CN110483374A - 一种n-甲基-4-哌啶酮的合成方法 - Google Patents

一种n-甲基-4-哌啶酮的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种N‑甲基‑4‑哌啶酮的合成方法，包括以下步骤：以甲醛，1,3‑丙酮二羧酸二乙酯，以及甲胺为原料，在催化剂催化条件下进行反应，生成中间产物，之后进行脱羧反应，制得N‑甲基‑4‑哌啶酮。本申请的合成方法制备过程采用一步法反应，操作简单，生产工艺简短，原料转化率高，生产成本较低，具有较高的经济效益。

Description

一种N-甲基-4-哌啶酮的合成方法
技术领域
本发明涉及医药中间体领域，特别是涉及一种N-甲基-4-哌啶酮的合成方法。
背景技术
哌啶是一类重要的新型杂环类有机中间体，哌啶衍生物广泛应用于合成医药、农药以及橡胶助剂等领域。其中在医药领域，哌啶类化合物广泛应用于镇痛、消炎、抗精神病、麻醉、抗胆碱、抗过敏、抗高血压以及抗肿瘤等药物的合成；尤其是在一些神经系统疾病、过敏性疾病的临床治疗中具有不可替代的地位。在农药行业中主要用于合成稻田除草剂哌草丹，这是一种选择性的非激素型硫代氨基甲酸脂类除草剂，具有良好的发展前景。在橡胶助剂行业中，可以用于合成秋兰姆类超级硫化促进剂，该类橡胶促进剂无污染、不变色，适用于浅色橡胶和食品接触的制品；还可以用于合成二硫代氨基甲酸盐类促进剂，这类促进剂适用于乳胶类制品。哌啶酮及其衍生物是一种及其重要的哌啶类化合物，利用其结构中的羰基以及临位上的亚甲基活性可以引发多种有机合成反应，从而由此派生出很多实用的医药、化工中间体、农药等。
由于哌啶酮类衍生物有广泛的应用，所以关于其合成的研究一直受到广泛的关注。目前使用交广的合成路线主要有：(1)以双酯为原料进行合成，该方法初始原料较为廉价；(2)以吡啶氧化物为原料进行合成，该方法操作较为繁琐；(3)以仲胺与丙烯腈或丙烯酸酯为原料合成，该方法的产品收率较高；(4)经Michael加成，环合，脱羧的方法合成。以上方法虽已有一定的研究成果，但是仍具有一些不足，因此研发一种更为高效，简便的制备方法，具有重要的研究意义。
中国专利CN201711370478.3公开了一种N-甲基-4-哌啶酮的制备方法，包括以下步骤：(1)将丙烯酸乙酯加入反应釜中，加热至60-70℃，滴加甲胺的四氢呋喃溶液，添加微波照射30-45min，搅拌回流反应1-2h后，停止反应，减压蒸馏，制得N,N-二丙酸乙酯甲胺；(2)将N,N-二丙酸乙酯甲胺溶于溶剂中，加热至50-60℃，加入甲醇钠和活性炭混合均匀后，搅拌回流反应2-3h，之后调节pH为5-6，用水洗3-5次后，过滤，收集有机相，向其中加入盐酸溶液，搅拌反应45-90min，减压蒸馏去除溶剂，之后加热至100℃回流反应2-3h，反应结束后降至常温，使用NaOH调节pH为10，之后利用乙醚进行萃取，蒸馏制得N-甲基-4-哌啶酮。
发明内容
本发明的目的是提供一种N-甲基-4-哌啶酮的合成方法，该合成方法制备过程采用一步法反应，操作简单，生产工艺简短，原料转化率高，生产成本较低，具有较高的经济效益。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种N-甲基-4-哌啶酮的合成方法，包括以下步骤：
