KR102181168B1 - Hbv 캡시드 조립 억제제와 인터페론의 조합 치료 - Google Patents

Hbv 캡시드 조립 억제제와 인터페론의 조합 치료 Download PDF

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Abstract

본 발명은 B형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 B형 간염 바이러스 감염의 치료를 위한 HBV 캡시드 조립 억제제 및 인터페론의 투여를 포함하는 조합 치료에 관한 것이다.

Description

HBV 캡시드 조립 억제제와 인터페론의 조합 치료
본 발명은 B형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 B형 간염 바이러스 감염의 치료를 위한 HBV 캡시드 조립 억제제 및 인터페론의 투여를 포함하는 조합 치료에 관한 것이다.
만성 B형 간염 바이러스(HBV) 감염은 전 세계 2억 4천만 명이 넘는 만성 감염 인구를 갖는 심각한 공중 보건 문제이다. HBV는 헤파드나비리데(Hepadnaviridae) 과에 속해있고, 캡시드(또는 코어) 단백질 240 카피를 포함하는 정 20면체 코어를 갖는다. 캡시드 단백질의 주요한 생물학적 기능은 구조 단백질로서 작용하여 예비-게놈 RNA를 캡시드화하여 세포질 내에 미성숙한 캡시드 입자를 형성하는 것이다. 상기 단계는 바이러스 DNA 복제의 필요조건이다. 간세포 진입 후, 바이러스 게놈은 공유결합으로 폐쇄된 환형 DNA(cccDNA)가 부분 2중 나선 바이러스 게놈의 DNA 수선을 통해 형성된, 핵으로 전달된다. cccDNA는 바이러스 RNA의 전사를 위한 주형으로서 작용한다. 바이러스 예비-게놈 RNA는 다른 2개의 바이러스 구성요소인 캡시드 단백질 및 폴리머라제와 상호작용하여 바이러스 DNA 복제가 일어나는, 캡시드 입자를 형성한다. 길이가 전장에 가까운 이환 환형 DNA가 바이러스 예비-게놈 RNA의 역전사를 통해 형성될 때, 미성숙 캡시드는 성숙 캡시드가 된다. 캡시드화된 게놈의 대부분 카피는 세포 지질 및 바이러스 외피 단백질(S, M 및 L)과 비리온 조립 및 분비에 대하여 효율적으로 연관된다. 그러나, 비-감염성 입자 또한 형성되어 감염성 비리온의 수를 크게 압도한다. 상기 비어있고 외피에 싸인 입자는 하위-바이러스 입자(SVP)로서 지칭된다. S, M 및 L 외피 단백질은 3개의 상이한 시작 코돈을 함유하는 단일 ORF(오픈 리딩 프레임)로부터 발현된다. 모든 3개의 단백질들은 226aa 서열, S-도메인을 이들의 C-말단에서 공유한다. S-도메인은 HBsAg 에피토프를 함유한다(문헌[Lambert, C. & R. Prange. Virol J, 2007, 4, 45]).
다수의 관찰들이 몇몇 HBV 바이러스 단백질이 바이러스 인식에 이어 인터페론(IFN) 항바이러스 활성을 방해함으로써 초기 호스트 세포 반응에 반작용할 수 있음을 보였다. 이 중에서도, HBV의 비어있는 하위-바이러스 입자의 과도한 분비는 만성 감염 환자(CHB)에서 관찰되는 면역학적 관용 상태의 유지에 개입할 수 있다. HBsAg 및 기타 항원에 대한 지속적인 노출은 HBV-특이성 T-세포 제거 또는 진행성 기능 손상을 야기할수 있다(문헌[Kondo et al. Journal of Immunology 1993, 150, 4659-4671]; 문헌[Kondo et al. Journal of Medical Virology 2004, 74, 425-433]; 및 문헌[Fisicaro et al. Gastroenterology, 2010, 138, 682-93]). 또한, HBsAg는 면역 세포, 예컨대 단핵구, 수지상 세포(DC) 및 자연 살해(NK) 세포의 기능을 직접적인 상호작용에 의해 억제하는 것으로 보고되어 있다(문헌[Op den Brouw et al. Immunology, 2009b, 126, 280-9; Woltman et al. PLoS One, 2011, 6, e15324]; 문헌[Shi et al. J Viral Hepat . 2012, 19, e26-33]; 및 문헌[Kondo et al. ISRN Gasteroenterology, 2013, Article ID 935295]).
HBV 캡시드 단백질이 HBV 복제에 필수적 역할을 한다는 것이 잘 연구되어 있다. 헤테로아릴다이하이드로피리미딘 또는 HAP, 예컨대 베이(Bay) 41-4109, 베이 38-7690 및 베이 39-5493로 명명된 화합물은 조직 배양-기반 선별에서 발견된다(문헌[Deres K. et al. Science 2003, 893]). 상기 HAP 유사체는 합성 동종이형 활성인자로서 작용하고, 코어 단백질의 분해를 야기하는 비정상적인 캡시드 형성을 유도할 수 있다. 또한, HAP 유사체는 예비-조립된 캡시드로부터 비-캡시드 중합체로, 추측컨대 개별적인 하위-단위간 결합의 일시적인 절단인 캡시드 '휴지(breathing)' 동안 유리된 이합체와의 상호작용에 의해 코어 단백질을 재구성한다. 베이 41-4109는 HBV 감염 유전자 이식 마우스 모델 또는 인간화된 마우스 모델에 투여되고 HBV DNA 감소에 의한 체내 효능을 나타내는 것이 입증되어 있다(문헌[Deres K. et al. Science 2003, 893]; 및 문헌[Brezillon N. et al. PLoS ONE 2011, e25096]).
B형 간염에 대한 다른 제1-선 치료는 INF-α(인터페론-알파)이지만, 이는 이의 불량함, 긴 반응 시간 및 부작용에 의해 제한된다. 바이러스 감염에 대항하는 최전선 호스트 방어로서 INF-α는 인터페론-자극된 유전자(IGS)를 유도하고, 이는 바이러스 복제 사이클의 상이한 단계에서 다양한 바이러스 기능을 표적화하는 데에 있어서 다양하고 다형발현적인 역할을 하는 것으로 공지되어 있다. 또한, INF-α는 HBV 복제를 체내에서 세포-매개된 면역에 영향을 줌으로써 간접적으로 억제시킬 수 있는 면역조절 효과를 갖는다(문헌[Micco L., et al., J. Hepatol, 2013, 58, 225-233]). IFN-투여는 체외 및 체내에서의 HBV 복재를 억제하는 것으로 밝혀져 있지만(문헌[Christen V., et al., J. Virol. 2007, 81:159-165]; 문헌[Guan S.H., et al., J. Gastroenterol, 2007, 13:228-235]; 및 문헌[Wieland S.F., et al., J. Virol., 2000, 74, 4165-4173]), 많은 수의 개체, 특히 높은 바이러스 보유량을 갖는 개체는 불량하게 반응함으로써 HBV가 일찍이 회피할 수 없었던 IFN 반응에 길항하는 기작을 진화시켰을 수 있음을 입증한다. 만성 HBV 감염은 일반적으로 선천 및 후천 면역 반응에 의해 특징지어 진다(문헌[Boni C., J. Virol., 2007, 81, 4215-4225]). 예를 들어, HBV 감염 침팬지에서, INF-α가 유도되지 않았다(문헌[Wieland S., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 2004, 101, 6669-6674]). 페길화된 IFN-α로 처리될 때, 지속되는 바이러스학적 반응의 효과는 약 30%의 HBeAg-양성 및 40%의 HBeAg-음성의 증례를 임상 연구에서 성취하였다(문헌[Perrillo R., Hepatology, 2009, 49, S103-111]; 문헌[Janssen H.L., et al., Lancet, 2005, 365, 123-129]; 문헌[Lau G.K., et al., N. Engl. J. Med., 2005, 352, 2682-2695]). 치료되는 환자에서의 인터페론-알파의 항바이러스 기작 및 상이한 치료 반응에 대한 원인은 해명되어야 할 것으로 남아 있다.
HBsAg는 만성 B형 간염에서 예후 및 치료 반응에 대한 바이오마커이다. HBV 감염에 대한 임상 치유의 기준은 HBsAg의 손실 및/또는 혈청전환이다. 그러나, 현재의 치료들은 플라시보에서 관찰되는 것에 비해 매우 낮은 HBsAg 제거율을 보이고 있다(문헌[Janssen et al. Lancet, 2005, 365, 123-9]; 문헌[Marcellin et al. N. Engl. J. Med ., 2004, 351, 1206-17]; 및 문헌[Buster et al. Hepatology , 2007, 46, 388-94]). 따라서, HBsAg 손실, 및/또는 HBeAg 손실, 및/또는 HBV DNA 감소, 및/또는 HBV 제거 및/또는 혈청전환, 및/또는 ALT의 정상화를 유도하고/거나 항-HB의 생성을 촉진시키는 것의 성공률 증가를 목표로 하는 신규 치료가 충족되지 않은 의학적 필요에 있어서 크게 요구된다.
본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 내의 HBV 캡시드 조립 억제제 및 인터페론을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
"HBV 캡시드 조립 억제제"는 본원에서 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 특허 WO 2014/037480, WO 2014/184328 및 WO 2015/132276에 개시되어 있는 임의의 화합물이고, 특히 HBV 캡시드 조립 억제제는 본원에서 하기 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다: (S)-4-[(R)-6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모르폴린-3-카복실산; (R)-6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터; (2R,3S)-4-[(R)-6-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-2-메틸-모르폴린-3-카복실산; 2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산; 2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산; 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산; 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산; 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산; 4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3,3-다이메틸-부탄산; (8S,8aR)-2-tert-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산; 또는 (8R,8aS)-2-tert-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산.
"인터페론"은 본원에서 인터페론-알파, 페그인터페론-알파 2a, 재조합 인터페론-알파-2a, 인터페론-알파-2a, 페그인터페론-알파-2b, 재조합 인터페론-알파-2-b, 인터페론-알파-2b, 글리코실화된 인터페론-알파-2b, 인터페론-알파-2b XL, 재조합 인터페론-알파-2c, 인터페론-알파-2c, 인터페론-베타, 페그인터페론-베타-1a, 인터페론-베타-1a, 인터페론 델타, 페그인터페론 람다-1 , 인터페론 람다, 인터페론 오메가, 인터페론 타우, 감마 인터페론, 인터페론 알파콘-1, 인터페론-알파-n1, 인터페론-알파-n3, 알브인터페론-알파-2b, BLX-883, DA-3021, PEG-인페르겐(Infergen) 및 벨레로폰(Belerofon)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 하나의 양태에서, 인터페론은 y-분지 페길화된 재조합 인간 인터페론-알파-2b 주사(또는 마노이탑 바이오테크(Amoytop Biotech)로부터의 파이 게 빈(Pai Ge Bin))이다. 하나의 양태에서, 인터페론은 비-컨쥬게이트된 인터페론-알파 또는 페길화된 알파-형 인터페론이고, 특히 인터페론은 로페론 A(Roferon A), 인트론 A(Intron A), 페가시스(Pegasys) 또는 페긴트론(PegIntron)이고, 보다 특히 인터페론은 로페론 A 또는 페가시스이다.
