CN101282978B - 丙型肝炎病毒的大环抑制剂 - Google Patents

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Abstract

式(I)的HCV复制抑制剂及其N-氧化物、盐和立体异构体，其中每条虚线代表任选双键；X是N、CH，当X携带双键时它是C；R1a和R1b是氢，C3-7环烷基，芳基，Het，C1-6烷氧基，被卤基、C1-6烷氧基、氰基、多卤基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、芳基或Het任选取代的C1-6烷基；或者R1a和R1b与它们连接的氮一起形成可被任选取代的4-6元杂环；L是直接键、-O-、-O-C1-4烷二基-、-O-CO-、-O-C(＝O)-NR5a-或-O-C(＝O)-NR5a-C1-4烷二基-；R2是氢，当X是C或CH时，R2也可以是C1-6烷基；R3是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、氨基、单-或二C1-6烷基氨基；R4是芳基或饱和、部分不饱和或完全不饱和的5或6元单环或9-12元双环杂环系统，其中所述环系统包含1个氮，和任选1-3个选自O、S和N的另外的杂原子，其中剩余环成员是碳原子；其中所述环系统可被任选取代；n是3、4、5或6；p是1或2；芳基是苯基、萘基、茚满基或1，2，3，4-四氢萘基，其各自可被1、2或3个取代基任选取代；Het是包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环，所述杂环与苯环任选稠合，其中Het可被1、2或3个取代基任选取代；包含化合物(I)的药用组合物以及制备化合物(I)的方法。

Description

丙型肝炎病毒的大环抑制剂
本发明涉及对丙型肝炎病毒(HCV)的复制具有抑制活性的大环化合物。本发明还涉及包含这些化合物作为活性成分的组合物以及制备这些化合物和组合物的方法。
丙型肝炎病毒是全世界慢性肝病的主要原因，已经成为重要的医学研究焦点。HCV是丙型肝炎病毒属(hepacivirus genus)黄病毒科(flaviviridae family)病毒的成员之一，与黄病毒属(flavivirus genus)(包括许多涉及人类疾病的病毒，如登革热病毒和黄热病病毒)和动物鼠疫病毒科(包括牛病毒性腹泻病毒(BVDV))密切相关。HCV是具有大约9,600个碱基基因组的正义、单链RNA病毒。该基因组包含采用RNA二级结构的5′和3′非翻译区，以及编码约3,010-3,030个氨基酸的单一多蛋白的中央开放读框。多蛋白编码10种基因产物，所述产物通过宿主和病毒蛋白酶介导的共翻译和翻译后内切蛋白酶解分裂的协同序列由前体多蛋白产生。病毒结构蛋白包括核心核壳体蛋白和两个包膜糖蛋白E1和E2。非结构(NS)蛋白编码一些基本的病毒酶功能(螺旋酶(helicase)、聚合酶、蛋白酶)，以及未知功能的蛋白质。病毒基因组的复制通过非结构蛋白5b(NSS5B)编码的RNA依赖性RNA聚合酶介导。除了聚合酶之外，已经显示在双功能NS3蛋白内编码的病毒螺旋酶和蛋白酶功能对HCV RNA复制很重要。除了NS3丝氨酸蛋白酶之外，HCV还编码NS2区内的金属蛋白酶。
在最初的急性感染之后，因为HCV优选在肝细胞内复制而不是直接引起细胞病变，所以大部分受感染患者出现慢性肝炎。具体来讲，缺乏强烈的T淋巴细胞反应和病毒突变的高度倾向显得促进了慢性感染的高发率。慢性肝炎可进展为肝纤维化，引起肝硬化、末期肝病和HCC(肝细胞癌)，使其成为肝移植的主要原因。
有6种主要的HCV基因型和50多种亚型，其地理分布不同。在欧洲和美国1型HCV是主要的基因型。HCV广泛的遗传异质性具有重要的诊断和临床意义，可能解释疫苗开发的难度和对治疗反应的缺乏。
通过接触受污染的血液或血制品(如输血或静脉用药后)可传染HCV。引入用于血液筛查的诊断试验已经降低了输血后HCV的发病率。但是，由于缓慢进展为末期肝病，现有的感染将继续几十年产生严重的医疗和经济负担。
目前的HCV疗法以(聚乙二醇化(pegylated))干扰素-α(IFN-a)联合利巴韦林为基础。该联合疗法在40％以上基因型1病毒感染患者和约80％基因型2和3病毒感染患者产生持续的病毒学应答。除了对1型HCV功效有限之外，该联合疗法具有显著的副作用，许多患者难以耐受。主要副作用包括流感样症状、血液学异常和神经精神症状。因此需要更有效、方便和更好耐受的治疗。
最近，已经注意到两种拟肽HCV蛋白酶抑制剂可用于临床，即WO00/59929公开的BILN-2061和WO03/87092公开的VX-950。在学术和专利文献中也公开了大量类似的HCV蛋白酶抑制剂。已经清楚持续给予BILN-2061或VX-950可选择对各药物耐药的HCV突变体即药物逃逸突变体。这些药物逃逸突变体在HCV蛋白酶基因组具有特征性突变，特别是D168V、D168A和/或A156S。因此，需要具有不同耐药模式的另外的药物，为治疗失败的患者提供选择，在未来，多种药物联合治疗可能是标准、甚至是第一线治疗。
使用HIV药物、特别是HIV蛋白酶抑制剂的经验已进一步凸显欠佳的药动学，复杂的剂量方案很快产生疏忽大意的依从性失败。这进而意味着在HIV方案中各种药物的24小时谷值浓度(最小血浆浓度)在一天中大部分时间经常跌至IC90或ED90阈值之下。人们认为24小时谷值水平必须至少为IC50、更理想是IC90或ED90才可减缓药物逃逸突变体的出现。
实现达到此类谷值水平必需的药动学和药物代谢作用是对药物设计的迫切挑战。含有多肽键的现有HCV蛋白酶抑制剂的强烈拟肽性质为有效剂量方案造成了药动学障碍。
需要可克服现有HCV疗法的缺点(如副作用、功效有限、出现耐药和不能依从)的HCV抑制剂。
WO05/010029公开氮杂-肽大环丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂、用于给予HCV感染患者的包含上述化合物的药用组合物，以及通过给予包含所述化合物的药用组合物治疗HCV感染者的方法。
本发明涉及可代替现有HCV抑制剂的药理学上可接受的HCV复制抑制剂。本发明化合物具有相对低的分子量，很容易用市售的或者容易通过本领域已知的合成操作得到的原料合成。
本发明涉及HCV复制的抑制剂及其N-氧化物、盐和立体异构体，所述抑制剂由式(I)代表：
Figure S2006800350583D00031
其中
每条虚线(由------表示)代表任选双键；
X是N、CH，当X携带双键时它是C；
R1a和R1b独立是氢，C3-7环烷基，芳基，Het，C1-6烷氧基，被卤基、C1-6烷氧基、氰基、多卤基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、芳基或Het任选取代的C1-6烷基；或者R1a和R1b与它们连接的氮一起形成4-6元饱和、部分不饱和或完全不饱和的杂环，所述杂环任选包含另外1-3个各自独立选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述杂环可被1或2个各自独立选自下列的取代基任选取代：卤基、C1-6烷基、多卤基C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、多卤基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羧基、C1-6烷基羰基、氰基、单-和二C1-6烷基氨基、芳基和芳基C1-6烷基；
L是直接键、-O-、-O-C1-4烷二基-、-O-CO-、-O-C(＝O)-NR5a-或-O-C(＝O)-NR5a-C1-4烷二基-；
R2是氢，当X是C或CH时，R2也可以是C1-6烷基；
R3是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、氨基、单-或二C1-6烷基氨基；
R4是芳基或饱和、部分不饱和或完全不饱和的5或6元单环或9-12元双环杂环系统，其中所述环系统包含1个氮，和任选1-3个选自氧、硫和氮的另外的杂原子，其中剩余环成员是碳原子；其中所述环系统可在任何碳或氮环原子上被1、2、3或4个各自独立选自下列的取代基任选取代：C3-7环烷基、芳基、Het、-C(＝O)NR5aR5b、-C(＝O)R7、-C(＝O)OR6a以及被C3-7环烷基、芳基、Het、-C(＝O)NR5aR5b、-NR5aR5b、-C(＝O)R7、-NR5aC(＝O)R7、-NR5aSOpR8、-SOpR8、-SOpNR5aR5b、-C(＝O)OR6或-NR5aC(＝O)OR6a任选取代的C1-6烷基；其中杂环任何碳原子上的取代基也可选自C1-6烷氧基、羟基、卤基、多卤基C1-6烷基、C1-6烷硫基、氧代基、氰基、硝基、叠氮基、-NR5aR5b、-NR5aC(＝O)R7、-NR5aSOpR8、-SOpR8、-SOpNR5aR5b、-C(＝O)OH和-NR5aC(＝O)OR6a；
n是3、4、5或6；
p是1或2；
每个R5a和R5b独立是氢、C3-7环烷基、芳基、Het、C1-6烷基(被卤基、C1-6烷氧基、氰基、多卤基C1-6烷氧基、C3-7环烷基、芳基或Het任选取代)；
R6是氢、C2-6链烯基、C3-7环烷基、Het或被C3-7环烷基、芳基或Het任选取代的C1-6烷基；
R6a是C2-6链烯基、C3-7环烷基、Het或被C3-7环烷基、芳基或Het任选取代的C1-6烷基；
R7是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基或芳基；
R8是氢、多卤基C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、Het或被C3-7环烷基、芳基或Het任选取代的C1-6烷基；
作为基团或基团一部分的芳基是苯基、萘基、茚满基或1，2，3，4-四氢萘基，其各自可被1、2或3个选自下列的取代基任选取代：卤基、
C1-6烷基、多卤基C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、多卤基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氰基、硝基、氨基、单-或二C1-6烷基氨基、氨基羰基、单-或二C1-6烷基氨基羰基、叠氮基、巯基、C3-7环烷基、苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基、4-C1-6烷基羰基-哌嗪基和吗啉基；其中吗啉基和哌啶基可被1或2个C1-6烷基基团任选取代；苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基可被1、2或3个各自独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤基、氨基、单-或二C1-6烷基氨基的取代基任选取代；
作为基团或基团一部分的Het是包含1-4个各自独立选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环，所述杂环与苯环任选稠合，其中作为整体的基团Het可被1、2或3个各自独立选自下列的取代基任选取代：卤基、C1-6烷基、多卤基C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、多卤基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氰基、硝基、氨基、单-或二C1-6烷基氨基、氨基羰基、单-或二C1-6烷基氨基羰基、C3-7环烷基、苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基、4-C1-6烷基羰基-哌嗪基和吗啉基；其中吗啉基和哌啶基可被1或2个C1-6烷基基团任选取代；苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基可被1、2或3个各自独立选自下列的取代基任选取代：
C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤基、氨基、单-或二C1-6烷基氨基。
本发明还涉及制备式(I)化合物、其N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物和立体化学异构形式的方法、其中间体以及所述中间体在制备式(I)化合物时的用途。
本发明涉及用作药物的式(I)化合物本身、其N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物和立体化学异构形式。本发明还涉及给予感染HCV的患者的包含上述化合物的药用组合物。所述药用组合物可包含上述化合物与其它抗HCV药物的组合。
本发明还涉及式(I)化合物或其N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物或立体化学异构形式在制备用于抑制HCV复制的药物中的用途。或者本发明涉及在温血动物中抑制HCV复制的方法，所述方法包括给予有效量的式(I)化合物或其N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物或立体化学异构形式。
除非另有说明，否则在上文和下文中应用下列定义。
术语卤基指氟、氯、溴和碘。
术语“多卤基C1-6烷基”作为基团或基团的一部分如在多卤基C1-6烷氧基中，限定为单-或多卤基取代的C1-6烷基，特别是被1、2、3、4、5、6或多个卤原子取代的C1-6烷基，如被1个或多个氟原子取代的甲基或乙基，如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基。优选三氟甲基。还包括全氟代C1-6烷基，是其中所有氢原子都被氟原子置换的C1-6烷基，如五氟乙基。在不止一个卤素原子与多卤基C1-6烷基定义内的烷基连接时，卤素原子可以相同或不同。
用于本文时，作为基团或基团一部分的“C1-4烷基”限定为具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基；“C1-6烷基”包括C1-4烷基及其具有5或6个碳原子的高级同系物，如1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2己基、2-甲基-1-丁基、2-甲基-1-戊基、2-乙基-1-丁基、3-甲基-2-戊基等。其中重要的C1-6烷基是C1-4烷基。
术语“C2-6链烯基”作为基团或基团一部分限定为具有饱和碳-碳键和至少一个双键的直链和支链烃基，具有2-6个碳原子，如乙烯基(或乙烯基)、1-丙烯基、2-丙烯基(或烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-戊烯基等。其中重要的C2-6链烯基是C2-4链烯基。
术语“C2-6炔基”作为基团或基团一部分限定为具有饱和碳-碳键和至少一个三键的直链和支链烃基，具有2-6个碳原子，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基等。其中重要的C2-6炔基是C2-4炔基。
C3-7环烷基指环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
C1-6烷二基限定为具有1-6个碳原子的二价直链和支链饱和烃基，如亚甲基、亚乙基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，2-丙二基、2，3-丁二基、1，5-戊二基、1，6-己二基等。其中重要的C1-6烷二基是C1-4烷二基。
C1-6烷氧基指其中C1-6烷基如上文限定的C1-6烷氧基。
用于上文时，当术语(＝O)或氧代基与碳原子连接时形成羰基部分，与硫原子连接时形成亚砜部分，当两个所述术语与硫原子连接时形成磺酰基部分。当环或环系统被氧代基取代时，与氧代基连接的碳原子是饱和的碳。
基团Het是如本说明书和权利要求指定的杂环。Het的实例包括例如吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、唑基、异唑基、噻嗪基、异噻嗪基、噻唑基、异噻唑基、
Figure 2006800350583_2
二唑基、噻二唑基、三唑基(包括1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基)、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、三嗪基等。其中重要的Het基团是不饱和、特别是具有芳族特征的Het。其中更重要的Het基团具有1或2个氮。
在本段和下一段提及的每个Het基团可被式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群定义所提及数目和种类的取代基任选取代。在本段和下一段提及的一些Het基团可被1、2或3个羟基取代基取代。此类羟基取代的环可作为其携带酮基的互变异构形式出现。例如3-羟基哒嗪部分可作为其互变异构形式2H-哒嗪-3-酮出现。当Het是哌嗪基时，优选在其4-位被取代基取代，所述取代基经碳原子与4-氮连接，如4-C1-6烷基、4-多卤基-C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基。
重要的Het基团包括，如吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、
Figure 2006800350583_3
唑基、异
Figure 2006800350583_4
唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure 2006800350583_5
二唑基、噻二唑基、三唑基(包括1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基)、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、三嗪基或者与苯环稠合的任何此类杂环，如吲哚基、吲唑基(特别是1H-吲唑基)、二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基(特别是1，2，3，4-四氢喹啉基)、异喹啉基、四氢异喹啉基(特别是1，2，3，4-四氢异喹啉基)、喹唑啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、苯并
Figure 2006800350583_6
唑基、苯并异
Figure 2006800350583_7
唑基、苯并噻唑基、苯并
Figure 2006800350583_8
二唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基。
Het基团吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4位-取代的哌嗪基优选通过其氮原子连接(即1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、1-哌嗪基、4位-取代的1-哌嗪基)。
R1a和R1b与它们连接的氮一起形成如上文指定的4-6元饱和、部分不饱和或完全不饱和的杂环。此类环的实例是上一段提及的任何杂环，所述杂环具有氮原子，通过该氮原子该环可与分子其余部分连接。此类环的具体实例是吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4位-取代的哌嗪基。
每个“芳基”如上文指定，优选被上文指定的取代基取代的苯基。这同样适用于芳基C1-6烷基，特别是芳基甲基如苄基。
应指出只要化学上稳定，用于定义中的基团在任何分子部分上的位置可以是此类部分上的任何位置。
除非另外标明，用于变量定义的基团包括所有可能的异构体。例如吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基；戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。
当任何变量不止一次地出现在任何构分中时，每次的定义是独立的。
当用于下文时，术语“式(I)化合物”或“本化合物”或类似术语，意指包括式(I)化合物、其各种和任何亚群、其N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物和立体化学异构形式。一个实施方案包括本文指定的式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚群及其N-氧化物、盐、可能的立体异构形式。另一个实施方案包括本文指定的式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚群及其盐、可能的立体异构形式。
式(I)化合物具有几个手性中心，作为立体化学异构形式存在。用于本文的术语“立体化学异构形式”定义为所有可能的化合物，所述化合物由相同键顺序键合的相同原子组成但具有式(I)化合物可具备的不可互变的不同的三维结构。
至于用(R)或(S)标示取代基内手性原子的绝对构型时，该标示是指整个化合物，并非分离的取代基。
除非另外叙述或标明，否则化合物的化学名称包括所述化合物可具有的所有可能的立体化学异构形式的混合物。所述混合物可包含所述化合物的基本分子结构的所有非对映体和/或对映体。本发明化合物的所有立体化学异构形式(纯形或相互混合)都意欲包括在本发明的范围内。
将本文叙述的化合物和中间体的立体异构纯形限定为基本不含所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其它对映体或非对映体形式的异构体。具体来讲，术语“立体异构纯”指立体异构体过量为至少80％(即最少90％一种异构体且最多10％另一种可能的异构体)至立体异构体过量为100％(即100％一种异构体且无其它异构体)的化合物或中间体，更特别是立体异构体过量为90％-100％的化合物或中间体，甚至更特别是立体异构体过量为94％-100％，最特别是立体异构体过量为97％-100％。虽然以同样方式理解术语“对映体纯”和“非对映体纯”，但应分别注意该混合物的对映体过量和非对映体过量。
本发明化合物和中间体的纯立体异构形式可通过应用本领域已知的操作获得。例如，可通过将与旋光性酸或碱的非对映体盐选择性结晶，将对映体相互分离。例如酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。或者，可用手性固定相通过层析技术分离对映体。所述纯立体化学异构形式也可用适当原料的相应的纯立体化学异构形式产生，前提是发生立体特异性反应。如果需要特定立体异构体，优选通过立体特异性制备方法合成所述化合物。这些方法将优选用对映体纯的原料。
