KR101580226B1

KR101580226B1 - Ｈｃｖ의 마크로사이클릭 억제제의 다형체

Info

Publication number: KR101580226B1
Application number: KR1020097015553A
Authority: KR
Inventors: 시그리트 카를 마리아 스토크브뢱스; 시그리트 카를 마리아 스토크브?스; 카리나 레이스; 켈리 앤 스위니; 스티즌 우이츠; 안드라스 호바쓰
Original assignee: 얀센 사이언시즈 아일랜드 유씨
Priority date: 2007-02-01
Filing date: 2008-02-01
Publication date: 2015-12-24
Also published as: CL2008000321A1; HK1205125A1; AR065136A1; EP2118098A2; WO2008092954A8; SI2118098T1; HK1137438A1; AR108819A2; AU2008209696B2; HRP20141137T1; CN105037347A; CN104230918B; KR20090115929A; AU2008209696A1; CA2677170C; TW200846347A; US8143402B2; CY1116339T1; DK2118098T3; RU2009132660A

Abstract

HCV의 마크로사이클릭 억제제인 하기 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태, 이의 제조 방법 및 이들 결정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다:

Description

ＨＣＶ의 마크로사이클릭 억제제의 다형체{POLYMORPHIC FORMS OF A MACROCYCLIC INHIBITOR OF HCV}

본 발명은 HCV의 마크로사이클릭 억제제의 결정질 형태에 관한 것이다.

C형 간염 바이러스 (HCV)는 전세계적으로 만성 간 질환의 주요 원인이다. 최초 급성 감염 후에, HCV가 우선적으로 간세포에서 복제되나, 직접적으로 세포 변성되지 않으므로, 감염된 대부분의 개체에서 만성 간염이 발달한다. 만성 간염은 간 경화, 말기 간질환 및 HCC(간세포암종)이 되어 간 이식의 주요 원인이 되는 간 섬유증으로 진행될 수 있다. 이러한 점 및 여기에 속한 환자의 수는 HCV를 상당한 의학 연구에 집중시켰다. HCV 게놈의 복제는 많은 효소에 의해 매개되며, 이 중 하나는 HCV NS3 세린 프로테아제 및 그의 관련 보조인자, NS4A이다. NS3 세린 프로테아제는 바이러스 복제에 필수적인 것으로 여겨지며, 약물 발견에 매력적인 표적이 된다.

현행 항-HCV 치료법은 리바비린과 배합한 (페길화) 인터페론-알파(IFN-α)를 기초로 한다. 이러한 치료법은 일부 환자에서만 성공적으로 치료되는 제한된 효능 을 유발할 뿐아니라, 상당한 부작용이 있으며 많은 환자에서 불충분하게 허용된다. 따라서, 현행 HCV 치료법의 단점, 이를 테면, 부작용, 제한된 효능, 불충분한 허용, 내성 출현 및 순응 실패를 극복할 수 있는 추가의 HCV 억제제가 필요하다.

HCV NS3 세린 프로테아제를 억제하는 다양한 제제가 기술되었다. 제WO 05/073195호는 중심의 치환된 프롤린 부분을 갖는 선형 및 마크로사이클릭 NS3 세린 프로테아제 억제제를 개시하였으며, 제WO 05/073216호는 중심의 사이클로펜틸 부분을 갖는 것을 개시하였다. 이들 중에서, 마크로사이클릭 유도체가 현행 항-HCV-치료법의 단점을 하나 이상 극복한다는 점에서 매력적이다.

하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물이 항-HCV 치료법에 사용하기에 특히 적합한 것으로 밝혀졌다:

화학식 (I)의 화합물은 C형 간염 바이러스 (HCV) 세린 프로테아제의 억제제이며, 2007년 2월 8일에 공개된 제WO 2007/014926호에 기술되었다. 이러한 화합물은 현행 항-HCV 치료법의 몇몇 단점을 극복하였으며, 특히 HCV에 대하여 명백한 활성을 나타내며, 매력적인 약동학적 프로필을 가지고, 잘-순응된다. 제WO 2007/014926호의 실시예 5에 기술된 합성 방법에 따라, 무정형 고체가 수득된다.

본 발명에 따라 화학식 (I)의 화합물이 항-HCV 치료법에서 활성 성분으로 유익하게 사용될 수 있는 결정질 형태로 전환될 수 있는 것이 밝혀졌다. 이러한 목적을 위하여, 이들 결정질 형태는 약제로 전환된다.

무정형은 3차원적인 장-거리 질서(long-range order)가 존재하지 않는 형태이다. 무정형에서, 분자의 서로에 대한 위치는 본질적으로 랜덤하며, 즉, 격자 구조의 분자의 규칙적인 배열이 없다. 무정형 물질은 흥미로운 특성을 가지나, 통상 결정질 상태가 전형적으로 더 안정한 상태라는 점에서, 이러한 상태를 생성하고 안정화시키데 어려움이 있다. 무정형의 화합물은 시간이 지남에 따라, 또는 온도, 습도, 주위 환경 중의 미량의 결정질 물질 등과 같은 외부 인자의 영향 하에서 부분적으로 또는 완전하게 결정질 형태로 전환될 수 있다. 통상 활성 성분의 결정질 형태가 약제학적 제형의 제조 및 보관에 바람직하다.

결정 또는 결정질 형태는 분자의 서로에 대한 위치가 3차원 격자 구조에 따라 조직된 형태이다. 결정질 형태는 다형체 및 슈도다형체 (pseudopolymorph)를 포함할 수 있다. 다형체는 고체 상태의 분자의 상이한 배열로 기인된 동일한 화합물의 상이한 결정질 형태이다. 다형체는 이들의 물리화학적 성질이 서로 다르나, 화학적 조성은 다르지 않다. 다형체는 제어하기 어려울 수 있으며, 약제학적 제형의 개발에 도전 과제를 가질 수 있다. 용어 슈도다형체는 상이한 양 또는 종류의 용매에 기인한 화합물의 격자 구조가 상이한 결정 형태를 말한다.

고체 상태 화학은 특히 적합한 제형의 개발과 관련하여 약제 산업에서 유용하다. 고체 상태 변환은 약제의 안정성 (보관-기간)에 심각한 영향을 줄 수 있다. 준안정(metastable) 약제학적 고체 형태는 환경 조건, 처리의 변화 또는 시간의 경과에 따른 반응으로, 결정질 구조(예를 들어, 무정형에서 결정질로) 또는 용매화물/탈용매화물로 전환될 수 있다.

주어진 약물의 상이한 결정 형태 또는 무정형은 용해 속도, 열역학적 용해도 및 생체이용률과 같은 약제학적으로 중요한 성질에 상당한 차이를 가질 수 있다. 환자의 위액에서 활성 성분의 용해 속도는 경구-투여된 활성 성분이 환자의 혈류에 도달할 수 있는 속도에 상한을 부여하기 때문에, 치료적 결과를 가질 수 있다. 따라서, 용해 속도가 고체 및 액체 제형을 제제화하는 데 고려된다. 이와 같이, 상이한 고체 형태는 상이한 처리 특성, 이를 테면 흡습성, 유동성, 압축성 등을 가질 수 있으며, 이는 상업적인 생산을 위한 활성 약제로서 그들의 적합성에 영향을 미칠 수 있다.

약제학적 약물의 임상 개발 도중, 다형체가 일정하게 유지되지 않는다면, 사용되거나 연구되는 정확한 제형은 한 롯트(lot)와 또다른 것이 유사하지 않을 수 있다. 또한, 존재하는 불순물이 바람직하지 않은 독성학적 효과를 생성할 수 있기 때문에, 화합물이 임상 연구 또는 상업적 제품에 사용되는 경우, 고순도의 선택된 다형체를 갖는 화합물을 생성하는 방법이 바람직하다. 특정 다형체는 증진된 열역학적 안정성을 보유할 수 있거나, 더욱 용이하게 고순도로 대량으로 제조될 수 있으며, 이에 따라 약제에 포함되기에 더욱 적합하다.

본 발명의 목적은 다음 중 하나 이상의 면에서 유익한 성질을 갖는 결정질 형태의 화학식 (I)의 HCV 억제제를 제공하는 것이다: 그의 항바이러스 성질을 효과적으로 발휘하기 위한 제제화, 보관 및 투여 능력.

도 1은 형태 I의 전형적인 X-선 분말 회절 (XPRD) 패턴을 나타낸 것이며,

도 2는 형태 I의 전형적인 적외선 (IR) 스펙트럼을 나타낸 것이고,

도 3은 형태 I의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 나타낸 것이며,

도 4는 형태 II의 전형적인 XPRD 패턴을 나타낸 것이고,

도 5는 형태 II의 전형적인 IR 스펙트럼을 나타낸 것이며,

도 6은 형태 II의 DSC 곡선을 나타낸 것이고,

도 7은 형태 III의 전형적인 XPRD 패턴을 나타낸 것이며,

도 8은 형태 III의 전형적인 IR 스펙트럼을 나타낸 것이고,

도 9는 형태 III의 DSC 곡선을 나타낸 것이며,

도 10은 형태 IV의 전형적인 XPRD 패턴을 나타낸 것이고,

도 11은 형태 IV의 전형적인 IR 스펙트럼을 나타낸 것이며,

도 12는 형태 IV의 DSC 곡선을 나타낸 것이고,

도 13은 형태 V의 전형적인 XPRD 패턴을 나타낸 것이며,

도 14는 형태 VI의 전형적인 XPRD 패턴을 나타낸 것이고,

도 15는 무정형인 화학식 (I)의 화합물의 전형적인 XPRD 패턴을 나타낸 것이다.

발명의 설명

본 발명은 결정질 형태의 화학식 (I)의 화합물인 HCV 억제제에 관한 것이다. 본 발명은 특히 형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV, 형태 V 및 형태 VI로 명명된 결정질 형태에 관한 것이다. 이들 형태는 하기에서 특성화된 바와 같다. 특히 흥미로운 것은 형태 I 및 형태 II이다.

일 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 형태 I, 또는 줄여서 "형태 I"로 명명된 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태에 관한 것이다. 이러한 형태는 하기 언급되는 X-선 분말 분획 및 IR 패턴을 갖는다.

형태 I의 X-선 분말 회절 패턴은 8.5° ± 0.2°, 10.7° ± 0.2° 및 17.1° ± 0.2° 2 쎄타에서 피크를 포함한다. 형태 I은 2-쎄타 위치 8.5°± 0.2°, 10.7°± 0.2°, 13.7°± 0.2°, 14.8°± 0.2° 및 17.1° ± 0.2°에서의 전형적인 회절 피크를 특징으로 한다. 형태 I은 또한 2-쎄타 위치 6.51° ± 0.2°, 8.9° ± 0.2°, 13.0° ± 0.2°, 18.6° ± 0.2° 및 21.0° ± 0.2°에서의 X-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 형태 I의 IR 패턴은 3405 ± 1 cm^-1, 3066 ± 1 cm^-1, 1517 ± 1 cm^-1, 1427 ± 1 cm^-1, 1301 ± 1 cm^-1, 1285 ± 1 cm^-1, 1149 ± 1 cm^-1, 1132 ± 1 cm^-1, 1111 ± 1 cm^-1, 975 ± 1 cm^-1, 956 ± 1 cm^-1 및 800 ± 1 cm^-1에서 피크를 포함한다. 또는, 형태 I의 IR 패턴은 3405(w), 3066(w), 1712(m), 1665(m), 1517(s), 1427(s), 1387(m), 1351(vs), 1300(m), 1285(m), 1132(s), 111(vs), 1082(m), 1072(m), 1049(s), 975(m), 885(s), 872(s), 838(s), 813(s), 800(s), 760(m) 및 742(m)에서 피크를 포함하며, 여기에서 이들 수는 파수 (cm^-1)로 표현하였으며, m은 중간 강도를 나타내고, s는 강한 강도를 나타내며, vs는 매우 강한 강도를 나타낸다.

또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 형태 II 또는 줄여서 "형태 II"로 명명되는 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태에 관한 것이다. 이러한 형태의 X-선 분말 회절 및 IR 패턴은 하기에 언급된다.

형태 II의 X-선 분말 회절 패턴은 6.5° ± 0.2°, 10.2° ± 0.2°, 12.9° ± 0.2° 및 14.4°± 0.2° 2 쎄타에서 피크를 포함한다. 형태 II는 2-쎄타 위치 4.6°± 0.2°, 6.5°± 0.2°, 10.2°± 0.2°, 12.9°± 0.2° 및 14.4°± 0.2°에서의 전형적인 회절 피크를 특징으로 한다. 형태 II는 또한 2-쎄타 위치 9.1°± 0.2°, 16.5°± 0.2°, 18.1°± 0.2°, 20.4°± 0.2° 및 22.8°± 0.2°에서의 X-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 형태 II의 IR 패턴은 1592 cm^-1 ± 1 cm^-1에서 피크를 포함한다. 또는 형태 II의 IR 패턴은 1711(m), 1435(s), 1349(s), 1065(m), 1038(m), 881(s), 873(s), 834(m) 및 746(m)에서 피크를 포함하 며, 여기에서 이들 수는 파수 (cm^-1)로 표현하였으며, m, s 및 vs는 상기 상술한 바와 같다.

