TWI358411B - Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus - Google Patents

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TWI358411B
TWI358411B TW095127587A TW95127587A TWI358411B TW I358411 B TWI358411 B TW I358411B TW 095127587 A TW095127587 A TW 095127587A TW 95127587 A TW95127587 A TW 95127587A TW I358411 B TWI358411 B TW I358411B
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Pierre Jean-Marie Raboisson
Kock Herman Augustinus De
Lili Hu
Sandrine Marie Helene Vendeville
Abdellah Tahri
Dominique Louis Nestor Ghislain Surleraux
Kenneth Alan Simmen
Karl Magnus Nilsson
Bengt Bertil Samuelsson
Asa Annica Kristina Rosenquist
Vladimir Ivanov
Michael Pelcman
Anna Karin Gertrud Linnea Belfrage
Per-Ola Mikael Johansson
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Tibotec Pharm Ltd
Medivir Ab
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Description

1358411 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明乃有關對C型肝炎病毒（HCV)之複製作 用具抑制活性之大環化合物。本發明進一步有關含 有彼等化合物作為活性成分之組成物以及彼等化合 物與組成物之製法。 【先前技術】 c型肝炎病毒係全球性慢性肝病之導因__ 10 15 20 成為相當多醫學研究之焦點。Hcv為黃病毒科 /aWviW而"）肝炎病毒屬（kpWWrw)病毒之成 員’與黃病毒屬[包括牽連人類疾病之許 夕病毋，例如登革熱病毒與黃熱病病毒]及動物瘟疫 病毒科州Wrw)[包括牛病毒性下痢病毒（B VDv)] 密切相關。HCV係正«、單股RNA_，且有大 約M00個驗基對之基因體。該基因體包含採用 舰二維結構之5，及3,未轉譯區，及編碼含大約 = 030個胺基酸之單一多蛋白質之中樞開放 =二該多蛋白質編碼利用宿主與病毒蛋白酶 一者所傳"之延續系列之共轉譯及後轉譯蛋白水解 ::割：自多蛋白質前驅物釋出之十個 ==性=含核心病毒粒子蛋白，與兩個 毒酵素功能（解螺旋酶、聚合酶、 一要之病 能未知之蛋白質。病喜酶），以及功 扃毋基因體之複製係由非結構性 7 1358411 蛋白5b (NS5B)編碼之RNA_依存性RNA聚合酶所 傳介。除了聚合酶之外，於雙功能NS3蛋白中編碼 之病毒解螺旋酶功能及蛋白酶功能二者已被證實係 HCV RNA複製所不可缺。除了 NS3絲胺酸蛋白酶 / 5之外，HCV亦編碼NS2區域中之金屬蛋白酶。 . 於開始急性感染後，多數被感染之個體由於 HCV優先地於肝細胞中複製惟未直接細胞病變，而 φ 逐漸形成慢性肝炎。特別是，缺乏強有力之T淋巴 細胞反應及高傾向之病毒突變似乎促進高比率之慢 10性感染。慢性肝炎會進展為導向肝硬化、末期肝病t 與HCC (肝細胞癌）之肝纖維化，使其成為肝移植之 導因。 根據地理位置分佈不同，HCV存在6種主要基 因型及50個以上亞型。丨型HCV在歐洲及美國係 15普遍之基因型。HCV廣泛之基因異質性具有重要之 φ 診斷及臨床涵義’或許可說明疫苗開發及缺乏治療 反應之困難。 傳染HCV會透過接觸被污染的血液或金液產 物（例如於輸血後或使用靜脈内藥物後）發生。企液 20筛檢中所用診斷試驗之引入已導使輸血後之Hcv 發生率有下降之傾向。然而，在緩慢進展成為末期 肝病之前提下，現行之感染於數十年間將持續呈現 嚴重之醫療及經濟負擔。 當前之HCV療法係以（聚乙二醇化之）干擾素_α 1358411 (IFN-α)組合三嗤核苷（ribavirin)為基礎。此組合療 法於40%以上被1型基因型病毒感染之病患及約 80%被2及3型基因型感染者中產生持續之病毒學 反應。除了對1型HCV效力受限外，此組合療法 5 具有明顯的副作用，許多病患難以忍受；其主要副 作用包括似流行性感冒之症狀、金液學上之異常、 及神經精神病症狀。因此，業界對於更有效、方便 且較能為病患忍受之療法有所需求。 近來，有兩種胜肽模擬體HCV蛋白酶抑制劑 10 已獲得關注作為臨床候選者，亦即揭示於 WOOO/59929 之 BILN-2061 及揭示於 W003/87092 之VX-950 ;也已有許多類似之HCV蛋白酶抑制劑 揭示於學術及專利文獻。已顯見的是，持續投與 BILN-2061或VX-950產生對各別藥物具抗性之 15 HCV突變株，所謂逃避藥物（drug escape)突變株。 彼等逃避藥物突變株於HCV蛋白酶基因體中具特 有之突變，尤其是D168V、D168A及/或A156S。 因此，業界需要具有不同抗性模式之附加藥物以提 供衰弱之病患治療選擇，具有多種藥物之組合療法 20 有可能成為未來之規範，甚至用於第一線治療。 HIV藥物之使用經驗，特別是HIV蛋白酶抑制 劑，進一步強調次佳（sub-optimal)藥物動力學及複 雜劑量療法迅速導致無意之順從性不足；此意指 HIV療法中之各個藥物一天中大部分時間之24小 9 1358411 度（最小赢裝濃度）時常落於1C9〇或叫。 門檻下。一般認為’至少為IC50(更確實地，Ic 或ED9〇)之24小時波谷濃卢貝 1L90 反合，辰度乃減緩形成逃避藥物突 f株所不可缺。使此等波谷濃度得以達成必需之藥 物^學與藥物代謝乃對藥物設計提供嚴苛挑戰:、 先刚技藝HCV蛋白酶抑制劑具有多個肽鍵之強列 胜肽模擬隸質，造成有效療法藥物動上、 之障礙。 ίο 15 業界對於可克服當前H C V療法缺點（例如副作 用效力冗限、出現抗性及順從性不足）之Hcv抑 制劑有所需求。 本發明乃有關一種HCV抑制劑’其具有優越 之一或多個下述藥理相關性質：亦即具效力降低 之胞毒性、增進之藥物動力學、增進之抗性概況、-可接受之劑量與藥丸負擔。 此外，本發明化合物具有相當低之分子量，容 易以市售可得或經由技藝已知合成程序易於得到之 起始物質予以合成。 W005/010029揭示氮雜-肽大環c型肝炎絲胺 酸蛋白酶抑制劑；含有前述化合物供投與受hcv 感染之苦之病患用之醫藥組成物；及利用投與含有 該化合物之醫藥組成物之HCV感染病患之治療方 法。 【發明内容】 20 1358411 本發明乃有關一種可由下式（I)表示之hcv複 製抑制劑：
及其氧化物、鹽、與立體異構物，式中 各虛線（以-----表示）代表視需要之雙鍵； X為N、CH及於X具有雙鍵時為C; R1 為-OR7、-NH-S02R8 ; R2為氫，及於X為C或CH時，R2亦可為CN6烷
環烷基； R4為芳基或Het ; η 為 3、4、5、或 6;
Rs代表鹵基、烷基、羥基、Ch6烷氧基、多鹵 15 基Cw烷基、苯基、或Het ; R6代表Cw烷氧基、單-或二Cw烷胺基； R7為氫；芳基；Het;視需要被CN6烷基取代之C3_ 1358411 環烧基；或視需要被c3_7環烷基、芳基或被Het 取代之Ck6烷基； R8為芳基；Het ;視需要被Cl·6烷基取代之c3-7環 烷基；或視需要被C3_7環烷基、芳基或被Het取 \ 5 代之CU6烷基； - 為基團或部分基團之芳基為視需要被一、二或三個 選自鹵基、羥基、硝基、氰基、羧基、Ci6烷基、 Ci-6烷氧基、Ck烷氧基Cm烷基、Ci_6烷羰基、 胺基、單·或二Ci 6烷胺基、疊氮基、巯基、多 10 鹵基Cl-6燒基、多齒基匸丨-6烧氧基、C3_7環烧基、 11比洛唆基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、4_C16烷 基-/、虱喃η井基、4-C!·6燒幾基-六氫T7比畊基、與嗎 啉基之取代基取代之笨基；其中嗎啉基與六氫吼 σ疋基可視需要被一或兩個Ci 6烷基基團取代； 15為基團或部分基團之Het為含有丨至4個各自獨立 • 地選自氮、氧與硫之雜原子之5或ό員飽和、部 分Ζ飽和、或完全不飽和之雜環，該雜環視需要 與苯環稠合；及整個Het視需要被一、二或三個 各自獨立地選自下述基團之取代基取代：鹵基、 20羥基、靖基、氰基、羧基、Cw烷基、（:“烷氧 基、ci·6烧氧基C】·6烷基、cK6烷羰基、胺基、 單**或二Cw烷胺基、疊氮基、酼基、多鹵基6 烷基、多齒基Cw烷氧基、C3 7環烷基、吡咯啶 基、六氫吼啶基、六氫响畊基、4_cl-6烷基·六氫 12 1358411 0比0井基、4-Ci-6^缓基-六氫井基、與嗎琳基； 其中嗎啉基與六氫吡啶基可視需要被一或兩個 Ci-6烷基基團取代。 本發明進一步有關式（I)化合物、其氧化物、 5 加成鹽、四級胺、金屬錯合物、與立體異構物型之 製法、其中間產物、及使用中間產物製備式⑴化合 物之用途。
10 15 本發明乃有關式（I)化合物本身、其沁氧化物、 加成鹽、四級胺、金屬錯合物、與立體異構物型作 為藥劑之用途。本發明進一步有關含有載劑與抗病 毒有效量之如本文詳述之式（I)化合物之醫藥組成 物。該醫樂組成物可含前述化合物與其他抗_HCv 劑之組合物。本發明進一步有關供投與受HCV感 染之苦之病患用之前述醫藥組成物。 本發明亦有關使用式（I)化合物、或其#氧化 物、加成鹽、四級胺、金屬錯合物、或立體異構物 型製造供抑制HCV複製用藥劑之用途；或本發明 係有關抑制溫血動物之HCV複製之方法，該^法 包括投與有效量之式⑴化合物、或其前驅藥物、沁 氧化物、加成鹽、四級胺、金屬錯合物、 構物型。 次立體異 用 除非另行說明，否 下述界定。 則前文及下文所用各術語適 鹵基一詞通稱氟、氯、溴及碘基。 13 20 1358411 「土團或部分基團（例如於多鹵基cN6烷氧基 )之多自基C,·6烷基」界定為單或多齒基取代 =Ci-6烷基，特別是被多達一二、三四、五、 5 或’、個以上齒原子取代之（^-6烧基，例如具有 $夕個f原子之曱基或乙基’如二氟甲基、三氟 :土：二氟乙基；較佳者為三氟甲基；亦包含全氟 !-6烧基，彼等為其中所有氯原子均被氣基置換之 如五氟乙f於多鹵基q 6絲之界 10 ^中，若有一個以上函原子連接於烷基，則該等齒 原子可相同或不同。 界一：文所用之為基團或部分基團之「Ci-4烷基」 二疋/、有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴 暴，例如，甲某、 贫 乙基、1-丙奉、2-丙基、1· 丁基、 15 其sit甘2_甲基小丙基；「c丨-6烷基」涵蓋C1_4燒基 Γ，具有5或6個碳原子之高級同系物，例如 ::戍基、2-戊基、3-戊基、己基、2_甲基 Λ其:2_甲基戊基、2_乙基-1-丁基、3-甲基-2-土 Ci-6烷基中引人關注者為^丨4烷基。 20 ^基團或部分基團之「c26烯基」一詞界定具 ό個蛱原子之具有飽和碳碳鍵與至少一個雙 其、f鏈及分支鏈煙基團，例如，乙稀基、1-丙歸 丙烯基(或烯丙基)、1_丁烯基、2_丁烯基、3· 2 P二f 甲基·2·两稀基、2-戊稀基、3_戊烯基、 -己稀基、3·己稀基、4•己稀基、2甲基_2_ 丁稀基、 14 2·甲基-2-戊烯基等。c2_6烯基中引人關注者為C2_4 烯基。 為基團或部分基團之「C2_6炔基」一詞界定具 有2至6個碳原子之具有飽和碳_碳鍵與至少一個參 鍵之直鏈及分支鏈烴基團，例如，乙炔基、卜丙炔 基、2-丙炔基、1-丁炔基、2·丁炔基、3_丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基等。C2_6 块基中引人關注者為C2_4炔基。 C3-7環烧基一詞通稱環丙基、環丁基、環戊基、 環己基與環庚基。
Ci_6鏈烧二基界定具有1至6個碳原子之二價 直鏈及分支鏈飽和烴基團，例如，亞甲基、伸乙基、 u-丙烷二基、M_丁烷二基、u丙烷二基、2,3_ 丁烷一基等，1，5·戊烷二基、μ己烷二基等。 鏈烷二基中引人關注者為cl 4鏈烷二基。 ·
Cn6烷氧基意指 文所界定者。
Ci-6院基氧基中Cl_6烷基如上 成趙ίΐ!所或酮基於連接於碳原子時，形 成羰基基團；連接於硫原子時，形 1 接於硫原子時，則形成⑽基團每; 被㈣取代時，則該酮基所連接之碳原子 述之 1358411
Het之實例包含，舉例而言，比略咬基、六氯 °比咬基、嗎#基、硫代嗎琳基、六氫°比啡基、β比略 基、吼唑基、咪唑基、4唑基、異啐唑基、噻呼基、 異噻畊基、噻唑基、異噻唑基、哼二唑基、嗟二唾 * 5 基、三唑基（包括1，2,3-三唑基' 1，2,4-三唑基）、四 - 唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、嗒呼基、 三畊基等。該等Het基團中引人關注者為不餘和， φ 特別是具有芳族性質者。進一步引人關注者為具有 一或兩個氮之Het基團。 10 本節及下文各節述及之各Het基團可視需要被 式⑴化合物或任何亞組式（I)化合物之界定中述及 之種類與個數之取代基取代。本節及下文各節述及 之一些Het基團可被一、二或三個羥基取代基取 代。此等被羥基取代之環可呈其具有諸酮基之互變 15異構型存在。舉例而言，3-羥嗒畊基團可呈其互變 • 異構型2丹-嗒畊-3-酮存在。當Het為六氫吡畊基 時，較佳為於其位置4被以碳原子連接於4_氮之取 ，基（例如4-C丨·6烷基、4-多齒基Cm烷基、Ci 6烷 氧基Cw烷基、Cl^烷羰基、C3 7環烷基）取代。 〇 引人關注之Het基團包括，舉例而言，吡咯啶 基、六氫吡啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、六氫吡啡 基、°比咯基、咕唑基、咪唑基啐唑基、異嘮唑基、 噻唑基、異噻唑基、呤二唑基、噻二唑基、三唑基（包 括1，2,3-三嗅基、丨，2,4•三唑基）、四唑基、呋喃基、 1358411 噻吩基、吡啶基、嘧啶基、嗒啡基、吡唑基、三畊 基、或與苯環稠合之任何此等雜環，例如〇引η朵基、 。弓丨唑基（特別是1Η-,哇基）、,D朵啉基、啥啉基、 四氫喹啉基（特別是U，3,4·四氫喹啉基）、異喹啉 5基、四氫異喹啉基（特別是四氫異喹啉基）、 噎哇琳基、駄畊基、笨并咪唑基、笨并噚唑基、苯 并異噚唑基、苯并噻唑基、笨并啤二唑基、苯并噻 一唑基、苯并呋喃基、笨并噻吩基。 食吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、 10六氫η比畊基、4_經取代之六氫呢畊基等Η"基團較 佳者為經由其氮原子連接（亦即丨·吡咯啶基、卜六氫 吡啶基、4·硫代嗎啉基、4_嗎啉基、丨_六氫吡畊基、 4-經取代之ι_六氫吡畊基）。 應注意的是，諸界定中所用任何分子上的基 15團，只要具化學穩定性，可位於該等分子上之任何 位置。 除非另行指示，否則諸變數界定中所用之基團 包含所有可能之異構物。例如，吡啶基包含2_吡啶 基、比啶基與_4 β比啶基；戊基包含卜 2_ 20基與-3戊基。 於任何組成中’當任何變數出現一次以上時， 各界定係互相獨立。 下文所用之「式（I)化合物」、「本發明化合物」 或類似名詞均意欲包含具式（I)之化合物、其前驅藥 17 物、沁氧化物、加成鹽、四級胺、金屬錯合物、及 立體異構物型。一具體實例包含式⑴化合物或本文 詳述之任何亞組式（I)化合物，以及其呈可能之立體 異構物型之氧化物、鹽類。另一具體實例包含式 ⑴化合物或本文詳述之任何亞組式⑴化合物，以及 其呈可能之立體異構物型之鹽類。 式（I)化合物具有數個對掌中心並呈其立體異 構物型存在。本文所用之「立體異構物型」一詞係 界定式（I)化合物可具有之由相同順序鍵結結合的 相同原子組成惟具有不能互換之不同立體結構之所 有可能化合物。 關於使用或〇s)稱呼取代基内的對掌原子之 絕對構型之情形下，該名稱係慮及整個化合物而非 單指該取代基。 除非另行述及或指示，否則一化合物之化學名 稱包含該化合物可具有之所有可能立體異構物型之 混合物。該混合物可含有該化合物基礎分子結構之 所有非鏡像異構物及/或鏡像異構物。呈純型或彼此 摻合之本發明化合物的所有立體化學異構物型均涵 蓋於本發明範圍之内。 本文述及之化合物與中間產物之純立體異構物 型係界定為實質上不含該化合物或中間產物相同基 礎分子結構之其他鏡像異構物或非鏡像異構物型之 異構物。特別是，「立體異構性純度」一詞係有關具 有至80/。立體異構物過量（亦即最少其一異 構物及最多10%其他可能異構物）至多達1〇〇%立體 異構物過量(亦即100%其一異構物而不含其他異構 物)之化合物或中間產物，更特別是，具有至少㈣ 至夕達100 /〇立體異構物過量之化合物或中間產 物’又特別是具有至少94%至多達1G()%立體異構 物過量者及最特別是具有至彡97%至多it 100%立 體異構物過量者。「鏡像異構性純度」及「非鏡像異 構性純度」亦同理可論’惟分別係指所述混合物且 有之鏡像異構物過量及非鏡像異構物過量。 本發明化合物及中間產物之純立體異構物型^ 藉施用技藝已知之程序製得。例如，鏡像異構物月 利用以光學活性酸或鹼(其實例為酒石酸、二节醯邊 酒石酸、一甲笨醯基酒石酸與掉腦續酸 異構物鹽進行選擇性結晶作用而彼此分離。或;^ 對掌性靜止相’以色層分析技術將 ::。該等純立體異構物型亦可由對應之純立體 1 適當起始物f製得，惟反應之發生需具立體 。較佳為，於需要專一立體異構物時，則以 立體專—性之製備方法合成該化合物。彼 利地運用純鏡像異構物型起始物質。 利用習知方法可分離製取式(1)化合物 法為構ft旋體。可有利地運用之適當物理分“ ’選擇性結晶法與層析法，例如管桂層 析法。 —些式（1)化合物、其前驅藥物、氧化物、鹽 類、溶劑合物、四級胺、或金屬錯合物、及其製備 5 ^所用之中間產物，未進行實驗確定其絕對立體化 - 學構型。熟習此項技藝人士得以使用技藝已知方 法，例如，舉例而言，x射線繞射法，測定該等化 合物之絕對構型。 鲁本發明亦意欲包含發生於本發明化合物諸原子 ίο之所有同位素。同位素包含具有相同原子序而質量 數不同之原子。依一般實例而不擬受限地，氫之同 位素包含氣及氘；碳之同位素包含C-13及C-14。 本說明書全文所用之「前驅藥物」一詞意指藥 理上可接文之衍生物例如酯類、醢胺類與碟酸酯 類，俾使該衍生物所產生之活體内生物轉化產物為 15如式（I)化合物所界定之活性藥物。G〇〇dman與 # Gllman敘述前驅藥物之文獻（The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992，Biotransformation of Drugs”，p 13-15)概括 性地併入本文。前驅藥物較佳為具有極佳水溶性、 20增加之生物利用率及於活體内易於代謝成為活性抑 制劑。本發明化合物前驅藥物之製備係利用修飾存 在化合物中之官能基，使得該等修倚經由例行操作 或於活體内’裂解成為母化合物。 較佳者為醫藥上可接受之酯前驅藥物，其於活 20 1358411 體内可水解，係衍生自具有羥基或羧基之彼等式（i) 化合物。於活體内可水解之酯乃於人類或動物體内 水解產生母酸或醇之酯。適當之醫藥上可接受之羧 基酯類包括（^-6烷氧甲酯類例如甲氧曱基、c,，6烷 5 醯基氧甲基酯類例如三甲基乙醯基氧甲基、酞醯基 醋類、Cw環烷氧羰氧基CU6烷基酯類例如環己 基羰氧乙基；1，3-二噚環戊烯-2-酮基曱基酯類例如 5-曱基-1,3-二呤環戊烯-2-酮基曱基；及Cl 6烷氧羰 基氧乙基酯類例如1-甲氧羰基氧乙基；彼等可於本 1 〇發明化合物之任何羧基處形成。 含有羥基之式（I)化合物之活體内可水解之酯 包括無機酯類例如磷酸酯類與α-醯氧基烷基醚類 及相關化合物，該酯於活體内水解結果，分解得到 母經基。（X-醯氧基烷基醚類之實例包括乙醯氧甲氧 15基與2,2·二甲基丙醯氧甲氧基。羥基之活體内可水 解酯形成基團之選擇包括统酿基、苄酿基、苯基乙 醯基及經取代之节醯基與苯基乙醯基、烷氧羰基"(得 到烷基碳酸酯類）、二烷基胺甲醯基與N_(二烷基胺 乙基）-N-烷基胺甲醯基（得到胺甲酸酯類）、二烷^胺 乙《及m乙醯基。㈣基上之取代基實例包括經 由亞甲基自環氮原子與該苄醯基環之位置3或4連 接之7V·嗎琳基與#_六氫处a井基。 不伤療用途之式⑴化合物之鹽類為其抗衡離 子係醫樂上可接受者。然而，醫藥上不被接受之酸 21 1358411 與鹼之鹽類亦可例如於醫藥上可接受之化合物之製 備或純化中找到其用途。所有鹽類，無論醫藥上可 接叉與否，均涵蓋於本發明範圍之内。 如上文述及之醫藥上可接受之酸及鹼加成鹽類 5意欲包含式⑴化合物得以形成之具治療活性之無 毒酸及鹼加成鹽型。醫藥上可接受之酸加成鹽型可 利用以該等適當酸處理鹼型方便地製得。適當酸包 含，例如，無機酸如氫齒酸，例如鹽酸或氫溴酸、 硫酸、墙酸、碟酸等；或有機酸例如乙酸、丙酸、 10羥乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸（亦即乙二酸）、丙二 酸、琥珀酸（亦即丁二酸）、馬來酸、富馬酸、蘋果 酸（亦即羥基丁二酸）、酒石酸、擰檬酸、甲磺酸、 乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己基胺磺酸、水 揚酸 '對胺基水楊酸、雙羥萘酸等。 15 .相反地，該等鹽型可利用以適當驗處理而轉化 成游離驗型。 含酸性質子之式（I)化合物亦可利用以適當有 機及無機鹼處理，轉化成其不具毒性之金屬或胺加 成鹽型。適當驗鹽型包括，例如，錄鹽、鹼金屬及 20鹼土金屬鹽，例如，鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等；與 無機驗形成之鹽例如节星（benzathine)、#-甲基-D_ 葡萄糖胺、水巴明（hydrabamine)等鹽；及與胺基酸 (例如精胺酸、離胺酸等）形成之鹽。 上文所用之加成鹽一詞亦包括式⑴化合物以 22 1358411 及其鹽可形成之溶劑合物。此等溶劑合物為例如水 合物、醇鹽等。 上文所用之「四級胺」一詞界定式（I)化合物利 用式（I)化合物的鹼性氮與適當四級銨化劑（例如，視 • 5需要經取代之烧基齒化物、芳基齒化物或芳燒基齒 . 化物’例如曱基碘或苄基碘）間之反應可形成之四級 錢鹽。亦可使用具有良好釋離基之其他反應試劑， • 例如烷基三氟曱烷磺酸酯類、烷基曱烷磺酸酯類、 及烷基對曱苯磺酸酯類。四級胺具有帶正電之氮。 10醫藥上可接受之抗衡離子包括氯基、溴基、碘基、 三氟乙酸根與乙酸根。可使用離子交換樹脂將選擇 之抗衡離子引入。 本發明化合物之氧化物型意欲包含式⑴中 之一或數個氮原子被氧化成為所謂氧化物之化 15 合物。 • 一般將察知’式（I)化合物可具有金屬結合、螯 合、錯合物形成性質，因此可呈金屬錯合物或金屬 螯合物存在。式（I)化合物之此等金屬化衍生物意欲 涵蓋於本發明範圍之内。 20 有些式⑴化合物亦可呈其互變異構型存在。此 等形式雖未明確地於上文諸式中示出，惟意欲涵蓋 於本發明範圍之内。 如上述’式（I)化合物具有數個不對稱中心。為 了更有效參照各彼等不對稱中心，將使用下述結構 23 式中所示之編號系統。 R5
員裱之碳原子3’，當R2取代基為Ci 6烷基時之碳 原子2, ’及當X為CH時之碳原子Γ ;各彼等不對 稱中心可呈其R或S構型存在。 位置1之立體化學性較佳為與L_胺基酸之構 型’亦即L-脯胺酸之構型，相符合。 當X為CH時，取代於環戊烷環位置丨，與 10的兩個羰基基團較佳為呈反式構型。於位置5/之羰 基取代基較佳為呈與L-脯胺酸構型相符人之該 型。取代於位置1’與5’之羰基較佳為如下^結^中
24 1358411 式（i)化合物包含下述結構片段所示之基團：
式中C7代表位置7之碳，位置4與6之碳為該環丙 烷環中之不對稱碳原子。 5 儘管式（I)化合物其他部分存在其他可能之不 對稱中心，彼等二不對稱中心之出現意指該化合物 可呈非鏡像異構物之混合物存在，例如式（I)化合物 中位置7之碳之構型如下圖所示與羰基同側或與醯 胺同侧之諸非鏡像異構物。
10
C7與羰基同側 C7與醯胺同侧
一具體實例係有關式⑴中位置7之碳之構型與 羰基同側之化合物；另一具體實例係有關式（I)中位 置4之碳之構型為R之化合物；特定之亞組式（I) 化合物係其中位置7之碳之構型與羰基同側及位置 15 4之碳之構型為R者。 式（I)化合物可包含脯胺酸殘基（當X為N時）或 25 1358411 環戊基或環戊烯基殘基（當x為CH或c時）。較佳 者為式（I)中位置1 (或5’）之取代基與位置3，之|取 代基呈反式構型之化合物。特別引人關注者為式⑴ 中位置1具有與L-脯胺酸相符合之構型及位置3, 之W取代基相關於位置丨呈反式構型之化合物。較 佳為，式（I)化合物具有下述式（I_a)與（M))所示之立 體化學性：
本發明之一具體實例係有關式⑴或式（I a)化合 1 〇物或任何亞組式（I)化合物，其中適用一個或一個以 上下述條件者： (a) R2為氫； (b) X為氮； (c) 雙鍵出現於碳原子7與8之間。 15 本發明之一具體實例係有關式（I)或式（I_a)、 (I-b)化合物或任何亞組式⑴化合物，其中適用一個 26 1358411 或一個以上下述條件者： (a) R2為氫； (b) X 為 CH ; (c) 雙鍵出現於碳原子7與8之間。 特定之亞組式（1)化合物為下述結構式所
R5
式（I-c)與（i-d)化合物中’分別具有式（I_a)、與 (I-b)化合物之立體化學構型者特別引人關注。 於式（I)化合物、或任何亞組式⑴化合物中，碳 10原子7與8間之雙鍵可呈順式或反式構型。較佳為， 石反原子7與8間之雙鍵呈如式…勹與（I_d)所述之順 式構型。 於式（I)化合物、或任何亞組式⑴化合物中，可 出現故原子1，與2’間之雙鍵，如下式（j_e)所示。 27 1358411
又另一特定亞組式（i)化合物係下述諸結構式 所示者：
R5 R5
R1 (1-0 (i-g) 28 1358411 R5
(I-h) 於式（I-f)、（I-g)或（I-h)之諸化合物中，具式（I_a) 與（I-b)化合物之立體化學構型者特別引人關注。 5 (I-a) ' (I-b) ^ (I-c) ^ (Ι-d) ^ (Ι-e) ^ (I-f) . (i-g) 與（I-h)中，於適當時，X、n、Ri、R2、r3、r4、r5、 與R係如本文中具體指定之式（I)化合物或任何亞 組式（I)化合物之界定中所詳述。 需瞭解的是，上文界定之式（I-a)、（I_b)、（l_c)、 10 (I-d)、（I-e)、（I-f)、（I-g)或（I-h)化合物之亞組，以 及本文界定之任何其他亞組，亦意欲包含該等化合 物之任何氧化物、加成鹽、四級胺、金屬錯合物 及立體異構物型。 於式（I)化合物或任何亞組式（I)化合物中，當n 15 為2時，被“η”以括弧括住之-CH2·基團相當於乙二 基；η為3時，被“η”以括弧括住之-CH2·基團相當 29 於丙=基，n為4時，被“η”以括弧括住之_CH2·基 團相田於丁二基；n為5時被“η”以括弧括住之 CH2-基團相當於戊二基；η為6時，被％”以括弧 括住之_CH2•基g相當於己二基。特別之亞組式⑴ 化合物為化合物中η為4或5者。 本發明之具體實例為具式⑴之化合物或式⑴ 化合物之任何亞組，其中 ⑷R1為-OR7,特別是其中尺7為Cifi烷基例如甲 基、乙基、或第三丁基，及最佳為其中尺7為氫； 或 ⑻R1為-NHS(=0)2R8,特別是其中R8為Cl_6燒 基、C3-C7環燒基、或芳基，例如其中R8為甲 基、％丙基、或苯基；或 ⑷R1為-nhs(=o)2r8’特別是其中R8為被Cl 6垸 基取代之〇3_7環烧基’較佳為其中R8為環丙 基、環丁基、環戊基、或環己基，其任一者被 Cl_4烧基取代’亦即被甲基、乙基、丙基、異 丙基、丁基、第三丁基、或異丁基取代。 本發明之進一步具體實例為式（I)化合物或任 何亞組式⑴化合物，其中R1為-NHS(=〇)2R8，特別 是其中R8為被 C 1 -4烧基（亦即被甲基、乙基、丙基 或異丙基）取代之環丙基。 本發明之進一步具體實例為式（I)化合物或任 何亞組式⑴化合物，其中R1為-NHS(=0)2R8，特別 是其中R8為1-甲基環丙基。 本發明之進一步具體實例為式⑴化合物或任 何亞組式（I)化合物，其中 (a) R2為氫； (b) R為cN0烧基’較佳為甲基。 本發明之具體實例為式⑴化合物或任何亞組 式⑴化合物，其中 (a) X為n、C(X經由雙鍵連接時）或ch(X經由單 鍵連接時）及R2為氫； (b) X為C(X經由雙鍵連接時）及R2為Cl_6烷基， 較佳為甲基。 本發明之進一步具體實例為式⑴化合物或任 何亞組式（I)化合物，其中 (a) R3為氫； (b) R3為CN6烷基； (c) R3為CN6烷氧基Cl6烷基或c3_7環烷基。 本發明之較佳具體實例為式（I)化合物或任何 亞組式（I)化合物’其中R3為氫、或Cl_6烷基，更 佳為氣或曱基。 本發明之具體實例為式（I)化合物或任何亞組 式（I)化合物中R4為各自獨立地，視需要被式⑴化 合物或任何亞組式（I)化合物之界定中述及之Het或 芳基之任何取代基取代之芳基或Het者；或詳言 之’該芳基或Het係各自獨立地，視需要被Ci-6烷 基^基、胺基、單·或二c16烧基胺基”比洛咬基、 :氫：啶基、嗎啉基、六氫吡畊基、4〜烷基六 風°比°井基取代；及其中嗎琳基與六氫W基基團可 視需要被一或二個C,_6烷基基團取代。 本發明之具體實例為式（I)化合物或任何亞組 式（I)化合物中R4係下述基團者