式(I)化合物的非对映体外消旋物可用常规方法分离获得。可优选的适当的物理分离方法是例如选择性结晶和层析，如柱层析。
对于一些式(I)化合物、其前药、N-氧化物、盐、溶剂合物、季胺或金属络合物及用于其制备的中间体，没有实验测定绝对立体化学构型。本领域技术人员能够用本领域已知的方法如X-射线衍射确定此类化合物的绝对构型。
本发明还意欲包括本化合物上出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但质量数不同的那些原子。作为普通但非限制性的实例，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括C-13和C-14。
通用于本文的术语“前药”指药理学上可接受的衍生物如酯、酰胺和磷酸盐，以便衍生物所得体内生物转化产物成为式(I)化合物限定的活性药物。广泛描述前药的参考文献是Goodman和Gilman(ThePharmacological Basis of Therapeutics，第8版，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，″Biotransformation of Drugs″，13-15页)，由此结合到本文中。前药优选具有良好的水溶性、增加的生物利用度并在体内容易代谢为活性抑制剂。本发明化合物的前药可通过修饰化合物中的官能团制备，以便通过常规操作或在体内使修饰体裂解为母体化合物。
优选药学上可接受的酯前药，所述前药可在体内水解，用具有羟基或羧基的式(I)化合物衍生。体内可水解的酯是在人或动物体内可水解产生母体酸或醇的酯。合适的药学上可接受的羧基酯包括C1-6烷氧基甲酯如甲氧基甲酯、C1-6烷酰氧基甲酯如新戊酰氧基甲酯、酞基酯、C3-8环烷氧基羰氧基C1-6烷基酯如1-环己基羰基氧基乙酯；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯；和C1-6烷氧羰基氧基乙酯如1-甲氧基羰基氧基乙酯，可在本发明化合物的任何羧基上形成。
包含羟基的式(I)化合物的体内可水解的酯包括无机酯如磷酸酯和a-酰氧基烷基醚及相关化合物(在体内经过酯水解分解得到母体羟基)。a-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基-甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。与羟基形成体内可水解的酯的基团包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧羰基(得到碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上取代基的实例包括从环氮原子通过亚甲基与苯甲酰环的3-或4-位连接的吗啉代和哌嗪子基。
用于治疗时，式(I)化合物的盐是其中反离子为药学上可接受的盐。然而，也可使用非药学上可接受的酸和碱的盐，例如用于制备或纯化药学上可接受的化合物。无论是否药学上可接受，所有盐都包括在本发明的范围内。
上文叙述的药学上可接受的酸和碱加成盐意欲包括式(I)化合物能够形成的治疗活性非毒性酸和碱加成盐形式。通过用此类合适的酸处理碱形式可方便地获得药学上可接受的酸加成盐。合适的酸包括例如无机酸如氢卤酸(如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等酸；或者有机酸如乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸(即羟基丁二酸)、酒石酸、枸橼酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等酸。
相反可通过将所述盐形式用合适的碱处理转化为游离碱形式。
也可通过用合适的有机和无机碱处理，将含酸性质子的式(I)化合物转化为其非毒性金属或胺加成盐形式。合适的碱式盐形式包括如铵盐、碱金属和碱土金属盐(如锂、钠、钾、镁、钙盐等)、与有机碱(如苄星、N-甲基-D-葡萄糖胺、海巴明)的盐以及与氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)的盐。
用于上文的术语加成盐还包括式(I)化合物及其盐能够形成的溶剂合物。此类溶剂合物是例如水合物、醇合物等。
用于上文的术语“季胺”指式(I)化合物通过反应能够形成的季铵盐，所述反应在式(I)化合物的碱性氮与合适的季铵化剂如任选取代的烷基卤、芳基卤或芳基烷基卤(如甲基碘或苯甲基碘)之间进行。也可用其它含优良离去基团的反应物，如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和对甲苯磺酸烷基酯。季胺具有正电荷氮。药学上可接受的反离子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根和乙酸根。可用离子交换树脂引入选择的反离子。
本化合物的N-氧化物形式意欲包括其中一个或几个氮原子被氧化为所谓N-氧化物的式(I)化合物。
应理解式(I)化合物可具有金属键合、螯合、络合物形成特性，因此可存在金属络合物或金属螯合物。式(I)化合物的此类金属化衍生物意欲包括在本发明范围内。
一些式(I)化合物也可存在其互变异构形式。虽然此类形式在上式没有明确标明，但意欲包括在本发明的范围内。
如上所述，式(I)化合物具有几个不对称中心。为了更有效地引用每一个这些不对称中心，将使用以下结构式标明的编号系统。
Figure S2006800350583D00131
不对称中心位于大环的1、4和6位以及5元环的3′碳原子、2′碳原子(当R2取代基是C1-6烷基时)和1′碳原子(当X是CH时)。每个这些不对称中心都可以其R或S构型存在。
1位的立体化学优选符合L-氨基酸构型，即L-脯氨酸的构型。
当X是CH时，在环戊烷环1′和5′位取代的2个羰基优选处于反式构型。5′位羰基取代基优选采用对应于L-脯氨酸构型的构型。在1′和5′位取代的羰基优选如下式结构。
Figure S2006800350583D00132
式(I)化合物包括以下结构片段代表的环丙基：
Figure S2006800350583D00133
其中C7代表7位碳，4和6位碳是环丙烷环的不对称碳原子。
尽管在式(I)化合物的其它片段可能存在其它不对称中心，但这两个不对称中心的存在意味着该化合物可以非对映体混合物存在，如下文显示的式(I)化合物的非对映体，其中7位碳的构型与羰基或与酰胺成顺式(syn to)。
Figure S2006800350583D00141
C7与羰基成顺式                 C7与酰胺成顺式
Figure S2006800350583D00142
C7与羰基成顺式         C7与酰胺成顺式
一个实施方案涉及其中7位碳的构型与羰基成顺式的式(I)化合物。另一个实施方案涉及其中4位碳的构型是R的式(I)化合物。式(I)化合物的特定亚群是其中7位碳的构型与羰基成顺式且其中4位碳的构型是R的式(I)化合物。
式(I)化合物可包含脯氨酸残基(当X是N时)或者环戊基或环戊烯基残基(当X是CH或C时)。优选其中1(或5′)位取代基和取代基-L-R4(在3′位)处于反式构型的式(I)化合物。特别重要的是其中1位具有符合L-脯氨酸的构型且-L-R4取代基处于1位的反式构型的式(I)化合物。优选式(I)化合物具有以下结构式(I-a)和(I-b)标明的立体化学：
Figure S2006800350583D00143
本发明的一个实施方案涉及式(I)或式(I-a)化合物或者式(I)化合物的任何亚群，其中适用一项或多项下列条件：
(a)R2是氢；
(b)X是氮；
(c)双键位于7和8碳原子之间。
本发明的一个实施方案涉及式(I)或式(I-a)、(I-b)化合物或者式(I)化合物的任何亚群，其中适用一项或多项下列条件：
(a)R2是氢；
(b)X是CH；
(c)双键位于7和8碳原子之间。
式(I)化合物的特定亚群由以下结构式表示：
Figure S2006800350583D00151
在式(I-c)和(I-d)化合物中，特别重要的是分别具有式(I-a)和(I-b)化合物立体化学构型的化合物。
在式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群中7与8位碳原子之间的双键可采用顺式或反式构型。优选7与8位碳原子之间的双键采用顺式构型，如式(I-c)和(I-d)所示。
1′与2′位碳原子之间的双键可存在于式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚群中，如以下式(I-e)所示。
式(I)化合物还有另一种特定亚群由以下结构式表示：
Figure S2006800350583D00162
在式(I-f)、(I-g)或(I-h)化合物中，特别重要的是具有式(I-a)和(I-b)化合物的立体化学构型的化合物。
在(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)和(I-h)中，当适用时，X、n、p、R1a、R1b、R2、R3和R4如本文指定的式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群的定义所限定。
应理解上文所述的式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)或(I-h)化合物的任何亚群以及本文所述的任何其它亚群，意欲还包括此类化合物的任何N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物和立体化学异构形式。
当n是2时，由“n”括弧的部分-CH2-对应于式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群中的乙二基。当n是3时，由“n”括弧的部分-CH2-对应于式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群中的丙二基。当n是4时，由“n”括弧的部分-CH2-对应于式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群中的丁二基。当n是5时，由“n”括弧的部分-CH2-对应于式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群中的戊二基。当n是6时，由“n”括弧的部分-CH2-对应于式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群中的己二基。特定的式(I)化合物亚群是其中n是4或5的化合物。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚群，其中
(a)R1a和R1b各独立是氢或者C1-6烷基，如甲基、乙基或叔丁基，优选R1a和R1b至少一个是C1-6烷基；
(b)R1a和R1b其中之一是C3-C7环烷基或芳基，如其中R1a和R1b其中之一是环丙基或苯基；
(c)R1a和R1b与它们连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基、4-C1-6烷基羰基哌嗪基-哌嗪基或吗啉基。
本发明的又一个实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚群，其中R1a和R1b其中之一是选自下列的Het基团
Figure S2006800350583D00181
本发明的又一个实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚群，其中
(a)R2是氢；
(b)R2是C1-6烷基，优选甲基。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚群，其中
(a)X是N、C(通过双键与X连接)或CH(通过单键与X连接)，R2是氢；
(b)X是C(通过双键与X连接)，R2是C1-6烷基，优选甲基。
本发明的又一个实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚群，其中
(c)R3是氢；
(d)R3是C1-6烷基；
(e)R3是氨基或者单-或二C1-6烷基氨基；或者
(f)R3是C1-6烷氧基C1-6烷基或C3-7环烷基。
本发明的优选实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚群，其中R3是氢、C1-6烷基、氨基或者单-或二C1-6烷基氨基，更优选R3是氢、甲基、氨基或甲基氨基。
式(I)化合物的更多亚群是本文指定的那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚群，其中R4是苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、三唑基、四唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、嘧啶基、[1，8]萘啶基、二氢吲哚基、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉；全部都被1、2或3个取代基任选取代，所述取代基选自式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群的定义中关于R4叙述的取代基。
式(I)化合物的其它亚群是本文指定的那些式(I)化合物或者式(I)化合物的任何亚群，其中
(a)R4是苯基、萘基(特别是萘-1-基或萘-2-基)、喹啉基(特别是喹啉-4-基)、异喹啉基(特别是异喹啉-1-基)、喹唑啉基(特别是喹唑啉-4-基)、吡啶基(特别是3-吡啶基)、嘧啶基(特别是嘧啶-4-基)、哒嗪基(特别是哒嗪-3-基和哒嗪-2-基)、[1，8]萘啶基(特别是[1，8]萘啶-4-基)；
(b)R4是三唑基(特别是三唑-1-基、三唑-2-基)、四唑基(特别是四唑-1-基、四唑-2-基)、6-氧代-哒嗪-1-基、吡唑基(特别是吡唑-1-基)或咪唑基(特别是咪唑-1-基、咪唑-2-基)；
(c)R4是选自下列的杂环：
Figure S2006800350583D00191
其中每个上式R4基团可被1、2或3个取代基任选取代，所述取代基选自式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群的定义中关于R4叙述的取代基。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚群，其中L是直接键、-O-、-OC(＝O)-或-OC(＝O)NR5a-，或特别是其中L是-OC(＝O)NH-或-O-，或更特别是其中L是-O-。
优选L是-O-，R4如上文(a)指定。优选L是直接键，R4如上文(b)指定。优选L是二价基团-OC(＝O)-，R4如上文(c)指定。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚群，其中L是-O-，R4是喹啉基(特别是喹啉-4-基)、异喹啉基(特别是异喹啉-1-基)、喹唑啉基(特别是喹唑啉-4-基)或嘧啶基(特别是嘧啶-4-基)，其各自独立被C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羟基、卤基、三氟甲基、-NR5aR5b、-C(＝O)NR5aR5b、C3-7环烷基、芳基、Het、-C(＝O)OH或-C(＝O)OR6a任选一、二或三取代；其中芳基或Het各自独立被卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单-或二C1-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基(如4-甲基哌嗪基)或吗啉基任选取代；其中吗啉基和哌啶基可被1或2个C1-6烷基基团任选取代。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚群，其中L是-O-，R4是喹啉基(特别是喹啉-4-基)、异喹啉基(特别是异喹啉-1-基)、喹唑啉基(特别是喹唑啉-4-基)或嘧啶基(特别是嘧啶-4-基)，其各自独立被甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟代、氯代、溴代、-NR5aR5b、-C(＝O)NR5aR5b、苯基、甲氧基苯基、氰基苯基、卤基苯基、吡啶基、C1-4烷基吡啶基、嘧啶基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基、吡咯烷基、吡唑基、C1-4烷基吡唑基、噻唑基、C1-4烷基噻唑基、环丙基噻唑基或单-或二C1-4烷基-氨基噻唑基任选一、二或三取代；其中吗啉基和哌啶基可被1或2个C1-6烷基(特别是1或2个甲基)基团任选取代。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚群，其中R4是喹啉基，被1、2、3或4(或被1、2或3)个取代基任选取代，所述取代基选自如式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群定义指定的R4单环或双环系统上的可能取代基。
本发明的特定实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚群，其中R4是
(d-1)下式的基团
Figure S2006800350583D00211
(d-2)下式的基团
Figure S2006800350583D00212
(d-3)下式的基团
(d-4)下式的基团
Figure S2006800350583D00214
或者特别是，(d-4-a)下式的基团
(d-5)下式的基团
Figure S2006800350583D00221
或者特别是，(d-5-a)下式的基团
Figure S2006800350583D00222
其中在基团(d-1)-(d-5)中，以及在(d-4-a)和(d-5-a)中：R4a、R4b、R4b′、R4d、R4d′、R4e、R4f各独立是选自如式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群定义指定的R4单环或双环系统上的可能取代基的任何取代基；
或者特别是其中在基团(d-1)-(d-5)，以及在(d-4-a)和(d-5-a)中：
R4b和R4b′可独立是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR5aR5b(特别是氨基或单-或二C1-6烷基氨基)、-C(＝O)NR5aR5b(特别是氨基羰基或单-或二C1-6烷基氨基羰基)、硝基、羟基、卤基、三氟甲基、-C(＝O)OH或-C(＝O)OR6a(特别是其中R6a是C1-6烷基)；
其中上文或下文描述的R5a、R5b、R6a各独立如式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群定义所限定；
或者，特别是其中在基团(d-1)-(d-5)以及在(d-4-a)和(d-5-a)中：R4a是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、单C1-6烷基氨基、氨基、C3-7环烷基、芳基或Het；
更特别是R4a为芳基或Het；重要的实施方案是其中R4a是苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基，各自被如式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群定义中规定的取代基取代；在具体实施方案中，所述芳基或Het可各自独立被C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单-或二C1-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基任选取代；其中吗啉基和哌啶基可被1或2个C1-6烷基基团任选取代；特别是R4a可以是基团Het；其中Het可包括吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基；其中吗啉基和哌啶基可被1或2个C1-6烷基基团任选取代；
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚群，其中R4a是基团
Figure S2006800350583D00231
或者，特别是其中R4a选自
Figure S2006800350583D00232
其中，如果可能则氮可携带R4c取代基或者与分子其余部分连接；每个R4c是可选自R4单环或双环系统上可能取代基的任何R4取代基，如式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群定义所指定；
特别是每个R4c可以是氢、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多卤基C1-6烷基(特别是三氟甲基)、-NR5aR5b(特别是氨基或单-或二C1-6烷基氨基)、-C(＝O)NR5aR5b(特别是氨基羰基或单-或二C1-6烷基氨基羰基)、硝基、羟基、-C(＝O)OH或-C(＝O)OR6a(特别是其中R6a是C1-6烷基)、苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基(特别是4-甲基哌嗪基)；其中吗啉基和哌啶基可被1或2个C1-6烷基基团任选取代；苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基可被1、2或3(特别是被1或2)个各自独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤基、氨基、单-或二C1-6烷基氨基的取代基任选取代；
更特别是每个R4c可以是氢、卤基、C1-6烷基、氨基或单-或二-C1-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-C1-6烷基-哌嗪基；其中吗啉基和哌啶基可被1或2个C1-6烷基基团任选取代；
当R4c取代在氮原子上时，优选是含碳取代基，所述取代基通过碳原子或其碳原子之一与氮连接；
特别是R4d和R4d′各独立可以是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤基；
或更特别是(d-3)的R4d可以是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤基；
