KR20150046083A - Ｈｃｖ의 거대환형 프로테아제 저해제, 비­뉴클레오시드계 ｈｃｖ 저해제 및 리토나비르의 조합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 HCV의 거대환형 NS3/4A 프로테아제 저해제, HCV NS5B 폴리머라아제를 저해하는 비-뉴클레오시드 및 리토나비르의 조합물에 관한 것이다.

Description

ＨＣＶ의 거대환형 프로테아제 저해제, 비­뉴클레오시드계 ＨＣＶ 저해제 및 리토나비르의 조합물{COMBINATION OF A MACROCYCLIC PROTEASE INHIBITOR OF HCV, A NON­NUCLEOSIDE HCV INHIBITOR AND RITONAVIR}
본 발명은 HCV의 거대환형 NS3/4A 프로테아제 저해제, HCV NS5B 폴리머라아제를 저해하는 비-뉴클레오시드 및 리토나비르의 조합물에 관한 것이다.
헤파시바이러스(hepacivirus) 속의 플라비비리데(Flaviviridae) 과의 바이러스들의 구성원인 C형 간염 바이러스(Hepatitis C virus; HCV)는 전 세계적인 만성 간질환의 주요 원인이다. 진단법 및 혈액 스크리닝(screening)의 발달이 새로운 감염의 비율을 상당히 감소시켰지만, HCV는 만성적인 성질 및 장기적 간손상 가능성으로 인하여 세계적인 건강상의 부담인 채로 있다. 6가지의 주요 HCV 유전자형(1 내지 6) 및 다수의 하위유형(subtype)(문자로 나타냄)이 있다. 유전자형 1b는 유럽에서 우세한 반면, 유전자형 1a는 북미에서 우세하다. 유전자형은 요법에 대한 잠재적인 응답 및 그러한 요법의 요구되는 지속 시간의 결정에 있어서 임상적으로 중요하다.
HCV는 주로 혈액의 접촉에 의해 전염된다. 초기의 급성 감염 후, 대다수의 감염된 개체에서는 만성 간염이 발병되며, 그 이유는 HCV가 우선적으로 간세포에서 복제되지만 직접적으로 세포변성성은 아니기 때문이다. 수십 년에 걸쳐서, 상당한 수의 감염자에서 섬유증, 간경변 및 간세포 암종(hepatocellular carcinoma; HCC)이 발병되며, 이때 만성 HCV 감염이 간 이식의 주요 원인이다. 이것과, 연루된 환자의 수에 의해 HCV는 상당한 의학 연구의 초점이 되게 되었다.
HCV의 게놈의 복제는 다수의 효소, 그 중에서도 HCV NS3/4A 세린 프로테아제 및 그의 결부된 보조 인자인 NS4A에 의해 매개된다. 이 과정에 있어서 또 다른 필수 효소는 NS5B 폴리머라아제이다. NS3/4A 세린 프로테아제 및 NS5B 폴리머라아제 둘 모두는 바이러스 복제에 필수적인 것으로 간주되며, 이러한 효소들의 저해제는 HCV 치료용의 약물 후보로 간주된다.
HCV NS3/4A 세린 프로테아제를 저해하는 다양한 약제가 기술되었다. 이들 중, 거대환형 유도체가 그의 효력 및 흥미로운 약동학적 프로파일로 인하여 매력적이다. 국제 특허 공개 WO2007/014926호에는 일련의 거대환형 NS3 세린 프로테아제 저해제가 개시되어 있다. 이들 중, (1R,4R,6S,7Z,15R,17R)-N-[17-[2-(4-아이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시-8-메틸퀴놀린-4-일옥시]-13-메틸-2,14-다이옥소-3,13-다이아자트라이사이클로-[13.3.0.04,6]옥타데스-7-엔-4-카르보닐](사이클로프로필)-설폰아미드로도 칭해질 수 있는 (1R,4R,6S,15R,17R)-시스-N-[17-[2-(4-아이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시-8-메틸퀴놀린-4-일옥시]-13-메틸-2,14-다이옥소-3,13-다이아자트라이사이클로[13.3.0.04,6]옥타데스-7-엔-4-카르보닐]-(사이클로프로필)설폰아미드 화합물, 즉, 이하에 도시된 화학 구조를 갖는 화학식 I의 화합물이 특히 흥미를 끈다.