또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 형태 III 또는 줄여서 "형태 III"으로 명명되는 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태에 관한 것이다. 이러한 형태의 X-선 분말 회절 및 IR 패턴은 하기에 언급된다.

형태 III의 X-선 분말 회절 패턴은 9.8° ± 0.2° 및 17.8° ± 0.2° 2 쎄타에서 피크를 포함한다. 형태 III은 2-쎄타 위치 6.5°± 0.2°, 9.8°± 0.2° 및 17.8°± 0.2°에서의 전형적인 회절 피크를 특징으로 한다. 형태 III은 또한 2-쎄타 위치 8.6°± 0.2°, 10.6°± 0.2°, 11.7°± 0.2°, 12.9°± 0.2°, 13.7°± 0.2°, 14.8°± 0.2° 및 19.5°± 0.2°에서의 X-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 형태 III의 IR 패턴은 3120 ±1 cm^-1, 2870 ±1 cm^-1 및 1063 cm^-1 ±1 cm^-1에서의 피크를 포함한다. 또는 형태 III의 IR 패턴은 1718(m), 1664(m), 1434(s), 1353(s), 1113(s), 1076(m), 1063(m), 1039(s), 881(s), 836(s), 810(m), 799(m) 및 758(m)에서의 피크를 포함하며, 여기에서 이들 수는 파수 (cm^-1)로 표현하였으며, m, s 및 vs는 상기 상술한 바와 같다.

또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 형태 IV 또는 줄여서 "형태 IV"로 명명되는 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태에 관한 것이다. 이러한 형태의 X-선 분말 회절 및 IR 패턴은 하기에 언급된다.

형태 IV의 X-선 분말 회절 패턴은 9.6° ± 0.2°, 11.8° ± 0.2° 및 17.1° ± 0.2 2 쎄타에서 피크를 포함한다. 형태 IV은 2-쎄타 위치 5.6°± 0.2°, 9.6°± 0.2°, 11.8°± 0.2°, 15.9°± 0.2° 및 17.1°± 0.2에서의 전형적인 회절 피크를 특징으로 한다. 형태 IV은 또한 2-쎄타 위치 6.8°± 0.2°, 7.8°± 0.2°, 11.1°± 0.2°, 13.0°± 0.2° 및 14.4°± 0.2°에서의 X-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다. 형태 IV의 IR 패턴은 1369 ±1 cm^-1 및 846 ±1 cm^-1에서의 피크를 포함한다. 또는 형태 IV의 IR 패턴은 1713(m), 1436(s), 1348(s), 1075(m), 1038(s), 883(s), 872(s), 801(m) 및 743(m)에서의 피크를 포함하며, 여기에서 이들 수는 파수 (cm^-1)로 표현하였으며, m, s 및 vs는 상기 상술한 바와 같다.

또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 형태 V 또는 줄여서 "형태 V"로 명명되는 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태에 관한 것이다. 이러한 형태의 X-선 분말 회절 및 IR 패턴은 하기에 언급된다.

형태 V의 X-선 분말 회절 패턴은 9.6° ± 0.2° 및 19.0° ± 0.2° 2 쎄타에서 피크를 포함한다.

또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 형태 VI 또는 줄여서 "형태 VI"로 명명되는 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태에 관한 것이다. 이러한 형태의 X-선 분말 회절 및 IR 패턴은 하기에 언급된다.

형태 VI의 X-선 분말 회절 패턴은 4.4° ± 0.2°, 16.5° ± 0.2°, 9.9° ± 0.2°, 10.5 ° ± 0.2° 및 12.9° ± 0.2° 2 쎄타에서 피크를 포함한다. 형태 VI은 2-쎄타 위치 4.4° ± 0.2°, 6.5° ± 0.2°, 9.9° ± 0.2°, 10.5° ± 0.2° 및 12.9° ± 0.2°에서의 전형적인 회절 피크를 특징으로 한다. 형태 VI은 또한 2-쎄타 위치 13.9° ± 0.2°, 15.0° ± 0.2°, 18.3° ± 0.2°, 19.1° ± 0.2° 및 19.9° ± 0.2°에서의 X-선 분말 회절 피크를 특징으로 한다.

강도 변화는 강도에 영향을 미치는 처리, 특히 샘플의 처리 이력 때문에 발생할 수 있다.

본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 2 이상의 결정질 형태의 혼합물 및 화학식 (I)의 화합물의 하나 이상의 결정질 형태와 화학식 (I)의 화합물의 무정형의 혼합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태의 제조 방법에 관한 것이다.

일 구체예에서,

a) 화학식 (I)의 화합물을 용매의 환류 온도에서 가열하면서 C₁ _- ₄알칸올, 특히 1-부탄올 또는 2-프로판올 중에 용해시키고,

b) a)에서 수득한 용액을 60 ℃ 이하의 온도, 이를 테면 60 ℃ 내지 실온의 범위, 특히 40 ℃ 이하, 이를 테면 40 ℃ 내지 실온의 범위, 더욱 특히 실온으로 냉각시키는 것을 포함하는, 형태 I의 제조 방법이 제공된다.

일 구체예에서,

c) 화학식 (I)의 화합물을 용매의 환류 온도에서 가열하면서 C₁ _- ₄알칸올, 특히 1-부탄올 또는 2-프로판올 중에 용해시키고,

d) 자발적으로 냉각되도록 하는 것을 포함하는, 형태 I의 제조 방법이 제공된다.

또다른 구체예에서,

- 형태 II를 C₁ _- ₄알칸올, 특히 2-프로판올, 에탄올, 1-부탄올, 메탄올, 알코올 (이를 테면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올 또는 2-부탄올) 및 디클로로메탄 또는 물의 혼합물 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 알코올성 용매 중에 알코올성 용매의 환류 온도에서 슬러리화시키거나; 또는

- 형태 I 및 형태 II의 혼합물을 C₁ _- ₄알칸올, 특히 에탄올, 2-프로판올, 1-부탄올, 메탄올 또는 메틸 이소프로필케톤 (MTK), THF, 아세토니트릴, 아세톤, 1-메톡시프로판-2-올(1-M-2-P), 메틸 에틸케톤 (MEK), 디클로로메탄, 알코올, 특히 C₁ _- ₄알칸올 (이를 테면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올 또는 2-부탄올) 및 디클로로메탄 또는 물의 혼합물 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 용매 중에 적어도 약 30 ℃, 특히 적어도 약 50 ℃, 이를 테면 30 ℃ 내지 실온 내지 60 ℃의 범위 또는 40 ℃ 내지 상기 혼합물의 환류 온도 범위의 온도에서 슬러리화시키는 것을 포함하는, 형태 I의 제조 방법이 제공된다.

또다른 구체예에서,

a) C₁ _- ₄알칸올, 특히 2-프로판올 중에 화학식 (I)의 화합물의 무정형의 현탁액을 제조하고;

b) 상기 현탁액을 실온에서 교반하며;

c) 형태 II 또는 형태 I의 결정 씨드로 현탁액을 씨딩하는 것을 포함하는, 형태 II의 제조 방법이 제공된다.

또다른 구체예에서,

a) 화학식 (I)의 화합물을 C₁ _- ₄알칸올, 특히 2-프로판올 중에 용해시키고;

b) 단계 a)로부터의 용액을 적어도 1일, 이를 테면 1일 내지 4일 또는 1일 내지 2일 범위의 기간 동안 실온으로 유지하거나, 또는 적어도 4 시간, 이를 테면 4 시간 내지 24 시간, 또는 4 시간 내지 12 시간, 또는 4 시간 내지 8 시간 범위의 기간 동안 약 0 ℃로 유지하는 것을 포함하는, 형태 II의 대안적인 제조 방법이 제공된다.

다른 구체예에서, 형태 III, IV, V 및 VI의 제조 방법이 제공된다.

본 발명은 또한 의약으로 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명은 또한 HCV 억제제로서 사용하거나, 또는 HCV-관련 증상의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명은 또한 HCV를 억제하거나 HCV-관련 증상을 치료하기 위한 의약의 제조에서 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태 또는 이들의 혼합물의 유효량을 HCV-관련 증상으로부 터 고통받는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 치료 방법을 제공한다. 포유동물은 바람직하게 인간이다. 일 구체예에서, 상기 언급된 용도 및 방법에서 결정질 형태는 형태 I, II, III, IV, V 및 VI 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.

또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태, 또는 특히 형태 I, II, III, IV, V 및 VI의 결정질 형태 및 이들의 혼합물로부터 선택된 형태 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태는 바람직하게 유효량, 예를 들어 HCV 감염 또는 HCV 감염과 관련된 증상의 예방 또는 치료에 효과적인 양으로 존재한다.

또한, 형태 I, 형태 II, 또는 화학식 (I)의 화합물의 무정형 및 형태 II의 혼합물의 결정 씨드가 제공되며, 각각은 화학식 (I)의 화합물의 형태 II의 제조에서 유용하다.

일 구체예에서, 본 발명은 상술한 바와 같은 실질적으로 불순물이 없는 화학식 (I)의 화합물의 형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV, 형태 V 및 형태 VI으로 명명된 다형체를 제공한다. 특정 구체예에서, 이들 형태는 10% 이하의 분순물 또는 5% 이하의 불순물, 또는 1% 이하의 불순물, 또는 0.5% 이하의 불순물, 또는 0.1% 이하의 불순물을 함유한다. 불순물은 다른 화합물이거나 화학식 (I)의 화합물의 다른 고체 형태, 특히 다른 다형체 또는 무정형 중 임의의 것일 수 있다. 다형체 순도는 다형체 순도를 계산하기 위하여 사용되는 피크 아래 면적으로 XPRD에 의해 시험될 수 있다.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 둘 이상의 결정질 형태의 혼합물을 제공하며, 여기에서 결정질 형태는 형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV, 형태 V 및 형태 VI으로부터 선택된다. 일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 형태 II 및 형태 I을 포함하는 혼합물이 제공된다. 또다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 형태 III 및 형태 II를 포함하는 혼합물이 제공된다.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 하나 이상의 결정질 형태 및 화학식 (I)의 화합물의 무정형의 혼합물이 제공되며, 여기에서 상기 결정질 형태는 형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV, 형태 V 및 형태 VI으로부터 선택된다. 일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 무정형 및 형태 II를 포함하는 혼합물이 제공된다. 화학식 (I)의 화합물의 무정형 및 형태 II의 혼합물은 특히 형태 II를 제조하기 위한 씨딩 물질로 유용하다.

각 형태의 특징적인 XPRD 강도 피크 위치 (°2-쎄타)를 다음 표 1에 나타내었다. 각 형태의 가장 특징적인 XPRD 강도 피크 위치는 굵게 표시하였다.

표 1: 화학식 (I)의 화합물의 다형체의 XPRD 강도 피크 위치

형태 I의 X-선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같다. 형태 II의 X-선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같다. 형태 III의 X-선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 7에 나타낸 바와 같다. 형태 IV의 X-선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 10에 나타낸 바와 같다. 형태 V의 X-선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 13에 나타낸 바와 같다. 형태 VI의 X-선 분말 회절 패턴은 실질적으로 도 14에 나타낸 바와 같다.

모든 형태 I 내지 VI의 XPRD 데이터 및 패턴 표시는 발생기 PW3040와 함께 Philips X'PertPRO MPD 회절계 PW3050/60를 사용하여 수득될 수 있다. 기기에는 Cu LFF X-선 튜브 PW3373/00이 장착된다. 분석될 화합물은 제로 백그라운드 샘플 홀더에 스프레딩된다. 기기 변수는 다음과 같다:

- 발생기 전압: 45 kV

- 발생기 전류량: 4O mA

- 기하학: 브래그-브렌타노(Bragg-Brentano)

- 스테이지: 스피너(spinner) 스테이지.

형태 I, II, III 및 IV에 대한 스캐닝 변수는 다음과 같다: 범위는 0.01675°/단계, 29.845초/단계의 속도에서 연속 스캔과 함께 3° 내지 50° 2-쎄타였다. 스피너 회전 시간은 1 초였으며, 방사 유형은 CuKα, 방사 파장은 1.54056 Å이었다.

형태 V 및 VI에 대한 스캐닝 변수는 다음과 같다: 범위는 0.0502448°/단계, 90.17 초/단계의 속도에서 연속 스캔과 함께 3° 내지 35° 2-쎄타였다. 스피너 회전 기간은 1 초였으며, 방사 유형은 CuKα, 방사 파장은 1.54056 Å였다. 형태 I, II, III, IV, V 및 VI에 대한 입사 광선 경로 변수는 다음과 같다:

- 프로그램, 발산 슬릿: 15 mm

- 평행 슬릿: 0.04 rad

- 광선 마스크: 15 mm

- 항 산란 슬릿: 1°

- 광선검: +

형태 I, II, III, IV, V 및 VI에 대한 회절 광선 경로 변수는 다음과 같다:

- 긴 항 산란 차폐물: +

- 평행 슬릿 (Soller slit): 0.04 rad

- Ni 필터: +

- 검출기: X'celerator

형태 I, II, III, IV, V 및 VI에 대해 제공된 XPRD 피크 위치의 정확성은 기기 사용, 샘플 제조 등과 같은 실험상 차이 때문에 0.2°로 정의된다.

