CN104230918A - Hcv巨环抑制剂的多晶形 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种作为HCV巨环抑制剂的式(I)化合物的晶形，其制法及包含该晶形的医药组合物。
Description
本申请为分案申请，原申请的申请日为2008年2月1日，申请号为200880003060.1，发明名称为“HCV巨环抑制剂的多晶形”。
技术领域
本发明涉及HCV的巨环抑制剂的结晶形。
背景技术
C型肝炎病毒(HCV)为全世界慢性肝病的主因。继初次急性感染之后，因为HCV主要在肝细胞中复制，但未直接造成细胞病变，大多数感染患者会发展成慢性肝炎。慢性肝炎会发展成肝纤维化，造成肝硬化，末期肝病与HCC(肝细胞癌瘤)，使其成为肝移植的主因。此点及所涉及患者数量已使HCV成为医学主流的研究焦点。HCV的基因组的复制作用受许多种酶调节，其中尤指HCV NS3丝氨酸蛋白酶与其相关辅因子NS4A。NS3丝氨酸蛋白酶是病毒复制所必需的，因而成为药物开发的重要标的。
目前的抗HCV疗法以(聚乙二醇化)干扰素-α(IFN-α)组合利巴菲林(ribavirin)为主。此疗法不仅效力有限，只有部分患者成功接受治疗，而且还面临严重副作用，许多患者无法耐受。因此需要其它可克服目前HCV疗法如：副作用、有限的效力、不良的耐受性、抗性的出现及无法适应等缺点的HCV抑制剂。
许多种可抑制HCV NS3丝氨酸蛋白酶的药剂过去已有说明。WO05/073195揭示具有中心经取代的脯氨酸部分基团的线性与巨环NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂，及WO 05/073216揭示具有中心环戊基部分基团的线性与巨环NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂。其中以巨环衍生物因可克服目前抗HCV疗法的一项或多项缺点而受瞩目。
现已发现，如下结构式的式(I)化合物特别适用于抗HCV疗法。
式(I)化合物为C型肝炎病毒(HCV)丝氨酸蛋白酶的抑制剂且说明于2007年2月8日公告的WO 2007/014926中。此化合物克服了目前抗HCV疗法的数项缺点，具体地说，其展现对抗HCV的显著活性，具有有利的药物动力学图形且耐受性好。依据WO 2007/014926的实施例5说明的合成法可得到非晶形固体。
现已发现，式(I)化合物可转化成结晶形，适宜用作抗HCV疗法的活性成份。为达成此目的，转化该结晶形成为医药制剂。
非晶形为一种没有三维空间长程有序的型式。非晶形中的分子相对位置基本上为随机性，即分子不会规则排列在晶格结构内。非晶形物质具有有利的性质，但通常很难产生及稳定此状态，因为结晶态通常为较稳定态。非晶形化合物可随时间或在外来因素影响下(如：温度、湿度、环境中的微量结晶物质，等等)部分转化或完全转化成结晶形。通常结晶形的活性成份为较适于制造及储存的医药剂型。
晶体或结晶形为一种分子的相对位置已依据三维晶格结构规则排列的型式。结晶形可包括多晶形与假多晶形。多晶形为相同化合物因呈固态的分子的不同排列所产生的不同结晶形。多晶形之间的彼此差异不在其化学组成，而在于其物化性质。多晶形可能很难控制，且可能不容易发展成医药剂型。“假多晶形”一词是指因不同数量或类型的溶剂含在化合物的晶格结构中所造成的不同结晶形。
固态化学对医药工业是重要的，具体地说，其涉及合适剂型的发展。固态转形法可能严重影响药物的稳定性(储存寿命)。亚稳态医药固体型可随环境条件改变、加工或随时间变成结晶结构(例如：由非晶形变成结晶形)或溶剂化/脱溶剂化。
指定药物的不同结晶形或非晶形可能在重要医药性质上有很大差异，如：溶解速率、热动力学溶解度与生物可利用率。活性成份于患者胃液中的溶解速率可能影响医疗效果，因为其会限制口服后活性成份可能到达患者血流中的速率的上限。因此溶解速率成为调配固态与液态剂型时的考虑因素。同样地，不同固体型可能具有不同加工性质，如：吸湿性、流动性、压实性，等等，其会影响商业生产上作为活性药物的适宜性。
在医药临床发展期间，若多晶形无法保持恒定，则所使用或研究的实际剂型可能在批次之间无可比性。当临床研究或商品上使用该化合物时，还需要一种可制造呈所选择多晶形的高纯度化合物的方法，因为其中所含的杂质可能产生不期望的毒性效应。某些多晶形可能具有加强的热动力学稳定性或可能较容易大量制成高纯度，因此更适合用于医药制剂中。
本发明的目的在于提供一种具有下列一项或多项有利性质的结晶形式(I)HCV抑制剂：可供调配、储存与给药中有效产生抗病毒性质的能力。
附图的简单说明
图1为代表I型的X-射线粉末衍射(XPRD)图形。
图2为代表I型的红外线(IR)光谱。
图3为I型的差示扫瞄比热计(DSC)曲线。
图4为代表II型的XPRD图形。
图5为代表II型的IR光谱。
图6为II型的DSC曲线。
图7为代表III型的XPRD图形。
图8为代表III型的IR光谱。
图9为III型的DSC曲线。
图10为代表IV型的XPRD图形。
图11为代表IV型的IR光谱。
图12为IV型的DSC曲线。
图13为代表V型的XPRD图形。
图14为代表VI型的XPRD图形。
图15为代表式(I)化合物非晶形的XPRD图形。
发明内容
本发明涉及一种HCV抑制剂，其是结晶形的式(I)化合物。具体地说，本发明涉及称为I型、II型、III型、IV型、V型与VI型的结晶形。该型式的特征说明如下。其中以I型与II型特别重要。
一项具体实施方案中，本发明涉及式(I)化合物的结晶形，称为I型式(I)化合物，或简称“I型”。此晶形的X-射线粉末衍射与IR图形说明于下文中。
I型的X-射线粉末衍射图形包括出现在8.5°±0.2°、10.7°±0.2°与17.1°±0.2°的2θ波峰。I型的典型特征在于其典型衍射波峰在2θ位为8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、13.7°±0.2°、14.8°±0.2°与17.1°±0.2°。I型的进一步特征在于X-射线粉末衍射波峰在2θ位为6.51°±0.2°、8.9°±0.2°、13.0°±0.2°、18.6°±0.2°与21.0°±0.2°。I型的IR图形包括出现在3405±1cm-1、3066±1cm-1、1517±1cm-1、1427±1cm-1、1301±1cm-1、1285±1cm-1、1149±1cm-1、1132±1cm-1、1111±1cm-1、975±1cm-1、956±1cm-1与800±1cm-1的波峰。或I型的IR图形包括出现在：
3405(w)，3066(w)，1712(m)，1665(m)，1517(s)，1427(s)，1387(m)，1351(vs)，1300(m)，1285(m)，1132(s)，1111(vs)，1082(m)，1072(m)，1049(s)，975(m)，885(s)，872(s)，838(s)，813(s)，800(s)，760(m)和742(m)的波峰，其中该数字代表波数(cm-1)，和m为中间强度，s为强烈强度，及vs为极强烈强度。
另一项具体实施方案中，本发明涉及式(I)化合物的结晶形，称为式(I)化合物的II型，或简称“II型”。此晶形的X-射线粉末衍射与IR图形说明于下文中。
II型的X-射线粉末衍射图形包括出现在6.5°±0.2°、10.2°±0.2°、12.9°±0.2°与14.4°±0.2的2θ的波峰。II型的典型特征在于其典型衍射波峰在2θ位为4.6°±0.2°、6.5°±0.2°、10.2°±0.2°、12.9°±0.2°与14.4°±0.2。II型的进一步特征在于X-射线粉末衍射波峰在2θ位置为9.1°±0.2°、16.5°±0.2°、18.1°±0.2°、20.4°±0.2°与22.8°±0.2°。II型的IR图形包括出现在1592cm-1±1cm-1的波峰。或II型的IR图形包括出现在：1711(m)、1435(s)、1349(s)、1065(m)、1038(m)、881(s)、873(s)、834(m)与746(m)的波峰，其中该数字代表波数(cm-1)，且m、s与vs均如上文说明。
另一项具体实施方案中，本发明涉及式(I)化合物的结晶形，称为式(I)化合物的III型，或简称“III型”。此晶形的X-射线粉末衍射与IR图形说明于下文中。
