WO2014173291A1 - 氘代的二氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物 - Google Patents

氘代的二氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物 Download PDF

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吕彬华
李成伟
曹本文
庞旭东
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Definitions

  • the invention belongs to the field of medicine.
  • the present invention relates to novel deuterated diaminopyrimidine compounds and pharmaceutical compositions containing the same. Background technique
  • Anaplastic lymphoma kinase is a member of the insulin receptor tyrosine kinase superfamily, and ALK fusion proteins, mutations and overexpression are associated with a variety of diseases.
  • ALK was first discovered in the Anaplastic large cell lymphoma (ALCL) cell line.
  • the fusion protein gene formed by the balanced chromosome translocations of No. 2 and No. 5 contains the 3' end of the ALK gene (including cells). Internal domain and protein kinase domain) and nucleolar phosphoprotein gene (Nucleophosmin, NPM gene).
  • ALK fusion proteins More than twenty ALK fusion proteins have been discovered that have been produced by different chromosomal rearrangements, including anaplastic large cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, inflammatory myofibroblastic tumor, neuroblastoma, etc. The onset.
  • the EML4-ALK fusion protein and four other ALK fusion proteins play a fundamental role in the development of approximately 5% of non-small cell lung cancer.
  • the downstream signaling pathway involved in the ALK fusion protein involves the Ras/Raf/MEK/ERKl/2 cell proliferation module and the JAK/STAT cell survival pathway, an intricate signal transduction network that affects cell proliferation, differentiation and apoptosis.
  • ALK kinase inhibitors can be used to treat cancer, autoimmune diseases and the like.
  • crizotinib (trade name Xalkori) was approved by the US Food and Drug Administration for the treatment of advanced lung small cell lung cancer.
  • Crizotinib has a drug resistance problem in clinical applications, which has led to the development of second-generation ALK kinase inhibitors for the treatment of non-small cell lung cancer and other diseases.
  • Diaminopyrimidine compounds and derivatives are inhibitors of a class of protein kinases such as ALK kinase.
  • a series of pyrimidine ring 2,4-disubstituted diaminopyrimidine derivatives are disclosed in the patents WO2008073687 and WO2012106540.
  • the compound LDK378 (CERITINIB) is a selective ALK kinase inhibitor, the chemical name is 5-chloro-N 2 -(2-isopropoxy-5-methyl-4-(piperidin-4-yl)benzene -N 4 -(2-(isopropylsulfonyl)phenyl)pyrimidine-2,4-diamine, for use in the treatment of cancer and cell proliferative diseases and other related diseases, the compound is currently in the treatment of cells In a clinical phase II study of proliferative diseases such as non-small cell lung cancer.
  • RR 19b , ⁇ and ⁇ are each independently hydrogen, deuterium or halogen;
  • R 8 is hydrogen, deuterium, halogen, cyano, unsubstituted C 1-C6 fluorenyl or C 1-C6 decyloxy, one or more deuterated or fully deuterated C 1-C6 fluorenyl or C 1-C6 decyloxy, or -water or a plurality of halogen-substituted or perhalogen-substituted C 1 -C 6 fluorenyl or C 1 -C 6 decyloxy;
  • the cerium isotope content of cerium at the cerium substitution site is at least greater than the natural strontium isotope content of preferably greater than 30%, more preferably greater than 50%, more preferably greater than 75%, and even more preferably greater than 95%. , more preferably greater than 99%.
  • the compound of the formula (I) contains at least one deuterium atom, more preferably two deuterium atoms, more preferably four deuterium atoms, more preferably six deuterium atoms.
  • R la , R lb , R lc , RRR and R 3 are each independently hydrazine or hydrogen;
  • R 12 , RR 13b , R 13e , R 14a , R 14b and 1 14 are each independently hydrazine or hydrogen; in another preferred embodiment, R i3a ! ⁇ 31) and 1 1: "each Independently hydrogen or helium;
  • R 10 , RRRRRR R2Ua and R 20b are each independently hydrazine or hydrogen;
  • R 8 is independently selected from the group consisting of: halogen, cyano, one or more deuterated or fully deuterated methyl or methoxy, or: fluoromethyl;
  • R 3 is hydrazine
  • R 8 is chlorine
  • R 12 is ⁇
  • R 15a, Rl 1 5 5b b and Rl 1 5 5 e c are ⁇ ;
  • 19a 19b R2Ua and R 20b are ⁇ ;
  • the Compound has the following characteristics:
  • the compound has the following characteristics:
  • the compound has the following characteristics: MS calculated value: 563; MS value: 564 ( ⁇
  • the compound has the following characteristics: MS calculated value: 566; MS value: 567 ( ⁇
  • the compound It has the following characteristics: MS calculated value: 562; MS value: 563 (M+H) +, 585 (M+Na) +.
  • the compound does not include a non-deuterated compound.
  • the non-deuterated compound is 5-chloro-N 2 -(2-isopropoxy-5-methyl-4-(piperidin-4-yl)phenyl)- N 4 -(2-(isopropylsulfonyl)phenyl)pyrimidine-2,4-diamine.
  • the compound is prepared by the method described in Examples 1-16.
  • a method of preparing a pharmaceutical composition comprising the steps of: administering a pharmaceutically acceptable carrier to a compound of the first aspect of the invention, or a crystalline form thereof, pharmaceutically acceptable
  • the accepted salt, hydrate or solvate is mixed to form a pharmaceutical composition.
  • a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a compound of the first aspect of the invention, or a crystalline form thereof, a pharmaceutically acceptable salt, hydrated Or a solvate.
  • the pharmaceutical composition is an injection, a sachet, a tablet, a pill, a powder or a granule.
  • the pharmaceutical composition further comprises an additional therapeutic agent, wherein the additional therapeutic agent is cancer, cardiovascular disease, inflammation, infection, immune disease, cell proliferative disease, viral disease. , metabolic diseases, or drugs for organ transplantation.
  • additional therapeutic agent is cancer, cardiovascular disease, inflammation, infection, immune disease, cell proliferative disease, viral disease. , metabolic diseases, or drugs for organ transplantation.
  • the additional therapeutic agent includes (but is not limited to): 5-fluorouracil, FOLFOX, avastin (avastin, bevacizumab), bexarotene (bexarotene), bortezomib (bortezomib) , calcitriol, canertinib, capecitabine, gemcitabine, carboplatin; celecoxib; cetuximab Anti (cetuximab;), cisplatin; dasatinib digoxin enzastaurin erlotinib etoposide everolimus, fluorovitamin Fulvestrant, gefitinib, genistein, imatinib, irinotecan, lapatinib, lenalidomide , letrozole, leucovorin, matuzumab oxaliplatin, paclitaxel, doxetaxel, panitumumab Cpanitumumab
  • a compound according to the first aspect of the invention or a crystalline form, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, for use in the preparation of an inhibitory protein A pharmaceutical composition of a kinase such as ALK kinase.
  • the pharmaceutical composition is for treating and preventing diseases such as cancer, cell proliferative diseases, inflammation, infection, immune diseases, organ transplantation, viral diseases, cardiovascular diseases or metabolic diseases. .
  • the cancer includes (but is not limited to): lung cancer, head and neck cancer, breast cancer, prostate cancer, esophageal cancer, rectal cancer, colon cancer, nasopharyngeal cancer, uterine cancer, pancreatic cancer, lymph Tumor, blood cancer, osteosarcoma, melanoma, kidney cancer, stomach cancer, liver cancer, bladder cancer, thyroid cancer or colorectal cancer.
  • the immune disease or inflammation includes (but is not limited to): rheumatoid arthritis, osteoarthritis, rheumatoid spondylitis, gout, asthma, bronchitis, rhinitis, chronic obstructive Lung disease, cystic fibrosis.
  • the cell proliferative disorder refers to lung cancer, head and neck cancer, breast cancer, prostate cancer, esophageal cancer, rectal cancer, colon cancer, nasopharyngeal cancer, uterine cancer, pancreatic cancer, lymphoma, blood cancer. , osteosarcoma, melanoma, kidney cancer, stomach cancer, liver cancer, bladder cancer, thyroid cancer or colorectal cancer.
  • the cancer is non-small cell lung cancer.
  • a method of inhibiting a protein kinase such as ALK kinase
  • a disease such as cancer, cell proliferative disease, inflammation, infection, immune disease, organ transplantation, viral disease
  • a method of treating a cardiovascular disease or a metabolic disease comprising the steps of: administering to a subject in need of treatment a compound of the first aspect of the invention, or a crystalline form thereof, a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or a solvent thereof.
  • Figure 1 shows the oral administration of the control compound CERITINIB and the compound of Example 1 in male rats simultaneously.
  • Fig. 2 is a graph showing the plasma concentration time of a drug of 5 mg/kg of a compound of the control compound CERITINIB and the compound of Example 2, which were orally administered to male rats.
  • Fig. 3 is a graph showing the plasma concentration time of a drug of 5 mg/kg of a compound of the control compound CERITINIB and the compound of Example 3, which were orally administered to male rats.
  • Fig. 4 is a graph showing the plasma concentration time of a drug of 5 mg/kg of a compound of the test compound CERITINIB and the compound of Example 13 which were orally administered to male rats by intragastric administration. detailed description
  • the deuterated diaminopyrimidine compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof have significantly superior pharmacokinetics and/or pharmacological effects as compared with the undeuterated compound. It is therefore more suitable as a compound for inhibiting ALK kinase, and is therefore more suitable for the preparation of a medicament for treating cancer and ALK kinase-related diseases.
  • the present invention has been completed on this basis. Definition
  • halogen refers to F, Cl, Br, and I. More preferably, the halogen atom is selected from the group consisting of F, C1 and Br.
  • C1-C6 fluorenyl refers to a straight or branched fluorenyl group containing from 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl. , tert-butyl, or the like.
  • C1-C6 methoxy includes a straight or branched decyloxy group of 1 to 6 carbon atoms.
  • deuterated refers to the replacement of one or more hydrogens in a compound or group by deuterium. Deuterated can be monosubstituted, disubstituted, polysubstituted or fully substituted. The terms “one or more deuterated” and “one or more deuterated” are used interchangeably.
  • non-deuterated compound means a compound containing a proportion of germanium atoms not higher than the natural helium isotope content (0.015%).
  • the cerium isotope content of the cerium at the cerium substitution site is greater than the natural strontium isotope content (0.015%), more preferably greater than 50%, more preferably greater than 75%, and even more preferably greater than 95%, more preferably The ground is greater than 97%, more preferably greater than 99%, and even more preferably greater than 99.5%.
  • the compound of the formula (I) contains at least 2 deuterium atoms, more preferably 4 deuterium atoms, more preferably 6 deuterium atoms, more preferably 8 deuterium atoms.
  • N may be 14 N and/or 15 N; 0 may be 16 0 and/or 18 0.
  • N is 14 N and/or 0 is 16 0.
  • the isotopic content of 14 N at the position of the nitrogen atom is ⁇ 95%, more preferably ⁇ 99%.
  • the isotope content of 16 0 at the position of the oxygen atom is ⁇ 95%, more preferably ⁇ 99%.
  • the term "compound of the invention” refers to a compound of formula (I).
  • the term also encompasses various crystalline forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates of the compounds of formula (I).
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” means a salt suitable for use as a medicament formed by the compound of the present invention and an acid or a base.
  • the pharmaceutically acceptable salts include inorganic salts and organic salts.
  • a preferred class of salts are the salts of the compounds of the invention with acids.
  • Suitable acids for forming salts include, but are not limited to: mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid; formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, Organic acids such as fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, picric acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid; Amino acids such as amino acid, phenylalanine, aspartic acid, and glutamic acid.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid
  • formic acid
  • salts of the compounds of the invention with bases, such as alkali metal salts (for example sodium or potassium salts), alkaline earth metal salts (for example magnesium or calcium salts), ammonium salts (such as lower ammonium steroxide).
  • bases such as alkali metal salts (for example sodium or potassium salts), alkaline earth metal salts (for example magnesium or calcium salts), ammonium salts (such as lower ammonium steroxide).
  • Salts and other pharmaceutically acceptable amine salts such as methylamine salt, ethylamine salt, propylamine salt, dimethylamine salt, trimethylamine salt, diethylamine salt, triethylamine salt, uncle Butylamine salt, ethylenediamine salt, hydroxyethylamine salt, dihydroxyethylamine salt, trishydroxyethylamine salt, and an amine salt formed of morpholine, piperazine, and lysine, respectively.
  • solvate means that the compound of the invention is coordinated to a solvent molecule to form a complex ratio of the complex.
  • “Hydrate” means a complex formed by the coordination of a compound of the present invention with water.
  • the compound of the present invention further includes a prodrug of the diaminopyrimidine compound represented by the formula (I).
  • prodrug includes a compound of the formula (I) which may be biologically active or inactive, which, when taken by a suitable method, is metabolized or chemically reacted in the human body, or a salt or solution of a compound of formula (I).
  • the prodrugs include, but are not limited to, carboxylic acid esters, carbonates, phosphates, nitrates, sulfates, sulfone esters, sulfoxide esters, amino compounds, carbamates, azo compounds of the compounds. , phosphoramide, glucoside, ether, acetal, etc.
  • the preparation method of the non-deuterated diaminopyrimidine compound and its physiologically compatible salt used in the present invention is known. of.
  • the preparation of the diaminopyrimidine compound corresponding to the deuterated can be carried out by the same route using the corresponding deuterated starting compound as a starting material.
  • the compound of the formula (I) of the present invention can be produced according to the preparation method described in WO2008073687, except that the non-deuterated raw material is replaced with a deuterated raw material in the reaction.
  • each reaction is usually carried out in an inert solvent at room temperature to reflux temperature (for example, 0 ° C to 80 ° C, preferably 0 ° C to 50 t.
  • the reaction time is usually 0.1 hour to 60 hours, compared The best is 0.5-48 hours.
  • X, X 1 , X 2 are selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, 0Ts, 0Ms, OTf; R la , R lb , R lc , R 2a , R 2b , R 2c , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R u , R 12 , R 13a , R 13b , R 13c , R 14a , R 14b , R 14c , R 15a , R 15b , R 15c , R 16 , R 17a , R 17b , R 18a , R 18b , R 19a , R 19b , R 20a or R 20b have the same meanings as defined above.
  • the nitrobenzene compound II and the mercapto alcohol compound III are reacted under basic conditions to form the compound IV.
  • the 4-halopiperidine compound V is protected by Boc to give the compound VI, which is subjected to boron oximation to give the boron compound VII.
  • Compound IV and boron compound VII are coupled by Suzuki to give compound VIII, which is then reduced to give aniline compound IX.
  • the thiophenol compound X and the halogenated hydrazine compound XI are subjected to a substitution reaction under basic conditions to obtain a phenyl sulfide compound XII, and a 2,4-dihalopyrimidine compound XIV is substituted under basic conditions to obtain a 2-halogen.
  • the pyrimidine compound XIII is further subjected to an oxidation reaction to obtain a compound XV.
  • Compound XV and aniline compound IX are coupled to give compound XVI; compound XVI is subjected to de Boc protection to give compound I of the present invention.
  • the above reaction is carried out in an inert solvent such as dichloromethane, dichloroacetamidine, acetonitrile, n-hexane, toluene, tetrahydrofuran, hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, hydrazine, hydrazine-dimethylacetamide, dimethylamine.
  • Sulfone, isopropanol, n-butanol, tert-butanol tert-butanol, dioxane, etc. are carried out at a temperature of 0 to 200 °C.
  • the base is selected from the group consisting of potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, n-butyl lithium, t-butyl lithium, isobutyl lithium, lithium diisopropylamide, potassium phosphate, bis(trimethyl) Silicon based;) lithium amide, bis(trimethylsilyl) potassium amide, potassium t-butoxide, sodium t-butoxide, sodium ethoxide, 4-dimethylaminopyridine, pyridine, triethylamine,
  • PG is an amino protecting group such as t-butoxycarbonyl, benzyl, benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyl, etc.
  • the o-nitrophenol compound XVII and the compound A1 are reacted under basic conditions to form the compound IV.
  • 4-piperidone compound A2 and N-phenylbis(trifluoromethylsulfonyl)imide are reacted to give compound A3, which is then reacted with dipentyl diboron to give compound A4.
  • Compound IV and compound A4 are subjected to SUZUKI coupling reaction to obtain compound A5; compound A5 is reduced by hydrogen or helium gas, deprotection group, hydrochloric acid salt to obtain compound aniline hydrochloride A6; compound A6 and compound XV are condensed to obtain compound I of the present invention. .
  • the above reaction is carried out in an inert solvent such as dichloromethane, dichloroacetamidine, acetonitrile, n-hexane, toluene, tetrahydrofuran, hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, hydrazine, hydrazine-dimethylacetamide, dimethylamine.
