CN105189479B - 氘代的二氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物 - Google Patents

氘代的二氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及氘代的二氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物。具体地，本发明公开了式(I)所示的氘代的二氨基嘧啶化合物以及含有该化合物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的药物组合物。本发明的化合物可用于治疗和/或预防蛋白激酶相关性疾病，例如细胞增殖性疾病、癌症、免疫性疾病等。

Description

氘代的二氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物
技术领域
本发明属于医药领域。具体地，本发明涉及新型的氘代二氨基嘧啶化合物以及含该化合物的药物组合物。
背景技术
间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase，ALK)是胰岛素受体酪氨酸激酶超家族的成员之一，ALK融合蛋白、突变和过度表达与多种疾病相关。ALK最早发现于间变性大细胞淋巴瘤(Anaplastic large cell lymphoma，ALCL)细胞系中，由2号及5号平衡染色体易位所形成的融合蛋白质基因包含了ALK基因的3’端部分(包括胞内结构域及蛋白激酶结构域)及核仁磷酸蛋白基因(Nucleophosmin，NPM基因)。已经发现了二十多种由不同的染色体重排后产生的ALK融合蛋白，它们参与包括间变性大细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、神经母细胞瘤等的发病。EML4-ALK融合蛋白和其他四种ALK融合蛋白在约5％的非小细胞肺癌的发生中发挥根本性的作用。ALK融合蛋白涉及的下游信号途径涉及Ras/Raf/MEK/ERK1/2细胞增殖模块和JAK/STAT细胞存活途径，这一错综复杂的信号转导网络，影响细胞增殖、分化和凋亡。ALK激酶抑制剂可以用于治疗癌症、自身免疫性疾病等。2011年8月，辉瑞公司的选择性ALK和c-Met双重抑制剂crizotinib(商品名Xalkori)被美国食品药品管理局批准用于治疗晚期肺小细胞肺癌。crizotinib在临床应用中具有耐药性问题，由此激发了开发第二代ALK激酶抑制剂类药物，用于治疗非小细胞肺癌和其他疾病。
二氨基嘧啶化合物及衍生物是一类蛋白激酶如ALK激酶的抑制剂。在专利WO2008073687和WO2012106540中公开了系列嘧啶环2，4-位双取代的二氨基嘧啶衍生物。其中，化合物LDK378(CERITINIB)是选择性的ALK激酶抑制剂，化学名为5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺，具有治疗癌症和细胞增殖性疾病以及其它相关疾病中的用途，目前该化合物正处于治疗细胞增殖性疾病(如非小细胞肺癌)的临床二期研究中。
虽然靶向抑制不同蛋白激酶对于治疗激酶相关性疾病是有益的，但是发现具有特异性抑制某些蛋白激酶且具有很好口服生物利用度等具有成药性的新型化合物还是非常具有挑战性的工作。另外，目前市场上的一些蛋白激酶抑制剂存在一定毒副作用和耐药性等问题。
因此，本领域仍需要开发对蛋白激酶(如ALK激酶)具有抑制活性或更好药效学/药代动力学性能的化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型的具有ALK激酶抑制活性和/或具有更好药效学/药代动力学性能的化合物及其用途。
在本发明的第一方面中，提供了一种式(I)所示的氘代的二氨基嘧啶化合物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
式中：R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13a、R13b、R13c、R14a、R14b、R14c、R15a、R15b、R15c、R16、R17a、R17b、R18a、R18b、R19a、R19b、R20a和R20b各自独立地为氢、氘或卤素；
R8为氢、氘、卤素、氰基、未氘代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、一次或多次氘代的或全氘代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者一个或多个卤素取代的或全卤素取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
附加条件是R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13a、R13b、R13c、R14a、R14b、R14c、R15a、R15b、R15c、R16、R17a、R17b、R18a、R18b、R19a、R19b、R20a或R20b中至少一个是氘代的或氘。
在另一优选例中，氘在氘取代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量(0.015％)，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。
在另一优选例中，式(I)化合物至少含有1个氘原子，更佳地2个氘原子，更佳地4个氘原子，更佳地6个氘原子。
在另一优选例中，R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R2c和R3各自独立地为氘或氢；
在另一优选例中，R12、R13a、R13b、R13c、R14a、R14b和R14c各自独立地为氘或氢；
在另一优选例中，R15a、R15b和R15c各自独立地为氢或氘；
在另一优选例中，R16、R17a、R17b、R18a、R18b、R19a、R19b、R20a和R20b各自独立地为氘或氢；
在另一优选例中，R8分别独立地选自：卤素、氰基、一次或多次氘代的或全氘代的甲基或甲氧基、或三氟甲基；
在另一优选例中，R3是氘；
在另一优选例中，R8是氯；
在另一优选例中，R12是氘；
在另一优选例中，R15a、R15b和R15c是氘；
在另一优选例中，R19a、R19b、R20a和R20b是氘；
在另一优选例中，所述化合物是选自下组的化合物或其药学上可接受的盐：
5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-((2-d-丙-2-基)磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-((d7-异丙基)磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N2-((2-d-丙-2-基氧基)-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N2-(2-(d7-异丙氧基)-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-(d3-甲基)-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-d-哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(2，2，6，6-d4-哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(2，2，4，6，6-d5-哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N2-((2-d-丙-2-基氧基)-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-((2-d-丙-2-基)磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N2-(2-(d7-异丙氧基)-5-甲基-4-(2，2，6，6-d4-哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-((d7-异丙基)磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N2-((2-d-丙-2-基氧基)-5-甲基-4-(4-d-哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-((2-d-丙-2-基)磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N2-((2-d-丙-2-基氧基)-5-(d3-甲基)-4-(4-d-哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-((2-d-丙-2-基)磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N2-(2-(2-d-丙-2-基氧基)-5-甲基-4-(2，2，6，6-d4-哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-((2-d-丙-2-基)磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N2-(2-(2-d-丙-2-基氧基)-5-甲基-4-(2，2，4，6，6-d5-哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-((2-d-丙-2-基)磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N2-(2-(2-d-丙-2-基氧基)-5-(d3-甲基)-4-(2，2，4，6，6-d5-哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-((2-d-丙-2-基)磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N2-(2-(2-d-丙-2-基氧基)-5-甲基-4-(2，2，6，6-d4-哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N2-(2-(2-d-丙-2-基氧基)-5-(d3-甲基)-4-(2，2，6，6-d4-哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N2-(2-(2-d-丙-2-基氧基)-5-(d3-甲基)-4-(2，2，4，6，6-d5-哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N2-(2-(2-d-丙-2-基氧基)-5-(d3-甲基)-4-(2，2，6，6-d4-哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-((2-d-丙-2-基)磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N2-(2-(d7-异丙氧基)-5-(d3-甲基)-4-(2，2，4，6，6-d5-哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-((d7-异丙基)磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(2，2，4，6，6-d5-哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-((2-d-丙-2-基)磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(2，2，4，6，6-d5-哌啶-4-基)苯基)-N4-(4-氟-2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
在另一优选例中，所述的化合物为其具有如下特征：MS计算值：561；MS测量值：562(M+H)+，584(M+Na)+。
在另一优选例中，所述的化合物为其具有如下特征：MS计算值：562；MS测量值：563(M+H)+，585(M+Na)+。
在另一优选例中，所述的化合物为其具有如下特征：MS计算值：563；MS测量值：564(M+H)+，586(M+Na)+。
在另一优选例中，所述的化合物为其具有如下特征：MS计算值：566；MS测量值：567(M+H)+，589(M+Na)+。
在另一优选例中，所述的化合物为其具有如下特征：MS计算值：562；MS测量值：563(M+H)+，585(M+Na)+。
在另一优选例中，所述的化合物不包括非氘代的化合物。
在另一优选例中，所述的非氘代的化合物为5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺。
在另一优选例中，所述的化合物由实施例1-16所述的方法制备的。
在本发明的第二方面中，提供了一种制备药物组合物的方法，包括步骤：将药学上可接受的载体与本发明第一方面中所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物进行混合，从而形成药物组合物。
在本发明的第三方面中，提供了一种药物组合物，它含有药学上可接受的载体和本发明第一方面中所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
在另一优选例中，所述的药物组合物为注射剂、囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。
在另一优选例中，所述的药物组合物还含有另外的治疗药物，所述的另外的治疗药物为癌症、心血管疾病、炎症、感染、免疫性疾病、细胞增殖性疾病、病毒性疾病、代谢性疾病、或器官移植的药物。