[화학식 I]
Figure pct00001
이 화합물은 HCV에 대하여 현저한 활성을 나타내며, 매력적인 약동학적 프로파일을 가지며, 내용성이 양호하다. 이 화합물은 국제 특허 공개 WO2007/014926호의 실시예 5에 기술된 합성 절차에 의해 제조될 수 있다.
RNA-의존성 RNA 폴리머라아제 NS5B는 해당 RNA 게놈의 복제에 필수적이다. 이 효소의 뉴클레오시드계 저해제 및 비-뉴클레오시드계 저해제 둘 모두가 공지되어 있다.
국제 특허 공개 WO2010/003658호에는 다수의 비-뉴클레오시드계 저해제가 기술되어 있으며, 그 중 1가지로는 이하에 도시된 화학 구조를 갖는 화학식 III의 화합물이 있다.
[화학식 III]
Figure pct00002
이 화합물은 국제 특허 공개 WO2010/003658호의 실시예 1에 기술된 합성 절차에 의해 제조될 수 있다.
HCV의 병용 요법에 있어서 2가지의 상이한 작용 양식을 조합하는 것이 유익할 수 있다. 게다가, 그러한 요법은 하기 이점 중 1가지 이상을 갖는 것이 바람직하다: 더 적은 용량, 더 적은 알약 부담, 잠재적으로 더 양호한 순응도, 부작용의 감소 및 상승 효과.
국제 특허 공개 WO97/01349호에는, 특정 화합물, 리토나비르가 시토크롬 P450 모노옥시게나아제 활성을 저해하는 능력을 가질 수 있다고 개시되어 있다. 상기 국제 특허 공개에는 특정한 HIV 프로테아제 저해제의 약동학적 특성이 상기 약물과 리토나비르(화학식 II의 화합물)의 조합물에 의해 래트(rat)에서 개선될 수 있다는 것이 추가로 개시되어 있다. HIV 프로테아제 저해제를 부스팅(boosting)하기 위한 리토나비르의 성체 투여량은 100 mg 또는 200 mg(일일 2회(BID) 또는 일일 1회(QD))이다.
[화학식 II]
Figure pct00003
예기치 않게도, 병용 투약용의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물은 대안적인/개선된 HCV 요법을 제공할 수 있음이 지금에 와서야 밝혀졌다.
본 발명은 (i) 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, (ii) 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 (iii) 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 조합물에 관한 것이며, 여기서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 25 내지 100 mg이고, 화학식 II의 화합물의 양은 약 10 내지 50 mg이며, 화학식 III의 화합물의 양은 약 100 내지 750 mg이다:
[화학식 I]
Figure pct00004
[화학식 II]
Figure pct00005
[화학식 III]
Figure pct00006
더 일반적으로, 본 발명은 HCV의 거대환형 NS3/4A 프로테아제 저해제, HCV NS5B 폴리머라아제를 저해하는 비-뉴클레오시드 및 리토나비르의 조합물에 관한 것이다.
추가로 본 발명은 HCV 폴리머라아제 저해제, HCV 프로테아제 저해제, HCV 생활 주기(life cycle)에 있어서의 또 다른 표적의 저해제, 및 면역조절제, 항바이러스제, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 또 다른 HCV 항바이러스제를 추가로 포함하는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물의 조합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 HCV 요법에서의 동시적 사용, 별도 사용 또는 순차적 사용을 위한 병용 제제로서 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물을 포함하는 생성물에 관한 것이다. 일 실시 형태에서, 그러한 병용 생성물은 본질적으로 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물로 이루어진다. 또 다른 실시 형태에서, 그러한 병용 생성물은 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물로 이루어진다.
더욱이, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물의 조합물과, 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
부가적으로, 본 발명은 HCV 감염의 치료 방법에 관한 것으로, 이는 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명에 따른 조합물 또는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물은 별도 투여 형태, 또는 단일 투여 형태로 존재한다.
마지막으로, 본 발명은 HCV 감염 또는 이와 결부된 질환의 예방 및 치료에 있어서의 본 발명에 따른 병용 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
이하에서 사용될 때에는 언제든지, "화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물" 또는 "본 발명의 화합물"이라는 용어 또는 이와 유사한 용어는 일반 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 형태를 포함함을 의미한다.
