CN114790210A - 一种核苷类化合物盐的晶型 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种核苷类化合物盐的晶型，属于医药技术领域。所述核苷类化合物为化合物ATV014，本发明重点考察了化合物ATV014是否存在多种固体形态，意外的，我们发现了化合物ATV014存在多种稳定的固体形态，包括：ATV‑014盐酸盐晶型I、ATV‑014盐酸盐晶型II、ATV‑014盐酸盐晶型III、ATV‑014盐酸盐晶型IV、ATV‑014氢溴酸盐晶型I、ATV‑014对甲苯磺酸盐晶型I。本发明所提供的化合物ATV014盐的晶型具有良好的溶解性和热稳定性，在特定的制剂具有更好的生物利用度和溶出曲线；其良好的渗透性和热稳定性适于在特定的药物制剂中使用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种核苷类化合物盐的晶型。
背景技术
新冠病毒是一种具有包膜的单链RNA病毒，为β属冠状病毒。与SARS 和MERS类似，SARS-CoV-2基因组编码非结构蛋白：3C样蛋白酶 (3-chymotrypsin-like protease，3CLpro)、木瓜蛋白酶样蛋白酶 (papain-likeprotease，PLpro)、解旋酶(helicase)和RNA依赖RNA聚合酶 (RNA-dependent RNA polymerase，RdRp)；结构蛋白：如棘突糖蛋白(spikeglycoprotein)和附属蛋白(accessory proteins)。新冠病毒的表面棘突糖蛋白与人体 细胞表面血管紧张素转换酶(ACE2)受体的结合从而感染人的呼吸道上皮细胞。 病毒在进入宿主细胞后解体，将核衣壳和病毒RNA释放到细胞质中，病毒RNA 5′末端开放阅读框(ORF1a/b)将编码多聚蛋白质(pp1a和pp1ab)，它们对病毒复 制所需酶的加工、成熟起重要作用。pp1a和pp1ab可被木瓜蛋白酶样蛋白酶 (PLpro)和3C样蛋白酶(3CLpro)裂解，产生非结构蛋白，包括RNA依赖性RNA 聚合酶和解螺旋酶等，它们对于新冠病毒的转录和复制的起着关键的作用。目 前，冠状病毒识别受体的表面棘突糖蛋白、参与复制及转录过程的重要蛋白 3CLpro、PLpro与RdRp是四个十分具有抗病毒药物研发吸引力的靶点。
通过申请人前期对瑞德西韦及其前药化合物GS-441524的研究(Li,et al.,J.Med.Chem.2020)，发现化合物GS-441524在小鼠体内的活性测试中产生了优 于瑞德西韦的抗病毒作用。化合物GS-441524虽然与瑞德西韦的作用机理类似， 但其显示了更好的安全性。因此，申请人已申请了描述化合物GS-441524在预 防、缓解和/或治疗SARS-CoV-2的药物的应用专利(申请号或专利号 202011000517.2)。
化合物GS-441524其结构如下所示：
式ATV014所示化合物是化合物GS-441524的一种衍生物，经发明人研究 发现，式ATV014所示化合物相比化合物GS-441524具有更好的活性和生物利 用度。
化合物ATV014其结构如下所示：
药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一 药物的不同晶型在外观、流动性、溶解度、储存稳定性、生物利用度等理化性 质方面可能会有显著不同，可能存在极大差异，会对药物的储存转移、应用、 稳定性、疗效等产生不同的影响；为了得到有效的利于生产或利于药物制剂的 晶型，需要对药物的结晶行为进行全面的考察，以得到满足生产要求的晶型。
本发明通过对化合物ATV014进行大量实验研究，得到了该化合物及其盐 的新晶型，该新晶型具有稳定性好，光照高温高湿条件下稳定，制备工艺简单 易操作等优越性质，在工业生产中具有优越性。对化合物ATV014新晶型的研 究，提供了提高该医药产品整体性能(如易于合成或处理、提高溶出度或提高稳 定性和保质期)的机会，同时扩大了制剂科学家设计该药品时可用的材料品种， 对药物研发至关重要。
发明内容
发明概述
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本 发明的一个目的在于提供化合物ATV014盐的晶型及其制备方法，本发明重点 考察了化合物ATV014是否存在多种固体形态，意外的，我们发现了化合物 ATV014存在多种稳定的固体形态，包括：ATV-014盐酸盐晶型I、ATV-014盐 酸盐晶型II、ATV-014盐酸盐晶型III、ATV-014盐酸盐晶型IV、ATV-014氢溴 酸盐晶型I、ATV-014对甲苯磺酸盐晶型I。
其中，化合物ATV014其结构如下所示：
本发明所提供的化合物ATV014盐的晶型具有良好的溶解性和热稳定性， 在特定的制剂具有更好的生物利用度和溶出曲线；其良好的渗透性和热稳定性 适于在特定的药物制剂中使用。
发明详述
为解决上述问题，本发明提供以下技术方案。
第一方面，提供一种化合物ATV-014游离碱或其盐的晶型。
根据本发明的一个方面，本发明提供了：化合物ATV-014盐酸盐晶型I、 化合物ATV-014盐酸盐晶型II、化合物ATV-014盐酸盐晶型III、化合物ATV-014 盐酸盐晶型IV、化合物ATV-014氢溴酸盐晶型I、化合物ATV-014对甲苯磺 酸盐晶型I。
化合物ATV-014盐酸盐晶型I
在一些实施方式中，提供了化合物ATV-014盐酸盐晶型I，其中，所述盐 酸盐晶型I为溶剂化物。
在一些实施方式中，所述盐酸盐晶型I具有基本上如图2所示的X射线粉 末衍射图谱(XRPD图谱)。
在一些实施方式中，所述盐酸盐晶型I具有的差示扫描量热曲线(DSC)基 本上如图9中差示扫描量热曲线所示。
在一些实施方式中，所述盐酸盐晶型I具有的热重分析曲线(TGA)基本上 如图9中热重分析曲线所示。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型I至少有一种、至少 两种或下列所有的(a)-(c)均适用：(a)晶型I具有基本上如图2所示的X射线粉 末衍射图谱(XRPD图谱)；(b)晶型I具有的差示扫描量热曲线(DSC)基本上如 图9中差示扫描量热曲线所示；(c)晶型I具有的热重分析曲线(TGA)基本上如 图9中热重分析曲线所示。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型I具有如下属性：
(a)晶型I具有基本上如图2所示的X射线粉末衍射图谱(XRPD图谱)；
(b)晶型I具有的差示扫描量热曲线(DSC)基本上如图9中差示扫描量热 曲线所示；和
(c)晶型I具有的热重分析曲线(TGA)基本上如图9中热重分析曲线所示。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型I具有至少显示2个、 至少3个、至少4个、至少5个或至少6个2θ度反射的XRPD图案，其最大 强度与XRPD图案大致如图2所示。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型I的差示扫描量热曲 线在120℃-170℃有吸热峰。在一些实施例中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶 型I的差示扫描量热曲线在125℃-165℃有吸热峰。在一些实施例中，所述化合 物ATV-014盐酸盐晶型I的差示扫描量热曲线有吸热峰，所述吸热峰的峰值为 141℃-151℃或143℃-149℃。在一些实施例中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶 型I的差示扫描量热曲线基本上如图9中差示扫描量热曲线所示。
在一些实施例中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型I的差示扫描量热曲线 中显示其熔点为136.55±5℃。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型I的差示扫描量热曲 线中在137℃-146℃处具有吸热峰，热焓值为81J/g，为脱溶剂合并熔融峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型I的热重分析曲线在 110℃-170℃的失重小于10％或者小于9％或者小于8％。在一些实施例中，所述 化合物ATV-014盐酸盐晶型I的热重分析曲线中在110℃-170℃的温度范围的失 重在7.1％以下。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型I在显微镜下为不规 则片状晶体，其显微镜照片如图13所示。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型I的NMR图谱如图 14所示。
由图14中的NMR图谱中可见化学位移，说明该样品为盐型。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型I的X射线粉末衍射 图谱在衍射角2θ±0.2°为5.16、15.53和20.76处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型I的X射线粉末衍射 图谱在衍射角2θ±0.2°为5.16、15.53和20.76处有特征峰，并且在衍射角2θ±0.2° 为10.33、22.75和24.19中的1处，2处或3处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型I的X射线粉末衍射 图谱在衍射角2θ±0.2°为5.16、15.53和20.76处有特征峰，并且在衍射角2θ±0.2° 为10.33、22.75和24.19中的1处或2处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型I的X射线粉末衍射 图谱在衍射角2θ±0.2°为5.16、15.53和20.76处有特征峰，并且在衍射角2θ±0.2° 为10.33、22.75和24.19中的1处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型I的X射线粉末衍射 图谱在衍射角2θ±0.2°为5.16、15.53和20.76处有特征峰，并且在衍射角2θ±0.2° 为10.33、22.75和24.19中的2处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型I的X射线粉末衍射 图谱在衍射角2θ±0.2°为5.16、10.33、15.53、20.76、22.75和24.19处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型I的X射线粉末衍射 图谱在衍射角2θ±0.2°为5.16、10.33、15.53、20.76、22.75和24.19中的至少有 三处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型I的X射线粉末衍射 图谱在衍射角2θ±0.2°为5.16、10.33、15.53、20.76、22.75和24.19处有特征峰， 并且在衍射角2θ±0.2°为23.88和26.01中的1处或2处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型I的X射线粉末衍射 图谱在衍射角2θ±0.2°为5.16、10.33、15.53、20.76、22.75和24.19处有特征峰， 并且在衍射角2θ±0.2°为23.88和26.01中的1处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型I的X射线粉末衍射 图谱在衍射角2θ±0.2°为5.16、10.33、15.53、20.76、22.75、23.88、24.19和26.01 处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型I的X射线粉末衍射 图谱在衍射角2θ±0.2°为5.16、10.33、15.53、20.76、22.75、23.88、24.19和26.01 中的至少有三处有特征峰。
化合物ATV-014盐酸盐晶型II
在一些实施方式中，提供了化合物ATV-014盐酸盐晶型II，其中，所述盐 酸盐晶型II为溶剂化物/水合物。
在一些实施方式中，所述盐酸盐晶型II具有基本上如图3所示的X射线粉 末衍射图谱(XRPD图谱)。
在一些实施方式中，所述盐酸盐晶型II具有的差示扫描量热曲线(DSC)基 本上如图10中差示扫描量热曲线所示。
在一些实施方式中，所述盐酸盐晶型II具有的热重分析曲线(TGA)基本上 如图10中热重分析曲线所示。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型II至少有一种、至 少两种或下列所有的(a)-(c)均适用：(a)晶型II具有基本上如图3所示的X射 线粉末衍射图谱(XRPD图谱)；(b)晶型II具有的差示扫描量热曲线(DSC)基 本上如图10中差示扫描量热曲线所示；(c)晶型II具有的热重分析曲线(TGA) 基本上如图10中热重分析曲线所示。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型II具有如下属性：