  • an inert solvent such as dichloromethane, dichloroacetamidine, acetonitrile, n-hexane, toluene, tetrahydrofuran, hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, hydrazine, hydrazine-dimethylacetamide, dimethylamine.
  • Sulfone, isopropanol, n-butanol, tert-butanol, dioxane, etc. are carried out at a temperature of 0 to 200 °C.
  • the base is selected from the group consisting of potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, n-butyl lithium, t-butyl lithium, isobutyl lithium, lithium diisopropylamide, potassium phosphate, bis(trimethyl) Silicon based;) lithium amide, bis(trimethylsilyl) potassium amide, potassium t-butoxide, sodium t-butoxide, sodium ethoxide, 4-dimethylaminopyridine, pyridine, triethylamine, diisopropyl Alkylamine and the like.
  • Deuterated compound A2 can pass the following route
  • Compound 20 is subjected to hydrazine-hydrogen exchange with chloroform/heavy water under the action of 1,5,7-triazidebicyclo(4.4.0) ⁇ -5-ene to give compound 21.
  • Compound 22 is protected with ethylene glycol to obtain ketal compound 23, which is then reduced by LiAlD4 to give compound 24; compound 24 is protected with methanesulfonyl group to give compound 25, and then reacted with benzylamine to give compound 26, which is obtained by deprotection with hydrochloric acid.
  • Deuterated compounds A8 and A10 can be obtained by the following preparative route:
  • R LA , R LB , R LC , R 2A , R 2B , R 2C , and R 3 are as defined above.
  • R 18A , R 18B , R 19A , R 19B , 1 2() 3 or 1 2 ( 3 ⁇ 4 has the same definition as before,
  • the compound of the present invention has an excellent inhibitory activity against a protein kinase (such as ALK kinase), the compound of the present invention and various crystal forms thereof, a pharmaceutically acceptable inorganic or organic salt, hydrate or solvate, And pharmaceutical compositions containing the compound of the invention as the main active ingredient are useful for the treatment, prevention, and alleviation of diseases mediated by protein kinases (e.g., ALK kinase).
  • the compounds of the present invention are useful for treating diseases such as cancer, cell proliferative diseases, inflammation, infection, immune diseases, organ transplantation, viral diseases, cardiovascular diseases or metabolic diseases.
  • compositions of the present invention comprise a safe or effective amount of a compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient or carrier.
  • safe and effective amount refers to: The amount of the compound is sufficient to significantly improve the condition without causing serious side effects.
  • the pharmaceutical composition contains from 1 to 2000 mg of the compound/agent of the invention, more preferably from 10 to 1000 mg of the compound of the invention.
  • the "one dose" is a capsule or a tablet.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” means: one or more compatible solid or liquid fillers or gel materials which are suitable for human use and which must be of sufficient purity and of sufficiently low toxicity. By “compatibility” it is meant herein that the components of the composition are capable of intermixing with the compounds of the invention and with each other without significantly reducing the efficacy of the compound.
  • pharmaceutically acceptable carriers are cellulose and its derivatives (such as sodium carboxymethylcellulose, sodium ethylcellulose, cellulose acetate, etc.), gelatin, talc, solid lubricants (such as stearic acid).
  • magnesium stearate magnesium stearate
  • calcium sulfate calcium sulfate
  • vegetable oils such as soybean oil, sesame oil, peanut oil, olive oil, etc.;
  • polyols such as propylene glycol, glycerin, mannitol, sorbitol, etc.
  • emulsifiers such as Tween®
  • Wetting agents such as sodium decyl sulfate
  • colorants such as flavoring agents, stabilizers, antioxidants, preservatives, pyrogen-free water, etc.
  • the mode of administration of the compound or pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and representative modes of administration include, but are not limited to, oral, intratumoral, rectal, parenteral (intravenous, intramuscular or subcutaneous), and topical administration. .
  • Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules.
  • the active compound is mixed with at least one conventional inert excipient (or carrier), such as sodium citrate or dicalcium phosphate, or mixed with: (a) a filler or compatibilizer, for example, Starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid; (b) binders, for example, hydroxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and gum arabic; (c) moisturizing An agent, for example, glycerin; (d) a disintegrant, for example, agar, calcium carbonate, potato starch or tapioca starch, alginic acid, certain complex silicates, and sodium carbonate; (e) a slow solvent such as paraffin; f) absorption accelerators, for example, quaternary amine compounds; (g) wetting agents, such as cetyl alcohol and
  • Solid dosage forms such as tablets, troches, capsules, pills, and granules can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings and other materials known in the art. They may contain opacifying agents and the release of the active compound or compound in such compositions may be released in a portion of the digestive tract in a delayed manner. Examples of embedding components that can be used are polymeric materials and waxy materials. If necessary, the active compound may also be in the form of microcapsules with one or more of the above-mentioned excipients.
  • Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs.
  • the liquid dosage form may contain inert diluents conventionally employed in the art, such as water or other solutions.
  • Agents, solubilizers and emulsifiers for example, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, and oils, especially cottonseed oil, peanut oil, Corn germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil or a mixture of these substances.
  • compositions may contain adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents and perfumes.
  • the suspension may contain a suspending agent, for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan ester, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar or a mixture of these and the like.
  • a suspending agent for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan ester, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar or a mixture of these and the like.
  • compositions for parenteral injection may comprise a physiologically acceptable sterile aqueous or nonaqueous solution, dispersion, suspension or emulsion, and a sterile powder for reconstitution into a sterile injectable solution or dispersion.
  • Suitable water-containing and non-aqueous vehicles, diluents, solvents or vehicles include water, ethanol, polyols and suitable mixtures thereof.
  • Dosage forms for the compounds of the invention for topical administration include ointments, powders, patches, propellants and inhalants.
  • the active ingredient is mixed under sterile conditions with a physiologically acceptable carrier and any preservatives, buffers, or propellants which may be required if necessary.
  • the compounds of the invention may be administered alone or in combination with other pharmaceutically acceptable compounds.
  • a pharmaceutical composition When a pharmaceutical composition is used, a safe and effective amount of a compound of the invention is applied to a mammal in need of treatment
  • the dose at the time of administration is a pharmaceutically acceptable effective dose, and for a person having a weight of 60 kg, the daily dose is usually from 1 to 2000 mg, preferably from 50 to 1000 mg.
  • specific doses should also take into account factors such as the route of administration, the health of the patient, etc., which are within the skill of the skilled physician.
  • the compounds of the present invention have a number of advantages over non-deuterated compounds known in the art. The main advantages of the invention include:
  • the compound of the present invention has excellent inhibitory activity against a protein kinase (e.g., ALK kinase).
  • a protein kinase e.g., ALK kinase
  • the compound By changing the metabolism of the compound in the organism by the technique of deuteration, the compound has better pharmacokinetic parameter characteristics.
  • the dosage can be changed and a long-acting preparation can be formed to improve the applicability.
  • Substituting hydrazine for a hydrogen atom in a compound can increase the drug concentration of the compound in the animal due to its strontium isotope effect, thereby improving the efficacy of the drug.
  • the deuterated starting materials used in the following examples may be non-deuterated compounds (such as 1-bromo-5-fluoro-2) -Methyl-4-nitrobenzene) a deuterated compound obtained by a deuteration reaction by a conventional method.
  • Example 1 Preparation of 5-chloro-N 2 -(2-isopropoxy-5-methyl-4-(2,2,6,6-piperidin-4-yl)phenyl)-N 4 -(2-(isopropylsulfonyl)phenyl)pyrimidine-2,4-diamine (Compound 13)
  • Compound 14 can also be prepared by the following method:
  • Compound 15 can also pass the following
  • the compound was added to the compound 1-benzyl-2,2,6,6- ⁇ 3 ⁇ 4-4-(5-isopropoxy-2-methyl-4-nitrophenyl)-1,2,3,6- Tetrahydropyridine (0.30 g, 0.81 mmol), palladium on carbon (0.03 g, 50% palladium content) and methanol (10 ml) were replaced with hydrogen three times and warmed to 45 ° C for 40 hours.
  • the palladium carbon was removed by filtration, and the filtrate was concentrated to give a white solid.
  • the obtained gray solid and an isopropyl alcohol hydrochloride solution (2M, 2 ml) were successively added to the flask, and stirred for 2 hr.
  • the reaction mixture was concentrated to dryness crystals crystals crystals crystals
  • Example 2 The procedure described in Example 1 was followed by: 1-bromo-5-(24prop-2-yloxy)-2-methyl-4-nitrobenzene (Compound 14) and 2-( (24 prop-2-yl)decyl)aniline (Compound 15) replaces 1-bromo-5-isopropoxy-2-methyl-4-nitrobenzene (Compound 5) and 2-(isopropyl decyl), respectively Aniline (Compound 9), replacing 1-bromo-5-fluoro-2-methyl-4-nitrobenzene with 1-bromo-5-fluoro-2-(-methyl)-4-nitrobenzene (compound) 4) Thus, the target compound is obtained.
  • reaction solution was quenched by the addition of pure water and extracted with ethyl acetate three times. The organic phases were combined, washed sequentially with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate. The crude product was isolated and purified by TLC to give the objective product as colorless transparent liquid (0.29 g, yield: 70%)
  • the compound was added to the compound 4-(5-( ⁇ -isopropoxy)-2-methyl-4-nitrophenyl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylic acid tert-butyl ( 0.28 g, 0.73 mmol), palladium on carbon (0.028 g, 50% palladium content) and methanol (10 ml) were replaced with hydrogen three times and warmed to 45 ° C overnight. The palladium on carbon was removed by filtration, and the filtrate was concentrated to give a white solid.
  • Example 12 5-Chloro-indole 2 -((2- ⁇ /-propan-2-yloxy)-5-methyl-4-(2,2,6,6-piperidin-4-yl) -6- ⁇ /-phenyl)- ⁇ 4 -(2-((2- ⁇ /-propan-2-yl)sulfonyl)phenyl)pyrimidine-2,4-diamine;
  • the crude compound 63 was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (3 mL), cooled to below -78 ° C, and then n-butyllithium hexane solution (1.6 M, 0.94 mL, 1.5 mmol) was added and stirred for 60 minutes. . Keep the temperature below -70 ° C, and add 1-benzyl-2,2,3,3,5,5,6,6-4-piperidin-4-one (0.25 g, 1.3 mmoi; A solution of tetrahydrofuran (1 mL) was added dropwise to room temperature and stirred overnight. Concentrated hydrochloric acid (0.5 mL) was added thereto and stirred overnight.
  • Control compound 5-Chloro-N 2 -(2-isopropoxy-5-methyl-4-(piperidin-4-yl) Phenyl)-N 4 -(2-(isopropylsulfonyl)phenyl)pyrimidine-2,4-diamine (CERITINIB) and
  • Test compound Example 1 ⁇
  • Rats were given standard words and given water. Fasting began 16 hours before the test.
  • the drug was dissolved with PEG400 and dimethyl sulfoxide. Blood was collected from the eyelids at a time point of 0.083 hours, 0.25 hours, 0.5 hours, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 6 hours, 8 hours, 12 hours, and 24 hours after administration.
  • Rats were briefly anesthetized after inhalation of ether, and 300 ⁇ L of blood samples were collected from the eyelids in test tubes. There is 30 ⁇ L of 1% heparin salt solution in the tube. The tubes were dried overnight at 60 ° C before use. After the blood sample collection was completed at a later time point, the rats were anesthetized and sacrificed.
  • Plasma samples were centrifuged at 5000 rpm for 5 minutes at 4 ° C to separate plasma from red blood cells. Pipette 100 ⁇ L ⁇ plasma into a clean plastic centrifuge tube to indicate the name and time of the compound. Plasma was stored at -80 °C prior to analysis. The concentration of the compound of the present invention in plasma was determined by LC-MS/MS. Pharmacokinetic parameters were calculated based on the plasma concentration of each animal at different time points.
  • Example 18 In vitro pharmacodynamic evaluation of the compounds of the invention against ALK kinase
  • the 96-well plate was coated with a coating solution (125 ⁇ M/well;) at 37 ° C overnight, and the coating solution was a polypeptide substrate containing 2.5 ⁇ ⁇ / well of ALK kinase [Poly (4: 1 Glu, Tyr) Peptide, A PBS solution purchased from SignalChem]. Then, each well was washed with 200 ⁇ l of a washing buffer (PBS containing 0.05% Tween 80), and left to dry at 37 ° C for at least 2 hours.
  • a washing buffer PBS containing 0.05% Tween 80
  • Detection of phosphorylated polypeptide substrates using a mouse anti-phosphotyrosine monoclonal antibody (clone 4G10, purchased from EMD Millipore;), monoclonal antibody containing 4% bovine serum albumin in PBS 1 :500 dilution. After incubating for 30 minutes at room temperature, the antibody solution was removed and washed 5 times with 200 ⁇ l of washing buffer (PBS containing 0.05% Tween 80).
  • the secondary antibody (; anti-mouse IgG) was added to ⁇ /well, and the secondary antibody was diluted with PBS 1 : 1000 containing 4% bovine serum albumin, incubated at room temperature for 30 minutes, and the wells were washed again as above.