特别是R4e可以是氢、C1-6烷基、氨基、单-或二C1-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基(特别是4-甲基哌嗪基)；其中吗啉基和哌啶基可被1或2个C1-6烷基基团任选取代；
优选每个R4b是C1-6烷氧基，更优选甲氧基；
特别是R4f可以是氢、C1-6烷基、氨基、单-或二C1-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基(特别是4-甲基-哌嗪基)或吗啉基。
本发明的特定实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚群，其中R4是7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基，L是-O-。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚群，其中R4是
(e)异喹啉基(特别是1-异喹啉基)，被1、2、3或4(或被1、2或3)个取代基任选取代，所述取代基选自R4单环或双环系统上的可能取代基，如式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群的定义所指定。
具体的此类实施方案是其中R4是
(e-1)下式的基团
或者特别是(e-1-a)下式的基团
Figure S2006800350583D00251
其中R9a、R9b、R9c相互独立是选自R4单环或双环系统上的可能取代基的任何取代基，如式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群的定义所指定；特别是
R9a可具有上文指定的R4a的含义；特别是它可以是芳基或Het，其各自被描述为芳基或Het取代基的任何基团任选取代，如式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群的定义所指定(包括取代基数)；特别是所述芳基或Het可被1、2或3(特别是1)个基团R10取代；其中所述
R10是被描述为芳基或Het取代基的任何基团，如上文所述的式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群的定义所指定；或特别是R10是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、被C1-6烷基任选一或二取代的氨基，或者氨基羰基或单-或二C1-6烷基氨基羰基；其中Het还包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基(如4-甲基哌嗪基)或吗啉基；其中吗啉基或哌啶基可被1或2个C1-6烷基基团任选取代；苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基可被1、2或3(特别是1或2)个各自独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤基、氨基、单-或二C1-6烷基氨基的取代基任选取代；
R9b可具有上文指定的R4b的相同含义；特别是它可以是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、Het、卤基(如溴代、氯代或氟代)；R9c可具有上文指定的R4c的相同含义；特别是它可以是氢或C1-6烷氧基。
特别是(e-1)或(1-e-a)指定的异喹啉基基团中的R9a包括苯基、吡啶基、噻唑基、
Figure 2006800350583_9
唑基或吡唑基，其各自被上文所述的R10任选取代，特别是被选自下列的R10任选取代：氢、C1-6烷基(如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基(如4-甲基哌嗪基)或吗啉基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基羰基或单-或二C1-6烷基氨基羰基；其中吗啉基和哌啶基可被1或2个C1-6烷基基团任选取代。
优选(e-1)或(e-1-a)指定的异喹啉基基团中的R9a包括上文指定的任何基团(q)、(q′)、(q′-1)、(q-1)、(q-2)、(q-3)、(q-4)以及：
Figure S2006800350583D00261
其中每个R10是被描述为Het取代基的任何基团，如式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群的定义所指定；或者特别是R10如上文所述；特别是R10为氢、C1-6烷基(如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基(如4-甲基哌嗪基)或吗啉基；C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基羰基或者单-或二-C1-6烷基氨基羰基；其中吗啉和哌啶可被1或2个C1-6烷基基团任选取代。
还优选(e-1)或(e-1-a)指定的异喹啉基团中的R9a包括：
其中每个R10如上文所述，特别是氢、卤基、C1-6烷基(如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基(如4-甲基哌嗪基)或吗啉基；C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基羰基或者单-或二C1-6烷基氨基羰基；其中吗啉基和哌啶基可被1或2个C1-6烷基基团任选取代。
(e-2)指定的异喹啉基基团中的R9b可以是氢、C1-6烷基、卤基(如溴代、氯代或氟代)，特别是氢或溴代。
(e-2)指定的异喹啉基基团中的R9b可以是氢或C1-6烷氧基(如甲氧基)。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚群，其中R4是
Figure S2006800350583D00271
其中R9b是氢或卤基(如溴代)，R9c是氢或C1-6烷氧基(如甲氧基)。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚群，其中R4是
(f)喹唑啉基(特别是喹唑啉-4-基)，被1、2、3或4(或被1、2或3)个取代基任选取代，所述取代基选自被描述为R4单环或双环系统上的可能取代基的取代基，如式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群的定义所指定。R4的喹唑啉实施方案包括
(f-1)基团：
或者特别是(f-1-a)基团：
Figure S2006800350583D00273
其中R9a、R9b和R9c具有上文关于异喹啉基R4说明的含义(如在基团(e-1)、(e-1-a)等中)。
其中特别是R9a为C3-7环烷基、芳基或Het，任何一种被1、2或3(特别是1)个R10任选取代；其中
R10是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基或吗啉基、氨基羰基、单或二C1-6烷基氨基羰基；其中哌啶基或吗啉基可被1或2个C1-6烷基基团任选取代；苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基可被1、2或3(或被1或2)个各自独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤基、氨基、单-或二C1-6烷基氨基(特别是选自C1-6烷基)的取代基任选取代；
R9b是氢、卤素、C1-6烷基(优选甲基)、C3-7环烷基、芳基、Het、卤基(特别是溴代、氯代或氟代)；
R9c是氢或C1-6烷氧基；
对于喹唑啉，R9a的优选实施方案包括芳基或Het，特别是其中R9a是苯基、吡啶基、噻唑基、
Figure 2006800350583_10
唑基或吡唑基，其各自被1、2或3(特别是1)个上文所述的R10任选取代。
对于喹唑啉，R10的实施方案包括氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤基(包括二卤基，如二氟代)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基(如4-甲基哌嗪基)或吗啉基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基羰基、单或二C1-6烷基氨基羰基或者C3-7环烷基(特别是环丙基)。
(f-1)或(f-1-a)指定的喹唑啉基基团中的R9a优选包括上文指定的任何基团(q)、(q′)、(q′-1)、(q-1)、(q-2)、(q-3)、(q-4)、(q-5)、(q-6)、(q-7)、(q-8)；
其中在这些基团中，R10如上文所述，或者具体来讲是氢、C1-6烷基(如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基、N-甲基哌嗪基或吗啉基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基或氨基羰基、单或二C1-6烷基氨基羰基。
喹唑啉的R9a包括
其中R10是氢、卤素、C1-6烷基(如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基酰氨基、吗啉基或哌啶-1-基，吗啉基和哌啶基被1或2个C1-6烷基任选取代。
对于喹唑啉另外的R9a实施方案包括被1或2个R10基团如氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、饱和单环氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基或氨基羰基、单-和C1-6烷基氨基羰基或卤基(特别是氟代)取代的苯基。
对于喹唑啉R9b的实施方案包括氢、C1-6烷基(优选甲基)、卤基(如溴代、氯代或氟代)，特别是其中R9b是氢或溴代。
对于喹唑啉R9c的实施方案包括氢或C1-6烷氧基(特别是甲氧基)。
式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群的具体实施方案是其中R4是：
Figure S2006800350583D00292
其中R10和R9c各如上文指定，特别是R9c是氢或C1-6烷氧基(如甲氧基)。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚群，其中R1是
Figure S2006800350583D00301
其中R9a如式(I)化合物任何基团或其亚群的定义，优选R9a是对甲氧基苯基或对氟甲基；且
R9b是氢、卤基、甲基或三氟甲基。
本发明更优选的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚群，其中R1是：
Figure S2006800350583D00302
其中R9a是甲氧基、乙氧基或丙氧基；且
R9b是氢、氟代、溴代、氯代、碘代、甲基、乙基、丙基或三氟甲基。
本发明的又一个实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚群，其中R1是：
Figure S2006800350583D00303
其中R9b是氢、卤基或三氟甲基。
在其中R4是上文指定的基团(d-1)-(d-5)、(e-1)-(e-3)、(f-1)-(f-3)的实施方案的化合物亚群中，优选其中L是-O-的这些亚群的化合物。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚群，其中L是直接键，R4选自1H-吡咯、1H-咪唑、1H-吡唑、呋喃、噻吩、
Figure 2006800350583_11
唑、噻唑、异
Figure 2006800350583_12
唑、异噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、酞嗪、喹
Figure 2006800350583_13
啉、喹唑啉、喹啉、噌啉、1H-吡咯并[2，3]-b]吡啶、1H-吲哚、1H-苯并咪唑、1H-吲唑、7H-嘌呤、苯并噻唑、苯并
Figure 2006800350583_14
唑、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶、1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮、1，3-二氢苯并咪唑-2-硫酮、2，3-二氢-1H-吲哚、1，3-二氢-吲哚-2-酮、1H-吲哚-2，3-二酮、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、苯并[d]异
Figure 2006800350583_15
唑、苯并[d]异噻唑、1H-喹啉-2-酮、1H-喹啉-4-酮、1H-喹唑啉-4-酮、9H-咔唑和1H-喹唑啉-2-酮，各自被式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群定义指定的R4取代基任选取代。
本发明的更多实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚群，其中L是直接键，R4选自吡咯烷、4，5-二氢-1H-吡唑、吡唑烷、咪唑烷-2-酮、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2，5-二酮、哌啶-2，6-二酮、哌啶-2-酮、哌嗪-2，6-二酮、哌嗪-2-酮、哌嗪、吗啉、吡唑烷-3-酮、咪唑烷-2，4-二酮、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、1，4-二氧六环和1，2，3，6-四氢吡啶，各自被式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群定义指定的R4取代基任选取代。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚群，其中L是直接键，R4是任选取代的四唑基，如下描述：
Figure S2006800350583D00311
其中R4g是氢、C1-6烷氧基、羟基、-NR5aR5b、-C(＝O)R7、-SOpR8、C3-7环烷基、芳基、Het或者被C3-7环烷基、芳基或Het任选取代的C1-6烷基；
R4h是氢、-NR5aR5b、C3-7环烷基、芳基、Het或者被C3-7环烷基、芳基或Het任选取代的C1-6烷基；且
R5a、R5b、R7和R8如上文所述。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚群，其中L是直接键，R4是任选取代的三唑基，如下描述：
其中R4i和R4j各自独立选自氢、卤基、-C(＝O)NR5aR5b、-C(＝O)R7、C3-7环烷基、芳基、Het和被-NR5aR5b或芳基任选取代的C1-6烷基；或者，R4i和R4j与它们连接的碳原子结合一起形成选自芳基和Het的环状部分。
当L是直接键时，更优选的R4取代基包括哒嗪酮及其衍生物，如下显示：
Figure S2006800350583D00322
其中R4k、R4l和R4m独立选自氢、叠氮基、卤基、C1-C6烷基、-NR5aR5b、C3-7环烷基、芳基和Het；或者，R4k和R4l或R4l和R4m与它们连接的碳原子结合一起，可形成苯基部分，所述苯基部分又可被叠氮基、卤基、C1-C6烷基、-NR5aR5b、C3-7环烷基、芳基或Het任选取代。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚群，其中L是-O-(C＝O)-NR5a-，或者特别是其中L是-O-(C＝O)-NH-，R4是如上文所述的芳基；或者R4是被1、2或3个取代基任选取代的苯基，所述取代基选自被描述为基团芳基的可能取代基的取代基，如式(I)化合物或式(I)化合物任何亚群的定义；特别是R4是下式的基团：
Figure S2006800350583D00331
其中
R9e是氢、C1-6烷基、多卤基C1-6烷基或卤基；
R9f是-COOH、-C(＝O)OR6a、卤基、Het或芳基；其中Het和芳基如本文所述，
R6a是C1-6烷基，优选R10是甲基或乙基。
具体来讲，R9e可以是氢、氟代或三氟甲基。
具体来讲，R9f可以是-COOC1-6烷基(如-C(＝O)OEt)、苯基、噻唑基、1-哌啶基或1-吡唑基，苯基、哌啶基和吡唑基被C1-6烷基、特别是被甲基任选取代。
本发明的其它实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚群，其中L是-O-(C＝O)-NR5a-，或者特别是其中L是-O-(C＝O)-NH-，R4是下式基团：
Figure S2006800350583D00332
其中R10和R11相互独立是氢、卤基、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基-羰基、氨基、叠氮基、巯基、C1-6烷硫基、多卤基C1-6烷基、芳基或Het；特别是R10和R11相互独立是氢、卤基、硝基、羧基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、甲基羰基、乙基羰基、异丙基羰基、叔丁基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲硫基、乙硫基、异丙硫基、叔丁硫基、三氟甲基或氰基；
W是芳基或Het，或者W是-COOH、-COOR6a，其中R6a是C1-6烷基，优选甲基或乙基。
式(I)化合物的其它亚群是此处指定的式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚群，其中W是苯基、萘基(特别是萘-1-基或萘-2-基)、吡咯基(特别是吡咯-1-基)、吡啶基(特别是3-吡啶基)、嘧啶基(特别是嘧啶-4-基)、哒嗪基(特别是哒嗪-3-基和哒嗪-2-基)、6-氧代-哒嗪-1-基、三唑基(特别是1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基，更特别是1，2，3-三唑-2-基、1，2，4-三唑-3-基)、四唑基(特别是四唑-1-基、四唑-2-基)、吡唑基(特别是吡唑-1-基、吡唑-3-基)、咪唑基(特别是咪唑-1-基、咪唑-2-基)、噻唑基(特别是噻唑-2-基)、吡咯烷基(特别是吡咯烷-1-基)、哌啶基(特别是哌啶-1-基)、哌嗪基(特别是1-哌嗪基)、4-C1-6烷基哌嗪基(特别是4-C1-6烷基哌嗪-1-基，更特别是4-甲基-哌嗪-1-基)、呋喃基(特别是呋喃-2-基)、噻吩基(特别是噻吩-3-基)、吗啉基(特别是吗啉-4-基)；全部被1或2个选自C1-6烷基、多卤基C1-6烷基或C1-6烷氧羰基的取代基任选取代。
特别是W可以是苯基、萘-1-基、萘-2-基、吡咯-1-基、3-吡啶基、嘧啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-2-基、6-氧代-哒嗪-1-基、1，2，3-三唑-2-基、1，2，4-三唑-3-基、四唑-1-基、四唑-2-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、噻唑-2-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、呋喃-2-基、噻吩-3-基、吗啉-4-基；全部被1或2个选自C1-6烷基、多卤基C1-6烷基(如三氟甲基)和C1-6烷氧羰基的取代基任选取代。
式(I)化合物的更多亚群是此处指定的式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚群，其中W是被1或2个C1-6烷基如甲基、乙基、异丙基或叔丁基取代的噻唑-2-基。式(I)化合物的优选亚群是此处指定的式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚群，其中W选自下列结构：
Figure S2006800350583D00341
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚群，其中R11和R12相互独立是氢、卤基、硝基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基-羰基、C1-6烷硫基、多卤基C1-6烷基、氰基、芳基或Het。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚群，其中R11和R12相互独立是氢、卤基、硝基、羧基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、甲基羰基、乙基羰基、异丙基羰基、叔丁基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲硫基、乙硫基、异丙硫基、叔丁硫基、三氟甲基或氰基。
本发明的优选实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚群，其中R11和R12其中之一是氢。
本发明的优选实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚群，其中R11和R12其中之一是卤基(特别是氟代)、三氟甲基或C1-6烷基(特别是甲基)。其它优选实施方案是其中R11和R12其中之一是卤基(特别是氟代)、三氟甲基或甲基，R11和R12中另一个是氢。
本发明的优选实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚群，其中R11和R12其中之一位于W基团的对位。更优选的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚群，其中R11和R12其中之一是卤基(特别是氟代)、三氟甲基或甲基，位于W基团的对位；R11和R12中另一个可以如上文所述或者可以是氢。
式(I)化合物由三个构造单元P1、P2、P3组成。构造单元P1还包含P1′尾。在下文化合物(I-c)中标有星号的羰基可以是构造单元P2或构造单元P3的一部分。由于化学原因，其中X是C的式(I)化合物的构造单元P2包括与1′位连接的羰基。
构造单元P1与P2、P2与P3和P1与P1′(基团-NH-S(O)p-NR1aR2a)的连接涉及形成酰胺键。单元P1和P3的连接涉及形成双键。构造单元P1、P2和P3连接制备化合物(I-i)或(I-j)可按照任何给定顺序进行。其中一步涉及环化，从而形成大环。
