EA013632B1 - Пористые таблетки в качестве носителей для жидких композиций - Google Patents

Пористые таблетки в качестве носителей для жидких композиций Download PDF

Info

Publication number
EA013632B1
EA013632B1 EA200700173A EA200700173A EA013632B1 EA 013632 B1 EA013632 B1 EA 013632B1 EA 200700173 A EA200700173 A EA 200700173A EA 200700173 A EA200700173 A EA 200700173A EA 013632 B1 EA013632 B1 EA 013632B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
oil
tablet
pharmaceutically acceptable
loading
tablet according
Prior art date
Application number
EA200700173A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700173A1 (ru
Inventor
Пер Хольм
Янни Эгесков Хольм
Томас Руланд
Симон Дальсгор Нильсен
Original Assignee
Лайфсайкл Фарма А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лайфсайкл Фарма А/С filed Critical Лайфсайкл Фарма А/С
Publication of EA200700173A1 publication Critical patent/EA200700173A1/ru
Publication of EA013632B1 publication Critical patent/EA013632B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Загружаемая таблетка, имеющая пористость 30 об./об.% или больше, применяемая в качестве фармацевтической композиции-носителя для фармацевтически приемлемой жидкой композиции, включающая по меньшей мере 50 мас./мас.% фармацевтически приемлемых, обеспечивающих пористость эксципиентов, выбранных из силикатов металлов, и где таблетка имеет твердость по меньшей мере 20 N. Также представлен способ получения такой таблетки, включающий стадии получения загружаемой таблетки и загрузки таблетки фармацевтически приемлемой жидкой композицией, включающей одно или несколько терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ для насыщения таблетки жидкой композицией.

