CN101228169B - 丙型肝炎病毒的大环抑制剂 - Google Patents

丙型肝炎病毒的大环抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN101228169B
CN101228169B CN2006800269505A CN200680026950A CN101228169B CN 101228169 B CN101228169 B CN 101228169B CN 2006800269505 A CN2006800269505 A CN 2006800269505A CN 200680026950 A CN200680026950 A CN 200680026950A CN 101228169 B CN101228169 B CN 101228169B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
group
formula
methyl
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2006800269505A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101228169A (zh
Inventor
P·J-M·B·拉博伊森
H·A·德科克
胡丽丽
S·M·H·文德维尔
A·塔里
D·L·N·G·苏勒劳克斯
K·A·西门
K·M·尼尔森
B·B·萨穆尔森
A·A·K·罗森奎斯特
V·伊瓦诺夫
M·佩尔克曼
A·K·G·L·贝尔弗拉格
P-O·M·约翰森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Sciences Ireland ULC
Medivir AB
Original Assignee
Tibotec BVBA
Medivir AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37067620&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN101228169(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Tibotec BVBA, Medivir AB filed Critical Tibotec BVBA
Priority to CN201210389139.0A priority Critical patent/CN103030636B/zh
Priority to CN201210047344.9A priority patent/CN102627639B/zh
Publication of CN101228169A publication Critical patent/CN101228169A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101228169B publication Critical patent/CN101228169B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D245/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

具有式(I)的HCV复制抑制剂和其N-氧化物、盐或立体异构体，其中每个虚线表示任选的双键；X是N、CH，其中X带有双键时它是C；R1是-OR7，-NH-SO2R8；R2是H，和当X是C或CH时，R2还可以是C1-6烷基；R3是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基；R4是芳基或Het；n是3、4、5或6；R5表示卤代、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、苯基或Het；R6表示C1-6烷氧基、或二甲基氨基；R7是H、芳基、Het、任选被C1-6烷基取代的C3-7环烷基或任选被C3-7环烷基、芳基或Het取代的C1-6烷基；R8是芳基、Het、任选被C1-6烷基取代的C3-7环烷基或任选被C3-7环烷基、芳基或Het取代的C1-6烷基；芳基是任选被1、2或3个取代基取代的苯基；Het是5或6元饱和、部分不饱和或完全不饱和的含有分别选自N、O和S的1-4个杂原子的杂环，任选被1、2或3个取代基取代；含有式(I)的药物组合物和制备化合物(I)的方法。还提供了式(I)化合物的HCV抑制剂与利托那伟的生物可利用联合。