(a)晶型II具有基本上如图3所示的X射线粉末衍射图谱(XRPD图谱)；
(b)晶型II具有的差示扫描量热曲线(DSC)基本上如图10中差示扫描量 热曲线所示；和
(c)晶型II具有的热重分析曲线(TGA)基本上如图10中热重分析曲线所 示。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型II具有至少显示2 个、至少3个、至少4个、至少5个或至少6个2θ度反射的XRPD图案，其 最大强度与XRPD图案大致如图3所示。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型II的差示扫描量热曲 线在100℃-150℃有吸热峰。在一些实施例中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶 型II的差示扫描量热曲线有吸热峰，所述吸热峰的峰值为135℃-145℃。在一 些实施例中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型II的差示扫描量热曲线有吸热峰， 所述吸热峰的峰值为136℃-143℃。在一些实施例中，所述化合物ATV-014盐 酸盐晶型II的差示扫描量热曲线基本上如图10中差示扫描量热曲线所示。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型II的差示扫描量热曲 线显示其熔点为126.75±5℃。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型II的热重分析曲线在 70℃-170℃的失重小于10％。在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐 晶型II的热重分析曲线在70℃-170℃的失重小于8％。在一些实施方式中，所 述化合物ATV-014盐酸盐晶型II的热重分析曲线中在70-170℃的失重在5.6％ 以下。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型II为不规则片状晶体， 其显微镜照片如图15所示。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型II的NMR图谱如图 16所示。
由图16中的NMR图谱中可见化学位移，说明该样品为盐型，并且NMR 检测到有3.3％的异丙醇和1％的甲基叔丁基醚。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型II的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.23、10.43和18.79处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型II的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.23、10.43和18.79处有特征峰，并且在衍射角 2θ±0.2°为9.88、14.05和22.28中的1处，2处或3处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型II的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.23、10.43和18.79处有特征峰，并且在衍射角 2θ±0.2°为9.88、14.05和22.28中的1处或2处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型II的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.23、10.43和18.79处有特征峰，并且在衍射角 2θ±0.2°为9.88、14.05和22.28中的1处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型II的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.23、10.43和18.79处有特征峰，并且在衍射角 2θ±0.2°为9.88、14.05和22.28中的2处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型II的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.23、9.88、10.43、14.05、18.79和22.28处有特征 峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型II的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.23、9.88、10.43、14.05、18.79和22.28中的至少 有三处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型II的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.23、9.88、10.43、14.05、18.79和22.28处有特征 峰，并且在衍射角2θ±0.2°为15.68、19.46和21.38中的1处，2处或3处有特 征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型II的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.23、9.88、10.43、14.05、18.79和22.28处有特征 峰，并且在衍射角2θ±0.2°为15.68、19.46和21.38中的1处或2处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型II的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.23、9.88、10.43、14.05、18.79和22.28处有特征 峰，并且在衍射角2θ±0.2°为15.68、19.46和21.38中的1处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型II的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.23、9.88、10.43、14.05、18.79和22.28处有特征 峰，并且在衍射角2θ±0.2°为15.68、19.46和21.38中的2处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型II的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.23、9.88、10.43、14.05、15.68、18.79、19.46、21.38 和22.28处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型II的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.23、9.88、10.43、14.05、15.68、18.79、19.46、21.38 和22.28中的至少有三处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型II的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.23、9.88、10.43、14.05、15.68、18.79、19.46、21.38 和22.28，并且在衍射角2θ±0.2°为17.81、20.37和23.96中的1处，2处或3处 有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型II的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.23、9.88、10.43、14.05、15.68、18.79、19.46、21.38 和22.28处有特征峰，并且在衍射角2θ±0.2°为17.81、20.37和23.96中的1处 或2处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型II的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.23、9.88、10.43、14.05、15.68、18.79、19.46、21.38 和22.28处有特征峰，并且在衍射角2θ±0.2°为17.81、20.37和23.96中的2处 有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型II的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.23、9.88、10.43、14.05、15.68、18.79、19.46、21.38 和22.28处有特征峰，并且在衍射角2θ±0.2°为17.81、20.37和23.96中的1处 有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型II的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.23、9.88、10.43、14.05、15.68、17.81、18.79、19.46、 20.37、21.38、22.28和23.96处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型II的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.23、9.88、10.43、14.05、15.68、17.81、18.79、19.46、 20.37、21.38、22.28和23.96中的至少有三处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型II的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.23、9.88、10.43、14.05、15.68、17.81、18.79、19.46、 20.37、21.38、22.28和23.96处有特征峰，并且在衍射角2θ±0.2°为22.81和37.05 中的1处或2处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型II的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.23、9.88、10.43、14.05、15.68、17.81、18.79、19.46、 20.37、21.38、22.28和23.96处有特征峰，并且在衍射角2θ±0.2°为22.81和37.05 中的1处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型II的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.23、9.88、10.43、14.05、15.68、17.81、18.79、19.46、 20.37、21.38、22.28、22.81、23.96和37.05处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型II的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.23、9.88、10.43、14.05、15.68、17.81、18.79、19.46、 20.37、21.38、22.28、22.81、23.96和37.05中的至少有三处有特征峰。
化合物ATV-014盐酸盐晶型III
在一些实施方式中，提供了化合物ATV-014盐酸盐晶型III，其中，所述 盐酸盐晶型III为溶剂化物。
在一些实施方式中，所述盐酸盐晶型III具有基本上如图4所示的X射线 粉末衍射图谱(XRPD图谱)。
在一些实施方式中，所述盐酸盐晶型III具有的差示扫描量热曲线(DSC)基 本上如图11中差示扫描量热曲线所示。
在一些实施方式中，所述盐酸盐晶型III具有的热重分析曲线(TGA)基本上 如图11中热重分析曲线所示。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型III至少有一种、至 少两种或下列所有的(a)-(c)均适用：(a)晶型III具有基本上如图4所示的X射 线粉末衍射图谱(XRPD图谱)；(b)晶型III具有的差示扫描量热曲线(DSC)基 本上如图11中差示扫描量热曲线所示；(c)晶型III具有的热重分析曲线(TGA) 基本上如图11中热重分析曲线所示。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型III具有如下属性：
(a)晶型III具有基本上如图4所示的X射线粉末衍射图谱(XRPD图谱)；
(b)晶型III具有的差示扫描量热曲线(DSC)基本上如图11中差示扫描 量热曲线所示；和
(c)晶型III具有的热重分析曲线(TGA)基本上如图11中热重分析曲线所 示。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型III具有至少显示2 个、至少3个、至少4个、至少5个或至少6个2θ度反射的XRPD图案，其 最大强度与XRPD图案大致如图4所示。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型III的差示扫描量热 曲线在90℃-170℃有吸热峰。在一些实施方式中，所述盐酸盐晶型III的差示 扫描量热曲线在125℃-170℃有吸热峰。在一些实施方式中，所述盐酸盐晶型 III的差示扫描量热曲线在90℃-125℃有吸热峰，所述吸热峰为脱溶剂峰。在一 些实施方式中，所述盐酸盐晶型III的差示扫描量热曲线有吸热峰，所述吸热峰 的峰值为101℃-120和/或130℃-138℃。在一些实施方式中，所述盐酸盐晶型 III的差示扫描量热曲线基本上如图11中差示扫描量热曲线所示。
在一些实施方式中，所述盐酸盐晶型III的差示扫描量热曲线显示其熔点为134.32±5℃。
在一些实施方式中，所述盐酸盐晶型III的热重分析曲线在70℃-170℃的 失重小于10％或者小于9％。在一些实施例中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶 型III的热重分析曲线中在70-170℃的温度范围的失重在8.6％以下。在一些实 施方式中，所述盐酸盐晶型III的热重分析曲线基本上如图11中热重分析曲线 所示。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型III在显微镜下为不 规则片状晶体，其显微镜照片如图17所示。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型III的NMR图谱如图 18所示。
由图18中的NMR图谱中可见明显的化学位移，表明该样品为盐型，并且 NMR检测到7.1％的二氯甲烷。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型III的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.28、14.03和18.99处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型III的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.28、14.03和18.99处有特征峰，并且在衍射角 2θ±0.2°为10.54、15.84和21.16中的1处，2处或3处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型III的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.28、14.03和18.99处有特征峰，并且在衍射角 2θ±0.2°为10.54、15.84和21.16中的1处或2处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型III的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.28、14.03和18.99处有特征峰，并且在衍射角 2θ±0.2°为10.54、15.84和21.16中的1处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型III的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.28、14.03和18.99处有特征峰，并且在衍射角 2θ±0.2°为10.54、15.84和21.16中的2处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型III的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.28、10.54、14.03、15.84、18.99和21.16处有特征 峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型III的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.28、10.54、14.03、15.84、18.99和21.16中的至少 有三处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型III的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.28、10.54、14.03、15.84、18.99和21.16处有特征 峰，并且在衍射角2θ±0.2°为17.67、22.49和27.51中的1处，2处或3处有特 征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型III的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.28、10.54、14.03、15.84、18.99和21.16处有特征 峰，并且在衍射角2θ±0.2°为17.67、22.49和27.51中的1处或2处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型III的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.28、10.54、14.03、15.84、18.99和21.16处有特征 峰，并且在衍射角2θ±0.2°为17.67、22.49和27.51中的1处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型III的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.28、10.54、14.03、15.84、18.99和21.16处有特征 峰，并且在衍射角2θ±0.2°为17.67、22.49和27.51中的2处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型III的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.28、10.54、14.03、15.84、17.67、18.99、21.16、 22.49和27.51处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型III的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.28、10.54、14.03、15.84、17.67、18.99、21.16、 22.49和27.51中的至少有三处有特征峰。
化合物ATV-014盐酸盐晶型IV
在一些实施方式中，所述盐酸盐晶型IV具有基本上如图5所示的X射线 粉末衍射图谱(XRPD图谱)。
在一些实施方式中，所述盐酸盐晶型IV具有的差示扫描量热曲线(DSC)基 本上如图12中差示扫描量热曲线所示。
在一些实施方式中，所述盐酸盐晶型IV具有的热重分析曲线(TGA)基本上 如图12中热重分析曲线所示。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型IV至少有一种、至 少两种或下列所有的(a)-(c)均适用：(a)晶型IV具有基本上如图5所示的X射 线粉末衍射图谱(XRPD图谱)；(b)晶型IV具有的差示扫描量热曲线(DSC)基 本上如图12中差示扫描量热曲线所示；(c)晶型IV具有的热重分析曲线(TGA) 基本上如图12中热重分析曲线所示。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型IV具有如下属性：
(a)晶型IV具有基本上如图5所示的X射线粉末衍射图谱(XRPD图谱)；
(b)晶型IV具有的差示扫描量热曲线(DSC)基本上如图12中差示扫描 量热曲线所示；和
(c)晶型IV具有的热重分析曲线(TGA)基本上如图12中热重分析曲线所 示。
在一些实施方式中，所述盐酸盐晶型IV的差示扫描量热曲线在180℃ -200℃有吸热峰。在一些实施方式中，所述盐酸盐晶型IV的差示扫描量热曲线 有吸热峰，所述吸热峰的峰值为183℃-190℃。在一些实施方式中，所述盐酸 盐晶型IV的差示扫描量热曲线基本上如图12中差示扫描量热曲线所示。
在一些实施方式中，所述盐酸盐晶型IV的差示扫描量热曲线显示其熔点 为182.50±5℃。
在一些实施方式中，所述盐酸盐晶型IV的热重分析曲线在30℃-150℃的 失重小于2％。在一些实施方式中，所述盐酸盐晶型IV的热重分析曲线在30℃ -150℃的失重小于1％。在一些实施方式中，所述盐酸盐晶型IV的热重分析曲 线在30℃-150℃的失重小于0.5％。在一些实施方式中，所述盐酸盐晶型IV的 热重分析曲线在30℃-150℃的失重小于0.2％。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型IV具有至少显示2 个、至少3个、至少4个、至少5个或至少6个2θ度反射的XRPD图案，其 最大强度与XRPD图案大致如图5所示。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型IV在显微镜下为不 规则形状的晶体，其显微镜照片如图19所示。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型IV的NMR图谱如图 20所示。
由图20中的NMR检测到0.3％的甲醇。
使用TGA化合物ATV-014盐酸盐晶型IV加热到100℃进行热处理。剩 余固体的XRPD图谱与未加热的初始晶型一致，并且NMR图谱中仍可见约 0.3％的甲醇；TGA显示，加热后的样品在100-160℃之间有1％的失重，说明 溶剂释放的温度高于100℃。化合物ATV-014盐酸盐晶型IV热处理前后样品 的XRPD叠加图谱数据图谱如图21所示；化合物ATV-014盐酸盐晶型IV热处 理后的TGA和DSC图谱如图22所示。化合物ATV-014盐酸盐晶型IV热处理 后NMR图谱如图23所示。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型IV的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.28、10.63和19.13处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型IV的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.28、10.63和19.13处有特征峰，并且在衍射角 2θ±0.2°为9.63、14.10和16.82中的1处，2处或3处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型IV的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.28、10.63和19.13处有特征峰，并且在衍射角 2θ±0.2°为9.63、14.10和16.82中的1处或2处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型IV的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.28、10.63和19.13处有特征峰，并且在衍射角 2θ±0.2°为9.63、14.10和16.82中的1处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型IV的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.28、10.63和19.13处有特征峰，并且在衍射角 2θ±0.2°为9.63、14.10和16.82中的2处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型IV的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.28、9.63、10.63、14.10、16.82和19.13处有特征 峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型IV的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.28、9.63、10.63、14.10、16.82和19.13中的至少 有三处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型IV的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.28、9.63、10.63、14.10、16.82和19.13处有特征 峰，并且在衍射角2θ±0.2°为10.19、15.99和17.62中的1处，2处或3处有特 征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型IV的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.28、9.63、10.63、14.10、16.82和19.13处有特征 峰，并且在衍射角2θ±0.2°为10.19、15.99和17.62中的1处或2处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型IV的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.28、9.63、10.63、14.10、16.82和19.13处有特征 峰，并且在衍射角2θ±0.2°为10.19、15.99和17.62中的1处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型IV的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.28、9.63、10.63、14.10、16.82和19.13处有特征 峰，并且在衍射角2θ±0.2°为10.19、15.99和17.62中的2处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型IV的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.28、9.63、10.19、10.63、14.10、15.99、16.82、17.62 和19.13处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型IV的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.28、9.63、10.19、10.63、14.10、15.99、16.82、17.62 和19.13中的至少有三处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型IV的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.28、9.63、10.19、10.63、14.10、15.99、16.82、17.62 和19.13处有特征峰，并且在衍射角2θ±0.2°为22.27、23.19和27.74中的1处， 2处或3处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型IV的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.28、9.63、10.19、10.63、14.10、15.99、16.82、17.62 和19.13处有特征峰，并且在衍射角2θ±0.2°为22.27、23.19和27.74中的1处 或2处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型IV的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.28、9.63、10.19、10.63、14.10、15.99、16.82、17.62 和19.13处有特征峰，并且在衍射角2θ±0.2°为22.27、23.19和27.74中的1处 有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型IV的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.28、9.63、10.19、10.63、14.10、15.99、16.82、17.62 和19.13处有特征峰，并且在衍射角2θ±0.2°为22.27、23.19和27.74中的2处 有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型IV的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.28、9.63、10.19、10.63、14.10、15.99、16.82、17.62、 19.13、22.27、23.19和27.74处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型IV的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.28、9.63、10.19、10.63、14.10、15.99、16.82、17.62、 19.13、22.27、23.19和27.74中的至少有三处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型IV的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.28、9.63、10.19、10.63、14.10、15.99、16.82、17.62、 19.13、22.27、22.56、23.19和27.74处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型IV的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.28、9.63、10.19、10.63、14.10、15.99、16.82、17.62、 19.13、22.27、22.56、23.19和27.74中的至少有三处有特征峰。
化合物ATV-014氢溴酸盐晶型I
在一些实施方式中，提供了化合物ATV-014氢溴酸盐晶型I，其中，所述 氢溴酸盐晶型I为基本上无水晶型。
在一些实施方式中，所述氢溴酸盐晶型I具有基本上如图7所示的X射线 粉末衍射图谱(XRPD图谱)。
在一些实施方式中，所述氢溴酸盐晶型I具有的差示扫描量热曲线(DSC) 基本上如图14中差示扫描量热曲线所示。
在一些实施方式中，所述氢溴酸盐晶型I具有的热重分析曲线(TGA)基本 上如图14中热重分析曲线所示。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014氢溴酸盐晶型I至少有一种、至 少两种或下列所有的(a)-(c)均适用：(a)晶型I具有基本上如图7所示的X射线 粉末衍射图谱(XRPD图谱)；(b)晶型I具有的差示扫描量热曲线(DSC)基本上 如图14中差示扫描量热曲线所示；(c)晶型I具有的热重分析曲线(TGA)基本 上如图14中热重分析曲线所示。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014氢溴酸盐晶型I具有如下属性：
(a)晶型I具有基本上如图7所示的X射线粉末衍射图谱(XRPD图谱)；
(b)晶型I具有的差示扫描量热曲线(DSC)基本上如图14中差示扫描量 热曲线所示；和
(c)晶型I具有的热重分析曲线(TGA)基本上如图14中热重分析曲线所示。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014氢溴酸盐晶型I具有至少显示2 个、至少3个、至少4个、至少5个或至少6个2θ度反射的XRPD图案，其 最大强度与XRPD图案大致如图7所示。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014氢溴酸酸盐晶型I的热重分析曲 线在100℃-160℃的失重小于2％。在一些实施方式中，所述化合物ATV-014氢 溴酸酸盐晶型I的热重分析曲线在100℃-160℃的失重小于1.5％。在一些实施 方式中，所述化合物ATV-014氢溴酸酸盐晶型I的热重分析曲线基本上如图14 中的热重分析曲线所示。
在一些实施例中，所述化合物ATV-014氢溴酸盐晶型I的热重分析曲线中 在室温-170℃的温度范围内没有明显失重。在一些实施方式中，所述化合物 ATV-014氢溴酸酸盐晶型I的差示扫描量热曲线在130℃-170℃有吸热峰。在一 些实施方式中，所述化合物ATV-014氢溴酸酸盐晶型I的差示扫描量热曲线有 吸热峰，所述吸热峰的峰值为138℃-145℃。在一些实施方式中，所述化合物 ATV-014氢溴酸酸盐晶型I的差示扫描量热曲线有吸热峰，所述吸热峰的峰值 为59℃-66℃，所述吸热峰为脱溶剂峰。在一些实施方式中，所述化合物ATV-014 氢溴酸酸盐晶型I的差示扫描量热曲线基本上如图14中差示扫描量热曲线所 示。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014氢溴酸酸盐晶型I的热重分析曲 线显示其熔点为132.75±5℃。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014氢溴酸盐晶型I的差示扫描量热 曲线中在66℃-68℃和183-187℃处具有吸热峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014氢溴酸盐晶型I在显微镜下为针 状晶体，其显微镜照片如图24所示。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014氢溴酸盐晶型I的NMR图谱如 图25所示。
由图25中的NMR图谱中可见化学位移，说明该样品为盐型，另外NMR 还检测到样品中有0.2％的乙酸乙酯。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014氢溴酸盐晶型I的离子色谱分析 结果如图26所示。
由图26可知，结果表明样品中的溴离子含量为16.8％，相当于约1mol的 氢溴酸(理论溴离子含量为16.6％)。
将化合物ATV-014氢溴酸盐晶型I用DSC加热到90℃进行热处理，样品 在冷却阶段可见一个放热峰，推测降温过程中发生了重结晶，另外，在第二个 加热阶段仍可见约68℃处的吸热峰，如图27所示。热处理后剩余固体的XRPD 图谱与热处理前的初始晶型一致，如图30所示。
上述结果说明，DSC图谱中68℃的吸热峰是由于晶型转变导致的，该转 变过程可能伴随着样品熔融。
