JP5230415B2 - C型肝炎ウイルスの大員環状阻害剤 - Google Patents
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Description
み合わせ治療は、遺伝子型1ウイルスに感染した患者の40%より多くにおいて、ならびに遺伝子型2及び3に感染した患者の約80%において持続性のウイルス学的反応を生ずる。1型HCVへの限られた有効性の他に、この組み合わせ治療は有意な副作用を有し、多くの患者においてあまり耐えられない。主な副作用にはインフルエンザ−様症状、血液学的異常及び神経精神医学的症状が含まれる。従って、より有効、簡便且つより耐えられる処置が必要である。
escape mutants)を選ぶことは、すでに明らかになった。これらの薬剤逸脱突然変異体は、HCVプロテアーゼゲノム、顕著にはD168V、D168A及び/又はA156Sにおける特徴的な突然変異を有する。従って、失敗の患者に処置の選択肢を与えるために異なる耐性パターンを有する追加の薬剤が必要であり、多数の薬剤との組み合わせ治療は、第一線の処置(first line treatment)のためでさえ、将来は通常になりそうである。
技術分野において既知の合成法を介して容易に得られ得る出発材料から出発して、合成が容易である。
各点線(-----により示される)は場合による二重結合を示し;
XはN、CHであり、そしてXが二重結合を含む場合、それはCであり;
R1は−OR6、−NH−SO2R7であり;
R2は水素であり、そしてXがC又はCHである場合、R2はまたC1−6アルキルであることもでき;
R3は水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル又はC3−7シクロアルキルであり;
nは3、4、5又は6であり;
R4及びR5は、それらが結合する窒素原子と一緒になって
R6は水素;アリール;Het;場合によりC1−6アルキルで置換されていることができるC3−7シクロアルキル;あるいは場合によりC3−7シクロアルキル、アリール又はHetで置換されていることができるC1−6アルキルであり;
R7はアリール;Het;場合によりC1−6アルキルで置換されていることができるC3−7シクロアルキル;あるいは場合によりC3−7シクロアルキル、アリール又はHe
tで置換されていることができるC1−6アルキルであり;
基又は基の一部としてのアリールはフェニル又はナフチルであり、それらのそれぞれは場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキル−ピペラジニル、4−C1−6アルキルカルボニル−ピペラジニル及びモルホリニルから選ばれる1、2もしくは3個の置換基で置換されていることができ;ここでモルホリニル及びピペリジニル基は場合により1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されていることができ;
基又は基の一部としてのHetは、それぞれ窒素、酸素及び硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員の飽和、部分的不飽和もしくは完全に不飽和の複素環式環であり、そして場合によりそれぞれハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキル−ピペラジニル、4−C1−6アルキルカルボニル−ピペラジニル及びモルホリニルより成る群から独立して選ばれる1、2もしくは3個の置換基で置換されていることができ;ここでモルホリニル及びピペリジニル基は場合により1もしくは2個のC1−6アルキル基で置換されていることができる]
ならびにそのN−オキシド、塩及び立体異性体により示され得る。
ンタフルオロエチルも含まれる。ポリハロC1−6アルキルの定義内で、1個より多いハロゲン原子がアルキル基に結合している場合、ハロゲン原子は同じかもしくは異なることができる。
ニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラゾリル、トリアジニルなどを含む。Het基の中で興味深いのは非−飽和であるもの、特に芳香族性を有するものである。さらに興味深いのは、1個もしくは2個の窒素を有するHet基である。
同位体は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。一般的例として且つ制限ではなく、水素の同位体はトリチウム及びジューテリウムを含む。炭素の同位体はC−13及びC−14を含む。
ることができる。適した酸は例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸;あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸(すなわちエタン二酸)、マロン酸、コハク酸(すなわちブタン二酸)、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸(すなわちヒドロキシブタン二酸)、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸を含む。