Description

丙型肝炎病毒的大环抑制剂
本发明涉及对丙型肝炎病毒(HCV)的复制具有抑制活性的大环化合物，它还涉及含有这些化合物作为活性成分的组合物以及制备这些化合物和组合物的方法。
丙型肝炎病毒是全世界慢性肝炎疾病的主要原因，它变成相当多的医学研究的焦点。HCV是在肝炎病毒属中黄病毒科病毒的成员，与黄病毒属密切相关，其包括许多包含在人类疾病中的病毒，例如登革热病毒和黄热病病毒，并与动物瘟病毒家族相关，包括牛病毒性痢疾病毒(BVDV)。HCV是正义、单链RNA病毒，有约9600个碱基对的基因组。该基因组包括采用RNA二级结构的5’和3’未翻译区域和编码约3,010-3,030个氨基酸的单一多蛋白的中心开放阅读框架。多蛋白编码通过同时由宿主和病毒蛋白酶传递的orchestrated系列的共翻译和翻译后内切蛋白酶解断裂的由前体多蛋白质产生的10个基因产物。病毒结构蛋白质包括核心核壳蛋白和两个包膜糖蛋白E1和E2。非结构(NS)蛋白质编码某些基本病毒酶功能(解螺旋酶、聚合酶、蛋白酶)以及未知功能的蛋白质。这些病毒基因组的复制由非结构蛋白质5b(NS5B)的RNA依赖的RNA聚合酶传递。除聚合酶外，均在双功能NS3蛋白质中编码的病毒解螺旋酶和蛋白酶功能已显示对HCVRNA的复制是必需的。除NS3丝氨酸蛋白酶外，HCV还编码在NS2区域中的金属蛋白酶。
在最初的急性感染后，许多感染的个体由于HCV优先在肝细胞中复制，但没有直接细胞病变而发展为慢性肝炎。尤其是缺乏有力的T淋巴细胞响应和对病毒突变的高倾向显示促进慢性感染的高比率。慢性肝炎可进展为肝纤维化，导致硬化，晚期肝疾病和HCC(肝细胞癌)，使其变成肝移植的主要原因。
存在6种主要HCV基因型，超过50种亚型，按地理学不同分布。HCV1型是欧洲和美国的主要基因型，HCV的广泛基因异质性有重要的诊断和临床暗示，也许可解释在疫苗开发和对治疗缺乏响应方面的困难。
HCV的传染可通过与感染的血液或血液产品接触，例如在输血或静脉药物使用后发生。用于血液筛选的诊断试验的引入导致输血后HCV感染的下降趋势，然而在缓慢发展为晚期肝病的情况下，现有的感染将在数十年期间持续呈现严重的医学和经济负担。
目前的HCV治疗基于聚乙二醇化(pegylated)干扰素α(IFN-α)与三唑核苷的联合，该联合治疗在超过40％的1型基因病毒感染的患者和超过80％的2和3型基因感染的患者中产生持续病毒逻辑响应。除对1型HCV有限的效力以外，联合治疗有明显的副作用，在许多患者中难以忍受。主要副作用包括流感类症状、血液学异常和神经精神病症状。，因此，人们需要更有效、方便和更好忍受的治疗。
近年来，两种肽模拟的HCV蛋白酶抑制剂已作为临床候选药引起关注，即在WO00/59929中公开的BILN-2061和在WO03/87092中公开的VX-950。许多类似的HCV蛋白酶抑制剂已在学术和专利文献中公开。显然的是，持续给药BILN-2061或VX-950选择HCV突变体，它们耐受各自的药物，即所谓的药物逃避突变体。这些药物逃避突变体在HCV蛋白酶基因组中有特有的突变，特别是D 168V、D 168A和/或A156S。因此，需要带有不同耐药类型的附加药物，以提供失败的患者治疗选择，使用多种药物的联合治疗在将来很可能是规范，甚至用于第一线治疗。
使用HIV药物的实验，特别是HIV蛋白酶抑制剂，进一步强调了非最理想的药物代谢动力学和复杂的药物剂量制度将迅速导致无意的顺应性失败。这随后意味着HIV剂量在各自药物的24小时波谷浓度(最小血浆浓度)在一天的大部分时间低于IC90或ED90限度。可以认为至少为IC50，实际上为IC90或ED90的24小时波谷含量对缓慢降低药物逃避突变的进程是必需的。达到必需的药物动力学和药物代谢从而允许有这样的波谷含量提供了对药物设计的迫切挑战。现有技术HCV蛋白酶抑制剂的强肽模拟性质及多肽键合造成对有效剂量制度的药物动力学负担。
需要这样的HCV抑制剂，它可克服现有HCV治疗的缺点，例如副作用、有限的效力、耐药性的出现和顺应性失败。
本发明涉及HCV抑制剂，它在一种或多种下述药理学相关的性质，例如效力、降低的细胞毒性、改善的药物动力学、改善的耐药性曲线、可接受的剂量和丸药负担等方面是杰出的。
此外，本发明的化合物具有相对低的分子量，易于由商业可获得的原料或通过已知合成方法容易获得的原料合成。
WO05/010029公开了氮杂肽大环丙型肝炎病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、含有上述化合物用于向患有HCV感染的患者给药的药物组合物和在患者中治疗HCV感染的方法，包括给药含有所述化合物的药物组合物。
本发明涉及可以由式(I)表示的HCV复制的抑制剂：
Figure G200680026950501D00031
和其N-氧化物、盐和立体异构体，其中
每个虚线(用---表示)表示任选的双键；
X是N、CH，其中X带有双键时是C；
R1是-OR7，-NH-SO2R8；
R2是H，和当X是C或CH时，R2还可以是C1-6烷基；
R3是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基；
R4是芳基或Het；
n是3、4、5或6；
R5表示卤代、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷基、苯基或Het；
R6表示C1-6烷氧基、单或二C1-6烷基氨基；
R7是H、芳基、Het、任选被C1-6烷基取代的C3-7环烷基或任选被C3-7环烷基、芳基或Het取代的C1-6烷基；
R8是芳基、Het、任选被C1-6烷基取代的C3-7环烷基或任选被C3-7环烷基、芳基或Het取代的C1-6烷基；
作为基团或基团部分的芳基是任选被1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤代、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、氨基、单或二C1-6烷基氨基、叠氮基、巯基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、C3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基、4-C1-6烷基羰基哌嗪基和吗啉基，其中吗啉基和哌啶基可任选被1或2个C1-6烷基取代；
作为基团或基团部分的Het是5或6元饱和、部分不饱和或完全不饱和的含有分别选自N、O和S的1-4个杂原子的杂环，所述杂环任选与苯环稠合；Het作为整体任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自卤代、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、氨基、单或二C1-6烷基氨基、叠氮基、巯基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、C3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基、4-C1-6烷基羰基哌嗪基和吗啉基，其中吗啉基和哌啶基可任选被1或2个C1-6烷基取代。
本发明还涉及制备式(I)化合物和其N-氧化物、加成盐、季铵、金属配合物和立体化学异构体形式的方法、它们的中间体、和中间体在制备式(I)化合物中的用途。
本发明涉及用作药物的式(I)化合物本身和其N-氧化物、加成盐、季铵、金属配合物和立体化学异构体形式。本发明还涉及药物组合物，其含有载体和抗病毒有效量的本文说明的式(I)化合物。药物组合物可含有上述化合物与其它抗HCV药物的联合。本发明还涉及用于向患有HCV感染的患者给药上述药物组合物。
本发明还涉及式(I)化合物，或其N-氧化物、加成盐、季铵、金属配合物和立体化学异构体形式用于制备抑制HCV复制的药物的用途。或本发明涉及在温血动物中抑制HCV复制的方法，所述方法包括给药有效量的式(I)化合物或其前药、N-氧化物、加成盐、季铵、金属配合物和立体化学异构体形式。
用于上下文，采用如下定义，除非另有说明。
术语卤素通常是指氟、氯、溴和碘。
作为基团或基团的部分，例如在多卤素C1-6烷氧基中的术语“多卤代C1-6烷基”定义为单或多卤素取代的C1-6烷基，尤其是被至多1、2、3、4、5、6或更多卤素原子取代的C1-6烷基，例如被1或多个氟原子取代的甲基或乙基，例如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基。优选三氟甲基。还包括全氟C1-6烷基，它们是其中所有氢原子被氟原子取代的C1-6烷基，例如全氟乙基。在多卤代C1-6烷基的定义中，当超过1个卤素原子连接于烷基时，卤素原子可相同或不同。
用于本文作为基团或基团部分的“C1-4烷基”定义包含1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基；“C1-6烷基”包含C1-4烷基和包含5或6个碳原子的更高同族物，例如1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、2-甲基-1-丁基、2-甲基-1-戊基、2-乙基-1-丁基、3-甲基-2-戊基等，C1-6烷基中感兴趣的是C1-4烷基。
作为基团或基团部分的术语“C2-6烯基”定义带有饱和碳-碳键和至少一个双键并含有2-6个碳原子的直链和支链烃基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(或烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-戊烯基等，在C2-6烯基中感兴趣的是C2-4烯基。
作为基团或基团部分的术语“C2-6炔基”定义带有饱和碳-碳键和至少一个三键并含有2-6个碳原子的直链和支链烃基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基等，在C2-6炔基中感兴趣的是C2-4炔基。
C3-7环烷基一般是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
C1-6烷烃二基定义包含1-6个碳原子的二价直链和支链饱和烃基，例如亚甲基、亚乙基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，2-丙二基、2，3-丁二基、1，5-戊二基、1，6-己二基等。在C1-6烷烃二基中感兴趣的是C1-4烷烃二基。
C1-6烷氧基是指其中C1-6烷基是如上定义的C1-6烷基氧基。
如上述所使用的，术语(＝O)或氧代在连接于碳原子时形成羰基，在连接于S原子时形成亚砜基团，在两个所述术语连接于S原子时形成砜基团。在环或环系被一个氧代基团取代时，连接氧代的碳原子是饱和碳。
在说明书和权利要求中说明的基团Het是杂环，在Het基团中优选是单环的。
Het的实例包括例如，吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻嗪基、异噻嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基(包括1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基)、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。在Het基团中感兴趣的是不饱和的，尤其是带有芳香性质的基团，更加感兴趣的是含有1或2个氮的Het基团。
在本段落和随后段落中提及的每个Het基团可任选被在式(I)化合物的定义中提到的数目和种类的取代基或式(I)化合物的任何亚基团取代。某些在本段落和随后段落中提到的Het基团可被1、2或3个羟基取代基取代。该羟基取代的环可作为互变异构体出现带有酮基。例如3-羟基哒嗪基团可在其互变异构体中出现2H-哒嗪-3-酮。当Het是哌嗪基时，它优选在其4-位被经碳原子连接于4-氮的取代基取代，例如4-C1-6烷基、4-多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基。
感兴趣的Het包括，例如，吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基(包括1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基)、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、三嗪基或与苯环稠合的任一该杂环，例如吲哚基、吲唑基(尤其是1H-吲唑基)、吲哚啉基、喹啉基、四氢喹啉基(尤其是1，2，3，4-四氢喹啉基)、异喹啉基、四氢异喹啉基(尤其是1，2，3，4-四氢异喹啉基)、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基。
Het基团吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、4-取代的哌嗪基优选经其氮原子连接(即1-吡咯烷基、1-哌嗪基、4-硫代吗啉基、4-吗啉基、1-哌嗪基、4-取代的1-哌嗪基)。
应理解在用于定义中的任何分子基团上的基团位置可以在该基团的任何位置，只要其是化学稳定的。
在变量的定义中使用基团包括所有可能的异构体，除非另有说明。例如吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基；戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。当取代基中的任何变量超过1次时，每个定义是独立的。
用于本文的术语“式(I)化合物”或“本发明化合物”或类似术语是指包括式(I)化合物、它们的前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属配合物和立体化学异构体形式。一项实施方案包括本文具体说明的式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组以及其N-氧化物、盐和可能的立体异构体形式。另一实施方案包括式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，以及其盐和可能的立体异构体形式。
式(I)化合物有若干手性中心，存在立体化学异构体形式。用于本文的术语“立体化学异构体形式”定义式(I)化合物可具有的由相同顺序的键键合的但具有不可互换的不同三维结构的相同原子构成的所有可能化合物。
在其中(R)或(S)用于说明取代基中的手性原子的绝对构型的情况下，名称考虑了整个化合物，而不是单独的取代基。
除非如上说明或指示，化合物的化学名称包含所述化合物可具有的所有可能立体化学异构体形式的混合物。所述混合物可含有所述化合物的基石分子结构的所有非对映体和/或对映体。本发明的化合物的所有立体化学异构体形式以纯形式或彼此混合，均包括在本发明的范围中。
本文所述的化合物和中间体的纯立体异构体形式定义为所述化合物或中间体的相同基本分子结构的基本上没有其它对映体或非对映体形式的异构体。尤其是，术语“立体异构体纯”涉及具有立体异构体过量至少80％(即最少90％一种异构体，最多10％其它可能的异构体)至高达立体异构体过量100％(即100％一种异构体和没有其它)的化合物或中间体，更尤其是具有立体异构体过量90％至100％，更尤其是具有立体异构体过量94％至100％，最更尤其是具有立体异构体过量97％至100％的化合物或中间体。术语“对映体纯”或“非对映体纯”应以类似方式理解，但另一方面，分别提到需要混合的对映体过量和非对映体过量。
本发明的化合物和中间体的纯立体异构体形式可采用已知方法得到。例如对映体可通过其非对映体盐与旋光酸或碱的选择性结晶彼此分离。其实例是酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯甲酰基酒石酸和樟脑磺酸。或者，对映体可通过色谱技术，用手性固定相分离。所述纯立体化学异构体形式还可由相应的纯立体化学异构体形式的合适原料得到，只要反应是立体定向进行的。如果需要具体的立体异构体，所述化合物优选通过立体定向制备方法合成，这些方法有利地将采用对映体纯的原料。
式(I)化合物的非对映体外消旋体可分别用常规方法得到，可有利地使用的合适物理分离方法是，例如选择性结晶和色谱法，例如柱色谱法。
对于部分式(I)化合物、其前药、N氧化物、盐、溶剂化物、季胺或金属配合物和用于其制备的中间体，绝对立体化学构型不是实验测定的，本领域技术人员能够用现有技术已知的方法，例如X-射线衍射测定该化合物的绝对构型。
本发明还想包括在本发明化合物上出现的原子的所述同位素，同位素包括具有相同原子数但不同质量数的那些原子。通常一般实例而不是限制，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括C-13和C-14。
用于全文的术语“前药”是指药理学可接受的衍生物，例如酯、酰胺和磷酸盐，从而微生物的体内形成的生物转化产物是式(I)化合物中定义的活性药物。将描述前药的参考文献Goodman和Gilman(ThePharmacological Basis of Therapeutics，8th ed，mcGraw-Hill，Int.Ed.1992，“Biotransformation of Drugs”，p13-15)引入本文。前药优选具有杰出的水溶解性、增加的生物可利用率和在体内容易代谢成活性抑制剂。本发明的化合物的前药可通过改性在化合物中存在的官能团，从而通过常规操作或体内断裂改性成母体化合物。
优选可药用的酯前药，它们在体内水解，由带有羟基或羧基的式(I)的那些化合物。体内可水解的酯是在人体或动物体内水解产生母体酸或醇的酯，羧基的合适可药用的酯包括C1-6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基、C1-6链烷酰氧基甲基酯，例如新戊酰基氧基甲基、邻苯二甲酰基酯、C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯，例如1-环己基羰基氧基乙基、1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯，例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基；和C1-6烷氧基羰基氧基乙酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基，它可在本发明化合物中的任何羧基上形成。
包含羟基的式(I)化合物的体内可水解酯包括无机酯，例如磷酸酯和α-酰氧基烷基醚和相关化合物，它们由于酯体内水解断裂得到母体羟基。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。用于羟基的体内可水解酯形成基团的选择包括链烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧基羰基(以得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。在苯甲酰基上的取代基的实例包括由环氮原子经亚甲基连接于苯甲酰基环的3-或4-位的吗啉代和哌嗪代。
用于治疗用作，式(I)化合物的盐是那些抗衡离子是可药用的盐，然而非可药用的酸和碱的盐还可找到使用，例如在制备或纯化可药用的化合物中。所有盐，无论可药用的与否，包括在本发明的范围内。
如上所述的可药用的酸和碱加成盐是指包含能够形成式(I)化合物的治疗活性的无毒酸和碱加成盐形式。可药用的酸加成盐可方便地通过用合适的酸处理碱形式得到，合适的酸包括，例如无机酸，例如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸(即羟基丁二酸)、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等等。
相反所述盐形式可通过用合适的碱处理形成游离碱形式。
含有酸性质子的式(I)化合物还可通过用合适的有机和无机碱处理转化为其无毒金属或胺加成盐形式。合适的盐形式包括，例如铵盐、碱金属和碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱，例如苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、水巴明(hydrabamine)的盐和与氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸等的盐。
用于上文的术语加成盐还包含式(I)化合物以及盐能够形成的溶剂化物，该溶剂化物是例如水合物、醇化物等。
用于下文的术语“季胺”定义式(I)化合物通过在式(I)化合物的碱性氮和合适季铵化试剂，例如任选取代的烷基卤化物、芳基卤化物或芳基烷基卤化物，例如甲基碘化物或苄基碘化物之间的反应能够形成的季铵盐。其它带有良好离去基团的反应物也可使用，例如烷基三氟甲基磺酸酯、芳基甲磺酸酯和烷基对甲苯磺酸酯。季胺带有正电荷氮，可药用的抗衡离子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根和乙酸根，选择的抗衡离子可用离子交换树脂引入。
本发明化合物的N-氧化物形式是指包含其中一个或几个氮原子被氧化成所谓N-氧化物的式(I)化合物。
显然的是，式(I)化合物可具有金属结合、螯合、配合形成性质，因此可作为金属配合物或螯合物存在，该式(I)化合物的金属化衍生物包含在本发明的范围内。
某些式(I)化合物还可存在其互变形式，该形式虽然没有清楚地在上述通式中显示，但该形式也包括在本发明的范围内。
如上所述，式(I)化合物带有若干不对称中心，为更有效地提到每个这样的不对称中心，使用在如下结构式中所示的编号体系。
Figure G200680026950501D00101
不对称中心存在于大环的位置1、4和6以及5元环的碳原子3’，当R2取代基是C1-6烷基时在碳原子2’，当X是CH时在碳原子1’。每个这样的不对称中心可出现其R或S构型。
在1位的立体化学优选相应于L-氨基酸构型，即L-脯氨酸的构型。
当X是CH时，在环戊烷环的位置1’和5’的2羰基取代优选为反式构型。在位置5’的羰基取代基的构型优选相应于L-脯氨酸构型。在1’和5’位置取代的羰基优选如以下通式的结构所示：
式(I)化合物包括如以下结构片段所示的环丙基：
其中C7表示在7位的碳，在4和6位的碳是环丙烷环的不对称碳原子。
虽然在式(I)化合物的其它片段存在其它可能的不对称中心，存在这样的两个不对称中心是指化合物可存在非对映体的混合物，例如其中7位的是如下所示的对于羰基是S构型或对于酰胺是S构型的式(I)化合物的非对映体。
c7位羰基S构型    c7位酰胺S构型
c7位羰基S构型    c7位酰胺S构型
一项实施方案涉及式(I)化合物，其中在7位的碳对于羰基是S构型。另一实施方案涉及式(I)化合物，其中4位碳的构型是R。式(I)化合物的特定亚组是其中在7位的碳对于羰基是S构型和其中4位碳的构型是R的化合物。
式(I)化合物可本身包括脯氨酸残基(当X是N时)或环戊基或环戊烯基残基(当X是CH或C时)。优选其中在1(或5’)位的取代基和在3’位的取代基是反式构型的式(I)化合物。尤其感兴趣的是其中1位具有相应于L-脯氨酸的构型和3’位取代基是相对于1位的反式构型的式(I)化合物。优选式(I)化合物具有如以下结构式(I-a)和(I-b)所示的立体化学：
Figure G200680026950501D00121
本发明的一项实施方案涉及式(I)或式(I-a)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中一个或多个如下条件适用：
(a)R2是H；
(b)X是N；
(c)双键存在于碳原子7和8之间。
本发明的一项实施方案涉及式(I)或式(I-a)、(I-b)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中一个或多个如下条件适用：
(a)R2是H；
(b)X是CH；
(c)双键存在于碳原子7和8之间。
式(I)化合物的具体亚组是如下结构式表示的化合物：
Figure G200680026950501D00131
在式(I-c)和(I-d)化合物中，分别具有式(I-a)和(I-b)化合物的立体化学的化合物是尤其感兴趣的。
在式(I)化合物或在式(I)化合物的任何亚组中的碳原子7和8之间的双键可以是顺式或反式构型，如式(I-c)和(I-d)中所示，碳原子7和8之间的双键优选顺式构型。
如以下式(I-e)所示，碳原子1’和2’之间的双键可存在于式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组中。
Figure G200680026950501D00132
式(I)化合物另一特定亚组是由如下结构式表示的化合物：
Figure G200680026950501D00141
在式(I-f)、(I-g)或(I-h)化合物中，具有式(I-a)和(I-b)化合物立体化学构型的化合物是尤其感兴趣的。
在(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)或(I-h)中，如果需要，X、n、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文具体说明的式(I)化合物或式(I)
化合物的任何亚组中的定义中具体说明的。
应当理解在上述定义的式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)或(I-h)化合物的亚组中以及任何其它本文定义的亚组是指还包括该化合物的任何N-氧化物、加成盐、季胺、金属配合物和立体异构体形式。
当n是2时，由“n”括在一起的基团-CH2-相当于式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组中的乙二基。当n是3时，由“n”括在一起的基团-CH2-相当于式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组中的丙二基。当n是4时，由“n”括在一起的基团-CH2-相当于式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组中的丁二基。当n是5时，由“n”括在一起的基团-CH2-相当于式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组中的戊二基。当n是6时，由“n”括在一起的基团-CH2-相当于式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组中的己二基。式(I)化合物的具体亚组是其中n是4或5的那些化合物。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中
(a)R1是-OR7，尤其是其中R7是C1-6烷基，例如甲基、乙基或叔丁基，最优选其中R7是H；
(b)R1是-NHS(＝O)2R8，尤其是其中R8是C1-6烷基、C3-C7环烷基或芳基，例如其中R8是甲基、环丙基或苯基；或
(c)R1是-NHS(＝O)2R8，尤其是其中R8是被C1-6烷基取代的C3-C7环烷基，优选其中R8是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其任一被C1-4烷基，即被甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基或异丁基取代。
本发明的其它实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R1是-NHS(＝O)2R8，尤其是其中R8是被C1-4烷基，即被甲基、乙基、丙基或异丙基取代的环丙基。
本发明的其它实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R1是-NHS(＝O)2R8，尤其是其中R8是1-甲基环丙基。
本发明的其它实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中
(a)R2是H；
(b)R2是C1-6烷基，优选甲基。
本发明的其它实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中
(a)X是N、C(X经双键连接)或CH(X经单键连接)和R2是H；
(b)X是C(X经双键连接)和R2是C1-6烷基，优选甲基。
本发明的其它实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中
(a)R3是H；
(b)R3是C1-6烷基；
(c)R3是C1-6烷氧基C1-6烷基或C3-7环烷基。
本发明的其它实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R3是H；或C1-6烷基，最优选H或甲基。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R4是芳基或Het，每个分别任选被在式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组定义中提到的Het或芳基的任一取代基取代；或具体地所述芳基或Het分别任选被C1-6烷基、卤素、氨基、单-或-二-C1-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基取代；和其中吗啉基和哌啶基可任选被1个或2个C1-6烷基取代。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R4是基团
Figure G200680026950501D00161
或，尤其是其中R4选自如下基团：
Figure G200680026950501D00162
其中，如果可能，氮可带有R4a取代基或连接于分子的其余部分；在任一R4取代基中的R4a可选自在式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组定义中具体说明的Het的可能取代基；
更具体地，每个R4a可以是H、卤素、C1-6烷基、氨基或单-或二-C1-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基；和其中吗啉基和哌啶基可任选被1个或2个C1-6烷基取代；
更具体地，每个R4a分别是H、卤素、C1-6烷基、氨基或单-或二-C1-6烷基氨基；
和在R4a在氮原子上取代时，它优选是含碳取代基，其经碳原子连接于氮或是它的碳原子之一；和其中在此情况下，R4a优选是C1-6烷基。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R4是苯基或吡啶基(尤其是4-吡啶基)，其分别被1、2或3个选自在式(I)化合物或其任何亚组定义中提到的芳基的取代基取代。所述苯基或吡啶基尤其被1-3(或1-2，或1)个选自卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R5是卤素或C1-6烷基，优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、氟、氯或溴，包括多卤代C1-6烷基。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R6是C1-6烷氧基或二C1-6烷基氨基；优选R6是甲氧基或二甲基氨基；更优选R6是甲氧基。
式(I)化合物由三个结构单元P1、P2、P3组成，结构单元P1含有P1’尾端基。在如下化合物(I-c)中用星号标记的羰基可为结构单元P2或结构单元P3的部分。由于化学原因，其中X是C的式(I)化合物的结构单元P2引入连接于位置1’的羰基。
结构单元P1与P2、P2与P3和P1与P1’(其中R1是-NH-SO2R8或-OR7)的连接包含形成酰胺键。单元P1和P3的连接包含双键形成，结构单元P1、P2和P3连接以制备化合物(I-i)或(I-j)可以任何给出的顺序完成，步骤之一包含形成大环的环化。
如下表示的是其中碳原子C7和C8通过双键连接的式(I)化合物的式(I-i)化合物和其中碳原子C7和C8通过单键连接的式(I)化合物的式(I-j)化合物。式(I-j)化合物可通过还原大环中的双键由相应的式(I-I)制备。
Figure G200680026950501D00181
应注意在式(I-c)化合物中，在单元P2和P3之间的酰胺键形成可以脲片段的两种不同位置完成。第一酰胺键包含吡咯烷环的氮和相邻羰基(用星号标记)。另外的第二种酰胺键形成包含星号的羰基与-NHR3基团的反应，在结构单元P2和P3之间的两种酰胺键形成均是可行的。
下文描述的合成方法意味着可适用外消旋体、立体化学纯中间体或最终产物，或任何立体异构体混合物。外消旋体或立体化学混合物可在合成方法的任何阶段分离成立体异构体形式。在一项实施方案中，中间体和最终产物具有在如上式(I-a)和(I-b)化合物中具体说明的立体化学。
为简化式(I)化合物或中间体的结构表示，用R9表示如下基团：
Figure G200680026950501D00182
虚线表示连接所述R9表示的基团与分子的其余部分的键。
在一项实施方案中，化合物(I-i)通过首先形成酰胺键，随后形成在P3和这之间的双键连接，并伴随环化成大环完成。
在优选实施方案中，其中C7和C8之间的键是双键的式(I)化合物(它们是如上定义的式(I-i)化合物)可如以下反应方案所示制备：
大环的形成可在合适的金属催化剂，例如Ru基催化剂，由Miller，S.J.，Blackwell，H.E.，Grubbs，R.H.J.Am.Chem.Soc.118，(1996)，9606-9614；Kingsbury，J.S.，Harrity，J.P.A.，Bonitatebus，P.J.，Hoveyda，A.H.，J.Am.Chem.Soc.121，(1999)，791-799和Huang等，J.Am.Chem.Soc.121，(1999)，2674-2678；例如Hoveyda-Grubbs催化剂存在下经烯烃岐化反应进行。
可使用空气稳定的Ru催化剂，例如二(三环己基膦)-3-苯基-1H-亚茚基氯化钌(Neolyst
Figure G200680026950501D00192
)或二(三环己基膦)-[(苯硫基)亚甲基]二氯化钌(IV)。可使用的其它催化剂是Grubbs第一和第二代催化剂，即分别亚苄基-二(三环己基膦)二氯钌和(1，3-二-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基)二氯(苯基亚甲基)-(三环己基膦)钌。尤其感兴趣的是Hoveyda-Grubbs第一和第二代催化剂，它们分别是二氯(邻异丙氧基苯基亚甲基)(三环己基膦)-钌(II)和1，3-二-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基)二氯-(邻-异丙氧基苯基亚甲基)钌。同样含有其它过渡金属，例如Mo的其它化合物也可用于此反应。
岐化反应可在合适的溶剂，例如醚，例如THF、二噁烷；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯己烷等；烃，例如甲苯中进行。在优选实施方案中，岐化反应在甲苯中进行，这些反应在提高的温度下在氮气气氛中进行。
其中大环中C7和C8之间的连接是单键的式(I)化合物，即式(I-j)化合物，可通过在式(I-i)化合物中C7-C8双键的还原由式(I-i)化合物制备。迓原可用氢气在贵金属催化剂，例如Pt、Pd、Rh、Ru或Raney镍存在下通过催化氢化进行，感兴趣的是载体氧化铝的Rh。氢化反应优选在溶剂，例如醇，例如甲醇、乙醇或醚，例如THF或它们的混合物中进行，也可在这些溶剂或溶剂混合物中加入水。
R1基团可在合成的任何阶段，即环化前或后或环化和如上所述的还原前或后，连接至P1结构单元。其中R1表示-NHSO2R8的化合物，所述化合物由式(I-k-1)表示，可通过形成两个部分之间的酰胺键连接R1至P1而制备。同样其中R1代表-OR7的化合物，即化合物(I-k-2)，可通过形成酯键将R1基团连接于P1制备。在一项实施方案中，-OR5基团在如下反应方案所示的化合物(I)合成的最后步骤中引入，其中G表示基团：
Figure G200680026950501D00201
中间体(2a)可通过酰胺形成反应，例如下文描述的形成酰胺键的任何方法，与胺(2b)偶合。(2a)尤其可以用偶合试剂，例如N，N’-羰基-联咪唑(CDI)、EEDQ、IIDQ、EDCI或苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷鏻六氟磷酸盐(商业以
Figure G200680026950501D00202
获得)在溶剂，例如醚，例如THF或卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷中处理，并与所需的磺酰胺(2b)反应，优选在与偶合试剂反应(2a)之后。(2a)和(2b)的反应优选在碱，例如三烷基胺，例如三乙胺或二异丙基乙胺或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下进行。中间体(2a)还可转化为活化形式，例如通式G-CO-Z的活化形式，其中Z表示卤素，或活性酯的残基，Z是芳氧基，例如苯氧基、对硝基苯氧基、五氟苯氧基、三氯苯氧基、五氯苯氧基等；或Z可以是混合酐的残基。在一项实施方案中，G-CO-Z是酰卤(G-CO-C1)或混合酸酐(G-CO-O-CO-R或G-CO-O-CO-OR，后者中R是例如C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基或苄基)，活化形式G-CO-Z与磺酰胺(2b)反应。
如上所述反应中(2a)中的羧酸的活化可发生内环化反应形成下式的氮杂内酯中间体：
Figure G200680026950501D00211
其中X、R2、R3、R9、n是如上所述的，其中立体足以可具有如上所述的立体化学构型，例如在(I-a)或(I-b)中所述。中间体(2a-1)可用常规技术由反应混合物分离，分离的中间体(2a-1)随后与(2b)反应，或含(2a-1)的反应混合物可进一步与(2b)反应，而不分离(2a-1)。在一项实施方案中，当与偶合试剂的反应在水不溶混溶剂中进行时，含(2a-1)的反应混合物可用水或弱碱性水洗涤以除去所有水溶性副产物。由此得到的洗涤的溶液随后与(2b)反应，不需要附加的纯化步骤。另一方面，中间体(2a-1)的分离可提供某些优势，在任选进一步纯化后，分离的产物可与(2b)反应，得到较少的副反应和反应易于检测。
中间体(2a)可与醇(2c)通过酯形成反应偶合。例如(2a)和(2c)一起反应，同时物理除水，例如通过共沸除水或通过使用脱水剂的化学除水。中间体(2a)还可转化成活化形式G-CO-Z，例如上述活化形式，随后与醇(2c)反应。酯形成反应优选在碱，例如碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，例如碳酸氢钠或钾，或叔胺，例如配方在有关酰胺形成反应中提及的胺，尤其是三烷基胺，例如三乙胺的存在下进行。可用于酯形成反应的溶剂包括，醚，例如THF；卤代烃，例如二氯甲烷、CH2Cl2，烃，例如甲苯；极性质子惰性溶剂，例如DMF、DMSO、DMA等溶剂。
其中R3是H的式(I)化合物，所述化合物用(1-1)表示，还可如以下反应方案所示，通过由相应氮保护的中间体(3a)除去保护基团PG制备。保护基团PG尤其是任何随后提到的氮保护基团，可用下文提到的方法除去：
Figure G200680026950501D00221
上述反应中的原料(3a)可按照制备式(I)化合物的方法制备，但使用其中R3是PG的中间体。
式(I)化合物还可如以下反应方案所示通过中间体(4a)和中间体(4b)反应制备，其中各种基团有如上所述的含义：
Figure G200680026950501D00222
(4b)中的Y表示羟基或离去基团LG，例如卤化物，例如溴化物或氯化物，或芳基磺酰基，例如甲苯磺酸酯，三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯等。
在一项实施方案中，(4a)与(4b)的反应是O-酰基化反应，Y代表离去基团，该反应可根据E.m.Smith等(J.Med.Chem.(1988)，31，875-885)描述的方法进行。该反应尤其在碱，优选，强碱存在下在反应惰性溶剂，例如上述用于酰胺键形成的溶剂之一中进行。
在具体实施方案中，原料(4a)与(4b)在足够强以由羟基转移氢原子的碱，例如碱性碱金属氢化物，例如LiH或氢化钠或碱性碱金属醇盐，例如甲醇或乙醇钠或钾、叔丁醇钾存在下在反应惰性溶剂，例如两极质子惰性溶剂，例如DMA、DMF等中反应。生成的醇盐与芳基化试剂(4b)反应，其中Y是如上所述合适的离去基团。用此类型O-芳基化反应将(4a)转化为(I)不改变带羟基的碳的立体化学构型。
或者，(4a)与(4b)的反应还可经Mitsunobu反应(Mitsunobu，1981，Synthesis，January，1-28；Rano等，Tetrahedron Lett.，1995，36，22，3779-3792；Krchnak等，Tetrahedron Lett.，1995，36，5，6193-6196；Richter等，TetrahedronLett.，1994，35，27，4705-4706)进行。该反应包括用其中Y是羟基的(4b)在三苯基膦和活化试剂，例如二烷基偶氮羧酸酯，例如二乙基偶氮羧酸酯(DEAD)、二异丙基偶氮羧酸酯(DIAD)等存在下处理中间体(4a)。Mitsunobu反应改变带有羟基的碳的立体化学构型。
或者，为制备式(I)化合物，首选在结构单元P2和P1之间形成酰胺键，随后将P3结构单元与P1-P2中的P1部分偶合，随后在P3和P2-P1-P3中的P2部分形成氨基甲酸酯或酯键，伴随着环闭合。
另一种合成技术是在结构单元P2和P3之间形成酰胺键，随后将结构单元P1偶合到P3-P2中的P3，最后在P1和P1-P3-P2中的P2之间形成酰胺键并伴随环的闭合。
结构单元P1和P3可连接成P1-P3顺序，如果需要，连接P1和P3的双键可被还原，由此形成的P1-P3顺序，无论还原与否，可偶合结构单元P2，形成顺序P1-P3-P2，随后通过形成酰胺键环化。
在任何上述方法中的结构单元P1和P3可经双键形成连接，例如通过下文描述的烯烃岐化反应，或Wittig反应。如果需要，所形成的双键可如上(I-i)向(I-j)转化中所述类似地还原。双键还可以在最后阶段还原，即在加成第三结构单元后或形成大环后。结构单元P2和P1通过酰胺键形成连接，P3和之通过氨基甲酸酯或酯形成连接。
尾部P1’可在式(I)化合物合成的任何阶段键合到P1结构单元，例如在结构单元P2和P1偶合前或后；在偶合P3结构单元至P1前或后；或环闭合前或后。
各个构成可首先制备，随后偶合在一起，或者结构单元的前体或偶合在一起，在最后阶段改性形成所需的分子组合。
每个结构单元的官能团可被保护以避免副反应。
酰胺键的形成可用标准方法进行，例如在肽合成中用于偶合氨基酸的那些反应，后者包含一种反应物的羧基与其它反应物的氨基的脱水偶合以形成连接的酰胺键。酰胺键形成可通过将原料在偶合试剂存在下反应或通过将羟基官能团转化为活性形式，例如活性酯、混合的酐或羧基酰氯或溴完成。该偶合反应和其中使用的试剂的一般描述可在有关肽化学的教科书，例如M.Bodanszky，“Peptide Chemistry”，2nd rev.ed.，Springer-Verlag，Berlin，Germany，(1993)中找到。