형태 I, II, III 및 IV의 특징적인 IR 흡광도 피크 위치 (파수 cm^-1)를 다음 표 2에 나타내었다. 각 형태의 가장 특징적인 IR 흡광도 피크 위치는 굵게 표시하였다.

표 2: 화학식 (I)의 화합물의 다형체의 IR 흡광도 피크 위치

형태 I의 IR 패턴은 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같다. 형태 II의 IR 패턴은 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같다. 형태 III의 IR 패턴은 실질적으로 도 8에 도시된 바와 같다. 형태 IV의 IR 패턴은 실질적으로 도 11에 도시된 바와 같다.

IR 데이터 및 패턴 표시는 Nexus FTIR 분광광도계와 함께 마이크로 감쇄 전 반사 적외선 분광법 (infrared spectrometry micro Attenuated Total Reflectance (microATR))을 사용하여 수득하였다. 마이크로 ATR 부속물은 Si 결정과 함께 Harrick Split Pea였다. 사용된 검출기는 KBr 윈도우를 지닌 DTGS였다. 형태 I, II, III 및 IV에 대한 스캔 변수는 다음과 같다:

- 스캔 수: 32

- 해상력: 1 cm^-1

- 파장 범위: 4000 내지 400 cm^-1

- 기준선 보정: 있음

- 빔 분리기: KBr 상의 Ge.

형태 I, II, III 및 IV에 대해 제공된 IR 흡광도 피크의 정확성은 기기 사용, 샘플 제조 등과 같은 실험상 차이 때문에 1 cm^-1로 정의된다.

형태 I, II, III 및 IV의 특징적인 DSC 흡열성 피크 위치 또는 범위 (℃)를 다음 표 3에 나타내었다.

표 3: 화학식 (I)의 화합물의 다형체의 DSC 흡열성 피크 위치 또는 범위

형태 I의 DSC 곡선은 실질적으로 도 3에 도시한 것과 같다. 형태 II의 DSC 곡선은 실질적으로 도 6에 도시한 것과 같다. 형태 III의 DSC 곡선은 실질적으로 도 9에 도시한 것과 같다. 형태 IV의 DSC 곡선은 실질적으로 도 12에 도시한 것과 같다.

RCS 냉각 유닛이 장착된 TA-Instruments Q1OOO MTDSC를 사용하여 DSC 데이터 및 곡선 표시를 수득하였다. 샘플의 중량은 약 3 mg이었으며, 이는 표준 알루미늄 TA-기기 샘플 팬으로 옮겼다. 샘플을 25 ℃ 내지 300 ℃의 최종 온도에서 10 ℃/분의 속도로 스캐닝하였다. 오븐을 50 ml/분의 유속으로 지속적으로 질소 가스로 퍼징 (purge)시켰다.

형태 I 및 II에 대하여 제공된 DSC 곡선의 허용 오차는 기기 사용, 샘플 제조 등과 같은 실험상 차이점에 기인한 3 ℃로 정의된다.

다형체 I이 가장 안정한 형태인 것으로 관찰되었다. 또한, 이는 최소의 흡습 형태이다. 이는 형태 I을 약제학적 제형 중에 활성 성분으로 사용하기에 특히 매력적이게 한다.

다형체 II가 덜 안정적인 것으로 관찰되었으나, 그럼에도 불구하고 약제학적 제형에 사용되기에 충분히 안정적이다. 이의 고유 용해도는 형태 I의 것보다 더 큰 것으로 관찰되었다. 따라서, 형태 II는 더 큰 고유 용해도가 바람직한 상황에 사용되는 약제학적 제형에서 용도를 찾을 수 있다. 더 큰 고유 용해도는 화학식 (I)의 활성 성분의 약동학적 성질에 긍정적으로 영향을 미치며, 예를 들어 활성 성분은 이의 항바이러스 활성을 발휘해야하는 혈류 또는 신체의 위치에서 더욱 빠르게 이용가능할 수 있다.

DSC 데이터로부터, 다형체 I 및 다형체 II가 외쪽바뀜 (monotropic) 시스템 을 형성하는 것으로 결론지어질 수 있다. 외쪽바뀜 시스템을 위하여, 온도에 대한 다양한 다형체의 자유 에너지의 작도는 모든 다형체가 용융되기 전에 교차하지 않는다 - 다시 말해서, 하나의 다형체에서 다른 것으로의 임의의 전이는 비가역적일 것이다. 서로바뀜 (enantiotropic) 시스템을 위하여, 온도에 대한 자유 에너지의 작도는 다양한 용융점 전에 교차점을 나타내며, 가열 및 냉각에서 두 다형체를 가역적으로 전환시키는 것이 가능할 수 있다.

결정질 형태의 제조

화학식 (I)의 화합물을 실시예에 나타낸 바와 같이 제조하였다.

화학식 (I)의 화합물의 형태 I은

a) 화학식 I)의 화합물을 65 ℃ 내지 용액의 끓는 점의 온도에서 C₁ _- ₄알칸올 중에 용해시키고;

b) 상기 용액이 실온으로 냉각되도록 하는 것을 포함하는 방법에 의하여 제조될 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "C₁ _- ₄알칸올"은 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, t.부탄올과 같은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알칸으로부터 유래된 C₁ _- ₄알킬 알코올을 말한다. "C₁ _- ₄알칸올" 중의 하위 그룹은 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, t.부탄올과 같은 3개 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 알칸으로부터 유래된 "C₃ _- ₄알칸 올"이다.

형태 I의 제조에 사용하기에 바람직한 것은 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 특히 1-부탄올 또는 2-프로판올이다. 상기 형태 I의 제조 방법의 단계 a)에서, C₁ _- ₄알칸올 중의 화학식 (I)의 화합물을 바람직하게 혼합물의 환류 온도로 가열한다. 일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 C₁ _- ₄알칸올과 혼합하여, 슬러리를 형성하며, 이 슬러리를 혼합물의 환류 온도로 가열하고, 용액이 형성될 때까지 추가의 C₁ _- ₄알칸올을 혼합물에 적정한다. 상기 방법에서 바람직하게 실온으로의 냉각은 서서히 진행되며, 예를 들어 약 12 시간 내지 약 48 시간, 예를 들어 약 12 시간 또는 약 24 시간, 또는 약 48 시간의 기간이다. 일 구체예에서, 온도를 조절하지 않고, 용액이 자발적으로 냉각되도록 한다. 또다른 구체예에서, 온도를 조절하여 용액이 냉각되도록 한다. 상기 방법에서 화학식 (I)의 출발 화합물은 임의의 형태, 이의 무정형 또는 임의의 결정질 형태 또는 혼합물, 예를 들어 형태 I 및 형태 II의 혼합물일 수 있다.

단계 a)에서 첨가되는 1-부탄올 또는 2-프로판올의 양은 약 15 내지 약 25 L/mol, 또는 약 17 내지 약 19 L/mol, 바람직하게 17.85 L/mol, 또는 18.5 L/mol의 양의 범위일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 언급된 형태 I의 제조 방법은 단계 b)에서, 용액을 65 ℃ 이상으로 냉각시키는 것을 추가로 포함한다. 또다른 구체예에서, 상기 언급된 형태 I의 제조 방법은 단계 b)에서 특히 65 ℃ 이상에서 침전이 없는 경우 용매를 부분적으로 증발시키는 것을 추가로 포함한다.

일 구체예에서, 본 발명은

a) 화학식 (I)의 화합물을 용매의 환류 온도에서 가열시키면서 1-부탄올 또는 2-부탄올 중에 용해시키고,

b) 실온으로 자발적으로 냉각시키는 것을 포함하는 결정질 형태 I의 제조 방법을 제공한다.

일 구체예에서, 상기 단락에서 언급된 형태 I의 제조 방법은 17 내지 19 L/mol의 농도, 바람직하게 17.85 L/mol, 또는 18.5 L/mol의 농도로 1-부탄올을 첨가하는 것을 포함한다. 또다른 구체예에서, 후자의 구체예에서 언급된 형태 I의 제조 방법은 단계 b)에, 용액의 냉각을 느리게 적용하는 것을 추가로 포함한다. 또다른 구체예에서, 후자의 구체예에서 언급된 형태 I의 제조 방법은 단계 b)에, 용액을 65 ℃ 이상으로 냉각시키는 것을 추가로 포함한다. 또다른 구체예에서, 후자의 구체예에서 언급된 형태 I의 제조 방법은 단계 b)에, 특히 65 ℃ 이상에서 침전이 없는 경우 용매를 부분적으로 증발시키는 것을 추가로 포함한다.

본 발명은

- 형태 II를 알코올성 용매, 특히 2-프로판올, 에탄올, 1-부탄올, 메탄올, 알코올, 특히 C₁ _- ₄알칸올 (이를 테면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올 또는 2-부탄올) 및 디클로로메탄 또는 물의 혼합물 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있는 C₁ _- ₄알칸올 중에 알코올성 용매의 환류 온도에서 슬러리화시키거나; 또는

형태 I 및 형태 II의 혼합물을 C₁ _- ₄알칸올 (특히 2-프로판올, 1-부탄올, 메탄올, 에탄올), 메틸 이소프로필케톤 (MIK), THF, 아세토니트릴, 아세톤, 1-메톡시프로판-2-올 (1-M-2-P), 메틸 에틸케톤 (MEK), 디클로로메탄, 알코올 (이를 테면, C₁ _- ₄알칸올, 이를 테면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 또는 2-부탄올) 및 디클로로메탄 또는 물의 혼합물 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 용매 중에 약 30 ℃ 내지 상기 혼합물의 환류 온도의 범위의 온도, 또는 약 30 ℃ 내지 약 100 ℃ 범위의 온도, 또는 약 40 ℃ 내지 약 80 ℃ 범위의 온도, 또는 적어도 약 30 ℃의 온도에서 슬러리화시키는 것을 포함하는 결정질 형태 I의 제조를 위한 슬러리화 방법을 추가로 제공한다.

형태 I의 슬러리화 방법은 형태 II의 슬러리를 실온에서 알코올성 용매, 이를 테면 C₁ _- ₄알칸올 중에 교반하거나 또는 형태 I 및 형태 II의 혼합물의 슬러리를 상기 기술된 용매 중에 교반하는 것을 추가로 포함할 수 있다.

형태 I의 제조를 위한 슬러리화 방법은 알코올성 용매 중의 형태 II의 슬러리, 또는 상기 기술된 바와 같은 용매 중의 형태 I 및 형태 II의 혼합물의 슬러리를 약 2 시간 내지 약 24 시간, 또는 약 2 시간 내지 약 12 시간의 기간 동안, 일 구체예에서 적어도 2 시간의 기간 동안 교반하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 교반은 적어도 4 시간, 예를 들어 적어도 8 시간 동안 수행될 수 있다.

형태 I의 제조를 위한 슬러리화 방법은 형태 II를 알코올성 용매 중에 슬러리화한 후에 또는 형태 I 및 형태 II의 혼합물을 상기 기술된 바와 같은 용매 중에 슬러리화 한 후에 수득된 침전물을 여과하는 것을 추가로 포함할 수 있다.

형태 I을 제조하기 위한 슬러리화 방법은 상기 단락의 여과 단계 후에, 형태 II를 알코올성 용매 중에 슬러리화한 후, 또는 형태 I 및 형태 II의 혼합물을 상기 기술된 용매 중에 슬러리화한 후에 얻어진 여과된 침전물을 세정하는 것을 추가로 포함할 수 있으며, 여기에서 세정 단계는 슬러리화 단계에 사용된 것과 동일한 용매로 수행된다.

화학식 (I)의 화합물의 투명 용액으로부터 시작되는 본 발명의 임의의 고체 형태의 제조에서, 출발 물질의 고체 형태는 최종 생성물의 고체 형태에 영향을 미치지 않으며, 생성된 고체 형태의 제어는 처리 변수의 제어를 통해 수행된다.

본 발명은 또한

b) 상기 현탁액을 실온에서 교반하며;

c) 형태 II 또는 형태 I의 결정 씨드로 현탁액을 씨딩하는 것을 포함하는 형태 II의 제조 방법이 제공된다.

상기 단계 c)의 씨딩 과정이 형태 I의 결정 씨드로 수행되는 경우, 형태 I이 최소로 함유된 형태 II가 수득될 것이다.

일 구체예에서, 형태 II의 제조 방법은 단계 c) 후에, 씨딩된 현탁액을 실온에서 교반하는 것을 추가로 포함한다.

형태 II의 제조 방법은 단계 c) 후에, 씨딩된 현탁액을 15 분 내지 72 시간 동안 교반하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 교반은 5 내지 60 시간, 특히 10 내지 48 시간 동안 수행될 수 있다.