III型的X-射线粉末衍射图形包括位于9.8°±0.2°与17.8°±0.2°的2θ波峰。III型的典型特征在于其典型衍射波峰在2θ位为6.5°±0.2°、9.8°±0.2°与17.8°±0.2°。III型的进一步特征在于X-射线粉末衍射波峰在2θ位为8.6°±0.2°、10.6°±0.2°、11.7°±0.2°、12.9°±0.2°、13.7°±0.2°、14.8°±0.2°与19.5°±0.2°。III型的IR图形包括出现在3120±1cm-1、2870±1cm-1与1063cm-1±1cm-1的波峰。或III型的IR图形包括出现在：1718(m)、1664(m)、1434(s)、1353(s)、1113(s)、1076(m)、1063(m)、1039(s)、881(s)、836(s)、810(m)、799(m)与758(m)的波峰，其中该数字代表波数(cm-1)，且m、s与vs均如上文说明。
另一项具体实施方案中，本发明涉及式(I)化合物的结晶形，称为式(I)化合物的IV型，或简称“IV型”。此晶形的X-射线粉末衍射与IR图形说明于下文中。
IV型的X-射线粉末衍射图形包括出现在9.6°±0.2°、11.8°±0.2°与17.1°±0.2°的2θ波峰。IV型的典型特征在于其典型衍射波峰在2θ位置为5.6°±0.2°、9.6°±0.2°、11.8°±0.2°、15.9°±0.2°与17.1°±0.2°。IV型的进一步特征在于X-射线粉末衍射波峰在2θ位为6.8°±0.2°、7.8°±0.2°、11.1°±0.2°、13.0°±0.2°与14.4°±0.2°。IV型的IR图形包括出现在1369±1cm-1与846±1cm-1的波峰。或IV型的IR图形包括出现在：1713(m)、1436(s)、1348(s)、1075(m)、1038(s)、883(s)、872(s)、801(m)与743(m)的波峰，其中该数字代表波数(cm-1)，且m、s与vs均如上文说明。
另一项具体实施方案中，本发明涉及式(I)化合物的结晶形，称为式(I)化合物的V型，或简称“V型”。此晶形的X-射线粉末衍射与IR图形说明于下文中。
V型的X-射线粉末衍射图形包括出现在9.6°±0.2°与19.0°±0.2°的2θ波峰。
另一项具体实施方案中，本发明涉及式(I)化合物的结晶形，称为式(I)化合物的V型，或简称“V型”。此晶形的X-射线粉末衍射与IR图形说明于下文中。
VI型的X-射线粉末衍射图形包括出现在4.4°±0.2°、16.5°±0.2°、9.9°±0.2°、10.5°±0.2°与12.9°±0.2°的2θ波峰。VI型的典型特征在于其典型衍射波峰在2θ位置为4.4°±0.2°、6.5°±0.2°、9.9°±0.2°、10.5°±0.2°与12.9°±0.2°。VI型的进一步特征在于X-射线粉末衍射波峰在2θ位置13.9°±0.2°、15.0°±0.2°、18.3°±0.2°、19.1°±0.2°与19.9°±0.2°。
可能因影响强度的过程，具体地说样本的加工过程而发生强度改变。
本发明还涉及式(I)化合物的两种或多种结晶形的混合物及式(I)化合物的一种或多种结晶形与式(I)化合物的非晶形的混合物。
本发明进一步涉及制备式(I)化合物的结晶形的方法。
一项具体实施方案中，提供一种制备I型的方法，其包括：
a)使式(I)化合物溶于C1-4烷醇，具体地说1-丁醇或2-丙醇中，同时于溶剂的回流温度下加热；及
b)使a)所得溶液冷却至60℃以下温度，如：60℃至室温的范围内，具体地说40℃以下，如：40℃至室温的范围内，更具体地说冷却至室温。
一项具体实施方案中，提供一种制备I型的方法，其包括：
c)使式(I)化合物溶于C1-4烷醇，具体地说1-丁醇或2-丙醇中，同时于溶剂的回流温度下加热；及
d)使其自然冷却。
另一项具体实施方案中，提供一种制备I型的方法，其包括：
-使II型于选自C1-4烷醇，具体地说2-丙醇、乙醇、1-丁醇、甲醇、醇类(如：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、1-丁醇或2-丁醇)与二氯甲烷或水的混合物，或其混合物的醇类溶剂中，于该醇类溶剂的回流温度下形成浆物，或
-由含I型与II型的混合物于选自C1-4烷醇，具体地说乙醇、2-丙醇、1-丁醇、甲醇，或选自甲基异丙基酮(MIK)、THF、乙腈、丙酮、1-甲氧基丙-2-醇(1-M-2-P)、甲基乙基酮(MEK)、二氯甲烷、醇类具体地说C1-4烷醇(如：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、1-丁醇或2-丁醇)与二氯甲烷或水的混合物、或其混合物的溶剂中，于至少约30℃，具体地说至少约50℃，如：30℃至室温至60℃的范围内，或40℃至混合物的回流温度的范围内形成浆物。
另一项具体实施方案中，提供一种制备II型的方法，其包括：
a)形成由非晶形式(I)化合物于C1-4烷醇，具体地说2-丙醇中的悬浮液；
b)于室温下搅拌该悬浮液；及
c)在悬浮液中接种II型或I型晶种。
另一项具体实施方案中，提供一种制备II型的替代方法，其包括：
a)使式(I)化合物溶于C1-4烷醇，具体地说2-丙醇中；及
b)使得自步骤a)的溶液保持在室温下至少一天，如：1天至4天期间，或1天至2天的期间，或于约0℃下至少4小时，如：4小时至24小时期间，或4小时至12小时期间，或4小时至8小时期间。
其它具体实施方案中，提供一种制备III、IV、V与VI型的方法。
本发明还涉及作为医药使用的式(I)化合物的结晶形。本发明还涉及作为HCV抑制剂使用或用于治疗HCV相关病症的式(I)化合物的结晶形。本发明还涉及式(I)化合物的结晶形在制造医药，用以抑制HCV或治疗HCV相关病症上的用途。本发明进一步提供一种治疗患有HCV相关病症的哺乳动物的方法，其包括对该哺乳动物给与有效量式(I)化合物的结晶形、其混合物。哺乳动物以人类为优选。一项具体实施方案中，如上述用途与方法中的结晶形是选自：I、II、III、IV、V与VI型，包括其混合物。
此外，本发明提供一种医药组合物，其包括式(I)化合物的结晶形，或具体地说选自：I、II、III、IV、V与VI型的型式，包括其混合物，与医药上可接受的载体。该式(I)化合物的结晶形的含量优选为有效量，即可有效防止或治疗HCV感染或与HCV感染相关联的病症的用量。
进一步提供式(I)化合物的I型、II型或式(I)化合物的非晶形与II型的混合物的晶种，其分别适用于制备式(I)化合物的II型。
一项具体实施方案中，本发明提供实质上不含杂质的如上述明确说明的式(I)化合物的多晶形，称为I型、II型、III型、IV型、V型与VI型。一项特定具体实施方案中，该型式中的杂质含量不超过10％，或杂质含量不超过5％，或杂质含量不超过1％，或杂质含量不超过0.5％，或杂质含量不超过0.1％。该杂质可能为其它化合物或可能为式(I)化合物的任何其它固体型，具体地说其它多晶形或非晶形。多晶形纯度可采用XPRD测试，由波峰下面积计算多晶形纯度。
本发明进一步提供式(I)化合物的两种或多种结晶形的混合物，其中该结晶形选自：I型、II型、III型、IV型、V型与VI型。一项具体实施方案中，提供一种包含式(I)化合物的II型与I型的混合物。另一项具体实施方案中，提供一种包含式(I)化合物的III型与II型的混合物。
本发明进一步提供一种包含式(I)化合物的一种或多种结晶形与式(I)化合物的非晶形的混合物，其中该结晶形选自：I型、II型、III型、IV型、V型与VI型。一项具体实施方案中，提供一种包含式(I)化合物的II型与非晶形的混合物。此式(I)化合物的II型与式(I)化合物的非晶形的混合物具体地说，适用为制备II型的晶种物质。
各晶形的XPRD强度波峰位置(2-θ度)特征示于下表1。各晶形的最主要特征XPRD强度波峰位置以粗字体标示。
表1：式(I)化合物的多晶形的XPRD强度波峰位置
I型的X-射线粉末衍射图形实质上如图1所示。II型的X-射线粉末衍射图形实质上如图4所示。III型的X-射线粉末衍射图形实质上如图7所示。IV型的X-射线粉末衍射图形实质上如图10所示。V型的X-射线粉末衍射图形实质上如图13所示。VI型的X-射线粉末衍射图形实质上如图14所示。
代表所有I-VI型的XPRD数据与图形可采用附有发生器PW3040的Philips X’PertPRO MPD衍射仪PW3050/60取得。该仪器装备有CuLFF X-射线管PW3373/00。将待分析的化合物铺在零背景干扰的样本固定器上。仪器的参数下：
-发生器电压：45kV
-发生器电流：40mA
-几何学：Bragg-Brentano
-平台：旋转台
I、II、III与IV型的扫瞄参数如下：3至50°2-θ范围，连续扫瞄速率为0.01675°/阶段，29.845秒/阶段。旋转台旋转时间为1秒，辐射型CuKα，辐射波长为
V与VI型的扫瞄参数如下：3至35°2-θ范围，连续扫瞄速率为0.0502448°/阶段，90.17秒/阶段。旋转台旋转时间为1秒，辐射型CuKα，辐射波长为。I、II、III、IV、V与VI型的入射光途径参数如下：
-计划发散狭缝：15mm
-索勒狭缝：0.04rad
-光罩：15mm