Description

Настоящее изобретение относится к новому таблетированному продукту, который легким, адаптируемым и воспроизводимым способом можно загрузить относительно большим количеством фармацевтически приемлемой жидкой композиции, например, несущей терапевтически, профилактически и/или диагностически активное вещество. Новый таблетированный продукт можно получить партиями большого масштаба и хранить до применения, и каждую партию или подпартию можно загрузить одной и той же или разными фармацевтически приемлемыми жидкими композициями и/или активными веществами. Изобретение предлагает также таблетки, которые были загружены такой жидкой композицией, а также способ их получения.
Изобретение предлагает способ получения таблеток, включающих в себя активное вещество вместе с подходящим и относительно большим количеством жидкости, которая влияет на доступность активного вещества, например, для высвобождения и/или абсорбции при пероральном введении.
Уровень техники
Имеется много лекарственных веществ, и предполагается, что многие из будущих лекарственных веществ будут иметь нежелательные свойства, особенно в отношении, например, растворимости в воде и пероральной биодоступности. Поэтому весьма необходимы новые технологии, которые дают возможность доставлять в организм, особенно терапевтически и/или профилактически активные вещества, относительно легким способом и в то же время дают возможность вызывать требуемую терапевтическую и/или профилактическую реакцию.
В фармацевтической области обычным является получение фармацевтических композиций, включающих в себя один или несколько активных веществ и различные эксципиенты. Одной из причин получения таких фармацевтических композиций является влияние на доступность активного соединения после проглатывания фармацевтической композиции.
Для получения фармацевтической композиции для перорального введения активные вещества часто включают в агломерированный препарат, чтобы обеспечить получение активных соединений в форме, которую можно прессовать в таблетки или наполнять в капсулы.
Помимо обеспечения активного вещества в форме, которую можно прессовать в таблетки, можно также разработать агломераты для обеспечения требуемой доступности активного соединения после проглатывания фармацевтической композиции, содержащей такую гранулу.
Повышение пероральной биодоступности слабо растворимых в воде лекарственных средств, а также обеспечение достаточно растворимого в воде лекарственного средства в форме с длительным высвобождением сохраняет один из наиболее требуемых аспектов разработки лекарственного средства, и дополнительная разработка методик агломерации может обеспечить ценные способы для этих аспектов.
Одной из обычно применяемых методик грануляции является мокрая грануляция, в которой смесь порошков, включающих в себя активное соединение, смешивают с жидкостью, обычно водной жидкостью, при механическом воздействии для получения гранул. Гранулы обычно получают мокрой грануляцией и сушат перед применением.
Агломерация расплава и регулируемая агломерация являются методиками агломерации активного соединения, особенно выполняемыми путем плавления фармацевтически приемлемого наполнителя, такого как масло или маслоподобное вещество, растворения или диспергирования одного или нескольких активных соединений в расплавленном наполнителе и осаждения полученной таким образом смеси на частицах материала, наполнителя, а затем адгезии частиц друг с другом и образования агломератов.
В \νϋ 03/004001 (авторами настоящего изобретения) описана новая методика регулируемой агломерации, по которой можно загрузить материал в виде частиц относительно большим количеством масла или маслоподобного вещества. Методика основана на способе, который включает в себя разбрызгивание композиции носителя, содержащей масло или маслоподобное вещество, на материал в виде частиц. Условия способа позволяют материалу в виде частиц загружаться относительно большим количеством масла или маслоподобного вещества. Обычно способ включает в себя нагревание композиции носителя и поддержание температуры композиции носителя в процессе нанесения. Когда нанесение осуществляют разбрызгиванием, строгое регулирование температуры устройства для разбрызгивания является требованием для того, чтобы избежать проблем, относящихся к забиванию сопла распылителя и т.д.
Раскрытие изобретения
Авторы настоящего изобретения нашли значительно более простое решение проблемы. Ими обнаружено, что можно получить таблетку, содержащую только инертные фармацевтически приемлемые эксципиенты (хотя в некоторых случаях она может подходящим образом включать в себя активное вещество), и, когда таблетку обрабатывают фармацевтически приемлемой жидкой композицией, например, содержащей активное вещество, то таблетка благодаря ее пористости будет всасывать в себя жидкую композицию. Наиболее удивительным является то, что такая загрузка инертной таблетки происходит за относительно короткий период времени и является воспроизводимой, т. е. одинаковое количество жидкой композиции сорбируется, когда применяют один и тот же тип и размер таблетки и жидкой композиции (см. примеры, приведенные здесь). До лучших предложений авторов данного изобретения инертные таблетки с указанными выше свойствами ранее не были разработаны или их не применяли ранее в фарма
- 1 013632 цевтической области для загрузки таблеток жидкостями, например, содержащими активное вещество.
В \νϋ 00/38655 (Αίζα Согрогайои) описана лекарственная форма, включающая в себя пористые частицы. Лекарственная форма может быть в форме таблеток, которые получают смешиванием пористых частиц с жидким носителем, таким как пропиленгликоль. Однако в противоположность настоящему изобретению, в данном документе не описаны инертные таблетки, которые обладают способностью сорбировать жидкое активное вещество или липофильную среду, содержащую одно или несколько активных веществ, воспроизводимым образом и которые позволяют достичь высокой загрузки жидкости.
ЕР-А-0001247 относится к препаратам нифедипина для перорального введения в форме раствора нифедипина в полиэтиленгликоле, нанесенного на фармацевтически приемлемый пористый носитель, или некристаллической дисперсии нифедипина в поливинилпирролидоне. Не описаны инертные загружаемые таблетки.
Патент США 6399591 (Уиид-ЗЫи Рйагтасеи11са1 1иб. Со. Ь1б.) относится к незаполненным таблеткам, которые включают в себя абсорбент, дезинтегрант, лубрикант и разбавитель или связывающее вещество, или смесь разбавителя и связывающего вещества. Активный ингредиент в жидкой форме вводят в незаполненную таблетку для получения фармацевтической композиции. Однако примеры показывают, что можно получить только приблизительно 13 мас./мас.% загрузки.
Таблетки, предложенные настоящим изобретением, можно загрузить любым типом активного вещества, а также их можно разработать для любого типа высвобождения активного вещества.
Загрузка инертных таблеток зависит от типа и природы фармацевтически приемлемых эксципиентов, которые содержатся в таблетке. Критическим параметром, однако, являются не только свойства фармацевтически приемлемых эксципиентов, содержащихся в таблетке, но также свойства самой таблетки. В этом отношении наиболее критическими свойствами являются способность таблетки 1) сорбировать фармацевтически приемлемую жидкую композицию в достаточном количестве, и) сохранять сорбированное количество во время хранения без какого-либо испарения жидкой композиции с поверхности таблетки и ш) высвобождать активное вещество, когда таблетка подвергается ίη уйго испытанию на растворение и/или вводится перорально субъекту, такому как животное, включая человека.
Для удовлетворения этих требований авторами настоящего изобретения установлено, что критическим свойством таблеток, которые нужно загрузить, является пористость таблетки. В соответствии с этим, в одном из аспектов настоящее изобретение относится к загружаемой таблетке, имеющей пористость 30 об./об.% или больше, в качестве фармацевтической композиции-носителя для фармацевтически приемлемой жидкой композиции. Обычные таблетки, применяемые в фармацевтической области, имеют пористость, которая значительно ниже. Одной из причин, почему избегают применения очень пористых таблеток, является то, что такие таблетки не обладают достаточной прочностью, чтобы было возможным обычное обращение с таблетками в процессе их упаковки и хранения, т.е. они не удовлетворяют требованиям фармакопеи в отношении твердости и хрупкости.
Пористость определяют в виде отношения объема между пустотами в таблетке и общим объемом таблетки по уравнению 1 в приведенных здесь примерах.
Загружаемые таблетки
В настоящем контексте термин «инертная таблетка» используют для обозначения таблетки, которая содержит только ингредиенты, которые обычно считаются инертными в отношении терапевтического действия. Более конкретно, такая таблетка содержит фармацевтически приемлемые эксципиенты, выбранные из группы, состоящей из наполнителей, разбавителей, связывающих веществ, лубрикантов, глидантов и т.д., и добавки, такие как агенты для регулирования рН, буферные агенты, агенты, усиливающие действие активного вещества, смачивающие агенты, солюбилизирующие агенты, поверхностноактивные вещества, антиоксиданты и т.д. Термин «загружаемая таблетка», используемый в настоящем контексте, означает «инертную таблетку», как указано выше, но дополнительно имеющую пористость по меньшей мере 30 об./об.%, чтобы сделать возможной подходящую загрузку жидкостью. Однако в некоторых случаях может быть интересно включать активное вещество в такую таблетку и, соответственно, термин «загружаемая таблетка» также включает в себя такие случаи. В предпочтительном варианте осуществления таблетки являются «инертными и загружаемыми», т.е. без любого содержания активного вещества перед загрузкой.
Однако, как показано здесь в примерах, авторами настоящего изобретения обнаружено, что таблетки, имеющие высокую пористость, можно загрузить фармацевтически приемлемой жидкостью, предпочтительно содержащей одно или несколько терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ (в дальнейшем сокращенно обозначаемых «активное вещество»). Загруженные таблетки являются достаточно прочными, чтобы выдерживать обычное обращение с таблетками в процессе их дополнительной обработки (например, нанесения покрытия), упаковки, хранения и т.д., т.е. они удовлетворяют требованиям фармакопеи в отношении твердости и хрупкости.
В конкретном варианте осуществления получают загруженную таблетку согласно изобретению когда ее испытывают, как здесь описано, - при загрузке таблетки по меньшей мере 20 мас./мас.%, такой как, например, по меньшей мере 25 мас./мас.% или по меньшей мере 30 мас./мас.% кукурузного масла (в расчете на общую массу твердой лекарственной формы после загрузки). Такое испытание гарантирует,
- 2 013632 что таблетка обладает способностью сорбировать жидкую композицию, которая является подходящей для применения при получении таблеток.
Как указано выше, загружаемые таблетки согласно изобретению являются достаточно прочными, чтобы выдерживать обычное обращение с таблетками, т.е. они имеют твердость 20 N (число твердости) или больше, такую как, например, приблизительно 25 N или больше, приблизительно 30 N или больше, приблизительно 35 N или больше, приблизительно 40 N или больше, приблизительно 45 N или больше или приблизительно 50 N или больше.
Кроме того, таблетки согласно изобретению имеют хрупкость приблизительно 5% или меньше, такую как, например, приблизительно 4% или меньше, приблизительно 3% или меньше, приблизительно 2% или меньше, такую как приблизительно 1% или меньше.
Как указано выше, загружаемые таблетки согласно изобретению включают в себя один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. Однако важно, чтобы по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент имел подходящие свойства в отношении обеспечения таблетки пористостью 30 об./об.% или больше и чтобы этот эксципиент присутствовал в достаточном количестве, так чтобы полученная таблетка также имела требуемую пористость. Такие фармацевтически приемлемые эксципиенты в некоторых случаях здесь называют «фармацевтически приемлемыми, обеспечивающими пористость эксципиентами». В этом отношении авторами настоящего изобретения обнаружено, что, если фармацевтически приемлемый эксципиент изготавливают в форме таблеток вместе самое большее с 50 мас./мас.% лактозы или других фармацевтически приемлемых эксципиентов, применяемых для прямого прессования, таких как, например, эмкомпресс, и полученные таблетки имеют пористость 30 об.% или больше, то фармацевтически приемлемый эксципиент является подходящим для использования в настоящем контексте. Качество лактозы подходит для прямого прессования.
В загружаемых таблетках сумма фармацевтически приемлемых эксципиентов, которые имеют указанные выше свойства (т.е. удовлетворяют указанному выше испытанию), соответствует по меньшей мере 50 мас./мас.%, такой как, например, по меньшей мере 55 мас./мас.%, по меньшей мере 60 мас./мас.%, по меньшей мере 65 мас./мас.%, по меньшей мере 70 мас./мас.%, по меньшей мере 80 мас./мас.%, по меньшей мере 90 мас./мас.%, по меньшей мере 95 мас./мас.% или по меньшей мере 98 мас./мас.%, такой как, например, 100 мас./мас.% общей массы таблетки.
В предпочтительных аспектах один или несколько обеспечивающих пористость эксципиентов присутствуют в таблетке в концентрации приблизительно 50 мас./мас.% или больше, такой как, например, приблизительно 60 мас./мас.% или больше, такой как, например, приблизительно 70 мас./мас.% или больше, приблизительно 80 мас./мас.% или больше, приблизительно 90 мас./мас.% или больше или приблизительно 95 мас./мас.% или больше.
Кроме того, предполагается, что удельная площадь поверхности (площадь поверхности по ВЕТ) обеспечивающего пористость эксципиента должна быть относительно высокой, такой как, например, по меньшей мере 50 м2/г, как измерено абсорбцией газа.
Ниже приводится список фармацевтически приемлемых эксципиентов, которые имеют подходящие свойства, которые дают возможность обеспечивать получение загружаемой таблетки согласно изобретению. Индивидуальные фармацевтически приемлемые эксципиенты можно применять по отдельности или в комбинации, при условии, что достигается общая цель в отношении пористости.
В этом отношении следует отметить, что таблетки прессуют в таблетки с применением определенного усилия при прессовании. Однако усилие при прессовании не может быть слишком низким, чтобы требования в отношении твердости и хрупкости ухудшались, т. е. эти требования гарантируют, что таблетки являются достаточно прочными.
Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты, которые можно применять для получения таблеток, имеющих пористость 30 об./об.% или больше, выбраны из силикатов металлов. Металл обычно выбран из группы, состоящей из натрия, калия, магния, кальция, цинка, алюминия, титана и кремния.
Силикаты можно разделить на следующие группы:
Набухающие глины типа смектита, например бентонит, веегум, лапонит;
Водные силикаты алюминия или щелочно-земельных металлов. Неузилин принадлежит к этой группе и основан на синтетической полимеризации (метасиликат магния-алюминия).
