ES2968931T3 - Efecto sinérgico de eyp001 e ifn-alfa pegilado para el tratamiento de la infección por hbv - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a una combinación sinérgica de EYP001 e interferón para el tratamiento de la hepatitis B. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Efecto sinérgico de eyp001 e ifn-alfa pegilado para el tratamiento de la infección por hbv
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un método para tratar la infección por hepatitis B.
Antecedentes de la invención
La hepatitis B sigue siendo un importante problema de salud pública mundial con más de 350 millones de personas con infección crónica a pesar de los amplios programas de vacunación. La hepatitis B crónica evoluciona hacia complicaciones potencialmente mortales incluyendo cirrosis hepática y cáncer. Las pautas posológicas actuales son tratamientos a largo plazo (p. ej., inhibidores de polimerasa, de por vida; interferones pegilados hasta un año) y no curan el HBV (por sus siglas en inglés), ya que no se dirigen al reservorio del virus. La cura funcional del HBV sigue siendo una importante necesidad médica insatisfecha.
El objetivo principal del tratamiento de la hepatitis B crónica (CHB, por sus siglas en inglés) es suprimir permanentemente la replicación del HBV y prevenir o mejorar la enfermedad hepática. Actualmente hay siete fármacos disponibles para el tratamiento de la infección en CHB: interferón convencional (IFN), interferón pegilado y agentes antivíricos directos. Los antivíricos directos (análogos de nucleósidos o nucleótidos) pertenecen a tres clases: L-nucleósidos (lamivudina, telbivudina y emtricitabina); análogos de desoxiguanosina (entecavir) y fosfonatos de nucleósidos (adefovir y tenofovir) que interfieren directamente con la replicación del ADN del HBV, principalmente como terminadores de cadena. Las limitaciones clave del tratamiento con interferón son los efectos secundarios importantes, baja tasa de supresión del ADN del HBV y baja tasa de normalización de ALT; las limitaciones clave del tratamiento con antivíricos directos son: desarrollo de resistencia; rebote de la replicación del HBV después de suspender el tratamiento que requiera un tratamiento prolongado, terapia de por vida, tasa muy baja de aclaramiento de HBsAg, aumentando el riesgo de eventos adversos con terapia de por vida, prolongada. Es importante destacar que, los antivíricos directos actuales reprimen la transcripción inversa del<a>R<n>vírico pregenómico en el ADN genómico. Por lo tanto, actúan cadena abajo de la formación del ADN circular cerrado covalentemente (ADNccc) que se forma después de la entrada del virus en los hepatocitos. El ADNccc reside en el núcleo celular como minicromosomas adicionales que se transcriben en ARNm víricos y se transmiten a las células hijas cuando los hepatocitos se dividen. Los antivíricos directos actuales tienen muy poco o ningún efecto sobre el reservorio de ADNccc del HBV y la expresión de los genes víricos. Por tanto, los tratamientos actualmente disponibles son subóptimos y pueden estar asociados con efectos secundarios graves.
El documento WO 2015/036442 divulga el interés del agonista de FXR para disminuir la replicación del HBV. EYP001 es un agonista de FXR no de ácido biliar sintético no esteroideo, con un buen perfil de tolerabilidad. EYP001 es una molécula pequeña biodisponible por vía oral que se evalúa actualmente en la fase lb en pacientes con hepatitis B crónica. Al contrario de los tratamientos de referencia de por vida que se dirigen esencialmente a la replicación del virus, EYP001 se dirige al ADNccc ('reservorio de virus'), con el objetico, por lo tanto, de una cura real del HBV. Erken et al (2018, Journal of Hepatology, 68, Suppl 1, S488-S489) divulga que EYP001 reduce la carga vírica del HBV en pacientes con hepatitis B crónica. Joly et al (2017, Journal of Hepatology, 66, Suppl 1, SAT-158) divulga que EYP001 y el análogo de nucleósidos pueden usarse de manera segura en individuos sanos y tienen efectos aditivos sobre la reducción/eliminación del HBV en cultivo celular.
