KR102662826B1 - Hbv 감염 치료를 위한 eyp001 및 ifn의 상승작용 효과 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 B형 간염의 치료를 위한 EYP001과 인터페론의 상승작용 조합물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 B형 간염의 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
B형 간염은 대규모 백신화 프로그램에도 불구하고 3억 5천만명이 넘는 만성적으로 감염된 사람이 있어 주요한 세계적 공공 보건 문제로 남아 있다. 만성 B형 간염은 간 경화증 및 암을 포함하여 생명을 위협하는 합병증으로 진화한다. 현재의 치료 요법은 장기간 치료(예를 들어, 중합효소 저해제, 평생(life long); 1년 이하의 페길화된(pegylated) 인터페론)를 해야하고, 이러한 치료 요법이 바이러스 저장소(reservoir)를 표적화하지 않기 때문에 HBV를 치유하는 데 실패하고 있다. HBV 기능적 치유는 충족되지 않은 주요한 의학적 요구로 남아 있다.
만성 B형 간염(CHB)에 대한 치료의 1차 목표는 HBV 복제를 영구적으로 억제시키고 간 질환을 예방하거나 향상시키는 것이다. 7개의 약물이 현재 CHB 감염의 치료를 위해 입수 가능하다 - 종래의 인터페론(IFN), 페길화된 인터페론 및 직접(direct) 항바이러스 제제. 직접 항바이러스제(뉴클레오사이드/뉴클레오타이드 유사체)는 3개 부류에 속한다: 주로 사슬 종결자로서 HBV DNA 복제를 직접적으로 간섭하는 L-뉴클레오사이드(라미부딘(lamivudine), 텔비부딘(telbivudine) 및 엠트리시타빈(emtricitabine)); 데옥시구아노신 유사체(엔테카비르(entecavir)) 및 뉴클레오사이드 포스포네이트(아데포비르(adefovir) 및 테노포비르(tenofovir)). 인터페론 치료에 대한 주된 제한은 주요한 부작용, 낮은 HBV DNA 억제율 및 낮은 ALT 정상화(normalization)의 비율이며; 직접 항바이러스제를 이용한 치료의 주된 제한은: 내성의 발달; 장기화된 평생 치료법을 필요로 하는 치료법을 중단한 후 HBV 복제의 반발(rebound), 매우 낮은 HBsAg 제거율, 장기화된 평생 치료법에서 부작용의 위험의 증가이다. 중요하게는, 현재의 직접 항바이러스제는 프리-게놈(pre-genomic) 바이러스 RNA로부터 게놈 DNA로의 역전사를 억누른다. 그러므로, 이러한 직접 항바이러스제는 간세포 내로의 바이러스 진입 후 형성되는 공유 밀폐된 원형 DNA(cccDNA: covalently closed circular DNA)의 형성으로 다운스트림에서 작용한다. cccDNA는 세포핵에서 추가의 미니염색체(minichromosome)로서 체류하며, 이는 바이러스 mRNA로 전사되고, 간세포가 분열할 때 딸세포로 전파된다. 현재의 직접 항바이러스는 HBV cccDNA 저장소 및 바이러스 유전자의 발현에 어떠한 효과를 갖지 않거나 매우 작은 효과를 갖는다. 그러므로, 현재 이용 가능한 치료는 차선이며, 중증 부작용과 관련이 있을 수 있다.
국제 공개 WO 2015/036442는 HBV 복제를 저하시키기 위한 FXR 작용제(agonist)에 대한 관심을 개시한다. EYP001은 양호한 내약성(tolerability) 프로파일을 갖는 합성 비-스테로이드성, 비-담즙산 FXR 작용제이다. EYP001은 현재 만성 B형 간염 환자에서 Ib 상에서 평가되는 경구적으로 생물학적 가용가능한 저분자이다. 바이러스 복제를 본질적으로 표적화하는 평생 표준 치료법과는 대조적으로, EYP001은 cccDNA('바이러스 저장소')를 표적화하며, 따라서 HBV 실제 치유를 목표로 한다. Erken 등(문헌[2018, Journal of Hepatology, 68, Suppl 1, S488-S489])은, EYP001이 만성 B형 간염 환자에서 HBV 바이러스 로드(virus load)을 감소시킴을 개시한다. Joly 등(문헌[2017, Journal of Hepatology, 66, Suppl 1, SAT-158])은, EYP001 및 뉴클레오사이드 유사체가 건강한 개체에서 안전하게 사용될 수 있고 세포 배양물에서 HBV 감소/제거에 부가 효과(additive effect)를 가짐을 개시한다.
IFN 및 뉴클레오사이드/뉴클레오타이드 유사체를 이용한 몇몇 조합된 치료법이 연구되어 왔다: 다시 말해, IFN-α 및 라미부딘, 아데포비르, 텔부비린(telbuvirine), 엔테카비르 및 테노포비르로부터 선택되는 약물(문헌[Woo 등, 2017, Ann Transl Med, 5, 159]). 대체로 모든 조합물은 어떠한 이득도 보여주는 데 실패하였다. 실제로, 단지 하나의 테노포비르와의 조합물만 10% 미만의 백분율로 HBsAg(B형 간염 표면 항원) 소실의 더 높은 비율을 달성한다. 그러나, 이러한 낮은 HBsAg 손실률은 치유를 어렵게 만든다.
그러나, HBV 감염, 특히 CHB 감염에서 치료 목표를 충족시키기 위해 더 양호한 치료법에 대한 필요성이 항상 존재한다.
본 발명자들은 놀랍게도, EYP001이 특히 바이러스 복제의 마커인 프리-게놈 바이러스 RNA 상에서, 그리고 만성 B형 간염의 혈청 마커인 코어 관련 항원인 HBcrAg 상에서 B형 간염의 치료를 위한 인터페론과 상승작용 효과를 가짐을 밝혀냈다. 이에, EYP001 및 IFN은 cccDNA 전사의 감소에 대해 상승작용 효과를 갖는다. 이들 효과는 매우 짧은 기간인 단지 4주의 치료 후 관찰되었으며, 반면 EYP001 또는 IFN 중 어느 것도 단독으로 사용되었을 때 동일한 용량에서 동일한 기간 후 유의한 효과를 보여주지 않았다. 게다가, 놀랍게도, 상승작용 효과는, EYP001이 동일한 1일 투약으로 1일 2회 투여한 것과 비교하여 1일 1회 투여될 때 적어도 2-배 더 강하다.
따라서, 본 발명은 B형 간염 감염, 특히 만성 B형 간염의 치료에 사용하기 위한 EYP001과 IFN의 상승작용 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 B형 간염 바이러스 감염, 특히 만성 B형 간염의 치료를 위해 인터페론 알파(IFN-α) 또는 이의 페길화된 형태와 조합되어 사용하기 위한, EYP001 또는 EYP001을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이며, 상기 EYP001 및 IFN-α는 사용되어, HBV 복제를 저하시키기 위한 상승작용 효과를 달성한다.
본 발명은 또한, B형 간염 바이러스 감염, 특히 만성 B형 간염의 치료를 위한 약물의 제조를 위한, 인터페론 알파(IFN-α) 또는 이의 페길화된 형태와 조합된 EYP001 또는 EYP001을 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이며, 상기 EYP001 및 IFN-α는 사용되어, HBV 복제를 저하시키기 위한 상승작용 효과를 달성한다. 나아가, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염, 특히 만성 B형 간염을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료적 유효량 또는 치료량 이하(sub-therapeutic amount)의 EYP001을 투여하고 치료적 유효량 또는 치료량 이하의 인터페론 알파(IFN-α) 또는 이의 페길화된 형태를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 EYP001 및 IFN-α는 투여되어, HBV 복제를 저하시키기 위한 상승작용 효과를 달성한다.
일 양태에서, EYP001은 1일(day)당 50 내지 800 mg 범위의 용량으로 투여되어야 한다. 더욱 특히, EYP001은 1일당 100 내지 600 mg, 바람직하게는 1일당 200 내지 400 mg 범위의 용량으로 투여되어야 한다. 선택적으로, EYP001은 치료량 이하로 투여되어야 한다.
일 양태에서, EYP001은 1일 1회 투여되어야 한다. 또 다른 양태에서, EYP001은 1일 2회 투여되어야 한다.
일 양태에서, IFN-α는 IFN-α2a, IFN-α2b 또는 이의 페길화된 형태이다. 바람직하게는, IFN-α 또는 이의 페길화된 형태는 1주일에 1회 피하 경로에 의해 투여되어야 한다. 선택적으로, IFN-α 또는 이의 페길화된 형태는 치료량 이하로 투여되어야 한다.
하나의 특정 양태에서, EYP001과 IFN-α 또는 이의 페길화된 형태 둘 다는 치료량 이하로 투여되어야 한다.
일 양태에서, EYP001 및 IFN-α 또는 이의 페길화된 형태는 5, 6, 7 또는 8주 내지 52주의 기간 동안 투여되어야 한다.
일 양태에서, EYP001 및 IFN-α 또는 이의 페길화된 형태는 적어도 하나의 추가 활성 성분과 조합되어 사용되어야 한다. 더욱 구체적으로, 적어도 하나의 추가 활성 성분은 L-뉴클레오사이드, 데옥시구아노신 유사체 및 뉴클레오사이드 포스포네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 중합효소 저해제이다. 매우 구체적인 양태에서, 적어도 하나의 추가 활성 성분은 라미부딘, 텔비부딘, 엠트리시타빈, 엔테카비르, 아데포비르 및 테노포비르로 이루어진 군으로부터 선택된다.
도 1: 만성적으로 감염된 이전에 비치료된 HBV 환자에서 인터페론과 조합된 FXR 작용제 EYP001a 또는 위약의 4주 항-HBV 치료 경과 후 기준선으로부터의 HBV pgRNA(log10 복사체/mL)의 변화이다.
PBO: 위약. peg-IFN: 페길화된 인터페론 알파2a. 150 BID: 1일(daily) 2회 150 mg. 300 QD: 1일 1회 300 mg. pgRNA: 프리게놈 리보핵산. 검정색 컬럼은 치료의 종료 시인 제29일에서의 변화이다. 회색 컬럼은 치료의 종료 후 1주일째인 제35일에서의 변화이다. *p=0.04
도 2: 만성적으로 감염된 이전에 비치료된 HBV 환자에서 인터페론과 조합된 FXR 작용제 EYP001a 또는 위약의 4주 항-HBV 치료 경과 후 기준선으로부터의 HBcrAg(log10 IU/mL)의 변화이다. PBO: 위약. peg-IFN: 페길화된 인터페론 알파2a. HBcrAg: B형 간염 코어-관련 항원. 검정색 컬럼은 치료의 종료 시인 제29일에서의 변화이다. 회색 컬럼은 치료의 종료 후 1주일째인 제35일에서의 변화이다.
도 2: 만성적으로 감염된 이전에 비치료된 HBV 환자에서 인터페론과 조합된 FXR 작용제 EYP001a 또는 위약의 4주 항-HBV 치료 경과 후 기준선으로부터의 HBcrAg(log10 IU/mL)의 변화이다. PBO: 위약. peg-IFN: 페길화된 인터페론 알파2a. HBcrAg: B형 간염 코어-관련 항원. 검정색 컬럼은 치료의 종료 시인 제29일에서의 변화이다. 회색 컬럼은 치료의 종료 후 1주일째인 제35일에서의 변화이다.
EYP001은 CAS 번호 1192171-69-9에 개시되어 있고 하기 화학식을 갖는 FXR 작용제이다:
.
EYP001이란, 이러한 화합물 및 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염을 지칭하고자 한다.
본 발명자들은, EYP001과 IFN-α의 조합된 치료가 놀랍게도 매우 짧은 기간인 단지 4주의 치료 후 만성 B형 간염에 대해 상승작용 효과를 유발하며, 반면 EYP001 또는 IFN-α 단독 중 어느 것도 임의의 유의한 효과를 보여주지 않음을 관찰하였다. 이러한 효과는 프리-게놈 RNA(HBV pgRNA) 상에서 및 B형 간염 코어 관련 항원(HBcrAg) 상에서 관찰되어 왔다. 따라서, 치료적 이익은 EYP001과 IFN-α의 상승작용 조합물을 사용함으로써 환자에서 수득될 수 있다.
정의
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료", "치료하다" 또는 "치료하는"은 환자의 건강 상태를 개선하고자 하는 임의의 행위, 예컨대 질환의 치료, 방지, 예방 및 지연을 지칭한다. 소정의 구현예에서, 이러한 용어는 질환, 또는 질환과 관련된 증상의 개선 또는 근절(eradication)을 지칭한다. 다른 구현예에서, 이러한 용어는 질환을 갖는 대상체에게 하나 이상의 치료제를 투여함으로써 이러한 질환의 확산 또는 악화를 최소화하는 것을 지칭한다. 더욱 특히, 용어 "치료하는", 또는 "치료"는 조성물을 투여함으로써 HBV 감염을 완화시키는 것, 질환 발증을 억제시키는 것, 및/또는 HBV를 제거하는 것을 의미한다.
HBV 복제를 저하시킨다는 것은, 바람직하게는 HBV 복제가, 부재 하의 HBV 복제와 비교하여 적어도 10배 또는 100배만큼 저하되는 것을 의미한다.
더욱 특히, B형 간염 감염, 특히 만성 B형 간염의 치료는 HBV 복제의 저하에 의해 나타난다. HBV 복제는 대상체에서 HBeAg 수준, HBsAg 수준, HBcrAg 수준, 프리-게놈 RNA(HBV pgRNA) 수준, 프리-코어(pre-core) RNA 수준, 이완된 원형 DNA(HBV rcDNA) 수준, HBV cccDNA 수준 또는 HBV DNA 수준 중 적어도 하나를 결정함으로써 평가될 수 있다. HBsAg 소실 및 혈청전환(seroconversion)은 일반적으로 임상 치유의 목표이다. 저하시킨다는 것은, HBeAg 수준, HBsAg 수준, HBcrAg 수준, 프리-게놈 RNA(HBV pgRNA) 수준, 프리-코어 RNA 수준, 이완된 원형 DNA(HBV rcDNA) 수준, HBV cccDNA 수준 및 HBV DNA 수준 중 적어도 하나의 수준이 치료의 부재 시와 비교하여 저하됨을 의미한다.
HBV 복제를 저하시킨다는 것은, 바람직하게는 HBV 복제가, 치료의 부재 하의 HBV 복제와 비교하여 적어도 10배 또는 100배만큼 저하되는 것을 의미한다. 예를 들어, HBV 복제는 HBV DNA 수준을 결정함으로써 평가될 수 있으며, 이러한 수준은 EYP001의 부재 하의 HBV 복제와 비교하여 적어도 10배 또는 100배만큼 저하된다. 대안적으로, HBV cccDNA 수준은 치료의 부재 시와 비교하여 적어도 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50%만큼 저하된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체", "개체", 또는 "환자"는 상호 교환 가능하고, 성인, 어린이, 신생아 및 태아 단계의 인간을 포함한 인간을 지칭한다. 특정 양태에서, 대상체 또는 환자는 B형 간염 감염, 특히 만성 B형 간염을 앓고 있다.
용어 "함량(quantity)," "양(amount)," 및 "용량(dose)"은 본원에서 상호 교환 가능하고, 분자의 절대 정량화를 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료 효과"는 질환 또는 장애의 출현 또는 발증을 방지하거나 지연시킬 수 있거나, 질환 또는 장애의 효과를 치유하거나 약화시킬 수 있는, 본 발명에 따른 활성 성분 또는 약학적 조성물에 의해 유도되는 효과를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 질환, 특히 감염성 질환의 유해 효과를 방지하거나, 제거하거나 감소시키는 활성 성분 또는 약학적 조성물의 함량을 지칭한다. 투여될 함량은 치료될 대상체, 질환의 성질 등에 따라 당업자에 의해 적응될 수 있음이 명백하다. 특히, 용량 및 투여 요법은 치료할 질환의 성질, 병기(stage) 및 중증도, 뿐만 아니라 치료할 대상체의 체중, 연령 및 전반적인 건강, 뿐만 아니라 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료량 이하" 또는 "치료용량 이하"는, 다른 제제의 부재 하에 투여된다면 대상체에서 치료 결과를 발휘하게 될 투약량보다 적은 투약량을 지칭한다. 예를 들어, "치료량 이하" 또는 "치료용량 이하"는, 단독으로 사용될 때 동일한 지표(indication) 및 동일한 투여 경로에 대한 치료적 유효량, 특히 종래의 치료적 투약량과 비교하여 25, 50, 70, 80, 또는 90%만큼 저하되는 투약량을 지칭할 수 있다. 종래의 치료적 투약량은 약물 승인 기관(drug approvals agency)(예를 들어, FDA 또는 EMEA)에 의해 인정된 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "부형제 또는 약학적으로 허용 가능한 담체"는 약학적 조성물에 존재하는 활성 성분을 제외한 임의의 성분을 지칭한다. 이의 첨가는 최종 생성물에 특정 컨시스턴시(consistency) 또는 다른 물리적 또는 미각적(gustative) 특성을 부여하는 것을 목적으로 할 수 있다. 부형제 또는 약학적으로 허용 가능한 담체는 활성 성분과의 임의의, 특히 화학적 상호작용이 없어야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "페길화된 형태"는 페길화된 인터페론을 지칭한다.
"상승작용 효과"란, 각각의 분자 단독의 효과의 합계보다 더 큰, HBV 복제를 저하시키는 효과를 지칭하고자 한다. HBV 복제는 표면 HBV 항원(HBsAg), HBeAg, HBV 코어 관련 항원(HBcrAg), HBV DNA, HBV 프리-게놈 RNA, HBV 프리-코어 RNA 및/또는 HBV cccDNA를 결정함으로써 평가될 수 있다. 더욱 특히, 이러한 효과는 프리-게놈 RNA(HBV pgRNA) 상에서 및/또는 B형 간염 코어 관련 항원(HBcrAg) 상에서 관찰된다.
조합된 치료
본 발명은 B형 간염 바이러스 감염, 특히 만성 B형 간염의 치료를 위한 EYP001과 IFN의 조합물의 용도에 관한 것이다. 실제로, 이러한 조합물은 HBV에 대해 상승작용 효과를 유발한다.
이에, 본 발명은
- 특히 B형 간염 바이러스 감염, 특히 만성 B형 간염의 치료에 사용하기 위한, EYP001 및 IFN-α 또는 이의 페길화된 형태, 및 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 추가 활성 성분을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 EYP001 및 IFN-α는 사용되어, HBV 복제를 저하시키기 위한 상승작용 효과를 달성하는, 약학적 조성물;
- 특히 B형 간염 바이러스 감염, 특히 만성 B형 간염의 치료에서, 동시적인, 별도의 또는 순차적인 사용을 위한 조합된 조제물로서 EYP001 또는 EYP001을 포함하는 약학적 조성물 및 IFN-α 또는 이의 페길화된 형태를 함유하는 생성물 또는 키트로서, 상기 EYP001 및 IFN-α는 사용되어, HBV 복제를 저하시키기 위한 상승작용 효과를 달성하고; 선택적으로, 상기 생성물 또는 키트는 적어도 하나의 추가 활성 성분을 포함할 수 있는, 생성물 또는 키트;
- 특히 B형 간염 바이러스 감염, 특히 만성 B형 간염의 치료에서, 동시적인, 별도의 또는 순차적인 사용을 위한, EYP001 또는 EYP001을 포함하는 약학적 조성물 및 IFN-α 또는 이의 페길화된 형태를 포함하는 조합된 조제물로서, 상기 EYP001 및 IFN-α는 사용되어, HBV 복제를 저하시키기 위한 상승작용 효과를 달성하고; 선택적으로, 상기 조합된 조제물은 적어도 하나의 추가 활성 성분을 포함할 수 있는, 조합된 조제물;
- B형 간염 바이러스 감염, 특히 만성 B형 간염의 치료에 사용하기 위한, IFN-α 또는 이의 페길화된 형태를 이용한 치료와 조합된, EYP001을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 EYP001 및 IFN-α는 사용되어, HBV 복제를 저하시키기 위한 상승작용 효과를 달성하고; 선택적으로, 상기 약학적 조성물은 적어도 하나의 추가 활성 성분을 포함할 수 있는, 약학적 조성물;
- B형 간염 바이러스 감염, 특히 만성 B형 간염의 치료에 사용하기 위한, EYP001을 이용한 치료와 조합된, IFN-α 또는 이의 페길화된 형태를 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 EYP001 및 IFN-α는 사용되어, HBV 복제를 저하시키기 위한 상승작용 효과를 달성하고; 선택적으로, 상기 약학적 조성물은 적어도 하나의 추가 활성 성분을 포함할 수 있는, 약학적 조성물;
- B형 간염 바이러스 감염, 특히 만성 B형 간염의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, IFN-α 또는 이의 페길화된 형태를 이용한 치료와 조합된, EYP001을 포함하는 약학적 조성물의 용도로서, 상기 EYP001 및 IFN-α는 사용되어, HBV 복제를 저하시키기 위한 상승작용 효과를 달성하고; 선택적으로, 상기 약학적 조성물은 적어도 하나의 추가 활성 성분을 포함할 수 있는, 용도;
- B형 간염 바이러스 감염, 특히 만성 B형 간염의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, EYP001을 이용한 치료와 조합된, IFN-α 또는 이의 페길화된 형태를 포함하는 약학적 조성물의 용도로서, 상기 EYP001 및 IFN-α는 사용되어, HBV 복제를 저하시키기 위한 상승작용 효과를 달성하고; 선택적으로, 상기 약학적 조성물은 적어도 하나의 추가 활성 성분을 포함할 수 있는, 용도;
- B형 간염 바이러스 감염, 특히 만성 B형 간염의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, EYP001 및 IFN-α 또는 이의 페길화된 형태, 및 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물의 용도로서, 상기 EYP001 및 IFN-α는 사용되어, HBV 복제를 저하시키기 위한 상승작용 효과를 달성하고; 선택적으로, 상기 약학적 조성물은 적어도 하나의 추가 활성 성분을 포함할 수 있는, 용도;
- 치료를 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염, 특히 만성 B형 간염을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의, a) EYP001, b) IFN-α 또는 이의 페길화된 형태, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 EYP001 및 IFN-α는 사용되어, HBV 복제를 저하시키기 위한 상승작용 효과를 달성하고; 선택적으로, 상기 약학적 조성물은 적어도 하나의 추가 활성 성분을 포함할 수 있거나 상기 방법은 적어도 하나의 추가 활성 성분의 투여를 추가로 포함할 수 있는, 방법;
- 치료를 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염, 특히 만성 B형 간염을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의, EYP001을 포함하는 약학적 조성물, 및 유효량의, IFN-α 또는 이의 페길화된 형태를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 EYP001 및 IFN-α는 사용되어, HBV 복제를 저하시키기 위한 상승작용 효과를 달성하고; 선택적으로, 상기 약학적 조성물 중 하나는 적어도 하나의 추가 활성 성분을 포함할 수 있거나 상기 방법은 적어도 하나의 추가 활성 성분의 투여를 추가로 포함할 수 있는, 방법
에 관한 것이다.
IFN-α는 예를 들어, IFN-α1 또는 IFN-α2, 예를 들어, IFN-α1a, IFN-α1b, IFN-α2a, IFN-α2b, IFN-α2c 또는 컨센서스(consensus) IFN-α일 수 있다. 매우 특정 양태에서, IFN은 IFN-α2a, IFN-α2b 또는 이의 페길화된 형태이다.
선택적으로, IFN-α는 컨센서스 IFN-α(예를 들어, INFERGEN®, Locteron®), IFN-α1b(예를 들어, HAPGEN®), IFN-α2a(Roferon-A®, MOR-22, Inter 2A, 인뮤택(Inmutag), 인페론(Inferon)), 페길화된 IFN-α2a(예를 들어, PEGASYS®, YPEG-IFNα-2a, PEG-INTRON®, 페가페론(Pegaferon)), IFN-α2b(예를 들어, INTRON A®, 알파로나(Alfarona), 비오페론(Bioferon), Inter 2B, 시트페론(citpheron), 자비넥스(Zavinex), 가나파르(Ganapar) 등), 페길화된 IFN-α2b(예를 들어, Pegintron®, 알부페론(Albuferon), AOP2014/P1101, 알게론(Algeron), 파이 게 빈(Pai Ge Bin)), 및 IFN-α2c(예를 들어, 베로포르 알파(Berofor alpha))로 이루어진 비-배제적인 목록으로부터 선택된다. 특정 양태에서, IFN은 페길화된 IFN-α2a(예를 들어, PEGASYS®) 또는 페길화된 IFN-α2b(Pegintron®)이다.
일 양태에서, IFNα 또는 이의 페길화된 형태는 1주일에 1회 피하 경로에 의해; 예를 들어, 1 μg 내지 500 μg, 바람직하게는 10 μg 내지 500 μg, 더욱 더 바람직하게는 100 μg 내지 250 μg, 예컨대 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 또는 200 μg의 다양한 투약량으로 투여된다.
선택적으로, IFNα 또는 이의 페길화된 형태는 치료량 이하로 투여될 수 있다.
EYP001은 1일 1회 또는 2회 치료적 유효량으로; 더욱 구체적으로, 1일당 성인당 50 내지 800 mg, 바람직하게는 1일당 성인당 100 내지 600 mg; 더욱 더 바람직하게는 1일당 성인당 150 내지 400 mg 또는 1일당 성인당 200 내지 400 mg, 예를 들어 약 300 mg의 1일 용량으로; 바람직하게는 경구 투여될 수 있다.
바람직하게는, EYP001 및 IFN-α를 포함하는 조합된 치료법은 HBV의 복제를 저하시키는 데 효과적이다.
EYP001 및 IFN-α(즉, IFN-α2a, IFN-α2b 또는 이의 페길화된 형태)를 이용한 조합된 치료의 맥락에서, 본 발명자들은 놀랍게도, EYP001이 동일한 1일 투약으로 1일 2회 투여한 것과 비교하여 1일 1회 투여될 때 상승작용 효과가 적어도 2배 더 강함을 관찰하였다. 게다가, 본 발명자들은 놀랍게도, EYP001이 1일 2회보다는 1일 1회 투여될 때 더 적은 소양증(pruritus)이 발생함을 관찰하였다. 따라서, 특정 양태에서, EYP001은 1일 1회 투여된다.
특정 양태에서, EYP001은 저녁에(예를 들어, 6 pm 및 10 pm) 투여된다. 대안적인 양태에서, EYP001은 아침에(예를 들어, 6 am과 10 am 사이에) 투여된다.
선택적으로, EYP001은 식사와 함께 또는 식사 없이 투여된다. 그 후에, 제1 양태에서, EYP001은 식사 동안, 예를 들어, 식사 직전에, 식사와 동시에 또는 식사 직후에 투여된다. 제2 양태에서, EYP001은 식사 전에 또는 후에 적어도 1시간 또는 2시간째에 투여된다.
바람직하게는, 조성물, 투약량 단위 또는 투약량 형태는 치료될 환자에게 투약량의 증상적(symptomatic) 조정을 위해 5, 10, 15, 25, 50, 75, 100, 200, 300, 400 및 500 mg의 EYP001을 함유한다. 의약은 전형적으로, 약 5 mg 내지 약 500 mg의 EYP001, 바람직하게는 50 mg 내지 약 500 mg의 EYP001, 50 mg 내지 약 450 mg의 EYP001, 100 mg 내지 약 400 mg의 EYP001, 또는 150 mg 내지 약 300 mg의 EYP001을 함유한다.
일 양태에서, 투약량 형태는 scored 투약량 형태일 수 있다. 대안적으로, 1일 투약량은 몇몇 투약량 형태를 투여함으로써 제공될 수 있다.
EYP001은 약학적으로 허용 가능한 부형제, 및 선택적으로 지속-방출 매트릭스, 예컨대 생체분해성 중합체와 조합되어, 약학적 조성물을 형성할 수 있다.
"약학적으로" 또는 "약학적으로 허용 가능한"은 적절하다면 포유류, 특히 인간에게 투여될 때 부작용, 알레르기 반응 또는 다른 의도치 않은 반응을 생성하지 않는 분자 엔터티(entity) 및 조성물을 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제는 임의의 유형의 무독성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 제형 보조제를 지칭한다.
EYP001을 포함하는 약학적 조성물은 경구, 설하(sublingual), 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 국소(local) 또는 직장 투여, 바람직하게는 경구 투여에 적합할 수 있다.
EYP001은 단독으로 또는 또 다른 활성 요소(principle)와 조합되어, 단위 투여 형태로, 종래의 약학적 지지체(support)와의 혼합물로서 투여될 수 있다. 적합한 단위 투여 형태는 경구-경로 형태, 예컨대 정제, 젤 캡슐, 분말, 과립 및 경구 현탁액 또는 용액, 설하 및 협측(buccal) 투여 형태, 에어로졸, 임플란트, 피하, 경피, 국소(topical), 복강내, 근육내, 정맥내, 피부하, 경피, 경막내(intrathecal) 및 비내 투여 형태 및 직장 투여 형태를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 경구 투약 형태는 캡슐 또는 정제이다. 선택적으로, 경구 투약 형태는 채점된 투약 형태이다. 선택적으로, 투약 형태는 4개 피스(piece), 3개 피스 또는 2개 피스로 채점될 수 있다.
선택적으로, 치료는 2~4개월 내지 24개월 이하, 예를 들어 2개월 내지 24개월, 또는 2개월 내지 12개월, 예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24개월 동안 지속된다. 매우 구체적인 양태에서, 치료는 12주 내지 52주, 바람직하게는 45주 내지 52주, 예를 들어 48주 동안 지속된다.
EYP001 및 IFN-α 또는 이의 페길화된 형태는 적어도 하나의 추가 활성 성분과 조합되어 사용될 수 있다. 바람직하게는, 추가 활성 성분은 항바이러스, 더욱 특히 HBV에 대해 활성을 갖는 항바이러스이다. 바람직한 양태에서, 적어도 하나의 추가 활성 성분은 L-뉴클레오사이드, 데옥시구아노신 유사체 및 뉴클레오사이드 포스포네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 중합효소 저해제이다. 매우 구체적인 양태에서, 적어도 하나의 추가 활성 성분은 라미부딘, 텔비부딘, 엠트리시타빈, 엔테카비르, 아데포비르 및 테노포비르로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태 및 이점은 하기 실시예에 기재될 것이며, 이러한 실시예는 예시적이고 비제한적으로 간주되어야 한다.
실시예
HBV 만성적으로 감염된 환자(남성(n=39) 및 여성(n=34))는 연구의 파트 A(n=48)에서 1일 경구 FXR 작용제 EYP001a 단독치료법 또는 위약 또는 엔테카비르(ETV)로서 또는 파트 B에서 인터페론과의 조합물(n=23, 페길화된 IFNα2a, PEG-IFN의 매주 피하 주사)로 4-주 치료 경과를 받았다. 환자 특징은: 39.7세의 평균 연령(범위: 19세 내지 63세); 73명 중 6명은 HBeAg-양성이었음; 70% 치료 미접촉; 평균 기준선 HBV DNA 4.2(±1.5 SD) log10 IU/mL, HBsAg 3.5(±0.8 SD) log10 IU/mL, 및 유전자형 A(25), B(8), C(10), D(7) 및 E(4)였다. 상세한 바이러스학 특징은 표 2 및 표 3에 요약되어 있다. 모든 EYP001 용량과의 FXR 연계(engagement)는 C4에서 저하 및 FGF19에서 증가를 유발하였다(데이터는 제시되지 않음).
치료 종료 시인 제29일에서, 400 mg QD EYP001은 평균 HBsAg를 -0.1 log10 IU/mL(p<0.05)만큼 저하시킨다. 놀랍게도, HBV 복제 pgRNA 및 HBcrAg의 초기 마커는, peg-IFN 또는 EYP001 단독치료법이 아니라 EYP001이 peg-IFN과 조합되었을 때 상승 저하를 보여주었다(표 1). 평균 HBV pgRNA 저하는 -1.7 log10 복사체/mL(p<0.05)이고 평균 HBcrAg 저하는 -0.9 log10 IU/mL(p=0.15)였으며, 반면에 위약 + Peg-IFN 군(group)은 유의한 감소를 갖지 않았다(-0.2 log10 복사체/mL pgRNA, -0.4 log10 IU/mL HBcrAg). 이러한 효과는 제35일에, 즉, 치료의 종료 후 7일째에 지속되었다(EoT, 도 1 및 도 2). 더 강한 상승작용 효과는 BID와 비교하여 QD에서 관찰된다.
Claims (14)
- EYP001 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, B형 간염 바이러스 감염의 치료를 위한 약학 조성물로서,
상기 EYP001은 하기 화학식을 보유하고,
상기 약학 조성물은 HBV 복제를 저하시키는 상승작용 효과를 얻기 위해 페길화된(pegylated) 인터페론 알파(IFN-α)와 조합되어 사용되는 약학 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 EYP001은 1일에 50 mg 내지 800 mg 범위의 용량으로 투여되는, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 EYP001은 1일에 100 mg 내지 600 mg 또는 1일에 200 mg 내지 400 mg 범위의 용량으로 투여되는, 약학 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EYP001은 1일 1회 투여되는, 약학 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EYP001은 1일 2회 투여되는, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 페길화된 IFN-α는 페길화된 IFN-α2a 및 페길화된 IFN-α2b인, 약학 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 페길화된 IFN-α는 치료량 이하(sub-therapeutic amount)로 투여되는, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 페길화된 IFN-α는 1주 1회 피하 경로로 투여되는, 약학 조성물.
- 제1항 및 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EYP001은 치료량 이하로 투여되는, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 만성 B형 간염의 감염 치료를 위해 사용되는, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 EYP001 및 페길화된 IFN-α는 5, 6, 7, 또는 8주 내지 52주의 기간 동안 투여되는, 약학 조성물.
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