JP5523110B2 - Hcvの大員環状阻害剤の多形形態 - Google Patents
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Description
本発明は、HCVの大員環状阻害剤の結晶形態に関する。
C型肝炎ウイルス(HCV)は、世界中で慢性肝臓病の第1の原因である。初期の急性の感染に続き、感染した患者の大部分は慢性肝炎を発症し、それはHCVが肝細胞中で優先的に複製するが、直接細胞障害性ではないからである。慢性肝炎は肝線維症に進行し、肝硬変、末期肝臓病及びHCC(肝細胞ガン)に導き得、それを肝臓移植の第1の原因としている。この事及び含まれる患者の数は、HCVを有意な医学的研究の焦点としてきた。HCVのゲノムの複製は複数の酵素により媒介され、その中にHCV NS3セリンプロテアーゼ及びその関連補因子、NS4Aがある。NS3セリンプロテアーゼはウイルス複製に必須であると考えられ、薬剤発見のための魅力的な標的となってきた。
本発明は、結晶形態における式(I)の化合物であるHCV阻害剤に関する。本発明は特に、形態I、形態II、形態III、形態IV、形態V及び形態VIと呼ばれる結晶形態に関する。これらの形態は下記で特性化される通りである。特に興味深いのは、形態I及び形態IIである。
a)式(I)の化合物をC1−4アルカノール、特に1−ブタノール又は2−プロパノール中に、溶媒の還流温度において加熱しながら溶解し;そして
b)a)で得られる溶液を60℃より低い、例えば60℃から室温の範囲内、特に40℃より低い、例えば40℃から室温の範囲内の温度、さらに特定的に室温に冷却する
ことを含んでなる形態Iの製造方法を提供する。
c)式(I)の化合物をC1−4アルカノール、特に1−ブタノール又は2−プロパノール中に、溶媒の還流温度において加熱しながら溶解し;そして
d)自然冷却させる
ことを含んでなる形態Iの製造方法を提供する。
−C1−4アルカノール、特に2−プロパノール、エタノール、1−ブタノール、メタノール、アルコール(例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、1−ブタノールもしくは2−ブタノール)とジクロロメタンもしくは水の混合物又はそれらの混合物から選ばれるアルコール性溶媒中で、アルコール性溶媒の還流温度において、形態IIをスラリ化するか;あるいは
−C1−4アルカノール、特にエタノール、2−プロパノール、1−ブタノール、メタノール又はメチルイソプロピルケトン(MIK)、THF、アセトニトリル、アセトン、1−メトキシプロパン−2−オール(1−M−2−P)、メチルエチルケトン(MEK)、ジクロロメタン、アルコール、特にC1−4アルカノール混合物(例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、1−ブタノールもしくは2−ブタノール)とジクロロメタンもしくは水の混合物、又はそれらの混合物から選ばれる溶媒中で、少なくとも約30℃、特に少なくとも約50℃、例えば30℃から室温から60℃の範囲内、又は40℃から混合物の還流温度の範囲内の温度で、形態I及び形態IIの混合物をスラリ化する
ことを含んでなる形態Iの製造方法を提供する。
a)C1−4アルカノール、特に2−プロパノール中で式(I)の化合物の非晶質形態の懸濁液を調製し;
b)懸濁液を室温で攪拌し;そして
c)懸濁液に形態II又は形態Iの結晶の種を播種する
ことを含んでなる形態IIの製造方法を提供する。
a)C1−4アルカノール、特に2−プロパノール中に式(I)の化合物を溶解し;そして
b)段階a)からの溶液を少なくとも1日、例えば1日〜4日、又は1日〜2日の範囲の時間室温に、あるいは少なくとも4時間、例えば4時間〜24時間、又は4時間〜12時
間又は4時間〜8時間の範囲の時間、約0℃に保つ
ことを含んでなる形態IIの製造のための別の方法を提供する。
−発生器電圧: 45kV
−発生器アンペア数: 40mA
−幾何学(geometry):Bragg−Brentano
−ステージ(stage): スピナーステージ(spinner stage)。
−プログラム.発散スリット: 15mm
−ソーラースリット: 0.04ラジアン
−ビームマスク: 15mm
−散乱線防除スリット(anti scatter slit):1°
−ビームナイフ: +