-反散射狭缝：1°
-光刀：+
I、II、III、IV、V与VI型的衍射光途径参数如下：
-长型反散射遮光片：+
-索勒狭缝：0.04rad
-Ni滤光片：+
-检测器：X’Celerator
由于如仪器、样本制备，等等的实验差异，为I、II、III、IV、V与VI型的XPRD波峰位置规定的准确度限定为0.2°。
I、II、III与IV型的IR特征吸收波峰位置(以波数cm-1表示)示于下表2。各晶形的最主要IR特征吸收波峰位置以粗字体表示。
表2：式(I)化合物的多晶形的IR吸收波峰位置
I型的IR图形实质上如图2所示。II型的IR图形实质上如图5所示。III型的IR图形实质上如图8所示。IV型的IR图形示于图11。
所出示IR数据与图形是采用Nexus FTIR分光光度计由红外线光谱法微减弱总反射度(microATR)取得。该micro ATR附件为具有硅结晶的Harrick Split Pea。所使用的检测器为具KBr窗口的DTGS。I、II、III与IV型的扫瞄参数如下：
-扫瞄数：32
-分辨率：1cm-1
-波长范围：4000至400cm-1
-基线校正：有
-分光器：KBr承载的Ge
对I、II、III与IV型所提供IR吸收波峰的准确度因实验差异，如：仪器、样本制备，等等而定为1cm-1。
I、II、III与IV型的特征DSC吸热波峰位置或范围(℃)示于下表3。
表3：式(I)化合物的多晶形的DSC吸热波峰位置或范围
I型的DSC曲线实质上如图3所示。II型的DSC曲线实质上如图6所示。III型的DSC曲线实质上如图9所示。IV型的DSC曲线实质上如图12所示。
DSC数据与曲线是采用加装RCS冷却单元的TA-仪器Q1000MTDSC取得。样本重量约3mg，其被移至标准铝制TA-仪器样本盘上。以10℃/分钟的速率，自25℃至最终温度300℃扫瞄样本。以氮气依恒定流速50ml/分钟冲刷烘箱。
对I与II型所提供的DSC曲线的公差因实验差异，如：仪器、样本制备，等等而定为3℃。
已发现I型多晶形为最稳定型。还为吸湿性最低的晶形。此点使I型特别适用为医药剂型的活性成份。
已发现II型多晶形不够稳定，但其稳定度仍足以用于医药剂型中。已发现其固有溶解度大于I型的溶解度。因此II型可用于需要较高固有溶解度的医药剂型中。较高的固有溶解度可以正面影响式(I)化活性成份的药物动力学性质，例如：在血流中或在需要其发挥抗病毒活性的体内位置上可更快速利用到活性成份。
由DSC数据中可确定，I型与II型多晶形形成单变系统。对单变系统而言，在所有多晶形熔解以前，不同多晶形的自由能随温度变化产生的图形不会交叉，换句话说，任何从一种多晶形转变成另一种多晶形的过程不可逆转。对双变性的系统而言，自由能随温度变化产生的图形会在不同熔点之前出现交叉点，于加热及冷却时，两种多晶形之间可能出现可逆性的转换。
结晶形制法
式(I)化合物可按实施例所示制备。
式(I)化合物的I型可通过下列方法制得，其包括：
a)取式(I)化合物溶于65℃至溶液沸点间温度的C1-4烷醇中；
b)使溶液冷却至室温。
本文所采用术语“C1-4烷醇”是指衍生自具有1至4个碳原子的烷类的C1-4烷醇类，如：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、叔丁醇。“C1-4烷醇”的亚群为“C3-4烷醇”，其是衍生自具有3或4个碳原子的烷类，如：1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、叔丁醇。
较适用于制备I型的为1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇，具体地说1-丁醇或2-丙醇。上述制备I型方法的步骤a)中，含式(I)化合物的C1-4烷醇最好加热至混合物的回流温度。一项具体实施方案中，由式(I)化合物与C1-4烷醇混合形成浆物，加热此浆物至混合物的回流温度，此时再滴加(titrurate)C1-4烷醇至混合物中，直到形成溶液为止。上述方法中冷却至室温的过程最好缓慢，例如：经过约12小时至约48小时，例如：经过约12小时、或约24小时，或约48小时。一项具体实施方案中，使溶液自然冷却，即不控制温度。另一项具体实施方案中，使溶液在控制温度下冷却。上述方法中的式(I)化合物起始物可为任何型式，如：非晶形或任何结晶形、或其混合物，例如：I型与II型的混合物。
步骤a)中的1-丁醇或2-丙醇添加量可在约15至约25L/mol的范围内，或约17至约19L/mol的范围内，以17.85L/mol或18.5L/mol的用量优选。一项具体实施方案中，上述制备I型的方法进一步包括：于步骤b)中，冷却溶液至65℃或更高温，另一项具体实施方案中，上述制备I型的方法进一步包括：于步骤b)中部分蒸发溶剂，尤其当65℃或更高温下仍没有沉淀时。
一项具体实施方案中，本发明提供一种制备结晶形I的方法，其包括：
a)取式(I)化合物溶于1-丁醇或2-丙醇中，同时于溶剂的回流温度下加热；及
b)使之自然冷却至室温。
一项具体实施方案中，前一段所述I型制法中包括添加1-丁醇，浓度为17至19L/mol之间，优选浓度为17.85L/mol或18.5L/mol。另一项具体实施方案中，所述I型制法的后一项具体实施方案进一步在步骤b)中包括使溶液慢慢冷却。另一项具体实施方案中，所述I型制法的后一项具体实施方案进一步在步骤b)中包括冷却溶液至65℃或更高温度。另一项具体实施方案中，所述I型制法的后一项具体实施方案进一步在步骤b)中包括部分蒸发溶剂，尤其当在65℃或更高温下仍没有沉淀时。
本发明进一步提供一种用于制备I型结晶形的制浆方法，其包括：
-使II型于醇类溶剂中，具体地说C1-4烷醇，其可选自：2-丙醇、乙醇、1-丁醇、甲醇、醇类(具体地说C1-4烷醇，如：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、1-丁醇或2-丁醇)与二氯甲烷或水的混合物，或其混合物，于醇类溶剂的回流温度下形成浆物；或
-使I型与II型混合物于选自：C1-4烷醇(具体地说2-丙醇、1-丁醇、甲醇、乙醇)、甲基异丙基酮(MIK)、THF、乙腈、丙酮、1-甲氧基丙-2-醇(1-M-2-P)、甲基乙基酮(MEK)、二氯甲烷、醇类(如：C1-4烷醇，如：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、1-丁醇、或2-丁醇)与二氯甲烷或水的混合物，或其混合物的溶剂中，于约30℃至混合物的回流温度的温范围内，或于约30℃至约100℃的温范围内，或于约40℃至约80℃的温度范围内，或于至少约30℃的温度下形成浆物。
I型制法中形成浆物的过程可进一步包括使II型的浆物于室温下，于醇类溶剂，例如：C1-4烷醇中搅拌，或使含I型与II型的混合物的浆物于如上述溶剂中搅拌。
制备I型的制浆方法可进一步包括使II型于醇类溶剂中的浆物，或I型与II型的混合物于如上述溶剂中的浆物搅拌约2小时至约24小时期间，或约2小时至约12小时期间，一项具体实施方案为至少2小时。该搅拌法可进行至少4小时，例如：至少8小时。
制备I型的制浆方法可进一步包括过滤在II型于醇类溶剂中形成浆物后，或在I型与II型的混合物于如上述溶剂中形成浆物后所得的沉淀。
制备I型的制浆方法可进一步包括在上一段说明的过滤步骤后，洗涤II型于醇类溶剂中形成浆物后或在I型与II型的混合物于如上述溶剂中形成浆物后所得的沉淀，其中该洗涤步骤是在形成浆物期间所使用相同溶剂中进行。
由式(I)化合物的澄清溶液制备本发明任何固体型时，起始物的固体型对终产物的固体型没有影响，而是通过控制制程参数来控制所得固体型。
本发明还提供一种制备II型的方法，其包括：
a)将式(I)化合物的非晶形在C1-4烷醇，具体地说2-丙醇中制成悬浮液；及
b)于室温下搅拌该悬浮液；及
c)在悬浮液中接种II型或I型晶种。
若上述步骤c)的接晶种过程采用I型晶种进行时，将得到含有最少量I型的II型。
一项具体实施方案中，II型制法进一步包括，继步骤c)之后，于室温下搅拌已接种晶种的悬浮液。
II型的制法可进一步包括，继步骤c)之后，搅拌已接晶种的悬浮液15分钟至72小时。该搅拌过程可进行5至60小时，具体地说10至48小时。
II型的制法可进一步包括过滤步骤c)之后所得的沉淀。该II型的制法可进一步包括，继上一段所说明过滤步骤之后，以异丙醇洗涤步骤c)之后过滤所得的沉淀。
本发明还提供另一种制备II型替代的方法，其包括：
a)使式(I)化合物溶于C1-4烷醇，具体地说2-丙醇中；及
b)使来自步骤a)的溶液保持在室温下至少1天，具体地说约1天至约4天，或约1天至约2天，或于约0℃下保持至少4小时，具体地说约4小时至约12小时期间。