下文代表化合物(I-i)，是其中碳原子C7和C8通过双键连接的式(I)化合物，和化合物(I-j)，是其中碳原子C7和C8通过单键连接的式(I)化合物。通过还原大环内的双键可用相应的式(I-i)化合物制备式(I-j)化合物。
Figure S2006800350583D00361
为了简化下文所述操作的中间体和终产物的结构代表式，将基团
Figure S2006800350583D00362
用-R1表示。
下文描述的合成操作也适用于外消旋物、立体化学纯中间体或终产物，或者任何立体异构混合物。可在合成操作的任何阶段将外消旋物或立体化学混合物分离为立体异构形式。在一个实施方案中，中间体和终产物具有上文式(I-a)和(I-b)化合物指定的立体化学。
在一个实施方案中，通过首先形成酰胺键，接着在P3与P1之间形成双键，同时环化成大环，制备化合物(I-i)。
在优选实施方案中，可按照以下反应流程制备其中C7和C8之间的键是双键的化合物(I)，为上文所述的式(I-i)化合物：
Figure S2006800350583D00371
可在合适的金属催化剂存在下通过烯烃复分解反应形成大环，所述催化剂如报道于下列文献的Ru-基催化剂：Miller，SJ.，Blackwell，H.E.，Grubbs，R.H.J.Am.Chem.Soc.118，(1996)，9606-9614；Kingsbury，J.S.，Harrity，J.P.A.，Bonitatebus，P.J.，Hoveyda，A.H.，J.Am.Chem.Soc.121，(1999)，791-799；和Huang等，J.Am.Chem.Soc.121，(1999)，2674-2678；如Hoveyda-Grubbs催化剂。
可使用空气稳定性钌催化剂如双(三环己基膦)-3-苯基-1H-茚-1-亚基氯化钌(Neolyst M1)或双(三环己基膦)-[(苯硫基)亚甲基]二氯化钌(IV)。其它可使用的催化剂是Grubbs一代和二代催化剂，即分别是亚苄基-双(三环己基膦)二氯化钌和(1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基)二氯(苯基亚甲基)-(三环己基膦)钌。特别重要的是Hoveyda-Grubbs一代和二代催化剂，分别是二氯(邻异丙氧基苯基亚甲基)(三环己基膦)钌(II)和1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基)二氯(邻异丙氧基苯基亚甲基)钌。其它含有其它过渡金属如Mo的催化剂也可用于本发明。
复分解反应可在合适的溶剂中进行，例如醚(如THF、二氧六环)、卤代烃(如二氯甲烷、CHCl3、1，2-二氯乙烷等)、烃(如甲苯)。在优选实施方案中，复分解反应在甲苯中进行。这些反应在增加的温度和氮气气氛下进行。
可通过还原式(I-i)化合物的C7-C8双键，用式(I-i)化合物制备其中大环内C7与C8的连接是单键的式(I)化合物，即式(I-j)化合物。该还原在贵金属催化剂如Pt、Pd、Rh、Ru或Raney镍的存在下用氢催化氢化进行。重要的是Rh/氧化铝。氢化反应优选在溶剂如醇(如甲醇、乙醇)或者醚(如THF)或其混合物中进行。也可将水加入这些溶剂或混合溶剂内。
可在合成的任何阶段，即环化之前或之后或者上文描述的环化和还原之前或之后，使R1基团与P1构造单元连接。可通过在以下反应流程列出的两个部分之间形成酰胺键，将R1基团与P1连接，制备式(I)化合物，其中G代表基团：
可通过酰胺形成反应(如下文描述形成酰胺键的任何操作)使中间体(2a)与磺酰胺(2b)偶合。具体来讲，可在溶剂如醚(如THF)或卤代烃(如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷)中，将(2a)用偶合剂如N，N′-羰二咪唑(CDI)、EEDQ、IIDQ、EDCI或苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基
Figure 2006800350583_17
六氟磷酸盐(购买的商品名为PyBOP)处理，并与所需磺酰胺(2b)反应，优选在(2a)与偶合剂反应后进行。(2a)和(2b)的反应优选在碱如三烷基胺(如三乙胺或二异丙基乙胺)或1，8-二氮杂双环-[5.4.0]十一-7-烯(DBU)的存在下进行。也可将中间体(2a)转化为活性形式，如通式G-CO-Z的活性形式，其中Z代表卤基或者活性酯的其余部分，例如Z是芳氧基如苯氧基、对硝基苯氧基、五氟苯氧基、三氯苯氧基、五氯苯氧基等；或者Z可以是混合酐的其余部分。在一个实施方案中，G-CO-Z是酰基氯(G-CO-Cl)或者混合酸酐(G-CO-O-CO-R或G-CO-O-COOR，后者的R是例如C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基或苄基)。使活性形式G-CO-Z与磺酰胺(2b)反应。
在以上反应描述的(2a)中羧酸的激活可引起内部环化反应，生成下式的氮杂内酯中间体
Figure S2006800350583D00391
其中L、X、R2、R3、R4、n如上文指定，其中立体中心可具有如上文指定的立体化学构型，如(I-a)或(I-b)。可用常规方法从反应混合物中离析中间体(2a-1)，然后将离析的中间体(2a-1)与(2b)反应，或者可不离析(2a-1)使含(2a-1)的反应混合物进一步与(2b)反应。在一个实施方案中，当与偶合剂在水不混溶性溶剂中反应时，可将含(2a-1)的反应混合物用水或轻度碱性的水洗涤，以除去所有水溶性副产物。然后不需另外纯化，即可使由此获得的经洗涤的溶液与(2b)反应。另一方面，离析中间体(2a-1)可提供某些优点，因为可使离析产物在任选再纯化后与(2b)反应，使副产物更少，反应后处理更容易。
按照以下反应流程，也可通过从相应的氮保护中间体(3a)脱除保护基团PG，制备其中R3是氢的式(I)化合物，所示化合物由(I-L)表示。保护基团PG具体是下文叙述的任何氮保护基团，可用也在下文叙述的操作脱除。
Figure S2006800350583D00401
可按照制备式(I)化合物的操作、但用其中基团R3是PG的中间体制备以上反应的原料(3a)。
也可按照以下反应流程，通过使中间体(4a)与中间体(4b)-(4f)反应制备式(I)化合物，其中各种基团具有上文指定的相同含义，C1-4Alk代表C1-4烷二基：
Figure S2006800350583D00402
(4b)的Y代表羟基或离去基团LG如卤素(如溴或氯)或芳基磺酰基(如甲磺酸基、三氟甲磺酸基或甲苯磺酸基等)。
在一个实施方案中，(4a)和(4b)的反应是O-芳基化反应，Y代表离去基团。该反应可按照E.M.Smith等描述的操作进行(J.Med.Chem.(1988)，31，875-885)。具体来讲，该反应在碱(优选强碱)存在下，在反应惰性溶剂(如被叙述为用于形成酰胺键的一种溶剂)中进行。
在具体实施方案中，在反应惰性溶剂如偶极非质子溶剂(如DMA、DMF等)中，在强度足够除去羟基的氢的碱(如碱金属氢化物(如LiH或氢化钠)或碱金属醇盐(如甲醇钠或甲醇钾或乙醇钠或乙醇钾、叔丁醇钾))存在下，使原料(4a)与(4b)反应。使所得醇化物与芳化剂(4b)反应，其中Y是上文叙述的合适离去基团。用这种类型O-芳化反应将(4a)转化为(I)不改变携带羟基的碳的立体化学构型。
或者，(4a)与(4b)的反应可通过Mitsunobu反应(Mitsunobu，1981，Synthesis，January，1-28；Rano等，Tetrahedron Lett.，1995，36，22，3779-3792；Krchnak等，Tetrahedron Lett.，1995，36，5，6193-6196；Richter等，Tetrahedron Lett.，1994，35，27，4705-4706)进行。该反应包括在三苯基膦和活化剂如偶氮羧酸二烷基酯(如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)等)的存在下，用其中Y是羟基的(4b)处理中间体(4a)。Mitsunobu反应改变携带羟基的碳的立体化学构型。
在羰基引入剂的存在下，通过(4a)与(4c)或(4d)反应，可制备其中L是尿烷基(L是-O-C(＝O)-NR5a-)的式(I)化合物。羰基引入剂包括试剂如光气或光气衍生物如羰二咪唑(CDI)。在一个实施方案中，使(4a)与光气反应，由此得到相应的氯甲酸酯，将其与胺、R4-NH2或H-NR4R5a反应，得到氨基甲酸酯，即L是-OC(＝O)NH-或-OC(＝O)NR5a-。氯甲酸酯与胺的反应优选用下文叙述的用于形成酰胺键、特别是关于(2a)与(2b)反应叙述的相同溶剂和碱进行。具体的碱是碱金属碳酸盐或碳酸氢盐(如碳酸氢钠或碳酸氢钾)或叔胺(如三烷基胺，如三乙胺)。
醇(4a)与酸(4e)的反应得到式(4a)的酯衍生物，即L是-O-C(＝O)-。可使用酯形成的标准操作，特别是上文关于(2a)与(2c)反应描述的操作。这些操作例如可包括将酸(4e)转化为活性形式如酸酐或酰基卤，例如酰基氯(R1-C(＝O)Cl)，使活性形式与醇(4a)反应。
通过与(4f)反应形成醚，可制备其中L是-O-C1-4烷二基-的式(I)化合物。可通过共沸去水方法或者化学上的方法(如通过Williamson反应)形成醚。
可通过多种操作制备其中L是直接键的式(I)化合物，所述操作在下文描述合成P2构造单元的部分中将更详细地描述。
或者，为了制备式(I)化合物，首先在构造单元P2与P1之间形成酰胺键，接着使P3构造单元与P1-P2中的P1部分偶合，然后在P3与P2-P1-P3中的P2部分之间形成氨基甲酸酯或酯键，同时闭环。
还有另一种备选合成方法是在构造单元P2与P3之间形成酰胺键，接着使构造单元P1与P3-P2中的P3部分偶合，最后在P1与P1-P3-P2中的P2之间形成酰胺键，同时闭环。
构造单元P1和P3可连接为P1-P3序列。如果需要，可还原连接P1和P3的双键。可使由此形成的P1-P3序列(还原或非还原)与构造单元P2偶合，接着通过形成酰胺键使序列P1-P3-P2环化。
在上述任何方法中的构造单元P1和P3可通过形成双键连接，如通过下文描述的烯烃复分解反应或Wittig型反应。如果需要，可将由此形成的双键还原，类似于上文对(I-i)转化为(I-j)的描述。也可将双键在较后期还原，即加入第三种构造单元后，或者形成大环后。构造单元P2和P1通过形成酰胺键连接，P3和P2通过形成氨基甲酸酯或酯连接。
可在合成式(I)化合物的任何阶段将尾P1′与P1构造单元键合，如构造单元P2与P1偶合之前或之后；P3构造单元与P1偶合之前或之后；或者闭环之前或之后。
可首先制备各构造单元，然后偶合一起，或者可使构造单元前体偶合一起，在稍后阶段修饰为所需分子合成物。
可保护各构造单元的官能团，以避免副反应。
酰胺键的形成可用标准操作实施，如在肽合成中用于氨基酸偶合的操作。肽合成包括一种反应物的羧基与另一种反应物的氨基进行脱水偶合形成连接的酰胺键。酰胺键的形成可通过在偶合剂存在下使原料反应进行，或者将羧基官能团转化为活性形式如活性酯、混合酸酐或羧酸氯化物或溴化物。关于本文使用的此类偶合反应和试剂的综合描述可参阅关于肽化学的通用教科书，如M.Bodanszky，″PeptideChemistry″，第2修改版，Springer-Verlag，Berlin，Germany，(1993)。
形成酰胺键的偶合反应实例包括叠氮法、混合碳-羧酸酐(氯甲酸异丁酯)法、碳二亚胺(二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或水溶性碳二亚胺如N-乙基-N′-[(3-二甲基氨基)丙基]碳二亚胺)法、活性酯法(如对硝基苯基、对氯苯基、三氯苯基、五氯苯基、五氟苯基、N-羟基琥珀酰亚胺等酯)、Woodward试剂K法、1，1-羰二咪唑(CDI或N，N′-羰基-二咪唑)法、磷试剂或氧化-还原法。可加入合适的催化剂增强这样的一些方法，如在碳二亚胺法加入1-羟基苯并三唑、DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯)或4-DMAP。其他偶合剂有(苯并三唑-1-基氧基)三-(二甲基氨基)
Figure 2006800350583_19
六氟磷酸盐，其自身直接使用或者在1-羟基苯并三唑或4-DMAP存在下使用；或者2-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四-甲基脲阳离子四氟硼酸盐，或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐。这些偶合反应可在溶液(液体相)或固体相中进行。
优选用N-乙基氧基羰基-2-乙基氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)或N-异丁基氧基-羰基-2-异丁基氧基-1，2-二氢喹啉(IIDQ)形成酰胺键。与经典酐操作不同，EEDQ和IIDQ既不需要碱也不需要低反应温度。通常，该操作包括在有机溶剂(可使用多种溶剂)中使等摩尔量羧基组分与胺组分反应。然后加入过量EEDQ或IIDQ，在室温下搅拌混合物。
偶合反应优选在惰性溶剂中进行，所述惰性溶剂例如卤代烃(如二氯甲烷、氯仿)、偶极非质子溶剂(如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、DMSO、HMPT)、醚(如四氢呋喃(THF))。
在许多情况下，偶合反应在合适的碱存在下进行，所述碱例如叔胺如三乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、N-甲基-吗啉、N-甲基吡咯烷、4-DMAP或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。反应温度可在0℃-50℃范围，反应时间可在15分钟-24小时范围。
可保护连接一起的构造单元中的官能团，以避免形成不需要的键。可使用的适当保护基团可参阅如Greene，“Protective Groups inOrganic Chemistry”，John Wiley&Sons，New York(1999)和“ThePeptides：Analysis，Synthesis，Biology”，3卷，Academic Press，New York(1987)。
可将羧基保护为可裂解得到羧酸的酯。可使用的保护基团包括1)烷基酯如甲酯、三甲基硅烷基酯和叔丁酯；2)芳基烷基酯如苄酯和取代的苄酯；或3)可用弱碱或弱还原方法裂解的酯如三氯乙酯和苯甲酰甲酯。
可将氨基用各种N-保护基团保护，例如：
1)酰基，如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基和对甲苯磺酰基；
2)芳族氨基甲酸基，如苄氧基羰基(Cbz或Z)和取代的苄氧基羰基和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)；
3)脂族氨基甲酸基，如叔丁氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基和烯丙氧基羰基；
4)环烷基氨基甲酸基，如环戊氧基羰基和金刚烷氧基羰基；
5)烷基基团，如三苯基甲基、苄基或取代的苄基如4-甲氧基苄基；
6)三烷基硅烷基，如三甲基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基；和
7)含硫基团，如苯基硫代羰基和二硫杂琥珀酰基。
重要的氨基保护基团是Boc和Fmoc。
优选在下一步偶合之前裂解氨基保护基团。可按照本领域已知的操作脱除N-保护基团。当用Boc基团时，选择的方法是三氟乙酸法(纯净或在二氯甲烷中)或HCl法(在二氧六环或在乙酸乙酯中)。然后将所得铵盐用碱性溶液(如水缓冲液，或在二氯甲烷或乙腈或二甲基甲酰胺中的叔胺)，在偶合前中和，或者原位中和。当用Fmoc基团时，选择的试剂是哌啶或取代的哌啶/二甲基甲酰胺，但可用任何仲胺。在0℃-室温、通常约15-25℃或20-22℃的温度实施脱保护。
也可保护可能干扰构造单元偶合反应的其它官能团。例如可将羟基保护为苄基或取代的苄基醚，如4-甲氧基苄基醚、苯甲酰基或取代的苯甲酰酯(如4-硝基苯甲酰酯)，或者用三烷基硅烷基(如三甲基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基)保护。
可将其他氨基用可以选择性裂解的保护基团保护。例如，当用Boc作为氨基保护基团时，适合用下列侧链保护基团：可用于保护其他氨基的对甲苯磺酰基(tosyl)部分；可用于保护羟基的苄基(Bn)醚；和可用于保护其他羧基的苄基酯。或者当选择Fmoc保护氨基时，通常基于叔丁基的保护基团是可接受的。例如，可将Boc用于其他氨基；叔丁基醚用于羟基；叔丁酯用于其他羧基。
虽然可在合成操作的任何阶段脱除任何保护基团，但优选在大环的建立完成之后脱除反应步骤不涉及的任何官能团的保护基团。可根据选择的保护基团以任何方式脱除保护基团，这些方式已为本领域技术人员熟知。
可按照以下反应流程，在羰基引入剂的存在下，使中间体(5a)与烯胺(5b)反应，制备其中X是N的式(Ia)中间体，所述中间体由式(1a-1)表示。
羰基(CO)引入剂包括光气或光气衍生物如羰二咪唑(CDI)等。在一个实施方案中，在合适的碱和溶剂(可以是用于上述酰胺形成反应的碱和溶剂)的存在下，使(5a)与CO引入剂反应。在具体实施方案中，碱是碳酸氢盐(如NaHCO3)或叔胺(如三乙胺等)，溶剂是醚或卤代烃(如THF、CH2Cl2、CHCl3等)。然后，加入胺(5b)，从而得到以上流程的中间体(1a-1)。使用类似反应条件的备选途径包括首先使CO引入剂与胺(5b)反应，然后使由此形成的中间体与(5a)反应。
或者中间体(1a-1)可如下制备：
Figure S2006800350583D00461
PG1是O-保护基团，可以是本文提及的任何基团，特别是苯甲酰基或取代的苯甲酰基如4-硝基苯甲酰基。在后一种情况下，可通过与碱金属氢氧化物(LiOH、NaOH、KOH)反应脱除该基团，特别是当PG1为4-硝基苯甲酰基时，与LiOH在水性介质中反应，所述水性介质包括水和水溶性有机溶剂如烷醇(甲醇、乙醇)和THF。
类似于上文所述，使中间体(6a)与(5b)在羰基引入剂的存在下反应，该反应得到中间体(6c)。将这些中间体(6c)脱保护，特别是用上述反应条件脱保护。按照上文(4a)与(4b)反应的描述使所得醇(6d)与中间体(4b)反应，该反应得到中间体(1a)。
可通过如上文描述的制备酰胺的反应条件，按照以下反应流程，使中间体(7a)与胺(5b)反应，通过酰胺形成反应制备其中X是C的式(1a)中间体，所述中间体由式(1a-2)表示。
Figure S2006800350583D00471
或者中间体(1a-1)可如下制备：
Figure S2006800350583D00472
PG1是如上文描述的O-保护基团。可使用如上文描述的相同反应条件：如上文描述形成酰胺，按照关于保护基团的描述脱除PG1，如(4a)与试剂(4b)的反应引入R4。
可通过首先使开放的酰胺(9a)环化为大环酯(9b)，然后转化为(2a)，制备式(2a)中间体，如下所示：
PG2是羧基保护基团，如一种上文叙述的羧基保护基团，特别是C1-4烷基酯或苄酯，如甲酯、乙酯或叔丁酯。(9a)至(9b)的反应是复分解反应，如上文所述进行。按照上文描述的操作脱除基团PG2。当PG1是C1-4烷基酯时，在水性溶剂(如C1-4烷醇/水混合物)中通过碱水解(如用NaOH或优选LiOH)脱除。可通过催化氢化脱除苄基。
在备选合成中，中间体(2a)可如下制备：
选择PG1基团以便其相对于PG2可被选择性裂解。PG2可以是如甲酯或乙酯，可在水性介质中通过用碱金属氢氧化物处理脱除，在这种情况下PG1是如叔丁基或苄基。PG2可以是在弱酸性条件下可脱除的叔丁酯或者PG1可以是用强酸或通过催化氢化可脱除的苄基酯，在后两种情况下PG1是例如苯甲酸酯如4-硝基苯甲酸酯。
首先，将中间体(10a)环化为大环酯(10b)，通过脱除PG1基团使后者脱保护为(10c)，使其与中间体(4b)反应，然后脱除羧基保护基团PG2。环化、PG1和PG2的脱保护以及与(4b)的偶合都如上文描述。
可在任何合成阶段引入R1基团，如上文描述作为最后一步，或者更早，在形成大环之前。以下流程说明如何引入基团R1
Figure S2006800350583D00491
在以上流程中，PG2如上文所述，L1是P3基团
Figure S2006800350583D00492
其中n和R3如上文所述，当X是N时，L1也可以是氮保护基团(PG，如上文所述)，当X是C时，L1也可以是基团-COOPG2a，其中基团PG2a是类似于PG2的羧基保护基团，但其中PG2a相对于PG2可被选择性裂解。在一个实施方案中，PG2a是叔丁基，PG2是甲基或乙基。
其中L1代表基团(b)的中间体(11c)和(11d)对应于中间体(1a)，可如上文所述进一步处理。
P1和P2构造单元的偶合
按照上文描述的操作用酰胺形成反应连接P1和P2构造单元。P1构造单元可具有羧基保护基团PG2(如在(12b)中)或者可已与P1′基团连接(如在(12c)中)。L2是N-保护基团(PG)或基团(b)，如上文指定。L3是羟基、-OPG1或基团-L-R4，如上文指定。当在下列任何反应流程中，L3是羟基时，可在每步反应之前，将其保护为基团-OPG1，如果需要则随后脱保护为游离羟基官能团。类似于上文描述，可将羟基官能团转化为基团-L-R4。
Figure S2006800350583D00501
在以上流程过程中，按照上文描述的操作，使环丙基氨基酸(12b)或(12c)与P2构造单元(12a)的酸官能团偶合形成酰胺键。得到中间体(12d)或(12e)。当在后者中L2是基团(b)时，所得产物是包括前面反应流程的一些中间体(11c)或(11d)的P3-P2-P1序列。用适合所用保护基团的条件，脱除(12d)的酸保护基团，然后与如上文描述的胺H2N-SO2R6(2b)或HOR5(2c)偶合，再得到中间体(12e)，其中-COR1是酰胺或酯基团。当L2是N-保护基团时，可将其脱除得到中间体(5a)或(6a)。在一个实施方案中，该反应的PG是BOC基团，PG2是甲基或乙基。另外当L3是羟基时，原料(12a)是Boc-L-羟基脯氨酸。在具体实施方案中，PG是BOC，PG2是甲基或乙基，L3是-L-R4。
在一个实施方案中，L2是基团(b)，这些反应包括P1与P2-P3偶合，得到上文提及的中间体(1a-1)或(1a)。在另一个实施方案中，L2是如上文指定的N-保护基团PG，偶合反应得到中间体(12d-1)或(12e-1)，可通过使用上文提及的反应条件从中脱除基团PG，分别得到中间体(12-f)或(12g)，包括如上文指定的中间体(5a)和(6a)：
Figure S2006800350583D00511
在一个实施方案中，以上反应流程的基团L3代表基团-O-PG1，可将其引至其中L3是羟基的原料(12a)上。在这种情况下，选择PG1以便其可相对于作为PG的基团L2被选择性裂解。