以甲醛，1,3-丙酮二羧酸二乙酯，以及甲胺为原料，在催化剂催化条件下进行反应，生成中间产物，之后进行脱羧反应，制得N-甲基-4-哌啶酮；
所述催化剂的制备方法为，包括以下步骤：
将PVC粉末加入到乙烯中，搅拌条件下加入三氯化铑和三氯化铝，加热进行回流反应，反应完成后，过滤，清洗，真空干燥制得所述催化剂。
优选的，所述N-甲基-4-哌啶酮的合成方法的具体操作方法，包括以下步骤：
(1)将1,3-丙酮二羧酸二乙酯加入苯中，置于反应釜中，搅拌混合均匀，加入对甲苯磺酸混合均匀，加入催化剂，搅拌条件下加入甲醛和甲胺，加热回流反应，反应完成后，静置冷却至室温，过滤去除固体；
(2)向反应釜中加入浓盐酸，搅拌混合3-5h后，离心分离，取盐酸层，加热回流脱羧，反应结束后，用碱调节至pH值为10-13，冷却至室温后，使用二氯甲烷进行萃取，无水硫酸钠干燥，蒸除二氯甲烷，经色谱分离得到所述N-甲基-4-哌啶酮。
优选的，所述1,3-丙酮二羧酸二乙酯，甲醛，甲胺的使用量摩尔比为2:(5-7):(3-5)。
优选的，所述1,3-丙酮二羧酸二乙酯与催化剂的使用量质量比为5:4-6。
优选的，所述催化剂中三氯化铑所占的质量比为10％，三氯化铝所占的质量比为7％。
优选的，所述1,3-丙酮二羧酸二乙酯与对甲苯磺酸的使用量摩尔比为5:(2-3)。
优选的，所述1,3-丙酮二羧酸二乙酯与苯的使用量1mol/L。
优选的，所述浓盐酸的浓度为12mol/L。
优选的，所述浓盐酸与苯的使用量体积比为(1-1.2):2。
本发明具有以下有益效果，利用甲醛，1,3-丙酮二羧酸二乙酯，以及甲胺为原料进行环合反应，之后再经过脱羧反应制得目标产物，生产工艺简短，无需中间提纯步骤，原料利用率高，生产成本较低，十分适合大规模工业化生产。本申请利用PVC为载体，负载氯化铑和氯化铝作为催化剂使用，在便于反应进行的同时，有利于催化剂的回收再利用，提高了资源的使用效率。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面通过实施例对本发明进一步说明，实施例只用于解释本发明，不会对本发明构成任何的限定。
实施例1
催化剂的制备方法为，包括以下步骤：
将PVC粉末加入到乙烯中，搅拌条件下加入三氯化铑和三氯化铝，加热进行回流反应，反应完成后，过滤，清洗，真空干燥制得所述催化剂。
催化剂中三氯化铑所占的质量比为10％，三氯化铝所占的质量比为7％。
实施例2
一种N-甲基-4-哌啶酮的合成方法的具体操作方法，包括以下步骤：
(1)将1,3-丙酮二羧酸二乙酯加入苯中，置于反应釜中，搅拌混合均匀，加入对甲苯磺酸混合均匀，加入催化剂，搅拌条件下加入甲醛和甲胺，加热回流反应，反应完成后，静置冷却至室温，过滤去除固体；催化剂为实施例1所制备的催化剂；
(2)向反应釜中加入浓盐酸，搅拌混合3h后，离心分离，取盐酸层，加热回流脱羧，反应结束后，用碱调节至pH值为10，冷却至室温后，使用二氯甲烷进行萃取，无水硫酸钠干燥，蒸除二氯甲烷，经色谱分离得到所述N-甲基-4-哌啶酮。
1,3-丙酮二羧酸二乙酯，甲醛，甲胺的使用量摩尔比为2:5:3；1,3-丙酮二羧酸二乙酯与催化剂的使用量质量比为5:4；1,3-丙酮二羧酸二乙酯与对甲苯磺酸的使用量摩尔比为5:2；1,3-丙酮二羧酸二乙酯与苯的使用量1mol/L；浓盐酸的浓度为12mol/L；浓盐酸与苯的使用量体积比为1:2。
制得的N-甲基-4-哌啶酮的收率为89.3％，纯度为99.2％。
实施例3
一种N-甲基-4-哌啶酮的合成方法的具体操作方法，包括以下步骤：
(1)将1,3-丙酮二羧酸二乙酯加入苯中，置于反应釜中，搅拌混合均匀，加入对甲苯磺酸混合均匀，加入催化剂，搅拌条件下加入甲醛和甲胺，加热回流反应，反应完成后，静置冷却至室温，过滤去除固体；催化剂为实施例1所制备的催化剂；
(2)向反应釜中加入浓盐酸，搅拌混合5h后，离心分离，取盐酸层，加热回流脱羧，反应结束后，用碱调节至pH值为13，冷却至室温后，使用二氯甲烷进行萃取，无水硫酸钠干燥，蒸除二氯甲烷，经色谱分离得到所述N-甲基-4-哌啶酮。
1,3-丙酮二羧酸二乙酯，甲醛，甲胺的使用量摩尔比为2:7:5；1,3-丙酮二羧酸二乙酯与催化剂的使用量质量比为5:6；1,3-丙酮二羧酸二乙酯与对甲苯磺酸的使用量摩尔比为5:3；1,3-丙酮二羧酸二乙酯与苯的使用量1mol/L；浓盐酸的浓度为12mol/L；浓盐酸与苯的使用量体积比为1.2:2。
制得的N-甲基-4-哌啶酮的收率为90.1％，纯度为99.3％。
实施例4
一种N-甲基-4-哌啶酮的合成方法的具体操作方法，包括以下步骤：
(1)将1,3-丙酮二羧酸二乙酯加入苯中，置于反应釜中，搅拌混合均匀，加入对甲苯磺酸混合均匀，加入催化剂，搅拌条件下加入甲醛和甲胺，加热回流反应，反应完成后，静置冷却至室温，过滤去除固体；催化剂为实施例1所制备的催化剂；
(2)向反应釜中加入浓盐酸，搅拌混合3h后，离心分离，取盐酸层，加热回流脱羧，反应结束后，用碱调节至pH值为13，冷却至室温后，使用二氯甲烷进行萃取，无水硫酸钠干燥，蒸除二氯甲烷，经色谱分离得到所述N-甲基-4-哌啶酮。
1,3-丙酮二羧酸二乙酯，甲醛，甲胺的使用量摩尔比为2:5:5；1,3-丙酮二羧酸二乙酯与催化剂的使用量质量比为5:4；1,3-丙酮二羧酸二乙酯与对甲苯磺酸的使用量摩尔比为5:3；1,3-丙酮二羧酸二乙酯与苯的使用量1mol/L；浓盐酸的浓度为12mol/L；浓盐酸与苯的使用量体积比为1:2。
制得的N-甲基-4-哌啶酮的收率为91.3％，纯度为99.3％。
实施例5
一种N-甲基-4-哌啶酮的合成方法的具体操作方法，包括以下步骤：
(1)将1,3-丙酮二羧酸二乙酯加入苯中，置于反应釜中，搅拌混合均匀，加入对甲苯磺酸混合均匀，加入催化剂，搅拌条件下加入甲醛和甲胺，加热回流反应，反应完成后，静置冷却至室温，过滤去除固体；催化剂为实施例1所制备的催化剂；
(2)向反应釜中加入浓盐酸，搅拌混合5h后，离心分离，取盐酸层，加热回流脱羧，反应结束后，用碱调节至pH值为10，冷却至室温后，使用二氯甲烷进行萃取，无水硫酸钠干燥，蒸除二氯甲烷，经色谱分离得到所述N-甲基-4-哌啶酮。
1,3-丙酮二羧酸二乙酯，甲醛，甲胺的使用量摩尔比为2:5:5；1,3-丙酮二羧酸二乙酯与催化剂的使用量质量比为5:6；1,3-丙酮二羧酸二乙酯与对甲苯磺酸的使用量摩尔比为5:2；1,3-丙酮二羧酸二乙酯与苯的使用量1mol/L；浓盐酸的浓度为12mol/L；浓盐酸与苯的使用量体积比为1.2:2。
制得的N-甲基-4-哌啶酮的收率为90.1％，纯度为99.4％。
实施例6
一种N-甲基-4-哌啶酮的合成方法的具体操作方法，包括以下步骤：
(1)将1,3-丙酮二羧酸二乙酯加入苯中，置于反应釜中，搅拌混合均匀，加入对甲苯磺酸混合均匀，加入催化剂，搅拌条件下加入甲醛和甲胺，加热回流反应，反应完成后，静置冷却至室温，过滤去除固体；催化剂为实施例1所制备的催化剂；
(2)向反应釜中加入浓盐酸，搅拌混合4h后，离心分离，取盐酸层，加热回流脱羧，反应结束后，用碱调节至pH值为12，冷却至室温后，使用二氯甲烷进行萃取，无水硫酸钠干燥，蒸除二氯甲烷，经色谱分离得到所述N-甲基-4-哌啶酮。
1,3-丙酮二羧酸二乙酯，甲醛，甲胺的使用量摩尔比为1:3:2；1,3-丙酮二羧酸二乙酯与催化剂的使用量质量比为1:1；1,3-丙酮二羧酸二乙酯与对甲苯磺酸的使用量摩尔比为5:3；1,3-丙酮二羧酸二乙酯与苯的使用量1mol/L；浓盐酸的浓度为12mol/L；浓盐酸与苯的使用量体积比为1.1:2。
制得的N-甲基-4-哌啶酮的收率为91.7％，纯度为99.4％。

Claims (9)

1.一种N-甲基-4-哌啶酮的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
以甲醛，1,3-丙酮二羧酸二乙酯，以及甲胺为原料，在催化剂催化条件下进行反应，生成中间产物，之后进行脱羧反应，制得N-甲基-4-哌啶酮；
所述催化剂的制备方法为，包括以下步骤：
将PVC粉末加入到乙烯中，搅拌条件下加入三氯化铑和三氯化铝，加热进行回流反应，反应完成后，过滤，清洗，真空干燥制得所述催化剂。
2.根据权利要求1所述的N-甲基-4-哌啶酮的合成方法，其特征在于：所述N-甲基-4-哌啶酮的合成方法的具体操作方法，包括以下步骤：
(1)将1,3-丙酮二羧酸二乙酯加入苯中，置于反应釜中，搅拌混合均匀，加入对甲苯磺酸混合均匀，加入催化剂，搅拌条件下加入甲醛和甲胺，加热回流反应，反应完成后，静置冷却至室温，过滤去除固体；
(2)向反应釜中加入浓盐酸，搅拌混合3-5h后，离心分离，取盐酸层，加热回流脱羧，反应结束后，用碱调节至pH值为10-13，冷却至室温后，使用二氯甲烷进行萃取，无水硫酸钠干燥，蒸除二氯甲烷，经色谱分离得到所述N-甲基-4-哌啶酮。
3.根据权利要求1或2所述的N-甲基-4-哌啶酮的合成方法，其特征在于：所述1,3-丙酮二羧酸二乙酯，甲醛，甲胺的使用量摩尔比为2:(5-7):(3-5)。
4.根据权利要求1或2所述的N-甲基-4-哌啶酮的合成方法，其特征在于：所述1,3-丙酮二羧酸二乙酯与催化剂的使用量质量比为5:4-6。
5.根据权利要求1或2所述的N-甲基-4-哌啶酮的合成方法，其特征在于：所述催化剂中三氯化铑所占的质量比为10％，三氯化铝所占的质量比为7％。
6.根据权利要求2所述的N-甲基-4-哌啶酮的合成方法，其特征在于：所述1,3-丙酮二羧酸二乙酯与对甲苯磺酸的使用量摩尔比为5:(2-3)。
7.根据权利要求2所述的N-甲基-4-哌啶酮的合成方法，其特征在于：所述1,3-丙酮二羧酸二乙酯与苯的使用量1mol/L。
8.根据权利要求2所述的N-甲基-4-哌啶酮的合成方法，其特征在于：所述浓盐酸的浓度为12mol/L。
9.根据权利要求2所述的N-甲基-4-哌啶酮的合成方法，其特征在于：所述浓盐酸与苯的使用量体积比为(1-1.2):2。
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