一项具体实施方案中，另一种制备II型的方法包括，在步骤a)之前，将式(I)化合物溶于二氯甲烷中，然后才添加C1-4烷醇，具体地说如步骤a)所述，添加2-丙醇，且在步骤b)之前，部分或完全排除二氯甲烷。可利用蒸发法(例如：于真空下使用旋转蒸发器)排除二氯甲烷。
另一项具体实施方案中，另一种制备II型的上述方法包括使来自步骤a)的溶液保持在室温下约5小时至约48小时期间，具体地说约14小时至约36小时期间。另一种制备II型的上述方法包括使来自步骤a)的溶液保持在室温下至少14小时、16小时、18小时、20小时、22小时、24小时、26小时、28小时、30小时、32小时、34小时或36小时。
另一项具体实施方案中，另一种制备II型的上述方法包括使来自步骤a)的溶液保持在约0℃下约5小时至约48小时，具体地说约5小时至约36小时，更具体地说约5小时至约16小时。另一种制备II型的上述方法包括使来自步骤a)的溶液保持在约0℃下至少5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时或16小时。
另一种制备II型的上述方法还可包括使来自步骤a)的溶液保持在-10℃至10℃的温度之间，具体地说-5℃至5℃的温度之间，例如：-10℃、-9℃、-8℃、-7℃、-6℃、-5℃、-4℃、-3℃；-2℃、-1℃、0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃或10℃下，至少4小时，具体地说约4小时至约12小时。
另一项具体实施方案中，另一种制备II型的上述方法包括在步骤b)中搅拌溶液，同保持在室温至少1天，具体地说约1天至约4天，或约1天至约2天；或保持在约0℃下至少4小时，具体地说约4小时至约12小时。
本发明还提供制备III型的方法，其包括：
a)由式(I)化合物于乙腈中制成饱和或几近饱和的溶液，及由式(I)化合物于水中制成饱和或几近饱和的溶液；
b)将来自步骤a)的两种饱和或几近饱和溶液于至少40℃下加热；
c)将来自步骤b)的该两种饱和或几近饱和溶液按50/50体积比混合。
一项具体实施方案中，III型的制法包括，于步骤b)中，于约40℃至约70℃下，优选约45℃至65℃下，更优选约50℃至60℃下加热该两种饱和或几近饱和溶液。III型的制法进一步包括在将它们混合之前先过滤步骤b)的两种溶液。III型的制法进一步包括在步骤c)中混合两种饱和或几近饱和溶液之后，于室温下搅拌溶液。III型的制法可进一步包括在步骤c)的混合过程之后，及最好于室温下将其搅拌之后，蒸发溶液。
本发明还提供制备IV型的方法，其包括：
a)将式(I)化合物于1-甲氧基-2-丙醇中制成饱和或几近饱和溶液；
b)将该饱和或几近饱和溶液于1-甲氧基-2-丙醇的回流温度下加热；
c)将来自步骤b)的饱和或几近饱和溶液与水按30％-70％溶液/水体积百分比或4/10体积比混合。
IV型的制法可进一步包括在步骤c)中将其与水混合后，于室温下搅拌溶液。于室温下搅拌溶液的过程可进行约4至约24小时，或约6至约18小时，或约8至约16小时。IV型的制法可进一步包括继步骤c)中将其与水混合之后及最好于室温下将其搅拌之后，过滤溶液。
本发明还提供制备V型的方法，其包括：
a)将式(I)化合物于2-丁酮中制成饱和或几近饱和溶液，及将式(I)化合物于水中制成饱和或几近饱和溶液；
b)将来自步骤a)的两种饱和或几近饱和溶液加热达至少40℃；
c)将来自步骤b)的两种饱和或几近饱和溶液按50/50体积比混合。
制备V型的方法可包括，于步骤b)中，于约40℃至约70℃之间，优选为约45℃至约65℃之间，更优选为约50℃至约60℃之间，加热两种饱和或几近饱和溶液。V型的制法可进一步包括在将它们混合之前先过滤步骤b)的两种溶液。V型的制法进一步包括继步骤c)的混合过程之后，于室温下搅拌溶液。V型的制法进一步包括继步骤c)的混合过程之后且最好于室温下将其搅拌之后，蒸发溶液。
本发明还提供制备VI型的方法，其包括：
a)将式(I)化合物于水中制成浆物；
b)将步骤a)的浆物于至少室温下加热至少约4天。
一项具体实施方案中，VI型的制法包括，于步骤a)中，将式(I)化合物于水中制成溶液，以浆物优选，其中I型与II型的用量比例为约1/99、5/95、10/90、20/80、40/60、50/50、60/40、80/20、90/10、95/5，或99/1，优选约1/99、5/95、10/90、20/80、40/60或50/50，更优选约5/95、10/90或20/80，甚至更优选约10/90。
另一项具体实施方案中，VI型的制法包括，于步骤a)中，将I型与II型于水中制成溶液，其中该水的用量相对于I型与II型的用是过量的。VI型的制法可包括，于步骤b)中，使步骤a)的溶液于约30℃下加热至少约4天，或于约40℃下至少约4天，或于约50℃下至少约4天。一项具体实施方案中，步骤b)中的至少4天期是包括约4天至约10天期间，具体地说约4天至约6天的期间。
本发明还提供一种通过过滤或离心法分离所得结晶形的方法，其可任选组合使用洗涤与干燥法。
本发明制法所使用的起始物可为式(I)化合物的任何结晶形或非晶形，包括其水合物。结晶过程中，起始物的结晶形通常不会影响最后结果。当磨制时，最终产物可能随起始物改变。本领域技术人员将会了解，可采用磨制法方便地处理起始物以得到所需型式。本发明不限制用于磨制法的起始物型式，除非该型式是制得另一种型式所必需的。
一项具体实施方案中，制备本发明结晶形所采用的溶剂为医药上可接受或医药上不可接受的溶剂，以前者优选。在使用多晶形加至医药制剂中之前必需先排除医药上不可接受的溶剂。
在水与可与水混溶的溶剂的混合物中，水的含量可以在约5体积％至约95体积％之间变化，以约25％至约75体积％优选，以约40％至约60体积％更优选。
制备本发明结晶形的方法典型地包括由含原本可呈非晶形或结晶形的式(I)化合物于溶剂介质中的溶液或分散液或由含该式(I)化合物的浆物制得结晶固体。
可修改结晶的相关条件，以改善结晶过程或诱发沉淀，且不影响所得多形体形式。该条件包括使式(I)化合物与溶剂形成的溶液、分散液或浆物达到所需浓度，依指定的冷却/温度曲线冷却，添加晶种，使该溶液、分散液或浆物达到所需温度，施加任何合适压力，排除及/或分离任何不需要的物质或杂质，干燥所形成的结晶，可得到固态多晶形物(如果该固态是所需要的)。
诱发沉淀的优选方式为降低式(I)化合物的溶解度。可利用例如：冷却该溶液，来降低化合物的溶解度。可通过添加反溶剂来降低式(I)化合物的溶解度。
使该式(I)化合物与溶剂的溶液、分散液或浆物达到所需浓度并不一定代表提高式(I)化合物浓度。有时候，降低或不改变式(I)化合物浓度可能优选。用于得到所需浓度的技术包括例如：利用常压蒸馏法蒸发、真空蒸馏、分段蒸馏、共沸蒸馏、薄膜蒸发、加热、冷却、本领域中已知的其它技术及其组合。为得到所需浓度所选用的方法还包括使含式(I)化合物与溶剂的溶液饱和，例如：添加足够体积的非溶剂至溶液中，直到饱和点。其它适合使溶液饱和的技术包括例如：再加式(I)化合物至溶液中及/或蒸发溶液中的一部分溶剂。本文所采用饱和溶液包括在其饱和点或超过其饱和点(即过饱和)的溶液。几近饱和溶液是指该溶液接近饱和，但尚未达到它们的饱和点。
改善本发明结晶法(具体地说加速结晶)的一种方式为添加产物的晶种或以玻璃棒刮擦结晶容器的内表面。其它时候，可能不需要任何诱发动作即可自发性结晶。本发明包括特定形式的式(I)化合物的自发性结晶或经诱发或加速结晶两项具体实施方案，除非该诱发或加速过程对制得某特定晶形很重要。
“接晶种”一词是指添加结晶物质以促进结晶。“晶种”是指先前已得到的式(I)化合物的结晶形粉末。适合制备II型的本发明特定晶种或接晶种物质如下：
-式(I)化合物的II型与非晶形的混合物的晶种；
-I型的晶种；及
-II型的晶种。
人们会了解，可通过加热、冷却或置于室温下等动作，使该溶液、分散液或浆物达到所需温度。可能有必要加温该溶液、分散液或浆物，使式(I)化合物完全溶解。
可通过纯化、过滤、洗涤、沉淀或类似技术排除及/或分离任何不要的物质或杂质。例如：可利用已知的固相-液相分离技术进行分离。除其他方法外，可使溶液、分散液或浆物通过滤纸、熔结玻璃滤器或其它膜物质进行过滤法，采用离心法，或使用布氏漏斗(Buchner stylefilter)、罗氏(Rosenmund)滤器或过滤板，或框式压滤机。优选，联机过滤或安全过滤法可能较适合附加在上述制程中，以提高所得多晶形的纯度。此外，还可使用过滤剂，如：硅胶、代卡利特硅藻土(dicalite diatomite)，等等来分离所需结晶中的杂质。
所得结晶还可干燥，且若采用超过一个结晶阶段时，可任选在不同结晶阶段中使用该干燥法。干燥法包括本领域技术人员熟知的所有技术，如：加热、施加真空、空气或气体循环、添加脱水剂、冷冻干燥、喷雾干燥、蒸发，等等，或其任何组合。
式(I)化合物的多晶形的结晶法可包括多重技术及其变种的组合。式(I)化合物的多晶形的结晶法可使式(I)化合物于合适温度下在溶剂中溶解、分散或形成浆物，通过蒸发一部分该溶剂，以提高式(I)化合物于该溶液、分散液或浆物中的浓度，冷却该混合物，可任选地洗涤和/或过滤并干燥所得式(I)化合物的结晶。制备式(I)化合物的多晶形可任选地使式(I)化合物于溶剂介质中溶解、分散或形成浆物，冷却所得溶液、分散液或浆物，并随后过滤及干燥所得到的多晶形。制备式(I)化合物的结晶形的另一实施例可使式(I)化合物于溶剂介质中饱和，任选地过滤，洗涤及干燥所得结晶。
结晶形成方法还可能涉及一种以上结晶过程。有时候，可能因不同理由(如：提高所得结晶形的质量)而需再额外进行1、2或更多个额外的结晶步骤。例如：本发明多晶形的制备还可通过添加溶剂至式(I)化合物的初始基本物质中，于固定温度下搅拌溶液直到物质完全溶解，经真空蒸馏法浓缩溶液，及冷却。发生第一个结晶过程，以溶剂洗涤所形成的结晶，然后以溶剂溶解式(I)化合物，形成所需多晶形。反应混合物发生再结晶，接着进行自回流温度冷却的步骤。所形成多晶形可任选地被过滤及干燥。
将式(I)化合物于溶剂中溶解、分散或形成浆物，可得到不同程度的分散液，如：悬浮液、浆物或混合物；或最好得到均匀的单相溶液。术语“悬浮液”是指由细碎固体，即式(I)化合物的非晶形、结晶形或其混合物分散(悬浮)于液体或分散介质(通常为溶剂)中所组成的两相系统。术语“浆物”是指当一定量粉末混合至液体中所形成的悬浮液，在该液体中固体仅微溶(或不溶)。“形成浆物”是指制造浆物。
溶剂介质可任选地包含添加剂，例如：常用于制备结晶悬浮液的分散剂、表面活性剂或其它添加剂，或其混合物。这些添加剂适宜用于提高宽容量及降低表面积，以修饰晶体形状。
采用例如：高剪力混合机或均质器或其组合，可任选地搅拌含固体的溶剂介质一段时间，或进行激烈搅拌，以产生所需粒度的有机化合物。
可另外控制沉淀温度及接晶种，以改善结晶过程的再现性、粒度分布与产物型式。因此，不需要接种式(I)化合物晶种即可结晶，或最好在通过接晶种而加至溶液中的式(I)化合物结晶的存在下进行结晶。还可在不同温度下接晶种数次。晶种数量依实验规模而定，且本领域技术人员很容易即可决定。典型地，晶种物质用量占期望从反应中所获结晶物质量的约0.1至1重量％。
各结晶步骤的结晶时间将随所采用条件、所采用技术与/或所使用溶剂而定。
当转化成结晶后，可另外进行打破大颗粒或凝集颗粒，以得到所需且均匀的粒度。因此，式(I)化合物的多晶形的结晶、粉末凝集物与粗粒粉末可任选地在转化后研磨及过筛。研磨或碾磨是指利用用于缩减粉末粒度的相关领域中的已知方法与设备物理性打破大粒子或粒子凝集物。所得粒度范围可在毫米至纳米之间，即产生奈米结晶、微结晶。研磨或碾磨的优选设备为液能研磨机，或微粒磨粉机，因为其有能力产生粒度分布较窄的小粒子。
结晶形的医药用途
本发明进一步提供式(I)化合物的结晶形，式(I)化合物的两种或多种结晶形的混合物，或式(I)化合物的一种或多种结晶形与式(I)化合物的非晶形的混合物，作为医药使用。一项具体实施方案中，作为医药使用的该结晶形单独或上述任一种混合物是选自：I、II、III、IV、V与VI型。
本发明进一步提供式(I)化合物的结晶形，式(I)化合物的两种或多种结晶形的混合物，或式(I)化合物的一种或多种结晶形与式(I)化合物的非晶形的混合物，在制造供治疗HCV相关病症的医药中的用途。一项具体实施方案中，用于制造医药的该结晶形单独或上述任一种的混合物选自：I、II、III、IV、V与VI型。
本发明还提供一种治疗患HCV相关病症的哺乳动物的方法，其包括对有此需要的哺乳动物给予式(I)化合物的结晶形，式(I)化合物的两种或多种结晶形的混合物，或式(I)化合物的一种或多种结晶形与式(I)化合物的非晶形的混合物。一项具体实施方案中，该治疗方法包括给予选自：I、II、III、IV、V与VI型的该结晶形单独一种或上述任一种混合物。
HCV相关病症包括因HCV与其它病原性黄热病毒，如：黄热病、登革热(1-4型)、圣路易脑炎(St.Louis encephalitis)、日本脑炎、慕瑞谷脑炎(Murray valley encephalitis)、西奈病毒(West Nile virus)与古金病毒(Kunjin virus)引起的疾病。与HCV相关的疾病包括渐进式肝纤维化、造成肝硬化的发炎与坏死、末期肝病与肝细胞癌瘤(HCC)；与其它病原性黄热病毒引起的疾病，包括黄热病、登革热、出血热与脑炎。HCV与其它病原性黄热病毒包括HCV的野生型与突变株。
术语“治疗”是指对哺乳动物(具体地说，人类)的病症的任何处理法。其包括下列一种或多种作用：
(i)防止有发病倾向但尚未诊断出患病的个体发展出病症，因此该治疗法为预防性处理该病症；
(ii)抑制该病症，即遏止其发展；
(iii)缓解该病症，即使病症消退；或
(iv)缓解该病症所介导的症状。
本发明进一步提供一种医药组合物，其包括式(I)化合物的结晶形，式(I)化合物的两种或多种结晶形的混合物，或式(I)化合物的一种或多种结晶形与式(I)化合物的非晶形的混合物与医药上可接受的赋形剂。一项具体实施方案中，该医药组合物包括选自：I、II、III、IV、V与VI型的该结晶形单独或上述任一种的混合物。
医药组合物可制成经口、非经肠式(包括皮下、肌内与静脉内)、直肠内、穿皮式、颊内或鼻内给药用的医药。适合经口给药的剂型包括粉剂、粒剂、凝集物、片剂、压制或包衣丸剂、糖衣锭、药包、硬式或软式明胶囊、糖浆与悬浮液。适合非经肠式给药的剂型包括水性或非水性溶液或乳液，而适合经直肠给药的剂型包括使用亲水性或疏水性载体的栓剂。本发明提供相关本领域已知的合适穿皮式传送系统供局部给药，及相关本领域已知的合适气雾剂传送系统供鼻内给药。虽然任何情况下的最合适给药法应依所治疗病症的性质与严重性决定，但本发明的最佳给药途径仍为经口给药。
剂量方便地呈单位剂型且可依相关本领域已知任何方法制备。或者，剂型可呈1、2、3或4个或更多个小剂量，在一天内适当间隔时间点给药。所采用的单位剂量优选约1mg至约1000mg的式(I)化合物碱等效物，或约5至约800mg，或约5至约400mg，或约50至约600mg，或约100至约400mg。
本发明医药组合物包括上文所揭示式(I)化合物的多晶形。该医药组合物可仅包括一种式(I)化合物型式，或不同式(I)化合物型式的混合物，可包含或不包含非晶形。除了活性成份外，医药组合物包括一种或多种赋形剂或辅剂。
合适赋形剂实施例为阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，具体地说，玉米淀粉。合适的油状赋形剂或溶剂为植物油或动物油，如：葵花油或鱼肝油。适合水性或醇类溶液的溶剂为水、乙醇、糖溶液或其混合物。还可使用聚乙二醇与聚丙二醇作为其它给药型式的辅剂。
进行皮下或静脉内给药时，若需要时，式(I)化合物的多晶形可与其常用的物质如：溶解剂、乳化剂或其它辅剂，混合在液态载体中，如，例如：水、生理食盐水溶液或醇类，例如：乙醇、丙醇、甘油，及糖溶液如：葡萄糖或甘露糖醇溶液，或如上述不同溶剂的混合物中，形成悬浮液。
适合呈气雾剂或喷液给药的医药组合物为例如：式(I)化合物的多晶形在医药上可接受的液态载体，如：乙醇或水，或其混合物中形成的悬浮液。若需要时，该制剂还可再包含其它医药辅剂，如：表面活性剂、乳化剂与稳定剂，及推进剂。该制剂中的活性成份含量浓度通常为约0.1至50％，具体地说约0.3至3％重量比。
除了上文特别述及的成份外，本发明医药组合物可包括相关领域所述及制剂常用的其它制剂，例如：适合经口给药的可包括调味剂或口味遮蔽剂。
本文所采用术语“约”是如同其一般定义。特定具体实施方案中，当用于数值时，表示该数值±10％、或±5％、或±2％、或±1％、或±0.5％、或±0.1％。其它具体实施方案中，则为精确数值，即没有加注“约”一字。
实施例
下列实施例是说明本发明，而不是对它进行限制。
实施例1：17-[2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环并[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-甲酸(16)的制法
4-羟基-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉(6)的合成法
步骤1：N-(叔丁基氧羰基)-3-甲氧基-2-甲基苯胺(2)的合成法
