KR20080039422A - Ｃ형 간염 바이러스의 마크로사이클릭 억제제 - Google Patents

Ｃ형 간염 바이러스의 마크로사이클릭 억제제 Download PDF

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Abstract

화학식 (I)의 HCV 복제 억제제 및 그의 N-옥사이드, 염, 또는 입체이성체, 화합물 (I)을 포함하는 약제학적 조성물 및 화합물 (I)을 제조하는 방법: 여기에서, 각 파선(- - - - -로 나타냄)은 임의의 이중 결합을 나타내고; X는 N, CH를 나타내나, X가 이중 결합을 갖는 경우에 C를 나타내며; R1은 -OR6, -NH-SO2R7을 나타내고; R2는 수소를 나타내나, X가 C 또는 CH인 경우, R2는 C1 - 6알킬일 수도 있으며; R3는 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬 또는 C3 - 7사이클로알킬을 나타내고; n은 3, 4, 5 또는 6이며; R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 화학식 (II)로부터 선택되는 바이사이클릭 환 시스템을 형성하고: 상기 환 시스템은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고; R6은 수소; 아릴; Het; C1 - 6알킬로 임의로 치환된 C3 - 7사이클로알킬; 또는, C3 - 7사이클로알킬, 아릴 또는 Het로 임의로 치환된 C1 - 6알킬이며; R7은 아릴; Het; C1 - 6알킬로 임의로 치환된 C3 - 7사이클로알킬; 또는, C3 - 7사이클로알킬, 아릴 또는 Het로 임의로 치환된 C1 - 6알킬이고; 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고; Het는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로 원자를 함유하고, 1 내지 3개의 치 환체로 임의로 치환되는, 5 또는 6원의 포화, 부분 불포화, 또는 완전히 불포화된 헤테로사이클릭 환이다. 화학식 (I)의 HCV 억제제와 리토나비르의 생물학적으로 이용가능한 배합물이 또한 제공된다.

Description

Ｃ형 간염 바이러스의 마크로사이클릭 억제제{MACROCYLIC INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS}
본 발명은 C형 간염 바이러스(HCV)의 복제에 억제 활성을 지니는 마크로사이클릭 화합물에 관한 것이다. 또한 활성 성분으로 이들 화합물을 함유하는 조성물 뿐만 아니라, 이들 화합물 및 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
C형 간염 바이러스는 전세계적으로 만성 간 질환의 주요 원인이며, 많은 의학 연구의 중심이 되고 있다. HCV는 C형 간염 바이러스 속 중 플라비바이러스 과 바이러스의 구성원이며, 인간 질환, 이를 테면, 뎅기 바이러스 및 황열 바이러스에 관련된 수많은 바이러스를 포함하는 플라비바이러스 속 및 소 바이러스성 설사 바이러스 (BVDV)를 포함하는 동물 페스티바이러스 과와 밀접하게 연관된다. HCV는 약 9,600 염기의 게놈을 갖는 파지티브-센스, 단일-가닥 RNA 바이러스이다. 게놈은 RNA 2차 구조를 결정하는 5' 및 3' 비번역 영역과 약 3,010-3,030 아미노산의 단일 폴리단백질을 암호화하는 중심의 오픈 리딩 프레임을 함유한다. 폴리단백질은 숙주와 바이러스 프로테아제에 의해 매개되는, 조정된 일련의 번역과 동시 및 번역후 단백질 내부 분해효소 절단에 의하여 전구 폴리단백질에서 생성되는 10개의 유전자 산물을 암호화한다. 바이러스 구조 단백질은 코어 뉴클레오캡시드 단백질과 두개의 외피 당단백질 E1 및 E2를 포함한다. 비구조(NS) 단백질은 일부 주요한 바이러스 효소 기능(헬리카아제, 폴리머라제, 프로테아제), 뿐 아니라 알려지지 않은 기능의 단백질을 암호화한다. 바이러스 게놈의 복제는 비구조 단백질 5b (NS5B)에 의해 암호화되는 RNA-의존성 RNA 폴리머라제에 의해 매개된다. 폴리머라제 외에, 이기능성 NS3 단백질에서 암호화된 바이러스 헬리카아제 및 프로테아제 기능은 HCV RNA의 복제에 필수적인 것으로 보인다. NS3 세린 프로테아제 외에, HCV는 NS2 영역에서 메탈로프로테아제도 암호화한다.
최초 급성 감염 후에, HCV가 우선적으로 간세포에서 복제되나, 직접적으로 세포 변성되지 않으므로, 감염된 대부분의 개체에서 만성 간염이 발달한다. 특히, 격렬한 T-림프구 반응의 결여와 돌연변이가 되려는 바이러스의 높은 성향은 만성 감염을 높은 비율로 증진시키는 것으로 나타난다. 만성 간염은 간 경화, 말기 간질환 및 HCC(간세포암종)가 되어 간 이식의 주요 원인이 되는 간 섬유증으로 진행될 수 있다.
6개의 주요 HCV 유전자형과 50개 이상의 아형이 존재하며, 이는 지리적으로 다르게 존재한다. HCV 제1 타입은 유럽과 미국에서 우세한 유전자형이다. HCV의 광범위한 유전적인 이질성은 중요한 진단적 및 임상적 의미를 가지며, 이는 아마도, 백신 개발에 어려움과 치료법에 대하여 결여된 반응을 설명할 것이다.
HCV의 전염은 오염된 혈액 및 혈액 산물, 예를 들어 다음의 혈액 수혈 또는 정맥내 약물 사용으로의 접촉을 통하여 발생할 수 있다. 혈액 스크리닝에서 이용되는 진단 테스트를 도입하여 수혈-후 HCV 발병률이 낮아지도록 하였다. 그러나 말기 간 질환으로 천천히 진행된다면, 존재하고 있는 감염은 수십년 동안 심각한 의료 및 경제적인 부담을 지속적으로 나타낼 것이다.
현행 HCV 요법들은 리바비린과 배합한 (페길화) 인터페론-알파(IFN-α)를 기초로 한다. 이러한 배합 요법은 제1 유전자 타입 바이러스에 의해 감염된 환자 중 40% 이상과 제2 및 제3 유전자 타입에 의해 감염된 환자들 중 약 80%에서 지속된 바이러스학적 반응을 나타낸다. 제1 HCV 타입에 대한 제한된 효능 이외에, 배합 요법은 유의적인 부작용이 있으며 많은 환자에서 불충분하게 허용된다. 주요 부작용은 인플루엔자류 증후군, 혈액 장애 및 신경정신병 증후군을 포함한다. 보다 효과적이고, 간편하며 더욱 허용되는 치료법의 개발이 필요하다.
최근, 2종의 펩티도미메틱 HCV 프로테아제 억제제, 즉, WO 00/59929호 공보에 개시된 BILN-2061 및 WO 03/87092호 공보에 개시된 VX-950도 임상시험단계에 들어가 있는 것으로 여겨진다. 많은 유사한 HCV 프로테아제 억제제도 학술 및 특허 문헌에 제안되어 있다. BILN-2061 또는 VX-950의 서방형 투여가 각각의 약물에 대해 내성이 있는 HCV 돌연변이체, 소위 약물 탈출 돌연변이체(drug escape mutant)를 선택하는 것은 이미 명백해져 있다. 이들 약물 탈출 돌연변이체는 HCV 프로테아제 게놈, 특히 D168V, D168A 및/또는 A156S에서 특징적인 돌연변이를 지닌다. 그러므로, 치료 옵션에 따른 결함 환자를 제공하기 위해 상이한 내성 패턴을 지닌 추가의 약물이 필요하게 될 것이고, 복수의 약물과의 배합 요법은 제 1라인 처치(first line treatment)에 대해서도 장래에 표준으로 되기 쉽다.
HIV 약물 및 특히 HIV 프로테아제 억제제의 경험은 부차적으로 적합한 약물 동태학 및 복합제 투약 요법이 신속하게 부적합한 순응 실패를 가져올 것임이 더욱 강조된다. 따라서, 이것은 HIV 요법에 있어서 각각의 약물에 대한 24시간 최저 농도(최소 혈장 농도)가 빈번하게 하루의 대부분에서 IC90 또는 ED90 역치 이하로 떨어지게 되는 것을 의미한다. 적어도 IC50, 더욱 현실적으로는 IC90 또는 ED90의 24시간 최저 레벨이 약물 탈출 돌인변이체의 발달을 늦추는 데 필수적이라고 여겨진다.
이러한 최저 레벨을 얻기 위하여 필요한 약물동태학 및 약물 대사를 얻는 것은 약물 설계에 대한 설득력있는 도전을 제공한다. 다수의 펩타이드 결합을 지닌 종래 기술의 HCV 프로테아제 억제제의 강력한 펩타이드미메틱 성질은 유효한 투여 요법에 대한 약물동태학적 장애를 지닌다.
현재 HCV 치료법의 단점, 이를 테면, 부작용, 제한된 효능, 내성 출현 및 순응 실패를 극복할 수 있는 HCV 억제제가 필요하다.
WO05/037214호는 HCV 복제의 억제제로서 마크로사이클릭 카복실산 및 아실설폰아미드 및 약제학적 조성물, C형 간염 바이러스 감염의 치료 방법 및 간 섬유증의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 다음 약리 관련 특성, 예를 들어, 효능, 감소된 세포독성, 개선된 약물동태학적 특성, 개선된 내성 프로필, 허용가능한 용량 및 환제의 부하 중 하나 이상에서 우수한 HCV 억제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 화합물은 상대적으로 작은 분자량을 가지며, 상업적으로 구입가능하거나 공지된 합성 과정을 통하여 즉시 입수할 수 있는 출발 물질에서 시작하여 합성하기 쉽다.
본 발명은 화학식 (I)으로 나타낼 수 있는 HCV 복제 억제제 및 그의 N-옥사이드, 염 및 입체이성체에 관한 것이다:
Figure 112008011485966-PCT00001
상기 식에서,
각 파선(- - - - -로 나타냄)은 임의의 이중 결합을 나타내고;
X는 N, CH를 나타내나, X가 이중 결합을 갖는 경우에 C를 나타내며;
R1은 -OR6, -NH-SO2R7을 나타내고;
R2는 수소를 나타내나, X가 C 또는 CH인 경우, R2는 C1 - 6알킬일 수도 있으며;
R3는 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬 또는 C3 - 7사이클로알킬을 나타내고;
n은 3, 4, 5 또는 6이며;
R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 하기로부터 선택되는 바이사이클릭 환 시스템을 형성하고:
Figure 112008011485966-PCT00002
상기 환 시스템은 할로, 하이드록시, 옥소, 니트로, 시아노, 카복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, 아미노, 아지도, 머캅토, 폴리할로C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R6은 수소; 아릴; Het; C1 - 6알킬로 임의로 치환된 C3 - 7사이클로알킬; 또는, C3-7사이클로알킬, 아릴 또는 Het로 임의로 치환된 C1 - 6알킬이며;
R7은 아릴; Het; C1 - 6알킬로 임의로 치환된 C3 - 7사이클로알킬; 또는, C3 - 7사이클로알킬, 아릴 또는 Het로 임의로 치환된 C1 - 6알킬이고;
기 또는 기의 일부로서 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 이들 각각은 할로, 하이드록시, 니트로, 시아노, 카복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬, C1 -6알킬카보닐, 아미노, 모노- 또는 디C1 - 6알킬아미노, 아지도, 머캅토, 폴리할로C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알콕시, C3 - 7사이클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C1 - 6알킬-피페라지닐, 4-C1 - 6알킬카보닐-피페라지닐 및 모르폴리닐로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고; 여기에서, 모르폴리닐 및 피페리디닐기는 1 또는 2개의 C1 - 6알킬 라디칼로 임의로 치환될 수 있으며;
기 또는 기의 일부로서 Het는 질소, 산소 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로 원자를 함유하고, 할로, 하이드록시, 니트로, 시아노, 카복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬, C1 - 6알킬카보닐, 아미노, 모노- 또는 디-C1 - 6알킬아미노, 아지도, 머캅토, 폴리할로C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알콕시, C3-7사이클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C1 - 6알킬-피페라지닐, 4-C1-6알킬카보닐-피페라지닐 및 모르폴리닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는, 5 또는 6원의 포화, 부분 불포화, 또는 완전히 불포화된 헤테로사이클릭 환이고; 여기에서, 모르폴리닐 및 피페리디닐기는 1 또는 2개의 C1 - 6알킬 라디칼로 임의로 치환될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 부가염, 4차 아민, 금속 복합체 및 입체이성체의 제조 방법, 그의 중간체 및 화학식 (I)의 화합물의 제조에서 중간체의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 의약으로 이용하기 위한 본래 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 부가염, 4차 아민, 금속 복합체 및 입체이성체에 관한 것이다. 또한 본 발명은 HCV 감염으로부터 고통받는 대상에 투여하기 위한 상기 언급된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적 조성물은 상기 언급된 화합물과 다른 항-HCV 제제의 배합물을 포함할 수 있다.
또한 본 발명은 HCV 복제를 억제하기 위한 의약 제조용 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 N-옥사이드, 부가염, 4차 아민, 금속 복합체 또는 입체이성체의 용도에 관한 것이다. 또는 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 N-옥사이드, 부가염, 4차 아민, 금속 복합체 또는 입체이성체의 유효량의 투여를 포함하여 온혈 동물에서 HCV 복제를 억제하는 방법에 관한 것이다.
달리 언급되는 바가 없으면, 상기에서 그리고 하기에서 이용된 바와 같이 다음 정의가 적용된다.
용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 총칭한다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "폴리할로C1 - 6알킬"은 예를 들어, 폴리할로-C1 -6알콕시중에서, 모노- 또는 폴리할로 치환 C1 - 6알킬, 특히, 1, 2, 3, 4, 5, 6개 이상의 할로 원자로 치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어, 하나 이상의 플루오로 원자를 갖는 메틸 또는 에틸, 예를 들어, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸로 정의된다. 바람직한 것은 트리플루오로메틸이다. 또한 포함된 것은 모든 수소 원자가 플루오로 원자로 치환된 C1 - 6알킬 기인 퍼플루오로C1 - 6알킬 기이고, 예를 들어, 펜타플루오로에틸이다. 폴리할로C1 - 6알킬의 정의내에서, 하나 이상의 할로겐 원자가 알킬기에 부착된 경우, 할로겐 원자는 같거나 또는 다를 수 있다.
본원에서 사용되었듯이, 기 또는 기의 일부로서 "C1 - 4알킬"은 1 ~ 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 정의하고, 예를 들어 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-1-프로필이며; "C1 - 6알킬"은 C1 - 4알킬 라디칼 및 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 그의 고급 동족체, 예를 들어, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 1-헥실, 2-헥실, 2-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-펜틸, 2-에틸-1-부틸, 3-메틸-2-펜틸 등을 포함한다. C1 - 6알킬중에서 가장 중요한 것은 C1-4알킬이다.
기 또는 기의 일부로서, 용어 "C2 - 6알케닐"은 포화 탄소-탄소 결합 및 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, 2 ~ 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼을 정의하고, 예를 들어, 에테닐 (또는 비닐), 1-프로페닐, 2-프로페닐 (또는 알릴), 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2- 프로페닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 2-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-펜테닐 등이다. C2 - 6알케닐중에서 가장 중요한 것은 C2 - 4알케닐이다.
기 또는 기의 일부로서, 용어 "C2 - 6알키닐"은 포화 탄소-탄소 결합 및 적어도 하나의 삼중 결합을 갖고, 2 ~ 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼을 정의하고, 예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐 등이다. C2 - 6알키닐중에서 중요한 것은 C2 - 4알키닐이다.
C3 - 7사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 총칭한다.
C1 - 6알칸디일은 1 ~ 6개의 탄소 원자를 갖는 2가 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 정의하고, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,2-프로판디일, 2,3-부탄디일, 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일 등이다. C1 - 6알칸디일중에서 중요한 것은 C1 - 4알칸디일이다.
C1 - 6알콕시는 C1 - 6알킬이 상기 정의된 바와 같은 C1 - 6알킬옥시를 의미한다.
본원에서 앞서 사용되었듯이, 용어 (=O) 또는 옥소는 탄소 원자에 부착될 때 카보닐 부분을, 황 원자에 부착될 때 설폭시드 부분을, 그리고 상기 용어 두개가 황 원자에 부착될 때 설포닐 부분을 형성한다. 환 또는 환 시스템이 옥소기로 치환될 때마다, 옥소가 연결되는 탄소 원자는 포화 탄소이다.
라디칼 Het는 본 명세서 및 청구항에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클이다. Het의 예는, 예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아지놀릴 (thiazinolyl), 이소티아지놀릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 (1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 포함), 테트라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라졸릴, 트리아지닐 등을 포함한다. Het 라디칼중에서 중요한 것은 불포화, 특히, 방향족 특성을 갖는 것들이다. 더욱 중요한 것은 하나 또는 두개의 질소를 갖는 Het 라디칼이다.
여기에서 및 이후의 단락에서 언급된 각각의 Het 라디칼은 화학식 (I)의 화합물의 정의에서 언급된 치환체의 개수 및 종류로, 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹으로 임의로 치환될 수 있다. 여기에서 및 이후의 단락에서 언급된 일부 Het 라디칼은 1, 2 또는 3개의 하이드록시 치환체로 치환될 수 있다. 이러한 하이드록시 치환 환은 케토기를 가진 그들의 토토머로 발생할 수 있다. 예를 들어, 3-하이드록시피리다진 부분은 그의 토토머 2H-피리다진-3-온으로 발생할 수 있다. Het가 피페라지닐인 경우, 이는 바람직하게 그의 4-위치에서 4-질소에 연결된 치환체가 탄소 원자로 치환되며, 예를 들어, 4-C1 - 6알킬, 4-폴리할로-C1 - 6알킬, C1-6알콕시C1 - 6알킬, C1 - 6알킬카보닐, C3 - 7사이클로알킬이다.
중요한 Het 라디칼은 예를 들어 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 (1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 포함), 테트라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라졸릴, 트리아지닐, 또는 벤젠 환과 축합된 임의의 이러한 헤테로사이클, 예를 들어 인돌릴, 인다졸릴 (특히, 1H-인다졸릴), 인돌리닐, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐 (특히, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐), 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 (특히, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐), 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐을 포함한다.
Het 라디칼 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 4-치환 피페라지닐은 바람직하게, 그들의 질소 원자를 통해 연결된다 (즉, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-티오모르폴리닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐, 4-치환 1-피페라지닐).
정의에서 사용된 임의의 분자 부분상의 라디칼 위치는 화학적으로 안정하다면 이러한 부분의 어디라도 될 수 있다.
변수의 정의에서 사용된 라디칼은 달리 지시되지 않는 한 모든 가능한 이성체를 포함한다. 예를 들어 피리딜은 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜을 포함하고; 펜틸은 1-펜틸, 2-펜틸 및 3-펜틸을 포함한다.
임의의 구성물 (constituent)에서 임의의 변수가 1회 이상 발생할 때, 각각의 정의는 독립적이다.
이후 사용될 때마다, 용어 "화학식 (I)의 화합물", 또는 "본원의 화합물" 또는 유사한 용어는, 화학식 (I)의 화합물, 그의 각각의, 그리고 임의의 서브그룹, 그의 프로드럭, N-옥사이드, 부가염, 4차 아민, 금속 복합물 및 입체화학적 이성체를 포함하는 것을 의미한다. 일 구체예는 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹 및 그의 N-옥사이드, 염, 가능한 입체이성체를 포함한다. 다른 구체예는 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹 및 그의 염 및 가능한 입체이성체를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 몇몇 키랄 중심을 가지며, 입체화학적 이성체로 존재한다. 본원에서 사용된 용어 "입체화학적 이성체"는 화학식 (I)의 화합물이 가질 수 있는, 같은 결합 순서에 의하지만, 상호교환될 수 없는 다른 3차원 구조를 가진 동일한 원자 결합으로 구성된 모든 가능한 화합물을 정의한다.
(R) 또는 (S)가 치환체내의 키랄 원자의 절대배치를 지정하는데 사용되는 경우와 관련하여, 지정 (designation)은 전체 화합물을 고려하여 수행되고, 분리한 치환체는 아니다.
달리 언급되거나, 또는 지시되지 않는 한, 화합물의 화학적 지정은 상기 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 입체화학적 이성체의 혼합물을 포함한다. 상기 혼합물은 상기 화합물의 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및/또는 에난티오머를 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 입체화학적 이성체는 순수한 형태 또는 서로 혼합된 상태 모두, 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.
본원에서 언급된 화합물 및 중간체의 순수한 입체이성체는 상기 화합물 또는 중간체의 동일한 기본 분자 구조의 다른 에난티오머 또는 디아스테레오머가 실질적으로 없는 이성체로 정의된다. 특히, 용어 "입체이성체적으로 순수"는 적어도 80% (즉, 최소 90%의 하나의 이성체 및 최대 10%의 다른 가능한 이성체)에서 100% 이하 (즉, 100%의 하나의 이성체 및 다른 것은 전혀 없음)의 입체이성체적 과량을 갖는 화합물 또는 중간체, 더욱 특히, 90%에서 100% 이하의 입체이성체적 과량을 갖고, 더더욱 특히, 94%에서 100% 이하의 입체이성체적 과량을 갖고, 가장 특히, 97%에서 100% 이하의 입체이성체적 과량을 갖는 화합물 또는 중간체에 관한 것이다. 용어 "에난티오머적으로 순수한" 및 "디아스테레오머적으로 순수한"은 유사한 방식으로 이해되어야 하지만, 중요한 혼합물의 각각의 에난티오머적 과량 및 디아스테레오머적 과량을 고려해야 한다.