通过类似方法，可按照以下流程使其中X是C的P2构造单元(为环戊烷或环戊烯衍生物)与P1构造单元连接，其中R1、R2、L3、PG2和PG2a是羧基保护基团。通常选择PG2a以便其可相对于基团PG2被选择性裂解。脱除(13c)的PG2a基团得到中间体(7a)或(8a)，可使其与上文描述的(5b)反应。
Figure S2006800350583D00521
在一个具体实施方案中，当X是C时，R是H，当X与携带R2的碳通过单键连接时(P2是环戊烷部分)，PG2a和L3结合一起形成键，P2构造单元由下式表示：
Figure S2006800350583D00522
类似于上文关于(14b)和(14c)的描述，使双环酸(14a)分别与(12b)或(12c)反应，其中内酯被开放，得到中间体(14c)和(14e)。可将内酯用酯水解操作打开，例如用碱性条件如碱金属氢氧化物，如NaOH、KOH特别是LiOH。
Figure S2006800350583D00523
可将中间体(14c)和(14e)按照下文描述进一步加工。
P3与P2构造单元的偶合
对于具有吡咯烷部分的P2构造单元，按照上文关于(5a)与(5b)偶合描述的操作，用氨基甲酸酯形成反应连接P3和P2或者P3和P2-P1构造单元。以下反应流程表示使具有吡咯烷部分的P2偶合的通用方法，其中L3如上文指定，L4是基团-O-PG2、基团
Figure S2006800350583D00531
或基团
Figure S2006800350583D00532
Figure S2006800350583D00533
在一个实施方案中，(15a)的L4是基团-OPG2，可脱除PG2基团，将所得酸与环丙基氨基酸(12a)或(12b)偶合，得到中间体(12d)或(12e)，其中L2是基团(d)或(e)。
以下流程显示将P3单元与P2单元或者与P2-P1单元偶合的通用方法，其中P2是环戊烷或环戊烯。
Figure S2006800350583D00534
在具体实施方案中，L3和L4结合一起可形成如(14a)中的内酯桥，P3单元与P2单元的偶合如下：
Figure S2006800350583D00541
双环内酯(14a)与(5b)进行酰胺形成反应得到酰胺(16c)，打开其内酯桥得到(16d)。酰胺形成和内酯打开反应的反应条件如上文或下文的描述。进而可将中间体(16d)与如上文描述的P1基团偶合。
以上流程中的反应用上文关于(5a)、(7a)或(8a)与(5b)反应描述的相同方法进行，特别是其中L4是基团(d)或(e)的以上反应，对应于上文描述的(5a)、(7a)或(8a)与(5b)的反应。
用于制备式(I)化合物的构造单元P1、P1′、P2和P3可用本领域已知的中间体制备。下文更详细地描述多种此类合成物。
可以首先制备各构造单元，接着偶合一起，或者可将构造单元的前体偶合一起，在稍后阶段修饰为所需分子合成物。
可保护各构造单元的官能团以避免副反应。
P2构造单元的合成
P2构造单元包含被基团-L-R4取代的吡咯烷、环戊烷或环戊烯部分。
含吡咯烷部分的P2构造单元可用市售获得的羟基脯氨酸衍生。
可按照以下流程制备包含环戊烷环的P2构造单元。
Figure S2006800350583D00551
例如，可用3，4-双(甲氧基羰基)-环戊酮(17a)制备双环酸(17b)，如描述于Rosenquist等，Acta Chem.Scand.46(1992)1127-1129。该操作的第一步包括在溶剂(如甲醇)中用还原剂(如硼氢化钠)还原酮基，接着水解酯，最后用内酯形成方法(特别是在弱碱如吡啶的存在下用乙酸酐)闭环，得到双环内酯(17b)。然后可通过引入适当的羧基保护基团(如上文指定的基团PG2)保护(17b)的羧酸官能团，由此得到双环酯(17c)。基团PG2特别是酸不稳定基团(如叔丁基)，通过例如在溶剂如二氯甲烷中，在路易士酸存在下用异丁烯处理引入，或者在碱(如叔胺，如二甲基氨基吡啶或三乙胺)存在下用二碳酸二叔丁酯处理引入。用上文描述的反应条件、特别是用氢氧化锂将(17c)的内酯打开，得到酸(17d)，可将其再与P1构造单元进行偶合反应。还可保护(17d)中的游离酸，优选用可相对于PG2被选择性裂解的酸保护基团PG2a，可用上文关于(4a)与(4b)-(4f)反应或者下文关于其中L是直接键的终产物或中间体的制备描述的试剂和反应条件，将羟基官能团转化为基团-OPG1或基团-L-R4。脱除基团PG2后得到的产物是中间体(17g)和(17i)，其对应于上文指定的中间体(13a)或(16a)。
通过拆分以上反应顺序中的中间体可制备具有特定立体化学的中间体。例如，可用本领域已知的操作拆分(17b)，如通过与旋光性碱的成盐作用或者通过手性层析，可将所得立体异构体按照上文描述进一步加工。(17d)中的OH和COOH基团处于顺式位置。通过在引入转换立体化学的-O-PG1或-L-R4基团的反应中使用特定试剂，使携带OH官能团的碳的立体化学转换，可制备反式类似物，如用Mitsunobu反应。
在一个实施方案中，使中间体(17d)与P1单元(12b)或(12c)偶合，该偶合反应对应于(13a)或(16a)与相同P1单元的偶合，使用相同条件。接着引入如上文描述的-L-R4-取代基，然后脱除酸保护基团PG2，得到中间体(8a-1)，这是中间体(7a)的亚类或者中间体(16a)的部分。可使脱除PG2的反应产物进一步与P3构造单元偶合。在一个实施方案中，(17d)的PG是可在酸性条件下(如用三氟乙酸)脱除的叔丁基。
Figure S2006800350583D00561
可按照以下流程制备不饱和P2构造单元，即环戊烯环。
Figure S2006800350583D00562
按照Dolby等在J.Org.Chem.36(1971)1277-1285中的描述进行3，4-双(甲氧基羰基)环戊酮(17a)的溴化-消除反应，接着用还原剂(如硼氢化钠)还原酮官能团，得到环戊烯醇(19a)。在溶剂(如二氧六环和水的混合物)中用如氢氧化锂进行选择性酯水解，得到羟基取代的单酯环戊烯醇(19b)。
可按照以下流程制备其中R2也可不是氢的不饱和P2构造单元。
Figure S2006800350583D00571
将市售获得的3-甲基-3-丁烯-1-醇(20a)氧化，特别是用氧化剂如氯铬酸吡啶鎓氧化，得到(20b)，将其转化为相应的甲酯，如在甲醇中用乙酰氯处理，然后用溴进行溴化反应，得到α-溴酯(20c)。接着可使后者与通过(20d)的成酯反应得到的链烯基酯(20e)缩合。(20e)的酯优选叔丁酯，所述叔丁酯可用相应的市售获得的酸(20d)制备，如在碱如二甲基氨基吡啶的存在下用二碳酸二叔丁酯处理。在溶剂(如四氢呋喃)中，将中间体(20e)用碱(如二异丙基氨基锂)处理，与(20c)反应得到烯二酯(20f)。通过上文描述的烯烃复分解反应使(20f)环化，得到环戊烯衍生物(20g)。可用Jacobsen不对称环氧化法使(20g)进行立体选择性环氧化，得到环氧化物(20h)。最后，在碱性条件(如加入碱特别是DBN(1，5-二氮杂双环-[4.3.0]壬-5-烯))下进行环氧化物开环反应，得到醇(20i)。可任选还原中间体(20i)的双键，如用催化剂(如钯/碳)催化氢化，得到相应的环戊烷化合物。可脱除叔丁酯得到相应的酸，接着使其与P1构造单元偶合。
可在本发明化合物合成的任何方便阶段将-L-R4基团引至吡咯烷、环戊烷或环戊烯环上。一种方法是首先将-L-R4基团引入所述环，接着加入其它所需构造单元，即P1(任选包含P1′尾)和P3，接着形成大环。另一种方法是使不携带-L-R4取代基的构造单元P2分别与P1和P3偶合，在大环形成之后或之前加入-L-R4基团。在后一种操作中，P2部分具有羟基，可用羟基保护基团PG1保护。
按照上文关于由(4a)合成(I)的描述，通过羟基取代的中间体(21a)或(21d)与中间体(4b)-(4f)反应，可将-L-R4-基团引入构造单元P2上。这些反应由以下流程表示，其中L2如上文指定，L5和L5a相互独立地代表羟基、羧基保护基团-OPG2或-OPG2a，或者L5也可代表P1基团，如上文指定的基团(d)或(e)，或者L5a也可代表P3基团如上文指定的基团(b)。基团PG2和PG2a如上文指定。当基团L5和L5a是PG2或PG2a时，选择它们以便各基团可相对于彼此选择性地裂解。例如，L5和L5a其中之一可以是甲基或乙基，另一个是苄基或叔丁基。
在一个实施方案中，在(21a)中，L2是PG，L5是-OPG2，或者在(21d)中，L5a是-OPG2，L5是-OPG2，如上文描述脱除PG2基团。
Figure S2006800350583D00591
在另一个实施方案中，基团L2是BOC，L5是羟基，原料(21a)是市售获得的BOC-羟基脯氨酸或其任何其它立体异构形式，如BOC-L-羟基脯氨酸，特别是后者的反式异构体。当(21b)的L5是羧基保护基团时，可按照上文描述的操作脱除为(21c)。在另一个实施方案中，(21b-1)的PG是Boc，PG2是低级烷基酯，特别是甲酯或乙酯。可通过标准操作将后面的酯水解为酸，如在甲醇中用盐酸进行酸解或者用碱金属氢氧化物(如NaOH，特别是LiOH)。在另一个实施方案中，可将羟基取代的环戊烷或环戊烯类似物(21d)转化为(21e)，(21e)中L5和L5a是-OPG2或-OPG2a时，可通过脱除基团PG2将其转化为相应的酸(21f)。脱除(21e-1)的PG2a得到类似中间体。
可按照本领域已知的操作制备异喹啉衍生物中间体(4b)。例如，US 2005/0143316提供了合成为R4-OH或R4-LG中间体的异喹啉的多种不同方法。此类异喹啉的合成方法已经描述于N.Briet等，Tetrahedron，2002，5761，如下文显示，其中R4a、R4b和R4b′是异喹啉部分上的取代基，具有本文关于R4-基团上的取代基所述的含义。
Figure S2006800350583D00592
Figure S2006800350583D00601
用三步法将肉桂酸衍生物(22b)转化为1-氯异喹啉。然后可将所得氯异喹啉(22e)与本文描述的羟基吡咯烷、羟基环戊烷或羟基环戊烯衍生物偶合。第一步，激活肉桂酸(22b)中的羧基，例如在碱的存在下，通过用氯甲酸C1-6烷基(特别是甲基或乙基)酯处理。然后将所得混合酸酐用叠氮钠处理，得到酰基叠氮(22c)。可通过几种其它方法用羧酸形成酰基叠氮，例如可在碱的存在下，在非质子溶剂如二氯甲烷中，用二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)处理羧酸。在下一步，将酰基叠氮(22c)转化为相应的异喹啉酮(22d)，特别是通过在高沸点溶剂如二苯基醚中加热酰基叠氮。原料肉桂酸(22d)可市售获得，或者可通过与丙二酸或其衍生物直接缩合，由相应的苯甲醛(22a)获得，或应用Wittig反应获得。通过用卤化剂如氯氧化磷处理可将中间体异喹啉酮(22d)转化为相应的1-氯代-异喹啉。
也可按照描述于K.Hirao，R.Tsuchiya，Y.Yano，H.Tsue，Heteroccles 42(1)1996，415-422的操作制备异喹啉R4-基团。
Figure S2006800350583D00602
合成异喹啉环系统的备选方法是Pomeranz-Fritsh操作。该方法开始是将苯甲醛衍生物(23a)转化为官能化亚胺(23b)，然后在提高的温度下用酸处理转化为异喹啉环系统。该方法特别可用于制备在标有星号的C8位被取代的异喹啉中间体。可用两步法将中间体异喹啉(23c)转化为相应的1-氯喹啉(23e)。第一步包括在合适的溶剂(如二氯甲烷)中用过氧化物(如间氯过苯甲酸)处理异喹啉(23c)，形成异喹啉N-氧化物(23d)。用卤化剂(如氯氧化磷)处理将中间体(23d)转化为相应的1-氯异喹啉。
以下流程显示合成异喹啉环系统的另一种方法。
Figure S2006800350583D00611
在该过程中，在溶剂(如THF)中用强碱(如叔丁基锂)处理，得到邻烷基苯甲酰胺衍生物(24a)的阴离子形式，然后与腈衍生物缩合，得到异喹啉(24b)。通过上文描述的方法可将后者转化为相应的1-氯异喹啉。(24a)中的R′和R″是烷基，特别是C1-4烷基如甲基或乙基。
以下流程显示合成异喹啉的另外的方法。
Figure S2006800350583D00612
用上文描述的强碱使中间体(24a)去质子化。R′和R″如上文指定。使所得中间体阴离子与酯(25a)缩合，得到酮中间体(25b)。在接着的反应中，在提高的温度下使后一种中间体(25b)与氨或铵盐(如乙酸铵)反应，形成异喹啉酮(24b)。
具有通用结构(25a)的各种羧酸都可用于以上合成。这些酸可市售获得，或者可用本领域已知的操作制备。按照Berdikhina等描述于Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl.)(1991)，427-433的操作，2-(取代的)氨基羧基-氨基噻唑衍生物(25a-1)的制备实例在以下反应流程显示，说明2-羧基-4-异丙基-噻唑(25c-1)的制备：
硫代草氨酸乙酯(26a)与β-溴酮(26b)反应形成噻唑羧酸酯(26c)，将其水解得到相应的酸(25a-1)。可用上文所述的其它羧酸保护基团pG2置换这些中间体的乙酯。在以上流程中，R4c如上文所述，特别是C1-4烷基，更特别是异丙基。
可在合适的碱(特别是LiHMDS)和溴的存在下，用3-甲基-丁-2-酮(MIK)与硅烷化剂(如TMSCl)制备溴酮(26b)。
下文显示更多羧酸(25a)、特别是取代的氨基噻唑羧酸(25a-2)的合成：
通过在溶剂(如二氯甲烷)中，在碱(如二异丙基乙胺)的存在下，使适当的胺(27a)与异硫氰酸叔丁酯反应，然后在酸性条件下脱除叔丁基，可形成具有各种取代基R4a、特别是C1-6烷基的硫脲(27c)。然后硫脲衍生物(27c)与3-溴丙酮酸缩合，得到噻唑羧酸(25a-2)。
还有另外一种制备异喹啉的方法如以下反应流程所示。
Figure S2006800350583D00623
在该过程的第一步，使邻烷基芳基亚胺衍生物(28a)经受去质子条件(如仲丁基锂，THF)，使所得阴离子与活化羧酸衍生物如Weinreb酰胺(28b)缩合。在提高的温度下，通过与乙酸铵缩合将所得酮亚胺(28c)转化为异喹啉(28d)。可用本文描述的方法将由此得到的异喹啉转化为相应的1-氯异喹啉。
本文描述的异喹啉，无论其本身或者加入式(I)化合物的羟基吡咯烷、羟基环戊烷或羟基环戊烷部分上，或者在本文提及的任何中间体内，都可进一步官能化。下文说明这样官能化的实例。
Figure S2006800350583D00631
以上流程显示在衍生烷醇盐的醇溶剂中，通过用烷醇钠或烷醇钾处理(29a)，将1-氯代-6-氟代-异喹啉转化为相应的1-氯代-6-C1-6烷氧基-异喹啉部分(29b)。以上流程的L6代表卤基或基团
以上流程的R代表C1-6烷基，LG是离去基团。在一个实施方案中，LG是氟代。L7和L8代表可在P2部分这些位置连接的各种取代基，特别是基团如OL5，或者L8可以是P1基团，L7可以是P3基团，或者L7和L8结合一起可形成式(I)化合物大环系统的其余部分。
以下流程提供通过Suzuki反应修饰异喹啉的实例。可用这些偶合在环系统各位置使异喹啉官能化，前提是所述环被适当地活化或官能化，例如被氯活化或官能化。
该流程从1-氯异喹啉(30a)开始，用过氧化物如间氯过苯甲酸处理，转化为相应的N-氧化物(30b)。通过用卤化剂如氯氧化磷处理将后者中间体转化为相应的1，3-二氯代-异喹啉(30c)。用本文所述引入-O-R4-基团的方法，可使中间体(30c)与中间体(30d)偶合，其中当X是N时L6是基团PG，或当X是C时L6是基团-COOPG2，得到中间体(30e)。在溶剂如THF、甲苯或偶极非质子溶剂如DMF中，在钯催化剂和碱的存在下，使中间体(30e)与芳基硼酸进行Suzuki偶合衍生，得到C3-芳基异喹啉中间体(30f)。在该偶合过程中也可用杂芳基硼酸得到C3-杂芳基异喹啉。
也可在制备式(I)化合物的较晚合成阶段应用异喹啉系统与芳基或杂芳基的Suzuki偶合。也可用其它钯催化反应使异喹啉环系统官能化，如Heck、Sonogashira或Stille偶合，如US 2005/1043316所述。
在一个实施方案中，含P2构造单元的本发明化合物或中间体或者构造单元P2本身(其中杂环R4基团通过环氮直接与吡咯烷或环戊烷/环戊烯环连接，即L是直接键)可通过置换反应制备，其中吡咯烷或环戊烷/环戊烯环上合适的离去基团LG被所需R4基团特别是含氮环状基团置换。后一种基团的实例包括四唑、三唑、咪唑和吡咯基团。在一种操作中，使例如中间体(4a)、(6d)、(8c)、(10c)或(17e)中吡咯烷或环戊烷/环戊烯部分上的羟基官能团与离去基团引入剂，例如与卤化剂(如磷酰氯等)或者与烷基或芳基磺酰氯(如甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、溴磺酰氯、三氟甲磺酰氯)反应。然后使由此形成的中间体与具有被氢取代的环氮(即N-H)的杂环反应。在另一种操作中，将构造单元P1、P2和P3或构造单元P1和P2组装和环化，其中P2构造单元具有被羟基取代的吡咯烷或环戊烷/环戊烯部分，得到式(I)化合物前体，其中将羟基转化为离去基团，与含N杂环反应，类似于上文所述。
或者可通过Mitsunobu反应引入R4基团，其中使吡咯烷或环戊烷/烯环的羟基与杂环R4基团的氮原子反应。
可通过用上文提及的相同羟基中间体建立环制备式(I)化合物，其中L是直接键，R4是通过碳原子与吡咯烷或环戊烷/烯部分连接的环系统。而且，这可在构造单元的阶段或者在构造单元组装和环化之后进行。例如，可将羟基官能团转化为离去基团，再将其用氰基取代。该氰基又被进一步转化为所需杂环。例如，通过将四唑部分直接建立在吡咯烷-或环戊烷/烯-环前体上，可制备其中四唑衍生物通过四唑环的碳原子连接的化合物。例如这可通过将含氮前体的羟基转化为氰基然后与叠氮化剂(如叠氮钠)反应完成。也可将三唑衍生物直接建立在含氮前体上，例如通过将含氮前体的羟基转化为叠氮基，然后用合适的炔烃衍生物与所得叠氮化物进行3+2环加成反应。
通过使各种腈化合物(市售获得或容易合成的)与叠氮钠反应，可制备用于上文描述的取代或Mitsunobu反应的不同结构的四唑。通过炔烃化合物与三甲基硅烷基叠氮化物反应，可制备三唑衍生物。有效的炔烃化合物可市售获得或者可用例如Sonogashira反应制备，即在PdCl2(PPh)3和CuI的存在下，伯炔、芳基卤和三乙胺反应，如描述于A.Elangovan，Y.-H.Wang，T.-I.Ho，Org.Lett，2003，5，1841-1844。当连接P2构造单元时，也可在P2构造单元与其它构造单元偶合之前或之后对杂环取代基进行修饰。
关于其中L是键且R4是任选取代的杂环的化合物或中间体的更多备选制备方法可参阅如WO 2004/072243。
P1构造单元的合成
用于制备P1片段的环丙烷氨基酸可市售获得或可用本领域已知的操作制备。
具体来讲可根据描述于WO 00/09543的操作或按照以下流程获得氨基-乙烯基-环丙基乙酯(12b)，其中PG2是上文所述的羧基保护基团：
Figure S2006800350583D00661
在碱的存在下，用1，4-二卤代-丁烯处理市售获得或容易获得的亚胺(31a)，得到(31b)，水解后得到具有烯丙基取代基的环丙基氨基酸(12b)，所述烯丙基与羧基成顺式。拆分对映体混合物(12b)得到(12b-1)。用本领域已知的操作进行拆分，如酶分离；用手性酸结晶；或化学衍生；或通过手性柱层析。可使中间体(12b)或(12b-1)与上文描述的适当的脯氨酸衍生物偶合。
在形成酯或酰胺的标准条件下，通过使氨基酸(32a)分别与适当的醇或胺反应，可制备P1构造单元，所述构造单元用于制备其中R1是-OR5或-NH-SO2R6的通式(I)化合物。通过引入N-保护基团PG和脱除PG2制备环丙基氨基酸(32a)，按照以下反应流程将氨基酸(32a)转化为酰胺(12c-1)或酯(12c-2)，这是中间体(12c)的亚群，其中PG如上文所述。
Figure S2006800350583D00671
(32a)与胺(2b)的反应是酰胺形成过程，可按照上文描述的操作进行。该反应得到中间体(32b)，通过如上文描述的标准方法从中脱除氨基保护基团。得到所需中间体(12c-1)。原料(32a)可用上文提及的中间体(12b)通过首先引入N-保护基团PG然后脱除基团pG2制备。
在一个实施方案中，在溶剂(如THF)中将氨基酸用偶合剂(如N，N′-羰基-二咪唑(CDI)等)处理，然后在碱(如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU))的存在下与(2b)反应，使(32a)与(2b)反应。或者可在碱(如二异丙基乙胺)的存在下将氨基酸用(2b)处理，然后用偶合剂(如苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基
Figure 2006800350583_20
六氟磷酸盐(市售获得的PyBOP)处理以引入磺酰胺基团。
然后可使中间体(12c-1)与上文描述的适当的脯氨酸、环戊烷或环戊烯衍生物偶合。
P1′片段的合成
可用本领域已知的操作或如下所示制备-R1片段(也称为P1′片段)。
Figure S2006800350583D00672
可用氯磺酰异氰酸酯(33a)为原料通过两步法制备式(2b)中间体。可在合适的溶剂如DMA、DMF、1-甲基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷、氯仿、醚(如四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚)和醇(如甲醇、乙醇或叔丁醇)中用水处理，将所述异氰酸酯(33a)水解为相应的氯氨磺酰氯(33b)。在碱的存在下，用适当的胺(6c)处理氨磺酰氯(6b)后，得到所需磺酰胺衍生物(2b)。
也可在合适溶剂的存在下，用磺酰胺制备式(2b)化合物。在下列文献中也阐述了磺酰胺部分(2b)的制备：
-E.Cohen，B.Klarberg；J.Am.Chem.Soc，1962，84，1994.
-G.Weiss，G.Schulze，Liebigs Ann.Chem.，1969，729，40.
-R.Graf，Chem.Ber.，1959，92，509.
-J.A.Kloek，K.L.Leschinsky，J.Org.Chem.，1976，41，4028.
-R.E.Olson，T.M.Sielecki等；J.Med.Chem.，1999；42，1178.
-R.P.Dickinson，K.N.Dack等；J.Med.Chem.，1997；40，3442.
-M.J.Tozer，I.M.Buck等；Bioorg.Med.Chem.Leff.，1999，9，3103.
-G.Dewynter等；Tetrahedron，1993，49，65.
-WO-02/53557(Actelion Pharmaceuticals Ltd.).