  • Example 16 ⁇ 5 nM
  • Example 19 Pharmaceutical composition

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Abstract

本发明涉及氘代的二氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物。具体地，本发明公开了式（I）所示的氘代的二氨基嘧啶化合物以及含有该化合物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的药物组合物。本发明的化合物可用于治疗和/或预防蛋白激酶相关性疾病，例如细胞增殖性疾病、癌症、免疫性疾病等。

Description

氘代的二氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物
技术领域
本发明属于医药领域。 具体地， 本发明涉及新型的氘代二氨基嘧啶化合物以及含 该化合物的药物组合物。 背景技术
间变性淋巴瘤激酶 （Anaplastic lymphoma kinase, ALK)是胰岛素受体酪氨酸激酶超 家族的成员之一， ALK融合蛋白、 突变和过度表达与多种疾病相关。 ALK最早发现于 间变性大细胞淋巴瘤 (Anaplastic large cell lymphoma, ALCL)细胞系中， 由 2号及 5号 平衡染色体易位所形成的融合蛋白质基因包含了 ALK基因的 3 '端部分 (包括胞内结构 域及蛋白激酶结构域)及核仁磷酸蛋白基因 (Nucleophosmin, NPM基因）。 已经发现了二 十多种由不同的染色体重排后产生的 ALK融合蛋白， 它们参与包括间变性大细胞淋巴 瘤、弥漫性大 B细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、神经母细胞瘤等的发病。 EML4-ALK 融合蛋白和其他四种 ALK融合蛋白在约 5 %的非小细胞肺癌的发生中发挥根本性的作 用。 ALK 融合蛋白涉及的下游信号途径涉及 Ras/Raf/MEK/ERKl/2 细胞增殖模块和 JAK/ STAT细胞存活途径， 这一错综复杂的信号转导网络， 影响细胞增殖、 分化和凋 亡。 ALK激酶抑制剂可以用于治疗癌症、 自身免疫性疾病等。 2011年 8月， 辉瑞公司 的选择性 ALK和 c-Met双重抑制剂 crizotinib (商品名 Xalkori)被美国食品药品管理局批 准用于治疗晚期肺小细胞肺癌。 crizotinib 在临床应用中具有耐药性问题， 由此激发了开 发第二代 ALK激酶抑制剂类药物， 用于治疗非小细胞肺癌和其他疾病。
二氨基嘧啶化合物及衍生物是一类蛋白激酶如 ALK 激酶的抑制剂。 在专利 WO2008073687和 WO2012106540中公开了系列嘧啶环 2， 4-位双取代的二氨基嘧啶衍 生物。 其中， 化合物 LDK378(CERITINIB)是选择性的 ALK 激酶抑制剂， 化学名为 5- 氯 -N2-(2-异丙氧基 -5-甲基 -4- (哌啶 -4-基)苯基) -N4-(2- (异丙磺酰基)苯基)嘧啶 -2,4-二胺， 具有治疗癌症和细胞增殖性疾病以及其它相关疾病中的用途， 目前该化合物正处于治 疗细胞增殖性疾病 (如非小细胞肺癌）的临床二期研究中。
虽然靶向抑制不同蛋白激酶对于治疗激酶相关性疾病是有益的， 但是发现具有特 异性抑制某些蛋白激酶且具有很好口服生物利用度等具有成药性的新型化合物还是非 常具有挑战性的工作。 另外， 目前市场上的一些蛋白激酶抑制剂存在一定毒副作用和 耐药性等问题。
因此， 本领域仍需要开发对蛋白激酶 (如 ALK 激酶)具有抑制活性或更好药效学 / 药代动力学性能的化合物。 发明内容
本发明的目的是提供一类新型的具有 ALK激酶抑制活性和 /或具有更好药效学 /药 代动力学性能的化合物及其用途。
在本发明的第一方面中， 提供了一种式 (I)所示的氘代的二氨基嘧啶化合物、 或其 晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂合物： R
Figure imgf000004_0001
19a 20a 20b
R R19b、 ^^和^^各自独立地为氢、 氘或卤素;
R8为氢、 氘、 卤素、 氰基、 未氘代的 C 1-C6垸基或 C 1-C6垸氧基、 一次或多次氘 代的或全氘代的 C 1-C6垸基或 C 1-C6垸氧基， 或者 -水或多个卤素取代的或全卤素取 代的 C 1-C6垸基或 C 1-C6垸氧基；
附加条件是 Rla、 Rlb、 Rlc R2a、 R2b、 R2c R3、 R4、
Figure imgf000004_0002
, 12 13a 13b R R , 1l4itaa R , 1l4itbu R 1l4itc R , 115Jaa R 115b 17a 17b 18a
Ru、 R R R15c R10、 R R R
18b , 19a
R RL" RiyB、 1^3或1 2(¾中至少一个是氘代的或氘。
在另一优选例中， 氘在氘取代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量 较佳地大于 30%， 更佳地大于 50%， 更佳地大于 75%， 更佳地大于 95%， 更佳地大于 99%。
在另一优选例中， 式 (I)化合物至少含有 1个氘原子， 更佳地 2个氘原子， 更佳地 4 个氘原子， 更佳地 6个氘原子。
2a 2b 2c
在另一优选例中 Rla、 Rlb、 Rlc、 R R R 和 R3各自独立地为氘或氢;
13a 13b 14a
在另一优选例中 R12、 R R13b、 R13e、 R14a、 R14b和 1 14£各自独立地为氘或氢; 在另一优选例中 Ri3a !^31)和1 1:"各自独立地为氢或氘;
17a 17b 18a 18b 19a 19b
在另一优选例中 R10、 R R R R R R R2Ua和 R20b各自独立 地为氘或氢；
在另一优选例中 R8分别独立地选自： 卤素、 氰基、 一次或多次氘代的或全氘代 的甲基或甲氧基、 或 ：氟甲基；
在另一优选例中 R3是氘；
在另一优选例中 R8是氯；
在另一优选例中 R12是氘；
R15a、 Rl 155bb和 Rl 155ec是氘;
在另一优选例中
19a 19b R2Ua和 R20b是氘;
在另一优选例中 R R
在另一优选例中 所述化合物是选自下组的化合物或其药学上可接受的盐:
；-氯 -N2-(2-异丙氧基 -5-甲基 -4- (哌啶 -4-基)苯基) -N4-(2-((24丙 -2-基)磺酰基)苯基)
Figure imgf000005_0001
-氯 -N2-(2-异丙氧基 -5-甲基 -4-(2,2,4,6,6- -哌啶 -4-基)苯基) -N4-(2- (异丙磺酰基)苯 基;)嘧啶 -2,4-二胺；
5-氯 -N2-((2- - ) -N4-(2-((2- -丙 -2-基)磺酰基) 苯基;)嘧啶 -2,4-二胺
5-氯 -N2-(2-( 7- -4-基)苯基) -N4-(2-(( 7-异丙基) 磺酰基)苯基)嘧啶 -2
Figure imgf000006_0001
,4-
；-氯 -N2-((2- -丙 -2-基氧基 )-5-甲基 -4-(4- 哌啶 -4-基）苯基) -N4-(2-((2- -丙 -2-基)磺 酰基)苯基)嘧啶 -2,4-二胺；
Figure imgf000006_0002
5-氯 -N2-((2- -丙 -2-基氧基 )-5-(t¾-甲基) -4-(4- 哌啶 -4-基)苯基) -N4-(2-((2- -丙 -2-基) 磺酰基)苯基)嘧啶 -2,4-二胺；
5-氯 -N2-(2-(2- -丙 -2-基 4-基）苯基) -N4-(2-((2- -丙
-2-基)磺酰基)苯基)嘧啶 -2,4-
；-氯 -N2-(2-(2- -丙 -2-基 -4-基)苯基) -N4-(2-((2- -丙
-2-基)磺酰基)苯基)嘧啶 -2,4-二
Figure imgf000006_0003
胺；
5-氯 -N2-(2-(2- -丙 -2-基氧基）-5-(ί¾- 甲基）-4-(2,2,4,6,6- -哌啶 -4-基）苯 基;) -N4-(2-((24丙 -2-基；)磺酰基;)苯基;)嘧啶 -2,4-二胺；
Figure imgf000007_0001
5-氯 -N2-(2-(2- -丙 -2-基氧基 )-5-甲基 -4-(2,2,6,6-ί¾ -哌啶 -4-基）苯基) -Ν4-(2- (异丙基 磺酰基)苯基)嘧啶 -2,4-二胺；
Figure imgf000007_0002
5-氯 -N2-(2-(2- -丙 -2-基氧 )-5-(t¾-甲基) -4-(2,2,6,6-^-哌啶 -4-基)苯基) -Ν4-(2- (异丙 -哌啶 -4-基)苯基) -N4-(2- (异
Figure imgf000007_0003
丙基磺酰基)苯基)嘧啶 -2,4-
；-氯 -N2-(2-(2- -丙 -2-基氧基 )-5-(ί¾-甲基) -4-(2,2,6,6-ί¾-哌啶 -4-基)苯基) -N4-(2-((2- - 丙 -2-基)磺酰基)苯基)嘧啶 -2,4-二胺
5-氯 -N2-(2-( 7-异丙氧基) -5-( -4-基)苯基) -N4-(2-(( 7-异 丙基)磺酰基)苯基)嘧啶 -2,4-
Figure imgf000007_0004
；-氯 -N2-(2-异丙氧基 -5-甲基 -4-(2,2,4,6,6- -哌啶 -4-基)苯基) -N4-(2-((2- 丙 -2-基)磺 酰基)苯基)嘧啶 -2,4-二胺；
Figure imgf000007_0005
5-氯 -Ν2-(2-异丙氧基 -5-甲基 -4-(2,2,4,6,6-4-哌啶 -4-基)苯基) -Ν4-(4-氟 -2- (异丙基磺 酰基)苯基)嘧啶 -2,4-
在另一优选例中， 所述
Figure imgf000008_0001
的化合物为 其具有如下特征
MS 计算值： 561； MS 量值： 562 (M
在另一优选例中， 所述的化合物 其具有如下特征
MS 计算值： 562； MS 测量值： 563 (M
在另一优选例中， 所述的化合物 其具有如下特征： MS 计算值： 563； MS 则量值： 564 (Μ
在另一优选例中， 所述的化合物 其具有如下特征： MS 计算值： 566； MS 则量值： 567 (Μ
在另一优选例中， 所述的化合物 为 其具有如下特征： MS 计算值： 562； MS 则量值： 563 (M+H) +， 585 (M+Na) +。
在另一优选例中， 所述的化合物不包括非氘代的化合物。
在另一优选例中，所述的非氘代的化合物为 5-氯 -N2-(2-异丙氧基 -5-甲基 -4- (哌啶 -4- 基)苯基) -N4-(2- (异丙磺酰基)苯基)嘧 ®-2,4-二胺。
在另一优选例中， 所述的化合物由实施例 1-16所述的方法制备的。
在本发明的第二方面中， 提供了一种制备药物组合物的方法， 包括步骤： 将药学 上可接受的载体与本发明第一方面中所述的化合物， 或其晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂合物进行混合， 从而形成药物组合物。 在本发明的第三方面中， 提供了一种药物组合物， 它含有药学上可接受的载体和 本发明第一方面中所述的化合物， 或其晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂合物。
在另一优选例中， 所述的药物组合物为注射剂、 囊剂、 片剂、 丸剂、 散剂或颗粒 剂。
在另一优选例中， 所述的药物组合物还含有另外的治疗药物， 所述的另外的治疗 药物为癌症、 心血管疾病、 炎症、 感染、 免疫性疾病、 细胞增殖性疾病、 病毒性疾病、 代谢性疾病、 或器官移植的药物。
更佳地， 所述的另外的治疗药物包括 (但并不限于；)： 5-氟尿嘧啶、 FOLFOX、 阿瓦 斯丁 TM (avastin, bevacizumab)、 贝沙罗汀 （bexarotene)、 硼替佐米 （bortezomib)、 骨化 三醇 (calcitriol)、卡奈替尼 (canertinib)、卡培他滨 (capecitabine)、吉西他滨 (gemcitabine)、 碳铂 （carboplatin；)、 塞来考昔 （celecoxib；)、 西妥昔单抗 （cetuximab；)、 顺铂 （cisplatin；)、 达沙替尼 (dasatinib) 地高辛 (digoxin) enzastaurin 埃罗替尼 (Erlotinib) 依托泊甙 (etoposide) 依维莫司 (everolimus)、 氟维司群 (fulvestrant)、 吉非替尼 (gefitinib) 金雀 异黄素 (genistein)、 伊马替尼 (imatinib)、 依立替康 (irinotecan)、 拉帕替尼 (lapatinib) 来那度胺 (lenalidomide)、 来曲唑 (letrozole)、 亚叶酸 (leucovorin)、 马妥珠单抗 (matuzumab) 奥沙利铂 （oxaliplatin)、 紫杉醇 （paclitaxel)、 多西他赛 (doxetaxel)、 帕尼 单抗 Cpanitumumab；)、 PEG化的粒细胞集落剌激因子 （pegfilgrastin；)、 PEG化的 α-干扰素 (peglated alfa-interferon) 培美曲塞 (pemetrexed) Polyphenon® E 沙柏 (satraplatin)、 西罗莫司 (sirolimus)、舒尼替尼 (sutent, sunitinib)、舒林酸 (sulindac)、泰索帝 (taxotere)、 替莫唑胺 （temodar、 temozomolomide)、驮瑞塞尔（Torisel)、替西罗莫司 （temsirolimus)、 替吡法尼 (tipifarnib) 曲妥单抗 （trastuzumab)、 丙戊酸 (valproic acid) 长春氟宁 (vinflunine) Volociximab Vorinostat、 索拉非尼 (Sorafenib) 克唑替尼 (Crizotinib) 埃克替尼（Lcotinib)、 拉帕替尼（Lapatinib)、 托法替尼（Tofacitinib)、 PD-0332991 (Palbociclib)、安贝生坦 （ambrisentan)、CD40禾口 /或 CD154特异性抗体、融合蛋白、 NF-kB 抑制剂、 非甾体抗炎药、 凝血因子 FXa抑制剂 (如利伐沙班等)、 抗 -TNF抗体、 抗生素 药物如剌孢霉素（calicheamicin；)、 放线菌素（actinomycin；)、 阿霉素（doxorubicin)等， 前列 腺素药物或孟鲁司特 (montelukast)。
在本发明的第四方面中， 提供了本发明第一方面中所述的化合物， 或其晶型、 药 学上可接受的盐、 水合物或溶剂合物的用途， 它们被用于制备抑制蛋白激酶 (如 ALK 激酶)的药物组合物。
在另一优选例中， 所述的药物组合物用于治疗和预防以下疾病： 癌症、 细胞增殖 性疾病、 炎症、 感染、 免疫性疾病、 器官移植、 病毒性疾病、 心血管疾病或代谢性疾 病。
在另一优选例中， 所述的癌症包括 (但并不限于)： 肺癌、 头颈癌、 乳腺癌、 前列腺 癌、 食道癌、 直肠癌、 结肠癌、 鼻咽癌、 子宫癌、 胰腺癌、 淋巴瘤、 血癌、 骨肉瘤、 黑色素瘤、 肾癌、 胃癌、 肝癌、 膀胱癌、 甲状腺癌或大肠癌。
在另一优选例中， 所述的免疫性疾病或炎症包括 (但并不限于)： 类风湿关节炎、 骨 关节炎、 类风湿性脊柱炎、 痛风、 哮喘、 支气管炎、 鼻炎、 慢性阻塞性肺病、 囊性纤 维化病。 在另一优选例中， 所述的细胞增殖性疾病是指肺癌、 头颈癌、 乳腺癌、 前列腺癌、 食道癌、 直肠癌、 结肠癌、 鼻咽癌、 子宫癌、 胰腺癌、 淋巴瘤、 血癌、 骨肉瘤、 黑色 素瘤、 肾癌、 胃癌、 肝癌、 膀胱癌、 甲状腺癌或大肠癌。
在另一优选例中， 所述的癌症为非小细胞肺癌。
在本发明的第五方面中，提供了一种抑制蛋白激酶 (如 ALK激酶)的方法或一种疾病 (如癌症、 细胞增殖性疾病、 炎症、 感染、 免疫性疾病、 器官移植、 病毒性疾病、 心血 管疾病或代谢性疾病)的治疗方法， 它包括步骤： 给需要治疗的对象施用本发明第一方 面中所述的化合物， 或其晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂合物， 或施用本发 明第三方面中所述的药物组合物。
应理解， 在本发明范围内中， 本发明的上述各技术特征和在下文 (如实施例）中具体 描述的各技术特征之间都可以互相组合， 从而构成新的或优选的技术方案。 限于篇幅， 在此不再 累述。 附图说明
图 1 为雄性大鼠同时灌胃口服给药对照化合物 CERITINIB和实施例 1 化合物各
5mg/kg的药物血浆浓度时间曲线。
图 2为雄性大鼠同时灌胃口服给药对照化合物 CERITINIB和实施例 2化合物各 5mg/kg的药物血浆浓度时间曲线。
图 3 为雄性大鼠同时灌胃口服给药对照化合物 CERITINIB和实施例 3 化合物各 5mg/kg的药物血浆浓度时间曲线。
图 4为雄性大鼠同时灌胃口服给药对照化合物 CERITINIB和实施例 13化合物各 5mg/kg的药物血浆浓度时间曲线。 具体实施方式
本发明人经过研究， 意外地发现， 本发明的氘代的二氨基嘧啶化合物及其药学上 可接受的盐与未氘代的化合物相比， 具有明显更优异的药物动力学和 /或药效学性能， 因此更适合作为抑制 ALK激酶的化合物， 进而更适用制备治疗癌症以及 ALK激酶相关 疾病的药物。 在此基础上完成了本发明。 定义
如本文所用， "卤素 "指 F、 Cl、 Br、 和 I。 更佳地， 卤原子选自 F、 C1和 Br。
如本文所用， "C1-C6垸基"是指包括 1-6个碳原子的直链或支链的垸基，例如甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 叔丁基、 或类似基团。
如本文所用， "C1-C6垸氧基 "包括 1-6个碳原子的直链或支链的垸氧基。 例如甲氧 基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基、 或类似基团。