DVS结果显示化合物ATV-014氢溴酸盐晶型I具有吸湿性，并且在DVS 测试中转变为玻璃态固体。在吸附过程中，样品在0–70％RH条件下的吸湿增 重量为0.2％；而在70-90％RH条件下，样品吸水量显著增加，在90％RH时吸 湿增重为18.8％；样品的脱吸附具有滞后现象，并且样品在脱吸附过程结束后 仍含有2.9％的水份残留，如图28－29所示。DVS测试后剩余固体转变为无定 型，如图31所示。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014氢溴酸盐晶型I的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为3.78、13.20和16.88处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014氢溴酸盐晶型I的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为3.78、13.20和16.88处有特征峰，并且在衍射角 2θ±0.2°为15.41、17.46和26.38中的1处，2处或3处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014氢溴酸盐晶型I的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为3.78、13.20和16.88处有特征峰，并且在衍射角 2θ±0.2°为15.41、17.46和26.38中的1处或2处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014氢溴酸盐晶型I的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为3.78、13.20和16.88处有特征峰，并且在衍射角 2θ±0.2°为15.41、17.46和26.38中的1处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014氢溴酸盐晶型I的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为3.78、13.20和16.88处有特征峰，并且在衍射角 2θ±0.2°为15.41、17.46和26.38中的2处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014氢溴酸盐晶型I的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为3.78、13.20、15.41、16.88、17.46和26.38处有特征 峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014氢溴酸盐晶型I的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为3.78、13.20、15.41、16.88、17.46和26.38中的至少 有三处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014氢溴酸盐晶型I的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为3.78、13.20、15.41、16.88、17.46和26.38处有特征 峰，并且在衍射角2θ±0.2°为25.52和26.79中的1处或2处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014氢溴酸盐晶型I的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为3.78、13.20、15.41、16.88、17.46和26.38处有特征 峰，并且在衍射角2θ±0.2°为25.52和26.79中的1处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014氢溴酸盐晶型I的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为3.78、13.20、15.41、16.88、17.46、25.52、26.38和 26.79处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014氢溴酸盐晶型I的X射线粉末衍 射图谱在衍射角2θ±0.2°为3.78、13.20、15.41、16.88、17.46、25.52、26.38和 26.79中的至少有三处有特征峰。
化合物ATV-014对甲苯磺酸盐晶型I
在一些实施方式中，提供了化合物ATV-014对甲苯磺酸盐晶型I，其中， 所述对甲苯磺酸盐晶型I为一水合物。
在一些实施方式中，所述对甲苯磺酸盐晶型I具有基本上如图6所示的X 射线粉末衍射图谱(XRPD图谱)。
在一些实施方式中，所述对甲苯磺酸盐晶型I具有的差示扫描量热曲线 (DSC)基本上如图13所示。
在一些实施方式中，所述对甲苯磺酸盐晶型I具有的热重分析曲线(TGA) 基本上如图13中差示扫描量热曲线所示。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014对甲苯磺酸盐晶型I至少有一种、 至少两种或下列所有的(a)-(c)均适用：(a)晶型I具有基本上如图6所示的X射 线粉末衍射图谱(XRPD图谱)；(b)晶型I具有的差示扫描量热曲线(DSC)基本 上如图13中差示扫描量热曲线所示；(c)晶型I具有的热重分析曲线(TGA)基 本上如图13中热重分析曲线所示。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014对甲苯磺酸盐晶型I具有如下属 性：
(a)晶型I具有基本上如图6所示的X射线粉末衍射图谱(XRPD图谱)；
(b)晶型I具有的差示扫描量热曲线(DSC)基本上如图13中差示扫描量 热曲线所示；和
(c)晶型I具有的热重分析曲线(TGA)基本上如图13中热重分析曲线所示。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014对甲苯磺酸盐晶型I具有至少显 示2个、至少3个、至少4个、至少5个或至少6个2θ度反射的XRPD图案， 其最大强度与XRPD图案大致如图6所示。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014对甲苯磺酸盐晶型I的热重分析 曲线在60℃-150℃的失重小于10％。在一些实施方式中，所述化合物ATV-014 对甲苯磺酸盐晶型I的热重分析曲线在60℃-150℃的失重小于5％。在一些实施 方式中，所述化合物ATV-014对甲苯磺酸盐晶型I的热重分析曲线在60℃-150℃ 的失重小于4％。在一些实施方式中，所述化合物ATV-014对甲苯磺酸盐晶型I 的热重分析曲线基本上如图13中的热重分析曲线所示。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014对甲苯磺酸盐晶型I的热重分析 曲线显示其熔点为105.92±5℃。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014对甲苯磺酸盐晶型I的差示扫描 量热曲线在100℃-140℃有吸热峰。在一些实施方式中，所述化合物ATV-014 对甲苯磺酸盐晶型I的差示扫描量热曲线有吸热峰，所述吸热峰的峰值为106℃ -124℃。在一些实施方式中，所述ATV-014对甲苯磺酸盐晶型I的差示扫描量 热曲线中在106℃-124℃处具有吸热峰，热焓值为66J/g。在一些实施方式中， 所述化合物ATV-014对甲苯磺酸盐晶型I的差示扫描量热曲线基本上如图13 中差示扫描量热曲线所示。
在一些实施例中，所述ATV-014对甲苯磺酸盐晶型I的热重分析曲线中在 60℃-150℃的温度范围内有3.4％以下的失重。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014对甲苯磺酸盐晶型I在显微镜下 为针状晶体，其显微镜照片如图32所示。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014对甲苯磺酸盐晶型I的NMR图 谱如图33所示。
由图33中的NMR检测到样品中含有0.5％的异丙醇。
DVS结果显示，对甲苯磺酸盐晶型I具有轻微吸湿性；在湿度为80％时， 样品的吸湿增重量为0.4-0.5％；在脱吸附过程，当湿度小于10％RH时，样品 发生部分失水，并且脱水后的样品在0–10％RH条件下又可以重新快速吸水； 在第二次的吸附过程中，在每个湿度条件下吸湿增重量都低于第一次吸附过程， 可能是由于样品中包裹溶剂产生的影响。在DVS的测试后，剩余固体的XRPD 图谱未发生改变。数据图谱如图34-36所示。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014对甲苯磺酸盐晶型I的X射线粉 末衍射图谱在衍射角2θ±0.2°为3.58、10.89和16.59处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014对甲苯磺酸盐晶型I的X射线粉 末衍射图谱在衍射角2θ±0.2°为3.58、10.89和16.59处有特征峰，并且在衍射 角2θ±0.2°为7.23和14.59中的1处或2处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014对甲苯磺酸盐晶型I的X射线粉 末衍射图谱在衍射角2θ±0.2°为3.58、10.89和16.59处有特征峰，并且在衍射 角2θ±0.2°为7.23和14.59中的1处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014对甲苯磺酸盐晶型I的X射线粉 末衍射图谱在衍射角2θ±0.2°为3.58、7.23、10.89、14.59和16.59处有特征峰。
在一些实施方式中，所述化合物ATV-014对甲苯磺酸盐晶型I的X射线粉 末衍射图谱在衍射角2θ±0.2°为3.58、7.23、10.89、14.59和16.59中的至少有 三处有特征峰。
本发明所述的化合物ATV014游离碱及其盐的新晶型，可用于治疗病毒感 染相关疾病，或可在预防、缓解和/或治疗SARS-CoV-2相关疾病等症状。
第二方面，提供一种药物组合物。
本发明的另一个目的在于提供包含治疗有效量的化合物ATV014游离碱及 其盐的新晶型和药学上可接受的辅料或赋形剂的药物组合物。一般是将治疗有 效量的化合物ATV014游离碱及其盐的新晶型与一种或多种药用辅料混合或接 触制成药物组合物或制剂，该药物组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进 行制备的。所述药物组合物或制剂可以用于治疗病毒感染相关疾病，或在预防、 缓解和/或治疗SARS-CoV-2相关疾病等症状。
在一些实施方式中，一种药物组合物，其含有治疗有效量的所述的化合物 ATV-014的盐酸盐晶型I、治疗有效量的所述的化合物ATV-014的盐酸盐晶型 II、治疗有效量的化合物ATV-014的盐酸盐晶型III、治疗有效量的化合物 ATV-014的盐酸盐晶型IV、治疗有效量的化合物ATV-014的氢溴酸酸盐晶型I 或治疗有效量的化合物ATV-014的对甲苯磺酸盐晶型I，和任选地药学上可接 受的赋形剂。
在一些实施方式中，一种药物组合物，含有化合物ATV014游离碱，其中 至少80％的化合物ATV014游离碱为所述化合物ATV014游离碱晶型I。在一些 实施方式中，一种药物组合物，含有化合物ATV014游离碱，其中至少90％的 化合物ATV014游离碱为所述化合物ATV014游离碱晶型I。在一些实施方式中， 一种药物组合物，含有化合物ATV014游离碱，其中至少95％的化合物ATV014 游离碱为所述化合物ATV014游离碱晶型I。在一些实施方式中，一种药物组合 物，含有化合物ATV014游离碱，其中至少99％的化合物ATV014游离碱为所 述化合物ATV014游离碱晶型I。
在一些实施方式中，一种药物组合物，含有化合物ATV014盐酸盐，其中 至少80％的化合物ATV014盐酸盐为所述化合物ATV014盐酸盐晶型I。在一些 实施方式中，一种药物组合物，含有化合物ATV014盐酸盐，其中至少90％的 化合物ATV014盐酸盐为所述化合物ATV014盐酸盐晶型I。在一些实施方式中， 一种药物组合物，含有化合物ATV014盐酸盐，其中至少95％的化合物ATV014 盐酸盐为所述化合物ATV014盐酸盐晶型I。在一些实施方式中，一种药物组合 物，含有化合物ATV014盐酸盐，其中至少99％的化合物ATV014盐酸盐为所 述化合物ATV014盐酸盐晶型I。
在一些实施方式中，一种药物组合物，含有化合物ATV014盐酸盐，其中 至少80％的化合物ATV014盐酸盐为所述化合物ATV014盐酸盐晶型II。在一 些实施方式中，一种药物组合物，含有化合物ATV014盐酸盐，其中至少90％ 的化合物ATV014盐酸盐为所述化合物ATV014盐酸盐晶型II。在一些实施方 式中，一种药物组合物，含有化合物ATV014盐酸盐，其中至少95％的化合物 ATV014盐酸盐为所述化合物ATV014盐酸盐晶型II。在一些实施方式中，一种 药物组合物，含有化合物ATV014盐酸盐，其中至少99％的化合物ATV014盐 酸盐为所述化合物ATV014盐酸盐晶型II。
在一些实施方式中，一种药物组合物，含有化合物ATV014盐酸盐，其中 至少80％的化合物ATV014盐酸盐为所述化合物ATV014盐酸盐晶型III。在一 些实施方式中，一种药物组合物，含有化合物ATV014盐酸盐，其中至少90％ 的化合物ATV014盐酸盐为所述化合物ATV014盐酸盐晶型III。在一些实施方 式中，一种药物组合物，含有化合物ATV014盐酸盐，其中至少95％的化合物 ATV014盐酸盐为所述化合物ATV014盐酸盐晶型III。在一些实施方式中，一 种药物组合物，含有化合物ATV014盐酸盐，其中至少99％的化合物ATV014 盐酸盐为所述化合物ATV014盐酸盐晶型III。
在一些实施方式中，一种药物组合物，含有化合物ATV014盐酸盐，其中 至少80％的化合物ATV014盐酸盐为所述化合物ATV014盐酸盐晶型IV。在一 些实施方式中，一种药物组合物，含有化合物ATV014盐酸盐，其中至少90％ 的化合物ATV014盐酸盐为所述化合物ATV014盐酸盐晶型IV。在一些实施方 式中，一种药物组合物，含有化合物ATV014盐酸盐，其中至少95％的化合物 ATV014盐酸盐为所述化合物ATV014盐酸盐晶型IV。在一些实施方式中，一 种药物组合物，含有化合物ATV014盐酸盐，其中至少99％的化合物ATV014 盐酸盐为所述化合物ATV014盐酸盐晶型IV。
在一些实施方式中，一种药物组合物，含有化合物ATV014氢溴酸盐，其 中至少80％的化合物ATV014氢溴酸盐为所述化合物ATV014氢溴酸盐晶型I。 在一些实施方式中，一种药物组合物，含有化合物ATV014氢溴酸盐，其中至 少90％的化合物ATV014氢溴酸盐为所述化合物ATV014氢溴酸盐晶型I。在一 些实施方式中，一种药物组合物，含有化合物ATV014氢溴酸盐，其中至少95％ 的化合物ATV014氢溴酸盐为所述化合物ATV014氢溴酸盐晶型I。在一些实施 方式中，一种药物组合物，含有化合物ATV014氢溴酸盐，其中至少99％的化 合物ATV014氢溴酸盐为所述化合物ATV014氢溴酸盐晶型I。
在一些实施方式中，一种药物组合物，含有化合物ATV014对甲苯磺酸盐， 其中至少80％的化合物ATV014对甲苯磺酸盐为所述化合物ATV014对甲苯磺 酸盐晶型I。在一些实施方式中，一种药物组合物，含有化合物ATV014对甲苯 磺酸盐，其中至少90％的化合物ATV014对甲苯磺酸盐为所述化合物ATV014 对甲苯磺酸盐晶型I。在一些实施方式中，一种药物组合物，含有化合物ATV014 对甲苯磺酸盐，其中至少95％的化合物ATV014对甲苯磺酸盐为所述化合物 ATV014对甲苯磺酸盐晶型I。在一些实施方式中，一种药物组合物，含有化合 物ATV014对甲苯磺酸盐，其中至少99％的化合物ATV014对甲苯磺酸盐为所 述化合物ATV014对甲苯磺酸盐晶型I。
第三方面，提供前述晶型或药物组合物的用途。
一种第一方面所述化合物ATV-014的盐酸盐晶型I、所述的化合物ATV-014 的盐酸盐晶型II、所述的化合物ATV-014的盐酸盐晶型III、所述的化合物 ATV-014的盐酸盐晶型IV、所述的化合物ATV-014的氢溴酸酸盐晶型I、所述 的化合物ATV-014的对甲苯磺酸盐晶型I或者第二方面所述的药物组合物在制 备用于治疗病毒感染相关疾病或症状的药物中的应用。
本发明所述的含有化合物ATV014游离碱及其盐的新晶型，可用于预防、 缓解和/或治疗病毒感染相关疾病或症状，或可在预防、缓解和/或治疗 SARS-CoV-2或其突变株的相关疾病等症状的方法中。
本发明提供的新晶型，目前尚无报道，本发明的发明人经过研究，突破了 这一难题，找到了适合开发的新晶型，该新晶型具有稳定性更好，溶解性好， 而更稳定的晶型对于提高药物质量具有重要意义。
本发明提供的新晶型，具有在水中稳定性好，不易在高湿条件下潮解，方 便药物长期贮存放置。本发明提供的晶型稳定性好，工艺提纯效果显著，能很 好的避免药物储存以及开发过程中发生转晶，从而避免生物利用度以及药效的 改变，具有很强的经济价值。
根据本发明的另一方面，本发明还提供上述化合物ATV-014盐酸盐晶型I、 化合物ATV-014盐酸盐晶型II、化合物ATV-014盐酸盐晶型III、化合物ATV-014 盐酸盐晶型IV、化合物ATV-014氢溴酸盐晶型I和化合物ATV-014对甲苯磺 酸盐晶型I的制备方法。
化合物ATV－014盐酸盐晶型I的制备
将化合物游离碱ATV－014晶型I，加入THF中制成饱和溶液，再将1.0当 量的盐酸加入上述饱和溶液中进行成盐，最后加入1mL MTBE作为反溶剂，析 出固体，所得混悬液在室温下继续搅拌，固体经过滤收集，真空干燥，得到化 合物ATV－014盐酸盐晶型I。
化合物ATV－014盐酸盐晶型II的制备
将浓盐酸用IPA稀释，将化合物游离碱ATV-014晶型I加入前述的浓盐酸 -IPA溶液中，室温下搅拌，混合液变得粘稠，再加入IPA，混悬液在室温下搅 拌后加入MTBE，再继续搅拌，过滤并收集固体。用MTBE洗涤固体，真空干 燥，得到化合物ATV-014盐酸盐晶型II。
化合物ATV－014盐酸盐晶型III的制备
将化合物ATV-014游离碱晶型I混悬于二氯甲烷中，所得混悬液在室温搅 拌，再加入1.0当量的浓盐酸，再搅拌，过滤固体，真空干燥，得到化合物 ATV-014盐酸盐晶型III。
化合物ATV－014氢溴酸盐晶型I的制备
将化合物ATV－014游离碱晶型I混悬于乙酸乙酯中，所得混悬液室温搅拌， 然后加入1当量的氢溴酸，并室温搅拌。过滤并收集固体，真空干燥，得到化 合物ATV－014氢溴酸盐晶型I。
化合物ATV－014对甲苯磺酸盐晶型I的制备
将化合物ATV－014游离碱晶型I混悬于异丙醇中，然后加入1当量对甲苯 磺酸固体，固体大部分溶解。混悬液在室温条件下搅拌，没有更多固体析出。 加入对甲苯磺酸盐的晶种，然后继续搅拌，过滤并收集固体。所得固体室温晾 干过夜，然后真空干燥，得到化合物ATV－014对甲苯磺酸盐晶型I。
化合物ATV－014盐酸盐晶型IV的制备
将化合物ATV014游离碱，甲醇，于冰浴条件下滴加4.0M盐酸甲醇溶液， 滴毕，溶液澄清透明，直接向剩余物中加入MTBE，于室温下搅拌，形成大量 白色固体，抽滤，真空干燥，得到化合物ATV014盐酸盐晶型IV。
综上所述，化合物ATV014是一个弱游离碱，在成盐筛选过程中得到了6 种化合物ATV014盐的晶体。其中，盐酸盐具有多晶型现象，筛选过程中所得 晶型均为溶剂化物或者溶剂化物/水合物；氢溴酸盐为无水晶型，具有较强的吸 湿性；对甲苯磺酸盐晶型I为一水合物。
对甲苯磺酸盐晶型I在SGF和水的溶解度好，其水溶液的pH值有明显变 化；而对甲苯磺酸盐在模拟肠液中的溶解度与游离碱近似，这是由于对甲苯磺 酸盐在该介质中发生了解离。
固态稳定性结果表明，对甲苯磺酸盐晶型I在40℃/75％RH(敞口)、60℃ (闭口)和92.5％RH(敞口)条件下放置7天，其物理化学性质稳定。
综上所述，对甲苯磺酸盐晶型I为一水合物，具有轻微吸湿性，并且在测 定条件下其物理化学性质稳定。
本发明的有益效果为：
(1)本发明所提供的式ATV-014的多种晶型，包括：化合物ATV-014盐 酸盐晶型I、化合物ATV-014盐酸盐晶型II、化合物ATV-014盐酸盐晶型III、 化合物ATV-014盐酸盐晶型IV、化合物ATV-014氢溴酸盐晶型I和化合物 ATV-014对甲苯磺酸盐晶型I。其中，化合物ATV-014盐酸盐晶型I和化合物 ATV-014对甲苯磺酸盐晶型I具有良好的溶解性和热稳定性，提供了提高该医 药产品整体性能的机会，同时扩大了制剂科学家设计该药品时可用的材料品种， 对药物研发至关重要。
(2)本发明提供的新晶型制备工艺简单易操作等优越性质，在工业生产中 具有优越性。
(3)化合物ATV-014对甲苯磺酸盐晶型I在实验条件(60℃和 40℃/75％RH)下放置7天，式A所示化合物纯度不变，晶型不变，其物理和 化学稳定性良好；化合物ATV-014氢溴酸盐晶型I在实验条件下(60℃)下放 置7天，化合物纯度不变，晶型不变。物理和化学稳定性良好。
术语定义
除非另外说明，否则如本文使用的以下术语和短语意图具有以下含义：
术语“晶型”是指在化合物晶格中的分子的一个独特有序排列和/或构象。
X射线粉末衍射(XRPD)可检测晶型的变化、结晶度、晶构状态等信息， 是鉴别晶型的常用手段。XRPD图谱的峰位置主要取决于晶型的结构，对实验 细节相对不敏感，而其相对峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多 因素。因此，在一些实施方案中，本发明的晶型的特征在于具有某些峰位置的 XRPD图，其基本上如本发明附图中提供的XRPD图所示。同时，XRPD图谱 的2θ的量度可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，XRPD图谱的2θ 的量度可能会略有差别，因此所述2θ的数值不能视为绝对的。根据本试验所用 仪器状况，衍射峰存在±0.2°的误差容限。
差示扫描量热(DSC)是在程序控制下，通过不断加热或降温，测量样品 与惰性参比物(常用α-Al2O3)之间的能量差随温度变化的一种技术。DSC曲 线的熔化峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素，而峰位置对 实验细节相对不敏感。因此，在一些实施方案中，本发明所述晶型的特征在于 具有特征峰位置的DSC图，其基本上如本发明附图中提供的DSC图所示。同 时，DSC图谱可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，DSC图谱的峰位 置和峰值可能会略有差别，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，熔化峰存在±3°的误差容限。
玻璃态转变是指非晶态物质在高弹态和玻璃态之间的转变，是该物质的固 有性质；它所对应的转变温度为玻璃化转变温度(Tg)，是非晶态物质的一个 重要物理性质。玻璃化转变是与分子运动有关的现象，因而，玻璃化转变温度 (Tg)主要取决于物质的结构，而对实验细节等相对不敏感。根据本试验所用 仪器状况，熔化峰存在±3°的误差容限。
热重分析(TGA)是在程序控制下，测定物质的质量随温度变化的一种技 术，适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程，可推测晶体中含 结晶水或结晶溶剂的情况。TGA曲线显示的质量变化取决于样品制备和仪器等 许多因素；不同仪器以及不同样品之间，TGA检测的质量变化略有差别。根据 本试验所用的仪器状况，质量变化存在±0.1％的误差容限。
在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ值均以度(°)为单位。
当提及谱图或/和出现在图中的数据时，“峰”指本领域技术人员能够识别的 不会归属于背景噪音的一个特征。
术语“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含有一种或多种其它晶型， 其晶型纯度至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少85％，或至少90％， 或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少 99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％，或其晶型含有其它晶型， 所述其他晶型在晶型的总体积或重量百分比少于20％，或少于10％，或少于5％， 或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01。
术语“基本上不含有”一种或多种其它晶型是指其它晶型的含量在总体积 或重量中百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于4％，或少于3％， 或少于2％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。
术语X-射线粉末衍射图“基本上如图所示”是指X-射线粉末衍射图 中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少 95％，或至少99％的峰出现在其图中。
术语“相对强度”是指X-射线粉末衍射图的所有衍射峰中第一强峰的强度 为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
术语“反溶剂”是指能促进溶液达到过度饱和状态或结晶的溶剂。在一些 实施例中，ATV014游离碱在反溶剂中的溶解度小于0.001g/L，或小于0.01g/L， 或小于0.1g/L，或小于0.2g/L，或小于0.3g/L，或小于0.4g/L，或小于0.5g/L， 或小于0.6g/L，或小于0.8g/L，或小于1g/L，或小于2g/L，或小于3g/L，或 小于4g/L，或小于5g/L，或小于6g/L，或小于7g/L，或小于8g/L，或小于 9g/L，或小于10g/L。
当指图谱和/或图中数据的术语“峰”是指本领域的技术人员不会归属于背 景噪音的一个特征。
术语“任选”、“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一 定出现。例如，“任选地药学上可接受的赋形剂”表示“药学上可接受的赋形剂” 可以存在或者不存在。
本发明中的数字均为近似值，无论有否使用“大约”或“约”等字眼。数 字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％、10％、15％或20％等差异。 每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％，N+/-2％，N+/-3％，N+/-5％， N+/-7％，N+/-8％，N+/-10％，N+/-15％或N+/-20％值的数字会被明确地公开， 其中“+/-”是指加或减。每当公开一个数值范围的一个下限，RL，和一个上限， RU，时，任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。特别是，包含 了以下该范围内明确地公开的数值：R＝RL+K*(RU-RL)，其中K是一个按1％的 增量增加的从1％到100％的变量，即：1％、2％、3％、4％、5％、50％、51％、52％······95％、96％、97％、98％、99％或100％。另外，还明确地在此公开 了上述以两个R数字定义的数值范围。