도 1은 로페론과 화합물 1(50% 효과 수준)의 상대 비교식 체커보드(pair-wise checkerboard)의 이소볼로그람(isobologram)을 도시한다. 점 (0, 1) 및 (1, 0)을 연결하는 대각선은 상가효과(additivity, CI=1)를 나타낸다. 상기 선 밑의 데이터 점은 상승효과를 나타내고, 상기 선 위의 데이터 점은 길항효과를 나타낸다. 나타낸 바는 3개의 독립적인 실험으로부터의 값이다.
도 2는 로페론과 화합물 4(50% 효과 수준)의 상대 비교식 체커보드의 이소볼로그람을 도시한다. 점 (0, 1) 및 (1, 0)을 연결하는 대각선은 상가효과(CI=1)를 나타낸다. 상기 선 밑의 데이터 점은 상승효과를 나타내고, 상기 선 위의 데이터 점은 길항효과를 나타낸다. 나타낸 바는 3개의 독립적인 실험으로부터의 값이다.
도 3은 화합물 4와 페가시스의 조합의 PHH 세포에서의 효과를 도시한다. 좌측 구획은 상응하는 약물 농도를 갖는 화합물 4 및 페가시스의 존재 하에서의 HVB DNA 억제 플롯이고, 억제 백분율을 비-처리된 감염 대조군(0% 억제로서 VC) 및 양성 약물 대조군(100% 억제로서 10 nM ETV)을 기반으로하여 계산하였다. 95% 신뢰구간 데이터로부터 유도된 상가적(additive) 약물 상호작용을 우측 플롯에 나타내었고, 계산된 상가적 상호작용을 평균 기저값을 기준으로 하는 실험적으로 측정된 값으로부터 제하였고, 피크는 상승효과 또는 길항효과(상가효과 이상의 억제%)를 나타내는 색상을 갖고 상승효과 또는 길항효과 상호작용이 항바이러스 활성에 영향을 주는 상응하는 약물 농도이다.
도 4는 화합물 3과 페가시스의 조합의 PHH 세포에서의 효과를 도시한다. 좌측 구획은 상응하는 약물 농도를 갖는 화합물 4 및 페가시스의 존재 하에서의 HVB DNA 억제 플롯이고, 억제 백분율을 비-처리된 감염 대조군(0% 억제로서 VC) 및 양성 약물 대조군(100% 억제로서 10 nM ETV)을 기반으로하여 계산하였다. 95% 신뢰구간 데이터로부터 유도된 상가적 약물 상호작용을 우측 플롯에 나타내었고, 계산된 상가적 상호작용을 평균 기저값을 기준으로 하는 실험적으로 측정된 값으로부터 제하였고, 피크는 상승효과 또는 길항효과(상가효과 이상의 억제%)를 나타내는 색상을 갖고 상승효과 또는 길항효과 상호작용이 항바이러스 활성에 영향을 주는 상응하는 약물 농도이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적 용어 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용되는 용어 "C1- 6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 지칭한다. 특정 양태에서, C1- 6알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자, 보다 특정한 양태에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. C1 - 6알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이다.
본원에 사용되는 "할로C1 - 6알킬"은 C1- 6알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 특히 플루오로 원자로 대체된, C1- 6알킬 기를 지칭한다. 할로C1 - 6알킬의 예는 모노플루오로-, 다이플루오로- 또는 트라이플로오로-메틸, -에틸 또는 -프로필, 예를 들어 3,3,3-트라이플루오로프로필, 2-플루오로에틸, 트라이플루오로에틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 다이플루오로에틸 또는 트라이플루오로메틸을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "C1- 6알콕시"는 C1- 6알킬이 상의 정의된 바와 같은, C1- 6알킬-O-의 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, 2-부톡시, tert-부톡시 등을 지칭한다. 특히, C1- 6알콕시 기는 메톡시 또는 에톡시, 보다 특히 메톡시이다.
본원에 사용되는 용어 "C3- 7사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자, 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소 고리, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 지칭한다. 특히, C3-7사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로사이클 고리" 또는 "헤테로사이클일 고리"는 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 3 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 1환 또는 2환 고리를 지칭한다. 특히 3 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 1환 헤테로사이클일 고리의 예는 비제한적으로 아지리딘일, 아제티딘일, 옥세탄일, 피페리딘일, 피페라진일, 아제핀일, 다이아제판일, 피롤리딘일, 모르폴린일, 다이하이드로퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일 및 티오모르폴린일을 포함한다. 2환 헤테로사이클일은 2환 융합 고리 또는 2환 가교 고리일 수 있다. 2환 헤테로사이클일의 예는 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 퀴누클리딘일, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐, 3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐, 3-티아-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐, 또는 다이플루오로아자바이사이클로[3.2.1]옥틸이다. 1환 및 2환 헤테로사이클일은 할로겐, C1-6알킬, 시아노, 카복시 또는 카복시C1-6알킬로 추가적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "부분입체이성질체"는 2개 이상의 키랄 중심을 갖고 분자들이 서로 거울상이 아닌, 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 특성, 예컨대 융점, 비점, 스펙트럼 특성, 활성 및 반응성을 갖는다.
본원에 사용되는 용어 "거울상이성질체"는 서로 포개질 수 없는 거울상인 2개의 입체이성질체를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 생물학적으로 또는 달리 부적당하지 않은 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염은 산 부가 염 및 염기 부가 염 둘 다를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "전구약물"은 투여 후 피험체에 의해서 체내에서, 예컨대 생물학적 유체 또는 효소로써 바람직한 약리학적 효과를 생성하기 위해 화합물의 약제학적 활성 형태로 대사되는 화합물의 형태 또는 유도체를 지칭한다. 전구약물은, 예컨대 문헌[the Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action by Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 2004, Chapter 8 Prodrugs 및 Drug Delivery Systems, pp. 497-558]에 기술되어 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 산 부가 염"은 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 인산, 및 유기 산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타트타르산, 시트르산, 아스파트산, 아스코르브산, 글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 살리실산의 지방족, 사이클로지방족, 방향족, 방향지방족, 헤테로환, 카복실 및 설폰 부류로부터 선택된 유기 산에 의해 형성된 약제학적으로 허용가능한 염을 나타낸다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염기 부가 염"은 유기 또는 무기 염기에 의해 형성된 약제학적으로 허용되는 염을 나타낸다. 허용되는 유기 염기의 예는 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간 및 알루미늄 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유도된 염은 1, 2 및 3차 아민, 치환된 아민, 예컨대 천연 발생된 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 트라이메트아민, 다이사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌다이아민, 글루코사민, 메틸글루크아민, 테오브로민, 퓨린, 피페리진, 피페리딘, N-에틸피페리딘 및 폴리아민 수지의 염을 포함한다.
본원에 사용되는 "콤보"는 조합물을 지칭한다.
본원에 사용되는 "HBV DNA"는 HBV의 DNA 물질을 지칭한다.
본원에 사용되는 "HBsAg"는 B형 간염 표면 항원을 지칭한다.
본원에 사용되는 "HBeAg"는 B형 간염 e 항원을 지칭한다.
본원에 사용되는 "B형 간염 바이러스" 또는 "HBV"는 약 3,200 염기쌍의 작은 이중나선 DNA 및 간세포에 대한 향성(tropism)을 갖는 게놈헤파드나비리데 과를 지칭한다. HBV는 임의의 다양한 포유동물(예컨대 인간, 비-인간 영장류 등) 및 조류(오리 등) 호스트를 감염시키는 B형 간염 바이러스를 포함한다. HBV는 임의의 기지의 HBV 유전자형, 예컨대 혈청형 A, B, C, D, E, F, 및 G; 임의의 HBV 혈청형 또는 HBV 하위-형; 임의의 HBV 단리체; HBV 변이체, 예컨대 HBeAg-음성 변이체, 약물-내성 HBV 변이체(예컨대 라미부딘-내성 변이체; 아데포비르-내성 돌연변이체; 테노포비르-내성 돌연변이체, 엔테카비르-내성 돌연변이체 등) 등을 포함한다.
본원에 사용되는 "HBV 캡시드 조립 억제제"는 (예컨대 성숙 동안의) 정상적인 HBV 캡시드 조립 및/또는 (예컨대 감염 동안의) 정상적인 캡시드 분해를 억제하고/거나 방해하고/거나 가속하고/거나 은폐하고/거나 지연시키고/거나 감소시키고/거나 개조하고/거나 캡시드 안정성을 교란하여 캡시드 형태 및 기능에 이상을 유도하는 화합물을 지칭한다.
용어 "치료 효과량"은 피험체에게 투여될 때, (i) 질병, 병태 또는 장애를 치료 또는 예방하거나; (ii) 특정한 질병, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 호전 또는 제거하거나; (iii) 본원에 기술된 특정한 질병, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발생을 예방 또는 지연시키는 본 발명의 화합물 또는 분자의 양을 나타낸다. 치료 효과량은 화합물은 화합물, 치료되는 질병 상태, 치료되는 질병의 중증도, 피험체의 연령 및 건강상태, 투여의 경로 및 형태, 주치의 또는 담당 수의사의 판단, 및 기타 요인들에 따라 달라질 수 있다.
용어 "인터페론"은, 예를 들어 인터페론-알파(IFN-α)를 수용성 중합체에 커플링함으로써 제조될 수 있는 인터페론-알파 컨쥬게이트물을 추가로 포함한다. 이러한 중합체의 비제한적인 예는 기타 폴리알킬렌 옥사이드 동종중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌화된 폴리올, 이의 공중합체 및 블록 중합체를 포함한다. 폴리알킬렌 옥사이드-기반 중합체를 대신하여, 효과적으로 비-항원성 소재, 예컨대 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알콜, 탄화수소-기반 중합체 등이 사용될 수 있다. 이러한 인터페론-알파 중합체 컨쥬게이트물은 미국 특허 4,766,106, 4,917,888, 유럽 특허 출원 0 236 987, 0510 356, 0 593 868 및 0 809 996(페길화된 인터페론-알파-2a) 및 국제 특허 출원 공보 WO 95/13090에 기술되어 있다.
본원에 사용되는 용어 "페길화된"은 하나 이상의 PEG 분자와 하나 이상의 알파- 또는 베타-형 인터페론 분자의 공유결합 컨쥬게이트물을 의미한다. 본 발명의 제형에 사용하기에 바람직한 컨쥬게이트물은 인터페론 분자당 1 내지 4개의 PEG 분자를 갖고, 보다 바람직하게는 컨쥬게이트물은 단일 PEG 분자와 단일 인터페론 분자 사이에 존재한다. 페길화된 인터페론은 단일 위치 이성질체 또는 컨쥬게이트 위치 이성질체(예컨대 PEG 분자가 개별적인 인터페론 분자 상의 상이한 아미노산 잔기에 공유결합적으로 부착됨)의 혼합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 5,951,974에는 이성질체가 PEG와 인터페론 분자의 히스티딘 잔기 사이에서 컨쥬게이트하고, 혼합물 중의 다른 이성질체는 PEG와 인터페론 라이신 잔기에서 컨쥬게이트하고, 또 다른 이성질체는 PEG와 인터페론 분자의 아미노 말단에서 컨쥬게이트 하는, PEG-인터페론-알파 컨쥬게이트물 위치 이성질체가 기술되어 있다.