如本文所用， "氘代"指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代。 氘代可以是 一取代、 二取代、 多取代或全取代。 术语"一个或多个氘代的"与"一次或多次氘代"可互 换使用。
如本文所用， "非氘代的化合物"是指含氘原子比例不高于天然氘同位素含量 (0.015%)的化合物。 在另一优选例中， 氘在氘取代位置的氘同位素含量是大于天然氘同位素含量 (0.015%), 更佳地大于 50%， 更佳地大于 75%， 更佳地大于 95%， 更佳地大于 97%， 更佳地大于 99%， 更佳地大于 99.5%。
在另一优选例中， 式 (I)化合物至少含有 2个氘原子， 更佳地 4个氘原子， 更佳地 6 个氘原子， 更佳地 8个氘原子。
所述式 (I)化合物中， N可以为 14N和 /或 15N; 0可以为 160和 /或 180。
优选地， 式 (I)化合物中， N为 14N和 /或 0为 160。
在另一优选例中， 所述化合物中， 14N 在氮原子所在位置的同位素含量≥95%， 更 佳地≥99%。
在另一优选例中， 所述化合物中， 160 在氧原子所在位置的同位素含量≥95%， 更 佳地≥99%。
活性成分
如本文所用，术语"本发明化合物 "指式 (I)所示的化合物。该术语还包括及式 (I)化合物的各 种晶型形式、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂合物。
其中， 术语"药学上可接受的盐"指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。 药 学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。 一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。 适合形成 盐的酸包括但并不限于： 盐酸、 氢溴酸、 氢氟酸、硫酸、 硝酸、 磷酸等无机酸； 甲酸、 乙酸、 三氟乙酸、 丙酸、 草酸、 丙二酸、 琥珀酸、 富马酸、 马来酸、 乳酸、 苹果酸、 酒石酸、 柠 檬酸、 苦味酸、 苯甲酸、 甲磺酸、 乙磺酸、 对甲苯磺酸、 苯磺酸、 萘磺酸等有机酸； 以及 脯氨酸、 苯丙氨酸、 天冬氨酸、 谷氨酸等氨基酸。 另一类优选的盐是本发明化合物与碱形成 的盐， 例如碱金属盐 (例如钠盐或钾盐)、 碱土金属盐 (例如镁盐或钙盐)、 铵盐 (如低级的垸醇铵 盐以及其它药学上可接受的胺盐；)， 例如甲胺盐、 乙胺盐、 丙胺盐、 二甲基胺盐、 三甲基胺 盐、 二乙基胺盐、 三乙基胺盐、 叔丁基胺盐、 乙二胺盐、 羟乙胺盐、 二羟乙胺盐、 三羟乙 胺盐， 以及分别由吗啉、 哌嗪、 赖氨酸形成的胺盐。
术语"溶剂合物"指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。"水合物"是指本发 明化合物与水进行配位形成的配合物。
此外， 本发明化合物还包括式 (I)所示的二氨基嘧啶化合物的前药。 术语"前药"包括其本 身可以是具有生物学活性的或非活性的， 当用适当的方法服用后， 其在人体内进行代谢或 化学反应而转变成式 (I)的一类化合物， 或式 (I)的一个化合物所组成的盐或溶液。 所述 的前药包括 (但不局限于)所述化合物的羧酸酯、 碳酸酯、 磷酸酯、 硝酸酯、 硫酸酯、 砜 酯、 亚砜酯、 氨基化合物、 氨基甲酸盐、 偶氮化合物、 磷酰胺、 葡萄糖苷、 醚、 乙缩 醛等形式。 制备方法
下面更具体地描述本发明式 (I)结构化合物的制备方法， 但这些具体方法不对本发 明构成任何限制。 本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各 种合成方法组合起来而方便地制得， 这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易 地进行。
本发明使用的未氘代的二氨基嘧啶化合物及其生理上相容的盐的制备方法是已知 的。 对应氘代的二氨基嘧啶化合物的制备可以用相应的氘代起始化合物为原料， 用同 样的路线合成。 例如， 本发明式 (I)化合物可按 WO2008073687中所述的制备方法制备， 不同点在于在反应中用氘代的原料代替非氘代的原料。
通常，在制备流程中，各反应通常在惰性溶剂中，在室温至回流温度 (如 0°C〜80°C， 优选 0°C〜50t 下进行。 反应时间通常为 0.1小时 -60小时， 较佳地为 0.5-48小时。
Figure imgf000012_0001
脱保护
Figure imgf000013_0001
合成路线一
其中： X、 X1、 X2选自 F、 Cl、 Br、 I、 0Ts、 0Ms、 OTf; Rla、 Rlb、 Rlc、 R2a、 R2b、 R2c、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 Ru、 R12、 R13a、 R13b、 R13c、 R14a、 R14b、 R14c、 R15a、 R15b、 R15c、 R16、 R17a、 R17b、 R18a、 R18b、 R19a、 R19b、 R20a或 R20b的定义同前。
如合成路线一所示，硝基苯化合物 II和垸基醇化合物 III在碱性条件下反应生成化 合物 IV。 4-卤代哌啶化合物 V经 Boc保护得到化合物 VI， 经硼垸化反应得到硼化合物 VII。 化合物 IV 和硼化合物 VII经 Suzuki偶联得到化合物 VIII， 再经还原得到苯胺化 合物 IX。 苯硫酚化合物 X和卤代垸化合物 XI在碱性条件下经取代反应得到苯硫醚化 合物 XII， 再和 2， 4-二卤代嘧啶化合物 XIV在碱性条件下经取代反应得到 2-卤代嘧啶 化合物 XIII， 再经氧化反应得到化合物 XV。 化合物 XV和苯胺化合物 IX经偶联反应 得到化合物 XVI； 化合物 XVI经脱 Boc保护得到本发明化合物 I。 上述反应在惰性溶 剂， 如二氯甲垸、 二氯乙垸、 乙腈、 正己垸、 甲苯、 四氢呋喃、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 Ν,Ν-二甲基乙酰胺、 二甲基亚砜、 异丙醇、 正丁醇、 叔丁醇叔丁醇、 二氧六环等中， 温度 0〜200 °C下进行。 所述的碱选自碳酸钾、 碳酸铯、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 正丁基 锂、 叔丁基锂、 异丁基锂、 二异丙基氨基锂、 磷酸钾、 二 (三甲基硅基；)氨基锂、 二 (三 甲基硅基；)氨基钾、 叔丁醇钾、 叔丁醇钠、 乙醇钠、 4-二甲氨基吡啶、 吡啶、 三乙胺、
Figure imgf000013_0002
化合物 xv
Figure imgf000014_0001
合成路线二
Figure imgf000014_0002
PG为氨基保护基， 如叔丁氧羰基、 苄基、 苄氧羰基、 对甲氧基苄基等
如合成路线二所示， 邻硝基苯酚化合物 XVII和化合物 A1在碱性条件下反应生成 化合物 IV。 在碱性条件下， 4-哌啶酮化合物 A2 和 N-苯基双 (三氟甲垸磺酰)亚胺反应 得到化合物 A3，再和双戊酰二硼反应得到化合物 A4。化合物 IV和化合物 A4经 SUZUKI 偶联反应得到化合物 A5 ; 化合物 A5经加氢气或氘气还原、 脱保护基、 盐酸成盐得到 化合物苯胺盐酸盐 A6; 化合物 A6和化合物 XV缩合得到本发明化合物 I。上述反应在 惰性溶剂， 如二氯甲垸、 二氯乙垸、 乙腈、 正己垸、 甲苯、 四氢呋喃、 Ν,Ν-二甲基甲 酰胺、 Ν,Ν-二甲基乙酰胺、 二甲基亚砜、 异丙醇、 正丁醇、 叔丁醇、 二氧六环等中， 温度 0〜200°C下进行。 所述的碱选自碳酸钾、 碳酸铯、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 正丁基 锂、 叔丁基锂、 异丁基锂、 二异丙基氨基锂、 磷酸钾、 二 (三甲基硅基；)氨基锂、 二 (三 甲基硅基；)氨基钾、 叔丁醇钾、 叔丁醇钠、 乙醇钠、 4-二甲氨基吡啶、 吡啶、 三乙胺、 二异丙基乙基胺等。
氘代化合物 A2可以通过以下路线
Figure imgf000014_0003
参考文献 Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 2007, 50, 131-137， 苄胺三氟醋酸盐 16和烯丙基三甲基硅醚、 氘代甲醛反应得到化合物 17， 再 经 Dess-Martin氧化得到化合物 18。 化合物 18在 1， 7-三叠氮双环 (4.4.0)癸 -5-烯作 用 氘氯仿 /重水进行氘 -氢交换得到化合物 19。
Figure imgf000015_0001
20 21
化合物 20在 1， 5， 7-三叠氮双环 (4.4.0)癸 -5-烯作用下和氘氯仿 /重水进行氘 -氢交 换得到化合物 21。
Figure imgf000015_0002
25 26 18
化合物 22经乙二醇保护得到縮酮化合物 23， 再经 LiAlD4还原得到化合物 24; 化 合物 24经甲磺酰基保护得到化合物 25， 再和苄胺反应得到化合物 26， 盐酸脱保护得 到化合物 18。
氘代化合物 A8和 A10可以通过以下制备路线得到：
Figure imgf000015_0003
A7 A8
其中 , 2b r> 2c
RLA、 RLB、 RLC、 R2A、 R2B、 R2C、 R3的定义同前。
参考文献 Organic Letters, 2008， pp 4351-4353 , 化合物 A7在浓盐酸和重水中经 微波加热得到化合物 A8。
Figure imgf000015_0004
其中 R12、 R13A、 R R13 R14A R14b R14C R15A R15b R15 j^l7a j^l7b
R18A、 R18B、 R19A、 R19B、 1 2()3或1 2(¾的定义同前,
参考文献 Organic Letters, 2008, pp 4351-4353 , 化合物 A9在浓盐酸和重水中经 微波加热得到化合物 A10。 药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的对蛋白激酶 (Kinase) (例如 ALK激酶)的抑制活性，因 此本发明化合物及其各种晶型， 药学上可接受的无机或有机盐， 水合物或溶剂合物， 以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、 预防以及缓解由对 蛋白激酶 (Kinase) (例如 ALK激酶)介导的疾病。根据现有技术， 本发明化合物可用于治 疗以下疾病： 癌症、 细胞增殖性疾病、 炎症、 感染、 免疫性疾病、 器官移植、 病毒性 疾病、 心血管疾病或代谢性疾病等。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的 盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。 其中"安全有效量"指的是： 化合物的量足以明 显改善病情， 而不至于产生严重的副作用。 通常， 药物组合物含有 l-2000mg本发明化 合物 /剂， 更佳地， 含有 10-1000mg本发明化合物 /剂。 较佳地， 所述的 "一剂 "为一个胶 囊或药片。
"药学上可以接受的载体"指的是： 一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质， 它们适合于人使用， 而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。 "相容性"在此指的是组 合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和， 而不明显降低化合物的药 效。 药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物 (如羧甲基纤维素钠、 乙基纤 维素钠、 纤维素乙酸酯等)、 明胶、 滑石、 固体润滑剂 (如硬脂酸、 硬脂酸镁)、 硫酸钙、 植物油 (如豆油、 芝麻油、 花生油、 橄榄油等；)、 多元醇 (如丙二醇、 甘油、 甘露醇、 山 梨醇等)、 乳化剂 (如吐温 ®)、 润湿剂 (如十二垸基硫酸钠)、 着色剂、 调味剂、 稳定剂、 抗氧化剂、 防腐剂、 无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制， 代表性的施用方式包括 (但 并不限于)： 口服、 瘤内、 直肠、 肠胃外 (静脉内、 肌肉内或皮下)、 和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、 片剂、 丸剂、 散剂和颗粒剂。 在这些固体 剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂 (或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙， 或与下述成分混合： （a) 填料或增容剂， 例如， 淀粉、 乳糖、 蔗糖、 葡萄糖、 甘露醇和 硅酸； （b) 粘合剂， 例如， 羟甲基纤维素、 藻酸盐、 明胶、 聚乙烯基吡咯垸酮、 蔗糖和 阿拉伯胶； （c) 保湿剂， 例如， 甘油； （d) 崩解剂， 例如， 琼脂、 碳酸钙、 马铃薯淀粉 或木薯淀粉、 藻酸、 某些复合硅酸盐、 和碳酸钠； （e) 缓溶剂， 例如石蜡； （f) 吸收加 速剂， 例如， 季胺化合物； （g) 润湿剂， 例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯； （h) 吸附剂， 例如， 高岭土； 和 (i) 润滑剂， 例如， 滑石、 硬脂酸钙、 硬脂酸镁、 固体聚乙二醇、 十 二垸基硫酸钠， 或其混合物。 胶囊剂、 片剂和丸剂中， 剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、 糖丸、 胶囊剂、 丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备， 如肠衣 和其它本领域公知的材料。 它们可包含不透明剂， 并且， 这种组合物中活性化合物或 化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。 可采用的包埋组分的实 例是聚合物质和蜡类物质。 必要时， 活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形 成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、 溶液、 悬浮液、 糖浆或酊剂。 除了活性化合物外， 液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂， 如水或其它溶 剂， 增溶剂和乳化剂， 例知， 乙醇、 异丙醇、 碳酸乙酯、 乙酸乙酯、 丙二醇、 1,3-丁二 醇、 二甲基甲酰胺以及油， 特别是棉籽油、 花生油、 玉米胚油、 橄榄油、 蓖麻油和芝 麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外， 组合物也可包含助剂， 如润湿剂、 乳化剂和悬浮剂、 甜 味剂、 矫味剂和香料。
除了活性化合物外， 悬浮液可包含悬浮剂， 例如， 乙氧基化异十八垸醇、 聚氧乙 烯山梨醇和脱水山梨醇酯、 微晶纤维素、 甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、 分散液、 悬浮液或乳液， 和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。 适宜的含 水和非水载体、 稀释剂、 溶剂或赋形剂包括水、 乙醇、 多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、 散剂、 贴剂、 喷射剂和吸入剂。 活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、 缓冲剂， 或必要时可能 需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药， 或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时， 是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物
(如人)， 其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量， 对于 60kg体重的人而言， 日给 药剂量通常为 l〜2000mg， 优选 50〜1000mg。 当然， 具体剂量还应考虑给药途径、 病 人健康状况等因素， 这些都是熟练医师技能范围之内的。 本发明的化合物与现有技术中已知的非氘代化合物相比， 具有一系列优点。 本发 明的主要优点包括：
(1) 本发明化合物对蛋白激酶 (kinase) (例如 ALK激酶)具有优异的抑制性。
(2) 通过氘化这一技术改变化合物在生物体中的代谢，使化合物具有更好的药代动 力学参数特性。 在这种情况下， 可以改变剂量并形成长效制剂， 改善适用性。
(3) 用氘取代化合物中的氢原子， 由于其氘同位素效应， 能够提高化合物在动物体 内的药物浓度， 以提高药物疗效。
(4) 用氘取代化合物中的氢原子,由于某些代谢产物被抑制， 可能提高化合物的安 全性。 下面结合具体实施例， 进一步阐述本发明。 应理解， 这些实施例仅用于说明本发 明而不用于限制本发明的范围。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 通常按照 常规条件， 或按照制造厂商所建议的条件。 除非另外说明， 否则份数和百分比为重量 份和重量百分比。
以下实施例中使用的氘代原料 (如 1-溴 -5-氟 -2-( -甲基) -4-硝基苯)， 可以是非氘代 化合物 (如 1-溴 -5-氟 -2-甲基 -4-硝基苯)通过常规方法经氘代反应后获得的氘代化合物。 实施例 1 :制备 5-氯 -N2-(2-异丙氧基 -5-甲基 -4-(2,2,6,6- ^哌啶 -4-基)苯基) -N4-(2- (异 丙磺酰基)苯基)嘧啶 -2,4-二胺 (化合物 13)
