CN114933600B

CN114933600B - 一种核苷类化合物的晶型

Info

Publication number: CN114933600B
Application number: CN202210536356.1A
Authority: CN
Inventors: 李硕; 李官官; 刘新军; 李迎君; 周启璠
Original assignee: Shenzhen Antai Weishengwu Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Shenzhen Antai Weishengwu Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2021-12-23
Filing date: 2022-05-17
Publication date: 2023-06-27
Anticipated expiration: 2042-05-17
Also published as: CN114933600A; WO2023115796A1; CN114790210A; WO2023115795A1; CN114790210B

Abstract

本发明提供一种核苷类化合物的晶型，属于医药技术领域，所述晶型为ATV014晶型I，其具有良好的溶解性和热稳定性，在特定的制剂具有更好的生物利用度和溶出曲线；其良好的渗透性和热稳定性适于在特定的药物制剂中使用。

Description

一种核苷类化合物的晶型

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种核苷类化合物的晶型。

背景技术

新冠病毒是一种具有包膜的单链RNA病毒，为β属冠状病毒。与SARS和MERS类似，SARS-CoV-2基因组编码非结构蛋白：3C样蛋白酶(3-chymotrypsin-like protease，3CLpro)、木瓜蛋白酶样蛋白酶(papain-likeprotease，PLpro)、解旋酶(helicase)和RNA依赖RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase，RdRp)；结构蛋白：如棘突糖蛋白(spikeglycoprotein)和附属蛋白(accessory proteins)。新冠病毒的表面棘突糖蛋白与人体细胞表面血管紧张素转换酶(ACE2)受体的结合从而感染人的呼吸道上皮细胞。病毒在进入宿主细胞后解体，将核衣壳和病毒RNA释放到细胞质中，病毒RNA 5′末端开放阅读框(ORF1a/b)将编码多聚蛋白质(pp1a和pp1ab)，它们对病毒复制所需酶的加工、成熟起重要作用。pp1a和pp1ab可被木瓜蛋白酶样蛋白酶(PLpro)和3C样蛋白酶(3CLpro)裂解，产生非结构蛋白，包括RNA依赖性RNA聚合酶和解螺旋酶等，它们对于新冠病毒的转录和复制的起着关键的作用。目前，冠状病毒识别受体的表面棘突糖蛋白、参与复制及转录过程的重要蛋白3CLpro、PLpro与RdRp是四个十分具有抗病毒药物研发吸引力的靶点。

通过申请人前期对瑞德西韦及其前提化合物GS-441524的研究(Li,et al.,J.Med.Chem.2020)，发现GS-441524在小鼠体内的活性测试中产生了优于瑞德西韦的抗病毒作用。化合物GS-441524虽然与瑞德西韦的作用机理类似，但其显示了更好的安全性。因此，申请人已申请了描述化合物GS-441524在预防、缓解和/或治疗SARS-CoV-2的药物的应用专利(申请号或专利号202011000517.2)。

式ATV014所示化合物是化合物GS-441524的一种衍生物，经发明人研究发现，式ATV014所示化合物相比化合物GS-441524具有更好的活性和生物利用度。

一种药物可能存在不同的固体形态，同一药物的不同固体形态在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效产生不同的影响。因此，需要具有更好物理化学性质，特别是相对高的溶解度、稳定性好或生物利用度高的ATV014新的固体形态。

发明内容

发明概述

为解决上述问题，本发明提供以下技术方案。

第一方面，提供一种式(ATV014)所示化合物的晶型；所述晶型具有良好的物理稳定性和化学稳定性，引湿性低，有利于长期贮存，具有良好的溶解性和热稳定性，在特定的制剂具有更好的生物利用度和溶出曲线；其良好的溶解性和热稳定性适于在特定的药物制剂中使用。

第二方面，提供一种包含前述晶型的药物组合物。

第三方面，提供一种前述晶型或前述药物组合物的用途。

第四方面，提供前述晶型的制备方法。

发明详述

第一方面，提供一种式(ATV014)所示化合物的晶型。

在本发明中将式(ATV014)所示化合物命名为ATV014

本发明重点考察了ATV014是否存在多种固体形态，发现了化合物ATV014晶型I，所述ATV014晶型I的X射线粉末衍射图谱基本上如图1所示，在一些实施例中，所述晶型I的差示扫描量热曲线基本上如图2中差示扫描量热曲线所示；在一些实施例中，所述ATV014晶型I的热重分析曲线图谱基本如图2中热重分析曲线图谱所示。

