BRPI0807581A2 - Moduladores de propriedades farmacocinéticas de produtos terapêuticos - Google Patents

Moduladores de propriedades farmacocinéticas de produtos terapêuticos Download PDF

Info

Publication number
BRPI0807581A2
BRPI0807581A2 BRPI0807581-6A2A BRPI0807581A BRPI0807581A2 BR PI0807581 A2 BRPI0807581 A2 BR PI0807581A2 BR PI0807581 A BRPI0807581 A BR PI0807581A BR PI0807581 A2 BRPI0807581 A2 BR PI0807581A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
formula
group
substituted
inhibitors
alkyl
Prior art date
Application number
BRPI0807581-6A2A
Other languages
English (en)
Inventor
Manoj C Desai
Allen Y Hong
Hon C Hui
Hongtao Liu
Randall W Vivian
Lianhong Xu
Original Assignee
Gilead Science Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39522375&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0807581(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gilead Science Inc filed Critical Gilead Science Inc
Publication of BRPI0807581A2 publication Critical patent/BRPI0807581A2/pt

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/58—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MODULADORES DE PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS DE PRODUTOS TERAPÊUTICOS".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica prioridade para o Pedido Provisório dos Estados Unidos Número de Série 60/903.228, entitulado "Moduladores de Propriedades Farmacocinéticas de Produtos Terapêuticos", depositado em 23 de fevereiro de 2007, e Pedido Provisório dos Estados Unidos Número de Série 60/958.716, entitulado "Moduladores de Propriedades Farmacocinéticas de Produtos Terapêuticos", depositado em 6 de julho de 2007. Os teores destes pedidos provisórios são aqui incorporados por referência em sua totalidade para todos os propósitos.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se, de modo geral, a compostos e composições farmacêuticas que modificam, por exemplo, melhoram, os farmacocinéticos de um fármaco coadministrado, e métodos de modificação, por exmplo, melhora, dos farmacocinéticos de um fármaco por coadministração dos compostos com o fármaco.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Metabolismo oxidativo por enzimas de citocromo P450 é um dos mecanismos primários de metabolismo de fármaco. Pode ser difícil manter os níveis de fármacos de plasma sanguíneo terapeuticamente eficazes que são rapidamente metabolizados por enzimas de citocromo P450. Consequentemente, os níveis de fármacos de plasma sanguíneo que são suscetíveis à degradação por enzima de citocromo P450 podem ser mantidos ou realçados por coadministração de inibidores de citocromo P450, desse modo melhorando os farmacocinéticos do fármaco.
Enquanto certos fármacos são conhecidos inibirem enzimas de citocromo P450, mais e/ou melhorados inibidores para citocromo P450 mono-oxigenase são desejáveis. Particularmente, seria desejável ter inibidores de citocromo P450 mono-oxigenase que não têm atividade biológica apreciável exceto inibição de citocromo P450. Tais inibidores podem ser úteis para minimizar atividade biológica indesejável, por exemplo, efeitos colaterais. Além disso, seria desejável ter inibidores de P450 mono-oxigenase que não têm significante ou têm um nível reduzido de atividade de inibidor de protease. Tais inibidores podem ser úteis para realçar a eficácia de fármacos antir5 retrovirais, ao mesmo tempo que minimizando a possibilidade de eliciar a resistência viral, especialmente contra inibidores de protease.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Um aspecto do presente pedido é direcionada a compostos e composições farmacêuticas que modificam, por exemplo, melhoram, os far
macocinéticos de um fármaco coadministrado, por exemplo, inibindo a citocromo P450 mono-oxigenase.
Em uma modalidade, o presente pedido provê compostos tendo uma estrutura de acordo com a Fórmula IV,
R1
3 K
R8-Y G1 X-R9
O
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do
mesmo, em que,
cada L3 é independentemente um alquileno ou alquileno substituído;
cada A é independentemente uma arila ou arila substituída;
X é heterociclilalquila;
Y é heterociclilalquila ou alquila;
G1 e G2 são independentemente CH ou N, com a condição de que G1 e G2 são diferentes;
G3 é -NR7- ou -O-;
R11 R31 R51 e R7 são cada qual independentemente selecionados
do grupo que consiste em H, alquila, alquila substituída, arilalquila, e arilalquila substituída;
R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em alquila substituída, alcoxialquila, hidroxialquila, trialquilsiloxialquila, heterociclilalquila, heterociclilalquila substituída, aminoalquila, aminoalquila substituída, -alquileno-N(Ra)-C(0)-alquila, -alquileno-NRa-C(0)-N(Ra)2, -alquilenoNRa-C(=N-Rb)-N(Ra)2, -alquileno-C(=N-Rb)-N(Ra)2, -alquileno-C(0)-OH, alquileno-C(0)-Oalquila, e -alquileno-C(0)-N(Rc)2;
R8 e R9 são cada qual um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em H, alquila, alquila substituída, halogênio, e -CN;
cada Ra é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, alquila, e alquila substituída;
Rb é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, alquila substituída, CN, e -S(02)-alquila; e
cada Rc é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, alquila, alquila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, S(02)-alquila, -S(02)-arila, e -S(02)-arila substituída.
Em outra modalidade, o presente pedido provê uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em outra modalidade, o presente pedido provê uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I, pelo menos um agente terapêutico adicional, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em outra modalidade, o presente pedido provê um método para melhorar os farmacocinéticos de um fármaco, compreendendo administrar a um paciente tratado com o referido fármaco, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo.
Em outra modalidade, o presente pedido provê um método para inibir citocromo P450 mono-oxigenase em um paciente compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, eficaz para inibir citocromo P450 mono-oxigenase.
Em outra modalidade, o presente pedido provê um método para tratar uma infecção viral, por exemplo, HIV1 compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, em combinação com uma quantidade te5 rapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais que são metabolizados por citocromo P450 mono-oxigenase, e são adequados para tratar uma infecção viral, por exemplo, HIV.
Em outra modalidade, o presente pedido provê um agente farmacêutico de combinação compreendendo:
a) uma primeira composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo; e
b) uma segunda composição farmacêutica compreendendo pelo menos um agente ativo adicional que é metabolizado por citocromo P450 mono-oxigenase.
DESCRICÃO DETALHADA
Referência será feita em detalhes a certas reivindicações da invenção, exemplos das quais são ilustrados nas estruturas e formulas de acompanhamento. Enquanto a invenção será descrita em conjunto com as 20 reivindicações enumeradas, será entendido que elas não se destinam a limitar a invenção àquelas reivindicações. Ao contrário, a invenção destina-se a abranger todas as alternativas, modificações, e equivalentes, que podem ser incluídos no escopo da presente invenção como definido pelas reivindicações.
Todos os documentos citados aqui são cada qual incorporados
por referência em sua totalidade para todos os propósitos.
Definições
A menos que de outro modo estabelecido, os seguintes termos e frases como usados aqui destinam-se a ter os seguintes significados:
Quando os nomes comerciais são usados aqui, os requerentes
pretendem independentemente incluir o produto de nome comercial e o(s) ingrediente(s) farmacêutico(s) ativo(s) do produto de nome comercial. Como aqui usado, "um composto da invenção" ou "um composto de Fórmula (1)" significa um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou estereoisômero do mesmo, ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo. Similarmente, com respeito a 5 intermediários isoláveis, a frase "um composto de Fórmula (número)" significa um composto daquela Fórmula e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais do mesmo.
"Alquila" é hidrocarboneto contendo átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos. Por exemplo, um grupo alquila pode ter 1 10 a 20 átomos de carbono (isto é, C1-C20 alquila), 1 a 10 átomos de carbono (isto é, C1-C10 alquila), ou 1 a 6 átomos de carbono (isto é, C1-C6 alquila). Exemplos de grupos alquila adequados incluem, porém não estão limitados a, metila (Me, -CH3), etila (Et, -CH2CH3), 1-propila (n-Pr, n-propila, CH2CH2CH3), 2-propila (i-Pr, i-propila, -CH(CH3)2), 1-butila (n-Bu, n-butila, 15 CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propila (i-Bu, i-butila, -CH2CH(CH3)2), 2-butila (sBu, s-butila, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propila (t-Bu, t-butila, -C(CH3)3), 1- pentila (n-pentila, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentila (-CH(CH3)CH2CH2CH3),
3-pentila (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butila (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butila (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butila (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butila
(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexila (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexila (-Ch(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexila (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2- pentila (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentila (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3),
4-metil-2-pentila (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentila (-C(CH3) (CH2CH3)2), 2-metil-3-pentila (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butila
(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butila (-CH(CH3)C(CH3)3, e octila (-(CH2)7CH3).
"Alcóxi" significa um grupo que tem a Fórmula -O-alquila, em que um grupo alquila, como definido acima, é ligado à molécula de origem por meio de um átomo de oxigênio. A porção alquila de um grupo alcóxi po30 de ter 1 a 20 átomos de carbono (isto é, C1-C20 alcóxi), 1 a 12 átomos de carbono (isto é, CrCi2 alcóxi), ou 1 a 6 átomos de carbono (isto é, C1-C6 alcóxi). Exemplos de grupos alcóxi adequados incluem, porém não estão limitados a, metóxi (-O-CH3 ou -OMe), etóxi (-OCH2CH3 ou -OEt), t-butóxi (-O-C(CH3)3 ou -OtBu) e similares.
"Haloalquila" é um grupo alquila, como definido acima, em que um ou mais átomos de hidrogênio do grupo alquila são substituídos com um 5 átomo de halogênio. A porção alquila de um grupo haloalquila pode ter 1 a 20 átomos de carbono (isto é, C1-C20 haloalquila), 1 a 12 átomos de carbono (isto é, C1-C12 haloalquila), ou 1 a 6 átomos de carbono (isto é, C1-C6 alquila). Exemplos de grupos haloalquila adequados incluem, porém não estão limitados a, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3, e similares.
"Alquenila" é um hidrocarboneto contendo átomos de carbono
normais, secundários, terciários ou cíclicos com pelo menos um sítio de insaturação, isto é, uma ligação dupla sp2, carbono-carbono. Por exemplo, um grupo alquenila pode ter 2 a 20 átomos de carbono (isto é, C2-C20 alquenila), 2 a 12 átomos de carbono (isto é, C2-C12 alquenila), ou 2 a 6 átomos de carbono 15 (isto é, C2-C6 alquenila). Exemplos de grupos alquenila adequados incluem, porém não estão limitados a, etileno ou vinila (-CH=CH2), alila (-CH2CH=CH2), ciclopentenila (-C5H7), e 5-hexenila (-Ch2CH2CH2CH2CH=CH2).
"Alquinila" é um hidrocarboneto contendo átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos com pelo menos um sítio de in20 saturação, isto é, uma ligação tripla sp, carbono-carbono. Por exemplo, um grupo alquinila pode ter 2 a 20 átomos de carbono (isto é, C2-C2O alquinila), 2 a 12 átomos de carbono (isto é, C2-Ci2 alquina), ou 2 a 6 átomos de carbono (isto é, C2-C6 alquinila). Exemplos de grupos alquinila adequados incluem, porém não estão limitados a, acetilênico (-C=CH), propargila (-CH2C=CH), e 25 similares.
"Alquileno" refere-se a um radical hidrocarboneto saturado, de cadeia ramificada ou linear ou cíclico tendo dois centros de radical monovaIentes derivados pela remoção de dois átomos de hidrogênio do mesmo ou dois diferentes átomos de carbono de um alcano de origem. Por exemplo, 30 um grupo alquileno pode ter 1 a 20 átomos de carbono , 1 a 10 átomos de carbono , ou 1 a 6 átomos de carbono. Radicais alquileno típicos incluem, porém não estão limitados a, metileno (-CH2-), 1,1-etila (-CH(CH3)-), 1,2-etila (-CH2CH2-), 1,1-propila (-CH(CH2CH3)-), 1,2-propila (-CH2CH(CH3)-), 1,3- propila (-CH2CH2CH2-), 1,4-butila (-CH2CH2CH2CH2-), e similares.
"Alquenileno" refere-se a um radical hidrocarboneto insaturado, de cadeia ramificada ou linear ou cíclico tendo dois centros de radical mono5 valentes derivados pela remoção de dois átomos de hidrogênio do mesmo ou dois diferentes átomos de carbono de um alceno de origem. Por exemplo, um grupo alquenileno pode ter 1 a 20 átomos de carbono , 1 a 10 átomos de carbono , ou 1 a 6 átomos de carbono . Radicais alquenileno típicos incluem, porém não estão limitados a, 1,2-etileno (-CH=CH-).
"Alquinileno" refere-se a um radical hidrocarboneto insaturado,
de cadeia ramificada ou linear ou cíclico tendo dois centros de radical monovalentes derivados pela remoção de dois átomos de hidrogênio do mesmo ou dois diferentes átomos de carbono de uma alquina de origem. Por exemplo, um grupo alquinileno pode ter 1 a 20 átomos de carbono , 1 a 10 átomos 15 de carbono , ou 1 a 6 átomos de carbono. Grupos alquinileno típicos incluem, porém não estão limitados a, acetileno (-CsC-), propargila (-CH2C=C-), e
4-pentinila (-CH2CH2CH2CsCH-).
"Amino" significa um grupo -NH2 ou um -NR2 em que os grupos "R" são independentemente H, alquila, haloalquila, hidroxilalquila, carbocicliIa (grupos cicloalquila e arila substituídos ou não-substituídos, incluindo saturados ou parcialmente insaturados), heterociclila (grupos heterocicloalquila e heteroarila substituídos ou não-substituídos, incluindo saturados ou insaturados), arilalquila (substituída ou não-substituída) ou grupos arilalquila (substituídos ou não-substituídos). Exemplos não-limitantes de grupos amino incluem -NH2, -NH(alquila), NH(haloalquila), -NH(carbociclila), -NH(heterociclila), -N(alquila)2, -N(carbociclil)2, -N(heterociclila)2, -N(alquila)(carbociclila), -N(alquila)(heterociclila), -N(carbociclil)(heterociclila), etc., em que alquila, carbociclila, e heterociclila podem ser substituídas ou não-substituídas e como definido e descrito aqui. Amino "substituído" ou "protegido" significa uma aminoalquila como descrito e definido aqui em que um H do grupo amino é substituído com, por exemplo, grupos acila, por exemplo, grupos de proteção de amina convencionais, tais como carbamato de 9-fluorenilmetila ("Fmoc"), carbamato de í-butila ("Boc"), carbamato de benzila ("Cbz"), acetila, trifluoracetila, -C(0)-amino, ftalimidila, trifenilmetila, p-Toluenossulfonila ("Tosila"), metilsulfonila ("mesila"), etc.
"Aminoalquila" significa um radical alquila acíclico em que um 5 dos átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um radical amino como definido e descrito aqui. Exemplos não-limitantes de aminoalquila incluem CH2-NH2, -CH2CH2-NH2, -CH2CH2CH2-NH2, -CH2CH2CH2CH2-NH2, -CH2CH(CH3)-NH2, -CH2CH2CH(CH3)-NH2, -CH2-NH(CH3),
-CH2CH2-NH(CH3), -CH2CH2CH2-NH(CH3), -CH2CH2CH2CH2-NH(CH3), -CH2CH(CH3)-NH(CH3), -CH2CH2CH(CH3)-NH(CH3), -CH2-N(CH3)2, -CH2CH2-N(CH3)2, -CH2CH2CH2-N(CH3)2, -CH2CH2CH2CH2-N(CH3)2, -CH2CH(CH3)-N(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)-N(CH3)2, -CH2-NH(CH2CH3), -CH2CH2-NH(CH2CH3), -CH2CH2CH2-NH(CH2CH3),
-CH2CH2CH2CH2-NH(CH2CH3), -CH2CH(CH3)-NH(CH2CH3),
-CH2CH2CH(CH3)-NH(CH2CH3), -CH2-N(CH2CH3)2, -CH2CH2-N(CH2CH3)2, -CH2CH2CH2-N(CH2CH3)2, -CH2CH2CH2CH2-N(CH2CH3)2,
-CH2CH(CH3)-N(CH2CH3)2, -Ch2CH2CH(CH3)-N(CH2CH3)2, etc. Aminoalquila "substituída" ou "protegida" significa uma aminoalquila como descrito e defi20 nido aqui em que o H do grupo amino é substituído com por exemplo, grupos acila, por exemplo, grupos de proteção de amina convencionais tais como carbamato de 9-fluorenilmetila ("Fmoc"), carbamato de f-Butila ("Boc"), carbamato de Benzila ("Cbz"), acetila, -C(0)-amino, trifluoracetila, ftalimidila, trifenilmetila, p-Toluenossulfonila ("Tosila"), metilsulfonila ("mesila"), etc.
"Arila" significa um radical hidrocarboneto aromático derivado
pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um sistema de anel aromático de origem. Por exemplo, um grupo arila pode ter 6 a 20 átomos de carbono , 6 a 14 átomos de carbono , ou 6 a 12 átomos de carbono. Os grupos arila típicos incluem, porém não estão limitados a, 30 radicais derivados de benzeno (por exemplo, fenila), benzeno substituído, naftaleno, antraceno, bifenila, e similares.
"Arilalquila" refere-se a um radical alquila acíclico em que um dos átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um radical arila. Grupos arilalquila típicos incluem, porém não estão limitados a, benzila, 2- feniletan-1-ila, naftilmetila, 2-naftiletan-1-ila, naftobenzila, 2-naftofeniletan-1- 5 ila e similares. O grupo arilalquila pode compreender 6 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquila é de 1 a 6 átomos de carbono e a porção arila é de 6 a 14 átomos de carbono .
"Arilalquenila" refere-se a um radical alquenila acíclico em que um dos átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono, tipicamente 10 um átomo de carbono terminal ou sp3, porém também um átomo de carbono sp2, é substituído com um radical arila. A porção arila da arilalquenila pode incluir, por exemplo, qualquer um dos grupos arila descritos aqui, e a porção alquenila da arilalquenila pode incluir, por exemplo, qualquer um dos grupos alquenila descritos aqui. O grupo arilalquenila pode compreender 6 a 20 á15 tomos de carbono, por exemplo, a porção alquenila é 1 a 6 átomos de carbono e a porção arila é de 6 a 14 átomos de carbono .
"Arilalquinila" refere-se a um radical alquinila acíclico em que um dos átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, porém também um átomo de carbono sp, 20 é substituído com um radical arila. A porção arila da arilalquinila pode incluir, por exemplo, qualquer um dos grupos arila descritos aqui, e a porção alquinila da arilalquinila pode incluir, por exemplo, qualquer um dos grupos alquinila descritos aqui. O grupo arilalquinila pode compreender 6 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquinila é de 1 a 6 átomos de carbono e a 25 porção arila é de 6 a 14 átomos de carbono .
O termo "substituído” com referência a alquila, alquileno, arila, arilalquila, heterociclila, heteroarila, carbociclila, etc. , por exemplo, "alquila substituída", "alquileno substituído", "arila substituída", "arilalquila substituída", "heterociclila substituída", e "carbociclila substituída" significa alquila, 30 alquileno, arila, arilalquila, heterociclila, carbociclila respectivamente, em que um ou mais átomos de hidrogênio são cada qual independentemente substituídos com um substituinte de não-hidrogênio. Substituintes típicos incluem, porém não estão limitados a, -X, -R1 -O', =0, -OR, -SR, -S‘, -NR2, -N+R3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O1 -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, NHC(=0)R, -NHS(=0)2R, -C(=0)R, -C(=0)NRR -S(=0)20', -S(=0)20H, -S(=0)2R, -0S(=0)20R, -S(=0)2NR, -S(=0)R, -0P(=0)(0R)2, -P(=0)(0R)2, -P(=0)(0-)2, -P(=0)(0H)2, -P(0)(0R)(0-), -C(=0)R, -C(=0)0R, -C(=0)X, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O', -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(=NR)NRR, onde cada X é independentemente um halogênio: F, Cl, Br, ou I; e cada R é independentemente H, alquila, arila, arilalquila, um heterociclo, ou um grupo de proteção ou porção de profármaco. Grupos alquileno, alquenileno, e alquinileno podem também ser similarmente substituído. Quando o número de átomos de carbono é designado para um grupo substituído, o número de átomos de carbono refere-se ao grupo, não ao substituinte (a menos que de outro modo indicado). Por exemplo, uma C-m alquila substituída refere-se a uma C-m alquila, que pode ser substituída com grupos tendo mais do que, por exemplo, 4 átomos de carbono .
O termo "profármaco" como aqui usado refere-se a qualquer composto que quando administrado a um sistema biológico gera a substância de fármacos, isto é, ingrediente ativo, como um resultado de reação(ões) química(s) espontânea(s), reação(ões) química(s) catalizada(s) de enzima, 20 fotólise, e/ou reação(ões) química(s) metabólica(s). Um profármaco é desse modo uma forma análoga ou latente covalentemente modificada de um composto terapeuticamente ativo.
Alguém versado na técnica reconhecerá que substituintes e outras porções dos compostos de Fórmula I devem ser selecionados a fim de 25 fornecer um composto que seja suficientemente estável para fornecer um composto farmaceuticamente útil que pode ser formulado em uma composição farmacêutica aceitavelmente estável. Os compostos de Fórmula I que têm tal estabilidade são contemplados como incluindo-se no escopo da presente invenção.
"Heteroalquila" refere-se a um grupo alquila onde um ou mais
átomos de carbono foram substituídos com um heteroátomo, tal como, O, N, ou S. Por exemplo, se o átomo de carbono do grupo alquila que é ligado à molécula de origem for substituído com um heteroátomo (por exemplo, O, N, ou S) os grupos heteroalquila resultantes são, respectivamente, um grupo alcóxi (por exemplo, -OCH3, etc.), uma amina (por exemplo, -NHCH3, -N(CH3)2, etc.), ou um grupo tioalquila (por exemplo, -SCH3). Se um átomo 5 de carbono não-terminal do grupo alquila que não é ligado à molécula de origem for substituído com um heteroátomo (por exemplo, O, N, ou S) os grupos heteroalquila resultantes são, respectivamente, um éter de alquila (por exemplo, -CH2CH2-O-CH3, etc.), uma alquil amina (por exemplo, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, etc.), ou um éter de tioalquila (por exemplo, 10 -CH2-S-CH3). Se um átomo de carbono terminal do grupo alquila é substituído com um heteroátomo (por exemplo, O, N, ou S), os grupos heteroalquila resultantes são, respectivamente, um grupo hidroxialquila (por exemplo, -CH2CH2-OH), um grupo aminoalquila (por exemplo, -CH2NH2), ou um grupo alquil tiol (por exemplo, -CH2CH2-SH). Um grupo heteroalquila pode ter, por 15 exemplo, 1 a 20 átomos de carbono , 1 a 10 átomos de carbono , ou 1 a 6 átomos de carbono. Um grupo C1-C6 heteroalquila significa um grupo heteroalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono .
"Heterociclo" ou "heterociclila" como aqui usado inclui por meio de exemplo e não limitação aqueles heterociclos descritos em Paquette, Leo A.; Principies de Modern Heterocíclicos Chemistrv (W.A. Benjamin, Nova Iorque, 1968), particularmente Capítulos 1, 3, 4, 6, 7, e 9; The Chemistrv of Heterocíclicos Compounds, A Series of Monoqraphs" (John Wiley and Sons, Nova Iorque, 1950 até o presente), em particular Volumes 13, 14, 16, 19, e 28; e J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. Em uma modalidade específica da invenção "heterociclo" inclui a "carbociclo" como definido aqui, em que um ou mais (por exemplo, 1,2,3, ou 4) átomos de carbono foram substituídos com um heteroátomo (por exemplo, O, N, ou S). Os termos "heterociclo" ou "heterociclila" inclui anéis saturados (isto é, heterocicioalquilas), anéis parcialmente insaturados, e anéis aromáticos (isto é, anéis heteroaromáticos). Heterociclilas substituídas incluem, por exemplo, anéis heterocíclicos substituídos com qualquer um dos substituintes descritos aqui incluindo grupos carbonila. Um exemplo não-limitante de uma heterociclila substituída por carbonila é:
Exemplos de heterociclos incluem por meio de exemplo e não
limitação piridila, di-hidropiridila, tetra-hidropiridila (piperidila), tiazolila, tetrahidrotiofenila, tetra-hidrotiofenila oxidada por enxofre, pirimidinila, furanila, 5 tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, tetrazolila, benzofuranila, tianaftalenila, indolila, indolenila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, piperidinila, 4- piperidonila, pirrolidinila, 2-pirrolidonila, pirrolinila, tetra-hidrofuranila, tetrahidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, deca-hidroquinolinila, octahidroisoquinolinila, azocinila, triazinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 2H,6H-1,5,2- 10 ditiazinila, tienila, tiantrenila, piranila, isobenzofuranila, cromenila, xantenila, fenoxatinila, 2H-pirrolila, isotiazolila, isoxazolila, pirazinila, piridazinila, indolizinila, isoindolila, 3H-indolila, 1H-indazolila, purinila, 4H-quinolizinila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, pteridinila, 4aHcarbazolila, carbazolila, β-carbolinila, fenantridinila, acridinila, pirimidinila, 15 fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, furazanila, fenoxazinila, isocromanila, cromanila, imidazolidinila, imidazolinila, pirazolidinila, pirazolinila, piperazinila, indolinila, isoindolinila, quinuclidinila, morfolinila, oxazolidinila, benzotriazolila, benzisoxazolila, oxindolila, benzoxazolinila, isatinoila, e bis-tetrahidrofuranila:
carbono são ligados na posição 2, 3, 4, 5, ou 6 de uma piridina, posição 3, 4, 5, ou 6 de uma piridazina, posição 2, 4, 5, ou 6 de uma pirimidina, posição 2, 3, 5, ou 6 de uma pirazina, posição 2, 3, 4, ou 5 de um furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol ou tetra-hidropirrol, posição 2, 4, ou 5 de 25 um oxazol, imidazol ou tiazol, posição 3, 4, ou 5 de um isoxazol, pirazol, ou isotiazol, posição 2 ou 3 de uma aziridina, posição 2, 3, ou 4 de uma azetidina, posição 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de uma quinolina ou posição 1, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de uma isoquinolina. Ainda mais tipicamente, os heterociclos ligados a
20
A título de exemplo e não de limitação, heterociclos ligados a carbono incluem 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 5-piridila, 6-piridila, 3- piridazinila, 4-piridazinila, 5-piridazinila, 6-piridazinila, 2-pirimidinila, 4- pirimidinila, 5-pirimidinila, 6-pirimidinila, 2-pirazinila, 3-pirazinila, 5-pirazinila, 6-pirazinila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, ou 5-tiazolila.
5 A título de exemplo e não de limitação, os heterociclos ligados a
nitrogênio são ligados na posição 1 de uma aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3- imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, posição 2 de um isoindol, ou isoindolina, 10 posição 4 de uma morfolina, e posição 9 de um carbazol, ou β-carbolina. Ainda mais tipicamente, heterociclos ligados por nitrogênio incluem 1- aziridila, 1-azetedila, 1-pirrolila, 1-imidazolila, 1-pirazolila, e 1-piperidinila.
"Heterociclilalquila" refere-se a um radical alquila acíclico em que um dos átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um radical heterociclila (isto é, uma porção heterociclil-alquileno). Grupos heterociclila alquila típicos incluem , porém não estão limitados a heterociclil-CH2-, heterociclilCH(Chh)-, heterociclil-CH2CH2-, 2-(heterociclil)etan-1-ila, e similares, em que a porção "heterociclila" inclui qualquer um dos grupos heterociclila descritos acima, incluindo aqueles descritos em Principies de Modern Heterocíclicos Chemistry. Alguém versado na técnica também entenderá que o grupo heterociclila pode ser ligado à porção alquila da heterociclila alquila por meio de uma ligação carbono-carbono ou uma ligação carbono-heteroátomo, com a condição de que o grupo resultante seja quimicamente estável. O grupo heterociclilalquila compreende 2 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquila do grupo heterociclilalquila é de 1 a 6 átomos de carbono e a porção heterociclila é de 1 a 14 átomos de carbono . Exemplos de heterociclilalquilas incluem a título de exemplo e não de limitação heterociclos contendo enxofre, oxigênio, e/ou nitrogênio de 5 membros tais como tiazolilmetiIa, 2-tiazoliletan-1-ila, imidazolilmetila, oxazolilmetila, tiadiazolilmetila, etc., heterociclos contendo enxofre, oxigênio, e/ou nitrogênio de 6 membros tais como piperidinilmetila, piperazinilmetila, morfolinilmetila, piridinilmetila, piridizilmetila, pirimidilmetila, pirazinilmetila, etc.
"Heterocicliialquenila" refere-se a um radical alquenila acíclico em que um dos átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, porém também um átomo de carbono sp2, é substituído com um radical heterociclila (isto é, uma porção heterociclil-alquenileno). A porção heterociclila do grupo heterociclila alquenila inclui qualquer um dos grupos heterociclila descritos aqui, incluindo aqueles descritos em Principies de Modern Heterocíclicos Chemistrv, e a porção alquenila do grupo heterociclila alquenila inclui qualquer um dos grupos alquenila descritos aqui. Alguém versado na técnica também entenderá que o grupo heterociclila pode ser ligado à porção alquenila da heterociclila alquenila por meio de uma ligação carbono-carbono ou uma ligação carbonoheteroátomo, com a condição de que o grupo resultante seja quimicamente estável. O grupo heterocicliialquenila compreende 3 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquenila do grupo heterociclila alquenila é de 2 a
6 átomos de carbono e a porção heterociclila é de 1 a 14 átomos de carbono
"Heterociclilalquinila" refere-se a um radical alquinila acíclico em que um dos átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, porém também um átomo de carbono sp, é substituído com um radical heterociclila (isto é, uma porção heterociclil-alquinileno). A porção heterociclila do grupo heterociclil alquinil inclui qualquer um dos grupos heterociclila descritos aqui, incluindo aqueles descritos em Principies de Modem Heterocíclicos Chemistrv. e a porção alquinila do grupo heterociclil alquinil inclui qualquer um dos grupos alquinila descritos aqui. Alguém versado na técnica também entenderá que o grupo heterociclila pode ser ligado a uma porção alquinila da heterociclila. alquinil por meio de uma ligação carbono-carbono ou uma ligação carbonoheteroátomo, com a condição de que o grupo resultante seja quimicamente estável. O grupo heterociclilalquinila compreende 3 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquinila do grupo heterociclilalquinila é de 2 a 6 átomos de carbono e a porção heterociclila é de 1 a 14 átomos de carbono. "Heteroarila" refere-se a uma heterociclila aromática tendo pelo menos um heteroátomo no anel. Exemplos não-limitantes de heteroátomos adequados que podem ser incluídos no anel aromático incluem oxigênio, enxofre, e nitrogênio. Exemplos não-limitantes de anéis heteroarila incluem 5 todos aqueles listados na definição de "heterociclila", incluindo piridinila, pirrolila, oxazolila, indolila, isoindolila, purinila, furanila, tienila, benzofuranila, benzotiofenila, carbazolila, imidazolila, tiazolila, isoxazolila, pirazolila, isotiazolila, quinolila, isoquinolila, piridazila, pirimidila, pirazila, etc.
"Carbociclo" ou "carbociclila" refere-se a um anel saturado (isto é, cicloalquila), parcialmente insaturado (por exemplo, cicloalquenila, cicloalcadienila, etc.) ou aromático tendo 3 a 7 átomos de carbono como um monociclo, 7 a 12 átomos de carbono como um biciclo, e até cerca de 20 átomos de carbono como um policiclo. Carbociclos monocíclicos têm 3 a 6 átomos de anel. Ainda mais tipicamente 5 ou 6 átomos de anel. Bicíclicos carbociclos têm 7 a 12 átomos de anel, por exemplo, dispostos como um sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6], ou 9 ou 10 átomos de anel dispostos como um sistema biciclo [5,6] ou [6,6], ou anéis espiro-fundidos. Exemplos não-limitantes de monocíclicos carbociclos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, 1-ciclopent-1-enila, 1-ciclopent-2-enila, 1-ciclopent-3-enila, ciclohexila, 1-ciclo-hex-1-enila, 1-ciclo-hex-2-enila, 1-ciclo-hex-3-enila, e fenila. Exemplos não-limitantes de biciclo carbociclos incluem naftila.
"Aril-heteroalquila" refere-se a uma heteroalquila como definido aqui, em que um átomo de hidrogênio (que pode ser ligado ou a um átomo de carbono ou um heteroátomo) foi substituído com um grupo arila como 25 definido aqui. Os grupos arila podem ser ligados a um átomo de carbono do grupo heteroalquila, ou a um heteroátomo do grupo heteroalquila, contanto que o grupo arilhetroalquila resultante fornece uma porção quimicamente estável. Por exemplo, um grupo aril-heteroalquila pode ter as fórmulas gerais -alquileno-O-arila, -alquileno-O-alquileno-arila, -alquileno-NH-arila, 30 -alquileno-NH-alquileno-arila, -alquileno-S-arila, -alquileno-S-alquileno-arila, etc. Além disso, qualquer uma das porções alquileno nas fórmulas gerais acima pode ser também substituídas com qualquer um dos substituintes definidos ou exemplificados aqui.
"Heteroarilalquila" refere-se a um grupo alquila, como definido aqui, em que um átomo de hidrogênio foi substituído com um grupo heteroarila como definido aqui. Exemplos não-limitantes de heteroarila alquila inclu5 em -CH2-piridinila, -CH2-pirrolila, -CH2-oxazolila, -CH2-indolila, -CH2-IsoindoIiIa, -CH2-purinila, -CH2-furanila, -CH2-tienila, -CH2-benzofuranila, -CH2-benzotiofenila, -CH2-CarbazoIiIa, -CH2-imidazolila, -CH2-tiazolila, -CH2-isoxazolila, -CH2-pirazolila, -CH2-isotiazolila, -CH2-quinolila, -CH2-isoquinolila, -CH2-piridazila, -CH2-pirimidila, 10 -CH2-pirazila, -CH(CH3)-piridinila, -CH(CH3)-pirrolila, -CH(CH3)-oxazolila, -CH(CH3)-IndoIiIa1 -CH(CH3)-isoindolila, -CH(CH3)-purinila,
-CH(CH3)-furanila, -CH(CH3)-tienila, -CH(CH3)-benzofuranila,
-CH(CH3)-benzotiofenila, -CH(CH3)-carbazolila, -CH(CH3)-imidazolila, -CH(CH3)-tiazolila, -CH(CH3)-isoxazolila, -CH(CH3)-pirazolila,
-CH(CH3)-isotiazolila, -CH(CH3)-quinolila, -CH(CH3)-isoquinolila, -CH(CH3)-piridazila, -CH(CH3)-pirimidila, -CH(CH3)-pirazila, etc.
O termo "opcionalmente substituído" com referência a uma porção particular do composto de Fórmula I (por exemplo, um grupo arila opcionalmente substituída) refere-se a uma porção tendo 0, 1, 2, ou mais substituintes.
"Ac" significa acetila (-C(O)CH3).
"Ac2O" significa anidrido acético.
"DCM" significa diclorometano (CH2CI2).
"DIBAL" significa hidreto de di-isobutilalumínio.
"DMAP" significa dimetilaminopiridina.
"EDC" significa 1-(3-Dimetilaminopropila)-3-etilcarbodiimida.
"Et" significa etila.
"EtOAc" significa acetato de etila.
"HOBt" significa N-hidroxibenzotriazol.
"Me" significa metila (-CH3).
"MeOH" significa metanol.
"MeCN" siqnifica acetonitrilo. "Pr" significa propila.
"i-Pr" significa isopropila (-CH(CH3)2).
"i-PrOH" significa isopropanol.
"rt" significa temperatura ambiente.
"TFA" significa ácido trifluoroacético.
"THF" significa tetra-hidrofurano.
O termo "quiral" refere-se a moléculas que têm a propriedade de não-sobreposição do parceiro de imagem de espelho, enquanto o termo "aquiral" refere-se às moléculas que podem ser sobrepostas sobre seu parceiro de imagem de espelho.
O termo "estereoisômeros" refere-se a compostos que têm constituição química idêntica, porém diferem com respeito à disposição dos átomos ou grupos no espaço.
"Diastereômero" refere-se a um estereoisômero com dois ou 15 mais centros de quiralidade e aquelas moléculas não são imagens de espelho uma da outra. Diastereômeros têm diferentes propriedades físicas, por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espectrais, e reatividades. Misturas de diastereômeros podem separar-se sob procedimentos analíticos de alta resolução tais como eletroforese e cromatografia. 20 "Enantiômeros" refere-se a dois estereoisômeros de um com
posto que são imagens de espelho uma da outra que não se sobrepõem.
Definições estereoquímicas e convenções usadas aqui geralmente seguem S. P. Parker, Ed., McGraw-HiII Dictionarv de Chemical Terms (1984) McGraw-HiII Book Company, Nova Iorque; e Eliel, E. e Wilen, 25 S.,Stereochemistry de Organic Compounds (1994) John Wiley and Sons, Inc., Nova Iorque. Muitos compostos orgânicos existem em formas oticamente ativas, isto é, eles têm a capacidade de girar o plano de Iuz de plano polarizado. Na descrição de um composto oticamente ativo, os prefixos D e L ou ReS são usados para denotar a configuração absoluta da molécula em tor30 no de seu(s) centro(s) quiral(is). Os prefixos d e I ou (+) e (-) são empregados para designar o sinal de rotação de Iuz de plano polarizado pelo composto, com (-) ou 1 significando que o composto é levo rotatório. Um composto prefixado com (+) ou d é dextrorotatório. Para uma determinada estrutura química, estes estereoisômeros são idênticos exceto que eles são imagens de espelho um do outro. Um estereoisômero específico pode também ser referido como um enantiômero, e uma mistura de tais isômeros é frequente5 mente chamada uma mistura enantiomérica. Uma mistura de 50:50 de enantiômeros é referida como uma mistura racêmica ou um racemato, que pode ocorrer onde não houve nenhuma estereosseleção ou estereoespecificidade em uma reação ou processo químico. Os termos "mistura racêmica" e "racemato" refere-se a uma mistura equimolar de duas espécies enantioméri10 cas, destituídas de atividade ótica.
Grupos de Proteção
No contexto da presente invenção, grupos de proteção incluem porções de profármacos e grupos de proteção química .
Grupos de proteção são disponíveis, comumente conhecidos e usados, e são opcionalmente usados para prevenir reações colaterais com o grupo protegido durante procedimentos sintéticos, isto é, vias ou métodos para preparar os compostos da invenção. Em geral a decisão quanto a quais grupos proteger, quando fazendo assim, e a natureza do grupo de proteção química "PG" será dependente da química da reação a ser protegida contra (por exemplo, condições acídicas, básicas, oxidativas, redutivas ou outras) e a direção pretendida da síntese. Os grupos PG não necessitam ser, e geralmente não são, os mesmos se o composto for substituído com PG múltiplo. Em general, PG será usado para proteger grupos funcionais tais como grupos carboxila, hidroxila, tio, ou amino e para desse modo prevenir reações colaterais ou para de outro modo facilitar a eficiência sintética. A ordem de desproteção para produzir grupos desprotegidos, livres, é dependente da direção pretendida da síntese e as condições de reação a serem encontradas, e pode ocorrer em qualquer ordem como determinado pelo técnico.
Vários grupos funcionais dos compostos da invenção podem ser protegidos. Por exemplo, grupos de proteção para grupos -OH (se hidroxila, ácido carboxílico, ácido fosfônico, ou outras funções) incluem "grupos de formação de éter ou éster". Grupos de formação de éter ou éster são capazes de funcionar como grupos de proteção química nos esquemas sintéticos mencionados aqui. Entretanto, alguns grupos de proteção de hidroxila e tio não são grupos de formação de éter nem de éster, como será entendido por aqueles versados na técnica, e são incluídos com amidas, descritas abaixo.
5 Um número muito grande de grupos de proteção de hidroxila e
grupos de formação de amida e correspondentes reações de clívagem química são descritos em Protective Grupos in Orqanic Svnthesis. Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts (John Wiley and Sons, Inc., Nova Iorque, 1999, ISBN 0-471-16019-9) ("Greene"). Veja também Kocienski, Philip J.; Protec10 ting Groups (Georg Tieme Verlag Stuttgart, Nova Iorque, 1994), que é incorporado por referência em sua totalidade aqui. Em particular, o Capítulo 1, Protecting Groups: Na Overview, páginas 1 a 20, Capítulo 2, Hydroxyl Protecting Groups, páginas 21 a 94, Capítulo 3, Diol Protecting Groups, páginas 95-117, Capítulo 4, Carboxil Protecting Groups, páginas 118-154, Capítulo 5, 15 Carbonyl Protecting Groups, páginas 155-184. Para grupos de proteção para ácido carboxílico, ácido fosfônico, fosfonato, ácido sulfônico, e outros grupos de proteção para ácidos veja Greene como mencionado abaixo. Tais grupos incluem a título de exemplo e não de limitação, ésteres, amidas, hidrazidas, e similares.
Grupos de Proteção de Formação de Éter e Éster
Os grupos de formação de éster incluem: (1) grupos de formação de éster de fosfonato, tais como ésteres de fosfonamidato, ésteres de fosforotioato, ésteres de fosfonato, e fosfon-bis-amidatos; (2) grupos de formação de éster de carboxila, e (3) grupos de formação de éster de enxofre, tais como sulfonato, sulfato, e sulfinato.
Metabólitos dos Compostos da Invenção
Estão também incluídos no escopo desta invenção os produtos metabólicos in vivo dos compostos descritos aqui. Tais produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, esterificação 30 e similares do composto administrado, primariamente devido a processos enzimáticos. Consequentemente, a invenção inclui compostos produzidos por um processo compreendendo contatar um composto desta invenção com um mamífero durante um período de tempo suficiente para produzir um produto metabólico do mesmo. Tais produtos tipicamente são identificados preparando um composto da invenção radiorrotulado (por exemplo, C14 ou H3), administrando-o parenteralmente em uma dose detectável (por exem5 pio, maior do que cerca de 0,5 mg/kg) a um animal tal como rato, camundongo, porquinho-da-índia, macaco, ou ao homem, permitindo tempo suficiente para o metabolismo ocorrer (tipicamente cerca de 30 segundos a 30 horas) e isolando seus produtos de conversão da urina, sangue ou outras amostras biológicas. Estes produtos são facilmente isolados visto que eles 10 são rotulados (outros são isolados pelo uso de anticorpos capazes de ligar epítopos sobreviventes no metabólito). As estruturas de metabolito são determinadas de modo convencional, por exemplo, por análise de MS ou RMN. Em general, a análise de metabólitos é feita da mesma maneira como Estudos de metabolismo de fármaco convencionais bem-conhecidos por aqueles 15 versados na técnica. Os produtos de conversão, contanto que eles não sejam de outro modo encontrados in vivo, são úteis em disposições diagnosticas para dosagem terapêutica dos compostos da invenção mesmo se eles não possuírem nenhuma atividade anti-infecciosa deles próprios.
Compostos de Fórmula I Em uma modalidade, o presente pedido fornece compostos de
acordo com a Fórmula I,
(L4-Ar)p
A\
lO R2R2jn R3 R4 L3. O
A
(L4-Ar)p
Fórmula I
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, em que,
L1 é selecionado do grupo que consiste em -C(R6)2-, -C(O)-,
-S(O2)-, -N(R7)-C(O)-, e -O-C(O)-; L2 é uma ligação covalente, -C(R6)2- ou -C(O)-; cada L3 é independentemente uma ligação covalente, um alquileno, ou alquileno substituído;
cada L4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em uma ligação covalente, alquileno, alquileno substituído, -O-, -CH2-O-, e -NH-;
cada A é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, heterociclila, e heterociclila substituída,
com a condição de que quando A for H, p seja 0;
Z1 e Z2 são cada qual independentemente -O- ou -N(R7)-;
YeX são independentemente selecionados do grupo que consiste em heterociclila e heterociclilalquila;
cada Ar é independentemente selecionado do grupo que consiste em arila, arila substituída, heteroarila, e heteroarila substituída;
R1, R3, e R5 são cada qual independentemente selecionados do grupo que consiste em H, alquila, alquila substituída, arilalquila, e arilalquila substituída;
cada R2 é independentemente selecionado do grupo que consis20 te em H, alquila, alquila substituída, alcoxialquila, hidroxialquila, arilheteroalquila, aril-heteroalquila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, heterociclilalquila, heterociclilalquila substituída, aminoalquila, aminoalquila substituída, -alquileno-C(0)-OH, -alquilen0-C(O)-Oalquila, -alquilenoC(0)amino, -alquileno-C(0)-alquila;
R4 e R6 são independentemente selecionados do grupo que
consiste em H, alquila, alquila substituída, e heteroalquila;
cada R7 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, alquila, alquila substituída, heteroalquila, carbociclila, carbociclila substituída, heterociclila, e heterociclila substituída;
R8 e R9 são cada qual um ou mais substituintes independente
mente selecionados do grupo que consiste em H, alquila, alquila substituída, halogênio, arila, arila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, e -CN;
m é 1 ou 2; n é 0 ou 1; e
cada p é independentemente 0 ou 1.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, n é 1.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, n é 0.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, n é 1 e L2 é CH(R6)-, em que R6 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, alquila substituída, e heteroalquila.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, n é 1 e L2 é
CH2-.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, n é 1 e L2 é
C(O)-.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, n é 1 e Y é heterociclilalquila.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, n é 1 e Y-R8 é -CH2-(heteroarila substituída).
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, n é 1 e Y-R8
é
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, n é 1 e Y-R8
em que R8 é alquila, por exemplo, 2-propila.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, n é 1 e X é heterociclilalquila.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, n é 1 eXé
CH2-heteroarila.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, n é 1 e X-R9 é
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, n é 1 e X-R9
é
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, n é 1 e Z1 é
-N(R7)-.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, n é 1 e Z1 é -N(alquil)- ou -N(carbociclil)-.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, n é 1 e Z1 é -N(CH3)- ou -N(ciclopropil)-.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, n é 1 e Z1 é
-NH-.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, n é 1 e cada A é independentemente arila ou arila substituída.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, n é 1 e cada
Aéfenila.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, n é 1 e cada A é fenila e cada p é 0.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, n é 1 e R2 é H, alquila, alquila substituída, ou heteroalquila.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, n é 1 e R2 é
2-propila, metila, -CH2-ObenziIa, -CH(CH3)(Ot-Bu), ou -CH(CH3)(OH).
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, L1 é -C(O)-;
cada A é independentemente arila, arila substituída, alquila, ou alquila substituída;
R1 é H ou alquila;
cada R2 é independentemente H, alquila, alquila substituída, ou heteroalquila;
R3, R4, R5, e R6 são cada qual H; fenila;
cada R7 é independentemente H, alquila, ou carbociclila;
R8 é H ou alquila;
R9 é H;
XeY são ambos heterociclilalquila;
Z2 é -O-; e p é 0.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, cada A é R1 é H ou -CH3;
cada R2 é H, metila, etila, 2-propila, -CH2-0-benzila,
-CH(CH3)-OH, ou -CH(CH3)(0-t-Bu);
cada R7 é H, metila ou ciclopropila;
R8 é H ou 2-propila;
Xé
Yé
s
s' 'r9; e
,8' 'N
Re
Em outra modalidade, os compostos de Fórmula I têm a seguinte Fórmula geral IA: c.
\
Fórmula IA
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula IA, Z1 é -N(R7)-. Em uma modalidade particular, R7 é H. Em outra modalidade particular, R7 é alquila, por exemplo, qualquer um dos grupos alquila descrita aqui. Em outra modalidade pariicuiar, R7 é heteroaiquiia, por exempio, quaisquer dos grupos heteroalquila descritos aqui. Em outra modalidade particular, R7 é carbociclila substituída ou não-substituída, em que, por exemplo, a referido carbociclila é qualquer um dos grupos carbociclila descritos aqui. Em outra modalidade particular, R7 é heterociclila substituída ou não-substituída, 5 em que, por exemplo, a referida heterociclila é qualquer um dos grupos heterociclila descritos aqui.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula IA, Z1 é -O-.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula IA, L2 é -C(R6)2-, em que cada R6 é H.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula IA, L2 é
-C(R6)2-, em que cada R6 é independentemente H ou alquila, e a referida alquila inclui qualquer alquila descrita aqui.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula IA, L2 é -C(R6)2-, em que um R6 é H e os outros R6 são alquila, em que a referida alquila inclui qualquer alquila descrita aqui.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula IA, m é 1 e R2
é H.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula IA, m é 1 e R2 é alquila, em que a referida alquila inclui qualquer alquila descrita aqui.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula IA, m é 1 e R2
é i-propila.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula IA, m é 1 e R2
é i-butila.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula IA, m é 1 e R2
é etila.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula IA, m é 1 e R2
é metila.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula IA, m é 2 e cada R2 é independentemente selecionada de H e alquila.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula IA, m é 2 e
cada R2 é H.
Em outra modalidade, os compostos de Fórmula I têm a seguinte Fórmula geral IB:
Fórmula IB
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula IB, Z1 é -N(R7)-. Em uma modalidade particular, R7 é H. Em outra modalidade parti5 cular, R7 é alquila, por exemplo, qualquer um dos grupos alquila descrita aqui. Em outra modalidade particular, R7 é heteroalquila, por exemplo, quaisquer dos grupos heteroalquila descritos aqui. Em outra modalidade particular, R7 é carbociclila substituída ou não-substituída, em que por exemplo, a referido carbociclila é qualquer um dos grupos carbociclila descritos aqui. Em 10 outra modalidade particular, R7 é heterociclila substituída ou não-substituída, em que por exemplo, a referida heterociclila é qualquer um dos grupos heterociclila descritos aqui.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula IB, Z1 é -O-.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula IB, L2 é -C(R6)2-, em que cada R6 é H.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula IB, L2 é -C(R6)2-, em que cada R6 é independentemente H ou alquila, e a referida alquila inclui qualquer alquila descrita aqui.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula IB, L2 é -C(R6)2-, em que um R6 é H e os outros R6 é alquila, em que a referida alquila inclui qualquer alquila descrita aqui.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula IB, R8 e R9 são
ambos H.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula IB, R8 e R9 são independentemente selecionada de H e alquila, em que a referida alquila inclui qualquer alquila descrita aqui. Em outra modalidade, os compostos de Fórmula I têm uma das seguintes estruturas: ο
Λ
O
Λ
O
Λο
H N
" Il
S
ο
ο
Ν.
' Il
S
NHBoc
0
Λ
I H
0
Λ
I H
rt N
0
Λ
I H
HN
0
Λ
0
Λ
I H
Os ,0 S'
HN ^
I ί
ο
Λ
I H
0
Λ
H
O
' Il
S
0
Λ
I H
ο
Λ,
ο
Λ,
ο
Λ,
ο X.
0
Λ,
Λ
N
Λ
N
Λ
N
Λ
N
Λ
N
O
ν>0
Η S-!? ,OtBu
N
N
N
O
Λ
I H
0
Λ
ο
Λ
/>
ο
X,
N
Λ
N
0 X.
Λ
N
0
5^νΛν ν
'-N 1 0 HN
incluindo estereoisômeros ou misturas de deestereoisômeros do mesmo. Alguém versado na técnica reconhecerá que estereoisômeros ou misturas de estereoisômeros dos compostos do presente pedido incluem enantiôme
ros, diastereômeros, e outros estereoisômeros. Por exemplo, para:
N /Ph
O Z1 " N
Ph
estereoisômeros contemplados incluem pelo menos:
Ph
iAors>
, e
bem como misturas de dois ou mais destes estereoisômeros.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, L1 é -C(R6)2-, -C(O)-, -S(O2)-, -N(R7)-C(O)-, ou -O-C(O)-. Quando L1 é -C(Re)2-, cada R6 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, alquila, alquila substituída, e heteroalquila, em que alquila, alquila substituída, e heteroalquila são como definidos e exemplificados aqui. Exemplos nãoIimitantes de -C(R6)2- incluem -CH2-, -CH(alquila)-, -CH(alquila substituída)-, 5 -CH(heteroalquila)-, -C(alquila)2-, -C(alquila substituída)2-, -C(heteroalquila)2-, -C(alquila)(alquila substituída)-, -C(heteroaiquil)(alquila substituída)-, e -C(alquil)(heteroalquila)-, em que alquila, alquila substituída, e heteroalquila são como definidos e exemplificados aqui. Quando L1 é -N(R7)-C(O)-, R7 é H, alquila, alquila substituída, heteroalquila, carbociclila, 10 carbociclila substituída, heterociclila, ou heterociclila substituída, em que alquila, alquila substituída, heteroalquila, carbociclila, carbociclila substituída, heterociclila, ou heterociclila substituída são como definidos e exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, L2 é 15 -C(R6)2- ou -C(O)-. Quando L2 é -C(R6)2-, cada R6 é independentemente selecionado de H, alquila, alquila substituída ou heteroalquila, onde cada alquila, alquila substituída, ou heteroalquila pode incluir qualquer um dos grupos alquila, alquila substituída, ou heteroalquila definidas ou descritas aqui. Exemplos não-limitantes de -C(R6)2- incluem -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(20 CH2CH3)-, -CH(-CH2CH2CH3)-, -CH(-CH(CH3)2)-, -CH(-CH2CH2CH2CH3)-, -CH(-CH2CH(CH3)2)-, -CH(-CH(CH3)CH2CH3)-, -CH(-C(CH3)3)-, -C(CH3)2-, -CH(OCH3)-, -CH(CH2OH)-, -CH(CH2CH2OH)-, etc.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, cada L3 é independentemente uma ligação covalente, um alquileno ou alquileno 25 substituído. Quando qualquer L3 é um alquileno, exemplos não-limitantes de alquileno inclui qualquer um dos alquilenos definidos ou descritos aqui. Quando qualquer L3 é um alquileno substituído, exemplos não-limitantes de alquileno substituído incluem qualquer um dos alquilenos substituídos definidos ou descritos aqui. Por exemplo, alquilenos substituídos incluem alquile30 nos substituídos com um ou mais grupos -OH, alquilenos substituídos com um ou mais grupos éter, por exemplo, um grupo -O-Bn, alquilenos substituídos com um ou mais halogênios, ou alquilenos substituídos com combinações de dois ou mais substituintes (por exemplo, -OH e halogênio, halogênio e éter, etc.).
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, cada L3 é igual, isto é, cada L3 é o mesmo grupo alquileno ou alquileno substituí5 do.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, cada L3 é diferente, isto é, um L3 é um alquileno e os outros L3 são um alquileno substituído, um L3 é um alquileno e os outros L3 são um alquileno diferente, ou um L3 é um alquileno substituído, e os outros L3 são um alquileno substituído diferente.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, cada L4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em uma ligação covalente, alquileno, alquileno substituído, -O-, -CH2-O-, e -NH-. Quando L4 é alquileno, o referido alquileno inclui qualquer alquileno definido ou exempli15 ficado aqui. Quando L4 é alquileno substituído, o referido substituinte inclui qualquer alquileno definido ou exemplificado aqui, substituído por um ou mais substituintes como definido aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, ambos os grupos L4 são iguais, isto é, ambos os grupos L4 são uma ligação covalente, ambos são -O-, ambos são -CH2-O-, (em que o grupo CH2 é ligado ou à porção "A" ou à porção "Ar" de Fórmula I), ambos são um alquileno substituído ou não-substituído, ou ambos são -NH-.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, cada L4 é diferente. Por exemplo, um L4 é uma ligação covalente e os outros L4 são -O-, um L4 é uma ligação covalente e os outros L4 são -CH2-O- (em que
o grupo CH2 é ligado ou à porção "A" ou à porção "Ar" de Fórmula I), um L4 é uma ligação covalente e os outros L4 são -NH-, um L4 é um -O- e os outros L4 são -CH2-O- (em que o grupo CH2 é ligado ou à porção "A" ou à porção "Ar" de Fórmula I), um L4 é -O- e os outros L4 são -NH-, um L4 é -CH2-O30 (em que o grupo CH2 é ligado ou à porção "A" ou à porção "Ar" de Fórmula I) e os outros L4 são -NH-, um L4 é uma ligação covalente e os outros L4 são um alquileno substituído ou não-substituído, um L4 é um alquileno substituído e os outros L4 são um alquileno não-substituído, um L4 é um alceno substituído ou não-substituído e os outros L4 são -O-, um L4 é um alquileno substituído ou não-substituído e os outros L4 são -CH2-O- (em que o grupo CH2 é ligado ou à porção "A" ou à porção "Ar" de Fórmula I), ou um L4 é substituído ou não-substituído alquileno e os outros L4 são -NH-.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, cada A é independentemente H, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, heterociclila, ou heterociclila substituída, com a condição de que quando A for H, p seja 0. Quando qualquer A é alquila, a referida alquila inclui qualquer 10 alquila definida ou exemplificada aqui. Quando qualquer A é alquila substituída, a referida alquila inclui qualquer alquila definida ou exemplificada aqui substituída com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui. Quando qualquer A é arila, a referida arila inclui qualquer arila definida ou exemplificada aqui. Quando qualquer A é arila substituída, a refe15 rida arila inclui qualquer arila definida ou exemplificada aqui substituída com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui. Quando qualquer A é heterociclila, a referida heterociclila inclui qualquer heterociclila definida ou exemplificada aqui. Quando qualquer A é heterociclila substituída, a referida heterociclila é qualquer heterociclila definida ou exem20 plificada aqui substituída com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, cada A é H e cada p é 0.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, cada A é alquila substituída ou não-substituída, em que alquila é qualquer alquila definida ou exemplificada aqui, e, quando presentes, os substituintes na referida alquila incluem um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, cada A é arila substituída ou não-substituída, em que arila é qualquer arila definida ou exemplificada aqui, e, quando presentes, os substituintes em uma referida arila incluem um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui. Em uma modalidade particular, A é fenila.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, cada A é heterociclila substituída ou não-substituída, em que a heterociclila é qualquer heterociclila definida ou exemplificada aqui, e, quando presentes, os 5 substituintes em uma referida heterociclila incluem um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, um A é H e os outros A são alquila substituída ou não-substituída, em que a alquila é qualquer alquila definida ou exemplificada aqui, e, quando presentes, o substituinte na referida alquila inclui um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, um A é H e os outros A são arila substituída ou não-substituída, em que arila é qualquer arila definida ou exemplificada aqui, e os substituintes em uma referida arila são quaisquer substituintes definidos e exemplificados aqui. Em uma modalidade particular, um A é fenila.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, um A é H e os outros A são heterociclila substituída ou não-substituída, em que heterociclila é qualquer heterociclila definida ou exemplificada aqui, e, quando presentes, os substituintes em uma referida heterociclila incluem um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, um A é alquila substituída ou não-substituída, e os outros A são arila substituída ou não-substituída, em que alquila e arila são qualquer alquila ou arila definida 25 ou exemplificada aqui, e, quando presentes, os substituintes na referida alquila ou arila incluem um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, um A é alquila substituída ou não-substituída, e os outros A são heterociclila substituída ou não-substituída, em que alquila e heterociclila são quaisquer alquila ou heterociclila definidas ou exemplificadas aqui, e, quando presentes, os substituintes na referida alquila ou heterociclila incluem um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, um A é arila substituída ou não-substituída, e os outros A são heterociclila substituída ou não-substituída, em que arila e heterociclila são quaisquer arila ou he5 terociclila definidas ou exemplificadas aqui, e, quando presentes, os substituintes em uma referida arila ou heterociclila incluem um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, Z1 é -O- ou -N(R7)-. Quando Z1 é -N(R7)-, R7 é H, alquila, alquila substituída, hete10 roalquila, carbociclila, carbociclila substituída, heterociclila, ou heterociclila substituída, em que alquila, alquila substituída, heteroalquila, carbociclila, carbociclila substituída, heterociclila, ou heterociclila substituída são qualquer alquila, alquila substituída, heteroalquila, carbociclila, carbociclila substituída, heterociclila, ou heterociclila substituída definidos ou exemplificados 15 aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, Z2 é -O- ou -N(R7)-. Quando Z2 é -N(R7)-, R7 é H, alquila, alquila substituída, heteroalquila, carbociclila, carbociclila substituída, heterociclila, ou heterociclila substituída, em que alquila, alquila substituída, heteroalquila, carbociclila, 20 carbociclila substituída, heterociclila, ou heterociclila substituída são qualquer alquila, alquila substituída, heteroalquila, carbociclila, carbociclila substituída, heterociclila, ou heterociclila substituída definidos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, Z1 e Z2 25 são iguais, por exemplo, Z1 e Z2 são ambos -O-, ou Z1 e Z2 são ambos -N(R7)-, onde R7 é H, alquila, alquila substituída, heteroalquila, carbociclila, carbociclila substituída, heterociclila, ou heterociclila substituída, em que alquila, alquila substituída, heteroalquila, carbociclila, carbociclila substituída, heterociclila, ou heterociclila substituída são qualquer alquila, alquila substi30 tuída, heteroalquila, carbociclila, carbociclila substituída, heterociclila, ou heterociclila substituída definidos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, Z1 e Z2 são diferentes, por exemplo, Z1 é -O- e Z2 é -N(R7)-, Z1 é -N(R7)- e Z2 é -O-, ou Z1 e Z2 são ambos -N(R7)- porém em Z1 o R7 é diferente do R7 em Z2. Quando Z1 ou Z2 é -N(R7)-, R7 é H, alquila, alquila substituída, heteroalquila, carbociclila, carbociclila substituída, heterociclila, ou heterociclila substituída, 5 em que alquila, alquila substituída, heteroalquila, carbociclila, carbociclila substituída, heterociclila, ou heterociclila substituída são qualquer alquila, alquila substituída, heteroalquila, carbociclila, carbociclila substituída, heterociclila, ou heterociclila substituída definidos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, Y é heterociclila ou heterociclilalquila, em que heterociclila e heterociclilalquila são qualquer heterociclila ou heterociclilalquila definida ou exemplificada aqui. Em uma modalidade particular, Y é heterociclilalquila, por exemplo, tiazolilmetila (-CH2-tiazolila).
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, X é heterociclila ou heterociclilalquila, em que heterociclila e heterociclilalquila são qualquer heterociclila ou heterociclilalquila definida ou exemplificada aqui. Em uma modalidade particular, X é heterociclilalquila, por exemplo, tiazolilmetila.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, X e Y 20 são diferentes, por exemplo, XeY são diferentes heterociclilas, XeY são diferentes heterociclilalquilas, X é heterociclila e Y é heterociclilalquila, ou X é heterociclilalquila e Y é heterociclila, em que heterociclila e heterociclilalquila são qualquer heterociclila ou heterociclilalquila definida ou exemplificada aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, X e Y
são iguais. Em uma modalidade particular ambos XeY são heterociclilalquilas, por exemplo, tiazolilmetila.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, cada Ar é arila, arila substituída, heteroarila, ou heteroarila substituída, em que a arila ou heteroarila são qualquer arila ou heteroarila definida ou exemplificada aqui, e, quando presentes, os substituintes na arila ou heteroarila incluem um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui. Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, cada Ar é o mesmo, por exemplo, cada Ar é uma arila tal como fenila.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, cada Ar é diferente, por exemplo, um Ar é uma arila substituída ou não-substituída 5 e os outros Ar são uma heteroarila substituída ou não-substituídas, cada Ar é uma arila substituída ou não-substituída diferente, ou cada Ar é uma heteroarila substituída ou não-substituída diferente, em que arila e heteroarila são qualquer arila ou heteroarila definida ou exemplificada aqui, e, quando presentes, os substituintes na arila ou heteroarila incluem um ou mais de 10 quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, R1, R3, e R5 são cada qual independentemente H, alquila, ou alquila substituída, em que alquila e alquila substituída incluem qualquer uma das alquila ou alquila substituída definidas ou descritas aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, R11 R3,
e R5 são cada qual iguais. Em uma modalidade particular R1, R3, e R5 são cada qual H. Em outra modalidade particular R1, R3, e R5 são cada qual alquila, por exemplo, um dos grupos alquila definidos ou descritos aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, R1, R3, e R5 são cada qual diferentes.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, um de R11 R3, e R5 é diferente dos outros dois grupos.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, n e m são ambos 1, e cada R2 é independentemente H, alquila, alquila substituída, 25 aril-heteroalquila, arilalquila, ou heterociclilalquila, em que alquila, alquila substituída, aril-heteroalquila, arila alquila, ou heterociclilalquila é qualquer alquila, alquila substituída, aril-heteroalquila, arila alquila, ou heterociclilalquila definidos ou descritos aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, n e m são ambos 1, e R2 é H.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, n é 1, m é 2, e R2 é H. Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, n e m são ambos 1, e pelo menos um R2 é alquila. Em uma modalidade particular pelo menos um R2 é metila. Em outra modalidade particular pelo menos um R2 é etila. Em outra modalidade particular pelo menos um R2 é i-propila. Em 5 outra modalidade particular pelo menos um R2 é t-butila. Em outra modalidade particular, um R2 é H, e os outros R2 é metila. Em outra modalidade particular, um R2 é H, e os outros R2 é etila. Em outra modalidade particular, um R2 é H, e os outros R2 é i-propila. Em outra modalidade particular, um R2 é H, e os outros R2 é t-butila.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, n e m
são ambos 1, e R2 é alquila substituída. Em uma modalidade particular pelo menos um R2 é -CH(CH3)OH ou -CH(CH3)0(t-Bu)
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, n e m são ambos 1, e pelo menos um R2 é aril-heteroalquila. Em modalidade parti15 cular nem são ambos 1, e pelo menos um R2 é selecionado do grupo que consiste em H, metila, etila, benzil-0-CH2-, i-propila, -CH(CH3)OBn1 CH2CH(CH3)-0-tBu, -CH(CH3)OH, -CH2OH, -CH2OtBu, -CH2CH2NH2, CH2CH2NH-P (onde P é um grupo de proteção tal como Boc, Ac, metanossulfonila, etc.), -CH2CH2-morfolina, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OtBu, e 20 CH2C(O)-NH2.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, n e m são ambos 1, e pelo menos um R2 é aril-heteroalquila. Em modalidade particular nem são ambos 1, um R2 é H e um R2 é selecionado do grupo que consiste em H, metila, etila, benzil-0-CH2-, i-propila, -CH(CH3)OBn, 25 CH2CH(CH3)-0-tBu, -CH(CH3)OH, -CH2OH, -CH2OtBu, -CH2CH2NH2, CH2CH2NH-P (onde P é um grupo de proteção tal como Boc, Ac, metanossulfonila, etc.), -CH2CH2-morfolina, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OtBu, e CH2C(O)-NH2.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, R4 é H, alquila, alquila substituída, e heteroalquila, em que alquila, alquila substituída, e heteroalquila são qualquer alquila, alquila substituída, ou heteroalquila definidas ou descritas aqui. Em uma modalidade particular, R4 é H. Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, R6 é H, alquila, alquila substituída, e heteroalquila, em que alquila, alquila substituída, e heteroalquila são qualquer alquila, alquila substituída, ou heteroalquila definidas ou descritas aqui. Em uma modalidade particular, R6 é H.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, R8 e
R9 são cada qual um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em H, alquila, alquila substituída, halogênio, arila, arila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, e -CN, em que quando R8 ou R9 são alquila, alquila substituída, halogênio, arila, arila substituída, 10 heterociclila, ou heterociclila substituída, a referida alquila, alquila substituída, halogênio, arila, arila substituída, heterociclila, ou heterociclila substituída são quaisquer tais grupos definidos ou descritos aqui.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, R8 e R9 são iguais. Em uma modalidade particular R8 e R9 são ambos H.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, R8 e
R9 são diferentes. Em uma modalidade particular R8 é alquila e R9 é H. Em outra modalidade particular, R8 é i-propila e R9 é H.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-arila, em que 20 as referidas porções alquileno e arila são quaisquer porções alquileno e arila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo 25 menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-aril-alquilenoarila, em que as referidas porções alquileno e arila são quaisquer porções alquileno e arila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo
menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo alquileno-aril-alquilenoheteroarila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heteroarila são quaisquer porções alquileno, arilas, e heteroarila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila, e/ou heteroarila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo 5 menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo alquileno-hetroarilaalquileno-heteroarila, em que as referidass porções alquileno e heteroarila são quaisquer porções alquileno e heteroarila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou heteroarila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo
menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-heteroaril-alquileno-arila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heteroarila são quaisquer porções alquileno, arilas, e heteroarila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila, e/ou 15 heteroarila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-aril-arila, em que as referidas porções alquileno e arila são quaisquer porções alquileno e 20 arila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-aril-O-arila, em 25 que as referidas porções alquileno e arila são quaisquer porções alquileno e arila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupoalquileno-aril-CH2-0-arila, em que as referidas porções alquileno e arila são quaisquer porções alquileno e arila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquile5 no-aril-OCH2-arila, em que as referidas porções alquileno e arila são quaisquer porções alquileno e arila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo 10 menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-aril-NH-arila, em que as referidas porções alquileno e arila são quaisquer porções alquileno e arila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo
menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-arilheterociclila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heterociclila são quaisquer porções alquileno, arila, e heterociclila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila e/ou heterociclila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-aril-O-heterociclila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heterociclila são quaisquer porções alquileno, arila, e heterociclila definidas ou e25 xemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila e/ou heterociclila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-aril-CH2-0-heterociclila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heterociclila são quaisquer porções alquileno, arila, e heterociclila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila e/ou heterociclila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquile5 no-aril-OCH2-heterociclila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heterociclila são quaisquer porções alquileno, arila, e heterociclila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila e/ou heterociclila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo
menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-aril-NH-heterociclila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heterociclila são quaisquer porções alquileno, arila, e heterociclila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila e/ou 15 heterociclila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-heterociclilarila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heterociclila são quais20 quer porções alquileno, arila, e heterociclila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila e/ou heterociclila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquile25 no-heterociclil-O-arila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heterociclila são quaisquer porções alquileno, arila, e heterociclila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila e/ou heterociclila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo
menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-heterociclil-CH2-0-arila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heterociclila são quaisquer porções alquileno, arila, e heterociclila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila e/ou heterociclila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
5 Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo
menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-heterociclil-OCH2-arila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heterociclila são quaisquer porções alquileno, arila, e heterociclila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila 10 e/ou heterociclila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-heterociclil-NH-arila, em que as referidas porções alquileno, arila, e hete15 rociclila são quaisquer porções alquileno, arila, e heterociclila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila e/ou heterociclila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo 20 menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-heterociclil-heterociclila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heterociclila são quaisquer porções alquileno, arila, e heterociclila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila e/ou heterociclila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou 25 exemplificados aqui.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo alquileno-heterociclil-Oheterociclila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heterociclila são quaisquer porções alquileno, arila, e heterociclila definidas ou exemplificadas 30 aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila e/ou heterociclila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L-Ar)p é um grupo -alquileno-heterociclil-CH2-0-heterociclila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heterociclila são quaisquer porções alquileno, arila, e heterociclila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquile5 no e/ou arila e/ou heterociclila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-heterociclil-OCH2-heterociclila, em que as referidas porções alqui10 leno, arila, e heterociclila são quaisquer porções alquileno, arila, e heterociclila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila e/ou heterociclila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo 15 menos uma - das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-heterociclil-NH-heterociclila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heterociclila são quaisquer porções alquileno, arila, e heterociclila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila e/ou heterociclila com um ou mais de quaisquer substituintes defi20 nidos ou exemplificados aqui.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-arilheteroarila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heteroarila são quaisquer porções alquileno, arilas, e heteroarila definidas ou exemplificadas 25 aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila e/ou heteroarila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-aril-O-heteroarila, em que as referidas porções alquileno, arila, e 30 heteroarila são quaisquer porções alquileno, arilas, e heteroarila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila e/ou heteroarila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-aril-CH2-0-heteroarila, em que as referidas porções alquileno, ari5 Ia, e heteroarila são quaisquer porções alquileno, arilas, e heteroarila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila e/ou heteroarila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo 10 menos uma das porçoes -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-aril-OCH2-heteroarila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heteroarila são quaisquer porções alquileno, arilas, e heteroarila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila e/ou heteroarila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou e15 xemplificados aqui,
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-aril-NH-heteroarila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heteroarila são quaisquer porções alquileno, arilas, e heteroarila definidas ou 20 exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila e/ou heteroarila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-heteroaril25 arila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heteroarila são quaisquer porções alquileno, arilas, e heteroarila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila e/ou heteroarila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-heteroaril-O-arila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heteroarila são quaisquer porções alquileno, arilas, e heteroarila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila e/ou heteroarila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo 5 menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-heteroaril-CH2-0-arila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heteroarila são quaisquer porções alquileno, arilas, e heteroarila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila e/ou heteroarila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos 10 ou exemplificados aqui.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-heteroaril-OCH2-arila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heteroarila são quaisquer porções alquileno, arilas, e heteroarila definidas 15 ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila e/ou heteroarila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo 20 -alquileno-heteroaril-NH-arila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heteroarila são quaisquer porções alquileno, arilas, e heteroarila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila e/ou heteroarila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo
menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-heterociclil-heteroarila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heteroarila são quaisquer porções alquileno, arilas, e heteroarila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou 30 arila e/ou heteroarila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-heterociclil-O-heteroarila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heteroarila são quaisquer porções alquileno, arilas, e heteroarila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou 5 arila e/ou heteroarila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-heterociclil-CH2-0-heteroarila, em que as referidas porções alqui10 leno, arila, e heteroarila são quaisquer porções alquileno, arilas, e heteroarila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila e/ou heteroarila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo 15 menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-heteroaril-OCH2-heteroarila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heteroarila são quaisquer porções alquileno, arilas, e heteroarila definidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila e/ou heteroarila com um ou mais de quaisquer substituintes defini20 dos ou exemplificados aqui.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo -alquileno-heteroaril-NH-heteroarila, em que as referidas porções alquileno, arila, e heteroarila são quaisquer porções alquileno, arilas, e heteroarila defi25 nidas ou exemplificadas aqui, opcionalmente substituídas no alquileno e/ou arila e/ou heteroarila com um ou mais de quaisquer substituintes definidos ou exemplificados aqui.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo menos uma das porções -L3-A-(L4-Ar)p é um grupo alquila.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, am
bas as porções -L3-A-(L4-Ar)p são grupos alquila, em que os grupos alquila são iquais ou diferentes. Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, ambas as porções -L3-A-(L4-Ar)p são -CH2-fenila e X e Y são ambos -CH2-heterociclila.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, ambas as porções -L3-A-(L4-Ar)p são -CH2-fenila e Y é -CH2-heterociclila.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, ambas as porções -L3-A-(L4-Ar)p são -CH2-fenila e X é -CH2-heterociclila.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I1 ambas as porções -L3-A-(L4-Ar)p são -CH2-fenila e Y é -CH2-tiazolila.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, am
bas as porções -L3-A-(L4-Ar)p são -CH2-fenila e X é -CH2-tiazolila.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, ambas as porções -L3-A-(L4-Ar)p são -CH2-fenila e X e Y são ambos -CH2-tiazolila.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Formulai, am
bas as porções -L3-A-(L4-Ar)p são -CH2-fenila, XeY são ambos -CH2-tiazolila, e n e m são ambos 1.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, ambas as porções -L3-A-(L4-Ar)p são -CH2-fenila, XeY são ambos
-CH2-tiazolila, nem são ambos 1, e pelo menos um R2 é uma CrC6 alquila.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, ambas as porções -L3-A-(L4-Ar)p são -CH2-fenila, XeY são ambos -CH2-tiazolila, nem são ambos 1, e pelo menos um R2 é uma CrC6 hidroxialquila.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, am
bas as porções -L3-A-(L4-Ar)p são -CH2-fenila, XeY são ambos -CH2-tiazolila, nem são ambos 1, e pelo menos um R2 é uma C2-C10 alcoxialquila.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, am
bas as porções -L3-A-(L4-Ar)p são -CH2-fenila, XeY são ambos -CH2-tiazolila, nem são ambos 1, e pelo menos um R2 é a C7-Ci4 arilalquiloxialquila. Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, ambas as porções -L3-A-(L4-Ar)p são -CH2-fenila, XeY são ambos -CH2-tiazolila, nem são ambos 1, e pelo menos um R2 é a C1-Ce aminoalquila.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, am
bas as porções -L3-A-(L4-Ar)p são -CH2-fenila, XeY são ambos -CH2-tiazolila, nem são ambos 1, e pelo menos um R2 é uma C1-Ce aminoalquila substituída no nitrogênio com um grupo de proteção de amina selecionado de acila, alquilsulfonila, arilsulfonila, heterociclilacila, e benzila.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, am
bas as porções -L3-A-(L4-Ar)p são -CH2-fenila, XeY são ambos -CH2-tiazolila, nem são ambos 1, e pelo menos um R2 é uma heterociclila ou alquila substituída ou não-substituída.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, ambas as porções -L3-A-(L4-Ar)p são -CH2-fenila, X e Y são ambos -CH2-tiazolila, nem são ambos 1, e L2 é -CH2-.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo menos uma porção -L3-A-(L4-Ar)p é -CH2-fenil-CH2-fenila.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo menos uma porção -L3-A-(L4-Ar)p é -CH2- heteroaril-CH2-fenila.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo menos uma porção -L3-A-(L4-Ar)p é -CH2-fenil-CH2-heteroarila.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I, pelo menos uma porção -L3-A-(L4-Ar)p é -CH2- heteroaril-CH2-heteroarila.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I1XeY
são ambos heterociclilalquila.
Em todavia outra modalidade dos compostos de Fórmula I1XeY são ambos heteroarilalquila.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, L1 é -C(O)-, R4 é H, e ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou nãosubstituída.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, L1 é -C(O)-, R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou nãosubstituída, e L2 é -CH2-.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, L1 é -C(O)-, R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou nãosubstituída, L2 é -CH2-, e m e n são ambos 1.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, L1 é -C(O)-, R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou nãosubstituída, L2 é -CH2-, m e n são ambos 1, e R1 é H.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, L1 é -C(O)-, R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou nãosubstituída, L2 é -CH2-, m e n são ambos 1, R1 é H, e Z1 é -N(alquil)-.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, L1 é -C(O)-, R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou nãosubstituída, L2 é -CH2-, m e n são ambos 1, R1 é H, e Z1 é -N(CH3)-.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, L1 é -C(O)-,
R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou nãosubstituída, L2 é -CH2-, m e n são ambos 1, R1 é H, Z1 é -N(alquil)-, e Z2 é O-.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, L1 é -C(O)-, R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou nãosubstituída, L2 é -CH2-, m e n são ambos 1, R1 é H, Z1 é -N(CH3)-, e Z2 é O-.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, L1 é -C(O)-, R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou nãosubstituída, L2 é -CH2-, m e n são ambos 1, R1 é H, Z1 é -N(alquil)-, Z2 é -O, e Y é substituído ou não-substituído -CH2-4-tiazol.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, L1 é -C(O)-, R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou nãosubstituída, L2 é -CH2-, m e n são ambos 1, R1 é H, Z1 é -N(alquil)-, Z2 é -O, e R8-Y é -CH2-(2-alquil-4-tiazol).
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, L1 é -C(O)-, R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou nãosubstituída, L2 é -CH2-, m e n são ambos 1, R1 é H, Z1 é -N(H)-, Z2 é -O-, e R8-Y é -CH2-(2-iPr-4-tiazol).
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, L1 é -C(O)-, R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou nãosubstituída, L2 é -CH2-, m e n são ambos 1, R1 é H, Z1 é -N(alquil)-, Z2 é -O, Y é -CH2-4-tiazol substituído ou não-substituído, e X é-CH2-5-tiazol substituído ou não-substituído.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, L1 é -C(O)-, R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou nãosubstituída, L2 é -CH2-, m e n são ambos 1, R1 é H, Z1 é -N(alquil)-, Z2 é -O, Y é-CH2-4-tiazol substituído ou não-substituído, e X é-CH2-5-tiazol nãosubstituído.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, L1 é -C(O)-, R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou nãosubstituída, L2 é -CH2-, m e n são ambos 1, R1 é H1-Z1 é -N(H)-, Z2 é -O-, R8-Y é -CH2-(2-iPr-4-tiazol), e X é-CH2-5-tiazol não-substituído.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, cada R2 é independentemente H ou hidroxialquila.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, cada R2 é independentemente H ou heterociclilalquila.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, cada R2 é independentemente H ou -CH2-heterociclila, em que a referida heterociclila é um anel de 5 ou 6 membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio de anel.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, cada R2 é
independentemente H ou -CH2-heterociclila, em que a referida heterociclila é um anel de 6 membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio de anel.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, cada R2 é independentemente H ou -CH2-heterociclila, em que a referida heterociclila é um anel de 6 membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio de anel, onde a porção -CH2- do mesmo é ligada ao átomo de nitrogênio de anel.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, cada R2 é independentemente H ou -CH2-heterociclila, em que a referida heterociclila é selecionada do grupo que consiste em piperadila, piperazila, e morfolinila.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, cada R2 é independentemente H ou -CH2-heterociclila, em que a referida heterociclila é selecionada do grupo que consiste em piperadila, piperazila, e morfolinila, e a porção -CH2- do mesmo é ligada a um átomo de nitrogênio de anel da heterociclila.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, cada R2 é independentemente H ou aminoalquila.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, cada R2 é
independentemente H ou aminoalquila substituída com um grupo de proteção de amina selecionado do grupo que consiste em acetila, alquilsulfonila, Boc, Cbz, e Fmoc.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, cada R2 é independentemente H ou etilacetamida (-CH2CH2NHC(O)CH3).
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, L1 é -C(O)-, R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou nãosubstituída, L2 é -CH2-, m e n são ambos 1, R1 é H, Z1 é -N(H)-, Z2 é -O-, R8-Y é -CH2-(2-iPr-4-tiazol), X é -CH2-5-tiazol não-substituído, e R2 é independentemente H ou hidroxialquila.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, L1 é -C(O)-, R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou nãosubstituída, L2 é -CH2-, m e n são ambos 1, R1 é H, Z1 é -N(H)-, Z2 é -O-, R8-Y é -CH2-(2-iPr-4-tiazol), X é -CH2-5-tiazol não-substituído, e um R2 é H e os outros R2 são hidroxialquila.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, L1 é -C(O)-, R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou nãosubstituída, L2 é -CH2-, m e n são ambos 1, R1 é H, Z1 é -N(H)-, Z2 é -O-, R8-Y é -CH2-(2-iPr-4-tiazol), X é -CH2-5-tiazol não-substituído, e um R2 é H e os outros R2 são hidroximetila.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, L1 é -C(O)-, R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)0 são benzila substituída ou nãosubstituída, L2 é -CH2-, m e n são ambos 1, R1 é H, Z1 é -N(H)-, Z2 é -O-, R8-Y é -CH2-(2-iPr-4-tiazol), X é -CH2-5-tiazol não-substituído, e cada R2 é independentemente H ou -CH2-heterociclila, em que a referida heterociclila é um anel de 5 ou 6 membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio de 5 anel.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, L1 é -C(O)-, R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou nãosubstituída, L2 é -CH2-, m e n são ambos 1, R1 é H, Z1 é -N(H)-, Z2 é -O-, R8-Y é -CH2-(2-iPr-4-tiazol), X é -CH2-5-tiazol não-substituído, e cada R2 é 10 independentemente H ou -CH2-heterociclila, em que a referida heterociclila é selecionada do grupo que consiste em piperadila, piperazila, e morfolinila, e a porção -CH2- do mesmo é ligada a um átomo de nitrogênio de anel da heterociclila.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, L1 é -C(O)-, 15 R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou nãosubstituída, L2 é -CH2-, m e n são ambos 1, R1 é H, Z1 é -N(H)-, Z2 é -O-, R8-Y é -CH2-(2-iPr-4-tiazol), X é -CH2-5-tiazol não-substituído, e um R2 é H e os outros R2 é -CH2-heterociclila, em que a referida heterociclila é selecionada do grupo que consiste em piperadila, piperazila, e morfolinila, e a por20 ção -CH2- do mesmo é ligada a um átomo de nitrogênio de anel da heterociclila.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, L1 é -C(O)-, R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou nãosubstituída, L2 é -CH2-, m e n são ambos 1, R1 é H, Z1 é -N(H)-, Z2 é -O-, 25 R8-Y é -CH2-(2-iPr-4-tiazol), X é -CH2-5-tiazol não-substituído, e cada R2 é independentemente H ou aminoalquila substituída com um grupo de proteção de amina selecionado do grupo que consiste em acetila, alquilsulfonila, Boc, Cbz, e Fmoc.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, L1 é -C(O)-, R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou nãosubstituída, L2 é -CH2-, m e n são ambos 1, R1 é H, Z1 é -N(H)-, Z2 é -O-, R8-Y é -CH2-(2-iPr-4-tiazol), X é -CH2-5-tiazol não-substituído, e um R2 é H e os outros R2 são aminoalquila substituída com um grupo de proteção de amina selecionado do grupo que consiste em acetila, alquilsulfonila, Boc, Cbz, e Fmoc.
R4 é H1 ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou nãosubstituída, L2 é -CH2-, m e n são ambos 1, R1 é H, Z1 é -N(H)-, Z2 é -O-, R8-Y é -CH2-(2-iPr-4-tiazol), X é -CH2-5-tiazol não-substituído, e um R2 é H e os outros R2 é etilacetamida (-CH2CH2NHC(O)CHa).
R4 é H, ambos os grupos -L3-A-(L4-Ar)p são benzila substituída ou nãosubstituída, L2 é -CH2-, m e n são ambos 1, R1 é H, Z1 é -N(alquil)-, Z2 é -O, e Y é-CH2-tiazol substituído ou não-substituído.
farmaceuticamente aceitável, solvatos, ésteres, ou estereoisômeros do mesmo, têm a estrutura mostrada na Fórmula NA:
Fórmula IIA
em que R11 e R16 são cada qual independentemente heterociclila ou heterociclila substituída; e R12, R13, R14, e R15 são cada qual independentemente H, -C-μ alquila ou -C^4 alquila substituída.
H, -Ci-4 alquila, -(CH2)0-iCR17R18OR19, -(CH2)o-3CR17R18NR20R21, -(CH2)o-3CR17R18NR17C(0)-NR2°R21, -(CH2)1-SC(O)R22, -(CH2)1-SS(O)2R22 ou -(CH2)1-S-R23; R14 e R15 são cada qual independentemente H, -C-m alquila ou arilalquila; R17 e R18 são cada qual independentemente H ou -C1-S alquila;
R19 é H, -C-μ alquila ou arilalquila; R20 e R21 são cada qual independentemente H, -C1-3 alquila, -C(O)R17 ou -S(O)2R17; ou R20 e R21, empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterociclila de 5 a 6 membros não-substituído ou substituído contendo
1 a 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N e O; R22 é H,
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, L1 é -C(O)-,
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula I, L1 é -C(O)-,
Em todavia outra modalidade, os compostos de Fórmula I, ou sal
20
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula HA, R13 é
é um ane! heterociclila de 5 a 6 membros não-substituído ou substituído contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N e O.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula IIA, R13 é -(CH2)o-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21, ou 5 -(CH2)i-3-R23 em que R20 e R21 formam um anel heterociclila de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N e O ou R23 é um anel heterociclila de 5 a 6 membros não-substituído ou substituído contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N e O, e o anel heterociclila de 5 a 6 membros é opcionalmente substi10 tuído com a C^2 alquila.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula IIA, R13 é -(CH2)o-iCR17R18OR19. Em uma modalidade particular, R13 é um grupo C1-2 hidroxialquila ou C1-6 alcoxialquila.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula IIA, R13 é -(CH2)o-3CR17R18NR20R21. Em uma modalidade particular, R13 é um grupo Ci-4alquileno-NH2, Ci-4alquileno-NHP (em que P é um grupo de proteção tal como Boc, Fmoc, Cbz, Ac, trifluoroacetila, grupo toluenossulfonila, benzila, etc.), ou grupo Ci-4alquileno-N(alquila)2.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula IIA, R13 é -(CH2)o-3CR17R18NR17C(0)-NR2°R21. Em uma modalidade particular, R13 é um grupo C1^aIquiIeno-C(O)NH2 ou grupo C-i-4alquileno-C(0)N(alquila)2.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula IIA, R111 R12, R13, R14, R15, e R16 são cada qual independentemente selecionado dos grupos mostrados na Tabela, abaixo: Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula IIA, R11 é heterociclila substituída ou não-substituída, R12 é alquila, R13 é heterociclilalquila substituída ou não-substituída, R14 e R15 são cada qual independentemente arila substituída ou não-substituída, e R16 é heterociclila substituída ou não-substituída.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula NA, R11 é heterociclila substituída, R12 é alquila, R13 é heterociclilalquila nãosubstituída, R14 e R15 são ambos arilalquila não-substituída, e R16 é heterociclila não-substituída.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula NA, R11 é heterociclila substituída ou não-substituída, R12 é alquila, R13 é hidroxialquila, R14 e R15 são cada qual independentemente arila substituída ou nãosubstituída, e R16 é heterociclila substituída ou não-substituída.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula IIA, R11 é
heterociclila substituída, R12 é alquila, R13 é hidroxialquila, R14 e R15 são ambos arilalquila não-substituída, e R16 é heterociclila não-substituída.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula IIA, R11 é heterociclila substituída ou não-substituída, R12 é alquila, R13 é aminoalquila protegida ou desprotegida, R14 e R15 são cada qual independentemente arila substituída ou não-substituída, e R16 é heterociclila substituída ou nãosubstituída.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula IIA, R11 é heterociclila substituída, R12 é alquila, R13 é aminoalquila protegida, R14 e R15 são ambos arilalquila não-substituída, e R16 é heterociclila não-substituída.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula IIA, R11 é heterociclila substituída, R12 é alquila, R13 é aminoalquila acilada, R14 e R15 são ambos arilalquila não-substituída, e R16 é heterociclila não-substituída.
Em outra modalidade, os compostos de Fórmula I1 ou sal farmaceuticamente aceitável, solvatos, estereoisômeros e/ou ésteres do mesmo, têm a seguinte estrutura IIB:
14
R
Fórmula IIB
R10a e R10b são cada qual independentemente H ou -C^4 alquila; R12 é H ou CH3; R13 é H, -Cv4 alquila, -(CM2)0-iCR17R18OR19, -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, (CH2)o-3CR17R18NRuC(O) NR^R*'1, -(CH2)1-SC(O)R", -(CH2)1-SS(O)2R^ ou -(CH2)1-S-R23; R14 e R15 são cada qual independentemente H, -C1.4 alquila ou arilalquila; R17 e R18 são cada qual independentemente H ou -C-i-3 alquila; R19 é H, -C1-4 alquila ou arilalquila; R20 e R21 são cada qual independentemente H1-C1-3 alquila, -C(O)R17 ou -S(O)2R17; ou R20 e R211 empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterociclila de 5 a 6 membros não-substituído ou substituído contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N e O; R22 é H, C1-Salquilal -OR19 ou -NR20R21; e R23 é um anel heterociclila de 5 a 6 membros não-substituído ou substituído contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N e O.