화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물은 제약상 허용가능한 염 형태로 또는 유리(즉, 비-염) 형태로 사용될 수 있다. 염 형태는 유리 형태를 산 또는 염기로 처리함으로써 수득될 수 있다. 제약상 허용가능한 산 부가염 및 염기 부가염이 관심의 대상이 되며, 이는 그 화합물이 형성할 수 있는 치료적 활성 비독성 산 및 염기 부가염 형태를 포함함을 의미한다. 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물의 제약상 허용가능한 산 부가염은 유리 형태를 그러한 적절한 산으로 처리함으로써 편리하게 수득될 수 있다. 적절한 산은 예를 들어 무기 산, 예컨대 할로겐화수소산, 예컨대 브롬화수소산, 또는 특히 염산; 또는 황산, 질산, 인산 등의 산; 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 말산(즉, 하이드록시부탄다이오익산), 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모익산 등의 산을 포함한다. 화학식 I의 화합물은 또한 적절한 유기 염기 또는 무기 염기를 이용한 처리에 의해 제약상 허용가능한 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들어 암모늄염, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어 리튬, 나트륨 또는 칼륨 염; 또는 마그네슘 또는 칼슘 염; 유기 염기에 의한 염, 예를 들어 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 예를 들어 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산에 의한 염을 포함한다. 부가염 형태라는 용어는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물과, 이들의 염이 형성할 수 있는 임의의 용매화물을 또한 포함함을 의미한다. 그러한 용매화물로는 예를 들어 수화물, 알코올레이트, 예를 들어 에탄올레이트 등이 있다.
매일 투여되는 본 발명의 조합물 중 화학식 I의 화합물의 양은 약 1 mg 내지 약 2500 mg, 약 5　mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 25 mg 내지 약 250 mg, 또는 약 25 mg 내지 약 200 mg으로 달라질 수 있다. 화학식 I의 화합물의 일일 양의 예로는 25 mg, 50　mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 및 400 mg이 있다.
매일 투여되는 화학식 II의 화합물의 양은 약 10 mg 내지 약 50　mg, 또는 약 15 mg 내지 약 40 mg, 또는 약 15 mg 내지 약 30mg, 또는 약 20 mg 내지 약 20 mg으로 달라질 수 있다. 화학식 II의 화합물의 일일 양의 예로는 15 mg, 18 mg, 20 mg, 22　mg, 24 mg, 28 mg 및 30 mg이 있다.
매일 투여되는 화학식 III의 화합물의 양은 약 10 mg 내지 약 2000　mg, 또는 약 20 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 750 mg, 또는 약 300 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 125 mg 내지 약 500 mg으로 달라질 수 있다. 화학식 III의 화합물의 일일 양의 예로는 100　mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 600 mg, 750 mg 및 1000 mg이 있다.
본 발명의 소정 실시 형태에서(예를 들어, 특히 바람직한 실시 형태에서), 약 50 mg 내지 100 mg(바람직하게는 75 mg)의 양의 화학식 I의 화합물, 약 20 mg 내지 약 40 mg(바람직하게는 30　mg)의 양의 화학식 II의 화합물 및 약 300 mg 내지 약 600 mg(바람직하게는 약 400 내지 500 mg, 예를 들어 450 mg)의 양의 화학식 III의 화합물을 포함하는(또는 이들로 이루어진) 조합물이 제공된다. 이와 관련하여, 바람직하게는 본 조합물은 75 mg의 화학식 I의 화합물, 30 mg의 화학식 II의 화합물 및 450 mg의 화학식 III의 화합물을 포함한다. 그러한 양/용량은 일일 용량을 말하며, 화합물 I, 화합물 II 및 화합물 III이 별도 용량 형태일 경우, 상기 용량들은 동시적으로 또는 순차적으로 복약될 수 있다(바람직하게는, 상기 화합물들이 별도 투여 형태일 경우, 상기 용량들은 서로 1시간 이내에, 예를 들어, 서로 30분 이내에 복약된다).
이 단락 및 하기 단락에서 언급되는 모든 양은 유리 형태(즉, 비-염 형태)를 말한다. 상기 값은 유리 형태의 당량, 즉, 마치 유리 형태가 투여되는 것과 같은 양을 나타낸다. 염이 투여될 경우, 상기 양은 염과 유리 형태 사이의 분자량의 비의 함수로 계산될 필요가 있다.
