JP2022548652A - コアタンパク質アロステリックモジュレータを使用してｈｂｖ感染を処置する方法 - Google Patents

コアタンパク質アロステリックモジュレータを使用してｈｂｖ感染を処置する方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、ヒト患者のＨＢＶ感染を処置する方法であって、治療有効量の化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、ヒト患者のＨＢＶ感染を処置する方法であって、治療有効量のコアタンパク質アロステリックモジュレータを投与することを含む方法に関する。
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染は、世界的に大きな公衆衛生上の問題であり、世界人口の約３０％が、現在又は過去の感染の血清学的証拠を示している。１９８０年初期にウイルスに対する安全で効果的な予防ワクチンが導入されたにもかかわらず、世界中で依然として２億５７００万人を超える慢性ＨＢＶキャリアが存在し、そのうち高い割合が最終的に肝硬変又は肝細胞癌腫（ＨＣＣ）を発症すると推定されている（ＷＨＯ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ．Ｆａｃｔ Ｓｈｅｅｔ Ｎ°２０４）。２０１０年のＧｌｏｂａｌ Ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ研究（Ｒ Ｌｏｚａｎｏ，ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ，３８０（２０１２）、２０９５－２１２８）では、ＨＢＶ感染は世界で最も健康優先順位が高く、死因の第１０位（年間７８万人が死亡）であった。ＨＢｓＡｇの持続的クリアランスは、肝硬変、肝不全、及びＨＣＣを含むＨＢＶ合併症の疾患の進行及び発症に対して保護的であることが示されている。したがって、ＨＢｓＡｇ喪失（機能的治癒）は、慢性Ｂ型肝炎（ＣＨＢ）患者の最適なエンドポイントと考えられている。機能的治癒は、抗ＨＢｓへのセロコンバージョンの有無にかかわらず、有限の処置経過の完了後の血清中の持続的で検出不能なＨＢｓＡｇ及びＨＢＶ ＤＮＡとして定義される（Ｌｏｋ ＡＳ，Ｚｏｕｌｉｍ Ｆ，Ｄｕｓｈｅｉｋｏ Ｇ，ｅｔ ａｌ．Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｃｕｒｅ：ｆｒｏｍ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｔｏ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ａｐｐｒｏｖａｌ．Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ ２０１７；６７：８４７－８６１）。
現在、ＣＨＢの処置に利用可能な２つの治療クラスが存在する：皮下投与されるインターフェロン－アルファ（ＩＦＮ－α）調製物（従来のもの、又はＰＥＧ－ＩＦＮ－α）及び経口投与されるヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）、例えばテノホビル、エンテカビル、アデホビル、テルビブジン及びラミブジン。どちらの処置も、高い割合の機能的治癒（セロコンバージョンを伴う又は伴わないＨＢｓＡｇの持続的喪失）を達成しない。さらに、ＩＦＮに基づく治療は多くの副作用に関連するが、ＮＵＣはしばしば長期間又は場合によっては生涯にわたる治療を必要とし、いくつかはウイルス耐性の高いリスクに関連する。
最近、ＨＢＶ感染患者の処置のためにＣｐＡＭ（コアタンパク質アロステリックモジュレータ）が開発された。化合物（Ｉ）は、国際公開第２０１５１３２２７６号に開示されている、ＨＢＶカプシドを標的とすることによるヒトにおける処置及び／又は予防のためのＣｐＡＭであり、その構造を以下に示す：
Figure 2022548652000001
化合物（Ｉ）の安全性、耐容性、薬物動態（ＰＫ）及び薬力学（ＰＤ）を特徴づけるために、健康なボランティア及びＣＨＢ患者の両方における３つの臨床試験（ＹＰ３９３６４（ＮＣＴ０２９５２９２４）、ＹＰ３９４０６（ＮＣＴ０３５７０６５８）及びＹＰ４０２１８（ＮＣＴ０３７１７０６４）のパート１及び２）が完了した。短期ＰＤマーカー（ＨＢＶ ＤＮＡ及びＨＢＶ ＲＮＡ）は、化合物（Ｉ）を用いた４週間の処置中に堅固な減少を示したが、ＨＢｓＡｇの有意な減少はそのような期間では観察されなかった。したがって、有限の処置期間及び優れた耐容性でより高い機能的治癒率を達成することができる化合物（Ｉ）による新規な処置方法に対する満たされていない医学的必要性がある。
国際公開第２０１５／１３２２７６号
Ｒ Ｌｏｚａｎｏ，ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ，３８０（２０１２），２０９５－２１２８ Ｌｏｋ ＡＳ，Ｚｏｕｌｉｍ Ｆ，Ｄｕｓｈｅｉｋｏ Ｇ，ｅｔ ａｌ．Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｃｕｒｅ：ｆｒｏｍ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｔｏ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ａｐｐｒｏｖａｌ．Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ ２０１７；６７：８４７－８６１
本発明では、１２～１４４週間の、化合物（Ｉ）単独療法及び他の抗ＨＢＶ剤と組み合わせた化合物（Ｉ）の方法を開発した。化合物（Ｉ）は、慢性Ｂ型肝炎患者において安全で忍容性が高い。現在のＮＵＣ処置と比較して、本発明の現在の有限処置方法は、薬物耐性のリスクを最小限に抑え、ＮＵＣ処置の有害作用を減少させる（例えば、腎損傷、骨密度損失及びクレアチンキナーゼ上昇のリスクなど）。