更佳地，所述的另外的治疗药物包括(但并不限于)：5-氟尿嘧啶、FOLFOX、阿瓦斯丁TM(avastin，bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、硼替佐米(bortezomib)、骨化三醇(calcitriol)、卡奈替尼(canertinib)、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、碳铂(carboplatin)、塞来考昔(celecoxib)、西妥昔单抗(cetuximab)、顺铂(cisplatin)、达沙替尼(dasatinib)、地高辛(digoxin)、enzastaurin、埃罗替尼(Erlotinib)、依托泊甙(etoposide)、依维莫司(everolimus)、氟维司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、金雀异黄素(genistein)、伊马替尼(imatinib)、依立替康(irinotecan)、拉帕替尼(lapatinib)、来那度胺(lenalidomide)、来曲唑(letrozole)、亚叶酸(leucovorin)、马妥珠单抗(matuzumab)、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(doxetaxel)、帕尼单抗(panitumumab)、PEG化的粒细胞集落刺激因子(pegfilgrastin)、PEG化的α-干扰素(peglated alfa-interferon)、培美曲塞(pemetrexed)、 E、沙铂(satraplatin)、西罗莫司(sirolimus)、舒尼替尼(sutent，sunitinib)、舒林酸(sulindac)、泰索帝(taxotere)、替莫唑胺(temodar、temozomolomide)、驮瑞塞尔(Torisel)、替西罗莫司(temsirolimus)、替吡法尼(tipifarnib)、曲妥单抗(trastuzumab)、丙戊酸(valproic acid)、长春氟宁(vinflunine)、Volociximab、Vorinostat、索拉非尼(Sorafenib)、克唑替尼(Crizotinib)、埃克替尼(Lcotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、托法替尼(Tofacitinib)、PD-0332991(Palbociclib)、安贝生坦(ambrisentan)、CD40和/或CD154特异性抗体、融合蛋白、NF-kB抑制剂、非甾体抗炎药、凝血因子FXa抑制剂(如利伐沙班等)、抗-TNF抗体、抗生素药物如刺孢霉素(calicheamicin)、放线菌素(actinomycin)、阿霉素(doxorubicin)等，前列腺素药物或孟鲁司特(montelukast)。
在本发明的第四方面中，提供了本发明第一方面中所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的用途，它们被用于制备抑制蛋白激酶(如ALK激酶)的药物组合物。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗和预防以下疾病：癌症、细胞增殖性疾病、炎症、感染、免疫性疾病、器官移植、病毒性疾病、心血管疾病或代谢性疾病。
在另一优选例中，所述的癌症包括(但并不限于)：肺癌、头颈癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、直肠癌、结肠癌、鼻咽癌、子宫癌、胰腺癌、淋巴瘤、血癌、骨肉瘤、黑色素瘤、肾癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、甲状腺癌或大肠癌。
在另一优选例中，所述的免疫性疾病或炎症包括(但并不限于)：类风湿关节炎、骨关节炎、类风湿性脊柱炎、痛风、哮喘、支气管炎、鼻炎、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化病。
在另一优选例中，所述的细胞增殖性疾病是指肺癌、头颈癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、直肠癌、结肠癌、鼻咽癌、子宫癌、胰腺癌、淋巴瘤、血癌、骨肉瘤、黑色素瘤、肾癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、甲状腺癌或大肠癌。
在另一优选例中，所述的癌症为非小细胞肺癌。
在本发明的第五方面中，提供了一种抑制蛋白激酶(如ALK激酶)的方法或一种疾病(如癌症、细胞增殖性疾病、炎症、感染、免疫性疾病、器官移植、病毒性疾病、心血管疾病或代谢性疾病)的治疗方法，它包括步骤：给需要治疗的对象施用本发明第一方面中所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或施用本发明第三方面中所述的药物组合物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为雄性大鼠同时灌胃口服给药对照化合物CERITINIB和实施例1化合物各5mg/kg的药物血浆浓度时间曲线。
图2为雄性大鼠同时灌胃口服给药对照化合物CERITINIB和实施例2化合物各5mg/kg的药物血浆浓度时间曲线。
图3为雄性大鼠同时灌胃口服给药对照化合物CERITINIB和实施例3化合物各5mg/kg的药物血浆浓度时间曲线。
图4为雄性大鼠同时灌胃口服给药对照化合物CERITINIB和实施例13化合物各5mg/kg的药物血浆浓度时间曲线。
具体实施方式
本发明人经过研究，意外地发现，本发明的氘代的二氨基嘧啶化合物及其药学上可接受的盐与未氘代的化合物相比，具有明显更优异的药物动力学和/或药效学性能，因此更适合作为抑制ALK激酶的化合物，进而更适用制备治疗癌症以及ALK激酶相关疾病的药物。在此基础上完成了本发明。
定义
如本文所用，“卤素”指F、Cl、Br、和I。更佳地，卤原子选自F、Cl和Br。
如本文所用，“C1-C6烷基”是指包括1-6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、或类似基团。
如本文所用，“C1-C6烷氧基”包括1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基。例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。
如本文所用，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代。氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。术语“一个或多个氘代的”与“一次或多次氘代”可互换使用。
如本文所用，“非氘代的化合物”是指含氘原子比例不高于天然氘同位素含量(0.015％)的化合物。
在另一优选例中，氘在氘取代位置的氘同位素含量是大于天然氘同位素含量(0.015％)，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于97％，更佳地大于99％，更佳地大于99.5％。
在另一优选例中，式(I)化合物至少含有2个氘原子，更佳地4个氘原子，更佳地6个氘原子，更佳地8个氘原子。
所述式(I)化合物中，N可以为14N和/或15N；O可以为16O和/或18O。
优选地，式(I)化合物中，N为14N和/或O为16O。
在另一优选例中，所述化合物中，14N在氮原子所在位置的同位素含量≥95％，更佳地≥99％。
在另一优选例中，所述化合物中，16O在氧原子所在位置的同位素含量≥95％，更佳地≥99％。
活性成分
如本文所用，术语“本发明化合物”指式(I)所示的化合物。该术语还包括及式(I)化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
其中，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有机酸；以及脯氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸。另一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐，例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)、铵盐(如低级的烷醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐)，例如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐，以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐。
术语“溶剂合物”指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
此外，本发明化合物还包括式(I)所示的二氨基嘧啶化合物的前药。术语“前药”包括其本身可以是具有生物学活性的或非活性的，当用适当的方法服用后，其在人体内进行代谢或化学反应而转变成式(I)的一类化合物，或式(I)的一个化合物所组成的盐或溶液。所述的前药包括(但不局限于)所述化合物的羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、砜酯、亚砜酯、氨基化合物、氨基甲酸盐、偶氮化合物、磷酰胺、葡萄糖苷、醚、乙缩醛等形式。
制备方法
下面更具体地描述本发明式(I)结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
本发明使用的未氘代的二氨基嘧啶化合物及其生理上相容的盐的制备方法是已知的。对应氘代的二氨基嘧啶化合物的制备可以用相应的氘代起始化合物为原料，用同样的路线合成。例如，本发明式(I)化合物可按WO2008073687中所述的制备方法制备，不同点在于在反应中用氘代的原料代替非氘代的原料。
通常，在制备流程中，各反应通常在惰性溶剂中，在室温至回流温度(如0℃～80℃，优选0℃～50℃)下进行。反应时间通常为0.1小时-60小时，较佳地为0.5-48小时。
下面的通用制备路线可以用于合成本发明式(I)结构的化合物。
合成路线一
其中：X、X1、X2选自F、Cl、Br、I、OTs、OMs、OTf；R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13a、R13b、R13c、R14a、R14b、R14c、R15a、R15b、R15c、R16、R17a、R17b、R18a、R18b、R19a、R19b、R20a或R20b的定义同前。
如合成路线一所示，硝基苯化合物II和烷基醇化合物III在碱性条件下反应生成化合物IV。4-卤代哌啶化合物V经Boc保护得到化合物VI，经硼烷化反应得到硼化合物VII。化合物IV和硼化合物VII经Suzuki偶联得到化合物VIII，再经还原得到苯胺化合物IX。苯硫酚化合物X和卤代烷化合物XI在碱性条件下经取代反应得到苯硫醚化合物XII，再和2，4-二卤代嘧啶化合物XIV在碱性条件下经取代反应得到2-卤代嘧啶化合物XIII，再经氧化反应得到化合物XV。化合物XV和苯胺化合物IX经偶联反应得到化合物XVI；化合物XVI经脱Boc保护得到本发明化合物I。上述反应在惰性溶剂，如二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、正己烷、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、异丙醇、正丁醇、叔丁醇叔丁醇、二氧六环等中，温度0～200℃下进行。所述的碱选自碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、正丁基锂、叔丁基锂、异丁基锂、二异丙基氨基锂、磷酸钾、二(三甲基硅基)氨基锂、二(三甲基硅基)氨基钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、4-二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺等。
合成路线二
其中：X、X1、X2选自F、Cl、Br、I、OTs、OMs、OTf；R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13a、R13b、R13c、R14a、R14b、R14c、R15a、R15b、R15c、R16、R17a、R17b、R18a、R18b、R19a、R19b、R20a或R20b的定义同前。PG为氨基保护基，如叔丁氧羰基、苄基、苄氧羰基、对甲氧基苄基等
如合成路线二所示，邻硝基苯酚化合物XVII和化合物A1在碱性条件下反应生成化合物IV。在碱性条件下，4-哌啶酮化合物A2和N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺反应得到化合物A3，再和双戊酰二硼反应得到化合物A4。化合物IV和化合物A4经SUZUKI偶联反应得到化合物A5；化合物A5经加氢气或氘气还原、脱保护基、盐酸成盐得到化合物苯胺盐酸盐A6；化合物A6和化合物XV缩合得到本发明化合物I。上述反应在惰性溶剂，如二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、正己烷、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、二氧六环等中，温度0～200℃下进行。所述的碱选自碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、正丁基锂、叔丁基锂、异丁基锂、二异丙基氨基锂、磷酸钾、二(三甲基硅基)氨基锂、二(三甲基硅基)氨基钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、4-二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺等。
氘代化合物A2可以通过以下路线制备得到：
参考文献Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 2007，50，131-137，苄胺三氟醋酸盐16和烯丙基三甲基硅醚、氘代甲醛反应得到化合物17，再经Dess-Martin氧化得到化合物18。化合物18在1，5，7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯作用下和氘氯仿/重水进行氘-氢交换得到化合物19。
化合物20在1，5，7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯作用下和氘氯仿/重水进行氘-氢交换得到化合物21。
化合物22经乙二醇保护得到缩酮化合物23，再经LiAlD4还原得到化合物24；化合物24经甲磺酰基保护得到化合物25，再和苄胺反应得到化合物26，盐酸脱保护得到化合物18。