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
1、 制备 4-溴 -2,2,6,6- ^哌啶 -1-羧酸叔丁基酯 (化合物 2)
向烧瓶中依次加入化合物 4-溴 -2,2,6,6- -哌淀 (0.84 g, 5 mmol)和二氯甲垸（10 mL；)。 0°C下向其滴加 N， N-二异丙基乙胺 （0.65 g， 5 mmol)。 搅拌 0.5小时后， 向其滴 加二碳酸二叔丁酯 C 1.64 g,7.5 mmol)的二氯甲垸 Cl O mL)溶液。 滴加完后， 反应液在室温 下搅拌过夜。 分别用盐酸水溶液 (1N， 2x 10 mL)和饱和食盐水 (10 mL)洗涤反应液。 无 水硫酸钠干燥有机层。 过滤， 用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。 粗品经硅胶柱 层析 (洗脱剂：正己垸 /乙酸乙酯 =5/l，V/v)纯化得到无色油状目标产物 (1.23 g，收率 92%)。 1H NMR (400MHz, CDC13) δ 4.34 (tt, J=7.69, 3.8 Hz, 1H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)0
2、 制备 4-(4,4,5,5-四丁基 -1,3,2-二氧杂硼烷 -2-基） -2,2,6,6- ^哌啶 -1-羧酸叔丁酯 (化合物 3)
向 Schlenk反应管依次加入碘化亚酮 (48 mg, 0.25 mmol)、 三苯基膦 (86 mg， 0.33 mmol)、 甲醇锂 (0.2 g， 5 mmol)和双戊酰二硼 (0.965 g， 3.8 mmol)。 氩气置换体系 3~4 次。 在氩气下， 向其加入 4-溴 -2,2,6,6-d4-哌啶 -1-羧酸叔丁基酯 (0.67 g， 2.5 mmol)的 N， N-二甲基甲酰胺 (5 mL)溶液。 40°C搅拌反应 24小时。 反应液冷却到室温， 加入乙酸乙 酯稀释反应液， 硅藻土过滤， 乙酸乙酯洗涤滤饼。 合并滤液， 用旋转蒸发仪真空下浓 缩滤液得到粗品。 经硅胶柱层析纯化得到土黄色油状目标产物 (0.47 g， 收率 60%)。 GC-MS Calcd. : 315; GC-MS Found: 3 15； ^MR (CDC13, 400 MHz) δ 1.50-1.58 (m, 2H), 1.40-1.46 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.16 (s, 12H), 1.00-1.08 (m, 1H)。
3、 制备 1-溴 -5-异丙氧基 -2-甲基 -4-硝基苯 （化合物 5)
向烧瓶中依次加入化合物 1-溴 -5-氟 -2-甲基 -4-硝基苯 (4.68 g, 20 mmol)和无水 N， N-二甲基甲酰胺 (15 mL；)。氮气保护下， 向其依次加入碳酸钾 (8.29 g, 60 mmol)和异丙醇 (2.40 g, 40 mmol)0 升温到 50°C， 搅拌过夜。 冷却到室温后， 加水 (20 mL)和乙酸乙酯 (30 mL)稀释反应液， 搅拌 15min后， 分层。 再用乙酸乙酯 (30 mL)萃取水层两次。 合并 有机层， 依次用水和食盐水洗涤。 无水硫酸钠干燥。 过滤， 用旋转蒸发仪真空下浓缩 滤液得到粗品。 经硅胶柱层析 (洗脱剂： 石油醚 /乙酸乙酯 =10/1， v/v)纯化得到黄色固体 目标产物 (4.44 g， 收率 81%)。
4、 制备 4-(5-异丙氧基 -2-甲基 -4-硝基苯基） -2,2,6,6-^-哌啶 -1-羧酸叔丁酯 (化合物
6)
向烧瓶中依次加入化合物 1-溴 -5-异丙氧基 -2-甲基 -4-硝基苯 (1.37 g， 5.0 mmol)、碳 酸钠水溶液 (2 M， 8.35 mL, 16.7 mmol)和 1， 2-甲氧基乙垸 (50 mL；)。 搅拌下， 向其加入 4-(4,4,5,5-四丁基 -1,3,2-二氧杂硼垸 -2-基） -2,2,6,6- ^哌啶 -1-羧酸叔丁酯（1.50 g， 4.76 mmol)。 将上述悬浮液在氩气氛围下脱气 5min后， 向其加入三苯基膦 (0.26 g， 1 mmol) 和醋酸钯 (0.11 g， 0.5 mmol), 85 °C回流 24h。 冷却到室温， 向其加入乙酸乙酯 (50 mL) 和水 （40 mL)， 分层。 乙酸乙酯萃取水层两次。 合并有机层， 依次用水和食盐水洗涤。 无水硫酸钠干燥， 过滤， 用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。 粗品经柱层析分离 纯化得到白色固体目标产物（1.37 g， 收率 75%)。 MS Calcd. : 382; MS Found: 383 (M+H) +, 405 (M+Na) +o
5、 制备 4-(4-氨基 -5-异丙氧基 -2-甲基苯基） -2,2,6,6-^-哌啶 -1-羧酸叔丁酯 (化合物
7)
向氢化反应瓶中依次加入 4-(5-异丙氧基 -2-甲基 -4-硝基苯基） -2,2,6,6-4-哌 ®-l-羧 酸叔丁酯（1.30 g, 3.40 mmol)、乙醇（10 mL) 和水（1 mL)。氮气保护下加入 10%钯碳 (0.13 g)。 用氢气置换体系 3~4次后， 在 1 atm氢气压力下， 40 搅拌反应 5小时。 高效液 相检测反应完全后， 反应液冷却到室温， 用硅藻土过滤， 乙醇洗涤滤饼。 合并滤液， 用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到灰白色固体目标产物 (1.16 g，收率： 97%)。MS Calcd. : 352; MS Found: 353(M+H) +。
6、 制备 2- (异丙基巯基)苯胺 （化合物 9)
在氮气保护下， 向烧瓶中依次加入化合物 2-氨基苯硫酚 (12.52 g, 0.1 mol)、 2-碘丙 焼 (18.71 g, 0.11 mol)和乙醇（130 mL)0 搅拌下， 在 0°C向其慢慢加入叔丁醇钾（14.61 g, 0.13 mol)0 升温到室温， 反应 4小时， HPLC监测反应基本完全。 硅藻土过滤， 乙醇洗 涤滤饼， 合并滤液， 用旋转蒸发仪真空下浓缩。 残留物溶解在乙酸乙酯 (200 mL)， 依次 用水和食盐水洗涤。 无水硫酸钠干燥， 过滤， 用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。 粗品经柱层析分离纯化得到微黄色油状目标产物。 MS Calcd. : 167; MS Found: 168 (M+H) +o
7、 制备 2,5-二氯 -N-(2- (异丙基巯基)苯基)嘧啶 -4-胺 （化合物 10)
在氮气保护下， 向烧瓶中依次加入 2- (异丙基巯基)苯胺 (0.50 g, 3.0 mmol)、 2,4,5-三 氯嘧啶 （0.37 g, 2.0 mmol)和无水 N， N-二甲基甲酰胺（12 mL；)。 搅拌下， 在 0°C向其慢慢 加入叔丁醇钾 (0.67 g, 6.0 mol )。升温到室温并反应 2小时。将反应液加入到纯水（ 100 mL) 中淬灭反应。 乙酸乙酯萃取三次。 合并有机层， 依次用水和食盐水洗涤。 无水硫酸钠 干燥， 过滤， 用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。 粗品经柱层析分离纯化得到白 色固体目标产物。 MS Calcd. : 314; MS Found: 315 (M+H) +, 337 (M+Na) +。 8、 制备 2,5-二氯 -N-(2- (异丙基砜基） 苯基)嘧啶 -4-胺 (化合物 11)
在氮气保护下， 向烧瓶中依次加入 2,5-二氯 -N-(2- (异丙基巯基)苯基)嘧啶 -4-胺 (0.50 g, 1.59 mmoi;>和二氯甲垸 (50 mL；)。 搅拌下， 向其加入 3-氯过氧苯甲酸 (85%， 0.41 g, 2.0 mmol)。 保持室温反应 5小时。 加入二氯甲垸 (20 mL)， 依次用水、 饱和碳酸氢钠水溶液 和食盐水洗涤。 无水硫酸钠干燥， 过滤， 用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。 粗 品经柱硅胶层析分离纯化得到固体目标产物 C0.33g, 收率： 60%)。 MS Calcd. : 345; MS Found: 346 (M+H) +, 368 (M+Na) +。 1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ 10.10 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.92 (m, 1Η),7.71-7.76 (m, 1H), 7.29-7.32 (m, 1H),3.18-3.25 (m, 1H), 1.36 (s, 6H) o
9、 制备 4-(4-(5-氯 -4-(2- (异丙基砜基)苯基氨基)嘧啶 -2-基氨基 )-5-异丙氧基 -2-甲基 苯基) -2,2,6,6-^-哌啶 -1-羧酸叔丁基酯 (化合物 12)
在氮气保护下， 向烧瓶中依次加入 4-(4-氨基 -5-异丙氧基 -2-甲基苯基） -2,2,6,6-4- 哌啶 -1-羧酸叔丁酯 (353 mg, 1 mmol) 2,5-二氯 -N-(2- (异丙基砜基） 苯基;)嘧啶 -4-胺 (346 mg, 1 mmol)、 4,5-双二苯基膦 -9,9-二甲基氧杂蒽 (xantphos, 58 mg, 0.1 mmol)、醋酸钯（18 mg, 0.08 mmol)、 碳酸铯 (978 mg, 3 mmol)和四氢呋喃（10 mL)。 搅拌下， 混合液在氮气 充分鼓泡 10min。 封管并微波反应， 保持 150°C反应 30 min。 冷却， 加入四氢呋喃稀释， 过滤， 用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。 粗品经柱层析分离纯化得到固体目标 产物 (0.20g, 收率： 30%)。 MS Calcd. : 661 ; MS Found: 662 (M+H) +, 684 (M+Na) +。
10、 制备 5-氯 -N2-(2-异丙氧基 -5-甲基 -4-(2,2,6,6- ^哌啶 -4-基)苯基) -N4-(2- (异丙磺 酰基)苯基)嘧啶 -2,4-二胺 (化合物 I3)
在氮气保护下， 向烧瓶中依次加入 4-(4-(5-氯 -4-(2- (异丙基砜基)苯基氨基)嘧啶 -2- 基氨基 5-异丙氧基 -2-甲基苯基；) -2,2,6,6- ^哌啶 -1 -羧酸叔丁基酯 (0.18 g, 0.27 mmol)和 二氯甲垸 (5 mL)。 搅拌下， 向其滴加入三氟醋酸 (3 mL)。 保持室温反应 1.5小时。 加入 饱和碳酸钠水溶液， 用旋转蒸发仪真空下浓缩反应液。 乙酸乙酯萃取三次。 合并有机 层， 依次用水和食盐水洗涤。 无水硫酸钠干燥， 过滤， 用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液 得到粗品。 粗品经制备 LC-MS分离纯化得到白色固体目标产物 (0.12g, 收率： 80%)。 MS Calcd. : 561 ; MS Found: 562 (M+H) +, 584 (M+Na) +。
另
Figure imgf000020_0001
在氮气保护下， 向烧瓶中加入化合物 2-异丙氧基 -5-甲基 -4-(2,2,6,6-ί¾-哌啶 -4-基)苯 胺二盐酸盐 (0.50 g, 1.54 mmol)、2,5-二氯 -N-(2- (异丙基砜基） 苯基)嘧啶 -4-胺 (0.58 g, 1.69 mmol)和异丙醇 (6 ml)， 升温至 85°C反应过夜， HPLC监控反应表明反应基本完全。 冷却 至室温， 搅拌 3小时， 固体析出。 过滤， 冷异丙醇打浆洗涤滤饼得到目标产物盐酸盐。 将盐酸盐溶于纯水， 慢慢滴加入碳酸钠水溶液中和至 pH=8.5， 乙酸乙酯萃取三次。 合 并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体目标产物 （0.68g，收率：78%)。MS Calcd. : 561 ; MS Found: 562 (M+H)十， 584 (M+Na) 。 ¾NMR (OMSO-d6 + D20, 400 MHz) δ 8.47 (d, J=7.6 Hz, IH), 8.24 (s, IH), 7.85-7.83 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, IH), 7.62 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.52 (s, IH), 7.36 (t, J=7.6 Hz, IH), 6.79 (s, IH), 4.53-4.50(m, IH), 3.45-3.38 (m, IH), 2.94-2.92 (m, IH), 2.33 (s, 3H), 1.79- 1.64 (m, 4H), 1.21 (d, 6H), 1. 15 (d, 6H)。 实施例 2 制备 5-氯 -Ν2-(2-(2-ί/-丙 -2-基氧基 )-5-甲基 -4-(2,2,6,6-^-哌啶 -4-基)苯 基 -Ν4-(2- (异丙基磺酰基)苯基)嘧啶 -2,4-二胺；
Figure imgf000021_0001
11
1、 制备 1-溴 -5-(2-ί/-丙 -2 合物 14)
Figure imgf000021_0002
向烧瓶中依次加入化合物 1 -溴 -5-氟 -2-甲基 -4-硝基苯 (468 mg, 2 mmol)和无水 N， N-二甲基甲酰胺 (5 mL)。 氮气保护下， 向其依次加入碳酸铯 (1 .95 g, 6 mmol)和 异丙 醇 (240 mg， 4 mmol)。 升温到 50 °C， 搅拌过夜。 冷却到室温后， 加水和乙酸乙酯稀释 反应液， 搅拌 15min后， 分层。 再用乙酸乙酯萃取水层两次。 合并有机层， 依次用水 和食盐水洗涤。 无水硫酸钠干燥。 过滤， 用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。 经 TLC制备板层析 (展开剂： 石油醚 /乙酸乙酯 =10/1， v/v)纯化得到黄色固体目标产物 (468 mg, 收率 85%)。
化合物 14也可以通过以下方法制备得到：
Figure imgf000022_0001
氮气保护下， 向烧瓶中依次加入化合物 5-溴 -4-甲基 -2-硝基苯酚（194 mg , 0.84 mmol) Ν,Ν-二甲基甲酰胺 (5 mL；)、 对甲苯磺酸 异丙酯（150 mg， 0.70 mmol) 碳酸 铯 (454 mg， 1.40 mmol), 升温到 60 °C搅拌过夜。 冷却到室温后， 加水淬灭反应， 乙酸 乙酯萃取， 静置分液， 有机相依次用水、 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 用旋转蒸发仪真空浓缩滤液得到粗品， 经 TLC制备板层析 (展开剂： 石油醚 /乙酸乙酯 = 10/1， v/v)纯化得到黄色固体目标产物（140 mg， 收率 73%)。 1HNMR (DMSO-^, 400 MHz) δ 8.08(s, lH), 7.46(s, lH)， 2.41(s,3H), 1.28(s,6H)。
2、 制备 2,2'-(l,3-二氧戊垸 -2,2-二基)二乙酸二乙酯
0 0
23
22
氮气保护下， 向烧瓶中依次加入化合物 1,3-丙酮二羧酸二乙酯 (8 g， 40 mmol)、 二 氯甲垸 (80 mL)和乙二醇 (8.9 mL， 160 mmol) , 降温至 0 ° ONC， 滴加三氟化硼乙醚 (7.6 mL， ： 〔：
60 mmol), 加完在 0 °C继续搅拌 1小时， 自然升至室温搅拌过夜。 降温至 0 °C， 滴加 水 (40 mL)， 分液， 水相用二氯甲垸萃取， 合并有机相， 用饱和 ο,,食盐水洗涤， 无水硫酸 镁干燥， 过滤， 用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到黄色液体目标产物 (9 g， 收率 92%)。 ^MR (CDC13, 400 MHz) δ 4.20-4.15(q,4H), 4.03(s,4H), 2.96(s,4H), 1.30-1.27(t,6H) 0
3、 制备 2,2'-(l,3-二
Figure imgf000022_0002
氮气保护下， 在烧瓶中依次加入氘代氢化锂铝 (510 mg， 12 mmol)和四氢呋喃 (40 mL)， 降温至 0 °C， 将化合物 2,2'-(1,3-二氧戊垸 -2,2-二基)二乙酸二乙酯（1.5 g， 6 mmol) 溶于四氢呋喃（10 mL)滴加至上述反应液， 加完继续在 0 °C搅拌 1小时， 自然升至室温 搅拌过夜。 冰浴将反应液冷至 0 °C， 滴加 2 N NaOH水溶液， 过滤， 滤饼用乙酸乙酯淋 洗， 用旋转蒸发仪真空浓缩滤液得到无色液体目标产物 (800 mg， 收率 79%)。 1HNMR (CDC13， 400 MHz) δ 4.08(s,4H),3.75(s,2H), 1.99(s,4H)。
4、 制备 (1,3-二氧戊垸 -2, 甲磺酸酯
Figure imgf000022_0003
氮气保护下， 在烧瓶中依次加入化合物 2,2'-(1 ,3-二氧戊垸 -2,2-二基) -1, 1, Γ, Γ-ί¾-二 乙醇（800 mg， 4.81 mmol)、 三乙胺（1.15 g， 1 1.38 mmol)和四氢呋喃（16 mL)， 降温至 -30 V , 将甲磺酰氯 C1.38 g， 12.03 mmol)溶于四氢呋喃 C2 mL)并滴加至上述反应液， 加完 后移去干冰浴， 自然升至室温搅拌过夜。 向反应液中依次加入二氯甲垸和饱和氯化铵 溶液， 分液， 有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 用旋转蒸发 仪真空浓缩滤液得到粗品， 经 TLC制备板层析 (展开剂： 甲醇 /二氯甲垸 =1/50， v/v)纯 化得到白色固体目标产物（900 mg， 收率 58%)。 1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ 4.00(s,4H),3.05(s,6H)， 2.15(s,4H)。