본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 내의 HBV 캡시드 조립 억제제 및 인터페론를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 양태에서, HBV 캡시드 조립 억제제는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
[화학식 I]
Figure 112018043194206-pct00001
상기 식에서,
R1은 C1- 6알킬 또는 트라이플루오로메틸-CxH2x-이되, x는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
R2 및 R3 중 하나는 C1- 6알킬, 시아노 또는 할로겐으로 1, 2 또는 3회 치환된 페닐이고, 다른 하나는 수소 또는 중수소이고;
R4는 치환되지 않거나 C1- 6알킬, C1- 6알킬설판일, 할로겐 또는 사이클로알킬로 치환된 페닐, 티아졸일, 옥사졸일, 이미다졸일, 티엔일 또는 피리딘일이되, C1- 6알킬은 할로겐으로 추가로 임의적으로 치환될 수 있고;
A는 치환되지 않거나 C1- 6알킬, 중수소 및 할로겐으로부터 선택된 기로 치환된
Figure 112018043194206-pct00002
Figure 112018043194206-pct00003
이다.
보다 특히, 본 발명에 따른 HBV 캡시드 조립 억제제는 하기 화합물 또는 특허 WO 2014/037480에 개시되어 있는 임의의 기타 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체에 관한 것이다:
(S)-4-[(R)-6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모르폴린-3-카복실산;
(R)-6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터; 또는
(2R,3S)-4-[(R)-6-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-2-메틸-모르폴린-3-카복실산.
화학식 I의 화합물 및 화합물 1, 2 및 3은 WO 2014/037480에 기술되어 있는 합성 과정에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, HBV 캡시드 조립 억제제는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
[화학식 II]
Figure 112018043194206-pct00004
상기 식에서,
R5는 C1- 6알킬이고;
R6은 할로겐 또는 C1- 6알킬로 1, 2 또는 3회 치환된 페닐이고;
R7은 수소 또는 C1- 6알킬이고;
R8은 2환 가교 헤테로사이클일이다.
보다 특히, 본 발명에 따른 HBV 캡시드 조립 억제제는 하기 화합물 또는 특허 WO 2014/184328에 개시되어 있는 임의의 기타 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체에 관한 것이다:
2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산; 또는
2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산.
화학식 II의 화합물 및 화합물 8 및 9는 WO 2014/184328에 기술되어 있는 합성 과정에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, HBV 캡시드 조립 억제제는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:
[화학식 III]
Figure 112018043194206-pct00005
상기 식에서,
R9는 수소, 할로겐 또는 C1- 6알킬이고;
R10은 수소 또는 할로겐이고;
R11은 수소 또는 할로겐이고;
R12는 C1- 6알킬이고;
R13은 수소, 하이드록시C1 - 6알킬, 아미노카보닐, C1- 6알콕시카보닐 또는 카복시이고;
R14는 수소, C1- 6알콕시카보닐 또는 카복시-CmH2m-이고;
X는 카보닐 또는 설포닐이고;
Y는 -CH2-, -O- 또는 -N(R15)-이되, R15는 수소, C1- 6알킬, 할로C1 - 6알킬, C3- 7사이클로알킬-CmH2m-, C1- 6알콕시카보닐-CmH2m-,-CtH2t-COOH, -할로C1 - 6알킬-COOH, -(C1-6알콕시)C1-6알킬-COOH, -C1- 6알킬-O-C1- 6알킬-COOH, -C3- 7사이클로알킬-CmH2m-COOH, -CmH2m-C3-7사이클로알킬-COOH, 하이드록시-CtH2t-, 카복시스피로[3.3]헵틸 또는 카복시페닐-CmH2m-, 카복시피리딘일-CmH2m-이고;
W는 -CH2-, -C(C1- 6알킬)2-, -O- 또는 카보닐이고;
n은 0 또는 1이고;
m은 0 내지 7이고;
t는 1 내지 7이다.
보다 특히, 본 발명에 따른 HBV 캡시드 조립 억제제는 하기 화합물 또는 특허 WO 2015/132276에 개시되어 있는 임의의 기타 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체에 관한 것이다:
3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3,3-다이메틸-부탄산;
(8S,8aR)-2-tert-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산; 또는
(8R,8aS)-2-tert-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산.
화학식 III의 화합물 및 화합물 4, 5, 6, 7, 10 및 11은 WO 2015/132276에 기술되어 있는 합성 과정에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, HBV 캡시드 조립 억제제는 특허 WO 2008154817, WO 2008154819, WO 2014029193, WO 2015074546, CN103664897 및 CN103664925로부터 선택되는 임의의 화합물인 인터페론과 조합으로 사용된다.
본 발명에 따라 적합한 인터페론은 당업자에게 공지되어 있는 임의의 천연 발생 또는 재조합 인터페론-알파, 베타 또는 감마일 수 있다. 사용될 수 있는 천연 및 재조합 알파-인터페론은 알파-n1(예컨대 수르니페론(Surniferon: 등록상표), 수르니토모(Surnitomo: 등록상표), 인터페론-알파-n3, 인터페론-알파-2a(로페론 A(등록상표), 호프만-라 로슈 인코포레이티드), 인터페론-알파-2b(인트론 A, 셰링-플라우 코포레이션(Schering-Plough Corp.), 인터페론-알파-2c(베로포르(Berofor: 등록상표), 뵈링거 잉겔하임 인코포레이티드(Boehringer Ingelheim, Inc.)), 및 공통 인터페론(consensus interferon)(인페르겐(Infergen: 등록상표), 인터뮨 인코포레이티드(InterMune, Inc.))을 포함한다. 바람직한 인터페론은 인터페론-알파-2a 및 인터페론-알파-2b이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 본 발명에 따라 적합한 인터페론은 비제한적으로 재조합 인터페론-알파-2b, 예컨대 인트론 A(등록상표); 재조합 인터페론-알파-2a, 예컨대 로페론 A(등록상표); 재조합 인터페론-베타-1b, 예컨대 베타페론(Betaferon: 등록상표); 재조합 인터페론-베타-1a, 예컨대 아보넥스(Avonex: 등록상표) 및 레비프(Rebif: 등록상표); 및 재조합 인터페론-감마-1b, 예컨대 이뮤킨(Imukin: 등록상표)을 포함한다.
용어 "인터페론-알파-2a", "인터페론-알파-2b" 및 "인터페론-베타-1a"는 추가적으로 인터페론-알파-2a, 예컨대 페가시스(등록상표), 인터페론-알파-2b, 예컨대 페긴트론(등록상표) 및 인터페론-베타-1a, 예컨대 플레그리디(Plegridy: 등록상표)의 폴리에틸렌 글리콜 개조된 컨쥬게이트물을 의미하는 "페길화된" 유사체를 포함하는 것으로 의도된다. 페길화된 재조합 인터페론-알파-2a 또는 -알파-b의 사용이 바람직하다.
본 발명의 하나의 양태에서, "인터페론" 비-컨쥬게이트된 인터페론-알파 또는 이의 페길화된 컨쥬게이트물이다.
보다 구체적으로는, "인터페론"은 인터페론-알파-2a, 예컨대 로페론 A(등록상표), 인터페론-알파-2b, 예컨대 인트론(등록상표), 페길화된 인터페론-알파-2a, 예컨대 페가시스(등록상표), 및 페길화된 인터페론-알파-2b, 예컨대 페긴트론(등록상표) 각각으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
천연 또는 재조합 공급원으로부터 인터페론-알파를 수득하고 단리하는 방법은 주지되어 있다(문헌[Pestka, Arch. Biochem. Biophys. 221, 1 (1983); European Pat. No. 043980]).
추가로 보다 구체적으로는, "인터페론" 비-컨쥬세이트된 인터페론-알파-2a(예를 들어 로페론 A(등록상표) 또는 페길화된 알파-형 인터페론(예를 들어 페가시스(등록상표)이다.
또 다른 양태에서, 상기 페길화된 알파-형 인터페론은 알파-2a 인터페론이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 약제학적 조성물은 HBV 캡시드 조립 억제제 및 인터페론이 하기 표 1로부터 독립적으로 선택되는, HBV 캡시드 조립 억제제 및 인터페론을 포함한다.
[표 1]
HBV 캡시드 조립 억제제 및 인터페론 목록
Figure 112018043194206-pct00006
Figure 112018043194206-pct00007
Figure 112018043194206-pct00008
Figure 112018043194206-pct00009
보다 특히, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 내의 임의의 하기 조합으로부터 선택되는 HBV 캡시드 조립 억제제 및 인터페론을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
화합물 1 및 화합물 12; 화합물 2 및 화합물 12;
화합물 3 및 화합물 12; 화합물 4 및 화합물 12;
화합물 5 및 화합물 12; 화합물 6 및 화합물 12;
화합물 7 및 화합물 12; 화합물 8 및 화합물 12;
화합물 9 및 화합물 12; 화합물 10 및 화합물 12;
화합물 11 및 화합물 12; 화합물 1 및 화합물 13;
화합물 2 및 화합물 13; 화합물 3 및 화합물 13;
화합물 4 및 화합물 13; 화합물 5 및 화합물 13;
화합물 6 및 화합물 13; 화합물 7 및 화합물 13;
화합물 8 및 화합물 13; 화합물 9 및 화합물 13;
화합물 10 및 화합물 13; 화합물 11 및 화합물 13;
화합물 1 및 화합물 14; 화합물 2 및 화합물 14;
화합물 3 및 화합물 14; 화합물 4 및 화합물 14;
화합물 5 및 화합물 14; 화합물 6 및 화합물 14;
화합물 7 및 화합물 14; 화합물 8 및 화합물 14;
화합물 9 및 화합물 14; 화합물 10 및 화합물 14;
화합물 11 및 화합물 14; 화합물 1 및 화합물 15;
화합물 2 및 화합물 15; 화합물 3 및 화합물 15;
화합물 4 및 화합물 15; 화합물 5 및 화합물 15;
화합물 6 및 화합물 15; 화합물 7 및 화합물 15;
화합물 8 및 화합물 15; 화합물 9 및 화합물 15; 또는
화합물 10 및 화합물 15; 화합물 11 및 화합물 15.
전술된 조합의 화합물 1 내지 11은 이의 상응하는 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체에 의해 대체될 수 있고, 이는 본 발명의 또 다른 양상이다.