或’特別是’其中r4係選自下述組群：
(¾-1) (q-2)
(q-3) (q-4) 、其中，可能的話，氮可具有R4a取代基或為與 分子其餘部分之連結；任何R4取代基中之各R4a可 選自如式（I)化合物或任何亞組式⑴化合物界定中 所詳述作為Het上可能之取代基者； 詳言之’各R4a可為氫、鹵基、CN6烷基、胺 基、或單-或二-Cu烧基胺基、吼咯咬基、六氫吡 咬基、嗎啉基、六氫吡畊基、4_Ci 6烷基·六氫吡# 基；及其中嗎啉基與六氫吡啶基基團可視需要被一 或二個烧基基團取代； 詳言之，各R4a係各自獨立地為氫、鹵基、cu6 1358411 烷基、胺基、或單-或二-Cl 6烷基胺基； 及其中R4a係取代於氮原子上，其較佳為含有 經由碳原子或其諸碳原子之一者連接於該氮之取代 基之碳；及其中於該情形下R4a較佳為C,_6烷基。 5 本發明之具體實例為式（I)化合物或任何亞組 式⑴化合物中R4係苯基或。比啶基（特別是4_n比啶基) 之化σ物，其中各該基團可被1、2或3個選自式（I) 化合物或其任何亞組界定中之芳基所述及之取代基 取代。特別是該苯基或η比啶基係被個（或被卜之 10個、或被一個）選自齒基、Ci_6烷基或^16烷氧基之 取代基或諸取代基取代。 本發明之具體實例為式⑴化合物或任何亞組 式⑴化合物中R5係鹵基、或Ci_6烷基（較佳為甲 基、乙基、異丙基、第三丁基、氟、氯或溴包括 15多鹵基C1_6烷基）之化合物。 本發明之具體實例為式⑴化合物或任何亞組 式（I)化合物中系Cl-6院氧基或二Ci6烧基胺基； 較佳為R6係甲氧基或二甲胺基；更佳為r6係甲氧 基之化合物。 2〇 ，⑴化合物由P1、p2、P3三個構成單元組成。 構成單元P1進一步含有P1’尾部。下述化合物（ι·^) 中帶有星號之羰基可為構成單元p2或構成單元p3 之-部分。為了化學上之理由，將連接於位置i，之 羰基併入X為C之式⑴化合物之構成單元p2。 33 1358411 構成單元Pi與P2、P2與P3、及ρι盥ρι，（當 5為-^S〇2R8或-〇r7時）之連接涉及形成酿胺 構^單元P1與P3之連接涉及雙鍵之形成。連 接構成單元PI、P2與P3以製備化合物（丨」）或（㈠) /彳依任何特定順序進行。其中—步驟涉及環化作 用，從而形成大環。 下文所不為化合物（Μ)，其為式（I)中碳原子C7 • 與08以雙鍵連接之化合物；及化合物（I-j)，其為式 (I)中C7與C8以單鍵連接之化合物。式（lj)化合物 10可由對應之式（Ι-I)化合物，利用還原其大環中之雙 鍵予以製備。 R5
應注意的疋，於式（I-c)化合物中，p2與p3構 成單元間醯胺鍵之形成可於其尿素部分之二不同位 15置達成。第一個醯胺鍵包含吡咯啶環之氮及鄰接之 幾基（以星號標明）。替代之第二個酿胺鍵形成涉及 34 1358411 標有星號之羰基與-NHR3基團之反應。P2與P3構 成單元間之此二醯胺鍵形成均可行。 下文敘述之合成程序亦意欲應用於消旋物、純 立體化學中間產物或終產物、或任何立體異構混合 .5物。消旋物或立體化學混合物可於合成程序之任何 階段分離成為立體異構物型。於一具體實例中，其 中間產物與終產物具有上文式（I_a)與（I_b)化合物中 詳述之立體化學性。 為了簡化式（I)化合物或中間產物之結構表 10 述，基團 R5
以R9表示，點線代表連接R9所示基團及分子其餘 部分之鍵結。 φ 於一具體實例中’化合物（I-i)之製備係先形成 15諸酿胺鍵，接著形成P3與pi間之雙鍵鍵結，同時 環化成為大環。 於較佳具體實例中，式⑴中C：7與（：8之間為雙 鍵之化合物，即上文界定之式（I_i)化合物，可如下 文反應圖式之概述予以製備： 35 1358411
大環之形成可於適當金屬觸媒[例如Miller, S.J., Blackwell, H.E., Grubbs, R.H. J. Am. Chem. Soc. 118，（1996)，9606-9614 ; Kingsbury, J. S” 5 Harrity, J. P. A., Bonitatebus, P. J., Hoveyda, A. H., J· Am. Chem. Soc. 121，（1999)，791-799 ;及 Huang et al·，J. Am. Chem. Soc. 121，（1999)，2674-2678 記 述之Ru-系觸媒；例如Hoveyda-Grubbs觸媒]存在 下’經由烯烴置換反應進行。 10 可使用於空氣中穩定之釕觸媒例如氯化亞雙 (二環己基膦）-3-苯基-1H-茚_ι_基釕（Neolyst M1®) 或二氣化雙（三環己基膦）_[(笨硫基）亞曱基]釕 (iv)。其他可使用之觸媒為Grubbs第一與第二代觸 媒’亦即分別為亞苄基-雙（三環己基膦）二氯釕及 15 (1，3·雙-(2,4,6-二曱基苯基）·2_亞咪唑啶基）二氯（苯 基亞甲基Μ三環己基膦）釘。特別引人關注者 H〇Veyda_Grubbs第一代與第二代觸媒’分別為二氯 (鄰異丙氧笨基亞甲基）(三環己基膦）·釕（11)及α 雙-(2,4,6-三曱基苯基)_2·亞咪嗤咬基）二氣（鄰異丙 36 1358411 氧苯基亞甲基）釕。含其他過渡金屬（例如M〇)之其 他觸媒亦可用於此反應。 置換反應可於適當溶劑例如醚類如THF、二畤 烷；齒化烴如二氯甲烷、CHC〗3、！，2-二氯乙烷等、 5烴例如甲苯中進行。於較佳具體實例中，該置換反 應係於甲苯中進行。彼等反應係於高溫、氮氣氛圍 下進行。 丨 式⑴化合物中，大環之（^與C8間之連結為單 鍵之化合物’亦即式（Lj)化合物，可由式（1…化合 物，利用還原式（i_i)化合物中之C7 C8雙鍵予以製 備。此還原可利用使用氫之催化性氫化反應，於責 金屬觸媒例如’舉例而言，Pt、pd、Rh、RU或阮尼 鎳存在下進行。引人關注之觸媒為披Rh之氧化鋁。 該氫化反應較佳為於溶劑例如醇如甲醇、乙醇、或 15驗如THF、或其混合物中進行。彼等溶劑或溶劑混 合物中亦可添加水。 一 Rl基團可於合成之任何階段連接於P1構成單 凡’亦即’於環化反應之前或之後，或於環化反應 及如上文所述之還原之前或之後。式（1)中Rl代表 20 -NHSOW之化合物’該化合物以式（1叫表示可 利用於Ri基團與P1之間形成醯胺鍵連接此二基團 予以製備。同樣地，式⑴中Rl代表-〇R7之化合物， 亦即化合物（I-k-2)，可利用形成酷鍵使R1基團1連接 於予以製備。於-具體實例中，如下述反應圖 37 1358411
式（其中G代表一基團）所概述，於合成化合物（I)之 最後步驟才引入-OR5基團：
Ο G-COOH + H2N-S02R8 (2a) (2b) ΗΝ S02R6
10 G-COOH + HOR7 -► G^\ … OR5 (2a) (2c) (l-k-2) 中間產物（2a)可利用醯胺形成反應（例如下文 敘述之形成醯胺鍵之任何程序），與胺（2b)連接。詳 言之，可以連接劑例如羰基·二咪唑（CDI) EEDQ、IIDQ、EDCI或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧 基-參-吡咯啶鱗（為市售可得之PyBOP®)，於溶劑如 醚例如THF、或鹵化烴例如二氯甲烷、氯仿、二氯 乙烷中處理（2a)，及與所需磺醯胺（2b)反應[較佳為 於Pa)與連接劑之後]。（2a)與（2b)之反應較佳為於鹼 如三烷胺例如三乙胺或二異丙基乙胺、或1,8-二氮 雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU)存在下進行。中間 15 產物Qa)可利用酯形成反應，與醇（2c)連接。舉例而 言，（2a)與（2c)可於物理上例如利用共沸去除水，或 38 1358411 於化學上藉使用脫水劑一起反應而去除水。中間產 物（2a)亦可轉化為活化型，例如具式g-Co_z之活化 型’式中Z代表鹵基、或活化酯之剩餘部分，例如 z為方氧基例如本氧基、對硝基笨氧基、五氣苯氧 5 基、三氣苯氧基、五氯苯氧基等；或z可為混合針 之剩餘部分。於一具體實例中，G-CO-Z為醯基氣 (G-C0-C1)或混合酸酐（G-C0-0-C0-R 或 G-CO-O-CO-OR ’後者中之R為例如cK4院基如甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、異丁 10 基、或苄基）。使該活化型G-CO-Z與確醯胺（2b)反 應。 上述反應所述（2a)中羧酸之活化可導使產生内 部環化反應得到具下式之氮雜内酯中間產物
15 式中乂、尺2、113、119、11均如上文所詳述，及其中 立體發生中心可具有如上文詳述[例如式（I-a)或 (I-b)]之立體化學構型。中間產物（2a-l)可使用習知 方法自反應混合物中單離，單離之中間產物（2a-l) 再與（2b)反應，或者，含（2a-1)之反應混合物可進一 20 步與（2b)反應而不單離（2a-l)。於一具體實例中，當 39 1358411 與連接劑之反應係於水不互溶溶劑中進行時，含 (2a-l)之該反應混合物可以水或以弱鹼性水洗滌， 以去除所有水溶性副產物。如此獲得之經洗滌之溶 液接著與（2b)反應而不需附加之純化步驟。另一方 5面，中間產物（2a-l)之單離可提供特定之優點，經 視需要進一步純化後之單離產物可與（2b)反應，產 生較少副產物且反應之後處理較容易。 中間產物（2a)可利用酯形成反應，與醇（2C)連 接。舉例而言，（2a)與（2c)可於物理上例如利用共滞 10去除水，或於化學上藉使用脫水劑一起反應而去除 水。中間產物（2a)亦可轉化為轉化為例如上述之活 化型G_C〇-Z，接著與醇（2C)反應。酯形成反應較佳 為於鹼（例如鹼金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉 或鉀、或三級胺例如本文於有關醯胺形成反應中述 15及之胺類，特別是三烷胺如三乙胺）存在下進於 酯形成反應中可用之溶劑包括醚類例如THf;鹵化 烴例如二氯甲烷、C^Cl2;烴例如甲苯；極性質子 惰性溶劑例如DMF、DMSO、DMA等。 _ 中R3為氫之化合物，該化合物以（Ι·1)表 不，亦可如下述反應圖式所示，由對應之氮經 之中間產物（3a)去除保護基PG予以製 PG χ,ι a 闲保護基 去除文述及且可使用亦於下文述及之程序 云除之任何氮保護基： 40 1358411
上述反應中之起始物質（3a)可根據式⑴化合物 之製備程序予以製備，惟係使用其中R3基團為pG 之中間產物。 式（I)化合物亦可如下述反應圖式（其中各基團 具有上文詳述之意義）所概述，利用使中間產物（4a) 與中間產物（4b)反應予以製備：
(4b)中之γ代表羥基或釋離基LG例如鹵化物 10如溴化物或氯化物、或芳基磺醯基如甲磺醯基、三 氟甲磺醯基或對曱苯磺醯基等。 於一具體實例中，（4a)與（4b)之反應為鄰芳基化 反應，Y代表釋離基。此反應可根據E. M. Smith et al· (J. Med. Chem. (1988)，31，875-885)敘述之程序 1358411 進行。特別是，此反應於鹼（較佳為強鹼）存在下， 在反應惰性溶劑（例如於形成醯胺鍵述及之溶劑之 '者）中進行。 於特定具體實例中，起始物質（4a)與（4b)係於足 5 夠強以自羥基移去氫之鹼（例如鹼金屬或鹼土金屬 氫化物例如LiH或NaH、或鹼金屬醇鹽例如曱醇或 乙醇鈉或鉀、第三丁醇鉀）存在下，在反應惰性溶劑 (如二極性質子惰性溶劑如DMA、DMF等）中反應。 所得醇合物與芳基化劑（4b)反應，其中Y為如上述 10之適當釋離基。使用此種鄰芳基化反應將（4a)轉化 為⑴不會改變帶有羥基的碳之立體化學構型。 替代地，（4a)與（4b)之反應亦可經由Mitsunobu 反應（Mitsunobu，1981, Synthesis, January，1-28 ; Rano et al·，Tetrahedron Lett., 1995, 36, 22, 15 3779-3792 ； Krchnak et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5, 6193-6196 ； Richter et al., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 27, 4705-4706)進行。此反應包括於三笨基 膦及活化劑[例如偶氮竣酸二烧基醋如偶氮二缓酸 二乙酯（DEAD)、偶氮二羧酸二異丙酯（DIAD)等]存 20 在下，以（4b)處理中間產物（4a)(其中Y為羥基）。 Mitsunobu反應改變帶有羥基的碳之立體化學構型。 替代地，為了製備式（I)化合物，首先於構成單 元P2與P1之間形成醯胺鍵，隨後連接P3構成單 元至P1-P2之P1部分，接著於P3與P2-P1-P3之 42 1358411 P2部刀之間I成胺甲酸酿或醋鍵’同時造成環閉 合0 又另替代之合成法為於構成單元ρ2盥Ρ3之 間形成醯胺鍵，隨後連接構成單元ρι至ρ3'ρ2之 5 Ρ3部分，最後於^與孔PkP2間形成酿胺 . 鍵，同時造成環閉合。 構成單元PUP3可連接成為ρι ρ3序列。如 • *需要，可使連接ΡβΡ3之雙鍵還原。如此形成 10 之PI Ρ3序列’無淪還原與否’可連接於構成單元 Ρ2 ’因而形成序列Ρ1·Ρ3·ρ2，接著利用形成酿胺鍵 予以環化。 前述任何方法中之構成單元Ρ1與Ρ3可經由形 成雙鍵（例如利用下文敘述之烯烴置換反應，或 15 wmig類型反應）而連接。如果需要，則可與上述〇… 轉化為（H)相同地，將如此形成之雙鍵還原。該雙 鍵亦可於猶後階段還原，亦即於添加第三構成單元 之後，或於形成大環之後還原。構成單元p2斑ρι 形成醯胺鍵連接；？3與？2係利用形成胺甲 I §曰或醋連接。 20 ，部Pm合成式⑴化合物之任何階段與Η 冓成早凡結合，例如，於連接構成單元P2盥P1之 連接P3構成單元㈣之前或之後；或 於％閉合之前或之後。 可先製備各個構成單元，然後將其連接在一 43 1358411 起’或替代地’將諸構成單元之前驅物連接在一起， 然终於稍後階段修飾成為所需之分子組成。 保護各構成單元之官能基，以避免發生副反應。 醯胺鍵之形成可使用例如胜肽合成中用於連接 5胺基酸之標準程序進行；後者涉及一反應物之缓基 與其他反應物之胺基之脫水連接以形成連結酿胺 鍵。醯胺鍵之形成可使起始物質於連接劑存在下反 應或將叛基官能性轉化為活性型（例如活性酯、混合 酐或羧基醯氯化物或溴化物）而進行。此等連接反應 10與其中所用試劑之概括敘述可於胜肽化學之一般教 科書中尋得，例如，M. B〇danszky，“Peptide
Chemistry^, 2nd rev. ed., Springer-Verlag, Berlin, Germany，（1 993)。 15 20 具形成醯胺鍵之連接反應之實例包括疊氮化物 法、混合碳酸-羧酸酐（氯甲酸異丁酯）法、碳化二亞 胺（二環己基碳化二亞胺、二異丙基碳化二亞胺、或 水弋性碳化二亞胺例如乙基，[(3 _二甲胺基)丙 f ]碳化_二^亞胺）法、活性酯法（例如對硝苯基、對氯 f基—氯苯基、五氣苯基、五氟苯基、"羥基琥 =酿亞胺基等酿類）、WGGdward試劑〖_法、^ 二、费米坐（CDI或N，N-幾基二味唾）法、墻試劑或氧 你：原法。彼等方法中有些可藉添加適當觸媒予以 例如於碳化二亞胺法中添加1_經基苯并三 唾、卿（1，8-二氮雜雙環[Η·”十—破·7_烯）、或 C s ) 44 1358411 4-DMAP。進一步之連接劑為六氟磷酸（苯并三唑_N 基氧基）參-(二曱胺基）鱗，就其本身或於b羥基_笨 并三唑或4-DMAP存在下；或四氟硼酸2-(1丑_苯并 二唑-1-基）四曱基錁、或六氟磷酸鄰（7_ 5氮雜苯并三唑-1-基）-况况#，,#'-四甲基錁。彼等連接 反應可於溶液（液相）或固相中進行。 較佳之醯胺鍵形成係使用Ν_乙基氧羰基·2_乙 基氧基-1,2-二氫喹啉（EEDQ)或Ν-異丁基氧羰基_2_ 異丁基氧基-1,2-一氫噎琳（iidQ)進行。和傳統酐程 10序不同地，EEDQ與IIDQ不需鹼，亦不需低反應溫 度。典型地，其程序包括使等莫耳量之羧基與胺成 分於有機溶劑中（可使用寬廣種類之溶劑）反應。然 後添加過量EEDQ或HDQ，令混合物於室溫攪拌二 該等連接反應較佳為於惰性溶劑[例如鹵化 15烴，如二氯曱烷、氯仿；二極性質子惰性溶劑例如 乙腈、二f基甲醯胺、二f基乙醯胺、dms〇、 hmpt ;醚類例如四氫呋喃（THF)]中進行。 許多情形下，連接反應係於適當鹼[例如三級胺 如三乙胺、二異丙基乙胺（DIPEA)、f f基嗎啉、 20 W甲基处略咬、4-DMAP4 1>8_二氮雜雙環[54 十一碳-7-烯（DBU)]存在下進行。反應溫度可介於 〇°C與50°C之範圍内，反應時間可介於15分鐘與 24小時之範圍内。 連接在一起之構成單元中之官能基可予以保護 45 1358411 以避免形成不為所欲之鍵結。可使用之適當保護基 列舉於例如 Greene，“Protective Groups in Organic Chemistry”，John Wiley & Sons，New York (1999)及 “The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology，’，Vol. 3 • 5 Academic Press，New York (1987)中0 . 羧基可呈酯予以保護，該酯可裂離得到竣酸。 可使用之保護基包括1)烷基（例如甲基、三甲基矽烷 基與第三丁基）酯類；2)芳烷基（例如苄基與經取代 之苄基）酯類；或3)利用弱鹼或溫和還原方法即可裂 10 離之酯類例如三氯乙基與苄醯甲基酯類。 胺基可使用多種N-保護基予以保護，例如： 1) 酿基基團例如甲醯基、三氟乙醯基、醜酿基、 與對甲苯磺醯基； 2) 芳族胺曱酸酯基團例如苄基氧羰基（Cbz或z) 15 與經取代之节基氧羰基類、及9-苐基甲基氧 I 羰基(Fmoc); 3) 脂族胺曱酸酯基團例如第三丁基氧幾基 (Boc)、乙氧羰基、二異丙基甲氧羰基、與婦 丙基氧羰基； 20 4)環狀烷基胺曱酸酯基團例如環戊基氧幾基與 金剛烷基氧羰基； 5) 烷基基團例如三苯基甲基、苄基或經取代之 苄基例如4-甲氧苄基； 6) 三烧基石夕烧基例如三甲基石夕烧基或第三丁基 46 二甲基砍烧基；及 7)含硫醇之基團例如笨硫基幾基與二嗟破柏釀 基。 引人關庄之胺基保護基為B〇c與Fm〇c。 5 胺基保護基較佳為於進行下一連接步驟之前即 使其裂離。去除N-保護基可根據技藝已知之程序進 仃。於使用Boc基團時，所選擇方法為三氟乙酸（不 加溶劑或於二氯曱烷中）、或HC1之二〇等烷或乙酸乙 酉θ /合液。然後於進行連接之前或於原位，以鹼溶液 忉（例如緩衝劑水溶液、或三級胺類之二氣甲烷或乙腈 或一甲基曱醯胺溶液）中和所得銨鹽。於使用Fm〇c 基團時，所選擇試劑為六氫吡啶或經取代之六氫〇比 疋之一甲基甲酿胺溶液，惟可使用任何二級胺。脫 保4反應係於溫度介於0〇c與室溫之間（通常大約 5 l5_25°c、或 20-22〇C)進行。 會干預構成單元之連接反應之其他官能基亦可 予以保護。舉例而言，羥基可呈苄基或經取代之苄 ^醚類如4-曱氧苄基醚、苄醯基或經取代之苄醯基 2〇 §曰類如4_硕基苄醯基酯、或使用三烷基矽烷基基團 (例如二曱基矽烷基或第三丁基二甲基矽烷基）予以 保I蔓。 、 深—層之胺基可利用可選擇性裂離之保護基予 以保護。舉例而言，於使用Boc作為α·胺基保護基 時’下述側鏈保護基較為適當：可使用對曱苯磺醯 1358411 基（tosyl)基團保護深一層之胺基；可使用苄基（Bn) 醚類保護羥基；及可使用节基酯類保護深一層之羧 基。或者於選擇Fmoc進行α-胺基保護時，第三丁 基系保護基通常可被接受。例如，Boc可用於深一 層之胺基；第三丁基醚類用於羥基；及第三丁基酯 類用於深一層之缓基。 ίο 任何保護基可於合成過程之任何階段予以去 除，惟較佳為，於完成大環之建構後，即將未涉及 反應步驟之任何官能性之保護基去除。保護基之去 除可以所選擇保護基指定之任何方法進行，該等方 法為熟習此項技藝者所悉知。 式（la)中X為N之中間產物，該中間產物以式 (la-Ι)表示’可如下述反應圖式所概述，以中間產 15 物（5a)為起始物質，於羰基引入劑存在下，與鏈烯 胺（5 b)反應予以製備。
(&)
羰基（C0)引入劑包括光氣、或光氣衍生物例如 羰基二咪唑（CDI)等。於一具體實例中，（5a)與c〇 引入劑於適當鹼及溶劑存在下反應，該等鹼與溶劑 48 1358411 可為上述酿胺形成反應所用者。於特定具體實例 中’驗為碳酸氫鹽如NaHC〇3、或三級胺例如三乙 胺等；溶劑為醚或鹵化烴如thf、 專°其後’如上文反應圖式所示’添加胺（5b)，從 而製得中間產物（la-1)。使用類似反應條件之替代 途徑包括先使C0引入劑與鏈烯胺（5b)反應，然後 使如此形成之中間產物與（5a)反應。 中間產物（la-1)可替代地如下述製備：
10
PG為〇_保護基，其可為本文述及之任何基 團’特別是¥醯基或經取代 < ㈣基例# 4_硝基^ 酿基。於後者情形下，此基®可藉由與驗金屬氫氧 化物（LiOH、Na〇H、KOH)反應予以去除，特別是 當PG1為4-硝基苄醯基時，使用於含水與水溶性有 49 15 ⑶ 8411 機4劑例如鏈烷醇（甲醇、乙醇）與THF之水性介質 中之LiOH。 與上文所述相同地，使中間產物（6a)與（5b)於羰 ' 基引入劑存在下反應，此反應獲得中間產物（6c)。 • 5將其脫保護，特別是使用上述反應條件，如此獲得 , 之中間產物（6d)與中間產物（4b)進行如上述（44與 (4b)之反應’此反應產生中間產物（lal)。 φ 式（la)中X為c之中間產物，該中間產物以式 (la-2)表示，可如下述反應圖式所示，使用例如上 ίο文所述製備醯胺之反應條件，以中間產物（7a)為起 始物質，使其與胺（5b)進行醯胺形成反應予以製備。
中間產物（la_l)可替代地如下述製備：
50 1358411
PG為如上述之〇_保護基。可使用如上述之相 同反應條件：如上述形成醯胺、如於保護基中之說 明去除PG1及如（4a)與試劑（4b)之諸反應引入r9。 式（2a)中間產物之製備如下，先將敞開之醯胺 (9a)環化成為大環酯（9b)，接著轉化為（2a):
ίο 15 PG係羧基保護基，例如上述羧基保護基之一者， 特別是C! _4烧基或苄基酯，例如甲基、乙基或第三 丁基酯。（9a)成為（9b)之反應為置換反應，係如上述 進行。PG基團亦依照上述程序去除。當pQi為匸14 烷基酯時，係利用鹼性水解法予以去除，例如使用 於水性溶劑例如Cm鏈烷醇/水混合物中之Na〇H戋 較佳為UOH。苄基可利用催化性氫化反應去除。 於替代合成法中，中間產物（2a)可如下製備：
(10a) OH
選擇PG1基團，俾使其相對於PG2可選擇性地 被裂離。PG2可為例如利用鹼金屬氫氧化物之水性 介質溶液處理可予以去除之甲基或乙基酯類，於此 情形下，PG1為例如第三丁基或苄基。PG2可為於 弱酸條件下可被去除之第三丁基酯類或PGi可為使 用強酸或利用催化性氫化反應可去除之苄基酯類； (1〇b) 於後二情形下’ PG1為例如苯甲酸酯例如4-硝基苯 甲酸醋。 首先’使中間產物（10a)環化成為大環酯類 (10b) ’後者藉去除PG1基團脫保護成為（i〇c)，其與 中間產物（4b)反應，隨後去除羧基保護基PG2。該 環化反應、PG1與PG2之脫保護反應、及與（4b)之 連接反應均如上文所述。 0 52 R丨基團可於合成之任何階段引入，或者如上述 於最後步驟引入’或者早些，於形成大環之前引入。 下述反應圖式中，係引入為-NH-S02R8或-〇R7 (如 上文所詳述）之R1基團：
10 式中η與R3如上文所界定；當又為]^時， =可為氮-保護基（PG’如上文所界定）；當X為c 、，L亦可為基團_C〇〇pG2a，式中基團pG2a為類 似PG2之羧基保護基，惟其中PG2a相對於pG2可選 擇性地被裂離。於一具體實例中，pG2a為第三丁基 及PG2為甲基或乙基。 一土 (11c)與（lid)中L1代表基團（b)之中間產物相當 53 15 1358411 於中間產物（la)，可如上文之詳述進一步處理。 與P2構成輩开. P1與P2構成單元係根據上述程序，使用醯胺 形f反應進行連接。1>〗構成單元可具有羧基保護基 ‘ 5 PG2 (如於（12b)中），或可已連接於ρι’基團（如於（12c) . 中3)。匕2為N_保護基（PG)’或如上文詳述之基團（b)。 L3為羥基、-OPG1或如上文詳述之基團〇 R9。於下 φ 述任何反應圖式中，L3為羥基，於各反應步驟之 前’其可呈基團-0PGl被保護，如果需要，則接著 10脫保護回游離羥基官能基。與上述相同地，羥基官 能基可轉化為基團。
'OPG2 (12a) 於上述反應圖式程序中，環丙基胺基酸〇2b) 或（12:)係根據上述程序，形成醯胺鍵結而連接於p2 構成單兀（12a)之酸官能基，製得中間產物（i2#或 (12e)。於後者中’ l2為基團(b)，所得產物係包含 先前反應®式中之—些中間產物（lie)或（lid)之 54 15 1358411 P3-P2-P1序列。使用所用保護基之適當條件去除 (12d)中之酸保護基。隨後如上述與胺H2N-S02R8(2b) 或與HOR7(2c)連接，再獲得中間產物（12e)，其中 -COR1為醯胺或酯基。當L2為N-保護基時，可將 .5其去除獲得中間產物（5a)或（6a)。於一具體實例中， • 此反應中之PG為BOC基團及PG2為曱基或乙基。 附加之L3為羥基時’起始物質（i2a)為b〇c-L-羥基 • 脯胺酸。於特定具體實例中，PG為BOC，PG2為曱 基或乙基及L3為-0-R9。 10 於一具體實例中’ L2為基團（b)，彼等反應包括 連接P1至P2-P3，產生上述中間產物（lad)或（la)。 於另一具體實例中’ L2係如上文詳述之N-保護基 PG ’進行連接反應產生中間產物（12d-l)或（l2e-l)， 可使用上述反應條件，去除基團PG，分別製得包含 15 如上文詳述之中間產物（5 a)與（6a)之中間產物（12-f) 隊或（12g):
55 1358411 於一具體實例中，上文反應圖式中之基團乙: 代表可被5丨至起始物質〇2a)(其中L3為羥基）上之 基團-O-PG1。於此情形下，選擇ρ(}1，俾使其相對 於為PG之基團L2可選擇性地被裂離。
,1類似方法，可如下述反應圖式所概述（其中 f U如上文所詳述，阶與阶為絲保護 :)’將其t X為C之p2構成單元（其為環戊统或 核戊烯衍生物）連接於P1構成單元。卩〇23典型地係 經選擇俾使其相對於基團PG2’可選擇性地被裂 離。去除（13c)中之PG2a基團獲得中間產物㈤或 (8a)，彼等可如上述與（5b)反應。
於一特定具體實例中’ X為C, R2為Η，χ與 帶有之碳以單鏈連接（P2為環戊烷部分），pG2a 15與L3 —起形成鍵結及p2構成單元為下式所示： 56 1358411
雙環酸（14a)與（12b)或（12c)與上文所述相同進 行反應’分別成為（14b)與（14c)，打開其中之内酯， 得到中間產物（14c)與（14e)。該等内酯可使用酯水解 法打開，舉例而言’使用鹼性去除（9b)中之PGi基 團之上述反應條件’特別是使用鹼性條件例如鹼金 屬氫氧化物如NaOH、KOH，特別是LiOH。
中間產物（14c)與（14e)可如下文所述進一步處 10 王里。 與P2構成蕈元 對於具有吡咯啶基團之P2構成單元，P3與P2 或1*3與P2-P1構成單元係根據上述（5 a)與（5 b)連接 之程序，利用胺甲酸根形成反應予以連接。連接具 15有吧略啶基團之P2單元之一般程序如下述反應圖 式所示，其中L3如上文詳述，L4為基團-〇-PG2、 57 1358411 基團