通りであった:
−長散乱線防除シールド: +
−ソーラースリット: 0.04ラジアン
−Niフィルター: +
−検出器: X’Celerator
−走査の数: 32
−分解能: 1cm−1
−波長範囲: 4000〜400cm−1
−ベースライン修正: あり
−ビームスプリッター: KBr上のGe
実施例において概述する通りに、式(I)の化合物を製造することができる。
a)式(I)の化合物をC1−4アルカノール中に、65℃から溶液の沸点の間に含まれる温度において溶解し;
b)溶液を室温に冷却する
ことを含んでなる方法により製造することができる。
a)式(I)の化合物を1−ブタノール又は2−プロパノール中に、溶媒の還流温度において加熱しながら溶解し;そして
b)室温まで自然冷却させる
ことを含んでなる、結晶形態Iの製造方法を提供する。
−アルコール性溶媒、特に2−プロパノール、エタノール、1−ブタノール、メタノールから選ばれることができるC1−4アルカノール、アルコール、特にC1−4アルカノール(例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、1−ブタノールもしくは2−ブタノール)とジクロロメタンもしくは水の混合物又はそれらの混合物中で、アルコール性溶媒の還流温度において、形態IIをスラリ化するか;あるいは
−C1−4アルカノール(特に2−プロパノール、1−ブタノール、メタノール、エタノール)、メチルイソプロピルケトン(MIK)、THF、アセトニトリル、アセトン、1−メトキシプロパン−2−オール(1−M−2−P)、メチルエチルケトン(MEK)、ジクロロメタン、アルコール(例えばC1−4アルカノール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、1−ブタノール又は2−ブタノール)とジクロロメタンもしくは水の混合物、又はそれらの混合物から選ばれる溶媒中で、約30℃から混合物の還流温度の範囲内の温度、又は約30℃から約100℃の範囲内の温度、又は約40℃から約80℃の範囲内の温度又は少なくとも約30℃の温度において、形態I及び形態IIの混合物をスラリ化する
ことを含んでなる結晶形態Iの製造のためのスラリ化法を提供する。
形態の制御は、プロセスパラメーターの制御を介して行なわれる。
a)C1−4アルカノール、特に2−プロパノール中で式(I)の化合物の非晶質形態の懸濁液を調製し、そして;
b)懸濁液を室温で攪拌し;そして
c)懸濁液に形態II又は形態Iの結晶の種を播種する
ことを含んでなる形態IIの製造方法も提供する。
a)C1−4アルカノール、特に2−プロパノール中に式(I)の化合物を溶解し;そして
b)段階a)からの溶液を少なくとも1日、特に約1日〜約4日の範囲内、又は約1日〜約2日の範囲の時間室温に;あるいは少なくとも4時間、特に約4時間〜約12時間の範囲内の時間、約0℃に保つ
ことを含んでなる形態IIの製造のための別の方法も提供する。
a)アセトニトリル中の式(I)の化合物の飽和もしくはほとんど飽和溶液及び水中の式(I)の化合物の飽和もしくはほとんど飽和溶液を調製し;
b)段階a)からの2種類の飽和もしくはほとんど飽和溶液を少なくとも40℃で加熱し;
c)段階b)からの2種類の飽和もしくはほとんど飽和溶液を50/50の容積比で混合する
ことを含んでなる形態IIIの製造方法も提供する。
a)1−メトキシ−2−プロパノール中の式(I)の化合物の飽和もしくはほとんど飽和溶液を調製し;
b)飽和もしくはほとんど飽和溶液を、1−メトキシ−2−プロパノールの還流温度で加熱し;
c)段階b)からの飽和もしくはほとんど飽和溶液を水と、30%〜70%の溶液/水の容量パーセンテージにおいて、又は4/10の容積比で混合する
ことを含んでなる形態IVの製造方法を提供する。
a)2−ブタノン中の式(I)の化合物の飽和もしくはほとんど飽和溶液及び水中の式(I)の化合物の飽和もしくはほとんど飽和溶液を調製し;
b)段階a)からの2種類の飽和もしくはほとんど飽和溶液を少なくとも40℃で加熱し;
c)段階b)からの2種類の飽和もしくはほとんど飽和溶液を50/50の容積比で混合する
ことを含んでなる形態Vの製造方法を提供する。
a)水中の式(I)の化合物のスラリを調製し;
b)段階a)のスラリを少なくとも室温において少なくとも約4日間、加熱する
ことを含んでなる形態VIの製造方法を提供する。