형태 II의 제조 방법은 단계 c)후에 수득된 침전물을 여과하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 형태 II의 제조 방법은 상기 단락의 여과 단계 후에, 단계 c) 후에 수득되는 여과된 침전물을 이소프로판올로 세정하는 것을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명은 또한

b) 단계 a)로부터의 용액을 적어도 1일, 특히 약 1일 내지 약 4일 또는 약 1일 내지 약 2일 범위의 기간 동안 실온으로 유지하거나; 또는 적어도 4 시간, 특히 약 4 시간 내지 약 12 시간 범위의 기간 동안 약 0 ℃로 유지하는 것을 포함하는 형태 II의 대안적 제조 방법을 제공한다.

일 구체예에서, 상기 형태 II의 대안적인 제조 방법은 단계 a) 전에, 화학식 (I)의 화합물을 디클로로메탄 중에 용해시킨 후, 단계 a)에 기술된 바와 같이 C₁ _- ₄알칸올, 특히 2-프로판올을 첨가하고, 단계 b) 전에, 디클로로메탄을 부분적으로 또는 완전히 제거하는 것을 포함한다. 디클로로메탄의 제거는 예를 들어 진공 하에 회전농축기(rotavapor)를 사용하여 증발에 의해 수행될 수 있다.

또다른 구체예에서, 상기 형태 II의 대안적인 제조 방법은 단계 a)로부터의 용액을 약 5 시간 내지 약 48 시간을 포함하는 기간, 특히 약 14 시간 내지 약 36 시간을 포함하는 기간 동안 실온으로 유지하는 것을 포함한다. 상기 형태 II의 대안적인 제조 방법은 단계 a)로부터의 용액을 적어도 14 시간, 16 시간, 18 시간, 2O 시간, 22 시간, 24 시간, 26 시간, 28 시간, 30 시간, 32 시간, 34 시간, 또는 36 시간 동안 실온으로 유지하는 것을 포함할 수 있다.

또다른 구체예에서, 상기 형태 II의 대안적인 제조 방법은 단계 a)로부터의 용액을 약 5 시간 내지 약 48 시간을 포함하는 기간, 특히 약 5 시간 내지 약 36 시간을 포함하는 기간, 더욱 특히 약 5 시간 내지 약 16 시간을 포함하는 기간 동안 약 0 ℃로 유지하는 것을 포함한다. 상기 형태 II의 대안적인 제조 방법은 단계 a)로부터의 용액을 적어도 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 1O 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 또는 16 시간 동안 대략 0 ℃로 유지하는 것을 포함할 수 있다.

상기 형태 II의 대안적인 제조 방법은 또한 단계 a)로부터의 용액을 적어도 4 시간, 특히 약 4 시간 내지 약 12 시간 범위의 기간 동안, -10 ℃ 내지 10 ℃를 포함하는 온도, 특히 -5 ℃ 내지 5 ℃를 포함하는 온도, 예를 들어 -10 ℃, -9 ℃, -8 ℃, -7 ℃; -6 ℃, -5 ℃, -4 ℃, -3 ℃; -2 ℃, -1 ℃, 0 ℃, 1 ℃, 2 ℃, 3 ℃, 4 ℃, 5 ℃, 6 ℃, 7 ℃, 8 ℃, 9 ℃, 또는 10 ℃로 유지하는 것을 포함할 수 있다.

또다른 구체예에서, 상기 형태 II의 대안적인 제조 방법은 단계 b)에서 용액을 실온에 두거나 실온으로 유지하면서 적어도 1일, 특히 약 1일 내지 약 4일 범 위, 또는 약 1일 내지 약 2일 범위의 기간 동안; 또는 0 ℃에서 적어도 4 시간 동안, 특히 약 4 시간 내지 약 12 시간 범위의 기간 동안 교반하는 것을 포함한다.

본 발명은 또한

a) 아세토니트릴 중에 화학식 (I)의 화합물의 포화 또는 거의 포화된 용액 및 수 중에 화학식 (I)의 화합물의 포화 또는 거의 포화된 용액을 제조하고;

b) 단계 a)로부터의 포화 또는 거의 포화된 두 용액을 적어도 40 ℃에서 가열하며;

c) 단계 b)로부터의 포화 또는 거의 포화된 두 용액을 50/50 부피비로 혼합하는 것을 포함하는 형태 III의 제조 방법을 제공한다.

일 구체예에서, 형태 III의 제조 방법은 단계 b)에서, 포화 또는 거의 포화된 두 용액을 약 40 ℃ 내지 약 70 ℃, 바람직하게는 약 45 ℃ 내지 약 65 ℃, 더욱 바람직하게는 약 50 ℃ 내지 60 ℃에서 가열하는 것을 포함한다. 형태 III의 제조 방법은 그들을 혼합하기 전에 단계 b)의 두 용액을 여과하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 형태 III의 제조 방법은 단계 c)에서 포화 또는 거의 포화된 두 용액을 혼합한 후에, 용액을 실온에서 교반하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 형태 III의 제조 방법은 단계 c)에서 혼합한 후에, 바람직하게는 이를 실온에서 교반한 후에 용액이 증발되도록 하는 것을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명은 또한

a) 1-메톡시-2-프로판올 중에 화학식 (I)의 화합물의 포화 또는 거의 포화된 용액을 제조하고;

b) 1-메톡시-2-프로판올의 환류 온도에서 상기 포화 또는 거의 포화된 용액을 가열하며;

c) 단계 b)로부터의 포화 또는 거의 포화된 용액을 물과 30% - 70 부피% 용액/물, 또는 4/10 부피 비로 혼합하는 것을 포함하는 형태 IV의 제조 방법을 제공한다.

형태 IV의 제조 방법은 단계 c)에서 용액을 물과 혼합한 후에 실온에서 이를 교반하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 실온에서 용액을 교반하는 것은 약 4 내지 약 24 시간 동안, 또는 약 6 내지 약 18 시간 동안, 또는 약 8 내지 약 16 시간 동안 수행될 수 있다. 형태 IV의 제조 방법은 또한, 단계 c)에서 용액을 물과 혼합한 후에, 바람직하게는 이를 실온에서 교반한 후에, 용액을 여과하는 것을 포함할 수 있다.

본 발명은 또한

a) 2-부탄온 중에 화학식 (I)의 화합물의 포화 또는 거의 포화된 용액 및 수 중에 화학식 (I)의 화합물의 포화 또는 거의 포화된 용액을 제조하고;

b) 단계 a)로부터의 포화 또는 거의 포화된 두 용액을 적어도 40 ℃로 가열하며;

c) 단계 b)로부터의 포화 또는 거의 포화된 두 용액을 50/50 부피비로 혼합하는 것을 포함하는 형태 V의 제조 방법을 제공한다:

형태 V의 제조 방법은 단계 b)에서 포화 또는 거의 포화된 두 용액을 약 40 ℃ 내지 약 70 ℃, 바람직하게는 약 45 ℃ 내지 약 65 ℃, 더욱 바람직하게는 약 50 ℃ 내지 약 60 ℃에서 가열하는 것을 포함할 수 있다. 형태 V의 제조 방법은 단계 b)의 두 용액을 혼합하기 전에 이들을 여과하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 형태 V의 제조 방법은 또한 단계 c)에서 혼합한 후에 이 용액을 실온에서 교반하는 것을 포함할 수 있다. 형태 V의 제조 방법은 또한 단계 c)에서 혼합한 후에, 바람직하게는 이를 실온에서 교반한 후에, 용액이 증발되도록 하는 것을 포함할 수 있다.

본 발명은 또한

a) 수 중에 화학식 (I)의 화합물의 슬러리를 제조하고;

b) 단계 a)의 슬러리를 적어도 실온에서 적어도 약 4일 동안 가열하는 것을 포함하는 형태 VI의 제조 방법을 제공한다.

일 구체예에서, 형태 VI의 제조 방법은 단계 a)에서 수 중에 화학식 (I)의 화합물의 용액, 바람직하게는 슬러리를 제조하는 것을 포함하며, 여기에서 형태 I 및 형태 II의 양의 비는 약 1/99, 5/95, 10/90, 20/80, 40/60, 50/50, 60/40, 80/20, 90/10, 95/5, 또는 99/1, 바람직하게는 약 1/99, 5/95, 10/90, 20/80, 40/60, 또는 50/50, 더욱 바람직하게는 약 5/95, 10/90, 또는 20/80, 더더욱 바람직하게는 약 10/90이다.

또다른 구체예에서, 형태 VI의 제조 방법은 단계 a)에서 수 중에 형태 I 및 형태 II의 용액을 제조하는 것을 포함하며, 여기에서 물의 양은 형태 I 및 형태 II의 양에 비하여 과량이다. 형태 VI의 제조 방법은 단계 b)에서, 단계 a)의 용액을 약 30 ℃에서 적어도 약 4일 또는 약 40 ℃에서 적어도 약 4일, 또는 약 50 ℃에서 적어도 약 4일 동안 가열하는 것을 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 단계 b)에서의 상기 적어도 4일의 기간은 약 4일 내지 약 10일, 특히 약 4일 내지 약 6일을 포함하는 기간이다.

본 발명은 또한 수득된 결정질 형태를 여과 또는 원심분리에 의하여 분리하고, 임의로 세정 및 건조하는 과정을 제공한다. 본 발명의 방법에 사용되는 출발 물질은 화학식 (I)의 화합물의 임의의 결정질 형태 또는 무정형 및 이의 수화물일 수 있다. 결정화 과정과 함께, 출발 물질의 결정질 형태는 통상 최종 결과물에 영향을 미치지 않는다. 연마로, 최종 생성물은 출발 물질에 따라 다양할 수 있다. 해당 분야의 숙련자는 연마로 원하는 형태를 얻기 위한 출발 물질의 편리한 조작을 인지할 것이다. 본 발명은 한 형태가 또다른 형태를 수득하는 데 필수적이지 않는 한 연마에 사용되는 출발 형태에 한정되지 않는다.

일 구체예에서, 본 발명의 결정질 형태의 제조에 사용되는 용매는 약제학적으로 허용가능하거나 약제학적으로 허용가능하지 않은 용매이며, 전자가 바람직하다. 약제학적으로 허용가능하지 않은 용매는 다형체를 약제학적 제제로 사용하기 이전에 제거될 것이다.

물과 수 혼화가능한 용매의 혼합물에서, 물의 양은 약 5 부피% 내지 약 95 부피%, 바람직하게 약 25 부피% 내지 약 75 부피%, 더욱 바람직하게 약 40 부피% 내지 약 60 부피%일 수 있다.

본 발명의 결정 형태의 제조 방법은 전형적으로 용매 매질 중의 화학식 (I)의 화합물의 용액 또는 분산액, 또는 화학식 (I)의 화합물의 슬러리로부터 결정질 고체 물질을 수득하는 것을 포함하며, 이는 처음에 무정형 또는 결정질 형태일 수 있다.

결정화에 관한 조건은 수득된 다형체의 형태에 영향을 미치지 않고, 결정화 방법을 개선하거나 침전을 유도하기 위하여 변형될 수 있다. 이들 조건은 화학식 (I)의 화합물 및 용매(들)의 용액, 분산액 또는 슬러리를 원하는 농도로 제공하고, 이를 한정된 냉각/온도 곡선으로 냉각시키고, 결정 씨드를 첨가하고, 상기 용액, 분산액 또는 슬러리를 원하는 온도로 하고, 임의의 적합한 압력을 발효시키고, 임의의 원치않는 물질 또는 불순물을 제거 및/또는 분리하고, 형성된 결정을 건조시켜, 고체 상태를 원하는 경우 이러한 상태의 다형체를 얻는 것을 포함한다.

바람직한 침전 유도 방법은 화학식 (I)의 화합물의 용해도를 감소시키는 것이다. 화합물의 용해도는 예를 들어, 용액을 냉각시킴으로써 감소될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 용해도는 항-용매를 첨가함으로써 감소될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물의 용액, 분산액 또는 슬러리 및 용매를 원하는 농도로 제공하는 것이 반드시 화학식 (I)의 화합물의 농도 증가를 의미하는 것은 아니다. 특정 경우에, 화학식 (I)의 화합물 농도를 감소시키거나 또는 변화시키지 않는 것이 바람직할 수 있다. 원하는 농도를 얻는 데 사용되는 기술은 예를 들어 대기 증류, 진공 증류, 분획 증류, 공비 증류, 필름 증류, 가열, 냉각, 해당 분야에 잘 알려진 다른 기술 및 이들의 조합에 의한 증발을 포함한다. 원하는 농도를 제공하는 임의의 방법은 또한, 예를 들어, 포화점에 도달할 때까지 용액에 충분한 부피의 비-용매를 첨가하는 것에 의한 화학식 (I)의 화합물의 용액 및 용매의 포화를 포함한 다. 용액을 포화시키기 위한 다른 적합한 기술은 예를 들어, 추가의 화학식 (I)의 화합물을 용액에 도입시키고/거나 용액으로부터 일부분의 용매를 증발시키는 것을 포함한다. 본 명세서에 언급된 포화 용액은 이들의 포화점에 있거나 이들의 포화점을 초과한, 예를 들어 과포화된 용액을 포함한다. 거의 포화된 용액은 거의 다 포화되지만 포화점에는 도달하지 않은 용액을 말한다.