보다 구체적으로는, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 내의 임의의 하기 조합으로부터 선택되는 HBV 캡시드 조립 억제제 및 인터페론을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
(S)-4-[(R)-6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모르폴린-3-카복실산 및 로페론 A;
(R)-6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터 및 로페론 A;
(2R,3S)-4-[(R)-6-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-2-메틸-모르폴린-3-카복실산 및 로페론 A;
3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 로페론 A;
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 로페론 A;
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 로페론 A;
4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3,3-다이메틸-부탄산 및 로페론 A;
2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산 및 로페론 A;
2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산 및 로페론 A;
(8S,8aR)-2-tert-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산 및 로페론 A;
(8R,8aS)-2-tert-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산 및 로페론 A;
(S)-4-[(R)-6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모르폴린-3-카복실산 및 인트론 A;
(R)-6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터 및 인트론 A;
(2R,3S)-4-[(R)-6-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-2-메틸-모르폴린-3-카복실산 및 인트론 A;
3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 인트론 A;
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 인트론 A;
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 인트론 A;
4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3,3-다이메틸-부탄산 및 인트론 A;
2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산 및 인트론 A;
2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산 및 인트론 A;
(8S,8aR)-2-tert-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산 및 인트론 A;
(8R,8aS)-2-tert-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산 및 인트론 A;
(S)-4-[(R)-6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모르폴린-3-카복실산 및 페가시스;
(R)-6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터 및 페가시스;
(2R,3S)-4-[(R)-6-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-2-메틸-모르폴린-3-카복실산 및 페가시스;
3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 페가시스;
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 페가시스;
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 페가시스;
4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3,3-다이메틸-부탄산 및 페가시스;
2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산 및 페가시스;
2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산 및 페가시스;
(8S,8aR)-2-tert-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산 및 페가시스;
(8R,8aS)-2-tert-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산 및 페가시스;
(S)-4-[(R)-6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모르폴린-3-카복실산 및 페가시스;
(R)-6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터 및 페가시스;
(2R,3S)-4-[(R)-6-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-2-메틸-모르폴린-3-카복실산 및 페가시스;
3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 페가시스;
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 페가시스;
3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 페가시스;
4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3,3-다이메틸-부탄산 및 페가시스;
2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산 및 페가시스;
2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산 및 페가시스;
(8S,8aR)-2-tert-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산 및 페가시스; 또는
(8R,8aS)-2-tert-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산 및 페가시스.
본 발명의 하나의 양태에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 내의 HBV 캡시드 조립 억제제 및 인터페론으로 이루어진다. 보다 특히, 상기 조성물은 하기로 이루어 진다:
(S)-4-[(R)-6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모르폴린-3-카복실산 및 로페론 A;
3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 로페론 A;
3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 페가시스; 또는
(2R,3S)-4-[(R)-6-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-2-메틸-모르폴린-3-카복실산 및 페가시스.
본 발명의 또 다른 양태에서, 기타 인터페론 또는 HBV 캡시드 조립 억제제가 또한 작은 분자 또는 큰 분자를 포함하는 약제학적 조성물에 사용될 수 있다. 기타 HBV 캡시드 조립 억제제의 예는 비제한적으로 베이 41-4109, 베이 38-7690, 베이 39-5493, GLS4, AT-61 및 AT-130을 포함한다. 기타 인터페론의 예는 비제한적으로 수르니페론, 수미토모, 베로포르, 인페르겐, 멀티페론, 레비프, 아보넥스, 신노벡스(Cinnovex), 베타세론(Betaseron)/베타페론, 이뮤킨, 플레그리디, 액트이뮨(Actimmune), 레이페론 리타르드(Reiferon Retard) 및 페게트론(Pegetron)을 포함한다.
HBV 캡시드 조립 억제제 및/또는 인터페론 전형적인 투여량은 동물 모델에서의 체외 반응에 의해 지시되는 제조자에 의해 권장되는 범위 투여될 수 있고, 약 0.1배까지 농도 또는 양이 감소될 수 있다. 따라서, 실질 투여량은 주치의의 판단, 환자의 병태 및 적절한 동물 모델의 체외 반응성을 기반으로 하는 치료법의 효과에 따라 달리질 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는, HBV 캡시드 조립 억제제 및 인터페론이 약제에 사용되는 것으로 특징지어지는, B형 간염 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 양태는 HBV 캡시드 조립 억제제 및 인터페론이 동일한 제형 또는 상이한 제형으로 공동-투여되는 것으로 특징지어지는, B형 간염 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적을 위해, "공동-투여"는 2개의 활성제로서 HBV 캡시드 조립 억제제 및 인터페론의 각개의, 또는 함께인 임의의 투여를 지칭하고, 상기 2개의 활성제는 조합 치료의 이득을 얻도록 설계된 적절한 투여법의 일부로서 투여된다. 따라서, 상기 2개의 활성제는 동일한 약제학적 조성물의 일부로서, 또는 각개의 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 또한, 상기 2개의 활성제는 동시에, 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
HBV 캡시드 조립 억제제 및 인터페론의 약제학적 조성물은 정제, 캡슐제, 로젠지제, 트로키제, 경성 캔디제, 분말제, 분사제, 크림, 고약, 좌제, 젤리, 젤, 페이스트, 로션, 연고, 엘릭서제, 시럽 등 다양한 약제학적으로 허용되는 불활성 담체에 의해 투여될 수 있다. 이러한 투여량 형태의 투여는 단번 또는 여러번의 투약으로 수행될 수 있다. 담체는 충전제의 희석액, 멸균 수성 매질 및 다양한 비-독성 유기 용매를 포함한다. 이러한 투여량 형태의 투여는 비제한적으로 경구 투여, 비경구 투여, 수의학적 투여를 통해 수행될 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태는 HBV 캡시드 조립 억제제 및 인터페론이 피험자에게 동일한 경로 또는 상이한 경로에 의해 투여되도록 의도됨을 특징으로 하는, B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 양태는 HBV 캡시드 조립 억제제 및 인터페론이 피험자에게 비경구 또는 경구 투여되도록 의도됨을 특징으로 하는, B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가적인 양태는 HBV 캡시드 조립 억제제 및 인터페론이 피험자에게 동시 또는 순차 투여되도록 의도됨을 특징으로 하는, B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 임의의 방법에서, 제제의 동시 투여는 각개로, 또는 순차적으로 제제를 동시에, 또는 고정된 조합으로서 함께 투여됨에 의해 수행될 수 있다. 또한, 본 발명의 임의의 방법에서, 각개의, 또는 순차적인 제제의 투여는 임의의 순서를 따를 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 HBV 캡시드 조립 억제제가 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체인 것을 특징으로 하는, B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 이의 HBV 캡시드 조립 억제제는 하기 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다: (S)-4-[(R)-6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모르폴린-3-카복실산; (R)-6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터; (2R,3S)-4-[(R)-6-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-2-메틸-모르폴린-3-카복실산; 2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산; 2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산; 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산; 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산; 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산; 4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3,3-다이메틸-부탄산; (8S,8aR)-2-tert-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산; 또는 (8R,8aS)-2-tert-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산.
본 발명의 또 다른 양태는 인터페론이 비-컨쥬게이트된 인터페론-알파 또는 페길화된 알파-형 인터페론, 특히 로페론 A, 인트론 A, 페가시스 또는 페긴트론, 보다 특히 로페론 A 또는 페가시스인 것을 특징으로 하는 B형 간염 바이러스 감염의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 약제에 사용되는 HBV 캡시드 조립 억제제 및 인터페론이 약제학적으로 허용되는 담체 내의 하기 화합물인 것을 특징으로 하는, B형 간염 바이러스의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 방법에 관한 것이다: (S)-4-[(R)-6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모르폴린-3-카복실산 및 로페론 A; 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 로페론 A; 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 페가시스; 또는 (2R,3S)-4-[(R)-6-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-2-메틸-모르폴린-3-카복실산 및 페가시스.
본 발명의 또 다른 양태는 HBV 캡시드 조립 억제제 및 인터페론을 포함하는 용기를 포함하는 키트에 관한 것이고, 상기 키트는 멸균 희석제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태는 상기 키트에 관한 것이고, 상기 키트는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 방법으로서 HBV 캡시드 조립 억제제 및 인터페론의 조합 치료의 용도를 지시하는 인쇄된 지침서를 포함하는 패키지 삽입물을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태는 HBV 캡시드 조립 억제제가 하기 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체인, 상기 키트에 관한 것이다: (S)-4-[(R)-6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모르폴린-3-카복실산; (R)-6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터; (2R,3S)-4-[(R)-6-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-2-메틸-모르폴린-3-카복실산; 2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산; 2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산; 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산; 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산; 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산; 4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3,3-다이메틸-부탄산; (8S,8aR)-2-tert-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산; 또는 (8R,8aS)-2-tert-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산.
본 발명의 또 다른 양태는 인터페론이 비-컨쥬게이트된 인터페론-알파 또는 페길화된 알파-형 인터페론, 특히 로페론 A, 인트론 A, 페가시스 또는 페긴트론, 보다 특히 로페론 A 또는 페가시스인, 상기 키트에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 용기에 사용되는 HBV 캡시드 조립 억제제 및 인터페론이 약제학적으로 허용되는 담체 내의 하기 화합물인, 상기 키트에 관한 것이다: (S)-4-[(R)-6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모르폴린-3-카복실산 및 로페론 A; 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 로페론 A; 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 페가시스; 또는 (2R,3S)-4-[(R)-6-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-2-메틸-모르폴린-3-카복실산 및 페가시스. 본 발명의 또 다른 양태는 피험자에게 제1 효과량의 HBV 캡시드 조립 억제제, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 및 제2 효과량의 인터페론의 투여를 포함하는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관한 것으로서, 상기 HBV 캡시드 조립 억제제는 하기 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다: (S)-4-[(R)-6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모르폴린-3-카복실산; (R)-6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터; (2R,3S)-4-[(R)-6-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-2-메틸-모르폴린-3-카복실산; 2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산; 2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산; 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산; 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산; 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산; 4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3,3-다이메틸-부탄산; (8S,8aR)-2-tert-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산; 또는 (8R,8aS)-2-tert-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산.
본 발명의 또 다른 양태는 인터페론이 비-컨쥬게이트된 인터페론-알파 또는 페길화된 알파-형 인터페론, 특히 로페론 A, 인트론 A, 페가시스 또는 페긴트론, 보다 특히 로페론 A 또는 페가시스인, 피험자에게 제1 효과량의 HBV 캡시드 조립 억제제, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 및 제2 효과량의 인터페론을 투여함을 포함하는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 피험자에 사용되는 HBV 캡시드 조립 억제제 및 인터페론이 약제학적으로 허용되는 담체 내의 하기 화합물인, B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다: (S)-4-[(R)-6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모르폴린-3-카복실산 및 로페론 A; 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 로페론 A; 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 페가시스; 또는 (2R,3S)-4-[(R)-6-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-2-메틸-모르폴린-3-카복실산 및 페가시스.
본 발명의 또 다른 양태는 항바이러스 약제, 특히 B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제로서 본원에서 전술된 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 항바이러스 약제, 특히 B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제로서 본원에서 전술된 약제학적 조성물의 제조를 위한 HBV 캡시드 조립 억제제 및 인터페론의 용도에 관한 것이다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조로 하여 보다 충분히 이해될 것이다. 그러나, 이는 본 발명의 범주를 제한하지 않는 것으로 고려되어야 한다.