a particular form)、誘導されるか又は加速されるかの両方の態様を包含する。
−式(I)の化合物の形態II及び非晶質形態の混合物の結晶の種;
−形態Iの結晶の種;及び
−形態IIの結晶の種
である。
本発明はさらに、薬剤として使用するための式(I)の化合物の結晶形態、式(I)の化合物の2種もしくはそれより多い結晶形態の混合物又は式(I)の化合物の1種もしくはそれより多い結晶形態と式(I)の化合物の非晶質形態の混合物を提供する。1つの態様において、薬剤として使用するための単独のもしくは上記の混合物のいずれかにおける結晶形態は、形態I、II、III、IV、V及びVIから選ばれる。
臓病ならびに肝細胞ガン(HCC)が含まれ;他の病原性フラビウイルスに関し、疾患には黄熱病、デング熱、出血性熱及び脳炎が含まれる。HCV及び他の病原性フラビウイルスは、HCVの野生型及び突然変異株の両方を含む。
(i)病理学的状態への素因を与えられたかも知れないが、まだその状態を有すると診断されていない患者において病理学的状態が起こるのを妨げること及び従って、処置は疾患状態に関する予防的処置を構成する;
(ii)病理学的状態を妨害すること、すなわちその発現(development)を停止させること;
(iii)病理学的状態を軽減すること、すなわち病理学的状態を後退させること;あるいは
(iv)病理学的状態により媒介される症状を軽減すること。
ルコール性溶液に適した溶媒は、水、エタノール、糖溶液又はそれらの混合物である。ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールも、他の投与形態物のためのさらに別の助剤として有用である。
以下の実施例は、本発明を例示することを意図しており、本発明をそれに制限することを意図していない。
段階1:N−(tert−ブチルオキシカルボニル)−3−メトキシ−2−メチルアニリン(2)の合成
HCl、0.5N NaOH及びブラインで連続的に洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させて67gの目的生成物を与えた:m/z=237(M)+。
3であった。キシレン層をデカンテーションした。有機層をCH2Cl2で抽出した。キシレン及びCH2Cl2層を合わせ、水、1N NaOH及びブラインで連続的に洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテル中で0℃において磨砕し、濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、13.6g(40%)の表題生成物を黄色がかった固体として与えた:m/z=180(M+H)+。
(b)水(130mL)中のKOH(187.7g)の溶液を、メタノール(200mL)中の7(35g)の溶液に滴下した。混合物を室温で12時間攪拌した。次いで反応混合物を水(100mL)上に注ぎ、エーテルで抽出し(4x50mL)、乾燥し(MgSO4)、濾過し、大気圧下でエーテルを蒸留した。得られる油を真空下における蒸留により精製し(13mmHg圧,50℃)、7,4g(34%)の表題生成物8を無色の油として与えた:
1H−NMR(CDCl3):δ5.8(m,1H),5(ddd,J=17.2Hz,3.5Hz,1.8Hz,1H),4.95(m,1H),2.5(t,J=7.0Hz,2H),2.43(s,3H),2.08(q,J=7.0Hz,2H),1.4(m,4H),1.3(br s,1H)。
段階A
m/z=674(M+H)+.1HNMR(CDCl3):1.18−1.39(m,12H),1.59(m,1H),1.70−2.08(m,5H),2.28(m,1H),2.38(m,1H),2.62(m,2H),2.68(s,3H),2.83(m,1H),3.06(s,3H),3.19(sept,J=6.7Hz,1H),3.36(m,1H),3.83(m,1H),3.97(s,3H),4.09(m,2H),4.65(td,J=4Hz,14Hz,1H),5.19(d,d=4Hz,1
0Hz,1H),5.31(m,1H),5.65(td,J=4Hz,8Hz,1H),7.00(s,1H),7.18(s,1H),7.46(d,J=9Hz,1H),7.48(s,1H),8.03(d,J=9Hz,1H)。