使磺酰胺衍生物与环丙基氨基酸(如上文描述的(32a))偶合。
或者，可在合成的较晚阶段如在最后一步引入磺酰胺基团。在这种情况下，用上文描述的形成酰胺键的条件，使具有未保护的氨基官能团和被保护的酸官能团的氨基酸与P2构造单元的酸官能团偶合。用适合所用保护基团的条件脱除酸保护基团，然后与上文描述的磺酰胺偶合，得到中间体如(12e-1)、(13c)和(14d)。
P3构造单元的合成
P3构造单元可市售获得或者可用本领域技术人员已知的方法制备。以下流程显示这些方法其中一种，用单酰化胺，如三氟乙酰胺或Boc-保护的胺。
Figure S2006800350583D00681
在以上流程中，R与CO基团一起形成N-保护基团，特别是R是叔丁氧基、三氟甲基；R3和n如上文所述，LG是离去基团，特别是卤素，如氯代或溴代。
将单酰化胺(34a)用强碱如氢化钠处理，接着与试剂LG-C5-8链烯基化合物(34b)特别是卤代C5-8链烯基化合物反应，形成相应被保护的胺(34c)。使(34c)脱保护得到(5b)，是构造单元P3。脱保护将取决于官能团R，因此如果R是叔丁氧基，则可用酸如三氟乙酸处理，将相应的Boc-保护的胺脱保护。
或者，当R是例如三氟甲基时，则用碱如氢氧化钠完成R基团的脱除。
以下流程说明另一种制备P3构造单元的方法，也就是伯C5-8烯胺的Gabriel合成，可用碱(如NaOH或KOH)和上文所述的(34b)处理邻苯二甲酰亚胺(35a)，接着水解中间体N-烯基酰亚胺，得到伯C5-8烯胺(5b-1)。
在以上流程中，n如上文所述。
按照本领域已知的官能团转化反应，可将式(I)化合物相互转化。例如，可将氨基N-烷基化，硝基还原为氨基，卤原子交换为另一种卤原子。
按照本领域已知将三价氮转化为其N-氧化物形式的操作，可将式(I)化合物转化为相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应通常可通过使式(I)原料与适当的有机或无机过氧化物反应进行。适当的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物(如过氧化钠、过氧化钾)；适当的有机过氧化物可包括过氧酸例如过氧苯甲酸或卤基取代的过氧苯甲酸如3-氯过氧苯甲酸、过氧链烷酸(如过氧乙酸)、烷基过氧化氢(如叔丁基过氧化氢)。合适的溶剂是例如水、低级醇(如乙醇等)、烃(如甲苯)、酮(如2-丁酮)、卤代烃(如二氯甲烷)及此类溶剂的混合物。
通过应用本领域已知的操作，可得到式(I)化合物的纯立体化学异构形式。可将非对映体用物理方法分离，例如选择性结晶和层析技术，如逆流分溶、液相层析等。
获得的式(I)化合物可能是对映体外消旋混合物，所述混合物可用本领域已知的拆分方法相互分离。通过分别与合适的手性酸或手性碱反应，可将足够碱性或酸性的外消旋式(I)化合物转化为相应的非对映体盐形式。然后将所述非对映体盐形式分离，例如通过选择性或分步结晶，用碱或酸从中释放对映体。分离式(I)化合物对映体形式的备选方法包括液相层析，特别是用手性固定相的液相层析。所述纯立体化学异构形式也可衍生自适当原料的相应的纯立体化学异构形式，前提是立体特异性地发生反应。优选如果需要特异性立体异构体，可通过立体特异性制备方法合成所述化合物。这些方法优选可应用对映体纯的原料。
在又一个方面，本发明涉及一种药用组合物，所述药用组合物包含治疗有效量的本文所述的式(I)化合物，或本文所述的任何式(I)化合物亚群的化合物，以及药学上可接受的载体。在本文中治疗有效量是在受感染患者或面临感染危险的患者中，足够预防性对抗、稳定或减少病毒感染特别是HCV病毒感染的量。在另一方面，本发明涉及制备本文所述的药用组合物的方法，所述方法包括使药学上可接受的载体与治疗有效量的本文所述的式(I)化合物或者本文所述的任何式(I)化合物亚群的化合物均匀地混合。
因此，可将本发明化合物或其任何亚群配制为用于给药的各种药物形式。适当的组合物是指通常用于全身给药的所有组合物。为了制备本发明的药用组合物，使有效量的任选采用加成盐或金属络合物形式的特定化合物作为活性成分，与药学上可接受的载体均匀混合，根据给药所需的制剂形式，所述载体可采用多种形式。这些药用组合物优选采用合适的单位剂型，特别是适合口服、直肠、经皮或胃肠外注射给药的单位剂型。例如，制备口服剂型的组合物时，可用任何常用的药用介质，例如在口服液体制剂如混悬液、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液的情况下用如水、二醇、油脂、醇等；或在散剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下用固体载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为容易给药，所以片剂和胶囊剂代表最优选的口服剂量单位形式，在这种情况下显然用固体药用载体。对于胃肠外组合物，载体将通常包含无菌水(至少大部分)，但例如为了帮助溶解可包括其它成分。例如可制备注射液，其中载体包括盐水溶液、糖溶液或盐水和糖溶液混合物。也可制备注射混悬液，在这种情况下可用适当的液体载体、悬浮剂等。还包括意欲在使用前即时转化为液体形式制剂的固体形式制剂。在适合经皮给药的组合物中，载体任选包括渗透增强剂和/或合适的湿润剂，任选与比例较小的任何性质的合适添加剂合并，所述添加剂对皮肤无显著的有害效应。
也可通过本领域所用的通过吸入或吹入途径给药的方法和制剂通过经口吸入或吹入给予本发明化合物。因此，通常可将本发明化合物以溶液、混悬液或干粉剂的形式给予肺，优选溶液。为了经口吸入或吹入传递溶液、混悬液或干粉剂而开发的任何系统都适合本发明化合物的给药。
因此，本发明还提供适合通过经口吸入或吹入给药的药用组合物，所述药用组合物包含式(I)化合物和药学上可接受的载体。优选通过吸入喷雾或雾化剂量的溶液给予本发明化合物。
为了便于给药和剂量的均匀性，特别优选将上述药用组合物配制为单位剂型。用于本文的单位剂型指适合作为单一剂量的物理离散单位，各单位包含与所需药用载体结合的预计可产生所需治疗效应的预定量活性成分。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶囊剂、丸剂、栓剂、散剂包(powder packets)、干胶片、注射溶液或混悬液等及其分离的个体。
式(I)化合物显示抗病毒特性。可用本发明化合物和方法治疗的病毒感染及其相关疾病包括由HCV及其它致病黄病毒引起的感染，所述病毒如黄热病病毒、登革热(1-4型)病毒、圣路易士脑炎病毒、日本脑炎病毒、墨累谷脑炎病毒、西尼罗病毒和库京病毒。HCV相关性疾病包括进行性肝纤维化、导致肝硬化的炎症和坏死、末期肝病和HCC；与其它致病黄病毒有关的疾病包括黄热病、登革热、出血热和脑炎。而且大量本发明化合物具有抗HCV突变株的活性。此外，许多本发明化合物显示良好的药动学分布曲线，在生物利用度方面具有吸引人的特性，包括可接受的半衰期、AUC(曲线下面积)和峰值，无不良现象(如不能迅速起效和组织停留不充分)。
根据Lohmann等(1999)Science 285：110-113，在细胞HCV复制子系统内，测试式(I)化合物抗HCV的体外抗病毒活性，按Krieger等(2001)Journal of Virology 75：4614-4624所述进一步改进，所述测试在实施例部分进一步举例说明。虽然该模型不是HCV的完全感染模型，但作为目前可用的HCV RNA自主复制最耐用和有效的模型被广泛接受。在该细胞模型中表现抗HCV活性的化合物可视为治疗哺乳动物HCV感染的进一步开发的备选物。应理解，重要的是，区分特异性干扰HCV功能的化合物与在HCV复制子模型中表现细胞毒性或细胞抑制效应、从而降低HCV RNA或连锁的报道酶浓度的化合物。本领域已知评估细胞毒性的测定，该测定以例如线粒体酶的活性为基础，使用荧光氧化还原染料如刃天青。而且，用细胞计数器筛查评估连锁的报道基因活性的非选择性抑制，如萤火虫荧光素酶。通过用荧光素酶报道基因的稳定转染可装备合适的细胞类型，该基因的表达取决于组成性(constitutively)活性基因启动子，可将这样的细胞作为计数器-筛查，清除非选择性抑制剂。
由于具有抗病毒特性、特别是抗HCV特性，所以式(I)化合物或其任何亚群、其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物和立体化学异构形式，可用于治疗经受病毒感染特别是HCV感染的个体，以及预防这些感染。一般而言，本发明化合物可用于治疗被病毒特别是黄病毒如HCV感染的温血动物。
因此本发明化合物或其任何亚群可作为药物使用。所述作为药物或治疗方法使用包括以有效对抗与病毒感染特别是HCV感染有关的疾病的量，系统性给予病毒感染的患者或对病毒感染易感的患者。
本发明还涉及本化合物或其任何亚群在制备用于治疗或预防病毒感染特别是HCV感染的药物中的用途。
本发明还涉及治疗被病毒感染或面临被病毒特别是HCV感染的危险的温血动物的方法，所述方法包括给予抗病毒有效量的本文所述的式(I)化合物，或者本文所述的式(I)化合物任何亚群的化合物。
而且，可将目前已知的抗HCV化合物如干扰素-a(IFN-a)、聚乙二醇化干扰素-a和/或利巴韦林与式(I)化合物的组合用作联合疗法的药物。术语“联合疗法”涉及包含必须的(a)式(I)化合物和(b)任选另外的抗HCV化合物的产品，作为组合制剂同时、单独或连续用于治疗HCV感染，特别是治疗HCV感染。
抗HCV化合物包括选自下列的药物：HCV聚合酶抑制剂、HCV蛋白酶抑制剂、HCV生命周期中另一靶位的抑制剂和免疫调节剂、抗病毒剂及其组合。
HCV聚合酶抑制剂包括但不限于NM283(valopicitabine)、R803、JTK-109、JTK-003、HCV-371、HCV-086、HCV-796和R-1479。
HCV蛋白酶抑制剂(NS2-NS3抑制剂和NS3-NS4A抑制剂)包括但不限于WO02/18369的化合物(如参阅273页第9-22行和274页第4行-276页第11行)；BILN-2061、VX-950、GS-9132(ACH-806)、SCH-503034和SCH-6。可使用的更多药物公开于WO-98/17679、WO-00/056331(Vertex)；WO 98/22496(Roche)；WO 99/07734(Boehringer Ingelheim)、WO 2005/073216、WO2005073195(Medivir)和结构上相似的药物。
HCV生命周期中其它靶位的抑制剂，包括NS3螺旋酶；金属蛋白酶抑制剂；反义寡核苷酸抑制剂，如ISIS-14803、AVI-4065等；siRNA′s如SIRPLEX-140-N等；载体编码的短发夹RNA(shRNA)；DNAzymes；HCV特异性核酶，如heptazyme RPI.13919等；侵入抑制剂，如HepeX-C、HuMax-HepC等；α糖苷酶抑制剂，如西戈斯韦、UT-231B等；KPE-02003002；和BIVN 401。
免疫调节剂包括但不限于：天然和重组干扰素异形化合物，包括a-干扰素、β-干扰素、？-干扰素、？-干扰素等，如Intron A、Roferon-A
Figure 2006800350583_23
、Canferon-A300
Figure 2006800350583_24
、Advaferon
Figure 2006800350583_25
、Infergen、Humoferon、Sumiferon MP
Figure 2006800350583_28
、Alfaferone
Figure 2006800350583_29
、IFN-β、Feron
Figure 2006800350583_31
等；聚乙二醇衍生的(聚乙二醇化)干扰素化合物，如PEG干扰素-a-2a(Pegasys
Figure 2006800350583_32
)、PEG干扰素-a-2b(PEG-Intron
Figure 2006800350583_33
)、聚乙二醇化IFN-a-conl等；干扰素化合物的长效制剂和衍生物，如白蛋白融合的干扰素albuferon a等；刺激细胞内合成干扰素的化合物，如瑞喹莫德等；白介素；增强1型辅助T细胞反应产生的化合物，如SCV-07等；TOLL样受体激动剂如CpG-10101(actilon)、艾沙托立宾等；胸腺肽a-1；ANA-245；ANA-246；二盐酸组胺；丙帕锗；十氧化四氯(tetrachlorodecaoxide)；聚肌胞；IMP-321；KRN-7000；抗体，如civacir、XTL-6865等；以及预防和治疗疫苗，如InnoVac C、HCV E1E2/MF59等。
其它抗病毒剂包括但不限于利巴韦林、金刚烷胺、viramidine、硝唑尼特；替比夫定；NOV-205；taribavirin；内核糖体侵入抑制剂；广谱病毒抑制剂，如IMPDH抑制剂(如US5,807,876、US6,498,178、US6,344,465、US6,054,472、WO97/40028、WO98/40381、WO00/56331的化合物和麦考酚酸及其衍生物，包括但不限于VX-950、美泊地布(VX-497)、VX-148和/或VX-944)；或者上述任何药物的组合。
因此，为了对抗或治疗HCV感染，可将式(I)化合物与其它药物合并联合给药，所述药物例如干扰素-a(IFN-a)、聚乙二醇化干扰素-a和/或利巴韦林，以及基于以下的治疗药物：靶向HCV表位的抗体、小干扰RNA (Si RNA)、核酶、DNAzymes、反义RNA，如NS3蛋白酶、NS3螺旋酶和NS5B聚合酶的小分子拮抗剂。
因此，本发明涉及如上文所述的式(I)化合物或其任何亚群在制备用于抑制感染HCV病毒的哺乳动物的HCV活性的药物中的用途，其中所述药物用于联合疗法，所述联合疗法优选包含式(I)化合物和另外的HCV抑制化合物，如(聚乙二醇化)IFN-a和/或利巴韦林。
在另一方面，提供本文所述的式(I)化合物与抗HIV化合物的组合。后者优选对药物代谢和/或药动学具有积极作用的改善生物利用度的HIV抑制剂。此类HIV抑制剂的实例是利托那韦。
这样，本发明还提供一种组合，所述组合包含(a)式(I)的HCVNS3/4a蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐；和(b)利托那韦或其药学上可接受的盐。
化合物利托那韦及其药学上可接受的盐以及其制备方法描述于WO94/14436。关于利托那韦的优选剂型，参阅US6,037,157和其中引用的文件：US5,484,801、US08/402,690和WO95/07696和WO95/09614。利托那韦具有下式：
Figure S2006800350583D00751
在又一个实施方案中，包含(a)式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐和(b)利托那韦或其药学上可接受的盐的组合还包含选自本文描述的化合物的另外的抗HCV化合物。
在本发明的一个实施方案中，提供制备本文描述的组合的方法，包括将式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐与利托那韦或其药学上可接受的盐合并。本发明的备选实施方案提供一种方法，其中所述组合包含一种或多种本文描述的另外的药物。
本发明的组合可作为药物使用。所述作为药物或治疗方法使用包括以有效对抗与HCV及其它致病黄病毒和鼠疫病毒有关的疾病的量系统性给予HCV感染的患者。因此，可将本发明的组合用于制备药物，所述药物用于在哺乳动物中治疗、预防或对抗与HCV感染有关的感染或疾病，特别是治疗与HCV及其它致病黄病毒和鼠疫病毒有关的疾病。
在本发明的一个实施方案中，提供包含本文描述的任何一个实施方案的组合与药学上可接受的赋形剂的药用组合物。具体来讲，本发明提供一种药用组合物，所述药用组合物包含(a)治疗有效量的式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐，(b)治疗有效量的利托那韦或其药学上可接受的盐，和(c)药学上可接受的赋形剂。药用组合物还任选包含选自HCV聚合酶抑制剂、HCV蛋白酶抑制剂、HCV生命周期中另外靶位的抑制剂和免疫调节剂、抗病毒剂及其组合的另外的药物。
可将组合物配制为合适的药物剂型，如上文描述的那些剂型。可单独配制每种活性成分，联合给予各制剂或者给予包含两种成分的一种制剂，如果需要可提供其他活性成分。
用于本文时，术语“组合物”意欲包括包含所述成分的产品，以及由所述成分的组合直接或间接得到的任何产品。
在一个实施方案中，也可将本文提供的组合配制为同时、单独或连续用于HIV疗法的组合制剂。在这种情况下，将通式(I)化合物或其任何亚群配制为包含其它药学上可接受的赋形剂的药用组合物，将利托那韦单独配制为包含其它药学上可接受的赋形剂的药用组合物。方便的是，可将这两种单独的药用组合物作为药剂盒的组成部分，同时、单独或连续使用。
因此，可将本发明组合的各组分在治疗过程的不同时间单独给药或者以分开或单一组合形式同时给药。因此应理解本发明包括所有这样的同时或交替治疗方案，由此理解术语“给药”。在优选实施方案中，大约同时地给予分开的剂型。
在一个实施方案中，本发明的组合包含一定量的利托那韦或其药学上可接受的盐，足以在临床上使式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂的生物利用度相对于所述式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂单独给药时的生物利用度有所改善。
在另一个实施方案中，本发明的组合包含一定量的利托那韦或其药学上可接受的盐，相对于单独给予式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂时，足以增加式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂的至少一种药动学变量(选自t1/2、Cmin、Cmax、Css、12小时AUC或者24小时AUC)。
又一个实施方案涉及改善HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂生物利用度的方法，包括给予需要这样改善的个体所述的组合，该组合包含治疗有效量的所述组合的各组分。
在又一个实施方案中，本发明涉及利托那韦或其药学上可接受的盐作为式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂的至少一种药动学变量的改善剂的用途，所述变量选自t1/2、Cmin、Cmax、Css、12小时AUC或24小时AUC；前提是所述用途并非在人或动物体内实施。
用于本文的术语“个体”指动物，优选哺乳动物，最优选人，是治疗、观察或实验的对象。
生物利用度的定义为到达体循环的给药量的分数。t1/2代表半衰期或者血浆浓度下降至其起始值一半所用时间。Css是稳态浓度，即药物输入率等于清除率时的浓度。Cmin的定义为给药期间测定的最低(最小)浓度。Cmax代表给药期间测定的最高(最大)浓度。AUC的定义为在所述时间的血浆浓度-时间曲线下的面积。
可将本发明组合以所述组合内各组分的特定剂量范围给予人。可一起或单独给予所述组合包含的组分。式(I)的NS3/4a蛋白酶抑制剂或其任何亚群和利托那韦或其药学上可接受的盐或酯可具有0.02-5.0克/天的剂量水平。
当联合给予式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂和利托那韦时，式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂与利托那韦的重量比优选在约40∶1-约1∶15范围，或者约30∶1-约1∶15，或者约15∶1-约1∶15，通常约10∶1-约1∶10，更通常约8∶1-约1∶8。式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂与利托那韦的重量比也可以在约6∶1-约1∶6范围，或者约4∶1-约1∶4，或者约3∶1-约1∶3，或者约2∶1-约1∶2，或者约1.5∶1-约1∶1.5。在一方面，式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂的重量等于或大于利托那韦的量，其中式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂与利托那韦的重量比优选在约1∶1-约15∶1范围，通常约1∶1-约10∶1，更通常约1∶1-约8∶1。式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂与利托那韦的重量比也可以在约1∶1-约6∶1范围，或者约1∶1-约5∶1，或者约1∶1-约4∶1，或者约3∶2-约3∶1，或者约1∶1-约2∶1或者约1∶1-约1.5∶1。
用于本文的术语“治疗有效量”指在组织、系统、动物或人中引起生物学或医学效应的活性化合物或组分或药物的量，所述效应是研究者、兽医、医生或其它临床人员根据本发明正在寻求的效应，包括受治疗疾病症状的缓解。既然本发明涉及包含两种或多种药物的组合，所以“治疗有效量”是结合一起以便合并作用产生所需生物学或医学效应的药物的量。例如，包含(a)式(I)化合物和(b)利托那韦的组合物的治疗有效量将是结合一起时具有有效治疗的合并作用的式(I)化合物的量和利托那韦的量。
通常涵盖的有效抗病毒的日剂量为0.01mg/kg-500mg/kg体重，更优选0.1mg/kg-50mg/kg体重。适当地在一天中以适当间隔分为2、3、4或更多亚剂量给予所需剂量。可将所述亚剂量配制为单位剂型，如每单位剂型包含1-1000mg、特别是5-200mg活性成分。
给予的精确剂量和频率取决于所用具体式(I)化合物、受治疗的具体疾病、受治疗疾病的严重度、具体患者的年龄、体重、性别、疾病程度和一般健康状况以及个体可能摄入的其它药物，如本领域技术人员所熟知。而且，显然可根据受治疗患者的反应和/或根据给出本发明化合物处方的医生的评估降低或增加所述有效日剂量。因此上文叙述的有效日剂量范围只是指导性。
根据一个实施方案，可以每天1次或2次联合给予式(I)的HCVNS3/4a蛋白酶抑制剂和利托那韦，优选口服给药，其中每剂量式(I)化合物的量为约1-约2500mg，每剂量利托那韦的量为1-约2500mg。在另一个实施方案中，每天1次或2次联合给予的每剂量的量为约50-约1500mg式(I)化合物和约50-约1500mg利托那韦。在另一个实施方案中，每天1次或2次联合给予的每剂量的量为约100-约1000mg式(I)化合物和约100-约800mg利托那韦。在另一个实施方案中，每天1次或2次联合给予的每剂量的量为约150-约800mg式(I)化合物和约100-约600mg利托那韦。在另一个实施方案中，每天1次或2次联合给予的每剂量的量为约200-约600mg式(I)化合物和约100-约400mg利托那韦。在另一个实施方案中，每天1次或2次联合给予的每剂量的量为约200-约600mg式(I)化合物和约20-约300mg利托那韦。在另一个实施方案中，每天1次或2次联合给予的每剂量的量为约100-约400mg式(I)化合物和约40-约100mg利托那韦。
每天1次或2次给药的式(I)化合物(mg)/利托那韦(mg)的例示性组合包括50/100、100/100、150/100、200/100、250/100、300/100、350/100、400/100、450/100、50/133、100/133、150/133、200/133、250/133、300/133、50/150、100/150、150/150、200/150、250/150、50/200、100/200、150/200、200/200、250/200、300/200、50/300、80/300、150/300、200/300、250/300、300/300、200/600、400/600、600/600、800/600、1000/600、200/666、400/666、600/666、800/666、1000/666、1200/666、200/800、400/800、600/800、800/800、1000/800、1200/800、200/1200、400/1200、600/1200、800/1200、1000/1200和1200/1200。每天1次或2次给药的式(I)化合物(mg)/利托那韦(mg)的其它例示性组合包括1200/400、800/400、600/400、400/200、600/200、600/100、500/100、400/50、300/50和200/50。
在本发明的一个实施方案中，提供制造的物品，所述物品包括有效治疗HCV感染或抑制HCV NS3蛋白酶的组合物；和包装材料，所述包装材料包括标明所述组合物可用于治疗丙型肝炎病毒感染的标签；其中所述组合物包括式(I)化合物或其任何亚群或本文描述的组合。
本发明的另一个实施方案涉及一种药剂盒或容器，所述药剂盒或容器装有本发明的式(I)化合物或其任何亚群或者本发明的组合，所述组合将式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐与利托那韦或其药学上可接受的盐合并，其量为用作测定潜在药物抑制HCV NS3/4a蛋白酶、抑制HCV生长或两种作用能力的测试或分析中的标准或试剂的有效量。本发明这方面可用于药物开发程序。
可将本发明的化合物和组合用于高通量的目标分析物测定，如测定所述组合在HCV治疗中的功效。
实施例
下列实施例用于解释本发明，并非限制本发明。
实施例1：N-[18-[2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-4-基]-2，15-二氧代-3，14，16-三氮杂三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-羰基](N′，N′-二甲基)磺酰胺(9)的制备
步骤A
将2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-4-醇(1，3.6g)在氯氧化磷(20mL)中的溶液在100℃加热40分钟(用LC-MS监测反应)。然后，将反应物冷却至室温，蒸发过量氯氧化磷。使残留油状物分配在饱和碳酸氢钠溶液和乙醚之间，用乙醚(3×70mL)提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，旋转蒸发浓缩，通过短硅胶垫(己烷)得到3.6g(62％)所需产物2，为白色粉末状物。
步骤B
Figure S2006800350583D00811
向Boc-羟基脯氨酸(2.6g，11.2mmol)在DMSO(80mL)中的搅拌溶液内加入叔丁醇钾(3.8g，3eq)。搅拌约1小时后，加入4-氯代-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉(2，3.6g，11.2mmol)，在室温下将反应混合物搅拌过夜。然后，将反应混合物用水(350mL)稀释，用1N HCl中和。将所得混悬液提取入乙酸乙酯(3×100mL)内，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥。过滤和旋转蒸发浓缩，高真空干燥过夜后，得到3.6g(62％)所需产物3：HPLC纯度＞95％，m/z＝514(M+H)+
步骤C
Figure S2006800350583D00812
使酸3(3.6g，7mmol)与1-氨基-2-乙烯基-环丙烷-羧酸甲酯盐酸盐(1.47g，7.6mmol)混合，然后溶于DMF中。将反应混合物用氩气冲洗，在冰浴中冷却，一次性加入DIPEA(1.5mL)。然后，将反应混合物在0℃搅拌10-15分钟，然后在0℃和氩气下，一次性加入HATU(2.93g，7.7mmol)。在0℃40分钟后(用LC-MS监测反应)，将反应混合物旋转蒸发浓缩(不完全干燥)，然后与饱和碳酸氢钠溶液混合，提取入EtOAc(3×100mL)内。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，旋转蒸发浓缩。在硅胶(DCM)上，然后在YMC硅胶(200g，梯度己烷/EA3∶2→2∶3)上，柱层析纯化，得到3.81g(84％)目标产物4，为白色粉末状物。
步骤D
Figure S2006800350583D00821
将4(3.81g，5.8mmol)在二氯甲烷(30mL)和三氟乙酸(30mL)中的溶液在室温下搅拌约1.5小时。然后，蒸发溶剂，使残留物分配在饱和碳酸氢钠(100mL)与乙醚(3×100mL)之间。将乙醚层合并，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥和蒸发，得到3.13g(98.3％)目标产物5：m/z＝551(M+H)+
步骤E
将碳酸氢钠(1.0g)加入5(1.4g，2.5mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液内。然后，在0℃和氩气下加入光气(5mL，1.9M甲苯溶液)。在室温下将所得混悬液搅拌40分钟(用LS-MS监测)。然后，将反应混合物过滤，用THF(2×30mL)洗涤。将滤液旋转蒸发浓缩，再溶于二氯甲烷(50mL)中。加入碳酸氢钠(1.0g)和N-甲基庚-6-烯胺(1.5g，13mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜，然后过滤。硅胶(乙醚)层析纯化，得到1.42g (84％)目标产物6：m/z＝690(M+H)+
步骤F
用氩气使6(1.42g，2mmol)在无水二氯乙烷中的溶液(900mL，0.0023M溶液)鼓泡约15分钟。然后，加入Hoveyda-Grubbs一代催化剂(120mg，12mol％)，在缓慢氩气流下，边搅拌边使反应混合物回流加热16小时。然后将反应混合物冷却至室温，将MP-TMT钯清除剂(约200mg)加入混合物内。2.5小时后，将清除剂过滤除去，用50mL二氯甲烷洗涤。旋转蒸发浓缩所得溶液。将残留物用YMC硅胶(100g，EtOAc/己烷1∶1)柱层析纯化，得到806mg(57％)目标产物7：m/z＝662(M+H)+
步骤G
Figure S2006800350583D00832
将氢氧化锂(300mg)的水溶液(6mL)加入大环酯7(806mg，2.1mmol)在四氢呋喃(12mL)和甲醇(6mL)中的溶液内。在50℃1小时后，蒸发使体积减半，加入水(30mL)。酸化(pH＝2)，然后用氯仿提取，得到呈白色粉末状物的760mg目标产物8：m/z＝662(M+H)+
步骤H
Figure S2006800350583D00841
在氮气下，使酸8(760mg，1.2mmol)和CDI(389mg，2.4mmol，2eq)在无水THF(10mL)中的溶液回流加热2小时。让反应混合物冷却至室温：该溶液称为溶液A。如果需要，可任选离析存在于溶液A中的氮杂内酯衍生物。在另一个烧瓶中，在0℃和氮气下将LiHMDS (1.0M己烷溶液，4.8mmol)加入N，N-二甲基磺酰胺(4.8mmol)在无水THF(10mL)中的溶液内。让所得混合物温热至室温1小时：该溶液称为溶液B。然后，在氮气下将溶液B加入溶液A内。在室温下将所得混合物搅拌2小时。然后，蒸发溶剂，使残留物分配在EtOAc与水(用HCl调节pH至3.0)之间。将粗材料用柱层析(EtOAc/石油醚1∶1)纯化，然后在水中研磨，过滤和用水洗涤，得到呈白色粉末状物的标题产物9，m/z＝740(M+H)+
实施例2：制备N-[17-[2-(3-异丙基吡唑-1-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八-7-烯-4-羰基](二甲基氨基)磺酰胺(29)。
步骤1：合成4-羟基-7-甲氧基-8-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(11)。
将乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(17.2g，79.6mmol)加入2-甲基间茴香胺(8.4g，61.2mmol)内(放热反应)。然后，加入乙醚(100mL)，将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，使残留物再溶于醚(50mL)中，过滤，用庚烷洗涤和干燥，得到12g中间体。将该中间体分批加入在230℃预热的二苯基醚(50mL)内。将反应混合物继续加热至250℃1.5小时，在室温下冷却，用庚烷(200mL)稀释。将沉淀物滤出，先后用庚烷和醚洗涤，得到呈黄色粉末状物的9.2g(57.5％)目标产物11：m/z＝262(M+H)+.
步骤2：合成4-羟基-7-甲氧基-8-甲基喹啉(12)。
Figure S2006800350583D00851
使4-羟基-7-甲氧基-8-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(11，9.2g，35.2mmol)在5N NaOH(150mL)中的混悬液回流1.5小时(直至得到透明溶液)。然后，将溶液冷却至0℃，用浓HCl将pH调节至2-3。将固体滤出，接连用水、丙酮和醚洗涤。将该粉末状物以小部分加入在250℃预热的二苯基醚(40mL)内。20分钟后所得混悬液变成溶液(可见CO2形成)。在250℃1小时后，将褐色溶液冷却至室温，用庚烷(200mL)稀释。将沉淀物滤出，用庚烷和醚洗涤，得到呈黄色粉末状物的6.4g(96％)目标产物12：m/z＝190(M+H)+.
步骤3：合成4氯代-7-甲氧基-8-甲基喹啉(13)。
Figure S2006800350583D00852
在氮气下使4-羟基-7-甲氧基-8-甲基喹啉(12，6.4g，33.8mmol)在POCl3(17.2g，111.6mmol)中的溶液回流加热1小时。然后，将所得溶液冷却至室温，减压蒸发过量POCl3。使残留物分配在冰冷的1NNaOH与AcOEt之间。将有机层干燥(Na2SO4)和蒸发。将残留物用硅胶过滤(AcOEt/CH2Cl2/庚烷，4∶4∶2)纯化，得到呈黄色针状物的6.5g(92.5％)目标产物13：m/z＝208(M+H)+。
步骤4：合成4-氯代-7-甲氧基-8-甲基喹啉N-氧化物(14).
Figure S2006800350583D00861
用3小时将间氯过苯甲酸(90.2g，366.0mmol)分批加入4-氯代-7-甲氧基-8-甲基喹啉(13，15.2g，73.2mmol)在CHCl3(1L)中的溶液内。然后，使溶液分配在冰冷的NaOH 1N与CH2Cl2之间(连续提取8次)。将有机层合并，干燥(Na2SO4)和蒸发。将残留物用柱层析(梯度为AcOEt/CH2Cl2，1∶2→1∶0)纯化，得到呈淡黄色粉末状物的3.0g(18.3％)标题产物14：m/z＝224(M+H)+。
步骤5：合成4-苄氧基-7-甲氧基-8-甲基喹啉N-氧化物(62)。
Figure S2006800350583D00862
在0℃和惰性气氛下，将NaH(973mg，60％/矿物油，24.3mmol)加入苄醇(2.96mL，28.6mmol)/DMF(10mL)内。在0℃5分钟后，将溶液温热至室温。在室温下10分钟后，一次性加入4-氯代-7-甲氧基-8-甲基喹啉N-氧化物(14，3.2g，14.3mmol)。在室温和惰性气氛下将所得黑色溶液再搅拌30分钟，然后倾入冰冷的水内，用AcOEt提取4次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)和蒸发。将残留物用柱层析(梯度AcOEt/CH2Cl2，1∶1→1∶0，然后AcOEt/MeOH 9∶1)纯化，得到呈黄色粉末状物的2.5g(59％)目标产物15：m/z＝296(M+H)+。
步骤6：合成4-苄氧基-2-氯代-7-甲氧基-8-甲基喹啉(16)。
Figure S2006800350583D00863
在-78℃和惰性气氛下，将POCl3加入4-苄氧基-7-甲氧基-8-甲基喹啉N-氧化物(15，2.5g，8.47mmol)内。然后让反应混合物温热至室温，然后加热至回流。35分钟后，将溶液冷却至室温，减压蒸发过量POCl3。使残留物分配在冰冷的水与AcOEt之间，干燥(Na2SO4)和蒸发。将残留物在醚中研磨，然后过滤，用小部分甲醇和醚连续洗涤，得到呈白色粉末状物的2.4g(90.4％)目标产物16：m/z＝314(M+H)+。
步骤7：合成4-羟基-2-(3-异丙基吡唑-1-基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉(17)。
Figure S2006800350583D00871
在155℃将4-苄氧基-2-氯代-7-甲氧基-8-甲基喹啉(16，1.00g，3.19mmol)和3-异丙基吡唑的混合物加热12小时。然后，使反应混合物分配在AcOEt与水之间，干燥(Na2SO4)和蒸发。将残留物用柱层析(AcOEt/CH2Cl2，1∶1)纯化，得到呈浅黄色粉末状物的900mg(95％)目标产物17：m/z＝298(M+H)+。
步骤8：合成N-(己-5-烯基)-N-甲基三氟乙酰胺(18)。
Figure S2006800350583D00872
在0℃将氢化钠(1.05eq)缓慢加入N-甲基三氟乙酰胺(25g)在DMF(140mL)中的溶液内。在氮气和室温下将混合物搅拌1小时。然后，滴加溴己烯(32.1g)的DMF(25mL)溶液，将混合物加热至70℃12小时。将反应混合物倾至水(200mL)上，用醚(4×50mL)提取，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到呈浅黄色油状物的35g目标产物18，不需再纯化即可用于下一步。
步骤9：合成(己-5-烯基)(甲基)胺(19)。
Figure S2006800350583D00881
将氢氧化钾(187.7g)水(130mL)溶液滴加入18(35g)的甲醇(200mL)溶液内。在室温下将混合物搅拌12小时。然后，将反应混合物倾至水(100mL)上，用醚(4×50mL)提取，干燥(MgSO4)，过滤，在大气压下蒸馏醚。将所得油状物真空蒸馏(13mmHg压力，50℃)纯化，得到呈无色油状物的7.4g(34％)标题产物19：1H-NMR(CDCl3)：δ5.8(m，1H)，5(ddd，J＝17.2Hz，3.5Hz，1.8Hz，1H)，4.95(m，1H)，2.5(t，J＝7.0Hz，2H)，2.43(s，3H)，2.08(q，J＝7.0Hz，2H)，1.4(m，4H)，1.3(br s，1H)。
步骤10：合成中间体21。
Figure S2006800350583D00882
在0℃将4mL DMF中的3-氧代-2-氧杂-双环[2.2.1]庚-5-羧酸20(500mg，3.2mmol)加入DMF(3mL)中的HATU(1.34g，3.52mmol)和N-甲基己-5-烯胺(435mg，3.84mmol)内，然后加入DIPEA。在0℃搅拌40分钟后，将混合物在室温下搅拌5小时。然后，蒸发溶剂，使残留物溶于EtOAc(70mL)中，用饱和NaHCO3(10mL)洗涤。将水层用EtOAc(2×25mL)提取。将有机层合并，用饱和NaCl(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发。快速层析(EtOAc/石油醚，2∶1)纯化，得到呈无色油状物的550mg(68％)目标产物21：m/z＝252(M+H)+。
步骤11：合成中间体22。
Figure S2006800350583D00883
在0℃将LiOH溶液(105mg，4mL水)加入内酯酰胺21中。1小时后，完成转化(HPLC)。用1N HCl使混合物酸化至pH 2-3，用AcOEt提取，干燥(MgSO4)和蒸发，与甲苯共蒸发几次，高真空干燥过夜，得到520mg(88％)目标产物22：m/z＝270(M+H)+。
步骤12：合成中间体24。
Figure S2006800350583D00891
将1-(氨基)-2-(乙烯基)环丙烷羧酸乙酯盐酸盐23(4.92g，31.7mmol)和HATU(12.6g，33.2mmol)加入22(8.14g，30.2mmol)内。在氩气下用冰浴冷却混合物，然后连续加入DMF(100mL)和DIPEA(12.5mL，11.5mmol)。在0℃30分钟后，将溶液在室温下搅拌3小时。然后，使反应混合物分配在EtOAc与水之间，用0.5N HCl(20mL)和饱和NaCl(2×20mL)连续洗涤，干燥(Na2SO4)。快速层析(AcOEt/CH2Cl2/石油醚，1∶1∶1)纯化，得到呈无色油状物的7.41g(60％)目标产物24：m/z＝407(M+H)+。
步骤13：合成中间体25。
Figure S2006800350583D00892
在-20℃和氮气气氛下，将DIAD(429mg，2.1mmol)加入24(552mg，1.4mmol)、喹啉17(390mg，1.3mmol)和三苯基膦(583mg，2.2mmol)在无水THF(15mL)中的溶液内。在-20℃2小时后，将反应物用冰冷的水猝灭，用醚提取。将有机层连续用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发。将粗材料用快速柱层析(AcOEt/CH2Cl2，1∶9)纯化，得到670mg(74％)目标产物25：m/z＝686(M+H)+。
步骤14：合成中间体26。
在80℃和氮气下，将25(670mg，0.98mmol)和Hoveyda-Grubbs 1代催化剂(130mg，0.22mmol)在无水并脱气的1，2-二氯乙烷(300mL)中的溶液加热36小时。然后，蒸发溶剂，将残留物用硅胶层析(醚)纯化，得到目标产物26：m/z＝658(M+H)+。
步骤15：合成中间体27。
Figure S2006800350583D00902
将LiOH(1.14g，26.6mmol)的水(10mL)溶液加入26(350mg，0.532mmol)在THF(15mL)和MeOH(15mL)中的搅拌溶液内。72小时后，用稀HCl将反应混合物的pH调节至4。使所得溶液分配在水与AcOEt之间。将有机层连续用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发，得到335mg(100％)目标化合物27：m/z＝630(M+H)+。
步骤16：合成N-[17-[2-(3-异丙基吡唑-1-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八-7-烯-4-羰基](二甲基氨基)磺酰胺(29)。
Figure S2006800350583D00911
在氮气下使27(181mg，0.29mmol)和CDI(117mg，0.72mmol)在无水THF(15mL)中的混合物回流加热50分钟。LCMS分析显示中间体28的一个峰，如果需要，可将其用柱层析离析，或者可用一锅法与适当的磺酰胺反应。将反应混合物冷却至室温，加入二甲基氨基磺酰胺(98mg，0.79mmol)。然后，加入DBU(141mg，0.92mmol)，将反应混合物加热至55℃。12小时后，蒸发溶剂，使残留物分配在AcOEt与酸性水(pH＝4)之间。将有机层干燥(Na2SO4)，减压蒸发，得到粗产物，将其用柱层析(AcOEt/CH2Cl2，25∶75)纯化，得到呈白色粉末状物的70mg(33％)目标化合物29：m/z＝736(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)：1.20-1.50(m，10H)，1.60-1.75(m，1H)，1.79-1.91(m，2H)，1.92-2.03(m，1H)，2.19-2.48(m，3H)，2.52-2.63(m，5H)，2.89-2.96(m，7H)，3.03(s，3H)，3.04-3.14(m，1H)，3.35-3.42(m，2H)，3.97(s，3H)，4.60(dt，J＝13.2Hz，J＝2.2Hz，1H)，5.05(t，J＝10.4Hz，1H)，5.26-3.35(m，1H)，5.64-5.70(m，1H)，6.26(s，1H)，6.32(d，J＝2，5Hz，1H)，7.11-7.15(m，1H)，7.30(s，1H)，7.95(d，J＝9.1Hz，1H)，8.69(d，J＝2.5Hz，1H)，10.6(br s，1H).
实施例3：制备N-[17-[2-(5-溴代-2-氟代苯基)-6，7-二氢-5H-环戊嘧啶-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八-7-烯-4-羰基](二甲基氨基)磺酰胺(30)。
按照制备N-[17-[2-(3-异丙基吡唑-1-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环-[13.3.0.04，6]十八-7-烯-4-羰基](二甲基氨基)磺酰胺(29)报道的操作(步骤13-16)，用2-(5-溴代-2-氟苯基)-4-羟基-6，7-二氢-5H-环戊嘧啶和中间体24制备标题化合物：
m/z＝748(M+H)+.1H NMR(CDCl3)：1.13-1.51(m，4H)，1.54-1.95(m，4H)，2.08-2.45(m，5H)，2.50-2.65(m，2H)，2.80-3.15(m，14H)，3.22-3.40(m，2H)，4.60(t，J＝12.4Hz，1H)，5.05(t，J＝9.9Hz，1H)，5.60-5.75(m，2H)，6.24(s，1H)，7.05(t，J＝9.5Hz，1H)，7.48-7.55(m，1H)，8.10-8.18(m，1H)，10.6(br s，1H).
实施例4：制备N-[17-[2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八-7-烯-4-羰基](二甲基氨基)磺酰胺(37)。
步骤1：合成2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-[2-(4-异丙基-噻唑-2-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-环戊烷羧酸(32)。
Figure S2006800350583D00922
使醇31(249.3mg，0.678mmol)、PPh3(464mg，1.77mmol)和噻唑喹啉1(310mg，1.0mmol)溶于THF(13mL)中，同时在冰浴上冷却。然后，滴加DIAD(350μL，1.77mmol)。在0℃30分钟后，在室温下将混合物搅拌2天，然后真空浓缩。快速柱层析(硅胶，EtOAc/己烷)纯化，得到320mg Mitsunobu产物。在室温下，向该中间体内滴加三乙基硅烷(142mg，1.22mmol)在CH2Cl2(25mL)和TFA(25mL)中的溶液。在室温下将所得混合物搅拌2小时，减压蒸发，与甲苯共蒸发2次。快速柱层析(CH2Cl2/MeOH，94∶6)纯化，得到呈白色固体的290mg(100％)标题产物32。
步骤2：合成1-({2-(己-5-烯基-甲基-氨基甲酰基)-4-[2-(4-异丙基-噻唑-2-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-环戊烷羰基}-氨基)-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(33)。
Figure S2006800350583D00931
在0℃，将DIEA(0.40mL，2.3mmol)加入2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-[2-(4-异丙基-噻唑-2-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-环戊烷羧酸(32，0.49mmol)、N-甲基-5-己烯胺HCl盐(19，112.8mg，0.75mmol)和HATU(277mg，0.73mmol)在DMF(3mL)中的溶液内。在0℃35分钟后，在室温下将反应混合物搅拌3小时，然后真空浓缩。使残留物再溶于AcOEt(20mL)中，然后用饱和NaHCO3(5mL)洗涤。用AcOEt(5mL)提取水层。将合并的有机层用饱和NaCl(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发，得到660mg粗产物。快速柱层析(50g硅胶；梯度AcOEt/石油醚，3∶2→3∶1)纯化，得到呈白色固体的287mg(85％)标题产物33：m/z＝689(M+H)+。
步骤3：合成17-[2-(4-异丙基-噻唑-2-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂-三环[13.3.0.04，6]十八-7-烯-4-羧酸乙酯(34)。
Figure S2006800350583D00941
在回流装置中使1-({2-(己-5-烯基-甲基-氨基甲酰基)-4-[2-(4-异丙基-噻唑-2-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-环戊烷羰基}-氨基)-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(33，280mg)溶于DCE(280mL)内。将该系统连续抽真空和用氩气填充(重复3次)。然后，加入Hoveyda-Grubbs 2代催化剂(28mg)，将该系统抽真空和用氩气填充2次。将所得混合物连续加热回流过夜，浓缩，快速柱层析(硅胶，AcOEt/己烷)，得到呈灰褐色固体的197mg(73％)标题产物34：m/z＝661(M+H)+。
步骤4：合成17-[2-(4-异丙基-噻唑-2-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂-三环[13.3.0.04，6]十八-7-烯-4-羧酸(35)。
Figure S2006800350583D00942
将1M LiOH水溶液(3mL)加入17-[2-(4-异丙基-噻唑-2-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂-三环[13.3.0.04，6]十八-7-烯-4-羧酸乙酯(34，182mg，0.275mmol)在二氧六环(3mL)和MeOH(1.5mL)中的溶液内。72小时后，将反应混合物先后用1.7M HCl酸化至pH 2，真空蒸发。然后，在结束时加入1g硅石以吸附粗产物。快速柱层析(15g YMC硅胶；梯度MeOH/CH2Cl2：200mL各2％、4％、6％，100mL各8％、10％；前一部分100mL，接着是15mL的部分，所需产物部分33-42)纯化，得到呈黄色固体的164mg(94％)标题产物35：Rf(10％MeOH-CH2Cl2)＝0.38。
步骤5：合成N-[17-[2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八-7-烯-4-羰基]-(二甲基氨基)磺酰胺(37)。
将17-[2-(4-异丙基-噻唑-2-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂-三环[13.3.0.04，6]十八-7-烯-4-羧酸(35，39.8mg，0.063mmol)和CDI(22mg，0.136mmol)在无水THF(4mL)中的混合物在回流装置内65℃加热。1.75小时后，将反应混合物冷却至室温。可观察到形成稳定的中间体36。然后，加入DBU(30μL，0.20mmol)和N，N-二甲基氨基磺酰胺(23.4mg，0.19mmol)在THF(1mL)中的溶液。将反应物在55℃加热过夜，然后用HCl(200μL)/二氧六环的4M溶液酸化和蒸发。快速层析(YMC硅胶，梯度MeOH/AcOEt，1∶100→5∶95)纯化，得到呈浅黄色固体的4.3mg标题产物37：LCMS：tR＝3.64min，＞99％(方法流速：0.8mL/min.UV 220nm，ACE C83×50mm；流动相A：10mM NH4Ac/90％水，B：10mM NH4Ac/90％MeCN；梯度：5→99％B 3分钟，然后99％B 2分钟)，m/z＝739(M+H)+。1HNMR(500MHz，CDCl3)主要旋转异构体？
1.2-1.4(m，3H)，1.39(d，6H，J＝6.0Hz)，1.46(dd，1H，J＝9.7，6.2Hz)，1.66-1.80(m，2H)，1.87(m，1H)，1.99(m，1H)，2.22-2.32(m，1H)，2.32-2.46(m，2H)，2.50-2.62(m，2H)，2.80-2.84(m，1H)，2.98(s，3H)，3.04(s，3H)，3.20(m，1H)，3.40-3.44(m，2H)，3.77(s，3H)，3.97(s，3H)，4.6(m，1H)，5.05(m，1H)，5.37(m，1H)，5.68(m，1H)，6.39(s，1H)，7.05(d，1H，J＝1.0Hz)，7.13(dd，1H，J＝9.0，2.5Hz)，7.38(d，1H，J＝2.5Hz)，7.51(s，1H)，8.04(d，1H，J＝9.0Hz)，10.62(s，1H).
实施例5：制备N-[17-[2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八-7-烯-4-羰基]-[(乙基)(甲基)氨基]磺酰胺(38)。
Figure S2006800350583D00961
将17-[2-(4-异丙基-噻唑-2-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂-三环[13.3.0.04，6]十八-7-烯-4-羧酸(35，60mg，0.095mmol)和CDI(0.23mmol)在无水THF(5mL)中的混合物在回流装置中65℃加热1小时，然后冷却至室温。观察到形成稳定的中间体36。然后，加入双(三甲基硅烷基)氨基锂(460μL，1.0M/THF)和N-乙基-N-甲基磺酰胺(62.5mg，0.45mmol)在THF(7mL)中的溶液。1小时后，将反应物用水猝灭，蒸发，用THF稀释，用HCl/二氧六环酸化，蒸发。快速层析(YMC硅胶，梯度MeOH/CH2Cl2，2→5％)纯化，得到呈白色固体的9.6mg标题产物。LCMS：tR＝3.51min，＞95％，m/z(API-ES+)＝753(M+1)，1H MR(400MHz，CDCl3)主要旋转异构体？
1.16-1.28(m，5H)，1.36(m，1H)，1.39(d，6H，J＝6.4Hz)，1.42(m，1H)，1.62(m，1H)，1.70(m，1H)，1.87(dd，1H，J＝8.2Hz，5.8Hz)，2.00(m，1H)，2.20-2.31(m，1H)，2.33-2.44(m，2H)，2.50-2.62(m，2H)，2.88-2.94(m，4H)，3.04(s，3H)，3.17-3.28(m，2H)，3.38-3.45(m，3H)，3.97(s，3H)，4.60(m，1H)，5.04(m，1H)，5.37(m，1H)，5.66(m，1H)，6.23(s，1H)，7.04(d，1H，J＝1.2Hz)，7.12(dd，1H，J＝8.8，2.8Hz)，7.37(d，1H，J＝2.8Hz)，7.51(m，1H)，8.03(d，1H，J＝8.8Hz)，10.53(s，1H).
实施例6：合成结晶环戊烷
合成3-氧代-2-氧杂-双环[2.2.1]庚-5-羧酸叔丁酯(40)
Figure S2006800350583D00971
在0℃和氩气气氛下，将DMAP(14mg，0.115mmol)和Boc2O(252mg，1.44mmol)加入39(180mg，1.15mmol)在2mL CH2Cl2的搅拌溶液内。让反应物温热至室温，搅拌过夜。浓缩反应混合物，将粗产物用快速柱层析(甲苯/乙酸乙酯梯度15∶1，9∶1，6∶1，4∶1，2∶1)纯化，得到呈白色晶体的标题化合物(124mg，51％)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ1.45(s，9H)，1.90(d，J＝11.0Hz，1H)，2.10-2.19(m，3H)，2.76-2.83(m，1H)，3.10(s，1H)，4.99(s，1H)；13C-NMR(75.5MHz，CD3OD)δ27.1，33.0，37.7，40.8，46.1，81.1，81.6，172.0，177.7.
制备化合物40的备选方法
Figure S2006800350583D00972
使化合物39(13.9g，89mmol)溶于二氯甲烷(200ml)中，然后在氮气下冷却至约-10℃。然后使异丁烯在溶液内鼓泡，直至总体积增加至约250ml，得到混浊溶液。加入BF3.Et2O(5.6ml，44.5mmol，0.5eq.)，在氮气下使反应混合物保持在约-10℃。10分钟后，得到透明溶液。用TLC(用几滴乙酸酸化的EtOAc-甲苯3∶2和己烷-EtOAc 4∶1，用碱性高锰酸盐溶液染色)监测反应。在70分钟只剩余痕量化合物39，将饱和NaHCO3水溶液(200ml)加入反应混合物内，然后剧烈搅拌10分钟。将有机层用饱和NaHCO3(3×200ml)和盐水(1×150ml)洗涤，然后用亚硫酸钠干燥，过滤，使残留物蒸发为油性残留物。将己烷加入残留物后，产物沉淀。加入更多己烷，加热回流，得到透明溶液，从中结晶产物。将晶体过滤收集，用己烷洗涤(室温)，然后风干72小时，得到无色针状物(12.45g，58.7mmol，66％)。
实施例7：合成作为P2构造单元的喹唑啉
2-(4-氟苯甲酰基氧基)-4-甲氧基-3-甲基-苯甲酸甲酯(41)
Figure S2006800350583D00981
使4-氟苯甲酸(700mg，5mmol)溶于二氯甲烷(20ml)和吡啶(2ml)中。加入2-氨基-4-甲氧基-3-甲基-苯甲酸甲酯(878mg，4.5mmol)，使混合物回流5小时。加入水，用二氯甲烷提取混合物。将有机相干燥，过滤和蒸发，将得到的残留物用硅胶柱层析纯化，用乙醚-戊烷1∶1洗脱，得到纯标题化合物(870mg，61％)。MS(M+H+)318。
2-(4-氟代-苯甲酰基氨基)-4-甲氧基-3-甲基-苯甲酸(42)
Figure S2006800350583D00982
将LiOH(1M，4mL)加入2-(4-氟代-苯甲酰基氨基)-4-甲氧基-3-甲基-苯甲酸甲酯(41)(870mg，2.7mmol)在四氢呋喃(15ml)、水(7.5ml)和甲醇(7.5ml)中的溶液内。将混合物加热至50℃4小时。然后加入水(30ml)，体积减半。用乙酸酸化，然后过滤，得到纯标题化合物(830mg，100％)。MS(M+H+)304。
2-(4-氟代-苯基)-7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-醇(43)
Figure S2006800350583D00991
将2-(4-氟代-苯甲酰基氨基)-4-甲氧基-3-甲基-苯甲酸(42)(830mg，27mmol)在甲酰胺(20ml)中加热至150℃4小时。蒸馏除去过量甲酰胺。加入水，将沉淀的产物滤出，得到纯标题化合物(642mg，83％)。MS(M+H+)285。
实施例8：制备取代的喹唑啉-4-醇的通用操作
Figure S2006800350583D00992
向取代的2-氨基-苯甲酰胺[A](1eq)在无水THF(60ml)中的混悬液内加入吡啶(2eq)，使混合物冷却至5℃。缓慢加入酰基氯[B](1.25eq)，将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物减压蒸发，然后悬浮于水中。使化合物置于水中几小时，过滤，用冷水和乙醚洗涤。将产物[C]真空干燥。产率：90-100％。当所用酰基氯[B]是盐酸烟酰氯时，则用2.5eq吡啶，将混合物在室温下搅拌2-3天而不是搅拌过夜。
将形成的酰胺[C](1eq)加入碳酸钠(2.5eq)在水和EtOH的1∶1混合物中的混悬液内，使混合物回流2小时。减压除去EtOH，加入5％枸橼酸溶液，让混合物静置过夜。将产物[D]过滤离析，然后用水和乙醚洗涤，真空干燥。
实施例9：7-甲氧基-8-甲基-2-吡啶-3基-喹唑啉-4-醇(44)
Figure S2006800350583D00993
按照实施例8描述的通用操作，用2-氨基-4-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺作为苯甲酰胺衍生物，盐酸烟酰氯作为酰基氟，得到标题化合物(2.5g，92％)，[M+H]＝268。
实施例10：7-甲氧基-8-甲基-2-吡啶-4基-喹唑啉-4-醇(45)
Figure S2006800350583D01001
按照实施例8描述的通用操作，用2-氨基-4-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺作为苯甲酰胺衍生物，用盐酸异烟酰氯作为酰基氯，得到标题化合物(1.6g，60％)，[M+H]＝268。
实施例11：7-甲氧基-8-甲基-2-乙基-喹唑啉-4-醇(46)
Figure S2006800350583D01002
按照实施例8描述的通用操作，用2-氨基-4-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺作为苯甲酰胺衍生物[A]，用乙酰氯作为酰基氯[B]，得到标题化合物(2.2g，100％)。
1H-NMR DMSO-D6d 1.2(m，3H)，2.38(s，3H)，2.6(m，2H)，3.90(s，3H)，7.18(d，2H)，7.96(d，2H)，11.88(s，1H)。
实施例12：7-甲氧基-8-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-喹唑啉-4-醇(47)
Figure S2006800350583D01003
按照实施例8描述的通用操作，用2-氨基-4-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺作为苯甲酰胺衍生物[A]，用4-甲氧基苯甲酰氯作为酰基氯[B]，得到标题化合物(5.5g，92％)。
1H-NMR DMSO-D6 d 2.38(s，3H)，3.82(s，3H)，3.92(s，3H)，7.04(d，2H)，7.20(d，1H)，8.00(d，1H)，8.20(d，2H)，12.18(s，1H)。
实施例13：8-甲氧基-2-苯基-喹唑啉-4-醇(48)
Figure S2006800350583D01011
按照实施例8描述的通用操作，用2-氨基-4-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺作为苯甲酰胺衍生物[A]，用苯甲酰氯作为酰基氯[B]，得到标题化合物(2.0g，80％)，[M+H]＝253。
1H-NMR DMSO-D6 d 3.97(s，3H)，7.39-7.72(m，6H)，8.19(m，2H)，12.48(s，1H)。
实施例14：2-(3-氟代-苯基)-7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-醇(49)
Figure S2006800350583D01012
按照实施例8描述的通用操作，用2-氨基-4-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺作为苯甲酰胺衍生物[A]，用3-氟代-苯甲酰氯作为酰基氯[B]，得到标题化合物(2.1g，73％)，[M+H]＝271。
实施例15：2-(3，5-二氟代-苯基)-7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-醇(50)
Figure S2006800350583D01013
按照实施例8描述的通用操作，用2-氨基-4-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺作为苯甲酰胺衍生物[A]，用3，5-二氟代-苯甲酰氯作为酰基氯[B]，得到标题化合物(2.1g，85％)，[M+H]＝303。
实施例16：7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-醇(51)
Figure S2006800350583D01021
在DMF而不是EtOH中进行通用操作中步骤[B]-[C]的闭环反应时，标题化合物作为副产物(biproduct)形成。
实施例17：式(I)化合物的活性
复制子测定
在细胞测定中检测式(I)化合物抑制HCV RNA复制的活性。该测定证明式(I)化合物在细胞培养物中表现抗HCV复制子功能的活性。细胞测定以多靶筛选策略的双顺反子表达结构(bicistronic expressionconstruct)为基础，如描述于Lohmann等(1999)Science，285卷，110-113页，并按Krieger等(2001)Journal of Virology 75：4614-4624所述进行改进。基本上，该方法如下所示。
该测定利用稳定转染的细胞系Huh-7luc/neo(下文称为Huh-Luc)。该细胞系聚藏编码双顺反子表达结构的RNA，所述结构包含从脑心肌炎病毒(EMCV)的内核糖体进入位点(IRES)翻译的1b型HCV的野生型NS3-NS5B区，在前的报道部分(FfL-荧光素酶)，和可选择的标记部分(neoR，新霉素磷酸转移酶)。该结构以1b型HCV的5′和3′NTR(非翻译区)为边界。在G418(neoR)存在下复制子细胞的继续培养取决于HCV RNA的复制。将表达HCV RNA(自主复制达高水平，特别是编码荧光素酶)的稳定转染的复制子细胞用于筛选抗病毒化合物。
在以各种浓度加入的待测和对照化合物的存在下，将复制子细胞置于384孔板内。培养3天后，通过测定荧光素酶活性(用标准荧光素酶测定的底物和试剂以及Perkin Elmer ViewLuxTm ultraHTS微量板成像仪)测定HCV复制。在无任何抑制剂的情况下，对照培养物内的复制子细胞具有高荧光素酶表达。用Huh-Luc细胞监测化合物对荧光素酶活性的抑制活性，得到各种待测化合物的剂量-效应曲线。然后计算EC50值，该值代表使检测的荧光素酶活性水平，或者更具体来讲是遗传相关的HCV复制子RNA复制的能力降低50％所需要的化合物的量。
抑制测定
这种体外测定的目的是测量本发明化合物对HCV NS3/4A蛋白酶复合物的抑制作用。该测定可提示本发明化合物将如何有效抑制HCV NS3/4A蛋白水解活性。
基本按照Poliakov，2002Prot Expression&Purification 25363371的描述测量全长丙型肝炎NS3蛋白酶的抑制作用。简言之，在肽辅因子KKGSVVIVGRIVLSGK(
Figure 2006800350583_34
ke Engstr
Figure 2006800350583_35
m，Department of MedicalBiochemistry and Microbiology，Uppsala University，Sweden)的存在下，用荧光光谱法测定酯肽底物Ac-DED(Edans)EEAbu？[COO]ASK(Dabcyl)-NH2(AnaSpec，San José，USA)的水解。[Landro，1997#Biochem 369340-9348]。在30℃将酶(1nM)与25μM NS4A辅因子和抑制剂在50mM HEPES，pH 7.5，10mM DTT，40％甘油，0.1％正辛基-D-葡萄糖苷中培养10分钟，加入0.5μM底物启动反应。使抑制剂溶于DMSO中，声处理30秒，涡旋。每次测定之间将溶液贮存于-20℃。
将DMSO在测定样品中的终浓度调节至3.3％。根据公开的操作，根据内滤效应(inner filter effect)调整水解速率。[Liu，1999 AnalyticalBiochemistry 267331-335]。用竞争性抑制模型和固定的Km值(0.15μM)，通过非线性回归分析估计Ki值(GraFit，Erithacus Software，Staines，MX，UK)。所有测量至少重复2次。
以下表1列出根据上述任一实施例制备的化合物。化合物的活性也在表1描述。
Figure S2006800350583D01041

Claims (12)

1.一种化合物及其盐，所述化合物具有下式
Figure FSB00000744689500011
其中由------表示的虚线代表任选双键；
X是CH；
R1a和R1b独立是氢或C1-6烷基；
L是-O-；
R2是氢；
R3是氢或C1-6烷基；
R4是被1、2或3个选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、噻唑基或吡唑基的取代基取代的喹啉基，其中所述噻唑基或吡唑基在任何碳原子上被C1-6烷基任选取代；
n是3、4、5或6；
p是1或2。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(I-d)：
Figure FSB00000744689500021
其中，R1a、R1b、R2、R3、R4、n和p如权利要求1所述。
3.权利要求1-2中任一项的化合物，其中
R1a和R1b各独立是氢或甲基、乙基或叔丁基。
4.权利要求1或2的化合物，其中L是-O-，R4是被1、2或3个选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、噻唑基或吡唑基的取代基取代的喹啉-4-基，其中所述噻唑基或吡唑基在任何碳原子上被C1-6烷基任选取代。
5.权利要求1或2的化合物，其中L是-O-，R4是
(d-4)下式基团
或者
(d-5)下式基团
其中在基团(d-4)-(d-5)中：
R1b、R1b′、R1e、R1f各独立是选自如权利要求1所述作为R4单环或双环系统上的可能取代基提及的那些取代基的任何取代基。
6.权利要求1或2的化合物，其中L是-O-，R4是
(d-4-a)下式基团
Figure FSB00000744689500031
其中在(d-4-a)中：
R1b、R1b′、R1e各独立是选自如权利要求1所述作为R4单环或双环系统上的可能取代基提及的那些取代基的任何取代基。
7.权利要求5的化合物，其中L是-O-，R4是下式基团
Figure FSB00000744689500032
其中R1f是C1-6烷基，R1b、R1b′各独立是选自如权利要求1所述作为R4单环或双环系统上的可能取代基提及的那些取代基的任何取代基。
8.权利要求1或2的化合物，其中n是4或5。
9.权利要求1或2的化合物，其中R2是氢。
10.一种药用组合物，所述药用组合物包含载体，以及作为活性成分的抗病毒有效量的权利要求1-9中任一项的化合物。
11.权利要求1-9中任一项的化合物的用途，用于制备抑制HCV复制的药物。
12.一种制备权利要求1-9中任一项的化合物的方法，其中所述方法包括：
(a)按照以下反应流程，通过烯烃复分解反应在C7与C8之间形成双键，同时环化为大环，制备其中C7与C8之间的键是双键的式(I)化合物，也就是式(I-i)化合物：
Figure FSB00000744689500041
其中在以上和以下结构式中，基团
Figure FSB00000744689500042
由-R1代表；
(b)通过还原式(I-j)化合物的C7-C8双键，将式(I-i)化合物转化为其中大环内C7与C8之间的键是单键的式(I)化合物，即式(I-j)化合物：
Figure FSB00000744689500043
(c)按照以下流程在中间体(2a)与磺酰胺(2b)之间形成酰胺键，其中G代表基团：
Figure FSB00000744689500051
Figure FSB00000744689500052
(d)用相应的氮保护的中间体(3a)制备其中R3是氢的式(I)化合物，所述化合物由(I-L)表示，其中PG代表氮保护基团：
Figure FSB00000744689500053
(e)按照以下反应流程使中间体(4a)与中间体(4b)、(4e)或(4f)反应：
Figure FSB00000744689500054
其中(4a)的Y代表羟基或离去基团；所述反应是O-芳基化反应，其中
Y代表离去基团，或者是Mitsunobu反应，其中Y代表羟基；且
其中(4a)与(4e)在成酯过程中反应；且
其中(4a)与(4f)在成醚过程中反应；
(f)通过官能团转化反应使式(I)化合物相互转化；或者
(g)通过使式(I)化合物的游离形式与酸或碱反应制备盐形式，
其中，R1a、R1b、R2、R3、R4、n、p、X和L如权利要求1所述。
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