添加三乙胺(42.4mL，302mmol)至含3-甲氧基-2-甲基苯甲酸(45.6g，274mmol)的无水甲苯(800mL)悬浮液中。得到澄清溶液。然后慢慢添加含dppa(65.4mL，302mmol)的甲苯(100mL)溶液。于室温下1小时后，反应混合物依序于50℃下加热0.5小时，70℃下0.5小时，然后100℃下1小时。在此溶液中，于100℃下添加含t-BuOH(30.5g，411mmol)的甲苯(40mL)溶液，所得混合物回流7小时。溶液冷却至室温后，依序以水、0.5N HCl、0.5N NaOH与盐水洗涤，干燥(Na2SO4)与蒸发，产生67g目标产物：m/z＝237(M)+。
步骤2：3-甲氧基-2-甲基苯胺(3)的合成法
添加TFA(40.7mL，548mmol)至含N-(叔丁基氧羰基)-3-甲氧基-2-甲基苯胺的二氯甲烷(500mL)溶液中。于室温下2小时后，添加TFA(40.7mL，548mmol)，所得混合物于室温下搅拌一夜。然后蒸发挥发性物质。残质与甲苯(100mL)及二异丙基醚(250mL)磨制，过滤，以二异丙基醚(100mL)洗涤，产生56.3g标题产物的TFA盐：m/z＝138(M+H)+。以NaHCO3处理TFA盐，转化成游离苯胺。
步骤3：(2-胺基-4-甲氧基-3-甲基苯基)(甲基)酮(4)的合成法
于氮下慢慢添加含BCl3(1.0M，200mL，200mmol)的CH2Cl2溶液至含3-甲氧基-2-甲基苯胺(26.0g，190mmol)的二甲苯(400mL)溶液中。添加期间监测温度，并保持在10℃以下。反应混合物于5℃下搅拌0.5小时。然后于5℃下添加无水乙腈(13mL，246mmol)。于5℃下0.5小时后，溶液移至滴加漏斗，且于5℃下慢慢加至含AlCl3(26.7g，200mmol)的CH2Cl2(150mL)悬浮液中。于5℃下45分钟后，反应混合物于70℃在氮气流下加热。蒸发CH2Cl2后，反应混合物达到65℃。于65℃下12小时后，反应混合物于0℃下冷却，倒至冰(300g)上，慢慢加热至回流7小时。于室温下2天后，添加6N NaOH(50mL)。所得溶液的pH为2-3。倾析二甲苯层。以CH2Cl2萃取有机层。合并二甲苯与CH2Cl2层，依序以水、1N NaOH和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)与蒸发。残质于0℃的二异丙基醚中磨制，过滤，以二异丙基醚洗涤，产生13.6g(40％)标题产物的黄色固体：m/z＝180(M+H)+。
步骤4：2’-[[(4-异丙基噻唑-2-基)(氧代基)甲基]胺基]-4’-甲氧基-3’-甲基乙酰苯(5)的合成法
将含化合物4(18.6g，104mmol)的二烷(50mL)溶液，于氮气下加至含4-异丙基噻唑-2-羰基氯的二烷(250mL)悬浮液中。于室温下2小时后，浓缩反应混合物至干。然后使残质分溶于NaHCO3水溶液与AcOEt之间，有机层经盐水洗涤，干燥(Na2SO4)与蒸发。残质于二异丙基醚中磨制，过滤，以二异丙基醚洗涤，产生30.8g(90％)标题产物5。
步骤5：4-羟基-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉(6)的合成法
添加叔丁醇钾(21.8g，195mmol)至含化合物5(30.8g，92.7mmol)的叔丁醇悬浮液中。所得反应混合物于100℃下加热一夜。然后，使反应混合物于室温下冷却，以醚(100mL)稀释。滤出沉淀，以Et2O洗涤，产生粉末(第A部分)。母液真空浓缩，于醚中磨制，过滤，以醚洗涤，产生粉末(第2部分)。混合第1与第2部分，倒至水(250mL)中。以HCl 1N调整所得溶液的pH至6-7(以pH试纸控制)。滤出沉淀，以水洗涤与干燥。然后，固体于二异丙基醚中磨制，过滤，干燥，产生26g(88％)化合物6的褐色固体：m/z＝315(M+H)+。
(己-5-烯基)(甲基)胺(8)的合成法
(a)于0℃下慢慢添加氢化钠(1.05eq)至含N-甲基三氟-乙酰胺(25g)的DMF(140mL)溶液中。于室温与氮下搅拌混合物1小时。然后滴加含溴己烯(32，1g)的DMF(25mL)溶液，加热混合物至70℃12小时。反应混合物倒至水(200mL)上，以醚(4x50mL)萃取，干燥(MgSO4)，过滤与蒸发，产生35g目标产物7的黄色油状物，其未再纯化即用于下一个步骤。
(b)滴加含KOH(187.7g)的水(130mL)溶液至含7(35g)的甲醇(200mL)溶液中。于室温下搅拌混合物12小时。然后将反应混合物倒至水(100mL)上，以醚(4x50mL)萃取，干燥(MgSO4)，过滤，于常压下蒸馏醚。所得油状物经真空蒸馏纯化(13mm Hg压力，50℃)，产生7.4g(34％)标题产物8的无色油状物：1H-NMR(CDCl3)：δ5.8(m，1H)，5(ddd，J＝17.2Hz，3.5Hz，1.8Hz，1H)，4.95(m，1H)，2.5(t，J＝7.0Hz，2H)，2.43(s，3H)，2.08(q，J＝7.0Hz，2H)，1.4(m，4H)，1.3(br s，1H)。
17-[2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧]-13-甲基-2，14-
二氧代-3，13-二氮杂三环并[13.3.0.0
4，6
]十八碳-7-烯-4-甲酸(16)的制法
步骤A
于0℃下添加含3-氧代-2-氧杂-双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸9(500mg，3.2mmol)的4mL DMF溶液至含HATU(1.34g，3.52mmol)与N-甲基己-5-烯基胺(435mg，3.84mmol)的DMF(3mL)溶液，然后添加DIPEA。于0℃下搅拌40分钟后，于室温下搅拌混合物5小时。然后，蒸发溶剂，残质溶于EtOAc(70mL)，以饱和NaHCO3(10mL)洗涤。水层经EtOAc(2x25mL)萃取。合并有机相，以饱和NaCl(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)与蒸发。经快速层析法纯化(EtOAc/石油醚，2∶1)，产生550mg(68％)目标产物10的无色油状物：m/z＝252(M+H)+。
步骤B
于0℃下添加LiOH溶液(105mg含于4ml水中)至内酯酰胺10中。1小时后，已完全转化(HPLC)。以1N HCl酸化混合物至pH2-3，以AcOEt萃取，干燥(MgSO4)，蒸发，与甲苯共蒸发数次，于高度真空下干燥一夜，产生520mg(88％)目标产物11：m/z＝270(M+H)+。
步骤C
添加1-(胺基)-2-(乙烯基)环丙烷甲酸乙酯盐酸盐12(4.92g，31.7mmol)与HATU(12.6g，33.2mmol)至11(8.14g，30.2mmol)中。混合物于冰浴中及氩气下冷却后，依序添加DMF(100mL)与DIPEA(12.5mL，11.5mmol)。于0℃30分钟后，于室温下再搅拌溶液3小时。然后，使反应混合物分溶于EtOAc与水之间，依序以0.5N HCl(20mL)与饱和NaCl(2x20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)。经快速层析法纯化(AcOEt/CH2Cl2/石油醚，1∶1∶1)，产生7.41g(60％)目标产物13的无色油状物：m/z＝407(M+H)+。
步骤D
于-15℃与氮气下添加DIAD(1.02mL，5.17mmol)至含13(1.5g，3.69mmol)、喹啉6(1.39g，4.43mmol)与三苯基膦(1.26g，4.80mmol)的无水THF(40mL)溶液中。于-15℃下4.5小时后，反应混合物分溶于冰冷水与AcOEt之间，干燥(Na2SO4)与蒸发。粗产品经快速管柱层析法(石油醚AcOEt/CH2Cl2梯度，1∶9至2∶8)纯化，产生1.45g(56％)目标产物14：m/z＝703(M+H)+。
步骤E
将14(1.07g，1.524mmol)与Hoveyda-Grubbs第一代催化剂(33mg，0.03eq)的干燥且脱气的1，2-二氯乙烷(900mL)溶液于75℃和氮气下加热12小时。然后，蒸发溶剂，残质经硅胶层析法(25％EtOAc的CH2Cl2溶液)纯化。得到620mg(60％)纯大环15。m/z＝674(M+H)+.1HNMR(CDCl3)：1.18-1.39(m，12H)，1.59(m，1H)，1.70-2.08(m，5H)，2.28(m，1H)，2.38(m，1H)，2.62(m，2H)，2.68(s，3H)，2.83(m，1H)，3.06(s，3H)，3.19(sept，J＝6.7Hz，1H)，3.36(m，1H)，3.83(m，1H)，3.97(s，3H)，4.09(m，2H)，4.65(td，J＝4Hz，14Hz，1H)，5.19(dd，J＝4Hz，10Hz，1H)，5.31(m，1H)，5.65(td，J＝4Hz，8Hz，1H)，7.00(s，1H)，7.18(s，1H)，7.46(d，J＝9Hz，1H)，7.48(s，1H)，8.03(d，J＝9Hz，1H)。