m/z=647(M+H)+.1HNMR(CDCl3):1.11−1.40(m,8H),1.42−1.57(m,2H),1.74(m,2H),1.88−2.00(m,2H),2.13(m,1H),2.28(m,1H),2.40(m,1H),2.59(m,2H),2.67(s,3H),2.81(m,1H),2.97(s,3H),3.19(m,1H),3.31(m,1H),3.71(m,1H),3.96(s,3H),4.56(dt,J=4Hz,12Hz,1H),5.23(m,2H),5.66(m,1H),7.01(s,1H),7.10(s,1H),7.22(d,J=10Hz,1H),7.45(s,1H),8.00(d,J=10Hz,1H)。
m/z=750(M+H)+.1HNMR(CDCl3):0.99−1.52(m,14H),1.64−2.05(m,4H),2.77(m,1H),2.41(m,2H),2.59(m,2H),2.69(s,3H),2.92(m,2H),3.04(s,3H),3.19(m,1H),3.40(m,2H),3.98(s,3H),4.60(t,J=13Hz,1H),5.04(t,J=11Hz,1H),5.37(m,1H),5.66(m,1H),6.21(s,1H),7.02(s,1H),7.22(d,J=10Hz,1H),7.45(s,1H),7.99(d,J=10Hz,1H),10.82(broad s,1H)。
2gの多形形態I及びIIの混合物を、少量の1−ブタノール中で還流させた。沸騰するスラリに、透明な溶液が得られるまで少しづつの(small portions of)1−ブタノールを加えた。この時点に、加えられた1−ブタノールの量は、17.85L/モルであった。溶液をさらに攪拌し、週末に及んで自然に室温に冷ました。濾過により固体材料を回収し、5mLの1−ブタノールで2回洗浄した。XPRD分析は、得られた材料が結晶多形形態Iであることを示した。
1gの多形形態I及びIIの混合物をジクロロメタン(120mL)中に溶解した。得られる透明な溶液をP4フィルター(10〜16μmの孔径を有する)上で濾過し、蒸発乾固し(回転蒸発器;40℃;750〜50ミリバール)、これは非晶質化合物(I)を与え、XPRD分析により確証された(図21を参照されたい)。
3.1 多形形態IIを用いる播種による
1gの化合物(I)の非晶質材料(実施例2から得られた)に、25mLの2−PrOHを加え、懸濁液を室温で約15分間攪拌した。この後、少量の多形形態IIの播種材料を加え、スラリを室温でさらに攪拌した。15分以内に、白色の材料が懸濁液中で生成し始め、それを週末に及んでさらに攪拌した。白色の沈殿を濾過し、10mLの2−PrOHで洗浄し、60℃/真空において終夜乾燥した。
0.2gの多形形態I及びIIの混合物をジクロロメタン(10mL)中に溶解した。得られる透明な溶液を蒸発乾固し(回転蒸発器)、残留物をフラスコの壁からこすり落とした。この非晶質材料に、5mLの2−PrOH(25mL/g)を加え、懸濁液を室温で約15分間攪拌した。この後、多形形態Iの播種材料(実施例3、10又は11のいずれかから得られた)を加え、スラリを室温でさらに攪拌した。白色の沈殿が懸濁液中で生成し始め、それをさらに終夜攪拌した。沈殿を濾過し、少量の2−PrOHで洗浄し、60℃/真空において終夜乾燥した。
第1の収穫:
約20gの多形形態I及びIIの混合物をジクロロメタン(100mL)中に溶解し、P4フィルター(10〜16μmの孔径を有する)上で濾過した。得られる透明な溶液を蒸発乾固した(回転蒸発器;40℃;750〜50ミリバール)。残留物に250mLの2−PrOH(12.5ml/g)を加え、懸濁液を室温で約15分間攪拌した。この後、多形形態IIの播種材料(実施例12から得られた)を加え、懸濁液を室温でさらに攪拌した。白色の沈殿が懸濁液中で生成し始め、それをさらに終夜攪拌した。沈殿を濾過し、10mLの2−PrOHで洗浄し、60℃/真空において終夜乾燥した。
母液を、反応器の壁上に残る材料と一緒に集め、溶媒を蒸発させた。蒸発の中途に、懸濁液の試料を採取し、濾過し、乾燥し、分析し、多形形態I及びIIがいくらかの同定されない結晶性材料と一緒に存在する主に非晶質材料であると思われた。懸濁液の残りを蒸発乾固した(質量=11g)。
乾燥した。母液を、反応器の壁上に残る材料と一緒に集め、溶媒を蒸発乾固した(質量=6.51g)。