氘代化合物A8和A10可以通过以下制备路线得到：
其中R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R2c、R3的定义同前。
参考文献Organic Letters，2008，pp 4351-4353，化合物A7在浓盐酸和重水中经微波加热得到化合物A8。
其中R12、R13a、R13b、R13c、R14a、R14b、R14c、R15a、R15b、R15c、R16、R17a、R17b、R18a、R18b、R19a、R19b、R20a或R20b的定义同前。
参考文献Organic Letters，2008，pp 4351-4353，化合物A9在浓盐酸和重水中经微波加热得到化合物A10。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的对蛋白激酶(Kinase)(例如ALK激酶)的抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由对蛋白激酶(Kinase)(例如ALK激酶)介导的疾病。根据现有技术，本发明化合物可用于治疗以下疾病：癌症、细胞增殖性疾病、炎症、感染、免疫性疾病、器官移植、病毒性疾病、心血管疾病或代谢性疾病等。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-1000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选50～1000mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的化合物与现有技术中已知的非氘代化合物相比，具有一系列优点。本发明的主要优点包括：
(1)本发明化合物对蛋白激酶(kinase)(例如ALK激酶)具有优异的抑制性。
(2)通过氘化这一技术改变化合物在生物体中的代谢，使化合物具有更好的药代动力学参数特性。在这种情况下，可以改变剂量并形成长效制剂，改善适用性。
(3)用氘取代化合物中的氢原子，由于其氘同位素效应，能够提高化合物在动物体内的药物浓度，以提高药物疗效。
(4)用氘取代化合物中的氢原子，由于某些代谢产物被抑制，可能提高化合物的安全性。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。
以下实施例中使用的氘代原料(如1-溴-5-氟-2-(d3-甲基)-4-硝基苯)，可以是非氘代化合物(如1-溴-5-氟-2-甲基-4-硝基苯)通过常规方法经氘代反应后获得的氘代化合物。
实施例1：制备5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(2，2，6，6-d4-哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物13)
1、制备4-溴-2，2，6，6-d4-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(化合物2)
向烧瓶中依次加入化合物4-溴-2，2，6，6-d4-哌啶(0.84g，5mmol)和二氯甲烷(10mL)。0℃下向其滴加N，N-二异丙基乙胺(0.65g，5mmol)。搅拌0.5小时后，向其滴加二碳酸二叔丁酯(1.64g，7.5mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。滴加完后，反应液在室温下搅拌过夜。分别用盐酸水溶液(1N，2×10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤反应液。无水硫酸钠干燥有机层。过滤，用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝5/1，v/v)纯化得到无色油状目标产物(1.23g，收率92％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.34(tt，J＝7.69，3.8Hz，1H)，2.16-2.05(m，2H)，1.95-1.82(m，2H)，1.48(s，9H)。
2、制备4-(4，4，5，5-四丁基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-2，2，6，6-d4-哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物3)
向Schlenk反应管依次加入碘化亚酮(48mg，0.25mmol)、三苯基膦(86mg，0.33mmol)、甲醇锂(0.2g，5mmol)和双戊酰二硼(0.965g，3.8mmol)。氩气置换体系3～4次。在氩气下，向其加入4-溴-2，2，6，6-d4-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0.67g，2.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液。40℃搅拌反应24小时。反应液冷却到室温，加入乙酸乙酯稀释反应液，硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼。合并滤液，用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。经硅胶柱层析纯化得到土黄色油状目标产物(0.47g，收率60％)。GC-MS Calcd.：315；GC-MSFound：315；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.50-1.58(m，2H)，1.40-1.46(m，2H)，1.38(s，9H)，1.16(s，12H)，1.00-1.08(m，1H)。
3、制备1-溴-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(化合物5)
向烧瓶中依次加入化合物1-溴-5-氟-2-甲基-4-硝基苯(4.68g，20mmol)和无水N，N-二甲基甲酰胺(15mL)。氮气保护下，向其依次加入碳酸钾(8.29g，60mmol)和异丙醇(2.40g，40mmol)。升温到50℃，搅拌过夜。冷却到室温后，加水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释反应液，搅拌15min后，分层。再用乙酸乙酯(30mL)萃取水层两次。合并有机层，依次用水和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥。过滤，用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1，v/v)纯化得到黄色固体目标产物(4.44g，收率81％)。
4、制备4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-2，2，6，6-d4-哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物6)
向烧瓶中依次加入化合物1-溴-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(1.37g，5.0mmol)、碳酸钠水溶液(2M，8.35mL，16.7mmol)和1，2-甲氧基乙烷(50mL)。搅拌下，向其加入4-(4，4，5，5-四丁基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-2，2，6，6-d4-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.50g，4.76mmol)。将上述悬浮液在氩气氛围下脱气5min后，向其加入三苯基膦(0.26g，1mmol)和醋酸钯(0.11g，0.5mmol)，85℃回流24h。冷却到室温，向其加入乙酸乙酯(50mL)和水(40mL)，分层。乙酸乙酯萃取水层两次。合并有机层，依次用水和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。粗品经柱层析分离纯化得到白色固体目标产物(1.37g，收率75％)。MS Calcd.：382；MS Found：383(M+H)+，405(M+Na)+。
5、制备4-(4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基苯基)-2，2，6，6-d4-哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物7)
向氢化反应瓶中依次加入4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-2，2，6，6-d4-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.30g，3.40mmol)、乙醇(10mL)和水(1mL)。氮气保护下加入10％钯碳(0.13g)。用氢气置换体系3～4次后，在1atm氢气压力下，40℃搅拌反应5小时。高效液相检测反应完全后，反应液冷却到室温，用硅藻土过滤，乙醇洗涤滤饼。合并滤液，用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到灰白色固体目标产物(1.16g，收率：97％)。MS Calcd.：352；MS Found：353(M+H)+。
6、制备2-(异丙基巯基)苯胺(化合物9)
在氮气保护下，向烧瓶中依次加入化合物2-氨基苯硫酚(12.52g，0.1mol)、2-碘丙烷(18.71g，0.11mol)和乙醇(130mL)。搅拌下，在0℃向其慢慢加入叔丁醇钾(14.61g，0.13mol)。升温到室温，反应4小时，HPLC监测反应基本完全。硅藻土过滤，乙醇洗涤滤饼，合并滤液，用旋转蒸发仪真空下浓缩。残留物溶解在乙酸乙酯(200mL)，依次用水和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。粗品经柱层析分离纯化得到微黄色油状目标产物。MS Calcd.：167；MS Found：168(M+H)+。
7、制备2，5-二氯-N-(2-(异丙基巯基)苯基)嘧啶-4-胺(化合物10)
在氮气保护下，向烧瓶中依次加入2-(异丙基巯基)苯胺(0.50g，3.0mmol)、2，4，5-三氯嘧啶(0.37g，2.0mmol)和无水N，N-二甲基甲酰胺(12mL)。搅拌下，在0℃向其慢慢加入叔丁醇钾(0.67g，6.0mol)。升温到室温并反应2小时。将反应液加入到纯水(100mL)中淬灭反应。乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，依次用水和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。粗品经柱层析分离纯化得到白色固体目标产物。MSCalcd.：314；MS Found：315(M+H)+，337(M+Na)+。
8、制备2，5-二氯-N-(2-(异丙基砜基)苯基)嘧啶-4-胺(化合物11)
在氮气保护下，向烧瓶中依次加入2，5-二氯-N-(2-(异丙基巯基)苯基)嘧啶-4-胺(0.50g，1.59mmol)和二氯甲烷(50mL)。搅拌下，向其加入3-氯过氧苯甲酸(85％，0.41g，2.0mmol)。保持室温反应5小时。加入二氯甲烷(20mL)，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。粗品经柱硅胶层析分离纯化得到固体目标产物(0.33g，收率：60％)。MS Calcd.：345；MS Found：346(M+H)+，368(M+Na)+。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ10.10(s，1H)，8.65(d，1H)，8.32(s，1H)，7.92(m，1H)，7.71-7.76(m，1H)，7.29-7.32(m，1H)，3.18-3.25(m，1H)，1.36(s，6H)。
9、制备4-(4-(5-氯-4-(2-(异丙基砜基)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)-2，2，6，6-d4-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(化合物12)
在氮气保护下，向烧瓶中依次加入4-(4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基苯基)-2，2，6，6-d4-哌啶-1-羧酸叔丁酯(353mg，1mmol)、2，5-二氯-N-(2-(异丙基砜基)苯基)嘧啶-4-胺(346mg，1mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(xantphos，58mg，0.1mmol)、醋酸钯(18mg，0.08mmol)、碳酸铯(978mg，3mmol)和四氢呋喃(10mL)。搅拌下，混合液在氮气充分鼓泡10min。封管并微波反应，保持150℃反应30min。冷却，加入四氢呋喃稀释，过滤，用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。粗品经柱层析分离纯化得到固体目标产物(0.20g，收率：30％)。MS Calcd.：661；MS Found：662(M+H)+，684(M+Na)+。
10、制备5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(2，2，6，6-d4-哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物13)
在氮气保护下，向烧瓶中依次加入4-(4-(5-氯-4-(2-(异丙基砜基)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-5-异丙氧基-2-甲基苯基)-2，2，6，6-d4-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0.18g，0.27mmol)和二氯甲烷(5mL)。搅拌下，向其滴加入三氟醋酸(3mL)。保持室温反应1.5小时。加入饱和碳酸钠水溶液，用旋转蒸发仪真空下浓缩反应液。乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，依次用水和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。粗品经制备LC-MS分离纯化得到白色固体目标产物(0.12g，收率：80％)。MS Calcd.：561；MS Found：562(M+H)+，584(M+Na)+。
另一制备化合物13的方法：
在氮气保护下，向烧瓶中加入化合物2-异丙氧基-5-甲基-4-(2，2，6，6-d4-哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐(0.50g，1.54mmol)、2，5-二氯-N-(2-(异丙基砜基)苯基)嘧啶-4-胺(0.58g，1.69mmol)和异丙醇(6ml)，升温至85℃反应过夜，HPLC监控反应表明反应基本完全。冷却至室温，搅拌3小时，固体析出。过滤，冷异丙醇打浆洗涤滤饼得到目标产物盐酸盐。将盐酸盐溶于纯水，慢慢滴加入碳酸钠水溶液中和至pH＝8.5，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体目标产物(0.68g，收率：78％)。MS Calcd.：561；MS Found：562(M+H)+，584(M+Na)+。1HNMR(DMSO-d6+D2O，400MHz)δ8.47(d，J＝7.6Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.85-7.83(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.36(t，J＝7.6Hz，1H)，6.79(s，1H)，4.53-4.50(m，1H)，3.45-3.38(m，1H)，2.94-2.92(m，1H)，2.33(s，3H)，1.79-1.64(m，4H)，1.21(d，6H)，1.15(d，6H)。
实施例2 制备5-氯-N2-(2-(2-d-丙-2-基氧基)-5-甲基-4-(2，2，6，6-d4-哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
1、制备1-溴-5-(2-d-丙-2-基氧基)-2-甲基-4-硝基苯(化合物14)
向烧瓶中依次加入化合物1-溴-5-氟-2-甲基-4-硝基苯(468mg，2mmol)和无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)。氮气保护下，向其依次加入碳酸铯(1.95g，6mmol)和2-d-异丙醇(240mg，4mmol)。升温到50℃，搅拌过夜。冷却到室温后，加水和乙酸乙酯稀释反应液，搅拌15min后，分层。再用乙酸乙酯萃取水层两次。合并有机层，依次用水和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥。过滤，用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。经TLC制备板层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1，v/v)纯化得到黄色固体目标产物(468mg，收率85％)。
化合物14也可以通过以下方法制备得到：
氮气保护下，向烧瓶中依次加入化合物5-溴-4-甲基-2-硝基苯酚(194mg，0.84mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(5mL)、对甲苯磺酸-2-d-异丙酯(150mg，0.70mmol)、碳酸铯(454mg，1.40mmol)，升温到60℃搅拌过夜。冷却到室温后，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，静置分液，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，用旋转蒸发仪真空浓缩滤液得到粗品，经TLC制备板层析(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1，v/v)纯化得到黄色固体目标产物(140mg，收率73％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.08(s，1H)，7.46(s，1H)，2.41(s，3H)，1.28(s，6H)。
2、制备2，2′-(1，3-二氧戊烷-2，2-二基)二乙酸二乙酯
氮气保护下，向烧瓶中依次加入化合物1，3-丙酮二羧酸二乙酯(8g，40mmol)、二氯甲烷(80mL)和乙二醇(8.9mL，160mmol)，降温至0℃，滴加三氟化硼乙醚(7.6mL，60mmol)，加完在0℃继续搅拌1小时，自然升至室温搅拌过夜。降温至0℃，滴加水(40mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到黄色液体目标产物(9g，收率92％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ4.20-4.15(q，4H)，4.03(s，4H)，2.96(s，4H)，1.30-1.27(t，6H)。
3、制备2，2′-(1，3-二氧戊烷-2，2-二基)-1，1，1′，1′-d4-二乙醇
氮气保护下，在烧瓶中依次加入氘代氢化锂铝(510mg，12mmol)和四氢呋喃(40mL)，降温至0℃，将化合物2，2′-(1，3-二氧戊烷-2，2-二基)二乙酸二乙酯(1.5g，6mmol)溶于四氢呋喃(10mL)滴加至上述反应液，加完继续在0℃搅拌1小时，自然升至室温搅拌过夜。冰浴将反应液冷至0℃，滴加2N NaOH水溶液，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，用旋转蒸发仪真空浓缩滤液得到无色液体目标产物(800mg，收率79％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ4.08(s，4H)，3.75(s，2H)，1.99(s，4H)。
4、制备(1，3-二氧戊烷-2，2-二基)双(1，1-d2-乙基-2，1-二基)二甲磺酸酯
氮气保护下，在烧瓶中依次加入化合物2，2′-(1，3-二氧戊烷-2，2-二基)-1，1，1′，1′-d4-二乙醇(800mg，4.81mmol)、三乙胺(1.15g，11.38mmol)和四氢呋喃(16mL)，降温至-30℃，将甲磺酰氯(1.38g，12.03mmol)溶于四氢呋喃(2mL)并滴加至上述反应液，加完后移去干冰浴，自然升至室温搅拌过夜。向反应液中依次加入二氯甲烷和饱和氯化铵溶液，分液，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，用旋转蒸发仪真空浓缩滤液得到粗品，经TLC制备板层析(展开剂：甲醇/二氯甲烷＝1/50，v/v)纯化得到白色固体目标产物(900mg，收率58％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ4.00(s，4H)，3.05(s，6H)，2.15(s，4H)。
5、制备1-苄基-4-(2，2，6，6-d4-哌啶)-乙烯酮缩
向烧瓶加入(1，3-二氧戊烷-2，2-二基)双(1，1-d2-乙基-2，1-二基)二甲磺酸酯(300mg，0.89mmol)和无水乙醇(10mL)，搅拌下，向其加入苄胺(973mg，8.90mmol)。反应液搅拌回流过夜。冷却到室温，加水淬灭反应。二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用饱和氯化铵溶液、水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。真空浓缩得到粗品。粗品经制备TLC分离纯化(展开剂：甲醇/二氯甲烷＝5/95，v/v)得到目标产物(145mg，收率66％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.39-7.31(m，5H)，3.97(s，4H)，3.62(s，2H)，1.80(s，4H)。
6、制备1-苄基-2，2，6，6-d4-哌啶-4-酮
向烧瓶中依次加入化合物1-苄基-4-(2，2，6，6-d4-哌啶)-乙烯酮缩(135mg，0.57mmol)和无水甲醇(5ml)。均匀搅拌下加入2M盐酸(3ml，5.7mmol)，回流搅拌6h。减压浓缩除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥油相，浓缩，粗品经TLC制备板层析(展开剂：甲醇/二氯甲烷＝4/96，v/v)纯化得到黄色油状目标产物(83mg，收率75％)。
7、制备1-苄基-1，2，3，6-(2，2，6，6-d4-四氢吡啶)-4-基三氟甲磺酸酯
向烧瓶中依次加入化合物1-苄基-2，2，6，6-d4-哌啶-4-酮(80mg，0.41mmol)和无水四氢呋喃(5ml)，降温到-78℃。氮气保护下加入LiHMDS的四氢呋喃溶液(0.5ml，0.49mmol，1M)，继续搅拌30min后，加入PhN(Tf)2(175mg，0.49mmol)，室温搅拌一小时后回流搅拌2小时，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，油相再分别用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥油相，浓缩，粗品经TLC制备板层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝15/85，v/v)纯化得到黄色油状目标产物(85mg，收率63％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.37-7.30(m，5H)，5.75(s，1H)，3.65(s，2H)，2.46(s，2H)。
8、制备1-苄基-2，2，6，6-d4-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶
向烧瓶中依次加入化合物1-苄基-1，2，3，6-(2，2，6，6-d4-四氢吡啶)-4-基三氟甲磺酸酯(85mg，0.26mmol)和二氧六环(3ml)。氮气保护搅拌下加入双联频哪醇硼酸酯(73mg，0.29mmol)，Pd2(dba)3(10mg)，PCy3(8mg)及醋酸钾(38mg，0.39mmol)。升温到80℃，搅拌过夜，加水和二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥油相，浓缩，粗品经TLC制备板层析纯化得到灰白色固体目标产物(56mg，收率75％)。
9、制备1-苄基-2，2，6，6-d4-4-(5-(2-d-丙-2-基)氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶
氮气氛围下，烧瓶中加入化合物1-溴-5-(2-d-丙-2-基)氧基-2-甲基-4-硝基苯(0.24g，0.87mmol)，1-苄基-2，2，6，6-d4-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶(0.35g，1.13mmol)，醋酸钯(18mg，0.078mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(35mg，0.061mmol)，磷酸钾三水合物(0.59g，2.62mmol)和四氢呋喃(8ml)，加完后升至85℃反应过夜。向反应液中加入纯水，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，依次用水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品经制备TLC分离纯化得到目标产物(0.24g，收率：75％)。MS Calcd.：371；MS Found：372(M+H)+。
10、制备2-((2-d-丙-2-基)氧基)-5-甲基-4-(2，2，6，6-d4-哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐
烧瓶中加入化合物1-苄基-2，2，6，6-d4-4-(5-(2-d-丙-2-基)氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶(0.22g，0.59mmol)，钯碳(0.022g，50％钯含量)和甲醇(8ml)，氢气置换三次，升温至45℃反应40小时。过滤除去钯碳，滤液浓缩得灰色固体。向烧瓶中依次加入得到的灰色固体和盐酸异丙醇溶液(2M，2ml)，搅拌2h。反应液减压浓缩得白色固体目标产物(0.18g，收率：95％)。
11、制备2，5-二氯-N-(2-(异丙基砜基)苯基)嘧啶-4-胺
氮气保护下，向烧瓶中依次加入2-(异丙基砜基)苯胺(0.65g，3.29mmol)和无水N，N-二甲基甲酰胺(6mL)，冷却到0℃，向其分批加入氢化钠(0.20g，60％，8.24mmol)，加完后搅拌1小时。向其滴加2，4，5-三氯嘧啶(1.21g，6.59mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液，滴加完后，升到室温并搅拌过夜。将反应液加入到纯水中淬灭反应。乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，依次用水和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。粗品经柱层析分离纯化得到白色固体目标产物(0.70g，63％)。MS Calcd.：345；MS Found：346(M+H)+，368(M+Na)+。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ10.08(s，1H)，8.65(d，J＝8.4Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(t，J＝8.4Hz，1H)，7.33(t，J＝8.0Hz，1H)，3.25-3.12(m，1H)，1.34(d，6H)。
12、制备5-氯-N2-(2-(2-d-丙-2-基氧基)-5-甲基-4-(2，2，6，6-d4-哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