Диоксиды кремния подразделяют на пористые и непористые диоксиды кремния: непористые коллоидные диоксиды кремния, например аэросил (коллоидные диоксиды кремния), гели пористых диоксидов кремния, например силоид, порасил, лихросорп, другие, например зеофарм 8170, зеофарм 6000, аэроперл 300.
В других вариантах осуществления фармацевтически приемлемым эксципиентом для применения согласно изобретению является силикат металла, выбранный из группы, состоящей из силиката натрия, силиката калия, силиката магния, силиката кальция, включая синтетический силикат кальция, такой как, например, губерсорп, силиката цинка, силиката алюминия, алюмосиликата натрия, такого как, например, зеолекс, силиката магния-алюминия, метасиликата магния-алюминия, метасиликата алюминия, неузилина 802 и неузилина И82 и их смесей.
Силикатом металла может быть также набухающая глина типа смектита, выбранная из группы, со
- 3 013632 стоящей из бентонита, веегума и лапонита, и/или силикат металла выбран из силикатов щелочноземельных металлов и силикатов алюминия, включая метасиликат магния-алюминия. В конкретном варианте осуществления силикатом металла является неузилин.
Другие фармацевтически приемлемые эксципиенты для применения в загружаемой таблетке согласно изобретению.
Загружаемая таблетка может, конечно, содержать другие фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как фармацевтически приемлемые эксципиенты, обычно применяемые при изготовлении таблеток.
В настоящем контексте термин «фармацевтически приемлемый эксципиент» предназначен для обозначения любого вещества, которое является инертным в том смысле, что оно по существу не обладает никаким терапевтическим и/или профилактическим действием рег §е. Такой эксципиент можно добавить с целью сделать возможным получение фармацевтической, косметической и/или пищевой композиции, которая имеет приемлемые технические свойства.
Примеры подходящих эксципиентов для применения в загружаемой таблетке согласно изобретению включают наполнители, разбавители, дезинтегранты, связывающие вещества, лубриканты и т. д. или их смеси. Так как композицию или твердую лекарственную форму согласно изобретению можно применять для разных целей, выбор эксципиентов обычно заставляет принимать во внимание такие различные применения. Другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами для подходящего применения являются, например, подкисляющие агенты, подщелачивающие агенты, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, хелатирующие агенты, красящие агенты, комплексообразующие агенты, эмульгирующие и/или солюбилизирующие агенты, корригенты и отдушки, увлажнители, подслащивающие агенты, смачивающие агенты и т. д.
Примеры подходящих наполнителей, разбавителей и/или связывающих веществ включают лактозу (например, высушенную распылением лактозу, α-лактозу, β-лактозу, таблетозу®, различные сорта фарматозы®, микротозы® или фаст-флока®), микрокристаллическую целлюлозу (различные сорта авицела®, эльцемы®, вивацела®, минг тай® или солка-флока®), гидроксипропилцеллюлозу, Ьгидроксипропилцеллюлозу (слабо замещенную), гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС) (например, метоцел Е, Е и К, метолозу 8Н 8Ып-Е15и Ь1б, такую как, например, сорта метоцела Е и метолозы 60 8Н с вязкостью 4000 сП, сорта метоцела Е и метолозы 65 8Н с вязкостью 4000 сП, сорта метоцела К с вязкостью 4000, 15000 и 100000 сП и сорта метолозы 90 8Н с вязкостью 4000, 15000, 39000 и 100000 сП), полимеры метилцеллюлозы (такие как, например, метоцел А, метоцел А4С, метоцел А15С, метоцел А4М), гидроксиэтилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилен, карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлозу и другие производные целлюлозы, сахарозу, агарозу, сорбит, маннит, декстрины, мальтодекстрины, крахмалы или модифицированные крахмалы (включая картофельный крахмал, маисовый крахмал и рисовый крахмал), фосфат кальция (например, основный фосфат кальция, гидрофосфат кальция, гидрат дикальцийфосфата), сульфат кальция, карбонат кальция, альгинат натрия, коллаген и т. д.
Конкретными примерами разбавителей являются, например, карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция, трехосновный фосфат кальция, сульфат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, порошкообразная целлюлоза, декстраны, декстрин, декстроза, фруктоза, каолин, лактоза, маннит, сорбит, крахмал, предварительно клейстеризованный крахмал, сахароза, сахар и т.д.
Конкретными примерами дезинтегрантов являются, например, альгиновая кислота или альгинаты, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и другие производные целлюлозы, натриевая соль кроскармеллозы, кросповидон, калиевая соль полакриллина, натриевая соль гликолята крахмала, крахмал, предварительно клейстеризованный крахмал, карбоксиметилкрахмал (например, примогель® и эксплотаб®) и т.д.
Конкретными примерами связывающих веществ являются, например, аравийская камедь, альгиновая кислота, агар, кальциевая соль каррагенана, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, микрокристаллическая целлюлоза, декстрин, этилцеллюлоза, желатин, жидкая глюкоза, гуаровая камедь, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, пектин, ПЭГ, повидон, предварительно клейстеризованный крахмал и т. д.
В таблетки можно также включать глиданты и лубриканты. Примеры их включают стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция или стеарат другого металла, тальк, воски и глицериды, легкое минеральное масло, ПЭГ, глицерилбегенат, коллоидный диоксид кремния, гидрогенизированные растительные масла, кукурузный крахмал, стеарилфумарат натрия, полиэтиленгликоли, алкилсульфаты, бензоат натрия, ацетат натрия и т. д.
Другими эксципиентами, которые могут быть включены в загружаемую таблетку по изобретению, являются, например, корригенты, красящие агенты, маскирующие вкус агенты, рН-регулирующие агенты, буферные агенты, консерванты, стабилизирующие агенты, антиоксиданты, смачивающие агенты, регулирующие влажность агенты, поверхностно-активные вещества, суспендирующие агенты, повышающие абсорбцию агенты, агенты для модифированного высвобождения и т.д.
- 4 013632
Другими добавками в композицию или твердую лекарственную форму согласно изобретению могут быть антиоксиданты, подобные, например, аскорбиновой кислоте, аскорбилпальмитату, бутилированному гидроксианизолу, бутилированному гидрокситолуолу, фосфорноватистой кислоте, монотиоглицерину, метабисульфиту калия, пропилгаллату, формальдегидсульфоксилату натрия, метабисульфиту натрия, тиосульфату натрия, диоксиду серы, токоферолу, ацетату токоферола, полусукцинату токоферола, ТРС8 или другим производным токоферола и т.д. Композиция-носитель может также содержать, например, стабилизирующие агенты. Концентрация антиоксиданта и/или стабилизирующего агента в композицииносителе обычно составляет от приблизительно 0,1 мас./мас.% до приблизительно 5 мас./мас.%.
Композиция или твердая лекарственная форма согласно изобретению может также включать одно или несколько поверхностно-активных веществ или веществ, обладающих поверхностно-активными свойствами. Предполагается, что такие вещества принимают участие в смачивании слаборастворимого активного вещества и, таким образом, способствуют улучшению характеристик растворимости активного вещества.
Ниже приводятся примеры поверхностно-активных веществ.
Подходящими эксципиентами для применения в таблетке согласно изобретению являются поверхностно-активные вещества, такие как, например, амфифильные поверхностно-активные вещества, как поверхностно-активные вещества, описанные в XV0 00/50007 на имя Ыросше, 1пс. Примерами подходящих поверхностно-активных веществ являются:
ί) полиэтоксилированные жирные кислоты, такие как, например, моно- или диэфиры жирных кислот и полиэтиленгликоля или их смеси, такие как, например, моно- или диэфиры полиэтиленгликоля с лауриновой кислотой, олеиновой кислотой, стеариновой кислотой, миристиновой кислотой, рицинолеиновой кислотой, где полиэтиленгликоль может быть выбран из ПЭГ 4, ПЭГ 5, ПЭГ 6, ПЭГ 7, ПЭГ 8, ПЭГ 9, ПЭГ 10, ПЭГ 12, ПЭГ 15, ПЭГ 20, ПЭГ 25, ПЭГ 30, ПЭГ 32, ПЭГ 40, ПЭГ 45, ПЭГ 50, ПЭГ 55, ПЭГ 100, ПЭГ 200, ПЭГ 400, ПЭГ 600, ПЭГ 800, ПЭГ 1000, ПЭГ 2000, ПЭГ 3000, ПЭГ 4000, ПЭГ 5000, ПЭГ 6000, ПЭГ 7000, ПЭГ 8000, ПЭГ 9000, ПЭГ 1000, ПЭГ 10000, ПЭГ 15000, ПЭГ 20000, ПЭГ 35000, (ίί) эфиры полиэтиленгликоля и глицерина с жирными кислотами, т.е. эфиры, подобные вышеуказанным, но в форме глицериловых эфиров индивидуальных жирных кислот;
(ίίί) сложные эфиры глицерина, пропиленгликоля, этиленгликоля, ПЭГ или сорбита, например с растительными маслами, подобными, например, гидрогенизированному касторовому маслу, миндальному маслу, пальмовому маслу, касторовому маслу, абрикосовому маслу, оливковому маслу, арахисовому маслу, гидрогенизированному пальмовому маслу и тому подобное, (ίν) полиглицеризированные жирные кислоты, подобные, например, стеарату полиглицерина, олеату полиглицерина, рицинолеату полиглицерина, линолеату полиглицерина, (ν) эфиры пропиленгликоля с жирными кислотами, такие как, например, монолаурат пропиленгликоля, рицинолеат пропиленгликоля и тому подобное, (νί) моно- и диглицериды, подобные, например глицерилмоноолеату, глицерилдиолеату, глицерилмоно- и/или -диолеату, глицерилкаприлату, глицерилкапрату и т.д.;
(νίί) стерол и производные стерола;
(νίίί) эфиры полиэтиленгликоля и сорбитана с жирными кислотами (эфиры жирных кислот ПЭГсорбитана), такие как сложные эфиры ПЭГ с различными молекулярными массами, указанными выше, и рядом различных твинов®;
(ίχ) алкиловые простые эфиры полиэтиленгликоля, такие как, например, олеиловый эфир ПЭГ и лауриловый эфир ПЭГ;
(х) сложные эфиры сахаров, подобные, например, монопальмитату сахарозы и монолаурату сахарозы;
(χί) простые эфиры полиэтиленгликоля и алкилфенолов, подобные, например, тритону® ряда X или Ν;
χίί) блок-сополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена, такие как, например, ряда плюроника®, ряда синпероника®, эмкаликс®, лутрол®, супроник® и т.д. Родовым названием для этих полимеров является «полоксамеры», и подходящими примерами их в настоящем контексте являются полоксамер 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403 и 407;
χίίί) эфиры сорбитана и жирных кислот, подобные эфирам ряда спан® или ряда ариацел®, такие как, например, монолаурат сорбитана, монопальмитат сорбитана, моноолеат сорбитана, моностеарат сорбитана и т.д.;
χίν) эфиры низших спиртов и жирных кислот, подобные, например, олеату, изопропилмиристату, изопропилпальмитату и т.д.;
χν) ионогенные поверхностно-активные вещества, включая катионогенные, анионогенные и цвиттерионные поверхностно-активные вещества, такие как, например, соли жирных кислот, соли желчных кислот, фосфолипиды, сложные эфиры фосфорной кислоты, карбоксилаты, сульфаты и сульфонаты и т.д.
Когда поверхностно-активное вещество или смесь поверхностно-активных веществ присутствуют в композиции или твердой лекарственной форме изобретения, концентрация поверхностно-активного ве
- 5 013632 щества(веществ) обычно представлена в диапазоне приблизительно 0,1-80 мас./мас.%, таком как, например, от приблизительно 0,1 до приблизительно 20 мас./мас.%, от приблизительно 0,1 до приблизительно 15 мас./мас.%, от приблизительно 0,5 до приблизительно 10 мас./мас.%, или альтернативно, от приблизительно 0,10 до приблизительно 80 мас./мас.%, таком как, например, от приблизительно 10 до приблизительно 70 мас./мас.%, от приблизительно 20 до приблизительно 60 мас./мас.% или от приблизительно 30 до приблизительно 50 мас./мас.%.
Таблетки, загруженные фармацевтически приемлемой жидкостью
Таблетки, описанные выше, разработаны так, что они могут быть загружены фармацевтически приемлемой жидкой композицией в концентрации приблизительно 20 мас./мас.% или больше, такой как, например, приблизительно 25 мас./мас.% или больше, приблизительно 30 мас./мас.% или больше (в расчете на общую массу твердой лекарственной формы после загрузки). В соответствии с этим в другом аспекте изобретение относится к таким таблеткам.
В предпочтительных аспектах фармацевтически приемлемая жидкая композиция присутствует в концентрации приблизительно 40 мас./мас.% или больше, такой как, например, приблизительно 50 мас./мас.% или больше или приблизительно 60 мас./мас.% или больше (в расчете на общую массу твердой лекарственной формы после загрузки).
Критическим параметром в связи с загрузкой жидкой композиции является вязкость жидкого состава. Загрузку можно осуществлять любым возможным способом, таким как, например, помещение таблеток в подходящий контейнер, содержащий жидкость, или разбрызгивание жидкости на таблетки в подходящем аппарате, таком как, например, общепринятое устройство для нанесения покрытия, такое как чан для нанесения покрытия, перфорированный сосуд или псевдоожиженный слой. Вязкость жидкости является особенно важной, когда жидкую композицию разбрызгивают на таблетки. В соответствии с этим в конкретном варианте осуществления фармацевтически приемлемая жидкая композиция имеет вязкость самое большее приблизительно 600 мПа/с при температуре самое большее приблизительно 150°С.
Кроме того, фармацевтически приемлемая жидкая композиция имеет температуру плавления по меньшей мере приблизительно 0°С и, самое большее, приблизительно 250°С, такую как, например, приблизительно 5°С или больше, такую как, например, приблизительно 10°С или больше, приблизительно 15°С или больше, приблизительно 20°С или больше или приблизительно 25°С или больше. Температура плавления не является очень критической, так как жидкую композицию можно нагреть или охладить в связи с загрузкой таблеток жидкой композицией.
Фармацевтически приемлемая жидкая композиция может быть на водной основе или она может быть на основе органического растворителя или масла, или подобного маслу вещества.
Неожиданно авторы изобретения обнаружили, что загружаемую таблетку согласно изобретению можно погрузить в воду и после насыщения водой (которое занимает только несколько минут или меньше) таблетка оказывается с холодной, но сухой поверхностью, т.е. вода и жидкость на водной основе также может быть используемой подходящей фармацевтически приемлемой жидкой композицией.
Однако исследовали более общую пригодность в отношении загрузки таблеток активными веществами, содержащимися в жидкости на водной или органической основе. Такие жидкости включают масло или маслоподобные вещества, или фармацевтически приемлемые растворители.
Такие масла или маслоподобные вещества могут быть выбраны из группы, состоящей из воды, растительных масел, гидрогенизированных растительных масел и животных масел.
Подходящие примеры включают абрикосовое масло, миндальное масло, масло авокадо, касторовое масло, кокосовое масло, какао-масло, кукурузное масло, хлопковое масло, виноградное масло, масло жожоба, льняное масло, маисовое масло, оливковое масло, пальмовое масло, арахисовое масло, персиковое масло, маковое масло, рапсовое масло, кунжутное масло, соевое масло, подсолнечное масло, масло артишока, ореховое масло, масло из зародышей пшеницы, говяжий жир, лярд, талловое масло, китовый жир и их смеси.