상기에 언급된 일일 용량은 약 70 kg의 평균 체중에 대하여 계산되며, 소아과 응용의 경우, 또는 체중이 실질적으로 벗어난 환자에서 사용될 때에는 재계산되어야 한다.
투여량은 하루 전체에 걸쳐 적절한 간격으로 투여되는 1가지, 2가지, 3가지 또는 4가지 또는 이보다 더 많은 하위용량(sub-dose)으로 제시될 수 있다. 바람직하게는 사용되는 투여량은 상기에 언급된 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물의 일일 양, 또는 이의 하위용량, 예컨대 이의 1/2, 1/3 또는 1/4에 상응한다. 투여 형태는 화합물 I, 화합물 II, 또는 화합물 III, 또는 이들 3가지 모두를 함께, 이전의 단락에 언급된 범위 또는 양과 동일한 양으로, 별도 제형으로 또는 병용 제형으로 함유할 수 있다. 그러한 병용 제형이 바람직하다.
화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 모든 3가지 화합물이 일일 1회 투여되는 경우에, 이는 3가지의 별도 용량, 즉 화합물 I에서의 하나의 용량, 화합물 II에서의 다른 용량, 및 화합물 III에서의 세 번째 용량을 투여함으로써, 또는 화합물 I 및 화합물 II 및 화합물 III을 포함하는 병용 용량을 투여함으로써 성취될 수 있다.
투여량들의 투여는 별도 투여 형태, 즉, 단지 화합물 I을 함유하거나 단지 화합물 II를 함유하거나 단지 화합물 III을 함유하는 투여 형태에 의한 것이거나; 활성 성분 I, II 및 III을 함유하는 병용 투여 형태에 의한 것일 수 있다. 또한, 병용 투여 형태 및 별도 투여 형태들을 사용하는 믹스(mix)가 사용될 수 있다. 투여될 수 있는 투여 형태는 이하에 기술되어 있으며, 경구 투여 형태, 특히 정제 또는 캡슐이 바람직하다.
활성 성분들은 제약 조성물들 형태로 별도로 또는 병용 제약 조성물로서 제형화될 수 있다. 후자의 경우에, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 화학식 II의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 화학식 III의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염(전술한 것은 본 명세서에 특정된 바와 같음), 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 이 문맥에서 치료적 유효량은 감염된 대상체에서 또는 감염될 위험이 있는 대상체에서 HCV 감염에 대하여 예방적인 방식으로 작용하거나, HCV 감염을 안정화시키거나 감소시키기에 충분한 양이다. 특히 치료적 유효량은 다회의 매일 투여의 편의성에서 매일 투여에 대하여 상기에 언급된 양 또는 이의 하위용량의 양에 상응한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 특정된 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이며, 이는 제약상 허용가능한 담체를 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 치료적 유효량의 화학식 III의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염과 친밀하게 혼합하는 단계를 포함한다.
본 발명에서 제공되는 조합물은 또한 HCV 요법에서의 동시적 사용, 별도 사용 또는 순차적 사용을 위한 병용 제제로서 제형화될 수 있다. 그러한 경우에, 화학식 I의 화합물은 다른 제약상 허용가능한 부형제를 함유하는 제약 조성물로 제형화되며, 화학식 II의 화합물은 다른 제약상 허용가능한 부형제를 함유하는 제약 조성물로 별도로 제형화되며, 화학식 III의 화합물은 다른 제약상 허용가능한 부형제를 함유하는 제약 조성물로 별도로 제형화된다. 편리하게는, 이러한 별도의 제약 조성물들은 동시적 사용, 별도 사용 또는 순차적 사용을 위한 키트의 일부일 수 있다.
본 발명의 조합물의 개별 성분들은 치료 과정 동안 상이한 시점에 별도로 또는 동시적으로, 또는 분할 또는 단일 병용 형태로 함께 투여될 수 있다.