본 발명의 결정화 방법, 특히 결정화를 가속화하는 방법을 개선하는 수단은 유리 막대로 결정화 관의 내표면을 긁거나 생성물의 결정을 씨딩하는 것이다. 어떤 때는 임의의 유도체 없이 결정화가 자발적으로 발생할 수 있다. 본 발명은 유도 또는 가속화가 특정 형태를 수득하는 데 결정적이지 않는 한, 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태의 가속화가 자발적으로 발생하거나 유도 또는 가속화되는 두 구체예를 포함한다.

용어 "씨딩"은 결정화룰 용이하게 하기 위하여 결정질 물질을 첨가하는 것을 말한다. 용어 "결정 씨드"는 이전에 수득된 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태의 힘을 의미한다. 형태 II를 제조하는 데 유용한 본 발명의 특정 결정 씨드 또는 씨딩 물질은 다음과 같다:

- 화학식 (I)의 화합물의 무정형 및 형태 II의 혼합물의 결정 씨드;

- 형태 I의 결정 씨드; 및

- 형태 II의 결정 씨드.

상기 용액, 분산액 또는 슬러리를 원하는 온도로 가져옴으로써, 가열, 냉각 또는 주위 온도에 남겨두는 것의 활동을 이해할 것이다. 용액, 분산액 또는 슬러 리를 가온시키는 것이 화학식 (I)의 화합물을 완전히 용해하기 위하여 필요할 수 있다.

임의의 원치않는 물질 또는 불순물을 제거 및/또는 분리하는 것은 정제, 여과, 세정, 침전 또는 유사 기술에 의하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 분리는 공지의 고체-액체 분리 기술에 의하여 수행될 수 있다. 다른 방법들 중에서 여과는 용액, 분산액 또는 슬러리를 종이, 소결된 유리 필터 또는 다른 막 물질에 통과시키거나, 원심 분리에 의하거나, 또는 부흐너(Buchner) 스타일 필터, 로젠먼드(Rosenmund) 필터 또는 플레이트, 또는 프레임 프레스(frame press)를 사용하여 수행될 수 있다. 바람직하게, 인라인 여과 또는 안전 여과가 생성된 다형체의 순도를 증가시키기 위하여 바람직하게 상기 개시된 방법 중에 개입될 수 있다. 또한, 여과제, 이를 테면 실리카 겔, Celite®, Arbocel®, 디칼라이트 규조토 등이 또한 목적 결정으로부터 불순물을 분리하기 위하여 사용될 수 있다.

또한, 수득된 결정은 건조될 수 있으며, 복수의 결정화 경로가 적용된다면 이러한 건조 방법이 상이한 결정화 경로에 임의로 사용될 수 있다. 건조 방법은 해당 분야에 알려진 모든 기술, 이를 테면 가열, 진공 적용, 공기 또는 기체 순환, 건조제 첨가, 냉동-건조, 분무-건조, 증발 등 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.

화학식 (I)의 화합물의 다형체의 결정화 방법은 기술 및 이들의 변형의 다양한 조합을 포함할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 다형체의 결정화는 적합한 온도에서 화학식 (I)의 화합물을 용매 중에 용해, 분산 또는 슬러리화시켜, 상기 용 매의 일부를 증발시킴으로써 상기 용액, 분산액 또는 슬러리 중에 화학식 (I)의 화합물의 농도를 증가시키며, 상기 혼합물을 냉각시키고, 임의로 화학식 (I)의 화합물의 생성된 결정을 세정 및/또는 여과하고 건조시킴으로써 수행될 수 있다. 임의로, 화학식 (I)의 화합물의 다형체는 화학식 (I)의 화합물을 용매 매질 중에 용해, 분산 또는 슬러리화시키고, 수득된 용액, 분산액 또는 슬러리를 냉각시킨 이후 수득된 다형체를 여과 및 건조시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 결정 형태 제조의 또다른 예는 용매 매질 중에서 화학식 (I)의 화합물을 포화시키고, 임의로 수득된 결정을 여과, 세정 및 건조시키는 것일 수 있다.

결정 형태는 또한 하나 이상의 결정화 과정을 포함할 수 있다. 특정 경우에, 하나, 둘 이상의 여분의 결정화 단계가 상이한 이유로, 이를 테면 생성된 결정 형태의 질을 증가시키기 위하여 바람직하게 수행될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 다형체는 또한 화학식 (I)의 화합물의 초기 출발 염기 물질에 용매를 첨가하고, 물질이 완전히 용해될 때까지 고정된 온도에서 용액을 교반하고, 진공 증류 및 냉각에 의하여 상기 용액을 농축시킴으로써 제조될 수 있다. 첫번째 결정화가 발생할 수 있으며, 형성된 결정을 용매로 세정한 후, 화학식 (I)의 화합물의 용매로 용해시켜 원하는 다형체를 형성할 것이다. 반응 혼합물의 재결정화 이후에 환류로부터 냉각단계가 발생할 수 있다. 형성된 다형체는 임의로 여과되고 건조될 것이다.

화학식 (I)의 화합물을 용매 중에 용해, 분산 또는 슬러리화시켜, 다른 정도의 분산액, 이를 테면 현탁액, 슬러리 또는 혼합물을 얻을 수 있거나; 또는 바람직하게 균질한 하나의 상의 용액을 얻을 수 있다. 용어 "현탁액"은 미세하게 나뉘어 지는 고체, 예를 들어, 액체 또는 분산 매질, 통상 용매 중에 분산된 (현탁화된) 무정형, 결정질 형태 또는 이들의 혼합물인 화학식 (I)의 화합물로 구성된 2개의 상 시스템을 말한다. 용어 "슬러리"는 일정량의 분말이 고체가 난용성 (또는 불용성)인 액체와 혼합될 때 형성되는 현탁액을 말한다. "슬러리화"는 슬러리를 만드는 것을 말한다.

임의로, 용매 매질은 첨가제, 예를 들어 분산제, 계면 활성제 또는 다른 첨가제 또는 결정질 현탁액의 제조에 통상 사용되는 유형의 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 첨가제는 바람직하게 표면 면적을 감소시키고 관용성(leniency)을 증가시켜 결정의 형태를 변형하는 데 사용될 수 있다.

고체를 함유하는 용매 매질은 임의로 유기 화합물에 원하는 입자 크기를 생성하도록 특정 기간의 시간 동안 교반되거나, 예를 들어 고 전단 믹서 또는 균질화기 또는 이들의 조합을 사용하여 격렬하게 진탕될 수 있다.

또한, 침전 온도 및 씨딩의 조절이 결정화 과정의 재현성, 입자 크기 분포 및 생성물의 형태를 개선하기 위하여 사용될 수 있다. 이와 같이, 화학식 (I)의 화합물의 결정 씨딩 없이, 또는 바람직하게는 씨딩에 의해 용액에 도입된 화학식 (I)의 화합물의 결정의 존재 하에서, 결정화가 수행될 수 있다. 씨딩은 또한, 다양한 온도에서 다양한 시간에 수행될 수 있다. 씨드 물질의 양은 실험 규모에 따라 달라지며, 해당 분야의 숙련자가 용이하게 결정할 수 있다. 전형적으로, 씨딩 물질의 양은 반응으로부터 기대되는 결정질 물질의 약 0.1 내지 1 중량%의 양이다.

각 결정화 단계에서 결정화를 위한 시간은 적용되는 조건, 사용되는 기술 및 /또는 사용되는 용매에 따라 달라질 것이다.

또한, 결정 전환 후에 입자의 응집 또는 큰 입자의 분쇄가 수행되어, 균질하고 원하는 입자 크기가 수득될 수 있다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물의 다형체의 결정, 분말 응집체 및 굵은(coarse) 분말은 임의로 밀링(milling)하고, 전환을 수행한 후에 크기에 의해 분류될 수 있다. 밀링 또는 그라인딩(grinding)은 분말의 입자 크기 감소를 위하여 해당 분야에 잘 알려진 방법 및 장치를 사용하여 입자의 응집체 또는 큰 입자를 물리적으로 분쇄하는 것을 말한다. 생성된 입자 크기는 밀리미터 내지 나노미터로 다양하며, 예를 들어 나노결정, 마이크로결정을 생성할 수 있다. 밀링 또는 그라이딩하기 위한 바람직한 장치는 유체 에너지 밀(fluid energy mill), 또는 마이크로나이저(micronizer)이며, 이는 좁은 크기 분포로 작은 크기의 입자를 생산하는 능력이 있기 때문이다.

결정질 형태의 약제학적 용도

본 발명은 또한 의약으로 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태, 화학식 (I)의 화합물의 둘 이상의 결정질 형태의 혼합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 하나 이상의 결정질 형태 및 화학식 (I)의 화합물의 무정형의 혼합물을 제공한다. 일 구체예에서, 의약으로 사용하기 위한 단독 또는 상기 혼합물 중 임의의 것의 결정질 형태는 형태 I, II, III, IV, V 및 VI으로부터 선택된다.

본 발명은 또한, HCV-관련 증상의 치료용 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태, 화학식 (I)의 화합물의 둘 이상의 결정질 형태의 혼합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 하나 이상의 결정질 형태 및 화학식 (I)의 화합물의 무정형의 혼합물의 용도를 제공한다. 일 구체예에서, 의약의 제조에 사용되는 단독 또는 상기 혼합물 중 임의의 것의 결정질 형태는 형태 I, II, III, IV, V 및 VI으로부터 선택된다.

본 발명은 또한, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태, 화학식 (I)의 화합물의 둘 이상의 결정질 형태의 혼합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 하나 이상의 결정질 형태 및 화학식 (I)의 화합물의 무정형의 혼합물을 치료를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 것을 포함하여, HCV-관련 증상으로부터 고통받는 포유 동물을 치료하는 방법을 제공한다. 일 구체예에서, 상기 치료 방법은 형태 I, II, III, IV, V 및 VI으로부터 선택되는 단독 또는 상기 혼합물 중 임의의 것의 결정질 형태를 투여하는 것을 포함한다.

HCV-관련 증상은 HCV 및 다른 병원성 플라비바이러스, 이를 테면 황열, 뎅기열(1-4형), 세인트루이스 뇌염, 일본 뇌염, 머레이 계곡 뇌염, 웨스트 나일 바이러스 및 쿤진 바이러스에 의해 야기되는 병리적 증상을 포함한다. HCV와 관련된 질환은 진행성 간 섬유증, 경화 유발 염증 및 괴사, 말기 간 질환, 및 간세포 암종 (HCC)을 포함하며; 다른 병원성 플라바이러스에 대해 질환은 황열, 뎅기열, 유행성 출혈열 및 뇌염을 포함한다. HCV 및 다른 병원성 플라비바이러스는 HCV의 야생형 및 돌연변이 스트레인을 포함한다.

용어 "치료"는 포유 동물, 특히 인간에서 병리적 증상의 임의의 치료를 말하며, 다음 작용 중 하나 이상을 포함한다:

(i) 아직 증상으로 진단되지 않았으나, 증상에 걸리기 쉬운 대상에서 병리적 증상의 발병을 예방하고, 이에 따라 치료가 질환 증상에 대한 예방적 치료로 구성되는 것;

(ii) 병리적 증상을 억제하는 것, 예를 들어 그 진행을 저지시키는 것;

(iii) 병리적 증상을 경감시키는 것, 예를 들어, 병리적 증상의 퇴행을 유발하는 것; 또는

(iv) 병리적 증상에 의해 매개되는 징후를 경감시키는 것.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태, 화학식 (I)의 화합물의 둘 이상의 결정질 형태의 혼합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 하나 이상의 결정질 형태 및 화학식 (I)의 화합물의 무정형의 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일 구체예에서, 약제학적 조성물은 형태 I, II, III, IV, V 및 VI으로부터 선택되는 단독 또는 상기 혼합물 중 임의의 것의 결정질 형태를 포함한다.

약제학적 조성물은 경구, 비경구 (피하, 근육내 및 정맥내 포함), 직장내, 경피, 볼측, 또는 비강내로 투여되는 의약으로 제조될 수 있다. 경구 투여에 적합한 형태는 분말, 과립, 응집체, 정제, 압축 또는 코팅된 환제, 당제, 향낭(sachet), 경질 또는 젤라틴 캡슐, 시럽 및 현탁제를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 형태는 수성 또는 비-수성 용액 또는 유제를 포함하며, 직장 투여에 적합한 형태는 친수성 또는 소수성 비히클을 지닌 좌제를 포함한다. 국소 투여를 위하여, 본 발명은 해당 분야에 알려진 적합한 경피 전달 시스템을 제공하며, 비강 전달을 위하여, 해당 분야에 알려진 적합한 에어로졸 전달 시스템이 제공된다. 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 투여는 치료될 증상의 성질 및 중증도에 따라 달라질 것이지만, 본 발명의 가장 바람직한 경로는 경구이다.