Другими примерами являются гидрофильные масла или маслоподобные вещества, выбранные из группы, состоящей из простых полиэфиров гликолей, таких как, например, полиэтиленгликоли, полипропиленгликоли; полиоксиэтиленов; полиоксипропиленов; полоксамеров и их смесей, или масло может быть выбрано из группы, состоящей из ксилита, сорбита, тартрата калия-натрия, трибегената сахарозы, глюкозы, рамнозы, лактита, бегеновой кислоты, монометилового эфира гидрохинона, ацетата натрия, этилфумарата, миристиновой кислоты, лимонной кислоты, гелуцира 50/13, других типов гелуцира, таких как, например, гелуцир 44/14 и т.д., гелуцир 50/10, гелуцир 62/05, сложного сукроэфира 7, сложного сукроэфира 11, сложного сукроэфира 15, мальтозы, маннита и их смесей.
Маслом или маслоподобным веществом может быть также гидрофобное масло или маслоподобное вещество, выбранное из группы, состоящей из насыщенных углеводородов с неразветвленной цепью, сложных эфиров сорбитана, парафинов; жиров и масел, таких как, например, какао-масло, говяжий жир, лярд, сложные эфиры полиэтиленгликоля; высших жирных кислот, таких как, например, стеариновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, высших спиртов, таких как цетанол, стеарило
- 6 013632 вый спирт, восков с низкой температурой плавления, например, глицерилмоностеарата, глицерилмоноолеата, гидрогенизированного таллового масла, миристилового спирта, стеарилового спирта, замещенных и/или незамещенных моноглицеридов, замещенных и/или незамещенных диглицеридов, замещенных и/или незамещенных триглицеридов, желтого пчелиного воска, белого пчелиного воска, карнаубского воска, касторового воска, японского воска, моноглицеридов ацетилатов; полимеров ΝνΡ, полимеров РУР, акриловых полимеров или их смесей.
Подходящие полиэтиленгликоли обычно имеют среднюю молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 400 до приблизительно 35000, такую как, например, от приблизительно 800 до приблизительно 35000, от приблизительно 1000 до приблизительно 35000, такие как, например, полиэтиленгликоль 1000, полиэтиленгликоль 2000, полиэтиленгликоль 3000, полиэтиленгликоль 4000, полиэтиленгликоль 5000, полиэтиленгликоль 6000, полиэтиленгликоль 7000, полиэтиленгликоль 8000, полиэтиленгликоль 9000, полиэтиленгликоль 10000, полиэтиленгликоль 15000, полиэтиленгликоль 20000 или полиэтиленгликоль 35000. В некоторых случаях можно применять полиэтиленгликоль с молекулярной массой от приблизительно 35000 до приблизительно 100000.
В конкретном варианте осуществления маслом или маслоподобным веществом может быть полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от приблизительно 2000 до приблизительно 7000000, такую как, например, от приблизительно 2000 до приблизительно 100000, от приблизительно 5000 до приблизительно 75000, от приблизительно 10000 до приблизительно 60000, от приблизительно 15000 до приблизительно 50000, от приблизительно 20000 до приблизительно 40000, от приблизительно 100000 до приблизительно 7000000, такую как, например, от приблизительно 100000 до приблизительно 1000000, от приблизительно 100000 до приблизительно 600000, от приблизительно 100000 до приблизительно 400000 или от приблизительно 100000 до приблизительно 300000.
Согласно изобретению можно также применять полоксамеры. Примеры их включают полоксамер 188, полоксамер 237, полоксамер 338 или полоксамер 407, или другие блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, такие как ряда плюроника® и/или тетроника®. Подходящие блок-сополимеры ряда плюроника® включают полимеры, имеющие молекулярную массу приблизительно 3000 или больше, такую как, например, от приблизительно 4000 до приблизительно 20000, и/или вязкость (по Брукфильду) от приблизительно 200 до приблизительно 4000 сП, такую как, например, от приблизительно 250 до приблизительно 3000 сП. Подходящие примеры включают плюроник® Б38, Р65, Р68БР, Р75, Р77, Р84, Р85, Р87, Р88, Р98, Р103, Р104, Р105, Р108, Р123, Р123, Р127, 10К.8, 17К.8, 25К.5, 25К.8 и т.д. Подходящие блоксополимеры ряда тетроника® включают полимеры, имеющие молекулярную массу приблизительно 8000 или больше, такую как, например, от приблизительно 9000 до приблизительно 35000, и/или вязкость (по Брукфильду) от приблизительно 500 до приблизительно 45000 сП, такую как, например, от приблизительно 600 до приблизительно 40000 сП. Вязкости, приведенные выше, определяют при 60°С для веществ, которые являются пастами при комнатной температуре, и при 77°С для веществ, которые являются твердыми при комнатной температуре.
В другом варианте осуществления маслом или маслоподобным веществом может быть сложный эфир сорбитана, такой как, например, диизостеарат сорбитана, диолеат сорбитана, монолаурат сорбитана, моноизостеарат сорбитана, моноолеат сорбитана, монопальмитат сорбитана, моностеарат сорбитана, сесквиизостеарат сорбитана, сесквиолеат сорбитана, сесквистеарат сорбитана, триизостеарат сорбитана, триолеат сорбитана, тристеарат сорбитана или их смеси.
Кроме того или альтернативно, маслом или маслоподобным веществом может быть смесь различных масел или маслоподобных веществ, такая как, например, смесь гидрофильных и/или гидрофобных веществ, или растворителя, или полутвердого эксципиента, подобного, например, пропиленгликолю, полигликолизированным глицеридам, включая гелуцир 44/14, комплексу жирных веществ растительного происхождения, включая какао-масло, карнаубский воск, растительные масла, подобные, например, миндальному маслу, кокосовому маслу, кукурузному маслу, хлопковому маслу, кунжутному маслу, соевому маслу, оливковому маслу, касторовому маслу, пальмовому маслу, арахисовому маслу, рапсовому маслу, маслу виноградных косточек и т.д., гидрогенизированные растительные масла, такие как, например, гидрогенизированное арахисовое масло, гидрогенизированное пальмовое масло, гидрогенизированное хлопковое масло, гидрогенизированное соевое масло, гидрогенизированное касторовое масло, гидрогенизированное кокосовое масло; природные жирные вещества животного происхождения, включая пчелиный воск, ланолин, спирты жирного ряда, включая цетиловый, стеариловый, лауриновый, миристиновый, пальмитиновый, стеариновый спирты жирного ряда; сложные эфиры, включая стеарат глицерина, стеарат гликоля, этилолеат, изопропилмиристат; жидкие переэтерифицированные полусинтетические глицериды, в том числе мигликол 810/812; амид или алканоламиды жирных кислот, включая этанолстеарамид, диэтаноламид жирных кислот кокосового масла, эфиры уксусной кислоты и моно- и диглицеридов, эфиры лимонной кислоты и моно-и диглицеридов, эфиры молочной кислоты и моно- и диглицеридов, моно- и диглицериды, эфиры полиглицерина и жирных кислот, полирицинолеат полиглицерина, эфиры пропиленгликоля и жирных кислот, моностеараты сорбитана, тристеараты сорбитана, стеароиллактилаты натрия, стеароиллактилаты кальция, эфиры диацетилвинной кислоты и моно- и диглицеридов
- 7 013632 и т.д.
Фармацевтически приемлемая жидкая композиция может быть также дисперсией, в том числе эмульсией, микроэмульсией, например, самомикроэмультирующейся системой доставки лекарственного средства (8ΜΕΌΌ8), или суспензией.
Концентрация фармацевтически приемлемой жидкой композиции в таблетке обычно составляет приблизительно 5 мас./мас.% или больше, такая как, например, приблизительно 10 мас./мас.% или больше, приблизительно 15 мас./мас.% или больше, приблизительно 20 мас./мас.% или больше, приблизительно 25 мас./мас.% или больше, приблизительно 30 мас./мас.% или больше, приблизительно 35 мас./мас.% или больше, приблизительно 40 мас./мас.% или больше, приблизительно 45 мас./мас.% или больше, приблизительно 50 мас./мас.% или больше, приблизительно 60 мас./мас.% или больше или приблизительно 70 мас./мас.% или больше.
Таблетки, полученные после загрузки загружаемой таблетки фармацевтически приемлемой жидкой композицией, обычно удовлетворяют требованиям фармакопеи. Так, таблетка согласно изобретению обычно имеет твердость по меньшей мере приблизительно 20 N и/или хрупкость самое большее приблизительно 5%, такую как, например, самое большее приблизительно 4%, самое большее приблизительно 3%, самое большее приблизительно 2%, самое большее приблизительно 1% или самое большее приблизительно 0,5%.
Кроме того, считается, что загрузка жидкости в загружаемую таблетку изобретения приводит по существу к гомогенному распределению жидкости в таблетке.
Кроме того, таблетки могут быть разработаны для высвобождения активного вещества по существу немедленно или модифицированным образом. Таблетка, разработанная для немедленного высвобождения, обычно имеет время дезинтеграции самое большее 15 мин, согласно методам испытания по Рй. Еиг, тогда как покрытая пленкой таблетка может иметь время дезинтеграции самое большее приблизительно 30 мин. Для таблеток с модифицированным высвобождением высвобождение активного вещества является важным.
У обычной таблетки согласно изобретению по меньшей мере 75% терапевтически, профилактически и/или диагностически активного вещества высвобождается через 30 мин при испытании методом растворения согласно И8Р.
Как указано выше, предпочтительным вариантом осуществления является таблетка, загруженная одним или несколькими терапевтически, профилактически и/или диагностически активными веществами.
Принцип дезинтеграции препарата вскипанием таблетки
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что дезинтеграция таблеток, загруженных липифильной композицией, не улучшается добавлением гидрофильного средства супердезинтеграции из-за пониженных набухающих свойств дезинтегранта в липидной окружающей среде. В этом случае можно применять другой принцип дезинтеграции, основанный на эффекте вскипания. Дезинтеграцию таблетки повышают внутренним высвобождением диоксида углерода. Вскипание композиции в форме таблетки основано на комбинации карбонатов металлов с источником кислоты. Карбонатами металлов являются такие карбонаты, как бикарбонат натрия, карбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат калия, карбонат кальция и сесквикарбонат натрия. Источниками кислот являются такие источники, как лимонная кислота, дигидроцитрат натрия, динатрийгидроцитрат, винная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, дигидрофосфат натрия и кислый сульфит натрия. Кислотный компонент может быть включен в состав таблетки, когда эффект вскипания получают ίη νίνο, когда таблетку растворяют в кислотном желудочном соке и она реагирует с карбонатом металла.
Покрытие
Таблетку можно покрыть пленочным покрытием, например, для немедленного или модифицированного высвобождения, энтеросолюбильным покрытием, покрытием для модифицированного высвобождения, защитным покрытием, антиадгезивным покрытием и т.д.
Подходящими материалами для нанесения покрытия являются, например, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, акриловые полимеры, этилцеллюлоза, ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, поливиниловый спирт, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, ацетат целлюлозы, ацетат-фталат целлюлозы, желатин, сополимер метакриловой кислоты, полиэтиленгликоль, шеллак, сахароза, диоксид титана, карнаубский воск, микрокристаллический парафин, зеин.
В материал для покрытия можно добавить пластификаторы и другие ингредиенты. В материал для покрытия можно также добавить такое же или другое активное вещество.
Покрытие, нанесенное из расплава
Гидрофобная поверхность липида загруженной таблетки согласно изобретению может предотвращать адгезию полимерного покрытия, нанесенного в водном или органическом растворителе. В качестве альтернативы, в расплаве для получения покрытия подходящим образом применяют различные липофильные, способные плавиться липиды, распыляемые в расплавленной форме и отверждаемые на поверхности таблетки с применением общепринятого оборудования для нанесения покрытия. Пригодными
- 8 013632 для нанесения покрытия из расплава являются такие вещества, как полигликолизированные глицериды (гелуцир 50/02, гелуцир 62/05, гелуцир 53/10), полиглицерилпальмитостеарат, глицерилбегенат (компритол 888 АТО), глицерилстеарат (прецирол \УЬ). глицерилпальмитостеарат (прецирол АТО 5), полигликолизированные ненасыщенные глицериды (лабрафил М1944).
Активные вещества
В настоящем контексте терапевтически и/или профилактически активное вещество включает в себя любое биологически и/или физиологически активное вещество, которое обладает действием на животное, такое как, например, млекопитающее, подобное человеку. Термин включает лекарственные вещества, гормоны, гены или последовательности генов, вещество, включающее в себя антиген, белки, пептиды, питательные компоненты, подобные, например, витаминам, минералам, липидам и углеводам и их смесям. Таким образом, термин включает вещества, которые приносят пользу при лечении и/или профилактике заболеваний или нарушений, поражающих животных или людей, или при регуляции любого физиологического состояния животного или человека. Термин включает также любое биологически активное вещество, которое при введении в эффективном количестве оказывает действие на живые клетки или организмы.
Примерами активных веществ, подходящих для применения в таблетке согласно изобретению, являются в принципе любые активные вещества, такие как, например, без ограничений, растворимые в воде, а также более слабо растворимые или нерастворимые активные вещества. Так, примерами активных веществ, подходящих для применения, являются, например, антибактериальные вещества, антигистамины и противозастойные и противоотечные средства, противовоспалительные средства, средства против паразитов, противовирусные средства, местные анестетики, противогрибковые средства, амебициды или трихомоноцидные средства, аналгетики, средства против тревожных состояний, средства, препятствующие свертыванию крови, антиартритные средства, антиастматические средства, антиартритные средства, антикоагулянты, противосудорожные средства, антидепрессанты, антидиабетические средства, средства против глаукомы, антималярийные средства, антимикробные средства, противоопухолевые средства, средства против ожирения, антипсихотические средства, антигипертензивные средства, противокашлевые средства, средства против аутоиммунных нарушений, средства против импотенции, средства против паркинсонизма, средства против болезни Альцгеймера, жаропонижающие средства, антихолинергические средства, противоязвенные средства, снижающие аппетит средства, бета-блокаторы, бета-2агонисты, бета-агонисты, средства, снижающие содержание глюкозы в крови, бронходилататоры, средства с действием на центральную нервную систему, сердечно-сосудистые средства, средства, повышающие познавательную способность, контрацептивы, средства, снижающие содержание холестерина, цитостатики, диуретики, гермициды, Н-2-блокаторы, гормональные средства, снотворные средства, инотропные средства, мышечные релаксанты, средства для сокращения мышц, антидепрессанты, седативные средства, симпатомиметики, вазодилататоры, сосудосуживающие факторы, транквилизаторы, электролитные добавки, витамины, противораздражающие средства, стимуляторы, антигормоны, антагонисты лекарственных средств, липидрегулирующие средства, средства, способствующие выведению мочевой кислоты, сердечные гликозиды, отхаркивающие средства, слабительные средства, контрастные вещества, радиофармацевтические средства, средства для получения изображения, пептиды, ферменты, факторы роста и т.д.
Конкретные примеры включают, например, противовоспалительные лекарственные средства, подобные, например, ибупрофену, индометацину, напроксену, налофину;