50℃におけるアセトニトリル中及び水中の多形形態IIの2つの飽和溶液を調製した。これらの溶液を、50℃において1.5時間の後に濾過した。225μLの各濾液を同じウェル中に分配し、混合物を室温で結晶化させ、溶媒を室温で蒸発乾固した。形態IIIが得られた。
40mgの多形形態I及び4mLの1−メトキシ−2−プロパノールを、攪拌しながら加熱還流した。10mlの水を溶液に加え、攪拌しながら溶液を終夜室温で結晶化させた。Milliporeフィルターを用いて沈殿を濾過し、生成物を室温で1時間乾燥した。形態IVが得られた。
2−ブタノン中及び水中の多形形態IIの2つの飽和溶液を50℃で調製した。これらの溶液を、50℃において1.5時間の後に濾過した。225μLの各濾液を同じウェル中に分配し、混合物を室温で結晶化させ、溶媒を室温で蒸発乾固した。形態Vが得られた。
15mgの多形形態II及び1.5mgの多形形態IをHPLCバイアル中に量り込むことにより、スラリを調製した。100μLの水を加え、密閉したバイアルを30℃で4日間及び40℃で7日間保存した。生成物を濾紙上で室温において乾燥した。形態VIが得られた。
平行実験において、1gの多形形態I及びIIの混合物を、固定された量の溶媒(11L/モルのそれぞれMeOH、EtOH、EtOH/H2O、2−PrOH及び1−ブタノール)中で還流させた。スラリを約2時間還流させ、室温に自然に冷まし、週末に及んで攪拌した。2−プロパノール中の別の平行反応のために、熱濾過を行なった。濾過により固体材料を回収し、5mLの対応する溶媒で2回洗浄した。
250mLのMultiMax−反応器に3.7gの多形形態IIを装入し、100mLの2−プロパノールを加えた(20.3L/モル)。反応器をMultiMax中に取り付け、ラマン−、NIR−及びFTIR−プローブを懸濁液中に挿入し、それを室温で攪拌した。反応器を昼光から遮蔽し、測定を開始した。約30分後、反応物を約2°/分の速度で80℃に加熱した。80℃において約1時間の後、透明な溶液が観察され、従って、1.85gの余分量の多形形態IIを反応器に加えて、多形形態IIの合計量を5.55gとした。この時点に、多形形態IIのg当たり18mLの溶媒が用いられた(以前のスラリ実験における15mL/gと比較して)。
a)ジクロロメタン(10L/モル)中の式(I)の化合物の溶液の20mLを、100mLのフラスコ中に導入した。溶液を室温で攪拌し、20mlのイソプロパノールを加えた。この溶液を穏やかな真空下に(750ミリバール)、室温において、ジクロロメタンのほとんどが除去されて透明な溶液を生ずるまで、部分的に蒸発させた(回転蒸発器を用いて)。
b)a)の下に得られる溶液の2mLに、少量の多形形態I(実施例3、10又は11のいずれかから得た)の播種材料を室温で加えた。すぐに多量の白色沈殿が生成し、それを濾過し、2mLの2−プロパノールで洗浄し、60℃において大気圧下で乾燥した(画分9.1)。
c)a)の下に得られる溶液の2mLを0℃に冷却し、この温度で14時間攪拌した。ある量の粘着性材料が生成し、それをデカンテーションにより単離し、洗浄し、大気圧下で
60℃において72時間乾燥した。固体材料が得られた(画分9.2)。
d)a)の下に得られる式(I)の化合物の溶液を室温に3日間保った。生成する沈殿を濾過し、単離された固体材料は微細な白色の針様材料と一緒の半球形粒子から成った。両画分を別々に集めた:
−画分9.3:針様材料
−画分9.4:半球−形固体
両材料を、大気圧下に60℃において14時間乾燥した。
過剰の生成物(形態I又は形態II,適宜)を関連する溶媒と、20℃において24時間振盪させた。濾過の後、溶液中の生成物の濃度を、UV分光測定を用いて決定した。形態I及び形態IIに関する溶解度の結果を下記の表に示す。
Claims (31)
- 結晶形態が8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、13.7°±0.2°、14.8°±0.2°及び17.1°±0.2°の2シータにおけるピークを含んでなるX−線粉末回折パターンを有する請求項1の化合物の結晶形態I。
- 結晶形態が3405±1cm-1、3066±1cm-1、1517±1cm-1、1427±1cm-1、1301±1cm-1、1285±1cm-1、1149±1cm-1、1132±1cm-1、1111±1cm-1、975±1cm-1、956±1cm-1及び800±1cm-1におけるピークを含んでなるIRパターンを有する請求項2の化合物の結晶形態I。
- 結晶形態が4.6°±0.2°、6.5°±0.2°、10.2°±0.2°、12.9°±0.2°及び14.4°±0.2°の2シータにおけるピークを含んでなるX−線粉末回折パターンを有する請求項1の化合物の結晶形態II。
- 結晶形態が1592cm-1±1cm-1におけるピークを含んでなるIRパターンを有する請求項4の化合物の結晶形態II。
- 結晶形態が6.5°±0.2°、9.8°±0.2°及び17.8°±0.2°の2シータにおけるピークを含んでなるX−線粉末回折パターンを有する請求項1の化合物の結晶形態III。
- 結晶形態が3120±1cm-1、2870±1cm-1及び1063cm-1±1cm-1におけるピークを含んでなるIRパターンを有する請求項6の化合物の結晶形態III。
- 結晶形態が5.6°±0.2°、9.6°±0.2°、11.8°±0.2°、15.9°±0.2°及び17.1°±0.2°の2シータにおけるピークを含んでなるX−線粉末回折パターンを有する請求項1の化合物の結晶形態IV。
- 結晶形態が1369±1cm-1及び846±1cm-1におけるピークを含んでなるIRパターンを有する請求項8の化合物の結晶形態IV。
- 結晶形態が9.6°±0.2°及び19.0°±0.2°の2シータにおけるピークを含んでなるX−線粉末回折パターンを有する請求項1の化合物の結晶形態V。
- 結晶形態が4.4°±0.2°、6.5°±0.2°、9.9°±0.2°、10.5°±0.2°及び12.9°±0.2°の2シータにおけるピークを含んでなるX−線粉末回折パターンを有する請求項1の化合物の結晶形態VI。
- 式(I)の化合物の2種もしくはそれより多い結晶形態の混合物であって、結晶形態が請求項2〜3に記載の形態I、請求項4〜5に記載の形態II、請求項6〜7に記載の形態III、請求項8〜9に記載の形態IV、請求項10に記載の形態V及び請求項11に記載の形態VIから選ばれる混合物。
- 混合物が式(I)の化合物の形態II及び形態Iを含んでなる請求項12に記載の混合物。
- 混合物が式(I)の化合物の形態III及び形態IIを含んでなる請求項12に記載の混合物。
- 式(I)の化合物の1種もしくはそれより多い結晶形態と式(I)の化合物の非晶質形態の混合物であって、結晶形態が請求項2〜3に記載の形態I、請求項4〜5に記載の形態II、請求項6〜7に記載の形態III、請求項8〜9に記載の形態IV、請求項10に記載の形態V及び請求項11に記載の形態VIから選ばれる混合物。
- 混合物が請求項4〜5に記載の形態II及び式(I)の化合物の非晶質形態を含んでなる請求項15に記載の混合物。
- a)式(I)の化合物を1−ブタノール又は2−プロパノール中に、溶媒の還流温度において加熱しながら溶解し;そして
b)自然冷却させる
ことを含んでなる請求項2〜3のいずれか1項に記載の結晶形態Iの製造方法。 - −2−プロパノール、エタノール、1−ブタノール、メタノール、アルコールとジクロロメタンもしくは水の混合物又はそれらの混合物から選ばれるアルコール性溶媒中で、アルコール性溶媒の還流温度において、形態IIをスラリ化するか;あるいは
−2−プロパノール、メチルイソプロピルケトン(MIK)、THF、アセトニトリル、エタノール、アセトン、1−メトキシプロパン−2−オール(1−M−2−P)、メチルエチルケトン(MEK)、ジクロロメタン、1−ブタノール、メタノール、アルコールとジクロロメタンもしくは水の混合物、又はそれらの混合物から選ばれる溶媒中で、少なくとも約30℃の温度で、形態I及び形態IIの混合物をスラリ化する
ことを含んでなる請求項2〜3のいずれか1項に記載の結晶形態Iの製造方法。 - −2−プロパノール、エタノール、1−ブタノール、メタノール、アルコール(該アルコールはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、1−ブタノールおよび2−ブタノールから選択される)とジクロロメタンもしくは水の混合物又はそれらの混合物から選ばれるアルコール性溶媒中で、アルコール性溶媒の還流温度において、形態IIをスラリ化するか;あるいは
−2−プロパノール、メチルイソプロピルケトン(MIK)、THF、アセトニトリル、エタノール、アセトン、1−メトキシプロパン−2−オール(1−M−2−P)、メチルエチルケトン(MEK)、ジクロロメタン、1−ブタノール、メタノール、アルコールとジクロロメタンもしくは水の混合物、又はそれらの混合物から選ばれる溶媒中で、少なくとも約30℃の温度で、形態I及び形態IIの混合物をスラリ化する
ことを含んでなる請求項2〜3のいずれか1項に記載の結晶形態Iの製造方法。 - −2−プロパノール、エタノール、1−ブタノール、メタノール、アルコールとジクロロメタンもしくは水の混合物又はそれらの混合物から選ばれるアルコール性溶媒中で、アルコール性溶媒の還流温度において、形態IIをスラリ化するか;あるいは
−2−プロパノール、メチルイソプロピルケトン(MIK)、THF、アセトニトリル、エタノール、アセトン、1−メトキシプロパン−2−オール(1−M−2−P)、メチルエチルケトン(MEK)、ジクロロメタン、1−ブタノール、メタノール、アルコール(該アルコーツはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、1−ブタノールもしくは2−ブタノールから選択される)とジクロロメタンもしくは水の混合物、又はそれらの混合物から選ばれる溶媒中で、少なくとも約30℃の温度で、形態I及び形態IIの混合物をスラリ化する
ことを含んでなる請求項2〜3のいずれか1項に記載の結晶形態Iの製造方法。 - a)イソプロパノール中で式(I)の化合物の非晶質形態の懸濁液を調製し;
b)懸濁液を室温で攪拌し;そして
c)懸濁液に形態II又は形態Iの結晶の種を播種する
ことを含んでなる請求項4〜5のいずれか1項に記載の結晶形態IIの製造方法。 - a)2−プロパノール中に式(I)の化合物を溶解し;そして
b)段階a)からの溶液を少なくとも1日室温に、あるいは少なくとも4時間約0℃に保つ
ことを含んでなる請求項4〜5のいずれか1項に記載の結晶形態IIの製造方法。 - a)アセトニトリル中の式(I)の化合物の飽和溶液及び水中の式(I)の化合物の飽和溶液を調製し;
b)段階a)からの2種類の飽和溶液を少なくとも40℃で加熱し;
c)段階b)からの2種類の飽和溶液を50/50の容積比で混合する
ことを含んでなる請求項6〜7のいずれか1項に記載の結晶形態IIIの製造方法。 - a)1−メトキシ−2−プロパノール中の式(I)の化合物の飽和溶液を調製し;
b)飽和溶液を、1−メトキシ−2−プロパノールの還流温度で加熱し;
c)段階b)からの飽和溶液を水と4/10の容積比で混合する
ことを含んでなる請求項8〜9のいずれか1項に記載の結晶形態IVの製造方法。 - d)2−ブタノン中の式(I)の化合物の飽和溶液及び水中の式(I)の化合物の飽和溶液を調製し;
e)段階a)からの2種類の飽和溶液を少なくとも40℃で加熱し;
f)段階b)からの2種類の飽和溶液を50/50の容積比で混合する
ことを含んでなる請求項10に記載の結晶形態Vの製造方法。 - a)水中の式(I)の化合物のスラリを調製し;
b)段階a)のスラリを少なくとも室温において少なくとも約4日間加熱する
ことを含んでなる請求項11に記載の結晶形態VIの製造方法。 - 請求項1〜11のいずれか1に記載の式(I)の化合物の結晶、請求項12〜16のいずれか1に記載の式(I)の化合物の2種もしくはそれより多い結晶の混合物及び製薬学的に許容され得る賦形剤を含んでなる製薬学的組成物。
- 結晶形態が請求項2〜3に記載の形態I、請求項4〜5に記載の形態II、請求項6〜7に記載の形態III、請求項8〜9に記載の形態IV、請求項10に記載の形態V及び請求項11に記載の形態VIから選ばれる、請求項25に記載の製薬学的組成物。
- 薬剤として使用するための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の結晶又は請求項12〜16のいずれか1項に記載の混合物。
- C型肝炎ウイルス(HCV)の処置において使用するための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の結晶又は請求項12〜16のいずれか1項に記載の混合物。
- C型肝炎ウイルス(HCV)の処置のための薬品の製造における、請求項1〜11のいずれか1項に記載の結晶又は請求項12〜16のいずれか1項に記載の混合物の使用。
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