(a)R2は水素である;
(b)Xは窒素である;
(c)炭素原子7と8の間に二重結合が存在する。
(a)R2は水素である;
(b)XはCHである;
(c)炭素原子7と8の間に二重結合が存在する。
は式(I)の化合物のいずれかのサブグループにおいてプロパンジイルに相当する。nが4である場合、「n」により括弧に入れられた部分−CH2−は、式(I)の化合物又は式(I)の化合物のいずれかのサブグループにおいてブタンジイルに相当する。nが5である場合、「n」により括弧に入れられた部分−CH2−は、式(I)の化合物又は式(I)の化合物のいずれかのサブグループにおいてペンタンジイルに相当する。nが6である場合、「n」により括弧に入れられた部分−CH2−は、式(I)の化合物又は式(I)の化合物のいずれかのサブグループにおいてヘキサンジイルに相当する。式(I)の化合物の特別なサブグループは、nが4又は5である化合物である。
(a)R1が−OR6であり、特にここでR6はC1−6アルキル、例えばメチル、エチル又はtert−ブチルであり、そして最も好ましくは、R6は水素であるか;あるいは(b)R1が−NHS(=O)2R7であり、特にここでR7はC1−6アルキル、C3−C7シクロアルキル又はアリールであり、例えばR7はメチル、シクロプロピル又はフェニルであるか;あるいは
(c)R1が−NHS(=O)2R7であり、特にここでR7はC1−6アルキルで置換されたC3−7シクロアルキルであり、好ましくは、R7はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、それらのいずれもC1−4アルキルで、すなわちメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル又はイソブチルで置換されている
式(I)の化合物又は式(I)の化合物のサブグループのいずれかである。
(a)R2が水素である;
(b)R2がC1−6アルキル、好ましくはメチルである
式(I)の化合物又は式(I)の化合物のサブグループのいずれかである。
(a)XがN、C(Xは二重結合を介して結合する)又はCH(Xは単結合を介して結合する)であり、R2が水素である;
(b)XがC(Xは二重結合を介して結合する)であり、R2がC1−6アルキル、好ましくはメチルである
式(I)の化合物又は式(I)の化合物のサブグループのいずれかである。
(a)R3が水素である;
(b)R3がC1−6アルキルである;
(c)R3がC1−6アルコキシC1−6アルキル又はC3−7シクロアルキルである
式(I)の化合物又は式(I)の化合物のサブグループのいずれかである。
メチルである式(I)の化合物又は式(I)の化合物のサブグループのいずれかである。
粋な中間体又は最終的生成物に適用可能であるものとする。ラセミ体又は立体化学的混合物を合成法のいずれかの段階に立体異性体に分離することができる。1つの態様において、中間体及び最終的生成物は上記で式(I−a)及び(I−b)の化合物において規定された立体化学を有する。
ホスフィン)ルテニウムである。特に興味深いのはHoveyda−Grubbs第1及び第2世代触媒であり、それらはそれぞれジクロロ(o−イソプロポキシフェニルメチレン)(トリシクロヘキシルホスフィン)−ルテニウム(II)及び1,3−ビス−(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン)ジクロロ−(o−イソプロポキシフェニルメチレン)ルテニウムである。Moのような他の遷移金属を含有する他の触媒も、この反応のために用いることができる。
nは上記で規定した通りであり、且つここでステレオジェン中心は上記で規定した通りの、例えば(I−a)又は(I−b)における通りの立体化学的配置を有することができる。通常の方法を用いて中間体(2a−1)を反応混合物から単離することができ、そして単離された中間体(2a−1)を次いで(2b)と反応させるか、あるいは(2a−1)を単離せずに、(2a−1)を含有する反応混合物をさらに(2b)と反応させることができる。1つの態様において、カップリング剤との反応が水−非混和性溶媒中で行なわれる場合、すべての水溶性副生成物を除去するために、(2a−1)を含有する反応混合物を水又はわずかに塩基性の水で洗浄することができる。かくして得られる洗浄された溶液を、次いでさらなる精製段階なしで(2b)と反応させることができる。他方、中間体(2a−1)の単離は、単離された生成物を、場合よりさらなる精製の後に(2b)と反応させ、より少ない副生成物及びより容易な反応の仕上げを生ずることができる点で、ある利点を与えることができる。
シ、ペンタクロロフェノキシ、N−ヒドロキシ−スクシンイミジルなどである。アルコール(4a)及びホスゲンから、かくしてクロロホルメートを生成させて、あるいは後者中のクロロをQがQ1である式(5)の中間体である中間体(5a)に転移させることにより、中間体(4b)を誘導することができる。この及び以下の反応法において、Q1は上記のもののような活性エステル部分のいずれかを示す。中間体(4b)を(4a)と反応させ、化合物(I)を得る。