5、 制备 1-苄基 -4-(2,2,6,6
Figure imgf000023_0001
向烧瓶加入 (1,3-二氧戊垸 -2,2-二基;)双 (1, 1-4-乙基 -2, 1-二基;)二甲磺酸酯 (300 mg, 0.89 mmol)和无水乙醇（10 mL；)， 搅拌下， 向其加入苄胺 (973 mg, 8.90 mmol)。 反应液搅 拌回流过夜。 冷却到室温， 加水淬灭反应。 二氯甲垸萃取， 合并有机相， 依次用饱和 氯化铵溶液、水和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。真空浓缩得到粗品。粗品经制备 TLC 分离纯化 (；展开剂： 甲醇 /二氯甲垸 =5/95， v/v)得到目标产物（145 mg,收率 66%)。 ^MR (CDC13, 400 MHz) δ 7.39-7.3 l(m, 5H)， 3.97(s,4H),3.62(s,2H), 1.80(s,4H)。
6、 制备 1-苄基 -2,2,6,6- -哌
Figure imgf000023_0002
向烧瓶中依次加入化合物 1-苄基 -4-(2,2,6,6-ί¾ -哌啶) -乙烯酮缩（135 mg, 0.57 mmol) 和无水甲醇 C5 ml)。均匀搅拌下加入 2M盐酸 p ml, 5.7 mmol),回流搅拌 6h。减压浓缩除 去溶剂， 加入饱和碳酸氢钠溶液中和， 二氯甲垸萃取， 无水硫酸钠干燥油相， 浓缩， 粗品经 TLC制备板层析 (展开剂： 甲醇 /二氯甲垸 =4/96， v/v)纯化得到黄色油状目标产 物 (83 mg， 收率 75%)。
7、 制备 1-苄基 -1,2,3,6-(2, 甲磺酸酯
Figure imgf000023_0003
向烧瓶中依次加入化合物 1-苄基 -2,2,6,6-4-哌啶 -4-酮 （80 mg, 0.41 mmol)和无水 四氢呋喃 (5 ml),降温到 -78°C。 氮气保护下加入 LiHMDS的四氢呋喃溶液 (0.5 ml, 0.49 mmol , 1M),继续搅拌 30 min后， 加入 PhN(Tf)2(175 mg, 0.49 mmol),室温搅拌一小时后 回流搅拌 2小时， 加水淬灭， 乙酸乙酯萃取， 油相再分别用饱和碳酸氢钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥油相，浓缩，粗品经 TLC制备板层析 (展开剂： 乙酸乙酯 /石油醚 =15/85， v/v)纯化得到黄色油状目标产物 (85 mg, 收率 63%)。 1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.37-7.30(m, 5H), 5.75(s, lH), 3.65(s,2H), 2.46(s,2H)。
8、 制备 1-苄基 -2,2,6,6- -4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂戊硼烷 -2-基) -1,2,3,6-四氢 吡啶
Figure imgf000024_0001
向烧瓶中依次加入化合物 1-苄基 -1,2,3,6-(2,2,6,6-ί¾-四氢吡啶) -4-基 三氟甲磺酸酯 (85 mg, 0.26 mmol)和二氧六环 (3 ml) 0 氮气保护搅拌下加入双联频哪醇硼酸酯 (73 mg, 0.29 mmol), Pd2(dba)3 (10 mg),PCy3 (8 mg)及醋酸钾（38 mg, 0.39 mmol)。 升温到 80 °C， 搅拌过夜， 加水和二氯甲垸萃取， 无水硫酸钠干燥油相， 浓缩， 粗品经 TLC制备板层 析纯化得到灰白色固体目标产物 (56 mg, 收率 75%)。
9、 制备 1-苄基 -2,2,6,6- -4-(5-(2-</-丙 -2-基)氧基 -2-甲基 -4-硝基苯基) -1,2,3,6-四氢 吡啶
Figure imgf000024_0002
氮气氛围下， 烧瓶中加入化合物 1-溴 -5-(24丙 -2-基)氧基 -2-甲基 -4-硝基苯 (0.24 g,
0.87 mmol), 1 -苄基 -2,2,6,6-ί¾-4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂戊硼垸 -2-基) -1 ,2,3,6-四氢 吡啶 (0.35 g, 1.13 mmol), 醋酸钯（18 mg, 0.078 mmol), 4,5-双二苯基膦 -9,9-二甲基氧杂 蒽 (35 mg, 0.061 mmol), 磷酸钾三水合物 (0.59 g, 2.62 mmol)和四氢呋喃（8ml)， 加完后 升至 85°C反应过夜。 向反应液中加入纯水， 乙酸乙酯萃取三次。 合并有机相， 依次用 水和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得粗品。 粗品经制备 TLC分离纯化得到目标 产物 (0.24g， 收率： 75%)。 MS Calcd. : 371 ; MS Found: 372 (M+H) +。
10、 制备 2-((2-ί/-丙 - )苯胺二盐酸盐
Figure imgf000024_0003
烧瓶中加入化合物 1 -苄基 -2,2A6-d4-4-(5-(2-d-丙 -2-基;)氧基 -2-甲基 -4-硝基苯 基) -1 ,2,3,6-四氢吡啶 (0.22 g, 0.59 mmol), 钯碳 (0.022 g, 50%钯含量)和甲醇 (8 ml), 氢气 置换三次， 升温至 45°C反应 40小时。 过滤除去钯碳， 滤液浓缩得灰色固体。 向烧瓶 中依次加入得到的灰色固体和盐酸异丙醇溶液 (2M, 2ml),搅拌 2h。反应液减压浓缩得白 色固体目标产物 (0.18g， 收率： 95%)。
1 1、 制备 2,5-二氯 -N-(2- (异丙基砜基)苯基)嘧啶 -4-胺
Figure imgf000025_0001
氮气保护下， 向烧瓶中依次加入 2- (异丙基砜基)苯胺 (0.65 g, 3.29 mmol) 和无水 N， N-二甲基甲酰胺 (6 mL)， 冷却到 0°C， 向其分批加入氢化钠 (0.20g, 60%, 8.24mmol)， 力口 完后搅拌 1小时。 向其滴加 2,4,5-三氯嘧啶 （1.21 g, 6.59 mmol)的 N， N-二甲基甲酰胺 (3 mL)溶液， 滴加完后， 升到室温并搅拌过夜。 将反应液加入到纯水中淬灭反应。 乙酸乙 酯萃取三次。 合并有机层， 依次用水和食盐水洗涤。 无水硫酸钠干燥， 过滤， 用旋转 蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。粗品经柱层析分离纯化得到白色固体目标产物 (0.70g, 63%) oMS Calcd. : 345; MS Found: 346 (M+H) +, 368 (M+Na) +。 1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ 10.08 (s, IH), 8.65 (d,J=8.4 Hz, IH), 8.32 (s, IH), 7.94 (d, J=8.0 Hz, IH), 7.75 (t, J=8.4 Hz, IH), 7.33 (t, J=8.0 Hz, IH), 3.25-3.12 (m, IH), 1.34 (d, 6H)。
12、 制备 5-氯 -Ν2-(2-(2-ί/-丙 -2-基氧基）-5-甲基 -4-(2,2,6,6-^-哌啶 -4-基）苯 基) -Ν4-(2- (异丙基磺
Figure imgf000025_0002
在氮气保护下， 向烧瓶中加入化合物 2- 24丙 -2-基;)氧基； )-5-甲基 -4-(2,2,6,6-^-哌 啶 -4-基)苯胺二盐酸盐 (0.180 g, 0.52 mmol)、 2,5-二氯 -N-(2- (异丙基砜基） 苯基)嘧啶 -4- 胺 (0.198 g,0.57 mmol)和异丙醇 (4 ml), 升温至 85°C反应过夜， HPLC监控表明反应基 本完全。 冷却至室温， 搅拌 3 小时， 固体析出。 过滤， 冷异丙醇打浆洗涤滤饼得到目 标产物盐酸盐。 将盐酸盐溶于纯水， 慢慢滴加入碳酸钠水溶液中和至 pH=8.5， 乙酸乙 酯萃取。 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得到白色固体目标产物 （0.176g， 收率： 60%) o MS Calcd.: 562; MS Found: 563 (M+H) +, 585 (M+Na) +。 1丽 MR (DMSO-i + D20, 400 MHz) δ 8.49 (d, J=7.6 Hz, IH), 8.23 (s, IH), 7.80-7.78 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, IH), 7.46 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.30 (s, IH), 7.26 (t, J=7.6 Hz, IH), 6.88 (s, IH), 3.45-3.38 (m, IH), 3.02-2.98 (m, IH), 2.32 (s, 3H), 1.77-1.63 (m, 4H), 1.18 (d, 6H), 1.12 (s, 6H)。 实施例 3 制备 5-氯 -Ν2-(2-(2-ί/-丙 -2-基氧基 )-5-甲基 -4-(2,2,6,6- ^哌啶 -4-基)苯 基) -Ν4-(2-((2-ί/-丙 -2-基)磺酰基)苯基)嘧啶 -2,4-二胺；
Figure imgf000026_0001
1、 制备 2-((2_i/-丙 -2-基)巯 is)
Figure imgf000026_0002
8 15
在氮气保护下， 向烧瓶中依次加入化合物 2-氨基苯硫酚 (0.5 g, 4 mmol)、 2-碘 丙垸 (0.75 g, 4.4 mmol)和乙醇 (5 mL) 0搅拌下， 在 0 向其慢慢加入叔丁醇钾 (0.59 g, 5.2 mmol) 0 升温到室温， 反应 4小时， HPLC监测反应基本完全。 硅藻土过滤， 乙醇洗涤 滤饼， 合并滤液， 用旋转蒸发仪真空下浓缩。 残留物溶解在乙酸乙酯 (20 mL)， 依次用 水和食盐水洗涤。 无水硫酸钠干燥， 过滤， 用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。 粗品经柱层析分离纯化得到微黄色油状目标产物。 MS Calcd. : 168; MS Found: 169 (M+H) +o
化合物 15也可以通过以下
Figure imgf000026_0003
8 15
在氮气保护下， 向烧瓶中依次加入化合物 2-氨基苯硫酚 (0.105 g, 0.84 mmol)、对甲 苯磺酸 异丙酯（150 mg， 0.70 mmol) 碳酸铯 (0.681 g, 2.09 mmol)和 Ν,Ν-二甲基甲 酰胺 (5 mL)， 升温至 60 °C， 反应 20小时， HPLC监测反应完全。 反应液中加入纯水淬 灭， 乙酸乙酯萃取三次， 有机相无水硫酸钠干燥， 过滤， 用旋转蒸发仪真空下浓缩滤 液得到粗品。粗品经 TLC层析分离纯化得到微黄色油状目标产物。 iHNMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.37-7.35 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, IH), 7.12 (t, J=7.6 Hz, IH), 6.74-6.72 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, IH), 6.67 (t, J=7.6 Hz, 1H),4.42 (broad, 2H), 1.23 (s, 6H)。
2、 制备 2,5-二氯 -Ν-(2-((
Figure imgf000026_0004
15 32
向烧瓶中依次加入化合物 2-((24丙 -2-基)巯基)苯胺 (137 mg, 0.81 mmol)、 2， 4 三氯嘧啶 (299 mg, 1.63 mmol)、 二异丙基乙基胺（157 mg, 1.22 mmol)和正丁醇 (4 mL)， 升温至 100°C， 反应 20小时。 反应液浓缩， 再加入纯水， 乙酸乙酯萃取三次， 合并有 机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。 粗品经 TLC 分离纯化得到淡黄色固体目标产物（128 mg， 收率： 50%)。 ^MR (CDC13, 400 MHz) δ 9.31(s, lH), 8.69-8.67 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, IH), 8.26(s, lH), 7.62-7.60 (dd, J=7.6, 1.6 Hz, 1H): 7.48 (t, J=8.8 Hz, IH), 7.15-7.1 1 (t, J=8.8 Hz, IH), 1.29 (s, 6H)。
3、 制备 二氯 -N
Figure imgf000027_0001
向烧瓶中依次加入化合物 2,5-二氯 -N-(2-((2 丙 -2-基)巯基)苯基）嘧啶 -4-胺 (290 mg, 0.92 mmol)、 3-氯过氧苯甲酸 (476 mg, 85%, 2.76 mmol)和二氯甲垸 (6 mL)， 升温至 40 °C， 反应 4小时， HPLC检测反应基本完全。 向反应液中加入 5%的碳酸氢钠溶液， 再加入纯水， 二氯甲垸萃取三次， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 用旋转蒸发 仪真空下浓缩滤液得到粗品。粗品经 TLC分离纯化得到白色固体目标产物 (307 mg， 收 率： 96%) 1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ 10.08 (s, IH), 8.65 (d, J=7.6 Hz, IH), 8.32(s, IH), 7.95-7.93 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, IH), 7.75 (t, J=8.4 Hz, IH), 7.34 (t, J=8.0 Hz, IH), 1.33 (s, 6H
4、 制备 氯 -Ν 丙 基氧基） 甲基 哌啶 基）苯 基) -Ν 丙
Figure imgf000027_0002
在氮气保护下， 向烧瓶中加入化合物 2- 24丙 -2-基;)氧基； )-5-甲基 -4-(2,2,6,6-4-哌 啶 -4-基)苯胺二盐酸盐 (0.124g, 0.43mmol)、 2,5-二氯 -N-(2-((2- -丙 -2-基） 砜基） 苯基)嘧 啶 -4-胺 (0.164 g,0.473 mmol)和异丙醇 (3ml)， 升温至 85°C反应 20h。 冷却至室温， 向反 应液中加入纯水， 加入碳酸钠水溶液中和至 pH=8.5， 乙酸乙酯萃取三次。 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得粗品， 粗品经 TLC分离 (展开剂： 甲醇 /二氯甲垸 =1/9， v/v)纯 化得白色固体目标产物 （0.070g， 收率： 30%)。 MS Calcd. : 563; MS Found: 564 (M+H) +, 586 (M+Na) +。 ^MR DMSO-d6 + Ό20, 400 MHz) δ 8.50 (d, J=7.6 Hz, IH), 8.22 (s, IH), 7.80-7.78 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, IH), 7.46 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.30 (s, IH), 7.26 (t, J=7.6 Hz, IH), 6.89 (s, IH), 3.00-2.98 (m, IH), 2.34 (s, 3H), 1.77-1.63 (m, 4H), 1.23 (s, 6H), 1.12 (s, 6H 实施例 制备 氯 -N 异丙氧基 甲基 - -哌啶 基）苯 基) -Ν 丙 基)磺酰基)苯基)嘧啶 二胺；
Figure imgf000028_0001
1、 制备 1-苄基 -2,2,6,6-^-4-(5-异丙氧基 -2-甲基 -4-硝基苯基) -1,2,3,6-四氢吡啶
-Ur- 丫
氮气氛围下， 烧瓶中加入化合物 1-溴 -5-异丙氧基 -2-甲基 -4-硝基苯 (0.30 g, 1.09 mmol), 1-苄基 -2,2,6,6-ί¾-4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂戊硼垸 -2-基) -1,2,3,6-四氢吡啶 (0.43 g, 1.42 mmol), 醋酸钯 (22 mg, 0.098 mmol), 4,5-双二苯基膦 -9,9-二甲基氧杂蒽 (45 mg, 0.076 mmol), 磷酸钾三水合物 (0.74 g, 3.27 mmol)和四氢呋喃 (6ml)， 加完后升至 85°C反应过夜。 向反应液中加入纯水淬灭反应， 乙酸乙酯萃取。 合并有机相， 依次用 水和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得粗品。 粗品经制备 TLC分离纯化得到目标 产物 (0.30g， 收率： 75%)。 MS Calcd. : 370; MS Found: 371 (M+H) +。
2、 制备 2-异丙氧 -5-甲基 -4-(2,2,6,6- ^哌啶 -4-基)苯胺二盐酸盐
Figure imgf000028_0002
烧瓶中加入化合物 1-苄基 -2,2,6,6-ί¾-4-(5-异丙氧基 -2-甲基 -4-硝基苯基) -1,2,3,6-四 氢吡啶 (0.30 g, 0.81 mmol), 钯碳 (0.03 g, 50%钯含量)和甲醇（10 ml), 氢气置换三次， 升 温至 45°C反应 40小时。 过滤除去钯碳， 滤液浓缩得灰色固体。 向烧瓶中依次加入得 到的灰色固体和盐酸异丙醇溶液 (2M, 2ml),搅拌 2h。反应液减压浓缩得白色固体目标产 物 (0.26g， 收率： 94%)。