本发明中“室温”指的是环境温度，温度由大约10℃到大约40℃。在一些 实施例中，“室温”指的是温度由大约20℃到大约30℃；在另一些实施例中， “室温”指的是温度由大约25℃到大约30℃；在又一些实施例中，“室温”指 的是10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃等。
本文使用的术语“治疗”，除非另外表明，否则意指逆转、减轻该术语所适 用的病症或疾患或这样的病症或疾患的一个或多个症状、抑制所述病症或疾患 或其一个或多个症状的进展或防止所述病症或疾患或其一个或多个症状。如本 文使用的术语“治疗”是指治疗行为，如“治疗”在上文刚定义的。
本发明上下文中“ATV-014氢溴酸盐晶型I”和“化合物ATV-014氢溴酸 盐晶型I”表示同一含义，其他晶型以此类推。
仪器参数
除非参数中另行规定，以下所有分析都在室温下进行。
X-射线粉末衍射研究(XRPD)
固体样品用X射线粉末衍射仪进行表征。将样品铺在零背景单晶硅样品盘 上，用药匙轻压铺平进行测量，测试参数见下表：
XRPD测试参数
热重分析(TGA)
使用TA仪器对样品进行热重分析。将1-5mg样品置于已去皮的开口铝制 样品盘中，样品量在TGA加热炉内自动称量，并按照下表中参数对样品进行加 热。所得数据用TRIOS软件进行分析。
TGA测试参数
差示扫描量热分析(DSC)
差示扫描量热分析使用TA仪器。1-3mg样品经精确称重后置于扎孔的铝 制样品盘中，并记录下样品的准确质量。仪器参数见下表，使用TRIOS软件对 数据进行分析处理。
DSC测试参数
动态水分吸脱附分析(DVS)
通过仪器DVS Intrinsic PLUS收集样品的水分吸附/脱附数据。约20－30 mg样品置于已去皮的样品篮中，仪器自动称量。无水晶型和水合物分析方法的 设定参数见下表。
无水晶型的DVS测试参数
水合物的DVS测试参数
核磁共振氢谱(1H-NMR)
使用布鲁克400MHz仪器收集样品的核磁氢谱，样品溶于氘代二甲基亚砜， 测试参数见下表，数据分析软件为MestReNova。
1H－NMR测试参数
| 仪器 | Bruker |
| 频率 | 300/400mHz |
| 扫描次数 | 4 |
| 温度 | 295K |
| 驰豫延迟时间 | 1s |
离子色谱分析(IC)
称取20mg±2mg样品置于50mL容量瓶中，然后加入稀释剂，再取2mL 上层溶液转移至10mL容量瓶中并加入稀释剂。离子色谱分析方法参数见下表。
离子色谱分析方法的参数
| 仪器 | ICS－6000 |
| 洗脱剂 | 30mM氢氧化钾 |
| 稀释剂 | 乙腈：水＝50：50(v/v) |
| 色谱柱 | AS11 |
| 检测方式 | 抑制型电导 |
| 电流 | 75mA |
| 样品池温度 | 35℃ |
| 柱温 | 30℃ |
| 运行时间 | 10min |
| 流速 | 1.0mL/min |
高效液相色谱分析(HPLC)
使用Agilent HPLC 1260 series仪器进行HPLC分析，用于溶解度和稳定 性测试的分析方法见下表。
用于溶解度和稳定性测试的HPLC方法参数
生物溶媒的配制
生物相关介质(FaSSIF、FeSSIF和SGF)的配制过程如下表所述。
生物溶媒的配制
溶解度测试
称取约待测样品15mg至样品瓶中，加入3mL不同介质配制成混悬液。所 有混悬液在37℃条件下以200rpm振摇24小时。在0.5、2和24小时时，取 部分混悬液过滤，使用HPLC测定样品的溶解度，并对滤液的pH进行测定。剩 余固体进行XRPD表征。
固体稳定性测试
称取待测样品20mg至样品瓶中，分别置于40℃/75％RH(敞口)，室温 /92.5％RH(敞口)和60℃(闭口)条件下至7天，使用HPLC对剩余样品的纯 度进行分析，并对剩余固体的晶型进行XRPD表征。
偏光显微镜分析(PLM)
采用ECLIPSE LV100POL(Nikon，JPN)偏光显微镜对固体进行镜下观察。 将少量的样品平铺至载玻片上，滴入香柏油将样品分散后，加上盖玻片。随后， 将样品置于显微镜下用4－20倍物镜观察。
上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
本发明中，当量表示相对于反应底物的摩尔比单位；比如A与B反应，A 底物投入1mol，B的投入1mol，那么B的投入就是1当量。
本发明中，一些化合物的缩写所表示的化合物结构，如下表所述：
在描述实验细节时，使用了某些缩写和缩略词。尽管它们中的大多数能被 本领域技术人员所理解，但下表包含了这些缩写和缩略词的列表：
| 缩写 | 含义 |
| ACN | 乙腈 |
| DCC | 二环己基碳二亚胺 |
| DCM | 二氯甲烷 |
| DMAP | 4－二甲氨基吡啶 |
| EDMA | N，N－二甲基乙胺 |
| PE | 石油醚 |
| rt | 室温 |
| TEA | 三乙胺 |
| TLC | 薄层色谱法 |
| MeOH | 甲醇 |
| EtOH | 乙醇 |
| IPA | 异丙醇 |
| NBA | 正丁醇 |
| MEK | 丁酮 |
| MTBE | 甲基叔丁基醚 |
| EA | 乙酸乙酯 |
| IPAc | 乙酸异丙酯 |
| Tol | 甲苯 |
| Hept | 正庚烷 |
| THF | 四氢呋喃 |
| DMSO | 二甲基亚砜 |
附图说明
图1示化合物ATV－014盐酸盐晶型I的X射线粉末衍射检测谱图。
图2示化合物ATV－014盐酸盐晶型II的X射线粉末衍射检测谱图。
图3示化合物ATV－014盐酸盐晶型III的X射线粉末衍射检测谱图。
图4示化合物ATV－014氢溴酸盐晶型I的X射线粉末衍射检测谱图。
图5示化合物ATV－014对甲苯磺酸盐晶型I的X射线粉末衍射检测谱图。
图6示化合物ATV－014盐酸盐晶型IV的X射线粉末衍射检测谱图。
图7示化合物ATV－014盐酸盐晶型I的差示扫描量热检测谱图和热重分析谱图。
图8示化合物ATV－014盐酸盐晶型II的差示扫描量热检测谱图和热重分析谱 图。
图9示化合物ATV－014示盐酸盐晶型III的差示扫描量热检测谱图和热重分析 谱图。
图10示化合物ATV－014氢溴酸盐晶型I的差示扫描量热检测谱图和热重分析谱图。
图11示化合物ATV－014对甲苯磺酸盐晶型I的差示扫描量热检测谱图和热重分析谱图。
图12示化合物ATV－014盐酸盐晶型IV的差示扫描量热检测谱图和热重分析谱图。
图13示化合物ATV－014盐酸盐晶型I的显微镜照片。
图14示化合物ATV－014盐酸盐晶型I的NMR图谱。
图15示化合物ATV－014盐酸盐晶型II的显微镜照片。
图16示化合物ATV－014盐酸盐晶型II的NMR图谱。
图17示化合物ATV－014盐酸盐晶型III的显微镜照片。
图18示化合物ATV－014盐酸盐晶型III的NMR图谱。
图19示化合物ATV－014盐酸盐晶型IV的显微镜照片。
图20示化合物ATV－014盐酸盐晶型IV的NMR图谱。
图21示化合物ATV－014盐酸盐晶型IV热处理前后样品的XRPD叠加图谱。
图22示化合物ATV－014盐酸盐晶型IV热处理后的TGA和DSC图谱。
图23示化合物ATV－014盐酸盐晶型IV热处理后NMR图谱。
图24示化合物ATV－014氢溴酸盐晶型I的显微镜照片。
图25示化合物ATV－014氢溴酸盐晶型I的NMR图谱。
图26示化合物ATV－014氢溴酸盐晶型I的离子色谱分析结果。
图27示化合物ATV－014氢溴酸盐晶型I的热处理过程的DSC图谱。
图28示化合物ATV－014氢溴酸盐晶型I的DVS曲线。
图29示化合物ATV－014氢溴酸盐晶型I的DVS质量变化曲线。
图30示化合物ATV－014氢溴酸盐晶型I进行DSC热处理前后样品的XRPD叠加 图。
图31示化合物ATV－014氢溴酸盐晶型I的DVS分析前后的XRPD叠加图谱。
图32示化合物ATV－014对甲苯磺酸盐晶型I的显微镜照片。
图33示化合物ATV－014对甲苯磺酸盐晶型I的NMR图谱。
图34示化合物ATV－014对甲苯磺酸盐晶型I的DVS图谱。
图35示化合物ATV－014对甲苯磺酸盐晶型I的DVS质量变化曲线。
图36示化合物ATV－014对甲苯磺酸盐晶型I的DVS分析前后的XRPD叠加图谱。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露 一些非限制实施例以对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方 法制备而得。
实施例1 ATV-014盐酸盐晶型I的制备
称取25mg的ATV-014晶型I，加入1mL THF制成饱和溶液，将1.0当量 的盐酸加入上述药液中进行成盐，然后加入1mL MTBE作为反溶剂，析出固 体，所得混悬液在室温下继续搅拌20h，固体经过滤收集，并在50℃真空干燥 3h得到ATV-014盐酸盐晶型I。
实施例2 ATV-014盐酸盐晶型II的制备
将0.16mL的浓盐酸用IPA稀释至3mL。将94mg的ATV-014晶型I加入 1.02mL的HCl-IPA溶液(1.05当量)，室温下搅拌约十分钟，混合液变得粘稠， 再加入0.5mL的IPA，混悬液在室温下搅拌2h后加入1mL MTBE，再继续搅 拌2小时，过滤并收集固体。用3mL的MTBE洗涤固体，随后在50℃真空干 燥3h得到ATV-014盐酸盐晶型II。
实施例3 ATV-014盐酸盐晶型III的制备
将69mg的ATV-014晶型I混悬于1mL的二氯甲烷中，所得混悬液在室 温搅拌约10分钟后，再加入1.0当量的浓盐酸，再搅拌2小时，过滤固体，并 在真空50℃干燥3h得到ATV-014盐酸盐晶型III。
实施例4 ATV-014氢溴酸盐晶型I的制备
约500mg晶型I混悬于15mL乙酸乙酯中，所得混悬液室温搅拌10分钟， 然后加入1当量的氢溴酸，并室温搅拌2小时。过滤并收集固体，然后在50℃ 真空干燥过夜得到ATV-014氢溴酸盐晶型I。
实施例5 ATV-014对甲苯磺酸盐晶型I的制备
约500mg晶型I混悬于15mL异丙醇中，然后加入1当量对甲苯磺酸固体， 固体大部分溶解。混悬液在室温条件下搅拌2小时，没有更多固体析出。加入 对甲苯磺酸盐的晶种，然后继续搅拌2小时后，过滤并收集固体。所得固体室 温晾干过夜，然后在40℃真空干燥2小时得到ATV-014对甲苯磺酸盐晶型I。
实施例6 ATV-014盐酸盐晶型IV的制备
向50mL单口瓶中加入化合物ATV014游离碱(1g)，5mL甲醇，于冰浴 条件下滴加4.0M盐酸甲醇溶液(0.9mL)，2min后滴毕，溶液澄清透明，直 接向剩余物中加入20mL MTBE，于室温下搅拌2h，形成大量白色固体，抽滤， 45℃下真空干燥，得到1g化合物ATV014盐酸盐晶型IV。
实施例7影响因素稳定性研究
取氢溴酸盐晶型I和对甲苯磺酸盐晶型I，分别于40℃/75％RH(开口)和 60℃(加盖样品瓶)条件下放置7天，分别于0天和7天进行高效液相色谱检 测和X射线粉末衍射检测，结果如下表所示。
影响因素稳定性研究
结论：结果显示，对甲苯磺酸盐晶型I在实验条件(60℃和40℃/75％RH) 下放置7天，式A所示化合物纯度不变，晶型不变，其物理和化学稳定性良好； 氢溴酸盐晶型I在实验条件下(60℃)下放置7天，化合物纯度不变，晶型不 变；在40℃/75％RH下放置7天，样品液化。
实施例8溶解度研究
根据成盐筛选研究结果，在FaSSIF、FeSSIF、SGF和水中，于37℃条 件下测定了对甲苯磺酸盐晶型I在0.5小时、2小时和24小时的溶解度。溶解 度及溶液pH值结果见下表。
生物相关介质中的溶解度结果
结果表明，样品溶解度呈现出pH依赖性，低pH条件下呈现出高溶解度， 样品的溶解度越高。对甲苯磺酸盐晶型I的溶解度高于5mg/mL。甲苯磺酸盐 的溶解度良好。
固态稳定性测试
将适量对甲苯磺酸晶型I放置于40℃/75％RH(敞口)，60℃(闭口)和 92.5％RH(敞口)7天，用以进行固体稳定性考察。实验结果见下表。
固态稳定性结果
对甲苯磺酸盐晶型I在稳定性加速条件下放置7天后，其物理和化学性质 稳定。7天后样品的纯度未见降低，晶型未见改变。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明 内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来 实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参 数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是 显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (21)
1.一种如下所示化合物ATV014的盐酸盐晶型I：