P1−P3−P2を続いてアミド結合の形成により環化させることができる。
1)ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル及びp−トルエンスルホニルのようなアシル基;
2)ベンジルオキシカルボニル(Cbz又はZ)及び置換ベンジルオキシカルボニルならびに9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)のような芳香族カルバメート基;
3)tert−ブチルオキシカルボニル(Boc)、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシ−カルボニル及びアリルオキシカルボニルのような脂肪族カルバメート基;
4)シクロペンチルオキシカルボニル及びアダマンチルオキシカルボニルのような環状アルキルカルバメート基;
5)トリフェニルメチル、ベンジル又は置換ベンジル、例えば4−メトキシベンジルのようなアルキル基;
6)トリメチルシリル又はt.Buジメチルシリルのようなトリアルキルシリル;ならびに
7)フェニルチオカルボニル及びジチアスクシノイルのようなチオール含有基
により保護することができる。興味深いアミノ保護基はBoc及びFmocである。
いて既知の方法に従ってN−保護基の除去を行なうことができる。Boc基が用いられる場合、選ばれる方法は正味のか又はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸あるいはジオキサン又は酢酸エチル中のHClである。得られるアンモニウム塩を次いで、カップリングの前かもしくはその場で、塩基性溶液、例えば緩衝剤水溶液又はジクロロメタンもしくはアセトニトリルもしくはジメチルホルムアミド中の第3級アミンを用いて中和する。Fmoc基が用いられる場合、選ばれる試薬はジメチルホルムアミド中のピペリジン又は置換ピペリジンであるが、いずれの第2級アミンを用いることもできる。脱保護は0℃と室温の間の温度において、通常約15〜25℃又は20〜22℃において行なわれる。
の反応条件を用いてアルケンアミン(5b)と反応させるアミド形成反応によりそれを製造することができる。
は例えば安息香酸エステル、例えば4−ニトロ安息香酸エステルである。
であり、そしてXがNである場合、L1は窒素−保護基(上記で定義したPG)であることもでき、且つXがCである場合、L1は基−COOPG2aであることもでき、ここで基PG2aはPG2と類似のカルボキシル保護基であるが、PG2aはPG2に対して選択的に切断可能である。1つの態様において、PG2aはt.ブチルであり、PG2はメチル又はエチルである。
P1及びP2構成単位を、上記の方法に従うアミド形成反応を用いて連結する。P1構
成単位はカルボキシル保護基PG2を有するか((12b)におけるように)、又はすでにP1’基に連結している((12c)におけるように)ことができる。L2は、N−保護基(PG)又は上記で規定した基(b)である。L3はヒドロキシ、−OPG1又は上記で規定した基−O−R8である。以下の反応スキームのいずれかにおいて、各反応段階の前にL3がヒドロキシである場合、それを基−OPG1として保護し、そして必要なら続いて遊離のヒドロキシ官能基に脱保護して戻すことができる。上記と類似して、ヒドロキシ官能基を基−O−R8に転換することができる。
P2構成単位は、基−O−R8で置換されたピロリジン、シクロペンタン又はシクロペンテン部分を含有する。
び続く酸保護基PG2の除去は中間体(8a−1)を与え、それは中間体(7a)のサブクラス又は中間体(16a)の一部である。PG2除去の反応生成物をさらにP3構成単位にカップリングさせることができる。1つの態様において、(17d)中のPG2はt.ブチルであり、それは酸性条件下で、例えばトリフルオロ酢酸を用いて除去され得る。
でL2は上記で規定した通りであり、L5及びL5aは互いに独立してヒドロキシ、カルボキシ保護基−OPG2又は−OPG2aを示すか、あるいはL5は上記で規定した基(d)又は(e)のようなP1基を示すこともできるか、あるいはL5aは上記で規定した基(b)のようなP3基を示すこともできる。基PG2及びPG2aは上記で規定した通りである。基L5及びL5aがPG2又はPG2aである場合、それらは各基が他方に対して選択的に切断可能であるように選ばれる。例えばL5及びL5aの一方がメチル又はエチル基であり、他方がベンジル又はt.ブチル基であることができる。
のエステルの酸への加水分解は標準的な方法により、例えばメタノール中で塩酸を用いる酸加水分解により、あるいはNaOHのようなアルキル金属水酸化物を用いて、特にLiOHを用いて行なわれ得る。別の態様において、ヒドロキシ置換シクロペンタン又はシクロペンテン類似体(21d)を(21e)に転換し、それを、L5及びL5aが−OPG2又は−OPG2aである場合、基PG2の除去により対応する酸(21f)に転換することができる。(21e−1)中のPG2aの除去は、類似の中間体に導く。