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula IIB, R13 é -(Ch2)O-SCR17R18NR20R21, -(CH2)0.sCR17R18NR17C(O)-NR20R21, ou -(CH2)1-S-R23 em que R20 e R21 formam um anel heterociclila de 5 a 6 membros contendo Ia 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N e O ou R23 é um anel heterociclila de 5 a 6 membros não-substituído ou substituído contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N e O, e o anel heterociclila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituído com a C-|.2 alquila.
Em outra modalidade, os compostos de Fórmula I, ou sal farmaceuticamente aceitável, solvatos, estereoisômeros e/ou ésteres do mesmo, têm a seguinte estrutura IIC:
»17/
520D21
22
J22
10
15
20
25
Fórmula IIC
em que: R13 é H, -C1^ alquila, -(CH2)0.1CR17R18OR19, -(CH2)0. 3CR17R1sNR20R21, -(CH2)0.3CR17R1sNR17C(O) NR20R211 -(CH2)1-SC(O)R22 ou (CH2)i-3-R23; R17 e R18 são cada qual independentemente H ou C-|.3 alquila; R19 é H , -C-t-4 alquila ou arilalquila; R20 e R21 são cada qual independentemente H, -Ci_3 alquila, -C(O)R17 ou -S(O)2R17; ou R20 e R211 empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um 5 anel heterociclila de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N e O; R22 é H, -Ci-3alquila, -OR19 ou NR20R21; e R23 é um anel heterociclila de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N e O.
é -(CH2)0-3CR17R18NR20R21, -(CH2)o-3CR17R18NR17C(0)-NR20R21, ou -(CH2)i.3-R23 em que R20 e R21 formam um anel heterociclila de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N e O ou R23 é um anel heterociclila de 5 a 6 membros não-substituído ou substituído contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados do grupo que consis15 te em N e O, e o anel heterociclila de 5 aJ3 membros é opcionalmente substituído com a Ci_2 alquila.
é -(CH2)o-3CR17R18NR20R21. Em uma modalidade particular, R13 é um grupo Ci.4alquileno-NH2, Ci.4alquileno-NHP (em que P é um grupo de proteção tal como Boc, Fmoc, Cbz, Ac, trifluoroacetila, grupo toluenossulfonila, benzila, etc.), ou grupo Ci.4alquileno-N(alquila)2.
é -(CH2)o-3CR17R18NR17C(0)-NR2°R21. Em uma modalidade particular, R13 é um grupo C-|.4alquileno-C(0)NH2 ou grupo C-i.4alquileno-C(0)N(alquila)2.
sal farmaceuticamente aceitável, solvatos, estereoisômeros e/ou ésteres do mesmo, têm a seguinte estrutura IID:
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula IIC1 R13
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula IIC, R13
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula IIC, R13
25
Em ainda outra modalidade dos compostos de Fórmula IIC, R13 é -CH2OH1 -CH2CH2NHC(O)CH3 ou
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ou (L4-Ar)p
^X-R9
5
leno, ou alquileno substituído;
cada L4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em uma ligação covalente, alquileno, alquileno substituído, -O-, -CH2-O-, e
em H, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, heterociclila, e heterociclila substituída,
com a condição de que quando A for H, p seja 0;
Z1 e Z2 são cada qual independentemente -O- ou -N(R7)-;
siste em heterociclila e heterociclilalquila;
cada Ar é independentemente selecionado do grupo que consiste em arila, arila substituída, heteroarila, e heteroarila substituída;
R1, R31 e R5 são cada qual independentemente selecionados do grupo que consiste em H, alquila, alquila substituída, arilalquila, e arilalquila substituída;
R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, alquila, alquila substituída, alcoxialquila, hidroxialquila, aril-heteroalquila, aril-heteroalquila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, heterociclilalquila, heterociclilalquila substituída, aminoalquila, aminoalquila substituída, alquileno-C(0)-OH, -alquileno-C(0)-Oalquila, -alquileno-C(0)amino,
-NH
10
cada A é independentemente selecionado do grupo que consiste
15
YeX são independentemente selecionados do grupo que conalquileno-C(0)-alquila;
R4 e R6 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, alquila, alquila substituída, e heteroalquila;
cada R7 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, alquila, alquila substituída, heteroalquila, carbociclila, carbociclila substituída, heterociclila, e heterociclila substituída;
R8 e R9 são cada qual um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em H, alquila, alquila substituída, halogênio, arila, arila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, e -CN; e
cada p é independentemente 0 ou 1.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula MD, L1 é
-C(R6)2-.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula MD, L1 é -CH2-. 15- Em outra modalidade dos compostos de Fórmula IID1 cada L3 é
alquileno.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula ND, cada L3 é
-CH2-.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula MD, cada A é arila ou arila substituída.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula MD, cada A é fenila ou fenila substituída.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula MD, X é heterociclilalquila.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula MD, X é tiazo
lilmetila.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula MD, Y é heterociclilalquila.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula MD, Y é tiazo
lilmetila.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula MD, Z1 é
-N(R7)-. Em outra modalidade dos compostos de Fórmula MD, Z1 é -NH-. Em outra modalidade dos compostos de Fórmula MD, Z1 é
-N(alquil)-.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula MD, Z1 é
-N(CH3)-.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula MD, Z2 é -O-. Em outra modalidade dos compostos de Fórmula MD, L1 é -C(R6)2- e X e Y são heterociclilalquila.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula MD, L1 é -CH2- e X e Y são heterociclilalquila.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula MD, L1 é -CH2- e X e Y são tiazolilmetila.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula MD, L1 é -C(R6)2- e Z1 é -N(R7)-.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula MD, L1 é -CH2-
e Z1 é -N(R7)-.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula MD, L1 é -CH2-
e Z1 é -NH-.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula MD, L1 é -CH2- e Z1 é -N(alquil)-.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula MD, L1 é -CH2- e Z1 é -N(CH3)-.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula MD, L1 é -C(R6)2- e Z2 é -O-.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula MD, cada L3 é
alquileno e cada A é arila ou arila substituída.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula MD, cada L3 é -CH2- e cada A é arila ou arila substituída.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula MD, cada L3-A é benzila ou benzila substituída.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula MD, XeY são heterociclilalquila e Z1 é -N(R7)-. Em outra modalidade dos compostos de Fórmula MD, XeY são tiazolilmetila e Z1 é -N(R7)-.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula MD, XeY são tiazolilmetila e Z1 é -N(alquil)-.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula IID, XeY são
tiazolilmetila e Z1 é -N(CH3)-.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula IID1 XeY são tiazolilmetila e Z1 é -NH-.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula MD, XeY são
heterociclilalquila e Z2 é -O-.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula IID1 XeY são tiazolilmetila e Z2 é -O-.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula MD, Z1 é -N(R7)- e Z2 é -O-.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula IID, Z1 é
-N(alquil)- e Z2 é -O-.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula IID, Z1 é -N(CH3)- e Z2 é -O-.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula ND, Z1 é -NH
e Z2 é -O-.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula IID, L1 é -C(R6)2-, XeY são heterociclilalquila, e Z1 é -N(R7)-.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula IID, L1 é -CH2-, XeY são heterociclilalquila, e Z1 é -N(R7)-.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula MD, L1 é -CH2-,
XeY são tiazolilmetila, e Z1 é -N(R7)-.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula MD, L1 é -CH2-, XeY são tiazolilmetila, e Z1 é -N(alquil)-.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula IID, L1 é -CH2-,
XeY são tiazolilmetila, e Z1 é -N(CH3)-.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula IID, L1 é -CH2-, XeY são tiazolilmetila, e Z1 é -NH-. Em outra modalidade dos compostos de Fórmula MD, L1 é -C(R6)2-; XeY são heterociclilalquila; e Z2 é -O-.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula MD, L1 é -CH2-; XeY são heterociclilalquila; e Z2 é -O-.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula IID, L1 é -CH2-; XeY são tiazolilmetila; e Z2 é -O-.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula MD, L1 é -C(R6)2-; cada L3 é alquileno; cada A é arila ou arila substituída; XeY são heterociclilalquila; Z1 é -N(R7)-; e Z2 é -O-.
cada L3-A é benzila ou benzila substituída; XeY são tiazolilmetila; Z1 é N(CH3)-; e Z2 é -O-.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula MD, L1 é -CH2-; cada L3-A é benzila ou benzila substituída; Z1 é -N(CH3)-; Z2 é -O-; X é
Em outra modalidade, os compostos da presente invenção, ou sal farmaceuticamente aceitável, solvatos, estereoisômeros e/ou ésteres do mesmo, têm a seguinte estrutura IV:
Em outra modalidade dõs compostos de Fórmula IID, L1 é -CH2-;
Yé
A
R1 O
L3. O A
em que
cada L3 é independentemente um alquileno ou alquileno substi
tuído;
cada A é independentemente uma arila ou arila substituída; X é heterociclilalquila;
Y é heterociclilalquila ou alquila; G1 e G2 são independentemente CH ou N, com a condição de que G1 e G2 sejam diferentes;
G3 é -NR7- ou -O-;
R1, R31 R51 e R7 são cada qual independentemente selecionados do grupo que consiste em H1 alquila, alquila substituída, arilalquila, e arilalquila substituída;
R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em alquila substituída, alcoxialquila, hidroxialquila, trialquilsiloxialquila, heterociclilalquila, heterociclilalquila substituída, aminoalquila, aminoalquila substituí10 da, -alquíleno-N(Ra)-C(0)-alquila, -alquileno-NRa-C(0)-N(Ra)2, -alquilenoNRa-C(=N-Rb)-N(Ra)2, -alquileno-C(=N-Rb)-N(Ra)2, -alquileno-C(0)-OH, alquileno-C(0)-Oalquila, e -alquileno-C(0)-N(Rc)2;
R8 e R9 são cada qual um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em H, alquila, alquila substituída, halogênio, e -CN;
cada Ra é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, alquila, e alquila substituída;
Rb é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, alquila substituída, CN1 e -S(02)-alquila; e cada Rc é independentemente selecionado do grupo que consis
te em H, alquila, alquila substituída, heterociclila, e -S(02)-alquila.
Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula IV, cada L3 é alquileno, por exemplo, qualquer um daqueles descritos aqui, por exemplo, -CH2- e cada A é fenila. Em uma modalidade particular, ambas as porções -L3-A são benzila.
Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula IV, X e Y são ambos heteroarila (por exemplo, qualquer heteroarila descritas aqui). Em uma modalidade particular, ambos XeY são tiazolila.
Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula IV, G1 é CH, e G2 é N. Em uma modalidade particular, G2 é N e R1 é H. Em outra modalidade particular, G2 é N, R1 é H, e G3 é NR7. Em todavia outra modalidade particular, G2 é N, R1 é H, e G3 é NCH3. Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula IV, R2 é aminoalquila substituída ou não-substituída. Em uma modalidade particular, R2 é aminoalquila substituída ou não-substituída, G2 é N e R1 é H, e ambos XeY são tiazolila. Em outra modalidade particular, R2 é -CH2CH2-NHRd1 em que Rd é selecionado do grupo que consiste em H, haloalquila, -C(O)N(Ra)2, -C(=N-Rb)-N(Ra)2, hidroxialquila, -C(N(Ra)2)=CHNO2, -C(0)-alquila, G2 é N e R1 é H, e ambos XeY são tiazolila. Em ainda outra modalidade particular, R2 é -CH2CH2-NH-C(0)-alquila.
Em modalidades específicas, os compostos de Fórmula IV têm as seguintes estruturas:
o
N
o I H
N
HN^ Em outras modalidades, os compostos de Fórmula IV têm a seguinte fórmula geral:
em que a referida "Heterociclila" é substituída ou não-substituída. Em uma modalidade particular, a referida "Heterociclila" é uma heteroarila substituída ou não-substituída, por exemplo, e das heteroarilas descritas aqui. Em outras modalidades, a referida "Heterociclila" é uma heterocicloalquila substituída ou não-substituída, incluindo qualquer heterocicloalquila descrita aqui. Em uma modalidade particular, a heterociclila é morfolinila não-substituída.
Heterodila Em uma modalidade particular mais específica, a heterociclila é morfolinila não-substituída e R8 é alquila.
Em outras modalidades, os compostos de Fórmula IV têm a seguinte fórmula geral:
R8-Y
X-R9
Em uma modalidade particular dos compostos da fórmula geral acima, XeY são ambos heteroarilalquila.
Em outras modalidades específicas, os compostos de Fórmula IV têm as seguintes estruturas:
N-N N
N
N
N
N
-N
O
Λ
I H
O
Λ
I H
O
Λ
I H
O
Λ
I H
Oo
N
0
Λ
I H
ο
Λ
I H
/>
N
/>
N
/>
N
/>
N
J N
N
N
'N
O
s, Λ I H
o
N
O
s,^nAn
'N1
O
Λ
I H
Λ
N
O
/^r^N^N
Sv J, H H
O
N
H
O A.
Eho
Λ
O
Λ
ο
Λο
/>
N
N
N
N N
I ο
N
'Ph
Em outras modalidades, os compostos de Fórmula IV têm a seguinte fórmula geral: em que Q é -OH ou -N(Ra)2. Em uma modalidade particular, Q é -OH. Em outra modalidade particular, Q é -N(Ra)2. Em todavia outra modalidade particular, Q é -NH-piridila, -NH-pirrolila, ou -NH-S(02)-alquila. Em outras modalidades específicas, os compostos da fórmula geral acima têm as seguintes estruturas: Em outras modalidades, os compostos de Fórmula IV têm a seguinte fórmula geral:
r8 X
WnaN
- R?
em que M é alquila substituídas ou não-substituída. Em modalidades particulares, M é uma alquila substituída, por exemplo, hidroxialquila, hidroxialquila substituída, cianoalquila, cianoalquila substituída, e trialquilsiloxialquila. Em outras modalidades particulares, os compostos da fórmula geral acima têm as seguintes estruturas:
N
N Em todavia outras modalidades, os compostos de Fórmula IV têm a seguinte fórmula geral:
s> - N
Em modalidades particulares, um composto da Fórmula Geral
acima tem a seguinte estrutura:
o
Em todavia outras modalidades dos compostos de Fórmula IV, Y é alquila. Em modalidades particulares, tais compostos têm a seguinte fórmula geral:
Em modalidades específicas, R8-Y- é alquila, por exemplo, qualquer alquila descrita aqui. Em uma modalidade particular, R8-Y- é metila. Modalidades particulares específicas da estrutura geral acima incluem as seguintes estruturas:
H H v—N
e
K ° Vn
Em todavia ainda outra modalidade, os compostos de Fórmula I são denominados abaixo em formato tabular (Tabela 6) como compostos de Fórmula Geral II:
X2
—T2
X1
Fórmula II.
Compostos de Fórmula geral Il são representados como uma estrutura de "núcleo" (Z) substituída com quatro porções T1, T2, X1 e X2. As estruturas de núcleo Z são representadas na Tabela 1. Os pontos de ligação de T1, T2, X1 e X2 são indicados sobre cada uma das estruturas de núcleo 10 representadas na Tabela 1. As Tabelas 2-5, respectivamente, mostram as estruturas das porções T1, T2, X1 e X2. O ponto de ligação da estrutura de núcleo Z é indicado em cada uma das estruturas de T1, T2, X1 e X2. Cada estrutura de núcleo Z na Tabela 1, e cada substituinte T1, T2, X1 e X2 e Tabelas 2-5 são representados por um "código" compreendendo uma letra e 15 um número. Cada estrutura de um composto de Fórmula Il pode ser designada em forma tabular combinando o "código" que representa cada porção estrutural usando a seguinte sintaxe: Z.T1.T2.X1.X2. Desse modo, por exemplo, Z1.T1A.T2B.X1A.X2A representa a seguinte estrutura:
Alq Q Alq Nas estruturas representadas nas Tabelas 1 a 5, o termo "Alq" significa um grupo alquila substituído ou não-substituído, cicloalquila, ou alquileno, em que os termos "alquila", "cicloalquila", e "alquileno" são como definidos aqui. "Alq" significa um grupo alquila ou cicloalquila quando representada como monovalente, e um grupo alquileno quando representado como divalente. "Het" é um grupo heterociclileno ou heterociclila substituído ou não-substituído, em que o termo "heterociclila" é como definido aqui, e o termo "heterociclileno" significa um grupo heterociclila como definido aqui, em que um átomo de hidrogênio foi substituído por uma valência aberta (em analogia a alquileno), desse modo definindo uma heterociclila divalente. "Het" é uma heterociclila quando representado como monovalente, e heterociclileno quando representado como divalente. "Ar" é um grupo arila ou arileno substituído ou não-substituído, em que o termo "arila" é como definido aqui, e o termo "arileno" significa um grupo arila como definido aqui, em que um átomo de hidrogênio foi substituído por uma valência aberta (em analogia a alquileno), desse modo definindo uma arila divalente. "Ar" é arila quando representado como monovalente, e arileno quando representado como divalente. Quando substituído, "Alq", "Het", e "Ar" podem ser substituídos com qualquer um dos substituintes definidos ou exemplificados aqui. Por exemplo, substituintes de "Alq" podem incluir éter, halogênio, -OH, amida, amina, etc., substituintes de "Het" podem incluir alquila, arila, carbonila, -OH, halogênio, e substituintes de "Ar" podem incluir alquila, arila, -OH, halogênio, etc., com a condição de que a estrutura resultante seja quimicamente aceitável, e forneça compostos que sejam suficientemente estáveis para a formulação em uma composição farmaceuticamente aceitável. Quando a estrutura ou subestrutura mostrada nas tabelas abaixo contiver mais do que um grupo "Alq", "Het" ou "Ar", estes grupos são independentemente selecionados e podem ser iguais ou diferentes. Desse modo, por exemplo, cada um dos grupos "Alq" de subestrutura T1A é independentemente selecionado e pode ser igual ou diferente. Tabela 1
Código
Z1
Z2
Z3
Z4
Z5
Z6
Tabela 2:
Código
T1A
T1B
: Estruturas de Núcleo
Estrutura de Núcleo X1
Estruturas T1
estrutura T1
Alq o
I H N
Het-Alq
O Alq
Alq O
H I
Het-A, ρ"ΝγΝ'
O Alq Código
T1C
Tl D
Tabela 3: T2 Estruturas
Código Estrutura T2
T2A -O-AIq-Het
T2B -NH-AIq-Het
T2C -N(AIq)-AIq-Het
T2D -N(AIq)-Het
Tabela 4: Estruturas X1
Código Estrutura X1
X1A -AIq
X1B -AIq-Ar
X1C -AIq-Het
X1D -AIq-Ar-O-AIq-Ar
X1E -AIq-Ar-O-AIq-Het
Tabela 5: Estruturas X2
Código Estrutura X2
X2A -AIq
X2B -AIq-Ar
X2C -AIq-Het
X2D -AIq-Ar-O-AIq-Ar
X2E -AIq-Ar-O-AIq-Het
Tabele 6: Listas de Estruturas de Composto de Fórmula Il Z1.T1A.T2A.X1A.X2A, Z2.T1 A.T2A.X1 A.X2A, Z3.T1 A.T2A.X1 A.X2A,
Z4.T1 A.T2A.X1 A.X2A, Z5.T1 A.T2A.X1 A.X2A, Z6.T1 A.T2A.X1 A.X2A,
Z1 .T1B.T2A.X1 A.X2A, Z2.T1B.T2A.X1A.X2A, Z3.T 1 B.T2A.X1 A.X2A,
estrutura T1
Alq Alq O
I I
^N
Y
Het—Alq
Õ Alq
Alq O
^N
Het—i Alq
Y
O Alq Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Α.Χ1 Α.Χ2Α, Ζ5.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Α, Ζ6.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Α,
Ζ1 .T1 C.T2A.X1 Α.Χ2Α, Z2.T1C.T2A.X1A.X2A, Z3.T1C.T2A.X1A.X2A, Ζ4.Τ 1 C.T2A.X1 Α.Χ2Α, Z5.T1C.T2A.X1A.X2A, Z6.T1C.T2A.X1A.X2A,
Ζ1 .T1 D.T2A.X1 Α.Χ2Α, Z2.T1D.T2A.X1A.X2A, Z3.T1D.T2A.X1A.X2A, Ζ4.Τ 1 D.T2A.X1 Α.Χ2Α, Z5.T1D.T2A.X1A.X2A, Z6.T1D.T2A.X1A.X2A,
Ζ1.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Α.Χ2Α, Ζ2.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Α.Χ2Α, Ζ3.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1Α.Χ2Α, Ζ4.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 Α.Χ2Α, Ζ5.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Α.Χ2Α, Ζ6.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Α.Χ2Α,
Ζ1.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Α.Χ2Α, Ζ2.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Α.Χ2Α, Ζ3.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Α.Χ2Α, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Β.Χ1 Α.Χ2Α, Ζ5.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Α.Χ2Α, Ζ6.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Α.Χ2Α,
Ζ1 .T1 C.T2B.X1 Α.Χ2Α, Z2.T1C.T2B.X1A.X2A, Z3.T1C.T2B.X1A.X2A,
Ζ4.Τ 1 C.T2B.X1 Α.Χ2Α, Z5.T1C.T2B.X1A.X2A, Z6.T1C.T2B.X1A.X2A,
Ζ1 .T1 D.T2B.X1 Α.Χ2Α, Z2.T1D.T2B.X1A.X2A, Z3.T1D.T2B.X1A.X2A, Ζ4.Τ 1 D.T2B.X1 Α.Χ2Α, Z5.T1D.T2B.X1A.X2A, Z6.T1D.T2B.X1A.X2A,
Ζ1 ·Τ1 A.T2C.X1 Α.Χ2Α, Z2.T1A.T2C.X1 Α.Χ2Α, Ζ3.Τ1 A.T2C.X1 Α.Χ2Α, Z4.T1A.T2C.X1A.X2A, Z5.T1A.T2C.X1A.X2A, Z6.T1A.T2C.X1A.X2A,
Ζ1 .T1 B.T2C.X1 Α.Χ2Α, Ζ2.Τ 1 B.T2C.X1 Α.Χ2Α, Z3.T1B.T2C.X1A.X2A, Ζ4.Τ 1 B.T2C.X1 Α.Χ2Α, Z5.T1B.T2C.X1A.X2A, Z6.T1B.T2C.X1A.X2A,
Ζ1 .T1 C.T2C.X1 Α.Χ2Α, Z2.T1C.T2C.X1A.X2A, Ζ3.Τ 1 C.T2C.X1 Α.Χ2Α, Z4.T1C.T2C.X1A.X2A, Z5.T1C.T2C.X1A.X2A, Z6.T1C.T2C.X1A.X2A,
Ζ1 .T1 D.T2C.X1 Α.Χ2Α, Z2.T1D.T2C.X1A.X2A, Ζ3.Τ 1 D.T2C.X1 Α.Χ2Α,
Ζ4.Τ 1 D.T2C.X1 Α.Χ2Α, Z5.T1D.T2C.X1A.X2A, Z6.T1D.T2C.X1A.X2A,
Ζ1 .Τ1 A.T2D.X1 Α.Χ2Α, Z2.T1A.T2D.X1 Α.Χ2Α, Z3.T1A.T2D.X1A.X2A, Ζ4.Τ1 A.T2D.X1 Α.Χ2Α, Z5.T1A.T2D.X1A.X2A, Z6.T1A.T2D.X1A.X2A,
Ζ1 .T1 B.T2D.X1 Α.Χ2Α, Z2.T1B.T2D.X1A.X2A, Ζ3.Τ 1 B.T2D.X1 Α.Χ2Α, Ζ4.Τ 1 B.T2D.X1 Α.Χ2Α, Z5.T1B.T2D.X1A.X2A, Ζ6.Τ 1 B.T2D.X1 Α.Χ2Α,
Ζ1 .T1 C.T2D.X1 Α.Χ2Α, Z2.T1C.T2D.X1A.X2A, Ζ3.Τ 1 C.T2D.X1 Α.Χ2Α, Ζ4.Τ 1 C.T2D.X 1 Α.Χ2Α, Ζ5.Τ 1 C.T2D.X1 Α.Χ2Α, Z6.T1C.T2D.X1A.X2A,
Ζ1 .T1 D.T2D.X1 Α.Χ2Α, Z2.T1D.T2D.X1A.X2A, Z3.T1D.T2D.X1A.X2A, Ζ4.Τ 1 D.T2D.X1 Α.Χ2Α, Ζ5.Τ1 D.T2D.X1 Α.Χ2Α, Ζ6.Τ1 D.T2D.X1 Α.Χ2Α,
Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Β.Χ2Α, Ζ2.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Α, Ζ3.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Α,
Ζ4.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Β.Χ2Α, Ζ5.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Β.Χ2Α, Ζ6.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Β.Χ2Α,
Ζ1 .T1 Β.Τ2Α.Χ1 Β.Χ2Α, Ζ2.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Α, Ζ3.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Α, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Α.Χ1 Β.Χ2Α, Ζ5.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Α, Ζ6.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Α,
Ζ1 .T1 C.T2A.X1 Β.Χ2Α, Z2.T1C.T2A.X1B.X2A, Z3.T1C.T2A.X1B.X2A, Ζ4.Τ 1 C.T2A.X1 Β.Χ2Α, Z5.T1C.T2A.X1B.X2A, Z6.T1C.T2A.X1B.X2A,
Ζ1 .T1 D.T2A.X1 Β.Χ2Α, Z2.T1D.T2A.X1B.X2A, Ζ3.Τ1 D.T2A.X1 Β.Χ2Α, Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 Β.Χ2Α, Ζ5.Τ1 D.T2A.X1 Β.Χ2Α, Ζ6.Τ1 D.T2A.X1 Β.Χ2Α,
Ζ1 .Τ1Α.Τ2Β.Χ1 Β.Χ2Α, Ζ2.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 Β.Χ2Α, Ζ3.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Β.Χ2Α, Ζ4.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 Β.Χ2Α, Ζ5.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 Β.Χ2Α, Ζ6.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Β.Χ2Α,
Ζ1 .T1 Β.Τ2Β.Χ1 Β.Χ2Α, Ζ2.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Β.Χ2Α, Ζ3.Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 Β.Χ2Α, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Β.Χ1 Β.Χ2Α, Ζ5.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Β.Χ2Α, Ζ6.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Β.Χ2Α,
Ζ1 .T1 C.T2B.X1 Β.Χ2Α, Ζ2.Τ 1 C.T2B.X1 Β.Χ2Α, Ζ3.Τ 1 C.T2B.X1 Β.Χ2Α,
Ζ4.Τ 1 C.T2B.X1 Β.Χ2Α, Z5.T1C.T2B.X1B.X2A, Z6.T1C.T2B.X1B.X2A,
Ζ1 .T1 D.T2B.X1 Β.Χ2Α, Z2.T1D.T2B.X1B.X2A, Ζ3.Τ 1 D.T2B.X1 Β.Χ2Α, Ζ4.Τ 1 D.T2B.X1 Β.Χ2Α, Z5.T1D.T2B.X1B.X2A, Z6.T1D.T2B.X1B.X2A,
Ζ1 .T1 A.T2C.X1 Β.Χ2Α, Z2.T1A.T2C.X1B.X2A, Ζ3.Τ 1 A.T2C.X1 Β.Χ2Α, Ζ4.Τ 1 A.T2C.X1 Β.Χ2Α, Ζ5.Τ 1A-.T2C.X1 Β.Χ2Α, Ζ6.Τ1 A.T2C.X1 Β.Χ2Α,
Ζ1 .T1 B.T2C.X1 Β.Χ2Α, Z2.T1B.T2C.X1B.X2A, Z3.T1B.T2C.X1 Β.Χ2Α, Ζ4.Τ 1 B.T2C.X1 Β.Χ2Α, Z5.T1B.T2C.X1B.X2A, Z6.T1B.T2C.X1B.X2A,
Ζ1 .T1 C.T2C.X1 Β.Χ2Α, Z2.T1C.T2C.X1B.X2A, Z3.T1C.T2C.X1 Β.Χ2Α, Ζ4.Τ 1 C.T2C.X1 Β.Χ2Α, Z5.T1C.T2C.X1B.X2A, Z6.T1C.T2C.X1B.X2A,
Ζ1 .T1 D.T2C.X1 Β.Χ2Α, Z2.T1D.T2C.X1B.X2A, Z3.T1D.T2C.X1B.X2A,
Ζ4.Τ 1 D.T2C.X1 Β.Χ2Α, Z5.T1D.T2C.X1B.X2A, Z6.T1D.T2C.X1B.X2A,
Ζ1 .Τ1 A.T2D.X1 Β.Χ2Α, Z2.T1A.T2D.X1B.X2A, Z3.T1A.T2D.X1B.X2A, Ζ4.Τ 1 A.T2D.X1 Β.Χ2Α, Z5.T1A.T2D.X1B.X2A, Ζ6.Τ1 A.T2D.X1 Β.Χ2Α,
Ζ1 .T1 B.T2D.X1 Β.Χ2Α, Z2.T1B.T2D.X1B.X2A, Z3.T1B.T2D.X1B.X2A, Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 Β.Χ2Α, Ζ5.Τ1 B.T2D.X1 Β.Χ2Α, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 Β.Χ2Α,
Ζ1 .T1 C.T2D.X1 Β.Χ2Α, Ζ2.Τ 1 C.T2D.X1 Β.Χ2Α, Ζ3.Τ1 C.T2D.X1 Β.Χ2Α, Ζ4.Τ 1 C.T2D.X1 Β.Χ2Α, Z5.T1C.T2D.X1B.X2A, Z6.T1C.T2D.X1B.X2A,
Ζ1 .T1 D.T2D.X1 Β.Χ2Α, Z2.T1D.T2D.X1B.X2A, Ζ3.Τ1 D.T2D.X1 Β.Χ2Α, Ζ4.Τ 1 D.T2D.X1 Β.Χ2Α, Ζ5.Τ1 D.T2D.X1 Β.Χ2Α, Z6.T1D.T2D.X1B.X2A,
Ζ1 .T1 Α.Τ2Α.Χ1 C.X2A, Z2.T1A.T2A.X1C.X2A, Ζ3.Τ 1 Α.Τ2Α.Χ1 C.X2A,
Ζ4.Τ1 A.T2A.X1C.X2A, Ζ5.Τ 1 Α.Τ2Α.Χ1 C.X2A, Ζ6.Τ 1 Α.Τ2Α.Χ1 C.X2A,
Ζ1 .T1 Β.Τ2Α.Χ1 C.X2A, Z2.T1B.T2A.X1C.X2A, Ζ3.Τ 1 Β.Τ2Α.Χ1 C.X2A, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Α.Χ1 C.X2A, Z5.T1B.T2A.X1C.X2A, Z6.T1B.T2A.X1C.X2A,
Ζ1 .Tl C.T2A.X1 C.X2A, Z2.T1C.T2A.X1C.X2A, Z3.T1C.T2A.X1C.X2A, Ζ4.Τ 1 C.T2A.X1 C.X2A, Z5.T1C.T2A.X1C.X2A, Z6.T1C.T2A.X1C.X2A,
Ζ1 .T1 D.T2A.X1 C.X2A, Z2.T1D.T2A.X1C.X2A, Z3.T1D.T2A.X1C.X2A, Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 C.X2A, Ζ5.Τ1 D.T2A.X1 C.X2A, Ζ6.Τ1 D.T2A.X1 C.X2A,
Ζ1 .T1 Α.Τ2Β.Χ1 C.X2A, Z2.T1A.T2B.X1C.X2A, Z3.T1A.T2B.X1C.X2A, Z4.T1A.T2B.X1C.X2A, Z5.T1A.T2B.X1C.X2A, Z6.T1A.T2B.X1C.X2A,
Ζ1 .T1 Β.Τ2Β.Χ1 C.X2A, Z2.T1B.T2B.X1C.X2A, Z3.T1B.T2B.X1C.X2A, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Β.Χ1 C.X2A, Z5.T1B.T2B.X1C.X2A, Z6.T1B.T2B.X1C.X2A,
Ζ1 .T1 C.T2B.X1 C.X2A, Z2.T1C.T2B.X1C.X2A, Z3.T1C.T2B.X1C.X2A,
Ζ4.Τ 1 C.T2B.X1 C.X2A, Z5.T1C.T2B.X1C.X2A, Z6.T1C.T2B.X1C.X2A,
Ζ1 .T1 D.T2B.X1 C.X2A, Z2.T1D.T2B.X1C.X2A, Z3.T1D.T2B.X1C.X2A, Ζ4.Τ 1 D.T2B.X1 C.X2A, Z5.T1D.T2B.X1C.X2A, Z6.T1D.T2B.X1C.X2A,
Ζ1 .Τ1 A.T2C.X1 C.X2A, Z2.T1A.T2C.X1C.X2A, Z3.T1A.T2C.X1C.X2A, Z4.T1A.T2C.X1Ç.X2A, Z5.T1A.T2C.X1C.X2A, Z6.T1A.T2C.X1C.X2A,
Ζ1 .T1 B.T2C.X1 C.X2A, Z2.T1B.T2C.X1C.X2A, Ζ3.Τ 1 B.T2C.X1 C.X2A, Ζ4.Τ 1 B.T2C.X1 C.X2A, Z5.T1B.T2C.X1C.X2A, Z6.T1B.T2C.X1C.X2A,
Ζ1 .T1 C.T2C.X1 C.X2A, Z2.T1C.T2C.X1C.X2A, Z3.T1C.T2C.X1C.X2A, Ζ4.Τ 1 C.T2C.X1 C.X2A, Z5.T1C.T2C.X1C.X2A, Z6.T1C.T2C.X1C.X2A,
Ζ1 .T1 D.T2C.X1 C.X2A, Z2.T1D.T2C.X1C.X2A, Ζ3.Τ 1 D.T2C.X1 C.X2A,
Ζ4.Τ 1 D.T2C.X1 C.X2A, Z5.T1D.T2C.X1C.X2A, Z6.T1D.T2C.X1C.X2A,
Ζ1 .Τ1 A.T2D.X1 C.X2A, Z2.T1A.T2D.X1C.X2A, Z3.T1A.T2D.X1C.X2A, Ζ4.Τ1 A.T2D.X1 C.X2A, Z5.T1A.T2D.X1C.X2A, Ζ6.Τ 1 A.T2D.X1 C.X2A,
Ζ1 .T1 B.T2D.X1 C.X2A, Z2.T1B.T2D.X1C.X2A, Z3.T1B.T2D.X1C.X2A, Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 C.X2A, Ζ5.Τ1 B.T2D.X1 C.X2A, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 C.X2A,
Ζ1 .T1 C.T2D.X1 C.X2A, Z2.T1C.T2D.X1C.X2A, Z3.T1C.T2D.X1C.X2A, Ζ4.Τ 1 C.T2D.X1 C.X2A, Z5.T1C.T2D.X1C.X2A, Z6.T1C.T2D.X1C.X2A,
Ζ1 .T1 D.T2D.X1 C.X2A, Ζ2.Τ 1 D.T2D.X1 C.X2A, Z3.T1D.T2D.X1C.X2A, Ζ4.Τ 1 D.T2D.X1 C.X2A, Z5.T1D.T2D.X1C.X2A, Ζ6.Τ 1 D.T2D.X1 C.X2A,
Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 D.X2A, Ζ2.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 D.X2A, Z3.T1A.T2A.X1D.X2A,
Ζ4.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 D.X2A, Ζ5.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 D.X2A, Ζ6.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 D.X2A,
Ζ1 .T1 Β.Τ2Α.Χ1 D.X2A, Ζ2.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 D.X2A, Z3.T1B.T2A.X1D.X2A, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Α.Χ1 D.X2A, Z5.T1B.T2A.X1D.X2A, Z6.T1B.T2A.X1D.X2A,
Ζ1 .T1 C.T2A.X1 D.X2A, Z2.T1C.T2A.X1D.X2A, Z3.T1C.T2A.X1D.X2A, Ζ4.Τ 1 C.T2A.X1 D.X2A, Z5.T1C.T2A.X1D.X2A, Z6.T1C.T2A.X1D.X2A,
Ζ1 .T1 D.T2A.X1 D.X2A, Z2.T1D.T2A.X1D.X2A, Z3.T1D.T2A.X1D.X2A, Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 D.X2A, Ζ5.Τ1 D.T2A.X1 D.X2A, Ζ6.Τ1 D.T2A.X1 D.X2A,
Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 D.X2A, Z2.T1A.T2B.X1D.X2A, Ζ3.Τ 1 Α.Τ2Β.Χ1 D.X2A, Ζ4.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 D.X2A, Z5.T1A.T2B.X1D.X2A, Ζ6.Τ 1 Α.Τ2Β.Χ1 D.X2A,
Ζ1 .T1 Β.Τ2Β.Χ1 D.X2A, Z2.T1B.T2B.X1D.X2A, Z3.T1B.T2B.X1D.X2A, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Β.Χ1 D.X2A, Z5.T1B.T2B.X1D.X2A, Z6.T1B.T2B.X1D.X2A,
Ζ1 .T1 C.T2B.X1 D.X2A, Z2.T1C.T2B.X1D.X2A, Z3.T1C.T2B.X1D.X2A,
Ζ4.Τ 1 C.T2B.X1 D.X2A, Z5.T1C.T2B.X1D.X2A, Z6.T1C.T2B.X1D.X2A,
Ζ1 .T1 D.T2B.X1 D.X2A, Z2.T1D.T2B.X1D.X2A, Z3.T1D.T2B.X1D.X2A, Ζ4.Τ 1 D.T2B.X1 D.X2A, Z5.T1D.T2B.X1D.X2A, Z6.T1D.T2B.X1D.X2A,
Ζ1 .T1 A.T2C.X1 D.X2A, Z2.T1A.T2C.X1D.X2A, Z3.T1A.T2C.X1D.X2A, Ζ4.Τ 1 A.T2C.X1 D.X2A, Ζ5.Τ 1 A.T2C.X1 D.X2A, Ζ6.Τ 1 A.T2C.X1 D.X2A,
Ζ1 .T1 B.T2C.X1 D.X2A, Z2.T1B.T2C.X1D.X2A, Z3.T1B.T2C.X1D.X2A, Ζ4.Τ 1 B.T2C.X1 D.X2A, Z5.T1B.T2C.X1D.X2A, Z6.T1B.T2C.X1D.X2A,
Ζ1 .T1 C.T2C.X1 D.X2A, Z2.T1C.T2C.X1D.X2A, Ζ3.Τ 1 C.T2C.X1 D.X2A, Ζ4.Τ 1 C.T2C.X1 D.X2A, Z5.T1C.T2C.X1D.X2A, Z6.T1C.T2C.X1D.X2A,
Ζ1 .T1 D.T2C.X1 D.X2A, Z2.T1D.T2C.X1D.X2A, Z3.T1D.T2C.X1D.X2A,
Ζ4.Τ 1 D.T2C.X1 D.X2A, Z5.T1D.T2C.X1D.X2A, Z6.T1D.T2C.X1D.X2A,
Ζ1 .Τ1 A.T2D.X1 D.X2A, Z2.T1A.T2D.X1D.X2A, Ζ3.Τ1 A.T2D.X1 D.X2A, Ζ4.Τ 1 A.T2D.X1 D.X2A, Z5.T1A.T2D.X1D.X2A, Ζ6.Τ 1 A.T2D.X1 D.X2A,
Ζ1 .T1 B.T2D.X1 D.X2A, Ζ2.Τ1 B.T2D.X1 D.X2A, Z3.T1B.T2D.X1D.X2A, Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 D.X2A, Ζ5.Τ1 B.T2D.X1 D.X2A, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 D.X2A,
Ζ1 .T1 C.T2D.X1 D.X2A, Ζ2.Τ 1 C.T2D.X1 D.X2A, Ζ3.Τ 1 C.T2D.X1 D.X2A, Ζ4.Τ 1 C.T2D.X1 D.X2A, Z5.T1C.T2D.X1D.X2A, Z6.T1C.T2D.X1D.X2A,
Ζ1 .T1 D.T2D.X1 D.X2A, Ζ2.Τ1 D.T2D.X1 D.X2A, Z3.T1D.T2D.X1D.X2A, Ζ4.Τ 1 D.T2D.X1 D.X2A, Z5.T1D.T2D.X1D.X2A, Z6.T1D.T2D.X1D.X2A,
Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Ε.Χ2Α, Ζ2.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Ε.Χ2Α, Ζ3.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Ε.Χ2Α,
Ζ4.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1Ε.Χ2Α, Ζ5.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Ε.Χ2Α, Ζ6.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Ε.Χ2Α,
Zi .T1 Β.Τ2Α.Χ1 Ε.Χ2Α, Ζ2.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 Ε.Χ2Α, Ζ3.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Ε.Χ2Α, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Α.Χ1 Ε.Χ2Α, Ζ5.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Ε.Χ2Α, Ζ6.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Ε.Χ2Α,
Ζ1 .T1 C.T2A.X1 Ε.Χ2Α, Z2.T1C.T2A.X1E.X2A, Z3.T1C.T2A.X1E.X2A, Ζ4.Τ 1 C.T2A.X1 Ε.Χ2Α, Ζ5.Τ 1 C.T2A.X1 Ε.Χ2Α, Z6.T1C.T2A.X1E.X2A,
Ζ1 .T1 D.T2A.X1 Ε.Χ2Α, Z2.T1D.T2A.X1E.X2A, Z3.T1D.T2A.X1E.X2A, Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 Ε.Χ2Α, Ζ5.Τ1 D.T2A.X1 Ε.Χ2Α, Ζ6.Τ1 D.T2A.X1 Ε.Χ2Α,
Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 Ε.Χ2Α, Ζ2.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Α, Ζ3.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Α, Ζ4.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 Ε.Χ2Α, Ζ5.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Α, Ζ6.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Α,
Ζ1 .T1 Β.Τ2Β.Χ1 Ε.Χ2Α, Ζ2.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Α, Ζ3.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Α, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Β.Χ1 Ε.Χ2Α, Ζ5.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Α, Ζ6.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Α,
Ζ1 .T1 C.T2B.X1 Ε.Χ2Α, Z2.T1C.T2B.X1E.X2A, Z3.T1C.T2B.X1E.X2A,
Ζ4.Τ 1 C.T2B.X1 Ε.Χ2Α, Z5.T1C.T2B.X1E.X2A, Z6.T1C.T2B.X1E.X2A,.
Ζ1 .T1 D.T2B.X1 Ε.Χ2Α, Z2.T1D.T2B.X1E.X2A, Z3.T1D.T2B.X1E.X2A, Ζ4.Τ 1 D.T2B.X1 Ε.Χ2Α, Z5.T1D.T2B.X1E.X2A, Z6.T1D.T2B.X1E.X2A,
Ζ1 .Τ1 A.T2C.X1 Ε.Χ2Α, Z2.T1A.T2C.X1E.X2A, Z3.T1A.T2C.X1E.X2A, Ζ4.Τ 1 A.T2C.X1 Ε.Χ2Α, Z5.T1A.T2C.X1E.X2A, Z6.T1A.T2C.X1E.X2A,
Ζ1 .T1 B.T2C.X1 Ε.Χ2Α, Z2.T1B.T2C.X1E.X2A, Z3.T1B.T2C.X1E.X2A, Ζ4.Τ 1 B.T2C.X1 Ε.Χ2Α, Z5.T1B.T2C.X1E.X2A, Z6.T1B.T2C.X1E.X2A,
Ζ1 .T1 C.T2C.X1 Ε.Χ2Α, Z2.T1C.T2C.X1E.X2A, Z3.T1C.T2C.X1E.X2A, Ζ4.Τ 1 C.T2C.X1 Ε.Χ2Α, Z5.T1C.T2C.X1E.X2A, Z6.T1C.T2C.X1E.X2A,
Ζ1 .T1 D.T2C.X1 Ε.Χ2Α, Z2.T1D.T2C.X1E.X2A, Z3.T1D.T2C.X1E.X2A,
Ζ4.Τ 1 D.T2C.X1 Ε.Χ2Α, Z5.T1D.T2C.X1E.X2A, Z6.T1D.T2C.X1E.X2A,
Ζ1 .Τ1 A.T2D.X1 Ε.Χ2Α, Z2.T1A.T2D.X1E.X2A, Z3.T1A.T2D.X1E.X2A, Ζ4.Τ1 A.T2D.X1 Ε.Χ2Α, Z5.T1A.T2D.X1E.X2A, Z6.T1A.T2D.X1E.X2A,
Ζ1 .T1 B.T2D.X1 Ε.Χ2Α, Ζ2.Τ 1 B.T2D.X1 Ε.Χ2Α, Z3.T1B.T2D.X1E.X2A, Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 Ε.Χ2Α, Ζ5.Τ1 B.T2D.X1 Ε.Χ2Α, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 Ε.Χ2Α,
Ζ1 .T1 C.T2D.X1 Ε.Χ2Α, Z2.T1C.T2D.X1E.X2A, Z3.T1C.T2D.X1E.X2A, Ζ4.Τ 1 C.T2D.X1 Ε.Χ2Α, Z5.T1C.T2D.X1E.X2A, Z6.T1C.T2D.X1E.X2A,
Ζ1 .T1 D.T2D.X1 Ε.Χ2Α, Z2.T1D.T2D.X1E.X2A, Z3.T1D.T2D.X1E.X2A, Ζ4.Τ 1 D.T2D.X1 Ε.Χ2Α, Z5.T1D.T2D.X1E.X2A, Z6.T1D.T2D.X1E.X2A,
Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Α.Χ2Β, Ζ2.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Α.Χ2Β, Ζ3.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Α.Χ2Β,
Ζ4.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Α.Χ2Β, Ζ5.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Α.Χ2Β, Ζ6.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Α.Χ2Β,
Ζ1 .T1 Β.Τ2Α.Χ1 Α.Χ2Β, Ζ2.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 Α.Χ2Β, Ζ3.Τ 1 Β.Τ2Α.Χ1 Α.Χ2Β, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Α.Χ1 Α.Χ2Β, Ζ5.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Β, Ζ6.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Β,
Ζ1 .T1 C.T2A.X1 Α.Χ2Β, Z2.T1C.T2A.X1A.X2B, Ζ3.Τ 1 C.T2A.X1 Α.Χ2Β, Z4.T1C.T2A.X1A.X2B, Z5.T1C.T2A.X1A.X2B, Z6.T1C.T2A.X1A.X2B,
Ζ1 .T1 D.T2A.X1 Α.Χ2Β, Z2.T1D.T2A.X1A.X2B, Z3.T1D.T2A.X1A.X2B, Ζ4.Τ 1 D.T2A.X1 Α.Χ2Β, Ζ5.Τ 1 D.T2A.X1 Α.Χ2Β, Z6.T1D.T2A.X1A.X2B,
Ζ1 .T1 Α.Τ2Β.Χ1 Α.Χ2Β, Ζ2.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Α.Χ2Β, Ζ3.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Α.Χ2Β, Ζ4.Τ1Α.Τ2Β.Χ1 Α.Χ2Β, Ζ5.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Α.Χ2Β, Ζ6.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Α.Χ2Β,
Ζ1 .T1 Β.Τ2Β.Χ1 Α.Χ2Β, Ζ2.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Α.Χ2Β, Ζ3.Τ 1 Β.Τ2Β.Χ1 Α.Χ2Β, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Β.Χ1 Α.Χ2Β, Ζ5.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Α.Χ2Β, Ζ6.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Α.Χ2Β,
Z1.T1C.T2B.X1A.X2B, Z2.T1C.T2B.X1A.X2B, Ζ3.Τ 1 C.T2B.X1 Α.Χ2Β,
Ζ4.Τ 1 C.T2B.X1 Α.Χ2Β, Ζ5.Τ 1 C.T2B.X1 Α.Χ2Β, Z6.T1C.T2B.X1A.X2B,
Ζ1 .T1 D.T2B.X1 Α.Χ2Β, Z2.T1D.T2B.X1A.X2B, Z3.T1D.T2B.X1A.X2B, Ζ4.Τ 1 D.T2B.X1 Α.Χ2Β, Z5.T1D.T2B.X1A.X2B, Z6.T1D.T2B.X1A.X2B,
Ζ1 .Τ1 A.T2C.X1 Α.Χ2Β, Z2.T1A.T2C.X1A.X2B, Ζ3.Τ1 A.T2C.X1A.X2B, Z4.T1A.T2C.X1A.X2B; Z5.T1A.T2C.X1A.X2B, Z6.T1A.T2C.X1A.X2B,
Ζ1 .T1 B.T2C.X1 Α.Χ2Β, Z2.T1B.T2C.X1A.X2B, Z3.T1B.T2C.X1A.X2B, Ζ4.Τ 1 B.T2C.X1 Α.Χ2Β, Z5.T1B.T2C.X1A.X2B, Z6.T1B.T2C.X1A.X2B,
Z1.T1C.T2C.X1A.X2B, Z2.T1C.T2C.X1A.X2B, Z3.T1C.T2C.X1A.X2B, Z4.T1C.T2C.X1A.X2B, Ζ5.Τ 1 C.T2C.X1 Α.Χ2Β, Ζ6.Τ 1 C.T2C.X1 Α.Χ2Β,
Ζ1 .T1 D.T2C.X1 Α.Χ2Β, Z2.T1D.T2C.X1A.X2B, Z3.T1D.T2C.X1A.X2B,
Ζ4.Τ 1 D.T2C.X1 Α.Χ2Β, Z5.T1D.T2C.X1A.X2B, Z6.T1D.T2C.X1A.X2B,
Ζ1 .T1A.T2D.X1 Α.Χ2Β, Z2.T1A.T2D.X1A.X2B, Z3.T1A.T2D.X1A.X2B, Ζ4.Τ1 A.T2D.X1 Α.Χ2Β, Z5.T1A.T2D.X1A.X2B, Z6.T1A.T2D.X1 Α.Χ2Β,
Ζ1 .T1 B.T2D.X1 Α.Χ2Β, Ζ2.Τ 1 B.T2D.X1 Α.Χ2Β, Z3.T1B.T2D.X1A.X2B, Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 Α.Χ2Β, Ζ5.Τ1 B.T2D.X1 Α.Χ2Β, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 Α.Χ2Β,
Ζ1 .T1 C.T2D.X1 Α.Χ2Β, Z2.T1C.T2D.X1A.X2B, Z3.T1C.T2D.X1A.X2B, Z4.T1C.T2D.X1A.X2B, Z5.T1C.T2D.X1A.X2B, Z6.T1C.T2D.X1A.X2B,
Ζ1 .T1 D.T2D.X1 Α.Χ2Β, Z2.T1D.T2D.X1A.X2B, Z3.T1D.T2D.X1A.X2B, Ζ4.Τ 1 D.T2D.X1 Α.Χ2Β, Z5.T1D.T2D.X1A.X2B, Ζ6.Τ 1 D.T2D.X1 Α.Χ2Β,
Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Β.Χ2Β, Ζ2.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Β.Χ2Β, Ζ3.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Β,
Ζ4.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Β.Χ2Β, Ζ5.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Β.Χ2Β, Ζ6.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Β.Χ2Β,
Ζ1 .T1 Β.Τ2Α.Χ1 Β.Χ2Β, Ζ2.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 Β.Χ2Β, Ζ3.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Β, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Α.Χ1 Β.Χ2Β, Ζ5.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Β, Ζ6.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Β,
Ζ1 .T1 C.T2A.X1 Β.Χ2Β, Z2.T1C.T2A.X1B.X2B, Z3.T1C.T2A.X1B.X2B, Ζ4.Τ 1 C.T2A.X1 Β.Χ2Β, Z5.T1C.T2A.X1B.X2B, Z6.T1C.T2A.X1B.X2B,
Ζ1 .T1 D.T2A.X1 Β.Χ2Β, Z2.T1D.T2A.X1B.X2B, Z3.T1D.T2A.X1B.X2B, Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 Β.Χ2Β, Ζ5.Τ1 D.T2A.X1 Β.Χ2Β, Ζ6.Τ1 D.T2A.X1 Β.Χ2Β,
Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 Β.Χ2Β, Ζ2.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Β.Χ2Β, Ζ3.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Β.Χ2Β, Ζ4.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 Β.Χ2Β, Ζ5.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Β.Χ2Β, Ζ6.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Β.Χ2Β,
Ζ1 .T1 Β.Τ2Β.Χ1 Β.Χ2Β, Ζ2.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Β.Χ2Β, Ζ3.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Β.Χ2Β, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Β.Χ1 Β.Χ2Β, Ζ5.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Β.Χ2Β, Ζ6.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Β.Χ2Β,
Ζ1 .T1 C.T2B.X1 Β.Χ2Β, Z2.T1C.T2B.X1B.X2B, Z3.T1C.T2B.X1B.X2B,
Ζ4.Τ 1 C.T2B.X1 Β.Χ2Β, Z5.T1C.T2B.X1B.X2B, Z6.T1C.T2B.X1B.X2B,
Ζ1 .T1 D.T2B.X1 Β.Χ2Β, Z2.T1D.T2B.X1B.X2B, Z3.T1D.T2B.X1B.X2B, Ζ4.Τ 1 D.T2B.X1 Β.Χ2Β, Z5.T1D.T2B.X1B.X2B, Z6.T1D.T2B.X1B.X2B,
Ζ1 .Τ1 A.T2C.X1 Β.Χ2Β, Z2.T1A.T2C.X1B.X2B, Z3.T1A.T2C.X1B.X2B, Ζ4.Τ1 A.T2C.X1 Β.Χ2Β, Ζ5.Τ1 A.T2C.X1 Β.Χ2Β, Ζ6.Τ 1A.T2C.X1B.X2B,
Ζ1 .T1 B.T2C.X1 Β.Χ2Β, Z2.T1B.T2C.X1B.X2B, Z3.T1B.T2C.X1B.X2B, Ζ4.Τ 1 B.T2C.X1 Β.Χ2Β, Z5.T1B.T2C.X1B.X2B, Z6.T1B.T2C.X1B.X2B,
Ζ1 .T1 C.T2C.X1 Β.Χ2Β, Z2.T1C.T2C.X1B.X2B, Z3.T1C.T2C.X1B.X2B, Ζ4.Τ 1 C.T2C.X1 Β.Χ2Β, Z5.T1C.T2C.X1B.X2B, Z6.T1C.T2C.X1B.X2B,
Ζ1 .T1 D.T2C.X1 Β.Χ2Β, Z2.T1D.T2C.X1B.X2B, Z3.T1D.T2C.X1B.X2B,
Ζ4.Τ 1 D.T2C.X1 Β.Χ2Β, Z5.T1D.T2C.X1B.X2B, Ζ6.Τ 1 D.T2C.X1 Β.Χ2Β,
Ζ1 .Τ1 A.T2D.X1 Β.Χ2Β, Ζ2.Τ1 A.T2D.X1 Β.Χ2Β, Ζ3.Τ1 A.T2D.X1 Β.Χ2Β, Ζ4.Τ 1 A.T2D.X1 Β.Χ2Β, Z5.T1A.T2D.X1B.X2B, Z6.T1A.T2D.X1B.X2B,
Ζ1 .T1 B.T2D.X1 Β.Χ2Β, Z2.T1B.T2D.X1B.X2B, Z3.T1B.T2D.X1B.X2B, Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 Β.Χ2Β, Ζ5.Τ1 B.T2D.X1 Β.Χ2Β, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 Β.Χ2Β,
Ζ1 .T1 C.T2D.X1 Β.Χ2Β, Z2.T1C.T2D.X1B.X2B, Z3.T1C.T2D.X1B.X2B, Ζ4.Τ 1 C.T2D.X1 Β.Χ2Β, Ζ5.Τ1 C.T2D.X1 Β.Χ2Β, Z6.T1C.T2D.X1B.X2B,
Ζ1 .T1 D.T2D.X1 Β.Χ2Β, Z2.T1D.T2D.X1B.X2B, Ζ3.Τ1 D.T2D.X1 Β.Χ2Β, Ζ4.Τ 1 D.T2D.X1 Β.Χ2Β, Z5.T1D.T2D.X1B.X2B, Z6.T1D.T2D.X1B.X2B,
Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 C.X2B, Ζ2.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 C.X2B, Ζ3.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 C.X2B,
Ζ4.Τ 1 Α.Τ2Α.Χ1 C.X2B, Ζ5.Τ 1 Α.Τ2Α.Χ1 C.X2B, Z6.T1A.T2A.X1C.X2B,
Ζ1 .T1 Β.Τ2Α.Χ1 C.X2B, Z2.T1B.T2A.X1C.X2B, Z3.T1B.T2A.X1C.X2B, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Α.Χ1 C.X2B, Z5.T1B.T2A.X1C.X2B, Z6.T1B.T2A.X1C.X2B,
Ζ1 .T1 C.T2A.X1 C.X2B, Z2.T1C.T2A.X1C.X2B, Z3.T1C.T2A.X1C.X2B, Ζ4.Τ 1 C.T2A.X1 C.X2B, Z5.T1C.T2A.X1C.X2B, Z6.T1C.T2A.X1C.X2B,
Ζ1 .T1 D.T2A.X1 C.X2B, Z2.T1D.T2A.X1C.X2B, Z3.T1D.T2A.X1C.X2B, Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 C.X2B, Ζ5.Τ1 D.T2A.X1 C.X2B, Ζ6.Τ1 D.T2A.X1 C.X2B,
Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 C.X2B, Z2.T1A.T2B.X1C.X2B, Ζ3.Τ 1 Α.Τ2Β.Χ1 C.X2B, Ζ4.Τ 1 Α.Τ2Β.Χ1 C.X2B, Z5.T1A.T2B.X1C.X2B, Z6.T1A.T2B.X1C.X2B,
Ζ1 .T1 Β.Τ2Β.Χ1 C.X2B, Z2.T1B.T2B.X1C.X2B, Z3.T1B.T2B.X1C.X2B, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Β.Χ1 C.X2B, Z5.T1B.T2B.X1C.X2B, Z6.T1B.T2B.X1C.X2B,
Ζ1 .T1 C.T2B.X1 C.X2B, Z2.T1C.T2B.X1C.X2B, Z3.T1C.T2B.X1C.X2B,
Ζ4.Τ 1 C.T2B.X1 C.X2B, Z5.T1C.T2B.X1C.X2B, Z6.T1C.T2B.X1C.X2B,
Ζ1 .T1 D.T2B.X1 C.X2B, Z2.T1D.T2B.X1C.X2B, Z3.T1D.T2B.X1C.X2B, Ζ4.Τ 1 D.T2B.X1 C.X2B, Z5.T1D.T2B.X1C.X2B, Z6.T1D.T2B.X1C.X2B,
Ζ1 ·Τ1 A.T2C.X1 C.X2B, Z2.T1A.T2C.X1C.X2B, Z3.T1A.T2C.X1C.X2B, Ζ4.Τ 1 A.T2C.X 1 C.X2B, Z5.T1A.T2C.X1C.X2B, Z6.T1A.T2C.X1C.X2B,
Ζ1 .Τ1 B.T2C.X1 C.X2B, Z2.T1B.T2C.X1C.X2B, Z3.T1B.T2C.X1C.X2B, Ζ4.Τ 1 B.T2C.X1 C.X2B, Ζ5.Τ 1 B.T2C.X1 C.X2B, Z6.T1B.T2C.X1C.X2B,
Ζ1 .T1 C.T2C.X1 C.X2B, Z2.T1C.T2C.X1C.X2B, Z3.T1C.T2C.X1C.X2B, Ζ4.Τ 1 C.T2C.X1 C.X2B, Z5.T1C.T2C.X1C.X2B, Z6.T1C.T2C.X1C.X2B,
Ζ1 .T1 D.T2C.X1 C.X2B, Ζ2.Τ 1 D.T2C.X1 C.X2B, Z3.T1D.T2C.X1C.X2B,
Ζ4.Τ 1 D.T2C.X1 C.X2B, Z5.T1D.T2C.X1C.X2B, Z6.T1D.T2C.X1C.X2B,
Ζ1 .Τ1 A.T2D.X1 C.X2B, Z2.T1A.T2D.X1C.X2B, Z3.T1A.T2D.X1C.X2B, Ζ4.Τ1 A.T2D.X1 C.X2B, Z5.T1A.T2D.X1C.X2B, Ζ6.Τ 1 A.T2D.X1 C.X2B,
Ζ1 .T1 B.T2D.X1 C.X2B, Z2.T1B.T2D.X1C.X2B, Z3.T1B.T2D.X1C.X2B, Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 C.X2B, Ζ5.Τ1 B.T2D.X1 C.X2B, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 C.X2B,
Ζ1 .T1 C.T2D.X1 C.X2B, Z2.T1C.T2D.X1C.X2B, Z3.T1C.T2D.X1C.X2B, Ζ4.Τ 1 C.T2D.X1 C.X2B, Z5.T1C.T2D.X1C.X2B, Z6.T1C.T2D.X1C.X2B,
Ζ1 .T1 D.T2D.X1 C.X2B, Z2.T1D.T2D.X1C.X2B, Z3.T1D.T2D.X1C.X2B, Ζ4.Τ 1 D.T2D.X1 C.X2B, Ζ5.Τ 1 D.T2D.X1 C.X2B, Z6.T1D.T2D.X1C.X2B,
Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 D.X2B, Ζ2.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 D.X2B, Z3.T1A.T2A.X1D.X2B,
Ζ4.Τ1 A.T2A.X1D.X2B, Ζ5.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 D.X2B, Ζ6.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 D.X2B,
Ζ1 .Τ1Β.Τ2Α.Χ1 D.X2B, Z2.T1B.T2A.X1D.X2B, Ζ3.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 D.X2B, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Α.Χ1 D.X2B, Z5.T1B.T2A.X1D.X2B, Z6.T1B.T2A.X1D.X2B,
Ζ1 .T1 C.T2A.X1 D.X2B, Z2.T1C.T2A.X1D.X2B, Z3.T1C.T2A.X1D.X2B, Ζ4.Τ 1 C.T2A.X1 D.X2B, Z5.T1C.T2A.X1D.X2B, Z6.T1C.T2A.X1D.X2B,
Ζ1 .T1 D.T2A.X1 D.X2B, Z2.T1D.T2A.X1D.X2B, Z3.T1D.T2A.X1D.X2B, Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 D.X2B, Ζ5.Τ1 D.T2A.X1 D.X2B, Ζ6.Τ1 D.T2A.X1 D.X2B,
Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 D.X2B, Z2.T1A.T2B.X1D.X2B, Z3.T1A.T2B.X1D.X2B, Ζ4.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 D.X2B, Z5.T1A.T2B.X1D.X2B, Z6.T1A.T2B.X1D.X2B,
Ζ1 .T1 Β.Τ2Β.Χ1 D.X2B, Z2.T1B.T2B.X1D.X2B, Z3.T1B.T2B.X1D.X2B, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Β.Χ1 D.X2B, Z5.T1B.T2B.X1D.X2B, Z6.T1B.T2B.X1D.X2B,
Ζ1 .T1 C.T2B.X1 D.X2B, Z2.T1C.T2B.X1D.X2B, Z3.T1C.T2B.X1D.X2B,
Ζ4.Τ 1 C.T2B.X1 D.X2B, Z5.T1C.T2B.X1D.X2B, Z6.T1C.T2B.X1D.X2B,
Ζ1 .T1 D.T2B.X1 D.X2B, Z2.T1D.T2B.X1D.X2B, Ζ3.Τ1 D.T2B.X1 D.X2B, Ζ4.Τ 1 D.T2B.X1 D.X2B, Z5.T1D.T2B.X1D.X2B, Z6.T1D.T2B.X1D.X2B,
Ζ1 .Τ1 A.T2C.X1 D.X2B, Z2.T1A.T2C.X1D.X2B, Z3.T1A.T2C.X1D.X2B, Ζ4.Τ1 A.T2C.X1 D.X2B, Z5.T1A.T2C.X1D.X2B, Ζ6.Τ1 A.T2C.X1 D.X2B,
Ζ1 .T1 B.T2C.X1 D.X2B, Z2.T1B.T2C.X1D.X2B, Z3.T1B.T2C.X1D.X2B, Ζ4.Τ 1 B.T2C.X1 D.X2B, Z5.T1B.T2C.X1D.X2B, Z6.T1B.T2C.X1D.X2B,
Ζ1 .T1 C.T2C.X1 D.X2B, Z2.T1C.T2C.X1D.X2B, Z3.T1C.T2C.X1D.X2B, Ζ4.Τ 1 C.T2C.X1 D.X2B, Z5.T1C.T2C.X1D.X2B, Z6.T1C.T2C.X1D.X2B,
Ζ1 .T1 D.T2C.X1 D.X2B, Z2.T1D.T2C.X1D.X2B, Z3.T1D.T2C.X1D.X2B,
Ζ4.Τ 1 D.T2C.X1 D.X2B, Z5.T1D.T2C.X1D.X2B, Z6.T1D.T2C.X1D.X2B,
Ζ1 .Τ1 A.T2D.X1 D.X2B, Ζ2.Τ1 A.T2D.X1 D.X2B, Ζ3.Τ 1 A.T2D.X1 D.X2B, Ζ4.Τ1 A.T2D.X1 D.X2B, Z5.T1A.T2D.X1D.X2B, Z6.T1A.T2D.X1D.X2B,
Ζ1 .T1 B.T2D.X1 D.X2B, Z2.T1B.T2D.X1D.X2B, Z3.T1B.T2D.X1D.X2B, Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 D.X2B, Ζ5.Τ1 B.T2D.X1 D.X2B, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 D.X2B,
Ζ1 .T1 C.T2D.X1 D.X2B, Z2.T1C.T2D.X1D.X2B, Z3.T1C.T2D.X1D.X2B, Ζ4.Τ 1 C.T2D.X1 D.X2B, Ζ5.Τ 1 C.T2D.X1 D.X2B, Z6.T1C.T2D.X1D.X2B,
Ζ1 .T1 D.T2D.X1 D.X2B, Z2.T1D.T2D.X1D.X2B, Ζ3.Τ1 D.T2D.X1 D.X2B, Ζ4.Τ 1 D.T2D.X1 D.X2B, Ζ5.Τ1 D.T2D.X1 D.X2B, Z6.T1D.T2D.X1D.X2B,
Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Ε.Χ2Β, Ζ2.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Ε.Χ2Β, Ζ3.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Ε.Χ2Β,
Ζ4.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1Ε.Χ2Β, Ζ5.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Ε.Χ2Β, Ζ6.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Ε.Χ2Β,
Ζ1 .T1 Β.Τ2Α.Χ1 Ε.Χ2Β, Ζ2.Τ 1 Β.Τ2Α.Χ1 Ε.Χ2Β, Ζ3.Τ 1 Β.Τ2Α.Χ1 Ε.Χ2Β, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Α.Χ1 Ε.Χ2Β, Ζ5.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Ε.Χ2Β, Ζ6.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Ε.Χ2Β,
Ζ1 .T1 C.T2A.X1 Ε.Χ2Β, Z2.T1C.T2A.X1E.X2B, Z3.T1C.T2A.X1E.X2B, Ζ4.Τ 1 C.T2A.X1 Ε.Χ2Β, Z5.T1C.T2A.X1E.X2B, Z6.T1C.T2A.X1E.X2B,
Ζ1 .T1 D.T2A.X1 Ε.Χ2Β, Z2.T1D.T2A.X1E.X2B, Z3.T1D.T2A.X1E.X2B, Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 Ε.Χ2Β, Ζ5.Τ1 D.T2A.X1 Ε.Χ2Β, Ζ6.Τ1 D.T2A.X1 Ε.Χ2Β,
Ζ1.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Β, Ζ2.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Β, Ζ3.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Β, Ζ4.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 Ε.Χ2Β, Ζ5.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 Ε.Χ2Β, Ζ6.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Β,
Ζ1 .T1 Β.Τ2Β.Χ1 Ε.Χ2Β, Ζ2.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Β, Ζ3.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Β, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Β.Χ1 Ε.Χ2Β, Ζ5.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Β, Ζ6.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Β,
Ζ1 .T1 C.T2B.X1 Ε.Χ2Β, Z2.T1C.T2B.X1E.X2B, Z3.T1C.T2B.X1E.X2B,
Ζ4.Τ 1 C.T2B.X1 Ε.Χ2Β, Ζ5.Τ 1 C.T2B.X1 Ε.Χ2Β, Z6.T1C.T2B.X1E.X2B,
Ζ1 .T1 D.T2B.X1 Ε.Χ2Β, Z2.T1D.T2B.X1E.X2B, Z3.T1D.T2B.X1E.X2B, Ζ4.Τ 1 D.T2B.X1 Ε.Χ2Β, Z5.T1D.T2B.X1E.X2B, Z6.T1D.T2B.X1E.X2B,
Ζ1 .Τ1 A.T2C.X1 Ε.Χ2Β, Z2.T1A.T2C.X1E.X2B, Z3.T1A.T2C.X1E.X2B, Ζ4.Τ 1 A.T2C.X1 Ε.Χ2Β, Ζ5.Τ 1 A.T2C.X1 Ε.Χ2Β, Z6.T1A.T2C.X1E.X2B,
Ζ1 .T1 B.T2C.X1 Ε.Χ2Β, Z2.T1B.T2C.X1E.X2B, Z3.T1B.T2C.X1E.X2B, Ζ4.Τ 1 B.T2C.X1 Ε.Χ2Β, Z5.T1B.T2C.X1E.X2B, Z6.T1B.T2C.X1E.X2B,
Ζ1 .T1 C.T2C.X1 Ε.Χ2Β, Z2.T1C.T2C.X1E.X2B, Z3.T1C.T2C.X1E.X2B, Ζ4.Τ 1 C.T2C.X1 Ε.Χ2Β, Z5.T1C.T2C.X1E.X2B, Z6.T1C.T2C.X1E.X2B,
Ζ1 .T1 D.T2C.X1 Ε.Χ2Β, Z2.T1D.T2C.X1E.X2B, Z3.T1D.T2C.X1E.X2B,
Ζ4.Τ 1 D.T2C.X1 Ε.Χ2Β, Z5.T1D.T2C.X1E.X2B, Z6.T1D.T2C.X1E.X2B,
Ζ1 .Τ1 A.T2D.X1 Ε.Χ2Β, Z2.T1A.T2D.X1E.X2B, Z3.T1A.T2D.X1E.X2B, Ζ4.Τ1 A.T2D.X1 Ε.Χ2Β, Z5.T1A.T2D.X1E.X2B, Z6.T1A.T2D.X1E.X2B,
Ζ1 .T1 B.T2D.X1 Ε.Χ2Β, Z2.T1B.T2D.X1E.X2B, Ζ3.Τ1 B.T2D.X1 Ε.Χ2Β, Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 Ε.Χ2Β, Ζ5.Τ1 B.T2D.X1 Ε.Χ2Β, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 Ε.Χ2Β,
Ζ1 .Τ1 C.T2D.X1 Ε.Χ2Β, Z2.T1C.T2D.X1E.X2B, Z3.T1C.T2D.X1E.X2B, Ζ4.Τ 1 C.T2D.X1 Ε.Χ2Β, Ζ5.Τ 1 C.T2D.X1 Ε.Χ2Β, Z6.T1C.T2D.X1E.X2B,
Ζ1 .T1 D.T2D.X1 Ε.Χ2Β, Z2.T1D.T2D.X1E.X2B, Z3.T1D.T2D.X1E.X2B, Ζ4.Τ 1 D.T2D.X1 Ε.Χ2Β, Z5.T1D.T2D.X1E.X2B, Z6.T1D.T2D.X1E.X2B,
Ζ1 .T1 Α.Τ2Α.Χ1 A.X2C, Ζ2.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 A.X2C, Ζ3.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 A.X2C,
Ζ4.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 A.X2C, Ζ5.Τ1Α.Τ2Α.Χ1 A.X2C, Ζ6.Τ1Α.Τ2Α.Χ1 A.X2C,
Ζ1 .T1 Β.Τ2Α.Χ1 A.X2C, Z2.T1B.T2A.X1A.X2C, Ζ3.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 A.X2C, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Α.Χ1 A.X2C, Z5.T1B.T2A.X1A.X2C, Z6.T1B.T2A.X1A.X2C,
Ζ1 .T1 C.T2A.X1 A.X2C, Ζ2.Τ 1 C.T2A.X1 A.X2C, Ζ3.Τ 1 C.T2A.X1 A.X2C, Ζ4.Τ 1 C.T2A.X1 A.X2C, Z5.T1C.T2A.X1A.X2C, Z6.T1C.T2A.X1A.X2C,
Ζ1 .T1 D.T2A.X1 A.X2C, Z2.T1D.T2A.X1A.X2C, Z3.T1D.T2A.X1A.X2C, Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 A.X2C, Ζ5.Τ1 D.T2A.X1 A.X2C, Ζ6.Τ1 D.T2A.X1 A.X2C,
Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 A.X2C, Ζ2.Τ1Α.Τ2Β.Χ1 A.X2C, Z3.T1A.T2B.X1A.X2C, Ζ4.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 A.X2C, Z5.T1A.T2B.X1A.X2C, Ζ6.Τ1 A.T2B.X1A.X2C,
Ζ1 .T1 Β.Τ2Β.Χ1 A.X2C, Z2.T1B.T2B.X1A.X2C, Z3.T1B.T2B.X1A.X2C, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Β.Χ1 A.X2C, Z5.T1B.T2B.X1A.X2C, Z6.T1B.T2B.X1A.X2C,
Ζ1 .T1 C.T2B.X1 A.X2C, Ζ2.Τ 1 C.T2B.X1 A.X2C, Z3.T1C.T2B.X1A.X2C,
Z4.T1C.T2B.X1A.X2C, Z5.T1C.T2B.X1A.X2C, Z6.T1C.T2B.X1A.X2C,
Ζ1 .T1 D.T2B.X1 A.X2C, Z2.T1D.T2B.X1A.X2C, Z3.T1D.T2B.X1A.X2C, Z4.T1D.T2B.X1A.X2C, Z5.T1D.T2B.X1A.X2C, Z6.T1D.T2B.X1A.X2C,
Ζ1 .Τ1 A.T2C.X1 A.X2C, Z2.T1A.T2C.X1A.X2C, Z3.T1A.T2C.X1A.X2C, Ζ4.Τ 1 A.T2C.X 1 A.X2C, Z5.T1A.T2C.X1A.X2C, Z6.T1A.T2C.X1A.X2C,
Ζ1 .T1 B.T2C.X1 A.X2C, Z2.T1B.T2C.X1A.X2C, Z3.T1B.T2C.X1A.X2C, Z4.T1B.T2C.X1A.X2C, Z5.T1B.T2C.X1A.X2C, Z6.T1B.T2C.X1A.X2C,
Ζ1 .T1 C.T2C.X1 A.X2C, Ζ2.Τ 1 C.T2C.X1 A.X2C, Z3.T1C.T2C.X1A.X2C, Z4.T1C.T2C.X1A.X2C, Z5.T1C.T2C.X1A.X2C, Z6.T1C.T2C.X1A.X2C,
Ζ1 .T1 D.T2C.X1 A.X2C, Z2.T1D.T2C.X1A.X2C, Z3.T1D.T2C.X1A.X2C,
Ζ4.Τ 1 D.T2C.X1 A.X2C, Z5.T1D.T2C.X1A.X2C, Ζ6.Τ 1 D.T2C.X1 A.X2C,
Ζ1 .T1A.T2D.X1 A.X2C, Z2.T1A.T2D.X1A.X2C, Z3.T1A.T2D.X1A.X2C, Ζ4.Τ1 A.T2D.X1 A.X2C, Z5.T1A.T2D.X1A.X2C, Z6.T1A.T2D.X1A.X2C,
Ζ1 .T1 B.T2D.X1 A.X2C, Z2.T1B.T2D.X1A.X2C, Z3.T1B.T2D.X1A.X2C, Ζ4.Τ 1 B.T2D.X1 A.X2C, Z5.T1B.T2D.X1A.X2C, Ζ6.Τ 1 B.T2D.X1 A.X2C,
Ζ1 .T1 C.T2D.X1 A.X2C, Z2.T1C.T2D.X1A.X2C, Z3.T1C.T2D.X1A.X2C, Ζ4.Τ 1 C.T2D.X1 A.X2C, Z5.T1C.T2D.X1A.X2C, Z6.T1C.T2D.X1A.X2C,
Ζ1 .T1 D.T2D.X1 A.X2C, Z2.T1D.T2D.X1A.X2C, Ζ3.Τ 1 D.T2D.X1 A.X2C, Ζ4.Τ 1 D.T2D.X1 A.X2C, Z5.T1D.T2D.X1A.X2C, Ζ6.Τ1 D.T2D.X1 A.X2C,
Ζ1 .ΤΙ Α.Τ2Α.Χ1 B.X2C, Ζ2.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 B.X2C, Z3.T1A.T2A.X1B.X2C,
Ζ4.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 B.X2C, Ζ5.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 B.X2C, Ζ6.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 B.X2C,
Ζ1 .T1 Β.Τ2Α.Χ1 B.X2C, Z2.T1B.T2A.X1B.X2C, Z3.T1B.T2A.X1B.X2C, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Α.Χ1 B.X2C, Z5.T1B.T2A.X1B.X2C, Z6.T1B.T2A.X1B.X2C,
Ζ1 .T1 C.T2A.X1 B.X2C, Z2.T1C.T2A.X1B.X2C, Z3.T1C.T2A.X1B.X2C, Ζ4.Τ 1 C.T2A.X1 B.X2C, Z5.T1C.T2A.X1B.X2C, Z6.T1C.T2A.X1B.X2C,
Ζ1 .T1 D.T2A.X1 B.X2C, Z2.T1D.T2A.X1B.X2C, Z3.T1D.T2A.X1B.X2C, Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 B.X2C, Ζ5.Τ1 D.T2A.X1 B.X2C, Ζ6.Τ1 D.T2A.X1 B.X2C,
Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 B.X2C, Z2.T1A.T2B.X1B.X2C, Ζ3.Τ 1 Α.Τ2Β.Χ1 B.X2C, Ζ4.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 B.X2C, Z5.T1A.T2B.X1B.X2C, Z6.T1A.T2B.X1B.X2C,
Ζ1 .T1 Β.Τ2Β.Χ1 B.X2C, Z2.T1B.T2B.X1B.X2C, Z3.T1B.T2B.X1B.X2C, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Β.Χ1 B.X2C, Z5.T1B.T2B.X1B.X2C, Z6.T1B.T2B.X1B.X2C,
Ζ1 .T1 C.T2B.X1 B.X2C, Z2.T1C.T2B.X1B.X2C, Z3.T1C.T2B.X1B.X2C,
Ζ4.Τ 1 C.T2B.X1 B.X2C, Z5.T1C.T2B.X1B.X2C, Z6.T1C.T2B.X1B.X2C,
Ζ1 .T1 D.T2B.X1 B.X2C, Z2.T1D.T2B.X1B.X2C, Z3.T1D.T2B.X1B.X2C, Ζ4.Τ 1 D.T2B.X1 B.X2C, Z5.T1D.T2B.X1B.X2C, Z6.T1D.T2B.X1B.X2C,
Ζ1 .Τ1 A.T2C.X1 B.X2C, Z2.T1A.T2C.X1B.X2C, Z3.T1A.T2C.X1B.X2C, Z4.T1A.T2C.X1B.X2C, Z5.T1A.T2C.X1B.X2C, Z6.T1A.T2C.X1B.X2C,
Ζ1 .T1 B.T2C.X1 B.X2C, Z2.T1B.T2C.X1B.X2C, Z3.T1B.T2C.X1B.X2C, Ζ4.Τ 1 B.T2C.X1 B.X2C, Z5.T1B.T2C.X1B.X2C, Z6.T1B.T2C.X1B.X2C,
Ζ1 .T1 C.T2C.X1 B.X2C, Z2.T1C.T2C.X1B.X2C, Ζ3.Τ 1 C.T2C.X1 B.X2C, Ζ4.Τ 1 C.T2C.X1 B.X2C, Z5.T1C.T2C.X1B.X2C, Z6.T1C.T2C.X1B.X2C,
Ζ1 .T1 D.T2C.X1 B.X2C, Z2.T1D.T2C.X1B.X2C, Z3.T1D.T2C.X1B.X2C,
Ζ4.Τ 1 D.T2C.X1 B.X2C, Z5.T1D.T2C.X1B.X2C, Z6.T1D.T2C.X1B.X2C,
Ζ1 ·Τ1 A.T2D.X1 B.X2C, Z2.T1A.T2D.X1B.X2C, Z3.T1A.T2D.X1B.X2C, Z4.T1A.T2D.X1B.X2C, Z5.T1A.T2D.X1B.X2C, Z6.T1A.T2D.X1B.X2C,
Ζ1 .T1 B.T2D.X1 B.X2C, Z2.T1B.T2D.X1B.X2C, Z3.T1B.T2D.X1B.X2C, Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 B.X2C, Ζ5.Τ1 B.T2D.X1 B.X2C, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 B.X2C,
Ζ1 .T1 C.T2D.X1 B.X2C, Z2.T1C.T2D.X1B.X2C, Z3.T1C.T2D.X1B.X2C, Ζ4.Τ 1 C.T2D.X1 B.X2C, Ζ5.Τ 1 C.T2D.X1 B.X2C, Z6.T1C.T2D.X1B.X2C,
Ζ1 .T1 D.T2D.X1 B.X2C, Z2.T1D.T2D.X1B.X2C, Ζ3.Τ1 D.T2D.X1 B.X2C, Ζ4.Τ 1 D.T2D.X1 B.X2C, Z5.T1D.T2D.X1B.X2C, Ζ6.Τ1 D.T2D.X1 B.X2C,
Ζ1 .T1 Α.Τ2Α.Χ1 C.X2C, Z2.T1A.T2A.X1C.X2C, Z3.T1A.T2A.X1C.X2C,
Ζ4.Τ 1 Α.Τ2Α.Χ1 C.X2C, Z5.T1A.T2A.X1C.X2C, Ζ6.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 C.X2C,
Ζ1 .T1 B.T2A.X1C.X2C, Z2.T1B.T2A.X1C.X2C, Ζ3.Τ 1 Β.Τ2Α.Χ1 C.X2C, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Α.Χ1 C.X2C, Z5.T1B.T2A.X1C.X2C, Z6.T1B.T2A.X1C.X2C,
Ζ1 .T1 C.T2A.X1 C.X2C, Z2.T1C.T2A.X1C.X2C, Z3.T1C.T2A.X1C.X2C, Ζ4.Τ 1 C.T2A.X1 C.X2C, Z5.T1C.T2A.X1C.X2C, Z6.T1C.T2A.X1C.X2C,
Ζ1 .T1 D.T2A.X1 C.X2C, Z2.T1D.T2A.X1C.X2C, Z3.T1D.T2A.X1C.X2C, Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 C.X2C, Ζ5.Τ1 D.T2A.X1 C.X2C, Ζ6.Τ1 D.T2A.X1 C.X2C,
Z1.T1A.T2B.X1C.X2C, Ζ2.Τ 1 Α.Τ2Β.Χ1 C.X2C, Z3.T1A.T2B.X1C.X2C, Ζ4.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 C.X2C, Z5.T1A.T2B.X1C.X2C, Z6.T1A.T2B.X1C.X2C,
Ζ1 .T1 Β.Τ2Β.Χ1 C.X2C, Z2.T1B.T2B.X1C.X2C, Z3.T1B.T2B.X1C.X2C, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Β.Χ1 C.X2C, Z5.T1B.T2B.X1C.X2C, Z6.T1B.T2B.X1C.X2C,
Ζ1 .T1 C.T2B.X1 C.X2C, Z2.T1C.T2B.X1C.X2C, Z3.T1C.T2B.X1C.X2C,
Ζ4.Τ 1 C.T2B.X1 C.X2C, Z5.T1C.T2B.X1C.X2C, Z6.T1C.T2B.X1C.X2C,
Ζ1 .T1 D.T2B.X1 C.X2C, Z2.T1D.T2B.X1C.X2C, Z3.T1D.T2B.X1C.X2C, Ζ4.Τ 1 D.T2B.X1 C.X2C, Z5.T1D.T2B.X1C.X2C, Z6.T1D.T2B.X1C.X2C,
Ζ1 .Τ1 A.T2C.X1 C.X2C, Z2.T1A.T2C.X1C.X2C, Z3.T1A.T2C.X1C.X2C, Ζ4.Τ 1 A.T2C.X1 C.X2C, Z5.T1A.T2C.X1C.X2C, Z6.T1A.T2C.X1C.X2C,
Ζ1 .T1 B.T2C.X1 C.X2C, Z2.T1B.T2C.X1C.X2C, Z3.T1B.T2C.X1C.X2C, Ζ4.Τ 1 B.T2C.X1 C.X2C, Z5.T1B.T2C.X1C.X2C, Z6.T1B.T2C.X1C.X2C,
Ζ1 .Τ1 C.T2C.X1 C.X2C, Z2.T1C.T2C.X1C.X2C, Z3.T1C.T2C.X1C.X2C, Ζ4.Τ 1 C.T2C.X1 C.X2C, Z5.T1C.T2C.X1C.X2C, Z6.T1C.T2C.X1C.X2C,
Ζ1 .T1 D.T2C.X1 C.X2C, Z2.T1D.T2C.X1C.X2C, Z3.T1D.T2C.X1C.X2C,
Ζ4.Τ 1 D.T2C.X1 C.X2C, Z5.T1D.T2C.X1C.X2C, Ζ6.Τ 1 D.T2C.X1 C.X2C,
Ζ1 .T1 A.T2D.X1 C.X2C, Z2.T1A.T2D.X1C.X2C, Z3.T1A.T2D.X1C.X2C, Z4.T1A.T2D.X1C.X2C, Z5.T1A.T2D.X1C.X2C, Ζ6.Τ 1 A.T2D.X1 C.X2C,
Ζ1 .T1 B.T2D.X1 C.X2C, Z2.T1B.T2D.X1C.X2C, Z3.T1B.T2D.X1C.X2C, Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 C.X2C, Ζ5.Τ1 B.T2D.X1 C.X2C, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 C.X2C,
Ζ1 .T1 C.T2D.X1 C.X2C, Z2.T1C.T2D.X1C.X2C, Z3.T1C.T2D.X1C.X2C, Ζ4.Τ 1 C.T2D.X1 C.X2C, Z5.T1C.T2D.X1C.X2C, Z6.T1C.T2D.X1C.X2C,
Ζ1 .Τ1 D.T2D.X1 C.X2C, Z2.T1D.T2D.X1C.X2C, Z3.T1D.T2D.X1C.X2C, Ζ4.Τ 1 D.T2D.X1C.X2C, Z5.T1D.T2D.X1C.X2C, Ζ6.Τ 1 D.T2D.X1 C.X2C,
Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 D.X2C, Ζ2.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 D.X2C, Ζ3.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 D.X2C,
Ζ4.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 D.X2C, Z5.T1A.T2A.X1D.X2C, Z6.T1A.T2A.X1D.X2C,
Ζ1 .T1 Β.Τ2Α.Χ1 D.X2C, Ζ2.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 D.X2C, Z3.T1B.T2A.X1D.X2C, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Α.Χ1 D.X2C, Z5.T1B.T2A.X1D.X2C, Z6.T1B.T2A.X1D.X2C,
Ζ1 .T1 C.T2A.X1 D.X2C, Z2.T1C.T2A.X1D.X2C, Z3.T1C.T2A.X1D.X2C, Ζ4.Τ 1 C.T2A.X1 D.X2C, Z5.T1C.T2A.X1D.X2C, Ζ6.Τ 1 C.T2A.X1 D.X2C,
Ζ1 .T1 D.T2A.X1 D.X2C, Z2.T1D.T2A.X1D.X2C, Z3.T1D.T2A.X1D.X2C, Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 D.X2C, Ζ5.Τ1 D.T2A.X1 D.X2C, Ζ6.Τ1 D.T2A.X1 D.X2C,
Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 D.X2C, Z2.T1A.T2B.X1D.X2C, Ζ3.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 D.X2C, Z4.T1A.T2B.X1D.X2C, Z5.T1A.T2B.X1D.X2C, Z6.T1A.T2B.X1D.X2C,
Ζ1 .T1 Β.Τ2Β.Χ1 D.X2C, Z2.T1B.T2B.X1D.X2C, Z3.T1B.T2B.X1D.X2C, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Β.Χ1 D.X2C, Z5.T1B.T2B.X1D.X2C, Z6.T1B.T2B.X1D.X2C,
Ζ1 .T1 C.T2B.X1 D.X2C, Z2.T1C.T2B.X1D.X2C, Z3.T1C.T2B.X1D.X2C,
Ζ4.Τ 1 C.T2B.X1 D.X2C, Z5.T1C.T2B.X1D.X2C, Z6.T1C.T2B.X1D.X2C,
Ζ1 .T1 D.T2B.X1 D.X2C, Ζ2.Τ 1 D.T2B.X1 D.X2C, Ζ3.Τ 1 D.T2B.X1 D.X2C, Ζ4.Τ 1 D.T2B.X1 D.X2C, Z5.T1D.T2B.X1D.X2C, Z6.T1D.T2B.X1D.X2C,
Ζ1 .Τ1 A.T2C.X1 D.X2C, Z2.T1A.T2C.X1D.X2C, Z3.T1A.T2C.X1D.X2C, Z4.T1A.T2C.X1D.X2C, Z5.T1A.T2C.X1D.X2C, Z6.TtA.T2C.X1D.X2C,
Ζ1 .T1 B.T2C.X1 D.X2C, Z2.T1B.T2C.X1D.X2C, Z3.T1B.T2C.X1D.X2C, Ζ4.Τ 1 B.T2C.X1 D.X2C, Z5.T1B.T2C.X1D.X2C, Z6.T1B.T2C.X1D.X2C,
Ζ1 .T1 C.T2C.X1 D.X2C, Z2.T1C.T2C.X1D.X2C, Z3.T1C.T2C.X1D.X2C, Ζ4.Τ 1 C.T2C.X1 D.X2C, Z5.T1C.T2C.X1D.X2C, Z6.T1C.T2C.X1D.X2C,
Ζ1 .T1 D.T2C.X1 D.X2C, Z2.T1D.T2C.X1D.X2C, Z3.T1D.T2C.X1D.X2C,
Ζ4.Τ 1 D.T2C.X1 D.X2C, Z5.T1D.T2C.X1D.X2C, Z6.T1D.T2C.X1D.X2C,
Ζ1 .T1 A.T2D.X1 D.X2C, Ζ2.Τ1 A.T2D.X1 D.X2C, Z3.T1A.T2D.X1D.X2C, Ζ4.Τ 1 A.T2D.X1 D.X2C, Z5.T1A.T2D.X1D.X2C, Z6.T1A.T2D.X1D.X2C,
Ζ1 .T1 B.T2D.X1 D.X2C, Z2.T1B.T2D.X1D.X2C, Z3.T1B.T2D.X1D.X2C, Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 D.X2C, Ζ5.Τ1 B.T2D.X1 D.X2C, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 D.X2C,
Ζ1 .T1 C.T2D.X1 D.X2C, Z2.T1C.T2D.X1D.X2C, Ζ3.Τ 1 C.T2D.X1 D.X2C, Ζ4.Τ 1 C.T2D.X1 D.X2C, Z5.T1C.T2D.X1D.X2C, Z6.T1C.T2D.X1D.X2C,
Ζ1 .T1 D.T2D.X1 D.X2C, Z2.T1D.T2D.X1D.X2C, Z3.T1D.T2D.X1D.X2C, Ζ4.Τ 1 D.T2D.X1 D.X2C, Ζ5.Τ1 D.T2D.X1 D.X2C, Z6.T1D.T2D.X1D.X2C,
Ζ1 .T1 Α.Τ2Α.Χ1 E.X2C, Ζ2.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 E.X2C, Ζ3.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 E.X2C,
Ζ4.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 E.X2C, Ζ5.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 E.X2C, Ζ6.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 E.X2C,
Ζ1 .T1 Β.Τ2Α.Χ1 E.X2C, Z2.T1B.T2A.X1E.X2C, Z3.T1B.T2A.X1E.X2C, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Α.Χ1 E.X2C, Z5.T1B.T2A.X1E.X2C, Z6.T1B.T2A.X1E.X2C,
Ζ1 .T1 C.T2A.X1 E.X2C, Z2.T1C.T2A.X1E.X2C, Z3.T1C.T2A.X1E.X2C, Ζ4.Τ 1 C.T2A.X1 E.X2C, Z5.T1C.T2A.X1E.X2C, Ζ6.Τ 1 C.T2A.X1 E.X2C,
Ζ1 .T1 D.T2A.X1 E.X2C, Z2.T1D.T2A.X1E.X2C, Z3.T1D.T2A.X1E.X2C, Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 E.X2C, Ζ5.Τ1 D.T2A.X1 E.X2C, Ζ6.Τ1 D.T2A.X1 E.X2C,
Ζ1 .T1 Α.Τ2Β.Χ1 E.X2C, Z2.T1A.T2B.X1E.X2C, Z3.T1A.T2B.X1E.X2C, Ζ4.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 E.X2C, Z5.T1A.T2B.X1E.X2C, Z6.T1A.T2B.X1E.X2C,
Ζ1 .T1 Β.Τ2Β.Χ1 E.X2C, Z2.T1B.T2B.X1E.X2C, Z3.T1B.T2B.X1E.X2C, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Β.Χ1 E.X2C, Z5.T1B.T2B.X1E.X2C, Z6.T1B.T2B.X1E.X2C,
Ζ1 .T1 C.T2B.X1 E.X2C, Z2.T1C.T2B.X1E.X2C, Z3.T1C.T2B.X1E.X2C,
Ζ4.Τ 1 C.T2B.X1 E.X2C, Z5.T1C.T2B.X1E.X2C, Ζ6.Τ 1 C.T2B.X1 E.X2C,
Ζ1 .T1 D.T2B.X1 E.X2C, Z2.T1D.T2B.X1E.X2C, Z3.T1D.T2B.X1E.X2C, Ζ4.Τ 1 D.T2B.X1 E.X2C, Z5.T1D.T2B.X1E.X2C, Z6.T1D.T2B.X1E.X2C,
Ζ1 .T1 A.T2C.X1 E.X2C, Z2.T1A.T2C.X1E.X2C, Z3.T1A.T2C.X1E.X2C, Z4.T1A.T2C.X1 E.X2C, Z5.T1A.T2C.X1E.X2C, Z6.T1A.T2C.X1E.X2C,
Ζ1 .T1 B.T2C.X1 E.X2C, Z2.T1B.T2C.X1E.X2C, Ζ3.Τ1 B.T2C.X1 E.X2C, Ζ4.Τ 1 B.T2C.X1 E.X2C, Z5.T1B.T2C.X1E.X2C, Z6.T1B.T2C.X1E.X2C,
Ζ1 .T1 C.T2C.X1 E.X2C, Z2.T1C.T2C.X1E.X2C, Z3.T1C.T2C.X1E.X2C, Ζ4.Τ 1 C.T2C.X1 E.X2C, Z5.T1C.T2C.X1E.X2C, Z6.T1C.T2C.X1E.X2C,
Ζ1 .T1 D.T2C.X1 E.X2C, Z2.T1D.T2C.X1E.X2C, Z3.T1D.T2C.X1E.X2C,
Ζ4.Τ 1 D.T2C.X1 E.X2C, Z5.T1D.T2C.X1E.X2C, Z6.T1D.T2C.X1E.X2C,
Ζ1 .Τ1 A.T2D.X1 E.X2C, Z2.T1A.T2D.X1E.X2C, Z3.T1A.T2D.X1E.X2C, Z4.T1A.T2D.X1E.X2C, Z5.T1A.T2D.X1E.X2C, Z6.T1A.T2D.X1E.X2C,
Ζ1 .T1 B.T2D.X1 E.X2C, Z2.T1B.T2D.X1E.X2C, Z3.T1B.T2D.X1E.X2C, Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 E.X2C, Ζ5.Τ1 B.T2D.X1 E.X2C, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 E.X2C,
Ζ1 .T1 C.T2D.X1 E.X2C, Ζ2.Τ 1 C.T2D.X1 E.X2C, Ζ3.Τ 1 C.T2D.X1 E.X2C, Ζ4.Τ 1 C.T2D.X1 E.X2C, Z5.T1C.T2D.X1E.X2C, Z6.T1C.T2D.X1E.X2C,
Ζ1 .T1 D.T2D.X1 E.X2C, Z2.T1D.T2D.X1E.X2C, Z3.T1D.T2D.X1E.X2C, Ζ4.Τ 1 D.T2D.X1 E.X2C, Z5.T1D.T2D.X1E.X2C, Z6.T1D.T2D.X1E.X2C,
Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 A.X2D, Ζ2.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 A.X2D, Ζ3.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 A.X2D,
Ζ4.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 A.X2D, Ζ5.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 A.X2D, Ζ6.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 A.X2D,
Ζ1 .T1 Β.Τ2Α.Χ1 A.X2D, Ζ2.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 A.X2D, Z3.T1B.T2A.X1A.X2D, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Α.Χ1 A.X2D, Z5.T1B.T2A.X1A.X2D, Z6.T1B.T2A.X1A.X2D,
Ζ1 .T1 C.T2A.X1 A.X2D, Z2.T1C.T2A.X1A.X2D, Ζ3.Τ 1 C.T2A.X1 A.X2D, Ζ4.Τ 1 C.T2A.X1 A.X2D, Z5.T1C.T2A.X1A.X2D, Z6.T1C.T2A.X1A.X2D,
Ζ1 .T1 D.T2A.X1 A.X2D, Z2.T1D.T2A.X1A.X2D, Z3.T1D.T2A.X1A.X2D, Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 A.X2D, Ζ5.Τ1 D.T2A.X1 A.X2D, Ζ6.Τ1 D.T2A.X1 A.X2D,
Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 A.X2D, Ζ2.Τ1 A.T2B.X1A.X2D, Ζ3.Τ1Α.Τ2Β.Χ1 A.X2D, Ζ4.Τ 1 Α.Τ2Β.Χ1 A.X2D, Z5.T1A.T2B.X1A.X2D, Z6.T1A.T2B.X1A.X2D,
Z1.T1B.T2B.X1A.X2D, Z2.T1B.T2B.X1A.X2D, Z3.T1B.T2B.X1A.X2D, Z4.T1B.T2B.X1A.X2D, Z5.T1B.T2B.X1A.X2D, Z6.T1B.T2B.X1A.X2D,
Ζ1 .T1 C.T2B.X1 A.X2D, Z2.T1C.T2B.X1A.X2D, Z3.T1C.T2B.X1A.X2D,
Z4.T1C.T2B.X1A.X2D, Z5.T1C.T2B.X1A.X2D, Z6.T1C.T2B.X1A.X2D,
Ζ1 .T1 D.T2B.X1 A.X2D, Z2.T1D.T2B.X1A.X2D, Z3.T1D.T2B.X1A.X2D, Ζ4.Τ 1 D.T2B.X1 A.X2D, Z5.T1D.T2B.X1A.X2D, Z6.T1D.T2B.X1A.X2D,
Ζ1 .Τ1 A.T2C.X1 A.X2D, Z2.T1A.T2C.X1A.X2D, Z3.T1A.T2C.X1A.X2D, Ζ4.Τ 1 A.T2C.X1 A.X2D, Z5.T1A.T2C.X1A.X2D, Z6.T1A.T2C.X1A.X2D,
Ζ1 .T1 B.T2C.X1 A.X2D, Z2.T1B.T2C.X1A.X2D, Z3.T1B.T2C.X1A.X2D, Ζ4.Τ 1 B.T2C.X1 A.X2D, Z5.T1B.T2C.X1A.X2D, Z6.T1B.T2C.X1A.X2D,
Ζ1 .T1 C.T2C.X1 A.X2D, Z2.T1C.T2C.X1A.X2D, Z3.T1C.T2C.X1A.X2D, Z4.T1C.T2C.X1A.X2D, Z5.T1C.T2C.X1A.X2D, Z6.T1C.T2C.X1A.X2D,
Ζ1 .Τ1 D.T2C.X1 A.X2D, Z2.T1D.T2C.X1A.X2D, Z3.T1D.T2C.X1A.X2D,
Ζ4.Τ 1 D.T2C.X1 A.X2D, Z5.T1D.T2C.X1A.X2D, Z6.T1D.T2C.X1A.X2D,
Ζ1 .Τ1 A.T2D.X1 A.X2D, Z2.T1A.T2D.X1A.X2D, Z3.T1A.T2D.X1A.X2D, Ζ4.Τ1 A.T2D.X1 A.X2D, Ζ5.Τ1 A.T2D.X1 A.X2D, Z6.T1A.T2D.X1A.X2D,
Ζ1 .T1 B.T2D.X1 A.X2D, Z2.T1B.T2D.X1A.X2D, Z3.T1B.T2D.X1A.X2D, Ζ4.Τ 1 B.T2D.X1 A.X2D, Z5.T1B.T2D.X1A.X2D, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 A.X2D,
Ζ1 .T1 C.T2D.X1 A.X2D, Z2.T1C.T2D.X1A.X2D, Ζ3.Τ 1 C.T2D.X1 A.X2D, Ζ4.Τ 1 C.T2D.X1 A.X2D, Z5.T1C.T2D.X1A.X2D, Z6.T1C.T2D.X1A.X2D,
Ζ1 .T1 D.T2D.X1 A.X2D, Z2.T1D.T2D.X1A.X2D, Z3.T1D.T2D.X1A.X2D, Ζ4.Τ 1 D.T2D.X1 A.X2D, Ζ5.Τ 1 D.T2D.X1 A.X2D, Z6.T1D.T2D.X1A.X2D,
Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 B.X2D, Z2.T1A.T2A.X1B.X2D, Z3.T1A.T2A.X1B.X2D,
Ζ4.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 B.X2D, Ζ5.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 B.X2D, Ζ6.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 B.X2D,
Ζ1 .T1 Β.Τ2Α.Χ1 B.X2D, Z2.T1B.T2A.X1B.X2D, Z3.T1B.T2A.X1B.X2D, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Α.Χ1 B.X2D, Z5.T1B.T2A.X1B.X2D, Z6.T1B.T2A.X1B.X2D,
Ζ1 .T1 C.T2A.X1 B.X2D, Z2.T1C.T2A.X1B.X2D, Z3.T1C.T2A.X1B.X2D, Ζ4.Τ 1 C.T2A.X1 B.X2D, Z5.T1C.T2A.X1B.X2D, Z6.T1C.T2A.X1B.X2D,
Ζ1 .T1 D.T2A.X1 B.X2D, Z2.T1D.T2A.X1B.X2D, Z3.T1D.T2A.X1B.X2D, Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 B.X2D, Ζ5.Τ1 D.T2A.X1 B.X2D, Ζ6.Τ1 D.T2A.X1 B.X2D,
Ζ1 .T1 Α.Τ2Β.Χ1 B.X2D, Ζ2.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 B.X2D, Z3.T1A.T2B.X1B.X2D, Ζ4.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 B.X2D, Z5.T1A.T2B.X1B.X2D, Z6.T1A.T2B.X1B.X2D,
- , Ζ1 .Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 B.X2D, Ζ2.Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 B.X2D, Ζ3.Τ1 Β.Τ2Β.Χ1 B.X2D, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Β.Χ1 B.X2D, Z5.T1B.T2B.X1B.X2D, Z6.T1B.T2B.X1B.X2D,
Ζ1 .T1 C.T2B.X1 B.X2D, Z2.T1C.T2B.X1B.X2D, Z3.T1C.T2B.X1B.X2D,
Ζ4.Τ 1 C.T2B.X1 B.X2D, Z5.T1C.T2B.X1B.X2D, Z6.T1C.T2B.X1B.X2D,
Ζ1 .T1 D.T2B.X1 B.X2D, Z2.T1D.T2B.X1B.X2D, Z3.T1D.T2B.X1B.X2D, Ζ4.Τ 1 D.T2B.X1 B.X2D, Z5.T1D.T2B.X1B.X2D, Z6.T1D.T2B.X1B.X2D,
Ζ1 .Τ1 A.T2C.X1 B.X2D, Z2.T1A.T2C.X1B.X2D, Z3.T1A.T2C.X1B.X2D, Ζ4.Τ 1 A.T2C.X1 B.X2D, Z5.T1A.T2C.X1B.X2D, Z6.T1A.T2C.X1B.X2D,
Ζ1 .T1 B.T2C.X1 B.X2D, Z2.T1B.T2C.X1B.X2D, Z3.T1B.T2C:X1B.X2D, Ζ4.Τ 1 B.T2C.X1 B.X2D, Z5.T1B.T2C.X1B.X2D, Z6.T1B.T2C.X1B.X2D,
Ζ1 .T1 C.T2C.X1 B.X2D, Z2.T1C.T2C.X1B.X2D, Z3.T1C.T2C.X1B.X2D, Ζ4.Τ 1 C.T2C.X1 B.X2D, Z5.T1C.T2C.X1B.X2D, Z6.T1C.T2C.X1B.X2D,
Ζ1 .T1 D.T2C.X1 B.X2D, Z2.T1D.T2C.X1B.X2D, Z3.T1D.T2C.X1B.X2D,
Ζ4.Τ 1 D.T2C.X1 B.X2D, Z5.T1D.T2C.X1B.X2D, Z6.T1D.T2C.X1B.X2D,
Ζ1 .Τ1 A.T2D.X1 B.X2D, Z2.T1A.T2D.X1B.X2D, Z3.T1A.T2D.X1B.X2D, Ζ4.Τ1 A.T2D.X1 B.X2D, Z5.T1A.T2D.X1B.X2D, Z6.T1A.T2D.X1 B.X2D,
Ζ1 .T1 B.T2D.X1 B.X2D, Z2.T1B.T2D.X1B.X2D, Ζ3.Τ 1 B.T2D.X1 B.X2D, Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 B.X2D, Ζ5.Τ1 B.T2D.X1 B.X2D, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 B.X2D,
Ζ1 .T1 C.T2D.X1 B.X2D, Z2.T1C.T2D.X1B.X2D, Z3.T1C.T2D.X1B.X2D, Ζ4.Τ 1 C.T2D.X1 B.X2D, Ζ5.Τ 1 C.T2D.X1 B.X2D, Z6.T1C.T2D.X1B.X2D,
Ζ1 .T1 D.T2D.X1 B.X2D, Z2.T1D.T2D.X1B.X2D, Z3.T1D.T2D.X1B.X2D, Ζ4.Τ 1 D.T2D.X1 B.X2D, Z5.T1D.T2D.X1B.X2D, Z6.T1D.T2D.X1B.X2D,
Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 C.X2D, Ζ2.Τ 1 Α.Τ2Α.Χ1 C.X2D, Z3.T1A.T2A.X1C.X2D,
Ζ4.Τ1 A.T2A.X1C.X2D, Ζ5.Τ 1 Α.Τ2Α.Χ1 C.X2D, Z6.T1A.T2A.X1C.X2D,
Ζ1 .T1 Β.Τ2Α.Χ1 C.X2D, Z2.T1B.T2A.X1C.X2D, Ζ3.Τ 1 Β.Τ2Α.Χ1 C.X2D, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Α.Χ1 C.X2D, Z5.T1B.T2A.X1C.X2D, Z6.T1B.T2A.X1C.X2D,
Ζ1 .T1 C.T2A.X1 C.X2D, Z2.T1C.T2A.X1C.X2D, Z3.T1C.T2A.X1C.X2D, Ζ4.Τ 1 C.T2A.X1 C.X2D, Z5.T1C.T2A.X1C.X2D, Z6.T1C.T2A.X1C.X2D,
Ζ1 .T1 D.T2A.X1 C.X2D, Z2.T1D.T2A.X1C.X2D, Z3.T1D.T2A.X1C.X2D, Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 C.X2D, Ζ5.Τ1 D.T2A.X1 C.X2D, Ζ6.Τ1 D.T2A.X1 C.X2D,
Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 C.X2D, Z2.T1A.T2B.X1C.X2D, Z3.T1A.T2B.X1C.X2D, Z4.T1A.T2B.X1C.X2D, Z5.T1A.T2B.X1C.X2D, Z6.T1A.T2B.X1C.X2D,
Ζ1 .T1 Β.Τ2Β.Χ1 C.X2D, Z2.T1B.T2B.X1C.X2D, Z3.T1B.T2B.X1C.X2D, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Β.Χ1 C.X2D, Z5.T1B.T2B.X1C.X2D, Z6.T1B.T2B.X1C.X2D,
Ζ1 .T1 C.T2B.X1 C.X2D, Z2.T1C.T2B.X1C.X2D, Z3.T1C.T2B.X1C.X2D,
Ζ4.Τ 1 C.T2B.X1 C.X2D, Z5.T1C.T2B.X1C.X2D, Z6.T1C.T2B.X1C.X2D,
Ζ1 .T1 D.T2B.X1 C.X2D, Z2.T1D.T2B.X1C.X2D, Z3.T1D.T2B.X1C.X2D, Ζ4.Τ 1 D.T2B.X1 C.X2D, Z5.T1D.T2B.X1C.X2D, Z6.T1D.T2B.X1C.X2D,
Ζ1 .T1 A.T2C.X1 C.X2D, Ζ2.Τ 1 A.T2C.X1 C.X2D, Z3.T1A.T2C.X1C.X2D, Ζ4.Τ 1 A.T2C.X1C.X2D, Z5.T1A.T2C.X1C.X2D, Ζ6.Τ 1 A.T2C.X1 C.X2D,
Ζ1 .T1 B.T2C.X1 C.X2D, Z2.T1B.T2C.X1C.X2D, Z3.T1B.T2C.X1C.X2D, Ζ4.Τ 1 B.T2C.X1 C.X2D, Z5.T1B.T2C.X1C.X2D, Z6.T1B.T2C.X1C.X2D,
Ζ1 .T1 C.T2C.X1 C.X2D, Z2.T1C.T2C.X1C.X2D, Z3.T1C.T2C.X1C.X2D, Ζ4.Τ 1 C.T2C.X1 C.X2D, Z5.T1C.T2C.X1C.X2D, Z6.T1C.T2C.X1C.X2D,
Ζ1 .T1 D.T2C.X1 C.X2D, Z2.T1D.T2C.X1C.X2D, Z3.T1D.T2C.X1C.X2D,
Ζ4.Τ 1 D.T2C.X1 C.X2D, Z5.T1D.T2C.X1C.X2D, Z6.T1D.T2C.X1C.X2D,
Ζ1 .Τ1 A.T2D.X1 C.X2D, Z2.T1A.T2D.X1C.X2D, Z3.T1A.T2D.X1C.X2D, Z4.T1A.T2D.X1C.X2D, Z5.T1A.T2D.X1C.X2D, Ζ6.Τ 1 A.T2D.X1 C.X2D,
Ζ1 .T1 B.T2D.X1 C.X2D, Z2.T1B.T2D.X1C.X2D, Z3.T1B.T2D.X1C.X2D, Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 C.X2D, Ζ5.Τ1 B.T2D.X1 C.X2D, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 C.X2D,
Ζ1 .T1 C.T2D.X1 C.X2D, Z2.T1C.T2D.X1C.X2D, Z3.T1C.T2D.X1C.X2D, Ζ4.Τ 1 C.T2D.X1 C.X2D, Z5.T1C.T2D.X1C.X2D, Z6.T1C.T2D.X1C.X2D,
Ζ1 .T1 D.T2D.X1 C.X2D, Z2.T1D.T2D.X1C.X2D, Ζ3.Τ 1 D.T2D.X1 C.X2D, Ζ4.Τ 1 D.T2D.X1 C.X2D, Z5.T1D.T2D.X1C.X2D, Ζ6.Τ 1 D.T2D.X1 C.X2D,
Ζ1 .T1 Α.Τ2Α.Χ1 D.X2D, Ζ2.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 D.X2D, Z3.T1A.T2A.X1D.X2D,
Ζ4.Τ1 A.T2A.X1D.X2D, Ζ5.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 D.X2D, Z6.T1A.T2A.X1D.X2D,
Ζ1 .T1 Β.Τ2Α.Χ1 D.X2D, Ζ2.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 D.X2D, Z3.T1B.T2A.X1D.X2D, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Α.Χ1 D.X2D, Z5.T1B.T2A.X1D.X2D, Z6.T1B.T2A.X1D.X2D,
Ζ1 .T1 C.T2A.X1 D.X2D, Z2.T1C.T2A.X1D.X2D, Z3.T1C.T2A.X1D.X2D, Ζ4.Τ 1 C.T2A.X1 D.X2D, Z5.T1C.T2A.X1D.X2D, Z6.T1C.T2A.X1D.X2D,
Ζ1 .T1 D.T2A.X1 D.X2D, Z2.T1D.T2A.X1D.X2D, Z3.T1D.T2A.X1D.X2D, Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 D.X2D, Ζ5.Τ1 D.T2A.X1 D.X2D, Ζ6.Τ1 D.T2A.X1 D.X2D,
Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 D.X2D, Z2.T1A.T2B.X1D.X2D, Z3.T1A.T2B.X1D.X2D, Ζ4.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 D.X2D, Z5.T1A.T2B.X1D.X2D, Z6.T1A.T2B.X1D.X2D,
Ζ1 .T1 Β.Τ2Β.Χ1 D.X2D, Z2.T1B.T2B.X1D.X2D, Z3.T1B.T2B.X1D.X2D, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Β.Χ1 D.X2D, Z5.T1B.T2B.X1D.X2D, Z6.T1B.T2B.X1D.X2D,
Ζ1 .T1 C.T2B.X1 D.X2D, Z2.T1C.T2B.X1D.X2D, Z3.T1C.T2B.X1D.X2D,
Ζ4.Τ 1 C.T2B.X1 D.X2D, Z5.T1C.T2B.X1D.X2D, Z6.T1C.T2B.X1D.X2D,
Ζ1 .T1 D.T2B.X1 D.X2D, Z2.T1D.T2B.X1D.X2D, Z3.T1D.T2B.X1D.X2D, Ζ4.Τ 1 D.T2B.X1 D.X2D, Z5.T1D.T2B.X1D.X2D, Z6.T1D.T2B.X1D.X2D,
Ζ1 .Τ1 A.T2C.X1 D.X2D, Z2.T1A.T2C.X1D.X2D, Z3.T1A.T2C.X1D.X2D, Ζ4.Τ 1 A.T2C.X1 D.X2D, Z5.T1A.T2C.X1D.X2D, Z6.T1A.T2C.X1D.X2D,
Ζ1 .T1 B.T2C.X1 D.X2D, Z2.T1B.T2C.X1D.X2D, Z3.T1B.T2C.X1D.X2D, Ζ4.Τ 1 B.T2C.X1 D.X2D, Z5.T1B.T2C.X1D.X2D, Z6.T1B.T2C.X1D.X2D,
Ζ1 .T1 C.T2C.X1 D.X2D, Ζ2.Τ 1 C.T2C.X1 D.X2D, Ζ3.Τ 1 C.T2C.X1 D.X2D, Ζ4.Τ 1 C.T2C.X1 D.X2D, Z5.T1C.T2C.X1D.X2D, Z6.T1C.T2C.X1D.X2D,
Ζ1 .T1 D.T2C.X1 D.X2D, Z2.T1D.T2C.X1D.X2D, Z3.T1D.T2C.X1D.X2D,
Ζ4.Τ 1 D.T2C.X1 D.X2D, Z5.T1D.T2C.X1D.X2D, Z6.T1D.T2C.X1D.X2D,
Ζ1 .Τ1 A.T2D.X1 D.X2D, Z2.T1A.T2D.X1D.X2D, Z3.T1A.T2D.X1D.X2D, Ζ4.Τ1 A.T2D.X1 D.X2D, Z5.T1A.T2D.X1D.X2D, Z6.T1A.T2D.X1D.X2D,
Ζ1 .T1 B.T2D.X1 D.X2D, Ζ2.Τ 1 B.T2D.X1 D.X2D, Z3.T1B.T2D.X1D.X2D, Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 D.X2D, Ζ5.Τ1 B.T2D.X1 D.X2D, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 D.X2D,
Ζ1 .T1 C.T2D.X1 D.X2D, Z2.T1C.T2D.X1D.X2D, Z3.T1C.T2D.X1D.X2D, Ζ4.Τ 1 C.T2D.X1 D.X2D, Z5.T1C.T2D.X1D.X2D, Z6.T1C.T2D.X1D.X2D,
Ζ1 .T1 D.T2D.X1 D.X2D, Z2.T1D.T2D.X1D.X2D, Z3.T1D.T2D.X1D.X2D, Ζ4.Τ 1 D.T2D.X1 D.X2D, Ζ5.Τ 1 D.T2D.X1 D.X2D, Z6.T1D.T2D.X1D.X2D,
Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 E.X2D, Z2.T1A.T2A.X1E.X2D, Ζ3.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 E.X2D,
Ζ4.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 E.X2D, Ζ5.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 E.X2D, Ζ6.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 E.X2D,
Ζ1 .T1 Β.Τ2Α.Χ1 E.X2D, Z2.T1B.T2A.X1E.X2D, Z3.T1B.T2A.X1E.X2D, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Α.Χ1 E.X2D, Z5.T1B.T2A.X1E.X2D, Z6.T1B.T2A.X1E.X2D,
Ζ1 .T1 C.T2A.X1 E.X2D, Z2.T1C.T2A.X1E.X2D, Z3.T1C.T2A.X1E.X2D, Ζ4.Τ 1 C.T2A.X1 E.X2D, Z5.T1C.T2A.X1E.X2D, Z6.T1C.T2A.X1E.X2D,
Ζ1 .T1 D.T2A.X1 E.X2D, Z2.T1D.T2A.X1E.X2D, Z3.T1D.T2A.X1E.X2D, Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 E.X2D, Ζ5.Τ1 D.T2A.X1 E.X2D, Ζ6.Τ1 D.T2A.X1 E.X2D,
Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 E.X2D, Z2.T1A.T2B.X1E.X2D, Z3.T1A.T2B.X1E.X2D, Ζ4.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 E.X2D, Z5.T1A.T2B.X1E.X2D, Z6.T1A.T2B.X1E.X2D,
Ζ1 .T1 Β.Τ2Β.Χ1 E.X2D, Z2.T1B.T2B.X1E.X2D, Z3.T1B.T2B.X1E.X2D, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Β.Χ1 E.X2D, Z5.T1B.T2B.X1E.X2D, Z6.T1B.T2B.X1E.X2D,
Ζ1 .T1 C.T2B.X1 E.X2D, Z2.T1C.T2B.X1E.X2D, Z3.T1C.T2B.X1E.X2D,
Ζ4.Τ 1 C.T2B.X1 E.X2D, Z5.T1C.T2B.X1E.X2D, Z6.T1C.T2B.X1E.X2D,
Ζ1 .T1 D.T2B.X1 E.X2D, Z2.T1D.T2B.X1E.X2D, Ζ3.Τ 1 D.T2B.X1 E.X2D, Ζ4.Τ 1 D.T2B.X1 E.X2D, Z5.T1D.T2B.X1E.X2D, Z6.T1D.T2B.X1E.X2D,
Ζ1 .Τ1 A.T2C.X1 E.X2D, Ζ2.Τ 1 A.T2C.X1 E.X2D, Ζ3.Τ 1 A.T2C.X1 E.X2D, Z4.T1A.T2C.X1E.X2D, Z5.T1A.T2C.X1E.X2D, Z6.T1A.T2C;X1E.X2D,
Ζ1 .T1 B.T2C.X1 E.X2D, Z2.T1B.T2C.X1E.X2D, Z3.T1B.T2C.X1E.X2D, Ζ4.Τ 1 B.T2C.X1 E.X2D, Z5.T1B.T2C.X1E.X2D, Z6.T1B.T2C.X1E.X2D,
Ζ1 .T1 C.T2C.X1 E.X2D, Z2.T1C.T2C.X1E.X2D, Z3.T1C.T2C.X1E.X2D, Ζ4.Τ 1 C.T2C.X1 E.X2D, Z5.T1C.T2C.X1E.X2D, Z6.T1C.T2C.X1E.X2D,
Ζ1 .T1 D.T2C.X1 E.X2D, Z2.T1D.T2C.X1E.X2D, Z3.T1D.T2C.X1E.X2D,
Ζ4.Τ 1 D.T2C.X1 E.X2D, Z5.T1D.T2C.X1E.X2D, Z6.T1D.T2C.X1E.X2D,
Ζ1 .T1 A.T2D.X1 E.X2D, Z2.T1A.T2D.X1E.X2D, Ζ3.Τ1 A.T2D.X1E.X2D, Ζ4.Τ 1 A.T2D.X1 E.X2D, Z5.T1A.T2D.X1E.X2D, Z6.T1A.T2D.X1E.X2D,
Ζ1 .T1 B.T2D.X1 E.X2D, Z2.T1B.T2D.X1E.X2D, Z3.T1B.T2D.X1E.X2D, Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 E.X2D, Ζ5.Τ1 B.T2D.X1 E.X2D, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 E.X2D,
Ζ1 .T1 C.T2D.X1 E.X2D, Z2.T1C.T2D.X1E.X2D, Z3.T1C.T2D.X1E.X2D, Ζ4.Τ 1 C.T2D.X1 E.X2D, Z5.T1C.T2D.X1E.X2D, Z6.T1C.T2D.X1E.X2D,
Ζ1 .T1 D.T2D.X1 E.X2D, Z2.T1D.T2D.X1E.X2D, Z3.T1D.T2D.X1E.X2D, Ζ4.Τ 1 D.T2D.X1 E.X2D, Z5.T1D.T2D.X1E.X2D, Z6.T1D.T2D.X1E.X2D,
Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Α.Χ2Ε, Ζ2.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Α.Χ2Ε, Ζ3.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Α.Χ2Ε,
Ζ4.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Ε, Ζ5.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Α.Χ2Ε, Ζ6.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Α.Χ2Ε,
Ζ1 .T1 Β.Τ2Α.Χ1 Α.Χ2Ε, Ζ2.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Ε, Ζ3.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 Α.Χ2Ε, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Α.Χ1 Α.Χ2Ε, Ζ5.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Ε, Ζ6.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Α.Χ2Ε,
Ζ1 .T1 C.T2A.X1 Α.Χ2Ε, Z2.T1C.T2A.X1A.X2E, Ζ3.Τ 1 C.T2A.X1 Α.Χ2Ε, Z4.T1C.T2A.X1A.X2E, Z5.T1C.T2A.X1A.X2E, Z6.T1C.T2A.X1A.X2E,
Ζ1 .ΤΙ D.T2A.X1 Α.Χ2Ε, Z2.T1D.T2A.X1A.X2E, Z3.T1D.T2A.X1A.X2E, Ζ4.Τ 1 D.T2A.X1 Α.Χ2Ε, Z5.T1D.T2A.X1A.X2E, Z6.T1D.T2A.X1A.X2E,
Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 Α.Χ2Ε, Ζ2.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Α.Χ2Ε, Ζ3.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Α.Χ2Ε, Ζ4.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 Α.Χ2Ε, Ζ5.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 Α.Χ2Ε, Ζ6.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Α.Χ2Ε,
Ζ1 .T1 Β.Τ2Β.Χ1 Α.Χ2Ε, Ζ2.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Α.Χ2Ε, Ζ3.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Α.Χ2Ε, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Β.Χ1 Α.Χ2Ε, Ζ5.Τ 1 Β.Τ2Β.Χ1 Α.Χ2Ε, Ζ6.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Α.Χ2Ε,
Ζ1 .T1 C.T2B.X1 Α.Χ2Ε, Z2.T1C.T2B.X1A.X2E, Z3.T1C.T2B.X1A.X2E,
Z4.T1C.T2B.X1A.X2E, Z5.T1C.T2B.X1A.X2E, Z6.T1C.T2B.X1A.X2E,
Ζ1 .T1 D.T2B.X1 Α.Χ2Ε, Z2.T1D.T2B.X1A.X2E, Z3.T1D.T2B.X1A.X2E, Ζ4.Τ 1 D.T2B.X1 Α.Χ2Ε, Z5.T1D.T2B.X1A.X2E, Z6.T1D.T2B.X1A.X2E,
Ζ1 .Τ1 A.T2C.X1 Α.Χ2Ε, Z2.T1A.T2C.X1A.X2E, Z3.T1A.T2C.X1A.X2E, Z4.T1A.T2C.X1A.X2E, Z5.T1A.T2C.X1A.X2E, Z6.T1A.T2C.X1A.X2E,
Ζ1 .T1 B.T2C.X1 Α.Χ2Ε, Z2.T1B.T2C.X1A.X2E, Z3.T1B.T2C.X1A.X2E, Ζ4.Τ 1 B.T2C.X1 Α.Χ2Ε, Z5.T1B.T2C.X1A.X2E, Z6.T1B.T2C.X1A.X2E,
Ζ1 .T1 C.T2C.X1 Α.Χ2Ε, Z2.T1C.T2C.X1A.X2E, Z3.T1C.T2C.X1A.X2E, Z4.T1C.T2C.X1A.X2E, Z5.T1C.T2C.X1A.X2E, Z6.T1C.T2C.X1A.X2E,
Ζ1 .T1 D.T2C.X1 Α.Χ2Ε, Z2.T1D.T2C.X1A.X2E, Z3.T1D.T2C.X1A.X2E,
Ζ4.Τ 1 D.T2C.X1 Α.Χ2Ε, Z5.T1D.T2C.X1A.X2E, Ζ6.Τ 1 D.T2C.X1 Α.Χ2Ε,
Ζ1 .Τ1 A.T2D.X1 Α.Χ2Ε, Ζ2.Τ1 A.T2D.X1A.X2E, Ζ3.Τ1 A.T2D.X1A.X2E, Z4.T1A.T2D.X1 Α.Χ2Ε, Ζ5.Τ1 A.T2D.X1 Α.Χ2Ε, Z6.T1A.T2D.X1A.X2E,
Ζ1 .T1 B.T2D.X1 Α.Χ2Ε, Z2.T1B.T2D.X1A.X2E, Z3.T1B.T2D.X1A.X2E, Ζ4.Τ 1 B.T2D.X1 Α.Χ2Ε, Z5.T1B.T2D.X1A.X2E, Z6.T1B.T2D.X1A.X2E,
Ζ1 .T1 C.T2D.X1 Α.Χ2Ε, Z2.T1C.T2D.X1A.X2E, Z3.T1C.T2D.X1A.X2E, Ζ4.Τ 1 C.T2D.X1 Α.Χ2Ε, Z5.T1C.T2D.X1A.X2E, Ζ6.Τ 1 C.T2D.X1 Α.Χ2Ε,
Ζ1 .T1 D.T2D.X1 Α.Χ2Ε, Ζ2.Τ1 D.T2D.X1 Α.Χ2Ε, Ζ3.Τ1 D.T2D.X1 Α.Χ2Ε, Z4.T1D.T2D.X1 Α.Χ2Ε, Z5.T1D.T2D.X1A.X2E, Z6.T1D.T2D.X1A.X2E,
Ζ1 .ΤΙ Α.Τ2Α.Χ1 Β.Χ2Ε, Ζ2.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Ε, Ζ3.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Β.Χ2Ε,
Ζ4.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Β.Χ2Ε, Ζ5.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Β.Χ2Ε, Ζ6.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Ε,
Ζ1 .T1 Β.Τ2Α.Χ1 Β.Χ2Ε, Ζ2.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Ε, Ζ3.Τ1 Β.Τ2Α.Χ1 Β.Χ2Ε, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Α.Χ1 Β.Χ2Ε, Ζ5.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Ε, Ζ6.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Β.Χ2Ε,
Ζ1 .T1 C.T2A.X1 Β.Χ2Ε, Z2.T1C.T2A.X1B.X2E, Z3.T1C.T2A.X1B.X2E, Ζ4.Τ 1 C.T2A.X1 Β.Χ2Ε, Z5.T1C.T2A.X1B.X2E, Z6.T1C.T2A.X1B.X2E,
Ζ1 .T1 D.T2A.X1 Β.Χ2Ε, Z2.T1D.T2A.X1B.X2E, Z3.T1D.T2A.X1B.X2E, Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 Β.Χ2Ε, Ζ5.Τ1 D.T2A.X1 Β.Χ2Ε, Ζ6.Τ1 D.T2A.X1 Β.Χ2Ε,
Ζ1 .T1 Α.Τ2Β.Χ1 Β.Χ2Ε, Ζ2.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Β.Χ2Ε, Ζ3.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Β.Χ2Ε, Ζ4.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 Β.Χ2Ε, Ζ5.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Β.Χ2Ε, Ζ6.Τ 1 Α.Τ2Β.Χ1 Β.Χ2Ε,
Ζ1 .T1 Β.Τ2Β.Χ1 Β.Χ2Ε, Ζ2.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Β.Χ2Ε, Ζ3.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Β.Χ2Ε, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Β.Χ1 Β.Χ2Ε, Ζ5.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Β.Χ2Ε, Ζ6.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Β.Χ2Ε,
Ζ1 .T1 C.T2B.X1 Β.Χ2Ε, Z2.T1C.T2B.X1B.X2E, Z3.T1C.T2B.X1B.X2E,
Ζ4.Τ 1 C.T2B.X1 Β.Χ2Ε, Z5.T1C.T2B.X1B.X2E, Z6.T1C.T2B.X1B.X2E,
Ζ1 .T1 D.T2B.X1 Β.Χ2Ε, Z2.T1D.T2B.X1B.X2E, Ζ3.Τ1 D.T2B.X1 Β.Χ2Ε, Ζ4.Τ 1 D.T2B.X1 Β.Χ2Ε, Z5.T1D.T2B.X1B.X2E, Z6.T1D.T2B.X1B.X2E,
Ζ1 .T1 A.T2C.X1 Β.Χ2Ε, Z2.T1A.T2C.X1B.X2E, Ζ3.Τ1 A.T2C.X1 Β.Χ2Ε, „ Z4.T1A.T2C.X1B.X2E, Z5.T1A.T2C.X1B.X2E, Z6.T1A.T2C.X1B.X2E,
Ζ1 .T1 B.T2C.X1 Β.Χ2Ε, Z2.T1B.T2C.X1B.X2E, Z3.T1B.T2C.X1B.X2E, Ζ4.Τ 1 B.T2C.X1 Β.Χ2Ε, Z5.T1B.T2C.X1B.X2E, Z6.T1B.T2C.X1B.X2E,
Ζ1 .T1 C.T2C.X1 Β.Χ2Ε, Z2.T1C.T2C.X1B.X2E, Z3.T1C.T2C.X1B.X2E, Ζ4.Τ 1 C.T2C.X1 Β.Χ2Ε, Z5.T1C.T2C.X1B.X2E, Z6.T1C.T2C.X1B.X2E,
Ζ1 .T1 D.T2C.X1 Β.Χ2Ε, Z2.T1D.T2C.X1B.X2E, Ζ3.Τ1 D.T2C.X1 Β.Χ2Ε,
Ζ4.Τ 1 D.T2C.X1 Β.Χ2Ε, Z5.T1D.T2C.X1B.X2E, Z6.T1D.T2C.X1B.X2E,
Ζ1 .Τ1 A.T2D.X1 Β.Χ2Ε, Ζ2.Τ1 A.T2D.X1 Β.Χ2Ε, Z3.T1A.T2D.X1B.X2E, Ζ4.Τ1 A.T2D.X1 Β.Χ2Ε, Z5.T1A.T2D.X1B.X2E, Ζ6.Τ1 A.T2D.X1 Β.Χ2Ε,
Ζ1 .T1 B.T2D.X1 Β.Χ2Ε, Z2.T1B.T2D.X1B.X2E, Z3.T1B.T2D.X1B.X2E, Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 Β.Χ2Ε, Ζ5.Τ1 B.T2D.X1 Β.Χ2Ε, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 Β.Χ2Ε,
Ζ1 .T1 C.T2D.X1 Β.Χ2Ε, Z2.T1C.T2D.X1B.X2E, Z3.T1C.T2D.X1B.X2E, Ζ4.Τ 1 C.T2D.X1 Β.Χ2Ε, Ζ5.Τ 1 C.T2D.X1 Β.Χ2Ε, Z6.T1C.T2D.X1B.X2E,
Ζ1 .T1 D.T2D.X1 Β.Χ2Ε, Z2.T1D.T2D.X1B.X2E, Z3.T1D.T2D.X1B.X2E, Ζ4.Τ 1 D.T2D.X1 Β.Χ2Ε, Ζ5.Τ1 D.T2D.X1 Β.Χ2Ε, Z6.T1D.T2D.X1B.X2E,
Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 C.X2E, Z2.T1A.T2A.X1C.X2E, Z3.T1A.T2A.X1C.X2E,
Ζ4.Τ1 A.T2A.X1C.X2E, Z5.T1A.T2A.X1C.X2E, Z6.T1A.T2A.X1C.X2E,
Ζ1 .T1 Β.Τ2Α.Χ1 C.X2E, Z2.T1B.T2A.X1C.X2E, Z3.T1B.T2A.X1C.X2E, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Α.Χ1 C.X2E, Z5.T1B.T2A.X1C.X2E, Z6.T1B.T2A.X1C.X2E,
Ζ1 .T1 C.T2A.X1 C.X2E, Z2.T1C.T2A.X1C.X2E, Z3.T1C.T2A.X1C.X2E, Ζ4.Τ 1 C.T2A.X1 C.X2E, Z5.T1C.T2A.X1C.X2E, Z6.T1C.T2A.X1C.X2E,
Ζ1 .T1 D.T2A.X1 C.X2E, Z2.T1D.T2A.X1C.X2E, Z3.T1D.T2A.X1C.X2E, Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 C.X2E, Ζ5.Τ1 D.T2A.X1 C.X2E, Ζ6.Τ1 D.T2A.X1 C.X2E,
Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 C.X2E, Z2.T1A.T2B.X1C.X2E, Z3.T1A.T2B.X1C.X2E, Ζ4.Τ 1 Α.Τ2Β.Χ1 C.X2E, Z5.T1A.T2B.X1C.X2E, Z6.T1A.T2B.X1C.X2E,
Ζ1 .T1 Β.Τ2Β.Χ1 C.X2E, Z2.T1B.T2B.X1C.X2E, Z3.T1B.T2B.X1C.X2E, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Β.Χ1 C.X2E, Z5.T1B.T2B.X1C.X2E, Z6.T1B.T2B.X1C.X2E,
Ζ1 .T1 C.T2B.X1 C.X2E, Z2.T1C.T2B.X1C.X2E, Z3.T1C.T2B.X1C.X2E,
Ζ4.Τ 1 C.T2B.X1 C.X2E, Z5.T1C.T2B.X1C.X2E, Z6.T1C.T2B.X1C.X2E,
Ζ1 .T1 D.T2B.X1 C.X2E, Z2.T1D.T2B.X1C.X2E, Z3.T1D.T2B.X1C.X2E, Ζ4.Τ 1 D.T2B.X1 C.X2E, Z5.T1D.T2B.X1C.X2E, Z6.T1D.T2B.X1C.X2E,
Ζ1 .Τ1 A.T2C.X1 C.X2E, Z2.T1A.T2C.X1C.X2E, Z3.T1A.T2C.X1C.X2E, Ζ4.Τ 1 A.T2C.X1 C.X2E, Ζ5.Τ1 A.T2C.X1C.X2E, Ζ6.Τ 1A.T2C.X1C.X2E,
Ζ1 .T1 B.T2C.X1 C.X2E, Z2.T1B.T2C.X1C.X2E, Z3.T1B.T2C.X1C.X2E, Ζ4.Τ 1 B.T2C.X1 C.X2E, Z5.T1B.T2C.X1C.X2E, Ζ6.Τ 1 B.T2C.X1 C.X2E,
Ζ1 .T1 C.T2C.X1 C.X2E, Z2.T1C.T2C.X1C.X2E, Z3.T1C.T2C.X1C.X2E, Ζ4.Τ 1 C.T2C.X1 C.X2E, Z5.T1C.T2C.X1C.X2E, Z6.T1C.T2C.X1C.X2E,
Ζ1 .T1 D.T2C.X1 C.X2E, Z2.T1D.T2C.X1C.X2E, Z3.T1D.T2C.X1C.X2E,
Ζ4.Τ 1 D.T2C.X1 C.X2E, Ζ5.Τ 1 D.T2C.X1 C.X2E, Z6.T1D.T2C.X1C.X2E,
Z1.T1A.T2D.X1C.X2E, Z2.T1A.T2D.X1C.X2E, Ζ3.Τ 1 A.T2D.X1 C.X2E, Ζ4.Τ 1 A.T2D.X1 C.X2E, Ζ5.Τ 1 A.T2D.X1 C.X2E, Z6.T1A.T2D.X1C.X2E,
Ζ1 .T1 B.T2D.X1 C.X2E, Z2.T1B.T2D.X1C.X2E, Z3.T1B.T2D.X1C.X2E, Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 C.X2E, Ζ5.Τ1 B.T2D.X1 C.X2E, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 C.X2E,
Ζ1 .T1 C.T2D.X1 C.X2E, Z2.T1C.T2D.X1C.X2E, Z3.T1C.T2D.X1C.X2E, Ζ4.Τ 1 C.T2D.X1 C.X2E, Z5.T1C.T2D.X1C.X2E, Z6.T1C.T2D.X1C.X2E,
Ζ1 .T1 D.T2D.X1 C.X2E, Z2.T1D.T2D.X1C.X2E, Z3.T1D.T2D.X1C.X2E, Ζ4.Τ 1 D.T2D.X1 C.X2E, Z5.T1D.T2D.X1C.X2E, Z6.T1D.T2D.X1C.X2E,
Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 D.X2E, Ζ2.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 D.X2E, Z3.T1A.T2A.X1D.X2E,
Ζ4.Τ 1 Α.Τ2Α.Χ1 D.X2E, Ζ5.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 D.X2E, Ζ6.Τ 1 Α.Τ2Α.Χ1 D.X2E,
Ζ1 .T1 Β.Τ2Α.Χ1 D.X2E, Z2.T1B.T2A.X1D.X2E, Z3.T1B.T2A.X1D.X2E, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Α.Χ1 D.X2E, Z5.T1B.T2A.X1D.X2E, Z6.T1B.T2A.X1D.X2E,
Ζ1 .T1 C.T2A.X1 D.X2E, Z2.T1C.T2A.X1D.X2E, Ζ3.Τ 1 C.T2A.X1 D.X2E, Ζ4.Τ 1 C.T2A.X1 D.X2E, Z5.T1C.T2A.X1D.X2E, Z6.T1C.T2A.X1D.X2E,
Ζ1 .T1 D.T2A.X1 D.X2E, Z2.T1D.T2A.X1D.X2E, Z3.T1D.T2A.X1D.X2E, Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 D.X2E, Ζ5.Τ1 D.T2A.X1 D.X2E, Ζ6.Τ1 D.T2A.X1 D.X2E,
Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 D.X2E, Z2.T1A.T2B.X1D.X2E, Z3.T1A.T2B.X1D.X2E, Ζ4.Τ 1 Α.Τ2Β.Χ1 D.X2E, Z5.T1A.T2B.X1D.X2E, Z6.T1A.T2B.X1D.X2E,
Ζ1 .T1 Β.Τ2Β.Χ1 D.X2E, Z2.T1B.T2B.X1D.X2E, Z3.T1B.T2B.X1D.X2E, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Β.Χ1 D.X2E, Ζ5.Τ 1 Β.Τ2Β.Χ1 D.X2E, Z6.T1B.T2B.X1D.X2E,
Ζ1 .T1 C.T2B.X1 D.X2E, Z2.T1C.T2B.X1D.X2E, Z3.T1C.T2B.X1D.X2E,
Ζ4.Τ 1 C.T2B.X1 D.X2E, Ζ5.Τ 1 C.T2B.X1 D.X2E, Z6.T1C.T2B.X1 D.X2E,
Ζ1 .T1 D.T2B.X1 D.X2E, Z2.T1D.T2B.X1D.X2E, Z3.T1D.T2B.X1D.X2E, Ζ4.Τ 1 D.T2B.X1 D.X2E, Z5.T1D.T2B.X1D.X2E, Z6.T1D.T2B.X1D.X2E,
Ζ1 .T1 A.T2C.X1 D.X2E, Z2.T1A.T2C.X1D.X2E, Z3.T1A.T2C.X1D.X2E, Ζ4.Τ1 A.T2C.X1 D.X2E, Z5.T1A.T2C.X1D.X2E, Z6.T1A.T2C.X1D.X2E,
Ζ1 .T1 B.T2C.X1 D.X2E, Z2.T1B.T2C.X1D.X2E, Z3.T1B.T2C.X1D.X2E, Ζ4.Τ 1 B.T2C.X1 D.X2E, Z5.T1B.T2C.X1D.X2E, Z6.T1B.T2C.X1D.X2E,
Ζ1 .T1 C.T2C.X1 D.X2E, Z2.T1C.T2C.X1D.X2E, Z3.T1C.T2C.X1D.X2E, Ζ4.Τ 1 C.T2C.X1 D.X2E, Ζ5.Τ 1 C.T2C.X1 D.X2E, Z6.T1C.T2C.X1D.X2E,
Ζ1 .T1 D.T2C.X1 D.X2E, Z2.T1D.T2C.X1D.X2E, Z3.T1D.T2C.X1D.X2E,
Ζ4.Τ 1 D.T2C.X1 D.X2E, Z5.T1D.T2C.X1D.X2E, Z6.T1D.T2C.X1D.X2E,
Ζ1 .Τ1 A.T2D.X1 D.X2E, Z2.T1A.T2D.X1D.X2E, Z3.T1A.T2D.X1D.X2E, Ζ4.Τ1 A.T2D.X1 D.X2E, Z5.T1A.T2D.X1D.X2E, Ζ6.Τ 1 A.T2D.X1 D.X2E,
Ζ1 .T1 B.T2D.X1 D.X2E, Z2.T1B.T2D.X1D.X2E, Z3.T1B.T2D.X1D.X2E, Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 D.X2E, Ζ5.Τ1 B.T2D.X1 D.X2E, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 D.X2E,
Ζ1 .T1 C.T2D.X1 D.X2E, Z2.T1C.T2D.X1D.X2E, Ζ3.Τ 1 C.T2D.X1 D.X2E, Ζ4.Τ 1 C.T2D.X1 D.X2E, Z5.T1C.T2D.X1D.X2E, Z6.T1C.T2D.X1D.X2E,
Ζ1 .T1 D.T2D.X1 D.X2E, Z2.T1D.T2D.X1D.X2E, Ζ3.Τ1 D.T2D.X1 D.X2E, Ζ4.Τ 1 D.T2D.X1 D.X2E, Z5.T1D.T2D.X1D.X2E, Ζ6.Τ1 D.T2D.X1 D.X2E,
Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Ε.Χ2Ε, Ζ2.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Ε.Χ2Ε, Ζ3.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Ε.Χ2Ε,
Ζ4.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Ε.Χ2Ε, Ζ5.Τ1Α.Τ2Α.Χ1Ε.Χ2Ε, Ζ6.Τ1 Α.Τ2Α.Χ1 Ε.Χ2Ε,
Ζ1 .T1 Β.Τ2Α.Χ1 Ε.Χ2Ε, Ζ2.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Ε.Χ2Ε, Ζ3.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Ε.Χ2Ε, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Α.Χ1 Ε.Χ2Ε, Ζ5.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Ε.Χ2Ε, Ζ6.Τ1Β.Τ2Α.Χ1Ε.Χ2Ε,
Ζ1 .T1 C.T2A.X1 Ε.Χ2Ε, Z2.T1C.T2A.X1E.X2E, Z3.T1C.T2A.X1E.X2E, Ζ4.Τ 1 C.T2A.X1 Ε.Χ2Ε, Z5.T1C.T2A.X1E.X2E, Z6.T1C.T2A.X1E.X2E,
Ζ1 .T1 D.T2A.X1 Ε.Χ2Ε, Z2.T1D.T2A.X1E.X2E, Z3.T1D.T2A.X1E.X2E, Ζ4.Τ1 D.T2A.X1 Ε.Χ2Ε, Ζ5.Τ1 D.T2A.X1 Ε.Χ2Ε, Ζ6.Τ1 D.T2A.X1 Ε.Χ2Ε,
Ζ1 .Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 Ε.Χ2Ε, Ζ2.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Ε, Ζ3.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Ε, Ζ4.Τ1 Α.Τ2Β.Χ1 Ε.Χ2Ε, Ζ5.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Ε, Ζ6.Τ1Α.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Ε,
Ζ1 .T1 Β.Τ2Β.Χ1 Ε.Χ2Ε, Ζ2.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Ε, Ζ3.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Ε, Ζ4.Τ 1 Β.Τ2Β.Χ1 Ε.Χ2Ε, Ζ5.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Ε, Ζ6.Τ1Β.Τ2Β.Χ1Ε.Χ2Ε,
Ζ1 .T1 C.T2B.X1 Ε.Χ2Ε, Z2.T1C.T2B.X1E.X2E, Z3.T1C.T2B.X1E.X2E,
Ζ4.Τ 1 C.T2B.X1 Ε.Χ2Ε, Z5.T1C.T2B.X1E.X2E, Z6.T1C.T2B.X1E.X2E,
Ζ1 .T1 D.T2B.X1 Ε.Χ2Ε, Z2.T1D.T2B.X1E.X2E, Z3.T1D.T2B.X1E.X2E, Ζ4.Τ 1 D.T2B.X1 Ε.Χ2Ε, Z5.T1D.T2B.X1E.X2E, Z6.T1D.T2B.X1E.X2E,
Ζ1 .T1 A.T2C.X1 Ε.Χ2Ε, Z2.T1A.T2C.X1E.X2E, Ζ3.Τ1 A.T2C.X1 Ε.Χ2Ε, Ζ4.Τ1 A.T2C.X1E.X2E, Ζ5.Τ 1A.T2C.X1E.X2E, Ζ6.Τ 1A.T2C.X1 Ε.Χ2Ε,
Ζ1 .T1 B.T2C.X1 Ε.Χ2Ε, Z2.T1B.T2C.X1E.X2E, Z3.T1B.T2C.X1E.X2E, Ζ4.Τ 1 B.T2C.X1 Ε.Χ2Ε, Z5.T1B.T2C.X1E.X2E, Z6.T1B.T2C.X1E.X2E,
Ζ1 .T1 C.T2C.X1 Ε.Χ2Ε, Z2.T1C.T2C.X1E.X2E, Ζ3.Τ 1 C.T2C.X1 Ε.Χ2Ε, Ζ4.Τ 1 C.T2C.X1 Ε.Χ2Ε, Z5.T1C.T2C.X1E.X2E, Z6.T1C.T2C.X1E.X2E,
Ζ1 .T1 D.T2C.X1 Ε.Χ2Ε, Z2.T1D.T2C.X1E.X2E, Z3.T1D.T2C.X1E.X2E,
Ζ4.Τ 1 D.T2C.X1 Ε.Χ2Ε, Z5.T1D.T2C.X1E.X2E, Z6.T1D.T2C.X1E.X2E,
Ζ1 .Τ1 A.T2D.X1 Ε.Χ2Ε, Z2.T1A.T2D.X1E.X2E, Ζ3.Τ1 A.T2D.X1 Ε.Χ2Ε, Ζ4.Τ 1 A.T2D.X1 Ε.Χ2Ε, Z5.T1A.T2D.X1E.X2E, Z6.T1A.T2D.X1E.X2E,
Ζ1 .T1 B.T2D.X1 Ε.Χ2Ε, Z2.T1B.T2D.X1E.X2E, Z3.T1B.T2D.X1E.X2E, Ζ4.Τ1 B.T2D.X1 Ε.Χ2Ε, Ζ5.Τ1 B.T2D.X1 Ε.Χ2Ε, Ζ6.Τ1 B.T2D.X1 Ε.Χ2Ε,
Ζ1 .T1 C.T2D.X1 Ε.Χ2Ε, Z2.T1C.T2D.X1E.X2E, Z3.T1C.T2D.X1E.X2E, Ζ4.Τ 1 C.T2D.X1 Ε.Χ2Ε, Z5.T1C.T2D.X1E.X2E, Z6.T1C.T2D.X1E.X2E,
Ζ1 .T1 D.T2D.X1 Ε.Χ2Ε, Z2.T1D.T2D.X1E.X2E, Ζ3.Τ1 D.T2D.X1 Ε.Χ2Ε, Ζ4.Τ 1 D.T2D.X1 Ε.Χ2Ε, Ζ5.Τ1 D.T2D.X1 Ε.Χ2Ε, e Z6.T1D.T2D.X1E.X2E.
Em todavia outra modalidade, os compostos de Fórmula I sele
cionados são denominados abaixo em formato tabular (Tabela 12) como Compostos de Fórmula Geral Ill (abaixo): 2-1-3
Fórmula Ill
onde 1, 2, 3, 4 e 5 são definidos nas Tabelas 7 a 11, abaixo. Cada composto é designado em forma tabular combinando-se o "código" que representa cada porção estrutural usando a seguinte sintaxe: 1.2.3.4.5. Desse modo, por exemplo, 1a.2a.3a.4a.5a representa a seguinte estrutura:
W-Q
o
,S
\J>
Código Estrutura "1" 1a 4 I H S M Y 5 O 1b 4 CH3 CH3 5 O 1c l Y ''!a^yy CH3 5 O 1d 4 CH3 Y A 5 ° Tabela 8: Estruturas "2"
Código Estrutura "2" 2a cV3 I o 2b X ciI3 Il __S I η H ° 2c CV3 H o 2d GH3 0 (^YbtjV O 2e h 1 O I ^ OH Código Estrutura "2" 2s 2t NH ΗτΛγ 2u A, 2 v Ar,, Ys ° 2w NH2 ο Λ» HrAV 2x /---\ P ^ CD_y=Q 21 °κ ZX 2y ^NH KjTTiIiY Tabela 9: Estruturas "3"
Código
Estrutura "3" Código Estrutura "3" 3a -0-CH2-(5-tiazolila) 3b -0-CH2-(3-piridila) 3c -NH-CH2-(5-tiazolila) 3d -NH-CH2-(3-piridila) 3e -N(CH3)-CH2-(5-tiazolila) 3f -N(CH3)-CH2-(3-piridila) 3g -N(CH3)-(5-tiazolila) 3h -N(CH3)-(3-piridila) Tabela 10: Estruturas "4"
Código Estrutura "4" 4a n-propila 4b i-butila 4c -CH2-ciclo-hexila 4d -CH2-fenila 4e 2-CH2-(4-metoxifenila) 4f -CH2-(3-fluorofenila) 4g -CH2-(4-piridila) 4h -CH2-(3-piridila) 4i -CH2-(2-piridila) 4j -CH2CH2-(4-morfolinila) 4k ΌΓΊ S O \ 41 V 4m ι·χ· Código Estrutura "4" 4n o X) ΌΓΥ 4o nxo 4p N Tabela 11: Estruturas "5"
Código Estrutura "5" 5a n-propila 5b i-butila 5c -CH2-ciclo-hexila 5d -CH2-fenila 5e -CH2-(4-metoxifenila) 5f -CH2-(3-fluorofenila) 5g -CH2-(4-piridila) 5h -CH2-(3-piridila) 5i -CH2-(2-piridila) 5j -CH2CH2-(4-morfolinila) 5k n 51 P O P Vvj 5m U Código Estrutura "5" 5n n 5o Tabela 12: Lista de Estruturas de Composto de Fórmula Il
1a.2a.3a.4a.5a., 1b.2a.3a.4a.5a., 1f.2a.3a.4a.5a. 1h.2a.3a.4a.5a., 1j.2a.3a.4a.5a., 1p.2a.3a.4a.5a., 1a.2b.3a.4a.5a. 1b.2b.3a.4a.5a., 1f.2b.3a.4a.5a„ 1h.2b.3a.4a.5a., 1j.2b.3a.4a.5a. 1p.2b.3a.4a.5a., 1a.2e.3a.4a.5a. 1b.2e.3a.4a.5a., 1f.2e.3a.4a.5a. 1h.2e.3a.4a.5a., 1j.2e.3a.4a.5a., 1p.2e.3a.4a.5a., 1a.2f.3a.4a.5a. 1b.2f.3a.4a.5a., 1f.2f.3a.4a.5a„ 1h.2f.3a.4a.5a„ 1j.2f.3a.4a.5a. 1p.2f.3a.4a.5a., 1a.2i.3a.4a.5a., 1b.2i.3a.4a.5a., 1f.2i.3a.4a.5a. 1h.2i.3a.4a.5a., 1j.2i.3a.4a.5a., 1p.2i.3a.4a.5a., 1a.2m.3a.4a.5a. 1b.2m.3a.4a.5a., 1f.2m.3a.4a.5a.; 1h.2m.3a.4a.5a., 1j.2m.3a.4a.5a. 1p.2m.3a.4a.5a., 1a.2o.3a.4a.5a. 1b.2o.3a.4a.5a., 1f.2o.3a.4a.5a. 1h.2o.3a.4a.5a., 1j.2o.3a.4a.5a., 1p.2o.3a.4a.5a., 1a.2u.3a.4a.5a. 1b.2u.3a.4a.5a., 1f.2u.3a.4a.5a., 1h.2u.3a.4a.5a., 1j.2u.3a.4a.5a. 1p.2u.3a.4a.5a., 1a.2y.3a.4a.5a., 1b.2y.3a.4a.5a., 1f.2y.3a.4a.5a. 1h.2y.3a.4a.5a., 1j.2y.3a.4a.5a., 1p.2y.3a.4a.5a., 1a.2a.3b.4a.5a. 1b.2a.3b.4a.5a., 1f.2a.3b.4a.5a., 1h.2a.3b.4a.5a., 1j.2a.3b.4a.5a. 1p.2a.3b.4a.5a., 1a.2b.3b.4a.5a., 1b.2b.3b.4a.5a., 1f.2b.3b.4a.5a. 1h.2b.3b.4a.5a., 1j.2b.3b.4a.5a., 1p.2b.3b.4a.5a., 1a.2e.3b.4a.5a. 1b.2e.3b.4a.5a., 1f.2e.3b.4a.5a„ 1h.2e.3b.4a.5a., 1j.2e.3b.4a.5a. 1p.2e.3b.4a.5a., 1a.2f.3b.4a.5a„ 1b.2f.3b.4a.5a., 1f.2f.3b.4a.5a. 1h.2f.3b.4a.5a., 1j.2f.3b.4a.5a., 1p.2f.3b.4a.5a., 1a.2i.3b.4a.5a. 1b.2i.3b.4a.5a., 1f.2i.3b.4a.5a„ 1h.2i.3b.4a.5a., 1j.2i.3b.4a.5a. 1p.2i.3b.4a.5a., 1a.2m.3b.4a.5a., 1b.2m.3b.4a.5a., 1f.2m.3b.4a.5a. 1h.2m.3b.4a.5a., 1j.2m.3b.4a.5a., 1p.2m.3b.4a.5a., 1a.2o.3b.4a.5a. 1b.2o.3b.4a.5a., 1f.2o.3b.4a.5a„ 1h.2o.3b.4a.5a., 1j.2o.3b.4a.5a. 1p.2o.3b.4a.5a., 1a.2u.3b.4a.5a., 1b.2u.3b.4a.5a., 1f.2u.3b.4a.5a. 1h.2u.3b.4a.5a., 1j.2u.3b.4a.5a., 1p.2u.3b.4a.5a., 1a.2y.3b.4a.5a. 1b.2y.3b.4a.5a., 1f.2y.3b.4a.5a., 1h.2y.3b.4a.5a., 1j.2y.3b.4a.5a. 1p.2y.3b.4a.5a., 1a.2a.3e.4a.5a., 1b.2a.3e.4a.5a., 1f.2a.3e.4a.5a. 1h.2a.3e.4a.5a., 1j.2a.3e.4a.5a., 1p.2a.3e.4a.5a., 1a.2b.3e.4a.5a. 1b.2b.3e.4a.5a„ 1f.2b.3e.4a.5a., 1h.2b.3e.4a.5a., 1j.2b.3e.4a.5a. 1p.2b.3e.4a.5a., 1a.2e.3e.4a.5a., 1b.2e.3e.4a.5a., 1f.2e.3e.4a.5a. 1h.2e.3e.4a.5a., 1j.2e.3e.4a.5a., 1p.2e.3e.4a.5a., 1a.2f.3e.4a.5a. 1b.2f.3e.4a.5a., 1f.2f.3e.4a.5a., 1h.2f.3e.4a.5a., 1j.2f.3e.4a.5a. 1p.2f.3e.4a.5a., 1a.2i.3e.4a.5a., 1b.2i.3e.4a.5a., 1f.2i.3e.4a.5a. 1h.2i.3e.4a.5a., 1j.2i.3e.4a.5a., 1p.2i.3e.4a.5a., 1a.2m.3e.4a.5a. 1b.2m.3e.4a.5a., 1f.2m.3e.4a.5a., 1h.2m.3e.4a.5a., 1j.2m.3e.4a.5a. 1p.2m.3e.4a.5a., 1a.2o.3e.4a.5a., 1b.2o.3e.4a.5a., 1f.2o.3e.4a.5a. 1h.2o.3e.4a.5a., 1j.2o.3e.4a.5a., 1p.2o.3e.4a.5a., 1a.2u.3e.4a.5a. 1b.2u.3e.4a.5a., 1f.2u.3e.4a.5a., 1h.2u.3e.4a.5a., 1j.2u.3e.4a.5a. 1p.2u.3e.4a.5a., 1a.2y.3e.4a.5a., 1b.2y.3e.4a.5a., 1f.2y.3e.4a.5a. 1h.2y.3e.4a.5a., 1j.2y.3e.4a.5a., 1p.2y.3e.4a.5a., 1a.2a.3g.4a.5a. 1b.2a.3g.4a.5a., 1f.2a.3g.4a.5a., 1h.2a.3g.4a.5a., 1j.2a.3g.4a.5a. 1p.2a.3g.4a.5a., 1a.2b.3g.4a.5a., 1b.2b.3g.4a.5a., 1f.2b.3g.4a.5a. 1h.2b.3g.4a.5a., 1j.2b.3g.4a.5a., 1p.2b.3g.4a.5a., 1a.2e.3g.4a.5a. 1b.2e.3g.4a.5a., 1f.2e.3g.4a.5a., 1h.2e.3g.4a.5a., 1j.2e.3g.4a.5a. 1p.2e.3g.4a.5a., 1a.2f.3g.4a.5a., 1b.2f.3g.4a.5a., 1f.2f.3g.4a.5a. 1h.2f.3g.4a.5a., 1j.2f.3g.4a.5a., 1p.2f.3g.4a.5a., 1a.2i.3g.4a.5a. 1b.2i.3g.4a.5a., 1f.2i.3g.4a.5a., 1h.2i.3g.4a.5a., 1j.2i.3g.4a.5a. 1p.2i.3g.4a.5a., 1a.2m.3g.4a.5a., 1b.2m.3g.4a.5a., 1f.2m.3g.4a.5a. 1h.2m.3g.4a.5a., 1j.2m.3g.4a.5a., 1p.2m.3g.4a.5a., 1a.2o.3g.4a.5a. 1b.2o.3g.4a.5a., 1f.2o.3g.4a.5a., 1h.2o.3g.4a.5a., 1j.2o.3g.4a.5a. 1p.2o.3g.4a.5a., 1a.2u.3g.4a.5a., 1b.2u.3g.4a.5a., 1f.2u.3g.4a.5a. 1h.2u.3g.4a.5a., 1j.2u.3g.4a.5a., 1p.2u.3g.4a.5a., 1a.2y.3g.4a.5a. 1b.2y.3g.4a.5a., 1f.2y.3g.4a.5a., 1h.2y.3g.4a.5a., 1j.2y.3g.4a.5a. 1p.2y.3g.4a.5a., 1a.2a.3a.4d.5a., 1b.2a.3a.4d.5a., 1f.2a.3a.4d.5a. 1h.2a.3a.4d.5a., 1j.2a.3a.4d.5a., 1p.2a.3a.4d.5a., 1a.2b.3a.4d.5a. 1b.2b.3a.4d.5a., 1f.2b.3a.4d.5a„ 1h.2b.3a.4d.5a., 1j.2b.3a.4d.5a. 1p.2b.3a.4d.5a., 1a.2e.3a.4d.5a., 1b.2e.3a.4d.5a., 1f.2e.3a.4d.5a. 1h.2e.3a.4d.5a., 1j.2e.3a.4d.5a., 1p.2e.3a.4d.5a., 1a.2f.3a.4d.5a. 1b.2f.3a.4d.5a., 1f.2f.3a.4d.5a., 1h.2f.3a.4d.5a„ 1j.2f.3a.4d.5a. 1p.2f.3a.4d.5a„ 1a.2i.3a.4d.5a., 1b.2i.3a.4d.5a., 1f.2i.3a.4d.5a. 1h.2i.3a.4d.5a., 1j.2i.3a.4d.5a., 1p.2i.3a.4d.5a., 1a.2m.3a.4d.5a. 1b.2m.3a.4d.5a., 1f.2m.3a.4d.5a., 1h.2m.3a.4d.5a., 1j.2m.3a.4d.5a. 1p.2m.3a.4d.5a., 1a.2o.3a.4d.5a., 1b.2o.3a.4d.5a., 1f.2o.3a.4d.5a. 1h.2o.3a.4d.5a., 1j.2o.3a.4d.5a., 1p.2o.3a.4d.5a., 1a.2u.3a.4d.5a. 1b.2u.3a.4d.5a., 1f.2u.3a.4d.5a., 1h.2u.3a.4d.5a., 1j.2u.3a.4d.5a. 1p.2u.3a.4d.5a., 1a.2y.3a.4d.5a., 1b.2y.3a.4d.5a., 1f.2y.3a.4d.5a. 1h.2y.3a.4d.5a., 1j.2y.3a.4d.5a., 1p.2y.3a.4d.5a., 1a.2a.3b.4d.5a. 1b.2a.3b.4d.5a„ 1f.2a.3b.4d.5a., 1h.2a.3b.4d.5a., 1j.2a.3b.4d.5a. 1p.2a.3b.4d.5a., 1a.2b.3b.4d.5a., 1b.2b.3b.4d.5a., 1f.2b.3b.4d.5a. 1h.2b.3b.4d.5a., 1j.2b.3b.4d.5a., 1p.2b.3b.4d.5a., 1a.2e.3b.4d.5a. 1b.2e.3b.4d.5a., 1f.2e.3b.4d.5a., 1h.2e.3b.4d.5a., 1j.2e.3b.4d.5a. 1p.2e.3b.4d.5a., 1a.2f.3b.4d.5a„ 1b.2f.3b.4d.5a„ 1f.2f.3b.4d.5a. 1h.2f.3b.4d.5a., 1j.2f.3b.4d.5a., 1p.2f.3b.4d.5a., 1a.2i.3b.4d.5a. 1b.2i.3b.4d.5a„ 1f.2i.3b.4d.5a„ 1h.2i.3b.4d.5a., 1j.2i.3b.4d.5a. 1p.2i.3b.4d.5a., 1a.2m.3b.4d.5a., 1b.2m.3b.4d.5a., 1f.2m.3b.4d.5a. 1h.2m.3b.4d.5a., 1j.2m.3b.4d.5a., 1p.2m.3b.4d.5a., 1a.2o.3b.4d.5a. 1b.2o.3b.4d.5a., 1f.2o.3b.4d.5a„ 1h.2o.3b.4d.5a., 1j.2o.3b.4d.5a. 1p.2o.3b.4d.5a., 1a.2u.3b.4d.5a., 1b.2u.3b.4d.5a., 1f.2u.3b.4d.5a. 1h.2u.3b.4d.5a., 1j.2u.3b.4d.5a., 1p.2u.3b.4d.5a., 1a.2y.3b.4d.5a. 1b.2y.3b.4d.5a„ 1f.2y.3b.4d.5a., 1h.2y.3b.4d.5a., 1j.2y.3b.4d.5a. 1p.2y.3b.4d.5a., 1a.2a.3e.4d.5a., 1b.2a.3e.4d.5a., 1f.2a.3e.4d.5a. 1h.2a.3e.4d.5a., 1j.2a.3e.4d.5a., 1p.2a.3e.4d.5a., 1a.2b.3e.4d.5a. 1b.2b.3e.4d.5a., 1f.2b.3e.4d.5a„ 1h.2b.3e.4d.5a., 1j.2b.3e.4d.5a. 1p.2b.3e.4d.5a., 1a.2e.3e.4d.5a., 1b.2e.3e.4d.5a., 1f.2e.3e.4d.5a. 1h.2e.3e.4d.5a., 1j.2e.3e.4d.5a., 1p.2e.3e.4d.5a., 1a.2f.3e.4d.5a. 1b.2f.3e.4d.5a., 1f.2f.3e.4d.5a., 1h.2f.3e.4d.5a., 1j.2f.3e.4d.5a. 1p.2f.3e.4d.5a., 1a.2i.3e.4d.5a., 1b.2i.3e.4d.5a., 1f.2i.3e.4d.5a. 1h.2i.3e.4d.5a., 1j.2i.3e.4d.5a., 1p.2i.3e.4d.5a., 1a.2m.3e.4d.5a. 1b.2m.3e.4d.5a., 1f.2m.3e.4d.5a., 1h.2m.3e.4d.5a., 1j.2m.3e.4d.5a.
1p.2m.3e.4d.5a., 1a.2o.3e.4d.5a., 1b.2o.3e.4d.5a., 1f.2o.3e.4d.5a., 1h.2o.3e.4d.5a., 1j.2o.3e.4d.5a., 1p.2o.3e.4d.5a., 1a.2u.3e.4d.5a., 1b.2u.3e.4d.5a., 1f.2u.3e.4d.5a., 1h.2u.3e.4d.5a., 1j.2u.3e.4d.5a., 1p.2u.3e.4d.5a., 1a.2y.3e.4d.5a., 1b.2y.3e.4d.5a., 1f.2y.3e.4d.5a., 1h.2y.3e.4d.5a., 1j.2y.3e.4d.5a., 1p.2y.3e.4d.5a., 1a.2a.3g.4d.5a., 1b.2a.3g.4d.5a., 1f.2a.3g.4d.5a., 1h.2a.3g.4d.5a., 1j.2a.3g.4d.5a., 1p.2a.3g.4d.5a., 1a.2b.3g.4d.5a., 1b.2b.3g.4d.5a., 1f.2b.3g.4d.5a., 1h.2b.3g.4d.5a., 1j.2b.3g.4d.5a., 1p.2b.3g.4d.5a., 1a.2e.3g.4d.5a., 1b.2e.3g.4d.5a., 1f.2e.3g.4d.5a., 1h.2e.3g.4d.5a., 1j.2e.3g.4d.5a., 1p.2e.3g.4d.5a., 1a.2f.3g.4d.5a., 1b.2f.3g.4d.5a., 1f.2f.3g.4d.5a„ 1h.2f.3g.4d.5a., 1j.2f.3g.4d.5a., 1p.2f.3g.4d.5a., 1a.2i.3g.4d.5a., 1b.2i.3g.4d.5a., 1f.2i.3g.4d.5a., 1h.2i.3g.4d.5a., 1j.2i.3g.4d.5a., 1p.2i.3g.4d.5a., 1a.2m.3g.4d.5a., 1b.2m.3g.4d.5a., 1f.2m.3g.4d.5a., 1h.2m.3g.4d.5a., 1j.2m.3g.4d.5a., 1p.2m.3g.4d.5a., 1a.2o.3g.4d.5a., 1b.2o.3g.4d.5a., 1f.2o.3g.4d.5a„ 1h.2o.3g.4d.5a., 1j.2o.3g.4d.5a., 1p.2o.3g.4d.5a., 1a.2u.3g.4d.5a., 1b.2u.3g.4d.5a., 1f.2u.3g.4d.5a., 1h.2u.3g.4d.5a., 1j.2u.3g.4d.5a., 1p.2u.3g.4d.5a., 1a.2y.3g.4d.5a., 1b.2y.3g.4d.5a., 1f.2y.3g.4d.5a., 1h.2y.3g.4d.5a., 1j.2y.3g.4d.5a., 1p.2y.3g.4d.5a., 1a.2a.3a.4f.5a., 1b.2a.3a.4f.5a., 1f.2a.3a.4f.5a., 1h.2a.3a.4f.5a., 1j.2a.3a.4f.5a., 1p.2a.3a.4f.5a., 1a.2b.3a.4f.5a., 1b.2b.3a.4f.5a., 1f.2b.3a.4f.5a„ 1h.2b.3a.4f.5a., 1j.2b.3a.4f.5a., 1p.2b.3a.4f.5a., 1a.2e.3a.4f.5a., 1b.2e.3a.4f.5a., 1f.2e.3a.4f.5a., 1h.2e.3a.4f.5a., 1j.2e.3a.4f.5a., 1p.2e.3a.4f.5a., 1a.2f.3a.4f.5a., 1b.2f.3a.4f.5a., 1f.2f.3a.4f.5a., 1h.2f.3a.4f.5a., 1j.2f.3a.4f.5a. , 1p.2f.3a.4f.5a., 1a.2i.3a.4f.5a., 1b.2i.3a.4f.5a., 1f.2i.3a.4f.5a„ 1h.2i.3a.4f.5a„ 1j.2i.3a.4f.5a., 1p.2i.3a.4f.5a., 1a.2m.3a.4f.5a., 1b.2m.3a.4f.5a., 1f.2m.3a.4f.5a., 1h.2m.3a.4f.5a., 1j.2m.3a.4f.5a., 1p.2m.3a.4f.5a., 1a.2o.3a.4f.5a., 1b.2o.3a.4f.5a., 1f.2o.3a.4f.5a„ 1h.2o.3a.4f.5a„ 1j.2o.3a.4f.5a., 1 p.2o.3a.4f.5a., 1a.2u.3a.4f.5a., 1b.2u.3a.4f.5a., 1f.2u.3a.4f.5a., 1h.2u.3a.4f.5a., 1j.2u.3a.4f.5a., 1p.2u.3a.4f.5a., 1a.2y.3a.4f.5a., 1b.2y.3a.4f.5a., 1f.2y.3a.4f.5a., 1h.2y.3a.4f.5a., 1j.2y.3a.4f.5a., 1p.2y.3a.4f.5a., 1a.2a.3b.4f.5a., 1b.2a.3b.4f.5a., 1f.2a.3b.4f.5a. 1h.2a.3b.4f.5a., 1j.2a.3b.4f.5a., 1p.2a.3b.4f.5a., 1a.2b.3b.4f.5a. 1 b.2b.3b.4f.5a., 1f.2b.3b.4f.5a., 1h.2b.3b.4f.5a., 1j.2b.3b.4f.5a. 1p.2b.3b.4f.5a., 1a.2e.3b.4f.5a., 1b.2e.3b.4f.5a., 1f.2e.3b.4f.5a. 5 1h.2e.3b.4f.5a„ 1j.2e.3b.4f.5a., 1p.2e.3b.4f.5a„ 1a.2f.3b.4f.5a. 1b.2f.3b.4f.5a., 1f.2f.3b.4f.5a„ 1h.2f.3b.4f.5a„ 1j.2f.3b.4f.5a., 1p.2f.3b.4f.5a. 1a.2i.3b.4f.5a., 1b.2i.3b.4f.5a., 1f.2i.3b.4f.5a., 1h.2i.3b.4f.5a., 1j.2i.3b.4f.5a.
1p.2i.3b.4f.5a., 1a.2m.3b.4f.5a., 1b.2m.3b.4f.5a., 1f.2m.3b.4f.5a. 1h.2m.3b.4f.5a., 1j.2m.3b.4f.5a., 1p.2m.3b.4f.5a., 1a.2o.3b.4f.5a. 1b.2o.3b.4f.5a., 1f.2o.3b.4f.5a„ 1h.2o.3b.4f.5a., 1j.2o.3b.4f.5a. 1p.2o.3b.4f.5a., 1a.2u.3b.4f.5a., 1b.2u.3b.4f.5a., 1f.2u.3b.4f.5a. 1h.2u.3b.4f.5a., 1j.2u.3b.4f.5a., 1p.2u.3b.4f.5a„ 1a.2y.3b.4f.5a. 1b.2y.3b.4f.5a„ 1f.2y.3b.4f.5a„ 1h.2y.3b.4f.5a., 1j.2y.3b.4f.5a. 1p.2y.3b.4f.5a., 1a.2a.3e.4f.5a., 1b.2a.3e.4f.5a., 1f.2a.3e.4f.5a. 1h.2a.3e.4f.5a., 1j.2a.3e.4f.5a., 1 p.2a.3e.4f.5a., 1a.2b.3e.4f.5a. 1b.2b.3e.4f.5a., 1f.2b.3e.4f.5a., 1h.2b.3e.4f.5a., 1j.2b.3e.4f.5a. 1p.2b.3e.4f.5a., 1a.2e.3e.4f.5a., 1b.2e.3e.4f.5a., 1f.2e.3e.4f.5a. 1h.2e.3e.4f.5a., 1j.2e.3e.4f.5a., 1p.2e.3e.4f.5a., 1a.2f.3e.4f.5a. 1b.2f.3e.4f.5a., 1f.2f.3e.4f.5a., 1h.2f.3e.4f.5a., 1j.2f.3e.4f.5a., 1p.2f.3e.4f.5a. 1a.2i.3e.4f.5a., 1b.2i.3e.4f.5a., 1f.2i.3e.4f.5a., 1h.2i.3e.4f.5a., 1j.2i.3e.4f.5a.
1p.2i.3e.4f.5a., 1a.2m.3e.4f.5a., 1b.2m.3e.4f.5a., 1f.2m.3e.4f.5a., 1h.2m.3e.4f.5a 1j.2m.3e.4f.5a., 1p.2m.3e.4f.5a., 1a.2o.3e.4f.5a., 1b.2o.3e.4f.5a. 1f.2o.3e.4f.5a., 1h.2o.3e.4f.5a„ 1j.2o.3e.4f.5a., 1p.2o.3e.4f.5a. 1a.2u.3e.4f.5a., 1b.2u.3e.4f.5a., 1f.2u.3e.4f.5a., 1h.2u.3e.4f.5a., 1j.2u.3e.4f.5a., 1p.2u.3e.4f.5a., 1a.2y.3e.4f.5a., 1b.2y.3e.4f.5a., 1f.2y.3e.4f.5a., 1h.2y.3e.4f.5a., 1j.2y.3e.4f.5a., 1p.2y.3e.4f.5a., 1a.2a.3g.4f.5a., 1b.2a.3g.4f.5a., 1f.2a.3g.4f.5a„ 1h.2a.3g.4f.5a., 1j.2a.3g.4f.5a., 1p.2a.3g.4f.5a., 1a.2b.3g.4f.5a., 1b.2b.3g.4f.5a., 1f.2b.3g.4f.5a., 1h.2b.3g.4f.5a„ 1j.2b.3g.4f.5a„ 1p.2b.3g.4f.5a., 1a.2e.3g.4f.5a., 1b.2e.3g.4f.5a., 1f.2e.3g.4f.5a„ 1h.2e.3g.4f.5a., 1j.2e.3g.4f.5a., 1p.2e.3g.4f.5a., 1a.2f.3g.4f.5a„ 1b.2f.3g.4f.5a., 1f.2f.3g.4f.5a., 1h.2f.3g.4f.5a„ 1j.2f.3g.4f.5a. , 1p.2f.3g.4f.5a., 1a.2i.3g.4f.5a., 1b.2i.3g.4f.5a., 1f.2i.3g.4f.5a., 1h.2i.3g.4f.5a., 1j.2i.3g.4f.5a., 1p.2i.3g.4f.5a., 1a.2m.3g.4f.5a., 1b.2m.3g.4f.5a., 1f.2m.3g.4f.5a., 1h.2m.3g.4f.5a. 1j.2m.3g.4f.5a., 1p.2m.3g.4f.5a., 1a.2o.3g.4f.5a., 1b.2o.3g.4f.5a., 1f.2o.3g.4f.5a., 1h.2o.3g.4f.5a., 1j.2o.3g.4f.5a., 1p.2o.3g.4f.5a., 1a.2u.3g.4f.5a., 1b.2u.3g.4f.5a., 1f.2u.3g.4f.5a., 1h.2u.3g.4f.5a., 1j.2u.3g.4f.5a., 1p.2u.3g.4f.5a., 1a.2y.3g.4f.5a., 1b.2y.3g.4f.5a., 1f.2y.3g.4f.5a., 1h.2y.3g.4f.5a., 1j.2y.3g.4f.5a., 1p.2y.3g.4f.5a., 1a.2a.3a.4g.5a., 1b.2a.3a.4g.5a., 1f.2a.3a.4g.5a., 1h.2a.3a.4g.5a. 1j.2a.3a.4g.5a., 1p.2a.3a.4g.5a., 1a.2b.3a.4g.5a., 1b.2b.3a.4g.5a. 1f.2b.3a.4g.5a„ 1h.2b.3a.4g.5a., 1j.2b.3a.4g.5a., 1p.2b.3a.4g.5a. 1a.2e.3a.4g.5a., 1b.2e.3a.4g.5a., 1f.2e.3a.4g.5a., 1h.2e.3a.4g.5a. 1j.2e.3a.4g.5a., 1p.2e.3a.4g.5a., 1a.2f.3a.4g.5a., 1b.2f.3a.4g.5a., 1f.2f.3a.4g.5a., 1h.2f.3a.4g.5a., 1j.2f.3a.4g.5a., 1p.2f.3a.4g.5a., 1a.2i.3a.4g.5a., 1b.2i.3a.4g.5a., 1f.2i.3a.4g.5a., 1h.2i.3a.4g.5a., 1j.2i.3a.4g.5a., 1p.2i.3a.4g.5a., 1a.2m.3a.4g.5a., 1b.2m.3a.4g.5a. 1f.2m.3a.4g.5a., 1h.2m.3a.4g.5a., 1j.2m.3a.4g.5a., 1p.2m.3a.4g.5a. 1a.2o.3a.4g.5a., 1b.2o.3a.4g.5a., 1f.2o.3a.4g.5a., 1h.2o.3a.4g.5a., 1j.2o.3a.4g.5a., 1p.2o.3a.4g.5a., 1a.2u.3a.4g.5a., 1b.2u.3a.4g.5a., 1f.2u.3a.4g.5a., 1h.2u.3a.4g.5a., 1j.2u.3a.4g.5a., 1p.2u.3a.4g.5a., 1a.2y.3a.4g.5a., 1b.2y.3a.4g.5a., 1f.2y.3a.4g.5a., 1h.2y.3a.4g.5a., 1j.2y.3a.4g.5a., 1p.2y.3a.4g.5a., 1a.2a.3b.4g.5a., 1b.2a.3b.4g.5a., 1f.2a.3b.4g.5a., 1h.2a.3b.4g.5a., 1j.2a.3b.4g.5a., 1p.2a.3b.4g.5a., 1a.2b.3b.4g.5a., 1b.2b.3b.4g.5a., 1f.2b.3b.4g.5a„ 1h.2b.3b.4g.5a., 1j.2b.3b.4g.5a., 1p.2b.3b.4g.5a., 1a.2e.3b.4g.5a., 1b.2e.3b.4g.5a., 1f.2e.3b.4g.5a., 1h.2e.3b.4g.5a., 1j.2e.3b.4g.5a., 1p.2e.3b.4g.5a., 1a.2f.3b.4g.5a„ 1b.2f.3b.4g.5a„ 1f.2f.3b.4g.5a., 1h.2f.3b.4g.5a., 1j.2f.3b.4g.5a.t 1p.2f.3b.4g.5a., 1a.2i.3b.4g.5a., 1b.2i.3b.4g.5a., 1f.2i.3b.4g.5a., 1h.2i.3b.4g.5a., 1j.2i.3b.4g.5a., 1p.2i.3b.4g.5a., 1a.2m.3b.4g.5a., 1b.2m.3b.4g.5a., 1f.2m.3b.4g.5a., 1h.2m.3b.4g.5a. 1j.2m.3b.4g.5a., 1p.2m.3b.4g.5a., 1a.2o.3b.4g.5a., 1b.2o.3b.4g.5a., 1f.2o.3b.4g.5a., 1h.2o.3b.4g.5a„ 1j.2o.3b.4g.5a., 1p.2o.3b.4g.5a., 1a.2u.3b.4g.5a., 1b.2u.3b.4g.5a., 1f.2u.3b.4g.5a., 1h.2u.3b.4g.5a., 1j.2u.3b.4g.5a., 1p.2u.3b.4g.5a., 1a.2y.3b.4g.5a., 1b.2y.3b.4g.5a., 1f.2y.3b.4g.5a„ 1h.2y.3b.4g.5a., 1j.2y.3b.4g.5a., 1p.2y.3b.4g.5a., 1a.2a.3e.4g.5a., 1b.2a.3e.4g.5a., 1f.2a.3e.4g.5a., 1h.2a.3e.4g.5a., 1j.2a.3e.4g.5a., 1p.2a.3e.4g.5a., 1a.2b.3e.4g.5a., 1b.2b.3e.4g.5a., 1f.2b.3e.4g.5a., 1h.2b.3e.4g.5a., 1j.2b.3e.4g.5a., 1p.2b.3e.4g.5a., 1a.2e.3e.4g.5a., 1b.2e.3e.4g.5a., 1f.2e.3e.4g.5a., 1h.2e.3e.4g.5a., 1j.2e.3e.4g.5a., 1p.2e.3e.4g.5a., 1a.2f.3e.4g.5a., 1b.2f.3e.4g.5a., 1f.2f.3e.4g.5a., 1h.2f.3e.4g.5a., 1j.2f.3e.4g.5a., 1p.2f.3e.4g.5a., 1a.2i.3e.4g.5a., 1b.2i.3e.4g.5a., 1f.2i.3e.4g.5a., 1h.2i.3e.4g.5a., 1j.2i.3e.4g.5a., 1p.2i.3e.4g.5a., 1a.2m.3e.4g.5a., 1b.2m.3e.4g.5a., 1f.2m.3e.4g.5a., 1h.2m.3e.4g.5a., 1j.2m.3e.4g.5a., 1p.2m.3e.4g.5a., 1a.2o.3e.4g.5a., 1b.2o.3e.4g.5a., 1f.2o.3e.4g.5a., 1h.2o.3e.4g.5a., 1j.2o.3e.4g.5a., 1p.2o.3e.4g.5a., 1a.2u.3e.4g.5a., 1b.2u.3e.4g.5a., 1f.2u.3e.4g.5a., 1h.2u.3e.4g.5a., 1j.2u.3e.4g.5a., 1p.2u.3e.4g.5a., 1a.2y.3e.4g.5a., 1b.2y.3e.4g.5a., 1f.2y.3e.4g.5a., 1h.2y.3e.4g.5a., 1j.2y.3e.4g.5a„ 1p.2y.3e.4g.5a., 1a.2a.3g.4g.5a., 1b.2a.3g.4g.5a., 1f.2a.3g.4g.5a., 1h.2a.3g.4g.5a., 1j.2a.3g.4g.5a., 1p.2a.3g.4g.5a., 1a.2b.3g.4g.5a., 1b.2b.3g.4g.5a., 1f.2b.3g.4g.5a., 1h.2b.3g.4g.5a., 1j.2b.3g.4g.5a., 1p.2b.3g.4g.5a., 1a.2e.3g.4g.5a., 1b.2e.3g.4g.5a., 1f.2e.3g.4g.5a., 1h.2e.3g.4g.5a., 1j.2e.3g.4g.5a., 1p.2e.3g.4g.5a., 1a.2f.3g.4g.5a., 1b.2f.3g.4g.5a., 1f.2f.3g.4g.5a., 1h.2f.3g.4g.5a., 1j.2f.3g.4g.5a., 1p.2f.3g.4g.5a„ 1a.2i.3g.4g.5a., 1b.2i.3g.4g.5a., 1f.2i.3g.4g.5a., 1h.2i.3g.4g.5a., 1j.2i.3g.4g.5a., 1p.2i.3g.4g.5a., 1a.2m.3g.4g.5a., 1b.2m.3g.4g.5a., 1f.2m.3g.4g.5a., 1h.2m.3g.4g.5a., 1j.2m.3g.4g.5a„ 1p.2m.3g.4g.5a., 1a.2o.3g.4g.5a., 1b.2o.3g.4g.5a., 1f.2o.3g.4g.5a., 1h.2o.3g.4g.5a., 1j.2o.3g.4g.5a., 1p.2o.3g.4g.5a., 1a.2u.3g.4g.5a., 1b.2u.3g.4g.5a., 1f.2u.3g.4g.5a., 1h.2u.3g.4g.5a., 1j.2u.3g.4g.5a„ 1p.2u.3g.4g.5a., 1a.2y.3g.4g.5a., 1b.2y.3g.4g.5a., 1f.2y.3g.4g.5a., 1h.2y.3g.4g.5a., 1j-2y.3g.4g.5a., 1p.2y.3g.4g.5a., 1a.2a.3a.4h.5a., 1b.2a.3a.4h.5a., 1f.2a.3a.4h.5a., 1h.2a.3a.4h.5a., 1j.2a.3a.4h.5a., 1p.2a.3a.4h.5a., 1a.2b.3a.4h.5a., 1b.2b.3a.4h.5a., 1f.2b.3a.4h.5a„ 1h.2b.3a.4h.5a., 1 j.2b.3a.4h.5a., 1p.2b.3a.4h.5a.,