酰胺键形成的偶合反应的实例包括叠氮化物方法、混合羧酸酐(乙酰基氯甲酸酯)方法、碳化二亚胺(二环己基碳化二亚胺、二异丙基碳化二亚胺或水溶性碳化二亚胺，例如N-乙基-N’-[(3-二甲基氨基)丙基]碳化二亚胺)方法、活性酯方法(例如对硝基苯基、对氯苯基、三氯苯基、五氯苯基、五氟苯基、N-羟基琥珀酰亚胺等酯)、Woodward试剂K-方法、1，1-羰基联咪唑(CDI或N，N’-羰基-联咪唑)方法、磷试剂或氧化-还原方法。部分方法可通过加入合适的催化剂提高，例如在碳化二亚胺方法中加入1-羟基苯并三唑、DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)或4-DMAP。其它偶合试剂是(苯并三唑-1-基氧基)三-(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐本身或在1-羟基-苯并三唑或4-DMAP；或2-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基四氟硼酸铵或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基y\)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸铵存在下。这些偶合反应可在溶液(液相)或固相下进行。
优选的酰胺键形成方法采用N-乙基氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)或N-异丁氧基-羰基-2-异丁氧基-1，2-二氢喹啉(IIDQ)进行。与经典的酐方法不同，EEDQ和IIDQ不需要碱，也不用低反应温度。方法通常包括使等摩尔量的羧基与胺组分在有机溶剂(可使用种类溶剂)反应，随后加入过量EEDQ或IIDQ，混合物可以在室温下搅拌。
偶合反应优选在惰性溶剂，例如卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、两极质子惰性溶剂，例如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙醇胺、DMSO、HMPT、醚，例如四氢呋喃(THF)中进行。
在许多情况下，偶合反应在合适的碱，例如叔胺，例如三乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、4-DMAP或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下进行。反应温度可在0℃至50℃，反应温度在15分钟至24小时。
连接在一起的结构单元中的官能团可被保护以避免形成不需要的键，可使用的合适的保护基团在Greene，“Protective Groups在OrganicChemistry”，John Wiley & Sons，New York(1999)和“The Peptides：Analysis，Synthesis，Biology”，Vol.3，Academic Press，New York(1987)中列出。
羧基可保护成可断裂得到羧酸的酯，可使用的保护基团包括1)烷基酯，例如甲基、三甲基甲硅烷基和叔丁基；2)芳基烷基酯，例如苄基和取代的苄基；或3)可用温和的碱或温和的还原条件断裂的酯，例如三氯乙基和苯甲酰基甲基酯。
氨基可用各种N-保护基团保护，例如：
1)酰基，例如甲酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基甲基和对甲苯磺酰基；
2)芳香氨基甲酸酯，例如苄氧基羰基(Cbz或Z)和取代的苄氧基羰基和9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)；
3)脂族氨基甲酸酯基团，例如叔丁氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二异丙基甲氧基-羰基和烯丙基氧基羰基；
4)环烷基氨基甲酸酯基，例如环戊基氧基羰基和金刚烷基氧基羰基；
5)烷基，例如三苯基甲基、苄基或取代的苄基，例如4-甲氧基苄基；
6)三烷基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基；和
7)含硫醇基团，例如苯硫基羰基和二硫杂琥珀酰基。
感兴趣的氨基保护基团是Boc和Fmoc。
氨基保护基团优选在随后的偶合步骤前断裂，除去N-保护基团可根据已知方法进行。当使用Boc基团时，选择的方法是三氟乙酸，纯的或在二氯甲烷中，或在二噁烷或乙酸乙酯中的HCl。得到的铵盐随后在偶合前或就地用碱性溶液，例如含水缓冲液或在二氯甲烷或乙腈或二甲基甲酰胺中的叔胺中和。当使用Fmoc基团时，选择的试剂是在二甲基甲酰胺中的哌啶或取代的哌啶，但可使用任何仲胺。脱保护在0℃至室温的温度下，通常在约15-25℃，或20-22℃下进行。
会干扰结构单元的偶合反应的其它官能团也可以被保护，例如羟基可保护成苄基或取代的苄基醚，例如4-甲氧基苄基醚，苯甲酰基或取代的苯甲酰基酯，例如4-硝基苯甲酰基酯，或用三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基)。
其中氨基可用可选择性地断裂的保护基团，例如，当使用Boc作为α-氨基保护基团时，以下侧链保护基团是合适的：对甲苯磺酰基(tosyl)基团可用于保护其它氨基；苄基(Bn)醚可用于羟基；及可使用苄基酯类保护其它的羧基。或当选择Fmoc用于α-氨基保护时，通常叔丁基基保护基团是可接受的，例如Boc可用于其它氨基；叔丁基醚用于羟基；和叔丁基酯用于其它羧基。任何保护基团可在合成过程的任何阶段除去，但优选不包含在反应步骤中的任何官能团的保护基团在大环构建完成后除去。除去保护基团可以由保护基团的选择确定的任何方式完成，该方式是现有技术技术人员已知的。
其中X是N的式(Ia)中间体，所述中间体用式(Ia-I)表示，可以中间体(5a)为原料制备，在如下反应方案中所示的原料与烯烃胺(5b)在羰基引入试剂存在下反应。
Figure G200680026950501D00261
羰基(CO)引入试剂包括光气，或光气衍生物，例如羰基联咪唑(CDI)等。在一项实施方案中，(5a)与CO引入试剂在合适的碱和溶剂存在下反应，所述碱和溶剂可以是用于如上所述的酰胺形成反应的碱和溶剂。在具体实施方案，碱是碳酸氢盐，例如碳酸氢钠或叔胺，例如三乙胺等，溶剂是醚或卤代烃，例如THF、CH2Cl2、CHCl3等。随后，加入胺(5b)从而如上述方案中得到中间体(Ia-I)。使用类似反应条件的其它途径包括CO引入试剂与烯烃胺(5b)的第一反应，随后使所形成的中间体与(5a)反应。
或者中间体(Ia-1)可如下制备：
PG1是O-保护基团，它可以本文上述的任何基团，尤其是苯甲酰基或取代的苯甲酰基，例如4-硝基苯甲酰基。在后一情况下，基团可通过与碱金属氢氧化物(LiOH、NaOH、KOH)反应除去，尤其是在PG1是4-硝基苯甲酰基时，与LiOH在含有水和水溶性有机溶剂，例如链烷醇(甲醇、乙醇)和THF的含水介质中反应。
中间体(6a)与(5b)在与如上所述类似的羰基引入试剂存在下反应，该反应得到中间体(6c)。它们被脱保护，尤其是使用上述的反应条件。得到的醇(6d)如用于(4a)与(4b)反应所述与中间体(4b)反应，该反应得到中间体(Ia-1)。
其中X是C的式(Ia)中间体，所述中间体用式(1a-2)表示，可通过以中间体(7a)为原料的酰胺形成反应制备，中间体与胺(5b)如以下反应方案所示反应，采用用于制备酰胺的反应条件，例如如上所述的那些。
Figure G200680026950501D00281
或者中间体(Ia-1)可如下制备：
Figure G200680026950501D00282
PG1是如上所述的O-保护基团，可使用如上所述的相同反应条件：如上所述的酰胺形成反应，如保护基团描述除去PG1，如(4a)与试剂(4b)反应引入R9。
式(2a)中间体可通过首先环化开环酰胺(9a)为大环酯(9b)，它随后如下转化为(2a)：
PG2是羧基保护基团，例如如上所述的羧基保护基团之一，尤其是C1-4烷基或苄基酯，例如甲基、乙基或叔丁基酯。(9a)向(9b)的反应是岐化反应，是如上所述进行的。PG2基团同样按如上所述的方法除去。当PG1是C1-4烷基酯时，它通过碱水解，例如用NaOH或优选LiOH，在含水溶剂，例如C1-4链烷醇/水混合物中除去，苄基可通过催化氢化除去。
在另一合成方法中，中间体(2a)可如下制备：
Figure G200680026950501D00292
选择PG1使得它选择性地断裂为PG2，PG2可以是例如甲基或乙酯，它可通过用碱金属氢氧化物在含水介质中处理除去，在些情况下，PG1是例如叔丁基或苄基。PG2可以是在弱酸性条件下可除去的叔丁基酯或PG1可以是用强酸或通过催化氢化可除去的苄基酯，在后两种情况下，PG1是例如苯甲酸酯，例如4-硝基苯甲酸酯。
首先中间体(10a)环化为大环酯(10b)，后者通过除去PG1脱保护为(10c)，其与中间体(4b)反应，随后除去羧基保护基团PG2。环化、PG1和PG2的脱保护和与(4b)的偶合是如上所述的。
R1基团可在合成的任何阶段引入，或者作为如上所述的最后步骤或在大环形成前稍早。在如下方案中，引入是-NH-SO2R8或-OR7(它们如上所述)的基团R1。
Figure G200680026950501D00301
在上述方案中，PG2是如上定义的，L1是P3基团。
其中n和R3是如上定义的，和在X是N时，L1还可以是氮保护基团(PG，如上定义)，和在X是C时，L1还可以是基团-COOPG2a，其中基团PG2a是类似于PG2的羧基保护基团，但其中基团PG2a选择性地断裂为PG2。在一项实施方案中，PG 2a是叔丁基及PG2是甲基或乙基。
其中L1表示相应于中间体(Ia)的基团(b)的中间体(11c)和(11d)，可如上所述进一步加工。
P1和P2结构单元的偶合
P1和P2结构单元按如上所述方法用酰胺形成反应连接，P1结构单元可具有羧基保护基团PG2(如(12b)中)或可以已经连接于P1’基团(如(12c)中)。L2是N-保护基团(PG)，或如上所述的基团(b)。L3是羟基、-OPG1或如上所述的基团-O-R9。在任何如下反应方案中，在每个反应步骤前，L3是羟基，它可作为基团-OPG1保护，和如果需要，随后脱保护回游离羟基官能团。同样如上所述，羟基官能团可为转化为基团-O-R9。
Figure G200680026950501D00311
在上述方案的方法中，环丙基氨基酸(12b)或(12c)按照如上所述的方法，经酰胺连接形成偶合于P2结构单元(12a)的酸官能团，得到中间体(12d)或(12e)。在后者中当L2是基团(b)时，得到的产物是包含在先前反应方案中的中间体(11c)或(11d)部分的P3-P2-P1顺序。采用用于所述的保护基团的合适条件除去(12d)中的酸保护基团，随后如上所述与胺H2N-SO2R8(2b)或与HOR7(2c)偶合两次得到中间体(12e)，其中-COR1是酰胺或酯基团。当L2是N-保护基团时，它可被除去得到中间体(5a)或(6a)。在另一实施方案中，在此反应中PG是BOC基团，PG2是甲基或乙基。当附加地L3是羟基时，原料(12a)是Boc-L-羟基脯氨酸，在具体实施方案中，PG是BOC，PG2是甲基或乙基和L3是-O-R9。
在一项实施方案中，L2是基团(b)，这些反应包含偶合P1至P2-P3，其得到如上所述的中间体(Ia-1)或(Ia)。在另一实施方案中，L2是N-保护基团PG，它是如上所述的，偶合反应得到中间体(12d-1)或(12e-1)，由其用如上所述的反应条件除去基团PG，分别得到中间体(12-f)或(12g)，其包含如上所述的中间体(5a)和(6a)：
在一项实施方案中，上述方案中的基团L3表示基团-OPG1，它可引入原料(12a)中，其中L3是羟基。在此情况下，选择PG1使得它选择性地断裂为是PG的L2。
以类似方式，其中X是C的P2结构单元，它们是环戊烷或环戊烯衍生物，可如以下方案所示连接于P1结构单元，其中R1、R2、L3是如上所述的和PG2和PG2a是羧基保护基团。PG2a典型地是经选择使其相对于基团PG2可选择性地被裂解。在(13c)中除去PG2a，得到中间体(7a)或(8a)，它可如上所述与(5b)反应。
Figure G200680026950501D00331
在具体实施方案中，当X是C时，R2是H，和当X和带R2的碳通过单键连接(P2是环戊烷基团)，PG2a和L3连接在一起形成键，P2结构单元由下式表示：
Figure G200680026950501D00332
双环酸(14a)如上所述类似地与(12b)或(12c)反应分别得到(14b)和(14c)，其中内酯开环得到中间体(14c)和(14e)。内酯可用酯水解方法开环，例如使用如上所述用于(9b)中PG1基团碱性除去的反应条件，尤其是使用碱性条件，例如碱金属氢氧化物，例如NaOH、KOH，尤其是LiOH。
Figure G200680026950501D00341
中间体(14c)和(14e)可进一步如下文所述加工。
P3和P2结构单元的偶合
对带有吡咯烷基团的P2结构单元，P3和P2或P3和P2-P1结构单元根据(5a)与(5b)的偶合所述的方法采用氨基甲酸酯形成反应连接。用于偶合带有吡咯烷基团的P2单元的一般方法在如下反应方案中表示，其中L3是如上所述的，L4是基团-OPG2、基团
在一项实施方案中，(15a)中的L4是-OPG2，PG2基团可被除去，得到的酸与环丙基氨基酸(12a)或(12b)偶合产生中间体(12d)或(12e)，其中L2是基团(d)或(e)。
用于偶合P3单元与其中P2是环戊烷或环戊烯的P2单元或P2-P1单元的一般方法在如下方案中显示，L3和L4是如上所述的。
Figure G200680026950501D00351
在具体实施方案中，
L3和L4连接在一起可形成如(14a)中的内酯桥，P3单元与P2单元的偶合如下：
双环内酯(14a)与(5b)在酰胺形成反应中反应形成酰胺(16c)，其中的内酯桥开环成(16d)。用于酰胺形成和内酯开环反应的反应条件是如上下文中所述，中间体(16d)随后可如上所述偶合P1基团。
上述方案中的反应用如上所述用于(5a)，(7a)或(8a)与(5b)的相同方法进行，其中L4是基团(d)或(e)的上述反应尤其相应于如上所述(5a)，(7a)或(8a)与(5b)的反应。
用于制备式(I)化合物的结构单元P1、P1’、P2和P3可由已知的中间体制备，该合成方法在下文详细说明。
单个的结构单元可首先制备，随后偶合在一起，或者结构单元的前体可偶合在一起，在随后阶段改性成所需分子组合。
每个结构单元的官能团可被保护以避免副反应。
P2结构单元的合成
结构单元P2含有基团-O-R4取代的吡咯烷、环戊烷或环戊烯基团。
含有吡咯烷基团的结构单元P2可由商业获得的羟基脯氨酸得到。
含有环戊烷环的P2结构单元的制备可如以下方案所示进行。
Figure G200680026950501D00361
双环酸(17b)可如Rosenquist等在Acta Chem.Scand.46(1992)1127-1129中所述由3，4-二(甲氧基羰基)-环戊酮(17a)制备。此方法的第一步包含酮基与还原剂，如硼氢化钠在溶剂，例如甲醇中反应，随后水解酯，最终用内酯形成方法，尤其是在弱碱，例如吡啶存在下用乙酐，环闭合成双环内酯(17b)。(17b)的羧酸官能团随后通过引入合适的羧基保护基团，例如如上所述的基团PG2保护，从而得到双环酯(17c)。基团PG2尤其是酸不稳定的，例如叔丁基，通过例如在路易斯酸存在下用异丁烯处理或在碱，例如叔胺，如二甲基氨基吡啶或三乙胺存在下在溶剂，如二氯甲烷中用二叔丁基焦碳酸酯处理引入。(17c)的内酯开环用如上所述的反应条件，尤其是用氢氧化锂，得到酸(17d)，它可进一步用于与P1结构单元的偶合反应。(17d)的也可被保护，优选用选择性断裂成PG2的酸保护基团PG2a，羟基官能团可转化成基团-OPG1或基团-O-R9，除去基团PG2得到的产物是中间体(17g)和(17i)，它们相应于如上所述的中间体(13a)或(16a)。
带有特定立体化学的中间体可通过在上述反应方案中拆分中间体制备。例如(17b)可用已知方法拆分，例如通过与旋光碱的成盐作用或通过用手性色谱法，得到的立体异构体可进一步如上所述加工。(17d)的OH和COOH基团是顺式位置，反式类似物可通过用特定的试剂在引入-OPG1或O-R9翻转立体化学的反应中，例如采用Mitsunobu反应，翻转带有OH官能团的碳的立体化学制备。
在一项实施方案中，中间体(17d)偶合于P1单元(12b)或(12c)，偶合反应相应于(13a)或(16a)与相同的P1单元的偶合，用相同的条件。随后如上所述引入-O-R9取代基，随后通过除去酸保护基团PG2得到中间体(8a-1)，它们是中间体(7a)的亚类，或中间体(16a)的部分。PG2除去的反应产物可进一步与P3结构单元偶合。在一项实施方案中，(17d)的PG2是叔丁基，它可在酸性条件下除去，例如使用三氟乙酸。
Figure G200680026950501D00371
不饱和P2结构单元，即环戊烯环，可如以下方案所示制备：
如Dolby等在J.Org.Chem.36(1971)1277-1285中所述进行3，4-二(甲氧基羰基)环戊酮(17a)的溴化-消除反应，随后用还原剂，如硼氢化钠还原酮基官能团得到环戊烯醇(19a)。在溶剂，如二噁烷和水的混合物中用例如氢氧化锂进行选择性酯水解得到羟基取代的单酯环戊烯醇(19b)。
其中R2还可以不是氢的不饱和P2结构单元可如以下方案所示制备。
Figure G200680026950501D00381
商业可获得的3-甲基-3-丁烯-1-醇(20a)的氧化，尤其是用氧化剂，如氯甲酸吡啶鎓，得到(20b)，它例如用在甲醇中的乙酰氯处理转化成相应的甲基酯，随后用溴进行溴化反应得到α-溴酯(20c)。后者随后与烯基酯(20e)缩合，烯基酯通过酯形成反应由(20d)得到，(20e)的酯优选是叔丁基酯，它可由相应的商业获得的酸(20d)制备，例如通过在碱，如二甲基氨基吡啶存在下用二叔丁基焦碳酸酯处理。中间体(20e)在溶剂，如四氢呋喃中用碱，例如二异丙基酰胺锂处理，与(20c)反应得到烯基二酯(20f)。(20f)通过如上所述的烯烃岐化反应得到环戊烯衍生物(20g)，(20g)的立体选择性环氧化反应用Jacobsen不对称环氧化方法进行得到环氧化物(20h)。最后，在碱性条件，例如加入碱，尤其是DBN(1，5-二氮杂双环-[4.3.01壬-5-烯)进行环氧化物开环反应得到醇(20i)。中间体(20i)中的双键可任选还原，例如通过使用催化剂，如钯/碳的催化氢化，得到相应的环戊烷化合物。叔丁基酯可除去得到相应的酸，其随后与P1结构单元偶合。
在本发明化合物的合成的任何方便的阶段在吡咯烷、环戊烷或环戊烯中引入-R9基团。一种方法是首先在所述环引入-R9基团，随后加入其它所需结构单元，即P1(任选带有P1’尾部)和P3，随后进行大环形成。另一种方法是与每个P1和P3偶合不带-O-R9取代基的结构单元P2，在大环形成前或后加入-R9基团。在后一方法中，P2基团带有羧基，它可用羟基保护基团PG1保护。
R9基团可通过用类似如上所述的由(4a)合成(I)的方法将羟基取代的中间体(21a)或(21b)与中间体(4b)反应引入，这些反应在以下方案中说明，其中L2是如上所述的，L5和L5a分别表示羟基、羧基保护基团-OPG2或-OPG2a，或L5还可表示P1基团，例如如上所述的基团(d)或(e)，或L5a还可表示P3基团，例如如上所述的基团(b)。基团PG2或PG2a是如上所述的，当L5和L5a是PG2或PG2a时，选择基团使得每个基团选择性地断裂成其它基团。例如L5和L5a之一可以是甲基或乙基，其它基团是苄基或叔丁基。
在一项实施方案中，(21a)的L2是PG，L5是-OPG2，或(21d)的L5a是-OPG2和L5是-OPG2，PG2基团如上所述除去。
Figure G200680026950501D00391
或者，在处理羟基取代的环戊烷类似物时，喹啉取代基可以类似Mitsunobu反应，通过在三苯基膦和活化剂，如二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)、二异丙基偶氮二羧酸酯(DIAD)等存在下将化合物(2a’)与所需醇(3b)反应引入。
在另一实施方案中，基团L2是BOC，L5是羟基，原料(21a)是商业可获得的BOC-羟基脯氨酸，或其任何其它立体异构体形式，例如BOC-L-羟基脯氨酸，尤其是后者的反式异构体。当(21b)的L5是羧基保护基团时，它可根据上述(21c)的步骤除去。在另一实施方案中，(21b-1)的PG是Boc，PG2是低级烷基酯，尤其是甲基或乙酯，后者酯水解成酸可通过标准方法进行，例如用在甲醇中的盐酸或用碱金属氢氧化物，例如NaOH，尤其是用LiOH的酸水解。在另一实施方案中，(21d)羟基取代的环戊烯或环戊烯类似物转化为(21e)，在L5和L5a是-OPG2或-OPG2a时，它可通过除去基团PG2转化为相应的酸(21f)，(21e-1)中除去PG2a得到类似的中间体。
中间体Y-R9(4b)可按照已知方法用已知原料制备，用于该中间体的许多合成途径将在下文更详细地描述，例如上述中间体喹啉的制备示于如下方案中。
Figure G200680026950501D00401
商业上或经已知方法可获得的合适取代的苯胺(22a)，用酰基化剂，例如乙酰氯等在一种或多种路易斯酸，例如三氯化硼或三氯化铝存在下在溶剂，如二氯甲烷中的Friedel-Craft酰基化得到(22b)。优选在碱性条件下，例如在吡啶中，在羧酸酯基团的活化剂，例如POCl3存在下(22b)与羧酸(22c)的偶合，随后在碱性条件，例如在叔丁醇中的叔丁醇钾通过环闭合脱水得到喹啉衍生物(22e)。后者可转化为其中LG是离去基团的(22f)，例如通过(22e)与卤化剂，例如磷酰氯等或与芳基磺酰基氯，例如甲苯基磺酰氯反应。喹啉衍生物(22e)可如上所述在Mitsunobu反应中与醇偶合，或喹啉(22f)可如上所述在O-酰基化反应中与(Ia)反应。
各种羧酸与通用结构(22c)可用于上述合成中，这些酸是商业上可获得的或可经已知方法制备。根据Berdikhina等在Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl.)(1991)，427-433中所述的方法，制备2-(取代的)氨基羧基-氨基噻唑衍生物(23a-1)的实例示于如下反应方案中，它说明2-羧基-4-异丙基-噻唑(22c-1)的制备：
Figure G200680026950501D00411
乙基硫代草酸酯(23a)与β-溴酮(23b)反应形成噻唑基羧酸酯(23c)，它水解为相应的酸(25c-1)。此中间体中的乙酯可被如上定义的其它羧基保护基团PG2替代，在上述方案中，R4a是如上定义的，尤其是C1-4烷基，尤其是异丙基。
溴酮(23b)可由3-甲基-丁-2-酮(MIK)与甲硅烷基试剂(例如TMSCl)在合适的碱(尤其是LiHMDS)和溴存在下制备。
其它羧酸(22c)，尤其是取代的氨基噻唑羧酸(25a-2)的合成说明如下：
带各种取代基R4a，尤其是C1-6烷基的硫脲(24c)可通过合适的胺(24a)与叔丁基异氰酸酯在碱，如二异丙基乙胺存在下在溶剂，如二氯甲烷中反应形成，随后在酸性条件下除去叔丁基。随后硫脲衍生物(24c)与3-溴丙酮酸综合得到噻唑羧酸(22c-2)。
P1结构单元的合成
用于制备P1片段的环丙烷氨基酸是商业上可获得的或可用已知方法制备。
氨基-乙烯基-环丙基乙酯(12b)尤其可根据在WO 00/09543中描述的方法得到，或如以下方案所示得到，其中PG2是如上所述的羧基保护基团：
Figure G200680026950501D00421
在碱存在下用1，4-二卤代丁烯处理商业可获得的或易于得到的亚胺(25a)制备(25b)，它在水解后得到带有相对于羧基是顺式的烯丙基取代基的环丙基氨基酸(12b)。对映体混合物(12b)的拆分得到(12b-1)，拆分用已知的方法进行，例如酶分离、用手性酸结晶或化学衍生或用手性柱色谱法。中间体(12b)或(12b-1)可如上所述偶合到合适的P2衍生物。
用于制备其中R1是-OR7或-NH-SO2R8的通式(I)化合物的P1结构单元可通过将氨基酸(23a)分别与合适的醇或胺在酯或酰胺形成的标准条件下反应制备。环丙基氨基酸(23a)通过引入N-保护基团PG和除去PG2制备，氨基酸(a)如以下反应方案所示转化为酰胺(12c-1)或酯(12c-2)，它们是中间体(12c)的亚组，其中PG是如上所述的。
Figure G200680026950501D00431
(26a)与胺(2b)的反应是酰胺形成过程，同样与(2c)的反应是酯形成反应。两者均可根据如上所述的方法进行，该反应生成用标准方法，例如如上所述的方法除去氨基保护基团的中间体(26b)或(26c)，其随后产生所需中间体(12c-1)。原料(26a)通过首先引入N-保护基团PG和除去PG2由上述中间体(12b)制备。
在一项实施方案中，(26a)与(2b)的反应通过用偶合试剂，例如N，N’-羰基-联咪唑(CDI)等在溶剂如THF中处理氨基酸完成，随后在碱，例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下与(2b)反应。或者，氨基酸可在碱，例如二异丙基乙胺存在下用(2b)处理，随后用偶合剂，例如苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷鏻六磷酸盐(商业上作为
Figure G200680026950501D00432
得到)处理实现磺酰胺基团的引入。
中间体(12c-1)或(12c-2)随后可偶合于如上所述的合适的脯氨酸、环戊烷或环戊烯衍生物。
P3结构单元的合成
P3结构单元是商业可获得的或可根据本领域技术人员已知的方法制备。方法之一示于如下方案中，使用单酰基化胺，例如三氟乙醇胺或Boc保护的胺。
Figure G200680026950501D00441
在上述方案中，R与CO基团形成N-保护基团，尤其是R是叔丁基、三氟甲基；R3和n是如上定义的，LG是离去基团，尤其是卤素，例如氯或溴。
单酰基化胺(27a)用强碱，例如氢化钠处理，随后与试剂LG-C5-8烯基(27b)，尤其是卤代C5-8烯基反应形成相应的保护的胺(27c)。(27c)脱保护得到(5b)，它是结构单元P3。脱保护将取决于官能团R，因此，如果R是叔丁氧基，相应Boc保护的胺的脱保护可用酸性处理，例如三氟乙酸完成。或者，当R是例如三氟甲基时，R基团的除去用碱，例如氢氧化钠完成。
如下方案说明另外一种制备P3结构单元的方法，即伯C5-8烯基胺的Gabriel合成，它可通过用碱，例如NaOH或KOH，和用如上所述的(27b)处理邻苯二甲酰亚胺(28a)，随后水解中间体N-烯基酰胺生成伯C5-8烯基胺(5b-1)。
Figure G200680026950501D00442
在上述方案中，n是如上定义的。
式(I)化合物可根据现有技术已知的官能团转变反应彼此转化，例如氨基可N-烷基化，硝基还原成氨基，卤素原子可与其它卤代交换。
式(I)化合物可根据将三价氮转化为其N-氧化物形式的已知方法转化为相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应通常经式(I)原料与合适的有机或无机过氧化物反应进行。合适的无机过氧化物包括，例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾过氧化物；合适的有机过氧化物包括过氧酸，例如苯碳过氧酸或卤代苯碳过氧酸，例如3-氯苯碳过氧酸、过氧链烷酸，例如过氧乙酸、烷基过氧化氢，例如叔丁基过氧化氢。合适的溶剂是例如水、低级醇，例如乙醇等、烃，例如甲苯、酮，例如2-丁酮、卤代烃，例如二氯甲烷和这些溶剂的混合物。
式(I)化合物的纯立体化学异构体形式可通过采用已知的技术得到，非对映体可通过物理方法，例如选择性结晶或色谱法技术，例如逆流分布、液体色谱法等。
式(I)化合物可得到对映体的外消旋混合物，它可根据已知拆分方法彼此分离。式(I)的外消旋化合物，它们是足够碱性或酸性的，可通过各自与合适的手性酸、手性碱反应转化为相应的非对映体盐形式。所述非对映体形式随后例如通过选择性或分馏结晶分离，对映体通过碱或酸由其中分离。分离式(I)化合物的对映体形式的其它方式包含液体色谱法，尤其是使用手性固定相的液体色谱法。所述纯立体化学异构体形式还可由合适原料的相应纯立体异构体形式得到。如果需要特定的立体异构体，所述化合物优选可通过制备的立体有择方法合成，这些方法可有利于采用对映体纯原料。
在其它方面，本发明涉及药物组合物，其含有本文说明的治疗有效量的式(I)化合物或本文说明的式(I)化合物的任何亚组的化合物和可药用的载体。在本文中治疗有效量是在感染患者或有被感染风险的患者中足以对稳定或降低病毒感染，尤其是HCV病毒感染的预防作用的数量。在另一方面，本发明涉及制备本文说明药物组合物的方法，其包括均匀混合可药用的载体和本文说明的治疗有效量的可药用的式(I)化合物或本文说明的式(I)化合物的任何亚组的化合物。
因此，本发明的化合物或其任何亚组可配制成用于给药用途的各种药物形式。作为合适的组合物，可引用所有通常用作系统给药药物的所有组合物。为制备本发明的药物组合物，作为活性成分的有效量的具体化合物，任选为加成盐形式或金属配合物在均匀混合物与可药用的载体混合，取决于给药所需的制剂形式，该载体可采取各种形式。这些组合物在适用于，尤其是口服、直肠、经皮或通过肠胃外注射给药的单一剂量形式是需要的。例如在制备口服剂量形式的组合物中，可采用任何常用制药介质，例如在口服液体制剂，例如悬浮液、糖浆、酏剂、乳液和溶液的情况下，水、乙二醇、油、醇等；在粉末、丸、胶囊和片剂情况下的固体载体，例如淀粉、蔗糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于其易于给药，片剂和胶囊代表最有利的口服剂量形式，在此情况下，明显地采用固体药物载体。对于肠胃外组合物，载体通常含有无菌水，至少是大部分，虽然可包括其它成分，例如帮助溶解性的成分。例如可制备可注射溶液，在此情况下，载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。还可制备可注射的悬浮液，在此情况下，可使用合适液体载体、悬浮剂等。也包括固体形式制剂，它在使用前即刻转化成液体形式制剂。在适用于经皮给药的组合物中，载体任选含有渗透增强剂和/或合适的湿润剂，任选与较少比例的任何性质的合适添加剂，该添加剂不引起对皮肤的重大有害效果。
本发明的化合物还可借助现有技术中经此方式给药所采用的方法和制剂经口腔吸入或喷洒给药。因此，本发明的化合物通常可以溶液、悬浮液或干粉形式向肺给药，优选溶液形式。开发用于经口腔吸入或喷洒输送溶液、悬浮液或干粉的任何系统适用于本发明化合物的给药。
因此，本发明还提供适用于经口腔通过吸入或喷洒给药的药物组合物，其含有式(I)化合物和可药用的载体。本发明的化合物优选以喷雾或气溶胶剂量经溶液吸入给药。
尤其有利的是以易于给药和剂量均匀的单位剂量形式配制上述药物组合物，用于本文的单位剂量形式涉及适用于单一剂量的物理分散单位，每个单位含有计算产生所需相关治疗效果的预定量的活性成分和所需药物载体。该单位剂量形式的实例是片剂(包括划痕或涂覆的片剂)、胶囊、丸剂、栓剂、粉包、糯米纸囊剂、注射溶液或悬浮液等和隔开的多剂量。
式(I)化合物显示抗病毒性质，用本发明的化合物和方法可治疗的病毒感染和其相关疾病包括由HCV和其它致病黄病毒，例如黄热病、登革热(1-4型)、圣路易斯脑炎、日本脑炎、墨累溪谷脑炎、西尼罗河病毒和Kunjin病毒所带来的那些感染。与HCV相关的疾病包括进行性肝纤维化、炎症和坏死引起的硬化、晚期肝病和HCC，对其它致病黄病毒，疾病包括黄热病、登革热、出血热和脑炎。此外，本发明的许多化合物对HCV的变异菌株是活性的，此外，本发明的化合物显示有利的药物动力学曲线和在生物利用度，包括可接受的半衰期、AUC(曲线上的面积)和峰值和没有不利现象，例如不足的快速发作和组织滞留方面具有吸引力的性质。
式(I)化合物的抗HCV的体外抗病毒活性在基于Lohmann等(1999)Science 285：110-113的细胞HCV复制体系中测试，其进一步如Krieger等(2001)Journal of Virology 75：4614-4624所述改性，在实施例部分进一步举例。模型虽然不是HCV的完全感染模型，但广泛接受为目前可得到的自主HCV RNA复制的最有活力和有效的模型。在该细胞模型中显示抗HCV活性的化合物被认为是进一步开发为在哺乳动物治疗HCV感染的候选药物。显然重要的是区别特异干扰HCV功能的化合物与在HCV复制中发挥细胞毒素或抑制细胞作用，从而降低HCV RNA或相连的报道酶浓度的化合物。
试验在基于例如线粒体酶活性使用荧光氧化还原染料，例如刃天青的评价细胞毒素的领域是已知的。此外，细胞反筛选继续存在用于评价相连的报道基因活性，例如萤火虫荧光素酶的非选择性抑制。合适的细胞类型能够具备稳定的萤火虫荧光素酶报道基因的转染，其表达取决于构成的活性基因启动子，该细胞可用于反筛选以排除非选择性抑制剂。
由于其抗病毒性质，尤其是其抗HCV性质，式(I)化合物或其任何亚组、其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属配合物和立体化学异构体形式用于治疗经历病毒感染，尤其是HCV感染的个体和用于预防这些感染。本发明的化合物通常可用于治疗病毒，尤其是黄病毒，例如HCV感染的温血哺乳动物。
因此，本发明的化合物或其任何亚组可用作药物，所述用作药物或治疗方法的用途包括向病毒感染患者或易受病毒感染的患者系统给药有效量以对抗与病毒感染，尤其是HCV感染有关的症状。
本发明还涉及本发明的化合物或其任何亚组在生产用于治疗或预防病毒感染，尤其是HCV感染的药物中的用途。
此外，本发明涉及治疗受病毒感染或存在病毒感染风险的温血哺乳动物的方法，所述病毒尤其是HCV，所述方法包括给药抗病毒有效量的本文说明的式(I)化合物或本文说明的式(I)化合物的任何亚组的化合物。
同样，先前已知的抗HCV化合物，例如干扰素-α(IFN-α)、聚乙二醇化干扰素-α和/或三唑核苷和式(I)化合物的联合可用作联合治疗中的药物。术语“联合治疗”是指强制地含有(a)式(I)化合物和(b)任选地其它抗HCV化合物的产品，作为联合制剂用于同时、单独或依次使用于治疗HCV感染，尤其是治疗HCV感染。
抗HCV化合物包含选自HCV聚合酶抑制剂、HCV蛋白酶抑制剂、在HCV生命周期中的其它目标的抑制剂和免疫调节药物药物的药物、抗病毒药物和它们的联合。
HCV聚合酶抑制剂包括，但不限于，NM283(valopicitabine)、R803、JTK-109、JTK-003、HCV-371、HCV-086、HCV-796和R-1479。
HCV蛋白酶抑制剂(NS2-NS3抑制剂和NS3-NS4A抑制剂)包括，但不限于，WO02/18369的化合物(参见例如，273页第9-22行和第274页4行至第276页11行)；BILN-2061、VX-950、GS-9132(ACH-806)、SCH-503034和SCH-6。其它可使用的药物在WO-98/17679、WO-00/056331(Vertex)、WO 98/22496(Roche)、WO 99/07734(BoehringerIngelheim)、WO 2005/073216、WO2005073195(Medivir)中公开的药物和结构类似的药物。
在HCV生命周期中其它目标的抑制剂，包括NS3解螺旋酶、金属蛋白酶抑制剂、抗致敏低核苷酸抑制剂，例如ISIS-14803、AVI-4065等、siRNA’s，例如SIRPLEX-140-N等、向量编码的短发夹RNA(shRNA)、DAN酶、HCV特异内剪子，例如庚酶(heptazyme)、RPI.13919等、进入抑制剂，例如HepeX-C、HuMax-HepC等、α葡糖苷酶抑制剂，例如celgosivir、UT-231B等、KPE-02003002和BIVN 401。
免疫调节剂包括，但不限于，天然和重组干扰素同型化合物，包括α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素、ω-干扰素等，例如
Figure G200680026950501D00481
Figure G200680026950501D00482
Figure G200680026950501D00483
等；聚乙二醇衍生的(聚乙二醇化)干扰素化合物，例如PEG干扰素-α-2a()、PEG干扰素-α-2b(PEG-
Figure G200680026950501D00485
)、聚乙二醇化IFN-α-conl等；干扰素化合物长效制剂和派生物，例如白蛋白融合的干扰素albuferon α等；刺激干扰素在细胞内的合成的化合物，例如雷西莫特等；白介素类；提高1型辅助T细胞响应的发展的化合物，例如SCV-07等；TOLL类受体激动剂，例如CpG-10101(actilon)、isatoribine等；胸腺素α-1；ANA-245；ANA-246；组胺二盐酸盐；丙帕锗(propagermanium)；四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)；安普利根(ampligen)；IMP-321；KRN-7000；抗体，例如西瓦塞(civacir)、XTL-6865等；和预防和治疗疫苗，例如InnoVac C，HCV E1E2/MF59等。
其它抗病毒药剂包括，但不限于，三唑核苷、金刚胺、维拉密啶(viramidine)、硝唑尼特；汰比夫定；NOV-205；他立伟林(taribavirin)；内核糖体进入的抑制剂；广谱病毒抑制剂，例如IMPDH抑制剂(例如，US5,807,876、US6,498,178、US6,344,465、US6,054,472、WO97/40028、WO98/40381、WO00/56331的化合物，和霉酚酸和其衍生物，包括，但不限于，VX-950、美利波迪(merimepodib)(VX-497)、VX-148和/or VX-944)；或上述的任何联合。
因此，为对抗或治疗HCV干扰素，式(I)化合物可与例如干扰素-α(IFN-α)、聚乙二醇化干扰素-α和/或三唑核苷以及基于靶向HCV表位抗体的治疗剂、少量干扰RNA(Si RNA)、核糖酶(ribozyme)、DNAzyme、抗致敏RNA、例如NS3蛋白酶、NS3解螺旋酶和NS5B聚合酶的小分子拮抗剂联合共同给药。
因此，本发明涉及式(I)化合物或其如上定义的任何亚组用于制备用于在HCV病毒感染的哺乳动物中抑制HCV的药物中的用途，其中所述药物用于联合治疗，所述联合治疗优选包括式(I)化合物和其它HCV抑制化合物，例如(聚乙二醇化)IFN-α和/或三唑核苷。
在另一方面，其提供了本文说明的式(I)化合物和抗HIV化合物的联合，后者优选是具有那些对药物代谢和/或改善生物利用率的药物动力学具有正面效果的HIV抑制剂。该HIV拮抗剂的实例是利托那伟。
同样，本发明还提供含有(a)式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂或其可药用的盐和(b)利托那伟或其可药用的盐。
化合物利托那伟和其可药用的盐和其制备方法在WO94/14436中描述。对于利托那伟的优选剂型，参见US6,037,157和其中引用的文献：US5,484,801、US08/402,690，和WO95/07696和WO95/09614。利托那伟具有如下通式：
Figure G200680026950501D00491
在其它实施方案中，联合包括(a)式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂或其可药用的盐和(b)利托那伟或其可药用的盐，还包括选自如上所述的化合物的附加抗HCV化合物。
在本发明的一项实施方案中，其提供制备如上所述联合的方法，包括混合式(I)HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂或其可药用的盐和利托那伟或其可药用的盐。本发明的另一实施方案提供方法，其中联合包括一种或多种附加的如上所述的药剂。
本发明的联合还用作药物，所述作为药物或治疗方法的用途包括向HCV感染的患者系统给药有效对抗与HCV和其它致病黄病毒和瘟病毒有关的症状的量。因此，本发明的联合可用于制备在哺乳动物中用于治疗、预防或对抗感染或与HCV感染有关的疾病，尤其是用于治疗与HCV和其它致病黄病毒和瘟病毒有关的症状的药物。
在本发明的一项实施方案中，其提供药物组合物，其含有本文说明的任何一种联合和可药用的赋形剂。本发明尤其提供药物组合物，其含有(a)治疗有效量的式(I)HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂或其可药用的盐，和(b)治疗有效量的利托那伟或其可药用的盐，和(c)可药用的赋形剂。药物组合物任选还含有附加药物，其选自HCV聚合酶抑制剂、HCV蛋白酶抑制剂、HCV生命周期中的其它目标的抑制剂和免疫调节剂、抗病毒药物和其组合。
组合物可配制成合适的药物剂型，例如如上所述的剂型，每种活性成分可分别配制，制剂可以共同给药，或一种制剂含有两者和如果需要，或提供其它活性成分。
用于本文的术语“组合物”是指包含产品，其含有特定的成分以及任何产物，它直接或间接产生特定成分的联合。
在一项实施方案中，本文提供的联合还可配制成用于同时、分别或依次用于HIV治疗的联合制剂。在此情况下，通式(I)化合物或其任何亚组配制在含有其它可药用的赋形剂一种药物组合物中，利托那伟分别配制成含有其它可药用的赋形剂的一种药物组合物中。方便的是，此两种单独的药物组合物可以是用于同时、分别或依次使用的成套工具的部分。
因此，本发明的联合的各个组分可在治疗过程中分别在不同时间给药或同时以分开或单一联合形式给药。因此，本发明应理解为包含同时或交替治疗的所有制剂，从而解释了术语“给药”。在优选实施方案中，单独的剂型大致同时给药。
在一项实施方案中，本发明的联合包括一定数量的利托那伟或其可药用的盐，相对于式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂单独给药时的生物可利用率，它足以临床改善所述式(I)HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂的生物可利用率。
在另一实施方案中，本发明的联合包含一定数量的利托那伟或其可药用的盐，相对于式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂单独给药时的至少一种药物动力学参数，它足以临床改善所述式(I)HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂的至少一种药物动力学参数，所述参数选自t1/2、Cmin、Cmax、Css、12小时AUC或24小时AUC。
其它实施方案涉及改善HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂生物可利用率的方法，包括向需要该改善的个体给药如上定义的联合，联合含有治疗有效量的所述联合的每种组分。
在另一实施方案中，本发明涉及利托那伟或其可药用的盐作为式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂的至少一种药物动力学参数的改善剂的用途，所述参数选自t1/2、Cmin、Cmax、Css、12小时AUC或24小时AUC，其前提是，所述用途不实施于人体或动物体。
用于本文的术语“个体”是指已成为治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人体。
生物可利用率定义为给药的剂量达到系统循环的部分，t1/2表示半衰期或血浆浓度下降至原始值一半时所需的时间，Css是稳定状态浓度，即在药物输入速率等于排除速率时的浓度。Cmin定义为在给药间隔中测量的最低(最小)浓度，Cmax表示在给药间隔中测量的最高(最大)浓度。AUC定义为对确定的时间周期血浆浓度-时间曲线下的面积。
