제조할 때 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 163 (540 mg)을 제조하였다. m/z: 385.1 (M+H)+.
실시예 164
화합물 143 대신 화합물 163을 사용한 것을 제외하고, 화합물 144를 제조할 때 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 164 (780 mg)을 제조하였다. m/z: 371.0 (M+H)+.
실시예 EB
화합물 138a 대신 화합물 164를 사용한 것을 제외하고, 화합물 139a를 제조할 때 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 EB (210 mg)를 제조하였다. m/z: 762.2 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.06 (1 H, s), 7.85 (1 H, s), 7.7 (1 H, br), 7.2-7.0 (12 H, m), 6.55 (1 H, br), 6.20 (1 H, br), 5.18 (2 H, s), 4.23 (2 H, m), 4.15 -3.8 (2 H, m), 3.65 (1 H, m), 3.55 (4 H, m), 3.2 (1 H, m), 2.7-2.4 (6 H, m), 2.3-2.0 (6 H, m), 1.5-1.2 (10 H, m).
화합물 166의 제조
Figure 112009058586308-pct00292
화합물 3
WO2008/010921 A2에 설명된 공정에 따라 화합물 3을 제조하였다.
화합물 165
물 (10 mL) 중 화합물 3 (2.65 g, 12.5 mmol)의 현탁액에 수산화나트륨 (1.5 g, 38 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 12시간 가열하고 25℃로 냉각하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜(헥산 중 50% EtOAc) 화합물 165 (810 mg)을 얻었다.
화합물 166
DCM (12 mL) 중 화합물 165 (810 mg, 5.2 mmol)의 용액에 비스(4-니트로페닐) 카보네이트 (1.73 g, 5.7 mmol)를 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (1.1 mL, 7.8 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 14시간 교반하고, 용매를 제거하였다. 잔사를 EtOAc로 희석하고, 탄산나트륨 포화용액을 2회 세척하고, 이어서 물과 염수로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시켰다. 농축 및 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(헥산 중 20% EtOAc) 화합물 166 (1.4 g)을 얻었다.
실시예 EC의 제조
Figure 112009058586308-pct00293
화합물 167
화합물 143 대신 화합물 161을 사용한 것을 제외하고 화합물 144를 제조시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 167을 제조하였다.
화합물 168
화합물 138a 대신 화합물 167을 사용한 것을 제외하고 화합물 139a를 제조시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 168 (1.2 g)를 제조하였다. m/z: 680.3 (M+H)+.
화합물 169
MeOH (10 mL) 중 화합물 168 (1.2 g, 1.8 mmol)의 용액에 4 N 염산 (4.4 mL, 17.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 6시간 교반하고, 용매를 제거하였다. 잔사를 2 N 수산화나트륨 용액 (pH = 11)으로 염기성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 농축시켜 화합물 169 (1.0 g)을 얻었다.
실시예 EC
CH3CN (2 mL) 중 화합물 169 (116 mg, 0.2 mmol)의 용액에 화합물 166 (71 mg, 0.22 mmol)을 첨가한 다음 트리에틸아민 (71 μL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 48시간 교반하고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 탄산나트륨 포화용액, 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (DCM 중 0-15% iPrOH) 화합물 1073 (130 mg)을 얻었다. m/z: 763.3 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.75 (1 H, s), 7.78 (1 H, s), 7.67 (1 H, br), 7.3-7.0 (11 H, m), 6.22 (1 H, m), 5.24 (2 H, s), 5.16 (2 H, s), 5.10 (1 H, br), 4.28-4.10 (2 H, m), 3.8 (1 H, m), 3.6 (4 H, m), 3.32 (1 H, m), 2.9-2.6 (4 H, m), 2.4-2.1 (6 H, m), 1.8 (2 H, m), 1.6 (2 H, m), 1.4 (8 H, m).
화합물 173의 제조
Figure 112009058586308-pct00294
화합물 170
화합물 170을 Aldrich로부터 구득하였다.
화합물 171
트리에틸아민 (4.4 mL) 및 피리딘 (100 mL) 중 화합물 170 (1.8 mL, 20 mmol)의 용액에 황화수소 가스를 통과시켰다. 용액을 질소로 10분간 정화시키고 용매를 제거하였다. 잔사를 10 mL 에틸 알코올과 3회 공증발시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (DCM 중 10% iPrOH) 화합물 171 (2.0 g)을 얻었다.
화합물 172
아세톤 (30 mL) 중 화합물 171 (2 g, 17 mmol)의 용액에 1,3-디클로로아세톤 (2.1 g, 17 mmol)을 첨가한 다음 MgSO4 (2.0 g, 17 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 12시간 환류시키고 25℃로 냉각하였다. 혼합물을 여과하였다. 농축에 의해 화합 물 172를 얻었다 m/z: 191.9 (M+H)+.
화합물 173
물 (36 mL) 중 40% 메틸아민의 용액에 물 (10 mL) 중 화합물 172 (17 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 교반하고 감압 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(DCM 중 10% MeOH) 화합물 173을 얻었다. m/z: 187.0 (M+H)+.
화합물 177의 제조
Figure 112009058586308-pct00295
화합물 174
에틸 알코올 (160 mL) 중 화합물 151 (10.5 g, 50 mmol)의 용액에 수산화나트륨 용액 (2.1 g, 52.5 mmol, 30 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 교반하고, 용매를 감압 제거하였다. 잔사를 200 mL의 에틸 알코올과 함께 3회 공증발시켰다. 백색 고체를 60℃에서 2시간 고진공 하에 건조시켰다. 이 고체에 DMF (80 mL), 이어서 벤질 브로마이드 (7.3 mL, 61 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 암실에서 12시간 교반하고 EtOAc로 희석하였다. 유기상을 물로 5회, 이어서 염수로 1회 세척한 다음 Na2SO4로 건조시켰다. 농축에 의해 화합물 174 (15 g)를 얻었다.
화합물 175
실시예 DU(c) 대신 화합물 174를 사용한 것을 제외하고, 실시예 DV의 제조시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 175를 제조하였다.
화합물 176
화합물 60 및 1-아세틸피페라진 대신 화합물 175 및 모폴린을 사용한 것을 제외하고, 화합물 148a의 제조시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 176을 제조하였다.
화합물 177
화합물 139a 대신 화합물 176을 사용한 것을 제외하고, 화합물 140a의 제조시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 177 (3.4 g)을 제조하였다. m/z: 279.1 (M+H)+.
실시예 ED의 제조
Figure 112009058586308-pct00296
화합물 178
화합물 140a 및 9 대신 화합물 173 및 177을 사용한 것을 제외하고, 실시예 DM(a)의 제조시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 178 (300 mg)을 제조하였다. m/z: 491.3 (M+H)+.
화합물 179
화합물 148a 대신 화합물 178을 사용한 것을 제외하고, 화합물 149a의 제조시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 179를 제조하였다.
실시예 ED
화합물 138a 대신 화합물 179를 사용한 것을 제외하고, 화합물 139a의 제조 시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 ED (370 mg)를 제조하였다. m/z: 792.3 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.98 (1 H, s), 7.83 (1 H, s), 7.20-7.08 (11 H, m), 5.20 (2 H, m), 4.55 (2 H, m), 4.3-4.0 (4 H, m), 3.75 (3 H, m), 3.4 (2 H, m), 3.2-3.0 (4 H, m), 2.99 (3 H, s), 2.70 (4 H, m), 2.1-1.8 (2 H, m), 1.7-1.4 (10 H, m).
