NO342393B1 - Makrocykliske inhibitorer av hepatitt C virus - Google Patents

Makrocykliske inhibitorer av hepatitt C virus Download PDF

Info

Publication number
NO342393B1
NO342393B1 NO20081073A NO20081073A NO342393B1 NO 342393 B1 NO342393 B1 NO 342393B1 NO 20081073 A NO20081073 A NO 20081073A NO 20081073 A NO20081073 A NO 20081073A NO 342393 B1 NO342393 B1 NO 342393B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
compounds
mmol
hcv
Prior art date
Application number
NO20081073A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20081073L (no
Inventor
Herman Augustinus De Kock
Dominique Louis Nestor Ghislain Surleraux
Abdellah Tahri
Kenneth Alan Simmen
Sandrine Marie Helene Vendeville
Lili Hu
Pierre Jean-Marie Bernard Raboisson
Karl Magnus Nilsson
Bengt Bertil Samuelsson
Åsa Annicka Kristina Rosenquist
Vladimir Ivanov
Michael Pelcman
Anna Karin Gertrud Linnea Belfrage
Per-Ola Mikael Johansson
Original Assignee
Medivir Ab
Janssen Sciences Ireland Uc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37067620&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO342393(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Medivir Ab, Janssen Sciences Ireland Uc filed Critical Medivir Ab
Publication of NO20081073L publication Critical patent/NO20081073L/no
Publication of NO342393B1 publication Critical patent/NO342393B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D245/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Inhibitorer av HCV-replikasjon med formel (I) og N-oksidene, saltene og stereoisomerene, hvori hver stiplet linje representerer en eventuell dobbelbinding; hvori X, R1-R6 og n er som definert i beskrivelsen; farmasøytiske sammensetninger som inneholder forbindelser (I) og fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser (I). Biotilgjengelige kombinasjoner av inhibitorene av HCV med formel (I) med ritonavir er også tilveiebrakt.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår makrosykliske forbindelser som angitt i krav 1 og som har inhiberende aktivitet på replikasjon av hepatitt C virus (HCV). Den angår videre sammensetninger som innebefatter disse forbindelsene som aktive ingredienser så vel som fremgangsmåter for fremstilling av disse forbindelsene og sammensetningene som angitt i krav 28.
Hepatitt C virus er den ledende årsaken til kronisk leversykdom verden over og har blitt et fokus for betydelig medisinsk forskning. HCV er et medlem av flaviviridae-familien av viruser i hepacivirusslekten, og er nært beslektet med flavivirus-slekten, som inkluderer et antall viruser implisert i human sykdom, slik som denguevirus og gulfebervirus, og til dyrepestivirusfamilien, som inkluderer bovineviral diaré-virus (BVDV). HVC er et positivsenes, enkeltstrenget RNA-virus, med et genom på rundt 9600 baser. Genomet innebefatter både 5’ og 3’ ikke-translaterte regioner som tilpasser RNA-sekundære strukturer, og en åpen avlesningsramme som koder et enkelt polyprotein på rundt 3010-3030 aminosyrer. Polyproteinet kodes av ti genprodukter som genererer fra forløperpolyproteinet med en orkestrert serie av ko- og posttranslasjonsendoproteolytiske spaltninger mediert av både verts- og virale proteaser. De virale strukturelle proteinene inkluderer kjernenukleokapsidproteinet og to kappe-glukoproteiner E1 og E2. De ikkestrukturelle (NS) proteinene står for noen essensielle virale enzymatiske funksjoner (helikase, polymerase, protease), så vel som proteiner med ukjent funksjon. Replikasjon av det virale genomet medieres av en RNA-avhengig RNA-polymerase, kodet med ikkestrukturert protein 5b (NS5B). I tillegg til polymerasen har viral helikase og proteasefunksjoner, begge kodet i det bifunksjonelle NS3-proteinet, vist seg å være essensielle for replikasjon av HCV RNA. I tillegg til NS3 serinprotease koder HCV også en metalloproteinase i NS2-regionen.
Etterfølgende den initielle akutte infeksjonen utvikler en hoveddel av infiserte individer kronisk hepatitt på grunn av at HCV replikerer foretrukket i hepatocytter, men er ikke direkte cytopatiske. Særlig synes mangel på en sterk t-lymfosyttrespons og en sterk tendens til at viruset muterer til å fremme høy grad av kronisk infeksjon. Kronisk hepatitt kan gå videre til leverfibrose som fører til cirrhose, slutt-stadie leversykdom og HCC (hepatocellulær carcinom), som gjør den til den ledende årsaken til levertransplantasjoner.
Det er 6 hoved HCV-genotyper og mer enn 50 undertyper, som er forskjellig fordelt geografisk. HCV type 1 er den dominerende genotypen i Europa og i USA. Omfattende genetisk heterogenisitet til HCV har viktige diagnostiske og kliniske implikasjoner, som trolig forklarer problemene med vaksineutvikling og mangel på respons ovenfor behandling.
Overføring av HCV kan skje gjennom kontakt med kontaminert blod eller blodprodukter, f.eks. etterfølgende blodtransfusjon eller intravenøs legemiddelanvendelse. Introduksjonen av diagnostiske tester anvendt i blodscreening har ført til en nedover rettet trend i post-transfusjon HCV-tilfeller. Imidlertid, gitt den langsomme progresjonen mot slutt-stadie leversykdom, vil eksisterende infeksjoner fortsette å være en alvorlig medisinsk og økonomisk belastning i tiår fremover.
Verserende HCV-behandlinger er basert på (pegylert) interferon-alfa (IFN- μ) i kombinasjon med ribavirin. Denne kombinasjonsbehandlingen gir en vedvarende virologisk respons hos mer enn 40 % av pasienter infisert med genotype 1 viruser og ca.80 % av de infisert med genotypene 2 og 3. I tillegg til den begrensede effekten på HCV-type 1 har denne kombinasjonsbehandlingen signifikante bivirkninger og blir dårlig tolerert hos mange pasienter. Hovedbivirkningene inkluderer influensaliknende symptomer, hematologiske abnormaliteter og nevropsykiatriske symptomer. Således er det et behov for mer effektive, hensiktsmessige og bedre tolererte behandlinger.
Nylig har to peptidoetterlignende HCV-proteaseinhibitoerer oppnådd oppmerksomhet som kliniske kandidater, nemlig BILN-2061 beskrevet i WO 00/59929 og VX -950 beskrevet i WO 03/87092. Et antall tilvarende HCV-proteaseinhibitorer har også blitt beskrevet i akademisk og patentlitteratur. Det har også blitt klart at vedvarende administrasjon av BILN-2061 eller VX-950 velger HCV-mutanter som er resistente ovenfor det respektive legemiddelet, såkalte legemiddelunnslippmutanter. Disse legemiddelunnslippmutantene har karakteristiske mutasjoner i HCV-proteasegenomet, nemlig D168V, D168A og/eller A156S. Følgelig er ytterligere legemidler med forskjellig resistensmønstre påkrevd for å tilveiebringe til pasienter hvor behandling ikke fungerer med behandlingsmuligheter, og kombinasjonsbehandling med multiple legemidler er trolig normen i fremtiden, selv for førstelinjebehandling. Aktive medikamenter mot HCV-infeksjon er også kjent fra WO 2005/010029 A1, NO 20063850 og NO 2006 3851.
Erfaring med HIV-legemidler og HIV-proteaseinhibitorer særlig, har ytterligere understreket at under-optimale farmakokinetikker og komplekse dosseringsregimer raskt resulterer i uunngåelige problemer med pasient etterleving. Dette betyr i sin tur at 24 timers kroppskonsentrasjonen (minimum plasmakonsentrasjon) for de respektive legemidlene i et HIV-regime ofte faller under IC90eller ED90-terskelen for store deler av dagen. Det anses at et 24 timer kroppsnivå på minst IC50, mer realistisk, IC90eller ED90, er essensielt for å sette ned hastigheten på utviklingen av legemiddelunnslippemutanter.
Oppnåelse av de nødvendige farmakokinetikkene og legemiddelmetabolisme for å muliggjøre slike kroppsnivåer gir en stringent utfordring når det gjelder legemiddeldesign. Den sterke peptidoetterlignende beskaffenheten til tidligere HCV-proteaseinhibitorer, med multiple peptidbindinger, fremviser farmakokinetiske hindre for effektive doseringsregimer.
Det er et behov for HCV-inhibitorer som kan overkomme ulempene ved HCV-behandling i dag slik som bivirkninger, begrenset effektivitet, utvikling av resistens og problemer med å etterleve behandlingsregimet.
Foreliggende oppfinnelsen angår HCV-inhibitorer som er overlegne når det gjelder én eller flere følgende farmakologisk relaterte egenskaper, det vil si potensiale, redusert toksisitet, forbedrede farmakokinetikker, forbedret resistensprofil, akseptabel dosering og pillebelastning.
I tillegg har forbindelsen ifølge oppfinnelsen relativt lav molekylvekt og er enkle å syntetisere, med utgangspunkt i utgangsmaterialer som er kommersielt tilgjengelige eller lett tilgjengelig gjennom kjente syntesefremgangsmåter.
WO05/010029 beskriver aza-peptid makrosykliske hepatitt C serinproteaseinhibitorer, farmasøytiske sammensetninger som omfatter de ovenfor nevnte forbindelsene for administrasjon til et subjekt som lider av HCV-infeksjon, og fremgangsmåter for behandling av en HCV-infeksjon hos et individ ved å administrere en farmasøytisk sammensetning som innebefatter de nevnte forbindelsene.
Foreliggende oppfinnelse angår inhibitorer av HCV-replikasjon, som kan angis med formel (I):
og N-oksider, salter, og stereoisomerer derav, hvori
den stiplede linjen (representert ved - - - - -) representerer en eventuell dobbelbinding;
X er N, CH og hvor X bærer en dobbelbinding er den C;
R1 er –OR7, -NH-SO2R8;
R2 er hydrogen, og der X is C eller CH, kan R2 også være C1-6alkyl;
R3 er hydrogen, C1-6alkyl, C1-6alkoksyC1-6alkyl, C3-7sykloalkyl;
R4 er aryl eller Het;
n er 3, 4, 5, eller 6;
R5 representerer halo, C1-6alkyl, hydroksy, C1-6alkoksy, polyhaloC1-6alkyl, fenyl, eller Het;
R6 representerer C1-6alkoksy, eller dimetylamino;
R7 er hydrogen; aryl; Het; C3-7sykloalkyl eventuelt substituert med C1-6alkyl; eller C1-6alkyl eventuelt substituert med C3-7sykloalkyl, aryl eller med Het;
R8 er aryl; Het; C3-7sykloalkyl eventuelt substituert med C1-6alkyl; eller C1-6alkyl eventuelt substituert med C3-7sykloalkyl, aryl eller med Het;
aryl som en gruppe eller del av en gruppe er fenyl eventuelt substituert med en, to eller tre substituenter valgt fra halo, hydroksy, nitro, cyano, karboksyl, C1-6alkyl, C1-6alkoksy, C1-6alkoksyC1-6alkyl, C1-6alkylkarbonyl, amino, mono- eller di-C1-6alkylamino, azido, mercapto, polyhaloC1-6alkyl, polyhaloC1-6alkoksy, C3-7sykloalkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-C1-6alkyl-piperazinyl, 4-C1-6alkylkarbonylpiperazinyl, og morfoli nyl; hvori morfolinyl og piperidinylgruppene eventuelt kan være substituerte med ett eller med to C1-6alkyl radikaler;
Het som en gruppe eller del av en gruppe er en 5 eller 6 leddet mettet, delvis umettet eller fullstendig umettet heterosyklisk ring som inneholder 1 til 4 heteroatomer hver uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, nevnte heterosykliske ring er eventuelt kondensert med en benzenring, og het som et hele er eventuelt substituert med en, to eller tre substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av halo, hydroksy, nitro, cyano, karboksyl, C1-6alkyl, C1-6alkoksy, C1-6alkoksyC1-6alkyl, C1-6alkylkarbonyl, amino, mono- eller di-C1-6alkylamino, azido, mercapto, polyhaloC1-6alkyl, polyhalo-C1-6alkoksy, C3-7sykloalkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-C1-6alkylpiperazinyl, 4-C1-6alkylkarbonylpiperazinyl, og morfolinyl; hvori morfolinyl og piperidinylgruppene eventuelt kan være substituerte med én eller med to C1-6alkyl radikaler.
Oppfinnelsen angår videre fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene med formel (I) N-oksidene, addisjonssaltene, kvaternære aminer, metallkomplekser og stereokjemiske isomere former derav som angitt i krav 28.
Oppfinnelsen angår forbindelsene med formel (I) per se, N-oksidene, addisjonssaltene, kvaternære aminer, metallkomplekser og stereokjemiske isomere former derav som angitt ovenfor, for anvendelse som et medikament. Oppfinnelsen angår videre farmasøytiske sammensetninger som innbefatter en bærer og en antiviral effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) slik det er spesifisert heri. De farmasøytiske sammensetningene kan innbefatte kombinasjoner av de tidligere nevnte forbindelsene med andre anti HCV-midler. Oppfinnelsen angår videre de ovenfor nevnte farmasøytiske sammensetningene for administrasjon til et individ som lider av HCV-infeksjon.
Oppfinnelsen angår også anvendelsen av en forbindelse med formel (I), eller et N-oksid, addisjonssalt, kvaternært amin, metallkompleks eller stereokjemiske isomere former derav, for fremstilling av et medikament for inhibering av HCV-replikasjon.
Slik det anvendes i det foregående og i det følgende gjelder følgende definisjoner med mindre annet er angitt.
Begrepet halo er generisk fluoro, kloro, bromo og jodo.
Begrepet “polyhaloC1-6alkyl” som en gruppe eller del av en gruppe, f.eks. i polyhaloC1-
6alkoksy, er definert som mono- eller polyhalo substituert C1-6alkyl, særlig C1-6alkyl substituert med opp til en, to, tre, fire, fem, seks, eller flere haloatomer, slike som metyl eller etyl med ett eller flere fluoratomer, f.eks., difluormetyl, trifluormetyl, trifluoretyl. Foretrukket er trifluormetyl. Også inkludert er perfluorC1-6alkylgrupper, som er C1-6alkylgrupper hvori alle hydrogenatomene er erstattet med fluoratomer, f.eks. pentafluoretyl. I tilfelle mer enn ett halogenatom er bundet til en alkylgruppe i definisjonen av polyhaloC1-6alkyl, kan halogenatomene være like eller forskjellige.
Slik det anvendes heri er “C1-4alkyl” som en gruppe eller del av en gruppe, rette eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 4 karbonatomer slik som f.eks. metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-1-propyl;
“C1-6alkyl” omfatter C1-4alkylradikaler og de høyere homologene derav som har 5 eller 6 karbonatomer slike som f.eks., 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 1-heksyl, 2-heksyl, 2-metyl-1-butyl, 2-metyl-1-pentyl, 2-etyl-1-butyl, 3-metyl-2-pentyl, og lignende. Av interesse blant C1-6alkyl er C1-4alkyl.
Begrepet “C2-6alkenyl” som en gruppe eller del av en gruppe omfatter rette og forgrenede hydrokarbonradikaler som har mettede karbon-karbonbindinger og minst én dobbelbinding, og som har fra 2 til 6 karbonatomer, slik som f.eks., etenyl (eller vinyl), 1-propenyl, 2-propenyl (eller alyl), 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-metyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 2-heksenyl, 3-heksenyl, 4-heksenyl, 2-metyl-2-butenyl, 2-metyl-2-pentenyl og lignende. Av interesse blant C2-6alkenyl er C2-4alkenyl.
Begrepet “C2-6alkynyl” som en gruppe eller del av en gruppe, definerer rette og forgrenede hydrokarbonradikaler som har mettede karbon-karbonbindinger og minst én trippelbinding, og som har fra 2 til 6 karbonatomer, slik som f.eks., etenyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 2-heksynyl, 3-heksynyl og lignende. Av interesse blant C2-6alkynyl er C2-4alkynyl.
C3-7sykloalkyl er generisk for syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl og sykloheptyl.
C1-6alkandiyl definerer bivalente rette og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 6 karbonatomer slik som f.eks., metylen, etylen, 1,3-propandiyl,
1,4-butanediyl, 1,2-propandiyl, 2,3-butanediyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-heksanediyl og lignende. Av interesse blant C1-6alkandiyl er C1-4alkandiyl.
C1-6alkoksy betyr C1-6alkyloksy hvori C1-6alkyl er som definert ovenfor.
Slik det anvendes heri tidligere danner begrepet (=O) eller okso en karbonylbestanddel når den er bundet til et karbonatom, en sulfoksidbestanddel når den er bundet til et svovelatom og en sulfonylbestanddel når to av nevnte grupper er bundet til svovelatom. Der en ring eller ringsystem er substituert med en okso-gruppe, er karbonatomet til hvilket okso er bundet et mettet karbon.
Radikalet Het er et heterosykel slik det er spesifisert i foreliggende beskrivelse og krav. Foretrukket blant Het-radikalene er de som er monosykliske.
Eksempler på Het innbefatter f.eks., pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazinolyl, isotiazinolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl (som inkluderer 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl), tetrazolyl, furanyl, tienyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, triazinyl, og lignende. Av interesse blant Het-radikalene er de som er umettede, særlig de som har en aromatisk karakter. Av ytterligere interesse er de Het-radikalene som har ett eller to nitrogener.
Hver av Het-radikalene nevnt i denne og etterfølgende avsnitt kan eventuelt være substituerte med det antallet og typen substituenter nevnt i definisjonene av forbindelsene med formel (I) eller en hvilken som helst av undergruppene av forbindelser med formel (I). Noen av Het-radikalene nevnt i denne og i følgende avsnitt kan være substituerte med en, to eller tre hydroksysubstituenter. Slike hydroksysubstituerte ringer kan opptre som deres tautomere former som bærer 2 ketogrupper. F.eks. kan en 3-hydroksypyridazinbestanddel opptre i dens tautomere form 2H-pyridazin-3-one. Der Het er piperazinyl, er den foretrukket substituert i sin 4-posisjon med en substituent bundet til 4-nitrogenet med et karbonatom, f.eks.4-C1-6alkyl, 4-polyhaloC1-6alkyl, C1-6alkoksyC1-
6alkyl, C1-6alkylkarbonyl, C3-7sykloalkyl.
Interessante Het-radikaler innbefatter f.eks. pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl (som inkluderer 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl), tetrazolyl, furanyl, tienyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazolyl, triazinyl, eller hvilke som helst slike heterosykler kondensert med en benzenring, slik som indolyl, indazolyl (særlig 1H-indazolyl), indolinyl, quinolinyl, tetrahydroquinolinyl (særlig 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl), isoquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl (særlig 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl), quinazolinyl, ftalazinyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzoksadiazolyl, benzotiadiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl.
Het-radikalene pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperazinyl, 4-substituert piperazinyl er foretrukket bundet via deres nitrogenatom (det vil si 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-tiomorfolinyl, 4-morfolinyl, 1-piperazinyl, 4-substituert 1-piperazinyl).
Det er å forstå at radikalposisjonene på en hvilken som helst molekylær bestanddel anvendt i definisjonene kan være et hvilket som helst sted på slik bestanddel så lenge den er kjemisk stabil.
Radikalene anvendt i definisjonene av variable inkluderer alle mulige isomerer med mindre annet er angitt. F.eks. inkluderer pyridyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl og 4-pyridyl; pentyl inkluderer 1-pentyl, 2-pentyl og 3-pentyl.
Når en hvilken som helst variabel opptrer mer enn én gang i en hvilken som helst bestanddel er hver definisjon uavhengig.
Der det anvendes i det følgende er begrepet ”forbindelser formel (I)” eller ”foreliggende forbindelser” eller tilsvarende begreper ment å inkludere forbindelsene med formel (I), N-oksider, addisjonssalter, kvaternære aminer, metallkomplekser og stereokjemiske isomere former. En utførelsesform innbefatter forbindelser med formel (I) eller en hvilken som helst undergruppe med forbindelser med formel (I) spesifisert heri, så vel som N-oksidene, saltene, som mulige stereoisomere former derav. En annen utførelsesform innbefatter forbindelsene med formel (I) eller en hvilken som helst undergruppe av forbindelsene med formel (I) spesifisert heri, så vel som saltene som mulige stereoisomere former derav.
Forbindelsene med formel (I) har flere sentre for kiralitet og eksisterer som stereokjemisk isomere former. Begrepet ”stereokjemiske isomere former” slik det anvendes heri, definerer alle mulige forbindelser som utgjøres av samme atomer bundet av samme sekvens av bindinger, men som har forskjellige tredimensjonale strukturer som ikke er utbyttbare, som forbindelsene med formel (I) kan fremvise.
Med referanse til tilfeller hvor (R) og (S) anvendes for å betegne den absolutte konfigurasjonen til et kiralt atom i en substituent, blir betegnelsen gjort med hensyn til hele forbindelsen og ikke substituenten isolert.
Med mindre annet er nevnt eller indikert omfatter den kjemiske betegnelsen av en forbindelse blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, som nevnte forbindelse kan fremvise. Nevnte blanding kan inneholde alle diastereomerer og/eller enan tiomerer av basismolekylstrukturen til nevnte forbindelse. Alle stereokjemiske isomere former av forbindelsene ifølge oppfinnelsen både i ren form eller blandet med hverandre er tiltenkt å være omfattet av foreliggende oppfinnelse.
Rene stereoisomere former av forbindelsene og intermediatene nevnt heri er definert som isomerer i det vesentlige uten andre enantiomerer og diastereomere former av samme basismolekylstruktur av nevnte forbindelser eller intermediater. Særlig angår begrepet ”stereoisomerisk ren” forbindelser eller intermediater som har et stereoisomerisk overskudd på minst 80 % (det vil si mindre enn 90 % av en isomer og maksimum 10 % av de andre mulige isomerene) opp til et stereoisomerisk overskudd på 100 % (det vil si 100 % av en isomer og ingenting av den andre), mer særlig forbindelser eller intermediater som har et stereoisomerisk overskudd på 90 % opp til 100 %, enda mer særlig som har et stereoisomerisk overskudd på 94 % opp til 100 % og mest særlig som har et stereoisomerisk overskudd på 97 % opp til 100 %. Begrepene ”enantiomerisk ren” og ”diastereomerisk ren” skal forstås på tilsvarende måte, men da med hensyn til det enantiomeriske overskuddet, og det diastereomeriske overskuddet, respektivt, til blandingen det gjelder.
Rene stereoisomere former av forbindelsene og intermediatene ifølge oppfinnelsen kan oppnås ved anvendelse av fremgangsmåter kjente i litteraturen. For eksempel kan enantiomerer separeres fra hverandre ved selektiv krystallisering av deres diastereomere salter med optisk aktive syrer eller baser. Eksempler på disse er vinsyrer, dibenzoylvinsyre, ditoluoylvinsyre og kamforsulfonsyre. Alternativt kan enantiomerer separeres ved kromatografiske teknikker ved anvendelse av kirale stasjonærfaser. Nevnte rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de korresponderende rene stereokjemisk isomere formene av passende utgangsmaterialer, forutsatt av reaksjonen skjer stereospesifikt. Foretrukket, hvis en stereoisomer er ønskelig, vil nevnte forbindelse syntetiseres ved stereospesifikke fremstillingsfremgangsmåter. Disse fremgangsmåtene vil fordelaktig anvende enantiomerisk rene utgangsmaterialer.
De diastereomere racematene av forbindelsene med formel (I) kan oppnås separat ved vanlige fremgangsmåter. Passende fysiske separasjonsfremgangsmåter som fordelaktig anvendes er f.eks. selektiv krystallisering og kromatografi, f.eks. kolonnekromatografi.
For noen av forbindelsene med formel (I), N-oksider, salter, solvater, kvaternære aminer eller metallkomplekser og intermediatene anvendt ved fremstilling derav, ble den absolutte stereokjemiske konfigurasjonen ikke eksperimentelt bestemt. Fagmannen vil være i stand til å bestemme den absolutte konfigurasjonen til slike forbindelser ved anvendelse av fremgangsmåter kjent i litteraturen slik som f.eks. røntgendiffraksjon.
Den foreliggende oppfinnelse er også tiltenkt å inkludere alle isotoper av atomer som opptrer på forskjellige forbindelser. Isotoper inkluderer de atomene som har samme atomtall, men for forskjellige massetall. Som generelt eksempel og uten begrensning inkluderer isotoper av hydrogen, tritium og deuterium. Isotoper av karbon inkluderer C-13 og C-14.
For terapeutisk anvendelse er salter av forbindelsen med formel (I) de hvori mot-ionet er farmasøytisk akseptabelt. Imidlertid kan salter av syrer og baser som er ikke-farmasøytisk akseptable også finne anvendelse, f.eks. ved fremstilling eller rensing av en farmasøytisk akseptabel forbindelse. Alle salter, om de er farmasøytisk akseptable eller ikke, er inkludert innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Farmasøytisk akseptable syre og baseaddisjonssalter slik det er nevnt ovenfor er ment å innbefatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syre og base addisjonssaltformene som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene blir hensiktsmessig oppnådd ved behandling av baseformen med en passende syre. Passende syrer innbefatter f.eks. uorganiske syrer slike som hydroalosyrer, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende syrer, eller organiske syrer slike som f.eks. eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, oksalsyre (det vil si etandisyre), malonsyre, ravsyre (det vil si butandisyre), maleinsyre, fumarsyre, eplesyre (det vil si hydroksybutandisyre) vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, syklansyre, salisylsyre, p-aminosalisylsyre, pamoinsyre og lignende syrer.
Hensiktsmessig kan nevnte saltformer omdannes ved behandling med en passende base til den frie baseformen.
Forbindelsene med formel (I) som inneholder et surt proton kan også omdannes til deres ikke-toksiske metall eller aminaddisjonsaltformer ved behandling med passende organiske og uorganiske baser. Passende basesaltformer innbefatter f.eks. ammoniumsalter, alkali og jordalkalimetallsalter, f.eks. litium, natrium, kalium, magnesium, kalsiumslater og lignende, salter med organiske baser, f.eks. benzatin, N-metyldeglukamin, hydrabaminsalter og salter med aminosyrer slike som f.eks. arginin, lysin og lignende.
Begrepet addisjonssalt slik det anvendes ovenfor innbefatter også solvatene som forbindelsene med formel (I) så vel som saltene derav, er i stand til å danne. Slike solvater er f.eks. hydrater, alkoholater og lignende.
Begrepet “kvaternært amin”, slik det anvendes ovenfor, definerer de kvaternære ammoniumsaltene som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne ved reaksjon mellom et basisk nitrogen til en forbindelse med formel (I) og et passende kvaternæriseringsmiddel, slik som f.eks. et eventuelt substituert alkylhalid, arylhalid, eller arylalkylhalid, f.eks. metyljodid eller benzyljodid. Andre reagenser med gode utgående grupper kan også anvendes, slik som alkyltrifluormetansulfonater, alkylmetansulfonater og alkyl p-toluensulfonater. Et kvaternært amin har et positivt ladet nitrogen.
Farmasøytisk akseptable mot-ioner inkluderer, klor, bromo, jodo, trifluoracetat og acetat. Mot-ioner som velges kan introduseres ved anvendelse av ionebytteharpikser.
N-oksidformene av foreliggende forbindelser er ment å innbefatte forbindelser med formel (I) hvori ett eller flere nitrogenatomer er oksiderte til såkalt N-oksid.
Det vil være å forstå at forbindelsene med formel (I) kan ha metallbinding, gelatinerende, kompleksdannende egenskaper og kan derfor eksistere som metallkomplekser eller metallgelater. Slike metallerte derivater av forbindelsene med formel (I) er tiltenkt å være inkludert innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Noen av forbindelsene med formel (I) kan også eksistere i deres deutomere form. Slike former, selv om det ikke er eksplisitt indikert i formelen ovenfor, er tiltenkt å være inkludert innenfor omfanget av oppfinnelsen.
Slik det er nevnt ovenfor har forbindelsene med formel (I) flere asymmetriske sentre. For mer effektivt å referere til hvert av disse asymmetriske sentrene vil nummereringssystemet som er indikert i følgende strukturformel anvendes.
Asymmetriske sentre er angitt ved posisjon 1, 4 og 6 i makrosykler så vel som det karbonatomet 3’ i den 5-leddede ringen, karbonatom 2’ m ̈t R2 substituert C1-6alkyl, og karbonatom 1’ når X er CH. Hvert av disse asymmetriske sentrene kan opptre i deres R- eller S-konfigurasjon
Stereokjemien i posisjon 1 korresponderer foretrukket til den til 1L aminosyrekonfigurasjon det vil si den til L-prolin.
Når X er CH er 2 karbonylgruppene substituert i posisjonene 1’ og 5’ til syklopentanringen foretrukket i transkonfigurasjon. Karbonylsubstituenten i posisjon 5’ er foretrukket i den konfigurasjonen som korresponderer til en L-prolinkonfigurasjon. Karbonylgruppene substituert i posisjonene 1’ og 5’ er foretrukket slik det er angitt i strukturen nedenfor med følgende formel
Forbindelsene med formel (I) inkluderer en syklopropylgruppe slik det er angitt i strukturfragmentet nedenfor:
hvori C7representerer karbonet i posisjon 7 og karboner ved posisjoner 4 og 6 er asymmetriske karbonatomer til syklopropanringen.
Uansett andre mulige asymmetriske sentre ved andre segmenter til forbindelsene med formel (I) betyr tilstedeværelsen av disse to asymmetriske sentrene at forbindelsene kan eksistere som blandinger av diastereomerer, slike som diastereomerer av forbindelser med formel (I) hvori karbonet i posisjon 7 er konfigurert enten syn til karbonylet eller syn til amidet slik det er vist nedenfor.
En utførelsesform angår forbindelser med formel (I) hvori karbonet i posisjon 7 er konfigurert syn til karbonylet. En annen utførelsesform angår forbindelser med formel (I) hvori konfigurasjonen ved karbonet ved posisjon 4 er R. En spesifikk undergruppe av forbindelser med formel (I) er de hvor karbonet ved posisjon 7 er konfigurert syn til karbonylet og hvori konfigurasjonen ved karbonet ved posisjon 4 er R.
Forbindelsene med formel (I) kan inkludere i tillegg et prolinresidu (når X er N) eller et syklopentyl eller syklopentenylresidu (når X er CH eller C). Foretrukket er forbindelsene med formel (I) hvori substituenten 1 (eller 5’) posisjonen og substituenten ved posisjon 3’ er i en transkonfigurasjon. Av særlig interesse er forbindelser med formel (I) hvori posisjonen 1 har konfigurasjonen som korresponderer til L-prolin og substituenten i posisjon 3’ er en transkonfigurasjon med hensyn til posisjon 1. Foretrukket har forbindelsene med formel (I) stereokjemien slik det er indikert i strukturene med formlene (I-a) og (I-b) nedenfor:
Én utførelsesform ifølge oppfinnelsen angår forbindelser med formel (I) eller med formel (I-a) eller en hvilken som helst undergruppe med formel (I), hvori én eller flere av følgende betingelser gjelder
(a) R2 er hydrogen;
(b) X er nitrogen;
(c) en dobbelbinding er til stede mellom karbonatomene 7 og 8.
Én utførelsesform ifølge oppfinnelsen angår forbindelser med formel (I) eller formlene (I-a), (I-b) eller en hvilken som helst undergruppe av forbindelser med formel (I) hvori én eller flere av følgende betingelser gjelder:
(a) R2 er hydrogen;
(b) X er CH;
(c) en dobbelbinding er til stede mellom karbonatomene 7 og 8.
En særlig undergruppe av forbindelser med formel (I) er de som er angitt med følgende strukturformler:
(I-c) (I-d)
Blant forbindelsene med formel (I-c) og (I-d) er de som har den stereokjemiske konfigurasjonen til forbindelsen med formlene (I-a), og (I-b), respektivt, av særlig interesse.
Dobbelbindingen mellom karbonatomene 7 og 8 i forbindelsene med formel (I), eller i en hvilken som helst undergruppe av forbindelser med formel (I), kan være i en ciseller i en transkonfigurasjon. Foretrukket er dobbelbindingen mellom karbonatomene 7 og 8 i en cis-konfigurasjon, slik det er angitt i formlene (I-c) og (I-d).
En dobbelbinding mellom karbonatomene 1’ og 2’ kan være til stede i forbindelsene med formel (I) eller i en hvilken som helst undergruppe av forbindelser med formel (I) slik det er angitt i formel (I-e) nedenfor.
En ytterligere annen særlig undergruppe av forbindelser med formel (I) er de som er representert ved følgende strukturformler:
(I-f) (I-g)
(I-h)
Blant forbindelsene med formlene (I-f), (I-g) eller (I-h), er de som har den stereokjemiske konfigurasjonen til forbindelsene med formlene (I-a) av (I-b) av særlig interesse.
I (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) og (I-h), hvis anvendbart, er X, n, R1 , R2 , R3, R4 , R5, og R6 slik det er spesifisert i definisjonene av forbindelser med formel (I) eller en hvilken som helst av undergruppene til forbindelsen med formel (I) spesifisert heri.
Det er å forstå at de ovenfor definerte undergruppene til forbindelser med formlene (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) eller (I-h), så vel som eventuell annen undergruppe definert heri, er ment også innbefatte eventuelle N-oksider, addisjonssalter, kvaternære aminer, metallkomplekser og stereokjemiske isomerformer av slike forbindelser.
Når n er 2, korresponderer bestanddelen –CH2i parentes med ”n” til etandiyl i forbindelser med formel (I) eller i en hvilken som helst undergruppe til forbindelser med formel (I). Når n er 3, korresponderer bestanddelen –CH2i parentes med ”n” til propandiyl i forbindelsene med formel (I) eller i en hvilken som helst undergruppe med forbindelser med formel (I). Når n er 4, korresponderer bestanddelen –CH2i parentes med ”n” til butandiyl i forbindelsene med formel (I) eller i en hvilken som helst undergruppe til forbindelser med formel (I). Når n er 5, korresponderer bestanddelen –CH2i parentes med ”n” til pentandiyl i forbindelsene med formel (I) eller i en hvilken som helst undergruppe til forbindelsene med formel (I). Når n er 6, korresponderer bestanddelen –CH2i parentes med ”n” til heksandiyl i forbindelser med formel (I) eller i en hvilken som helst undergruppe til forbindelser med formel (I). Særlig er undergrupper til forbindelser med formel (I) de forbindelsene hvori n er 4 eller 5.
Utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel (I) eller en hvilken som helst av undergruppene til forbindelsene med formel (I) hvori
(a) R1 er –OR7, særlig hvori R7 e C1-6alkyl, slik som metyl, etyl, eller tert-butyl (eller t.butyl) og mest foretrukket hvor R7 er hydrogen;
(b) R1 er –NHS(=O)2R8, særlig hvori R8 er C1-6alkyl, C3-C7sykloalkyl, eller aryl, f.eks. hvori R8 er metyl, syklopropyl, eller fenyl; eller
(c) R1er –NHS(=O)2R8, særlig hvori R8 er C3-7sykloalkyl substituert med
C1-6alkyl, foretrukket hvori R8 er syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, eller sykloheksyl, hvor en hvilken som helst av disse er substituert med C1-4alkyl, det vil si. med metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, eller isobutyl.
Ytterligere utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel (I) eller en hvilken som helst av undergruppene til forbindelser med formel (I) hvori R1 er –NHS(=O)2R8, særlig hvori R8 er syklopropyl substituert med C1-4alkyl, det vil si med metyl, etyl, propyl, eller isopropyl.
Ytterligere utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel (I) eller en hvilken som helst av undergruppen til forbindelser med f hvori R1 er –NHS(=O)2R8, særlig hvori R8 er 1-metylsyklopropyl.
Ytterligere utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel (I) eller en hvilken som helst av undergruppene til forbindelser med formel (I) hvori
(a) R2 er hydrogen;
(b) R2 er C1-6alkyl, foretrukket metyl.
Utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel (I) eller en hvilken som helst av undergruppen til forbindelser med formel (I) hvori
(a) X er N, C (X værende bundet via dobbelbinding) eller CH (X værende bundet via en enkelbinding) og R2 er hydrogen;
(b) X er C (X værende bundet via en dobbelbinding) og R2 er C1-6alkyl, foretrukket metyl.
Ytterligere utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel (I) eller en hvilken som helst av undergruppene til forbindelser med formel (I) hvori
(a) R3 er hydrogen;
(b) R3 er C1-6alkyl;
(c) R3 er C1-6alkoksyC1-6alkyl eller C3-7sykloalkyl.
Foretrukne utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel (I) eller en hvilken som helst av undergruppene til forbindelser med formel (I) hvori R3 er hydrogen, eller C1-6alkyl, mer foretrukket hydrogen eller metyl.
Utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel (I) eller en hvilken som helst av undergruppene til forbindelser med formel (I) hvori R4 er aryl eller Het, hver uavhengig eventuelt substituert med en hvilken som helst av substituentene Het eller aryl nevnt i definisjonen av forbindelser med formel (I) eller en hvilken som helst av undergrupper til forbindelser med formel (I); eller spesifikt nevnte aryl eller Het værende hver uavhengig eventuelt substituert med C1-6halo, amino, mono eller diC1-
6alkylamino, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, 4-C1-6alkylpiperazinyl; og hvori morfolinyl og piperidinylgruppene eventuelt kan være substituerte med ett eller to C1-6alkylradikaler.
Utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er forbindeleser med formel (I) eller en hvilken som helst av undergruppene til forbindelsene med formel (I) hvori R4 er et radikal
eller særlig, hvori R4 er valgt fra gruppen som består av:
(q-1) (q-2) (q-3) (q-4) hvori, hvis mulig, et nitrogen kan være en R4a-substituent eller en binding til resten av molekylet; hver R4a i en hvilken som helst av R4 -substituentene kan velges fra de som er nevnt som mulige substituenter på Het, slik det er spesifisert i definisjonene av forbindelsene med formel (I) eller en hvilken som helst av undergruppene til forbindelser med formel (I);
mer spesifikt kan hver R4a være hydrogen, halo, C1-6alkyl, amino, eller mono- eller di-C1-6alkylamino, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, 4-C1-6alkylpiperazinyl; og hvori morfolinyl og piperidinylgruppene eventuelt kan være substituerte med ett eller to C1-6alkylradikaler;
mer spesifikt er hver R4a uavhengig hydrogen, halo, C1-6alkyl, amino, eller mono- eller di-C1-6alkylamino;
og hvor R4a er substituert på et nitrogenatom, er det foretrukket en karboninneholdende substituent som er bundet til nitrogenet via et karbonatom eller et av dens karbonatomer, og hvori i det tilfellet er R4a foretrukket C1-6alkyl.
Utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel (I) eller en hvilken som helst av undergruppene til forbindelser med formel (I) hvoriR4 er fenyl eller pyridiyl (særlig 4-pyridyl) som hver kan være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra de som er nevnt for aryl i definisjonene av forbindelsene med formel (I) eller av en hvilken som helst av undergruppene derav. Særlig er nevnte fenyl eller pyrridyl substituert med 1-3 (eller med 1-2, eller med én) substituent eller substituenter valgt fra halo, C1-6alkyl eller C1-6alkoksy.
Utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel (I) eller en hvilken som helst av undergruppene av forbindelser med formel (I) hvori R5 er halo, eller C1-
6alkyl, foretrukket metyl, etyl, isopropyl, tert-butyl, fluoro, kloro, eller bromo, som inkluderer polyhaloC1-6alkyl.
Utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel (I) eller en hvilken som helst av undergruppene i til forbindelsene med formel (I) hvori R6 er C1-6alkoksy eller diC1-6alkylamino; foretrukket er R6 metoksy eller dimetylamino; mer foretrukket er R6 metoksy.
Forbindelsene med formel (I) består av tre byggesteiner P1, P2, P3. Byggesteinen P1 inneholder videre en P1’-hale. Karbonylgruppen markert med en stjerne i forbindelser (I-c) nedenfor kan være del av enten byggesten P2 eller av byggesten P3. Av kjemiske grunner inkorporerer byggesteinen P2 forbindelsene med formel (I) hvori X er C, og karbonylgruppen er bundet til posisjonen 1’.
Binding av byggestenene P1 til P2, P2 til P3 og P1 til P1’ (når R1 er -NH-SO2R8 eller -OR7) involverer danning av en amidbinding. Binding av byggestenene P1 og P3 involverer dobbelbindingsdannelse. Binding av byggestenene P1, P2 og P3 for å fremstille forbindelser (I-i) eller (I-j) kan gjøres i en hvilken som helst gitt sekvens. Et av trinnene involverer en syklisering hvorved et makrosykel dannes.
Angitt nedenfor er forbindelser (I-i) som er forbindelser med formel (I) hvori karbonatomene C7 og C8 er bundet med en dobbelbinding og forbindelsene (I-j) som er forbindelser med formel (I) hvori karbonatomene C7 og C8 er bundet med en enkelbinding. Forbindelsene med formel (I-j) kan fremstilles fra de korresponderende forbindelsene med formel (I-i) ved å redusere dobbelbindingen i makrosykelen.
Det er å forstå at i forbindelsene med formel (I-c) kan amidbindingsdannelsen mellom byggestenene P2 og P3 utføres ved to forskjellige posisjoner til ureafragmentet. En første amidbinding omfatter nitrogenet til pyrrolidinringen og det tilstøtende karbonylet (markert med en stjerne). En alternativ andre amidbindingsdannelse involverer reaksjon mellom stjernekarbonylet og en -NHR3-gruppe. Begge amidbindingsdannelsene mellom byggestenene P2 og P3 er mulig.
Syntesefremgangsmåtene beskrevet i det følgende er ment å gjelde for så vel racemater, stereokjemisk rene intermediater og sluttprodukter, eller eventuelle stereoisomere blandinger. Racematene eller stereokjemiske blandinger kan separeres i stereoisomere former på et hvilket som helst trinn i syntesefremgangsmåtene. I en utførelsesform har intermediatene og sluttproduktene stereokjemien spesifisert ovenfor i forbindelsene med formel (I-a) og (I-b).
For å forenkle den strukturelle angivelsen av forbindelsen med formel (I) eller intermediatene er gruppen
representert ved R9 og den stiplede linjen representerer nevnte gruppe representert vedR9 til resten av molekylet.
I én utførelsesform blir forbindelser (I-i) fremstilt ved først å danne amidbindingene og deretter danne dobbelbindingen mellom P3 og P1 med samtidig syklisering til makrosykle.
I én foretrukket utførelsesform kan forbindelser (I) hvori bindingen mellom C7og C8er en dobbelbinding, som er forbindelser med formel (I-i) som definert ovenfor, fremstilles slik det er angitt i følgende reaksjonsskjema:
Dannelse av makrosykler kan utføres via en olefinmetatesereaksjon under nærvær av en passende metallkatalysator slik som f.eks. den Ru-baserte katalysatoren rapportert av Miller, S.J., Blackwell, H.E., Grubbs, R.H. J. Am. Chem. Soc.118, (1996), 9606-9614; Kingsbury, J.S., Harrity, J.P.A., Bonitatebus, P.J., Hoveyda, A.H., J. Am. Chem. Soc.
121, (1999), 791-799; og Huang et al., J. Am. Chem. Soc.121, (1999), 2674-2678; f.eks. Hoveyda-Grubbs katalysator.
Luftstabile ruteniumkatalysatorer slike som bis(trisykloheksylfosfin)-3-fenyl-1H-inden-1-yliden ruthenium klorid (Neolyst M1®) eller bis(trisykloheksylfosfin)-[(fenyltio)metylen]ruthenium (IV) diklorid kan anvendes. Andre katalysatorer som kan anvendes er Grubbs første og andregenerasjonskatalysatorer, det vil si benzyliden-bis(trisykelheksylfosfin)diklorruthenium og (1,3-bis-(2,4,6-trimetylfenyl)-2-imidazolidinyliden)dikloro(fenylmetylen)-(trisykloheksylfosfin)ruthenium, respektivt. Av særlig interesse er Hoveyda-Grubbs første og andre generasjonskatalysatorene, som er diklor(o-isopropoksyfenylmetylen)(trisykloheksylfosfin)-ruthenium(II) og 1,3-bis-(2,4,6-trimetylfenyl)-2-imidazolidinyliden)diklor(o-isopropoksyfenylmetylen)ruthenium respektivt. Også andre katalysatorer som inneholder andre overgangsmetaller slik som Mo kan anvendes for denne reaksjonen.
Metatesereaksjonene kan utføres i et passende løsemiddel slik som f.eks. etere, f.eks. THF, dioksan; halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, CHCl3, 1,2-dikloretan og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen. I en foretrukket utførelsesform blir metatesereaksjonen utført i toluen. Disse reaksjonene utføres ved hevede temperaturer under nitrogenatmosfære.
Forbindelsene med formel (I) hvori bindingen mellom C7 og C8 i makrosykler er en enkelbinding, det vil si forbindelser med formel (I-j) kan fremstilles fra forbindelsene med formel (I-i) ved en reduksjon av C7-C8 dobbelbindingen i forbindelsene med formel (I-i). Denne reduksjonen kan utføres ved katalytisk hydrogenering med hydrogen under nærvær av en edelmetallkatalysator slik som f.eks., Pt, Pd, Rh, Ru eller Raney nickel. Av interesse er Rh på alumina. Hydrogeneringsreaksjonen blir foretrukket utført i et løsemiddel slik som f.eks. en alkohol, slik som metanol, etanol eller en eter slik som THF, eller blandinger derav. Vann kan også tilsettes til disse løsemidlene eller løsemiddelblandingene.
R1 gruppen kan bindes til P1 byggesteinen ved et hvilket som helst trinn i syntesen, det vil si før eller etter sykliseringen eller før eller etter sykliseringen og reduksjonen slik det er beskrevet ovenfor. Forbindelsene med formel (I) hvori R1 representerer -NHSO2R8, nevnte forbindelse er representer ved formel (I-k-1), kan fremstilles ved å binde R1 gruppen til P1 ved å danne en amidbinding mellom begge bestanddelene. Tilsvarende kan forbindelsene med formel (I) hvori -OR7 det vil si forbindelser (I-k-2), fremstilles ved å binde R1 gruppen til P1 ved å danne en esterbinding. I én utførelsesform blir -OR5 gruppene introdusert i siste trinnet i syntesen av forbindelser (I) slik det er angitt i følgende reaksjonsskjemaer hvori G representerer én gruppe:
Intermediat (2a) kan koples med aminet (2b) ved en amiddanningsreaksjon slik som en hvilken som helst av fremgangsmåtene for dannelse av en amidbinding beskrevet i det følgende. Spesielt kan (2a) behandles med et koblingsmiddel, f.eks. N,N’-karbonyldiimidazol (CDI), EEDQ, IIDQ, EDCI eller benzotriazol-1-yl-oksy-tris-pyrrolidinofosfonium heksafluorfosfat (kommersielt tilgjengelig som PyBOP®), i et løsemiddel slik som en eter, f.eks. THF, eller et halogenert hydrokarbon. diklormetan, klorform, dikloretan, og omsettes med det ønskede sulfonamidet (2b), særlig etter omsetting av (2a) med koplingsmiddelet. Reaksjonene mellom (2a) med (2b) blir foretrukket utført under nærvær av en base, f.eks. et trialkylamin slik som trietylamin eller diisopropyletylamin, eller 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undec-7-ene (DBU). Intermediat (2a) kan også omdannes til en aktivert form, f.eks. en aktivert form med generell formel G-CO-Z, hvori Z representerer halo, eller resten av en aktiv ester, f.eks. Z er en aryloksygruppe slik som fenoksy, p.nitrofenoksy, pentafluorfenoksy, triklorfenoksy, pentaklorfenoksy og lignende; eller Z kan være resten av et blandet anhydrid. I én utførelsesform er GCO-Z et syreklorid (G-CO-Cl) eller et blandet syreanhydrid (G-CO-O-CO-R eller G-CO-O-CO-OR, hvor R i sistnevnte er f.eks. C1-4alkyl, slik som metyl, etyl, propyl, i.propyl, butyl, t.butyl, i.butyl, eller benzyl). Den aktiverte formen G-CO-Z omsettes med sulfonamidet (2b).
Aktiveringen av karboksylsyren i (2a) slik det er beskrevet i reaksjonene ovenfor, kan føre til en intern sykliseringsreaksjon til et azalactonintermediat med formel
hvori X, R2 , R3, R9, n er som spesifisert ovenfor og hvori de stereogene sentrene kan ha den stereokjemiske konfigurasjonen som spesifisert ovenfor, f.eks. som i (I-a) eller (I-b). Intermediatene (2a-1) kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved anvendelse av vanlig metodologi, og det isolerte intermediatet (2a-1) omsettes deretter med (2b) eller reaksjonsblandingen som inneholder (2a-1) kan omsettes ytterligere med (2b) uten isolering av (2a-1). I en utførelsesform, hvor reaksjonen med koplingsmiddelet utføres i et ikke vann-blandbart løsemiddel, kan reaksjonsblandingen som inneholder (2a-1) vaskes med vann eller med svakt basisk vann for å fjerne alle vannløselige biprodukter. Den således oppnådde vaskede løsningen kan deretter omsettes med (2b) uten ytterligere rensetrinn. Isoleringen av intermediatene (2a-1) kan på den annen side tilveiebringe visse fordeler i at det isolerte produktet, etter eventuelt ytterligere rensing, kan omsettes med (2b), som gir færre biprodukter og en enklere opparbeiding av reaksjonsblandingen.
Intermediat (2a) kan koples med alkohol (2c) ved en esterdanningsreaksjon. For eksempel blir (2a) og (2c) omsatt sammen med fjerning av vann enten fysisk, f.eks. ved azeotropisk vannfjerning, eller kjemisk ved anvendelse av et dehydreringsmiddel. Intermediat (2a) kan også omdannes til en aktivert form G-CO-Z, slik som de aktiverte formene nevnt ovenfor, og deretter omsettes med alkoholen (2c). Esterdanningsreaksjonene blir foretrukket utført under nærværet av en base slik som et alkalimetallkarbonat eller hydrogenkarbonat, f.eks. natrium eller kaliumhydrogenkarbonat, eller et tertiært amin slik som aminene nevnt her i sammenheng med amiddanningsreaksjonene, særlig et trialkylamin, f.eks. trietylamin. Løsemidler som kan anvendes i esterdanningsreaksjonene innebefatter etere slike som THF; halogenerte hydrokarboner slik som diklormetan, CH2Cl2; hydrokarboner slik som toluen; polare aprotiske løsemidler slike som DMF, DMSO, DMA; og lignende løsemidler.
Forbindelsene med formel (I) hvori R3 er hydrogen, nevnte forbindelser værende representert ved (I-l), kan fremstilles ved fjerning av en beskyttende gruppe PG fra det korresponderende nitrogenbeskyttede intermediatet (3a), som i følgende reaksjonsskjema. Den beskyttende gruppen PG er spesielt en hvilken som helst av de nitrogenbeskyttende gruppene nevnt i det følgende og kan fjernes ved fremgangsmåter også nevnt i det følgende:
Utgangsmaterialet (3a) i reaksjonen ovenfor kan fremstilles ved å følge fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelser med formel (I), men ved anvendelse av intermediater hvori gruppen R3 er PG.
Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ved omsetting av et Intermediat (4a) med Intermediat (4b) slik det er angitt I følgende reaksjonsskjema hvori de forskjellige radikalene har betydningene spesifisert ovenfor:
Y i (4b) representerer hydroksy eller en utgående gruppe LG slik som et halid, f.eks. bromid eller klorid, eller en arylsulfonylgruppe, f.eks. mesylat, trifilat eller tosylat eller lignende.
I én utførelsesform er reaksjonen mellom (4a) og (4b) en O-aryleringsreaksjon og Y representerer en utgående gruppe. Denne reaksjonen kan utføres ved å følge fremgangsmåtene beskrevet av E. M. Smit et al. (J. Med. Chem. (1988), 31, 875-885). Spesielt blir reaksjonen utført under nærvær av en base, foretrukket en sterk base, i et reaksjonsinert løsemiddel, f.eks. et av løsemidlene nevnt for dannelse av en amidbinding.
I en særlig utførelsesform blir utgangsmaterialet (4a) omsatt med (4b) undernærvær av en base som er sterk nok til å trekke ute et hydrogen fra hydroksygruppen, f.eks. et alkali av alkalisk metallhydrid slik som LiH eller natriumhydrid, eller alkalimetall alkoksy slik som natrium eller kaliummetoksid eller etoksid, kaliumtertbutoksid, i et reaksjonsinert løsemiddel som et dipolart aprotisk løsemiddel, f.eks. DMA, DMF og lignende. Det resulterende alkoholatet omsettes med aryleringsmiddelet (4b) hvori Y er en passende utgående gruppe som nevnt ovenfor. Omdanning av (4a) til (I) ved anvendelse av denne type O-aryleringsreaksjon forandrer ikke den stereokjemiske konfigurasjonen ved karbonet som bærer hydroksygruppen.
Alternativt kan reaksjonen mellom (4a) og (4b) også utføres via en Mitsunobu-reaksjon (Mitsunobu, 1981, Syntesis, January, 1-28; Rano et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 22, 3779-3792; Krchnak et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5, 6193-6196; Richter et al., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 27, 4705-4706). Denne reaksjonen innbefatter behandling av intermediat (4a) med (4b) hvori Y er hydroksyl, under nærværet av trifenylfosfin og et aktiveringsmiddel slik som et dialkylazokarboksylat, f.eks. dietylazodikarboksylat (DEAD) diisopropylazodikarboksylat (DIAD) eller lignende. Mitsunobu-reaksjonen forandrer den stereokjemiske konfigurasjonen ved karbon som bærer hydroksygruppen.
Alternativt, for å fremstille forbindelsene med formel (I), blir først en amidbinding mellom byggestenene P2 og P1 dannet, fulgt av kopling av P3 byggesteinen til P1 bestanddelen i P1-P2, og en etterfølgende karbamat eller esterbindingsdannelse mellom P3 og P2 bestanddelen i P2-P3 med ledsagende ringlukning.
En ytterligere alternativ syntesemetodologi er dannelse av en amidbinding mellom byggestenene P2 og P3, fulgt av kopling av byggesteinen P1til P3 bestanddelen i P3-P2, og en siste amidbindingsdannelse mellom P1 og P2 i P1-P3-P2 med ledsagende ringlukning.
Byggestenene P1 og P3 kan bindes til en P1-P3 sekvens. Hvis ønskelig kan dobbelbindingen som binder P1 og P3 reduseres. Den således dannede P1-P3 sekvensen, om den er redusert eller ikke, kan koples til byggestein P2 og den således dannede sekvensen P1-P3-P2 deretter sykliseres, ved dannelse av en amidbinding.
Byggestenene P1 og P3 i en hvilken som helst av de tidligere tilnærmingene kan være bundet via dobbelbindingsdannelse, f.eks. ved olefinmetatesereaksjonen beskrevet i det følgende, eller en Wittigtype reaksjon. Hvis ønskelig kan den således dannede dobbelbindingen reduseres, tilsvarende beskrevet ovenfor for omdanningen av (I-i) til (I-j). Dobbelbindingen kan også reduseres på et senere stadium, det vil si etter tilsetting av en tredje byggestein, eller etter dannelse av makrosykle. Byggestenene P2 og P1 bindes ved amidbindingsdannelse og P3 og P2 bindes ved karbamat eller esterdannelse.
Halen P1’ kan bindes til P1-byggesteinen på et hvilket som helst stadium i syntesen av forbindelsene med formel (I), f.eks. før eller etter kopling av byggestenene P2 og P1; før eller etter kopling av P3-byggesteinen til P1; eller før eller etter ringlukning.
De individuelle byggestenene kan fremstilles og deretter koples sammen eller alternativt kan forløperne til byggestenene koples sammen og modifiseres på et senere stadium til den ønskede molekylære sammensetningen.
Funksjonalitetene i hver av byggestenene kan beskyttes for å unngå bireaksjoner.
Dannelsen av amidbindingene kan utføres ved anvendelse av standardfremgangsmåter lik som de som anvendes for kopling av aminosyrer i peptidsyntese. Sistnevnte involverer dehydrativ kopling av en karboksylgruppe til en reaktant med en aminogruppe til den andre reaktanten for å danne en amidbinding. Amidbindingsdannelsen kan utføres ved omsetning av utgangsmaterialene under nærværet av et koplingsmiddel eller ved omdanning av karboksylfunksjonaliteten til en aktiv form slik som en aktiv ester, blandet anhydrid eller et karboksylsyreklorid eller bromid. Generelle beskrivelser av slike koplingsreaksjoner og reagenser anvendt deri kan finnes i generelle lærebøker for peptidkjemi, f.eks. M. Bodanszky, “Peptid Chemistry”, 2. reviderte utgave, Springer-Verlag, Berlin, Tyskland (1993).
Eksempler på koplingsreaksjoner med amidbindingsdannelse inkluderer azidfremgangsmåte blandet karbonsyre-karboksylsyreanhydrid (isobutyl klorformat) fremgangsmåte karbodiimid (disykloheksylkarbodiimid, diisopropylkarbodiimid, eller vannløselig karbodiimid slik som N-etyl-N'-[(3-dimetylamino)propyl]karbodiimid) fremgangsmåte, aktiv ester fremgangsmåte (f.eks. p-nitrofenyl, p-klorfenyl, triklorfenyl, pentaklorfenyl, pentafluorfenyl, N-hydroksysucciniimido og lignende estere), Woodward reagens K-fremgangsmåte, 1,1-karbonyldiimidazol (CDI eller N,N'-karbonyldiimidazol) fremgangsmåte, fosforreagenser eller oksidasjon-reduksjon fremgangsmåter. Noen av disse fremgangsmåtene kan forbedres ved tilsetting av egnede katalysatorer, f.eks. i karbodiimidfremgangsmåten ved tilsetting av 1-hydroksybenzotriazol, DBU (1,8-diazabisyklo[5.4.0]undec-7-en), eller 4-DMAP. Ytterligere koplingsmidler er (benzotriazol-1-yloksy)tris-(dimetylamino) fosfonium heksafluorfosfat, enten alene eller under nærvær av1-hydroksybenzotriazol eller 4-DMAP; eller 2-(lH-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-metyluroniumtetrafluorborat, eller O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluronium heksafluorfosfat. Disse koplingsreaksjonene kan utføres enten i løsning (væskefase) eller fastfase.
En foretrukket amidbindingsdannelse utføres ved anvendelse av N-etyloksykarbonyl-2-etyloksy-1,2-dihydroquinolin (EEDQ) eller N-isobutyloksy-karbonyl-2-isobutyloksy-1,2-dihydroquinolin (IIDQ). Til forskjell fra den klassiske anhydridfremgangsmåten krever EEDQ og IIDQ ikke base og heller ikke lave reaksjonstemperaturer. Typisk involverer fremgangsmåten omsetting av ekvimolare mengder av karboksyl og amin komponentene i et organisk løsemiddel (et bredt spekter av løsemidler kan anvendes). Deretter blir EEDQ eller IIDQ tilsatt i overskudd og blandingen røres ved romtemperatur.
Koplingsreaksjonene blir foretrukket utført i et inert løsemiddel, slik som halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan klorform, dipolare aprotiske løsemidler slike som acetonitril, dimetylformamid, dimetylacetamid, DMSO, HMPT, etere slik som tetrahydrofuran (TF).
I mange tilfeller blir koplingsreaksjonene utført under nærværet av en passende base slik som et tertiært amin, f.eks. trietylamin, diisopropyletylamin (DIPEA), N-metylmorfolin, N-metylpyrrolidin, 4-DMAP eller 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Reaksjonstemperaturen kan variere fra mellom 0 °C og 50 °C og reaksjonstiden kan variere fra mellom 15 minutter og 24 timer.
De funksjonelle gruppene i byggestenene som er bundet sammen kan beskyttes for å unngå dannelse av uønskede bindinger. Passende beskyttende grupper som kan anvendes er listet f.eks. i Green, “Protective Groups i Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, New York (1999) og “Te Peptides: Analysis, Syntesis, Biology”, Vol.3, Academic Press, New York (1987).
Karboksylgrupper kan beskyttes som en ester som kan spaltes av for å gi karboksylsyren. Beskyttende grupper som kan anvendes inkluderer 1) alkylestere slik som metyl, trimetylsylyl og tertbutyl; 2) arylalkylestere slik som benzyl og substituert benzyl; eller 3) estere som kan spaltes av med en mild base eller milde reduktive fremgangsmåter slik som trikloretyl og fenasylestere.
Aminogrupper kan beskyttes med et antall N-beskyttende grupper, slike som:
1) acylgrupper slik som formyl, trifluoracetyl, ftalyl, og p-toluensulfonyl;
2) aromatiske karbamatgrupper slik som benzyloksykarbonyl (Cbz eller Z) og substituerte benzyloksykarbonyler, og 9-fluoenylmetyloksykarbonyl (Fmoc);
3) alifatiske karbamatgrupper slik som tert-butyloksykarbonyl (Boc), etoksykarbonyl, diisopropylmetoksy-karbonyl, og allyloksykarbonyl;
4) sykliske alkylkarbamatgrupper slik som syklopentyloksykarbonyl og adamantyloksykarbonyl;
5) alkylgrupper slik som trifenylmetyl, benzyl eller substituert benzyl slik som
4-metoksybenzyl;
6) trialkylsilyl slik som trimetylsilyl eller t.Bu dimetylsilyl; og
7) tiol-inneholdende grupper slik som fenyltiokarbonyl og ditiasuccinoyl. Interessante aminobeskyttende grupper er Boc og Pmoc.
Foretrukket blir den aminobeskyttende gruppen spaltet av før neste koplingstrinn. Fjerning av de N-beskyttende gruppene kan gjøres ved å følge fremgangsmåter kjente i litteraturen. Når Boc-gruppen anvendes er fremgangsmåtene som velges trifluoreddiksyre, ren eller i diklormetan, eller HCl i dioksan eller i etylacetat. Det resulterende ammoniumsaltet blir deretter nøytralisert enten før koplingen eller i situ med basiske løsninger slik som vandige buffere, eller tertiære aminer i diklormetan eller acetonitril eller dimetylformamid. Når Fmoc gruppen anvendes, er reagensene som velges piperidin eller substituert piperidin i dimetylformamid, men et hvilket som helst sekundært amin kan anvendes. Avbeskyttelsen utføres ved en temperatur på mellom 0 °C og romtemperatur, vanligvis rundt 15-25 °C, eller 20-22 °C.
Andre funksjonelle grupper som kan interferere med koplingsreaksjonene av byggestenene kan også beskyttes. For eksempel kan hydroksylgrupper beskyttes som benzyl eller substituerte benzyletere, f.eks.4-metoksybenzyleter, benzoyl eller substituerte ben zoylesters, f.eks. 4-nitrobenzoylester, eller med trialkylsilylgrupper (f.eks. trimetylsilyl eller tert-butyldimetylsilyl).
Videre kan aminogrupper beskyttes med beskyttende grupper som kan spaltes av selektivt. For eksempel, når Boc anvendes som den α-aminobeskyttende gruppen, er følgende sidekjedebeskyttende grupper egnet:p-toluensulfonyl, (tosyl) bestanddeler kan anvendes for å beskytte ytterligere aminogrupper; benzyl (bn) etere kan anvendes for å beskytte hydroksygrupper; og benzylestere kan anvendes for å beskytte ytterligere karboksylgrupper. I tillegg, når Fmoc velges for α-aminobeskyttelsen er vanligvis tertbutylbaserte beskyttende grupper akseptable. For eksempel kan Boc anvendes for ytterligere aminogrupper; tertbutyletere for hydroksylgrupper; og tertbutylestere for ytterligere karboksylgrupper.
En hvilken som helst av de beskyttende gruppene kan fjernes ved et hvilket som helst stadium i syntesefremgangsmåten, men foretrukket blir de beskyttende gruppene til en hvilken som helst av funksjonalitetene som ikke er involvert i reaksjonstrinnene fjernet etter fullført oppbygning av makrosykler. Fjerning av de beskyttende gruppene kan gjøres på en hvilken som helst måte slik det er diktert av valg av beskyttende grupper, hvilke måter er godt kjente for fagmannen.
Intermediatene med formel (Ia) hvori X er N, hvor nevnte intermediater er representert ved formel (Ia-1), kan fremstilles med utgangspunkt i intermediater (5a) som omsettes med et alkenamin (5b) under nærvær av et karbonylintroduserende middel slik det er angitt i følgende reaksjon.
Karbonyl (CO) introduserende midler inkluderer fosgen, eller fosgenderivater slik som karbonyldiimidazol (CDI), og lignende. I én utførelsesform blir (5a) omsatt med det CO introduserende middelet under nærvær av en passende base og et løsemiddel, som kan være basene og løsemidlene anvendt i amiddanningsreaksjonen beskrevet ovenfor. I én særlig utførelsesform er basen et hydrogenkarbonat, f.eks. NaHCO3, eller et tertiært amin slik som trietylamin og lignende, og løsemidlene er en eter eller halogenert hydrokarbon, f.eks. TF, CH2Cl2, CHCl3, og lignende. Deretter blir aminet (5b) tilsatt for derved å oppnå intermediater (1a-1) som i skjemaet ovenfor. En alternativ rute ved avendelse av tilsvarende reaksjonsbetingelser involverer først å omsette det CO-introduserende middelet med et alkenamin (5b) og deretter å omsette det således oppnådde intermediatet med (5a).
Intermediatene (1a-1) skal alternativt fremstilles som følger:
PG1 er en O-beskyttende gruppe, som kan være en hvilken som helst av gruppene nevnt heri og særlig et benzoyl eller substituert benzoylgruppe slik som 4-nitrobenzoyl. I sistnevnte tilfelle kan denne gruppen fjernes ved reaksjon med et alkalimetallhydroksid (LiOH, NaOH, KOH), særlig hvor PG1 er 4-nitrobenzoyl, med LiOH, i et vandig me dium som innebefatter vann og et vannløselig organisk løsemiddel slik som en alkanol (metanol, etanol) og TF.
Intermediater (6a) omsettes med (5b) under nærvær av et karbonylintroduserende middel, tilsvarende slik det er beskrevet ovenfor, og dette gir intermediater (6c). Disse blir avbeskyttet, særlig ved anvendelse av reaksjonsbetingelsene nevnt ovenfor. Den resulterende alkoholen (6d) omsettes med intermediater (4b) slik det er beskrevet ovenfor reaksjon mellom (4a) og (4b) og denne reaksjonen resulterer i intermediat (1a-1).
Intermediatet med formel (1a) hvori X er C, nevnte intermediater er representert ved formel (1a-2), kan fremstilles ved en amiddanningsreaksjon med utgangspunkt i intermediater (7a) som omsettes med et amin (5b) som vist i følgende reaksjonsskjema, ved anvendelse av reaksjonsbetingelser for fremstilling av amider slik som de som er beskrevet ovenfor.
Intermediatene (1a-1) kan alternativt fremstilles som følger:
PG1 er en O-beskyttende gruppe som beskrevet ovenfor. De samme reaksjonsbetingelsene som beskrevet ovenfor kan anvendes: amiddannelse som beskrevet ovenfor, fjerning av PG1 som i beskrivelsen av de beskyttende gruppene og introduksjon av R9 som i reaksjonene mellom (4a) og reagensene (4b).
Intermediatene med formel (2a) fremstilles ved først å syklisere det åpne amidet (9a) til en makrosyklisk ester (9b), som i sin tur omdannes til (2a) som følger:
PG2 er en karboksybeskyttende gruppe, f.eks. en av de karboksylbeskyttende gruppene nevnt ovenfor, særligC1-4alkyl eller benzylester, f.eks. en metyl, etyl eller t-butylester. Reaksjonen med (9a) til (9b) er en metatese reaksjon og utføres som beskrevet ovenfor. Gruppen PG2 fjernes ved å følge fremgangsmåtene også beskrevet ovenfor. Der PG1 er en C1-4alkylester fjernes den ved alkalisk hydrolyse, f.eks. ved NAOH, foretrukket LiOH, i et vandig løsemiddel, f.eks. en C1-4alkanol/vannblanding. En benzylgruppe kan fjernes ved katalytisk hydrogenering.
I en alternativ syntese kan intermediater (2a) fremstilles som følger:
PG1 gruppen velges slik at den blir selektivt spaltet til PG2. PG2 kan f.eks. være metyl eller etylestere, som kan fjernes ved behandling med et alkalimetallhydroksid i et vandig medium, i hvilket tilfelle PG1 f.eks. er t-butyl eller benzyl. PG2 kan være t-butylestere som kan fjernes under svakt sure betingelser, eller PG1 kan være benzylestere som kan fjernes med sterke syrer eller ved katalytisk hydrogenering, i sistnevnte to tilfeller er PG1 f.eks. en benzosyreester slik som en 4-nitrobenzosyreester.
Først blir intermediater (10a) syklisert til de makrosykliske esterne (10b), hvor sistnevnte avbeskyttes ved fjerning av PG1-gruppen til (10c) som omsettes med intermediater (4b) fulgt av fjerning av den karboksylbeskyttende gruppen PG2. Sykliseringen, avbeskyttelsen av PG1 og PG2 og kopling med (4b) er som beskrevet ovenfor.
R1 gruppene kan introduseres på et hvilket som helst stadium i syntesen, enten som siste trinn som beskrevet ovenfor, eller tidligere før makrosykeldannelsen. I følgende skjema blir gruppene R1 værende -NH-SO2R8 eller -OR7 (som er som spesifisert ovenfor) introdusert.
I skjemaet ovenfor er PG2 som definert ovenfor og L1 er en P3 gruppe.
hvori n og R3 er som definert ovenfor og hvor X er N, L1 kan også være en nitrogenbeskyttende gruppe (PG, som definert ovenfor) og hvor X er C, L1 kan også være en gruppe –COOPG2a, hvori gruppen PG2a er en karboksylbeskyttene gruppe tilsvarende PG2 , men hvori PG2a blir selektivt spaltet til PG2. I en utførelsesform er PG2a t-butyl og PG2 er metyl eller metyl.
intermediatene (11c) og (11d) hvori L1 representerer en gruppe (b) korresponderer til intermediatene (1a) og kan behandles ytterligere slik det er spesifisert ovenfor.
Kopling av P1 og P2-byggestener
P1 og P2-byggestener bindes sammen ved anvendelse av en amiddanningsreaksjon ved å følge fremgangsmåtene beskrevet ovenfor. P1-byggestenen kan ha en karboksylbeskyttende gruppe PG2 (som i (12b)) eller kan allerede bære bundet til P1’-gruppen (som i (12c)). L2 er en N-beskyttende gruppe (PG) eller en gruppe (b), som spesifisert ovenfor. L3 er hydroksy, -OPG1 eller en gruppe OR9 som spesifisert ovenfor. Hvor, i en hvilken som helst av følgende reaksjonsskjemaer, L3 er hydroksy, kan den før hvert reaksjonstrinn beskyttes som en gruppe –OPG1 og, hvis ønskelig, etterfølgende avbe skyttes tilbake til en fri hydroksyfunksjon. Tilsvarende, som beskrevet ovenfor, kan hydroksyfunksjonen omdannes til en gruppe –O-R9.
I fremgangsmåten i skjemaet ovenfor blir en syklopropylaminosyre (12b) eller (12c) koplet til syrefunksjonen til P2-byggestenen (12a) med dannelse av en amidbinding, ved å følge fremgangsmåtene beskrevet ovenfor. Intermediater (12d) eller (12e) oppnås. I sistnevnte tilfelle hvori L2 er en gruppe (b) er de resulterende produktene P3-P2-P1 sekvenser som omfatter noen av intermediatene (11c) eller (11d) i foregående reaksjonsskjema. Fjerning av den syrebeskyttende gruppen i (12d), ved anvendelse av passende betingelser for de anvendte beskyttende gruppene, fulgt av kopling med et amin H2N-SO2R8 (2b) eller med HOR7 (2c) som beskrevet ovenfor gir dette igjen intermediatene (12e), hvori –COR1 er amid eller estergrupper. Der L2 er en N-beskyttende gruppe, kan den fjernes for å gi intermediater (5a) eller (6a). I én utførelsesform er PG i den reaksjonen en boc-gruppe og PG2 er metyl eller etyl. Der i tillegg L3 er hydroksy er utgangsmaterialet (12a) boc-L-hydroksyprolin. I en særlig utførelsesform er PG boc, PG2 er metyl eller etyl og L3 er –OR9.
I én utførelsesform er L2 en gruppe (b) og disse reaksjonene involverer kopling av P1 til P2-P3, som resulterer i intermediatene (1a-1) eller (1a) nevnt ovenfor. I en annen utførelsesform er L2 en N-beskyttende gruppe (PG), som er slik det er spesifisert ovenfor, og koplingsreaksjonen resulterer i intermediater (12d-1) eller (12e-1), fra hvilke gruppen PG kan fjernes, ved anvendelse av reaksjonsbetingelser nevnt ovenfor, som gir intermediater (12-f) eller respektivt (12g), som omfatter intermediater (5a) og (6a) slik det er spesifisert ovenfor:
I én utførelsesform kan gruppen L3 i skjemaet ovenfor representere en gruppe –O-PG1 som kan introduseres på utgangsmaterialet (12a) hvor L3 er hydroksy. I dette tilfellet er PG1 valgt slik at den er selektivt spaltbar til gruppe L2 værende PG.
På tilsvarende måte kan P2-byggestener hvori X er C, som er syklopentan eller syklopentanderivater, bindes til P1-byggestener slik det er angitt i følgende skjema hvori R1 , R2 , L3 er som spesifisert ovenfor og PG2 og PG2a er karboksylbeskyttende grupper. PG2a er typisk valgt slik at den selektivt spaltes til gruppe PG2. Fjerning av PG2a-gruppen i (13c) gir intermediater (7a) eller (8a), som kan omsettes med (5b) slik det er beskrevet ovenfor.
I en spesiell utførelsesform, hvor X er C, R2 er H og hvor X og karbonet som bærer R2 er bundet med en enkeltbinding (P2 er en syklopentanbestanddel), danner PG2a og L3 tatt sammen en binding og P2-byggestenen er representert ved formelen:
Bisyklisk syre (14a) omsettes med (12b) eller (12c) tilsvarende det som er beskrevet ovenfor til (14b) og (14c) respektivt, hvori laktonet er åpent som gir intermediater (14c) og (14e). Laktonene kan åpnes ved anvendelse av esterhydrolysefremgangsmåter, f.eks. ved anvendelse av reaksjonsbetingelsene beskrevet ovenfor for alkalisk fjerning av en PG1-gruppe i (9b), særlig ved anvendelse av basiske betingelser slik som et alkalimetallhydroksid, f.eks. NaOH, KOH, særlig LiOH.
Intermediater (14c) og (14e) kan behandles videre slik det er beskrevet i det følgende.
Kopling av P3 og P2-byggestener
For P2-byggestener som har en pyrrolidinbestanddel, P3 og P2 eller P3 og P2-P1 byggesteiner blir bygget ved anvendelse av en karbamatdanningsreaksjon ved å følge fremgangsmåten beskrevet ovenfor for kopling av (5a) med (5b). En generell fremgangsmåte for kopling av P2-byggestener som har en pyrrolidinbestanddel er angitt i følgende reaksjonsskjema hvori L3 er slik det er spesifisert ovenfor og L4 er en gruppe, -O-PG2 , en gruppe
I én utførelsesform er L4 i (15a) en gruppe –OPG2 , PG2 gruppen kan fjernes og den resulterende syren koples med syklopropylaminosyrer (12a) eller (12b), som gir intermediater (12d) eller (12e) hvori L2 er et radikal (d) eller (e).
En generell fremgangsmåte for kopling av P3-byggestener med en P2-byggesten eller med en P2-P1 byggesten hvori P2 er et syklopentan eller syklopenten er vist i følgende skjema. L3 og L4 er som spesifisert ovenfor.
I en særlig utførelsesform danner L3 og L4 tatt sammen en laktonbro som i (14a), og koplingen mellom en P3-byggesten og en P2-byggesten er som følger:
Bisyklisk lakton (14a) omsettes med (5b) i en amiddanningsreaksjon til amid (16c) hvori laktonbroen åpnes til (16d). Reaksjonsbetingelsene for amiddanning så laktonåpningsreaksjonene er som beskrevet ovenfor i det følgende. Intermediat (16d) kan i sin tur koples til en P1-gruppe slik det er beskrevet ovenfor.
Reaksjonene i skjemaene ovenfor utføres ved anvendelsene av de samme fremgangsmåtene som er beskrevet ovenfor for reaksjoner mellom (5a), (7a) eller (8a) og (5b) og særlig reaksjonene ovenfor hvori L4 er en gruppe (d) eller (e) korresponderende til reaksjonene mellom (5a), (7a) eller (8a) og (5b), slik det er beskrevet ovenfor.
Byggestenene P1, P1’, P2 og P3 anvendt ved fremstillingen av forbindelsene med formel (I) kan fremstilles med utgangspunkt i intermediater kjente i litteraturen. Et antall slike synteser er beskrevet i det følgende mer i detalj.
De individuelle byggestenene kan først fremstilles og deretter koples sammen eller alternativt kan forløperne til byggestenene koples sammen og modifiseres på et senere stadium til den ønskede molekylære sammensetningen.
Funksjonalitetene i hver av byggestenene kan beskyttes for å unngå bireaksjoner.
Syntese av P2-byggestener
P2-byggestenene inneholder enten en pyrrolidin, en syklopentan eller en syklopentenbestanddel substituert med en gruppe –O–R4.
P2-byggestenene inneholdende en pyrrolidinbestanddel kan avledes fra kommersielt tilgjengelig hydroksyprolin.
Fremstillingen av P2-byggestenene som inneholder en syklopentanring kan utføres som vist i skjemaet under..
Den bisykliske syren (17b) kan f.eks. separeres fra 3,4-bis(metoksykarbonyl)-syklopentanon (17a), slik det er beskrevet av Rosenquist et al. I Acta Chem. Scand. 46 (1992) 1127-1129. Et første trinn i denne fremgangsmåten involverer reduksjon av ketogruppen med et reduksjonsmiddel som natriumborhydrid i et løsemiddel slik som metanol, fulgt av hydrolyse av esterne og til slutt ringlukning til det bisykliske laktonet (17b) ved anvendelse av laktondanningsfremgangsmåter, særlig ved anvendelse av eddiksyreanhydrid under nærvær av en svak base slik som pyridin. Karboksylsyrefunksjonaliteten (17b) kan deretter beskyttes ved å introdusere en passende karboksylbeskyttende gruppe, slik som en PG2 , som er slik det er spesifisert ovenfor, som således tilveiebringer bisyklisk ester (17c). Gruppen PG2 er spesielt syrelabil slik som en t.butylgruppe og introduseres f.eks. ved behandling med isobuten under nærvær av en Lewis-syre eller med ditertmetyldikarbonat under nærvær av en base slik som et tertiært amin som dimetylaminopyridin eller trietylamin i et løsemiddel som diklormetan.
Laktonåpning av (17c) ved anvendelse av reaksjonsbetingelser beskrevet ovenfor, særlig med litiumhydroksid, gir syren (17d), som kan anvendes videre i koplingsreaksjoner med P1-byggestener. Den frie syren i (17d) kan også beskyttes, foretrukket med en syrebeskyttende gruppe PG2a som kan selektivt spaltes til PG2 , og hydroksyfunksjonen kan omdannes til en gruppe –OPG1 eller til en gruppe -O-R9. Produktene oppnådd etter fjerning av gruppen PG2 er intermediater (17g) og (17i) som korresponderer til intermediater (13a) eller (16a) spesifisert ovenfor.
Intermediater med spesifikk stereokjemi kan fremstilles ved å løse opp intermediatene i reaksjonssekvensen ovenfor. For eksempel kan (17b) løses opp ved å følge kjente fremgangsmåter, f.eks. ved saltdanningsvrikning med en optisk aktiv base eller ved kiralkromatografi, og de resulterende steroisomerene kan behandles ytterligere slik det er beskrevet ovenfor. OH og COOH-gruppene i (17d) er i cisposisjon. Transanaloger kan fremstilles ved å invertere stereokjemien ved karbonet som bærer OH-funksjonen ved anvendelse av spesifikke reagenser i reaksjonene som produserer OPG1 eller O-R9 som inverterer stereokjemien, slik som f.eks. ved anvendelse av en Mitsunobureaksjon.
I en utførelsesform blir intermediatet (17d) koplet til P1-byggestenene (12b) eller (12c), hvilke koplingsreaksjoner korresponderer til kopling av (13a) eller (16a) med samme P1-byggestener ved anvendelse av samme betingelser. Etterfølgende introduksjon av en -O-R9 substituent som beskrevet ovenfor fulgt av fjerning av den syrebeskyttende gruppen PG2 gir intermediater (8a-1), som er en underklasse av intermediatene (7a), eller del av intermediatene (16a). Reaksjonsproduktene ved PG2 fjerningen kan ytterligere koples til en P3-byggesten. I en utførelsesform er PG2 i (17d) butyl som kan fjernes under sure betingelser, f.eks. med trifluoreddiksyre.
En umettet P2-byggesten, det vil si en syklopenten, kan fremstilles som illustrert i skjemaet nedenfor.
(17a) (19a)<(19b)>
En bromring-elimineringsreaksjon av 3,4-bis(metoksykarbonyl)syklopentanon (17a) slik det er beskrevet av Dolby et al. i J. Org. Chem.36 (1971) 1277-1285 fulgt av reduksjon av ketofunksjonaliteten med et reduksjonsmiddel som natriumborhydrid gir syklopentenolet (19a). Selektiv esterhydrolyse ved anvendelse av f.eks. litiumhydroksid i et løsemiddel som en blanding av dioksan og vann gir det hydroksysubstituerte monoestersyklopentenolet (19b).
En umettet P2-byggesten hvori R2 også kan være forskjellig fra hydrogen kan fremstilles som vist i skjema nedenfor.
Oksidasjon av kommersielt tilgjengelig 3-metyl-3-buten-1-ol (20a), særlig med et oksidasjonsmiddel som pyridiniumklorkromat, gir (20b) som omdannes til den korresponderende metylester, f.eks. ved behandling med acetylklorid i metanol, fulgt av en bromringsreaksjon med brom som gir α-bromester (20c). Sistnevnte kan kondenseres med alkenesteren (20e), oppnådd fra (20d) ved en esterdanningsreaksjon. Esteren i (20d) er foretrukket en t.butylester som kan fremstilles fra den komponerende kommersielt tilgjengelige syren (20d), f.eks. ved behandling med ditertbutyldikarbonat under nærværet av en base som dimetylaminopyridin.
Intermediat (20d) behandles med en base slik som litiumisopropylamid i et løsemiddel som tetrahydrofuran, og omsettes med (20c) for å gi alkenyldisteren (20f). Syklisering av (20f) ved en olefinmetatesereaksjon, utføret som beskrevet ovenfor, gir syklopentenderivatet (20g). Stereoselektiv epoksidering av (20g) kan utføres ved anvendelse av Jacobsen asymmetriske epoksideringsfremgangsmåte som gir epoksid (20h). Til slutt gir en epoksidåpningsreaksjon under basiske betingelser, f.eks. ved tilsetting av en base, særlig DBN (1,5-diazabisyklo-[4.3.0]non-5-en), alkohol (20i). Eventuelt kan dobbelbindingen i intermediatet (20i) reduseres, f.eks. ved katalytisk hydrogenering ved anvendelse av en katalysator som palladium på karbon, som gir den korresponderende syklopentanforbindelsen. t.butylesteren kan fjernes for å gi den korresponderende syre, som deretter koples til en P1 byggesten.
–R9 gruppen kan introduseres på pyrrolidin, syklopentan eller syklopentenringene på et hvilket som helst passende stadium i syntesen av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelsen. En tilnærming er først å introduseres -R9 gruppen til de nevnte ringene og deretter tilsette de andre ønskede byggestenene, det vil si P1 (eventuelt med P1’halen) og P3, fulgt av makrosykeldannelsen. En annen tilnærming er å kople byggestenene P2, som ikke bærer –O-R9 substituent, med hver av P1 og P3, og å tilsette -R9 gruppen enten før eller etter makrosykeldannelsen. I sistnevnte fremgangsmåte har P2-bestanddelene en hydroksygruppe, som kan beskyttes med en hydroksybeskyttende gruppe PG1.
R9 grupper kan introduseres på byggesteiner P2 ved omsetting av hydroksysubstituerte intermediater (21a) eller (21b) med intermediater (4b) tilsvarende det som er beskrevet ovenfor for syntes av (I) med utgangspunkt i (4a). Disser reaksjonene er angitt i skjemaene nedenfor, hvori L2 er som spesifisert ovenfor og L5 og L5a uavhengig av hverandre representerer hydroksy, en karboksylbeskyttende gruppe -OPG2 eller -OPG2a, eller L5 også kan representere P1-gruppe slik som en gruppe (d) eller (e) slik det er spesifisert ovenfor eller L5a kan også representere en P3-gruppe slik som en gruppe (b) slik det er spesifisert ovenfor. Gruppene PG2 og PG2a er som spesifisert ovenfor. Der gruppeneL5 og L5a er PG2 eller PG2a, kan de velges slik at hver gruppe blir selektivt spaltet til den andre. For eksempel kan en av L5 og L5a være en metyl- eller etylgruppe og den andre en benzyl- eller t-butylgruppe.
I en utførelsesform i (21a), L2 er PG og L5 er -OPG2 , eller i (21d), L5a er -OPG2 og L5 er -OPG2 og te PG2-gruppene fjernes som beskrevet ovenfor.
(21b-1) (21c)
(21e-1) (21f)
Alternativt, ved behandling av hydroksysubstituerte syklopentananaloger, kan quinolinsubstituenten introduseres via en tilsvarende Mitsunobureaksjon ved omsetting av hydroksygruppen til forbindelse (2a’) med den ønskede alkoholen (3b) under nærvær av trifenylfosfin og et aktiveringsmiddel som dietylazodikarboksylat (DEAD), diisopropylazodikarboksylat (DIAD) eller lignende.
I en annen utførelsesform er gruppen L2 BOC, L5 er hydroksy og utgangsmaterialet (21a) er kommersielt tilgjengelig ved BOC-hydroksyprolin, eller en hvilken som helst annen stereoisomerform derav, f.eks. BOC-L-hydroksyprolin, særlig transisomeren av sistnevnte. Der L5 i (21b) er en karboksylbeskyttende gruppe kan den fjernes ved å følge fremgangsmåter beskrevet ovenfor til (21e). I en ytterligere annen utførelsesform er PG i (21b-1) BOC og PG2 er en lavere alkylester, særlig metyl eller etylester. Hydrolyse av sistnevnte ester til syren kan gjøres ved standardfremgangsmåter, f.eks. syrehydrolyse med saltsyre i metanol eller med et alkalimetallhydroksid slik som NaOH, særlig med LiOH. I en annen utførelsesform blir hydroksysubstituerte syklopentan eller syklopentenanaloger (21d) omdannet til (21e), som, hvor - L5 L5a er -OPG2 eller-OPG2a, kan omdannes til de korresponderende syrene (21f) ved fjerning av gruppen PG2. Fjerning av PG2a i (21e-1) fører til tilsvarende intermediater.
Intermediatene Y- R9 (4b) kan fremstilles ved å følge fremgangsmåter kjente i litteraturen ved anvendelse av kjente utgangsmaterialer. Et antall syntesereaksjonsveier for slike intermediater vil bli beskrevet i det følgende noe mer i detalj. For eksempel er fremstillingen av de ovenfor nevnte intermediatquinolinene vist nedenfor i følgende skjema.
Friedel-Craft alkylering av et passende substituert anilin (22a), tilgjengelig enten kommersielt eller via kjente fremgangsmåter, ved anvendelse av et acyleringsmiddel slik som acetylklorid eller lignende under nærvær av én eller flere Lewis-syrer slik som bortriklorid og aluminiumtriklorid i et løsemiddel som diklormetan gir (22b). Kopling av (22b) med en karboksylsyre (22c) foretrukket under basiske betingelser, slik som i pyridin, under nærvær av et aktiveringsmiddel for karboksylatgruppen, f.eks. POCl3, fulgt av ringlukning og dehydrering under basiske betingelser som natriumtertbutoksid i tertbutanol gir quinolinderivat (22e). Sistnevnte kan omdannes til (2f) hvori LG er en utgående gruppe, f.eks. ved reaksjon mellom (22e) og et halogeneringsmiddel, f.eks. fosforylklorid eller lignende, eller med et arylsulfonylklorid, f.eks. metosylklorid.
Quinolinderivat (22e) kan koples i en Mitsunobureaksjon til en alkohol som beskrevet ovenfor, eller quinolin (22f) kan omsettes med (1a) i en O-aryleringsreaksjon som beskrevet ovenfor.
Et antall karboksylsyrer med den generelle strukturen (22c) kan anvendes i syntesen ovenfor. Disse syrene er tilgjengelig enten kommersielt eller kan fremstilles via kjente fremgangsmåter. Et eksempel på fremstillingen av 2-(substituerte)aminokarboksyaminotiasolderivater (23a-1), ved å følge fremgangsmåten beskrevet av Berdikhina et al. i Chem. Heterocycl. Compd. (Engelsk oversettelse) (1991), 427-433, er vist i følgende reaksjonsskjema som illustrerer fremstilling av 2-karboksy-4-isopropyl-tiasol (22c-1):
Etyltiooksamat (23a) omsettes med β-bromketon (23b) for å danne tiasolylkarboksylsyreesteren (23c), som hydrolyseres til den korresponderende syren (25c-1). Metylesteren i disse intermediatene kan erstattes med andre karboksylbeskyttende grupper PG2 , slik definert ovenfor. I skjemaet ovenfor er R4a som definert ovenfor og særlig C1-4alkyl, mer særlig i propyl.
Bromketonet (23b) kan fremstilles fra 3-metyl-butan-2-on (MIK) med et silileringsmiddel (slik som (TLSCl) under nærvær av en passende base (særlig LiHMDS) og brom.
Syntesen av ytterligere karboksylsyrer (22c), særlig substituerte aminotiasolkarboksysyrer (25a-2) er illustrert nedenfor:
Tiourea (24c) med forskjellige substituenter R4a, som særlig er C1-6alkyl, kan dannes ved reaksjon mellom passende amin (24a) og tertbutylisotiocyanat under nærvær av en base som diisopropyletylamin i et løsemiddel som diklormetan fulgt av fjerning av tertbutylgruppen under sure betingelser. Etterfølgende kondensasjon av tioureaderivatet (24c) med 3-brompyrodruesyre gir tiasolkarboksylsyren (22c-2).
Syntese av P1-byggestener
Syklopropanaminosyren anvendt ved fremstilling av P1-fragmentet er kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter kjente i litteraturen.
Spesielt kan aminovinylsyklopropyletylester (12b) oppnås i henhold til fremgangsmåten beskrevet i WO 00/09543 eller som illustrert i følgende skjema, hvori PG2 er en karboksylbeskyttende gruppe slik det er spesifisert ovenfor:
(12b-1)(12b)
Behandling av kommersielt tilgjengelig eller enkelt oppnåelig imin (25a) med 1,4-dihalobuten under nærvær av en base (25b) som etter hydrolyse gir isopropylaminosyre (12b), som har alylsubstituenten syn til karboksylgruppen. Oppløsning av den enantiomere blandingen (12b) resulterer i (12b-1). Oppløsningen utføres ved anvendelse av fremgangsmåter kjente i litteraturen slik som enzymatisk separasjon; krystallisering med en chiral syre; eller kjemisk derivatisering; eller ved chiral kolonnekromatograf. Intermediater (12b) eller (12b-1) kan koples til passende P2-derivater som beskrevet ovenfor.
P1 byggestenene for fremstilling av forbindelser med generell formel (I) hvori R1 er –OR7 eller –NH–SO2R8 kan fremstilles ved omsetting av aminosyrer (23a) med den passende alkoholen eller aminet respektivt under standardbetingelser for ester eller amiddannelse. Syklopropylaminosyrer (23a) fremstilles ved introduksjon av en N-beskyttende gruppe PG, og fjerning av begge to og aminosyrene (23a) omdannes til i amidene (12c-1) eller estere (12c-2), som er undergrupper til intermediatene (12c), slik det er angitt i følgende reaksjonsskjema, hvori PG er som spesifisert ovenfor.
Reaksjonen mellom (26a) og amin (2b) er en amiddanningsfremgangsmåte. Den tilsvarende reaksjonen med (2c) er en esterdanningsreaksjon. Begge kan utføres ved å følge fremgangsmåtene beskrevet ovenfor. Denne reaksjonen gir intermediater (26b) eller (26c) fra hvilke den aminobeskyttende gruppen fjernes ved standardfremgangsmåter slik som de som er beskrevet ovenfor. Dette resulterer i sin tur til det ønskede intermediatet (12c-1). Utgangsmaterialer (26a) kan fremstilles fra de ovenfor beskrevne intermediatene (12b) ved først å introdusere en N-beskyttende gruppe PG og deretter fjerne gruppen PG2.
I én utførelsesform blir reaksjonen mellom (26a) og (2b) utført ved behandling av aminosyren med et koplingsmiddel, f.eks. N,N’-karbonyldiimidasol (CDI) eller lignende, i et løsemiddel som TF fulgt av reaksjon med (2b) under nærvær av en base slik som1,8-diazabisyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Alternativt kan aminosyren behandles med (2b) under nærvær av en base som diisopropyletylamin fulgt av behandling med et koplingsmiddel slik sombenzotriasol-1-yl-oksy-tris-pyrrolidino-fosfoniumheksafluorfosfat (kommersielt tilgjengelig som PyBOP®) for å bevirke introduksjon av sulfonamidgruppen.
Intermediater (12c-1) eller (12c-2) kan i sin tur koples til de passende prolin, syklopentan eller syklopentenderivater slik det er beskrevet ovenfor.
Syntese av P3-byggestenene
P3-byggestenene er tilgjengelig kommersielt eller kan fremstilles i henhold til metodologier kjente for fagmannen. En av disse metodologiene er vist i skjema nedenfor og anvender monoacylerta aminer slik som trifluoracetamid eller et boc-beskyttet amin.
7 R3 7c
R3(5b)
I skjemaet ovenfor danner R sammen med CO-gruppen en N-beskyttende gruppe, særlig er R t-butoksy, trifluormetyl; R3 og n er som definert ovenfor og Lg er en utgående gruppe, særlig halogen, f.eks. kloro eller bromo.
De monoacetylerte aminene (27a) behandles med en sterk base slik som natriumhydroksid og blir deretter omsatt med et reagens LG-C5-8alkenyl (27b), særlig
haloC5-8alkenyl, for å danne de korresponderende beskyttede aminene (27c). Avbeskyttelse av (27c) gir (5b) som er byggesteiner P3. Avbeskyttelse vil avhenge av den funksjonelle gruppen R, således hvis R er t-butoksy kan avbeskyttelse av det korresponderende Boc-beskyttende aminet utføres med en sur behandling, f.eks. trifluoreddiksyre. Alternativt, når R f.eks. er trifluormetyl, blir fjerning av R-gruppen utført med en base, f.eks. natriumhydroksid.
Det følgende skjemaet illustrerer en ytterligere annen fremgangsmåte for fremstilling av en P3-byggesten, nemlig en Gabrielsyntese av primære C5-8alkenylaminer, som kan utføres ved behandling av et ftalimid (28a) med en base, slik som NaOH eller KOH, eller med (27b), slik det er spesifisert ovenfor, fulgt av hydrolyse av intermediat N-alkynylimid for å generere et primært C5-8alkenylamin (5b-1).
I skjemaet ovenfor er n som definert ovenfor.
Forbindelser med formel (I) kan omdannes til hverandre ved å følge funksjonelle gruppe omdanningsreaksjoner kjente i litteraturen. For eksempel kan aminogrupper N-alkyleres, nitrogrupper reduseres til aminogrupper, et haloatom kan byttes ut med et annet halo.
Forbindelsene med formel (I) kan omdannes til de korresponderende N-oksidformene ved å følge fremgangsmåter for omdanning av et trivalent nitrogen til dens N-oksidform kjent i litteraturen. Nevnte N-oksideringsreaksjon kan generelt utføres ved omsetting av utgangsmateriale med formel (I) med et passende organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider innebefatter f.eks. hydrogenperoksid, alkalimetall eller jordalkalimetallperoksider, f.eks. natriumperoksid, kaliumperoksid, passende organiske peroksider kan innebefatte peroksysyrer slike som f.eks. benzenkarboperoksysyre eller halosubstituert benzenkarboperoksysyre, f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksysyre, peroksyalkansyrer, f.eks. peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, f.eks. tertbutylhydroperoksid. Egnede løsemidler er f.eks. vann, lavere alkoholer, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks.2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan og blandinger av slike løsemidler.
Rene stereokjemiske isomere former av forbindelsen med formel (I) kan oppnås ved anvendelse av fremgangsmåter kjente i litteraturen. Diastereomerer kan separeres ved fysiske metoder slik som selektiv krystallisering og kromatografiske teknikker, f.eks. motstrømsfordeling, væskekromatograf og lignende.
Forbindelsene med formel (I) kan oppnås som racemiske blandinger av enantiomerer som kan separeres fra hverandre ved å følge oppløsningsfremgangsmåter kjente i litteraturen. De racemiske forbindelsene med formel (I), som er tilstrekkelig basiske eller sure kan omdannes til de korresponderende diastereomere saltformene med reaksjon med en passende chiral syre, respektivt chiral base. Nevnte diastereomere saltformer blir deretter separert, f.eks. ved selektiv eller fraksjonell krystallisasjon og enantiomerene frigis derfra med alkali eller syre. En alternativ måte for separasjon av enantiomerformene av forbindelsene med formel (I) involverer væskekromatografi, særlig væskekromatografi ved anvendelse av en chiral stasjonærfase. Nevnte rene stereokjemiske isomere former kan også avledes fra de korresponderende rene stereokjemiske isomere formene av passende utgangsmaterialer, forutsatt at reaksjonen skjer stereospesifikt. Foretrukket, hvis en spesifikk stereoisomer er ønskelig, kan nevnte forbindelse syntetiseres ved stereospesifikke fremstillingsfremgangsmåter. Disse fremgangsmåtene kan fordelaktig anvende enantiomerisk rene utgangsmaterialer.
I et ytterligere aspekt angår foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) slik et er spesifisert heri, eller en forbindelse ifølge en hvilken som helst av undergruppene av forbindelsene med formel (I) slik det er spesifisert heri, og en farmasøytisk akseptabel bærer. En terapeutisk effektiv mengde i denne sammenheng er en mengde tilstrekkelig til profylaktisk å virke ovenfor, og stabilisere eller å redusere viralinfeksjon, og særlig HCV-viral infeksjon, hos infiserte subjekter eller subjekter som har risiko for å bli infisert. I et ytterligere annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning slik det er spesifisert heri, som innbefatter inngående sammenblanding av en farmasøytisk akseptabel bærer med en terapeutisk effektiv mengde av forbindelser med formel (I) slik det er spesifisert heri, eller en forbindelse ifølge en hvilken som helst av undergruppene til forbindelsene med formel (I) slik det er spesifisert heri.
Derfor kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen formuleres i forskjellige farmasøytiske former for administrasjonsformål. Som passende sammensetninger kan det nevntes at alle sammensetninger som vanligvis anvendes for systemisk administrasjon av legemidler. For å fremstille de farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen blir en effektiv mengde av den spesielle forbindelsen, eventuelt i addisjonssaltform eller metallkompleks, som den aktive ingrediensen kombinert i inngående sammenblanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan ha et bredt spekter av former avhengig av formen av preparatet ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetningene er ønskelig i enhetsdoseringsform egnet f.eks. for administrasjon oralt, rektalt, perkutant eller ved parenteral injeksjon. For eksempel, ved fremstilling av sammensetninger i oral doseringsform, kan et hvilket som helst vanlig farmasøytisk medium anvendes slik som f.eks. vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende, i tilfellet orale flytende preparater slike som suspensjoner, siruper, eliksirer, emulsjoner og løsninger; eller faste bærere slike som stivelser, sukker, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegreringsmidler og lignende i tilfelle pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres enkle administrasjon representerer tabletter og kapsler de mest fordelaktige orale doseringsenhetsformene, i hvilket tilfelle faset farmasøytiske bærere opplagt kan anvendes. For parenterale sammensetninger vil bæreren vanligvis innbefatte sterilt vann, i det minste delvis, selv om andre ingredienser, for å hjelpe til med løselighet, kan inkluderes. Injiserbare løsninger kan f.eks. fremstilles hvori bæreren innbefatter saltvannsløsning, glukoseløsning eller en blanding av saltvann og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle passende flytende bærere, suspenderingsmidler og lignende kan anvendes. Også inkludert er fastformpreparater som er tiltenkt å bli omdannet, kort for anvendelse, til væskeform preparater. I sammensetningene egnet for perkutan administrasjon innbefatter bæreren eventuelt et penetreringsforsterkende middel og/eller et passende fuktemiddel, eventuelt kombinert med egnede additiver av en hvilken som helst type, i mindre mengder, hvilke additiver ikke introduserer en signifikant uheldig effekt på huden.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres via oral inhalasjon eller insuflasjon ved hjelp av fremgangsmåter og formuleringer som anvendes i litteraturen for administrering på denne måten. Således kan generelt forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres til lungene i form av en løsning, en suspensjon eller et tørt pulver, hvor en løsning er foretrukket. Et hvilket som helst system utviklet for levering av løsninger, suspensjoner eller tørre pulvere via oral inhalasjon eller insuflasjon er egnet for administrasjon av foreliggende forbindelser.
Sålede tilveiebringer foreliggende oppfinnelse også en farmasøytisk sammensetning tilpasset administrasjon ved inhalasjon eller insuflasjon gjennom munnen som innbefatter en forbindelse med formel (I) og en farmasøytisk akseptabel bærer. Foretrukket blir forbindelsene ifølge oppfinnelsen administrert via inhalasjon av en løsning i forstøvede eller aerosoliserte doser.
Det er særlig fordelaktig å formulere de ovenfor nevnte farmasøytiske sammensetningene i enhetsdoseringsform for enkel administrasjon og enhetlig dosering. Enhetsdoseringsform slik det anvendes heri refererer til fysisk atskilte enheter egnet som enhetsdoser, hvor hver enhet inneholder en forhåndsbestemt mengde av aktiv ingrediens beregnet til å gi den ønskede terapeutiske effekten i assosiasjon med den påkrevde farmasøytiske bæreren. Eksempler på slike enhetsdoseringsformer er tabletter (som inkluderer skårede eller belagte tabletter), kapsler, piller, stikkpiller, pulverpakker, vaffere, injiserbare løsninger eller suspensjoner og lignende, og segregerte multipler derav.
Forbindelsene med formel (I) viser antivirale egenskaper. Virale infeksjoner og deres assosierte sykdommer som kan behandles ved anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, inkluderer de infeksjonene som frembringes ved HCV og andre patogene flaviviruser slik som gulfeber, denguefeber (type 1-4), St. Louis encefalititt, Japansk encefalititt, Murray valley encefalititt, West Nile-virus og Kunjin-virus. Sykdommene assosiert med HCV inkluderer progressiv leverfibrose, inflammasjon og nekrose som fører til cirrhose, slutt-stadie leversykom og HCC; og for de andre patogene flavivirusene inkluderer sykdommene gulfeber, denguefeber, blødningsfeber og encefalititt. Et antall av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er videre aktive overfor muterte stammer av HCV. I tillegg viser mange av forbindelsene ifølge oppfinnelsen en fordelaktig farmokinetisk profil og har attraktive egenskaper når det gjelder biotilgjengelighet, som inkluderer en akseptabel halveringstid, AUC (areal under kurven) og toppverdier og som ikke har ufordelaktige fenomener slik som utilstrekkelig rask virkning og vevsretensjon.
Den i vitro antivirale aktiviteten ovenfor HCV til forbindelsene med formel (I) ble testet i et HCV-replikonsystem basert på Lohmann et al. (1999) Science 285:110-113, med de ytterligere modifikasjonene beskrevet av Krieger et al. (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624, som er ytterligere eksemplifisert i eksempeldelen. Denne modellen, mens den ikke er en fullstendig infeksjonsmodell for HCV, er omfattende akseptert som den mest robuste og effektive modellen for autonom HCV RNA replikasjon per i dag tilgjengelig. Forbindelser som fremviser anti-HCV aktivitet i denne cellulære modellen anses som kandidater for ytterligere utvikling ved behandling av HCV-infeksjoner hos pattedyr. Det vil være nærliggende at det er viktig å skille mellom forbindelser som spesifikt interfererer med HCV-funksjoner fra de som fremviser cytotoksisitet eller cytostatiske effekter i HCV-replikonmodellen, og som en konsekvens forårsaker en reduksjon i HCV RNA eller bundet reporterenzymkonsentrasjon. Undersøkelser er kjente innenfor feltet for evaluering av cellulærcytotoksisitet basert f.eks. på aktiviteten til mitokondriale enzymer ved anvendelse av fluorogene redoksfargestoffer slik som resazurin. Videre eksisterer cellulære motscreeninger for evaluering av ikke-selektiv inhibering av bundet reportergenaktivitet, slik som ildflueluciferase. Passende celletyper kan utstyres med stabil transfeksjon med et luciferasereportergen hvis ekspresjon er avhengig av en konstitutiv aktiv genpromotor, og slike celler kan anvendes som en motscreening for å eliminere ikke-selektive inhibitorer.
På grunn av deres antivirale egenskaper, særlig deres anti-HCV-egenskaper, er forbindelsene med formel (I) eller eventuelle undergrupper derav, N-oksider, addisjonssalter, kvaternære aminer, metallkomplekser og stereokjemiske isomere former, anvendelige ved behandling av individer som opplever en viral infeksjon, særlig en HCV-infeksjon og for profylakse av disse infeksjonene. Generelt kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes ved behandling av varmblodige dyr infisert med viruser, særlig flaviviruser slik som HCV.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller en hvilken som helst undergruppe derav kan derfor anvendes som medisiner. Nevnte anvendelse som en medisin innbefatter systemisk administrasjon til viralinfisert individer eller individer som er mottakelige for virale infeksjoner i en mengde effektiv til å bekjempe tilstandene assosiert med den virale infeksjonen, særlig HCV-infeksjonen.
Foreliggende oppfinnelsen angår også anvendelsen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller en hvilken som helst undergruppe derav for fremstilling av et medikament for behandling eller hindring av virale infeksjoner, særlig HCV-infeksjon.
I tillegg kan kombinasjonen av tidligere kjent HCV-forbindelse, slik som f.eks. interferon-α (IFN-α), pegylert interferon-α og/eller ribavirin, og en forbindelse med formel (I) anvendes som et medisin i en kombinasjonsbehandling. Begrepet ”kombinasjonsbehandling” angår et produkt som inneholder påkrevd (a) en forbindelse med formel (I) og (b) eventuelt en annen anti-HCV forbindelse, som et kombinert preparat for simultan, separat eller sekvensiell anvendelse ved behandling av HCV-infeksjoner, særlig ved behandling av infeksjoner med HCV.
Anti-HCV forbindelser omfatter midler valgt fra en HCV-polymeraseinhibitor, en HCV-proteaseinhibior, en inhibitor av et annet mål i HCV-livssykelen, og immunomodulerende middel, et antiviralt middel og kombinasjoner derav.
HCV-polymeraseinhibitorer inkluderer, men er ikke begrenset til, NM283 (valopicitabin), R803, JTK-109, JTK-003, HCV-371, HCV-086, HCV-796 og R-1479.
Inhibitorer av HCV-proteaser (NS2-NS3 inhibitorer NS3-NS4A inhibitorer) inkluderer, men er ikke begrenset til forbindelsene i WO02/18369 (se f.eks. sid 273, linje 9-22 og sid 274, linje 4 til sid 276, lin 11); BILN-2061, VX-950, GS-9132 (ACH-806), SCH-503034, og SCH-6. Ytterligere midler som kan anvendes er de som er beskrevet i WO-98/17679, WO-00/056331 (Vertex); WO 98/22496 (Roche); WO 99/07734, (Boehringer Ingelheim), WO 2005/073216, WO2005073195 (Medivir) og strukturelt tilsvarende midler.
Inhibitorer av andre mål i HCV-livssykelen, som inkluderer NS3-helikase; metalloproteinaseinhibitorer; antisenseoligonukleotidinhibitorer, slike som ISIS-14803, AVI-4065 og lignende; siRNA's slike som SIRPLEX-140-N og lignende; vektor-kodet kort hairpin RNA (shRNA); DNAzymer; HCV-spesifikke ribozymer slik som heptazym, RPI.13919 og lignende; inngangsinhibitorer HepeX-C, HuMax-HepC og lignende; alfaglukosidaseinhibitorer slike som celgosivir, UT-231B og lignende; KPE-02003002; og BIVN 401.
Immunomodulerende midler inkluderer: naturlige og rekombinante interferonisoformforbindelser, som inkluderer α-interferon, β-interferon, γ-interferon, ω-interferon og lignende, slik som Intron A®, Roferon-A®, Canferon-A300®, Advaferon®, Infergen®, Humoferon®, Sumiferon MP®, Alfaferone®, IFN-beta®, Feron® og lignende; polyetylenglycolderivatiserte pegylerte interferon forbindelser, slik som PEG interferon-α-2a (Pegasys®), PEG interferon-α-2b (PEG-Intron®), pegylert IFN-α-con1 og lignende; langtidsvirkende formuleringer og derivatiseringer av interferonforbindelser slike som det albuminsammensmeltede interferonet albuferonalfa og lignende; forbindelser som stimulerer syntese av interferon i celler slik som resiquimod og lignende, interleukiner; forbindelser som øker utviklingen av type 1 hjelper T cellerespons, slik som SCV-07 og lignende; TOLL-lignende reseptoragonister slik som CpG-10101 (actilon), isatoribin og lignende; tymosin α-1; ANA-245; ANA-246; histamindihydroklorid; propagermanium; tetraklordecaoksid; ampligen; IMP-321; KRN-7000; antistoffer, slik som civacir, XTL-6865 og lignende; og profylaktiske og terapeutiske vaksiner slik som InnoVac C, HCV E1E2/MF59 og lignende.
Andre antivirale midler inkluderer ribavirin, amantadin, viramidin, nitazoksanid; telbivudin; NOV-205; taribavirin; inhibitorer av intern ribosominngang; bredspektret virale inhibitorer, slik som IMPDH inhibitorer (f.eks. forbindelsene i US 5,807,876, US 6,498,178, US 6,344,465, US 6,054,472, WO 97/40028, WO 98/40381, WO 00/56331, og mycofenolsyre og derivater derav, og som inkluderer VX-950, merimepodib (VX-497), VX-148, og/eller VX-944); eller kombinasjoner av en hvilken som helst av de overnevnte.
Således, for å bekjempe eller behandle HCV-infeksjoner, kan forbindelsene med formel (I) koadministreres i kombinasjon f.eks. med, interferon-α (IFN-α), pegylert interferonα og/eller ribavirin, så vel som terapeutiske midler basert på antistoffer målrettet mot HCV-epitoper, små interfererende RNA (Si RNA), ribozymer, DNAzymer, antisens RNA, småmolekylantagonister av f.eks. NS3 protease, NS3 helikase og NS5B polymerase.
Følgelig angår foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller en hvilken som helst undergruppe derav slik det er definert ovenfor for fremstilling av et medikament anvendelig for å inhibere HCV-aktivitet hos et pattedyr infisert med HCV-viruser, hvori nevnte medikament anvendes i kombinasjonsbehandling, nevnte kombinasjonsbehandling innbefatter foretrukket en forbindelse med formel (I) og en annen HCV-inhiberende forbindelser, (f.eks. pegylerte) i IFN-α og/eller ribavirin.
I et ytterligere aspekt er det tilveiebrakt kombinasjoner av en forbindelse med formel (I) slik det er spesifisert heri og en anti-HIV-forbindelse. Sistnevnte er foretrukket de HIV-inhibitorene som har en positiv effekt på legemiddelmetabolisme og/eller farmakokinetikker som forbedrer biotilgjengelighet. Et eksempel på en slik HIV-inhibitor er ritonavir.
Som sådan tilveiebringer foreliggende oppfinnelse ytterligere en kombinasjon som innbefatter (a) en HCV NS3/4a proteaseinhibitor med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; og (b) ritonavir eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Forbindelsen ritonavir, og farmasøytisk akseptable salter derav, og fremgangsmåter for deres fremstilling er beskrevet i WO94/14436. For foretrukne doseringsformer av ritonavir, se US 6,037, 157, og dokumentene sitert deri: US 5,484, 801, US 08/402,690, og WO 95/07696 og WO 95/09614. Ritonavir har følgende formel:
I en ytterligere utførelsesform innbefatter kombinasjonen (a) en HCV NS3/4a proteaseinhibitor med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; og (b) ritonavir eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; som ytterligere innbefatter en ytterligere anti-HCV-forbindelse valgt fra forbindelsene slik det er beskrevet heri.
I én utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av en kombinasjon som beskrevet heri, som innbefatter trinnene å kombinere en HCV NS3/4a proteaseinhibitor med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; og ritonavir eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. En alternativ utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte hvori kombinasjonen innbefatter ett eller flere ytterligere midler slik det er beskrevet heri.
Kombinasjonene ifølge oppfinnelsen kan anvendes som medikamenter. Nevnte anvendelse sagt som en medisin innbefatter fremstilling av medikamenter for systemisk administrasjon til HCV-infiserte individer av en mengde effektiv til å bekjempe tilstandene assosiert med HCV og andre patogene flavi- og pestviruser. Som en konsekvens kan kombinasjonene ifølge oppfinnelsen anvendes ved fremstilling av et medikament anvendelig for behandling, hindring eller bekjempning av infeksjon eller sykdom assosiert med HCV-infeksjon hos et pattedyr, særlig for behandling av tilstander assosiert med HCV og andre patogene flavi- og pestiviruser.
I én utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en kombinasjon i henhold til én av utførelsesformene beskrevet heri og en farmasøytisk akseptabel eksipient. Særlig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning som innebefatter (a) en terapeutisk effektiv mengde av en HCV NS3/4a proteaseinhibitor med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav (b) en terapeutisk effektiv mengde av ritonavir eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og (c) en farmasøytisk akseptabel eksipient. Eventuelt innbefatter den farmasøytiske sammensetningen videre et ytterligere middel valgt fra HCV-polymeraseinhibitor, en HCV-proteaseinhibitor, en inhibitor av et annet mål i HCV-livssykelen og immunomodulerende middel, et anti-viralt middel og kombinasjoner derav.
Sammensetningene kan formuleres til egnede farmasøytiske doseringsformer slik som doseringsformene beskrevet ovenfor. Hver av de aktive ingrediensene kan formuleres separat og formuleringene kan koadministreres eller en formulering som inneholder begge og hvis ønskelig ytterligere aktive ingredienser kan bli tilveiebrakt.
Slik det anvendes her i er begrepet ”sammensetning” tiltenkt å omfatte et produkt som innbefatter de spesifiserte ingrediensene, så vel som et hvilket som helst produkt som kommer som resultat, direkte eller indirekte, av kombinasjonen av de spesifiserte ingrediensene.
I én utførelsesform kan kombinasjonene tilveiebrakt heri også formuleres som et kombinert preparat for simultan, separat eller sekvensiell anvendelse ved HIV-behandling. I et slikt tilfelle blir forbindelsen med generell formel (I) eller en hvilken som helst undergruppe derav formulert i en farmasøytisk sammensetning som inneholder andre farmasøytisk akseptable eksipienter, og ritonavir blir formulert separat i en farmasøytisk sammensetning som inneholder andre farmasøytisk akseptable eksipienter. Hensiktsmessig kan disse to separate farmasøytiske sammensetningene være del av et kit for simultan, separat eller sekvensiell anvendelse.
Således kan de individuelle komponentene i kombinasjonen ifølge oppfinnelsen administreres separat på forskjellige tidspunkter i løpet av behandlingsforløpet eller samtidig i oppdelte eller enkle kombinasjonsformer. Foreliggende oppfinnelse forstås derfor å omfatte alle slik regimer med simultan eller alternerende behandling og begrepet ”administrering” skal tolkes i henhold til dette. I en foretrukket utførelsesform blir de separate doseringsformene administrert tilnærmet simultant.
I én utførelsesform inneholder kombinasjonen ifølge oppfinnelsen en mengde av ritonavir, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er tilstrekkelig til klinisk å forbedre biotilgjengeligheten av HCV NS3/4a proteaseinhibitor med formel (I) relativt til biotilgjengeligheten når nevnte HCV NS3/4a proteaseinhibitor med formel (I) administreres alene.
I en annen utførelsesform inneholder kombinasjonen ifølge oppfinnelsen en mengde av ritonavir, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er tilstrekkelig til å øke minst én av de farmakokinetiske variablene til HCV NS3/4a proteaseinhibitor med formel (I) valgt fra t1/2, Cmin, Cmax, Css, AUC ved 12 timer eller AUC ved 24 timer, relativt nevnte minst ene farmakokinetiske variabel når HCV NS3/4a proteaseinhibitor med formel (I) administreres alene.
Begrepet ”individuell” slik det anvendes heri refererer til et dyr, foretrukket et pattedyr, mest foretrukket et menneske, som har blitt formål for behandling, observasjon eller eksperiment.
Biotilgjengelighet er definert som fraksjon av administrert dose som når systemisk sirkulasjon. t1/2representerer halveringstiden eller tiden det tar for at plasmakonsentrasjonen faller til halvparten av dens opprinnelige verdi. Csser likevektskonsentrasjonen, det vil si konsentrasjonen hvorved hastigheten for tilsetting av legemiddel er lik elimineringshastigheten. Cminer definert som den laveste (minimum) konsentrasjonen målt i løpet av doseringsintervallet. Cmax, representerer den høyeste (maksimum) konsentrasjonen målt i løpet av doseringsintervallet. AUC er definert som arealet under plasmakonsentrasjon-tidkurven for én definert tidsperiode.
Kombinasjonene ifølge oppfinnelsen kan administreres til mennesker i doseringsområder spesifikt for hver komponent innbefattet i nevnte kombinasjon. Komponentene innbefatter de nevnte kombinasjoner kan administreres sammen eller separat. NS3/4a proteaseinhibitorer med formel (I) eller en hvilken som helst undergruppe derav, og ritonavir eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, kan kombineres.
Når HCV NS3/4a proteaseinhibitor med formel (I) og ritonavir administreres i kombinasjon er vektforholdet mellom HCV NS3/4a proteaseinhibitor med formel (I) og ritonavir egnet i området fra ca.40:1 til ca.1:15, eller fra ca.30:1 til ca.1:15, eller fra ca.
15: 1 til ca.1: 15, typisk fra ca.10: 1 til ca.1:10, og mer typisk fra ca.8:1 til ca.1:8. Også anvendelig er vektforhold mellom HCV NS3/4a proteaseinhibitorer med formel (I) og fra ca.6:1 til ca.1:6, eller fra ca.4:1 til ca.1:4, eller fra ca.3:1 til ca.1:3, eller fra ca. 2:1 til ca.1:2, eller fra ca.1.5:1 til ca.1:1.5. I ett aspekt er mengde i forhold til vekt av HCV NS3/4a proteaseinhibitorer med formel (I) lik med eller større enn den til ritonavir, hvori vektforholdet mellom HCV NS3/4a proteaseinhibitor med formel (I) og ritonavir er i det vesentlige i området fra ca.1: 1 til ca.15: 1, typisk fra ca.1: 1 til ca.
10: 1, og mer typisk fra ca.1: 1 til ca.8: 1. Også anvendelig er vektforhold mellom HCV NS3/4a proteaseinhibitor med formel (I) og ritonavir varierende fra ca.1: 1 til ca.
6: 1, eller fra ca.1: 1 til ca.5: 1, eller fra ca.1: 1 til ca.4:1, eller fra ca.3:2 til ca.3:1, eller fra ca.1:1 til ca.2:1 eller fra ca.1:1 til ca.1.5:1.
Begrepet “terapeutisk effektiv mengde” slik det anvendes heri betyr den mengden av aktiv forbindelse eller komponent eller farmasøytisk middel som fremviser den biologiske eller medisinske responsen i et vev, system, dyr eller menneske som ettersøkes, i lys av foreliggende oppfinnelse, av en forsker, veterinær, medisinsk doktor eller annet klinisk personale, som inkluderer lindring av symptomene på sykdommen som behandles. Siden foreliggende oppfinnelse refererer til kombinasjoner som innbefatter to eller flere midler er den ”terapeutisk effektive mengden” den mengden av midler tatt sammen slik at den kombinerte effekten fremviser den ønskede biologiske eller medisinske responsen. For eksempel vil den terapeutisk effektive mengden av en sammensetning som innebefatter (a) forbindelser med formel (I) og (b) ritonavir være den mengden av forbindelsen med formel (I) og mengden av ritonavir som, når de tas sammen, har en kombinert effekt som er terapeutisk effektiv.
Generelt er det tiltenkt at en antiviral effektiv daglig mengde vil være 0,01 mg/kg til 500 mg/kg kroppsvekt, mer foretrukket fra 0,1 mg/kg til 50 mg/kg kroppsvekt. Det kan være passende å administrere den påkrevde dosen som to, tre, fire eller flere underdoser ved passende intervaller i løpet av dagen. Nevnte underdoser kan formuleres som enhetsdoseringsformer, som f.eks. inneholder 1 til 1000 mg, og særlig 5 til 200 mg, aktiv ingrediens per enhetsdoseringsform.
Den eksakte doseringen og frekvensen ved administrasjon avhenger av den bestemte forbindelsen med formel (I) som anvendes, den bestemte tilstanden som behandles, alvorligheten av tilstanden som behandles, alder, vekt, kjønn, omfang av forstyrrelse og generell fysisk tilstand til den bestemte pasienten så vel som annen medisinering individet kan ta, slik det er kjent for fagmannen. Videre er det klart at nevnte effektive daglige mengde kan reduseres eller økes avhengig av responsen til det behandlede individ og/ eller avhengig av evalueringen fra ansvarlig lege som foreskriver forbindelsene ifølge oppfinnelsen. De effektive daglige mengdeområdene nevnt ovenfor er derfor kun retningslinjer.
Ifølge én utførelsesform kan HCV NS3/4a proteaseinhibitoren med formel (I) og ritonavir koadministreres én eller to ganger daglig, foretrukket oralt, hvori mengden av forbindelsen med formel (I) per dose er fra ca.1 til ca.2500 mg, og mengden av ritonavir per dose er fra 1 til ca.2500 mg. I en annen utførelsesform er mengdene per dose for én eller to ganger daglig koadministrasjon fra ca. 50 til ca. 1500 mg av forbindelsen med formel (I) og fra ca.50 til ca.1500 mg ritonavir. I ytterligere annen utførelsesform er mengdene per dose for én eller to ganger daglig koadministrasjon fra ca.100 til ca. 1000 mg av forbindelsen med formel (I) og fra ca.100 til ca.800 mg ritonavir. I ytterligere annen utførelsesform er mengdene per dose for én eller to ganger daglig koadministrasjon fra ca.150 til ca.800 mg av forbindelsen med formel (I) og fra ca.100 til ca.
600 mg ritonavir. I ytterligere annen utførelsesform er mengdene per dose for én eller to ganger daglig koadministrasjon fra ca.200 til ca.600 mg av forbindelsen med formel (I) og fra ca.100 til ca.400 mg ritonavir. I ytterligere annen utførelsesform er mengdene per dose for én eller to ganger daglig koadministrasjon fra ca.200 til ca.600 mg av forbindelsen med formel (I) og fra ca.20 til ca.300 mg ritonavir. I ytterligere annen utførelsesform er mengdene per dose for én eller to ganger daglig koadministrasjon fra ca. 100 til ca.400 mg av forbindelsen med formel (I) og fra ca.40 til ca.100 mg ritonavir.
Eksempler på kombinasjoner av forbindelser med formel (I) (mg)/ritonavir (mg) for én eller to ganger daglig dosering inkluderer 50/100, 100/100, 150/100, 200/100, 250/100, 300/100, 350/100, 400/100, 450/100, 50/133, 100/133, 150/133, 200/133, 250/133, 300/133, 50/150, 100/150, 150/150, 200/150, 250/150, 50/200, 100/200, 150/200, 200/200, 250/200, 300/200, 50/300, 80/300, 150/300, 200/300, 250/300, 300/300, 200/600, 400/600, 600/600, 800/600, 1000/600, 200/666, 400/666, 600/666, 800/666, 1000/666, 1200/666, 200/800, 400/800, 600/800, 800/800, 1000/800, 1200/800, 200/1200, 400/1200, 600/1200, 800/1200, 1000/1200, og 1200/1200. Andre eksempler på kombinasjoner av forbindelsen med formel (I) (mg)/ritonavir (mg) for én eller to ganger daglig dosering inkluderer 1200/400, 800/400, 600/400, 400/200, 600/200, 600/100, 500/100, 400/50, 300/50, og 200/50.
I én utførelsesform ifølge oppfinnelsen er det tilveiebrakt en fremstilt artikkel som innbefatter en sammensetning effektiv til å behandle en HCV-infeksjon eller for å inhibere NS3 proteasen til HCV; og pakningsmateriale som innbefatter et merke som indikerer at sammensetningen kan anvendes for å behandle infeksjon med hepatitt C virus; hvori sammensetningen innbefatter en forbindelse med formel (I) eller en hvilken som helst undergruppe derav, eller kombinasjonen slik den er beskrevet heri.
En annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen angår et kit eller beholder som innbefatter en forbindelse med formel (I) eller en hvilken som helst undergruppe derav, eller en kombinasjon ifølge oppfinnelsen som kombinerer en HCV NS3/4a proteaseinhibitor med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og ritonavir eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i en mengde effektiv for anvendelse som en standard eller reagens i en test eller undersøkelse for å bestemme evnen til potensielle farmasøytiske midler til å inhibere HCV NS3/4a protease, HCV-vekst eller begge. Dette aspektet ifølge oppfinnelsen kan ha anvendelse i farmasøytiske forskningsprogrammer.
Forbindelsene og kombinasjonene ifølge oppfinnelsen kan anvendes i høygjennomstrømningsmål-analyttundersøkelser slik som de for måling av effektiviteten til nevnte kombinasjon i HCV-behandling.
Eksempler
Følgende eksempler er tiltenkt å illustrere foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1: Fremstilling av representative intermediater
Syntese av 4-hydroksy-7-metoksy-8-metyl-2-(tiazol-2-yl)quinolin (4).
Trinn A
En løsning av BCl3(1,0 M i CH2Cl2, 194 ml) ble tilsatt dråpevis med kanyle i løpet av 20 minutter, under argontrykk, ved 0oC til en løsning av 3-metoksy-2-metylanilin (25,4 g, 185 mmol) i xylen (300 ml). Temperaturen holdes mellom 0oC og 10oC til fullstendig tilsetting. Etter ytterligere 30 minutter ved 0oC, blir acetonitril (12,6 ml, 241 mmol) tilsatt dråpevis under argon ved 0oC. Etter 30 minutter ved 0oC, blir den resulterende suspensjonen overført til en dryppetrakt, og fortynnet medCH2Cl2(40 ml). Denne blandingen tilsettes ved 0oC under argon i løpet av 20 minutter til en suspensjon av AlCl3(25,9 g, 194 mmol) i CH2Cl2(40 ml). Den resulterende oransje løsningen varmes opp i et oljebad ved70oC under en nitrogenstrøm i 12 timer. Deretter blir reaksjonsblandingen av kjølt til romtemperatur og iskaldt vann og CH2Cl2tilsettes. Denne blan dingen varmes opp til refluks i 6 timer og avkjøles deretter til romtemperatur. Etter 12 timer, blir pH justert ved 0oC til 3 med 6N NaOH. Løsningen ekstraheres med CH2Cl2, suksessivt vasket med vann, 1N NaOH, og saltvann. Det organiske sjiktet tørkes (Na2SO4), filtreres og konsentreres i vakuum. Residuet tritureres ved romtemperatur i diisopropyleter (50 ml) i 0,5 timer.. Deretter blir suspensjonen avkjølt til rundt 0oC, filtrert og vasket med en liten porsjon diisopropyleter og tørket under høyvakuum som ga 15,4 g (46 %) av ønsket produkt 2: m/z = 180 (M+H)+ .
Trinn B
EDCI (257 mg, 1,34 mmol) og HOAt (152 mg, 1,12 mmol) tilsettes til en rørt løsning av 2 (200 mg, 1,12 mmol) i CH2Cl2(10 ml) og tørr DMF (1 ml). Den resulterende løsningen røres ved romtemperatur i 3 dager. Deretter blir reaksjonsblandingen fordelt mellomCH2Cl2og 1N NaHCO3. Det organiske sjiktet blir suksessivt vasket med1N NH4Cl, og vann, tørket (Na2SO4), og fordampet. Rensing med flash kromatografi (gradient AcOEt/heptan, 10:90 til 50:50) gir 62 mg (19 %) av målproduktet: m/z = 291 (M+H)+ .
Trinn C
tBuOK (50 mg, 0,448 mmol) tilsettes til en suspensjon av acetofenon 3 (62 mg, 0,213 mmol) i tBuOH (5 ml). Den resulterende blandingen røres ved 80oC over natten og avkjøles deretter til romtemperatur. Reaksjonsblandingen fortynnes AcOEt, surgjøres med KHSO4, og vaskes suksessivt med vann og saltvann. Det organiske sjiktet tørkes (Na2SO4) og fordampes som gir 43 mg (74 %) av målproduktet som et hvitt pulver: m/z = 273 (M+H)+ .
Syntese av (heks-5-enyl)(metyl)amin (21)
Trinn A
Natriumhydrid (1,05 eq) blir sakte tilsatt ved 0oC to til en løsning av N-metyltrifluoracetamid (25 g) i DMF (140 ml). Blandingen røres i 1 time ved romtemperatur under nitrogen. Deretter ble en løsning av bromheksen (32,1 g) i DMF (25 ml) tilsatt dråpevis og blandingen ble varmet opp til 70°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen helles over i vann(200 ml) og ekstraheres med eter (4 x 50 ml), tørkes (MgSO4), filtreres og fordampes som gir35 g av målproduktet 20 som en gulaktig olje som anvendes uten ytterligere rensing i neste trinn.
Trinn B
En løsning av kaliumhydroksid (187,7 g) i vann (130 ml) tilsettes dråpevis til en løsning av 20 (35 g) i metanol (200 ml). Blandingen røres ved romtemperatur i 12 timer. Deretter blir reaksjonsblandingen helt over i vann (100 ml) og ekstraheres med eter (4 x 50 ml), tørkes (MgSO4), filtreres og eteren destilleres under atmosfæretrykk. Den resulterende oljen renses med destillasjon under vakuum (13 mm Hg trykk, 50oC) som gir 7,4 g (34 %) av tittelproduktet 21 som en fargeløs olje: 1H-NMR (CDCl3): δ 5,8 (m, 1H), 5 (ddd, J = 17,2 Hz, 3,5 Hz, 1,8 Hz, 1H), 4,95 (m, 1H), 2,5 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,08 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,4 (m, 4H), 1,3 (br s, 1H).
Eksempel 2: Fremstilling av 17-[7-metoksy-8-metyl-2-(tiazol-2-yl)quinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-krboksylsyre (29)
Trinn A
3-Okso-2-oksa-bisyklo [2.2.1]heptan-5-karboksylsyre 22 (500 mg, 3,2 mmol) i 4 ml DMF tilsettes ved 0oC til HATU (1,34 g, 3,52 mmol) og N-metylheks-5-enylamin (435 mg, 3,84 mmol) i DMF (3 ml), fulgt av DIPEA. Etter røring i 40 minutter ved 0oC, blir blandingen rørt ved romtemperatur i 5 timer. Deretter blir løsemiddelet fordampet, residuet løst i EtOAc (70 ml) og vasket med mettet NaHCO3(10 ml). Vannsjiktet ekstraheres med EtOAc (2 x 25 ml). De organiske sjiktene kombineres, vaskes med mettet NaCl (20 ml), tørkes (Na2SO4), og fordampes. Rensing med flash kromatografi (EtOAc/petroleumeter, 2:1) gir 550 mg (68 %) av målproduktet 23 som en fargeløs olje: m/z = 252 (M+H)+ .
Trinn B
En løsning av LiOH (105 mg i 4 ml vann) tilsettes ved 0oC til laktonamid 23. Etter 1 time er omdanningen forskjellig (HPLC). Blandingen surgjøres til pH 2 - 3 med 1N HCl, ekstraheres med AcOEt, tørkes (MgSO4), fordampes, kofordampes med toluen flere ganger, tørkes under høyvakuum over natten som gir 520 mg (88 %) av målproduktet 24: m/z = 270 (M+H)+ .
Trinn C
1-(amino)-2-(vinyl)syklopropankarboksylsyreetylesterhydrokloridet 25 (4,92 g, 31,7 mmol) og HATU (12,6 g, 33,2 mmol) tilsettes til 24 (8,14 g, 30,2 mmol). Blandingen avkjøles på isbad under argon, og deretter blir DMF (100 ml) og DIPEA (12,5 ml, 11,5 mmol) suksessivt tilsatt. Etter 30 minutter ved 0oC, blir løsningen rørt ved romtemperatur i ytterligere 3timer. Deretter ble reaksjonsblandingen fordelt mellom EtOAc og vann, vasket suksessivt med 0,5 N HCl (20 ml) og mettet NaCl (2 x 20 ml), og tørket (Na2SO4). Rensing med flash kromatografi (AcOEt/CH2Cl2/Petroleumeter, 1:1:1) gir 7,41 g (60 %) av målproduktet 26 som en fargeløs olje: m/z = 407 (M+H)+ .
Trinn D
DIAD (218 µL, 1,11 mmol) tilsettes ved -20 °C under nitrogenatmosfære til en løsning av 26 (300 mg, 0,738 mmol), quinolin 4 (420 mg, 1,03 mmol) og trifenylfosfin (271 mg, 1,03 mmol) i tørr TF (15 ml). Deretter blir reaksjonsblandingen varmet opp til romtemperatur. Etter 1,5 timer, blir løsemiddelet fordampet og det urene produktet renset med flash kromatografi (gradient av petroleumeter/CH2Cl2/eter, 3:1,5:0,5 til 1:1:1) som gir målproduktet 27: m/z = 661 (M+H)+ .
Trinn E
En løsning av 27 (200 mg, 0,30 mmol) og Hoveyda-Grubbs 1. generasjonskatalysator (18 mg, 0,030 mmol) tørkes og avgasses. 1,2-dikloretan (300 ml) tilsettes og blandingen varmes opp til 70oC under nitrogen i 12 timer. Deretter blir løsemiddelet fordampet og residuet renset med silikagelkromatografi (Petroleumeter/CH2Cl2/Et2O; 3:1:1) som gir målproduktet 28: m/z = 633 (M+H)+ .
Trinn F
A løsning av LiOH (327 mg) i vann (3 ml) tilsettes til en rørt løsning av 28 (150 mg, 0,237 mmol) i TF (15 ml) og MeOH (10 ml). Etter 48 timer, blir løsemiddelet fordampet og residuet fordelt mellom vann og eter. Vannsjiktet surgjøres (pH = 3) og ekstraheres med AcOEt, tørkes (MgSO4) og fordampes. Residuet krystalliseres fra eter som gir målforbindelsen 29: m/z = 605 (M+H)+ .
Eksempel 3: Fremstilling av N-[17-[7-metoksy-8-metyl-2-(tiazol-2-yl)quinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karbonyl] (syklopropyl)sulfonamid (30)
En blanding 29 (85 mg, 0,14 mmol) og CDI (47 mg, 0,29 mmol) i tørr TF (7 ml) varmes opp til refluks i 2 timer under nitrogen. LCMS-analyse viser en topp av intermediatet (RT = 5,37). Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og syklopropylsulfonamid (52 mg, 0,43 mmol) tilsettes. Deretter ble DBU (50 µl, 0,33 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 1 time, og varmes deretter opp til 55oC i 24 timer. Løsemiddelet fordampes, og residuet fordeles mellom AcOEt og surt vann (pH = 3). Det urene materialet renses med kolonnekromatografi
(AcOEt/CH2Cl2/Petroleumeter, 1:1:1). Residuet blir krystallisert i Et2O, filtrert som gir målforbindelsen kontaminert med syklopropyl-sulfonamidet. Dette materialet tritureres i 3 ml vann, filtreres, vaskes med vann og tørkes over natten i vakuum med høyvakuumpumpe som gir målforbindelsen 30 som et hvitt pulver: m/z = 708 (M+H)+ .
Eksempel 4: Fremstilling av 17-[2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karboksylsyre (46)
Syntese av 4-hydroksy-2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin (36)
Trinn 1: Syntese av N-(tert-butyloksykarbonyl)-3-metoksy-2-metylanilin (32)
31 32
Trietylamin (42,4 ml, 302 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av 3-metoksy-2-metylbenzosyre (45,6 g, 274 mmol) i tørr toluen (800 ml). En klar løsning ble oppnådd. Deretter ble, dppa (65,4 ml, 302 mmol) i toluen (100 ml) sakte tilsatt. Etter 1 time ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen suksessivt varmet opp til 50 °C i 0,5 timer, ved 70 °C i 0,5 timer og ved 100 °C i 1 time. Til denne løsningen ble t-BuOH (30,5 g, 411 mmol) i toluen (40 ml) tilsatt ved 100 °C og den resulterende blandingen ble refluksert i 7 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og deretter suksessivt vasket med vann, 0,5 N HCl, 0,5 N NaOH og saltvann, tørket (Na2SO4), og fordampes som ga 67 g av målproduktet: m/z = 237 (M)+ .
Trinn 2: Syntese av 3-metoksy-2-metylanilin (33)
TFA (40,7 ml, 548 mmol) ble tilsatt til en løsning av N-(tert-butyloksykarbonyl)-3-metoksy-2-metylanilin, i diklormetan (500 ml). Etter 2 timer ved romtemperatur, ble TFA (40,7 ml, 548 mmol) tilsatt og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Deretter ble de flyktige forbindelsene fordampet. Residuet ble triturert med toluen (100 ml) og diisopropyleter (250 ml), filtrert fra og vasket med diisopropyleter (100 ml) som ga 56.3 g av tittelproduktet som et TFA salt: m/z = 138 (M+H)+ . TFA-saltet ble omdannet til det frie anilinet ved behandling med NaHCO3.
Trinn 3: Syntese av (2-amino-4-metoksy-3-metylfenyl)(metyl)keton (34)
En løsning av BCl3(1,0 M, 200 ml, 200 mmol) i CH2Cl2ble sakte tilsatt under nitrogen til en løsning av 3-metoksy-2-metylanilin (26,0 g, 190 mmol) i xylen (400 ml). Temperaturen ble overvåket i løpet av tilsettingen og ble holdt under 10 °C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 5 °C i 0,5 timer. Deretter ble tørr acetonitril (13 ml, 246 mmol) tilsatt ved 5 °C. Etter 0,5 timer ved 5 °C, ble løsningen overført til dryppetrakt og sakte tilsatt ved 5 °C til en suspensjon av AlCl3(26,7 g, 200 mmol) i CH2Cl2(150 ml). Etter 45 minutter ved 5 °C, ble reaksjonsblandingen varmet opp til 70 °C under en nitrogenstrøm. Etter fordampning av CH2Cl2, nådde temperaturen i reaksjonsblandingen 65 °C. Etter 12 timer ved 65 °C, ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0 °C, helt over på is (300 g), og sakte varmet opp til refluks i 7 timer. Etter 2 dager ved romtemperatur, ble6 N NaOH (50 ml) tilsatt. pH til den resulterende løsningen var 2-3. Xylensjiktet ble dekantert. Det organiske sjiktet ble ekstrahert med CH2Cl2. Xylenet og CH2Cl2sjiktene ble kombinert, vasket suksessivt med vann, 1N NaOH, og saltvann, tørket (Na2SO4) og fordampet. Residuet ble triturert i diisopropyleter ved 0oC, filtrert fra og vasket med diisopropyleter som ga 13,6 g (40 %) av tittelproduktet som et gulaktig faststoff: m/z = 180 (M+H)+ .
Trinn 4: Syntese av 2’-[[(4-isopropyltiazol-2-yl)(okso)metyl]amino]-4’-metoksy-3’-metylacetophenon (35)
En løsning av (2-amino-4-metoksy-3-metylfenyl)(metyl)keton (18,6 g, 104 mmol) i dioksan (50 ml) ble tilsatt under nitrogen til en suspensjon av 4-isopropyltiazol-2-karbonylllorid i dioksan (250 ml). Etter 2 timer ved romtemperatur, ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet. Deretter ble residuet fordelt mellom en vandig løsning av NaHCO3og AcOEt, det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket (Na2SO4), og fordampet. Residuet ble triturert i diisopropyleter, filtrert fra og vasket med diisopropyleter som ga 30,8 g (90 %) av tittelproduktet 35.
Trinn 5: Syntese av 4-hydroksy-2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin (36)
Kalium tert-butoksid (21,8 g, 195 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av 2’-[[(4-isopropyltiazol-2-yl)(okso)metyl]amino]-4’-metoksy-3’-metylacetofenon (35, 30,8 g, 92,7 mmol) i tert-butanol. De reaksjonsblandingene ble varmet opp til 100 °C over natten. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og fortynnet med eter (100 ml). Presipitatet ble filtrert fra og vasket med Et2O som ga et pulver (fraksjon A). Morluten ble konsentrert i vakuum, triturert i eter, filtrert fra og vasket med eter som ga et pulver (fraksjon 2). Fraksjon 1 og 2 ble blandet og helst over i vann (250 ml). pH til den resulterende løsningen ble justert til 6-7 (kontroll med pH papir) med HCl 1N. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket. Deretter ble det faste stoffet triturert i diisopropyleter, filtrert fra og tørket som ga 26 g (88 %) av tittelproduktet 36 som et brunaktig faststoff: m/z = 315 (M+H)+ .
Syntese av (heks-5-enyl)(metyl)amin (38)
Trinn A:
Natriumhydrid (1,05 eq) ble sakte tilsatt ved 0 °C til en løsning av N-metyltrifluor-acetamid (25 g) i DMF (140 ml). Blandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur under nitrogen. Deretter ble en løsning av bromheksen (32,1 g) i DMF (25 ml) tilsatt dråpevis og blandingen ble varmet opp til 70 °C i12 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over på vann (200 ml) og ekstrahert med eter (4 x 50 ml), tørket (MgSO4), filtrert og fordampet som ga 35 g av målproduktet 37 som en gulaktig olje som ble anvendt uten ytterligere rensing i neste trinn.
Trinn B:
En løsning av kaliumhydroksid (187,7 g) i vann (130 ml) ble tilsatt dråpevis til en løsning av 37 (35 g) i metanol (200 ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen helt over i vann (100 ml) og ekstrahert med eter (4 x 50 ml), tørket (MgSO4), filtrert og eteren ble destillert fra under atmosfæretrykk. Den resulterende oljen ble renset ved destillasjon under vakuum (13 mm Hg trykk, 50 °C) som ga 7,4 g (34 %) av tittelproduktet 38 som en fargeløs olje: 1H-NMR (CDCl3): δ 5,8 (m, 1H), 5 (ddd, J = 17,2 Hz, 3,5 Hz, 1,8 Hz, 1H), 4,95 (m, 1H), 2,5 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,08 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,4 (m, 4H), 1,3 (br s, 1H).
Fremstilling av 17-[2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karboksylsyre (46)
Trinn A
3-Okso-2-oksa-bisyklo[2.2.1]heptan-5-karboksylsyre 39 (500 mg, 3,2 mmol) i 4 mlDMF ble tilsatt ved 0 °C til HATU (1,34 g, 3,52 mmol) og N-metylheks-5-enylamin (435 mg, 3,84 mmol) i DMF (3 ml), fulgt av DIPEA. etter røring i 40 minutter ved 0 °C, ble blandingen rørt ved romtemperatur i 5 timer. Deretter ble løsemiddelet fordampet, residuet løst i EtOAc (70 ml) og vasket med mettet NaHCO3(10 ml). Vannsjiktet ble ekstrahert med EtOAc (2 x 25 ml). De organiske fasene ble kombinert, vasket med mettet NaCl (20 ml), tørket (Na2SO4), og fordampet. Rensing med flash kromatografi (EtOAc/petroleum eter, 2:1) ga 550 mg (68 %) av målproduktet 40 som en fargeløs olje: m/z = 252 (M+H)+ .
Trinn B
En løsning av LiOH (105 mg i 4 ml vann) ble ved 0 °C tilsatt til laktonamidet 40. Etter 1 time, var omdanningen fullstendig (HPLC). Blandingen ble surgjort til pH 2 - 3 med 1N HCl, ekstrahert med AcOEt, tørket (MgSO4), fordampet, kofordampet med toluen flere ganger, og tørket under høyvakuum over natten som ga 520 mg (88 %) av målproduktet 41: m/z = 270 (M+H)+ .
Trinn C
1-(amino)-2-(vinyl)syklopropankarboksylsyreetylesterhydrokloridet 42 (4,92 g, 31,7 mmol) og HATU (12,6 g, 33,2 mmol) ble tilsatt til 41 (8,14 g, 30.2 mmol). Blandingen ble avkjølt på et isbad under argon, og deretter ble DMF (100 ml) og DIPEA (12,5 ml, 11,5 mmol) suksessivt tilsatt. Etter 30 minutter ved 0 °C, ble løsningen rørt ved romtemperatur i ytterligere 3 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen fordelt mellom EtOAc og vann, vasket suksessivt med 0,5 N HCl (20 ml) og mettet NaCl (2 x 20 ml), og tørket (Na2SO4). Rensing med flash kromatografi (AcOEt/CH2Cl2/Petroleumeter, 1:1:1) ga 7,41 g (60 %) av målproduktet 43 som en fargeløs olje: m/z = 407 (M+H)+ .
Trinn D
DIAD (1,02 ml, 5,17 mmol) ble ved –15 °C tilsatt under nitrogenatmosfære til en løsning av 43 (1,5 g, 3,69 mmol), quinolin 36 (1,39 g, 4,43 mmol) og trifenylfosfin (1,26 g, 4,80 mmol) i tørr TF (40 ml). Etter 4,5 timer, ved –15 °C, ble reaksjonsblandingen fordelt mellom iskaldt vann og AcOEt, tørket (Na2SO4) og fordampet. Det urene materialet ble renset ved flash kolonnekromatografi (gradient av petroleum AcOEt/CH2Cl2, 1:9 til 2:8) som ga 1.45 g (56 %) av målproduktet 44: m/z = 703 (M+H)+ .
Trinn E
En løsning av 44 (1,07 g, 1,524 mmol) og Hoveyda-Grubbs 1. generasjonskatalysator (33 mg, 0,03 eq) i tørket og avgasset 1,2-dikloretan (900 ml) ble varmet opp ved 75 °C under nitrogen i 12 timer. Deretter ble løsningen fordampet og residuet renset ved silikagelkromatografi (25 % EtOAc i CH2Cl2). 620 mg (60 %) av rent makrosykel 45 ble oppnådd. m/z = 674 (M+H)+ , 1H NMR (CDCl3): 1,18-1,39 (m, 12H), 1,59 (m, 1H), 1,70-2,08 (m, 5H), 2,28 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,83 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 3,19 (sept, J = 6,7 Hz, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,09 (m, 2H), 4,65 (td, J = 4 Hz, 14 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 4 Hz, 10 Hz, 1H), 5,31 (m, 1H), 5,65 (td, J = 4 Hz, 8 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,46 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,03 (d, J = 9 Hz, 1H).
Trinn F
En løsning av litiumhydroksid (1,65 g, 38,53 mmol) i vann (15 ml) ble tilsatt til en rørt løsning av ester 45 (620 mg, 0,920 mmol) i THF (30 ml) og MeOH (20 ml). Etter 16 timer ved romtemperatur ble reaksjonen stoppet med NH4Cl mettet, blandingen konsentrert under redusert trykk, surgjort til pH 3 med HCl 1N og ekstrahert med CH2Cl2, tørket (MgSO4) og fordampet som ga 560 mg (88 %) av karboksylsyre 46, m/z = 647 (M+H)+ , 1H NMR (CDCl3): 1,11-1,40 (m, 8H), 1,42-1,57 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,88-2,00 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,59 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,81 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 3,19 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 4,56 (dt, J = 4 Hz, 12 Hz, 1H), 5,23 (m, 2H), 5,66 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,22 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,00 (d, J = 10 Hz, 1H).
Trinn G
En løsning av 17-[2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karboksyklisk 46 (138,3 mg, 0,214 mmol) fremstilt i henhold til fremgangsmåte beskrevet ovenfor, og karbonyldiimidazol (96,9 mg, 0,598 mmol) i tørr THF (5 ml) ble rørt til refluks under nitrogen i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og HCl 1 N, det organiske sjiktet vasket med saltvann, tørket (Na2SO4) og fordampet. Deretter ble det faste stoffet triturert i i-Pr eter som ga 46’ som et hvitt pulver: m/z = 629 (M+H)+ , 1H NMR (CDCl3): 0,99-1,00 (m, 1H), 1,20-1,35 (m, 2H), 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,55-1,7 (m, 1H), 1,9-2 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,3-2,60 (m, 4H), 2,68 (s, 3H), 2,71-2,82 (m, 1H), 2,82-2,9 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,1-3,2 (m, 1H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,65-3,71 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,28-4,4 (m, 1H), 5,32-5,46 (m, 2H), 5,85-5,95 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,22 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H).
Eksempel 5: Fremstilling av N-[17-[2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karbonyl](syklopropyl)sulfonamid (47)
En løsning av 17-[2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karboksylsyre 46 (560 mg, 0,867 mmol) i henhold til eksempel 4, og karbonyldiimidazol (308 mg, 1,90 mmol) i tørr THF (10 ml) ble rørt til refluks under nitrogen i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og syklopropylsulfonamid (400 mg, 3,301 mmol) og DBU (286 mg, 1,881 mmol) ble tilsatt. Denne løsningen ble varmet opp til 50 °C i 15 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom CH2Cl2og HCl 1 N, det organiske sjiktet vasket med saltvann, tørket (MgSO4) og fordampet. Rensing med flash kromatografi (gradient av EtOAc (0 til 25 %) i CH2Cl2) ga 314 mg av et off white faststoff som ble ytterligere vasket med vann, deretter isopropyleter, og tørket i vakuumovn som ga 282 mg (40 %) av det rene tittelproduktet 47 som et hvitt pulver: m/z = 750 (M+H)+ . 1H NMR (CDCl3): 0,99-1,52 (m, 14H), 1,64-2,05 (m, 4H), 2,77 (m, 1H), 2,41 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,92 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,19 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,60 (t, J = 13 Hz, 1H), 5,04 (t, J = 11 Hz, 1H), 5,37 (m, 1H), 5,66 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,22 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,99 (d, J = 10 Hz, 1H), 10,82 (bred s, 1H).
Eksempel 6: Fremstilling av N-[17-[2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karbonyl](1-metylsyklopropyl)sulfonamid (48)
En løsning av karboksylsyre 46 (240 mg, 0,38 mmol) og karbonyldiimidazol (2 eq) i tørr THF (5 ml) ble rørt til refluks under nitrogen i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og 1-metylsyklopropylsulfonamid (2 eq) og DBU (2 eq) ble tilsatt. Løsningen ble varmet opp til 50 °C i 15 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom CH2Cl2og HCl 1N, det organiske sjiktet vasket med saltvann, tørket (MgSO4) og fordampet. Rensing med flash kromatografi (gradient av EtOAc (0 til 25 %) i CH2Cl2) ga 170 mg (58 %) av tittelforbindelsen 48 som et offwhite faststoff som ble ytterligere vasket med vann, deretter isopropyleter, og tørket i vakuumovn: m/z = 764 (M+H)+ . 1H NMR (aceton-d6): 0,86 (m, 2H), 1,15-1,78 (m, 19H), 1,87 (m, 2H), 2,13-2,54 (m, 3H), 2,57-2,71 (m, 4H), 2,96-3,25 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,58 (t, J = 13 Hz, 1H), 5,04 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 5,62 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,43 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,07 (d, J = 13 Hz, 1H), 8,19 (breds, 1H), 11,44 (bred s, 1H).
Eksempel 7: Fremstilling av 17-[8-klor-2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7-metoksyquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karboksylsyre (25)
Trinn A: Syntese av (2-amino-3-klor-4-metoksyfenyl)(metyl)keton (50)
En løsning av BCl3(1,0 M, 138 ml, 138 mmol) i CH2Cl2ble sakte tilsatt under nitrogen til en løsning av 2-klor-3-metoksyanilin 49 (20,6 g, 131 mmol) i xylen (225 ml). Temperaturen ble overvåket i løpet av tilsettingen og holdt under 10 °C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 5 °C i 0,5 timer. Deretter tørr acetonitril (9,0 ml, 170 mmol) tilsatt ved 5 °C. Etter 0,5 timer ved 5 °C, ble løsningen overført til en drypptrakt og sakte tilsatt ved 5 °C til en suspensjon av AlCl3(18,4 g, 138 mmol) i CH2Cl2(80 ml). Etter 45 minutter ved 5 °C, ble reaksjonsblandingen varmet opp til 70 °C under en nitrogenstrøm. Etter fordampning av CH2Cl2, nådde temperaturen i reaksjonsblandingen 65 °C. Etter 12 timer ved 65 °C, ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0 °C, helt over i is (200 g), og sakte varmet opp til refluks i 7 timer. Etter 2 dager ved romtemperatur ble 6 N NaOH (25 ml) og CH2Cl2(100 ml) tilsatt. Blandingen ble filtrert, og filtratet vasket med CH2Cl2. Det organiske sjiktet ble dekantert, og suksessivt vasket med vann, 1N NaOH, og saltvann, tørket (Na2SO4) og fordampet. Residuet ble triturert i diisopropyleter ved 0 °C, filtrert fra og vasket med diisopropyleter som ga 19,0 g (73 %) av tittelproduktet 50 som et hvitt faststoff: m/z = 200 (M+H)+ .
Trinn B: Syntese av 2’-[[(4-isopropyltiazol-2-yl)(okso)metyl]amino]-3’-klor-4’-metoksyacetofenon (51)
Tittelproduktet 51 ble fremstilt (79 %) fra (2-amino-3-klor-4-metoksyfenyl)-(metyl)keton (50) ved å følge fremgangsmåten rapportert for 2’-[[(4-isopropyltiazol-2-yl)(okso)metyl]amino]-4’-metoksy-3’-metylacetofenon (35): m/z = 353 (M+H)+ .
Trinn C: syntese av 8-klor-4-hydroksy-2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7-metoksy-quinolin (52)
Tittelproduktet 52 ble fremstilt (58 %) fra 2’-[[(4-isopropyltiazol-2-yl)(okso)-metyl]amino]-3’-klor-4’-metoksyacetofenon (51) ve å følge fremgangsmåten rapportert for 4-hydroksy-2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin (36): m/z = 335 (M+H)+ .
Trinn D: Fremstilling for forbindelse 53
Forbindelse 53 ble fremstilt fra alkohol 43 og 8-klor-4-hydroksy-2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7-metoksy-quinolin (52) ved å følge fremgangsmåten beskrevet for 44: m/z = 723 (M+H)+ .
Trinn E: Fremstilling av forbindelse 54
54
Forbindelse 54 ble fremstilt fra 53 ved å følge fremgangsmåten beskrevet for 45: m/z = 695 (M+H)+ .
Trinn F: Fremstilling av forbindelse 55
5455
En løsning av litium hydroksid (3,85 g, 90,1 mmol) i vann (30 ml) ble tilsatt til en rørt løsning av ester 54 (1,64 g, 2,36 mmol) i THF (55 ml) og MeOH (40 ml). Etter 16 timer ved romtemperatur ble mer LiOH (1,0 g) tilsatt. Etter 20 timer ved romtemperatur ble reaksjonen stoppet med en mettet løsning av NH4Cl, konsentrert under redusert trykk, surgjort til pH 5 med HCl 1N, ekstrahert med EtOAc, tørket (MgSO4) og fordampet som ga 1,37 g (87 %) av karboksylsyren 55. m/z = 667 (M+H)+ .
Eksempel 8: Fremstilling av N-[17-[8-klor-2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7-metoksyquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karbonyl](syklopropyl)sulfonamid (56).
En løsning av karboksylsyre 55 (1,37 g, 2,52 mmol) og karbonyldiimidazol (2 eq) i tørr THF (75 ml) ble rørt til refluks under nitrogen i to timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og syklopropylsulfonamid (2 eq) og DBU (2 eq) ble tilsatt. Denne løsningen ble varmet opp til 50 °C i 36 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og HCl 1N, det organiske sjiktet vasket med saltvann, tørket (MgSO4) og fordampet. Rensing med flash kromatografi (gradient av EtOAc (0 to 25 %) i CH2Cl2) ga 880 mg (55 %) av tittelforbindelsen 56 som et offwhite faststoff: m/z = 770 (M+H)+ .
1H NMR (CDCl3, hovedrotamer): 0,93-1,52 (m, 13H), 1,60-2,07 (m, 5H), 2,21-2,64 (m, 5H), 2,92 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,19 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,60 (t, J = 13 Hz, 1H), 5,04 (t, J = 11 Hz, 1H), 5,37 (m, 1H), 5,66 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,24 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 1H), 10,81 (bred s, 1H).
Eksempel 9: Fremstilling av N-[17-[8-klor-2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7-metoksyquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karbonyl](1-metylsyklopropyl)sulfonamid (57).
En løsning av karboksylsyre 55 (49 mg, 0,073 mmol) og karbonyldiimidazol (2 eq) i tørr THF (5 ml) ble rørt til refluks under nitrogen i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og 1-metylsyklopropylsulfonamid (2 eq) og DBU (2 eq) ble tilsatt. Denne løsningen ble varmet opp til 50 °C i 15 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og HCl 1N, det organiske sjiktet vasket med saltvann, tørket (MgSO4) og fordampet. Rensing med flash kromatografi (gradient av EtOAc (0 til 25 %) i DCM) ga 10 mg (20 %) av tittelforbindelsen 57: m/z = 784 (M+H)+ .
Eksempel 10: Fremstilling av 17-[2-(3-isopropylpyrazol-1-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karboksylsyre (65).
Trinn 1: Syntese av etyl 4-hydroksy-7-metoksy-8-metylquinolin-3-karboksylat (58).
Dietyletoksymetylenemalonat (17,2 g, 79,6 mmol) ble tilsatt til 2-metyl-m-anisidin (8,4 g, 61,2 mmol) (eksoterm reaksjon). Deretter ble dietyleter (100 ml) tilsatt og blandingen ble rørt over natten i romtemperatur. Løsemiddelet ble fordampet og residuet gjenoppløst i eter (50 ml), filtrert, vasket med heptan og tørket som ga 12 g av et intermediat. Intermediatet ble tilsatt porsjonsvis til difenyleter (50 ml) forhåndsoppvarmet til 230 om. Reaksjonsblandingen ble suksessivt varmet opp til 250 om i 1,5 timer, avkjølt til romtemperatur og fortynnet med heptan (200 ml). Presipitatet ble filtrert fra og suksessivt vasket med heptan og eter som ga 9,2 g (57,5 %) av målproduktet 58 som et gult pulver: m/z = 262 (M H)+ .
Trinn 2: Syntese av 4-Hydroksy-7-metoksy-8-metylquinolin (59).
En suspensjon av etyl 4-hydroksy-7-metoksy-8-metylquinoline-3-karboksylat (58, 9,2 g, 35,2 mmol) i 5N NaOH (150 ml) ble refluksert i 1,5 timer (til en klar løsning ble oppnådd). Deretter ble løsningen avkjølt til 0 °C og pH justert til 2-3 med konsentrert HCl. Det faste stoffet ble filtrert fra og suksessivt vasket med vann, aceton og eter. Dette pulveret ble tilsatt i små porsjoner til difenyleter (40 ml), forhåndsoppvarmet til 250 oC. Den resulterende suspensjonen ble til en løsning etter 20 minutter (CO2dannelse ble observert). Etter 1 time ved 250 oC, ble den brune løsningen avkjølt til romtemperatur og fortynnet med heptan (200 ml). Presipitatet ble filtrert fra og vasket med heptan og eter som ga 6,4 g (96 %) av målproduktet 59 som et gult pulver: m/z = 190 (M H)+ .
Trinn 3: Syntese av 4-Klor-7-metoksy-8-metylquinolin (60).
En løsning av 4-hydroksy-7-metoksy-8-metylquinolin (59, 6,4 g, 33,8 mmol) i POCl3(17,2 g, 111,6 mmol) ble varmet opp til refluks i 1 time under nitrogen. Deretter ble den resulterende løsningen avkjølt POCl3ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom iskald1N NaOH og AcOEt. Det organiske laget ble tørket (Na2SO4), og fordampet. Residuet ble renset ved silikagelfiltrering(AcOEt/CH2Cl2/Heptan, 4:4:2) som ga 6,5 g (92,5 %) av målproduktet 60 som gule nåler: m/z = 208 (M H)+ .
Trinn 4: Syntese av 4-Klor-7-metoksy-8-metylquinolin N-oksid (61).