1h.2e.3a.4h.5a.,
1b.2f.3a.4h.5a.,
1p.2f.3a.4h.5a.,
5 1h.2i.3a.4h.5a., 1b.2m.3a.4h.5a., 1p.2m.3a.4h.5a., 1h.2o.3a.4h.5a., 1b.2u.3a.4h.5a„ 10 1p.2u.3a.4h.5a., 1h.2y.3a.4h.5a., 1b.2a.3b.4h.5a., 1p.2a.3b.4h.5a., 1h.2b.3b.4h.5a„ 15 1b.2e.3b.4h.5a., 1p.2e.3b.4h.5a., 1h.2f.3b.4h.5a„ 1b.2i.3b.4h.5a., 1p.2i.3b.4h.5a., 20 1h.2m.3b.4h.5a., 1b.2o.3b.4h.5a., 1p.2o.3b.4h.5a., 1h.2u.3b.4h.5a., 1b.2y.3b.4h.5a., 25 1p.2y.3b.4h.5a„ 1h.2a.3e.4h.5a., 1b.2b.3e.4h.5a„ 1p.2b.3e.4h.5a., 1h.2e.3e.4h.5a., 30 1b.2f.3e.4h.5a., 1p.2f.3e.4h.5a., 1h.2i.3e.4h.5a.,
1a.2e.3a.4h.5a.,
1j.2e.3a.4h.5a.,
1f.2f.3a.4h.5a„
1a.2i.3a.4h.5a.,
1j.2i.3a.4h.5a.,
1f.2m.3a.4h.5a.,
1a.2o.3a.4h.5a.,
1j.2o.3a.4h.5a.,
1f.2u.3a.4h.5a.,
1a.2y.3a.4h.5a.,
1j.2y.3a.4h.5a.,
1f.2a.3b.4h.5a„
1a.2b.3b.4h.5a„
1j.2b.3b.4h.5a„
1f.2e.3b.4h.5a.,
1a.2f.3b.4h.5a.,
1j.2f.3b.4h.5a.,
1f.2i.3b.4h.5a„
1a.2m.3b.4h.5a.,
1j.2m.3b.4h.5a.,
1f.2o.3b.4h.5a.,
1a.2u.3b.4h.5a.,
1j.2u.3b.4h.5a.,
1f.2y.3b.4h.5a.,
1a.2a.3e.4h.5a.,
1j.2a.3e.4h.5a.,
1f.2b.3e.4h.5a.,
1a.2e.3e.4h.5a.,
1j.2e.3e.4h.5a.,
1f.2f.3e.4h.5a„
1a.2i.3e.4h.5a.,
1j.2i.3e.4h.5a.,
1b.2e.3a.4h.5a.,
1p.2e.3a.4h.5a.,
1h.2f.3a.4h.5a„
1b.2i.3a.4h.5a.,
1p.2i.3a.4h.5a.,
1h.2m.3a.4h.5a.,
1b.2o.3a.4h.5a.,
1p.2o.3a.4h.5a.,
1h.2u.3a.4h.5a.,
1b.2y.3a.4h.5a.,
1p.2y.3a.4h.5a.,
1h.2a.3b.4h.5a.,
1b.2b.3b.4h.5a.,
1p.2b.3b.4h.5a.,
1h.2e.3b.4h.5a„
1b.2f.3b.4h.5a.,
1p.2f.3b.4h.5a.,
1h.2i.3b.4h.5a.,
1b.2m.3b.4h.5a„
1p.2m.3b.4h.5a.,
1h.2o.3b.4h.5a.,
1b.2u.3b.4h.5a„
1p.2u.3b.4h.5a.,
1h.2y.3b.4h.5a.,
1b.2a.3e.4h.5a.,
1p.2a.3e.4h.5a.,
1h.2b.3e.4h.5a„
1b.2e.3e.4h.5a.,
1p.2e.3e.4h.5a.,
1h.2f.3e.4h.5a.,
1b.2i.3e.4h.5a.,
1p.2i.3e.4h.5a.,
1f.2e.3a.4h.5a.
1a.2f.3a.4h.5a.
1j.2f.3a.4h.5a.
1f.2i.3a.4h.5a.
1a.2m.3a.4h.5a.
1j.2m.3a.4h.5a.
1f.2o.3a.4h.5a.
1a.2u.3a.4h.5a.
1j.2u.3a.4h.5a.
1f.2y.3a.4h.5a.
1a.2a.3b.4h.5a.
1j.2a.3b.4h.5a.
1f.2b.3b.4h.5a.
1a.2e.3b.4h.5a.
1j.2e.3b.4h.5a.
1f.2f.3b.4h.5a.
1a.2i.3b.4h.5a.
1j.2i.3b.4h.5a.
1f.2m.3b.4h.5a.
1a.2o.3b.4h.5a.
1j.2o.3b.4h.5a.
1f.2u.3b.4h.5a.
1a.2y.3b.4h.5a.
1j.2y.3b.4h.5a.
1f.2a.3e.4h.5a.
1a.2b.3e.4h.5a.
1j.2b.3e.4h.5a.
1f.2e.3e.4h.5a.
1a.2f.3e.4h.5a.
1j.2f.3e.4h.5a.
1f.2i.3e.4h.5a.
1a.2m.3e.4h.5a. 1b.2m.3e.4h.5a., 1f.2m.3e.4h.5a., 1h.2m.3e.4h.5a., 1j.2m.3e.4h.5a. 1p.2m.3e.4h.5a., 1a.2o.3e.4h.5a., 1b.2o.3e.4h.5a„ 1f.2o.3e.4h.5a. 1h.2o.3e.4h.5a., 1j.2o.3e.4h.5a., 1p.2o.3e.4h.5a., 1a.2u.3e.4h.5a. 1b.2u.3e.4h.5a., 1f.2u.3e.4h.5a„ 1h.2u.3e.4h.5a., 1j.2u.3e.4h.5a. 1p.2u.3e.4h.5a., 1a.2y.3e.4h.5a., 1b.2y.3e.4h.5a., 1f.2y.3e.4h.5a. 1h.2y.3e.4h.5a., 1j.2y.3e.4h.5a., 1p.2y.3e.4h.5a., 1a.2a.3g.4h.5a. 1b.2a.3g.4h.5a., 1f.2a.3g.4h.5a., 1h.2a.3g.4h.5a., 1j.2a.3g.4h.5a. 1p.2a.3g.4h.5a., 1a.2b.3g.4h.5a., 1b.2b.3g.4h.5a., 1f.2b.3g.4h.5a. 1h.2b.3g.4h.5a., 1j.2b.3g.4h.5a., 1p.2b.3g.4h.5a., 1a.2e.3g.4h.5a. 1b.2e.3g.4h.5a., 1f.2e.3g.4h.5a., 1h.2e.3g.4h.5a., 1j.2e.3g.4h.5a. 1p.2e.3g.4h.5a., 1a.2f.3g.4h.5a., 1b.2f.3g.4h.5a., 1f.2f.3g.4h.5a. 1h.2f.3g.4h.5a„ 1j.2f.3g.4h.5a., 1p.2f.3g.4h.5a„ 1a.2i.3g.4h.5a. 1b.2i.3g.4h.5a., 1f.2i.3g.4h.5a., 1h.2i.3g.4h.5a., 1j.2i.3g.4h.5a. 1p.2i.3g.4h.5a., 1a.2m.3g.4h.5a., 1b.2m.3g.4h.5a., 1f.2m.3g.4h.5a. 1h.2m.3g.4h.5a., 1j.2m.3g.4h.5a., 1p.2m.3g.4h.5a., 1a.2o.3g.4h.5a. 1b.2o.3g.4h.5a., 1f.2o.3g.4h.5a., 1h.2o.3g.4h.5a., 1j.2o.3g.4h.5a. 1p.2o.3g.4h.5a., 1a.2u.3g.4h.5a., 1b.2u.3g.4h.5a., 1f.2u.3g.4h.5a. 1h.2u.3g.4h.5a., 1j.2u.3g.4h.5a., 1p.2u.3g.4h.5a., 1a.2y.3g.4h.5a. 1b.2y.3g.4h.5a., 1f.2y.3g.4h.5a., 1h.2y.3g.4h.5a., 1j.2y.3g.4h.5a. 1p.2y.3g.4h.5a., 1a.2a.3a.4i.5a., 1b.2a.3a.4i.5a., 1f.2a.3a.4i.5a. 1h.2a.3a.4i.5a., 1j.2a.3a.4i.5a., 1p.2a.3a.4i.5a., 1a.2b.3a.4i.5a. 1b.2b.3a.4i.5a., 1f.2b.3a.4i.5a., 1h.2b.3a.4i.5a., 1j.2b.3a.4i.5a. 1p.2b.3a.4i.5a., 1a.2e.3a.4i.5a., 1b.2e.3a.4i.5a., 1f.2e.3a.4i.5a. 1h.2e.3a.4i.5a., 1j.2e.3a.4i.5a., 1p.2e.3a.4i.5a., 1a.2f.3a.4i.5a. 1b.2f.3a.4i.5a., 1f.2f.3a.4i.5a„ 1h.2f.3a.4i.5a„ 1j.2f.3a.4i.5a. , 1p.2f.3a.4i.5a. 1a.2i.3a.4i.5a., 1b.2i.3a.4i.5a., 1f.2i.3a.4i.5a., 1h.2i.3a.4i.5a., 1j.2i.3a.4i.5a. 1p.2i.3a.4i.5a., 1a.2m.3a.4i.5a., 1b.2m.3a.4i.5a., 1f.2m.3a.4i.5a. 1h.2m.3a.4i.5a., 1j.2m.3a.4i.5a., 1p.2m.3a.4i.5a., 1a.2o.3a.4i.5a. 1b.2o.3a.4i.5a., 1f.2o.3a.4i.5a., 1h.2o.3a.4i.5a., 1j.2o.3a.4i.5a. 1 p.2o.3a.4i.5a., 1a.2u.3a.4i.5a., 1b.2u.3a.4i.5a., 1f.2u.3a.4i.5a. 1 h.2u.3a.4i.5a., 1j.2u.3a.4i.5a., 1p.2u.3a.4i.5a., 1a.2y.3a.4i.5a. 1b.2y.3a.4i.5a., 1f.2y.3a.4i.5a., 1h.2y.3a.4i.5a., 1j.2y.3a.4i.5a. 1 p.2y.3a.4i.5a., 1 a.2a.3b.4i.5a., 1b.2a.3b.4i.5a., 1f.2a.3b.4 .5a. 1h.2a.3b.4i.5a. 1j.2a.3b.4i.5a., 1p.2a.3b.4i.5a., ^j· .5a. xi CO xi CM CO 1b.2b.3b.4i.5a. 1f.2b.3b.4i.5a., 1h.2b.3b.4i.5a., 1j.2b.3b.4 .5a. 1p.2b.3b.4i.5a. 1a.2e.3b.4i.5a., 1b.2e.3b.4i.5a., 1f.2e.3b.4 .5a. 1h.2e.3b.4i.5a. 1j.2e.3b.4i.5a., 1p.2e.3b.4i.5a., 1a.2f.3b.4 .5a. 1b.2f.3b.4i.5a., 1f.2f.3b.4i.5a„ 1h.2f.3b.4i.5a„ 1j.2f.3b.4i.5a„ 1p.2f.3b.4 .5a. 1a.2i.3b.4i.5a., 1b.2i.3b.4i.5a., 1f.2i.3b.4i.5a., 1h.2i.3b.4i.5a , 1j.2i.3b.4 .5a. 1p.2i.3b.4i.5a., 1a.2m.3b.4i.5a., 1b.2m.3b.4i.5a., 1f.2m.3b.4 .5a. 1h.2m.3b.4i.5a 1j.2m.3b.4i.5a., 1p.2m.3b.4i.5a., 1a.2o.3b.4 .5a. 1b.2o.3b.4i.5a. 1f.2o.3b.4i.5a., 1h.2o.3b.4i.5a„ 1j.2o.3b.4 .5a. 1p.2o.3b.4i.5a. 1a.2u.3b.4i.5a., 1b.2u.3b.4i.5a„ 1f.2u.3b.4 .5a. 1h.2u.3b.4i.5a. 1j.2u.3b.4i.5a., 1p.2u.3b.4i.5a., xi .5a. CO >> CM CO x1b.2y.3b.4i.5a., 1f.2y.3b.4i.5a., 1h.2y.3b.4i.5a., 1j.2y.3b.4 .5a. 1p.2y.3b.4i.5a., 1a.2a.3e.4i.5a., 1b.2a.3e.4i.5a., 1f.2a.3e.4 .5a. 1h.2a.3e.4i.5a. 1j.2a.3e.4i.5a., 1p.2a.3e.4i.5a., 1a.2b.3e.4 5a. 1b.2b.3e.4i.5a., 1f.2b.3e.4i.5a., 1h.2b.3e.4i.5a„ 1j.2b.3e.4 .5a. 1p.2b.3e.4i.5a., 1a.2e.3e.4i.5a., 1b.2e.3e.4i.5a., 1f.2e.3e.4 .5a. 1h.2e.3e.4i.5a., 1j.2e.3e.4i.5a., 1p.2e.3e.4i.5a., 1a.2f.3e.4 .5a. 1b.2f.3e.4i.5a., 1f.2f.3e.4i.5a., 1h.2f.3e.4i.5a., 1j.2f.3e.4i.5a., 1p.2f.3e.4 .5a. 1a.2i.3e.4i.5a., 1b.2i.3e.4i.5a., 1f.2i.3e.4i.5a., 1h.2i.3e.4i.5a. , 1j.2i.3e.4 .5a. 1p.2i.3e.4i.5a., 1a.2m.3e.4i.5a., 1b.2m.3e.4i.5a., 1f.2m.3e.4 .5a. 1h.2m.3e.4i.5a. 1j.2m.3e.4i.5a., 1p.2m.3e.4i.5a., 1a.2o.3e.4 .5a. 1b.2o.3e.4i.5a., 1f.2o.3e.4i.5a., 1h.2o.3e.4i.5a., 1j.2o.3e.4 .5a. 1p.2o.3e.4i.5a., 1a.2u.3e.4i.5a., 1b.2u.3e.4i.5a., 1f.2u.3e.4 .5a. 1h.2u.3e.4i.5a., 1j.2u.3e.4i.5a., 1p.2u.3e.4i.5a., 1a.2y.3e.4 .5a. 1b.2y.3e.4i.5a., 1f.2y.3e.4i.5a., 1h.2y.3e.4i.5a., 1j.2y.3e.4 .5a. 1p.2y.3e.4i.5a., 1a.2a.3g.4i.5a., 1b.2a.3g.4i.5a., 1f.2a.3g.4 .5a. 1h.2a.3g.4i.5a., 1j.2a.3g.4i.5a., 1p.2a.3g.4i.5a., 1a.2b.3g.4 .5a. 1b.2b.3g.4i.5a., 1f.2b.3g.4i.5a., 1h.2b.3g.4i.5a., 1j.2b.3g.4 .5a. 1p.2b.3g.4i.5a., 1a.2e.3g.4i.5a., 1b.2e.3g.4i.5a., 1f.2e.3g.4 .5a. 1h.2e.3g.4i.5a., 1j.2e.3g.4i.5a., 1p.2e.3g.4i.5a., 1a.2f.3g.4 .5a. 1b.2f.3g.4i.5a., 1f.2f.3g.4i.5a., 1 h.2f.3g.4i.5a., 1j.2f.3g.4i.5a., 1p.2f.3g.4 .5a. 1a.2i.3g.4i.5a., 1b.2i.3g.4i.5a., 1f.2i.3g.4i.5a., 1h.2i.3g.4i.5a., 1j.2i.3g.4i.5a. 1p.2i.3g.4i.5a., 1a.2m.3g.4i.5a., 1b.2m.3g.4i.5a., 1f.2m.3g.4i.5a. 1h.2m.3g.4i.5a. 1j.2m.3g.4i.5a., 1p.2m.3g.4i.5a., 1a.2o.3g.4i.5a. 1b.2o.3g.4i.5a., 1f.2o.3g.4i.5a., 1h.2o.3g.4i.5a., 1j.2o.3g.4i.5a. 1p.2o.3g.4i.5a., 1a.2u.3g.4i.5a., 1b.2u.3g.4i.5a., 1f.2u.3g.4i.5a. 1h.2u.3g.4i.5a., 1j.2u.3g.4i.5a., 1p.2u.3g.4i.5a., 1a.2y.3g.4i.5a. 1b.2y.3g.4i.5a., 1f.2y.3g.4i.5a„ 1h.2y.3g.4i.5a., 1j.2y.3g.4i.5a. 1p.2y.3g.4i.5a., 1a.2a.3a.4a.5d., 1b.2a.3a.4a.5d., 1f.2a.3a.4a.5d. 1h.2a.3a.4a.5d., 1j.2a.3a.4a.5d., 1p.2a.3a.4a.5d., 1a.2b.3a.4a.5d. 1b.2b.3a.4a.5d., 1f.2b.3a.4a.5d., 1h.2b.3a.4a.5d., 1j.2b.3a.4a.5d. 1p.2b.3a.4a.5d., 1a.2e.3a.4a.5d., 1b.2e.3a.4a.5d., 1f.2e.3a.4a.5d. 1h.2e.3a.4a.5d., 1j.2e.3a.4a.5d., 1p.2e.3a.4a.5d., 1a.2f.3a.4a.5d. 1b.2f.3a.4a.5d., 1f.2f.3a.4a.5d., 1h.2f.3a.4a.5d„ 1j.2f.3a.4a.5d. 1p.2f.3a.4a.5d., 1a.2i.3a.4a.5d., 1b.2i.3a.4a.5d„ 1f.2i.3a.4a.5d. 1h.2i.3a.4a.5d., 1j.2L3a.4a.5d., 1p.2i.3a.4a.5d., 1a.2m.3a.4a.5d. 1b.2m.3a.4a.5d. 1f.2m.3a.4a.5d., 1h.2m.3a.4a.5d., 1j.2m.3a.4a.5d. 1p.2m.3a.4a.5d. 1a.2o.3a.4a.5d., 1b.2o.3a.4a.5d., 1f.2o.3a.4a.5d. 1h.2o.3a.4a.5d., 1j.2o.3a.4a.5d., 1p.2o.3a.4a.5d., 1a.2u.3a.4a.5d. 1b.2u.3a.4a.5d., 1f.2u.3a.4a.5d., 1h.2u.3a.4a.5d., 1j.2u.3a.4a.5d. 1p.2u.3a.4a.5d., 1a.2y.3a.4a.5d., 1b.2y.3a.4a.5d., 1f.2y.3a.4a.5d. 1h.2y.3a.4a.5d., 1j.2y.3a.4a.5d., 1p.2y.3a.4a.5d., 1a.2a.3b.4a.5d. 1b.2a.3b.4a.5d., 1f.2a.3b.4a.5d., 1h.2a.3b.4a.5d„ 1j.2a.3b.4a.5d. 1p.2a.3b.4a.5d., 1a.2b.3b.4a.5d., 1b.2b.3b.4a.5d„ 1f.2b.3b.4a.5d. 1h.2b.3b.4a.5d., 1j.2b.3b.4a.5d., 1p.2b.3b.4a.5d„ 1a.2e.3b.4a.5d. 1b.2e.3b.4a.5d., 1f.2e.3b.4a.5d., 1h.2e.3b.4a.5d., 1j.2e.3b.4a.5d. 1p.2e.3b.4a.5d., 1a.2f.3b.4a.5d., 1b.2f.3b.4a.5d„ 1f.2f.3b.4a.5d. 1h.2f.3b.4a.5d„ 1j.2f.3b.4a.5d„ 1p.2f.3b.4a.5d„ 1a.2i.3b.4a.5d. 1b.2i.3b.4a.5d„ 1f.2i.3b.4a.5d„ 1h.2i.3b.4a.5d„ 1j.2i.3b.4a.5d. 1p.2i.3b.4a.5d., 1a.2m.3b.4a.5d., 1b.2m.3b.4a.5d., 1f.2m.3b.4a.5d. 1h.2m.3b.4a.5d., 1j.2m.3b.4a.5d„ 1p.2m.3b.4a.5d., 1a.2o.3b.4a.5d. 1b.2o.3b.4a.5d., 1f.2o.3b.4a.5d„ 1h.2o.3b.4a.5d„ 1j.2o.3b.4a.5d. 1p.2o.3b.4a.5d., 1a.2u.3b.4a.5d., 1b.2u.3b.4a.5d„ 1f.2u.3b.4a.5d. 1h.2u.3b.4a.5d., 1j.2u.3b.4a.5d., 1p.2u.3b.4a.5d., 1a.2y.3b.4a.5d. 1b.2y.3b.4a.5d., 1f.2y.3b.4a.5d., 1h.2y.3b.4a.5d., 1j.2y.3b.4a.5d. 1p.2y.3b.4a.5d., 1a.2a.3e.4a.5d., 1b.2a.3e.4a.5d., 1f.2a.3e.4a.5d. 1h.2a.3e.4a.5d., 1j.2a.3e.4a.5d., 1p.2a.3e.4a.5d., 1a.2b.3e.4a.5d. 1b.2b.3e.4a.5d., 1f.2b.3e.4a.5d., 1h.2b.3e.4a.5d., 1j.2b.3e.4a.5d. 1p.2b.3e.4a.5d., 1a.2e.3e.4a.5d., 1b.2e.3e.4a.5d., 1f.2e.3e.4a.5d. 1h.2e.3e.4a.5d., 1j.2e.3e.4a.5d., 1p.2e.3e.4a.5d., 1a.2f.3e.4a.5d. 1b.2f.3e.4a.5d., 1f.2f.3e.4a.5d., 1h.2f.3e.4a.5d„ 1j.2f.3e.4a.5d. 1p.2f.3e.4a.5d., 1a.2i.3e.4a.5d., 1b.2i.3e.4a.5d„ 1f.2i.3e.4a.5d. 1h.2i.3e.4a.5d., 1j.2i.3e.4a.5d., 1p.2i.3e.4a.5d., 1a.2m.3e.4a.5d. 1b.2m.3e.4a.5d., 1f.2m.3e.4a.5d., 1h.2m.3e.4a.5d., 1j.2m.3e.4a.5d. 1p.2m.3e.4a.5d., 1a.2o.3e.4a.5d., 1b.2o.3e.4a.5d., 1f.2o.3e.4a.5d. 1h.2o.3e.4a.5d., 1j.2o.3e.4a.5d., 1p.2o.3e.4a.5d., 1a.2u.3e.4a.5d. 1b.2u.3e.4a.5d., 1f.2u.3e.4a.5d., 1h.2u.3e.4a.5d., 1j.2u.3e.4a.5d. 1p.2u.3e.4a.5d., 1a.2y.3e.4a.5d., 1b.2y.3e.4a.5d., 1f.2y.3é.4a.5d. 1h.2y.3e.4a.5d., 1j.2y.3e.4a.5d., 1p.2y.3e.4a.5d., 1a.2a.3g.4a.5d. 1b.2a.3g.4a.5d., 1f.2a.3g.4a.5d., 1h.2a.3g.4a.5d., 1j.2a.3g.4a.5d. 1p.2a.3g.4a.5d., 1a.2b.3g.4a.5d., 1b.2b.3g.4a.5d., 1f.2b.3g.4a.5d. 1h.2b.3g.4a.5d., 1j.2b.3g.4a.5d., 1p.2b.3g.4a.5d., 1a.2e.3g.4a.5d. 1b.2e.3g.4a.5d., 1f.2e.3g.4a.5d„ 1h.2e.3g.4a.5d., 1j.2e.3g.4a.5d. 1p.2e.3g.4a.5d., 1a.2f.3g.4a.5d„ 1b.2f.3g.4a.5d., 1f.2f.3g.4a.5d. 1h.2f.3g.4a.5d„ 1j.2f.3g.4a.5d„ 1p.2f.3g.4a.5d„ 1a.2i.3g.4a.5d. 1b.2i.3g.4a.5d., 1f.2i.3g.4a.5d„ 1h.2i.3g.4a.5d„ 1j.2i.3g.4a.5d. 1p.2i.3g.4a.5d., 1a.2m.3g.4a.5d., 1b.2m.3g.4a.5d., 1f.2m.3g.4a.5d. 1h.2m.3g.4a.5d., 1j.2m.3g.4a.5d., 1p.2m.3g.4a.5d., 1a.2o.3g.4a.5d. 1b.2o.3g.4a.5d., 1f.2o.3g.4a.5d., 1h.2o.3g.4a.5d., 1j.2o.3g.4a.5d. 1p.2o.3g.4a.5d., 1a.2u.3g.4a.5d., 1b.2u.3g.4a.5d., 1f.2u.3g.4a.5d. 1h.2u.3g.4a.5d., 1j.2u.3g.4a.5d., 1p.2u.3g.4a.5d., 1a.2y.3g.4a.5d. 1b.2y.3g.4a.5d., 1f.2y.3g.4a.5d., 1h.2y.3g.4a.5d., 1j.2y.3g.4a.5d. 1p.2y.3g.4a.5d., 1a.2a.3a.4d.5d., 1b.2a.3a.4d.5d„ 1f.2a.3a.4d.5d. 1h.2a.3a.4d.5d., 1j.2a.3a.4d.5d., 1p.2a.3a.4d.5d., 1a.2b.3a.4d.5d. 1b.2b.3a.4d.5d., 1f.2b.3a.4d.5d„ 1h.2b.3a.4d.5d„ 1j.2b.3a.4d.5d. 1p.2b.3a.4d.5d.,
1h.2e.3a.4d.5d.,
1b.2f.3a.4d.5d.,
1p.2f.3a.4d.5d.,
5 1h.2i.3a.4d.5d., 1b.2m.3a.4d.5d., 1p.2m.3a.4d.5d., 1h.2o.3a.4d.5d., 1b.2u.3a.4d.5d., 10 1p.2u.3a.4d.5d., 1h.2y.3a.4d.5d., 1b.2a.3b.4d.5d., 1p.2a.3b.4d.5d., 1h.2b.3b.4d.5d., 15 1b.2e.3b.4d.5d., 1p.2e.3b.4d.5d., 1h.2f.3b.4d.5d., 1b.2i.3b.4d.5d., 1p.2i.3b.4d.5d., 20 1h.2m.3b.4d.5d., 1b.2o.3b.4d.5d., 1p.2o.3b.4d.5d„ 1h.2u.3b.4d.5d„ 1b.2y.3b.4d.5d„ 25 1p.2y.3b.4d.5d., 1h.2a.3e.4d.5d., 1b.2b.3e.4d.5d„ 1p.2b.3e.4d.5d., 1h.2e.3e.4d.5d., 30 1b.2f.3e.4d.5d., 1p.2f.3e.4d.5d„ 1h.2i.3e.4d.5d„
1a.2e.3a.4d.5d.,
1j.2e.3a.4d.5d.,
1f.2f.3a.4d.5d„
1a.2i.3a.4d.5d„
1j.2i.3a.4d.5d.,
1f.2m.3a.4d.5d.,
1a.2o.3a.4d.5d.,
1j.2o.3a.4d.5d.,
1f.2u.3a.4d.5d.,
1a.2y.3a.4d.5d.,
1j.2y.3a.4d.5d.,
1f.2a.3b.4d.5d„
1a.2b.3b.4d.5d.,
1j.2b.3b.4d.5d.,
lf.2e.3b.4d.5d„
1a.2f.3b.4d.5d„
1j.2f.3b.4d.5d„
1f.2i.3b.4d.5d.,
1a.2m.3b.4d.5d„
1j.2m.3b.4d.5d.,
1f.2o.3b.4d.5d.,
1a.2u.3b.4d.5d„
1j.2u.3b.4d.5d.,
1f.2y.3b.4d.5d.,
1a.2a.3e.4d.5d.,
1j.2a.3e.4d.5d„
1f.2b.3e.4d.5d„
1a.2e.3e.4d.5d.,
1j.2e.3e.4d.5d.,
1f.2f.3e.4d.5d„
1a.2i.3e.4d.5d.,
1j.2i.3e.4d.5d.,
1b.2e.3a.4d.5d„
1p.2e.3a.4d.5d.,
1h.2f.3a.4d.5d.,
1b.2i.3a.4d.5d„
1p.2i.3a.4d.5d.,
1h.2m.3a.4d.5d.,
1b.2o.3a.4d.5d.,
1p.2o.3a.4d.5d.,
1h.2u.3a.4d.5d.,
1b.2y.3a.4d.5d.,
1p.2y.3a.4d.5d.,
1h.2a.3b.4d.5d.,
1b.2b.3b.4d.5d.,
1p.2b.3b.4d.5d.,
1h.2e.3b.4d.5d.,
1b.2f.3b.4d.5d„
1p.2f.3b.4d.5d.,
1h.2i.3b.4d.5d.,
1b.2m.3b.4d.5d.,
1p.2m.3b.4d.5d.,
1h.2o.3b.4d.5d„
1b.2u.3b.4d.5d.,
1p.2u.3b.4d.5d„
1h.2y.3b.4d.5d„
1b.2a.3e.4d.5d.,
1p.2a.3e.4d.5d.,
1h.2b.3e.4d.5d.,
1b.2e.3e.4d.5d.,
1p.2e.3e.4d.5d.,
1h.2f.3e.4d.5d.,
1b.2i.3e.4d.5d.,
1p.2i.3e.4d.5d.,
1f.2e.3a.4d.5d.
1a.2f.3a.4d.5d.
1j.2f.3a.4d.5d.
1f.2i.3a.4d.5d.
1a.2m.3a.4d.5d.
1j.2m.3a.4d.5d.
1f.2o.3a.4d.5d.
1a.2u.3a.4d.5d.
1j.2u.3a.4d.5d.
1f.2y.3a.4d.5d.
1a.2a.3b.4d.5d.
1j.2a.3b.4d.5d.
1f.2b.3b.4d.5d.
1a.2e.3b.4d.5d.
1j.2e.3b.4d.5d.
1f.2f.3b.4d.5d.
1a.2i.3b.4d.5d.
1j.2i.3b.4d.5d.
1f.2m.3b.4d.5d.
1a.2o.3b.4d.5d.
1j.2o.3b.4d.5d.
1f.2u.3b.4d.5d.
1a.2y.3b.4d.5d.
1j.2y.3b.4d.5d.
1f.2a.3e.4d.5d.
1a.2b.3e.4d.5d.
1j.2b.3e.4d.5d.
1f.2e.3e.4d.5d.
1a.2f.3e.4d.5d.
1j.2f.3e.4d.5d.
1f.2i.3e.4d.5d.
1a.2m.3e.4d.5d. 1b.2m.3e.4d.5d., 1f.2m.3e.4d.5d., 1h.2m.3e.4d.5d., 1j.2m.3e.4d.5d. 1p.2m.3e.4d.5d., 1a.2o.3e.4d.5d., 1b.2o.3e.4d.5d„ 1f.2o.3e.4d.5d. 1h.2o.3e.4d.5d., 1j.2o.3e.4d.5d„ 1p.2o.3e.4d.5d., 1a.2u.3e.4d.5d. 1b.2u.3e.4d.5d., 1f.2u.3e.4d.5d., 1h.2u.3e.4d.5d., 1j.2u.3e.4d.5d. 1p.2u.3e.4d.5d., 1a.2y.3e.4d.5d„ 1b.2y.3e.4d.5d„ 1f.2y.3e.4d.5d. 1h.2y.3e.4d.5d„ 1j.2y.3e.4d.5d„ 1p.2y.3e.4d.5d., 1a.2a.3g.4d.5d. 1b.2a.3g.4d.5d., 1f.2a.3g.4d.5d., 1h.2a.3g.4d.5d„ 1j.2a.3g.4d.5d. 1p.2a.3g.4d.5d., 1a.2b.3g.4d.5d„ 1b.2b.3g.4d.5d., 1f.2b.3g.4d.5d. 1h.2b.3g.4d.5d„ 1j.2b.3g.4d.5d., 1p.2b.3g.4d.5d., 1a.2e.3g.4d.5d. 1b.2e.3g.4d.5d., 1f.2e.3g.4d.5d„ 1h.2e.3g.4d.5d., 1j.2e.3g.4d.5d. 1p.2e.3g.4d.5d., 1a.2f.3g.4d.5d., 1b.2f.3g.4d.5d„ 1f.2f.3g.4d.5d. 1h.2f.3g.4d.5d., 1j.2f.3g.4d.5d., 1p.2f.3g.4d.5d., 1a.2i.3g.4d.5d. 1b.2i.3g.4d.5d., 1f.2i.3g.4d.5d., 1h.2i.3g.4d.5d., 1j.2i.3g.4d.5d. 1p.2i.3g.4d.5d., 1a.2m.3g.4d.5d., 1b.2m.3g.4d.5d., 1f.2m.3g.4d.5d. 1h.2m.3g.4d.5d., 1j.2m.3g.4d.5d., 1p.2m.3g.4d.5d., 1a.2o.3g.4d.5d. 1b.2o.3g.4d.5d., 1f.2o.3g.4d.5d„ 1h.2o.3g.4d.5d„ 1j.2o.3g.4d.5d. 1p.2o.3g.4d.5d., 1a.2u.3g.4d.5d., 1b.2u.3g.4d.5d., 1f.2u.3g.4d.5d. 1h.2u.3g.4d.5d., 1j.2u.3g.4d.5d„ 1p.2u.3g.4d.5d„ 1a.2y.3g.4d.5d. 1b.2y.3g.4d.5d., 1f.2y.3g.4d.5d., 1h.2y.3g.4d.5d., 1j.2y.3g.4d.5d. 1p.2y.3g.4d.5d., 1a.2a.3a.4f.5d., 1b.2a.3a.4f.5d„ 1f.2a.3a.4f.5d. 1h.2a.3a.4f.5d., 1j.2a.3a.4f.5d„ 1p.2a.3a.4f.5d„ 1a.2b.3a.4f.5d. 1b.2b.3a.4f.5d., 1f.2b.3a.4f.5d., 1h.2b.3a.4f.5d„ 1j.2b.3a.4f.5d. 1p.2b.3a.4f.5d., 1a.2e.3a.4f.5d„ 1b.2e.3a.4f.5d., 1f.2e.3a.4f.5d. 1h.2e.3a.4f.5d., 1j.2e.3a.4f.5d., 1p.2e.3a.4f.5d., 1a.2f.3a.4f.5d. 1b.2f.3a.4f.5d., 1f.2f.3a.4f.5d„ 1h.2f.3a.4f.5d„ 1j.2f.3a.4f.5d. , 1p.2f.3a.4f.5d. 1a.2i.3a.4f.5d„ 1b.2i.3a.4f.5d., 1f.2i.3a.4f.5d., 1h.2i.3a.4f.5d ., 1j.2i.3a.4f.5d. 1p.2i.3a.4f.5d., 1a.2m.3a.4f.5d., 1b.2m.3a.4f.5d., 1f.2m.3a.4f.5d. 1h.2m.3a.4f.5d., 1j.2m.3a.4f.5d., 1p.2m.3a.4f.5d., 1a.2o.3a.4f.5d. 1b.2o.3a.4f.5d., 1f.2o.3a.4f.5d., 1h.2o.3a.4f.5d., 1j.2o.3a.4f.5d. 1p.2o.3a.4f.5d., 1a.2u.3a.4f.5d., 1b.2u.3a.4f.5d., 1f.2u.3a.4f.5d. 1h.2u.3a.4f.5d., 1j.2u.3a.4f.5d„ 1p.2u.3a.4f.5d„ 1a.2y.3a.4f.5d. 1b.2y.3a.4f.5d., 1f.2y.3a.4f.5d„ 1h.2y.3a.4f.5d„ 1j.2y.3a.4f.5d. 1p.2y.3a.4f.5d., 1a.2a.3b.4f.5d„ 1b.2a.3b.4f.5d., 1f.2a.3b.4f.5d. 1h.2a.3b.4f.5d„ 1j.2a.3b.4f.5d„ 1p.2a.3b.4f.5d„ 1a.2b.3b.4f.5d. 1b.2b.3b.4f.5d„ 1f.2b.3b.4f.5d„ 1h.2b.3b.4f.5d„ 1j.2b.3b.4f.5d. 1p.2b.3b.4f.5d., 1a.2e.3b.4f.5d., 1b.2e.3b.4f.5d., 1f.2e.3b.4f.5d. 1h.2e.3b.4f.5d., 1j.2e.3b.4f.5d„ 1p.2e.3b.4f.5d„ 1a.2f.3b.4f.5d. 1b.2f.3b.4f.5d., 1f.2f.3b.4f.5d., 1h.2f.3b.4f.5d„ 1j.2f.3b.4f.5d., 1p.2f.3b.4f.5d. 1a.2i.3b.4f.5d., 1b.2i.3b.4f.5d., 1f.2i.3b.4f.5d., 1h.2i.3b.4f.5d. 1j.2i.3b.4f.5d. 1p.2i.3b.4f.5d., 1a.2m.3b.4f.5d., 1b.2m.3b.4f.5d., 1f.2m.3b.4f.5d. 1h.2m.3b.4f.5d. 1j.2m.3b.4f.5d., 1p.2m.3b.4f.5d., 1a.2o.3b.4f.5d. 1b.2o.3b.4f.5d„ 1f.2o.3b.4f.5d„ 1h.2o.3b.4f.5d., 1j.2o.3b.4f.5d. 1p.2o.3b.4f.5d„ 1a.2u.3b.4f.5d., 1b.2u.3b.4f.5d., 1f.2u.3b.4f.5d. 1h.2u.3b.4f.5d., 1j.2u.3b.4f.5d„ 1p.2u.3b.4f.5d„ 1a.2y.3b.4f.5d. 1b.2y.3b.4f.5d., 1f.2y.3b.4f.5d„ 1h.2y.3b.4f.5d., 1j.2y.3b.4f.5d. 1p.2y.3b.4f.5d., 1a.2a.3e.4f.5d., 1b.2a.3e.4f.5d„ 1f.2a.3e.4f.5d. 1h.2a.3e.4f.5d., 1j.2a.3e.4f.5d., 1p.2a.3e.4f.5d., 1a.2b.3e.4f.5d. 1b.2b.3e.4f.5d., 1f.2b.3e.4f.5d., 1h.2b.3e.4f.5d„ 1j.2b.3e.4f.5d. 1p.2b.3e.4f.5d., 1a.2e.3e.4f.5d„ 1b.2e.3e.4f.5d„ 1f.2e.3e.4f.5d. 1h.2e.3e.4f.5d„ 1j.2e.3e.4f.5d., 1p.2e.3e.4f.5d., 1a.2f.3e.4f.5d. 20
25
30
1b.2f.3e.4f.5d., 1f.2f.3e.4f.5d„ 1h.2f.3e.4f.5d., 1j.2f.3e.4f.5d., 1p.2f.3e.4f.5d. 1a.2i.3e.4f.5d„ 1b.2i.3e.4f.5d., 1f.2i.3e.4f.5d„ 1h.2i.3e.4f.5d„ 1j.2i.3e.4f.5d.
1p.2i.3e.4f.5d.,
1h.2m.3e.4f.5d.,
1b.2o.3e.4f.5d„
1p.2o.3e.4f.5d.,
1h.2u.3e.4f.5d„
1b.2y.3e.4f.5d„
1p.2y.3e.4f.5d.,
1h.2a.3g.4f.5d.,
1b.2b.3g.4f.5d.,
1p.2b.3g.4f.5d„
1h.2e.3g.4f.5d„
1a.2m.3e.4f.5d.,
1j.2m.3e.4f.5d.,
1f.2o.3e.4f.5d„
1a.2u.3e.4f.5d.,
1j.2u.3e.4f.5d.,
1f.2y.3e.4f.5d„
1a.2a.3g.4f.5d.,
1j.2a.3g.4f.5d.,
1f.2b.3g.4f.5d.,
1a.2e.3g.4f.5d„
1j.2e.3g.4f.5d„
1b.2m.3e.4f.5d.,
1p.2m.3e.4f.5d.,
1h.2o.3e.4f.5d„
1b.2u.3e.4f.5d.,
1p.2u.3e.4f.5d.,
1h.2y.3e.4f.5d„
1b.2a.3g.4f.5d„
1p.2a.3g.4f.5d.,
1 h.2b.3g.4f.5d., 1b.2e.3g.4f.5d„ 1p.2e.3g.4f.5d.,
1f.2m.3e.4f.5d.
1a.2o.
1j.2o.
1f.2u.
1a.2y.
1j.2y.
1f.2a.
1a.2b.
1j.2b.
1f.2e.
1a.2f.
3e.4f.5d.
3e.4f.5d.
3e.4f.5d.
3e.4f.5d.
3e.4f.5d.
3g.4f.5d.
3g.4f.5d.
3g.4f.5d.
3g.4f.5d.
3g.4f.5d.
1b.2f.3g.4f.5d., 1f.2f.3g.4f.5d„ 1h.2f.3g.4f.5d„ 1j.2f.3g.4f.5d., 1p.2f.3g.4f.5d. 1a.2i.3g.4f.5d., 1b.2i.3g.4f.5d., 1f.2i.3g.4f.5d„ 1h.2i.3g.4f.5d., 1j.2i.3g.4f.5d.
1p.2i.3g.4f.5d„ 1a.2m.3g.4f.5d., 1h.2m.3g.4f.5d., 1j.2m.3g.4f.5d., 1b.2o.3g.4f.5d., 1f.2o.3g.4f.5d., 1p.2o.3g.4f.5d., 1a.2u.3g.4f.5d., 1h.2u.3g.4f.5d„ 1j.2u.3g.4f.5d„ 1b.2y.3g.4f.5d., 1f.2y.3g.4f.5d., 1p.2y.3g.4f.5d., 1a.2a.3a.4g.5d., 1h.2a.3a.4g.5d., 1j.2a.3a.4g.5d., 1b.2b.3a.4g.5d., 1f.2b.3a.4g.5d., 1p.2b.3a.4g.5d., 1a.2e.3a.4g.5d., 1h.2e.3a.4g.5d., 1j.2e.3a.4g.5d., 1b.2f.3a.4g.5d., 1f.2f.3a.4g.5d„ 1p.2f.3a.4g.5d., 1a.2i.3a.4g.5d., 1h.2i.3a.4g.5d., 1).2i.3a.4g.5d., 1b.2m.3a.4g.5d., 1f.2m.3a.4g.5d., 1p.2m.3a.4g.5d., 1a.2o.3a.4g.5d., 1h.2o.3a.4g.5d., 1j.2o.3a.4g.5d., 1b.2u.3a.4g.5d., 1f.2u.3a.4g.5d., 1p.2u.3a.4g.5d., 1a.2y.3a.4g.5d., 1h.2y.3a.4g.5d., 1j.2y.3a.4g.5d., 1b.2a.3b.4g.5d., 1f.2a.3b.4g.5d„ 1p.2a.3b.4g.5d., 1a.2b.3b.4g.5d., 1h.2b.3b.4g.5d., 1j.2b.3b.4g.5d., 1b.2e.3b.4g.5d., 1f.2e.3b.4g.5d„ 1p.2e.3b.4g.5d., 1a.2f.3b.4g.5d., 1h.2f.3b.4g.5d„ 1j.2f.3b.4g.5d„ 1b.2i.3b.4g.5d., 1f.2i.3b.4g.5d„ 1p.2i.3b.4g.5d., 1a.2m.3b.4g.5d., 1h.2m.3b.4g.5d., 1j.2m.3b.4g.5d., 1b.2o.3b.4g.5d., 1f.2o.3b.4g.5d„ 1p.2o.3b.4g.5d., 1a.2u.3b.4g.5d., 1b.2m.3g.4f.5d., 1f.2m.3g.4f.5d., 1p.2m.3g.4f.5d., 1a.2o.3g.4f.5d., 1h.2o.3g.4f.5d., 1j.2o.3g.4f.5d., 1b.2u.3g.4f.5d., 1f.2u.3g.4f.5d., 1p.2u.3g.4f.5d., 1a.2y.3g.4f.5d., 1h.2y.3g.4f.5d., 1j.2y.3g.4f.5d., 1b.2a.3a.4g.5d., 1f.2a.3a.4g.5d., 1p.2a.3a.4g.5d., 1a.2b.3a.4g.5d., 1h.2b.3a.4g.5d., 1j.2b.3a.4g.5d., 1b.2e.3a.4g.5d., 1f.2e.3a.4g.5d., 1p.2e.3a.4g.5d., 1a.2f.3a.4g.5d„ 1h.2f.3a.4g.5d., 1j.2f.3a.4g.5d., 1b.2i.3a.4g.5d., 1f.2i.3a.4g.5d., 1p.2i.3a.4g.5d., 1a.2m.3a.4g.5d., 1h.2m.3a.4g.5d., 1j.2m.3a.4g.5d., 1b.2o.3a.4g.5d., 1f.2o.3a.4g.5d„ 1p.2o.3a.4g.5d., 1a.2u.3a.4g.5d., 1h.2u.3a.4g.5d., 1j.2u.3a.4g.5d., 1b.2y.3a.4g.5d., 1f.2y.3a.4g.5d., 1p.2y.3a.4g.5d., 1a.2a.3b.4g.5d., 1h.2a.3b.4g.5d„ 1j.2a.3b.4g.5d., 1b.2b.3b.4g.5d„ 1f.2b.3b.4g.5d., 1p.2b.3b.4g.5d., 1a.2e.3b.4g.5d., 1h.2e.3b.4g.5d„ 1j.2e.3b.4g.5d., 1b.2f.3b.4g.5d., 1f.2f.3b.4g.5d„ 1p.2f.3b.4g.5d., 1a.2i.3b.4g.5d., 1h.2i.3b.4g.5d., 1j.2i.3b.4g.5d., 1b.2m.3b.4g.5d., 1f.2m.3b.4g.5d., 1p.2m.3b.4g.5d., 1a.2o.3b.4g.5d., 1h.2o.3b.4g.5d., 1j.2o.3b.4g.5d„ 1b.2u.3b.4g.5d., 1f.2u.3b.4g.5d„ 1h.2u.3b.4g.5d., 1j.2u.3b.4g.5d., 1p.2u.3b.4g.5d., 1a.2y.3b.4g.5d. 1b.2y.3b.4g.5d., 1f.2y.3b.4g.5d., 1h.2y.3b.4g.5d., 1j.2y.3b.4g.5d. 1p.2y.3b.4g.5d., 1a.2a.3e.4g.5d., 1b.2a.3e.4g.5d., 1f.2a.3e.4g.5d. 1h.2a.3e.4g.5d., 1j.2a.3e.4g.5d., 1p.2a.3e.4g.5d., 1a.2b.3e.4g.5d. 1b.2b.3e.4g.5d., 1f.2b.3e.4g.5d„ 1h.2b.3e.4g.5d„ 1j.2b.3e.4g.5d. 1p.2b.3e.4g.5d., 1a.2e.3e.4g.5d., 1b.2e.3e.4g.5d., 1f.2e.3e.4g.5d. 1h.2e.3e.4g.5d., 1j.2e.3e.4g.5d., 1p.2e.3e.4g.5d., 1a.2f.3e.4g.5d. 1b.2f.3e.4g.5d., 1f.2f.3e.4g.5d„ 1h.2f.3e.4g.5d., 1j.2f.3e.4g.5d. 1p.2f.3e.4g.5d., 1a.2i.3e.4g.5d., 1b.2i.3e.4g.5d„ 1f.2i.3e.4g.5d. 1h.2i.3e.4g.5d., 1j.2i.3e.4g.5d., 1p.2i.3e.4g.5d., 1a.2m.3e.4g.5d. 1b.2m.3e.4g.5d., 1f.2m.3e.4g.5d., 1h.2m.3e.4g.5d., 1j.2m.3e.4g.5d. 1p.2m.3e.4g.5d., 1a.2o.3e.4g.5d., 1b.2o.3e.4g.5d., 1f.2o.3e.4g.5d. 1h.2o.3e.4g.5d., 1j.2o.3e.4g.5d., 1p.2o.3e.4g.5d., 1a.2u.3e.4g.5d. 1b.2u.3e.4g.5d., 1f.2u.3e.4g.5d., 1h.2u.3e.4g.5d., 1j.2u.3e.4g.5d. 1p.2u.3e.4g.5d., 1a.2y.3e.4g.5d., 1-b.2y.3e.4-g.5d., 1f.2y.3e.4g.5d. 1h.2y.3e.4g.5d., 1j.2y.3e.4g.5d., 1p.2y.3e.4g.5d., 1a.2a.3g.4g.5d. 1b.2a.3g.4g.5d., 1f.2a.3g.4g.5d., 1h.2a.3g.4g.5d., 1j.2a.3g.4g.5d. 1p.2a.3g.4g.5d„ 1a.2b.3g.4g.5d., 1b.2b.3g.4g.5d., 1f.2b.3g.4g.5d. 1h.2b.3g.4g.5d., 1j.2b.3g.4g.5d., 1p.2b.3g.4g.5d., 1a.2e.3g.4g.5d. 1b.2e.3g.4g.5d., 1f.2e.3g.4g.5d., 1h.2e.3g.4g.5d., 1j.2e.3g.4g.5d. 1p.2e.3g.4g.5d., 1a.2f.3g.4g.5d„ 1b.2f.3g.4g.5d„ 1f.2f.3g.4g.5d. 1h.2f.3g.4g.5d., 1j.2f.3g.4g.5d„ 1p.2f.3g.4g.5d., 1a.2i.3g.4g.5d. 1b.2i.3g.4g.5d., 1f.2i.3g.4g.5d., 1h.2i.3g.4g.5d„ 1j.2i.3g.4g.5d. 1p.2i.3g.4g.5d., 1a.2m.3g.4g.5d., 1b.2m.3g.4g.5d., 1f.2m.3g.4g.5d. 1h.2m.3g.4g.5d., 1j.2m.3g.4g.5d„ 1p.2m.3g.4g.5d., 1a.2o.3g.4g.5d. 1b.2o.3g.4g.5d., 1f.2o.3g.4g.5d., 1h.2o.3g.4g.5d., 1j.2o.3g.4g.5d. 1p.2o.3g.4g.5d„ 1a.2u.3g.4g.5d., 1b.2u.3g.4g.5d., 1f.2u.3g.4g.5d. 1h.2u.3g.4g.5d., 1j.2u.3g.4g.5d„ 1p.2u.3g.4g.5d., 1a.2y.3g.4g.5d. 1b.2y.3g.4g.5d., 1f.2y.3g.4g.5d., 1h.2y.3g.4g.5d., 1j.2y.3g.4g.5d. 1p.2y.3g.4g.5d„ 1a.2a.3a.4h.5d., 1b.2a.3a.4h.5d., 1f.2a.3a.4h.5d. 1h.2a.3a.4h.5d., 1j.2a.3a.4h.5d., 1p.2a.3a.4h.5d., 1a.2b.3a.4h.5d. 1b.2b.3a.4h.5d., 1f.2b.3a.4h.5d„ 1h.2b.3a.4h.5d., 1j.2b.3a.4h.5d. 1p.2b.3a.4h.5d.,
1h.2e.3a.4h.5d„
1b.2f.3a.4h.5d.,
1p.2f.3a.4h.5d„
5 1h.2i.3a.4h.5d., 1b.2m.3a.4h.5d., 1p.2m.3a.4h.5d., 1h.2o.3a.4h.5d., 1b.2u.3a.4h.5d„ 10 1p.2u.3a.4h.5d., 1h.2y.3a.4h.5d., 1b.2a.3b.4h.5d„ 1p.2a.3b.4h.5d., 1h.2b.3b.4h.5d„ 15 1b.2e.3b.4h.5d„ 1p.2e.3b.4h.5d„ 1h.2f.3b.4h.5d„ 1b.2i.3b.4h.5d., 1p.2i.3b.4h.5d„ 20 1h.2m.3b.4h.5d„ 1b.2o.3b.4h.5d., 1p.2o.3b.4h.5d., 1h.2u.3b.4h.5d., 1b.2y.3b.4h.5d., 25 1p.2y.3b.4h.5d., 1h.2a.3e.4h.5d., 1b.2b.3e.4h.5d., 1p.2b.3e.4h.5d., 1h.2e.3e.4h.5d., 30 1b.2f.3e.4h.5d., 1p.2f.3e.4h.5d., 1h.2i.3e.4h.5d.,
1a.2e.3a.4h.5d.,
1j.2e.3a.4h.5d.,
1f.2f.3a.4h.5d.,
1a.2i.3a.4h.5d.,
1j.2i.3a.4h.5d.,
1f.2m.3a.4h.5d.,
1a.2o.3a.4h.5d.,
1j.2o.3a.4h.5d.,
1f.2u.3a.4h.5d„
1a.2y.3a.4h.5d.,
1j.2y.3a.4h.5d.,
1f.2a.3b.4h.5d„
1a.2b.3b.4h.5d„
1j.2b.3b.4h.5d.,
1f.2e.3b.4h.5d„
1a.2f.3b.4h.5d„
1j.2f.3b.4h.5d.,
1f.2i.3b.4h.5d„
1a.2m.3b.4h.5d.,
1j.2m.3b.4h.5d.,
1f.2o.3b.4h.5d„
1a.2u.3b.4h.5d.,
1j.2u.3b.4h.5d.,
1f.2y.3b.4h.5d„
1a.2a.3e.4h.5d.,
1j.2a.3e.4h.5d.,
1f.2b.3e.4h.5d„
1a.2e.3e.4h.5d.,
1j.2e.3e.4h.5d.,
1f.2f.3e.4h.5d„
1a.2i.3e.4h.5d„
1j.2i.3e.4h.5d„
1b.2e.3a.4h.5d.,
1p.2e.3a.4h.5d.,
1h.2f.3a.4h.5d.,
1b.2i.3a.4h.5d.,
1p.2i.3a.4h.5d.,
1h.2m.3a.4h.5d.,
1b.2o.3a.4h.5d.,
1p.2o.3a.4h.5d.,
1h.2u.3a.4h.5d.,
1b.2y.3a.4h.5d„
1p.2y.3a.4h.5d.,
1h.2a.3b.4h.5d.,
1b.2b.3b.4h.5d.,
1p.2b.3b.4h.5d„
1h.2e.3b.4h.5d.,
1b.2f.3b.4h.5d„
1p.2f.3b.4h.5d.,
1h.2i.3b.4h.5d.,
1b.2m.3b.4h.5d.,
1p.2m.3b.4h.5d.,
1h.2o.3b.4h.5d„
1b.2u.3b.4h.5d„
1p.2u.3b.4h.5d.,
1h.2y.3b.4h.5d„
1b.2a.3e.4h.5d.,
1p.2a.3e.4h.5d.,
1h.2b.3e.4h.5d.,
1b.2e.3e.4h.5d.,
1p.2e.3e.4h.5d.,
1h.2f.3e.4h.5d„
1b.2i.3e.4h.5d.,
1p.2i.3e.4h.5d.,
1f.2e.3a.4h.5d.
1a.2f.3a.4h.5d.
1j.2f.3a.4h.5d.
1f.2i.3a.4h.5d.
1a.2m.3a.4h.5d.
1j.2m.3a.4h.5d.
1f.2o.3a.4h.5d.
1a.2u.3a.4h.5d.
1j.2u.3a.4h.5d.
1f.2y.3a.4h.5d.
1a.2a.3b.4h.5d.
1j.2a.3b.4h.5d.
1f.2b.3b.4h.5d.
1a.2e.3b.4h.5d.
1j.2e.3b.4h.5d.
1f.2f.3b.4h.5d.
1a.2i.3b.4h.5d.
1j.2i.3b.4h.5d.
1f.2m.3b.4h.5d.
1a.2o.3b.4h.5d.
1j.2o.3b.4h.5d.
1f.2u.3b.4h.5d.
1a.2y.3b.4h.5d.
1j.2y.3b.4h.5d.
1f.2a.3e.4h.5d.
1a.2b.3e.4h.5d.
1j.2b.3e.4h.5d.
1f.2e.3e.4h.5d.
1a.2f.3e.4h.5d.
1j.2f.3e.4h.5d.
1f.2i.3e.4h.5d.
1a.2m.3e.4h.5d. 1b.2m.3e.4h.5d., 1f.2m.3e.4h.5d., 1h.2m.3e.4h.5d„ 1j.2m.3e.4h.5d. 1p.2m.3e.4h.5d., 1a.2o.3e.4h.5d., 1b.2o.3e.4h.5d., 1f.2o.3e.4h.5d. 1h.2o.3e.4h.5d., 1j.2o.3e.4h.5d., 1p.2o.3e.4h.5d., 1a.2u.3e.4h.5d. 1b.2u.3e.4h.5d., 1f.2u.3e.4h.5d„ 1h.2u.3e.4h.5d., 1j.2u.3e.4h.5d. 1p.2u.3e.4h.5d., 1a.2y.3e.4h.5d., 1b.2y.3e.4h.5d„ 1f.2y.3e.4h.5d. 1h.2y.3e.4h.5d., 1j.2y.3e.4h.5d., 1p.2y.3e.4h.5d., 1a.2a.3g.4h.5d. 1b.2a.3g.4h.5d., 1f.2a.3g.4h.5d., 1h.2a.3g.4h.5d., 1j.2a.3g.4h.5d. 1p.2a.3g.4h.5d., 1a.2b.3g.4h.5d., 1b.2b.3g.4h.5d., 1f.2b.3g.4h.5d. 1h.2b.3g.4h.5d., 1j.2b.3g.4h.5d., 1p.2b.3g.4h.5d., 1a.2e.3g.4h.5d. 1b.2e.3g.4h.5d., 1f.2e.3g.4h.5d„ 1h.2e.3g.4h.5d., 1j.2e.3g.4h.5d. 1p.2e.3g.4h.5d., 1a.2f.3g.4h.5d., 1b.2f.3g.4h.5d., 1f.2f.3g.4h.5d. 1h.2f.3g.4h.5d., 1j.2f.3g.4h.5d„ 1p.2f.3g.4h.5d., 1a.2i.3g.4h.5d. 1b.2i.3g.4h.5d., 1f.2i.3g.4h.5d„ 1h.2i.3g.4h.5d., 1j.2i.3g.4h.5d. 1p.2i.3g.4h.5d., 1a.2m.3g.4h.5d., 1b.2m.3g.4h.5d., 1f.2m.3g.4h.5d. 1h.2m.3g.4h.5d.,. 1j.2m.3g.4h.5d., 1p.2m.3g.4h.5d., 1a.2o.3g.4h.5d. 1b.2o.3g.4h.5d., 1f.2o.3g.4h.5d., 1h.2o.3g.4h.5d., 1j.2o.3g.4h.5d. 1p.2o.3g.4h.5d., 1a.2u.3g.4h.5d., 1b.2u.3g.4h.5d., 1f.2u.3g.4h.5d. 1h.2u.3g.4h.5d., 1j.2u.3g.4h.5d., 1p.2u.3g.4h.5d., 1a.2y.3g.4h.5d. 1b.2y.3g.4h.5d., 1f.2y.3g.4h.5d„ 1h.2y.3g.4h.5d., 1j.2y.3g.4h.5d. 1p.2y.3g.4h.5d., 1a.2a.3a.4i.5d., 1b.2a.3a.4i.5d., 1f.2a.3a.4i.5d. 1h.2a.3a.4i.5d., 1j.2a.3a.4i.5d., 1p.2a.3a.4i.5d., 1a.2b.3a.4i.5d. 1b.2b.3a.4i.5d., 1f.2b.3a.4i.5d., 1h.2b.3a.4i.5d., 1j.2b.3a.4i.5d. 1p.2b.3a.4i.5d., 1a.2e.3a.4i.5d., 1b.2e.3a.4i.5d., 1f.2e.3a.4i.5d. 1h.2e.3a.4i.5d., 1j.2e.3a.4i.5d., 1p.2e.3a.4i.5d., 1a.2f.3a.4i.5d. 1b.2f.3a.4i.5d., 1f.2f.3a.4i.5d„ 1h.2f.3a.4i.5d„ 1j.2f.3a.4i.5d. , 1p.2f.3a.4i.5d. 1a.2i.3a.4i.5d., 1b.2i.3a.4i.5d., 1f.2i.3a.4i.5d., 1h.2i.3a.4i.5d ., 1j.2i.3a.4i.5d. 1p.2i.3a.4i.5d., 1a.2m.3a.4i.5d., 1b.2m.3a.4i.5d., 1f.2m.3a.4i.5d. 1h.2m.3a.4i.5d., 1j.2m.3a.4i.5d., 1p.2m.3a.4i.5d., 1a.2o.3a.4i.5d. 1b.2o.3a.4i.5d., 1f.2o.3a.4i.5d., 1h.2o.3a.4i.5d„ 1j.2o.3a.4i.5d. 1p.2o.3a.4i.5d., 1a.2u.3a.4i.5d., 1b.2u.3a.4i.5d„ 1f.2u.3a.4i.5d. 1h.2u.3a.4i.5d., 1j.2u.3a.4i.5d., 1p.2u.3a.4i.5d., 1a.2y.3a.4i.5d. 1b.2y.3a.4i.5d., 1f.2y.3a.4i.5d., 1h.2y.3a.4i.5d., 1j.2y.3a.4i.5d. 1p.2y.3a.4i.5d. 1a.2a.3b.4i.5d., 1b.2a.3b.4i.5d., 1f.2a.3b.4i.5d. 1h.2a.3b.4i.5d. 1j.2a.3b.4i.5d., 1p.2a.3b.4i.5d., 1a.2b.3b.4i.5d. 1b.2b.3b.4i.5d. 1f.2b.3b.4i.5d., 1h.2b.3b.4i.5d„ 1j.2b.3b.4i.5d. 1p.2b.3b.4i.5d. 1a.2e.3b.4i.5d., 1b.2e.3b.4i.5d., 1f.2e.3b.4i.5d. 1h.2e.3b.4i.5d. 1j.2e.3b.4i.5d., 1p.2e.3b.4i.5d., 1a.2f.3b.4i.5d. 1b.2f.3b.4i.5d., 1f.2f.3b.4i.5d., 1h.2f.3b.4i.5d., 1j.2f.3b.4i.5d., 1p.2f.3b.4i.5d. 1a.2i.3b.4i.5d., 1b.2i.3b.4i.5d., 1f.2i.3b.4i.5d., 1h.2i.3b.4i.5d , 1j.2i.3b.4i.5d. 1p.2i.3b.4i.5d., 1a.2m.3b.4i.5d., 1b.2m.3b.4i.5d., 1f.2m.3b.4i.5d. 1h.2m.3b.4i.5d 1j.2m.3b.4i.5d„ 1p.2m.3b.4i.5d., 1a.2o.3b.4i.5d. 1b.2o.3b.4i.5d. 1f.2o.3b.4i.5d., 1h.2o.3b.4i.5d., 1j.2o.3b.4i.5d. 1p.2o.3b.4i.5d. 1a.2u.3b.4i.5d„ 1b.2u.3b.4i.5d., 1f.2u.3b.4i.5d. 1h.2u.3b.4i.5d. 1j.2u.3b.4i.5d., 1p.2u.3b.4i.5d., 1a.2y.3b.4i.5d. 1b.2y.3b.4i.5d. 1f.2y.3b.4i.5d„ 1h.2y.3b.4i.5d., 1j.2y.3b.4i.5d. 1p.2y.3b.4i.5d., 1a.2a.3e.4i.5d., 1b.2a.3e.4i.5d., 1f.2a.3e.4i.5d. 1h.2a.3e.4i.5d. 1j*2a.3e.4i.5d., 1p.2a.3e.4i.5d., 1a.2b.-3e.4r.5d. 1b.2b.3e.4i.5d. 1f.2b.3e.4i.5d., 1h.2b.3e.4i.5d., 1j.2b.3e.4i.5d. 1p.2b.3e.4i.5d., 1a.2e.3e.4i.5d., 1b.2e.3e.4i.5d., 1f.2e.3e.4i.5d. 1h.2e.3e.4i.5d., 1j.2e.3e.4i.5d., 1p.2e.3e.4i.5d., 1a.2f.3e.4i.5d. 1b.2f.3e.4i.5d., 1f.2f.3e.4i.5d., 1h.2f.3e.4i.5d., 1j.2f.3e.4i.5d., 1p.2f.3e.4i.5d. 1a.2i.3e.4i.5d., 1b.2i.3e.4i.5d., 1f.2i.3e.4i.5d., 1h.2i.3e.4i.5d. , 1j.2i.3e.4i.5d. 1p.2i.3e.4i.5d., 1a.2m.3e.4i.5d., 1b.2m.3e.4i.5d., 1f.2m.3e.4i.5d. 1h.2m.3e.4i.5d. 1j.2m.3e.4i.5d., 1p.2m.3e.4i.5d., 1a.2o.3e.4i.5d. 1b.2o.3e.4i.5d., 1f.2o.3e.4i.5d„ 1h.2o.3e.4i.5d., 1j.2o.3e.4i.5d. 1p.2o.3e.4i.5d., 1a.2u.3e.4i.5d., 1b.2u.3e.4i.5d., 1f.2u.3e.4i.5d. 1h.2u.3e.4i.5d., 1j.2u.3e.4i.5d., 1p.2u.3e.4i.5d., 1a.2y.3e.4i.5d. 1b.2y.3e.4i.5d., 1f.2y.3e.4i.5d„ 1h.2y.3e.4i.5d„ 1j.2y.3e.4i.5d. 1p.2y.3e.4i.5d., 1a.2a.3g.4i.5d., 1b.2a.3g.4i.5d., 1f.2a.3g.4i.5d. 1h.2a.3g.4i.5d., 1j.2a.3g.4i.5d., 1p.2a.3g.4i.5d., 1a.2b.3g.4i.5d. 1b.2b.3g.4i.5d., 1f.2b.3g.4i.5d., 1h.2b.3g.4i.5d., 1j.2b.3g.4i.5d. 1p.2b.3g.4i.5d., 1a.2e.3g.4i.5d., 1b.2e.3g.4i.5d., 1f.2e.3g.4i.5d. 1h.2e.3g.4i.5d., 1j.2e.3g.4i.5d., 1p.2e.3g.4i.5d., 1a.2f.3g.4i.5d. 1b.2f.3g.4i.5d., 1f.2f.3g.4i.5d., 1h.2f.3g.4i.5d„ 1j.2f.3g.4i.5d., 1p.2f.3g.4i.5d. 1a.2i.3g.4i.5d., 1b.2i.3g.4i.5d., 1f.2i.3g.4i.5d., 1h.2i.3g.4i.5d , 1j.2i.3g.4i.5d. 1p.2i.3g.4i.5d., 1a.2m.3g.4i.5d., 1b.2m.3g.4i.5d., 1f.2m.3g.4i.5d. 1h.2m.3g.4i.5d 1j.2m.3g.4i.5d., 1p.2m.3g.4i.5d., 1a.2o.3g.4i.5d. 1b.2o.3g.4i.5d. 1f.2o.3g.4i.5d., 1h.2o.3g.4i.5d., 1j.2o.3g.4i.5d. 1p.2o.3g.4i.5d. 1a.2u.3g.4i.5d., 1b.2u.3g.4i.5d., 1f.2u.3g.4i.5d. 1h.2u.3g.4i.5d. 1j.2u.3g.4i.5d., 1p.2u.3g.4i.5d., 1a.2y.3g.4i.5d. 1b.2y.3g.4i.5d., 1f.2y.3g.4i.5d., 1h.2y.3g.4i.5d., 1j.2y.3g.4i.5d. 1p.2y.3g.4i.5d., 1a.2a.3a.4a.5f., 1b.2a.3a.4a.5f„ 1f.2a.3a.4a.5f. 1h.2a.3a.4a.5f. 1j.2a.3a.4a.5f., 1p.2a.3a.4a.5f., 1a.2b.3a.4a.5f. 1b.2b.3a.4a.5f. 1f.2b.3a.4a.5f., 1h.2b.3a.4a.5f., 1j.2b.3a.4a.5f. 1p.2b.3a.4a.5f., 1a.2e.3a.4a.5f., 1b.2e.3a.4a.5f„ 1f.2e.3a.4a.5f. 1h.2e.3a.4a.5f., 1j.2e.3a.4a.5f., 1p.2e.3a.4a.5f., 1a.2f.3a.4a.5f. 1b.2f.3a.4a.5f., 1f.2f.3a.4a.5f., 1h.2f.3a.4a.5f., 1j.2f.3a.4a.5f., 1p.2f.3a.4a.5f. 1a.2i.3a.4a.5f., 1b.2i.3a.4a.5f., 1f.2i.3a.4a.5f., 1h.2i.3a.4a.5f., 1j.2i.3a.4a.5f. 1 p.2i.3a.4a.5f., 1a.2m.3a.4a.5f., 1b.2m.3a.4a.5f., 1f.2m.3a.4a.5f. 1h.2m.3a.4a.5f. 1j.2m.3a.4a.5f., 1p.2m.3a.4a.5f., 1a.2o.3a.4a.5f. 1b.2o.3a.4a.5f., 1f.2o.3a.4a.5f., 1h.2o.3a.4a.5f„ 1j.2o.3a.4a.5f. 1p.2o.3a.4a.5f., 1a.2u.3a.4a.5f., 1b.2u.3a.4a.5f., 1f.2u.3a.4a.5f. 1h.2u.3a.4a.5f., 1j.2u.3a.4a.5f., 1p.2u.3a.4a.5f., 1a.2y.3a.4a.5f. 1b.2y.3a.4a.5f., 1f.2y.3a.4a.5f„ 1h.2y.3a.4a.5f., 1j.2y.3a.4a.5f. 1p.2y.3a.4a.5f., 1a.2a.3b.4a.5f., 1b.2a.3b.4a.5f., 1f.2a.3b.4a.5f. 1h.2a.3b.4a.5f., 1j.2a.3b.4a.5f., 1p.2a.3b.4a.5f., 1a.2b.3b.4a.5f. 1b.2b.3b.4a.5f„ 1f.2b.3b.4a.5f., 1h.2b.3b.4a.5f„ 1j.2b.3b.4a.5f. 1p.2b.3b.4a.5f„ 1a.2e.3b.4a.5f., 1b.2e.3b.4a.5f„ 1f.2e.3b.4a.5f. 1h.2e.3b.4a.5f., 1j.2e.3b.4a.5f„ 1p.2e.3b.4a.5f., 1a.2f.3b.4a.5f. 1b.2f.3b.4a.5f„ 1f.2f.3b.4a.5f., 1h.2f.3b.4a.5f„ 1j.2f.3b.4a.5f„ 1p.2f.3b.4a.5f. 1a.2i.3b.4a.5f„ 1b.2i.3b.4a.5f., 1f.2i.3b.4a.5f., 1h.2i.3b.4a.5f., 1j.2i.3b.4a.5f. 1p.2i.3b.4a.5f., 1a.2m.3b.4a.5f., 1b.2m.3b.4a.5f., 1f.2m.3b.4a.5f. 1h.2m.3b.4a.5f. 1j.2m.3b.4a.5f., 1p.2m.3b.4a.5f., 1a.2o.3b.4a.5f. 1b.2o.3b.4a.5f., 1f.2o.3b.4a.5f„ 1h.2o.3b.4a.5f„ 1j.2o.3b.4a.5f. 1p.2o.3b.4a.5f., 1a.2u.3b.4a.5f., 1b.2u.3b.4a.5f„ 1f.2u.3b.4a.5f. 1h.2u.3b.4a.5f„ 1j.2u.3b.4a.5f„ 1p.2u.3b.4a.5f., 1a.2y.3b.4a.5f. 1b.2y.3b..4a.5f., 1f.2y.3b.4a.5f., 1h.2y.3b.4a.5f., 1j.2y.3b.4a.5f. 1p.2y.3b.4a.5f., 1a.2a.3e.4a.5f., 1b.2a.3e.4a.5f., 1f.2a.3e.4a.5f. 1h.2a.3e.4a.5f., 1j.2a.3e.4a.5f., 1p.2a.3e.4a.5f., 1a.2b.3e.4a.5f. 1b.2b.3e.4a.5f., 1f.2b.3e.4a.5f„ 1h.2b.3e.4a.5f., 1j.2b.3e.4a.5f. 5 1p.2b.3e.4a.5f., 1a.2e.3e.4a.5f., 1b.2e.3e.4a.5f., 1f.2e.3e.4a.5f. 1h.2e.3es.4a.5f., 1j.2e.3e.4a.5f., 1p.2e.3e.4a.5f., 1a.2f.3e.4a.5f. 1b.2f.3a.4a.5f„ 1f.2f.3e.4a.5f., 1h.2f.3e.4a.5f., 1j.2f.3e.4a.5f., 1p.2f.3e.4a.5f. 1a.2i.3ei.4a.5f., 1b.2i.3e.4a.5f., 1f.2i.3e.4a.5f., 1h.2i.3e.4a.5f., 1j.2i.3e.4a.5f.
1p.2i.3e:.4a.5f., 1a.2m.3e.4a.5f., 1b.2m.3e.4a.5f., 1f.2m.3e.4a.5f. 1h.2m.3te.4a.5f., 1j.2m.3e.4a.5f., 1p.2m.3e.4a.5f., 1a.2o.3e.4a.5f. 1b.2o.3e..4a.5f., 1f.2o.3e.4a.5f., 1h.2o.3e.4a.5f., 1j.2o.3e.4a.5f. 1p.2o.3e.,4a.5f., 1a.2u.3e.4a.5f., 1b.2u.3e.4a.5f., 1f.2u.3e.4a.5f. 1h.2u.3e..4a.5f., 1j.2u.3e.4a.5f., 1p.2u.3e.4a.5f., 1a.2y.3e.4a.5f. 1b.2y.3e.-4a.5f., 1f.2y.3e.4a.5f., 1h.2y.3e.4a.5f., 1j.2y.3e.4a.5f. 15 1p.2y.3e.4a.5f., 1a.2a.3g.4a.5f., 1b.2a.3g.4a.5f., 1f.2a.3g.4a.5f. 1h.2a.3g.4a.5f., 1j.2a.3g.4a.5f., 1p.2a.3g.4a.5f., 1a.2b.3g.4a.5f. 1b.2b.3g.4a.5f., 1f.2b.3g.4a.5f., 1h.2b.3g.4a.5f„ 1j.2b.3g.4a.5f. 1p.2b.3g.-4a.5f., 1a.2e.3g.4a.5f., 1b.2e.3g.4a.5f., 1f.2e.3g.4a.5f. 1h.2e.3g.4a.5f., 1j.2e.3g.4a.5f., 1p.2e.3g.4a.5f., 1a.2f.3g.4a.5f. 1b.2f.3g..4a.5f., 1f.2f.3g.4a.5f., 1h.2f.3g.4a.5f., 1j.2f.3g.4a.5f., 1p.2f.3g.4a.5f. 1a.2i.3g.4a.5f., 1b.2i.3g.4a.5f., 1f.2i.3g.4a.5f., 1h.2i.3g.4a.5f., 1j.2i.3g.4a.5f.
1p.2i.3g.4a.5f., 1a.2m.3g.4a.5f., 1b.2m.3g.4a.5f., 1f.2m.3g.4a.5f. 1h.2m.3ig..4a.5f., 1j.2m.3g.4a.5f., 1p.2m.3g.4a.5f., 1a.2o.3g.4a.5f. 1b.2o.3g.4a.5f., 1f.2o.3g.4a.5f., 1h.2o.3g.4a.5f., 1j.2o.3g.4a.5f. 25 1p.2o.3g.4a.5f., 1a.2u.3g.4a.5f., 1b.2u.3g.4a.5f., 1f.2u.3g.4a.5f. 1h.2u.3g.4a.5f., 1j.2u.3g.4a.5f., 1p.2u.3g.4a.5f., 1a.2y.3g.4a.5f. 1b.2y.3g.4a.5f., 1f.2y.3g.4a.5f., 1h.2y.3g.4a.5f., 1j.2y.3g.4a.5f. 1p.2y.3gi>4a.5f., 1a.2a.3a.4d.5f., 1b.2a.3a.4d.5f., 1f.2a.3a.4d.5f. 1h.2a.3a.4d.5f., 1j.2a.3a.4d.5f., 1p.2a.3a.4d.5f„ 1a.2b.3a.4d.5f. 1b.2b.3cB.4d.5f., 1f.2b.3a.4d.5f., 1h.2b.3a.4d.5f„ 1j.2b.3a.4d.5f. 1p.2b.3a.4d.5f., 1a.2e.3a.4d.5f., 1b.2e.3a.4d.5f„ 1f.2e.3a.4d.5f. 1h.2e.3a.4d.5f., 1j.2e.3a.4d.5f., 1p.2e.3a.4d.5f„ 1a.2f.3a.4d.5f. 1b.2f.3a.4d.5f., 1f.2f.3a.4d.5f., 1h.2f.3a.4d.5f., 1j.2f.3a.4d.5f„ 1p.2f.3a.4d.5f. 1a.2i.3a.4d.5f., 1b.2i.3a.4d.5f., 1f.2i.3a.4d.5f., 1h.2i.3a.4d.5f., 1j.2i.3a.4d.5f.
1p.2i.3a.4d.5f., 1a.2m.3a.4d.5f., 1b.2m.3a.4d.5f., 1f.2m.3a.4d.5f. 1h.2m.3a.4d.5f., 1j.2m.3a.4d.5f., 1p.2m.3a.4d.5f., 1a.2o.3a.4d.5f. 1b.2o.3a.4d.5f., 1f.2o.3a.4d.5f., 1h.2o.3a.4d.5f., 1j.2o.3a.4d.5f. 1p.2o.3a.4d.5f., 1a.2u.3a.4d.5f., 1b.2u.3a.4d.5f., 1f.2u.3a.4d.5f. 1h.2u.3a.4d.5f., 1j.2u.3a.4d.5f., 1p.2u.3a.4d.5f., 1a.2y.3a.4d.5f. 1b.2y.3a.4d.5f., 1f.2y.3a.4d.5f., 1h.2y.3a.4d.5f„ 1j.2y.3a.4d.5f. 1p.2y.3a.4d.5f., 1a.2a.3b.4d.5f„ 1b.2a.3b.4d.5f„ 1f.2a.3b.4d.5f. 1h.2a.3b.4d.5f„ 1j.2a.3b.4d.5f., 1p.2a.3b.4d.5f., 1a.2b.3b.4d.5f. 1b.2b.3b.4d.5f„ 1f.2b.3b.4d.5f„ 1h.2b.3b.4d.5f., 1j.2b.3b.4d.5f. 1p.2b.3b.4d.5f„ 1a.2e.3b.4d.5f., 1b.2e.3b.4d.5f„ 1f.2e.3b.4d.5f. 1h.2e.3b.4d.5f„ 1j.2e.3b.4d.5f., 1p.2e.3b.4d.5f., 1a.2f.3b.4d.5f. 1b.2f.3b.4d.5f., 1f.2f.3b.4d.5f„ 1h.2f.3b.4d.5f., 1j.2f.3b.4d.5f., 1p.2f.3b.4d.5f. 1a,2i.3b.4d.5f., 1b.2i.3b.4d.5f., 1f.2i.3b.4d.5f„ 1h.2l.3b.4d.5f., 1j.2i.3b.4d.5f. 1p.2i.3b.4d.5f., 1a.2m.3b.4d.5f., 1b.2m.3b.4d.5f., 1f.2m.3b.4d.5f. 1h.2m.3b.4d.5f., 1j.2m.3b.4d.5f„ 1p.2m.3b.4d.5f., 1a.2o.3b.4d.5f. 1b.2o.3b.4d.5f„ 1f.2o.3b.4d.5f., 1h.2o.3b.4d.5f„ 1j.2o.3b.4d.5f. 1p.2o.3b.4d.5f., 1a.2u.3b.4d.5f., 1b.2u.3b.4d.5f„ 1f.2u.3b.4d.5f. 1h.2u.3b.4d.5f., 1j.2u.3b.4d.5f., 1p.2u.3b.4d.5f., 1a.2y.3b.4d.5f. 1b.2y.3b.4d.5f„ 1f.2y.3b.4d.5f„ 1h.2y.3b.4d.5f., 1j.2y.3b.4d.5f. 1p.2y.3b.4d.5f., 1a.2a.3e.4d.5f., 1b.2a.3e.4d.5f., 1f.2a.3e.4d.5f. 1h.2a.3e.4d.5f., 1j.2a.3e.4d.5f., 1p.2a.3e.4d.5f., 1a.2b.3e.4d.5f. 1b.2b.3e.4d.5f., 1f.2b.3e.4d.5f„ 1h.2b.3e.4d.5f., 1j.2b.3e.4d.5f. 1p.2b.3e.4d.5f., 1a.2e.3e.4d.5f., 1b.2e.3e.4d.5f„ 1f.2e.3e.4d.5f. 1h.2e.3e.4d.5f., 1j.2e.3e.4d.5f., 1p.2e.3e.4d.5f„ 1a.2f.3e.4d.5f. 1b.2f.3e.4d.5f„ 1f.2f.3e.4d.5f„ 1h.2f.3e.4d.5f„ 1j.2f.3e.4d.5f., 1p.2f.3e.4d.5f. 1a.2i.3e.4d.5f„ 1b.2i.3e.4d.5f„ 1f.2i.3e.4d.5f„ 1h.2i.3e.4d.5f„ 1j.2i.3e.4d.5f. 1p.2i.3e.4d.5f., 1a.2m.3e.4d.5f., 1b.2m.3e.4d.5f., 1f.2m.3e.4d.5f. 1h.2m.3e.4d.5f., 1j.2m.3e.4d.5f., 1p.2m.3e.4d.5f., 1a.2o.3e.4d.5f. 1b.2o.3e.4d.5f„ 1f.2o.3e.4d.5f„ 1h.2o.3e.4d.5f., 1j.2o.3e.4d.5f. 1p.2o.3e.4d.5f., 1a.2u.3e.4d.5f„ 1b.2u.3e.4d.5f., 1f.2u.3e.4d.5f. 1h.2u.3e.4d.5f., 1j.2u.3e.4d.5f., 1p.2u.3e.4d.5f., 1a.2y.3e.4d.5f. 1b.2y.3e.4d.5f., 1f.2y.3e.4d.5f., 1h.2y.3e.4d.5f., 1j.2y.3e.4d.5f. 1p.2y.3e.4d.5f., 1a.2a.3g.4d.5f., 1b.2a.3g.4d.5f., 1f.2a.3g.4d.5f. 1h.2a.3g.4d.5f„ 1j.2a.3g.4d.5f., 1p.2a.3g.4d.5f., 1a.2b.3g.4d.5f. 5 1b.2b.3g.4d.5f„ 1f.2b.3g.4d.5f., 1h.2b.3g.4d.5f., 1j.2b.3g.4d.5f. 1p.2b.3g.4d.5f., 1a.2e.3g.4d.5f., 1b.2e.3g.4d.5f., 1f.2e.3g.4d.5f. 1h.2e.3g.4d.5f., 1j.2e.3g.4d.5f., 1p.2e.3g.4d.5f„ 1a.2f.3g.4d.5f. 1b.2f.3g.4d.5f., 1f.2f.3g.4d.5f., 1h.2f.3g.4d.5f„ 1j.2f.3g.4d.5f., 1p.2f.3g.4d.5f. 1a.2i.3g.4d.5f„ 1b.2i.3g.4d.5f„ 1f.2i.3g.4d.5f., 1h.2i.3g.4d.5f„ 1j.2i.3g.4d.5f. 10 1p.2i.3g.4d.5f., 1a.2m.3g.4d.5f., 1b.2m.3g.4d.5f., 1f.2m.3g.4d.5f. 1h.2m.3g.4d.5f., 1j.2m.3g.4d.5f., 1p.2m.3g.4d.5f., 1a.2o.3g.4d.5f. 1b.2o.3g.4d.5f„ 1f.2o.3g.4d.5f., 1h.2o.3g.4d.5f., 1j.2o.3g.4d.5f. 1p.2o.3g.4d.5f., 1a.2u.3g.4d.5f., 1b.2u.3g.4d.5f., 1f.2u.3g.4d.5f. 1h.2u.3g.4d.5f., 1j.2u.3g.4d.5f., 1p.2u.3g.4d.5f., 1a.2y.3g.4d.5f. 15 1b.2y.3g.4d.5f., 1f.2y.3g.4d.5f., 1h.2y.3g.4d.5f„ 1j.2y.3g.4d.5f. 1p.2y.3g.4d.5f., 1a.2a.3a.4f.5f„ 1b.2a.3a.4f.5f., 1f.2a.3a.4f.5f. 1h.2a.3a.4f.5f., 1j.2a.3a.4f.5f„ 1p.2a.3a.4f.5f., 1a.2b.3a.4f.5f„ 1 b.2b.3a.4f.5f. 1f.2b.3a.4f.5f„ 1h.2b.3a.4f.5f., 1j.2b.3a.4f.5f., 1p.2b.3a.4f.5f., 1a.2e.3a.4f.5f. 1b.2e.3a.4f.5f., 1f.2e.3a.4f.5f., 1h.2e.3a.4f.5f„ 1j.2e.3a.4f.5f„ 1 p.2e.3a.4f.5f. 20 1a.2f.3a.4f.5f„ 1b.2f.3a.4f.5f., 1f.2f.3a.4f.5f., 1h.2f.3a.4f.5f„ 1j.2f.3a.4f.5f. 1p.2f.3a.4f.5f„ 1a.2i.3a.4f.5f„ 1b.2i.3a.4f.5f., 1f.2i.3a.4f.5f„ 1h.2i.3a.4f.5f. 1j.2i.3a.4f.5f., 1p.2i.3a.4f.5f., 1a.2m.3a.4f.5f., 1b.2m.3a.4f.5f., 1f.2m.3a.4f.5f. 1h.2m.3a.4f.5f., 1j.2m.3a.4f.5f., 1p.2m.3a.4f.5f., 1a.2o.3a.4f.5f. 1b.2o.3a.4f.5f., 1f.2o.3a.4f.5f., 1h.2o.3a.4f.5f., 1j.2o.3a.4f.5f., 1p.2o.3a.4f.5f. 25 1a.2u.3a.4f.5f., 1b.2u.3a.4f.5f., 1f.2u.3a.4f.5f„ 1h.2u.3a.4f.5f„ 1j.2u.3a.4f.5f. 1p.2u.3a.4f.5f., 1a.2y.3a.4f.5f., 1b.2y.3a.4f.5f., 1f.2y.3a.4f.5f., 1h.2y.3a.4f.5f. 1j.2y.3a.4f.5f„ 1p.2y.3a.4f.5f„ 1a.2a.3b.4f.5f., 1b.2a.3b.4f.5f„ 1f.2a.3b.4f.5f. 1h.2a.3b.4f.5f„ 1j.2a.3b.4f.5f., 1p.2a.3b.4f.5f., 1a.2b.3b.4f.5f„ 1b.2b.3b.4f.5f. 1f.2b.3b.4f.5f„ 1h.2b.3b.4f.5f„ 1j.2b.3b.4f.5f., 1p.2b.3b.4f.5f„ 1a.2e.3b.4f.5f. 30 1b.2e.3b.4f.5f., 1f.2e.3b.4f.5f„ 1h.2e.3b.4f.5f„ 1j.2e.3b.4f.5f„ 1p.2e.3b.4f.5f. 1a.2f.3b.4f.5f., 1b.2f.3b.4f.5f„ 1f.2f.3b.4f.5f., 1h.2f.3b.4f.5f„ 1j.2f.3b.4f.5f. 1p.2f.3b.4f.5f., 1a.2i.3b.4f.5f„ 1b.2i.3b.4f.5f„ 1f.2i.3b.4f.5f„ 1h.2i.3b.4f.5f. 1j.2i.3b.4f.5f., 1p.2i.3b.4f.5f., 1a.2m.3b.4f.5f„ 1b.2m.3b.4f.5f„ 1f.2m.3b.4f.5f. 1h.2m.3b.4f.5f., 1j.2m.3b.4f.5f., 1p.2m.3b.4f.5f., 1a.2o.3b.4f.5f. 1b.2o.3b.4f.5f„ 1f.2o.3b.4f.5f„ 1h.2o.3b.4f.5f., 1j.2o.3b.4f.5f., 1p.2o.3b.4f.5f. 1a.2u.3b.4f.5f., 1b.2u.3b.4f.5f„ 1f.2u.3b.4f.5f„ 1h.2u.3b.4f.5f„ 1j.2u.3b.4f.5f. 5 1p.2u.3b.4f.5f„ 1a.2y.3b.4f.5f., 1b.2y.3b.4f.5f„ 1f.2y.3b.4f.5f., 1 h.2y.3b.4f.5f. 1j.2y.3b.4f.5f., 1p.2y.3b.4f.5f„ 1a.2a.3e.4f.5f., 1b.2a.3e.4f.5f„ 1f.2a.3e.4f.5f. 1h.2a.3e.4f.5f., 1j.2a.3e.4f.5f., 1p.2a.3e.4f.5f„ 1a.2b.3e.4f.5f„ 1b.2b.3e.4f.5f. 1f.2b.3e.4f.5f„ 1h.2b.3e.4f.5f„ 1j.2b.3e.4f.5f., 1p.2b.3e.4f.5f., 1a.2e.3e.4f.5f. 1b.2e.3e.4f.5f„ 1f.2e.3e.4f.5f., 1h.2e.3e.4f.5f., 1j.2e.3e.4f.5f., 1 p.2e.3e.4f.5f. 10 1a.2f.3e.4f.5f., 1b.2f.3e.4f.5f„ 1f.2f.3e.4f.5f., 1h.2f.3e.4f.5f., 1j.2f.3e.4f.5f. 1p.2f.3e.4f.5f., 1a.2i.3e.4f.5f„ 1b.2i.3e.4f.5f„ 1f.2i.3e.4f.5f„ 1h.2i.3e.4f.5f. 1j.2i.3e.4f.5f., 1p.2i.3e.4f.5f., 1a.2m.3e.4f.5f., 1b.2m.3e.4f.5f., 1f.2m.3e.4f.5f. 1h.2m.3e.4f.5f., 1j.2m.3e.4f.5f., 1p.2m.3e.4f.5f., 1a.2o.3e.4f.5f. 1b.2o.3e.4f.5f„ 1f.2o.3e.4f.5f., 1h.2o.3e.4f.5f., 1j.2o.3e.4f.5f., 1 p.2o.3e.4f.5f. 15 1a.2u.3e.4f.5f„ 1b.2u.3e.4f.5f., 1f.2u.3e.4f.5f., 1h.2u.3e.4f.5f., 1j.2u.3e.4f.5f. 1p.2u.3e.4f.5f„ 1a.2y.3e.4f.5f„ 1b.2y.3e.4f.5f„ 1f.2y.3e.4f.5f„ 1 h.2y.3e.4f.5f. 1j.2y.3e.4f.5f., 1p.2y.3e.4f.5f., 1a.2a.3g.4f.5f., 1b.2a.3g.4f.5f., 1f.2a.3g.4f.5f. 1h.2a.3g.4f.5f., 1j.2a.3g.4f.5f„ 1p.2a.3g.4f.5f„ 1a.2b.3g.4f.5f., 1b.2b.3g.4f.5f. 1f.2b.3g.4f.5f„ 1h.2b.3g.4f.5f„ 1j.2b.3g.4f.5f., 1p.2b.3g.4f.5f., 1a.2e.3g.4f.5f. 20 1b.2e.3g.4f.5f„ 1f.2e.3g.4f.5f„ 1h.2e.3g.4f.5f., 1j.2e.3g.4f.5f„ 1p.2e.3g.4f.5f. 1a.2f.3g.4f.5f., 1b.2f.3g.4f.5f„ 1f.2f.3g.4f.5f„ 1h.2f.3g.4f.5f„ 1j.2f.3g.4f.5f. 1p.2f.3g.4f.5f„ 1a.2i.3g.4f.5f„ 1b.2i.3g.4f.5f„ 1f.2i.3g.4f.5f„ 1h.2i.3g.4f.5f. 1j.2i.3g.4f.5f., 1p.2i.3g.4f.5f., 1a.2m.3g.4f.5f., 1b.2m.3g.4f.5f., 1f.2m.3g.4f.5f. 1h.2m.3g.4f.5f., 1j.2m.3g.4f.5f., 1p.2m.3g.4f.5f., 1a.2o.3g.4f.5f. 25 1b.2o.3g.4f.5f„ 1f.2o.3g.4f.5f„ 1h.2o.3g.4f.5f., 1j.2o.3g.4f.5f„ 1p.2o.3g.4f.5f. 1a.2u.3g.4f.5f., 1b.2u.3g.4f.5f., 1f.2u.3g.4f.5f., 1h.2u.3g.4f.5f., 1j.2u.3g.4f.5f. 1p.2u.3g.4f.5f„ 1a.2y.3g.4f.5f„ 1b.2y.3g.4f.5f„ 1f.2y.3g.4f.5f., 1h.2y.3g.4f.5f. 1j.2y.3g.4f.5f., 1p.2y.3g.4f.5f., 1a.2a.3a.4g.5f., 1b.2a.3a.4g.5f. 1f.2a.3a.4g.5f., 1h.2a.3a.4g.5f., 1j.2a.3a.4g.5f., 1p.2a.3a.4g.5f. 30 1a.2b.3a.4g.5f., 1b.2b.3a.4g.5f., 1f.2b.3a.4g.5f., 1h.2b.3a.4g.5f. 1j.2b.3a.4g.5f., 1p.2b.3a.4g.5f., 1a.2e.3a.4g.5f., 1b.2e.3a.4g.5f. 1f.2e.3a.4g.5f., 1h.2e.3a.4g.5f., 1j.2e.3a.4g.5f., 1p.2e.3a.4g.5f. 1a.2f.3a.4g.5f., 1b.2f.3a.4g.5f„ 1f.2f.3a.4g.5f., 1h.2f.3a.4g.5f„ 1j.2f.3a.4g.5f. 1p.2f.3a.4g.5f., 1a.2i.3a.4g.5f., 1b.2i.3a.4g.5f., 1f.2i.3a.4g.5f., 1h.2i.3a.4g.5f.
1j.2i.3a.4g.5f., 1p.2i.3a.4g.5f., 1a.2m.3a.4g.5f., 1b.2m.3a.4g.5f. 1f.2m.3a.4g.5f., 1h.2m.3a.4g.5f., 1j.2m.3a.4g.5f., 1p.2m.3a.4g.5f. 5 1a.2o.3a.4g.5f., 1b.2o.3a.4g.5f., 1f.2o.3a.4g.5f„ 1h.2o.3a.4g.5f. 1j.2o.3a.4g.5f., 1p.2o.3a.4g.5f., 1a.2u.3a.4g.5f., 1b.2u.3a.4g.5f. 1f.2u.3a.4g.5f., 1h.2u.3a.4g.5f., 1j.2u.3a.4g.5f., 1p.2u.3a.4g.5f. 1a.2y.3a.4g.5f., 1b.2y.3a.4g.5f., 1f.2y.3a.4g.5f., 1h.2y.3a.4g.5f. 1j.2y.3a.4g.5f., 1p.2y.3a.4g.5f., 1a.2a.3b.4g.5f., 1b.2a.3b.4g.5f. 1f.2a.3b.4g.5f., 1h.2a.3b.4g.5f., 1j.2a.3b.4g.5f., 1p.2a.3b.4g.5f. 1a.2b.3b.4g.5f., 1b.2b.3b.4g.5f., 1f.2b.3b.4g.5f„ 1h.2b.3b.4g.5f. 1j.2b.3b.4g.5f., 1p.2b.3b.4g.5f„ 1a.2e.3b.4g.5f., 1b.2e.3b.4g.5f. 1f.2e.3b.4g.5f., 1h.2e.3b.4g.5f., 1j.2e.3b.4g.5f„ 1p.2e.3b.4g.5f. 1a.2f.3b.4g.5f., 1b.2f.3b.4g.5f., 1f.2f.3b.4g.5f„ 1h.2f.3b.4g.5f., 1j.2f.3b.4g.5f. 1p.2f.3b.4g.5f., 1a.2i.3b.4g.5f., tb.2i.3b.4g.5f., 1f.2i.3b.4g.5f., 1h.2i.3b.4g.5f.
1j.2i.3b.4g.5f., 1p.2i.3b.4g.5f., 1a.2m.3b.4g.5f., 1b.2m.3b.4g.5f., 1f.2m.3b.4g.5f., 1h.2m.3b.4g.5f., 1j.2m.3b.4g.5f., 1p.2m.3b.4g.5f., 1a.2o.3b.4g.5f., 1b.2o.3b.4g.5f., 1f.2o.3b.4g.5f„ 1h.2o.3b.4g.5f., 1j.2o.3b.4g.5f., 1p.2o.3b.4g.5f„ 1a.2u.3b.4g.5f., 1b.2u.3b.4g.5f., 20 1f.2u.3b.4g.5f„ 1h.2u.3b.4g.5f., 1j.2u.3b.4g.5f., 1p.2u.3b.4g.5f., 1a.2y.3b.4g.5f., 1b.2y.3b.4g.5f„ 1f.2y.3b.4g.5f., 1h.2y.3b.4g.5f„ 1j.2y.3b.4g.5f., 1p.2y.3b.4g.5f., 1a.2a.3e.4g.5f., 1b.2a.3e.4g.5f., 1f.2a.3e.4g.5f., 1h.2a.3e.4g.5f„ 1j.2a.3e.4g.5f., 1p.2a.3e.4g.5f., 1a.2b.3e.4g.5f., 1b.2b.3e.4g.5f„ 1f.2b.3e.4g.5f„ 1h.2b.3e.4g.5f., 1j.2b.3e.4g.5f., 1p.2b.3e.4g.5f., 1a.2e.3e.4g.5f., 1b.2e.3e.4g.5f., 1f.2e.3e.4g.5f., 1h.2e.3e.4g.5f., 1j.2e.3e.4g.5f., 1p.2e.3e.4g.5f., 1a.2f.3e.4g.5f„ 1b.2f.3e.4g.5f„ 1f.2f.3e.4g.5f„ 1h.2f.3e.4g.5f„ 1j.2f.3e.4g.5f. 1p.2f.3e.4g.5f., 1a.2i.3e.4g.5f., 1b.2i.3e.4g.5f., 1f.2i.3e.4g.5f., 1h.2i.3e.4g.5f. 1j.2i.3e.4g.5f., 1p.2i.3e.4g.5f., 1a.2m.3e.4g.5f., 1b.2m.3e.4g.5f. 30 1f.2m.3e.4g.5f., 1h.2m.3e.4g.5f., 1j.2m.3e.4g.5f., 1p.2m.3e.4g.5f. 1a.2o.3e.4g.5f., 1b.2o.3e.4g.5f., 1f.2o.3e.4g.5f., 1h.2o.3e.4g.5f. 1j.2o.3e.4g.5f., 1p.2o.3e.4g.5f., 1a.2u.3e.4g.5f., 1b.2u.3e.4g.5f. 1f.2u.3e.4g.5f., 1h.2u.3e.4g.5f., 1j.2u.3e.4g.5f., 1p.2u.3e.4g.5f. 1a.2y.3e.4g.5f. 1b.2y.3e.4g.5f., 1f.2y.3e.4g.5f., 1h.2y.3e.4g.5f. 1j.2y.3e.4g.5f., 1p.2y.3e.4g.5f., 1a.2a.3g.4g.5f., 1b.2a.3g.4g.5f. 1f.2a.3g.4g.5f., 1h.2a.3g.4g.5f., 1j.2a.3g.4g.5f., 1p.2a.3g.4g.5f. 1a.2b.3g.4g.5f. 1b.2b.3g.4g.5f., 1f.2b.3g.4g.5f., 1h.2b.3g.4g.5f. 1j.2b.3g.4g.5f„ 1p.2b.3g.4g.5f., 1a.2e.3g.4g.5f., 1b.2e.3g.4g.5f. 1f.2e.3g.4g.5f., 1h.2e.3g.4g.5f., 1j.2e.3g.4g.5f„ 1p.2e.3g.4g.5f. 1a.2f.3g.4g.5f., 1b.2f.3g.4g.5f„ 1f.2f.3g.4g.5f., 1h.2f.3g.4g.5f„ 1j.2f.3g.4g.5f. 1p.2f.3g.4g.5f„ 1a.2i.3g.4g.5f., 1b.2i.3g.4g.5f., 1f.2i.3g.4g.5f., 1h.2i.3g.4g.5f. 1j.2i.3g.4g.5f„ 1p.2i.3g.4g.5f„ 1a.2m.3g.4g.5f., 1b.2m.3g.4g.5f. 1f.2m.3g.4g.5f. 1h.2m.3g.4g.5f., 1j.2m.3g.4g.5f., 1p.2m.3g.4g.5f. 1a.2o.3g.4g.5f. 1b.2o.3g.4g.5f., 1f.2o.3g.4g.5f., 1h.2o.3g.4g.5f. 1j.2o.3g.4g.5f., 1p.2o.3g.4g.5f., 1a.2u.3g.4g.5f., 1b.2u.3g.4g.5f. 1f.2u.3g.4g.5f., 1h.2u.3g.4g.5f., 1j.2u.3g.4g.5f„ 1p.2u.3g.4g.5f. 1a.2y.3g.4g.5f„ 1b.2y.3g.4g.5f., 1f.2y.3g.4g.5f., 1h.2y.3g.4g.5f. 1j.2y.3g.4g.5f„ 1p.2y.3g.4g.5f„ 1a.2a.3a.4h.5f., 1b.2a.3a.4h.5f. 1f.2a.3a.4h.5f., 1h.2a.3a.4h.5f., 1j.2a.3a.4h.5f„ 1p.2a.3a.4h.5f. 1a.2b.3a.4h.5f„ 1b.2b.3a.4h.5f„ 1f.2b.3a.4h.5f., 1h.2b.3a.4h.5f. 1j.2b.3a.4h.5f., 1p.2b.3a.4h.5f., 1a.2e.3a.4h.5f., 1b.2e.3a.4h.5f. 1f.2e.3a.4h.5f., 1h.2e.3a.4h.5f„ 1j.2e.3a.4h.5f., 1p.2e.3a.4h.5f. 1a.2f.3a.4h.5f., 1b.2f.3a.4h.5f„ 1f.2f.3a.4h.5f„ 1h.2f.3a.4h.5f„ 1j.2f.3a.4h.5f. 1p.2f.3a.4h.5f„ 1a.2i.3a.4h.5f., 1b.2i.3a.4h.5f„ 1f.2i.3a.4h.5f„ 1h.2i.3a.4h.5f. 1j.2i.3a.4h.5f., 1p.2i.3a.4h.5f., 1a.2m.3a.4h.5f., 1b.2m.3a.4h.5f. 1f.2m.3a.4h.5f., 1h.2m.3a.4h.5f., 1j.2m.3a.4h.5f., 1p.2m.3a.4h.5f. 1a.2o.3a.4h.5f., 1b.2o.3a.4h.5f„ 1f.2o.3a.4h.5f„ 1h.2o.3a.4h.5f. 1j.2o.3a.4h.5f., 1p.2o.3a.4h.5f., 1a.2u.3a.4h.5f., 1b.2u.3a.4h.5f. 1f.2u.3a.4h.5f„ 1h.2u.3a.4h.5f., 1j.2u.3a.4h.5f„ 1p.2u.3a.4h.5f. 1a.2y.3a.4h.5f., 1b.2y.3a.4h.5f„ 1f.2y.3a.4h.5f„ 1h.2y.3a.4h.5f. 1j.2y.3a.4h.5f., 1p.2y.3a.4h.5f., 1a.2a.3b.4h.5f„ 1b.2a.3b.4h.5f. 1f.2a.3b.4h.5f., 1h.2a.3b.4h.5f„ 1j.2a.3b.4h.5f„ 1p.2a.3b.4h.5f. 1a.2b.3b.4h.5f„ 1b.2b.3b.4h.5f„ 1f.2b.3b.4h.5f„ 1h.2b.3b.4h.5f. 1j.2b.3b.4h.5f„ 1p.2b.3b.4h.5f., 1a.2e.3b.4h.5f., 1b.2e.3b.4h.5f. 1f.2e.3b.4h.5f., 1h.2e.3b.4h.5f., 1j.2e.3b.4h.5f., 1p.2e.3b.4h.5f. 1a.2f.3b.4h.5f., 1b.2f.3b.4h.5f., 1f.2f.3b.4h.5f., 1h.2f.3b.4h.5f., 1j.2f.3b.4h.5f. 1p.2f.3b.4h.5f„ 1a.2i.3b.4h.5f., 1b.2i.3b.4h.5f„ 1f.2i.3b.4h.5f„ 1h.2i.3b.4h.5f.
1j.2i.3b.4h.5f., 1p.2i.3b.4h.5f., 1a.2m.3b.4h.5f., 1b.2m.3b.4h.5f. 1f.2m.3b.4h.5f., 1h.2m.3b.4h.5f., 1j.2m.3b.4h.5f., 1p.2m.3b.4h.5f. 1a.2o.3b.4h.5f., 1b.2o.3b.4h.5f., 1f.2o.3b.4h.5f., 1h.2o.3b.4h.5f. 1j.2o.3b.4h.5f., 1p.2o.3b.4h.5f., 1a.2u.3b.4h.5f., 1b.2u.3b.4h.5f. 1f.2u.3b.4h.5f., 1h.2u.3b.4h.5f., 1j.2u.3b.4h.5f., 1p.2u.3b.4h.5f. 1a.2y.3b.4h.5f., 1b.2y.3b.4h.5f., 1f.2y.3b.4h.5f., 1h.2y.3b.4h.5f. 1j.2y.3b.4h.5f., 1p.2y.3b.4h.5f„ 1a.2a.3e.4h.5f., 1b.2a.3e.4h.5f. 1f.2a.3e.4h.5f„ 1h.2a.3e.4h.5f„ 1j.2a.3e.4h.5f., 1p.2a.3e.4h.5f. 1a.2b.3e.4h.5f., 1b.2b.3e.4h.5f., 1f.2b.3e.4h.5f„ 1h.2b.3e.4h.5f. 1j.2b.3e.4h.5f„ 1p.2b.3e.4h.5f„ 1a.2e.3e.4h.5f., 1b.2e.3e.4h.5f. 1f.2e.3e.4h.5f., 1h.2e.3e.4h.5f„ 1j.2e.3e.4h.5f., 1p.2e.3e.4h.5f. 1a.2f.3e.4h.5f., 1b.2f.3e.4h.5f„ 1f.2f.3e.4h.5f„ 1h.2f.3e.4h.5f„ 1j.2f.3e.4h.5f. 1p.2f.3e.4h.5f., 1a.2i.3e.4h.5f., 1b.2i.3e.4h.5f., 1f.2i.3e.4h.5f., 1h.2i.3e.4h.5f. 1j.2i.3e.4h.5f., 1p.2i.3e.4h.5f., 1a.2m.3e.4h.5f., 1b.2m.3e.4h.5f. 1f.2m.3e.4h.5f., 1h.2m.3e.4h.5f„ 1j.2m.3e.4h.5f., 1p.2m.3e.4h.5f. 1a.2o.3e.4h.5f., 1b.2o.3e.4h.5f., 1f.2o.3e.4h.5f„ 1h.2o.3e.4h.5f. 1j.2o.3e.4h.5f., 1p.2o.3e.4h.5f., 1a.2u.3e.4h.5f., 1b.2u.3e.4h.5f. 1f.2u.3e.4h.5f., 1h.2u.3e.4h.5f„ 1j.2u.3e.4h.5f., 1p.2u.3e.4h.5f. 1a.2y.3e.4h.5f., 1b.2y.3e.4h.5f„ 1f.2y.3e.4h.5f„ 1h.2y.3e.4h.5f. 1j.2y.3e.4h.5f., 1p.2y.3e.4h.5f„ 1a.2a.3g.4h.5f., 1b.2a.3g.4h.5f. 1f.2a.3g.4h.5f., 1h.2a.3g.4h.5f„ 1j.2a.3g.4h.5f., 1p.2a.3g.4h.5f. 1a.2b.3g.4h.5f., 1b.2b.3g.4h.5f„ 1f.2b.3g.4h.5f., 1h.2b.3g.4h.5f. 1j.2b.3g.4h.5f., 1p.2b.3g.4h.5f„ 1a.2e.3g.4h.5f„ 1b.2e.3g.4h.5f. 1f.2e.3g.4h.5f., 1h.2e.3g.4h.5f„ 1j.2e.3g.4h.5f., 1p.2e.3g.4h.5f. 1a.2f.3g.4h.5f„ 1b.2f.3g.4h.5f., 1f.2f.3g.4h.5f., 1h.2f.3g.4h.5f., 1j.2f.3g.4h.5f. 1p.2f.3g.4h.5f., 1a.2i.3g.4h.5f., 1b.2i.3g.4h.5f., 1f.2i.3g.4h.5f., 1h.2i.3g.4h.5f. 1j.2i.3g.4h.5f., 1p.2i.3g.4h.5f., 1a.2m.3g.4h.5f., 1b.2m.3g.4h.5f. 1f.2m.3g.4h.5f., 1h.2m.3g.4h.5f., 1j.2m.3g.4h.5f„ 1p.2m.3g.4h.5f. 1a.2o.3g.4h.5f., 1b.2o.3g.4h.5f., 1f.2o.3g.4h.5f., 1h.2o.3g.4h.5f. 1j.2o.3g.4h.5f., 1p.2o.3g.4h.5f., 1a.2u.3g.4h.5f., 1b.2u.3g.4h.5f. 1f.2u.3g.4h.5f., 1h.2u.3g.4h.5f., 1j.2u.3g.4h.5f., 1p.2u.3g.4h.5f. 1a.2y.3g.4h.5f., 1b.2y.3g.4h.5f., 1f.2y.3g.4h.5f., 1h.2y.3g.4h.5f. 1j.2y.3g.4h.5f., 1p.2y.3g.4h.5f., 1a.2a.3a.4i.5f., 1b.2a.3a.4i.5f., 1f.2a.3a.4i.5f. 5 1h.2a.3a.4i.5f., 1j.2a.3a.4i.5f., 1p.2a.3a.4i.5f., 1a.2b.3a.4i.5f., 1b.2b.3a.4i.5f. 1f.2b.3a.4i.5f„ 1h.2b.3a.4i.5f„ 1j.2b.3a.4i.5f., 1p.2b.3a.4i.5f., 1a.2e.3a.4i.5f. 1b.2e.3a.4i.5f., 1f.2e.3a.4i.5f., 1h.2e.3a.4i.5f., 1j.2e.3a.4i.5f., 1p.2e.3a.4i.5f. 1a.2f.3a.4i.5f., 1b.2f.3a.4i.5f„ 1f.2f.3a.4i.5f., 1h.2f.3a.4i.5f., 1j.2f.3a.4i.5f. 1p.2f.3a.4i.5f„ 1a.2i.3a.4i.5f„ 1b.2i.3a.4i.5f., 1f.2i.3a.4i.5f„ 1h.2i.3a.4i.5f. 10 1j.2i.3a.4i.5f„ 1p.2i.3a.4i.5f„ 1a.2m.3a.4i.5f., 1b.2m.3a.4i.5f„ 1f.2m.3a.4i.5f. 1h.2m.3a.4i.5f., 1j.2m.3a.4i.5f., 1p.2m.3a.4i.5f., 1a.2o.3a.4i.5f. 1b.2o.3a.4i.5f., 1f.2o.3a.4i.5f., 1h.2o.3a.4i.5f., 1j.2o.3a.4i.5f., 1p.2o.3a.4i.5f. 1a.2u.3a.4i.5f., 1b.2u.3a.4i.5f., 1f.2u.3a.4i.5f., 1h.2u.3a.4i.5f., 1j.2u.3a.4i.5f. 1p.2u.3a.4i.5f., 1a.2y.3a.4i.5f., 1b.2y.3a.4i.5f., 1f.2y.3a.4i.5f., 1h.2y.3a.4i.5f. 15 1j.2y.3a.4i.5f„ 1p.2y.3a.4i.5f., 1a.2a.3b.4i.5f., 1b:2a.3b.4i.5f., 1f.2a.3b.4i.5f. 1h.2a.3b.4i.5f„ 1j.2a.3b.4i.5f„ 1p.2a.3b.4i.5f„ 1a.2b.3b.4i.5f., 1b.2b.3b.4i.5f. 1f.2b.3b.4i.5f., 1h.2b.3b.4i.5f., 1j.2b.3b.4i.5f„ 1p.2b.3b.4i.5f., 1a.2e.3b.4i.5f. 1b.2e.3b.4i.5f„ 1f.2e.3b.4i.5f„ 1h.2e.3b.4i.5f., 1j.2e.3b.4i.5f„ 1p.2e.3b.4i.5f. 1a.2f.3b.4i.5f., 1b.2f.3b.4i.5f., 1f.2f.3b.4i.5f., 1h.2f.3b.4i.5f„ 1j.2f.3b.4i.5f. 20 1p.2f.3b.4i.5f„ 1a.2i.3b.4i.5f„ 1b.2i.3b.4i.5f., 1f.2i.3b.4i.5f„ 1h.2i.3b.4i.5f. 1j.2i.3b.4i.5f., 1p.2i.3b.4i.5f„ 1a.2m.3b.4i.5f„ 1b.2m.3b.4i.5f., 1f.2m.3b.4i.5f. 1h.2m.3b.4i.5f., 1j.2m.3b.4i.5f„ 1p.2m.3b.4i.5f., 1a.2o.3b.4i.5f. 1b.2o.3b.4i.5f„ 1f.2o.3b.4i.5f., 1h.2o.3b.4i.5f„ 1j.2o.3b.4i.5f„ 1p.2o.3b.4i.5f. 1a.2u.3b.4i.5f„ 1b.2u.3b.4i.5f„ 1f.2u.3b.4i.5f„ 1h.2u.3b.4i.5f„ 1j.2u.3b.4i.5f. 25 1p.2u.3b.4i.5f., 1a.2y.3b.4i.5f„ 1b.2y.3b.4i.5f., 1f.2y.3b.4i.5f„ 1h.2y.3b.4i.5f. 1j.2y.3b.4i.5f., 1p.2y.3b.4i.5f., 1a.2a.3e.4i.5f., 1b.2a.3e.4i.5f., 1f.2a.3e.4i.5f. 1h.2a.3e.4i.5f., 1j.2a.3e.4i.5f., 1p.2a.3e.4i.5f., 1a.2b.3e.4i.5f., 1b.2b.3e.4i.5f. 1f.2b.3e.4i.5f., 1h.2b.3e.4i.5f., 1j.2b.3e.4i.5f„ 1p.2b.3e.4i.5f„ 1a.2e.3e.4i.5f. 1b.2e.3e.4i.5f., 1f.2e.3e.4i.5f., 1h.2e.3e.4i.5f., 1j.2e.3e.4i.5f., 1p.2e.3e.4i.5f. 30 1a.2f.3e.4i.5f., 1b.2f.3e.4i.5f„ 1f.2f.3e.4i.5f„ 1h.2f.3e.4i.5f., 1j.2f.3e.4i.5f. 1p.2f.3e.4i.5f., 1a.2i.3e.4i.5f., 1b.2i.3e.4i.5f., 1f.2i.3e.4i.5f., 1h.2i.3e.4i.5f. 1j.2i.3e.4i.5f., 1p.2i.3e.4i.5f., 1a.2m.3e.4i.5f., 1b.2m.3e.4i.5f., 1f.2m.3e.4i.5f. 1h.2m.3e.4i.5f., 1j.2m.3e.4i.5f., 1p.2m.3e.4i.5f., 1a.2o.3e.4i.5f. 1b.2o.3e.4i.5f„ 1f.2o.3e.4i.5f., 1h.2o.3e.4i.5f., 1j.2o.3e.4i.5f., 1p.2o.3e.4i.5f. 1a.2u.3e.4i.5f., 1b.2u.3e.4i.5f., 1f.2u.3e.4i.5f., 1h.2u.3e.4i.5f., 1j.2u.3e.4i.5f. 1p.2u.3e.4i.5f., 1a.2y.3e.4i.5f., 1b.2y.3e.4i.5f., 1f.2y.3e.4i.5f., 1h.2y.3e.4i.5f. 1j.2y.3e.4i.5f., 1p.2y.3e.4i.5f., 1a.2a.3g.4i.5f., 1b.2a.3g.4i.5f., 1f.2a.3g.4i.5f. 1h.2a.3g.4i.5f., 1j.2a.3g.4i.5f., 1p.2a.3g.4i.5f., 1a.2b.3g.4i.5f., 1b.2b.3g.4i.5f. 1f.2b.3g.4i.5f., 1h.2b.3g.4i.5f., 1j.2b.3g.4i.5f., 1p.2b.3g.4i.5f., 1a.2e.3g.4i.5f. 1b.2e.3g.4i.5f., 1f.2e.3g.4i.5f„ 1h.2e.3g.4i.5f„ 1j.2e.3g.4i.5f„ 1p.2e.3g.4i.5f. 1a.2f.3g.4i.5f„ 1b.2f.3g.4i.5f., 1f.2f.3g.4i.5f., 1h.2f.3g.4i.5f., 1j.2f.3g.4i.5f. 1p.2f.3g.4i.5f., 1a.2i.3g.4i.5f., 1b.2i.3g.4i.5f., 1f.2i.3g.4i.5f., 1h.2i.3g.4i.5f. 1j.2i.3g.4i.5f., 1p.2i.3g.4i.5f., 1a.2m.3g.4i.5f., 1b.2m.3g.4i.5f., 1f.2m.3g.4i.5f. 1h.2m.3g.4i.5f., 1j.2m.3g.4i.5f., 1p.2m.3g.4i.5f., 1a.2o.3g.4i.5f. 1b.2o.3g.4i.5f., 1f.2o.3g.4i.5f„ 1h.2o.3g.4i.5f., 1j.2o.3g.4i.5f„ 1p.2o.3g.4i.5f. 1a.2u.3g.4i.5f., 1b.2u.3g.4i.5f., 1f.2u.3g.4i.5f., 1h.2u.3g.4i.5f., 1j.2u.3g.4i.5f. 1p.2u.3g.4i.5f., 1a.2y.3g.4i.5f., 1b.2y.3g.4i.5f., 1f.2y.3g.4i.5f., 1h.2y.3g.4i.5f.
1j.2y.3g.4i.5f., 1p.2y.3g.4i.5f., 1a.2a.3a.4a.5g., 1b.2a.3a.4a.5g. 1f.2a.3a.4a.5g., 1h.2a.3a.4a.5g., 1j.2a.3a.4a.5g., 1p.2a.3a.4a.5g. 1a.2b.3a.4a.5g., 1b.2b.3a.4a.5g„ 1f.2b.3a.4a.5g., 1h.2b.3a.4a.5g. 1j.2b.3a.4a.5g., 1p.2b.3a.4a.5g., 1a.2e.3a.4a.5g., 1b.2e.3a.4a.5g. 1f.2e.3a.4a.5g., 1h.2e.3a.4a.5g., 1j.2e.3a.4a.5g., 1p.2e.3a.4a.5g. 1a.2f.3a.4a.5g., 1b.2f.3a.4a.5g„ 1f.2f.3a.4a.5g., 1h.2f.3a.4a.5g. 1j.2f.3a.4a.5g., 1p.2f.3a.4a.5g., 1a.2i.3a.4a.5g., 1b.2i.3a.4a.5g. 1f.2i.3a.4a.5g., 1h.2i.3a.4a.5g., 1j.2i.3a.4a.5g., 1p.2i.3a.4a.5g. 1a.2m.3a.4a.5g., 1b.2m.3a.4a.5g., 1f.2m.3a.4a.5g., 1h.2m.3a.4a.5g. 1j.2m.3a.4a.5g., 1p.2m.3a.4a.5g., 1a.2o.3a.4a.5g., 1b.2o.3a.4a.5g. 1f.2o.3a.4a.5g., 1h.2o.3a.4a.5g., 1j.2o.3a.4a.5g., 1p.2o.3a.4a.5g. 1a.2u.3a.4a.5g., 1b.2u.3a.4a.5g., 1f.2u.3a.4a.5g., 1h.2u.3a.4a.5g. 1j.2u.3a.4a.5g., 1p.2u.3a.4a.5g., 1a.2y.3a.4a.5g., 1b.2y.3a.4a.5g. 1f.2y.3a.4a.5g., 1h.2y.3a.4a.5g., 1j.2y.3a.4a.5g., 1p.2y.3a.4a.5g. 1a.2a.3b.4a.5g., 1b.2a.3b.4a.5g., 1f.2a.3b.4a.5g„ 1h.2a.3b.4a.5g. 1j.2a.3b.4a.5g., 1p.2a.3b.4a.5g., 1a.2b.3b.4a.5g., 1b.2b.3b.4a.5g. 1f.2b.3b.4a.5g., 1h.2b.3b.4a.5g., 1j.2b.3b.4a.5g., 1p.2b.3b.4a.5g. 1a.2e.3b.4a.5g., 1j.2e.3b.4a.5g., 1f.2f.3b.4a.5g., 1a.2i.3b.4a.5g., 5 1j.2i.3b.4a.5g., 1f.2m.3b.4a.5g., 1a.2o.3b.4a.5g., 1j.2o.3b.4a.5g., 1f.2u.3b.4a.5g., 10 1a.2y.3b.4a.5g., 1j.2y.3b.4a.5g., 1f.2a.3e.4a.5g., 1a.2b.3e.4a.5g., 1j.2b.3e.4a.5g., 15 1f.2e.3e.4a.5g., 1a.2f.3e.4a.5g., 1j.2f.3e.4a.5g., 1f.2i.3e.4a.5g., 1a.2m.3e.4a.5g., 20 1j.2m.3e.4a.5g., 1f.2o.3e.4a.5g., 1a.2u.3e.4a.5g., 1j.2u.3e.4a.5g., 1f.2y.3e.4a.5g., 25 1a.2a.3g.4a.5g., 1j.2a.3g.4a.5g., 1f.2b.3g.4a.5g., 1a.2e.3g.4a.5g., 1j.2e.3g.4a.5g., 30 1f.2f.3g.4a.5g., 1a.2i.3g.4a.5g., 1j.2i.3g.4a.5g.,
1b.2e.3b.4a.5g.,
1p.2e.3b.4a.5g.,
1h.2f.3b.4a.5g.,
1b.2i.3b.4a.5g.,
1p.2i.3b.4a.5g.,
1h.2m.3b.4a.5g.,
1b.2o.3b.4a.5g.,
1p.2o.3b.4a.5g.,
1h.2u.3b.4a.5g.,
1b.2y.3b.4a.5g.,
1p.2y.3b.4a.5g.,
1h.2a.3e.4a.5g.,
1b.2b.3e.4a.5g.,
1p.2b.3e.4a.5g.,
1h.2e.3e.4a.5g.,
1b.2f.3e.4a.5g.,
1p.2f.3e.4a.5g.,
1h.2i.3e.4a.5g.,
1b.2m.3e.4a.5g.,
1p.2m.3e.4a.5g.,
1h.2o.3e.4a.5g.,
1b.2u.3e.4a.5g.,
1p.2u.3e.4a.5g.,
1h.2y.3e.4a.5g.,
1b.2a.3g.4a.5g.,
1p.2a.3g.4a.5g.,
1h.2b.3g.4a.5g.,
1b.2e.3g.4a.5g.,
1p.2e.3g.4a.5g.,
1h.2f.3g.4a.5g.,
1b.2i.3g.4a.5g.,
1p.2i.3g.4a.5g.,
1f.2e.3b.4a.5g.,
1a.2f.3b.4a.5g.,
1j.2f.3b.4a.5g.,
1f.2i.3b.4a.5g.,
1a.2m.3b.4a.5g.,
1j.2m.3b.4a.5g.,
1f.2o.3b.4a.5g.,
1a.2u.3b.4a.5g.,
1j.2u.3b.4a.5g.,
1f.2y.3b.4a.5g„
1a.2a.3e.4a.5g.,
1j.2a.3e.4a.5g.,
1f.2b.3e.4a.5g„
1a.2e.3e.4a.5g.,
1j.2e.3e.4a.5g.,
1f.2f.3e.4a.5g„
1a.2i.3e.4a.5g.,
1j.2i.3e.4a.5g.,
1f.2m.3e.4a.5g.,
1a.2o.3e.4a.5g.,
1j.2o.3e.4a.5g.,
1f.2u.3e.4a.5g.,
1a.2y.3e.4a.5g.,
1j.2y.3e.4a.5g.,
1f.2a.3g.4a.5g.,
1a.2b.3g.4a.5g.,
1j.2b.3g.4a.5g„
1f.2e.3g.4a.5g.,
1a.2f.3g.4a.5g.,
1j.2f.3g.4a.5g.,
1f.2i.3g.4a.5g.,
1a.2m.3g.4a.5g.,
1h.2e.3b.4a.5g.
1b.2f.3b.4a.5g.
1p.2f.3b.4a.5g.
1h.2i.3b.4a.5g.
1b.2m.3b.4a.5g.
1p.2m.3b.4a.5g.
1h.2o.3b.4a.5g.
1b.2u.3b.4a.5g.
1p.2u.3b.4a.5g.
1h.2y.3b.4a.5g.
1b.2a.3e.4a.5g.
1p.2a.3e.4a.5g.
1h.2b.3e.4a.5g.
1b.2e.3e.4a.5g.
1p.2e.3e.4a.5g.
1h.2f.3e.4a.5g.
1b.2i.3e.4a.5g.
1p.2i.3e.4a.5g.
1h.2m.3e.4a.5g.
1b.2o.3e.4a.5g.
1p.2o.3e.4a.5g.
1h.2u.3e.4a.5g.
1b.2y.3e.4a.5g.
1p.2y.3e.4a.5g.
1h.2a.3g.4a.5g.
1b.2b.3g.4a.5g.
1p.2b.3g.4a.5g.
1h.2e.3g.4a.5g.
1b.2f.3g.4a.5g.
1p.2f.3g.4a.5g.
1h.2i.3g.4a.5g.
1b.2m.3g.4a.5g. 1f.2m.3g.4a.5g., 1h.2m.3g.4a.5g., 1j.2m.3g.4a.5g„ 1p.2m.3g.4a.5g., 1a.2o.3g.4a.5g., 1b.2o.3g.4a.5g., 1f.2o.3g.4a.5g., 1h.2o.3g.4a.5g., 1j.2o.3g.4a.5g., 1p.2o.3g.4a.5g„ 1a.2u.3g.4a.5g., 1b.2u.3g.4a.5g., 1f.2u.3g.4a.5g., 1h.2u.3g.4a.5g., 1j.2u.3g.4a.5g., 1p.2u.3g.4a.5g., 1a.2y.3g.4a.5g., 1b.2y.3g.4a.5g., 1f.2y.3g.4a.5g„ 1h.2y.3g.4a.5g., 1j.2y.3g.4a.5g., 1p.2y.3g.4a.5g., 1a.2a.3a.4d.5g., 1b.2a.3a.4d.5g., 1f.2a.3a.4d.5g., 1h.2a.3a.4d.5g„ 1j.2a.3a.4d.5g., 1p.2a.3a.4d.5g., 1a.2b.3a.4d.5g., 1b.2b.3a.4d.5g., 1f.2b.3a.4d.5g„ 1h.2b.3a.4d.5g., 1j.2b.3a.4d.5g., 1p.2b.3a.4d.5g., 1a.2e.3a.4d.5g., 1b.2e.3a.4d.5g., 1f.2e.3a.4d.5g., 1h.2e.3a.4d.5g., 1j.2e.3a.4d.5g., 1p.2e.3a.4d.5g., 1a.2f.3a.4d.5g., 1b.2f.3a.4d.5g., 1f.2f.3a.4d.5g„ 1h.2f.3a.4d.5g., 1j.2f.3a.4d.5g., 1p.2f.3a.4d.5g., 1a.2i.3a.4d.5g., 1b.2i.3a.4d.5g., 1f.2i.3a.4d.5g., 1h.2i.3a.4d.5g., 1j.2i.3a.4d.5g., 1p.2i.3a.4d.5g., 1a.2m.3a.4d.5g., 1b.2m.3a.4d.5g., 1f.2m.3a.4d.5g., 1h.2m.3a.4d.5g., 1j.2m.3a.4d.5g., 1p.2m.3a.4d.5g., 1a.2o.3a.4d.5g., 1b.2o.3a.4d.5g„ 1f.2o.3a.4d.5g., 1h.2o.3a.4d.5g., 1j.2o.3a.4d.5g., 1p.2o.3a.4d.5g., 1a.2u.3a.4d.5g., 1b.2u.3a.4d.5g., 1f.2u.3a.4d.5g., 1h.2u.3a.4d.5g., 1j.2u.3a.4d.5g., 1p.2u.3a.4d.5g., 1a.2y.3a.4d.5g., 1b.2y.3a.4d.5g., 1f.2y.3a.4d.5g., 1h.2y.3a.4d.5g., 1j.2y.3a.4d.5g., 1p.2y.3a.4d.5g., 1a.2a.3b.4d.5g., 1b.2a.3b.4d.5g„ 1f.2a.3b.4d.5g„ 1h.2a.3b.4d.5g., 1j.2a.3b.4d.5g., 1p.2a.3b.4d.5g., 1a.2b.3b.4d.5g„ 1b.2b.3b.4d.5g., 1f.2b.3b.4d.5g., 1h.2b.3b.4d.5g., 1j.2b.3b.4d.5g„ 1p.2b.3b.4d.5g., 1a.2e.3b.4d.5g., 1b.2e.3b.4d.5g„ 1f.2e.3b.4d.5g„ 1h.2e.3b.4d.5g„ 1j.2e.3b.4d.5g., 1p.2e.3b.4d.5g., 1a.2f.3b.4d.5g„ 1b.2f.3b.4d.5g., 1f.2f.3b.4d.5g., 1h.2f.3b.4d.5g„ 1j.2f.3b.4d.5g., 1p.2f.3b.4d.5g., 1a.2i.3b.4d.5g., 1b.2i.3b.4d.5g., 1f.2i.3b.4d.5g„ 1h.2i.3b.4d.5g„ 1j.2i.3b.4d.5g., 1p.2i.3b.4d.5g„ 1a.2m.3b.4d.5g., 1b.2m.3b.4d.5g., 1f.2m.3b.4d.5g., 1h.2m.3b.4d.5g., 1j.2m.3b.4d.5g„ 1p.2m.3b.4d.5g„ 1a.2o.3b.4d.5g., 1b.2o.3b.4d.5g., 1f.2o.3b.4d.5g„ 1h.2o.3b.4d.5g., 1j.2o.3b.4d.5g., 1p.2o.3b.4d.5g., 1a.2u.3b.4d.5g., 1b.2u.3b.4d.5g., 1f.2u.3b.4d.5g„ 1h.2u.3b.4d.5g., 1j.2u.3b.4d.5g„ 1p.2u.3b.4d.5g., 1a.2y.3b.4d.5g., 1b.2y.3b.4d.5g., 1f.2y.3b.4d.5g., 1h.2y.3b.4d.5g., 1j.2y.3b.4d.5g., 1p.2y.3b.4d.5g., 1f.2a.3e.4d.5g., 1h.2a.3e.4d.5g., 1a.2b.3e.4d.5g., 1b.2b.3e.4d.5g., 1j.2b.3e.4d.5g., 1p.2b.3e.4d.5g., 1f.2e.3e.4d.5g., 1h.2e.3e.4d.5g., 1a.2f.3e.4d.5g., 1b.2f.3e.4d.5g., 1j.2f.3e.4d.5g., 1p.2f.3e.4d.5g., 1f.2i.3e.4d.5g., 1h.2i.3e.4d.5g., 1a.2m.3e.4d.5g., 1b.2m.3e.4d.5g. 1j.2m.3e.4d.5g., 1p.2m.3e.4d.5g., 1f.2o.3e.4d.5g., 1h.2o.3e.4d.5g., 1a.2u.3e.4d.5g., 1b.2u.3e.4d.5g., 1j.2u.3e.4d.5g., 1p.2u.3e.4d.5g., 1f.2y.3e.4d.5g., 1h.2y.3e.4d.5g., 1a.2a.3g.4d.5g., 1b.2a.3g.4d.5g., 1j.2a.3g.4d.5g„ 1p.2a.3g.4d.5g„ 1f.2b.3g.4d.5g„ 1h.2b.3g.4d.5g., 1a.2e.3g.4d.5g., 1b.2e.3g.4d.5g., 1j.2e.3g.4d.5g., 1p.2e.3g.4d.5g„ 1f.2f.3g.4d.5g., 1h.2f.3g.4d.5g., 1a.2i.3g.4d.5g., 1b.2i.3g.4d.5g., 1j.2i.3g.4d.5g„ 1p.2i.3g.4d.5g„ 1f.2m.3g.4d.5g., 1h.2m.3g.4d.5g 1a.2o.3g.4d.5g., 1b.2o.3g.4d.5g. 1j.2o.3g.4d.5g., 1p.2o.3g.4d.5g., 1f.2u.3g.4d.5g., 1h.2u.3g.4d.5g. 1a.2y.3g.4d.5g., 1b.2y.3g.4d.5g. 1j.2y.3g.4d.5g., 1p.2y.3g.4d.5g. 1f.2a.3a.4f.5g., 1h.2a.3a.4f.5g„ 1a.2b.3a.4f.5g., 1b.2b.3a.4f.5g., 1j.2b.3a.4f.5g., 1p.2b.3a.4f.5g„ 1f.2e.3a.4f.5g., 1h.2e.3a.4f.5g., 1a.2a.3e.4d.5g., 1b.2a.3e.4d.5g., 1j.2a.3e.4d.5g., 1p.2a.3e.4d.5g., 1f.2b.3e.4d.5g„ 1h.2b.3e.4d.5g., 1a.2e.3e.4d.5g., 1b.2e.3e.4d.5g., 1j.2e.3e.4d.5g., 1p.2e.3e.4d.5g., 1f.2f.3e.4d.5g„ 1h.2f.3e.4d.5g., 1a.2i.3e.4d.5g., 1b.2i.3e.4d.5g., 1j.2i.3e.4d.5g., 1p.2i.3e.4d.5g., 1f.2m.3e.4d.5g., 1h.2m.3e.4d.5g., 1a.2o.3e.4d.5g., 1b.2o.3e.4d.5g., 1j.2o.3e.4d.5g., 1p.2o.3e.4d.5g., 1f.2u.3e.4d.5g., 1h.2u.3e.4d.5g., 1a.2y.3e.4d.5g., 1b.2y.3e.4d.5g., 1j.2y.3e.4d.5g., 1p.2y.3e.4d.5g., 1f.2a.3g.4d.5g., 1h.2a.3g.4d.5g., 1a.2b.3g.4d.5g., 1b.2b.3g.4d.5g., 1j.2b.3g.4d.5g„ 1p.2b.3g.4d.5g., 1f.2e.3g.4d.5g., 1h.2e.3g.4d.5g., 1a.2f.3g.4d.5g., 1b.2f.3g.4d.5g., 1j.2f.3g.4d.5g., 1p.2f.3g.4d.5g., 1f.2i.3g.4d.5g„ 1h.2i.3g.4d.5g., 1a.2m.3g.4d.5g., 1b.2m.3g.4d.5g., 1j.2m.3g.4d.5g., 1p.2m.3g.4d.5g., 1f.2o.3g.4d.5g., 1h.2o.3g.4d.5g., 1a.2u.3g.4d.5g., 1b.2u.3g.4d.5g., 1j.2u.3g.4d.5g„ 1p.2u.3g.4d.5g., 1f.2y.3g.4d.5g„ 1h.2y.3g.4d.5g., 1a.2a.3a.4f.5g., 1b.2a.3a.4f.5g., 1j.2a.3a.4f.5g., 1p.2a.3a.4f.5g., 1f.2b.3a.4f.5g„ 1h.2b.3a.4f.5g„ 1a.2e.3a.4f.5g., 1b.2e.3a.4f.5g., 1j.2e.3a.4f.5g., 1p.2e.3a.4f.5g., 1a.2f.3a.4f.5g., 1b.2f.3a.4f.5g., 1f.2f.3a.4f.5g., 1h.2f.3a.4f.5g., 1j.2f.3a.4f.5g., 1p.2f.3a.4f.5g., 1a.2i.3a.4f.5g., 1b.2i.3a.4f.5g., 1f.2i.3a.4f.5g., 1h.2i.3a.4f.5g.,
1j.2i.3a.4f.5g., 1p.2i.3a.4f.5g., 1a.2m.3a.4f.5g., 1b.2m.3a.4f.5g 1f.2m.3a.4f.5g., 1h.2m.3a.4f.5g„ 1j.2m.3a.4f.5g., 1p.2m.3a.4f.5g 5 1a.2o.3a.4f.5g., 1b.2o.3a.4f.5g., 1f.2o.3a.4f.5g., 1h.2o.3a.4f.5g 1j.2o.3a.4f.5g., 1p.2o.3a.4f.5g., 1a.2u.3a.4f.5g., 1b.2u.3a.4f.5g 1f.2u.3a.4f.5g., 1h.2u.3a.4f.5g., 1j.2u.3a.4f.5g., 1p.2u.3a.4f.5g 1a.2y.3a.4f.5g., 1b.2y.3a.4f.5g., 1f.2y.3a.4f.5g., 1h.2y.3a.4f.5g 1j.2y.3a.4f.5g., 1p.2y.3a.4f.5g., 1a.2a.3b.4f.5g., 1b.2a.3b.4f.5g 1f.2a.3b.4f.5g., 1h.2a.3b.4f.5g„ 1j.2a.3b.4f.5g„ 1p.2a.3b.4f.5g 1a.2b.3b.4f.5g., 1b.2b.3b.4f.5g., 1f.2b.3b.4f.5g„ 1h.2b.3b.4f.5g 1j.2b.3b.4f.5g., 1p.2b.3b.4f.5g„ 1a.2e.3b.4f.5g., 1b.2e.3b.4f.5g 1f.2e.3b.4f.5g., 1h.2e.3b.4f.5g., 1j.2e.3b.4f.5g., 1p.2e.3b.4f.5g 1a.2f.3b.4f.5g., 1b.2f.3b.4f.5g„ 1f.2f.3b.4f.5g., 1h.2f.3b.4f.5g„ 1j.2f.3b.4f.5g„ 1p.2f.3b.4f.5g., 1a.2i.3b.4f.5g„ 1b.2i.3b.4f.5g., 1f.2i.3b.4f.5g„ 1h.2i.3b.4f.5g.,
1j.2i.3b.4f.5g., 1p.2i.3b.4f.5g., 1a.2m.3b.4f.5g., 1b.2m.3b.4f.5g 1f.2m.3b.4f.5g., 1h.2m.3b.4f.5g., 1j.2m.3b.4f.5g., 1p.2m.3b.4f.5g 1a.2o.3b.4f.5g., 1b.2o.3b.4f.5g„ 1f.2o.3b.4f.5g., 1h.2o.3b.4f.5g 1j.2o.3b.4f.5g., 1p.2o.3b.4f.5g., 1a.2u.3b.4f.5g., 1b.2u.3b.4f.5g 20 1f.2u.3b.4f.5g„ 1h.2u.3b.4f.5g., 1j.2u.3b.4f.5g., 1p.2u.3b.4f.5g 1a.2y.3b.4f.5g., 1b.2y.3b.4f.5g., 1f.2y.3b.4f.5g„ 1h.2y.3b.4f.5g 1j.2y.3b.4f.5g., 1p.2y.3b.4f.5g., 1a.2a.3e.4f.5g., 1b.2a.3e.4f.5g 1f.2a.3e.4f.5g., 1h.2a.3e.4f.5g., 1j.2a.3e.4f.5g., 1p.2a.3e.4f.5g 1a.2b.3e.4f.5g., 1b.2b.3e.4f.5g., 1f.2b.3e.4f.5g„ 1h.2b.3e.4f.5g 1j.2b.3e.4f.5g., 1p.2b.3e.4f.5g., 1a.2e.3e.4f.5g., 1b.2e.3e.4f.5g 1f.2e.3e.4f.5g., 1h.2e.3e.4f.5g., 1j.2e.3e.4f.5g., 1p.2e.3e.4f.5g 1a.2f.3e.4f.5g., 1b.2f.3e.4f.5g„ 1f.2f.3e.4f.5g., 1h.2f.3e.4f.5g., 1j.2f.3e.4f.5g., 1p.2f.3e.4f.5g., 1a.2i.3e.4f.5g., 1b.2i.3e.4f.5g., 1f.2i.3e.4f.5g., 1h.2i.3e.4f.5g., 1j.2i.3e.4f.5g., 1p.2i.3e.4f.5g., 1a.2m.3e.4f.5g., 1b.2m.3e.4f.5g., 30 1f.2m.3e.4f.5g., 1h.2m.3e.4f.5g., 1j.2m.3e.4f.5g., 1p.2m.3e.4f.5g., 1a.2o.3e.4f.5g., 1b.2o.3e.4f.5g., 1f.2o.3e.4f.5g., 1h.2o.3e.4f.5g., 1j.2o.3e.4f.5g., 1p.2o.3e.4f.5g., 1a.2u.3e.4f.5g., 1b.2u.3e.4f.5g., 1f.2u.3e.4f.5g., 1h.2u.3e.4f.5g., 1j.2u.3e.4f.5g., 1p.2u.3e.4f.5g. 1a.2y.3e.4f.5g., 1b.2y.3e.4f.5g., 1f.2y.3e.4f.5g., 1h.2y.3e.4f.5g. 1j.2y.3e.4f.5g., 1p.2y.3e.4f.5g., 1a.2a.3g.4f.5g., 1b.2a.3g.4f.5g. 1f.2a.3g.4f.5g., 1h.2a.3g.4f.5g., 1j.2a.3g.4f.5g., 1p.2a.3g.4f.5g. 5 1a.2b.3g.4f.5g., 1b.2b.3g.4f.5g„ 1f.2b.3g.4f.5g., 1h.2b.3g.4f.5g. 1j.2b.3g.4f.5g„ 1p.2b.3g.4f.5g„ 1a.2e.3g.4f.5g„ 1b.2e.3g.4f.5g. 1f.2e.3g.4f.5g., 1h.2e.3g.4f.5g., 1j.2e.3g.4f.5g., 1p.2e.3g.4f.5g. 1a.2f.3g.4f.5g„ 1b.2f.3g.4f.5g., 1f.2f.3g.4f.5g., 1h.2f.3g.4f.5g., 1j.2f.3g.4f.5g. 1p.2f.3g.4f.5g., 1a.2i.3g.4f.5g., 1b.2i.3g.4f.5g., 1f.2i.3g.4f.5g., 1h.2i.3g.4f.5g.
1j.2i.3g.4f.5g., 1p.2i.3g.4f.5g„ 1a.2m.3g.4f.5g., 1b.2m.3g.4f.5g., 1f.2m.3g.4f.5g., 1h.2m.3g.4f.5g., 1j.2m.3g.4f.5g., 1p.2m.3g.4f.5g., 1a.2o.3g.4f.5g., 1b.2o.3g.4f.5g., 1f.2o.3g.4f.5g., 1h.2o.3g.4f.5g., 1j.2o.3g.4f.5g., 1p.2o.3g.4f.5g„ 1a.2u.3g.4f.5g., 1b.2u.3g.4f.5g., 1f.2u.3g.4f.5g., 1h.2u.3g.4f.5g., 1j.2u.3g.4f.5g., 1p.2u.3g.4f.5g., 1a.2y.3g.4f.5g„ 1b.2y.3g.4f.5g., 1f.2y.3g.4f.5g„ 1h.2y.3g.4f.5g., 1j.2y.3g.4f.5g., 1p.2y.3g.4f.5g., 1a.2a.3a.4g.5g., 1b.2a.3a.4g.5g., 1f.2a.3a.4g.5g., 1h.2a.3a.4g.5g., 1j.2a.3a.4g.5g., 1p.2a.3a.4g.5g., 1a.2b.3a.4g.5g., 1b.2b.3a.4g.5g., 1f.2b.3a.4g.5g„ 1h.2b.3a.4g.5g., 1j.2b.3a.4g.5g., 1p.2b.3a.4g.5g., 1a.2e.3a.4g.5g., 1b.2e.3a.4g.5g., 1f.2e.3a.4g.5g., 1h.2e.3a.4g.5g., 1j.2e.3a.4g.5g., 1p.2e.3a.4g.5g., 1a.2f.3a.4g.5g., 1b.2f.3a.4g.5g., 1f.2f.3a.4g.5g„ 1h.2f.3a.4g.5g., 1j.2f.3a.4g.5g., 1p.2f.3a.4g.5g., 1a.2i.3a.4g.5g., 1b.2i.3a.4g.5g., 1f.2i.3a.4g.5g., 1h.2i.3a.4g.5g., 1j.2i.3a.4g.5g., 1p.2i.3a.4g.5g., 1a.2m.3a.4g.5g., 1b.2m.3a.4g.5g., 1f.2m.3a.4g.5g., 1h.2m.3a.4g.5g., 1j.2m.3a.4g.5g., 1p.2m.3a.4g.5g., 1a.2o.3a.4g.5g., 1b.2o.3a.4g.5g., 1f.2o.3a.4g.5g., 1h.2o.3a.4g.5g., 1j.2o.3a.4g.5g„ 1p.2o.3a.4g.5g., 1a.2u.3a.4g.5g., 1b.2u.3a.4g.5g., 1f.2u.3a.4g.5g., 1h.2u.3a.4g.5g., 1j.2u.3a.4g.5g., 1p.2u.3a.4g.5g., 1a.2y.3a.4g.5g., 1b.2y.3a.4g.5g., 1f.2y.3a.4g.5g., 1h.2y.3a.4g.5g., 1j.2y.3a.4g.5g., 1p.2y.3a.4g.5g., 1a.2a.3b.4g.5g., 1b.2a.3b.4g.5g., 1f.2a.3b.4g.5g., 1h.2a.3b.4g.5g., 1j.2a.3b.4g.5g., 1p.2a.3b.4g.5g„ 1a.2b.3b.4g.5g., 1b.2b.3b.4g.5g., 1f.2b.3b.4g.5g„ 1h.2b.3b.4g.5g„ 1j.2b.3b.4g.5g., 1p.2b.3b.4g.5g., 1a.2e.3b.4g.5g., 1b.2e.3b.4g.5g. 1j.2e.3b.4g.5g., 1p.2e.3b.4g.5g„ 1f.2f.3b.4g.5g., 1h.2f.3b.4g.5g., 1a.2i.3b.4g.5g., 1b.2i.3b.4g.5g., 1j.2i.3b.4g.5g., 1p.2i.3b.4g.5g„ 1f.2m.3b.4g.5g., 1h.2m.3b.4g.5g. 1a.2o.3b.4g.5g., 1b.2o.3b.4g.5g.: 1j.2o.3b.4g.5g., 1p.2o.3b.4g.5g., 1f.2u.3b.4g.5g„ 1h.2u.3b.4g.5g., 1a.2y.3b.4g.5g., 1b.2y.3b.4g.5g„ 1j.2y.3b.4g.5g„ 1p.2y.3b.4g.5g„ 1f.2a.3e.4g.5g., 1h.2a.3e.4g.5g., 1a.2b.3e.4g.5g., 1b.2b.3e.4g.5g., 1j.2b.3e.4g.5g„ 1p.2b.3e.4g.5g., 1f.2e.3e.4g.5g., 1h.2e.3e.4g.5g., 1a.2f.3e.4g.5g., 1b.2f.3e.4g.5g„ 1j.2f.3e.4g.5g., 1p.2f.3e.4g.5g„ 1f.2i.3e.4g.5g., 1h.2i.3e.4g.5g., 1a.2m.3e.4g.5g., 1b.2m.3e.4g.5g. 1j.2m.3e.4g.5g., 1p.2m.3e.4g.5g., 1f.2o.3e.4g.5g., 1h.2o.3e.4g.5g., 1a.2u.3e.4g.5g., 1b.2u.3e.4g.5g., 1j.2u.3e.4g.5g„ 1p.2u.3e.4g.5g., 1f.2y.3e.4g.5g., 1h.2y.3e.4g.5g., 1a.2a.3g.4g.5g., 1b.2a.3g.4g.5g., 1j.2a.3g.4g.5g., 1p.2a.3g.4g.5g., 1f.2b.3g.4g.5g„ 1h.2b.3g.4g.5g., 1a.2e.3g.4g.5g„ 1b.2e.3g.4g.5g., 1j.2e.3g.4g.5g., 1p.2e.3g.4g.5g„ 1f.2f.3g.4g.5g., 1h.2f.3g.4g.5g., 1a.2i.3g.4g.5g., 1b.2i.3g.4g.5g., 1 j.2i.3g.4g.5g., 1 p.2i.3g.4g.5g.,
1f.2e.3b.4g.5g., 1h.2e.3b.4g.5g., 1a.2f.3b.4g.5g., 1b.2f.3b.4g.5g„ 1j.2f.3b.4g.5g., 1p.2f.3b.4g.5g., 1f.2i.3b.4g.5g., 1h.2i.3b.4g.5g., 1a.2m.3b.4g.5g., 1b.2m.3b.4g.5g., 1j.2m.3b.4g.5g., 1p.2m.3b.4g.5g., 1f.2o.3b.4g.5g., 1h.2o.3b.4g.5g., 1a.2u.3b.4g.5g., 1b.2u.3b.4g.5g., 1j.2u.3b.4g.5g„ 1p.2u.3b.4g.5g., 1f.2y.3b.4g.5g., 1h.2y.3b.4g.5g., 1a.2a.3e.4g.5g., 1b.2a.3e.4g.5g., 1j.2a.3e.4g.5g„ 1p.2a.3e.4g.5g., 1f.2b.3e.4g.5g., 1h.2b.3e.4g.5g., 1a.2e.3e.4g.5g., 1b.2e.3e.4g.5g., 1j.2e.3e.4g.5g., 1p.2e.3e.4g.5g., 1f.2f.3e.4g.5g., 1h.2f.3e.4g.5g., 1a.2i.3e.4g.5g., 1b.2i.3e.4g.5g., 1j.2i.3e.4g.5g„ 1p.2i.3e.4g.5g., 1f.2m.3e.4g.5g., 1h.2m.3e.4g.5g., 1a.2o.3e.4g.5g., 1b.2o.3e.4g.5g., 1j.2o.3e.4g.5g., 1p.2o.3e.4g.5g., 1f.2u.3e.4g.5g., 1h.2u.3e.4g.5g., 1a.2y.3e.4g.5g„ 1b.2y.3e.4g.5g., 1j.2y.3e.4g.5g„ 1p.2y.3e.4g.5g„ 1f.2a.3g.4g.5g., 1h.2a.3g.4g.5g., 1a.2b.3g.4g.5g., 1b.2b.3g.4g.5g., 1j.2b.3g.4g.5g„ 1p.2b.3g.4g.5g., 1f.2e.3g.4g.5g., 1h.2e.3g.4g.5g., 1a.2f.3g.4g.5g., 1b.2f.3g.4g.5g., 1j.2f.3g.4g.5g., 1p.2f.3g.4g.5g., 1f.2i.3g.4g.5g., 1h.2i.3g.4g.5g., 1a.2m.3g.4g.5g., 1 b.2m.3g.4g.5g., 1f.2m.3g.4g.5g., 1a.2o.3g.4g.5g., 1j.2o.3g.4g.5g„ 1f.2u.3g.4g.5g„ 5 1a.2y.3g.4g.5g„ 1j.2y.3g.4g.5g., 1f.2a.3a.4h.5g., 1a.2b.3a.4h.5g., 1j.2b.3a.4h.5g., 10 1f.2e.3a.4h.5g., 1a.2f.3a.4h.5g., 1j.2f.3a.4h.5g., 1f.2i.3a.4h.5g., 1a.2m.3a.4h.5g., 15 1j.2m.3a.4h.5g., 1f.2o.3a.4h.5g., 1a.2u.3a.4h.5g., 1j.2u.3a.4h.5g., 1f.2y.3a.4h.5g., 20 1a.2a.3b.4h.5g., 1j.2a.3b.4h.5g., 1f.2b.3b.4h.5g„ 1a.2e.3b.4h.5g., 1j.2e.3b.4h.5g., 25 1f.2f.3b.4h.5g., 1a.2i.3b.4h.5g., 1j.2i.3b.4h.5g., 1f.2m.3b.4h.5g., 1a.2o.3b.4h.5g., 30 1j.2o.3b.4h.5g., 1f.2u.3b.4h.5g., 1a.2y.3b.4h.5g.,
1h.2m.3g.4g.5g.,
1b.2o.3g.4g.5g.,
1p.2o.3g.4g.5g.,
1h.2u.3g.4g.5g.,
1b.2y.3g.4g.5g„
1p.2y.3g.4g.5g„
1h.2a.3a.4h.5g.,
1b.2b.3a.4h.5g„
1p.2b.3a.4h.5g.,
1h.2e.3a.4h.5g.,
1b.2f.3a.4h.5g.,
1p.2f.3a.4h.5g.,
1h.2i.3a.4h.5g.,
1b.2m.3a.4h.5g.,
1p.2-m.3a.4h.5g.,
1h.2o.3a.4h.5g.,
1b.2u.3a.4h.5g.,
1p.2u.3a.4h.5g.,
1h.2y.3a.4h.5g.,
1b.2a.3b.4h.5g„
1p.2a.3b.4h.5g.,
1h.2b.3b.4h.5g.,
1b.2e.3b.4h.5g.,
1p.2e.3b.4h.5g.,
1h.2f.3b.4h.5g„
1b.2i.3b.4h.5g.,
1p.2i.3b.4h.5g.,
1h.2m.3b.4h.5g.,
1b.2o.3b.4h.5g.,
1p.2o.3b.4h.5g.,
1h.2u.3b.4h.5g.,
1b.2y.3b.4h.5g„
1j.2m.3g.4g.5g.,
1f.2o.3g.4g.5g.,
1a.2u.3g.4g.5g.,
1j.2u.3g.4g.5g.,
1f.2y.3g.4g.5g.,
1a.2a.3a.4h.5g.,
1j.2a.3a.4h.5g.,
1f.2b.3a.4h.5g.,
1a.2e.3a.4h.5g.,
1j.2e.3a.4h.5g.,
1f.2f.3a.4h.5g„
1a.2i.3a.4h.5g.,
1j.2i.3a.4h.5g.,
1f.2m.3a.4h.5g.,
1a.2o.3a.4h.5g.,
1j.2o.3a.4h.5g.,
1f.2u.3a.4h.5g.,
1a.2y.3a.4h.5g.,
1j.2y.3a.4h.5g.,
1f.2a.3b.4h.5g.,
1a.2b.3b.4h.5g„
1j.2b.3b.4h.5g„
1f.2e.3b.4h.5g„
1a.2f.3b.4h.5g„
1j.2f.3b.4h.5g„
1f.2i.3b.4h.5g„
1a.2m.3b.4h.5g.,
1j.2m.3b.4h.5g.,
1f.2o.3b.4h.5g.,
1a.2u.3b.4h.5g.,
1j.2u.3b.4h.5g.,
1f.2y.3b.4h.5g„
1p.2m.3g.4g.5g.
1h.2o.3g.4g.5g.
1b.2u.3g.4g.5g.
1p.2u.3g.4g.5g.
1h.2y.3g.4g.5g.
1b.2a.3a.4h.5g.
1p.2a.3a.4h.5g.
1h.2b.3a.4h.5g.
1b.2e.3a.4h.5g.
1p.2e.3a.4h.5g.
1h.2f.3a.4h.5g.
1b.2i.3a.4h.5g.
1p.2i.3a.4h.5g.
1h.2m.3a.4h.5g.
1b.2o.3a.4h.5g.
1p.2o.3a.4h.5g.
1h.2u.3a.4h.5g.
1b.2y.3a.4h.5g.
1p.2y.3a.4h.5g.
1h.2a.3b.4h.5g.
1b.2b.3b.4h.5g.
1p.2b.3b.4h.5g.
1h.2e.3b.4h.5g.
1b.2f.3b.4h.5g.
1p.2f.3b.4h.5g.
1h.2i.3b.4h.5g.
1b.2m.3b.4h.5g.
1p.2m.3b.4h.5g.
1h.2o.3b.4h.5g.
1b.2u.3b.4h.5g.
1p.2u.3b.4h.5g.
1h.2y.3b.4h.5g. 1j.2y.3b.4h.5g.,
1f.2a.3e.4h.5g.,
1a.2b.3e.4h.5g.,
1j.2b.3e.4h.5g.,
5 1f.2e.3e.4h.5g., 1a.2f.3e.4h.5g., 1j.2f.3e.4h.5g., 1f.2i.3e.4h.5g., 1a.2m.3e.4h.5g., 10 1j.2m.3e.4h.5g., 1f.2o.3e.4h.5g., 1a.2u.3e.4h.5g., 1j.2u.3e.4h.5g., 1f.2y.3e.4h.5g., 15 1a.2a.3g.4h.5g., 1j.2a.3g.4h.5g., 1f.2b.3g.4h.5g., 1a.2e.3g.4h.5g., 1j.2e.3g.4h.5g„ 20 1f.2f.3g.4h.5g„ 1a.2i.3g.4h.5g., 1j.2i.3g.4h.5g., 1f.2m.3g.4h.5g., 1a.2o.3g.4h.5g., 25 1j.2o.3g.4h.5g., 1f.2u.3g.4h.5g., 1a.2y.3g.4h.5g., 1j.2y.3g.4h.5g., 1f.2a.3a.4i.5g.,
1a.2b.3a.4i.5g., 1j.2b.3a.4i.5g., 1f.2e.3a.4i.5g.,
1p.2y.3b.4h.5g.,
1h.2a.3e.4h.5g.,
1b.2b.3e.4h.5g.,
1p.2b.3e.4h.5g.,
1h.2e.3e.4h.5g.,
1b.2f.3e.4h.5g.,
1p.2f.3e.4h.5g.,
1h.2i.3e.4h.5g„
1b.2m.3e.4h.5g.,
1p.2m.3e.4h.5g.,
1h.2o.3e.4h.5g.,
1b.2u.3e.4h.5g.,
1p.2u.3e.4h.5g.,
1h.2y.3e.4h.5g.,
1b.2a.3g.4h.5g.,
1p.2a.3g.4h.5g.,
1h.2b.3g.4h.5g.,
1b.2e.3g.4h.5g.,
1p.2e.3g.4h.5g„
1h.2f.3g.4h.5g.,
1b.2i.3g.4h.5g.,
1p.2i.3g.4h.5g„
1h.2m.3g.4h.5g.,
1b.2o.3g.4h.5g.,
1p.2o.3g.4h.5g.,
1h.2u.3g.4h.5g.,
1b.2y.3g.4h.5g.,
1p.2y.3g.4h.5g„
1h.2a.3a.4i.5g.,
1b.2b.3a.4i.5g.,
1p.2b.3a.4i.5g.,
1h.2e.3a.4i.5g.,
1a.2a.3e.4h.5g.,
1j.2a.3e.4h.5g.,
1f.2b.3e.4h.5g.,
1a.2e.3e.4h.5g.,
1j.2e.3e.4h.5g.,
1f.2f.3e.4h.5g.,
1a.2i.3e.4h.5g.,
1j.2i.3e.4h.5g.,
1f.2m.3e.4h.5g.,
1a.2o.3e.4h.5g.,
1j.2o.3e.4h.5g.,
1f.2u.3e.4h.5g.,
1a.2y.3e.4h.5g.,
1j.2y.3e.4h.5g.,
1f.2a.3g.4h.5g.,
1a.2b.3g.4h.5g.,
1j.2b.3g.4h.5g„
1f.2e.3g.4h.5g.,
1a.2f.3g.4h.5g.,
1j.2f.3g.4h.5g„
1f.2i.3g.4h.5g.,
1a.2m.3g.4h.5g.,
1j.2m.3g.4h.5g.,
1f.2o.3g.4h.5g„
1a.2u.3g.4h.5g.,
1j.2u.3g.4h.5g.,
1f.2y.3g.4h.5g„
1a.2a.3a.4i.5g.,
1j.2a.3a.4i.5g.,
1f.2b.3a.4i.5g„
1a.2e.3a.4i.5g.,
1j.2e.3a.4i.5g.,
1b.2a.3e.4h.5g.,
1p.2a.3e.4h.5g.,
1h.2b.3e.4h.5g.,
1b.2e.3e.4h.5g.,
1p.2e.3e.4h.5g.,
1h.2f.3e.4h.5g.,
1b.2i.3e.4h.5g.,
1p.2i.3e.4h.5g.,
1h.2m.3e.4h.5g.,
1b.2o.3e.4h.5g.,
1p.2o.3e.4h.5g.,
1h.2u.3e.4h.5g.,
1b.2y.3e.4h.5g.,
1p.2y.3e.4h.5g.,
1h.2a.3g.4h.5g.,
1b.2b.3g.4h.5g„
1p.2b.3g.4h.5g„
1h.2e.3g.4h.5g.,
1b.2f.3g.4h.5g.,
1p.2f.3g.4h.5g„
1h.2i.3g.4h.5g.,
1b.2m.3g.4h.5g.,
1p.2m.3g.4h.5g.,
1h.2o.3g.4h.5g.,
1b.2u.3g.4h.5g.,
1p.2u.3g.4h.5g.,
1h.2y.3g.4h.5g„
1b.2a.3a.4i.5g.,
1p.2a.3a.4i.5g.,
1h.2b.3a.4i.5g.,
1b.2e.3a.4i.5g.,
1p.2e.3a.4i.5g., 1a.2f.3a.4i.5g., 1b.2f.3a.4i.5g., 1f.2f.3a.4i.5g., 1h.2f.3a.4i.5g., 1j.2f.3a.4i.5g 1p.2f.3a.4i.5g., 1a.2i.3a.4i.5g., 1b.2i.3a.4i.5g., 1f.2i.3a.4i.5g., 1h.2i.3a.4i.5g
1j.2i.3a.4i.5g., 1p.2i.3a.4i.5g., 1a.2m.3a.4i.5g., 1b.2m.3a.4i.5g 1f.2m.3a.4i.5g., 1h.2m.3a.4i.5g., 1j.2m.3a.4i.5g., 1p.2m.3a.4i.5g 5 1a.2o.3a.4i.5g., 1b.2o.3a.4i.5g., 1f.2o.3a.4i.5g., 1h.2o.3a.4i.5g 1j.2o.3a.4i.5g., 1p.2o.3a.4i.5g., 1a.2u.3a.4i.5g., 1b.2u.3a.4i.5g 1f.2u.3a.4i.5g., 1h.2u.3a.4i.5g., 1j.2u.3a.4i.5g., 1p.2u.3a.4i.5g 1a.2y.3a.4i.5g., 1b.2y.3a.4i.5g., 1f.2y.3a.4i.5g., 1h.2y.3a.4i.5g 1j.2y.3a.4i.5g., 1p.2y.3a.4i.5g., 1a.2a.3b.4i.5g., 1b.2a.3b.4i.5g 1f.2a.3b.4i.5g., 1h.2a.3b.4i.5g„ 1j.2a.3b.4i.5g., 1p.2a.3b.4i.5g 1a.2b.3b.4i.5g., 1b.2b.3b.4i.5g., 1f.2b.3b.4i.5g., 1h.2b.3b.4i.5g 1j.2b.3b.4i.5g., 1p.2b.3b.4i.5g., 1a.2e.3b.4i.5g., 1b.2e.3b.4i.5g 1f.2e.3b.4i.5g„ 1h.2e.3b.4i.5g., 1j.2e.3b.4i.5g., 1p.2e.3b.4i.5g 1a.2f.3b.4i.5g., 1b.2f.3b.4i.5g., 1f.2f.3b.4i.5g., 1h.2f.3b.4i.5g., 1j.2f.3b.4i.5g 1p.2f.3b.4i.5g., 1a.2i.3b.4i.5g., 1b.2i.3b.4i.5g., 1f.2i.3b.4i.5g., 1h.2i.3b.4i.5g
1j.2i.3b.4i.5g., 1p.2i.3b.4i.5g., 1a.2m.3b.4i.5g., 1b.2m.3b.4i.5g 1f.2m.3b.4i.5g., 1h.2m.3b.4i.5g., 1j.2m.3b.4i.5g., 1p.2m.3b.4i.5g 1a.2o.3b.4i.5g., 1b.2o.3b.4i.5g., 1f.2o.3b.4i.5g., 1h.2o.3b.4i.5g 1j.2o.3b.4i.5g., 1p.2o.3b.4i.5g., 1a.2u.3b.4i.5g., 1b.2u.3b.4i.5g 20 1f.2u.3b.4i.5g„ 1h.2u.3b.4i.5g., 1j.2u.3b.4i.5g., 1p.2u.3b.4i.5g 1a.2y.3b.4i.5g., 1b.2y.3b.4i.5g., 1f.2y.3b.4i.5g., 1h.2y.3b.4i.5g 1j.2y.3b.4i.5g., 1p.2y.3b.4i.5g., 1a.2a.3e.4i.5g., 1b.2a.3e.4i.5g 1f.2a.3e.4i.5g., 1h.2a.3e.4i.5g., 1j.2a.3e.4i.5g., 1p.2a.3e.4i.5g 1a.2b.3e.4i.5g., 1b.2b.3e.4i.5g., 1f.2b.3e.4i.5g., 1h.2b.3e.4i.5g 1j.2b.3e.4i.5g., 1p.2b.3e.4i.5g., 1a.2e.3e.4i.5g., 1b.2e.3e.4i.5g 1f.2e.3e.4i.5g., 1h.2e.3e.4i.5g., 1j.2e.3e.4i.5g., 1p.2e.3e.4i.5g 1a.2f.3e.4i.5g., 1b.2f.3e.4i.5g., 1f.2f.3e.4i.5g., 1h.2f.3e.4i.5g., 1j.2f.3e.4i.5g 1p.2f.3e.4i.5g., 1a.2i.3e.4i.5g., 1b.2i.3e.4i.5g., 1f.2i.3e.4i.5g., 1h.2i.3e.4i.5g 1j.2i.3e.4i.5g., 1p.2i.3e.4i.5g., 1a.2m.3e.4i.5g., 1b.2m.3e.4i.5g 30 1f.2m.3e.4i.5g., 1h.2m.3e.4i.5g., 1j.2m.3e.4i.5g., 1p.2m.3e.4i.5g 1a.2o.3e.4i.5g., 1b.2o.3e.4i.5g., 1f.2o.3e.4i.5g., 1h.2o.3e.4i.5g 1 j.2o.3e.4i.5g., 1p.2o.3e.4i.5g., 1a.2u.3e.4i.5g., 1b.2u.3e.4i.5g 1f.2u.3e.4i.5g., 1a.2y.3e.4i.5g., 1j.2y.3e.4i.5g., 1f.2a.3g.4i.5g.,
5 1a.2b.3g.4i.5g., 1j.2b.3g.4i.5g., 1f.2e.3g.4i.5g., 1a.2f.3g.4i.5g., 1b 1p.2f.3g.4i.5g., 1a 10 1j.2i.3g.4i.5g., 1f.2m.3g.4i.5g., 1a.2o.3g.4i.5g., 1j.2o.3g.4i.5g., 1f.2u.3g.4i.5g.,
15 1a.2y.3g.4i.5g., 1j.2y.3g.4i.5g., 1f.2a.3a.4a.5h., 1a.2b.3a.4a.5h., 1j.2b.3a.4a.5h.,
1f.2e.3a.4a.5h., 1a.2f.3a.4a.5h., 1j.2f.3a.4a.5h., 1f.2i.3a.4a.5h., 1a.2m.3a.4a.5h., 25 1j.2m.3a.4a.5h., 1f.2o.3a.4a.5h., 1a.2u.3a.4a.5h., 1j.2u.3a.4a.5h., 1f.2y.3a.4a.5h.,
1a.2a.3b.4a.5h., 1j.2a.3b.4a.5h., 1f.2b.3b.4a.5h„
1h.2u.3e.4i.5g.,
1b.2y.3e.4i.5g.,
1p.2y.3e.4i.5g.,
1h.2a.3g.4i.5g.,
1b.2b.3g.4i.5g.,
1p.2b.3g.4i.5g.,
1h.2e.3g.4i.5g.,
1j.2u.3e.4i.5g.,
1f.2y.3e.4i.5g.,
1a.2a.3g.4i.5g.,
1j.2a.3g.4i.5g.,
1f.2b.3g.4i.5g.,
1a.2e.3g.4i.5g.,
1j.2e.3g.4i.5g.,
.2f.3g.4i.5g., 1f.2f.3g.4i.5g., 1h.2f.3g.4i.5g., 1j.2f.3g.4i.5g. 2i.3g.4i.5g., 1b.2i.3g.4i.5g., 1f.2i.3g.4i.5g., 1h.2i.3g.4i.5g. 1p.2i.3g.4i.5g., 1a.2m.3g.4i.5g., 1b.2m.3g.4i.5g.
1p.2u.3e.4i.5g.
1h.2y.3e.4i.5g.
1b.2a.3g.4i.5g.
1p.2a.3g.4i.5g.
1h.2b.3g.4i.5g.
1b.2e.3g.4i.5g.
1p.2e.3g.4i.5g.
1h.2m.3g.4i.5g.,
1b.2o.3g.4i.5g.,
1p.2o.3g.4i.5g.,
1h.2u.3g.4i.5g.,
1b.2y.3g.4i.5g.,
1p.2y.3g.4i.5g„
1h.2a.3a.4a.5h.,
1b.2b.3a.4a.5h„
1p.2b.3a.4a.5h.,
1h.2e.3a.4a.5h.,
1b.2f.3a.4a.5h.,
1p.2f.3a.4a.5h„
1h.2i.3a.4a.5h.,
1b.2m.3a.4a.5h.,
1p.2m.3a.4a.5h.,
1h.2o.3a.4a.5h.,
1b.2u.3a.4a.5h.,
1p.2u.3a.4a.5h.,
1h.2y.3a.4a.5h„
1b.2a.3b.4a.5h„
1p.2a.3b.4a.5h„
1h.2b.3b.4a.5h„
1j.2m.3g.4i.5g.,
1f.2o.3g.4i.5g.,
1a.2u.3g.4i.5g.,
1j.2u.3g.4i.5g.,
1f.2y.3g.4i.5g.,
1a.2a.3a.4a.5h.,
1j.2a.3a.4a.5h.,
1f.2b.3a.4a.5h.,
1a.2e.3a.4a.5h.,
1j.2e.3a.4a.5h.,
1f.2f.3a.4a.5h.,
1a.2i.3a.4a.5h.,
1j.2i.3a.4a.5h.,
1f.2m.3a.4a.5h.,
1a.2o.3a.4a.5h.,
1j.2o.3a.4a.5h.,
1f.2u.3a.4a.5h„
1a.2y.3a.4a.5h.,
1j.2y.3a.4a.5h.,
1f.2a.3b.4a.5h„
1a.2b.3b.4a.5h„
1j.2b.3b.4a.5h„
1p.2m.3g.4i.5g.
1h.2o.3g.4i.5g.
1b.2u.3g.4i.5g.
1p.2u.3g.4i.5g.
1h.2y.3g.4i.5g.
1b.2a.3a.4a.5h.
1p.2a.3a.4a.5h.
1h.2b.3a.4a.5h.
1b.2e.3a.4a.5h.
1p.2e.3a.4a.5h.
1h.2f.3a.4a.5h.
1b.2i.3a.4a.5h.
1p.2i.3a.4a.5h.
1h.2m.3a.4a.5h.
1b.2o.3a.4a.5h.
1p.2o.3a.4a.5h.
1h.2u.3a.4a.5h.
1b.2y.3a.4a.5h.
1p.2y.3a.4a.5h.
1h.2a.3b.4a.5h.
1b.2b.3b.4a.5h.
1p.2b.3b.4a.5h. 1a.2e.3b.4a.5h., 1b.2e.3b.4a.5h., 1f.2e.3b.4a.5h., 1h.2e.3b.4a.5h. 1j.2e.3b.4a.5h., 1p.2e.3b.4a.5h„ 1a.2f.3b.4a.5h., 1b.2f.3b.4a.5h. 1f.2f.3b.4a.5h., 1h.2f.3b.4a.5h„ 1j.2f.3b.4a.5h., 1p.2f.3b.4a.5h. 1a.2i.3b.4a.5h., 1b.2i.3b.4a.5h., 1f.2i.3b.4a.5h„ 1h.2i.3b.4a.5h. 1j.2i.3b.4a.5h., 1p.2i.3b.4a.5h., 1a.2m.3b.4a.5h., 1b.2m.3b.4a.5h. 1f.2m.3b.4a.5h., 1h.2m.3b.4a.5h., 1j.2m.3b.4a.5h., 1p.2m.3b.4a.5h. 1a.2o.3b.4a.5h., 1b.2o.3b.4a.5h., 1f.2o.3b.4a.5h., 1h.2o.3b.4a.5h. 1j.2o.3b.4a.5h., 1p.2o.3b.4a.5h., 1a.2u.3b.4a.5h., 1b.2u.3b.4a.5h. 1f.2u.3b.4a.5h„ 1h.2u.3b.4a.5h., 1j.2u.3b.4a.5h., 1p.2u.3b.4a.5h. 1a.2y.3b.4a.5h„ 1b.2y.3b.4a.5h„ 1f.2y.3b.4a.5h„ 1h.2y.3b.4a.5h. 1j.2y.3b.4a.5h., 1p.2y.3b.4a.5h., 1a.2a.3e.4a.5h., 1b.2a.3e.4a.5h. 1f.2a.3e.4a.5h., 1h.2a.3e.4a.5h., 1j.2a.3e.4a.5h., 1p.2a.3e.4a.5h. 1a.2b.3e.4a.5h., 1b.2b.3e.4a.5h„ 1f.2b.3e.4a.5h., 1h.2b.3e.4a.5h. 1j.2b.3e.4a.5h., 1p.2b.3e.4a.5h., 1a.2e.3e.4a.5h., 1b.2e.3e.4a.5h. 1f.2e.3e.4a.5h., 1h.2e.3e.4a.5h., 1j.2e.3e.4a.5h., 1p.2e.3e.4a.5h. 1a.2f.3e.4a.5h., 1b.2f.3e.4a.5h„ 1f.2f.3e.4a.5h„ 1h.2f.3e.4a.5h. 1j.2f.3e.4a.5h., 1p.2f.3e.4a.5h., 1a.2i.3e.4a.5h., 1b.2i.3e.4a.5h. 1f.2i.3e.4a.5h., 1h.2i.3e.4a.5h., 1j.2i.3e.4a.5h., 1p.2i.3e.4a.5h. 1a.2m.3e.4a.5h., 1b.2m.3e.4a.5h., 1f.2m.3e.4a.5h., 1h.2m.3e.4a.5h. 1j.2m.3e.4a.5h., 1p.2m.3e.4a.5h., 1a.2o.3e.4a.5h., 1b.2o.3e.4a.5h. 1f.2o.3e.4a.5h., 1h.2o.3e.4a.5h., 1j.2o.3e.4a.5h., 1p.2o.3e.4a.5h. 1a.2u.3e.4a.5h., 1b.2u.3e.4a.5h., 1f.2u.3e.4a.5h., 1h.2u.3e.4a.5h. 1j.2u.3e.4a.5h., 1p.2u.3e.4a.5h., 1a.2y.3e.4a.5h., 1b.2y.3e.4a.5h. 1f.2y.3e.4a.5h., 1h.2y.3e.4a.5h., 1j.2y.3e.4a.5h., 1p.2y.3e.4a.5h. 1a.2a.3g.4a.5h., 1b.2a.3g.4a.5h., 1f.2a.3g.4a.5h„ 1h.2a.3g.4a.5h. 1j.2a.3g.4a.5h., 1p.2a.3g.4a.5h., 1a.2b.3g.4a.5h., 1b.2b.3g.4a.5h. 1f.2b.3g.4a.5h., 1h.2b.3g.4a.5h., 1j.2b.3g.4a.5h., 1p.2b.3g.4a.5h. 1a.2e.3g.4a.5h., 1b.2e.3g.4a.5h., 1f.2e.3g.4a.5h., 1h.2e.3g.4a.5h. 1j.2e.3g.4a.5h., 1p.2e.3g.4a.5h., 1a.2f.3g.4a.5h., 1b.2f.3g.4a.5h. 1f.2f.3g.4a.5h., 1h.2f.3g.4a.5h„ 1j.2f.3g.4a.5h„ 1p.2f.3g.4a.5h. 1a.2i.3g.4a.5h., 1b.2i.3g.4a.5h., 1f.2i.3g.4a.5h„ 1h.2i.3g.4a.5h. 1j.2i.3g.4a.5h., 1p.2i.3g.4a.5h., 1a.2m.3g.4a.5h., 1b.2m.3g.4a.5h. 1f.2m.3g.4a.5h., 1a.2o.3g.4a.5h.,
1j.2o.3g.4a.5h.,
1f.2u.3g.4a.5h.,
1a.2y.3g.4a.5h.,
1j.2y.3g.4a.5h.,
1f.2a.3a.4d.5h„
1a.2b.3a.4d.5h.,
1j.2b.3a.4d.5h.,
1f.2e.3a.4d.5h.,
1a.2f.3a.4d.5h„
1j.2f.3a.4d.5h.,
1f.2i.3a.4d.5h„
1a.2m.3a.4d.5h.,
1j.2m.3a.4d.5h.,
1f.2o.3a.4d.5h.,
1a.2u.3a.4d.5h.,
1j.2u.3a.4d.5h.,
1f.2y.3a.4d.5h.,
1a.2a.3b.4d.5h.,
1j.2a.3b.4d.5h.,
1f.2b.3b.4d.5h„
1a.2e.3b.4d.5h.,
1j.2e.3b.4d.5h.,
1f.2f.3b.4d.5h.,
1a.2i.3b.4d.5h.,
1j.2i.3b.4d.5h.,
1f.2m.3b.4d.5h.,
1a.2o.3b.4d.5h.,
1j.2o.3b.4d.5h.,
1f.2u.3b.4d.5h.,
1a.2y.3b.4d.5h.,
1h.2m.3g.4a.5h.,
1b.2o.3g.4a.5h.,
1p.2o.3g.4a.5h.,
1h.2u.3g.4a.5h.,
1b.2y.3g.4a.5h.,
1p.2y.3g.4a.5h.,
1h.2a.3a.4d.5h.,
1b.2b.3a.4d.5h.
1p.2b.3a.4d.5h.,
1h.2e.3a.4d.5h.,
1b.2f.3a.4d.5h„
1p.2f.3a.4d.5h„
1h.2i.3a.4d.5h.,
1b.2m.3a.4d.5h.,
1p.2m.3a.4d.5h.,
1h.2o.3a.4d.5h.,
1b.2u.3a.4d.5h.,
1p.2u.3a.4d.5h.,
1h.2y.3a.4d.5h„
1b.2a.3b.4d.5h„
1p.2a.3b.4d.5h.,
1h.2b.3b.4d.5h.,
1b.2e.3b.4d.5h„
1p.2e.3b.4d.5h„
1h.2f.3b.4d.5h„
1b.2i.3b.4d.5h.,
1p.2i.3b.4d.5h„
1h.2m.3b.4d.5h.,
1b.2o.3b.4d.5h.,
1p.2o.3b.4d.5h.,
1h.2u.3b.4d.5h„
1b.2y.3b.4d.5h„
1j.2m.3g.4a.5h., 1f.2o.3g.4a.5h., 1a.2u.3g.4a.5h., 1j.2u.3g.4a.5h., 1f.2y.3g.4a.5h„ 1a.2a.3a.4d.5h., 1j.2a.3a.4d.5h„ 1f.2b.3a.4d.5h„ 1a.2e.3a.4d.5h., 1j.2e.3a.4d.5h„ 1f.2f.3a.4d.5h„ 1a.2i.3a.4d.5h„ 1j.2i.3a.4d.5h., 1f.2m.3a.4d.5h., 1a.2o.3a.4d.5h., 1j.2o.3a.4d.5h„ 1f.2u.3a.4d.5h., 1a.2y.3a.4d.5h., 1j.2y.3a.4d.5h., 1f.2a.3b.4d.5h„ 1a.2b.3b.4d.5h„ 1j.2b.3b.4d.5h„ 1f.2e.3b.4d.5h„ 1a.2f.3b.4d.5h„ 1j.2f.3b.4d.5h., 1f.2i.3b.4d.5h„ 1a.2m.3b.4d.5h., 1j.2m.3b.4d.5h., 1f.2o.3b.4d.5h„ 1a.2u.3b.4d.5h., 1j.2u.3b.4d.5h., 1f.2y.3b.4d.5h„
1p.2m.3g.4a.5h. 1h.2o.3g.4a.5h. 1b.2u.3g.4a.5h. 1p.2u.3g.4a.5h. 1h.2y.3g.4a.5h. 1b.2a.3a.4d.5h. 1p.2a.3a.4d.5h. 1h.2b.3a.4d.5h. 1b.2e.3a.4d.5h. 1p.2e.3a.4d.5h. 1h.2f.3a.4d.5h. 1b.2i.3a.4d.5h. 1p.2i.3a.4d.5h. 1h.2m.3a.4d.5h. fb.2o.3a.4d.5h. 1p.2o.3a.4d.5h. 1h.2u.3a.4d.5h. 1b.2y.3a.4d.5h. 1p.2y.3a.4d.5h. 1h.2a.3b.4d.5h. 1b.2b.3b.4d.5h. 1p.2b.3b.4d.5h. 1h.2e.3b.4d.5h. 1b.2f.3b.4d.5h. 1p.2f.3b.4d.5h. 1h.2i.3b.4d.5h. 1b.2m.3b.4d.5h. 1p.2m.3b.4d.5h. 1h.2o.3b.4d.5h. 1b.2u.3b.4d.5h. 1 p.2u.3b.4d.5h. 1h.2y.3b.4d.5h. 1j.2y.3b.4d.5h., 1p.2y.3b.4d.5h., 1a.2a.3e.4d.5h., 1b.2a.3e.4d.5h. 1f.2a.3e.4d.5h„ 1h.2a.3e.4d.5h„ 1j.2a.3e.4d.5h., 1p.2a.3e.4d.5h. 1a.2b.3e.4d.5h„ 1b.2b.3e.4d.5h„ 1f.2b.3e.4d.5h., 1h.2b.3e.4d.5h. 1j.2b.3e.4d.5h„ 1p.2b.3e.4d.5h„ 1a.2e.3e.4d.5h., 1b.2e.3e.4d.5h. 1f.2e.3e.4d.5h„ 1h.2e.3e.4d.5h., 1j.2e.3e.4d.5h., 1p.2e.3e.4d.5h. 1a.2f.3e.4d.5h„ 1b.2f.3e.4d.5h„ 1f.2f.3e.4d.5h., 1h.2f.3e.4d.5h. 1j.2f.3e.4d.5h., 1p.2f.3e.4d.5h., 1a.2i.3e.4d.5h„ 1b.2i.3e.4d.5h. 1f.2i.3e.4d.5h„ 1h.2i.3e.4d.5h„ 1j.2i.3e.4d.5h., 1p.2i.3e.4d.5h. 1a.2m.3e.4d.5h., 1b.2m.3e.4d.5h., 1f.2m.3e.4d.5h., 1h.2m.3e.4d.5h. 1j.2m.3e.4d.5h., 1p.2m.3e.4d.5h., 1a.2o.3e.4d.5h., 1b.2o.3e.4d.5h. 1f.2o.3e.4d.5h., 1h.2o.3e.4d.5h., 1j.2o.3e.4d.5h„ 1p.2o.3e.4d.5h. 1a.2u.3e.4d.5h., 1b.2u.3e.4d.5h„ 1f.2u.3e.4d.5h„ 1h.2u.3e.4d.5h. 1j.2u.3e.4d.5h., 1p.2u.3e.4d.5h., 1a.2y.3e.4d.5h., 1b.2y.3e.4d.5h. 1f.2y.3e.4d.5h., 1h.2y.3e.4d.5h., 1j.2y.3e.4d.5h., 1p.2y.3e.4d.5h. 1a.2a.3g.4d.5h., 1b.2a.3g.4d.5h„ 1f.2a.3g.4d.5h„ 1h.2a.3g.4d.5h. 1j.2a.3g.4d.5h., 1p.2a.3g.4d.5h., 1a.2b.3g.4d.5h., 1b.2b.3g.4d.5h. 1f.2b.3g.4d.5h., 1h.2b.3g.4d.5h., 1j.2b.3g.4d.5h., 1p.2b.3g.4d.5h. 1a.2e.3g.4d.5h., 1b.2e.3g.4d.5h., 1f.2e.3g.4d.5h„ 1h.2e.3g.4d.5h. 1j.2e.3g.4d.5h., 1p.2e.3g.4d.5h., 1a.2f.3g.4d.5h„ 1b.2f.3g.4d.5h. 1f.2f.3g.4d.5h., 1h.2f.3g.4d.5h., 1j.2f.3g.4d.5h„ 1p.2f.3g.4d.5h. 1a.2i.3g.4d.5h., 1b.2i.3g.4d.5h., 1f.2i.3g.4d.5h„ 1h.2i.3g.4d.5h. 1j.2i.3g.4d.5h., 1p.2i.3g.4d.5h., 1a.2m.3g.4d.5h., 1b.2m.3g.4d.5h. 1f.2m.3g.4d.5h., 1h.2m.3g.4d.5h., 1j.2m.3g.4d.5h., 1p.2m.3g.4d.5h. 1a.2o.3g.4d.5h., 1b.2o.3g.4d.5h„ 1f.2o.3g.4d.5h„ 1h.2o.3g.4d.5h. 1j.2o.3g.4d.5h., 1p.2o.3g.4d.5h., 1a.2u.3g.4d.5h., 1b.2u.3g.4d.5h. 1f.2u.3g.4d.5h., 1h.2u.3g.4d.5h„ 1j.2u.3g.4d.5h., 1p.2u.3g.4d.5h. 1a.2y.3g.4d.5h., 1b.2y.3g.4d.5h., 1f.2y.3g.4d.5h., 1h.2y.3g.4d.5h. 1j.2y.3g.4d.5h., 1p.2y.3g.4d.5h., 1a.2a.3a.4f.5h., 1b.2a.3a.4f.5h. 1f.2a.3a.4f.5h., 1h.2a.3a.4f.5h„ 1j.2a.3a.4f.5h., 1p.2a.3a.4f.5h. 1a.2b.3a.4f.5h., 1b.2b.3a.4f.5h., 1f.2b.3a.4f.5h„ 1h.2b.3a.4f.5h. 1j.2b.3a.4f.5h., 1p.2b.3a.4f.5h., 1a.2e.3a.4f.5h., 1b.2e.3a.4f.5h. 1f.2e.3a.4f.5h., 1h.2e.3a.4f.5h„ 1j.2e.3a.4f.5h., 1p.2e.3a.4f.5h. 1j.2i.3a.4f.5h., 1p.2i.3a.4f.5h„ 1a.2m.3a.4f.5h., 1f.2m.3a.4f.5h., 1h.2m.3a.4f.5h., 1j.2m.3a.4f.5h., 5 1a.2o.3a.4f.5h„ 1b.2o.3a.4f.5h., 1f.2o.3a.4f.5h„ 1j.2o.3a.4f.5h., 1p.2o.3a.4f.5h., 1a.2u.3a.4f.5h., 1f.2u.3a.4f.5h., 1h.2u.3a.4f.5h„ 1j.2u.3a.4f.5h., 1a.2y.3a.4f.5h., 1b.2y.3a.4f.5h., 1f.2y.3a.4f.5h„ 1j.2y.3a.4f.5h., 1p.2y.3a.4f.5h., 1a.2a.3b.4f.5h„ 1f.2a.3b.4f.5h„ 1h.2a.3b.4f.5h., 1j.2a.3b.4f.5h„ 1a.2b.3b.4f.5h., 1b.2b.3b.4f.5h„ 1f.2b.3b.4f.5h„ 1j.2b.3b.4f.5h„ 1p.2b.3b.4f.5h., 1a.2e.3b.4f.5h„ 1f.2e.3b.4f.5h., 1h.2e.3b.4f.5h„ 1j.2e.3b.4f.5h„ 1a.2f.3a.4f.5h., 1b.2f.3a.4f.5h., 1f.2f.3a.4f.5h„ 1h.2f.3a.4f.5h„ 1j.2f.3a.4f.5h. 1p.2f.3a.4f.5h„ 1a.2i.3a.4f.5h„ 1b.2i.3a.4f.5h., 1f.2i.3a.4f.5h„ 1h.2i.3a.4f.5h.
1b.2m.3a.4f.5h. 1p.2m.3a.4f.5h. 1h.2o.3a.4f.5h. 1b.2u.3a.4f.5h. 1p.2u.3a.4f.5h. 1h.2y.3a.4f.5h. 1b.2a.3b.4f.5h. 1p.2a.3b.4f.5h. 1h.2b.3b.4f.5h. 1b.2e.3b.4f.5h. 1p.2e.3b.4f.5h.
1a.2f.3b.4f.5h„ 1b.2f.3b.4f.5h„ 1f.2f.3b.4f.5h., 1h.2f.3b.4f.5h., 1j.2f.3b.4f.5h. 1p.2f.3b.4f.5h., 1a.2i.3b.4f.5h., 1b.2i.3b.4f,5h., 1f.2i.3b.4f.5h„ 1h.2i.3b.4f.5h.
1b.2m.3b.4f.5h. 1p.2m.3b.4f.5h. 1h.2o.3b.4f.5h. 1b.2u.3b.4f.5h. 1p.2u.3b.4f.5h. 1h.2y.3b.4f.5h. 1b.2a.3e.4f.5h. 1p.2a.3e.4f.5h. 1h.2b.3e.4f.5h. 1b.2e.3e.4f.5h. 1p.2e.3e.4f.5h.
1a.2f.3e.4f.5h., 1b.2f.3e.4f.5h„ 1f.2f.3e.4f.5h„ 1h.2f.3e.4f.5h„ 1j.2f.3e.4f.5h. 1p.2f.3e.4f.5h„ 1a.2i.3e.4f.5h., 1b.2i.3e.4f.5h„ 1f.2i.3e.4f.5h„ 1h.2i.3e.4f.5h. 1j.2i.3e.4f.5h., 1p.2i.3e.4f.5h., 1a.2m.3e.4f.5h., 1b.2m.3e.4f.5h. 30 1f.2m.3e.4f.5h., 1h.2m.3e.4f.5h., 1j.2m.3e.4f.5h., 1p.2m.3e.4f.5h. 1a.2o.3e.4f.5h„ 1b.2o.3e.4f.5h., 1f.2o.3e.4f.5h„ 1h.2o.3e.4f.5h. 1j.2o.3e.4f.5h., 1p.2o.3e.4f.5h., 1a.2u.3e.4f.5h., 1b.2u.3e.4f.5h.
1j.2i.3b.4f.5h., 1p.2i.3b.4f.5h„ 1a.2m.3b.4f.5h„ 1f.2m.3b.4f.5h., 1h.2m.3b.4f.5h., 1j.2m.3b.4f.5h„ 1a.2o.3b.4f.5h., 1b.2o.3b.4f.5h„ 1f.2o.3b.4f.5h., 1j.2o.3b.4f.5h„ 1p.2o.3b.4f.5h„ 1a.2u.3b.4f.5h„ 20 1f.2u.3b.4f.5h„ 1h.2u.3b.4f.5h„ 1j.2u.3b.4f.5h„ 1a.2y.3b.4f.5h., 1b.2y.3b.4f.5h„ 1f.2y.3b.4f.5h., 1j.2y.3b.4f.5h„ 1p.2y.3b.4f.5h., 1a.2a.3e.4f.5h., 1f.2a.3e.4f.5h., 1h.2a.3e.4f.5h„ 1j.2a.3e.4f.5h„ 1a.2b.3e.4f.5h., 1b.2b.3e.4f.5h„ 1f.2b.3e.4f.5h„ 1j.2b.3e.4f.5h., 1p.2b.3e.4f.5h„ 1a.2e.3e.4f.5h„ 1f.2e.3e.4f.5h„ 1h.2e.3e.4f.5h., 1j.2e.3e.4f.5h„ 1f.2u.3e.4f.5h„ 1h.2u.3e.4f.5h„ 1j.2u.3e.4f.5h., 1p.2u.3e.4f.5h., 1a.2y.3e.4f.5h., 1b.2y.3e.4f.5h„ 1f.2y.3e.4f.5h„ 1h.2y.3e.4f.5h., 1j.2y.3e.4f.5h., 1p.2y.3e.4f.5h., 1a.2a.3g.4f.5h„ 1b.2a.3g.4f.5h., 1f.2a.3g.4f.5h., 1h.2a.3g.4f.5h., 1j.2a.3g.4f.5h., 1p.2a.3g.4f.5h., 1a.2b.3g.4f.5h. 1b.2b.3g.4f.5h., 1f.2b.3g.4f.5h., 1h.2b.3g.4f.5h., 1j.2b.3g.4f.5h., 1p.2b.3g.4f.5h„ 1a.2e.3g.4f.5h., 1b.2e.3g.4f.5h„ 1f.2e.3g.4f.5h., 1h.2e.3g.4f.5h., 1j.2e.3g.4f.5h., 1p.2e.3g.4f.5h„ 1a.2f.3g.4f.5h., 1b.2f.3g.4f.5h„ 1f.2f.3g.4f.5h„ 1h.2f.3g.4f.5h„ 1j.2f.3g.4f.5h., 1p.2f.3g.4f.5h., 1a.2i.3g.4f.5h„ 1b.2i.3g.4f.5h„ 1f.2i.3g.4f.5h„ 1h.2i.3g.4f.5h., 1j.2i.3g.4f.5h., 1p.2i.3g.4f.5h., 1a.2m.3g.4f.5h., 1b.2m.3g.4f.5h., 1f.2m.3g.4f.5h., 1h.2m.3g.4f.5h„ 1j.2m.3g.4f.5h., 1p.2m.3g.4f.5h., 1a.2o.3g.4f.5h., 1b.2o.3g.4f.5h„ 1f.2o.3g.4f.5h., 1h.2o.3g.4f.5h„ 1j.2o.3g.4f.5h., 1p.2o.3g.4f.5h., 1a.2u.3g.4f.5h., 1b.2u.3g.4f.5h., 1f.2u.3g.4f.5h„ 1h.2u.3g.4f.5h„ 1j.2u.3g.4f.5h., 1p.2u.3g.4f.5h„ 1-a.2y.3g.4f.5h.·, 1b.2y.3g.4f.5h., 1f.2y.3g.4f.5h., 1h.2y.3g.4f.5h., 1j.2y.3g.4f.5h., 1p.2y.3g.4f.5h., 1a.2a.3a.4g.5h., 1b.2a.3a.4g.5h., 1f.2a.3a.4g.5h., 1h.2a.3a.4g.5h., 1j.2a.3a.4g.5h., 1p.2a.3a.4g.5h., 1a.2b.3a.4g.5h. 1b.2b.3a.4g.5h., 1f.2b.3a.4g.5h„ 1h.2b.3a.4g.5h., 1j.2b.3a.4g.5h., 1p.2b.3a.4g.5h., 1a.2e.3a.4g.5h., 1b.2e.3a.4g.5h., 1f.2e.3a.4g.5h., 1h.2e.3a.4g.5h., 1j.2e.3a.4g.5h., 1p.2e.3a.4g.5h., 1a.2f.3a.4g.5h., 1b.2f.3a.4g.5h„ 1f.2f.3a.4g.5h„ 1h.2f.3a.4g.5h„ 1j.2f.3a.4g.5h„ 1p.2f.3a.4g.5h., 1a.2i.3a.4g.5h., 1b.2i.3a.4g.5h„ 1f.2i.3a.4g.5h., 1h.2i.3a.4g.5h., 1j.2i.3a.4g.5h., 1p.2i.3a.4g.5h., 1a.2m.3a.4g.5h 1b.2m.3a.4g.5h. 1f.2m.3a.4g.5h., 1h.2m.3a.4g.5h., 1j.2m.3a.4g.5h., 1p.2m.3a.4g.5h., 1a.2o.3a.4g.5h., 1b.2o.3a.4g.5h., 1f.2o.3a.4g.5h., 1h.2o.3a.4g.5h., 1j.2o.3a.4g.5h., 1p.2o.3a.4g.5h., 1a.2u.3a.4g.5h., 1b.2u.3a.4g.5h„ 1f.2u.3a.4g.5h., 1h.2u.3a.4g.5h„ 1j.2u.3a.4g.5h., 1p.2u.3a.4g.5h., 1a.2y.3a.4g.5h., 1b.2y.3a.4g.5h., 1f.2y.3a.4g.5h., 1h.2y.3a.4g.5h„ 1j.2y.3a.4g.5h., 1p.2y.3a.4g.5h., 1a.2a.3b.4g.5h., 1b.2a.3b.4g.5h., 1f.2a.3b.4g.5h„ 1h.2a.3b.4g.5h„ 1j.2a.3b.4g.5h., 1p.2a.3b.4g.5h., 1a.2b.3b.4g.5h„ 1b.2b.3b.4g.5h„ 1f.2b.3b.4g.5h„ 1h.2b.3b.4g.5h., 1j.2b.3b.4g.5h., 1p.2b.3b.4g.5h„ 1a.2e.3b.4g.5h., 1b.2e.3b.4g.5h., 1f.2e.3b.4g.5h., 1h.2e.3b.4g.5h., 1j.2e.3b.4g.5h., 1p.2e.3b.4g.5h., 1a.2f.3b.4g.5h., 1b.2f.3b.4g.5h., 1f.2f.3b.4g.5h., 1h.2f.3b.4g.5h., 1j.2f.3b.4g.5h., 1p.2f.3b.4g.5h„ 1a.2i.3b.4g.5h., 1b.2i.3b.4g.5h„ 1f.2i.3b.4g.5h„ 1h.2i.3b.4g.5h., 1j.2i.3b.4g.5h., 1p.2i.3b.4g.5h., 1a.2m.3b.4g.5h., 1b.2m.3b.4g.5h., 1f.2m.3b.4g.5h„ 1h.2m.3b.4g.5h., 1j.2m.3b.4g.5h., 1p.2m.3b.4g.5h., 1a.2o.3b.4g.5h., 1b.2o.3b.4g.5h., 1f.2o.3b.4g.5h„ 1h.2o.3b.4g.5h., 1j.2o.3b.4g.5h., 1p.2o.3b.4g.5h., 1a.2u.3b.4g.5h., 1b.2u.3b.4g.5h., 1f.2u.3b.4g.5h„ 1h.2u.3b.4g.5h„ 1j.2u.3b.4g.5h., 1p.2u.3b.4g.5h., 1a.2y.3b.4g.5h., 1b.2y.3b.4g.5h., 1f.2y.3b.4g.5h„ 1h.2y.3b.4g.5h„ 1j.2y.3b.4g.5h., 1p.2y.3b.4g.5h., 1a.2a.3e.4g.5h., 1b.2a.3e.4g.5h., 1f.2a.3e.4g.5h., 1h.2a.3e.4g.5h„ 1j.2a.3e.4g.5h., 1p.2a.3e.4g.5h., 1a.2b.3e.4g.5h., 1b.2b.3e.4g.5h., 1f.2b.3e.4g.5h„ 1h.2b.3e.4g.5h., 1j.2b.3e.4g.5h., 1p.2b.3e.4g.5h., 1a.2e.3e.4g.5h., 1b.2e.3e.4g.5h., 1f.2e.3e.4g.5h., 1h.2e.3e.4g.5h„ 1j.2e.3e.4g.5h., 1p.2e.3e.4g.5h., 1a.2f.3e.4g.5h., 1b.2f.3e.4g.5h„ 1f.2f.3e.4g.5h„ 1h.2f.3e.4g.5h., 1j.2f.3e.4g.5h., 1p.2f.3e.4g.5h., 1a.2i.3e.4g.5h., 1b.2i.3e.4g.5h., 1f.2i.3e.4g.5h., 1h.2i.3e.4g.5h„ 1j.2i.3e.4g.5h., 1p.2i.3e.4g.5h., 1a.2m.3e.4g.5h., 1b.2m.3e.4g.5h., 1f.2m.3e.4g.5h., 1h.2m.3e.4g.5h., 1j.2m.3e.4g.5h., 1p.2m.3e.4g.5h., 1a.2o.3e.4g.5h., 1b.2o.3e.4g.5h., 1f.2o.3e.4g.5h., 1h.2o.3e.4g.5h„ 1j.2o.3e.4g.5h., 1p.2o.3e.4g.5h., 1a.2u.3e.4g.5h., 1b.2u.3e.4g.5h., 1f.2u.3e.4g.5h., 1h.2u.3e.4g.5h., 1j.2u.3e.4g.5h., 1p.2u.3e.4g.5h., 1a.2y.3e.4g.5h., 1b.2y.3e.4g.5h., 1f.2y.3e.4g.5h., 1h.2y.3e.4g.5h., 1j.2y.3e.4g.5h., 1p.2y.3e.4g.5h., 1a.2a.3g.4g.5h., 1b.2a.3g.4g.5h., 1f.2a.3g.4g.5h., 1h.2a.3g.4g.5h., 1j.2a.3g.4g.5h„ 1p.2a.3g.4g.5h., 1a.2b.3g.4g.5h., 1b.2b.3g.4g.5h., 1f.2b.3g.4g.5h., 1h.2b.3g.4g.5h., 1j.2b.3g.4g.5h., 1p.2b.3g.4g.5h., 1a.2e.3g.4g.5h., 1b.2e.3g.4g.5h„ 1f.2e.3g.4g.5h., 1h.2e.3g.4g.5h., 1j.2e.3g.4g.5h., 1p.2e.3g.4g.5h„ 1a.2f.3g.4g.5h., 1b.2f.3g.4g.5h.; 1f.2f.3g.4g.5h., 1h.2f.3g.4g.5h., 1j.2f.3g.4g.5h„ 1p.2f.3g.4g.5h.: 1a.2i.3g.4g.5h., 1b.2i.3g.4g.5h„ 1f.2i.3g.4g.5h„ 1h.2i.3g.4g.5h. 1 j.2i.3g.4g.5h., 1p.2i.3g.4g.5h., 1a.2m.3g.4g.5h., 1b.2m.3g.4g.5h. 1f.2m.3g.4g.5h., 1h.2m.3g.4g.5h., 1j.2m.3g.4g.5h., 1p.2m.3g.4g.5h 1a.2o.3g.4g.5h., 1b.2o.3g.4g.5h., 1f.2o.3g.4g.5h., 1h.2o.3g.4g.5h 1j.2o.3g.4g.5h., 1p.2o.3g.4g.5h., 1a.2u.3g.4g.5h., 1b.2u.3g.4g.5h 1f.2u.3g.4g.5h., 1h.2u.3g.4g.5h., 1j.2u.3g.4g.5h„ 1p.2u.3g.4g.5h 1a.2y.3g.4g.5h., 1b.2y.3g.4g.5h., 1f-2y.3g.4g.5h., 1h.2y.3g.4g.5h 1j.2y.3g.4g.5h„ 1p.2y.3g.4g.5h„ 1a.2a.3a.4h.5h., 1b.2a.3a.4h.5h 1f.2a.3a.4h.5h., 1h.2a.3a.4h.5h., 1j.2a.3a.4h.5h., 1p.2a.3a.4h.5h 1a.2b.3a.4h.5h., 1b.2b.3a.4h.5h., 1f.2b.3a.4h.5h., 1h.2b.3a.4h.5h 1j.2b.3a.4h.5h., 1p.2b.3a.4h.5h., 1a.2e.3a.4h.5h., 1b.2e.3a.4h.5h 1f.2e.3a.4h.5h., 1h.2e.3a.4h.5h., 1j.2e.3a.4h.5h„ 1p.2e.3a.4h.5h 1a.2f.3a.4h.5h., 1b.2f.3a.4h.5h„ 1f.2f.3a.4h.5h„ 1h.2f.3a.4h.5h 1j.2f.3a.4h.5h„ 1p.2f.3a.4h.5h., 1a.2i.3a.4h.5h., 1b.2i.3a.4h.5h 1f.2i.3a.4h.5h„ 1h.2i.3a.4h.5h„ 1j.2i.3a.4h.5h., 1p.2i.3a.4h.5h 1a.2m.3a.4h.5h., 1b.2m.3a.4h.5h., 1f.2m.3a.4h.5h., 1h.2m.3a.4h.5h 1j.2m.3a.4h.5h., 1p.2m.3a.4h.5h., 1a.2o.3a.4h.5h., tb.2o.3a.4h.5h 1f.2o.3a.4h.5h., 1h.2o.3a.4h.5h., 1j.2o.3a.4h.5h., 1p.2o.3a.4h.5h 1a.2u.3a.4h.5h., 1b.2u.3a.4h.5h„ 1f.2u.3a.4h.5h„ 1h.2u.3a.4h.5h 1j.2u.3a.4h.5h., 1p.2u.3a.4h.5h., 1a.2y.3a.4h.5h., 1b.2y.3a.4h.5h 1f.2y.3a.4h.5h., 1h.2y.3a.4h.5h., 1j.2y.3a.4h.5h., 1p.2y.3a.4h.5h 1a.2a.3b.4h.5h., 1b.2a.3b.4h.5h., 1f.2a.3b.4h.5h„ 1h.2a.3b.4h.5h 1j.2a.3b.4h.5h., 1p.2a.3b.4h.5h„ 1a.2b.3b.4h.5h., 1b.2b.3b.4h.5h 1f.2b.3b.4h.5h„ 1h.2b.3b.4h.5h„ 1j.2b.3b.4h.5h„ 1p.2b.3b.4h.5h 1a.2e.3b.4h.5h., 1b.2e.3b.4h.5h„ 1f.2e.3b.4h.5h„ 1h.2e.3b.4h.5h 1j.2e.3b.4h.5h„ 1p.2e.3b.4h.5h., 1a.2f.3b.4h.5h„ 1b.2f.3b.4h.5h 1f.2f.3b.4h.5h., 1h.2f.3b.4h.5h., 1j.2f.3b.4h.5h., 1p.2f.3b.4h.5h 1a.2i.3b.4h.5h„ 1b.2i.3b.4h.5h., 1f.2i.3b.4h.5h„ 1h.2i.3b.4h.5h 1j.2i.3b.4h.5h„ 1p.2i.3b.4h.5h„ 1a.2m.3b.4h.5h., 1b.2m.3b.4h.5h 1f.2m.3b.4h.5h., 1h.2m.3b.4h.5h„ 1j.2m.3b.4h.5h., 1p.2m.3b.4h.5h 1a.2o.3b.4h.5h., 1b.2o.3b.4h.5h„ 1f.2o.3b.4h.5h„ 1h.2o.3b.4h.5h 1j.2o.3b.4h.5h., 1p.2o.3b.4h.5h„ 1a.2u.3b.4h.5h„ 1b.2u.3b.4h.5h 1f.2u.3b.4h.5h„ 1h.2u.3b.4h.5h„ 1j.2u.3b.4h.5h., 1p.2u.3b.4h.5h 1a.2y.3b.4h.5h., 1b.2y.3b.4h.5h„ 1f.2y.3b.4h.5h., 1h.2y.3b.4h.5h 1j.2y.3b.4h.5h., 1p.2y.3b.4h.5h„ 1a.2a.3e.4h.5h., 1b.2a.3e.4h.5h. 1f.2a.3e.4h.5h., 1h.2a.3e.4h.5h., 1j.2a.3e.4h.5h„ 1p.2a.3e.4h.5h. 1a.2b.3e.4h.5h., 1b.2b.3e.4h.5h„ 1f.2b.3e.4h.5h„ 1h.2b.3e.4h.5h. 1j.2b.3e.4h.5h„ 1p.2b.3e.4h.5h., 1a.2e.3e.4h.5h., 1b.2e.3e.4h.5h. 1f.2e.3e.4h.5h., 1h.2e.3e.4h.5h., 1j.2e.3e.4h.5h„ 1p.2e.3e.4h.5h. 1a.2f.3e.4h.5h„ 1b.2f.3e.4h.5h., 1f.2f.3e.4h.5h„ 1h.2f.3e.4h.5h. 1j.2f.3e.4h.5h„ 1p.2f.3e.4h.5h„ 1a.2i.3e.4h.5h., 1b.2i.3e.4h.5h. 1f.2i.3e.4h.5h„ 1h.2i.3e.4h.5h„ 1j.2i.3e.4h.5h., 1p.2i.3e.4h.5h. 1a.2m.3e.4h.5h., 1b.2m.3e.4h.5h., 1f.2m.3e.4h.5h., 1h.2m.3e.4h.5h. 1j.2m.3e.4h.5h., 1p.2m.3e.4h.5h., 1a.2o.3e.4h.5h., 1b.2o.3e.4h.5h. 1f.2o.3e.4h.5h„ 1h.2o.3e.4h.5h., 1j.2o.3e.4h.5h., 1p.2o.3e.4h.5h. 1a.2u.3e.4h.5h., 1b.2u.3e.4h.5h., 1f.2u.3e.4h.5h„ 1h.2u.3e.4h.5h. 1j.2u.3e.4h.5h., 1p.2u.3e.4h.5h., 1a.2y.3e.4h.5h., 1b.2y.3e.4h.5h. 1f.2y.3e.4h.5h„ 1h.2y.3e.4h.5h„ 1j.2y.3e.4h.5h., 1p.2y.3e.4h.5h. 1a.2a.3g.4h.5fv 1b.2a.3g.4h.5h., ■ 1f.2a.3g.4h.5h., 1-h.2a.3g.4h.5h. 1j.2a.3g.4h.5h., 1p.2a.3g.4h.5h., 1a.2b.3g.4h.5h., 1b.2b.3g.4h.5h. 1f.2b.3g.4h.5h„ 1h.2b.3g.4h.5h„ 1j.2b.3g.4h.5h„ 1p.2b.3g.4h.5h. 1a.2e.3g.4h.5h., 1b.2e.3g.4h.5h., 1f.2e.3g.4h.5h„ 1h.2e.3g.4h.5h. 1j.2e.3g.4h.5h., 1p.2e.3g.4h.5h„ 1a.2f.3g.4h.5h„ 1b.2f.3g.4h.5h. 1f.2f.3g.4h.5h„ 1h.2f.3g.4h.5h„ 1j.2f.3g.4h.5h., 1p.2f.3g.4h.5h. 1a.2i.3g.4h.5h., 1b.2i.3g.4h.5h„ 1f.2i.3g.4h.5h., 1h.2i.3g.4h.5h. 1j.2i.3g.4h.5h., 1p.2i.3g.4h.5h„ 1a.2m.3g.4h.5h., 1b.2m.3g.4h.5h. 1f.2m.3g.4h.5h., 1h.2m.3g.4h.5h., 1j.2m.3g.4h.5h., 1p.2m.3g.4h.5h. 1a.2o.3g.4h.5h., 1b.2o.3g.4h.5h„ 1f.2o.3g.4h.5h., 1h.2o.3g.4h.5h. 1j.2o.3g.4h.5h., 1p.2o.3g.4h.5h., 1a.2u.3g.4h.5h., 1b.2u.3g.4h.5h. 1f.2u.3g.4h.5h., 1h.2u.3g.4h.5h., 1j.2u.3g.4h.5h„ 1p.2u.3g.4h.5h. 1a.2y.3g.4h.5h., 1b.2y.3g.4h.5h„ 1f.2y.3g.4h.5h„ 1h.2y.3g.4h.5h. 1j.2y.3g.4h.5h., 1p.2y.3g.4h.5h., 1a.2a.3a.4i.5h., 1b.2a.3a.4i.5h. 1f.2a.3a.4i.5h., 1h.2a.3a.4i.5h„ 1j.2a.3a.4i.5h., 1p.2a.3a.4i.5h. 1a.2b.3a.4i.5h., 1b.2b.3a.4i.5h„ 1f.2b.3a.4i.5h., 1h.2b.3a.4i.5h. 1j.2b.3a.4i.5h., 1p.2b.3a.4i.5h„ 1a.2e.3a.4i.5h., 1b.2e.3a.4i.5h. 1f.2e.3a.4i.5h., 1h.2e.3a.4i.5h., 1j.2e.3a.4i.5h., 1p.2e.3a.4i.5h. 1a.2f.3a.4i.5h. 1b.2f.3a.4i.5h„ 1f.2f.3a.4i.5h„ 1h.2f.3a.4i.5h„ 1j.2f.3a.4i.5h. 1p.2f.3a.4i.5h., 1a.2i.3a.4i.5h„ 1b.2i.3a.4i.5h„ 1f.2i.3a.4i.5h. , 1h.2i.3a.4i.5h. 1j.2i.3a.4i.5h„ 1p.2i.3a.4i.5h., 1a.2m.3a.4i.5h., 1b.2m.3a.4i.5h. 1f.2m.3a.4i.5h. 1h.2m.3a.4i.5h., 1j.2m.3a.4i.5h., 1p.2m.3a.4i.5h. 1 a.2o.3a.4i.5h., 1 b.2o.3a.4i.5h., 1f.2o.3a.4i.5h., 1h.2o.3a.4i.5h. 1j.2o.3a.4i.5h., 1p.2o.3a.4i.5h., 1a.2u.3a.4i.5h., 1b.2u.3a.4i.5h. 1f.2u.3a.4i.5h., 1h.2u.3a.4i.5h., 1j.2u.3a.4i.5h., 1p.2u.3a.4i.5h. 1a.2y.3a.4i.5h. 1b.2y.3a.4i.5h., 1f.2y.3a.4i.5h., 1h.2y.3a.4i.5h. 1j.2y.3a.4i.5h., 1p.2y.3a.4i.5h., 1a.2a.3b.4i.5h„ 1b.2a.3b.4i.5h. 1f.2a.3b.4i.5h., 1h.2a.3b.4i.5h., 1j.2a.3b.4i.5h., 1p.2a.3b.4i.5h. 1a.2b.3b.4i.5h. 1b.2b.3b.4i.5h„ 1f.2b.3b.4i.5h„ 1h.2b.3b.4i.5h. 1j.2b.3b.4i.5h., 1p.2b.3b.4i.5h., 1a.2e.3b.4i.5h., 1b.2e.3b.4i.5h. 1f.2e.3b.4i.5h., 1h.2e.3b.4i.5h„ 1j.2e.3b.4i.5h., 1p.2e.3b.4i.5h. 1a.2f.3b.4i.5h„ 1b.2f.3b.4i.5h„ 1f.2f.3b.4i.5h., 1h.2f.3b.4i.5h ., 1j.2f.3b.4i.5h. Λ 5 .1p.2f.3b.4i.5h., 1a.2i.3b.4i.5h„ 1b.2i.3b.4i.5h., 1f.2r.3b.4i.5h. , 1h.2i.3b.4i.5h. 1j.2i.3b.4i.5h., 1p.2i.3b.4i.5h., 1a.2m.3b.4i.5h., 1b.2m.3b.4i.5h. 1f.2m.3b.4i.5h. 1h.2m.3b.4i.5h„ 1j.2m.3b.4i.5h., 1p.2m.3b.4i.5h. 1a.2o.3b.4i.5h. 1b.2o.3b.4i.5h., 1f.2o.3b.4i.5h„ 1h.2o.3b.4i.5h. 1j.2o.3b.4i.5h., 1p.2o.3b.4i.5h., 1a.2u.3b.4i.5h., 1b.2u.3b.4i.5h. 1f.2u.3b.4i.5h., 1h.2u.3b.4i.5h., 1j.2u.3b.4i.5h„ 1p.2u.3b.4i.5h. 1a.2y.3b.4i.5h., 1b.2y.3b.4i.5h„ 1f.2y.3b.4i.5h., 1h.2y.3b.4i.5h. 1j.2y.3b.4i.5h., 1p.2y.3b.4i.5h„ 1a.2a.3e.4i.5h., 1b.2a.3e.4i.5h. 1f.2a.3e.4i.5h„ 1h.2a.3e.4i.5h„ 1j.2a.3e.4i.5h., 1p.2a.3e.4i.5h. 1a.2b.3e.4i.5h., 1b.2b.3e.4i.5h., 1f.2b.3e.4i.5h„ 1h.2b.3e.4i.5h. 1j.2b.3e.4i.5h., 1p.2b.3e.4i.5h., 1a.2e.3e.4i.5h., 1b.2e.3e.4i.5h. 1f.2e.3e.4i.5h„ 1h.2e.3e.4i.5h„ 1j.2e.3e.4i.5h., 1p.2e.3e.4i.5h. 1a.2f.3e.4i.5h., 1b.2f.3e.4i.5h., 1f.2f.3e.4i.5h„ 1h.2f.3e.4i.5h ., 1j.2f.3e.4i.5h. 1p.2f.3e.4i.5h., 1a.2i.3e.4i.5h., 1b.2i.3e.4i.5h., 1f.2i.3e.4i.5h. , 1h.2i.3e.4i.5h. 1j.2i.3e.4i.5h., 1p.2i.3e.4i.5h., 1a.2m.3e.4i.5h., 1b.2m.3e.4i.5h. 1f.2m.3e.4i.5h., 1h.2m.3e.4i.5h., 1j.2m.3e.4i.5h., 1p.2m.3e.4i.5h. 1a.2o.3e.4i.5h., 1b.2o.3e.4i.5h., 1f.2o.3e.4i.5h., 1h.2o.3e.4i.5h. 1j.2o.3e.4i.5h., 1p.2o.3e.4i.5h., 1a.2u.3e.4i.5h., 1b.2u.3e.4i.5h. 1f.2u.3e.4i.5h., 1h.2u.3e.4i,5h., 1j.2u.3e.4i.5h., 1p.2u.3e.4 .5h. 1a.2y.3e.4i.5h., 1b.2y.3e.4i.5h., 1f.2y.3e.4i.5h., 1h.2y.3e.4 .5h. 1j.2y.3e.4i.5h., 1p.2y.3e.4i.5h., 1a.2a.3g.4i.5h., 1b.2a.3g.4 .5h. 1f.2a.3g.4i.5h„ 1h.2a.3g.4i.5h., 1j.2a.3g.4i.5h., 1p.2a.3g.4 .5h. 1a.2b.3g.4i.5h. 1b.2b.3g.4i.5h„ 1f.2b.3g.4i.5h., 1h.2b.3g.4 .5h. 1j.2b.3g.4i.5h„ 1p.2b.3g.4i.5h„ 1a.2e.3g.4i.5h., 1b.2e.3g.4 .5h. 1f.2e.3g.4i.5h., 1h.2e.3g.4i.5h., 1j.2e.3g.4i.5h., 1p.2e.3g.4 .5h. 1a.2f.3g.4i.5h., 1b.2f.3g.4i.5h„ 1f.2f.3g.4i.5h., 1h.2f.3g.4i.5h ., 1j.2f.3g.4 .5h. 1p.2f.3g.4i.5h., 1a.2i.3g.4i.5h., 1b.2i.3g.4i.5h., 1f.2i.3g.4i.5h. , 1h.2i.3g.4 .5h. 1j.2i.3g.4i.5h., 1p.2i.3g.4i.5h., 1a.2m.3g.4i.5h., 1b.2m.3g.4 .5h. 1f.2m.3g.4i.5h., 1h.2m.3g.4i.5h„ 1j.2m.3g.4i.5h., 1p.2m.3g.4 .5h. 1a.2o.3g.4i.5h., 1b.2o.3g.4i.5h., 1f.2o.3g.4i.5h., 1h.2o.3g.4 .5h. 1j.2o.3g.4i.5h., 1p.2o.3g.4i.5h., 1a.2u.3g.4i.5h., 1b.2u.3g.4 .5h. 1f.2u.3g.4i.5h., 1h.2u.3g.4i.5h„ 1j.2u.3g.4i.5h., 1p.2u.3g.4 .5h. 1a.2y.3g.4i.5h., 1b.2y.3g.4i.5h., 1f.2y.3g.4i.5h., 1h.2y.3g.4 .5h. 1j.2y.3g.4i.5h., 1p.2y.3g.4i.5h., 1a.2a.3a.4a.5i., 1b.2a.3a.4a.5i. 1f.2a.3a.4a.5i., 1h.2a.3a.4a.5i., 1j.2a.3a.4a.5i., 1p.2a.3a.4a.5i. 1a.2b.3a.4a.5i., 1b.2b.3a.4a.5i., 1f.2b.3a.4a.5i., 1h.2b.3a.4a.5i. 1j.2b.3a.4a.5i., 1p.2b.3a.4a.5i., 1a.2e.3a.4a.5i., 1b.2e.3a.4a.5i. 1f.2e.3a.4a.5i., 1h.2e.3a.4a.5i., 1j.2e.3a.4a.5i., 1p.2e.3a.4a.5i. 1a.2f.3a.4a.5i., 1b.2f.3a.4a.5i., 1f.2f.3a.4a.5i., 1h.2f.3a.4a.5i., 1j.2f.3a.4a.5i. 1p.2f.3a.4a.5i., 1a.2i.3a.4a.5i., 1b.2i.3a.4a.5i., 1f.2i.3a.4a.5i., 1h.2i.3a.4a.5i.
1j.2i.3a.4a.5i., 1p.2i.3a.4a.5i., 1a.2m.3a.4a.5i., 1b.2m.3a.4a.5i 1f.2m.3a.4a.5i., 1h.2m.3a.4a.5i., 1j.2m.3a.4a.5i., 1p.2m.3a.4a.5i 1a.2o.3a.4a.5i., 1b.2o.3a.4a.5i., 1f.2o.3a.4a.5i., 1h.2o.3a.4a.5i 1j.2o.3a.4a.5i., 1p.2o.3a.4a.5i., 1a.2u.3a.4a.5i., 1b.2u.3a.4a.5i 1f.2u.3a.4a.5i., 1h.2u.3a.4a.5i., 1j.2u.3a.4a.5i., 1p.2u.3a.4a.5i 1a.2y.3a.4a.5i., 1b.2y.3a.4a.5i., 1f.2y.3a.4a.5i., 1h.2y.3a.4a.5i 1j.2y.3a.4a.5i., 1p.2y.3a.4a.5i., 1a.2a.3b.4a.5i., 1b.2a.3b.4a.5i 1f.2a.3b.4a.5i., 1h.2a.3b.4a.5i., 1j.2a.3b.4a.5i., 1p.2a.3b.4a.5i 1a.2b.3b.4a.5i., 1b.2b.3b.4a.5i., 1f.2b.3b.4a.5i„ 1h.2b.3b.4a.5i 1j.2b.3b.4a.5i., 1p.2b.3b.4a.5i„ 1a.2e.3b.4a.5i., 1b.2e.3b.4a.5i 15
20
25
30
1f.2e.3b.4a.5i., 1h.2e.3b.4a.5i., 1j.2e.3b.4a.5i., 1p.2e.3b.4a.5i. 1a.2f.3b.4a.5i., 1b.2f.3b.4a.5i., 1f.2f.3b.4a.5i„ 1h.2f.3b.4a.5i„ 1j.2f.3b.4a.5i. 1p.2f.3b.4a.5i., 1a.2i.3b.4a.5i., 1b.2i.3b.4a.5i., 1f.2i.3b.4a.5i., 1h.2i.3b.4a.5i.
1j.2i.3b.4a.5i., 1p.2i.3b.4a.5i., 1a.2m.3b.4a.5i., 1b.2m.3b.4a.5i. 5 1f.2m.3b.4a.5i., 1h.2m.3b.4a.5i., 1j.2m.3b.4a.5i., 1p.2m.3b.4a.5i. 1a.2o.3b.4a.5i., 1b.2o.3b.4a.5i., 1f.2o.3b.4a.5i., 1h.2o.3b.4a.5i. 1j.2o.3b.4a.5i., 1p.2o.3b.4a.5i., 1a.2u.3b.4a.5i., 1b.2u.3b.4a.5i. 1f.2u.3b.4a.5i., 1h.2u.3b.4a.5i„ 1j.2u.3b.4a.5i., 1p.2u.3b.4a.5i. 1a.2y.3b.4a.5i., 1b.2y.3b.4a.5i., 1f.2y.3b.4a.5i., 1h.2y.3b.4a.5i. 1j.2y.3b.4a.5i., 1p.2y.3b.4a.5i., 1a.2a.3e.4a.5i., 1b.2a.3e.4a.5i. 1f.2a.3e.4a.5i., 1h.2a.3e.4a.5i., 1j.2a.3e.4a.5i., 1p.2a.3e.4a.5i. 1a.2b.3e.4a.5i., 1b.2b.3e.4a.5i., 1f.2b.3e.4a.5i., 1h.2b.3e.4a.5i. 1j.2b.3e.4a.5i., 1p.2b.3e.4a.5i., 1a.2e.3e.4a.5i., 1b.2e.3e.4a.5i. 1f.2e.3e.4a.5i., 1h.2e.3e.4a.5i., 1j.2e.3e.4a.5i., 1p.2e.3e.4a.5i. la.2f.3e.4a.5L, 1b.2f.3e.4a.5i., 1f.2f.3e.4a.5i., 4h.2f.3e.4a.5t., 1j.2f.3e.4a.5i. 1p.2f.3e.4a.5i., 1a.2i.3e.4a.5i., 1b.2i.3e.4a.5i., 1f.2i.3e.4a.5i., 1h.2i.3e.4a.5i.
1j.2i.3e.4a.5i.,
1f.2m.3e.4a.5i.,
1a.2o.3e.4a.5i.,
1j.2o.3e.4a.5i.,
1f.2u.3e.4a.5i.,
1a.2y.3e.4a.5i.,
1j.2y.3e.4a.5i.,
1f.2a.3g.4a.5i.,
1a.2b.3g.4a.5i.,
1j.2b.3g.4a.5i.,
1f.2e.3g.4a.5i.,
1p.2i.3e.4a.5i.,
1h.2m.3e.4a.5i.,
1b.2o.3e.4a.5i.,
1p.2o.3e.4a.5i.,
1h.2u.3e.4a.5i.,
1b.2y.3e.4a.5i.,
1p.2y.3e.4a.5i.,
1h.2a.3g.4a.5i.,
1b.2b.3g.4a.5i.,
1p.2b.3g.4a.5i.,
1h.2e.3g.4a.5i.,
1a.2m.3e.4a.5i.,
1j.2m.3e.4a.5i.,
1f.2o.3e.4a.5i.,
1a.2u.3e.4a.5i.,
1j.2u.3e.4a.5i.,
1f.2y.3e.4a.5i.,
1a.2a.3g.4a.5i.,
1j.2a.3g.4a.5i.,
1f.2b.3g.4a.5i.,
1a.2e.3g.4a.5i.,
1j.2e.3g.4a.5i.,
1b.2m.3e.4a.5i.
1p.2m.3e.4a.5i.
1h.2o.3e.4a.5i.
1b.2u.3e.4a.5i.
1p.2u.3e.4a.5i.
1h.2y.3e.4a.5i.
1b.2a.3g.4a.5i.
1p.2a.3g.4a.5i.
1h.2b.3g.4a.5i.
1b.2e.3g.4a.5i.
1p.2e.3g.4a.5i.