有効性に関して、本発明の処置方法は、患者における堅固なＨＢＶ ＤＮＡ及びＨＢＶ ＲＮＡの減少を実証した。さらに、他の抗ＨＢＶ剤と組み合わせた化合物（Ｉ）の１２～１４４週間の処置方法は、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の著しい減少又は喪失をもたらす。さらに、現在のところ、免疫耐性患者（高度に複製性（ＨＢＶ ＤＮＡレベルが上昇している）及び低炎症性（ＡＬＴレベルが正常であるか、又は肝生検による有意な炎症若しくは線維症の徴候がないと定義される）の患者として定義される）に対する有効な抗ウイルス処置はない。しかしながら、化合物（Ｉ）を用いた本発明の処置方法はまた、そのような患者において堅固なＨＢＶ ＤＮＡ及びＨＢＶ ＲＮＡの減少を誘発することができる。
定義
「ＮＵＣ」という用語は、ＨＢＶ治療として使用されるヌクレオシ（チ）ド類似体を表し、それには、ラミブジン、アデホビル・ジピボキシル、エンテカビル（ＥＴＶ）、テルビブジン、テノホビル・ジソプロキシル・フマル酸塩（ＴＤＦ）及びテノホビル・アラフェナミド（ＴＡＦ）が含まれるが、これらに限定されない。
「ＨＢｓＡｇ喪失」という用語は、Ｅｌｅｃｓｙｓ（登録商標）ＨＢｓＡｇ ＩＩ（Ｒｏｃｈｅ）によって測定された定量限界未満（＜０．０５ ＩＵ／ｍＬ）の定量的ＨＢｓＡｇを表す。
「絶食」という用語は、次の食事の前又は最後の食事の後の１２時間以内の任意の時間であり得る期間にわたる食事なしの投与を表す。
「食物」という用語は、限定はしないが、高脂肪食、軽食又は標準食を含む任意の種類の食物を表す。
「ＩＦＮ－α」という用語は、従来のインターフェロン－α又はペグ化インターフェロン－α（ＰＥＧ－ＩＦＮ－α）を表す。ＩＦＮ－αの例には、Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）（Ｒｏｃｈｅ）及びＰＥＧ－Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）が含まれるが、これらに限定されない。
「皮下注射」又は「ＳＣ」という用語は、皮膚と筋肉との間の患者の組織層に短い針を介して薬物が送達され、皮下用量が任意の適切な部位、例えば腹部又は大腿上部に投与されることを意味する。複数回投与の場合、投与部位を交代させるべきである。
「静脈内注射」又は「ＩＶ」という用語は、針又はチューブを使用して薬物が患者の静脈内に直接送達されることを意味する。
用語「ＴＬＲアゴニスト」は、ナチュラルキラー細胞、Ｂ細胞及びＴ細胞の抗ウイルスサイトカイン産生及び活性化を増強することができるＴｏｌｌ様受容体アゴニストのクラスを意味し、これらの免疫応答は、ＣＨＢの機能的治癒の達成において役割を果たし得る（すなわち、ＨＢｓＡｇ損失）。ＴＬＲアゴニストの例には、ＴＬＲ７アゴニストＧＳ－９６２０（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃｓ）、ＴＬＲ８アゴニストＧＳ－９６８８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃｓ）、ＴＬＲ７アゴニストＪＮＪ－６４７９４９６４（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ＬＬＣ）及びＴＬＲ９モジュレータＡＩＣ６４９（ＡｉＣｕｒｉｓ Ａｎｔｉ－ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ Ｃｕｒｅｓ ＧｍｂＨ）が含まれるが、これらに限定されない。
「レチノイン酸誘導性遺伝子Ｉ」又は「ＲＩＧ－Ｉ」という用語は、多くのＲＮＡウイルスに対する免疫応答を開始するサイトゾル病原体認識受容体を表す。ＲＩＧ－Ｉモジュレータは、ＨＢＶプレゲノムＲＮＡの５’－ε領域のレチノイン酸誘導性遺伝子－Ｉ（ＲＩＧ－Ｉ）媒介感知を介してＩＩＩ型及びＩ型インターフェロンを誘導することができる分子を表す。ＲＩＧ－Ｉモジュレータの例には、Ｓｐｒｉｎｇ Ｂａｎｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製のイナリギビル（ＳＢ９２００）が含まれるが、これらに限定されない。（Ｓａｔｏ Ｓ，Ｌｉ Ｋ，Ｋａｍｅｙａｍａ Ｔ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ＲＮＡ ｓｅｎｓｏｒ ＲＩＧ－Ｉ ｄｕａｌｌｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｓ ａｎ ｉｎｎａｔｅ ｓｅｎｓｏｒ ａｎｄ ｄｉｒｅｃｔ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｆａｃｔｏｒ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２０１５；４２：１２３－３２）。
「低分子干渉ＲＮＡ」又は「ｓｉＲＮＡ」という用語は、二本鎖ＲＮＡ分子のクラスである低分子干渉リボ核酸を表す。ｓｉＲＮＡは、任意のウイルス転写物を標的とし、ＲＩＳＣ／Ａｇｏ ２複合体によるその分解を誘導し、遺伝子サイレンシングをもたらす。ｓｉＲＮＡの例としては、ＡＲＢ－１４６７（Ａｒｂｕｔｕｓ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＡＲＯ－ＨＢＶ（Ａｒｒｏｗｈｅａｄ Ｐｈａｒｍａ）、ＡＢ－７２９（Ａｒｂｕｔｕｓ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＤＣＲ－ＨＢＶＳ（Ｄｉｃｅｒｎａ）、Ｖｉｒ－２２１８（Ａｌｎｙｌａｍ ａｎｄ Ｖｉｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＢＢ－１０３（Ｂｅｎｉｔｅｃ）及びＬｕｎａｒ－ＨＢＶ（Ａｒｃｔｕｒｕｓ，ＵＳＡ ｗｉｔｈ Ｊａｎｓｓｅｎ）が挙げられるが、これらに限定されない。
「ＨＢＶ ＬＮＡ」という用語は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ゲノム由来ｍＲＮＡ種に相補的な、ＣＨＢ感染の処置を目的とした、Ｎ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）標的化ロックド核酸（ＬＮＡ）含有一本鎖オリゴデオキシリボヌクレオチドである分子を表す。
「ＨＢｓＡｇ阻害剤」という用語は、ＨＢｓＡｇの集合／放出、産生又は侵入を妨げることができる分子を表す。ＨＢｓＡｇ阻害剤の例としては、ＲＥＰ ２１３９（Ｒｅｐｌｉｃｏｒ）及びＲＥＰ ２１６５（Ｒｅｐｌｉｃｏｒ）、並びにＭｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂ（ＭＹＲ Ｐｈａｒｍａ）が挙げられるが、これらに限定されない。
「ＨＢＶ治療ワクチン」又は「ＨＢＶワクチン」という用語は、宿主免疫応答を刺激又は増強して免疫制御を回復させ、ＨＢＶ複製の持続的抑制及び最終的にはＨＢｓＡｇの喪失をもたらすことができる分子を表す。ＨＢＶワクチンの例には、ＡＢＸ２０３（Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＩＮＯ－１８００（Ｉｎｏｖｉｏ）、ＨＢ－１１０（Ｉｃｈｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｗｉｔｈ Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＴＧ１０５０（Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ）及びＨｅｐＴｃｅｌｌ（Ａｌｔｉｍｍｕｎｅ）が含まれるが、これらに限定されない。
「治療有効量」という用語は、対象へ投与されると、（ｉ）特定の疾患、容態若しくは障害を処置する若しくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、容態若しくは障害のうちの１つ以上の症状を減弱させる、寛解させる、若しくは除去する、又は（ｉｉｉ）本明細書に説明する特定の疾患、容態若しくは障害のうちの１つ以上の症状の発症を予防する若しくは遅延させる、本発明の化合物又は分子の量を表す。治療有効量は、化合物、処置される疾患の状態、処置される疾患の重症度、対象の齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形式、担当の医師又は獣医の判断、並びに他の因子によって変わることになる。
「医薬組成物」という用語は、該医薬組成物を必要とする哺乳動物、例えば、ヒトへ投与されるべき薬学的に許容され得る賦形剤とともに治療有効量の活性のある医薬成分を含む、合剤又は液剤を表す。
処置の組成物
別の実施形態は、本発明の化合物と、治療不活性担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬、並びにこのような組成物及び医薬品を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、化合物（Ｉ）が、周囲温度で、適切なｐＨで、及び所望の程度の純度で、生理学的に許容され得る担体、すなわち、使用される投与量及び濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、生薬投与形態に製剤化され得る。製剤のｐＨは、特定の用途及び化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約３～約８の範囲である。一例では、化合物（Ｉ）は、ｐＨ５の酢酸緩衝剤中で製剤化される。別の実施形態では、化合物（Ｉ）は無菌である。該化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存されてもよい。
組成物は、良好な医療行為と一致した様式で製剤化、投薬、及び投与される。これに関連して考慮すべき要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。投与される化合物の「有効量」は、このような考慮事項に支配され、ＣｐＡＭとして強力であるために必要な最小量であり、限定されないが、Ｂ型肝炎ウイルス感染患者の処置又は予防に使用することができる。
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外並びに鼻腔内、並びに局所処置のために所望される場合、病巣内投与を含む任意の適切な手段によって投与され得る。非経口輸液には、筋肉内投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、又は皮下投与が含まれる。
本発明の化合物は、任意の便利な投与形態、例えば錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ剤、スプレー、座薬、ゲル、エマルション、貼付剤などで、投与されることができる。このような組成物は、薬学的調製物において従来的である構成成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、充填剤、及びさらなる活性剤を含有することができる。
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することによって調製される。好適な担体及び賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその薬学的組成物）の的確な提示を提供する、又は医薬組成物（すなわち、医薬品）の製造を補助するために、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、乳白剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤及び他の既知の添加剤も含み得る。
処置方法
本発明は、（ｉ）ヒト患者におけるＨＢＶ感染を処置する方法であって、該患者に、化合物（Ｉ）の活性成分を２００ｍｇ ＱＤ又はＢＩＤ～１０００ｍｇ ＱＤ又はＢＩＤの量で含む医薬組成物を、他の抗ＨＢＶ剤とともに又は伴わずに、１２～１４４週間投与することを含む方法に関し、化合物（Ｉ）は、３－［（８ａＳ）－７－［［（４Ｓ）－５－エトキシカルボニル－４－（３－フルオロ－２－メチル－フェニル）－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－１５ ２，２－ジメチル－プロパン酸である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉ）化合物（Ｉ）が経口、ＳＣ又はＩＶを介して投与される、（ｉ）に記載の方法である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉｉ）化合物（Ｉ）が、絶食して、又は食物とともに投与される、（ｉ）又は（ｉｉ）に記載の方法である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｖ）化合物（Ｉ）の投与量及び投与頻度が、２００ｍｇ ＱＤ若しくはＢＩＤ、４００ｍｇ ＱＤ若しくはＢＩＤ、６００ｍｇ ＱＤ若しくはＢＩＤ、８００ｍｇ ＱＤ若しくはＢＩＤ、又は１０００ｍｇ ＱＤ若しくはＢＩＤである、（ｉ）から（ｉｉｉ）のいずれか１つに記載の方法。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖ）化合物（Ｉ）が、１２週間、２４週間、３６週間、４８週間、５２週間、６０週間、７２週間、８４週間、９６週間、１０４週間、１０８週間、１２０週間、１３２週間又は１４４週間投与される、（ｉ）から（ｉｖ）のいずれか１つに記載の方法。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉ）化合物（Ｉ）が、他の抗ＨＢＶ剤を伴わずに投与される、（ｉ）から（ｖ）のいずれか１つに記載の方法である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉ）化合物（Ｉ）が、１又は２種の他の抗ＨＢＶ剤とともに投与され、他の抗ＨＢＶ剤が、ＮＵＣ、ＩＦＮ－α、ＴＬＲアゴニスト、ＲＩＧ－Ｉモジュレータ、ｓｉＲＮＡ、ＨＢＶＬＮＡオリゴヌクレオチド、ＨＢｓＡｇ阻害剤及びＨＢＶワクチンから独立して選択される、（ｉ）から（ｖｉ）のいずれか１つに記載の方法。他の抗ＨＢＶ剤の処置方法は、既存の治療基準に従って適用することができる。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉｉ）化合物（Ｉ）がＮＵＣとともに投与される（ｉ）から（ｖｉｉ）のいずれか１つに記載の方法であって、ＮＵＣは、ＥＴＶ、ＴＡＦ及びＴＤＦから選択される。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｘ）化合物（Ｉ）が、４８～９６週間、特に４８週間、５２週間、６０週間、７２週間、８４週間又は９６週間投与される、（ｉ）から（ｖｉｉｉ）のいずれか１つに記載の方法である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘ）化合物（Ｉ）が、６００ｍｇ ＱＤで経口投与され、ＮＵＣを用いて４８週間絶食させる、（ｉ）から（ｉｘ）のいずれか１つに記載の方法であって、ＮＵＣは、ＥＴＶ、ＴＡＦ及びＴＤＦから選択される。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉ）化合物（Ｉ）がＮＵＣ及びＩＦＮ－αとともに投与される（ｉ）から（ｖ）のいずれか１つに記載の方法であって、ＮＵＣは、ＥＴＶ、ＴＡＦ及びＴＤＦから選択される。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉｉ）化合物（Ｉ）が、４８～９６週間、特に４８週間、５２週間、６０週間、７２週間、８４週間又は９６週間投与される、（ｉ）から（ｘｉ）のいずれか１つに記載の方法である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉｉｉ）化合物（Ｉ）が６００ｍｇ ＱＤで経口投与され、ＮＵＣ及びＩＦＮ－αを用いて４８週間絶食させ、ＮＵＣがＥＴＶ、ＴＡＦ及びＴＤＦから選択され、ＩＦＮ－αがＰｅｇａｓｙｓ（登録商標）及びＰＥＧ－Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）から選択される、（ｉ）から（ｘｉｉ）のいずれか１つに記載の方法である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉｖ）化合物（Ｉ）がＮＵＣ及びＴＬＲアゴニストとともに投与され、ＮＵＣがＥＴＶ、ＴＡＦ及びＴＤＦから選択され、ＴＬＲアゴニストがＧＳ－９６２０、ＧＳ－９６８８、ＪＮＪ－６４７９４９６４及びＡＩＣ６４９から選択される、（ｉ）から（ｘｉｉｉ）のいずれか１つに記載の方法である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｖ）化合物（Ｉ）がＮＵＣ及びＲＩＧ－Ｉとともに投与される（ｉ）から（ｘｉｖ）のいずれか１つに記載の方法であって、ＮＵＣは、ＥＴＶ、ＴＡＦ及びＴＤＦから選択される。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｖｉ）ＲＩＧ－Ｉモジュレータがイナリギビルである、（ｉ）から（ｘｖ）のいずれか１つに記載の方法である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｖｉｉ）化合物（Ｉ）が、１２～４８週間、特に１２週間、２４週間、３６週間又は４８週間投与される、（ｉ）から（ｘｖｉ）のいずれか１つに記載の方法である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｖｉｉｉ）化合物（Ｉ）がＮＵＣ及びｓｉＲＮＡとともに投与される（ｉ）から（ｘｖｉｉ）のいずれか１つに記載の方法であって、ＮＵＣは、ＥＴＶ、ＴＡＦ及びＴＤＦから選択される。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉｘ）ｓｉＲＮＡが、ＡＲＢ－１４６７、ＡＲＯ－ＨＢＶ、ＡＢ－７２９、ＤＣＲ－ＨＢＶＳ、Ｖｉｒ－２２１８、ＢＢ－１０３及びＬｕｎａｒ－ＨＢＶから選択される、（ｉ）から（ｘｖｉｉｉ）のいずれか１つに記載の方法である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｘ）化合物（Ｉ）が、ＮＵＣ及びＨＢＶ ＬＮＡオリゴヌクレオチドとともに投与される、（ｉ）から（ｘｉｘ）のいずれか１つに記載の方法であり、ＮＵＣは、ＥＴＶ、ＴＡＦ及びＴＤＦから選択され、ＨＢＶ ＬＮＡオリゴヌクレオチドは、ＷＯ２０１５／１７３２０８又はＷＯ２０１４／１７９６２７に開示されている化合物のいずれか１つである化合物（ＩＩ）である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｘｉ）化合物（Ｉ）が、１２～４８週間、特に１２週間、２４週間、３６週間又は４８週間投与される、（ｉ）から（ｘｘ）のいずれか１つに記載の方法である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｘｉｉ）化合物（Ｉ）がＮＵＣ及びＨＢｓＡｇ阻害剤とともに投与され、前記ＮＵＣがＥＴＶ、ＴＡＦ及びＴＤＦから選択され、前記ＨＢｓＡｇ阻害剤がＲＥＰ ２１３９、ＲＥＰ ２１６５及びＭｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂから選択される、（ｉ）から（ｘｘｉ）のいずれか１つに記載の方法である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｘｉｉｉ）化合物（Ｉ）が別の抗ＨＢＶ剤とともに投与され、前記抗ＨＢＶ剤が、Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）、ＰＥＧ－Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）、イナリギビル、ＡＲＢ－１４６７、ＡＲＯ－ＨＢＶ、ＡＢ－７２９、ＤＣＲ－ＨＢＶＳ、Ｖｉｒ－２２１８、ＢＢ－１０３、Ｌｕｎａｒ－ＨＢＶ、化合物（ＩＩ）、ＲＥＰ２１３９、ＲＥＰ２１６５、Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂ、ＧＳ－９６２０、ＧＳ－９６８８、ＪＮＪ－６４７９４９６４、ＡＩＣ６４９、ＡＢＸ２０３、ＩＮＯ－１８００、ＨＢ－１１０、ＴＧ１０５０及びＨｅｐＴｃｅｌｌから選択される、（ｉ）から（ｘｘｉｉ）のいずれか１つに記載の方法である。
本発明は、以下の実施例を参照することによってより充分に理解される。しかしながら、本実施例は、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
略語
ＡＡＳＬＤ：米国肝臓研究協会
ＡＰＡＳＬ：アジア太平洋肝臓研究協会
ＢＩＤ：１日２回
ＣＨＢ：慢性Ｂ型肝炎
ＥＡＳＬ：欧州肝臓研究協会
ＥＴＶ：エンテカビル
ＮＵＣ：ヌクレオシ（チ）ド類似体
ＨＢｅＡｇ：Ｂ型肝炎ｅ抗原
ＨＢｓＡｇ：Ｂ型肝炎表面抗原
ＨＢＶ：Ｂ型肝炎ウイルス
ＨＣＣ：肝細胞癌腫
ＰＥＧ－ＩＦＮ：ペグ化インターフェロン
ＱＤ：１日１回
ＴＡＦ：テノホビル・アラフェナミド
ＴＤＦ：フマル酸テノホビル・ジソプロキシル
ＷＨＯ：世界保健機関
一般的な実験条件
試験集団：ＨＢＶに感染した患者（Ｔｅｒｒａｕｌｔ ＮＡ，Ｌｏｋ ＡＳＦ，ＭｃＭａｈｏｎ ＢＪ，ｅｔ ａｌ．Ｕｐｄａｔｅ ｏｎ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ：ＡＡＳＬＤ ２０１８ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｇｕｉｄａｎｃｅ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．２０１８；６７：１５６０－１５９９．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｌｉｖｅｒ．ＥＡＳＬ ２０１７ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１７；６７：３７０－３９８．）。
化合物：
化合物（Ｉ）：３－［（８ａＳ）－７－［［（４Ｓ）－５－エトキシカルボニル－４－（３－フルオロ－２－メチル－フェニル）－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－１５ ２，２－ジメチル－プロパン酸、以下に示す構造を有するＨＢＶ ＣｐＡＭである。
Figure 2022548652000002
化合物（ＩＩ）：ＷＯ２０１５／１７３２０８又はＷＯ２０１４／１７９６２７に開示されている化合物のいずれか１つであるＨＢＶ ＬＮＡオリゴヌクレオチド。
イナリギビル：Ｓｐｒｉｎｇ Ｂａｎｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発された低分子ジヌクレオチド経口活性ＨＢＶ抗ウイルス薬であり、直接作用活性及び免疫調節活性の両方を有し、宿主の先天性抗ウイルス応答を刺激する。これは、サイトゾルパターン認識受容体レチノイン酸誘導性遺伝子（ＲＩＧ－Ｉ）に結合して、ＨＢＶプレゲノムＲＮＡの５’－イプシロン領域へのＲＩＧ－Ｉ結合を増強する。（Ｗａｌｓｈ Ｒ．，Ｈａｍｍｏｎｄ Ｒ．，Ｊａｃｋｓｏｎ Ｋ．，ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＳＢ９２００（Ｉｎａｒｉｇｉｖｉｒ）ｔｈｅｒａｐｙ ｏｎ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２０１８；６８ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １：Ｓ８９－）。
ＲＥＰ ２１３９又はＲＥＰ ２１６５：Ｒｅｐｌｉｃｏｒ社によって開発された核酸ポリマー。これは、侵入後機構を介して作用してＨＢＶサブウイルス粒子の集合／放出を阻止し、循環からのＨＢｓＡｇのクリアランスを可能にする（Ｂａｚｉｎｅｔ Ｍ．，Ｐaｎｔｅａ Ｖ．，Ｐｌａｃｉｎｔａ Ｇ．，ｅｔ ａｌ．Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔ ｏｆ ｈｉｇｈ ｒａｔｅｓ ｏｆ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ ｒｅｖｅｒｓａｌ ｏｆ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＨＢｅＡｇ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｃｈｒｏｎｉｃ ＨＢＶ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ＲＥＰ ２１３９－ＭＧ／ＲＥＰ ２１６５－ＭＧ，ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ ｆｕｍａｒａｔｅ ａｎｄ ｐｅｇｙｌａｔｅｄ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｐｈａ－２ａ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２０１８；６８ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １：２３４Ａ－２３５Ａ）。
ＧＳ－９６２０：Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃｓが開発したＴＬＲ７アゴニストの小分子．（Ａｇａｒｗａｌ Ｋ．，Ａｈｎ Ｓ．Ｈ．，Ｅｌｋｈａｓｈａｂ Ｍ．，Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｖｅｓａｔｏｌｉｍｏｄ（ＧＳ－９６２０）ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｗｈｏ ａｒｅ ｎｏｔ ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ ｏｎ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒａｌ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ ２０１８；２５：１３３１－１３４０）。
ＧＳ－９６８８：Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｃｅｓ Ｉｎｃｓによって開発されたＴＬＲ８アゴニストの強力かつ選択的な小分子。（Ｋｈａｎａｍ Ａ．，Ｙｏｏｎ Ｊ．Ａ．，Ｐｏｏｎｉａ Ｂ．，ｅｔ ａｌ．ＧＳ－９６８８，ａ ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ８ ａｇｏｎｉｓｔ ｉｎｄｕｃｅｓ ｉｎｎａｔｅ ａｎｄ ａｄａｐｔｉｖｅ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２０１８；６８ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １：３２９Ａ－３３０Ａ）。
ＪＮＪ－６４７９４９６４：経口ｔｏｌｌ様受容体－７アゴニストは、慢性ＨＢＶを処置することを目的とし、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ＬＬＣによって現在開発されている（Ｅｄ Ｇａｎｅ，Ｍｉｎａ Ｐａｓｔａｇｉａ，Ａｎ Ｄｅ Ｃｒｅｕｓ，ｅｔ ａｌ．Ａ Ｐｈａｓｅ １，Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ，Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，Ｆｉｒｓｔ－ｉｎ－Ｈｕｍａｎ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓａｆｅｔｙ，Ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ，Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ ｏｒａｌ ＪＮＪ－６４７９４９６４，ａ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－７ Ａｇｏｎｉｓｔ，ｉｎ Ｈｅａｌｔｈｙ Ａｄｕｌｔｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２０１９；７０ ｅ１４１－ｅ３８２：ＦＲＩ－１９８）。
ＡＩＣ６４９：調節されたサイトカイン放出及びＴ細胞応答の活性化をもたらす宿主免疫防御の抗原提示細胞アームに直接対処することが示されている不活化パラポックスウイルスｏｖｉｓ粒子調製物。ＡＩＣ６４９は、ＡｉＣｕｒｉｓ Ａｎｔｉ－ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ Ｃｕｒｅｓ ＧｍｂＨによって開発されている。（Ｉｂｉｒｏｎｋｅ Ａｄｄｙ，Ａｌｅｎ Ｊａｍｂｒｅｃｉｎａ，Ｔｈｏｍａｓ Ｂｅｒｇ，ｅｔ ａｌ．Ｆｉｒｓｔ ｉｎ Ｈｕｍａｎ，ｓｉｎｇｌｅ ａｓｃｅｎｄｉｎｇ ｄｏｓｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｏｆ ＡＩＣ６４９ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２０１９；７０ ｅ１４１－ｅ３８２：ＦＲＩ－１９９）。
Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂ：ＭＹＲ Ｐｈａｒｍａが所有する抗ＨＢＶ分子であって、肝細胞表面タンパク質タウロコール酸ナトリウム共輸送ポリペプチドに結合して不活性化し、ＨＢＶを非産生経路に誤って導き、それによって細胞の感染を防ぐことができる。（ｈｔｔｐ：／／ｍｙｒ－ｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／ｓｃｉｅｎｃｅ／ａｂｏｕｔ－ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ－ｂ）。
ＤＣＲ－ＨＢＶＳ：Ｄｉｃｅｒｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．において開発中の治験薬。この治験薬は、ＨＢｓＡｇ遺伝子配列領域内のＨＢＶメッセンジャーＲＮＡを標的とする単一のＧａｌＸＣ分子からなる。
ＨＢＶワクチン：ＡＢＸ２０３（Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＩＮＯ－１８００（Ｉｎｏｖｉｏ）、ＨＢ－１１０（Ｉｃｈｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｗｉｔｈ Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＴＧ１０５０（Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ）又はＨｅｐＴｃｅｌｌ（Ａｌｔｉｍｍｕｎｅ）。
一般的方法：ＨＢｓＡｇの喪失又は減少に対する化合物（Ｉ）の効果を調べるために、化合物（Ｉ）を表１に列挙した用量レジメンに従って投与される。主な尺度は、処置後２４週間における、定量的ＨＢｓＡｇ減少又はＨＢｓＡｇ喪失（＜０．０５ＩＵ／ｍＬ、Ｅｌｅｃｓｙｓ（登録商標）ＨＢｓＡｇ ＩＩ（Ｒｏｃｈｅ）（登録商標）によって測定）である。
試験デザイン：化合物（Ｉ）について選択された用量及び本発明で利用されるスケジュールを以下の表１に要約する。
表１．化合物（Ｉ）の投与レジメン
Figure 2022548652000003
Figure 2022548652000004
Figure 2022548652000005
Figure 2022548652000006

Claims (23)

  1. ヒト患者におけるＨＢＶ感染を処置する方法であって、前記患者に、２００ｍｇ ＱＤ又はＢＩＤ～１０００ｍｇ ＱＤ又はＢＩＤの量の化合物（Ｉ）の活性成分を含有する医薬組成物を、他の抗ＨＢＶ剤とともに又は伴わずに１２～１４４週間投与することを含み、化合物（Ｉ）は、３－［（８ａＳ）－７－［［（４Ｓ）－５－エトキシカルボニル－４－（３－フルオロ－２－メチル－フェニル）－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－１５ ２，２－ジメチル－プロパン酸である、方法。
  2. 化合物（Ｉ）が、経口、ＳＣ又はＩＶを介して投与される、請求項１に記載の方法。
  3. 化合物（Ｉ）が、絶食して、又は食物とともに投与される、請求項２に記載の方法。
  4. 化合物（Ｉ）の投与量及び投与頻度が、２００ｍｇ ＱＤ若しくはＢＩＤ、４００ｍｇ ＱＤ若しくはＢＩＤ、６００ｍｇ ＱＤ若しくはＢＩＤ、８００ｍｇ ＱＤ若しくはＢＩＤ、又は１０００ｍｇ ＱＤ若しくはＢＩＤである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 化合物（Ｉ）が、１２週間、２４週間、３６週間、４８週間、５２週間、６０週間、７２週間、８４週間、９６週間、１０４週間、１０８週間、１２０週間、１３２週間又は１４４週間投与される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 化合物（Ｉ）が、他の抗ＨＢＶ剤を伴わずに投与される、請求項５に記載の方法。
  7. 化合物（Ｉ）が、１又は２種の他の抗ＨＢＶ剤とともに投与され、前記他の抗ＨＢＶ剤が、ＮＵＣ、ＩＦＮ－α、ＴＬＲアゴニスト、ＲＩＧ－Ｉモジュレータ、ｓｉＲＮＡ、ＨＢＶ ＬＮＡオリゴヌクレオチド、ＨＢｓＡｇ阻害剤及びＨＢＶワクチンから独立して選択される、請求項５に記載の方法。
  8. 化合物（Ｉ）がＮＵＣとともに投与され、前記ＮＵＣがＥＴＶ、ＴＡＦ及びＴＤＦから選択される、請求項７に記載の方法。
  9. 化合物（Ｉ）が、４８～９６週間、特に４８週間、５２週間、６０週間、７２週間、８４週間又は９６週間投与される、請求項８に記載の方法。
  10. 化合物（Ｉ）がＮＵＣとともに４８週間、６００ｍｇ ＱＤで経口により絶食投与され、ＮＵＣがＥＴＶ、ＴＡＦ及びＴＤＦから選択される、請求項８又は９に記載の方法。
  11. 化合物（Ｉ）がＮＵＣ及びＩＦＮ－αとともに投与され、ＮＵＣがＥＴＶ、ＴＡＦ及びＴＤＦから選択される、請求項７に記載の方法。
  12. 化合物（Ｉ）が、４８～９６週間、特に４８週間、５２週間、６０週間、７２週間、８４週間又は９６週間投与される、請求項１２に記載の方法。
  13. 化合物（Ｉ）がＮＵＣ及びＩＦＮ－αとともに４８週間、６００ｍｇ ＱＤで経口により絶食投与され、ＮＵＣがＥＴＶ、ＴＡＦ及びＴＤＦから選択され、前記ＩＦＮ－αがＰｅｇａｓｙｓ（登録商標）及びＰＥＧ－Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）から選択される、請求項１１又は１２に記載の方法。
  14. 化合物（Ｉ）がＮＵＣ及びＴＬＲアゴニストとともに投与され、前記ＮＵＣがＥＴＶ、ＴＡＦ及びＴＤＦから選択され、前記ＴＬＲアゴニストがＧＳ－９６２０、ＧＳ－９６８８、ＪＮＪ－６４７９４９６４及びＡＩＣ６４９から選択される、請求項７に記載の方法。
  15. 化合物（Ｉ）がＮＵＣ及びＲＩＧ－Ｉモジュレータとともに投与され、前記ＮＵＣがＥＴＶ、ＴＡＦ及びＴＤＦから選択される、請求項７に記載の方法。
  16. 前記ＲＩＧ－Ｉモジュレータがイナリギビルである、請求項１５に記載の方法。
  17. 化合物（Ｉ）が、１２～４８週間、特に１２週間、２４週間、３６週間又は４８週間投与される、請求項１６に記載の方法。
  18. 化合物（Ｉ）がＮＵＣ及びｓｉＲＮＡとともに投与され、前記ＮＵＣがＥＴＶ、ＴＡＦ及びＴＤＦから選択される、請求項７に記載の方法。
  19. 前記ｓｉＲＮＡが、ＡＲＢ－１４６７、ＡＲＯ－ＨＢＶ、ＡＢ－７２９、ＤＣＲ－ＨＢＶＳ、Ｖｉｒ－２２１８、ＢＢ－１０３及びＬｕｎａｒ－ＨＢＶから選択される、請求項１８に記載の方法。
  20. 化合物（Ｉ）がＮＵＣ及びＨＢＶ ＬＮＡオリゴヌクレオチドとともに投与され、前記ＮＵＣがＥＴＶ、ＴＡＦ及びＴＤＦから選択され、前記ＨＢＶ ＬＮＡオリゴヌクレオチドが化合物（ＩＩ）である、請求項７に記載の方法。
  21. 化合物（Ｉ）が、１２～４８週間、特に１２週間、２４週間、３６週間又は４８週間投与される、請求項２０に記載の方法。
  22. 化合物（Ｉ）がＮＵＣ及びＨＢｓＡｇ阻害剤とともに投与され、前記ＮＵＣがＥＴＶ、ＴＡＦ及びＴＤＦから選択され、前記ＨＢｓＡｇ阻害剤がＲＥＰ ２１３９、ＲＥＰ ２１６５及びＭｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂから選択される、請求項７に記載の方法。
  23. 化合物（Ｉ）が別の抗ＨＢＶ剤と共に投与され、前記抗ＨＢＶ剤が、Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）、ＰＥＧ－Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）、イナリギビル、ＡＲＢ－１４６７、ＡＲＯ－ＨＢＶ、ＡＢ－７２９、ＤＣＲ－ＨＢＶＳ、Ｖｉｒ－２２１８、ＢＢ－１０３、Ｌｕｎａｒ－ＨＢＶ、化合物（ＩＩ）、ＲＥＰ ２１３９、ＲＥＰ ２１６５、Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂ、ＧＳ－９６２０、ＧＳ－９６８８、ＪＮＪ－６４７９４９６４、ＡＩＣ６４９、ＡＢＸ２０３、ＩＮＯ－１８００、ＨＢ－１１０、ＴＧ１０５０及びＨｅｐＴｃｅｌｌから選択される、請求項７に記載の方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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SG11201607332UA (en) * 2014-03-07 2016-10-28 Hoffmann La Roche Novel 6-fused heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
AU2020249331A1 (en) 2019-03-25 2021-09-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a compound of HBV core protein allosteric modifier
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011522834A (ja) * 2008-06-05 2011-08-04 ザイモジェネティクス リミテッド ライアビリティ カンパニー Ｃ型肝炎の治療のためのペグ化ｉｉｉ型インターフェロンの使用
PT2992098T (pt) 2013-05-01 2019-07-05 Ionis Pharmaceuticals Inc Composições e métodos para modular a expressão de hbv e ttr
SG11201607332UA (en) 2014-03-07 2016-10-28 Hoffmann La Roche Novel 6-fused heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
GB201408623D0 (en) 2014-05-15 2014-07-02 Santaris Pharma As Oligomers and oligomer conjugates
BR112018009009A8 (pt) * 2015-11-03 2019-02-26 Hoffmann La Roche terapia combinada de um inibidor de formação de capsídeo hbv e um interferon
WO2018036941A1 (en) * 2016-08-24 2018-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy of an hbv capsid assembly inhibitor and a nucleos(t)ide analogue
EP3512556B1 (en) * 2016-09-13 2021-08-18 F. Hoffmann-La Roche AG Combined treatment with a tlr7 agonist and an hbv capsid assembly inhibitor
US20220265817A1 (en) * 2017-05-31 2022-08-25 Arbutus Biopharma Corporation Therapeutic compositions and methods for treating hepatitis b
US20190151307A1 (en) * 2017-10-24 2019-05-23 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating patients co-infected with a virus and tuberculosis

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