P1断片の製造において用いられるシクロプロパンアミノ酸は商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野において既知の方法を用いて製造され得る。
P3構成単位は商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野における熟練者に既知の方法に従って製造することができる。これらの方法の1つを下記のスキームに示し、それはモノアシル化アミン、例えばトリフルオロアセトアミド又はBoc−保護アミンを用いる。
は離脱基、特にハロゲン、例えばクロロ又はブロモである。
より対応するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形態を、続いて例えば選択的又は分別結晶化により分離し、アルカリ又は酸によりそこからエナンチオマーを遊離させる。式(I)の化合物のエナンチオマーの形態を分離する別の方法は液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し、反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成され得る。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いることができる。
くは、本発明の化合物は、霧状にされた(nebulized)かもしくはエアゾールにされた(aerosolized)投薬量における溶液の吸入を介して投与される。
al.著,Journal of Virology 75:2001年,4614−4624により記載されたさらなる修正を有し、実施例の節でさらに例示されるLohmann et al.著,Science 285:1999年,110−113に基づく細胞HCVレプリコン系において調べた。このモデルは、HCVに関する完全な感染モデルではないが、現在利用できる自律HCV RNA複製の最も丈夫且つ有効なモデルとして広く受け入れられている。この細胞モデルにおいて抗−HCV活性を示す化合物は、哺乳類でのHCV感染の処置におけるさらなる開発のための候補と考えられる。HCV機能を特異的に妨げる化合物を、HCVレプリコンモデルにおいて細胞毒性もしくは静細胞効果を発揮し、結局HCV RNA又は連鎖リポーター酵素濃度を低下させる化合物から区別することが重要であることは、認識されるであろう。例えばレサズリン(resazurin)のような蛍光発光性(fluorogenic)レドックス色素を用いるミトコンドリア酵素の活性に基づく、細胞毒性(cellular cytotoxicity)の評価のためのアッセイが技術分野で既知である。さらに、ホタルルシフェラーゼのような、連鎖リポーター遺伝子活性の非−選択的阻害の評価のための細胞逆選択物質(celluar counter screens)が存在する。適した細胞型に、発現が構成的に活性な遺伝子プロモーターに依存するルシフェラーゼリポーター遺伝子を、安定なトランスフェクションにより備えることができ、そのような細胞を非−選択的阻害剤の除去のための逆選択物質として用いることができる。
ン、ω−インターフェロンなどを含む天然及び組換えインターフェロンイソ型化合物、例えばIntron AR、Roferon−AR、Canferon−A300R、AdvaferonR、InfergenR、HumoferonR、Sumiferon MPR、AlfaferoneR、IFN−betaR、FeronRなど;ポリエチレングリコール誘導体化(pegylated)インターフェロン化合物、例えばPEGインターフェロン−α−2a(PegasysR)、PEGインターフェロン−α−2b(PEG−IntronR)、ポリエチレングリコール誘導体化IFN−α−con1など;インターフェロン化合物の長期作用性調剤及び誘導体(derivatizations)、例えばアルブミン−融合インターフェロン アルブフェロンαなど;細胞におけるインターフェロンの合成を刺激する化合物、例えばレシキモズ(resiquimod)など;インターロイキン類;1型ヘルパーT細胞反応の発現を強化する化合物、例えばSCV−07など;TOLL−様受容体アゴニスト、例えばCpG−10101(アクチロン(actilon))、イサトリビン(isatoribine)など;チモシン α−1;ANA−245;ANA−246;ヒスタミンジヒドロクロリド;プロパゲルマニウム;テトラクロロデカオキシド;アンプリゲン(ampligen);IMP−321;KRN−7000;抗体、例えばシバシル(civacir)、XTL−6865など;ならびに予防性及び治療性ワクチン、例えばInno Vac C、HCV E1E2/MF59などが含まれるが、これらに限られない。
義される。t1/2は半減期又は血漿濃度がその最初の値の半分に低下するのに要する時間を示す。Cssは定常状態濃度、すなわち薬剤の吸収の速度が除去の速度と等しい時の濃度である。Cminは、投薬間隔の間に測定される最低(最小)濃度として定義される。Cmaxは、投薬間隔の間に測定される最高(最大)濃度を示す。AUCは、規定される時間に関する血漿濃度−時間曲線の下の面積として定義される。
囲は、単に指針である。
ラムにおいてその用途を見出すことができる。
ン−スルホニルアミノカルボニル−2−ビニルシクロプロピルカルバモイル)−4−(ヘキセ−5−エニルメチル−カルバモイル)シクロペンチルエステル(11)の合成
ル)−4−(ヘキセ−5−エニルメチルカルバモイル)シクロペンチルエステル(12)
50℃の設定温度を用いて15分間照射した。真空中で溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ;DCM,次いでDCM中の10%MeOH)により精製した。生成物を続いて調製的LC/MSにより精製し、目的化合物17を与えた:LC/MS(方法H):tR=1.13分,>95%,m/z(ESI+)=599(MH+)
Boc−保護4−ヒドロキシプロリン(4g,17.3ミリモル)、HATU(6.9g,18.2ミリモル)及び国際公開第03/099274号パンフレットに記載される通りに製造される1−アミノ−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル(3.5g,18.3ミリモル)をDMF(60ml)中に溶解し、氷−浴上で0℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(6ml)を加えた。氷−浴を除去し、混合物を周囲温度で終夜放置した。次いでジクロロメタン(〜80ml)を加え、有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液、クエン酸、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(エーテル→エーテル中の7%メタノール)による精製は、純粋な表題化合物を与えた(6.13g,96%)。
化合物22(実施例9から)(11.8g,32.0ミリモル)及びピリジン(27ml,305ミリモル)をDCM(200ml)中に溶解し、0℃に冷却し、4−ニトロベンゾイルクロリド(6.6g,35.6ミリモル)を加え、溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物をNaHCO3(水溶液)、クエン酸水溶液及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、シリカ上で蒸発させた。粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン:50/50)により精製し、11.84g,72%の表題化合物5を与えた。
化合物23(11.84g,22.9ミリモル)を、DCM(100ml)中に溶解されたTFA(30ml)中で脱保護し、次いで化学的技術分野において既知の方法により仕上げ、表題化合物(9.37g,98%)を与えた。
化合物24(4.68g,11.2ミリモル)をTHF(100ml)中に溶解し、NaHCO3(s)(約5ml)を加え、続いてホスゲン−溶液(トルエン中の20%,11.6ml,22.5ミリモル)を加えた。反応混合物を1時間激しく攪拌し、次いで濾過し、蒸発させ、DCM(100ml)中に溶解した。NaHCO3(s)(約5ml)を加え、続いてヘプテ−6−エニル−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン(3.92g,16.8ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、濾過し、シリカ上で蒸発させた。粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン:25/75)により精製し、表題化合物(6.9g,91%)を与えた。
5−ジオキソ−3,14,16−トリアザ−トリシクロ[14.3.0.0 * 4,6 * ]ノナデセ−7−エン−4−カルボン酸 エチルエステル(26)
化合物25(406mg,0.6ミリモル)をDCE(250ml)中に溶解し、脱ガスした。Hoveyda−Grubbs触媒第2世代(26mg,0.042ミリモル)を加え、溶液を加熱還流した。3時間後、溶液を蒸発させ、次の段階で直接用いた。
粗化合物26(445mg)をTHF(20ml)、MeOH(10ml)及び水(10ml)中に溶解した。0℃に冷却後、1M LiOH(2ml)を加えた。1.5時間後に加水分解が完了し、HOAc(1ml)を加え、溶液を約10mlまで蒸発させた。水を加え、混合物をDCM(2x30ml)で抽出した。プールされた有機相をNaHCO3(水溶液)、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH:100/0−80/20)により精製し、表題化合物を与えた(201mg,67%)。