3、制备 5-氯 -N2-(2-异丙氧基 -5-甲基 -4-(2,2,6,6- -哌啶 -4-基)苯基) -Ν4-(2-((2-ί/-丙 -2- 基)磺酰基)苯基)嘧啶 -2,4-二胺
Figure imgf000029_0001
在氮气保护下， 向烧瓶中加入化合物 2-异丙氧基 -5-甲基 -4-(2,2,6,6- ^哌啶 -4-基) 苯胺二盐酸盐 (0.17 g, 0.52 mmol)、 2,5-二氯 -N-(2-((2- -丙 -2-基） 砜基） 苯基)嘧啶 -4-胺 (0.20 g,0.57 mmol)和异丙醇 (5ml)， 升温至 85°C反应过夜。 冷却至室温， 向反应液中加 入纯水淬灭反应， 加入碳酸钠水溶液中和至 pH=8.5， 乙酸乙酯萃取。 合并有机相， 无 水硫酸钠干燥， 浓缩得粗品， 粗品经 TLC分离纯化 (展开剂： 甲醇 /二氯甲垸 =1/9， v/v) 得白色固体目标产物 （0.10 g，收率： 35%)。 MS Calcd. : 562; MS Found: 563 (M+H) +, 585 (M+Na) + 1丽 MR (DMSO-d6 + D20, 400 MHz) δ 8.50 (d, J=7.6 Hz, IH), 8.22 (s, IH), 7.80-7.78 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, IH), 7.46 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.30 (s, IH), 7.26 (t, J=7.6 Hz, IH), 6.88 (s, IH), 4.52-4.48 (m, IH), 3.00-2.97 (m, IH), 2.32 (s, 3H), 1.77-1.63 (m, 4H), 1.22 (s, 6H), 1.12 (d, 6H)。 实施例 5 制备 5-氯 -Ν2-(2-(2-ί/-丙 -2-基氧基 )-5-(ί¾-甲基) -4-(2,2,6,6-^-哌啶 -4-基) 苯基) -Ν4-(2-((2-ί/-丙 -2-基)磺酰
Figure imgf000029_0002
按实施例 1 中所述的方法， 不同点在于： 用 1 -溴 -5-(24丙 -2-基氧基 )-2-甲基 -4-硝 基苯 (化合物 14)和 2-((24丙 -2-基)巯基)苯胺 (化合物 15)分别替换 1 -溴 -5-异丙氧基 -2- 甲基 -4-硝基苯 (化合物 5)和 2- (异丙基巯基)苯胺 (化合物 9)， 用 1-溴 -5-氟 -2-( -甲基) -4- 硝基苯替换 1-溴 -5-氟 -2-甲基 -4-硝基苯 (化合物 4)从而制得目标化合物。 实施例 6 制备 5-氯 -Ν2-(2-异丙氧基 -5-甲基 -4- (哌啶 -4-基)苯基) -Ν4-(2-((2-ί/-丙 -2- 基)
Figure imgf000029_0003
1、 制备 4- (2H)- 羧酸叔丁基
Figure imgf000030_0001
氮气氛围下， 烧瓶中加入化合物 1-氯 -5-异丙氧基 -2-甲基 -4-硝基苯 (0.245 g, 1.07 mmol), 3,6-二氢 -2H-吡啶 -1 -叔丁氧羰基-硼酸频那醇酯 （0.495 g, 1.60 mmol),醋酸钯 (22 mg, 0.096 mmol), 4,5-双二苯基膦 -9,9-二甲基氧杂蒽 (43 mg, 0.075 mmol), 磷酸钾三水 合物 (0.73 g, 3.20 mmol)和四氢呋喃（10ml)， 加完后升至 85°C反应过夜。 向反应液中加 入纯水淬灭反应， 乙酸乙酯萃取三次。 合并有机相， 依次用水和食盐水洗涤， 无水硫 酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品经 TLC分离纯化得无色透明液体目标产物 （0.29 g，收率： 73%) ^MR (CDC13, 400 MHz) δ 7.63 (s, IH), 6.80 (s, IH), 5.62 (m, IH), 4.65-4.62(m, IH), 4.08 (m, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.25(s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.39 (d, 6H)。
2、 制备 2-异丙氧 -5-甲基 -4- (哌啶 -4-基)苯胺二盐酸盐
Figure imgf000030_0002
烧瓶中加入化合物 4-(5-异丙氧基 -2-甲基 -4-硝基苯基) -5,6-二氢吡啶 -1 (2H)- 羧酸 叔丁基 (0.29 g, 0.77 mmol), 钯碳 (0.03 g, 50%钯含量)和甲醇（10 ml), 氢气置换三次， 升 温至 45°C反应过夜。过滤除去钯碳，滤液浓缩得粉红色固体。 iHNMR (CD3OD, 400 MHz) δ 6.66 (s, IH), 6.61 (s, IH), 4.51-4.48(m, IH), 4.23-4.20 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.73-1.70(m, 2H), 1.54-1.47 (m, 1 1H), 1.32 (d, 6H)。
向烧瓶中依次加入得到的粉红色固体和盐酸异丙醇溶液 (2M,2ml),升温至 55°C 反 应 2h， HPLC监控表明反应完全。 反应液减压浓缩得白色固体目标产物 (0.23g， 收率： 94%)
3、 制备 5-氯 -N2-(2-异丙氧基 -5-甲基 -4- (哌啶 -4-基)苯基) -Ν4-(2-((2-ί/-丙 -2-基)磺酰 基)苯基)嘧啶 -2,4-二胺
Figure imgf000030_0003
在氮气保护下， 向烧瓶中加入化合物 2-异丙氧基 -5-甲基 -4- (哌啶 -4-基)苯胺二盐酸 盐 (0.10 g, 0.31 mmol)、 2,5-二氯 -N-(2-((2-d-丙 -2-基） 砜基） 苯基）嘧啶 -4-胺 (0.12 g,0.34 mmol)和异丙醇 (3ml)， 升温至 85°C反应过夜。 冷却至室温， 向反应液中加入纯水淬灭 反应， 加入碳酸钠水溶液中和至 pH=8.5， 乙酸乙酯萃取。 合并有机相， 无水硫酸钠干 燥， 浓缩得粗品， 粗品经 TLC分离纯化 (展开剂： 甲醇 /二氯甲垸 =1/9， v/v)得白色固体 目标产物 (0.054 g， 收率： 31%)。 MS Calcd. : 558; MS Found: 559 (M+H) +, 581 (M+Na) +。 ipiNMR (DMSO-d6 + D20, 400 MHz) δ 8.48 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79-7.77 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.26 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.52-4.48 (m, 1H), 3.30-3.28 (m, 2H), 3.00-2.91 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.77-1.63 (m, 4H), 1.22 (s, 6H), 1.12 (d, 6H)。 实施例 7 5-氯 -N2-(2-异丙氧基 -5-甲基 -4- (哌啶 -4-基)苯基) -Ν4-(2-((ί/7-异丙基)磺酰 基)
Figure imgf000031_0001
1、 制备 异丙基 4-甲基苯磺酸酯
Figure imgf000031_0002
向烧瓶中加入化合物 ί¾-异丙醇（l .Og, 27.74 mmol), 三乙胺 (8.4 g, 83.22 mmol)和二 氯甲垸 (150 ml)， 升温至 40°C反应两天。 向反应液中加入纯水， 二氯甲垸萃取三次。 合 并有机相， 依次用碳酸钠水溶液和水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩得粗品。 粗品 经柱层析分离纯化得白色固体目标产物。
2、 制备 2-(ί/7-异丙基巯基)苯胺
Figure imgf000032_0001
参照实施例 3第 1步反应步骤， 以对甲苯磺酸 异丙酯替换对甲苯磺酸 -2- 异丙 酯合成得到微黄色油状目标产物。
3、 制备 2,5-二氯 -Ν-(2-(
Figure imgf000032_0002
参照实施例 3第 2步反应步骤， 以 2-(4-异丙基巯基)苯胺替换 2-((24丙 -2-基)巯 基)苯胺合成得到微黄色固体目标产物。
4、 制备 2,5-二氯 -Ν-(2
Figure imgf000032_0003
向烧瓶中依次加入化合物 2,5-二氯 -N-(2-( 7-异丙巯基)苯基)嘧啶 -4-胺 (200 mg, 0.62 mmol)、 3-氯过氧苯甲酸 (379 mg, 85%, 1.87 mmol)和二氯甲垸 (4 mL)， 升温至 40°C， 反 应 6小时， HPLC检测反应基本完全。 向反应液中加入 5%的碳酸钠溶液中和至中性， 再加入纯水， 二氯甲垸萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 用旋转蒸发仪真 空下浓缩滤液得到粗品。粗品经制备 TLC分离纯化得到白色固体目标产物 (197 mg， 收 率： 90%)。 ^MR (CDC13, 400 MHz) δ 10.05 (s, IH), 8.65-8.62 (dd, J=8.4, 0.8 Hz, IH), 8.30(s, IH), 7.96-7.93 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, IH), 7.73 (t, J=8.4 Hz, IH), 7.34 (t, J=8.4 Hz, 1H)。
^-氯-^- -异丙氧基 -甲基-^哌啶- 基 基 ^- -^^-异丙基赠酰基 基) 嘧啶 -2,4-二胺
Figure imgf000032_0004
在氮气保护下， 向烧瓶中加入化合物 2-异丙氧基 -5-甲基 -4- (哌啶 -4-基)苯胺二盐酸 盐 (0.10 g, 0.31 mmol)、 2,5-二氯 -Ν-(2-(ί/7-异丙基砜基)苯基）嘧啶 -4-胺 (0.12 g,0.34 mmol) 和异丙醇 (3ml)， 升温至 85°C反应过夜。 冷却至室温， 向反应液中加入纯水淬灭反应， 加入碳酸钠水溶液中和至 pH=8.5， 乙酸乙酯萃取。 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 浓 缩得粗品， 粗品经 TLC分离纯化 (展开剂： 甲醇 /二氯甲垸 =1/9， v/v)得白色固体目标产 物 （0.063 g， 收率： 36%)。 MS Calcd. : 564; MS Found: 565 (M+H) +, 587 (M+Na) + 实施例 8 5-氯 -Ν2-((2-ί/-丙 -2-基氧基 )-5-甲基 -4- (哌啶 -4-基)苯基) -N4-(2- (异丙基磺 酰基
Figure imgf000033_0001
1、 制备 4-(5-(2-ί/-丙 -2-基)氧基 -2-甲基 -4-硝基苯基) -5,6-二氢吡啶 -1(2H)-羧酸叔丁
Figure imgf000033_0002
氮气氛围下， 烧瓶中加入化合物 1-溴 -5-(24丙 -2-基)氧基 -2-甲基 -4-硝基苯 (0.30 g, 1.09 mmol), 3,6-二氢 -2H-吡啶 -1-叔丁氧羰基-硼酸频那醇酯 （0.51 g, 1.64 mmol)， 醋酸 钯 (22 mg, 0.098 mmol)， 4,5-双二苯基膦 -9,9-二甲基氧杂蒽 (44 mg, 0.076 mmol)， 磷酸钾 三水合物 (0.74 g, 3.27 mmol)和四氢呋喃（10ml)， 加完后升至 85°C反应 20h。 向反应液 中加入纯水， 乙酸乙酯萃取三次。 合并有机相， 依次用水和食盐水洗涤， 无水硫酸钠 干燥，浓缩得粗品。粗品经 TLC分离纯化得无色透明液体目标产物 （0.30 g，收率：73%)。 ipiNMR (CDC13, 400 MHz) δ, 7.60 (s, IH), 6.88 (s, IH), 5.62 (m, IH), 4.05 (m, 2H), 3.63 (t: 2H), 2.33 (m, 5H), 1.52 (s, 9H), 1.41 (s, 6H)。
2、 制备 2-((2-ί/-丙 -2-基)氧基) -5-甲基 -4- (哌啶 -4-基)苯胺二盐酸盐
Figure imgf000034_0001
烧瓶中加入化合物 4-(5 -(2-d-丙 -2-基；)氧基 -2-甲基 -4-硝基苯基) -5,6-二氢吡啶 -1(2H)-羧酸叔丁基 (0.130 g, 0.34 mmol), 钯碳 (0.013 g, 50%钯含量)和甲醇（10 ml), 氢气 置换三次， 升温至 45°C反应 20h。 过滤除去钯碳， 滤液浓缩得粉红色固体。
向烧瓶中依次加入得到的粉红色固体和盐酸异丙醇溶液 (2M,2ml),升温至 55°C 反 应 2h， HPLC监控表明反应完全。 反应液减压浓缩得白色固体目标产物 (0.106g， 收率： 96%)。 1丽 MR DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.75(broad, 3Η), 8.99 (broad, 2H), 7.20 (s, IH), 7.03 (s, IH), 3.36-3.33 (m, 2H), 3.03-2.98 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.80-1.70 (m, 4H), 1.30 (s, 6H) o
3、 5-氯 -N2-((2-i/-丙 -2-基氧基 )-5-甲基 -4- (哌啶 -4-基)苯基) -N4-(2- (异丙基磺酰基) 苯基)嘧啶 -2,4-二胺
Figure imgf000034_0002
在氮气保护下， 向烧瓶中加入化合物 2-((24丙 -2-基)氧基) -5-甲基 -4- (哌啶 -4-基） 苯胺二盐酸盐 (0.107g, 0.43mmol)、 2,5-二氯 -N-(2- (异丙基砜基） 苯基）嘧啶 -4-胺 (0.164 g,0.473 mmol)和异丙醇 (2.5 ml)， 升温至 85°C反应 20h。 冷却至室温， 向反应液中加入 纯水， 加入碳酸钠水溶液中和至 pH=8.5， 乙酸乙酯萃取三次。 合并有机相， 无水硫酸 钠干燥， 浓缩得粗品， 粗品经 TLC分离 (展开剂： 甲醇 /二氯甲垸 =1/9， v/v)纯化得白色 固体目标产物 （0.07g，收率： 30%)。MS Calcd. : 558; MS Found: 559 (M+H) +, 581 (M+Na) +。 1丽 MR DMSO-d6 + D20, 400 MHz) δ 8.47 (d, J=7.6 Hz, IH), 8.19 (s, IH), 7.79-7.77 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, IH), 7.45 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.29 (s, IH), 7.27 (t, J=7.6 Hz, IH), 6.89 (s, IH), 3.45-3.38 (m, IH), 3.31 -3.29 (m, 2H), 3.02-2.92 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.79-1.64 (m, 4H), 1.16 (d, 6H), 1.12 (s, 6H)。 实施例 9 5-氯 -Ν2-(2-(ί/7-异丙氧基) -5-甲基 -4- (哌啶 -4-基)苯基) -N4-(2- (异丙磺酰基) 苯基)嘧啶 -2,4-二胺；
Figure imgf000034_0003
Figure imgf000035_0001
参照实施例 2第 1步反应步骤， 以对甲苯磺酸 -4-异丙酯替换对甲苯磺酸 -2- 异丙 酯合成得到微黄色油状目标产物。
2、 制备 4-(5-(ί/7- (2Η)-羧酸叔丁基
Figure imgf000035_0002
氮气氛围下， 烧瓶中加入化合物 1-溴 -5-(4-异丙氧基) -2-甲基 -4-硝基 (0.30 g, 1.07 mmol), 3,6-二氢 -2H-吡啶 -1 -叔丁氧羰基-硼酸频那醇酯 （0.495 g, 1.60 mmol),醋酸钯 (22 mg, 0.096 mmol), 4,5-双二苯基膦 -9,9-二甲基氧杂蒽 (43 mg, 0.075 mmol), 磷酸钾三水 合物 (0.73 g, 3.20 mmol)和四氢呋喃（10ml)， 加完后升至 85°C反应过夜。 向反应液中加 入纯水淬灭反应， 乙酸乙酯萃取三次。 合并有机相， 依次用水和食盐水洗涤， 无水硫 酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品经 TLC分离纯化得无色透明液体目标产物 （0.29 g，收率： 70%)
3、 制备 2-(ί/7-异丙氧基) -5-甲基 -4- (哌啶 -4-基)苯胺二盐酸盐
Figure imgf000035_0003
烧瓶中加入化合物 4-(5-(^-异丙氧基) -2-甲基 -4-硝基苯基) -5,6-二氢吡啶 -1(2H)-羧 酸叔丁基 (0.28 g, 0.73 mmol), 钯碳 (0.028 g, 50%钯含量)和甲醇（10 ml), 氢气置换三次， 升温至 45°C反应过夜。 过滤除去钯碳， 滤液浓缩得粉红色固体。
向烧瓶中依次加入得到的粉红色固体和盐酸异丙醇溶液 (2M, 2ml),升温至 55°C反 应 2h， HPLC监控表明反应完全。 反应液减压浓缩得白色固体目标产物 (0.24g， 收率： 98%)
4、 5-氯 -Ν2-(2-(ί/7-异丙氧基) -5-甲基 -4- (哌啶 -4-基)苯基) -N4-(2- (异丙磺酰基)苯基) 嘧啶
Figure imgf000036_0001