步骤F
添加含氢氧化锂(1.65g，38.53mmol)的水(15mL)溶液至含酯15(620mg，0.920mmol)的THF(30mL)与MeOH(20mL)搅拌溶液中。于室温下16小时后，以饱和NH4Cl中止反应混合物的反应，减压浓缩，以HCl 1N酸化至pH 3，以CH2Cl2萃取，干燥(MgSO4)与蒸发，产生560mg(88％)甲酸16。m/z＝647(M+H)+。1H NMR(CDCl3)：1.11-1.40(m，8H)，1.42-1.57(m，2H)，1.74(m，2H)，1.88-2.00(m，2H)，2.13(m，1H)，2.28(m，1H)，2.40(m，1H)，2.59(m，2H)，2.67(s，3H)，2.81(m，1H)，2.97(s，3H)，3.19(m，1H)，3.31(m，1H)，3.71(m，1H)，3.96(s，3H)，4.56(dt，J＝4Hz，12Hz，1H)，5.23(m，2H)，5.66(m，1H)，7.01(s，1H)，7.10(s，1H)，7.22(d，J＝10Hz，1H)，7.45(s，1H)，8.00(d，J＝10Hz，1H)。
实施例2：N-[17-[2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基
氧]-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.0
4，6
]十八碳-7-烯-4-羰
基](环丙基)磺酰胺(17)的制法
将化合物16(560mg，0.867mmol)(依实施例4制备)与羰基二咪唑(308mg，1.90mmol)的无水THF(10mL)溶液于回流和氮气下搅拌2小时。反应混合物冷却至室温，添加环丙基磺酰胺(400mg，3.301mmol)与DBU(286mg，1.881mmol)。此溶液于50℃下加热15小时。然后，使反应混合物于室温下冷却，与减压浓缩。残质分溶于CH2Cl2与HCl 1N之间，有机层经盐水洗涤，干燥(MgSO4)与蒸发。经快速层析法纯化(EtOAc(0至25％)的CH2Cl2溶液梯度)，产生314mg灰白色固体，进一步经水与异丙基醚洗涤，于真空烘箱中干燥，产生282mg(40％)纯标题产物17(是式(I)化合物)的白色粉末：m/z＝750(M+H)+.1HNMR(CDCl3)：0.99-1.52(m，14H)，1.64-2.05(m，4H)，2.77(m，1H)，2.41(m，2H)，2.59(m，2H)，2.69(s，3H)，2.92(m，2H)，3.04(s，3H)，3.19(m，1H)，3.40(m，2H)，3.98(s，3H)，4.60(t，J＝13Hz，1H)，5.04(t，J＝11小时z，1H)，5.37(m，1H)，5.66(m，1H)，6.21(s，1H)，7.02(s，1H)，7.22(d，J＝10Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.99(d，J＝10Hz，1H)，10.82(宽s，1H)。
实施例3：多晶形I的制法
取2g多晶形I与II的混合物于少量1-丁醇中回流。在煮沸的浆物中分少量添加1-丁醇，直到得到澄清溶液为止。此时，1-丁醇的添加量为17.85L/mol。再搅拌溶液，经过一个周末自然冷却至室温。过滤回收固体物质，以5mL 1-丁醇洗涤2次。XPRD分析显示所得物质为晶状多晶形I。
实施例4：非晶形式(I)化合物的制法
取1g多晶形I与II的混合物溶于二氯甲烷(120mL)中。所得澄清溶液经P4滤器(孔径在10-16μm之间)过滤并蒸发至干(旋转蒸发器；40℃；750至50mbar)，产生非晶形化合物(I)，已经XPRD分析法证实(参见图21)。
实施例5：多晶形II的制法
3.1接种多晶形II晶种
在1g化合物(I)的非晶形物质(得自实施例2)中添加25mL2-PrOH，于室温下搅拌悬浮液约15分钟。之后，添加少量多晶形II的晶种物质，再于室温下搅拌浆物。在15分钟内，悬浮液中开始有白色物质形成，进一步搅拌一个周末。滤出白色沉淀，以10mL2-prOH洗涤，于60℃/真空下干燥一夜。
回收量为92wt％，且XPRD分析显示所得物质为多晶形II，根据IR-分析法，可能含有极微量多晶形I。
3.2接种多晶形I晶种
取0.2g多晶形I与II的混合物溶于二氯甲烷(10mL)中。所得澄清溶液蒸发至干(旋转蒸发器)，自烧瓶壁上刮下残质。在此非晶形物质中添加5mL2-PrOH(25mL/g)，于室温下搅拌悬浮液约15分钟。之后，接种多晶形I物质(得自实施例3、10或11任何一个)，再于室温下搅拌浆物。悬浮液中开始有白色沉淀形成，再搅拌一夜。滤出沉淀，以少量2-PrOH洗涤，于60℃/真空下干燥一夜。
回收白色固体，XPRD分析显示所得物质为晶状多晶形II，显然含微量多晶形I。
3.3采用较多克数的规模(20g规模)制程
第一份产物：
取约20g多晶形I与II的混合物溶于二氯甲烷(100mL)中，经P4滤器(孔径在10-16μm之间)过滤。所得澄清溶液蒸发至干(旋转蒸发器；40℃；750至50mbar)。在残质中添加250mL 2-PrOH(12.5ml/g)，于室温下搅拌悬浮液约15分钟。之后，添加多晶形II的晶种物质(得自实施例12)，再于室温下搅拌悬浮液。悬浮液中开始有白色沉淀形成，再搅拌一夜。滤出沉淀，以10mL2-PrOH洗涤，于60℃/真空下干燥一夜。
回收7.8g白色固体，XPRD分析显示所得物质为晶状多晶形II。
第2份产物：
收集母液及残留在反应器壁上的物质，蒸发溶剂。蒸发至半途时，取出悬浮液样本，过滤，干燥与分析，似乎为主要包含多晶形I与II，同时含有少量未判别的结晶物质的非晶形物质。其余悬浮液蒸发至干(质量＝11g)。
将此产物溶于二氯甲烷，经P4滤器过滤。所得澄清溶液蒸发至干(旋转蒸发器；40℃；750至50mbar)。在此非晶形物质中，添加275ml2-PrOH(25mL/g)，于室温下搅拌悬浮液约15分钟。之后，添加多晶形II的晶种物质(得自实施例10)，再于室温下搅拌浆物。在15分钟内，悬浮液中开始有白色沉淀形成，再搅拌一夜。滤出沉淀，以10mL2-PrOH洗涤2次，于60℃/真空下干燥一夜。收集母液与残留在反应器壁上的物质，蒸发溶剂至干(质量＝6.51g)。
回收4.6g白色固体，XPRD分析显示所得物质为晶状多晶形II。
实施例6：多晶形III的制法
于50℃下，由多晶形II于乙腈中及于水中制成两种饱和溶液。1.5小时后，于50℃下过滤该溶液。各取225μL滤液加至同一槽中，使该混合物于室温下结晶，于室温下蒸发溶剂至干。得到III型。
实施例7：多晶形IV的制法
取40mg多晶形I与4mL1-甲氧基-2-丙醇搅拌加热至回流。添加10ml水至溶液中，使溶液于室温及搅拌下结晶一夜。使用Millipore滤器滤出沉淀，产物于室温下干燥1小时。得到IV型。
实施例8：多晶形V的制法
于50℃下，由多晶形II于2-丁酮中及于水中制成两种饱和溶液。1.5小时后，于50℃下过滤这些溶液。各取225μL滤液加至同一槽中，使该混合物于室温下结晶，于室温下蒸发溶剂至干。得到V型。
实施例9：多晶形VI的制法
称取15mg多晶形II与1.5mg多晶形I加至HPLC试瓶中制成浆物。添加100μL水，于密封瓶中，在30℃下存放4天，和在40℃下7天。产物于室温下在滤纸上干燥。得到VI型。
实施例10：采用浆物法转化多晶形II与I的混合物形成多晶形I
于平行实验中，取1g多晶形I与II的混合物于固定量溶剂(MeOH、EtOH、EtOH/H2O、2-PrOH与1-丁醇各11L/mol)中回流。浆物回流约2小时，使之自然冷却至室温，搅拌一个周末。另一个平行反应是于2-丙醇中进行，趁热过滤。过滤收集固体物质，以5mL相应溶剂洗涤2次。
表4中列出各实验所使用的溶剂、回收率、所得多晶形或其混合物的纯度及多晶形型态。
表4
(1)观察到多晶形II显著富集
(2)经热过滤法分离物质
实施例11：采用制程分析技术(Process Analytical Technology(PAT))监
测的浆物形成法转化多晶形II形成多晶形I
在250mL MultiMax-反应器中添加3.7g多晶形II，添加100mL2-丙醇(20.3L/mol)。将反应器加装到MultiMax内，插入Raman-、NIR-与FTIR-探针至悬浮液中，于室温下搅拌悬浮液。反应器遮光，开始测定。约30分钟后，将反应按约2°/分钟的速率加热至80℃。于80℃下约1小时后观察到澄清溶液，因此再添加1.85g多晶形II至反应器中，使多晶形II总量达5.55g。此时使用18mL溶剂/g多晶形II(相较于过去浆物实验的15mL/g)。