2.权利要求1所述的化合物ATV-014盐酸盐晶型I，其特征在于，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型I的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.16、15.53和20.76处有特征峰，还在衍射角2θ±0.2°为10.33、22.75和24.19中的1处，2处或3处有特征峰；或所述化合物ATV-014盐酸盐晶型I的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.16、10.33、15.53、20.76、22.75和24.19处有特征峰，还在衍射角2θ±0.2°为23.88和26.01中的1处或2处有特征峰。
3.权利要求1所述的化合物ATV-014盐酸盐晶型I，其特征在于，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型I的X射线粉末衍射图谱基本如图2所示；和/或所述化合物ATV-014盐酸盐晶型I的差示扫描量热曲线在120℃-170℃有吸热峰；或者所述化合物ATV-014盐酸盐晶型I的差示扫描量热曲线在125℃-165℃有吸热峰；或者所述化合物ATV-014盐酸盐晶型I的差示扫描量热曲线有吸热峰，所述吸热峰的峰值为141℃-151℃或143℃-149℃；或者所述化合物ATV-014盐酸盐晶型I的差示扫描量热曲线基本上如图9中差示扫描量热曲线所示；和/或所述化合物ATV-014盐酸盐晶型I的热重分析曲线在110℃-170℃的失重小于10％或者小于9％或者小于8％；或者所述化合物ATV-014盐酸盐晶型I的热重分析曲线基本上如图9中的热重分析曲线所示。
4.一种如下所示化合物ATV014的盐酸盐晶型II：
5.权利要求4所述的化合物ATV-014盐酸盐晶型II，其特征在于，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型II的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.23、10.43和18.79处有特征峰，还在衍射角2θ±0.2°为9.88、14.05和22.28中的1处，2处或3处有特征峰；或所述化合物ATV-014盐酸盐晶型II的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.23、9.88、10.43、14.05、18.79和22.28处有特征峰，还在衍射角2θ±0.2°为15.68、19.46和21.38中的1处，2处或3处有特征峰；或所述化合物ATV-014盐酸盐晶型II的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.23、9.88、10.43、14.05、15.68、18.79、19.46、21.38和22.28处有特征峰，还在衍射角2θ±0.2°为17.81、20.37和23.96中的1处，2处或3处有特征峰；或所述化合物ATV-014盐酸盐晶型II的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.23、9.88、10.43、14.05、15.68、17.81、18.79、19.46、20.37、21.38、22.28和23.96处有特征峰，还在衍射角2θ±0.2°为22.81和37.05中的1处或2处有特征峰。
6.权利要求4所述的化合物ATV-014盐酸盐晶型II，其特征在于，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型II的X射线粉末衍射图谱基本如图3所示；和/或所述化合物ATV-014盐酸盐晶型II的差示扫描量热曲线在100℃-150℃有吸热峰；或者所述化合物ATV-014盐酸盐晶型II的差示扫描量热曲线有吸热峰，所述吸热峰的峰值为135℃-145℃或136℃-143℃；或者所述化合物ATV-014盐酸盐晶型II的差示扫描量热曲线基本上如图10中差示扫描量热曲线所示；和/或所述化合物ATV-014盐酸盐晶型II的热重分析曲线在70℃-170℃的失重小于10％或者小于8％；或者所述化合物ATV-014盐酸盐晶型II的热重分析曲线基本上如图10中热重分析曲线所示。
7.一种如下所示化合物ATV014的盐酸盐晶型III：
8.权利要求7所述的化合物ATV-014盐酸盐晶型III，其特征在于，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型III的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.28、14.03和18.99处有特征峰，还在衍射角2θ±0.2°为10.54、15.84和21.16中的1处，2处或3处有特征峰；或所述化合物ATV-014盐酸盐晶型III的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.28、10.54、14.03、15.84、18.99和21.16处有特征峰，还在衍射角2θ±0.2°为17.67、22.49和27.51中的1处，2处或3处有特征峰。
9.权利要求7所述的化合物ATV-014盐酸盐晶型III，其特征在于，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型III的X射线粉末衍射图谱基本如图4所示；和/或所述化合物ATV-014盐酸盐晶型III的差示扫描量热曲线在90℃-170℃有吸热峰；或者所述化合物ATV-014盐酸盐晶型III的差示扫描量热曲线在125℃-170℃有吸热峰；或者所述化合物ATV-014盐酸盐晶型III的差示扫描量热曲线有吸热峰，所述吸热峰的峰值为130℃-138℃；或者所述化合物ATV-014盐酸盐晶型III的差示扫描量热曲线基本上如图11中差示扫描量热曲线所示；和/或所述化合物ATV-014盐酸盐晶型III的热重分析曲线在70℃-170℃的失重小于10％或者小于9％；或者所述化合物ATV-014盐酸盐晶型III的热重分析曲线基本上如图11中热重分析曲线所示。
10.一种如下所示化合物ATV014的盐酸盐晶型IV：
11.权利要求10所述的化合物ATV-014盐酸盐晶型IV，其特征在于，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型IV的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.28、10.63和19.13处有特征峰，还在衍射角2θ±0.2°为9.63、14.10和16.82中的1处，2处或3处有特征峰；或所述化合物ATV-014盐酸盐晶型IV的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.28、9.63、10.63、14.10、16.82和19.13处有特征峰，还在衍射角2θ±0.2°为10.19、15.99和17.62中的1处，2处或3处有特征峰；或所述化合物ATV-014盐酸盐晶型IV的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ±0.2°为5.28、9.63、10.19、10.63、14.10、15.99、16.82、17.62和19.13处有特征峰，还在衍射角2θ±0.2°为22.27、23.19和27.74中的1处，2处或3处有特征峰。
12.权利要求10所述的化合物ATV-014盐酸盐晶型IV，其特征在于，所述化合物ATV-014盐酸盐晶型IV的X射线粉末衍射图谱基本如图5所示；和/或所述化合物ATV-014盐酸盐晶型IV的差示扫描量热曲线在180℃-200℃有吸热峰；或者所述化合物ATV-014盐酸盐晶型IV的差示扫描量热曲线有吸热峰，所述吸热峰的峰值为183℃-190℃；或者所述化合物ATV-014盐酸盐晶型IV的差示扫描量热曲线基本上如图12中差示扫描量热曲线所示；和/或所述化合物ATV-014盐酸盐晶型IV的热重分析曲线在30℃-150℃的失重小于2％或者小于1％或者小于0.5％或者小于0.2％；或者所述化合物ATV-014盐酸盐晶型IV的热重分析曲线基本上如图12中的热重分析曲线所示。
13.一种如下所示化合物ATV014的氢溴酸酸盐晶型I：
14.权利要求13所述的化合物ATV-014氢溴酸酸盐晶型I，其特征在于，所述化合物ATV-014氢溴酸盐晶型I的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ±0.2°为3.78、13.20和16.88处有特征峰，还在衍射角2θ±0.2°为15.41、17.46和26.38中的1处，2处或3处有特征峰；或所述化合物ATV-014氢溴酸盐晶型I的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ±0.2°为3.78、13.20、15.41、16.88、17.46和26.38处有特征峰，还在衍射角2θ±0.2°为25.52和26.79中的1处或2处有特征峰。
15.权利要求13所述的化合物ATV-014氢溴酸酸盐晶型I，其特征在于，所述化合物ATV-014氢溴酸酸盐晶型I的X射线粉末衍射图谱基本如图7所示；和/或所述化合物ATV-014氢溴酸酸盐晶型I的差示扫描量热曲线在130℃-170℃有吸热峰；或者所述化合物ATV-014氢溴酸酸盐晶型I的差示扫描量热曲线有吸热峰，所述吸热峰的峰值为138℃-145℃；或者所述化合物ATV-014氢溴酸酸盐晶型I的差示扫描量热曲线基本上如图14中差示扫描量热曲线所示；和/或所述化合物ATV-014氢溴酸酸盐晶型I的热重分析曲线在100℃-160℃的失重小于2％或者小于1.5％；或者所述化合物ATV-014氢溴酸酸盐晶型I的热重分析曲线基本上如图14中的热重分析曲线所示。
16.一种如下所示化合物ATV014的对甲苯磺酸盐晶型I：
其特征在于，所述化合物ATV-014对甲苯磺酸盐晶型I的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ±0.2°为3.58、10.89和16.59处有特征峰；或所述化合物ATV-014对甲苯磺酸盐晶型I的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ±0.2°为3.58、7.23、10.89、14.59和16.59处有特征峰。
17.权利要求16所述的化合物ATV-014对甲苯磺酸盐晶型I，其特征在于，所述化合物ATV-014对甲苯磺酸盐晶型I的X射线粉末衍射图谱基本如图6所示；和/或所述化合物ATV-014对甲苯磺酸盐晶型I的差示扫描量热曲线在100℃-140℃有吸热峰；或者所述化合物ATV-014对甲苯磺酸盐晶型I的差示扫描量热曲线有吸热峰，所述吸热峰的峰值为120℃-127℃；或者所述化合物ATV-014对甲苯磺酸盐晶型I的差示扫描量热曲线基本上如图13中差示扫描量热曲线所示；和/或所述化合物ATV-014对甲苯磺酸盐晶型I的热重分析曲线在60℃-150℃的失重小于10％或者小于5％或者小于4％；和/或所述化合物ATV-014对甲苯磺酸盐晶型I的热重分析曲线基本上如图13中的热重分析曲线所示。
18.一种药物组合物，所述的药物组合物包含治疗有效量的权利要求1-3任一所述的化合物ATV-014的盐酸盐晶型I、治疗有效量的权利要求4-6任一所述的化合物ATV-014的盐酸盐晶型II、治疗有效量的权利要求7-9任一所述的化合物ATV-014的盐酸盐晶型III、治疗有效量的权利要求10-12任一所述的化合物ATV-014的盐酸盐晶型IV、治疗有效量的权利要求13-15任一所述的化合物ATV-014的氢溴酸酸盐晶型I或治疗有效量的权利要求16-17任一所述的化合物ATV-014的对甲苯磺酸盐晶型I，和任选地药学上可接受的赋形剂。
19.权利要求1-3任一所述的化合物ATV-014的盐酸盐晶型I、权利要求4-6任一所述的化合物ATV-014的盐酸盐晶型II、权利要求7-9任一所述的化合物ATV-014的盐酸盐晶型III、权利要求10-12任一所述的化合物ATV-014的盐酸盐晶型IV、权利要求13-15任一所述的化合物ATV-014的氢溴酸酸盐晶型I、权利要求16-17任一所述的化合物ATV-014的对甲苯磺酸盐晶型I或者权利要求18所述的药物组合物在制备用于预防、缓解和/或治疗病毒感染相关疾病或症状的药物中的应用。
20.权利要求1-3任一所述的化合物ATV-014的盐酸盐晶型I的制备方法，包括：将化合物游离碱ATV－014晶型I，加入THF中制成饱和溶液，再将1.0当量的盐酸加入上述饱和溶液中进行成盐，最后加入1mL MTBE作为反溶剂，析出固体，所得混悬液在室温下继续搅拌，固体经过滤收集，真空干燥，得到化合物ATV－014盐酸盐晶型I。
21.权利要求16-17任一所述的化合物ATV-014的对甲苯磺酸盐晶型I的制备方法，包括：将化合物ATV－014游离碱晶型I混悬于异丙醇中，然后加入1当量对甲苯磺酸固体，固体大部分溶解，混悬液在室温条件下搅拌，没有更多固体析出，加入对甲苯磺酸盐的晶种，然后继续搅拌，过滤并收集固体，所得固体室温晾干过夜，然后真空干燥，得到化合物ATV－014对甲苯磺酸盐晶型I。
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