於一具體實例中’（15a)中之L4為基團-OPG2， 5可去除PG2基團’所得酸與環丙基胺基酸（12a)或 (12b)連接’獲得中間產物（12d)或（12e)，其中L2為 基團（d)或（e)。
連接P3單元與P2單元或Ρ2_ρι單元（其中p2 為環戊烷或環戊烯）之一般程序如下述反應圖式所 示。L3與L4如上文所詳述。 >3
於特定具體實例中，l^l4可一起形成 =内醋橋鍵’ P3構成單元與！>2構成單元之連接 58 1358411
. 雙環内酯（14a)與（5b)進行醯胺形成反應成為醯 • 胺（16c)’打開其中之内酯橋鍵，得到（I6d)。醯胺形 成與打開内醋反應之反應條件如上文或後文所述。 鲁5接著可如上述，使中間產物（16d)連接於基團。 上述反應圖式之反應係使用如上述（5a)、（7a) 或（8a)與（5b)之諸反應之相同程序，特別是上述反應 中L4為基團（d)或（e)者，係相當於上述（5幼、（7約或 (8a)與（5b)之諸反應。 10 製備式⑴化合物所用之構成單元pi、pr、p2 與P3可以技藝已知之中間產物為起。 一些此等合成法將於下文更詳細地敘述。^備 • 可先製備各個構成單元，然後將其連接在一 起，或替代地，將諸構成單元之前驅物連接在一起， 15然後於稍後階段修飾成為所需之分子組成。 保護各構成單元之官能基，以避免發生副反應。 金成P2構成單元 P2構成單元含有被基團_〇_R4取代之吼咯啶、 環戊烷、或環戊烯基團。 20 3 °比洛咬基團之P2構成單元可衍生自市售可 得之經基脯胺酸。 59 1358411 含環戊烷環之P2構成單元之製備可如下述反 應圖式進行。
雙環酸（17b) ’舉例而言，可如Rosenquist et al. 5 於 Acta Chem. Scand. 46 (1992) 1127-1129 中所 述，以3,4-雙（曱氧羰基）-環戊酮（17a)製備。此程序 包括於溶劑例如曱醇中，以還原劑如硼氫化鈉使酮 基還原，隨後水解該酯，最後使用内酯形成法，特 別是於弱鹼例如吡啶存在下使用乙酸酐，使環閉合 10 成為雙環内酯（17b)。然後藉由引入適當羧基保護 基，例如上文詳述之基團PG2，保護（17b)中之羧酸 官能基，因而提供雙環酯（17c)。特定之基團PG2具 酸不穩定性，例如第三丁基，係利用於路易酸（Lewis acid)存在下以異丁烯處理，或於溶劑如二氣甲烷 15 中、鹼例如三級胺如二曱胺基吡啶或三乙胺存在 下，以二碳酸二-第三丁酯處理而引入。使用上述反 應條件，特別是以氫氧化鋰打開（17c)之内酯，獲得 60 5 應亦叮’仅、可進—步用於與P1構成單元之連接反 二^可保遵（l7d)中之游離酸，較佳為使用 二G可選擇性地被裂離之酸保護基心，盆㈣ 二基團:〇PG,或基團⑽9。所得； 、土為相當於上文詳述之中間產物（13a) 或（16a)之令間產物（17g)與（17i)。 列化學性之中間產物可於上述反應序 :::由解析中間產物而製備。舉例而言，(17b) 10 15 趟：作之程序’例如利用與光活性鹼形成 =作用或利用對掌層析法Μ解析，所得立體異 進步如上述處理。（17d)中之〇Η與COOH基 團處9於順式位置。反式類似物可藉於引人〇pGl或 之反應中（例如進行Mitsun〇bu反應）使用轉變 立體化學性之特C轉變帶OH官能基之碳之立 體化學性予以製備。 ^一具體實财’係使巾間產物（17d)連接於 1單元（12b)或（12C)，該連接反應相當於使用相同 條=連接(13a)或(16a)與相同p〗單元之連接反應。 接f如上述引入_〇_R9取代基，隨後去除酸保護基 PG ’獲得中間產物（㈤），其為中間產物㈣之亞 組或中間產物（16a)之-部分。去除pG2之反應產物 可進一步連接於P3構成單元。於一具體實例中， (17d)中之pg2係第三丁基可於酸性條件下（例如 使用三氟乙酸）去除。 61 1358411 ο 環，可如 w 一. (1971) 1277-1285中所述，使3,4·雙（甲氧羰基）環戊酮（l7a) 進行溴化-消除反應，隨後以還原劑如硼氫化鈉還原 酮基官能基，得到環戊烯醇（19&)。使用例如氫氧化 10
(17dJ 5 不飽和之P2構成單元，亦 下述反應圖式所示，予以製備。 即環戊烯環 〇 + /Ο 丫~~ 〇 Ο ^ Η0 γ-\ (17a) (19a) ο (19b) 如 Dolby et al.於 J. 〇rg. Chem. 36 OH 鐘’於溶劑如二°?燒與水之混合物中進行選擇性r 水解’得到經經基取代之單醋環戊烯醇（19b)。曰 其R亦可不為氫之不飽和p2構成單元可 述反應圖式所示予以製備。
62
J Jt)4·!·丄丄 OH R2
(20b) (2〇a)
P OH R2
(20c) o P b— \ o (20d)
(2〇g) (20e)
(2〇f)
V (20h) (20i) 特別之^甲基·3· 丁稀小醇(2Ga)氧化， 苴轉化為針^化劑如氣甲酸°比咬錯，獲得（2〇b)，將 1為對應之甲基醋（例如，利用於甲醇中以乙醯 後與演進行演化反應，獲得…漠醋 成二：後使後者與缔基酯(2〇e)[由(2〇d)進行酯形 ^應製得]縮合。(2〇e)中之酯較佳為第三丁基 S曰’其可由對應之市f可得酸(2Gd)製備，例如，於 10 鹼如一甲胺基吡啶存在下，以二碳酸二-第三丁酯處 理中間1物（2〇e)於溶劑如四氫吱喃中，以驗例如 二異丙基胺化鋰處理，並與（2〇c)反應，得到烯基二 酯（2〇f)。如上述，利用烯烴置換反應進行（2〇f)之環 化反應，得到環戊烯衍生物（2〇g)。使用以⑺心⑶ 不對稱環氧化法進行p〇g)之立體選擇性環氧化反 15應，製得環氧化物（2〇h)。最後，於驗性條件下進行 打開環氧化物之反應[例如，利用添加驗，特別是 63 (1’5-二氮雜雙環仙]壬 ㈣產物(2〇i)中之雙鍵娜^ 應，獲得對應之環舰化合物。可去除第 二丁基S日9成為對應之酸，接著將其連接於ρι構成單元。 .5 —R9基團可於合成根據本發明化合物之 便之階段引入㈣咬、環戊燒或環戊稀諸環上。1 一方法係先將—R9基心丨人至該等環，接著添加其 • 他所需構成早元’亦即P1 (視需要具有P1，尾部）與 10 P3，奴後形成大環。另一方法係使未帶取代 基f構f單元P2分別與P1與p3連接，·形& 大％之蚋或之後添加_尺9基團。於後一程序中， 部分具有羥基，可利用羥基保護基ρ〇1予以保護。 可藉由使經羥基取代之中間產物（2U)或（2lb) 15 與中9間產物（4b)進行如上述由（4a)合成⑴之反應，而 將R基團引入至構成單元P2上。彼等反應如下述 反應圖式所示，其中L2如上文所詳述，L5與L5a互 相獨立地代表羥基、羧基保護基-OPG2或-〇PG2a， 或L·亦可代表pi基團’例如上文詳述之基團（d)或 (e)或L亦可代表P3基團，例如上文詳述之基團 (b)。PG2與？〇2"等基團如上文所詳述。其中基團 L5與1^3為pg2或PG2a，其選擇係使得各基團相對 於另外一者，可選擇性地被裂離。舉例而言，匕5與 L5a之一者可為曱基或乙基，另一者為苄基或第三丁 基。 64 20
t 一具體實例中，（2la)中之L2為PG及L5為 -OPG ’ 或(21d)中之 β 為·〇ρ(}2 及 L、_〇pG2 pG2
等基團如上述予以去除D
R9
(21b) 0 (21a>
R9
(21c) 0 (21b-1)
替代地，於處理經羥基取代之環戊烷類似物 時’該喹啉取代基可經由類似之Mitsunobu反應， 10使化合物（2a’）之羥基基團與所需醇（3b)於三苯基膦 與活化劑如偶氮二羧酸二乙酯（DEAD)、偶氮二羧酸 (s ) 65 1358411 二異丙酯（DIAD)等存在下反應而引入。 5 10 15 於另一具體實例中，基團L2為B〇c，l5為經 基，起始物質（21a)為市售可得之B〇c_·基脯胺 酸’或其任何其他立體異構物型，例如bOC_l_^ 基脯胺酸’特別是後者之反式異構物。當（2丨b)中之 L5為羧基保護基時，可根據上述程序將其去除，成 為（2lc)。於又另一具體實例中，（21b-1)中之PG為 B 〇 c ’ P G2為低級烷基酯，特別是甲基或乙基醋。後 者酯之水解成為酸可利用標準程序進行，例如於甲 醇中使用㈣之酸水解法，或制驗金屬氫氧化物 如NaOH’特別是使用u〇H。於另一具體實例 :’:將經經基取代之環戊院或環戊稀類似物㈣ 轉化成（21e)，其巾L5與L5a為-〇PG2或_0PG2a者， =藉由去除基目PG2而轉化對應 ⑺叫中之_，導使產生類似中間產物。）去除 中間產物Y-R9 (4 b)可使用p 土 技蓺已知起始物質，根據 將於下文作更具細節之敘述。舉例 類中間產物之製備如下述反應圖式所示。啉 66 1358411
使用酿化劑例如乙醯氣等，於一或多種路易氏 酸例如三氯化硼與三氯化鋁存在下，在溶劑如二氣 曱烷中進行適當經取代之苯胺（22a)(市售可得或經 5 由技藝已知程序製得）之Friedel-Craft醯化反應’得 到（22b)。使（22b)與羧酸（22c)較佳為於鹼性條件（例 如於吡啶中），羧酸根活化劑（例如P0C13)存在下進 行連接反應，隨後於鹼性條件（如第三丁醇鉀）下， 在第三丁醇中進行環閉合及脫水反應，獲得喹啉衍 10 生物（22e)。後者可例如利用與鹵化劑（例如磷醯氯 等）、或與芳基橫醯基氯（例如曱苯確醢氣）之反應， 轉化為（22f)(其中LG為釋離基）。喹啉衍生物（22e) 可如上述進行Mitsunobu反應連接於醇，或啥琳（22f) 可如上述，與（la)進行鄰芳基化反應。 15 具結構式（22c)之多種曱酸可用於上述合成 中。彼等酸係市售可得或可經由技藝已知程序予以 製備。下述反應圖式顯示根據Berdikhina et al.於 Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.) (1991), c S ) 67 丄⑽411 427-433中敘述程序之2_(經取代之）胺羧基胺基噻 唑衍生物（23 a-1)之製備實例 ’係說明2-羧基-4-異丙 基·噻唑（22〇1)之製備：
1〇 /臭酮（23b)可由3_甲基-丁-2-酮（MIK)與矽烷化 劑（例如TMSC1)於適當鹼（特別是UHMDS)與溴存 在下予以製備。 玆於下文說明進一步之甲酸（22c)[特別是經取 鲁代之胺基噻唑曱酸（25a_2)]之合成：
使硫代草胺酸乙酯（23a)與β-溴酮（23b)反應， • 形成噻唑基甲酸酯（23c)，其水解成為對應酸 (j5c-l)。彼等中間產物中之乙酯可替換為如上文界 疋之其他羧基保護基pG2。上述反應圖式中，R4a 如上文所界定，特別為$烷基，更特別為異丙基。 具有各種取代基R4a (特別是CN6烷基）之硫脲 (24c)可利用適當胺（24a)與異硫氛酸第三丁酉旨於驗 如二異丙&乙胺存在了’在溶劑如二氯甲烷中反 應，隨後於酸性條件下去除第三丁基基團而形成。 68 1358411 接著使硫脲衍生物（24c)與3_溴丙酮酸縮合，得到噻 唑甲酸（22c-2)。 佥成P1構成單元 用於製備P1片段之環丙烷胺基酸為市售可 5 得’或可使用技藝已知程序製備。
特別是胺基-乙烯基-環丙基乙酯（12b)可根據 WO 00/09543中敘述之程序或如下述反應圖式之說 明製備’其"G2為如上文詳述之㈣保護基·· °
h2n 、，'xCOOPG2 Δ
(12b) 10
15 於鹼存在下，以1，4-二函基-丁烯處理市售可得 或易於製得之（25a)，產生（25b)，其水解後獲得具有 與羧基構型相同的烯丙基取代基之環丙基胺基酸 (12b)解析鏡像異構混合物（12b)，產生（i2b-l)。 =解析係使用技藝已知之程序例如酵素分離法；對 旱酸結晶法；或化學衍生法；或湘對掌管柱層析 法進行。中間產物（〗2b)或（i2b-l)可如上述連接於適 當P2衍生物。 人供製備根據式⑴中R丨為·ΟΙι74_ΝΗ_δ〇2Κ82 化。物用之P1構成單元，可利用使胺基酸（23a)於 69 1358411 醋或酿胺形成之標準條件下，分別與適當醇或胺反 應予以製備。如下述反應圖式所概述，環丙基胺基 酸（23&)之製備係藉引入；^-保護基？〇，及去除？〇2, 使胺基酸（23a)轉化為醯胺類（i2C-i)或酯類 (12c-2) ’彼等為中間產物（12c)之亞組。
(26a)與胺（2b)之反應係醯胺形成步驟；與（2e) 之類似反應為S旨形成反應；二者均可根據上述程序 進行。此反應獲得中間產物（26b)或（26c),從而利用 10例如上述之標準方法去除胺基保護基，因而產生所 需中間產物（12c-l)。起始物質（26a)可自上述中間產 物（12b)先引入N-保護基PG，接著去除基團PG2而 製備。 於一具體實例中’（26a)與（2b)之反應係於溶劑 U如THF中，以連接劑，例如N，N，_羰基_二咪唑（CDi) 等處理該胺基酸’隨後於鹼例如丨，8-二氮雜雙環 [5.4.0]十一碳_7_烯（DBU)存在下，與（2b)反應而進 70 1358411 行。替代地，可於鹼如二異丙基乙胺存在下以 處理該胺基酸，隨後以連接劑例如六氟錢笨并三 唑-1·基-氧基-參-吡咯啶-鱗(為市售可得之_ρ⑧) 處理，達成確酿胺基之引入。 中間產物（12c-l)或（i2c_2)可接著如上所述，連 接於適當脯胺酸、環戊烷或環戊烯衍生物。 金_成P3構成單元
10 P3構成單元係市售可得或可根據熟習此項技 藝人士已知之方法製備。彼等方法之一如下述反應 圖式所示，係使用單醯基化之胺類，例如三 胺或Boc經保護之胺。
於上文反應圖式中，R與C〇基團一起形成N 保護基，特別是R為第三丁氧基、三氟甲基；R:
與η如上文所界定及LG為釋離基，特別是齒素如 氣基或溴基。 單醯基化之胺（27a)以強驗例如氫化鈉處理，接 著與試劑LG-C5·8烯基（27b) ’特別是鹵基C58烯基 反應，以形成對應之經保護之胺（27c)。使（27c)脫保 20護得到（5b) ’其為構成單元P3。脫保護反應視官能 基R而定，因此若R為第三丁氧基，對應之B〇c 經保護之胺之脫保護反應可使用酸處理（例如使用 71 1358411 二敗乙酸）達成。替代地，當R舉例而言，為三氟甲 基時’ R基團之去除可使用驗如氫氧化納達成。 下述反應圖式說明製備P3構成單元之又一方 法，亦即一級C5·8烯基胺之Gabrie丨合成法，此方 法之進行係利用以驗例如NaOH或KOH，及以上文 詳述之（27b)處理酞醯亞胺（28a)，隨後使中間產物 N-烯基亞胺水解’產生一級c5_8烯基胺（sbq)。
於上文反應圖式中，η如上文所界定。 式⑴化合物可根據技藝已知之官能基轉換反 應互相轉化。例如’可將胺基N-烷基化；硝基還原 為胺基；原子與另一齒基交換。 式⑴化合物可根據技藝已知之轉化三價氮成 為其氧化物型之程序，轉化成對應之趴氡化物 15型。該#•氧化反應通常可利用式（I)之起始物質與適 當有機或無機過氧化物之反應而進行。適當無機過 氧化物包括，例如’過氧化氫、鹼金屬或鹼土金屬 過氧化物（例如，過氧化鈉、過氧化鉀）；適當有機 過氧化物包括過氧酸例如過安息酸 20 (benzenecarboperoxoic acid)或經鹵基取代之過安息 酸（例如3-氣-過安息酸）、過氧鍵烧酸（例如過氧乙 酸）、烷基氬過氧化物（例如第三丁基過氧化氫）。適 72 1358411 當溶劑為，例如，纟、低級炫醇例如乙醇等、煙例 =苯、酮例如2-丁剩、齒化烴例如二氯尹烷、及 該等溶劑之混合物。 式⑴化合物之純立體異構物型可藉施用技藝 已知之程序製得。非鏡像異構物可利用物理方法例 如選擇性結晶法與層析技術如逆流分佈》、液相声 析法等進行分離。 曰 • 式⑴化合物可呈鏡像異構物之消旋混合物製 得’彼等可根據技藝已知之解析程序彼此分離。夠 ，或夠酸之式（1)消旋化合物可分別利用與適當對 掌，、對掌驗反應轉化為對應之非鏡像異構鹽型。 接著分離該等非鏡像異構鹽型，舉例而言，利用選 擇性或分級結晶法，及利用鹼或酸從而釋出鏡像異 構物。分離式（I)化合物鏡像異構型之替代方法包括 液相層析法，特別是使用對掌靜止相之液相層析 • 法。倘若反應具立體專一性地發生，則該等純立體 異構物型亦可衍生自適當起始物質對應之純立體異 構物型。較佳為m特定之立體異構物，則該 化合物可利用具立體專一性之製法合成。彼等方法 可有利地使用具鏡像異構性之純起始物質。 於進一步態樣中，本發明係有關一種醫藥組成 物，其包含治療有效量之如本文詳述之式⑴化合 物或如本文詳述之式（I)化合物任何亞組之化合 物、與醫藥上可接受之載劑。本說明書中之治療有 73 1358411 效量係足以於感染對象或瀕臨感染風險之對象中預
防性地作用對抗、穩定或減少病毒感染（特別是HCV 病毒感染）之量。於又進一步之態樣中，本發明乃有 關如本文詳述之醫藥組成物之製法，該製法包括使 • 5醫藥上可接受之載劑與治療有效量之如本文詳述之 式⑴化合物、或如本文詳述之式⑴化合物任何亞組 之化合物密切混合。 鲁 因此本發明化合物或其任何亞組可調製成供 投與目的之多種藥劑型。彳引用之適當組成物為一 1〇般，全身性投與藥物用之所有組成物。製備本發明 2藥組成物時，係將有效量之作為活性成分用之特 f化合物（視需要呈加成鹽型或金屬錯合物），與醫 藥上可接受之載劑密切摻合，該載劑視投與所需製 備形式而定’可採取寬廣範圍之多種形式。一般期 $彼等醫藥組成物呈適用於，特別是’經口、直腸、 • ^皮、或非經腸注射投與之單位劑量型。舉例而言， 呈口服劑量型之組成物時，可使用任何習用醫 藥介質’舉例而言’於口服液體製劑例如懸浮液、 20 ^聚1聞、乳液及溶液情形下之水、二醇類、油 1、醇類等；或於粉劑、丸劑、膠囊、與錠劑情形 下之固體載劑例如澱粉、糖類、高嶺土、潤滑劑、 2劑、ϋ解劑等。錠劑與膠囊由於容易投與而代 駿^利之劑量單位型’此情形下’顯•然係使用固 醫樂载劑。就非經腸組成物而言，其載劑通常包 74 1358411 部分無菌水，惟亦可包含，例如幫助溶解 之其他成分。舉例 + _包括製備注射用溶液，其 β食液、葡萄糖溶液或食鹽與葡萄糖溶 液之^物；亦可製備注射用懸浮液，此情形下， 可使用適β液體載劑、懸浮劑等。亦包含於使用前， 方擬被轉化為液體型製劑之㈣劑。適用於經 皮投與之組成物中’其制視需要含有滲透增進劑 及^或適當潤濕劑，視需要與呈微量比例之任何性質 10 之適田添加劑結合’該等添加劑不會在皮膚上引起 明顯有害之影響。 本發明化合物亦可利用此項技藝中供經由口部 吸入或吹氣投與之方法及調配物，經由此方式投 與。因此，一般而言，本發明化合物可呈溶液、懸 浮液或乾燥粉劑之形式投與至肺部，以溶液較佳。 15被開發用於經由口部吸入或吹氣遞送溶液、懸浮液 或乾燥粉劑之任何系統均適用於本發明化合物之投 與。 因此’本發明亦提供適用於經由口部吸入或吹 氣投與之包含式（I)化合物與醫藥上可接受之載劑 之醫藥組成物。較佳為’本發明化合物經由吸入呈 噴霧狀或氣溶膠劑量之溶液而投與。 為了易於投與及劑量之一致性，尤其有利者係 將刖述醫藥組成物調配成單位劑量型。本文所用之 單位劑量型係指適用為單位劑量之物理上分立之單 75 1358411 位，各單位含有經計算之預先決定量之活性成分以 及所需醫藥載劑，以產生符合需求之治療效力。此 等單位劑量型之實例為錠劑（包括截痕或包衣錠 劑）、膠囊、丸劑、栓劑、藥粉包、爲片、注射用溶 5 液或懸浮液等，及其分離倍數。 式（I)化合物具有抗病毒性質。使用本發明化合 物及方法可治療之病毒感染及其相關疾病包括由 HCV及其他致病性黃熱病毒例如黃熱病、登革熱（1 至4型）、聖路易（St. Louis)腦炎、曰本腦炎、墨萊 10 (Murray)溪谷腦炎、西尼羅（West Nile)病毒與昆金 (Kunjin)病毒引起之感染。與HCV相關之疾病包括 進行性肝臟纖維化、發炎及壞死導致硬化、末期肝 病、及HCC ;就其他致病性黃熱病毒而言，其疾病 包括黃熱病、登革熱、出血熱及腦炎。一些本發明 15 化合物尚對突變之HCV株具活性。附加地，許多 本發明化合物具有有利之藥物動力學性質，及就生 物利用率而言具有引人注目之性質，包括可接受之 半衰期、AUC (曲線下面積）與波峰值，及無不利現 象例如不充分之迅速開始與組織保留。 20 式（I)化合物對抗HCV之試管内抗病毒活性係 於根據 Lohmann et al. (1999) Science 285:110-113 之細胞性HCV複製子系統[加上Krieger et al. (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624 所述之進一步修 飾]中測試，進一步例示於實驗部分。此模式雖非 76 1358411 10 15 20 HCV之完全感染模式，惟被廣泛地接受為目前可用 之最健全及有效之自發性HC V RNA複製模式。於 此細胞模式中展現抗-HCV活性之化合物被視為係 治療哺乳動物HCV感染之進一步發展中之候選 者。一般將察知，專一性地干擾HCV功能之化合 物，與於HCV複製子模式中發揮胞毒性或細胞2 長抑制效力，結果引致HCV RNA或連接的報導子 酵素濃度降低者間之區分很重要。使用螢光性氧化 還原染料例如刃天青（resazurin)，根據例如粒線體 酵素活性評估細胞胞毒性之分析試驗於此項領域中 為已知。再者，亦存在細胞計數器篩選法，用以評 估連接報導子基因活性之非選擇性抑制作帛，例如 螢火蟲蟲螢光素酶。藉使用其表現取決於構成分子 f性基因啓動子之蟲螢光素酶報導子基因穩定轉 ^ ’製備適當細胞類型’此等細胞可作為計數器_ 4選用，以排除非選擇性抑制劑。 式⑴化合物或其任何亞組、其前驅藥物、洛氧 2物二加成鹽、四級胺、金屬錯合物與立體異構物 型’由於其抗病毒性質，特別是抗_HCV性質，而 二用於治療遭受病麵_別是卿❹）之個 :二：用於預防彼等感染。一般而言，本發明化合 病毒（特別是黃熱病毒例如hcv)感 染之溫血動物。 之 本發明化合物或其任何亞組因此可作為藥劑 77 1358411 用。此等作為藥劑及治療方法之用途包括全身性投 與被病毒感染之對象或易受病毒感染之對象有效量 以對抗與病毒感染（特別是hcv感染）相關之症狀。 本發明亦有關使用本發明化合物或其任何亞組 5 製造藥劑以治療或預防病毒感染（特別是HCV感染） 之用途。 本發明再者有關被病毒感染或瀕臨被病毒（特 別是HCV)感染之險之溫血動物之治療方法，該方 法包括投與抗病毒有效量之如本文詳述之式（I)化 10 合物、或式（I)化合物之如本文詳述之任何亞組化合 物。 又，先前已知之抗-HCV化合物，例如，舉例 而言，干擾素-α (IFN-α)、聚乙二醇化之干擾素-α 及/或三嗤核苦，與式（I)化合物之組合物可於組合療 15 法中作為藥物用。「組合療法」一詞乃有關含有指令 之（a)式（I)化合物、與（b)視需要之另一抗-HCV化合 物作為組合製劑，供同時、分開或相繼用於治療 HC V感染，特別是治療被HCV感染之產物。 抗-HCV化合物涵蓋選自HCV聚合酶抑制劑、 20 HCV蛋白酶抑制劑、HCV生命週期中另一標的之 抑制劑、與免疫調節劑、抗病毒劑、及其組合物之 製劑。 HCV聚合酶抑制劑包含，惟不限於，NM283 [瓦 洛塔賓（valopicitabine)]、R803、JTK-109、JTK-003、 78 1358411 HCV-371、HCV-086、HCV-796 與 R-1479。 HCV蛋白酶抑制劑（NS2-NS3抑制劑與 NS3-NS4A抑制劑）包含，惟不限於，WO02/18369 之化合物（參閱，例如，第273頁，第9-22行及第 5 274頁，第4行至第276頁，第11行）；BILN-2061、 VX-950 ' GS-9132 (ACH-806)、SCH-503034、與 SCH-6。可使用之進一步製劑為 W098/17679、 WO00/056331(Vertex) ； WO 98/22496(Roche) ； WO 99/07734 (Boehringer Ingelheim) 、 WO 10 2005/073216、WO 2005073195(Medivir)中所揭示者 及結構類似之製劑。 HCV生命週期中之其他標的抑制劑包括NS3 解螺旋酶；金屬-蛋白酶抑制劑；反義寡核苷酸抑制 劑，例如 ISIS-14803、AVI-4065 等；siRNA’s 例如 15 SIRPLEX-140-N等；載體-編碼之短髮夾RNA (shRNA) ; DNA酶；HCV專一性核糖酶例如庚酶 (heptazyme)、RPI. 13919等；病毒進入抑制劑例如 HepeX-C、HuMax-HepC等；α葡萄糖苷酶抑制劑例 如塞戈西維（celgosivir) 、 UT-231B 等； 20 KPE-02003002 ;及 BIVN 401。 免疫調節劑包含，惟不限於：天然及重組干擾 素同功型化合物，包括α-干擾素、β-干擾素、γ-干 擾素、ω-干擾素等，例如Intron A®、Roferon-A⑧、 Canferon-A300® 、 Advaferon® 、 Infergei^ 、 79 1358411
Humoferon®、Sumiferon MP®、Alfaferone®、 IFN-β®、Feron®等；聚乙二醇衍生之（聚乙二醇化 之）干擾素化合物，例如 PEG干擾素-a-2a (Pegasys®)、PEG 干擾素-a-2b (PEG_Intron®)、聚乙 5 二醇化之IFN-a-conl等；長效型調配物及干擾素化 合物之衍生化物例如融合白蛋白之干擾素阿布非隆 (albuferon) a等；刺激細胞中之干擾素合成之化合 物，例如瑞西奎莫（resiquimod)等；介白素；促進1 型幫手T細胞反應發展之化合物，例如SCV-07等； 10 似TOLL受體促效劑例如CpG-10101 [亞替隆 (actilon)]、衣薩瑞賓（isatoribine)等；胸腺素 a-1 ; ANA-245 ; ANA-246 ;組織胺二鹽酸鹽；丙帕錯 (propagermanium)；四氯十氧化物；安普利根 (ampligen) ; IMP-321 ; KRN-7000 ;抗體，例如西瓦 15 塞（civacir)、XTL-6865等；及預防與治療疫苗例如 InnoVac C、HCV E1E2/MF59 等。 其他抗病毒劑包含，惟不限於，三嗤核苷、金 剛胺、維拉密咬（viramidine)、石肖唾尼特 (nitazoxanide);特比吱咬（telbivudine) ; NOV-205 ; 20 塔瑞維林（taribavirin);内部核糖體進入抑制劑；廣 譜病毒抑制劑例如IMPDH抑制劑[例如， US5,807,876、US6,498,178、US6,344,465 、 US6,054,472 、W097/40028 、WO98/40381 、 WOOO/56331之化合物，及徽盼酸與其衍生物包括 80 1358411 惟 不 限於 VX-950 、 美 利 波迪 (merimepodib)(VX-497)、VX-148、及/或 VX-944]; 或上述任何製劑之組合物。 因此，為了對抗或治療HCV感染，式（I)化合 5 物可組合例如，干擾素-α (IFN-α)、聚乙二醇化之干 擾素-α及/或三唑核苷、以及以對抗HCV抗原決定 部位為標的之抗體為基底之治療劑、小片段干擾 RNA (Si RNA)、核糖酶、DNA酶、反義RNA、例 如NS3蛋白酶、NS3解螺旋酶與NS5B聚合酶之小 10 分子拮抗劑進行共投與。 於是，本發明乃有關使用如上文所界定之式（I) 化合物或其任何亞組製造用以於被HCV病毒感染 之哺乳動物中抑制HCV活性的藥劑之用途，其中 該藥劑係於組合療法中使用，該組合療法較佳為包 15 含式（I)化合物與另一 HCV抑制化合物，例如（聚乙 二醇化之）IFN-a及/或三唑核苷。 於又另一態樣中係提供如本文詳述之式⑴化 合物與抗-ΗIV化合物之組合物；後者較佳為對增進 生物利用性之藥物代謝及/或藥物動力學具有正面 20 影響之彼等HIV抑制劑；此等HIV抑制劑之實例為 諾億亞（ritonavir)。 就其本身而論，本發明進一步提供包含（a)具式 (I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑或其醫藥上可接受 之鹽；及（b)諾億亞或其醫藥上可接受之鹽之組合 < s ) 1358411 物。 諾億亞化合物，與其醫藥上可接受之鹽、及其 製備方法見述於W094/14436。至於諾億亞之較佳 劑量型，參閱US6,037，157及其中引用之文獻： 5 US5,484,801、US08/402,690、與 WO95/07696 及 WO95/09614。諾億亞具下式：