따라서, 개별적인, 또는 조합된 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물은 투여 목적에 적합한 다양한 제약 조성물로 제형화될 수 있다. 이들에 있어서, 치료적 유효량의 특정 화합물, 또는 3가지 모든 화합물은 제약상 허용가능한 담체와 조합되는데, 상기 담체는 투여에 요망되는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 제약 조성물은 경구 투여되거나, 비경구 투여되거나(피하 투여, 근육내 투여 및 정맥내 투여를 포함함), 직장 투여되거나, 경피 투여되거나, 협측 투여되거나, 비강 투여되는 의약으로서 제조될 수 있다. 경구 투여에 적합한 조성물은 산제, 과립, 응집체, 정제, 압축 또는 코팅 알약, 당의정, 사세제(sachet), 경질 또는 젤라틴 캡슐, 시럽 및 현탁액을 포함한다. 비경구 투여에 적합한 조성물은 수성 또는 비-수성 용액 또는 에멀젼을 포함하는 반면, 직장 투여에 있어서는 투여에 적합한 조성물은 친수성 또는 소수성 비히클(vehicle)을 포함하는 좌제를 포함한다. 국소 투여에는 적합한 경피 전달 시스템이 사용될 수 있으며, 비강 전달에는 적합한 에어로졸 전달 시스템이 사용될 수 있다.
예를 들어, 경구 투여용 조성물의 제조에 있어서, 현탁액, 시럽, 엘릭서, 에멀젼 및 용액과 같은 경구용 액체 조성물의 경우에 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 고체 조성물의 경우에 전분, 당류, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체와 같은 일반적인 제약 매질 중 임의의 것이 이용될 수 있다. 비경구 조성물의 경우, 담체는 일반적으로 살균수를 적어도 매우 많이 포함하지만, 다른 성분, 예컨대 가용화제, 유화제 또는 추가의 보조제가 여기에 첨가될 수 있다. 주사가능 용액이 제조될 수 있으며, 여기서, 담체는 식염수, 포도당 용액 또는 이들 둘 모두의 혼합물을 포함한다. 또한 주사가능 현탁액이 제조될 수 있으며, 이 경우, 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있다. 또한 재구성용 산제와 같이 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환시키고자 하는 고체 형태 제제가 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 소수의 비율의 적합한 피부 적합성(skin-compatible) 첨가제와 선택적으로 조합된 피부 침투 향상제 및/또는 습윤제를 선택적으로 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물, 또는 이들의 조합물의 배합물은 경구 흡입 또는 통기(insufflation)를 통하여 투여될 수 있으며, 이는 이러한 유형의 투여에 적합한 제형, 예컨대 용액, 현탁액 또는 건조 산제에 의한 것이다. 에어로졸 또는 스프레이(spray)의 형태로 투여하기에 적합한 제약 조성물로는 예를 들어 제약상 허용가능한 액체 담체, 예컨대 에탄올 또는 물, 또는 이들의 혼합물 중의, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물의 배합물의 현탁액, 또는 이들 둘 모두가 있다. 요구될 경우, 제형은 또한 다른 제약 보조제, 예컨대 계면활성제, 유화제 및 안정제와, 분사제를 추가로 함유할 수 있다. 그러한 제제는 관례적으로 활성 화합물을 대략 0.1 내지 50 중량%의 농도로 함유한다.
제약 조성물은 화학식 I의 활성 성분 또는 화학식 II의 활성 성분 또는 화학식 III의 활성 성분, 또는 이러한 3가지 모두가 조합된 것을 함유할 수 있다.
제약 조성물은 편리하게는 투여의 편의성 및 투여량의 균일함을 위하여 단위 투여 형태로 제시될 수 있다. 예는 정제(분할선이 있는(scored) 정제 또는 코팅된 정제를 포함함), 캡슐, 알약, 좌제, 산제 패킷(packet), 웨이퍼(wafer), 주사가능 용액 또는 현탁액 등과, 이의 다수의 분리형(segregated multiple)을 포함한다. 경구 투여용 고체 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐에 관심이 주어진다.
단위 용량 형태의 고체 투여 형태는 임의의 공지된 패키지(package)에 포장될 수 있으며, 특히 정제 및 캡슐의 경우에 블리스터 팩(blister pack)이 바람직하다. 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물이 별도로 제형화될 경우, 이들은 별도의 블리스터에 포장될 수 있지만, 1개의 블리스터가 화학식 I의 단위 용량 형태와, 화학식 II의 단위 용량 형태와, 화학식 III의 단위 용량 형태를 포함할 수 있으며, 예를 들어, 하나의 열이 화합물 I의 단위를 포함하고 또 다른 것이 화합물 II를 포함하고, 또 다른 것이 화합물 III을 포함한다. 다른 가능성이 또한 가능할 수 있다.