在一些实施例中，化合物ATV014晶型I具有至少一个，或至少两个或如下(a)-(c)均适用：(a)晶型I的X射线粉末衍射图谱基本上如图1所示；(b)晶型I的差示扫描量热曲线基本上如图2中差示扫描量热曲线所示；(c)晶型I的热重分析曲线图谱基本如图2中热重分析曲线图谱所示。

在一些实施例中，所述ATV014晶型I具有如下特征：

(a)晶型I的X射线粉末衍射图谱基本上如图1所示；

(b)晶型I的差示扫描量热曲线基本上如图2中差示扫描量热曲线所示；和

(c)晶型I的热重分析曲线图谱基本如图2中热重分析曲线图谱所示。

在一些实施方式中，ATV014晶型I具有至少显示2个、至少3个、至少4个、至少5个或至少6个2θ度反射的XRPD谱图，其最大强度与XRPD谱图大致如图1所示。

在一些实施例中，所述ATV014晶型I的XRPD的衍射角2θ在9.69±0.2°、9.84±0.2°和18.70±0.2°处有特征峰。

在一些实施方式中，所述ATV014晶型I的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ在9.69±0.2°、18.70±0.2°和23.88±0.2°处有特征峰，并且在衍射角2θ在9.84±0.2°、17.74±0.2°和19.38±0.2°中的1处，2处或3处有特征峰。

在一些实施方式中，所述ATV014晶型I的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ±0.2°为9.69、18.70和23.88处有特征峰，并且在衍射角2θ在9.84±0.2°、17.74±0.2°和19.38±0.2°中的1处或2处有特征峰。

在一些实施方式中，所述ATV014晶型I的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ±0.2°在9.69±0.2°、9.84±0.2°、17.74±0.2°、18.70±0.2°、19.38±0.2°和23.88±0.2°处有特征峰，并且在衍射角2θ在13.19±0.2°、15.61±0.2°和21.31±0.2°中的1处有特征峰。

在一些实施方式中，所述ATV014晶型I的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ在9.69±0.2°、9.84±0.2°、17.74±0.2°、18.70±0.2°、19.38±0.2°和23.88±0.2°处有特征峰，并且在衍射角2θ在13.19±0.2°、15.61±0.2°和21.31±0.2°中的2处有特征峰。

在一些实施方式中，所述ATV014晶型I的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ在9.69±0.2°、9.84±0.2°、13.91±0.2°、15.61±0.2°、17.74±0.2°、18.70±0.2°、19.38±0.2°、21.31±0.2°和23.88±0.2°处有特征峰。

在一些实施方式中，ATV014晶型I的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ在9.69±0.2°、9.84±0.2°、13.91±0.2°、15.61±0.2°、17.74±0.2°、18.70±0.2°、19.38±0.2°、21.31±0.2°和23.88±0.2°中的至少有三处有特征峰。

在一些实施方式中，所述ATV014晶型I的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ在9.69±0.2°、9.84±0.2°、13.91±0.2°、15.61±0.2°、17.74±0.2°、18.70±0.2°、19.38±0.2°、21.31±0.2°和23.88±0.2°处有特征峰，并且在衍射角2θ在17.41±0.2°和26.01±0.2°中的1处或2处有特征峰。

在一些实施方式中，所述ATV014晶型I的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ在9.69±0.2°、9.84±0.2°、13.91±0.2°、15.61±0.2°、17.74±0.2°、18.70±0.2°、19.38±0.2°、21.31±0.2°和23.88±0.2°处有特征峰，并且在衍射角2θ在17.41±0.2°和26.01±0.2°中的1处有特征峰。

在一些实施方式中，所述ATV014晶型I的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ在9.69±0.2°、9.84±0.2°、13.91±0.2°、15.61±0.2°、17.41±0.2°、17.74±0.2°、18.70±0.2°、19.38±0.2°、21.31±0.2°、23.88±0.2°和26.01±0.2°处有特征峰。

在一些实施方式中，所述ATV014晶型I的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ在9.69±0.2°、9.84±0.2°、13.91±0.2°、15.61±0.2°、17.41±0.2°、17.74±0.2°、18.70±0.2°、19.38±0.2°、21.31±0.2°、23.88±0.2°和26.01±0.2°中的至少有三处有特征峰。