약어
3TC: 라미부딘(lamivudine)
CI: 조합 지표(combination index)
CL: 신뢰도 한계값(confidence limit)
CTG: 셀 타이터 글로(Cell Titer Glo)
dHepaRG: 분화된 HepaRG 세포
DMSO: 다이메틸 설폭사이드
ETV: 엔테카비르(entecavir)
FBS: 태아 소 혈청(Fetal Bovine Serum)
FIC: 부분 억제 농도(Fractional inhibition Concentration)
FRG: Fah-/-Rag2-/-Il2rg-/-
GE: 게놈 등가(Genome Equivalent)
HBV: B형 간염 바이러스
IC50: 억제 농도(Inhibitory Concentration) 50%
IU/mL: 국제 단위당 밀리리터(International Unit per milliliter)
μM: 마이크로 몰농도
min: 분
nM: 나노 몰농도
PBS: 포스페이트 완충된 함염물(Phosphate Buffered Saline)
PEG: 폴리에틸렌 글리콜
PHH: 1차 인간 간세포
qPCR: 실시간 정량적 중합효소 쇄 반응
SD: 표준 편차
sec: 초
UDG: 우라실 DNA 당분해효소(Uracil DNA Glycosylase)
소재 및 방법
바이러스 및 세포
HepG2 .2.15 세포
HepG2.2.15 세포를 10% FBS, 1% Pen/Strep(기브코(Gibco), #15140) 및 G-418(250 ㎍/mL)으로 보충된 DMEM+글루타맥스(Glutamax) I 매질(기브코, #21885)에 배양하고, 감염성 HBV(유전자형 D)의 제조에 사용하였다. 3개의 T175 플라스크로부터의 90% 융합성 세포를 트립신화하고 하나의 콜라겐 코팅된 하이퍼플라스크(550 mL)로 옮겼다. 세포가 융합된 후, 매질을 1% DMSO 및 2.5% FBS를 갖는 DMEM+글루타맥스 I 매질에 가하였다. 세포가 약간 과 융합된 후, 매질을 MEM 비-필수 아미노산(6 mL, 기브코, #11140), P/S(6 mL), 나트륨 피루베이트(6 mL), DMSO(9 mL) 및 FBS(10 mL)로 (모두 500 mL 매질당) 보충된 DMEM/F12+글루타맥스 I 매질(기브코, #31331)로 전환하였다. 매질을 매 3일마다 전환하고, 상청액을 2주 동안 수확하였다. 바이러스를 PEG 침전에 의해 상청액으로부터 농축하고, 적정(게놈 등가(GE)/mL)을 qPCR에 의해 측정하였다. 요약하여, 상청액을 40% PEG 용액과 4:1의 비로 혼합하고 진탕기 상에서 4℃로 밤새 인큐베이팅한 후 50 mL 팔콘 관을 사용하여 4℃로 1시간 동안 3724 g(RCF)로 원심분리하였다. 상청액을 제하고, 워님분리 단계를 새로운 상청액으로 상기 관을 재사용하여 모든 PEG-침전된 상청액이 처리될 때까지 반복하였다. 펠릿(pellet)을 윌리엄스 E(William's E) 매질(기브코, #22551) 중에서 107 내지 109 GE의 농도로 재현탁하고 -80℃에서 빙결시켰다. DNA 카피 수 계산을 기지의 농도를 갖는 HBV 플라스미드 희석액으로부터의 표준 곡선을 기준으로 하였다.
HepaRG 세포
HepaRG 세포(바이프레딕 인터네이쇼날(Biopredic International), 프랑스 소재 셍-그레구아(Saint-Gregoire))를 가동 성장 매질(바이오프레딕으로부터의 50 mL HepaRG 성장 보충을 갖는 500 mL 윌리엄스 E 매질, 5 mL 글루타맥스-I(기브코, #35050) 및 5mL Pen/Strep) 중에서 2주 동안 배양하였다. 2주 후, 매질을 1.8% DMSO를 함유하는 분화 매질(바이오프레딕으로부터의 50 mL HepaRG 성장 보충 500 mL 윌리엄스 E 매질, 5 mL Pen/Strep, 5 mL 글루타맥스-I 및 9 mL DMSO)로 전환하였다. 매질을 1주에 2회로 2주까지 전환하였다. 완전히 분화 후, 세포를 트립신화 하고 분화 매질 중 콜라겐화된 96-웰 플레이트(100 ㎕ 중 50,000 세포/웰) 또는 24-웰 플레이트(500 ㎕ 중 300,000 세포/웰)에 파종하였다. 세포를 플레이트에서 5일 이상 배양한 후, 이를 HBV로 감염시켰다.
PHH 세포
본 연구에서의 감염을 위한 HBV 양성 혈청을 HBV 환자 혈청(유전자형 B, e 음성)으로 감염된 FRG 마우스(욱시엡테크(WuxiAppTec), #34459)로부터 수득하고, FRG 마우스에 1 Х 109 GE HBV를 꼬리 정맥을 통해 주사하였다. PHH를 콜라게나제에 의한 2-단계 관류로 체외 관류 기기를 사용하여 접종 후 30일에 단리하고, PHH를 콜라겐화된 24-웰 플레이트에 체외 조합 치료를 위해 파종하였다.
데이터 분석 및 계산 모델
이소볼로그람 모델
조합 실험 결과를 문헌[Craig et al. (Craig J, Duncan I, Whittaker L and Roberts N. (1990). Antiviral synergy between inhibitors of HIV proteinase and reverse transcriptase. Antiviral Chem . Chemother . 4:161-166]에 기술되어 있는 모델을 사용하여 분석하였다. EC50 값을 단독으로 다른 것과 조합으로 사용된 화합물에 대하여 수득하였다. 상기 2개의 값을 연관시키고 그 사이의 상승효과/상가효과/길항효과의 정도를 기술하기 위해, FIC를 먼저 계산하고 이소볼로그람을 도출하는 데에 사용하였다. 요약하면, FIC는 조합 약물의 EC50의 자체적인 약물의 EC50에 대한 비이다(하기 수학식 1):
[수학식 1]
FIC = 비[EC50 조합 : EC50 단독]
이어서, 상기 2개의 화합물을 첨가함으로써 수득된 CI를 사용하여 조합으로 사용된 화합물들 간의 효과를 기술하였다. 1 미만의 CI는 상승효과, 1인 CI는 상가효과, 1 초과의 CI는 길항효과를 의미한다.
칼큐신 ( CalcuSyn ) 모델
각각의 실험을 3중 이상으로 수행하고 독립적으로 3회 수행하였다. DNA 카피 수를 기반으로 하는 HBV 복제의 평균 % 억제를 모든 실험으로부터 계산하고 칼큐신 소프트웨어(칼큐신 버전 2.11, 영국 캠브리지 소재의 바이오소프트(Biosoft))를 사용하여, 추와 탈랄레이(Chou and Talalay)에 의해 기술된 뢰베(Loewe) 상가효과 모델(문헌[Chou TC (2006). Theoretical basis, experimental design, and computerized simulation of synergism and antagonism in drug combination studies. Pharmacol. Rev., 58:621-681] 참고)을 기반으로 하여 분석하였다. 칼큐신 평가를 위해, 일정 농도 비를 갖는 3개의 대각선으로부터의 데이터를 체커보드 플레이트로부터의 각각의 선의 약물 조합에 대하여 사용하였다(표 2에 굵은 글씨로 표시됨). 제1 단계에서, 상기 프로그램은 각각의 약물 또는 약물 조합에 대한 투여량-효과를 중간 효과 플롯으로 전환한다. 이어서, 각각의 실험 조합에 대한 CI를 하기 수학식 2(상호 비-배제적 상호작용)에 의해 계산하였다:
[수학식 2]
[(D)1/(Dx)1]+[(D)2/(Dx)2]+[(D)1(D)2/(Dx)1(Dx)2]
상기 식에서, 각각 (Dx)1 및 (Dx)2는 각각의 약물이 단독으로 사용될 때 x 효과를 갖는 약물 1 및 약물 2의 투여량이고, (D)1 및 (D)2는 조합으로 사용될 때 x 효과를 갖는 약물 1 및 2의 투여량이다. 상기 소프트웨어는 조합물의 50%, 75% 및 90% 항바이러스 효과에서의 CI를 계산한다. 조합 효과 평가를 하기 전체 CI 값(50%, 75% 및 90% 효과 수준에서의 CI 값의 평균)을 기준으로 하였다: 0.7 초과의 CI 값은 상승효과, 0.7 내지 0.9는 약간 내지 중간 상승효과, 0.9 내지 1.1은 상가효과, 1.1 내지 1.5는 약간 내지 중간 길항효과, 1.5 초과는 길항효과이다(문헌[Chou TC (2006). Theoretical basis, experimental design, and computerized simulation of synergism and antagonism in drug combination studies. Pharmacol. Rev., 58:621-681] 참고). 약물 조합을 EC50의 대략적인 비에 이르고 이를 포함하는 3개의 상이한 고정 약물 비에서 분석하였다.
맥상승효과 모델( MacSynergy Model)
각각의 실험을 3중 이상으로 수행하였다. DNA 카피 수를 기준으로한 HBV 복제의 중간 % 억제를 모든 실험으로부터 계산하고 맥시너지 TM II 문서(미국 미시간 대학의 마크 닐 프리차드(Mark Neal Prichard)에 의해 기술됨)를 사용하여 분석하였다.
상기 프로그램은 2개의 화합물의 3차원 검사를 블리쓰-독립 모델(Bliss-Independence model)에 의해 가능하게 한다. 신뢰도를 반복 데이터로부터 측정하였다. 95% 신뢰도 수준이 가설적 상가효과 표면에 겹쳐지지 않는 경우, 2개의 약물 사이의 상호작용은 상가효과와는 상당한 차이가 있다. 결과적인 표면은 상호작용이 단지 상가효과인 경우 상기 계산된 0% 억제에서의 수평면으로서 나타난다. 유사하게, 상기 평면의 하강은 길항효과를 나타낼 것이다. 실험의 투여량-반응 표면 부근의 신뢰도 구간을 사용하여 데이터를 통계학적으로 평가하고, 피크의 부피를 계산하여 생성되는 상승효과의 부피를 정량화하는 데에 사용한다.
실시예 1: HepaRG 세포에서의 로페론에 의한 조합 연구
분화된 HepaRG 세포의 HBV 감염을 위해, 매질을 제거하고, 4% PEG-8000 및 바이러스 모액(20 내지 30 GE/세포)을 함유하는 새로운 분화 매질을 첨가하였다. 세포를 37℃에서 16 내지 20시간 동안 배양한 후, 매질을 제거하고, 세포를 4회 PBS로 세척하고, 새로운 분화 매질(120 ㎕/웰)을 첨가하였다. 감염 4일 후, 매질을 제거하고, 100 ㎕의 새로운 분화 매질을 각각의 웰에 첨가하였다. 약물 A 및 약물 B의 3-배 연속 희석액(10 ㎕ DMSO에 5 ㎕ 화합물)을 100% DMSO(HBV 캡시드 조립 억제제) 중, 또는 15 ㎕ 비-희석된 화합물(가장 시험 최고농도의 400-배 농축)로 출발하는 매질(로페론) 중에서 제조하였다. 이어서, 5 ㎕의 약물 A 및 약물 B 희석액을 표 2에 나타낸 설계에 따른 체커보드 방식의 96-웰에서 99 ㎕ 매질(1.3% DMSO를 함유함)에 첨가하였다. 이의 100 ㎕를 dHepaRG 세포에 최종 DMSO 농도 1.8%로 첨가하였다. 시험된 농도 범위는 약물 A(화합물 1 또는 4)에 대하여 100 내지 1.23 nM, 약물 B(로페론)에 대하여 30 내지 0.04 IU/mL였다. 매질을 화합물을 갖는 새로운 매질로 감염 후 7일에 대체하고, 감염 후 11일에 세포 상청액을 수확하고 HBV DNA 추출에 바로 사용하거나 -20℃에서 저장하였다. 세포의 세포 생존성을 하기 기술되어 있는 세포 생존성 분석을 사용하여 측정하였다.