본 발명의 화합물 및 중간체의 순수한 입체이성체는 해당 분야에 알려져 있는 방식을 적용하여 수득될 수 있다. 예를 들어, 에난티오머는 그들의 디아스테레오머적 염을 광학적으로 활성인 산 또는 염기로 선택적 결정화함으로써 서로 분리될 수 있다. 그의 예는 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포설폰산이다. 택일적으로, 에난티오머는 키랄 정지상을 사용하는 크로마토그래피 기술로 분리될 수 있다. 상기 순수한 입체화학적 이성체는 또한, 적절한 출발 물질의 대응하는 순수한 입체화학적 이성체로부터 유발될 수 있지만, 단, 반응은 입체특이적으로 발생한다. 바람직하게, 만약 특정한 입체이성체를 원한다면, 상기 화합물은 제조의 입체특이적인 방법으로 합성될 것이다. 이들 방법은 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 유리하게 사용할 것이다.
화학식 (I)의 화합물의 디아스테레오머적 라세미화합물은 통상적인 방법으로 개별적으로 수득될 수 있다. 유리하게 사용될 수 있는 적절한 물리적 분리 방법은 예를 들어, 선택성 결정화 및 크로마토그래피, 예를 들어, 컬럼 크로마토그래피이다.
일부의 화학식 (I)의 화합물, 그의 프로드럭, N-옥사이드, 염, 용매화물, 4차 아민, 또는 금속 복합물 및 그의 제조에 사용되는 중간체에 대하여, 절대 입체화학 배치는 실험적으로 결정될 수 없다. 해당 분야의 숙련자는 이러한 화합물의 절대배치를 해당 분야에 알려져 있는 방법, 예를 들어, X-선 회절로 결정할 수 있다.
본 발명은 또한, 본 화합물에서 존재하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 같은 원자 번호를 갖지만, 다른 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예로서, 그리고 제한 없이, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.
본 발명은 또한, 화학식 (I)의 화합물의 프로드럭을 포함하는 것으로 의도된다. 본 문헌에 걸쳐 사용된 용어 "프로드럭"은 수득한 유도체의 생체내 생체전환 생성물이 화학식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같은 활성 약물이 되도록 하는 약리학적으로 허용가능한 유도체, 예를 들어 에스테르, 아미드 및 포스페이트를 의미한다. 일반적인 프로드럭을 기술한 Goodman 및 Gilman에 의한 참조 문헌 (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p 13-15)은 본원에 포함된다. 바람직하게, 우수한 수용성, 증가된 생체이용률을 가진 프로드럭은 생체내에서 활성 억제제로 바로 대사화된다. 본 발명의 화합물의 프로드럭은 화합물중에 존재하는 관능기를 일상적인 조작으로, 또는 생체내에서 모 화합물이 분리되는 방식으로 변형시킴으로써 제조될 수 있다.
바람직한 것은 생체내에서 가수분해되고, 하이드록시 또는 카복실기를 갖는 화학식 (I)의 화합물로부터 유발되는 약제학적으로 허용가능한 에스테르 프로드럭이다. 생체내에서 가수분해되는 에스테르는 인간 또는 동물의 체내에서 가수분해되어 모 산 (parent acid) 또는 알콜을 생성하는 에스테르이다. 카복시에 대하여, 적절한 약제학적으로 허용가능한 에스테르는 본 발명의 화합물에서 임의의 카복시기에 형성될 수 있는, C1 - 6알콕시메틸 에스테르, 예를 들어 메톡시메틸, C1 - 6알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들어 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3 -8사이클로알콕시카보닐옥시C1 - 6알킬 에스테르, 예를 들어 1-사이클로헥실카보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 예를 들어 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C1 - 6알콕시카보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들어 1-메톡시카보닐옥시에틸을 포함한다.
하이드록시기를 함유한 화학식 (I)의 화합물의 생체내 가수분해되는 에스테르는 무기 에스테르, 예를 들어 포스페이트 에스테르 및 α-아실옥시알킬 에테르 및 에스테르 분해 (breakdown)의 생체내 가수분해가 모 하이드록시기를 제공하는 결과물인 연관된 화합물을 포함한다. α-아실옥시알킬 에테르의 예는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시-메톡시를 포함한다. 하이드록시에 대한, 일련의 생체내 가수분해되는 에스테르 형성기는 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카보닐 (알킬 카보네이트 에스테르 제공), 디알킬카바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카바모일 (카바메이트 제공), 디알킬아미노아세틸 및 카복시아세틸을 포함한다. 벤조일상의 치환체의 예는 환 질소 원자로부터 메틸렌기를 통해 벤조일 환의 3- 또는 4-위치에 연결된 모르폴리노 및 피페라지노를 포함한다.
치료용으로, 화학식 (I)의 화합물의 염은 상대이온이 약제학적으로 허용가능한 것들이다. 그러나, 약제학적으로 허용가능하지 않은 산 및 염기의 염도 또한, 약제학적으로 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에서 용도를 찾을 수도 있다. 모든 염은 약제학적으로 허용가능하거나 또는 가능하지 않거나, 본 발명의 범위에 포함된다.
상기 언급된 약제학적으로 허용가능한 산 및 염기 부가염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 산 및 염기 부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가염은 염기 형태를 이러한 적절한 산으로 처리함으로써 편리하게 수득될 수 있다. 적절한 산은, 예를 들어, 무기산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산 (즉, 에탄디오산), 말론산, 숙신산 (즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산 (즉, 하이드록시부탄디오산), 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파몬산 (pamoic acid) 등을 포함한다.
반대로, 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성 양자를 함유한 화학식 (I)의 화합물은 또한, 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 그들의 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리토금속 염, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 포타슘, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예를 ㄷ들어, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염 및 아미노산과의 염, 예를 들어, 아르기닌, 리신 등을 포함한다.
상기에서 사용된 용어 부가염은 또한, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 이러한 용매화물은 예를 들어 수화물, 알콜화물 등이다.
상기에서 사용된 용어 "4차 아민"은 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (I)의 화합물의 염기성 질소와 적절한 4차화제, 예를 들어, 임의로 치환된 알킬할라이드, 아릴할라이드 또는 아릴알킬할라이드, 예를 들어, 메틸아이오다이드 또는 벤질아이오다이드 사이의 반응으로 형성될 수 있는 4차 암모늄 염을 정의한다. 우수한 이탈기를 가진 다른 반응물이 또한 사용될 수 있고, 예를 들어, 알킬 트리플루오로메탄설포네이트, 알킬 메탄설포네이트 및 알킬 p-톨루엔설포네이트이다. 4차 아민은 양성으로 하전된 질소를 갖는다. 약제학적으로 허용가능한 상대이온은 클로로, 브로모, 아이오도, 트리플루오로아세테이트 및 아세테이트를 포함한다. 선택한 상대이온은 이온 교환 수지를 사용해 도입될 수 있다.
본 발명의 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화되는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
화학식 (I)의 화합물이 금속 결합, 킬레이팅, 복합물 형성 특성을 가질 수 있고, 따라서, 금속 복합물 또는 금속 킬레이트로 존재할 수 있음을 알 수 있을 것이다. 이러한 화학식 (I)의 화합물의 금속화된 유도체는 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.
일부 화학식 (I)의 화합물은 또한, 그의 토토머로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 상기 화학식중에 명백하게 지시되지 않았음에도 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.
상기 언급되었듯이, 화학식 (I)의 화합물은 수개의 비대칭 중심을 갖는다. 각각의 이들 비대칭 중심을 더욱 효율적으로 나타내기 위해, 하기 구조 화학식에 나타낸 바와 같은 넘버링 시스템이 사용될 것이다.
Figure 112008011485966-PCT00003
비대칭 중심은 마크로사이클의 1, 4 및 6번의 위치 및 5원 환의 탄소 원자 3'에, R2 치환체가 C1 - 6알킬일 때 탄소 원자 2', 그리고, X가 CH일 때 탄소 원자 1'에 존재한다. 각각의 이들 비대칭 중심은 그들의 R 또는 S 배치로 존재할 수 있다.
1번 위치에서의 입체화학은 바람직하게, L-아미노산의 배치의 입체화학, 즉, L-프롤린의 입체화학에 대응한다.
X가 CH일 때, 사이클로펜탄 환의 1' 및 5' 위치에서 치환된 2 카보닐기는 바람직하게, 트랜스 배치로 있다. 5' 위치의 카보닐 치환체는 바람직하게, L-프롤린 배치에 대응하는 배치로 있다. 1' 및 5' 위치에서 치환된 카보닐기는 바람직하게 하기에 묘사된 바와 같이 하기 식의 구조로 있다:
Figure 112008011485966-PCT00004
화학식 (I)의 화합물은 하기의 구조적 일부분에서 나타낸 바와 같은 사이클로프로필기를 포함한다:
Figure 112008011485966-PCT00005
상기식에서, C7은 7번 위치의 탄소를 나타내고, 4 및 6번의 탄소는 사이클로프로판 환의 비대칭 탄소 원자이다.
화학식 (I)의 화합물의 다른 부분에서 다른 비대칭 중심이 가능하더라도, 이들 두개의 비대칭 중심의 존재는 화합물이 디아스테레오머의 혼합물로 존재할 수 있음을 의미하고, 예를 들어, 7번 위치에서 탄소가 카보닐에 대하여 신 (syn)으로, 또는 아미드에 대하여 신으로 하기 나타낸 바와 같이 배치된 화학식 (I)의 화합물의 디아스테레오머이다.
Figure 112008011485966-PCT00006
일 구체예는 7번 위치의 탄소가 카보닐에 대하여 신으로 배치된 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 다른 구체예는 4번 위치의 탄소에서의 배치가 R인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 화학식 (I)의 화합물의 특정한 서브그룹은 7번 위치의 탄소가 카보닐에 대하여 신으로 배치되고, 4번 위치의 탄소에서의 배치가 R이다.
화학식 (I)의 화합물은 프롤린 잔기 (X가 N일 때) 또는 사이클로펜틸 또는 사이클로펜테닐 잔기 (X가 CH 또는 C일 때)를 포함할 수 있다. 바람직한 것은 1 (또는 5')번 위치의 치환체 및 3'번 위치의 카바메이트 치환체가 트랜스 배치인 화학식 (I)의 화합물이다. 특히 중요한 것은, 1번 위치가 L-프롤린에 대응하는 배치를 갖고, 3'번 위치의 카바메이트 치환체가 1번 위치에 대하여 트랜스 배치인 화학식 (I)의 화합물이다. 바람직하게, 화학식 (I)의 화합물은 하기의 화학식 (I-a) 및 (I-b)의 구조로 나타낸 바와 같은 입체화학을 갖는다:
Figure 112008011485966-PCT00007
본 발명의 일 구체예는 하나 이상의 하기 조건을 적용하는, 화학식 (I) 또는 화학식 (I-a), 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹의 화합물에 관한 것이다:
(a) R2가 수소이고;
(b) X가 질소이며;
(c) 탄소 원자 7 및 8 사이에 이중 결합이 존재한다.
본 발명의 일 구체예는 하나 이상의 하기 조건을 적용하는, 화학식 (I) 또는 화학식 (I-a), (I-b), 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹의 화합물에 관한 것이다:
(a) R2가 수소이고;
(b) X가 CH이며;
(c) 탄소 원자 7 및 8 사이에 이중 결합이 존재한다.
화학식 (I)의 화합물의 특별한 서브그룹은 하기 구조식으로 나타내어진다:
Figure 112008011485966-PCT00008
화학식 (I-c) 및 (I-d)의 화합물중에서, 각각 화학식 (I-a) 및 (I-b)의 화합물의 입체화학적 배치를 갖는 것이 특히 중요하다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹중에서 탄소 원자 7 및 8 사이의 이중 결합은 시스 또는 트랜스 배치로 있을 수 있다. 바람직하게 탄소 원자 7 및 8 사이의 이중 결합은 화학식 (I-c) 및 (I-d)에 묘사한 바와 같이 시스 배치로 있다.
탄소 원자 1'과 2' 사이의 이중 결합은 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹중에서 하기 화학식 (I-e)에 묘사한 바와 같이 존재할 수 있다:
Figure 112008011485966-PCT00009
그러나, 화학식 (I)의 화합물의 다른 특별한 서브그룹은 하기 구조식으로 나타내어지는 것이다:
Figure 112008011485966-PCT00010
화학식 (I-f), (I-g) 또는 (I-h)의 화합물중에서, 화학식 (I-a) 및 (I-b)의 화합물의 입체화학적 배치를 갖는 것이 특히 중요하다.
(I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) 및 (I-h)중에서, 적절한 경우, X, n, R1, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 (I)의 화합물의 정의에서, 또는 본원에서 상술된 화학식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹에서 명기된 바와 같다.
상기 정의된 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) 또는 (I-h)의 화합물의 서브그룹 및 본원에서 정의된 임의의 다른 서브그룹은 또한, 이러한 화합물의 임의의 프로드럭, N-옥사이드, 부가염, 4차 아민, 금속 복합물 및 입체화학적 이성체를 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해된다.
n이 2일 때, "n"으로 괄호가 묶인 부분 -CH2-는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹에서 에탄디일에 대응한다. n이 3일 때, "n"으로 괄호가 묶인 부분 -CH2-는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹에서 프로판디일에 대응한다. n이 4일 때, "n"으로 괄호가 묶인 부분 -CH2-는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹에서 부탄디일에 대응한다. n이 5일 때, "n"으로 괄호가 묶인 부분 -CH2-는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹에서 펜탄디일에 대응한다. n이 6일 때, "n"으로 괄호가 묶인 부분 -CH2-는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹에서 헥산디일에 대응한다. 화학식 (I)의 화합물의 특별한 서브그룹은 n이 4 또는 5인 이들 화합물이다.
본 발명의 구체예는
(a) R1이 -OR6이거나 (특히, R6이 C1 - 6알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 또는 tert-부틸이며, 가장 바람직하게는 R6이 수소이다); 또는,
(b) R1이 -NHS(=O)2R7이거나 (특히, R7이 C1 - 6알킬, C3-C7사이클로알킬, 또는 아릴이고, 예를 들어, R7이 메틸, 사이클로프로필, 또는 페닐이다); 또는,
(c) R1이 -NHS(=O)2R7인 (특히, R7이 C1 - 6알킬로 치환된 C3 - 7사이클로알킬이고, 바람직하게 R7이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이고, 이중 임의의 것은 C1 - 4알킬, 즉, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 또는 이소부틸로 치환된다) 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹이다.
본 발명의 추가적인 구체예는 R1이 -NHS(=O)2R7인 (특히, R7이 C1 - 4알킬, 즉, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필로 치환된 사이클로프로필이다) 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹이다.
본 발명의 추가적인 구체예는 R1이 -NHS(=O)2R7인 (특히, R7이 1-메틸사이클로프로필이다) 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹이다.
본 발명의 추가적인 구체예는
(a) R2가 수소이고;
(b) R2가 C1 - 6알킬, 바람직하게 메틸인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹이다.
본 발명의 구체예는
(a) X가 N, C (X가 이중 결합을 통해 연결됨) 또는 CH (X가 단일 결합을 통해 연결됨)이고, R2가 수소이며;
(b) X가 C (X가 이중 결합을 통해 연결됨)이고, R2가 C1 - 6알킬, 바람직하게 메틸인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹이다.
본 발명의 추가적인 구체예는
(a) R3이 수소이고;
(b) R3이 C1 - 6알킬이며;
(d) R3이 C1 - 6알콕시C1 - 6알킬 또는 C3 - 7사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹이다.
본 발명의 바람직한 구체예는 R3이 수소, 또는 C1 - 6알킬이고, 더욱 바람직하게는 수소 또는 메틸인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹이다.
본 발명의 구체예는 R4 및 R5가 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 하기로부터 선택되는 바이사이클릭 환 시스템을 형성하는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹이다:
Figure 112008011485966-PCT00011
여기에서, 상기 환 시스템은 할로, 하이드록시, 옥소, 시아노, 카복실, C1 -6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시카보닐, 아미노 및 폴리할로C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 다른 서브그룹은 R4 및 R5가 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 하기로부터 선택되는 바이사이클릭 환 시스템을 형성하는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹이다:
Figure 112008011485966-PCT00012
여기에서, 상기 환 시스템은 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 시아노, 카복실, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, tert-부톡시, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 아미노 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 구체예는 R4 및 R5가 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 하기로부터 선택되는 바이사이클릭 환 시스템을 형성하는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹이다:
Figure 112008011485966-PCT00013
여기에서, 상기 바이사이클릭 환 시스템의 페닐은 할로, 하이드록시, 시아노, 카복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시-카보닐, 아미노 및 폴리할로C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 구체예는 R4 및 R5가 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 하기로부터 선택되는 바이사이클릭 환 시스템을 형성하는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹이다:
Figure 112008011485966-PCT00014
Figure 112008011485966-PCT00015
여기에서, 상기 바이사이클릭 환 시스템은 페닐 부분상에서, 바람직하게는 상기에 점선으로 나타낸 위치에서 할로, 하이드록시, 시아노, 카복실, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, C1 - 6알콕시-카보닐, 아미노 및 폴리할로-C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 구체예는 R4 및 R5가 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 하기로부터 선택되는 바이사이클릭 환 시스템을 형성하는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹이다:
Figure 112008011485966-PCT00016
여기에서, 상기 바이사이클릭 환 시스템의 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린 환이 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 및 C1 - 6알콕시C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 구체예는 R4 및 R5가 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 하기로부터 선택되는 바이사이클릭 환 시스템을 형성하는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹이다:
Figure 112008011485966-PCT00017
여기에서, 상기 바이사이클릭 환 시스템의 페닐은 할로, 하이드록시, 시아노, 카복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시-카보닐, 아미노 및 폴리할로C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나의 치환체로 임의로 치환되고; 여기에서, 상기 바이사이클릭 환 시스템의 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린 환은 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 및 C1 - 6알콕시C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 구체예는 R4 및 R5가 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 하기로부터 선택되는 바이사이클릭 환 시스템을 형성하는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹이다:
Figure 112008011485966-PCT00018
여기에서, 상기 바이사이클릭 환 시스템은 상기 지시된 위치상에서 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 및 C1 - 6알콕시C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 바람직한 구체예는 R4 및 R5가 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 하기로부터 선택되는 바이사이클릭 환 시스템을 형성하는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹이다:
Figure 112008011485966-PCT00019
화학식 (I)의 화합물은 3개의 빌딩 블록 (building block) P1, P2, P3으로 구성된다. 빌딩 블록 P1은 추가로, P1' 말단 (tail)을 함유한다. 하기의 화합물 (I-c)에서 별표로 표시된 카보닐기는 빌딩 블록 P2 또는 빌딩 블록 P3의 부분일 수 있다. 화학적인 이유로, X가 C인 화학식 (I)의 화합물의 빌딩 블록 P2는 1'번 위치에 부착된 카보닐기를 편입한다.
빌딩 블록 P1과 P2, P2와 P3 및 P1과 P1' (R1이 -NH-SO2R7일 때)의 연결은 아미드 결합의 형성을 포함한다. 블록 (block) P1 및 P3의 연결은 이중 결합 형성을 포함한다. 화합물 (I-i) 또는 (I-j)를 제조하기 위한 빌딩 블록 P1, P2 및 P3의 연결은 임의의 제공된 순서로 수행될 수 있다. 단계의 하나는 마크로사이클이 형성되는 고리화를 포함한다.
하기에 나타낸 것은 탄소 원자 C7과 C8이 이중 결합으로 연결된 화학식 (I)의 화합물인 화합물 (I-i) 및 탄소 원자 C7과 C8이 단일 결합으로 연결된 화학식 (I)의 화합물인 화합물 (I-j)이다. 화합물 (I-j)의 화합물은 화학식 (I-I)의 대응하는 화합물로부터 마크로사이클중에 이중 결합을 환원시킴으로서 제조될 수 있다.
Figure 112008011485966-PCT00020
이후 기술된 합성 순서는 라세미화합물, 입체화학적으로 순수한 중간체 또는 최종 생성물 및 임의의 입체이성체 혼합물에 적용될 수 있음을 의미한다. 라세미화합물 또는 입체화학적 혼합물은 합성 순서의 임의의 단계에서 입체이성체로 분리될 수 있다. 일 구체예에서, 중간체 및 최종 생성물은 화학식 (I-a) 및 (I-b)의 화합물에서 상술된 입체화학을 갖는다.
이후 기술된 합성 순서에서, R8은 하기의 라디칼을 나타낸다:
Figure 112008011485966-PCT00021
여기에서, 점선은 분자의 나머지 부분에 연결된 라디칼에 의한 결합을 나타낸다.
바람직한 구체예에서, 상기에 정의된 바와 같이 화학식 (I-i)의 화합물인, C7과 C8 사이의 결합이 이중 결합인 화합물 (I)은 하기 반응식에서 약술된 바와 같이 제조될 수 있다:
Figure 112008011485966-PCT00022
마크로사이클의 형성은 올레핀 복분해 (metathesis) 반응을 통해, 적절한 금속 촉매, 예를 들어, Miller, S. J., Blackwell, H.E., Grubbs, R.H. J. Am. Chem. Soc. 118, (1996), 9606-9614; Kingsbury, J. S., Harrity, J. P. A., Bonitatebus, P. J., Hoveyda, A. H., J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 791-799; 및 Huang et al., J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 2674-2678에 의해 보고된 Ru계 촉매; 예를 들어 Hoveyda-Grubbs 촉매의 존재하에서 수행될 수 있다.
공기중에서 안정한 루테늄 촉매, 예를 들어, 비스(트리사이클로헥실포스핀)-3-페닐-1H-인덴-1-일리덴 루테늄 클로라이드 (Neolyst M1®) 또는 비스(트리사이클로헥실포스핀)-[(페닐티오)메틸렌]루테늄 (IV) 디클로라이드가 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 다른 촉매는 Grubbs 제1 및 제2 발생 (generation) 촉매, 즉, 각각 벤질리덴-비스(트리사이클로헥실포스핀)디클로로루테늄 및 (1,3-비스-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴)디클로로(페닐메틸렌)-(트리사이클로헥실포스핀)루테늄이다. 특히 중요한 것은, Hoveyda-Grubbs 제1 및 제2 발생 촉매이고, 이는 각각 디클로로(o-이소프로폭시페닐메틸렌)(트리사이클로헥실포스핀)-루테늄(II) 및 1,3-비스-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴)디클로로-(o-이소프로폭시페닐메틸렌)루테늄이다. 또한, 다른 전이 금속, 예를 들어 Mo을 함유한 다른 촉매가 이 반응에 사용될 수 있다.
복분해 반응은 적절한 용매, 예를 들어 에테르, 예를 들어, THF, 디옥산; 할로겐화 탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄, CHCl3, 1,2-디클로로에탄 등, 탄화수소, 예를 들어, 톨루엔중에서 수행될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 복분해 반응은 톨루엔중에서 수행된다. 이들 반응은 증가된 온도에서 질소 분위기하에서 수행된다.
마크로사이클중에서 C7과 C8 사이의 연결이 단일 결합인 화학식 (I)의 화합물, 즉, 화학식 (I-j)의 화합물은 화학식 (I-i)의 화합물중에 C7-C8 이중 결합을 환원시켜 화학식 (I-i)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 환원은 수소로 촉매성 수소화에 의해 귀금속 촉매, 예를 들어, Pt, Pd, Rh, Ru 또는 레이니 (Raney) 니켈의 존재하에서 수행될 수 있다. 중요한 것은 알루미나상의 Rh이다. 수소화 반응은 바람직하게 용매, 예를 들어, 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 또는 에테르, 예를 들어 THF, 또는 그의 혼합물중에서 수행된다. 물은 또한, 이들 용매 또는 용매 혼합물에 첨가될 수 있다.
R1기는 P1 빌딩 블록에 임의의 합성 단계, 즉, 고리화 전 또는 후, 또는 본원에서 상술되었듯이 고리화 및 환원 전 또는 후에 연결될 수 있다. 화학식 (I-k-1)로 나타내어지는 R1이 -NHSO2R7을 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 R1기를 P1에 두 부분 사이에 아미드 결합을 형성함으로써, 연결하여 제조될 수 있다. 유사하게, R1이 -OR6을 나타내는 화학식 (I)의 화합물, 즉, 화합물 (I-k-2)은 에스테르 결합을 형성함으로써, R1기를 P1에 연결하여 제조될 수 있다. 일 구체예에서, -OR6기는 G가 하기 기를 나타내는, 하기 반응식에 약술한 바와 같이 화합물 (I)의 합성의 최종 단계에서 도입된다:
Figure 112008011485966-PCT00023
Figure 112008011485966-PCT00024
중간체 (2a)는 아미드 형성 반응, 예를 들어 이후 기술되는 아미드 결합 형성에 대한 임의의 순서에 의해 아민 (2b)와 결합될 수 있다. 특히, (2a)는 결합제, 예를 들어 N,N'-카보닐-디이미다졸 (CDI), EEDQ, IIDQ, EDCI 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP®로 상업적으로 구입할 수 있음)로, 용매, 예를 들어 에테르, 예를 들어, THF, 또는 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄중에서 처리되고, 바람직하게는 (2a)를 결합제와 반응시킨 후, 원하는 설폰아미드 (2b)와 반응될 수 있다. (2a)와 (2b)의 반응은 바람직하게, 염기, 예를 들어, 트리알킬아민, 예를 들어 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민, 또는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU)의 존재하에서 수행된다. 중간체 (2a)는 또한, 활성화된 형태, 예를 들어, 일반식 G-CO-Z의 활성화된 형태로 전환될 수 있고, 여기에서, Z는 할로, 또는 활성 에스테르의 나머지를 나타내고, 예를 들어, Z는 아릴옥시기, 예를 들어 페녹시, p.니트로페녹시, 펜타플루오로페녹시, 트리클로로페녹시, 펜타클로로페녹시 등이거나; Z는 혼합 무수물의 나머지일 수 있다. 일 구체예에서, G-CO-Z는 산성 클로라이드 (G-CO-Cl) 또는 혼합된 산성 무수물 (G-CO-O-CO-R 또는 G-CO-O-CO-OR, 끝의 R은 예를 들어, C1 - 4알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, i.프로필, 부틸, t.부틸, i.부틸 또는 벤질임)이다. 활성 형태 G-CO-Z는 설폰아미드 (2b)와 반응된다.
상기 반응에서 기술한 바와 같이 (2a)에서 카복실산의 활성은 하기 화학식의 아잘락톤 중간체로 내부 고리화 반응을 유발할 수 있다:
Figure 112008011485966-PCT00025
상기식에서, X, R2, R3, R4, R5, n은 상기 명기된 바와 같고, 여기에서 입체중심은 상기 명기된 바와 같은 입체화학적 배치, 예를 들어, (I-a) 또는 (I-b)를 가질 수 있다. 중간체 (2a-1)은 통상적인 방법론을 사용하여 반응 혼합물로부터 분리될 수 있고, 그 후, 분리된 중간체 (2a-1)은 (2b)과 반응되거나, 또는 (2a-1)을 함유한 반응 혼합물이 (2a-1)의 분리없이, (2b)와 추가로 반응될 수 있다. 일 구체예에서, 결합제와의 반응이 물-비혼합성 용매에서 수행되는 경우, (2a-1) 함유 반응 혼합물은 모든 수용성 부생성물을 제거하기 위해, 물 또는 약간 염기성인 물로 세척될 수 있다. 이렇게 수득한 세척 용액은 그 후, 추가 정제 단계없이, (2b)와 반응될 수 있다. 한편으로, 중간체 (2a-1)의 분리는 분리된 생성물에서 특정한 장점을 제공할 수 있고, 임의의 추가적인 정제 후, (2b)와 반응되어, 더 적은 부생성물과 반응의 더 용이한 워크업 (work-up)을 초래할 수 있다.
중간체 (2a)는 에스테르 형성 반응에 의해 알콜 (2c)와 결합될 수 있다. 예를 들어, (2a) 및 (2c)는 물리적으로, 예를 들어 공비적 (azeotropical) 물 제거, 또는 탈수제를 사용하여 화학적으로, 물 제거를 하며 함께 반응된다. 중간체 (2a)는 또한, 활성화된 형태 G-CO-Z, 예를 들어, 상기에서 언급된 활성화된 형태로 전환될 수 있고, 이어서 알콜 (2c)와 반응된다. 에스테르 형성 반응은 바람직하게 염기, 예를 들어 알칼리 금속 카보네이트 또는 수소 카보네이트, 예를 들어, 소듐 또는 포타슘 수소 카보네이트, 또는 3차 아민, 예를 들어, 본원에서 아미드 형성 반응과 관련하여 언급한 아민, 특히, 트리알킬아민, 예를 들어, 트리에틸아민의 존재하에서 수행된다. 에스테르 형성 반응에서 사용될 수 있는 용매는, 에테르, 예를 들어 THF; 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, CH2Cl2; 탄화수소, 예를 들어 톨루엔; 극성 비양자성 용매, 예를 들어 DMF, DMSO, DMA; 등의 용매를 포함한다.
R3이 수소인 화학식 (I)의 화합물은, (I-1)로 나타내어지고, 또한 하기 반응식에서와 같이 대응하는 질소-보호 중간체 (3a)로부터 보호기 PG를 제거함으로써 제조될 수 있다. 보호기 PG는, 특히, 이후 언급된 임의의 질소 보호기이고, 또한 이후 언급된 순서를 사용하여 제거될 수 있다:
Figure 112008011485966-PCT00026
상기 반응에서 출발 물질 (3a)는 화학식 (I)의 화합물의 제조에 대한 순서에 따라 제조될 수 있지만, 기 R3이 PG인 중간체를 사용한다.
화학식 (I)의 화합물은 또한, 중간체 (4a)를 아민 (4b)와 카바메이트 형성 시약의 존재하에서, 다양한 라디칼이 상술된 의미를 갖는 하기 반응식에 약술된 바에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112008011485966-PCT00027
중간체 (4a)와 카바메이트 형성 시약의 반응을 이후 기술된 아미드 결합 형성에 사용한 바와 같이, 동일한 용매 및 염기중에서 수행하였다.
카바메이트 형성 반응은 다양한 방법을 사용하여, 특히, 아민과 알킬 클로로포르메이트의 반응; 알콜과 카바모일 클로라이드 또는 이소시아네이트의 반응; 금속 복합물 또는 아실 이동제를 포함하는 반응을 통해 수행될 수 있다. 예를 들어, Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., "Protective Groups in Organic Synthesis"; 1999; Wiley and Sons, p. 309-348를 참조한다. 일산화탄소 및 특정한 금속 촉매가 아민을 포함하는 몇몇의 출발 화합물로부터 카바메이트를 합성하는데 사용될 수 있다. 금속, 예를 들어 팔라듐, 이리듐, 우라늄 및 백금이 촉매로 사용될 수 있다. 카바메이트 합성에 또한 보고되어 있는 이산화탄소를 사용하는 방법이 역시 사용될 수 있다 (참조, 예를 들어, Yoshida, Y., et al., Bull. Chem. Soc . Japan 1989, 62, 1534; 및 Aresta, M., et al., Tetrahedron, 1991, 47, 9489).
카바메이트의 제조를 위한 하나의 접근법은 하기의 중간체의 사용을 포함한다:
Figure 112008011485966-PCT00028
여기에서, Q는 이탈기, 예를 들어 할로, 특히, 클로로 및 브로모, 또는 아미드 결합 생성에 대하여 활성인 에스테르로 사용되는 기, 예를 들어 상기 언급된 것들, 예를 들어 페녹시 또는 치환된 페녹시, 예를 들어 p.클로로 및 p.니트로페녹시, 트리클로로페녹시, 펜타클로로페녹시, N-하이드록시-숙신이미딜 등이다. 중간체 (4b)는 알콜 (4a) 및 포스겐으로부터 유도될 수 있고, 이렇게 하여 클로로포르메이트를 형성하거나, 또는, 말단의 클로로를 Q가 Q1인 화학식 (5)의 중간체인 중간체 (5a)로 이동시킬 수 있다. 여기에서 및 이후의 반응 순서에서, Q1은 임의의 활성 에스테르 부분, 예를 들어, 상기에서 언급된 것들을 나타낸다. 중간체 (4b)는 (4a)와 반응되어, 화합물 (I)을 수득한다.
Q가 Q1인 중간체 (4b)인 중간체 (4b-1)은 또한, 알콜 (4a)를 카보네이트 Q1-CO-Q1, 예를 들어, 비스페놀, 비스-(치환된 페놀) 또는 비스 N-하이드록시-숙신이미딜 카보네이트와 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure 112008011485966-PCT00029
시약 (5a)는 또한, 하기와 같이 클로로포르메이트 Cl-CO-Q1로부터 제조될 수 있다:
Figure 112008011485966-PCT00030
시약 (4b-1)을 제조하기 위한 상기 반응은 이후, 아미드 결합, 특히, 트리에틸아민 및 디클로로메탄의 합성을 위해 언급된 염기 및 용매의 존재하에서 수행될 수 있다.
택일적으로, 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위해, 우선, 빌딩 블록 P2 및 P1 사이의 아미드 결합이 형성되고, 그 후, P3 빌딩 블록이 P1-P2중 P1 부분에 결합되고, 이어서 P3과 P2-P1-P3중에 P2 부분 사이의 카바메이트 또는 에스테르 결합이 폐환 (ring closure)과 동시적으로 형성된다.
또다른 택일적인 합성 방법론은 빌딩 블록 P2 및 P3 사이에 아미드 결합을 형성하고, 그 후, 빌딩 블록 P1과 P3-P2중 P3 부분이 결합되고, 마지막으로 P1과 P1-P3-P2중에 P2 부분 사이의 아미드 결합이 폐환과 동시적으로 형성된다는 것이다.
빌딩 블록 P1 및 P3은 P1-P3 시퀀스 (sequence)에 연결될 수 있다. 필요하다면, 연결 P1 및 P3 연결 이중 결합은 환원될 수 있다. 이렇게 형성된 P1-P3 시퀀스는 환원되거나, 또는 환원되지 않거나, 빌딩 블록 P2에 결합될 수 있고, 이렇게 형성된 시퀀스 P1-P3-P2는 그 후, 아미드 결합을 형성하면서 사이클화된다.
임의의 상기 접근법중에서 빌딩 블록 P1 및 P3은 예를 들어, 하기에서 기술된 올레핀 복분해 반응 또는 비티그형 반응 (Wittig type reaction)에 의한 이중 결합 형성으로 연결될 수 있다. 필요하다면, 이렇게 형성된 이중 결합은 (I-i)이 (I-j)으로의 전환에 대하여 상술된 바와 유사하게 환원될 수 있다. 이중 결합은 또한, 더 나중의 단계, 즉, 제3 빌딩 블록을 첨가한 후, 또는 마크로사이클의 형성 후에 환원될 수 있다. 빌딩 블록 P2 및 P1은 아미드 결합 형성으로 연결될 수 있고, P3 및 P2는 카바메이트 또는 에스테르 형성으로 연결될 수 있다.
말단 P1'은 화학식 (I)의 화합물의 임의의 합성 단계, 예를 들어, 빌딩 블록 P2 및 P1의 결합 전 또는 후; P3 빌딩 블록이 P1에 결합되기 전 또는 후; 또는 폐환 전 또는 후에 P1 빌딩 블록에 결합될 수 있다.
개별적인 빌딩 블록은 우선 제조되고, 그 후, 서로 또는 택일적으로 결합되며, 빌딩 블록의 전구체는 서로 결합되고, 더 뒤의 단계에서 원하는 분자 조성으로 변형될 수 있다.
아미드 결합의 형성은 표준 순서, 예를 들어, 펩티드 합성에서 아미노산을 결합시키는데 사용되는 것들을 사용하여 수행될 수 있다. 후자는 하나의 반응물의 카복실기와 다른 반응물의 아미노기를 탈수성 결합으로 연결 아미드 결합을 형성하는 것을 포함한다. 아미드 결합 형성은 출발 물질을 결합제의 존재하에서 반응시키거나, 또는 카복실 관능성을 활성 형태, 예를 들어, 활성 에스테르, 혼합 무수물 또는 카복실산 클로라이드 또는 브로마이드로 전환시킴으로서 수행될 수 있다. 이러한 결합 반응의 일반적인 기술 및 여기에서 사용되는 시약은 펩티드 화학의 일반 교재, 예를 들어, M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", 2nd rev. ed., Springer-Verlag, Berlin, Germany, (1993)에서 찾을 수 있다.
아미드 결합 형성이 있는 결합 반응의 예는 아자이드법 (azide method), 혼합 탄소(carbonic)-카복실산 무수물 (이소부틸 클로로포르메이트)법, 카보디이미드 (디사이클로헥실카보디이미드, 디이소프로필카보디이미드, 또는 수용성 카보디이미드, 예를 들어, N-에틸-N'-[(3-디메틸아미노)프로필]카보디이미드)법, 활성 에스테르법 (예: p-니트로페닐, p-클로로페닐, 트리클로로페닐, 펜타클로로페닐, 펜타플루오로페닐, N-하이드록시숙신 이미도 등의 에스테르), 우드워드 (Woodward) 시약 K-법, 1,1-카보닐디이미다졸 (CDI 또는 N,N'-카보닐-디이미다졸)법, 인 시약 또는 산화-환원법을 포함한다. 이들 방법중 일부는 적절한 촉매를 첨가하여, 예를 들어, 카보디이미드법에서 1-하이드록시벤조트리아졸, DBU (1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔), 또는 4-DMAP를 첨가함으로써 강화될 수 있다. 추가적인 결합제는 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스-(디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (그 자체로, 또는 1-하이드록시- 벤조트리아졸 또는 4-DMAP의 존재하에서); 또는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라-메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이다. 이들 결합 반응은 용액 (액상) 또는 고체상으로 수행될 수 있다.
바람직한 아미드 결합 형성은 N-에틸옥시카보닐-2-에틸옥시-1,2-디하이드로퀴놀린 (EEDQ) 또는 N-이소부틸옥시-카보닐-2-이소부틸옥시-1,2-디하이드로퀴놀린 (IIDQ)을 사용하여 수행된다. 전통적인 무수물 절차와 달리, 기저도, 낮은 반응 온도도 요구하지 않는다. 전형적으로, 절차는 유기 용매 (다양한 종류의 용매가 사용될 수 있음)중에 카복실 및 아민 성분의 등몰량 (equimolar amount)이 반응하는 것을 포함한다. 그 후, EEDQ 또는 IIDQ가 과량으로 첨가되고, 혼합물은 실온에서 교반된다.
결합 반응은 바람직하게, 불활성 용매, 예를 들어 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 2극성 비양자성 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, DMSO, HMPT, 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란 (THF)중에서 수행된다.
많은 예에서, 결합 반응은 적절한 염기, 예를 들어, 3차 아민, 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 (DIPEA), N-메틸-모르폴린, N-메틸피롤리딘, 4-DMAP 또는 1,8-디아자바이사이클[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU)의 존재하에서 수행된다. 반응 온도는 0 ℃ 및 50 ℃ 사이의 범위일 수 있고, 반응 시간은 15분 및 24시간 사이일 수 있다.
서로 연결된 빌딩 블록중의 관능기는 원하지 않는 결합의 형성을 피하기 위해 보호될 수 있다. 사용될 수 있는 적절한 보호기는 예를 들어, Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York (1999) 및 "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol. 3, Academic Press, New York (1987)에 열거된다.
카복실기는 쪼개져서 카복실산을 제공할 수 있는 에스테르로 보호될 수 있다. 사용될 수 있는 보호기는 하기를 포함한다: 1) 알킬 에스테르, 예를 들어 메틸, 트리메틸실릴 및 tert-부틸; 2) 아릴알킬 에스테르, 예를 들어 벤질 및 치환된 벤질; 또는 3) 순한 염기 또는 순한 환원제 (mild reductive)에 의해 쪼개질 수 있는 에스테르, 예를 들어, 트리클로로에틸 및 펜아실 에스테르를 의미한다.
아미노기는 다양한 N-보호기, 예를 들어 하기에 의해 보호될 수 있다:
1) 아실기, 예를 들어 포르밀, 트리플루오로아세틸, 프탈릴 및 p-톨루엔설포닐;
2) 방향족 카바메이트기, 예를 들어 벤질옥시카보닐 (Cbz 또는 Z) 및 치환된 벤질옥시카보닐 및 9-플루오레닐메틸옥시카보닐 (Fmoc);
3) 지방족 카바메이트기, 예를 들어 tert-부틸옥시카보닐 (Boc), 에톡시카보닐, 디이소프로필메톡시-카보닐 및 알릴옥시카보닐;
4) 사이클릭 알킬 카바메이트기, 예를 들어 사이클로펜틸옥시카보닐 및 아다만틸옥시카보닐;
5) 알킬기, 예를 들어 트리페닐메틸, 벤질 또는 치환된 벤질, 예를 들어 4-메톡시벤질;
6) 트리알킬실릴, 예를 들어 트리메틸실릴 또는 t.Bu 디메틸실릴; 및
7) 티올 함유 기, 예를 들어 페닐티오카보닐 및 및 디티아숙시노일.
중요한 아미노 보호기는 Boc 및 Fmoc이다.
바람직하게 아미노 보호기는 다음 결합 단계 이전에 쪼개진다. N-보호기의 제거는 해당 분야에 알려져 있는 순서에 따라 수행될 수 있다. Boc기가 사용될 때, 선택 방법은 순수하거나, 또는 디클로로메탄중의 트리플루오로아세트산, 또는 디옥산중, 또는 에틸 아세테이트중의 HCl이다. 수득한 암모늄 염은 그 후, 결합 전에, 또는 염기성 용액, 예를 들어 수성 완충제, 또는 3차 아민과 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드중에서 인 시추 (in situ)로 중화된다. Fmoc기가 사용될 때, 선택 시약은 디메틸포름아미드중에 피페리딘 또는 치환된 피페리딘이나, 임의의 2차 아민이 사용될 수 있다. 탈보호는 0 ℃ 및 실온 사이의 온도에서, 보통 약 15-25 ℃, 또는 20-22 ℃에서 수행된다.
빌딩 블록의 결합 반응에서 간섭할 수 있는 다른 관능기도 역시 보호될 수 있다. 예를 들어 하이드록실기는 벤질 또는 치환된 벤질 에테르, 예를 들어, 4-메톡시벤질 에테르, 벤조일 또는 치환된 벤조일 에스테르, 예를 들어, 4-니트로벤조일 에스테르, 또는 트리알킬실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴 또는 tert-부틸디메틸실릴)로 보호될 수 있다.
추가적인 아미노기는 선택적으로 쪼개질 수 있는 보호기에 의해 보호될 수 있다. 예를 들어, Boc가 α-아미노 보호기로 사용될 때, 하기의 측쇄 보호기가 적절하다: 추가적인 아미노기를 보호하는데 사용될 수 있는 p-톨루엔설포닐 (토실) 부분; 하이드록시기를 보호하는데 사용될 수 있는 벤질 (Bn) 에테르; 및 추가적인 카복실기를 보호하는데 사용될 수 있는 벤질 에스테르. 또는, Fmoc가 α-아미노 보호용으로 선택될 때, 보통 tert-부틸 기반의 보호기가 허용가능하다. 예를 들어, Boc는 추가적인 아미노기에; tert- 부틸 에테르는 하이드록실기에; 그리고, tert-부틸 에스테르는 추가적인 카복실기에 사용될 수 있다.
임의의 보호기는 합성 순서의 임의의 단계에서 제거될 수 있지만, 바람직하게는 임의의 관능성의 보호기는 반응 단계에 포함되지 않고, 마크로사이클의 형성 (build-up)의 완료 후 제거된다. 보호기의 제거는 보호기의 선택에 의해 지시되는, 해당 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있는 어떠한 방식으로도 수행될 수 있다.
화학식 (1a-1)로 나타내어지는, X가 N인 화학식 (1a)의 중간체는 알켄아민 (5b)와 카보닐 도입제의 존재하에서 반응되는 중간체 (5a)로부터 시작하여, 하기 반응식에 약술한 바와 같이 우레아 형성 반응을 사용하여 제조될 수 있다.
Figure 112008011485966-PCT00031
카보닐 (CO) 도입제는 포스겐, 또는 포스겐 유도체, 예를 들어 카보닐 디이미다졸 (CDI) 등을 포함한다. 일 구체예에서 (5a)는 CO 도입제와 적절한 염기 및 용매의 존재하에서 반응되고, 이는 상술한 아미드 형성 반응에서 사용된 염기 및 용매일 수 있다. 그 후, 아민 (5b)를 첨가하여, 중간체 (1a-1)을 상기 반응식에서와 같이 수득한다. 특정한 구체예에서, 염기는 수소카보네이트, 예를 들어, NaHCO3 또는 3차 아민, 예를 들어 트리에틸아민 등이고, 용매는 에테르 또는 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어, THF, CH2Cl2, CHCl3 등이다. 유사한 반응 조건을 사용하는 택일적인 경로는 가장 먼저, CO 도입제를 아민 (5b)와 반응시키고, 그 후, 이렇게 형성된 중간체를 (5a)와 반응시키는 것을 포함한다.
중간체 (1a-1)은 택일적으로, 하기와 같이 제조될 수 있다:
Figure 112008011485966-PCT00032
PG1은 O-보호기이고, 이는 본원에서 언급된 임의의 기일 수 있으며, 특히, 벤조일 또는 치환된 벤조일기, 예를 들어 4-니트로벤조일이다. 후반의 예에서, 이 기는 알칼리 금속 수산화물 (LiOH, NaOH, KOH)과의 반응으로, 특히, PG1이 4-니트로벤조일인 경우, 물 및 수용성 유기 용매, 예를 들어 알칸올 (메탄올, 에탄올) 및 THF를 포함하는 수성 매개체중에서 LiOH와 반응되어, 제거될 수 있다.
중간체 (6a)는 상술한 바와 유사하게, 카보닐 도입제의 존재하에서 (5b)와 반응되고, 이 반응은 중간체 (6c)를 수득시킨다. 이들은 특히, 상기 언급된 반응 조건을 사용하여 탈보호된다. 수득한 알콜 (6d)는 상기 (4a)와 (4b)의 반응에 대하여 기술한 바와 같이 카바메이트 형성 반응중에서 중간체 (4b)와 반응되고, 이 반응은 중간체 (1a-1)을 수득시킨다.
화학식 (la-2)로 나타내어지는 중간체인, X가 C인 화학식 (1a)의 중간체는 예를 들어, 상술된 아미드 제조용 반응 조건을 사용하여, 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 알켄아민 (5b)와 반응되는 중간체 (7a)로부터 시작하는 아미드 형성 반응으로 제조될 수 있다.
Figure 112008011485966-PCT00033
중간체 (1a-1)은 택일적으로 하기와 같이 제조될 수 있다:
Figure 112008011485966-PCT00034
PG1은 상술된 바와 같이 O-보호기이다. 상술된 바와 같은 동일한 반응 조건이 사용될 수 있다: 상술된 바와 같은 아미드 형성, 보호기의 기술에서와 같은 PG1의 제거 및 (4a)와 아민 (4b)의 반응에서와 같은 R8의 도입.
화학식 (2a)의 중간체는 가장 먼저, 오픈 (open) 아미드 (9a)를 마크로사이클릭 에스테르 (9b)로 고리화하고, 차례대로 하기와 같이 중간체 (2a)로 전환된다:
Figure 112008011485966-PCT00035
PG2는 카복실 보호기, 예를 들어, 상기 언급된 카복실 보호기의 하나이고, 특히, C1 - 4알킬 또는 벤질 에스테르, 예를 들어, 메틸, 에틸 또는 t.부틸 에스테르이다. (9a)에서 (9b)의 반응은 복분해 반응이고, 상술된 바와 같이 수행된다. 상술된 바와 같은 PG2의 제거는 중간체 (2a)를 수득시킨다. PG1이 C1 - 4알킬 에스테르인 경우, 알칼리성 가수분해에 의해, 예를 들어, NaOH 또는 바람직하게 LiOH로, 수성 용매, 예를 들어, C1 - 4알칸올/물 혼합물, 예를 들어 메탄올/물 또는 에탄올/물중에서 제거된다. 벤질기는 촉매성 수소화에 의해 제거될 수 있다.
택일적인 합성에서, 중간체 (2a)는 하기와 같이 제조될 수 있다:
Figure 112008011485966-PCT00036
PG1기는 PG2에 대하여 선택적으로 쪼개질 수 있도록 선택된다. PG2는 수성 매개체중에서 알칼리 금속 수산화물로 처리함으로써 제거될 수 있는, 예를 들어, 메틸 또는 에틸 에스테르일 수 있고, 이러한 경우, PG1은 예를 들어, t.부틸 또는 벤질이다. 또는 택일적으로, PG2는 약산성 조건하에서 제거될 수 있는 t.부틸 에스테르일 수 있거나, 또는 PG1은 강산 또는 촉매성 수소화에 의해 제거될 수 있는 벤질 에스테르일 수 있고, 후자의 두 경우에서, PG1은 예를 들어, 벤조산 에스테르, 예를 들어 4-니트로벤조산 에스테르이다.
가장 먼저, 중간체 (10a)은 마크로사이클릭 에스테르 (10b)로 고리화되고, 후자는 PG1기를 제거함으로써 중간체 (10c)로 탈보호되고, 이는 아민 (4b)와 반응되고, 이어서 카복실 보호기 PG2가 제거된다. PG1 및 PG2의 고리화, 탈보호 및 (4b)와의 결합은 상기에 기술된다.
R1기는 합성의 임의의 단계에서, 상술된 바와 같이 최종단계에서, 또는 더 빨리, 하기 반응식에 도시한 바와 같이 마크로사이클 형성 전에 도입될 수 있다:
Figure 112008011485966-PCT00037
상기 반응식에서, R2, R6, R7, R8, X 및 PG2는 상술된 바와 같고, L1은 P3기
Figure 112008011485966-PCT00038
이고,
상기식에서, n 및 R3은 상술된 바와 같고, 여기에서 X는 N이고, L1은 또한, 질소 보호기 (PG, 상술된 바와 같음)일 수 있고, 여기에서, X는 C이고, L1은 또한, 기 -COOPG2a일 수 있고, 여기에서, 기 PG2a는 PG2와 유사한 카복실 보호기이나, 여기에서, PG2a는 PG2에 대하여 선택적으로 쪼개질 수 있다. 일 구체예에서, PG2a는 t.부틸이고, PG2는 메틸 또는 에틸이다.
L1이 기 (b)를 나타내는 중간체 (11c) 및 (l1d)는 중간체 (1a)에 대응하고, 상술된 바와 같이 추가로 진행될 수 있다.
P1 및 P2 빌딩 블록의 결합
P1 및 P2 빌딩 블록은 상술된 순서에 따라 아미드 형성 반응을 사용하여 연결된다. P1 빌딩 블록은 카복실 보호기 PG2 ((12b)에서와 같이)를 가질 수 있거나, 또는 P1'기 ((12c)에서와 같이)에 이미 연결되었을 수도 있다. L2는 상술된 바와 같이, N-보호기 (PG), 또는 기 (b)이다. L3은 상술된 바와 같이, 하이드록시, -OPG1 또는 기 -O-R8이다. 임의의 하기 반응식중에서 L3이 하이드록시인 경우, 각 반응 단계 전, 기 -OPG1로 보호될 수 있고, 필요하다면, 이어서 유리 하이드록시 관능기 (function)로 탈보호된다. 상술된 바와 같이 유사하게, 하이드록시 관능기는 기 -O-R8로 전환될 수 있다.
Figure 112008011485966-PCT00039
상기 반응식의 순서에서, 사이클로프로필 아미노산 (12b) 또는 (12c)는 하기 기술된 순서에 따라, P2 빌딩 블록 (12a)의 산 관능기에 아미드 결합을 형성하며 결합된다. 중간체 (12d) 또는 (12e)가 수득된다. 후자에서, L2가 기 (b)인 경우, 수득한 생성물은 이전 반응식에서 중간체 (11c) 또는 (11d)의 일부를 포함하는 P3-P2-P1 시퀀스이다. 사용된 보호기에 대하여 적절한 조건을 사용하여 (12d)에서 산 보호기를 제거하고, 이어서 아민 H2N-SO2R7 (2b) 또는 HOR6 (2c)과 상술한 바와 같이 결합시키는 것은 -COR1가 아미드 또는 에스테르기인 중간체 (12e)를 다시 수득시킨다. L2가 N-보호기인 경우, 제거되어 중간체 (5a) 또는 (6a)를 수득시킬 수 있다. 일 구체예에서, 이 반응에서 PG는 BOC기이고, PG2는 메틸 또는 에틸이다. 부가적으로, L3이 하이드록시인 경우, 출발 물질 (12a)는 Boc-1-하이드록시프롤린이다. 특정한 구체예에서, PG는 BOC이고, PG2는 메틸 또는 에틸이며, L3은 -O-R8이다.
일 구체예에서, L2는 기 (b)이고, 이들 반응은 P1에서 P2-P3로의 결합을 포함하고, 이는 상기 언급된 중간체 (1a-1) 또는 (1a)를 야기한다. 다른 구체예에서, L2는 상술된 바와 같은 N-보호기 PG이고, 결합 반응은 중간체 (12d-1) 또는 (12e-1)을 야기하며, 이로부터 기 PG는 상기 언급된 반응 조건을 사용하여 제거될 수 있고, 각각 중간체 (12-f) 또는 (12g)를 수득하고, 이는 상술된 바와 같은 중간체 (5a) 및 (6a)를 포함한다:
Figure 112008011485966-PCT00040
일 구체예에서, 상기 반응식에서 기 L3은 기 -O-PG1을 나타내고, 이는 출발 물질 (12a)에 도입될 수 있으며, 여기에서, L3은 하이드록시이다. 이러한 예에서, PG1은 PG인 기 L2에 대하여 선택적으로 쪼개질 수 있도록 선택된다.
유사한 방식으로, 사이클로펜탄 또는 사이클로펜텐 유도체인 P2 빌딩 블록 (여기에서, X가 C임)는 하기 반응식에서 약술된 바와 같이 P1 빌딩 블록에 연결될 수 있고, 여기에서, R1, R2, L3, PG2 및 PG2a는 카복실 보호기이다. PG2a는 전형적으로, 기 PG2에 대하여 선택적으로 쪼개질 수 있도록 선택된다. (13c)중에 PG2a 기의 제거는 중간체 (7a) 또는 (8a)를 수득시키고, 이는 상술된 바와 같이 (5b)와 반응될 수 있다.
Figure 112008011485966-PCT00041
X가 C이고, R2가 H이며, X 및 R2를 가진 탄소가 단일 결합 (P2가 사이클로펜탄 부분임)으로 연결된 하나의 특정한 구체예에서, PG2a 및 L3은 함께 결합을 형성하고, P2 빌딩 블록은 하기 식으로 나타내어진다:
Figure 112008011485966-PCT00042
바이사이클릭 산 (14a)은 (14b) 및 (14c)에 대하여 상술된 것과 유사하게, 각각 (12b) 또는 (12c)와 유사하게 반응되고, 여기에서, 락톤은 오픈되어, 중간체 (14c) 및 (14e)을 제공한다. 락톤은 에스테르 가수분해 순서를 사용하여, 예를 들어, (9b)에서 PG1 기의 알칼리성 제거에 대하여 상술된 반응 조건을 사용하여, 특히, 염기성 조건, 예를 들어, 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어, NaOH, KOH, 특히, LiOH를 사용하여 오픈될 수 있다.
Figure 112008011485966-PCT00043
중간체 (14c) 및 (14e)는 이후 기술되는 바와 같이 추가로 처리될 수 있다.
P2 빌딩 블록의 합성
P2 빌딩 블록은 기 -O-R8로 치환된 피롤리딘, 사이클로펜탄 또는 사이클로펜텐 부분을 함유한다.
피롤리딘 부분을 함유한 P2 빌딩 블록은 상업적으로 구입할 수 있는 하이드록시 프롤린으로부터 유발될 수 있다.
사이클로펜탄 환을 함유한 P2 빌딩 블록의 제조는 하기의 반응식에 나타낸 바와 같이 수행될 수 있다.
Figure 112008011485966-PCT00044
바이사이클릭 산 (17b)은 예를 들어, 3,4-비스(메톡시카보닐)-사이클로펜타논 (17a)으로부터, Acta Chem. Scand. 46 (1992) 1127-1129 (Rosenquist et al.)에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 이러한 순서에서 제1 단계는 케토기를 소듐 보로하이드라이드와 같은 환원제로, 용매, 예를 들어 메탄올중에서 환원시키고, 이어서 에스테르의 가수분해, 그리고 최종적으로 락톤 형성 순서를 이용하여, 특히 피리딘과 같은 약염기의 존재하에서, 아세트산 무수물을 사용하여 바이사이클릭 락톤 (17b)으로 폐환시키는 것을 포함한다. 그 후, (17b)중에 카복실산 관능성은 적절한 카복실 보호기, 예를 들어 상술된 바와 같은 기 PG2를 도입함으로써 보호될 수 있고, 이렇게 하여 바이사이클릭 에스테르 (17c)를 제공한다. 특히 산-불안정성인 기 PG2는 예를 들어 t.부틸기이고, 이는 루이스산의 존재하에서 이소부텐으로, 또는 염기, 예를 들어, 디메틸아미노-피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 3차 아민의 존재하에서 디클로로메탄과 같은 용매중에서 처리되어 도입된다. 상술된 바와 같은 반응 조건을 사용하는, 특히, 리튬 수산화물으로의 (17c)의 락톤 오프닝은 산 (17d)를 수득시키고, 이는 추가적으로 P1 빌딩 블록과 결합 반응에서 사용될 수 있다. (17d)중에 유리 산은 또한 보호될 수 있고, 바람직하게는 PG2에 대하여 선택적으로 쪼개질 수 있는 산 보호기 PG2a로 보호되며, 하이드록시 관능기는 기 -OPG1 또는 기 -O-R8로 전환될 수 있다. 기 PG2의 제거로 얻은 생성물은 중간체 (17g) 및 (17i)이고, 이는 상술된 중간체 (13a) 또는 (16a)에 대응한다.
특정한 입체화학을 가진 중간체는 상기 반응 시퀀스중에서 중간체를 분해함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, (17b)은 해당 분야에 알려져 있는 순서에 따라, 예를 들어, 임의의 활성 염기와의 염 형성 작용, 또는 키랄 크로마토그래피로 분해될 수 있고, 수득한 입체이성체는 상술한 바와 같이 추가로 처리될 수 있다. (17d)중에 OH 및 COOH기는 시스 위치이다. 트랜스 유사체는 입체화학을 전환시키는 OPG1 또는 O-R8을 도입하는 반응에서 특정한 시약을 사용하여, OH 관능기를 가진 탄소에서 입체화학을 전환시킴으로써, 예를 들어 미츠노부 (Mitsunobu) 반응을 적용하여, 제조될 수 있다.
일 구체예에서, 중간체 (17d)는 P1 블록 (12b) 또는 (12c)에 결합되고, 이 결합 반응은 같은 조건을 사용하여, (13a) 또는 (16a)과 동일한 P1 블록의 결합에 대응한다. 상술한 바와 같은 -O-R8-치환체의 그 후의 도입, 산 보호기 PG2의 제거는 중간체 (7a)의 하위 클래스이거나, 중간체 (16a)의 일부인 중간체 (8a-1)을 수득시킨다. PG2 제거의 반응 생성물은 P3 빌딩 블록과 추가로 결합될 수 있다. 일 구체예에서, (17d)중에 PG2는 산성 조건하에서, 예를 들어 트리플루오로아세트산으로 제거될 수 있는 t.부틸이다.
Figure 112008011485966-PCT00045
불포화 P2 빌딩 블록, 즉, 사이클로펜텐 환은 하기 반응식에 도시한 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112008011485966-PCT00046
J. Org. Chem. 36 (1971) 1277-1285 (Dolby et al)에 기술된 바와 같은 3,4-비스(메톡시카보닐)사이클로펜타논 (17a)의 브롬화-제거 반응에 이어서, 케토 관능성을 소듐 보로하이드라이드와 같은 환원제로 환원시키는 것은 사이클로펜테놀 (19a)을 제공한다. 예를 들어, 리튬 수산화물을 디옥산화 물의 혼합물과 같은 용매중에서 사용하는 선택성 에스테르 가수분해는 하이드록시 치환 모노에스테르 사이클로펜테놀 (19b)을 제공한다.
R2가 또한, 수소가 아닌 불포화 P2 빌딩 블록은 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112008011485966-PCT00047
상업적으로 구입할 수 있는 3-메틸-3-부텐-1-올 (20a)의 산화, 특히, 피리디늄 클로로크로메이트와 같은 산화제에 의한 산화는 예를 들어, 메탄올중에 아세틸 클로라이드의 처리로 대응하는 메틸 에스테르로 전환되는 (20b)를 수득시키고, 이어서 브롬으로 브롬화 반응을 시켜 α-브로모 에스테르 (20c)를 수득시킨다. 후자는 그 후, 에스테르 형성 반응으로 (20d)로부터 수득된 알케닐 에스테르 (20e)와 축합될 수 있다. (20e)중에 에스테르는 바람직하게, 대응하는 상업적으로 구입할 수 있는 산 (20d)로부터, 예를 들어, 디-tert-부틸 디카보네이트로 디메틸아미노피리딘과 같은 염기의 존재하에서 처리함으로써 제조될 수 있는 t.부틸 에스테르이다. 중간체 (20e)은 염기, 예를 들어 리튬 디이소프로필 아미드로, 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 처리되고, (20c)와 반응되어, 알케닐 디에스테르를 제공한다 (20f). 상술된 바와 같이 수행된 올레핀 복분해 반응의 고리화 (20f)는 사이클로펜텐 유도체 (20g)를 제공한다. (20g)의 입체선택성 에폭시화는 야콥센 (Jacobsen) 비대칭 에폭시화 방법을 사용하여 수행되어 에폭시드 (20h)을 수득할 수 있다. 최종적으로, 염기성 조건하에서, 예를 들어, 염기, 특히 DBN (1,5-디아자바이사이클로-[4.3.0]논-5-엔)을 첨가하는 에폭시드 오프닝 반응은 알콜 (20i)을 수득시킨다. 임의로, 중간체 (20i)중에 이중 결합은 예를 들어, 탄소상 팔라듐과 같은 촉매를 사용하는 촉매성 수소화로 환원될 수 있고, 대응하는 사이클로펜탄 화합물을 수득시킨다. t.부틸 에스테르는 대응하는 산으로 제거될 수 있고, 이는 이어서 P1 빌딩 블록에 결합된다.
-O-R8 기는 피롤리딘, 사이클로펜탄 또는 사이클로펜텐 환에 본 발명에 따른 화합물의 합성의 임의의 편리한 단계에서 도입될 수 있다. 하나의 접근법은 우선, -O-R8기를 상기 환에 도입하고, 이어서 다른 원하는 빌딩 블록, 즉, P1 (임의로, P1' 말단과 함께) 및 P3을 첨가하고, 그 후, 마크로사이클을 형성하는 것이다. 다른 접근법은 -O-R8 치환체를 가지지 않은 빌딩 블록 P2를 각각의 P1 및 P3과 결합하고, -O-R8 기를 마크로사이클 형성 전 또는 후에 첨가하는 것이다. 이후의 순서에서, P2 부분은 하이드록시기를 가지고, 이는 하이드록시 보호기 PG1으로 보호될 수 있다.
R8 기는 빌딩 블록 P2상에 하이드록시 치환 중간체 (21a) 또는 (21b)를 중간체 (4b)와 반응시킴으로써 상기 (4a)로부터 출발하여 (I)를 합성하는데 기술된 바와 유사하게 도입될 수 있다. 이들 반응은 하기 반응식에 나타내어지며, 여기에서 L2는 상술된 바와 같고, L5 및 L5a는 서로 독립적으로 하이드록시, 카복실 보호기 -OPG2 또는 -OPG2a을 나타내거나, 또는 L5는 또한 P1 기, 예를 들어, 상술된 바와 같이 기 (d) 또는 (e)를 나타낼 수 있고, 또는 L5a는 또한, P3 기, 예를 들어, 상술된 바와 같은 기 (b)를 나타낼 수 있다. 기 PG2 및 PG2a는 상술된 바와 같다. L5 및 L5a가 PG2 또는 PG2a인 경우, 그들은 각각의 기가 다른 하나에 대하여 선택적으로 쪼개질 수 있도록 선택된다. 예를 들어, L5 및 L5a의 하나는 메틸 또는 에틸기이고, 다른 하나는 벤질 또는 t.부틸기일 수 있다.
일 구체예에서 (21a)중에, L2는 PG이고, L5는 -OPG2이거나, 또는 (21d)중에, L5a는 -OPG2이고, L5는 -OPG2이며, PG2 기는 상술된 바와 같이 제거된다.
Figure 112008011485966-PCT00048
또다른 구체예에서, 기 L2는 BOC, L5는 하이드록시이며, 출발 물질 (21a)은 상업적으로 구입가능한 BOC-하이드록시프롤린 또는 그의 임의의 다른 입체이성체, 예를 들어, BOC-L-하이드록시프롤린, 특히 후자의 트랜스 이성체이다. (21b)에서 L5가 카복실-보호기일 때, 상기 개시된 과정을 따라 제거되어 (21c)가 될 수 있다. 또다른 구체예에서, (21b-1)에서 PG는 Boc이며 PG2는 저급 알킬 에스테르, 특히 메틸 또는 에틸 에스테르이다. 후자의 에스테르가 산으로 가수 분해되는 것은 표준 과정, 예를 들어, 알칼리 금속 수산화물, 이를 테면 NaOH, 특히 LiOH와, 또는 메탄올 중 염산과 산 가수분해에 의하여 수행될 수 있다. 또다른 구체예에서, 하이드록시 치환된 사이클로펜탄 또는 사이클로펜텐 유사체 (21d)는 (21e)로 전환되며, 여기서, L5 및 L5a가 -OPG2 또는 -OPG2a이면, 이는 기 PG2가 제거되어 상응하는 산(21f)으로 전환될 수 있다. (21e-1)에서 PG2a를 제거하면 유사 중간체가 된다.
아미노 유도체인 중간체 (4b)는 알려져 있는 화합물이거나, 또는 해당 분야에 알려져 있는 순서를 사용하여 쉽게 제조될 수 있다.
P1 빌딩 블록의 합성
P1 단편의 제조에서 이용되는 사이클로프로판 아미노산은 상업적으로 구입할 수 있거나, 종래에 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
특히 아미노-비닐-사이클로프로필 에틸 에스테르 (12b)는 WO 00/09543에 개시된 방법에 따라, 또는 PG2가 상기 기술한 바와 같은 카복실 보호기인 다음 반응식에 나타낸 바와 같이 수득될 수 있다:
Figure 112008011485966-PCT00049
상업적으로 구입가능하거나 쉽게 수득될 수 있는 이민 (31a)을 염기의 존재 하에 1,4-디할로-부텐으로 처리하여 (31b)가 생산되며, 가수 분해 후에, 카복실기에 대하여 알릴 치환체 신을 지니는 사이클로프로필 아미노산(12b)이 생산된다. 거울상 이성체 혼합물 (12b)의 분할으로 (12b-1)를 얻었다. 종래에 공지된 과정, 이를 테면, 효소적 분리; 키랄산으로의 결정화; 또는 화학적 유도체화를 이용하거나; 또는 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의해 분할을 수행하였다. 중간체 (12b) 또는 (12b-1)은 상기 개시된 바와 같은 적절한 P2 유도체에 결합될 수 있다.
R1이 -OR6이거나 -NH-SO2R7인 일반식 (I)에 따른 화합물을 제조하기 위한 P1 빌딩 블록은 에스테르 또는 아미드 형성을 위한 표준 조건 하에서 아미노산(32a)과 적절한 알코올 또는 아민과 각각 반응시켜 제조될 수 있다. 사이클로프로필 아미노산 (32a)은 N-보호기 PG를 도입하고 PG2를 제거하여 제조되며, 아미노산(32a)가 아미드(12c-1) 또는 에스테르 (12c-2)로 전환되고, 이는 PG가 상기 상술한 바와 같으며 다음 반응식에 개요된 중간체 (12c)의 서브그룹이다.
Figure 112008011485966-PCT00050
(32a)와 아민 (2b)의 반응은 아미드 형성 과정이다. (2c)와의 유사 반응은 에스테르 형성 반응이다. 둘다는 상기 개시된 과정에 따라 수행될 수 있다. 이러한 반응으로 아미노 보호기가 이를 테면 상기 개시된 것과 같은 표준 방법에 의해 제거되는 중간체 (32b) 또는 (32c)가 생산된다. 그 다음 이는 목적하는 중간체 (12c-1)가 된다. 출발 물질 (32a)은 첫째로 N-보호기 PG를 도입하고 그 다음 기 PG2를 제거하여, 상기 언급된 중간체 (12b)로부터 제조될 수 있다.
일 구체예에서, THF와 같은 용매 중에 아미노산과 결합제, 예를 들어, N,N'-카보닐-디이미다졸 (CDI) 등을 처리하고 염기, 이를 테면 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU)의 존재 하에 (2b)와 반응시켜 (32a)와 (2b)의 반응이 수행된다. 선택적으로, 아미노산을 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 (2b)와 처리한 다음, 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP®으로 상업적으로 구입가능)와 같은 결합제로 처리하여, 설폰아미드기가 도입된다.
다음으로, 중간체 (12c-1) 또는 (12c-2)는 상기 기술한 바와 같은 적절한 프롤린, 사이클로펜탄 또는 사이클로펜텐 유도체에 결합될 수 있다.
P3 빌딩 블록의 합성
P3 빌딩 블록은 상업적으로 구입가능하거나 본 분야에 숙련자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 방법 중 하나를 하기 반응식에 나타내었으며, 모노아실화 아민, 이를 테면 트리플루오로아세트아미드 또는 Boc-보호 아민을 이용한다.
Figure 112008011485966-PCT00051
상기 반응식에서, CO기와 함께 R은 N-보호기를 형성하며, 특히 R이 t-부톡시, 트리플루오로메틸이고; R3 및 n이 상기에서 정의된 바와 같으며 LG가 이탈기, 특히 할로겐, 이를 테면 클로로 또는 브로모이다.
모노아실화 아민 (33a)을 강염기, 이를 테면 수소화나트륨으로 처리하였으며, 그 다음 시약 LG-C5 - 8알케닐 (33b), 특히 할로C5 - 8알케닐과 반응하여 상응하는 보호 아민 (33c)이 형성된다. (33c)의 탈보호로 (5b)가 생산되며, 이는 빌딩 블록 P3이다. 탈보호는 작용기 R에 의존할 것이며, 이에 따라 R이 t-부톡시이면, 상응하는 Boc-보호 아민의 탈보호는 산성, 예를 들어 트리플루오로아세트산의 처리로 성취될 수 있다. 선택적으로, 예를 들어 R이 트리플루오로메틸일 때, R 기의 제거는 염기, 예를 들어 수산화 나트륨으로 성취된다.
다음 반응식은 P3 빌딩 블록을 제조하는 또다른 방법을 설명하며, 즉, 일차 C5-8알케닐아민의 Gabriel 합성은 프탈이미드(34a)를 염기, 이를 테면 NaOH 또는 KOH 및 상기에 상술된 바와 같은 (33b)로 처리한 다음, 중간체 N-알케닐 이미드를 가수분해하여 수행될 수 있으며, 일차 C5 - 8알케닐아민(5b-1)을 생성한다.
Figure 112008011485966-PCT00052
상기 반응식에서, n은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (I)의 화합물은 공지된 작용기 성분 치환 반응에 따라 서로 전환될 수 있다. 예를 들어, 아미노기는 아미노기로 환원되는 N-알킬화 니트로기일 수 있고 할로 원자는 또다른 할로로 교환될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환하는 공지된 과정에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식 (I)의 시작 물질을 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시켜 수행될 수 있다. 적절한 무기 과산화물은 예를 들어, 과산화수소, 과산화 알칼리금속 또는 알칼리 토금속, 예를 들어, 과산화 나트륨, 과산화 칼륨을 포함하며; 적절한 유기 과산화물은 과산화산, 예를 들어, 벤젠카보-퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예를 들어, 3-클로로벤젠-카보퍼옥소산, 퍼옥소알칸산, 예를 들어, 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예를 들어, tert-부틸 하이드로-퍼옥사이드를 포함할 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어, 물, 저급 알코올, 예를 들어, 에탄올 등, 탄화수소, 예를 들어 톨루엔, 케톤, 예를 들어, 2-부탄온, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄 및 그러한 용매의 혼합물이다.
화학식 (I) 화합물의 순수 입체 이성체는 공지된 과정을 적용하여 수득될 수 있다. 다이어스테레오머는 물리적 방법, 이를 테면 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술, 예를 들어, 역류 분배, 액체 크로마토그래피 등에 의하여 분리될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 공지된 분할 방법에 따라 서로 분리될 수 있는 거울상 이성체의 라세미 혼합물로 수득될 수 있다. 충분하게 염기성이거나 산성인 화학식 (I)의 라세미 화합물은 적합한 키랄 산, 각각 키랄 염기와 반응하여 상응하는 다이어스테레오머 염 형태로 전환될 수 있다. 그 다음 상기 다이어스테레오머 염 형태가 예를 들어 선택 또는 분별 결정에 의해 분리되며, 거울상 이성체는 알칼리 또는 산에 의해 그로부터 해방된다. 화학식 (I)의 화합물의 거울상 이성체를 분리하는 선택적인 방법은 액체 크로마토그래피, 특히 키랄 정지상을 이용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성체는 또한, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체로부터 유도될 수 있으나, 단, 반응은 입체특이적으로 발생한다. 바람직하게, 만약 특이 입체이성체를 원한다면, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법으로 합성수 있다. 이들 방법은 유리하게 거울상 이성체적으로 순수한 출발 물질을 사용할 것이다.
다른 면에서, 본 발명은 본원에 상술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 상술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹 중 임의의 화합물의 치료적 유효량과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본원에서 치료적 유효량은 감염된 대상 또는 감염될 위험에 있는 대상에서 바이러스 감염 및 특히 HCV 바이러스 감염에 예방적으로 활성이 있거나, 이를 안정하게 하거나, 이를 감소시키기에 충분한 양이다. 또다른 면에서, 본 발명은 본원에 상술된 바와 같은 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 이는 약제학적으로 허용되는 담체를 본원에 상술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 상술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹 중 임의의 화합물의 치료적 유효량과 혼합하는 것을 포함한다.
이에 따라, 본 발명의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹은 투여 목적을 위하여 다양한 약제학적 형태로 제제화될 수 있다. 적절한 조성물은 보통 전신 투여 약물로 사용되는 것으로 언급된 모든 조성물일 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서 특정 화합물의 유효량, 임의로 부가 염 형태 또는 금속 복합체는 약제학적으로 허용되는 담체와 잘 혼합된 혼합물로 결합되고, 이러한 담체는 투여에 바람직한 제조 형태에 의존하여 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 특히 경구, 직장, 경피 투여 또는 비경구 주사에 적합한 단위 제형이 바람직하다. 예를 들어 경구 제형으로 조성물을 제조하는데 있어서, 임의의 통상 약제 매질은 이를 테면 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 분말, 환약, 캡슐 및 정제의 경우 전분, 슈가, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체가 사용될 수 있다. 이들의 투여 용이성으로, 정제와 캡슐이 가장 유용한 경구 단위 제형을 대표하며, 이 경우 고체 약제 담체가 분명히 사용된다. 비경구 조성물을 위해, 담체는 다른 성분, 예를 들어 용해도를 돕는 성분이 포함될 수 있지만, 통상 무균수를 적어도 대부분 포함할 것이다. 예를 들어, 담체가 식염수, 글루코스 용액 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는, 주사가능한 용액이 제조될 수 있다. 적합한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있는 주사가능한 현탁액이 또한 제조될 수 있다. 사용 직전 액체 제제로 전환되는 고체 제제가 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 임의로 침투 증진제 및/또는 적합한 습윤제를 포함하며, 임의로 어떠한 특성의 적합한 첨가제와 소량 비율로 배합되며, 첨가제는 피부 상에 상당한 유해 효과를 유발하지 않는다.
본 발명의 화합물은 경구 흡입 또는 통기를 통해 투여하기 위하여 본 분야에 이용된 방법과 제제의 수단으로 경구 흡입 또는 통기를 통해 투여될 수 있다. 이에 따라, 일반적으로 본 발명의 화합물은 용액, 현탁액 또는 건조 분말의 형태로 폐로 투여될 수 있으며, 용액이 바람직하다. 경구 흡입 또는 통기를 통하여 용액, 현탁액 또는 건조 분말을 전달하기 위해 발달된 임의의 시스템은 본 화합물의 투여에 적합하다.
이에 따라, 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하며 경구 흡입 또는 통기에 의해 투여되기 적합한 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게, 본 발명의 화합물은 분무 또는 연무된 용량으로 용액의 흡입을 통해 투여된다.
상기 언급된 약제학적 조성물은 투여 용이성과 투여량의 균일성을 위해 단위 제형으로 제제화되는 것이 특히 바람직하다. 본원에 이용된 단위 제형은 단위 투여량으로 적합한 물리적 분할 단위를 뜻하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 회합되어 목적하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 활성 성분의 일정량을 함유한다. 이 단위 제형의 일예는 정제(금이 새겨있거나 코팅된 정제 포함), 캡슐, 환제, 좌제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사 용액 또는 현탁액 등 및 그의 분할된 다중회분이다.
화학식 (I)의 화합물은 항바이러스성을 나타낸다. 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하여 치료할 수 있는 바이러스 감염과 그의 연관된 질환은 HCV 및 다른 병원성 플라비바이러스, 이를 테면 황열, 뎅기열(1-4형), 세인트루이스 뇌염, 일본 뇌염, 머레이계곡 뇌염, 웨스트 나일 바이러스 및 쿤진 바이러스에 의한 감염을 포함한다. HCV와 연관된 질환은 경화증, 말기 간 질환 및 HCC를 유발하는 진행성 간 섬유증, 염증 및 괴사를 포함하며; 다른 병인성 플라비바이러스에서 질환은 황열, 뎅기열, 출혈열 및 뇌염을 포함한다. 더욱이, 본 발명의 수많은 화합물은 HCV의 돌연변이 스트레인(strain)에 대하여 활성이 있다. 또한, 본 발명의 많은 화합물은 바람직한 약물동태학적 프로필을 나타내며, 허용되는 반감기, AUC(곡선 아래 영역) 및 피크치를 포함하는 생체이용율에서 유용한 특성을 가지며, 바람직하지 않은 현상, 이를 테면 불충분하게 빠른 개시 및 조직 잔류가 없다.
화학식 (I)의 화합물의 HCV에 대한 시험관내 항바이러스성을 Lohmann et al.(1999) Science 285:110-113을 기준으로 하고, Krieger et al.(2001) Journal of Virology 75: 4614-4624(실시예 섹션에 더욱 구체화됨)에 의해 변형된 세포 HCV 레플리콘(replicon) 시스템에서 시험하였다. 이 모델은 HCV에 대한 완전 감염 모델이 아니지만, 현재 이용가능한 자기 HCV RNA 복제의 가장 확고하고 효율적인 모델로서 널리 인정되고 있다. 이 세포 모델에서 항-HCV 활성을 지닌 화합물은 포유 동물에서 HCV 감염의 치료에 추가 개발을 위한 후보군으로서 고려된다. HCV 레플리콘 모델에서 세포독성 또는 세포 증가 억제 효과를 나타내며 그 결과 HCV RNA 또는 연결된 리포터 효소 농도의 감소를 야기하는 화합물들로부터 HCV 기능을 특이하게 간섭하는 화합물들을 구분하는 것은 중요하다고 이해될 것이다. 예를 들어 레사주린과 같은 플루오로게닉 레독스 염료를 이용하여 미토콘드리아 효소의 활성을 기초로 세포의 세포독성을 평가하는 분석이 본 분야에서 알려져 있다. 또한, 세포의 카운터-스크린은 연결된 리포터 유전자 활성, 이를테면 반딧불이 루시퍼라제의 비선택적 억제 평가를 위해 존재한다. 적합한 세포형은 발현이 구조적으로 활성인 유전자 프로모터에 의존하는 루시퍼라제 리포터 유전자의 안정한 형질감염에 의해 구비될 수 있으며, 이러한 세포는 비선택적 억제제를 제거하기 위해 카운터스크린으로서 사용될 수 있다.
그의 항바이러스성, 특히 항-HCV 특성 때문에, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹, 전구 약물, N-옥사이드, 부가염, 4차 아민, 금속 복합체 및 입체화학적 이성체는 바이러스 감염, 특히 HCV 감염된 개체의 치료와 이러한 감염의 예방에 유용하다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 바이러스, 특히 HCV와 같은 플라비바이러스에 감염된 온혈 동물의 치료에 유용할 수 있다.
더욱이, 본 발명의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹은 의약으로 이용될 수 있다. 상기 의약으로서 용도 또는 치료 방법은 바이러스 감염, 특히 HCV 감염과 연관된 증상을 없애기 위하여 유효량을 바이러스 감염 대상에, 또는 바이러스 감염에 감수성인 대상에 전신 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 바이러스 감염, 특히 HCV 감염의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서 본 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹의 용도에 관한 것이다.
게다가, 본 발명은 바이러스에 의해 감염된, 또는 바이러스, 특히 HCV에 의해 감염될 위험에 있는 온혈 동물을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 본원에 상술한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 상술한 바와 같은 화학식 (I) 화합물의 임의의 서브그룹의 화합물의 항-바이러스적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
또한 공지된 항-HCV 화합물, 이를 테면, 인터페론-α (IFN-α), 페길화 인터페론-α 및/또는 리바비린과 화학식 (I)의 화합물의 배합물이 배합 요법에서 의약으로 이용될 수 있다. 용어 "배합 요법"은 바이러스 감염의 치료에서 특히 HCV 감염의 치료에서, 동시, 분리 또는 연속적 이용을 위하여 배합된 제제로, 필수로 (a) 화학식 (I)의 화합물 및 임의로 (b) 또다른 항-HCV 화합물을 함유하는 산물에 관한 것이다.
항-HCV 화합물은 HCV 폴리머라제 억제제, HCV 프로테아제 억제제, HCV 생활 주기에서 또다른 표적의 억제제 및 면역조절제, 항바이러스제 및 그의 배합물로부터 선택된 제제를 함유한다.
HCV 폴리머라제 억제제는 NM283 (발로피시타빈), R803, JTK-109, JTK-003, HCV-371, HCV-086, HCV-796 및 R-1479를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
HCV 프로테아제의 억제제(NS2-NS3 억제제 및 NS3-NS4A 억제제)는 WO02/18369의 화합물 (참조예, 페이지 273, 9-22째줄 및 페이지 274, 4째줄 내지 페이지 276, 11째줄); BILN-2061, VX-950, GS-9132 (ACH-806), SCH-503034 및 SCH-6를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이용될 수 있는 또다른 제제는 WO-98/17679, WO-00/056331 (Vertex); WO 98/22496 (Roche); WO 99/07734, (Boehringer Ingelheim), WO 2005/073216, WO2005073195 (Medivir) 및 구조적으로 유사한 제제에 개시되었다.
HCV 생활 주기에서 다른 표적의 억제제는 NS3 헬리카제; 메탈로-프로테아제 억제제; 안티센스 올리고뉴클레오티드 억제제, 이를 테면 ISIS-14803, AVI-4065 등; siRNA's 이를 테면 SIRPLEX- 140-N 등; 벡터-암호화된 짧은 헤어핀 RNA (shRNA); DNAzymes; HCV 특이적 리보자임 이를 테면 헵타자임, RPI.13919 등; 침입 억제제 이를 테면 HepeX-C, HuMax-HepC 등; 알파 글루코시다제 억제제 이를 테면 셀고시비르(celgosivir), UT-231B 등; KPE-02003002; 및 BIVN 401을 포함한다.
면역조절제는 천연 및 재배합 인터페론 아형 화합물, 이를 테면 α-인터페론, β-인터페론, γ-인터페론, ω-인터페론 등, 이를 테면 Intron A®, Roferon-A®, Canferon-A300®, Advaferon®, Infergen®, Humoferon®, Sumiferon MP®, Alfaferone®, IFN-beta®, Feron® 등; 폴리에틸렌 글리콜 유도체화 (페길화) 인터페론 화합물, 이를 테면 PEG 인터페론-α-2a (Pegasys®), PEG 인터페론-α-2b (PEG-Intron®), 페길화 IFN-α-con1 등; 인터페론 화합물의 지속성 제제 및 유도체, 이를 테면, 알부민-융합 인터페론 알부페론 α 등; 세포에서 인터페론의 합성을 자극하는 화합물, 이를 테면 레지퀴모드(resiquimod) 등; 인터류킨; 제 1형 헬퍼 T 세포 반응의 발달을 증진시키는 화합물, 이를 테면 SCV-07 등; TOLL-유사 수용체 작용제 이를 테면 CpG-10101 (액틸론), 이자토리빈 등; 티모신 α-1; ANA-245; ANA-246; 히스타민 디하이드로클로라이드; 프로파게르마늄; 테트라클로로데카옥사이드; 앰플리젠; IMP-321; KRN-7000; 항체, 이를 테면 씨바시르(civacir), XTL-6865 등; 및 예방 및 치료 백신, 이를 테면 InnoVac C, HCV E1E2/MF59 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
다른 항바이러스제는 리바비린, 아만타딘, 비라미딘, 니타족사니드; 텔비부딘; NOV-205; 타리바비린; 내부 리보좀 침입의 억제제; 넓은-스펙트럼 바이러스 억제제, 이를 테면 IMPDH 억제제 (예를 들어, US5,807,876, US6,498,178, US6,344,465, US6,054,472, WO97/40028, WO98/40381, WO00/56331의 화합물 및 마이코페놀산 및 그의 유도체이며, VX-950, 메리메포디브 (VX-497), VX-148 및/또는 VX-944를 포함하나 이에 한정되지 않는다); 또는 상기한 것 중 임의의 배합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
이에 따라, HCV 감염을 없애거나 치료하기 위하여, 화학식 (I)의 화합물은 예를 들어 인터페론-α (IFN-α), 페길화 인터페론-α 및/또는 리바비린, 뿐 아니라 HCV 에피토프에 대하여 표적화된 항체, 소간섭 RNA(siRNA), 리보자임, DNAzyme, 안티센스 RNA, 예를 들어 NS3 프로테아제, NS3 헬리카제 및 NS5B 폴리머라제의 소분자 길항제에 기초한 치료제와 배합되어 공동-투여될 수 있다.
이에 따라, 본 발명은 HCV 바이러스에 감염된 포유동물에서 HCV 활성을 억제하는 데 유용한 의약을 제조하기 위한, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹의 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 의약은 배합 요법으로 이용되고, 상기 배합 요법은 바람직하게 화학식 (I)의 화합물 및 또다른 HCV 억제 화합물, 예를 들어 (페길화) IFN-α 및/또는 리바비린을 포함한다.
또다른 면에서, 본원에 상술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물과 항-HIV 화합물의 배합물이 제공된다. 후자는 바람직하게 생체 이용율을 개선시키는 약물 대사 및/또는 약물동태학에 긍정적인 효과를 가지는 HIV 억제제이다. 그러한 HIV 억제제의 예는 리토나비르이다.
이와 같이, 본 발명은 (a) 화학식 (I)의 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염; 및 (b) 리토나비르 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 배합물을 제공한다.
화합물 리토나비르 및 그의 약제학적으로 허용되는 염과 그것의 제조 방법은 WO94/14436에 공지되어 있다. 리토나비르의 바람직한 제형에 대하여 US6,037, 157 및 여기에 인용된 문서: US5,484,801, US08/402,690 및 WO95/07696 및 WO95/09614를 참조한다. 리토나비르는 다음 화학식을 갖는다:
Figure 112008011485966-PCT00053
다른 구체예에서, (a) 화학식 (I)의 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염; 및 (b) 리토나비르 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 배합물은 본원에 설명된 바와 같은 화합물에서 선택된 추가의 항-HCV 화합물을 포함한다.
본 발명의 일구체예에서, 본원에 설명된 바와 같은 배합물의 제조 방법이 제공되며, 이는 화학식 (I)의 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 리토나비르 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 배합하는 단계를 포함한다. 본 발명의 선택적인 구체예는 배합물이 본원에 설명된 바와 같은 하나 이상의 부가 제제를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 배합물은 의약으로 이용될 수 있다. 상기 의약으로의 용도 또는 치료 방법은 HCV 및 다른 병원성 플라비- 및 페스티바이러스와 연관된 증상을 없애기에 유효한 양을 HCV-감염된 대상에 전신 투여하는 것을 포함한다. 결과적으로, 본 발명의 배합물은 포유동물에서 HCV 감염과 연관된 감염 또는 질환을 치료, 예방 또는 없애는데, 특히, HCV 및 다른 병원성 플라비- 및 페스티바이러스와 연관된 증상을 치료하기에 유용한 의약의 제조에서 이용될 수 있다.
본 발명의 일구체예에서, 약제학적으로 허용되는 부형제와 본원에 개시된 구체예 중 임의의 것에 따른 배합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 특히, 본 발명은 (a) 화학식 (I)의 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량 (b) 리토나비르 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량 및 (c) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 임의로, 약제학적 조성물은 HCV 폴리머라제 억제제, HCV 프로테아제 억제제, HCV 생활 주기에서 또다른 표적의 억제제 및 면역조절제, 항바이러스제 및 그의 배합물에서 선택된 추가 제제를 더 포함한다.
조성물은 적합한 약제학적 제형, 이를 테면 상기 개시된 제형으로 제제화될 수 있다. 각각의 활성 성분은 개별적으로 제제화될 수 있으며, 제제는 공동-투여되거나 둘다를 포함하는 하나의 제제로 투여될 수 있고, 필요에 따라 다른 활성 성분이 제공될 수 있다.
본원에 이용된 바와 같은 용어 "조성물"은 특정 성분을 함유하는 산물, 뿐 아니라 특정 성분의 배합물로부터 직접적으로 또는 간접적으로 만들어지는 산물을 포함하는 것을 의미한다.
일구체예에서, 본원에 제공된 배합물은 HIV 치료법에서 동시, 분리 또는 연속적 이용을 위한 결합된 제제로 제제화될 수도 있다. 그러한 경우, 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹은 다른 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 약제학적 조성물로 제제화되며, 리토나비르는 개별적으로 다른 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 약제학적 조성물로 제제화된다. 통상적으로, 이러한 두 분리된 약제학적 조성물은 동시, 분리 또는 연속적 이용을 위한 키트의 부분일 수 있다.
이에 따라, 본 발명의 배합물의 개별 성분은 분리된 또는 단일 배합 형태로 동시에 또는 치료법을 진행하는 동안 다른 시간에 개별적으로 투여될 수 있다. 이에 따라, 본 발명은 모든 연속적인 또는 교대의 치료 요법을 포함하는 것으로 이해될 것이며, 용어 "투여"는 적절하게 이해될 것이다. 바람직한 구체예에서, 분리 제형은 거의 동시에 투여된다.
일구체예에서, 본 발명의 배합물은 화학식 (I)의 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제가 단독으로 투여될 때의 생체이용률과 비교하여 상기 화학식 (I)의 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제의 생체이용률을 임상적으로 개선시키기에 충분한 양의 리토나비르 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한다.
또다른 구체예에서, 본 발명의 배합물은 화학식 (I)의 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제가 단독으로 투여될 때의 적어도 하나의 약물동태학적 변수와 비교하여, 12 시간에 t1 /2, Cmin, Cmax, Css, AUC 또는 24시간에 AUC로부터 선택되는 화학식 (I)의 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제의 적어도 하나의 약물동태학적 변수를 증가시키기에 충분한 양의 리토나비르 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한다.
다른 구체예는 본원에 정의된 바와 같으며 치료적 유효량의 상기 배합물의 성분을 포함하는 배합물을 개선이 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하여 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제의 생체이용률을 개선시키는 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 12 시간에 t1 /2, Cmin, Cmax, Css, AUC 또는 24시간에 AUC로부터 선택되는 화학식 (I)의 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제의 적어도 하나의 약물동태학적 변수의 개선제로써 리토나비르 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이나; 단, 상기 용도는 인간 또는 동물 몸에서 시험되지 않는다.
본원에서 이용된 용어 "개체"는 치료, 관찰 또는 실험의 목적인 동물, 바람직하게는 포유 동물, 가장 바람직하게는 인간을 나타낸다.
생체이용률은 체순환에 도달하는 투여량의 부분으로 정의된다. t1/2은 혈장 농도가 본래 값의 반으로 떨어지는 시간 또는 반감기를 나타낸다. Css는 항정 상태 농도, 예를 들어, 약물의 주입 속도와 제거 속도가 같은 농도이다. Cmin은 투여 기간 동안 측정된 가장 낮은 농도(최소)로 정의된다. Cmax는 투여 기간 동안 측정된 가장 높은 농도(최고)로 정의된다. AUC는 정의된 기간의 시간 동안 혈장 농도-시간 곡선 아래 영역으로 정의된다.
본 발명의 배합물은 이 배합물에 구성된 특정 투여 범위의 각 성분이 인간에 투여될 수 있다. 상기 배합물에 구성된 성분은 함께 또는 분리하여 투여될 수 있다. 화학식 (I)의 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제 또는 그의 임의의 서브그룹 및 리토나비르 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 일일 당 0.02 내지 5.0 그램 정도의 투여 레벨을 가질 수 있다.
화학식 (I)의 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제 및 리토나비르가 배합되어 투여될 때, 화학식 (I)의 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제 대 리토나비르의 중량비는 적절하게 약 40:1 내지 약 1:15, 또는 약 30:1 내지 약 1:15, 또는 약 15:1 내지 약 1:15, 전형적으로 약 10:1 내지 약 1:10 및 더욱 전형적으로 약 8:1 내지 약 1:8 범위이다. 약 6:1 내지 약 1:6, 또는 약 4:1 내지 약 1:4, 또는 약 3:1 내지 약 1:3, 또는 약 2:1 내지 약 1:2, 또는 약 1.5:1 내지 약 1:1.5의 화학식 (I)의 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제 대 리토나비르의 중량비가 또한 유용하다. 일면에서, 화학식 (I)의 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제의 중량은 리토나비르의 중량과 동일하거나 이보다 더 크며, 여기서, 화학식 (I)의 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제 대 리토나비르의 중량비는 적절하게 약 1:1 내지 약 15:1, 전형적으로 약 1:1 내지 약 10:1 및 더욱 전형적으로 약 1:1 내지 약 8:1의 범위이다. 약 1:1 내지 약 6:1, 또는 약 1:1 내지 약 5:1, 또는 약 1:1 내지 약 4:1, 또는 약 3:2 내지 약 3:1, 또는 약 1:1 내지 약 2:1 또는 약 1:1 내지 약 1.5:1 범위의 화학식 (I)의 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제 대 리토나비르의 중량비가 또한 유용하다.
본원에 이용된 용어 "치료적 유효량"은 본 발명의 관점 내에서, 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조사되는 조직, 계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 도출해내는 활성 화합물 또는 성분 또는 약제학적 제제의 양을 의미하며, 이는 치료되는 질환 징후의 경감을 포함한다. 본 발명이 둘 이상의 제제를 포함하는 배합물을 의미하기 때문에, "치료적 유효량"은 결합된 효과가 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 도출해낼 수 있도록 함께 취한 약제의 양이다. 예를 들어, (a) 화학식 (I)의 화합물 및 (b) 리토나비르를 포함하는 조성물의 치료적 유효량은 함께 취하여 치료적으로 유효한 결합된 효과를 지닐 때 화학식 (I)의 화합물 및 리토나비르의 양일 것이다.
일반적으로, 하루에 항바이러스에 효율적인 양은 체중 kg당 0.01 mg 내지 500 mg, 더욱 바람직하게 체중 kg 당 0.1 mg 내지 50 mg라고 고려된다. 필요량을 하루 중 적절한 간격에 하나, 둘, 셋, 넷 이상의 (단위-)투여로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 상기 (단위-)투여는 예를 들어, 단위 제형 당 1 내지 1000 mg 및 특히 5 내지 200 mg의 활성 성분을 함유하는 단일 제형으로 제제화될 수 있다.
투여의 정확한 용량과 빈도는 이용되는 화학식 (I)의 특정 화합물, 치료될 특정 증상, 치료될 증상의 중증도, 나이, 체중, 성별, 장애의 범위 및 특정 환자의 일반적 신체 상태, 뿐 아니라 개체가 취하고 있는 다른 의약에 의존하며, 본 분야의 숙련자에게 공지된 것에 따른다. 더욱이, 상기 하루 유효량은 치료되는 대상의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 판단에 따라 더 낮아지거나 더 증가될 수 있다. 이에 따라, 상기 언급된 하루 유효량은 가이드라인일 뿐이다.
일 구체예에 따라, 화학식 (I)의 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제 및 리토나비르는 일일 한번 또는 두번, 바람직하게는 경구로 공동-투여될 수 있으며, 여기서 투여량 당 화학식 (I)의 화합물의 양은 약 1 내지 2500 mg이며, 투여량 당 리토나비르의 양은 약 1 내지 2500 mg이다. 또다른 구체예에서, 하루 한번 또는 두번 공동-투여되는 투여량은 약 50 내지 약 1500 mg의 화학식 (I)의 화합물과 약 50 내지 약 1500 mg의 리토나비르이다. 또다른 구체예에서, 하루 한번 또는 두번 공동-투여되는 투여량은 약 100 내지 약 1000 mg의 화학식 (I)의 화합물과 약 100 내지 약 800 mg의 리토나비르이다. 다른 구체예에서, 하루 한번 또는 두번 공동-투여되는 투여량은 약 150 내지 약 800 mg의 화학식 (I)의 화합물과 약 100 내지 약 600 mg의 리토나비르이다. 또다른 구체예에서, 하루 한번 또는 두번 공동-투여되는 투여량은 약 200 내지 약 600 mg의 화학식 (I)의 화합물과 약 100 내지 약 400 mg의 리토나비르이다. 또다른 구체예에서, 하루 한번 또는 두번 공동-투여되는 투여량은 약 200 내지 약 600 mg의 화학식 (I)의 화합물과 약 20 내지 약 300 mg의 리토나비르이다. 또다른 구체예에서, 하루 한번 또는 두번 공동-투여되는 투여량은 약 100 내지 약 400 mg의 화학식 (I)의 화합물과 약 40 내지 약 100 mg의 리토나비르이다.
하루 한번 또는 두번의 투여량을 위한 화학식 (I) 의 화합물 (mg)/리토나비르 (mg)의 바람직한 배합물은 50/100, 100/100, 150/100, 200/100, 250/100, 300/100, 350/100, 400/100, 450/100, 50/133, 100/133, 150/133, 200/133, 250/133, 300/133, 50/150, 100/150, 150/150, 200/150, 250/150, 50/200, 100/200, 150/200, 200/200, 250/200, 300/200, 50/300, 80/300, 150/300, 200/300, 250/300, 300/300, 200/600, 400/600, 600/600, 800/600, 1000/600, 200/666, 400/666, 600/666, 800/666, 1000/666, 1200/666, 200/800, 400/800, 600/800, 800/800, 1000/800, 1200/800, 200/1200, 400/1200, 600/1200, 800/1200, 1000/1200 및 1200/1200를 포함한다. 하루 한번 또는 두번의 투여량을 위한 화학식 (I)의 화합물(mg)/리토나비르 (mg)의 바람직한 배합물은 1200/400, 800/400, 600/400, 400/200, 600/200, 600/100, 500/100, 400/50, 300/50 및 200/50을 포함한다.
본 발명의 일구체예에서, HCV 감염을 치료하거나 HCV의 NS3 프로테아제를 억제하는 데 효율적인 조성물; 및 조성물이 C형 간염 바이러스에 의한 감염을 치료하는 데 이용될 수 있음을 설명하는 표지를 포함하는 포장재를 포함하는 제품이 제공되며, 여기서 상기 조성물은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹 또는 본원에 기술된 바와 같은 배합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹 또는 화학식 (I)의 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 리토나비르 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 결합한 본 발명에 따른 배합물을 HCV NS3/4a 프로테아제, HCV 성장 또는 둘다를 억제하는 제약의 잠재력을 결정하는 테스트 또는 어세이에서 표준 또는 시약으로 이용하기에 유효한 양으로 포함하는 키트 또는 용기에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 면은 약제학적 연구 프로그램에서 그의 용도를 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물 및 배합물은 고-효율 표적-분석 물질 어세이, 이를 테면, HCV 치료에서 상기 배합물의 효능 측정을 위한 것에 이용될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하려는 것이며, 이에 한정되지 않는다.
일반: Micromass ZMD 질량분석계에 부착된 Waters Alliance 2795 HT상에서 전기스프레이 이온화 (electrospray ionisation)를 양성 모드로 사용하여 LC/MS 분석을 수행하였다. 용리액: A: 물, 0.1% TFA, B: 아세토니트릴, 0.1% TFA. 검출: UV (다이오드 어레이: 210-300 nm). 구배: 방법 A: 5분에 걸쳐, A (1.5 mL min-1)중에 20 ~ 70% B. 방법 B: 5분에 걸쳐, A (1.5 mL min-1)중에 30 ~ 80% B. 방법 C: 5분에 걸쳐, A (1.5 mL min-1)중에 40 ~ 80% B. 방법 D: 5분에 걸쳐, A (1.5 mL min-1)중에 50 ~ 90% B. 방법 E: 2.5분에 걸쳐, A (0.9 mL min-1)중에 20 ~ 70% B. 방법 F: 2.5분에 걸쳐, A (0.9 mL min-1)중에 30 ~ 80% B. 방법 G: 2.5분에 걸쳐, A (0.9 mL min-1)중에 40 ~ 80% B. 방법 H: 2.5분에 걸쳐, A (0.9 mL min-1)중에 50 ~ 90% B. 컬럼: 방법 A-D: Phenomonex, Synergi MAX RP-80A 컬럼 (5.0 cm, 4.6 mm φ, 4 μm). 방법 E-H: Phenomonex, Synergi MAX RP-80A 컬럼 (3.0 cm, 3.0 mm φ, 4 μm).
실시예 1: 1-[(3-옥소-2-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카보닐)-아미노]-2-비닐-사이클로프로판 카복실산 에틸 에스테르 (3)의 합성
Figure 112008011485966-PCT00054
DMF (14 mL) 및 DCM (25 mL)중에 1 (857 mg, 5.5 mmol)의 용액에 실온에서, 2 (1.15 g, 6.0 mmol), HATU (2.29 g, 6.0 mmol) 및 DIPEA (3.82 mL, 22 mmol)를 첨가하였다. 반응을 N2-분위기하에서, 주변 온도로 1 시간 동안 교반하였다. LC/MS 분석은 완전한 전환을 나타내었고, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔기를 DCM (100 mL) 및 0.1 M HCl (aq)중에 재용해시키고, 상을 분리시켰다. 유기 상을 NaHCO3 (aq) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 여과시켰다. 진공에서 용매를 제거하여, 표적 화합물 3 (1.6 g, 99%)을 제공하였다. LC/MS (방법 A): tR=2.46 min, >95%, m/z (ESI+) = 294(MH+)
실시예 2: 2-(1-에톡시카보닐-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-하이드록시-사이클로펜탄 카복실산 디이소프로필에틸아민 염 (4)의 합성
Figure 112008011485966-PCT00055
20 mL 마이크로파 반응 용기중에 물 (15 mL)중 3 (800 mg, 2.73 mmol)의 용액에, DIPEA (1.2 mL, 6.8 mmol) 및 교반 바 (stir bar)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로파 오븐 공동중에 삽입하기 전, 비혼합성 슬러리를 격렬하게 진탕하였다. 1분의 예비 교반 (pre-stirring) 후, 반응을 세트 온도 100 ℃에 40분간 조사시켰다. 40 ℃로 냉각시킨 후, 투명한 용액을 진공에서 농축시키고, 잔류한 갈색 오일을 3회 MeCN과 함께 공증발시켜 (co-evaporate), 임의의 잔류한 물을 제거하였다. DIPEA 염 형태인 조생성물 4를 바로 다음 단계로 가져갔다. LC/MS (방법 A): tR=1.29 min, >95%, m/z (ESI+)= 312(MH+).
실시예 3: 1-{[2-(헥스-5-에닐메틸카바모일)-4-하이드록시사이클로펜탄 카보닐]아미노}-2-비닐사이클로프로판 카복실산 에틸 에스테르 (6)의 합성
Figure 112008011485966-PCT00056
조화합물 4 (5.5 mmol)를 DCM (50 mL) 및 DMF (14 mL)중에 용해시키고, 이어서 HATU (2.09 g, 5.5 mmol), 5 (678 mg, 6.0 mmol) 및 DIPEA (3.08 mL, 17.5 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. LC/MS 분석은 완전한 전환을 나타내었고, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔 기를 EtOAc (100 mL)중에 재용해시키고, 유기 상을 0.1 M HCl (aq), K2CO3 (aq) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 여과시켰다. 진공에서 용매를 증발시켜, 오일을 제공하였고, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카, EtOAc:MeOH)로 정제하여, 표적 화합물 6 (1.65 g, 74%)을 제공하였다. TLC (실리카): MeOH:EtOAc 5:95, Rf=0.5; LC/MS (방법 A): tR=3.44 min, >95%, m/z (ESI+)= 407(MH+).
실시예 4: 1-{[2-(헥스-5-에닐메틸카바모일)-4-하이드록시사이클로펜탄- 카보닐]아미노}-2-비닐사이클로프로판카복실산 (7)의 합성.
Figure 112008011485966-PCT00057
화합물 6 (493 mg, 1.21 mmol)을 DMF (1 mL)중에 용해시키고, 20 mL 마이크로파 반응 용기로 옮겼다. 그 후, 수성 LiOH (2 M, 10.5 mL) 및 교반 바를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 비혼합성 슬러리를 마이크로파 공동에 삽입하기 전 격렬하게 진탕하였다. 반응을 30분간 130 ℃로 조사시켰다. 반응 혼합물을 40 ℃로 냉각시키고, 투명한 용액을 수성 HCl (1 M, 24 mL)로 pH 2로 산성화하고, EtOAc (20 mL)로 3회 추출하였다. 풀된 (pooled) 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 여과시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜, 화합물 7 (410 mg, 90 %)을 제공하였다. LC/MS (방법 A): tR=2.46 min, >95%, m/z (ESI+)= 379(MH+).
실시예 5: 4-하이드록시-사이클로펜탄-1,2-디카복실산 1-[(1-사이클로프로판설포닐아미노 카보닐-2-비닐-사이클로프로필)-아미드] 2-(헥스-5-에닐-메틸-아미드) (8)의 합성.
Figure 112008011485966-PCT00058
조산 (crude acid) 7 (410 mg, 1.09 mmol)을 DMF (1.5 mL) 및 DCM (4.5 mL)중에 용해시키고, 이어서 EDAC (417 mg, 2.18 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반시키며 인큐베이트하였다. 10분 후, DMAP (133 mg, 1.09 mmol)를 첨가하고, 추가로 20분 동안 실온에서 배양하였다. 이어서, DMF (2 mL) 및 DCM (2 mL)중에 사이클로프로판설폰산 아미드 (527 mg, 4.36 mmol) 및 DBU (663 mg, 4.36 mmol)의 미리 혼합된 용액을 첨가하고, 이어서 마이크로파 오븐중에서 100℃로 30분간 가열하였다. 수득한 붉은색 용액을 진공에서 농축시키고, EtOAc (20 mL)중에 재용해시켰다. 유기 상을 1 M HCl (aq) (3x 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 여과시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜, 미정제의 설폰아미 드를 수득하였고, 이를 추가적으로, 크로마토그래피 (실리카, EtOAc:MeOH, 97.5:2.5)로 정제하여, 표적 화합물 8 (403 mg, 77%)을 제공하였다; LC/MS (방법 A): tR= 3.31 min, >95%, m/z (ESI+)= 482(MH+).
실시예 6-1: 2,3-디하이드로인돌-1-카복실산 3-(1-사이클로프로판-설포닐아미노카보닐-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(헥스-5-에닐메틸-카바모일)사이클로펜틸 에스테르 (11)의 합성.
Figure 112008011485966-PCT00059
화합물 8 (19.4 mg, 40 μmol)을 DCM (1.8 mL)중에 용해시키고, 이어서 고체 NaHCO3 (14 mg, 160 μmol) 및 교반 바를 첨가하였다. 그 후, 이 슬러리에 톨루엔중에 포스겐 (1.93 M, 430 μl, 0.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 격렬히 교반하여 클로로포르메이트 9를 제공하였다. LC/MS (방법 G): tR=2.65 min, >95%, m/z (ESI+)= 544(MH+). 용매를 진공에서 증발시키고, 잔기를 3회 DCM과 함께 공증발시켜, 임의의 잔류한 포스겐을 제거하였다.
수득한 클로로포르메이트 9를 이어서 DCM (1 mL)중에 재용해시키고, 2,3 디 하이드로인돌 (68 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반시켰고, 이 시간 후에 LC/MS는 완전한 전환을 나타내었다. 그 후, 혼합물에 DCM (1 mL)를 첨가하고, 용액을 1 M HCl (aq), NaHCO3 (aq) 및 염수로 2회 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜 미정제물을 제공하고, 분취 LC/MS로 추가 정제하여 화합물 10을 제공하였다: LC/MS (방법 H): tR=1.58 min, >95%, m/z (ESI+)= 627(MH+).
실시예 6-2: 3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 3-(1-사이클로프로판설포닐 아미노카보닐-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(헥스-5-에닐메틸카바모일) 사이클로펜틸 에스테르 (11).
Figure 112008011485966-PCT00060
표제 화합물을 실시예 6-1에 기술한 순서에 따라, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린으로부터 합성하였다. LC/MS (방법 H): tR=1.74 min, >95%, m/z (ESI+)= 641(MH+).
실시예 6-3: 2,3-디하이드로벤조[1,4]옥사진-4-카복실산 3-(1-사이클로프로판 설포닐아미노카보닐-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(헥스-5-에닐메틸카바모일) 사이클로펜틸 에스테르 (12).
Figure 112008011485966-PCT00061
표제 화합물을 실시예 6-1에 기술한 순서에 따라, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진으로부터 합성하였다. LC/MS (방법 H): tR=1.56 min, >95%, m/z (ESI+)= 643(MH+).
실시예 6-4: 1,3-디하이드로이소인돌-2-카복실산 3-(1-사이클로프로판설포닐 아미노카보닐-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(헥스-5-에닐메틸카바모일) 사이클로펜틸 에스테르 (13)
Figure 112008011485966-PCT00062
표제 화합물을 실시예 6-1에 기술한 순서에 따라, 2,3-디하이드로-1H-이소인 돌로부터 합성하였다. LC/MS (방법 H): tR=1.37 min, >95%, m/z (ESI+)= 627(MH+).
실시예 7: 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3-(1-사이클로프로판 설포닐아미노카보닐-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(헥스-5-에닐메틸카바모일)사이클로펜틸 에스테르 (16).
Figure 112008011485966-PCT00063
p-니트로페닐 클로로포르메이트 (25.9 mg, 0.129 mmol)를 MeCN (1 mL)중에 용해시켰다. 이 용액에 고체 NaHCO3 (15.7 mg, 0.19 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 얼음/물 배스중에서 냉각시켰다. 그 후, 냉각된 용액에 MeCN (0.5 mL)중에 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 (0.123 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응을 주변 온도에서 2시간 동안 인큐베이트시켰다. LC/MS 분석은 화합물 15로의 완전한 전환을 나타내었다. 그 후, 이 용액을 8 (49.2 mg, 102 μmol) 및 NaH (오일중에 60 %) (4.5 mg, 112 μmol)의 혼합물에 첨가하였고, 이어서 반응을 50 ℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응을 NH4Cl (aq) (5 mL)로 퀀칭하고, EtOAc (5 mL)를 첨가하였다. 유기층을 1 M HCl (aq) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시켰다. 용매를 증발시켜, 오일을 제공하였고, 이를 분취 LC/MS를 사용하여 추가적으로 정제하여 표적 생성물 16을 제공하였다: LC/MS (방법 X): tR=5.13 min, >90%, m/z (ESI+)= 641 (MH+).
실시예 8-1: 2,3-디하이드로인돌-1-카복실산 4-사이클로프로판설포닐아미노카보닐-13-메틸-2,14-디옥소-3,13-디아자트리사이클로[13.3.0.04,6]옥타덱-7-엔-17-일 에스테르 (17).
Figure 112008011485966-PCT00064
화합물 10 (14.6 μmol)을 교반 바가 있는 20 mL 마이크로파 반응 용기중에서 DCE (분자체 (mol sieve)상에서 건조시킴, N2-공급) (10 mL)중에 용해시켰다. 이 용액에 Hoveyda-Grubb's 제2 발생 촉매 (2.3 mg, 3.6 μmol)를 첨가하고, 반응 용기를 N2(g)로 퍼지하고, 밀봉시켰다. 반응을 15분간 150 ℃의 세트 온도로 조사시켰다. 용액을 진공에서 제거하고, 잔기를 플래시 크로마토그래피 (실리카; DCM, 그 후, DCM중에 10% MeOH)로 정제하였다. 생성물을 이어서 분취 LC/MS로 정제하여, 표적 화합물 17을 제공하였다: LC/MS (방법 H): tR=1.13 min, >95%, m/z (ESI+)= 599(MH+).
실시예 8-2: 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 4-사이클로프로판설포닐아미노카보닐-13-메틸-2,14-디옥소-3,13-디아자-트리사이클로[13.3.0.04,6]옥타덱-7-엔-17-일 에스테르 (18)
Figure 112008011485966-PCT00065
표제 화합물을 실시예 8-1에 기술한 순서에 따라, 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3-(1-사이클로프로판 설포닐아미노카보닐-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(헥스-5-에닐메틸 카바모일)사이클로펜틸 에스테르 (16)로부터 제조하였다. LC/MS (방법 A): tR= 4.51 min, >95%, m/z (ESI+)= 613(MH+).
실시예 8-3: 2,3-디하이드로벤조[1,4]옥사진-4-카복실산 4-사이클로프로판 설포닐아미노 카보닐-13-메틸-2,14-디옥소-3,13-디아자트리사이클로[13.3.0.04,6]옥타덱-7-엔-17-일 에스테르 (19)
Figure 112008011485966-PCT00066
표제 화합물을 실시예 8-1에 기술한 순서에 따라, 2,3-디하이드로벤조[1,4]옥사진-4-카복실산 3-(1-사이클로프로판 설포닐아미노카보닐-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(헥스-5-에닐메틸 카바모일) 사이클로펜틸 에스테르 (12)로부터 제조하였다: LC/MS (방법 H): tR=1.11 min, >95%, m/z (ESI+) = 615(MH+).
실시예 8-4: 1,3-디하이드로-이소인돌-2-카복실산 4-사이클로프로판설포닐아미노카보닐-13-메틸-2,14-디옥소-3,13-디아자-트리사이클로[13.3.0.04,6]옥타덱-7-엔-17-일 에스테르 (20).
Figure 112008011485966-PCT00067
표제 화합물을 실시예 8-1에 기술한 순서에 따라, 1,3-디하이드로이소인돌-2-카복실산 3-(1-사이클로프로판설포닐 아미노카보닐-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(헥스-5-에닐메틸 카바모일) 사이클로펜틸 에스테르 (13)로부터 제조하였다: LC/MS (방법 F): tR=2.33 min, >95%, m/z (ESI+)= 599(MH+).
실시예 8-5: 3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 4-사이클로프로판 설포닐-아미노카보닐-13-메틸-2,14-디옥소-3,13-디아자-트리사이클로[13.3.0.04,6]옥타덱-7-엔-17-일 에스테르 (21):
Figure 112008011485966-PCT00068
표제 화합물을 실시예 8-1에 기술한 순서에 따라, 3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 3-(1-사이클로프로판설포닐 아미노카보닐-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(헥스-5-에닐메틸 카바모일) 사이클로펜틸 에스테르 (11)로부터 제조하였다: LC/MS (방법 H): tR=1.25 min, >95%, m/z (ESI+)= 613(MH+).
실시예 9
Figure 112008011485966-PCT00069
2-(1- 에톡시카보닐 -2-비닐- 사이클로프로필카바모일 )-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -1- 카복실산 tert -부틸 에스테르 (22)
Boc-보호 4-하이드록시 프롤린 (4 g, 17.3 mmol), HATU (6.9 g, 18.2 mmol) 및 WO03/099274에 기술된 바와 같이 제조한 1-아미노-2-비닐-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르 (3.5 g, 18.3 mmol)를 DMF (60 ml)중에 용해시키고, 얼음 배스에서 0℃로 냉각시켰다. 디이소프로필에틸 아민 (DIPEA) (6ml)을 첨가하였다. 얼음-배스를 제거하고, 혼합물을 주변 온도에서 밤새 두었다. 그 후, 디클로로메탄 (~80 ml)을 첨가하고, 유기 상을 수성 탄산수소나트륨, 시트르산, 물, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트상에서 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (에테르 → 에테르중에 7% 메탄올)로 정제하여, 순수한 표제 화합물 (6.13 g, 96%)을 제공하였다.
실시예 10
Figure 112008011485966-PCT00070
2-(1- 에톡시카보닐 -2-비닐- 사이클로프로필카바모일 )-4-(4-니트로- 벤조일옥시 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 tert -부틸 에스테르 (23)
화합물 22 (실시예 9로부터) (11.8 g, 32.0 mmol) 및 피리딘 (27 ml, 305 mmol)을 DCM (200 ml)중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 4-니트로벤조일 클로라이드 (6.6 g, 35.6 mmol)를 첨가하여 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (aq), 수성 시트르산 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켜 실리카상에서 증발시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 실리카상에서 정제하여 (EtOAc/n-헵탄: 50/50) 11.84 g, 72 %의 표제 화합물 5를 제공하였다.
실시예 11
Figure 112008011485966-PCT00071
4-니트로-벤조산 5-(1- 에톡시카보닐 -2-비닐- 사이클로프로필카바모일 )- 피롤리딘 -3-일 에스테르 (24)
화합물 23 (11.84 g, 22.9 mmol)을 TFA (30 ml)중에서 탈보호시키고, DCM (100 ml)중에 용해시킨 후, 화학 분야에 알려져 있는 방법으로 워크업하여, 표제 화합물 (9.37 g, 98 %)을 제공하였다.
실시예 12
Figure 112008011485966-PCT00072
4-니트로-벤조산 5-(1- 에톡시카보닐 -2-비닐- 사이클로프로필카바모일 )-1-[헵트-6- 에닐 -(4- 메톡시 -벤질)- 카바모일 ]- 피롤리딘 -3-일 에스테르 (25)
화합물 24 (4.68 g, 11.2 mmol)를 THF (100 ml)중에 용해시키고, NaHCO3 (s) (약 5 ml)에 이어서 포스겐-용액 (톨루엔중에 20 %, 11.6 ml, 22.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 격렬히 교반한 후, 여과하고, 증발시키고, DCM (100ml)중에 재용해시켰다. NaHCO3 (s) (약 5 ml)에 이어서 헵트-6-에닐-(4-메톡시-벤질)-아민 (3.92 g, 16.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 실리카상에서 증발시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 실리카 (EtOAc/n-헵탄: 25/75)상에서 정제하여 표제 화합물 (6.9 g, 91 %)을 제공하였다.
실시예 13
Figure 112008011485966-PCT00073
14-(4- 메톡시 -벤질)-18-(4-니트로- 벤조일옥시 )-2,15- 디옥소 -3,14,16- 트리아자 - 트리사이클로[14.3.0.0*4,6*]노나덱 -7-엔-4- 카복실산 에틸 에스테르 (26)
화합물 25 (406 mg, 0.6 mmol)를 DCE (250 ml)중에 용해시키고, 탈기체화하였다. Hoveyda-Grubbs 제2 발생 촉매 (26 mg, 0.042 mmol)를 첨가하고, 용액을 가열하여 환류시켰다. 3시간 후, 용액을 증발시키고, 다음 단계에서 바로 사용하였다.
실시예 14
Figure 112008011485966-PCT00074
18- 하이드록시 -14-(4- 메톡시 -벤질)-2,15- 디옥소 -3,14,16- 트리아자 -트리사이클로[14.3.0.0*4.6*]- 노나덱 -7-엔-4- 카복실산 에틸 에스테르 (27)
조화합물 26 (445 mg)을 THF (20 ml), MeOH (10 ml) 및 물 (10 ml)중에 용해시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 1M LiOH (2 ml)를 첨가하였다. 1.5시간 후, 가수분해를 완료시키고, HOAc (1ml)를 첨가하고, 용액을 약 10 ml로 증발시켰다. 물을 첨가 하고, 혼합물을 DCM (2 x 30 ml)으로 추출하였다. 풀된 (pooled) 유기상을 NaHCO3 (aq), 물, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 실리카 (DCM/MeOH: 100/0 - 80/20)상에서 정제하여, 표제 화합물 (201 mg, 67 %)을 제공하였다.
실시예 15
Figure 112008011485966-PCT00075
18- 에톡시메톡시 -14-(4- 메톡시 -벤질)-2,15- 디옥소 -3,14,16- 트리아자 -트리사이클로-[14.3.0.0*4,6*] 노나덱 -7-엔-4- 카복실산 에틸 에스테르 (28)
디클로로메탄 (15 ml)중에 알콜 27 (1.35 g, 2.70 mmol, 75 % 순도) 및 N-에틸-디이소프로필아민 (1.42 ml, 8.1 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 클로로메틸 에틸 에테르 (0.5 ml, 5.4 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 교반한 후, 0 ℃로 냉각시키고, 추가의 N-에틸디이소프로필아민 (1 ml, 5.7 mmol) 및 클로로메틸 에틸 에테르 (0.3 ml, 3.2 mmol)를 첨가한 후, 부가적인 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼상에 직접적으로 적용하고, 순차적 구배 용리 (헥산중에 에틸 아세테이트 50-80 %)를 사용하여 용리하였다. 적절한 분획을 농축시켜 표제 화합물을 정치시 결정화되는 약간 갈색의 시럽으로 제 공하였다 (0.8 g, 53%). LR-MS: C30H44N3O7에 대한 이론치: 558. 실측치: 558 [M+H].
실시예 16
Figure 112008011485966-PCT00076
18- 에톡시메톡시 -14-(4- 메톡시 -벤질)-2,15- 디옥소 -3,14,16- 트리아자 - 트리사이클로[14.3.0.0*4,6*]노나덱 -7-엔-4- 카복실산 (29)
1:1:1 THF-메탄올-수성 1M LiOH (36 ml)중에 에스테르 28 (0.775 g, 1.39 mmol)의 용액을 실온에서 3.5 시간 동안 교반한 후, TLC (95:5 및 9:1 디클로로메탄-메탄올) 및 LC-MS는 카복실산으로의 완전한 전환을 나타내었다. 그 후, 반응 혼합물을 약 1/3의 부피로 농축시킨 후, 물 (10 ml)로 희석시키고, 수성 10 % 시트르산 (60 ml)을 사용하여 약 pH 4로 산성화시켰고, 이때 침전물이 형성되었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 25 ml)로 세척하고, 결합시킨 유기층을 염수 (2 x 50 ml)로 세척한 후, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고 농축시켰다. 잔기를 톨루엔 (3 x 10 ml)으로부터 농축시켜, 미정제의 표제 화합물을 회백색 폼 (foam) (0.75 g, 정량적)으로 제공하였다. LR-MS: C28H40N3O7에 대한 이론치: 530. 실측치: 530 [M-H].
실시예 17
Figure 112008011485966-PCT00077
화합물 30
디클로로메탄 (10 ml)중에 카복실산 29 (약 1.39 mmol)의 용액에 실온에서 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 x HCl (0.32 g, 1.67 mmol)를 첨가한 후, 밤새 교반하였고, 그 후, LC-MS는 산이 생성물로 완전히 전환하였음을 나타내었다. 그 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (10 ml)로 희석시키고, 물 (3 x 10 ml)로 세척한 후, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 무색의 고체로 농축시켜 (무정제의 수율: 0.7 g), 이를 다음 단계에서 즉각적으로 사용하였다. LR-MS: C28H38N3O6에 대한 이론치: 512. 실측치: 512 [M+H].
실시예 18
Figure 112008011485966-PCT00078
사이클로프로판설폰산[18- 에톡시메톡시 -14-(4- 메톡시 -벤질)-2,15- 디옥소 - 3,14,16-트리아자-트리사이클로[14.3.0.0*4,6*l 노나덱 -7-엔-4- 카보닐 ]-아미드 (31)
디클로로메탄 (4 ml)중에 미정제의 옥사졸리논 30 (0.328 g, 0.64 mmol)의 교반시킨 용액에 사이클로프로필설폰아미드 (0.117 g, 0.96 mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]-운덱-7-엔 (0.19 ml, 1.3 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 LC-MS로 관찰한 후, 디클로로메탄 (20 ml)로 희석시키고, 수성 10 % 시트르산 (3 x 15 ml) 및 염수 (1 x 15 ml)로 연속적으로 세척한 후, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 회백색 폼으로 농축시켰다. 순차적 구배 용리 (톨루엔중에 에틸 아세테이트 60-100 %)를 사용하여 잔기를 컬럼 크로마토그래피하고, 이어서, 농축 및 적절한 분획을 건조시켜 표제 화합물을 무색의 폼으로 제공하였다 (0.27 g, 3단계에 걸쳐 66 %).
NMR 데이터 (500 MHz, DMSO-d6): 1H, 0.9-1.6 (m, 14H), 1.80 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.0-2.2 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.50 (q, 2H), 3.7-3.8 (m, 4H), 3.97 (d, 1H), 4.3-4.4 (m, 2H), 4.55 (d, 1H), 4.63 (m, 2H), 5.12 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 6.88 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 8.12 (s, 1H). LR-MS: C31H45N4O8S에 대한 이론치: 633. 실측치: 633 [M+H].
실시예 19
Figure 112008011485966-PCT00079
사이클로프로판설폰산 (18- 하이드록시 -2,15- 디옥소 -3,14,16- 트리아자 -트리사이클로-[14.3.0.0*4,6*] 노나덱 -7-엔-4- 카보닐 )-아미드 (32)
1:1:1 THF-메탄올-2M 수성 염산 (1.5 ml)중에 아세탈 31 (0.038 g, 0.06 mmol)의 용액을 실온에서 30분간 교반한 후, 부가적으로 농축 염산 (0.1 ml)을 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 수성 포화 탄산수소나트륨을 사용하여 중화시킨 후, 실리카상에서 농축시켰다. 9:1 에틸 아세테이트-메탄올을 사용하여 잔기를 플래시 크로마토그래피하여, 무색의 폼 (0.020 g, 73 %)을 제공하였다. LR-MS: C20H29N4O6S에 대한 이론치: 453. 실측치: 453 [M-H].
실시예 20-1
Figure 112008011485966-PCT00080
1,3- 디하이드로 - 이소인돌 -2- 카복실산 4- 사이클로프로판설포닐아미노카보닐 -2,15-디옥소-3,14,16- 트리아자 - 트리사이클로[14.3.0.0*4.6*]노나덱 -7-엔-18-일 에스테르 (33)
알콜 32 (25 mg, 55 umol)을 건조 DCM (2 mL)중에 용해시켰다. 이 용액에 고체 NaHCO3 (14 mg, 165 umol) 및 포스겐 (톨루엔중에 1.9 M, 868 μl, 1.65 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 48시간 동안 교반하여, 중간체 클로로포르메이트를 제공하였다. LC/MS (방법 F): tR=2.32 min, m/z (ESI+)= 516 (MH+). 용매를 진공에서 제거하였고, 잔기를 DCM과 같이 공증발시켜 임의의 잔류한 포스겐을 제거하였다. 수득한 클로로포르메이트를 이어서, 건조 DCE (2 ml)중에 재용해시키고, 이소인돌린 (83 μmol)에 이어서, 고체 K2CO3 (110 μmol) 및 분말화한 4Å mol.sieves를 첨가하였다 (1 스패튤라 (spatula)). 혼합물을 100 ℃로 45분간 가열하였고, 이 후, LC/MS 분석은 클로로포르메이트가 남아있지 않음을 나타내었다. 반응을 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켜 미정제물을 제공하였고, 이를 분취 LC/MS로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS (방법 H): tR=1.55 min, >95%, m/z (ESI+)= 600 (MH+).
실시예 20-2
Figure 112008011485966-PCT00081
2,3- 디하이드로 -인돌-1- 카복실산 4- 사이클로프로판설포닐아미노카보닐 -2,15-디옥소-3,14,16- 트리아자 - 트리사이클로[14.3.0.0*4.6*]노나덱 -7-엔-18- 일 에 스테르 (34)
이소인돌린대신 인돌린을 사용하였다는 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 20-1에 기술한 순서에 따라 제조하였다. LC/MS (방법 H): tR=1.68 min, 95%, m/z (ESI+)= 600 (MH+).
실시예 20-3
Figure 112008011485966-PCT00082
3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2- 카복실산 4- 사이클로프로판설포닐아미노 카보닐-2,15- 디옥소 -3,14,16- 트리아자 -트리사이클로[14.3.0.0*4,6*] 노나덱 -7-엔-18-일 에스테르 (35)
이소인돌린대신 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린을 사용하였다는 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 20-1에 기술한 순서에 따라 제조하였다. LC/MS (방법 H): tR=1.60 min, 95%, m/z (ESI+)= 614 (MH+).
실시예 20-4
Figure 112008011485966-PCT00083
3,4- 디하이드로 -2H-퀴놀린-1- 카복실산 4- 사이클로프로판설포닐아미노카보 닐-2,15- 디옥소 -3,14,16- 트리아자 - 트리사이클로[14.3.0.0*4.6*]노나덱 -7-엔-18-일 에스테르 (36)
이소인돌린대신 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린을 사용하였다는 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 20-1에 기술한 순서에 따라 제조하였다. LC/MS (방법 H): tR=1.77 min, 95%, m/z (ESI+)= 614 (MH+).
실시예 20-5
Figure 112008011485966-PCT00084
5- 메틸 -2,3- 디하이드로 -인돌-1- 카복실산 4- 사이클로프로판설포닐아미노 - 카보닐-2,15- 디옥소 -3,14,16- 트리아자 - 트리사이클로[14.3.0.0*4,6*]노나덱 -7-엔-18- 일 에스테르 (37)
이소인돌린대신 5-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌을 사용하였다는 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 20-1에 기술한 순서에 따라 제조하였다. LC/MS (방법 H): tR=1.91 min, 95%, m/z (ESI+)= 614 (MH+).
실시예 20-6
Figure 112008011485966-PCT00085
5- 디메틸설파모일 -2,3- 디하이드로 -인돌-1- 카복실산 4- 사이클로프로판설포닐 아미노카보닐 -2,15- 디옥소 -3,14,16- 트리아자 - 트리사이클로[14.3.0.0*4,6*]노나 덱-7-엔-18-일 에스테르 (38)
이소인돌린대신 2,3-디하이드로-1H-인돌-5-설폰산 디메틸아미드를 사용하였다는 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 20-1에 기술한 순서에 따라 제조하였다. LC/MS (방법 H): tR=1.53 min, 95%, m/z (ESI+)= 707 (MH+).
실시예 21: 결정성 사이클로펜탄의 합성
3-옥소-2-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실산 tert-부틸 에스테르 (40)의 합성
Figure 112008011485966-PCT00086
DMAP (14 mg, 0.115 mmol) 및 Boc2O (252 mg, 1.44 mmol)를 2 mL CH2Cl2중에 39 (180 mg, 1.15 mmol)의 교반시킨 용액에 불활성 아르곤 분위기 하에서 0℃에서 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (톨루엔/에틸 아세테이트 구배 15:1, 9:1, 6:1, 4:1, 2:1)로 정제하여, 표제 화합물 (124 mg, 51%)을 백색 결정으로 제공하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.45 (s, 9H), 1.90 (d,J= 11.0 Hz, 1H), 2.10-2.19 (m, 3H), 2.76-2.83 (m, 1H), 3.10 (s, 1H), 4.99 (s, 1H); 13C-NMR (75.5 MHz, CD3OD) δ 27.1, 33.0, 37.7, 40.8, 46.1, 81.1, 81.6, 172.0, 177.7.
화합물 40 제조의 택일적인 방법
Figure 112008011485966-PCT00087
화합물 39 (13.9 g, 89 mmol)를 디클로로메탄 (200 ml)중에 용해시킨 후, 약 -10℃로 질소하에서 냉각시켰다. 그 후, 이소부틸렌을 용액에 전체 부피가 약 250 mL로 증가하여 탁한 용액이 되도록 버블링하였다 (bubbled). BF3.Et2O (5.6 ml, 44.5 mmol, 0.5 eq.)을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 -10℃로 질소하에서 유지하였다. 10분 후, 투명한 용액을 수득하였다. 반응을 TLC (수 방울의 아세트산으로 산성화한 EtOAc-톨루엔 3:2 및 염기성 퍼망가네이트 용액으로 착색시킨 헥산-EtOAc 4:1)로 관찰하였다. 70분에서, 미량의 화합물 39만이 남았고, 수성 포화 NaHCO3 (200 ml)를 반응 혼합물에 첨가한 후, 이를 격렬하게 10분간 교반하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 (3 x 200 ml) 및 염수 (1 x 150 ml)로 세척한 후, 소듐 설파이트로 건조시키고, 여과시키고, 잔기를 오일성의 잔기로 증발시켰다. 잔기에 헥산을 첨가하여, 생성물이 침전하였다. 추가적으로 헥산을 첨가하고, 가열하여 환류시키는 것은 투명한 용액을 제공하였고, 이로부터 생성물이 결정화하였다. 여과하여 결정을 수집하고, 헥산으로 세척한 후 (실온), 72시간 동안 공기 건조시켜 무색의 침상형 (needle)을 제공하였다 (12.45 g, 58.7 mmol, 66%).
실시예 22 : 화학식 (I)의 화합물 활성
레플리콘 어세이
세포 어세이의 HCV RNA 복제 억제 활성에 대해 화학식 (I)의 화합물을 분석하였다. 화학식 (I)의 화합물이 세포 배양에서 작용하는 HCV 레플리콘에 대한 활성을 보유하고 있음이 어세이에서 나타났다. 세포 어세이는 다중-표적 스크리닝 전략 에서, Lohmann et al.에 의해 문헌(1999) Science vol. 285 pp. 110-113에 제시되고, 변형법이 Krieger et al.에 의해 문헌 (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624에 기재된 이시스트론 발현 작제물을 기준으로 하였다. 본질적으로, 이 방법은 다음과 같다.
어세이에서 안정하게 형질감염된 세포주 Huh-7 luc/neo(이하 Huh-Luc로 지칭함)를 이용하였다. 이 세포주는 리포터 부분(FfL-루시퍼라제) 및 선별가능한 마커 부분(neoR, 네오마이신 포스포트랜스퍼라제)이 앞에 있는, 뇌심근염 바이러스(EMCV)로부터 내부 리보솜 결합 부위(IRES)에서 번역된 HCV 1b형의 야생형 NS3-NS5B 영역 을 포함하는 이시스트론 발현 작제물을 암호화하는 RNA를 지닌다. 이 작제물은 HCV 1b형으로부터 5' 및 3' NTRs(비번역 영역)과 접하여 있다. G418(neoR)의 존재하에 레플리콘 세포의 연속 배양은 HCV RNA의 복제에 의존한다. 자발적으로 그리고 높은 수준으로 복제하고, 특히 루시퍼라제를 암호화하는 HCV RNA를 발현하는, 안정하게 형질감염된 레플리콘 세포를 항바이러스 화합물을 스크리닝하는데 사용하였다.
다양한 농도로 첨가된 시험 및 대조 화합물의 존재하에 레플리콘 세포를 384 웰 플레이트에서 평판 배양하였다. 3일간 배양한 후, 루시퍼라제 활성을 분석함으로써(표준 루시퍼라제 어세이 기질 및 시약과 Perkin Elmer ViewLuxTm ultraHTS 마이크로플레이트 이미저를 이용함) HCV 복제를 측정하였다. 대조 배양에서 레플리콘 세포는 억제제의 부재하에 높은 루시퍼라제 발현율을 갖는다. 루시퍼라제 활성에 서 화합물의 억제 활성을 Huh-Luc 세포 상에서 모니터하였고, 각 시험 화합물에 대 해 투여량-반응 곡선을 작제하였다. 그 후 EC50 값을 계산하였으며, 이 값은 검측된 루시퍼라제 활성 수준, 또는 더 구체적으로, 유전학적으로 연결된 HCV 레플리콘 RNA가 복제하는 능력을 50%까지 감소시키는데 필요한 화합물의 양을 나타낸다.
억제 어세이
본 시험관내 어세이의 목적은 본 발명의 화합물에 의한 HCV NS3/4A 프로테아제 복합체의 억제를 측정하는 것이다. 본 어세이로 HCV NS3/4A 단백질 가수 분해 활성을 억제하는 데 본 발명의 화합물이 얼마나 효율적인지 알 수 있다.
전장 C형 간염 NS3 프로테아제 효소의 억제는 Poliakov, 2002 Prot Expression & Purification 25 363 371에 개시된 바와 같이 측정하였다. 간단하게, 데프시펩티드 물질, Ac-DED(Edans)EEAbuψ[COO]ASK(Dabcyl)-NH2 (AnaSpec, San Jose, USA)의 가수 분해를 펩티드 공동 인자 KKGSVVIVGRIVLSGK (Ake Engstrom, Department of Medical Biochemistry and Microbiology, Uppsala University, Sweden)의 존재 하에서 분광광도로 측정하였다. [Landro, 1997 #Biochem 36 9340-9348]. 이 효소(1 nM)를 50 mM HEPES, pH 7.5, 10 mM DTT, 40% 글리세롤, 0.1% n-옥틸-D-글루코시드 중에 25 μM NS4A 공동 인자 및 억제제와 함께 30℃에서 10분 동안 인큐베이션하였으며, 반응을 0.5 μM 물질의 첨가에 의해 개시하였다. 억제제를 DMSO 중에 용해시키고, 30초 동안 초음파 처리하고, 보텍싱(vortex)하였다. 측정 사이에 용액을 -20℃에 보관하였다.
어세이 샘플에서 DMSO의 최종 농도를 3.3%로 적정하였다. 공개된 방법에 따라 내부 필터 효과를 위해 가수분해율을 보정하였다. [Liu, 1999 Analytical Biochemistry 267 331-335]. Km (0.15 μM)의 고정 값과 경쟁 억제 모델을 이용한 비-선형 회귀 분석에 의하여 Ki 값을 측정하였다(GraFit, Erithacus Software, Staines, MX, UK). 두 반복값 중 최소치를 모든 측정에서 수행하였다.
다음 표 1에 상기 실시예 중 임의의 것에 따라 제조된 화합물을 열거하였다. 시험된 화합물의 활성도 표 1에 나타내었다.
Figure 112008011485966-PCT00088
Figure 112008011485966-PCT00089
Figure 112008011485966-PCT00090

Claims (12)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 염 또는 입체이성체:
    Figure 112008011485966-PCT00091
    상기 식에서,
    각 파선(- - - - -로 나타냄)은 임의의 이중 결합을 나타내고;
    X는 N, CH를 나타내나, X가 이중 결합을 갖는 경우에 C를 나타내며;
    R1은 -OR6, -NH-SO2R7을 나타내고;
    R2는 수소를 나타내나, X가 C 또는 CH인 경우, R2는 C1 - 6알킬일 수도 있으며;
    R3는 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬 또는 C3 - 7사이클로알킬을 나타내고;
    n은 3, 4, 5 또는 6이며;
    R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 하기로부터 선택되는 바이사이클릭 환 시스템을 형성하고:
    Figure 112008011485966-PCT00092
    상기 환 시스템은 할로, 하이드록시, 옥소, 니트로, 시아노, 카복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알콕시카보닐, 아미노, 아지도, 머캅토, 폴리할로C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    R6은 수소; 아릴; Het; C1 - 6알킬로 임의로 치환된 C3 - 7사이클로알킬; 또는, C3-7사이클로알킬, 아릴 또는 Het로 임의로 치환된 C1 - 6알킬이며;
    R7은 아릴; Het; C1 - 6알킬로 임의로 치환된 C3 - 7사이클로알킬; 또는, C3 - 7사이클로알킬, 아릴 또는 Het로 임의로 치환된 C1 - 6알킬이고;
    기 또는 기의 일부로서 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 이들 각각은 할로, 하이드록시, 니트로, 시아노, 카복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬, C1 -6알킬카보닐, 아미노, 모노- 또는 디C1 - 6알킬아미노, 아지도, 머캅토, 폴리할로C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알콕시, C3 - 7사이클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C1 - 6알킬-피페라지닐, 4-C1 - 6알킬카보닐-피페라지닐 및 모르폴리닐로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고; 여기에서, 모르폴리닐 및 피페리디닐기는 1 또는 2개의 C1 - 6알킬 라디칼로 임의로 치환될 수 있으며;
    기 또는 기의 일부로서 Het는 질소, 산소 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로 원자를 함유하고, 할로, 하이드록시, 니트로, 시아노, 카복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬, C1 - 6알킬카보닐, 아미노, 모노- 또는 디-C1 - 6알킬아미노, 아지도, 머캅토, 폴리할로C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알콕시, C3-7사이클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C1 - 6알킬-피페라지닐, 4-C1-6알킬카보닐-피페라지닐 및 모르폴리닐로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되는, 5 또는 6원의 포화, 부분 불포화, 또는 완전히 불포화된 헤테로사이클릭 환이고; 여기에서, 모르폴리닐 및 피페리디닐기는 1 또는 2개의 C1 - 6알킬 라디칼로 임의로 치환될 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (I-c), (I-d) 또는 (I-e)를 갖는 화합물:
    Figure 112008011485966-PCT00093
    Figure 112008011485966-PCT00094
  3. 제 1항 또는 2항에 있어서, R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 하기로부터 선택되는 바이사이클릭 환 시스템을 형성하고:
    Figure 112008011485966-PCT00095
    여기에서, 바이사이클릭 환 시스템의 페닐은 할로, 하이드록시, 시아노, 카복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시-카보닐, 아미노 및 폴리할로C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
  4. 제 1항 또는 2항에 있어서, R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 하기로부터 선택되는 바이사이클릭 환 시스템을 형성하고:
    Figure 112008011485966-PCT00096
    여기에서, 바이사이클릭 환 시스템의 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린 환은 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 및 C1 - 6알콕시C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
  5. 제 1항 내지 4항중 어느 한 항에 있어서,
    (a) R1은 R6이 C1 - 6알킬 또는 수소인 -OR6이거나;
    (b) R1은 R7이 메틸, 사이클로프로필 또는 페닐인 -NHS(=O)2R7인 화합물.
  6. 제 1항 내지 5항중 어느 한 항에 있어서, N-옥사이드 또는 염이 아닌 화합물.
  7. (a) 제 1항 내지 6항중 어느 한항에서 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및
    (b) 리토나비르, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 배합물.
  8. 담체 및 활성 성분으로 항바이러스적으로 유효한 양의 제 1항 내지 6항중의 어느 한항의 화합물 또는 제 7항의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 의약으로 사용하기 위한, 제 1항 내지 6항중 어느 한항의 화합물 또는 제 7항의 배합물.
  10. HCV 복제 억제용 의약을 제조하기 위한, 제 1항 내지 6항중 어느 한항의 화합물 또는 제 7항의 배합물의 용도.
  11. 유효량의 제 1항 내지 6항중의 어느 한항의 화합물 또는 각 성분의 유효량의 제 7항의 배합물을 투여하는 것을 포함하는, 온혈 동물에서 HCV 복제를 억제하는 방법.
  12. (a) 특히, 올레핀 복분해 반응을 통하여 하기 반응식에 예시된 바와 같이 마크로사이클로 동시적으로 고리화하면서 C7과 C8 사이에 이중 결합을 형성하여, C7과 C8 사이의 결합이 이중 결합인 화학식 (I)의 화합물 (이는 화학식 (I-i)의 화합물임)을 제조하고;
    (b) 화학식 (I-j)의 화합물중에 C7-C8 이중 결합을 환원시킴으로써, 화학식 (I-i)의 화합물을 마크로사이클중에 C7과 C8 사이의 연결이 단일 결합인 화학식 (I)의 화합물 (즉, 화학식 (I-j)의 화합물)로 전환시키며;
    (c) 중간체 (2a)와 설포닐아민 (2b) 사이에 아미드 결합을 형성함으로써, R1이 -NHSO2R7을 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 제조하거나 (상기 화합물은 화학식 (I-k-1)로 나타냄), 또는, 하기 반응식에 약술한 바와 같이 중간체 (2a)와 알콜 (2c) 사이에 에스테르 결합을 형성함으로써, R1이 -OR6를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 제조하고 (즉, 화합물 (I-k-2));
    (d) PG가 질소 보호기를 나타내는 대응하는 질소-보호 중간체 (3a)로부터, (1-1)로 나타내어지는, R3이 수소인 화학식 (I)의 화합물을 제조하며;
    (e) 중간체 (4a)를 아민 (4b)와 하기 반응식에 약술한 바와 같이 카바메이트 형성 시약의 존재하에서 반응시키고:
    (f) 화학식 (I)의 화합물을 관능기 변형 반응으로 서로 전환시키거나; 또는
    (g) 화학식 (I)의 화합물의 유리 형태를 산 또는 염기와 반응시킴으로써 염 형태를 제조하는 것을 포함하는 제 1항 내지 6항중 어느 한항의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112008011485966-PCT00097
    Figure 112008011485966-PCT00098
    Figure 112008011485966-PCT00099
    Figure 112008011485966-PCT00100
    Figure 112008011485966-PCT00101
    상기식에서, R8은 하기 라디칼을 나타내고, G는 (a)를 나타낸다:
    Figure 112008011485966-PCT00102
    Figure 112008011485966-PCT00103
KR20087003697A 2005-07-29 2006-07-28 Ｃ형 간염 바이러스의 마크로사이클릭 억제제 KR101381176B1 (ko)

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