本发明的联合可以所述联合中所包含的每个组分特定的剂量范围向人体给药，包含在所述联合中的组分可一起或单独给药。式(I)NS3/4a蛋白酶抑制剂或其任何亚组和利托那伟或其可药用的盐或酯可以有约每天0.02-5.0g的剂量水平。
当式(I)HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂和利托那伟联合给药时，式(I)HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂与利托那伟的重量比合适地是在约40∶1-约1∶15的范围，或约30∶1-约1∶15，或约15∶1-约1∶15，典型地为约10∶1-约1∶10，更典型地为约8∶1-约1∶8。同样有用的是式(I)HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂与利托那伟的重量比范围为约6∶1-约1∶6，或约4∶1-约1∶4，或约3∶1-约1∶3，或约2∶1-约1∶2，或约1.5∶1-约1∶1.5。一方面，式(I)HCVNS3/4a蛋白酶抑制剂的重量等于或大于利托那伟的数量，其中式(I)HCVNS3/4a蛋白酶抑制剂与利托那伟的重量比合适地在约1∶1-约15∶1范围，典型地为约1∶1-约10∶1，更典型地为约1∶1-约8∶1。同样有用的是式(I)HCVNS3/4a蛋白酶抑制剂与利托那伟的重量比的范围为约1∶1-约6∶1，或约1∶1-约5∶1，或约1∶1-约4∶1，或我3∶2-约3∶1，或我1∶1-约2∶1或约1∶1-约1.5∶1。
用于本文的术语“治疗有效量”是指活性化合物或组分或药物的数量，根据本发明，其在组织、系统、动物或人体中产生研究者、兽医、医师或其它临床医生寻求的生物学或医学响应，其包括减轻所治疗的疾病的症状。由于本发明涉及包含两种或多种药物的联合，“治疗有效量”是指药物联合在一起的数量，因而联合效果产生所需生物学或医学响应。例如，含有(a)式(I)化合物和(b)利托那伟的组合物的治疗有效量应是在一起给药时具有联合效果，即是治疗有效的式(I)化合物的数量和利托那伟的数量。
通常预期的是抗病毒有效日剂量将为0.01mg/kg-500mg/kg体重，更优选为0.1mg/kg-50mg/kg体重。合适的是所需剂量作为整天内以合适间隔的2、3、4或更多亚剂量，所述亚剂量可作为单元剂量形式配制，例如每单位剂量形式含有1-1000mg，尤其是5-200mg活性成分。
确切剂量和给药频率取决于所使用的具体式(I)化合物、所治疗的具体症状、所治疗症状的严重程度、特定患者的年龄、体重、性别、症状程度和一般身体条件以及患者所采取的其它药物治疗，是本领域技术人员已知的。此外，明显的是所述有效日剂量可根据所治疗患者的响应和/或根据开本发明化合物的临床医生的评价降低或增加，因此，如上所述的有效日剂量范围仅用作指导。
根据一项实施方案，式(I)HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂和利托那伟可一天一次或两次同时给药，优选口服，其中每剂量式(I)化合物的数量为约1-约2500mg，每剂量利托那伟的数量是1-约2500mg。在另一实施方案中，用于每天一次或两次共同给药的每剂量数量为约50-约1500mg式(I)化合物和约50-约1500mg利托那伟。在另一实施方案中，用于每天一次或两次共同给药的每剂量数量为约100-约1000mg式(I)化合物和约100-约800mg利托那伟。在另一实施方案中，用于每天一次或两次共同给药的每剂量数量为约150-约800mg式(I)化合物和约100-约600mg利托那伟。在另一实施方案中，用于每天一次或两次共同给药的每剂量数量为约200-约600mg式(I)化合物和约100-约400mg利托那伟。在另一实施方案中，用于每天一次或两次共同给药的每剂量数量为约200-约600mg式(I)化合物和约20-约300mg利托那伟。在另一实施方案中，用于每天一次或两次共同给药的每剂量数量为约100-约400mg式(I)化合物和约40-约100mg利托那伟。
用于一次或两次日剂量的式(I)化合物(mg)/利托那伟(mg)联合的实例包括50/100、100/100、150/100、200/100、250/100、300/100、350/100、400/100、450/100、50/133、100/133、150/133、200/133、250/133、300/133、50/150、100/150、150/150、200/150、250/150、50/200、100/200、150/200、200/200、250/200、300/200、50/300、80/300、150/300、200/300、250/300、300/300、200/600、400/600、600/600、800/600、1000/600、200/666、400/666、600/666、800/666、1000/666、1200/666、200/800、400/800、600/800、800/g00、1000/800、1200/800、200/1200、400/1200、600/1200、800/1200、1000/1200和1200/1200。用于一次或两次日剂量的式(I)化合物(mg)/利托那伟(mg)联合的其它实例包括1200/400、800/400、600/400、400/200、600/200、600/100、500/100、400/50、300/50和200/50。
在本发明的一项实施方案中，其提供产品，其包括有效治疗HCV感染或抑制HCV的NS3蛋白酶的组合物和包装材料，包括说明组合物可用于治疗HCV感染的标签，其中组合物含有如上所述的式(I)化合物或其任何亚组。
本发明的另一实施方案涉及成套工具或容器，其含有在确定潜在药物抑制HCV NS3/4a蛋白酶、HCV或两者的能力测试或试验用作标准或试剂的有效量的式(I)化合物或其任何亚组或本发明的联合，所述联合混合(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂或其可药用的盐和利托那伟或其可药用的盐。本发明的此方面可发现其在药物研究程序中的用途。
本发明的化合物和联合可用于高通量目标分析物试验，例如用于测定所述联合在HCV治疗中的那些物质。
实施例
如下实施例用来说明本发明，而不是对其的限制。
实施例1：代表性中间体的制备
合成4-羟基-7-甲氧基-8-甲基-2-(噻唑-2-基)喹啉(4)
步骤A
Figure G200680026950501D00541
在氩气压力下在0℃用套管在20分钟内将BCl3(1.0m CH2Cl2溶液，194mL)滴加到在二甲苯(300mL)中的3-甲氧基-2-甲基苯胺(25.4g，185mmol)中。温度保持在0℃至10℃，直至加完，在0℃附加的30分钟后，在氩气下在0℃滴加乙腈(12.6mL，241mmol)。在0℃30分钟后，得到的悬浮液转移到滴加漏斗中，用CH2Cl2(40mL)稀释。混合物在0℃在氩气下在20分钟内加入AlCl3(25.9g，194mmol)在CH2Cl2(40mL)的悬浮液中。得到的有机溶液在油浴中在70℃下在氮气流中加热12小时，随后反应混合物冷却到室温，加入冰冷的水和CH2Cl2。将混合物回流加热6小时，随后冷却到室温。12小时后，用6N NaOH调节pH至3。溶液用CH2Cl2提取，依次用水、1N NaOH和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤和真空浓缩。残余物在室温下用异丙基醚(50mL)研制0.5h，随后将悬浮液冷却到0℃，干燥和用少量异丙基醚洗涤，高真空干燥得到15.4g(46％)所需产物2：m/z＝180(M+H)+。
步骤B
Figure G200680026950501D00542
将EDCI(257mg，1.34mmol)和HOAt(152mg，1.12mmol)加入2(200mg，1.12mmol)在CH2Cl2(10mL)和无水DMF(1mL)中的搅拌溶液中。随后反应混合物在CH2Cl2和1N NaHCO3之间分配，有机层依次用1N NH4Cl和水洗涤，干燥和蒸发。用快速色谱法(梯度AcOEt/庚烷，10∶90-50∶50)纯化得到62mg(19％)目标产物：m/z＝291(M+H)+。
步骤C
Figure G200680026950501D00551
将tBuOK(50mg，0.448mmol)加入苯乙酮3(62mg，0.213mmol)在tBuOH(5mL)中的悬浮液中，得到的混合物在80℃搅拌过夜，随后冷却到室温。反应混合物用AcOEt稀释，用KHSO4酸化，依次用水和盐水洗涤。有机层干燥(Na2SO4)和蒸发得到43mg(74％)目标产物白色粉末：m/z＝273(M+H)+。
合成(己-5-烯基)(甲基)胺(21)
步骤A
在0℃将氢化钠(1.05eq)缓慢加入N-甲基三氟乙酰胺(25g)在DMF(140mL)中的溶液中，混合物在室温下在氮气中搅拌1小时。随后滴加溴己烯(32,1g)在DMF(25mL)中的溶液，混合物加热到70℃12小时。将反应混合物倾入水(200mL)中，用乙醚(4×50mL)提取，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发得到35g目标产物20黄色油，它无需进一步纯化而用于下一步骤。
步骤B
将氢氧化钾(187.7g)在水(130mL)中的溶液滴加到20(35g)在甲醇(200mL)中的溶液中，混合物在室温下搅拌12小时。随后反应混合物倾入水(100mL)中，用乙醚(4×50mL)提取，干燥(MgSO4)，过滤，常压蒸馏出乙醚。得到的在真空13mmHg压，50℃)蒸馏纯化得到7.4g(34％)标题产物21无色油：1H-NMR(CDCl3)：δ5.8(m，1H)，5(ddd，J＝17.2Hz，3.5Hz，1.8Hz，1H)，4.95(m，1H)，2.5(t，J＝7.0Hz，2H)，2.43(s，3H)，2.08(q，J＝7.0Hz，2H)，1.4(m，4H)，1.3(br s，1H)。
实施例2：制备17-[7-甲氧基-8-甲基-2-(噻唑-2-基)喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羧酸(29)
步骤A
Figure G200680026950501D00561
将在4ml DMF中的3-氧代-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸22(500mg，3.2mmol)在0℃滴加到在DMF(3mL)中的HATU(1.34g，3.52mmol)和N-甲基己-5-烯基胺(435mg，3.84mmol)中，随后加入DIPEA。在0℃搅拌40分钟后，混合物在室温下搅拌5小时。随后蒸发溶剂，残余物溶解在EtOAc(70mL)中，用饱和NaHCO3(10mL)洗涤。水层用EtOAc(2×25mL)提取，合并有机层，用饱和NaCl(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发。用快速色谱法(EtOAc/石油醚，2∶1)得到550mg(68％)目标产物23无色油：m/z＝252(M+H)+。
步骤B
Figure G200680026950501D00571
将LiOH溶液(105mg，4ml水)在0℃加入内酯酰胺23中，1小时后，转化完成(HPLC)。混合物用1NHCl酸化至pH2-3，用AcOEt提取，干燥(MgSO4)，蒸发和与甲苯共蒸发若干次，高真空干燥过夜得到520mg(88％)目标产物24：m/z＝270(M+H)+。
步骤C
将1-(氨基)-2-(乙烯基)环丙烷羧酸乙酯盐酸盐25(4.92g，31.7mmol)和HATU(12.6g，33.2mmol)加入24(8.14g，30.2mmol)，在氩气下将混合物在冰浴中冷却，随后依次加入DMF(100mL)和DIPEA(12.5mL，11.5mmol)。在0℃30分钟后，溶液在室温下搅拌3小时，反应混合物在EtOAc和水间分配，依次用0.5NHCl(20mL)和饱和NaCl(2×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)。用快速色谱法(AcOEt/CH2Cl2/石油醚，1∶1∶1)纯化得到7.41g(60％)目标产物26无色油：m/z＝407(M+H)+。
步骤D
在-20℃氮气气氛中将DIAD(218μL，1.11mmol)加入26(300mg，0.738mmol)、喹啉4(420mg，1.03mmol)和三苯膦(271mg，1.03mmol)在无水THF(15mL)中的溶液中。随后将反应温热到室温，1.5h后，蒸发溶剂，粗产物用快速柱色谱法(梯度∶石油醚/CH2Cl2/乙醚，3∶1.5∶0.5-1∶1∶1)纯化得到目标产物27：m/z＝661(M+H)+。
步骤E
Figure G200680026950501D00582
将27(200mg，0.30mmol)和Hoveyda-Grubbs 1代催化剂(18mg，0.030mmol)在无水和脱气1，2-二氯乙烷(300mL)中的溶液在70℃在氮气下加热12小时。随后蒸发溶剂，残余物用硅胶色谱法(石油醚/CH2Cl2/Et2O；3∶1∶1)纯化得到目标产物28：m/z＝633(M+H)+。
步骤F
Figure G200680026950501D00591
将LiOH(327mg)在水(3mL)中的溶液加入28(150mg，0.237mmol)在THF(15mL)和MeOH(10mL)中的搅拌溶液中，蒸发溶剂，残余物在水和乙醚间分配。水层酸化(pH＝3)，用AcOEt提取，干燥(MgSO4)和蒸发。残余物由乙醚结晶得到目标化合物29：m/z＝605(M+H)+。
实施例3：制备N-[17-[7-甲氧基-8-甲基-2-(噻唑-2-基)喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羰基](环丙基)磺酰胺(30)
Figure G200680026950501D00592
将29(85mg，0.14mmol)和CDI(47mg，0.29mmol)在无水THF(7mL)中的混合物在氮气下回流加热2小时，LCMS分析显示中间体(RT＝5.37)的峰值，将反应混合物冷却到室温，加入环丙基磺酰胺(52mg，0.43mmol)，随后加入DBU(50μL，0.33mmol)，反应混合物在室温下搅拌1小时，随后在55℃加热24小时。蒸发溶剂，残余物在AcOEt和酸性水(pH＝3)之间分配。粗原料用柱色谱法(AcOEt/CH2Cl2/石油醚，1∶1∶1)纯化，残余物在Et2O中结晶，过滤得到被环丙基磺酰胺污染的目标化合物。将该物质在3ml水中研制，在高真空泵下干燥过夜得到目标化合物30白色粉末：m/z＝708(M+H)+。
实施例4：制备17-[2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羧酸(46)
合成4-羟基-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉(36)
步骤1：合成N-(叔丁氧基羰基)-3-甲氧基-2-甲基苯胺(32)
Figure G200680026950501D00601
将三乙胺(42.4mL，302mmol)加入3-甲氧基-2-甲基苯甲酸(45.6g，274mmol)在无水甲苯(800mL)中的悬浮液中，得到透明溶液。随后缓慢加入在甲苯(100mL)中的dppa(65.4mL，302mmol)。在室温下1小时后，反应混合物依次在50℃加热0.5h，在70℃加热0.5h，随后在100℃加热1h。在100℃向此溶液中加入在甲苯(40mL)中的t-BuOH(30.5g，411mmol)，得到的回流加热7小时。溶液冷却到室温，依次用水、0.5NHCl、0.5N NaOH和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发67g得到目标产物：m/z＝237(M)+。
步骤2：合成3-甲氧基-2-甲基苯胺(33)
Figure G200680026950501D00602
将TFA(40.7mL，548mmol)加入N-(叔丁氧基羰基)-3-甲氧基-2-甲基苯胺在二氯甲烷(500mL)中的溶液中，在室温下2小时后，加入TFA(40.7mL，548mmol)，得到的混合物在室温下搅拌过夜。随后蒸发挥发物，残余物用甲苯(100mL)和二异丙基醚(250mL)研制，过滤和用二异丙基醚(100mL)洗涤得到56.3g标题产物，为TFA盐：m/z＝138(M+H)+。TFA盐通过用NaHCO3处理转变为游离苯胺。
步骤3：合成(2-氨基-4-甲氧基-3-甲基苯基)(甲基)酮(34)
Figure G200680026950501D00611
在氮气下将BCl3(1.0m，200mL，200mmol)在CH2Cl2中的溶液缓慢加入3-甲氧基-2-甲基苯胺(26.0g，190mmol)在二甲苯(400mL)中的溶液，在添加过程中监测温度，保持在低于10℃。反应混合物在5℃搅拌0.5h，随后在6℃加入无水乙腈(13mL，246mmol)，在5℃0.5h后，将溶液转移到滴加漏斗中，在5℃缓慢加入AlCl3(26.7g，200mmol)在CH2Cl2(150mL)中的悬浮液中。在5℃45分钟后，将反应混合物在氮气流下加热到70℃。在蒸发CH2Cl2后，反应混合物的温度达到65℃。在65℃12小时后，将反应混合物冷却到0℃，倾入冰(300g)中，缓慢回流加热7小时。在室温下2天后，加入6N NaOH(50mL)，得到的溶液的pH为2-3。倾析二甲苯层，有机层用CH2Cl2提取，合并二甲苯和CH2Cl2层，依次用水、1NNaOH和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发。残余物在二异丙基醚中在0℃研制，过滤和用二异丙基醚洗涤得到13.6g(40％)标题产物黄色固体：m/z＝180(M+H)+。
步骤4：合成2’-[[(4-异丙基噻唑-2-基)(氧代)甲基]氨基]-4’-甲氧基-3’-甲基苯乙酮(35)
Figure G200680026950501D00612
在氮气下将(2-氨基-4-甲氧基-3-甲基苯基)(甲基)酮(18.6g，104mmol)在二氧杂环己烷(50mL)中的溶液加入4-异丙基噻唑-2-碳酸氯在二氧杂环己烷(250mL)中的悬浮液中。在室温下2小时后，反应混合物浓缩干燥。随后残余物在NaHCO3水溶液和AcOEt间分配，有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发。残余物在二异丙基醚中研制，过滤和用二异丙基醚洗涤得到30.8g(90％)标题产物35。
步骤5：合成4-羟基-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉(36)
Figure G200680026950501D00621
将叔丁醇钾(21.8g，195mmol)加入2’-[[(4-异丙基噻唑-2-基)(氧代)甲基]氨基]-4’-甲氧基-3’-甲基苯乙酮(35，30.8g，92.7mmol)在叔丁醇中的悬浮液中。得到的反应混合物在100℃加热过夜，随后将反应混合物冷却到室温，用乙醚(100mL)稀释。过滤出沉淀，用Et2O洗涤得到粉末(馏分A)。将母液真空浓缩，在乙醚中研制，过滤和用乙醚洗涤得到粉末(馏分2)。馏分1和2混合，倾入水(250mL)中，得到的溶液的用1NHCl调节到pH6-7(用pH试纸控制)。过滤出沉淀，用水洗涤并干燥。随后固体在二异丙基醚中研制，过滤和干燥得到26g(88％)标题产物36棕色固体：m/z＝315(M+H)+。
合成(己-5-烯基)(甲基)胺(38)
Figure G200680026950501D00622
步骤A：
在0℃将氢化钠(1.05eq)缓慢加入N-甲基三氟乙酰胺(25g)在DMF(140mL)中的溶液中，混合物在室温下在氮气中搅拌1小时。随后滴加溴己烯(32,1g)在DMF(25mL)中的溶液，混合物加热到70℃12小时。将反应混合物倾入水(200mL)中，用乙醚(4×50mL)提取，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发得到35g目标产物37黄色油，它无需进一步纯化而用于下一步骤。
步骤B：
将氢氧化钾(187.7g)在水(130mL)中的溶液滴加到37(35g)在甲醇(200mL)中的溶液中，混合物在室温下搅拌12小时。随后反应混合物倾入水(100mL)中，用乙醚(4×50mL)提取，干燥(MgSO4)，过滤，常压蒸馏出乙醚。得到的在真空(13mmHg压，50℃)蒸馏纯化得到7.4g(34％)标题产物38无色油：1H-NMR(CDCl3)：δ5.8(m，1H)，5(ddd，J＝17.2Hz，3.5Hz，1.8Hz，1H)，4.95(m，1H)，2.5(t，J＝7.0Hz，2H)，2.43(s，3H)，2.08(q，J＝7.0Hz，2H)，1.4(m，4H)，1.3(br s，1H)。
制备17-[2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-13-甲基 -2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.0 4，6 ]十八碳-7-烯-4-羧酸(46) 步骤A
Figure G200680026950501D00631
将在4ml DMF中的3-氧代-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸39(500mg，3.2mmol)在0℃滴加到在DMF(3mL)中的HATU(1.34g，3.52mmol)和N-甲基己-5-烯基胺(435mg，3.84mmol)中，随后加入DIPEA。在0℃搅拌40分钟后，混合物在室温下搅拌5小时。随后蒸发溶剂，残余物溶解在EtOAc(70mL)中，用饱和NaHCO3(10mL)洗涤。水层用EtOAc(2×25mL)提取，合并有机层，用饱和NaCl(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发。用快速色谱法(EtOAc/石油醚，2∶1)得到550mg(68％)目标产物40无色油：m/z＝252(M+H)+。
步骤B
Figure G200680026950501D00641
将LiOH溶液(105mg，4ml水)在0℃加入内酯酰胺40中，1小时后，转化完成(HPLC)。混合物用1NHCl酸化至pH 2-3，用AcOEt提取，干燥(MgSO4)，蒸发和与甲苯共蒸发若干次，高真空干燥过夜得到520mg(88％)目标产物41：m/z＝270(M+H)+。
步骤C
Figure G200680026950501D00642
将1-(氨基)-2-(乙烯基)环丙烷羧酸乙酯盐酸盐42(4.92g，31.7mmol)和HATU(12.6g，33.2mmol)加入41(8.14g，30.2mmol)，在氩气下将混合物在冰浴中冷却，随后依次加入DMF(100mL)和DIPEA(12.5mL，11.5mmol)。在0℃30分钟后，溶液在室温下搅拌3小时，反应混合物在EtOAc和水间分配，依次用0.5NHCl(20mL)和饱和NaCl(2×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)。用快速色谱法(AcOEt/CH2Cl2/石油醚，1∶1∶1)纯化得到7.41g(60％)目标产物43无色油：m/z＝407(M+H)+。
步骤D
Figure G200680026950501D00651
在-15℃氮气气氛中将DIAD(1.02mL，5.17mmol)加入43(1.5g，3.69mmol)、喹啉36(1.39g，4.43mmol)和三苯基膦(1.26g，4.80mmol)在无水THF(40mL)中的溶液中。在-15℃4.5h后，反应混合物在冰水和AcOEt间分配，干燥(Na2SO4)和蒸发。粗产物用快速柱色谱法(梯度：石油AcOEt/CH2Cl2，1∶9-2∶8)纯化得到1.45g(56％)目标产物44：m/z＝703(M+H)+。
步骤E
Figure G200680026950501D00652
将44(1.07g，1.524mmol)和Hoveyda-Grubbs 1代催化剂(33mg，0.03eq)在无水和脱气1，2-二氯乙烷(900mL)中的溶液在75℃在氮气下加热12小时。随后蒸发溶剂，残余物用硅胶色谱法(在CH2Cl2中的25％EtOAc)得到620mg(60％)纯大环45。m/z＝674(M+H)+。1H NMR(CDCl3)：1.18-1.39(m，12H)，1.59(m，1H)，1.70-2.08(m，5H)，2.28(m，1H)，2.38(m，1H)，2.62(m，2H)，2.68(s，3H)，2.83(m，1H)，3.06(s，3H)，3.19(sept，J＝6.7Hz，1H)，3.36(m，1H)，3.83(m，1H)，3.97(s，3H)，4.09(m，2H)，4.65(td，J＝4Hz，14Hz，1H)，5.19(dd，J＝4Hz，10Hz，1H)，5.31(m，1H)，5.65(td，J＝4Hz，8Hz，1H)，7.00(s，1H)，7.18(s，1H)，7.46(d，J＝9Hz，1H)，7.48(s，1H)，8.03(d，J＝9Hz，1H)。
步骤F
Figure G200680026950501D00661
将LiOH(1.65g，38.53mmol)在水(15mL)中的溶液加入酯45(620mg，0.920mmol)在THF(30mL)和MeOH(20mL)中的搅拌溶液中。在室温下16小时后，反应混合物用饱和NH4Cl骤冷，减压浓缩，用1NHCl酸化至pH3，用CH2Cl2提取，干燥(MgSO4)和蒸发得到560mg(88％)羧酸46。m/z＝647(M+H)+。1H NMR(CDCl3)：1.11-1.40(m，8H)，1.42-1.57(m，2H)，1.74(m，2H)，1.88-2.00(m，2H)，2.13(m，1H)，2.28(m，1H)，2.40(m，1H)，2.59(m，2H)，2.67(s，3H)，2.81(m，1H)，2.97(s，3H)，3.19(m，1H)，3.31(m，1H)，3.71(m，1H)，3.96(s，3H)，4.56(dt，J＝4Hz，12Hz，1H)，5.23(m，2H)，5.66(m，1H)，7.01(s，1H)，7.10(s，1H)，7.22(d，J＝10Hz，1H)，7.45(s，1H)，8.00(d，J＝10Hz，1H)。
步骤G
Figure G200680026950501D00671
将根据上述方法制备的17-[2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羧酸46(138.3mg，0.214mmol)和羰基联咪唑(96.9mg，0.598mmol)在无水THF(5mL)中的溶液在氮气中回流搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温，减压浓缩。残余物在EtOAc和HCl 1N间分配，有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发。固体随后在异丙基醚中研制得到46’白色粉末：m/z＝629(M+H)+。1H NMR(CDCl3)：0.99-1.00(m，1H)，1.20-1.35(m，2H)，1.39(d，J＝6.9Hz，6H)，1.55-1.7(m，1H)，1.9-2(m，2H)，2.15-2.25(m，2H)，2.3-2.60(m，4H)，2.68(s，3H)，2.71-2.82(m，1H)，2.82-2.9(m，1H)，3.08(s，3H)，3.1-3.2(m，1H)，3.4-3.5(m，1H)，3.65-3.71(m，1H)，3.91(s，3H)，4.28-4.4(m，1H)，5.32-5.46(m，2H)，5.85-5.95(m，1H)，7.00(s，1H)，7.22(d，J＝9.2Hz，1H)，7.45(s，1H)，8.09(d，J＝9.2Hz，1H)。
实施例5：制备N-[17-[2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羰基](环丙基)磺酰胺(47)
Figure G200680026950501D00681
将根据实施例4制备的17-[2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羧酸46(560mg，0.867mmol)和羰基联咪唑(308mg，1.90mmol)在无水THF(10mL)中的溶液在氮气中回流搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温，加入环丙基磺酰胺(400mg，3.301mmol)和DBU(286mg，1.881mmol)。溶液在50℃加热15小时，随后将反应混合物冷却到室温，减压浓缩。残余物在CH2Cl2和HCl 1N间分配，有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发。用快速色谱法(梯度：在CH2Cl2中的EtOAc(0-25％))纯化得到314mg灰白色固体，它进一步用水和异丙基醚洗涤，真空干燥得到282mg(40％)纯标题产物47，为白色粉末：固体随后在异丙基醚中研制得到46’白色粉末：m/z＝750(M+H)+。1H NMR(CDCl3)：0.99-1.52(m，14H)，1.64-2.05(m，4H)，2.77(m，1H)，2.41(m，2H)，2.59(m，2H)，2.69(s，3H)，2.92(m，2H)，3.04(s，3H)，3.19(m，1H)，3.40(m，2H)，3.98(s，3H)，4.60(t，J＝13Hz，1H)，5.04(t，J＝11Hz，1H)，5.37(m，1H)，5.66(m，1H)，6.21(s，1H)，7.02(s，1H)，7.22(d，J＝10Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.99(d，J＝10Hz，1H)，10.82(bs，1H)。
实施例6：制备N-[17-[2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羰基](1-甲基环丙基)磺酰胺(48)
Figure G200680026950501D00691
将羧酸46(240mg，0.38mmol)和羰基联咪唑(2eq)在无水THF(5mL)中的溶液在氮气中回流搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温，加入1-甲基环丙基磺酰胺(2eq)和DBU(2eq)。溶液在50℃加热15小时，随后将反应混合物冷却到室温，减压浓缩。残余物在CH2Cl2和HCl 1N间分配，有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发。用快速色谱法(梯度：在CH2Cl2中的EtOAc(0-25％))纯化得到170mg(58％)标题化合物48灰白色固体，它进一步用水和异丙基醚洗涤，真空烘箱干燥：m/z＝764(M+H)+。1HNMR(丙酮-d6)：0.86(m，2H)，1.15-1.78(m，19H)，1.87(m，2H)，2.13-2.54(m，3H)，2.57-2.71(m，4H)，2.96-3.25(m，4H)，3.54(m，2H)，4.02(s，3H)，4.58(t，J＝13Hz，1H)，5.04(m，1H)，5.46(m，1H)，5.62(m，1H)，7.31(s，1H)，7.43(d，J＝9Hz，1H)，7.58(s，1H)，8.07(d，J＝13Hz，1H)，8.19(brs，1H)，11.44(bs，1H)。
实施例7：制备17-[8-氯-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羧酸(25)
步骤A合成(2-氨基-3-氯-4-甲氧基苯基)(甲基)酮(50)
Figure G200680026950501D00692
在氮气下将BCl3在CH2Cl2中的溶液(1.0m，138mL，138mmol)缓慢加入在二甲苯(225mL)中的2-氯-3-甲氧基苯胺49(20.6g，131mmol)中。在添加过程中监测温度，保持在10℃以下。反应混合物在5℃搅拌0.5h，随后在5℃加入无水乙腈(9.0mL，170mmol)。在5℃0.5h后，将溶液转移到滴加漏斗中，在5℃缓慢加入AlCl3(18.4g，138mmol)在CH2Cl2(80mL)的悬浮液中。在5℃45分钟后，反应混合物在氮气流中在70℃下加热。在蒸发CH2Cl2后，反应混合物的温度达到65℃。在65℃12小时后，将反应混合物冷却到0℃，倾入冰(200g)中，缓慢回流加热7小时。在室温下2天后，加入6N NaOH(25mL)和BCl3(100mL)。过滤混合物，过滤物用水、1NNaOH和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发。残余物在0℃用异丙基醚研制，过滤，用异丙基醚洗涤，得到19.0g(73％)标题产物50：m/z＝200(M+H)+。
步骤B：合成2’-[[(4-异丙基噻唑-2-基)(氧代)甲基]氨基]-3’-氯-4’-甲氧基苯乙酮(51)
Figure G200680026950501D00701
按照用于2’-[[(4-异丙基噻唑-2-基)(氧代)甲基]氨基]-4’-甲氧基-3’-甲基苯乙酮(35)所述的方法，由(2-氨基-3-氯-4-甲氧基苯基)-(甲基)酮(50)制备标题产物(79％)：m/z＝353(M+H)+。
步骤C：合成8-氯-4-羟基-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-喹啉(52)
Figure G200680026950501D00702
按照用于4-羟基-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉(36)所述的方法由2’-[[(4-异丙基噻唑-2-基)(氧代)甲基]氨基]-3’-氯-4’-甲氧基苯乙酮(51)制备标题产物52(58％)：m/z＝335(MH-H)+。
步骤D：制备化合物53
Figure G200680026950501D00711
按照用于44所述的方法由醇43和8-氯-4-羟基-2-(4-异丙基-噻唑-2-基)-7-甲氧基-喹啉(52)制备化合物53：m/z＝723(MH-H)+。
步骤E：制备化合物54
Figure G200680026950501D00712
按照用于45所述的方法，由53制备化合物54：m/z＝695(M+H)+。
步骤F：制备化合物55
将氢氧化锂(3.85g，90.1mmol)在水(30mL)中的溶液加入酯54(1.64g，2.36mmol)在THF(55mL)和MeOH(40mL)中的搅拌溶液中。在室温下16小时后，加入更多LiOH(1.0g)。在室温下20小时后，反应混合物用饱和NH4Cl骤冷，减压浓缩，用HCl 1N酸化至pH 5，用EtOAc提取，干燥(MgSO4)和蒸发得到1.37g(87％)羧酸55。m/z＝667(M+H)+。
实施例8：制备N-[17-[8-氯-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羰基](环丙基)磺酰胺(56)
Figure G200680026950501D00722
将羧酸55(1.37g，2.52mmol)和羰基联咪唑(2eq)在无水THF(75mL)中的溶液在氮气中回流搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温，加入环丙基磺酰胺(2eq)和DBU(2eq)。溶液在50℃加热36小时，随后将反应混合物冷却到室温，减压浓缩。残余物在EtOAc和HCl 1N间分配，有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发。用快速色谱法(梯度：在CH2Cl2中的EtOAc(0-25％))纯化得到880mg(55％)标题化合物56灰白色固体：m/z＝110(M+H)+。1H NMR(CDCl3，主要旋转异构体)：0.93-1.52(m，13H)，1.60-2.07(m，5H)，2.21-2.64(m，5H)，2.92(m，2H)，3.04(s，3H)，3.19(m，1H)，3.41(m，2H)，4.07(s，3H)，4.60(t，J＝13Hz，1H)，5.04(t，J＝11Hz，1H)，5.37(m，1H)，5.66(m，1H)，6.33(s，1H)，7.07(s，1H)，7.24(d，J＝9Hz，1H)，7.52(s，1H)，8.05(d，J＝9Hz，1H)，10.81(bs，1H)。
实施例9：制备N-[17-[8-氯-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羰基](1-甲基环丙基)磺酰胺(57)
Figure G200680026950501D00731
将羧酸55(49mg，0.073mmol)和羰基联咪唑(2eq)在无水THF(5mL)中的溶液在氮气中回流搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温，加入1-甲基环丙基磺酰胺(2eq)和DBU(2eq)。溶液在50℃加热15小时，随后将反应混合物冷却到室温，减压浓缩。残余物在EtOAc和HCl 1N间分配，有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4和蒸发。用快速色谱法(梯度：在DCM中的EtOAc(0-25％))纯化得到10mg(20％)标题化合物57标题化合物：m/z＝784(M+H)+。
实施例10：制备17-[2-(3-异丙基吡唑-1-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羧酸(65)
步骤1：合成4-羟基-7-甲氧基-8-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(58)
Figure G200680026950501D00741
将二乙基乙氧基亚甲基丙二酸酯(17.2g，79.6mmol)加入2-甲基-间氨基苯甲醚(8.4g，61.2mmol)(放热反应)中，随后加入乙醚(100mL)，混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，残余物溶解在乙醚(50mL)，过滤，用庚烷洗涤，干燥得到12g中间体。将此中间体分批加入在230℃预热的二苯基醚(50mL)，反应混合物依次加热到250℃1.5h，在室温下冷却和用庚烷(200mL)稀释。过滤出沉淀，依次用庚烷和乙醚洗涤得到9.2g(57.5％)目标产物58黄色粉末：m/z＝262(M+H)+。
步骤2：合成4-羟基-7-甲氧基-8-甲基喹啉(59)
Figure G200680026950501D00742
将4-羟基-7-甲氧基-8-甲基喹啉-3-羧酸乙酯(58，9.2g，35.2mmol)在5NNaOH(150mL)中的悬浮液回流1.5h(直到得到透明溶液)，随后将溶液冷却到0℃，用浓盐酸调节pH至2-3。过滤出固体，依次用水、丙酮和乙醚洗涤，将该粉末以小部分加入预热至250℃的二苯基醚(40mL)中。20分钟后(观察到CO2形成)，得到的悬浮液变成溶液。在250℃1小时后，将棕色溶液冷却到室温，用庚烷(200mL)稀释，过滤出沉淀，用庚烷和乙醚洗涤得到6.4g(96％)目标目标产物59黄色粉末：m/z＝190(M+H)+。
步骤3：合成4-氯-7-甲氧基-8-甲基喹啉(60)
Figure G200680026950501D00751
在氮气流中将4-羟基-7-甲氧基-8-甲基喹啉(59，6.4g，33.8mmol)在POCl3(17.2g，111.6mmol)中的溶液回流加热1小时，随后将得到的溶液冷却到室温，减压蒸发过量的POCl3。残余物在冰冷却的1N NaOH和AcOEt之间分配，将有机层干燥(Na2SO4)和蒸发。残余物用硅胶过滤法(AcOEt/CH2Cl2/庚烷，4∶4∶2)纯化得到6.5g(92.5％)目标产物60黄色针状物：m/z＝208(M+H)+。
步骤4：合成4-氯-7-甲氧基-8-甲基喹啉N-氧化物(61)
Figure G200680026950501D00752
在3小时内将偏氯过苯甲酸(90.2g，366.0mmol)分批加入4-氯-7-甲氧基-8-甲基喹啉(60，15.2g，73.2mmol)在CHCl3(1L)中的溶液中，随后将溶液在冰冷却的NaOH 1N和CH2Cl2之间分配(8次连续提取)。有机层合并，干燥(Na2SO4)和蒸发。残余物用柱色谱法(梯度：AcOEt/CH2Cl2，1∶2-1∶0)纯化得到3.0g(18.3％)标题产物61浅黄色粉末：m/z＝224(M+H)+。
步骤5：合成4-苄氧基-7-甲氧基-8-甲基喹啉N-氧化物(62)
Figure G200680026950501D00761
在0℃在惰性气氛下将NaH(973mg，60％矿物油溶液，24.3mmol)加入在DMF(10mL)中的苄醇(2.96mL，28.6mmol)中，在0℃5分钟后，溶液温热到室温，在室温下10分钟后，一次加入4-氯-7-甲氧基-8-甲基喹啉N-氧化物(61，3.2g，14.3mmol)。得到的黑色溶液在室温下在惰性气氛下再搅拌30分钟，随后倾入冰冷却的水中，用AcOEt提取4次。把合并的有机层干燥(Na2SO4)和蒸发。残余物用柱色谱法(梯度AcOEt/CH2Cl2，1∶1-1∶0，然后AcOEt/MeOH 9∶1)纯化得到2.5g(59％)目标产物62浅黄色粉末：m/z＝296(M+H)+。
步骤6：合成4-苄氧基-2-氯-7-甲氧基-8-甲基喹啉(63)
Figure G200680026950501D00762
在惰性气氛下在-78℃将POCl3加入4-苄氧基-7-甲氧基-8-甲基喹啉N-氧化物(62，2.5g，8.47mmol)，反应混合物温热到室温，随后回流加热。35分钟后，溶液冷却到室温，减压蒸发过量的POCl3。残余物在冰冷却的水和AcOEt之间分配，干燥(Na2SO4)和蒸发。残余物用乙醚研制，随后过滤，依次用少部分甲醇和乙醚洗涤，得到2.4g(90.4％)目标产物63白色粉末：m/z＝314(M+H)+。
步骤7：合成4-羟基-2-(3-异丙基吡唑-1-基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉(64)
Figure G200680026950501D00771
将4-苄氧基-2-氯-7-甲氧基-8-甲基喹啉(63，1.00g，3.19mmol)和3-异丙基吡唑的混合物在155℃加热12小时，随后将反应混合物在AcOEt和水之间分配，干燥(Na2SO4)和蒸发。残余物用柱色谱法(AcOEt/CH2Cl2，1∶1)纯化得到900mg(95％)目标产物64微黄色粉末：m/z＝298(M+H)+。
步骤8：合成17-[2-(3-异丙基吡唑-1-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基-氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羧酸(65)
Figure G200680026950501D00772
按照用于制备17-[7-甲氧基-8-甲基-2-(噻唑-2-基)喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羧酸(29)所述的方法(步骤D-F)，由4-羟基-2-(3-异丙基吡唑-1-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉(64)和中间体26制备标题化合物：：m/z＝630(M+H)+。
实施例11：制备N-[17-[2-(3-异丙基吡唑-1-基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羰基](环丙基)磺酰胺(66)
Figure G200680026950501D00781
按照用于制备N-[17-[8-氯-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]-十八碳-7-烯-4-羰基](环丙基)磺酰胺(56)所述的方法由17-[2-(3-异丙基吡唑-1-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羧酸(65)和环丙基磺酰胺制备标题化合物：m/z＝733(M+H)+。1H NMR(CDCl3)：0.80-1.50(m，12H)，1.65-1.78(m，1H)，1.79-2.05(m，4H)，2.15-2.31(m，1H)，2.32-2.48(m，2H)，2.49-2.63(m，5H)，2.84-2.96(m，2H)，3.03(s，3H)，3.05-3.14(m，1H)，3.33-3.42(m，2H)，3.61-3.70(m，1H)，3.96(s，3H)，4.60(t，J＝12.3Hz，1H)，5.04(t，J＝10.6Hz，1H)，5.26-5.46(m，1H)，5.61-5.69(m，1H)，6.32(d，J＝2.5Hz，1H)，6.37(br s，1H)，7.13(d，J＝9.0Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.95(d，J＝9.0Hz，1H)，8.68(d，J＝2.5Hz，1H)，10.88(br s，1H)。
实施例12：制备17-[8-乙基-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羧酸(70)
步骤1：合成N-[2-(1-羟基乙基)-3-甲氧基苯基]新戊酰胺(66)
Figure G200680026950501D00782
在0℃和氮气下将N-丁基锂(2.5m己烷溶液，4.4mL，11.1mmol)滴加到N-(3-甲氧基苯基)-新戊酰胺的搅拌溶液中。在室温下1小时后，将反应混合物冷却到-78℃，加入乙醛(544μL，9.64mmol)在THF(1mL)中的溶液。10分钟后，将反应混合物温热到室温30分钟，随后反应混合物在AcOEt和水之间分配，干燥(Na2SO4)和蒸发，得到500mg(45％)目标产物66黄色固体：m/z＝252(M+H)+。
步骤2：合成N-[2-乙基-3-甲氧基苯基]新戊酰胺(67)
Figure G200680026950501D00791
将N-[2-(1-羟基乙基)-3-甲氧基苯基]新戊酰胺(66，42g，167mmol)、Pd/C(10％，2.00g)和H2SO4(10mL)在乙酸(400mL)中的混合物在室温下搅拌30分钟，随后得到的反应混合物氢化4天，随后用硅藻土过滤除去催化剂。滤液浓缩至300mL，随后倾入1L水中，过滤形成的固体，用水洗涤得到目标化合物67黄色固体：m/z＝236(M+H)+。
步骤3：合成2-乙基-间氨基苯甲醚(68)
Figure G200680026950501D00792
将N-[2-乙基-3-甲氧基苯基]新戊酰胺(67，167mmol)和37％HCl(700mL)在EtOH(700mL)中的溶液回流48小时，随后将反应混合物冷却到室温，减压浓缩(1/3体积)。溶液保持在5℃ 6小时，过滤出出现的固体，用二异丙基醚洗涤得到22.35g目标产物盐酸盐。通过用K2CO3处理得到游离碱得到20.85g(83％)目标产物68：m/z＝152(M+H)+。
步骤4：合成8-乙基-4-羟基-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉(69)
Figure G200680026950501D00801
按照用于制备4-羟基-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉(36)所述的方法(步骤3-5)，由2-乙基-间氨基苯甲醚(68)制备标题化合物：m/z＝329(M+H)+。
步骤5：合成17-[8-乙基-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-4-基-氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羧酸(70)
Figure G200680026950501D00802
按照制备17-[2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羧酸(46)所述的方法(步骤D-F)由8-乙基-4-羟基-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉(69)和中间体43制备标题化合物：m/z＝661(M+H)+。
实施例13：N-[17-[8-乙基-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羰基](环丙基)磺酰胺(71)
Figure G200680026950501D00811
按照用于制备N-[17-[8-氯-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]-十八碳-7-烯-4-羰基](环丙基)磺酰胺(56)所述的方法，由17-[8-乙基-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]-十八碳-7-烯-4-羧酸(70)和环丙基磺酰胺制备标题化合物：m/z＝764(M+H)+。
实施例14：制备17-[8-氟-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]-十八碳-7-烯-4-羧酸(73)
步骤1：8-氟-4-羟基-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉(72)
Figure G200680026950501D00812
按照用于制备4-羟基-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉(36)所述的方法(步骤1-5)，由2-氟-3-甲氧基苯甲酸制备标题化合物：m/z＝319(M+H)+。
步骤2：合成17-[8-氟-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羧酸(73)
Figure G200680026950501D00821
按照用于制备17-[2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羧酸(46)的方法，由8-氟-4-羟基-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉(72)和醇43制备标题化合物：m/z＝651(M+H)+。
实施例15：N-[17-[8-氟-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-4-基-氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羰基]-(环丙基)磺酰胺(74)
按照用于制备N-[17-[8-氯-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]-十八碳-7-烯-4-羰基](环丙基)磺酰胺(56)所述的方法，由17-[8-氟-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]-十八碳-7-烯-4-羧酸(73)和环丙基磺酰胺制备标题化合物：m/z＝754(M+H)+。1H NMR(CDCl3)：0.75-1.52(m，15H)，1.64-2.05(m，4H)，2.77(m，1H)，2.41(m，2H)，2.59(m，2H)，2.92(m，2H)，3.04(s，3H)，3.19(m，1H)，3.40(m，2H)，4.07(s，3H)，4.60(m，1H)，5.05(t，J＝10.5Hz，1H)，5.37(m，1H)，5.66(m，1H)，6.17(s，1H)，7.07(s，1H)，7.54(s，1H)，7.86(m，1H)，10.77(brs，1H)。
实施例16：18-[2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，14-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-羧酸(80)
步骤1.合成N-(庚-6-烯基)邻苯二甲酰亚胺(75)
Figure G200680026950501D00831
将邻苯二甲酰亚胺钾(627mg，3.38mmol)和7-溴庚-1-烯在无水DMF(10mL)中的溶液在100℃氮气气氛下搅拌1小时，随后反应混合物依次冷却到室温，过滤，用乙醚稀释，再次过滤。滤液减压浓缩得到目标产物75油，它用于下一步骤，无需进一步纯化：m/z＝244(M+H)+。
步骤2.合成6-庚烯基胺(76)
Figure G200680026950501D00832
将N-(庚-6-烯基)邻苯二甲酰亚胺(75，66.2g，272mmol)和肼水合物(19.8mL，408mmol)在MeOH(1.0L)中的溶液在室温下搅拌过夜，随后将反应混合物冷却到室温，过滤出固体。滤液用乙醚稀释，过滤除去形成的固体，减压蒸发乙醚，随后加入5NHCl(50mL)，得到的混合物回流搅拌。在45分钟后，将反应混合物冷却到室温，过滤出形成的固体。滤液的pH在0℃用NaOH调节到3，反应混合物用乙醚提取，干燥(Na2SO4)和蒸发。粗产物经蒸馏纯化得到34.57g目标产物76油：m/z＝114(M+H)+。
步骤3：合成中间体77
Figure G200680026950501D00841
按照用于制备中间体23的方法由6-庚烯基胺(76)和3-氧代-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸(22)制备标题化合物：m/z＝252(M+H)+。标题化合物还可用其它偶合条件(EDCI.HCl(1.1eq.)、HOAT(1.1eq.)和在无水DMF中的二异丙基乙基胺)制备(82％单独的收率)。
步骤4.合成中间体78
按照用于制备中间体24的方法由中间体77和LiOH制备标题化合物(65％)：24：m/z＝270(M+H)+。
步骤5.合成中间体79
Figure G200680026950501D00843
按照用于制备中间体26所述的方法由中间体78和1-(氨基)-2-(乙烯基)环丙烷羧酸乙酯盐酸盐25制备标题化合物(65％)：m/z＝407(M+H)+。
步骤6.合成18-[2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，14-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-羧酸(80)
Figure G200680026950501D00851
按照用于制备17-[2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环-[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羧酸(46)所述的方法，由中间体79和喹啉36制备标题化合物：m/z＝647(M+H)+。
实施例17：N-[18-[2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，14-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-羰基](环丙基)磺酰胺(81)
按照用于制备N-[17-[2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羰基](环丙基)磺酰胺(47)所述的方法，由18-[2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，14-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-羧酸(80)和环丙基磺酰胺制备标题化合物：m/z＝750(M+H)+。1H NMR(CDCl3)：0.90-0.96(m，1H)，1.1-1.2(m，4H)，1.39(d，J＝6.9Hz，6H)，1.4-1.55(m，5H)，1.80-1.92(m，5H)，2.15-2.25(m，1H)，2.30-2.40(m，1H)，2.45-2.55(m，2H)，2.68(s，3H)，2.85-2.92(m，1H)，3.15-3.30(m，2H)，3.45-3.55(m，2H)，3.96(s，3H)，4.09(dd，J＝11.5Hz，J＝3.8Hz，1H)，4.61(t，J＝7.9Hz，1H)，4.99(t，J＝9.0Hz，1H)，5.51-5.53(m，1H)，5.71(dd，J＝18.6Hz，J＝8.2Hz，1H)，6.86(s，1H)，7.03(s，1H)，7.20(d，J＝9.2Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.88(d，J＝9.2Hz，1H)，9.40(brs，1H)。
实施例18：N-[[18-[2-[4-(异丙基)噻唑-2-基]-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧 基]-2，15-二氧代-14-(4-甲氧基苄基)-3，14，16-三氮杂三环[14.3.0.0 4，6 ]十九 碳-7-烯-4-基]羰基](环丙基)磺酰胺(90)
Figure G200680026950501D00861
步骤A：合成中间体82
Figure G200680026950501D00871
将Boc-顺-羟基-L-脯氨酸甲酯(500mg，2.04mmol)、4-羟基-2-[4-(异丙基)噻唑-2-基]-7-甲氧基-8-甲基喹啉(36，769mg，2.04mmol)和2-二苯基磷酰基吡啶(751mg，2.86mmol)在高真空下干燥1小时，随后在氮气下加入无水THF，得到的反应混合物冷却到-15℃。随后滴加DIAD，在-5℃ 1小时后，使溶液温热到室温，16小时后，反应混合物在冰冷却的水和AcOEt之间分配。有机层依次用盐酸1M和盐水剧烈洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。经硅胶柱色谱法(梯度AcOEt/CH2Cl2，0∶10-5∶95)纯化得到940mg(85％)所需产物82无色油：m/z＝542(M+H)+。
步骤B：合成中间体83
Figure G200680026950501D00872
将LiOH(592mg，13.8mmol)在水中的溶液加入中间体82(1.5g，2.77mmol)在MeOH/THF 1∶1中的溶液中。在室温下16小时后，反应混合物用稀盐酸酸化至pH 3-4，用AcOEt提取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和蒸发。残余物用快速色谱法(梯度AcOEt/CH2Cl2，1∶9-4∶6)纯化得到1.26g(86％)标题产物83橙色油：m/z＝528(M+H)+。
步骤C：合成中间体84
Figure G200680026950501D00881
向羧酸83(1.26g，2.39mmol)在无水DMF(20mL)中的搅拌溶液中加入(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯甲苯磺酸盐(860mg，2.63mmol)和二异丙基乙基胺(1.04mL，5.98mmol)。随后在0℃在氮气中加入HATU(999mg，2.63mmol)，得到的溶液在0℃搅拌30分钟，随后在室温下搅拌。4小时后，反应混合物用水稀释，用AcOEt提取，合并有机层，依次用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)和蒸发。用柱色谱法(梯度AcOEt/CH2Cl2，0∶1-2∶8)纯化得到1.44g(90％)标题产物白色固体：m/z＝665(M+H)+。
步骤D：合成中间体85
Figure G200680026950501D00882
向Boc-保护的脯氨酸衍生物84(1.44g，2.16mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(5mL)，在室温下2小时后，反应混合物浓缩，残余物在饱和NaHCO3溶液和CH2Cl2之间分配。有机层干燥(MgSO4)，过滤和浓缩得到1.0g(81％)标题产物85无色油：m/z＝565(M+H)+。
步骤E：合成N-(庚-6-烯基)-N-(4-甲氧基苄基)胺86
Figure G200680026950501D00891
将庚-6-烯基胺(2.0g，13.4mmol)和对甲氧基苯甲醛(1.79mL，14.7mmol)在EtOH(50mL)中的溶液在室温下搅拌1小时，随后在0℃在氮气中加入NaBH4(556mg，14.7mmol)，得到的溶液温热到室温4小时。随后反应混合物在冰冷却的水和CH2Cl2之间分配，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发。残余物用色谱法(梯度AcOEt/CH2Cl2 0∶1-2∶8，然后CH2Cl2/MeOH 9∶1)纯化得到1.8g(34％)标题产物86无色油：m/z＝234(M+H)+。
步骤F：合成中间体87
Figure G200680026950501D00892
向脯氨酸衍生物85在THF(50mL)中的溶液中加入NaHCO3(1.0g)，随后在氮气中在0℃下加入光气(4.7mL，20％甲苯溶液)。1.5小时后过滤出白色固体，用THF和CH2Cl2洗涤。随后滤液减压浓缩，残余物重新溶解在无水二氯甲烷(50mL)中，依次加入NaHCO3(1.0g)和保护的胺。在室温下16小时后，过滤反应混合物，滤液减压浓缩，得到的残余物用硅胶色谱法(梯度AcOEt/CH2Cl2，0∶1-2∶8)纯化得到1.36g(90％)标题产物87：m/z＝824(M+H)+。
步骤G：合成中间体88
Figure G200680026950501D00901
将Hoveyda-Grubbs 1代催化剂(50mg，0.082mmol)加入二烯烃87(1.36g，1.65mmol)在甲苯(170mL)中的脱气溶液中。得到的溶液在氮气下在80℃加热4小时，随后将反应混合物浓缩，用快速色谱法(梯度AcOEt/CH2Cl2，0∶1-2∶8)纯化得到900mg(65％)标题产物88：棕色泡沫：m/z＝796(M+H)+。
步骤H：合成中间体89
Figure G200680026950501D00902
将LiOH(242mg，5.65mmol)在水(20mL)中的溶液加入酯88(900mg，1.13mmol)在MeOH/THF 1∶1中的溶液中，反应混合物在50℃搅拌2小时，随后冷却到室温，用稀盐酸酸化至pH 3-4，用AcOEt提取。有机层依次合并，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到840mg(97％)标题产物微黄色固体：m/z＝768(M+H)+。
步骤I：合成N-[[18-[2-[4-(异丙基)噻唑-2-基]-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-14-(4-甲氧基苄基)-3，14，16-三氮杂[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-基]羰基](环丙基)磺酰胺(90)
Figure G200680026950501D00911
将羧酸65(830mg，1.03mmol)和羰基联咪唑(333mg，2.06mmol)在无水THF(20mL)中的溶液在氮气中回流搅拌2小时，随后反应产物冷却到室温，加入环丙基-磺酰胺(249mg，2.06mmol)和DBU(313mg，2.06mmol)。得到的溶液在50℃搅拌12小时冷却到室温，反应混合物用水骤冷，用CH2Cl2提取，用稀盐酸洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。粗物质用柱色谱法(CH2Cl2/EtOAc，80∶20)纯化，由CH2Cl2/乙醚重结晶得到450mg(50％)标题产物90白色粉末：m/z＝871(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)：1.05-1.61(m，18H)，2.00(m，1H)，2.12-2.22(m，2H)，2.59-2.70(m，5H)，2.96(m，1H)，3.15-3.20(m，3H)，3.63(s，3H)，3.71-3.78(m，2H)，3.88-3.94(m，4H)，4.54(d，J＝15Hz，1H)，5.08(t，J＝8.5Hz，1H)，5.16(t，J＝9.4Hz，1H)，5.38(m，1H)，5.75(m，1H)，6.45(d，J＝8.4Hz，2H)，6.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.03(s，1H)，7.10(d，J＝9.1Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.73(d，J＝9.1Hz，1H)，7.76(brs，1H)，10.15(br s，1H)。
实施例19：N-[[18-[2-[4-(异丙基)噻唑-2-基]-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，14，16-三氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-基]羰基]-(环丙基)磺酰胺(91)
Figure G200680026950501D00921
将TFA(10mL)加入N-[[18-[2-[4-(异丙基)噻唑-2-基]-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-14-(4-甲氧基苄基)-3，14，16-三氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-基]羰基](环丙基)磺酰胺(90)在DCM(20mL)中的溶液中。在室温下30分钟后，将水(20mL)加入反应混合物中，用NaHCO3调节pH至3-4。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发。残余物用柱色谱法(梯度MeOH/CH2Cl2，0∶1-1∶99，随后AcOEt/CH2Cl2 1∶1)纯化得到313mg(73％)所需标题产物91微黄色固体：m/z＝751(M+H)+。1H-NMR(CDCl3)：0.88-1.64(m，16H)，1.96(m，2H)，2.52(m，1H)，2.68(m s，5H)，2.79-2.92(m，3H)，3.18(m，1H)，3.63-3.69(m，2H)，3.86(m，1H)，3.97(s，3H)，4.34(m，1H)，4.59(m，1H)，5.08(m，1H)，5.40(m，1H)，5.80(m，1H)，6.73(s，1H)，7.03(s，1H)，7.21(d，J＝8.9Hz，1H)，7.26(brs，1H)，7.47(s，1H)，7.92(d，J＝8.9Hz，1H)，10.20(br s，1H)。
实施例20：N-[[18-[8-氯-2-[4-(异丙基)噻唑-2-基]-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，14，16-三氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-基]羰基]-(环丙基)磺酰胺(94)
步骤A：合成4，8-二氯-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉(92)
将8-氯-4-羟基-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-喹啉(2.0g，5.97mmol)在POCl3(10mL)中的溶液在85℃加热30分钟，随后将反应混合物减压浓缩。残余物倾入冰冷却的水(20mL)中，用50％NaOH调节至10，用CH2Cl2提取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发得到2.05g(97％)标题化合物92黄色固体：m/z＝353(M+H)+。
步骤B：合成中间体93
Figure G200680026950501D00932
在氮气下将NaH(60％矿物油，679mg，17.0mmol)加入Boc-反-羟基-L-脯氨酸-OH(2.0g，5.661mmoles)在无水DMF(50mL)中的溶液中。在室温下30分钟后，加入4，8-二氯-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉(92，1.38g，5.94mmol)在无水DMF中的溶液，得到的溶液在室温下搅拌过夜。随后反应混合物用稀盐酸骤冷直至pH 2，用AcOEt提取两次，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和蒸发。残余物用柱色谱法(梯度AcOEt/CH2Cl2，0∶1-1∶1)纯化得到2.35g(75％)标题产物：m/z＝548(M+H)+。
步骤C：合成N-[[18-[8-氯-2-[4-(异丙基)噻唑-2-基]-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，14，16-三氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-基]羰基]-(环丙基)磺酰胺(94)
Figure G200680026950501D00941
按照用于制备N-[[18-[2-[4-(异丙基)噻唑-2-基]-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-14-(4-甲氧基苄基)-3，14，16-三氮杂三环-[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-基]羰基](环丙基)磺酰胺(90)和用于制备N-[[18-[2-[4-(异丙基)噻唑-2-基]-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，14，16-三氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-基]羰基](环丙基)-磺酰胺(91)所述的方法(步骤C-I)，由中间体93制备标题化合物：m/z＝771(M)+；1H-NMR(CDCl3)：0.93(m，1H)，1.06-1.63(m，15H)，1.92(m，3H)，2.50(m，1H)，2.64(m，2H)，2.76(m，1H)，2.87(m，2H)，3.20(m，J＝6.9Hz，1H)，3.70(m，1H)，3.77-3.87(m，1H)，4.00(dd，J＝4.0Hz，10.1Hz，1H)，4.04(s，3H)，4.42(m，1H)，4.59(t，J＝7.3Hz，1H)，5.05(dd，J＝8.3Hz，9.9Hz，1H)，5.51(m，1H)，5.79(m，1H)，7.03(m，1H)，7.08(s，1H)，7.22(d，J＝9.3Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.95(d，J＝9.3Hz，1H)。
实施例21：N-[[18-[8-氯-2-[4-(异丙基)噻唑-2-基]-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，14，16-三氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-基]羰基]-(1-甲基环丙基)磺酰胺(95)
Figure G200680026950501D00951
按照用于制备N-[[18-[2-[4-(异丙基)噻唑-2-基]-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-14-(4-甲氧基苄基)-3，14，16-三氮杂三环-[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-基]羰基](环丙基)磺酰胺(90)和用于制备N-[[18-[2-[4-(异丙基)噻唑-2-基]-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，14，16-三氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-基]羰基](环丙基)-磺酰胺(91)所述的方法(步骤C-I)，由中间体93和1-甲基-环丙基磺酰胺制备标题化合物：m/z＝785(M)+。1H-NMR(CDCl3)：0.90(m，1H)，1.12-1.60(m，16H)，1.74(m，1H)，1.90-1.99(m，4H)，2.51(m，1H)，2.65-2.78(m，3H)，2.88(m，1H)，3.20(m，J＝6.7Hz，1H)，3.69(m，1H)，3.84(m，1H)，3.96-4.00(m，1H)，4.01(s，3H)，4.46(m，1H)，4.63(t，J＝7.4Hz，1H)，5.09(t，J＝9.1Hz，1H)，5.50(m，1H)，5.79(m，1H)，7.08(m，2H)，7.22(d，J＝9.2Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.95(d，J＝9.2Hz，1H)，10.08(br s，1H)。
实施例22：环丙烷磺酸{17-[2-(6-甲基-2-吡啶基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羰基}-酰胺(103)
Figure G200680026950501D00961
步骤A：合成6-甲基吡啶-2-羧酸(6-乙酰基-3-甲氧基-2-甲基苯基)-酰胺(96)
Figure G200680026950501D00962
将6-甲基吡啶甲酸(1.12g，8.167mmol)溶解在无水DCM(100ml)中，保持在冰浴上，随后加入6-乙酰基-3-甲氧基-2-甲基苯胺(1.48g，8.17mmol)和吡啶(6.6mL，0.082mol)，然后在15分钟内滴加POCl3(1.53mL，0.016mol)。得到的溶液在-5℃搅拌1小时，随后仔细地加入水(100mL)，搅拌5分钟后，滴加NaOH(40％，20mL)，分离有机层。水层用CH2Cl2提取三次，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。残余物用柱色谱法(庚烷/AcOEt，3∶1)纯化得到标题化合物(2.1g，86％)：m/z＝299(M+H)+。
步骤B：合成4-羟基-2-(6-甲基-2-吡啶基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉(97)
Figure G200680026950501D00963
向6-甲基吡啶-2-羧酸(6-乙酰基-3-甲氧基-2-甲基-苯基)-酰胺(96)在吡啶(15mL)中的溶液中加入2.5eq的新鲜磨碎的KOH和水(200μL)。混合物在微波照射下在150℃加热30分钟，随后减压蒸发80-85％的吡啶。残余物化在冰上，用乙酸中和，过滤出沉淀，干燥得到标题化合物(1.8g，95％)：m/z＝299(M+H)+。
步骤C：合成2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-[2-(6-甲基-2-吡啶基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]环戊烷羧酸叔丁基酯(98)
Figure G200680026950501D00971
将如WO2005/073195中所述制备的2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-羟基环戊烷羧酸叔丁基酯(500mg，1.5mmol)、4-羟基-2-(6-甲基-2-吡啶基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉(97，504mg，1.8mmol)和三苯基膦(990mg，3.75mmol)的溶液在无水THF(40mL)中在0℃搅拌10分钟。随后滴加DIAD(0.74mL，3.75mmol)，得到的混合物在0℃-22℃的温度下搅拌过夜。随后蒸发挥发性物质，残余物用硅胶柱色谱法(梯度CH2Cl2/AcOEt，1∶0-95∶5)纯化得到1.1g(88％)标题化合物98：m/z＝630(M+H)+。
步骤D：合成2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-[2-(6-甲基-2-吡啶基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]环戊烷羧酸(99)
Figure G200680026950501D00981
在室温下将TFA(24mL)加入2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-[2-(6-甲基-2-吡啶基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]环戊烷羧酸叔丁基酯(98，1.1g，1.75mmol)和三乙基硅烷(510mg，2.5eq)在CH2Cl2(24mL)中的溶液中。2小时后，反应混合物减压浓缩，用甲苯共蒸发。残余物重新溶解在AcOEt中，依次用NaHCO3和盐水溶液洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到800mg(80％)标题化合物99(800mg，80％)：m/z＝574(M+H)+。
步骤E：合成1-{2-(己-5-烯基甲基氨基甲酰基)-4-[2-(6-甲基-2-吡啶基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]环戊烷羰基}氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(100)
Figure G200680026950501D00982
在惰性气氛下将2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-[2-(6-甲基-2-吡啶基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]环戊烷羧酸(99，0.77g，1.344mmol)、N-甲基己-5-烯基胺盐酸盐(221mg，1.95mmol)和二异丙基乙基胺(1.17mL，6,72mmol)在DMF(25mL)中的溶液在0℃搅拌，30分钟后，加入HATU(741mg，1.95mmol)，将反应混合物温热到室温过夜。随后蒸发DMF，残余物在AcOEt和NaHCO3溶液之间分配，有机层依次用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。粗产物用硅胶色谱法(梯度庚烷/AcOEt 80∶20-50∶50)纯化得到735mg(82％)标题化合物：m/z＝669(M+H)+。
步骤F：合成17-[2-(6-甲基吡啶-2-基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.O.04，6]十八碳-7-烯-4-羧酸乙酯(101)
将1-{2-(己-5-烯基甲基氨基甲酰基)-4-[2-(6-甲基-2-吡啶基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-基氧基]环戊烷羰基}氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(100,250mg，0.37mmol)溶解在无水1，2-二氯乙烷(250mL)中，随后将氮气鼓泡通过溶液30分钟，然后加入Hoveyda-Grubbs 2代(25mg)。得到的溶液回流过夜，随后冷却到室温，蒸发。残余物用硅胶柱色谱法(梯度AcOEt/庚烷，3∶7-5∶5)纯化得到139mg(58％)标题化合物101。
步骤G：合成17-[2-(6-甲基-2-吡啶基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基-氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.O.04，6]十八碳-7-烯-4-羧酸(102).
Figure G200680026950501D01001
将LiOH(0.42mL，1M)加入17-[2-(6-甲基吡啶-2-基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-基氧基]-1 3-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环-[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羧酸乙酯(101，27mg，0.042mmol)在THF∶MeOH∶H2O，2∶1∶1(6mL)的混合物中的溶液中。得到的溶液在室温下搅拌过夜，随后用乙酸调节pH至6。反应混合物依次用水稀释，用CH2Cl2提取，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发得到17mg(65％)标题化合物：m/z＝613(M+H)+。
步骤H：合成环丙烷磺酸{17-[2-(6-甲基-2-吡啶基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环-[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羰基}-酰胺(103)
Figure G200680026950501D01002
将酸17-[2-(6-甲基-2-吡啶基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基-氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羧酸(102，28mg，0.046mmol)和CDI(15mg，0.092mmol)在无水THF(3mL)中的混合物在氮气下回流加热2小时。用LC-MS监测活化，将反应混合物冷却到室温，加入环丙基磺酰胺(17mg，0.137mmol)，随后加入DBU(16μL，0.105mmol)，反应在55℃加热。24小时后，用柠檬酸(5％)调节反应混合物的pH至3，蒸发溶剂，残余物在AcOEt和水之间分配。粗物质用制备性HPLC纯化得到17mg(52％)目标化合物103：m/z＝716(M+H)+。
实施例23：环丙烷磺酸{17-[2-(6-异丙基-2-吡啶基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]-十八碳-7-烯-4-羰基}-酰胺(114)
Figure G200680026950501D01011
步骤A：合成2-异丙基吡啶-N-氧化物(104)
Figure G200680026950501D01012
将异丙基吡啶(2.1g，17.75mmol)和m-CPBA(5.0g，1.3eq.)在CH2Cl2中的混合物在室温下搅拌5分钟，随后反应混合物用CH2Cl2稀释(两倍体积)稀释，依次用含水碳酸氢钠(两次)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发得到2.0g(85％)标题化合物104。
步骤B：合成2-氰基-6-异丙基吡啶(105)
Figure G200680026950501D01013
将2-异丙基吡啶-N-氧化物(104，1.33g，9.7mmol)，氰基三甲基-硅烷(TMS-CN)(1.42mL，1.06g，11.0mmol)在1，2-二氯乙烷(40mL)中的混合物在室温下搅拌5分钟。随后加入二乙基氨基甲酰基氯(Et2NCOCl，1，23mL，9.7mmol)，混合物在惰性气氛下在室温下搅拌。2天后，加入碳酸钾(10％)水溶液，持续搅拌10分钟。分离有机层，水层用1，2-二氯乙烷提取两次，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发。残余物用硅胶柱色谱法(己烷/AcOEt，3∶1)纯化得到1.06g(74％)标题化合物：m/z＝147(M+H)+。
步骤C：合成6-异丙基吡啶-2-羧酸(106)
将2-氰基-6-异丙基吡啶(105，1.06g，7.3mmol)在37％含水HCl-MeOH(1∶2)中的溶液回流加热过夜。随后蒸发溶剂，残余物倾入KOH饱和溶液。得到的溶液回流过夜，随后溶液依次冷却到室温，加入含水盐酸调节pH至5。得到的反应混合物依次用氯仿提取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发得到0.97g(81％)标题化合物106：m/z＝166(M+H)+。
步骤D：合成6-异丙基吡啶-2-羧酸(6-乙酰基-3-甲氧基-2-甲基苯基)酰胺(107)
Figure G200680026950501D01022
在-25℃氮气下在5分钟内将POCl3(0.88mL，9.53mmol)滴加到6-异丙基吡啶-2-羧酸(106，1.43g，8.66mmol)和6-乙酰基-3-甲氧基-2-甲基苯胺(1.55g，8.66mmol)在无水吡啶(70mL)的搅拌溶液。得到的溶液在-10℃搅拌2.5h，随后将反应混合物倾入冰上，用含水碳酸氢钠中和，用AcOEt提取3次。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发。残余物用柱色谱法(己烷/AcOEt，3∶1)纯化得到3.54g(72％)标题化合物107：m/z＝327(M+H)+。
步骤E：合成4-羟基-2-(6-异丙基-2-吡啶基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉(108)
向6-异丙基吡啶-2-羧酸(6-乙酰基-3-甲氧基-2-甲基-苯基)酰胺(107，0.70g，2.14mmol)在吡啶(5mL)中的溶液中加入2.5eq新鲜粉碎的KOH和水(50μL)。混合物通过微波照射在133℃加热55分钟，随后减压蒸发80-85％吡啶。残余物倾在冰上，用乙酸中和，过滤出沉淀，随后干燥得到0.62g(95％)标题化合物108(1.8g，95％)：m/z＝309(M+H)+。
步骤F：合成2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-[2-(6-异丙基-吡啶-2-基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-基氧基]-环戊烷羧酸叔丁基酯(109)
Figure G200680026950501D01032
按照用于制备2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙基-氨基甲酰基)-4-[2-(6-甲基-2-吡啶基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]环戊烷羧酸叔丁基酯(98)所述的方法，由2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-羟基环戊烷羧酸叔丁基酯和4-羟基-2-(6-异丙基-2-吡啶基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉(108)以62％单独的收率制备标题化合物：m/z＝658(M+H)+。
步骤G：合成2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-[2-(6-异丙基-2-吡啶基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]环戊烷羧酸(110)
Figure G200680026950501D01041
在室温下将TFA(5mL)加入2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-[2-(6-异丙基-吡啶-2-基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-基氧基]-环戊烷羧酸叔丁基酯(109，590mg，0.90mmol)和三乙基硅烷(280mg，2.5eq)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中。2小时后，反应混合物减压浓缩，得到所需产物110，其用于下一步骤，无需进一步纯化。
步骤H：合成1-{2-(己-5-烯基甲基氨基甲酰基)-4-[2-(6-异丙基-2-吡啶基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]环戊烷羰基}氨基-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(111)
Figure G200680026950501D01042
按照用于制备1-{2-(己-5-烯基甲基氨基甲酰基)-4-[2-(6-甲基-2-吡啶基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]环戊烷羰基}氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(100)所述的方法由2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-[2-(6-异丙基-2-吡啶基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-基氧基]环戊烷羧酸(110)以70％单独的收率制备标题化合物111：m/z＝697(M+H)+。
步骤I：合成17-[2-(6-异丙基-2-吡啶基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基-氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羧酸乙酯(112)
Figure G200680026950501D01051
将1-{2-(己-5-烯基甲基氨基甲酰基)-4-[2-(6-异丙基-2-吡啶基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-基氧基]环戊烷羰基}氨基-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(111，438mg，0.50mmol)溶解在无水1，2-二氯乙烷中。随后氮气鼓泡通过溶液30分钟，随后加入Hoveyda-Grubbs 1代(15mg)。得到的溶液回流3小时，随后加入更多催化剂(20mg)。回流2小时后，再加入催化剂10mg。在回流12小时后，将反应混合物冷却到室温。随后加入清除剂MP-TMT(Agronaut Techno-logies Inc.)(约300mg)，混合物在室温下搅拌45分钟。硅胶过滤(梯度CHCl3/MeOH，1∶0-98∶2)除去催化剂得到220mg(66％)标题化合物112：m/z＝669(M+H)+。
步骤J：合成17-[2-(6-异丙基-2-吡啶基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羧酸(113)
将LiOH(40mg)在水(1.5mL)中的溶液加入17-[2-(6-异丙基-2-吡啶基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羧酸乙酯(112，220mg，0.33mmol)在MeOH(3mL)和THF(1mL)的混合物中的溶液中。得到的溶液加热到55℃3小时，随后在室温下搅拌5小时。随后用乙酸调节反应混合物的pH至pH 6，加入水(3mL)。得到的溶液用CHCl3提取，随后将有机层干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发得到200mg(95％)标题化合物113白色粉末：m/z＝641(M+H)+。
步骤K：合成环丙烷磺酸{17-[2-(6-异丙基-2-吡啶基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-基氧基]-1 3-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环-[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羰基}酰胺(114)
将17-[2-(6-异丙基-2-吡啶基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羧酸(113，200mg，0.31mmol)、DMAP(76.5mg，0.62mmol)和EDC(151mg，0.78mmol)在DMF(5mL)中的溶液在室温下搅拌过夜(酸的活化用LC-MS监测)。随后加入环丙基磺酰胺(191mg，1.56mmol)，随后加入DBU(228μL，1.56mmol)。得到的溶液在室温下搅拌过夜，随后用乙酸中和，蒸发。残余物重新溶解在MeOH中，用制备性HPLC纯化得到90mg(39％)标题化合物114：m/z＝744(M+H)+。
实施例24：(6S)-环丙烷磺酸{17-[2-(2-环己基噻唑-4-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环-[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羰基}酰胺(123)和(6R)-环丙烷磺酸{17-[2-(2-环己基噻唑-4-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羰基}酰胺(124)
步骤A：合成环己烷硫代羧酰胺(115)
Figure G200680026950501D01071
向环己烷羧酰胺(10g，78.6mmol)在乙醚(300mL)中的悬浮液分3次在5小时内加入五硫化磷(9.0g，200mmol)。搅拌过夜后，过滤反应混合物，母液蒸发得到5.5g(49％)标题化合物115。
步骤B：合成2-环己基噻唑-4-羧酸乙酯(116)
将环己烷硫代羧酰胺(115，5.5g，38.3mmol)和3-溴丙酮酸乙酯(90％，8.3g，38.3mmol)在THF(200mL)中的溶液回流加热，2小时后，将反应混合物冷却到室温12小时，蒸发溶剂，残余物用柱色谱法(梯度庚烷/AcOEt，90∶10-75∶25)纯化得到6.8g(74％)标题化合物116透明液体。
步骤C：合成2-环己基噻唑-4-羧酸(117)
Figure G200680026950501D01081
向2-环己基噻唑-4-羧酸乙酯(116，6.8g，28.5mmol)在水中的溶液中加入1M LiOH(50mL)，溶液保持在室温下，用LC-MS监测。当水解完成后，反应混合物用肉豆蔻酸(myriatic acid)监测，用乙酸乙酯和乙醚提取。有机相干燥(Na2SO4)，过滤，和减压浓缩得到5.0g(83％)标题化合物117：m/z＝212(M+H)+。
步骤D：合成2-环己基噻唑-4-羧酸(6-乙酰基-3-甲氧基-2-甲基苯基)酰胺(118)
Figure G200680026950501D01082
在-35℃在5分钟内将POCl3(1.4mL，14.9mmol)滴加到2-环己基噻唑-4-羧酸(117，1.5g，7.1mmol)和2-乙酰基-5-甲氧基-6-甲基苯胺(1.27g，7.1mmol)在无水吡啶(40mL)中的搅拌溶液中，1小时后，反应混合物依次温热到室温2.5小时，蒸发，用含水碳酸氢钠溶液中和。过滤出沉淀，用水洗涤，干燥得到2.6g(95％)标题化合物118：m/z＝373(M+H)+。
步骤E：合成2-(2-环己基噻唑-4-基)-4-羟基-7-甲氧基-8-甲基喹啉(119)
Figure G200680026950501D01083
将新磨碎的KOH(2mmol，112mg)加入2-环己基-噻唑-4-羧酸(6-乙酰基-3-甲氧基-2-甲基苯基)酰胺(118，373mg，2mmol)在吡啶(20mL)中的溶液中，混合物分成若干批，每批分别用微波照射在150℃加热30分钟。随后合并不同的批，蒸发吡啶，残余物用含水柠檬酸处理得到悬浮液，它随后用少量体积的EtOH稀释，随后在水和CH2Cl2之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)，蒸发。残余物用柱色谱法(梯度CH2Cl2∶MeOH，1∶0-93∶7)纯化得到1.8g(72.5％)标题化合物119白色粉末：m/z＝355(M+H)+。
步骤F：合成1-{[4-[2-(2-环己基噻唑-4-基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-基氧基]-2-(己-5-烯基甲基氨基甲酰基)环戊烷羰基]氨基}-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(120)
按照用于制备1-{2-(己-5-烯基甲基-氨基甲酰基)-4-[2-(6-异丙基-2-吡啶基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]环戊烷羰基}氨基-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(111)所述的方法，由1-{[4-[2-(2-环己基噻唑-4-基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-基氧基]-2-(己-5-烯基甲基氨基甲酰基)-环戊烷羰基]氨基}-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(120)以42％的收率制备标题化合物120：m/z＝743(M+H)+。
步骤G：合成17-[2-(2-环己基噻唑-4-基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羧酸乙酯(121)
Figure G200680026950501D01101
按照用于制备17-[2-(6-甲基吡啶-2-基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]-十八碳-7-烯-4-羧酸乙酯(101)所述的方法由2-(2-环己基噻唑-4-基)-4-羟基-7-甲氧基-8-甲基喹啉(119)和2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-羟基环戊烷羧酸叔丁基酯以50％的收率制备标题化合物121：m/z＝715(M+H)+。
步骤H：合成17-[2-(2-环己基噻唑-4-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羧酸(122)
Figure G200680026950501D01102
将LiOH(IM，5mL)水溶液加入17-[2-(2-环己基噻唑-4-基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羧酸乙酯(121)在MeOH(10mL)、THF(20mL)和水(5mL)中的溶液中。得到的溶液在50℃搅拌19小时，随后用肉豆蔻酸(3M，1.7mL)调节反应混合物的pH至6。得到的溶液在硅胶上蒸发，用柱色谱法(AcOEt/MeOH/AcOH，74∶25∶1)纯化得到273mg(95％)标题化合物122白色粉末：m/z＝687(M+H)+。
步骤I：合成(6S)-环丙烷磺酸{17-[2-(2-环己基噻唑-4-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环-[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羰基}酰胺(123)和(6R)-环丙烷磺酸{17-[2-(2-环己基噻唑-4-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羰基}酰胺(124)
Figure G200680026950501D01111
将17-[2-(2-环己基噻唑-4-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羧酸(122,173mg，0.25mmol)和CDI(81mg，0.5mmol)在THF(7.5mL)中的溶液回流加热21小时(酸的活化用LC-MS监测)。随后将反应混合物冷却到室温，依次加入环丙基磺酰胺(91mg，0.75mmol)和DBU(8μL，0.575mmol)。12小时后，反应混合物用乙酸中和，蒸发。残余物重新溶解在水和乙腈中，用制备性HPLC纯化得到21mg(11％)标题化合物(123，第一异构体)：m/z＝790(M+H)+和35mg(18％)第二异构体124：m/z＝790(M+H)+。
实施例25：制备N-[17-[2-(3-异丙基吡唑-1-基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羰基][1-(甲基)环丙基]磺酰胺(125)
Figure G200680026950501D01121
按照用于制备N-[17-[8-氯-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]-十八碳-7-烯-4-羰基](环丙基)磺酰胺(56)所述的方法，由17-[2-(3-异丙基吡唑-1-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羧酸(65)和1-甲基环丙基磺酰胺制备标题化合物：m/z＝747(M+H)+。1H NMR(CDCl3)：0.79-0.92(m，2H)，1.20-2.03(m，19H)，2.20-2.32(m，1H)，2.35-2.48(m，2H)，2.52-2.64(m，5H)，2.85-2.93(m，1H)，3.04(s，3H)，3.05-3.14(m，lH)，3.35-3.46(m，2H)，3.97(s，3H)，4.60(td，J＝13.2Hz，J＝2.2Hz，1H)，5.04(t，J＝10.5Hz，1H)，5.30-5.47(m，1H)，5.61-5.69(m，1H)，6.30(s，1H)，6.32(d，J＝2.4Hz，1H)，7.12(d，J＝9.2Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.95(d，J＝9.0Hz，1H)，8.61(d，J＝2.5Hz，1H)，10.9(br s，1H)。
实施例26：制备17-[2-(3-叔丁基吡唑-1-基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羧酸(127)
步骤1：合成4-羟基-2-(3-叔丁基吡唑-1-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉(126)
Figure G200680026950501D01122
按照用于制备4-羟基-2-(3-异丙基吡唑-1-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉(64)所述的方法由4-苄氧基-2-氯-7-甲氧基-8-甲基-喹啉(63)和3-叔丁基吡唑制备标题化合物：w/z＝312(M+H)+。
步骤2：合成17-[2-(3-叔丁基吡唑-1-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基-氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羧酸(127)
Figure G200680026950501D01131
按照用于制备17-[7-甲氧基-8-甲基-2-(噻唑-2-基)喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羧酸(29)所述的方法，由4-羟基-2-(3-叔丁基吡唑-1-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉(126)和中间体26制备标题化合物：m/z＝644(M+H)+。
实施例27：制备N-[17-[2-(3-叔丁基吡唑-1-基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羰基](环丙基)磺酰胺(128)
Figure G200680026950501D01132
按照用于制备N-[17-[8-氯-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]-十八碳-7-烯-4-羰基](环丙基)磺酰胺(56)所述的方法，由17-[2-(3-叔丁基吡唑-1-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羧酸(127)和环丙基磺酰胺制备标题化合物：m/z＝747(M+H)+。1H NMR(CDCl3)：0.95-1.12(m，2H)，1.13-1.30(m，2H)，1.31-1.55(m，HH)，1.63-2.05(m，4H)，2.20-2.55(m，9H)，2.80-2.98(m，1H)，3.03(s，3H)，3.36-3.47(m，2H)，3.61-3.70(m，1H)，3.97(s，3H)，4.60(t，J＝12.2Hz，1H)，5.04(t，J＝10.3Hz，1H)，5.26-5.46(m，1H)，5.61-5.69(m，1H)，6.35(d，J＝2.5Hz，1H)，6.42(br s，1H)，7.13(d，J＝9.1Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.95(d，J＝9.1Hz，1H)，8.67(d，J＝2.5Hz，1H)，10.9(br s，1H)。
实施例28：制备17-[2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羧酸(130)
步骤1：合成4-羟基-2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉(129)
Figure G200680026950501D01141
按照用于制备4-羟基-2-(3-异丙基吡唑-1-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉(64)所述的方法由4-苄氧基-2-氯-7-甲氧基-8-甲基-喹啉(63)和3，5-二甲基吡唑制备标题化合物：m/z＝284(M+H)+。
步骤2：合成17-[2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羧酸(130)
Figure G200680026950501D01151
按照用于制备17-[7-甲氧基-8-甲基-2-(噻唑-2-基)喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羧酸(29)所述的方法，由4-羟基-2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉(129)和中间体26制备标题化合物：m/z＝616(M+H)+。
实施例29：制备N-[17-[2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羰基](环丙基)磺酰胺(131)
Figure G200680026950501D01152
按照用于制备N-[17-[8-氯-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]-十八碳-7-烯-4-羰基](环丙基)磺酰胺(56)所述的方法，由17-[2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羧酸(130)和环丙基磺酰胺制备标题化合物：m/z＝719(M+H)+。1H NMR(CDCl3)：0.70-0.96(m，1H)，1.1-1.2(m，5H)，1.4-1.55(m，2H)，1.80-1.93(m，4H)，2.15-2.25(m，1H)，2.30-2.40(m，2H)，3.30(s，3H)，2.45-2.55(m，2H)，2.52(s，3H)，2.80(s，3H)，2.82-2.91(m，2H)，3.00(s，3H)，3.45-3.55(m，2H)，3.95(s，3H)，4.51-4.60(m，1H)，4.99-5.1(m，1H)，5.21-5.33(m，1H)，5.51(m，1H)，6.00(s，1H)，7.03(s，1H)，7.10(d，J＝9.1Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.98(d，J＝9.1Hz，1H)，10.80(br s，1H)。
实施例30
Figure G200680026950501D01161
2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔 丁基酯(132)
将Boc-保护的脯氨酸(4g，17.3mmol)、HATU(6.9g，18.2mmol)和如WO03/099274中所述制备的1-氨基-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(3.5g，18.3mmol)溶解在DMF(60ml)，在冰浴中冷却到0℃。加入二异丙基乙胺(DIPEA)(6ml)，移去冰浴，混合物保留在室温下过夜。随后加入二氯甲烷(约80ml)，有机相用含水碳酸氢钠、柠檬酸、水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。经快速色谱法(乙醚至7％甲醇的乙醚)得到纯标题化合物(6.13g，96％)。
实施例31
2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-(4-硝基-苯甲酰基氧基)- 吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(133)
将化合物132(6.13g，16.6mmol)，4-硝基苯甲酸(4.17g，25mmol)和PPh3(6.55g，25mmol)溶解在THF(130ml)中，将溶液冷却到0℃，缓慢加入二异丙基叠氮羧酸酯(5.1g，25mmol)。随后去除冷却，混合物保留在室温下过夜。含水碳酸氢钠(60ml)，混合物用二氯甲烷。经快速色谱法(戊烷-乙醚，2∶1-＞戊烷-乙醚，1∶2-＞2％甲醇的乙醚)纯化得到标题化合物(6.2g，72％)。
实施例32
Figure G200680026950501D01171
4-硝基-苯甲酸5-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-3- 基酯(134)
将化合物133(6.2g，12mmol)溶解在三氟甲磺酸33％在二氯甲烷中的冰冷混合物中，除去冰浴，混合物保留在室温下约1.5h。蒸发溶剂，加入0.25M碳酸钠，混合物用二氯甲烷提取。蒸发得到标题化合物(4.8g，95％)微黄色粉末。
实施例33
Figure G200680026950501D01172
4-硝基-苯甲酸5-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-1-[庚-6- 烯基-(4-甲氧基-苄基)-氨基甲酰基1-吡咯烷-3-基酯(135)
向化合物134(4.5g，10.8mmol)在THF(160mL)中的溶液中加入NaHCO3(1汤匙)和在甲苯中的光气(1.93m，11.5mL，22mmol)。混合物在室温下剧烈搅拌1小时，随后过滤和蒸发。残余物溶解在CH2Cl2(160mL)中，加入NaHCO3(1汤匙)和庚-5-烯基-(p-甲氧基苄基)-胺(4.3g，18.5mmol)。在室温下搅拌过夜后，反应混合物过滤并蒸发至干。经硅胶快速柱色谱法(EtOAc：甲苯25∶75-＞40∶60)得到标题化合物(6.59g，90％)浅棕色浆状物。
实施例34
Figure G200680026950501D01181
18-羟基-14-(4-甲氧基-苄基)-2，15-二氧代-3，14，16-三氮杂三环[14.3.0.0 4，6 ] 十九碳-7-烯-4-羧酸乙酯(136)
将化合物135(1g，1.48mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(2L)中，混合物用氩气流脱气15分钟，加入Hoveyda-Grubbs催化剂(II)(50mg，5mol％)，混合物回流4小时。蒸发溶剂，将粗酯溶解在四氢呋喃(100ml)、甲醇(50ml)和水(50ml)中，混合物在冰浴中冷却到0℃。加入含水氢氧化锂(20ml，1M)，混合物在0℃搅拌4小时。随后用水加倍体积，混合物用乙酸酸化，提取(二氯甲烷)，然后快速色谱法(在乙醚中的甲醇1-＞5％)得到纯标题化合物(450mg，61％)。
MS(M+H)+500。
实施例35
Figure G200680026950501D01182
18-[2-(4-异丙基-噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-基氧基]-14-(4-甲氧 基-苄基)-2，15-二氧代-3，14，16-三氮杂三环[14.3.0.0 4，6 ]十九碳-7-烯-4-羧酸 乙酯(137)
将醇136(230mg，0.460mmol)、喹啉醇36(218mg，0.690mmol)和三苯基膦(182mg，0.690mmol)溶解在无水THF中，将混合物冷却到0℃。在0℃在30分钟内向搅拌溶液中滴加DIAD(130μL，0.690mmol)，随后使溶液达到室温，然后搅拌过夜。蒸发溶剂，精物质用快速柱色谱法(甲苯/乙酸乙酯1∶1)纯化得到标题化合物(366mg)(M+H)+，计算值：796.4；实验值：796.7。
实施例36
Figure G200680026950501D01191
18-[2-(4-异丙基-噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-基氧基1-14-(4-甲氧 基苄基)-2，15-二氧代-3，14，16-三氮杂三环[14.3.0.0 4，6 ]十九碳-7-烯-4-羧酸 (138)
将乙酯137(366mg，0.460mmol)溶解在THF/MeOH/H2O 2∶1∶1(30mL)中，在室温下在5分钟内滴加1M LiOH(4.6mL，4.40mmol)，随后搅拌溶液过夜。混合物通过加入固体柠檬酸酸化至pH 3-4，蒸发有机溶剂。水相用盐水(50mL)稀释，用DCM提取两次。合并的有机相用盐水洗涤两次，随后干燥，过滤和浓缩。粗产物用快速柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇7∶1)纯化得到标题化合物(212mg，60％)。(M+H)+计算值：768.3；实验值：768.7。
实施例37
1-甲基-环丙烷磺酸[18-[2-(4-异丙基-噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4- 基氧基]1-14-(4-甲氧基-苄基)-2，15-二氧代-3，14，16-三氮杂三环[14.3.0.0 4，6 ] 十九碳-7-烯-4-羰基]-酰胺(139)
向溶解在二氯甲烷(7mL)的酸138(212mg，0.276mmol)中加入EDC(69mg，0.359mmol)，反应混合物在室温下搅拌。7小时后，TLC和LC-MS显示原料完全转化为相应的噁唑烷酮。反应混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，有机相用水洗涤两次，随后将有机相干燥，过滤和浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入环丙基甲基磺酰胺(53mg，0.394mmol)和DBU(78μL，0.525mmol)，反应混合物在室温下搅拌20小时。混合物用二氯甲烷(30mL)稀释，有机相用10％柠檬酸洗涤两次，用盐水洗涤一次。将有机相干燥，过滤和浓缩，粗产物用快速柱色谱法(甲苯/乙酸乙酯1∶1，1∶2，乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇9∶1)得到标题化合物(108mg，44％)无色固体。LC-MS纯度：＞95％.(M+H)+计算值：885.4；实验值：885.7。
实施例38
Figure G200680026950501D01202
1-甲基-环丙烷磺酸{18-[2-(4-异丙基-噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4- 基氧基]-2，15-二氧代-3，14，16-三氮杂三环[14.3.0.0 4，6 ]十九碳-7-烯-4-羰 基}-酰胺(140)
向溶解在二氯甲烷(18mL)中的化合物139(106mg，0.120mmol)中加入三乙基硅烷(38μL，0.240mmol)和TFA(9mL)，反应混合物在室温下搅拌1小时。溶剂蒸发，用甲苯共蒸发两次，残余物溶解在二氯甲烷中，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤两次。将有机相干燥，过滤和浓缩，粗产物用快速柱色谱法(甲苯/乙酸乙酯1∶1)纯化得到标题化合物(73mg，80％)微黄色固体。LC-MS纯度：＞95％.(M+H)+计算值：765.3；实验值：765.7。
实施例39：制备化合物34的另一种方法
步骤A：合成4-氨基-5-氰基-2-羟基-3-甲基苯甲酸乙酯(141)
Figure G200680026950501D01211
在0℃向乙醇钠(1.3L)(通过向乙醇(1.3L)中加入金属钠(7.9g，0.35mol)新鲜制备)加入乙基丙酰基乙酸酯(25g，0.17mol)，溶液在RT搅拌1小时。在RT向上述溶液中加入乙氧基亚甲基丙二腈(21g，0.17mol)，反应混合物在80℃回流2小时。将反应混合物冷却，加入1.5NHCl中和至pH＝7，真空浓缩。得到的残余物用水(100mL)稀释，过滤。固体用水洗涤，在50℃真空干燥得到粗产物(27g)。精固体用在石油醚中的5％乙酸乙酯洗涤，得到纯标题化合物(22.5g，59％)。TLC∶EtOAc/石油醚，3∶7，Rf＝0.4。
步骤B：合成4-氨基-5-氰基-2-羟基-3-甲基苯甲酸(142)
Figure G200680026950501D01212
在RT向LiOH x H2O(8.4g，0.2mol)在乙醇/水(1∶1，300mL)中的溶液中加入化合物74(22g，0.1mol)，反应混合物在80℃回流4小时。反应混合物真空浓缩，得到的残余物用水(100mL)稀释，用石油醚/乙酸乙酯(1∶1，2×200mL)洗涤。分离水层，用1.5NHCl酸化至pH＝5，过滤出得到的固体产物。水层进一步用乙酸乙酯(2×300mL)提取，干燥和浓缩得到更多产物。合并的产物用在石油醚中的5％乙酸乙酯洗涤得到纯标题化合物(19g，＞95％)。
TLC：meOH/氯仿，1∶4，Rf＝0.2。
步骤C：合成2-氨基-4-羟基-3-甲基苄腈(143)
将化合物75(19g，0.1mol)在喹啉(50mL)中的混合物加热到170℃ 2小时(直至冒泡停止)，将反应混合物冷却到RT，加入含水NaOH溶液(1M，500mL)，随后加入石油醚(500mL)。水层进一步用石油醚(2×300mL)洗涤以完全除去喹啉，水层用1.5NHCl酸化至pH＝5，过滤出固体，真空干燥。得到的固体进一步用在石油醚中的5％乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(12g，82％)。
TLC∶EtOAc/石油醚，3∶7，Rf＝0.35。
步骤D：合成2-氨基-4-甲氧基-3-甲基苄腈(144)
将化合物76(12g，0.08mol)、K2CO3(Hg，0.08mol)在无水DMF(200mL)中的混合物在RT搅拌15分钟，向其中加入MeI(13.6g，0.096mol)，混合物在RT搅拌4小时。反应混合物用水(800mL)稀释，用30％乙酸乙酯/石油醚(3×300mL)提取。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥和浓缩得到粗产物。粗产物用石油醚洗涤得到纯标题化合物(12g，93％)。
TLC∶石油醚/EtOAc，7∶3，Rf＝0.4。
步骤E：合成1-(2-氨基-4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙酮(34)
Figure G200680026950501D01231
向化合物77(12g，0.074mol)在THF(150mL)中的溶液中在0℃滴加在乙醚中的MeMgBr(3m，100mL，0.296mol)，反应混合物在RT搅拌1小时，随后在55℃搅拌3小时。反应混合物冷却到0℃，用冰冷却的1.5NHCl骤冷直至冒泡停止(pH＝6)。反应混合物用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(2×300mL)提取，合并的有机层用盐水洗涤，干燥和浓缩得到棕色固体。粗固体溶解在乙酸乙酯(150mL)中，加入石油醚(150mL)，通过硅胶床层除去有色杂质并浓缩。得到的固体用5％乙酸乙酯/石油醚洗涤，得到纯标题化合物(9g，68％)黄色固体。
TLC∶石油醚/EtOAc，7∶3，Rf＝0.4。
实施例40：
合成3-氧代-2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-5-羧酸叔丁基酯(146)
在惰性气氛下在0℃将DMAP(14mg，0.115mmol)和Boc2O(252mg，1.44mmol)加入145(180mg，1.15mmol)在2mL CH2Cl2中的溶液中，反应温热至室温，搅拌过夜。反应混合物浓缩，粗产物用快速柱色谱法(甲苯/乙酸乙酯梯度15∶1，9∶1，6∶1，4∶1，2∶1)纯化，得到标题化合物(124mg，51％)白色结晶。
1H-NMR(300mHz，CD3OD)δ1.45(s，9H)，1.90(d，J＝11.0Hz，1H)，2.10-2.19(m，3H)，2.76-2.83(m，1H)，3.10(s，1H)，4.99(s，1H)；13C-NMR(75.5mHz，CD3OD)δ27.1，33.0，37.7，40.8，46.1，81.1，81.6，172.0，177.7。
另一种制备化合物146的方法
Figure G200680026950501D01241
将化合物145(13.9g，89mmol)溶解在二氯甲烷(200ml)中，随后在氮气下冷却到约-10℃，然后将异丁烯鼓泡入溶液中直至总体积增加至约250ml，得到混浊溶液。加入BF3-Et2O(5.6ml，44.5mmol，0.5eq.)，反应混合物在氮气下保持在约-10℃，10分钟后，得到透明溶液。反应用TLC(EtOAc-甲苯3∶2用几滴乙酸酸化，己烷-EtOAc 4∶1，用碱性高锰酸盐溶液染色)监测。70分钟后，仅残余痕量化合物145，向反应混合物加入含水饱和NaHCO3(200ml)，剧烈搅拌10分钟。有机层用饱和NaHCO3(3×200ml)和盐水(1×150ml)洗涤，随后用亚硫酸钠干燥，过滤，残余物蒸发成油状物。在向残余物加入己烷后，产物沉淀，加入更多己烷，回流加热得到透明溶液，从中结晶产物。过滤收集结晶，用己烷(RT)洗涤，随后空气干燥72小时得到无色针状物(12.45g，58.7mmol，66％)。
合成(1R，2R，4S)-2-(1R，2S)-1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4- 羟基-环戊烷羧酸叔丁基酯(147)
Figure G200680026950501D01242
将化合物146(56mg，0.264mmol)溶解在二噁烷/水1∶1(5mL)中，混合物冷却到0℃，加入1M氢氧化锂(0.52mL，0.520mmol)，混合物在0℃搅拌45分钟，随后混合物用1M盐酸中和，蒸发和与甲苯共蒸发。将结晶残余物溶解在DMF(5mL)中，加入(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯盐酸盐(60mg，0.313mmol)和二异丙基乙基胺(DIEA)(138μL，0.792mmol)，溶液冷却到0℃。加入HATU(120mg，0.316mmol)，混合物在0℃搅拌0.5小时，在室温下搅拌2小时。随后蒸发混合物，用EtOAc提取，用盐水洗涤，干燥和浓缩。经快速柱色谱法(甲苯/EtOAc 1∶1)纯化得到(86mg，89％)标题化合物无色油。得到的油由乙酸乙酯-己烷结晶。
实施例41：式(I)化合物的活性
复制子试验
在细胞试验中测试式(I)化合物在抑制HCV RNA复制中的活性，该试验说明式(I)化合物在细胞培养物中显示对抗HCV复制子功能的活性。细胞试验基于在多目标筛选策略中如Lohmann等(1999)Science vol.285pp.110-113所述和如Krieger等(2001)Journal of Virology 75：4614-4624所述改进的双顺反子表达结构。方法原理如下。
试验采用稳定转染的细胞系Huh-7luc/neo(下文称为Huh-Luc)，细胞系带有一个编码双顺反子表达结构的RNA，所述结构含有先于报道部分(FfL-荧光素酶)的由来自脑心肌炎病毒(EMCV)的Internal RibosomeEntry Site(IRES)翻译的HCV Ib型的野生NS3-NS5B区域，和可选择的标记部分(neoR，新霉素磷酸转移酶)。结构由HCV Ib型的5’和3’NTR(未翻译区域)连接。在G418(neoR)存在下复制子细胞的连续培养取决于HCV RNA的复制。表达HCV RNA，高程度自治复制，编码荧光素酶的稳定转染的复制子细胞用于筛选抗病毒化合物。
将复制子细胞旋转在存在以不同浓度加入的试验和对照化合物的384孔板中，在培养3天后，通过测试荧光素酶活性(用标准荧光素酶底物和试剂，和Perkin Elmer ViewLuxTm ultraHTS微板图像器)测量HCV复制。在对照培养物中的复制子细胞在不存在任何抑制剂下具有高荧光素酶表达，化合物对荧光素酶活性的抑制活性用Huh-Luc细胞监测，得到每个试验化合物的剂量响应曲线。然后计算EC50值，该值表示降低所检测的荧光素酶活性50％的水平所需的化合物的数量，或更具体地，遗传连接的HCV复制子RNA的复制能力。
抑制试验
用此体外试验测试本发明的化合物对HCV NS3/4A蛋白酶配合物的抑制，该试验提供说明，本发明的化合物如何有效地抑制抑制HCVNS3/4A蛋白分解活性。
全长度的肝炎C NS3蛋白酶的抑制主要如Poliakov，2002 ProtExpression & Purification 25 363 371所述测试。简言之，缩肽基质，Ac-DED(Edans)EEAbuΨ[COO]ASK(Dabcyl)-NH2(AnaSpec，San Jose，USA)的水解在肽辅因子，KKGSVVIVGRIVLSGK(
Figure G200680026950501D01261
Department ofmedical Biochemistry andmicrobiology，Uppsala University，Sweden)存在下使用荧光测定法测定。[Landro，1997 #Biochem 369340-9348]。在50mMHEPES，pH 7.5，10mM DTT，40％甘油，0.1％n-辛基-D-葡糖苷中，用25μM NS4A辅因子和抑制剂在30℃培养酶(1nM)10分钟，因此，通过加入0.5μM基质引发反应。抑制剂溶解在DMSO中，超声波处理30秒并离心。在测量期间，溶液贮存在-20℃。
在试验样品中DMSO的最终浓度调节到3.3％，水解率根据公开的方法用内过滤作用校准。[Liu，1999 Analytical Biochemistry 267 331-335]。Ki值用非线性衰退分析(GraFit，Erithacus Software，Staines，MX，UK)，使用竞争抑制模型和Km(0.15μM)的固定值确定，对于所有测量进行最少两次重复。
如下表1列出根据上述实施例的任何之一制备的化合物，所测试的化合物的活性也示于表1中。
表1
Figure G200680026950501D01263
Figure G200680026950501D01271
Figure G200680026950501D01281
Figure G200680026950501D01291
实施例32：利托那伟对化合物nr.47在大鼠中的药物动力学的体内效果
研究用配制在50％PEG400/水中的10mg/kg单剂量后化合物nr.47在雄性和雌性Sprague-Dawley大鼠中的口服药物动力学和10mg/kg利托那伟的“增效”影响。
将4只雄性和雌性Sprague-Dawley(SD)大鼠(体重约200-250g)根据体重随机分成分别2只雄性和2只雌性的2组(增效和未增效)，每一组中单个动物的体重没有太多的差异，动物在试验之前短时禁食，保持随意获得饮水。
未增效组的大鼠接受配制成pH 8的3mg/ml 50％PEG400/水的单口服剂量10mg/kg化合物nr.47，增效组的大鼠在单剂量10mg/kg化合物nr.47前约30分钟，接受单口服剂量利托那伟，药物制剂通过口服强饲法给药。
在给药后的0.5h、1h、2h、4h和8h后，采集每个大鼠0.5ml血样，用HPLC-MS测定血浆浓度，结果显示于如下表2中，与未增效组相比，增效组的药物动力学参数成倍改变。
表2
  药物动力学参数   利托那伟
  化合物编号47   Cmax   2.2
  AUC   2.5
这些结果说明利托那伟明显提高化合物nr.47在大鼠中的药物动力学，整体表现为AUC增加2倍以上。

Claims (17)

1.具有如下式(I-c)或(I-d)的化合物：
Figure FSB00000926374200011
其盐或立体异构体，其中
R1是-OR7，-NH-SO2R8；
R2是H；
R3是H或C1-6烷基；
R4选自
Figure FSB00000926374200012
其中R4a分别是H、或C1-6烷基；
n是4或5；
R5表示卤代或C1-6烷基；
R6表示C1-6烷氧基；
R7是H；
R8是任选被C1-6烷基取代的C3-7环烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R5是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、氟、氯或溴；和R6是甲氧基。
3.权利要求1的化合物，其中
(a)R1是-OR7，其中R7是H；
(b)R1是-NHS(＝O)2R8，其中R8是环丙基；或R1是-NHS(＝O)2R8，其中R8是被甲基取代的环丙基。
4.权利要求1的化合物，其中R3是H或甲基。
5.权利要求1的化合物，其中R6是甲氧基。
6.权利要求1的化合物，其中化合物是：
Figure FSB00000926374200021
7.制备以下化合物的方法，
Figure FSB00000926374200022
该方法包括：
a)在氮气下回流搅拌在10mL无水四氢呋喃中的560mg化合物no.46和308mg羰基二咪唑的溶液2小时：
b)冷却步骤a)得到的反应混合物至室温，加入400mg环丙基磺酰胺和286mg DBU；
c)在50℃加热步骤b)得到的溶液15小时；
d)在室温下冷却步骤c)得到的反应混合物，减压浓缩；
e)在CH2Cl2和1N HCl之间分配步骤d)得到的残余物，用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥所述有机层，蒸发所述有机层；
f)用快速色谱法纯化步骤e)得到的有机层，梯度为在CH2Cl2中的0-25％的EtOAc，得到314mg灰白色固体；和
g)用水，然后用异丙基醚洗涤由步骤f)得到的灰白色固体，和在真空烘箱中干燥所述灰白色固体。
8.权利要求1的化合物，其中化合物是：
Figure FSB00000926374200032
9.权利要求1的化合物，其中化合物是：
Figure FSB00000926374200041
10.权利要求1的化合物，其中化合物是：
Figure FSB00000926374200042
11.权利要求1-10的任何之一的化合物，其不是盐。
12.一种组合物，其含有
(a)权利要求1-11的任何之一定义的化合物或其可药用的盐；和
(b)利托那韦或其可药用的盐。
13.一种组合物，其含有
(a)权利要求1-11的任何之一定义的化合物或其可药用的盐；和
(b)(聚乙二醇化)干扰素-α。
14.药物组合物，其含有载体和作为活性成分的抗病毒有效量的权利要求1-11的任何之一的化合物或权利要求12-13的任何之一的组合物。
15.用作药物的权利要求1-11的任何之一的化合物或权利要求12-13的任何之一的组合物。
16.权利要求1-11的任何之一的化合物或权利要求12-13的任何之一的组合物用于生产抑制HCV复制的药物的用途。
17.制备权利要求1-11的任何之一的化合物的方法，其中所述方法包括：
(a)通过在C7和C8之间形成双键，尤其是如以下反应方案所示通过烯烃歧化反应，同时伴随着环化成大环，制备其中C7和C8之间的键是双键的式(I)化合物，它是式(I-i)化合物：
Figure FSB00000926374200051
其中在上述和以下反应方案中，R9表示基团：
Figure FSB00000926374200061
(c)如以下方案所示，通过在中间体(2a)和磺酰胺(2b)之间形成酰胺键制备其中R1表示-NHSO2R8的式(I)化合物，即式(I-k-1)表示的化合物，或通过在中间体(2a)和醇(2c)之间形成酯键制备其中R1是-OR7的式(I)化合物，即化合物(I-k-2)，其中G表示基团：
Figure FSB00000926374200062
(d)由相应的氮保护的中间体(3a)制备其中R3是H的式(I)化合物，所述化合物用式(I-1)表示，其中PG表示氮保护基团：
Figure FSB00000926374200071
(e)如以下反应方案所示使中间体(4a)与中间体(4b)反应：
其中(4b)中的Y表示羟基或离去基团；和其中当Y表示羟基时，(4a)与(4b)的反应是Mitsunobu反应；当Y表示离去基团时，(4a)与(4b)的反应是取代反应；
(f)通过官能团转变反应彼此转化式(I)化合物；或
(g)通过使式(I)化合物的游离形式与酸或碱反应制备盐形式，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和n如权利要求1所限定。
CN2006800269505A 2005-07-29 2006-07-28 丙型肝炎病毒的大环抑制剂 Expired - Fee Related CN101228169B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210389139.0A CN103030636B (zh) 2005-07-29 2006-07-28 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
CN201210047344.9A CN102627639B (zh) 2005-07-29 2006-07-28 丙型肝炎病毒的大环抑制剂

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05107074.6 2005-07-29
EP05107074 2005-07-29
EP05107417.7 2005-08-11
EP05107417 2005-08-11
EP06101280 2006-02-03
EP06101280.3 2006-02-03
PCT/EP2006/064820 WO2007014926A1 (en) 2005-07-29 2006-07-28 Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210389139.0A Division CN103030636B (zh) 2005-07-29 2006-07-28 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
CN201210047344.9A Division CN102627639B (zh) 2005-07-29 2006-07-28 丙型肝炎病毒的大环抑制剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101228169A CN101228169A (zh) 2008-07-23
CN101228169B true CN101228169B (zh) 2013-03-13

Family

ID=37067620

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006800269505A Expired - Fee Related CN101228169B (zh) 2005-07-29 2006-07-28 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
CN201210047344.9A Expired - Fee Related CN102627639B (zh) 2005-07-29 2006-07-28 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
CN201210389139.0A Expired - Fee Related CN103030636B (zh) 2005-07-29 2006-07-28 丙型肝炎病毒的大环抑制剂

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210047344.9A Expired - Fee Related CN102627639B (zh) 2005-07-29 2006-07-28 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
CN201210389139.0A Expired - Fee Related CN103030636B (zh) 2005-07-29 2006-07-28 丙型肝炎病毒的大环抑制剂

Country Status (41)

Country Link
US (9) US8148399B2 (zh)
EP (3) EP2322516B1 (zh)
JP (1) JP4797067B2 (zh)
KR (1) KR101059419B1 (zh)
CN (3) CN101228169B (zh)
AP (1) AP2406A (zh)
AR (1) AR055359A1 (zh)
AT (1) ATE494288T1 (zh)
AU (1) AU2006274865B2 (zh)
BR (1) BRPI0614654B1 (zh)
CA (1) CA2616580C (zh)
CR (1) CR9783A (zh)
CY (3) CY1112006T1 (zh)
DE (1) DE602006019439D1 (zh)
DK (2) DK1912999T3 (zh)
EA (1) EA015131B1 (zh)
EC (1) ECSP088150A (zh)
ES (1) ES2555230T3 (zh)
GT (1) GT200600339A (zh)
HK (2) HK1116771A1 (zh)
HN (1) HN2008000134A (zh)
HR (2) HRP20110237T1 (zh)
HU (2) HUE027156T2 (zh)
IL (2) IL188227A (zh)
LU (1) LU92568I2 (zh)
ME (2) ME02415B (zh)
MY (1) MY144217A (zh)
NI (1) NI200800036A (zh)
NO (1) NO342393B1 (zh)
NZ (1) NZ564550A (zh)
PE (1) PE20070211A1 (zh)
PL (2) PL2322516T3 (zh)
PT (2) PT1912999E (zh)
RS (2) RS51743B (zh)
SG (1) SG163617A1 (zh)
SI (2) SI2322516T1 (zh)
SV (1) SV2008002642A (zh)
TW (1) TWI358411B (zh)
UY (1) UY29703A1 (zh)
WO (1) WO2007014926A1 (zh)
ZA (1) ZA200800857B (zh)

Families Citing this family (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
ES2342944T3 (es) 2004-01-30 2010-07-19 Medivir Ab Inhibidores de ns-3 serina proteasa de vhc.
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
PE20070343A1 (es) * 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
CA2617099C (en) * 2005-07-29 2014-03-25 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
JP5230416B2 (ja) * 2005-07-29 2013-07-10 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｃ型肝炎ウイルスの大員環状阻害剤
PE20070210A1 (es) * 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
EP1919904B1 (en) * 2005-07-29 2014-01-08 Janssen R&D Ireland Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
TWI375670B (en) * 2005-07-29 2012-11-01 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
ATE524475T1 (de) 2005-07-29 2011-09-15 Tibotec Pharm Ltd Makrocyclische inhibitoren des hepatitis-c-virus
US7741281B2 (en) 2005-11-03 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8163746B2 (en) 2006-04-19 2012-04-24 Astellas Pharma Inc. Azolecarboxamide derivative
US20090227491A1 (en) * 2006-07-07 2009-09-10 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphinate compounds
WO2008008776A2 (en) 2006-07-11 2008-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US20120220520A1 (en) * 2006-10-17 2012-08-30 Van T Klooster Gerben Albert Eleutherius Bioavailable combinations for hcv treatment
US8343477B2 (en) 2006-11-01 2013-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7763584B2 (en) 2006-11-16 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7888464B2 (en) 2006-11-16 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8003604B2 (en) 2006-11-16 2011-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CL2007003299A1 (es) * 2006-11-17 2008-08-22 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de macrociclos, inhibidores del virus de la hepatitis c; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de la hepatitis c.
EP2121674B1 (en) * 2007-02-01 2010-05-12 Tibotec Pharmaceuticals Processes and intermediates for preparing a macrocyclic protease inhibitor of hcv
PT2118098E (pt) * 2007-02-01 2014-12-09 Janssen R & D Ireland Formas polimórficas de um inibidor macrocíclico do hcv
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
AU2008314922B2 (en) * 2007-10-24 2013-08-29 Astellas Pharma Inc. Azolecarboxamide compound or salt thereof
US8383583B2 (en) 2007-10-26 2013-02-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic, pyridazinone-containing hepatitis C serine protease inhibitors
US8426360B2 (en) * 2007-11-13 2013-04-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic oxime hepatitis C virus serine protease inhibitors
US8263549B2 (en) 2007-11-29 2012-09-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. C5-substituted, proline-derived, macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
US8283309B2 (en) 2007-12-20 2012-10-09 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bridged carbocyclic oxime hepatitis C virus serine protease inhibitors
US8202996B2 (en) 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
MX2010008523A (es) 2008-02-04 2010-08-31 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores macrociclicos de serina proteasa.
US8372802B2 (en) 2008-03-20 2013-02-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated macrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors
US8163921B2 (en) 2008-04-16 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7964560B2 (en) 2008-05-29 2011-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN102046648A (zh) 2008-05-29 2011-05-04 百时美施贵宝公司 丙型肝炎病毒抑制剂
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
TWI454476B (zh) 2008-07-08 2014-10-01 Tibotec Pharm Ltd 用作ｃ型肝炎病毒抑制劑之巨環吲哚衍生物
US8207341B2 (en) 2008-09-04 2012-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Process or synthesizing substituted isoquinolines
UY32099A (es) * 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
UA103496C2 (uk) 2008-09-17 2013-10-25 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх Комбінація інгібітора протеази ns3 hcv з інтерфероном і рибавірином
TW201023858A (en) * 2008-09-18 2010-07-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm Synergistic combinations of a macrocyclic inhibitor of HCV and a nucleoside
WO2010031832A2 (en) * 2008-09-18 2010-03-25 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc Synergistic combinations of a macrocyclic inhibitor of hcv and a thiophene-2-carboxylic acid derivative
US8563505B2 (en) 2008-09-29 2013-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8044087B2 (en) 2008-09-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8283310B2 (en) 2008-12-15 2012-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2367813A1 (en) 2008-12-22 2011-09-28 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
PA8855701A1 (es) 2008-12-23 2010-07-27 Análogos de nucleósidos
WO2010075554A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Synthesis of purine nucleosides
ES2429013T3 (es) * 2008-12-23 2013-11-12 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Procedimientos e intermedios para la preparación de un inhibidor macrocíclico de la proteasa de VHC
EA019341B1 (ru) 2008-12-23 2014-02-28 Джилид Фармассет, Ллс. Фосфорамидаты нуклеозидов
EP3150596A1 (en) 2009-02-27 2017-04-05 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Amorphous salt of a macrocyclic inhibitor of hcv
JP5690286B2 (ja) 2009-03-04 2015-03-25 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド ホスホチオフェン及びホスホチアゾールｈｃｖポリメラーゼ阻害剤
CA2753657A1 (en) * 2009-03-19 2010-09-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing sulfonyl quinolines
TW201040181A (en) * 2009-04-08 2010-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Macrocyclic serine protease inhibitors
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8232246B2 (en) 2009-06-30 2012-07-31 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
CA2769652A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv
AU2010298028A1 (en) * 2009-09-28 2012-04-19 Intermune, Inc. Cyclic peptide inhibitors of hepatitis C virus replication
BR112012010110A2 (pt) 2009-10-30 2019-09-24 Boehringer Ingelheim Int regimes de dosagem para terapia combinada para hcv compreendendo bi201335, interferon alfa e ribavirina
US20110117055A1 (en) 2009-11-19 2011-05-19 Macdonald James E Methods of Treating Hepatitis C Virus with Oxoacetamide Compounds
WO2011063501A1 (en) * 2009-11-24 2011-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds
KR20120118008A (ko) 2009-12-18 2012-10-25 아이데닉스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 5,5-융합 아릴렌 또는 헤테로아릴렌 간염 ｃ 바이러스 억제제
EP3239129A1 (en) 2010-03-16 2017-11-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Processes and intermediates for preparing a macrocyclic protease inhibitor of hcv
BR112012024884A2 (pt) 2010-03-31 2016-10-18 Gilead Pharmasset Llc síntese estereosseletiva de ativos contendo fósforo
EP2552933A1 (en) 2010-03-31 2013-02-06 Gilead Pharmasset LLC Purine nucleoside phosphoramidate
PL3290428T3 (pl) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
CA2796243A1 (en) 2010-04-13 2011-10-20 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Combination of a macrocyclic inhibitor of hcv, a non-nucleoside and a nucleoside
EP2646453A1 (en) 2010-11-30 2013-10-09 Gilead Pharmasset LLC Compounds
WO2012092409A2 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Enanta Phararmaceuticals, Inc Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
JP2014506255A (ja) 2010-12-30 2014-03-13 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フェナントリジン大環状ｃ型肝炎セリンプロテアーゼ阻害剤
US9353100B2 (en) 2011-02-10 2016-05-31 Idenix Pharmaceuticals Llc Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating HCV infections
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN104244945B (zh) 2011-09-16 2016-08-31 吉利德制药有限责任公司 用于治疗hcv的方法
KR20140097127A (ko) * 2011-09-16 2014-08-06 포비어 파마수티칼스 아닐린 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도
KR20140063726A (ko) 2011-09-22 2014-05-27 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 Hcv의 거대고리 단백질 분해효소 억제제의 제조 방법 및 중간물질
SE1450019A1 (sv) 2011-10-21 2014-01-10 Abbvie Inc Förfaranden för att behandla HCV innefattande minst två direktverkande antivirala agenser, ribavirin men inte interferon
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
MX2014004729A (es) 2011-10-21 2014-07-28 Abbvie Inc Tratamiento en combinacion (por ejemplo, con abt-072 o abt-333) de agentes antivirales de accion directa para utilizarse en el tratamiento del virus de la hepatitis c.
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
BR112014009849A2 (pt) * 2011-10-28 2016-07-05 Janssen Pharmaceuticals Inc processo melhorado para preparação de intermediário do inibidor de protease macrocíclico tmc 435
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
EP2802595B1 (en) 2012-01-11 2016-01-06 AbbVie Inc. Processes for making hcv protease inhibitors
CN103387509B (zh) * 2012-05-11 2016-06-08 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种hcv蛋白酶抑制剂中间体的制备方法
UA119315C2 (uk) 2012-07-03 2019-06-10 Гіліад Фармассет Елелсі Інгібітори вірусу гепатиту с
KR20150046083A (ko) * 2012-08-31 2015-04-29 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 Ｈｃｖ의 거대환형 프로테아제 저해제, 비­뉴클레오시드계 ｈｃｖ 저해제 및 리토나비르의 조합물
CN104822682A (zh) 2012-10-08 2015-08-05 艾伯维公司 用于制备hcv蛋白酶抑制剂的化合物
BR112015007879A2 (pt) 2012-10-19 2017-07-04 Bristol Myers Squibb Co inibidores do vírus da hepatite c
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9598433B2 (en) 2012-11-02 2017-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2014071007A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014070974A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
SG11201506021XA (en) 2013-01-31 2015-08-28 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
EP2964664B1 (en) 2013-03-07 2017-01-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
CN105073758B (zh) 2013-03-15 2017-08-11 吉利德科学公司 丙型肝炎病毒抑制剂
PT3650014T (pt) 2013-08-27 2021-12-27 Gilead Pharmasset Llc Formulação combinada de dois compostos antivirais
UA117375C2 (uk) 2013-09-04 2018-07-25 Медівір Аб Інгібітори полімерази hcv
WO2015042375A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
US20160271160A1 (en) 2013-10-17 2016-09-22 Medivir Ab Hcv polymerase inhibitors
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
WO2015109925A1 (zh) * 2014-01-21 2015-07-30 杭州普晒医药科技有限公司 丙型肝炎药物的晶型及其制备方法、其药物组合物和用途
WO2015134560A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
US20170135990A1 (en) 2014-03-05 2017-05-18 Idenix Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
CN105308043B (zh) * 2014-05-29 2018-01-30 杭州普晒医药科技有限公司 丙型肝炎药物的晶型及其制备方法、其药物组合物和用途
CN105237528B (zh) * 2014-06-09 2019-06-04 深圳翰宇药业股份有限公司 Hcv抑制剂的中间体以及由其制备hcv抑制剂的方法
CN105175406B (zh) * 2014-06-09 2019-06-04 深圳翰宇药业股份有限公司 Hcv抑制剂的中间体以及由其制备hcv抑制剂的方法
CZ2015220A3 (cs) * 2015-03-27 2016-10-05 Zentiva, K.S. Amorfní sůl makrocyklického inhibitoru viru hepatitidy C
MA41812A (fr) 2015-03-27 2018-01-30 Janssen Pharmaceuticals Inc Procédés et intermédiaires pour la préparation d'un inhibiteur de protéase macrocyclique du vhc
WO2016177625A1 (en) 2015-05-04 2016-11-10 Sandoz Ag Amorphous simeprevir potassium
WO2017064680A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Lupin Limited An improved process for the preparation of simeprevir sodium and intermediate thereof
CN105503851B (zh) * 2015-12-09 2017-06-23 重庆润生科技有限公司 一种烯基噻唑衍生物的制备方法
CN109689063A (zh) 2016-04-28 2019-04-26 埃默里大学 含有炔烃的核苷酸和核苷治疗组合物及其相关用途
CN108368105B (zh) * 2016-08-12 2021-06-29 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的喹啉化合物及其药物组合物及应用
WO2021009692A1 (en) 2019-07-15 2021-01-21 Medimmune Limited Tripartite systems for protein dimerization and methods of use
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1323316A (zh) * 1998-08-10 2001-11-21 贝林格尔·英格海姆加拿大有限公司 丙型肝炎三肽抑制剂
CN1346365A (zh) * 1999-04-06 2002-04-24 贝林格尔.英格海姆加拿大有限公司 可有效对抗c型肝炎病毒的巨环肽

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2532939A1 (fr) * 1982-09-13 1984-03-16 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation, leur application comme medicament, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus
CA1283906C (en) 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
GB8929070D0 (en) 1989-12-22 1990-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
KR100187990B1 (ko) 1992-12-29 1999-06-01 스티븐 에프. 웨인스톡 레트로바이러스성 프로테아제 억제 화합물 제조용 합성 중간체
IL110752A (en) 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
IL111991A (en) 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
US5831108A (en) 1995-08-03 1998-11-03 California Institute Of Technology High metathesis activity ruthenium and osmium metal carbene complexes
US6054472A (en) 1996-04-23 2000-04-25 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
HUP0004421A3 (en) 1996-04-23 2002-10-28 Vertex Pharmaceuticals Inc Cam Urea derivatives and pharmaceutical compositions containing them, use thereof for the treatment of deseases mediated by impdh enzyme
UA79749C2 (en) 1996-10-18 2007-07-25 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
DK0966465T3 (da) 1997-03-14 2003-10-20 Vertex Pharma Inhibitorer af IMPDH-enzymer
ATE283865T1 (de) 1997-08-11 2004-12-15 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c
IL134232A0 (en) 1997-08-11 2001-04-30 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Hepatitis c inhibitor peptides
WO1999051613A1 (en) 1998-04-03 1999-10-14 Medivir Ab Prodrugs of phosphorous-containing pharmaceuticals
US6038157A (en) 1998-05-28 2000-03-14 Inductotherm Corp. Fault tolerant power supply circuit
EP1090997A4 (en) 1998-06-24 2002-07-03 Int Reagents Corp RNA POLYMERASE GENE DERIVED FROM HCV
AR022061A1 (es) 1998-08-10 2002-09-04 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos.
EP1964561A1 (en) 1999-03-19 2008-09-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
DE19915178A1 (de) 1999-04-03 2000-10-05 Univ Mainz Johannes Gutenberg Hepatitis C Virus Zellkultursystem
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
AU2001251165A1 (en) 2000-04-03 2001-10-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
AR034127A1 (es) 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
US7244721B2 (en) 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
JP3889708B2 (ja) 2000-11-20 2007-03-07 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎トリペプチド阻害剤
MXPA04003825A (es) 2001-10-24 2004-07-08 Vertex Pharma Inhibidores de serina proteasa, en particular la ns3-ns4a proteasa del virus de hepatitis c, que incorpora un sistema de anillo fusionado.
US6867185B2 (en) 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
MXPA04007163A (es) 2002-01-23 2004-10-29 Schering Corp Compuestos de prolina como inhibidores de la proteasa serina ns3 para utilizarse en el tratamiento de la infeccion por el virus de la hepatitis c.
CA2369711A1 (en) 2002-01-30 2003-07-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
US7091184B2 (en) 2002-02-01 2006-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
CA2370396A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
CA2369970A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
US6828301B2 (en) 2002-02-07 2004-12-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
CN100381440C (zh) 2002-04-11 2008-04-16 沃泰克斯药物股份有限公司 丝氨酸蛋白酶、特别是丙型肝炎病毒ns3-ns4蛋白酶的抑制剂
PL211889B1 (pl) 2002-05-20 2012-07-31 Bristol Myers Squibb Co Pochodna heterocyklosulfonamidowa, kompozycja ją zawierająca oraz ich zastosowanie
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
ES2361011T3 (es) 2002-05-20 2011-06-13 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores del virus de la hepatitis c.
WO2004043339A2 (en) 2002-05-20 2004-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitors
AUPS328002A0 (en) 2002-06-28 2002-07-18 Novapharm Research (Australia) Pty Ltd Water treatment
US20040033959A1 (en) 2002-07-19 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
WO2004026896A2 (en) 2002-09-23 2004-04-01 Medivir Ab Hcv ns-3 serine protease inhibitors
EP1408031A1 (en) 2002-10-09 2004-04-14 3 D Gene Pharma Pyrolidine derivatives useful in treatment of hepatitis C virus infection
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
JP4295222B2 (ja) 2002-10-29 2009-07-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 阻害剤耐性ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ
US20050159345A1 (en) 2002-10-29 2005-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Composition for the treatment of infection by Flaviviridae viruses
JP2007524576A (ja) 2003-02-07 2007-08-30 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 大環状のｃ型肝炎セリンプロテアーゼ阻害剤
EP1601685A1 (en) 2003-03-05 2005-12-07 Boehringer Ingelheim International GmbH Hepatitis c inhibiting compounds
CA2516018C (en) 2003-03-05 2011-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
UY28240A1 (es) * 2003-03-27 2004-11-08 Boehringer Ingelheim Pharma Fases cristalinas de un potente inhibidor de la hcv
WO2004093915A1 (en) 2003-04-02 2004-11-04 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Pharmaceutical compositions for hepatitis c viral protease inhibitors
WO2004092203A2 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Process for preparing macrocyclic compounds
EP1613620A1 (en) 2003-04-11 2006-01-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
ES2320771T3 (es) 2003-04-16 2009-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores peptidicos de isoquinolina macrociclicos del virus de la hepatitis c.
DK1615613T3 (da) 2003-04-18 2010-03-22 Enanta Pharm Inc Quinoxalinyl-makrocykliske hepatitis C serin protease-inhibitorer
UA83046C2 (ru) 2003-05-21 2008-06-10 Берингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Соединения как ингибиторы вируса гепатита с, фармацевтическая композиция на их основе
WO2004113365A2 (en) 2003-06-05 2004-12-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c serine protease tri-peptide inhibitors
US7125845B2 (en) 2003-07-03 2006-10-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-peptide macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
ES2361997T3 (es) * 2003-09-22 2011-06-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Péptidos macrocíclicos activos contra el virus de la hepatitis c.
DE10344793A1 (de) 2003-09-26 2005-04-14 Rieter Automatik Gmbh Vorrichtung zum Granulieren thermoplastischer Kunststoffe
SE0400199D0 (sv) * 2004-01-30 2004-01-30 Medivir Ab HCV Protease inhbitors
ES2342944T3 (es) 2004-01-30 2010-07-19 Medivir Ab Inhibidores de ns-3 serina proteasa de vhc.
US7375218B2 (en) 2004-09-17 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing macrocyclic HCV protease inhibitors
EP1919904B1 (en) 2005-07-29 2014-01-08 Janssen R&D Ireland Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
ATE524475T1 (de) 2005-07-29 2011-09-15 Tibotec Pharm Ltd Makrocyclische inhibitoren des hepatitis-c-virus
TWI375670B (en) 2005-07-29 2012-11-01 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
JP5230416B2 (ja) 2005-07-29 2013-07-10 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｃ型肝炎ウイルスの大員環状阻害剤
PE20070210A1 (es) 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
PE20070343A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
RU2419619C2 (ru) 2005-07-29 2011-05-27 Медивир Аб Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с
WO2007014920A1 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
CA2617099C (en) 2005-07-29 2014-03-25 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
JO2768B1 (en) * 2005-07-29 2014-03-15 تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد Large cyclic inhibitors of hepatitis C virus
PT2118098E (pt) 2007-02-01 2014-12-09 Janssen R & D Ireland Formas polimórficas de um inibidor macrocíclico do hcv
CA2796243A1 (en) 2010-04-13 2011-10-20 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Combination of a macrocyclic inhibitor of hcv, a non-nucleoside and a nucleoside
US8402690B2 (en) 2010-09-09 2013-03-26 Sterling International Inc. Bedbug trap

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1323316A (zh) * 1998-08-10 2001-11-21 贝林格尔·英格海姆加拿大有限公司 丙型肝炎三肽抑制剂
CN1346365A (zh) * 1999-04-06 2002-04-24 贝林格尔.英格海姆加拿大有限公司 可有效对抗c型肝炎病毒的巨环肽

Also Published As

Publication number Publication date
EA015131B1 (ru) 2011-06-30
US20110295012A1 (en) 2011-12-01
US8148399B2 (en) 2012-04-03
RS51743B (en) 2011-10-31
AP2406A (en) 2012-05-02
ES2555230T3 (es) 2015-12-29
ECSP088150A (es) 2008-02-20
SI1912999T1 (sl) 2011-05-31
UY29703A1 (es) 2007-05-31
HRP20151326T1 (hr) 2016-01-29
SV2008002642A (es) 2008-08-29
EP2322516B1 (en) 2015-09-23
CN101228169A (zh) 2008-07-23
CA2616580C (en) 2009-10-06
CN102627639A (zh) 2012-08-08
CY2014044I1 (el) 2016-04-13
US20090281140A1 (en) 2009-11-12
RS54473B1 (en) 2016-06-30
NO20081073L (no) 2008-04-28
EP1912999B1 (en) 2011-01-05
EP2322516A1 (en) 2011-05-18
CN103030636A (zh) 2013-04-10
DK2322516T3 (en) 2015-12-14
LU92568I2 (fr) 2015-10-29
BRPI0614654B1 (pt) 2019-03-12
HUS1400054I1 (hu) 2016-09-28
HK1183872A1 (zh) 2014-01-10
JP2009502889A (ja) 2009-01-29
SG163617A1 (en) 2010-08-30
CN102627639B (zh) 2017-04-12
PL2322516T3 (pl) 2016-03-31
US9040562B2 (en) 2015-05-26
PT2322516E (pt) 2016-01-15
SI2322516T1 (sl) 2016-02-29
US20130089520A1 (en) 2013-04-11
BRPI0614654A2 (pt) 2011-04-12
KR20080042084A (ko) 2008-05-14
MY144217A (en) 2011-08-15
US20140255347A1 (en) 2014-09-11
AU2006274865A1 (en) 2007-02-08
US20150218153A1 (en) 2015-08-06
TW200745117A (en) 2007-12-16
PT1912999E (pt) 2011-03-31
TWI358411B (en) 2012-02-21
HK1116771A1 (en) 2009-01-02
HN2008000134A (es) 2010-11-03
AR055359A1 (es) 2007-08-22
GT200600339A (es) 2007-09-05
CR9783A (es) 2008-09-09
NI200800036A (es) 2016-02-23
US8153800B2 (en) 2012-04-10
US20120171157A1 (en) 2012-07-05
CY2014044I2 (el) 2016-04-13
EA200800476A1 (ru) 2008-08-29
HRP20110237T1 (hr) 2011-05-31
DK1912999T3 (da) 2011-04-18
ATE494288T1 (de) 2011-01-15
PL1912999T3 (pl) 2011-06-30
AU2006274865B2 (en) 2010-06-24
PE20070211A1 (es) 2007-05-12
US8349869B2 (en) 2013-01-08
ZA200800857B (en) 2014-07-30
US9353103B2 (en) 2016-05-31
ME01231B (me) 2013-06-20
NZ564550A (en) 2010-06-25
US8741926B2 (en) 2014-06-03
EP1912999A1 (en) 2008-04-23
CA2616580A1 (en) 2007-02-08
IL188227A (en) 2015-08-31
HUE027156T2 (en) 2016-08-29
CY1112006T1 (el) 2015-11-04
US20160235737A1 (en) 2016-08-18
CN103030636B (zh) 2016-03-02
US9623022B2 (en) 2017-04-18
DE602006019439D1 (de) 2011-02-17
EP2937339A1 (en) 2015-10-28
ME02415B (me) 2016-09-20
US8754106B2 (en) 2014-06-17
IL188227A0 (en) 2008-03-20
US20170226111A1 (en) 2017-08-10
WO2007014926A1 (en) 2007-02-08
IL240244A0 (en) 2015-09-24
JP4797067B2 (ja) 2011-10-19
KR101059419B1 (ko) 2011-08-29
US9856265B2 (en) 2018-01-02
US20130217725A1 (en) 2013-08-22
CY1117392T1 (el) 2017-04-26
NO342393B1 (no) 2018-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101228169B (zh) 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
CN101273052B (zh) 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
CN101273027B (zh) 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
CN101273028B (zh) 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
CN101282978B (zh) 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
CN101273030B (zh) 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
CN101233137B (zh) 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
CN101273042B (zh) 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
CN101627020B (zh) 抑制hcv的大环苯基氨基甲酸酯
CN105254637A (zh) 嘧啶取代的大环抑制剂
ES2360473T3 (es) Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis c.
MX2008001404A (en) Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
MX2008001399A (en) Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: JANSSEN R + D IRELAND

Free format text: FORMER NAME: TIBOTEC NV

CP03 Change of name, title or address

Address after: Kirk County, Ireland

Patentee after: Tibotec Pharm Ltd.

Patentee after: Medivir Aktiebolag

Address before: The Irish Village

Patentee before: Tibotec NV

Patentee before: Medivir Aktiebolag

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: IRELAND JANSSEN R + D COMPANY

Free format text: FORMER OWNER: JANSSEN R + D IRELAND

Effective date: 20150812

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20150812

Address after: The Irish Village

Patentee after: Ireland Jansen scientific company

Patentee after: Medivir Aktiebolag

Address before: The Irish Village

Patentee before: Tibotec Pharm Ltd.

Patentee before: Medivir Aktiebolag

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20130313

Termination date: 20190728

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee