CN104780921A - Hcv的大环蛋白酶抑制剂、非核苷hcv抑制剂和利托那韦的组合 - Google Patents

Hcv的大环蛋白酶抑制剂、非核苷hcv抑制剂和利托那韦的组合 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种HCV的大环NS3/4A蛋白酶抑制剂、抑制HCV NS5B聚合酶的非核苷和利托那韦的组合。

Description

HCV的大环蛋白酶抑制剂、非核苷HCV抑制剂和利托那韦的组合
发明领域
本发明涉及一种HCV的大环NS3/4A蛋白酶抑制剂、抑制HCVNS5B聚合酶的非核苷和利托那韦的组合。
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)，病毒的黄病毒科肝炎病毒属中的一员，是全世界慢性肝脏疾病的主要病因。尽管诊断学和血液筛查的发展已经明显地降低了新感染率，但由于其慢性本质和其有长期损害肝脏的可能，HCV仍然是全球健康负担。存在六种主要的HCV基因型(1-6)以及多种亚型(由字母表示)。基因型1b在欧洲占主导，而基因型1a在北美洲占主导。在临床上，基因型对确定对疗法潜在的响应和这样的疗法需要的持续时间是至关重要的。
HCV主要通过血液接触传播。在最初的急性感染后，由于HCV优先在肝细胞中复制而不是直接引起细胞病变，许多被感染的个体发展为慢性肝炎。数十年来，相当数量的被感染者发展为纤维化、硬化及肝细胞癌，其中慢性HCV感染是肝移植的主要原因。该原因以及涉及的患者数量已使得HCV成为相当多医疗研究的焦点。
HCV的基因组复制由多种酶介导，其中有HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶及其相关辅因子NS4A。在该过程中，另一种必需酶是NS5B聚合酶。NS3/4A丝氨酸蛋白酶和NS5B聚合酶均被认为是病毒复制所必不可少的，因而这些酶的抑制剂被认为是用于HCV治疗的候选药物。
已描述抑制HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶的各种药剂。在这些当中，大环衍生物由于其功效和令人感兴趣的药代动力学特性而引人注目。WO 2007/014926披露了一系列大环NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂。这些之中，化合物(1R,4R,6S,15R,17R)-顺式-N-[17-[2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-双氧-3,13-双氮杂三环[13.3.0.04,6]十八-7-烯-4-羰基](环丙基)磺酰胺，其也可以被称作(1R,4R,6S,7Z,15R,17R)-N-[17-[2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-双氧-3,13-双氮杂三环[13.3.0.04,6]十八-7-烯-4-羰基](环丙基)磺酰胺，即具有以下所描绘化学结构的式I的化合物，是尤其令人感兴趣的。
该化合物显示出对抗HCV的显著活性，具备有吸引力的药代动力学特性，并且耐受性良好。该化合物可通过WO 2007/014926的实例5中所描述的合成方法来制备。
RNA-依赖性RNA聚合酶NS5B对于RNA基因组的复制是必不可少的。这种酶的核苷和非核苷抑制剂两者都是已知的。
WO 2010/003658描述了多种非核苷抑制剂，其中的一种是具有以下所描绘化学结构的式III的化合物。
该化合物可通过WO 2010/003658的实例1中所描述的合成方法来制备。
在HCV联合疗法中组合两种不同的作用方式可以是有利的。另外，这样的疗法将优选地具有下列优点中的至少一个：剂量较低，药丸负荷较低，顺应性可能更好，副作用减少以及协同效应。
WO 97/01349披露一种具体化合物利托那韦可能具有抑制细胞色素P450单加氧酶活性的能力。WO 97/01349还披露某些HIV蛋白酶抑制剂的药代动力学可通过组合所述药物与利托那韦(式(II)的化合物)而在大鼠中得以改进。用于促进HIV蛋白酶抑制剂的成人利托那韦剂量为100mg或200mg(BID或QD)。
出乎意料地，现已经发现用于联合给药的式(I)、(II)和(III)的化合物可提供替代的/改进的HCV疗法。
发明描述
本发明涉及一种组合，该组合包括(i)式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，
(ii)式II的化合物：
或其药学上可接受的盐，
以及(iii)式III的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中式I的该化合物的量为约25至100mg，式II的该化合物的量为约10至50mg，并且式III的该化合物的量为约100至750mg。
更通常地，本发明涉及一种HCV的大环NS3/4A蛋白酶抑制剂、抑制HCVNS5B聚合酶的非核苷和利托那韦的组合。
本发明进一步涉及一种式(I)、(II)和(III)的化合物的组合，该组合进一步包括另一种HCV抗病毒剂，该HCV抗病毒剂选自：HCV聚合酶抑制剂、HCV蛋白酶抑制剂、HCV生命周期中另一靶标的抑制剂、以及免疫调节剂、抗病毒剂、及其组合。
另外，本发明涉及一种产品，该产品包括式I、II的化合物以及式III的化合物，该产品在HCV疗法中为同时、分开或顺序使用的组合制剂。在一个实施例中，这种组合产品基本由式I、II的化合物以及式III的化合物组成。在另一个实施例中，这种组合产品由式I、II的化合物以及式III的化合物组成。
此外，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包括式(I)、(II)和(III)的化合物的组合，以及一种药学上可接受的载体。
另外，本发明涉及一种用于治疗HCV感染的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者给予根据本发明的组合或药物组合物，其中式I、II的化合物以及式III的化合物是分开的剂型或单一剂型。
最后，本发明涉及根据本发明的组合药物组合物在预防和治疗HCV感染或与其相关的疾病中的用途。
下文中无论何时使用，术语“式(I)、(II)或(III)的化合物”或“本发明化合物”或类似术语都意指包括通式(I)、(II)或(III)的化合物及其药学上可接受的盐形式。
式I、式II或式III的化合物可以按药学上可接受的盐形式或按游离(即非盐)形式使用。盐形式可通过用酸或碱处理游离形式制得。令人感兴趣的是药学上可接受的酸和碱加成盐，其意在包括这些化合物能够形成的治疗活性的无毒酸和碱加成盐形式。可以方便地通过用这种适当的酸来处理游离形式而获得式I、式II或式III的化合物的药学上可接受的酸加成盐。适当的酸包括例如无机酸，如氢卤酸(如氢溴酸或特别是盐酸)、或硫酸、硝酸、磷酸以及类似酸；或有机酸，例如像乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸(即，羟基丁二酸)、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸以及类似酸。式I的化合物还可通过用适当的有机或无机碱处理转化为药学上可接受的金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括例如：铵盐、碱金属及碱土金属盐，例如锂、钠或钾盐；或镁或钙盐；有机碱的盐，例如苄星青霉素、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明(hydrabamine)盐，以及氨基酸例如像精氨酸、赖氨酸以及类似物的盐。术语加成盐形式意在还包括任何式I、式II或式III的化合物及其盐可以形成的溶剂化物。这样的溶剂化物是例如水合物、醇化物(例如乙醇化物)等等。
在本发明的组合中，式I化合物的每日给予量可以从约1mg至约2500mg、约5mg至约1000mg、或从约10mg至约500mg、或从约25mg至约250mg、或从约25mg至约200mg变化。式I化合物的每日量的实例是25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、200mg以及400mg。
式II化合物的每日给予量可以从约10mg至约50mg、或从约15mg至约40mg、或从约15mg至约30mg、或从约20mg至约20mg变化。
式II化合物的每日量的实例是15mg、18mg、20mg、22mg、24mg、28mg以及30mg。
式III化合物的每日给予量可以从约10mg至约2000mg、或从约20mg至约1000mg、或从约50mg至约750mg、或从约300mg至约600mg、或从约125mg至约500mg变化。式III化合物的每日量的实例是100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、600mg、750mg以及1000mg。
在本发明的一个实施例(例如，一个特别优选的实施例)中，提供了一种组合，该组合包括(或其组成为)量为约50mg与100mg之间(优选75mg)的式I化合物、量为约20mg与约40mg之间(优选30mg)的式II化合物以及量为约300mg至约600mg之间(优选约400mg与500mg之间，例如450mg)的式III化合物。就这方面而言，该组合优选包括75mg的式I化合物、30mg的式II化合物以及450mg的式III化合物。这种量/剂量指的是每日剂量，并且其中化合物I、II和III是分开的剂型，这些剂量可以同时或顺序服用(优选地，如果它们是分开的剂型，在彼此的1小时内服用这些剂量，例如在彼此的30分钟内)。
在本段和以下段落中提及的所有量指的是游离态(即非盐形式)。以上值表示游离态的等效物，即犹如游离态将会被给予的数量。如果给予盐，其量需要以盐和游离态之间的分子量比率的函数来计算。
上面提到的每日剂量对于平均体重约70kg被计算，并且在儿科的应用、或者当被具有实质性不同体重的患者使用时的情况下应该重新计算。
剂量可以是在一天中每隔适宜的时间间隔给予一、二、三或四或更多次亚剂量。优选使用的剂量对应于上面提到的式I、式II或式III的化合物的每日量、或其一种亚剂量(例如其1/2、1/3、或1/4)。剂型可以包含化合物I、化合物II、或化合物III、或所有三种一起，以相当于在前面段落提到的范围或数量的量，以分开的配制品或以组合的配制品。优选这种组合的配制品。
在该实例中，其中所有三种式I、式II和式III的化合物每日给予一次，这可以通过给予三个分开的剂量完成，其中一个剂量给予化合物I，另一个剂量给予化合物II，并且第三个剂量给予化合物III，或者通过给予一种包含化合物I和化合物II及化合物III的组合的剂量完成。
剂量的给予可以通过分开的剂型，即仅包含化合物I或仅包含化合物II或仅包含化合物III的剂型；或通过包含活性成分I、II和III的组合剂型进行。另外，可以使用组合剂型和分开剂型的混合物。可以被给予的剂型在下文描述，口服剂型，特别是片剂或胶囊剂是优选的。
活性成分可以在药物组合物中分开地或作为一种组合的药用组分来配制。在后一情况下，提供一种药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐、和式II的化合物或其药学上可接受的盐、及式III的化合物或其药学上可接受的盐(上述内容如在此所指定)，以及一种药学上可接受的载体。在这个背景下，治疗有效量是在感染的受试者或处于被感染的风险的受试者中，足以按预防方式起作用而对抗、或稳定或减少HCV感染的量。治疗有效量可以具体地对应于以上提到的每日给药量，或为方便每日多次给药的其亚剂量。
在另一个方面，本发明涉及一种制备如在此所指定的药物组合物的方法，该方法包括紧密混合药学上可接受的载体与治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐、和有效量的式II的化合物或其药学上可接受的盐、及治疗有效量的式III的化合物或其药学上可接受的盐。
在此提供的组合还可以被配制为一种组合制剂而用于同时、分开或顺序地在HCV疗法中使用。在这种情况中，式I的化合物被配制于包含其他药学上可接受的赋形剂的药物组合物中，并且式II的化合物被分开地配制于一种包含其他药学上可接受的赋形剂的药物组合物中，并且式III的化合物被分开地配制于一种包含其他药学上可接受的赋形剂的药物组合物中。便利地，这些分开的药物组合物可以是同时、分开或顺序使用的试剂盒中的部分。
本发明的组合的单独成分可以在治疗过程中同时地给予或在不同的时间分开地给予或以分散的或单一的组合形式并行给予。
因此，单独地或组合的式I、II和III的化合物可以被配制成适合于给予目的的各种药物组合物。在这些药物组合物中，将治疗有效量的具体化合物或所有三种化合物与药学上可接受的载体组合，根据所希望给予的制剂形式，该载体可以采取多种形式。药物组合物可以被制备为经口、肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)、经直肠、经皮、经颊或经鼻给予的药剂。适合于口服给予的组合物包括粉剂、颗粒剂、聚集体、片剂、经压缩的或包衣的丸剂、糖衣丸、药囊、硬或明胶胶囊、糖浆剂和悬浮液。适合于肠胃外给予的组合物包括水性或非水溶液或乳液，而对于直肠给予，合适的用于给予的组合物包括具有亲水或疏水运载体的栓剂。对于局部给药，可以使用适合的透皮递送系统，并且对于经鼻递送，可以使用适合的气雾剂递送系统。
例如，在制备用于口服给予的组合物中，可使用任何常见药物介质，在口服液体组合物(例如悬浮剂、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况中，例如像水，二醇类、油类、醇类以及类似物；或者在固体组合物的情况中的固体载体，例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂以及类似物。对于肠胃外组合物来说，载体通常将包括至少呈大部分的无菌水，但也可以向其中添加其他成分，例如增溶剂、乳化剂或另外的助剂。可以制备可注射溶液，其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或两者的混合物。还可以制备可注射悬浮液，在该情况下，可以使用适当液体载体、悬浮剂等。还包括预期在使用之前不久将其转化为液体形式制剂的固体形式制剂，诸如用于重构的粉末。在适合用于经皮给予的组合物中，载体可任选地包括一种皮肤渗透增强剂和/或润湿剂，可任选地与小比例的适合皮肤兼容的添加剂组合。式I、II和III的化合物或其组合还可以经由口服吸入或吹入给予，这是通过适合这种类型给予的配制品，例如溶液、悬浮液或干粉进行的。适合以气雾剂或喷雾剂形式给予的药物组合物是例如在药学上可接受的液体载体(诸如乙醇或水或其混合物)中的式I、II和III的化合物、或两者的悬浮液。如需要，该配制品还可另含其他药用助剂如表面活性剂、乳化剂和稳定剂以及推进剂。这样的一种制剂通常含有的活性化合物的浓度为按重量计从约0.1％至50％。
药物组合物可以包含式I、或式II、或式III、或组合所有三者的活性成分。
药物组合物可以方便地以单位剂型呈现以便给予和使剂量均一。实例包括片剂(包括刻痕片剂或包衣片剂)、胶囊剂、丸剂、栓剂、粉剂包、糯米纸囊剂(wafer)、可注射溶液或悬浮液以及类似剂型，及其分开的多种剂型。令人感兴趣的是用于口服给予的固体剂型，诸如片剂或胶囊剂。
单位剂量形式中的固体剂型可以封装于任何已知的包装(优选泡罩包装)中，特别是对于片剂和胶囊剂。在式I、式II和式III的化合物被分开地配制的情况下，它们可以被封装于分开的泡罩中，但是一个泡罩也可以包括化合物I、化合物II、化合物III的单位剂型，例如一行具有化合物I的单位并且另一行具有化合物II的单位，并且另一行具有化合物III的单位。其他的可能性也可以是可能的。
本发明的组合可以被用来治疗HCV感染以及与HCV有关的疾病。与HCV有关的疾病包括进行性肝纤维化、导致硬化的炎症和坏死、晚期肝病和HCC(肝细胞癌)。
可以在基于勒曼(Lohmann)等人(1999)《科学》(Science)285：110-113，由克里格(Krieger)等人(2001)《病毒学杂志》(Journalof Virology)75：4614-4624(通过引用结合在此)进一步修改的细胞HCV复制子系统中测试式I或式III的化合物对抗HCV的体外抗病毒活性，这在实例部分中进一步举例说明。这种模型，虽然不是用于HCV的完全感染模型，作为当前可用的自主HCV RNA复制的最稳健且有效的模型而被广泛接受。对抗HCV的体外抗病毒活性也可以用酶试验进行测试。
如在此所指定的式I、式II的化合物和式III的化合物的组合，在治疗感染HCV的温血动物(特别是人类)、以及在预防HCV感染方面是有用的。
因此，此外，本发明涉及一种治疗被HCV感染或处于被HCV感染的风险的温血动物(特别是人类)的方法，所述方法包括给予抗HCV有效量的式I、式II的化合物和式III的化合物的组合(如在此所指定的)。本发明还提供了一种治疗哺乳动物的HCV相关病症或预防HCV相关病症的方法，该方法包括给予抗病毒有效量的式I、式II的化合物和式II、式III的化合物的组合(如在此所指定的)。
根据本发明的化合物组合的药代动力学可以使用本领域技术人员已知的药代动力学参数来描述。此类参数的实例包括：t1/2(半衰期)，Cmin(最低浓度，谷浓度)，Cmax(最高浓度)，AUC(曲线下面积)，Tmax(到达最高浓度的时间)，(Css)稳态浓度。
本发明的组合可以用作药剂。本发明还涉及如在此所述的组合在针对生产用于治疗或预防HCV感染或HCV相关病症的药剂中的用途。
在另一个方面，本发明涉及一种产品，该产品包含式I、式II的化合物以及式III的化合物，以及任选的另一种抗HCV化合物，该产品在HCV疗法中为同时、分开或顺序使用的组合制剂。
本发明的组合进而可以与一种或多种另外的抗HCV化合物组合。令人感兴趣的是与IFN-α(聚乙二醇化或未聚乙二醇化)和/或利巴韦林或HCV核苷聚合酶抑制剂的组合。
其他可以与本发明的组合来共同给药的药剂可以按分开的配制品形式给予，或可以与式I、式II或式III的活性成分中的一种或多种共配制。
如在此使用，术语“约”具有其常规含义。在具体实施例中，当相对于一个数值时，它可以被解释为表示数值±10％、或±5％、或±2％、或±1％、或±0.5％、或±0.1％。在其他实施例中，通过去掉“约”这个词意味精确值。
实例
以下实例旨在举例说明本发明而非对其进行限制。
单独给予的式(I)和(III)的化合物的药代动力学变量与它们在(I)、(II)和(III)的组合中共给予时相比较。
所有表格表示几何平均数(CV％)药代动力学参数并且可以是多项研究的结果。这些化合物在下表中以它们各自的数字(I、II或III)表示。
利托那韦(式II的化合物，RTV)的暴露通过式(I)和(III)的化合物的组合给予在下表1中表示，并且是在稳定状态下的健康受试者中产生的暴露(在括号之间给出变异系数)。
表1.
在单独给予1000mg式(III)的化合物与给予与50mg式(I)的化合物和20mg利托那韦(式(II)的化合物)组合的300mg式(III)的化合物之间做出比较。结果示于下表2中。
表2.
根据以下方案，在单独给予150mg式(I)的化合物与给予与50mg式(I)的化合物和20mg利托那韦(式(II)的化合物)组合的300mg式(III)的化合物之间做出比较。
·给予10个健康受试者150mg qd(I)，持续14天
·冲洗14天
·给予相同的10个健康志愿者50mg qd(I)、300mg qd(III)、20mgqd利托那韦(II)，持续14天
结果示于下表3中。
表3.
由以上表格显而易见的是，相对于体内暴露，需要式(I)、(II)和(III)化合物剂量的具体组合来管理这些化合物对彼此的影响。另外，低剂量的利托那韦(低于50mg，例如20mg)为式(I)和(III)化合物的具体组合提供有效的促进。
无论是用于上述适应症或其他适应症，该组合可以具有以下优势，它可以比先有技术中已知化合物更有效、由于较不频繁地给予而改进顺应性、毒性更低、作用时间更长、更强效、产生较低副作用、更容易吸收，和/或具有更佳的药物动力学特性(例如较高的口服生物利用度和/或较低的清除率)，和/或具有优于先有技术中已知化合物的其他有用的药理、生理或化学性质。

Claims (11)

1.一种组合，该组合包括(i)式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，
(ii)式II的化合物：
或其药学上可接受的盐，
以及(iii)式III的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中式I的该化合物的量为约25至100mg，式II的该化合物的量为约10至50mg，并且式III的该化合物的量为约100至750mg。
2.根据权利要求1所述的组合，其中式II的该化合物的量为约15至30mg。
3.根据权利要求1或2所述的组合，其中式I的该化合物的量为约40至80mg。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合，其中式III的该化合物的量为约200-600mg。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的组合，其中式I的该化合物的量为约75mg，式II的该化合物的量为约25mg，并且式III的该化合物的量为约300mg。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的组合，该组合进一步包括另一种HCV抗病毒剂，该HCV抗病毒剂选自：HCV聚合酶抑制剂、HCV蛋白酶抑制剂、HCV生命周期中另一靶标的抑制剂、以及免疫调节剂、抗病毒剂、及其组合。
7.一种产品，该产品包括全部如权利要求1至6中任一项所定义的式I、II的化合物以及式III的化合物，该产品在HCV疗法中为同时、分开或顺序使用的组合制剂。
8.一种药物组合物，该药物组合物包括如权利要求1至6中任一项所述的组合，以及一种药学上可接受的载体。
9.一种用于治疗HCV感染的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者给予根据权利要求1至6中任一项所述的组合或根据权利要求8所述的药物组合物，其中式I、II的化合物以及式III的化合物是分开的剂型或单一剂型。
10.根据权利要求9所述的方法，其中大致同时给予这些分开的剂型。
11.如权利要求1至6中任一项所定义的组合或根据权利要求7所述的药物组合物在预防和治疗HCV感染或与其相关的疾病中的用途。
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