在一些实施例中，所述ATV014晶型I的差示扫描量热曲线中在约212℃-约238℃处有吸热峰。在一些实施例中，所述ATV014晶型I的差示扫描量热曲线中在约220℃-约235℃处有吸热峰。在一些实施例中，所述ATV014晶型I的差示扫描量热曲线中有吸热峰，吸热峰的峰值在226℃-230℃。在一些实施例中，所述ATV014晶型I的差示扫描量热曲线基本上如图2中的差示扫描量热曲线所示。

在一些实施例中，所述ATV014晶型I的差示扫描量热曲线显示其熔点为225.14±5℃。

在一些实施例中，所述ATV014晶型I的热重分析曲线中在约30℃-约200℃的失重小于1％。在一些实施例中，所述ATV014晶型I的热重分析曲线中在30℃-200℃的失重小于0.5％。在一些实施例中，所述ATV014晶型I的热重分析曲线中在100℃-200℃的失重小于1％。在一些实施例中，所述ATV014晶型I的热重分析曲线中在100℃-200℃的失重小于0.5％。在一些实施例中，所述ATV014晶型I的热重分析曲线中基本如图2中的热重分析曲线所示。

在一些实施例中，所述ATV014晶型I是基本上纯净的。

本发明提供的新晶型，目前尚无报道，本发明的发明人经过研究，突破了这一难题，找到了适合开发的新晶型，该新晶型具有稳定性更好，溶解性好，而更稳定的晶型对于提高药物质量具有重要意义。

本发明提供的新晶型，具有良好的稳定性，不易在高湿条件下潮解，方便药物长期贮存放置。本发明提供的晶型稳定性好，工艺提纯效果显著，能很好的避免药物储存以及开发过程中发生转晶，从而避免生物利用度以及药效的改变，具有很强的经济价值。

第二方面，提供一种包含前述晶型的药物组合物。

本发明的另一个目的在于提供包含治疗有效量的ATV014晶型I和药学上可接受的辅料或赋形剂的药物组合物。一般是将治疗有效量的ATV014晶型I与一种或多种药用辅料混合或接触制成药物组合物或制剂，该药物组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。所述药物组合物或制剂可以用于治疗病毒感染相关疾病，或在预防、缓解和/或治疗SARS-CoV-2相关疾病等症状。

在一些实施方式中，一种药物组合物，含有ATV014游离碱，其中至少80％的化合物ATV014游离碱为所述ATV014晶型I。在一些实施方式中，一种药物组合物，含有ATV014游离碱，其中至少90％的ATV014游离碱为所述ATV014晶型I。在一些实施方式中，一种药物组合物，含有ATV014游离碱，其中至少95％的ATV014游离碱为所述ATV014晶型I。在一些实施方式中，一种药物组合物，含有ATV014游离碱，其中至少99％的ATV014游离碱为所述ATV014晶型I。

第三方面，提供一种前述晶型或前述药物组合物的用途。

一种前述晶型或前述药物组合物在制备用于预防、缓解和/或治疗病毒感染相关疾病或症状的药物中的用途。

所述病毒包括选自冠状病毒。在一些实施例中，所述病毒包括选自SARS-CoV-2或其突变株。

本发明所述的含有ATV014晶型I，可用于治疗病毒感染相关疾病，或可在预防、缓解和/或治疗SARS-CoV-2相关疾病等症状的方法中。

第四方面，提供ATV014晶型I的制备方法，其包括将ATV014溶于良溶剂中，所述ATV014可以为任意固体形式的ATV014，溶清后加入反溶剂，析出晶体，过滤，干燥，得到所述晶型。

所述将ATV014溶于良溶剂中可以为在室温条件下将ATV014溶于良溶剂中。

在一些实施例中，所述良溶剂选自二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇，或其组合；所述反溶剂选自水、甲基叔丁基醚或其组合。在一些实施例中，所述良溶剂为二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮或其组合，所述反溶剂为水。在一些实施例中，所述良溶剂为二甲基亚砜，所述反溶剂为水。在一些实施例中，所述良溶剂为N-甲基吡咯烷酮，所述反溶剂为水。在一些实施例中，所述良溶剂四氢呋喃，所述反溶剂为水或甲基叔丁基醚或其组合。在一些实施例中，所述良溶剂为二氯甲烷与甲醇的混合溶剂，所述反溶剂为甲基叔丁基醚。