在氮气保护下，向烧瓶中加入化合物2-((2-d-丙-2-基)氧基)-5-甲基-4-(2，2，6，6-d4-哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐(0.180g，0.52mmol)、2，5-二氯-N-(2-(异丙基砜基)苯基)嘧啶-4-胺(0.198g，0.57mmol)和异丙醇(4ml)，升温至85℃反应过夜，HPLC监控表明反应基本完全。冷却至室温，搅拌3小时，固体析出。过滤，冷异丙醇打浆洗涤滤饼得到目标产物盐酸盐。将盐酸盐溶于纯水，慢慢滴加入碳酸钠水溶液中和至pH＝8.5，乙酸乙酯萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体目标产物(0.176g，收率：60％)。MS Calcd.：562；MS Found：563(M+H)+，585(M+Na)+。1HNMR(DMSO-d6+D2O，400MHz)δ8.49(d，J＝7.6Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.80-7.78(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，7.46(t，J＝7.6Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，6.88(s，1H)，3.45-3.38(m，1H)，3.02-2.98(m，1H)，2.32(s，3H)，1.77-1.63(m，4H)，1.18(d，6H)，1.12(s，6H)。
实施例3 制备5-氯-N2-(2-(2-d-丙-2-基氧基)-5-甲基-4-(2，2，6，6-d4-哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-((2-d-丙-2-基)磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
1、制备2-((2-d-丙-2-基)巯基)苯胺(化合物15)
在氮气保护下，向烧瓶中依次加入化合物2-氨基苯硫酚(0.5g，4mmol)、2-碘-2-d-丙烷(0.75g，4.4mmol)和乙醇(5mL)。搅拌下，在0℃向其慢慢加入叔丁醇钾(0.59g，5.2mmol)。升温到室温，反应4小时，HPLC监测反应基本完全。硅藻土过滤，乙醇洗涤滤饼，合并滤液，用旋转蒸发仪真空下浓缩。残留物溶解在乙酸乙酯(20mL)，依次用水和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。粗品经柱层析分离纯化得到微黄色油状目标产物。MS Calcd.：168；MS Found：169(M+H)+。
化合物15也可以通过以下方法制备得到：
在氮气保护下，向烧瓶中依次加入化合物2-氨基苯硫酚(0.105g，0.84mmol)、对甲苯磺酸-2-d-异丙酯(150mg，0.70mmol)、碳酸铯(0.681g，2.09mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，升温至60℃，反应20小时，HPLC监测反应完全。反应液中加入纯水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。粗品经TLC层析分离纯化得到微黄色油状目标产物。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.37-7.35(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，7.12(t，J＝7.6Hz，1H)，6.74-6.72(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，6.67(t，J＝7.6Hz，1H)，4.42(broad，2H)，1.23(s，6H)。
2、制备2，5-二氯-N-(2-((2-d-丙-2-基)巯基)苯基)嘧啶-4-胺
向烧瓶中依次加入化合物2-((2-d-丙-2-基)巯基)苯胺(137mg，0.81mmol)、2，4，5-三氯嘧啶(299mg，1.63mmol)、二异丙基乙基胺(157mg，1.22mmol)和正丁醇(4mL)，升温至100℃，反应20小时。反应液浓缩，再加入纯水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。粗品经TLC分离纯化得到淡黄色固体目标产物(128mg，收率：50％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ9.31(s，1H)，8.69-8.67(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.62-7.60(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.48(t，J＝8.8Hz，1H)，7.15-7.11(t，J＝8.8Hz，1H)，1.29(s，6H)。
3、制备2，5-二氯-N-(2-((2-d-丙-2-基)砜基)苯基)嘧啶-4-胺
向烧瓶中依次加入化合物2，5-二氯-N-(2-((2-d-丙-2-基)巯基)苯基)嘧啶-4-胺(290mg，0.92mmol)、3-氯过氧苯甲酸(476mg，85％，2.76mmol)和二氯甲烷(6mL)，升温至40℃，反应4小时，HPLC检测反应基本完全。向反应液中加入5％的碳酸氢钠溶液，再加入纯水，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。粗品经TLC分离纯化得到白色固体目标产物(307mg，收率：96％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ10.08(s，1H)，8.65(d，J＝7.6Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.95-7.93(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.75(t，J＝8.4Hz，1H)，7.34(t，J＝8.0Hz，1H)，1.33(s，6H)。
4、制备5-氯-N2-(2-(2-d-丙-2-基氧基)-5-甲基-4-(2，2，6，6-d4-哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-((2-d-丙-2-基)磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
在氮气保护下，向烧瓶中加入化合物2-((2-d-丙-2-基)氧基)-5-甲基-4-(2，2，6，6-d4-哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐(0.124g，0.43mmol)、2，5-二氯-N-(2-((2-d-丙-2-基)砜基)苯基)嘧啶-4-胺(0.164g，0.473mmol)和异丙醇(3ml)，升温至85℃反应20h。冷却至室温，向反应液中加入纯水，加入碳酸钠水溶液中和至pH＝8.5，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，粗品经TLC分离(展开剂：甲醇/二氯甲烷＝1/9，v/v)纯化得白色固体目标产物(0.070g，收率：30％)。MS Calcd.：563；MS Found：564(M+H)+，586(M+Na)+。1HNMR(DMSO-d6+D2O，400MHz)δ8.50(d，J＝7.6Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.80-7.78(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，7.46(t，J＝7.6Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，6.89(s，1H)，3.00-2.98(m，1H)，2.34(s，3H)，1.77-1.63(m，4H)，1.23(s，6H)，1.12(s，6H)。
实施例4 制备5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(2，2，6，6-d4-哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-((2-d-丙-2-基)磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
1、制备1-苄基-2，2，6，6-d4-4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶
氮气氛围下，烧瓶中加入化合物1-溴-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(0.30g，1.09mmol)，1-苄基-2，2，6，6-d4-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶(0.43g，1.42mmol)，醋酸钯(22mg，0.098mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(45mg，0.076mmol)，磷酸钾三水合物(0.74g，3.27mmol)和四氢呋喃(6ml)，加完后升至85℃反应过夜。向反应液中加入纯水淬灭反应，乙酸乙酯萃取。合并有机相，依次用水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品经制备TLC分离纯化得到目标产物(0.30g，收率：75％)。MS Calcd.：370；MS Found：371(M+H)+。
2、制备2-异丙氧基-5-甲基-4-(2，2，6，6-d4-哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐
烧瓶中加入化合物1-苄基-2，2，6，6-d4-4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶(0.30g，0.81mmol)，钯碳(0.03g，50％钯含量)和甲醇(10ml)，氢气置换三次，升温至45℃反应40小时。过滤除去钯碳，滤液浓缩得灰色固体。向烧瓶中依次加入得到的灰色固体和盐酸异丙醇溶液(2M，2ml)，搅拌2h。反应液减压浓缩得白色固体目标产物(0.26g，收率：94％)。
3、制备5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(2，2，6，6-d4-哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-((2-d-丙-2-基)磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
在氮气保护下，向烧瓶中加入化合物2-异丙氧基-5-甲基-4-(2，2，6，6-d4-哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐(0.17g，0.52mmol)、2，5-二氯-N-(2-((2-d-丙-2-基)砜基)苯基)嘧啶-4-胺(0.20g，0.57mmol)和异丙醇(5ml)，升温至85℃反应过夜。冷却至室温，向反应液中加入纯水淬灭反应，加入碳酸钠水溶液中和至pH＝8.5，乙酸乙酯萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，粗品经TLC分离纯化(展开剂：甲醇/二氯甲烷＝1/9，v/v)得白色固体目标产物(0.10g，收率：35％)。MS Calcd.：562；MS Found：563(M+H)+，585(M+Na)+。1HNMR(DMSO-d6+D2O，400MHz)δ8.50(d，J＝7.6Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.80-7.78(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，7.46(t，J＝7.6Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，6.88(s，1H)，4.52-4.48(m，1H)，3.00-2.97(m，1H)，2.32(s，3H)，1.77-1.63(m，4H)，1.22(s，6H)，1.12(d，6H)。
实施例5 制备5-氯-N2-(2-(2-d-丙-2-基氧基)-5-(d3-甲基)-4-(2，2，6，6-d4-哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-((2-d-丙-2-基)磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
按实施例1中所述的方法，不同点在于：用1-溴-5-(2-d-丙-2-基氧基)-2-甲基-4-硝基苯(化合物14)和2-((2-d-丙-2-基)巯基)苯胺(化合物15)分别替换1-溴-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(化合物5)和2-(异丙基巯基)苯胺(化合物9)，用1-溴-5-氟-2-(d3-甲基)-4-硝基苯替换1-溴-5-氟-2-甲基-4-硝基苯(化合物4)从而制得目标化合物。
实施例6 制备5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-((2-d-丙-2-基)磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
1、制备4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基
氮气氛围下，烧瓶中加入化合物1-氯-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(0.245g，1.07mmol)，3，6-二氢-2H-吡啶-1-叔丁氧羰基-硼酸频那醇酯(0.495g，1.60mmol)，醋酸钯(22mg，0.096mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(43mg，0.075mmol)，磷酸钾三水合物(0.73g，3.20mmol)和四氢呋喃(10ml)，加完后升至85℃反应过夜。向反应液中加入纯水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，依次用水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品经TLC分离纯化得无色透明液体目标产物(0.29g，收率：73％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.63(s，1H)，6.80(s，1H)，5.62(m，1H)，4.65-4.62(m，1H)，4.08(m，2H)，3.65(t，2H)，2.34(m，2H)，2.25(s，3H)，1.52(s，9H)，1.39(d，6H)。
2、制备2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐
烧瓶中加入化合物4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基(0.29g，0.77mmol)，钯碳(0.03g，50％钯含量)和甲醇(10ml)，氢气置换三次，升温至45℃反应过夜。过滤除去钯碳，滤液浓缩得粉红色固体。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ6.66(s，1H)，6.61(s，1H)，4.51-4.48(m，1H)，4.23-4.20(m，2H)，2.87-2.79(m，3H)，2.22(s，3H)，1.73-1.70(m，2H)，1.54-1.47(m，11H)，1.32(d，6H)。
向烧瓶中依次加入得到的粉红色固体和盐酸异丙醇溶液(2M，2ml)，升温至55℃反应2h，HPLC监控表明反应完全。反应液减压浓缩得白色固体目标产物(0.23g，收率：94％)。
3、制备5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-((2-d-丙-2-基)磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
在氮气保护下，向烧瓶中加入化合物2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐(0.10g，0.31mmol)、2，5-二氯-N-(2-((2-d-丙-2-基)砜基)苯基)嘧啶-4-胺(0.12g，0.34mmol)和异丙醇(3ml)，升温至85℃反应过夜。冷却至室温，向反应液中加入纯水淬灭反应，加入碳酸钠水溶液中和至pH＝8.5，乙酸乙酯萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，粗品经TLC分离纯化(展开剂：甲醇/二氯甲烷＝1/9，v/v)得白色固体目标产物(0.054g，收率：31％)。MS Calcd.：558；MS Found：559(M+H)+，581(M+Na)+。1HNMR(DMSO-d6+D2O，400MHz)δ8.48(d，J＝7.6Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.79-7.77(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，7.46(t，J＝7.6Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，6.86(s，1H)，4.52-4.48(m，1H)，3.30-3.28(m，2H)，3.00-2.91(m，3H)，2.30(s，3H)，1.77-1.63(m，4H)，1.22(s，6H)，1.12(d，6H)。
实施例7 5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-((d7-异丙基)磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
1、制备d7-异丙基4-甲基苯磺酸酯
向烧瓶中加入化合物d8-异丙醇(1.0g，27.74mmol)，三乙胺(8.4g，83.22mmol)和二氯甲烷(150ml)，升温至40℃反应两天。向反应液中加入纯水，二氯甲烷萃取三次。合并有机相，依次用碳酸钠水溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品。粗品经柱层析分离纯化得白色固体目标产物。
2、制备2-(d7-异丙基巯基)苯胺
参照实施例3第1步反应步骤，以对甲苯磺酸-d7-异丙酯替换对甲苯磺酸-2-d-异丙酯合成得到微黄色油状目标产物。
3、制备2，5-二氯-N-(2-(d7-异丙巯基)苯基)嘧啶-4-胺
参照实施例3第2步反应步骤，以2-(d7-异丙基巯基)苯胺替换2-((2-d-丙-2-基)巯基)苯胺合成得到微黄色固体目标产物。
4、制备2，5-二氯-N-(2-(d7-异丙基砜基)苯基)嘧啶-4-胺
向烧瓶中依次加入化合物2，5-二氯-N-(2-(d7-异丙巯基)苯基)嘧啶-4-胺(200mg，0.62mmol)、3-氯过氧苯甲酸(379mg，85％，1.87mmol)和二氯甲烷(4mL)，升温至40℃，反应6小时，HPLC检测反应基本完全。向反应液中加入5％的碳酸钠溶液中和至中性，再加入纯水，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。粗品经制备TLC分离纯化得到白色固体目标产物(197mg，收率：90％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ10.05(s，1H)，8.65-8.62(dd，J＝8.4，0.8Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.96-7.93(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.73(t，J＝8.4Hz，1H)，7.34(t，J＝8.4Hz，1H)。
5、5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-((d7-异丙基)磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
在氮气保护下，向烧瓶中加入化合物2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐(0.10g，0.31mmol)、2，5-二氯-N-(2-(d7-异丙基砜基)苯基)嘧啶-4-胺(0.12g，0.34mmol)和异丙醇(3ml)，升温至85℃反应过夜。冷却至室温，向反应液中加入纯水淬灭反应，加入碳酸钠水溶液中和至pH＝8.5，乙酸乙酯萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，粗品经TLC分离纯化(展开剂：甲醇/二氯甲烷＝1/9，v/v)得白色固体目标产物(0.063g，收率：36％)。MS Calcd.：564；MS Found：565(M+H)+，587(M+Na)+。
实施例8 5-氯-N2-((2-d-丙-2-基氧基)-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
1、制备4-(5-(2-d-丙-2-基)氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基
氮气氛围下，烧瓶中加入化合物1-溴-5-(2-d-丙-2-基)氧基-2-甲基-4-硝基苯(0.30g，1.09mmol)，3，6-二氢-2H-吡啶-1-叔丁氧羰基-硼酸频那醇酯(0.51g，1.64mmol)，醋酸钯(22mg，0.098mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(44mg，0.076mmol)，磷酸钾三水合物(0.74g，3.27mmol)和四氢呋喃(10ml)，加完后升至85℃反应20h。向反应液中加入纯水，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，依次用水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品经TLC分离纯化得无色透明液体目标产物(0.30g，收率：73％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ，7.60(s，1H)，6.88(s，1H)，5.62(m，1H)，4.05(m，2H)，3.63(t，2H)，2.33(m，5H)，1.52(s，9H)，1.41(s，6H)。
2、制备2-((2-d-丙-2-基)氧基)-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐
烧瓶中加入化合物4-(5-(2-d-丙-2-基)氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基(0.130g，0.34mmol)，钯碳(0.013g，50％钯含量)和甲醇(10ml)，氢气置换三次，升温至45℃反应20h。过滤除去钯碳，滤液浓缩得粉红色固体。
向烧瓶中依次加入得到的粉红色固体和盐酸异丙醇溶液(2M，2ml)，升温至55℃反应2h，HPLC监控表明反应完全。反应液减压浓缩得白色固体目标产物(0.106g，收率：96％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.75(broad，3H)，8.99(broad，2H)，7.20(s，1H)，7.03(s，1H)，3.36-3.33(m，2H)，3.03-2.98(m，3H)，2.32(s，3H)，1.80-1.70(m，4H)，1.30(s，6H)。
3、5-氯-N2-((2-d-丙-2-基氧基)-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
在氮气保护下，向烧瓶中加入化合物2-((2-d-丙-2-基)氧基)-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐(0.107g，0.43mmol)、2，5-二氯-N-(2-(异丙基砜基)苯基)嘧啶-4-胺(0.164g，0.473mmol)和异丙醇(2.5ml)，升温至85℃反应20h。冷却至室温，向反应液中加入纯水，加入碳酸钠水溶液中和至pH＝8.5，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，粗品经TLC分离(展开剂：甲醇/二氯甲烷＝1/9，v/v)纯化得白色固体目标产物(0.07g，收率：30％)。MS Calcd.：558；MS Found：559(M+H)+，581(M+Na)+。1HNMR(DMSO-d6+D2O，400MHz)δ8.47(d，J＝7.6Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.79-7.77(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，7.45(t，J＝7.6Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.27(t，J＝7.6Hz，1H)，6.89(s，1H)，3.45-3.38(m，1H)，3.31-3.29(m，2H)，3.02-2.92(m，3H)，2.33(s，3H)，1.79-1.64(m，4H)，1.16(d，6H)，1.12(s，6H)。
实施例9 5-氯-N2-(2-(d7-异丙氧基)-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
1、制备1-溴-5-(d7-异丙氧基)-2-甲基-4-硝基苯
参照实施例2第1步反应步骤，以对甲苯磺酸-d7-异丙酯替换对甲苯磺酸-2-d-异丙酯合成得到微黄色油状目标产物°
2、制备4-(5-(d7-异丙氧基)-2-甲基-4-硝基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基
氮气氛围下，烧瓶中加入化合物1-溴-5-(d7-异丙氧基)-2-甲基-4-硝基(0.30g，1.07mmol)，3，6-二氢-2H-吡啶-1-叔丁氧羰基-硼酸频那醇酯(0.495g，1.60mmol)，醋酸钯(22mg，0.096mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(43mg，0.075mmol)，磷酸钾三水合物(0.73g，3.20mmol)和四氢呋喃(10ml)，加完后升至85℃反应过夜。向反应液中加入纯水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，依次用水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品经TLC分离纯化得无色透明液体目标产物(0.29g，收率：70％)。
3、制备2-(d7-异丙氧基)-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐
烧瓶中加入化合物4-(5-(d7-异丙氧基)-2-甲基-4-硝基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基(0.28g，0.73mmol)，钯碳(0.028g，50％钯含量)和甲醇(10ml)，氢气置换三次，升温至45℃反应过夜。过滤除去钯碳，滤液浓缩得粉红色固体。
向烧瓶中依次加入得到的粉红色固体和盐酸异丙醇溶液(2M，2ml)，升温至55℃反应2h，HPLC监控表明反应完全。反应液减压浓缩得白色固体目标产物(0.24g，收率：98％)。
4、5-氯-N2-(2-(d7-异丙氧基)-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
在氮气保护下，向烧瓶中加入化合物2-(d7-异丙氧基)-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐(0.12g，0.37mmol)、2，5-二氯-N-(2-(异丙基砜基)苯基)嘧啶-4-胺(0.14g，0.40mmol)和异丙醇(3ml)，升温至85℃反应过夜。冷却至室温，向反应液中加入纯水，加入碳酸钠水溶液中和至pH＝8.5，乙酸乙酯萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，粗品经制备TLC分离(展开剂：甲醇/二氯甲烷＝1/9，v/v)纯化得白色固体目标产物。MSCalcd.：564；MS Found：565(M+H)+，587(M+Na)+。
实施例10 5-氯-N2-((2-d-丙-2-基氧基)-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-((2-d-丙-2-基)磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
在氮气保护下，向烧瓶中加入化合物2-((2-d-丙-2-基)氧基)-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐(0.055g，0.17mmol)、2，5-二氯-N-(2-((2-d-丙-2-基)砜基)苯基)嘧啶-4-胺(0.066g，0.19mmol)和异丙醇(3ml)，升温至85℃反应过夜。冷却至室温，向反应液中加入纯水，加入碳酸钠水溶液中和至pH＝8.5，乙酸乙酯萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，粗品经制备TLC分离(展开剂：甲醇/二氯甲烷＝1/9，v/v)纯化得白色固体目标产物(39mg，收率：40％)。MS Calcd.：559；MS Found：560(M+H)+，582(M+Na)+。1HNMR(DMSO-d6+D2O，400MHz)δ8.49(d，J＝8.0Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.79-7.77(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.29-7.25(m，2H)，6.89(s，1H)，3.32-3.29(m，2H)，3.03-2.93(m，3H)，2.33(s，3H)，1.79-1.65(m，4H)，1.16(s，6H)，1.12(s，6H)。
实施例11 5-氯-N2-(d7-异丙基氧基)-5-甲基-4-(2，2，6，6-d4-哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-((d7-异丙基)磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
1、制备1-苄基-2，2，6，6-d4-4-(5-(d7-异丙氧基)-2-甲基-4-硝基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶
氮气氛围下，烧瓶中加入化合物1-溴-5-(d7-异丙氧基)-2-甲基-4-硝基(0.24g，0.71mmol)，1-苄基-2，2，6，6-d4-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶(0.28g，0.93mmol)，醋酸钯(15mg，0.064mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(29mg，0.050mmol)，磷酸钾三水合物(0.48g，2.13mmol)和四氢呋喃(8ml)，加完后升至85℃反应过夜。向反应液中加入纯水淬灭反应，乙酸乙酯萃取。合并有机相，依次用水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品经制备TLC分离纯化得到目标产物(0.20g，收率：75％)。MS Calcd.：377；MS Found：378(M+H)+。
2、制备2-(d7-异丙氧基)-5-甲基-4-(2，2，6，6-d4-哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐
烧瓶中加入化合物1-苄基-2，2，6，6-d4-4-(5-(d7-异丙氧基)-2-甲基-4-硝基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶(0.38g，1.01mmol)，钯碳(0.038g，50％钯含量)和甲醇(10ml)，氢气置换三次，升温至45℃反应40小时。过滤除去钯碳，滤液浓缩得灰色固体。向烧瓶中依次加入得到的灰色固体和盐酸异丙醇溶液(2M，2ml)，搅拌2h。反应液减压浓缩得白色固体目标产物(0.32g，收率：95％)。
3、5-氯-N2-(d7-异丙基氧基)-5-甲基-4-(2，2，6，6-d4-哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-((d7-异丙基)磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
在氮气保护下，向烧瓶中加入化合物2-(d7-异丙氧基)-5-甲基-4-(2，2，6，6-d4-哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐(0.09g，0.27mmol)、2，5-二氯-N-(2-(d7-异丙基砜基)苯基)嘧啶-4-胺(0.11g，0.30mmol)和异丙醇(3ml)，升温至85℃反应过夜。冷却至室温，向反应液中加入纯水，加入碳酸钠水溶液中和至pH＝8.5，乙酸乙酯萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，粗品经制备TLC分离(展开剂：甲醇/二氯甲烷＝1/9，v/v)纯化得白色固体目标产物(54mg，收率：35％)。
实施例12 5-氯-N2-((2-d-丙-2-基氧基)-5-甲基-4-(2，2，6，6-d4-哌啶-4-基)-6-d-苯基)-N4-(2-((2-d-丙-2-基)磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
1、制备2-((2-d-丙-2-基)氧基)-5-甲基-4-(2，2，6，6-d4-哌啶-4-基)-6-d-苯胺二盐酸盐
向微波反应管依次加入2-((2-d-丙-2-基)氧基)-5-甲基-4-(2，2，6，6-d4-哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐(0.42g，1.29mmol)和重水(2mL)，密封反应管，微波条件下加热到180℃反应40分钟。减压浓缩得到粗品。粗品加入到氯化氢的异丙醇溶液打浆得到白色固体目标产物(0.28g，67％)。
2、5-氯-N2-((2-d-丙-2-基氧基)-5-甲基-4-(2，2，6，6-d4-哌啶-4-基)-6-d-苯基)-N4-(2-((2-d-丙-2-基)磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
在氮气保护下，向烧瓶中加入化合物2-((2-d-丙-2-基)氧基)-5-甲基-4-(2，2，6，6-d4-哌啶-4-基)-6-d-苯胺二盐酸盐(0.087g，0.30mmol)、2，5-二氯-N-(2-((2-d-丙-2-基)砜基)苯基)嘧啶-4-胺(0.12g，0.33mmol)和异丙醇(3ml)，升温至85℃反应过夜。冷却至室温，向反应液中加入纯水，加入碳酸钠水溶液中和至pH＝8.5，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，粗品经制备TLC分离纯化(展开剂：甲醇/二氯甲烷＝1/9，v/v)得白色固体目标产物(0.05g，收率：30％)。MS Calcd.：564；MS Found：565(M+H)+，587(M+Na)+。1HNMR(DMSO-d6+D2O，400MHz)δ8.50(d，J＝7.6Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.80-7.78(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，7.46(t，J＝7.6Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，3.00-2.98(m，1H)，2.34(s，3H)，1.77-1.65(m，4H)，1.23(s，6H)，1.12(s，6H)。
实施例13 5-氯-N2-((2-d-丙-2-基氧基)-5-甲基-4-(2，2，6，6-d4-哌啶-4-基)-6-d-苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
在氮气保护下，向烧瓶中加入化合物2-((2-d-丙-2-基)氧基)-5-甲基-4-(2，2，6，6-d4-哌啶-4-基)-6-d-苯胺二盐酸盐(0.087g，0.30mmol)、2，5-二氯-N-(2-(异丙基砜基)苯基)嘧啶-4-胺(0.12g，0.33mmol)和异丙醇(3ml)，升温至85℃反应过夜。冷却至室温，向反应液中加入纯水，加入碳酸钠水溶液中和至pH＝8.5，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，粗品经制备TLC分离纯化(展开剂：甲醇/二氯甲烷＝1/9，v/v)得白色固体目标产物(0.06g，收率：35％)。MS Calcd.：563；MS Found：564(M+H)+，586(M+Na)+。
实施例14 5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(2，2，6，6-d4-哌啶-4-基)-6-d-苯基)-N4-(2-((2-d-丙-2-基)磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
1、制备2-异丙氧基-5-甲基-4-(2，2，6，6-d4-哌啶-4-基)-6-d-苯胺二盐酸盐
向微波反应管依次加入2-异丙氧基-5-甲基-4-(2，2，6，6-d4-哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐(0.21g，0.65mmol)和重水(2mL)，密封反应管，微波条件下加热到180℃反应40分钟。减压浓缩得到粗品。粗品加入到氯化氢的异丙醇溶液打浆得到白色固体目标产物(0.15g，70％)。
2、制备5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(2，2，6，6-d4-哌啶-4-基)-6-d-苯基)-N4-(2-((2-d-丙-2-基)磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
在氮气保护下，向烧瓶中加入化合物2-异丙氧基-5-甲基-4-(2，2，6，6-d4-哌啶-4-基)-6-d-苯胺二盐酸盐(0.070g，0.21mmol)、2，5-二氯-N-(2-((2-d-丙-2-基)砜基)苯基)嘧啶-4-胺(0.083g，0.24mmol)和异丙醇(3ml)，升温至85℃反应过夜。冷却至室温，向反应液中加入纯水，加入碳酸钠水溶液中和至pH＝8.5，乙酸乙酯萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，粗品经制备TLC分离纯化(展开剂：甲醇/二氯甲烷＝1/9，v/v)得白色固体目标产物(0.045g，收率：38％)。MS Calcd.：563；MS Found：564(M+H)+，586(M+Na)+。
实施例15 5-氯-N2-((2-d-丙-2-基氧基)-5-甲基-4-(d9-哌啶-4-基)-苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
1、制备4-溴-2-((2-d-丙-2-基)氧基)-5-甲基苯胺1-苄基-2，2，6，6-d4-哌啶-4-醇
依据文献Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 2007，50，131-137制备得到目标产物。
2、制备1-苄基-2，2，6，6-d4-哌啶-4-酮
向反应管加入4-溴-2-((2-d-丙-2-基)氧基)-5-甲基苯胺1-苄基-2，2，6，6-d4-哌啶-4-醇(1.0g，5.12mmol)和二氯甲烷(10mL)，冷却到5℃，分批加入Dess-Martin氧化剂(2.61g，6.14mmol)，加完后升到室温搅拌3小时，HPLC监控表明反应基本完全。硫代硫酸钠水溶液淬灭。乙酸乙酯萃取。合并有机相，依次用碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到粗品，经制备TLC分离纯化得到目标产物(614mg，62％)。
3、制备1-苄基-2，2，3，3，5，5，6，6-d8-哌啶-4-酮
将1-苄基-2，2，6，6-d4-哌啶-4-酮(0.26g)溶解在氘氯仿(CDCl3，5mL，99.9％D)和重水(5mL，99.9％D)中，向其加入1，5，7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯()。密封室温搅拌过夜。HNMR中控反应直至羰基邻位氢峰看不见。向其加入稀盐酸淬灭反应。乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到粗品，经制备TLC分离纯化得到目标产物。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.39-7.31(m，5H)，3.61(s，2H)。
4、制备4-溴-2-((2-d-丙-2-基)氧基)-5-甲基苯胺
氮气保护下，在烧瓶中依次加入化合物1-溴-5-(2-d-丙-2-基氧基)-2-甲基-4-硝基苯(100mg，0.36mmol)，还原铁粉(306mg，5.5mmol)，醋酸(2mL)，室温搅拌过夜。向反应液中依次加入水和乙酸乙酯，分液，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，用旋转蒸发仪真空浓缩滤液得到粗品，经TLC制备板层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/10，v/v)纯化得到棕色液体目标产物(70mg，收率78％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ6.82(s，1H)，6.78(s，1H)，4.70(s，2H)，2.17(s，3H)，1.26(s，6H)。
5、制备4-(4-氨基-5-((2-d-丙-2-基)氧基)-2-甲基苯基)-1-苄基-(d8-哌啶)-4-醇
氮气保护下，向烧瓶中加入化合物4-溴-2-((2-d-丙-2-基)氧基)-5-甲基苯胺(0.37g，1.5mmol)和四氢呋喃(5mL)，降温到-78℃以下，向其加入正丁基锂正己烷溶液(1.6M，0.94mL，1.5mmol)，搅拌5分钟。保持温度低于-70℃以下，向其滴加三甲基氯硅烷(0.16g，1.5mmol)，搅拌20分钟。保持温度低于-70℃以下，依次向其加入正丁基锂正己烷溶液(0.94M，3.12mL，1.5mmol)和三甲基氯硅烷(0.18g，1.7mmol)。加完后，逐渐升温到-5℃。向其加入正己烷和碳酸氢钠水溶液，分层，正己烷萃取水层。合并有机层，依次用水和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到化合物63粗品，未经纯化用于下一步反应。
氮气保护下，将化合物63粗品溶解在无水四氢呋喃(3mL)中，降温到-78℃以下，向其加入正丁基锂正己烷溶液(1.6M，0.94mL，1.5mmol)，搅拌60分钟。保持温度低于-70℃以下，向其滴加1-苄基-2，2，3，3，5，5，6，6-d8-哌啶-4-酮(0.25g，1.3mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液，滴加完后，慢慢升到室温并搅拌过夜。向其加入浓盐酸(0.5mL)，搅拌过夜。饱和碳酸氢钠钠溶液中和至中性。乙酸乙酯萃取。合并有机层，依此用碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到粗品。经制备TLC分离纯化得到目标产物。
6、制备2-((2-d-丙-2-基)氧基)-5-甲基-4-(d9-哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐
向烧瓶中加入化合物4-(4-氨基-5-((2-d-丙-2-基)氧基)-2-甲基苯基)-1-苄基-(d8-哌啶)-4-醇(0.125g，0.34mmol)、钯碳(15mg，50％Pd)、浓盐酸和氘代甲醇(CD3OD，8ml)，氘气置换三次，升温至40℃，50psi下反应8小时。过滤除去钯碳，滤液浓缩得灰色固体。向烧瓶中依次加入得到的灰色固体和盐酸异丙醇溶液(2M，2ml)，搅拌2h。反应液减压浓缩得白色固体目标产物。
7、制备5-氯-N2-((2-d-丙-2-基氧基)-5-甲基-4-(d9-哌啶-4-基)-苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
在氮气保护下，向反应管加入化合物2-((2-d-丙-2-基)氧基)-5-甲基-4-(d9-哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐(0.050g，0.15mmol)、2，5-二氯-N-(2-(异丙基砜基)苯基)嘧啶-4-胺(0.063g，0.18mmol)和异丙醇(2ml)，升温至85℃反应过夜。冷却至室温，向反应液中加入纯水淬灭反应，加入碳酸钠水溶液中和至pH＝8.5，乙酸乙酯萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，粗品经制备TLC分离纯化(展开剂：甲醇/二氯甲烷＝1/9，v/v)得白色固体目标产物。MS Calcd.：567；MS Found：568(M+H)+，590(M+Na)+。
实施例16 5-氯-N2-((2-d-丙-2-基氧基)-5-甲基-4-(2，2，3，3，5，5，6，6-d8-哌啶-4-基)-苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
1、制备2-((2-d-丙-2-基)氧基)-5-甲基-4-(2，2，3，3，5，5，6，6-d8-哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐
向烧瓶中加入化合物4-(4-氨基-5-((2-d-丙-2-基)氧基)-2-甲基苯基)-1-苄基-(d8-哌啶)-4-醇(0.125g，0.34mmol)、钯碳(15mg，50％Pd)、浓盐酸和甲醇(8ml)，氢气置换三次，升温至40℃，50psi下反应8小时。过滤除去钯碳，滤液浓缩得灰色固体。向烧瓶中依次加入得到的灰色固体和盐酸异丙醇溶液(2M，2ml)，搅拌2h。反应液减压浓缩得白色固体目标产物。
2、制备5-氯-N2-((2-d-丙-2-基氧基)-5-甲基-4-(2，2，3，3，5，5，6，6-d8-哌啶-4-基)-苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺
在氮气保护下，向反应管加入化合物2-((2-d-丙-2-基)氧基)-5-甲基-4-(2，2，3，3，5，5，6，6-d8-哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐(0.045g，0.14mmol)、2，5-二氯-N-(2-(异丙基砜基)苯基)嘧啶-4-胺(0.058g，0.17mmol)和异丙醇(2ml)，升温至85℃反应过夜。冷却至室温，向反应液中加入纯水淬灭反应，加入碳酸钠水溶液中和至pH＝8.5，乙酸乙酯萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，粗品经制备TLC分离纯化(展开剂：甲醇/二氯甲烷＝1/9，v/v)得白色固体目标产物。MS Calcd.：566；MS Found：567(M+H)+，589(M+Na)+。
实施例17：大鼠中的药代动力学评价
8只雄性Sprague-Dawley大鼠，7-8周龄，体重约210g，分成2组，每组4只，单次口服给予5mg/kg剂量的(a)对照化合物：5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙磺酰基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(CERITINIB)和(b)试验化合物：实施例1～16制备的化合物，比较其药代动力学差异。
大鼠采用标准饲料饲养，给予水。试验前16小时开始禁食。药物用PEG400和二甲亚砜溶解。眼眶采血，采血的时间点为给药后0.083小时，0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时和24小时。
大鼠吸入乙醚后短暂麻醉，眼眶采集300μL血样于试管。试管内有30μL 1％肝素盐溶液。使用前，试管于60℃烘干过夜。在随后一个时间点血样采集完成之后，大鼠乙醚麻醉后处死。
血样采集后，立即温和地颠倒试管至少5次，保证混合充分后放置于冰上。血样在4℃5000rpm离心5分钟，将血浆与红细胞分离。用移液器吸出100μL血浆到干净的塑料离心管中，表明化合物的名称和时间点。血浆在进行分析前保存在-80℃。用LC-MS/MS测定血浆中本发明化合物的浓度。药代动力学参数基于每只动物在不同时间点的血药浓度进行计算。
从结果可看出，相对于对照化合物，本发明化合物在动物体内具有更好的药物动力学(更高的血药浓度(例如图1-图4)、更长的半衰期、更低的清除率)，因而具有更好的药效学和治疗效果。
实施例18：本发明化合物对ALK激酶的体外药效学评价
激酶ALK抑制作用IC50的测定
96孔板以包被液(125μl/孔)37℃包被过夜，包被液是含有2.5μg/孔的ALK激酶的多肽底物[Poly(4∶1Glu，Tyr)Peptide，购自SignalChem]的PBS溶液。然后，将各孔用200μl的洗涤缓冲液(含0.05％吐温80的PBS)洗涤，并放置于37℃至少2小时干燥。
各孔中加入5μl/孔的系列稀释的不同浓度的待测化合物(实施例1～16制备的任一化合物，DMSO溶解)，随后加入激酶缓冲液(25mM Hepes，pH 7.5，5mM MnCl2，5mM MgCl2)，0.3mM ATP和100ng/孔重组人ALK(Abnova公司)，至每孔总体积为100μl/孔，在30℃反应15分钟后，除去反应混合液，并用200μl的洗涤缓冲液(含0.05％吐温80的PBS)洗涤5次。
对磷酸化的多肽底物的检测采用100μl/孔的小鼠抗磷酸化酪氨酸单克隆抗体(克隆4G10，购自EMD Millipore公司)，单抗用含4％牛血清白蛋白的PBS 1∶500稀释。在室温下孵育30分钟后，除去抗体液，并用200μl的洗涤缓冲液(含0.05％吐温80的PBS)洗涤5次。
加入100μl/孔的二抗(抗小鼠IgG)，二抗用含4％牛血清白蛋白的PBS 1∶1000稀释，室温孵育30分钟，再次如上洗涤各孔。
用100μl/孔的TMB底物溶液显色，加入0.18M等体积的H2SO4终止显色反应。最后读取在450nm或490nm的吸光度值，并计算IC50。
结果如表1所示。可见，本发明所述的化合物对激酶ALK具有优异的抑制活性和选择性。
表1
实施例19 药物组合物
化合物(实施例1-16) 10g
淀粉 140g
微晶纤维素 60g
按常规方法，将上述物质混合均匀后，装入普通明胶胶囊，得到100颗胶囊。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (22)

1.一种式(I)所示的氘代的二氨基嘧啶化合物、或其药学上可接受的盐：
其中：
R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13a、R13b、R13c、R14a、R14b、R14c、R15a、R15b、R15c、R16、R17a、R17b、R18a、R18b、R19a、R19b、R20a和R20b各自独立地为氢、氘或卤素；
R8为卤素；
附加条件是R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R2c、R3、R12、R13a、R13b、R13c、R14a、R14b、R14c、R19a、R19b、R20a或R20b中至少一个是氘；
且所述的式(I)化合物至少含有6个氘原子。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R2c和R3各自独立地为氘或氢。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R12、R13a、R13b、R13c、R14a、R14b和R14c各自独立地为氘或氢。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R15a、R15b和R15c各自独立地为氘或氢。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R16、R17a、R17b、R18a、R18b、R19a、R19b、R20a和R20b各自独立地为氘或氢。
6.如权利要求1-5中任一所述的化合物，其特征在于，R8是氯。
7.如权利要求1-5中任一所述的化合物，其特征在于，R12是氘。
8.如权利要求1-5中任一所述的化合物，其特征在于，R19a、R19b、R20a和R20b是氘。
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是选自下组的化合物或其药学上可接受的盐：
10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物不包括非氘代的化合物。
11.一种制备药物组合物的方法，其特征在于，包括步骤：将药学上可接受的载体与权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐进行混合，从而形成药物组合物。
12.一种药物组合物，其特征在于，它含有药学上可接受的载体和权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，它还含有另外的治疗药物，所述的另外的治疗药物为细胞增殖性疾病、心血管疾病、炎症、感染、免疫性疾病、病毒性疾病、或代谢性疾病的药物。
14.如权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，它还含有另外的治疗药物，所述的另外的治疗药物为癌症的药物。
15.一种权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备抑制蛋白激酶的药物组合物。
16.如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物用于治疗和预防以下疾病：细胞增殖性疾病、炎症、感染、免疫性疾病、器官移植、病毒性疾病、心血管疾病或代谢性疾病。
17.如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物用于治疗和预防以下疾病：癌症。
18.一种权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括步骤：将化合物A6和化合物XV进行反应，从而得到化合物I；
其中，X2选自F、Cl、Br、I；R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13a、R13b、R13c、R14a、R14b、R14c、R15a、R15b、R15c、R16、R17a、R17b、R18a、R18b、R19a、R19b、R20a或R20b的定义同权利要求1所述。
19.如权利要求18所述的制备方法，化合物A6由以下步骤制备得到：
(a)将化合物IV和化合物A4进行反应，从而得到化合物A5；
(b)将化合物A5进行还原反应和脱保护基反应，从而得到化合物A6；
其中，X选自F、Cl、Br、I、OTf；R10、R11、R12、R13a、R13b、R13c、R14a、R14b、R14c、R15a、R15b、R15c、R16、R17a、R17b、R18a、R18b、R19a、R19b、R20a或R20b的定义同权利要求18所述；PG为氨基保护基。
20.如权利要求18所述的制备方法，化合物XV由以下步骤制备得到：
(a)将化合物X和化合物XI进行反应，从而得到化合物XII；
(b)将化合物XII与化合物XIV进行反应，从而得到化合物XIII；
(c)将化合物XIII进行氧化反应，从而得到化合物XV；
其中，X'、X1选自F、Cl、Br、I、OTs、OMs、OTf；X2选自F、Cl、Br、I；R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9的定义同权利要求18所述。
21.一种式A6所示的中间体或其自由碱，
其中，R10、R11、R12、R13a、R13b、R13c、R14a、R14b、R14c、R15a、R15b、R15c、R16、R17a、R17b、R18a、R18b、R19a、R19b、R20a或R20b独立的选自氘或氢，且至少一个是氘。
22.一种式XV所示的中间体，
其中，R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R7、R9各自独立地为氢、氘或卤素，且至少一个是氘；X2选自F、Cl、Br、I；R8为卤素。
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