1a.2f.3g.4a.5i., 1b.2f.3g.4a.5i., 1f.2f.3g.4a.5i., 1h.2f.3g.4a.5i., 1j.2f.3g.4a.5i. 1p.2f.3g.4a.5i., 1a.2i.3g.4a.5i., 1b.2i.3g.4a.5i., 1f.2i.3g.4a.5i., 1h.2i.3g.4a.5i. 1j.2i.3g.4a.5i., 1p.2i.3g.4a.5i., 1a.2m.3g.4a.5i., 1b.2m.3g.4a.5i. 1f.2m.3g.4a.5i., 1h.2m.3g.4a.5i., 1j.2m.3g.4a.5i., 1p.2m.3g.4a.5i. 1a.2o.3g.4a.5i., 1b.2o.3g.4a.5i., 1f.2o.3g.4a.5i., 1h.2o.3g.4a.5i. 1j.2o.3g.4a.5i., 1p.2o.3g.4a.5i., 1a.2u.3g.4a.5i., 1b.2u.3g.4a.5i. 1f.2u.3g.4a.5i., 1h.2u.3g.4a.5i., 1j.2u.3g.4a.5i., 1p.2u.3g.4a.5i. 1a.2y.3g.4a.5i. 1b.2y.3g.4a.5i., 1f.2y.3g.4a.5i., 1h.2y.3g.4a.5i. 1j.2y.3g.4a.5i., 1p.2y.3g.4a.5i., 1a.2a.3a.4d.5i., 1b.2a.3a.4d.5i. 1f.2a.3a.4d.5i., 1h.2a.3a.4d.5i., 1j.2a.3a.4d.5i., 1p.2a.3a.4d.5i. 1a.2b.3a.4d.5i. 1b.2b.3a.4d.5i., 1f.2b.3a.4d.5i., 1h.2b.3a.4d.5i. 1j.2b.3a.4d.5i., 1p.2b.3a.4d.5i„ 1a.2e.3a.4d.5i., 1b.2e.3a.4d.5i. 1f.2e.3a.4d.5i., 1h.2e.3a.4d.5i., 1j.2e.3a.4d.5i., 1p.2e.3a.4d.5i. Ln 1b.2f.3a.4d.5i., 1f.2f.3a.4d.5i., 1h.2f.3a.4d.5i ., 1j.2f.3a.4d.5i. ■d CD CO CM CD 1p.2f.3a.4d.5i., 1a.2i.3a.4d.5i„ 1b.2i.3a.4d.5i„ 1f.2i.3a.4d.5i„ 1h.2i.3a.4d.5i. 1j.2i.3a.4d.5i., 1p.2i.3a.4d.5i., 1a.2m.3a.4d.5i., 1b.2m.3a.4d.5i. 1f.2m.3a.4d.5i. 1h.2m.3a.4d.5i., 1j.2m.3a.4d.5i., 1p.2m.3a.4d.5i. 1a.2o.3a.4d.5i. 1b.2o.3a.4d.5i., 1f.2o.3a.4d.5i., 1h.2o.3a.4d.5i. 1j.2o.3a.4d.5i., 1p.2o.3a.4d.5i., 1a.2u.3a.4d.5i., 1b.2u.3a.4d.5i. 1f.2u.3a.4d.-5i., 1h.2tL3a.4d.5i., 1j.2u.3a.4d.5i., 1p.2u.3a.4d.5i. 1a.2y.3a.4d.5i., 1b.2y.3a.4d.5i., 1f.2y.3a.4d.5i., 1h.2y.3a.4d.5i. 1j.2y.3a.4d.5i., 1p.2y.3a.4d.5i., 1a.2a.3b.4d.5i., 1b.2a.3b.4d.5i. 1f.2a.3b.4d.5i., 1h.2a.3b.4d.5i., 1j.2a.3b.4d.5i., 1p.2a.3b.4d.5i. 1a.2b.3b.4d.5i., 1b.2b.3b.4d.5i„ 1f.2b.3b.4d.5i„ 1h.2b.3b.4d.5i. 1j.2b.3b.4d.5i„ 1p.2b.3b.4d.5i., 1a.2e.3b.4d.5i., 1b.2e.3b.4d.5i. 1f.2e.3b.4d.5i., 1h.2e.3b.4d.5i., 1j.2e.3b.4d.5i„ 1p.2e.3b.4d.5i. 1a.2f.3b.4d.5i., 1b.2f.3b.4d.5i„ 1f.2f.3b.4d.5i„ 1h.2f.3b.4d.5i., 1j.2f.3b.4d.5i. 1p.2f.3b.4d.5i., 1a.2i.3b.4d.5i., 1b.2i.3b.4d.5i„ 1f.2i.3b.4d.5i. , 1h.2i.3b.4d.5i. 1j.2i.3b.4d.5i., 1p.2i.3b.4d.5i., 1a.2m.3b.4d.5i., 1b.2m.3b.4d.5i. 1f.2m.3b.4d.5i., 1h.2m.3b.4d.5i., 1j.2m.3b.4d.5i., 1p.2m.3b.4d.5i. 1a.2o.3b.4d.5i., 1b.2o.3b.4d.5i„ 1f.2o.3b.4d.5i„ 1h.2o.3b.4d.5i. 1j.2o.3b.4d.5i., 1p.2o.3b.4d.5i., 1a.2u.3b.4d.5i., 1b.2u.3b.4d.5i. 1f.2u.3b.4d.5i., 1h.2u.3b.4d.5i., 1j.2u.3b.4d.5i., 1p.2u.3b.4d.5i. 1a.2y.3b.4d.5i., 1b.2y.3b.4d.5i„ 1f.2y.3b.4d.5i., 1h.2y.3b.4d.5i. 1j.2y.3b.4d.5i., 1p.2y.3b.4d.5i., 1a.2a.3e.4d.5i., 1b.2a.3e.4d.5i. 1f.2a.3e.4d.5i., 1h.2a.3e.4d.5i., 1j.2a.3e.4d.5i., 1p.2a.3e.4d.5i. 1a.2b.3e.4d.5i., 1b.2b.3e.4d.5i., 1f.2b.3e.4d.5i., 1h.2b.3e.4d.5i. 1j.2b.3e.4d.5i., 1p.2b.3e.4d.5i., 1a.2e.3e.4d.5i„ 1b.2e.3e.4d.5i. 1f.2e.3e.4d.5i., 1h.2e.3e.4d.5i., 1j.2e.3e.4d.5i., 1p.2e.3e.4d.5i. 1a.2f.3e.4d.5i„ 1b.2f.3e.4d.5i., 1f.2f.3e.4d.5i., 1h.2f.3e.4d.5i„ 1j.2f.3e.4d.5i. 1p.2f.3e.4d.5i„ 1a.2i.3e.4d.5i., 1b.2i.3e.4d.5i., 1f.2i.3e.4d.5i„ 1h.2i.3e.4d.5i. 5 1j.2i.3e.4d.5i., 1p.2i.3e.4d.5i., 1a.2m.3e.4d.5i., 1b.2m.3e.4d.5i. 1f.2m.3e.4d.5i., 1h.2m.3e.4d.5i., 1j.2m.3e.4d.5i., 1p.2m.3e.4d.5i. 1a.2o.3e.4d.5i., 1b.2o.3e.4d.5i., 1f.2o.3e.4d.5i., 1h.2o.3e.4d.5i. 1j.2o.3e.4d.5i., 1p.2o.3e.4d.5i., 1a.2u.3e.4d.5i., 1b.2u.3e.4d.5i. 1f.2u.3e.4d.5i., 1h.2u.3e.4d.5i., 1j.2u.3e.4d.5i., 1p.2u.3e.4d.5i. 10 1a.2y.3e.4d.5i., 1b.2y.3e.4d.5i., 1f.2y.3e.4d.5i., 1h.2y.3e.4d.5i. 1j.2y.3e.4d.5i., 1p.2y.3e.4d.5i., 1a.2a.3g.4d.5i., 1b.2a.3g.4d.5i. 1f.2a.3g.4d.5i., 1h.2a.3g.4d.5i., 1j.2a.3g.4d.5i., 1p.2a.3g.4d.5i. 1a.2b.3g.4d.5i., 1b.2b.3g.4d.5i., 1f.2b.3g.4d.5i„ 1h.2b.3g.4d.5i. 1j.2b.3g.4d.5i., 1p.2b.3g.4d.5i., 1a.2e.3g.4d.5i., 1b.2e.3g.4d.5i. 15 1f.2e.3g.4d.5i., 1h.2e.3g.4d,5i„ lj.2e.3g.4d.5i., 1p.2e.3g.4d.5i. 1a.2f.3g.4d.5i., 1b.2f.3g.4d.5i., 1f.2f.3g.4d.5i., 1h.2f.3g.4d.5i„ 1j.2f.3g.4d.5i. 1p.2f.3g.4d.5i., 1a.2i.3g.4d.5i., 1b.2i.3g.4d.5i., 1f.2i.3g.4d.5i., 1h.2i.3g.4d.5i. 1j.2i.3g.4d.5i., 1p.2i.3g.4d.5i., 1a.2m.3g.4d.5i., 1b.2m.3g.4d.5i. 1f.2m.3g.4d.5i., 1h.2m.3g.4d.5i., 1j.2m.3g.4d.5i., 1p.2m.3g.4d.5i. 20 1a.2o.3g.4d.5i., 1b.2o.3g.4d.5i., 1f.2o.3g.4d.5i., 1h.2o.3g.4d.5i. 1j.2o.3g.4d.5i., 1p.2o.3g.4d.5i., 1a.2u.3g.4d.5i., 1b.2u.3g.4d.5i. 1f.2u.3g.4d.5i., 1h.2u.3g.4d.5i., 1j.2u.3g.4d.5i., 1p.2u.3g.4d.5i. 1a.2y.3g.4d.5i., 1b.2y.3g.4d.5i., 1f.2y.3g.4d.5i., 1h.2y.3g.4d.5i. 1j.2y.3g.4d.5i., 1p.2y.3g.4d.5i., 1a.2a.3a.4f.5i., 1b.2a.3a.4f.5i., 1f.2a.3a.4f.5i. 25 1h.2a.3a.4f.5i., 1j.2a.3a.4f.5i., 1p.2a.3a.4f.5i., 1a.2b.3a.4f.5i., 1b.2b.3a.4f.5i. 1f.2b.3a.4f.5i., 1h.2b.3a.4f.5i., 1j.2b.3a.4f.5i., 1p.2b.3a.4f.5i„ 1a.2e.3a.4f.5i. 1b.2e.3a.4f.5i., 1f.2e.3a.4f.5i., 1h.2e.3a.4f.5i., 1j.2e.3a.4f.5i., 1p.2e.3a.4f.5i. 1a.2f.3a.4f.5i., 1b.2f.3a.4f.5i„ 1f.2f.3a.4f.5i., 1h.2f.3a.4f.5i„ 1j.2f.3a.4f.5i. 1p.2f.3a.4f.5i„ 1a.2i.3a.4f.5i., 1b.2i.3a.4f.5i., 1f.2i.3a.4f.5i„ 1h.2i.3a.4f.5i. 30 1j.2i.3a.4f.5i., 1p.2i.3a.4f.5i., 1a.2m.3a.4f.5i., 1b.2m.3a.4f.5i., 1f.2m.3a.4f.5i. 1h.2m.3a.4f.5i., 1j.2m.3a.4f.5i., 1p.2m.3a.4f.5i., 1a.2o.3a.4f.5i. 1b.2o.3a.4f.5i., 1f.2o.3a.4f.5i., 1h.2o.3a.4f.5i., 1j.2o.3a.4f.5i., 1p.2o.3a.4f.5i. 1a.2u.3a.4f.5i., 1b.2u.3a.4f.5i., 1f.2u.3a.4f.5i., 1h.2u.3a.4f.5i., 1j.2u.3a.4f.5i. 1p.2u.3a.4f.5i., 1a.2y.3a.4f.5i., 1b.2y.3a.4f.5i., 1f.2y.3a.4f.5i., 1h.2y.3a.4f.5i. 1j.2y.3a.4f.5i., 1p.2y.3a.4f.5i., 1a.2a.3b.4f.5i., 1b.2a.3b.4f.5i., 1f.2a.3b.4f.5i. 1h.2a.3b.4f.5i„ 1j.2a.3b.4f.5i., 1p.2a.3b.4f.5i., 1a.2b.3b.4f.5i., 1b.2b.3b.4f.5i. 5 1f.2b.3b.4f.5i„ 1h.2b.3b.4f.5i., 1j.2b.3b.4f.5i., 1p.2b.3b.4f.5i„ 1a.2e.3b.4f.5i. 1b.2e.3b.4f.5i„ 1f.2e.3b.4f.5i., 1h.2e.3b.4f.5i., 1j.2e.3b.4f.5i., 1p.2e.3b.4f.5i. 1a.2f.3b.4f.5i„ 1b.2f.3b.4f.5i„ 1f.2f.3b.4f.5i„ 1h.2f.3b.4f.5i., 1j.2f.3b.4f.5i. 1p.2f.3b.4f.5i., 1a.2i.3b.4f.5i., 1b.2i.3b.4f.5i., 1f.2i.3b.4f.5i., 1h.2i.3b.4f.5i. 1j.2i.3b.4f.5i., 1p.2i.3b.4f.5i., 1a.2m.3b.4f.5i., 1b.2m.3b.4f.5i., 1f.2m.3b.4f.5i. 10 1h.2m.3b.4f.5i., 1j.2m.3b.4f.5i., 1p.2m.3b.4f.5i., 1a.2o.3b.4f.5i. 1b.2o.3b.4f.5i., 1f.2o.3b.4f.5i., 1h.2o.3b.4f.5i., 1j.2o.3b.4f.5i„ 1p.2o.3b.4f.5i. 1a.2u.3b.4f.5i„ 1b.2u.3b.4f.5i., 1f.2u.3b.4f.5i., 1h.2u.3b.4f.5i., 1j.2u.3b.4f.5i. 1p.2u.3b.4f.5i., 1a.2y.3b.4f.5i., 1b.2y.3b.4f.5i., 1f.2y.3b.4f.5i., 1h.2y.3b.4f.5i. 1j.2y.3b.4f.5i., 1p.2y.3b.4f.5i., 1a.2a.3e.4f.5i., 1b.2a.3e.4f.5i., 1f.2a.3e.4f.5i. 15 1h.2a.3e.4f.5i., 1j.2a.3e.4f.5i., 1p.2a.3e.4f.5i., 1a.2b.3e.4f.5i., 1b.2b.3e.4f.5i. 1f.2b.3e.4f.5i„ 1h.2b.3e.4f.5i„ 1j.2b.3e.4f.5i„ 1p.2b.3e.4f.5i„ 1a.2e.3e.4f.5i. 1b.2e.3e.4f.5i., 1f.2e.3e.4f.5i., 1h.2e.3e.4f.5i., 1j.2e.3e.4f.5i., 1p.2e.3e.4f.5i. 1a.2f.3e.4f.5i„ 1b.2f.3e.4f.5i„ 1f.2f.3e.4f.5i., 1h.2f.3e.4f.5i„ 1j.2f.3e.4f.5i. 1p.2f.3e.4f.5i„ 1a.2i.3e.4f.5i„ 1b.2i.3e.4f.5i., 1f.2i.3e.4f.5i., 1h.2i.3e.4f.5i. 20 1j.2i.3e.4f.5i., 1p.2i.3e.4f.5i., 1a.2m.3e.4f.5i., 1b.2m.3e.4f.5i., 1f.2m.3e.4f.5i. 1h.2m.3e.4f.5i., 1j.2m.3e.4f.5i., 1p.2m.3e.4f.5i., 1a.2o.3e.4f.5i. 1b.2o.3e.4f.5i., 1f.2o.3e.4f.5i., 1h.2o.3e.4f.5i., 1j.2o.3e.4f.5i., 1p.2o.3e.4f.5i. 1a.2u.3e.4f.5i., 1b.2u.3e.4f.5i., 1f.2u.3e.4f.5i., 1h.2u.3e.4f.5i., 1j.2u.3e.4f.5i. 1p.2u.3e.4f.5i„ 1a.2y.3e.4f.5i„ 1b.2y.3e.4f.5i„ 1f.2y.3e.4f.5i„ 1h.2y.3e.4f.5i. 25 1j.2y.3e.4f.5i., 1p.2y.3e.4f.5i., 1a.2a.3g.4f.5i., 1b.2a.3g.4f.5i., 1f.2a.3g.4f.5i. 1h.2a.3g.4f.5i., 1j.2a.3g.4f.5i., 1p.2a.3g.4f.5i., 1a.2b.3g.4f.5i., 1b.2b.3g.4f.5i. 1f.2b.3g.4f.5i., 1h.2b.3g.4f.5i., 1j.2b.3g.4f.5i., 1p.2b.3g.4f.5i., 1a.2e.3g.4f.5i. 1b.2e.3g.4f.5i., 1f.2e.3g.4f.5i., 1h.2e.3g.4f.5i., 1j.2e.3g.4f.5i., 1p.2e.3g.4f.5i. 1a.2f.3g.4f.5i„ 1b.2f.3g.4f.5i„ 1f.2f.3g.4f.5i„ 1h.2f.3g.4f.5i„ 1j.2f.3g.4f.5i. 30 1p.2f.3g.4f.5i., 1a.2i.3g.4f.5i., 1b.2i.3g.4f.5i., 1f.2i.3g.4f.5i., 1h.2i.3g.4f.5i. 1j.2i.3g.4f.5i., 1p.2i.3g.4f.5i., 1a.2m.3g.4f.5i., 1b.2m.3g.4f.5i., 1f.2m.3g.4f.5i. 1h.2m.3g.4f.5i., 1j.2m.3g.4f.5i., 1p.2m.3g.4f.5i., 1a.2o.3g.4f.5i. 1b.2o.3g.4f.5i., 1f.2o.3g.4f.5i., 1h.2o.3g.4f.5i., 1j.2o.3g.4f.5i., 1p.2o.3g.4f.5i. 1a.2u.3g.4f.5i„ 1b.2u.3g.4f.5i„ 1f.2u.3g.4f.5i., 1h.2u.3g.4f.5i„ 1j.2u.3g.4f.5i. 1p.2u.3g.4f.5i., 1a.2y.3g.4f.5i., 1b.2y.3g.4f.5i., 1 f.2y.3g.4f.5i., 1h.2y.3g.4f.5i. 1j.2y.3g.4f.5i., 1p.2y.3g.4f.5i., 1a.2a.3a.4g.5i., 1b.2a.3a.4g.5i. 5 1f.2a.3a.4g.5i., 1h.2a.3a.4g.5i., 1j.2a.3a.4g.5i., 1p.2a.3a.4g.5i. 1a.2b.3a.4g.5i., 1b.2b.3a.4g.5i., 1f.2b.3a.4g.5i., 1h.2b.3a.4g.5i. 1j.2b.3a.4g.5i., 1p.2b.3a.4g.5i., 1a.2e.3a.4g.5i., 1b.2e.3a.4g.5i. 1f.2e.3a.4g.5i., 1h.2e.3a.4g.5i., 1j.2e.3a.4g.5i., 1p.2e.3a.4g.5i. 1a.2f.3a.4g.5i., 1b.2f.3a.4g.5i., 1f.2f.3a.4g.5i., 1h.2f.3a.4g.5i., 1j.2f.3a.4g.5i. 10 1p.2f.3a.4g.5i., 1a.2i.3a.4g.5i., 1b.2i.3a.4g.5i., 1f.2i.3a.4g.5i., 1h.2i.3a.4g.5i.
1j.2i.3a.4g.5i., 1p.2i.3a.4g.5i., 1a.2m.3a.4g.5i., 1b.2m.3a.4g.5i. 1f.2m.3a.4g.5i., 1h.2m.3a.4g.5i., 1j.2m.3a.4g.5i., 1p.2m.3a.4g.5i. 1a.2o.3a.4g.5i., 1b.2o.3a.4g.5i., 1f.2o.3a.4g.5i., 1h.2o.3a.4g.5i. 1j.2o.3a.4g.5i., 1p.2o.3a.4g.5i., 1a.2u.3a.4g.5i., 1b.2u.3a.4g.5i. 1f.2u.3a.4g.5i., 1 h.2u.3a.4g.5i., 1j.2u.3a.4g.5i., 1p.2u.3a.4g.5h 1a.2y.3a.4g.5i., 1b.2y.3a.4g.5i., 1f.2y.3a.4g.5i., 1h.2y.3a.4g.5i. 1j.2y.3a.4g.5i., 1p.2y.3a.4g.5i., 1a.2a.3b.4g.5i., 1b.2a.3b.4g.5i. 1f.2a.3b.4g.5i., 1h.2a.3b.4g.5i., 1j.2a.3b.4g.5i., 1p.2a.3b.4g.5i. 1a.2b.3b.4g.5i., 1b.2b.3b.4g.5i., 1f.2b.3b.4g.5i„ 1h.2b.3b.4g.5i. 20 1j.2b.3b.4g.5i„ 1p.2b.3b.4g.5i., 1a.2e.3b.4g.5i., 1b.2e.3b.4g.5i. 1f.2e.3b.4g.5i., 1h.2e.3b.4g.5i., 1j.2e.3b.4g.5i., 1p.2e.3b.4g.5i. 1a.2f.3b.4g.5i„ 1b.2f.3b.4g.5i., 1f.2f.3b.4g.5i„ 1h.2f.3b.4g.5i., 1j.2f.3b.4g.5i. 1p.2f.3b.4g.5i., 1a.2i.3b.4g.5i., 1b.2i.3b.4g.5i., 1f.2i.3b.4g.5i., 1h.2i.3b.4g.5i.
1j.2i.3b.4g.5i., 1p.2i.3b.4g.5i., 1a.2m.3b.4g.5i., 1b.2m.3b.4g.5i. 1f.2m.3b.4g.5i., 1h.2m.3b.4g.5i., 1j.2m.3b.4g.5i., 1p.2m.3b.4g.5i. 1a.2o.3b.4g.5i., 1b.2o.3b.4g.5i., 1f.2o.3b.4g.5i., 1h.2o.3b.4g.5i. 1j.2o.3b.4g.5i., 1p.2o.3b.4g.5i., 1a.2u.3b.4g.5i., 1b.2u.3b.4g.5i. 1f.2u.3b.4g.5i., 1h.2u.3b.4g.5i., 1j.2u.3b.4g.5i., 1p.2u.3b.4g.5i. 1a.2y.3b.4g.5i., 1b.2y.3b.4g.5i., 1f.2y.3b.4g.5i., 1h.2y.3b.4g.5i. 30 1j.2y.3b.4g.5i„ 1p.2y.3b.4g.5i., 1a.2a.3e.4g.5i., 1b.2a.3e.4g.5i. 1f.2a.3e.4g.5i., 1h.2a.3e.4g.5i., 1j.2a.3e.4g.5i., 1p.2a.3e.4g.5i. 1a.2b.3e.4g.5i., 1b.2b.3e.4g.5i., 1f.2b.3e.4g.5i„ 1h.2b.3e.4g.5i. 1j.2b.3e.4g.5i., 1p.2b.3e.4g.5i., 1a.2e.3e.4g.5i., 1b.2e.3e.4g.5i. 1f.2e.3e.4g.5i., 1h.2e.3e.4g.5i., 1j.2e.3e.4g.5i., 1p.2e.3e.4g.5i. 1a.2f.3e.4g.5i., 1b.2f.3e.4g.5i., 1f.2f.3e.4g.5i., 1h.2f.3e.4g.5i., 1j.2f.3e.4g.5i. 1p.2f.3e.4g.5i., 1a.2i.3e.4g.5i., 1b.2i.3e.4g.5i., 1f.2i.3e.4g.5i., 1h.2i.3e.4g.5i.
1j.2i.3e.4g.5i., 1p.2i.3e.4g.5i., 1a.2m.3e.4g.5i., 1b.2m.3e.4g.5i. 1f.2m.3e.4g.5i., 1h.2m.3e.4g.5i., 1j.2m.3e.4g.5i., 1p.2m.3e.4g.5i. 1a.2o.3e.4g.5i., 1b.2o.3e.4g.5i., 1f.2o.3e.4g.5i., 1h.2o.3e.4g.5i. 1j.2o.3e.4g.5i., 1p.2o.3e.4g.5i., 1a.2u.3e.4g.5i., 1b.2u.3e.4g.5i. 1f.2u.3e.4g.5i., 1h.2u.3e.4g.5i., 1j.2u.3e.4g.5i., 1p.2u.3e.4g.5i. 1a.2y.3e.4g.5i., 1b.2y.3e.4g.5i., 1f.2y.3e.4g.5i., 1h.2y.3e.4g.5i. 1j.2y.3e.4g.5i., 1p.2y.3e.4g.5i., 1a.2a.3g.4g.5i., 1b.2a.3g.4g.5i. 1f.2a.3g.4g.5i., 1h.2a.3g.4g.5i., 1j.2a.3g.4g.5i., 1p.2a.3g.4g.5i. 1a.2b.3g.4g.5i., 1b.2b.3g.4g.5i., 1f.2b.3g.4g.5i., 1h.2b.3g.4g.5i. 1j.2b.3g.4g.5i., 1p.2b.3g.4g.5i„ 1a.2e.3g.4g.5i., 1b.2e.3g.4g.5i. 1f.2e.3g.4g.5i., 1h.2e.3g.4g.5i., 1j.2e.3g.4g.5i., 1p.2e.3g.4g.5i. 1a.2f.3g.4g.5i., 1b.2f.3g.4g.5i., 1f.2f.3g.4g.5i., 1h.2f.3g.4g.5i., 1j.2f.3g.4g.5i. 1p.2f.3g.4g.5i., 1a.2i.3g.4g.5i., 1b.2i.3g.4g.5i., 1f.2i.3g.4g.5i., 1h.2i.3g.4g.5i.
1j.2i.3g.4g.5i., 1p.2i.3g.4g.5i., 1a.2m.3g.4g.5i., 1b.2m.3g.4g.5i. 1f.2m.3g.4g.5i., 1h.2m.3g.4g.5i., 1j.2m.3g.4g.5i., 1p.2m.3g.4g.5i. 1a.2o.3g.4g.5i., 1b.2o.3g.4g.5i., 1f.2o.3g.4g.5i., 1h.2o.3g.4g.5i. 1j.2o.3g.4g.5i„ 1p.2o.3g.4g.5i., 1a.2u.3g.4g.5i., 1b.2u.3g.4g.5i. 1f.2u.3g.4g.5i., 1h.2u.3g.4g.5i., 1j.2u.3g.4g.5i., 1p.2u.3g.4g.5i. 1a.2y.3g.4g.5i., 1b.2y.3g.4g.5i„ 1f.2y.3g.4g.5i„ 1h.2y.3g.4g.5i. 1j.2y.3g.4g.5i„ 1p.2y.3g.4g.5i., 1a.2a.3a.4h.5i., 1b.2a.3a.4h.5i. 25 1f.2a.3a.4h.5i„ 1h.2a.3a.4h.5i., 1j.2a.3a.4h.5i., 1p.2a.3a.4h.5i. 1a.2b.3a.4h.5i„ 1b.2b.3a.4h.5i., 1f.2b.3a.4h.5i., 1h.2b.3a.4h.5i. 1j.2b.3a.4h.5i., 1p.2b.3a.4h.5i., 1a.2e.3a.4h.5i., 1b.2e.3a.4h.5i. 1f.2e.3a.4h.5i., 1h.2e.3a.4h.5i., 1j.2e.3a.4h.5i., 1p.2e.3a.4h.5i. 1a.2f.3a.4h.5i., 1b.2f.3a.4h.5i., 1f.2f.3a.4h.5i., 1h.2f.3a.4h.5i., 1j.2f.3a.4h.5i. 1p.2f.3a.4h.5i., 1a.2i.3a.4h.5i., 1b.2i.3a.4h.5i., 1f.2i.3a.4h.5i., 1h.2i.3a.4h.5i. 1j.2i.3a.4h.5i., 1p.2i.3a.4h.5i., 1a.2m.3a.4h.5i., 1b.2m.3a.4h.5i. 1f.2m.3a.4h.5i., 1h.2m.3a.4h.5i., 1j.2m.3a.4h.5i., 1p.2m.3a.4h.5i. 1a.2o.3a.4h.5i., 1b.2o.3a.4h.5i„ 1f.2o.3a.4h.5i., 1h.2o.3a.4h.5i. 1j.2o.3a.4h.5i., 1p.2o.3a.4h.5i., 1a.2u.3a.4h.5i., 1b,2u.3a.4h.5i. 1f.2u.3a.4h.5i„ 1h.2u.3a.4h.5i., 1j.2u.3a.4h.5i., 1p.2u.3a.4h.5i. 1a.2y.3a.4h.5i., 1b.2y.3a.4h.5i., 1f.2y.3a.4h.5i„ 1h.2y.3a.4h.5i. 1j.2y.3a.4h.5i., 1p.2y.3a.4h.5i., 1a.2a.3b.4h.5i., 1b.2a.3b.4h.5i. 1f.2a.3b.4h.5i., 1h.2a.3b.4h.5i„ 1j.2a.3b.4h.5i., 1p.2a.3b.4h.5i. 1a.2b.3b.4h.5i., 1b.2b.3b.4h.5i„ 1f.2b.3b.4h.5i., 1h.2b.3b.4h.5i. 1j.2b.3b.4h.5i., 1p.2b.3b.4h.5i„ 1a.2e.3b.4h.5i., 1b.2e.3b.4h.5i. 1f.2e.3b.4h.5i., 1h.2e.3b.4h.5i., 1j.2e.3b.4h.5i., 1p.2e.3b.4h.5i. 1a.2f.3b.4h.5i., 1b.2f.3b.4h.5i., 1f.2f.3b.4h.5i., 1h.2f.3b.4h.5i., 1j.2f.3b.4h.5i. 1p.2f.3b.4h.5i., 1a.2i.3b.4h.5i., 1b.2i.3b.4h.5i., 1f.2i.3b.4h.5i., 1h.2i.3b.4h.5i. 1j.2i.3b.4h.5i„ 1p.2i.3b.4h.5i., 1a.2m.3b.4h.5i„ 1b.2m.3b.4h.5i. 1f.2m.3b.4h.5i., 1h.2m.3b.4h.5i., 1j.2m.3b.4h.5i., 1p.2m.3b.4h.5i. 1a.2o.3b.4h.5i., 1b.2o.3b.4h.5i., 1f.2o.3b.4h.5i., 1h.2o.3b.4h.5i. 15 1j.2o.3b.4h.5i., 1p.2o.3b.4h.5i., 1a.2u.3b.4h.5i., 1b.2u.3b.4h.5i. 1f.2u.3b.4h.5i., 1h.2u.3b.4h.5i., 1j.2u.3b.4h.5i., 1p.2u.3b.4h.5i. 1a.2y.3b.4h.5i., 1b.2y.3b.4h.5i., 1f.2y.3b.4h.5i„ 1h.2y.3b.4h.5i. 1j.2y.3b.4h.5i., 1p.2y.3b.4h.5i., 1a.2a.3e.4h.5i., 1b.2a.3e.4h.5i. 1f.2a.3e.4h.5i., 1h.2a.3e.4h.5i., 1j.2a.3e.4h.5i., 1p.2a.3e.4h.5i. 20 1a.2b.3e.4h.5i., 1b.2b.3e.4h.5i., 1f.2b.3e.4h.5i., 1h.2b.3e.4h.5i. 1j.2b.3e.4h.5i., 1p.2b.3e.4h.5i., 1a.2e.3e.4h.5i., 1b.2e.3e.4h.5i. 1f.2e.3e.4h.5i., 1h.2e.3e.4h.5i., 1j.2e.3e.4h.5i., 1p.2e.3e.4h.5i. 1a.2f.3e.4h.5i., 1b.2f.3e.4h.5i., 1f.2f.3e.4h.5i., 1h.2f.3e.4h.5i., 1j.2f.3e.4h.5i. 1p.2f.3e.4h.5i., 1a.2i.3e.4h.5i., 1b.2i.3e.4h.5i., 1f.2i.3e.4h.5i., 1h.2i.3e.4h.5i. 25 1j.2i.3e.4h.5i., 1p.2i.3e.4h.5i., 1a.2m.3e.4h.5i., 1b.2m.3e.4h.5i. 1f.2m.3e.4h.5i., 1h.2m.3e.4h.5i., 1j.2m.3e.4h.5i., 1p.2m.3e.4h.5i. 1a.2o.3e.4h.5i., 1b.2o.3e.4h.5i., 1f.2o.3e.4h.5i., 1h.2o.3e.4h.5i. 1j.2o.3e.4h.5i., 1p.2o.3e.4h.5i., 1a.2u.3e.4h.5i., 1b.2u.3e.4h.5i. 1f.2u.3e.4h.5i., 1h.2u.3e.4h.5i., 1j.2u.3e.4h.5i., 1p.2u.3e.4h.5i. 30 1a.2y.3e.4h.5i., 1b.2y.3e.4h.5i., 1f.2y.3e.4h.5i., 1h.2y.3e.4h.5i. 1j.2y.3e.4h.5i., 1p.2y.3e.4h.5i., 1a.2a.3g.4h.5i., 1b.2a.3g.4h.5i. 1f.2a.3g.4h.5i., 1h.2a.3g.4h.5i., 1j.2a.3g.4h.5i., 1p.2a.3g.4h.5i. 1a.2b.3g.4h.5i., 1b.2b.3g.4h.5i., 1f.2b.3g.4h.5i., 1h.2b.3g.4h.5i. 1j.2b.3g.4h.5i., 1p.2b.3g.4h.5i., 1a.2e.3g.4h.5i., 1b.2e.3g.4h.5i. 1f.2e.3g.4h.5i., 1h.2e.3g.4h.5i., 1j.2e.3g.4h.5i., 1p.2e.3g.4h.5i. 1a.2f.3g.4h.5i„ 1b.2f.3g.4h.5i„ 1f.2f.3g.4h.5i., 1h.2f.3g.4h.5i., 1j.2f.3g.4h.5i. 5 1p.2f.3g.4h.5i., 1a.2i.3g.4h.5i., 1b.2i.3g.4h.5i., 1f.2i.3g.4h.5i., 1h.2i.3g.4h.5i. 1j.2i.3g.4h.5i., 1p.2i.3g.4h.5i., 1a.2m.3g.4h.5i., 1b.2m.3g.4h.5i. 1f.2m.3g.4h.5i., 1h.2m.3g.4h.5i., 1j.2m.3g.4h.5i., 1p.2m.3g.4h.5i. 1a.2o.3g.4h.5i., 1b.2o.3g.4h.5i., 1f.2o.3g.4h.5i., 1h.2o.3g.4h.5i. 1j.2o.3g.4h.5i., 1p.2o.3g.4h.5i., 1a.2u.3g.4h.5i., 1b.2u.3g.4h.5i. 10 1f.2u.3g.4h.5i., 1h.2u.3g.4h.5i., 1j.2u.3g.4h.5i., 1p.2u.3g.4h.5i. 1a.2y.3g.4h.5i., 1b.2y.3g.4h.5i., 1f.2y.3g.4h.5i., 1h.2y.3g.4h.5i. 1j.2y.3g.4h.5i., 1p.2y.3g.4h.5i., 1a.2a.3a.4i.5i., 1b.2a.3a.4i.5i., 1f.2a.3a.4i.5i. 1h.2a.3a.4i.5i., 1j.2a.3a.4i.5i., 1p.2a.3a.4i.5i., 1a.2b.3a.4i.5i., 1b.2b.3a.4i.5i. 1f.2b.3a.4i.5i., 1h.2b.3a.4i.5i., 1j.2b.3a.4i.5i., 1p.2b.3a.4i.5i., 1a.2e.3a.4i.5i. 15 1b.2e.3a.4i.5i., 1f.2e.3a.4i.5i., 1h.2e.3a.4i.5i., 1j.2e.3a.4i.5i., 1p.2e.3a.4i.5i. 1a.2f.3a.4i.5i„ 1b.2f.3a.4i.5i„ 1f.2f.3a.4i.5i., 1h.2f.3a.4i.5i„ 1j.2f.3a.4i.5i. 1p.2f.3a.4i.5i., 1a.2i.3a.4i.5i., 1b.2i.3a.4i.5i., 1f.2i.3a.4i.5i., 1h.2i.3a.4i.5i. 1j.2i.3a.4i.5i., 1p.2i.3a.4i.5i., 1a.2m.3a.4i.5i., 1b.2m.3a.4i.5i., 1f.2m.3a.4i.5i. 1h.2m.3a.4i.5i., 1j.2m.3a.4i.5i., 1p.2m.3a.4i.5i., 1a.2o.3a.4i.5i. 20 1b.2o.3a.4i.5i., 1f.2o.3a.4i.5i., 1h.2o.3a.4i.5i., 1j.2o.3a.4i.5i., 1p.2o.3a.4i.5i. 1a.2u.3a.4i.5i., 1b.2u.3a.4i.5i., 1f.2u.3a.4i.5i., 1h.2u.3a.4i.5i., 1j.2u.3a.4i.5i. 1p.2u.3a.4i.5i., 1a.2y.3a.4i.5i., 1b.2y.3a.4i.5i., 1f.2y.3a.4i.5i., 1h.2y.3a.4i.5i. 1j.2y.3a.4i.5i., 1p.2y.3a.4i.5i., 1a.2a.3b.4i.5i., 1b.2a.3b.4i.5i., 1f.2a.3b.4i.5i. 1h.2a.3b.4i.5i., 1j.2a.3b.4i.5i„ 1p.2a.3b.4i.5i„ 1a.2b.3b.4i.5i„ 1b.2b.3b.4i.5i. 25 1f.2b.3b.4i.5i., 1h.2b.3b.4i.5i., 1j.2b.3b.4i.5i„ 1p.2b.3b.4i.5i„ 1a.2e.3b.4i.5i. 1b.2e.3b.4i.5i., 1f.2e.3b.4i.5i„ 1h.2e.3b.4i.5i„ 1j.2e.3b.4i.5i., 1p.2e.3b.4i.5i. 1a.2f.3b.4i.5i„ 1b.2f.3b.4i.5i., 1f.2f.3b.4i.5i., 1h.2f.3b.4i.5i., 1j.2f.3b.4i.5i. 1p.2f.3b.4i.5i., 1a.2i.3b.4i.5i., 1b.2i.3b.4i.5i., 1f.2i.3b.4i.5i„ 1h.2i.3b.4i.5i. 1j.2i.3b.4i.5i., 1p.2i.3b.4i.5i., 1a.2m.3b.4i.5i., 1b.2m.3b.4i.5i., 1f.2m.3b.4i.5i. 30 1h.2m.3b.4i.5i., 1j.2m.3b.4i.5i., 1p.2m.3b.4i.5i., 1a.2o.3b.4i.5i. 1 b.2o.3b.4i.5i., 1f.2o.3b.4i.5i., 1h.2o.3b.4i.5i., 1j.2o.3b.4i.5i., 1p.2o.3b.4i.5i. 1a.2u.3b.4i.5i., 1b.2u.3b.4i.5i., 1f.2u.3b.4i.5i., 1h.2u.3b.4i.5i., 1j.2u.3b.4i.5i. 1p.2u.3b.4i.5i., 1a.2y.3b.4i.5i., 1b.2y.3b.4i.5i., 1f.2y.3b.4i.5i., 1h.2y.3b.4i.5i., 1j.2y.3b.4i.5i., 1p.2y.3b.4i.5i., 1a.2a.3e.4i.5i., 1b.2a.3e.4i.5i., 1f.2a.3e.4i.5i., 1h.2a.3e.4i.5i., 1j.2a.3e.4i.5i., 1p.2a.3e.4i.5i., 1a.2b.3e.4i.5i., 1b.2b.3e.4i.5i., 1f.2b.3e.4i.5i., 1h.2b.3e.4i.5i., 1j.2b.3e.4i.5i., 1p.2b.3e.4i.5i., 1a.2e.3e.4i.5i., 5 1b.2e.3e.4i.5i., 1f.2e.3e.4i.5i., 1h.2e.3e.4i.5i., 1j.2e.3e.4i.5i., 1p.2e.3e.4i.5i., 1a.2f.3e.4i.5i., 1b.2f.3e.4i.5i., 1f.2f.3e.4i.5i., 1h.2f.3e.4i.5i., 1j.2f.3e.4i.5i., 1p.2f.3e.4i.5i., 1a.2i.3e.4i.5i., 1b.2i.3e.4i.5i., 1f.2i.3e.4i.5i., 1h.2i.3e.4i.5i., 1j.2i.3e.4i.5i., 1p.2i.3e.4i.5i., 1a.2m.3e.4i.5i., 1b.2m.3e.4i.5i., 1f.2m.3e.4i.5i., 1h.2m.3e.4i.5i., 1j.2m.3e.4i.5i., 1p.2m.3e.4i.5i., 1a.2o.3e.4i.5i., 10 1b.2o.3e.4i.5i., 1f.2o.3e.4i.5i., 1h.2o.3e.4i.5i., 1j.2o.3e.4i.5i., 1p.2o.3e.4i.5i., 1a.2u.3e.4i.5i., 1b.2u.3e.4i.5i., 1f.2u.3e.4i.5i., 1h.2u.3e.4i.5i., 1j.2u.3e.4i.5i., 1p.2u.3e.4i.5i., 1a.2y.3e.4i.5i., 1b.2y.3e.4i.5i., 1f.2y.3e.4i.5i., 1h.2y.3e.4i.5i., 1j.2y.3e.4i.5i., 1p.2y.3e.4i.5i., 1a.2a.3g.4i.5i., 1b.2a.3g.4i.5i., 1f.2a.3g.4i.5i., 1h.2a.3g.4i.5i., 1j.2a.3g.4i.5i., 1p.2a.3g.4i.5i., 1a.2b.3g.4i.5i., 1b.2b.3g.4i.5i., 15 1-f.2b.-3g.4i.5i., 1h.2b.3g,4i.5i., 1j,2b.3g.4i.5i., 1p.2b.3g.4i.5i., ta.2e.3g.4i.5i., 1b.2e.3g.4i.5i., 1f.2e.3g.4i.5i., 1h.2e.3g.4i.5i., 1j.2e.3g.4i.5i., 1p.2e.3g.4i.5i., 1a.2f.3g.4i.5i„ 1b.2f.3g.4i.5i„ 1f.2f.3g.4i.5i., 1h.2f.3g.4i.5i., 1j.2f.3g.4i.5i., 1p.2f.3g.4i.5i., 1a.2i.3g.4i.5i., 1b.2i.3g.4i.5i., 1f.2i.3g.4i.5i., 1h.2i.3g.4i.5i., 1j.2i.3g.4i.5i., 1p.2i.3g.4i.5i., 1a.2m.3g.4i.5i., 1b.2m.3g.4i.5i., 1f.2m.3g.4i.5i., 20 1h.2m.3g.4i.5i., 1j.2m.3g.4i.5i., 1p.2m.3g.4i.5i., 1a.2o.3g.4i.5i., 1b.2o.3g.4i.5i., 1f.2o.3g.4i.5i., 1h.2o.3g.4i.5i., 1j.2o.3g.4i.5i., 1p.2o.3g.4i.5i., 1a.2u.3g.4i.5i., 1b.2u.3g.4i.5i., 1f.2u.3g.4i.5i., 1h.2u.3g.4i.5i., 1j.2u.3g.4i.5i., 1p.2u.3g.4i.5i., 1a.2y.3g.4i.5i., 1b.2y.3g.4i.5i., 1f.2y.3g.4i.5i., 1h.2y.3g.4i.5i., 1j.2y.3g.4i.5i., e 1p.2y.3g.4i.5i.
Em todavia ainda outra modalidade, o composto da presente
invenção tem uma atividade de inibição contra P450 em um nível igual a ou melhor do que a atividade de inibição de um composto como representado por uma IC50 menor do que cerca de 2000 nM, menor do que cerca de 1500 nM, menor do que cerca de 1000 nM, menor do que cerca de 900 nM, menor 30 do que cerca de 800 nM, menor do que cerca de 700 nM, menor do que cerca de 650 nM, menor do que cerca de 600 nM, menor do que cerca de 550 nM, menor do que cerca de 500 nM, menor do que cerca de 400 nM, menor do que cerca de 350 nM, menor do que cerca de 300 nM, menor do que cerca de 250 nM, menor do que cerca de 200 nM, menor do que cerca de 100 nM, ou menor do que cerca de 50 nM.
Em todavia ainda outra modalidade, o composto da presente 5 invenção tem uma atividade de inibição contra uma isozima de P450, por exemplo, 3A em uma faixa representada para IC50 de cerca de 2000 nM a cerca de 100 nM, de cerca de 1000 nM a cerca de 100 nM, de cerca de 900 nM a cerca de 200 nM, de cerca de 800 nM a cerca de 300 nM, de cerca de 700 nM a cerca de 200 nM, de cerca de 600 nM a cerca de 200 nM, de cerca 10 de 500 nM a cerca de 200 nM, de cerca de 700 nM a cerca de 300 nM, de cerca de 600 nM a cerca de 300 nM, de cerca de 700 nM a cerca de 400 nM, de cerca de 600 nM a cerca de 400 nM, de cerca de 400 nM a cerca de 100 nM, de cerca de 300 nM a cerca de 100 nM, ou de cerca de 600 nM a cerca de 150 nM.
Em todavia ainda outra modalidade, o composto da presente
invenção tem uma atividade de inibição contra P450 em um nível igual a ou melhor do que a atividade de inibição de um composto como representado por uma IC50 menor do que cerca de 2000 nM, menor do que cerca de 1500 nM, menor do que cerca de 1000 nM, menor do que cerca de 900 nM, menor 20 do que cerca de 800 nM, menor do que cerca de 700 nM, menor do que cerca de 650 nM, menor do que cerca de 600 nM, menor do que cerca de 550 nM, menor do que cerca de 500 nM, menor do que cerca de 400 nM, menor do que cerca de 350 nM, menor do que cerca de 300 nM, menor do que cerca de 250 nM, menor do que cerca de 200 nM, menor do que cerca de 100 25 nM, ou menor do que cerca de 50 nM, contanto que tal composto também não exiba substancialmente atividades biológicas exceto sua atividade de inibição contra P450. Por exemplo, o composto da presente invenção pode ter uma atividade reduzida ou não significante de inibição de protease, incluindo sem qualquer limitação um nível de inibição de protease como EC50 de 30 HIV representada maior do que cerca de 1000 nM, maior do que cerca de 900 nM, maior do que cerca de 800 nM, maior do que cerca de 700 nM, maior do que cerca de 600 nM, maior do que cerca de 500 nM, maior do que cerca de 400 nM, maior do que cerca de 300 nM, maior do que cerca de 200 nM, maior do que cerca de 100 nM, maior do que cerca de 50 nM, maior do que cerca de 40 nM, maior do que cerca de 30 nM, maior do que cerca de 20 nM, maior do que cerca de 10 nM, maior do que cerca de 5 nM, ou maior 5 do que cerca de 1 nM.
Em todavia outra modalidade, o composto da presente invenção tem uma atividade de inibição especificamente contra uma ou mais isozimas de P450 incluindo sem limitação 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1, e 3A4, 5, 7, etc.
Em todavia outra modalidade, o composto da presente invenção
tem uma atividade de inibição especificamente contra uma isozima de P450 que está envolvida na metabolização de fármacos antivirais, por exemplo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir etc.
Em todavia ainda outra modalidade, o composto da presente 15 invenção tem uma atividade de inibição especificamente contra uma ou mais isozimas de P450, porém não a(s) outra(s). Por exemplo, o composto da presente invenção pode ter uma atividade de inibição especificamente contra P450 3A, porém uma atividade de inibição reduzida, não substancial, ou minima contra outra isozima de P450, por exemplo, P450 2C9.
Formulações Farmacêuticas
Os compostos desta invenção são formulados com veículos e excipientes convencionais, que serão selecionados de acordo com a prática comum. As tabelas conterão excipientes, deslizantes, cargas, aglutinantes e similares. Formulações aquosas são preparadas em forma estéril, e quando 25 destinadas à liberação por administração exceto oral, geralmente serão isotônicas. Todas as formulação opcionalmente conterão excipientes tais como aqueles mencionados no Handbook de Pharmaceutical Excipients (1986), aqui incorporado por referência em sua totalidade. Excipientes incluem ácido ascórbico e outros antioxidantes, agentes quelantes tais como EDTA, car30 boidratos tais como dextrina, hidroxialquilcelulose, hidroxialquilmetilcelulose, ácido esteárico e similares. O pH das formulações varia de cerca de 3 a cerca de 11, porém é usualmente em torno de 7 a 10. Ao mesmo tempo que é possível para os ingredientes ativos serem administrados sozinhos, pode ser preferível ainda apresentá-los como formulações farmacêuticas. As formulações da invenção, tanto para uso veterinário quando humano, compreendem pelo menos um ingrediente ativo, 5 por exemplo, um composto da presente invenção, juntamente com um ou mais veículos aceitáveis e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos. 0(s) veículo(s) devem ser "aceitáveis" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e fisiologicamente inócuo(s) ao receptor do mesmo.
As formulações incluem aquelas adequadas para as vias de ad
ministração anteriores. As formulações podem convenientemente ser apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por quaisquer dos métodos bem-conhecidos na técnica de farmácia. Técnicas e formulações geralmente são encontradas em Remington1S Pharmaceutical Sci15 ences (Mack Publishing Co., Easton, Pa.), aqui incorporado por referência em sua totalidade. Tais métodos incluem a etapa de trazer em associação ingrediente ativo com o veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em general as formulações são preparadas uniformemente e intimamente trazendo em associação o ingrediente ativo com veículos líquidos ou 20 veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e então, se necessário, modelando o produto.
Formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas, selos ou comprimidos, cada qual contendo uma quantidade predetermi25 nada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não-aquoso; ou como uma emulsão líquida de óleo-em-água ou uma emulsão líquida de água-em-óleo. O ingrediente ativo pode também ser administrado como um bolus, eletuário ou pasta.
Um comprimidos é feito por compressão ou moldagem, opcio
nalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos prensados podem ser preparados prensando-se em uma máquina adequada os ingredientes ativos em uma forma de fluxo livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, conservante, tensoativo ou agente de dispersão. Os comprimidos moldados podem ser preparados moldando-se em uma máquina adequada uma mistu5 ra do ingrediente ativo em pó umidecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou marcados e opcionalmente são formulados a fim de fornecer liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo.
Para administração ao olho ou outros tecidos externos, por e10 xemplo, boca e pele, as formulações são preferivelmente aplicadas como um unguento ou creme tópico contendo o(s) ingrediente(s) ativo(s) em uma quantidade de, por exemplo, 0,075 a 20% p/p (incluindo ingrediente(s) ativo(s) em uma faixa entre 0,1% e 20% em incrementos de 0,1% p/p tais como 0,6% p/p, 0.7% p/p, etc.), preferivelmente 0,2 a 15% p/p e o mais preferi15 velmente 0,5 a 10% p/p. Quando formulado em um unguento, os ingredientes ativos podem ser empregados com uma base de unguento parafínica ou miscível em água. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados em um creme com uma base de creme de óleo-em-água.
Se desejado, a fase aquosa da base de creme pode incluir, por 20 exemplo, pelo menos 30% p/p de um álcool pol-hídrico, isto é, um álcool tendo dois ou mais grupos hidroxila tais como propileno glicol, butano 1,3- diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietileno glicol (incluindo PEG 400) e misturas do mesmo. As formulações tópicas podem desejavelmente incluir um composto que realce a absorção ou penetração do ingrediente ativo através 25 da pele ou outras areas afetadas. Exemplos de tais realçadores de penetração dérmicos incluem dimetil sulfóxido e análogos relacionados.
A fase oleosa das emulsões desta invenção pode ser constituída de ingredientes conhecidos de uma maneira conhecida. Enquanto a fase pode compreender meramente um emulsificante (de outro modo conhecido 30 como um emulgente), ela desejavelmente compreende uma mistura de pelo menos um emulsificante com uma gordura ou um óleo ou tanto como uma gordura quanto como um óleo. Preferivelmente, um emulsificante hidrofílico é incluído juntamente com um emulsificante lipofílico que age como um estabilizante. É também preferido incluir tanto um óleo quanto uma gordura. Juntos, o(s) emulsificante(s) com ou sem estabilizante(s) formam a assim chamada cera emulsificante, e a cera juntamente com o óle e gordura for5 mam a assim chamada base de unguento emulsificante que forma a fase dispersa oleosa das formulações de creme.
Emulgentes e estabilizantes de emulsão adequados para uso na formulação da invenção incluem Tween® 60, Span® 80, álcool cetostearílico, álcool benzílico, álcool miristílico, monoestearato de glicerila e Iauril sulfato de sódio.
A escolha de óleos ou gorduras adequados para a formulação é com base na obtenção das propriedades cosméticas desejadas. O creme deve preferivelmente ser um produto não-gordurento, não-manchável e lavável com consistência adequada para evitar o vazamento de tubos e outros 15 recipientes. Esteres de alquila de cadeia linear ou ramificada, mono ou dibásicos tais como di-isoadipato, estearato de isocetil, diéster de propileno glicol de ácidos graxos de coco, miristato de isopropila, oleato de decila, palmitato de isopropila, estearato de butila, 2-etilhexil palmitato ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada conhecidos as Crodamol CAP podem ser usados, 20 os últimos três sendo os ésteres preferidos. Estes podem ser usados sozinhos ou em combinação, dependendo das propriedades requeridas. Alternativamente, lipídeos de alto ponto de fusão tais como parafina macia e/ou parafina líquida ou outros óleos minerais são usados.
Formulações farmacêuticas de acordo com a presente invenção 25 compreendem um ou mais compostos da invenção juntamente com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente outros agentes terapêuticos. Formulações farmacêuticas contendo o ingrediente ativo podem ser em qualquer forma adequada para o método de administração pretendido. Quando usado para uso oral, por exemplo, comprimi30 dos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões, capsulas duras ou macias, xaropes ou elixires podem ser preparados. Composições pretendidas para uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes incluindo agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes colorants e agentes preservantes, a fim de fornecer uma preparação 5 saborosa. Os comprimidos contendo o ingrediente ativo em mistura com excipiente farmaceuticamente aceitável não-tóxico que são adequados para a fabricação de comprimidos são aceitáveis. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio ou sódio, lactose, monoidrato de lactose, croscarmelose sódica, povidona, fosfato de cálcio ou 10 sódio; agentes de granulação e desintegração, tais como amido de milho, ou ácido algínico; agentes de ligação, tais como celulose, celulose microcristalina, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser nãorevestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas incluindo mi15 croencapsulação para retardar a desintegração e adsorção no trato gastrointestinal e desse modo fornecer uma ação sustentada durante um período maior. Por exemplo, um material de liberação retardada tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila sozinho ou com uma cera pode ser empregado.
Formulações para uso oral podem ser também apresentadas
como cápsulas de gelatina dura onde o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macia em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, tal como óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
Suspensões aquosas da invenção contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes incluem um agente de suspensão, tal como carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, alginato 30 de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia, e agentes de dispersão ou umectantes tais como um fosfatídeo de ocorrência natural (por exemplo, lecitina), um produto de condensação de um óxido de alquileno com um ácido graxo (por exemplo, estearato de polioxietileno), um produto de condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetilenoeoxicetanol), um produto de condensação de óxido de etileno com um derivado de éster parcial de um ácido graxo e um 5 anidrido de hexitol (por exemplo, mono-oleato de sorbitan de polioxietileno). A suspensão aquosa pode também conter um ou mais conservantes tais como p-hidroxi-benzoato de etila ou n-propila, um ou mais agentes colorantes, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina.
Suspensões oleosas podem ser formuladas por suspensão do
ingrediente ativo em um óleo vegetal, tal como óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de sesame ou óleo de coco, ou em um óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões orais podem conter um agente espessante, tal como cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes, 15 tais como aqueles mencionados aqui, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral saborosa. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.
Pós e grânulos dispersíveis da invenção adequados para a pre20 paração de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo em mistura com um agente de dispersão ou umectante, um agente de suspensão, e um ou mais conservantes. Agentes de dispersão ou umectantes adequados e agentes de suspensão são exemplificados por aqueles descritos acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes ado25 çantes, aromatizantes e colorantes, podem também estar presente.
As composições farmacêuticas da invenção podem também ser na forma de emulsões de óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como óleo de oliva ou óleo de amendoim, um óleo mineral, tal como parafina líquida, ou uma mistura destes. Agentes emulsificantes ade30 quados incluem gomas de ocorrência natural, tal como goma acácia e goma tragacanto, fosfatídeos de ocorrência natural, tal como Iecitina de soja, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, tal como mono-oleato de sorbitan, e produtos de condensação destes ésteres parciais com óxido de etileno, tais como mono-oleato de sorbitan de polioxietileno. A emulsão pode também conter agentes adoçantes e aromatizantes. Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, tais como 5 glicerol, sorbitol ou sucarose. Tais formulações podem também conter um agente demulcente, um conservante, um aromatizante ou um colorante.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser na forma de uma preparação injetável estéril, tal como uma suspensão aquosa ou oIeaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecido usando aqueles agentes dispersants ou umectantes adequados e agentes de suspensão que foram mencionados aqui. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvent parenteralmente aceitável nãotóxico, tal como uma solução em 1,3-butano-diol ou preparada como um pó liofilizado. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão a água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônico. Além disso, oleos fixos estéreis podem convencionalmente ser empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tais como ácido oléico podem igualmente ser usados na preparação de injetáveis.
A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com o material portador para produzir uma forma de dosagem simples variará dependendo do hospedeiro tratando e o modo de administração particular. 25 Por exemplo, uma formulação de liberação prolongada destinada à administração oral a seres humanos pode conter aproximadamente 1 a 1000 mg de material ativo composto com uma quantidade apropriada e conveniente de material portador que pode variar de cerca de 5 a cerca de 95% das composições totais (peso:peso). A composição farmacêutica pode ser preparada 30 para fornecer quantidades facilmente mensuráveis para administração. Por exemplo, uma solução aquosa destinada à infusão intravenosa pode conter de cerca de 3 a 500 pg do ingrediente ativo por mililitro de solução a fim de que a infusão de um volume adequado em uma taxa de cerca de 30 ml/hora possa ocorrer.
Formulações adequadas para administração ao olho incluem colírios em que o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso em um veículo 5 adequado, especialmente um solvente aquoso para o ingrediente ativo. O ingrediente ativo está preferivelmente presente em tais formulações em uma concentração de 0,5 a 20%, vantajosamente 0,5 a 10% particularmente cerca de 1,5% em peso/peso.
As formulações adequadas para administração tópica na boca 10 incluem pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base aromatizada, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia; e antissépticos bucais compreendendo o ingrediente ativo em um veículo líquido adequado.
As formulações para administração retal podem ser apresenta
das como um supositório com uma base adequada compreendendo, por exemplo, manteiga de cacao ou um salicilato.
Formulações adequadas para administração intrapulmonar ou nasal têm um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 0,1 a 500 pm 20 (incluindo tamanhos de partícula em uma faixa entre 0,1 e 500 pm em incrementos tais como 0,5 pm, 1 pm, 30 pm, 35 pm, etc.), que é administrado por rápida inalação através da passagem nasal ou por inalação através da boca a fim de atingir os sacos alveolares. Formulações adequadas incluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente ativo. Formulações adequadas 25 para aerosol ou administração de pó seco podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais e podem ser liberadas com outros agentes terapêuticos tais como compostos até agora usados no tratamento ou profilaxia de infecções como aqui descrito.
Formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, crèmes, geis, pastas, espumas ou formulações de spray contendo além do ingrediente ativo tais veículos como são conhecidos na técnica ser apropriados. Formulações adequadas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não-aquosas que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido; e as suspensões estéreis a5 quosas e não-aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes.
As formulações são apresentadas em recipients de dose única ou múltiplas doses, por exemplo, ampolas e frasconetes selados, e podem ser armazenadas em uma condição seca por congelamento (IiofiIizada) que 10 requer apenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água para injeção, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões de injeção improvisadas são preparadas de pós estéreis, grânulos e comprimidos do tipo previamente descrito. Formulações de dosagem unitária preferidas são aquelas que contêm uma dose diária ou subdose diária unitária, como aqui 15 acima mencionado, ou uma fração apropriada do mesmo, do ingrediente ativo.
Deve ser entendido que além dos ingredientes fornecidos pela presente invenção, as formulações desta invenção podem incluir outros agentes conventionais na técnica considerando o tipo de formulação em questão, por exemplo, aquelas para administração oral podem incluir agentes aromatizantes.
A invenção também fornece composições veterinárias compreendendo pelo menos um ingrediente ativo, por exemplo, um composto da presente invenção juntamente com um veículo veterinário.
Veículos veterinários são materiais úteis para o propósito de
administração da composição e podem ser materiais sólidos, líquidos ou gasosos que são de outro modo inertes ou aceitáveis na técnica veterinária e são compatíveis ao ingrediente ativo. Estas composições veterinárias pdoem ser administradas oralmente, parenteralmente ou por quaisqur outras vias desejadas.
Compostos da invenção podem também ser formulados para fornecer liberação controlada do inqrediente ativo para permitir dosaqem menos freqüente ou para melhorar o perfil farmacocinético ou toxicidade do ingrediente ativo. Consequentemente, a invenção também forneceu composições compreendendo um ou mais compostos da invenção formulados para liberação sustentada ou controlada.
5 A dose eficaz de um ingrediente ativo depende pelo menos da
natureza da condição que está sendo tratada, toxicidade, se o composto está sendo usado profilaticamente (doses menores) ou contra uma doença ou condição ativa, o método de liberação, e a formulação farmacêutica, e sera determinada pelo médico usando estudos de escalamento de dose conven10 cional. A dose eficaz pode ser esperado ser de cerca de 0,0001 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. Tipicamente, de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia. Mais tipicamente, de cerca de 0,01 a cerca de 5 mg/kg de peso corporal por dia. Mais tipicamente, de cerca de 0,05 a cerca de 0,5 mg/kg de peso corporal por dia. Por exemplo, a dose 15 candidata diária para um ser humano adulto de aproximadamente 70 kg de peso corporal variará de 1 mg a 1000 mg, ou entre 5 mg e 500 mg, e pode tomar a forma de doses única ou múltiplas.
Em todavia outra modalidade, o presente pedido descreve composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em todavia outra modalidade, o presente pedido descreve composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
De acordo com a presente invenção, o agente terapêutico usado em combinação com o composto da presente invenção pode ser qualquer agente tendo um efeito terapêutico quando usado em combinação com o 30 composto da presente invenção. Por exemplo, o agente terapêutico usado em combinação com o composto da presente invenção pode ser qualquer agente que é acessível ao metabolismo oxidativo por enzimas de citocromo Ρ450, especialmente citocromo P450 mono-oxigenase, por exemplo, 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4.5.7, etc.
Em outro exemplo, o agente terapêutico usado em combinação com o composto da presente invenção pode ser qualquer agente antiviral, 5 por exemplo, anti-HIV, anti-HCV, etc., agente antibacteriano, agente antifúngico, imuno-modulator, por exemplo, imunossupressor, agente antineoplásico, agente quimioterápico, agentes úteis para tratar condições cardiovasculares, condições neurológicas, etc.
Em ainda outro exemplo, o agente terapêutico usado em combinação com o composto da presente invenção pode ser qualquer inibidor das bomba de próton, antiepilépticos, NSAID, agente hipoglicêmico oral, angiotensina II, sulfonilureias, beta-bloqueador, antidepressor, antipsicóticos, ou anestésicos, ou uma combinação dos mesmos.
Em todavia outro exemplo, o agente terapêutico usado em combinação com o composto da presente invenção pode ser qualquer 1) antibióticos macrolídeos, por exemplo, claritromicina, eritromicina, telitromicina, 2) antiarrítmicos, por exemplo, quinidina=>3-OH, 3) benzodiazepinas, por exemplo, alprazolam, diazepam=>30H, midazolam, triazolam, 4) imunomoduladores, por exemplo, ciclosporina, tacrolimus (FK506), 5) antivirais de HIV, por exemplo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, 6) procinético, por exemplo, cisaprida, 7) antihistaminas, por exemplo, astemizol, clorfeniramina, terfenidina, 8) bloqueadores de canal de cálcio, por exemplo, anlodipina, diltiazem, felodipina, lercanidipina, nifedipina, nisoldipina, nitrendipina, verapamil, 9) inibidores de HMG CoA redutase, por exemplo, atorvastatina, cerivastatina, lovastatina, sinvastatina, ou 10) 6beta-OH esteroide, por exemplo, estradiol, hidrocortisona, progesterona, testosterona.
Em todavia ainda outro exemplo, o agente terapêutico usado em combinação com o composto da presente invenção pode ser qualquer alfentanila, aprepitant, aripiprazol, buspirona, cafergot, cafeína, TMU, cilostazol, 30 cocaína, Codeína- N-desmetilação, dapsone, dextrometorfan, docetaxel, domperidona, eplerenona, fentanila, finasterida, gleevec, haloperidol, irinotecan, LAAM, lidocaína, metadona, nateglinida, ondansetron, pimozida, propranolol, quetiapina, quinina, salmeterol, sildenafila, sirolimus, tamoxifen, taxol, terfenadina, trazodona, vincristina, zaleplon, ou zolpidem ou uma combinação do mesmo.
Em uma modalidade, o presente pedido descreve composições 5 farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado do grupo que consiste em compostos inibidores de HIV protease, inibidores de não-nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleosídeo 10 de HIV de transcriptase reversa, Inibidores de nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de HIV integrase, inibidores de não-nucleosídeo de HCV, inibidores de CCR5, e combinações dos mesmos, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em outra modalidade, o presente pedido fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado do grupo que consiste em amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, Iopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, R00334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, AG 1859, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, TMC-278 (rilpivireno), BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, RDEA806, zidovudina, entricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, Iamivudina, abacavir, andoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, Racivir (±FTC), D-d4FC, fosfazida, fozivudina tidoxila, apricitibina AVX754, andoxovir, KP-1461, e fosalvudina tidoxil (anteriormente HDP 99,0003), di-isoproxil fumarato de tenofovir, adefovir dipivoxila, GS-9131, curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5- dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de ácido aurintricarboxílico, éster fenetílico de ácido caféico, derivados de éster fenetílico de ácido caféico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L870812, L-870810, MK-0518 (raltegravir), elvitegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, BA 011, enfuvirtida, sifuvirtida, 5 FB006M, TRI-1144, AMD-070, SP01A, BMS-488043, BIockAide/ CR, imunitina, derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, aplaviroc, vicriviroc, e maraviroc, ciclosporina, FK-506, rapamicina, taxol, taxotere, claritromicina, A-77003, A-80987, MK-639, saquinavir, VX-478, AG1343, DMP-323, XM-450, BILA 2011 BS, BILA 1096 10 BS, BILA 2185 BS, BMS 186,318, LB71262, SC-52151, SC-629 (N,Ndimetilglicil-N-(2-hidróxi-3-(((4-metoxifenila)sulfonila)(2-metilpropila)amino)-1 -(fenilmetila)propila)-3-metil-L-valinamida), KNI-272, CGP 53437, CGP 57813 e U-103017 e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em todavia outra modalidade, a presente invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, em combinação com dois ou três agentes terapêuticos adicionais. Por exemplo, um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, é combinado com dois ou três agentes terapêuticos adicionais selecionados das classes de inibidores de HIV protease, inibidores de não-nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, Inibidores de nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, e inibidores de HIV integrase. Os dois ou três agentes terapêuticos adicionais podem ser agentes terapêuticos diferentes selecionados da mesma classe de agentes terapêuticos, ou eles podem ser selecionados de diferentes classes de agentes terapêuticos. Os compostos da presente invenção em tais combinações temárias ou quaternárias podem incluir qualquer um dos compostos de Fórmula I descritos aqui, por exemplo, um Composto de Fórmula IIA-D ou Fórmula IV. Em uma modalidade particular, as composições farmacêuticas da presente invenção compreendem um composto de Fórmula IV, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, combinada com dois ou três agentes terapêuticos adicionais selecionados das classes de inibidores de HIV protease, inibidores de não-nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, e inibidores de HIV integrase. Em 5 uma modalidade ainda mais particular, a composição farmacêutica da presente invenção compreende Exemplo P, S, ou X, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, em combinação com dois ou três agentes terapêuticos adicionais selecionados das classes de inibidores de HIV protease, inibidores de não-nucleosídeo de HIV de transcriptase re10 versa, inibidores de nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, e inibidores de HIV integrase. Por exemplo, tais combinações podem compreender Exemplo P, S, ou X, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo em combinação com dois ou três agentes terapêuticos adicionais selecionados 15 do grupo que consiste em di-isoproxil fumarato de tenofovir, GS-9131, entricitabina, elvitegravir, efavrenz, atazanavir, darunavir, raltegravir, e rilpivirina (or sal farmaceuticamente aceitável, solvatos, e/ou ésteres do mesmo).
Modalidades específicas de combinações ternárias compreendem, por exemplo, Exemplo P/di-isoproxil fumarato de tenofovir/GS-9131, 20 Exemplo P/di-isoproxil fumarato de tenofovir/entricitabina, Exemplo P/diisoproxil fumarato de tenofovir/elvitegravir, Exemplo P/di-isoproxil fumarato de tenofovir/efavrenz, Exemplo P/di-isoproxil fumarato de tenofovir /atazanavir, Exemplo P/di-isoproxil fumarato de tenofovir/darunavir, Exemplo P/di-isoproxil fumarato de tenofovir/raltegravir, Exemplo P/di-isoproxil fuma25 rato de tenofovir/rilpivirina, Exemplo P/GS-9131/entricitabina, Exemplo P/GS9131/elvitegravir, Exemplo P/GS-9131/efavrenz, Exemplo P/GS9131/atazanavir, Exemplo P/GS-9131/darunavir, Exemplo P/GS9131 /raltegravir, Exemplo P/GS-9131/rilpivirina, Exemplo
P/entricitabina/elvitegravir, Exemplo P/entricitabina/efavrenz, Exemplo P/entricitabina/atazanavir, Exemplo P/entricitabina/darunavir, Exemplo P/entricitabina/raltegravir, Exemplo P/entricitabina/rilpivirina, Exemplo P/elvitegravir/efavrenz, Exemplo P/elvitegravir/atazanavir, Exemplo P/elvitegravir/darunavir, Exemplo P/elvitegravir/raltegravir, Exemplo P/elvitegravir/rilpivirina, Exemplo P/efavrenz/atazanavir, Exemplo P/efavrenz/darunavir, Exemplo P/efavrenz/raltegravir, Exemplo P/efavrenz/rilpivirina, Exemplo P/atazanavir/darunavir, Exemplo P/atazanavir/ra Itegra vir, Exemplo P/atazanavir/rilpivirina, Exemplo P/darunavir/raltegravir, Exemplo P/darunavir/rilpivirina, Exemplo P/raltegravir/rilpivirina, Exemplo S/fumarato de tenofovir disoproxil/GS-9131, Exemplo S/fumarato de tenofovir disoproxil /entricitabina, Exemplo S/fumarato de tenofovir disoproxil/elvitegravir, Exemplo S/di-isoproxil fumara10 to de tenofovir/efavrenz, Exemplo S/di-isoproxil fumarato de tenofovir/atazanavir, Exemplo S/di-isoproxil fumarato de tenofovir /darunavir, Exemplo S/di-isoproxil fumarato de tenofovir/raltegravir, Exemplo S/di-isoproxil fumarato de tenofovir/rilpivirina, Exemplo S/GS-9131/entricitabina, Exemplo S/GS-9131/elvitegravir, Exemplo S/GS-9131/efavrenz, Exemplo S/GS15 9131/atazana vir, Exemplo S/GS-9131/darunavir, Exemplo S/GS
9131/raltegravir, Exemplo S/GS-9131/rilpivirina, Exemplo S/entricitabina/elvitegravir Exemplo S/entricitabina/efavrenz, Exemplo S/entricitabina/atazanavir, Exemplo S/entricitabina/darunavir, Exemplo S/entricitabina/raltegravir, Exemplo S/entricitabina/rilpivirina, Exemplo S/elvitegravir/efavrenz, Exemplo S/e Ivitegravi r/atazana vir, Exemplo S/elvitegravir/darunavir, Exemplo S/elvitegravir/raltegravir, Exemplo S/elvitegravir/rilpivirina, Exemplo S/efa vrenz/ataza na vi r, Exemplo S/efavrenz/darunavir, Exemplo S/efa vre nz/ra I teg ra vi r, Exemplo S/efavrenz/rilpivirina, Exemplo S/atazanavir/darunavir, Exemplo S/atazanavir/raltegravir, Exemplo S/atazanavir/rilpivirina, Exemplo S/darunavir/raltegravir, Exemplo S/darunavir/rilpivirina, Exemplo S/raltegravir/rilpivirina, Exemplo X/di-isoproxil fumarato de tenofovir/GS9131, Exemplo X/di-isoproxil fumarato de tenofovir/entricitabina, Exemplo X/di-isoproxil fumarato de tenofovir/elvitegravir, Exemplo X/di-isoproxil fuma30 rato de tenofovir/efavrenz, Exemplo X/di-isoproxil fumarato de tenofovir/atazanavir, Exemplo X/di-isoproxil fumarato de tenofovir/darunavir, Exemplo X/di-isoproxil fumarato de tenofovir/raltegravir, Exemplo X/di-isoproxil fumarato de tenofovir/rilpivirina, Exemplo X/GS-9131/entricitabina, Exemplo X/GS-9131/elvitegravir, Exemplo X/GS-9131/efavrenz, Exemplo X/GS9131/atazanavir, Exemplo X/GS-9131/darunavir, Exemplo X/GS9131/raltegravir, Exemplo X/GS-9131/rilpivirina, Exemplo 5 X/entricitabina/elvitegravir, Exemplo X/entricitabina/efavrenz, Exemplo X/entricitabina/atazanavir, Exemplo X/entricitabina/darunavir, Exemplo X/entricitabina/raltegravir, Exemplo X/entricitabina/rilpivirina, Exemplo X/elvitegravir/efavrenz, Exemplo X/elvitegravir/atazanavir, Exemplo X/elvitegravir/darunavir, Exemplo X/elvitegravir/raltegravir, Exemplo 10 X/elvitegravir/rilpivirina, Exemplo X/efavrenz/atazanavir, Exemplo X/efavrenz/darunavir, Exemplo X/efavrenz/raltegravir, Exemplo X/efavrenz/rilpivirina, Exemplo X/atazanavir/darunavir, Exemplo X/atazanavir/raltegravir, Exemplo X/atazanavir/rilpivirina, Exemplo X/darunavir/raltegravir, Exemplo X/darunavir/rilpivirina, e Exemplo 15 X/raltegravir/rilpivirina (incluindo sal farmaceuticamente aceitável, solvatos, e/ou ésteres de qualquer um dos acima).
Modalidades específicas de combinações quaternárias compreendem, por exemplo, Exemplo P/di-isoproxil fumarato de tenofovir/GS9131/entricitabina, Exemplo P/di-isoproxil fumarato de tenofovir/GS20 9131/elvitegravir, Exemplo P/di-isoproxil fumarato de tenofovir/GS9131/efavrenz, Exemplo P/di-isoproxil fumarato de tenofovir/GS9131/atazanavir, Exemplo P/di-isoproxil fumarato de tenofovir/GS9131/darunavir, Exemplo P/di-isoproxil fumarato de tenofovir/GS9131/raltegravir, Exemplo P/di-isoproxil fumarato de tenofovir/GS25 9131/rilpivirina, Exemplo P/di-isoproxil fumarato de tenofovir/entricitabina/elvitegravir, Exemplo P/di-isoproxil fumarato de tenofovir/entricitabina/efavrenz, Exemplo P/di-isoproxil fumarato de tenofovir/entricitabina/atazanavir, Exemplo P/di-isoproxil fumarato de tenofovir/entricitabina/darunavir, Exemplo P/di-isoproxil fumarato de tenofo30 vir/entricitabina/raltegravir, Exemplo P/di-isoproxil fumarato de tenofovir/entricitabina/rilpivirina, Exemplo P/di-isoproxil fumarato de tenofovir/elvitegravir/efavrenz, Exemplo P/di-isoproxil fumarato de tenofovir/elvitegravir/atazanavir, Exemplo P/di-isoproxil fumarato de tenofovir/elvitegravir/darunavir, Exemplo P/di-isoproxil fumarato de tenofovir/elvitegravir/raltegravir , Exemplo P/di-isoproxil fumarato de tenofovir/elvitegravir/rilpivirina, Exemplo P/di-isoproxil fumarato de tenofo5 vir/efavrenz/atazanavir, Exemplo P/di-isoproxil fumarato de tenofovir/efavrenz/darunavir, Exemplo P/di-isoproxil fumarato de tenofovir/efavrenz/raltegravir, Exemplo P/di-isoproxil fumarato de tenofovir/efavrenz/rilpivirina, Exemplo P/di-isoproxil fumarato de tenofovir/atazanavir/darunavir, Exemplo P/di-isoproxil fumarato de tenofo10 vir/atazanavir/raltegravir, Exemplo P/di-isoproxil fumarato de tenofovir/atazanavir/rilpivirina, Exemplo P/di-isoproxil fumarato de tenofovi r/d a ru na vi r/ra Iteg ra vi r, Exemplo P/di-isoproxil fumarato de tenofovir/darunavir/rilpivirina, Exemplo P/di-isoproxil fumarato de tenofovir/raltegravir/rilpivirina, Exemplo P/GS-9131/entricitabina/elvitegravir, Exempio P/GS-9131/entricitabina/efavrenz, Exemplo P/GS
9131/entricitabina/atazanavir, Exemplo P/GS-9131/entricitabina/darunavir, Exemplo P/GS-9131/entricitabina/raltegravir, Exemplo P/GS9131/entricitabina/rilpivirina, Exemplo P/GS-9131/elvitegravir/efavrenz, Exemplo P/GS-9131/elvitegravir/atazanavir, Exemplo P/GS20 9131/elvitegravir/darunavir, Exemplo P/GS-9131/elvitegravir/raltegravir, Exemplo P/GS-9131/elvitegravir/rilpivirina, Exemplo P/GS
9131/efavrenz/atazanavir, Exemplo P/GS-9131/efavrenz/darunavir, Exemplo P/GS-9131/efavrenz/raltegravir, Exemplo P/GS-9131/efavrenz/rilpivirina, Exemplo P/GS-9131/atazanavir/darunavir, Exemplo P/GS25 9131/atazanavir/raltegravir, Exemplo P/GS-9131/atazanavir/rilpivirina, Exemplo P/GS-9131/darunavir/raltegravir, Exemplo P/GS9131/darunavir/rilpivirina, Exemplo P/GS-9131 /raltegravir/rilpivirina, Exemplo P/entricitabina/elvitegravir/efavrenz, Exemplo
P/entricitabina/elvitegravir/atazanavir, Exemplo
P/entricitabina/elvitegravir/darunavir, Exemplo
P/entricitabina/elvitegravir/raltegravir, Exemplo
P/entricitabina/elvitegravir/rilpivirina, Exemplo P/entricitabina/efavrenz/atazanavir, Exemplo
P/entricitabina/efavrenz/darunavir, Exemplo
P/entricitabina/efavrenz/raltegravir, Exemplo
P/entricitabina/efavrenz/rilpivirina, Exemplo
P/entricitabina/atazanavir/darunavir, Exemplo
P/entricitabina/atazanavir/raltegravir, Exemplo
P/entricitabina/atazanavir/rilpivirina, Exemplo
P/entricitabina/darunavir/raltegravir, Exemplo
P/entricitabina/darunavir/rilpivirina, Exemplo
P/entricitabina/raltegravir/rilpivirina, Exemplo
P/elvitegravir/efavrenz/atazanavir, Exemplo P/elvitegravir/efavrenz/darunavir, Exemplo P/elvitegravir/efavrenz/raltegravir, Exemplo
P/elvitegravir/efavrenz/rilpivirina, Exemplo P/elvitegravir/atazanavir/darunavir, Exemplo P/elvitegravir/atazanavir/raltegravir, Exemplo
P/elvitegravir/atazanavir/rilpivirina, Exemplo
P/elvitegravir/darunavir/raltegravir, Exemplo
P/elvitegravir/darunavir/rilpivirina, Exemplo P/elvitegravir/raltegravir/rilpivirina, Exemplo P/efavrenz/atazanavir/darunavir, Exemplo
P/efavrenz/atazanavir/raltegravir, Exemplo P/efavrenz/atazanavÍr/rilpivirina, Exemplo P/efavrenz/darunavir/raltegravir, Exemplo
P/efavrenz/darunavir/rilpivirina, Exemplo P/efavrenz/raltegravir/rilpivirina, Exemplo P/atazanavir/darunavir/raltegravir, Exemplo
P/atazanavir/darunavir/rilpivirina, Exemplo P/darunavir/raltegravir/rilpivirina, Exemplo S/di-isoproxil fumarato de tenofovir/GS-9131/entricitabina, Exemplo 25 S/di-isoproxil fumarato de tenofovir/GS-9131/elvitegravir, Exemplo S/diisoproxil fumarato de tenofovir/GS-9131/efavrenz, Exemplo S/di-isoproxil fumarato de tenofovir/GS-9131/atazanavir, Exemplo S/di-isoproxil fumarato de tenofovir/GS-9131/darunavir, Exemplo S/di-isoproxil fumarato de tenofovir/GS-9131/raltegravir, Exemplo S/di-isoproxil fumarato de tenofovir/GS30 9131/rilpivirina, Exemplo S/di-isoproxil fumarato de tenofovir/entricitabina/elvitegravir, Exemplo S/di-isoproxil fumarato de tenofovir/entricitabina/efavrenz, Exemplo S/di-isoproxil fumarato de tenofovir/entricitabina/atazanavir, Exemplo S/di-isoproxil fumarato de tenofovir/entricitabina/darunavir, Exemplo S/di-isoproxil fumarato de tenofovir/entricitabina/raltegravir, Exemplo S/di-isoproxil fumarato de tenofovir/entricitabina/rilpivirina , Exemplo S/di-isoproxil fumarato de tenofovir/elviíegravir/efavrenz, Exemplo S/di-isoproxil fumarato de tenofovir/elvitegravir/atazanavir, Exemplo S/di-isoproxil fumarato de tenofovir/elvitegravir/darunavir, Exemplo S/di-isoproxil fumarato de tenofovir/elvitegravir/raltegravir, Exemplo S/di-isoproxil fumarato de tenofovir/elvitegravir/rilpivirina, Exemplo S/di-isoproxil fumarato de tenofovir/efavrenz/atazanavir, Exemplo S/di-isoproxil fumarato de tenofovir/efavrenz/darunavir, Exemplo S/di-isoproxil fumarato de tenofovir/efavrenz/raltegravir, Exemplo S/di-isoproxil fumarato de tenofovir/efavrenz/rilpivirina, I Exemplo ; S/di-isoproxil fumarato de tenofovir/atazanavir/darunavir, Exemplo S/di-isoproxil fumarato de tenofovir/atazanavir/raltegravir, Exemplo S/di-isoproxil fumarato de tenofovir/atazanavir/riipivirina, Exemplo S/di-isoproxil fumarato de tenofovir/darunavir/raltegravir, Exemplo S/di-isoproxil fumarato de tenofovir/darunavir/rilpivirina, Exemplo S/di-isoproxil fumarato de tenofovir/raltegravir/rilpivirina, Exemplo S/GS-9131/entricitabina/elvitegravir, Exempio S/GS-9131/entricitabina/efavrenz, Exemplo S/GS
9131/entricitabina/atazanavir, Exemplo S/GS-9131 /entricitabina/darunavir, Exemplo S/GS-9131/entricitabina/raltegravir, Exemplo S/GS9131/entricitabina/rilpivirina, Exemplo S/GS-9131/elvitegravir/efavrenz, Exemplo S/GS-9131/elvitegravir/atazanavir, Exemplo S/GS25 9131/elvitegravir/darunavir, Exemplo S/GS-9131/elvitegravir/raltegravir, Exemplo S/GS-9131/elvitegravir/rilpivirina, Exemplo S/GS
91 31/efavrenz/atazanavir, Exemplo S/GS-9131 /efavrenz/darunavir, Exemplo S/GS-9131/efavrenz/raltegravir, Exemplo S/GS-9131/efavrenz/rilpivirina, Exemplo S/GS-9131/atazanavir/darunavir, Exemplo S/GS
9131/atazanavir/raltegravir, Exemplo S/GS-9131/atazanavir/rilpivirina, Exemplo S/GS-9131 /darunavir/raltegravir, Exemplo S/GS
91 31/darunavir/rilpivirina, Exemplo S/GS-9131/raltegravir/rilpivirina, Exemplo 10
15
20
25
30
S/entricitabina/elvitegravir/efavrenz,
S/entricitabina/elvitegravir/atazanavir,
S/entricitabina/elvitegravir/darunavir,
S/entricitabina/elvitegravir/ra Itegra vir,
S/entricitabina/elvitegravir/rilpivirina,
S/entricitabina/efavrenz/atazanavir,
S/entricitabina/efavrenz/darunavir,
S/entricitabina/efavrenz/raltegravir,
S/entricitabina/efavrenz/rilpivirina,
S/entricitabina/atazanavir/darunavir,
S/entricitabina/atazanavir/raltegravir,
S/entricitabina/atazanavir/rilpivirina,
S/entricitabina/darunavir/raltegravir,
S/entricitabina/darunavir/rilpivirina,
Exemplo
Exemplo
Exemplo
Exemplo
Exemplo
Exemplo
Exemplo
Exemplo
Exemplo
Exemplo
Exemplo
Exemplo
Exemplo
Exemplo
S/entricitabina/raJtegravir/rilpivirina, Exemplo
S/elvitegravir/efavrenz/atazanavir, Exemplo S/elvitegravir/efavrenz/darunavir, Exemplo S/elvitegravir/efavrenz/raltegravir, Exemplo
S/elvitegravir/efavrenz/rilpivirina, Exemplo S/elvitegravir/atazanavir/darunavir, Exemplo S/elvitegravir/atazanavir/raltegravir, Exemplo
S/elvitegravir/atazanavir/rilpivirina, Exemplo
S/elvitegravir/darunavir/raltegravir, Exemplo
S/elvitegravir/darunavir/rilpivirina, Exemplo S/elvitegravir/raltegravir/rilpivirina, Exemplo S/efavrenz/atazanavir/darunavir, Exemplo
S/efavrenz/atazanavir/raltegravir, Exemplo S/efavrenz/atazanavir/rilpivirina, Exemplo S/efavrenz/darunavir/raltegravir, Exemplo
S/efavrenz/darunavir/rilpivirina, Exemplo S/efavrenz/raltegravir/rilpivirina, Exemplo S/atazanavir/darunavir/raltegravir, Exemplo
S/atazanavir/darunavir/rilpivirina, Exemplo S/darunavir/raltegravir/rilpivirina, Exemplo X/di-isoproxil fumarato de tenofovir/GS-9131/entricitabina, Exemplo X/di-isoproxil fumarato de tenofovir/GS-9131/elvitegravir, Exemplo X/diisoproxil fumarato de tenofovir/GS-9131/efavrenz, Exemplo X/di-isoproxil fumarato de tenofovir/GS-9131/atazanavir, Exemplo X/di-isoproxil fumarato de tenofovir/GS-9131/darunavir, Exemplo X/di-isoproxil fumarato de tenofovir/GS-9131/raltegravir, Exemplo X/di-isoproxil fumarato de tenofovir/GS
9131/rilpivirina, Exemplo X/di-isoproxil fumarato de tenofovir/entricitabina/elvitegravir, Exemplo X/di-isoproxi I fumarato de tenofovir/entricitabina/efavrenz, Exemplo X/di-isoproxil fumarato de tenofovir/entricitabina/atazanavir, Exemplo X/di-isoproxil fumarato de tenofovir/entricitabina/darunavir, Exemplo X/di-isoproxil fumarato de tenofovir/entricitabina/raltegravir, Exemplo X/di-isoproxil fumarato de tenofovir/entricitabina/rilpivirina, Exemplo X/di-isoproxil fumarato de tenofovir/elvitegravir/efavrenz, Exemplo X/di-isoproxil fumarato de tenofovir/elvitegravir/atazanavir , Exemplo X/di-isoproxil fumarato de tenofovir/elvitegravir/darunavir, Exemplo X/di-isoproxil fumarato de tenofovir/elvitegravir/raltegravir, Exemplo X/di-isoproxil fumarato de tenofovir/elvitegravir/rilpivirina, Exemplo X/di-isoproxil fumarato de tenofovir/efavrenz/atazanavir, Exemplo X/di-isoproxil fumarato de tenofovir/efavrenz/darunavir, Exemplo X/di-isoproxil fumarato de tenofovir/efavrenz/raltegravir, Exemplo X/di-isoproxil fumarato de tenofovir/efavrenz/rilpivirina, I rxemplo X/di-isoproxil fumarato de tenofovi r/ataza na vi r/d a ru na vi r, Exemplo X/di-isoproxil fumarato de tenofovi r/ataza na vi r/ra Iteg ra vi r, Exemplo X/di-isoproxil fumarato de tenofovir/atazanavir/rilpivirina, Exemplo X/di-isoproxil fumarato de tenofovir/darunavir/raltegravir, Exemplo X/di-isoproxil fumarato de tenofovir/darunavir/rilpivirina, Exemplo X/di-isoproxil fumarato de tenofovir/raltegravir/rilpivirina, Exemplo X/GS-9131/entricitabina/elvitegravir, Exempio X/GS-9131/entricitabina/efavrenz, Exemplo X/GS
9131/entricitabina/atazanavir, Exemplo X/GS-9131/entricitabina/darunavir, Exemplo X/GS-9131/entricitabina/raltegravir, Exemplo X/ GS9131/entricitabina/rilpivirina, Exemplo X/GS-9131/elvitegravir/efavrenz, Exemplo X/GS-9131/elvitegravir/atazanavir, Exemplo X/GS30 9131/elvitegravir/darunavir, Exemplo X/GS-9131/elvitegravir/raltegravir, Exemplo X/GS-9131 /elvitegravir/rilpivirina, Exemplo X/GS
9131/efavrenz/atazanavir, Exemplo X/GS-9131 /efavrenz/darunavir, Exemplo X/GS-9131/efavrenz/raltegravir, Exemplo X/GS-9131/efavrenz/rilpivirina, Exemplo X/GS-9131 /atazanavir/darunavir, Exemplo X/GS
91 31 /atazanavir/raltegravir, Exemplo X/GS-9131/atazanavir/rilpivirina, Exemplo X/GS-9131 /darunavir/raltegravir, Exemplo X/GS9131/darunavir/rilpivirina, Exemplo X/GS-9131/raltegravir/rilpivirina, Exemplo
X/entricitabina/elvitegravir/efavrenz, Exemplo X/entricitabina/elvitegravir/atazanavir, Exemplo X/entricitabina/elvitegravir/darunavir, Exemplo X/entricitabina/elvitegravir/raltegravir, Exemplo X/entricitabina/elvitegravir/rilpivirina, Exemplo X/entricitabina/efavrenz/atazanavir, Exemplo X/entricitabina/efavrenz/darunavir, Exemplo X/entricitabina/efavrenz/raltegravir, Exemplo X/entricitabina/efavrenz/rilpivirina, Exemplo X/entricitabma/atazanavir/darunavir, Exemplo X/entricitabina/atazanavir/raltegravir, Exemplo X/entricitabina/atazanavir/rilpivirina, Exemplo X/entricitabina/darunavir/raltegravir, Exemplo X/entricitabina/darunavir/rilpivirina, Exemplo X/entricitabina/raltegravir/rilpivirina, Exemplo X/elvitegravir/efavrenz/atazanavir, Exemplo X/elvitegravir/efavrenz/darunavir, Exemplo X/elvitegravir/efavrenz/raltegravir, Exemplo
X/elvitegravir/efavrenz/rilpivirina, Exemplo X/elvitegravir/atazanavir/darunavir, Exemplo X/elvitegravir/atazanavir/raltegravir, Exemplo
X/elvitegravir/atazanavir/rilpivirina, Exemplo
X/elvitegravir/darunavir/raltegravir, Exemplo
X/elvitegravir/darunavir/rilpivirina, Exemplo X/elvitegravir/raltegravir/rilpivirina, Exemplo X/efavrenz/atazanavir/darunavir, Exemplo
X/efavrenz/atazanavir/raltegravir, Exemplo X/efavrenz/atazanavir/rilpivirina, Exemplo X/efavrenz/darunavir/raltegravir, Exemplo
X/efavrenz/darunavir/rilpivirina, Exemplo X/efavrenz/raltegravir/rilpivirina, Exemplo X/atazanavir/darunavir/raltegravir, Exemplo X/atazanavir/darunavir/rilpivirina, e Exemplo X/darunavir/raltegravir/rilpivirina (incluindo sal farmaceuticamente aceitável, solvatos, e/ou ésteres de qualquer um dos acima).
Em todavia outra modalidade, o presente pedido fornece um agente farmacêutico de combinação compreendendo:
a) uma primeira composição farmacêutica compreendendo a composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster do mesmo; e
b) uma segunda composição farmacêutica compreendendo pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado do grupo que consiste em compostos inibidores de HIV protease, inibidores de não-nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, Inibidores de nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de HIV integrase, inibidores de gp41, Inibidores de CXCR4, inibidores de gp120, inibidores de CCR5, interferons, análogo de ribavirinas, inibidor de NS3 proteases, inibidor de alfa-glicosidase 1s, hepatoprotetores, inibidores de não-nucleosídeo de HCV, e outros fármacos para tratar HCV, e combinações dos mesmos.
Vias de Administração
Um ou mais compostos da invenção (aqui referidos como os ingredientes ativos) são administrados por qualquer via apropriada para a condição a ser tratada. Vias adequadas incluem oral, retal, nasal, tópical (incluindo bucal e sublingual), vaginal e parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal e epidural), e similares. Será apreciado que a via preferida possa variar com, por exemplo, a condição do receptor. Uma vantage dos compostos desta invenção é que eles são oralmente biodisponíveis e podem ser dosados oralmente.
Terapia de Combinação
Em uma modalidade, os compostos da presente invenção podem ser usados sozinhos, por exemplo, por inibição da citocromo P450 mono-oxigenase. Em outra modalidade, os compostos da presente invenção são usados em combinação com outros ingredientes ou agentes terapêuticos ativos. Preferivelmente, os outros ingredientes ou agentes terapêuticos ativos são metabolizados ou acessíveis ao metabolismo oxidativo por enzimas citocromo P450, por exemplo, enzimas mono-oxigenase tais como 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4.5.7, etc.
5 Combinações dos compostos da presente invenção são tipica
mente selecionados com base na condição a ser tratada, reatividades cruzadas de propriedades de ingredientes e fármacos da combinação. Por exemplo, quando tratando uma infecção (por exemplo, HIV ou HCV), as composições da invenção são combinadas com agentes anti-infecciosos (tais como aqueles descritos aqui).
Em uma modalidade, exemplos não-limitantes de combinações adequadas incluem combinações de um ou mais compostos da presente invenção com um ou mais agentes antivirais, por exemplo, anti-HIV, antiHCV, etc., agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, imunomodulado15 res, por exemplo, imunossupressores, agentes antineoplásicos, agentes quimioterápicos, agentes úteis para tratar condições cardiovasculares, condições neurológicas, etc.
Em outra modalidade, exemplos não-limitantes de combinações adequadas incluem combinações de um ou mais compostos da presente 20 invenção com um ou mais inibidores de bomba de próton, antiepilépticos, NSAIDs, agentes hipoglicêmicos orais, angiotensina II, sulfonilureias, beta bloqueadores, antidepressantes, antipsicóticos, ou anestésicos, ou uma combinação dos mesmos.
Em todavia outra modalidade, exemplos não-limitantes de com25 binações adequadas incluem combinações de um ou mais compostos da presente invenção com um ou mais 1) antibióticos macrolídeos, por exemplo, claritromicina, eritromicina, telitromicina, 2) antiarrítmicos, por exemplo, quinidina=>3-OH, 3) benzodiazepinas, por exemplo, alprazolam, diazepam=>30H, midazolam, triazolam, 4) imunomoduladores, por exemplo, ci30 closporina, tacrolimus (FK506), 5) antivirais de HIV, por exemplo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, 6) procinéticos, por exemplo, cisaprida, 7) antihistaminas, por exemplo, astemizol, clorfeniramina, terfenidina, 8) bloqueadores de canal de cálcio, por exemplo, anlodipina, diltiazem, felodipina, lercanidipina, nifedipina, nisoldipina, nitrendipina, verapamil, 9) inibidores de HMG CoA redutase, por exemplo, atorvastatina, cerivastatina, lovastatina, sinvastatina, ou 10) esteroide 6beta-OH, por exemplo, estradiol, hidrocorti5 sona, progesterona, testosterona.
Em todavia ainda outra modalidade, exemplos não-limitantes de combinações adequadas incluem combinações de um ou mais compostos da presente invenção com um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste em alfentanila, aprepitant, aripiprazol, buspirona, cafergot, cafe10 ína=>TMU, cilostazol, cocaína, codeína- N-desmetilação, dapsona, dextrometorfano, docetaxel, domperidona, eplerenona, fentanila, finasterida, gleevec, haloperidol, irinotecan, LAAM, lidocaína, metadona, nateglinida, odanestron, pimozida, propranolol, quetiapina, quinina, salmeterol, sildenafila, sirolimus, tamoxifeno, taxol, terfenadina, trazodona, vincristina, zaleplon, e 15 zolpidem ou uma combinação do mesmo.
Em todavia ainda outra modalidade, exemplos não-limitantes de suitable combinações incluem combinações de um ou mais compostos da presente invenção com um ou mais compostos inibidores de HIV protease, inibidores de não-nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de 20 nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, Inibidores de nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de HIV integrase, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gp120, inibidores de CCR5, e outros fármacos para tratar HIV, interferons, análogo de ribavirinas, inibidor de HCV NS3 proteases, inibidor de alfa-glicosidase 1s, hepatoprotetores, inibidores 25 de nucleosídeo ou nucleotídeo de HCV, inibidores de não-nucleosídeo de HCV, e outros fármacos para tratar HCV.
Mais especificamente, um ou mais compostos da presente invenção podem ser combinados com um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste em 1) amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, 30 lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, R00334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, GS-8374, PPL-100, DG35, e AG 1859, 2) um inibidor de não-nucleosídeo de transcriptase reversa de HIV, por exemplo, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, e TMC-120, TMC-278 (rilpivireno), efavirenz, BILR 355 5 BS, VRX 840773, UK-453061, e RDEA806, 3) um inhibitor de nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, por exemplo, zidovudina, entricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, andoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (±-FTC), D-d4FC, entricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxila, apricitibina (AVX754), GS-7340, KP-1461, e fosalvudina 10 tidoxila (anteriormente HDP 99,0003), 4) um inibidor de nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, por exemplo, di-isoproxil fumarato de tenofovir e adefovir dipivoxila, 5) a HIV integrase inhibitor, por exemplo, curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintri15 carboxíLico, derivados de ácido aurintricarboxílico, éster fenetílico de ácido caféico, derivados de éster fenetílico de ácido caféico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, e L-870810, MK-0518 (raItegravir), elvitegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, e BA 011, 6) um inibidor de gp41, 20 por exemplo, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, e TRI-1144, 7) um inibidor de CXCR4, por exemplo, AMD-070, 8) um inibidor de entrada, por exemplo, SP01A, 9) um inibidor de gp120, por exemplo, BMS-488043 ou BIockAide/ CR, 10) a G6PD e NADH-oxidase inhibitor, por exemplo, imunitina, 11) um inibidor de CCR5, por exemplo, aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO-140, 25 INCB15050, PF-232798 (Pfizer), e CCR5mAb004, 12) outros fármacos para tratar HIV, por exemplo, BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), Ampligen, HRG214, Citolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889, e PA-1050040 30 (PA-040), 13) um interferon, por exemplo, rIFN-alfa 2b peguilado, rIFN-alfa 2a peguilado, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso (infergen), feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimmune, IFN-ômega com DUROS, albuferon, locteron, Albuferon, Rebif, interferon alfa oral, IFNaIfa-2b XL, AVI-005, PEG-Infergen, e IFN-beta peguilado, 14) um análogo de ribavirina, por exemplo, rebetol, copegus, viramidina (taribavirina), 15) um inibidor de NS5b polimerase, por exemplo, NM-283, valopicitabina, R1626, 5 PS1-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554, e GSK625433, 16) A inibidor de NS3 protease, por exemplo, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN2065, BMS-605339, e ITMN-191, 17) um inibidor de alfa-glicosidase 1, por exemplo, MX-3253 (celgosivir), UT-231B, 18) hepatoprotetores, por exemplo, 10 IDN-6556, ME 3738, LB-84451, e MitoQ, 19) um inibidor de não-nucleosídeo de HCV, por exemplo, derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4- tiadiazina, derivados de fenilalanina, A-831, GS-9190, e A-689; e 20) outros fármacos para tratar HCV, por exemplo, zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), 15 KRN-7000, civacir, GL-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufanida, e VX-497 (merimepodib).
É também contemplado que os compostos da presente invenção possam ser usados com qualquer outro agente ou ingrediente terapêutico 20 ativo que é apreciavelmente metabolizado por enzimas citocromo P450 mono-oxigenase, por exemplo, citocromo P450 mono-oxigenase 3A, desse modo reduzindo a quantidade ou taxa em que o outro agente ou ingrediente terapêutico ativo é metabolizado, pela qual os farmacocinéticos do outro agente ou ingrediente terapêutico ativo são melhorados. Tais melhoras po25 dem incluir a elevação dos níveis de plasma sanguíneo do outro agente ou ingrediente terapêutico ou mantendo um nível de plasma sanguíneo mais terapeuticamente eficaz do outro agente ou ingrediente terapêutico ativo comparado aos níveis de plasma sanguíneo do outro agente ou ingrediente terapêutico administrado sem o composto da presente invenção.
É também possível combinar qualquer composto da invenção
com um ou mais outros agentes terapêuticos ativos em uma forma de dosagem unitária para administração simultânea ou seqüencial a um paciente. A terapia de combinação pode ser administrada como um regime simultâneo ou seqüencial. Quando administrada seqüencialmente, a combinação pode ser administrada em duas ou mais administrações.
A coadministração de um composto da invenção com um ou 5 mais outros agentes terapêuticos ativos geralmente refere-se à administração simultânea ou seqüencial de um composto da invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos ativos, tal que as quantidades terapeuticamente eficazes do composto da invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos ativos estejam ambas presentes no corpo do paciente.
Coadministração inclui a administração de dosagens unitárias
dos compostos da invenção antes ou após a administração de dosagens unitárias de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos, por exemplo, administração dos compostos da invenção dentro de segundos, minutos, ou horas da administração de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos. 15 Por exemplo, uma dose unitária de um composto da invenção pode ser administrada primeiro, seguida dentro de segundos ou minutos pela administração de uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos. Alternativamente, uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos pode ser administrada primeiro, seguido por administração de 20 uma dose unitária de um composto da invenção dentro de segundos ou minutos. Em alguns casos, pode ser desejável administrar uma dose unitária de um composto da invenção primeiro, seguida, após um período de horas (por exemplo, 1 a 12 horas), pela administração de uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos. Em outros cases, pode ser dese25 jável administrar uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos primeiro, seguido, após um período de horas (por exemplo, 1 a 12 horas), pela administração de uma dose unitária de um composto da invenção.
A terapia de combinação pode fornecer "sinergia" e "efeito sinérgico ", isto é, o efeito obtido quando os ingredientes ativos usados juntos é maior do que a soma dos efeitos que resultam do uso dos compostos separadamente. Um efeito sinérgico pode ser atingido quando os ingredientes ativos são: (1) coformulados e administrados ou liberados simultaneamente em uma formulação combinada; (2) liberados por alternação ou em paralelo como formulações separadas; ou (3) por algum outro regime. Quando liberados em terapia de alternação, um efeito sinérgico pode ser atingido quan5 do os compostos são administrados ou liberados seqüencialmente, por exemplo, em comprimidos, pílulas ou cápsulas separados, ou por diferentes injeções em seringas separadas. Em geral, durante a terapia de alternação, uma dosagem eficaz de cada ingrediente ativo é administrada seqüencialmente, isto é, serialmente, ao passo que em terapia de combinação, dosa10 gens eficazes de dois ou mais ingrediente ativos são administradas juntas.
Em todavia outra modalidade, o presente pedido fornece um método para melhorar os farmacocinéticos de um fármaco que é metabolizado por citocromo P450 mono-oxigenase, compreendendo administrar a um paciente tratado com o referido fármaco, uma quantidade terapeuticamente 15 eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo.
Em todavia outra modalidade, o presente pedido fornece um método para melhorar os farmacocinéticos de um fármaco que é metabolizado por citocromo P450 mono-oxigenase, compreendendo administrar a um pa20 ciente tratado com o referido fármaco, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo o referido fármaco e a composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo.
Em todavia outra modalidade, o presente pedido fornece um mé25 todo para melhorar os farmacocinéticos de um fármaco que é metabolizado por citocromo P450 mono-oxigenase 3A, compreendendo administrar a um paciente tratado com o referido fármaco, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo.
Em todavia outra modalidade, o presente pedido fornece um mé
todo para o aumento dos níveis de plasma sanguíneo de um fármaco que é metabolizado por citocromo P450 mono-oxigenase, compreendendo administrar a um paciente tratado com o referido fármaco, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo.
Em todavia outra modalidade, o presente pedido fornece um mé5 todo para o aumento dos níveis de plasma sanguíneo de um fármaco que é metabolizado por citocromo P450 mono-oxigenase, compreendendo administrar a um paciente tratado com o referido fármaco, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo o referido fármaco e um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitá10 vel, solvato, e/ou éster do mesmo.
Em todavia outra modalidade, o presente pedido fornece um método para o aumento dos níveis de plasma sanguíneo de um fármaco que é metabolizado por citocromo P450 mono-oxigenase 3A, compreendendo administrar a um paciente tratado com o referido fármaco, uma quantidade te15 rapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo.
Em todavia outra modalidade, o presente pedido fornece a método para o aumento dos níveis de plasma sanguíneo de um fármaco que é metabolizado por citocromo P450 mono-oxigenase, compreendendo admi20 nistrar a um paciente tratado com o referido fármaco, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, e em que a quantidade do composto da presente invenção administrada é eficaz para inibir citocromo P450 mono-oxigenase.
Em todavia outra modalidade, o presente pedido fornece um mé
todo para inibir citocromo P450 mono-oxigenase em um paciente compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, eficaz para inibir citocromo P450 mono-oxigenase.
Em todavia outra modalidade, o presente pedido fornece um método para inibir citocromo P450 mono-oxigenase 3A em um paciente compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, eficaz para inibir citocromo P450 mono-oxigenase 3A.
5 Em todavia outra modalidade, o presente pedido fornece um mé
todo para inibir citocromo P450 mono-oxigenase compreendendo contatar citocromo P450 mono-oxigenase com uma quantidade de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, eficaz para inibir citocromo P450 mono-oxigenase.
Em todavia outra modalidade, o presente pedido fornece um mé
todo para inibir citocromo P450 mono-oxigenase 3A compreendendo contatar citocromo P450 mono-oxigenase 3A com uma quantidade de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, eficaz para inibir citocromo P450 mono-oxigenase 3A. Em todavia outra modalidade, o presente pedido fornece um mé
todo para tratar uma infecção de HIV compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, em combinação com uma quantidade 20 terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados do grupo que consiste em compostos inibidores de HIV protease, inibidores de não-nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, Inibidores de nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de HIV integrase, e inibidores de 25 CCR5.
Em todavia outra modalidade, o presente pedido fornece um método para tratar uma infecção de HIV compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente acei30 tável, solvato, e/ou éster do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados do grupo que consiste em amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L756423, R00334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, e GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, AG 1859, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, ne5 virapina, (+) calanolida, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, TMC-278 (rilpivireno), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, , UK-453061, RDEA806, zidovudina, entricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, andoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (±-FTC), D-d4FC, entricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxila, 10 apricitibina (AVX754), andoxovir, KP-1461, fosalvudina tidoxila (anteriormente HDP 99,0003), di-isoproxil fumarato de tenofovir, adefovir dipivoxila, curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de ácido aurintricarboxílico, éster fenetílico de 15 ácido caféico, derivados de éster fenetílico de ácido caféico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, L-870810, MK-0518 (raltegravir), elvitegravir, BMS538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, e BA 011, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, e TRI-1144, AMD-070, um inibidor de entrada, SP01A, 20 BMS-488043, BIockAide/ CR, um inibidor de G6PD e NADH-oxidase, imunitina, aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, maraviroc, PRO-140, INCB15050, PF232798 (Pfizer), CCR5mAb004, BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), Ampligen, HRG214, Citolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DE25 B10-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889, e PA1050040 (PA-040).
Em todavia outra modalidade, o presente pedido fornece um método para tratar uma infecção de HCV compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz 30 de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados do grupo que consiste em rIFN-alfa 2b peguilado, rIFN-alfa 2a peguilado, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso (infergen), feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimmune, IFN-ômega com DUROS, locteron, albuferon, rebif, interferon alfa oral, IFNalfa-2b XL, AVI005, PEG-Infergen, e IFN-beta peguilado, rebetol, copegus, viramidina (taribavirina), NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554, GSK625433, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS605339, ITMN-191, MX-3253 (celgosivir), UT-231B, IDN-6556, ME 3738, LB84451, MitoQ, derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4- tiadiazina, derivados de fenilalanina, A-831, A-689, zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV205, tarvacin, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufanida, e VX-497 (merimepodib).
Em todavia ainda outra modalidade, o presente pedido provê Uso de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, para a preparação de um medicamento para inibir citocromo P450 mono-oxigenase em um paciente.
Em todavia ainda outra modalidade, o presente pedido provê o
uso de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, para a preparação de um medicamento para tratar uma infecção de HIV.
Em todavia ainda outra modalidade, o presente pedido provê o uso de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, para a preparação de um medicamento para o aumento dos níveis de plasma sanguíneo do fármaco que é metabolizado por citocromo P450 mono-oxigenase.
Em todavia ainda outra modalidade, o presente pedido provê o uso de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, para a preparação de um medicamento para melhorar os farmacocinéticos de um fármaco que é metabolizado por citocromo P450 mono-oxigenase. EXEMPLOS
Preparação de Exemplo A Esquema 1
\ OH H
Ph
Irw
Q
75 0C
W
Bu3SnH/AIBN/115 0C
O
Λ,
tf
Composto 2
A uma solução de Composto 1 (ritonavir) (1,8 g, 2,5 mmols) em 1,2-dicloroetano (15 ml) foi adicionado 1,1'-tiocarbonildi-imidazol (890 mg,
5,0 mmols). A mistura foi aquecida a 75°C durante 6 horas e resfriada para 25°C. Evaporação sob pressão reduzida forneceu um sólido branco. Purificação por cromatografia de coluna rápida (fase estacionária: sílica-gel; eluente: EtOAc) forneceu o Composto 2 (1,6 g). m/z: 831,1 (M+H)+.
Exemplo A
À solução em refluxo de hidreto de tributilestanho (0,78 ml, 2,9 mmols) em tolueno (130 ml) foram adicionados uma solução de Composto 2 (1,6 g, 1,9 mmol) e 2,2'-azobisisobutironitrilo (31 mg, 0,19 mmol) em tolueno (30 ml) durante 30 minutos. A mistura foi aquecida a 115°C durante 6 horas e resfriada para 25°C. Tolueno foi removido sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia de coluna rápida (fase estacionária: sílica-gel; eluente: hexano/EtOAc = 1/10) forneceu Exemplo A (560 mg), m/z: 705,2 (M+H)+. 1HRMN (CDCI3) δ 8,79 (1 H, s), 7,82 (1 H, s), 7,26-7,05 (10 H, m), 6,98 (1 H, s), 6,28 (1 H, m), 6,03 (1 H, m), 5,27 (1 H1 m), 5,23 (2 H, s), 4,45-4,22 (2 H, m), 5 4,17 (1 H, m), 3,98 (1 H1 m), 3,75 (1 H, m), 3,25 (1 H, m), 2,91 (3 H, s), 2,67 (4 H, m), 2,36 (1 H, m), 1,6-1,2 (10 H, m), 0,85 (6 H, m).
Preparação de Exemplo B Esquema 2
Exemplo B
A uma solução de Composto 1 (ritonavir) (98 mg, 0,136 mmol)
em diclorometano (4 ml) foi adicionado periodinano Dess-Martin (61 mg, 0,143 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura foi em seguida dividida entre diclorometano e salmoura, a camada de diclorometano foi separada, seca e evaporada até a secura. Purifi15 cação com CombiFlash® (fase estacionária: sílica-gel; eluente: 40 a 80% de Gradiente de EtOAc/Hexano) forneceu Exemplo B como um sólido branco. Exemplo B foi também purificado por trituração com MeOH/hexano para fornecer 83 mg de um sólido branco, m/z: 719 (M+H)+.
Preparação de Exemplo C Esouema 3
3 4
I. ciclopropilamina, MeCH1 rt
Composto 3 Composto 3 foi preparado de acordo com o procedimento de Ji Med. Chem. 1998, 41, 602, aqui incorporado por referência em sua totalidade para todos os propósitos.
Composto 4
Um frasco foi carregado com ciclopropilamina (8,2 ml, 117,8
mmols) em temperatura ambiente. Uma solução de Composto 3 (1 g, 4,71 mmols) em MeCN (8,5 ml) foi adicionada gota a gota durante 5 minutos para produzir uma solução amarelo-claro que foi deixada descansar em temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis foram removidos a vácuo, e o re10 síduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de sílica-gel (eluição gradiente, 0 a 50% de EtOAc/hexano) para fornecer 0,65 g (70%) de 4 como um líquido amarelo (LC/MS m/z 197 (M+H)+; 218 (M+Na)+).
Esquema 4
II. rt, DCM; III. 1M LiOH1 THF/H20
Composto 5
Composto 5 foi adquirido de Aldrich ou alternativamente prepa
rado de acordo com os procedimentos de J. Orq. Chem. 1994, 59, 1937, aqui incorporado por referência em sua totalidade para todos os propósitos. Composto 6
A uma solução de Composto 4 em DCM (3 ml) em temperatura 20 ambiente foi adicionado 5 (0,1 ml, 0,695 mmol). A solução clara resultante foi deixada descansar em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi cromatografado diretamente usando cromatografia de sílica-gel (eluição gradiente, 0 a 50% de EtOAc/hexano) para produzir 0,218 g (89%) de 6 (LC/MS m/z 354 (M+H)+; 729 (2M + Na)+) como 25 um vidro incolor.
Composto 7
Composto 6 foi apreendido em THF (5 ml) em temperatura ambiente, e LiOH (1 M em H2O) foi adicionado. A mistura reacional resultante foi em seguida vigorosamente agitada durante 1,5 horas. A mistura reacional foi acidificada com HCI a 1 M para um pH de 3 (monitorada usando faixas de teste de pH). A mistura reacional acidificada foi em seguida extraída diversas vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, e concentradas a vácuo para produzir 5 0,20 g (produção quantitativa) de 7 (LC/MS m/z 340 (M+H)+) como uma película incolor. Este material foi usado sem outra purificação.
Esquema 5
foram diluídos em THF (2 ml) em temperatura ambiente. À solução resultante foram adicionados /V,A/-di-isopropiletilamina (0,022 ml, 0,125 mmol), EDC (0,018 ml, 0,099 mmol) e HOBt (0,013 g, 0,099 mmol). A solução foi então deixada descansar durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi apreendido em MeCN (0,5 ml) e passado 15 através de um filtro Acrodisc LC13 PVDF (0,45 μΜ) antes da purificação por HPLC preparatória para fornecer 0,043 g (71%) de Exemplo C como um sólido branco macio. (1H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,79 (s, 1H); 7,82 (s, 1H);
8
Exemplo C
IV. EDC1HOBt1DIPEA1THF
Exemplo C
Compostos 7 (0,034 g, 0,100 mmol) e 8, (0,034 g, 0,083 mmol)
7,27-7,02 (m, 10 H); 6,81 (s, 1H); 5,97 (br d,J = 8,7 Hz, 1H); 5,76 (br d, J = 7,2 Hz, 1H); 5,21 (dt, J = 7,5, 12,6 Hz, 2H); 5,02, br d, J = 8,4 Hz, 1H); 4,58
(s, 2H); 4,16 (m, 1H); 3,99 (br t, J = 6,6 Hz, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,27 (pent, J =
6,6 Hz, 1H); 2,85-2,50 (m, 3H); 2,23 (m, 1H); 1,82 (br s, 2H); 1,60-1,22 (m, 4H); 1,36 (d, J= 6,6 Hz, 6H); 0,91 (d, J= 6,6 Hz, 3H); 0,90-0,7 (m, 4H); 0,80 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LC/MS m/z 731 (M+)).
Preparação de Exemplos D-I
Esouema 6 NH OiN
Y5r^il 0 R
^"όΛν\'0Μ6
H η
NH
=N
10
Os R 'c
'NaYom6
11
I. Ei3NZDMAP,THF/65 °C; II. CH2CI2^ °C; III.
a. NaOH/dioxano/H20;
b. HCI
a: R = H
b: R - CH3
c: R= CH2CH3
d: R = CH2OBn
e: R ■* CH(0-t-Bu)CH3
f: R = CH(OH)CH3
Composto 9
Composto 9 foi preparado de acordo com o procedimento de J. Med. Chem. 1998, 41, 602.
Composto 10
As estruturas de Composto 10 foram preparadas de acordo com
os procedimentos de J. Med. Chem. 1998, 41, 602.
Composto 11
As estruturas de Composto 11 foram adquiridas de Aldrich ou preparadas de acordo com os procedimentos de J. Orq. Chem. 1994, 59, 1937.
Composto 12
Método 1: A uma solução de Composto 9 (0,8 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado um carbamato de Composto 10 (0,6 mmol), seguido por DMAP (16 mg) e trietilamina (0,25 ml). A mistura resultante foi aquecida a 70°C durante 15 duas horas e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi separada, e lavada seqüencialmente com Na2CO3 aquoso saturado, água, e salmoura, em seguida concentrada sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna rápida ("sílica-gel, grediente de 1/1 - 1/3 hexanos/EtOAc ) forneceu Compostos de Estrutura 12.
Método 2: A uma solução de Composto 9 (2,4 mmols) em CH2CI2 (2 ml) foi adicionado um isocianato de Composto 11 (2 mmois). A mistura resultante foi agitada durante 4 horas e concentrada. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, hexano/EtOAc 1/1 - 1/3) forneceu estruturas de Composto 12.
Composto 13
A uma solução de estruturas de Composto 12 (1,8 mmol) em
dioxano (8 ml) e água (8 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (3,6 mmols). A mistura reacional resultante foi agitada durante 1 hora e acidificada com HCI em dioxano (3,6 mmols). A mistura reacional foi extraída com EtOAc e a fase orgânica foi seca com MgSO4 anidro. Concentraçãoda fase orgânica seca forneceu estruturas de Composto 13.
Esquema 7
°2N^ o ^Yno* Lh ,s. , °2ΝΥΊ X
14 15 16
I. Et3N/DCM
Composto 16
A uma solução de Composto 15 (obtido comercialmente de Molekula) (17 mmols) em DCM (40 ml) foi adicionado Composto 14 (19 mmols), 15 seguido por trietilamina (26 mmols). A mistura reacional resultante foi agitada durante 12 horas e concentrada sob pressão reduzida. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada seqüencialmente com Na2COa aquoso saturado, água, e salmoura. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, eluen20 te: hexanos/EtOAc = 1/1) forneceu o Composto 16 (4,7 g).
Esquema 8 Bn H BoeHN BocN^U0 ■ 't CPh^ "0 ZT V O 17 18 SZ CL Y Ph
PhSO-;
BocHN
Plr
19
.Ph
Ψ
OH Bn ,Ph
Boc
BocHN
''^^-^''NHBoe
ΝηΛοΠΓ'>
N
10
Vl
ο
Λ Ph.
K
H U
O
Ar
rTJ
'Ph
Exemplos D: R = H
Ε: R = CH3 F: R = CH2CH3 GiR = CH2OBn Η: R= CH(O-I-Bu)CH3 I: R = CH(OH)CH3
I. a. n-BuLI/-78 C; Ini-Bu2AI(OMe); II. a Ac2O/Piritlina b. Na-Hg/MeOH/THF: III. Na NH^-33 C;
IV. a. H2iIO0APdiC; b. TFA/DCM; V. IG Et3N; Vl Estrutura do Ácido13/EDC/HOBt
Composto 17
Composto 17 foi preparado de acordo com o procedimento de Tetrahedron 1997, 53, 4769, aqui incorporado por referência em sua totalidade para todos os propósitos.
Composto 18
Composto 18 foi preparado de acordo com o procedimento de Ji Ora. Chem. 1987, 52, 3759, aqui incorporado por referência em sua totalidade para todos os propósitos.
Composto 19
Uma suspensão de Composto 18 (7,4 mmols) em THF (200 ml) foi aquecida sob refiuxo até uma solução ciara ser obtida. A solução foi resfriada para -78°C e n-butillítio (14,8 mmols) foi adicionado gota a gota para fornecer uma solução do diânion de sulfona 18.
A uma solução de DIBAL-H (7,8 mmols) a O0C foi adicionada uma solução de MeOH (7,8 mmols) em THF (5 ml). A mistura foi agitada du5 rante 5 minutos e resfriada para -78°C. Uma solução de Composto 17 (6,6 mmols) em THF (5 ml) foi adicionada à solução de DIBAL-H/MeOH acima, e a mistura reacional resultante foi agitada durante mais 5 minutos. A solução resultante de complexos de aldeído foi transferida para solução do diânion de sulfona 18. A mistura resultante foi agitada a -78°C durante 30 minutos, 10 extinta com uma solução aquosa de NH4CI, e aquecida para 25°C. A mistura foi em seguida extraída com EtOAc, e concentrada para fornecer Composto
19 como uma mistura de diastereômeros. (m/z 737,3 (M+Na)+.
Exemplo 20
A uma solução de Composto 19 em DCM (20 ml) foi adicionado 15 AC2O (1,5 ml), seguido por piridina (3 ml). A mistura resultante foi agitada durante 12 horas e concentrada. O concentrado foi dissolvido em MeOH (30 ml) e resfriado para 0°C. NaH2PO4 (4,9 g) foi adicionado à solução, seguido por Na-Hg preparado recentemente (6%, 6 g). A mistura resultante foi aquecida para 25°C e agitada durante 12 horas. Água (50 ml) foi em seguida adi
cionada, e a mistura foi filtrada e concentrada. O concentrado foi diluído com EtOAc e lavado com salmoura. A fase orgânica foi concentrada. Purificação por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, eluente: hexanos/EtOAc = 10/1) forneceu Composto 20 (1,4 g).
Composto 21
À amônia líquida (25 ml) a -33°C foi adicionada uma solução de
Composto 20 (1,4 g) em THF (2,5 ml). Sódio foi lentamente adicionado até a cor azul da solução persistir. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora. NH4CI sólido (6 g) foi em seguida adicionado lentamente, a mistura foi aquecida para 25°C, e a amônia foi evaporada. A mistura foi diluída com EtOAc, e 30 lavada seqüencialmente com água e salmoura. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Purificação do resíduo resultante por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, eluente: hexanos/EtOAc = 5/1) forneceu Composto 21 (1,15 g).
Composto 22
Uma mistura de Composto 21 (1,15 g) e 10% de Pd/C (160 mg) em MeOH (20 ml) foi hidrogenada durante 12 horas. CELITA foi adicionado 5 e a mistura resultante foi agitada durante 5 minutos. A mistura foi em seguida filtrada e concentrada para fornecer um intermediário (1 g). O intermediário (700 mg) foi dissolvido em DCM (20 ml) e TFA (4 ml), e a mistura resultante foi agitada durante 4 horas, em seguida concentrada sob pressão reduzida. A mistura concentrada foi diluída com EtOAc, e lavada sequencial10 mente com Na2CO3 aquoso saturado, água, e salmoura. Concentração da mistura de EtOAc lavada forneceu o Composto 22 (420 mg).
Composto 8
A uma solução de Composto 22 (1,57 mmol) em CH3CN (16 ml) foi adicionado o Composto 16 (1,57 mmol), seguido por di-isopropiletilamina 15 (3,14 mmols). A mistura resultante foi agitada durante 12 horas. A mistura foi em seguida diluída com EtOAc, e lavada seqüencialmente com Na2CO3 aquoso saturado, água e salmoura. Purificação por HPLC de fase reversa (coluna Fenomenex Synergi® Comb-HTS, eluente: 25% - 100% de CH3CN em água) forneceu o Composto 8 (460 mg).
Exemplo D
À solução de Composto 13a (R= H; 0,08 mmol) e Composto 8 (0,06 mmol) em THF (1 ml) foram adicionados HOBt (15 mg), EDC (26 mg), e di-isopropiletilamina (0,25 ml). A mistura foi agitada durante 12 horas e concentrada. Purificação por HPLC de fase reversa (coluna Fenomenex Sy25 nergi® Comb-HTS, eluente: 25% a 100% de CH3CN em água) forneceu Exemplo D (27 mg), m/z 663,1 (M+H)+. 1H-RMN (CDCI3) δ 8,79 (1 H, s), 7,83 (1 H, s), 7,25-7,04 (10 H, m), 6,98 (1 H, s), 6,25 (1 H, m), 5,25 (3 H, m), 4,40 (2 H, s), 4,12 (1 H, m), 3,8 (3 H, m), 3,22 (1 H, m), 2,95 (3 H, s), 2,70 (4 H, m), 1,60 (4 H, m), 1,26 (6 H, d, J = 7 Hz).
Exemplo E
Exemplo E foi preparado seguindo o procedimento para exemplo, D (30 mg), exceto que o Composto 13b foi usado em vez do Composto 13a. m/z 677,1 (M+H)+.
Exemplo F
Composto F foi preparado seguindo o procedimento para exemplo, D (40 mg), exceto que o Composto 13c foi usado em vez do Composto 13a. m/z 691,2 (M+H)+. 1H-RMN (CDCI3) δ 8,80 (1 H, s), 7,83 (1 H, s), 7,25-