有益效果

相比现有技术，本发明具有以下技术效果：

(1)本发明所提供的ATV014晶型I在吸湿条件下放置晶型和化学纯度没有发生改变，物理和化学稳定性良好。

(2)DVS结果表明，ATV014晶型I引湿性低，有利于长期贮存。

(3)本发明所提供的ATV014晶型I具有良好的溶解性和热稳定性，在特定的制剂具有更好的生物利用度和溶出曲线；其良好的溶解性和热稳定性适于在特定的药物制剂中使用。

术语定义

除非另外说明，否则如本文使用的以下术语和短语意图具有以下含义：

术语“晶型”是指在化合物晶格中的分子的一个独特有序排列和/或构象。

术语“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含有一种或多种其它晶型，其晶型纯度至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％，或其晶型含有其它晶型，所述其他晶型在晶型的总体积或重量百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01。

术语“基本上不含有”一种或多种其它晶型是指其它晶型的含量在总体积或重量中百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于4％，或少于3％，或少于2％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。

术语X-射线粉末衍射图“基本上如图所示”是指X-射线粉末衍射图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰出现在其图中。

术语“反溶剂”是指能促进溶液达到过度饱和状态或结晶的溶剂。在一些实施例中，ATV014在反溶剂中的溶解度小于0.001g/L,或小于0.01g/L,或小于0.1g/L,或小于0.2g/L,或小于0.3g/L,或小于0.4g/L,或小于0.5g/L,或小于0.6g/L,或小于0.8g/L,或小于1g/L,或小于2g/L,或小于3g/L,或小于4g/L,或小于5g/L,或小于6g/L,或小于7g/L,或小于8g/L,或小于9g/L,或小于10g/L。

当指图谱和/或图中数据的术语“峰或特征峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。

本发明中的数字均为近似值，无论有否使用“大约”或“约”等字眼。数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％、10％、15％或20％等差异。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N±1％，N±2％，N±3％，N±5％，N±7％，N±8％，N±10％，N±15％或N±20％值的数字会被明确地公开，其中“±”是指加或减。每当公开一个数值范围的一个下限，R^L，和一个上限，R^U，时，任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。特别是，包含了以下该范围内明确地公开的数值：R＝R^L+K*(R^U-R^L)，其中K是一个按1％的增量增加的从1％到100％的变量，即：1％、2％、3％、4％、5％、50％、51％、52％······95％、96％、97％、98％、99％或100％。另外，还明确地在此公开了上述以两个R数字定义的数值范围

本发明中“室温”指的是环境温度，温度由大约10℃到大约40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由大约20℃到大约30℃；在另一些实施例中，“室温”指的是温度由大约25℃到大约30℃；在又一些实施例中，“室温”指的是10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃等。

本文使用的术语“治疗”，除非另外表明，否则意指逆转、减轻该术语所适用的病症或疾患或这样的病症或疾患的一个或多个症状、抑制所述病症或疾患或其一个或多个症状的进展或防止所述病症或疾患或其一个或多个症状。如本文使用的术语“治疗”是指治疗行为，如“治疗”在上文刚定义的。

本发明上下文中“ATV014晶型I”、“ATV014游离碱晶型I”、“ATV014晶型I”与“ATV014游离碱晶型I”或ATV014游离碱晶型I表示同一含义。

附图说明

图1示本发明实施例制备的ATV014晶型I的X射线粉末衍射检测谱图；

图2示本发明实施例ATV014晶型I的差示扫描量热检测谱图(DSC)和热重分析谱图(TGA)；

图3示本发明实施例ATV014晶型I稳定性测试样品的XRPD叠加图谱；

图4示本发明实施例ATV014晶型I溶解度测定后剩余固体的XRPD叠加图谱。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例以对本发明作进一步的详细说明。

本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。

仪器参数

除非参数中另行规定，以下所有分析都在室温下进行。

X-射线粉末衍射研究

使用零背景样品盘，在装配有自动进样器的德国Bruker D8 Advance X射线衍射仪上收集X-射线粉末衍射图谱。所用辐射源为Cu kα

其中光管电压设定在40KV，光管电流设定在40mA。X-射线的发散狭缝为0.6mm。取适量样品在环境条件下于零背景样品盘中央，用洁净的载玻片轻压，得到一个平整的平面，并将零背景样品架固定。将样品以0.02°(2θ)的扫描步长在3-40°(2θ)范围内进行衍射分析。用于数据收集的软件为DIFFRAC.COMMANDER，数据用DIFFRAC.EVA分析和展示。

差示扫描量热法(DSC)