средства против паркинсонизма, подобные, например, бромкриптину, биперидину, бензгексолу, бензтропину и т.д.;
антидепрессанты, подобные, например, имипрамину, нортриптилину, притиптилину и т.д.;
антибиотики, подобные, например, клиндамицину, эритромицину, фузидовой кислоте, гентамицину, мупироцину, амфомицину, неомицину, метронидазолу, сульфаметизолу, бацитрацину, фрамицетину, полимиксину В, ацитромицину и т.д.;
противогрибковые средства, подобные, например, миконазолу, кетоконазолу, клотримазолу, амфотерицину В, нистатину, мепирамину, эконазолу, флуконазолу, флуцитоцину, гризеофульвину, бифоназолу, аморофину, микостатину, итраконазолу, тербенафину, терконазолу, толнафтату и т.д.;
антимикробные средства, подобные, например, метронидазолу, тетрациклинам, окситетрациклинам, пенициллинам и т.д.;
противорвотные средства, подобные, например, метоклопрамиду, дроперидолу, галоперидолу, прометазину и т.д.;
антигистамины, подобные, например, хлорфенирамину, терфенадину, трипролидину и т.д;
средства против мигрени, подобные, например, дигидроэрготамину, эрготамину, пизофиллину и т.д.;
коронарные, церебральные или периферические вазодилататоры, подобные, например, нифедипину, дилтиазему и т.д.;
антиангинальные средства, такие как, например, глицерилнитрат, изосорбида динитрат, молсидомин, верапамил и т. д.;
- 9 013632 блокаторы кальциевых каналов, подобные, например, верапамилу, нифедипину, дилтиазему, никардипину и т.д.;
гормональные средства, подобные, например, эстрадиолу, эстрону, эстриолу, полиэстрадиолу, полиэстриолу, диенэстролу, диэтилстильбэстролу, прогестерону, дигидропрогестерону, ципростерону, даназолу, тестостерону и т.д.;
противозачаточные средства, подобные, например, этинилэстрадиолу, линестренолу, этинодиолу, норэтистерону, местранолу, норгестрелу, левоноргестрелу, дезодестрелу, медроксипрогестерону и т.д.;
антитромботические средства, подобные, например, гепарину, варфарину и т.д.;
диуретики, подобные, например, гидрохлоротиазиду, флунаризину, миноксидилу и т.д.;
антигипертензивные средства, подобные, например, пропанололу, метопрололу, клонидину, пиндололу и т.д;
кортикостероиды, подобные, например, беклометазону, бетаметазону, бетаметазон-17-валерату, бетаметазон-дипропионату, клобетазолу, клобетазол-17-бутирату, клобетазол-пропионату, дезониду, дезоксиметазону, дексаметазону, дифлукортолону, флуметазону, флуметазон-пивалату, флуоцинолона ацетониду, флуоциноиду, гидрокортизону, гидрокортизон-17-бутирату, гидрокортизона бутепрату, метилпреднизолону, триамцинолона ацетониду, гацинониду, флупреднида ацетату, алклометазондипропионату, флуокортолону, флутиказон-пропионату, мометазон-фурату, дезоксиметазону, дифлуразон-диацетату, галхинолу, клиохинолу, хлорхиналдолу, флуоцинолон-ацетониду и т.д.;
дерматологические средства, подобные, например, нитрофурантоину, дитранолу, клиохинолу, гидроксихинолину, изотретионину, метоксалену, метотрексату, третионину, триоксалену, салициловой кислоте, пеницилламину и т. д.;
стероиды, подобные, например, эстрадиолу, прогестерону, норэтиндрону, левоноргестрелу, этинодиолу, левоноргестролу, норгестимату, гестанину, дезогестрелу, 3-кетон-дезогестрелу, демегестону, прометоэстролу, тестостерону, спиронолактону и его сложньм эфирам и т.д.;
нитросоединения, подобные, например, амилнитратам, нитроглицерину и нитрату изосорбида и т.д.;
опиоиды, подобные, например, морфину, бупренорфину, оксиморфону, гидроморфону, кодеину, трамадолу и т.д.;
простагландины, такие как, например, член ряда РСА, РОВ, РОЕ или РОЕ, такие как, например, минопростол, динопростон, карбопрост, энепростил и т.д.;
пептиды, подобные, например, факторам, высвобождающим гормон роста, факторам роста (например, эпидермальному фактору роста (ЕОЕ), фактору роста нервов (ΝΟΕ), ТОЕ, РЭСЕ. инсулиновому фактору роста (1ОЕ), фибробластному фактору роста (аЕОЕ, ЬЕОЕ и т.д.), соматостатину, кальцитонину, инсулину, вазопрессину, интерферонам, 1Ь-2 и т.д., урокиназе, серратиопептидазе, супероксиддисмутазе, тиреотропин-высвобождающему гормону, гормону, высвобождающему лютеинизирующий гормон (ЬНКН), кортикотропин-высвобождающему гормону, гормону, высвобождающему гормон роста (ОНКН), окситоцину, эритропоэтину (ЕРО), колоннестимулирующему фактору (С8Е) и т.д.
Другие представляющие интерес активные вещества включают в убихинон (коэнзим 610), омега-3жирные кислоты, включая рыбьи жиры, содержащие такие жирные кислоты, статины, включая симвастатин, ловастатин, аторвастатин, правастатин, флувастатин, розувастатин и т.д., фенофибрат.
Представляющими интерес являются также рецептурные лекарственные средства, подобные следующим:
Сердечно-сосудистые лекарственные средства
Зокор®, липитор®, превахол®, мевалотин®, мевакор®, лескол®, трикор®, норваск®, козаар и гизаар®, принвил и принзид®, диован®/кодиован®, зестрил®, вазотех® и вазеретик®, лотензин®/сибацен® и лотрел®, адалат®, топрол-ХЬ®/селокен®, тритаце®/деликс®, аккуприл® и аккуретик®, авапро® и авалид®, плендил®, моноприл®, блопресс®, атаканд®, тенормин®, авапро®/апровел, корег®, алтаце®, капотен®, плавикс®, ловенокс®/клексан®, фраксипарин®, реопро®, паналдин®, кордарон®.
Лекарственные средства для центральной нервной системы
Паксил/сероксат®, золотофт®, прозак®, прозак викли® и сарафем®, эффексор®, веллбутрин®, целекса®, ремерон®, серзон®, ципрекса®, риспердал®, сероквел®, клозарил®/лепонекс®, нейронтин®, депакток®, ламиктал®, топамакс®, тегретол®, имитрекс®/имигран®, зомиг®, максалт®, амбиен®, стилнокс®, ултан®/севоран®, диприван®, буспар®, ксанакс®, арицепт®, мемантин®, аддералл®, дистониа®, ботокс®.
Антибактериальные средства
Аугментин®, ципро®/ципробай®, зитромакс®, биаксин®, леваквин® и флоксин®, роцефин®, примаксин®, цефтин®/циннат®, кравит®, зосин®/тазоцин®, цефзил®, теквин®, тортаз®/фортум, комбивир®, церит®, валтрекс®, эпивир®, зовиракс®, криксиван®, вирацепт®, вирамун®, калетра®, дифлукан®, ламизил®, споранокс®.
- 10 013632
Респираторные лекарственные средства
Кларитиналлегра®, телфаст®, зиртек®, флоназа®/фликсоназа®, атровент®, назонекс®, ринокорт®, алезион®, сингулаир®, фловент®/фликсотид®, адваир®/серетид®, серевент®, пулмикорт®, вентолин®, комбивент®, синагис®, мукосолван®.
Желудочно-кишечные лекарственные средства
Прилозек®/лозек®, превацид®, гастер®, такепрон®, зантак®, пантозол, нексиум, протоникс®, ацифекс®/париет, пепцид®, аксид®, зотон®, зофран®.
Противораковые лекарственные средства
Таксол®, таксотер®, нолвадекс®, герцептин, элленц®/фарморубицин®, лупрон®, золадекс®, леуплин®, казодекс®, интрон А®, пег-интрон® и ребертрон®, ритуксан®, гемзар®, параплатин®, камптосар®.
Антиартритные лекарственные средства/аналгетики
Целебрекс®, виокс®, энбрел®, ремикад®, вольтарен®, мобик®, дурагезик®, ультрам® и ультрацет®.
Средства для лечения заболеваний крови
Прокрит®/эпрекс®, эпоген®, эпогин®, неорекормон®, нейпоген®, новосевен®.
Лекарственные средства при диабете
Глюкофаг®, Хумулин Авандиа®, Хумалог®, актос®, амарил®, глюкованс®, глюкофаг ХК®, глюкотрол ХЬ®, прекоза®/глюкобай®.
Регуляторы метаболизма костей
Фозамакс®, эвиста®, миакальцин®, актон®, аредиа®.
Средства для лечения мочевого нарушения
Харнал®, проскар®, кардура®, фломакс®, детрол®.
Гормоны
Премарин®, премфаз® и премпро®, эстрадерм®, синтроид®.
Иммуносупрессивные средства
Неорал®/сандиммун, цельсепт, рапамун®, такролимус, например програф®, медрол®.
Лекарственные средства для лечения рассеянного склероза
Авонекс®, бетасерон®/бетаферон®, ребиф®, копаксон®.
Биологические средства
Превнар®, энгерикс-В®, инфанрикс®, гамимун Ν®.
Лекарственные средства при половой дисфункции
Виагра®.
Средства для получения изображений
Иопамирон®, омнипак®, магневист®.
Офтальмические лекарственные средства
Ксалатан®, трусопт® и косопт®.
Дерматологические лекарственные средства
Аккутан®/роаккутан®, клеоцин.
Терапевтические средства при нарушении роста
Генотропин®, гуматроп®.
Лекарственные средства при бесплодии
Гонал-Р®, фоллистим (пурегон®)
Лекарственные средства при болезни Гоше
Церезим®.
Лекарственные средства при ожирении
Ксеникал®.
Лекарственные средства при акромегалии
Сандостатин®.
Контрацептивы
Депо-провера®.
Другие представляющие интерес примеры активных веществ, которые являются слабо растворимыми, слегка растворимыми или нерастворимыми в воде, указываются в нижеследующих таблицах:
- 11 013632
Таблица 1. Кандидаты слаборастворимых лекарственных средств
Название лекарственного средства Класс терапевтического средства Растворимость в воде
Алпразолам ЦНС Нерастворимый
Амиодарон Сердечно-сосудистый Очень слабо растворимый
Амлодипин Сердечно-сосудистый Слабо растворимый
Астемизол Респираторный Нерастворимый
Атенолол Сердечно-сосудистый Слабо растворимый
Азатиоприн Противораковый Нерастворимый
Азеластин Респираторный Нерастворимый
Беклометазон Респираторный Нерастворимый
Будезонид Респираторный Слегка растворимый
Бупренорфин ЦНС Слабо растворимый
Буталбитал ЦНС Нерастворимый
Карбамазепин ЦНС Нерастворимый
Карбидопа ЦНС Слабо растворимый
Цефотаксим Антибактериальный Слегка растворимый
- 12 013632
Цефалексин Антибактериальный Слабо растворимый
Холестирамин Сердечно-сосудистый Нерастворимый
Ципрофлоксацин Антибактериальный Нерастворимый
Цисаприд Желудочно-кишечный Нерастворимый
Цисплатин Противораковый Слабо растворимый
Кларитромицин Антибактериальный Нерастворимый
Клоназепам ЦНС Слабо растворимый
Клозапин ЦНС Слабо растворимый
Циклоспорин Иммуно супрессант Практически нерастворимый
Диазепам ЦНС Слабо растворимый
Диклофенак натрий НСПВП Слегка растворимый
Дигоксин Сердечно-сосудистый Нерастворимый
Дипиридамол Сердечно-сосудистый Слабо растворимый
Дивалпроекс ЦНС Слабо растворимый
Добутамин Сердечно-сосудистый Слегка растворимый
Доксазосин Сердечно-со судистый Слабо растворимый
Эналаприл Сердечно-со судистый Слегка растворимый
Эстрадиол Гормон Нерастворимый
Этодолак НСПВП Нерастворимый
Этопозид Противораковый Очень слабо растворимый
Фамотидин Желудочно -кишечный Слабо растворимый
Фелодипин Сердечно-сосудистый Нерастворимый
Фентанидцитрат ЦНС Слегка растворимый
Фексофенадин Респираторный Слабо растворимый
Финастерид Мочеполовой Нерастворимый
Флуконазол Противогрибковый Слабо растворимый
Флунозолид Респираторный Нерастворимый
Флурбипрофен НСПВП Слабо растворимый
Флувоксамин ЦНС Слегка растворимый
Фуросемид Сердечно-сосудистый Нерастворимый
Глипизид Метаболик Нерастворим ый
Глибурид Метаболик Слегка растворимый
Ибупрофен НСПВП Нерастворимый
Изосорбида динитрат Сердечно-сосудистый Слегка растворимый
Изотретиноин Дерматологический Нерастворимый
- 13 013632
Израдипин Сердечно-сосудистый Нерастворимый
Итраконазол Противо грибко вый Нерастворимый
Кетоконазол Противо грибковый Нерастворимый
Кетопрофен НСПВП Слабо растворимый
Ламозрипш ЦНС Слабо растворимый
Ланзопразол Желудочно-кишечный Нерастворим ый
Лоперамид Желудочно-кишечный Слабо растворимый
Лоратадин Респираторный Нерастворимый
Лоразепам ЦНС Нерастворимый
Ловастатин Сердечно-сосудистый Нерастворимый
Медроксипрогестерон Гормональный Нерастворимый
Мефенамовая кислота Аналгезирующий Слабо растворимый
Метилпреднизолон Стероид Нерастворимый
Мидазолам Анасгезирующий Нерастворимый
Мометазон Стероид Нерастворимый
Набуметон НСПВП Нерастворимый
Напроксен НСПВП Нерастворимый
Ницерголин ЦНС Нерастворимый
Нифедипин Сердечно-сосудистый Практически нерастворимый
Норфлоксацин Антибактериальный Слабо растворимый
Омепразол Желудочно-кишечный Слабо растворимый
Паклитаксел Противораковый Нерастворимый
Фенитоин ЦНС Нерастворимый
Пироксикам НСПВП Слегка растворимый
Хинаприл Сердечно-сосудистый Нерастворимый
Рамиприл Сердечно -сосудистый Нерастворимый
Рисперидон ЦНС Нерастворимый
Саквинавир Ингибитор протеазы Практически нерастворимый
Сертралин ЦНС Слабо растворимый
Симвастатин Сердечно-сосудистый Нерастворимый
Тербинафин Противогрибковый Слабо растворимый
Терфенадин Респираторный Слабо растворимый
Триамцинолон Стероид Нерастворимый
Валпроевая кислота ЦНС Слабо растворимый
Золпидем ЦНС Слегка растворимый
- 14 013632
Таблица 2. Плохо растворимые лекарственные средства с низкой биодоступностью
Название лекарственного средства Показание Растворимость в воде Биодоступностъ
Астемизол Аллергический ринит Нерастворимый Низкая-умеренная
Цикланделат Периферическое сосудистое заболевание Нерастворимый Низкая
Перфеназин Психотическое нарушение Нерастворимый Низкая
Тестостерон Андрогенная заместительная терапия Нерастворимый Низкая
Фамсггидин ГЭФР Слабо растворимый Низкая (39-50%)
Будезонид Аллергический ринит Слегка растворимый Низкая (-15%)
Мезаламин Синдром раздраженной толстой кишки Слабо растворимый Низкая (-20%)
Клемастина Аллергический ринит Слабо растворимый Низкая (-39%)
фумарат Бупренорфин Боль Слабо растворимый Низкая (<30%)
Сертралин Тревожное состояние Слабо растворимый Низкая (<44%)
Ауранофин Артрит Слабо растворимый Низкая (15-25%)
Фелодипин Гипертензия Нераствори мы й Низкая (15%)
Израдипин Гипертензия Нерастворимый Низкая (15-24%)
Даназол Эндометриоз Нерастворимый Низкая
Лоратадин Аллергический ринит Нерастворимый Низкая
Изосорбида Стенокардия Слегка растворимый Низкая (20-35%)
динитрат Флуфеназин Психотическое нарушение Нерастворимый Низкая (2-3%)
Спиронолактон Гипертензия, отек Нерастворимый Низкая (25%)
Бипериден Болезнь Паркинсона Слегка растворимый Низкая (29-33%)
Циклоспорин Т рансплантация Слабо растворимый Низкая (30%)
Норфлоксацин Бактериальная инфекция Слабо растворимый Низкая (30-40%)
Цисаприд ГЭФР Нерастворимый Низкая (35-40%)
Набуметон Артрит Нерастворимый Низкая (35%)
Дронабинол Рвота Нерастворимый Низкая (10-20%)
Ловастатин Г иперлипидемия Нерастворимый Низкая (-5%)
Симвастатин Гиперлипидемия Нерастворимый Низкая (<5%)
Количество активного вещества, включенного в таблетку, может быть выбрано согласно известным принципам фармацевтического препарата. В общем, доза активного вещества, присутствующего в таблетке согласно изобретению, зависит т!ет аПа от конкретного лекарственного вещества, возраста и состояния пациента и подвергаемого лечению заболевания.
В конкретном варианте осуществления изобретения терапевтически, профилактически и/или диагностически активное вещество является твердым при температуре окружающей среды. Однако это не является абсолютным требованием, оно может быть также жидким при комнатной температуре. Активное вещество может также присутствовать в форме дисперсии активного вещества в фармацевтически приемлемой жидкой композиции, или активное вещество может присутствовать в форме эмульсии, включая 8ΜΕΌΌ (самоэмульгирующаяся система доставки лекарственного средства).
Как указано выше, активное вещество может быть диспергировано* в фармацевтически приемлемой жидкой композиции. В конкретном варианте осуществления активное вещество является по меньшей мере частично растворенным в фармацевтически приемлемой жидкой композиции и/или оно по меньшей мере частично присутствует в аморфной форме.
Другие аспекты изобретения
Изобретение относится также к способу получения таблетки, включающему в себя следующие стадии:
ί) получение загружаемой таблетки, как указано в любом из пп.1-32, необязательно включающей в себя одно или несколько терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ, ίί) загрузка загружаемой таблетки, полученной со стадии 1), фармацевтически приемлемой жидкой