0℃におけるジクロロメタン(15ml)中のアルコール27(1.35g,2.70ミリモル,純度75%)及びN−エチル−ジイソプロピルアミン(1.42ml,8.1ミリモル)の攪拌された溶液に、クロロメチルエチルエーテル(0.5ml,5.4ミリモル)を加えた。室温で攪拌した後、反応混合物を0℃に冷却し、さらなるN−エチルジイソプロピルアミン(1ml,5.7ミリモル)及びクロロメチルエチルエーテル(0.3ml,3.2ミリモル)を加え、次いで室温でさらに16時間攪拌した。次いで反応混合物をシリカゲルカラム上に直接適用し、段階的勾配溶離を用いて溶離させた(ヘキサン中の酢酸エチル 50−80%)。適した画分の濃縮は、表題化合物をわずかに褐色のシロップとして与え、それは放置すると結晶化した(0.8g,53%)。LR−MS:C30H44N3O7に関する計算値:558。測定値:558[M+H]
1:1:1のTHF−メタノール−1M LiOH水溶液(36ml)中のエステル28(0.775g,1.39ミリモル)の溶液を室温で3.5時間攪拌し、その後TLC(95:5及び9:1 ジクロロメタン−メタノール)及びLC−MSはカルボン酸への完全な転換を示した。次いで反応混合物を体積の約1/3に濃縮し、次いで水(10ml)で希釈し、10%クエン酸水溶液(60ml)を用いて約pH4に酸性化し、すると沈殿が生成した。混合物を酢酸エチル(3x25ml)で洗浄し、合わせた有機層をブライン(2x50ml)で洗浄し、次いで乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物をトルエン(3x10ml)から濃縮し、それは粗表題化合物をオフ−ホワイト色の泡(0.75g,定量的)として与えた。LR−MS:C28H40N3O7に関する計算値:530。測定値:530[M+H]
室温におけるジクロロメタン(10ml)中のカルボン酸29(約1.39ミリモル)の溶液に、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドxHCl(0.32g,1.67ミリモル)を加え、次いで終夜攪拌し、その後LC−MSは酸の生成物への完全な転換を示した。次いで反応混合物をジクロロメタン(10ml)で希釈し、水(3x10ml)で洗浄し、次いで乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して無色の固体(粗収量:0.7g)とし、それを即時に次の段階で用いた。LR−MS:C28H38N3O6に関する計算値:512。測定値:512[M+H]
ル)−2,15−ジオキソ−3,14,16−トリアザ−トリシクロ[14.3.0.0 * 4,6 * ]ノナデセ−7−エン−4−カルボニル]−アミド(31)
ジクロロメタン(4ml)中の粗オキサゾリノン30(0.328g,0.64ミリモル)の攪拌された溶液に、シクロプロピルスルホンアミド(0.117g,0.96ミリモル)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−ウンデセ−7−エン(0.19ml,1.3ミリモル)を加え、次いで室温で終夜攪拌した。反応混合物をLC−MSにより監視し、次いでジクロロメタン(20ml)で希釈し、10%クエン酸水溶液(3x15ml)及びブライン(1x15ml)で連続的に洗浄し、次いで乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮してオフ−ホワイト色の泡とした。段階的勾配溶離(トルエン中の酢酸エチル 60−100%)を用いる残留物のカラムクロマトグラフィーならびに続く適した画分の濃縮及び乾燥は、表題化合物を無色の泡として与えた(0.27g,3段階を経て66%)。
NMRデータ(500MHz,DMSO−d6):1H,0.9−1.6(m,14H),1.80(m,1H),1.90(m,1H),2.0−2.2(m,3H),2.25(m,1H),2.95(m,1H),3.05(m,1H),3.3−3.4(m,2H),3.50(q,2H),3.7−3.8(m,4H),3.97(d,1H),4.3−4.4(m,2H),4.55(d,1H),4.63(m,2H),5.12(m,1H),5.70(m,1H),6.88(d,2H),7.19(d,2H),8.12(s,1H).LR−MS:C31H45N4O8Sに関する計算値:633.測定値:633[M+H]
1:1:1のTHF−メタノール−2M塩酸水溶液(1.5ml)中のアセタール31(0.038g,0.06ミリモル)の溶液を室温で30分間攪拌し、次いで追加の濃塩酸(0.1ml)を加え、次いで室温で終夜攪拌した。次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて反応混合物を中和し、次いでシリカ上に濃縮した。9:1の酢酸エチル−メタノールを用いる残留物のフラッシュクロマトグラフィーは、無色の泡を与えた(0.020g,73%)。LR−MS:C20H29N4O6Sに関する計算値:453.測定値:453[M−H]