Metaklorperbenzosyre (90,2 g, 366,0 mmol) porsjonsvis over 3 timer til en løsning av 4-klor-7-metoksy-8-metylquinolin (60, 15,2 g, 73,2 mmol) i CHCl3(1 L). Deretter ble løsningen fordelt mellom iskald NaOH 1N og CH2Cl2(8 suksessive ekstraksjoner). De organiske sjiktene ble kombinert, tørket (Na2SO4) og fordampet. Residuet ble renset med kolonnekromatografi (gradient av AcOEt/CH2Cl2, 1:2 til 1:0) som ga 3,0 g (18,3 %) av tittelproduktet 61 som et matt gult pulver: m/z = 224 (M H)+ .
Trinn 5: Syntese av 4-Benzyloksy-7-metoksy-8-metylquinolin N-oksid (62).
NaH (973 mg, 60 % i mineralolje, 24,3 mmol) ble ved 0 oC tilsatt under inert atmosfære til benzylalkohol (2,96 ml, 28,6 mmol) i DMF (10 ml). Etter 5 minutter ved 0oC, ble løsningen varmet opp til romtemperatur. Etter10 minutter ved romtemperatur ble 4-klor-7-metoksy-8-metylquinolin N-oksid (61, 3,2 g, 14,3 mmol) tilsatt i én porsjon. Den resulterende svarte løsningen ble rørt ved romtemperatur under inert atmosfære i ytterligere 30 minutter og deretter helt over i iskaldt vann og ekstrahert fire ganer med AcOEt. De kombinerte organiske sjiktene ble tørket (Na2SO4) og fordampet. Residuet ble renset med kolonnekromatografi (gradient AcOEt/CH2Cl2, 1:1 til 1:0, deretter AcOEt/MeOH 9:1) som ga 2,5 g (59 %) av målproduktet 62 som et gult pulver: m/z = 296 (M H)+ .
Trinn 6: Syntese av 4-benzyloksy-2-klor-7-metoksy-8-metylquinolin (63).
POCl3ble tilsatt under inert atmosfære ved –78 oC til 4-benzyloksy-7-metoksy-8-metylquinolin N-oksid (62, 2,5 g, 8,47 mmol). Deretter ble reaksjonsblandingen varmet opp til romtemperatur og deretter varmet til refluks. Etter 35 min, ble løsningen avkjølt til romtemperatur og overskudd-POCl3ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom iskaldt vann og AcOEt, tørket (Na2SO4) og fordampet Residuet ble triturert i eter og deretter filtrert og suksessivt vasket med små porsjoner metanol og eter som ga 2.4 g (90.4 %) av målproduktet 63 som et hvitt pulver: m/z = 314 (M H)+ .
Trinn 7: Syntese av 4-hydroksy-2-(3-isopropylpyrazol-1-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin (64).
En blanding av 4-benzyloksy-2-klor-7-metoksy-8-metylquinolin (63, 1,00 g,
3,19 mmol) og 3-isopropylpyrazol ble varmet opp til 155 oC i 12 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen fordelt mellom AcOEt og vann, tørket (Na2SO4) og fordampet. Residuet ble renset med kolonnekromatografi (AcOEt/CH2Cl2, 1:1) som ga 900 mg (95 %) av målproduktet 64 som et gulaktig pulver: m/z = 298 (M H)+ .
Trinn 8: Syntese av 17-[2-(3-isopropylpyrazol-1-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karboksylsyre (65).
Tittelforbindelsen fremstilles fra 4-hydroksy-2-(3-isopropylpyrazol-1-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin (64) og intermediat 26 ved å følge fremgangsmåten (trinn D-F) rapportert for fremstilling av17-[7-metoksy-8-metyl-2-(tiazol-2-yl)quinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karboksylsyre (29): m/z = 630 (M+H)+ .
Eksempel 11: Fremstilling av N-[17-[2-(3-isopropylpyrazol-1-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karbonyl](syklopropyl)sulfonamid (66).
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 17-[2-(3-isopropylpyrazol-1-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karboksylsyre (65) og syklopropylsulfonamid ved å følge fremgangsmåten rapportert for fremstilling av N-[17-[8-klor-2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7-metoksyquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]-octadec-7-ene-4-karbonyl](syklopropyl)sulfonamid (56): m/z = 733 (M+H)+ , 1H NMR (CDCl3): 0,80-1,50 (m, 12H), 1,65-1,78 (m, 1H), 1,79-2,05 (m, 4H), 2,15-2,31 (m, 1H), 2,32-2,48 (m, 2H), 2,49-2,63 (m, 5H), 2,84-2,96 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,05-3,14 (m, 1H), 3,33-3,42 (m, 2H), 3,61-3,70 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 4,60 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 5,04 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 5,26-5,46 (m, 1H), 5,61-5,69 (m, 1H), 6,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,37 (br s, 1H), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 10,88 (br s, 1H).
Eksempel 12: Fremstilling av 17-[8-etyl-2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7-metoksyquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karboksylsyre (70).
Trinn 1: Syntese av N-[2-(1-hydroksyetyl)-3-metoksyphenyl]pivaloylamid (66).
En løsning av N-butyllitium (2,5 M i heksaner, 4,4 ml, 11,1 mmol) ble tilsatt dråpevis ved 0 oC under nitrogen til en rørt løsning av N-(3-metoksyfenyl)pivaloylamid. Etter 1 time ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen avkjølt til –78 oC. Deretter ble en løsning av acetaldehyd (544 µl, 9.64 mmol) i THF (1 ml) tilsatt. Etter 10 min, ble reaksjonsblandingen varmet opp til romtemperatur i 30 min. Deretter ble reaksjonsblandingen fordelt mellom AcOEt og vann, tørket (Na2SO4) og fordampet som ga 500 mg (45 %) av målproduktet 66 som et gult faststoff: m/z = 252 (M+H)+ .
Trinn 2: Syntese av N-[2-etyl-3-metoksyfenyl]pivaloylamid (67).
En blanding av N-[2-(1-hydroksyetyl)-3-metoksyfenyl]pivaloylamid (66, 42 g, 167 mmol), Pd/C (10 %, 2,00 g) og H2SO4(10 ml) i eddiksyre (400 ml) ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble den resulterende reaksjonsblandingen hydrogenert i 4 dager hvor etter katalysatoren ble eliminert ved filtrering på kieselghur. Filtratet ble konsentrert til 300 ml, og deretter helt over 1,0 l vann. Det dannede faset stoffet ble filtrert fra, vasket med vann som ga målproduktet 67 som et gult faststoff: m/z = 236 (M+H)+ .
Trinn 3: Syntese av 2-etyl-m-anisidin (68).
En løsning av N-[2-etyl-3-metoksyfenyl]pivaloylamid (67, 167 mmol) og 37 % HCl (700 ml) i EtOH (700 ml) ble refluksert i 48 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk (1/3 av volum). Løsningen ble holdt ved5 oC i 6 timer. Det faste stoffet som kom til syne ble filtrert fra, og vasket med diisopropyleter som ga 22,35 g av målproduktet som dets HCl salt. Den frie basen ble generert ved behandling ved K2CO3som ga 20,85 g (83 %) av målproduktet 68: m/z = 152 (M+H)+ .
Trinn 4: Syntese av 8-etyl-4-hydroksy-2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7-metoksyquinolin (69).
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-etyl-m-anisidin (68) ved å følge fremgangsmåten (Trinn 3-5) rapportert for fremstilling av 4-hydroksy-2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin (36): m/z = 329 (M+H)+ .
Trinn 5: Syntese av 17-[8-etyl-2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7-metoksyquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karboksylsyre (70).
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 8-etyl-4-hydroksy-2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7-metoksyquinolin (69) og intermediat 43 ved å følge fremgangsmåten (trinn D-F) rapportert for fremstilling av 17-[2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karboksylsyre (46): m/z = 661 (M+H)+ .
Eksempel 13: N-[17-[8-etyl-2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7-metoksyquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karbonyl](syklopropyl)sulfonamid (71).
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 17-[8-etyl-2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7-metoksyquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]-octadec-7-ene-4-karboksylsyre (70) og syklopropylsulfonamid ved å følge fremgangsmåten rapportert for fremstilling av N-[17-[8-klor-2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7-metoksyquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]-octadec-7-ene-4-karbonyl](syklopropyl)sulfonamid (56): m/z = 764 (M+H)+ .
Eksempel 14: Fremstilling av 17-[8-fluor-2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7-metoksyquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]-octadec-7-ene-4-karboksylsyre (73).
Trinn 1: 8-fluor-4-hydroksy-2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7-metoksyquinolin (72).
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-fluor-3-metyoksybenzosyre ved å følge fremgangsmåten (trinn 1-5) rapportert for fremstilling av 4-hydroksy-2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin (36): m/z = 319 (M+H)+ .
Trinn 2: Syntese av 17-[8-fluor-2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7-metoksyquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karboksylsyre (73)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 8-fluor-4-hydroksy-2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7-metoksyquinolin (72) og alkohol 43 ved å følge fremgangsmåten (trinn D-F) rapportert for fremstilling av 17-[2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karboksylsyre (46): m/z = 651 (M+H)+ .
Eksempel 15: N-[17-[8-fluor-2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7-metoksyquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karbonyl]-(syklopropyl)sulfonamid (74).
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 17-[8-fluor-2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7-metoksyquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]-octadec-7-ene-4-karboksylsyre (73) og syklopropylsulfonamid ved å følge fremgangsmåten rapportert for fremstilling av N-[17-[8-klor-2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7-metoksyquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]-octadec-7-ene-4-karbonyl](syklopropyl) sulfonamid (56): m/z = 754 (M+H)+ , 1H NMR (CDCl3): 1H NMR (CDCl3): 0,75-1,52 (m, 15H), 1,64-2,05 (m, 4H), 2,77 (m, 1H), 2,41 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,19 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,60 (m, 1H), 5,05 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 5,37 (m, 1H), 5,66 (m, 1H), 6,17 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 10,77 (bred s, 1H).
Eksempel 16: 18-[2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-2,15-diokso-3,14-diazatrisyklo[14.3.0.04,6]nonadec-7-ene-4-karboksylsyre (80).
Trinn 1. Syntese av N-(hept-6-enyl)ftalimid (75).
En løsning av kaliumftalimid (627 mg, 3,38 mmol) og 7-bromohept-1-ene i tørr DMF (10 ml) ble rørt ved 100 oC under nitrogen i 1 time. Deretter ble reaksjonsblandingen suksessivt avkjølt til romtemperatur, filtrert, fortynnet med eter og filtrert igjen. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk som ga målproduktet 75 som ble anvendt uten ytterligere rensing i neste trinn: m/z = 244 (M+H)+ .
Trinn 2. Syntese av 6-heptenylamin (76).
En løsning av N-(hept-6-enyl)ftalimid (75, 66,2 g, 272 mmol) og hydrazinhydrat (19,8 ml, 408 mmol) i MeOH (1,0 L) ble rørt ved romtemperatur over natten. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og det faset stoffet tatt ut ved filtrerting. Filtratet ble fortynnet med eter og det faste stoffet som ble dannet ble tatt ut ved filtrering. Eteren ble fordampet under redusert trykk. Deretter ble 5N HCl (50 ml) tilsatt, og den resulterende blandingen rørt til refluks. Etter 45 minutter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og det dannede faste stoffet filtrert. pH til filtratet ble justert til 3 ved 0 oC med NaOH. Deretter ble reaksjonsblandingen ekstrahert med eter og tørket (Na2SO4) og fordampet. Det urene produktet ble renset ved destillasjon som ga 34,57 g av målproduktet 76 som en olje: m/z = 114 (M+H)+ .
Trinn 3. Syntese av intermediat 77.
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 6-heptenylamin (76) og 3-Okso-2-oksa-bisyklo[2.2.1]heptan-5-karboksylsyre (22) ved å følge fremgangsmåten rapportert for fremstilling av intermediat 23: m/z = 252 (M+H)+ . Tittelforbindelsen ble også fremstilt (82 % isolert utbytte) ved anvendelse av andre koplingsbetingelser (EDCI.HCl (1,1 eq.), HOAT (1,1 eq.) og diisopropyletylamin i tørr DMF).
Trinn 4. Syntese av intermediat 78.
Tittelforbindelsen ble fremstilt (65 %) fra intermediat 77 og LiOH ved å følge fremgangsmåten rapporter for fremstilling av intermediat 24: m/z = 270 (M+H)+ .
Trinn 5. Syntese av intermediat 79.
Tittelforbindelsen ble fremstilt (65 %) fra intermediat 78 og 1-(amino)-2-(vinyl)syklopropankarboksylsyre etylester hydroklorid 25 ved å følge fremgangsmåten rapportert fra fremstilling av intermediat 26: m/z = 407 (M+H)+ .
Trinn 6. Syntese av 18-[2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-2,15-diokso-3,14-diazatrisyklo[14.3.0.04,6]nonadec-7-ene-4-karboksylsyre (80).
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra intermediat 79 og quinolin 36 ved å følge fremgangsmåten (trinn D-F) rapportert for fremstilling av 17-[2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7 metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo-[13.3.0.04,6] octadec-7-ene-4-karboksylsyre (46): m/z = 647 (M+H)+ .
Eksempel 17: N-[18-[2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-2,15-diokso-3,14-diazatrisyklo[14.3.0.04,6]nonadec-7-ene-4-karbonyl](syklopropyl)sulfonamid (81).
81
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 18-[2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-2,15-diokso-3,14-diazatrisyklo[14.3.0.04,6]nonadec-7-ene-4-karboksylsyre (80) og syklopropylsulfonamid ved å følge fremgangsmåten rapportert fra fremstilling av N-[17-[2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]°Ctadec-7-ene-4-karbonyl](syklopropyl)sulfonamid (47): m/z = 750 (M+H)+ .1H NMR (CDCl3): 0,90-0,96 (m, 1H), 1,1-1,2 (m, 4H), 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,4-1,55 (m, 5H), 1,80-1,92 (m, 5H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,45-2,55 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,85-2,92 (m, 1H), 3,15-3,30 (m, 2H), 3,45-3,55 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,09 (dd, J = 11,5 Hz, J = 3,8 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,99 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 5,51-5,53 (m, 1H), 5,71 (dd, J = 18,6 Hz, J = 8,2 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,20 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,88 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 9,40 (br s, 1H).
Eksempel 18: N-[[18-[2-[4-(isopropyl)tiazol-2-yl]-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-2,15-diokso-14-(4-metoksybenzyl)-3,14,16-triazatrisyklo[14.3.0.04,6]nonadec-7-en-4-yl]karbonyl](syklopropyl)sulfonamid (90).
Trinn A: Syntese av intermediat 82.
Boc-cis-hydroksy-L-Prolin metylester (500 mg, 2,04 mmol), 4-hydroksy-2-[4-(isopropyl)tiazol-2-yl]-7-metoksy-8-metylquinolin (36, 769 mg, 2,04 mmol) og
2-difenylfosfanylpyridin (751 mg, 2,86 mmol) ble tørket under høyvakuum i 1 time. Tørr THF ble deretter tilsatt under nitrogen og den resulterende reaksjonsblandingen ble avkjølt til -15 °C. Deretter ble DIAD tilsatt dråpevis. Etter en time ved -5 °C ble løsningen varmet opp til romtemperatur. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen fordelt mellom iskaldt vann og AcOEt. Det organiske sjiktet ble suksessivt vasket kraftig med HCl 1M og saltvann, tørket (MgSO4), filtrert og fordampet. Rensing med kolonnekromatografi på silikagel (gradient AcOEt/CH2Cl2, 0:10 to 5:95) ga 940 mg (85 %) av det ønskede produktet 82 som en fargeløs olje: m/z = 542 (M+H)+ .
Trinn B: Syntese av intermediat 83.
En løsning av LiOH (592 mg, 13,8 mmol) i vann ble tilsatt til en løsning av intermediat 82 (1,5 g, 2,77 mmol) i MeOH/TF 1:1. Etter 16 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen surgjort til pH 3-4 med fortynnet HCl, ekstrahert med AcOEt, vasket med saltvann, tørket (MgSO4) og fordampet. Residuet ble renset med flash kromatografi (Gradient AcOEt/CH2Cl2, 1:9 til 4:6) som ga 1,26 g (86 %) av tittelproduktet 83 som en oransje olje: m/z = 528 (M+H)+ .
Trinn C: Syntese av intermediat 84.
Til en rørt løsning av karboksylsyre 83 (1,26 g, 2,39 mmol) i tørr DMF (20 ml) ble det tilsatt (1R,2S)-1-amino-2-vinylsyklopropankarboksylsyreetylestertosylat (860 mg, 2,63 mmol) og diisopropyletylamin (1,04 ml, 5,98 mmol). Deretter ble, HATU (999 mg, 2,63 mmol) tilsatt ved 0 oC under nitrogen. Den resulterende løsningen ble rørt ved 0 °C i 30 minutter og deretter ved romtemperatur. Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert med AcOEt. De organiske sjiktene ble kombinert og suksessivt vasket med en mettet løsning av NaHCO3, vann og saltvann, tørket (MgSO4), og for dampet. Rensing med kolonnekromatografi (gradient AcOEt/CH2Cl2, 0:1 til 2:8) ga 1,44 g (90 %) av tittelprodukt 84 som et hvitt faststoff: m/z = 665 (M+H)+ .
Trinn D: Syntese av intermediat 85.
Til en rørt løsning av Boc-beskyttet prolinderivat 84 (1,44 g, 2,16 mmol) i CH2Cl2(20 ml) ble det tilsatt trikloreddiksyre (5 ml). Etter 2 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert og residuet fordelt mellom en mettet løsning av NaHCO3og CH2Cl2. Det organiske sjiktet ble tørket (MgSO4) filtrert og konsentrert som ga 1,0 g (81 %) av tittelproduktet 85 som en fargeløs olje: m/z = 565 (M+H)+ .
Trinn E: Syntese av N-(hept-6-enyl)-N-(4-metoksybenzyl)amin 86.
En løsning av en hept-6-enylamin (2,0 g, 13,4 mmol) og anisaldehyd (1,79 ml, 14,7 mmol) i EtOH (50 ml) ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Deretter ble, NaBH4(556 mg, 14,7 mmol) tilsatt ved 0 oC under nitrogen. Den resulterende løsningen ble varmet opp til romtemperatur i 4 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen fordelt mellom iskaldt vann ogCH2Cl2, vasket med saltvann, tørket (Na2SO4) og fordampet. Residuet ble renset med kromatografi (gradient AcOEt/CH2Cl20:1 til 2:8, og deretter CH2Cl2/MeOH 9:1) som ga 1,8 g (34 %) av tittelproduktet 86 som en fargeløs olje: m/z = 234 (M+H)+ .
Trinn F: Syntese av intermediat 87.
Til en løsning av prolinderivat 85 i THF (50 ml) ble det tilsatt NaHCO3(1,0 g). Deretter ble fosgen (4,7 ml, 20 % løsning i toluen) tilsatt ved 0 oC under nitrogen. Etter 1,5 timer ble det hvite faste stoffet filtrert fra og vasket med THF og CH2Cl2. Deretter ble filtratet konsentrert under redusert trykk og residuet gjenoppløst i tørr diklormetan (50 ml). Til denne løsningen ble, NaHCO3(1,0 g) og beskyttet amin 86 suksessivt tilsatt. Etter 16 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert fra. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og det resulterende residuet renset med silikakromatografi (gradient AcOEt/CH2Cl2, 0:1 til 2:8) som ga 1,36 g (90 %) av tittelproduktet 87: m/z = 824 (M+H)+ .
Trinn G: Syntese av intermediat 88.
Hoveyda-Grubbs 1. generasjonskatalysator (50 mg, 0,082 mmol) ble tilsatt til en avgasset løsning av dien 87 (1,36 g, 1,65 mmol) i toluen (170 ml). Den resulterende løsningen ble varmet opp til 80 °C under nitrogen i 4 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen kon sentrert og renset med flash kromatografi (gradient AcOEt/CH2Cl2, 0:1 til 2:8) som ga 900 mg (65 %) av tittelproduktet 88 som et brunaktig skum: m/z = 796 (M+H)+ .
Trinn H: Syntese av intermediat 89.
En løsning av LiOH (242 mg, 5,65 mmol) i vann (20 ml) ble tilsatt til en løsning av ester 88 (900 mg, 1,13 mmol) i MeOH/THF 1:1. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 50 °C i to timer og deretter avkjølt til romtemperatur, surgjort pH 3-4 med fortynnet HCl, og ekstrahert med AcOEt. De organiske sjiktene ble suksessivt kombinert, vasket med saltvann, tørket (MgSO4), filtrert og fordampet som ga 840 mg (97 %) av tittelproduktet 89 som et svakt gult faststoff: m/z = 768 (M+H)+ .
Trinn I: Syntese av N-[[18-[2-[4-(isopropyl)tiazol-2-yl]-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-2,15-diokso-14-(4-metoksybenzyl)-3,14,16-triazatrisyklo[14.3.0.04,6]nonadec-7-en-4-yl]karbonyl](syklopropyl)sulfonamid (90).
En løsning av karboksylsyre 65 (830 mg, 1,03 mmol) og karbonyldiimidazol (333 mg, 2,06 mmol) i tørr THF (20 ml) ble rørt ved refluks under nitrogen i 2 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og syklopropylsulfonamid (249 mg, 2,06 mmol) og DBU (313 mg, 2,06 mmol) ble tilsatt. Den resulterende løsningen ble rørt ved 50 °C i 12 timer, og deretter avkjølt til romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet med vann og blandingen ekstrahert med CH2Cl2, vasket med fortynnet HCl, tørket (MgSO4), filtrert og fordampet. Det urene materialet ble renset med kolonnekromatografi (CH2Cl2/EtOAc, 80:20) og rekrystallisert fra CH2Cl2/eter som ga 450 mg (50 %) av tittelproduktet 90 som et hvitt pulver: m/z = 871 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3): 1,05-1,61 (m, 18H), 2,00 (m, 1H), 2,12-2,22 (m, 2H), 2,59-2,70 (m, 5H), 2,96 (m, 1H), 3,15-3,20 (m, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,71-3,78 (m, 2H), 3,88-3,94 (m, 4H), 4,54 (d, J = 15 Hz, 1H), 5,08 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,16 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 5,38 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 6,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,10 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,73 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,76 (br s, 1H), 10,15 (br s, 1H).
Eksempel 19: N-[[18-[2-[4-(isopropyl)tiazol-2-yl]-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-2,15-diokso-3,14,16-triazatrisyklo[14.3.0.04,6]nonadec-7-en-4-yl]karbonyl]-(syklopropyl)sulfonamid (91).
TFA (10 ml) ble tilsatt til en løsning av N-[[18-[2-[4-(isopropyl)tiazol-2-yl]-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-2,15-diokso-14-(4-metoksybenzyl)-3,14,16-triazatrisyklo[14.3.0.04,6]nonadec-7-en-4-yl]karbonyl](syklopropyl)sulfonamid (90) i DCM (20 ml). Etter 30 minutter ved romtemperatur ble vann (20 ml) tilsatt til reaksjonsblandingen og pH ble juster til 3-4 med NaHCO3. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket (Na2SO4), filtrert og fordampet. Residuet ble renset med kolonnekromatografi (gradient MeOH/CH2Cl2, 0:1 til 1:99, deretter AcOEt/CH2Cl21:1) som ga 313 mg (73 %) av det ønskede tittelproduktet 91 som et gulaktig faststoff: m/z = 751 (M+H)+ , 1H-NMR (CDCl3): 0,88-1,64 (m, 16H), 1,96 (m, 2H), 2,52 (m, 1H), 2,68 (m s, 5H), 2,79-2,92 (m, 3H), 3,18 (m, 1H), 3,63-3,69 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,34 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 5,08 (m, 1H), 5,40 (m, 1H), 5,80 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,26 (br s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 10,20 (br s, 1H).
Eksempel 20: N-[[18-[8-klor-2-[4-(isopropyl)tiazol-2-yl]-7-metoksyquinolin-4-yloksy]-2,15-diokso-3,14,16-triazatrisyklo[14.3.0.04,6]nonadec-7-en-4-yl]karbonyl](syklopropyl)sulfonamid (94).
Trinn A: Syntese av 4,8-diklor-2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7-metoksyquinolin (92).
En løsning av 8-klor-4-hydroksy-2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7-metoksy-quinolin (2,0 g, 5,97 mmol) i POCl3(10 ml) ble varmet opp til 85 °C i løpet av 30 minutter. Deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble helt over i isavkjølt vann (20 ml), pH justert til 10 med 50 % NaOH, og blandingen ekstrahert med CH2Cl2. Det organiske sjiktet ble renset med saltvann, tørket (MgSO4), filtrert, og fordampet som ga 2,05 g (97 %) av tittelforbindelsen 92 som et gult faststoff: m/z = 353 (M+H)+ .
Trinn B: Syntese av intermediat 93.
NaH (60 % i mineralolje, 679 mg, 17,0 mmol) ble tilsatt under nitrogen til en løsning Boc-trans-hydroksy-L-Prolin-OH (2,0 g, 5,661 mmol) i tørr DMF (50 ml). Etter 30 minutter ved romtemperatur ble en løsning av 4,8-diklor-2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7metoksyquinolin (92, 1,38 g, 5,94 mmol) i tørr DMF tilsatt og den resulterende løsningen ble rørt over natten ved romtemperatur. Deretter ble reaksjonen stoppet med fortynnet HCl til pH 2, blandingen ble deretter ekstrahert med AcOEt, og de kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann, tørket (MgSO4) og fordampet. Residuet ble renset med kolonnekromatografi (gradient AcOEt/CH2Cl2, 0:1 til 1:1) som ga 2,35 g (75 %) av tittelforbindelsen 93: m/z = 548 (M+H)+ .
Trinn C: Syntese av N-[[18-[8-klor-2-[4-(isopropyl)tiazol-2-yl]-7-metoksyquinolin-4-yloksy]-2,15-diokso-3,14,16-triazatrisyklo[14.3.0.04,6]nonadec-7-en-4-yl]karbonyl](syklopropyl) sulfonamid (94).
Tittelforbindelsen ble syntetisert fra intermediat 93 ved å følge fremgangsmåten (Trinn C-I) rapportert for N-[[18-[2-[4-(isopropyl)tiazol-2-yl]-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-2,15-diokso-14-(4-metoksybenzyl)-3,14,16-triazatrisyklo-[14.3.0.04,6]nonadec-7-en-4-yl]karbonyl] (syklopropyl)sulfonamid (90) og for N-[[18-[2-[4-(isopropyl)tiazol-2-yl]-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-2,15-diokso-3,14,16-triazatrisyklo[14.3.0.04,6]nonadec-7-en-4-yl] karbonyl](syklopropyl)-sulfonamid (91): m/z = 771 (M)+; 1H-NMR (CDCl3): 0,93 (m, 1H), 1,06-1,63 (m, 15H), 1,92 (m, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 3,20 (m, J = 6,9 Hz, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,77-3,87 (m, 1H), 4,00 (dd, J = 4,0 Hz, 10,1 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,42 (m, 1H), 4,59 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 8,3 Hz, 9,9 Hz, 1H), 5,51 (m, 1H), 5,79 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,22 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9,3 Hz, 1H).
Eksempel 21: N-[[18-[8-klor-2-[4-(isopropyl)tiazol-2-yl]-7-metoksyquinolin-4-yloksy]-2,15-diokso-3,14,16-triazatrisyklo[14.3.0.04,6]nonadec-7-en-4-yl]karbonyl](1-metylsyklopropyl)sulfonamid (95).
Tittelforbindelsen ble syntetisert fra 93 og 1-Metyl-syklopropylsulfonamid ved å følge fremgangsmåten (Trinn C-I) rapportert for N-[[18-[2-[4-(isopropyl)tiazol-2-yl]-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-2,15-diokso-14-(4-metoksybenzyl)-3,14,16-triazatrisyklo[14.3.0.04,6]nonadec-7-en-4-yl]karbonyl] (syklopropyl)sulfonamid (90) og for N-[[18-[2-[4-(isopropyl)tiazol-2-yl]-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-2,15-diokso-3,14,16-triazatrisyklo[14.3.0.04,6]-nonadec-7-en-4-yl] karbonyl](syklopropyl)sulfonamid (91): m/z = 785 (M)+ , 1H-NMR (CDCl3): 0,90 (m, 1H), 1,12-1,60 (m, 16H), 1,74 (m, 1H), 1,90-1,99 (m, 4H), 2,51 (m, 1H), 2,65-2,78 (m, 3H), 2,88 (m, 1H), 3,20 (m, J = 6,7 Hz, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,96-4,00 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 4,46 (m, 1H), 4,63 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,09 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 5,50 (m, 1H), 5,79 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,22 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 10,08 (br s, 1H).
Eksempel 22: Syklopropansulfonsyre{17-[2-(6-metyl-2-pyridyl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diaza-trisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karbonyl}-amid (103).
Trinn A: Syntese av 6-metylpyridin-2-karboksylsyre (6-acetyl-3-metoksy-2-metylfenyl)-amid (96).
6-Metylpicolinsyre (1,12g, 8,167 mmol) ble løst i tørr DCM (100 ml) og holdt på et isbad. Deretter ble 6-acetyl-3-metoksy-2-metylanilin (1,48 g, 8,17 mmol) og pyridin (6,6 ml, 0,082 mol) tilsatt fulgt av dråpevis tilsetting av POCl3(1,53 ml, 0,016 mol) i 15 minutter. Den resulterende løsningen ble rørt ved -5 oC i 1 time. Deretter ble vann (100 ml) tilsatt forsiktig og etter 5 minutter med røring ble NaOH (40 %, 20 ml) etterfølgende dråpevis tilsatt fulgt av separasjon av det organiske sjiktet. Vannsjiktet ble ekstrahert tre ganger med CH2Cl2, og de kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann, tørket (MgSO4), filtrert og fordampet. Residuet ble renset med kolonnekromatografi (Heptan/AcOEt, 3:1) som ga tittelforbindelsen (2,1 g, 86 %): m/z = 299 (M+H)+ .
Trinn B: Syntese av 4-hydroksy-2-(6-metyl-2-pyridyl)-7-metoksy-8-metylquinolin (97).
Til en løsning av 6-metylpyridin-2-karboksylsyre (6-acetyl-3-metoksy-2-metylfenyl)-amid (96) i pyridin (15 ml) ble det tilsatt 2,5 ekvivalent nylig malt KOH sammen med vann (200 l). Blandingen ble varmet opp med mikrobølgebestråling ved 150 oC i 30 minutter, og deretter ble 80-85% pyridin fordampet under redusert trykk. Residuet ble helt på is og nøytralisert med eddiksyre. Presipitatet ble filtrert fra og deretter tørket som ga tittelforbindelsen (1,8 g, 95 %): m/z = 299 (M+H)+ .
Trinn C: Syntese av 2-(1-etoksykarbonyl-2-vinylsyklopropylkarbamoyl)-4-[2-(6-metyl-2-pyridyl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]syklopentankarboksylsyre tert-butyl ester (98).
En løsning av 2-(1-etoksykarbonyl-2-vinylsyklopropylkarbamoyl)-4-hydroksysyklopentankarboksylsyre tert-butyl ester (500 mg, 1,5 mmol), fremstilt som beskrevet i WO2005/073195, 4-hydroksy-2-(6-metyl-2-pyridyl)-7-metoksy-8-metylquinolin (97, 504 mg, 1,8 mmol) og trifenylfosfin (990 mg, 3,75 mmol) ble rørt i tørr THF (40 ml) ved 0 °C i 10 min. Deretter ble DIAD (0,74 ml, 3,75 mmol) tilsatt dråpevis. Den resulterende reaksjonsblandingen ble rørt ved en temperatur fra 0 °C til 22oC over natten. Deretter ble de flytige komponentene fordampet og residuet renset med kolonnekromatografi på silikagel (gradient CH2Cl2/AcOEt, 1:0 til 95:5) som ga 1,1 g (88 %) av tittelforbindelsen 98: m/z = 630 (M+H)+ .
Trinn D: Syntese av 2-(1-etoksykarbonyl-2-vinylsyklopropylcarbamoyl)-4-[2-(6-metyl-2-pyridyl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]syklopentankarboksylsyre (99).
TFA (24 ml) ble tilsatt ved romtemperatur til en løsning av 2-(1-etoksykarbonyl-2-vinylsyklopropylcarbamoyl)-4-[2-(6-metyl-2-pyridyl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]syklopentankarboksylsyre tert-butyl ester (98, 1,1 g, 1,75 mmol) og trietylsilan (510 mg, 2,5 eq) i CH2Cl2(24 ml). Etter 2 timer, ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk og deretter kofordampet med toluen. Residuet ble gjenoppløst i AcOEt og suksessivt vasket med en løsning av NaHCO3og saltvann. Det organiske sjiktet ble tørket (MgSO4), filtrert og fordampet, som ga 800 mg (80 %) av tittelforbindelsen 99 (800 mg, 80 %): m/z = 574 (M+H)+ .
Trinn E: Syntese av 1-{2-(heks-5-enylmetylkarbamoyl)-4-[2-(6-metyl-2-pyridyl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]syklopentankarbonyl}amino-2-vinylsyklopropankarboksylsyre etylester (100).
En løsning av 2-(1-etoksykarbonyl-2-vinylsyklopropylkarbamoyl)-4-[2-(6-metyl-2-pyridyl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]syklopentankarboksylsyre (99, 0,77 g, 1,344 mmol), N-metylheks-5-enylamin hydroklorid (221 mg, 1,95 mmol) og diisopropyletylamin (1,17 ml, 6,72 mmol) i DMF (25 ml) ble rørt ved 0 ̊C under inert atmosfære. Etter 30 minutter HATU (741 mg, 1,95 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur overnatten. Deretter ble DMF fordampet og residuet fordelt mellom AcOEt og en løsning av NaHCO3. Det organiske sjiktet ble suksessivt vasket med vann og saltvann, tørket (MgSO4), filtrert og fordampet. Det urene produktet ble renset med silikagelkromatografi (gradient Heptan/AcOEt 80:20 til 50:50) som ga 735 mg (82 %) av tittelforbindelsen: m/z = 669 (M+H)+ .
Trinn F: Syntese av 17-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-7-metoksy-8-metyl-quinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diaza-trisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karboksylsyre etylester (101).
101
1-{2-(Heks-5-enylmetylkarbamoyl)-4-[2-(6-metyl-2-pyridyl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]syklopentankarbonyl}amino-2-vinylsyklopropankarboksylsyre etylester (100, 250 mg, 0,37 mmol) ble løst i tørr 1,2-dikloretan (250 ml). Deretter ble nitrogengass boblet gjennom løsningen i 30 minutter før Hoveyda-Grubbs 2. generasjon (25 mg) ble tilsatt. Den resulterende løsningen ble refluksert over natten og deretter avkjølt til romtemperatur og fordampet. Residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel (gradient AcOEt/Heptan, 3:7 til 5:5) som ga 139 mg (58 %) av tittelforbindelsen 101.
Trinn G: Syntese av 17-[2-(6-metyl-2-pyridyl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karboksylsyre (102).
102
LiOH (0,42 ml, 1M) ble tilsatt til en løsning av 17-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-7-metoksy-8-metyl-quinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diaza-trisyklo-[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karboksylsyre etylester (101, 27 mg, 0,042 mmol) i en blanding av THF:MeOH:H2O, 2:1:1 (6 ml). Den resulterende løsningen ble rørt ved romtemperatur over natten og deretter ble pH justert til 6 med eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble suksessivt fortynnet med vann, ekstrahert med CH2Cl2, tørket (MgSO4), filtrert og fordampet som ga 17 mg (65 %) av tittelforbindelsen: m/z = 613 (M+H)+ .
Trinn H: Syntese av syklopropansulfonsyre {17-[2-(6-metyl-2-pyridyl)-7-metoksy-8-metyl-quinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diaza-trisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karbonyl}-amid (103).
103
En blanding av 17-[2-(6-metyl-2-pyridyl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karboksylsyre (102, 28 mg, 0,046 mmol) og CDI (15 mg, 0,092 mmol) i tørr THF (3 ml) ble varmet opp til refluks i 2 timer under nitrogen. Aktiveringen ble overvåket med LC-MS. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og syklopropylsulfonamid (17 mg, 0,137 mmol) ble tilsatt. Deretter ble DBU (16 μl, 0,105 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet opp til 55 oC. etter 24 timer ble pH til reaksjonsblandingen justert til 3 med sitronsyre (5 %). Deretter ble løsemiddelet fordampet, og residuet fordelt mellom AcOEt og vann. Det urene materialet ble renset med preperativ HPLC som ga 17 mg (52 %) av målforbindelsen 103: m/z = 716 (M+H)+ .
Eksempel 23: Syklopropansulfonsyre{17-[2-(6-isopropyl-2-pyridyl)-7-metoksy-8-metyl-quinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diaza-trisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karbonyl}-amid (114).
114
Trinn A: Syntese av 2-isopropylpyridine-N-oksid (104).
104
En blanding av isopropylpyridin (2,1 g, 17,75 mmol) og m-CPBA (5,0 g, 1,3 eq.) i CH2Cl2ble rørt over natten ved romtemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen fortynnet med CH2Cl2(to ganger volum) og suksessivt vasket med vandig natriumbikarbonat (to ganger) og saltvann, tørket (Na2SO4) og fordampet som ga 2,0 g (85 %) av tittelforbindelsen 104.
Trinn B: Syntese av 2-cyano-6-isopropylpyridin (105).
N
En blanding av 2-isopropylpyridine-N-oksid (104, 1,33 g, 9,7 mmol), cyanotrimetylsilan (TMS-CN) (1,42 ml, 1,06 g, 11,0 mmol) i 1,2-dikloretan (40 ml) ble rørt ved romtemperatur i 5 min. Deretter ble dietylkarbamoylklorid (Et2NCOCl, 1,23 ml, 9,7 mmol) tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur under inert atmosfære. Etter 2 dager ble en vandig løsning av kaliumkarbonat (10 %) og røring fortsatte i 10 min. Det organiske sjiktet ble separert og vannsjiktet ekstrahert to ganger med 1,2-dikloretan. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann, tørket (Na2SO4) og fordampet. Residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel (Heksan/AcOEt, 3:1) som ga 1,06 g (74 %) av tittelforbindelsen: m/z = 147 (M+H)+ .
Trinn C: Syntese av 6-isopropylpyridin-2-karboksylsyre (106).
O
En løsning av 2-cyano-6-isopropylpyridin (105, 1,06 g, 7,3 mmol) i 37 % vandig HCl -MeOH (1:2) ble varmet opp til refluks over natten. Deretter ble løsemiddelet fordampet, og residuet helt over i en mettet løsning av KOH. Den resulterende løsningen ble refluk sert over natten. Deretter ble løsningen suksessivt avkjølt til romtemperatur og pH ble justert til 5 ved tilsetting av vandig HCl. Den resulterende reaksjonsblandingen ble suksessivt ekstrahert med kloroform, vasket med saltvann, tørket (Na2SO4) og fordampet som ga 0,97 g (81 %) av tittelforbindelsen 106: m/z = 166 (M+H)+ .
Trinn D: Syntese av 6-isopropylpyridin-2-karboksylsyre (6-acetyl-3-metoksy-2-metylfenyl)amid (107).
107 O
POCl3(0,88 ml, 9,53 mmol) ble ved –25 oC dråpevis tilsatt i løpet av 5 minutter under nitrogen til en rørt løsning av 6-isopropylpyridin-2-karboksylsyre (106, 1,43 g, 8,66 mmol) og 6-acetyl-3-metoksy-2-metylanilin (1,55 g, 8,66 mmol) i tørr pyridin (70 ml). Den resulterende løsningen ble rørt ved –10 oC i 2,5 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen helt over på is, nøytralisert med vandig natriumbikarbonat og ekstrahert tre ganger med AcOEt. De organiske sjiktene ble kombinert, vasket med saltvann, tørket (Na2SO4) og fordampet. Residuet ble renset med kolonnekromatografi (heksan/AcOEt, 3:1) som ga 3,54 g (72 %) av tittelforbindelsen 107: m/z = 327 (M+H)+ .
Trinn E: Syntese av 4-hydroksy-2-(6-isopropyl-2-pyridyl)-7-metoksy-8-metylquinolin (108).
108
Til en løsning av 6-isopropylpyridin-2-karboksylsyre (6-acetyl-3-metoksy-2-metylphenyl)amid (107, 0,70 g, 2,14 mmol) i pyridin (5 ml) ble det tilsatt 2,5 ekvivalenter nylig malt KOH sammen med vann (50 μl). Blandingen ble varmet opp med mikrobølgebestråling til 133 oC i 55 minutter, og deretter ble 80-85% av pyridinet fordampet under redusert trykk. Residuet ble helt på is og nøytralisert med eddiksyre. Presipitatet ble filtrert fra og deretter tørket som ga 0,62 g (95 %) av tittelforbindelsen 108 (1,8 g, 95 %): m/z = 309 (M+H)+ .
Trinn F: Syntese av 2-(1-etoksykarbonyl-2-vinyl-syklopropylkarbamoyl)-4-[2-(6-isopropyl-pyridin-2-yl)-7-metoksy-8-metyl-quinolin-4-yloksy]-syklopentankarboksylsyre tert-butyl ester (109).