Se han estudiado varias terapias combinadas con IFN y análogos de nucleósidos/nucleótidos: en concreto, IFN-a y un fármaco seleccionado de lamivudina, adefovir, telbuvirina, entecavir y tenofovir (Woo et al, 2017, Ann Transl Med, 5, 159). Casi todas las combinaciones no mostraron ningún beneficio. De hecho, solamente una combinación con tenofovir logra tasas más altas de pérdida de HBsAg (antígeno de superficie de la hepatitis B, por sus siglas en inglés) con un porcentaje de menos del 10 %. Sin embargo, una tasa tan baja de pérdida de HBsAg hace que la cura siga siendo difícil de alcanzar.
Sin embargo, siempre existe la necesidad de mejores terapias para alcanzar los objetivos del tratamiento de la infección por HBV, en particular de la infección en CHB.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Los presentes inventores identificaron sorprendentemente que EYP001 tiene un efecto sinérgico con interferón para el tratamiento de la hepatitis B, especialmente en el ARN vírico pregenómico, un marcador de replicación vírica, y sobre HBcrAg, un antígeno relacionado con el núcleo que es un marcador sérico de la hepatitis B crónica. Por consiguiente, EYP001 e IFN tienen un efecto sinérgico sobre la reducción de la transcripción del ADNccc. Estos efectos se observaron después de únicamente 4 semanas de tratamiento, que es un período de tiempo muy corto, mientras que ni EYP001 ni IFN cuando se usan solos muestran un efecto significativo a la misma dosis y después del mismo período de tiempo. Además, sorprendentemente, el efecto sinérgico es al menos dos veces más fuerte cuando EYP001 se administra una vez al día en comparación con una administración dos veces al día con la misma dosis diaria.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a la combinación sinérgica de EYP001 e IFN para su uso en el tratamiento de la infección por hepatitis B, especialmente la hepatitis B crónica. El alcance de la invención se define por las reivindicaciones adjuntas. Las referencias a los métodos de tratamiento mediante terapia de esta descripción han de interpretare como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en esos métodos.
La presente invención se refiere a EYP001 o una composición farmacéutica que lo comprende para su uso en combinación con interferón alfa (IFN-a) en forma pegilada para el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis B, especialmente la hepatitis B crónica, en donde EYP001 e IFN-a pegilado se utilizan para obtener un efecto sinérgico para disminuir la replicación del HBV.
También se refiere al uso de EYP001 o una composición farmacéutica que lo comprende para la fabricación de un fármaco para el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis B, especialmente la hepatitis B crónica, en combinación con interferón alfa (IFN-a) en forma pegilada en donde EYP001 e IFN-a se utilizan para obtener un efecto sinérgico para disminuir la replicación del HBV. Además, se refiere a un método para tratar una infección por el virus de la hepatitis B, especialmente la hepatitis B crónica, en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz o subterapéutica de EYP001 y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz o subterapéutica de interferón alfa (IFN-a) en forma pegilada en donde EYP001 e IFN-a se administran para obtener un efecto sinérgico para disminuir la replicación del HBV.
En un aspecto, EYP001 se debe administrar a una dosis en el intervalo de 50 a 800 mg por día. Más particularmente, EYP001 se debe administrar a una dosis en el intervalo de 100 a 600 mg, preferentemente de 200 a 400 mg por día. Opcionalmente, EYP001 se debe administrar en una cantidad subterapéutica.
En un aspecto, EYP001 se debe administrar una vez al día. En otro aspecto, EYP001 se debe administrar dos veces al día.
En un aspecto, el IFN-a pegilado es IFN-a2a, IFN-a2b Preferentemente, IFN-a en forma pegilada se debe administrar por vía subcutánea una vez a la semana. Opcionalmente, se puede administrar IFN-a en forma pegilada en una cantidad subterapéutica.
En un aspecto particular, tanto EYP001 como IFN-a en forma pegilada se deben administrar en cantidades subterapéuticas.
En un aspecto, EYP001 e IFN-a en forma pegilada se deben administrar durante un período de tiempo de 56, 7 u 8 semanas a 52 semanas.
En un aspecto, EYP001 e IFN-a en forma pegilada deben usarse en combinación con al menos un principio activo adicional. De manera más específica, el al menos un principio activo adicional es un inhibidor de la polimerasa seleccionado del grupo que consiste en L-nucleósidos, análogos de desoxiguanosina y fosfonatos de nucleósidos. En un aspecto muy específico, el al menos un principio activo adicional se selecciona del grupo que consiste en lamivudina, telbivudina, emtricitabina, entecavir, adefovir y tenofovir.