浆物于80℃下搅拌一夜。约20小时后，添加1.11g多晶形II(为初用量的20％)至热悬浮液中，再搅拌约2小时。然后将此反应混合物冷却至室温，并过滤。
采用西泽光学系统(Kaiser Optical Systems)的RXN1/785Raman分光计配合插入的探针，每2分钟收集Raman光谱。采用主成份分析法(PCA)(数据未经前处理，1200-1400cm-1的范围)分析其随时间的变化。前2个主成份显示其与多晶形I与II的光谱的类似性。参见下表5。
表5
吸光单位的时间图显示多晶形II已转形成多晶形I。第一段4小时期间，多晶形II溶解。1小时后，形成多晶形I，再过5小时后，结束转形过程。再加额外量的多晶形II(第20小时)，使得多晶形II快速转形成I。
采用Bruker-Matrix-F NIR分光计(扫瞄数32，分辨率4cm-1，10000至5000cm-1)与反射探针(Solvias Reflector)，每2分钟收集近红外线(NIR)光谱。分别由数值1与2校正多晶形I与II的浆物的光谱(PLS，6800-5600cm-1，以载体标准化，级数＝1)。采用此模式追踪多晶形随时间的变化趋势。第一段4小时期间，多晶形II溶解。1小时后，形成多晶形I，再过5小时后结束转形过程。
所分离产物的XPRD分析法显示所得物质为多晶形I。由RAMAN与近IR观察到，在约5小时后，Pol II开始转形成Pol I且历时约3小时。当完全转形成Pol I后，加另外的Pol II，造成Pol II立即开始转形成Pol I。
于2-丙醇/二氯甲烷(97/3)(v/v)混合物中重复此实验，但在诱发期、转化时间及最终产物多晶形化等方面得到相同结果。
实施例12：通过使用或不使用晶种的结晶法制备多晶形II
a)添加20mL式(I)化合物的二氯甲烷溶液(10L/mol)至100mL烧瓶中。于室温下搅拌溶液，添加20ml异丙醇。于中度真空(750mbar)与室温下部分蒸发此溶液(采用旋转蒸发器)，直到排除大部分二氯甲烷而产生澄清溶液为止。
b)于室温下，在a)项所得2mL溶液中添加少量多晶形I的晶种物质(如上述任一实施例3、10或11制得)。立即有大量白色沉淀形成，将沉淀滤出，以2mL2-丙醇洗涤，于60℃与常压下干燥(第9.1部分)。
c)取a)项所得2mL溶液冷却至0℃，于此温度下搅拌14小时。通过倾析分离出所形成的一定量粘稠物质，洗涤，于60℃与常压下干燥72小时。得到固体物质(第9.2部分)。
d)取a)项所得式(I)化合物的溶液保持在室温下3天。滤出所形成的沉淀，所分离的固体物质是由半球形粒子与白色细针状物质组成。分别收集这两部分：
-第9.3部分：针状物质
-第9.4部分：半球形固体
取这两种样本于60℃与常压下干燥14小时。
XPRD分析法(参见图27-30)显示所得物质为结晶体。
实施例13：I型与II型于不同溶剂中的溶解度测定法
取过量产物(若适当时，I型或II型)与相关溶剂于20℃下振荡24小时。过滤后，采用UV分光计测定溶液中的产物浓度。I型与II型的溶解度结果示于下表中。
表6
(*)125mg I型溶于0.5mL N，N-二甲基乙酰胺
n.d.＝未测定
Claims (25)
1. 一种呈固态的式(I)化合物：
其特征在于其呈结晶形。
2. 根据权利要求1的化合物，其中该结晶形的X-射线粉末衍射图形包括出现在8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、13.7°±0.2°、14.8°±0.2°与17.1°±0.2°的2θ波峰(I型)。
3. 根据权利要求1的化合物，其中该结晶形的X-射线粉末衍射图形包括出现在4.6°±0.2°、6.5°±0.2°、10.2°±0.2°、12.9°±0.2°和14.4°±0.2的2θ波峰(II型)。
4. 根据权利要求1的化合物，其中该结晶形的X-射线粉末衍射图形包括出现在6.5°±0.2°、9.8°±0.2°与17.8°±0.2°的2θ波峰(III型)。
5. 根据权利要求1的化合物，其中该结晶形的X-射线粉末衍射图形包括出现在5.6°±0.2°、9.6°±0.2°、11.8°±0.2°、15.9°±0.2°和17.1°±0.2°的2θ波峰(IV型)。
6. 根据权利要求1的化合物，其中该结晶形的X-射线粉末衍射图形包括出现在9.6°±0.2°和19.0°±0.2°的2θ波峰(V型)。
7. 根据权利要求1的化合物，其中该结晶形的X-射线粉末衍射图形包括出现在4.4°±0.2°、6.5°±0.2°、9.9°±0.2°、10.5°±0.2°和12.9°±0.2°的2θ波峰(VI型)。
8. 包含式(I)化合物的两种或多种结晶形的混合物，其中该结晶形选自：根据权利要求2的I型、根据权利要求3的II型、根据权利要求4的III型、根据权利要求5的IV型、根据权利要求6的V型与根据权利要求7的VI型。
9. 根据权利要求8的混合物，其中该混合物包括式(I)化合物的II型与I型。
10. 根据权利要求8的混合物，其中该混合物包括式(I)化合物的III型与II型。
11. 式(I)化合物的一种或多种结晶形与式(I)化合物的非晶形的混合物，其中该结晶形选自：根据权利要求2的I型、根据权利要求3的II型、根据权利要求4的III型、根据权利要求5的IV型、根据权利要求6的V型与根据权利要求7的VI型。
12. 根据权利要求11的混合物，其中该混合物包括根据权利要求3的II型与式(I)化合物的非晶形。
13. 制备根据权利要求2的结晶形(I型)的方法，其包括：
a） 将式(I)化合物溶于1-丁醇或2-丙醇中，同时在溶剂的回流温度下加热；及
b） 使其自然冷却。
14. 制备根据权利要求2的结晶形(I型)的方法，其包括：
将II型在选自2-丙醇、乙醇、1-丁醇、甲醇、醇类与二氯甲烷或水的混合物或其混合物的醇类溶剂中，于醇类溶剂的回流温度下制成浆物；或
将I型与II型的混合物，在选自2-丙醇、甲基异丙基酮、THF、乙腈、乙醇、丙酮、1-甲氧基丙-2-醇、甲基乙基酮、二氯甲烷、1-丁醇、甲醇、醇类与二氯甲烷或水的混合物、或其混合物的溶剂中，在至少30℃+10%的温度下制成浆物。
15. 制备根据权利要求3的结晶形(II型)的方法，其包括：
a) 由式(I)化合物的非晶形于异丙醇中制成悬浮液；
b) 于室温下搅拌该悬浮液；及
c) 在该悬浮液中接种II型或I型的晶种。
16. 制备根据权利要求3的结晶形(II型)的方法，其包括：
a) 将式(I)化合物溶于2-丙醇中；及
b) 使来自步骤a)的溶液保持在室温下至少1天或在0℃+10%至少4小时。
17. 制备根据权利要求4的结晶形(III型)的方法，其包括：
a） 由式(I)化合物在乙腈中制成饱和或几近饱和的溶液，及由式(I)化合物在水中制成饱和或几近饱和溶液；
b） 将来自步骤a)的两种饱和或几近饱和溶液在至少40℃下加热；
c） 将来自步骤b)的两种饱和或几近饱和溶液按50/50体积比混合。
18. 制备根据权利要求5的结晶形(IV型)的方法，其包括：
a） 由式(I)化合物在1-甲氧基-2-丙醇中制成饱和或几近饱和溶液；
b） 将该饱和或几近饱和溶液在1-甲氧基-2-丙醇的回流温度下加热；
c） 将来自步骤b)的饱和或几近饱和溶液与水按4/10体积比混合。
19. 制备根据权利要求6的结晶形(V型)的方法，其包括：
d） 由式(I)化合物在2-丁酮中制成饱和或几近饱和溶液，及由式(I)化合物在水中制成饱和或几近饱和溶液；
e） 将来自步骤a)的两种饱和或几近饱和溶液在至少40℃下加热；
f） 将来自步骤b)的两种饱和或几近饱和溶液按50/50体积比混合。
20. 制备根据权利要求7的结晶形(VI型)的方法，其包括：
a） 将式(I)化合物在水中制成浆物；
b） 将来自步骤a)的浆物在至少室温下加热至少4天。
21. 医药组合物，其包含权利要求1的式(I)化合物的结晶形或式(I)化合物的两种或多种结晶形的混合物与医药上可接受的赋形剂。
22. 根据权利要求21的医药组合物，其中该晶形选自：权利要求2、3、4、5、6和7定义的I、II、III、IV、V与VI型。
23. 根据权利要求1-7中任一项的化合物或根据权利要求8-12中任一项的混合物用作药物。
24. 根据权利要求1-7中任一项的化合物或根据权利要求8-12中任一项的混合物用于治疗C型肝炎病毒(HCV)。
25. 根据权利要求1-7中任一项的化合物或根据权利要求8-12中任一项的混合物用于制备治疗HCV的药物中的用途。
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