於進一步具體實例中，組合物包含（a)具式（I) 之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑或其醫藥上可接受之 10 鹽；及（b)諾億亞或其醫藥上可接受之鹽；進一步包 含附加之選自如本文所述化合物之抗-HCV化合物。 於本發明之一具體實例中，係提供如本文所述 之組合物之製備方法，該方法包括組合具式⑴之 HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑或其醫藥上可接受之 15 鹽，與諾億亞或其醫藥上可接受之鹽之步驟。本發 明之替代具體實例提供一種製法，其中該組合物包 含一或多個如本文所述之附加製劑。 本發明之組合物可作為藥劑用。該作為藥劑之 用途或治療方法包括全身性投與感染HCV之對象 20 有效對抗HCV及其他致病性黃病毒與瘦疫病毒相 82 1358411 關症狀之量。因此，本發明之組合物可用於製造用 以治療、預防或對抗哺乳動物之與Hcv感染相關 之感染或疾病，特別是用以治療Hcv及其他致病 性黃病毒與瘟疫病毒相關症狀之藥劑。 .5 於本發明之一具體實例中，係提供一種醫藥組 - 成物，其包含根據本文所述之任一具體實例之組合 物與醫藥上可接受之賦形劑。詳言之，本發明提供 _ 一種醫藥組成物，其包含（a)治療有效量之具式⑴ 之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑或其醫藥上可接受之 10鹽、（b)治療有效量之諾億亞或其醫藥上可接受之 鹽、及（c)醫藥上可接受之賦形劑。視需要，該醫藥
組成物進一步包含選自HCV聚合酶抑制劑、HCV 蛋白酶抑制劑、HCV生命週期中另一標的之抑制 劑、與免疫調節劑、抗病毒劑、及其組合物之附加 15製劑。 _ 組成物可調配成適當醫藥劑量型，例如上述之 齊1里型。各活性成分可分別調製而共投與諸調製 物，或者一調配物中同時含二活性成分，於需要時 可提供進一步之活性成分。 20 本文所用之「組成物」一詞意欲涵蓋含有具體 指明諸成分之產品，以及直接或間接由具體指明諸 成分之組合物產生之任何產品。 於一具體實例中，本文提供之組合物亦可調配 為於HIV治療中供同時、分開或相繼使用之組合製 83 1358411 劑。此等情形下’係於含有其他醫藥上可接受賦形 劑之醫藥經錢中調配具式（1)之化合物或盆任何 亞組，而於含有其他醫藥上可接受賦形劑之醫藥組 成物中個別調配諾億亞。方便地，彼等二個別醫藥 組成物可為供同時、分開或相繼使用之套組之一部 分0 因此，本發明組合物之各個成分可於治療過程 # 中不同時間個別投與’或呈分開或單-組合物形式 同時投與。本發明因此欲被瞭解為包含同時或交替 !〇治療之所有該等療法，「投與」—詞亦擬作同樣之解 釋。於較佳具體實例中，諸個別劑量型大約同時投 與。 於一具體實例中，相對於單獨投與具式⑴之 HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑之生物利用性，本發 15組合物所含諾億亞或其醫藥上可接受之鹽之量足以 •==進該式(I) HCV㈣/钓蛋白酶抑制劑之 生物利用性。 於另-具體實例中，相對於單獨投與具式 HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑時之 on Ρ η ^ 1/2 m,n ' css、12小時處AUC之藥物動力學變數之至 2—者，本發明組合物所含諾億亞或其醫藥上可 受之鹽之量足以增加式⑴HCVNS3/4a蛋白酶抑制 劑之至少一個該等藥物動力學變數。 進一步具體實例乃有關增進HC V NS3/4a蛋白 84 1358411 酶抑制劑之生物利用性之方法，該方法包括投與需 要該等增進之個體本文界定之組合物，該組合物含 有治療有效量之各成分。
於進-步具體實例中’本發明乃有關使用諾億 • 5亞或其醫藥上可接受之鹽作為具式⑴之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑之選自ti/2、c 、 min Imax、Lss、 12小時處AUC之藥物動力學變數之至少一者之增 進劑之用途；惟該料不於人類或動物體内施行。曰 本文所用之「個體」一詞係指動物，較佳 1 〇乳動物，最佳為人類，為、、Λ痳如 … 類，、馮⑺療、觀察或實驗之目 才示0 15 20 ’、界疋為達到全身循環之投與 之分率。t1/2代表半衰期或^濃度落至其初值 所需之時間。Css為穩定狀態濃 率時之濃度。C-係界定為 A最tt、）濃度。Cmax代表給藥_測得之最 m°Auc係界定騎界定之_内血漿 /辰度-時間曲線下之面積。 水 之劑==可於該組合物，所含各成分特定 之劑里範圍内投與人類。該組 可一起或個別投與。具式⑴之⑽ :或其任何亞組，及諾億亞或其醫藥上ί二 將::r天。，。2至5.〇克之譜二 工之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑與諾億 85 1358411 亞組合投與時，該式⑴HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑 對諾億亞之重量比適當地於約4〇:i至約ι:ΐ5,或約 30.1至約1:15，或約15 : 1至約1 : 15，典型地為 約10 : 1至約1:10，更典型地為約8:1至約1:8之 5範圍内。亦有用之重量比為式（I) HCV NS3/4a蛋白 酶抑制劑對諾億亞為約6:1至約1:6，或約4:1至約 1:4’或約3:1至約1:3,或約2:1至約1:2，或約丨5:1 至約1:1.5不等。於一態樣中’式⑴hcv NS3/4a 蛋白酶抑制劑之重量等於或大於諾億亞之重量，其 1〇中式⑴HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑對諾億亞之重量 比適當地在約i : i至約Μ : 1，典型地為約1 : 1 至約10: 1’更典型地為約1至約8: 1之範圍 内。亦有用之重量比為式⑴HCV NS3/4a蛋白酶抑 制劑對諾億亞為約1:1至約6:卜或約1:1至約 b 5 :卜或約丨：！至約4:1，或約3:2至約3丨，或約 1:1至約2:1或約1:1至約1 5:1不等。 〇本文所用「治療有效量」一詞意指引起研究人 員、獸醫、醫師或臨床醫生探索的組織、系統、動 物或人類之生物或醫藥反應（包括減緩所治療疾病 2〇之症狀）之活性化合物或成分或醫藥劑之量。由於本 發明係有關含有二或多種製劑之組合物，因此「治 療有效量」係所有製劑在一起俾使組合效力引起所 需生物或醫藥反應之量。舉例而言，含有（a)式⑴ 化合物與（b)諾億亞之組成物之治療有效量為在一 86 起時具組合效力之式（I)化合物之量與諾億亞之量。 通常一般認為’抗病毒有效之日劑量為〇〇1毫 克/公斤至500毫克/公斤體重，更佳為〇〗毫克/公 5斤至5〇毫克/公斤體重。於一天之適當間隔，將所 舄劑量分一、二、三、四次或四次以上投與可能適 ^ °該分次劑量可調配為單位劑量型，例如，每單 位劑量型含有1至1000毫克，特別是5至200毫克 /舌性成分。 如熟習此項技藝者所悉知，投與之;實劑量與 10頻率取決於所用特定式⑴化合物、所治療特定症 狀、所治療症狀嚴重性、特定病患之年齡、體重、 性別、疾病程度與一般身體狀況以及個人可能服用 之其他藥物。再者，很明顯地，該有效日劑量取決 於所治療對象之反應及/取決於開列本發明化合物 15的醫師之評估而可降低或增加。上文述及之有效日 劑量之範圍因此僅為指標。 根據一具體實例，式（I)HCVNS3/4a蛋白酶抑 制劑與諾億亞一天可共投與一次或兩次，較佳為口 服，其中每劑式（I)化合物之量為約1至約2500毫 20克’每劑諾億亞之量為1至約25〇〇毫克。於另一具 體實例中，每天共投與一次或兩次，每劑之量為式 (I)化合物約50至約1500毫克；諾億亞約50至約 1500毫克。於再另一具體實例中，每天共投與一次 或兩次’每劑之量為式（I)化合物約100至約1000 87 1358411 毫克；諾億亞約100至約800毫克。於又另一具體 實例中，每天共投與一次或兩次，每劑之量為式（I) 化合物約150至約800毫克；諾億亞約1〇〇至約600 毫克。於又另一具體實例中，每天共投與一次或兩 5 次，每劑之量為式（I)化合物約200至約600毫克； 諾億亞約100至約400毫克。於又另一具體實例中， 每天共投與一次或兩次，每劑之量為式（I)化合物約 200至約600毫克；諾億亞約20至約300毫克。於 又另一具體實例中，每天共投與一次或兩次，每劑 10 之量為式（I)化合物約100至約400毫克；諾億亞約 40至約100毫克。 供每曰一次或兩次之劑量之式（I)化合物（毫 克）/諾億亞（毫克）之例示組合包括 50/100、 100/100、150/100 ' 200/100、250/100、300/100、 15 350/100、400/100、450/100、50/133、100/133、 150/133、200/133、250/133、300/133、50/150、 100/150、150/150、200/150、250/150、50/200、 100/200 ' 150/200 ' 200/200 ' 250/200 ' 300/200 ' 50/300、80/300、150/300、200/300、250/300、 20 300/300 ' 200/600 ' 400/600、600/600、800/600、 1000/600 ' 200/666 ' 400/666 > 600/666 ' 800/666 ' 1000/666、1200/666、200/800、400/800、600/800、 800/800、1000/800、1200/800、200/1200、400/1200、 600/1200、800/1200、1000/1200、及 1200/1200。 88 1358411 其他供每日一次或兩次之劑量之式（I)化合物（毫 克）/諾億亞（毫克）之例示組合包括1200/400、 800/400、600/400、400/200、600/200、600/100、 500/100、400/50、300/50、及 200/50 ° 5 於本發明之一具體實例中，係提供一種製造物 件，其包含有效治療HCV感染或抑制HCV之NS3 蛋白酶之組成物；及包裝材料，該包裝材料含有指 示該組成物可用於治療被C型肝炎病毒感染之標 籤；其中該組成物包含式（I)化合物或其任何亞組、 10 或如本文所述之組合物。 本發明另一具體實例係有關一種套組或容器， 其包含式（I)化合物或其任何亞組，或組合有效量之 具式（I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑或其醫藥上可 接受之鹽，與諾億亞或其醫藥上可接受之鹽，以於 15 測定抑制HCV NS3/4a蛋白酶、HCV生長、或二者 之可能醫藥劑的能力之試驗或分析法中作為標準或 試劑用之根據本發明之組合物。本發明之此態樣可 於醫藥研究方案中尋得其用途。
本發明之化合物與組合物可用於高產量標的物 20 -分析物分析試驗，例如用於測量該組合物於HCV 治療中之效力者。 【實施方式】 實例 下述實例意欲說明本發明而不擬對其構成侷 89 1358411
成 步驟A 1 :代間產物之製備 4-羥基-7-f氧基甲基·2·(噻唑_2_基）喹啉（4)之合
氬氣壓下，〇〇C，於20分鐘内，利用插管逐滴 添加BCl3 (1.〇 Μ之ChCh溶液，194毫升）至3·甲 ，基-2-甲基苯胺（25.4克，185毫莫耳）之二甲苯（3〇〇 10氅升）溶液中。維持溫度於〇°C與l〇°C之間至添加 元成。於0°C再經過30分鐘後，氬氣下，於〇〇c， 逐滴添加乙腈（12.6毫升，241毫莫耳）。維持於〇〇c 30分鐘後，將所得懸浮液移入滴液漏斗中，以 φ cH2C12 (4〇毫升）稀釋。ooc，氬氣下，於2〇分鐘内， 15添加此混合物至A1C13 (25.9克’ 194毫莫耳）之 fH2Cl2(4〇毫升）懸浮液中。7〇。〇氮氣流下，於油 /谷中加熱所得橘色溶液12小時。然後，冷卻反應混 合物至室溫，添加冰冷之水與CH2C12。回流加熱此 混合物6小時，然後冷卻至室溫。12小時後，於〇〇c， 20以6N NaOH調pH至3。此溶液以ch2C12萃取，相 繼以水、IN NaOH、及食鹽水洗滌。乾燥（Na2S〇4) 有機層，過濾，真空濃縮。室溫下，殘留物於異丙 1358411 鍵（50毫升）中研製〇 5小時。接著於〇〇c冷卻該 懸浮液，過濾，以少量異丙醇洗滌，高度真空乾燥， 得到 15.4 克（46〇/0)所需產物 2 : w/z= 18〇 (M+H)+0
步驟B
添加EDCI (257毫克，1.34毫莫耳）與HOAt 毫克，丨.12毫莫耳）至2 (2〇〇毫克，丨12毫莫 耳）之CH2Cl2 (10毫升）與無水DMF (1毫升）之攪拌 溶液中。所得溶液於室溫攪拌3天。然後，使反應 1〇混合物分配於CH2C12與IN NaHC03之間。其有機 層相繼以IN NH4C1及水洗滌，乾燥（Na2s〇4)，蒸 發。利用急驟層析法（梯度AcOEt/庚烷，10:90至 5〇:50)純化’得到62毫克（19〇/〇)標的產物：w々 = 291 (M+H)+ 〇
15 ±MQ
添加iBuOK (50毫克，0.448毫莫耳）至笨乙_ 3 (62毫克，0.213毫莫耳）之出uOH (5毫升）懸浮液 中。所得混合物於80°C攪拌隔夜，然後於室溫冷 91 1358411 卻。反應混合物以AcOEt稀釋，以KHS04酸化， 並相繼以水及食鹽水洗滌。乾燥（Na2S04)有機層， 蒸發，得到43毫克（74%)呈白色粉末之標的產物： zw/z = 273 (M + H)+。 5 (己-5-烯基甲基）胺（21)之合成 o cf3 F3C^N^ ^ 人。-►
H 20 I 21 I
步驟A 於〇°C，緩緩添加氫化鈉（1.05當量）至TV-曱基 三氟-乙醯胺（25克）之DMF (140毫升）溶液中。氮氣 10 下，於室溫攪拌此混合物1小時。然後，逐滴添加 溴己烯（32.1克）之DMF (25毫升）溶液，此混合物於 70°C加熱12小時。將反應混合物傾於水（200毫升） 上，以乙醚（4 X 50毫升）萃取，乾燥（MgS04)，過濾， 蒸發，得到35克呈黃色油之標的產物20，不需進 15 一步純化直接用於下一步驟。
步驟B 逐滴添加氫氧化鉀（187.7克）之水（130毫升）溶 液至20 (35克）之甲醇（200毫升）溶液中。於室溫攪 拌此混合物12小時。然後，將反應混合物傾於水 20 (100毫升）上，以乙醚（4 X 50毫升）萃取，乾燥 (MgS04)，過濾，常壓下蒸餾去除乙醚。所得油利 用真空蒸餾（13毫米Hg壓，50°C)純化，得到7.4 克（34%)呈無色油之標題產物21: iH-NMR (CDC13): 92 1358411 10
15 5 5 8 (m, 1Η)» 5 (ddd, J = 17.2 Hz, 3.5 Hz, 1.8 (Hz, 1H)，4*95 (m> ^), 2.5 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H)，2.08 (q，^ 7.0 Hz，2H)，1.4 (m，4H)，1.3 (br s， 1H) 〇 一二乂 "-n氧基-8-甲基-2-(噻唑-2-基）喹啡-4-基氧基^3·甲基-2，14-二酮基-3，13-二氮雜三環
[13·3.〇.〇4’6]十八碳-7-烤-4-甲酸（29)之製備 步驟A 〇〇p，、各 、 ^ 添加3-酮基-2-嘮-雙環[2.2.1]庚烷-5- 甲& 22 (500亳克，3.2毫莫耳）之4毫升DMF溶液 至HATU (1.34克’3 η毫莫耳）與#曱基己_5烤基 胺(/35毫克’ 3.84毫莫耳）之DMF (3毫升）溶液中， 隨後添加DIEA。此混合物於〇〇c攪拌4〇分鐘後， 於至溫攪拌5小時。然後，蒸發溶劑，使殘留物溶 於Et〇Ac (7〇毫升〉中，以飽和NaHC03 (10毫升） 洗滌。其水相以Et0Ac (2 χ 25毫升）萃取。合併有 機相，以飽和Naa(20毫升）洗滌，乾燥（Na2S〇4)， 蒸發。利用急驟層析法純化（Et〇Ac/石油醚，2:1)， 知到550毫克（68%)呈無色油之標的產物23 : = 252(M+H)+ ° 93 20 1358411
步驟B
OH
於〇°C，添加LiOH (105毫克，於4毫升水中） 溶液至内酯酿胺23中。1小時後，轉化完成 (HPLC)。以IN HC1酸化混合物至pH 2 - 3,以AcOEt 萃取’乾燥（MgS04)，蒸發，與曱苯共蒸發數次， 南度真空乾燥隔夜得到52〇毫克（88%)標的產物 24 : w/z = 270(M+H)+。
步驟C
1〇 26 ' 添加1-(胺基）-2·(乙烯基）環丙烷甲酸乙酯鹽酸 鹽 25 (4.92 克 ’ 31.7 毫莫耳）與 HATU (12.6 克，33.2 毫莫耳）於24 (8.14克，30.2毫莫耳）。氬氣下，以 冰洛冷卻混合物，然後相繼添.加DMF (1〇〇毫升）與 15 DIPEA (12.5毫升’ 11.5毫莫耳）。於〇〇c 30分鐘後， 於室溫再攪拌此溶液3小時。然後，使反應混合物 分配於EtOAc與水之間’相繼以〇 5 n HC1 (20毫 升）與飽和NaCl (2 x20毫升）洗滌，乾燥（Na2S〇4)。 利用急驟層析法（Ac〇Et/CH2Cl2/石油醚，1:1:1)純 94 1358411 化’得到7.41克（60%)呈無色油之標的產物％ •讲々 =407(M+H)+。
步驟D
26
5 於-20oC氮氣氛圍下，添加mAD (218微升， 毫莫耳）至26 (300毫克，0.738毫莫耳）、喹啉 t(420亳克，1.03毫莫耳）與三苯基膦（271毫克，丨〇3 毫莫耳）之無水THF (15毫升）溶液中。然後，使反 10 應回升至室溫。1.5小時後，蒸發溶劑，粗產物利 用急驟管柱層析法（石油醚/CH2C12/乙醚梯度3 : 1*5.〇.5至1:1:1)純化，得到標的產物27:所々=661 (M+H)+。
E
95 27 1358411 氮氣下’於70°C加熱27 (200毫克，0.30毫莫 耳）與Hoveyda-Grubbs第一代觸媒（18毫克，〇 030 毫莫耳）之乾燥及除氣之1,2·二氣乙烷（300毫升）溶 液12小時。然後’蒸發溶劑，殘留物利用石夕夥層析 法（石油醚/CH2Cl2/Et2〇; 3:1:1)純化，得到標的產物 28 : m/ζ = 633 (M+H)+。
步驟F
添加U0H (327毫克）之水（3毫升）溶液至28 10 (150毫克，0.237毫莫耳）之THF (15亳升）與MeOH (10毫升）攪拌溶液中。48小時後，蒸發溶劑，使殘 留物分配於水與乙醚之間。酸化水層（pH = 3)，以 Ac〇Et萃取，乾燥（MgS〇4)，蒸發。殘留物以乙醚 結晶化’得到標的化合物29 : w/z = 6〇5 (M+H)+。 15 甲氣基-8-甲基-2-(唼唑-2·某）喹啉 基-2.14-二酮基-3.13-二氤雜三環 111^^1±^_碳-7-烯-4-耧篡U環丙篡)碏醯胺（3〇1 96 1358411
氮氣下，回流加熱29 (85亳克，〇 i4毫莫耳） 與CDI (47毫克’ 0.29毫莫耳）於無水thf (7毫升） 中之混合物2小時。LCMS分析顯示一個中間產物 5波峰（RT = 5.37)。冷卻反應混合物至室溫，添加環 丙基㈣酿胺（52宅克’0.43宅莫耳）然後，添加dbu (50微升’ 0.33毫莫耳）’於室溫攪拌反應混合物1 小時’接著於55°C加熱24小時。蒸發溶劑，使殘 留物分配於AcOEt與酸性水（pH = 3)之間。此粗物 10質利用管柱層析法（AcOEt/CH2Cl2/石油醚，1:1:1) 純化。殘留物於EhO中結晶化，過濾，得到被環丙 基-續醯胺污染之標的化合物。此物質於3毫升水中 研製’過濾’以水洗滌，於高度真空泵中乾燥隔夜， 得到呈白色粉末之標的化合物30 : w/z = 7〇8 15 (M+H)+。 實例一. 17-[2-(4-異丙基嗟吐-2-基）-7·甲氧基甲 基喹啉基氧基]-13-甲基-2，14-二_基-3，13-二氮 雜二環[13.3·0·04,6]十八碳-7-稀-4-甲酸（46)之製備 基噻唑-2-基V7-甲氣某_8_甲某喹 c S ) 97 1358411 «#(36)之合成 盘^±: (第三丁基氧羰基）_3_曱氧基_2•甲基苯胺 (32)之合成
31 5 添加三乙胺（42.4毫升，302毫莫耳）至3-甲氧 基-2-曱基苯甲酸（45.6克，274毫莫耳）之無水曱苯 (800亳升）懸浮液中，獲得澄清溶液。然後，緩緩添 加dppa (65.4毫升，302毫莫耳）之曱笨（100毫升） 溶液。於室溫1小時後，反應混合物相繼於5〇〇c 1〇加熱0.5小時，於70°C加熱0.5小時，接著於1〇〇〇c
加熱1小時。1〇〇。(：下，於此溶液中添加bBu〇H (30.5克，41ι亳莫耳）之甲苯（4〇毫升）溶液回流加 熱所彳于混合物7小時。冷卻此溶液至室溫，接著相 繼=水、0.5 N HC1、0.5 N NaOH與食鹽水洗滌， 15乾燥（Na2S〇4)，蒸發’得到67克標的產物：w/z = 237 (M)+。 3-甲氧基-2-甲基苯胺（33)之合成 32 二 添加TFA (40.7毫升’548毫莫耳）至#_(第三丁 基氧幾基）-3-甲氧基·2·甲基苯胺之二氣甲烧（5〇；*毫 升）’奋液中。於室溫2小時後，添加TFA (4〇 7毫升’ 98 1358411 548毫莫耳）’所得混合物於室溫攪拌隔夜。然後， 蒸發揮發物質。殘留物以甲苯（100毫升）與異丙醚 (250毫升）研製，過濾分離並以異丙醚〇毫升）洗 蘇’得到呈TFA鹽之56.3克標題產物：w/z = Π8 ，5 (M+H)+。利用以NaHC〇3處理，將TFA鹽轉化為游 離苯胺。 皇^1: (2-胺基-4·甲氧基-3-甲基苯基）（f基）酮（34) 鲁 之合成
33 10 氮氣下’緩緩添加BC13 (1.0 Μ ’ 200毫升，200 毫莫耳）之CHAl2溶液至3-甲氧基_2_甲基苯胺（26 〇 克，190毫莫耳）之二甲苯（4〇〇毫升）溶液中。添加 期間’彳貞測並保持溫度於10 〇C以下。於5〇C授摔 反應混合物0.5小時。然後，於5〇c，添加無水乙 φ 15腈（Π毫升’ 246毫莫耳）。保持於5。〇： 〇.5小時後， 將溶液移入滴液漏斗中，5cC下，將其緩緩添加至 Aici3 (26.7 克，200 亳莫耳）之 CH2Cl2 (15〇 毫升）懸 洋液中。保持於5°C 45分鐘後，氮氣流下，於7〇〇c 加熱反應混合物。蒸發後，反應混合物溫度 20達到65。〇於65γ12小時後’冷卻反應混合物至 〇°C’將其傾於冰（300克）上，緩緩回流加熱7小時。 於室溫2天後，添加6 N Na〇H (5〇毫升）。所得溶 液pH為2-3。輕輕倒出二甲笨層，其有機層以 99 1358411 CH2Cl2萃取。合併二甲笨與ch2ci2層。相繼以水、 IN NaOH、與食鹽水洗膝，乾燥（Na2S〇4)及蒸發。 〇°C下，殘留物於異丙醚中研製，過濾分離，以異 丙醚洗滌，得到13.6克（40%)呈黃色固體之標題產 物：m/z = 180 (M+H)+。 2’-[[(4-異丙基噻唑_2_基）（酮基）甲基]胺 碁]-4’-甲氧基-3’-甲基苯乙酮（35)之合成
氮氣下，添加（2-胺基-4-甲氧基-3-曱基苯基）（甲 1〇基）酮（18.6克，1〇4毫莫耳）之二哼烷（50毫升）溶液 觅4-異丙基噻唑-2-羰基氯之二噚烷Q50毫升）懸浮 浪中。於室溫2小時後’濃縮反應混合物至乾。然 後，使殘留物分配於NaHC〇3水溶液與AcOEt之 間’有機層以食鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)及蒸發。 0 於二異丙醚中研製殘留物，過濾分離，以二異丙喊 洗滌，得到30.8克（90%)標題產物35。 皮驟5 . 4-經基- 2- (4-異丙基**塞嗤-2-基）-7·曱氧基_8* 甲基喹啉（36)之合成 < S ) 100 1358411
35 〇
36 〇Η
10
15 添加第三丁醇鉀（21.8克，195毫莫耳）至 2’·[[(4·異丙基噻唑_2-基）(酮基）甲基]胺基]-4’-甲氧 基_3’-曱基苯乙酮（35 ’ 30.8克，92·7毫莫耳）之第三 丁醇懸浮液中。於l〇〇cC加熱所得反應混合物隔 仪。然後’於室溫冷卻反應混合物，以乙越（1⑽毫 升）稀釋。過濾分離沉澱’以Et2〇洗滌’得到粉末 (A部分）。真空濃縮母液，於乙醚中研製，過遽分 離，以乙醚洗滌，得到粉末（第2部分）。混合第i 與第2部分，將其傾入水（25〇毫升）中。以1N 將所得溶液pH調至6-7 (以pH試紙控制）。過濾分 離沉澱’以水洗滌，乾燥。然後，於異丙醚中研製 該固體，過濾分離及乾燥，得到26克（88%)呈褐色 固體之標題產物36 : w/z = 3 15 (M+H)+ 〇 基）胺（38)之合成 ΟnX3q —37 1±mA ： 於0°c，緩緩添加氫化鈉（1.05當量）至唇甲基 三氟乙醯胺(25克）之DMF(140亳升）溶液中。氮2 下’於室溫攪拌此混合物1小時。然後，逐滴添加 101 20 溴己婦（32.1克）之DMF (25毫升）溶液，加熱此混合 物至70°C 12小時。將反應混合物傾於水（200毫升） 中’以乙醚萃取（4 X 50毫升），乾燥（MgS04)，過濾， 蒸發’得到35克呈黃色油之標的產物37，不需進 一步純化直接用於下一步驟。 步驟B ： 逐滴添加氫氧化鉀（187.7克）之水（130毫升）溶 液至37 (35克）之甲醇（2 00毫升）溶液中。於室溫攪 拌此混合物12小時。然後’將反應混合物傾於水 (1〇〇毫升）中’以乙醚萃取（4 X 50毫升），乾燥 (MgS〇4) ’過濾，常壓下蒸餾乙醚。所得油利用真 空蒸館（13毫米Hg壓，50。〇進行純化，得到74 克（34°/〇)呈無色油之標題產物38:1^]^11(€0(：13): δ 5.8 (m, 1H), 5 (ddd, J = 17.2 Hz, 3.5 Hz, 1.8 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 2.5 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.4 (m, 4H), 1.3 (br s 1H)〇 - ，
11-基氧棊1^13-甲基-2.14-二酮茱—3.13_二氡雜二竽 LJ3.3.0.0，〗十八瑞_7_稀甲酸（a)之掣備 步驟A 1358411 0°C下，添加於4毫升DMF中之3-酮基-2-^-雙環[2.2.1]庚烷-5-曱酸39 (500毫克，3.2毫莫耳） 至HATU (1.34克，3.52毫莫耳）與曱基己-5-烯基 胺（435毫克，3.84毫莫耳）之DMF (3毫升）溶液中， v 5 隨後添加DIPEA。此混合物於0°C攪拌40分鐘後， w 於室溫攪拌5小時。然後，蒸發溶劑，使殘留物溶 於EtOAc (70毫升）中，以飽和NaHC03 (10毫升） 洗滌。其水層以EtOAc (2 X 25毫升）萃取。合併有 > 機相，以飽和NaCl (20毫升）洗滌，乾燥（Na2S04)， 10 蒸發。利用急驟層析法（EtOAc/石油醚，2:1)純化， 得到550毫克（68%)呈無色油之標的產物40 ·· w/z = 252 (M+H)+。
步驟B
OH
• 15 於0oC，添加LiOH (105毫克，於4毫升水中） 溶液至内酯醯胺40。1小時後，轉化完成（HPLC)。 混合物以IN HC1酸化至pH 2 - 3，以AcOEt萃取， 乾燥（MgS04)，蒸發，與甲苯共蒸發數次，高度真 空乾燥隔夜，得到520毫克（88%)標的產物41 : /w/z 20 = 270 (M+H)+。
步驟C 103 1358411
添加1-(胺基）-2-(乙烯基）環丙烷甲酸乙酯鹽酸 鹽 42 (4.92 克，31.7 毫莫耳）與 HATU (12.6 克，33.2 毫莫耳）至41 (8.14克，30.2毫莫耳）中。氬氣下， 5 於冰浴中冷卻此混合物，然後相繼添加DMF (100 毫升）與DIPEA(12.5毫升，11.5毫莫耳）。於〇〇C 30 分鐘後’此溶液於室溫再攪拌3小時。然後，使反 應混合物分配於EtOAc與水之間，相繼以〇.5 N HC1 (20毫升）與飽和NaCl (2 X 20毫升）洗滌，乾燥 10 (Na2S04)。利用急驟層析法（Ac〇Et/CH2Cl2/石油 醚’ 1:1:1)純化，得到7.41克（60%)呈無色油之標的 產物 43 : w/z ：= 407 (M+H)+ 〇
步驟D
氮氣氛圍下，於_15〇C，添加DIAD (1 〇2毫升， 5.17毫莫耳）至43 (1.5克，3·69毫莫耳）、啥啉％ (1.39克，4.43亳莫耳）與三苯基膦（1 %克，4 8〇毫 104 1358411
莫耳）之無水THF (40毫升）溶液中。於-15°C 4.5小 時後，使反應混合物分配於冰冷的水與AcOEt之 間，乾燥（Na2S04)，蒸發。粗物質利用急驟管柱層 析法（石油AcOEt/CH2Cl2之梯度，1:9 to 2:8)純化， v 5 得到 1.45 克（56%)標的產物 44 : w/z = 703 (M+H)+。 步驟E
氮氣下，於75°C，加熱44 (1.07克，1.524毫 莫耳）與Hoveyda-Grubbs第一代觸媒（33毫克，〇.〇3 1〇 Μ里）之乾無及除氣之1，2-一氣乙院（900毫升）溶液 12小時。然後，蒸發溶劑，殘留物利用矽膠層析法 (25% EtOAc之CH2C12溶液）純化。獲得620毫克 (60%)純大環 45。NMR (CDC13): 1.18-1.39 (m， 12H), 1.59 (m, 1H), 1.70-2.08 (m, 5H), 2.28 (m, 1H), 15 2.38 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.19 (sept, J= 6.7 Hz, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.09 (m, 2H), 4.65 (td, J = 4 Hz, 14 Hz, 1H), 5.19 (dd, / = 4 Hz, l〇 Hz, 1H), 5.31 (m, 1H), 5.65 (td, J = 4 Hz, 8 Hz, 105 1358411 !^\7 00 (S^ 1Η)> 7·1δ(3, 1H), 7.46 (d,y=9Hz 1H), 7.48 (S, 1H), 8.03 (d, J = 9 Hz, 1H) 〇 步騍
添加氫氧化裡（1.65克，38·53毫莫耳）之水（i5 ^升体液至醋45_毫克，〇.92〇毫莫耳）之珊 (3〇宅升）與MeOH (20毫升）授掉溶液中。於室溫i6 小時後，以飽和N^Cl終止反應混合物，減壓濃縮， 以IN HC1酸化至pH 3並以CH2C丨2萃取，乾燥 10 (MgS04) ’蒸發’得到560毫克（88%)曱酸46。w/2二
647 (M+H)+ 〇 !h NMR (CDC13): 1.11-1.40 (m, 8H), 1.42-1.57 (m，2H)，1,74 (m，2H)，1.88-2.00 (m，2H)， 2.13 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.59 (m> 2H), 2.67 (s, 3H), 2.81 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.19 (m，1H)，3.31 (m，iH), 3.71 (m，1H)，3.96 (s，3H)， 4.56 (dt, ^ = 4 Hz, 12 Hz, 1H), 5.23 (m, 2H), 5.66 (m，1H), 7‘01 (s，1H)，7 1〇 (s，1H)，7 22 (d，j 二 1〇
Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.00 (d, 10 Hz, 1H) 〇 106 15 1358411
步驟G
氮氣下’使根據上述程序製備之Π-[2-(4-異丙 基噻唑-2-基）-7·曱氧基-8-甲基喹啉_4·基氧基]-13-5曱基_2，14_二酮基_3,13-二氮雜三環[Π.3.0.04,6]十 八碳-7-烯-4-甲酸46 (138.3毫克，0.214毫莫耳）、 與幾基二咪Τ»坐（96.9毫克，0.598毫莫耳）之無水THF (5毫升）溶液於回流加熱下攪拌2小時。冷卻反應混 合物至室溫，減壓濃縮。使殘留物分配於Et〇Ac與 10 IN HC1之間，其有機層以食鹽水洗條，乾燥
(NajO4)，洛發。然後於異丙醚中研製該固體得 到呈白色粉末之 46, ： w/z = 629 (M+H)+。lH NMR (CDC13): 0.99-1.00 2H), 1.39 (d, J - 6.9 Hz, 6H), 1.55-1.7 (m, 1H), 1.9-2 (m, 2H), 15 2.15-2.25 (m，2H)，2.3-2.60 (m，4H)，2 68 (s，3H)， 2.71-2.82 (m，1H)，2.82-2.9 (m，1H)，3 〇8 (s，3H)， 3.1-3.2 (m, 1H), 3,4-3.5 (m> lH), 3.65-3.71 (m, 1H), 3.91 (s，3H)，4.28_4·4 (m，1H)，5 32 5 46 (m，2H)， 107 1358411 5.85-5.95 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.22 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H) ° 复例5 · #-丄^^!^-(-4-昙丙^4^唑-2-基）-7-甲氧基-8-^^^^^^1^基-2.14-二酮某-3.13-二 5 ^雜三環丨暖-7 =烯=4。羰基U環丙基） 邊酿胺
氮氣下’使根據實例4製備之17-[2-(4·異丙基 嗟唾·2_基）_7-甲氧基-8-曱基喹啉-4-基氧基]-13-甲 10 基 _2,14_二酮基-3,13-二氮雜三環[13.3.0.04,6]十八 碳-7-烯-.4-甲酸46 (560毫克，0.867毫莫耳）、與羰 基二咪°坐（3〇8毫克，1.90毫莫耳）之無水THF (10 毫升）溶液於回流加熱下攪拌2小時。冷卻反應混合 物至室溫，添加環丙基磺醯胺（4〇〇毫克，3.301毫 15莫耳）與DBU (286毫克，1.881毫莫耳）。於50oC 加熱此溶液15小時。然後，冷卻反應混合物至室 溫’減壓濃縮。使殘留物分配於CH2C12與IN HC1 之間’其有機層以食鹽水洗滌，乾燥（MgS04)，蒸 108 1358411 發。利用急驟層析法[EtOAc (〇至25%)於CH2C12 中之梯度]純化’得到314毫克米白色固體，進一步 以水、接著以異丙醚洗滌，於真空烘箱中乾燥，得 到282毫克（40%)呈白色粉末之純標題產物47 : w/z 5 = 750 (M+H)+ 〇 *H NMR (CDC13)： 0.99-1.52 (m, 14H), 1.64-2.05 (m, 4H), 2.77 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.92 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.19 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.60 (t, J = 13 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 11 Hz, 1H), 5.37 (m, l〇 1H), 5.66 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.22 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.99 (d, J = 10 Hz, 1H), 10.82 (寬蜂 s，1H)。 JL&LA : #-Π7-[2-(4-異丙基噻唑_2_基）·7·甲氧基_8_ 曱基喹啉-4-基氧基]-13•甲基_214_二酮基·313_二 15氮雜二環[13.3.0.〇4,6]十八碳-7-烯-4-羰基](1-甲基 環丙基）橫酿胺（48)之製備
1358411 • 5 至室溫，
10 氮氣下，使曱酸46 (240毫克’ 0.38毫莫耳）與 幾基二咪唑（2當量）之無水THF (5毫升）溶液於回流 加熱下攪拌2小時。冷卻反應混合物至室溫，添加 ^甲基環丙基磺醯胺（2當量）與DBU (2當量）。於 50°C加熱此溶液i 5小時。然後’冷卻反應混合物
減壓濃縮。使殘留物分配於CH2C12與1N HC1之間，其有機層以食鹽水洗滌，乾燥（MgS〇^， 洛發。利用急驟層析法[EtOAc (0至25%)於CH2C12 中之梯度]純化’得到170毫克（58%)呈米白色固體 之私題化合物48，將其進一步以水、接著以異丙醚 15
洗滌，於真空烘箱中乾燥：/w/z = 764 (M+H)+。 NMR (内 _-卿 〇 86 (m，2Η)，1.15-1.78 (m，19Η)， 1.87 (m, 2H), 2.13-2.54 (m, 3H), 2.57-2.71 (m, 4H), 2.96 25 (m，4H)，3·54 (m，2H)，4.02 (s, 3H), 4.58 (t，J U Hz, 1H)» 5 〇4 (m, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.62t S 7 31 (S，1H)，7 43 (d，/= 9 Hz，1H)，7.58 (s，n.44aJs，，1IO Hz，1H)，8.19(X,S，1H)， f 例 7 : 17「R 备 Λ , _L乳_2，(4-異丙基噻唑-2_基）-7-甲氧喹 俨Γ13^，基]_13_甲基-2，14-二銅基-3，13-二氮雜三 衣 ..〇勹十八碳烯_4_甲酸（25)之製備 步驟 A : (2-ftfc X q ^ 胺暴-3·氣甲氧苯基）（甲基）酮（50)之合 成 110 20 1358411
一氮氣下，緩缓添加bci3 (l.o M，138毫升，138 毫莫耳)之CHA溶液至2_氯_3_茴香胺49 (2〇6 克’ 131笔莫耳）之二甲苯（225毫升）溶液中。添加 5期間，偵測並保持溫度於1〇t3C以下。於5〇c攪拌 反應混合物0.5小時。然後，於5〇c，添加無水乙 腈（9.0毫升’ 170毫莫耳）。保持於5〇c 〇 5小時後， 將溶液移入滴液漏斗中，5〇C下，將其緩緩添加至 A1C13 (18·4 克，138 毫莫耳）之 CH2C12 (80 毫升）懸 1〇浮液中。保持於5°C 45分鐘後，氮氣流下，於7〇〇c 加熱反應混合物。蒸發CHAU後’反應混合物溫度 達到65。〇於65。(： 12小時後’冷卻反應混合物至 0 C ’將其傾於冰（200克）上，緩緩回流加熱7小時。 於室溫2天後，添加6N Na〇H (25毫升）與CH2Cl2 15 (100耄升）。過濾該混合物，濾液以CH2Cl2洗滌， 輕輕倒出其有機層，相繼以水、1N NaOH、與食鹽 水洗滌’乾燥（NaaSO4) ’蒸發。〇。〇下，於異丙醚 中研製殘留物，過濾分離並以異丙醚洗滌，得到丨9 〇 克(73%)呈白色固體之標題產物5〇 : w/z = 2〇〇 20 (M+H)+ 〇 B- : 2’-[[(4·異丙基噻唑-2-基）（酮基）甲基]胺 基]-3’-氣-4’-曱氧基笨乙酮（51)之合成 111 1358411
Cl 〆〇
根據製備2’-[[(4_異丙基嗟唑·2·基）（酮基）甲基] 胺基]-4’-甲氧基-3’-甲基苯乙酮（35)記述之程序，以 (2-胺基-3-氣-4-曱氧苯基）_(曱基）酮（5〇)製備標題產 5 物 51 (79%) : w/z = 353 (M+H)+。 皇邏8-氣·4·羥基-2-(4-異丙基噻唑_2_基）-7-甲氧 基-喹啉（52)之合成
根據製備4-羥基-2-(4-異丙基噻唑_2_基）-7-曱 10氧基甲基喹啉（36)記述之程序，以2，_[[(4_異丙基 噻唑-2-基）（酮基）_甲基]胺基]_3，_氯_4,甲氧基苯乙 酮（51)製備標題產物 52 (58%) : w/z = 335 (M + H)+ 〇 步_ D- ••化合物53之製備
112 1358411 根據製備44所述程序，以醇43與8·氣·4-經基 -2-(4_異丙基噻唑-2-基）·7·甲氧基-喹啉（52)製備化 合物 53 : w/z = 723 (Μ+Η)+ 〇
步驟Ε :化合物54之製備
根據製備45所述程序 m/z = 695 (M+H)+ ° 以53製備化合物54 :
步驟F :化合物55之製備
10 添加氫氧化鋰（3.85 $ ΟΛ 毫升）溶液至g旨54 (1.64克，2 w 4耳）之水（3() 毫升）與MeOH (40毫升）授拌.物宅莫耳）之THF (55 溫20小時後， 時後，添加更多LiOH (1 〇 $ ^ 。於室溫16小 、·υ見）。於室
C S 113 1358411 以ΝΗβι飽和溶液終止反應混合物，減壓濃縮，以 IN HC1酸化至pH 5，並以EtOAc萃取，乾燥 (MgS04)’ 蒸發，得到 1.37 克（87%)曱酸 55〇w/z = 667 (M+H)+。
5 實例8 ：沁[17=[8 =氯，2-(4-異丙基噻唑-2-基）-7-甲氧 啥琳-4-基氡基]-13 -甲基-2,14-二酮基-3，13-二氮雜 三環[13.3.0.04,6]十八碳烯_4_羰基](環丙基）磺醯 胺（56)之製備
10 氮氣下，使甲酸55 (1.37克，2.52毫莫耳）與幾 基二咪唑（2當量）之無水THF (75毫升）溶液於回流 加熱下攪拌2小時。冷卻反應混合物至室溫，添加 環丙基磺醯胺（2當量）與DBU (2當量）。於5〇。(：加 熱此溶液3 6小時。然後，冷卻反應混合物至室溫， 15減壓濃縮。使殘留物分配於EtOAc與1N HC1之間， 其有機層以食鹽水洗滌’乾燥（MgS〇4)，蒸發。利 用急驟層析法[EtOAc (0至25%)於CHAl2中之梯度] 純化，得到880毫克（55%)呈米白色固體之標題化人 114 1358411 物 56: «HNMMCDCh，主要轉動子）：〇93l 52 (m， 13H), 1.60-2.07 (m, 5H), 2.21-2.64 (m, 5H), 2 92 (m? 2H), 3‘04 (s, 3H), 3.19 (m, 1H)，3.41 (m，2H) 4.07 (s, 3H), 4.60 (t, «/ — 13 Hz, 1H), 5.04 (t, j = \\ Hz, 5 1H), 5.37 (m, 1H), 5.66 (m, 1H), 6.33 (s, ih), 7.07 (s, 1H)，7.24 (d，J = 9 Hz，1H)，7.52 (s，1H)，8.05 (d， 9 Hz，1H)，10.81 (寬峰 s，1H)。
10 實_ίϋ · #_Π7-[8-氣-2-(4-異丙基嗟唾_2-基）_7_甲氧 喧*#·-4-基氧基]-13 -甲基-2,14-二網基_3,13-二氮雜 二％· [13.3.0.0 ’]十八碳-7 -稀-4·幾基](!_甲基環丙 基）磺醯胺（57)之製備
氮氣下’使甲酸55 (49毫克，0.073毫莫耳）與 幾基二咪唑（2當量）之無水THF (5毫升）溶液於回流 加熱下授拌2小時。冷卻反應混合物至室溫，添加 甲基環丙基磺醯胺（2當量）與DBU (2當量）。於 50°C加熱此溶液15小時。然後，冷卻反應混合物 至室溫’減壓濃縮。使殘留物分配於EtOAe與in 115 15 1358411 HC1之間’其有機層以食鹽水洗滌’乾燥（MgS04) ’ 蒸發。利用急驟層析法[Et〇Ac (〇至25%)於dcm中 之梯度]純化’得到10毫克（20%)標題化合物S7 : w/z = 784 (M+H)+ 〇 5 實例1Q ' 異丙基吡喳-1·基）-7-曱氧基-8-曱 基喹啉基氡基]-13-曱基-2，14-二_基-3，13-二氮 雜二環[13.3.0.04,6]十八碳_7烯_4_甲酸（65)之製備 皇趨一L: 4_經基-7-甲氧基_8_甲基喹啉_3·甲酸乙酯 (58)之合成
添加乙氧亞甲基丙二酸二乙酯（17.2克，79.6 毫莫耳）於2-曱基-間茴香胺（8.4克，61.2毫莫耳）（放 熱反應）。然後，添加乙醚（1〇〇毫升），此混合物於 室溫擾拌隔夜。蒸發溶劑，使殘留物再溶於乙醚（50 15毫升）中’過濾，以庚烷洗滌，乾燥，得到12克中 間產物。分批添加此中間產物至於230°C預熱之苯 醚（50毫升）中。繼續加熱反應混合物至250°C 1.5 小時，於室溫下冷卻，並以庚烷（200毫升）稀釋。過 濾分離沉澱，相繼以庚烷與乙醚洗滌，得到9.2克 20 (57.5%)呈黃色粉末之標的產物58 : w/ζ = 262 (M + H)+。 116 1358411 盘ϋ : 4-羥基-7-甲氧基-8-曱基喹啉（59)之合成
使4-羥基-7-曱氧基曱基喹啉_3_曱酸乙酯 (58 ’ 9.2 克，35.2 毫莫耳）之 5Ν NaOH (150 毫升) 5懸浮液回流加熱1.5小時（至獲得澄清溶液）。然後， 冷卻此溶液至〇°C，以濃HC1調pH至2-3。過濾分 離固體’相繼以水、丙酮與乙醚洗滌。分少量數次 添加此粉末至於250°C預熱之苯醚（40毫升）中。所 得懸浮液於20分鐘後成為溶液（觀察到c〇2形成）。 10於250°C 1小時後’冷卻該褐色溶液至室溫，以庚 烧類（200毫升）稀釋。過濾分離沉澱，以庚烷類與乙 鍵洗務’得到6.4克（96%)呈黃色粉末之標的產物 59 : w/z = 190 (M + H)+。 免輝3 : 4_氣_7_甲氧基-8-甲基喹啉（60)之合成
59 OH 60 Ο 氮氣下，使4-羥基-7-甲氧基-8-甲基喹啉（59， 6.4克’ 33.8亳莫耳）之P〇Ci3 (17 2克，111.6毫莫 耳）>谷液回流加熱1小時。然後，冷卻所得溶液至室 溫’減壓蒸發過量之p〇Cl3。使殘留物分配於冰冷 之1N Na0H與AcOEt之間。乾燥（Na2S04)有機層， ?蒸發。殘留物利用矽膠過濾法（AcOEt/CH2Cl2/庚 烷’ 4:4:2)純化’得到6.5克（92.5%)呈黃色針晶之 117 1358411 標的產物 60 : w/z = 208 (Μ + H)+。 免驟4 : 4·氯-7-甲氧基-8-曱基喹啉at-氧化物（61)之 合成
60 ά 61 Cl 5 10 以3小時，分批添加間氣過氧苯甲酸（9〇 2克， 366.0毫莫耳）至4·氣_7_曱氧基·8_甲基喹啉（6〇，15 2 克，73.2毫莫耳）之CHC13 (1升）溶液中。然後，使 此溶液分配於冰冷之IN NaOH與CH2C12之間（連續 萃取8次）。合併有機層，乾燥（Na2S〇4)，蒸發。殘 留物利用管柱層析法（Ac〇Et/CH2C丨2梯度，j :2至 U)，得到3.0克（18.3❶/。）呈淡黃色粉末之標題產物 61 : w/z = 224 (Μ + H)+ 〇
(62)之合成 15 基氧基_7_甲氧基·8·甲基啥淋#氧化物
於〇 C ’惰性氛圍下，添加NaH (973毫克，60% 物油中’ 24.3毫莫耳）至¥基醇(2 %毫升，28 6 之DMF(10亳升）溶液中。於〇°C5分鐘後， 將喊回升至室溫。於室溫H)分純，於其内-次 118 添加拉氯-7_甲氧基·8_甲基喹啉氧化物（6i，32 克，14.3毫莫耳卜惰性氛圍下，於室溫再攪拌所得 =色溶液30分鐘，然後傾入冰冷之水中，以Ac〇Et 萃取4次。乾燥（NajO4)合併之有機層，蒸發。殘 留物利用管柱層析法（AcOEt/CI^Cl2梯度，1:1至 1:〇,然後 AcOEt/MeOH 9:1)純化，得到 25 克（59%) 呈《色粉末之標的產物62 : m/z = 296 (M + H)+ 〇 4-苄基氧基-2-氯-7-甲氧基_8_曱基喹啉（6 之合成
惰性氛圍下，於-78°C，添加poet於4·节基氧 基-7-甲氧基-8-甲基喹啉氧化物（62，2.5克，8.47 毫莫耳）。接著令反應混合物回升至室溫’然後回流 加熱。3 5分鐘後’冷卻此溶液至室溫，減壓蒸發過 15量之POCI3。使殘留物分配於冰冷之水與Ac〇Et之 間’乾燥（NajO4) ’蒸發。殘留物於乙謎中研製， 然後過濾，並相繼以少量曱醇與乙醚洗滌，得到24
克（9〇.4/ί>)呈白色粉末之標的產杨63 : τ/ί/ζ = 3 14 (M + Η)+。 20步驟7 : 4-經基-2-(3·異丙基《»比唾_基）_7_甲氧基_8 甲基喹琳（64)之合成 1358411
使4-苄基氧基_2·氣-7-甲氧基-8-甲基喹啉 (63 ’ 1.00克，3.19毫莫耳）與3-異丙基吡唑之混合 物於1 5 5 °C加熱12小時。然後，使反應混合物分配 5 於AcOEt與水之間，乾燥（Na2S04)，蒸發。殘留物 利用管柱層析法（AcOEt/CH2Cl2, 1:1)純化，得到900 毫克（95%)呈淡黃色粉末之標的產物64 : w/z = 298 (M + H)+。 盘驟8 : 17-[2-(3-異丙基吡唑-1-基）-7-曱氧基-8-曱 10 基喹啉-4-基氧基]-13-曱基-2,14-二酮基-3,13-二氮 雜三環[13.3.0·04,6]十八碳-7-烯-4-甲酸（65)之合成
根據製備17-[7-甲氧基-8-甲基-2-(噻唑-2-基） 啥琳-4-基氡基]-13 -甲基-2，14-二_基-3，13-二氮1雜 15 三環[13.3.0.04,6]十八碳-7-烯-4-甲酸（29)記述之程 序（步驟D-F)，以4-經基-2-(3·異丙基《»比唾-l-基）_7-甲氧基-8-甲基喹啉（64)與中間產物26製備標題化 合物：w/z = 630 (M+H)+。 120 1358411 复^」」-.仏[17-[2_(3-異丙基吡唑-1-基）-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4·基氧基]·13_曱基·214•二酮基_313•二 氮雜二裱[13.3.〇.〇4’6]十八碳_7_烯4_羰基](環丙基） 續釀胺（66)之製備
10 根據製備^[17-[8_氣_2_(4_異丙基心_2_ 基)-7-甲氧喹啉-4-基氧基]]”Ι·2，ΐ4•二酮基 -3，13-二氮雜三環[13.3.〇〇4,6]•十八碳I稀_4幾 基](環丙基）磺酿胺（56)記述之程序以17[2(3•異 丙基0比®坐-1-基）·7_甲童A 。 T乳基-8-甲基喹啉-4-基氧 ]-13\甲6基-2，14'二_基-3，13-二氮雜三環 [13.3.0.0 ]十人奴_7_稀·4•曱酸與環丙基績酿 胺製備標題化合物：w/z = 733 (m+h)+。屯nmr 15 (CDC13): 0.80-1.50 (m, 12H)) 1 ?8 (m> 1H)> 1.79-2.05 (m，4H), 2.15-2.31 (m，1H)，2 32.2.48 (m， 2H), 2.49-2.63 (m, 5H), 2.84-2.96 (m, 2H), 3.03 (s, 3H)，3.G5_3.14 (m，1H)，3.33-3.42 (m，2H), 3.61- 3.70 (m,lH),3.96 (s, 3H), 4.6〇 (t,y=12.3 Hz, 1H), 5.04 (t, y=l〇.6 Hz> 1H)> 5 26.5 46 (m>1H)> 5.61- 5.69 (m, 1H), 6.32 (d, j = 2.5 Hz, 1H), 6.37 (br 121 20 1358411 s，1H)，7.13 (d，/ = 9.0 Hz, 1H)，7.30 (s，1H)，7 95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), j〇 gg (br s, 1H) ° 實例12 : 17-[8-乙基-2-(4-異丙基嗟啥-2-基）甲氧 5喹啉-4-基氡基]-13-甲基-2,14,二酮基-Mh二氣雜 三環[13.3·0.04,6]十八碳-7-烯-4-甲酸（70)之製備 皇^_1: #-[2-(1-羥乙基）-3-甲氧苯基]三甲基乙醯胺 (66)之合成
10
15 20 於0°c，氮氣下，逐滴添加丁基鋰（2 5 Μ之 己烷溶液，4.4毫升，1Μ毫莫耳）溶液至#_(3•甲氧 笨基）二甲基乙酿胺之攪拌溶液中。於室溫1小時 後’冷卻反應混合物至·78〇(：。接著，添加乙醛（544 微升，9.64宅莫耳）之THF (1毫升）溶液。1〇分鐘後， 令反應混合物回升至室溫30分鐘。然後，使反應混 合物分配於AcOEt與水之間，乾燥（Na2S〇4)，蒸發， 侍到500耄克（45%)呈黃色固體之標的產物66: =252 (M+H)+。 [[2-乙基-3-曱氧苯基]三曱基&醯胺 之合成 c S ) 122 1358411
於室溫’授拌^[2-(1-經乙基）·3·甲氧苯基]三 甲基乙醯胺（66，42克，167毫莫耳）、pd/c (1〇%， 2.00克）與ΗβΟ4 (10毫升）於乙酸（4〇〇毫升）中之混 5合物分鐘。然後，使所得反應混合物進行氫化反 應4天，其後，於矽藻土上過濾去除觸媒。濃縮濾 液至300毫升，然後傾入ίο升水中。過濾分離形 成之固體，以水洗務，得到呈黃色固體之標的產物 67 ： m/z = 236 (M+H)+ 〇 1(>竟^ :2-乙基-間茴香胺（68)之合成
68 回流加熱#-[2-乙基-3-甲氧苯基]三甲基乙醯胺 (67, 167 毫莫耳）與 37% HC1 (7〇〇 毫升）於 Et〇H (7〇〇 鼋升）中之溶液48小時。然後，冷卻反應混合物至 15室溫’減壓濃縮（1/3容積）。維持此溶液於5°C 6小 時。過濾、分離出現之固體，以異丙醚洗滌，得到22 35 克呈其HC1鹽之標的產物。以k2c〇3處理後釋出游 離驗’得到20.85克（83%)標的產物68 : w/z = 152 (M+H)+。 20逢邊_1: 8_乙基_4_經基_2_(心異丙基噻唑·2·基）_7·曱 123 1358411 氧喹啉（69)之合成
根據製備4-羥基-2-(4-異丙基噻唑-2-基）-7-曱 氧基-8-甲基喹啉（36)記述之程序（步驟3-5)，以2- 乙基-間菌香胺（68)製備標題化合物：w/z = 329 (M+H)+。 盘驟5 : 17-[8_乙基-2-(4-異丙基噻唑-2-基）-7-曱氧 啥琳-4-基氧基]-13-甲基_2,14-二酮基-3,13·二氮雜 二環Π3.3.0.04’6]十八碳_7_烯_4_甲酸（7〇)之合成
根據製備17-[2-(4-異丙基噻唑-2-基）-7-甲氧基 _8_甲基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二酮基-3,13-二氮雜三環[13.3·0.04,6]十八碳-7-烯-4-甲酸（46)記 述之程序（步驟D-F)，以8-乙基-4-羥基-2-(4-異丙基 15嗟嗤基）·7-甲氧喹啉（69)與中間產物43製備標題 化合物：w/z = 661 (Μ+Η)+。 124 1358411 复ΛΜ17-[8-乙基-2-(4-異丙基噻唑_2_基）-7-甲氧喹琳-4-基氧基]-13 -甲基-2,14-二酮基-3，13-二 氣雜二環[13.3·0·04’6]十八碳-7-稀-4-幾基](環丙基） 磺醯胺（71)之製備
根據製備#氣-2-(4-異丙基嗟峻-2-基）-7-甲氧喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二酮基 -3,13-二氮雜三環[13.3.0.04,6]-十八碳-7-烯-4-羰 基](環丙基）磺醯胺（56)記述之程序，以7-[8-乙基 10 -2-(4-異丙基噻唑-2-基）-7-曱氧喹啉·4·基氧基]-13- 曱基-2,14-二酮基-3，13-二氮雜三環[13.3.0.04,6]-十 八碳-7-烯_4_甲酸（70)與環丙基磺醯胺製備標題化 合物：w/z = 764 (Μ+Η)+ 〇 實例14 ： 17-[8-氟-2-(4-異丙基噻唑_2·基）-7-甲氧喹 15 啉-4-基氧基]-13-甲基14-二酮基_3，13_二氮雜三 環[13.3.0.04,6]-十八碳-7-烯-4-甲酸（73)之製備 步驟1 : 8-氟-4-羥基-2-(4-異丙基噻唑_2_基）-7-甲氧 喹啉（72)
c S 125 1358411
根據製備4-羥基-2-(4-異丙基噻唑_2-基）-7_甲 氧基-8-甲基喹啉（36)記述之程序（步驟丨_5)，以2_ 氟-3-甲氧苯甲酸製備標題化合物：=319 (M+H)+。 . 17-[8-氟-2-(4-異丙基嗟峻基）-7-肀氧啥 琳·4·基氧基]-13 -甲基-2，14-二酮基-3，13->氣雜二 環[13.3.〇·〇4’6]十八碳·7_晞_4-甲酸（73)之合成
10 根據製備17-[2-(仁異丙基噻唑-2-基）-7-甲氧基 甲基喹啉-4·基氧基]_13_甲基_2，14_二酮基-3，13-一氮雜三環[13.3·0.04,6]十八碳_7_烯·4_甲酸（46)記 述之程序（步驟D-F)，以8-氟-4-羥基-2-(4-異丙基噻 哇-2-基）-7-曱氧喹啉（72)與醇43製備標題化合物： w/z = 651 (M+H)+。 126 15 1358411 實例15: W-[17-[8-氟-2-(4-異丙基噻唑·2·基）-7-曱氧 喹啉-4-基氧基]·13·甲基-2,14-二酮基-3,13-二氮雜 三環[13.3.0.04,6]十八碳烯羰基](環丙基）磺醯 胺（74)
根據製備氯異丙基嗟嗤-2-基）_7·甲氧喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二酮基 -3，13-二氮雜三環[13.3.0.04,6]-十八碳_7-烯-4-羰 基](環丙基）磺醯胺（56)記述之程序，以17-[8-氟 10 -2-(4-異丙基噻唑-2-基）-7-曱氧喹啉_4_基氧基]-13- 曱基-2,14-二酮基-3，13-二氮雜三環[13.3.0.04,6]_十 八碳-7-烯-4-甲酸（73)與環丙基磺醯胺製備標題化 合物：w/z = 754 (M+H)+。NMR (CDC13): 0.75-1.52 (m, 15H), 1.64-2.05 (m, 4H), 2.77 (m, 1H), 15 2.41 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.04 (s, 3H)，3.19 (m, 1H), 3.40 (m，2H), 4.07 (s, 3H)，4.60 (m, 1H), 5.05 (t, J = 10-5 Hz, 1H), 5.37 (m, 1H), 5.66 (m, 1H)，6.Π (s，1H)，7.07 (s，1H)，7.54 (s， 1H)，7.86 (m，1H)，10.77 (寬峰 s，1H)。 127 1358411 實例 16 : 18-f2-(4-異丙某隹嗤-2-基）-7-甲氳某-8-甲 基士基羞_基卜2,15-二酮基-3.14-二氤雜二—釋 |~14ϋ^1：61 十九破-7-烯-4-甲醋（80) 步驟L #·(庚-6-烯基）酞醯亞胺（75)之合成
於100°C’氮氣下’攪拌酞醯亞胺鉀（627毫克， 3.38毫莫耳）與7-溴庚-1-烯之無水DMF (10毫升） 溶液1小時。然後’繼續冷卻反應混合物至室溫， 過濾，以乙醚稀釋，再予以過濾。減壓濃縮濾液， 1〇得到呈油狀物之標的產物75，不需進一步純化直接 用於下一步驟：w/z = 244 (M+H)+。 免遲_2. 6·庚烯胺（76)之合成
於室溫’攪拌#-(庚-6-烯基）酞醯亞胺（75，66 2 15克，272毫莫耳）與肼水合物（19.8毫升，408毫莫耳） 之MeOH (1.0升）溶液隔夜。然後，冷卻反應混合物 至室溫，過濾去除固體。濾液以乙醚稀釋，過濾去 除形成之固體。減壓蒸發乙醚。然後，添加5N HC1 (50毫升），攪拌下，回流加熱所得混合物。45分鐘 20後，冷卻反應混合物至室溫，濾除形成之固體。〇〇c 128 1358411 下，以NaOH將濾液之pH調至3。然後，以乙醚萃 取反應混合物，乾燥（Na2S04)，蒸發。利用蒸餾法 純化粗產物，得到34.57克呈油狀物之標的產物 76 : w/z = 114 (M + H)+。 • 5 步驟3.中間產物77之合成
10 根據製備中間產物23記述之程序，以6-庚烯 胺（76)與3-酮基-2-啐-雙環[2.2.1]庚烷-5-曱酸（22) 製備標題化合物：w/z = 252 (M+H)+。亦可使用其 他偶聯條件（EDCI.HC1 (1.1當量）、HOAT (1.1當量） 與二異丙基乙胺於無水DMF中）製備標題化合物 (82%單離收率）。 步驟4.中間產物78之合成
15 根據製備中間產物24記述之程序，以中間產物 77與LiOH製備標題化合物（65%) : m/z = 270 (M+H)+。 步驟5.中間產物79之合成
(S ) 129 1358411 根據製備中間產物26記述之程序，以中間產物 78與1-(胺基）-2-(乙烯基）環丙烷甲酸乙酯鹽酸鹽25 製備標題化合物（65%) : w/z = 407 (M+H)+。 步驟6. 18-[2-(4-異丙基噻唑-2-基）-7-甲氧基-8-曱 5 基喹啉·4-基氧基]-2，15-二酮基-3,14-二氮雜三環 [14.3.0.04,6]十九碳烯-4-甲酸（80)之合成
10
根據製備17-[2-(4-異丙基噻唑-2-基）-7·甲氧基 甲基啥淋-4·基氧基]-13-曱基-2，14·二酮基-3，13-一氮雜二環[13.3.〇 〇4,6]十八碳_7_烯_4曱酸（46)記 述之程序（步驟D-F)，以中間產物79與喹啉36製 備考不通化合物：w/z = 647 (M+H)+。 ^^Lm[18-[2-(4-異丙基嗔嗤_2·基）_7_曱氧基_8_ 甲基啥琳-4-基氧基]·2，15二嗣基·3，14•二氮雜三環 15 [14.3.0.〇4’6]十九碳_7·烯·4·羰基](環丙基）橫酿胺 < S ) 130 (81) 1358411
根據製備#-[17-[2-(4-異丙基噻唑-2-基）-7-曱 氧基-8-曱基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，1.4-二酮基 -3,13-二氮雜三環[13.3.0.04,6]十八碳-7-烯-4-羰 基](環丙基）磺醯胺（47)記述之程序，以18-[2-(4-異 丙基嘆β坐-2 -基）-7-曱乳基-8-甲基啥琳-4 -基氧 基]-2,15-二酮基-3,14-二氮雜三環[14.3.0.04,6]十九 碳-7-烯-4-曱酸（80)與環丙基磺醯胺製備標題化合 物：m/z = 750 (M+H)+。NMR (CDC13): 0.90-0.96 10 (m, 1H), 1.1-1.2 (m, 4H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.4-1.55 (m, 5H), 1.80-1.92 (m, 5H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.45-2.55 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.85-2.92 (m, 1H), 3.15-3.30 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.09 (dd, J = 11.5 15 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.51-5.53 (m, 1H), 5.71 (dd, J = 18.6 Hz, J= 8.2 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz，1H)，9.40 (br s，1H)。 131 1358411 實例18:沁「『18-「2-『4-(異丙基）噻唑-2-某卜7-甲氣基 -8-曱基喹啉-4-基氧基1-2,15-二酮某- l4-(4-〒y,节 基）-3,14,16-三氪雜三環丨14.3.0.04,61+：^_7_嫌-4_ 基1羰基U環丙基）磺醯胺（90)
步驟A ：中間產物82之合成
高度真空下’乾燥Boc-順式-羥基_L-脯胺酸甲 醋（500宅克，2.04宅莫耳）、4-經基_2-[4-(異丙基） 10噻唑-2-基]-7-曱氧基-8-甲基喹啉（36,769毫克，2.04 毫莫耳）與2-二笨基磷烷基n比啶（751毫克，2 86毫 莫耳）1小時。接著於氮氣下，添加無水THF，將所 得反應混合物冷卻至-15。〇然後，逐滴添加diaD。 於-5°C 1小時後’使溶液回升至室溫。16小時後， 15 使反應混合物分配於冰冷之水與AcOEt之間。其有 機層相繼以1M HC1與食鹽水強力洗滌，乾燥 132 1358411 (MgS〇4) ’過濾，蒸發。於矽膠上利用管柱層析法 (AcOEt/CH2Cl2 梯度，0:10 至 5:95)純化，得到 94〇 毫克（85%)呈無色油之所需產物82 ·=542 (M + H)+。 5步驛P :中間產物83之合成
10
添加LiOH (592毫克，13.8毫莫耳）之水溶液至 中間產物82 (1.5克，2.77毫莫耳）之MeOH/THF 1 : 1溶液中。於室溫16小時後’以稀HC1酸化反應混 合物至pH 3-4，以AcOEt萃取’以食鹽水洗滌，乾 燥（MgS〇4)，蒸發。殘留物利用急驟層析法 (AcOEt/CH2Cl2梯度，1:9 至 4:6)純化，得到 1.26 克 (86°/〇)呈橘色油之標題產物83 :历/z = 528 (M+H)+。 C :中間產物84之合成
133 15 1358411 於曱酸83 (1.26克，2_39毫莫耳）之無水dmf (20毫升）攪拌溶液中，添加胺基_2•乙烯 基環丙烷甲酸乙酯甲苯磺酸鹽（86〇毫克，2 63毫莫 耳）與二異丙基乙胺（1.04毫升，5.98毫莫耳）。然後， 5於〇°C，氮氣下，添加HATU (999毫克，2.63毫莫 耳）。所得溶液於〇。(：攪拌30分鐘，然後置於室溫。 4小時後’以水稀釋反應混合物’並以Ac〇Et萃取。 合併有機層’相繼以NaHC〇3飽和溶液、水與食鹽 水洗滌，乾燥（MgSCU)，蒸發。利用管柱層析法 10 (AcOEt/CH2Cl2梯度，〇:1至2:8)純化，得到丨44克 (90%)呈白色固體之標題產物84 : w/z = 665 (M+H)+。 ±M D :中間產物85之合成
15 於Boc-經保護之脯胺酸衍生物84 (丨44克， 2.16毫莫耳）之Cl^Cl2 (20毫升）攪拌溶液中，添加 三氟乙酸（5毫升）。於室溫2小時後’濃縮反應混合 物，使殘留物分配於NaHC〇3飽和溶液與cH2C1 之間。乾燥（MgSOO有機層’過濾及濃縮，得到^ 134 1358411 克（81%)呈無色油之標題產物 (M+H)+ 〇 85 · m/z 565 庚+烯基)，4_甲氧节基)祕之合成 Η 86 .Ο
10 〇人，Η
於室溫，攪拌庚冬烯胺(2.0 it，13 4毫莫耳) 與菌香醛（1.79毫升，14.7毫莫耳）之E_ (5〇毫升） 溶液1小時。然後，於〇。〇氮氣下，添加NaBH4 (556 毫克，14.7毫莫耳）。以4小時使所得溶液回升至室 溫。然後，使反應混合物分配於冰冷之水與cH2C1 之間’以食鹽水洗滌，乾燥（NazSO4)，蒸發。殘留 物利用層析法（AcOEt/CH2Cl2梯度0 : 1至2 : 8，然 後CH2Cl2/MeOH 9:1)純化，得到1.8克（34%)呈無色 油之標題產物86 : m/z = 234 (M+H)+ 〇 步驟F :中間產物87之合成
於脯胺酸衍生物85之THF (50亳升）溶液中， 添加NaHCCh (1.0克）。然後，於0°C，氮氡下，添 135 15 1358411 加光氣（4·7毫升，20〇/〇之甲笨溶液）。i 5小時後， 過濾分離白色固體，以THF與Ch2C12洗滌。然後， 減壓濃縮濾液，使殘留物再溶於無水二氣曱院（5〇 毫升）中。於此溶液内，相繼添加NaHC〇3 (丨〇克） 5與經保護之胺86。於室溫16小時後，過濾分離反 應混合物。減壓濃縮濾液，所得殘留物利用矽石層 析法（AcOEt/CH2Cl2梯度，0:1至2:8)純化，得到1.36 克（90%)標題產物 87 : m/z = 824 (M+H)+。 步驟G ：中間產物88之合成
添加Hoveyda-Grubbs第一代觸媒（50毫克， 0.082毫莫耳）至二稀87 (1.36克，1.65毫莫耳）之甲 苯（170毫升）除氣溶液中。氮氣下，於80°C加熱所 得溶液4小時。然後，濃縮反應混合物，利用急驟 15 層析法（AcOEt/CH2Cl2梯度，0:1至2:8)純化，得到 900宅克（65%)呈褐色泡珠物之標題產物88 : m/z = 796 (M+H)+。 步驟Η :中間產物89之合成 136 1358411
88
OH 89 5 10 添加Li〇H(242亳克，5.65毫莫耳）之水（2〇毫 升）溶液至酯88 (900毫克，丨.13毫莫耳）之 MeOH/THF 1:1溶液中。此反應混合物於5〇〇c攪拌 2小時’然後冷卻至室溫，以稀hci酸化至pH 3-4， 並以AcOEt萃取。相繼合併有機層，以食鹽水洗滌， 乾燥（MgS〇4) ’過濾，蒸發，得到840毫克（97%)呈 淡黃色固體之標題產物89 : w/z = 768 (M+H)+。 步驛I : #-[[18-[2-[4-(異丙基）噻唑_2·基]-7-甲氧基 -8-甲基喹啉-4-基氧基]-2,15-二_基-14-(4-甲氧苄 基）-3，14，16-三氮雜三環[14.3.0.04,6]十九碳-7-烯-4-基]羰基](環丙基）磺醯胺（9〇)之合成
137 89 1358411 5
氮氣下’使甲酸65 (830毫克，1.03毫莫耳）與 羰基二咪唑（333毫克’ 2.06毫莫耳）之無水THF (20 毫升）溶液於回流加熱下攪拌2小時。然後，冷卻反 應混合物至室溫，添加環丙基磺醯胺（249毫克，2.〇6 耄莫耳）與DBU (313毫克，2.06毫莫耳）。所得溶液 於50°C攪拌12小時，然後冷卻至室溫。以水終止 反應混合物，以CHAl2萃取，以稀HC1洗滌，乾 燥（MgS〇4) ’過濾，蒸發。粗物質利用管柱層析法 10 (CH2Cl2/EtOAc ’ 8〇:2〇)純化’以 CH2C12/乙醚再結 晶’得到450毫克（5〇%)呈白色粉末之標題產物9〇: 15
m/z = 871 (M+H)+ ; !H-NMR (CDC13)： 1.05-1.61 (m, 18H), 2.00 (m, 1H), 2.12-2.22 (m, 2H), 2.59-2.70 (m 5H), 2.96 (m, 1H), 3.15.3 20 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.71-3.78 (m, 2H), 3.88-3.94 (m, 4H), 4.54 (d, j = 15 Hz, 1H), 5.08 (t, j = 8 5 Hz? ih), 5.16 (t, J = 9 4 Hz，1H)，5.38 (m，！H)，5.75 (m, 1H), 6.45 (d, j = 8.4 Hz，2H)，6.65 (d，= 8.4 Hz, 2H)，7.03 (s，ijj) 7.10 (d, J = 9.1 Hz, in), 7.41 (s, 1H), 7.73 (d, j ^ 9.1 Hz，1H)，7.76 (br s，1H)，10.15 (br s，1H)。 20宜」歹_"9: #_[[18-[2-[4-(異丙基）嗟咬_2-基]-7-甲氧基 -8-甲基喹啉-4-基氧基]_215二酮基_314，16三^ 雜二環[14.3.〇.〇4’6]十九碳-7-烯-4-基]叛基](環丙基) 磺醯胺（91) ^ ；
138 丄观411
10
添加TFA (10毫升）至#_[[18-[2_[4_(異丙基）噻 坐2-基]-7-甲氧基-8-甲基啥淋基氧基]-2，15-二 鋼基-14-(4-甲氧苄基）-3,14，16_三氮雜三環 Π4·3·〇.〇4’6]十九碳_7_烯_4基]羰基](環丙基）磺醯胺 (90)之DCM (20毫升）溶液中。於室溫3〇分鐘後， 加水（20毫升）於反應混合物，以NaHC03調pH至 3_4。其有機層以食鹽水洗滌，乾燥（Na2S〇4)，過濾， 蒸發。殘留物利用管柱層析法（MeOH/Ci^Cb梯度， 〇:1 至 1:99,然後 Ac〇Et/CH2Cl2 1:1)純化，得到 313 毫克（73%)呈黃色固體之所需標題產物91:/w/z = 751 (M+H)+ 〇 !H-NMR (CDCIs): 0.88-1.64 (m, 16H), !-96 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.68 (m s, 5H), 2.79-2.92 (m, 3H), 3.18 (m, 1H), 3.63-3.69 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.34 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 6.73 (s，1H), 7.03 (s，iH)，7.21 (d，8.9 Hz，1H)，7.26 (br s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 10.20 (br s, 1H) 〇 139 15 1358411 童例—^5>.#_[[18-[8-氣-2-[4-(異丙基）嗔峻-2-基]-7- 曱軋啥嚇-4-基氧基]-2,15-二網基-3,14,16-三氮雜三 環[14·3·0·04’6]十九碳-7-烯-4-基]羰基](環丙基）磺醯 胺（94) 童4 : 4,8-二氣-2-(4-異丙基嗟唑-2-基）-7-甲氧喹 啉（92)之合成
使8-氣-4-經基-2-(4-異丙基嗟嗤_2-基）-7-甲氧 基-喹啉（2.0克，5.97毫莫耳）之POCl3 (1〇毫升）溶 10液於85°C加熱3〇分鐘。然後，減壓濃縮反應混合 物。將殘留物傾入冰冷之水（20毫升）中’以5〇0/〇 NaOH調pH至1〇,以Ch2C12萃取。其有機層以食 鹽水洗務’乾無（Mg S〇4)，過渡，蒸發，得到2 〇5 克（97%)呈黃色固體之標題化合物92 : =353 #15 (M+H)+〇 步垦g :中間產物93之合成
93 0H 氮氣下’添加NaH (60%於礦物油中，679
140 1358411 克’ 17.0宅莫耳）至Boc-反式-經基_L-脯胺酸-〇H (2.0克’ 5·661毫莫耳）之無水DMF (50毫升）溶液 中。於室溫30分鐘後，添加4,8-二氣-2-(4_異丙基 噻唑-2-基）-7-甲氧喹啉（92，1.38克，5.94毫莫耳） 5之無水DMF溶液，所得溶液於室溫攪拌隔夜。然 後’以稀HC1終止反應混合物至達pH 2，以AcOEt 萃取兩次，合併之有機層以食鹽水洗滌’乾燥 (MgS〇4)，蒸發。殘留物利用管柱層析法 (AcOEt/Ci^Cl2 梯度 ’ 0:1 至 1:1)純化，得到 2 35 克 10 (75%)標題 93 : w/z = 548 (M+H)+。 步輝C . 異丙基）售唑-2-基]-7-甲 氧喹啉-4-基氧基]_2，15-二_基_3,14，16_三氮雜三環 [14.3.0.G4’6]十九碳_7·烯基]幾基](環丙基）續酿胺 (94)之合成
15
甲氧基-8-f基喹淋4敦―气共内丞）嘍唑基」 甲氣# -基氧基]-2，15-二酮基-14- 7咕a « —乳雜三環-[14·3.0·04,6]十大 -7-婦基]羰基 J丁双 V衣兩基）磺醯胺（9〇)及製 141 ~ [ΠΗ2-[4·(異丙基）嗟峻_2基]_7_p氧基_8·甲基 喧琳4-f氧基]·2，15•二嗣基_3，14，16•三氮雜三環 [14·3·〇.〇4’6]十九碳-7-烯-4-基]羰基](環丙基）磺醯胺 (91)記述之程序（步驟C-Ι)，以中間產物93合成標 5 題化合物：w/z = 771 (M)+ ; W-NMR (CDC13): 0.93 (m, 1H), 1.06-1.63 (m, 15H), 1.92 (m, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 3.20 (m, J = 6.9 Hz, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.77-3.87 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 4.0 Hz, 10.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 10 4A2 (m* 1H), 4.59 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 8.3 Hz, 9.9 Hz, 1H), 5.51 (m, 1H), 5.79 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.22 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H)，7.95 (d, «/= 9.3 Hz，1H)。 實例 21 ·· #-[[18-[8-氯-2-[4-(異丙基）嗟唾 _2-基]-7_ 15甲氧啥琳-4-基氧基]-2，15-二_基-3,14,16-三氮雜三 環[14.3.0.04,6]十九碳烯_4_基]羰基](1-甲基環丙 基）磺醯胺（95)
142 95 1358411 根據製備Λ^[[ΐ8·[1_[2 3·(異丙基）嗟唑、 曱，基-8·甲基啥琳_4_基氧基卜215二_基、二_(心 曱氧苄基）_4，12，16_三氮雜三環4 〇 〇2,6] - 5 -7-烯-4-基]羰基](環丙基）磺醯胺（9〇) = ΛΚ[18·[2-[4·(異丙基）嗟唾_2_基]·7_曱氧基_ 喹啉-4-基氧基]_215_二酮基_31416_三氮 二 10 [14.3.0.04,勺·十九碳_7_稀_4基懷基](環丙基；二 胺（91)記述之程序（步驟C_I}，以中間產物％與卜 曱基-環丙基磺醯胺合成標題化合物：w/z = 785 (Μ)。H-NMR(CDC13): 0.90 (m，iH)，1.12-1.60 (m， 15 ^H), 1.74 (m, 1H), 1.90-1.99 (m, 4H), 2.51 (m, 1H), 2-65-2.78 (m, 3H), 2.88 (m, 1H), 3.20 (m, J = 6.7 Hz, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.84 (m> iH), 3.96-4.00 (m, !Η), 4.01 (s, 3H), 4.46 (m, 1H), 4.63 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.79 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.22 (d, J = 9 2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.95 (d, J= 9.2 Hz, 1H), j〇 〇8 (br s> 1H) „ 20 c S ) 143 1 —.環丙烷磺酸（17-[2-(6-甲基-2-吡啶基）-7- 2 基-3，13-—氮雜-三環[13.3.〇.〇4,6]十八碳_7_烯_4_羰 3 基卜醯胺（103) 4 甲氧基-8-T基-喹啉-4-基氧基]-13曱基_2，14_二酮 1358411
步驟A : 6-甲基0比啶-2-甲酸（6-乙醯基-3-曱氧基_2-甲基苯基）-醯胺（96)之合成
5 使6_甲基吡啶甲酸（1.12克，8.167毫莫耳）溶於 無水DCM (1〇〇毫升）中’並保持於冰浴上。接著， 添加6-乙醯基-3-曱氧基-2-甲基苯胺（148克，8 17
毫莫耳）與吡啶（6.6毫升，0.082莫耳），隨後以15 分鐘逐滴添加P〇Cl3 (1·53毫升，〇 〇16莫耳）。所得 3
洛液於-5,°c攪拌1小時。然後，小心添加水（100毫 升）一授拌5分鐘後，，接著逐滴添加(4〇%， =,升、然後分離有機層。其水層以CH2Cl2萃取 過^之有機層以食鹽水洗膝，乾燥（MgS〇4)， 了、、、。殘留物利用管柱層析法（庚烧/A 〇E
:1)純化，得到持相儿A (M+H)+。 * 題化。物（2.1 克，86%): w/z = 299 步驟B ： 羥基-2-(6-甲基_2_η比咬基）_7_甲氧基_8_ C S ) 144 15 1358411 甲基喹啉（97)之合成
於6-甲基吡啶-2-甲酸（6-乙醯基-3-曱氧基-2»甲 基苯基）-醯胺（96)之°比啶（15毫升）溶液中，添加2 5 5 當量剛研製之KOH以及水（200微升）。此混合物利 用微波照射於150°C加熱30分鐘，然後減壓蒸發 80-85%°比啶。將殘留物傾於冰上，以乙酸中和。過 濾分離沉澱，然後乾燥，得到標題化合物（1·8克， 95%) : w/2 = 299 (Μ+Η)+。 10免輝C· : 2-(1-乙氧羰基-2-乙烯基環丙基胺甲酿 基）-4-[2·(6-甲基-2-«比咬基）-7-甲氧基-8-甲基啥琳 -4-基氧基]環戊烷甲酸第三丁酯（98)之合成
〇°C下，於無水THF (40毫升）溶液中攪拌如 15 Μ°^〇〇5/073195所述製備之2-(1_乙氧羰基_2_乙烯 基環丙基胺甲醯基）-4·羥基環戊烷甲酸第三丁酯 (50〇毫克，1.5毫莫耳）、4-經基-2-(6-甲基-2-0比咬 145 1358411 基）-7-甲氧基_8·甲基喹啉（97’504毫克，1.8毫莫耳） 與三笨基膦（990毫克，3.75毫莫耳）1〇分鐘。然後， 逐滴添加DIAD (0.74毫升’ 3.75毫莫耳）。所得反 應混合物於溫度〇。(：至22°C攪拌隔夜。然後，蒸 5發揮發物質，殘留物於矽膠上利用管柱層析法 (CH2Cl2/AcOEt 梯度，1:0 至 95:5)純化，得到 lA 克（88%)標題化合物 98 : w/z = 630 (Μ+Η)+。 龙輝一泣·. 2-(1-乙氧幾基-2-乙烯基環丙基胺甲醯 基）-4-[2-(6-甲基-2-吼啶基）-7-甲氧基甲基喹琳 10 _4·基氧基]環戊烷甲酸（99)之合成
於室溫’添加TFA (24毫升）至2-(1-乙氧幾基_2· 乙烯基環丙基胺甲醯基）-4·[2-(6-甲基_2·啦啶基）_7_ 甲氧基基啥琳-4-基氧基]環戊燒甲酸第三丁酉旨 (98 ’ 1·1克’ 1.75毫莫耳與三乙基矽烷（51〇毫克， 2.5當量）之(24毫升）溶液中。2小時後，減 壓濃縮反應混合物，接著與甲苯共蒸發。使殘留物 再溶於AcOEt中，相繼以NaHC〇3溶液及食鹽水洗 綠。乾燥（MgS〇4)有機層’過渡，蒸發，得到800 146 15 1358411 毫克（80%)標題化合物99 (800毫克，80%) : w/z = 574 (M+H)+ 〇 步輝_巨.{2-(己-5-稀基甲基胺甲酿基）-4-[2-(6-甲 基-2-«比啶基）-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]環戊 5烧.基}胺基-2-乙稀基環丙烧甲酸乙g旨（1〇〇)之合成
於’惰性氛圍下，攪拌2-(1-乙氧羰基·2_ 乙烯基環丙基胺甲醯基）_4·[2-(6-曱基-2-吡啶基）·7_ 甲氧基-8-甲基喹啉_4_基氧基]環戊烷甲酸（99，〇 77 1〇克’ 1.344毫莫耳）、沁甲基己-5-烯胺鹽酸鹽（221毫 克’ 1.95毫莫耳）與二異丙基乙胺（1 17毫升，6,72 耄莫耳）之DMF (25毫升）溶液。30分鐘後，添加 HATU (741毫克，丨.95毫莫耳）’令反應混合物回升 至室溫隔夜。然後，蒸發DMF ’使殘留物分配於 15 AcOEt與NaHC〇3溶液之間。有機層相繼以水及食 鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)，過濾，蒸發。粗產物利 用矽膠層析法（庚烷/Ac〇Et梯度，8〇·2〇至5〇:5〇)純 化’得到735毫克（82%)標題化合物：w/z = 669 (M+H)+ 〇 147 stM Σ : 17-[2-(6-甲基吡啶-2-基）-7-甲氧基-8-曱基-喹啉-4-基氡基]-13-曱基-2,14·二酮基-3,13-二氮雜-二壞[13.3.0.0，]十八碳-7-稀-4-甲酸乙g旨（1〇1)之合 成
使1-{2-(己-5-烯基甲基胺曱醯基）_4-[2-(6-甲基 -2-吼啶基）-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]環戊烷 羰基}胺基-2-乙浠基環丙烷甲酸乙酯（1〇〇，250毫 克’ 0.37毫莫耳）溶於無水ι，2-二氯乙烷（250毫升） 中。然後，在添加第二代Hoveyda-Grubbs (25毫克） 之刖’於溶液中通入氮氣3 0分鐘。回流加熱所得溶 液隔夜，然後冷卻至室溫，蒸發。殘留物於石夕膠上 利用管柱層析法（AcOEt/庚烷梯度，3:7至5:5)純 化，得到139毫克（58%)標題化合物101。 : 17^2-(6-甲基-2-吡啶基）-7-甲氧基-8-甲基 喹啉-4·基氧基]-13·甲基_2,14-二酮基-3,13-二氮雜 三環Π3·3·0.04,6]十八碳烯_4_甲酸（1〇2)之合成 1358411
添加 UOH (0.42 毫升，lM)i 17•丨2 啶-2-基”·甲氧基冬甲基·喹啉|基氧基η: -2,14-二酮基_313_二氮雜-三環[13 3 〇 〇4 6]十八二 5 -7-烯·4-曱酸乙酯（101，27毫克，〇 042毫莫耳）溶二 之THF:MeOH:H20，2:1:1 (6毫升）混合物中。所得 溶液於室溫攪拌隔夜，然後以乙酸調pH至6。反應 混合物相繼以水稀釋，以CH2C12萃取，乾燥 (MgS04)，過濾，蒸發，得到17毫克（65%)標題化 10 合物：w/ζ = 613 (M+H)+。 步驟Η :環丙烷磺酸{17-[2-(6-甲基-2-吡啶基）-7-甲 氧基-8-甲基-喹啉-4-基氧基]-13-曱基-2,14-二酮基 -3，13-二氮雜-三環Π3.3.0.04,6]十八碳-7-烯_4-羰 基}-醯胺（103)之合成
氮氣下，回流加熱甲基-2-吡啶基）-7- 149 1358411 甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]_13_甲基_214_二酮 基-3,13-二氮雜三環[13·3〇 〇4,6]十八碳_7·烯_4甲酸 (102’28 毫克，0.046 毫莫耳）與 CDI (15 毫克，0.092 毫莫耳）於無水THF (3毫升）中之混合物2小時。利 5用LC-Ms偵測該活化反應。於室溫冷卻反應混合 物’添加環丙基磺醯胺（17毫克，0.137毫莫耳）。 然後’添加DBU (16微升，0.105毫莫耳），於55°C 加熱此反應。24小時後，以檸檬酸（5%)將反應混合 物之pH調至3。然後’蒸發溶劑，使殘留物分配於 10 AcOEt與水之間。粗物質利用製備性HPLC純化， 得到17毫克（52%)標的化合物103 : w/z = 716 (M+H)+。 實例23 ：環丙烷磺酸{17-[2-(6-異丙基-2-吡啶基）-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二酮 15 基-3,13-二氮雜-三環[13.3.0.04,6]十八碳-7-烯-4-羰
基}-醯胺（114)
步驟A = 2-異丙基吡啶氧化物（104)之合成 150 1358411
104 於至溫，攪拌異丙基吡啶（2.1克，17.75毫莫耳）
與間-CPBA(5.0克’ 13當量）於ch2C12中之混合物 隔夜。然後’以CHei2 (兩倍容積）稀釋反應混合 物，相繼以碳酸氫鈉水溶液（兩次）與食鹽水洗滌， 乾燥（Na2S〇4) ’蒸發，得到2.0克（85°/❶)標題化合物 104。 免鄉B : 2_氰基-6-異丙基吡啶（105)之合成
10
15 於室溫，攪拌2-異丙基吡啶氧化物（1〇4， 1.33克，9.7毫莫耳）、氰基三曱基矽烷（tms_cN) (1.42毫升’ 1.06克’ ιι·〇毫莫耳）於12二氣乙烷 (40毫升）中之混合物5分鐘。然後，添加二乙基胺 甲醯氣（Et2NCOCl ’ 1，23毫升，9.7毫莫耳），惰性 氛圍下’於室溫攪拌此混合物。2天後，添加碳酸 鉀（10%)水溶液，持續攪拌10分鐘。分離有機層， 水層以1,2-一氣乙烧萃取兩次。合併之有機層以食 鹽水洗滌，乾燥（Na2S〇4) ’蒸發。殘留物於矽膠上 利用管柱層析法（己烧類/AcOEt，3:1)純化，得到 1.06 (74%)標題化合物：w/z = 147 (M+H)+。 步驟C . 6-異丙基0比咬-2 -甲酸（1〇6)之合成 151 20 1358411
回流加熱2-氰基-6-異丙基吡啶（105，1.06克， 7.3毫莫耳）於37%HC1水溶液-MeOH(l:2)中之 ! 溶液隔夜。然後，蒸發溶劑，將殘留物傾入KOH 乂 5 飽和溶液中。回流加熱所得溶液隔夜。然後，冷卻 該溶液至室溫，藉添加HC1水溶液將pH調至5。 所得反應混合物依序以氯仿萃取，以食鹽水洗滌， • 乾燥（Na2S04)，蒸發，得到0.97克（81%)標題化合 物 106 : m/z = 166 (M+H)+。 10 步驟D ： 6-異丙基吡啶-2-曱酸（6-乙醯基-3-曱氧基 -2-甲基苯基）醯胺（107)之合成
氮氣下，於-25°C，以5分鐘逐滴添加P0C13 (0.88毫升，9.53毫莫耳）至6-異丙基吡啶-2-甲酸 15 (106，1.43克，8.66毫莫耳）與6-乙醯基-3-曱氧基 -2-曱基苯胺（1.55克，8.66毫莫耳）之無水吡啶（70 毫升）攪拌溶液中。所得溶液於-l〇°C攪拌2.5小時。 然後，將反應混合物傾於冰上，以碳酸氫鈉中和， 並以AcOEt萃取3次。合併有機層，以食鹽水洗務， 20 乾燥（Na2S04)，蒸發。殘留物利用管柱層析法（己烷 類/AcOEt，3:1)純化，得到3.54克（72%)標題化合 (5 ) 152 1358411 物 107 : w/z = 327 (M+H)+。 步驟E : 4-羥基-2-(6-異丙基-2-吡啶基）·7·曱氧基_8_ 甲基喹啉（108)之合成
5 於6-異丙基吡啶-2-曱酸（6-乙醯基-3-曱氧基-2- 甲基苯基）醯胺（107，0.70克，2.14毫莫耳）之吡啶 • (5毫升）溶液中，添加2.5當量剛研磨之ΚΟΗ以及 水（50微升）。此混合物利用微波照射於133°C加熱 55分鐘，然後減壓蒸發80-85%吡啶。將殘留物傾 10 於冰上’以乙酸中和。過滤分離沉殿，然後乾燥， 得到0.62克（95%)標題化合物108 (1.8克，95%): m/z = 309 (M+H)+ - 'J 步.權L: 2-(1-乙氧羰基-2-乙烯基-環丙基胺甲醯 基）-4-[2-(6-異丙基-吡啶-2-基）-7-甲氧基-8-甲基-喹 ® 15啉基氧基]-環戊烷曱酸第三丁酯（109)之合成
根據製備2-(1-乙氧羰基-2-乙烯基環丙基胺甲 酿基）-4-[2-(6-甲基-2-吡啶基）-7-甲氧基-8-甲基喹 153 1358411
琳基氧基]環戊烷甲酸第三丁酯（98)記述之程 序’以2-(1_乙氧羰基_2_乙烯基環丙基胺甲醯基 羥基環戊烷甲酸第三丁酯與4-羥基-2-(6-異丙基 。比咬基）-7·甲氧基_8_曱基喹啉（1〇8)製得單離收率 62%之標題化合物：w/z = 658 (M+H)+。 -:、（丨-乙氧羰基-2-乙烯基環丙基胺甲酿 基）-4-[2-(6-異丙基_2-吨啶基）·7_甲氧基_8_f基喹 琳-4-基氧基]環戊烷曱酸（11〇)之合成
ίο 15 於室溫，添加TFA (5毫升）至2-(1·乙氧羰基_2_ 乙烯基-環丙基胺曱醯基）_4-[2-(6-異丙基_，比啶_2_ 基）-7-曱氧基-8-甲基-喹啉-4-基氧基]_環戊烷甲酸 第三丁醋（109, 590毫克，0.90毫莫耳）與三乙基石夕 烷（280毫克，2.5當量）之CHAl2 (5毫升）溶液中。 2小時後’減壓濃縮反應混合物，得到所需產物 110，不需進一步純化直接用於下一步驟。 皇己-5-烯基甲基胺甲醯基）_4-[2_(6異 丙基-2-吡啶基）-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4·基氧基]環 戍烧無基}胺基-2 -乙稀基-環丙燒甲酸乙醋（m)之 合成 154 20 1358411
根據製備1-{2-(己-5-烯基甲基胺甲醯 基）-4-[2-(6-曱基-2·吡啶基）-7-甲氧基_8_曱基喹啉 -4 -基乳基]电戊炫幾基丨胺基_2_乙稀基環丙院甲酸 5乙酯（100)記述之程序，以2-(1-乙氧羰基_2_乙烯基 環丙基胺曱酿基）-4-[2-(6-異丙基-2-®比咬基）_7_甲氧 基-8-曱基喹啉-4-基氧基]環戊烷甲酸（110)製得單離 故率70%之標題化合物hi :m/z = 697 (M+H)+ 〇 童驟Ι: 17-[2-(6-異丙基-2-吡啶基）-7-甲氧基-8-甲基 10喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二酮基-3,13-二氮雜 三環[13.3.0.04’6]十八碳_7_烯_4-甲酸乙酯（112)之合 成
使己-5-烯基曱基胺甲醯基）-4-[2-(6-異丙 15基-2-°比咬基）-7-甲氧基_8_曱基喹啉_4-基氧基]環戊 烷羰基}胺基-2-乙烯基-環丙烷甲酸乙酯（in，438 155 1358411
ίο 毫克，0.50毫莫耳）溶於無水12·二氯乙烷中。然 後’在添加第1代Hoveyda-Grubbs (15毫克）之前， 於溶液中通入氮氣30分鐘。回流加熱所得溶液3 小時，接著添加更多觸媒（2〇毫克）。回流加熱2小 時後，再添加10毫克觸媒。回流加熱12小時後， 冷卻反應混合物至室溫。然後，添加清除劑 (Agronaut Technologies Inc·)(〜300 毫克），於室溫攪 拌此混合物45分鐘。於矽膠上過濾去除觸媒 (CHCl3/MeOH 梯度 ’ 1:0 至 98:2)，得到 220 毫克（66%) 標題化合物 112 : w/z = 669 (M+H)+。 免輝J: 17-[2-(6-異丙基-2-吡啶基）-7-甲氧基-8-甲基 喹啉-4-基氧基]·13·甲基·2，14_二酮基_3，13·二氮雜 二環[13.3.0.04,6]十八碳-7-烯-4-甲酸（113)之合成
15 添加UOH (40毫克）之水（15毫升）溶液至 17-[2-(6-異丙基-2-吡啶基）-7-甲氧基_8·甲基喹啉 -4-基氧基]-13·曱基-2,14-二酮基_3，13·二氮雜三環 [13.3.0.04’6]十八碳_7_烯_4_甲酸乙酯（112,22〇毫 克，0.33毫莫耳）溶液之Me0H (3毫升）與THF (1 毫升）混合物中。接著加熱所得溶液至55〇C 3小時， 156 20 1358411 然後於室溫攪拌5小時。接著，以乙酸將反應混合 物調至pH 6 ’加水（3宅升）。所得溶液以chc13萃 取。然後’乾燥（NasSO4)有機層，過濾，蒸發，得 到200毫克（95%)呈白色粉末之標題化合物113:w/z 5 = 641 (M+H)+。 步驛κ :環丙烷磺酸{17_[2-(6-異丙基_2-吡啶基 甲氧基-8-甲基-蝰啉-4-基氧基]-13-曱基_214•二酮 基-3，13-二氮雜-三環[13.3.0.04’6]十八碳_7_稀_4幾 基}醯胺（114)之合成
λ η . 10 m 於室溫，授拌17-[2-(6-異丙基-2-n比啶基）_7·甲 氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]·13_甲基-214二酮基 -3，13-二氮雜三環[133〇〇4,6]十八碳7_烯-4_曱酸 (113 ’ 200 毫克，0.31 毫莫耳）、DMAp (76 5 毫克’ 15 0.62毫莫耳）、與EDC〇51毫克，〇 78毫莫耳)之 DMF (5毫升）溶液隔夜（以LC_MS偵測該活化反 應）。然後，添加環丙基磺醯胺（191毫克，i 56毫 莫耳），隨後添加DBU (228微升，1.56毫莫耳）。所 知·溶液於室溫攪拌隔夜，然後以乙酸中和，基發。 2〇使殘留物再溶於⑽Η +，利用製備性HPU^ 157 1358411 化，得到90毫克（39%)標題化合物ii4 : m/z ~ 744 (M+H)+。 f例24 ： 環丙烧續酸{17-[2-(2-環己基噻唑-4- 基）-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]_13-甲基-2,14-5二酮基-3，13-二氮雜-三環[13 = 3=0:〇4’6]十八礙-7-炼 -4-羰基}醯胺（123)與（M)-環丙院項酸{Π-[2-(2-環 己基噻唑-4-基）-7-甲氧基-8-曱基喹啉-4-基氧 基]-13-甲基-2,14-二酮基-3,13-二氮雜-三環 [13.3.0.04,6]十八碳-7-烯-4-羰基}醯胺（124) 10 步驟A ：環己烷硫羰酸醯胺（115)之合成
S 115 於環己烷甲醯胺（10克，78.6毫莫耳）之乙醚 (300毫升）懸浮液中，以5小時分三次添加五硫化磷 (9.0克’ 200毫莫耳）。攪拌隔夜後，過濾反應混合 15 物。蒸發母液’得到5.5克（49%)標題化合物115。 步驟B : 2-環己基噻唑_4_甲酸乙酯（116)之合成 〇Λ\〇^ 116 ° 回流加熱環己烷硫羰酸醯胺（115，5.5克，38.3 毫莫耳）與3-溴丙酮酸乙酯（90%，8·3克，38.3毫莫 158 1358411 耳）之THF (200毫升）溶液。2小時後，冷卻反應混 合物至室溫12小時》然後，蒸發溶劑，殘留物利用 管柱層析法（庚烷/AcOEt梯度，90 : 1〇至75 : 25) 純化’得到6.8克（74%)呈澄清液體之標題化合物 4 5 116 。 蚩2-環己基噻唑-4-甲酸（117)之合成
117 〇 於2-環己基噻唑-4-曱酸乙酯（116, 6.8克，28.5 毫莫耳）之水溶液中添加1M LiOH (50毫升）。保持 10溶液於室溫’利用LC-MS進行偵測。當水解反應完 全時’反應混合物以氫氣酸中和，並以乙酸乙酯與 乙醚萃取。乾燥（NhSO4)有機相，過濾，減壓濃縮， 得到5.0克（83%)標題化合物117 : w/z = 212 (M+H)、 15免2_環己基噻唑-4-甲酸（6-乙醯基-3-甲氧基 •2-曱基苯基）醯胺（118)之合成
於·35°(：，以5分鐘逐滴添加p〇Ci3 (丨4毫升， I4·9毫莫耳）至2-環己基噻唑曱酸（117，i 5克， 7.1毫莫耳)與2_乙醯基_5•甲氧基_6•甲基笨胺（⑶ 159 1358411
2.5小時， 蒸發’並以碳酸氫鈉水溶液中和。過濾沉澱，以水 洗滌，乾燥，得到2.6克（95%)標題化合物118: w/z 5 = 373 (Μ+Η)+ 〇 步辱-E ·· 環己基噻唑-4-基）-4-羥基·7_甲氧基_8 甲基喹啉（119)之合成
添加剛研磨之ΚΟΗ (2毫莫耳，112毫克）至2_ 10環己基噻唑甲酸（6-乙醯基-3-甲氧基-2-甲基苯基） 醯胺（118，373毫克，2毫莫耳）之吡啶（2〇毫升）溶 液中。將混合物分成數批次’各批次分別利用微波 照射於150°C加熱30分鐘。然後，合併各個批次， 療發°比啶。殘留物以擰檬酸水溶液處理，得到懸浮 15液’將其依序以少量Et〇H稀釋，然後分配於水與 CH2C12之間。乾燥（Na2S04)有機層，蒸發。殘留物 利用管柱層析法（CH2Cl2:MeOH梯度，1:0至93:7) 純化’得到1.8克（72.5%)呈白色粉末之標題化合物 119 : m/z = 355 (M+H)+。 20逢ϋ: ^{[442-(2-環己基噻唑-4-基）-7·曱氧基-8-甲基·喹啉-4-基氧基]-2-(己-5-烯基甲基胺甲醯基） 160 1358411 環戊烷羰基]胺基}-2-乙烯基環丙烷甲酸乙酯（120) 之合成
根據記述 1-{2-(己-5-烯基甲基胺甲醯 • 5基）-4_[2-(6_異丙基-2-«比咬基）冬曱氧基-8-甲基喹 啉-4-基氧基]環戊烷羰基}胺基-2-乙烯基-環丙烷甲 酸乙酯（111)之程序，以1-{[4-[2-(2-環己基噻唑-4-基）-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-基氧基]-2-(己-5-烯基 甲基胺曱醯基）-環戊烷羰基]胺基}-2-乙烯基環丙烷 10甲酸乙酯（12〇)製備收率42%之標題化合物120:w/z ' =743 (M+H)+。 步.驟G : 17-[2-(2-環己基噻唑-4-基）-7-甲氧基-8-甲 基-啥嘴_4·基氧基]-13-曱基-2,14-二酮基-3,13-二氮 雜二環[13.3.0.〇4’6]十八後_7_烯_4_甲酸乙酯（121)之 15合成
161 1358411 根據製備17-[2-(6-甲基吡啶_2_基）-7-甲氧基-8· 甲基·喹啉-4-基氧基]_13·甲基_2，14_二酮基ns•二 氮雜-二環[13.3.0.04’6]十八碳-7·稀·4·甲酸乙酯（1〇1) C述之程序，以2-(2-環己基噻唑_4-基）-4·羥基-7_ 5甲氧基_8_甲基喹啉（119)與2-(1-乙氧羰基-2-乙烯基 環丙基胺曱酿基）·4_羥基環戊烧甲酸第三丁酯製備 收率50%之標題化合物121 : w/z = 715 (μ+Η)+ 〇 盘輝Η : 17_[2-(2-環己基噻唑-4-基）-7-甲氧基-8-甲 基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二酮基-3，13-二氮 10雜二環[13·3.0.04’6]十八碳-7·浠-4-曱酸（122)之合成
添加LiOH (1Μ ’ 5毫升）水溶液至1?_[2_(2_環 己基噻唑-4-基）-7-甲氧基-8-甲基-喹啉_4_基氧 基]-13-曱基-2，14-二_基-3,13-二氮雜三環 15 [13.3·〇.〇4,6]十八碳-7-烯-4-曱酸乙酯（121)之 Me〇H (1〇毫升）、THF (20毫升）與水（5毫升）溶液中。所 得溶液於5〇°C攪拌19小時。然後，以氫氣酸（3M， 1.7毫升）將反應混合物pH調至6。蒸發所得溶液並 162 1358411 於石夕膠上利用管柱層析法（Ac〇Et/Me〇H/AcOH， 74 : 25 :丨）純化’得到273毫克（95%)呈白色粉末之 標題化合物 122 : w/z = 687 (M+H)+。 (Μ)-環丙烷磺酸{17-[2-(2-環己基噻唑-4-5基）·7·甲氧基-g-甲基喹啉-4-基氡基]-13-甲基-2,14· 二酮基-3,13·二氮雜-三環[13.3.0.04,6]十八碳-7-烯 -4-羰基}醯胺（123)與（从)-環丙烷磺酸{17<2·(2-環 己基噻唑-4-基）_7·曱氧基-8-曱基喹啉-4_基氧 基]·13-甲基-2,14-二酮基-3,13-二氮雜-三環 10 [13.3.〇.〇4，0]十八碳_7-烯-4-羰基}醯胺（124)之合成
回流加熱17-[2-(2-環己基噻唑-4·基）-7-曱氧基 -8-甲基喹啉-4-基氧基]-13-曱基-2，14-二酮基·3，13-二氮雜三環[13.3.0.04,6]十八碳-7-烯·4-曱酸（122， 15 173毫克，0.25毫莫耳）與CDI (81毫克，0.5亳莫 耳）之THF (7.5毫升）溶液2小時（以LC-MS偵測該 活化反應）。然後，冷卻反應混合物至室溫，相繼添 加環丙基磺醯胺（91毫克，0.75毫莫耳）與DBU (8 c S ) 163 1358411 微升，0.5 75毫莫耳）。12小時後，以乙酸中和反應 混合物，蒸發。使殘留物再溶於水與乙腈中，然後 利用製備性HPLC純化，得到21毫克（ιι〇/0)標題化 合物（123，第一異構物）：w/z = 79〇 (m + h)+與35毫 .5 克（18Λ)第一異構物 124: /«/2 = 790 (M+H)+ 〇 例25.#-[17·[2-(3-異丙基吡唑·ι·基）_7_曱氧基_8· 甲基喹啉-4-基氧基]_13_曱基2，14二酮基_3，13_二 • 氮雜二壞[13.3.0.〇4’6]十八碳-7-稀-4-幾基][1-(甲基） 環丙基]磺醯胺（125)之製備
10 根據製備氣-2-(4-異丙基噻唑_2· 基）-7·曱氧㈣I基氧基]·!3·甲基-2J4-二酮基 -3，U-二氮雜三環[13.3.〇 〇4,6]十八碳_7浠_4幾 基](環丙基）續醯胺（56)記述之程序，以17_[2(3異 丙基0比唾-1-基）-7-甲惫且。 i 、 T乳基_8-甲基喹啉-4-基氧 基]-13-甲基-2，U-二_基'13•二氮雜三環 [13.3.0.04’6]十八碳_7_烯_4•甲酸_與i甲基環丙 基磺醯胺製備標題化合物：w/z^ 747 (m+h)+。丨h 164 15 1358411 NMR (CDC13)： 0.79-0.92 (m, 2H), 1.20-2.03 (m, 19H), 2.20-2.32 (m, 1H), 2.35-2.48 (m, 2H), 2.52-2.64 (m, 5H), 2.85-2.93 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.05-3.14 (m, 1H), 3.35-3.46 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.60 (td, J = 13.2 Hz, J = 2.2 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 5.30-5.47 (m, 1H), 5.61-5.69 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.61 (d，= 2.5 Hz, 1H), 10.9 (br s，1H)。 ίο 實例26 ： 17-[2-(3-第三丁基吡唑-1-基）_7_甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-13-曱基-2，14-二酮基-3,13-二 氮雜三環[13·3.0·04’6]十八碳_7·烯-4-甲酸（127)之製 備 15 步驟1 : 4-經基-2-(3-第三丁基比嗤_1 _基）_7_甲氧基 -8-甲基喹啉（126)之合成
根據製備4-輕基-2·(3-異丙基〇比唾-1-基）-7·甲 氧基-8-甲基喹啉（64)記述之程序，以4-苄基氧基 氣-7-甲氧基-8-曱基喹琳（63)與3-第三丁基吡唑製 備標題化合物：w/z = 312 (Μ+Η)+ 〇 165 20 Ϊ358411 17-[2-(3-第三丁基吡唑-丨-基）。·甲氧基·8· 甲基啥你-4-基氧基]-13-甲基-2，14-二銅基·3，ΐ3-二 氣雜三環[13.3.0·04’6]十八碳-7-婦-4-甲酸（12 7)之合 成
根據製備17-[7-甲氧基-8-甲基-2-(嘴唾-2-基） 啥琳-4-基氧基]-13 -甲基-2，14-二_基_3，13-二氮雜 三環[13.3.0.04,6]十八碳-7-烯-4-甲酸（29)記述之程 序（步驟D-F)’以4-羥基-2-(3·第三丁基吡唑 10基）-7·甲氧基-8-甲基喹啉（126)與中間產物26製備 標題化合物：w/z = 644 (Μ+Η)+。 堂例27:沁[17-[2-(3-第三丁基吡唑_卜基）_7·甲氧基 -8-甲基喧琳-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二酮基_3 13 二氮雜三環[13.3.0.04,6]十八碳-7-烯_4_羰基](環内 15 基）磺醯胺（128)之製備 166 1358411
根據製備#-[17-[8-氯-2-(4-異丙基噻唑-2-基）-7-甲氧喹啉-4-基氧基]-13-曱基-2,14-二酮基 -3，13-二氮雜三環[13.3.0.04’6]十八碳-7-烯-4_羰 5 基](環丙基）磺醯胺（56)記述之程序，以17-[2-(3-第 二丁基°比0全-1-基）-7-甲氧基-8-甲基啥琳-4-基乳 基]-13-曱基-2,14-二酮基-3，13-二氮雜三環 [13.3.0.04,6]十八碳-7-烯-4-甲酸（127)與環丙基磺醯 胺製備標題化合物：w/z = 747 (M+H)+。A NMR 10 (CDC13)： 0.95-1.12 (m, 2H), 1.13-1.30 (m, 2H), 1.31-1.55 (m, 11H), 1.63-2.05 (m, 4H), 2.20-2.55 (m, 9H), 2.80-2.98 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 3.36-3.47 (m, 2H), 3.61-3.70 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.60 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 5.26-5.46 15 (m, 1H), 5.61-5.69 (m, 1H), 6.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.42 (br s, 1H), 7.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H)，10.9 (br s, 1H)。 (S ) 167 复j列28 : 17-[2-(3,5-二甲基吡唑-1-基）-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-13-曱基-2,14-二酮基_3，13_二 氮雜三環[13.3.0.〇4’6]十八碳-7-烯-4-甲酸（130)之製 備 1 : 4-羥基-2-(3,5-二曱基吡唑-1-基）-7-甲氧基 -8-甲基喹啉（129)之合成
根據製備4-經基-2-(3-異丙基比唾_ι_基）-7-曱 氧基_8_甲基嗤琳（6句記述之程序，以4-节基氧基-2-10氣曱氧基-8-甲基喹啉（63)與3,5-二甲基吡唑製備 標題化合物：w/z = 284 (M+H)+。 17-[2-(3,5·二曱基吡嗤小基）_7_甲氧基_8_ ❿ I基啥琳I基氧基Η3-甲基_2，14_二酮基-3，13•二 15 ^雜三環[13.3.0.04,6]十八碳-7-稀I甲酸（130)之合
< S ) 168 130 1358411 根據製備17-[7-甲氧基-8-甲基-2-(噻唑-2-基） 喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-二酮基-3，13-二氮雜 三環[13.3.0.04,6]十八碳-7-烯-4-甲酸（29)記述之程 序（步驟D-F)，以4-羥基-2-(3,5-二甲基吡唑-1-基）·7_ 5甲氧基-8_曱基喹啉（129)與中間產物26製備標題化 合物：m/z = 616 (Μ + Η)+。 #-[17-[2·(3,5-二曱基吡唑-1-基）·7·甲氧基 -8-曱基喧啦-4-基氧基]-13 -甲基-2，14-二酮基·3，l3-二氮雜三環[13.3.0.04’6]十八碳-7-烯-4-羰基](環丙 10 基）磺醯胺（131)之製備
根據製備#-[17_[8-氣-2·(4-異丙基噻唑_2-基）-7-曱氧啥淋-4-基氧基]· 13-甲基-2,14-二酮基 -3，13-二氮雜三環Π3.3.〇.〇4,6]十八碳-7-烯-4-幾 15 基](環丙基）磺醯胺（56)記迷之程序，以7-[2-(3,5-二 甲基0比0坐-1-基）_7-甲氣基-8-曱基啥琳-基氧 基]-13-曱基-2,14-二鲷基_3，13•二氮雜三環 [13.3.0.04,6]十八碳-7-烯-扣曱酸（130)與環丙基磺醯 169 丄吻411 胺製備標題化合物：m/z = 719 (M+H)+。4 NMR (CDC13)： 0.70-0.96 (m, 1H), 1.1-1.2 (m, 5H), (m, 2H), 1.80-1.93 (m, 4H), 2.15-2.25 (m, 1H)> 2.30-2.40 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.45-2.55 (m, 5 2H)> 2.52 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.82-2.91 (m, 2H), 3*00 (s, 3H), 3.45-3.55 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4-5l-4.60 (m, 1H), 4.99-5.1 (m, 1H), 5.21-5.33 (m, 1H)> 5.51 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.10 (d, J= 9A HZj 1H), 7.20 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.1 Hz, 10 ^), 10.80 (br s, 1H) ° tJU〇
OH
3 使Boc-經保護之脯胺酸（4克，17.3毫莫耳）、 ΗΑΤϋ (6.9 克，18.2 毫莫耳）與如 WO03/099274 所 述製備之1-胺基-2-乙烯基-環丙烷甲酸乙酯（3.5 克，18.3毫莫耳）溶於DMF (60毫升）中，並於冰浴 上冷卻至〇。(：。添加二異丙基乙胺（DIPEA)(6毫 20升）。移除冰浴，留置此混合物於室溫隔夜。接著添 170 1358411 加二氣甲烧（~80毫升）’有機相以碳酸氫納水溶液、 擰檬酸、水、食鹽水洗滌，並以硫酸鈉乾燥。利用 急騍層析法（乙醚一 7%曱醇之乙醚溶液）純化，得 到純標題化合物（6.13克，96%)。
使化合物132 (6.13克，16.6毫莫耳）、4-硝基 笨甲酸（4.17克，25毫莫耳）與PPh3 (6.55克，25毫 莫耳）溶於THF (130毫升）中。冷卻此溶液至〜〇°c， 10 緩緩添加疊氮基甲酸二異丙酯（5.1克，25毫莫耳）。 然後移除冷卻浴，留置混合物於室溫狀態。添加碳 酸氫鈉水溶液（60毫升）’此混合物以二氯甲烧萃 取。利用急驟層析法（戊烷-乙醚，2:1 —戊烷-乙醚 1:2 — 2%甲醇之乙醚溶液）純化，得到純標題化合物 15 (6.2 克，72%)。 171 1358411 實例32
i_-硝基-苯甲酸5-(卜乙···氧羰基-2-Λ烯某-璜丙基胺 甲醯某吡略咹-3-酯（13^ 5 使化合物133 (6.2克，12毫莫耳）溶於33%三 氟甲％酸之二氣甲烧冰冷混合物中。然後移除冰 浴’混合物留置於室溫〜1 5小時。蒸發溶劑，添加 0.25 Μ碳酸鈉，此混合物以二氯曱烷萃取。蒸發， 件到呈淡黃色粉末之標題化合物（4 $克，95%)。 10 實例33 4-硝r
f·醯基）-丄山姆基-(4-咯啶-3-酯 // 二2 -乙燦基-极丙基胺 二^胺甲醯篡1-吡 於化合物134 (4.5克， 毫升）溶液中，禾‘ 料（4.5克’ 1〇·8毫莫耳）之THF (16〇 添加NaHC〇3 (1大匙）與光氣之曱苯 172 丄现411 =此M:^5毫升，22毫莫耳)溶液。於室溫劇烈 =此“物1小時’然後過濾，蒸發。使殘留物 :;Μ2α2 (16〇 毫升）中’添加 NaHC〇3 (1 大 U-烯基_(對甲氧苄基)_胺(4.3克，18.5毫莫 耳）。於至溫授拌隔夜後，過遽反應混合物，蒸發至 乾。於矽膠上進行急驟管柱層析法（EtOAc:曱苯 75 40.60)，得到呈淡褐色糖漿狀之標題化合物 (6.59 克，90%)。 ^_M34
OH
遗二藝·3·14」6·: 10 十九碳·7_烯_4-甲醅λ舷 (136) 使化合物135 (1克，1.48毫莫耳）溶於二氣 15乙烧（2升）中。此混合物以氬氣流除氣15分鐘。添 加 Hoveyda-Grubbs 觸媒（II) (50 毫克，5 莫耳％), 回/’IL加熱此混合物4小時。蒸發溶劑，使此粗g旨溶 於四風11 夫01^(100宅升）、曱醇（50亳升）與水（5〇毫升） 中。混合物於〇°C之冰浴上冷卻。添加氫氧化鐘（2〇 20毫升’ 1M)水溶液，此混合物於〇°C攪拌4小時。 173 1358411 加水使容積加倍，此混合物以乙酸酸化。萃取（二氯 f院）’隨後進行急驟層析法（1—5%甲醇之乙醚溶 液），得到純標題化合物（450毫克，61%);MS (M+H)+ 500 ° 5 實例35
唑-2-基）-7-甲氳篡-8-甲某-唼啉 氧-苄基）-2,15-二酮篡-V14 A • ^A^AIil^_0.0*4,6*l 十九碏-7-烯-4-甲酸乙 10 酯（137) 使醇136 (230毫克’ 0.460毫莫耳）、喹啉醇36 • (218毫克，0.69〇毫莫耳）、與三笨基膦（182毫克， 0.690毫莫耳）溶於無水THF中，冷卻此混合物至 0 C。於〇〇c，以30分鐘，逐滴添加DIAD (13〇微 b升，0.690毫莫耳）至該攪拌溶液中，其後，令溶液 回升至至溫，接著攪拌隔夜。蒸發溶劑，粗物質利 用，驟管柱層析法（甲苯/乙酸乙酯Μ)純化，得到 標題化合物（366毫克）（M+H)+計算值：796 4;實測 值：796.7 〇 174 1358411 實例36
l_8-f2-(4-異丙1·噻唑-2-基V7-甲氮某-8-甲其 1-14-(4-甲氣-苄基 V2.15-二酮篡-V 4,16-5 三瑗「14.3.0.0*4,6*1 + 九碳-7-掄-4-甲紿 (138、 使乙酯137 (366毫克，0.460毫莫耳）溶於 THF/Me〇H/H20 2十1 (30毫升）中，於室溫，以5 分鐘逐滴添加1M LiOH (4.6毫升，4.40毫莫耳）， 10 k後擾拌該溶液隔伏。此混合物藉添加固體檸檬酸 酸化至pH 3-4 ’蒸發有機溶劑。其水相以食鹽水（5〇 毫升）稀釋，然後以DCM萃取兩次。合併之有機相 以食鹽水洗滌兩次，隨後乾燥，過濾，濃縮。接著 將粗產物利用急驟管柱層析法（乙酸乙酯/甲醇7:ι) 15 ，化，得到標題化合物（212毫克，6〇%)q(m+h)+計 算值：768.3 ;實測值：768 7。 (5 ) 175 1358411 實例37 Ο
ίο
15 卜甲基-環丙烧確酸丨18-Γ2-Γ4-異丙篡-噻唑-2-基V7-甲氧基甲基-喹啉-4-某氣某1-14-(4-甲氣-苄 基二酮U,14，16-三氡雜-三環 £14.3.0二〇24,6”十九碑」7-烯-4-藉某1-醯胺（139) 在溶於二氣甲烷（7毫升）之酸138 (212毫克， 0.276宅莫耳）中’添加EDC (69毫克，0.359毫莫 耳）’於室溫攪拌此反應混合物。7小時後，TLC與 LC-MS顯示起始物質完全轉化為對應之吟唑啶 酮。以二氯甲烷（2〇毫升）稀釋反應混合物，其有機 相以水洗滌兩次’隨後乾燥有機相，過濾，濃縮。 使殘留物溶於二氣甲烷（5毫升）與環丙基甲基磺醯 胺（53毫克，0.394毫莫耳）中，添加DBU (78微升’ 0.525毫莫耳），此反應混合物於室溫攪拌2〇小時 後，以二氣甲烷（30毫升）稀釋，其有機相以10%檸 檬酸兩次、食鹽水一次進行洗滌。乾燦有機相，過 濾，濃縮，粗產物利用急驟管柱層析法（甲苯/乙酸 乙S曰1:1、1:2、乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇9:1)純化， 得到呈無色固體之標題化合物（1〇8毫克，44%)。 176 20 1358411 LC-MS 純度：>95%。（M+H)+ 計算值：885.4 ;實 測值：885.7。 實例38
5 曱基-環丙烧確酸{18-丨2-(4-異而基-嚷咄-2-基V7-I.氧基·8·甲基-啥淋_4_基氧某卜15-二酮基 11，14，16-三氮雜-三環丨14.3.0.0*(6*1十士碳_7-嫌 二4-羰基卜醯胺（140、 在溶於二氣甲院（18毫升）之化合物139 (1〇6毫 10克，0.12〇毫莫耳）中，添加三乙基石夕燒（38微升， 0.240毫莫耳）與TFA (9毫升），此反應混合物於室 溫攪拌1小時。蒸發溶劑，與甲苯共蒸發三次。使 殘留物溶於一氯甲烧中，其有機相以飽和NaHC〇3 溶液洗滌兩次。乾燥有機相，過濾，濃縮，此粗產 15物利用急驟管柱層析法（甲苯/乙酸乙酯1:1)純化， 得到呈淡黃色固體之標題化合物（73毫克，80%)。 LC-MS 純度：>95%。（M+H)+計算值：765 3 ;實測 值：765·7 〇 177 1358411 -羥基-3-甲基苯甲酸乙酯 t例39 :製備化合物34之替代路徑 步輝~~4 : 4-胺基-5-氰基-2-經基_3_甲 (141)之合成
5於0〇C，添加乙酸乙基丙醯酯（25克，〇·ΐ7莫耳）至 乙醇鈉（1.3升）（利用添加鈉金屬（7 9克，〇 35莫耳） 至乙醇（1.3L)中新鮮製備）溶液中，此溶液於室溫攪 拌1小時。室溫下，於其内添加乙氧亞甲基丙二腈 (21克，0.17莫耳），此反應混合物於8〇〇c回流加 10熱2小時。冷卻反應混合物，藉添加丨5 Ν Ηα中 和至pH=7，真空濃縮。所得殘留物以水（1〇〇毫升） 稀釋，過濾、。以水洗務該固體，於5〇真空乾燥， 付到粗產物（27克）。此粗固體以5%乙酸乙醋之石油 鍵溶液洗滌’得到純標題化合物（22.5克，59%)。 15 TLC : EtOAc/石油喊，3 :7，Rf=〇 4 步-彈B : 4_胺基氰基-2-羥基-3-曱基苯曱酸（142) 之合成
室溫下，在Li〇HxH20 (8.4克，0.2莫耳）之乙 20醇/水（1:1，3〇〇毫升）溶液中’添加化合物74 (22克， 178 1358411 0.1莫耳）’此反應混合物於80°C回流加熱4小時。 真空濃縮反應混合物，所得殘留物以水（1〇〇毫升） 稀釋’以石油醚/乙酸乙酯（1:1，2 X 200毫升）洗務。 分離水層’以1.5N HC1酸化至pH=5，過濾、分離所 5得固體產物。其水層進一步以乙酸乙酯（2 X 3〇〇毫 升）萃取，乾燥，濃縮，得到更多產物。合併之產物 以5%乙酸乙酯之石油醚溶液洗滌，得到純標題化 合物（19 克，>95%)。 TLC : MeOH/氣仿，1:4，Rf=〇.2 10步驟C : 2-胺基-4-羥基-3-甲基苯曱腈（143)之合成 h°tVNH2 加熱化合物75 (19克，0.1莫耳）於喹啉（5〇毫 升）中之混合物至170oC 2小時（至停止冒泡）。冷卻 反應混合物至室溫’添加NaOH水溶液（1Μ，500 15耄升）’隨後添加石油_(500毫升）。攪拌反應混合 物15分鐘，分離水層。進一步以石油謎（2χ3〇〇毫 升）洗蘇水層以完全去除啥琳。以1 5Ν HC1將水層 酸化至ρΗ=5’過濾分離固體，真空乾燥。所得固體 進一步以5%乙酸乙酯之石油醚溶液洗滌，得到純 20 標題化合物（12克，82%)。 TLC : EtOAc/石油 _，3:7，Rf=〇 35 盘驟D: 2-胺基-4-甲氧基-3-甲基苯甲腈（144)之合成 179 1358411 °tVnH2 室溫下’攪拌化合物76 (12克，0.08莫耳）、 K2C03 (11克，0.08莫耳）之無水DMF (200毫升）混 合物15分鐘’於其内添加Mel (13.6克，0.096莫 5耳）’此混合物於室溫攪拌4小時。以水（800毫升） 稀釋反應混合物’以30%乙酸乙酯之石油醚溶液（3 X 300毫升）洗滌。合併之有機層以水及食鹽水洗 蘇’乾燥辰縮’传到粗產物。此粗產物以石油謎 洗務’得到純化標題化合物（12克，93%)。 10 TLC :石油鍵/EtOAc，7:3，Rf=0.4 免驟E :卜丨2-胺基I甲氧基-3-甲基-苯基）-乙酮（34) 之合成
〇 C下’於化合物77 (12克，0.074莫耳）之THF 15 (WO毫升）溶液中，逐滴添加MeMgBr之乙醚溶液 (3M，1〇〇毫升’ 〇.296莫耳）。於室溫攪拌反應混合 物1小時，然後於55°C攪拌3小時。冷卻反應混合 物至0°C，以冰冷之1 ·5Ν HC1終止反應至停止冒泡 (ρΗ=6)為止。反應混合物以水（1〇〇毫升）稀釋，以乙 20酸乙酯（2Χ 300毫升）萃取。合併之有機層以食鹽水 180 1358411 洗蘇，乾燥，濃縮，得到褐色固體。使此粗固體溶 於乙酸乙酯（150毫升）中’添加石油謎（15〇毫升）， 通過矽膠床以去除有色不純物，濃縮。所得固體以 5 %乙酸乙酯之石油謎溶液洗蘇，得到呈黃色固體之 5 純標題化合物（9克，68%)。 TLC :石油謎/EtOAc，7:3，Rf=〇.4 實例40 ： 3-酮基2-哼-雙環[2·21]庚烷甲酸第三丁酯 之合成 10 〇^\ 惰性氬氣氛圍下，於0°C，添加dMAP (14毫 - 克’ 耄莫耳）與B0C2O (252亳克]44毫莫耳） _ 至145 (180毫克’ 毫莫耳）之2亳升CH2ci2攪 摔浴液中。令反應回升至室溫，攪拌隔夜。濃縮反 • 15應混合物，此粗產物利用急驟管柱層析法（甲苯/乙 酸乙酿梯度 呈白色結晶之標題化合物（124毫克，51%)。 'H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.45 (Sj 9H) l 9〇 (d> /=11.0 Hz, ^),2.10-2.19^,3^/2.76^.83 (m! 20 1H), 3.10 4.99 (s,1H);»3c,Nmr(75 5 MHz> CD3OD) δ 27.1, 33.0, 37.7, 40.8, 46.1, 8L1, 81.6, 172.0, 177.7。 181 1358411 製備化合物146之替代方法
Λ 3F332〇(〇j 當量) 1)0^-10¾. 70 分钂
ίο
氮氣下，使化合物145 (13.9克，89毫莫耳）溶 於二氯曱烷（200毫升）中，然後冷卻至大約-10°C。 將異丁烯通入該溶液中，至總容積增加至大約250 毫升為止，得到「混濁溶液」。氮氣下，添加BF3.Et20 (5.6毫升，44.5毫莫耳，0.5當量），保持反應混合 物於大約-l〇°C。10分鐘後，得到澄清溶液。以TLC (以數滴乙酸酸化之EtOAc-曱苯3:2及己烷-EtOAc 4:1，以鹼性高錳酸鹽溶液染色）偵測反應。於70分 鐘時，僅殘留微量化合物145,於反應混合物中添 加飽和NaHC03 (200毫升）水溶液，然後劇烈攪拌 10分鐘。其有機層以飽和NaHC03 (3 X 200毫升） 與食鹽水（1 X 150毫升）洗滌，接著以亞硫酸鈉乾 燥，過遽，殘留物蒸發成油狀殘留物。添加己院於 殘留物後，產物沉澱下來。添加更多己烧，回流加 熱，得到澄清溶液，產生結晶產物。過濾收集結晶， 以己烷（rt)洗滌，然後風乾72小時，得到無色針晶 (12.45 克，58.7 毫莫耳，66%)。 C 5 ) 182 1358411 〇見2足4^-2-(Π/?.2·^-1·已氪锥篡-2·乙烯基-璟而篡脖甲醯 基Μ-羥基·環戊烷甲醅窠三丁酯(1471之合成
使化合物146 (56毫克，0.264毫莫耳）溶於二 5 °夸烧/水1:1 (5毫升）中，冷卻此混合物至〇。(：。添加 1 Μ氫氧化鋰（〇·52毫升，0.520毫莫耳），於〇〇c擾 拌此混合物45分鐘’然後以1M鹽酸中和混合物’ ?备發’並與甲苯共蒸發。使結晶殘留物溶於DMF (5 宅升）中，添加（1/?，2«S)-1-胺基-2-乙烯基環丙烷甲酸 10乙酯鹽酸鹽（6〇毫克，0.313毫莫耳）與二異丙基乙 胺（DIEA) (138微升，0.792毫莫耳），冷卻此溶液至 〇 C。添加HATXJ (120毫克，0.316毫莫耳），於〇〇c 攪拌此混合物0.5小時，再於室溫攪拌2小時。然 後崧發混合物，以Et0Ac萃取，以食鹽水洗滌，乾 15燥，過濾，濃縮。利用急驟管柱層析法（曱苯/Et〇Ac 11)純化，得到呈無色油之標題化合物（86毫克， 89%)。所得油以乙酸乙酯己烷結晶化。 183 1358411 實例41 :式（1)化>合物之活性 禎製子分析試驗 於細胞測定法中，檢測式（I)化合物抑制HCV RNA複製之活性。該測定法證明，式（I)化合物於細 5 胞培養物中展現對抗HCV複製子功能之活性。該 細胞測定法係根據多標乾篩選策略中由Lohmann et al· (1999) Science vol. 285 pp. 110-113 敘述，經 Krieger et al. (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624修飾之雙基因（bicistronic)表現構築體。 10 本質上，該方法如下述。 該測定法利用穩定轉染之細胞株Huh-7 luc/neo (下文稱為Huh-Luc)。此細胞株懷有編碼雙 基因表現構築體之RNA，其包含從得自腦心肌炎病 毒（EMCV)之内部核糖體進入位點（IRES)轉譯之lb 15 型HCV之野生型NS3-NS5B區域，位於報導子部分 (FfL-蟲螢光素酶）、及可選擇標記部分（neoR、新黴 素磷酸轉移酶）之前。該構築體被得自lb型HCV之 5’與3’ NTRs (非轉譯區）圍住。於G418 (neoR)存在 下，複製子細胞之持續培養取決於HCV RNA之複 20 製。使用穩定轉染之表現HCV RNA (其自主地高量 複製，尤其是編碼蟲螢光素酶）之複製子細胞來篩選 抗病毒化合物。 於添加不同濃度之測試化合物及對照化合物存 在下，在384槽盤中平板培養複製子細胞。培養三 184 1358411 天後，藉由檢測蟲螢光素酶活性（使用標準蟲螢光素 酶測定基質與試劑及Perkin Elmer ViewLuxTm ultraHTS微量盤影像儀）測量HCV複製。對照組培 養物中之複製子細胞於不存在任何抑制劑下，具有 5 高度蟲榮光素酶表現。於Huh-Luc細胞上偵測化合 物對蟲螢光素酶活性之抑制活性，獲得各測試化合 物之劑量-反應曲線。然後計算EC50值，該數值代 表降低50%所檢測蟲螢光素酶活性程度（或詳言 之，基因連接之HCV複製子RNA之複製能力）需要 10 之化合物量。 抑制作用測定法 此試管内測定法之目的在於測量本發明化合物 對於HCV NS3/4A蛋白酶錯合物之抑制作用。此測 定法提供本發明化合物在抑制HCV NS3/4A蛋白水 15 解活性上具何等效力之指示。 本質上如 Poliakov, 2002 Prot Expression & Purification 25 363 371中所述，測量全長C型肝炎 NS3蛋白酶之抑制作用。簡言之，於胜肽共因子， KKGSVVIVGRIVLSGK (人ke Engstrdm，Department 20 of Medical Biochemistry and Microbiology, Uppsala University，Sweden)存在下，以螢光光譜光度儀測量 縮紛肽 （depsipeptide) 基 質 ， Ac-DED(Edans)EEAbuy[COO]ASK(Dabcyl)-NH2 (AnaSpec，San Jos0，USA)之水解作用。[Landro, 185 1358411 1997 #Biochem 36 9340-9348]。於 50 mM HEPES (pH 7.5)、10 mM DTT、40%甘油、〇·ΐ%正辛基-D-葡萄糖苷中，使酵素（1 nM)與25μΜ NS4A共因子及 抑制劑於30°C —起培育10分鐘，於是，藉添加0.5 5 μΜ基質開始反應。使抑制劑溶於DMSO中，超音 波處理30秒’予以旋轉振動。於測量間，將該等溶 液貯存於-20°C。 調整測定試樣中DMSO之最終濃度至3.3%。 根據公告程序將水解率就内吸收效應（inner filter 10 effects)因素進行校正。[Liu，1999 Analytical Biochemistry 267 3 3卜335]。利用非線性迴歸分析 (GraFit，Erithacus Software，Staines，MX，UK)評估 諸Ki值，使用競爭性抑制作用模式及固定之Km值 (0.15 μΜ)。所有測量均進行至少二重複。 15 下述表1列出根據上述實例任何一者製備之化 合物。所測試化合物之活性亦見述於表1。 186 1358411
化合物编號 結構式 ECs〇 (μΜ) 複製子測定法 Κΐ(μΜ) 酵素測定法 29 表。 \y- 10 Η / V" 0.00618 0.00050 46 0.91 91 8.54 x 10'3 5.00 χ 10·5 (S ) 187 1358411
55 0.36743075 5.00 χ ΙΟ 3 81 10 1 82 8.321539 9.40 χ ΙΟ'3 56 ο 2.93 χ 10 J 1.00 χ ΗΤ4 57 -ά^ 1.87 ΧΙΟ'3 3.00 χΗΧ4 94 α »»^ν 3.26 χ ΙΟ 3 1.00x10"* 48 2.33 χ 10'3 2.50 χ ΙΟ·4 C S ) 188 1358411 95 -0^ 4.04 x ΙΟ'3 1.00 χ 10^* 75 η „ 9 5.75 x ΙΟ*2 71 10 103 〇 6.30 χ ΙΟ'3 72 6.60 χ ισ2 66 0.0036
實例42 :於大鼠中諾億亞對化合物編號47藥物動 力學之活體内影響 研究Sprague-Dawley公大鼠與母大鼠使用10 5 毫克/公斤於50% PEG400/水中之調配劑單一劑量 後，化合物編號47之口服藥物動力學，及以10毫 189 1358411 克/公斤諾億亞「增幅（boosting)」之影響。 將四隻Sprague-Dawley (SD)公大鼠與四隻SD 母大鼠（體重大約200-250克）根據體重隨意分成各 有2隻公鼠與母鼠之2組（增幅及未增幅）。各隻動 5 物之體重與組別平均值無太大差異。進行試驗前不 久，使動物禁食，飲水仍任意取用。 未增幅組之大鼠接受調配成pH 8之3毫克/毫 升5〇% PEG400/水之化合物編號47之單一 口服1〇 毫克/公斤劑量。增幅組之大鼠於以1〇毫克/公斤化 10合物編號47進行單一口服用藥約3〇分鐘前，接受 諾億亞單一口服用藥。該等藥物調配劑係經口強行 慑飼而投與。
於給藥0,5小時、1小時、2小時、4小時及8 小時後，自各大鼠收集〇5毫升血液試樣。使用 HPLC'MS測定▲漿濃度。結果示於下文表2，以相 較於未增幅組’增幅組藥物動力學參數之倍數變化 表.示。
彼等結果證明諾億亞實質上提高化合物編鸯 旦：大鼠中之藥物動力學，卩厦表示之總暴I 里增加超過2倍。 190 20

Claims (1)

  1. I35«411
    (l) 十、申請專利範圍： 1. 一種具下式之化合物， 專利申請案第95127587號 ROC Patent Application No. 95127587 修正劃線之申請專利範圍中文本替換頁-w件(二) Amended Claims in Chinese - Encl.nH (民國100年6月29日送呈) (Submitted on June 29, 2011) f ·«« π 苟絲本 其沁氧化物、鹽、或立體異構物，式中 5 各虛線（以.....表示）代表視需要之雙鍵； X為N、CH及於X具有雙鍵時為C; R1 為-OR7、-NH-S02R8 ; R2為氫，及於X為C或CH時，R2亦可為C〗_6 烧基； • 10 R3為氫、（：卜6烧基、Cj-6烧氧基Cu烧基、或 C3-7核·炫基， R4為芳基或Het ; η 為 3、4、5、或 6; R5代表鹵基、Ci _6烧基、經基、Ci _6烧氧基、多 15 鹵基C!.6烷基、苯基、或Het ; R6代表Cm烷氧基、或二曱胺基； R7為氫；芳基；Het ;視需要被Cu烷基取代之 191 I35<8411
    15
    C：3—7環烷基；或視需要被q 7環烷基、芳基或 被Het取代之c〗_6烷基； R8為芳基；Het ;視需要被Ci 6烷基取代之c3 7 環烷基；或視需要被CM環烷基、芳基或被 Het取代之C〗.6烷基； 為基图或部分巷圏之芳基為視需要被一、二或 三個選自_基、羥基、硝基、氰基、羧基、 <^·6烷基、Cw烷氧基、Cl 6烷氧基Ci 6烷基、 C!-6烷羰基、胺基、單-或二C] 6烷胺基、疊 氮基、巯基、多il基c】_6烷基、多鹵基c 烷氧基、C：3·7環烷基、吡咯啶基、六氫吡啶基、 六氫吼畊基、4-C!·6烷基-六氫吼畊基、4_Ci6 烷羰基-六氫吼畊基、與嗎啉基之取代基取代 之苯基；其中嗎啉基與六氫„比啶基可視需要被 一或兩個Cw烷基基團取代； 為基團或部分基團之Het為含有丨至4個各自 獨立地選自氮、氧與硫之雜原子之5或6員飽 和°卩刀不飽和、或完全不飽和之雜環，該雜 環視需要與苯環稠合；及其中整個該制視需 要被一、二或三個各自獨立地選自下述基團之 取代基取代：南基、經基、確基、氣基、叛基、 h院基、匕6炫氧基、Ci6燒氧基Ci6烧基、 c】-6院幾基、胺基、單·或二Ci 6烧胺基、叠 氮基、巯基、多齒基c〗·6烷基、多豳基ci 6 192 20 1358411 烧氧基、C3-7環炫•基、°比嘻咬基、六氫°比淀基、 六氫11比°井基、院基-六氫吼畊基、4-C卜6 烧幾基-六氫吼11井基、與嗎嘛基；其中嗎嘛基 與六氫吡啶基可視需要被一或兩個Cm烷基 基團取代。 根據申請專利範圍第i項之化合物，其中該化合 物具下式（I-c)、（I-d)、或（I-e):
    193 丄观411 3.根據申請專利範圍第1項之化合物，其 選自下述組群：苯基、吡啶_4-基、 R4係
    式中R4a係各自獨立地為氫、鹵基、Ci 6 胺基、或單-或二_Ci6烷基胺基。 4 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其寸 甲基、乙基、異丙基、第三丁基、氟、氣 基；及R6為甲氧基。 10 5.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 (a) Rl為—0R7 ’式中R1為Cu烧基或氫 鲁 （b) R1為—NHs(=〇)2R8，式中r8為甲基 基、或苯基；或Ri為—nhs(=o)2r2 R2為被曱基取代之環丙基。 6. 根據中請專利範圍第1項之化合物，其中 或5。 烧基、 ，R5為 、或演 、環丙 ，式中 η為4 f R3為 R4為 194 1 . 根據申請專利範圍第1項之化合物，其4 2 β氮或Cl-6院基，特別是R3為氫或曱基。 20根據申哨專利範圍第1項之化合物，其i 0 下述基團
    其中’乳可具有R、代基或為與分子其餘部分 之連結，任何R4取代基中之各R4a可選自如申 請專利範圍帛！項中所述料Het上可能之 基者。 八
    9.根據中請專利範圍第i項之化合物，其中R 選自下述組群： ’'
    R4a-N (q-2) 、或(q-3) R4i
    (q-4) 10
    15 其中各R4a為氫、鹵基、c]·6烷基、胺基、或單 -或二-C〗·6烷基胺基、吡咯啶基、六氫吡啶基、 馬啉基、六氫吡畊基、4_Ci-6烷基_六氫吡畊基； 及其中嗎啉基與六氫π比啶基基團可視需要被一 或二個C〗·6烷基基團取代。 1〇.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R6為 甲氧基。 U.根據申請專利範圍帛1項之化合物，其中該化 合物為： 195 1358411
    12根據申请專利範圍第11項之化合物，其中該 化合物係呈非結晶形式。 13.根據申請專利範圍第η項之化合物之形式， 其係由下列步驟得到： a)將560毫克（〇 867毫莫耳）之化合物46溶 液與3〇8毫克（1.90毫莫耳）羰基二咪唑之 1 〇宅升無水四氫呋喃溶液於回流氮氣下 授拌2小時；
    b)將得自步驟a)之反應混合物冷卻至室溫， 且添加400毫克（3.301毫莫耳）之環丙=碏 196 醯胺及286毫克之DBU (1.881毫莫耳）； e)將得自步驟b)之溶液在50〇c加熱15小時； d) 將得自步驟c)之反應混合物在室溫冷卻且 在減壓下濃縮； e) 使得自步驟d)之殘留物分配於CH2C12與 iN HC1之間，以食鹽水洗滌有機層，以 MgSCU乾燥該有機層，且使該有機層蒸發； f) 利用急驟層析法（EtOAc (0至25%)於 CHsCI2中之梯度）純化得自步驟e)之有機 層’得到314毫克米白色固體；及 g) 以水、接著以異丙醚洗滌得自步驟f)之該米 白色固體，且於真空烘箱中乾燥該米白色固 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合 物為：
    物為： Λ 圍第1項之化合物，其中該化合
    5 17·根據申請專利範圍第！項之化合物，其不為Ν_ 氧化物、或鹽。
    18. 根據申請專利範圍第丨至丨7項中任一項之化合 物，其係作為藥劑。 19. 一種組合物，其包含 10 ⑷如申請專利範圍第…7狀任一項界定 合物或其醫藥上可接受之鹽；及 (b)諾億亞（ritonavir)、或其醫藥上可接受之趟。 2 0. —種組合物，其包含 孤 ⑷如_請專利範圍第！ i 17項之任一項界 198 1358411 5 10 23 24 15 25 20 ⑻二，化Λ物或其醫藥上可接受之鹽；及 承一醇化之)干擾素-α、或其醫藥上可 接党之鹽。 21.:據申請專利範圍第19至20項t任一項之组人 物，其係作為藥劑。 視（，.且口 其包含⑽及作為活往成分 抗病母有效量之如申請專利範圍第！至17項 tot 一項之化合物或根據申請專利範圍第19至 2〇項之任一項之組合物。 主 二種使用根據申請專利範圍第1至17項之任一 f之化合物或根據申請專利範圍第W =項：組合物之用途，其係用於製造抑制 HCV複製之藥劑。 ^ =動物之Hcv複製之醫藥組成物， 二3有效里之根據申請專利範圍第】至17項 之任-項之化合物或有效量、 圍第19至20項之任一項之組合物康申各月專八利章已 一種製備如申請專利範圍第U17項各之^刀一項 之化合物之方法，其中該方法包括項之任項 ⑷圖式之概述’利用於C7與。之 ，成雙鍵’特別是經由烯烴置換反 ==為大環，而製備式(1)中C7與C8之 間為雙鍵之化合物，即式⑹)化合物： 199 丄:5>δ4丄丄
    其中於上述及下述反應 基團 ^ d-i) ，R9代表下述
    (b)利用還原式（i-j)化合物中之C7_c8雙鍵，使 式（I-i)化合物轉化為式（1)大環中C7與c8間 之鍵結$單鍵之化气9物，亦即式㈣化合物：
    (H) (c)如下述反應圖式之概述，利用於中間產物(2a)與 磺醯基胺(2b)之間形成醯胺鍵製備式⑴中Ri代 表-NHS〇2R8之化合物，該化合物以式(1七-1)表 200 10 135-8411 示，或利用於中間產物(2a)與醇(2C)之間形成酯 鍵製備式(1)中R1代表-OR7之化合物，亦即化合 物(I-k-2);其中g代表下述基團：
    ίο OR9
    中間產物（4b)反應 Ο
    G-COOH + H2N-S02R8 (2a) (2b) G-COOH + H〇R7 - (2a) (2c) (d)由對應之氮經保護 中R3為氫之化合物 其令PG代表氮保言| 0 hn—so2r8 d-k-1) O-k-2) ； l中間產物（3a)製備式（I) ，該化合物以（1-1)表示， 基：
    (l-l) 201
    OH
    R9 O’
    代表羥基或釋離基；當Y代 表搜基時’（4a)與（4b)之反應為Mitsunobu 5 反應；當Y代表釋離基時，（4&)與（413)之反 應為取代反應； (f) 利用官能基轉換反應使式（1)化合物互相轉 化；或 (g) =吏游離型式⑴化合物與酸或鹼反應製備其 10
    202
TW095127587A 2005-07-29 2006-07-28 Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus TWI358411B (en)

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