용량은 편리하게 단위 제형으로 존재할 수 있으며, 해당 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조된다. 또한, 제형은 하루에 적절한 간격으로 투여되는 1, 2, 3 또는 4개 이상의 하위 용량으로 존재할 수 있다. 사용되는 단위 용량은 바람직하게 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 화학식 (I)의 화합물 염기 당량, 또는 약 5 내지 약 800 mg, 또는 약 5 내지 약 400 mg, 또는 약 50 내지 약 600 mg, 또는 약 100 내지 약 400 mg이다.

본 발명의 약제학적 조성물은 상기 개시된 화학식 (I)의 화합물의 다형체를 포함한다. 약제학적 조성물은 오직 단일 형태의 화학식 (I)의 화합물 또는 무정형이 있거나 없는 화학식 (I)의 화합물의 다양한 형태의 혼합물을 포함할 수 있다. 활성 성분(들) 외에, 약제학적 조성물은 하나 이상의 부형제 또는 어쥬번트를 포함한다.

적합한 부형제의 예는 아라비아 검, 마그네시아, 마그네슘 카보네이트, 포타슘 포스페이트, 락토오스, 글루코오스 또는 전분, 특히 옥수수 전분이다. 적합한 유성 부형제 또는 용매는 식물성 오일 또는 동물유, 이를 테면 해바라기유 또는 대구간유이다. 수성 또는 알코올성 용액에 적합한 용매는 물, 에타올, 당 용액 또는 이들의 혼합물이다. 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜이 또한 다른 투여 형태를 위한 추가의 보조제로 유용하다.

피하 또는 정맥내 투여를 위해, 필요에 따라, 그를 위한 통상의 물질, 예를 들면 가용화제, 유화제 또는 추가의 보조제와 함께 화학식 (I)의 화합물의 다형체를 액체 담체, 예를 들어, 물, 생리 식염수 또는 알코올, 예로서, 에탄올, 프로판올, 글리세롤, 및 당액, 예로서 글루코오스 또는 만닛톨 용액, 또는 언급된 다양한 용매의 혼합물로 현탁제로 한다.

에어로졸 또는 분무 형태로 투여하기 위한 적절한 약제학적 조성물은 예를 들면, 에탄올 또는 물, 또는 이들의 혼합물과 같은 약제학적으로 허용되는 용매중 화학식 (I)의 화합물의 다형체의 현탁제이다. 필요한 경우, 제제는 또한 추가로 다른 약제학적 보조제, 예를 들면, 계면활성제, 유화제 및 안정화제 및 추진제를 포함할 수 있다. 상기 제제는 통상 약 0.1 내지 50 중량%, 특히 약 0.3 내지 3 중량%의 농도로 활성 화합물을 포함한다.

상기에서 특별히 언급된 성분 외에, 본 발명의 약제학적 조성물은 대상 제제의 유형을 고려하여, 해당 분야에 통상적인 다른 제제를 함유할 수 있으며, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 것은 풍미제 또는 미각 차폐제를 포함할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "약"은 그의 통상적인 의미를 갖는다. 특정 구체예에서, 수치와 관련되는 경우, 이는 수치 ±10% 또는 ±5% 또는 ±2% 또는 ±1% 또는 ±0.5% 또는 ±0.1%를 의미하는 것으로 해석될 수 있다. 다른 구체예에서는, 정확한 값으로 나타내며 즉, 단어 "약"이 생략된다.

실시예 1: 17-[2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시-8-메틸-퀴놀린-4-일옥시]-13-메틸-2,14-디옥소-3,13-디아자트리사이클로[13.3.0.0^4,6]옥타데크-7-엔-4-카복실산 (16)의 제조

4- 하이드록시 -2-(4- 이소프로필티아졸 -2-일)-7- 메톡시 -8- 메틸퀴놀린 (6)의 합성

단계 1: N-(t-부틸옥시카보닐)-3-메톡시-2-메틸아닐린 (2)의 합성

트리에틸아민 (42.4 mL, 302 mmol)을 무수 톨루엔 (800 mL) 중의 3-메톡시-2-메틸벤조산 (45.6 g, 274 mmol)의 현탁액에 가하였다. 투명한 용액을 얻었다. 그 다음, 톨루엔 (100 mL) 중의 dppa (65.4 mL, 302 mmol)를 천천히 가하였다. 실온에서 1 시간 후, 반응 혼합물을 50 ℃에서 0.5 시간, 70 ℃에서 0.5 시간, 그 다음 100 ℃에서 1 시간 동안 연속 가열하였다. 이 용액에, 톨루엔 (40 mL) 중의 t-BuOH (30.5 g, 411 mmol)를 100 ℃에서 가하고, 생성된 혼합물을 7 시간 동안 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 물, 0.5 N HCl, 0.5 N NaOH 및 염수로 연속 세정하고, 건조시켰으며 (Na₂SO₄), 증발시켜 67 g의 표적 생성물을 얻었다: m/z = 237 (M)⁺.

단계 2: 3-메톡시-2-메틸아닐린 (3)의 합성

TFA (40.7 mL, 548 mmol)를 디클로로메탄 (500 mL) 중의 N-(t-부틸옥시카보닐)-3-메톡시-2-메틸아닐린의 용액에 가하였다. 실온에서 2 시간 후에, TFA (40.7 mL, 548 mmol)를 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔 (100 mL) 및 디이소프로필에테르 (250 mL)를 사용하여 연마시키고, 여과하고 디이소프로필 에테르 (100 mL)로 세정하여, 56.3 g의 표제 생성물을 TFA 염으로 얻었다: m/z = 138 (M+H)⁺. TFA 염을 NaHCO₃로 처리하여 유리 아닐린으로 변환시켰다.

단계 3: (2-아미노-4-메톡시-3-메틸페닐)(메틸)케톤 (4)의 합성

CH₂Cl₂ 중의 BCl₃ (1.0 M, 200 mL, 200 mmol)의 용액을 질소 하에서 자일렌 (400 mL) 중의 3-메톡시-2-메틸아닐린 (26.0 g, 190 mmol)의 용액에 천천히 가하였다. 첨가하는 동안 온도를 모니터하고, 10 ℃ 미만으로 유지시켰다. 반응 혼합물 을 5 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 무수 아세토니트릴 (13 mL, 246 mmol)을 5 ℃에서 가하였다. 5 ℃에서 0.5 시간 후에, 용액을 분액 깔때기(dropping funnel)로 옮기고, 5 ℃에서 CH₂Cl₂ (150 mL) 중의 AlCl₃ (26.7 g, 200 mmol)의 현탁액에 천천히 가하였다. 5 ℃에서 45분 후에, 반응 혼합물을 질소 스팀 하에서 70 ℃로 가열하였다. CH₂Cl₂를 증발시킨 후, 반응 온도를 65 ℃로 하였다. 65 ℃에서 12 시간 후에, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 얼음 (300 g)에 붓고, 7 시간 동안 환류 하에 천천히 가열하였다. 실온에서 2일 후, 6 N NaOH (50 mL)를 가하였다. 생성된 용액의 pH는 2-3이었다. 자일렌 층을 제거하였다. 유기층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 자일렌 및 CH₂Cl₂ 층을 결합하고, 물, 1N NaOH 및 염수로 연속 세정하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 증발하였다. 잔류물을 0 ℃에서 디이소프로필 에테르 중에서 연마하고, 여과하고, 디이소프로필에테르로 세정하여 13.6 g (40 %)의 표제 생성물을 황색을 띄는 고체로서 얻었다: m/z = 180 (M+H)⁺.

단계 4: 2'-[[(4-이소프로필티아졸-2-일)(옥소)메틸]아미노]-4'-메톡시-3'-메틸아세토페논 (5)의 합성

디옥산 (50 mL) 중의 화합물 4 (18.6 g, 104 mmol)의 용액을 질소 하에서 디옥산 (250 mL) 중의 4-이소프로필티아졸-2-카보닐 클로라이드의 현탁액에 가하였다. 실온에서 2 시간 후에, 반응 혼합물을 건조될 때까지 농축시켰다. 그 다음, 잔류물을 NaHCO₃ 및 AcOEt의 수용액에 분배하고, 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르 중에서 연마하고, 여과하고 디이소프로필 에테르로 세정하여, 30.8 g (90 %)의 표제 생성물 5를 얻었다.

단계 5: 4-하이드록시-2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시-8-메틸퀴놀린 (6)의 합성

포타슘 t-부톡시드 (21.8 g, 195 mmol)를 t-부탄올 중의 화합물 5 (30.8 g, 92.7 mmol)의 현탁액에 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100 ℃에서 밤새 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르 (100 mL)로 희석하였다. 침전물을 여과하고, Et₂O로 세정하여 분말을 얻었다 (분획 A). 모액을 진공 하에 농축하고, 에테르 중에서 연마하고, 여과하고, 에테르로 세정하여 분말을 얻었다 (분획 B). 분획 1 및 2를 혼합하고, 물 (250 mL)에 부었다. 생성된 용액의 pH를 1N HCl을 사용하여 6 내지 7로 조정하였다 (pH 종이로 조절). 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 건조시켰다. 그 다음 고체를 디이소프로필 에테르 중에서 연마하고, 여과하고 건조시켜 26 g (88%)의 화합물 6을 갈색을 띄는 고체로서 얻었다: m/z = 315 (M+H)⁺.

( 헥스 -5- 에닐 )( 메틸 )아민 (8)의 합성

(a) 소듐 하이드라이드 (1.05 당량)를 0 ℃에서 DMF (140 mL) 중의 N-메틸-트리플루오로-아세트아미드 (25 g)의 용액에 천천히 가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 하에 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, DMF (25 mL) 중의 브로모헥센 (32,1 g)의 용액을 적가하고, 혼합물을 12 시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)에 붓고, 에테르 (4 x 50 mL)로 추출하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고 증발시켜 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되는 35 g의 표적 생성물 7을 황색을 띄는 오일로서 얻었다.

(b) 수 (130 mL) 중의 KOH (187.7 g)의 용액을 메탄올 (200 mL) 중의 7 (35 g)의 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, 에테르 (4 x 50 mL)로 추출하고, 건조시키 고 (MgSO₄), 여과하고, 에테르를 대기압 하에서 증류시켰다. 생성된 오일을 진공 하에서 (13 mm Hg 압력, 50 ℃) 증류로 정제하여 7,4 g (34 %)의 표제 생성물 8을 무색의 오일로서 얻었다:

17-[2-(4- 이소프로필티아졸 -2-일)-7- 메톡시 -8- 메틸퀴놀린 -4- 일옥시 ]-13- 메틸 -2,14-디옥소-3,13- 디아자트리사이클로[13.3.0.0 ^4,6 ]옥타데크 -7-엔-4- 카복실산 (16)의 제조

단계 A

4 mL의 DMF 중의 3-옥소-2-옥사-비사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실산 9 (500 mg, 3.2 mmol)를 0 ℃에서 DMF (3 mL) 중의 HATU (1.34 g, 3.52 mmol) 및 N-메틸헥스-5-에닐아민 (435 mg, 3.84 mmol)에 가한 후, DIPEA를 가하였다. 0 ℃에서 40분 동안 교반한 후, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (70 mL) 중에 용해시키고, NaHCO₃ (IO mL) 포화액으로 세정하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 결합하고, NaCl (20 mL) 포화액으로 세정하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르, 2:1)에 의하여 정제하여 550 mg (68%)의 표적 생성물 10을 무색 오일로서 얻었다: m/z = 252 (M+H)⁺.

단계 B

LiOH의 용액 (4 ml의 물 중에 105 mg)을 0 ℃에서 락톤 아미드 10에 가하였다. 1 시간 후, 전환이 완료되었다 (HPLC). 혼합물을 1N HCl을 사용하여 pH 2 내지 3으로 산성화시키고, AcOEt로 추출하고, 건조시키고 (MgSO₄), 증발하고, 톨루엔으로 수회 공동-증발시키고, 고 진공 하에 밤새 건조시켜 520 mg (88%)의 표적 생성물 11을 얻었다: m/z = 270 (M+H)⁺.

단계 C

1-(아미노)-2-(비닐)사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 12 (4.92 g, 31.7 mmol) 및 HATU (12.6 g, 33.2 mmol)를 11 (8.14 g, 30.2 mmol)에 가하였다. 이 혼합물을 아르곤 하에 얼음 배쓰에서 냉각시킨 다음, DMF (100 mL) 및 DIPEA (12.5 mL, 11.5 mmol)를 연속하여 가하였다. 0 ℃에서 30 분 후에, 용액을 실온에서 추가의 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물에 분배하고, 0.5 N HCl (20 mL) 및 NaCl 포화액 (2 x 20 mL)으로 연속 세정하고, 건조하였다 (Na₂SO₄). 플래쉬 크로마토그래피 (AcOEt/CH₂Cl₂/석유 에테르, 1:1:1)에 의해 정제하여 7.41 g (60%)의 표적 생성물 13을 무색 오일로서 얻었다: m/z = 407 (M+H)⁺.