실시예 EE의 제조
Figure 112009058586308-pct00297
화합물 180
화합물 180을 Aldrich로부터 구득하였다.
화합물 181
화합물 8 및 138a 대신 화합물 180 및 9를 사용한 것을 제외하고, 화합물 139a의 제조시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 181 (1.6 g)을 제조하였다. m/z: 327.9 (M+H)+.
화합물 182
DMF (4 mL) 중 소듐 하이드라이드 (52 mg, 60%, 1.3 mmol)의 현탁액에 DMF (1 mL) 중 화합물 181 (327 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90분간 교반하고, DMF (1 mL) 중 2-모폴린에틸 브로마이드 (212 mg, 1.1 mmol)용액을 적가하였다. 혼합물을 12시간 교반하고, 물로 반응을 중단시켰다. 수성상을 EtOAc로 3회 추출하였다. 결합된 유기상을 물로 5회, 염수로 1회 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 건조시킨 유기상을 농축 및 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 화합물 182 (267 mg)를 얻었다. m/z: 441.1 (M+H)+.
화합물 183
화합물 168 대신 화합물 182를 사용한 것을 제외하고, 화합물 169의 제조시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 183 (175 mg)을 제조하였다. m/z: 341.2 (M+H)+.
실시예 EE
0℃ DCM (1 mL) 중 트리포스겐 용액 (56 mg, 0.19 mmol)에 DCM (1.8 mL) 중 DIPEA (194 ㎕) 및 화합물 8 (210 mg, 0.51 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분간 교반하고, DCM (1 mL) 중 DIPEA (194 ㎕) 및 화합물 183 (175 mg, 0.51 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃로 승온시키고 12시간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 탄산나트륨 포화용액으로 2회, 물로 1회 및 염수로 1회 세척한 다음 Na2SO4로 건조시켰다. 건조된 유기상을 농축 및 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 15% iPrOH)로 정제하여 실시예 EE (150 mg)를 얻었다. m/z: 776.3 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.97 (1 H, s), 7.82 (1 H, s), 7.25-7.05 (11 H, m), 5.21 (2 H, s), 4.6 (2 H, m), 4.3-4.1 (2 H, m), 3.95 (1 H, m), 3.75 (1 H, s), 3.47 (4 H, m), 3.3 (5 H, m), 3.06/2.94 (3 H, s), 2.7 (4 H, m), 2.30 (4 H, m), 1.6-1.2 (10 H, m).
실시예 EF-EH의 제조
Figure 112009058586308-pct00298
화합물 184
화합물 184를 Aldrich로부터 구득하였다.
화합물 185
화합물 140a 및 9 대신 화합물 184 및 메틸아민을 사용한 것을 제외하고 실 시예 DM(a)를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 185 (291 mg)를 제조하였다. m/z: 289.9 (M+H)+.
화합물 186
화합물 143 대신 화합물 185를 사용한 것을 제외하고 화합물 144를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 186를 제조하였다. m/z: 275.9 (M+H)+.
실시예 EF
화합물 138a 대신 화합물 186을 사용한 것을 제외하고 화합물 139a를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 EF (102 mg)를 제조하였다. m/z: 667.1 (M+H)+.
실시예 EG
화합물 168 대신 실시예 EF를 사용한 것을 제외하고 화합물 169를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 EG (144 mg)를 제조하였다. m/z: 567.2 (M+H)+.
화합물 54
WO2008/010921 A2에 설명된 공정에 따라 화합물 54를 합성하였다.
실시예 EH
화합물 60 및 1-아세틸피페라진 대신 실시예 EG 및 화합물 54를 사용한 것을 제외하고 화합물 148a를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 EH (25 mg)를 제조하였다. m/z: 637.3 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 9.00 (br s, 1H); 7.94 (br s, 1H); 7.72 (br s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 5.49 (m, 1H); 5.25 (s, 2H); 4.47 (m, 1H); 4.30 (m, 1H); 4.02 (br s, 1H); 3.65 (m, 2H); 3.41 (m, 2H); 2.76 (m, 9H); 2.25-1.70 (m, 4H); 1.70-1.40 (m, 6H).
실시예 EI-EJ의 제조
Figure 112009058586308-pct00299
화합물 187
화합물 187을 Aldrich로부터 구득하였다.
화합물 188
화합물 140a 대신 화합물 187을 사용한 것을 제외하고 실시예 DM(a)를 제조 하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 188 (897 mg)를 제조하였다. m/z: 298.0 (M+H)+.
화합물 189
화합물 151 대신 화합물 188을 사용한 것을 제외하고 화합물 174를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 189 (1.24 g)를 제조하였다. m/z: 406.1 (M+H)+.
화합물 190
실시예 DU(c) 대신 화합물 189를 사용한 것을 제외하고 실시예 DV를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 190 (712 mg)를 제조하였다. m/z: 40.4.0 (M+H)+.
화합물 191
화합물 60 및 1-아세틸피페라진 대신 화합물 190 및 모폴린을 사용한 것을 제외하고 화합물 148a를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 191 (384 mg)을 제조하였다. m/z: 475.1 (M+H)+.
화합물 192
화합물 148a 대신 화합물 191을 사용한 것을 제외하고 화합물 149a를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 화합물 192 (900 mg)를 제조하였다. m/z: 385.0 (M+H)+.
실시예 EI
화합물 138a 대신 화합물 192를 사용한 것을 제외하고 화합물 139a를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 EI (151 mg)를 제조하였다. m/z: 776.2 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.97 (1 H, s), 7.82 (1 H, s), 7.3-7.1 (11 H, m), 5.2 (2 H, s), 4.5 (2 H, m), 4.18 (2 H, m), 3.78 (1 H, m), 3.59 (4 H, m), 3.23 (1 H, m), 2.97 (3 H, s), 2.8-2.5 (4 H, m), 2.5-2.1 (6 H, m), 1.9-1.6 (2 H, m), 1.6-1.3 (10 H, m).
실시예 EJ
실시예 EI을 HPLC에 의해 정제하여 (Chiral Technologies Inc.에 의한 키랄 cel OD-H 컬럼, 헵탄/iPrOH = 70/30) 실시예 EJ를 얻었다. m/z: 776.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3) δ 8.98 (s, 1H); 7.90 (s, 1H); 7.75 (m, 1H); 7.40-7.00 (m, 15H), 6.55 (br s, 1H); 5.92 (br s, 1H); 7.75 (d, 1H); 5.28, 5.19 (dAB, J=14 Hz, 2H); 4.70-4.37 (m, 3H); 3.99 (m, 5H); 3.76 (br s, 1H); 3.65-3.30 (m, 3H); 2.97 (m, 5H); 2.90-2.60 (m, 7H); 2.28 (br s, 2H); 1.91 (br s, 2H); 1.6-1.3 (m, 12H).