7,06 (10 H, m), 6,98 (1 H, s), 6,35 (1 H, m), 6,23 (1 H, m), 5,24 (2 H, s), 5,12 (1 H, m), 4,34 (2 H, s), 4,10 (2 H, m), 3,78 (1 H, m), 3,23 (1 H, m), 2,90 (3 H, s), 2,68 (4 H, m), 1,90 (2 H, m), 1,7-1,4 (4 H, m), 1,36 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 0,90 (3 H, t, J = 7,3 Hz)
Exemplo G
Exemplo G foi preparado seguindo o procedimento para exemplo, D (84 mg), exceto que o Composto 13d foi usado em vez do Composto 13a. m/z 783,2 (M+H)+.
Exemplo H
Exemplo H foi preparado seguindo o procedimento para exem
plo, D (90 mg), exceto que o Composto 13e foi usado em vez do Composto 13a. m/z 763,2 (M+H)+.
Exemplo I
Exemplo H (24 mg) foi dissolvido em TFA (2 ml) e a mistura foi 20 agitada durante 12 horas, em seguida concentrada. Purificação por HPLC de fase reversa (coluna Fenomenex Synergi® Comb-HTS, eluente: 25% a 100% de CH3CN em água) forneceu Exemplo I (14 mg), m/z 707,2 (M+H)+. 1HRMN (CDCI3) δ 8,82 (1 H, s), 7,85 (1 H, s), 7,26-7,04 (10 H, m), 7,0 (1 H, s), 5,25 (2 H, s), 4,86 (1 H, m), 4,56 (1 H, m), 4,37 (2 H, m), 4,13 (1 H, m), 4,06 25 (1 H, m), 3,86 (1 H, m), 3,32 (1 H, m), 2,99 (3 H, s), 2,8-2,6 (4 H, m), 1,6-1,4 (4 H, m), 1,37 (6 H, m), 1,15 (3 H, m).
Preparação de Exemplo J Esquema 9 ^Ph O ^ ^
H2N aO^T /> V=N
£ N ^
τ _ „Λ^'ε' ' Μ
Ph "
23
ph^ O
N NH y V ^ 'NH υ [I^
-N 1 0 %„ Ν
Exemplo
I. EDC/HOBt
Exemplo J
Composto 23 foi preparado seguindo o procedimento para o Composto 13, com exceção de que 3-isocianatopropionato de metila foi usado em vez do Composto 11.
Exemplo J foi preparado seguindo o procedimento para exemplo, D (37 mg), exceto que o Composto 23 foi usado em vez do Composto 13a. m/z 677,2 (M+H)+.
Preparação de Exemplo K Esquema 10
I li ^^nh2 I" s^^N^?^'OMe \^{ -. Wn -- S T Wn/
3a
3b
1 O 3c
,Ph o
IV g/^/^N^N' Yw" Ph^ 8
O Ύ
N^nV0" - * N
N H 1 O
V
3d
O
s^NAN-V'^^NHAonrS'>
S’=I H 1 S -p„
K
1. NaN3ZDMF; II. PPh3ZH2O: III. a CI3COCOOCCI3: b. HCI-NH2CHiPrCO2Et: IV. a. NaOH; b. HCI; V. EDC/HOBtZ composto 8
Exemplo K Composto 3a Composto 5a foi preparado seguindo o procedimento de literatura de Synthesis 823, 1976, aqui incorporado por referência em sua totalidade para todos os propósitos.
Composto 3b
À solução de Composto 3a (700 mg, 3,9 mmols) em THF (10 ml)
foi adicionada água (69 μΙ_, 3,9 mmols), seguida por trifenilfosfina (1,06 g,
4,0 mmols). A mistura foi agitada durante 12 horas. Solventes foram removidos e a mistura foi seca para fornecer Composto 3b, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
Composto 3c
A uma solução de trifosgênio (110 mg, 0,37 mmol) em CH2CI2 (2 ml) a 0°C foi adicionada uma solução de Composto 3b (1 mmol) e IPrNEt2 (0,38 ml, 2,2 mmols) em CH2CI2 (3,5 ml) durante período de 30 minutos. A mistura foi agitada durante 30 minutos, e uma solução de sal de HCI de ami15 no N-metil Ieucina metil éster (182 mg, 1 mmol) e IPrNEt2 (0,34 ml, 2,2 mmols) em CH2CI2 (2 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 12 horas, e diluída com EtOAc. A solução foi lavada com Na2CO3 saturado (2x), água (2x), e salmoura, e seca sobre Na2SO4. Concentração e purificação com coluna rápida de sílica-gel forneceu o Composto 5c (300 mg).
Composto 3d
Composto 3d foi preparado seguindo o procedimento para o Composto 13, com exceção de que Composto 3c foi usado em vez do Composto 12.
Exemplo K
Exemplo K foi preparado seguindo o procedimento para exem
plo, D (7 mg), exceto que o Composto 3d foi usado em vez do Composto 13a. m/z 705,2 (M+H)+. 1H-RMN (CDCI3) δ 8,8 (1 H, m), 7,86 (1 H, s), 7,26- 6,8 (11 H, m), 6,10 (1 H, m), 5,5-5,10 (4 H, m), 4,46 (2 H, m), 4,2-3,75 (3 H, m), 3,25 (1 H, m), 2,82/2,4 (3 H), 2,8-2,5 (4 H, m), 2,17 (1 H, m), 1,7-1,2 (10 H, m), 0,8 (6 H, m).
Preparação de Exemplo L Esquema 11
10
.Ph 'NH2
O2N
Ph
22
cAo^%
\~N
16
Exemplo I. Et3N
Exemplo L
A uma solução de Composto 22 (1,57 mmol) em CH3CN (16 ml) foi adicionado Composto 16 (3,14 mmols), seguido por trietilamina (4,71 mmols). A mistura resultante foi agitada durante 12 horas. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada seqüencialmente com Na2C03 aquoso saturado, água, e salmoura. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, eluente: hexanos/EtOAc = 1/1) forneceu Exemplo L (460 mg), m/z 551,2 (M+H)+. 1H-RMN (CDCI3) δ 8,81 (2 H, s), 7,85 (2 H, s), 7,26-7,0 (10 H, m), 5,24 (4 H, s), 4,50 (2 H, m), 3,87 (2 H, m), 2,73 (4 H, m), 1,4-1,2 (4 H, m).
Preparação Alternada de Composto 22 Esquema 12
HO
CbzHN
Ph"
.Ph
NHCbz
CbzHN
HO
25
NHCbz
Ph
Ill
NHCbz
Ph
H2N.
Ph"
27 22
I. TCDI/THF/65 °C; II. P(OEt)3/16<) °C; III. 1()%Pd/C/i-PrOH/EtOAc
'NH2 Composto 25
Composto 25 foi preparado seguindo o procedimento de literatura descrito em J. Orq. Chem. 1996, 61, 444 (aqui incorporado por referência em sua totalidade), exceto que o L-isômero foi preparado no lugar do Disômero.
Composto 26
Uma mistura de Composto 25 (7,4 g) e 1,1'-tiocarbonildi-imidaxol (4,5 g) em THF (260 ml) foi aquecida a 65°C durante 54 horas. Solvente foi removido da mistura sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, hexanos/EtOAc = 1/1) forneceu Composto 26 (7,33
g)·
Composto 27
A mistura de Composto 26 (7,3 g) e trietilfosfito (100 ml) foi aquecida a 160°C durante 4 horas. Excesso de reagentes foi removido sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, hexanos/EtOAc = 3/1) forneceu Composto 27 (5 g).
Composto 22
Uma mistura de Composto 27 (250 mg) em i-PrOH/EtOAc (5mL/5mL) foi hidrogenada durante 14 horas na presença de 10% de Pd/C (75 mg). CELITA foi adicionado à mistura, e a mistura foi agitada durante 5 minutos. Filtração e evaporação de Solventes forneceu Composto 22 (116 mg).
O versado reconhecerá que o procedimento delineado em Esquema 12 pode ser usado para preparar uma variedade de 1,4-substituído 1,4-diaminas análogas ao Composto 22. Por exemplo, um 2,3-di-hidróxi-1,4- diamina protegida por amina análogos ao Composto 25 pode ser preparada:
Compostos Análogos 25
em que L3, A, Ar, e P são como definidos aqui, e grupo de proteção "P" é qualquer grupo de proteção amina descrito em descrito em Protective Groups in Orqanic Svnthesis, Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts (John Wiley and Sons, Inc., Nova Iorque, 1999, ISBN 0-471-16019-9), que é aqui incorporado por referência em sua totalidade para todos os propósitos.
Os Compostos Análogos 25 podem em seguida ser transformados, de acordo com os métodos delineado em Esquema 12, para formar Compostos Análogos 26:
(L4-Ar)p
Compostos Análogos 26 Compostos Análogos 27
(L4-Ar)p
.A
Compostos Análogos 27; e Compostos Análogos 22
(L4-Ar)p
A
Compostos Análogos 22 Preparação de Exemplos MeN Esguema 13 I. a. LiOH1 THF/H20, 25 °C; b. HCI Composto 29
Composto 28 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar Composto 6 (descrito no Esquema 4) exceto que o Composto 9 foi usado em vez do Composto 4.
A uma solução de Composto 28 (0,757 g, 2,31 mmols) em THF (9 ml) em temperatura ambiente foi adicionado LiOH a 1M preparado recentemente (4,6 ml, 4,6 mmols). Após 1,5 h, HCI a 1 M (7 ml, 7 mmols) foi adicionado e a mistura reacional extraída cuidadosamente com EtOAc (5 X 15mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e os voláteis removidos a vácuo para fornecer 0,677 g (93%) de Composto 29 como um vidro incolor sólido (LC/MS m/z 314,0 (M+H)+) que foi usado nos seguintes procedimentos sem outra purificação.
Esquema 14
Boc Boc H DK
H2N^qh _!*. b>^oh + 3?
Ph NHBoc
31 32 33
Boc OH r^Ph
Bn'NvS^NHBoe
SO2Ph
IV
34
^Ph ^Ph
VI, BocHN^^^NHBoc H2N h 37
I. a. PhCHO, MeOH; b. NaBH4; e. Boe2O1 THF/H20. II. Pyr-SO3, Et3N, DMSO O °C. III. n-BuLi, MeOAI(Z-Bu)2, THF, -78 °C. IV. a. Ae2O1 pyr, CH2CI2, b. 6% NaZHg, Na2HPO4, MeOH. V. H2, 10% PdZC1 MeOH. VI. Na/NH3, THF, -35 0C. VII. 20% TFA/DCM.
Composto 30
Composto 30 foi adquirido de Aldrich Chemical Co., e usado sem outra purificação.
Composto 31 A uma solução de Composto 30 (8,25 g, 80 mmols) em MeOH (50 ml), foi adicionado benzaldeído (8,1 ml, 80 mmols) e a solução resultante foi deixada agitar em temperatura ambiente. Após 2 horas, a mistura reacional foi resfriada para 0°C e NaBH4 (3,33 g, 88 mmols) foi adicionado em por5 ções. Após deixar a mistura reacional aquecer para a temperatura ambiente durante 2 horas, glacial ácido acético (2 ml) foi adicionado. A solução viscose resultante foi concentrada a vácuo. EtOAc e H2O (50 ml cada) foram adicionados e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 saturado, salmoura, e concentradas a 10 vácuo. O material resultante foi apreendido em THF (25 ml) e H2O (25 ml) em temperatura ambiente e Boc2O (15,1 g, 69,2 mmols) foi adicionado para produzir uma suspensão opaca que foi agitada vigorosamente durante 2 horas à temperatura ambiente. THF foi removido a vácuo, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavados 15 com salmoura e seca sobre anidro MgSO4 e concentradas a vácuo. Cromatografia em SiO2 (3/1 Hex/EtOAC) forneceu 18,5 g (79%) de Composto 31 como um óleo incolor (LC/MS m/z 293,9 (M+H)+.
Composto 32
Composto 31 (5,95 g, 20,3 mmols) e Et3N (9,9 ml, 71 mmols) foram diluídos em DMSO (65 ml) e deixados envelhecer à temperatura ambiente durante 30 minutos antes de resfriar para 0°C. Piridina^SO3 foi adicionado em uma porção e a mistura reacional foi mantida a 5°C para prevenir o congelamento. Após 45 minutos, a mistura reacional foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram Iavados com NaHCO3 saturado, H2O, e secas sobre MgSO4 anidro, antes da concentração a vácuo (temperatura de banho 25 °C) para produzir 4,39 g (74%) de Composto 32 como um óleo de cor amarelo-claro, que foi usado sem outra purificação. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) δ (rotâmero maior) 9,36 (br s, 1H); 5,01 (d, J = 15 Hz, 1H); 4,12 (d, J = 15 Hz, 1H); 3,45 (m, 1H); 2,04-1,88 (m, 1H); 1,80-1,58 (m, 1H); 1,54-1,20 (m, 2H); 1,47 (s, 9H); 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H). (rotâmero menor) 9,46 (br s, 1H); 4,71 (d, J = 15 Hz, 1H); 4,20 (d, J = 15 Hz, 1H); 3,78 (m, 1H); 2,04-1,88 (m, 1H); 1,80-1,58 (m, 1H); 1,54-1,20 (m, 2H); 1,47 (s, 9H); 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3Η)
Composto 34
Uma suspensão de Composto 33 (6,23 g, 16,6 mmols) em THF (500 ml) foi aquecida sob refluxo até uma solução homogênea ser obtida. A solução foi resfriada para -78°C e 1,6M n-BuLi (19,7 ml, 31,5 mmols) foi introduzido para produzir uma solução amarelo-claro. Enquanto isso, DIBALOMe foi preparado por diluição de DIBAL-H (1M em hexanos, 18,1 ml, 18,1 mmol) em THF (8 ml) e resfriamento para OcC antes da adição de MeOH (0,73 ml, 18,1 mmols). Esta solução foi deixada envelhecer ao mesmo tempo que o Composto 32 (4,39 g, 15,1 mmols) foi diluído em THF (15 ml), e resfriada para -78°C. A solução de DIBAL-OMe foi canulada para a solução de Composto 32 e deixada envelhecer durante 5 minutos antes da canulação para a solução de diânion de enxofre. A solução amarelo-claro resultante foi deixada envelhecer a -78°C durante 1 hora. A reação foi extinta pela adição de NH4CI saturado (100 ml) a -78°C e deixada aquecer para temperatura ambiente. Água foi adicionada até todos os sólidos precipitados serem dissolvidos e as camadas separadas. A camada de THF foi concentrada a vácuo ao mesmo tempo que a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas recombinadas foram lavados com salmoura, e a emulsão resultante foi tratado com NaOH sólido até bicamadas homogêneas resultarem. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e os orgânicos combinados secos sobre Na2SO4 anidro. Concentração a vácuo produziu 9,57 g (95%) de Composto 34 como um sólido branco amorfo (LC/MS m/z: 689,3 (M+Na)+) que foi usado nos seguintes procedimentos sem outra purificação. Composto 35
O Composto bruto 34 foi suspenso em CH2CI2 (65 ml) seguido por adição de piridina (6,7 ml, 83 mmols) e anidrido acético (3,5 ml, 36,5 mmols). A solução resultante foi deixada envelhecer à temperatura ambiente durante a noite. MeOH (6 ml) foi adicionado e após 10 minutos, a reação foi 30 vertida em salmoura. Adição de água produziu uma bicamada que foi separada e a fase aquosa foi repetidamente extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 anidro e concentradas a vácuo para produzir 8,95 g (88%) de um sólido branco que foi imediatamente apreendido em MeOH (100 ml). Na2HPO4 (11,4 g, 80,3 mmols) foi adicionado e a suspensão resultante foi resfriada para O0C antes da adição de Na-Hg (6%, 14,5 g, 37,8 mmols) em porções. Após agir em temperatura ambiente 5 durante a noite, H2O (30 ml) foi adicionado e a reação foi filtrada através de uma almofada de CELITA. MeOH foi removido a vácuo e o resíduo aquoso foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavados com salmoura, secas sobre MgSO4 anidro e concentradas a vácuo para um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia em SiO2 (0-15% de EtO10 Ac/hexanos) para fornecer 2,14 g (34%) de Composto 35 como um óleo incolor (LC/MS m/z: 531,2 (M+Na)+).
Composto 36
Composto 35 (1,73 g, 3,4 mmols) foi diluído em MeOH (7,5 ml) e 10% Pd/C (0,36 g, 0,34 mmol) foi adicionado. A atmosfera foi substituída 15 - com um balão de H2 e a mistura reacional deixada envelhecer á temperatura ambiente. Após 2 horas, a mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de CELITA, o filtrado foi lavado diversas vezes com MeOH, e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo para fornecer 1,45 g (83%) de Composto 36 como um óleo incolor (LC/MS m/z: 533,2 (M+Na)+) 20 que foi usado nos seguintes procedimentos sem outra purificação.
Composto 37
Composto 36 (0,528 g, 1,03 mmol) foi diluído em THF (3 ml) e adicionado à amônia liqüefeita (aproximadamente 20 ml) a -35°C. Pequenos pedaços de Na foram adicionados até uma cor azul persistir. Após 1,5 h, 25 NH4CI sólido foi adicionado em porções até o Na restante ser destruído e a amônia foi deixada escaper em temperatura ambiente. Água e EtOAc (20 ml cada) foram adicionados, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo para fornecer 0,395 g (91%) de Composto 30 37 como um sólido branco amorfo que foi usado sem outra purificação nos seguintes procedimentos (LC/MS m/z: 421,1 (M+H)+; 443,2 (M+Na)+ ). Composto 38 O Composto 37 (0,362 g, 0,861 mmol) foi diluído em CH2CI2 (3,2 ml). Ácido trifluoroacético (0,8 ml) foi adicionado e a solução clara foi deixada envelhecer durante a noite. Seguindo concentração a vácuo, o resíduo foi azeotropado com tolueno diversas vezes para remover TFA residual. 0,382 g (99%) do sal de bis-trifluoroacetato de Composto 38 foi coletado como um óleo incolor que foi usado sem outra purificação (LC/MS m/z: 221,1(M+H)+). Esquema 15
,Ph
2TFA—► η2ν^^. Λ ^vS + h2n^^>.nA0^v.s
V i H lí '/ ; H V V
N N N ^ph N
38 I 39 m 40
S
O 'Y' ph^ O 0 'Y" H -O
Mhh cr*Vt^í
J.N 1 " » i, " ‘-U >* ° PH
'x Exemplo m Exemplo n
I. Carbonato 16, DIPEA. MeCN; it. acido 29. EDC, HOBt. DIPE, THF
Compostos 39 e 40
Composto 38 (0,382 g, 0,852 mmol) foi diluído em MeCN (10 ml) e /\/,A/-di-isopropiletilamina (0,60 ml, 3,41 mmoIS) foi adicionado, seguido por uma solução de Composto 16 em MeCN (1,5 ml). A solução amarelo-claro foi deixada envelhecer à temperatura ambiente durante 4 horas e os voláteis foram removidos a vácuo. O resíduo foi apreendido em um 3/1 CHCI3/IPA (v/v, 13 ml) e tratado com Na2CO3 saturado (3 ml). A suspensão resultante foi diluída com H2O (3 ml), e a fase aquosa cuidadosamente extraída com 3/1 CHCI3/IPA. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre uma mistura de 3/2 (peso/peso) de Na2SO4 anidro/Na2C03 anidro e concentradas a vácuo. Cromatografia em SiO2 (0 a 20% de MeOH/CH2CI2) forneceu 0,043 g (14%) de Composto 39 como uma película incolor (LC/MS m/z: 362,1 (M+H)+) e 0,105 g (34%) de Composto 40 como uma película incolor (LC/MS m/z: 362,1 (M+H)+).
Exemplo M
Um frasco foi carregado com Composto 39 (0,048 g, 0,133 mmol) e Composto 29 foi adicionado como uma solução a 0,2 M em THF (0,8 ml, 0,160 iTimoi). THF (1 ml) foi adicionado, seguido por DIPEA (0,026 ml, 0,145 mmol), HOBt (0,022 g, 0,160 mmol) e finalmente EDC (0,028 ml, 0,160 mmol). A solução incolor transparente foi deixada envelhecer durante a noite. Os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo cromatografado em SiO2 (0 a 20% de MeOH/CH2CI2). As frações contendo o composto desejado 5 foram concentradas a vácuo e submetidas à purificação por LC/MS preparativa para fornecer 0,018 g (20%) de Exemplo M como uma película incolor LC/MS m/z: 657,2 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 8,95 (s, 1H); 7,88 (br s, 1H); 7,27-7,04 (m, 5H); 7,04 (s, 1H); 6,60-6,20 (m, 2H); 5,22 (m, 2H); 5,12 (d, J = 9,3 Hz, 1H); 4,50 (m, 2H); 4,01 (br s, 1H); 3,83 (m, 2H); 3,38 (m, 10 1H); 3,10-2,94 (m, 3H); 2,74 (m, 2H); 2,23 (m, 1H); 1,64-1,15 (m, 8H); 1,40 (d, J = 6,9Hz, 6H); 0,96 (m, 6H); 0,83 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Exemplo N
Exemplo N foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para preparar o Exemplo M, usando os seguintes reagentes: 15 Composto 40 (0,055 g, 0,152 mmol); Composto 29 (0,92 mhde solução a 0,2 M de THF, 0,183 mmol); THF (1 ml); DIPEA (0,040 ml, 0,228 mmol); HOBt (0,025 g, 0,182 mmol); EDC (0,032 ml, 0,182 mmol). 0,087 g (87%) de Exemplo N foi isolado como uma película incolor (LC/MS m/z: 657,2 (M+H)+; 1H-RMN CDCI3, 300 MHz) δ 8,84 (s, 1H); 7,86 (s, 1H); 7,27-7,04 (m, 5H); 20 7,04 (s, 1H); 6,28 (br s, 1H); 6,12 (br s, 1H); 5,25 (m, 2H); 5,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 4,62-4,32 (m, 2H); 4,19 (m, 1H); 4,01 (br s, 1H); 3,53 (m, 1H); 3,10- 2,90 (m, 3H); 2,72 (d, J = 6,0 Hz, 2H); 2,29 (m, 1H); 1,65-1,18 (m, 8H); 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 6H); 1,00-0,78 (m, 9H).
Preparação de Exemplos OeP Esquema 16 I. TCDI/THF/65 °C; II. P(OEt)3/160 °C; III. H2,10% Pd/C.
Composto 41
Composto 41 foi preparado seguindo o procedimento descrito em J. Org. Chem. 1996, 61, 444-450.
Composto 42
Uma mistura de Composto 41 (1,73 g, 3 mmols) e 1,1-
tiocarbonildi-imidazol (1,14 g, 6,1 mmols) em THF (60 ml) foi aquecida a 65°C durante 72 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com EtOAc, e lavada sucessivamente com HCI a 1 N, água, e salmoura, e seca sobre MgSO4. Purificação por cromatografia de co10 Iuna rápida (sílica-gel, hexanos/EtOAc =1/1) forneceu o Composto 42 (980 mg), m/z: 611,1 (M+H)+.
Composto 43
Uma mistura de Composto 42 (980 mg) e trietil fosfito (10 ml) foi aquecida a 160°C durante 14 horas. O excesso de reagentes foi removido sob pressão reduzida. Recristalização de uma mistura de hexanos (11 ml) e EtOAc (3,6 ml) forneceu o Composto 57 (580 mg), m/z: 557,3 (M+Na)+. Composto 44
Uma mistura de Composto 43 (580 mg) em i-PrOH/EtOAc (12 ml/12 ml) foi hidrogenada sob pressão elevada (7,03 kg/cm2) durante 24 horas na presença de 10% de Pd/C (200 mg). CELITA foi adicionado e a mistura foi agitada durante 5 minutos. Filtração e evaporação forneceu o Composto 44 (285 mg), m/z: 269,1 (M+H)+. O versado reconhecerá que o procedimento delineado no Esquema 16 pode ser usado para preparar uma variedade de 1,4-diaminas 1,4- substituídas análogas ao Composto 44. Por exemplo, uma 2,3-di-hidróxi-1,4-
diamina protegida por amina análoga ao Composto 41 pode ser preparada:
(L4-Ar)p
(L4-Ar)p
Compostos Análogos 41
em que L31 A, Ar, e P são como definidos aqui, e grupo de proteção "P" é qualquer grupo de proteção de amina descrito em Protective Groups in Orqanic Synthesis. Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts (John Wiley e Sons, Inc., Nova Iorque, 1999, ISBN 0-471-16019-9). Os Compostos 10 Análogos 41 podem em seguida ser transformados, de acordo com os métodos delineados em Esquema 16, para formar Compostos Análogos 42:
Compostos Análogos 42 Compostos Análogos 43
(L4-Ar)p
Compostos Análogos 44 (L4-Ar)p
L3'A
Η2Νγ~^ΑΝΗ2
L3
(L4-Ar)p
Compostos Análogos 44
Também será reconhecido que configurações estereoquímicas exceto aquelas mostradas (isto é, enantiômeros ou diasteriômeros) podem ser preparadas pela seleção de Compostos Análogos 41 tendo a configuração estereoquímica apropriada nos centros quirais.
O7N
O
O^O- Λ\ i,
N
16
O
O \\ /7
N
I. Et3N/CH3CN
Composto 46
À solução de Composto 45 (950 mg, 3,5 mmols) em CH3CN (36 ml) a O0C foi adicionado o Composto 16 (892 mg, 3,2 mmols), seguido por 10 di-isopropiletilamina (1,2 ml, 7 mmols). A mistura foi agitada durante 12 horas a 25°C. A mistura foi diluída com EtOAc1 e lavada sucessivamente com Na2CO3 saturado, água, e salmoura. Purificação por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 100% de EtOAc a CH2CI2/MeOH = 4/1) forneceu o Composto 46 (770 mg), m/z: 410,1 (M+H)+.
O versado reconhecerá que o procedimento delineado no Es
quema 17 pode ser usado para preparar uma variedade de Compostos análogos ao Composto 46. Por exemplo, 1,4-diaminas análogas ao Composto 44 podem ser preparadas como descrito acima: L3'
H2N
4
,A
(L4-Ar)p
NH2 L3
f
(L4-Ar)p
Compostos Análogos 44
Os Compostos Análogos 44 podem em seguida ser reagidos
com Compostos Análogos 16:
°2Νγ^| o
Z2-X-R9
Compostos Análogos 16
(em que Z2, X, e R9 são como definidos aqui) para formar Compostos Análogos 46:
(L4-Ar)p ,3 a
L3 O
'NH' ^Z2-X-R9
L3
f (L4-Ar)p
Também será reconhecido que configurações estereoquímicas exceto aquelas mostradas (isto é, enantiômeros ou diasteriômeros) podem ser preparadas pela seleção de Compostos Análogos 44 tendo a configuração estereoquímica apropriada nos centros quirais.
Esquema 18 Ill
S
-=N
O
JL ιν
N' YY T v NH^vOx X >
N
S
=N
0
I. CH2CI2/25 °C; II. a. NaO dioxano ne/H20; b. HCI; Il amina ne 46/EDC/HOBt;
IV. a. TFA; b. NaOH
Composto 47
O Composto 47 é comercialmente disponível de TCI.
Composto 48
A uma solução de Composto 9 (500 mg, 3 mmols) em CH2CI2 (3 5 ml) foi adicionado o Composto 47 (500 mg, 2,5 mmols). A mistura foi agitada durante 14 horas. Purificação por cromatografia de coluna rápida (hexanos/EtOAc = 1/1,5) forneceu o Composto 48 (242 mg), m/z: 372,1 (M+H)+. Composto 49
A uma solução de Composto 48 (240 mg, 0,65 mmol) em dioxa10 no (4 ml) e água (4 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (40 mg, 1 mmol). A mistura foi agitada durante 1 hora e acidificada com HCI a 4 N em dioxano (0,25 ml, 1 mmol). A mistura foi extraída com EtOAc e fase orgânica foi seca com MgSO4. Concentração forneceu o Composto 49 (200 mg), m/z: 356,2 (Μ-Η)+.
Exemplo O
A uma solução de correspondente ácido 49 (30 mg, 0,08 mmol) e Composto 46 (22 mg, 0,05 mmol) em THF (1 ml) foram adicionados HOBt 5 (15 mg, 0,11 mmol), EDC (20 μΙ_, 0,11 mmol), e di-isopropiletilamina (0,2 ml). A mistura foi agitada durante 12 horas e concentrada. Purificação por cromatografia de coluna rápida (hexanos/EtOAc = 1/5 a 0/100) forneceu Exemplo O (17 mg), m/z: 749,3 (M+H)+.
Exemplo P
Ao Exemplo O (17 mg) foi adicionado TFA (2 ml). A mistura foi
agitada durante 3 horas e concentrada. A mistura foi diluída com THF (2 ml) e solução de NaOH a 1,0 N foi adicionado até pH 11. A mistura foi agitada durante 10 minutos, e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura. Purificação por cromatografia de coluna rápida (EtOAc)
forneceu Exemplo P (12 mg). 1H-RMN (CDCI3) δ 8,76 (1 H, s), 7,79 (1 H, s), 7,25-6,9 (11 H, m), 6,51 (1 H, broad), 5,42 (1 H, m), 5,18 (2 H, m), 4,42 (2 H, m), 4,22 (1 H, m), 4,10 (1 H, m), 3,95 (1 H, m), 3,79 (1 H, m), 3,58 (1 H, m), 3,23 (1 H, m), 2,93 (3 H, s), 2,9-2,5 (4 H, m), 1,6-1,2 ( 10 H, m); m/z: 693,2 (M+H)+ .
Preparação de Exemplos Q. R.eS Esquema 19 NHBoc
-nV^nh —.....^ "0Me
S
9
NHBoc NHBoe
NHBoe
IV \ N
o
V
S
I. CDI1 DIPEA, CH2CI2; II. LiOH, THF/H20;
III. Composto 8, DIPEA, EDC1 HOBt, THF;
IV.a. HCI/dioxano:; b. Na2CO3; V.
(BrCH2CH2)2O, NaHCO3, DMF
Composto 50
Composto 50 é comercialmente disponível de Chem Impex International, e usado sem outra purificação.
Composto 51
Composto 50 (7,0 g, 26,0 mmols) foi dissolvido em CH2CI2 (330 ml) e 1,1-carbonildi-imidazol (4,22 g, 26,0 mmols) foi adicionado, seguido por I-Pr2NEt (19 ml, 104 mmols). A solução foi agitada a 25°C durante 12 horas. Composto 9 (4,44 g, 26,0 mmols) foi dissolvido em 20 ml de CH2CI2 e adicionado à mistura reacional. A solução foi agitada a 25°C durante 7 horas. O 5 solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado com água e salmoura. As camadas orgânicas foram secas (Na2SO4), filtradas, e evaporadas. Purificação por Combiflash® (fase estacionária: sílica-gel; eluente: 66-100% de Gradiente de EtOAc/Hexano) forneceu Composto 51 (7,34 g). m/z: 429,0 (M+H)+.
Composto 52
ml) e LiOH a 1M aquoso (35 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C durante 0,5 hora. A reação foi extinta com 1M de HCI (51 ml) e a mistura foi ajustada para pH 2. A mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas 15 orgânicas foram secas sobre Na2SO4, filtradas, e evaporadas para fornecer Composto 52 (7,00 g). O Composto 52 recuperado foi usado na próxima etapa sem outra purificação, m/z: 415,0 (M+H)+.
quema 19 pode ser usado para preparar uma variedade de Compostos anáIogos ao Compostos 51 e 52. Por exemplo, aminas análogas ao Composto 9 podem ser reagidas com o amino éster apropriado ao Composto análogo 50:
para formar Compostos análogos ao Composto 51, que são também reagidos para formar Compostos análogos ao Composto 52:
Composto 51 (7,34 g, 17,13 mmols) foi dissolvido em THF (90
O versado reconhecerá que o procedimento delineado no Es
Análogo de Composto 9
Análogo de Composto 50
O R2
Análogo de Composto 51 Análogo de Composto 52
em que R1, R2, R7, R8 e Y são como definidos aqui. Também será reconhecido que configurações estereoquímicas exceto aquelas mostradas (isto é, enantiômeros ou diasteriômeros) podem ser preparadas pela seleção de Compostos análogos 50 tendo a configuração estereoquímica apropriada no centro quiral.
5 Exemplo Q
Composto 52 (2,57 g, 6,21 mmols) foi dissolvido em THF (67 ml). Composto 8 (2,10 g, 5,13 mmols) foi adicionado, seguido por HOBt (1,04 g, 7,70 mmols), I-Pr2NEt (3,67 ml, 20,52 mmols), e EDC (1,82 ml, 10,26 mmols). A mistura foi agitada a 25°C durante 12 horas. O solvente foi 10 removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado seqüencialmente com Na2C03 aquoso saturado, água, e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada. Purificação por cromatografia de coluna rápida (fase estacionária: sílica-gel; eluente: 5% de iPrOH/CH2CI2) forneceu o Exemplo Q (3,02 g). m/z: 806,2 (M+H)+.
Exemplo R
Exemplo Q (3,02 g, 3,74 mmols) foi suspenso em solução a 4,0 N de HCI/dioxano (30 ml) e agitado a 25°C durante 3 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e Et2O foi vertido na mistura reacional. A suspensão resultante foi agitada vigorosamente durante 1,5 horas. O sólido 20 foi deixado assentar e a camada de éter foi decantada. Lavagem do precipitado com Et2O foi repetida mais duas vezes. O produto foi seco a vácuo para fornecer um sólido branco (3,18 g, produção quantitativa). Solução de Na2COa aquoso saturado foi adicionada ao sólido acima (3,18 g) com agitação até o sólido desaparecer. A solução aquosa foi extraída com acetato de 25 etila. As fases orgânicas foram secas sobre Na2SO4, filtradas, e evaporadas para fornecer Exemplo R como uma espuma amarela (2,44g, 81%). O Exemplo R recuperado foi usado sem outra purificação na próxima etapa, m/z: 706,1 (M+H)+.
Exemplo S Método I:
Exemplo R (1,00g, 1,42 mmol) foi dissolvido em DMF (20 ml) e éter de bromoetila (196 μί, 1,56 mmol) foi adicionado em gotas, seguido por NaHCC>3 (0,239 g, 2,84 mmols). A mistura reacional foi agitada a 25°C durante 2 horas. A solução foi aquecida para 65°C e agitada durante 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado seqüencialmente com água e salmoura. A fase orgânica foi 5 seca sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada. Purificação por HPLC de fase reversa (coluna Fenomenex Synergi® Comb-HTS, eluente: 5-95% de CHaCN/água) forneceu o Composto 70 (580 mg, 53%). 1H RMN (CDCI3) δ
em J. Med. Chem. 1993, 36, 1384 (aqui incorporado por referência em sua totalidade para todos os propósitos).
Aldrich) em H2O (8,8 ml) a OcC foi adicionado NaIO4 (1,016 g, 4,75 mmols).
A mistura foi deixada lentamente aquecer para 25°C e agitada durante 12 horas. NaHCO3 sólido foi adicionado à mistura reacional até pH 7. CHCb (16 ml) foi adicionado e a mistura foi deixada agitar durante 5 minutos. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com CHCI3 (6 ml). A solução de H20/CHCI3 combinada foi usada diretamente na próxima etapa sem outra purificação.
Esauema 21
8,98 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,40-7,00 (m, 11H), 6,55 (br s, 1H); 5,58 (m, 1H); 5,28, 5,19 (dAB, J=14 Hz, 2H); 4,70-4,37 (m, 3H); 3,99 (m, 5H);
10 3,76 (br s, 1H); 3,65-3,30 (m, 3H); 2,97 (m, 5H); 2,90-2,60 (m, 6H); 2,28 (br s, 1H); 1,91 (br s, 1H); 1,60-1,30 (m, 10H), m/z: 776,2 (M+H)+
Método II:
Esquema 20
HO' 'OH 53
54
I. NaIO4, H2O
Composto 54
15
Composto 54 foi preparado seguindo o procedimento descrito
À solução de Composto 53 (0,550 g, 5,28 mmols) (SigmaS
I. NaBH3CN/CH3CN/H20
Exemplo S
A uma solução de Exemplo R (70 mg, 0,1 mmol) em CH3CN (5 ml) foi adicionado cianoboroidreto de sódio (50 mg) em água (5 ml). À mistura acima foi adicionada uma solução de dialdeído Composto 54 (0,6 mmol) 5 em CHCI3/H20) (4 ml/1 ml). A mistura foi agitada durante 12 horas, e basificada com solução de Na2CO3 saturada. A mistura foi extraída com EtOAc, e fase orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca sobre Na2SO^ Purificação por HPLC de fase reversa (coluna Fenomenex Synergi® Comb-HTS) forneceu o Exemplo S (57 mg).
Método Ill Esquema 22 NHBoc
I. TFA1 CH2CI2; II. composto, 54, NaBH3CN, H20/CH3CN; III. LiOH, THF/H20; IV. amina, composto8, DIPEA, EDC, HOBt, THF
Composto 55
Composto 51 (0,28 g, 0,66 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (4 ml) e TFA (1 ml) foi adicionado em gotas. A reação foi deixada agitar a 25°C durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o Composto 55 (0,39 g). m/z: 329,0 (M+H)+.
Composto 56
A uma solução de Composto 55 (0,39 g, 0,89 mmol) em CH3CN (45 ml) foram adicionados NaBH3CN (0,45 g, 7,12 mmols) e H2O (45 ml). Uma solução de Composto 54 (0,55 g, 5,34 mmols) em CHCI3/H20 (40 ml) 10 foi adicionada. A mistura foi agitada a 25°C durante 12 horas. A mistura reacional foi tornada básica com Na2CO3 aquoso saturado e extraída seqüencialmente com acetato de etila e diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas seqüencialmente com H2O e salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas, e evaporadas. Purificação por Combiflash® (fase estacio15 nária: sílica-gel; eluente: 0 a 10% de gradiente de MeOH/CH2CI2 ) forneceu Composto 56 (0,17 g). m/z: 399,1 (M+H)+.
Composto 57
Composto 56 (377 mg, 0,95 mmol) foi dissolvido em THF (4 ml) e LiOH a 1M aquoso (1,90 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C 5 durante 1 hora. A reação foi neutralizada com HCI a 1M. THF foi removido sob pressão reduzida e a solução aquosa foi Iiofilizada para fornecer Composto 57 (365 mg). O material foi usado diretamente na próxima etapa sem outra purificação, m/z: 385,1 (M+H)+.
Exemplo S
Exemplo S (185 mg, 57%) foi preparado seguindo o mesmo pro
cedimento como por exemplo, Q, exceto que o Composto 57 (160 mg, 0,42 mmol) foi usado em vez do Composto 52. mass m/z: 776,2 (M+H)+.
O versado reconhecerá que o procedimento delineado no Esquema 22 pode ser usado para preparar uma variedade de Compostos aná
Iogos ao Compostos 55-57:
NHBoc TFA · NH2
OMe I „..........,OMe
O R7 O
Compostos análogos 51 Compostos análogos 55
n
OMe
Ill
O R' O
Compostos análogos 56 Compostos análogos 57
I. TFA, CH2CI2; II. Ex. R, NaBH3CN, H20/CH3CN; III. LiOH, THF/H20
em que R7, R8 e Y são como definidos aqui.
Também será reconhecido que configurações estereoquímicas exceto aquelas mostradas (isto é, enantiômeros ou diasteriômeros) podem ser preparadas pela seleção de Compostos Análogos 51 tendo a configuração estereoquímica apropriada no centro quiral. Método IV
Esquema 23
_OHC
I. a. Na0H/H20; b. BnBr; II. S03/p.iridina; |||. morfolina/NaBH(OAc)3; IV. a. NaOH; b. HCI
Composto 59
A uma solução de Composto 122 (33 g, 112 mmols) (vide Esquema 69) em etanol (366 ml) a O0C foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (4,7 g, 117 mmols) em água (62 ml). A mistura foi agitada durante uma hora a 25°C, e solventes foram removidos sob pressão reduzida. A mistura foi coevaporada com etanol (3x400 ml), e seca a 60°C durante duas horas sob vácuo elevado para fornecer um sólido branco. À solução do sólido acima em DMF (180 ml) foi adicionado brometo de benzila (16,2 ml, 136 mmols). A mistura foi agitada durante 16 horas sob escuridão, e foi extinta com água (300 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (4x300 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com água (5x) e salmoura, e seca sobre Na2SO4. Concentração forneceu Composto 59 (48 g), que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
Composto 60
Uma mistura de Composto 59 (33 g, 74 mmols) em DMSO (225 ml) e Et3N (36 ml) foi agitada durante 30 minutos. A mistura foi resfriada para 0 a 10°C, S03-piridina (45 g) foi adicionado, e a agitação foi continuada durante 60 minutos. Gelo (300 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante minutos. EtOAc (300 m!) foi adicionado e Na2CO3 saturado foi adicionado até pH ficar 9-10. A fase orgânica foi separada da fase aquosa, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2x300ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com Na2CO3 saturado (2x), água (3x), e salmoura. A mistura foi seca sobre Na2SO4 e concentrada para fornecer Composto 60 (32 g), que 5 foi usado diretamente na próxima etapa sem outra purificação.
Composto 61
A uma solução de Composto 60 (32 g) em CH3CN (325 ml) foi adicionada morfolina (12,9 ml, 148 mmols), com um banho de água em torno de um vaso de reação, seguida por HOAc (8,9 ml, 148 mmols), e Na10 BH(OAc)3 (47 g, 222 mmols). A mistura foi agitada durante 12 horas. CH3CN foi removido sob pressão reduzida, e a mistura foi diluída com EtOAc (300 ml). Na2CO3 saturado foi adicionado até o pH ficar 9-10. A fase orgânica foi separada da fase aquosa, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2x300 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com Na2CO3 saturado 15 (2x), água (1x), e salmoura (1x). A mistura foi seca sobre Na2SO4. O resíduo resultante foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna de sílicagel (EtOAc a DCM/iPrOH =10/1) para fornecer o Composto 61 (30 g). Composto 57
A uma solução de Composto 61 (26,5 g, 56 mmols) em etanol 20 (160 ml) a O0C foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (2,5 g, 62 mmols) em água (30 ml). A mistura foi agitada durante uma hora a 25°C, e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com água (200 ml), e foi lavada com CH2CI2 (6x100 ml). A fase de água foi acidificada com 12 N de HCI (5,2 ml), e foi seca sob pressão reduzida para 25 fornecer Composto 57 (22 g).
Exemplo S
Composto 57 foi convertido no Exemplo S usando o procedimento descrito no Método III, acima.
Preparação de Compostos TeU Esquema 24 O
Λ,
ís> N
O
VaorVb1 \
Vl
X J Ph / H Y Il : H 0 / Ph O
Va. CH3COCI, DIPEA, CH2CI2; Vb. CH3COOH1 DIPEA, EDC1 HOBt, THF; VI. MsCI, DIPEA, CH2CI2;
\ /> N
Compostos Ex. T: X=NHAc Ex. U: X=NHWIs
Exemplo T Método I
O sal de cloridrato de Exemplo R (100 mg, 0,13 mmol) foi suspenso em CH2CI2 (2 ml) e dissolvido pela adição de !Rr2NEt (69 μΐ_). Cloreto 5 de acetila (11 pl_) foi adicionado gota a gota e a mistura foi deixada agitar a 25°C durante 4 horas. O solvente foi removido a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna rápida (fase estacionária: sílica-gel; eluente: 8% de iPrOH/CH2CI2) forneceu Exemplo T (39 mg, 40%). m/z: 748,2 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,85 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,73 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 10 13H); 6,45 (br s, 1H); 5,70 (m, 1H); 5,32, 5,22 (dAB, J-13 Hz, 2H); 4,51 (s, 2H); 4,20-3,90 (m, 4H); 3,78 (m, 1H); 3,38 (m, 2H); 3,20-2,50 (m, 8H); 1,95 (s, 4H); 1,82 (m, 2H); 1,41 (m, 6H).
Método Il
Solução de Na2C03 aquoso saturado foi adicionada ao sal de 15 cloridrato de Exemplo R (3,18 g, 3,46 mmols) ao mesmo tempo que agitando até o sólido desaparecer. A solução aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram secas sobre Na2SO4, filtradas, e evaporadas para fornecer Exemplo R como uma espuma amarela (2,44g, 81%). Este material foi usado sem outra purificação na próxima etapa, m/z: 706,1 (M+H)+.
Exemplo R (300 mg, 0,43 mmol) foi dissolvido em THF (5,5 ml).
Ácido acético (37 pL, 0,64 mmol) foi adicionado, seguido por HOBt (85 mg, 0,64 mmol), IPr2NEt (304 μΙ_, 1,70 mmol), e EDC (151 μΙ_, 0,85 mmol). A mistura reacional foi deixada agitar a 25°C durante 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado seqüencialmente com Na2C03 aquoso saturado, água, e salmoura. A fase 5 orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada. Purificação por Combiflash® (fase estacionária: sílica-gel; eluente: 10% de MeOHZCH2CI2) forneceu Exemplo T (249 mg, 77%). m/z: 748,2 (M+H)+.
Exemplo U
Exemplo R (100 mg, 0,13 mmol) foi suspenso em CH2CI2 (2 ml) 10 e dissolvido pela adição de IPr2NEt (69 pl_). Cloreto de metanossulfonila (12 pL) foi adicionado gota a gota e a mistura foi deixada agitar a 25°C durante 4 horas. O solvente foi removido a vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna rápida (fase estacionária: sílica-gel: eluente: 8% de iPrOHZCH2CI2) forneceu Exemplo U (55 mg, 54%). m/z: 784,2 (M+H)+. 1H 15 RMN (CDCI3) δ 8,90 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 12H); 6,54 (br s, 1H); 6,19 (br s, 1H); 5,25 (s, 2H); 4,53 (s, 2H); 4,38 (m, 1H); 4,12 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,48 (m, 1H); 2,99 (s, 3H); 2,90 (m, 3H); 2,73 (m, 6H); 2,00 (m, 1H); 1,79 (m, 1H); 1,60-1,18 (m, 10H).
Preparação de Exemplos V. W, X e Y Esquema 25 NHBoc
I ϊ
HCI NH2
0
Λ
ο
ís> N
0
Λ
Illa ou Illb, IV
ο
ís> N
10
I. Composto 46, DIPEA1 EDC, HOBt1 THF;
II. HCI/dioxane; Illa' CH3COCI, DIPEA, CH2CI2; lllb. CH3COOH, DIPEA, EDC, HOBt, THF; IV. MsCI, DIPEA, CH2CI2
Composto:
Ex. X: X=NHAc Ex. Y: X=NHMs
Exemplo V
Exemplo V (692 mg) foi preparado seguindo o mesmo procedimento usado para preparar Exemplo Q, exceto que o Composto 46 foi usado em vez do Composto 8. m/z: 806,2 (M+H)+.
Exemplo W
Exemplo W (770 mg, produção quantitativa) foi preparado seguindo o mesmo procedimento por exemplo, R exceto que Exemplo V foi usado em vez do Exemplo Q. m/z: 706,2 (M+H)+. 1H RMN (CD3OD) δ 9,86 (s, 1H); 8,23 (s, 1H); 7,66 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 10H); 5,29, 5,17 (óAB, J= 13 Hz, 2H); 4,80-4,60 (m, 2H); 4,18 (s, 2H); 4,26 (m, 2H); 3,67 (br s, 1H); 3,55 (m, 2H); 3,03 (m, 3H); 2,90-2,60 (m, 8H); 2,53 (s, 2H); 2,00-1,80 (m, 2H); 1,85-1,30(171, 10Η).
Exemplo X Método I
Exemplo X (107 mg, 55%) foi preparado seguindo o procedimen5 to de Método I por exemplo, T exceto que Exemplo W foi usado em vez do Exemplo R. m/z: 748,2 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,80 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,40 (m, 1H); 7,38-7,00 (m, 10H), 6,94 (s, 1H); 6,30 (m, 2H); 5,75 (m, 1H); 5,30, 5,23 (dAB, J=13 Hz, 2H); 4,54, 4,46 (dAB> J=8 Hz, 2H); 4,20-3,90 (m, 2H); 3,74 (br s, 1H); 3,46 (br s, 1H); 3,28 (m, 1H); 2,98 (s, 3H); 2,83 (m, 3H); 10 2,72 (m, 1H); 2,62 (m, 1H); 2,05-1,20 (m, 15H).
Método Il
Exemplo X (205 mg, 65%) foi preparado seguindo o procedimento de Método Il por exemplo, T exceto que Exemplo W foi usado em vez do Exemplo R. m/z: 748,2 (M+H)\
Exemplo Y
Exemplo Y (106 mg, 50%) foi preparado seguindo o mesmo procedimento por exemplo, U, exceto que Exemplo W foi usado em vez do Exemplo R. m/z: 784,2 (M+H)\ 1H RMN (CDCI3) δ 8,81 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,40-7,05 (m, 10H), 6,98 (s, 1H); 6,22 (br s, 1H); 5,78 (s, 1H); 5,25 (m, 4H); 20 4,29 (m, 2H); 4,33 (br s, 1H); 4,12 (br s, 1H); 3,77 (br s, 1H); 3,10 (br s, 1H); 2,98 (s, 3H); 2,90 (s, 3H); 2,73 (m, 6H); 2,00-1,20 (m, 12H).
Preparação de Exemplos Z-AD Esquema 26 10
15
BocHN,
'NH,
°2Νγ^ ο '......
62
16
BocHN.
63
ÍS> N
is> N
HCI- H2N,
O
64
W>
N
Ill
Exemplos: es:
Z: X=NH(CH2)2NH AA: X=NH(CH2)3NH
AB: X=
AC: X=
AD: X=
/·
N
*
X'
N,
I. DIPEA, CH3CN; II. HCI/dioxano, EtOAc; III. acid 29, DIPEA, EDC, HOBt1 THF Composto 62
2-Aminoetilcarbamato de terc-butila (62) é comercialmente disponível de Aldrich, e foi usado sem outra purificação.
Composto 63
A uma solução de Composto 62 (2,0 mmols) em CH3CN (15 ml) foi adicionado Composto 16 (1,82 mmol), seguido pela adição de N,N-d\isopropiletilamina (0,61 ml). A mistura foi agitada a 25°C durante 12 horas. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado seqüencialmente com Na2C03 aquoso saturado, água, e salmoura. As camadas orgânicas foram secas com Na2SO4, filtradas, e evaporadas. Purificação por Combiflash® (fase estacionária: sílica-gel: eluente: 25-100% de Gradiente de EtOAc/Hexano) forneceu Composto 63. m/z: 301,9 (M+H)+. Composto 64
A uma solução de Composto 63 (1,05 mmol) em EtOAc (3 ml) foi adicionada solução de HCI/dioxano a 4N (1,1 ml). A mistura foi deixada agitar a 25°C durante 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e Composto 64 foi obtido como um dó branco. Este material foi usado na próxima etapa sem outra purificação, m/z: 216,0 (M+H)+.
Exemplo Z
Composto 64 (70 mg, 0,29 mmol) foi dissolvido em THF (2,2 ml). Composto 29 (91 mg, 0,29 mmol) foi adicionado ao frasco de reação como uma solução a THF a 1,0M, seguido por HOBt (59 mg, 0,44 mmol), N,N-d\isopropiletilamina (207 μΙ_, 1,16 mmol), e EDC (103 pl_, 0,58 mmol). A reação foi deixada agitar durante 12 horas a 25°C e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado seqüencialmente com Na2C03 aquoso saturado, água, e salmoura. As camadas orgânicas foram secas com Na2SO4, filtradas, e evaporadas. Purificação por Combiflash® (fase estacionária: sílica-gel; eluente: 0 a 10% de gradiente de MeOHZCH2CI2 ) forneceu Exemplo Z (54 mg, 38%). mZz: 497,1 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,78 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 6,99 (s, 1H); 6,80 (br s, 1H); 6,22 (br s, 1H); 5,87 (br s, 1H); 5,25 (s, 2H); 4,43 (s, 2H); 3,97 (m, 1H); 3,34 (m, 4H); 2,95 (s, 3H); 2,22 (m, 2H); 1,38 (d, J=7 Hz, 6H); 0,97 (d, J= 7 Hz, 6H>.
Exemplo AA
Exemplo AA foi preparado seguindo o procedimentos para etapas I-Ill (Esquema 20) por exemplo, Z, com exceção de que 3- aminopropilcarbamato de terc-butila foi usado em vez do 2- 20 aminoetilcarbamato de terc-butila (Composto 62). Após purificação Combiflash®, 38 mg (34%) de Exemplo AA foram obtidos. mZz: 511,1 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,78 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 6,96 (s, 2H); 6,17 (br s, 1H); 5,80 (m, 1H); 5,26 (m, 2H); 4,44 (s, 2H); 4,09 (m, 1H); 3,40-3,10 (m, 5H); 2,97 (s, 3H); 2,20 (m, 1H); 1,60 (m, 2H); 1,36 (d, J=7 Hz, 6H); 0,96 (d, J= 7 Hz, 6H).
Exemplo AB
Exemplo AB foi preparado seguindo o procedimentos para etapas I-Ill (Esquema 20) por exemplo, Z, com exceção de que 1- piperazinacarboxilato de terc-butila foi usado em vez do 2- aminoetilcarbamato de terc-butila (Composto 62). Após purificação Combi30 flash® , 64 mg (45%) de Exemplo AB foi obtido, m/z: 523,1 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,82 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 6,96 (s, 1H); 5,93 (br s, 1H); 5,35 (s, 2H): 4,62 (m, 1H); 4,50 (m, 2H); 3,80-3,40 (m, 8H); 3,34 (m, 1H); 3,00 (s, 3H); 1,97 (m, 1H); 1,40 (d, J= I Hz, 6H); 0,96, 0,93 (d, J=I Hz, 6H).
Exemplo AC
Exemplo AC foi preparado seguindo o procedimentos para etapas I-Ill (Esquema 20), por exemplo, Z, com exceção de que 4-amino-1- 5 piperidinacarboxilato de terc-butila foi usado em vez do 2- aminoetilcarbamato de terc-butila (Composto 62). Após purificação Combiflash® , 60 mg (44%) de Exemplo AC foram obtidos, m/z: 537,1 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,82 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 6,97 (s, 1H); 5,82 (br s, 1H); 5,30 (m, 3H); 4,80-4,40 (m, 5H); 4,03 (m, 1H); 3,72 (br s, 1H); 3,34 (m, 1H); 3,18 10 (m, 1H); 3,01 (s, 3H); 2,79 (m, 1H); 2,20-1,90 (m, 4H); 1,40 (d, J= 7 Hz, 6H); 0,97, 0,90 (d, J= 7 Hz, 6H).
Exemplo AD
Exemplo AD foi preparado seguindo o procedimentos I-Ill por exemplo, Z, com exceção de que 4-piperidinilcarbamato de terc-butila foi 15 usado em vez do 2-aminoetilcarbamato de terc-butila (Composto 62). Após purificação Combiflash® , 49 mg (36%) de Exemplo AD foram obtidos, m/z: 537,1 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,82 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,01 (s, 1H); 6,33 (br s, 1H); 6,11 (br s, 1H); 5,32 (s, 2H); 4,47 (s, 2H); 4,20-3,80 (m, 4H); 3,35 (m, 1H); 3,10-2,80 (m, 6H); 2,21 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 1,40 (d, J= 7 Hz,
6H); 0,97 (d, J= 7 Hz, 6H).
Preparação de Exemplos AE-AG Esquema 27 O
IV
O i OtBu
ς Il 7 H 66
.N^NANA^0Me __ϋ_*
67
111 \ JL^A.A.
* WxJ N N T τ ^ N O ^ '0 / l^n S.
O
— W/ ^ N
V
-► V_// Ti N
N
S'
I. CDI, DIPEA, CH2CI2; II. NaOH, THF/H20; III. Composto 8.DIPEA, EDC,
HOBt, THF; IV.TFA puro; V. (Boc)2O, NH4HCO3, piridina, dioxano,, DMF
Composto 65
Composto 65 é comercialmente disponível de Chem Impex International, e foi usado sem outra purificação.
Composto 66
Composto 65 (956 mg, 4,0 mmols) foi dissolvido em CH2CI2 (45
ml) e 1.1-carbonildi-himidiazol (648 mo. 4.0 mmols) foi adicionado, seauido por I-Pr2NEt (2,8 ml, 16 mmols). A solução foi agitada a 25°C durante 12 horas. Composto 9 (679 mg, 4,0 mmols) foi dissolvido em CH2CI2 (5 ml) e adicionado à reação. A mistura foi deixada agitar durante 5 horas. Em seguida, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com ace5 tato de etila e filtrado através de CELITA. O acetato de etila foi em seguida removido a vácuo. Purificação por cromatografia de coluna rápida (fase estacionária: sílica-gel; eluente: EtOAc) forneceu Composto 66 (841 mg), m/z: 400,0 (M+H)+.
Composto 67
Composto 66 (841 mg, 2,11 mmols) foi dissolvido em THF (9 ml)
e NaOH a 2N aquoso foram adicionados. A solução foi agitada a 25°C durante 2 horas. A reação foi ajustada para pH 2 com HCI a IN. A mistura foi extraída com acetato de etila, seca sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada. Composto 67 (772 mg) foi usado diretamente na próxima etapa sem outra purificação, m/z: 386,0 (M+H)+. _ .
Exemplo AE
Composto 67 (569 mg, 1,48 mmol) foi dissolvido em THF (17 ml). Composto 8 (970 mg, 2,37 mmols) foi adicionado, seguido por HOBt (300 mg, 2,22 mmols), I-Pr2NEt (1,06 ml, 5,92 mmols), e EDC (0,52 ml, 2,96 20 mmols). A mistura foi agitada a 25°C durante 36 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluído com acetato de etila e lavado seqüencialmente com Na2C03 aquoso saturado, água, e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada. Purificação por cromatografia de coluna rápida (fase estacionária: sílica-gel; elu25 ente: 8% de iPrOH/CH2CI2) forneceu Exemplo AE (3,02 g). m/z: 777,2 (M+H)+.
Exemplo AF
Exemplo AE (100 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em TFA puro (3 ml). A mistura foi agitada a 25°C durante 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Purificação por HPLC de fase reversa (Coluna Fenomenex Synergi® Comb-HTS , eluente de 5 a 95% de gradiente de CH3CN/H20) forneceu Exemplo AF (20 mg, 21%). m/z: 721,2 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,92 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 11H); 6,41 (br s, 1H); 6,12 (br s, 1H); 5,40-5,00 (m, 3H); 4,70-4,50 (m, 3H); 4,05 (br s, 1H); 3,81 (br s, 1H); 3,51 (br s, 1H); 2,97 (s, 3H); 2,90-2,60 (m, 6H); 1,41 (d, J= 7 Hz, 10H).
Exemplo AG
Exemplo AF (70 mg, 0,10 mmol) foi dissolvido em dioxano (0,5 ml). DMF (83 pL), piridina (25 pL, 0,29 mmols), di-terc-butildicarbonato (27 mg, 0,13 mmol), e bicarbonato de amônio (15 mg, 0,19 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 25°C durante 48 horas, em seguida diluída 10 com acetato de etila e lavada seqüencialmente com água e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada. Purificação por HPLC de fase reversa (Coluna Fenomenex Synergi® Comb-HTS , eluente de 5 a 95% de gradiente de CH3CN/H20) forneceu Exemplo AG (35 mg, 50%). 1H RMN (CDCI3) δ 8,80 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 10H); 7,08 (s, 1H); 15 6,83 (m, 1H); 6,65 (m, 1H); 5,40-5,10 (m, 4H); 4,60-4,40 (m, 3H); 4,06 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,36 (m, 1H); 2,97 (s, 3H); 2,90-2,60 (m, 6H); 2,45 (m, 1H); 1,70-1,20 (m, 10H).
Preparação de Compostos 68 e 69 Esquema 28
R
15 68: R=metila
69: R=ciclopropil.
I. a. MsCI, TEA, CH3CN; b. MeNH2/H20; c. ciclopropil amina
Composto 15
Composto 15 é comercialmente disponível de Molekula, e foi usado sem outra purificação.
Composto 68
Composto 15 (6,81 g, 59,1 mmols) foi dissolvido em CH3CN (340 ml) e cloreto de metanossulfonila (7,03 ml, 65,1 mmols) foi adicionado, seguido por trietilamina (9,03 ml, 65,1 mmols). Após a mistura ser agitada durante 20 minuios, 40% em peso de metilamina/água (516 ml) foram adicionados à mistura reacional. A solução foi agitada durante 12 horas a 25°C. Solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre Na2C03 aquoso saturado e CH2CI2. A fase orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada. Purificação por cromatografia rápida (fase 5 estacionária: sílica-gel; eluente de O a 10% de gradiente de MeOH/CH2CI2 ) forneceu Composto 68 (5,07 g). m/z: 128,9 (M+H)\
Composto 69
Composto 15 (10,0 g, 80 mmols) foi dissolvido em CH3CN (500 ml) e cloreto de metanossulfonila (7,0 ml, 88 mmols) foi adicionado, seguido 10 por trietilamina (12,3 ml, 88 mmols). Após a mistura ser agitada durante 2 horas, ciclopropilamina (140 ml, 2000 mmols) em CH3CN (500 ml) foi adicionado à mistura reacional. A solução foi agitada durante 36 horas a 25°C. Solvente foi removido sob pressão reduzida e a suspensão foi dividida entre Na2C03 aquoso saturado e 3:1 de CH2CI2:i-PrOH. A fase orgânica foi sepa15 rada, seca sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada. Composto 69 (12,81 g) foi usado na próxima etapa sem outra purificação, m/z: 155,0 (M+H)+. Preparação de Exemplos AH e Al Esquema 29 -S
O2N q \ ^0tBu
OMe
N^NH * ^0Λν\ / 0 68 10e
^ \/Otí ,OtBu 0 γ
^Av* -^sJpv Vr'
\\ J I H Il N 0
N 0
70
OtBu OH
71
0
X
Ill /''Ύ' 'N' 'NT Y"x v 'N O
ís> N
IV -►
I. DIPEA, CH2CI2; II. LiOH, THF/H20; lll· comDosto 8. HOBt. EDC. DIPEA. THF:
IV. a. TFA puro; b. NaOH, THF, H2O
Composto 70
Composto 68 (1,00 g, 7,80 mmols) foi dissolvido em THF (25 ml) e Composto 10e (2,51 g, 7,09 mmols) foi adicionado, seguido por N,Ndimetaminopiridina (200 mg, 1,63 mmol), e trietilamina (4,34 ml, 31,2 5 mmols). A mistura foi deixada agitar a 60°C durante 6 horas. Solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado seqüencialmente com Na2C03 aquoso saturado, H2O, e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada. O resíduo resultante foi purificado por Combiflash® (fase estacionária: sílica-gel; eluen10 te de 20 a 100% de Gradiente de EtOAc/Hexano) para fornecer Composto 70 (2,14 g). m/z: 343,9 (M+H)+.
Composto 71
Composto 70 (2,14 g, 6,23 mmols) foi dissolvido em THF (25 ml) e 1M de LiOH aquoso (12,5 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C durante 2 horas. A reação foi extinta com HCI a 1M (15 ml) e a mistura foi ajustada para pH 2. A mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4, filtradas, e evaporadas para fornecer Composto 71 (1,96 g). Este material foi usado na próxima etapa sem outra 5 purificação, m/z: 330,0 (M+H)+.
Exemplo AH
Composto 71 (43 mg, 0,13 mmol)foi dissolvido em THF (1,5 ml). Composto 8 (50 mg, 0,12 mmol) foi adicionado, seguido por HOBt (24 mg, 0,18 mmol), IPr2NEt (86 μΙ_, 0,48 mmol), e EDC (42 pL, 0,24 mmol). A mistu10 ra foi agitada a 25°C durante 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi diluído com acetato de etila e lavado seqüencialmente com Na2C03 aquoso saturado, água, e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada. Purificação por cromatografia de coluna rápida (fase estacionária: sílica-gel; eluente de 1 a 10% 15 de gradiente de MeOH/CH2CI2 ) forneceu Exemplo AH (66 mg), m/z: 721,2 (M+H)+.
Composto Al
Exemplo AH (66 mg, 0,09 mmol) foi dissolvido em TFA e deixado agitar a 25°C durante 3 horas. O solvente foi removido sob pressão redu20 zida e o resíduo foi diluído com THF (3 ml) e NaOH a 2N aquoso foram adicionados até pH 12. A mistura foi deixada agitar durante 20 minutos e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada seqüencialmente com água e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada. Purificação por cromatografia rápida (fase estacionária: sílica-gel; eluente de 0 a 20% de gradiente 25 de i-PrOH/CH2CI2 ) forneceu Exemplo Al (71 mg, 97%). m/z: 665,2 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,84 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,40-
7,00 (m, 10H); 6,69 (m, 1H); 5,34 (m, 1H); 5,24 (s, 2H); 4,86 (m, 2H); 4,73,
4,59 (d^s, J=16 Hz, 2H); 4,30 (s, 1H); 4,15 (m, 2H); 3,86 (br s, 1H); 2,88 (s, 3H); 2,85-2,60 (m, 4H); 2,01 (s, 1H); 1,58 (s, 2H); 1,44 (s, 2H); 1,09 (d, J= 6 Hz, 3H).
Preparação de Exemplos AJ e AK Esquema 30 I. DIPEA, CH2CI2; II. LiOH1 THF/H20;
III. composto 8, HOBt, EDC, DIPEA, THF;
VI. a. TFA puro; b. NaOH, THF1 H2O
Composto 47
Composto 47 é comercialmente disponível de TCI America, e foi usado sem outra purificação.
Composto 72
Composto 72 foi preparado seguindo procedimento para Com
posto 48 (Método II), exceto que o Composto 68 foi usado em vez do Composto 9.
Composto 73
Composto 73 foi preparado seguindo procedimento para Composto 49, exceto que o Composto 72 foi usado em vez do Composto 48. Exemplo AJ
Exemplo AJ (70 mg) foi preparado seguindo o mesmo procedimento usado para preparar Exemplo AH, com exceção de que Composto 73 (41 mg, 0,13 mmol) foi usado em vez do Composto 71. m/z: 707,2 (M+H)+. Exemplo AK
Exemplo AK (43 mg, 67%) foi preparado seguindo o mesmo procedimento usado para preparar Exemplo Al, com exceção de que Exemplo AJ (70 mg, 0,10 mmol) foi usado em vez do Exemplo AH. m/z: 651,2 (M+H)+.
5 1H RMN (CDCI3) δ 8,83 (s, 2H); 7,84 (s, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 10H); 6,65 (br s, 1H); 5,47 (br s, 1H); 5,24 (s, 2H); 4,90 (m, 1H); 4,82-4,50 (m, 2H); 4,30-4,00 (m, 3H); 3,84 (br s, 1H); 3,49 (m, 1H); 2,87 (s, 3H); 2,75 (br s, 5H); 1,60-1,20 (m, 4H).
Preparação de Exemplos AL e AM 10 Esquema 31
-s.
N
O
X
NI N' N' VX X 'N O
ÍS> N
IV -►
AM
I. DIPEA, CH9CI,; II. LiOH1 THF/HpO;
III. composto 8, HOBt1 EDC, DIPEA, THF;
VI. a. TFA puro; NaOH, THF, H2O
Composto 74
Composto 69 (1,56 g, 10,1 mmols) foi dissolvido em CH2CI2 (10 ml). Composto 47 (1,7 g, 8,5 mmols) em CH2CI2 (20 ml) foi adicionado, seguido por IPr2NEt (3;02 ml: 16:9 mmols). A reação foi agitada a 25°C durante 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado seqüencialmente com água e salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado, e evaporado. Purificação por Combiflash® (fase estacionária: sílica-gel; eluente de 50 a 100% de Gradiente de EtOAc/Hexano) forneceu Composto 74 (2,92 g). m/z: 356,0 (M+H)+.
Composto 75
do com LiOH a 1M preparado recentemente (2 mmols) e agitado vigorosamente durante 1 hora. A reação foi extinta com HCI a 1M (2,5 mmols) e ex
traída com EtOAc (3X15 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25 ml), secos sobre Na2S04 anidro e concentrados a vácuo para produzir 0,331 g (quant) de Composto 75 como uma película incolor ( m/z
342,0 (M+H)+).
Exemplo AL
Exemplo AL (2,20 g) foi preparado seguindo o mesmo procedi
mento usado para preparar Exemplo AH, com exceção de que Composto 75 (2,00 g, 4,88 mmols) foi usado em vez do Composto 71. m/z: 733,2 (M+H)+. Exemplo AM
cedimento usado para preparar Exemplo Al, com exceção de que Exemplo AL (2,20 g, 3,01 mmols) foi usado em vez do Exemplo AH. m/z: 677,2
Composto 74 (0,97 mmol) foi apreendido em THF (3 ml) e trata
Exemplo AM (1,88 g, 92%) foi preparado seguindo o mesmo pro
(M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,79 (s, 1H); 8,72 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,77 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 10H); 6,59 (m, 1H); 6,31 (m, 1H); 5,23 (s, 2H); 5,00 (m, 1H); 4,72, 4,60 (dAB, J= 15 Hz, 2H); 4,18 (s, 2H); 4,03 (m, 1H); 3,84 (br s, 1H);
3,48 (m, 1H); 2,85-2,60 (m, 4H); 2,37 (br s, 2H); 1,58 (s, 2H); 1,41 (s, 2H); 0,93 (m, 2H); 0,76 (m, 2H).
Esquema 32
R., R2
76: R1 = H, R2 = CH3 77: R1 = H, R2 = CH2CH3
78: R1 = H, R2 = CH3 79: R1 = H, R2 = CH2CH3
!. ccmpcstc 16, DIPEA1MeCN Composto 76
Composto 76 (m/z 117,0 (M+H)+ de diamina) foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar Composto 22 (descrito no Esquema 12) exceto que CBZ-L-alininol foi usado em vez do CBZ-L-fenilalininol e Etapa Ill foi realizada com HCI a 1 M adicionado. Composto 77
Composto 77 (m/z 145,0 (M+H)+ de diamina) foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar Composto 76 exceto que (S)-(+)-2-CBZ-amino-1-butanol foi usado em vez do CBZ-Lalininol.
Composto 78
Composto 76 (7,93 mmols) é adicionado a uma solução de NaOH (16,7 mmols) em H2O (5 ml) que é resfriada para O0C e diluída com MeCN (40 ml). DIPEA é adicionado (2,1 ml, 11,9 mmols). O composto 16 (7,9 mmols) é apreendido em MeCN (40 ml) e adicionado à solução de reação gota a gota por meio de um funil de adição durante 1 hora. A solução resultante é deixada aquecer para temperatura ambiente durante a noite. O solvente é removido a vácuo e o resíduo apreendido em 3/1 de CHCI3/IPA (50 ml). A solução resultante é lavada com Na2CO3 saturado (50 ml) e água é adicionada até a camada aquosa ficar homogênea. A camada aquosa é extraída com 3/1 de CHCI3/IPA (3 X 25 ml). Os orgânicos combinados são lavados com Na2CO3 saturado (50 ml), água (50 ml) e salmoura (50 ml) e são secos sobre Na2S04 anidro. O solvente é removido a vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre SiO2 (100% de EtOAc, em seguida 0 a 20% de MeOH/DCM) para produzir 0,63 g (31%) de 78 como um sólido esbranquiçado. (m/z 258,0 (M+H)+).
Composto 79
Composto 79 (m/z 286,1 (M+H)+) foi preparado seguindo o procedimento para o Composto 78 exceto que o Composto 77 foi usado em vez do Composto 76.
Esquema 33 AO
I. Composto 79, HOBt, EDC1 DIPEA, THF; il. a. TFA puro; b. NaOH, THF, H2O
Exemplo AN
Exemplo AN (68 mg) foi preparado seguindo o mesmo procedimento usado para preparar Exemplo AH, com exceções de que Composto 49 (68 mg, 0,19 mmol) foi usado em vez do Composto 71, e Composto 79 5 (50 mg, 0,18 mmol) foi usado em vez do Composto 8. m/z: 625,2 (M+H)+. Exemplo AO
Exemplo AO (66 mg, 76%) foi preparado seguindo o mesmo procedimento usado para preparar Exemplo Al, com exceção de que Exemplo AN (43 mg, 0,13 mmol) foi usado em vez do Exemplo AH. m/z: 569,2 10 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,85 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,08 (s, 1H); 6,81 (m, 1H); 5,29 (s, 2H); 4,87 (m, 1H); 4,63, 4,48 (d*e, J= 16 Hz, 2H); 4,31 (m, 1H); 4,11 (m, 1H); 3,76 (m, 2H); 3,44 (m, 2H); 3,02 (m, 4H); 1,60-1,20 (m, 14H); 1,00-0,70 (m, 6H).
Preparação de Exemplos AP e AQ Esquema 34 O
Λ
ís> N
= ο
NI \ .N Aq/\^S
H \\ />
N
I. LiOH1 THF/H20; II. composto 79, HOBt1 EDC1 DIPEA1 THF;
IN. a. TFA puro; b. NaOH, THF, H2O
Composto 13e
Composto 13e (1,39 g) foi preparado seguindo o mesmo procedimento usado para preparar Composto 71, com exceção de que Composto 12e (1,53 g, 3,97 mmols) foi usado em vez do Composto 70 m/z: 372,0 (M+H)+.
Exemplo AP
Exemplo AP (87 mg) foi preparado seguindo o mesmo procedimento usado para preparar Exemplo AH, com exceção de que Composto 13e (71 mg, 0,19 mmol) foi usado em vez do Composto 71, e Composto 79 (50 mg, 0,18 mmol) foi usado em vez do Composto 8. m/z: 639,2 (M+H)+. Composto AQ
Exemplo AQ (61 mg, 76%) foi preparado seguindo o mesmo procedimento usado para preparar Exemplo Al, com exceção de que Exemplo AP (87 mg, 0,14 mmol) foi usado em vez do Exemplo AH. m/z: 583,2 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,81 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,01 (s, 1H); 6,87 (m, 1H); 6,52 (s, 1H); 5,28 (m, 2H); 4,47 (m, 1H); 4,59, 4,43 (d„e, J= 16 Hz, 2H); 4,45 (m, 1H); 4,17 (br s, 1H); 3,75 (br s, 1H); 3,52 (br s, 1H); 3,35 (br s, 1H);
3,01 (m, 3H); 2,07 (brs, 1H); 1,60-1,10 (m, 17H); 1,00-0,70 (m, 6H). Preparação de Exemplo AR Esquema 35
O
9
NH
80
Ill
O
Λ
O
ís> N
I. CDI, DIPEA, CH2CI2; II. LiOH, THF/H20;
III. composto 46, DIPEA, EDC, HOBt, THF
Composto 80
Composto 80 é comercialmente disponível de Chem Impex International, e foi usado sem outra purificação.
Composto 81
Composto 80 (2,0 g, 11,0 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (170 10 ml) e 1,1-carbonildi-imidazol (1,78 g, 11,0 mmols) foi adicionado, seguido por IPr2NEt (7,83 ml, 43,8 mmols). A solução foi deixada agitar a 25°C durante 12 horas. Composto 9 (1,86 g, 11,0 mmols) foi dissolvido em 20 ml de CH2CI2 e adicionado à mistura reacional. A solução foi agitada a 25°C durante 12 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi diluído com ace15 tato de etila e lavado com água e salmoura. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4, filtradas, e evaporadas. Purificação por Combiflash® (fase esiacionária: síiica-gei; eiuente de 66 a 100% de Gradiente de EtOAc/Hexano) forneceu Composto 81 (0,252 mg), m/z: 343,0 (M+H)+.
Composto 82
Composto 82 (0,252 g, 0,74 mmol) foi dissolvido em THF (4 ml) e LiOH aquoso a 1M (1,48 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C 5 durante 3 horas. A reação foi extinta com HCI a 1M (2 ml) e a mistura foi ajustada para pH 2. A mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4, filtradas, e evaporadas para fornecer Composto 82 (0,18 g). Este material foi usado na próxima etapa sem outra purificação, m/z: 329,1 (M+H)+.
Exemplo AR
Composto 82 (182 mg, 0,55 mmol) foi dissolvido em THF (7,15 ml). Composto 46 (225 mg, 0,55 mmol) foi adicionado, seguido por HOBt (112 mg, 0,83 mmol), iPr2NEt (393 pL, 2,20 mmols), e EDC (194 pL, 1,10 mmol). A mistura foi agitada a 25°C durante 12 horas. O solvente foi removi15 do sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado seqüencialmente com Na2C03 aquoso saturado, água, e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada. Purificação por cromatografia de coluna rápida (fase estacionária: sílica-gel; eluente de 5 a 10% de gradiente de MeOHZCH2CI2 ) forneceu Exemplo AR (208 mg, 53%). m/z: 20 720,2 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,80 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 10H); 6,97 (s, 1H); 6,83 (m, 1H); 6,65 (br s, 1H); 5,99 (m, 1H); 5,40-5,10 (m, 4H); 4,52 (m, 3H); 4,06 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,34 (m, 1H); 2,97 (s, 3H); 2,90-2,60 (m, 5H); 2,50-2,40 (brs, 1H); 1,80-1,20 (m, 10H).
Preparação de Exemplo AS Esquema 36 I. DIPEA, CH2CI2; II. LiOH, THF/H20; IIIComposto8, HOBt, EDC, DIPEA, THF Composto 85a
Composto 85a foi preparado seguindo o mesmo procedimento como Composto 4, exceto que 4-clorometiltiazol (adquirido de TCI America) foi usado em vez do Composto 3, e metilamina foi usado em vez do isopropilamina.
Composto 83
Ao composto 85a (0,40 g, 3,12 mmols) em CH2CI2 (9 ml) foi adicionado Λ/,/V-di-isopropiletilamina (1,04 ml, 5,85 mmols), seguido por Composto 5 (280 pL, 1,95 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 3,5 horas a 25 °C. Solvente foi removido sob pressão reduzida. Purificação por Combiflash® (fase estacionária: sílica-gel; eluente de 90 a 100% de Gradiente de EtOAc/Hexano) forneceu Composto 83 (0,51 g). m/z: 286,0 (M+H)+. Composto 84
Composto 83 (0,51 g, 1,77 mmol) foi dissolvido em THF (10 ml) e 1M de LiOH aquoso (3,54 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C durante 2 horas. A reação foi extinta com 1M de HCI (4,8 ml) e a mistura foi ajustada para pH 2. A mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4, filtradas, e evaporadas para fornecer Composto 84 (0,430 g). Este material foi usado na próxima etapa sem outra purificação, m/z: 272,0 (M+H)+.
Exemplo AS
ml). Composto 8 (225 mg, 0,55 mmol) foi adicionado, seguido por HOBt (112 mg, 0,83 mmol), IPr2NEt (393 μ!_, 2,20 mmols), e EDC (198 μΙ_, 1,11 mmol). A mistura foi agitada a 25°C durante 12 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado seqüencialmente com Na2C03 aquoso saturado, água, e salmoura. A fase 10 orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada. Purificação por cromatografia de coluna rápida (fase estacionária: sílica-gel; eluente: 7% de iPrOH/CH2CI2) forneceu Exemplo AS (219 mg, 60%). m/z: 663,1 (M+H)+. 1H
Composto 84 (150 mg, 0,55 mmol) foi dissolvido em THF (7,15
RMN (CDCI3) δ 8,87 (s, 1H); 8,76 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 10H) 6,22 (br s, 1H); 5,73 (br s, 1H); 5,22 (m, 2H); 4,50 (m, 2H); 4,16 (br s, 1H)
4,05 (br s, 1H); 3,75 (m, 1H); 2,93 (s, 3H); 2,90-2,60 (m, 5H); 2,90 (m, 1H) 2,31 (m, 1H); 1,60-1,30 (m, 4H); 1,00-0,80 (m, 6H).
Preparação de Exemplo AT
Esquema 37
/
o
68
5
86
87
Ph
Ill
/
Ph
AT
I. DIPEA, CH2CI2; II. LiOH, THF/H20; lll.comPosto8, HOBt, EDC, DIPEA, THF Composto 87
Composto 87 (386 mg) foi preparado de Composto 86 seguindo o mesmo procedimento usado para preparar Composto 7 de Composto 6, exceto que o Composto 68 foi usado em vez do Composto 4. m/z 286,0 5 (M+H)+
Preparação de Exemplo AU Esquema 38
85b 5
AU
I. DIPEA, CH2CI2; II. LiOH, THF/H20; Ill Composto 8> HOBt, EDC, DIPEA, THF
Composto 85b
Composto 85b foi preparado seguindo o mesmo procedimento como Composto 4, exceto que 4-clorometiltiazol (obtido de TCI America) foi usado em vez do Composto 3.
Composto 88
Composto 88 (341 mg) foi preparado seguindo o mesmo procedimento usado para preparar Composto 83, com exceção de que Composto 85b (300 mg, 1,95 mmol) foi usado em vez do Composto 85a. m/z: 312,0 (M+H)+.
Composto 89
Composto 89 (341 mg) foi preparado seguindo o mesmo procedimento para 84, com exceção de que Composto 88 (293 mg, 0,99 mmol) foi usado em vez do Composto 83. m/z: 298,0 (M+H)+.
Exemplo AU
Exemplo AU (226 mg, 64%) foi preparado seguindo o mesmo 5 procedimento usado para preparar Exemplo AS, com exceção de que Composto 89 (150 mg, 0,51 mmol) foi usado em vez do Composto 84. m/z: 689,1 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,87 (s, 1H); 8,74 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 10H); 6,21 (m, 1H); 5,73 (m, 1H); 5,29 (m, 1H); 5,17 (m, 2H); 4,88 (d, J=16 Hz, 1H); 4,47 (d, J=16 Hz, 1H); 4,18 (m, 1H); 3,75 (brs, 1H); 2,90-2,60 10 (m, 6H); 2,51 (brs, 1H);2,31 (m, 1H); 1,60-1,30 (m, 4H); 1,00-0,80 (m, 10H). Preparação de Exemplo AV
Esquema 39
-N
NH
/
I
90
I. DIPEA. CH2CI2; II. LiOH, THF/H20;
III. Compostos, HOBt, EDC, DIPEA, THF
Composto 90
Composto 90 (190 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 4, exceto que 4-(clorometil)-2-metiltiazol foi usado em vez do Composto 3. m/z 141,1 (M-H)
Composto 91
Composto 91 (400 mg) foi preparado seguindo o mesmo procedimento usado para preparar Composto 6 exceto que o Composto 90 foi usado em vez do Composto 4. m/z 300,0 (M+H)+
Composto 92
Composto 92 (188 mg) foi preparado seguindo o mesmo procedimento como Composto 7 exceto que o Composto 91 foi usado em vez do Composto 6. m/z 284,0 (M-H)'
Exemplo AV
Exemplo AV (107 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Exemplo C, exceto o Composto 92 foi usado em vez 10 do Composto 7. 1H RMN (CDCI3) δ 8,76 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,27-7,07 (m, 10H), 6,93 (s, 1H), 6,25 (m, 2H), 5,39 (m, 1H), 5,19 (m, 2H),4,37-4,32(m, 2H),4,06 (m, 1H), 3,81 (br s, 1H), 2,83 (m, 4H), 2,65 (br s, 7H), 2,28-2,22 (m, 1H), 1,51-1,37 (m, 4H), 0,82 (m, 6 H): m/z 677,2 (M+H)+.
Preparação de Exemplo AW
Esquema 40
,O
Il
-►
oV
IM \ NL· ^OH
Krrnr
96
IV V-y}
s-"
AW
I.SOCI2/MeOH; IldIPEAjCH2CI2; III.Lí0H,THF/H20;
IV.comPosto8, HOBt, EDC, IPEAjTHF
Composto 93
Composto 93 é comercialmente disponível de TCI, e foi usado sem outra purificação.
Composto 94 A uma solução de Composto 93 (500 mg, 3,76 mmols) em metanol (20 ml) foi adicionado cloreto de tionila (0,5 ml, 6,6 mmols) em gotas. A mistura foi agitada a 60°C durante 20 minutos, e concentrada a vácuo para fornecer Composto 94.
Composto 95
A uma solução agitada de Composto 94 (3,7 mmols) e diisopropiletilamina (1,4 ml, 8,3 mmols) em diclorometano (50 ml) foi adicionado CDI (609 mg, 3,7 mmols). A mistura foi agitada durante 12 horas.
Composto 9 foi adicionado, e a mistura foi agitada durante mais 12 horas. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida de
0 a 100%: EtOAc/hexano) forneceram Composto 95 (100 mg), m/z 344,3 (M+H)+
Composto 96
Composto 96 (39 mg) foi preparado seguindo o mesmo procedimento usado para preparar o Composto 7 exceto que o Composto 95 foi usado em vez do Composto 6. m/z 328,3 (M-H)'.
Exemplo AW
Exemplo AW (107 mg) foi preparado seguindo o procedimento para exemplo, C, exceto que o Composto 96 foi usado em vez do Composto 7. 1H RMN (CDCI3) δ 8,79 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,27-7,09 (m, 10H), 6,95 (s, 1H), 6,23 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,22 (s, 3H), 4,45 (m, 2 H), 4,35-4,0 (m, 3 H),
3,8 (m, 1 H), 3,6 (m, 1 H), 3,25 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,95 (s, 3 H), 2,8-2,6 (m, 4 H), 2,0-1,4 (m, 4 H), 1,25 (m, 4 H), 1,05 (m,4H): m/z 721,3 (M+H)+ Preparação de Exemplos AX e AY Esquema 41
I
-►
//
f /> N
AY
I.DMSO, Et3N, SO3 pjridina :
II. NaBH(OAc)3, AcOH, Metilamina /MeOH
Exemplo AX
A uma solução de Exemplo I (650 mg, 1,00 mmol) em DMSO (3,5 ml) foi adicionada trietilamina (0,5 ml). A mistura foi agitada durante 30 5 minutos. Piridina SO3 foi adicionada à mistura a 5°C em seguida agitada durante 60 minutos. A mistura foi vertida sobre água gelada, em seguida agitada durante 30 minutos. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água, NaHCO3 saturado, e salmoura. Concentração forneceu Exemplo AX. m/z
705,2 (M+H)+
Exemplo AY
A uma solução agitada de Exemplo AX (70 mg, 0,099 mmol) e metilamina (1,5 ml, a 2M) em MeOH (1,5 ml) foi adicionado AcOH (119 mg, 1,99 mmol). A mistura foi agitada durante 2 horas. NaBH(OAc)3 (94 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 2 horas. Concentração e purifica15 ção por HPLC preparativa forneceram Exemplo AY (30 mg). 1H RMN (CDCl3) δ 8,79 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,27-7,09 (m, 10H), 6,95 (s, 1H), 6,23 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,22 (s, 2 H), 4,45 (m, 1 H), 4,35-4,0 (m, 4 H), 3,8 (m, 1 H), 3,6 (m, 1 Η), 3,21 (m, 1 Η), 2,95 (s, 3 Η), 2,93 (s, 3Η), 2,8-2,6 (m, 4 Η), 2,ΟΙ ,4 (m, 4 Η), 1,25 (m, 4 Η), 1,05 (m, 4Η): m/z 720,3 (Μ+Η)+.
Preparação de Exemplo AZ Esquema 42
A-V"* 'Va Αί;·,)
N-jiO /
I
-►
Exemplo AZ
Composto AZ (61 mg) foi preparado seguindo o procedimento para exemplo, C, exceto que o Composto 87 foi usado em vez do Composto
7 e Composto 79 foi usado em vez do Composto 8. 1H RMN (CDCI3) δ 8,77 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,28-5,24 (m, 2H), 4,85 (d, 1H), 4,71-4,57 (m, 2H), 4,08-4,03 (m, 1H), 3,78 (brs, 1H), 3,51 (brs, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,33 (br s, 1H), 2,13-2,06 (m, 1H), 1,49-1,33 (m, 8H), 0,93-0,80 (m, 12 H): m/z 539,2 (M+H)+.
Preparação de Exemplos BA e BB Esquema 43 I. a. CDI/iPr2NEt; b.Composto 9; ll.a. Na0H/THF/H20; b. HCI;
III. Composto 8/EDC/HOBt, IPEA1 THF: IV. Et3SiH1 TFA
Composto 97
Composto 97 é comercialmente disponível de TCI1 e foi usado como recebido.
Composto 98
A uma solução agitada de Composto 97 (1 g, 2,2 mmols) e di
isopropiletilamina ( 1,6 ml, 8,9 mmols) em diclorometano (26 ml) foi adicionado CDI (362 mg, 2,2 mmols). A mistura foi agitada durante 12 horas. Composto 9 foi adicionado, e a mistura foi agitada durante mais 12 horas. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (0-8%: MeOH/DCM) forneceram Composto 98 (1,2 g). m/z 608,1 (M+H)+
Composto 99
Composto 99 (1,2 g) foi preparado seguindo o mesmo procedimento usado para preparar Composto 67, com exceção de que Composto 98 foi usado em vez do Composto 66. m/z 592,2 (M-H)'.
Exemplo BA
Exempio BA (111 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Exemplo C, exceto que o Composto 99 foi usado em vez do Composto 7. m/z 986,1 (M+H)\
Exemplo BB
A uma solução agitada de Exemplo BA (111 mg, 0,113 mmol) e 5 TFA (1,4 ml) foi adicionado Et3SiH (0,1 ml). A mistura foi agitada durante 60 minutos, em seguida concentrada e dividida com EtOAc e NaHCO3 saturado, seguida por extração com EtOAc (2X) e secagem sobre Na2SO4. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (de 0 a 15%: MeOH/DCM) forneceram Exemplo BB (50 mg).
1H-RMN (CDCI3) δ 8,75 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H),
7,22-7,12 (m, 9H), 6,99-6,96 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,71 (m, 2H), 5,51 (brs, 1 H), 5,17 (m, 2H), 4,57-4,52 (m, 1 H), 4,39-4,35 (m, 2 H), 4,07 (m, 1 H), 3,74 (br s 1 H), 3,28-3,19 (m, 1H,), 3,09-2,76 (m, 6 H), 3,65-2,58 (m, 3 H), 1,49 (m, 2 H), 1,36-1,20 (m, 8 H); m/z 743,2 (M+H)+.
Preparação de Exemplo BC
Esquema 44
ξ O
h2n^^.nA0^^s, I
í /> N
78
BC
I. HOBt, EDC, DIPEA, THF, c0mP0s*0 29
Exemplo BC
Exemplo BC (95 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Exemplo C, exceto que o Composto 29 foi usado em vez do Composto 7, e Composto 78 foi usado em vez do Composto 8. 1H RMN (CDCI3) δ 8,75 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,28 (d, 1H), 6,18 (m, 1H), 5,26-5,21 (m, 3H), 4,47-4,30 (m, 2H), 4,11-4,00 (m, 1H), 3,91 (brs, 1H),
3,59 (brs, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,97-2,90 (m, 3H), 2,26-2,19 (m, 1H), 1,39-1,24 (m, 10H), 1,08-1,01 (m, 6 H), 0,94-0,86 (m, 6 H): m/z 553,1 (M+H) . Preparação de Exemplos BD e BE
o Y0,Bu
.“ττΛΥ"
13e
I. LiOH, THF/H20; ll.Composto 78, HOBt, EDC, DIPEA, THF;
NI. a. neat TFA; b. NaOH, THF, H2O
Exemplo BD
Exemplo BD (148 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Exemplo C, exceto que o Composto 13e foi usado em vez do Composto 7, e Composto 78 foi usado em vez da amina 8. m/z 611,1 (M+H)+.
Exemplo BE
Exemplo BD (148 mg, 0,242 mmol) foi dissolvido em TFA (3 ml) 10 e deixado agitar a 25°C durante 3 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com THF (3 ml) e NaOH aquoso a 2N foram adicionados até pH 10. A mistura foi deixada agitar durante 20 minutos e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada seqüencialmente com água e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, e evaporada. Purificação 15 por cromatografia rápida (de 0 a 10% de MeOH/CH2CI2) forneceu Exemplo BE (109 mg). 1H RMN (CDCI3) δ 8,75 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,97-6,94 (d, 1 Η), 6,90 (s, 1 Η), 6,32 (br s, 1 Η), 5,26-5,22 (m, 2Η), 5,12 (d, 1H), 4,51-4,39 (m, 3H), 4,25-4,22 (m, 2 H), 3,87 (br s, 1H), 3,62 (br s, 1 H), 3,27-3,18 (m, 1 H), 2,94 (s, 3 H), 1,41-1,31 (m, 10 H), 1,13-1,00 (m, 9 H). m/z: 555,1 (M+H)+. Preparação de Exemplo BF Esquema 46
Ph
BF
I. LiOH, THF/H20; ll.Composto 8, HOBt,
EDC, DIPEA, THF
Composto 100
Composto 100 foi preparado usando o mesmo método usado para preparar Composto 122, exceto que o Composto 9 foi substituído com Composto 68 (vide Esquema 70).
Composto 101
Composto 100 (108 mg, 0,423 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml), em seguida 847 μΙ de Li0H/H20 a 1 M foram adicionados. Após agitação durante a noite, 843 μΙ de HCI a 1 N foram adicionados. Concentração forneceu Composto 101.
Exemplo BF
Exemplo BF (24 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Exemplo C, exceto que o Composto 101 foi usado em vez do Composto 7. 1H RMN (CDCI3) δ 8,77 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,27-7,10 (m, 10H), 6,55-6,52 (d, 1H), 5,84 (d, 1 H), 5,21- 20 5,19 (m, 3 H), 4,77-4,53 (m, 2H), 4,39 (br s, 1 H), 4,11-3,99 (m, 2 H), 3,81 (br s, 1H), 3,58 (m, 2 H), 2,86 (s, 3 H), 2,81-1,72 (m, 5H), 2,04 (m, 1 H), 1,85 (m,
1 H), 1,66-1,37 (m, 6 H): m/z 665,2 (M+H)+. Preparação de Exemplo BG Esquema 47
NH2HCl
HN"" Ph / Γ H r O= H -o =r^n. O A.
ÍS> N
BG
I. Etiltrifluoroacetato, Mel, Cs2CO3,
THF
Exemplo BG
Exemplo R (102 mg, 0,137 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml), 5 em seguida 2 ml de etiltrifluoroacetato foram adicionados. Em seguida 1,3 eq de Mel e excesso de Cs2COa foram adicionados. Após agitação durante 1 dia, a mistura foi dividida com EtOAc e Na2CO3 saturado, extraída com EtOAc (2X), e seca sobre Na2SO4. Purificação por cromatografia rápida (de O a 20% de MeOH/CH2CI2) forneceu Exemplo BG (6,5 mg). 1H RMN (CD3OD) δ 10 9,94 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,30-7,10 (m, 10H), 5,29, 5,17 (d 2H),
4,72 (s, 3H), 4,29 (m, 1H), 4,15 (br s, 1H), 3,83 (br s, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,93 (m, 2H), 2,82-2,70 (m, 4H), 2,68-2,58 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,70-1,40 (m, 10H). m/z: 720,2 (M+H)+.
Preparação de Exemplo BH Esquema 48 87
10
I. amina 59, HOBt, EDC1 DIPEA, THF Exemplo BH
Exemplo BH (78 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Exemplo C, exceto que o Composto 87 foi usado em vez do Composto 7, e Composto 46 foi usado em vez do Composto 8. 1H RMN (CDCI3) δ 8,73 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,18-
7,09 (m, 10H), 6,26 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 5,22-5,18 (m, 4H), 4,71-4,65 (d, 1H), 4,46-4,40 (d, 1H), 4,11-4,04 (m, 2H), 3,81 (br s, 1H), 3,14 (br s, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,76-2,52 (m, 4H), 1,88 (m, 1H), 1,51-1,37 (m, 2H), 0,73-0,69 (m, 6 H) m/z 663,2 (M+H)+.
Preparação de Exemplos BI e BJ Esquema 49
I. Composto46/EDC/HOBt, IPEA, THF: II. Et3SiH1 TFA Exemplo BI
Exemplo BI (1,78 g) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Exemplo C, exceto que o Composto 99 foi usado em vez do Composto 7, e Composto 46 foi usado em vez do Composto 8. m/z 986,1 (M+H)+.
Exemplo BJ
Exemplo BJ (728 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Exemplo BB, exceto que Exemplo BI foi usado em vez do Exemplo BA. 1H-RMN (CDCI3) δ 8,75 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,42 (s, 10 1 H), 7,22-7,12 (m, 9H), 6,99-6,96 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,71 (m, 2H), 5,51 (br s, 1 H), 5,17 (m, 2H), 4,57-4,52 (m, 1 H), 4,39-4,35 (m, 2 H), 4,07 (m, 1 H), 3,74 (br s 1 H), 3,28-3,19 (m, 1H,), 3,09-2,76 (m, 6 H), 3,65-2,58 (m, 3 H), 1,49 (m, 2 H), 1,36-1,20 (m, 8 H); m/z 743,2 (M+H)+.
Preparação de Compostos 104-115
OH O
I. a. CDI, DIPEA, MeCN;b. Composto 9, MeCN. II. 1M LiOH, THF.
Composto 102
Composto 102 é comercialmente disponível de Aldrich Chemical Co., e foi usado sem outra purificação.
Composto 103
Composto 102 (5,5 mmols) foi suspenso em MeCN (55 ml) e
DIPEA (8,25 mmols) foi adicionado. Carbonil di-imidazol (5,5 mmols) foi diluído em MeCN (20 ml) e a solução adicionada lentamente à mistura reacional durante 45 minutos. A mistura resultante foi deixada envelhecer durante a noite. Composto 9 (5,5 mmols) foi diluído em MeCN (10 ml) e tratado com 25 DIPEA (8,25 mmols) antes de ser adicionado à mistura reacional, que foi em seguida deixada envelhecer durante a noite. Os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo apreendido em EtOAc (50 ml) e lavado com HCI a 1M (50 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com EtOAc (3 X 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Na2CO3 saturado até o pH das lavagens ficar ~ pH 8. Uma lavagem com salmoura (30 ml) foi seguida por secagem sobre MgSO4 anidro. Seguindo concentra5 ção a vácuo, o resíduo foi purificado sobre SiO2 (0-65% de EtOAc/hex) para fornecer 0,340 g (20%) de Composto 103 como um sólido branco amorfo (m/z 314,0 (M+H)+).
Composto 104
com LiOH a 1M preparado recentemente (2,2 mmols). A reação bifásica foi agitada vigorosamente durante 2 horas antes de ser extinta com 1M de HCI (3 mmols). A reação foi extraída com EtOAc (5 X 15 ml) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 ml), secos sobre Na2S04 anidro e concentrados para fornecer 0,282 g (86%) de Composto 104 como um pó 15 branco amorfo que foi usado com outra purificação-1H-RMN (CDCI3, 300
Composto 103 (1,1 mmol) foi diluído em THF (5 ml) e tratado
MHz): 7,06 (s, 1H); 4,37 (s, 1H); 3,28 (p, J = 6,9 Hz, 1H); 3,00 (s, 3H); 1,62 (s, 6H); 1,39 (d, J =6,9 Hz, 6H).
Esquema 51
O
O
105
106
N
N
OH
107
108
20
I. HCI, MeOH; II. a. CDI, DIPEA, MeCN;b.Composto 9, MeCN. III.
1M LiOH, THF.
Composto 105
Composto 105 é comercialmente disponível de Aldrich Chemical
Co., e foi usado sem outra purificação. Composto 106 Composto racêmico 105 (12,2 mmols) foi diluído em MeOH (100 ml). Solução de HCI/dioxano (a 4M, 25 mmols) foi adicionada e a solução foi refluxada durante a noite. Os voláteis foram removidos a vácuo para produzir
2,60 g (97%) de Composto 106 como uma mistura racêmica. O sólido bran5 co espumoso foi usado sem outra purificação (m/z 147,0 (M+H)+).
Composto 107
Composto 106 (5 mmols) foi diluído em MeCN (65 ml) e tratado com DIPEA (25 mmols). A solução resultante foi adicionada lentamente por meio de funil de adição a uma solução de CDI (5 mmols) em MeCN (30 ml) e 10 deixada envelhecer durante a noite. Composto 9 (5 mmols) e DIPEA (3 mmols) foram adicionados à solução de reação que foi deixada envelhecer durante a noite. Os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi apreendido em EtOAc e Na2COa saturado (30 ml cada). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 X 25 ml) e os orgânicos combinados foram lavados com 15 salmoura (50 ml) e secos sobre MgSO4 anidro. Seguindo concentração a vácuo, purificação por cromatografia de coluna sobre SiO2 (de 0 a 10% de MeOH/DCM) forneceu 0,36 g (21%) de composto racêmico 107 como um óleo amarelo (m/z 343,1 (M+H)+).
Composto 108
Composto 107 (1,05 mmol) foi apreendido em THF (5 ml) e tra
tado com solução de LiOH a 1M preparada recentemente (2,1 mmols). A solução foi agitada vigorosamente durante 2 horas e extinta com HCI a 1M (2,1 mmols). Os voláteis foram removidos a vácuo, e o óleo resultante foi azeotropado com tolueno até a produção quantitativa de composto racêmico 25 108 ser produzida como um sólido branco amorfo que foi usado sem outra purificação ( m/z 329,1 (M+H)+). Esquema 52
\χΟ'
M
CIH3N^Y
O
OMe
O2N
O
OMe
Il
I. P-O2NC6H4O(CO)CI, NMM, DCM, 0 0C to rt;n. Composto 9, Et3N,
DMAP, THF, 70 °C; III. 1M LiOH, THF
Composto 109
Composto 109 é comercialmente disponível de Bachem, e foi usado como recebido.
Composto 110
Composto 109 (4,1 mmols) foi diluído em DCM (5 ml) e tratado com N-metilmorfolina (8,2 mmols). Esta solução foi adicionada lentamente a uma solução de DCM (5 ml) de cloroformiato de 4-nitrofenila (4,1 mmols) a 0 °C. A reação foi em seguida deixada aquecer para temperatura ambiente 10 durante a noite. Os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi apreendido em EtOAc e Na2COs saturado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 X 10 ml) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 ml) antes de serem secos sobre Na2S04 anidro. Seguindo concentração a vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre SiO2 (de 0 15 a 25% de EtOAc/Hex) para produzir 0,75 g (51%) de Composto 110 como um sólido branco amorfo (m/z 354,8 (M+H)+).
Composto 111
Composto 110(1,1 mmol) foi diluído em THF (3,5 ml). Composto
9 (1,4 mmol) foi diluído em THF (3 ml), tratado com Et3N (2,8 mmols) e transferido para solução de reação. DMAP (0,11 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida para 70°C durante 2 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, EtOAc (10 ml) e Na2CO3 saturado foram adicionados. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 X 10 ml) e os orgânicos combinados foram lavados com Na2COa saturado, H2O1 e salmoura (15 ml cada). Após secagem sobre MgSO4 anidro, os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre SiO2 (de O a 50% de 5 EA/hex) para produzir 0,346 g (82%) de Composto 111 (m/z 386,0 (M+H)+). Composto 112
Composto 111 (0,88 mmol) foi apreendido em THF (4 ml) e tratado com LiOH a 1M preparado recentemente (1,8 mmol). A mistura reacional foi agitada vigorosamente durante 1,5 hora e extinta com HCI a 1M (2,5 10 mmols). A mistura reacional foi extraída com EtOAc (3X10 ml), e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 ml) e secos sobre Na2S04 anidro. Concentração a vácuo produziu 0,300 g (92%) de Composto 112 como uma película incolor que foi usado sem outra purificação (m/z 372,0 (M+H)+).
Esquema 53
NHBoc NHBoc NHBoe
113 114 115
I. TMSCHN2, THF/MeOH; ll.piperidina DMF
Composto 113
Composto 113 é comercialmente disponível de Chem-lmpex, e foi usado sem outra purificação.
Composto 114
Composto 113 (3,2 mmols) foi diluído em THF (15 ml). TMS
CHN2 (3,2 mmols) foi adicionado lentamente, seguido por MeOH (5 ml). A solução rapidamente tornou-se incolor, e evolução de gás pesada foi observada. Após agir durante a noite, os voláteis foram removidos a vácuo e 0 resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre SiO2 (de 0 a 50% de 25 EtOAc/hex) para produzir 0,805 g (52%) de Composto 114 (m/z 505,2 (M+Na)+). Composto 115
Composto 114 (1,7 mmol) foi diluído em DMF (4 ml) e piperidina
(1 ml) foi adicionada. Após 30 minutos, os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre SiO2 (de 0 a 5% de MeOH/DCM) para fornecer 0,414 (94%) de Composto 115 como um sólido branco amorfo (m/z 261,0 (M+H)+).
Preparação de Exemplo BK Esquema 54
combinados em THF (7 ml). HOBt (0,91 mmol), DIPEA (1,05 mmol) e EDC (0,91 mmol) foram adicionados consecutivamente em temperatura ambiente e a reação foi deixada envelhecer durante a noite. Os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo apreendido em 3/1 de CHCI3/!PA e Na2CO3 satura15 do (15 ml cada). A camada aquosa foi extraída com 3/1 de CHCI3/IPA (3 X 10 ml) e os orgânicos combinados foram lavados com Na2CO3 saturado, água, e salmoura (15 ml cada). Seguindo secagem sobre MgSO4 anidro, os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre SiO2 (de 0 a 10% de MeOH/DCM) para produzir 8,5 mg 20 (2%) de Composto BK m/z 581,2 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 8,91
3,09 (s, 3H, rotâmero menor); 3,01 (s, 3H, rotâmero maior); 2,34 (m, 1H);
79
v
I. comPosto29/EDC/HOBt/DIPEA/THF.
Composto BK
10
Composto 79 (0,70 mmol) e Composto 29 (0,91 mmol) foram
(s, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 6,52-6,0 (br m, 2H); 5,26 (s, 2H); 5,18 (br 6, J = 8,1 Hz, 1H); 4,55 (s, 2H); 4,06 (br s, 1H); 3,79 (br s, 1H); 3,48 (m, 2H); 1,60-1,30 (m, 8H); 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 6H); 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 6H); 0,86 (m, 6H).
Preparação de Exemplo BL Esquema 55
IaComposto 8/EDC/HOBt/DIPEA/THF.
Exemplo BL
Exemplo BL foi preparado de um modo similar ao Exemplo BK usando Composto 104 (0,26 mmol) e Composto 8 (0,29 mmol) para produzir 0,087 g (64%) de Exemplo BL como um sólido branco amorfo m/z 691,3 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 8,82 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,30-7,10 (m, 10 11H); 7,06 (s, 1H); 6,54 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 5,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 5,22 (s, 1H); 5,07 (m, 1H); 4,45 (AB d, J =16,5 Hz, 1H);4,37 (AB d, J =15,6 Hz, 1H);
4,07 (m, 1 H); 3,68 (m, 1H); 3,40 (m, 1H); 3,06 (s, 3H, rotâmero menor); 2,89 (s, 3H, rotâmero maior); 2,90-2,54 (m, 4H); 1,60-1,25 (m, 16H).
Preparação de Exemplo BMa e BMb Esquema 56 N
O
Λ
ís> N
I.Composto 8/EDC/HOBt/DIPEA/THF.
Exemplos BMa e BMb
Exemplos BMa e BMb foram preparados de um modo similar ao Composto BK usando composto racêmico 108 (0,36 mmõl) e Composto 8 (0,28 mmol). Os produtos enantioméricos foram separados por HPLC preparatória (Chiralcel OD-H (250 X 4,6 mm, 70:30 Heptano/IPA, 30 min) para produzir 0,008 g (4%) de enantiômero BMa (HPLC Rt = 11,71 min) m/z
720,3 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 8,73 (s, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,41 (br s, 1H); 7,30-7,00 (m, 11H); 6,94 (s, 1H); 5,40 (br s, 1H); 5,18 (brs, 2H); 4,56 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4,48 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4,39 (br s, 1H); 4,05 (br s, 10 1H); 3,73 (br s, 1H); 3,25 (s, 3H, rotâmero menor); 3,23 (m, 1H); 2,98 (s, 3H, rotâmero maior); 2,82-2,30 (m, 10H); 1,60-1,20 (m, 6H); 1,32 (d, J = 7 Hz, 6H) e 0,010 g (5%) de enantiômero BMb (HPLC Rt= 15,41 min), (m/z 720,3 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 8,78 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,38 (br d,J =
8 Hz, 1H); 7,30-7,7,05 (m, 11H); 7,02 (s, 1H); 5,52 (d, J = 9 Hz, 1H); 5,25
(AB d, J= 13 Hz, 1H); 5,21 (AB d, J= 13 Hz, 1H); 4,85-4,62 (m, 2H); 4,44 (d, J = 16 Hz, 1H); 3,99 (br s, 1H); 3,78 (br s, 1H); 3,37 (br s, 3H, rotâmero menor); 3,26 (m, 1H); 3,07 (s, 3H, rotâmero maior); 2,77 (s, 6H); 2,86-2,60 (m, 4H); 1,6-1,3 (m, 6H); 1,35 (d, J = 7 Hz, 6H).
Preparação de Exemplos BN e BO Esquema 57 10
15
N
ο -"-0
NaN^Y0h I H I,
112
I.composto 8/EDC/HOBt/DIPEA/THF; II. TFA, 1M NaOH.
Exemplo BN
Exemplo BN foi preparado de um modo similar ao Exemplo BK usando Composto 112 (0,78 mmol) e Composto 8 (0,60 mmol) para produzir 0,227 g (50%) de Composto BN como película incolor. (m/z 763,3 (M+H)+). Exemplo BO
Exemplo BO foi preparado de um modo similar ao Exemplo AM usando Exemplo BN (0,29 mmol) para produzir 0,149 g (72%) de Exemplo BO como um sólido branco amorfo. (m/z 707,3 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 8,82 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,26-7,03 (m, 11H); 6,99 (s, 1H); 6,69 (d, J = 9,6, 1H); 6,42 (brs, 1H); 5,47 (br d, J = 8,7 Hz, 1H); 5,27 (AB d, J= 13 Hz, 1H); 5,22 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 4,55 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4,43 (AB d,J =
16 Hz, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,00 (m, 2H); 3,72 (brs, 1H); 2,25 (m, 1H); 2,99 (s, 3H); 2,84-2,60 (m, 3H); 2,54-2,42 (m, 1H); 1,64-1,12 (m, 4H); 1,37 (d, J = 7 Hz1 6H); 1,11 (d, J = 6 Hz, 3H).
Preparação de Exemplos BP-BR Esquema 58 NHBoc
10
15
[— BP (R1 = Boc, R2 = Η)
BQ (R1 = R2 = Η)
ΙΠ U- BR (R1 = R2 = CH3)
I.Composto 78/EDC/HOBt/DIPEA/THF; II. 4Μ HCI/dioxano; NI. HCHO1 NaHB(OAc)3, MeOH
Exemplo BP
Exemplo BP foi preparado de um modo similar ao Exemplo BK usando Composto 52 (0,22 mmol) e Composto 78 (0,20 mmol) para produzir 0,091 g (71%) de Exemplo BP como película incolor (m/z 654,2 (M+H)+). Exemplo BQ
Exemplo BP (0,14 mmol) foi tratado com HCI a 4M em dioxano (2 ml) para produzir um precipitado branco dentro de 5 minutos. Os solventes foram removidos, e o sólido foi apreendido em MeOH. Concentração a vácuo forneceu 0,083 g (99%) do sal de HCI de Exemplo BQ como uma película incolor (m/z 554,1 (M+H)+; 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): 10,03 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 7,81 (s, 1H); 5,48 (s, 2H, rotâmero menor); 5,35 (s, 2H, rotâmero maior); 4,74 (s, 2H); 4,34 (br s, 1H); 3,90 (br s, 1H); 3,78-3,54 (m, 2H); 3,20-2,98 (m, 5H); 2,20 (br s, 1H); 2,07 (br s, 1H); 1,60-1,4 (m, 10H); 1,12 (m, 6H).
Exemplo BR
Exemplo BQ (0,11 mmol) foi apreendido em MeOH (1,5 ml). Formaldeído (37% em H2O, 13,4 mmol) foi adicionado e envelhecido 10 minutos. NaHB(OAc)3 (0,324 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi deixada envelhecer à temperatura ambiente durante a noite. Mais formaldeído (13,4 mmols) e NaHB(OAc)3 (0,324 mmol) foram adicionados e deixados envelhecer mais 6 horas à temperatura ambiente. Os solventes foram removidos a vácuo e o produto foi isolado por HPLC preparatória para produzir 0,058 g (77%) do sal de TFA de Exemplo BR como um sólido amorfo. m/z 5 582,3 (M+H)+; 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz): 9,07 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 5,47 (s, 2H, rotâmero menor); 5,28 (s, 2H, rotâmero maior); 4,59 (AB d, J = 16 Hz1 1H); 4,53 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4,31 (dd, J = 9,2, 5 Hz, 1H); 3,88 (m, 1H); 3,59 (m, 1H); 3,32 (m, 1H); 3,20 (m, 2H); 2,98 (s, 3H); 2,89 (br s, 6H); 2,23 (m, 1H); 2,00 (m, 1H); 1,44 (m, 4H); 1,37 (d, J = 7 Hz, 6H); 1,10 10 (m, 6H).
Preparação de Exemplos BS e BT
O
ís> N
BS (R = f-Bu) —► BT (R = H)
|.Composto8/EDC/HOBt/DIPEA/THF; II. TFA, 1M NaOH.
Composto 116
Composto 116 foi preparado de um modo similar ao Composto 75 usando Composto 4 (0,76 mmol) e Composto 47 (0,64 mmol) para produzir 0,218 g (90%) de Composto 116 como um sólido branco espumoso (m/z
384,1 (M+H)+).
Exemplo BS
Exemplo BS foi preparado de um modo similar ao Exemplo BK usando Composto 116 (0,28 mmol) e Composto 8 (0,25 mmol) para produzir 0,139 g (72%) de Exemplo BS como uma película incolor (m/z 775,3 (M+H)+).
Exemplo BT
Exemplo BT foi preparado de um modo similar ao Exemplo AM 5 usando Exemplo BS (0,18 mmol) para produzir 0,080 g (62%) de Exemplo BT como um sólido branco amorfo. m/z 719,3 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 8,79 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,27-7,0 (m, 10H); 6,98-6,82 (m, 1H); 6,85 (s, 1H); 6,44 (br s, 1H); 5,30 (s, 2H, rotâmero menor); 5,22 (s, 2H, rotâmero maior); 5,04 (br s, 1H); 4,62 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4,54 (AB d, J = 15 Hz, 10 1H); 4,27 (br s, 1H); 4,11 (br s, 1H); 3,97 (br d, J = 10 Hz, 1H); 3,82, br s, 1H); 3,57 (brs, 1H); 3,40-3,10 (m, 2H); 2,80-2,60 (m, 4H); 2,55 (m, 1H); 1,54 (m, 2H); 1,46-1,30 (m, 2H); 1,35 (d, J = 7 Hz, 6H); 0,94-0,72 (m, 4H). Preparação de Exemplos BU e BV
I.Composto8/EDC/HOBt/DIPEA/THF; II. TFA, 1M NaOH.
Composto 117
Composto 117 foi preparado de um modo similar ao Composto 13d exceto que o Composto 4 (1,5 mmol) e o L-enantiômero de Composto 10d (1,15 mmol) foram usados para finalmente produzir 0,328 g (88%) de Composto 190 como um sólido branco espumoso (m/z 398,1 (M+H)+).
Exemplo BU 10
Exemplo BU foi preparado de um modo similar ao Exemplo AL usando Composto 117 (0,33 mmol) e Composto 8 (0,30 mmol) para produzir 0,196 g (84%) de Exemplo BU como um sólido branco amorfo (m/z 789,3 (M+H)+).
Exemplo BV
Exemplo BV foi preparado de um modo similar ao Exemplo AM usando Exemplo BU (0,29 mmol) para produzir 0,140 g (77%) de Exemplo BV como um sólido branco amorfo. m/z 733,3 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 8,80 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,27-7,10 (m, 10H); 6,70-6,10 (m, 1H); 6,86 (s, 1H); 6,20 (br d, J = 7 Hz, 1H); 5,24 (s, 2H); 4,81 (br d, J = 7 Hz, 1H); 4,82 (s, 2H); 4,34 (br d, J = 7 Hz, 1H); 4,16 (br s, 1H); 4,07 (br d, J = 6 Hz, 1H); 3,86 (br s, 1H); 3,38 (br s, 1H); 2,69 (m, 6H); 1,62-1,50 (m, 2H); 1,50-1,34 (m, 2H); 1,38 (m, 6H); 1,13 (d, J = 6 Hz, 3H); 0,98-0,76 (m, 4H).
Preparação de Exemplos BW e BX
BW (R = f-Bu)
Il
O
Λ
BX (R = H)
ÍS> N
I. Composto 75/EDC/HOBt/DIPEA/THF; II. TFA1 1M NaOH.
Exemplo BW
Exemplo BW foi preparado de um modo similar ao Exemplo BK usando Composto 75 (0,27 mmol) e Composto 46 (0,24 mmol) para fornecer 0,154 g (86%) de Exempio BW como um sóiido branco amorfo (m/z 733,3 10
15
(Μ+Η)+).
Exemplo BX
Exemplo BX foi preparado de um modo similar ao Exemplo AM usando Exemplo BW (0,21 mmol) para fornecer 0,091 g (98%) do sal de TFA de Exemplo BX como um sólido branco amorfo. m/z 677,5 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 8,83 (s, 1H); 8,77 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,77 (s, 1H); 7,27-
7,00 (m, 10H); 6,62 (d, J = 9 Hz, 1H); 6,44 (d, J = 6 Hz, 1H); 5,35 (d, J = 10 Hz, 1H); 5,24 (s, 2H); 4,69 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4,62 (AB d, J = 16 Hz, 1H);
4,14 (brm, 2H); 3,96-3,78 (m, 2H); 3,51 (dd, J= 11, 4,5 Hz, 1H); 3,38 (brs, 1H); 2,82-2,58 (m, 4H); 2,41 (m, 1H); 1,70-1,24 (m, 4H); 1,20-0,88 (m, 2H); 0,88-0,54 (m, 2H).
Preparação de Exemplos BY e BZ Esquema 62
NHBoc
118
R1-N'R2
O
KA°
ís/> N
I. Composto 8/EDC/HOBt/DIPEA/THF; II. 4M HCI/dioxano.
Composto 118
Composto 118 foi preparado de um modo similar ao Composto 104 exceto que o Composto 115 (0,40 mmol) foi usado em vez do Composto 102, que foi reagido com Composto 9 (0,48 mmol) para finalmente fornecer 0,075 g (89%) de Composto 118 como um sólido branco espumoso (m/z 443,4 (Μ+Η)+). Exemplo BY
Exemplo BY foi preparado de um modo similar ao Exemplo BM usando Composto 118 (0,17 mmol) e Composto 8 (0,15 mmol) para produzir 0,079 g (62%) de Exemplo BY como um sólido branco amorfo (m/z 834,3 (M+H)+).
Exemplo BZ
Exemplo BZ foi preparado de um modo similar ao Exemplo BQ usando Exemplo BY (0,095 mmol) para fornecer 0,082 g (99%) do sal de HCI de Exemplo BZ como um sólido branco amorfo m/z 734,2 (M+H)+; 1HRMN (DMSO-de, 300 MHz): 8,08 (s, 1H); 7,86 (br m, 3H); 7,58 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,25-7,00 (m, 11H); 6,32 (br s, 1H); 5,16 (s, 2H); 4,99 (br m, 4H); 4,48 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4,43 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4,02 (m, 1H); 3,89 (m, 1H); 3,63 (m, 1H); 3,22 (hep, J = 7 Hz, 1H); 2,87 (s, 3H); 2,76-2,56 (m, 4H); 1,58-
1,15 (m, 10H); 1,29 (d, J = 7 Hz, 6H). - ■ - Preparação de Exemplo CA Esquema 63
R
CA
!. Cloreto de 4-morfo!inacarboni!a, DIPEA, DCIV!. 10
15
Exemplo CA
Exemplo R (0,11 mmol) foi diluído em DCM (1 ml) e tratado com cloreto de 4-morfolinacarbonila (0,13 mmol) e DIPEA (0,16 mmol). Após 2 horas, os voláteis foram removidos à vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre SiO2 (0 a 20% de MeOH/DCM) para fornecer 0,068 g (76%) de Exemplo CA como um sólido branco amorfo m/z 819,1 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 8,82 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,27-7,07 (m, 12H); 6,94 (s, 1H); 6,26 (brs, 1H); 5,73 (d, J = 8 Hz, 1H); 5,28 (AB d, J= 13 Hz, 1H); 5,22 (AB d, J= 13 Hz, 1H); 4,50 (AB d, J= 16 Hz, 1H); 4,44 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4,17 (m, 1H); 3,98 (br s, 1H) 3,76 (br s, 1H); 3,68 (br s, 1H);
3,60 (m, 4H); 3,40 (m, 2H), 3,32 (m, 4H); 2,97 (s, 3H); 2,87 (dd, J = 13, 5 Hz, 2H); 2,73, (m, 2H); 2,57 (m, 2H); 1,79 (m, 2H); 1,60-1,20 (m, 6H); 1,37 (d, J =
7 Hz, 6H).
Preparação de Composto CB Esquema 64
O
Λ
O
ís> N
N
O
Λ
ÍS> N
I. Morfolina EDC, HOBt, THF.
Exemplo CB
Exemplo AF (0,15 mmol) foi diluído em THF (1 ml) e tratado com morfoiina (0,61 mmol), HOBt (0,18 mmol) e finalmente EDC (0,18 mmol). A 10
15
mistura reacional foi deixada envelhecer durante a noite. A mistura reacional foi em seguida diluída em EtOAc e Na2CO3 saturado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 anidro e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por meio de HPLC preparatória para fornecer 0,024 g (20%) de Exemplo CB como um sólido branco amorfo. m/z 790,4 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 8,81 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,27-7,10 (m, 10H); 6,96 (s, 1H); 6,78 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,67 (s, 1H); 5,36 (d, J = 9 Hz1 1H); 5,27 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 5,20 (AB d, J= 13 Hz, 1H); 4,59 (s, 1H); 4,51 (s, 2H); 4,02 (m, 1H); 3,80-3,30 (m, 10H); 2,98 (s, 3H); 2,90-2,45 (m, 6H); 1,52 (m, 2H); 1,39 (d, J = 7 Hz, 6H); 1,32 (m, 2H).
Preparação de Composto CC Esquema 65
N
O
Λ
ís> N
CC
I. N-metilpiperazina„ EDC, HOBt, DIPEA,THF.
Exemplo CC