アルコール32(25mg,55uモル)を乾燥DCM(2mL)中に溶解した。この溶液に固体NaHCO3(14mg,165uモル)及びホスゲン(トルエン中の1.9M,868μL,1.65ミリモル)を加えた。混合物を48時間攪拌して中間クロロホルメートを与えた。LC/MS(方法F):tR=2.32分,m/z(ESI+)=516(MH+)。真空中で溶媒を除去し、残留物をDCMと共−蒸発させて残留ホスゲンを除去した。与えられるクロロホルメートを続いて乾燥DCE(2ml)中に再−溶解し、イソインドリン(83μモル)を加え、続いて固体K2CO3(110μモル)及び粉末4Åモレキュラーシーブ(スパチュラ一杯)を加えた。混合物を100℃に45分間加熱し、その時点の後、LC/MS分析は残留クロロホルメートを示さなかった。反応物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して粗材料を与え、それを調製的LC/MSにより精製して表題化合物を与えた。LC/MS(方法H):tR=1.55分,>95%,m/z(ESI+)=600(MH+)
イソインドリンの代わりにインドリンを用いる以外は、実施例20−1に記載した方法に従って表題化合物を製造した。LC/MS(方法H):tR=1.68分,95%,m/z(ESI+)=600(MH+)
イソインドリンの代わりに1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリンを用いる以外は、実施例20−1に記載した方法に従って表題化合物を製造した。LC/MS(方法H):tR=1.60分,95%,m/z(ESI+)=614(MH+)
イソインドリンの代わりに1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリンを用いる以外は、実施例20−1に記載した方法に従って表題化合物を製造した。LC/MS(方法H):tR=1.77分,95%,m/z(ESI+)=614(MH+)
イソインドリンの代わりに5−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドールを用いる以外は、実施例20−1に記載した方法に従って表題化合物を製造した。LC/MS(方法H):tR=1.91分,95%,m/z(ESI+)=614(MH+)
イソインドリンの代わりに2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホン酸ジメチルアミドを用いる以外は、実施例20−1に記載した方法に従って表題化合物を製造した。LC/MS(方法H):tR=1.53分,95%,m/z(ESI+)=707(MH+)
3−オキソ−2−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボン酸 tert−ブチルエステル(40)の合成
1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ 1.45(s,9H),1.90(d,J=11.0Hz,1H),2.10−2.19(m,3H),2.76−2.83(m,1H),3.10(s,1H),4.99(s,1H);13C−NMR(75.5MHz,CD3OD)δ 27.1,33.0,37.7,40.8,46.1,81.1
,81.6,172.0,177.7。
化合物40の製造のための別の方法
レプリコンアッセイ
HCV RNA複製の阻害における活性に関し、細胞アッセイにおいて式(I)の化合物を調べた。アッセイは、式(I)の化合物が細胞培養において機能性のHCVレプリコンに対抗する活性を示すことを示した。細胞アッセイは、多重−標的スクリーニング(multi−targer screening)戦略で、Krieger et al.著,Journal of Virology 75:2001年,4614−4624により記載された修正を有するLohmann et al.著,Science vol.285:1999年,110−113により記載されたビシストロン性発現構築物(bicistronic expression construct)に基づいた。本質的に、方法は以下の通りであった。
この試験管内アッセイの目的は、本発明の化合物によるHCV NS3/4Aプロテアーゼ複合体の阻害を測定することであった。このアッセイは、本発明の化合物がHCV NS3/4Aタンパク質分解活性の阻害においていかに有効であるかの指標を与える。
Prot Expression & Purification 25 363 371に記載されている通りに測定した。要するに、デプシペプチド基質、Ac−DED(Edans)EEAbuψ[COO]ASK(Dabcyl)−NH2(AnaSpec,San Jose,USA)の加水分解を、ペプチド補因子、KKGSVVIVGRIVLSGK(Åke Engstroem,Department of Medicinal Biochemistry and Microbiology,Uppsala University,Sweeden)の存在下で分光蛍光測定により測定した。[Landro,1997 #Biochem 36 9340−9348]。酵素(1nM)を、25μMのNS4A補因子及び阻害剤と一緒に50mM HEPES,pH7.5,10mM DTT,40%グリセロール,0.1% n−オクチル−D−グルコシド中で、30℃において10分間インキュベーションし、それから0.5μMの基質の添加により反応を開始させた。阻害剤はDMSO中に溶解され、30秒間音波処理され、渦動された。測定と測定の間(between measurements)、溶液は−20℃で保存された。