실시예 EK의 제조
Figure 112009058586308-pct00300
화합물 193
J. Med. Chem., 41(4), 1998, 602-617 (본 명세서에 그 내용 전부가 참고로 통합됨)의 공정에 따라 화합물 193을 합성하였다.
화합물 194
화합물 193 (1.4 g, 7 mmol)을 무수 THF (7 mL)에 용해시키고 질소 가스 하 0℃에서, 교반하면서 THF 중 1 M LiAlH4 용액에 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고 1시간 교반하면서 HPLC를 실시하자 반응이 완결된 것으로 나타났다. 이 반응 혼합물을 아이스배쓰에서 냉각시키고 메탄올을 서서히 첨가하였다. 이어서 포타슘 소듐 타르타레이트 수용액을 첨가하였다. 이 유기 용액을 에틸 아세테이트로 추출한 다음 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감암 농축하여 화합물 194 (1 g, 91%)를 얻고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
화합물 195
무수 톨루엔 (6 mL)에 화합물 194 (1 g, 6.37 mmol)를 용해시켰다. 얻어진 용액에 PCl5 (1.3 g, 6.37 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 교반한 후, 반응이 완결되었다. 이 반응 혼합물에 고체상 중탄산나트륨을 첨가하고 이어서 에틸 아세테이트로 희석한 다음 중탄산나트륨 포화수용액으로 세척하고 이어서 염화나트륨 포화수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고 감압 하에 농축시켜 화합물 195 (0.91 g, 81%)를 얻었다.
화합물 196
화합물 195 (0.91 g, 5.2 mmol)를 메탄올 (15 mL) 중 2 M 메틸아민에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 15시간 교반한 다음 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 오일을 묽은 HCl 수용액에 용해시켜 용액의 pH를 2로 만들었다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성층을 감압 농축시켰다. 잔사를 분취 HPLC로 정제시켜 화합물 196 (0.6 g, 56%)을 얻었다.
실시예 EK
화합물 140a 및 9 대신 화합물 169 및 196를 사용한 것을 제외하고, 실시예 DM(a)의 제조시 사용된 것과 동일한 공정에 따라 실시예 EK (14 mg)를 제조하였다. 1H NMR (CD3OD): δ 8.98 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.19 (m, 10H), 5.21 (m, 2H), 4.68 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.64 (m, 4H), 3.25 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.73 (m, 4H), 2.23-2.40 (m, 6H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.51 (m, 4H), 1.36 (d, J=6.9 Hz, 6H). 질량 스펙트럼 (m/e): (M+H)+ 776.3, (M-H)- 773.9
실시예 EL의 제조
Figure 112009058586308-pct00301
실시예 EL
실시예 W (71 mg, 0.1 mmol) 및 1,1-비스(메틸티오)-2-니트로에틸렌 (17 mg, 0.1 mmol)을 무수 DMF (2 mL)에 용해시켰다. 얻어진 혼합물을 실온에서 90분간 교반한 다음 40℃에서 다시 16시간 더 교반하였다. 2에서 8시간 동안 교반하였다. 메탄올 (1.2 mL, 2.4 mmol) 중 2M 메틸아민 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 중탄산나트륨 포화수용액과 염화나트륨 포화수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시킨 다음 감압 농축하였다. 얻어진 조질의 생성물을 플래쉬 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 3-10% MeOH)로 정제시켰다. 마지막으로 C18-역상 분취 HPLC로 정제하여 실시예 EL (55 mg, 68%)를 얻었다. 1H NMR (CD3OD): δ 8.97 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.16 (m, 10H), 6.66 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.54 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.00-2.80 (m, 9H), 2.63 (m, 3H), 1.60-1.43 (m, 6H), 1.33 (d, J=7.2 Hz, 6H). 질량 스펙트럼 (m/e): (M+H)+ 806.3, (M-H)- 804.1.
실시예 EM-EN의 제조
Figure 112009058586308-pct00302
화합물 197
화합물 122 (460 mg, 1.5 mmol)를 무수 DCM에 용해시켰다. 얻어진 이 용액에EtOH (540 μL, 9.28 mmol), 이어서 TMS-I (663 μL, 4.6 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. TMS-I (200 μL)을 더 첨가하고 이 혼합물을 1시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 농축시켰다. 잔사를 EtOH에 용해시키고 감압 농축시켰다. 잔사를 또 다른 EtOH에 다시 용해시켰다. 얻어진 오일을 무수 DMSO (5 mL)에 용해시켰다. KCN을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하여다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 중탄산나트륨 포화수용액과 염화나트륨 포화수용액으로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하였다. 생성물 (260 mg, 0.74 mmol)을 EtOH에 용해시키고 아이스배쓰에서 교반하였다. NaOH (33 mg, 0.82 mmol)를 물에 용해시키고 상기 EtOH 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 10% 구연산으로 pH 2-3으로 산성화시킨 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축시켰다. 얻어진 화합물 197 (228 mg, 47%)을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 EM
화합물 197 (228 mg, 0.7 mmol)을 무수 THF (5 mL)에 용해시켰다. EDC (202 mg, 1.05 mmol) 및 HOBt (162 mg, 1.05 mmol)를 이 용액에 첨가하고 얻어진 혼합물을 30분간 교반하였다. 화합물 8 (214 mg, 0.7 mmol)을 무수 DMF (3 mL) 및 TEA (294 μL, 2.11 mmol)와 함께 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물으르 90분간 교반한 다음 EtOAc로 희석하고 중탄산나트륨 포화수용액과 염화나트륨 포화수용액으로 차례로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 감압 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 시릴카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하였다. C18-역상 분취 HPLC로 최종 정제하여 실시예 EM (291mg, 58%)을 얻었다. 1H NMR (CD3OD): δ 8.97 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.17 (m, 10H), 5.22 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.72 (m, 4H), 2.37 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.52 (m, 4H), 1.38 (d, J=7.2 Hz, 6H). 질량 스펙트럼 (m/e): (M+H)+ 716.2, (M-H)- 713.9.
실시예 EN
실시예 EM (120 mg, 0.168 mmol)을 무수 MeOH (5 mL)에 용해시키고 감압 농축시켰다. 이 과정을 신선한 MeOH 부분들을 이용하면서 2회 반복하였다. 잔사를 MeOH(5 mL)에 용해시키고 질소 가스 하에서 아이스배쓰 중에서 교반하였다. HCl 가스를 MeOH 용액내로 5-10분간 기포발생시켜서 용액을 포화시켰다. 반응 용기를 밀봉하고 반응 혼합물을 0℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 감압 농축사켰다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고 10% 탄산나트륨 수용액으로 2회, 이어서 염화나트륨 포화수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축시켰다. 잔사를 2-메톡시 에탄올 (5 mL)에 용해시켰다. 설파미드 (161 mg, 1.68 mmol)를 이 용액에 첨가하고, 80℃에서 8시간 교반한 다음 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시켰다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고 중탄산나트륨 포화수용액, 이어서 염화나트륨 포화수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하였다. 조질의 물질을 플래쉬 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하였다. C18-역상 분취 HPLC로 최종 정제시켜 실시예 EN (16 mg, 12%)를 얻었다. 1H NMR (CD3OD): δ 8.98 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.16 (m, 10H), 6.82 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.53 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.68 (m, 4H), 2.21 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.45 (m, 4H), 1.35 (d, J=7.2 Hz, 6H). 질량 스펙트럼 (m/e): (M+H)+ 812.1, (M-H)- 810.0.
실시예 EO의 제조
Figure 112009058586308-pct00303
화합물 68
화합물 68 was synthesized following the procedure described in WO2008/010921 A2.
실시예 EO
화합물 140a 및 9 대신 화합물 68 및 169를 사용한 것을 제외하고, 실시예 DM(a) 제조시 사용된 것과 동일한 공정을 이용하여 실시예 EO (39 mg)를 제조하였다. 1H NMR (CD3OD): δ 8.98 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.19 (m, 10H), 5.21 (s, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.64 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.74 (m, 4H), 2.38-2.28 (m, 6H), 1.84-1.70 (m, 2H), 1.50 (m, 4H). 질량 스펙트럼 (m/e): (M+H)+ 734.3, (M-H)- 731.9
실시예 EP-EQ의 제조
Figure 112009058586308-pct00304
화합물 198
화합물 198를 Aldrich로부터 구득하였다
화합물 199
무수 DMF (5 mL) 중 HOBt (230 mg, 1.5 mmol) 및 화합물 46 (446 mg, 1 mmol)과 화합물 198 (205 mg, 1 mmol)을 혼합하였다. 이어서 EDC (230mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 30분간 교반하였다. DIPEA (348 μL, 2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 교반한 다음 EtOAc로 희석하고 중탄산나트륨 포화수용액 및 이어서 염화나트륨 포화수용액으로 순차 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 농축시켰다. 조질의 물질을 플래쉬 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-100% EtOAc)으로 정제하여 화합물 199 (345 mg, 58%)을 얻었다.
화합물 200
화합물 199 (345 mg, 0.58 mmol)을 소량의 MeOH에 용해시켰다. 디옥산 (5 mL) 중 4 N HCl 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 교반하고 감압 농축시켰다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고 중탄산나트륨 포화수용액과 염화나트륨 포화수용액으로 순차로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축시켰다. 잔사를 무수 DCM (10 mL)에 용해시켰다. 피리딘 (163 μL, 2 mmol) 및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (166 mg, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15시간 교반하였다. 피리딘 (163 μL) 및 TBS-Cl (60 mg)을 더 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 다시 24시간 더 교반하였다. 이 혼합물을 감압 농축하였다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고 중탄산나트륨 포화수용액과 염화나트륨 포화수용액으로 순차적으로 세척시켰다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축시켰다. 조질의 물질을 플래쉬 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-5% MeOH)로 정제하여 화합물 200 (248 mg, 69%)을 얻었다.
실시예 EP
화합물 140a 및 9 대신 화합물 200 및 68을 사용한 것을 제외하고, 실시예 DM(a)를 제조하는데 사용된 것과 동일한 공정을 이용하여 실시예 EP를 제조하였다.
실시예 EQ
실시예 EP에 디옥산 (4 mL) 중 4 N HCl을 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 교반하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 EtOAc로 희석하고 탄산나트륨 포화수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 다음 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 10% iPrOH)로 정제시켜 실시예 EQ (35 mg)를 얻었다. 1H NMR (CD3OD): δ 8.97 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.19 (m, 10H), 6.92 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.73 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.56 (d, J=5.4Hz, 2H), 3.31 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.67 (m, 4H), 1.45 (m, 4H). 질량 스펙트럼 (m/e): (M+H)+ 651.2, (M-H)- 648.8.
인간의 간 시토크롬 P450에 대한 IC 50 측정
재료 및 일반적 방법
BD-Gentest (Woburn, MA)으로부터 수집한 (n ≥ 15 공여자) 인간의 간 마이크로좀 분획을 얻었다. 이들은 히드록시-테르페나딘, 4'-히드록시디클로페낙 및 NADPH 재생 시스템도 공급하였다. 시판되는 Norvir
Figure 112013015858533-pct00305
경구용 용액 (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL)으로부터 리토나비르를 제조하였다. 다른 시약들은 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)로부터 입수하였으며 여기에는 테르페나딘, 펙소페나딘, BRL 15572, 디클로페낙 및 메페남산이 포함된다.
제조업체의 설명에 따라 NADPH 재생 시스템을 사용하여 50 mM 인산칼륨 완충액, pH 7.4 중에서 2회 인큐베이션시켰다. 앞서 최종적으로 측정한 마이크로좀 단백질 농도는 선형 활성 범위 내에 들었고 인큐베이션 과정에 걸쳐 기질을 20% 미만으로 소비한 것으로 나타났다. 사용된 최종 기질 농도는 동일한 조건 하에서 측정된 활성들에 대한 겉보기 Km 값과 동등하였다. 억제제들을 DMSO에 용해시키고 기질과 억제제 비히클 모두에서의 DMSO의 최종 농도를 1% (v/v)로 하였다. 37℃에서 진탕시키면서 인큐베이션시키고 기질을 첨가함으로써 인큐베이션을 개시하였다. 이어서 0분, 7분 및 15분에 분주액 (aliquots)을 제거하였다. 내부 스탠다드가 함유된 아세토니트릴, 포름산, 물 (94.8%/0.2%/5%, v/v/v) 혼합물로 처리하여 샘플을 급냉시켰다. 침전된 단백질을 3000 rpm에서 10분간 원심분리시켜 제거하고 상등액의 분주액을 LC-MS 분석처리하였다.
The LC-MS 시스템은 Waters Acquity UPLC로서, 이중 용매 매니저와 냉장된 (8℃) 샘플 오거나이저 및 샘플 매니저가 구비되어 있고, 전자분무 이온화 모드에서 작동하는 Micromass Quattro Premier 탠덤 질량 분광계와 인터페이스되어 있다. 컬럼은 Waters Acquity UPLC BEH C18 2.1 x 50 mm, 1.7 μm 포어 크기를 갖는다. 이동상은 아세토니트릴, 포름산 및 물의 혼합물로 이루어지며, 이동상 A의 조성은1%/0.2%/98.8% (v/v/v)이고 이동상 B의 조성은 94.8%/0.2%/5% (v/v/v)이다. 주입 용량은 5 μL이고 유속은 0.8 mL/분이다. 대사물질의 농도를, 인큐베이션과 동일한 조건 하에서 정규적인 피분석물 (authentic analytes)을 이용하여 생성된 레퍼런스 대 스탠다드 곡선을 이용하여 결정하였다.
GraphPad Prism 4.0 software와 S자형 모델을 이용하여 비선형 회귀곡선으로 IC50 값 (CYP3A 활성을 50% 감소시키는 억제제의 농도)을 산출하였다.
CYP3A 억제 분석
CYP3A 서브패밀리 (특히 CYP3A4)의 인간의 간 시토크롬 P450의 억제제로서의 각 화합물들의 능력을, Ling, K.-H.J., et al Drug Metab. Dispos. 23, 631-636, (1995) 및 Jurima-Romet, et al Drug Metab. Dispos. 22, 849-857, (1994)에 설명된 바와 같은 잘 특성화된 CYP3A-선택 활성인 테르페나딘 옥시다제를 이용하여 평가하였다. 마이크로좀 단백질과 테르페나딘 기질의 최종 농도는 각각 0.25 mg/mL 및 3 μM이었다. 내부 스탠다드로서 0.1 μM BRL 15572를 함유하는 켄칭 (quench) 용액 7가지 용량을 이용하여 대사 반응을 종결지었다. 원심분리에 앞서 물을 8가지 용량으로 더 첨가하고 상등액의 분취액을 취하여 분석하였다.
LC-MS 분석을 위해, 20% B에서 시작하여 0.1분씩 유지된 후 1.5분에 걸쳐 80% B까지 증가하여 0.4분씩 유지된 다음 0.05분 동안 시작 조건으로 되돌아오는 일련의 선형 구배를 이용하여 크로마토그래피 용리를 수행하였다. 이 시스템을 다음 주입에 앞서 적어도 0.25분 동안 재평형시켰다. 질량 분광계를 양이온 모드에서 작동시킨 다음 전구체 ([M+H]+)/생성물 이온쌍을 모니터링하고 MassLynx 4.0 (SP4, 525) 소프트웨어:히드록시 테르페나딘 488.7/452.4, 펙소페나딘 502.7/466.4 및 BRL　15572 407.5/209.1을 이용하여 정량하였다. 테르페나딘 옥시다제 활성을 히드록시 테르페나딘과 카복시 테르페나딘 (펙소페나딘) 대사산물과의 합으로부터 측정하였다.
CYP2C9 억제제 분석
인간의 간 CYP2C9의 억제제로서의 화합물의 능력을, T., et al Life Sci. 52, 29-34, (1992). 에 설명된 바와 같이, 디클로페낙 4'-히드록실라제, 이 효소에 특이적인 활성을 이용하여 평가하였다. 마이크로좀 단백질과 디클로페낙 기질의 최종 농도는 각각 0.08 mg/mL와 4 μM였다. 내부 스탠다드로서 1 μM 메페남산을 함유하는 켄칭 용액 3가지 용량을 이용하여 대사 반응을 종결지었다. 원심분리 후 물을 4가지 용량으로 첨가하였다. 이어서 상등액의 분취액을 취하여 LC-MS 분석하였다.
LC-MS 분석을 위해, 20% B에서 시작하여 0.3분씩 유지된 후 1.2분에 걸쳐 99% B까지 증가하여 0.5분씩 유지된 다음 0.25분 동안 시작 조건으로 되돌아오는 일련의 선형 구배를 이용하여 크로마토그래피 용리를 수행하였다. 이 시스템을 다음 주입에 앞서 적어도 0.25분 동안 재평형시켰다. 질량 분광계를 음이온 모드에서 작동시킨 다음 전구체 ([M+H]-)/생성물 이온쌍을 모니터링하고 정량하였다: 4'-히드 록시-디클로페낙 312.4/294.2 및 메페남산 242.4/224.2.
HIV 프로테아제 억제제의 특성화를 위해 사용된 생물학적 분석
HIV-1 프로테아제 효소 분석 ( Ki )
이 분석은 M.V. Toth 및 G.R.Marshall, Int. J. Peptide Protein Res. 36, 544 (1990) (본 명세서에 그 내용 전부가 참조됨)에 의해 최초로 설명된 바와 같이, 정의된 반응 완충액 중에서 HIV-1 프로테아제에 의한 합성 헥사펩타이드 기질 분해의 형광분석 검출 (fluorimetric detection)에 기초한 것이다.
이 분석법은 (2-아미노벤조일) Thr-Ile-Nle-(p-니트로)Phe-Gln-Arg를 기질로서 사용하고 E. coli에서 발현되는 재조합 HIV-1 프로테아제를 효소로서 사용하였다. 두가지 시약 모두는 Bachem California, Inc. (Torrance, CA; Cat. no. H-2992)로부터 구입하였다. 이 반응을 위한 완충액은 100 mM 암모늄 아세테이트, pH 5.3, 1 M 염화나트륨, 1 mM 에틸렌디아민테트라아세트산, 1 mM 디티오트레이톨 및 10% 디메틸설폭사이드였다.
억제 상수 Ki를 측정하기 위하여, 반응 완충액 중에 농도를 달리하는 시험될 억제제와 동량의 효소(1 내지 2.5 nM)를 함유하는 일련의 용액을 준비하였다. 이 용액들을 백색 96-웰 플레이트 (각각 190 ㎕ 씩)로 옮기고 37℃에서 15분간 예비 인큐베이션시켰다. 기질을 800 μM 농도의 100% 디메틸설폭사이드에서 용해시키고 각각의 웰에 800 μM 기질을 첨가하여 최종 기질 농도가 40 μM이 되도록 하였다. λ(Ex) = 330 nm 및 λ(Em) = 420 nm에서 Gemini 96-well 플레이트 형광검출계 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA)를 이용하여 37℃에서 실시간 반응동력학을 측정하였다. 억제제 농도를 달리한 경우의 반응의 초기 속도를 측정하고, Ermolieff J., Lin X., 및 Tang J., Biochemistry 36, 12364 (1997)가 설명한 타이트한 결합의 경쟁적 억제의 알고리듬에 따라 EnzFitter 프로그램 (Biosoft, Cambridge, U.K.)를 이용하여 Ki 값 (피코몰 농도 단위)을 산출하였다.
HIV-1 프로테아제 효소 분석 (IC50)
상기한 Ki 분석의 경우와 같이, IC50 분석 역시도 M.V. Toth 및 G.R.Marshall, Int. J. Peptide Protein Res. 36, 544 (1990)에 의해 최초로 설명된 바와 같이, 정의된 반응 완충액 중에서 HIV-1 프로테아제에 의한 합성 헥사펩타이드 기질 분해의 형광분석 검출 (fluorimetric detection)에 기초한 것이다.
이 분석법은 (2-아미노벤조일) Thr-Ile-Nle-(p-니트로)Phe-Gln-Arg를 기질로서 사용하고 E. coli에서 발현되는 재조합 HIV-1 프로테아제를 효소로서 사용하였다. 두가지 시약 모두는 Bachem California, Inc. (Torrance, CA; Cat. nos.는 각각 H-2992 및 H-9040임)로부터 구입하였다. 이 반응을 위한 완충액은 100 mM 암모늄 아세테이트, pH 5.5, 1 M 염화나트륨, 1 mM 에틸렌디아민테트라아세트산, 1 mM 디티오트레이톨 및 10% 디메틸설폭사이드였다.
IC50 값을 측정하기 위하여, 170 μL의 반응 완충액을 백색 96-웰 마이크로타이터 플레이트의 웰에 옮겼다. 시험될 억제제를 DMSO 중에 3배 희석하여 준비하고, 얻어진 희석액 10 μL를 마이크로타이터 플레이트의 웰에 옮겼다. 반응 완충액 중 20-50 nM 효소 10 μL를 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하여 최종 농도를 1-2.5 nM으로 하였다. 이어서 플레이트를 37℃에서 10분간 예비 인큐베이션시켰다. 기질을 400 μM의 농도에서 100% 디메틸설폭사이드에 용해시키고 10 ㎕의 400 μM 기질을 각각의 웰에 첨가하여 최종 기질 농도가 20 μM이 되도록 하였다. λ(Ex) = 330 nm 및 λ(Em) = 420 nm에서 Gemini 96-well 플레이트 형광검출계 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA)를 이용하여 실시간 반응동력학을 측정하였다. 억제제 농도를 달리한 경우의 반응의 초기 속도를 측정하고, 비선형 회귀 곡선에 맞도록 GraphPad PrismTM 소프트웨어를 이용하여 IC50 값 (나노몰 농도 단위)을 산출하였다.
항HIV-1 세포 배양 분석(EC50)
이 분석은 시험되는 억제제의 존재 또는 부재시의 바이러스 감염 세포의 생존능을 비색계로 측정함으로써 HIV-1 관련 세포변성 효과를 정량하는 것에 기초한다. Weislow OS, Kiser R, Fine DL, Bader J, Shoemaker RH 및 Boyd MR, J. Natl. Cancer Inst. 81, 577 (1989) (본 명세서에 그 내용 전부가 참조됨)에 설명된 바와 같이, 무손상 세포 (intact cells)에 의해서만 특이적인 흡수 특성을 갖는 산물로 전환되는 대사 기질 2,3-비스(2-메톡시-4-니트로-5-설포페닐)-2H-테트라졸리움-5-카복사닐리드 (XTT)를 대사 기질로서 사용하여 HIV-1에 의해 유발된 세포 사멸을 측정하였다.
5% 소 태아 혈청과 항생제가 보강된 RPMI-1640 배지 중에서 유지된 MT2 세포 (NIH AIDS 시약 프로그램, Cat # 237)들을 야생형 HIV-1 균주 IIIB (Advanced Biotechnologies, Columbia, MD)로 37@에서, 0.01과 동등한 수차례 감염에 상당하는 바이러스 접종을 이용하여 3시간 감염시켰다. 배지 중 감염된 세포들을 96-웰 플레이트 (100 ml/웰 중 20,000 세포) 내로 분포시키고, 37℃에서 5일간, 피험 억제제 (100 ㎕/웰)의 5배 계대희석물을 함유하는 용액 세트의 존재 하에 인큐베이션시켰다. 미처리 감염 및 미처리 모방-감염 대조군 세포들의 샘플 역시도 96-웰 플레이트 내로 분포시켜 동일 조건 하에서 인큐베이션시켰다.
피험 억제제의 항바이러스 활성을 측정하기 위하여, 인산염 완충된 염수 pH 7.4 중 2 mg/mL 농도의 기질 XTT 용액 (분석 플레이트 1개 당 6 mL)을 55℃ 수조에서 5분간 가열한 다음 XTT 용액 6 mL 당 50 ㎕의 N-메틸페나조늄 메타설페이트 (5 ㎍/mL)를 첨가하였다. 분석 플레이트 상의 각각의 웰로부터 100 ㎕의 배지를 제거한 후, 각각의 웰에 XTT 기질 용액 100 ㎕를 첨가하였다. 세포들과 XTT 용액을 37℃에서 45분 내지 60분간 CO2 인큐베이터 내에서 인큐베이션시켰다. 바이러스를 불활성화시키기 위해, 각각의 웰에 20 ㎕의 2% Triton X-100을 첨가하였다. 생성된 XTT 대사산물의 양에 의해 측정되는 바와 같은 생존능 (viability)을 450 nm에서의 흡광도 (650 nm에서 배경 흡수도를 뺀다)에 의해 분광학적으로 정량하였다. 분석 데이터는 미처리 대조군에 대하여 상대적인 흡수도 백분율로서 표현하였고 50% 유효 농도 (EC50)는, 화합물로 처리된 감염된 세포에 있어서의 XTT 대사산물의 생산량을, 미감염의 무화합물 세포에 의한 생산량에 비해 50% 증가시키는 화합물의 농도로서 산출하였다.
40% 인간 혈청 또는 인간 혈청 단백질 존재하에서 항HIV-1 세포 배양 분석
(EC 50 )
이 분석은 생리 농도 40% 인간 혈청 (AB형 Male Cambrex 14-498E) 또는 인간 혈청 단백질 (인간의 α-산 당단백질, Sigma G-9885; Human Serum Albumin, Sigma A1653, 96-99%)의 존재 또는 부재하에서 감염시킨 것을 제외하고, 상술한 항 HIV-1 세포 배양 분석과 거의 동일한 것이다. 96-웰 플레이트 중에 분포된 감염된 세포를 배양 배지가 아니라, 80% 인간 혈청 (2배 농도) 또는 2 mg/mL 인간의 α-산 당단백질 + 70 mg/mL HSA (2배 농도)에 분포시킨 것을 제외하고, HIV-1에 의해 유도된 세포 사멸을 전술한 바와 같이 측정하였다.
세포독성 세포 배양 분석 (CC 50 )
이 분석은 Weislow OS, Kiser R, Fine DL, Bader J, Shoemaker RH 및 Boyd MR, J. Natl. Cancer Inst. 81, 577 (1989)에 설명된 바와 같은, 대사 기질 2,3-비스(2-메톡시-4-니트로-5-설포페닐)-2H-테트라졸리움-5-카복사닐리드 (XTT)를 이용한 피험 화합물의 세포독성 효과를 평가한 것에 기초한다. 이 분석은 세포들을 감염시키지 않은 것을 제외하고는 전술한 분석법 (항 HIV-1 세포 배양 분석)과 거의 동일한 것이다. 화합물에 의해 유발된 세포 사멸 (또는 성장 감소)을 앞서 설명한 바와 같이 측정하였다.
5% 소의 태아 혈청과 항생제가 보강된 RPMI-1640 배지에서 유지된 MT-2 세포를 96웰-플레이트 (100 ㎕/웰 당 20,000 세포) 내로 분포시키고 37℃에서 5일간 피험 억제제 (100 ㎕/웰)의 5배 계대 희석물의 존재 또는 부재 하에 인큐베이션시켰다. 대조군은 1 μM의 P4405 (포도필로톡신, Sigma Cat # P4405)에 의해 보호된 감염 세포와 미처리 감염 세포를 포함하였다.
세포독성을 측정하기 위하여, 인산염 완충염수 pH 7.4 중 2 mg/mL 농도로 XTT 용액 (분석 플레이트 당 6 mL)을 55℃ 수조에서 5분간 암실에서 가열한 다음 XTT 용액 6 mL당 50 ㎕의 N-메틸페나조늄 메타설페이트 (5μg/mL)을 첨가하였다. 분석 플레이트 상의 각 웰로부터 100 μL의 배지를 제거한 후, 각각의 웰이 100 μL의 XTT 기질 용액을 첨가하였다. 세포와 XTT 용액을 37℃에서 45 내지 60분 동안 CO2 인큐베이터 내에서 인큐베이션시켰다. 바이러스를 불활성화시키기 위해, 20㎕의 2% Triton X-100을 각각의 웰에 첨가하였다. 생산된 XTT 대사산물의 양으로 측정되는 생존능을, 450 nm에서의 흡광도 (650 nm에서의 배경 흡광도를 뺀다)에 의해 분광학적으로 정량한다. 이 분석 데이터를 미처리 대조군에 대하여 상대적인 흡광도 백분율로서 표시하고, 50 퍼센트 세포독성 농도 (EC50)는 화합물로 처리된 세포에 있어서의 세포 성장 백분율을 미감염의 무화합물 세포에 의해 제공된 세포 성장의 50%까지 증가시킨 화합물의 농도로서 산출하였다.
대표적인 실시예 A-EQ에 기초한 실험 데이터는 본 발명의 화학식 (IV)의 화합물이 CYP450 3A4 억제 활성 (IC50 약 100 nM 내지 약 4700 nM)과 CYP450 2C9 억제 활성 (IC50 약 100 nM 내지 약 10,000 nM)을 갖는다는 것을 입증한다.
대표적인 실시예 A-EQ에 기초한 실험 데이터는 본 발명의 화학식 (IV)의 화합물이 프로테아제 억제 활성 (HIV EC50 약 140 nM 내지 약 30000 nM 상회)을 갖는다는 것을 입증한다.
대표적인 실시예 P, S, 및 T에 기초한 실험 데이터는 CYP450 3A4 억제 활성 (IC50 약 80-150 nM), CYP450 2C9 억제 활성 (IC50 약 1000-10,000 nM), 및 프로테아제 억제 활성 (HIV EC50 약 30,000 nM 초과)을 나타낸다.

Claims (41)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 테노포비르 디소프록실푸마레이트, GS-9131, 엠트리시타빈, 엘비테그라비르, 에파비렌즈, 아타자나비르, 다루나비르, 랄테그라비르, 릴피비린 및 GS-7340로 이루어진 군 중에서 선택된 2종 또는 3종의 부가적인 치료제와 조합하여 포함하는, 인간 환자에서 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 대사되는 약물의 약동학적 특성의 개선, 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의하여 대사되는 약물의 혈장 농도의 증가, 시토크롬 P450 모노옥시게나제의 억제, HIV 감염의 치료, 또는 HCV 감염의 치료를 위한 제약 조성물.
    Figure 112015043081679-pct00377
  2. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 S의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 제약 조성물.
    <화학식 S>
    Figure 112014094639516-pct00327
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제2항에 있어서, 하기 군 중에서 선택되는 조합을 포함하는 제약 조성물:
    화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/GS-9131;
    화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/엠트리시타빈;
    화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/엘비테그라비르;
    화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/에파비렌즈;
    화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/아타자나비르;
    화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/다루나비르;
    화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/랄테그라비르;
    화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/릴피비린;
    화학식 S의 화합물/GS-9131/엠트리시타빈;
    화학식 S의 화합물/GS-9131/엘비테그라비르;
    화학식 S의 화합물/GS-9131/에파비렌즈;
    화학식 S의 화합물/GS-9131/아타자나비르;
    화학식 S의 화합물/GS-9131/다루나비르;
    화학식 S의 화합물/GS-9131/랄테그라비르;
    화학식 S의 화합물/GS-9131/릴피비린;
    화학식 S의 화합물/엠트리시타빈/엘비테그라비르;
    화학식 S의 화합물/엠트리시타빈/에파비렌즈;
    화학식 S의 화합물/엠트리시타빈/아타자나비르;
    화학식 S의 화합물/엠트리시타빈/다루나비르;
    화학식 S의 화합물/엠트리시타빈/랄테그라비르;
    화학식 S의 화합물/엠트리시타빈/릴피비린;
    화학식 S의 화합물/엘비테그라비르/에파비렌즈;
    화학식 S의 화합물/엘비테그라비르/아타자나비르;
    화학식 S의 화합물/엘비테그라비르/다루나비르;
    화학식 S의 화합물/엘비테그라비르/랄테그라비르;
    화학식 S의 화합물/엘비테그라비르/릴피비린;
    화학식 S의 화합물/에파비렌즈/아타자나비르;
    화학식 S의 화합물/에파비렌즈/다루나비르;
    화학식 S의 화합물/에파비렌즈/랄테그라비르;
    화학식 S의 화합물/에파비렌즈/릴피비린;
    화학식 S의 화합물/아타자나비르/다루나비르;
    화학식 S의 화합물/아타자나비르/랄테그라비르;
    화학식 S의 화합물/아타자나비르/릴피비린;
    화학식 S의 화합물/다루나비르/랄테그라비르;
    화학식 S의 화합물/다루나비르/릴피비린; 및
    화학식 S의 화합물/랄테그라비르/릴피비린.
  6. 제2항에 있어서, 하기 군 중에서 선택되는 조합을 포함하는 제약 조성물:
    화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/엘비테그라비르;
    화학식 S의 화합물/GS-9131/엘비테그라비르;
    화학식 S의 화합물/엠트리시타빈/엘비테그라비르;
    화학식 S의 화합물/엘비테그라비르/에파비렌즈;
    화학식 S의 화합물/엘비테그라비르/아타자나비르;
    화학식 S의 화합물/엘비테그라비르/다루나비르;
    화학식 S의 화합물/엘비테그라비르/랄테그라비르; 및
    화학식 S의 화합물/엘비테그라비르/릴피비린.
  7. 제2항에 있어서, 화학식 S의 화합물/엠트리시타빈/GS-7340의 조합을 포함하는 제약 조성물.
  8. 제2항에 있어서, 화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/엘비테그라비르의 조합을 포함하는 제약 조성물.
  9. 제2항에 있어서, 화학식 S의 화합물/엠트리시타빈/엘비테그라비르의 조합을 포함하는 제약 조성물.
  10. 제2항에 있어서, 하기 군 중에서 선택되는 조합을 포함하는 제약 조성물:
    화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/GS-9131/엠트리시타빈;
    화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/GS-9131/엘비테그라비르;
    화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/GS-9131/에파비렌즈;
    화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/GS-9131/아타자나비르;
    화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/GS-9131/다루나비르;
    화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/GS-9131/랄테그라비르;
    화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/GS-9131/릴피비린;
    화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/엠트리시타빈/엘비테그라비르;
    화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/엠트리시타빈/에파비렌즈;
    화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/엠트리시타빈/아타자나비르;
    화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/엠트리시타빈/다루나비르;
    화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/엠트리시타빈/랄테그라비르;
    화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/엠트리시타빈/릴피비린;
    화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/엘비테그라비르/에파비렌즈;
    화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/엘비테그라비르/아타자나비르;
    화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/엘비테그라비르/다루나비르;
    화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/엘비테그라비르/랄테그라비르;
    화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/엘비테그라비르/릴피비린;
    화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/에파비렌즈/아타자나비르;
    화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/에파비렌즈/다루나비르;
    화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/에파비렌즈/랄테그라비르;
    화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/에파비렌즈/릴피비린;
    화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/아타자나비르/다루나비르;
    화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/아타자나비르/랄테그라비르;
    화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/아타자나비르/릴피비린;
    화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/다루나비르/랄테그라비르;
    화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/다루나비르/릴피비린;
    화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/랄테그라비르/릴피비린;
    화학식 S의 화합물/GS-9131/엠트리시타빈/엘비테그라비르;
    화학식 S의 화합물/GS-9131/엠트리시타빈/에파비렌즈;
    화학식 S의 화합물/GS-9131/엠트리시타빈/아타자나비르;
    화학식 S의 화합물/GS-9131/엠트리시타빈/다루나비르;
    화학식 S의 화합물/GS-9131/엠트리시타빈/랄테그라비르;
    화학식 S의 화합물/GS-9131/엠트리시타빈/릴피비린;
    화학식 S의 화합물/GS-9131/엘비테그라비르/에파비렌즈;
    화학식 S의 화합물/GS-9131/엘비테그라비르/아타자나비르;
    화학식 S의 화합물/GS-9131/엘비테그라비르/다루나비르;
    화학식 S의 화합물/GS-9131/엘비테그라비르/랄테그라비르;
    화학식 S의 화합물/GS-9131/엘비테그라비르/릴피비린;
    화학식 S의 화합물/GS-9131/에파비렌즈/아타자나비르;
    화학식 S의 화합물/GS-9131/에파비렌즈/다루나비르;
    화학식 S의 화합물/GS-9131/에파비렌즈/랄테그라비르;
    화학식 S의 화합물/GS-9131/에파비렌즈/릴피비린;
    화학식 S의 화합물/GS-9131/아타자나비르/다루나비르;
    화학식 S의 화합물/GS-9131/아타자나비르/랄테그라비르;
    화학식 S의 화합물/GS-9131/아타자나비르/릴피비린;
    화학식 S의 화합물/GS-9131/다루나비르/랄테그라비르;
    화학식 S의 화합물/GS-9131/다루나비르/릴피비린;
    화학식 S의 화합물/GS-9131/랄테그라비르/릴피비린;
    화학식 S의 화합물/엠트리시타빈/엘비테그라비르/에파비렌즈;
    화학식 S의 화합물/엠트리시타빈/엘비테그라비르/아타자나비르;
    화학식 S의 화합물/엠트리시타빈/엘비테그라비르/다루나비르;
    화학식 S의 화합물/엠트리시타빈/엘비테그라비르/랄테그라비르;
    화학식 S의 화합물/엠트리시타빈/엘비테그라비르/릴피비린;
    화학식 S의 화합물/엠트리시타빈/에파비렌즈/아타자나비르;
    화학식 S의 화합물/엠트리시타빈/에파비렌즈/다루나비르;
    화학식 S의 화합물/엠트리시타빈/에파비렌즈/랄테그라비르;
    화학식 S의 화합물/엠트리시타빈/에파비렌즈/릴피비린;
    화학식 S의 화합물/엠트리시타빈/아타자나비르/다루나비르;
    화학식 S의 화합물/엠트리시타빈/아타자나비르/랄테그라비르;
    화학식 S의 화합물/엠트리시타빈/아타자나비르/릴피비린;
    화학식 S의 화합물/엠트리시타빈/다루나비르/랄테그라비르;
    화학식 S의 화합물/엠트리시타빈/다루나비르/릴피비린;
    화학식 S의 화합물/엠트리시타빈/랄테그라비르/릴피비린;
    화학식 S의 화합물/엘비테그라비르/에파비렌즈/아타자나비르;
    화학식 S의 화합물/엘비테그라비르/에파비렌즈/다루나비르;
    화학식 S의 화합물/엘비테그라비르/에파비렌즈/랄테그라비르;
    화학식 S의 화합물/엘비테그라비르/에파비렌즈/릴피비린;
    화학식 S의 화합물/엘비테그라비르/아타자나비르/다루나비르;
    화학식 S의 화합물/엘비테그라비르/아타자나비르/랄테그라비르;
    화학식 S의 화합물/엘비테그라비르/아타자나비르/릴피비린;
    화학식 S의 화합물/엘비테그라비르/다루나비르/랄테그라비르;
    화학식 S의 화합물/엘비테그라비르/다루나비르/릴피비린;
    화학식 S의 화합물/엘비테그라비르/랄테그라비르/릴피비린;
    화학식 S의 화합물/에파비렌즈/아타자나비르/다루나비르;
    화학식 S의 화합물/에파비렌즈/아타자나비르/랄테그라비르;
    화학식 S의 화합물/에파비렌즈/아타자나비르/릴피비린;
    화학식 S의 화합물/에파비렌즈/다루나비르/랄테그라비르;
    화학식 S의 화합물/에파비렌즈/다루나비르/릴피비린;
    화학식 S의 화합물/에파비렌즈/랄테그라비르/릴피비린;
    화학식 S의 화합물/아타자나비르/다루나비르/랄테그라비르;
    화학식 S의 화합물/아타자나비르/다루나비르/릴피비린; 및
    화학식 S의 화합물/다루나비르/랄테그라비르/릴피비린.
  11. 제2항에 있어서, 하기 군 중에서 선택되는 조합을 포함하는 제약 조성물:
    화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/GS-9131/엘비테그라비르;
    화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/엠트리시타빈/엘비테그라비르;
    화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/엘비테그라비르/에파비렌즈;
    화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/엘비테그라비르/아타자나비르;
    화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/엘비테그라비르/다루나비르;
    화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/엘비테그라비르/랄테그라비르;
    화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/엘비테그라비르/릴피비린;
    화학식 S의 화합물/GS-9131/엘비테그라비르/에파비렌즈;
    화학식 S의 화합물/GS-9131/엘비테그라비르/아타자나비르;
    화학식 S의 화합물/GS-9131/엘비테그라비르/다루나비르;
    화학식 S의 화합물/GS-9131/엘비테그라비르/랄테그라비르;
    화학식 S의 화합물/GS-9131/엘비테그라비르/릴피비린;
    화학식 S의 화합물/엠트리시타빈/엘비테그라비르/에파비렌즈;
    화학식 S의 화합물/엠트리시타빈/엘비테그라비르/아타자나비르;
    화학식 S의 화합물/엠트리시타빈/엘비테그라비르/다루나비르;
    화학식 S의 화합물/엠트리시타빈/엘비테그라비르/랄테그라비르;
    화학식 S의 화합물/엠트리시타빈/엘비테그라비르/릴피비린;
    화학식 S의 화합물/엘비테그라비르/에파비렌즈/아타자나비르;
    화학식 S의 화합물/엘비테그라비르/에파비렌즈/다루나비르;
    화학식 S의 화합물/엘비테그라비르/에파비렌즈/랄테그라비르;
    화학식 S의 화합물/엘비테그라비르/에파비렌즈/릴피비린;
    화학식 S의 화합물/엘비테그라비르/아타자나비르/다루나비르;
    화학식 S의 화합물/엘비테그라비르/아타자나비르/랄테그라비르;
    화학식 S의 화합물/엘비테그라비르/아타자나비르/릴피비린;
    화학식 S의 화합물/엘비테그라비르/다루나비르/랄테그라비르;
    화학식 S의 화합물/엘비테그라비르/다루나비르/릴피비린; 및
    화학식 S의 화합물/엘비테그라비르/랄테그라비르/릴피비린.
  12. 제2항에 있어서, 하기 군 중에서 선택되는 조합을 포함하는 제약 조성물:
    화학식 S의 화합물/엘비테그라비르/엠트리시타빈/GS-7340;
    화학식 S의 화합물/다루나비르/엠트리시타빈/GS-7340; 및
    화학식 S의 화합물/아타자나비르/엠트리시타빈/GS-7340.
  13. 제2항에 있어서, 화학식 S의 화합물/엘비테그라비르/엠트리시타빈/GS-7340의 조합을 포함하는 제약 조성물.
  14. 제2항에 있어서, 화학식 S의 화합물/다루나비르/엠트리시타빈/GS-7340의 조합을 포함하는 제약 조성물.
  15. 제2항에 있어서, 화학식 S의 화합물/아타자나비르/엠트리시타빈/GS-7340의 조합을 포함하는 제약 조성물.
  16. 제2항에 있어서, 화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/엠트리시타빈/엘비테그라비르의 조합을 포함하는 제약 조성물.
  17. 제2항에 있어서, 화학식 S의 화합물/테노포비르 디소프록실푸마레이트/엠트리시타빈/아타자나비르의 조합을 포함하는 제약 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 인간 환자에서 HIV 감염 또는 HCV 감염을 치료하기 위한 제약 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 인간 환자에서 HIV 감염을 치료하기 위한 제약 조성물.
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