단계 D

DIAD (1.02 mL, 5.17 mmol)를 질소 대기 하에 -15 ℃에서 무수 THF (40 mL) 중의 13의 용액 (1.5 g, 3.69 mmol), 퀴놀린 6 (1.39 g, 4.43 mmol) 및 트리페닐-포스핀 (1.26 g, 4.80 mmol)에 가하였다. -15 ℃에서 4.5 시간 후에, 반응 혼합물을 얼음처럼 차가운 물 및 AcOEt에 분배하고 건조시키고 (Na₂SO₄) 증발하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (석유 AcOEt/CH₂Cl₂의 구배, 1:9 내지 2:8)로 정제하여 1.45 g (56 %)의 표적 생성물 14를 얻었다: m/z = 703 (M+H)⁺.

단계 E

무수 및 탈기 1,2-디클로로에탄 (900 mL) 중의 14 (1.07 g, 1.524 mmol) 및 호베이다-그럽스(Hoveyda-Grubbs) 1차 생성 촉매 (33 mg, 0.03 당량)의 용액을 질소 하에서 12 시간 동안 75 ℃로 가열하였다. 그 다음, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CH₂Cl₂ 중의 25% EtOAc)로 정제하였다. 620 mg (60%)의 순수 마크로사이클 15를 수득하였다.

단계 F

수 (15 mL) 중의 리튬 하이드록시드 (1.65 g, 38.53 mmol)의 용액을 THF (30 mL) 및 MeOH (20 mL) 중의 에스테르 15 (620 mg, 0.920 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 실온에서 16 시간 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 NH₄Cl 포화 농축액으로 퀀 칭(quenching)하고, HCl 1N을 사용하여 pH 3으로 산성화하고, CH₂Cl₂로 추출하고, 건조시키고(MgSO₄), 증발시켜 560 mg (88%)의 카복실산 16을 얻었다.

실시예 2: N-[17-[2-(4- 이소프로필티아졸 -2-일)-7- 메톡시 -8- 메틸 -퀴놀린-4-일옥시]-13- 메틸 -2,14- 디옥소 -3,13- 디아자트리사이클로[13.3.0.0 ^4,6 ]옥타데크 -7-엔-4-카 보 닐]( 사이클로프로필 ) 설폰아미드 (17)

화합물 16 (560mg, 0.867 mmol)의 용액을 실시예 4에 따라 제조하고, 무수 THF (10 mL) 중의 카보닐디이미다졸 (308 mg, 1.90 mmol)을 환류 하에 질소 하에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 사이클로프로필설폰아미드 (400 mg, 3.301 mmol) 및 DBU (286 mg, 1.881 mmol)를 가하였다. 이 용 액을 50 ℃로 15 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂ 및 HCl 1N에 분배하고, 유기층을 염수로 세정하고, 건조 (MgSO₄) 및 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(CH₂Cl₂ 중에 EtOAc (0에서 25%)의 구배)에 의하여 정제하여 314 mg의 회백색 고체를 얻었고, 이를 물로 추가로 세정한 다음, 이소프로필에테르로 세정하고, 진공 오븐에서 건조시켜 화학식 (I)의 화합물인 282 mg (40%)의 순수 표제 생성물 17을 백색 분말로서 얻었다:

실시예 3: 다형체 I의 제조

다형체 I 및 II의 혼합물 2 g을 소량의 1-부탄올 중에 환류시켰다. 투명한 용액이 얻어질 때까지 끓는 슬러리에 소량의 1-부탄올을 가하였다. 여기에서, 첨가된 1-부탄올의 양은 17.85 L/몰이었다. 용액을 추가로 교반하고, 주말 내내 실온으로 자발적으로 냉각시켰다. 고체 물질을 여과하여 회수하고, 5 mL의 1-부탄올로 2회 세정하였다. XPRD 분석으로 수득된 물질은 결정질 다형체 I인 것으로 나타났다.

실시예 4: 무정형의 화학식 (I)의 화합물의 제조

다형체 I 및 II의 혼합물 1 g을 디클로로메탄 (120 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 투명 용액을 P4 필터(10 내지 16 ㎛의 포어 크기)로 여과하고, 건조될 때까지 증발(회전 농축기; 40 ℃; 750 내지 50 mbar)시켜 무정형 화합물 (I)을 얻었고, XPRD 분석으로 확인하였다 (도 21 참고).

실시예 5: 다형체 II 의 제조

3.1 다형체 II로 씨딩

1 g의 화학식 (I)의 무정형 물질 (실시예 2에서 수득된 것과 같은)에, 25 mL의 2-PrOH를 가하고, 현탁액을 실온에서 약 15 분 동안 교반하였다. 이 후에, 소량의 다형체 II의 씨딩 물질을 가하고, 슬러리를 실온에서 추가로 교반하였다. 15 분 내에, 백색 물질이 현탁액에서 형성되기 시작하였으며, 이를 주말 내내 추가로 교반하였다. 백색 침전물을 여과하고 10 mL의 2-prOH로 세정하고, 60 ℃/진공에서 밤새 건조시켰다.

질량 회수율은 92 중량%였으며, XPRD 분석으로 수득된 물질은 결정질 다형체 II인 것으로 나타났으며, IR-분석에 따라 미량의 다형체 I를 지닌 것으로 예상된다.

3.2 다형체 I으로 씨딩

다형체 I 및 II의 혼합물 0.2 g을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 투명 용액을 건조될 때까지 증발시키고(회전 증발기), 잔류물을 플라스크의 벽으로부터 긁어냈다. 이 무정형 물질에, 5 mL의 2-PrOH (25mL/g)를 가하고, 현탁액을 약 15 분 동안 실온에서 교반하였다. 이 후에, 다형체 I의 씨딩 물질 (실시예 3, 10 또는 11 중 임의의 것에서 얻어진 것과 같은)을 가하고, 슬러리를 실온에서 추가로 교반하였다. 백색 침전물이 현탁액 중에서 형성되기 시작하였으며, 이를 밤새 추가로 교반하였다. 침전물을 여과하고 소량의 2-PrOH로 세정하고, 60 ℃/진공에서 밤새 건조시켰다.

백색 고체를 회수하였으며, XPRD 분석으로 수득된 물질이 결정질 다형체 II인 것으로 나타났으며, 이는 미량의 다형체 I을 함유하는 것으로 나타났다.

3.3 멀티-그램 규모 (20 g 규모) 과정 이용

1차 수확:

다형체 I 및 II의 혼합물 약 20 g을 디클로로메탄 (100 mL) 중에 용해시키고, P4 필터로 여과하였다(10 내지 16 ㎛의 포어 크기). 생성된 투명한 용액을 건조될 때까지 증발시켰다(회전 증발기; 40 ℃; 750 내지 50 mbar). 잔류물에, 250 mL의 2-PrOH (12.5 ml/g)를 가하고, 현탁액을 실온에서 약 15 분 동안 교반하였다. 이 후에, 다형체 II의 씨딩 물질 (실시예 12로부터 수득된 바와 같은)을 가하고, 현탁액을 실온에서 추가로 교반하였다. 백색 침전물이 현탁액 중에서 형성되기 시작하였으며, 이를 밤새 추가로 교반하였다. 침전물을 여과하고 10 mL의 2-PrOH로 세정하고, 60 ℃/진공에서 밤새 건조시켰다.

7.8 g의 백색 고체를 회수하였으며, XPRD 분석으로 수득된 물질이 결정질 다형체 II인 것으로 나타났다.

2차 수확:

반응기의 벽에 남아있는 물질과 함께 모액을 수집하고 용매를 증발시켰다. 증발 도중에, 현탁액의 샘플을 취하고 여과하고 건조시켰으며, 분석에서 주로 다형체 I 및 II를 함유한 무정형 물질이 일부 미확인 결정질 물질(들)과 함께 나타나는 것으로 보였다. 나머지의 현탁액을 건조될 때까지 증발시켰다 (질량 = 11g).

이를 디클로로메탄 중에 용해시키고, P4 필터로 여과하였다. 생성된 투명한 용액을 건조될 때까지 증발시켰다 (회전 증발기; 40 ℃; 750 내지 50 mbar). 이 무정형 물질에, 275 ml의 2-PrOH (25 mL/g)를 가하고, 현탁액을 약 15 분 동안 실온에서 교반하였다. 이 후에, 다형체 II (실시예 10으로부터 수득된 바와 같은)의 씨딩 물질을 가하고, 슬러리를 실온에서 추가로 교반하였다. 15 분 내에, 백색 침전물이 현탁액에서 형성되기 시작하였으며, 이를 밤새 추가로 교반하였다. 침전물을 여과하고 10 mL의 2-prOH로 2회 세정하고, 60 ℃/진공에서 밤새 건조시켰다. 반응기의 벽에 남아있는 물질과 함께 모액을 수집하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다 (질량 = 6.51 g).

4.6 g의 백색 고체를 회수하였으며, XPRD 분석으로, 수득된 물질은 결정질 다형체 II인 것으로 나타났다.

실시예 6: 다형체 III 의 제조

50 ℃에서 아세토니트릴 및 수 중의 다형체 II의 2개의 포화 용액을 제조하였다. 이들 용액을 50 ℃에서 1.5 시간 후에 여과하였다. 225 ㎕의 각 여액을 동일한 웰에 분배하고, 혼합물이 실온에서 결정화하도록 놔두고, 실온에서 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 형태 III을 수득하였다.

실시예 7: 다형체 IV 의 제조

40 mg의 다형체 I 및 4mL의 1-메톡시-2-프로판올을 교반하면서 환류 하에 가열하였다. 10 ml의 물을 용액에 가하고, 이 용액을 교반하면서 실온에서 밤새 결정화하도록 하였다. 침전물을 밀리포어(Millipore) 필터를 사용하여 여과하고, 생성물을 실온에서 1 시간 동안 건조시켰다. 형태 IV를 수득하였다.

실시예 8: 다형체 V의 제조

2-부탄올 및 수 중의 다형체 II의 2 개의 포화 용액을 50 ℃에서 제조하였다. 이들 용액을 50 ℃에서 1.5 시간 후에 여과하였다. 225 ㎕의 각 여액을 동일한 웰에 분배하고, 혼합물이 실온에서 결정화하도록 놔두고, 실온에서 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 형태 V를 수득하였다.

실시예 9: 다형체 VI 의 제조

15 mg의 다형체 II 및 1.5 mg의 다형체 I의 무게를 재어 HPLC 바이얼에 넣어 슬러리를 제조하였다. 100 ㎕의 물을 가하고, 닫은 바이얼을 30 ℃에서 4일 동안 그리고 40 ℃에서 7일 동안 보관하였다. 생성물을 실온에서 종이 필터에서 건조시켰다. 형태 VI를 수득하였다.

실시예 10: 슬러리 방법을 사용한 다형체 II 및 I의 혼합물의 다형체 I으로의 전환

1 g의 다형체 I 및 II의 혼합물을 고정량의 용매 (11 L/MeOH, EtOH, EtOH/H₂O, 2-PrOH 및 1-부탄올 각각의 mol)에서 병행 실험으로 환류시켰다. 슬러리를 대략 2 시간 동안 환류시키고, 자발적으로 실온으로 냉각되도록 하고, 주말 동안 교반하였다. 2-프로판올 중에 분리된 병행 반응을 위하여, 뜨거운 여과를 수행하였다. 고체 물질을 여과로 회수하고, 5 mL의 상응하는 용매로 2회 세정하였다.

표 4에서 각 실험에 사용된 용매, 회수율, 수득된 다형체 또는 이들의 혼합물의 순도 및 다형성의 종류를 나타내었다.

표 4

⁽¹⁾ 확실한 다형체 II가 풍부히 관찰됨

⁽²⁾ 뜨거운 여과를 통한 물질의 분리

실시예 11: 공정 분석 기술 ( PAT ; Process Analytical Technology )로 모니터 링된 슬러리 방법을 사용한 다형체 II 의 다형체 I로의 변환

3.7 g의 다형체 II가 로딩된 250 mL의 멀티맥스(MultiMax)-반응기에 100 mL의 2-프로판올을 가하였다 (20.3 L / mol). 상기 반응기를 멀티맥스에 설치하고 라만-(Raman-), NIR- 및 FTIR- 프로브를 실온에서 교반시킨 현탁액에 삽입하였다. 반응기를 일광으로부터 차폐시키고, 측정을 시작하였다. 대략 30분 후에, 반응을 약 2°/분의 속도로 80 ℃로 가열하였다. 80 ℃에서 약 1 시간 후에, 투명한 용액을 관찰하였으며, 이 후에 여분의 양의 1.85 g의 다형체 II를 반응기에 가하여, 다형체 II의 총량을 5.55 g으로 하였다. 이 때에, 18 mL의 용매/다형체 II의 g을 사용하였다(이전의 슬러리 실험에서의 15 mL/g과 비교).

슬러리를 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 대략 20 시간 후에, 원래 양의 20%인 1.11 g의 다형체 II를 뜨거운 현탁액에 가하고, 다시 약 2 시간 동안 교반하였다. 이 후에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다.

라만(Raman) 스펙트럼을 침지 프로브와 함께 Kaiser Optical Systems의 RXN1/785 라만 분광계를 사용하여 2분에 마다 수집하였다. 주요 성분 분석 (PCA) (데이터 예비처리 없음, 1200-1400 cm^-1 범위)을 사용하여 시간에 따른 변화를 분석 하였다. 첫번째 2 주요 성분은 다형체 I 및 II의 스펙트럼과 유사성을 나타내었다. 하기 표 5 참고.