Breve descripción de las figuras
Figura 1: El ARNpg del HBV (log10 de copias/ml) cambia con respecto al valor inicial después de un ciclo de tratamiento anti-HBV de 4 semanas con el agonista de FXR EYP001a o placebo en combinación con interferón en pacientes con HBV crónicamente infectados y no tratados previamente.PBO: placebo. peg-IFN: interferón alfa2a pegilado. 150 BID: 150 mg dos veces al día. 300 QD: 300 mg una vez al día. ARNpg: ácido ribonucleico pregenómico. Las columnas negras son cambios al final del día 29 de tratamiento. Las columnas grises son cambios una semana después del final del tratamiento el día 35. *p = 0,04
Figura 2: El HBcrAg (log10 de UI/ml) cambia con respecto al valor inicial después de un ciclo de tratamiento anti-HBV de 4 semanas con el agonista de FXR EYP001a o placebo en combinación con interferón en pacientes con HBV crónicamente infectados y no tratados previamente.PBO: placebo. peg-IFN: interferón alfa2a pegilado. HBcrAg: antígeno relacionado con el núcleo de la hepatitis B. Las columnas negras son cambios al final del día 29 de tratamiento. Las columnas grises son cambios una semana después del final del tratamiento el día 35.
Descripción detallada de la invención
EYP001 es un agonista de FXR divulgado en el número CAS 1192171-69-9 y tiene la siguiente fórmula:
Por EYP001 se pretende hacer referencia a este compuesto y cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los presentes inventores observaron que un tratamiento combinado de EYP001 con IFN-a pegilado da lugar sorprendentemente a un efecto sinérgico sobre la hepatitis B crónica después de solamente 4 semanas de tratamiento, un período muy corto mientras que ninguno de EYPOoi o IFN-a solos muestra ningún efecto significativo. El efecto se ha observado en el ARN pregenómico (ARNpg de HBV) y en el antígeno relacionado con el núcleo de la hepatitis B (HBcrAg). Por lo tanto, se puede obtener un beneficio terapéutico para el paciente utilizando la combinación sinérgica de EYP001 con IFN-a pegilado.
Definición
Tal como se usan en el presente documento, los términos "tratamiento", "tratar" y "que trata" se refieren a cualquier acto destinado a mejorar el estado de salud de los pacientes, tal como terapia, prevención, profilaxis y enlentecimiento de una enfermedad. En determinadas realizaciones, dichos términos se refieren al alivio o erradicación de la enfermedad o los síntomas asociados con ella. En otras realizaciones, este término se refiere a minimizar la propagación o el empeoramiento de la enfermedad, como resultado de la administración de uno o más agentes terapéuticos a un sujeto con dicha enfermedad. Más particularmente, el término "tratar" o "tratamiento", significa aliviar la infección por HBV, detener la aparición de la enfermedad y/o eliminar el HBV mediante la administración de la composición.
Por disminuir la replicación del HBV, preferentemente se entiende que la replicación del HBV disminuye al menos 10 o 100 veces en comparación con la replicación del HBV en ausencia de
Más particularmente, el tratamiento de la infección por hepatitis B, especialmente la hepatitis B crónica, se muestra por una disminución de la replicación del HBV. La replicación del HBV se puede evaluar determinando al menos uno de los niveles de HBeAg, niveles de HBsAg, niveles de HBcrAg, niveles de ARN pregenómico (ARNpg de HBV), niveles de ARN prenúcleo, niveles de ADN circular en forma relajada (ADNcr del HBV), niveles de ADNccc de HBV o niveles de ADN de HBV en el sujeto. La pérdida de HBsAg y la seroconversión son generalmente el objetivo de la curación clínica. Por disminuir, se entiende que el nivel en al menos uno de los niveles de HBeAg, niveles de HBsAg, niveles de HBcrAg, niveles de ARN pregenómico (ARNpg de HBV), niveles de ARN prenúcleo, niveles de ADN circular en forma relajada (ADNcr del HBV), niveles de ADNccc del HBV y niveles de ADN del HBV disminuye en comparación con la ausencia de tratamiento.
Por disminuir la replicación del HBV, preferentemente se entiende que la replicación del HBV disminuye al menos 10 o 100 veces en comparación con la replicación del HBV en ausencia de tratamiento. Por ejemplo, la replicación del HBV puede evaluarse determinando los niveles de ADN del HBV y este nivel disminuye al menos 10 o 100 veces en comparación con la replicación del HBV en ausencia de EYP001. Como alternativa, el nivel de ADNccc del HBV se reduce en al menos un 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 o 50 % en comparación con la ausencia de tratamiento.
Tal como se usan en el presente documento, los términos "sujeto", "individuo" o "paciente" son intercambiables y se refieren a un ser humano, incluyendo adulto, niño, recién nacido y ser humano en la etapa prenatal. En un aspecto particular, el sujeto o paciente padece de infección por hepatitis B, en particular una hepatitis B crónica.
Los términos "monto", "cantidad", y "dosis" se usan indistintamente en el presente documento y pueden referirse a una cuantificación absoluta de una molécula.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "efecto terapéutico" se refiere a un efecto inducido por un principio activo, o una composición farmacéutica según la invención, capaz de prevenir o enlentecer la aparición o formación de una enfermedad o trastorno, o de curar o atenuar los efectos de una enfermedad o trastorno.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un principio activo o de una composición farmacéutica que previene, elimina o reduce los efectos perjudiciales de la enfermedad, en particular enfermedad infecciosa. Es obvio que la cantidad para administrar puede adaptarse por el experto en la materia según el sujeto que se vaya a tratar, la naturaleza de la enfermedad, etc. En particular, las dosis y el régimen de administración pueden estar en función de la naturaleza, de la etapa y de la gravedad de la enfermedad que se va a tratar, así como del peso, la edad y la salud general del sujeto que se va a tratar, así como del criterio del médico.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad subterapéutica" o "dosis subterapéutica" se refiere a una dosis que es menor que la dosis que produciría un resultado terapéutico en el sujeto si se administra en ausencia del otro agente. Por ejemplo, "cantidad subterapéutica" o "dosis subterapéutica" puede referirse a una dosis que se reduce en un 25, 50, 70, 80 o 90 % en comparación con la cantidad terapéuticamente eficaz, especialmente la dosis terapéutica convencional para la misma indicación y la misma vía de administración cuando se usa solo. Las dosis terapéuticas convencionales son las reconocidas por las agencias de aprobación de fármacos (por ejemplo, FDA o EMEA).
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier ingrediente, excepto principios activos, que esté presente en una composición farmacéutica. Su adición puede tener como objetivo conferir una consistencia particular u otras propiedades físicas o gustativas al producto final. Un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable debe estar desprovisto de cualquier interacción, en particular química, con los principios activos.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "forma pegilada" se refiere a un interferón pegilado.
Por "un efecto sinérgico" se pretende hacer referencia a un efecto para disminuir la replicación del HBV que es más que la suma de los efectos de cada molécula sola. La replicación del HBV se puede evaluar determinando el antígeno de superficie del HBV (HBsAg), HBeAg, Antígeno relacionado con el núcleo del HBV (HBcrAg), ADN del HBV, ARN pregenómico del HBV, ARN prenúcleo del HBV y/o ADNccc del HBV. Más particularmente, el efecto se observa en el ARN pregenómico (ARNpg del HBV) y/o en el antígeno relacionado con el núcleo de la hepatitis B (HBcrAg).
Tratamiento combinado
La presente invención se refiere al uso de una combinación de EYP001 e IFN para el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis B, especialmente la hepatitis B crónica. De hecho, esta combinación da lugar a un efecto sinérgico contra el HBV.
En consecuencia, la presente invención se refiere a
- una composición farmacéutica que comprende EYP001 e IFN-a en forma pegilada y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o un principio activo adicional, en particular para su uso en el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis B, especialmente la hepatitis B crónica, en donde EYP001 e IFN-a pegilado se utilizan para obtener un efecto sinérgico para disminuir la replicación del HBV; - un producto o kit que contiene EYP001 o una composición farmacéutica que lo comprende e IFN-a en forma pegilada como preparación combinada para su uso simultáneo, por separado o secuencial, en particular en el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis B, especialmente la hepatitis B crónica, en donde EYP001 e IFN-a se utilizan para obtener un efecto sinérgico para disminuir la replicación del HBV; opcionalmente, el producto o kit puede comprender al menos un principio activo adicional;
- una preparación combinada que comprende EYP001 o una composición farmacéutica que lo comprende e IFN-a en forma pegilada para su uso simultáneo, por separado o secuencial, en particular en el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis B, especialmente la hepatitis B crónica, en donde EYP001 e IFN-a se utilizan para obtener un efecto sinérgico para disminuir la replicación del HBV; opcionalmente, la preparación combinada puede comprender al menos un principio activo adicional;
- una composición farmacéutica que comprende EYP001 para el uso en el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis B, especialmente la hepatitis B crónica, en combinación con un tratamiento con IFN-a en forma pegilada en donde EYP001 e IFN-a se utilizan para obtener un efecto sinérgico para disminuir la replicación del HBV; opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender al menos un principio activo adicional;
- una composición farmacéutica que comprende IFN-a o una forma pegilada del mismo para su uso en el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis B, especialmente la hepatitis B crónica, en combinación con un tratamiento con EYP001, en donde EYP001 e IFN-a se utilizan para obtener un efecto sinérgico para disminuir la replicación del HBV; opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender al menos un principio activo adicional;
- el uso de una composición farmacéutica que comprende EYP001 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis B, especialmente la hepatitis B crónica, en combinación con un tratamiento con IFN-a en forma pegilada en donde EYP001 e IFN-a se utilizan para obtener un efecto sinérgico para disminuir la replicación del HBV; opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender al menos un principio activo adicional;
- el uso de una composición farmacéutica que comprende IFN-a en forma pegilada para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis B, especialmente la hepatitis B crónica, en combinación con un tratamiento con EYP001, en donde EYP001 e IFN-a se utilizan para obtener un efecto sinérgico para disminuir la replicación del HBV; opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender al menos un principio activo adicional;
- el uso de una composición farmacéutica que comprende EYP001 e IFN-a en forma pegilada y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis B, especialmente la hepatitis B crónica, en donde EYP001 e IFN-a se utilizan para obtener un efecto sinérgico para disminuir la replicación del HBV; opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender al menos un principio activo adicional;
El IFN-a puede ser, por ejemplo, IFN-a1 o IFN-a2, por ejemplo, IFN-a1a, IFN-a1b, IFN-a2a, IFN-a2b, IFN-a2c o IFN-a consenso. En un aspecto muy particular, IFN es IFN-a2a, IFN-a2b o una forma pegilada del mismo.
Opcionalmente, IFN-a se selecciona de la lista no exhaustiva que consiste en IFN-a consenso (por ejemplo, INFERGEN®, Locteron®), IFN-a1b (p. ej., FIAPGEN®), IFN-a2a (Roferon-A®, MOR-22, Inter 2A, Inmutag, Inferon), un IFN-a2a pegilado (p. ej., PEGASYS®, YPEG-IFNa-2a, PEG-INTRON®, Pegaferon), IFN-a2b (p. ej., INTRON A®, Alfarona, Bioferon, Inter 2B, citpheron, Zavinex, Ganapar, etc...), un IFN-a2b pegilado (p. ej., Pegintron®, Albuferon, AOP2014/P1101, Algeron, Pai Ge Bin) e IFN-a2c (por ejemplo, Berofor Alfa). En un aspecto particular, IFN es un IFN-a2a pegilado (por ejemplo, PEGASYS®) o un IFN-a2b pegilado (Pegintron®).
En un aspecto, el IFNa en forma pegilada se administra por vía subcutánea una vez a la semana; por ejemplo, a una dosis que varía de 1 |jg a 500 |jg, preferentemente de 10 |jg a 500 |jg, aún más preferentemente de 100 |jg a 250 |jg, tal como 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 o 200 jig.
Opcionalmente, el IFNa en forma pegilada se puede administrar en una cantidad subterapéutica.
EYP001 se puede administrar en una cantidad terapéutica eficaz una o dos veces al día; de manera más específica, a una dosis diaria de 50 a 800 mg por adulto por día, preferentemente de 100 a 600 mg por adulto por día; aún más preferentemente de 150 a 400 mg por adulto por día o de 200 a 400 mg por día y por ejemplo aproximadamente 300 mg por adulto por día; preferentemente por vía oral.