使用TA Insturment Discovery DSC 250型仪器，用带孔的加盖铝盘对样品进行DSC分析。将样品(约2-5mg)在铝盘中称量，用Tzero压盖，精密记录样品量，并将样品转移至仪器中进行测量。仪器用氮气以50mL/min吹扫。在30℃到300℃之间以10℃/min的加热速率收集数据。数据用TRIOS分析和展示。

热重分析法(TGA)

使用TA Instrument Discovery TGA 55型仪器，用开口的铝盘对样品进行TGA分析。通常将2–5mg样品放入预平衡的铝制样品盘中，并以10℃/min从环境温度加热至300℃。样品室保持25mL/min的氮气流。在TGA图谱中，横坐标标示温度(Temperature,℃)，纵坐标表示失重的百分含量(Weight(％))。

动态水分吸附分析(DVS)

使用DVS Intrinsic获得样品水分吸附/脱附数据。称取10-50mg样品放于样品室中，自动称重。按表1进行参数设置，分析样品吸湿性。

表1DVS参数设置

晶型的高效液相色谱(HPLC)检测

液相色谱分析所用到的仪器为安捷伦HPLC 1260系列，

表2.用于稳定性研究的HPLC方法

上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。

本发明中，一些化合物的缩写所表示的化合物结构，表3

在描述实验细节时，使用了某些缩写和缩略词。尽管它们中的大多数能被本领域技术人员所理解，但下表包含了这些缩写和缩略词的列表，表4

本发明式(ATV014)所示化合物的制备方法可参考现有技术公开的方法制备，如中国专利CN2021106212456中实施例1-3公开的方法制备，也可按照以下实施例的方法制备。

实施例1ATV014的制备

在500mL反应器中，安装好搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗，加入GS-441524(10g,0.03mol)，加入硫酸镁干燥的丙酮(300mL)，再加入2,2-二甲氧基丙烷(17g,0.16mol)，于室温下向体系中滴加浓硫酸(2.4mL,0.04mol)，5min后滴加完毕，固体开始溶解，升温至45℃继续反应4h，HPLC监测反应完全(OD-3柱，流动相：正己烷/异丙醇＝80:20，流速：0.8mL/min，进样量1μL)，停止反应，冰浴冷却后，向反应液中加入NaHCO₃固体(10g)，水(30mL)，继续用碳酸氢钠调pH至7-8、减压蒸馏去除溶剂，剩余物用乙酸乙酯(300mL)稀释，乙酸乙酯层分别用水(80mL)，饱和食盐水(80mL)洗，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液减压蒸馏至剩余100mL左右溶剂，将剩余物缓慢倒入冰浴冷却的石油醚中，并剧烈搅拌，洗出大量白色固体，抽滤得到10.5g白色固体的化合物1，收率为91％。

将150g的化合物1溶于15ml的二氯甲烷中，再加入环己甲酸和554.0mg的4-二甲氨基吡啶，搅拌10min后，加入10.2g的二环己基碳二亚胺，室温搅拌24h。经过柱层析分离(洗脱液为：石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝1/1)，得到化合物2(白色固体)。将化合物2溶于30mL质量百分比为37％的盐酸水溶液和150mL的四氢呋喃中，搅拌6小时后，加入碳酸钠调节pH至8，旋转蒸发除去有机溶剂得到ATV014白色固体。

实施例2ATV014晶型I的制备

通用方法：在室温条件下，将约26mg ATV014(实施例1制备的样品)，加入一定量的溶剂中，待样品完全溶解后，缓慢滴加一定量的反溶剂(不良溶剂)进行了反溶剂沉淀，过滤、干燥，获得相关ATV014晶型I。实验结果见表1。

表1：反溶剂沉淀实验结果

ATV014晶型I为无水晶型，它的晶型I的X射线粉末衍射图谱如图1所示，完整的吸收峰如表2所示，晶型I的差示扫描量热曲线基本上如图2所示；晶型I的热重分析曲线图谱基本如图2所示。

ATV014晶型I，通过使用Cu-Kɑ辐射的X射线粉末衍射仪，在下列2θ角处具有衍射峰：

表2:

/>

实施例3固体稳定性研究

取实施例2所得批号为41579-025-C1的ATV014晶型I用于固体稳定性研究，如表5所示条件进行放置，然后检测其XRPD和纯度。实验结果见表3，XRPD叠加图谱如图3所示。ATV014晶型I在40℃/75％RH、60℃和92.5％RH条件下放置7天后，其物理和化学性质稳定。

表3.晶型I的稳定性测定结果

实施例4：溶解度测定

根据成盐筛选研究结果，在FaSSIF、FeSSIF、SGF和水中，于37℃条件下测定了实施例2所得批号为41579-025-C5的ATV014晶型I在0.5小时、2小时和24小时的溶解度。溶解度及pH值结果见表4。样品的溶解度具有pH依赖性，即pH值越低，溶解度越高。ATV014晶型I在SGF中的溶解度最高，约为2.9mg/mL；在水中的溶解度最低，约为0.005mg/mL。溶解度测定过程中，剩余固体的XRPD图谱与ATV014晶型I一致，晶型未改变。XRPD图谱如图4所示。

表4.溶解度测试结果

实施例5：ATV014晶型I表征数据检测

取实施例2批号为41579-025-C5所得ATV014晶型I，检测其PLM(偏光显微镜分析)、XRPD(粉末X射线衍射)、DSC(差示扫描量热法)、TGA(热重分析)和DVS(动态水分吸附仪)，结果如表5所述。

表5：ATV014晶型I数据总结

a)该批样品的纯度为99.15％

本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims

1.一种ATV014的晶型，其结构如式ATV014所示，

（ATV014）

所述ATV014的晶型为晶型I，其特征在于，所述ATV014晶型I的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ在9.69±0.2°、9.84±0.2°、13.189±0.2°、15.61±0.2°、17.41±0.2°、17.74±0.2°、18.70±0.2°、19.38±0.2°、21.31±0.2°、23.88±0.2°和26.01±0.2°处有特征峰。

2.一种ATV014的晶型，所述ATV014的晶型为晶型I，其特征在于，所述ATV014晶型I的X射线粉末衍射图谱进一步包括以下在衍射角2θ处的特征峰：19.615±0.2°、20.302±0.2°、22.615±0.2°、24.196±0.2°和24.409±0.2°。

3.根据权利要求1所述的ATV014的晶型，其特征在于，所述ATV014晶型I的X射线粉末衍射图谱如图1所示。

4.根据权利要求1所述的ATV014的晶型，其特征在于，所述ATV014晶型I的差示扫描量热曲线中在212℃-238℃处有吸热峰。

5.根据权利要求4所述的ATV014的晶型，其特征在于，所述ATV014晶型I的差示扫描量热曲线中在220℃-235℃处有吸热峰。

6.根据权利要求5所述的ATV014的晶型，其特征在于，所述ATV014晶型I的差示扫描量热曲线中有吸热峰，吸热峰的峰值在226℃-230℃。

7.根据权利要求6所述的ATV014的晶型，其特征在于，所述ATV014晶型I的差示扫描量热曲线如图2中的差示扫描量热曲线图所示。

8.根据权利要求1所述的ATV014的晶型，其特征在于，所述ATV014晶型I的热重分析曲线中在30℃-200℃的失重小于1%。

9.根据权利要求8所述的ATV014的晶型，其特征在于，所述ATV014晶型I的热重分析曲线中在30℃-200℃的失重小于0.5%。

10.根据权利要求9所述的ATV014的晶型，其特征在于，所述ATV014晶型I的热重分析曲线中如图2中的热重分析曲线图所示。

11.权利要求1-10任一项所述ATV014的晶型的制备方法，其包括将ATV014溶于良溶剂中，所述ATV014为任意固体形式的ATV014，溶清后加入反溶剂，析出晶体，过滤，干燥，得到所述ATV014晶型I。

12.权利要求11所述的制备方法，所述良溶剂包括选自二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇，或其组合；所述反溶剂包括选自水、甲基叔丁基醚或其组合。

13.权利要求12所述的制备方法，所述良溶剂为二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮或其组合，所述反溶剂为水；或者所述良溶剂四氢呋喃，所述反溶剂为水或甲基叔丁基醚或其组合；或者所述良溶剂为二氯甲烷与甲醇的混合溶剂，所述反溶剂为甲基叔丁基醚。

14.一种药物组合物，所述的药物组合物包含治疗有效量的权利要求1-10任一所述的ATV014的晶型及药学上可接受的赋形剂。

15.一种权利要求1-10任一项所述的ATV014的晶型或者权利要求14所述的药物组合物在制备用于缓解和/或治疗病毒感染相关疾病或症状的药物中的用途，所述病毒包括选自SARS-CoV-2或其突变株。