표 5

흡광도 유닛의 시간 작도는 다형체 II가 다형체 I로 변환되었음을 나타내었다. 첫번째 4 시간 동안, 다형체 II의 용해가 발생하였다. 1 시간 후에, 다형체 I이 형성되었고, 또다른 5 시간 후에 변환이 완료되었다. 추가량의 다형체 II를 첨가하여(20 시간에), 다형체 II에서 I로의 빠른 전환이 유발되었다.

근적외선 (NIR) 스펙트럼을 Bruker-Matrix-F NIR 분광계 및 반사 프로브 (Solvias Reflector)를 사용하여 2 분 마다 수집하였다 (32 스캔, 해상도 4 cm^-1, 10000 내지 5000 cm^-1). 다형체 I 및 II의 슬러리의 스펙트럼을 각각 값 1 및 2로 보정하였다 (PLS, 6800-5600 cm^-1, 벡터 정상화 및 등급 = 1). 이러한 모델을 사용하여 시간에 따른 다형체의 변화 경향을 모니터하였다. 첫번째 4 시간 동안, 다형체 II의 분해가 발생하였다. 1 시간 후에, 다형체 I을 형성하고, 또다른 5 시간 후에 변환을 완료하였다.

분리된 생성물의 XPRD 분석으로, 수득된 물질이 결정질 다형체 I인 것으로 나타났다. 라만 및 근적외선으로, 다형체 II의 다형체 I로의 전환이 약 5 시간 후에 시작하며 약 3 시간 걸리는 것이 관찰되었다. 다형체 I로의 완전한 전환 후 여분의 다형체 II의 첨가로, 다형체 II가 다형체 I로 전환되는 것이 즉시 시작되었다.

상기 실험을 2-프로판올/디클로로메탄 (97/3) (v/v)의 혼합물 중에서 반복하였는데, 유도 기간, 전환 시간 및 최종 생성물 다형성에 관하여 동일한 결과가 제공되었다.

실시예 12: 씨딩과 함께 또는 씨딩 없이 결정화를 통한 다형체 II 의 제조

a) 디클로로메탄 (1O L / mol) 중의 화학식 (I)의 화합물의 20 mL의 용액을 100 mL의 플라스크에 도입하였다. 용액을 실온에서 교반하고, 20 ml의 이소프로판올을 가하였다. 이 용액을 중간 진공 (750 mbar) 하에 실온에서 대부분의 디클로로메탄이 제거되어 투명한 용액이 될 때까지 부분적으로 증발시켰다 (회전증발기를 사용).

b) a)에서 얻은 2 mL의 용액에 다형체 I의 소량의 씨딩 물질(실시예 3, 10 또는 11 중 임의의 것으로부터 수득된 바와 같은)을 실온에서 가하였다. 즉시, 부피가 큰 백색 침전물이 형성되었으며, 이를 여과하고, 2 mL의 2-프로판올로 세정하고 60 ℃에서 대기압 하에 건조시켰다 (분획 9.1).

c) a)에서 얻은 2 mL의 용액을 0 ℃로 냉각시키고 이 온도에서 14 시간 동안 교반하였다. 상당한 양의 끈끈한 물질이 형성되었으며, 웃물을 가만히 따라 내어 이를 분리하였으며, 세정하고 대기압 하에 60 ℃에서 72 시간 동안 건조시켰다. 고체 물질을 수득하였다 (분획 9.2).

d) a)에서 얻은 화학식 (I)의 화합물의 용액을 실온에 3일 놔두었다. 형성된 침전물을 여과하고 분리된 고체 물질은 미세한 백색 침상 물질과 함께 반구형의 입자로 구성되어 있었다. 두 개의 분획을 따로 수집하였다:

- 분획 9.3: 침상 물질

- 분획 9.4: 반구형상의 고체

두 개의 샘플을 대기압 하에 60 ℃에서 14 시간 동안 건조시켰다.

XPRD 분석 (도 27-30 참고)으로, 수득된 물질은 결정질인 것으로 나타났다.

실시예 13: 상이한 용매 중에서의 형태 I 및 II 의 가용성 결정

과량의 생성물(경우에 따라 형태 I 또는 형태 II)를 관련 용매와 함께 20 ℃에서 24 시간 동안 쉐이킹하였다. 여과 후에, 용액 중의 생성물의 농도를 UV 분광계로 결정하였다. 형태 I 및 형태 II에 대한 용해도 결과를 하기 표에 나타내었다.

표 6

용매	형태 I의 용해도 (g/100 mL의 용액)	형태 II의 용해도 (g/100 mL의 용액)
물 (pH=5.0)	<0.001	n.d.
메타올	0.056	0.29
에탄올	0.050	0.17
2-프로판올	0.027	0.11
2-프로판온	0.66	1.2
톨루엔	0.086	0.43
4-메틸-2-펜탄온	0.28	0.81
2-부탄온	0.87	2.5
1-메톡시-2-프로판올	0.82	1.6
아세토니트릴	0.075	0.20
1-부탄올	n.d.	0.31
디클로로메탄	8.5	n.d.
에틸 아세테이트	0.21	n.d.
N,N-디메틸아세트아미드^*	>20	n.d.
N,N-디메틸아세트아미드	16	n.d.
테트라하이드로푸란	7.0	n.d.
아세트산	1.7	n.d.
아세트산/물(10/90) (v/v)(pH=2.2)	<0.001	n.d.
메탄올/디클로로메탄(50/50) (v/v)	8.3	n.d.
2-프로판올/디클로로메탄 (97/3)(v/v)	0.045	0.19
에탄올/물(95/5)(v/v)	0.078	0.27

(^*) 125 mg의 형태 I을 0.5 mL의 N,N-디메틸아세트아미드 중에 용해시켰다.

n.d. = 결정되지 않음.

Claims

삭제
결정질 형태인 것을 특징으로 하는 고체 상태의 하기 화학식 (I)의 화합물로서, 결정질 형태의 X-선 분말 회절 패턴이 8.5°± 0.2°, 10.7°± 0.2°, 13.7°± 0.2°, 14.8°± 0.2° 및 17.1° ± 0.2° 2 쎄타에서 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물 (형태 I):

.
제 2항에 있어서, 결정질 형태의 IR 패턴이 3405 ± 1 cm^-1, 3066 ± 1 cm^-1, 1517 ± 1 cm^-1, 1427 ± 1 cm^-1, 1301 ± 1 cm^-1, 1285 ± 1 cm^-1, 1149 ± 1 cm^-1, 1132 ± 1 cm^-1, 1111 ± 1 cm^-1, 975 ± 1 cm^-1, 956 ± 1 cm^-1 및 800 ± 1 cm^-1에서 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물 (형태 I).
결정질 형태인 것을 특징으로 하는 고체 상태의 하기 화학식 (I)의 화합물로서, 결정질 형태의 X-선 분말 회절 패턴이 4.6°± 0.2°, 6.5°± 0.2°, 10.2°± 0.2°, 12.9°± 0.2° 및 14.4°± 0.2° 2 쎄타에서 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물 (형태 II):

.
제 4항에 있어서, 결정질 형태의 IR 패턴이 1592 cm^-1 ± 1 cm^-1에서 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물 (형태 II).
결정질 형태인 것을 특징으로 하는 고체 상태의 하기 화학식 (I)의 화합물로서, 결정질 형태의 X-선 분말 회절 패턴이 6.5°± 0.2°, 9.8°± 0.2° 및 17.8°± 0.2° 2 쎄타에서 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물 (형태 III):

.
제 6항에 있어서, 결정질 형태의 IR 패턴이 3120 ±1 cm^-1, 2870 ±1 cm^-1 및 1063 cm^-1 ±1 cm^-1에서 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물 (형태 III).
결정질 형태인 것을 특징으로 하는 고체 상태의 하기 화학식 (I)의 화합물로서, 결정질 형태의 X-선 분말 회절 패턴이 5.6°± 0.2°, 9.6°± 0.2°, 11.8°± 0.2°, 15.9°± 0.2° 및 17.1°± 0.2° 2 쎄타에서 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물 (형태 IV):

.
제 8항에 있어서, 결정질 형태의 IR 패턴이 1369 ±1 cm^-1 및 846 ±1 cm^-1에서 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물 (형태 IV).
결정질 형태인 것을 특징으로 하는 고체 상태의 하기 화학식 (I)의 화합물로서, 결정질 형태의 X-선 분말 회절 패턴이 9.6° ± 0.2° 및 19.0° ± 0.2° 2 쎄타에서 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물 (형태 V):

.
결정질 형태인 것을 특징으로 하는 고체 상태의 하기 화학식 (I)의 화합물로서, 결정질 형태의 X-선 분말 회절 패턴이 4.4° ± 0.2°, 6.5° ± 0.2°, 9.9° ± 0.2°, 10.5 ° ± 0.2° 및 12.9° ± 0.2° 2 쎄타에서 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물 (형태 VI):

.
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a) 화학식 (I)의 화합물을 용매의 환류 온도에서 가열하면서 1-부탄올 또는 2-프로판올 중에 용해시키고;

b) 자발적으로 냉각되도록 하는 것을 포함하는, 제 2항 또는 제 3항에 따른 결정질 형태 (형태 I)의 제조 방법.
- 제4항 또는 제5항에 따른 형태 II를 2-프로판올, 에탄올, 1-부탄올, 메탄올; 알코올 및 디클로로메탄 또는 물의 혼합물; 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 알코올성 용매 중에 알코올성 용매의 환류 온도에서 슬러리화시키거나; 또는

- 형태 I 및 형태 II의 혼합물을 적어도 30 ℃의 온도에서 2-프로판올, 메틸 이소프로필케톤 (MIK), THF, 아세토니트릴, 에탄올, 아세톤, 1-메톡시프로판-2-올 (1-M-2-P), 메틸 에틸케톤 (MEK), 디클로로메탄, 1-부탄올, 메탄올; 알코올 및 디클로로메탄 또는 물의 혼합물; 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 용매 중에 슬러리화시키는 것을 포함하는, 제 2항 또는 제 3항에 따른 결정질 형태 (형태 I)의 제조 방법.
a) 이소프로판올 중에 화학식 (I)의 화합물의 무정형의 현탁액을 제조하고;

b) 상기 현탁액을 실온에서 교반하고;

c) 형태 II, 또는 제2항 또는 제3항에 따른 형태 I의 결정 씨드로 현탁액을 씨딩하는 것을 포함하는, 제 4항 또는 제 5항에 따른 결정질 형태 (형태 II)의 제조 방법.
a) 화학식 (I)의 화합물을 2-프로판올 중에 용해시키고;

b) 단계 a)로부터의 용액을 적어도 1일 동안 실온으로 유지하거나, 또는 적어도 4 시간 동안 약 0 ℃로 유지하는 것을 포함하는, 제 4항 또는 제 5항에 따른 결정질 형태 (형태 II)의 제조 방법.
a) 아세토니트릴 중에 화학식 (I)의 화합물의 포화된 용액 및 수 중에 화학식 (I)의 화합물의 포화된 용액을 제조하고;

b) 단계 a)로부터의 포화된 두 용액을 적어도 40 ℃에서 가열하고;

c) 단계 b)로부터의 포화된 두 용액을 50/50 부피비로 혼합하는 것을 포함하는, 제 6항 또는 제 7항에 따른 결정질 형태 (형태 III)의 제조 방법.
a) 1-메톡시-2-프로판올 중에 화학식 (I)의 화합물의 포화된 용액을 제조하고;

b) 상기 포화된 용액을 1-메톡시-2-프로판올의 환류 온도에서 가열하고;

c) 단계 b)로부터의 포화된 용액을 물과 4/10의 부피비로 혼합하는 것을 포함하는, 제 8항 또는 제 9항에 따른 결정질 형태 (형태 IV)의 제조 방법.
a) 2-부탄온 중에 화학식 (I)의 화합물의 포화된 용액 및 수 중에 화학식 (I)의 화합물의 포화된 용액을 제조하고;

b) 단계 a)로부터의 포화된 두 용액을 적어도 40 ℃에서 가열하고;

c) 단계 b)로부터의 포화된 두 용액을 50/50의 부피비로 혼합하는 것을 포함하는, 제 10항에 따른 결정질 형태 (형태 V)의 제조 방법.
a) 수 중에 화학식 (I)의 화합물의 슬러리를 제조하고;

b) 단계 a)의 슬러리를 적어도 실온에서 적어도 4일 동안 가열하는 것을 포함하는, 제 11항에 따른 결정질 형태 (형태 VI)의 제조 방법.
제2항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 C형 간염 바이러스(HCV) 치료용 약제학적 조성물.
제 25항에 있어서, 형태가 형태 I, II, III, IV, V 및 VI으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제2항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태를 사용하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스(HCV) 치료용 약제를 제조하는 방법.
제18항에 있어서, 알코올 및 디클로로메탄 또는 물의 혼합물에서, 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올 또는 2-부탄올인 제조 방법.