Claims (16)
- 式
XはN、CHであり、そしてXが二重結合を含む場合、それはCであり;
R1は−OR6、−NH−SO2R7であり;
R2は水素であり、そしてXがC又はCHである場合、R2はまたC1-6アルキルであることもでき;
R3は水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル又はC3-7シクロアルキルであり;
nは3、4、5又は6であり;
R4及びR5は、それらが結合する窒素原子と一緒になって
R6は水素;アリール;Het;場合によりC1-6アルキルで置換されていることができるC3-7シクロアルキル;あるいは場合によりC3-7シクロアルキル、アリール又はHetで置換されていることができるC1-6アルキルであり;
R7はアリール;Het;場合によりC1-6アルキルで置換されていることができるC3-7シクロアルキル;あるいは場合によりC3-7シクロアルキル、アリール又はHetで置換されていることができるC1-6アルキルであり;
基又は基の一部としてのアリールはフェニル又はナフチルであり、それらのそれぞれは場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジC1-6アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロC1-6アルキル、ポリハロC1-6アルコキシ、C3-7シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1-6アルキル−ピペラジニル、4−C1-6アルキルカルボニル−ピペラジニル及びモルホリニルから選ばれる1、2もしくは3個の置換基で置換されていることができ;ここでモルホリニル及びピペリジニル基は場合により1もしくは2個のC1-6アルキル基で置換されていることができ;
基又は基の一部としてのHetは、それぞれ窒素、酸素及び硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員の飽和、部分的不飽和もしくは完全に不飽和の複素環式環であり、そして場合によりそれぞれハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジC1-6アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロC1-6アルキル、ポリハロC1-6アルコキシ、C3-7シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1-6アルキル−ピペラジニル、4−C1-6アルキルカルボニル−ピペラジニル及びモルホリニルより成る群から独立して選ばれる1、2もしくは3個の置換基で置換されていることができ;ここでモルホリニル及びピペリジニル基は場合により1もしくは2個のC1-6アルキル基で置換されていることができる]
で表される化合物、又はその塩若しくは立体異性体。 - (a)R1が−OR6であり、ここでR6はC1-6アルキル又は水素であるか;あるいは
(b)R1が−NHS(=O)2R7であり、ここでR7はメチル、シクロプロピル又はフェニルである
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。 - 塩以外の請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- (a)請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩;及び
(b)リトナビル(ritonavir);又はその製薬学的に許容され得る塩
を含んでなる組み合わせ物。 - 担体及び活性成分として請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又は請求項7に記載の組み合わせ物の抗−ウイルス的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物または請求項7に記載の組み合わせ物を有効成分として含んでなる温血動物におけるHCV複製の阻害剤。
- HCV複製の阻害用の薬剤の製造のための請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又は請求項7に記載の組み合わせ物の使用。
- 下記式(I−k−1)もしくは式(I−k−2)で表される、請求項1に記載の式(I)で表される化合物であって、式中のR 1 が−NHSO 2 R 7 であるか、または−OR 6 である化合物の製造方法において、
Gが基
中間体(2a)とアルコール(2c)の間でエステル結合を形成せしめる
ことを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の式(I)で表される化合物の遊離の形態を酸又は塩基と反応させることにより塩の形態を製造することを特徴とする、請求項1に記載の化合物の塩の製造方法。
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