본 발명의 조합물을 사용하여 HCV 감염과, HCV와 결부된 질환을 치료할 수 있다. HCV와 결부된 질환은 진행성 간 섬유증, 간경변을 초래하는 염증 및 괴사, 말기 간질환, 및 HCC(간세포 암종)를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 또는 화학식 III의 화합물의 HCV에 대한 시험관내 항바이러스 활성은 문헌[Krieger et al. (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624](본 명세서에 참고로 포함됨)에 기재된 추가의 변형을 이용하여, 문헌[Lohmann et al. (1999) Science 285:110-113]을 기반으로 하여 세포 HCV 레플리콘(replicon) 시스템에서 시험될 수 있으며, 이는 실시예 섹션(section)에 추가로 예시되어 있다. 이 모델은, HCV의 완전한 감염 모델은 아니지만, 현재 이용가능한 자율적 HCV RNA 복제의 가장 강건하고 효율적인 모델로서 널리 인정된다. HCV에 대한 시험관내 항바이러스 활성은 효소 시험에 의해 또한 시험될 수 있다.
본 명세서에 특정된 바와 같이, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물의 조합물은 HCV로 감염된 온혈 동물, 특히 인간의 치료에 유용하며, HCV 감염의 예방에 유용하다.
따라서 본 발명은 또한 HCV로 감염되거나 HCV에 의한 감염 위험이 있는 온혈 동물, 특히 인간의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 본 명세서에 특정된 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물의 조합물의 항-HCV 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 또한 본 발명은 포유류에서 HCV-관련 병태를 치료하거나 HCV-관련 병태를 예방하는 방법을 제공하며, 이는 본 명세서에 특정된 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물의 조합물의 항-바이러스적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물 조합물의 약동학적 특성은 당업자에게 공지된 약동학적 파라미터를 이용하여 설명될 수 있다. 그러한 파라미터의 예는 하기를 포함한다: t1 /2(반감기), Cmin(최소 농도, 최저 농도(trough concentration)), Cmax(최대 농도), AUC(곡선 하 면적), Tmax(최대 농도에 이르는 시간), Css(정상 상태 농도).
본 발명의 조합물은 의약으로 사용될 수 있다. 또한 본 발명은 HCV 감염 또는 HCV 관련 병태의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 있어서의 본 명세서에 개시된 조합물의 용도에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 HCV 감염의 치료에서의 동시적 사용, 별도 사용 또는 순차적 사용을 위한 병용 제제로서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물과, 선택적으로, 또 다른 항-HCV 화합물을 함유하는 생성물에 관한 것이다.
본 발명의 조합물은 다시 1가지 이상의 추가의 항-HCV 화합물과 조합될 수 있다. IFN-α(페길화된(pegylated) 것 또는 페길화되지 않은 것) 및/또는 리바비린 또는 HCV 뉴클레오티드 폴리머라아제 저해제를 포함하는 조합물이 관심의 대상이 된다.
본 발명의 조합물과 함께 공동 투여될 수 있는 다른 약제는 별도 제형으로 투여될 수 있거나, 화학식 I의 활성 성분, 화학식 II의 활성 성분 또는 화학식 III의 활성 성분 중 1가지 이상과 함께 공동 제형화될 수 있다.
본 명세서에 사용될 때, "약"이라는 용어는 그의 통상적인 의미를 갖는다. 특정 실시 형태에서, 수치 값과 관련될 때, 이것은 그 수치 값 ±10%, 또는 ±5%, 또는 ±2%, 또는 ±1%, 또는 ±0.5%, 또는 ±0.1%를 의미하는 것으로 해석될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 정확한 값을 의미하며, 즉, "약"이라는 낱말의 생략에 의한 정확한 값을 의미한다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것으로서, 본 발명을 실시예에 한정시키고자 하는 것은 아니다.
단독으로 투여되는 화학식 I의 화합물 및 화학식 III의 화합물에 있어서의 약동학적 변수들을, 상기 화합물들을 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물의 조합물 형태로 공동 투여하였을 때와 비교하였다.
모든 표는 약동학적 파라미터들의 기하 평균(CV%)을 나타내며, 다수의 연구의 결과일 수 있다. 하기 표에서 화합물들은 그의 각각의 숫자(I, II 또는 III)로 나타낸다.