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 62 % isolert utbytte fra 2-(1-etoksykarbonyl-2-vinylsyklopropylkarbamoyl)-4-hydroksysyklopentankarboksylsyre tert-butyl ester og 4-hydroksy-2-(6-isopropyl-2-pyridyl)-7-metoksy-8-metylquinolin (108) ved å følge fremgangsmåten rapportert for fremstilling av 2-(1-etoksykarbonyl-2-vinylsyklopropylcarbamoyl)-4-[2-(6-metyl-2-pyridyl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]syklopentankarboksylsyre tert-butyl ester (98): m/z = 658 (M+H)+ .
Trinn G: Syntese av 2-(1-etoksykarbonyl-2-vinylsyklopropylkarbamoyl)-4-[2-(6-isopropyl-2-pyridyl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]syklopentankarboksylsyre (110).
TFA (5 ml) ble tilsatt ved romtemperatur til en løsning av 2-(1-etoksykarbonyl-2-vinylsyklopropylcarbamoyl)-4-[2-(6-isopropyl-pyridin-2-yl)-7-metoksy-8-metyl-quinolin-4-yloksy]-syklopentankarboksylsyre tert-butyl ester (109, 590 mg, 0,90 mmol) og trietylsilan (280 mg, 2,5 eq) i CH2Cl2(5 ml). Etter 2 timer, ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk som ga det ønskede produktet 110, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensinger.
Trinn H: Syntese av 1-{2-(heks-5-enylmetylcarbamoyl)-4-[2-(6-isopropyl-2-pyridyl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]syklopentankarbonyl}amino-2-vinyl-syklopropankarboksylsyre etylester (111)
Tittelforbindelsen 111 ble fremstilt i 70 % isolert utbytte fra 2-(1-etoksykarbonyl-2-vinylsyklopropylcarbamoyl)-4-[2-(6-isopropyl-2-pyridyl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]syklopentankarboksylsyre (110) ved å følge fremgangsmåten rapportert for fremstilling av1-{2-(heks-5-enylmetylcarbamoyl)-4-[2-(6-metyl-2-pyridyl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]syklopentankarbonyl}amino-2-vinylsyklopropankarboksylsyre etylester (100): m/z = 697 (M+H)+ .
Trinn I: Syntese av 17-[2-(6-isopropyl-2-pyridyl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karboksylsyre etylester (112).
112
1-{2-(heks-5-enylmetylkarbamoyl)-4-[2-(6-isopropyl-2-pyridyl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]syklopentankarbonyl}amino-2-vinyl-syklopropankarboksylsyre etylester (111, 438 mg, 0,50 mmol) ble løst i tørr 1,2-dikloretan. Deretter ble nitrogengass boblet gjennom løsningen i 30 minutter før Hoveyda-Grubbs 1. generasjon (15 mg) ble tilsatt. Den resulterende løsningen ble refluksert i 3 timer og deretter ble mer katalysator (20 mg) tilsatt. Etter 2 timer til refluks ble ytterligere 10 mg av katalysatoren tilsatt.
Etter 12 timer til refluks ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur. Deretter ble oppfanger MP-TMT (Agronaut Technologies Inc.) tilsatt (~300 mg) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 45 minutter. Katalysatoren ble tatt ut ved filtrering på silikagel (gradient av CHCl3/MeOH, 1:0 til 98:2) som ga 220 mg (66 %) av tittelforbindelsen 112: m/z = 669 (M+H)+ .
Trinn J: Syntese av 17-[2-(6-isopropyl-2-pyridyl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karboksylsyre (113).
113
En løsning av LiOH (40 mg) i vann (1,5 ml) ble tilsatt til en løsning av 17-[2-(6-isopropyl-2-pyridyl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karboksylsyre etylester (112, 220 mg, 0,33 mmol) i en blanding av MeOH (3 ml) og THF (1 ml). Den resulterende løsningen ble suksessivt varmet opp til 55 oC i 3 timer og deretter rørt ved romtemperatur i 5 timer. Deretter ble pH til reaksjonsblandingen justert til 6 med eddiksyre og vann (3 ml) ble tilsatt. Den resulterende løsningen ble ekstrahert CHCl3. Deretter ble det organiske sjiktet tørket (Na2SO4), filtrert og fordampet som ga 200 mg (95 %) av tittelforbindelsen 113 som et hvitt pulver: m/z = 641 (M+H)+ .
Trinn K: Syntese av syklopropansulfonsyre{17-[2-(6-isopropyl-2-pyridyl)-7-metoksy-8-metyl-quinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diaza-trisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karbonyl}amid (114).
114
En løsning av 17-[2-(6-isopropyl-2-pyridyl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karboksylsyre (113, 200 mg, 0,31 mmol), DMAP (76,5 mg, 0,62 mmol), og EDC (151 mg, 0,78 mmol) i DMF (5 ml) ble rørt ved romtemperatur over natten (aktiveringen av syren ble overvåket med LC-MS). Deretter ble syklopropylsulfonamid (191 mg, 1,56 mmol) tilsatt, etterfulgt av DBU (228 mL, 1,56 mmol). Den resulterende løsningen ble rørt over natten ved romtemperatur og deretter nøytralisert med eddiksyre og fordampet. Residuet ble gjenoppløst i MeOH og renset med preperativ HPLC som ga 90 mg (39 %) tittelforbindelsen 114: m/z = 744 (M+H)+ .
Eksempel 24: (6S)-Syklopropansulfonsyre {17-[2-(2-sykloheksyltiazol-4-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diaza-trisyklo-[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karbonyl}amid (123) og (6R)-Syklopropansulfonsyre {17-[2-(2-sykloheksyltiazol-4-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diaza-trisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karbonyl}amid (124).
Trinn A: Syntese av sykloheksanekarbotiosyreamid (115).
115
Til en suspensjon av sykloheksanekarboksamid (10 g, 78,6 mmol) i dietyl eter (300 ml) ble det tilsatt fosforpentasulfid (9,0 g, 200 mmol) i tre porsjoner i løpet av 5 timer. Etter røring over natten ble reaksjonsblandingen filtrert. Morluten ble fordampet som ga 5,5 g (49 %) av tittelforbindelsen 115.
Trinn B: Syntese av 2-sykloheksyltiazol-4-karboksylsyre etylester (116).
116 O
En løsning av sykloheksanekarbotiosyreamid (115, 5,5 g, 38,3 mmol) og etyl 3-bromopyruvat (90 %, 8,3 g, 38,3 mmol) i THF (200 ml) ble varmet opp til refluks. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur i 12 timer. Deretter ble løsemiddelet fordampet og residuet renset med kolonnekromatografi (gradient av heptan/ AcOEt, 90:10 til 75:25) som ga 6,8 g (74 %) av tittelforbindelsen 116 som en klar væske.
Trinn C: Syntese av 2-sykloheksyltiazol-4-karboksylsyre (117).
117 O
Til en løsning av 2-sykloheksyltiazol-4-karboksylsyre etylester (116, 6,8g, 28,5 mmol) i vann ble det tilsatt 1M LiOH (50 ml). Løsningen ble holdt ved romtemperatur og overvåket med LC-MS. Etter fullstendig hydrolyse ble reaksjonsblandingen nøytralisert med myriatsyre og ekstrahert med etylacetat og dietyleter. Den organiske fasen ble tørket (Na2SO4), filtrert og konsentrert under redusert trykk som ga 5,0 g (83 %) av tittelforbindelsen 117: m/z = 212 (M+H)+ .
Trinn D: Syntese av 2-sykloheksyltiazol-4-karboksylsyre (6-acetyl-3-metoksy-2-metylfenyl)amid (118).
118
POCl3(1,4 ml, 14,9 mmol) ble dråpevis tilsatt ved –35 oC i løpet av 5 minutter til en rørt løsning av 2-sykloheksyltiazol-4-karboksylsyre (117, 1,5 g, 7,1 mmol) og 2-acetyl-5-metoksy-6-metylanilin (1,27 g, 7,1 mmol) i tørr pyridin (40 ml). Etter 1 time ble reaksjonsblandingen suksessivt varmet opp til romtemperatur i 2,5 timer, fordampet og nøy tralisert med en vandig løsning av natriumbikarbonat. Presipitatet ble filtrert, vasket med vann og tørket som ga 2,6 g (95 %) av tittelforbindelsen 118: m/z = 373 (M+H)+ .
Trinn E: Syntese av 2-(2-sykloheksyltiazol-4-yl)-4-hydroksy-7-metoksy-8-metylquinolin (119).
119
Nylig malt KOH (2 mmol, 112 mg) ble tilsatt til en løsning av 2-sykloheksyltiazol-4-karboksylsyre (6-acetyl-3-metoksy-2-metylphenyl)amid (118, 373 mg, 2 mmol) i pyridin (20 ml). Blandingen ble delt i flere batcher og hver batch ble individuelt varmet opp under mikrobølgebestråling til 150 oC i 30 min. Deretter ble de forskjellige batchene kombinert og pyridin ble fordampet. Residuet ble behandlet med vandig sitronsyre som ga en suspensjon, som deretter ble fortynnet med et lite volum EtOH, og deretter fordelt mellom vann og CH2Cl2. Det organiske sjiktet ble tørket (Na2SO4), og fordampet. Residuet ble renset med kolonnekromatografi (gradient av CH2Cl2:MeOH, 1:0 til 93:7) som ga 1,8 g (72.5 %) av tittelforbindelsen 119 som et hvitt pulver: m/z = 355 (M+H)+ .
Trinn F: Syntese av 1-{[4-[2-(2-sykloheksyltiazol-4-yl)-7-metoksy-8-metyl-quinolin-4-yloksy]-2-(heks-5-enylmetylcarbamoyl)syklopentankarbonyl]amino}-2-vinylsyklopropankarboksylsyre etylester (120).
Tittelforbindelsen 120 ble fremstilt i 42 % utbytte fra 1-{[4-[2-(2-sykloheksyltiazol-4-yl)-7-metoksy-8-metyl-quinolin-4-yloksy]-2-(heks-5-enylmetylcarbamoyl)-syklopentankarbonyl]amino}-2-vinylsyklopropankarboksylsyre etylester (120) ved å følge fremgangsmåten rapportert for fremstilling av 1-{2-(heks-5-enylmetylkarbamoyl)-4-[2-(6-isopropyl-2-pyridyl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]syklopentankarbonyl}amino-2-vinyl-syklopropankarboksylsyre etylester (111): m/z = 743 (M+H)+ .
Trinn G: Syntese av 17-[2-(2-sykloheksyltiazol-4-yl)-7-metoksy-8-metyl-quinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karboksylsyre etylester (121).
121
Tittelforbindelsen 121 ble fremstilt i 50 % utbytte fra 2-(2-sykloheksyltiazol-4-yl)-4-hydroksy-7-metoksy-8-metylquinolin (119) og 2-(1-etoksykarbonyl-2-vinylsyklopropylkarbamoyl)-4-hydroksysyklopentankarboksylsyre tert-butyl ester ved å følge fremgangsmåten rapportert for fremstilling av17-[2-(6-metylpyridin-2-yl)-7-metoksy-8-metyl-quinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diaza-trisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karboksylsyre etylester (101): m/z = 715 (M+H)+ .
Trinn H: Syntese av 17-[2-(2-sykloheksyltiazol-4-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karboksylsyre (122).
122
En vandig løsning av LiOH (1M, 5 ml) ble tilsatt til en løsning av 17-[2-(2-sykloheksyltiazol-4-yl)-7-metoksy-8-metyl-quinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karboksylsyre etylester (121) i MeOH (10 ml), THF (20 ml) og vann (5 ml). Den resulterende løsningen ble rørt ved 50 oC i 19 timer. Deretter ble pH til reaksjonsblandingen justert til 6 med myriatsyre (3M, 1,7 ml). Den resulterende løsningen fordampes på silika og renses med kolonnekromatografi (AcOEt/MeOH/AcOH, 74:25:1) som ga 273 mg (95 %) av tittelforbindelsen 122 som et hvitt pulver: m/z = 687 (M+H)+ .
Trinn I: Syntese av (6S)-syklopropansulfonsyre{17-[2-(2-sykloheksyltiazol-4-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diaza-trisyklo-[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karbonyl}amid (123) og (6R)-syklopropansulfonsyre {17-[2-(2-sykloheksyltiazol-4-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diaza-trisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karbonyl}amid (124).
123 124
En løsning av 17-[2-(2-sykloheksyltiazol-4-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karboksylsyre (122, 173 mg, 0,25 mmol) og CDI (81 mg, 0,5 mmol) i THF (7,5 ml) varmes opp til refluks i 2 timer (aktiveringen av syren overvåkes med LC-MS). Deretter blir reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og syklopropylsulfonamid (91 mg, 0,75 mmol) og DBU (8 μl, 0,575 mmol) blir suksessivt tilsatt. Etter 12 timer blir reaksjonsblandingen nøytralisert med eddiksyre og fordampet. Residuet gjenoppløses i vann og acetonitril, deretter blir det renset med preperativ HPLC som gir 21 mg (11 %) av tittelforbindelsen (123, første isomer): m/z = 790 (M+H)+ og 35 mg (18 %) av den andre isomeren 124: m/z = 790 (M+H)+ .
Eksempel 25: Fremstilling av N-[17-[2-(3-isopropylpyrazol-1-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karbonyl][1-(metyl)syklopropyl]sulfonamid (125).
Tittelforbindelsen fremstilles fra 17-[2-(3-isopropylpyrazol-1-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karboksylsyre (65) og 1-metylsyklopropylsulfonamid ved å følge fremgangsmåten rapportert for fremstilling av N-[17-[8-klor-2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7-metoksyquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karbonyl](syklopropyl) sulfonamid (56): m/z = 747 (M+H)+ , 1H NMR (CDCl3): 0,79-0,92 (m, 2H), 1,20-2,03 (m, 19H), 2,20-2,32 (m, 1H), 2,35-2,48 (m, 2H), 2,52-2,64 (m, 5H), 2,85-2,93 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,05-3,14 (m, 1H), 3,35-3,46 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,60 (td, J = 13,2 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 5,04 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 5,30-5,47 (m, 1H), 5,61-5,69 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 10.9 (br s, 1H).
Eksempel 26: Fremstilling av 17-[2-(3-tert-butylpyrazol-1-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karboksylsyre (127).
Trinn 1: Syntese av 4-hydroksy-2-(3-tert-butylpyrazol-1-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin (126).
Tittelforbindelsen fremstilles fra 4-benzyloksy-2-klor-7-metoksy-8-metylquinolin (63) og 3-tert-butylpyrazol ved å følge fremgangsmåten rapportert for fremstilling av 4-hydroksy-2-(3-isopropylpyrazol-1-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin (64): m/z = 312 (M+H)+ .
Trinn 2: Syntese av 17-[2-(3-tert-butylpyrazol-1-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karboksylsyre (127).
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-hydroksy-2-(3-tert-butylpyrazol-1-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin (126) og intermediat 26 ved å følge fremgangsmåten (Trinn D-F) rapportert for fremstilling av 17-[7-metoksy-8-metyl-2-(tiazol-2-yl)quinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karboksylsyre (29): m/z = 644 (M+H)+ .
Eksempel 27: Fremstilling av N-[17-[2-(3-tert-butylpyrazol-1-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karbonyl](syklopropyl)sulfonamid (128).
Tittelforbindelsen fremstilles fra 17-[2-(3-tert-butylpyrazol-1-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karboksylsyre (127) og syklopropylsulfonamid ved å følge fremgangsmåten rapportert for fremstilling av av N-[17-[8-klor-2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7-metoksyquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karbonyl](syklopropyl)sulfonamid (56): m/z = 747 (M+H)+ , 1H NMR (CDCl3): 0,95-1,12 (m, 2H), 1,13-1,30 (m, 2H), 1,31-1,55 (m, 11H), 1,63-2,05 (m, 4H), 2,20-2,55 (m, 9H), 2,80-2,98 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 3,36-3,47 (m, 2H), 3,61-3,70 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,60 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 5,04 (t, J = 10,3 Hz, 1H), 5,26-5,46 (m, 1H), 5,61-5,69 (m, 1H), 6,35 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,42 (br s, 1H), 7,13 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 10,9 (br s, 1H).
Eksempel 28: Fremstilling av 17-[2-(3,5-dimetylpyrazol-1-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karboksylsyre (130).
Trinn 1: Syntese av 4-hydroksy-2-(3,5-dimetylpyrazol-1-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin (129).
Tittelforbindelsen fremstilles fra 4-benzyloksy-2-klor-7-metoksy-8-metylquinolin (63) og 3,5-dimetylpyrazol ved å følge fremgangsmåten rapportert for fremstilling av 4-hydroksy-2-(3-isopropylpyrazol-1-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin (64): m/z = 284 (M+H)+ .
Trinn 2: Syntese av 17-[2-(3,5-dimetylpyrazol-1-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karboksylsyre (130).
Tittelforbindelsen fremstilles fra 4-hydroksy-2-(3,5-dimetylpyrazol-1-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin (129) og intermediat 26 ved å følge fremgangsmåten (Trinn D-F) rapportert for fremstilling av 17-[7-metoksy-8-metyl-2-(tiazol-2-yl)quinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karboksylsyre (29): m/z = 616 (M+H)+ .
Eksempel 29: Fremstilling av N-[17-[2-(3,5-dimetylpyrazol-1-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karbonyl](syklopropyl)sulfonamid (131).
Tittelforbindelsen fremstilles fra 17-[2-(3,5-dimetylpyrazol-1-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karboksylsyre (130) og syklopropylsulfonamid ved å følge fremgangsmåten rapportert for fremstilling av N-[17-[8-klor-2-(4-isopropyltiazol-2-yl)-7-metoksyquinolin-4-yloksy]-13-metyl-2,14-diokso-3,13-diazatrisyklo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-karbonyl](syklopropyl)sulfonamid (56): m/z = 719 (M+H)+ , 1H NMR (CDCl3): 0,70-0,96 (m, 1H), 1,1-1,2 (m, 5H), 1,4-1,55 (m, 2H), 1,80-1,93 (m, 4H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,30-2,40 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,45-2,55 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,82-2,91 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,45-3,55 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,51-4,60 (m, 1H), 4,99-5,1 (m, 1H), 5,21-5,33 (m, 1H), 5,51 (m, 1H), 6,00 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,10 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,98 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 10,80 (br s, 1H).
Eksempel 30
2-(1-Etoksykarbonyl-2-vinyl-syklopropylkarbamoyl)-4-hydroksy-pyrrolidin-1-karboksylsyre tert-butyl ester (132)
Boc-beskyttet prolin (4 g, 17,3 mmol), HATU (6,9 g, 18,2 mmol) og 1-amino-2-vinylsyklopropankarboksylsyre etylester fremstilt som beskrevet i WO03/099274, (3,5 g, 18,3 mmol) ble løst i DMF (60 ml) og avkjølt til 0 º på et isbad. Diisopropyletylamin (DIPEA) (6ml) ble tilsatt. Isbadet ble fjernet og blandingen ble stående ved omgivelsestemperatur over natten. Diklormetan (~80 ml) ble deretter tilsatt og den organiske fasen ble vasket med vandig natriumhydrogenkarbonat, sitronsyre, vann, saltvann og tørket over natriumsulfat. Rensing med flashkromatografi (eter → 7 % metanol i eter) ga ren tittelforbindelse (6,13 g, 96 %)
Eksempel 31
2-(1-Etoksykarbonyl-2-vinyl-syklopropylcarbamoyl)-4-(4-nitro-benzoyloksy)- pyrrolidin-1-karboksylsyre tert-butyl ester (133)
Forbindelse 132 (6,13 g, 16,6 mmol), 4-nitrobenzosyre (4,17 g, 25 mmol) og PPh3(6,55 g, 25 mmol) ble løst i THF (130 ml). Løsningen ble avkjølt til ~0º og diisopropyl azidokarboksylat (5,1 g, 25 mmol) ble sakte tilsatt. Kjølingen ble fjernet og blandingen ble stående over natten ved omgivelsesbetingelser. Vandig natriumhydrogenkarbonat (60 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Rensing med flashkromatografi (pentan-eter, 2:1 → pentan-eter, 1:2 → 2 % metanol i eter) ga ren tittelforbindelse (6,2 g, 72 %).
Eksempel 32
4-Nitro-benzosyre 5-(1-etoksykarbonyl-2-vinyl-syklopropylkarbamoyl)-pyrrolidin-3-yl ester (134)
Forbindelse 133 (6,2 g, 12 mmol) ble løst i en isavkjølt blanding av trifluormetansulfonsyre 33 % i diklormetan. Isbadet ble deretter fjernet og blandingen ble stående i romtemperatur i ~1,5 timer. Løsemiddelet ble fordampet og 0,25 M natriumkarbonat ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Fordamping ga tittelforbindelsen (4,8g, 95 %) som et gulaktig pulver.
Eksempel 33
4-Nitro-benzosyre 5-(1-etoksykarbonyl-2-vinyl-syklopropylkarbamoyl)-1-[hept-6-enyl-(4-metoksy-benzyl)-karbamoyl]-pyrrolidin-3-yl ester (135)
Til en løsning av forbindelse 134 (4,5 g, 10,8 mmol) i THF (160 ml) ble det tilsatt NaHCO3(1 spiseskje) og fosgen i toluen (1,93 M, 11,5 ml, 22 mmol). Blandingen ble rørt kraftig i 1 time ved romtemperatur og deretter filtrert og fordampet. Residuet ble løst i CH2Cl2(160 ml), og NaHCO3(1 spiseskje) og hept-5-enyl-(p-metoksybenzyl)-amin (4,3 g, 18,5 mmol) ble tilsatt. Etter røring over natten ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert og fordampet til tørrhet. Flashkolonnekromatografi på silikagel (EtOAc:toluen 25:75 → 40:60) ga tittelforbindelsen (6,59 g, 90 %) som en lys brun sirup.
Eksempel 34
18-Hydroksy-14-(4-metoksy-benzyl)-2,15-diokso-3,14,16-triaza-trisyklo[14.3.0.0*4,6]nonadec-7-ene-4-karoksylsyre etylester (136)
Forbindelse 135 (1g, 1,48 mmol) ble løst i 1,2-dikloretan (2 l). Blandingen ble avgasset i 15 minutter ved anvendelse av en argonstrøm. Hoveyda-Grubbs katalysator (II) (50 mg, 5 mol%) ble tilsatt og blandingen ble refluksert i 4 timer. Løsemiddelet ble fordampet og den urene esteren ble løst i tetrahydrofuran (100 ml), metanol (50 ml) og vann (50 ml). Blandingen ble avkjølt til 0 ºC på isbad. Vandig litiumhydroksid (20 ml, 1M) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 0 ºC i 4 timer. Volumet ble deretter doblet med vann og blandingen surgjort med eddiksyre. Ekstraksjon (diklormetan) fulgt av flashkromatografi (metanol 1→5 % i eter) av ren tittelforbindelse (450 mg, 61 %).
MS (M+H)+ 500.
Eksempel 35
18-[2-(4-Isopropyl-tiazol-2-yl)-7-metoksy-8-metyl-quinolin-4-yloksy]-14-(4-metoksybenzyl)-2,15-diokso-3,14,16-triaza-trisyklo[14.3.0.0*4,6*]nonadec-7-ene-4-karboksylsyre etylester (137)
Alkohol 136 (230 mg, 0,460 mmol), quinolinyl 36 (218 mg, 0,690 mmol), og trifenylfosfin (182 mg, 0,690 mmol) ble løst i tørr THF og blandingen ble avkjølt til 0 °C. DIAD (130 μl, 0,690 mmol) ble tilsatt dråpevis til den rørte løsningen ved 0 °C i løpet av 30 minutter hvoretter løsningen fikk komme til romtemperatur og ble deretter rørt over natten. Løsemiddelet ble fordampet og det urene materiale renset med flash kolonnekromatografi (toluen/ etyl acetat 1:1) som ga tittelforbindelsen (366 mg) (M+H)+ beregnet: 796,4; funnet: 796,7.
Eksempel 36
18-[2-(4-Isopropyl-tiazol-2-yl)-7-metoksy-8-metyl-quinolin-4-yloksy]-14-(4-metoksybenzyl)-2,15-diokso-3,14,16-triaza-trisyklo[14.3.0.0*4,6*]nonadec-7-ene-4-karboksylsyre (138)
Etylester 137 (366 mg, 0,460 mmol) ble løst i THF/MeOH/H2O 2:1:1 (30 ml) og 1M LiOH (4,6 ml, 4,40 mmol) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur i løpet av 5 minutter hvoretter løsningen ble rørt over natten. Blandingen ble surgjort til pH 3-4 ved tilsetting av fast sitronsyre og de organiske løsemidlene ble fordampet. Vannfasen ble fortynnet med saltvann (50 ml) og deretter ekstrahert tre ganger med DCM. Den kombinerte organiske fasen ble vasket to ganger med saltvann og deretter tørket, filtrert og konsentrert. Det urene produktet ble deretter renset med flash kolonnekromatografi (etyl acetat/ metanol 7:1) som ga tittelforbindelsen (212 mg, 60 %). (M+H)+ beregnet: 768.3; funnet: 768.7.
Eksempel 37
1-Metyl-syklopropansulfonsyre [18-[2-(4-isopropyl-tiazol-2-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-14-(4-metoksy-benzyl)-2,15-diokso-3,14,16-triaza-trisyklo-[14.3.0.0*4,6*]nonadec-7-ene-4-karbonyl]-amid (139)
Til syre 138 (212 mg, 0,276 mmol) løst i diklormetan (7 ml) ble det tilsatt EDC (69 mg, 0,359 mmol) og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur. Etter 7 timer viste TLC og LC-MS fullstendig omdanning av utgangsmaterialet til det korresponderende oksazolidinonet. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan (20 ml) og den organiske fasen vasket to ganger med vann hvoretter den organiske fasen ble tørket, filtrert og konsentrert. Residuet ble løst i diklormetan (5 ml) og syklopropylmetyl sulfonamid (53 mg, 0,394 mmol) og DBU (78 μl, 0,525 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 timer. Blandingen ble fortynnet med diklormetan (30 ml) og den organiske fasen ble vasket to ganger med 10 % sitronsyre og én gang med saltvann. Den organiske fasen ble tørket, filtrert og konsentrert og det urene produktet renset med flash kolonnekromatografi (toluen/etyl acetat 1:1, 1:2, etylacetat, etylacetat/metanol 9:1) som ga tittelforbindelsen (108 mg, 44 %) som et fargeløst faststoff. LC-MS-renhet: >95 %. (M+H)+ beregnet: 885,4; funnet: 885,7.
Eksempel 38
1-Metyl-syklopropansulfonsyre {18-[2-(4-isopropyl-tiazol-2-yl)-7-metoksy-8-metylquinolin-4-yloksy]-2,15-diokso-3,14,16-triaza-trisyklo[14.3.0.0*4,6*]nonadec-7-ene-4-karbonyl}-amid (140)
Til forbindelse 139 (106 mg, 0,120 mmol) løst i diklormetan (18 ml) ble det tilsatt trietylsilan (38 μl, 0,240 mmol) og TFA (9 ml) og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Løsemiddelene ble fordampet og kofordampes tre ganger med toluen. Residuet ble løst i diklormetan og den organiske fasen vasket to ganger med mettet NaHCO3løsning. Den organiske fasen ble tørket, filtrert og konsentrert og det urene produktet renset med flash kromatografi (toluen/ etylacetat 1:1) som ga tittelforbindelsen (73 mg, 80 %) som et svakt gult faststoff. LC-MS renhet: >95 %. (M+H)+ beregnet: 765,3; funnet: 765,7.
Eksempel 39: Alternativ rute for fremstilling av forbindelse 34
Trinn A: Syntese av 4-Amino-5-cyano-2-hydroksy-3-metylbenzosyreetylester (141).
Til en løsning av natriumetoksid (1,3 l) (nylig fremstilt ved tilsetting av natriummetall (7,9 g, 0,35 mol) til etanol (1,3l)) ved 0 °C ble tilsatt etylpropionylacetat (25 g, 0,17 mol) og løsningen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Til løsningen ovenfor ble det tilsatt etoksymetylenmalononnitril (21 g, 0,17 mol) ved romtemperatur og reaksjonsblandingen ble refluksert ved 80 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, nøytralisert til pH=7 ved tilsetting av 1,5 N HCl og konsentrert under vakuum. Det oppnådde residuet ble fortynnet med vann (100 ml) og filtrert. Det faste stoffet ble vasket med vann og tørket under vakuum ved 50 °C som ga det urene produktet (27 g). Det urene faste stoffet ble vasket med 5% etylacetat i pet. eter som ga ren tittelforbindelse (22,5 g, 59 %).
TLC: EtOAc/ Pet. eter, 3:7, Rf=0.4
Trinn B: Syntese av 4-Amino-5-cyano-2-hydroksy-3-metylbenzosyre (142)
Til en løsning av LiOHxH2O (8,4 g, 0,2 mol) i etanol/vann (1:1, 300 ml) ble det tilsatt forbindelse 74 (22 g, 0,1 mol) ved romtemperatur og reaksjonsblandingen ble refluksert ved 80 °C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og det oppnådde residuet ble fortynnet med vann (100 ml), vasket med pet. eter/ etylacetat (1:1, 2 x 200 ml). Vannsjiktet ble separert, surgjort til pH=5 ved anvendelse av 1,5N HCl og det oppnådde faste produktet ble filtrert fra. Vannsjiktet ble ytterligere ekstrahert med etylacetat (2 x 300 ml), tørket og konsentrert som ga mer produkt. De kombinerte produktene ble vasket med 5% etylacetat i pet. eter som ga ren tittelforbindelse (19 g, >95 %).
TLC: MeOH/ Klorform, 1:4, Rf=0,2
Trinn C: Syntese av 2-Amino-4-hydroksy-3-metylbenzonitril (143)
En blanding av forbindelse 75 (19 g, 0,1 mol) i quinolin (50 ml) ble varmet opp til 170 °C i 2 timer (til brusing stopper opp). Reaksjonsblandingen avkjøles i romtemperatur og vandig NaOH løsning tilsettes (1M, 500 ml) fulgt av pet. eter (500 ml). Reaksjonsblandingen røres i 15 minutter og det vandige sjiktet separeres. Vannsjiktet vaskes ytterligere med pet. eter (2 x 300 ml) for å fjerne quinolin fullstendig. Vannsjiktet surgjøres med 1,5N HCl til pH=5, det faste stoffet filtreres fra og tørkes under vakuum. Det oppnådde faste stoffet blir ytterligere vasket med 5 % etylacetat i pet. eter som gir ren tittelforbindelse (12 g, 82 %).
TLC: EtOAc/ Pet eter, 3:7, Rf=0,35
Trinn D: Syntese av 2-Amino-4-metoksy-3-metylbenzonitril (144)
En blanding av forbindelse 76 (12 g, 0,08 mol), K2CO3(11 g, 0,08 mol) i tørr DMF (200 ml) røres i 15 minutter ved romtemperatur. Til denne blandingen tilsettes MeI (13,6 g, 0,096 mol) og blandingen røres i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann (800 ml), og ekstraheres med 30 % etyl acetat i pet. eter (3 x 300 ml). De kombinerte organiske sjiktene vaskes med vann og saltvann, tørkes og konsentreres som gir et urent produkt. Det urene produktet vaskes med pet. eter som gir tittelforbindelsen (12 g, 93 %).
TLC: Pet. eter/ EtOAc, 7:3, Rf=0,4
Trinn E: Syntese av 1-(2-Amino-4-metoksy-3-metyl-fenyl)-etanon (34)
Til en løsning av forbindelse 77 (12 g, 0,074 mol) i THF (150 ml) ble det tilsatt MeM-gBr i dietyleter (3M, 100 ml, 0,296 mol) ved 0 oC dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i en time og deretter ved 55 oC i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 oC, og reaksjonen stoppet med iskald 1,5N HCl til brusingen stopper opp (pH=6). Reaksjonsblandingen fortynnes med vann (100 ml), og ekstraheres med etylacetat (2 x 300 ml). De kombinerte organiske sjiktene vaskes med saltvann, tørkes og konsentreres som gir et brunt faststoff. Det urene faste stoffet løses i etylacetat (150 ml), tilsettes pet. eter (150 ml) og passeres gjennom en silikagelseng for å fjerne fargeurenheter og blandingen konsentreres. Det oppnådde faste stoffet vaskes med 5 % etylacetat i pet. eter som gir ren tittelforbindelse (9 g, 68 %) som et gult faststoff.
TLC: Pet. eter/ EtOAc, 7:3, Rf=0,4.
Eksempel 40:
Syntese av 3-Okso-2-oksa-bisyklo[2.2.1]heptan-5-karboksylsyre tert-butyl ester (146)
DMAP (14 mg, 0,115 mmol) og Boc2O (252 mg, 1,44 mmol) tilsettes til en rørt løsning av 145 (180 mg, 1,15 mmol) i 2 ml CH2Cl2under inert argon atmosfære ved 0 oC. Reaksjonsblandingen blir varmet opp til romtemperatur og røres over natten. Reaksjonsblandingen konsentreres og det urene produktet renses med flash kromatografi (toluen/ etylacetat gradient 15:1, 9:1, 6:1, 4:1, 2:1) som gir tittelforbindelsen (124 mg, 51 %) som hvite krystaller.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,45 (s, 9H), 1,90 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,10-2,19 (m, 3H), 2,76-2,83 (m, 1H), 3,10 (s, 1H), 4,99 (s, 1H); 13C-NMR (75,5 MHz, CD3OD) δ 27,1, 33,0, 37,7, 40,8, 46,1, 81,1, 81,6, 172,0, 177,7.
Alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse 146
145
Forbindelse 145 (13,9 g, 89 mmol) løses i diklormetan (200 ml) og blandingen avkjøles deretter til ca. -10 °C under nitrogen. Isobutylen blir deretter boblet inn i løsningen til totalvolumet hadde økt til ca.250 ml som ga en turbid løsning. BF3.Et2O (5,6 ml, 44,5 mmol, 0,5 eq.) tilsettes og reaksjonsblandingen holdes ved ca. -10°C under nitrogen. Etter 10 minutter blir en klar løsning oppnådd. Reaksjonen overvåkes med TLC (EtOAc-Toluen 3:2 surgjort med noen få dråper eddiksyre og heksan-EtOAc 4:1, farget med basis permanganatløsning). Ved 70 minutter er kun spor av forbindelse 145 tilbake og vandig mettet NaHCO3(200 ml) tilsettes til reaksjonsblandingen, som deretter røres kraftig i 10 minutter. Det organiske sjiktet vaskes med mettet NaHCO3(3 x 200 ml) og saltvann (1 x 150 ml), og tørkes deretter med natriumsulfitt, filtreres og residuet fordampes til et oljeresidu. Etter tilsetting av heksan til residuet presipiterer produktet. Tilsetting av mer heksan og oppvarming til refluks gir en klar løsning fra hvilken produkt krystalliserer. Krystallene samles opp ved filtrering og vaskes med heksan (rt), og deretter lufttørkes i 72 timer som gir fargeløse nåler (12,45 g, 58,7 mmol, 66 %).
Syntese av (1R,2R,4S)-2-((1R,2S)-1-Etoksykarbonyl-2-vinyl-syklopropylkarbamoyl)-4-hydroksy-syklopentankarboksylsyre tert-butyl ester (147)
Forbindelse 146 (56 mg, 0,264 mmol) løses i dioksan/ vann 1:1 (5 ml) og blandingen avkjøles til 0 °C.1 M litiumhydroksid (0,52 ml, 0,520 mmol) tilsettes og blandingen røres ved 0 °C i 45 minutter, hvoretter blandingen nøytraliseres med 1M saltsyre og fordampes og kofordampes med toluen. Det krystallinske residuet loses i DMF (5 ml) og (1R,2S)-1-amino-2-vinylsyklopropankarboksylsyre etylesterhydroklorid (60 mg, 0,313 mmol) og diisopropyletylamin (DIEA) (138 μl, 0,792 mmol) tilsettes og løsningen avkjøles til 0 °C. HATU (120 mg, 0,316 mmol) tilsettes og blandingen røres ved 0 °C i 0,5 timer og i ytterligere to timer ved romtemperatur. Blandingen blir deretter fordampet og ekstrahert med EtOAc, vasket med saltvann, tørket, filtrert og konsentrert. Rensing med flash kolonnekromatografi (toluen/ EtOAc 1:1) gir tittelforbindelsen (86 mg, 89 %) som en fargeløs olje. Den oppnådde oljen krystalliserer fra etylacetat-heksan.
Eksempel 41: Aktivitet av forbindelser med formel (I)
Replikonundersøkelse
Forbindelsene med formel (I) ble undersøkt for aktivitet når det gjelder inhibering av HCV RNA replikasjon i en cellulær undersøkelse. Undersøkelsen demonstrerte at forbindelsene med formel (I) fremvist aktivitet ovenfor HCV-replikoner funksjonelle i en cellekultur. Den cellulære undersøkelsen var basert på et bicistronisk konstrukt, slik det er beskrevet av Lohmann et al. (1999) Science vol.285 s. 110-113 med modifikasjoner beskrevet av Krieger et al. (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624, i en multi-målsscreeningstrategi. Kort fortalt var fremgangsmåten som følger.
Undersøkelsen anvender den stabilt transfikterte cellelinjen Huh-7 luc/neo (heretter referert til som Huh-Luc). Denne cellelinjen er havn for et RNA som koder et bicitront ekspresjonskonstrukt som innebefatter villtypeNS3-NS5B regionene til HCV type 1b translatetert fra et internt ribosominngangssete (IRES) fra encefallomyokardittvirus (EMCV), etter en reporterdel (FfL-luciferase), og en selekterbar markørdel (neoR , neomycin fosfotransferase). Konstruktet har grenser med 5’ og 3’ NTRs (ikke-translaterte regioner) fra HCV type 1b. Fortsatt dyrkning av replikoncellene under nærvær av G418 (neoR) er avhengig av replikasjon av HCV RNA. De stabiltranfekterte replikoncellene som uttrykker HCV RNA, som replikeres autonomt og til høye nivåer, som koder blant annet luciferase, anvendes for screening av antivirale forbindelser.
Replikonceller tilsettes 384 brønns plater under nærvær av test og kontrollforbindelser som tilsettes i forskjellige konsentrasjoner. Etterfølgende en inkubering på tre dager blir HCV-replikasjon målt ved å undersøke luciferaseaktivitet (ved anvendelse av standard luciferaseundersøkelsessubstrater og reagenser og en Perkin Elmer ViewLuxTm ultraHTS mikroplateavleser). Replikonceller i kontrollkulturene har høy luciferaseekspresjon under fravær av en hvilken som helst inhibitor. Inhibitoraktiviteten til forbindelsen på luciferaseaktivitet måles på Huh-Luc-cellene, som muliggjør dannelsen av en dose responskurve for hver testforbindelse. EC50-verdier blir deretter beregnet, hvilken verdi representerer mengden av forbindelsen som kreves for å redusere med 50 % nivået til detektert luciferaseaktivitet, og mer spesifikt evnen til det genetisk bundne HCV-replikon RNA til å replikere.
Inhiberingsundersøkelse
Formålet med denne in vitro-undersøkelsen var å måle inhibering av HCV NS3/4A protease-komplekser ved forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Denne undersøkelsen gir en indikasjon på hvor effektive forbindelsene ifølge oppfinnelsen vil være når det gjelder inhibering av HCV NS3/4A proteolytisk aktivitet.
Inhiberingen av fullengde hepatitt C NS3 protease enzymet måles essensielt som beskrevet i Poliakov, 2002 Prot Expression & Purification 25363 371. Kort fortalt blir hydrolyse av et depsipeptidsubstrat, Ac-DED(Edans)EEAbuψ[COO]ASK(Dabcyl)-NH2(AnaSpec, San José, USA), målt spektrofluormetrisk under nærvær av en peptidkofaktor, KKGSVVIVGRIVLSGK (Åke Engström, ”Department of Medical Biochemistry og Microbiology”, Uppsala University, Sweden). [Landro, 1997 #Biochem 369340-9348]. Enzymet (1 nM) inkuberes i 50 mM HEPES, pH 7,5, 10 mM DTT, 40 % glyserol, 0,1 % n-octyl-D-glukosid, med 25 µM NS4A kofaktor og inhibitor ved 30 °C i 10 min, hvoretter reaksjonen initieres ved tilsetting av 0,5 µM substrat. Inhibitorer løses i DMSO, lydbehandles i 30 sekunder og virvles. Løsningene lagres ved -20 °C mellom målinger.
Sluttkonsentrasjonen av DMSO i undersøkelsesprøven justeres til 3,3 %. Hydrolysehastigheten korrigeres for indre filtreringseffekter i henhold til publiserte fremgangsmåter.
[Liu, 1999 Analytical Biochemistry 267331-335]. Ki-verdier estimeres ved ikke-lineær regresjonsanalyse (GraFit, Eritacus Software, Staines, MX, UK), ved anvendelse av en modell for konkurrerende inhibering og en fiksert verdi for Km (0,15 µM). Et minimum på to replikater utføres for alle målinger.
Følgende tabell 1 lister forbindelser som ble fremstilt i henhold til et hvilket som helst av eksemplene ovenfor. Aktivitetene til forbindelsene som ble testet er også angitt i tabell 1.
Eksempel 32: in vivo effekter av ritonavir og farmakokinetikkene til forbindelse nr. 47 hos rotter
Orale farmakokinetikker til forbindelse nr.47 hos hankjønn og hunnkjønn Sprague-Dawley rotter etter en enkel dose på 10 mg/kg, ved anvendelse av en formulering I 50 % PEG400/vann og innflytelse på “forsterkning” med 10 mg/kg ritonavir ble undersøkt.
Fire hankjønns og fire hunnskjønns Sprague-Dawley (SD)-rotter (ca. kroppsvekt 200-250 g) ble randomisert delt i to grupper på to hannkjønnsindivider og to hunnkjønnsindivider hver (forsterket og ikke forsterket) basert på kroppsvekt. Vekten av de individuelle dyrene var ikke for stor fra gruppemiddelverdien. Dyrene ble fastet kort før forsøket. Drikkevann var tilgjengelig ad libitum.
Rotter for den ikke-forsterkede gruppen mottok en enkel oral 10 mg/kg dose av forbindelse nr.47, formulert som en 3 mg/ml 50 % PEG400/vann ved pH 8. Rotter fra den forsterkede gruppen mottok en enkel oral dose av ritonavir ca.30 minutter før enkel oral dosering med 10 mg/kg av forbindelse 47. Legemiddelformuleringene ble administrert ved oral tvangsforing.
Fra hver rotte ble en 0,5 ml blodprøve samlet opp ved 0,5 timer, 1 time, 2 timer, 4 timer og 8 timer etter dosering. Plasmakonsentrasjoner ble bestemt ved anvendelse av HPLC-MS. Resultatene er vist i tabell 2 nedenfor, uttrykt som ganger forandring i farmakokinetisk parameter til den forsterkede gruppen sammenlignet med den ikke forsterkede gruppen.
Tabell 2
Disse resultatene viser at ritonavir i vesentlig grad forsterker farmakokinetikkene til forbindelse nr. 47 hos rotte, med total eksponering uttrykt som AUC som øker mer enn to ganger.

Claims (34)

  1. Pa ten tkra v 1. Forbindelse, k a r a k t e r i s e r t v e d at den er av formelen
    et N-oksid, salt, eller stereoisomer derav, hvori hver stiplet linje (representert ved - - - - -) representerer en eventuell dobbelbinding; X er N, CH og hvor X bærer en dobbelbinding er den C; R1 er –OR7, -NH-SO2R8; R2 er hydrogen, og hvor X er C eller CH, kan R2 også C1-6alkyl; R3 er hydrogen, C1-6alkyl, C1-6alkoksyC1-6alkyl, C3-7cykloalkyl; R4 er aryl eller Het; n er 3, 4, 5, eller 6; R5 representerer halo, C1-6alkyl, hydroksy, C1-6alkoksy, polyhaloC1-6alkyl, fenyl, eller Het; R6 representerer C1-6alkoksy, eller dimetylamino; R7 er hydrogen; aryl; Het; C3-7sykloalkyl eventuelt substituert med C1-6alkyl; eller C1-6alkyl eventuelt substituert med C3-7sykloalkyl, aryl eller med Het; R8 er aryl; Het; C3-7sykloalkyl eventuelt substituert med C1-6alkyl; eller C1-6alkyl eventuelt substituert med C3-7sykloalkyl, aryl eller med Het; aryl som en gruppe eller del av en gruppe, er fenyl eventuelt substituert med én, to eller tre substituenter valgt fra halo, hydroksy, nitro, cyano, karboksyl, C1-6alkyl, C1-6alkoksy, C1-6alkoksyC1-6alkyl, C1-6alkylkarbonyl, amino, mono- eller di-C1-6alkylamino, azido, mercapto, polyhaloC1-6alkyl, polyhaloC1-6alkoksy, C3- 7sykloalkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-C1-6alkylpiperazinyl, 4-C1-6alkylkarbonylpiperazinyl, og morfolinyl; hvori morfolinyl og piperidinyl gruppene eventuelt kan være substituert med én eller med to C1-6alkyl radikaler; Het som en gruppe eller del av en gruppe er en 5 eller 6 leddet mettet, delvis umettet eller fullstendig umettet heterosyklisk ring som inneholder 1 til 4 heteroatomer hver uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og sulfur, nevnte heterosykliske ring er eventuelt kondensert med en benzenring; og hvori nevnte Het som et hele eventuelt er med én, to eller tre substituenter hver uavhengig valgt fra gruppen som består av halo, hydroksy, nitro, cyano, karboksyl, C1-6alkyl, C1-6alkoksy, C1-6alkoksyC1-6alkyl, C1-6alkylkarbonyl, amino, mono- eller di-C1-6alkylamino, azido, mercapto, polyhaloC1-6alkyl, polyhaloC1-6alkoksy, C3-7sykloalkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-C1-6alkylpiperazinyl, 4-C1-6alkylkarbonylpiperazinyl, og morfolinyl; hvori morfolinyl og piperidinyl eventuelt kan være substituert med én eller to C1- 6alkyl radikaler.
  2. 2. Forbindelse ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at forbindelsen har formelen (I-c), (I-d), eller (I-e):
    (I-c) (I-d)
  3. 3. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-2, k a r a k t e r i s e r t v e d at R4 er valgt fra gruppen som består av fenyl, pyridin-4-yl,
    hvori R4a er, hver uavhengig, hydrogen, halo, C1-6alkyl, amino, eller mono- eller di-C1-6alkylamino.
  4. 4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, k a r a k t e r i s e r t v e d at R5 er metyl, etyl, isopropyl, tert-butyl, fluor, klor eller brom og R6 er metoksy.
  5. 5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, k a r a k t e r i s e r t v e d at (a) R1 er –OR7, hvori R7 er C1-6alkyl eller hydrogen; (b) R1 er –NHS(=O)2R8, hvori R8 er metyl, cyklopropyl, eller fenyl; eller (c) (c) R1 er –NHS(=O)2R8, hvori R8 er cyklopropyl substituert med metyl.
  6. 6. Forbindelse ifølge krav 5, k a r a k t e r i s e r t v e d at R1 er –NHS(=O)2R8, hvor R8 er metyl, cyklopropyl eler fenyl.
  7. 7. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 6, k a r a k t e r i s e r t v e d at n er 4 eller 5.
  8. 8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 – 7, k a r a k t e r i s e r t v e d at n er 4.
  9. 9. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kavene 1 – 8, k a r a k t e r i s e r t v e d at R3 er hydrogen eller C1-6alkyl.
  10. 10. Forbindelse ifølge krav 9, k a r a k t e r i s e r t v e d at R3 er hydrogen eller metyl.
  11. 11. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 2, k a r a k t e r i s e r t v e d at R4 er et radikal
    hvori, hvis mulig, et nitrogen kan bære en R4a substituent eller en binding til resten av molekylet; hvor hver R4a i en hvilken som helst av R4 -substituentene kan velges fra de som er nevnt som mulige substituenter på Het, ifølge krav 1.
  12. 12. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 2, k a r a k t e r i s e r t v e d at R4 er valgt fra gruppen som består av:
    hvori hver R4a er hydrogen, halo, C1-6alkyl, amino, eller mono- eller di-C1-6alkylamino, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, 4-C1-6alkylpiperazinyl; og hvori morfolinyl og piperidinyl-gruppene eventuelt kan være substituert med ett eller to C1-6alkyl radikaler.
  13. 13. Forbindelse ifølge krav 12, k a r a k t e r i s e r t v e d at i hver av radikalene (q-1), (q-2), (q-3) eler (q-4) er hver R4a uavhengig hydrogen, halo, C1-6alkyl, amino eller mono- eller di-C1-6alkylamino.
  14. 14. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-13, k a r a k t e r i s e r t v e d at R6 er metoksy.
  15. 15. Forbindelse ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at forbindelsen har strukturen
  16. 16. Forbindelse ifølge krav 15, k a r a k t e r i s e r t v e d at R2 er hydrogen og en dobbeltbinding er til stede mellom karbonatomer 7 og 8.
  17. 17. Forbindelse ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at forbindelsen av formel (I) er:
  18. 18. Forbindelse ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at forbindelsen av formel (I) er:
  19. 19. Forbindelse ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at forbindelsen av formel (I) er:
  20. 20. Forbindelse ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at forbindelsen av formel (I) er:
  21. 21. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 – 20, k a r a k t e r i s e r t v e d at den er noe annet enn en N-oksid eller salt.
  22. 22. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 – 21, k a r a k t e r i s e r t v e d at den er noe annet enn et N-oksid.
  23. 23. Sammensetning omfattende (a) en forbindelse som definert ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 22 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og (b) ritonavir eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  24. 24. Sammensetning omfattende (a) en forbindelse som definert ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 22 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og (b) interferon-α, pegylert interferon-α og/eller ribavirin.
  25. 25. Farmasøytisk sammensetning omfattende et bæremiddel og som aktiv bestanddel en antiviral effektiv mengde v en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 – 22 eller en sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 23 – 24.
  26. 26. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 22 eller sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 23 – 24 for anvendelse som et medikament.
  27. 27. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 – 22 eller sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 23 – 24 for inhibering av HCV-replikasjon.
  28. 28. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 22, k a r a k t e r i s e r t v e d at nevnte fremgangsmåte innbefatter: (a) fremstille en forbindelse med formel (I) hvori bindingen mellom C7og C8er en dobbeltbinding, som er en forbindelse med formel (I-i), ved å danne en dobbeltbinding mellom C7og C8, særlig via en olefinmetatesereaksjon, med ledsagende syklisering til makrosykle slik det er angitt i følgende reaksjonsskjema:
    hvori i det som er angitt ovenfor og følgende reaksjonsskjemaer R9 representerer et radikal
    (b) omdanne en forbindelse med formel (I-i) til en forbindelse med formel (I) hvori bindingen mellom C7 og C8 i makrosyklet er en enkeltbinding, det vil si en forbindelse med formel (I-j):
    (I-j) ved en reduksjon av C7-C8 dobbeltbindingen i forbindelsene med formel (I-j); (c) fremstille en forbindelse med formel (I) hvor R1 representerer -NHSO2R8, nevnte forbindelser er representert ved formel (I-k-1), ved å danne en amidbinding mellom et intermediat (2a) og et sulfonylamin (2b), eller fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvori R1 representerer -OR7, det vil si en forbindelse (I-k-2), ved å danne en esterbinding mellom et intermediat (2a) og en alkohol (2c) slik det er angitt i følgende skjema hvori G representerer en gruppe:
    (d) fremstille en forbindelse med formel (I) hvori R3 er hydrogen, hvor nevnte forbindelse er representert ved (I-l), fra et korresponderende nitrogenbeskyttet intermediat (3a), hvori PG representerer en nitrogenbeskyttende gruppe:
    (e) omsette et intermediat (4a) med intermediat (4b) slik det er angitt i følgende reaksjonsskjema: R9
    7 7 (4a) (I) hvori Y i (4b) representerer hydroksy eller en utgående gruppe; og hvor Y representerer hydroksy er reaksjonen mellom (4a) og (4b) en Mitsunobu-reaksjon; og hvor Y representerer en utgående gruppe er reaksjonen mellom (4a) og (4b) en substitusjonsreaksjon; (f) omdanne forbindelser med formel (I) til hverandre med en funksjonell gruppe omdanningsreaksjon; eller (g) fremstille en saltform ved omsetting av den frie formen av en forbindelse med formel (I) en syre eller en base.
  29. 29. Sammensetning, k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter: (a) en forbindelse representert ved den følgende formel
    eller N-oksider, salter og stereoisomerer derav og (b) en annen anti-HCV-forbindelse.
  30. 30. Sammensetning ifølge krav 29, k a r a k t e r i s e r t v e d at den andre anti-HCV-forbindelsen er et middel valgt fra en HCV polymerase-inhibitor, en HCV protease-inhibitor, en inhibitor for et annet mål i HCV livssyklusen, et immunoregulatorisk middel, et antiviralt middel samt kombinasjoner derav.
  31. 31. Sammensetning ifølge krav 30, k a r a k t e r i s e r t v e d at den andre anti-HCV-forbindelsen er en HCV polymerase-inhibitor.
  32. 32. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 29- 31, k a r a k t e r i s e r t v e d at den er et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse ved behandling av HCV-infeksjon.
  33. 33. Anvendelse av sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 29 - 32 for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse ved behandling av HCV-infeksjon.
  34. 34. Anvendelse av forbindelse som definert i krav 1, for fremstilling av et medikament til hemming av HCV-aktivitet i et pattedyr infisert med HCV-virus, hvor nevnte medikament anvendes i en kombinasjonsterapi som angitt i ethvert av kravene 29 – 33.
NO20081073A 2005-07-29 2008-02-29 Makrocykliske inhibitorer av hepatitt C virus NO342393B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05107074 2005-07-29
EP05107417 2005-08-11
EP06101280 2006-02-03
PCT/EP2006/064820 WO2007014926A1 (en) 2005-07-29 2006-07-28 Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20081073L NO20081073L (no) 2008-04-28
NO342393B1 true NO342393B1 (no) 2018-05-14

Family

ID=37067620

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20081073A NO342393B1 (no) 2005-07-29 2008-02-29 Makrocykliske inhibitorer av hepatitt C virus

Country Status (41)

Country Link
US (9) US8148399B2 (no)
EP (3) EP2322516B1 (no)
JP (1) JP4797067B2 (no)
KR (1) KR101059419B1 (no)
CN (3) CN102627639B (no)
AP (1) AP2406A (no)
AR (1) AR055359A1 (no)
AT (1) ATE494288T1 (no)
AU (1) AU2006274865B2 (no)
BR (1) BRPI0614654B1 (no)
CA (1) CA2616580C (no)
CR (1) CR9783A (no)
CY (3) CY1112006T1 (no)
DE (1) DE602006019439D1 (no)
DK (2) DK1912999T3 (no)
EA (1) EA015131B1 (no)
EC (1) ECSP088150A (no)
ES (1) ES2555230T3 (no)
GT (1) GT200600339A (no)
HK (2) HK1116771A1 (no)
HN (1) HN2008000134A (no)
HR (2) HRP20110237T1 (no)
HU (2) HUE027156T2 (no)
IL (2) IL188227A (no)
LU (1) LU92568I2 (no)
ME (2) ME02415B (no)
MY (1) MY144217A (no)
NI (1) NI200800036A (no)
NO (1) NO342393B1 (no)
NZ (1) NZ564550A (no)
PE (1) PE20070211A1 (no)
PL (2) PL2322516T3 (no)
PT (2) PT2322516E (no)
RS (2) RS54473B1 (no)
SG (1) SG163617A1 (no)
SI (2) SI2322516T1 (no)
SV (1) SV2008002642A (no)
TW (1) TWI358411B (no)
UY (1) UY29703A1 (no)
WO (1) WO2007014926A1 (no)
ZA (1) ZA200800857B (no)

Families Citing this family (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
AR048401A1 (es) 2004-01-30 2006-04-26 Medivir Ab Inhibidores de la serina-proteasa ns3 del vhc
EP1913015B1 (en) 2005-07-29 2013-12-11 Janssen R&D Ireland Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
PE20070343A1 (es) * 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
DK1919898T3 (da) * 2005-07-29 2011-05-02 Tibotec Pharm Ltd Makrocykliske inhibitorer af hepatitis-C-virus
TWI382025B (zh) * 2005-07-29 2013-01-11 Tibotec Pharm Ltd Ｃ型肝炎病毒之大環抑制劑（四）
PE20070210A1 (es) * 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
JP5230417B2 (ja) 2005-07-29 2013-07-10 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｃ型肝炎ウイルスの大員環インヒビター
CN101273030B (zh) * 2005-07-29 2012-07-18 泰博特克药品有限公司 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
US7741281B2 (en) 2005-11-03 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2009005A4 (en) 2006-04-19 2010-06-02 Astellas Pharma Inc AZOLECARBOXAMIDE DERIVATIVE
AR061840A1 (es) * 2006-07-07 2008-09-24 Gilead Sciences Inc Compuestos fosfinatos antivirales
EP2049474B1 (en) 2006-07-11 2015-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US20120220520A1 (en) * 2006-10-17 2012-08-30 Van T Klooster Gerben Albert Eleutherius Bioavailable combinations for hcv treatment
US8343477B2 (en) 2006-11-01 2013-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7888464B2 (en) 2006-11-16 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7763584B2 (en) 2006-11-16 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8003604B2 (en) 2006-11-16 2011-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AR064258A1 (es) * 2006-11-17 2009-03-25 Tibotec Pharm Ltd Inhibidores macrociclicos del virus de hepatitis c
CL2008000321A1 (es) * 2007-02-01 2008-08-22 Tibotec Pharm Ltd Compuesto macrociclo en forma cristalina, inhibidor del virus de la hepatitis c (vhc); mezcla de una o mas formas cristalinas; procesos de preparacion de las formas cristalinas; y composicion farmaceutica que las comprende.
CN105111200A (zh) * 2007-02-01 2015-12-02 爱尔兰詹森科学公司 用于制备hcv的大环蛋白酶抑制剂的方法和中间体
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
CA2703106C (en) * 2007-10-24 2015-12-01 Astellas Pharma Inc. Azolecarboxamide derivatives as trka inhibitors
US8383583B2 (en) 2007-10-26 2013-02-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic, pyridazinone-containing hepatitis C serine protease inhibitors
US8426360B2 (en) * 2007-11-13 2013-04-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic oxime hepatitis C virus serine protease inhibitors
US8263549B2 (en) 2007-11-29 2012-09-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. C5-substituted, proline-derived, macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
US8283309B2 (en) 2007-12-20 2012-10-09 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bridged carbocyclic oxime hepatitis C virus serine protease inhibitors
US8202996B2 (en) 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
ES2437147T3 (es) * 2008-02-04 2014-01-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de serina proteasa macrocíclicos
CA2719008A1 (en) 2008-03-20 2009-09-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
US8163921B2 (en) 2008-04-16 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2009148923A1 (en) 2008-05-29 2009-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US7964560B2 (en) 2008-05-29 2011-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
TWI454476B (zh) 2008-07-08 2014-10-01 Tibotec Pharm Ltd 用作ｃ型肝炎病毒抑制劑之巨環吲哚衍生物
US8207341B2 (en) 2008-09-04 2012-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Process or synthesizing substituted isoquinolines
UY32099A (es) * 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
KR20110054003A (ko) 2008-09-17 2011-05-24 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｈｃｖ ｎｓ3 프로테아제 억제제와 인터페론 및 리바비린의 병용물
TW201023858A (en) * 2008-09-18 2010-07-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm Synergistic combinations of a macrocyclic inhibitor of HCV and a nucleoside
WO2010031832A2 (en) * 2008-09-18 2010-03-25 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc Synergistic combinations of a macrocyclic inhibitor of hcv and a thiophene-2-carboxylic acid derivative
US8044087B2 (en) 2008-09-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8563505B2 (en) 2008-09-29 2013-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8283310B2 (en) 2008-12-15 2012-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP2012513397A (ja) 2008-12-22 2012-06-14 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ウイルス化合物
US8927722B2 (en) 2008-12-23 2015-01-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Processes and intermediates for preparing a macrocyclic protease inhibitor of HCV
AR074897A1 (es) 2008-12-23 2011-02-23 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos
AU2009329872B2 (en) 2008-12-23 2016-07-07 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
SG172361A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Pharmasset Inc Nucleoside analogs
SG173772A1 (en) * 2009-02-27 2011-09-29 Ortho Mcneil Janssen Pharm Amorphous salt of a macrocyclic inhibitor of hcv
US8193372B2 (en) 2009-03-04 2012-06-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole HCV polymerase inhibitors
JP2012520891A (ja) * 2009-03-19 2012-09-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング スルホニルキノリンの製造方法
TW201040181A (en) 2009-04-08 2010-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Macrocyclic serine protease inhibitors
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US8232246B2 (en) 2009-06-30 2012-07-31 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2011017389A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv
CA2775697A1 (en) * 2009-09-28 2011-03-31 Intermune, Inc. Cyclic peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
KR20120106942A (ko) 2009-10-30 2012-09-27 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｂｉ２０１３３５, 인터페론 알파 및 리바비린을 포함하는 ｈｃｖ 병용 치료요법을 위한 투여 용법
WO2011063076A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis c virus with oxoacetamide compounds
JP2013511561A (ja) * 2009-11-24 2013-04-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎阻害化合物
SG181797A1 (en) 2009-12-18 2012-07-30 Idenix Pharmaceuticals Inc 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors
AU2011229164B2 (en) 2010-03-16 2015-11-26 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Processes and intermediates for preparing a macrocyclic protease inhibitor of HCV
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
WO2011123672A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Pharmasset, Inc. Purine nucleoside phosphoramidate
EP2752422B1 (en) 2010-03-31 2017-08-16 Gilead Pharmasset LLC Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
KR20130057990A (ko) 2010-04-13 2013-06-03 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 마크로사이클릭 ｈｃｖ 저해제, 비뉴클레오시드 및 뉴클레오시드의 배합물
ES2716158T3 (es) 2010-11-30 2019-06-10 Gilead Pharmasset Llc 2'-spiro-nucleótidos para el tratamiento de hepatitis C
WO2012092409A2 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Enanta Phararmaceuticals, Inc Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
EP2658858A4 (en) 2010-12-30 2014-06-25 Enanta Pharm Inc MACROCYCLIC INHIBITORS OF HEPATITIS C SERINE PROTEASE PHENANTHRIDINE
WO2012109398A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating hcv infections
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
MD4589C1 (ro) 2011-09-16 2019-03-31 Gilead Pharmasset Llc Compoziţie farmaceutică cu conţinut de sofosbuvir şi utilizarea acesteia în tratamentul hepatitei virale C
PE20142083A1 (es) * 2011-09-16 2014-12-30 Fovea Pharmaceuticals Derivados de anilina, su preparacion y su aplicacion terapeutica
US9227965B2 (en) 2011-09-22 2016-01-05 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Processes and intermediates for preparing a macrocyclic protease inhibitor of HCV
GB2515942A (en) 2011-10-21 2015-01-07 Abbvie Inc Combination treatment (e.g. with ABT-072 or ABT-333) of DAAs for use in treating HCV
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8853176B2 (en) 2011-10-21 2014-10-07 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
CN104053658B (zh) 2011-10-28 2018-03-13 杨森制药公司 用于制备大环蛋白酶抑制剂tmc435的中间体的改良方法
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
CN107964006A (zh) 2012-01-11 2018-04-27 艾伯维公司 用于制备hcv蛋白酶抑制剂的方法
CN103387509B (zh) * 2012-05-11 2016-06-08 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种hcv蛋白酶抑制剂中间体的制备方法
UA119315C2 (uk) 2012-07-03 2019-06-10 Гіліад Фармассет Елелсі Інгібітори вірусу гепатиту с
CN104780921A (zh) * 2012-08-31 2015-07-15 杨森制药公司 Hcv的大环蛋白酶抑制剂、非核苷hcv抑制剂和利托那韦的组合
US20140100364A1 (en) 2012-10-08 2014-04-10 Abbvie Inc. Compounds Useful For Making HCV Protease Inhibitors
PT2909205T (pt) 2012-10-19 2017-02-06 Bristol Myers Squibb Co Derivados de carbamato de hexadecahidrociclopropa(e)pirrolo(1,2- a)(1,4)diazaciclopentadecinilo substituídos com 9-metilo como inibidores da protease não estrutural 3 (ns3) para o tratamento de infeções por vírus da hepatite c
US9598433B2 (en) 2012-11-02 2017-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9334279B2 (en) 2012-11-02 2016-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9409943B2 (en) 2012-11-05 2016-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
NZ625087A (en) 2013-01-31 2017-05-26 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
JP6342922B2 (ja) 2013-03-07 2018-06-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
CA2902569A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of hepatitis c virus
ES2900570T3 (es) 2013-08-27 2022-03-17 Gilead Pharmasset Llc Formulación de combinación de dos compuestos antivirales
UA117375C2 (uk) 2013-09-04 2018-07-25 Медівір Аб Інгібітори полімерази hcv
US20160229866A1 (en) 2013-09-20 2016-08-11 Idenix Pharmaceuticals Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2015056213A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Medivir Ab Hcv polymerase inhibitors
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
WO2015109925A1 (zh) * 2014-01-21 2015-07-30 杭州普晒医药科技有限公司 丙型肝炎药物的晶型及其制备方法、其药物组合物和用途
EP3114122A1 (en) 2014-03-05 2017-01-11 Idenix Pharmaceuticals LLC Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
WO2015134561A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
WO2015180253A1 (zh) * 2014-05-29 2015-12-03 杭州普晒医药科技有限公司 丙型肝炎药物的晶型及其制备方法、其药物组合物和用途
CN105175406B (zh) * 2014-06-09 2019-06-04 深圳翰宇药业股份有限公司 Hcv抑制剂的中间体以及由其制备hcv抑制剂的方法
CN105237528B (zh) * 2014-06-09 2019-06-04 深圳翰宇药业股份有限公司 Hcv抑制剂的中间体以及由其制备hcv抑制剂的方法
MA41812A (fr) 2015-03-27 2018-01-30 Janssen Pharmaceuticals Inc Procédés et intermédiaires pour la préparation d'un inhibiteur de protéase macrocyclique du vhc
CZ2015220A3 (cs) * 2015-03-27 2016-10-05 Zentiva, K.S. Amorfní sůl makrocyklického inhibitoru viru hepatitidy C
WO2016177625A1 (en) 2015-05-04 2016-11-10 Sandoz Ag Amorphous simeprevir potassium
WO2017064680A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Lupin Limited An improved process for the preparation of simeprevir sodium and intermediate thereof
CN105503851B (zh) * 2015-12-09 2017-06-23 重庆润生科技有限公司 一种烯基噻唑衍生物的制备方法
WO2017189978A1 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
CN108368105B (zh) * 2016-08-12 2021-06-29 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的喹啉化合物及其药物组合物及应用
CN114127304A (zh) 2019-07-15 2022-03-01 免疫医疗有限公司 用于蛋白二聚化的三部分型系统和使用方法
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000059929A1 (en) * 1999-04-06 2000-10-12 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
WO2005010029A1 (en) * 2003-07-03 2005-02-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-peptide macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
NO20063851L (no) * 2004-01-30 2006-08-29 Tibotec Pharm Ltd HCV-NS3 Serinproteasehemmere
NO20063850L (no) * 2004-01-30 2006-08-29 Tibotec Pharm Ltd HCV NS-3-Serinproteasehemmere

Family Cites Families (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2532939A1 (fr) * 1982-09-13 1984-03-16 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation, leur application comme medicament, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus
CA1283906C (en) 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
GB8929070D0 (en) 1989-12-22 1990-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
KR100360964B1 (ko) 1992-12-29 2002-11-22 아보트 러보러터리즈 레트로바이러스성 프로테아제 억제 화합물의 중간체의제조방법
IL110752A (en) 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
IL111991A (en) 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
US5831108A (en) 1995-08-03 1998-11-03 California Institute Of Technology High metathesis activity ruthenium and osmium metal carbene complexes
US6054472A (en) 1996-04-23 2000-04-25 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
HUP0004421A3 (en) 1996-04-23 2002-10-28 Vertex Pharmaceuticals Inc Cam Urea derivatives and pharmaceutical compositions containing them, use thereof for the treatment of deseases mediated by impdh enzyme
BR9712544B1 (pt) 1996-10-18 2013-10-22 Inibidores de proteases de serina, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e seus usos
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
EP0966465B1 (en) 1997-03-14 2003-07-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of impdh enzyme
AU757783B2 (en) 1997-08-11 2003-03-06 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C inhibitor peptides
EP1012180B1 (en) 1997-08-11 2004-12-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor peptide analogues
WO1999051613A1 (en) 1998-04-03 1999-10-14 Medivir Ab Prodrugs of phosphorous-containing pharmaceuticals
US6038157A (en) 1998-05-28 2000-03-14 Inductotherm Corp. Fault tolerant power supply circuit
US6639053B1 (en) 1998-06-24 2003-10-28 Tetsuya Toyoda HCV-derived RNA polymerase gene
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
AR022061A1 (es) 1998-08-10 2002-09-04 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos.
EE200100492A (et) 1999-03-19 2002-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ensüümi IMPDH inhibiitorid
DE19915178A1 (de) 1999-04-03 2000-10-05 Univ Mainz Johannes Gutenberg Hepatitis C Virus Zellkultursystem
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
IL152022A0 (en) 2000-04-03 2003-04-10 Vertex Pharma Compounds useful as protease inhibitors and pharmaceutical compositions containing the same
US7244721B2 (en) 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
AR034127A1 (es) 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
BR0115447A (pt) 2000-11-20 2005-10-18 Bristol Myers Squibb Co Inibidores de tripeptìdeo de hepatite c
MXPA04003825A (es) 2001-10-24 2004-07-08 Vertex Pharma Inhibidores de serina proteasa, en particular la ns3-ns4a proteasa del virus de hepatitis c, que incorpora un sistema de anillo fusionado.
US6867185B2 (en) 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
MXPA04007163A (es) 2002-01-23 2004-10-29 Schering Corp Compuestos de prolina como inhibidores de la proteasa serina ns3 para utilizarse en el tratamiento de la infeccion por el virus de la hepatitis c.
CA2369711A1 (en) 2002-01-30 2003-07-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
CA2369970A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
US7091184B2 (en) 2002-02-01 2006-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
CA2370396A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
US6828301B2 (en) 2002-02-07 2004-12-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
WO2003087092A2 (en) 2002-04-11 2003-10-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 - ns4 protease
ATE481106T1 (de) 2002-05-20 2010-10-15 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclische sulfonamid-hepatitis-c-virus- hemmer
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
AU2003301959A1 (en) 2002-05-20 2004-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitors
ATE503764T1 (de) 2002-05-20 2011-04-15 Bristol Myers Squibb Co Inhibitoren des hepatitis-c-virus
AUPS328002A0 (en) 2002-06-28 2002-07-18 Novapharm Research (Australia) Pty Ltd Water treatment
US20040033959A1 (en) 2002-07-19 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
AU2003277891A1 (en) 2002-09-23 2004-04-08 Medivir Ab Hcv ns-3 serine protease inhibitors
EP1408031A1 (en) 2002-10-09 2004-04-14 3 D Gene Pharma Pyrolidine derivatives useful in treatment of hepatitis C virus infection
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
EP1558730B1 (en) 2002-10-29 2008-01-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Inhibitor-resistant hcv ns3 protease
US20050159345A1 (en) 2002-10-29 2005-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Composition for the treatment of infection by Flaviviridae viruses
CN1771050A (zh) 2003-02-07 2006-05-10 益安药业 丙型肝炎丝氨酸蛋白酶的大环抑制剂
CA2516016C (en) 2003-03-05 2012-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibiting compounds
DE602004029866D1 (de) 2003-03-05 2010-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c
UY28240A1 (es) * 2003-03-27 2004-11-08 Boehringer Ingelheim Pharma Fases cristalinas de un potente inhibidor de la hcv
RS20050741A (en) 2003-04-02 2007-06-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh., Pharmaceutical compositions for hepatitis c viral protease inhibitors
US7148347B2 (en) 2003-04-10 2006-12-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing macrocyclic compounds
WO2004092161A1 (en) 2003-04-11 2004-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
WO2004094452A2 (en) 2003-04-16 2004-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis c virus
JP4778893B2 (ja) 2003-04-18 2011-09-21 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キノキサリニル大環状のｃ型肝炎セリンプロテアーゼ阻害剤
CN1791599A (zh) 2003-05-21 2006-06-21 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 丙型肝炎抑制剂化合物
WO2004113365A2 (en) 2003-06-05 2004-12-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c serine protease tri-peptide inhibitors
CA2536182C (en) * 2003-09-22 2012-07-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
DE10344793A1 (de) 2003-09-26 2005-04-14 Rieter Automatik Gmbh Vorrichtung zum Granulieren thermoplastischer Kunststoffe
WO2006033878A1 (en) 2004-09-17 2006-03-30 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Process for preparing macrocyclic hcv protease inhibitors
PE20070343A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
TWI382025B (zh) 2005-07-29 2013-01-11 Tibotec Pharm Ltd Ｃ型肝炎病毒之大環抑制劑（四）
TWI383980B (zh) 2005-07-29 2013-02-01 Tibotec Pharm Ltd Ｃ型肝炎病毒之大環抑制劑
US7700552B2 (en) 2005-07-29 2010-04-20 Medivir Ab Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus
DK1919898T3 (da) 2005-07-29 2011-05-02 Tibotec Pharm Ltd Makrocykliske inhibitorer af hepatitis-C-virus
JP5230417B2 (ja) 2005-07-29 2013-07-10 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｃ型肝炎ウイルスの大員環インヒビター
CN101273030B (zh) 2005-07-29 2012-07-18 泰博特克药品有限公司 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
EP1913015B1 (en) 2005-07-29 2013-12-11 Janssen R&D Ireland Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
PE20070210A1 (es) 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
JO2768B1 (en) 2005-07-29 2014-03-15 تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد Large cyclic inhibitors of hepatitis C virus
CL2008000321A1 (es) 2007-02-01 2008-08-22 Tibotec Pharm Ltd Compuesto macrociclo en forma cristalina, inhibidor del virus de la hepatitis c (vhc); mezcla de una o mas formas cristalinas; procesos de preparacion de las formas cristalinas; y composicion farmaceutica que las comprende.
KR20130057990A (ko) 2010-04-13 2013-06-03 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 마크로사이클릭 ｈｃｖ 저해제, 비뉴클레오시드 및 뉴클레오시드의 배합물
US8402690B2 (en) 2010-09-09 2013-03-26 Sterling International Inc. Bedbug trap

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000059929A1 (en) * 1999-04-06 2000-10-12 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
WO2005010029A1 (en) * 2003-07-03 2005-02-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-peptide macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
NO20063851L (no) * 2004-01-30 2006-08-29 Tibotec Pharm Ltd HCV-NS3 Serinproteasehemmere
NO20063850L (no) * 2004-01-30 2006-08-29 Tibotec Pharm Ltd HCV NS-3-Serinproteasehemmere

Also Published As

Publication number Publication date
NZ564550A (en) 2010-06-25
SI2322516T1 (sl) 2016-02-29
AU2006274865A1 (en) 2007-02-08
AR055359A1 (es) 2007-08-22
HK1183872A1 (zh) 2014-01-10
CY2014044I1 (el) 2016-04-13
LU92568I2 (fr) 2015-10-29
ATE494288T1 (de) 2011-01-15
PL1912999T3 (pl) 2011-06-30
US20150218153A1 (en) 2015-08-06
IL188227A (en) 2015-08-31
CA2616580A1 (en) 2007-02-08
US9856265B2 (en) 2018-01-02
CN101228169B (zh) 2013-03-13
ME01231B (me) 2013-06-20
PT2322516E (pt) 2016-01-15
PE20070211A1 (es) 2007-05-12
US20130089520A1 (en) 2013-04-11
ME02415B (me) 2016-09-20
CY2014044I2 (el) 2016-04-13
BRPI0614654B1 (pt) 2019-03-12
NO20081073L (no) 2008-04-28
EA015131B1 (ru) 2011-06-30
US20110295012A1 (en) 2011-12-01
US9040562B2 (en) 2015-05-26
US8754106B2 (en) 2014-06-17
CY1117392T1 (el) 2017-04-26
CN102627639A (zh) 2012-08-08
HK1116771A1 (en) 2009-01-02
HN2008000134A (es) 2010-11-03
PT1912999E (pt) 2011-03-31
MY144217A (en) 2011-08-15
CR9783A (es) 2008-09-09
CN103030636A (zh) 2013-04-10
CN102627639B (zh) 2017-04-12
EP1912999B1 (en) 2011-01-05
CN103030636B (zh) 2016-03-02
AU2006274865B2 (en) 2010-06-24
JP4797067B2 (ja) 2011-10-19
HRP20110237T1 (hr) 2011-05-31
UY29703A1 (es) 2007-05-31
WO2007014926A1 (en) 2007-02-08
US20160235737A1 (en) 2016-08-18
SI1912999T1 (sl) 2011-05-31
DK2322516T3 (en) 2015-12-14
HRP20151326T1 (hr) 2016-01-29
EA200800476A1 (ru) 2008-08-29
ZA200800857B (en) 2014-07-30
CY1112006T1 (el) 2015-11-04
TWI358411B (en) 2012-02-21
RS54473B1 (en) 2016-06-30
CN101228169A (zh) 2008-07-23
DE602006019439D1 (de) 2011-02-17
EP2322516B1 (en) 2015-09-23
ECSP088150A (es) 2008-02-20
KR101059419B1 (ko) 2011-08-29
US20120171157A1 (en) 2012-07-05
US8148399B2 (en) 2012-04-03
KR20080042084A (ko) 2008-05-14
US8349869B2 (en) 2013-01-08
US20170226111A1 (en) 2017-08-10
JP2009502889A (ja) 2009-01-29
HUS1400054I1 (hu) 2016-09-28
PL2322516T3 (pl) 2016-03-31
EP1912999A1 (en) 2008-04-23
US20090281140A1 (en) 2009-11-12
DK1912999T3 (da) 2011-04-18
US8741926B2 (en) 2014-06-03
AP2406A (en) 2012-05-02
US20130217725A1 (en) 2013-08-22
HUE027156T2 (en) 2016-08-29
EP2937339A1 (en) 2015-10-28
SG163617A1 (en) 2010-08-30
NI200800036A (es) 2016-02-23
US20140255347A1 (en) 2014-09-11
TW200745117A (en) 2007-12-16
IL188227A0 (en) 2008-03-20
CA2616580C (en) 2009-10-06
EP2322516A1 (en) 2011-05-18
US8153800B2 (en) 2012-04-10
SV2008002642A (es) 2008-08-29
US9623022B2 (en) 2017-04-18
US9353103B2 (en) 2016-05-31
ES2555230T3 (es) 2015-12-29
GT200600339A (es) 2007-09-05
RS51743B (en) 2011-10-31
IL240244A0 (en) 2015-09-24
BRPI0614654A2 (pt) 2011-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9856265B2 (en) Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus
JP5171624B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルスの大環状阻害剤
DK1913015T3 (en) Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus
JP5230417B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルスの大員環インヒビター
EP1919899B1 (en) Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
AU2008212758B2 (en) Pyrimidine substituted macrocyclic HCV inhibitors
WO2008059046A1 (en) Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
ES2360473T3 (es) Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis c.
MX2008001404A (en) Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: MEDIVIR AB, IE

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: MEDIVIR AB, IE

SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: SIMEPREVIR, ELLER SALT DERAV, INNBEFATTENDE NATRIUM-SIMEPREVIR; NAT. REG. NO/DATE: NO , EU/1/14/924 20140516

Spc suppl protection certif: 2018037

Filing date: 20181024

SPCW Withdrawal, rejection or dismissal of supplementary protection certificate

Spc suppl protection certif: 2018037

MM1K Lapsed by not paying the annual fees