- 15 013632 композицией, как указано в любом из пп.33-59, необязательно включающей в себя одно или несколько терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ, в течение периода времени, который является достаточным для насыщения загружаемой таблетки фармацевтически приемлемой жидкой композицией.
Загрузку загружаемой таблетки фармацевтически приемлемой жидкой композицией, необязательно включающей в себя одно или несколько терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ, обычно осуществляют разбрызгиванием или ее осуществляют помещением загружаемой таблетки в избыток фармацевтически приемлемой жидкой композиции, необязательно включающей в себя одно или несколько терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ.
В указанном выше способе период времени на стадии ίί) обычно составляет самое большее приблизительно 60 мин, такой как, например, самое большее 45 мин или самое большее 30 мин, для количества загружаемых таблеток, соответствующего 1 кг (и соответствующие периоды времени для партий, имеющих другую, чем 1 кг, массу).
Изобретение далее иллюстрируется следующими неограничивающими примерами.
Примеры
Пример 1. Получение загружаемых таблеток и их свойства
Шесть композиций для таблеток изготавливали на основе материалов для абсорбции масла аэроперла 300 (диоксид кремния, Педина), неузилина И82 (метасиликат магния-алюминия, Еиц СНет1са1 1пби81гу), авицела (микрокристаллическая целлюлоза, ЕМС) и фуджикалина 86 (безводный двухосновный фосфат кальция, Еир СЕетюа1 Тпбикйу).
Композиция 1.
Композиция 2.
Композиция 3.
Композиция 4.
Композиция 5.
Неузилин из2
Стеарат магния
Авицел РН 102
Стеарат магния
Аэроперл 300
ПЭГ 6000
Стеарат магния
Аэроперл 300
Авицел РН 101
Стеарат магния
Авицел РН 102
Стеарат магния
99%
1%
99%
1%
80%
19%
1%
55%
44%
1%
99%
1%
Композиция 6.
Фуджикалин
Стеарат магния
99%
1%
Стеарат магния смешивали с остальными компонентами в смесителе ТигЬи1а в течение 3 мин. Таблетки прессовали на таблетирующей машине ΌίηΓ ТМ20 с одним штампом. Размер таблетки: 9 мм круглая составная коническая таблетка.
Таблетки помещали в кукурузное масло на 24 ч. Абсорбция масла завершалась в течение первого часа.
Таблетки композиции 5 загружали имвитором 308, сасолом (глицерилмонокаприлатом) с 10% растворенным симвастатином. Загрузку маслом проводили при температуре выше температуры плавления имвитора 308 (т.пл. 35°С), соответствующей 40°С.
- 16 013632
Композиция 1
Таблица 1. Способность абсорбировать масло таблетками, содержащими неузилин И82 (композиция 1)
№ таблетки Масса сердцевины таблетки, мг Сердцевина таблетки, включающая масло, мг Абсорбированное масло, мг Абсорбированное масло, %
1 142 367 225 61,3
2 139 364 225 61,8
3 143 369 226 61,2
4 144 367 223 60,8
5 142 370 228 61, 6
6 150 370 220 59,5
Среднее 143 368 224, 5 61,0
Твердость таблеток определяли прибором испытания твердости таблеток 8сЫеишпдег 8М.
Таблица 2. Твердость таблеток перед и после загрузки маслом (композиция 1)
Средняя твердость таблетки перед загрузкой маслом, N Средняя твердость таблетки после загрузки маслом, N
38 34
Время дезинтеграции не превышало 24 ч перед и после загрузки маслом. Время дезинтеграции уменьшалось до менее чем 15 мин добавлением Ас-άί-δθΐ в концентрации 1% (перед загрузкой) и уменьшалось до 5 ч после загрузки. Ас-άί-δθΐ (натриевая соль кроскармеллозы, РМС) является агентом супердезинтеграции, который не влияет на способность неузилина абсорбировать масло.
Пористость таблеток перед загрузкой вычисляют на основе плотности таблетки рг и «истинной плотности» рр ингредиентов. Пористость ε таблетки вычисляют согласно уравнению 1.
л.
ε = 1 — ±-ί_ Уравнение 1
А
Плотность таблетки основана на отношении между массой и объемом таблетки. «Истинная плотность» ингредиентов основана на газовой пикнометрической плотности, определенной в гелии с применением МюготепПсб Ассирус 1330.
Максимальную способность загружать кукурузное масло в расчете на массу вычисляют согласно уравнению 2.
способность кзагруже, массЛ)всс.%=--------------100 Уравнение 2 ₽+(ΐ_£)Δ.
А
Плотность кукурузного масла, ρι=0,92 г/см3.
Таблица 3. Использование загружающей масло способности (композиция 1)
Пористость таблетки, % Максимальная способность к загрузке масла, % Измеренная загрузка масла, %
80 63 61
- 17 013632
Композиция 2.
Таблица 4. Способность абсорбировать масло таблетками с авицелом (композиция 2)
№ таблетки Масса сердцевины таблетки, мг Сердцевина таблетки, включающая масло, мг Абсорбированное масло, мг Абсорбированное масло, %
1 232 349 117 33,52
2 229 351 122 34,76
3 230 351 121 34, 47
4 229 349 120 34,38
5 229 353 124 35,13
6 230 349 119 34,10
Среднее 230 350 121 34,39
Твердость таблеток определяли прибором испытания твердости таблеток 8сЫеишпдег 8М.
Таблица 5. Твердость таблеток перед и после загрузки маслом (композиция 2)
Средняя твердость таблетки перед загрузкой маслом, N Средняя твердость таблетки после загрузки маслом, N
33 32
Таблица 6. Использование загружающей масло способности (композиция 2)
Пористость таблетки, % Максимальная способность к загрузке масла, % Измеренная загрузка масла, %
48 35 34
Композиция 3.
Таблица 7. Способность абсорбировать масло таблетками со смесью аэроперл/ПЭГ 6000 (композиция 3)
№ таблетки Масса сердцевины таблетки, мг Сердцевина таблетки, включающая масло, мг Абсорбированное масло, мг Абсорбированное масло, %
1 105 222 117 52,7
2 108 226 118 52,2
3 113 230 117 50, 9
4 106 228 122 53, 5
5 126 232 106 45,7
6 110 227 117 51,5
Среднее 111, 3 227,5 116, 2 51, 1
Твердость таблеток определяли прибором испытания твердости таблеток 8сЫеишпдег 8М.
Таблица 8. Твердость таблеток перед и после загрузки маслом (композиция 3)
Средняя твердость таблетки 1 перед загрузкой маслом, N Средняя твердость таблетки после загрузки маслом, N
15 10
- 18 013632
Таблица 9. Использование загружающей масло способности (композиция 3)
Пористость таблетки, % Максимальная способность к загрузке масла, % Измеренная загрузка масла, %
70 54 51
Композиция 4.
Таблица 10. Способность абсорбировать масло таблетками со смесью аэроперл/авицел (композиция 4)
№ таблетки Масса сердцевины таблетки, мг Сердцевина таблетки, включающая масло, мг Абсорбированное масло, мг Абсорбированное масло, %
1 192 324 132 40,7
2 198 329 131 39,8
3 204 329 125 38, 0
4 193 325 132 40, 6
5 193 325 132 40, 6
Среднее 196 326 130 39, 9
Таблица 11. Твердость таблеток перед и после загрузки маслом (композиция 4)
Средняя твердость таблетки перед загрузкой маслом, N 30
Средняя твердость таблетки после загрузки маслом, N 27
Таблица 12. Время дезинтеграции таблетки перед и после загрузки маслом (композиция 4)
Среднее время дезинтеграции перед загрузкой маслом, мин Среднее время дезинтеграции после загрузки маслом, мин
2 1
По сравнению с композицией 3 свойства таблетирования и твердость таблеток улучшали добавлением авицела РН101 вместо ПЭГ 6000.
- 19 013632
Композиция 5.
Таблица 13. Способность абсорбировать масло таблетками с авицелом, загруженными 10% раствором симвастатина в имвиторе 308 (композиция 5)
№ таблетки Масса сердцевины таблетки, мг Сердцевина таблетки, включающая масло, мг Абсорбированное масло, мг Абсорбированное масло, %
1 229 338 109 32,2
2 229 337 108 32, 0
3 229 337 108 32, 0
4 229 339 110 32, 4
5 230 338 108 31, 9
6 229 337 108 32,0
7 229 338 109 32,2
а 229 338 109 32,2
9 229 339 110 32,4
10 228 339 111 32,7
11 230 340 110 32,4
12 230 338 108 31,9
Среднее 229 338 109 32,2
Таблица 14. Твердость таблеток перед и после загрузки 10% раствором симвастатина в имвиторе 308 (композиция 5)
Средняя твердость таблетки перед загрузкой маслом, N Средняя твердость таблетки после загрузки маслом, N
35 32
Таблица 15. Время дезинтеграции таблетки перед и после загрузки маслом (композиция 5)
Среднее время дезинтеграции перед загрузкой маслом, мин Среднее время дезинтеграции после загрузки маслом, мин
1 2
Композиция 6.
Таблица 17. Способность абсорбировать масло таблетками с фуджикалином, загруженными кукурузным маслом (композиция 6)
№ таблетки Масса сердцевины таблетки, мг Сердцевина таблетки, включающая масло, мг Абсорбированное масло, мг Абсорбированное масло, %
1 258 383 125 48,4
2 259 384 125 48,3
3 259 383 124 47,9
4 2 60 383 123 47,3
5 257 382 125 48,6
6 261 384 123 47,1
Среднее 259 383,2 124,2 47,9
- 20 013632
Таблица 18. Твердость таблеток перед и после загрузки кукурузным маслом (композиция 6)
Средняя твердость таблетки перед загрузкой маслом, N Средняя твердость таблетки после загрузки маслом, N
42 20
Таблица 19. Время дезинтеграции таблетки перед и после загрузки кукурузным маслом (композиция 6)
Среднее время дезинтеграции перед загрузкой маслом, мин Среднее время дезинтеграции после загрузки маслом, мин
2 6,1
Заключение
Пористые таблетки можно применять в качестве носителей для масляных композиций, таких как масла, эмульсии, микроэмульсии и полутвердые композиции, сжиженные при повышенной температуре, включающих в себя лекарственные вещества, например, в жидкой форме или растворенные или диспергированные в жидком носителе. Масла можно наносить на таблетки с использованием общепринятых методик нанесения покрытия (барабаны, перфорированные сосуды или псевдоожиженный слой). Скорость подачи масла нужно регулировать для балансирования скорости абсорбции масла в сердцевины таблеток.
Способность абсорбции масла определяется пористостью сердцевины таблетки. Масло заполняет поры таблеток близко к насыщению.
Приемлемым является любое вещество, которое обеспечивает получение таблеток с пористостью в диапазоне 30-90%. В качестве вещества для сердцевины таблеток можно применять другие, чем указанные выше вещества, такие как карбонат кальция, оксид магния, предпочтительно высушенные распылением вещества с удовлетворительной сыпучестью и высокой удельной площадью поверхности. Время дезинтеграции таблеток можно регулировать добавлением общепринятых агентов дезинтеграции таблеток, и эти агенты дезинтеграции применяют в композициях таблеток с немедленным высвобождением, а также таблеток с матрицей регулируемого высвобождения.
Примеры пористых таблеток, загруженных активными веществами (ΑΡΙ)
Пример 2. Описание таблеток с сердцевиной
Неузилин 032 93 мг
Стеарат магния 1 мг
Средняя твердость таблетки: 52 Ν.
Диаметр таблетки: 8 мм (составная коническая таблетка).
Таблетки прессовали на таблетируюшей машине ΩίαΓ ТМ20 с одним штампом.
Описание загруженной таблетки (1 мг такролимуса)
Такролимус с концентрацией 0,95% растворяют в полиэтиленгликоле 400 и разбрызгивают на таблетку с сердцевиной из неузилина И82 при температуре окружающей среды в сосуде для нанесения покрытия. Состав загруженной 1 мг таблетки показан в табл. 1, соответствующей массе загруженной таблетки 200 мг, соответствующей загрузке наполнителя 53 мас./мас.%. Средняя твердость таблетки: 52 N.
Таблица 20. Состав таблетки с 1 мг такролимуса, загруженной раствором такролимуса в ПЭГ 400
Вещество МГ
Такролимус 1,00
ПЭГ 400 105,0
Неузилин ϋ52 93
Стеарат магния 1
Всего 200
Пример 3. Описание таблеток с сердцевиной
Неузилин и52 198 мг
Стеарат магния 2 мг
Средняя твердость таблетки: 42 Ν.
Диаметр таблетки: 10 мм (составная коническая таблетка).
Таблетки прессовали на таблетируюшей машине ΌίαΓ ТМ20 с одним штампом.
Описание загруженной таблетки (20 мг аторвастатина)
Аторвастатин с концентрацией 10% растворяют в расплавленном имвиторе 308 (глицерилмонокаприлат) при 40°С и раствор разбрызгивают на таблетку с сердцевиной из неузилина И82, нагретую до 35°С в сосуде для нанесения покрытия. Загруженные таблетки после загрузки охлаждают в холодильни
- 21 013632 ке для отверждения наполнителя.
Состав таблетки с загрузкой 20 мг показан в табл. 2, соответствующей массе загруженной таблетки 400 мг, соответствующей загрузке наполнителя 50 мас./мас.%. Средняя твердость таблетки: 48 N.
Таблица 21. Состав таблетки с 20 мг аторвастатина, загруженной раствором аторвастатина в глицерилмонокаприлате
Вещество МГ
Аторвастатин 20,0
Имвитор 308 180,0
Неузилин 052 198,0
Стеарат магния 2,0
Всего 400,0
Пример 4. Описание таблеток с сердцевиной
Неузилин и32 351 мг
Стеарат магния 2 мг
Средняя твердость таблетки: 60 Ν.
Форма таблетки: удлиненная таблетка 9 х 19 мм.
Таблетки прессовали на таблетируюшей машине ΩίαΓ ТМ20 с одним штампом.
Описание загруженной таблетки (145 мг фенофибрата)
Фенофибрат с концентрацией 35% растворяют в расплавленной смеси полиэтиленгликоля 6000 и полоксамера 188 (70:30) при температуре 80°С и раствор разбрызгивают на таблетку с сердцевиной из неузилина И82, нагретую в сосуде для нанесения покрытия до температуры 70°С. Таблетки после загрузки охлаждают в сосуде для нанесения покрытия до температуры ниже температуры плавления (60°С) ПЭГ и полоксамера.
Состав загруженной 145 мг фенофибрата таблетки показан в табл. 3, соответствующей массе загруженной таблетки 767 мг, соответствующей загрузке наполнителя 54 мас./мас.%. Средняя твердость таблетки: 57 N.
Таблица 22. Состав таблетки с 145 мг фенофибрата, загруженной раствором фенофибрата в расплавленной смеси ПЭГ 6000 и полоксамера 188 (70:30)
Вещество МГ
Фенофибрат 145,0
ПЭГ 6000 188,4
Полоксамер 188 80,8
Неузилин 032 350,8
Стеарат магния 2,0
Всего 767,0
Пример 5. Описание таблеток с сердцевиной
Неузилин 032 84 мг
Стеарат магния 1 мг
Средняя твердость таблетки: 42 Ν.
Диаметр таблетки: 7 мм (составная коническая таблетка).
Таблетки прессовали на таблетируюшей машине ΌίαΓ ТМ20 с одним штампом.
Описание загруженной таблетки (10 мг симвастатина)
Симвастатин с концентрацией 10% растворяют в (МСТ) висколео на сердцевине из неузилина И82 в сосуде для нанесения покрытия. Состав загруженной 10 мг симвастатина таблетки показан в табл. 4, соответствующей массе загруженной таблетки 185 мг, соответствующей загрузке наполнителя 54 мас./мас.%.
Таблица 23. Состав таблетки с 10 мг симвастатина, загруженной раствором симвастатина в висколео
Вещество мг
Симвастатин 10,0
Глицерилмонолаурат 89, 9
Неузилин 052 84,1
Стеарат магния 1,0
Всего 185,0
- 22 013632
Пример 6. Загрузка таблеток из неузилина висколео (глицерид со средней длиной цепи)
Способ таблетирования
Таблетки неузилина прессовали на таблетируюшей машине ΩίαΓ ТМ20 с одним штампом.
Свойства таблеток перед загрузкой
Диаметр таблетки: 9 мм.
Форма таблетки: составная коническая таблетка.
Масса таблетки: 134 мг.
Разброс массы таблетки, 3Εβι: 1,6%.
Твердость таблетки: 51 N (определено на приборе испытания твердости 5сЬ1еип1пдег 8М).
Способ загрузки (способ загрузки) г таблеток загружали висколео в РДая! РВ 100 лабораторного масштаба с псевдоожиженным слоем с применением модуля для нанесения покрытия с разбрызгиванием верхним соплом.
Воздушный поток для разбрызгивания: 1 м;' в час.
Воздушный поток для псевдоожижения 4 0 м3 в час.
Скорость подачи жидкости: 2,5 г/мин. Время нанесения покрытия до насыщения таблеток: 30 мин.
Увеличение массы: 67,5 г висколео.
Свойства таблеток после загрузки:
Масса таблетки: 305 мг (загрузка 56 масс./масс.%).
Твердость таблетки: 51 Ν.
Разброс массы таблетки, 5Γβΐ: 5,1%.
Заключение
Общепринятое оборудование для нанесения покрытия в виде псевдоожиженного слоя является удобным для загрузки жидкой композиции на пористые таблетки в пределах короткого времени обработки. Таблетки быстро абсорбируют жидкость, нанесенную разбрызгиванием на поверхность таблетки. На твердость таблетки не влияет загрузка жидкостью. Разброс массы повышается с 1,6 до 5,2%, однако, оставаясь в приемлемых пределах относительно разброса доз, когда включают активное вещество.

Claims (45)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Загружаемая таблетка, имеющая пористость 30 об./об.% или больше, для применения в качестве фармацевтической композиции-носителя для фармацевтически приемлемой жидкой композиции, включающая по меньшей мере 50 мас./мас.% фармацевтически приемлемых, обеспечивающих пористость эксципиентов, выбранных из силикатов металлов, и имеющая твердость по меньшей мере 20 Ν.
  2. 2. Загружаемая таблетка по п.1, включающая в себя один или несколько фармацевтически приемлемых, обеспечивающих пористость эксципиентов, которые при изготовлении из них таблеток вместе с самое большее 50 мас./мас.% лактозы обеспечивают образование таблетки, которая имеет пористость 30 об.% или больше.
  3. 3. Загружаемая таблетка по п.2, где один или несколько обеспечивающих пористость эксципиентов присутствуют в таблетке в концентрации приблизительно 50 мас./мас.% или больше.
  4. 4. Загружаемая таблетка по п.3, где один или несколько обеспечивающих пористость эксципиентов обеспечивают получение таблетки, которая имеет пористость 30 об.% или больше, и присутствуют в таблетке в концентрации приблизительно 60 мас./мас.% или больше, такой как, например, приблизительно 70 мас./мас.% или больше, приблизительно 80 мас./мас.% или больше, приблизительно 90 мас./мас.% или больше или приблизительно 95 мас./мас.% или больше.
  5. 5. Загружаемая таблетка по любому из пп.2-4, где один или несколько обеспечивающих пористость эксципиентов обеспечивают получение таблетки, которая имеет пористость 30 об.% или больше и имеет удельную площадь поверхности (площадь поверхности по ВЕТ) по меньшей мере 50 м2/г, измеряемую адсорбцией газа.
  6. 6. Загружаемая таблетка по любому из предыдущих пунктов, где у таблетки при помещении ее в кукурузное масло на 24 ч загрузка таблетки составляет по меньшей мере 20 мас./мас.%, такую как, например, по меньшей мере 25 мас./мас.% или по меньшей мере 30 мас./мас.% кукурузного масла (в расчете на общую массу твердой лекарственной формы после загрузки).
  7. 7. Загружаемая таблетка по любому из предыдущих пунктов, где таблетка имеет твердость приблизительно 35 N или больше, приблизительно 40 N или больше, приблизительно 45 N или больше или приблизительно 50 N или больше.
  8. 8. Загружаемая таблетка по любому из предыдущих пунктов, которая имеет хрупкость приблизительно 5% или меньше, такую как, например, приблизительно 4% или меньше, приблизительно 3% или
    - 23 013632 меньше, приблизительно 2% или меньше, приблизительно 1% или меньше.
  9. 9. Загружаемая таблетка по любому из пп.2-8, где фармацевтически приемлемым эксципиентом является силикат металла, выбранный из группы, состоящей из силиката натрия, силиката калия, силиката магния, силиката кальция, включающего в себя синтетический силикат кальция, силиката цинка, силиката алюминия, алюмосиликата натрия, силиката магния-алюминия, метасиликата магния-алюминия, метасиликата алюминия, неузилина 802, неузилина И82 и их смесей.
  10. 10. Загружаемая таблетка по любому из пп.2-9, где силикатом металла является набухаемая глина типа смектита, выбранная из группы, состоящей из бентонита, веегума и лапонита.
  11. 11. Загружаемая таблетка по любому из пп.2-10, где силикат металла выбран из силикатов щелочноземельных металлов и силикатов алюминия, включающих в себя метасиликат магния-алюминия.
  12. 12. Загружаемая таблетка по любому из пп.9-11, где силикатом металла является неузилин.
  13. 13. Загружаемая таблетка по любому из предыдущих пунктов, которая является терапевтически инертной.
  14. 14. Загружаемая таблетка по п.13, состоящая из одного или нескольких инертных фармацевтически приемлемых эксципиентов.
  15. 15. Таблетка, определенная в любом из пп.1-14, загруженная фармацевтически приемлемой жидкой композицией в концентрации приблизительно 20 мас./мас.% или больше, такой как, например, приблизительно 25 мас./мас.% или больше или приблизительно 30 мас./мас.% или больше (в расчете на общую массу твердой лекарственной формы после загрузки).
  16. 16. Таблетка по п.15, где фармацевтически приемлемая жидкая композиция присутствует в концентрации приблизительно 40 мас./мас.% или больше, такой как, например, приблизительно 50 мас./мас.% или больше или приблизительно 60 мас./мас.% или больше (в расчете на общую массу твердой лекарственной формы после загрузки).
  17. 17. Таблетка по п.15 или 16, где фармацевтически приемлемая жидкая композиция имеет вязкость самое большее приблизительно 600 мПа/с при температуре самое большее приблизительно 150°С.
  18. 18. Таблетка по любому из пп.15-17, где фармацевтически приемлемая жидкая композиция имеет температуру плавления по меньшей мере приблизительно 0°С и самое большее приблизительно 250°С.
  19. 19. Таблетка по п.18, где фармацевтически приемлемая жидкая композиция имеет температуру плавления приблизительно 5°С или больше, такую как, например, приблизительно 10°С или больше, приблизительно 15°С или больше, приблизительно 20°С или больше или приблизительно 25°С или больше.
  20. 20. Таблетка по любому из пп.15-19, где фармацевтически приемлемая жидкая композиция включает в себя масло или маслоподобное вещество.
  21. 21. Таблетка по любому из пп.15-20, где фармацевтически приемлемая жидкая композиция включает в себя фармацевтически приемлемый растворитель.
  22. 22. Таблетка по п.20, где масло или маслоподобное вещество выбрано из группы, состоящей из растительных масел, гидрогенизированных растительных масел и животных масел.
  23. 23. Таблетка по п.22, где масло или маслоподобное вещество выбрано из группы, состоящей из абрикосового масла, миндального масла, масла авокадо, касторового масла, кокосового масла, какао-масла, кукурузного масла, хлопкового масла, виноградного масла, масла жожоба, льняного масла, маисового масла, оливкового масла, пальмового масла, арахисового масла, персикового масла, макового масла, рапсового масла, кунжутного масла, соевого масла, подсолнечного масла, масла семян артишока, орехового масла, масла из зародышей пшеницы, говяжьего жира, лярда, таллового масла, китового жира и их смесей.
  24. 24. Таблетка по п.22, где маслом или маслоподобным веществом является гидрофильное масло или маслоподобное вещество, выбранное из группы, состоящей из простого полиэфира гликолей, таких как, например, полиэтиленгликоли, полипропиленгликоли; полиоксиэтиленов; полиоксипропиленов; полоксамеров и их смесей, или оно может быть выбрано из группы, состоящей из ксилита, сорбита, тартрата калия-натрия, трибегената сахарозы, глюкозы, рамнозы, лактита, бегеновой кислоты, монометилового эфира гидрохинона, ацетата натрия, этилфумарата, миристиновой кислоты, лимонной кислоты, гелуцира 50/13, других типов гелуцира, таких как, например, гелуцир 44/14 и т.д., гелуцир 50/10, гелуцир 62/05, сложного сукроэфира 7, сложного сукроэфира 11, сложного сукроэфира 15, мальтозы, маннита и их смесей.
  25. 25. Таблетка по п.22, где маслом или маслоподобным веществом является гидрофобное масло или маслоподобное вещество, выбранное из группы, состоящей из насыщенных углеводородов с неразветвленной цепью, сложных эфиров сорбитана, парафинов; жиров и масел, таких как, например, какао-масло, говяжий жир, лярд, сложные эфиры полиэтиленгликоля; высших жирных кислот, таких как, например, стеариновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, высших спиртов, таких как, например, цетанол, стеариловый спирт, восков с низкой температурой плавления, таких как, например, глицерилмоностеарат, глицерилмоноолеат, гидрогенизированное талловое масло, миристилового спирта, стеарилового спирта, замещенных и/или незамещенных моноглицеридов, замещенных и/или незамещенных
    - 24 013632 диглицеридов, замещенных и/или незамещенных триглицеридов, желтого пчелиного воска, белого пчелиного воска, карнаубского воска, касторового воска, японского воска, моноглицеридов ацетилатов; полимеров ΝΥΤ, полимеров РУР, акриловых полимеров или их смесей.
  26. 26. Таблетка по п.22, где маслом или маслоподобным веществом является полиэтиленгликоль, имеющий среднюю молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 400 до приблизительно 35000, такую как, например, от приблизительно 800 до приблизительно 35000, от приблизительно 1000 до приблизительно 35000, такой как, например, полиэтиленгликоль 1000, полиэтиленгликоль 2000, полиэтиленгликоль 3000, полиэтиленгликоль 4000, полиэтиленгликоль 5000, полиэтиленгликоль 6000, полиэтиленгликоль 7000, полиэтиленгликоль 8000, полиэтиленгликоль 9000, полиэтиленгликоль 10000, полиэтиленгликоль 15000, полиэтиленгликоль 20000 или полиэтиленгликоль 35000. В некоторых случаях можно применять полиэтиленгликоль с молекулярной массой от приблизительно 35000 до приблизительно 100000.
  27. 27. Таблетка по п.22, где маслом или маслоподобным веществом является полиэтиленоксид, имеющий молекулярную массу от приблизительно 2000 до приблизительно 7000000, такую как, например, от приблизительно 2000 до приблизительно 100000, от приблизительно 5000 до приблизительно 75000, от приблизительно 10000 до приблизительно 60000, от приблизительно 15000 до приблизительно 50000, от приблизительно 20000 до приблизительно 40000, от приблизительно 100000 до приблизительно 7000000, такую как, например, от приблизительно 100000 до приблизительно 1000000, от приблизительно 100000 до приблизительно 600000, от приблизительно 100000 до приблизительно 400000 или от приблизительно 100000 до приблизительно 300000.
  28. 28. Таблетка по п.22, где маслом или маслоподобным веществом является полоксамер, такой как, например, полоксамер 188, полоксамер 237, полоксамер 338 или полоксамер 407, или другие блоксополимеры этиленоксида и пропиленоксида, такие как ряда плюроника® и/или тетроника®, где подходящие блок-сополимеры ряда плюроника® включают в себя полимеры, имеющие молекулярную массу приблизительно 3000 или больше, такую как, например, от приблизительно 4000 до приблизительно 20000, и/или вязкость (по Брукфильду) от приблизительно 200 до приблизительно 4000 сП, такую как, например, от приблизительно 250 до приблизительно 3000 сП, где подходящие примеры включают в себя плюроник® Е38, Р65, Р68БЕ, Р75, Е77, Р84, Р85, Е87, Е88, Е98, Р103, Р104, Р105, Е108, Р123, Е123, Е127, 10В8, 17В8, 25В5, 25В8 и т.д., где подходящие блок-сополимеры ряда тетроника® включают в себя полимеры, имеющие молекулярную массу приблизительно 8000 или больше, такую как, например, от приблизительно 9000 до приблизительно 35000, и/или вязкость (по Брукфильду) от приблизительно 500 до приблизительно 45000 сП, такую как, например, от приблизительно 600 до приблизительно 40000 сП, при этом вязкости, приведенные выше, определяют при 60°С для веществ, которые являются пастами при комнатной температуре, и при 77°С для веществ, которые являются твердыми при комнатной температуре.
  29. 29. Таблетка по п.22, где маслом или маслоподобным веществом является сложный эфир сорбитана, такой как, например, диизостеарат сорбитана, диолеат сорбитана, монолаурат сорбитана, моноизостеарат сорбитана, моноолеат сорбитана, монопальмитат сорбитана, моностеарат сорбитана, сесквиизостеарат сорбитана, сесквиолеат сорбитана, сесквистеарат сорбитана, триизостеарат сорбитана, триолеат сорбитана, тристеарат сорбитана или их смеси.
  30. 30. Таблетка по п.22, где маслом или маслоподобным веществом является смесь различных масел или маслоподобных веществ, такая как, например, смесь гидрофильных и/или гидрофобных веществ.
  31. 31. Таблетка по п.22, где маслом или маслоподобным веществом является растворитель или полутвердый эксципиент, подобный, например, пропиленгликолю, полигликолизированным глицеридам, включая гелуцир 44/14, комплекс жирных веществ растительного происхождения, в том числе какаомасло, карнаубский воск, растительные масла, подобные, например, миндальному маслу, кокосовому маслу, кукурузному маслу, хлопковому маслу, кунжутному маслу, соевому маслу, оливковому маслу, касторовому маслу, пальмовому маслу, арахисовому маслу, рапсовому маслу, виноградному маслу и т.д., гидрогенизированные растительные масла, такие как, например, гидрогенизированное арахисовое масло, гидрогенизированное пальмовое масло, гидрогенизированное хлопковое масло, гидрогенизированное соевое масло, гидрогенизированное касторовое масло, гидрогенизированное кокосовое масло; природные жирные вещества животного происхождения, включающие в себя пчелиный воск, ланолин, спирты жирного ряда, включающие в себя цетиловый, стеариловый, лауриновый, миристиновый, пальмитиновый, стеариновый спирты жирного ряда; сложные эфиры, включающие в себя стеарат глицерина, стеарат гликоля, этилолеат, изопропилмиристат; жидкие переэтерифицированные полусинтетические глицериды, в том числе мигликол 810/812; амид или алканоламиды жирных кислот, включая этанолстеарамид, диэтаноламид жирных кислот кокосового масла, эфиры уксусной кислоты и моно- и диглицеридов, эфиры лимонной кислоты и моно- и диглицеридов, эфиры молочной кислоты и моно- и диглицеридов, монои диглицериды, эфиры полиглицерина и жирных кислот, полирицинолеат полиглицерина, эфиры пропиленгликоля и жирных кислот, моностеараты сорбитана, тристеараты сорбитана, стеароиллактилаты натрия, стеароиллактилаты кальция, эфиры диацетилвинной кислоты и моно- и диглицеридов и т.д.
    - 25 013632
  32. 32. Таблетка по любому из пп.15-31, где фармацевтически приемлемой жидкой композицией является дисперсия, в том числе эмульсия, микроэмульсия, например самомикроэмульгирующаяся система доставки лекарственного средства (8ΜΕΌΌ8), или суспензия.
  33. 33. Таблетка по любому из пп.15-32, где концентрация фармацевтически приемлемой жидкой композиции в таблетке составляет приблизительно 5 мас./мас.% или больше, такая как, например, приблизительно 10 мас./мас.% или больше, приблизительно 15 мас./мас.% или больше, приблизительно 20 мас./мас.% или больше, приблизительно 25 мас./мас.% или больше, приблизительно 30 мас./мас.% или больше, приблизительно 35 мас./мас.% или больше, приблизительно 40 мас./мас.% или больше, приблизительно 45 мас./мас.% или больше, приблизительно 50 мас./мас.% или больше, приблизительно 60 мас./мас.% или больше или приблизительно 70 мас./мас.% или больше.
  34. 34. Таблетка по любому из пп.15-33, дополнительно включающая в себя одно или несколько терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ.
  35. 35. Таблетка по п.34, где активное вещество диспергируют в фармацевтически приемлемой жидкой композиции.
  36. 36. Таблетка по п.34, где активное вещество является, по меньшей мере, частично растворенным в фармацевтически приемлемой жидкой композиции.
  37. 37. Таблетка по п.34, где активное вещество, по меньшей мере, частично присутствует в аморфной форме.
  38. 38. Таблетка по любому из пп.15-37, имеющая твердость по меньшей мере приблизительно 25 N.
  39. 39. Таблетка по любому из пп.15-38 в форме таблеток, имеющих хрупкость самое большее приблизительно 5%, такую как, например, самое большее приблизительно 4%, самое большее приблизительно 3%, самое большее приблизительно 2%, самое большее приблизительно 1% или самое большее приблизительно 0,5%.
  40. 40. Таблетка по любому из пп.15-39, имеющая время дезинтеграции самое большее 15 мин, согласно методам испытаний по Рй. Еиг.
  41. 41. Таблетка по любому из пп.34-40, где по меньшей мере 75% терапевтически, профилактически и/или диагностически активного вещества высвобождается через 30 мин при испытании методом растворения согласно И8Р.
  42. 42. Способ получения таблетки, включающий в себя следующие стадии:
    ί) получение загружаемой таблетки, определенной в любом из пп.1-14, необязательно включающей в себя одно или несколько терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ, ίί) загрузка загружаемой таблетки, полученной со стадии ί), фармацевтически приемлемой жидкой композицией, определенной в любом из пп.15-41, необязательно включающей в себя одно или несколько терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ, в течение периода времени, которое является достаточным для насыщения загружаемой таблетки фармацевтически приемлемой жидкой композицией.
  43. 43. Способ по п.42, где загрузку загружаемой таблетки фармацевтически приемлемой жидкой композицией, необязательно включающей в себя одно или несколько терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ, проводят разбрызгиванием.
  44. 44. Способ по п.42, где загрузку загружаемой таблетки фармацевтически приемлемой жидкой композицией, необязательно включающей в себя одно или несколько терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ, проводят помещением загружаемой таблетки в избыток фармацевтически приемлемой жидкой композиции, необязательно включающей в себя одно или несколько терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ.
  45. 45. Способ по любому из пп.42-44, где период времени на стадии и) составляет самое большее приблизительно 60 мин, такой как, например, самое большее приблизительно 45 мин или самое большее приблизительно 30 мин для количества загружаемых таблеток, соответствующего 1 кг.
EA200700173A 2004-06-28 2005-06-27 Пористые таблетки в качестве носителей для жидких композиций EA013632B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200401011 2004-06-28
PCT/DK2005/000436 WO2006000229A2 (en) 2004-06-28 2005-06-27 Porous tablets as carriers for liquid formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200700173A1 EA200700173A1 (ru) 2007-04-27
EA013632B1 true EA013632B1 (ru) 2010-06-30

Family

ID=34973932

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700173A EA013632B1 (ru) 2004-06-28 2005-06-27 Пористые таблетки в качестве носителей для жидких композиций

Country Status (11)

Country Link
US (2) US20090181083A1 (ru)
EP (1) EP1765297A2 (ru)
JP (1) JP5403912B2 (ru)
KR (1) KR101352299B1 (ru)
CN (2) CN1976751A (ru)
AU (1) AU2005256322C1 (ru)
BR (1) BRPI0512660A (ru)
CA (1) CA2572180C (ru)
EA (1) EA013632B1 (ru)
MX (1) MXPA06014894A (ru)
WO (1) WO2006000229A2 (ru)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8980894B2 (en) 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
EP1579862A1 (en) 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure
US8168206B1 (en) 2005-10-06 2012-05-01 Allergan, Inc. Animal protein-free pharmaceutical compositions
US8137677B2 (en) * 2005-10-06 2012-03-20 Allergan, Inc. Non-protein stabilized clostridial toxin pharmaceutical compositions
BRPI0706280A2 (pt) * 2006-01-05 2011-03-22 Lifecycle Pharma As produto de comprimido carregável desintegrante, e, método para a preparação de um comprimido carregável desintegrante
SI22237A (sl) * 2006-04-06 2007-10-31 Igc Center D.O.O. Porozne tablete za naknadno polnjenje z zdravilnouäśinkovino
EP1920785A1 (en) 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin
DE102006054638B4 (de) * 2006-11-16 2014-12-04 Laburnum Gmbh Pharmazeutische Einzeldosisform
LT2487166T (lt) 2007-02-23 2016-11-10 Gilead Sciences, Inc. Terapinių agentų farmakokinetinių savybių moduliatoriai
KR100883825B1 (ko) * 2007-04-18 2009-02-16 김남호 규소 조성물 및 이를 함유한 음용수 제조방법
GB0709541D0 (en) * 2007-05-17 2007-06-27 Jagotec Ag Pharmaceutical excipient
SG190618A1 (en) 2008-05-02 2013-06-28 Gilead Sciences Inc The use of solid carrier particles to improve the processability of a pharmaceutical agent
EA031154B1 (ru) 2009-03-04 2018-11-30 Эмпликюре Аб Новый препарат, противодействующий злоупотреблению лекарством
MX2011011829A (es) 2009-05-08 2012-02-21 Orexo Ab Composicion para suministro sostenido de farmaco que comprende un aglutinante geopolimerico.
CN101991513B (zh) * 2009-08-12 2013-06-12 陈励 用于个人护理的化妆品和药品的生产原料
WO2011048493A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Pronova Biopharma Norge As Coated capsules and tablets of a fatty acid oil mixture
CN102038638B (zh) * 2009-10-26 2012-12-26 海口市制药厂有限公司 盐酸克林霉素注射液及其制备方法
WO2011154013A1 (en) 2010-06-10 2011-12-15 Lifecycle Pharma A/S Pharmaceutical composition comprising fenofibric acid
WO2011154009A1 (en) 2010-06-10 2011-12-15 Lifecycle Pharma A/S Composition comprising an active principle in an amorphous form and a porous adsorbent material
WO2011154012A1 (en) 2010-06-10 2011-12-15 Lifecycle Pharma A/S Mini-tablets comprising porous adsorbent material
CN101919822B (zh) * 2010-07-16 2013-10-23 钟术光 综合性能改善的片剂及其制备方法
WO2012032337A2 (en) 2010-09-07 2012-03-15 Orexo Ab A transdermal drug administration device
CN102018960A (zh) * 2010-12-01 2011-04-20 安徽省皖北药业股份有限公司 一种保持克林霉素磷酸酯注射液质量稳定性的方法
CN102382125B (zh) * 2011-07-29 2014-04-09 成都市考恩斯科技有限责任公司 头孢妥仑的水溶性复合物及其制备方法和相应药物制剂
EP3167876B1 (en) 2012-03-15 2021-09-08 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof
WO2013150386A2 (en) 2012-04-04 2013-10-10 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising omega-3 fatty acids and vitamin d for acne vulgaris and/or eczema, and methods and uses thereof
US9585896B2 (en) 2012-04-04 2017-03-07 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising omega-3 fatty acids and vitamin D for psoriasis, and methods and uses thereof
CN113181110A (zh) 2013-07-19 2021-07-30 勃林格殷格翰动物保健有限公司 含有防腐的醚化的环糊精衍生物的液体水性药物组合物
BR112016011111B1 (pt) 2013-12-04 2022-11-16 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Composições farmacêuticas aprimoradas de pimobendan
KR101556568B1 (ko) * 2013-12-17 2015-10-01 주식회사 대웅제약 콜린 알포세레이트를 함유하는 필름코팅정 및 이의 제조방법
PL3157508T3 (pl) 2014-06-19 2021-05-17 Solural Pharma ApS Związki lipofilowe w postaci stałej dawkowane doustnie
CN104523592B (zh) * 2015-01-26 2017-03-15 湖北工业大学 甲泼尼龙醋酸酯注射用自微乳制剂及其制备方法
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
WO2017173071A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US10537570B2 (en) 2016-04-06 2020-01-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease
EP3436054B2 (en) 2016-09-13 2022-07-27 Allergan, Inc. Stabilized non-protein clostridial toxin compositions
JP2019007235A (ja) * 2017-06-26 2019-01-17 アイシン精機株式会社 洗浄便座装置
JP7303200B2 (ja) 2018-02-01 2023-07-04 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー 半結晶性ポリオレフィンキャリア樹脂を有するマスターバッチ
CN112352013A (zh) 2018-02-01 2021-02-09 陶氏环球技术有限责任公司 具有半结晶聚烯烃载体树脂的母料
CN108517365B (zh) * 2018-03-27 2021-03-19 东北农业大学 一种提高猪天然免疫力的Sp100分子标记育种方法及其应用
CN118680883A (zh) * 2018-06-25 2024-09-24 瑞艾克斯制药公司 用作植入物的可负载多孔结构
CN111067876B (zh) * 2019-12-04 2022-08-16 宁夏大学 一种α-亚麻酸双层片及其制备方法
CN110974919A (zh) * 2019-12-23 2020-04-10 湛江寸草制药有限公司 一种神阙穴肚脐给药的药物载体脐炭丸及其制备方法与应用
CN111905836B (zh) * 2020-08-14 2024-08-13 上海组波智能仪器科技有限公司 一种多孔塑料化学试剂载体及其制备方法和应用
KR102366486B1 (ko) * 2021-06-15 2022-02-23 대한민국 천공성해충 피해방지제 조성물

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0001247A1 (en) * 1977-09-14 1979-04-04 Kanebo, Ltd. Pharmaceutical preparation containing nifedipine and a method for producing the same.
WO2000038655A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Alza Corporation Dosage forms comprising porous particles
US6399591B1 (en) * 2000-01-19 2002-06-04 Yung-Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. Chargeable pharmaceutical tablets

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5444034A (en) * 1977-09-14 1979-04-07 Kanebo Ltd Easily absorbable nifedipine composition and anti- stenocardia containing said composition
TW222585B (ru) * 1992-09-11 1994-04-21 Hoechst Ag
JP2700141B2 (ja) * 1993-09-17 1998-01-19 富士化学工業株式会社 リン酸水素カルシウム及びその製法並びにそれを用いた賦形剤
AU2003221326A1 (en) * 2002-03-06 2003-09-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Tablets quickly disintegrating in oral cavity
US20080070308A1 (en) * 2004-06-28 2008-03-20 Thomas Ruhland Portous Article For Delivering Chemical Substances
BRPI0706280A2 (pt) * 2006-01-05 2011-03-22 Lifecycle Pharma As produto de comprimido carregável desintegrante, e, método para a preparação de um comprimido carregável desintegrante
WO2011120530A1 (en) * 2010-03-31 2011-10-06 Lifecycle Phama A/S Porous tablets as carriers for liquid formulations

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0001247A1 (en) * 1977-09-14 1979-04-04 Kanebo, Ltd. Pharmaceutical preparation containing nifedipine and a method for producing the same.
WO2000038655A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Alza Corporation Dosage forms comprising porous particles
US6399591B1 (en) * 2000-01-19 2002-06-04 Yung-Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. Chargeable pharmaceutical tablets

Also Published As

Publication number Publication date
US20150164812A1 (en) 2015-06-18
AU2005256322C1 (en) 2011-07-07
KR101352299B1 (ko) 2014-02-17
WO2006000229A2 (en) 2006-01-05
CA2572180A1 (en) 2006-01-05
CN101001613B (zh) 2010-09-29
EA200700173A1 (ru) 2007-04-27
MXPA06014894A (es) 2007-03-21
CN1976751A (zh) 2007-06-06
US20090181083A1 (en) 2009-07-16
EP1765297A2 (en) 2007-03-28
AU2005256322A1 (en) 2006-01-05
BRPI0512660A (pt) 2008-04-01
JP5403912B2 (ja) 2014-01-29
WO2006000229A3 (en) 2006-08-24
CA2572180C (en) 2014-05-20
JP2008504308A (ja) 2008-02-14
AU2005256322B2 (en) 2011-03-03
KR20070035033A (ko) 2007-03-29
CN101001613A (zh) 2007-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA013632B1 (ru) Пористые таблетки в качестве носителей для жидких композиций
JP5498020B2 (ja) 崩壊性の充填可能な錠剤
US9295653B2 (en) Controlled agglomeration
US20070122482A1 (en) Method for preparing modified release pharmaceutical compositions
WO2004062643A1 (en) Dry dispersions
MXPA06014888A (es) Metodos para modular actividad celular que involucra esfingosina cinasa y agentes para los mismos, y variantes de esfingosina cinasa.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM