JP2009502886A - Ｃ型肝炎ウイルスの大員環状阻害剤 - Google Patents

Abstract

【化１】

各点線が場合による二重結合を示し；ＸがＮ、ＣＨであり、そしてＸが二重結合を含む場合、それはＣであり；Ｒ^１が−ＯＲ^６、−ＮＨ−ＳＯ_２Ｒ^７であり；Ｒ^２が水素であり、そしてＸがＣ又はＣＨである場合、Ｒ^２はＣ_１−６アルキルであることもでき；Ｒ^３が水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル又はＣ_３−７シクロアルキルであり；ｎが３、４、５又は６であり；Ｒ^４及びＲ^５が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、式（ＩＩ）から選ばれる二環式環系を形成し、ここで該環系は場合により１〜３個の置換基で置換されていることができ；Ｒ^６が水素；アリール；Ｈｅｔ；場合によりＣ_１−６アルキルで置換されていることができるＣ_３−７シクロアルキル；あるいは場合によりＣ_３−７シクロアルキル、アリール又はＨｅｔで置換されていることができるＣ_１−６アルキルであり；Ｒ^７がアリール；Ｈｅｔ；場合によりＣ_１−６アルキルで置換されていることができるＣ_３−７シクロアルキル；あるいは場合によりＣ_３−７シクロアルキル、アリール又はＨｅｔで置換されていることができるＣ_１−６アルキルであり；アリールがフェニル又はナフチルであり、それらのそれぞれは場合により１〜３個の置換基で置換されていることができ；Ｈｅｔが、それぞれＮ、Ｏ又はＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有し、場合により１〜３個の置換基で置換されていることができる５もしくは６員飽和、部分的不飽和もしくは完全に不飽和の複素環式環である式（Ｉ）のＨＣＶ複製の阻害剤及びそのＮ−オキシド、塩又は立体異性体、化合物（Ｉ）を含有する製薬学的組成物ならびに化合物（Ｉ）の製造方法。式（Ｉ）のＨＣＶの阻害剤とリトナビルとの生物利用性組み合わせも提供される。

Description

本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の複製に阻害活性を有する大員環状化合物に関する。本発明はさらに活性成分としてこれらの化合物を含んでなる組成物ならびにこれらの化合物及び組成物の調製方法に関する。

Ｃ型肝炎ウイルスは、世界中で慢性肝臓病の第１の原因であり、有意な医学的研究の焦点となってきた。ＨＣＶは、ヘパシウイルス（ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ）属のウイルスのフラビウイルス（ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）科のメンバーであり、人間の疾患に含まれる複数のウイルス、例えばデング熱ウイルス、黄熱病ウイルスを含むフラビウイルス（ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）族及びウシウイルス性下痢性ウイルス（ＢＶＤＶ）を含む動物ペスティウイルス（ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓ）科に密接に関連する。ＨＣＶはポジティブ−センス（ｐｏｓｉｔｉｖｅ−ｓｅｎｓｅ）１本鎖ＲＮＡウイルスであり、約９，６００塩基のゲノムを有する。ゲノムは、ＲＮＡ二次構造を採る（ａｄｏｐｔ）５’及び３’の両方の非翻訳領域及び約３，０１０〜３，０３０個のアミノ酸の１個のポリタンパク質をコードする中心読取り枠を含んでなる。ポリタンパク質は１０個の遺伝子産物をコードし、それらは宿主及びウイルスの両方のプロテアーゼにより媒介される共−翻訳及び翻訳後エンドプロテオリシス性（ｅｎｄｏｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ）切断の協奏的シリーズ（ｏｒｃｈｅｓｔｒａｔｅｄ ｓｅｒｉｅｓ）により、前駆体ポリタンパク質から生成する。ウイルス構造タンパク質はコアヌクレオキャプシドタンパク質ならびに２個の包膜糖タンパク質Ｅ１及びＥ２を含む。非−構造（ＮＳ）タンパク質はいくつかの必須のウイルス酵素機能（ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、プロテアーゼ）ならびに未知の機能のタンパク質をコードする。ウイルスゲノムの複製は、非−構造タンパク質５ｂ（ＮＳ５Ｂ）によりコードされるＲＮＡ−依存性ＲＮＡポリメラーゼにより媒介される。ポリメラーゼの他に、両方とも二機能性ＮＳ３タンパク質においてコードされるウイルスヘリカーゼ及びプロテアーゼ機能がＨＣＶ ＲＮＡの複製に必須であることが示された。ＮＳ３セリンプロテアーゼの他に、ＨＣＶはＮＳ２領域中のメタロプロテイナーゼもコードする。

初期の急性の感染に続き、感染した患者の大部分は慢性肝炎を発症し、それはＨＣＶが肝細胞中で優先的に複製するが、直接細胞障害性ではないからである。特に、激しいＴ−リンパ球反応の欠如及びウイルスが突然変異する高い傾向は、慢性感染の高率を助長すると思われる。慢性肝炎は肝臓線維症に進行し、硬変、末期肝臓疾患及びＨＣＣ（肝細胞ガン）に導き得、それを肝臓移植の第１の原因としている。

６個の主要なＨＣＶ遺伝子型及び５０個より多いサブタイプがあり、それらは地理的に種々に分布する。１型ＨＣＶはヨーロッパ及び米国で優勢な遺伝子型である。ＨＣＶの広範囲の遺伝子的異質性は、重要な診断的及び臨床的意味を有し、おそらくワクチン開発における困難性及び治療への反応の欠如を説明する。

ＨＣＶの伝染は、例えば輸血又は静脈内薬物使用に続く汚染された血液又は血液製剤との接触を介して起こり得る。血液のスクリーニングにおいて用いられる診断的試験の導入は、輸血−後ＨＣＶ出現率を下げる傾向に導いた。しかしながら、末期肝臓疾患への進行の遅さを考えると、現存する感染は重大な医学的及び経済的重荷を何十年も与え続けるであろう。

現在のＨＣＶ治療は、リバビリンと組み合わされた（ポリエチレングリコール誘導体化（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ））インターフェロン−アルファ（ＩＦＮ−α）に基づく。この組
み合わせ治療は、遺伝子型１ウイルスに感染した患者の４０％より多くにおいて、ならびに遺伝子型２及び３に感染した患者の約８０％において持続性のウイルス学的反応を生ずる。１型ＨＣＶへの限られた有効性の他に、この組み合わせ治療は有意な副作用を有し、多くの患者においてあまり耐えられない。主な副作用にはインフルエンザ−様症状、血液学的異常及び神経精神医学的症状が含まれる。従って、より有効、簡便且つより耐えられる処置が必要である。

最近、２つのペプチドミメティックＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、すなわち特許文献１において開示されたＢＩＬＮ−２０６１及び特許文献２において開示されたＶＸ−９５０が臨床的候補薬剤として注目を得た。複数の類似のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤も学術的文献及び特許文献において開示された。ＢＩＬＮ−２０６１又はＶＸ−９５０の持続的投与がそれぞれの薬剤に耐性であるＨＣＶ突然変異体、いわゆる薬剤逸脱突然変異体（ｄｒｕｇ
ｅｓｃａｐｅ ｍｕｔａｎｔｓ）を選ぶことは、すでに明らかになった。これらの薬剤逸脱突然変異体は、ＨＣＶプロテアーゼゲノム、顕著にはＤ１６８Ｖ、Ｄ１６８Ａ及び／又はＡ１５６Ｓにおける特徴的な突然変異を有する。従って、失敗の患者に処置の選択肢を与えるために異なる耐性パターンを有する追加の薬剤が必要であり、多数の薬剤との組み合わせ治療は、第一線の処置（ｆｉｒｓｔ ｌｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）のためでさえ、将来は通常になりそうである。

ＨＩＶ薬及び特にＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を用いる経験は、最適以下の（ｓｕｂ−ｏｐｔｉｍａｌ）薬物動態学及び複雑な投薬管理が、不注意のコンプライアンスの失敗を迅速に生ずることをさらに強調した。これは今度は、ＨＩＶ管理におけるそれぞれの薬剤に関する２４時間トラフ濃度（ｔｒｏｕｇｈ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）（最小血漿濃度）が、頻繁にその日の大きな部分に及んでＩＣ_９０又はＥＤ_９０閾値より低く下がることを意味する。少なくともＩＣ_５０そしてより現実的にはＩＣ_９０又はＥＤ_９０の２４時間トラフレベルは、薬剤逸脱突然変異体の出現を遅らせるのに必須であると思われる。

そのようなトラフレベルを可能にするのに必要な薬物動態学及び薬剤代謝を達成することは、薬剤設計に厳しい挑戦を与える。多数のペプチド結合を有する先行技術のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の強いペプチドミメティック性は、有効な投薬量管理への薬物動態学的ハードルとなる。

現在のＨＣＶ治療の欠点、例えば副作用、限られた有効性、耐性の出現及びコンプライアンスの失敗を克服することができるＨＣＶ阻害剤が必要である。

特許文献３は、ＨＣＶ複製の阻害剤としての大員環状カルボン酸及びアシルスルホンアミドならびに製薬学的組成物、Ｃ型肝炎ウイルス感染の処置方法及び肝臓線維症の処置方法に関する。

国際公開第００／５９９２９号パンフレット 国際公開第０３／８７０９２号パンフレット 国際公開第０５／０３７２１４号パンフレット

本発明は、以下の関連する薬理学的性質、すなわち力価、細胞毒性の低下、薬物動態学における向上、耐性プロファイル（ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｐｒｏｆｉｌｅ）における向上、許容され得る投薬量及び薬剤負荷量（ｐｉｌｌ ｂｕｒｄｅｎ）の１つもしくはそれより多くにおいて優れているＨＣＶ阻害剤に関する。

さらに本発明の化合物は比較的低い分子量を有し、商業的に入手可能であるか又は当該
技術分野において既知の合成法を介して容易に得られ得る出発材料から出発して、合成が容易である。

本発明はＨＣＶ複製の阻害剤に関し、それは式（Ｉ）：

［式中、
各点線（-----により示される）は場合による二重結合を示し；
ＸはＮ、ＣＨであり、そしてＸが二重結合を含む場合、それはＣであり；
Ｒ^１は−ＯＲ^６、−ＮＨ−ＳＯ_２Ｒ^７であり；
Ｒ^２は水素であり、そしてＸがＣ又はＣＨである場合、Ｒ^２はまたＣ_１−６アルキルであることもでき；
Ｒ^３は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル又はＣ_３−７シクロアルキルであり；
ｎは３、４、５又は６であり；
Ｒ^４及びＲ^５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって

から選ばれる二環式環系を形成し、ここで該環系は場合によりハロ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、アミノ、アジド、メルカプト、ポリハロＣ_１−６アルキルから独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ^６は水素；アリール；Ｈｅｔ；場合によりＣ_１−６アルキルで置換されていることができるＣ_３−７シクロアルキル；あるいは場合によりＣ_３−７シクロアルキル、アリール又はＨｅｔで置換されていることができるＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^７はアリール；Ｈｅｔ；場合によりＣ_１−６アルキルで置換されていることができるＣ_３−７シクロアルキル；あるいは場合によりＣ_３−７シクロアルキル、アリール又はＨｅ
ｔで置換されていることができるＣ_１−６アルキルであり；
基又は基の一部としてのアリールはフェニル又はナフチルであり、それらのそれぞれは場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジＣ_１−６アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ_１−６アルキル−ピペラジニル、４−Ｃ_１−６アルキルカルボニル−ピペラジニル及びモルホリニルから選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ；ここでモルホリニル及びピペリジニル基は場合により１もしくは２個のＣ_１−６アルキル基で置換されていることができ；
基又は基の一部としてのＨｅｔは、それぞれ窒素、酸素及び硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の飽和、部分的不飽和もしくは完全に不飽和の複素環式環であり、そして場合によりそれぞれハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジＣ_１−６アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ_１−６アルキル−ピペラジニル、４−Ｃ_１−６アルキルカルボニル−ピペラジニル及びモルホリニルより成る群から独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ；ここでモルホリニル及びピペリジニル基は場合により１もしくは２個のＣ_１−６アルキル基で置換されていることができる］
ならびにそのＮ−オキシド、塩及び立体異性体により示され得る。

本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、付加塩、第４級アミン、金属錯体及び立体化学的異性体の製造方法、それらの中間体ならびに式（Ｉ）の化合物の製造における中間体の使用に関する。

本発明は、薬剤として用いるための式（Ｉ）の化合物自体、そのＮ−オキシド、付加塩、第４級アミン、金属錯体及び立体化学的異性体に関する。本発明はさらに、ＨＣＶ感染に苦しむ患者に投与するための上記の化合物を含んでなる製薬学的組成物に関する。製薬学的組成物は、前記の化合物と他の抗−ＨＣＶ薬の組み合わせを含んでなることができる。

本発明は、ＨＣＶ複製の阻害用の薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物又はそのＮ−オキシド、付加塩、第４級アミン、金属錯体もしくは立体化学的異性体の使用にも関する。あるいは、本発明は温血動物におけるＨＣＶ複製の阻害方法に関し、該方法は、式（Ｉ）の化合物又はそのＮ−オキシド、付加塩、第４級アミン、金属錯体もしくは立体化学的異性体の有効量を投与することを含んでなる。

前記及び後記で用いられる場合、他にことわれなければ以下の定義が適用される。

ハロという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの総称である。

基として又は基の一部としての、例えばポリハロ−Ｃ_１−６アルコキシ中の「ポリハロＣ_１−６アルキル」という用語は、モノ−もしくはポリハロ置換されたＣ_１−６アルキル、特に最高で１、２、３、４、５、６個もしくはそれより多くのハロ原子で置換されたＣ_１−６アルキル、例えば１個もしくはそれより多いフルオロ原子を有するメチル又はエチル、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルとして定義される。好ましいのはトリフルオロメチルである。すべての水素原子がフルオロ原子により置き換えられているＣ_１−６アルキル基であるペルフルオロＣ_１−６アルキル基、例えばペ
ンタフルオロエチルも含まれる。ポリハロＣ_１−６アルキルの定義内で、１個より多いハロゲン原子がアルキル基に結合している場合、ハロゲン原子は同じかもしくは異なることができる。

本明細書で用いられる場合、基として又は基の一部としての「Ｃ_１−４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピルを定義し；「Ｃ_１−６アルキル」は、Ｃ_１−４アルキル基及び５もしくは６個の炭素原子を有するその高級同族体、例えば１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、２−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、２−エチル−１−ブチル、３−メチル−２−ペンチルなどを包含する。Ｃ_１−６アルキルの中で興味深いのはＣ_１−４アルキルである。

基として又は基の一部としての「Ｃ_２−６アルケニル」という用語は、飽和炭素−炭素結合及び少なくとも１個の二重結合を有し、且つ２〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えばエテニル（又はビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（又はアリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、２−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ペンテニルなどを定義する。Ｃ_２−６アルケニルの中で興味深いのはＣ_２−４アルケニルである。

基として又は基の一部としての「Ｃ_２−６アルキニル」という用語は、飽和炭素−炭素結合及び少なくとも１個の三重結合を有し、且つ２〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニルなどを定義する。Ｃ_２−６アルキニルの中で興味深いのはＣ_２−４アルキニルである。

Ｃ_３−７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルの総称である。

Ｃ_１−６アルカンジイルは、１〜６個の炭素原子を有する２価の直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチレン、エチレン、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，２−プロパンジイル、２，３−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイルなどを定義する。Ｃ_１−６アルカンジイルの中で興味深いのはＣ_１−４アルカンジイルである。

Ｃ_１−６アルコキシは、Ｃ_１−６アルキルが上記で定義された通りであるＣ_１−６アルキルオキシを意味する。

本明細書前記で用いられた（＝Ｏ）又はオキソという用語は、炭素原子に結合する場合にはカルボニル部分、硫黄原子に結合する場合にはスルホキシド部分及び２個の該用語が硫黄原子に結合する場合にはスルホニル部分を形成する。環又は環系が１個のオキソ基で置換される場合は常に、オキソが結合する炭素原子は飽和炭素である。

基Ｈｅｔは、本明細書及び請求項において規定される複素環である。Ｈｅｔの例は、例えばピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジノリル、イソチアジノリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリルを含む）、テトラゾリル、フラ
ニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラゾリル、トリアジニルなどを含む。Ｈｅｔ基の中で興味深いのは非−飽和であるもの、特に芳香族性を有するものである。さらに興味深いのは、１個もしくは２個の窒素を有するＨｅｔ基である。

本節及び後の節で挙げられるＨｅｔ基のそれぞれは、場合により、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの定義において挙げられる数及び種類の置換基で置換されていることができる。本節及び後の節で挙げられるＨｅｔ基のいくつかは、１、２もしくは３個のヒドロキシ置換基で置換されていることができる。そのようなヒドロキシ置換された環は、ケト基を有するそれらの互変異性体として存在し得る。例えば３−ヒドロキシピリダジン部分はその互変異性体、２Ｈ−ピリダジン−３−オンにおいて存在し得る。Ｈｅｔがピペラジニルである場合、それは好ましくはその４−位において、炭素原子を用いて４−窒素に連結する置換基、例えば４−Ｃ_１−６アルキル、４−ポリハロ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキルにより置換されている。

興味深いＨｅｔ基は、例えばピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリルを含む）、テトラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラゾリル、トリアジニルあるいはベンゼン環と縮合したそのような複素環のいずれか、例えばインドリル、インダゾリル（特に１Ｈ−インダゾリル）、インドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル（特に１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル（特に１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）、キナゾリニル、フタラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルを含む。

Ｈｅｔ基、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、４−置換ピペラジニルは、好ましくはそれらの窒素原子を介して結合する（すなわち１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−チオモルホリニル、４−モルホリニル、１−ピペラジニル、４−置換１−ピペラジニルである）。

定義において用いられるいずれの分子部分の上の基の位置も、そのような部分が化学的に安定である限り、その上のどこであることもできることに注目しなければならない。

可変項（ｖａｒｉａｂｌｅｓ）の定義において用いられる基は、他にことわらなければすべての可能な異性体を含む。例えばピリジルは２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルを含み；ペンチルは１−ペンチル、２−ペンチル及び３−ペンチルを含む。

いずれかの構成成分において、いずれかの可変項が１回より多く存在する場合、各定義は独立している。

下記で「式（Ｉ）の化合物」又は「本化合物」という用語又は類似の用語が用いられる場合は、常に、式（Ｉ）の化合物、そのサブグループのすべて、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第４級アミン、金属錯体及び立体化学的異性体を含むものとする。１つの態様は、式（Ｉ）の化合物又は本明細書で規定される式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループならびにそのＮ−オキシド、塩及び可能な立体異性体を含んでなる。他の態様は、式（Ｉ）の化合物又は本明細書で規定される式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループ、ならびにその塩及び可能な立体異性体を含んでなる。

式（Ｉ）の化合物はいくつかのキラリティーの中心を有し、立体化学的異性体として存在する。本明細書で用いられる「立体化学的異性体」という用語は、同じ結合の順列により結合する同じ原子で構成されているが、式（Ｉ）の化合物が有することができる互換不可能な異なる三−次元構造を有するすべての可能な化合物を定義する。

置換基内のキラル原子の絶対立体配置を指定するために（Ｒ）又は（Ｓ）が用いられる場合に関し、指定は分離された置換基ではなくて化合物全体を考慮して成される。

他にことわるか又は指示しなければ、化合物の化学的名称は、該化合物が有することができるすべての可能な立体化学的異性体の混合物を包含する。該混合物は該化合物の基本的分子構造のすべてのジアステレオマー及び／又はエナンチオマーを含有することができる。純粋な形態又は互いとの混合物の両方における本発明の化合物のすべての立体化学的異性体が本発明の範囲内に包含されることが意図されている。

本明細書で言及する化合物及び中間体の純粋な立体異性体は、該化合物又は中間体の同じ基本的分子構造の他のエナンチオマーもしくはジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体として定義される。特に「立体異性体的に純粋な」という用語は、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち最小で９０％の一方の異性体及び最大で１０％の他方の可能な異性体）から最高で１００％の立体異性体過剰率（すなわち１００％の一方の異性体及び他方の異性体なし）を有する化合物又は中間体、さらに特定的には９０％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、さらにもっと特定的には９４％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、そして最も特定的には９７％から１００％までの立体異性体過剰率を有する化合物又は中間体に関する。「エナンチオマー的に純粋な」及び「ジアステレオマー的に純粋な」という用語は、類似して理解されるべきであるが、その場合には問題の混合物のそれぞれエナンチオマー過剰率及びジアステレオマー過剰率に関する。

本発明の化合物及び中間体の純粋な立体異性体は、当該技術分野において既知の方法の適用により得ることができる。例えばエナンチオマーを、光学的に活性な酸もしくは塩基とのそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により互いから分離することができる。その例は酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸である。あるいはまた、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー法によりエナンチオマーを分離することができる。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成されるであろう。これらの方法は、有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。

式（Ｉ）の化合物のジアステレオマー的ラセミ体を通常の方法により別々に得ることができる。有利に用いることができる適した物理的分離法は、例えば選択的結晶化及びクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。

式（Ｉ）の化合物、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、塩、溶媒和物、第４級アミン又は金属錯体及びその製造において用いられる中間体のいくつかに関し、絶対立体化学的配置は実験的に決定されなかった。当該技術分野における熟練者は、例えばＸ−線回折のような当該技術分野において既知の方法を用い、そのような化合物の絶対立体配置を決定することができる。

本発明は、本化合物上に存在する原子のすべての同位体を含むことも意図されている。
同位体は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。一般的例として且つ制限ではなく、水素の同位体はトリチウム及びジューテリウムを含む。炭素の同位体はＣ−１３及びＣ−１４を含む。

本発明は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含むことも意図されている。本文を通じて用いられる「プロドラッグ」という用語は、薬理学的に許容され得る誘導体、例えばエステル、アミド及びホスフェートを意味し、得られる誘導体の生体内生物変換産物が式（Ｉ）の化合物において定義される活性薬剤である。プロドラッグを一般的に記述しているＧｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎによる参照文献（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８^ｔｈ ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，“Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ”，ｐ．１３−１５）を本明細書の内容とする。プロドラッグは、好ましくは優れた水溶性、向上したバイオアベイラビリティーを有し、生体内で容易に活性阻害剤に代謝される。本発明の化合物のプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を、日常的処理によるか又は生体内で修飾が切断されて親化合物となるような方法で修飾することにより製造することができる。

好ましいのは、生体内で加水分解可能であり、且つヒドロキシ又はカルボキシル基を有する式（Ｉ）の化合物から誘導される製薬学的に許容され得るエステルプロドラッグである。生体内で加水分解可能なエステルは、人間又は動物の体内で加水分解されて親酸又はアルコールを生ずるエステルである。カルボキシのための適した製薬学的に許容され得るエステルにはＣ_１−６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ_１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ_３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ_１−６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びＣ_１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、それらは本発明の化合物中のいずれのカルボキシ基においても形成され得る。

ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の生体内で加水分解可能なエステルには無機エステル、例えばホスフェートエステル及びα−アシルオキシアルキルエーテルならびにエステルの生体内加水分解の結果として分解して親ヒドロキシ基を与える関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例にはアセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシのための生体内で加水分解可能なエステルを形成する基の選択にはアルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを与えるため）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを与えるため）、ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイル上の置換基の例には、環窒素原子からメチレン基を介してベンゾイル環の３−もしくは４−位に結合するモルホリノ及びピペラジノが含まれる。

治療的使用のために、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容され得る塩である。しかしながら、製薬学的に許容され得ない酸及び塩基の塩も、例えば製薬学的に許容され得る化合物の製造又は精製において用途を見出すことができる。製薬学的に許容され得ても又は許容され得なくても、すべての塩が本発明の範囲内に含まれる。

上記の製薬学的に許容され得る酸及び塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性の酸及び塩基付加塩の形態を含むものとする。製薬学的に許容され得る酸付加塩は、そのような適した酸を用いる塩基の形態の処理により簡単に得
ることができる。適した酸は例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（すなわちヒドロキシブタン二酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸を含む。

逆に、適した塩基を用いる処理により該塩の形態を遊離の塩基の形態に転換することができる。

酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物を、適した有機及び無機塩基を用いる処理により、それらの無毒性金属もしくはアミン付加塩の形態に転換することもできる。適した塩基塩の形態は例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含む。

上記で用いられた付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩が形成することができる溶媒和物も含む。そのような溶媒和物は、例えば水和物、アルコラートなどである。

前記で用いられた「第４級アミン」という用語は、式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と適した第４級化剤、例えば場合により置換されていることができるアルキルハライド、アリールハライド又はアリールアルキルハライド、例えばヨウ化メチル又はヨウ化ベンジルの間の反応により式（Ｉ）の化合物が形成することができる第４級アンモニウム塩を定義する。優れた離脱基を有する他の反応物、例えばアルキルトリフルオロメタンスルホネート、アルキルメタンスルホネート及びアルキルｐ−トルエンスルホネートを用いることもできる。第４級アミンは、正に帯電した窒素を有する。製薬学的に許容され得る対イオンにはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテート及びアセテートが含まれる。イオン交換樹脂を用い、選ばれる対イオンを導入することができる。

本化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含むものとする。

式（Ｉ）の化合物は金属結合、キレート形成、錯体形成性を有し得、従って金属錯体又は金属キレートとして存在し得ることがわかるであろう。そのような式（Ｉ）の化合物の金属化誘導体は、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。

式（Ｉ）の化合物のいくつかは、それらの互変異性体においても存在し得る。そのような形態は、上記の式中に明白に示されてはいないが、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。

上記の通り、式（Ｉ）の化合物はいくつかの不斉中心を有する。これらの不斉中心のそれぞれをもっと有効に指すために、以下の構造式中に示される番号付けシステム（ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ）を用いる。

不斉中心は大員環の１、４及び６位ならびに５−員環中の炭素原子３’、Ｒ^２置換基がＣ_１−６アルキルである場合には炭素原子２’及びＸがＣＨである場合には炭素原子１’に存在する。これらの不斉中心のそれぞれは、それらのＲ又はＳ立体配置において存在することができる。

１位における立体化学は、好ましくはＬ−アミノ酸立体配置のそれ、すなわちＬ−プロリンのそれに相当する。

ＸがＣＨである場合、シクロペンタン環の１’及び５’位において置換する２個のカルボニル基は、好ましくはトランス立体配置にある。５’位におけるカルボニル置換基は、好ましくはＬ−プロリン立体配置に相当する立体配置にある。１’及び５’位において置換するカルボニル基は、好ましくは下記で次式の構造に描かれる通りである。

式（Ｉ）の化合物は、下記の構造断片中に示される通り、シクロプロピル基を含み：

ここでＣ_７は７位における炭素を示し、４及び６位における炭素はシクロプロパン環の不斉炭素原子である。

式（Ｉ）の化合物の他の部分における他の可能な不斉中心にかかわらず、これらの２個の不斉中心の存在は、化合物がジアステレオマー、例えば下記に示す通り、７位における炭素がカルボニルに対してｓｙｎ又はアミドに対してｓｙｎに配置される式（Ｉ）の化合物のジアステレオマーの混合物として存在し得ることを意味する。

１つの態様は、７位の炭素がカルボニルに対してｓｙｎに配置される式（Ｉ）の化合物に関する。別の態様は、４位の炭素における立体配置がＲである式（Ｉ）の化合物に関する。式（Ｉ）の化合物の特別なサブグループは、７位における炭素がカルボニルに対してｓｙｎに配置され、且つ４位の炭素における立体配置がＲであるものである。

式（Ｉ）の化合物はプロリン残基（ＸがＮである場合）又はシクロペンチルもしくはシクロペンテニル残基（ＸがＣＨ又はＣである場合）を含むことができる。好ましいのは、１（又は５’）位における置換基及び３’位におけるカルバメート置換基がトランス立体配置にある式（Ｉ）の化合物である。特に興味深いのは、１位がＬ−プロリンに相当する立体配置を有し、３’位におけるカルバメート置換基が１位に関してトランス立体配置にある式（Ｉ）の化合物である。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は下記の式（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の構造中に示される通りの立体化学を有する：

本発明の１つの態様は、以下の条件の１つもしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）又は式（Ｉ−ａ）の化合物あるいは式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの化合物に関する：
（ａ）Ｒ^２は水素である；
（ｂ）Ｘは窒素である；
（ｃ）炭素原子７と８の間に二重結合が存在する。

本発明の１つの態様は、以下の条件の１つもしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）又は式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）の化合物あるいは式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの化合物に関する：
（ａ）Ｒ^２は水素である；
（ｂ）ＸはＣＨである；
（ｃ）炭素原子７と８の間に二重結合が存在する。

式（Ｉ）の化合物の特別なサブグループは、以下の構造式により示されるものである：

式（Ｉ−ｃ）及び（Ｉ−ｄ）の化合物の中で、それぞれ式（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の化合物の立体化学的配置を有するものが特に興味深い。

式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループ中の炭素原子７と８の間の二重結合は、シス又はトランス立体配置にあることができる。好ましくは、炭素原子７と８の間の二重結合は、式（Ｉ−ｃ）及び（Ｉ−ｄ）に描かれる通り、シス立体配置にある。

式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループにおいて、下記の式（Ｉ−ｅ）に描かれる通り、炭素原子１’と２’の間に二重結合が存在し得る。

式（Ｉ）の化合物のさらに別の特別なサブグループは、以下の構造式により示されるものである：

式（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）の化合物の中で、式（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の化合物の立体化学的配置を有するものが特に興味深い。

（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）及び（Ｉ−ｈ）において、適宜Ｘ、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、式（Ｉ）の化合物又は本明細書で規定される式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかの定義において規定される通りである。

上記で定義した式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）又は（Ｉ−ｈ）の化合物のサブグループならびに本明細書で定義される他のいずれかのサブグループもそのような化合物のプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第４級アミン、金属錯体及び立体化学的異性体を含むものとすることは、理解されるべきである。

ｎが２である場合、「ｎ」により括弧に入れられた部分−ＣＨ_２−は、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループにおいてエタンジイルに相当する。ｎが３である場合、「ｎ」により括弧に入れられた部分−ＣＨ_２−は、式（Ｉ）の化合物又
は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループにおいてプロパンジイルに相当する。ｎが４である場合、「ｎ」により括弧に入れられた部分−ＣＨ_２−は、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループにおいてブタンジイルに相当する。ｎが５である場合、「ｎ」により括弧に入れられた部分−ＣＨ_２−は、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループにおいてペンタンジイルに相当する。ｎが６である場合、「ｎ」により括弧に入れられた部分−ＣＨ_２−は、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループにおいてヘキサンジイルに相当する。式（Ｉ）の化合物の特別なサブグループは、ｎが４又は５である化合物である。

本発明の態様は、
（ａ）Ｒ^１が−ＯＲ^６であり、特にここでＲ^６はＣ_１−６アルキル、例えばメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり、そして最も好ましくは、Ｒ^６は水素であるか；あるいは（ｂ）Ｒ^１が−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^７であり、特にここでＲ^７はＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル又はアリールであり、例えばＲ^７はメチル、シクロプロピル又はフェニルであるか；あるいは
（ｃ）Ｒ^１が−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^７であり、特にここでＲ^７はＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_３−７シクロアルキルであり、好ましくは、Ｒ^７はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、それらのいずれもＣ_１−４アルキルで、すなわちメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はイソブチルで置換されている
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかである。

本発明のさらに別の態様は、Ｒ^１が−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^７であり、特にここでＲ^７はＣ_１−４アルキルで、すなわちメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルで置換されたシクロプロピルである式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかである。

本発明のさらに別の態様は、Ｒ^１が−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^７であり、特にここでＲ^７は１−メチルシクロプロピルである式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかである。

本発明のさらに別の態様は、
（ａ）Ｒ^２が水素である；
（ｂ）Ｒ^２がＣ_１−６アルキル、好ましくはメチルである
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかである。

本発明の態様は、
（ａ）ＸがＮ、Ｃ（Ｘは二重結合を介して結合する）又はＣＨ（Ｘは単結合を介して結合する）であり、Ｒ^２が水素である；
（ｂ）ＸがＣ（Ｘは二重結合を介して結合する）であり、Ｒ^２がＣ_１−６アルキル、好ましくはメチルである
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかである。

本発明のさらに別の態様は、
（ａ）Ｒ^３が水素である；
（ｂ）Ｒ^３がＣ_１−６アルキルである；
（ｃ）Ｒ^３がＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル又はＣ_３−７シクロアルキルである
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかである。

本発明の好ましい態様は、Ｒ^３が水素又はＣ_１−６アルキル、より好ましくは水素又は
メチルである式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかである。

本発明の態様は、Ｒ^４及びＲ^５が、それらが結合する窒素原子と一緒になって

から選ばれる二環式環系を形成し、ここで該環系は、場合によりハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、カルボキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、アミノ及びポリハロＣ_１−６アルキルから独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができる式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかである。

式（Ｉ）の化合物の他のサブグループは、Ｒ^４及びＲ^５が、それらが結合する窒素原子と一緒になって

から選ばれる二環式環系を形成し、ここで該環系は、場合によりフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、カルボキシル、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、メトキシエチル、エトキシメチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノ及びトリフルオロメチルから独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができる式（Ｉ）の化合物又は本明細書で規定される式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。

本発明の態様は、Ｒ^４及びＲ^５が、それらが結合する窒素原子と一緒になって

から選ばれる二環式環系を形成し、ここで該二環式環系のフェニルは、場合によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、アミノ及びポリハロＣ_１−６アルキルから独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができる式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかである。

本発明の態様は、Ｒ^４及びＲ^５が、それらが結合する窒素原子と一緒になって

から選ばれる二環式環系を形成し、ここで該二環式環系は場合によりフェニル部分の上で、好ましくは上記で点線を用いて示した位置において、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、アミノ及びポリハロ−Ｃ_１−６アルキルから独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができる式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかである。

本発明の態様は、Ｒ^４及びＲ^５が、それらが結合する窒素原子と一緒になって

から選ばれる二環式環系を形成し、ここで該二環式環系のピロリジン、ピペリジン又はモルホリン環は、場合によりＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ及びＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルから独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができる式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかである。

本発明の態様は、Ｒ^４及びＲ^５が、それらが結合する窒素原子と一緒になって

から選ばれる二環式環系を形成し、ここで該二環式環系のフェニルは、場合によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、アミノ及びポリハロＣ_１−６アルキルから独立して選ばれる１個の置換基で置換されていることができ；且つここで該二環式環系のピロリジン、ピペリジン又はモルホリン環は、場合によりＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ及びＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルから独立して選ばれる１個の置換基で置換されていることができる式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかである。

本発明の態様は、Ｒ^４及びＲ^５が、それらが結合する窒素原子と一緒になって

から選ばれる二環式環系を形成し、ここで該二環式環系は、場合により上記で示される位置の上で、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ及びＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルから独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができる式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかである。

本発明の好ましい態様は、Ｒ^４及びＲ^５が、それらが結合する窒素原子と一緒になって

から選ばれる二環式環系を形成する式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかである。

式（Ｉ）の化合物は、３つの構成単位Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３から成る。構成単位Ｐ１はさらにＰ１’尾部を含有する。下記の化合物（Ｉ−ｃ）において星印で記すカルボニル基は、構成単位Ｐ２又は構成単位Ｐ３のいずれかの部分であることができる。化学の理由のために、ＸがＣである式（Ｉ）の化合物の構成単位Ｐ２は、１’位に結合するカルボニル基を導入している。

構成単位Ｐ１とＰ２、Ｐ２とＰ３及びＰ１とＰ１’（Ｒ^１が−ＮＨ−ＳＯ_２Ｒ^７である場合）の連結は、アミド結合の形成を含む。単位Ｐ１とＰ３の連結は二重結合形成を含む。化合物（Ｉ−ｉ）又は（Ｉ−ｊ）の製造のための構成単位Ｐ１、Ｐ２及びＰ３の連結は、いずれの与えられる順序で行なうこともできる。段階の１つは環化を含み、それにより大員環が形成される。

下記に示すのは、炭素原子Ｃ７とＣ８が二重結合により連結している式（Ｉ）の化合物である化合物（Ｉ−ｉ）及び炭素原子Ｃ７とＣ８が単結合により連結している式（Ｉ）の化合物である化合物（Ｉ−ｊ）である。式（Ｉ−ｊ）の化合物は対応する式（Ｉ−Ｉ）の化合物から、大員環中の二重結合の還元により製造することができる。

下記に記載する合成法は、立体異性体混合物と同様に十分にラセミ体、立体化学的に純
粋な中間体又は最終的生成物に適用可能であるものとする。ラセミ体又は立体化学的混合物を合成法のいずれかの段階に立体異性体に分離することができる。１つの態様において、中間体及び最終的生成物は上記で式（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の化合物において規定された立体化学を有する。

下記に記載する合成法において、Ｒ^８は基

を示し、ここで点線は基が分子の残りの部分に連結する結合を示す。

好ましい態様において、Ｃ_７とＣ_８の間の結合が二重結合である化合物（Ｉ）は上記で定義された式（Ｉ−ｉ）の化合物であり、以下の反応スキームに概述される通りにそれを製造することができる：

適した金属触媒、例えばＭｉｌｌｅｒ，Ｓ．Ｊ．，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，Ｈ．Ｅ．，Ｇｒｕｂｂｓ，Ｒ．Ｈ．著，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１８，１９９６年，９６０６−９６１４；Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙ，Ｊ．Ｓ．，Ｈａｒｒｉｔｙ，Ｊ．Ｐ．Ａ．，Ｂｏｎｉｔａｔｅｂｕｓ，Ｐ．Ｊ．，Ｈｏｖｅｙｄａ，Ａ．Ｈ．著，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１，１９９９年，７９１−７９９；及びＨｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．著，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１，１９９９年，２６７４−２６７８により報告されているＲｕに基づく触媒、例えばＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ触媒の存在下におけるオレフィンメタセシス反応を介し、大員環の形成を行なうことができる。

ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデンルテニウムクロリド（Ｎｅｏｌｙｓｔ Ｍ１^Ｒ）又はビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−［（フェニルチオ）メチレン］ルテニウム（ＩＶ）ジクロリドのような空気に安定なルテニウム触媒を用いることができる。用いることができる他の触媒は、Ｇｒｕｂｂｓ第１及び第２世代触媒、すなわちそれぞれベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム及び（１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）−（トリシクロヘキシル
ホスフィン）ルテニウムである。特に興味深いのはＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ第１及び第２世代触媒であり、それらはそれぞれジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）−ルテニウム（ＩＩ）及び１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ−（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウムである。Ｍｏのような他の遷移金属を含有する他の触媒も、この反応のために用いることができる。

例えばエーテル、例えばＴＨＦ、ジオキサン；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ＣＨＣｌ_３、１，２−ジクロロエタンなど、炭化水素、例えばトルエンのような適した溶媒中でメタセシス反応を行なうことができる。好ましい態様において、メタセシス反応はトルエン中で行なわれる。これらの反応は、高められた温度において窒素雰囲気下で行なわれる。

大員環中のＣ７とＣ８の間の連結が単結合である式（Ｉ）の化合物、すなわち式（Ｉ−ｊ）の化合物は式（Ｉ−ｉ）の化合物から、式（Ｉ−ｉ）の化合物中のＣ７−Ｃ８二重結合の還元により製造することができる。この還元は、貴金属触媒、例えばＰｔ、Ｐｄ、Ｒｈ、Ｒｕ又はラネイニッケルの存在下で水素を用いる接触水素化により行なうことができる。興味深いのは、アルミナ上のＲｈである。水素化反応は、好ましくは例えばメタノール、エタノールのようなアルコール又はＴＨＦのようなエーテルあるいはそれらの混合物のような溶媒中で行なわれる。これらの溶媒又は溶媒混合物に水を加えることもできる。

合成のいずれの段階にも、すなわち上記に記載した環化の前又は後、あるいは環化及び還元の前又は後に、Ｒ^１基をＰ１構成単位に連結することができる。Ｒ^１が−ＮＨＳＯ_２Ｒ^７を示す式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｋ−１）により示され、Ｒ^１基をＰ１に、両方の部分の間にアミド結合を形成することによって連結させることによりそれを製造することができる。類似して、Ｒ^１が−ＯＲ^６を示す式（Ｉ）の化合物、すなわち化合物（Ｉ−ｋ−２）は、エステル結合の形成によりＲ^１基をＰ１に連結させることによって製造することができる。１つの態様において、Ｇが基：

を示す以下の反応スキームに概述される通り、−ＯＲ^６基は化合物（Ｉ）の合成の最後の段階に導入される。

中間体（２ａ）を、アミド形成反応、例えば下記に記載するアミド結合の形成のための方法のいずれかにより、アミン（２ｂ）とカップリングさせることができる。特に、（２ａ）をエーテル、例えばＴＨＦ又はハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンのような溶媒中でカップリング剤、例えばＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＥＥＤＱ、ＩＩＤＱ、ＥＤＣＩ又はベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ^Ｒとして商業的に入手可能）を用いて処理し、好ましくは（２ａ）をカップリング剤と反応させた後に所望のスルホンアミド（２ｂ）と反応させることができる。（２ａ）と（２ｂ）の反応は、好ましくは塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのようなトリアルキルアミンあるいは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）の存在下で行なわれる。中間体（２ａ）を活性化形態、例えば一般式Ｇ−ＣＯ−Ｚの活性化形態に転換することもでき、ここでＺはハロ又は活性エステルの残りの部分を示し、例えばＺはアリールオキシ基、例えばフェノキシ、ｐ．ニトロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、トリクロロフェノキシ、ペンタクロロフェノキシなどであるか；あるいはＺは混合無水物の残りの部分であることができる。１つの態様において、Ｇ−ＣＯ−Ｚは酸クロリド（Ｇ−ＣＯ−Ｃｌ）又は混合酸無水物（Ｇ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ又はＧ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ、後者中のＲは例えばＣ_１−４アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ｉ．プロピル、ブチル、ｔ．ブチル、ｉ．ブチル又はベンジルである）である。活性化形態Ｇ−ＣＯ−Ｚをスルホンアミド（２ｂ）と反応させる。

上記の反応において記載した（２ａ）中のカルボン酸の活性化は、式

のアザラクトン中間体への内部環化反応に導き得、ここでＸ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、
ｎは上記で規定した通りであり、且つここでステレオジェン中心は上記で規定した通りの、例えば（Ｉ−ａ）又は（Ｉ−ｂ）における通りの立体化学的配置を有することができる。通常の方法を用いて中間体（２ａ−１）を反応混合物から単離することができ、そして単離された中間体（２ａ−１）を次いで（２ｂ）と反応させるか、あるいは（２ａ−１）を単離せずに、（２ａ−１）を含有する反応混合物をさらに（２ｂ）と反応させることができる。１つの態様において、カップリング剤との反応が水−非混和性溶媒中で行なわれる場合、すべての水溶性副生成物を除去するために、（２ａ−１）を含有する反応混合物を水又はわずかに塩基性の水で洗浄することができる。かくして得られる洗浄された溶液を、次いでさらなる精製段階なしで（２ｂ）と反応させることができる。他方、中間体（２ａ−１）の単離は、単離された生成物を、場合よりさらなる精製の後に（２ｂ）と反応させ、より少ない副生成物及びより容易な反応の仕上げを生ずることができる点で、ある利点を与えることができる。

中間体（２ａ）を、エステル形成反応によりアルコール（２ｃ）とカップリングさせることができる。例えば（２ａ）及び（２ｃ）を、物理的に、例えば共沸的水の除去により、あるいは脱水剤の使用により化学的に水を除去しながら反応させることができる。中間体（２ａ）を活性化形態Ｇ−ＣＯ−Ｚ、例えば上記の活性化形態に転換し、続いてアルコール（２ｃ）と反応させることもできる。エステル形成反応は、好ましくはアルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素塩、例えば炭酸水素ナトリウムもしくはカリウムあるいは第３級アミン、例えばアミド形成反応に関連して本明細書で挙げたアミン、特にトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下で行なわれる。エステル形成反応において用いることができる溶媒は、ＴＨＦのようなエーテル；ジクロロメタン、ＣＨ_２Ｃｌ_２のようなハロゲン化炭化水素；トルエンのような炭化水素；ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡのような極性非プロトン性溶媒などの溶媒を含む。

Ｒ^３が水素である式（Ｉ）の化合物は（Ｉ−ｌ）により示され、以下の反応スキームにおける通り、対応する窒素−保護中間体（３ａ）からの保護基ＰＧの除去によってもそれを製造することができる。保護基ＰＧは特に下記に挙げる窒素保護基のいずれかであり、そしてやはり下記に挙げる方法を用いて除去され得る：

上記の反応における出発材料（３ａ）は、式（Ｉ）の化合物の製造のための方法に従って、しかし基Ｒ^３がＰＧである中間体を用いて製造することができる。

種々の基が上記で規定した意味を有する以下の反応スキームに概述する通り、カルバメート形成試薬の存在下で中間体（４ａ）をアミン（４ｂ）と反応させることによっても式（Ｉ）の化合物を製造することができる：

中間体（４ａ）とカルバメート形成試薬の反応は、下記に記載するアミド結合形成のために用いられるものと同じ溶媒及び塩基中で行なわれる。

多様な方法を用いて、特にアミンとアルキルクロロホルメートの反応により；アルコールとカバモイルクロリドもしくはイソシアナートの反応により；金属錯体又はアシル移動剤を含む反応を介して、カルバメート形成反応を行なうことができる。例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．著，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”；１９９９年；Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，ｐ．３０９−３４８を参照されたい。一酸化炭素及びある種の金属触媒を用いて、アミンを含むいくつかの出発化合物からカルバメートを合成することができる。パラジウム、イリジウム、ウラン及び白金のような金属を触媒として用いることができる。報告もされているカルバメートの合成のための一酸化炭素を用いる方法を用いることもできる（例えばＹｏｓｈｉｄａ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．著，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ，６２，１９８９年，１５３４；及びＡｒｅｓｔａ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．著，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４７，１９９１年，９４８９を参照されたい）。

カルバメートの製造のための１つの方法は、中間体

の使用を含み、ここでＱは離脱基、例えばハロ、特にクロロ及びブロモ、又は上記のもののようなアミド結合形成のために活性エステル中で用いられる基、例えばフェノキシもしくは置換フェノキシ、例えばｐ．クロロ及びｐ．ニトロフェノキシ、トリクロロフェノキ
シ、ペンタクロロフェノキシ、Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミジルなどである。アルコール（４ａ）及びホスゲンから、かくしてクロロホルメートを生成させて、あるいは後者中のクロロをＱがＱ^１である式（５）の中間体である中間体（５ａ）に転移させることにより、中間体（４ｂ）を誘導することができる。この及び以下の反応法において、Ｑ^１は上記のもののような活性エステル部分のいずれかを示す。中間体（４ｂ）を（４ａ）と反応させ、化合物（Ｉ）を得る。

アルコール（４ａ）をカーボネートＱ^１−ＣＯ−Ｑ^１、例えばビスフェノール、ビス−（置換フェノール）又はビスＮ−ヒドロキシ−スクシンイミジルカーボネートと反応させることにより、ＱがＱ^１である中間体（４ｂ）である中間体（４ｂ−１）を製造することもできる：

試薬（５ａ）を、以下の通りにクロロホルメートＣｌ−ＣＯ−Ｑ^１から製造することもできる：

試薬（４ｂ−１）の製造のための上記の反応を、下記で挙げるアミド結合の形成のための塩基及び溶媒、特にトリエチルアミン及びジクロロメタンの存在下で行なうことができる。

あるいはまた、式（Ｉ）の化合物の製造のために、最初に構成単位Ｐ２とＰ１の間のアミド結合を形成し、続いてＰ３構成単位をＰ１−Ｐ２中のＰ１部分にカップリングさせ、そして続いてＰ３とＰ２−Ｐ１−Ｐ３中のＰ２部分の間のカルバメート又はエステル結合形成を行なって、同時に閉環させる。

さらに別の代わりの合成法は、構成単位Ｐ２とＰ３の間のアミド結合の形成、続く構成単位Ｐ１のＰ３−Ｐ２中のＰ３部分へのカップリング及び同時に閉環する最後のＰ１とＰ１−Ｐ３−Ｐ２中のＰ２の間のアミド結合形成である。

構成単位Ｐ１及びＰ３を連結してＰ１−Ｐ３配列とすることができる。必要なら、Ｐ１とＰ３を連結する二重結合を還元することができる。かくして生成する還元されたかもしくはされないＰ１−Ｐ３配列を構成単位Ｐ２にカップリングさせ、かくして生成する配列
Ｐ１−Ｐ３−Ｐ２を続いてアミド結合の形成により環化させることができる。

前記の方法のいずれかにおける構成単位Ｐ１及びＰ３を、例えば下記に記載するオレフィンメタセシス反応又はＷｉｔｔｉｇ型反応による二重結合形成を介して連結することができる。必要なら、かくして形成される二重結合を、（Ｉ−ｉ）の（Ｉ−ｊ）への転換に関する上記と類似して、還元することができる。後の段階に、すなわち第３の構成単位の付加の後又は大員環の形成の後に二重結合を還元することもできる。構成単位Ｐ２とＰ１はアミド結合形成により連結され、Ｐ３とＰ２はカルバメート又はエステル形成により連結される。

尾部Ｐ１’を式（Ｉ）の化合物の合成のいずれかの段階に、例えば構成単位Ｐ２とＰ１のカップリングの前もしくは後；Ｐ３構成単位のＰ１へのカップリングの前もしくは後；あるいは閉環の前もしくは後にＰ１構成単位に結合させることができる。

個々の構成単位を最初に製造し、続いて一緒にカップリングさせることができるか、あるいはまた構成単位の前駆体を一緒にカップリングさせ、後の段階に所望の分子組成に改変することができる。

ペプチド合成においてアミノ酸をカップリングさせるために用いられるもののような標準的な方法を用い、アミド結合の形成を行なうことができる。ペプチド合成においてアミノ酸をカップリングさせるために用いられる方法は、一方の反応物のカルボキシル基を他方の反応物のアミノ基と脱水的にカップリングさせて連結アミド結合を形成することを含む。カップリング剤の存在下で出発材料を反応させることにより、又はカルボキシル官能基を活性エステル、混合無水物又はカルボン酸クロリド（ｃａｒｂｏｘｙｌ ａｃｉｄ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）もしくはブロミドのような活性形態に転換することにより、アミド結合形成を行なうことができる。そのようなカップリング反応及びそこで用いられる試薬の一般的な記述を、ペプチド化学についての一般的な教本、例えばＭ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ著，“Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，２ｎｄ ｒｅｖ．ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ，１９９３年において見出すことができる。

アミド結合形成を用いるカップリング反応の例には、アジド法、混合炭酸−カルボン酸無水物（イソブチルクロロホルメート）法、カルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド又は水溶性カルボジイミド、例えばＮ−エチル−Ｎ’−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド）法、活性エステル法（例えばｐ−ニトロフェニル、ｐ−クロロフェニル、トリクロロフェニル、ペンタクロロフェニル、ペンタフルオロフェニル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドなどのエステル）、Ｗｏｏｄｗａｒｄ試薬Ｋ−法、１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ又はＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール）法、リン試薬又は酸化−還元法が含まれる。これらの方法のいくつかを適した触媒の添加により、例えばカルボジイミド法において１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン）又は４−ＤＭＡＰの添加により強化することができる。さらに別のカップリング剤は、それのみか又は１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールもしくは４−ＤＭＡＰの存在下における（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；あるいは２−（１Ｈ−ベンゾトアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウムテトラフルオロボレート又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートである。これらのカップリング反応を溶液（液相）又は固相において行なうことができる。

好ましいアミド結合形成は、Ｎ−エチルオキシカルボニル−２−エチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）又はＮ−イソブチルオキシ−カルボニル−２−イソブチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＩＩＤＱ）を用いて行われる。古典的な無水物法と異なり、ＥＥＤＱ及びＩＩＤＱは塩基も低い反応温度も必要としない。典型的には、方法は等モル量のカルボキシル及びアミン成分を有機溶媒（多様な溶媒を用いることができる）中で反応させることを含む。ＥＥＤＱ及びＩＩＤＱを過剰に加え、混合物を室温で攪拌する。

カップリング反応は、好ましくは不活性溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、双極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＴ、エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で行なわれる。

多くの場合にカップリング反応は適した塩基、例えば第３級アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ−メチル−モルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、４−ＤＭＡＰ又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）の存在下で行なわれる。反応温度は０℃〜５０℃の範囲であることができ、反応時間は１５分〜２４時間の範囲であることができる。

一緒に連結される構成単位中の官能基を、望ましくない結合の形成を避けるために保護することができる。用いることができる適した保護基は、例えばＧｒｅｅｎｅ著，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９年及び“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ”，Ｖｏｌ．３，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８７年に挙げられている。

カルボキシル基をエステルとして保護することができ、それを切断してカルボン酸を与えることができる。用いることができる保護基には１）メチル、トリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルのようなアルキルエステル；２）ベンジル及び置換ベンジルのようなアリールアルキルエステル；あるいは３）トリクロロエチル及びフェナシルエステルのような穏やかな塩基又は穏やかな還元的手段により切断することができるエステルが含まれる。

アミノ基を多様なＮ−保護基、例えば：
１）ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル及びｐ−トルエンスルホニルのようなアシル基；
２）ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ又はＺ）及び置換ベンジルオキシカルボニルならびに９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のような芳香族カルバメート基；
３）ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシ−カルボニル及びアリルオキシカルボニルのような脂肪族カルバメート基；
４）シクロペンチルオキシカルボニル及びアダマンチルオキシカルボニルのような環状アルキルカルバメート基；
５）トリフェニルメチル、ベンジル又は置換ベンジル、例えば４−メトキシベンジルのようなアルキル基；
６）トリメチルシリル又はｔ．Ｂｕジメチルシリルのようなトリアルキルシリル；ならびに
７）フェニルチオカルボニル及びジチアスクシノイルのようなチオール含有基
により保護することができる。興味深いアミノ保護基はＢｏｃ及びＦｍｏｃである。

好ましくは、次のカップリング段階の前にアミノ保護基を切断する。当該技術分野にお
いて既知の方法に従ってＮ−保護基の除去を行なうことができる。Ｂｏｃ基が用いられる場合、選ばれる方法は正味のか又はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸あるいはジオキサン又は酢酸エチル中のＨＣｌである。得られるアンモニウム塩を次いで、カップリングの前かもしくはその場で、塩基性溶液、例えば緩衝剤水溶液又はジクロロメタンもしくはアセトニトリルもしくはジメチルホルムアミド中の第３級アミンを用いて中和する。Ｆｍｏｃ基が用いられる場合、選ばれる試薬はジメチルホルムアミド中のピペリジン又は置換ピペリジンであるが、いずれの第２級アミンを用いることもできる。脱保護は０℃と室温の間の温度において、通常約１５〜２５℃又は２０〜２２℃において行なわれる。

構成単位のカップリング反応において邪魔をし得る他の官能基も保護することができる。例えばヒドロキシル基をベンジル又は置換ベンジルエーテル、例えば４−メトキシベンジルエーテル、ベンゾイル又は置換ベンゾイルエステル、例えば４−ニトロベンゾイルエステルとして、あるいはトリアルキルシリル基（例えばトリメチルシリル又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）を用いて保護することができる。

選択的に切断され得る保護基により、さらに別のアミノ基を保護することができる。例えばα−アミノ保護基としてＢｏｃが用いられる場合、以下の側鎖保護基が適している：ｐ−トルエンスルホニル（トシル）部分をさらに別のアミノ基の保護のために用いることができ；ベンジル（Ｂｎ）エーテルをヒドロキシ基の保護のために用いることができ；そしてベンジルエステルをさらに別のカルボキシル基の保護のために用いることができる。あるいはα−アミノ保護のためにＦｍｏｃが選ばれる場合、通常ｔｅｒｔ−ブチルに基づく保護基が許容され得る。例えばさらに別のアミノ基のためにＢｏｃを用いることができ；ｔｅｒｔ−ブチルエーテルをヒドロキシル基のために；そしてｔｅｒｔ−ブチルエステルをさらに別のカルボキシル基のために用いることができる。

いずれの保護基も合成法のいずれの段階において除去することもできるが、好ましくは反応段階に含まれない官能基のいずれかの保護基は、大員環の構成の完了後に除去される。保護基の選択により指令されるどんな方法において保護基の除去を行なうこともでき、その方法は当該技術分野における熟練者に周知である。

ＸがＮである式（１ａ）の中間体は式（１ａ−１）により示され、以下の反応スキームにおいて概述される通りウレア形成反応を用い、中間体（５ａ）から出発してそれをカルボニル導入剤の存在下でアルケンアミン（５ｂ）と反応させてそれを製造することができる。

カルボニル（ＣＯ）導入剤にはホスゲン又はホスゲン誘導体、例えばカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などが含まれる。１つの態様において、（５ａ）を適した塩基及び溶媒の存在下でＣＯ導入剤と反応させ、それは上記のアミド形成反応において用いられる塩基及び溶媒であることができる。その後アミン（５ｂ）を加え、それにより上記のスキームにおける通り中間体（１ａ−１）を得る。特別な態様において、塩基は炭酸水素塩、例えばＮａＨＣＯ_３又は第３級アミン、例えばトリエチルアミンなどであり、溶媒はエーテル又はハロゲン化炭化水素、例えばＴＨＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨＣｌ_３などである。類似の反応条件を用いる代わりの経路は、最初にＣＯ導入剤をアミン（５ｂ）と反応させ、次いでかくして生成する中間体を（５ａ）と反応させることを含む。

あるいはまた、中間体（１ａ−１）を以下の通りに製造することができる：

ＰＧ^１はＯ−保護基であり、それは本明細書に挙げられる基のいずれであることもでき、そして特にベンゾイル又は置換ベンゾイル基、例えば４−ニトロベンゾイルである。後者の場合、水及び水溶性有機溶媒、例えばアルカノール（メタノール、エタノール）及びＴＨＦを含んでなる水性媒体中におけるアルカリ金属水酸化物（ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ）との、特にＰＧ^１が４−ニトロベンゾイルの場合、ＬｉＯＨとの反応によりこの基を除去することができる。

中間体（６ａ）を上記と類似のカルボニル導入剤の存在下で（５ｂ）と反応させ、この反応は中間体（６ｃ）を与える。これらを、特に上記で挙げた反応条件を用いて脱保護する。得られるアルコール（６ｄ）を、（４ａ）と（４ｂ）の反応に関して上記に記載したカルバメート形成反応において中間体（４ｂ）と反応させ、この反応は中間体（１ａ−１）を生ずる。

ＸがＣである式（１ａ）の中間体は式（１ａ−２）により示され、中間体（７ａ）から出発し、それを以下の反応スキームに示す通り、上記のもののようなアミドの製造のため
の反応条件を用いてアルケンアミン（５ｂ）と反応させるアミド形成反応によりそれを製造することができる。

あるいはまた、中間体（１ａ−１）を以下の通りに製造することができる：

ＰＧ^１は上記のＯ−保護基である。上記と同じ反応条件を用いることができる：上記の通りのアミド形成、保護基の記述における通りのＰＧ^１の除去及び（４ａ）とアミン（４ｂ）の反応における通りのＲ^８の導入。

以下の通り、最初に開鎖アミド（９ａ）を大員環状エステル（９ｂ）に環化し、それを今度は中間体（２ａ）に転換することにより、式（２ａ）の中間体を製造することができる：

ＰＧ^２はカルボキシル保護基、例えば上記で挙げたカルボキシル保護基の１つ、特にＣ_１−４アルキルもしくはベンジルエステル、例えばメチル、エチルもしくはｔ．ブチルエステルである。（９ａ）の（９ｂ）への反応はメタセシス反応であり、上記の通りに行なわれる。上記の通りのＰＧ^２の除去は中間体（２ａ）を与える。ＰＧ^１がＣ_１−４アルキルエステルである場合、それは水性溶媒、例えばＣ_１−４アルカノール／水混合物、例えばメタノール／水又はエタノール／水中で例えばＮａＯＨ又は好ましくはＬｉＯＨを用いるアルカリ加水分解により除去される。ベンジル基は接触水素化により除去され得る。

代わりの合成において、以下の通りに中間体（２ａ）を製造することができる：

ＰＧ^１基は、それがＰＧ^２に対して（ｔｏｗａｒｄｓ）選択的に切断可能であるように選ばれる。ＰＧ^２は例えばメチル又はエチルエステルであることができ、それは水性媒体中におけるアルカリ金属水酸化物を用いる処理により除去され得、その場合、ＰＧ^１は例えばｔ．ブチル又はベンジルである。あるいはまた、ＰＧ^２は弱い酸性条件下で除去可能なｔ．ブチルエステルであることができるか、あるいはＰＧ^１は強酸を用いるか又は接触水素化により除去可能なベンジルエステルであることができ、後者の２つの場合、ＰＧ^１
は例えば安息香酸エステル、例えば４−ニトロ安息香酸エステルである。

最初に中間体（１０ａ）を環化して大員環状エステル（１０ｂ）とし、後者をＰＧ^１基の除去により脱保護して中間体（１０ｃ）とし、それをアミン（４ｂ）と反応させ、続いてカルボキシル保護基ＰＧ^２を除去する。環化、ＰＧ^１及びＰＧ^２の脱保護及び（４ｂ）とのカップリングは上記の通りである。

Ｒ^１基を合成のいずれの段階においても、上記の通り最後の段階として、又はもっと早く、以下のスキーム中に示される通り大員環形成の前に導入することができる：

上記のスキームにおいて、Ｒ^２、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｘ及びＰＧ^２は上記で定義した通りであり、Ｌ^１はＰ３基

［式中、ｎ及びＲ^３は上記で定義した通りである］
であり、そしてＸがＮである場合、Ｌ^１は窒素−保護基（上記で定義したＰＧ）であることもでき、且つＸがＣである場合、Ｌ^１は基−ＣＯＯＰＧ^２ａであることもでき、ここで基ＰＧ^２ａはＰＧ^２と類似のカルボキシル保護基であるが、ＰＧ^２ａはＰＧ^２に対して選択的に切断可能である。１つの態様において、ＰＧ^２ａはｔ．ブチルであり、ＰＧ^２はメチル又はエチルである。

Ｌ^１が基（ｂ）を示す中間体（１１ｃ）及び（１１ｄ）は中間体（１ａ）に相当し、上記で規定した通りにさらに処理され得る。

Ｐ１及びＰ２構成単位のカップリング
Ｐ１及びＰ２構成単位を、上記の方法に従うアミド形成反応を用いて連結する。Ｐ１構
成単位はカルボキシル保護基ＰＧ^２を有するか（（１２ｂ）におけるように）、又はすでにＰ１’基に連結している（（１２ｃ）におけるように）ことができる。Ｌ^２は、Ｎ−保護基（ＰＧ）又は上記で規定した基（ｂ）である。Ｌ^３はヒドロキシ、−ＯＰＧ^１又は上記で規定した基−Ｏ−Ｒ^８である。以下の反応スキームのいずれかにおいて、各反応段階の前にＬ^３がヒドロキシである場合、それを基−ＯＰＧ^１として保護し、そして必要なら続いて遊離のヒドロキシ官能基に脱保護して戻すことができる。上記と類似して、ヒドロキシ官能基を基−Ｏ−Ｒ^８に転換することができる。

上記のスキームの方法において、シクロプロピルアミノ酸（１２ｂ）又は（１２ｃ）を、上記の方法に従い、アミド結合を形成してＰ２構成単位（１２ａ）の酸官能基にカップリングさせる。中間体（１２ｄ）又は（１２ｅ）が得られる。後者においてＬ^２が基（ｂ）である場合、得られる生成物は、前の反応スキームにおける中間体（１１ｃ）又は（１１ｄ）のいくつかを包含するＰ３−Ｐ２−Ｐ１配列である。用いられる保護基のために適した条件を用いる（１２ｄ）中の酸保護基の除去、続く上記のアミンＨ_２Ｎ−ＳＯ_２Ｒ^７（２ｂ）又はＨＯＲ^６（２ｃ）とのカップリングも中間体（１２ｅ）を与え、ここで−ＣＯＲ^１はアミド又はエステル基である。Ｌ^２がＮ−保護基である場合、それを除去して中間体（５ａ）又は（６ａ）を与えることができる。１つの態様において、この反応におけるＰＧはＢＯＣ基であり、ＰＧ^２はメチル又はエチルである。さらにＬ^３がヒドロキシである場合、出発材料（１２ａ）はＢｏｃ−Ｌ−ヒドロキシプロリンである。特別な態様において、ＰＧはＢＯＣであり、ＰＧ^２はメチル又はエチルであり、そしてＬ^３は−Ｏ−Ｒ^８である。

１つの態様において、Ｌ^２は基（ｂ）であり、これらの反応はＰ１のＰ２−Ｐ３へのカップリングを含み、それは上記で挙げた中間体（１ａ−１）又は（１ａ）を生ずる。別の態様において、Ｌ^２はＮ−保護基ＰＧであり、それは上記で規定した通りであり、カップリング反応は中間体（１２ｄ−１）又は（１２ｅ−１）を生じ、それらから上記の反応条件を用いて基ＰＧを除去し、それぞれ中間体（１２−ｆ）又は（１２ｇ）を得ることができ、それらは上記で規定した中間体（５ａ）及び（６ａ）を包含する：

１つの態様において、上記のスキーム中の基Ｌ^３は基−Ｏ−ＰＧ^１を示し、それはＬ^３がヒドロキシである出発材料（１２ａ）上に導入され得る。この場合ＰＧ^１は、ＰＧである基Ｌ^２に対してそれが選択的に切断可能であるように選ばれる。

ＸがＣであるＰ２構成単位はシクロペンタン又はシクロペンテン誘導体であり、それを類似の方法で、以下のスキームにおいて概述する通り、Ｐ１構成単位に連結することができ、ここでＲ^１、Ｒ^２、Ｌ^３、ＰＧ^２及びＰＧ^２ａはカルボキシル保護基である。ＰＧ^２ａは、典型的には基ＰＧ^２に対してそれが選択的に切断可能であるように選ばれる。（１３ｃ）中のＰＧ^２ａ基の除去は中間体（７ａ）又は（８ａ）を与え、それを上記の（５ｂ）と反応させることができる。

ＸがＣであり、Ｒ^２がＨであり、且つＸ及びＲ^２を有する炭素が単結合により連結する（Ｐ２はシクロペンタン部分である）１つの特別な態様において、ＰＧ^２ａ及びＬ^３は一緒になって結合を形成し、そしてＰ２構成単位は式：

により示される。

二環式酸（１４ａ）を上記と類似して（１２ｂ）又は（１２ｃ）と反応させ、それぞれ（１４ｂ）及び（１４ｃ）とし、ここでラクトンを開環させて中間体（１４ｃ）及び（１４ｅ）を与える。例えば（９ｂ）中のＰＧ^１基のアルカリ性除去に関して上記に記載した反応条件を用いる、特にアルカリ金属水酸化物、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、特にＬｉＯＨのような塩基性条件を用いるエステル加水分解法を用いて、ラクトンを開環させることができる。

中間体（１４ｃ）及び（１４ｅ）を下記に記載する通りにさらに処理することができる。

Ｐ２構成単位の合成
Ｐ２構成単位は、基−Ｏ−Ｒ^８で置換されたピロリジン、シクロペンタン又はシクロペンテン部分を含有する。

ピロリジン部分を含有するＰ２構成単位を商業的に入手可能なヒドロキシプロリンから誘導することができる。

シクロペンタン環を含有するＰ２構成単位の製造を、下記のスキーム中に示す通りに行なうことができる。

二環式酸（１７ｂ）を、例えば３，４−ビス（メトキシカルボニル）−シクロペンタノン（１７ａ）から、Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．４６，１９９２年，１１２７−１１２９においてＲｏｓｅｎｑｕｉｓｔ ｅｔ ａｌ．により記載されている通りに製造することができる。この方法における第１段階は、メタノールのような溶媒中において水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を用いるケト基の還元、続くエステルの加水分解及び最後にラクトン形成法を用いる、特にピリジンのような弱塩基の存在下で無水酢酸を用いることによる二環式ラクトン（１７ｂ）への閉環を含む。次いで（１７ｂ）中のカルボン酸官能基を、上記で規定された基ＰＧ^２のような適したカルボキシル保護基の導入により保護し、かくして二環式エステル（１７ｃ）を与えることができる。特に基ＰＧ^２はｔ．ブチル基のように酸に不安定であり、例えばルイス酸の存在下においてイソブテンを用いるか、あるいはジクロロメタンのような溶媒中で塩基、例えばジメチルアミノピリジン又はトリエチルアミンのような第３級アミンの存在下でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを用いる処理により導入される。上記の反応条件を用いる、特に水酸化リチウムを用いる（１７ｃ）のラクトン開環は酸（１７ｄ）を与え、それをＰ１構成単位とのカップリング反応においてさらに用いることができる。（１７ｄ）中の遊離の酸を、好ましくはＰＧ^２に対して選択的に切断可能である酸保護基ＰＧ^２ａを用いて保護することもでき、ヒドロキシ官能基を基−ＯＰＧ^１又は基−Ｏ−Ｒ^８に転換することができる。基ＰＧ^２を除去すると得られる生成物は中間体（１７ｇ）及び（１７ｉ）であり、それは上記で規定した中間体（１３ａ）又は（１６ａ）に相当する。

上記の反応順において、中間体を分割することにより特定の立体化学を有する中間体を製造することができる。例えば（１７ｂ）を当該技術分野において既知の方法に従って、例えば光学的に活性な塩基との塩形成作用により、又はキラルクロマトグラフィーにより分割することができ、得られる立体異性体を上記の通りにさらに処理することができる。（１７ｄ）中のＯＨ及びＣＯＯＨ基はシス位にある。ＯＰＧ^１又はＯ−Ｒ^８を導入する反応において立体化学を反転させる特殊な試薬を用いることにより、例えばＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応の適用により、ＯＨ官能基を有する炭素における立体化学を反転させることによってトランス類似体を製造することができる。

１つの態様において、中間体（１７ｄ）をＰ１単位（１２ｂ）又は（１２ｃ）にカップリングさせ、そのカップリング反応は同じ条件を用いる（１３ａ）又は（１６ａ）と同じＰ１単位のカップリングに相当する。その後の上記の通りの−Ｏ−Ｒ^８−置換基の導入及
び続く酸保護基ＰＧ^２の除去は中間体（８ａ−１）を与え、それは中間体（７ａ）のサブクラス又は中間体（１６ａ）の一部である。ＰＧ^２除去の反応生成物をさらにＰ３構成単位にカップリングさせることができる。１つの態様において、（１７ｄ）中のＰＧ^２はｔ．ブチルであり、それは酸性条件下で、例えばトリフルオロ酢酸を用いて除去され得る。

不飽和Ｐ２構成単位、すなわちシクロペンテン環を下記のスキームに示す通りに製造することができる。

Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３６，１９７１年，１２７７−１２８５においてＤｏｌｂｙ ｅｔ ａｌ．により記載された３，４−ビス（メトキシカルボニル）シクロペンタノン（１７ａ）の臭素化−脱離反応及び続く水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を用いるケト官能基の還元は、シクロペンテノール（１９ａ）を与える。例えばジオキサンと水の混合物のような溶媒中で水酸化リチウムを用いる選択的エステル加水分解は、ヒドロキシ置換モノエステルシクロペンテノール（１９ｂ）を与える。

Ｒ^２が水素以外であることもできる不飽和Ｐ２構成単位を、下記のスキームに示す通りに製造することができる。

特にピリジニウムクロロクロメートのような酸化剤による商業的に入手可能な３−メチル−３−ブテン−１−オール（２０ａ）の酸化は（２０ｂ）を与え、それを例えばメタノール中で塩化アセチルを用いる処理により、対応するメチルエステルに転換し、続いて臭素を用いて臭素化反応を行なってα−ブロモエステル（２０ｃ）を与える。次いで後者を、エステル形成反応により（２０ｄ）から得られるアルケニルエステル（２０ｅ）と縮合させることができる。（２０ｅ）中のエステルは、好ましくはｔ．ブチルエステルであり、それは対応する商業的に入手可能な酸（２０ｄ）から、例えばジメチルアミノピリジンのような塩基の存在下でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを用いる処理により製造され得る。中間体（２０ｅ）をテトラヒドロフランのような溶媒中でリチウムジイソプロピルアミドのような塩基を用いて処理し、そして（２０ｃ）と反応させ、アルケニルジエステル（２０ｆ）を与える。上記の通りに行なわれるオレフィンメタセシス反応による（２０ｆ）の環化は、シクロペンテン誘導体（２０ｇ）を与える。Ｊａｃｏｂｓｅｎ不斉エポキシ化法を用いて（２０ｇ）の立体選択的エポキシ化を行い、エポキシド（２０ｈ）を得ることができる。最後に、塩基性条件下における、例えば塩基、特にＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ−［４．３．０］ノネ−５−エン）の添加によるエポキシド開環反応は、アルコール（２０ｉ）を与える。場合により中間体（２０ｉ）中の二重結合を、例えば炭素上のパラジウムのような触媒を用いる接触水素化により還元し、対応するシクロペンタン化合物を与えることができる。ｔ．ブチルエステルを除去して対応する酸とすることができ、それを続いてＰ１構成単位にカップリングさせる。

本発明に従う化合物の合成のいずれの簡便な段階においても、ピロリジン、シクロペンタン又はシクロペンテン環上に−Ｏ−Ｒ^８基を導入することができる。１つの方法は、最初に該環に−Ｏ−Ｒ^８基を導入し、その後に他の所望の構成単位、すなわちＰ１（場合によりＰ１’尾部を有することができる）及びＰ３を付加し、続いて大員環形成を行なうことである。他の方法は、−Ｏ−Ｒ^８置換基を有していない構成単位Ｐ２をそれぞれＰ１及びＰ３とカップリングさせ、大員環形成の前又は後に−Ｏ−Ｒ^８基を付加することである。後者の方法において、Ｐ２部分はヒドロキシ基を有し、それをヒドロキシ保護基ＰＧ^１により保護することができる。

（４ａ）から出発する（Ｉ）の合成に関して上記に記載したと類似して、ヒドロキシ置換中間体（２１ａ）又は（２１ｂ）を中間体（４ｂ）と反応させることにより、構成単位Ｐ２上にＲ^８基を導入することができる。これらの反応は下記のスキームに示され、ここ
でＬ^２は上記で規定した通りであり、Ｌ^５及びＬ^５ａは互いに独立してヒドロキシ、カルボキシ保護基−ＯＰＧ^２又は−ＯＰＧ^２ａを示すか、あるいはＬ^５は上記で規定した基（ｄ）又は（ｅ）のようなＰ１基を示すこともできるか、あるいはＬ^５ａは上記で規定した基（ｂ）のようなＰ３基を示すこともできる。基ＰＧ^２及びＰＧ^２ａは上記で規定した通りである。基Ｌ^５及びＬ^５ａがＰＧ^２又はＰＧ^２ａである場合、それらは各基が他方に対して選択的に切断可能であるように選ばれる。例えばＬ^５及びＬ^５ａの一方がメチル又はエチル基であり、他方がベンジル又はｔ．ブチル基であることができる。

１つの態様において、（２１ａ）中でＬ^２はＰＧであり、Ｌ^５は−ＯＰＧ^２であるか、あるいは（２１ｄ）中でＬ^５ａは−ＯＰＧ^２であり、Ｌ^５は−ＯＰＧ^２であり、ＰＧ^２基は上記の通りに除去される。

他の態様において、基Ｌ^２はＢＯＣであり、Ｌ^５はヒドロキシであり、出発材料（２１ａ）は商業的に入手可能なＢＯＣ−ヒドロキシプロリン又はそのいずれかの他の立体異性体、例えばＢＯＣ−Ｌ−ヒドロキシプロリン、特に後者のトランス異性体である。（２１ｂ）中のＬ^５がカルボキシル−保護基である場合、それを上記の方法に従って除去し、（２１ｃ）とすることができる。さらに別の態様において、（２１ｂ−１）中のＰＧはＢｏｃであり、ＰＧ^２は低級アルキルエステル、特にメチル又はエチルエステルである。後者
のエステルの酸への加水分解は標準的な方法により、例えばメタノール中で塩酸を用いる酸加水分解により、あるいはＮａＯＨのようなアルキル金属水酸化物を用いて、特にＬｉＯＨを用いて行なわれ得る。別の態様において、ヒドロキシ置換シクロペンタン又はシクロペンテン類似体（２１ｄ）を（２１ｅ）に転換し、それを、Ｌ^５及びＬ^５ａが−ＯＰＧ^２又は−ＯＰＧ^２ａである場合、基ＰＧ^２の除去により対応する酸（２１ｆ）に転換することができる。（２１ｅ−１）中のＰＧ^２ａの除去は、類似の中間体に導く。

アミノ誘導体である中間体（４ｂ）は既知の化合物であるか、あるいは当該技術分野において既知の方法を用いて容易に製造され得る。

Ｐ１構成単位の合成
Ｐ１断片の製造において用いられるシクロプロパンアミノ酸は商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野において既知の方法を用いて製造され得る。

特に、国際公開第００／０９５４３号パンフレットに記載されているか、あるいは以下のスキーム中に示される方法に従って、アミノ−ビニル−シクロプロピルエチルエステル（１２ｂ）を得ることができ、ここでＰＧ^２は上記で規定したカルボキシル保護基である：

商業的に入手可能であるか又は容易に得ることができるイミン（３１ａ）を塩基の存在下で１，４−ジハロ−ブテンを用いて処理すると（３１ｂ）を与え、それは加水分解の後に、カルボキシル基に対してｓｙｎであるアリル置換基を有するシクロプロピルアミノ酸（１２ｂ）を与える。エナンチオマー混合物（１２ｂ）の分割は（１２ｂ−１）を生ずる。分割は、酵素的分離；キラル酸を用いる結晶化；又は化学的誘導体化；あるいはキラルカラムクロマトグラフィーによるような当該技術分野において既知の方法を用いて行なわれる。中間体（１２ｂ）又は（１２ｂ−１）を上記の通りに適したＰ２誘導体にカップリングさせることができる。

Ｒ^１が−ＯＲ^６又は−ＮＨ−ＳＯ_２Ｒ^７である一般式（Ｉ）に従う化合物の製造のためのＰ１構成単位を、エステル又はアミド形成のための標準的な条件下でアミノ酸（３２ａ）をそれぞれ適したアルコール又はアミンと反応させることにより製造することができる。シクロプロピルアミノ酸（３２ａ）は、Ｎ−保護基ＰＧの導入及びＰＧ^２の除去により製造され、以下の反応スキームに概述される通り、アミノ酸（３２ａ）を中間体（１２ｃ）のサブグループであるアミド（１２ｃ−１）又はエステル（１２ｃ−２）に転換し、ここでＰＧは上記で規定した通りである。

（３２ａ）とアミン（２ｂ）の反応はアミド形成法である。（２ｃ）との類似の反応はエステル形成反応である。両者は上記の方法に従って行なわれ得る。この反応は中間体（３２ｂ）又は（３２ｃ）を与え、それらから上記の方法のような標準的な方法によりアミノ保護基を除去する。これは、今度は所望の中間体（１２ｃ−１）を生ずる。出発材料（３２ａ）は上記で挙げた中間体（１２ｂ）から、最初にＮ−保護基ＰＧを導入し、続いて基ＰＧ^２を除去することにより製造することができる。

１つの態様において、（３２ａ）と（２ｂ）の反応は、ＴＨＦのような溶媒中でカップリング剤、例えばＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）などを用いてアミノ酸を処理し、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）のような塩基の存在下で（２ｂ）と反応させることにより行なわれる。あるいはまた、アミノ酸をジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で（２ｂ）を用いて処理し、続いてベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ^Ｒとして商業的に入手可能）のようなカップリング剤を用いて処理してスルホンアミド基を導入することができる。

中間体（１２ｃ−１）又は（１２ｃ−２）を今度は、上記の通り適したプロリン、シクロペンタン又はシクロペンテン誘導体にカップリングさせることができる。

Ｐ３構成単位の合成
Ｐ３構成単位は商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野における熟練者に既知の方法に従って製造することができる。これらの方法の１つを下記のスキームに示し、それはモノアシル化アミン、例えばトリフルオロアセトアミド又はＢｏｃ−保護アミンを用いる。

上記のスキームにおいて、ＲはＣＯ基と一緒になってＮ−保護基を形成し、特にＲはｔ−ブトキシ、トリフルオロメチルであり；Ｒ^３及びｎは上記で定義した通りであり、ＬＧ
は離脱基、特にハロゲン、例えばクロロ又はブロモである。

モノアシル化アミン（３３ａ）を水素化ナトリウムのような強塩基で処理し、続いてそれを試薬ＬＧ−Ｃ_５−８アルケニル（３３ｂ）、特にハロＣ_５−８アルケニルと反応させて対応する保護アミン（３３ｃ）を生成させる。（３３ｃ）の脱保護は（５ｂ）を与え、それらは構成単位Ｐ３である。脱保護は官能基Ｒに依存し、かくしてＲがｔ−ブトキシである場合、酸性処理、例えばトリフルオロ酢酸を用いて対応するＢｏｃ−保護アミンの脱保護を行なうことができる。あるいはまた、Ｒが例えばトリフルオロメチルである場合、Ｒ基の除去は塩基、例えば水酸化ナトリウムを用いて行なわれる。

以下のスキームは、Ｐ３構成単位の製造のためのさらに別の方法、すなわち第１級Ｃ_５−８アルケニルアミンのＧａｂｒｉｅｌ合成を示し、フタルイミド（３４ａ）をＮａＯＨ又はＫＯＨのような塩基及び上記で規定された通りである（３３ｂ）で処理し、続いて中間Ｎ−アルケニルイミドを加水分解して第１級Ｃ_５−８アルケニルアミン（５ｂ−１）を生成させることによりそれを行なうことができる。

上記のスキームにおいて、ｎは上記で定義した通りである。

当該技術分野において既知の官能基変換反応に従って、式（Ｉ）の化合物を互いに転換することができる。例えばアミノ基をＮ−アルキル化することができ、ニトロ基をアミノ基に還元することができ、ハロ原子を別のハロに交換することができる。

３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転換するための当該技術分野において既知の方法に従い、式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形態に転換することができる。該Ｎ−オキシド化反応は一般に、式（Ｉ）の出発材料を適した有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより行なうことができる。適した無機過酸化物は、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含み；適した有機過酸化物はペルオキシ酸、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロ−ペルオキシドを含むことができる。適した溶媒は、例えば水、低級アルコール類、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン及びそのような溶媒の混合物である。

当該技術分野において既知の方法の適用により、式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体を得ることができる。ジアステレオマーを物理的方法、例えば選択的結晶化及びクロマトグラフィー法、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーなどにより分離することができる。

式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物として得られ得、それを当該技術分野において既知の分割法に従って互いから分離することができる。十分に塩基性又は酸性である式（Ｉ）のラセミ化合物を、それぞれ適したキラル酸又はキラル塩基との反応に
より対応するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形態を、続いて例えば選択的又は分別結晶化により分離し、アルカリ又は酸によりそこからエナンチオマーを遊離させる。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの形態を分離する別の方法は液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し、反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成され得る。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いることができる。

さらに別の側面において、本発明は、本明細書で規定される式（Ｉ）の化合物又は本明細書で規定される式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかの化合物の治療的に有効な量及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物に関する。これに関し、治療的に有効な量は、感染した患者又は感染する危険にある患者において、ウイルス感染、そして特にＨＣＶウイルス感染に対して予防的に作用するか、それを安定化するか、又は減少させるのに十分な量である。さらにもっと別の側面において、本発明は本明細書で規定される製薬学的組成物の調製方法に関し、それは製薬学的に許容され得る担体を本明細書で規定される式（Ｉ）の化合物又は本明細書で規定される式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかの化合物の治療的に有効な量と緊密に混合することを含んでなる。

従って本発明の化合物又はそのいずれかのサブグループを、投与目的のための種々の製薬学的形態に調製することができる。適した組成物として、薬剤を全身的に投与するために通常用いられるすべての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物の調製のために、場合により付加塩の形態又は金属錯体にあることができる特定の化合物の活性成分として有効な量を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、その担体は、投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、特に経口的、直腸的、経皮的又は非経口的注入による投与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキシル剤、乳剤及び溶液のような経口用液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコールなど；あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含んでなるが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。使用の直前に液体形態の調製物に転換されることが意図されている固体形態の調製物も含まれる。経皮的投与に適した組成物において、担体は場合により浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を含んでなることができ、それらは場合により皮膚に有意な悪影響を導入しない小さい割合におけるいずれかの性質の適した添加剤と組み合わされていることができる。

本発明の化合物を経口的吸入又は吹入を介して、この方法を介する投与のために当該技術分野で用いられる方法及び調製物により投与することもできる。かくして一般に本発明の化合物を、溶液、懸濁剤又は乾燥粉剤の形態で肺に投与することができ、溶液が好ましい。経口的吸入又は吹入を介する溶液、懸濁剤又は乾燥粉剤の送達のために開発されたいずれの系も、本化合物の投与に適している。

かくして本発明は、式（Ｉ）の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる、口を介する吸入又は吹入による投与に適応させられた製薬学的組成物も提供する。好まし
くは、本発明の化合物は、霧状にされた（ｎｅｂｕｌｉｚｅｄ）かもしくはエアゾールにされた（ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｄ）投薬量における溶液の吸入を介して投与される。

投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を単位投薬形態物において調製するのが特に有利である。本明細書で用いられる単位投薬形態物は、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、座薬、粉剤小包、ウェハース、注入可能な溶液又は懸濁剤など、ならびに分離されたそれらの複数である。

式（Ｉ）の化合物は抗ウイルス性を示す。本発明の化合物及び方法を用いて処置され得るウイルス感染及びそれらに関連する疾患には、ＨＣＶ及び他の病原性フラビウイルス、例えば黄熱病、デング熱（１〜４型）、セントルイス脳炎、日本脳炎、マリーバレー脳炎、西ナイルウイルス及びクンジンウイルス（Ｋｕｎｊｉｎ ｖｉｒｕｓ）によりもたらされる感染が含まれる。ＨＣＶと関連する疾患には進行性肝臓線維症、炎症及び硬変に導く壊死、末期肝臓疾患ならびにＨＣＣが含まれ；他の病原性フラビウイルスに関し、疾患には黄熱病、デング熱、出血性熱及び脳炎が含まれる。さらに、複数の本発明の化合物がＨＣＶの突然変異株に対して活性である。さらに、多くの本発明の化合物が好ましい薬物動態学的側面を示し、且つ許容され得る半減期、ＡＵＣ（曲線下の面積）及びピーク値を含むバイオアベイラビリティーの点で魅力的な性質を有し、そして不十分な迅速開始及び組織保持（ｔｉｓｓｕｅ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）のような好ましくない現象がない。

式（Ｉ）の化合物のＨＣＶに対する試験管内抗ウイルス活性を、Ｋｒｉｅｇｅｒ ｅｔ
ａｌ．著，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７５：２００１年，４６１４−４６２４により記載されたさらなる修正を有し、実施例の節でさらに例示されるＬｏｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．著，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８５：１９９９年，１１０−１１３に基づく細胞ＨＣＶレプリコン系において調べた。このモデルは、ＨＣＶに関する完全な感染モデルではないが、現在利用できる自律ＨＣＶ ＲＮＡ複製の最も丈夫且つ有効なモデルとして広く受け入れられている。この細胞モデルにおいて抗−ＨＣＶ活性を示す化合物は、哺乳類でのＨＣＶ感染の処置におけるさらなる開発のための候補と考えられる。ＨＣＶ機能を特異的に妨げる化合物を、ＨＣＶレプリコンモデルにおいて細胞毒性もしくは静細胞効果を発揮し、結局ＨＣＶ ＲＮＡ又は連鎖リポーター酵素濃度を低下させる化合物から区別することが重要であることは、認識されるであろう。例えばレサズリン（ｒｅｓａｚｕｒｉｎ）のような蛍光発光性（ｆｌｕｏｒｏｇｅｎｉｃ）レドックス色素を用いるミトコンドリア酵素の活性に基づく、細胞毒性（ｃｅｌｌｕｌａｒ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）の評価のためのアッセイが技術分野で既知である。さらに、ホタルルシフェラーゼのような、連鎖リポーター遺伝子活性の非−選択的阻害の評価のための細胞逆選択物質（ｃｅｌｌｕａｒ ｃｏｕｎｔｅｒ ｓｃｒｅｅｎｓ）が存在する。適した細胞型に、発現が構成的に活性な遺伝子プロモーターに依存するルシフェラーゼリポーター遺伝子を、安定なトランスフェクションにより備えることができ、そのような細胞を非−選択的阻害剤の除去のための逆選択物質として用いることができる。

式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループ、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第４級アミン、金属錯体及び立体化学的異性体の抗ウイルス性のために、特にそれらの抗−ＨＣＶ性のために、それらはウイルス感染、特にＨＣＶ感染を経験した患者の処置において、ならびにこれらの感染の予防のために有用である。一般に本発明の化合物は、ウイルス、特にＨＣＶのようなフラビウイルスに感染した温血動物の処置において有用であり得る。

従って本発明の化合物又はそのいずれかのサブグループを薬剤として用いることができる。該薬剤としての使用又は処置方法は、ウイルス感染した患者又はウイルス感染を受け易い患者に、ウイルス感染、特にＨＣＶ感染と関連する状態を防除するのに有効な量を全身的に投与することを含んでなる。

本発明は、ウイルス感染、特にＨＣＶ感染の処置又は予防のための薬剤の製造における本化合物又はそのいずれかのサブグループの使用にも関する。

本発明はさらにウイルス、特にＨＣＶに感染したかもしくはウイルス、特にＨＣＶに感染する危険にある温血動物の処置方法に関し、該方法は、本明細書に規定される式（Ｉ）の化合物又は本明細書に規定される式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかの化合物の抗−ウイルス的に有効な量を投与することを含んでなる。

以前から既知の抗−ＨＣＶ化合物、例えばインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ポリエチレングリコール化（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）インターフェロン−α及び／又はリバビリンと式（Ｉ）の化合物の組み合わせを、組み合わせ治療における薬剤として用いることもできる。「組み合わせ治療」という用語は、ＨＣＶ感染の処置、特にＨＣＶへの感染の処置における同時、個別又は逐次的使用のための組み合わせ調製物として必須の（ｍａｎｄａｔｏｒｙ）（ａ）式（Ｉ）の化合物及び（ｂ）場合により他の抗−ＨＣＶ化合物を含有する製品に関する。

抗−ＨＣＶ化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ生活環中の他の標的の阻害剤及び免疫調節剤、抗ウイルス剤ならびにそれらの組み合わせから選ばれる薬剤を包含する。

ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤にはＮＭ２８３（バロピシタビン（ｖａｌｏｐｉｃｉｔａｂｉｎｅ））、Ｒ８０３、ＪＴＫ−１０９、ＪＴＫ−００３、ＨＣＶ−３７１、ＨＣＶ−０８６、ＨＣＶ−７９６及びＲ−１４７９が含まれるが、これらに限られない。

ＨＣＶプロテアーゼの阻害剤（ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤及びＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤）には国際公開第０２／１８３６９号パンフレットの化合物（例えば２７３頁、９〜２２行及び２７４頁４行から２７６頁１１行を参照されたい）；ＢＩＬＮ−２０６１、ＶＸ−９５０、ＧＳ−９１３２（ＡＣＨ−８０６）、ＳＣＨ−５０３０３４及びＳＣＨ−６が含まれるが、これらに限られない。用いることができるさらに別の薬剤は、国際公開第９８／１７６７９号パンフレット、国際公開第００／０５６３３１号パンフレット（Ｖｅｒｔｅｘ）；国際公開第９８／２２４９６号パンフレット（Ｒｏｃｈｅ）；国際公開第９９／０７７３４号パンフレット、（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、国際公開第２００５／０７３２１６号パンフレット、国際公開第２００５０７３１９５号パンフレット（Ｍｅｄｉｖｉｒ）中に開示されているもの及び構造的に類似の薬剤である。

ＨＣＶ生活環中の他の標的の阻害剤はＮＳ３ヘリカーゼ；メタロプロテアーゼ阻害剤；アンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤、例えばＩＳＩＳ−１４８０３、ＡＶＩ−４０６５など；ｓｉＲＮＡ’ｓ、例えばＳＩＲＰＬＥＸ−１４０−Ｎなど；ベクター−コード短ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）；ＤＮＡザイム；ＨＣＶ特異的リボザイム、例えばヘプタザイム、ＲＰＩ．１３９１９など；侵入（ｅｎｔｒｙ）阻害剤、例えばＨｅｐｅＸ−Ｃ、ＨｕＭａｘ−ＨｅｐＣなど；アルファグルコシダーゼ阻害剤、例えばセルゴシビル（ｃｅｌｇｏｓｉｖｉｒ）、ＵＴ−２３１Ｂなど；ＫＰＥ−０２００３００２；及びＢＩＶＮ ４０１を含む。

免疫調節剤には；α−インターフェロン、β−インターフェロン、γ−インターフェロ
ン、ω−インターフェロンなどを含む天然及び組換えインターフェロンイソ型化合物、例えばＩｎｔｒｏｎ Ａ^Ｒ、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ^Ｒ、Ｃａｎｆｅｒｏｎ−Ａ３００^Ｒ、Ａｄｖａｆｅｒｏｎ^Ｒ、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ^Ｒ、Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ^Ｒ、Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ ＭＰ^Ｒ、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ^Ｒ、ＩＦＮ−ｂｅｔａ^Ｒ、Ｆｅｒｏｎ^Ｒなど；ポリエチレングリコール誘導体化（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）インターフェロン化合物、例えばＰＥＧインターフェロン−α−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ^Ｒ）、ＰＥＧインターフェロン−α−２ｂ（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ^Ｒ）、ポリエチレングリコール誘導体化ＩＦＮ−α−ｃｏｎ１など；インターフェロン化合物の長期作用性調剤及び誘導体（ｄｅｒｉｖａｔｉｚａｔｉｏｎｓ）、例えばアルブミン−融合インターフェロン アルブフェロンαなど；細胞におけるインターフェロンの合成を刺激する化合物、例えばレシキモズ（ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）など；インターロイキン類；１型ヘルパーＴ細胞反応の発現を強化する化合物、例えばＳＣＶ−０７など；ＴＯＬＬ−様受容体アゴニスト、例えばＣｐＧ−１０１０１（アクチロン（ａｃｔｉｌｏｎ））、イサトリビン（ｉｓａｔｏｒｉｂｉｎｅ）など；チモシン α−１；ＡＮＡ−２４５；ＡＮＡ−２４６；ヒスタミンジヒドロクロリド；プロパゲルマニウム；テトラクロロデカオキシド；アンプリゲン（ａｍｐｌｉｇｅｎ）；ＩＭＰ−３２１；ＫＲＮ−７０００；抗体、例えばシバシル（ｃｉｖａｃｉｒ）、ＸＴＬ−６８６５など；ならびに予防性及び治療性ワクチン、例えばＩｎｎｏ Ｖａｃ Ｃ、ＨＣＶ Ｅ１Ｅ２／ＭＦ５９などが含まれるが、これらに限られない。

他の抗ウイルス剤にはリバビリン、アマンタジン（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ）、ビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）、ニタゾキサニド（ｎｉｔａｚｏｘａｎｉｄｅ）；テルビブジン（ｔｅｌｂｉｖｕｄｉｎｅ）；ＮＯＶ−２０５；タリバビリン（ｔａｒｉｂａｖｉｒｉｎ）；内部リボソーム侵入の阻害剤；広範囲ウイルス阻害剤、例えばＩＭＰＤＨ阻害剤（例えば米国特許第５，８０７，８７６号明細書、米国特許第６，４９８，１７８号明細書、米国特許第６，３４４，４６５号明細書、米国特許第６，０５４，４７２号明細書、国際公開第９７／４００２８号パンフレット、国際公開第９８／４０３８１号パンフレット、国際公開第００／５６３３１号パンフレットの化合物、ならびにミコフェノール酸（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ）及びその誘導体ならびにＶＸ−９５０、メリメポジブ（ｍｅｒｉｍｅｐｏｄｉｂ）（ＶＸ−４９７）、ＶＸ−１４８及び／又はＶＸ−９４４を含むがこれらに限られない）；あるいは上記のいずれかの組み合わせが含まれるが、これらに限られない。

かくしてＨＣＶ感染の防除又は処置のために、式（Ｉ）の化合物を例えばインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ポリエチレングリコール誘導体化インターフェロン−α及び／又はリバビリンならびにＨＣＶエピトープを標的とする抗体に基づく治療薬、小分子干渉性ＲＮＡ（Ｓｉ ＲＮＡ）、リボザイム、ＤＮＡザイム、アンチセンスＲＮＡ、例えばＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ及びＮＳ５Ｂポリメラーゼの小分子アンタゴニストと組み合わせて共−投与することができる。

従って本発明は、ＨＣＶウイルスに感染した哺乳類におけるＨＣＶ活性の阻害に有用な薬剤の製造のための上記で定義された式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループの使用に関し、ここで該薬剤は組み合わせ治療において用いられ、該組み合わせ治療は、好ましくは式（Ｉ）の化合物及び他のＨＣＶ阻害化合物、例えば（ポリエチレングリコール誘導体化）ＩＦＮ−α及び／又はリバビリンを含んでなる。

さらに別の側面において、本明細書で規定される式（Ｉ）の化合物及び抗−ＨＩＶ化合物の組み合わせを提供する。後者は、好ましくは薬剤代謝及び／又は薬物動態学にバイオアベイラビリティーを向上させる正の効果を有するＨＩＶ阻害剤である。そのようなＨＩＶ阻害剤の例はリトナビルである。

従って本発明は、（ａ）式（Ｉ）のＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤又はその製薬学的に許容され得る塩；及び（ｂ）リトナビル又はその製薬学的に許容され得る塩を含んでなる組み合わせをさらに提供する。

化合物リトナビル及びその製薬学的に許容され得る塩ならびにその製造方法は、国際公開第９４／１４４３６号パンフレットに記載されている。リトナビルの好ましい投薬形態に関し、米国特許第６，０３７，１５７号明細書及びそこで引用されている文書；米国特許第５，４８４，８０１号明細書、米国特許第０８／４０２，６９０号明細書ならびに国際公開第９５／０７６９６号パンフレット及び国際公開第９５／０９６１４号パンフレットを参照されたい。リトナビルは次式：

を有する。

さらに別の態様において、（ａ）式（Ｉ）のＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤又はその製薬学的に許容され得る塩；及び（ｂ）リトナビル又はその製薬学的に許容され得る塩を含んでなる組み合わせは、本明細書に記載される化合物から選ばれる追加の抗−ＨＣＶ化合物をさらに含んでなる。

本発明の１つの態様において、式（Ｉ）のＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤又はその製薬学的に許容され得る塩及びリトナビル又はその製薬学的に許容され得る塩を合わせる段階を含んでなる、本明細書に記載される組み合わせの調製方法を提供する。本発明の別の態様は、組み合わせが本明細書に記載される１種もしくはそれより多い追加の薬剤を含んでなる方法を提供する。

本発明の組み合わせを薬剤として用いることができる。該薬剤としての使用又は処置方法は、ＨＣＶならびに他の病原性フラビ−及びペスチウイルスと関連する状態の防除に有効な量をＨＣＶ−感染患者に全身的に投与することを含んでなる。結局、本発明の組み合わせを、哺乳類におけるＨＣＶ感染又は感染と関連する疾患の処置、予防もしくは防除のために、特にＨＣＶ及び他の病原性フラビ−及びペスチウイルスと関連する状態の処置のために有用な薬剤の製造において用いることができる。

本発明の１つの態様において、本明細書に記載される態様のいずれか１つに従う組み合わせ及び製薬学的に許容され得る賦形剤を含んでなる製薬学的組成物を提供する。特に本発明は、（ａ）式（Ｉ）のＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤又は製薬学的に許容され得るその塩の治療的に有効な量、（ｂ）リトナビル又はその製薬学的に許容され得る塩の治療的に有効な量及び（ｃ）製薬学的に許容され得る賦形剤を含んでなる製薬学的組成物を提供する。場合により、製薬学的組成物はさらに、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ生活環中の他の標的の阻害剤及び免疫調節剤、抗ウイルス剤ならびにそれらに組み合わせから選ばれる追加の薬剤を含むことができる。

組成物を適した製薬学的投薬形態物、例えば上記の投薬形態物に調製することができる。活性成分のそれぞれを別に調製し、調剤を共−投与することができるか、あるいは両方及び必要ならさらに別の活性成分を含有する１つの調剤を与えることができる。

本明細書で用いられる場合、「組成物」という用語は、規定される成分ならびに規定される成分の組み合わせから直接又は間接に生ずる生成物を含んでなる製品（ｐｒｏｄｕｃｔ）を包含することが意図されている。

１つの態様において、本明細書で与えられる組み合わせを、ＨＩＶ治療における同時、個別もしくは逐次的使用のための組み合わせ調製物として調製することもできる。そのような場合、一般式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループを、他の製薬学的に許容され得る賦形剤を含有する製薬学的組成物において調製し、リトナビルを他の製薬学的に許容され得る賦形剤を含有する製薬学的組成物において別に調製する。簡便には、これらの２つの別の製薬学的組成物は、同時、個別もしくは逐次的使用のためのキットの一部であることができる。

かくして本発明の組み合わせの個々の成分を治療の経過の間の異なる時点に別々に、あるいは分割されたかもしくは１つの組み合わせ形態で同時に投与することができる。従って本発明は、すべてのそのような同時もしくは交互処置の管理を包含すると理解されるべきであり、そして「投与する」という用語はそれに従って解釈されるべきである。好ましい態様において、別々の投薬形態物が大体同時に投与される。

１つの態様において、本発明の組み合わせは、式（Ｉ）のＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤のバイオアベイラビリティーを、単独で該式（Ｉ）のＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤が投与される時のバイオアベイラビリティーに対して臨床的に向上させるのに十分である量のリトナビル又はその製薬学的に許容され得る塩を含有する。

他の態様において、本発明の組み合わせは、ｔ_１／２、Ｃ_ｍｉｎ、Ｃ_ｍａｘ、Ｃ_ｓｓ、１２時間におけるＡＵＣ又は２４時間におけるＡＵＣから選ばれる式（Ｉ）のＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤の薬物動態学的変数の少なくとも１つを、単独で式（Ｉ）のＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤が投与される時の該少なくとも１つの薬物動態学的変数に対して向上させるのに十分である量のリトナビル又はその製薬学的に許容され得る塩を含有する。

さらに別の態様は、ＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤のバイオアベイラビリティーを向上させるための方法に関し、それはそのような向上が必要な患者に、該組み合わせの各成分の治療的に有効な量を含んでなる本明細書で定義される組み合わせを投与することを含んでなる。

さらに別の態様において、本発明は、ｔ_１／２、Ｃ_ｍｉｎ、Ｃ_ｍａｘ、Ｃ_ｓｓ、１２時間におけるＡＵＣ又は２４時間におけるＡＵＣから選ばれる式（Ｉ）のＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤の薬物動態学的変数の少なくとも１つの向上物質としてのリトナビル又はその製薬学的に許容され得る塩の使用に関し；但し該使用は人間又は動物の体内で実施されない。

本明細書で用いられる「患者」という用語は、処置、観察又は実験の対象であった動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくは人間を指す。

バイオアベイラビリティーは、投与される投薬量中の全身循環に到達する割合として定
義される。ｔ_１／２は半減期又は血漿濃度がその最初の値の半分に低下するのに要する時間を示す。Ｃ_ｓｓは定常状態濃度、すなわち薬剤の吸収の速度が除去の速度と等しい時の濃度である。Ｃ_ｍｉｎは、投薬間隔の間に測定される最低（最小）濃度として定義される。Ｃ_ｍａｘは、投薬間隔の間に測定される最高（最大）濃度を示す。ＡＵＣは、規定される時間に関する血漿濃度−時間曲線の下の面積として定義される。

本発明の組み合わせを、該組み合わせ中に含まれる各成分に関して特異的な投薬量範囲内で人間に投与することができる。該組み合わせ中に含まれる成分を、一緒に又は個別に投与することができる。式（Ｉ）のＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤又はそのいずれかのサブグループ及びリトナビル又は製薬学的に許容され得るその塩もしくはエステルは、１日当たり０．０２〜５．０グラムの大きさの投薬量レベルを有することができる。

式（Ｉ）のＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤及びリトナビルを組み合わせて投与する場合、式（Ｉ）のＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤対リトナビルの重量比は、適切には約４０：１〜約１：１５又は約３０：１〜約１：１５又は約１５：１〜約１：１５、典型的には約１０：１〜約１：１０、そしてより典型的には約８：１〜約１：８の範囲内である。約６：１〜約１：６又は約４：１〜約１：４又は約３：１〜約１：３又は約２：１〜約１：２又は約１．５：１〜約１：１．５の範囲の式（Ｉ）のＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤対リトナビルの重量比も有用である。１つの側面において、式（Ｉ）のＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤の重量による量は、リトナビルのそれに等しいかもしくはそれより多く、ここで式（Ｉ）のＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤対リトナビルの重量比は、適切には約１：１〜約１５：１、典型的には約１：１〜約１０：１、そしてより典型的には約１：１〜約８：１の範囲内である。約１：１〜約６：１又は約１：１〜約５：１又は約１：１〜約４：１又は約３：２〜約３：１又は約１：１〜約２：１又は約１：１〜約１．５：１の範囲の式（Ｉ）のＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤対リトナビルの重量比も有用である。

本明細書で用いられる「治療的に有効な量」という用語は、組織、系、動物又は人間において、本発明の観点から、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医が求めている生物学的もしくは医学的反応を引き出す活性化合物又は成分又は製薬学的薬剤の量を意味し、反応には処置されている疾患の症状の軽減が含まれる。本発明は２種もしくはそれより多い薬剤を含んでなる組み合わせに関するので、「治療的に有効な量」は、組み合わされた効果が所望の生物学的もしくは医学的反応を引き出すように一緒に摂取される薬剤の量である。例えば（ａ）式（Ｉ）の化合物及び（ｂ）リトナビルを含んでなる組成物の治療的に有効な量は、一緒に摂取すると治療的に有効である組み合わされた効果を有するような式（Ｉ）の化合物の量及びリトナビルの量である。

一般に、１日の抗ウイルス的有効量は、体重のｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは体重のｋｇ当たり０．１ｍｇ〜５０ｍｇであると思われる。必要な投薬量を、１日を通じて適した間隔における１、２、３、４回又はそれより多い（細分−）投薬量として投与するのが適しているかも知れない。該（細分−）投薬量を、例えば単位投薬形態物当たり１〜１０００ｍｇ、そして特に５〜２００ｍｇの活性成分を含有する単位投薬形態物として調製することができる。

正確な投薬量及び投与の頻度は、当該技術分野における熟練者に周知である通り、用いられる特定の式（Ｉ）の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重度、特定の患者の年令、体重、性別、障害の程度及び一般的な身体条件ならびに患者が摂取してい得る他の投薬に依存する。さらに、処置される患者の反応に依存して、及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、該１日の有効量を減少させるかもしくは増加させることができることは、明らかである。従って上記で言及した１日の有効量範
囲は、単に指針である。

１つの態様に従うと、式（Ｉ）のＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤及びリトナビルを１日に１もしくは２回、好ましくは経口的に共−投与することができ、ここで投薬当たりの式（Ｉ）の化合物の量は約１〜約２５００ｍｇであり、投薬当たりのリトナビルの量は１〜約２５００ｍｇである。別の態様において、１日に１もしくは２回の共−投与のための投薬当たりの量は、約５０〜約１５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物及び約５０〜約１５００ｍｇのリトナビルである。さらに別の態様において、１日に１もしくは２回の共−投与のための投薬当たりの量は、約１００〜約１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物及び約１００〜約８００ｍｇのリトナビルである。さらにもっと別の態様において、１日に１もしくは２回の共−投与のための投薬当たりの量は、約１５０〜約８００ｍｇの式（Ｉ）の化合物及び約１００〜約６００ｍｇのリトナビルである。さらにもっと別の態様において、１日に１もしくは２回の共−投与のための投薬当たりの量は、約２００〜約６００ｍｇの式（Ｉ）の化合物及び約１００〜約４００ｍｇのリトナビルである。さらにもっと別の態様において、１日に１もしくは２回の共−投与のための投薬当たりの量は、約２００〜約６００ｍｇの式（Ｉ）の化合物及び約２０〜約３００ｍｇのリトナビルである。さらにもっと別の態様において、１日に１もしくは２回の共−投与のための投薬当たりの量は、約１００〜約４００ｍｇの式（Ｉ）の化合物及び約４０〜約１００ｍｇのリトナビルである。

１日に１もしくは２回の投薬のための式（Ｉ）の化合物（ｍｇ）／リトナビル（ｍｇ）の代表的な組み合わせには５０／１００、１００／１００、１５０／１００、２００／１００、２５０／１００、３００／１００、３５０／１００、４００／１００、４５０／１００、５０／１３３、１００／１３３、１５０／１３３、２００／１３３、２５０／１３３、３００／１３３、５０／１５０、１００／１５０、１５０／１５０、２００／１５０、２５０／１５０、５０／２００、１００／２００、１５０／２００、２００／２００、２５０／２００、３００／２００、５０／３００、８０／３００、１５０／３００、２００／３００、２５０／３００、３００／３００、２００／６００、４００／６００、６００／６００、８００／６００、１０００／６００、２００／６６６、４００／６６６、６００／６６６、８００／６６６、１０００／６６６、１２００／６６６、２００／８００、４００／８００、６００／８００、８００／８００、１０００／８００、１２００／８００、２００／１２００、４００／１２００、６００／１２００、８００／１２００、１０００／１２００及び１２００／１２００が含まれる。１日に１もしくは２回の投薬のための式（Ｉ）の化合物（ｍｇ）／リトナビル（ｍｇ）の他の代表的な組み合わせには１２００／４００、８００／４００、６００／４００、４００／２００、６００／２００、６００／１００、５００／１００、４００／５０、３００／５０及び２００／５０が含まれる。

本発明の１つの態様において、ＨＣＶ感染を処置するか、又はＨＣＶのＮＳ３プロテアーゼを阻害するのに有効な組成物；ならびに組成物をＣ型肝炎ウイルスによる感染の処置のために用いることができることを示すラベルを含んでなる包装材料を含んでなる製品を提供し；ここで組成物は式（Ｉ）の化合物もしくはそのいずれかのサブグループ又は本明細書に記載される組み合わせを含んでなる。

本発明の他の態様は、可能性のある薬剤がＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ、ＨＣＶ成長又は両方を阻害する能力を決定するための試験又はアッセイにおける標準又は試薬として用いるのに有効な量で、式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループあるいは式（Ｉ）のＨＣＶ ＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤又は製薬学的に許容され得るその塩及びリトナビル又は製薬学的に許容され得るその塩を組み合わせている本発明に従う組み合わせを含んでなるキット又は容器に関する。本発明のこの側面は、製薬学的研究プログ
ラムにおいてその用途を見出すことができる。

本発明の化合物及び組み合わせを、ＨＣＶ処置における該組み合わせの有効性を測定するためのアッセイのような、高−処理量標的−被検体アッセイにおいて用いることができる。

以下の実施例は本発明を例示することを意図しており、本発明を実施例に制限することを意図していない。

一般：ＬＣ／ＭＳ分析は、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ質量分析計に連結されたＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５ ＨＴ上で、正のモードにおけるエレクトロスプレーイオン化を用いて行なわれた。

溶離剤：Ａ：水，０．１％ ＴＦＡ，Ｂ：アセトニトリル，０．１％ ＴＦＡ。検出：ＵＶ（ダイオードアレー：２１０−３００ｎｍ）。勾配：方法Ａ：５分かけてＡ中の２０から７０％Ｂ（１．５ｍＬ 分^−１）。方法Ｂ：５分かけてＡ中の３０から８０％Ｂ（１．５ｍＬ 分^−１）。方法Ｃ：５分かけてＡ中の４０から８０％Ｂ（１．５ｍＬ 分^−１）。方法Ｄ：５分かけてＡ中の５０から９０％Ｂ（１．５ｍＬ 分^−１）。方法Ｅ：２．５分かけてＡ中の２０から７０％Ｂ（０．９ｍＬ 分^−１）。方法Ｆ：２．５分かけてＡ中の３０から８０％Ｂ（０．９ｍＬ 分^−１）。方法Ｇ：２．５分かけてＡ中の４０から８０％Ｂ（０．９ｍＬ 分^−１）。方法Ｈ：２．５分かけてＡ中の５０から９０％Ｂ（０．９ｍＬ 分^−１）。カラム：方法Ａ〜Ｄ：Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ，Ｓｙｎｅｒｇｉ ＭＡＸ ＲＰ−８０Ａカラム（５．０ｃｍ，４．６ｍｍφ，４μｍ）。方法Ｅ〜Ｈ：Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ，Ｓｙｎｅｒｇｉ ＭＡＸ ＲＰ−８０Ａカラム（３．０ｃｍ，３．０ｍｍφ，４μｍ）。

実施例１：１−［（３−オキソ−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボニル）−アミノ］−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（３）の合成

室温でＤＭＦ（１４ｍＬ）及びＤＣＭ（２５ｍＬ）中の１（８５７ｍｇ，５．５ミリモル）の溶液に、２（１．１５ｇ，６．０ミリモル）、ＨＡＴＵ（２．２９ｇ，６．０ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（３．８２ｍＬ，２２ミリモル）を加えた。反応物をＮ_２−雰囲気下に周囲温度で１時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は完全な転換を示し、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）及び０．１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）中に再−溶解し、相を分離した。有機相をＮａＨＣＯ_３（水溶液）及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。真空中における溶媒の除去は、目的化合物３（１．６ｇ，９９％）を与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝２．４６分，＞９５％，ｍ／ｚ（ＥＳＩ^＋）＝２９４（ＭＨ^＋）

実施例２：２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸ジイソプロピルエチルアミン塩（４）の合成

２０ｍＬのマイクロ波反応容器中の水（１５ｍＬ）中の３（８００ｍｇ，２．７３ミリモル）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ，６．８ミリモル）及び攪拌棒を加えた。反応容器を密閉し、非混和性のスラリを激しく振盪させてからマイクロ波オーブンキャビティ中に挿入した。１分間の予備−攪拌の後、反応物を１００℃の設定温度に４０分間照射した。４０℃に冷却した後、透明な溶液を真空中で濃縮し、残留褐色油をＭｅＣＮと３回共−蒸発させ、残留水を除去した。ＤＩＰＥＡ塩の形態における粗生成物４を、即時に次の反応に進めた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝１．２９分，＞９５％，ｍ／ｚ（ＥＳＩ^＋）＝３１２（ＭＨ^＋）

実施例３：１−｛［２−（ヘキセ−５−エニルメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシシクロペンタンカルボニル］アミノ｝−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（６）の合成

粗化合物４（５．５ミリモル）をＤＣＭ（５０ｍＬ）及びＤＭＦ（１４ｍＬ）中に溶解し、続いてＨＡＴＵ（２．０９ｇ，５．５ミリモル）、５（６７８ｍｇ，６．０ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（３．０８ｍＬ，１７．５ミリモル）を室温で加えた。反応物を周囲温度で１時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は完全な転換を示し、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に再溶解し、有機相を０．１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）、Ｋ_２ＣＯ_３（水溶液）及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。真空中における溶媒の蒸発は油を与え、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）により精製して目的化合物６（１．６５ｇ，７４％）を与えた。ＴＬＣ（シリカ）：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ ５：９５，Ｒ_ｆ＝０．５；ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝３．４４分，＞９５％，ｍ／ｚ（ＥＳＩ^＋）＝４０７（ＭＨ^＋）

実施例４：１−｛［２−（ヘキセ−５−エニルメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシシクロペンタン−カルボニル］アミノ｝−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（７）の合成

化合物６（４９３ｍｇ，１．２１ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、２０ｍＬのマイクロ波反応容器に移した。次いでＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ，１０．５ｍＬ）及び攪拌棒を加えた。反応容器を密閉し、非混和性のスラリを激しく振盪させてからマイクロ波キャビティ中に挿入した。反応物を１３０℃に３０分間照射した。反応混合物を４０℃に冷却し、透明な溶液をＨＣｌ水溶液（１Ｍ，２４ｍＬ）でｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。プールされた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。溶媒を真空中で蒸発させ、化合物７（４１０ｍｇ，９０％）を与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝２．４６分，＞９５％，ｍ／ｚ（ＥＳＩ^＋）＝３７９（ＭＨ^＋）。

実施例５：４−ヒドロキシ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸 １−［（１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２−ビニル−シクロプロピル）−アミド］２−（ヘキセ−５−エニル−メチル−アミド）（８）の合成

粗酸７（４１０ｍｇ，１．０９ミリモル）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）及びＤＣＭ（４．５ｍＬ）中に溶解し、続いて室温でＥＤＡＣ（４１７ｍｇ，２．１８ミリモル）を加えた。混合物を室温で攪拌しながらインキュベーションした。１０分後、ＤＭＡＰ（１３３ｍｇ，１．０９ミリモル）を加え、続いて室温でさらに２０分間インキュベーションした。続いてＤＭＦ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）中のシクロプロパンスルホン酸アミド（５２７ｍｇ，４．３６ミリモル）及びＤＢＵ（６３３ｍｇ，４．３６ミリモル）の予備−混合溶液を加え、続いてマイクロ波オーブン中で１００℃に３０分間加熱した。得られる赤色溶液を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に再−溶解した。有機相を１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（３ｘ１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。溶媒を真空中で蒸発させて粗スルホンアミドを与え、それをクロマトグラフィー（シリカ，ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ，９７．５：２．５）によりさらに精製して目的化合物８（４０３ｍｇ，７７％）を与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝３．３１分，＞９５％，ｍ／ｚ（ＥＳＩ^＋）＝４８２（ＭＨ^＋）

実施例６−１：２，３−ジヒドロインドール−１−カルボン酸 ３−（１−シクロプロパ
ン−スルホニルアミノカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（ヘキセ−５−エニルメチル−カルバモイル）シクロペンチルエステル（１１）の合成

化合物８（１９．４ｍｇ，４０μモル）をＤＣＭ（１．８ｍＬ）中に溶解し、続いて固体ＮａＨＣＯ_３（１４ｍｇ，１６０μモル）及び攪拌棒を加えた。次いでこのスラリにトルエン中のホスゲン（１．９３Ｍ，４３０μｌ，０．８ミリモル）を加え、混合物を２時間激しく攪拌してクロロホルメート９を与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｇ）：ｔ_Ｒ＝２．６５分，＞９５％，ｍ／ｚ（ＥＳＩ^＋）＝５４４（ＭＨ^＋）。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をＤＣＭと３回共−蒸発させて残留ホスゲンを除去した。与えられたクロロホルメート９を続いてＤＣＭ（１ｍＬ）中に再−溶解し、２，３ジヒドロインドール（６８μモル）を加えた。混合物を周囲温度で２時間攪拌し、その時点の後にＬＣ／ＭＳは完全な転換を示した。次いで混合物にＤＣＭ（１ｍＬ）を加え、溶液を１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）、ＮａＨＣＯ_３（水溶液）及びブラインで２回洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。真空中における溶媒の蒸発は粗材料を与え、それを調製的ＬＣ／ＭＳによりさらに精製して化合物１０を与えた：ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ）：ｔ_Ｒ＝１．５８分，＞９５％，ｍ／ｚ（ＥＳＩ^＋）＝６２７（ＭＨ^＋）

実施例６−２：３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ３−（１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（ヘキセ−５−エニルメチルカルバモイル）シクロペンチルエステル（１１）

実施例６−１に記載した方法に従い、１，２，３，４−テトラヒドロキノリンから表題化合物を合成した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ）：ｔ_Ｒ＝１．７４分，＞９５％，ｍ／ｚ（ＥＳＩ^＋）＝６４１（ＭＨ^＋）

実施例６−３：２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸 ３−（１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバモイ
ル）−４−（ヘキセ−５−エニルメチルカルバモイル）シクロペンチルエステル（１２）

実施例６−１に記載した方法に従い、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンから表題化合物を合成した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ）：ｔ_Ｒ＝１．５６分，＞９５％，ｍ／ｚ（ＥＳＩ^＋）＝６４３（ＭＨ^＋）

実施例６−４：１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボン酸 ３−（１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（ヘキセ−５−エニルメチルカルバモイル）シクロペンチルエステル（１３）

実施例６−１に記載した方法に従い、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールから表題化合物を合成した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ）：ｔ_Ｒ＝１．３７分，＞９５％，ｍ／ｚ（ＥＳＩ^＋）＝６２７（ＭＨ^＋）

実施例７：３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ３−（１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（ヘキセ−５−エニルメチルカルバモイル）シクロペンチルエステル（１６）

ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（２５．９ｍｇ，０．１２９ミリモル）をＭｅＣＮ（１ｍＬ）中に溶解した。この溶液に固体ＮａＨＣＯ_３（１５．７ｍｇ，０．１９ミリモル）を加え、懸濁液を氷／水浴中で冷却した。次いで冷却された溶液にＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（０．１２３ミリモル）の溶液を加え、反応物を周囲温度で２時間インキュベーションした。ＬＣ／ＭＳ分析は、化合物１５への完全な転換を示した。この溶液を次いで８（４９．２ｍｇ，１０２μモル）及びＮａＨ（油中の６０％）（４．５ｍｇ，１１２μモル）の混合物に加え、続いて反応物を５０℃に１時間加熱した。ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）（５ｍＬ）を用いて反応をクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加えた。有機層を１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。溶媒の蒸発は油を与え、それを調製的ＬＣ／ＭＳを用いてさらに精製し、目的生成物１６を与えた：ＬＣ／ＭＳ（方法Ｘ）：ｔ_Ｒ＝５．１３分，＞９０％，ｍ／ｚ（ＥＳＩ^＋）＝６４１（ＭＨ^＋）

実施例８−１：２，３−ジヒドロインドール−１−カルボン酸 ４−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０^４，６］オクタデセ−７−エン−１７−イルエステル（１７）

化合物１０（１４．６μモル）を、攪拌棒を有する２０ｍＬのマイクロ波反応容器中のＤＣＥ（モレキュラーシーブ上で乾燥，Ｎ_２−ガス処理（Ｎ_２−ｇａｓｓｅｄ））（１０ｍＬ）中に溶解した。この溶液にＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂの第２世代触媒（２．３ｍｇ，３．６μモル）を加え、反応容器をＮ_２（ガス）でパージし、密閉した。反応物を１
５０℃の設定温度を用いて１５分間照射した。真空中で溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ，次いでＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）により精製した。生成物を続いて調製的ＬＣ／ＭＳにより精製し、目的化合物１７を与えた：ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ）：ｔ_Ｒ＝１．１３分，＞９５％，ｍ／ｚ（ＥＳＩ^＋）＝５９９（ＭＨ^＋）

実施例８−２：３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ４−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０^４，６］オクタデセ−７−エン−１７−イルエステル（１８）

実施例８−１に記載した方法に従い、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ３−（１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（ヘキセ−５−エニルメチルカルバモイル）シクロペンチルエステル（１６）から表題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ＝４．５１分，＞９５％，ｍ／ｚ（ＥＳＩ^＋）＝６１３（ＭＨ^＋）

実施例８−３：２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸 ４−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０^４，６］オクタデセ−７−エン−１７−イルエステル（１９）

実施例８−１に記載した方法に従い、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸 ３−（１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（ヘキセ−５−エニルメチルカルバモイル）シクロペンチルエステル（１２）から表題化合物を製造した：ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ）：ｔ_Ｒ＝１．１１分，＞９５％，ｍ／ｚ（ＥＳＩ^＋）＝６１５（ＭＨ^＋）

実施例８−４：１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸 ４−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０^４，６］オクタデセ−７−エン−１７−イルエステル（２０）

実施例８−１に記載した方法に従い、１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボン酸 ３−（１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（ヘキセ−５−エニルメチルカルバモイル）シクロペンチルエステル（１３）から表題化合物を製造した：ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：ｔ_Ｒ＝２．３３分，＞９５％，ｍ／ｚ（ＥＳＩ^＋）＝５９９（ＭＨ^＋）

実施例８−５：３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ４−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０^４，６］オクタデセ−７−エン−１７−イルエステル（２１）：

実施例８−１に記載した方法に従い、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ３−（１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（ヘキセ−５−エニルメチルカルバモイル）シクロペンチルエステル（１１）から表題化合物を製造した：ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ）：ｔ_Ｒ＝１．２５分，＞９５％，ｍ／ｚ（ＥＳＩ^＋）＝６１３（ＭＨ^＋）

実施例９

２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２）
Ｂｏｃ−保護４−ヒドロキシプロリン（４ｇ，１７．３ミリモル）、ＨＡＴＵ（６．９ｇ，１８．２ミリモル）及び国際公開第０３／０９９２７４号パンフレットに記載される通りに製造される１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル（３．５ｇ，１８．３ミリモル）をＤＭＦ（６０ｍｌ）中に溶解し、氷−浴上で０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（６ｍｌ）を加えた。氷−浴を除去し、混合物を周囲温度で終夜放置した。次いでジクロロメタン（〜８０ｍｌ）を加え、有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液、クエン酸、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（エーテル→エーテル中の７％メタノール）による精製は、純粋な表題化合物を与えた（６．１３ｇ，９６％）。

実施例１０

２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３）
化合物２２（実施例９から）（１１．８ｇ，３２．０ミリモル）及びピリジン（２７ｍｌ，３０５ミリモル）をＤＣＭ（２００ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、４−ニトロベンゾイルクロリド（６．６ｇ，３５．６ミリモル）を加え、溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３（水溶液）、クエン酸水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、シリカ上で蒸発させた。粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン：５０／５０）により精製し、１１．８４ｇ，７２％の表題化合物５を与えた。

実施例１１

４−ニトロ−安息香酸 ５−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル（２４）
化合物２３（１１．８４ｇ，２２．９ミリモル）を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中に溶解されたＴＦＡ（３０ｍｌ）中で脱保護し、次いで化学的技術分野において既知の方法により仕上げ、表題化合物（９．３７ｇ，９８％）を与えた。

実施例１２

４−ニトロ−安息香酸 ５−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−１−［ヘプテ−６−エニル−（４−メトキシ−ベンジル）−カルバモイル］−ピロリジン−３−イルエステル（２５）
化合物２４（４．６８ｇ，１１．２ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ_３（ｓ）（約５ｍｌ）を加え、続いてホスゲン−溶液（トルエン中の２０％，１１．６ｍｌ，２２．５ミリモル）を加えた。反応混合物を１時間激しく攪拌し、次いで濾過し、蒸発させ、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中に溶解した。ＮａＨＣＯ_３（ｓ）（約５ｍｌ）を加え、続いてヘプテ−６−エニル−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（３．９２ｇ，１６．８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、濾過し、シリカ上で蒸発させた。粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン：２５／７５）により精製し、表題化合物（６．９ｇ，９１％）を与えた。

実施例１３

１４−（４−メトキシ−ベンジル）−１８−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−２，１
５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０ ^＊ ４，６ ^＊ ］ノナデセ−７−エン−４−カルボン酸 エチルエステル（２６）
化合物２５（４０６ｍｇ，０．６ミリモル）をＤＣＥ（２５０ｍｌ）中に溶解し、脱ガスした。Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ触媒第２世代（２６ｍｇ，０．０４２ミリモル）を加え、溶液を加熱還流した。３時間後、溶液を蒸発させ、次の段階で直接用いた。

実施例１４

１８−ヒドロキシ−１４−（４−メトキシ−ベンジル）−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０ ^＊ ４，６ ^＊ ］−ノナデセ−７−エン−４−カルボン酸 エチルエステル（２７）
粗化合物２６（４４５ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）中に溶解した。０℃に冷却後、１Ｍ ＬｉＯＨ（２ｍｌ）を加えた。１．５時間後に加水分解が完了し、ＨＯＡｃ（１ｍｌ）を加え、溶液を約１０ｍｌまで蒸発させた。水を加え、混合物をＤＣＭ（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。プールされた有機相をＮａＨＣＯ_３（水溶液）、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥した。粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０−８０／２０）により精製し、表題化合物を与えた（２０１ｍｇ，６７％）。

実施例１５

１８−エトキシメトキシ−１４−（４−メトキシ−ベンジル）−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０ ^＊ ４，６ ^＊ ］−ノナデセ−７−エン−４−カルボン酸 エチルエステル（２８）
０℃におけるジクロロメタン（１５ｍｌ）中のアルコール２７（１．３５ｇ，２．７０ミリモル，純度７５％）及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（１．４２ｍｌ，８．１ミリモル）の攪拌された溶液に、クロロメチルエチルエーテル（０．５ｍｌ，５．４ミリモル）を加えた。室温で攪拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、さらなるＮ−エチルジイソプロピルアミン（１ｍｌ，５．７ミリモル）及びクロロメチルエチルエーテル（０．３ｍｌ，３．２ミリモル）を加え、次いで室温でさらに１６時間攪拌した。次いで反応混合物をシリカゲルカラム上に直接適用し、段階的勾配溶離を用いて溶離させた（ヘキサン中の酢酸エチル ５０−８０％）。適した画分の濃縮は、表題化合物をわずかに褐色のシロップとして与え、それは放置すると結晶化した（０．８ｇ，５３％）。ＬＲ−ＭＳ：Ｃ_３０Ｈ_４４Ｎ_３Ｏ_７に関する計算値：５５８。測定値：５５８［Ｍ＋Ｈ］

実施例１６

１８−エトキシメトキシ−１４−（４−メトキシ−ベンジル）−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０ ^＊ ４，６ ^＊ ］ノナデセ−７−エン−４−カルボン酸（２９）
１：１：１のＴＨＦ−メタノール−１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（３６ｍｌ）中のエステル２８（０．７７５ｇ，１．３９ミリモル）の溶液を室温で３．５時間攪拌し、その後ＴＬＣ（９５：５及び９：１ ジクロロメタン−メタノール）及びＬＣ−ＭＳはカルボン酸への完全な転換を示した。次いで反応混合物を体積の約１／３に濃縮し、次いで水（１０ｍｌ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液（６０ｍｌ）を用いて約ｐＨ４に酸性化し、すると沈殿が生成した。混合物を酢酸エチル（３ｘ２５ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機層をブライン（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物をトルエン（３ｘ１０ｍｌ）から濃縮し、それは粗表題化合物をオフ−ホワイト色の泡（０．７５ｇ，定量的）として与えた。ＬＲ−ＭＳ：Ｃ_２８Ｈ_４０Ｎ_３Ｏ_７に関する計算値：５３０。測定値：５３０［Ｍ＋Ｈ］

実施例１７

化合物３０
室温におけるジクロロメタン（１０ｍｌ）中のカルボン酸２９（約１．３９ミリモル）の溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドｘＨＣｌ（０．３２ｇ，１．６７ミリモル）を加え、次いで終夜攪拌し、その後ＬＣ−ＭＳは酸の生成物への完全な転換を示した。次いで反応混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、水（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して無色の固体（粗収量：０．７ｇ）とし、それを即時に次の段階で用いた。ＬＲ−ＭＳ：Ｃ_２８Ｈ_３８Ｎ_３Ｏ_６に関する計算値：５１２。測定値：５１２［Ｍ＋Ｈ］

実施例１８

シクロプロパンスルホン酸 ［１８−エトキシメトキシ−１４−（４−メトキシ−ベンジ
ル）−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０ ^＊ ４，６ ^＊ ］ノナデセ−７−エン−４−カルボニル］−アミド（３１）
ジクロロメタン（４ｍｌ）中の粗オキサゾリノン３０（０．３２８ｇ，０．６４ミリモル）の攪拌された溶液に、シクロプロピルスルホンアミド（０．１１７ｇ，０．９６ミリモル）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデセ−７−エン（０．１９ｍｌ，１．３ミリモル）を加え、次いで室温で終夜攪拌した。反応混合物をＬＣ−ＭＳにより監視し、次いでジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液（３ｘ１５ｍｌ）及びブライン（１ｘ１５ｍｌ）で連続的に洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮してオフ−ホワイト色の泡とした。段階的勾配溶離（トルエン中の酢酸エチル ６０−１００％）を用いる残留物のカラムクロマトグラフィーならびに続く適した画分の濃縮及び乾燥は、表題化合物を無色の泡として与えた（０．２７ｇ，３段階を経て６６％）。
ＮＭＲデータ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：^１Ｈ，０．９−１．６（ｍ，１４Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），２．０−２．２（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），３．３−３．４（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｑ，２Ｈ），３．７−３．８（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｄ，１Ｈ），４．３−４．４（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ），４．６３（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）．ＬＲ−ＭＳ：Ｃ_３１Ｈ_４５Ｎ_４Ｏ_８Ｓに関する計算値：６３３．測定値：６３３［Ｍ＋Ｈ］

実施例１９

シクロプロパンスルホン酸 （１８−ヒドロキシ−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０ ^＊ ４，６ ^＊ ］ノナデセ−７−エン−４−カルボニル）−アミド（３２）
１：１：１のＴＨＦ−メタノール−２Ｍ塩酸水溶液（１．５ｍｌ）中のアセタール３１（０．０３８ｇ，０．０６ミリモル）の溶液を室温で３０分間攪拌し、次いで追加の濃塩酸（０．１ｍｌ）を加え、次いで室温で終夜攪拌した。次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて反応混合物を中和し、次いでシリカ上に濃縮した。９：１の酢酸エチル−メタノールを用いる残留物のフラッシュクロマトグラフィーは、無色の泡を与えた（０．０２０ｇ，７３％）。ＬＲ−ＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_２９Ｎ_４Ｏ_６Ｓに関する計算値：４５３．測定値：４５３［Ｍ−Ｈ］

実施例２０−１

１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸 ４−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０ ^＊ ４，６ ^＊ ］ノナデセ−７−エン−１８−イルエステル（３３）
アルコール３２（２５ｍｇ，５５ｕモル）を乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解した。この溶液に固体ＮａＨＣＯ_３（１４ｍｇ，１６５ｕモル）及びホスゲン（トルエン中の１．９Ｍ，８６８μＬ，１．６５ミリモル）を加えた。混合物を４８時間攪拌して中間クロロホルメートを与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ）：ｔ_Ｒ＝２．３２分，ｍ／ｚ（ＥＳＩ^＋）＝５１６（ＭＨ^＋）。真空中で溶媒を除去し、残留物をＤＣＭと共−蒸発させて残留ホスゲンを除去した。与えられるクロロホルメートを続いて乾燥ＤＣＥ（２ｍｌ）中に再−溶解し、イソインドリン（８３μモル）を加え、続いて固体Ｋ_２ＣＯ_３（１１０μモル）及び粉末４Åモレキュラーシーブ（スパチュラ一杯）を加えた。混合物を１００℃に４５分間加熱し、その時点の後、ＬＣ／ＭＳ分析は残留クロロホルメートを示さなかった。反応物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して粗材料を与え、それを調製的ＬＣ／ＭＳにより精製して表題化合物を与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ）：ｔ_Ｒ＝１．５５分，＞９５％，ｍ／ｚ（ＥＳＩ^＋）＝６００（ＭＨ^＋）

実施例２０−２

２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸 ４−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０ ^＊ ４，６ ^＊ ］ノナデセ−７−エン−１８−イルエステル（３４）
イソインドリンの代わりにインドリンを用いる以外は、実施例２０−１に記載した方法に従って表題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ）：ｔ_Ｒ＝１．６８分，９５％，ｍ／ｚ（ＥＳＩ^＋）＝６００（ＭＨ^＋）

実施例２０−３

３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ４−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０ ^＊ ４，６ ^＊ ］ノナデセ−７−エン−１８−イルエステル（３５）
イソインドリンの代わりに１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンを用いる以外は、実施例２０−１に記載した方法に従って表題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ）：ｔ_Ｒ＝１．６０分，９５％，ｍ／ｚ（ＥＳＩ^＋）＝６１４（ＭＨ^＋）

実施例２０−４

３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸 ４−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０ ^＊ ４，６ ^＊ ］ノナデセ−７−エン−１８−イルエステル（３６）
イソインドリンの代わりに１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを用いる以外は、実施例２０−１に記載した方法に従って表題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ）：ｔ_Ｒ＝１．７７分，９５％，ｍ／ｚ（ＥＳＩ^＋）＝６１４（ＭＨ^＋）

実施例２０−５

５−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸 ４−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０ ^＊ ４，６ ^＊ ］ノナデセ−７−エン−１８−イルエステル（３７）
イソインドリンの代わりに５−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを用いる以外は、実施例２０−１に記載した方法に従って表題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ）：ｔ_Ｒ＝１．９１分，９５％，ｍ／ｚ（ＥＳＩ^＋）＝６１４（ＭＨ^＋）

実施例２０−６

５−ジメチルスルファモイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸 ４−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０ ^＊ ４，６ ^＊ ］ノナデセ−７−エン−１８−イルエステル（３８）
イソインドリンの代わりに２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸ジメチルアミドを用いる以外は、実施例２０−１に記載した方法に従って表題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ）：ｔ_Ｒ＝１．５３分，９５％，ｍ／ｚ（ＥＳＩ^＋）＝７０７（ＭＨ^＋）

実施例２１：結晶性シクロペンタンの合成
３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０）の合成

２ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の３９（１８０ｍｇ，１．１５ミリモル）の攪拌された溶液に、ＤＭＡＰ（１４ｍｇ，０．１１５ミリモル）及びＢｏｃ_２Ｏ（２５２ｍｇ，１．４４ミリモル）を不活性アルゴン雰囲気下に、０℃において加えた。反応物が室温に温まるのを許し、それを終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル勾配 １５：１，９：１，６：１，４：１，２：１）により精製し、それは表題化合物（１２４ｍｇ，５１％）を白色の結晶として与えた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ １．４５（ｓ，９Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−２．１９（ｍ，３Ｈ），２．７６−２．８３（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ２７．１，３３．０，３７．７，４０．８，４６．１，８１．１
，８１．６，１７２．０，１７７．７。
化合物４０の製造のための別の方法

化合物３９（１３．９ｇ，８９ミリモル）をジクロロメタン（２００ｍｌ）中に溶解し、次いで窒素下で約−１０℃に冷却した。次いで全体の体積が約２５０ｍＬに増加するまで、イソブチレンを溶液中に泡立て、それは濁った溶液を与えた。ＢＦ_３．Ｅｔ_２Ｏ（５．６ｍｌ，４４．５ミリモル，０．５当量）を加え、反応混合物を窒素下で約−１０℃に保持した。１０分後、透明な溶液が得られた。反応をＴＬＣ（数滴の酢酸で酸性化されたＥｔＯＡｃ−トルエン ３：２及びヘキサン−ＥｔＯＡｃ ４：１，塩基性過マンガン酸塩溶液を用いて染色）により監視した。７０分において、微量の化合物３９しか残らず、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍｌ）を反応混合物に加え、それを次いで１０分間激しく攪拌した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（３ｘ２００ｍｌ）及びブライン（１ｘ１５０ｍｌ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、残留物を蒸発させて油性の残留物とした。残留物にヘキサンを加えると、生成物が沈殿した。さらなるヘキサンの添加及び加熱還流は透明な溶液を与え、それから生成物を結晶化させた。濾過により結晶を集め、ヘキサン（室温）で洗浄し、次いで７２時間空気−乾燥し、無色の針状結晶（１２．４５ｇ，５８．７ミリモル，６６％）を与えた。

実施例２２：式（Ｉ）の化合物の活性
レプリコンアッセイ
ＨＣＶ ＲＮＡ複製の阻害における活性に関し、細胞アッセイにおいて式（Ｉ）の化合物を調べた。アッセイは、式（Ｉ）の化合物が細胞培養において機能性のＨＣＶレプリコンに対抗する活性を示すことを示した。細胞アッセイは、多重−標的スクリーニング（ｍｕｌｔｉ−ｔａｒｇｅｒ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ）戦略で、Ｋｒｉｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．著，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７５：２００１年，４６１４−４６２４により記載された修正を有するＬｏｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．著，Ｓｃｉｅｎｃｅ ｖｏｌ．２８５：１９９９年，１１０−１１３により記載されたビシストロン性発現構築物（ｂｉｃｉｓｔｒｏｎｉｃ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔ）に基づいた。本質的に、方法は以下の通りであった。

アッセイは安定にトランスフェクションされた細胞系Ｈｕｈ−７ ｌｕｃ／ｎｅｏ（下記でＨｕｈ−Ｌｕｃと呼ぶ）を使用した。この細胞系は、脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）からの内部リボソーム侵入部位（Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｒｉｂｏｓｏｍｅ Ｅｎｔｒｙ Ｓｉｔｅ）（ＩＲＥＳ）から翻訳された１ｂ型ＨＣＶの野生型ＮＳ３−ＮＳ５Ｂ領域を含んでなり、それにリポーター部分(ＦｆＬ−ルシフェラーゼ）及び選択可能マーカー部分（ｎｅｏ^Ｒ，ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ）が先行しているビシストロン性発現構築物をコードするＲＮＡを宿している。構築物は１ｂ型ＨＣＶからの５’及び３’ＮＴＲｓ（非−翻訳領域）により境界付けられている。Ｇ４１８（ｎｅｏ^Ｒ）の存在下におけるレプリコン細胞の培養の継続は、ＨＣＶ ＲＮＡの複製に依存する。自律的に且つ高いレベルまで複製され、中でもルシフェラーゼをコードするＨＣＶ ＲＮＡを発現する安定にトランスフェクションされたレプリコン細胞を、抗ウイルス性化合物のスクリーニングに用いた。

レプリコン細胞を、種々の濃度で加えられる試験化合物及び標準化合物の存在下で３８４ウェルプレートにおいてプレート化した。３日間のインキュベーションの後、ルシフェラーゼ活性のアッセイ（標準的なルシフェラーゼアッセイ基質及び試薬ならびにＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＶｉｅｗＬｕｘ^Ｔｍ ｕｌｔｒａＨＴＳ ミクロプレートイメージャーを用いて）によりＨＣＶ複製を測定した。標準培養中のレプリコン細胞は、阻害剤の不在下で高いルシフェラーゼ発現を有する。ルシフェラーゼ活性への化合物の阻害活性をＨｕｈ−Ｌｕｃ細胞上で監視し、各試験化合物に関する用量−反応曲線を可能にした。次いでＥＣ５０値を計算し、その値は、検出されるルシフェラーゼ活性、あるいはもっと特定的に、遺伝子的に連鎖したＨＣＶレプリコンＲＮＡが複製する能力のレベルを５０％低下させるのに必要な化合物の量を示す。

阻害アッセイ
この試験管内アッセイの目的は、本発明の化合物によるＨＣＶ ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体の阻害を測定することであった。このアッセイは、本発明の化合物がＨＣＶ ＮＳ３／４Ａタンパク質分解活性の阻害においていかに有効であるかの指標を与える。

全長Ｃ型肝炎ＮＳ３プロテアーゼ酵素の阻害を、本質的にＰｏｌｉａｋｏｖ，２００２
Ｐｒｏｔ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ＆ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ２５ ３６３ ３７１に記載されている通りに測定した。要するに、デプシペプチド基質、Ａｃ−ＤＥＤ（Ｅｄａｎｓ）ＥＥＡｂｕψ［ＣＯＯ］ＡＳＫ（Ｄａｂｃｙｌ）−ＮＨ_２（ＡｎａＳｐｅｃ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＵＳＡ）の加水分解を、ペプチド補因子、ＫＫＧＳＶＶＩＶＧＲＩＶＬＳＧＫ（Åｋｅ Ｅｎｇｓｔｒｏｅｍ，Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｕｐｐｓａｌａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｗｅｅｄｅｎ）の存在下で分光蛍光測定により測定した。［Ｌａｎｄｒｏ，１９９７ ＃Ｂｉｏｃｈｅｍ ３６ ９３４０−９３４８］。酵素（１ｎＭ）を、２５μＭのＮＳ４Ａ補因子及び阻害剤と一緒に５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５，１０ｍＭ ＤＴＴ，４０％グリセロール，０．１％ ｎ−オクチル−Ｄ−グルコシド中で、３０℃において１０分間インキュベーションし、それから０．５μＭの基質の添加により反応を開始させた。阻害剤はＤＭＳＯ中に溶解され、３０秒間音波処理され、渦動された。測定と測定の間（ｂｅｔｗｅｅｎ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ）、溶液は−２０℃で保存された。

アッセイ試料におけるＤＭＳＯの最終的な濃度は３．３％に調節された。加水分解の速度を、公開された方法に従って内部フィルター効果に関して修正した。［Ｌｉｕ，１９９９ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｓｔｒｙ ２６７ ３３１−３３５］。競合的阻害に関するモデル及びＫｍに関する固定された値（０．１５μＭ）を用い、非−線形回帰分析（ＧｒａＦｉｔ，Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓｔａｉｎｅｓ，ＭＸ，ＵＫ）によりＫｉ値を概算した。すべての測定に関し、最低で２回の繰り返しを行なった。

以下の表１は、上記の実施例のいずれか１つに従って製造された化合物を挙げている。調べられた化合物の活性も表１に記載する。

Claims (12)

1. 式
   

   

   ［式中、各点線（-----により示される）は場合による二重結合を示し；
   ＸはＮ、ＣＨであり、そしてＸが二重結合を含む場合、それはＣであり；
   Ｒ^１は−ＯＲ^６、−ＮＨ−ＳＯ_２Ｒ^７であり；
   Ｒ^２は水素であり、そしてＸがＣ又はＣＨである場合、Ｒ^２はまたＣ_１−６アルキルであることもでき；
   Ｒ^３は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル又はＣ_３−７シクロアルキルであり；
   ｎは３、４、５又は６であり；
   Ｒ^４及びＲ^５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって
   

   

   から選ばれる二環式環系を形成し、ここで該環系は場合によりハロ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、アミノ、アジド、メルカプト、ポリハロＣ_１−６アルキルから独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ；
   Ｒ^６は水素；アリール；Ｈｅｔ；場合によりＣ_１−６アルキルで置換されていることができるＣ_３−７シクロアルキル；あるいは場合によりＣ_３−７シクロアルキル、アリール又はＨｅｔで置換されていることができるＣ_１−６アルキルであり；
   Ｒ^７はアリール；Ｈｅｔ；場合によりＣ_１−６アルキルで置換されていることができるＣ_３−７シクロアルキル；あるいは場合によりＣ_３−７シクロアルキル、アリール又はＨｅｔで置換されていることができるＣ_１−６アルキルであり；
   基又は基の一部としてのアリールはフェニル又はナフチルであり、それらのそれぞれは場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジＣ_１−６アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロＣ_{１−
   ６}アルキル、ポリハロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ_１−６アルキル−ピペラジニル、４−Ｃ_１−６アルキルカルボニル−ピペラジニル及びモルホリニルから選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ；ここでモルホリニル及びピペリジニル基は場合により１もしくは２個のＣ_１−６アルキル基で置換されていることができ；
   基又は基の一部としてのＨｅｔは、それぞれ窒素、酸素及び硫黄から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の飽和、部分的不飽和もしくは完全に不飽和の複素環式環であり、そして場合によりそれぞれハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジＣ_１−６アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ_１−６アルキル−ピペラジニル、４−Ｃ_１−６アルキルカルボニル−ピペラジニル及びモルホリニルより成る群から独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ；ここでモルホリニル及びピペリジニル基は場合により１もしくは２個のＣ_１−６アルキル基で置換されていることができる］
   を有する化合物、そのＮ−オキシド、塩又は立体異性体。
2. 化合物が式（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）又は（Ｉ−ｅ）：
   

   

   を有する請求項１に従う化合物。
3. Ｒ^４及びＲ^５が、それらが結合する窒素原子と一緒になって
   

   

   から選ばれる二環式環系を形成し、ここで該二環式環系のフェニルは場合によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、アミノ及びポリハロＣ_１−６アルキルから独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができる請求項１〜２のいずれか１つに従う化合物。
4. Ｒ^４及びＲ^５が、それらが結合する窒素原子と一緒になって
   

   

   から選ばれる二環式環系を形成し、ここで該二環式環系のピロリジン、ピペリジン又はモルホリン環は場合によりＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ及びＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルから独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができる請求項１〜２のいずれか１つに従う化合物。
5. （ａ）Ｒ^１が−ＯＲ^６であり、ここでＲ^６はＣ_１−６アルキル又は水素であるか；あるいは
   （ｂ）Ｒ^１が−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^７であり、ここでＲ^７はメチル、シクロプロピル又はフェニルである
   請求項１〜４のいずれか１つに従う化合物。
6. Ｎ−オキシド又は塩以外の請求項１〜５のいずれかに従う化合物。
7. （ａ）請求項１〜６のいずれか１項で定義される化合物又はその製薬学的に許容され得る塩；及び
   （ｂ）リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）；又はその製薬学的に許容され得る塩
   を含んでなる組み合わせ。
8. 担体及び活性成分として請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又は請求項７に従う組み合わせの抗−ウイルス的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
9. 薬剤としての使用のための請求項１〜６のいずれかに従う化合物又は請求項７に従う組み合わせ。
10. ＨＣＶ複製の阻害用の薬剤の製造のための請求項１〜６のいずれかに従う化合物又は請求項７に従う組み合わせの使用。
11. 請求項１〜６のいずれかに従う化合物の有効量又は請求項７に従う組み合わせの各成分の有効量を投与することを含んでなる、温血動物におけるＨＣＶ複製の阻害方法。
12. （ａ）以下の反応スキーム：
    

    

    に概述される通り、特にオレフィンメタセシス反応を介して、Ｃ_７とＣ_８の間に二重結合を形成し、同時に大員環に環化することによって、式（Ｉ−ｉ）の化合物であるＣ_７とＣ_８の間の結合が二重結合である式（Ｉ）の化合物を製造し、
    ここで上記及び下記の反応スキーム中、Ｒ^８は基
    

    

    を示し；
    （ｂ）式（Ｉ−ｉ）の化合物を、式（Ｉ−ｊ）の化合物中のＣ７−Ｃ８二重結合の還元により、大員環中のＣ７とＣ８の間の結合が単結合である式（Ｉ）の化合物、すなわち式（Ｉ−ｊ）：
    

    

    の化合物に転換し；
    （ｃ）Ｇが基：
    

    

    を示す以下のスキームに概述される通り、中間体（２ａ）とスルホニルアミン（２ｂ）の間でアミド結合を形成することにより、式（Ｉ−ｋ−１）により示されるＲ^１が−ＮＨＳＯ_２Ｒ^７を示す式（Ｉ）の化合物を製造するか、あるいは中間体（２ａ）とアルコール（２ｃ）の間でエステル結合を形成することにより、Ｒ^１が−ＯＲ^６を示す式（Ｉ）の化合物、すなわち化合物（Ｉ−ｋ−２）を製造し；
    

    

    （ｄ）対応する窒素−保護された中間体（３ａ）から（Ｉ−１）により示されるＲ^３が水素である式（Ｉ）の化合物を製造し：
    

    

    ここでＰＧは窒素保護基を示し、
    （ｅ）下記の反応スキーム：
    

    

    に概述される通り、カルバメート形成試薬の存在下で中間体（４ａ）をアミン（４ｂ）と反応させ、
    （ｆ）官能基変換反応により、式（Ｉ）の化合物を互いに転換し；あるいは
    （ｇ）式（Ｉ）の化合物の遊離の形態を酸又は塩基と反応させることにより塩の形態を製造する
    ことを含んでなる請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の製造方法。