En el contexto de un tratamiento combinado con EYP001 e IFN-a (es decir, IFN-a2a, IFN-a2b en forma pegilada), los presentes inventores observaron sorprendentemente que un efecto sinérgico es al menos dos veces más fuerte cuando EYP001 se administra una vez al día en comparación con una administración dos veces al día con la misma dosis diaria. Además, los presentes inventores observaron que, sorprendentemente, se produce menos prurito cuando EYP001 se administra una vez al día en lugar de dos veces al día. Por lo tanto, en un aspecto particular, EYP001 se administra una vez al día. En un aspecto particular, EYP001 se administra por la noche (por ejemplo, 6 de la tarde y 10 de la noche). En un aspecto alternativo, EYP001 se administra por la mañana (por ejemplo., entre las 6 y las 10 de la mañana).
Opcionalmente, EYP001 se administra con o sin alimento. A continuación, en un primer aspecto, EYP001 se administra durante la comida, por ejemplo, justo antes, de manera simultánea o justo después de la comida. En un segundo aspecto, EYP001 se administra al menos una o dos horas antes o después de la comida.
Preferentemente, la composición, la unidad de dosificación o la forma de dosificación contiene 5, 10, 15, 25, 50, 75, 100, 200, 300, 400 y 500 mg de EYP001 para el ajuste sintomático de la dosis al paciente a tratar. Un medicamento contiene normalmente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg de EYP001, preferentemente de 50 mg a aproximadamente 500 mg de EYP001, de 50 mg a aproximadamente 450 mg de EYP001, de 100 mg a aproximadamente 400 mg de EYP001, o de 150 mg a aproximadamente 300 mg de EYP001.
En un aspecto, la forma de dosificación puede ser una forma de dosificación ranurada. Como alternativa, la dosis diaria se puede proporcionar administrando varias formas de dosificación.
El EYP001 puede combinarse con excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente, matrices de liberación sostenida, tales como polímeros biodegradables, para formar composiciones farmacéuticas.
"Farmacéuticamente" o "farmacéuticamente aceptable" se refiere a entidades moleculares y composiciones que no producen una reacción adversa, alérgica u otra reacción no deseada cuando se administran a un mamífero, especialmente a un ser humano, según sea adecuado. Un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable se refiere a un relleno sólido, semisólido o líquido, diluyente, material de encapsulación o adyuvante de formulación no tóxico de cualquier tipo. Las composiciones farmacéuticas que comprenden EYP001 pueden ser adecuadas para administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, local o rectal, preferentemente para administración oral. El EYP001, solo o en combinación con otro principio activo, puede administrarse en una forma de administración unitaria, como una mezcla con soportes farmacéuticos convencionales. Las formas de administración unitarias adecuadas comprenden formas de administración oral, tales como comprimidos, cápsulas de gel, polvos, gránulos y suspensiones o soluciones orales, formas para administración sublingual y bucal, aerosoles, implantes, formas de administración subcutánea, transdérmica, tópica, intraperitoneal, intramuscular, intravenosa, subdérmica, transdérmica, intratecal e intranasal y formas de administración rectal.
En una realización preferida, la forma de dosificación oral es una cápsula o un comprimido. Opcionalmente, la forma de dosificación oral es una forma de dosificación ranurada. Opcionalmente, la forma de dosificación se puede dividir en cuatro trozos, tres trozos o dos trozos.
Opcionalmente, el tratamiento dura de 2 a 4 meses hasta 24 meses, por ejemplo, entre 2 y 24 meses o entre 2 y 12 meses, por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 o 24 meses. En un aspecto muy específico, el tratamiento dura de 12 a 52 semanas, preferentemente de 45 a 52 semanas, por ejemplo 48 semanas.
Se pueden usar EYP001 e IFN-a en forma pegilada en combinación con al menos un principio activo adicional. Preferentemente, el principio activo adicional es un antivírico, más particularmente un antivírico que tiene actividad contra HBV. En un aspecto preferido, el al menos un principio activo adicional es un inhibidor de la polimerasa seleccionado del grupo que consiste en L-nucleósidos, análogos de desoxiguanosina y fosfonatos de nucleósidos. En un aspecto muy específico, el al menos un principio activo adicional se selecciona del grupo que consiste en lamivudina, telbivudina, emtricitabina, entecavir, adefovir y tenofovir.
Se describirán aspectos y ventajas adicionales de la presente invención en los siguientes ejemplos, que deben considerarse ilustrativos y no limitantes.
EJEMPLOS
Pacientes con infección crónica por HBV (hombres (n = 39) y mujeres (n = 34)) se sometieron a un ciclo de tratamiento de 4 semanas como monoterapia diaria con agonista oral de FXR EYP001a o placebo o entecavir (ETV) en la parte A del estudio (n = 48) o en combinación con interferón (n = 23, inyecciones subcutáneas semanales de IFNa2a pegilado, PEG-IFN) en la parte B. Las características de los pacientes eran: edad media de 39,7 años (intervalo: 19-63); 6 de 73 eran HBeAg positivos; 70 % sin tratamiento previo; valores de referencia medios ADN del HBV 4,2 (± 1,5 DE) log10 de Ul/ml, HBsAg 3,5 (± 0,8 DE) log10 de Ul/ml y genotipos A (25), B(8), C(10), D(7) y E(4). Las características virológicas detalladas se resumen en la tabla 2 y 3. La unión de FXR con todas las dosis de EYP001 dio lugar a disminuciones en C4 y aumentos en FGF19 (datos no mostrados).
Al final del tratamiento el día 29, 400 mg de EYP001 QD disminuyeron el HBsAg medio en -0,1 log10 de Ul/ml (p < 0,05). Sorprendentemente, los marcadores tempranos de la replicación del ARNpg del HBV y HBcrAg mostraron una disminución sinérgica cuando EYP001 se combinó con peg-IFN, pero no con las monoterapias de peg-IFN o EYP001 (tabla 1). La disminución media del ARNpg de HBV fue de -1,7 log10 de copias/ml (p < 0,05) y la disminución media de HBcrAg fue de -0,9 log10 de Ul/ml (p = 0,15), mientras que el grupo Placebo Peg-IFN no tuvo una disminución significativa (-0,2 log10 de copias/ml de ARNpg, -0,4 log10 de Ul/ml de HBcrAg). Este efecto duró hasta el día 35, es decir, 7 días después del final del tratamiento (EoT, fig. 1 y fig. 2). Se observa un efecto sinérgico más fuerte con QD en comparación con BlD.
Tabla 1
T l 2:m ri l r m r inf i n r HBV l inii r l r A
T l :m ri l ^ r m r inf i n r HBV l inii ^ l i r l r B
Claims (14)
1. EYP001 para su uso en combinación con un interferón alfa (IFN-a) pegilado para el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis B, en donde EYP001 e IFN-a se utilizan para obtener un efecto sinérgico para disminuir la replicación del HBV.
2. EYP001 para su uso según la reivindicación 1, en donde EYP001 se debe administrar a una dosis en el intervalo de 50 a 800 mg por día.
3. EYP001 para su uso según la reivindicación 1, en donde EYP001 se debe administrar a una dosis en el intervalo de 100 a 600 mg por día, preferentemente de 200 a 400 mg por día.
4. EYP001 para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde EYP001 se debe administrar una vez al día.
5. EYP001 para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde EYP001 se debe administrar dos veces al día.
6. EYP001 para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el IFN-a pegilado es un IFN-a2a pegilado y un IFN-a2b pegilado.
7. EYP001 para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el IFN-a pegilado se debe administrar en una cantidad subterapéutica.
8. EYP001 para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el IFN-a pegilado se debe administrar por vía subcutánea una vez a la semana.
9. EYP001 para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 6-8, en donde EYP001 se debe administrar en una cantidad subterapéutica.
10. EYP001 para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para su uso en el tratamiento de la infección de hepatitis B crónica.
11. EYP001 para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde EYP001 y el IFN-a pegilado se deben administrar durante un período de tiempo de 5, 6, 7 u 8 semanas a 52 semanas.
12. EYP001 para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde EYP001 y el IFN-a pegilado se utilizan en combinación con al menos un principio activo adicional.
13. EYP001 para su uso según la reivindicación 12, en donde el al menos un principio activo adicional es un inhibidor de la polimerasa seleccionado del grupo que consiste en L-nucleósidos, análogos de desoxiguanosina y fosfonatos de nucleósidos.
14. EYP001 para su uso según la reivindicación 12, en donde el al menos un principio activo adicional se selecciona del grupo que consiste en lamivudina, telbivudina, emtricitabina, entecavir, adefovir y tenofovir.
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