로페론과의 조합에 대한 플레이트 배치
　 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
a X X X X X X X X X X X X
b X A1 A1+B7 A1+B6 A1+B5 A1+B4 A1+B3 A1+B2 A1+B1 VC ETV CC
d X A2 A2+B7 A2+B6 A2+B5 A2+B4 A2+B3 A2+B2 A2+B1 VC ETV CC
d X A3 A3+B7 A3+B6 A3+B5 A3+B4 A3+B3 A3+B2 A3+B1 VC ETV CC
e X A4 A4+B7 A4+B6 A4+B5 A4+B4 A4+B3 A4+B2 A4+B1 VC ETV CC
f X A5 A5+B7 A5+B6 A5+B5 A5+B4 A5+B3 A5+B2 A5+B1 VC ETV CC
g X VC B7 B6 B5 B4 B3 B2 B1 VC ETV CC
h X X X X X X X X X X X X
X: PBS
CC: 세포 대조군(비-감염)
VC: 바이러스 대조군
ETV: 참조 대조군(200 nM 엔테카비르)
A1-5: 약물 A의 연속 희석액
B1-7: 약물 B의 연속 희석액
A1+B7: 상이한 비의 약물 A 및 B의 조합의 실시예
DNA 추출 및 q PCR
dHepaRG 세포 상청액으로부터의 HBV DNA를 MagNA 퓨어 96(로슈(Roche)) 로봇을 사용하여 추출하였다. 100 ㎕의 상청액을 처리 카트리지에서 200 ㎕ MagNA 퓨어 96 외부 용해 완충액(로슈, 카탈로그 번호: 06374913001)와 혼합하고 10분 동안 인큐베이팅하였다. 이어서, DNA를 "MagNA 퓨어 96 DNA 및 바이러스 핵산 소형 키트(로슈, 카탈로그 번호: 06543588001) 및 "바이러스 NA 플라즈마 SV 외부 용해 2.0" 프로토클을 사용하여 추출하였다. DNA 용리액 부피는 50 ㎕였다.
추출된 HBV DNA의 정량화를 타크맨 qPCR(Taqman qPCR) 장치(ViiA7, 라이프 테크놀로지스(Life Technologies))를 사용하여 수행하였다. 각각의 DNA 샘플을 2중으로 PCR에서 시험하였다. 5 ㎕의 DNA 샘플을 384-웰 플레이트에서 10 ㎕ 타크맨 유전자 발현 마스터 믹스(TaqMan Gene Expression Master Mix)(어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems), 카탈로그 번호: 4369016), 0.5 ㎕ 프라임 타임 XL(PrimeTime XL) qPCR 프라이머/프로브(IDT) 및 4.5 ㎕ 희석된 물15 ㎕의 PCR 마스터 믹스에 첨가하고, PCR을 하기 설정을 사용하여 수행하였다: UDG 인큐베이션(2분, 50℃), 효소 활성화(10 분, 95℃) 및 PCR(변성에 대하여 95℃로 15 초, 및 어닐링 및 연장에 대하여 60℃로 1분으로 40 사이클). DNA 카피 수를 ViiA7 소프트웨어에 의한 HBV 플라스미드 DNA 표준 곡선을 기준으로 한 Ct 값으로부터 계산하였다.
타크맨 프라이머 및 프로브(IDT)에 대한 서열
정방향 코어 프라이머F3_코어): CTG TGC CTT GGG TGG CTT T (서열 번호 1)
역방향 프라이머(R3_코어): AAG GAA AGA AGT CAG AAG GCA AAA (서열 번호 2)
타크맨 프로브(P3_코어): 56-FAM/AGC TCC AAA /ZEN/TTC TTT ATA AGG GTC GAT GTC CAT G/3IABkFQ(서열 번호: No.3)
세포 생존성 분석
HBV 감염되고 처리된 HepaRG 세포의 세포 생존성을 감염 후 11일에 셀타이터-글로(등록상표) 방광 세포 생존성 분석(프로메가(Promega), 카탈로그 번호: G7572)을 사용하여 측정하였다. 100 ㎕의 CTG 시약을 세포의 각각의 웰에 첨가하고 10분 동안 인큐베이팅하고, 80 ㎕의 각각의 웰을 새로운 백색 96-웰 플레이트로 옮겼다. 형광(0.2 초)를 엔비전 리더(퍼킨엘머(PerkinElmer))를 사용하여 측정하였다.
조합 연구
화합물 1과 로페론 사이의 상호작용을 칼큐신 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 연구 및 계산 결과를 표 3, 4 및 5에 나타내었다. 3개의 상이한 농도 비에 대한 전체 CI는 0.41 내지 0.66임에 따라, 화합물 1과 로페론의 조합물은 상승효과가 있다.
또한, 화합물 1과 로페론 사이의 상호작용을 이소볼로그람 모델을 사용하여 분석하였다(도 1). 화합물 1과 로페론의 조합에 대한 FIC 값을 각각의 실험에 대하여, 하나의 다른 하나에 대한 관계로 플로팅하였다. 분석은 대부분의 CI 값이 1 미만임을 나타냈다. 따라서, 화합물 1과 로페론의 조합물은 상승효과가 있다.
화합물 4와 로페론 사이의 상호작용을 칼큐신 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 연구 및 계산 결과를 표 3, 4 및 5에 나타내었다. 3개의 상이한 농도 비에 대한 전체 CI는 0.69 내지 0.77임에 따라, 화합물 4와 로페론의 조합물은 상승효과가 있다.
또한, 화합물 4와 로페론 사이의 상호작용을 이소볼로그람 모델을 사용하여 분석하였다(도 2). 화합물 4와 로페론의 조합에 대한 FIC 값을 각각의 실험에 대하여, 하나의 다른 하나에 대한 관계로 플로팅하였다. 분석은 대부분의 CI 값이 1 미만임을 나타냈다. 따라서, 화합물 4와 로페론의 조합물은 상승효과가 있다.
어떠한 조합물도 세포 생존성에 유의한 영향을 갖지 않았다.
조합 연구에 사용되는 개별적인 화합물에 대한 평균 EC50 ± SD 값
약물 A 약물 B EC 50 ±± SD (n)
약물 A 		EC 50 ±± SD (n)
약물 B
3TC 3TC 12.9 nM ±± 6.4 (3) 13.7 nM ±± 1.0 (3)
로페론 화합물 1 0.9 IU/mL ±± 0.5 (3) 21.2 nM ±± 5.7 (3)
로페론 화합물 4 1.8 IU/ml ±± 1.7 (3) 8.7 nM ±± 2.0 (3)
표 3에 나타낸 결과는 n회의 독립 실험으로부터 HBV 감염된 HepaRG 세포에서의 개별적인 화합물의 평균 EC50 ± SD 값이다.
조합 연구에 사용되는 개별적인 화합물의 세포독성 분석
약물 A 약물 B 최고 농도의 약물 A에서의 % 세포 생존성 ±± SD (n) 최고 농도의 약물 B에서의 % 세포 생존성 ±± SD (n)
3TC 3TC 86.4 ±± 2.6 (3) 104.5 ±± 2.6 (3)
로페론 화합물 1 96.6 ±± 9.3 (3) 96.8 ±± 4.2 (3)
로페론 화합물 4 99.3 ±± 2.7 (3) 96.1 ±± 14.5 (3)
표 4에 나타낸 결과는 n회의 독립 실험으로부터 HBV 감염된 HepaRG 세포를 치료하는 데에 사용되는 개별적인 화합물의 최대 농도에서의 평균 % 세포 생존성 ± SD 값이다. 세포독성 분석을 수행하여 약물이 항바이러스 활성에 간섭할 수 있는 세포독성 효과를 (고농도에서도) 나타내지 않았음을 확인하였다.
상대 비교식 체커보드 조합에 대한 칼큐신 기반 조합 지표(HBV DNA)
약물
조합 		n a 몰농도
비 		하기 수준의 HBV 억제에서의 CI 값 평가 b
50% 75% 90% 전체 CI
3TC 및 3TC 3 1 : 0.3
1 : 1
1 : 3		 1.12 ± 0.24
0.98 ± 0.12
1.02 ± 0.22		 1.05 ± 0.16
1.00 ± 0.14
1.03 ± 0.22		 1.02 ± 0.11
1.06 ± 0.11
1.08 ± 0.21		 1.06 ± 0.16
1.02 ± 0.11
1.04 ± 0.19		 상가효과
화합물 1 및 로페론 3 0.03 : 1
0.1 : 1
0.3 : 1		 0.48 ± 0.12
0.63 ± 0.05
0.75 ± 0.21		 0.39 ± 0.12
0.48 ± 0.08
0.61 ± 0.03		 0.37 ± 0.14
0.44 ± 0.09
0.61 ± 0.15		 0.41 ± 0.12
0.52 ± 0.11
0.66 ± 0.15		 상승효과
화합물 4 및 로페론 3 0.03 : 1
0.1 : 1
0.3 : 1		 0.72 ± 0.18
0.64 ± 0.14
0.72 ± 0.16		 0.81 ± 0.22
0.65 ± 0.14
0.64 ± 0.17		 0.76 ± 0.18
0.78 ± 0.20
0.78 ± 0.32		 0.77 ± 0.17
0.69 ± 0.16
0.71 ± 0.21		 중간의
상승효과
a) 독립 실험의 횟수
b) 평가를 상기 "데이터 분석 및 계산 모델" 부분에 기술된 전체 CI 값을 기준으로 하였다.
HBV 감염된 HepaRG 세포를 상이한 약물 조합으로 처리하고, HBV DNA에 대한 효과를 칼큐신 소프트웨어를 사용하여 평가하고, 계산 결과를 표 5에 나타내었다. 3TC의 조합 및 3TC를 분석에서 상가효과 대조군으로서 사용하였다.
실시예 2: PHH 세포에서의 페가시스에 의한 조합 연구
PHH 세포를 HBV 감염된 FRG 마우스로부터 단리하고 콜라겐화된 24-웰 플레이트에 체외 조합 처리를 위해 파종하고, 다음날 HBV 감염된 PHH 세포를 화합물 4와 페가시스의 순차적 조합으로 처리하였다. 화합물을 먼저 DMSO로 연속 희석하여 최종 농도의 100배가 되도록 한 후 배양 매질로 추가적으로 희석하였다. 페가시스를 배양 매질 중에 연속으로 희석하여 최종 농도의 100배가 되도록 한 후 배양 매질로 추가적으로 희석하였다. 배양 매질 중 DMSO의 최종 농도는 2%였다. 0 내지 6일에, HBV 감염된 PHH 세포를 화합물 4(B1: 3 μM, B2: 300 nM, B3: 30 nM, B4: 3 nM)로 6일 동안 단일-처리하고, 10 nM ETV(E)를 대조군으로서 사용하였다. 배양 매질을 화합물 4로 매 2일 마다 새로 전환하고, 배양 상청액을 매번 수집하였다. 6일부터, 이의 PHH 세포를 페가시스(A3: 0.03 IU/mL, A2: 0.3 IU/mL, A1: 3 IU/mL) 및 화합물 4(B1: 3 μM, B2: 300 nM, B3: 30 nM, B4: 3 nM, 대조군: 10 nM ETV)으로 재차 24일 동안 처리한 후, 매질을 상기 화합물로 매 2일 마다 새로 전환하고, 배양 상청액을 매번 분석을 위해 수집하였다. 플레이트 배치(3중 실험)를 하기 표 6에 나타내었다.
PHH 세포에서의 페가시스에 대한 조합의 플레이트 배치
1 2 3 4 5 6
a VC B1 B2 B3 B4 ETV
b A3 A3+B1 A3+B2 A3+B3 A3+B4 ETV+A3
c A2 A2+B1 A2+B2 A2+B3 A2+B4 ETV+A2
d A1 A1+B1 A1+B2 A1+B3 A1+B4 ETV+A1
VC: 바이러스 대조군
ETV: 참조 대조군(10 nM 엔테카비르)
A1-3: 약물 A의 연속 희석액
B1-4: 약물 B의 연속 희석액
A3+B1: 상이한 농도의 약물 A와 B의 조합
E+A1: 대조군으로서 ETV와 약물 A의 조합의 예
DNA 추출 및 qPCR
혈청 중 DNA를 QIAamp 96 DNA 혈액 키트에 의해 메뉴얼에 따라 단리하고, 실시간 PCR(고속 실시간 PCR 시스템, ABI)에 의해 정량화하였다. 10 ㎕의 DNA 샘플을 96-웰 플레이트에서 12.5 ㎕의 마스터 믹스, 1 ㎕의 HBV 정방향/역방향 프라이머 및 0.5 ㎕의 HBV 특이성 프로브를 함유하는 15 ㎕의 PCR 마스터 믹스에 첨가하였고, DNA 카피 수 계산에 대한 표준을 위해 HBV 플라스미드 DNA를 사용하였다. qPCR을 95℃에서 10분 동안 수행한 후, 95℃에서 15초, 60℃에서 1분 동안 40 회 사이클링하였다.
타크맨 프라이머 및 프로브에 대한 서열
정방향 프라이머: 5' - GTGTCTGCGGCGTTTTATCA - 3' (서열 번호 4)
역방향 프라이머: 5' - GACAAACGGGCAACATACCTT - 3' (서열 번호 5)
프로브: FAM 5' - CCTCTKCATCCTGCTGCTATGCCTCATC - 3' 타마라(Tamra)(서열 번호 6)
조합 연구
화합물 4와 페가시스의 조합물의 HBV DNA에 대한 항-HBV 활성을 검사하였고, 화합물 4와 페가시스 사이의 상호작용을 맥시너지 II(MacSynergy II)를 사용하여 분석하고(도 3), 결과적인 표면은 상승효과를 나타내고 로그 크기가 9.79인 평면 상에 피크를 나타내었고, 이에 따라 화합물 4와 페가시스의 조합물은 상승효과가 있다.
실시예 3: HepaRG 세포에서의 페가시스에 의한 조합 연구
dHepaRG 세포를 24-웰 플레이트에 파종하여 HBV 감염 전 7일 동안 회복시키고, 4% PEG-8000을 함유하는 분화 매질(300 ㎕/웰) 중 HBV 바이러스(200 GE/세포)를 dHepaRG 세포에 16시간 동안 첨가한 후, 세포를 PBS로 3회 세척하고, 새로운 분화 매질을 첨가하고, 배양 매질을 매 3일 마다 새로 전환하였다. 바이러스 감염 13일에, HBV 감염된 dHepaRG 세포를 화합물 3과 페가시스의 순차적인 조합으로 처리하였다. 화합물을 먼저 DMSO로 연속 희석하여 최종 농도의 100배가 되도록 한 후 배양 매질로 추가적으로 희석하였다. 페가시스를 배양 매질 중에 연속으로 희석하여 최종 농도의 100배가 되도록 한 후 배양 매질로 추가적으로 희석하였다. 배양 매질 중 DMSO의 최종 농도는 2%였다. 13일로부터, HBV 감연된 Hepa 세포를 화합물 3(B1: 100 nM, B2: 20 nM, B3: 5 nM, 대조군: ETV)으로 5일 동안 단독-처리하고, 10 nM ETV(E)를 대조군으로서 사용하였다. 배양 매질을 화합물을 포함하여 매 2.5일 마다 새로 전환하고, 배양 상청액을 매번 수집하였다. 단일-처리 5일 후, dHepaRG 세포를 페가시스(A1: 3 IU/mL, A2: 0.3 IU/mL, A3: 0.03 IU/mL) 및 화합물 3(B1: 100 nM, B2: 20 nM, B3: 5 nM, 대조군: ETV)으로 재차 10일 동안 처리하고, 배양 매질을 상기 화합물로 매 2.5일 마다 새로 전환하고, 배양 상청액을 분석을 위해 매번 수집하였다. 플레이트 배치(3중 실험)를 하기 표 7에 나타내었다.
HepaRG 세포에서의 페가시스에 의한 조합 플레이트 배치
1 2 3 4 5 6
a UC VC B1 B2 B3 ETV
b VC A1 A1+B1 A1+B2 A1+B3 ETV+A1
c VC A2 A2+B1 A2+B2 A2+B3 ETV+A2
d VC A3 A3+B1 A3+B2 A3+B3 ETV+A3
UC: 비-감염된 대조군(예비-S1 펩티드를 억제제로서 사용함)
VC: 바이러스 대조군
ETV: 참조 대조군(10 nM 엔테카비르)
A1-3: 약물 A의 연속 희석액
B1-3: 약물 B의 연속 희석액
A1+B1: 상이한 농도의 약물 A와 B의 조합의 예
E+A1: 대조군으로서 ETV와 약물 A의 조합의 예
DNA 추출 및 qPCR
지정된 시간의 배양 상청액 중 DNA를 MagNA 퓨어 96 장치를 사용하여 메뉴얼에 따라 단리하고 실시간 PCR(라이트 사이클러 480 II(Light Cycler 480 II), 로슈)에 의해 정량화하였다. 5 ㎕의 DNA를 384-웰 플레이트에서 10 ㎕의 마스터 믹스, 0.5 ㎕의 HBV 정방향/역방향 프라이머, 0.25 ㎕의 HBV 특이성 프로브 및 3.75 ㎕의 ddH20를 함유하는 15 ㎕의 PCR 마스터 믹스에 첨가하였고, DNA 카피 수 계산에 대한 표준을 위해 HBV 플라스미드 DNA를 사용하였다. PCR을 95℃에서 10분 동안 수행한 후, 95℃에서 15초, 60℃에서 1분 동안 40 회 사이클링하였다.
타크맨 프라이머 및 프로브에 대한 서열
정방향 프라이머: 5' -AAGAAAAACCCCGCCTGTAA - 3' (서열 번호 7)
역방향 프라이머: 5' -CCTGTTCTGACTACTGCCTCTCC- 3' (서열 번호 8)
프로브: 5'-TAMRA+CCTGATGTGATGTTCTCCATGTTCAGC+BHQ2-3' (서열 번호 9)
조합 연구
화합물 3과 페가시스의 조합물의 HBV DNA에 대한 항-HBV 활성을 검사하고, 화합물 3과 페가시스 사이의 상호작용을 맥시너지 II를 사용하여 분석한 결과(도 4), 표면은 상승효과를 나타내고 로그 크기가 12.98인 평면 상에 피크를 나타내었고, 이에 따라 화합물 3과 페가시스의 조합물은 상승효과가 있다.
SEQUENCE LISTING <110> F. HOFFMANN-LA ROCHE AG <120> COMBINATION THERAPY OF AN HBV CAPSID ASSEMBLY INHIBITOR AND AN INTERFERON <130> P33189PCT <140> PCT/EP2016/076195 <141> 2016-10-31 <150> PCT/CN2015/093688 <151> 2015-11-03 <160> 9 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 19 <212> DNA <213> Hepatitis B virus <400> 1 ctgtgccttg ggtggcttt 19 <210> 2 <211> 24 <212> DNA <213> Hepatitis B virus <400> 2 aaggaaagaa gtcagaaggc aaaa 24 <210> 3 <211> 34 <212> DNA <213> Hepatitis B virus <400> 3 agctccaaat tctttataag ggtcgatgtc catg 34 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Hepatitis B virus <400> 4 gtgtctgcgg cgttttatca 20 <210> 5 <211> 21 <212> DNA <213> Hepatitis B virus <400> 5 gacaaacggg caacatacct t 21 <210> 6 <211> 28 <212> DNA <213> Hepatitis B virus <400> 6 cctctkcatc ctgctgctat gcctcatc 28 <210> 7 <211> 20 <212> DNA <213> Hepatitis B virus <400> 7 aagaaaaacc ccgcctgtaa 20 <210> 8 <211> 23 <212> DNA <213> Hepatitis B virus <400> 8 cctgttctga ctactgcctc tcc 23 <210> 9 <211> 27 <212> DNA <213> Hepatitis B virus <400> 9 cctgatgtga tgttctccat gttcagc 27

Claims (33)

  1. HBV 캡시드 조립 억제제 및 인터페론을 약학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는, B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물에 있어서,
    상기 2개의 활성제는 동일한 약학 조성물의 일부, 또는 별개 약학 조성물일 수 있으며,
    상기 HBV 캡시드 조립 억제제는
    (S)-4-[(R)-6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모르폴린-3-카복실산;
    (R)-6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터;
    (2R,3S)-4-[(R)-6-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-2-메틸-모르폴린-3-카복실산;
    2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산;
    2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산;
    3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
    3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
    3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
    4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3,3-다이메틸-부탄산;
    (8S,8aR)-2-tert-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산; 및
    (8R,8aS)-2-tert-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이고;
    상기 인터페론은 로페론 A, 인트론 A, 페가시스(Pegasys) 또는 페긴트론(PegIntron)인
    약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    인터페론이 로페론 A 또는 페가시스인, 약학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    약제학적으로 허용되는 담체 내에 HBV 캡시드 조립 업제제 및 인터페론으로 이루어지는 약학 조성물.
  4. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    약학적으로 허용되는 담체 내의 하기 활성제로 이루어지는 약학 조성물:
    (S)-4-[(R)-6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모르폴린-3-카복실산 및 로페론 A;
    (R)-6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터 및 로페론 A;
    (2R,3S)-4-[(R)-6-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-2-메틸-모르폴린-3-카복실산 및 로페론 A;
    3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 로페론 A;
    3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 로페론 A;
    3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 로페론 A;
    4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3,3-다이메틸-부탄산 및 로페론 A;
    2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산 및 로페론 A;
    2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산 및 로페론 A;
    (8S,8aR)-2-tert-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산 및 로페론 A;
    (8R,8aS)-2-tert-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산 및 로페론 A;
    (S)-4-[(R)-6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모르폴린-3-카복실산 및 인트론 A;
    (R)-6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터 및 인트론 A;
    (2R,3S)-4-[(R)-6-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-2-메틸-모르폴린-3-카복실산 및 인트론 A;
    3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 인트론 A;
    3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 인트론 A;
    3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 인트론 A;
    4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3,3-다이메틸-부탄산 및 인트론 A;
    2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산 및 인트론 A;
    2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산 및 인트론 A;
    (8S,8aR)-2-tert-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산 및 인트론 A;
    (8R,8aS)-2-tert-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산 및 인트론 A;
    (S)-4-[(R)-6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모르폴린-3-카복실산 및 페가시스;
    (R)-6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터 및 페가시스;
    (2R,3S)-4-[(R)-6-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-2-메틸-모르폴린-3-카복실산 및 페가시스;
    3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 페가시스;
    3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 페가시스;
    3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 페가시스;
    4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3,3-다이메틸-부탄산 및 페가시스;
    2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산 및 페가시스;
    2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산 및 페가시스;
    (8S,8aR)-2-tert-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산 및 페가시스;
    (8R,8aS)-2-tert-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산 및 페가시스;
    (S)-4-[(R)-6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모르폴린-3-카복실산 및 페가시스;
    (R)-6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터 및 페가시스;
    (2R,3S)-4-[(R)-6-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-2-메틸-모르폴린-3-카복실산 및 페가시스;
    3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 페가시스;
    3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 페가시스;
    3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 페가시스;
    4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3,3-다이메틸-부탄산 및 페가시스;
    2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산 및 페가시스;
    2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산 및 페가시스;
    (8S,8aR)-2-tert-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산 및 페가시스; 또는
    (8R,8aS)-2-tert-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산 및 페가시스.
  5. 제 1 항에 있어서,
    약제학적으로 허용되는 담체 내의 하기 활성제로 이루어지는 조성물:
    (S)-4-[(R)-6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모르폴린-3-카복실산 및 로페론 A;
    3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 로페론 A;
    3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 페가시스; 또는
    (2R,3S)-4-[(R)-6-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-2-메틸-모르폴린-3-카복실산 및 페가시스.
  6. 삭제
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 및 제 5 항 중 어느 하나에 있어서,
    HBV 캡시드 조립 억제제 및 인터페론이 동일한 제형 또는 상이한 제형으로 투여되는, 약학 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 및 제 5 항 중 어느 하나에 있어서,
    HBV 캡시드 조립 억제제 및 인터페론이 피험체에게 동일한 경로 또는 상이한 경로에 의해 투여되도록 의도되는, 약학 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항 및 제 5 항 중 어느 하나에 있어서,
    HBV 캡시드 조립 억제제 및 인터페론이 피험체에게 비경구 또는 경구 투여되도록 의도되는, 약학 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 3 항 및 제 5 항 중 어느 하나에 있어서,
    HBV 캡시드 조립 억제제 및 인터페론의 투여가 동시적 또는 순차적인, 약학 조성물.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. HBV 캡시드 조립 업제제 및 인터페론을 약제학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 용기를 포함하는, B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 키트에 있어서,
    상기 HBV 캡시드 조립 억제제는
    (S)-4-[(R)-6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모르폴린-3-카복실산;
    (R)-6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터;
    (2R,3S)-4-[(R)-6-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-2-메틸-모르폴린-3-카복실산;
    2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산;
    2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산;
    3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
    3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
    3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;
    4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3,3-다이메틸-부탄산;
    (8S,8aR)-2-tert-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산; 및
    (8R,8aS)-2-tert-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이고;
    상기 인터페론은 로페론 A, 인트론 A, 페가시스(Pegasys) 또는 페긴트론(PegIntron)인
    키트.
  16. 제 15 항에 있어서,
    멸균 희석제를 추가로 포함하는 키트.
  17. 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서,
    B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 방법으로서 HBV 캡시드 조립 억제제 및 인터페론의 조합 치료의 용도를 지시하는 인쇄된 지침서를 포함하는 패키지 삽입물을 추가로 포함하는 키트.
  18. 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서,
    용기 내에 사용되는 HBV 캡시드 조립 억제제 및 인터페론이 약제학적으로 허용되는 담체 중의 하기 활성제인, 키트:
    (S)-4-[(R)-6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모르폴린-3-카복실산 및 로페론 A;
    (R)-6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터 및 로페론 A;
    (2R,3S)-4-[(R)-6-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-2-메틸-모르폴린-3-카복실산 및 로페론 A;
    3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 로페론 A;
    3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 로페론 A;
    3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 로페론 A;
    4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3,3-다이메틸-부탄산 및 로페론 A;
    2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산 및 로페론 A;
    2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산 및 로페론 A;
    (8S,8aR)-2-tert-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산 및 로페론 A;
    (8R,8aS)-2-tert-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산 및 로페론 A;
    (S)-4-[(R)-6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모르폴린-3-카복실산 및 인트론 A;
    (R)-6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터 및 인트론 A;
    (2R,3S)-4-[(R)-6-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-2-메틸-모르폴린-3-카복실산 및 인트론 A;
    3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 인트론 A;
    3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 인트론 A;
    3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 인트론 A;
    4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3,3-다이메틸-부탄산 및 인트론 A;
    2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산 및 인트론 A;
    2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산 및 인트론 A;
    (8S,8aR)-2-tert-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산 및 인트론 A;
    (8R,8aS)-2-tert-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산 및 인트론 A;
    (S)-4-[(R)-6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모르폴린-3-카복실산 및 페가시스;
    (R)-6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터 및 페가시스;
    (2R,3S)-4-[(R)-6-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-2-메틸-모르폴린-3-카복실산 및 페가시스;
    3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 페가시스;
    3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 페가시스;
    3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 페가시스;
    4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3,3-다이메틸-부탄산 및 페가시스;
    2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산 및 페가시스;
    2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산 및 페가시스;
    (8S,8aR)-2-tert-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산 및 페가시스;
    (8R,8aS)-2-tert-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산 및 페가시스;
    (S)-4-[(R)-6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모르폴린-3-카복실산 및 페가시스;
    (R)-6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터 및 페가시스;
    (2R,3S)-4-[(R)-6-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-2-메틸-모르폴린-3-카복실산 및 페가시스;
    3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 페가시스;
    3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 페가시스;
    3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 페가시스;
    4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3,3-다이메틸-부탄산 및 페가시스;
    2-[(1R,3S,5S)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산 및 페가시스;
    2-[(1S,3R,5R)-8-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6,6-다이플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]아세트산 및 페가시스;
    (8S,8aR)-2-tert-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산 및 페가시스; 또는
    (8R,8aS)-2-tert-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산 및 페가시스.
  19. 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서,
    인터페론이 로페론 A 또는 페가시스인, 키트.
  20. 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서,
    용기에 사용되는 HBV 캡시드 조립 억제제 및 인터페론이 약제학적으로 허용되는 담체 내의 하기 활성제인, 키트:
    (S)-4-[(R)-6-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모르폴린-3-카복실산 및 로페론 A;
    3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 로페론 A;
    3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카보닐-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산 및 페가시스; 또는
    (2R,3S)-4-[(R)-6-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카보닐-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-2-메틸-모르폴린-3-카복실산 및 페가시스.
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3114128T3 (en) * 2014-03-07 2019-03-25 Hoffmann La Roche New 6-fused heteroaryld dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
KR20170113658A (ko) * 2015-03-16 2017-10-12 에프. 호프만-라 로슈 아게 Tlr7 작용제 및 hbv 캡시드 조립 억제제를 사용하는 병용 치료
UA124925C2 (en) 2015-10-02 2021-12-15 Hoffmann La Roche Bispecific antibodies specific for pd1 and tim3
BR102017010009A2 (pt) 2016-05-27 2017-12-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection
JOP20180008A1 (ar) 2017-02-02 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات لعلاج إصابة بعدوى فيروس الالتهاب الكبدي b
PE20191494A1 (es) 2017-04-03 2019-10-21 Hoffmann La Roche Inmunoconjugados de un anticuerpo anti-pd-1 con un il-2 mutante o con il-15
TWI690538B (zh) 2017-04-05 2020-04-11 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 特異性結合至pd1至lag3的雙特異性抗體
US11639350B2 (en) 2017-06-27 2023-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryldihydropyrimidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
CA3070004A1 (en) 2017-07-27 2019-01-31 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Piperazine heteroaryl derivative, preparation method therefor and use of same in medicine
CN109678859B (zh) * 2017-10-18 2020-12-29 广东东阳光药业有限公司 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
WO2019129681A1 (en) * 2017-12-28 2019-07-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydropyrimidinylthiazole for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
US11053235B2 (en) 2018-08-09 2021-07-06 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Substituted 1,4-dihydropyrimidines for the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases
US20210395751A1 (en) 2018-10-31 2021-12-23 The University Of Sydney Compositions and methods for treating viral infections
CN113227090A (zh) * 2018-12-20 2021-08-06 詹森药业有限公司 杂芳基二氢嘧啶衍生物和治疗乙型肝炎感染的方法
JP2022525522A (ja) 2019-03-25 2022-05-17 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｈｂｖコアタンパク質アロステリック修飾剤の化合物の固体形態
JP2022548652A (ja) * 2019-09-20 2022-11-21 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー コアタンパク質アロステリックモジュレータを使用してｈｂｖ感染を処置する方法
WO2021063852A1 (en) * 2019-09-30 2021-04-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted pyrimidine for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
US20230399320A1 (en) * 2020-11-06 2023-12-14 Pelemed Co., Ltd. Novel capsid assembly inhibitor

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014037480A1 (en) * 2012-09-10 2014-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-amino acid heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2514950B2 (ja) 1986-03-10 1996-07-10 エフ・ホフマン―ラ ロシユ アーゲー 化学修飾蛋白質，その製造法および中間体
US5595732A (en) 1991-03-25 1997-01-21 Hoffmann-La Roche Inc. Polyethylene-protein conjugates
US5382657A (en) 1992-08-26 1995-01-17 Hoffmann-La Roche Inc. Peg-interferon conjugates
NZ276943A (en) 1993-11-10 1998-02-26 Schering Corp Substituted For Alpha-interferon conjugated to a non-antigenic polymer (preferably a polyalkylene oxide) and its preparation
TW517067B (en) 1996-05-31 2003-01-11 Hoffmann La Roche Interferon conjugates
WO2001045712A1 (de) * 1999-12-22 2001-06-28 Bayer Aktiengesellschaft Arzneimittelkombinationen gegen virale erkrankungen
WO2008154819A1 (fr) 2007-06-18 2008-12-24 Zhang, Zhongneng Thiazolyl-dihydropyrimidines à substitution carbéthoxy
RU2443703C2 (ru) 2007-06-18 2012-02-27 Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд Бром-фенил замещенные тиазолилдигидропиримидины
CN101328170B (zh) 2007-06-18 2011-09-14 张中能 一种氟苯基-取代噻唑二氢嘧啶
WO2008154820A1 (fr) 2007-06-18 2008-12-24 Zhang, Zhongneng Thiazolyl-dihydropyrimidines à substitution carbéthoxy
AU2013305390C1 (en) * 2012-08-24 2015-12-24 Ruyuan Wei Xiang Technology Co., Ltd. Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals
CN103664925B (zh) 2012-09-07 2018-01-23 广东东阳光药业有限公司 杂芳基取代的二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
US9266904B2 (en) * 2013-05-17 2016-02-23 Hoffmann-La Roche Inc. 6-bridged heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
KR20160077050A (ko) 2013-11-19 2016-07-01 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 다이하이드로피리미딘 화합물 및 이의 약제학적 용도
KR20160128305A (ko) * 2014-02-05 2016-11-07 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Hbv 감염의 치료를 위한 병용 요법
DK3114128T3 (en) * 2014-03-07 2019-03-25 Hoffmann La Roche New 6-fused heteroaryld dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014037480A1 (en) * 2012-09-10 2014-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-amino acid heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection

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