화학식 I의 화합물 및 화학식 III의 화합물의 병용 투여에 의한 리토나비르(화학식 II의 화합물, RTV)의 노출을 하기 표 1에 나타내며, 이는 건강한 대상체에서 정상 상태로 생성한 노출이다(괄호 사이에 변동 계수가 주어져 있다).
Figure pct00007
화학식 III의 화합물 300 mg을 화학식 I의 화합물 50 mg 및 리토나비르(화학식 II의 화합물) 20 mg과 조합하여 투여한 것에 대하여, 화학식 III의 화합물 1000 mg을 단독으로 투여한 것을 비교한다. 그 결과를 하기 표 2에 나타낸다.
Figure pct00008
하기 프로토콜에 따라 화학식 III의 화합물 300 mg을 화학식 I의 화합물 50 mg 및 리토나비르(화학식 II의 화합물) 20 mg과 조합하여 투여한 것에 대하여, 화학식 I의 화합물 150 mg을 단독으로 투여한 것을 비교한다.
● 10명의 건강한 대상체에게 150 mg의 화합물 I을 14일 동안 일일 1회 제공함
● 14일의 약효세척(washout)
● 동일한 10명의 건강한 지원자에게 14일 동안 50 mg의 화합물 I을 일일 1회, 300 mg의 화합물 III을 일일 1회, 20 mg의 리토나비르(화합물 II)를 일일 1회 제공함.
그 결과를 하기 표 3에 나타낸다.
Figure pct00009
화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물의 투여량들의 특정한 조합이, 이 화합물들이 생체내 노출과 관련하여 서로에게 미치는 영향을 관리하는 데 요구된다는 것이 상기 표로부터 자명하다. 또한, 낮은 용량의 리토나비르(50 mg 미만, 예를 들어 20 mg)는 화학식 I의 화합물과 화학식 III의 화합물의 특정 조합물의 효율적인 부스팅을 제공한다.
본 조합물은, 상기에 언급한 지시대로 사용하기 위한 것이든지, 달리 사용하기 위한 것이든지 간에, 종래 기술에 공지된 화합물보다 더 효력이 있을 수 있고/있거나, 덜 빈번한 투여로 인하여 순응도를 향상시킬 수 있고/있거나, 독성이 덜할 수 있고/있거나, 더 오랫동안 작용할 수 있고/있거나, 더 강력할 수 있고/있거나, 더 적은 부작용을 생성할 수 있고/있거나, 더 용이하게 흡수될 수 있고/있거나, 더 양호한 약동학적 프로파일(예를 들어, 더 높은 경구적 생체이용률 및/또는 더 낮은 제거율)을 가질 수 있고/있거나, 종래 기술에 공지된 화합물에 비하여 다른 유용한 약리학적, 물리적 또는 화학적 특성을 가질 수 있다는 이점을 가질 수 있다.

Claims (11)

  1. (i) 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, (ii) 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 (iii) 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 조합물로서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 25 내지 100 mg이고, 화학식 II의 화합물의 양은 약 10 내지 50 mg이며, 화학식 III의 화합물의 양은 약 100 내지 750 mg인 조합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00010

    [화학식 II]
    Figure pct00011

    [화학식 III]
    Figure pct00012
  2. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물의 양은 약 15 내지 30 mg인 조합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 40 내지 80 mg인 조합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 양은 약 200 내지 600 mg인 조합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 75 mg이며, 화학식 II의 화합물의 양은 약 25 mg이며, 화학식 III의 화합물의 양은 약 300 mg인 조합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, HCV 폴리머라아제 저해제, HCV 프로테아제 저해제, HCV 생활 주기(life cycle)에 있어서의 또 다른 표적의 저해제, 및 면역조절제, 항바이러스제, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 또 다른 HCV 항바이러스제를 추가로 포함하는 조합물.
  7. HCV 요법에서의 동시적 사용, 별도 사용 또는 순차적 사용을 위한 병용 제제로서의, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물을 포함하는 생성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 청구된 조합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  9. HCV 감염의 치료 방법으로서, 상기 방법은 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 조합물 또는 제8항에 따른 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물은 별도 투여 형태로 또는 단일 투여 형태로 존재하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 별도 투여 형태들은 대략 동시적으로 투여되는 방법.
  11. HCV 감염 또는 이와 결부된 질환의 예방 및 치료에 있어서의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 조합물 또는 제7항에 따른 제약 조성물의 용도.
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