Exemplo CC foi preparado de um modo similar ao Exemplo CB exceto que N-metilpiperazina (0,16 mmol) foi reagido com Composto AF (0,10 mmol) no lugar de morfolina e DIPEA (0,19 mmol) foi adicionado para produzir 0,009 g (11%) de Exempio CC como um sólido branco amorfo m/z 803,4 (Μ+Η)+; 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz): 8,80 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,27-
7,10 (m, 11H); 6,91 (s, 1H); 6,78 (m, 2H); 5,27 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 5,21 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 4,59 (m, 1H); 4,49 (AB d, J = 16 Hz, 4,44 (AB d,J =
16 Hz, 1H); 4,01 (m, 1H); 3,90-3,40 (m, 4H); 3,27 (hep, J = 7 Hz, 1H); 3,10- 2,90 (m, 1H); 2,97 (s, 3H); 2,90-2,30 (m, 11H); 1,60-1,25 (m, 6H); 1,37 (d, J = 7 Hz, 6H).
Preparação de Exemplo CD Esquema 66
I. HCHO/NaBH(OAc)3/MeOH
Exemplo CD
A uma solução de Exemplo R (30,5 mg, 0,043 mmol) em, meta
nol (1,5 ml) foi adicionado formaldeído (1 ml, 37% em H2O). Após agitação durante 10 minutos, NaBH(OAc)3 (49 mg, 0,23 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante 10 horas. A reação foi monitorada com LC/MS. Quando LC/MS indicou a ausência de material de partida de Exem15 pio R, a mistura reacional foi evaporada até a secura, e filtrada através de um tampão de algodão. O produto bruto foi em seguida purificado através de CombiFIash (10% de MeOH/CH2CI2) para fornecer 29,7 mg de Exemplo CD 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz): 8,78 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,12-7,22 (m, 10H); 6,85 (s, 1H); 5,83 (d, 1H, J = 8,5 Hz ), 5,23 (dAB, 2H, J = 13,1 Hz); 4,49 (dAB, 20 2H, J = 16,5 Hz); 4,29 (m, 1H); 4,15 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,30 (m, 1H); 2,93 (s, 3H); 2,87 (dd, 1H, J1= 5,5 Hz, J2 = 13,5 Hz); 2,72 (m, 2H); 2,66 (dd, J1 =
7,3 Hz, J2 = 13,3 Hz), 2,47 (br s, 1H), 2,36 (br s, 1H), 2,23 (s, 6H), 1,91 (m, 2H), 1,56 (íti, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,40 (d, 6H, J = 6,8 Hz). m/z 734 (M+H)+; 756 (M+Na)+;
Preparação de Exemplo CE Esquema 67
I.EDC, HOBt, iPr2NEt, THF II. a. HCI;/dioxano ; b. CDI1 IPr2NEt1 Composto 9, CH2CI2
Composto 119
Composto 119 é comercialmente disponível de Aldrich, e foi u
sado como recebido.
Composto 120
Uma mistura de Composto 119 (200 mg, 0,91 mmol), Composto
8 (373,7 mg, 0,91 mmol), EDC (212 mg, 1,37 mmol), HOBt (160,3 mg, 1,19 10 mmol) e IPr2NEt (794,7 μΙ_, 4,56 mmols) em THF foi agitada durante 10 horas à temperatura ambiente. A mistura foi em seguida evaporada até um pequeno volume e purificada por CombiFIash (eluída com 1 a 10% de MeOH/CH2CI2). As frações contendo os compostos-alvo foram coletadas e novamente purificadas por CombiFIash (40 a 100% de EtOAc/hexanos) para 15 fornecer 449 mg de Composto 120 como óleo. ( m/z 611,0 (M+H)+).
Exemplo CE
Composto 120 (449 mg, 0,74 mmol) foi tratado com HCI/dioxano (3 ml). A mistura resultante foi evaporada até a secura e Iiofilizada para fornecer 373,6 mg de um sólido branco.
A uma solução do composto branco acima (52,5 mg, 0,096
mmol) em CH2CI2 (10 ml) foram adicionados Composto 9 (19,8 mg, 0,096 mmol), CDI (15,6 mg, 0,096 mmol) seguidos por IPr2NEt (33,4 pl_, 0,192 mmol). A mistura foi agitada durante 20 horas, antes dela ser evaporada até a secura. À mistura foi adicionado CH2CI2, em seguida filtrada através de um tampão de algodão. O filtrado foi evaporado até a secura e purificado com CombiFIash. As frações com Exemplo CE foram coletadas e novamente purificadas sobre a TLC para fornecer 15,1 mg de Exemplo CE. 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz): 8,79 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,09-7,27 (m, 10H), 6,94 (s, 1H);
6.25 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 5,23 (s, 2H); 5,17 (br s, 1H); 4,43 (dAB, 2H, J = 16,5 Hz); 4,29 (m, 1H); 4,13 (m, 1H), 3,76 (m, 2H); 3,48 (m, 1H); 3,29 (s, 3H);
3.25 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,65-2,82 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,39 (d, 5H, J = 6,9 Hz). m/z 707 (M+H)+; 729 (M+Na)+.
Preparação de Exemplo CF
Esquema 68
Exemplo CF
Exemplo CF foi preparado usando o mesmo método que o Exemplo CE, exceto que o Composto 9 foi substituído com Composto 68. 1H
RMN (CDCI3, 300 MHz): 8,79 (s, 1H); 8,74 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,73 (s, 1H); 7,12-7,27 (m, 10H); 6,15 (d, 1H,J = 8,7 Hz), 5,39 (d, 1H, J = 6,8 Hz); 5,21 (s, 2H), 5,06 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 4,64 (dAB, 2H, J = 15,5 Hz); 4,28 (m, 1H); 4,134 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,70 (m, 1H); 3,34 (m, 1H); 3,28 (s, 3H); 2,87 (s, 3H);
2,72 (m, 4H); 1,57 (m, 2H); 1,50 (m, 2H). (m/z 665,2 (M+H)+; 687,3 (M+Na)+. Preparação de Composto CG Esquema 69 122 123
O
llL
N
N
I. a. CDI1 DIPEA, MeCN; b. Composto 9, MeCN. II. 1M LiOH,, THF.
III. EDCI, HOBt, iPr2NEt, Composto 8
Composto 121
Composto 121 é comercialmente disponível de Aldrich, e foi usado como recebido.
Composto 122
A uma suspensão de Composto 121 (2,05 g, 11,3 mmols) em
CH2CI2 (40 ml) foi adicionado IPr2NEt (5,87 ml, 33,9 mmols) seguido por CDI (1,86 g, 11,3 mmols). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas, em seguida Composto 9 (2,33g, 11,3 mmols) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada durante mais 10 horas, antes dela 10 ser evaporada até a secura. A mistura foi novamente dissolvida em CH2CI2 e o sólido foi removido por filtração. O filtrado foi evaporado até a secura e purificado por CombiFIash (eluído com 20-80% de EtOAc/hexanos) para fornecer 3,2 g de Composto 207 como um óleo amarelo pálido, m/z 298,0 (M+H)+.
Composto 123
A uma solução de Composto 122 (3,2g, 10,8 mmols) em THF (100 ml) foi adicionado LiOH a 1M preparado recentemente (10,8 mmols). A reação bifásica foi agitada vigorosamente em temperatura ambiente durante
16 horas antes de ser extinta com HCI a 1M. O pH da mistura foi ajustado para 2,5-3, e em seguida evaporado para um pequeno volume. A mistura foi dividida entre CH2CI2 e salmoura (50 ml), a camada aquosa foi separada e extraída com CH2CI2 duas vezes. As camadas de CH2CI2 combinadas foram secas sobre Na2S04 anidro e concentradas para fornecer 3,37 g de Composto 123 como óleo amarelo pálido que é usado com outra purificação, m/z
316,0 (M+H)+, 338 (M+Na)+;
Exemplo CG
Exemplo CG foi preparado seguindo 0 mesmo procedimento por exemplo, C no lugar de Composto 123 foi usado em vez do Composto 7. 1HRMN (CDCI3, 500 MHz): 8,80 (s, 1H); 7,83 (s, 1H), 7,11-7,26 (m, 10H), 6,96 (s, 1H); 7,12-7,27 (m, 10H); 6,52 (brs, 1H), 6,40 (brs, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,20 10 (m, 1H), 4,44 (dAB, 2H, J = 15,5 Hz), 4,39 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,28 (sep, 1H, J = 7,0 Hz); 2,94 (s, 3H), 2,79 (dd, 1H, J1 =
6,1 Hz, J2= 13,4 Hz); 2,71 (m, 3H), 1,93 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,38 (d, 6H, J = 7,0 Hz) 1,37 (m, 1H). (: )+; m/z 707,3 (M+H)+), 729,2 (M+Na)+.
Preparação de Composto 100 Esquema 70
O
121 100 I. a. CDI, DIPEA, MeCN;
Composto 100 foi preparado usando o mesmo método usado para preparar Composto 122, exceto que o Composto 9 foi substituído com Composto 68.
Preparação de Exemplo CH Esquema 71
1 I. EDCI/HOBt/iPr2NEt/THF; II. HCHO/NaBH(OAc)3/HOAc/CH3CN;
III. Composto 16/iPr2NEt/CH3CN
Compostos 124 e 125
A uma solução de Composto 29 (135 mg, 0,43 mmol) e Composto 22 (116 mg, 0,43 mmol) em THF (5 ml) foram adicionados HOBt (70 mg, 0,52 mmol), EDC (94 μ!_, 0,52 mmol), e di-isopropiletilamina (150 μ!_, 0,83 5 mmol). A mistura foi agitada durante 12 horas e concentrada. Purificação por HPLC reversa forneceu Composto 124 (70 mg) e Composto 125 (120 mg). Composto 124: 1H-RMN (CDCI3) δ 7,2-7,1 (10 H, m), 7,0 (2 H, s), 6,45 (2 H, m), 6,15(2 H, m), 4,45 (4 Η, s), 4,1 (2 Η, m), 3,96 (2 Η, m), 3,3 (2 Η, m), 2,98 (6 Η, s), 2,7 (4 Η, m), 2,1 (2 Η, m), 1,6-1,3 (16 Η, m), 0,90 (12 Η, m). m/z
859,3 (Μ+Η)+ ; Composto 125: m/z 564,3 (Μ+Η)+
Composto 126
A uma solução de Composto 125 (120 mg, 0,21 mmol) em
CH3CN (1 ml) foram adicionados 37% de solução de formaldeído (17 μΙ_, 0,23 mmol), seguidos por HOAc (24 μΙ, 0,42 mmol). A mistura foi agitada durante 2 horas, e NaBH(OAc)3 (140 mg, 0,63 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante mais 2 horas e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi
lavada com solução de Na2C03 saturada, água, e salmoura, e seca sobre Na2SO4. Concentração forneceu Composto 126, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação, m/z 578,3 (M+H)+
Exemplo CH
Exemplo CH (26 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Exemplo L, exceto que o Composto 126 foi usado em vez do Composto 22. 1H-RMN (CDCI3) δ 8,91 (1 H, m), 7,82 (1 H, m), 7,2-
7,0 (11 H, m), 6,4 (1 H, m), 6,2 (1 H, m), 5,23-5,05 (2 H, m), 4,44 (2 H, s), 4,44 (1 H, m), 4,2 (1 H, m), 3,95 (1 H, m), 3,32 (1 H, m), 2,98 (3 H, s), 2,8-2,5 (7 H, m), 2,15 (1 H, m), 1,7-1,2 (10 H, m), 0,88 (6 H, m). m/z 719,3 (M+H)+
Preparação de Exemplo Cl
Esquema 72
Cl
I. HCHO/NaBH(OAc)3/HOAc/CH3CN; II.ComPosto29/EDCI/HOBt/iPr2NEt/THF Composto 127 Composto 127 (110 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 126, exceto que o Composto 8 foi usado em vez do Composto 125. m/z 424,4 (M+H)+
Exemplo Cl
Exemplo Cl (7 mg) foi preparado seguindo o procedimento usa
do para preparar o Exemplo C, exceto que os Compostos 127 e 29 foram usados em vez dos Compostos 8 e 7. 1H-RMN (CDCI3) δ 9,0 (1 H, s), 8,92 (1 H, s), 7,4-7,0 (11 H, m), 5,25 (2 H, m), 4,6-4,0 (5 H1 m), 3,4 (1 H, m), 3,1-
2,6 (10 H, m), 1,9 (1 H, m), 1,8 (10 H1 m), 0,9 (6 H, m); m/z 719,2 (M+H)+
Preparação de Composto CJ Esquema 73
^Ph _/Ph bochn^-Ãmud_ -1-_ ΗζΝ^^ΑΝΗ,
V^^NHBoc Ph" 21
Ph
128
-Ph.
O
O
ls>
Ph^ N
129
I. a. TFA/CH2CI2; b. Na2CO3; Ilcomposto 16/iPr2NEt/CH3CN;
111 composto 29/EDCI/HOBt/iPr2 N Et/TH F
Composto 128
A uma solução de Composto 21 (100 mg) em diclorometano (5 ml) foi adicionado TFA (1 ml). A mistura foi agitada durante 3 horas, e ex15 cesso de reagentes foi evaporado. O óleo foi diluído com EtOAc1 e em seguida foi lavado com solução de Na2CO3 saturada (2x), água (2x), e salmoura, e seco sobre Na2SO4. Concentração forneceu Composto 128 (46 mg), m/z 267,1 (M+H)+ Composto 129
Composto 129 (44 mg) foi preparado seguindo o procedimento para o Composto 8, exceto que o Composto 128 foi usado em vez do Composto 22. m/z 408,10 (M+H)+
Exemplo CJ
Exemplo CJ (55 mg) foi preparado seguindo o procedimento para exemplo, C, exceto que os Compostos 129 e 29 foram usados em vez dos Compostos 8 e 7. 1H-RMN (CDCI3) δ 8,81 (1 H, s), 7,85 (1 H, s), 7,2-7,0 (11 H, m), 6,4 (1 H, m), 6,12 (1 H, m), 5,44 (2 H, m), 5,26 (2 H, s), 4,85 (1 H, m), 10 4,70 (1 H, m), 4,4 (3 H, m), 4,06 (1 H, m), 3,25 (1 H, m), 2,98 (3 H, s), 2,78 (4 H, m), 2,21 (1 H, m), 1,38 (6 H, m), 0,88 (6 H, m); m/z 703,2 (M+H)+ Preparação de Compostos CK e CL Esquema 74
,OtBu
I. ComPosto8/EDC/HOBt; II. a. TFA; b. NaOH/THF
Exemplo CK
Exemplo CK (88 mg) foi preparado seguindo o procedimento
usado para preparar o Exemplo C, exceto que o Composto 49 foi usado em vez do Composto 7. m/z 749,2 (M+H)+ Exemplo CL
Uma mistura de Exemplo CK (85 mg) e TFA (5 ml) foi agitada durante 3 horas. Excesso de TFA foi evaporado e a mistura foi seca sob vácuo elevado. A mistura foi dissolvida em THF (5 ml), e solução a 1,0 N de hidróxido de sódio foi adicionada até o pH ficar 11. A solução foi agitada durante 10 minutos, e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, e seca sobre Na2SO4.
Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (EtOAc) forneceram Exemplo CL (66 mg). 1H-RMN (CDCI3) δ 8,81 (1 H, s),
7,84 (1 H, s), 7,30-6,96 (11 H, m), 5,22 (2 H, s), 4,90 (1 H, m), 4,45 (1 H, m), 4,35-4,0 (4 H, m), 3,8 (1 H, m), 3,6 (1 H, m), 3,21 (1 H, m), 2,95 (3 H, s), 2,8-
2,6 (4 H, m), 2,0-1,4 (4 H, m), 1,25 (6H, m). m/z 693,2 (M+H)+.
Preparação de Exemplo CM Esquema 75
O
130
O
131
CM
I. SOCI2/MeOH; II. a. CDI/iPr2NEt;b. composto g; |||.a. Na0H/THF/H20; b. HCI; IV. Composto 8/EDC/HOBt;
Composto 130 Composto 130 é comercialmente disponível de (TCI)1 e foi usado como recebido.
Composto 131
À solução de Composto 130 (510 mg, 3 mmol) em metanol (12 ml) a 0°C foi adicionado cloreto de tionila (0,5 ml, 6,6 mmois), em gotas. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos e trazida ao refluxo durante 3 horas. Concentração forneceu Composto 131 como um sólido branco. Composto 132
A uma solução agitada de Composto 131 (3 mmois) e di10 isopropiletilamina (2 ml, 12 mmois) em diclorometano (35 ml) foi adicionado CDI (486 mg, 3 mmois). A mistura foi agitada durante 12 horas. Composto 9 foi adicionado, e a mistura foi agitada durante mais 12 horas. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (CH2CI2/iPrOH = 10/1) forneceram Composto 132 (414 mg), m/z 380,0 (M+H)+
Composto 133
Composto 133 foi preparado seguindo o procedimento para o Composto 67, exceto que o Composto 132 foi usado em vez do Composto 66. m/z 364,0(M-H)'
Exemplo CM
Exemplo CM (600 mg) foi preparado seguindo o procedimento
para exemplo C, exceto o Composto 133 foi usado em vez do Composto 7. 1H-RMN (CDCI3) δ 9,18 (1 H, s), 8,35 (1 H, s), 7,95 (1 H, s), 7,6 (1 H, m),
7,3-7,0 (11 H, m), 5,22 (2 H, m), 4,70 (1 H, m), 4,50 (2 H, m), 4,05 (1 H, m),
3,86 (3 H, s), 3,80 (2 H, m), 3,55 (1 H, m), 3,10 (1 H, m), 2,90 (3 H, s), 2,70 (4 H, m), 1,45 (10 H, m); m/z 757,3 (M+H)+
Preparação de Exemplos O. P. CN. e CO Esquema 76
O R = H CN R = Me
P R=H CO R = Me
10
15
I. Compostol 6/iPr2NEt;M. Composto 13d ouComposto 49/EDC/HOBt; III. a. TFA; b. NaOH/THF
Exemplo O
Exemplo O (17 mg) foi preparado seguindo o procedimento para exemplo, C, exceto que os Compostos 46 e 49 foram usados em vez dos Compostos 8 e 7. m/z 749,3 (M+H)+
Exemplo CN
Exemplo CN (22 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Exemplo C, exceto que os Compostos 46 e 13e foram usados em vez dos Compostos 8 e 7. m/z 763,2 (M+H)+
Exemplo P
Exemplo P (12 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Exemplo CL, exceto Exemplo O foi usado em vez do Exemplo CK. 1H-RMN (CDCI3) δ 8,76 (1 H, s), 7,79 (1 H, s), 7,25-6,9 (11 H, m), 6,51 (1 H, amplo), 5,42 (1 H, m), 5,18 (2 H, m), 4,42 (2 H, m), 4,22 (1 H, m), 4,10 (1 H, m), 3,95 (1 H, m), 3,79 (1 H, m), 3,58 (1 H, m), 3,23 (1 H, m), 2,93 (3 H, s), 2,9-2,5 (4 H, m), 1,6-1,2 ( 10 H, m); m/z: 693,2 (M+H)+. Composto CG Exemplo CO (13 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Exemplo CL, exceto Exemplo CN foi usado em vez do Composto CK. 1H-RMN (CDCI3) δ 8,85 (1H, m), 7,88 (1 H, m), 7,3-7,0 (11 H, m), 6,55 (1 H, m), 6,24 (1 H, m), 5,45 (1 H, m), 5,23 (2 H, m), 4,6 (2 H, m),
4,2 (1 H, m), 4,0 (2 H, m), 3,7 (1 H, m), 3,5 (1 H, m), 3,02 (3 H, s), 2,70 (4 H5 m), 1,6-1,0 (13 H, m); m/z: 707,3 (M+H)+.
Preparação de Exemplos CP-CS Esquema 77
HjnV^nhj -!-- Η2Ν'ί^^ΚΛ°^Γ3/>
N
134 135
CQ R = Me
CS R = Me
I. Composto 16/iPr2NEt; »· composto 13d ou49/EDC/HOBt; III. a. TFA; b. NaOH/THF
Composto 134
Composto 134 foi preparado usando o procedimento descrito
para o Composto 76, exceto que CBZ-D-alaninol foi usado em vez do CBZL-alaninol.
Composto 135
Composto 135 foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 8, exceto que o Composto 134 foi usado em vez do Composto 22.
Exemplo CP Exemplo CP (12 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Exemplo C, exceto que os Compostos 135 e 49 foram usados em vez dos Compostos 8 e 7. m/z 597,2 (M+H)+.
Exemplo CQ
Exemplo CQ (11 mg) foi preparado seguindo o procedimento
usado para preparar o Exemplo C, exceto que os Compostos 135 e 13d foram usados em vez dos Compostos 8 e 7. m/z 611,2 (M+H)+.
Exemplo CR
Exemplo CR (7 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Exemplo P, exceto que Exemplo CP foi usado em vez do Exemplo O . 1H-RMN (CDCI3) δ 8,82 (1 H, s), 7,88 (1 H, s), 7,02 (1 H, s), 6,92 (1 H, m), 5,28 (2 H, s), 5,10 (1 H, m), 4,5 (2 H, m), 4,15 (2 H, m), 3,88 (1
H, m), 3,8-3,5 (2 H, m), 3,35 (1 H, m), 3,0 (3 H, s), 1,5-1,0 (16 H, m); m/z: 541,1 (M+Hf.
Exemplo CS
Exemplo CS (8 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Exemplo CO, exceto que Exemplo CQ foi usado em vez do Exemplo CN. 1H-RMN (CDCI3) δ 8,83 (1 H, s), 7,88 (1 H, s), 6,98 (1 H, s), 6,81 (1 H, m), 6,58 (1 H, m), 5,28 (2 H, s), 5,18 (1 H, m), 4,4-4,3 (2 H, m), 4,03 (1 H, m), 3,85 (1 H, m), 3,58 (2 H, m), 3,3 (1 H, m), 2,99 (3 H, s), 1,5-
0,98 (19 H, m); m/z: 555,2 (M+H)+.
Preparação de Exemplos CT-CV Esquema 78
CT X = CH2CH2; R=H CU X = CH2CH2; R = Bn CV X = CH2; R = Bn
LPhCHOZNaBH4; μ. compostol6/iPr2NEt; ■■■ composto 13d/EDC/HOBt;
Composto 136
Compostos 136a-c são comercialmente disponíveis (Sigma
Aldrich).
Composto 137
A uma solução de Composto 136 (20 mmois) em metanol (25 ml) foi adicionado benzaldeído (40 mmois) em gotas. A mistura foi agitada durante 2 horas e foi resfriada até 0°C. Boroidreto de sódio (44 mmois) foi adicionado em porções. A mistura foi aquecida até 25°C e agitada durante 2 10 horas. Ácido acético (10 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Metanol foi removido e a mistura foi dividida entre EtOAc e solução de NaOH a 3 N. A camada orgânica foi separada e fase de água foi extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, e secas sobre Na2SO4. Concentração forneceu Composto 15 137.
Composto 138
Composto 138 foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 8, exceto que o Composto 137 foi usado em vez do Composto 22.
Exemplo CT
Exemplo CT (70 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Exemplo C, exceto que os Compostos 29 e 138a foram usados em vez dos Compostos 7 e 8. 1H-RMN (CDCb) δ 8,79 (1 H1 s),
7,86 (1 H, s), 6,97 (1 H, s), 6,49 (1 H, m), 6,15 (1 H, m), 5,28 (2 H, s), 5,20 (1
H, m), 4,44 (2 H, m), 4,05 (1 H, m), 3,25 (5 H, m), 3,0 (3 H, s), 2,24 (1 H, m),
I,8-1,45 (4 H, m), 1,38 (6 H, m), 0,97 (6 H, m); m/z: 525,2 (M+H)+.
Exemplo CU
Exemplo CU (140 mg) foi preparado seguindo o procedimento
usado para preparar o Exemplo C, exceto que os Compostos 29 e 138b foram usados em vez dos Compostos 7 e 8. 1H-RMN (CDCI3) δ 8,78 (1 H, s),
7,85 (1 H, m), 7,4-7,05 (10 H, m), 6,93 (1 H, s), 5,90 (1 H, m), 5,35 (2 H, s), 4,9-4,6 (2 H, m), 4,6-4,4 (4 H, m), 4,2 (1 H, m), 3,4-3,05 (5 H, m), 3,0 (3 H, s), 2,0 (1 H,m), 1,8-1,3 (10 H,m>, 0,90 (6 H,m); m/z: 705,2 (M+H)+.
Exemplo CV
Exemplo CV (145 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Exemplo C, exceto que os Compostos 29 e 138c foram usados em vez dos Compostos 7 e 8. 1H-RMN (CDCI3) δ 8,76 (1 H, m), 20 7,86 (1 H, m), 7,4-7,02 (10 H, m), 6,97 (1 H, m), 5,75 (1 H, m), 5,38 (2 H, m), 4,95-4,3 (6 H, m), 4,15 (1 H, m), 3,4-3,0 (5 H, m), , 3,0 (3 H, s), 2,2-1,6 (3 H, m), 1,4 (6 H, m), 0,88 (6 H, m); m/z: 691,2(M+H)+.
Preparação de Exemplo CW
Ph'
CW
Exemplo CW pôde ser preparado, por exemplo, reagindo Composto 8 com um composto tendo a seguinte estrutura: onde "LG" é um grupo de saída tal como um halogênio. Tal Composto pôde ser preparado por degradação de um carbono do éster ou ácido carboxílico correspondente (por exemplo, os compostos 28 ou 29) por métodos conhecidos tais como a reação Hunsdieker ou a reação Kochi ou métodos similares.
Preparação de Exemplo CX Esquema 79
x CX
I. a.TMSNCO/iPr2NEt/THF; b. MeOH
Exemplo R
Exemplo R (sal de cloridrato) foi sintetizado seguindo o procedimento descrito em WO 2008/010921 A2 (aqui incorporado por referência em sua totalidade para todos os propósitos) ou como descrito acima.
Exemplo CX
A uma suspensão de Exemplo R (sal de cloridrato) (150 mg, 0,2 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado di-isopropiletilamina (70 μΙ, 0,4 mmol). A mistura foi agitada até uma solução clara ser obtida. A esta solução foi adicionado isocianato de trimetilsilila (30 μΙ, 0,22 mmol) em gotas, e a mistura foi agitada durante 12 horas. O solvente foi removido e a mistura foi coeva
NH2-HCl
R
O
X
NH NH2
S I ^N
PlT porada duas vezes com 5 ml de MeOH. Purificação com cromatografia de camada fina preparativa (TLC preparativa) forneceu Exemplo CX (86 mg), m/z: 749,2 (M+H)+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,99 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,72 (m, 1H); 7,30-7,00 (m, 11H); 5,22 (s, 2H); 4,54 (s, 2H); 4,19 (s, 1H); 4,07 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,28 (m, 1H); 3,30-2,90 (m, 2H); 2,97 (s, 3H); 2,71 (m, 4H); 1,79 (m, 2H); 1,50 (m, 4H); 1,38 (d, 6H, J= 7 Hz).
Preparação de Exemplo CY
CY
I. diformil-hidrazina/piridina i/Et3N/TMSCi/ioo C Exemplo CY
A uma solução de Exemplo R (sal de cloridrato) (269 mg, 0,36
mmol) em piridina (3 ml) foi adicionado diformil-hidrazina (95 mg, 1,1 mmol), seguido por clorotrimetilsilano (2,7 ml) e trietilamina (0,34 ml). A mistura foi aquecida a 100°C durante 14 horas, e solventes foram removidos. A mistura foi extinta com água, e extraída três vezes com EtOAc. A camada orgânica
foi seca sobre Na2SO4 e concentrada para fornecer um sólido branco. Purificação por HPLC e TLC preparativa (5% de MeOH em diclorometano) forneceu Exemplo CY (5 mg), m/z: 758,3 (M+H)+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,98 (s, 1H); 8,50 (s, 2H); 7,83 (s, 1H); 7,30-7,00 (m, 11H); 5,21 (s, 2H); 4,54 (m, 2H); 4,11 (m, 4H); 3,76 (m, 1H); 3,28 (m, 1H); 2,95 (s, 3H); 2,69 (m, 4H);
2,04 (m, 2H); 1,70-1,20 (m, 10H).
Preparação de Exemplo CZ (3=°
N
Ph
O
N CT^rTsx H |l />
N
CZ
I. 4-bromobutirato de metilai/NaHC03/DMF/60 C Exemplo CZ
A uma suspensão de Exemplo R (sal de cloridrato) (200 mg, 0,27 mmol) e bicarbonato de sódio (92 mg, 1,1 mmol) em DMF (2 ml) foi adi5 cionada uma solução de 4-bromobutirato de metila (74 μΙ, 0,54 mmol) em DMF (1 ml). A mistura foi aquecida a 65°C durante 20 horas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi extinta com água, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada três vezes com água, duas vezes com solução de carbonato de sódio, e uma vez com salmoura, e seca sobre 10 Na2SO4. Concentração seguida por purificação usando HPLC forneceu Exemplo CZ como um sólido branco (23 mg), m/z: 774,3 (M+H)+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,99 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,30-7,00 (m, 11H); 5,22 (s, 2H); 4,55 (m, 2H); 4,09 (m, 2H); 3,90-3,60 (m, 1H); 3,55-3,10 (m, 5H); 2,98 (s, 3H); 2,71 (m, 4H); 2,37 (m, 2H); 2,04 (m, 2H); 1,81 (m, 2H); 1,70-1,20 (m, 10H).
Preparação de Exemplo DA Esquema 82
N
N
DA
I. 2,5-dimetóxi THF/NaOAc/HOAc/125 C Exemplo DA
A uma suspensão de Exemplo R (sal de cloridrato) (250 mg, 0,34 mmol) em ácido acético (0,73 ml) foi adicionado acetato de sódio (153 mg, 1,9 mmol), seguido por 2,5-dimetoxiTHF (44 μΙ, 0,34 mmol). A mistura foi aquecida a 125°C durante 90 minutos, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi extinto com solução de bicarbonato de sódio saturada e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada seqüencialmente com solução de NaHCO3 saturada, água, e salmoura, e seca sobre Na2SO4. Concentração e purificação por HPLC forneceram um sólido branco, que foi também purificado por TLC preparativa para fornecer Exemplo DA (25 mg), m/z: 756,3 (M+H)+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,96 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,30-7,00 (m, 11H); 6,62 (s, 2H); 6,02 (s, 2H); 5,20 (s, 2H); 4,51 (s, 2H); 4,20-3,95 (m, 2H); 3,88 (m, 2H); 3,75 (m, 1H); 3,26 (m, 1H); 2,93 (s, 3H); 2,70 (m, 4H); 2,01 (m, 2H); 1,70-1,20 (m, 10H).
Preparação de Exemplo DB Esquema 83
phO
H [I />
N
R
I—N
o
N
Ph
O
N//^sO/VS\
η h />
N
DB
I. NH3-H2O/formaldeído/glioxal/'n-PrOH/80 C Exemplo DB
Ao Exemplo R (220 mg, 0,34 mmol) em propanol (1,9 ml) foi adicionada amônia aquosa (39 mg, 0,34 mmol, 28-30%). A mistura foi agitada durante 5 minutos. À mistura acima foi adicionada uma solução de glioxal (53 mg, 0,37 mmol, 40% em peso) e formaldeído (30 mg, 0,37 mmol, 37% em peso) em propanol (3,7 ml) em gotas. A mistura foi aquecida a 80°C durante 5 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca sobre Na2SO4. Concentração da camada orgânica e purificação por HPLC forneceram Exemplo DB como um pó branco (101 mg), m/z: 757,3 (M+H)+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,97 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,30-7,00 (m, 12H); 6,96 (s, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,53 (m, 2H); 4,20-3,90 (m, 4H); 3,76 (m, 1H); 3,28 (m, 1H); 2,95 (s, 3H); 2,70 (m, 4H); 2,02 (m, 2H); 1,70-1,20 (m, 10H).
Preparação de Exemplo DC S/>
N
DC
I. a. Anidrido succínico /CH2CI2; b. Ac20/Na0Ac Exemplo DC
A uma solução de Exemplo R (220 mg, 0,34 mmol) em diclorometano (1,5 ml) foi adicionado anidrido succínico (41 mg, 0,41 mmol). A mis5 tura foi aquecida a 45°C durante 12 horas. O solvente foi removido e um sólido branco foi seco sob vácuo elevado. A este sólido foi adicionado acetato de sódio (10 mg, 0,12 mmol), seguido por anidrido acético (1,5 ml). A mistura foi aquecida a 85°C durante 1 hora, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc, e foi lavado seqüencialmente 10 com água, NaHCO3 saturado, água, e salmoura, e seco sobre Na2SO4. Concentração forneceu Exemplo DC (190 mg), m/z: 788,2 (M+H)+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,99 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,30-7,00 (m, 11H); 5,22 (s, 2H); 4,70- 4,40 (m, 2H); 4,20-3,90 (m, 2H); 3,75 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,42 (m, 1H);
3,28 (m, 1H); 2,98 (s, 3H); 2,67 (m, 8H); 2,00 (m, 1H); 1,81 (m, 1H); 1,70- 1,20 (m, 10H).
Preparação de Exemplo DD Esquema 85
N
phO
N^o^>rs\
H N />
N
HN^CF3
DD
I. CF3CH2OSO2CCI3ZNaHCO3ZDMF
Exemplo DD
A uma solução de Exemplo R (220 mg, 0,34 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado carbonato de sódio (100 mg), seguido por triclorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (112 μΙ, 0,68 mmol). A mistura foi agitada durante 3 dias e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc. A camada orgânica foi seqüencialmente lavada duas vezes com solução de carbonato de sódio saturada, uma vez com água, e uma vez com salmoura, e seca sobre Na2SO4. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (9% de MeOH em diclorometano) forneceram Exemplo DD (109 mg), m/z: 788,2 (M+H)+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,98 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,62 (d, 1H, J=9 Hz); 7,30-7,00 (m, 11H); 6,85 (d, 1H, J=9 Hz); 5,20 (m, 2H); 4,54 (s, 2H); 4,23 (m, 1H); 4,11 (m, 1H); 3,77 (m, 1H); 3,31 (m, 2H); 3,12 (q, 2H, J=10 Hz); 2,95 (m, 3H); 3,80-2,50 (m, 6H); 1,77 (m, 2H); 1,70-1,20 (m, 10H). 19F RMN (CD3OD) δ -73,28 (t, 1H, J= 10 Hz). Preparação de Exemplo DE Esquema 86
phO
ν^Ο'^Ντ'\ H H />
N
NXN
S/>
N
DE
I. a. (MeS)2C=NCN/EtOH; b. MeNH2/EtOH
Exemplo DE
A uma solução clãra de N-cianoditioiminocarbonato de dimetila (50 mg, 0,34 mmol) em etanol (0,5 ml) foi adicionada lentamente uma solu5 ção de Exemplo R (220 mg, 0,34 mmol) em etanol (2,5 ml). A mistura foi agitada durante 12 horas. À mistura acima foi adicionada uma solução de metiIamina em EtOH (1,6 ml, 33% em peso). A mistura foi agitada durante 6 horas, e solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação por HPLC forneceu Exemplo DE (92 mg), m/z: 787,3 (M+H)+. 1H RMN (CD3OD) δ 10 8,98 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,30-7,00 (m, 11H); 5,21 (s, 2H); 4,51 (s, 2H); 4,18 (m, 1H); 4,09 (m, 1H); 3,77 (m, 1H); 3,28 (m, 2H); 3,16 (m, 1H); 2,97 (s, 3H);
2,80 (s, 3H); 2,715 (m, 4H); 1,84 (m, 1H); 1,70 (m, 1H); 1,65-1,20 (m, 10H). Preparação de Exemplos DF-DG Esquema 87
phO
Λ
/>
N
I. BrCH2CH20H/Na2C03/DMF/70 C; II. CDI/DMAP/THF/70 C Exemplo DF
A uma solução de Exemplo R (220 mg, 0,34 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado carbonato de sódio (72 mg, 0,68 mmol), seguido por uma 5 solução de 2-bromoetanol (24 μΙ, 0,34 mmol) em DMF (0,4 ml). A mistura foi aquecida a 70°C durante 12 horas. Concentração sob vácuo elevado forneceu Exemplo DF. m/z: 750,2 Exemplo DG
A uma suspensão de Exemplo DF (0,34 mmol) em THF (3,4 ml) foi adicionado carbonildi-imidazol (CDI) (83 mg, 0,51 mmol), seguido por DMAP (4 mg). A mistura foi aquecida a 70°C durante 3 horas, e o solvente foi removido. O resíduo foi diluído com EtOAc, e foi lavado com água e salmoura, e seco sobre Na2SO4. Concentração e purificação com TLC preparativa forneceram Exemplo DG (83 mg), m/z: 776,2 (M+H)+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,98 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,67 (m, 1H); 7,30-7,00 (m, 11H); 6,87 (m, 1H);
6,49 (m, 1H); 5,21 (s, 2H); 4,70-4,40 (m, 2H); 4,34 (t, 2H, J=8 Hz); 4,18 (m, 1H); 4,06 (m, 1H); 3,76 (m, 1H); 3,60 (t, 2H, J=8 Hz); 3,24 (m, 3H); 2,97 (s, 3H); 2,71 (m, 4H); 1,86 (m, 2H); 1,70-1,20 (m, 10H).
Preparação de Exemplo DH
/>
N
N-N
N
N
N
I. diformil-hidrazina/piridina/Et3N/TMSCI/100 C Exemplo W
Exemplo W foi sintetizado seguindo o procedimento descrito em W02008/010921 A2, e como descrito acima no Esquema 25.
Exemplo DH
Exemplo DH (100 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Exemplo CY, exceto que Exemplo W foi usado em vez do Exemplo R. 1H RMN (CD3OD): δ 8,97 (s, 1H), 8,40 (s, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,15 (m, 10H), 5,20 (s, 2H), 4,54 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,07 (m, 1H),
3,87 (m, 3H), 3,24 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 2,60 (m, 3H), 1,81 (m, 2H), 1,60-1,43 (m, 4H), 1,33 (d, J=7,2 Hz, 6H). Espectro de Massa (m/e): (M+H)+ 758,2, (M-H)' 755,9.
Preparação de Exemplo Dl 0=°
N
Pho
H
!*>
N
10
I. 4-bromobuterato de metila/NaHC03/DMF/60 C Exemplo Dl
Exemplo Dl (28 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Exemplo CZ, exceto que o Composto W (160 mg) foi usado em vez do Exemplo R. m/z: 774,2 (M+H)+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,97 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 7,24-7,02 (11 H, m), 5,20 (2 H, s), 4,54 (2 H, m), 4,18 (1 H, m), 4,0 (1 H, m), 3,75 (1 H, m ), 3,20 (4 H, m), 3,01 (1 H, m), 2,99 (3 H, s),
2,8-2,5 (4 H, m), 2,38 (2 H, m), 2,04 (2 H, m), 1,62-1,40 (6 H, m), 1,31 (6 H, m).
Preparação de Exemplo DJ />
N
,—N
O
N
10
I. NH3-H2O/formaldeído/glioxal/'n-PrOH/80 C Exemplo DJ
Exemplo DJ (44 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Exemplo DB, exceto que Exemplo W (160 mg) foi usado em vez do Exemplo R. m/z: 757,3 (M+H)+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,97 (1 H, s), 7,83 (1 H, s), 7,50 (1 H, s), 7,25-7,04 (11 H, m), 6,99-6,96 (2 H, m), 5,20 (2 H, s), 4,52 (2 H, m), 4,20 (1 H, m), 4,03 (1 H, m), 3,78 (3 H, m), 3,22 (1 H, m), 2,95 (3 H, s), 2,9-2,4 (4 H, m), 1,8 (2 H, m), 1,7-1,4 (4 H, m), 1,31 (6 H, m).
Preparação de Exemplos DK-DL Esquema 91
N
N
HO ^ HN
O=C0^l
N
/>
N
/>
N
/>
N
10
I. BrCH2CH20H/Na2C03/DMF/70 C; II. CDI/DMAP/THF/70 C Exemplo DK
Exemplo DK foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Exemplo DF1 exceto que o Exemplo W (160 mg) foi usado em vez do Exemplo R.
Exemplo DL
Exemplo DL (28 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Exemplo DG1 exceto que Exemplo DK foi usado em vez do Exemplo DF. m/z: 776,2 (M+H)+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,97 (1 H, s),
7,81 (1 H, s), 7,25-7,05 (11 H, m), 5,20 (2 H, s), 4,55 (2 H, m), 4,31 (2 H, m), 4,2-4,0 (2 H, m), 3,75 (1 H, m), 3,44 (2 H, m), 3,3-3,0 (3 H, m), 2,98 (3 H, s),
2,8-2,4 (4 H, m), 1,7-1,4 (6 H, m), 1,32 (6 H, m).
Preparação de Exemplos DM(a-c) Esquema 92
Ph"
BocHN
-phO
í3)
N
XrH
Cl H-H2N
0Ph'
N
/phO
Λ
ο
140a
140b
140c
O
Λ
I H
R
O
Ph
DM(a)
DM(b)
DM(c)
BocHN
OH
138a
138b
138c
/>
N
-phO
/>
N
N
R =
m
138a
139a
140a
DM(a)
R =
N
in
138b
139b
140b
DM(b)
138c
' " in 139c 140c DM(C)
I. EDC/HOBt/DIPEA/THF; II. HCI/dioxano; |||. a. CDI/DIPEA;b.composto9/DIPEA
Composto 8
Composto 8 foi sintetizado seguindo o procedimento descrito em W02008/010921 A2, e como descrito acima.
Compostos 138a/138b/138c
Compostos 138a, 138b, e 138c foram obtidos de Aldrich. Composto 139a
A uma solução de ácido 138a (266 mg, 1,0 mmol) e amina 8 (409 mg, 1,0 mmol) em THF (10 ml) foram adicionados HOBt (203 mg, 1,5 mmol), EDC (294 μΙ, 2,0 mmol), e di-isopropiletilamina (0,835 ml, 4,0 mmol). A mistura foi agitada durante 12 horas e os solventes foram removidos. O resíduo foi diluído com EtOAc. A fase orgânica foi lavada três vezes com solução de Na2CO3 saturada, duas vezes com água, e uma vez com sal5 moura, e seca sobre Na2SO4. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (0%-10% de MeOH em diclorometano) forneceram Composto 139a (509 mg), m/z: 658,1 (M+H)+.
Composto 139b
Composto 139b (543 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 139a, exceto que o Composto 138b foi usado em vez do Composto 138a. m/z: 658,1 (M+H)+.
Composto 139c
Composto 139c (587 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 139a, exceto que o Composto 138c foi usado em vez do Composto 138a. m/z: 658,2 (M+H)+.
Composto 140a
Ao Composto 139a (500 mg) foram adicionados 10 ml de solução de HCI/dioxano (4N, 40 mmol). A mistura foi agitada durante 1 hora, e os solventes foram removidos. O resíduo foi diiuído com éter de dietila, e agita20 do durante 1 hora. A camada de éter de dietila foi decantada. O sólido foi lavado com éter de dietila (2x) e seco sob vácuo. O composto resultante 140a foi um pó marrom (520 mg), m/z: 558,3 (M+H)+.
Composto 140b
Composto 140b (476 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 140a, exceto que o Composto 139b foi usado em vez do Composto 139a. m/z: 558,2 (M+H)+.
Composto 140c
Composto 140c (536 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 140a, exceto que o Composto 139c foi usado em vez do Composto 139a. m/z: 558,3 (M+H)+.
Composto 9
Composto 9 foi sintetizado seguindo o procedimento descrito em W02008/010921 Α2.
Exemplo DMCa^
À solução agitada de Composto 140a (520 mg, 0,75 mmol) e diisopropiletilamina (0,52 ml, 3,0 mmol) em diclorometano (6 ml) foi adicionado 5 CDI (122 mg, 0,75 mmol). A mistura foi agitada durante 12 horas. A esta mistura foi adicionada uma solução de Composto 9 (128 mg, 0,75 mmol) em diclorometano (2 ml), e a mistura foi agitada durante mais 5 horas. Os solventes foram removidos, e o resíduo foi diluído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água e uma vez com salmoura, e seca sobre 10 Na2SO4. Concentração e purificação por HPLC forneceram Exemplo DM(a) (270 mg), m/z: 754,3 (M+H)+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,97 (s, 1H); 8,41 (m, 1H);
7,82 (s, 1H); 7,70 (m, 2H); 7,30-7,00 (m, 11H); 6,99 (s, 1H); 5,21 (s, 2H); 4,56 (m, 1H); 4,48 (s, 2H); 4,02 (m, 1H); 3,72 (m, 1H); 3,28 (m, 1H); 3,15- 2,90 (m, 2H); 2,93 (s, 3H); 2,68 (m, 4H); 1,60-1,30 (m, 10H).
Exemplo DM(b)
Exemplo DM(b) (36 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Exemplo DM(a), exceto que o Composto 140b foi usado em vez do Composto 140a. m/z: 754,3 (M+H)+. 1H RMN (CD3OD) δ
8.97 (s, 1H); 8,38 (m, 2H); 7,83 (s, 1H); 7,68 (m, 1H); 7,33 (m, 1H); 7,30-7,00 (m, 10H); 6,96 (s, 1H); 5,21 (s, 2H); 4,45 (m, 3H); 4,01 (m, 1H); 3,72 (m, 1H);
3,28 (m, 1H); 3,15-2,90 (m, 2H); 2,90 (s, 3H); 2,68 (m, 4H); 1,60-1,30 (m, 10H).
Exemplo DM(c)
Exemplo DM(c) (283 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Exemplo DM(a), exceto que o Composto 140c foi usado em vez do Composto 140a. m/z: 754,3 (M+H)+. 1H RMN (CD3OD) δ
8.97 (s, 1H); 8,39 (d, 2H, J=6 Hz); 7,82 (s, 1H); 7,27 (d, 2H, J=6 Hz); 7,30- 7,00 (m, 10H); 6,94 (s, 1H); 5,21 (s, 2H); 4,53 (m, 1H); 4,45 (s, 2H); 4,03 (m,
1H); 3,74 (m, 1H); 3,32 (m, 1H); 3,10-2,90 (m, 2H); 2,90 (s, 3H); 2,72 (m,
4H); 1,60-1,30 (m, 10H).
Preparação de Exemplo DN Esquema 93
H2N
H2N
2HCI N
^x^OMe
Il
O
141
O
142
I. SOCI2/MeOH; II. a. CDI/iPr2NEt;b.composto9; lll.a. Na0H/THF/H20; b. HCI; iv. composto 8/EDC/HOBt;
Composto 141
Composto 141 foi obtido de TCI.
Composto 142
A uma solução de Composto 141 (1,0 g, 6,4 mmois) em metanol
(20 ml) a 0°C foi adicionado cloreto de tionila (1,0 ml, 14,2 mmois) em gotas. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos e trazida ao refluxo durante 3 horas. Concentração forneceu Composto 142 como um sólido branco. Composto 143
Composto 143 (1,68 g) foi preparado seguindo o procedimento
usado para preparar o Exemplo DM(a), exceto que o Composto 142 foi usado em vez do Composto 140a. m/z: 366,0 (M+H)+.
Composto 144
0H/H20 (20 ml/20 ml) a 0°C foi adicionado hidróxido de sódio (229 mg, 5,74 mmois). A mistura foi agitada durante 1 hora e os soiventes foram removidos
A uma solução de Composto 143 (1,68 g, 4,8 mmois) em Me10
sob pressão reduzida. Ácido clorídrico em dioxano (1,5 ml, 4 N, 6 mmois) foi adicionado, e a mistura foi evaporada e seca sob vácuo elevado. Composto 144 foi obtido como um sólido branco (1,8 g).
Exemplo DN
Exemplo DN (260 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 139a, exceto que o Composto 144 foi usado em vez do Composto 138a. m/z: 743,2 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,78 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 7,44 (1 H, s), 7,39 (1 H1 s), 7,3-7,0 ( 10 H, m), 6,95 (2 H, m), 6,7 (1 H, br), 6,2 (1 H, m), 5,3 (1 H, m), 5,2 (2 H, m), 4,5-4,2 (5 H, m), 4,1 (1 H, m), 3,70 (1 H, m), 3,22 (1 H, m), 2,96 (3 H, s), 2,8-2,5 (4 H, m), 1,5-1,2 (10 H, m).
Preparação de Exemplo DO Esquema 94
/>
N
144
N
/>
N
I. EDC/HOBt;
Composto 46
Composto 46 foi sintetizado seguindo o procedimento descrito
em W02008/010921 A2.
Exemplo DO
Exemplo DO (215 mg) foi preparado seguindo 0 procedimento usado para preparar 0 Composto 139a, exceto que os Compostos 144 e 46 20 foram usados em vez dos Compostos 8 e 138a. m/z: 743,2 (M+H)+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,97 (s, 1H); 7,82 (s. 1H); 7,45 (s, 1H); 7,30-7,00 (m, 13H); 6,19 (s, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,60-4,40 (m, 2H); 4,21 (m, 2H); 4,09 (m, 1H); 3,25 (m, 1H); 2,93 (s, 3H); 2,90-2,50 (m, 5H); 1,70-1,20 (m, 10H).
Preparação de Exemplos DP-DT
Esquema 95
OH
R
NH
DP
Xn
DQ
V0
DR
DS
DT
I. RNH2/EDC/HOBt;
Exemplo AF
Exemplo AF foi sintetizado seguindo o procedimento descrito em W02008/010921 A2, e como descrito acima em Esquema 27.
Exemplo DP
Exemplo DP (23 mg) foi preparado seguindo o procedimento
usado para preparar o Composto 139a, exceto que Exemplo AF e 2- aminopiridina foram usados em vez dos Compostos 8 e 138a. m/z: 797,2 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-d6) δ 10,45 (1H, s), 9,06 (1 H, s), 8,31 (1 H, m), 8,04 (1 H, m), 7,85 (1 H, m), 7,75 (1 H, m), 7,55 (1 H, m); 7,2-7,0 (13 H, m), 15 6,54 (1 H, m), 5,12 (2 H, s), 4,52 (1 H, m), 4,43 (2 H, s), 3,93 (1 H, m), 3,58 (1 H1 m), 3,17 (1 H, m), 2,85 (3 Η, s), 2,8-2,4 (6 Η, m), 1,36 (4 Η, m), 1,25 (6 Η, m).
Exemplo DQ
Exemplo DQ (32 mg) foi preparado seguindo o procedimento 5 usado para preparar o Composto 139a, exceto que Exemplo AF e 3- aminopiridina foram usados em vez dos Compostos 8 e 138a. m/z: 797,2 (M+H)+. 1H RMN (DMS0-d6) δ 10,39 (1H, s), 9,06 (1 H, s), 8,88 (1 H, s), 8,36 (1 H, m), 8,18 (1 H, m), 7,85 (1 H, s), 7,54 (2 H, m). 7,2-7,0 (12 H, m), 6,60 (1 H, m), 5,14 (2 H1 s), 4,55 (1 H, m), 4,45 (2 H, s), 4,0-3,5 (2 H, m), 10 3,19 (1 H, m), 2,86 (3 H1 s), 2,8-2,4 (6 H, m), 1,37 (4 H, m), 1,26 (6 H, m). Exemplo DR
Exemplo DR (30 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 139a, exceto que Exemplo AF e 4- aminopiridina foram usados em vez dos Compostos 8 e 138a. m/z: 797,3 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-d6) δ 11,24 (1 H, s), 9,05 (1 H1 s), 8,61 (2 H, d, J =
6,3 Hz), 7,96 (2 H, d, J = 6,3 Hz), 7,84 (1 H, s), 7,58 (1 H, m), 7,2-7,0 (12 H, m), 6,65 (1 H, m), 5,14 (2 H, s), 4,6 (1 H, m), 4,46 (2 H, s), 3,9 (1 H, m), 3,4 (1 H, m), 3,20 (1 H, m), 2,87 (3 H, s), 2,7-2,4 (6 H, m), 1,37 (4 H, m), 1,25 (6 H, m).
Exemplo DS
Exemplo DS (50 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 139a, exceto que Exemplo AF e 1- aminopirrolidina foram usados em vez dos Compostos 8 e 138a. m/z: 789,2 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,06 (1 H, s), 8,63 (1 H, s), 8,26 (1 H, s), 7,85 (1 H, s), 7,55 (1 H, m), 7,35 (1 H, m), 7,2-7,0 (10 H, m); 6,40 (1 H, m), 5,15 (2
H, s), 4,55-4,30 (3 H1 m), 3,85 (1 H, m), 3,63 (1 H, m), 3,4-3,1 (5 H, m), 2,86 (3 H, s), 2,8-2,4 (6 H1 m), 1,66 (4 H, m), 1,4-1,2 (10 H, m).
Exemplo DT
Exemplo DT (50 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 139a, exceto que Exemplo AF e metanossulfonamida foram usados em vez dos Compostos 8 e 138a. m/z: 798,2 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-d6) δ 11,65 (1 H, s), 9,10 (1 H, s), 7,88 (1 H, s), 10
7,50 (1 H, m), 7,2-7,0 (12 Η, m), 6,6 (1 Η, m), 5,15 (2 Η, s), 4,5-4,4 (3 Η, m), 4,0-3,4 (2 Η, m), 3,20 (1 Η, m), 3,15 (3 Η, s), 2,85 (3 Η, s), 2,7-2,4 (6 Η, m),
1,4-1,2 (10 Η, m).
Preparação de Exemplos DU(a-c)
Esquema 96
OEt
122
145
IV
146b
147b
147c
DU(b)
DU(C)
R =
PH
N
146a in 147a DU(a)
=O
PH
146b em 147b N DU(b)
OH
R =
in
N
k/WV
I
146c
147c
DU(c)
I. TMSI/EtOH/DCM; II.álcool de amino/DCM; III. a. Na0H/THF/H20; b. HCI;
IV. composto 8/EDC/HOBt/DIPEA/DMF
Composto 122
Composto 122 foi sintetizado seguindo o procedimento descrito em W02008/010921 A2, e como descrito acima em Esquema 69.
Composto 145
A uma solução de Composto 122 (1,0 g, 4 mmois) em diclorometano (5 ml) foi adicionado álcool de etila (1,5 ml, 25,6 mmois), seguido por iodotrimetilsilano (2 ml, 14,3 mmols). A mistura foi agitada durante 6 horas e a mistura foi usada diretamente para a próxima etapa, m/z: 453,9 (M+H)+. Composto 146a
A uma solução de Composto 145 (1 mmol) em diclorometano (2 5 ml) foi adicionada uma solução de (R)-3-hidroxipirrolidina (435 mg, 5 mmols) em diclorometano (1 ml). A mistura foi agitada durante 12 horas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia de coluna rápida (0 a 20% de MeOH em diclorometano) forneceu Composto 146a (230 mg), m/z: 413,1 (M+H)+.
Composto 146b
Composto 146b (200 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 146a, exceto que o Composto (S)-3- hidroxipirrolidina foi usado em vez do composto (R)-3-hidroxipirrolidina. m/z:
413.1 (M+H)+.
Composto 146c
Composto 146c (380 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 146a, exceto que o Composto 4- hidroxipiperidina foi usado em vez do composto (R)-3-hidroxipirrolidina. m/z:
427.1 (M+H)+.
Composto 147a
Composto 147a (250 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 144, exceto que o Composto 146a foi usado em vez do Composto 143.
Composto 147b
Composto 147b (210 mg) foi preparado seguindo o procedimen
to usado para preparar o Composto 144, exceto que o Composto 146b foi usado em vez do Composto 143.
Composto 147c
Composto 147c (400 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 144, exceto que o Composto 146c foi usado em vez do Composto 143.
Exemplo DU(a) Exemplo DU(a) (250 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 139a, exceto que o Composto 147a foi usado em vez do Composto 138a. m/z: 776,3 (M+H)+. 1H RMN (CD3OD) δ
8.97 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 7,25-7,05 (11 H, m), 5,19 (2 H, m), 4,54 (2 H, m), 4,25 (1 H, m), 4,2-4,1 (2 H, m), 3,75 (1 H, m), 3,22 (1 H, m), 2,94 (3 H, s),
2.8-2,7 (6 H, m), 2,5-2,3 (4 H, m), 2,1-1,8 (2 H, m), 1,7-1,4 (6 H, m), 1,37 (6
H, m).
Exemplo DU(b)
Exemplo DU(b) (253 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 139a, exceto que o Composto 147b foi usado em vez do Composto 138a. m/z: 776,3 (M+H)+. 1H RMN (CD30D) δ
8.97 (1 H, s), 7,81 (1 H1 s), 7,22-7,05 (11 H, m), 5,18 (2 H, m), 4,5 (2 H, m), 4,25 (1 H, m), 4,2-4,1 (2 H, m), 3,78 (1 H, m), 3,25 (1 H, m), 2,95 (3 H, s),
2.8-2,6 (6 H, m), 2,6-2,3 (4 H, m), 2,1-1,8 (2 H, m), 1,8-1,4 (6 H, m), 1,37 (6 H, m).
Exemplo DU(c)
Exemplo DU(c) (450 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 139a, exceto que o Composto 147c foi usado em vez do Composto 138a. m/z: 790,3 (M+H)+. 1H RMN (CD30D) δ 8,97 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 7,25-7,05 (11 H, m), 5,20 (2 H, m), 4,54 (2 H, m), 4,2-4,0 (2 H, m), 3,75 (1 H, m), 3,58 (1 H, m), 3,25 (1 H, m), 2,97 (3 H, s),
2.8-2,6 (6 H, m), 2,25 (2 H, m), 2,08 (2 H, m), 1,9-1,6 (4 H, m), 1,6-1,4 (6 H, m), 1,38 (6 H, m).
Preparação de Exemplo DV I. SOs-piridina/EtsN/DMSO
Exemplo DV
Uma mistura de Exemplo DU(c) (230 mg, 0,29 mmol) e trietilamina (0,14 ml) em DMSO (1 ml) foi agitada a 25°C durante 30 minutos, e em seguida foi resfriada para 5-10 °C. Complexo de piridina de trióxido de enxofre (0,17 g) foi adicionado à mistura reacional acima e a mistura foi agitada durante 1 hora a 5-10 0C. A mistura foi vertida em água gelada, e agitada durante 20 minutos, e foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada duas vezes com água, duas vezes com solução de NaHCO3 saturada, duas vezes com água, e uma vez com salmoura, e seca sobre Na2SO4. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (0 a 20% de MeOH em diclorometano) forneceram Exemplo DV (67 mg), m/z: 788,3 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,78 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 7,3-7,1 (10 H, m), 6,90 (1 H, s), 6,5 (1 H, br), 5,35 (1 H, m), 5,22 (2 H, s), 4,4-4,0 (4 H, m), 3,78 (1 H, m), 3,23 (1 H, m), 2,93 (3 H, s), 2,8-2,5 ( 8 H, m), 2,4-2,2 (6 H, m), 2,0-1,4 (6 H, m), 1,32 (6 H, m). Preparação de Exemplo DW Esquema 98
N
-OH
D U (a)
phO
Λο
H
ÍS,> N
10
DW
I. SO3-Pjridina/ Et3N/DMSO Exemplo DW
Exemplo DW (78 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Exemplo DV1 exceto que Exemplo DU(a) foi usado em vez do Exemplo DU(c). m/z: 774,3 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,78 (1 H, s), 7,82 (1 H, s), 7,3-7,0 (10 H, m), 6,89 (1 H, s), 6,55 (1 H, br), 5,40 (1 H, m), 5,21 (2 H, s), 4,5-4,2 (3 H, m), 4,15 (1 H, m), 3,78 (1 H, m), 3,23 (1 H, m), 3,1-2,9 (4 H, m), 2,9 (3 H, s), 2,8-2,5 (6 H, m), 2,40 (2 H, m), 1,90 (2 H, m),
1,55 (2 H, m), 1,38 (8 H, m).
Preparação de Exemplos DX(a-f) Esquema 99
149c
149d
149e
149f
Ac N.
R= O
em
N
*ΛΛΛ/
148a
149a
DX(a)
DX(a)
DX(b)
DX(c)
DX(d)
DX(e)
DX(f)
SO2Et N
CF3
R =
148b em 149b DX(b)
R =
N
%/vw
148c em 149c
DX(C)
R =
148d em 149d DX(d)
R =
N
ιΛΛΛ/
148e em 149e DX(e)
R =
N
ιΛΛ/V
p 148f em i49f DX(f)
10
I. amina/NaBH(OAc)3/AcOH/CH3CN; II. a. Na0H/Et0H/H20; b. HCI;
III. composto8/EDC/HOBt/DIPEA
Composto 60
Composto 60 foi sintetizado seguindo o procedimento descrito em W02008/010921 A2, e como descrito acima em Esquema 23.
Composto 148a
A uma solução de Composto 60 (800 mg, 2 mmols) em CH3CN (8 ml) foi adicionada uma solução de 1-acetilpiperazina (512 mg, 4 mmol) em CH3CN (1 ml), seguida por HOAc (240 ul, 4 mmols) e NaBH(OAc)3 (1,33 g, 6 mmols). A mistura foi agitada durante 12 horas e foi diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução de Na2CO3 saturada, água, e salmoura, e seca sobre Na2SO4. Concentração e purificação por cromatografia em coluna rápida (0-12% de iPrOH em diclorometano) forneceram Composto 148a (250 mg), m/z: 516,1 (M+H)+.
Composto 148b
Composto 148b (530 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 148a, exceto que 1-etilsulfonilpiperazina foi usada em vez da 1-acetilpiperazina. m/z: 566,1 (M+H)+.
Composto 148c
Composto 148c (384 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 148a, exceto que 4- trifluorometilpiperidina foi usada em vez do 1-acetilpiperazina. m/z: 541,2 (M+H)+.
Composto 148d
Composto 148d (342 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 148a, exceto que 4, 4-difluoropiperidina foi usado em vez do 1-acetilpiperazina. m/z: 509,1 (M+H)+.
Composto 148e
Composto 148e (320 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 148a, exceto que 4-fluoropiperidina foi usada em vez da 1-acetilpiperazina. m/z: 491,1 (M+H)+.
Composto 148f
Composto 148f (389 mg) foi preparado seguindo o procedimento
usado para preparar o Composto 148a, exceto que 3,3-difluoropiperidina foi usado em vez da 1-acetilpiperazina. m/z: 509,1 (M+H)+.
Exemplo 149a
A uma solução de Composto 148a (250 mg, 0,48 mmol) em ál25 cool de etila (3 ml) foi adicionado solução de hidróxido de sódio a 1,0 N (0,53 ml, 0,53 mmol). A mistura foi agitada durante 1 hora e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. 4,0 N de ácido clorídrico em dioxano (0,13 ml, 0,52 mmol) foram adicionados, e a mistura foi evaporada. Coevaporação com DMF (2x100 ml) forneceu Composto 149a, que foi usado sem outra pu30 rificação na próxima etapa.
Exemplo 149b
Composto 149b foi preparado seguindo o procedimento Usado"" para preparar o Composto 149a, exceto que o Composto 148b foi usado em vez do Composto 148a.
Exemplo 149c
Composto 149c foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 149a, exceto que o Composto 148c foi usado em vez do Composto 148a.
Exemplo 149d
Composto 149d foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 149a, exceto que o Composto 148d foi usado em vez do Composto 148a.
Exemplo 149e
Composto 149e foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 149a, exceto que o Composto 148e foi usado em vez do Composto 148a.
Exemplo 149f
Composto 149f foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 149a, exceto que o Composto 148f foi usado em vez do Composto 148a.
Exemplo DX(a)
Exemplo DX(a) (90 mg) foi preparado seguindo o procedimento
usado para preparar o Composto 139a, exceto que o Composto 149a foi usado em vez do Composto 138a. m/z: 817,3 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,78 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 7,3-7,0 (10 H, m), 6,90 (1 H, s), 6,40 (1 H, m), 5,40 (1 H, m), 5,22 (2 H, s), 4,6-4,3 (2 H, m), 4,3-4,1 (2 H, m), 3,78 (1 H, m), 3,5-3,2 (5 H, m), 2,92 (3 H, s), 2,9-2,6 (4 H, m), 2,4-2,2 (6 H, m), 2,07 (3 H, s), 1,9 (2
H, m), 1,6-1,3 (10 H, m).
Exemplo DX(b)
Exemplo DX(b) (150 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 139a, exceto que o Composto 149b foi usado em vez do Composto 138a. m/z: 867,3 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,78 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 7,3-7,0 (10 H, m), 6,92 (1 H, s), 6,4 (1 H, br), 5,35 (1
H, br), 5,2 (2 H, s), 4,6-4,0 (4 H, m), 3,78 (1 H, m), 3,3-3,1 (5 H, m), 2,92 (5 H1 m), 2,8-2,6 (4 Η, m), 2,5-2,2 (6 Η, m), 1,90 (2 Η, m), 1,6-1,3 (13 Η, m). Exemplo DX(c)
Exemplo DX(c) (427 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 139a, exceto que o Composto 149c foi usado em vez do Composto 138a. m/z: 842,2 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,77 (1 H1 s), 7,80 (1 H, s), 7,3-7,0 (10 H, m), 6,88 (1 H1 s), 6,40 (1 H, br), 5,50 (1
H, br), 5,20 (2 H, m), 4,7-4,3 (2 H, m), 4,18 (2 H, m), 3,75 (1 H, m), 3,23 (1 H, m), 3,05-2,8 (4 H, m), 2,8-2,6 (4 H, m), 2,25 (2 H, m), 2,0-1,65 (6 H, m), 1,6-
I,2 (14 H, m).
Exemplo DX(d)
Exemplo DX(d) (390 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 139a, exceto que o Composto 149d foi usado em vez do Composto 138a. m/z: 810,2 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,78 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 7,4-7,0 (10 H, m), 6,89 (1 H, s), 6,40 (1 H1 br), 5,40 (1 15 H, br), 5,22 (2 H, m), 4,6-4,3 (2 H, m), 4,22 (2 H1 m), 3,78 (1 H, m), 3,24 (1 H, m), 3,0-2,6 (7 H, m), 2,5 -2,2 (6 H, m), 2,0-1,7 (6 H, m), 1,6-1,2 (10 H, m). Exemplo DX(e)
Exemplo DX(e) (160 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 139a, exceto que o Composto 149e foi usado em vez do Composto 138a. m/z: 792,3 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,77 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 7,3-7,0 (10 H, m), 6,87 (1 H, s), 6,45 (1 H, br), 5,55 (1 H, br), 5,20 (2 H, m), 4,9-4,3 (3 H, m), 4,3-4,1 (2 H, m), 3,75 (1 H, m), 3,25 (1
H, m), 3,1-2,8 (5 H, m), 2,8-2,6 (4 H, m), 2,6-2,1 (6 H, m), 2,0-1,4 (8 H, m),
I,37 (6 H, m).
Exemplo DX(D
Exemplo DX(f) (480 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 139a, exceto que o Composto 149f foi usado em vez do Composto 138a. m/z: 810,2 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,77 (1 H, s), 7,80 (1 H, s), 7,3-7,0 (10 H, m), 6,93 (1 H, br), 6,84 (1 H, s), 6,40 (1 H, br), 5,50 (1 H, br), 5,20 (2 H, m), 4,5-4,3 (2 H, m), 4,3-4,1 (2 H, m), 3,75 (1
H, m), 3,24 (1 H, m), 3,05-2,8 (5 H, m), 2,8-2,6 (4 H, m), 2,5-2,2 (6 H, m), 2,0-1,75 (4 H, m), 1,7-1,37 (10 H, m). Preparação de Exemplo DY Esquema 100
BrH-H2N"^0 BocHN^Y0 BqcHN
O o
150 151
.S
OH
OMe
O
NI ^ch0 IV *
^OMe
BocHN' '
, . ,OMe
q BocHN
O
153 154 -J55
»„P lJip
ô
N
CJ
vi L J Vll N VHl
,OMe
CIH-H2N
O
156
V °s-p
C.) C..)
N N
Ph\
o r u = P
,AnV^nA0
N IN Ί1· e/^T N N : N u Λ\ Il
Ss I. I H Il S I I H Il - H V-N
N O VN 1 O \ph
DY
1. Boc20/THF; II.NaOMe/MeOH; NI. SO3-PiridinaiZDMSOZEt3N;
IV. tiomorfolinaZNaBH(OAc)3ZHOAc; V. N-óxido de 4-metilmorfolina!ZOs04; VI. HCI; VII. a. CDI; b.comPosto9; VIII. a. NaOH; b. HCI;
IX. EDC/HOBtZ composto 8
Composto 150
Composto 150 foi obtido de Aldrich.
Composto 151 A uma suspensão de Composto 150 (25 g, 137 mmols) em THF (400 ml) foi adicionada trietilamina (21 ml, 151 mmols), seguida por Boc2O (31,5 g, 144 mmols). A mistura foi agitada durante 48 horas, e os solventes foram removidos. O resíduo foi diluído com EtOAc, e lavado duas vezes com 5 solução de carbonato de sódio saturada, uma vez com água, e uma vez com salmoura, e seco sobre Na2SO4. Concentração forneceu Composto 151 (25
g)·
Composto 152
A uma solução de Composto 151 (2,0 g, 10 mmols) em MeOH 10 (20 ml) a O0C foram adicionados 4,4 N de solução de metóxido de sódio em metanol (0,46 ml, 2 mmols). A mistura foi agitada durante 45 minutos, e extinta com solução de NH4CI saturada. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi diluído com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução de NH4CI saturada, água, e salmoura, e seca sobre Na2SO4. Concentração forneceu 15 Composto 152 (2,6 g).
Composto 153
Composto 153 (1,9 g) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Exemplo DV, exceto que o Composto 152 foi usado em vez do Exemplo DU(c).
Composto 154
Composto 154 (1,65 g) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 148a, exceto que o Composto 153 e Atiomorfolina foram usados em vez Composto 60 e 1-acetilpiperazina. Composto 155
A uma solução de Composto 154 (1,55 g, 4,86 mmols) em ace
tona/água (270 ml/70 ml) foi adicionada N-óxido de 4-metilmorfolina (1,25 g, mmols), seguida por solução de OsO4ZtBuOH (6,8 ml, 2,5%). A mistura foi agitada durante 12 horas e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia de coluna rápida (60 a 100% de EtAOc em hexanos) forneceu Composto 155 (1,44 g).
Composto 156
Composto 156 foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 140a, exceto que o Composto 155 foi usado em vez do Composto 139a.
Composto 157
Composto 157 (660 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Exemplo DM(a), exceto que o Composto 156 foi usado em vez do Composto 140a. m/z: 447,0 (M+H)+.
Composto 158
Composto 158 foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 144, exceto que o Composto 157 foi usado em vez do Composto 143. m/z: 433,1 (M+H)+.
Exemplo DY
Exemplo DY (350 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 139a, exceto que o Composto 158 foi usado em vez do Composto 138a. m/z: 824,2 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,80 (1 15 H, s), 7,82 (1 H, s), 7,2-7,0 (10 H, m), 6,96 (1 H, s), 6,71 (1 H, br), 6,4 (1 H, br), 5,21 (2 H, m), 5,15 (1 H, br), 4,5-4,1 (4 H, m), 3,80 (1 H, m), 3,22 (1 H, m), 3,0-2,8 (11 H, m), 2,8-,2,6 (4 H, m), 2,47 (2 H1 m), 2,0-1,7 (2 H, m), 1,6-
1,3(10 H, m).
Preparação de Exemplos DZ-EA Esquema 101
N
O
Λ
I H
CHO OBn 0
60 HO.
O
JJ
c , N N'
S. I IH -N^ O
159
CN
OH
N
O
X
160
I. NaCN/(NH4)2C03/EtOH/H20/90 C; II. EDC/HOBt/composto8
Compostos 159/160
A uma solução de Composto 60 (1,6 mmol) em Et0H/H20 (1,6 ml/1,6 ml) foi adicionado carbonato de amônio (600 mg, 6,4 mmols), seguido 5 por cianeto de sódio (158 mg). A mistura foi aquecida a 90°C durante 16 horas e resfriada para 25 0C. 1 N de ácido clorídrico foi adicionado até pH = 3-
4. O resíduo foi diluído com EtOAc, e lavado com água e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada para fornecer Compostos 159 e 160, que foram usados sem outra purificação na próxima etapa.
Exemplos DZ/EA Exemplos DZ (80 mg) e EA (60 mg) foram preparados seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 139a, exceto que os Compostos 159 e 160 foram usados em vez Composto 138a. Exemplo DZ: m/z:
732,3 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,75 (1 H, m), 7,80 (1 H, m), 7,3-7,0 (10 H, m), 6,95 (1 H, m), 6,8 (1 H1 br), 6,40 (1 H, br), 5,8 (1 H, br), 5,20 (2 H, m), 4,40 (2 H, m), 4,2-3,8 ( 3 H, m), 3,78 (1 H, m), 3,23 (1 H, m), 2,95 (3 H, m), 2,8-2,3 (6 H, m), 1,6-1,3 (10 H, m). Exemplo EA: m/z: 775,2 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,81 (1 H, s), 8,02 (1 H, br), 7,9 (1 H, s), 7,85 (1 H, br), 7,3-7,0 (11
H, m), 6,3 (1 H, br), 5,4-5,1 (3 H, m), 4,6-4,3 (2 H, m), 4,2-3,8 (2 H, m), 3,8- 3,4 (1 H, m), 3,3 (1 H, m), 3,1-2,9 (3 H, m), 2,8-2,4 (4 H, m), 2,15 (2 H, m),
I,7-1,2 (10 H, m).
Preparação de Exemplo EB
Esquema 102
Ô N
NH,
s: i!i ""2 '0Me VÍ H H o
3b Γ
\ 163
IV
ô N
O
A Jk /OH
5NhhO
164
ô N
O
V Il I H
' S
' --N O
Ph,
η Vn
'Ph
EB
I. Morfolina/NaBH(OAc)3/HOAc; II. HCI; III. a. CDI;t>.composto3b; iv. a. NaOH; b. HCI;
V. EDC/HOBt/iComposto 8 Composto 161
Composto 161 (11 g) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 148a, exceto que os Compostos 153 e morfolina foram usados em vez dos Compostos 60 e 1-acetilpiperazina. m/z: 303,0 (M+H)+.
Composto 162
Composto 162 (10,4 g) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 140a, exceto que o Composto 161 foi usado em vez do Composto 139a. m/z: 203,1 (M+H)+.
Exemplo 3b
Composto 3b foi sintetizado seguindo o procedimento descrito em W02008/010921 A2, e como descrito acima em Esquema 10.
Exemplo 163
Composto 163 (540 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Exemplo DM(a), exceto que os Compostos 162 e 36 foram usados em vez dos Compostos 140a e 9. m/z: 385,1 (M+H)+.
Exemplo 164
Composto 164 (780 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 144, exceto que o Composto 163 foi usado em vez do Composto 143. m/z: 371,0 (M+H)+.
Exemplo EB
Exemplo EB (210 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 139a, exceto que o Composto 164 foi usado em vez do Composto 138a. m/z: 762,2 (M+H)+. 1H RMN (DMSO-d6) δ 25 9,06 (1 H, s), 7,85 (1 H, s), 7,7 (1 H, br), 7,2-7,0 (12 H1 m), 6,55 (1 H, br), 6,20 (1 H1 br), 5,18 (2 H, s), 4,23 (2 H, m), 4,15 -3,8 (2 H, m), 3,65 (1 H, m), 3,55 (4 H, m), 3,2 (1 H1 m), 2,7-2,4 (6 H, m), 2,3-2,0 (6 H, m), 1,5-1,2 (10 H, m).
Preparação de Composto 166 Esquema 103
NO2
3
165
166
I. NaOHZH2O; II. carbonato de bis(4-nitrofenila) i/EtsN
Composto 3
Composto 3 foi sintetizado seguindo o procedimento descrito em W02008/010921 A2.
Composto 165
A uma suspensão de Composto 3 (2,65 g, 12,5 mmols) em água (10 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (1,5 g, 38 mmols). A mistura foi aquecida a 90°C durante 12 horas e resfriada para 25 °C. A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre 10 Na2SO4. Purificação por cromatografia de coluna rápida (50% de EtOAc em hexanos) forneceu Composto 165 (810 mg).
Composto 166
A uma soiução de Composto 165 (810 mg, 5,2 mmols) em DCM (12 ml) foi adicionado carbonato de bis(4-nitrofenila) (1,73 g, 5,7 mmols), 15 seguido por trietilamina (1,1 ml, 7,8 mmols). A mistura foi agitada durante 14 horas, e os solventes foram removidos. O resíduo foi diluído com EtOAc, e lavado duas vezes com carbonato de sódio saturado, seguido por água, e em seguida salmoura, e foi seco sobre Na2SO4. Concentração e purificação por cromatografia de coluna rápida (20% de EtOAc em hexanos) forneceram 20 Composto 166 (1,4 g).
Preparação de Exemplo EC Esquema 104 .0
N N'
Il
„ ^ .OMe λ OH
BocHN γ BocHN
0 Ò 161 167
O N
H
O 168
Ph' ο
Ν. ^
η Vn
Ph
ph^ O
H =M ο IV
O
"vPh 169
O
CJ
N
H Ph"- O
^Ph EC
I. a. NaOH; b. HCI; v. EDC/HOBt/composto 8; III. a. HCI; b. NaOH;
IV. composto 166/iPr2NEt
Composto 167
Composto 167 foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 144, exceto que o Composto 161 foi usado em vez do Composto 143.
Composto 168
Composto 168 (1,2 g) foi preparado seguindo o procedimento 10
15
20
25
usado para preparar o Composto 139a, exceto que o Composto 167 foi usado em vez do Composto 138a. m/z: 680,3 (M+H)+.
Composto 169
A uma solução de Composto 168 (1,2 g, 1,8 mmol) em MeOH (10 ml) foram adicionados 4 N de ácido clorídrico (4,4 ml, 17,6 mmols). A mistura foi agitada durante 6 horas, e os solventes foram removidos. O resíduo foi basificado com 2 N de solução de hidróxido de sódio (pH = 11), e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4. Concentração forneceu Composto 169 (1,0 g)
Exemplo EC
A uma solução de Composto 169 (116 mg, 0,2 mmol) em CH3CN (2 ml) foi adicionado Composto 166 (71 mg, 0,22 mmol), seguido por trietilamina (71 μΙ_, 0,4 mmol). A mistura foi agitada durante 48 horas, e foi diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução de carbonato de sódio saturada, água, e salmoura, foi seca sobre Na2SO4. Purificação por cromatografia de coluna rápida (0-15% de iPrOH em DCM) forneceu composto 1073 (130 mg), m/z: 763,3 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,75 (1 H, s), 7,78 (1 H, s), 7,67 (1 H, br), 7,3-7,0 (11 H, m), 6,22 (1 H, m), 5,24 (2 H, s), 5,16 (2 H, s), 5,10 (1 H, br), 4,28-4,10 (2 H1 m), 3,8 (1 H, m), 3,6 (4 H, m), 3,32 (1 H, m), 2,9-2,6 (4 H, m), 2,4-2,1 (6 H, m), 1,8 (2 H, m), 1,6 (2 H, m), 1,4 (8 H, m).
Preparação de Composto 173 Esquema 105 OH
* —
OH
NH,
. Cl sV^N-HCI
NHMe
S
171
OH
172
OH
173
170
Composto 170
Composto 170 foi obtido de Aldrich.
Composto 171
Gás de sulfito de hidrogênio foi passado através de uma solução de Composto 170 (1,8 ml, 20 mmols) em piridina (100 ml) e trietilamina (4,4 ml) durante 5 horas. A solução foi purgada com nitrogênio durante 10 minutos, e os solventes foram removidos. O resíduo foi coevaporado três vezes com 10 ml de álcool de etila. Purificação por cromatografia de coluna rápida (10% de iPrOH em DCM) forneceu Composto 171 (2,0 g).
5 Composto 172
A uma solução de Composto 171 (2 g, 17 mmols) em acetona (30 ml) foi adicionada 1,3-dicloroacetona (2,1 g, 17 mmols), seguida por MgSO4 (2,0 g, 17 mmols). A mistura foi refluxada durante 12 horas e resfriada para 25 °C. A mistura foi filtrada. Concentração forneceu Composto 172. 10 m/z: 191,9 (M+H)+.
Composto 173
A uma solução de 40% de metilamina em água (36 ml) foi adicionada uma solução de Composto 172 (17 mmols) em água (10 ml). A mistura foi agitada durante 1 hora, e concentrada sob pressão reduzida. Purifi15 cação por cromatografia de coluna rápida (10% de MeOH em DCM) forneceu Composto 173. m/z: 187,0 (M+H)+.
Preparação de Composto 177 Esquema 106
BocHN Y
O 151
BocHN
177
I. a. Na0H/Et0H/H20; b. BnBr/DMF; II. SO3-Piridina III. morfolina /NaBH(Oac)3/HOAc; IV. HCI
Composto 174
A uma solução de Composto 151 (10,5 g, 50 mmols) em álcool de etila (160 ml) foi adicionada solução de hidróxido de sódio (2,1 g, 52,5 mmols, 30 ml). A mistura foi agitada durante 1 hora, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi coevaporado três vezes com 200 ml de álcool de etila. O sólido branco foi seco a 60°C durante 2 horas sob vá5 cuo elevado. A este sólido foi adicionado DMF (80 ml), seguido por brometo de benzila (7,3 ml, 61 mmols). A mistura foi agitada durante 12 horas em escuridão e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada cinco vezes com água seguida uma vez com salmoura, e foi em seguida seca sobre Na2SO4. Concentração forneceu Composto 174 (15 g).
Composto 175
Composto 175 foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Exemplo DV, exceto que o Composto 174 foi usado em vez do Exemplo DU(c).
Composto 176
Composto 176 foi preparado seguindo o procedimento usado
para preparar o Composto 148a, exceto que o Composto 175 e morfolina foram usados em vez Composto 60 e 1-acetilpiperazina.
Composto 177
Composto 177 (3,4 g) foi preparado seguindo o procedimento
usado para preparar o Exemplo 140a, exceto que o Composto 176 foi usado em vez do Composto 139a. m/z: 279,1 (M+H)+.
Preparação de Exemplo ED Esquema 107
Ô N
177
S' -í I H0
HO
179
* N N' 0B"
S N lH0
HO
178
ô N
O
H
y^N
Ph,
'Ph
O
HO
ED
I. a. CDI/DIPEA;b.composto 173; !I. a. NaOH; b. HCI; m.compostoe/EDC/HOBt
Composto 178
Composto 178 (300 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Exemplo DM(a), exceto que os Compostos 173 e 177 foram usados em vez dos Compostos 140a e 9. m/z: 491,3 (M+H)+. Composto 179
Composto 179 foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 149a, exceto que o Composto 178 foi usado em vez do Composto 148a.
Exemplo ED
Exemplo ED (370 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 139a, exceto que o Composto 179 foi usado em vez do Composto 138a. m/z: 792,3 (M+H)+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,98 (1 H, s), 7,83 (1 H, s), 7,20-7,08 (11 H, m), 5,20 (2 H, m), 4,55 (2 H, m), 4,3- 15 4,0 (4 H, m), 3,75 (3 H, m), 3,4 (2 H, m), 3,2-3,0 (4 H, m), 2,99 (3 H, s), 2,70 (4 H, m), 2,1-1,8 (2 H, m), 1,7-1,4(10 H, m).
Preparação de Exemplo EE Esquema 108
HCa-NHBoc
O
NI'
iV -J· I I'
180
Ill
O
183
EE
I.composto9/EDC/HOBt; II. a. NaH/DMF; b.2-morfolinaetilbrometo;
III. a. TFA/DCM; b. NaOH; IV. a. trifosfeno/DÍPEA;t>.compostoe/QIPEA
Composto 180
Composto 180 foi obtido de Aldrich.
Composto 181
Composto 181 (1,6 g) foi preparado seguindo o procedimento
usado para preparar o Composto 139a, exceto que os Compostos 180 e 9 foram usados em vez dos Compostos 8 e 138a. m/z: 327,9 (M+H)+. Composto 182
em DMF (4 ml) foi adicionada uma solução de Composto 181 (327 mg, 1 mmol) em DMF (1 ml). A mistura foi agitada durante 90 minutos, e uma solução de 2-morfolinaetilbrometo (212 mg, 1,1 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionada em gotas. A mistura foi agitada durante 12 horas, e extinta com água. A fase aquosa foi extraída três vezes com EtOAc. As fases orgânicas com15 binadas foram lavadas cinco vezes com água e uma vez com salmoura, e secas sobre Na2SO4. As fases orgânicas secas foram concentradas e purificadas por cromatografia de coluna rápida (0 a 10% de MeOH em DCM) para fornecer Composto 182 (267 mg), m/z: 441,1 (M+H)+.
Composto 183
Composto 183 (175 mg) foi preparado seguindo o procedimento
A uma suspensão de hidreto de sódio (52 mg, 60%, 1,3 mmol) usado para preparar o Composto 169, exceto que o Composto 182 foi usado em vez do Composto 168. m/z: 341,2 (M+H)+.
Exemplo EE
A uma solução de trifosgênio (56 mg, 0,19 mmol) em DCM (1 ml) a 0°C foi adicionada uma solução de Composto 8 (210 mg, 0,51 mmol) e DIPEA (194 μΙ) em DCM (1,8 ml). A mistura foi agitada durante 30 minutos, e uma solução de Composto 183 (175 mg, 0,51 mmol) e DIPEA (194 μΙ) em DCM (1 ml) foi adicionada. A mistura foi aquecida para 25°C e agitada durante 12 horas. A mistura foi diluída com EtOAc, e lavada duas vezes com carbonato de sódio saturado, uma vez com água, e uma vez com salmoura, e foi seca sobre Na2SO4. As fases orgânicas secas foram concentradas e purificadas por cromatografia de coluna rápida (15% de iPrOH em DCM) que forneceu Exemplo EE (150 mg), m/z: 776,3 (M+H)+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,97 (1 H, s), 7,82 (1 H, s), 7,25-7,05 (11 H, m), 5,21 (2 H, s), 4,6 (2 H, m), 4,3-4,1 (2 H, m), 3,95 (1 H, m), 3,75 (1 H, s), 3,47 (4 H, m), 3,3 (5 H,-m), 3,06/2,94 (3
H, s), 2,7 (4 H, m), 2,30 (4 H, m), 1,6-1,2 (10 H, m).
Preparação de Exemplos EF-EH Esquema 109
NHBoc NHBoc
NHBoc
,OMe
CIH-H2N" '
185 186
NHBoc
Ph
S
\\
IV
N
O
JJ
nli
v
η Vn
Γ°Ί
CHO CHO
54
EH
1. a. CDI/DIPEA; b. MeNH2; ll.a. Na0H/THF/H20; b. HCI;
III. composto 8/EDC/HOBt/DIPEA; IV. a. TFA/DCM; b. NaOH;
V. NaBH(OAc)3/HOAc Composto 184
Composto 184 foi obtido de Aldrich.
Composto 185
Composto 185 (291 mg) foi preparado seguindo o procedimento
usado para preparar o Exemplo DM(a), exceto que o Composto 184 e metiIamina foram usados em vez dos Compostos 140a e 9. m/z: 289,9 (M+H)+. Composto 186
Composto 186 foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 144, exceto que o Composto 185 foi usado em vez do Composto 143. m/z: 275,9 (M+H)+.
Exemplo EF
Exemplo EF (102 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 139a, exceto que o Composto 186 foi usado em vez do Composto 138a. m/z: 667,1 (M+H)+.
Exemplo EG
Exemplo EG (144 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 169, exceto que Exemplo EF foi usado em vez do Composto 168 m/z: 567,2 (M+H)+.
Composto 54
Composto 54 foi sintetizado seguindo o procedimento descrito em W02008/010921 A2.
Exemplo EH
Exemplo EH (25 mg) foi preparado seguindo o procedimento 15 usado para preparar o Composto 148a, exceto que Exemplo EG e Composto 54 foram usados em vez Composto 60 e 1-acetiipiperazina. m/z: 637,3 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 9,00 (br s, 1H); 7,94 (br s, 1H); 7,72 (br s, 1H); 7,40-7,00 (m, 10H); 5,49 (m, 1H); 5,25 (s, 2H); 4,47 (m, 1H); 4,30 (m, 1H); 4,02 (br s, 1H); 3,65 (m, 2H); 3,41 (m, 2H); 2,76 (m, 9H); 2,25-1,70 (m, 4H); 20 1,70-1,40 (m, 6H).
Preparação de Exemplo EI-EJ Esquema 110
OH
O
? ,0
I / '^r' ι\ι N rr
,o
BrH-H2N
β A VN--O
187 188 \ 189
C0)
0 /CHO N
./^-NaN-V08" S ^
S'-i ' H 0 ί/^'ΝΛΝ\·0Βη
Vn ' H 0
190
191
0 0
J
-Ph,
Ofu ' O
N N X V' ^ N O' r, -\ N111O ' ~wn I H o -£ H
Ph"
El
0 ^ rno
-^L /V^Â^V^iiVv^
>N I H H Xf
^ EJ
I. a. CDI/DIPEA; b. composto 9, II. a. NaOH/EtOH, b. BnBr/DMF; III. S03-piridina/Et3N; IV. morfolina/NaBH(OAc)3/AcOH/CH3CN; V. a. Na0H/Et0H20; b. HCI; IV. composto 8/EDC/HOBt/DIPEA; VII. Separação de Coluna Quiral
Composto 187
Composto 187 foi obtido de Aldrich.
Composto 188
Composto 188 (897 mg) foi preparado seguindo o procedimento
usado para preparar o Exemplo DM(a), exceto que o Composto 187 foi usado em vez do Composto 140a. m/z: 298,0 (M+H)+.
Composto 189
Composto 189 (1,24 g) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 174, exceto que o Composto 188 foi usado em vez do Composto 151. m/z: 406,1 (M+H)\
Composto 190
Composto 190 (712 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Exemplo DV1 exceto que o Composto 189 foi usado em vez do Exemplo DU(c). m/z: 40,4,0 (M+H)+.
Composto 191
Composto 191 (384 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 148a, exceto que o Composto 190 e morfolina foram usados em vez Composto 60 e 1-acetilpiperazina. m/z: 475,1 (M+H)+.
Composto 192
Composto 192 (900 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 149a, exceto que o Composto 191 foi usado em vez do Composto 148a. m/z: 385,0 (M+H)+.
Exemplo El
Exemplo El (151 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Composto 139a, exceto que o Composto 192 foi usado em vez do Composto 138a. m/z: 776,2 (M+H)+. 1H RMN (CD3OD) δ 8,97 (1 H, s), 7,82 (1 H, s), 7,3-7,1 (11 H, m), 5,2 (2 H, s), 4,5 (2 H1 m), 4,18 (2 H, 20 m), 3,78 (1 H, m), 3,59 (4 H, m), 3,23 (1 H, m), 2,97 (3 H, s), 2,8-2,5 (4 H, m), 2,5-2,1 (6 H, m), 1,9-1,6 (2 H1 m), 1,6-1,3 (10 H1 m).
Exemplo EJ
Exemplo El foi purificado com HPLC (coluna OD-H Chiralcel por Chiral Technologies Inc, Heptano/iPrOH = 70/30) para fornecer Exemplo EJ. 25 m/z: 776,2 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3) δ 8,98 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,40-7,00 (m, 15H), 6,55 (br s, 1H); 5,92 (br s, 1H); 7,75 (d, 1H); 5,28, 5,19 (dAB, J=14 Hz, 2H); 4,70-4,37 (m, 3H); 3,99 (m, 5H); 3,76 (br s, 1H); 3,65-3,30 (m, 3H); 2,97 (m, 5H); 2,90-2,60 (m, 7H); 2,28 (br s, 2H); 1,91 (br s, 2H); 1,6-1,3 (m, 12H).
Preparação de Exemplo EK 194
195
IV
196
10
15
I. LÍAIH4, THF; II. PCI5, tolueno; III. MeNH2In MeOH;
IV. a. CDI/DIPEA; b. composto 169
Composto 193
Composto 193 foi sintetizado seguindo o procedimento de J. Med. Chem., 41(4), 1998, 602-617 (aqui incorporado por referência em sua totalidade para todos os propósitos).
Composto 194
Composto 193 (1,4 g, 7 mmols) foi dissolvido em THF anidro (7 ml) e adicionado gota a gota durante 1 hora a uma solução de LiAIH4 a 1 M em THF agitando a 0°C sob gás de nitrogênio. A mistura reacional foi em seguida deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 1 hora, cujo tempo HPLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura reacional foi resfriada em um banho de gelo e metanol foi lentamente adicionada. Solução de tartarato de sódio de potássio aquosa foi em seguida adicionada. A solução orgânica foi extraída com acetato de etila e em seguida seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer Composto 194 (1 g, 91%), que foi usado na próxima reação sem outra purificação.
Composto 195
Composto 194 (1 g, 6,37 mmols) foi dissolvido em tolueno anidro 5 (6 ml). À solução resultante foi adicionado PCI5 (1,3 g, 6,37 mmols). Após a mistura reacional ser agitada durante 1 hora, a reação foi concluída. Bicarbonato de sódio sólido foi adicionado à mistura reacional, que foi em seguida diluída com acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, seguida por solução de cloreto de sódio aquosa saturada. 10 A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para produzir Composto 195 (0,91 g, 81%).
Composto 196
Composto 195 (0,91 g, 5,2 mmols) foi dissolvido em 2 M de metiIamina em metanol (15 ml). A mistura reacional foi agitada durante 15 horas, 15 em seguida concentrada sob pressão reduzida. O óleo resultante foi dissolvido em solução de HCI aquosa diluída para fornecer a solução com um pH de 2. A solução foi em seguida lavada com acetato de etila. A camada aquosa foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer Composto 196 (0,6 g, 56%).
Exemplo EK
Exemplo EK (14 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Exemplo DM(a), exceto que os Compostos 169 e 196 foram usados em vez dos Compostos 140a e 9.1H RMN (CD3OD): δ 8,98 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,19 (m, 10H), 5,21 (m, 2H), 4,68 (m, 2H), 25 4,20 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,64 (m, 4H), 3,25 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,73 (m, 4H), 2,23-2,40 (m, 6H), 1,90-1,70 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 1,36 (d, J=6,9 Hz, 6H). Espectro de Massa {m/e): (M+H)+ 776,3, (M-H)' 773,9 Preparação de Exemplo EL Ph0
n^o^Ntsn H L />
N
O2N
v.1
N NH
N
phO
N" 'N' "V' "N^O^^·8·
? Ί Π T IN u Ti \
ihAJ h 1 />
N
I. a. 1,1-bis(metiltio)-2-nitroetileno Exemplo EL
Exemplo W (71 mg, 0,1 mmol) e 1,1-bis(metiltio)-2-nitroetileno (17 mg, 0,1 mmol) foram dissolvidos em DMF anidro (2 ml). A mistura resul5 tante foi agitada em temperatura ambiente durante 90 minutos, seguidas por mais 16 horas a 40°C. Mais 10% de 1,1-bis(metiltio)-2-nitroetileno foram adicionados e a mistura foi agitada a 60°C durante 8 horas. Uma solução de 2 M de metilamina em metanol (1,2 ml, 2,4 mmols) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura foi diluída 10 com acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e solução de cloreto de sódio aquosa saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílicagel rápida (3-10% de MeOH em DCM). Purificação final com HPLC prepara15 tiva de fase C-is-reversa forneceu Exemplo EL (55 mg, 68%). 1H RMN (CD3OD): δ 8,97 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,16 (m, 10H), 6,66 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,54 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,23 (m, 1H), 3,00-2,80 (m, 9H), 2,63 (m, 3H), 1,60-1,43 (m, 6H), 1,33 (d, J=7,2 Hz, 6H). Espectro de Massa {m/e): (M+H)+ 806,3, (M-H)' 804,1. Preparação de Exemplos EM-EN Esquema 113
' H 2
N
IV
V
10
I. TMS-l/EtOH; II. KCN/DMSO; III. Na0H/H20/Et0H; IV. EDC,/HOBt/TEA/THF;
V.a. HCI/MeOH; b. H2NSO2NH2
Composto 197
Composto 122 (460 mg, 1,5 mmol) foi dissolvido em DCM anidro. À solução resultante foi adicionado EtOH (540 μΐ_, 9,28 mmols), seguido por TMS-I (663 μΙ_, 4,6 mmols) em gotas. A mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Mais TMS-I (200 pl_) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOH e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi novamente dissolvido em outra porção de EtOH. O óIeo resultante foi dissolvido em DMSO anidro (5 ml). KCN foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada seqüencialmente com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e solução de cloreto de sódio aquosa saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado com cromato5 grafia em coluna de sílica-gel rápida (EtOAc). O produto (260 mg, 0,74 mmol) foi dissolvido em EtOH e agitado em um banho de gelo. NaOH (33 mg, 0,82 mmol) foi dissolvido em água e adicionado à solução de EtOH em porções. A mistura reacional foi acidificada com 10% de ácido cítrico para um pH de 2-3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre sul10 fato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O composto resultante 197 (228 mg, 47%) foi usado na próxima etapa sem outra purificação. Exemplo EM
Composto 197 (228 mg, 0,7 mmol) foi dissolvido em THF anidro (5 ml). EDC (202 mg, 1,05 mmol) e HOBt (162 mg, 1,05 mmol) foram adicionados à solução e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos. Composto 8 (214 mg, 0,7 mmol) foi adicionado à mistura reacional juntamente com DMF anidro (3 ml) e TEA (294 pL, 2,11 mmols). A mistura foi agitada durante 90 minutos, em seguida diluída com EtOAc e lavada seqüencialmente com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e solução de cloreto de sódio aquosa saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado com cromatografia em coluna de sílica-gel rápida (0 a 10% de MeOH em DCM). Purificação final com HPLC preparativa de fase Cis-reversa forneceu Exemplo EM (291 mg, 58%). 1H RMN (CD3OD): δ 8,97 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,17 (m, 10H), 5,22 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,72 (m, 4H), 2,37 (m, 2H), 1,88 (m, 2H),
1,52 (m, 4H), 1,38 (d, J=7,2 Hz, 6H). Espectro de Massa (m/e): (M+H)+ 716,2, (M-H)'713,9.
Exemplo EN
Exemplo EM (120 mg, 0,168 mmol) foi dissolvido em MeOH ani
dro (5 ml) e concentrado sob pressão reduzida. Este processo foi repetido duas vezes com porções frescas de MeOH. O resíduo foi dissolvido em MeOH (5 ml) e agitado em um banho de gelo sob gás de nitrogênio. Gás de HCI foi borbulhado na solução de MeOH durante 5-10 minutos para saturar a solução. O vaso de reação foi selado e a mistura reacional foi agitada a OcC durante 8 horas. A mistura reacional foi em seguida concentrada sob pres5 são reduzida em temperatura ambiente. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado duas vezes com 10% de solução de carbonato de sódio aquosa, seguido por solução de cloreto de sódio aquosa saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 2-metóxi etanol (5 ml). Sulfamida (161 mg, 1,68 10 mmol) foi adicionada à solução, que foi agitada a 80°C durante 8 horas e em seguida em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, seguido por solução de cloreto de sódio aquosa saturada. A camada orgânica foi seca 15 sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado com cromatografia em coluna de sílica-gel rápida (0 a 10% de MeOH em DCM). Purificação final com HPLC preparativa de fase Ci8-reversa forneceu Exemplo EN (16 mg, 12%). 1H RMN (CD3OD): δ 8,98 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,16 (m, 10H), 6,82 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 20 4,53 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,68 (m, 4H), 2,21 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,45 (m, 4H), 1,35 (d, J=7,2 Hz, 6H). Espectro de Massa (m/e): (M+H)+ 812,1, (M-H)" 810,0.
Preparação de Exemplo EO Esquema 114
I. a. composto 169/CDI/DIPEA; b. composto 68 Composto 68
Composto 68 foi sintetizado seguindo o procedimento descrito em W02008/010921 A2.
Exemplo EO
Exemplo EO (39 mg) foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Exemplo DM(a), exceto que os Compostos 68 e 169 foram usados em vez dos Compostos 140a e 9.1H RMN (CD3OD): δ 8,98 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,19 (m, 10H), 5,21 (s, 2H), 4,60 (m, 2H), 4,20 10 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,64 (m, 4H), 2,93 (s, 3H), 2,74 (m, 4H), 2,38-2,28 (m, 6H), 1,84-1,70 (m, 2H), 1,50 (m, 4H). Espectro de Massa (m/e): (M+H)+ 734,3, (M-H)' 731,9 Preparação de Exemplo EP-EQ Esquema 115 .OH
BocHN|f°H 0
198
/>
N
II, Ill
IV
<sjp
N
Πγ8»
N
>
N
10
V
n
I. composto 46/EDC/HOBt/DIPEA; II. HCI/dioxano; IV. a. CDI/DIPEA; b. composto 68; V. CHI/dioxano
TBSCI/piridina;
Composto 198
Composto 198 foi obtido de Aldrich.
Composto 199
Composto 198 (205 mg, 1 mmol) foi misturado com Composto 46 (446 mg, 1 mmol) e HOBt (230 mg, 1,5 mmol) em DMF anidro (5 ml). EDC (230mg, 1,2 mmol) foi em seguida adicionado. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos. DIPEA (348 μ!_, 2 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 2 horas, em seguida diluída com EtOAc, lavada seqüencialmente com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e solução de cloreto de sódio aquosa saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado com cromatografia em coluna de sílica-gel rápida (0 a 100% de EtOAc em DCM) para fornecer Composto 199 (345 mg, 58%). Composto 200
Composto 199 (345 mg, 0,58 mmol) foi dissolvido em uma pequena quantidade de MeOH. Uma solução de 4 N de HCI em dioxano (5 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado seqüencialmente com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e solução de cloreto de sódio aquosa saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM anidro (10 ml). Piridina (163 μΐ_, 2 mmols) e cloreto de tbutildimetilsilila (166 mg, 1,1 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada durante 15 horas. Mais piridina (163 yL) e TBS-CI (60 mg) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada durante mais 24 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado seqüencialmente com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e solução de cloreto de sódio aquosa saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida.
O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel rápida (0-5% de MeOH em DCM) para fornecer Composto 200 (248 mg, 69%). Exemplo EP
Exemplo EP foi preparado seguindo o procedimento usado para preparar o Exemplo DM(a), exceto que os Compostos 200 e 68 foram usados em vez dos Compostos 140a e 9.
Exemplo EQ
Ao Exemplo EP foram adicionados 4 N de HCI em dioxano (4 ml). A mistura foi agitada durante 1 hora e o solvente foi evaporado. O resíduo foi diluído com EtOAc, e lavado seqüencialmente com carbonato de sódio aquoso saturado, água, e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre 30 Na2SO4, em seguida concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (10% de iPrOH em DCM) para fornecer Exemplo EQ (35 mg). 1H RMN (CD3OD): δ 8,97 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,70 (m, 1 Η), 7,19 (m, 10H), 6,92 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,73 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,56 (d, J=5,4Hz, 2H), 3,31 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,67 (m, 4H), 1,45 (m, 4H). Espectro de Massa (m/e): (M+H)+ 651,2, (M-H)' 648,8.
5 Determinações de IC50 para Citocromo P450 de Fígado Humano
Materiais e Métodos Gerais
Fração microssômica hepática humana reunida (n > 15 doadores) foi obtida de BD-Gentest (Woburn, MA) que também forneceu hidróxiterfenadina, 4’-hidroxidiclofenaco e sistema de regeneração de NADPH. Ri10 tonavir foi preparado de solução oral comercial Norvir® (Abbott Laboratories, Abbott Park, ILA). Outros reagentes foram de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) e incluíram terfenadina, fexofenadina, BRL 15572, diclofenaca e ácido mefenâmico.
Incubações foram realizadas em duplicata em 50 mM de tampão 15 de fosfato de potássio, pH 7,4 com sistema de regeneração de NADPH usado como descrito pelo fabricante. As concentrações de proteína microssômicas finais foram previamente determinadas incluírem-se na faixa linear para atividade e resultaram em menos do que 20% de consumo de substrato durante o curso da incubação. As concentrações de substrato final usado fo20 ram iguais aos valores Km aparentes para as atividades determinadas sob as mesmas condições. Inibidores foram dissolvidos em DMSO, e a concentração final de DMSO, de ambos veículos inibidor e substrato , foi de 1% (v/v). As incubações foram realizadas a 37°C com agitação e foram iniciadas pela adição de substrato. As alíquotas foram então removidas a 0, 7 e 15 25 minutos. As amostras foram extintas por tratamento com uma mistura de acetonitrilo, ácido fórmico, água (94,8%/0,2%/5%, v/v/v) contendo padrão interno. Proteína precipitada foi removida por centrifugação a 3000 rpm durante 10 minutos e as alíquotas do sobrenadante foram então submetidas à análise de LC-MS.
O sistema de LC-MS consistiu em um Waters Acquity UPLC,
com um controlador de solvent binário e um organizador de amostra refrigerada (8°C) e controlador de amostra, em interface com um espectrômetro de massa aleatório Micromass Quattro Premier operando em modo de ionização por electrovaporização. A coluna foi uma Waters Acquity UPLC BEH Cie 2,1 x 50 mm, tamanho de poro de 1,7 pm. As fases móveis consistiram em misturas de acetonitrila, ácido fórmico e água, a composição para fase A 5 móvel sendo 1 %/0,2%/98,8% (v/v/v) e aquela para a fase B móvel sendo 94,8%/0,2%/5% (v/v/v). Os volumes de injeção foram de 5 pL e a taxa de fluxo foi de 0,8 ml/min. As concentrações de metabólitos foram determinadas por referência às curvas padrões geradas com analisados autênticos sob as mesmas condições como as incubações.
Os valores IC50 (a concentração de inhibitor reduzindo a ativida
de de CYP3A em 50%) foram calculados por regressão não-linear usando o software GraphPad Prism 4,0 e um modelo sigmoidal.
Ensaio de Inibição de CYP3A
As potências dos Compostos como Inibidores de citocromos he15 páticos humanos P450 da subfamília CYP3A (particularmente CYP3A4) foram estimadas usando terfenadina oxidase, uma atividade seletivade CYP3A bem caracterizada descrita em Ling1 K.-H.J., e outro Drug Metab. Dispos. 23, 631-636, (1995) e Jurima-Romet, e outro Drug Metab. Disoos. 22, 849-857, (1994). As concentrações finais de proteína cromossômica e substrato de 20 terfenadina foram de 0,25 mg/ml e 3 pM, respectivamente. As reações metabólicas foram terminadas por tratamento com sete volumes de solução de saciamento contendo 0,1 μΜ BRL 15572 como padrão interno. Mais 8 volumes de água foram adicionados antes da centrifugação e as alíquotas do sobrenadante foram removidas para análise.
Para análise de LC-MS, eluição cromatográfica foi obtidas por
uma série de gradientes lineares iniciando em 20% de B e mantendo durante 0,1 minuto, em seguida aumentando para 80% de B durante 1,5 minuto, mantendo durante 0,4 minuto e em seguida retornando para as condições de partida durante 0,05 minuto. O sistema foi deixado re-equilibrar durante pelo 30 menos 0,25 minutos antes da injeção seguinte. O espectrômetro de massa foi operado em modo de íon positivo e o precursor seguinte ([M+H]+)/pares de íon de produto foram foram monitorados e quantificados usando o software MassLynx 4,0 (SP4, 525): hidróxi-terfenadina 488,7/452,4, fexofenadina 502,7/466,4 e BRL 15572 407.5/209,1. A atividade de terfenadina oxidase foi determinada da soma de metabolites de hidróxi-terfenadina e carbóxiterfenadina (fexofenadina).
5 Ensaio de Inibição de CYP2C9
As potências dos compostos como inibidores de CYP2C9 hepático humano foram estimadas usando diclofenaca 4'-hidroxilase, uma atividade específica para esta enzima, como descrito em Leeman, T., e outro Life Sei. 52, 29-34, (1992). As concentrações finais de proteína cromossômi10 ca e substrato de diclofenaca foram de 0,08 mg/ml e 4 μΜ, respectivamente. Reações metabólicas foram terminadas por tratamento com três volumes de solução de saciamento contendo 1 μΜ de ácido mefenãmico como padrão interno. Após centrifugação mais 4 volumes de água foram adicionados. Alíquotas do sobrenadante foram em seguida submetidas á análise de LC-MS. 15 Para análise de LG-MS, a eluição cromatográfica foi obtidas por
uma série de gradientes lineares iniciando em 20% de B e mantendo durante 0,3 minuto, em seguida aumentando para 99% de B durante 1,2 minuto, mantendo durante 0,5 minuto e em seguida retornando para as condições de partida durante 0,25 minuto. O sistema foi deixado re-equilibrar durante pelo 20 menos 0,25 minutos antes da injeção seguinte. O espectrômetro de massa foi operado em modo de íon negativo e o seguinte precursor ([M-H]')/pares de íon de produto foram monitorados e quantificados: 4'-hidróxi-diclofenaca 312,4/294,2 e ácido mefenãmico 242,4/224,2.
Ensaios Biológicos usados para a Caracterização de Inibidores de HIV Protease
Ensaio de Enzima de HIV-1 Protease (Ki)
O ensaio é baseado na detecção fluorimétrica de clivagem de substrato de hexapeptídeo sintético por HIV-1 protease em um tampão de reação definido como inicialmente descrito por M.V. Toth e G.R.Marshall, Int1 J. Peptide Protein Res. 36, 544 (1990) (aqui incorporado por referência em sua totalidade para todos os propósitos).
O ensaio empregou (2-aminobenzoil) Thr-lle-Nle-(p-nitro)Fe-GlnArg como a HIV-1 protease de substrato e recombinante expressa em E.Coli como a enzima. Ambos os reagentes foram fornecidos por Bachem Califórnia, Inc. (Torrance, CA; Cat. no. H-2992). O tampão para esta reação foi de 100 mM de acetato de amônio, pH 5,3, 1 M de cloreto de sódio, 1 mM de 5 ácido etilenodiaminatetra-acético, 1 mM de ditiotreitol, e 10% dimetilsulfóxido.
Para determiner a constante de inibição Kj, uma série de soluções foi preparada contendo quantidades idênticas da enzima (1 a 2,5 nM) e o inibitor a ser testado em diferentes concentrações no tampão de reação. 10 As soluções foram subsequentemente transferidas para dentro de uma placa de 96 cavidades branca (190 μΙ cada) e pré-incubadas durante 15 minutos a 37 °C. O substrato foi solubilizado em 100% de dimetilsulfóxido em uma concentração de 800 μΜ e 10 μΙ de 800 μΜ de substrato foram adicionados em cada cavidade para atingir uma concentração de substrato final de 40 15 μΜ. Os cinéticos de reação de tempo real foram medidos a 37°C usando um um fluorímetro de placa de 96 cavidades Gemini (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) em λ(Εχ) = 330 nm e λ(Εηι) = 420 nm. As velocidades iniciais das reações com diferentes concentrações inibidoras foram determinadas e o valor Kj (em unidades de concentração picomolar) foi calculado usando o 20 programa EnzFitter (Biosoft, Cambridge, U.K.) de acordo um algoritmo para inibição competitiva de ligação estreita descrita por Ermolieff J., Lin X., e Tang J., Biochemistry 36, 12364 (1997).
Ensaio de Enzima HIV-1 Protease (IC50)
Como para o Ensaio de Kj, acima, o ensaio de IC50 é com base na detecção fluorimétrica de clivagem de substrato de hexapeptídeo sintético por HIV-1 protease em um tampão de reação definido como inicialmente descrito por M.V. Toth e G.R.Marshall, Int. J. Peptide Protein Res. 36, 544 (1990).
O ensaio empregou (2-aminobenzoil)Thr-lle-Nle-(p-nitro)Fe-GlnArg como a HIV-1 protease de substrato e recombinante expressa em E.Coli como a enzima. Ambos os reagentes foram fornecidos por Bachem Califórnia, Inc. (Torrance, CA; Cat. nos. H-2992 e H-9040, respectivamente). O tampão para esta reação foi de 100 mM de acetato de amônio, pH 5,5, 1 M de cloreto de sódio, 1 mM de ácido etilendiaminatetra-acético, e 1 mM de ditiotreitol, e 10% de dimetilsulfóxido.
Para determinar o valor de IC50, 170 pL de tampão de reação foram transferidos para as cavidades de uma placa de mícrotítulo de 96 cavidades branca. Uma série de diluições de 3 vezes em DMSO do inibidor a ser testado foi preparada, e 10 pL das diluições resultantes foi transferida para as cavidades da placa de microtítulo. 10 pL de 20 a 50 nM de uma solução de matéria prima de enzima em tampão de reação foram adicionados a cada cavidade da placa de 96 cavidades para fornecer uma concentração de enzima final de 1 a 2,5 nM. As placas foram em seguida pré-incubadas durante 10 minutos a 37°C. O substrato foi solubilizado em 100% de dimetilsulfóxido em uma concentração de 400 μΜ e 10 μΙ do substrato de 400 μΜ foi adicionado em cada cavidade para atingir uma concentração de substrato final de 20 μΜ. Os cinéticos de reação de tempo real foram medidos usando um fluorímetro de placa de 96 cavidades Gemini (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) at A(Ex) = 330 nm e A(Em) = 420 nm. Velocidades iniciais das reações com diferentes concentrações inibidoras foram determinadas e o valor IC50 (em unidades de concentração nanomolar) foi calculado usando o software GraphPad Prism® para ajustar as curvas de regressão não-lineares. Ensaio de Cultura de Célula Anti-HIV-1 (EC50)
O ensaio é com base na quantificação do efeito citopático associado ao HIV-1 por uma detecção colorimétrica da viabilidade de células infectadas por vírus na presença ou ausência de inibidores testados. A morte 25 celular induzida por HIV-1 foi determinada usando um substrato metabólico 2,3-bis(2-metóxi-4-nitro-5-sulfofenil)-2H-tetrazólio-5-carboxanilida (XTT) que é convertido apenas por células intactas em um produto com características de absorção específica como descrito por Weislow OS, Kiser R, Fine DL, Bader J, Shoemaker RH e Boyd MR, J. Natl. Cancer Inst. 81, 577 (1989) (a30 qui incorporado por referência em sua totalidade para todos os propósitos).
Células MT2 (program de reagente NIH AIDS, Cat N0 237) mantidas em meio RPMI-1640 suplementado com 5% de soro bovino fetal e antibióticos foram infectadas com a linhagem IIIB de HIV-1 tipo selvagem (Advanced Biotechnologies, Columbia1 MD) durante 3 horas a 37°C usando o inóculo de vírus correspondente a uma multiplicidade de infecção igual a
0,01. As células infectadas em meios de cultura foram distribuídas em uma 5 placa de 96 cavidades (20.000 células em 100 μΙ/cavidade), e incubadas na presença de um grupo de soluções contendo diluições seriais de 5 vezses do inibidor testado (100 μΙ/cavidade) durante 5 dias a 37 °C. Amostras com células de controle infectadas não tratadas e infectadas por simulação não tratadas foram também distribuídas para a placa de 96 cavidades e incuba10 das sob as mesmas condições.
Para determinar a atividade antiviral dos inibidores testados, uma solução de XTT de substrato (6 ml por placa de ensaio) em uma concentração de 2 mg/ml em um pH 7,4 de solução salina tamponada por fosfato foi aquecida em banho de água durante 5 minutos a 55°C antes de 50 μΙ 15 de metassulfato de N-metilfenazônro (5 μg/ml) ser adicionado por 6 ml de solução de XTT. Após remover 100 μΙ de meio de cada cavidade na placa de ensaio, 100 μΙ da solução de substrato de XTT foram adicionados a cada cavidade. As células e a solução de XTT foram incubadas a 37°C durante 45 a 60 minutos em uma incubadora de CO2. Para inativar o vírus, 20 μΙ de Tri20 ton X-100 a 2% foram adicionados a cada cavidade. A viabilidade, como determinada pela quantidade de metabolites de XTT produzidos, foi quantificada espectrofotometricamente pela absorvência a 450 nm (com subtração da absorvência de base a 650 nm). Os dados do ensaio foram expressos como a percentagem de absorvência relative ao controle não tratando e os cin25 quenta por cento de concentração efetiva (EC50) foram calculados como a concentração de composto que levou a um aumento na percentagem de produção de metabólito de XTT em células tratadas pelo composto, infectadas, para 50% daquela produzida por células livres de composto, nãoinfectadas.
Ensaio de Cultura de Célula Anti-HIV-1 (ECgn) na presença de Soro Humano
a 40% ou Proteínas de Soro Humano
Este ensaio é quase idêntico ao Ensaio de Cultura de Célula Anti-HIV-1 descrito acima, exceto que a infecção foi feita na presença ou ausência de soro humano a 40% (Cambrex 14-498E Macho Tipo AB) ou proteínas de soro humano (Glicoproteína de α-ácido Humana, Sigma G-9885; Albumina de Soro Humano, Sigma A1653, 96-99%) em concentração fisioló5 gica. A morte celular induzida por HIV-1 foi determinada como descrito acima, exceto que as células infectadas distribuídas na placa de 96 cavidades foram incubadas em Soro Humano a 80% (concentração de 2X) ou em 2 mg/ml de Glicoproteína de α-ácido Humana + 70 mg/ml HSA (concentração de 2X) em vez de em meios de cultura.
Ensaio de Cultura Celular de Citotoxicidade (CCgn)
O ensaio é com base na avaliação do efeito citotóxico de compostos testados usando um substrato metabólico 2,3-bis(2-metóxi-4-nitro-5- sulfofenil)-2H-tetrazólio-5-carboxanilida (XTT) como descrito por Weislow
OS, Kiser R, Fine DL, Bader J, Shoemaker RH e Boyd MR, J. Natl. Cancer Inst. 81, 577 (1989). Este ensaio é quase idêntico ao ensaio prévio descrito (Ensaio de Cultura de Célula Anti-HIV-1), exceto que as células não foram infectadas. A morte celular induzida pelo composto (ou redução do crescimento) foi determinada como previamente descrito.
As células MT-2 mantidas em meio RPMI-1640 suplementado 20 com soro bovino fetal a 5% e antibióticos foram distribuídas em uma placa de 96 cavidades (20.000 células em 100 μΙ/cavidade) e incubadas na presença ou ausência de diluições seriais de 5 vezes do inibidor testado (100 μΙ/cavidade) durante 5 dias a 37 °C. Os controles incluíram células infectadas não tratadas e células infectadas protegidas por 1 μΜ de P4405 (Podo25 phyllotoxin, Sigma Cat N0 P4405).
Para determinar a citotoxicidade, uma solução de XTT (6 ml por placa de ensaio) em uma concentração de- 2 mg/ml em salina solução tamponada por fosfato de pH 7,4 foi aquecida no escuro em um banho de água durante 5 minutos a 55°C antes de 50 μΙ de metassulfato de N30 metilfenazônio (5 μg/ml) serem adicionados por 6 ml de solução de XTT. Após remover 100 μί. de meios de cada cavidade da placa de ensaio, 100 μί da solução de substrato de XTT foram adicionados a cada cavidade. As células e a solução de XTT foram incubadas a 37°C durante 45 a 60 minutos em uma incubadora de CO2. Para inativar o vírus, 20 μΙ de Triton X-100 a 2% foram adicionados a cada cavidade. A viabilidade, como determinada pela quantidade de metabolites de XTT produzida, é quantificada espectrofo5 tometricamente pela absorvência a 450 nm (com subtração da absorvência de base a 650 nm). Os dados do ensaio são expressos como a percentagem de absorvência relativa ao controle não-tratado, e os cinqüenta por cento de concentração de citotoxicidade (EC50) foram calculados como a concentração de composto que levou a um aumento na percentagem de crescimento 10 celular em células tratadas pelo composto para 50% do crescimento celular fornecido por células livres de composto, não-infectadas.
Os dados experimentais com base nos Exemplos representativos A-EQ demonstram que os compostos de Fórmula (IV) da presente invenção podem ter uma atividade de inibição de CYP450 3A4 em uma faixa 15 representada por uma IC5o de cerca de 100 nM a cerca de 4700 nM, e uma atividade de inibição de CYP450 2C9 em uma faixa representada por uma IC50 de cerca de 100 nM a cerca de 10.000 nM.
Os dados experimentais com base nos Exemplos representativos A-EQ demonstram que os compostos de Fórmula (IV) da presente invenção podem ter uma atividade de inibição de protease em uma faixa representada por EC50 de HIV de cerca de 140 nM a maior do que cerca de 30000 nM.
Os dados experimentais com base nos Exemplos representativos P, S, e T têm uma atividade de inibição de CYP450 3A4 em uma faixa 25 representada por uma IC50 de cerca de 80 a 150 nM, uma atividade de inibição de CYP450 2C9 em uma faixa representada por uma IC50 de cerca de 1000 a 10,000 nM, e uma atividade de inibição de protease em uma faixa representada por EC50 de HIV maior do que cerca de 30.000 nM.

Claims (41)

1. Composto de Fórmula IV, <formula>formula see original document page 385</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, em que, cada L3 é independentemente um alquileno ou alquileno substituído; cada A é independentemente uma arila ou arila substituída; X é heterociclilalquila; Y é heterociclilalquila ou alquila; G1 e G2 são independentemente CH ou N, com a condição de que G1 e G2 são diferentes; G3 é -NR7- ou -O-; R1, R3, R51 e R7 são cada qual independentemente selecionados do grupo que consiste em H, alquila, alquila substituída, arilalquila, e arilaiquila substituída; R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em alquila substituída, alcoxialquila, hidroxialquila, trialquilsiloxialquila, heterociclilalquila, heterociclilalquila substituída, aminoalquila, aminoalquila substituída, -alquileno-N(Ra)-C(0)-alquila, -alquileno-NRa-C(0)-N(Ra)2, -alquilenoNRa-C(=N-Rb)-N(Ra)2, -alquileno-C(=N-Rb)-N(Ra)2, -alquilen0-C(O)-OH, alquilen0-C(O)-Oalquila, e -alquileno-C(0)-N(Rc)2; R8 e R9 são cada qual um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em H, alquila, alquila substituída, halogênio, e-CN; cada Ra é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, alquila, e alquila substituída; Rb é selecionado do grupo que consiste em H, alquila, alquila substituída, CN, e -S(02)-alquila; e cada Rc é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, alquila, alquila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, S(C>2)-alquila, -S(02)-arila, e -S(02)-arila substituída.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a seguinte fórmula: <formula>formula see original document page 386</formula> em que Ra é selecionado do grupo que consiste em H, haloalquila, -C(O)-N(Ra)2, -C(=N-Rb)-N(Ra)2, hidroxialquila, -C(N(Ra)2)=CHNO2, -C(O)alquila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a seguinte fórmula: <formula>formula see original document page 386</formula>
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que a referida heterociclila é uma heteroarila substituída ou não-substituída.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que a referida heteroarila é selecionada do grupo que consiste em triazolila, pirrolila, imidazolila, piridila, pirazolila, e imidazolidin-dionila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que a referida Heterociclila é uma heterocicloalquila substituída ou não-substituída.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que a referida heterocicloalquila é selecionada do grupo que consiste em pirrolidinonila, pirrolidina-dionila, oxazolidinonila, pirrolidinila, piperidinila, piperidinonila, piperazinila, tiomorfolinila, e morfolinila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que a referida heterocicloalquila é morfolinila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a seguinte fórmula: <formula>formula see original document page 387</formula> em que Q é -OH ou -N(Ra)2.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que Q é OH.
11. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que Q é NHRa, e Ra é heterociclila ou sulfonilalquila substituída ou não-substituída.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a seguinte fórmula: <formula>formula see original document page 387</formula> em que M é alquila substituída.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que a referida alquila substituída é selecionada de hidroxialquila, hidroxialquila substituída, cianoalquila, cianoalquila substituída, e triaiquilsiloxialquila.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a seguinte fórmula: <formula>formula see original document page 387</formula>
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a seguinte fórmula: <formula>formula see original document page 387</formula>
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que R8 é H.
17. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que R2 é aminoalquila ou heterociclilalquila.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 388</formula> <formula>formula see original document page 389</formula> <formula>formula see original document page 390</formula> <formula>formula see original document page 391</formula> <formula>formula see original document page 392</formula> <formula>formula see original document page 393</formula> <formula>formula see original document page 394</formula> <formula>formula see original document page 395</formula> <formula>formula see original document page 396</formula>
19. Composto que é: <formula>formula see original document page 397</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, e/ou solvato do mesmo.
20. Composto que é <formula>formula see original document page 397</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, e/ou solvato do mesmo.
21. Composto que é <formula>formula see original document page 397</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, e/ou solvato do mesmo.
22. Método para melhorar os farmacocinéticos de um fármaco que é metabolizado por citocromo P450 mono-oxigenase, compreendendo administrar a um paciente tratado com o referido fármaco, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo.
23. Método de acordo com a reivindicação 22, em que a referida administração compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação compreendendo o referido fármaco e o composto de Fórmula IV ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do composto de Fórmula IV.
24. Método de acordo com a reivindicação 22, em que o fármaco metabolizado por citocromo P450 é um composto inibidor de HIV protease, um inibidor de não-nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, um inibidor de nudecsídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidor de nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, um inibidor de HIV integrase, um inibidor de gp41, um inibidor de CXCR4, um inibidor de gp120, um inibidor de CCR5, inibidores de polimerização de capsídeo, outros fármacos para tratar HIV, um interferon, análogo de ribavirina, inibidor de NS3 protease, inibidor de alfa-glicosidase 1, hepatoprotetor, inibidor de não-nucleosídeo de HCV, inibidores de NS5a, inibidores de NS5b polimerase, outros fármacos para tratar HCV, ou misturas dos mesmos.
25. Método de acordo com a reivindicação 23, em que o fármaco e o composto ou sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo como definido na reivindicação 1, é administrado como uma única composição ao paciente.
26. Método de acordo com a reivindicação 22, em que a referida melhora é o aumento dos níveis de plasma sanguíneo do fármaco que é metabolizado por citocromo P450 mono-oxigenase.
27. Método para inibir citocromo P450 mono-oxigenase em um paciente compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade de um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, eficaz para inibir citocromo P450 mono-oxigenase.
28. Método para tratar uma infecção de HIV compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados do grupo que consiste em compostos inibidores de HIV protease, inibidores de não-nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de HIV integrase, inibidores de gp41, Inibidores de CXCR4, inibidores de gp120, inibidores de G6PD e NADH-oxidase, inibidores de CCR5, outros fármacos para tratar HIV, e misturas dos mesmos.
29. Método de acordo com a reivindicação 28, em que: (1) os referidos inibidores de HIV protease são selecionados do grupo que consiste em amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, Iopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, R00334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, e AG 1859; (2) os referidos inibidores de não-nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa são selecionados do grupo que consiste em capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, TMC-278 (rilpivireno), BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, e RDEA806; (3) os referidos inibidores de nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa são selecionados do grupo que consiste em zidovudina, entricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, andoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (±-FTG), D-d4FC, fosfazida, fozivudina tidoxila, apricitibina (AVX754), andoxovir, KP-1461, e fosalvudina tidoxiIa (anteriormente HDP 99.0003); (4) os referidos inibidores de nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa são selecionados do grupo que consiste em di-isoproxil fumarato de tenofovir, GS-9131, e adefovir dipivoxila; (5) os referidos inibidores de HIV integrase são selecionados do grupo que consiste em curcumina, derivados de curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5- dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de ácido aurintricarboxílico, éster fenetílico de ácido caféico, derivados de éster fenetílico de ácido caféico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L- 870812, L-870810, MK-0518 (raltegravir), elvitegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, e BA 011; (6) o referido inibidor de gp41 é selecionado do grupo que consiste em enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, e TRI-1144; (7) o referido inibidor de CXCR4 é AMD-070; (8) o referido inibidor de entrada é SP01 A; (9) o referido inibidor de gp120 é BMS-488043 ou BIockAide/ CR; (10) o referido inibidor de G6PD e NADH-oxidase é imunitina; (11) os referidos inibidores de CCR5 são selecionados do grupo que consiste em aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO-140, INCB15050, PF- 232798 (Pfizer), e CCR5mAb004; (12) os referidos outros fármacos para tratar HIV são selecionados do grupo que consiste em BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), Ampligen1 HRG214, Citolin1 VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889, e PA-1050040 (PA-040).
30. Método para tratar uma infecção de HCV compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados do grupo que consiste em interferons, análogo de ribavirinas, inibidor de NS3 proteases, inibidor de alfaglicosidase 1, hepatoprotetores, inibidores de não-nucleosídeo de HCV, e outros fármacos para tratar HCV, ou misturas dos mesmos.
31. Método de acordo com a reivindicação 30, em que: (1) os referidos interferons são selecionados do grupo que consiste em rIFN-alfa 2b peguilado, rIFN-alfa 2a peguilado, rIFN-alfa 2b, rlFNalfa 2a, IFN alfa de consenso (infergen), feron, reaferon, intermax alfa, r-IFNbeta, infergen + actimmune, IFN-ômega com DUROS, albuferon, locteron, Albuferon, Rebif, Oral interferon alfa, IFNalfa-2b XL, AVI-005, PEG-Infergen, e IFN-beta peguilado; (2) o referido análogo de ribavirinas é selecionado do grupo que consiste em rebetol, copegus, e viramidina (taribavirina); (3) os referidos inibidores de NS5b polimerase são selecionados do grupo que consiste em NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554, e GSK625433; (4) o referido inibidor de NS3 protease são selecionados do grupo que consiste em SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339, e ITMN-191; (5) o referido inibidor de alfa-glicosidase 1 é selecionado do grupo que consiste em MX-3253 (celgosivir) e UT-231B; (6) os referidos hepatoprotetores são selecionados do grupo que consiste em IDN-6556, ME 3738, LB-84451, e MitoQ; (7) os referidos inibidores de não-nucleosídeo de HCV são selecionados do grupo que consiste em derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, A-831, e A-689; e (8) os referidos outros fármacos para tratar HCV são selecionados do grupo que consiste em zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC- 18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Ogiufanida, e VX-497 (merimepodib).
32. Composição farmacêutica compreendendo um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
33. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 32, também compreendendo pelo menos um agente terapêutico adicional metabolizado por citocromo P450.
34. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 33, em que o pelo menos um agente terapêutico adicional é selecionado do grupo que consiste em compostos inibidores de HIV protease, inibidores de não-nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de HIV integrase, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gp120, inibidores de CCR5, inibidores de polimerização de capsídeo, interferons, análogo de ribavirinas, inibidores de NS3 proteases, inibidor de alfa-glicosidase 1s, hepatoprotetores, inibidores de não-nucleosídeo de HCV, outros fármacos para tratar HCV, e combinações dos mesmos.
35. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 34, em que: (1) os referidos inibidores de HIV protease são selecionados do grupo que consiste em amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, Ιοpinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, R00334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, e AG 1859; (2) os referidos inibidores de não-nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa são selecionados do grupo que consiste em capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, e TMC-120, TMC-278 (rilpivireno), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, e RDEA806; (3) os referidos inibidores de nucieosídeo de HIV de transcriptase reversa são selecionados do grupo que consiste em zidovudina, entricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, andoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (±-FTC), D-d4FC, entricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxila, apricitibina (AVX754), andoxovir, KP-1461, e fosalvudina tidoxila (anteriormente HDP 99,0003), ; (4) os referidos inibidores de nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa são selecionados do grupo que consiste em di-isoproxil fumarato de tenofovir, GS-9131, e adefovir dipivoxila; (5) os referidos inibidores de HIV integrase são selecionados do grupo que consiste em curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de ácido aurintricarboxílico, éster fenetílico de ácido caféico, derivados de éster fenetílico de ácido caféico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, e L-870810, MK-0518 (raltegravir), elvitegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, e BA 011; (6) o referido inibidor de gp41 é selecionado do grupo que consiste em enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, e TRI-1144; (7) o referido inibidor de CXCR4 é AMD-070; (8) o referido inibidor de entrada é SP01 A; (9) o referido inibidor de gp120 é BMS-488043 ou BIockAide/ CR; (10) o referido inibidor de G6PD e NADH-oxidase é imunitina; (11) os referidos inibidores de CCR5 são selecionados do grupo que consiste em aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO-140, INCB15050, PF- 232798 (Pfizer), e CCR5mAb004; (12) os referidos outros fármacos para tratar HIV são selecionados do grupo que consiste em BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), Ampligen, HRG214, Citolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipiiimumab), PBS 119, ALG 889, e PA-1050040 (PA-040); (13) os referidos interferons são selecionados do grupo que consiste em rIFN-alfa 2b peguilado, rIFN-alfa 2a peguilado, rIFN-alfa 2b, rlFNalfa 2a, IFN alfa de consenso (infergen), feron, reaferon, intermax alfa, r-IFNbeta, infergen + actimmune, IFN-ômega com DUROS, albuferon, locteron, Albuferon, Rebif, Oral interferon alfa, IFNalfa-2b XL, AVI-005, PEG-Infergen, e IFN-beta peguilado; (14) o referido análogo de ribavirinas é selecionado do grupo que consiste em rebetol, copegus, e viramidina (taribavirina); (15) os referidos inibidores de NS5b polimerase são selecionados do grupo que consiste em NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554, e GSK625433; (16) o referido inibidor de NS3 protease é selecionado do grupo que consiste em SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339, e ITMN-191; (17) o referido inibidor de alfa-glicosidase 1 é selecionado do grupo que consiste em MX-3253 (celgosivir) e UT-231B; (18) os referidos hepatoprotetores são selecionados do grupo que consiste em IDN-6556, ME 3738, LB-84451, e MitoQ; (19) os referidos inibidores de não-nucleosídeo de HCV são selecionados do grupo que consiste em derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, A-831, e A-689; e (20) os referidos outros fármacos para tratar HCV são selecionados do grupo que consiste em zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC- 18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufanida, e VX-497 (merimepodib).
36. Composição farmacêutica ou uso para a preparação de um medicamento, compreendendo um composto como definido na reivindicação 1.
37. Composto de acordo com a reivindicação 1, como uma substância terapêutica.
38. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, para a fabricação de um medicamento para melhorar os farmacocinéticos de um fármaco que é metabolizado por citocromo P450 mono-oxigenase, aumentando o nível de plasma sanguíneo de um fármaco que é metabolizado por citocromo P450 mono-oxigenase, inibindo citocromo P450 mono-oxigenase, tratando uma infecção de HIV, ou tratando uma infecção de HCV em um paciente.
39. Uso de acordo com a reivindicação 38, em que o referido fármaco que é metabolizado por citocromo P450 mono-oxigenase é um composto inibidor de HIV proteases, inibidores de não-nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de HIV integrase, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gp120, inibidores de G6PD e NADH-oxidase, inibidores de CCR5, outros fármacos para tratar HIV, um interferon, análogo de ribavirina, inibidor de NS3 protease, inibidor de alfa-glicosidase 1, hepatoprotetor, inibidor de nãonucleosídeo de HCV, e outros fármacos para tratar HCV, ou misturas dos mesmos.
40. Uso de acordo com a reivindicação 39, em que o referido medicamento é uma combinação de um composto como definido na reivindicação 1, e um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados do grupo que consiste em compostos inibidores de HIV protease, inibidores de não-nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de HIV integrase, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gp120, inibidores de G6PD e NADH-oxidase, inibidores de CCR5, outros fármacos para tratar HIV, interferons, análogo de ribavirinas, inibidores de NS5b polimerase, inibidor de NS3 proteases, inibidor de alfa-glicosidase 1, hepatoprotetores, inibidores de não-nucleosídeo de HCV, e outros fármacos para tratar HCV, e misturas do mesmo.
41. Uso de acordo com a reivindicação 40, em que: (1) os referidos inibidores de HIV protease são selecionados do grupo que consiste em amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, Iopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, R00334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, e AG 1859; (2) os referidos inibidores de não-nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa são selecionados do grupo que consiste em capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, e TMC-120, TMC-278 (rilpivireno), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, e RDEA806; (3) os referidos inibidores de nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa são selecionados do grupo que consiste em zidovudina, entricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, andoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (±-FTC), D-d4FC, entricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxila, apricitibina (AVX754), andoxovir, KP-1461, e fosalvudina tidoxila (anteriormente HDP 99,0003), ; (4) os referidos inibidores de nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa são selecionados do grupo que consiste em di-isoproxil fumarato de tenofovir, GS-9131, e adefovir dipivoxila; (5) os referidos inibidores de HIV integrase são selecionados do grupo que consiste em curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de ácido aurintricarboxílico, éster fenetílico de ácido caféico, derivados de éster fenetílico de ácido caféico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, e L-870810, MK-0518 (raltegravir), elvitegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, e BA 011; (6) o referido inibidor de gp41 é selecionado do grupo que consiste em enfuviríida, sifuviríida, FB006M, e TRi-1144; (7) o referido inibidor de CXCR4 é AMD-070; (8) o referido inibidor de entrada é SP01A; (9) o referido inibidor de gp120 é BMS-488043 ou BIockAide/ CR; (10) o referido inibidor de G6PD e NADH-oxidase é imunitina; (11) os referidos inibidores de CCR5 são selecionados do grupo que consiste em aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO-140, INCB15050, PF- 232798 (Pfizer), e CCR5mAb004; (12) os referidos outros fármacos para tratar HIV são selecionados do grupo que consiste em BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), Ampligen, HRG214, Citolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889, e PA-1050040 (PA-040); (13) os referidos interferons são selecionados do grupo que consiste em rIFN-alfa 2b peguilado, rIFN-alfa 2a peguilado, rIFN-alfa 2b, rlFNalfa 2a, IFN alfa de consenso (infergen), feron, reaferon, intermax alfa, r-IFNbeta, infergen + actimmune, IFN-ômega com DUROS, albuferon, locteron, Albuferon, Rebif, Oral interferon alfa, IFNalfa-2b XL, AVI-005, PEG-Infergen, e IFN-beta peguilado; (14) os referidos análogos de ribavirinas são selecionados do grupo que consiste em rebetol, copegus, e viramidina (taribavirina); (15) os referidos inibidores de NS5b polimerase são selecionados do grupo que consiste em NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554, e GSK625433; (16) o referido inibidor de NS3 protease é selecionado do grupo que consiste em SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339, e ITMN-191; (17) o referido inibidor de alfa-glicosidase 1 é selecionado do grupo que consiste em MX-3253 (celgosivir) e UT-231B; (18) os referidos nepaíoprotetores são selecionados do grupo que consiste em IDN-6556, ME 3738, LB-84451, e MitoQ; (19) os referidos inibidores de não-nucleosídeo de HCV são selecionados do grupo que consiste em derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, A-831, e A-689; e (20) os referidos outros fármacos para tratar HCV são selecionados do grupo que consiste em zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufanida, e VX-497 (merimepodib).
BRPI0807581-6A2A 2007-02-23 2008-02-22 Moduladores de propriedades farmacocinéticas de produtos terapêuticos BRPI0807581A2 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90322807P 2007-02-23 2007-02-23
US60/903,228 2007-02-23
US95871607P 2007-07-06 2007-07-06
US60/958,716 2007-07-06
PCT/US2008/054788 WO2008103949A1 (en) 2007-02-23 2008-02-22 Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0807581A2 true BRPI0807581A2 (pt) 2014-07-01

Family

ID=39522375

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0807581-6A2A BRPI0807581A2 (pt) 2007-02-23 2008-02-22 Moduladores de propriedades farmacocinéticas de produtos terapêuticos

Country Status (31)

Country Link
US (7) US8148374B2 (pt)
EP (4) EP2487161B1 (pt)
JP (9) JP4881446B2 (pt)
KR (2) KR101577698B1 (pt)
CN (2) CN103435570B (pt)
AP (2) AP2986A (pt)
AR (1) AR065439A1 (pt)
AU (1) AU2008218186C1 (pt)
BR (1) BRPI0807581A2 (pt)
CA (1) CA2678907C (pt)
CY (9) CY1118292T1 (pt)
DK (2) DK3150586T3 (pt)
EA (1) EA019893B1 (pt)
ES (6) ES2601820T3 (pt)
FR (1) FR20C1021I1 (pt)
HK (1) HK1137451A1 (pt)
HR (5) HRP20161371T1 (pt)
HU (6) HUE031707T2 (pt)
IL (1) IL200550A0 (pt)
LT (9) LT3150586T (pt)
LU (1) LUC00156I2 (pt)
MX (1) MX2009008935A (pt)
NO (4) NO2017001I1 (pt)
NZ (1) NZ579802A (pt)
PL (3) PL3150586T3 (pt)
PT (6) PT2487162T (pt)
SG (2) SG10201705929QA (pt)
SI (1) SI3150586T1 (pt)
TW (1) TWI533868B (pt)
WO (1) WO2008103949A1 (pt)
ZA (1) ZA200905882B (pt)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL1628685T3 (pl) 2003-04-25 2011-05-31 Gilead Sciences Inc Przeciwwirusowe analogi fosfonianowe
DK1778251T3 (da) 2004-07-27 2011-07-18 Gilead Sciences Inc Nukleosidphosphatkonjugater som anti-HIV-midler
RS54237B9 (sr) * 2006-07-07 2019-07-31 Gilead Sciences Inc Modulatori farmakokinetičkih svojstava terapeutika
EP2465856A3 (en) * 2006-08-31 2012-12-12 Abbott Laboratories Cytochrome P450 oxidase inhibitors and uses thereof
SI2487161T1 (sl) 2007-02-23 2016-12-30 Gilead Sciences, Inc. Modulatorji farmakokinetičnih lastnosti terapevtikov
PL3150586T3 (pl) 2007-02-23 2020-06-01 Gilead Sciences, Inc. Modulatory farmakokinetycznych właściwości środków terapeutycznych
WO2009067225A2 (en) * 2007-11-20 2009-05-28 Concert Pharmaceuticals, Inc. Boceprevir derivatives for the treatment of hcv infections
JP5629585B2 (ja) * 2008-01-04 2014-11-19 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド シトクロムｐ４５０のインヒビター
EA201591353A1 (ru) * 2008-05-02 2016-01-29 Джилид Сайэнс, Инк. Применение частиц твердого носителя для улучшения технологических характеристик фармацевтического агента
CN102089318B (zh) 2008-07-08 2014-05-21 吉里德科学公司 Hiv抑制剂化合物的盐
PL2364314T3 (pl) 2008-12-09 2014-08-29 Gilead Sciences Inc Modulatory receptorów Toll-podobnych
BRPI1008664A2 (pt) 2009-02-06 2016-03-08 Gilead Sciences Inc comprimidos para a terapia de combinação
AU2015200637C1 (en) * 2009-02-06 2017-08-03 Gilead Sciences, Inc. Tablets for combination therapy
UA108738C2 (uk) * 2009-04-03 2015-06-10 Спосіб одержання інгібітора цитохром р450 монооксигенази та залучені проміжні сполуки
WO2010151672A2 (en) * 2009-06-26 2010-12-29 Georgetown University Amino acid derived ureas
EP3351249A1 (en) 2010-01-27 2018-07-25 VIIV Healthcare Company Antiviral therapy
NL2005306C2 (nl) * 2010-09-02 2012-03-05 Tersia Nederland B V Koppelstuk voor meerlaagse leidingen, lasapparaaat voor het verbinden van het koppelstuk met meerlaagse leidingen, werkwijze van koppelen en een samenstel verkregen via de werkwijze.
WO2012045007A1 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Gilead Sciences, Inc. Method of preparation of (4 - {4 -acetylamino- 2 - [3- ( 2 - isopropyl - thiazol - 4 - ylmethyl) - 3 -methyl - ureido] - butyryl amino} -1 -benzyl- 5 -phenyl- pentyl) -carbamic acid thiazol - 5 - ylmethyl ester
EP2826466A1 (en) * 2010-11-19 2015-01-21 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions comprising rilpivirin hcl and tenofovir disoproxil fumarate
WO2012088156A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of cytochrome p450
WO2012088153A1 (en) * 2010-12-21 2012-06-28 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of cytochrome p450
WO2012088178A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of cytochrome p450 (cyp3a4)
EP2472320A2 (en) 2010-12-30 2012-07-04 Rohm and Haas Electronic Materials LLC Compositions comprising base-reactive component and processes for photolithography
EP2705027B1 (en) * 2011-05-02 2015-06-03 Gilead Sciences, Inc. Amorphous solid salts of Cobicistat (GS-9350)
JP6122427B2 (ja) 2011-07-07 2017-04-26 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ダルナビル複合製剤
HRP20161696T4 (hr) 2011-08-16 2023-10-13 Gilead Sciences, Inc. Tenofovir alafenamid hemifumarat
CA2863662A1 (en) * 2012-02-03 2013-08-08 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy comprising tenofovir alafenamide hemifumarate and cobicistat for use in the treatment of viral infections
AU2012327170A1 (en) * 2012-02-03 2013-08-22 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
MX2014009344A (es) 2012-02-03 2015-05-11 Gilead Sciences Inc Metodos e intermediarios para preparar agentes farmaceuticos.
CN103694196A (zh) * 2012-09-27 2014-04-02 上海迪赛诺化学制药有限公司 细胞色素p450单加氧酶抑制剂中间体及其制法和用途
WO2014057498A2 (en) 2012-10-08 2014-04-17 Mylan Laboratories Ltd. Process for the preparation of cobicistat intermediates
CN104884063A (zh) * 2012-10-23 2015-09-02 西普拉有限公司 抗逆转录病毒药物组合物
SI3608325T1 (sl) 2012-12-21 2022-09-30 Gilead Sciences, Inc. Policiklične-karbamoilpiridonske spojine in njihova farmacevtska uporaba
JP2016504364A (ja) 2012-12-26 2016-02-12 アッシア・ケミカル・インダストリーズ・リミテッド コビシスタット塩
WO2015006731A1 (en) 2013-07-12 2015-01-15 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their use for the treatment of hiv infections
NO2865735T3 (pt) 2013-07-12 2018-07-21
EP3421033B1 (en) 2013-10-07 2022-07-27 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Unlimited Company Hiv treatment formulation of atazanavir and cobicistat
WO2015083066A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Mylan Laboratories Ltd. Preparation of cobicistat intermediates
WO2015145324A1 (en) 2014-03-25 2015-10-01 Mylan Laboratories Ltd Process for the preparation of cobicistat
NO2717902T3 (pt) 2014-06-20 2018-06-23
TWI744723B (zh) 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
AU2015287773B2 (en) 2014-07-11 2018-03-29 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of HIV
CR20170061A (es) * 2014-07-17 2017-07-17 Chdi Foundation Inc Métodos y composiciones para el tratamiento de trastornos relacionados con vih
EP3194401B1 (en) 2014-09-16 2020-10-21 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of a toll-like receptor modulator
TWI738321B (zh) 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
US20190022116A1 (en) 2014-12-26 2019-01-24 Emory University N4-Hydroxycytidine and Derivatives and Anti-Viral Uses Related Thereto
ES2837383T3 (es) 2015-04-02 2021-06-30 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridonas policíclicos y su utilización farmacéutica
CN105198829B (zh) * 2015-08-15 2017-10-31 浙江永宁药业股份有限公司 一种可比司他中间体的制备方法及其中间体和用途
CN107513046B (zh) * 2016-06-15 2019-12-13 江苏欧信制药有限公司 一种可比司他的合成方法
JP6764017B2 (ja) * 2016-08-04 2020-09-30 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド がんの処置での使用のためのコビシスタット
BR112019002132A2 (pt) 2016-08-08 2019-05-14 Hetero Labs Limited composições anti-retrovirais
EP3496719B1 (en) 2016-08-08 2023-06-14 Hetero Labs Limited A multi-class anti-retroviral composition
KR101908853B1 (ko) * 2017-05-17 2018-10-16 경북대학교 산학협력단 아세틸시코닌을 유효성분으로 함유하는 시토크롬 p450 동효소 억제용 조성물
PT3661937T (pt) 2017-08-01 2021-09-24 Gilead Sciences Inc Formas cristalinas de ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-il)-4-fluoro-2,5-dihidrofurano-2-il)oxi)metil)(fenoxi)fosforil)-l-alaninato de etil (gs-9131) para tratamento de infeções virais
CA3082191C (en) 2017-12-07 2021-09-21 Emory University N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
CN109912530A (zh) * 2017-12-13 2019-06-21 上海奥博生物医药技术有限公司 一种可比司他原料杂质的制备方法
CN111989316B (zh) * 2018-01-30 2023-09-08 潘贝拉治疗股份有限公司 用于生产(6s,15s)-3,8,13,18-四氮杂二十烷-6,15-二醇的方法
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
CN117105928B (zh) * 2023-08-22 2024-03-26 上海蓝木化工有限公司 一种蛋白酶抑制剂及其制备方法

Family Cites Families (129)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US77295A (en) * 1868-04-28 theqdoee krausch
US115665A (en) * 1871-06-06 Improvement in folding-steps for carriages
US199851A (en) * 1878-01-29 Improvement in circular saws
US191319A (en) * 1877-05-29 Improvement in stoves
US108617A (en) * 1870-10-25 Improvement in ore-pulverizers
US127689A (en) * 1872-06-11 Improvement in differential pulley-blocks
US143314A (en) * 1873-09-30 Improvement in condenser-tube fastenings
US181902A (en) * 1876-09-05 Improvement in bell toys
US99902A (en) * 1870-02-15 1870-02-15 Improvement in adjustable dials for travelers watches
US3400197A (en) 1965-01-26 1968-09-03 Robins Co Inc A H Compressible sustained release pharmaceutical tablet lipid-colloidal silica gel matrix fragment granules
US3882114A (en) 1967-10-26 1975-05-06 Oreal N-(morpholinomethyl carbamyl) cysteamine and glycine
GB1241024A (en) 1968-10-29 1971-07-28 Boehringer Sohn Ingelheim Pharmaceutical tablet base and a process for its manufacture
CA926708A (en) 1970-06-15 1973-05-22 Oushima Yoshitaka Process for producing spherical pellets
GB1339764A (en) 1971-03-29 1973-12-05 Ici Ltd Pyridine derivatives
CH586568A5 (pt) 1972-04-10 1977-04-15 Hoffmann La Roche
US3957774A (en) 1972-04-17 1976-05-18 L'oreal N-morpholinomethyl-n-'-substituted ethyl and propylureas
DE2845326C2 (de) 1978-10-18 1985-05-23 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Verwendung einer spezifischen mikrodispersen, amorphen, porösen Kieselsäure zur Herstellung von Digoxin enthaltenden Tabletten mit stark beschleunigter Wirkstoff-Freisetzung
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
HU186777B (en) 1981-07-09 1985-09-30 Magyar Tudomanyos Akademia Process for producing complex-forming agents of crown-ether base and ionoselective membranelektrodes containing them
US4603143A (en) 1983-05-02 1986-07-29 Basf Corporation Free-flowing, high density, fat soluble vitamin powders with improved stability
GB8413191D0 (en) 1984-05-23 1984-06-27 Beecham Group Plc Pharmaceutical composition
FR2631620B1 (fr) 1988-05-19 1990-07-27 Rhone Poulenc Chimie Nouvelle silice precipitee absorbante et composition a base de cette s ilice
US5362912A (en) 1989-05-23 1994-11-08 Abbott Laboratories Process for the preparation of a substituted diaminodiol
US5354866A (en) * 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5539122A (en) * 1989-05-23 1996-07-23 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
EP0428849A3 (en) 1989-09-28 1991-07-31 Hoechst Aktiengesellschaft Retroviral protease inhibitors
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5914331A (en) 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5204466A (en) 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
IE913840A1 (en) * 1990-11-20 1992-05-20 Abbott Lab Retroviral protease inhibiting compounds
GB9109862D0 (en) 1991-05-08 1991-07-03 Beecham Lab Sa Pharmaceutical formulations
JPH06127981A (ja) 1992-03-03 1994-05-10 Fuainiteii Kk 複合複層ガラス及びそれを使用した窓
US5968942A (en) * 1992-08-25 1999-10-19 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
ES2317977T3 (es) 1992-12-29 2009-05-01 Abbott Laboratories Procedimientos e intermediarios para la preparacion de inhibidores de proteasa retrovirales.
WO1995005808A1 (en) 1993-08-24 1995-03-02 Abbott Laboratories Oil-based tableting method
US5567592A (en) 1994-02-02 1996-10-22 Regents Of The University Of California Screening method for the identification of bioenhancers through the inhibition of P-glycoprotein transport in the gut of a mammal
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
US5567823A (en) 1995-06-06 1996-10-22 Abbott Laboratories Process for the preparation of an HIV protease inhibiting compound
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
US5763464A (en) 1995-11-22 1998-06-09 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Retroviral agents containing anthranilamide, substituted benzamide and other subunits, and methods of using same
JP4064476B2 (ja) 1996-03-29 2008-03-19 エラワン ファーマスーティカル リサーチ アンドラボラトリー カンパニー リミテッド 二酸化珪素を有する球状凝集した澱粉
US6348216B1 (en) 1996-06-10 2002-02-19 Knoll Pharmaceutical Company Ibuprofen and narcotic analgesic compositions
US6361794B1 (en) 1996-06-12 2002-03-26 Basf Corporation Method of making ibuprofen and narcotic analgesic composition
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
JP4494539B2 (ja) 1997-02-28 2010-06-30 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． 流動自由な乾燥粒子
US5935946A (en) 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
FR2767071B1 (fr) 1997-08-06 1999-09-10 Rhodia Chimie Sa Composition comprenant un liquide absorbe sur un support a base de silice precipitee
AU2010299A (en) * 1997-12-24 1999-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs os aspartyl protease inhibitors
FR2773994B1 (fr) 1998-01-23 2002-10-11 Univ Nice Sophia Antipolis Prodrogues issues d'anti-proteases inhibitrices du virus de l'immunodeficience humaine (vih) pour l'amelioration de leur biodisponibilite, de leur tropisme vers et/ou de leur delivrance dans le systeme nerveux central
JP4027535B2 (ja) 1998-05-26 2007-12-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 脂溶性薬物を含有した粉末
US6342249B1 (en) 1998-12-23 2002-01-29 Alza Corporation Controlled release liquid active agent formulation dosage forms
CA2371109C (en) * 1999-06-04 2011-04-26 Laman A. Alani Improved pharmaceutical formulations
WO2001025240A1 (en) 1999-10-06 2001-04-12 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. HEXAHYDROFURO'2,3-B&excl;FURAN-3-YL-N- {3'(1,3-BENZODIOXOL -5- YLSULFONYL) (ISOBUTYL) AMINO&excl; -1-BENZYL-2-HYDROXYPROPYL} CARBAMATE AS RETROVIRAL PROTEASE INHIBITOR
CA2311734C (en) 2000-04-12 2011-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Flash-melt oral dosage formulation
US6448245B1 (en) 2000-05-04 2002-09-10 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Methods of and compounds for inhibiting calpains
US20030035834A1 (en) 2000-05-26 2003-02-20 Pawan Seth Sustained release verapamil pharmaceutical composition free of food effect and a method for alleviating food effect in drug release
JPWO2002024167A1 (ja) 2000-09-19 2004-01-29 第一製薬株式会社 医薬組成物
US7056951B2 (en) 2000-09-26 2006-06-06 Mutual Pharmaceutical Co., Inc. Stable solid dosage forms of amino acids and processes for producing same
US6524615B2 (en) 2001-02-21 2003-02-25 Kos Pharmaceuticals, Incorporated Controlled release pharmaceutical composition
DE10112651A1 (de) 2001-03-16 2002-09-19 Degussa Inhomogene Kieselsäuren als Trägermaterial
AP2003002900A0 (en) 2001-05-01 2003-12-31 Pfizer Prod Inc Method for manufacturing a low dose pharmaceutical composition
DE10126163A1 (de) 2001-05-30 2002-12-05 Degussa Pharmazeutische Zubereitungen
ES2739852T3 (es) 2001-07-06 2020-02-04 Veloxis Pharmaceuticals As Aglomeración controlada
US7193065B2 (en) * 2001-07-13 2007-03-20 Roche Diagnostics Operations, Inc. Protease inhibitor conjugates and antibodies useful in immunoassay
US6946449B2 (en) 2001-07-13 2005-09-20 Cv Therapeutics, Inc. Partial and full agonists of A1 adenosine receptors
GB0123400D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
US7815936B2 (en) 2001-10-30 2010-10-19 Evonik Degussa Gmbh Use of granular materials based on pyrogenically produced silicon dioxide in pharmaceutical compositions
AU2002219964A1 (en) 2001-11-29 2003-06-17 Penwest Pharmaceutical Company Agglomerated particles including an active agent coprocessed with silicified microcrystalline cellulose
US20030206978A1 (en) 2001-11-29 2003-11-06 Bob Sherwood Agglomerated particles including an active agent coprocessed with silicified microcrystalline cellulose
US7285566B2 (en) 2002-01-07 2007-10-23 Erickson John W Resistance-repellent retroviral protease inhibitors
EP1467970B1 (en) 2002-01-17 2007-08-22 Merck & Co., Inc. Hydroxynaphthyridinone carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
US6926906B2 (en) 2002-02-20 2005-08-09 M./S. Strides, Inc. Orally administrable pharmaceutical formulation
US6726448B2 (en) 2002-05-15 2004-04-27 General Electric Company Ceramic turbine shroud
PA8576201A1 (es) 2002-07-10 2004-05-26 Pfizer Prod Inc Composicion farmaceutica que tiene una distribucion y potencia uniforme de farmaco
DE10250711A1 (de) 2002-10-31 2004-05-19 Degussa Ag Pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen
PE20040840A1 (es) 2002-11-20 2004-12-30 Japan Tobacco Inc Derivados de 4-oxoquinolina como inhibidores de la integrasa del vih
US7189416B2 (en) 2002-11-23 2007-03-13 Glykon Technologies Group, Llc Method for stable and controlled delivery of (-)-hydroxycitric acid
JP2004184681A (ja) 2002-12-03 2004-07-02 Konica Minolta Holdings Inc 熱現像感光材料
CA2512319A1 (en) 2003-01-14 2004-08-05 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
EP1596835A1 (en) 2003-02-19 2005-11-23 H. Lundbeck A/S Method for preparation of an agglomerate using melt agglomeration
FR2851918B1 (fr) 2003-03-06 2006-06-16 Poudre impregnee ameliorant la biodisponibilite et/ou la solubilite et procede de fabrication
TW200505441A (en) 2003-03-24 2005-02-16 Hoffmann La Roche Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitorsⅠ
JP4018664B2 (ja) 2003-04-30 2007-12-05 第一三共株式会社 安定化固形製剤
DE10337198A1 (de) 2003-08-13 2005-03-17 Degussa Ag Träger auf Basis von Granulaten, die aus pyrogen hergestelltem Siliciumdioxiden hergestellt sind
US20050048112A1 (en) 2003-08-28 2005-03-03 Jorg Breitenbach Solid pharmaceutical dosage form
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
JP2005075826A (ja) 2003-08-29 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Internatl Gmbh 多孔質シリカ担体を含有する徐放性製剤
JP2005091988A (ja) 2003-09-19 2005-04-07 Konica Minolta Medical & Graphic Inc 熱現像感光材料及び画像形成方法
EP1675576A1 (en) 2003-10-03 2006-07-05 LifeCycle Pharma A/S A method for preparing modified release pharmaceutical compositions
US20050096390A1 (en) 2003-10-10 2005-05-05 Per Holm Compositions comprising fenofibrate and pravastatin
US20050095287A1 (en) 2003-10-29 2005-05-05 Matharu Amol S. Fosinopril composition
US7834043B2 (en) 2003-12-11 2010-11-16 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
WO2005084670A1 (en) 2004-03-01 2005-09-15 Lek Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical formulation
MY142989A (en) 2004-03-10 2011-02-14 Bayer Schering Pharma Ag Stabilised supersaturated solids of lipophilic drugs
WO2005105040A2 (en) 2004-04-26 2005-11-10 Micelle Products, Inc. Water-soluble formulations of fat soluble vitamins and pharmaceutical agents and their applications
BRPI0401742B8 (pt) 2004-05-13 2021-05-25 Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda composto análogo do ritonavir útil como inibidor de protease retroviral, preparação do composto análogo do ritonavir e composição farmacêutica do composto análogo do ritonavir
MY134672A (en) 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
EP1758581A1 (en) 2004-05-21 2007-03-07 Japan Tobacco, Inc. Combinations comprising a 4-isoquinolone derivative and anti-hiv agents
JP2006003701A (ja) 2004-06-18 2006-01-05 Konica Minolta Medical & Graphic Inc 熱現像感光材料および画像形成方法
EA013632B1 (ru) 2004-06-28 2010-06-30 Лайфсайкл Фарма А/С Пористые таблетки в качестве носителей для жидких композиций
US7718633B2 (en) * 2004-07-06 2010-05-18 Abbott Laboratories Prodrugs of HIV protease inhibitors
AR045841A1 (es) 2004-09-28 2005-11-16 Richmond Sa Com Ind Y Financie Una composicion farmaceutica solida que comprende al tiazolil metil ester del acido [5s-(5r*, 8r*, 10r*,11r*)] -10- hidroxi-2- metil-5-(1-metiletil)-1-[2-(1-metiletil)-4-tiazolil]-3,6-dioxo-8,11-bis(fenilmetil)-2,4,7,12- tetraazatridecan-13-oico y un procedimiento para prepararla.
CA2584670A1 (en) 2004-10-19 2006-04-27 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating viral infections
US7786153B2 (en) 2005-03-02 2010-08-31 Abbott Laboratories Inc. Compounds that are useful for improving pharmacokinetics
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
US20070014854A1 (en) 2005-07-15 2007-01-18 Ilan Zalit Novel granulation process
EP1978939A2 (en) 2005-12-27 2008-10-15 Jubilant Organosys Limited Mouth dissolving pharmaceutical composition and process for preparing the same using a high amount of silicon dioxine
SG170795A1 (en) 2005-12-30 2011-05-30 Gilead Sciences Inc Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
US20090233964A1 (en) 2005-12-30 2009-09-17 Gilead Sciences, Inc. Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
US20090186081A1 (en) 2006-01-05 2009-07-23 Lifecycle Pharma A/S Disintegrating Loadable Tablets
US20100285157A1 (en) 2006-02-20 2010-11-11 Asahi Breweries, Ltd Granules, tablets and method of producing the same
US20070287664A1 (en) 2006-03-23 2007-12-13 Schering Corporation Combinations of HCV protease inhibitor(s) and CYP3A4 inhibitor(s), and methods of treatment related thereto
RS54237B9 (sr) 2006-07-07 2019-07-31 Gilead Sciences Inc Modulatori farmakokinetičkih svojstava terapeutika
CL2007002331A1 (es) 2006-08-10 2008-04-18 Cipla Ltd Composicion oral solida que comprede uno o mas farmacos antirretrovirales y al menos un polimero insoluble en agua, en relacion aproximadamente 1:1 hasta 1:6; proceso de elaboracion; y uso para el tratamiento del vih.
EP2465856A3 (en) 2006-08-31 2012-12-12 Abbott Laboratories Cytochrome P450 oxidase inhibitors and uses thereof
US20090281132A1 (en) 2006-09-04 2009-11-12 Kiran Kumar Narsaiah Velaveni Pharmaceutical formulation for use in hiv therapy
US7749537B2 (en) 2006-12-04 2010-07-06 Scolr Pharma, Inc. Method of forming a tablet
PL3150586T3 (pl) 2007-02-23 2020-06-01 Gilead Sciences, Inc. Modulatory farmakokinetycznych właściwości środków terapeutycznych
WO2009006203A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions and the use thereof
SG182229A1 (en) 2007-06-29 2012-07-30 Gilead Sciences Inc Therapeutic compositions and the use thereof
AU2008275744A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-15 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
BRPI0821700A2 (pt) 2007-12-27 2015-06-16 Baxter Int Métodos para determinar o número de moléculas de polímero fisiologicamente aceitáveis ligadas a uma proteína ou a um complexo de proteína em um conjugado polímero-proteína e para determinar o número de moléculas de polímero fisiologicamente aceitáveis ligadas a uma proteína ou a um complexo de proteína ou livre em solução
EA201591353A1 (ru) * 2008-05-02 2016-01-29 Джилид Сайэнс, Инк. Применение частиц твердого носителя для улучшения технологических характеристик фармацевтического агента
BRPI1008664A2 (pt) 2009-02-06 2016-03-08 Gilead Sciences Inc comprimidos para a terapia de combinação
EP2238979A1 (en) 2009-04-06 2010-10-13 LEK Pharmaceuticals d.d. Active pharmaceutical ingredient adsorbed on solid support
WO2013105474A1 (ja) 2012-01-10 2013-07-18 Jnc株式会社 発光層用材料およびこれを用いた有機電界発光素子
CA2863662A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy comprising tenofovir alafenamide hemifumarate and cobicistat for use in the treatment of viral infections

Also Published As

Publication number Publication date
JP6192776B2 (ja) 2017-09-06
CY1118227T1 (el) 2017-06-28
AP2009004964A0 (en) 2009-10-31
PL2487161T3 (pl) 2017-03-31
PT2487161T (pt) 2016-11-10
PT2118082E (pt) 2014-12-12
EP3689353A1 (en) 2020-08-05
CY1118292T1 (el) 2017-06-28
HRP20161476T1 (hr) 2016-12-16
PT2487166T (pt) 2016-10-17
ES2779826T3 (es) 2020-08-20
CA2678907A1 (en) 2008-08-28
PT2487162T (pt) 2016-11-23
DK2487166T3 (en) 2017-02-20
SG183059A1 (en) 2012-08-30
JP4881446B2 (ja) 2012-02-22
PL3150586T3 (pl) 2020-06-01
ES2603617T3 (es) 2017-02-28
US8148374B2 (en) 2012-04-03
PT3150586T (pt) 2020-03-31
LTC2487162I2 (lt) 2022-06-27
LTPA2016038I1 (lt) 2017-01-10
ES2525454T3 (es) 2014-12-23
KR20150056665A (ko) 2015-05-26
US20120237478A1 (en) 2012-09-20
JP6147388B2 (ja) 2017-06-14
LUC00156I1 (pt) 2020-06-02
US9891239B2 (en) 2018-02-13
CY1118232T1 (el) 2017-06-28
CN101679325B (zh) 2013-08-28
US20100189687A1 (en) 2010-07-29
CY2017001I2 (el) 2017-09-13
US20080207620A1 (en) 2008-08-28
EP3150586B1 (en) 2020-01-08
HK1137451A1 (en) 2010-07-30
JP2011231132A (ja) 2011-11-17
LT2487166T (lt) 2016-11-10
SI3150586T1 (sl) 2020-03-31
HRP20161371T1 (hr) 2016-12-02
JP6147282B2 (ja) 2017-06-14
EP2487161B1 (en) 2016-08-10
ES2602784T3 (es) 2017-02-22
HUE029866T2 (en) 2017-03-28
MX2009008935A (es) 2009-11-02
KR20090122261A (ko) 2009-11-26
CY2017003I2 (el) 2017-06-28
US8486942B2 (en) 2013-07-16
CN103435570B (zh) 2015-06-10
PL2487162T3 (pl) 2017-03-31
CY2020011I2 (el) 2020-11-25
CY2017003I1 (el) 2017-06-28
LTPA2016039I1 (lt) 2017-01-10
JP5554300B2 (ja) 2014-07-23
JP2016172773A (ja) 2016-09-29
US20140017199A1 (en) 2014-01-16
LTC3150586I2 (lt) 2022-05-10
LTC2487166I2 (lt) 2021-10-11
AR065439A1 (es) 2009-06-10
CY1118219T1 (el) 2017-06-28
EP3150586A1 (en) 2017-04-05
US20170158647A1 (en) 2017-06-08
CY2017001I1 (el) 2017-09-13
TWI533868B (zh) 2016-05-21
JP2015078241A (ja) 2015-04-23
NO2017001I1 (no) 2017-01-12
JP2021001236A (ja) 2021-01-07
AU2008218186C1 (en) 2014-07-17
EP2487161A1 (en) 2012-08-15
CY2017002I2 (el) 2017-06-28
TW200904419A (en) 2009-02-01
HRP20200349T1 (hr) 2020-06-12
LT2487163T (lt) 2016-10-25
CY2017002I1 (el) 2017-06-28
NO2020011I1 (no) 2020-06-05
NO2017003I1 (no) 2017-01-12
ES2601820T3 (es) 2017-02-16
EP2118082A1 (en) 2009-11-18
HRP20161502T1 (hr) 2016-12-16
HUS2000013I1 (hu) 2020-06-29
LTC2487163I2 (lt) 2022-06-27
DK3150586T3 (da) 2020-02-17
EP2118082B1 (en) 2014-10-01
AU2008218186A1 (en) 2008-08-28
KR101577698B1 (ko) 2015-12-15
HUS1600054I1 (hu) 2017-01-30
EA019893B1 (ru) 2014-07-30
HUE029843T2 (en) 2017-04-28
US20160069915A1 (en) 2016-03-10
WO2008103949A1 (en) 2008-08-28
EA200901155A1 (ru) 2010-02-26
NO2017002I2 (no) 2017-01-12
AU2008218186B2 (en) 2014-01-23
IL200550A0 (en) 2010-05-17
AP3915A (en) 2016-11-29
JP2014088441A (ja) 2014-05-15
FR20C1021I1 (fr) 2020-07-31
JP2017171695A (ja) 2017-09-28
LT2487161T (lt) 2016-11-10
HRP20161428T1 (hr) 2016-12-16
JP2019059790A (ja) 2019-04-18
SG10201705929QA (en) 2017-08-30
NZ579802A (en) 2012-04-27
CA2678907C (en) 2014-06-17
CY2020011I1 (el) 2020-11-25
LTPA2016040I1 (lt) 2017-01-10
HUE029842T2 (en) 2017-04-28
JP2010519314A (ja) 2010-06-03
HUE031707T2 (en) 2017-07-28
LT3150586T (lt) 2020-03-10
JP2016121193A (ja) 2016-07-07
AP2986A (en) 2014-09-30
ZA200905882B (en) 2018-12-19
AP2013007042A0 (en) 2013-08-31
LT2487162T (lt) 2016-11-10
KR101664154B1 (ko) 2016-10-10
CN103435570A (zh) 2013-12-11
PT2487163T (pt) 2016-11-21
LTPA2020508I1 (lt) 2020-06-25
US20150139948A1 (en) 2015-05-21
LUC00156I2 (pt) 2021-02-17
ES2603645T3 (es) 2017-02-28
NO2017002I1 (no) 2017-01-12
CN101679325A (zh) 2010-03-24
CY1122761T1 (el) 2020-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2602784T3 (es) Moduladores de las propiedades farmacocinéticas de los agentes terapéuticos
ES2546378T3 (es) Moduladores de propiedades farmacocinéticas de agentes terapéuticos
AU2008346823B2 (en) Inhibitors of cytochrome P450
DK2487161T3 (en) Modulators of the pharmacokinetic properties of therapeutic agents
AU2015204378B2 (en) Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
NO20200578A1 (no) Modulatorer av farmakokinetikkegenskaper til terapeutika

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B06T Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette]
B11E Dismissal acc. art. 34 of ipl - requirements for examination incomplete
B11T Dismissal of application maintained [chapter 11.20 patent gazette]