在氮气保护下， 向烧瓶中加入化合物 2-( -异丙氧基) -5-甲基 -4- (哌啶 -4-基)苯胺二 盐酸盐 (0.12g, 0.37mmol)、 2,5-二氯 -N-(2- (异丙基砜基） 苯基）嘧啶 -4-胺（0.14 g,0.40 mmol)和异丙醇 (3 ml)， 升温至 85°C反应过夜。 冷却至室温， 向反应液中加入纯水， 加 入碳酸钠水溶液中和至 pH=8.5， 乙酸乙酯萃取。 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 浓缩 得粗品， 粗品经制备 TLC分离 (展开剂： 甲醇 /二氯甲垸 =1/9， v/v)纯化得白色固体目标 产物。 MS Calcd. : 564; MS Found: 565 (M+H) +, 587 (M+Na) +。 实施例 10 5-氯 -Ν2-((2-ί/-丙 -2-基氧基 )-5-甲基 -4- (哌啶 -4-基)苯基) -Ν4-(2-((2-ί/-丙 -2-基)磺
Figure imgf000036_0002
在氮气保护下， 向烧瓶中加入化合物 2-((24丙 -2-基)氧基) -5-甲基 -4- (哌啶 -4-基) 苯胺二盐酸盐 (0.055g, 0.17mmol)、 2,5-二氯 -N-(2-((2- -丙 -2-基） 砜基） 苯基)嘧啶 -4-胺 (0.066 g,0.19 mmol)和异丙醇(3 ml)， 升温至 85°C反应过夜。 冷却至室温， 向反应液中 加入纯水， 加入碳酸钠水溶液中和至 pH=8.5， 乙酸乙酯萃取。 合并有机相， 无水硫酸 钠干燥， 浓缩得粗品， 粗品经制备 TLC分离 (展开剂： 甲醇 /二氯甲垸 =1/9， v/v)纯化得 白色固体目标产物 (39 mg， 收率： 40%)。 MS Calcd. : 559; MS Found: 560 (M+H) +, 582 (M+Na) + o 1丽 MR DMSO-d6 + D20, 400 MHz) δ 8.49 (d, J=8.0 Hz, IH), 8.19 (s, IH), 7.79-7.77 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, IH), 7.45 (m, IH), 7.29-7.25 (m, 2H), 6.89 (s, IH), 3.32-3.29 (m, 2H), 3.03-2.93 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.79-1.65 (m, 4H), 1.16 (s, 6H), 1.12 (s, 6H)。 实施例 11 5-氯 -Ν2-(ί/7-异丙基氧基） -5-甲基 -4-(2,2,6,6- ^哌啶 -4-基）苯 基) -
Figure imgf000036_0003
1、 制备 1-苄基 -2, ) -1,2,3,6-四氢吡啶
Figure imgf000037_0001
氮气氛围下， 烧瓶中加入化合物 1-溴 -5-(^-异丙氧基) -2-甲基 -4-硝基 (0.24 g, 0.71 mmol), 1-苄基 -2,2,6,6-ί¾-4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂戊硼垸 -2-基) -1,2,3,6-四氢吡啶 (0.28 g, 0.93 mmol), 醋酸钯（15 mg, 0.064 mmol), 4,5-双二苯基膦 -9,9-二甲基氧杂蒽 (29 mg, 0.050 mmol), 磷酸钾三水合物 (0.48 g, 2.13 mmol)和四氢呋喃（8ml)， 加完后升至 85°C反应过夜。 向反应液中加入纯水淬灭反应， 乙酸乙酯萃取。 合并有机相， 依次用 水和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得粗品。 粗品经制备 TLC分离纯化得到目标 产物 (0.20g， 收率： 75%)。 MS Calcd. : 377; MS Found: 378 (M+H) +。
2、 制备 2-(ί/7-异丙 盐酸盐
Figure imgf000037_0002
烧瓶中加入化合物 1-苄基 -2,2,6,6-^-4-(5-^7-异丙氧基 2-甲基 -4-硝基苯 基) -1,2,3,6-四氢吡啶 (0.38 g, 1.01 mmol), 钯碳 (0.038 g, 50%钯含量)和甲醇（10 ml), 氢 气置换三次， 升温至 45°C反应 40小时。 过滤除去钯碳， 滤液浓缩得灰色固体。 向烧 瓶中依次加入得到的灰色固体和盐酸异丙醇溶液 (2M, 2ml),搅拌 2h。反应液减压浓缩得 白色固体目标产物 (0.32g， 收率： 95%)。
3、 5-氯 -Ν2-(ί/7-异丙基氧基) -5-甲基 -4-(2,2,6,6-^-哌啶 -4-基)苯基) -Ν4-(2-((ί/7-异丙 基)
Figure imgf000037_0003
在氮气保护下， 向烧瓶中加入化合物 异丙氧基) -5-甲基 -4-(2,2,6,6-ί¾-哌啶 -4- 基;)苯胺二盐酸盐 (0.09g, 0.27mmol) 2,5-二氯 -N-(2-(^7-异丙基砜基;)苯基;)嘧啶 -4-胺 (0.1 1 g,0.30 mmol)和异丙醇 (3 ml), 升温至 85°C反应过夜。 冷却至室温， 向反应液中加入纯 水， 加入碳酸钠水溶液中和至 pH=8.5， 乙酸乙酯萃取。 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得粗品， 粗品经制备 TLC分离 (展开剂： 甲醇 /二氯甲垸 =1/9， v/v)纯化得白色固体 目标产物 (54 mg， 收率： 35%)。 实施例 12 5-氯 -Ν2-((2-ί/-丙 -2-基氧基 )-5-甲基 -4-(2,2,6,6- -哌啶 -4-基） -6-ί/-苯 基) -Ν4-(2-((2-ί/-丙 -2-基)磺酰基)苯基)嘧啶 -2,4-二胺；
酸盐
Figure imgf000038_0001
向微波反应管依次加入 2-((2 - -丙 -2-基)氧基) -5-甲基 -4-(2,2,6,6-i¾-哌啶 -4-基)苯胺 二盐酸盐 C0.42 g, 1.29 mmol)和重水(；2 mL)， 密封反应管， 微波条件下加热到 180°C反应
40分钟。 减压浓缩得到粗品。 粗品加入到氯化氢的异丙醇溶液打浆得到白色固体目标 产物 (0.28g,67%)。
2、 5-氯 -Ν2-((2-ί/-丙 -2-基氧基 )-5-甲基 -4-(2,2,6,6-^-哌啶 -4-基) -6-ί/-苯
基) -Ν4-(2-((2-ί/-丙 -2-基)磺酰基)
Figure imgf000038_0002
在氮气保护下， 向烧瓶中加入化合物 2- 24丙 -2-基;)氧基； )-5-甲基 -4-(2,2,6,6-^-哌 啶 -4-基) 苯胺二盐酸盐 (0.087g, 0.30mmol)、 2,5-二氯 -N-(2-((2- -丙 -2-基） 砜基） 苯 基)嘧啶 -4-胺 (0.12 g,0.33 mmol)和异丙醇 (3ml)， 升温至 85°C反应过夜。 冷却至室温， 向反应液中加入纯水， 加入碳酸钠水溶液中和至 pH=8.5， 乙酸乙酯萃取三次。 合并有 机相， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得粗品， 粗品经制备 TLC 分离纯化 (展开剂： 甲醇 /二氯 甲垸 =1/9， v/v)得白色固体目标产物 (0.05g，收率： 30%)。 MS Calcd. : 564; MS Found: 565 (M+H) +, 587 (M+Na) + o 1丽 MR DMSO-d6 + D20, 400 MHz) δ 8.50 (d, J=7.6 Hz, IH), 8.22 (s, IH), 7.80-7.78 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, IH), 7.46 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.30 (s, IH), 7.26 (t, J=7.6 Hz, IH), 3.00-2.98 (m, IH), 2.34 (s, 3H), 1.77-1.65 (m, 4H), 1.23 (s, 6H), 1.12 (s, 6H) o 实施例 13 5-氯 -Ν2-((2-ί/-丙 -2-基氧基 )-5-甲基 -4-(2,2,6,6- -哌啶 -4-基） -6-ί/-苯 基) -Ν4
Figure imgf000039_0001
在氮气保护下， 向烧瓶中加入化合物 2- 24丙 -2-基;)氧基； )-5-甲基 -4-(2,2,6,6-4-哌 啶 -4-基) 苯胺二盐酸盐 (0.087g, 0.30mmol)、 2,5-二氯 -N-(2- (异丙基砜基） 苯基)嘧啶 -4-胺 (0.12 g,0.33 mmol)和异丙醇 (3ml)， 升温至 85°C反应过夜。冷却至室温， 向反应液 中加入纯水， 加入碳酸钠水溶液中和至 pH=8.5， 乙酸乙酯萃取三次。 合并有机相， 无 水硫酸钠干燥， 浓缩得粗品， 粗品经制备 TLC分离纯化 (展开剂： 甲醇 /二氯甲垸 =1/9， v/v)得白色固体目标产物 （0.06g， 收率： 35%)。 MS Calcd. : 563 ; MS Found: 564 (M+H) +, 586 (M+Na) + o 实施例 14 5-氯 -N2-(2-异丙氧基 -5-甲基 -4-(2,2,6,6-^-哌啶 -4-基 )-6-d-苯 -Ν4-(2-((2-ί/-丙 -2-基)磺酰基)苯基)嘧啶 -2,4-二胺；
Figure imgf000039_0002
1、 制备 2-异丙氧 -5-甲基 -4-(2,2,6,6- ^哌啶 -4-基) -6-ί/-苯胺二盐酸盐
Figure imgf000039_0003
向微波反应管依次加入 2-异丙氧基 -5-甲基 -4-(2,2,6,6-4-哌啶 -4-基)苯胺二盐酸盐 0.21g, 0.65 mmol)和重水 C2 mL；)， 密封反应管， 微波条件下加热到 180°C反应 40分钟, 减压浓缩得到粗品。 粗品加入到氯化氢的异丙醇溶液打浆得到白色固体目标产物 (0.15g,70%)。 2、制备 5-氯 -N2-(2-异丙氧基 -5-甲基 -4-(2,2,6,6- -哌啶 -4-基) -6-ί/-苯基) -Ν4-(2-((2-ί/- 丙 -2-基磺酰基)苯基)嘧啶 -2,4-
Figure imgf000040_0001
在氮气保护下， 向烧瓶中加入化合物 2-异丙氧基 -5-甲基 -4-(2,2,6,6-ί¾-哌啶 -4- 基) 苯胺二盐酸盐 (0.070g, 0.21mmol)、 2,5-二氯 -N-(2-((2- -丙 -2-基） 砜基） 苯基)嘧 啶 -4-胺 (0.083g,0.24 mmol)和异丙醇 (3ml)， 升温至 85°C反应过夜。 冷却至室温， 向反 应液中加入纯水， 加入碳酸钠水溶液中和至 pH=8.5， 乙酸乙酯萃取。 合并有机相， 无 水硫酸钠干燥， 浓缩得粗品， 粗品经制备 TLC分离纯化 (展开剂： 甲醇 /二氯甲垸 =1/9， v/v)得白色固体目标产物 （0.045g， 收率： 38% MS Calcd.: 563; MS Found: 564 (M+H) +, 586 (M+Na) +o 实施例 15 5-氯 -Ν2-((2-ί/-丙 -2-基氧基 )-5-甲基 -4-基） -苯基) -Ν4-(2- (异丙 基磺
Figure imgf000040_0002
1、 制备 4-溴 -2-((2-ί/-丙 -2-基)氧基) -5-甲基苯胺 1-苄基 -2,2,6,6- ^哌啶 -4-醇
Figure imgf000040_0003
16
17
依据文献 Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 2007, 50, 131-137制备得到目标产物。 2、 制备 1-苄基 -2,2,6,6- ^
Figure imgf000041_0001
向反应管加入 4-溴 -2-((24丙 -2-基)氧基) -5-甲基苯胺 1-苄基 -2,2,6,6- ^哌啶 -4-醇 (l .Og , 5.12mmol)和二氯甲垸（10mL)， 冷却到 5 °C， 分批加入 Dess-Martin 氧化剂 (2.61g,6.14mmol), 加完后升到室温搅拌 3小时， HPLC监控表明反应基本完全。 硫代 硫酸钠水溶液淬灭。 乙酸乙酯萃取。 合并有机相， 依次用碳酸氢钠水溶液和食盐水洗 涤。无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到粗品， 经制备 TLC分离纯化得到目标产物 (614mg， 62%)
3、 制备 1-苄基 -2,2,3,3,5,5,
Figure imgf000041_0002
将 1-苄基 -2,2,6,6-4 -哌啶 -4-酮 (0.26g)溶解在氘氯仿 (CDC13， 5mL， 99.9%D)和重水 (5mL， 99.9%D)中， 向其加入 1， 5， 7-三叠氮双环 (4.4.0)癸 -5-烯 ()。 密封室温搅拌过夜。 HNMR中控反应直至羰基邻位氢峰看不见。 向其加入稀盐酸淬灭反应。 乙酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥。 减压浓缩得到粗品， 经制备 TLC分离纯化得到目标产物。 iHNMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.39-7.3 l(m, 5H), 3.61(s, 2H)。
4、 制备 4-溴 -2-((2-ί/-丙 -2-
Figure imgf000041_0003
氮气保护下， 在烧瓶中依次加入化合物 1-溴 -5-(2- 丙 -2-基氧基 )-2-甲基 -4-硝基苯 (100 mg， 0.36 mmol), 还原铁粉 (306 mg， 5.5 mmol), 醋酸 (2 mL)， 室温搅拌过夜。 向 反应液中依次加入水和乙酸乙酯， 分液， 水相再用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 用碳 酸氢钠溶液洗涤， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 用旋转蒸发仪真空浓缩滤液得到粗品， 经 TLC制备板层析 (展开剂： 乙酸乙酯 /石油醚 =1/10， v/v)纯化得到棕色液体目标产物 (70 mg， 收率 78%)。 ^MR (DMSO-^, 400 MHz) δ 6.82(s, 1Η), 6.78(s, 1H), 4.70(s, 2H), 2.17(s, 3H), 1.26 (s, 6H)。
5、 制备 4-(4-氨基 -5-((2-i/-丙 -2-基)氧基) -2-甲基苯基) -1-苄基 哌啶) -4-醇
Figure imgf000042_0001
氮气保护下， 向烧瓶中加入化合物 4-溴 -2-((24丙 -2-基)氧基) -5-甲基苯胺 (0.37g, 1.5mmol)和四氢呋喃 (5mL)， 降温到 -78°C以下， 向其加入正丁基锂正己垸溶液
(1.6M,0.94mL, 1.5mmol), 搅拌 5分钟。 保持温度低于 -70°C以下， 向其滴加三甲基氯硅 垸 (0.16g, 1.5mmol)， 搅拌 20分钟。 保持温度低于 -70°C以下， 依次向其加入正丁基锂 正己垸溶液 (0.94M,3.12mL, 1.5mmol)和三甲基氯硅垸 (0.18g, 1.7mmol)。 加完后， 逐渐升 温到 -5°C。 向其加入正己垸和碳酸氢钠水溶液， 分层， 正己垸萃取水层。 合并有机层， 依次用水和食盐水洗涤。 无水硫酸钠干燥。 减压浓缩得到化合物 63粗品， 未经纯化用 于下一步反应。
氮气保护下， 将化合物 63粗品溶解在无水四氢呋喃 (3mL)中， 降温到 -78°C以下， 向其加入正丁基锂正己垸溶液 (1.6M,0.94mL, 1.5mmol)， 搅拌 60分钟。 保持温度低于 -70°C以下， 向其滴加 1-苄基 -2,2,3,3, 5,5,6,6-4-哌啶 -4-酮 (0.25g, 1.3mmoi;)的四氢呋喃 (lmL)溶液， 滴加完后， 慢慢升到室温并搅拌过夜。 向其加入浓盐酸 (0.5mL)， 搅拌过 夜。 饱和碳酸氢钠钠溶液中和至中性。 乙酸乙酯萃取。 合并有机层， 依此用碳酸氢钠 水溶液和食盐水洗涤。 无水硫酸钠干燥。 减压浓缩得到粗品。 经制备 TLC分离纯化得 到目标产物。
6、 制备 2-((2-ί/-丙 -2-基)氧基) -5-甲基 -4- (^哌啶 -4-基)苯胺二盐酸盐
Figure imgf000042_0002
向烧瓶中加入化合物 4-(4-氨基 -5-((24丙 -2-基)氧基) -2-甲基苯基) -1-苄基 哌 啶) -4-醇 (0.125 g, 0.34 mmol)、钯碳（15mg， 50%Pd)、浓盐酸和氘代甲醇 (CD3OD， 8 ml), 氘气置换三次， 升温至 40°C， 50 psi下反应 8小时。 过滤除去钯碳， 滤液浓缩得灰色 固体。 向烧瓶中依次加入得到的灰色固体和盐酸异丙醇溶液 (2M, 2ml),搅拌 2h。 反应液 减压浓缩得白色固体目标产物。
7、制备 5-氯 -Ν2-((2-ί/-丙 -2-基氧基 )-5-甲基 -4-(ί/9-哌啶 -4-基） -苯基) -Ν4-(2- (异丙基磺 酰基)苯基)嘧啶 -2,4-二胺
Figure imgf000042_0003
在氮气保护下，向反应管加入化合物 2-((24丙 -2-基)氧基) -5-甲基 -4-(ί -哌啶 -4-基) 苯胺二盐酸盐 (0.050g, 0.15mmol)、 2,5-二氯 -N-(2- (异丙基砜基)苯基)嘧啶 -4-胺 (0.063 g, 0.18 mmol)和异丙醇 (2ml)， 升温至 85°C反应过夜。 冷却至室温， 向反应液中加入纯水 淬灭反应， 加入碳酸钠水溶液中和至 pH=8.5， 乙酸乙酯萃取。 合并有机相， 无水硫酸 钠干燥， 浓缩得粗品， 粗品经制备 TLC分离纯化 (展开剂： 甲醇 /二氯甲垸 =1/9， v/v)得 白色固体目标产物。 MS Calcd. : 567; MS Found: 568 (M+H) +, 590 (M+Na) +。 实施例 16 5-氯 -Ν2-((2-ί/-丙 -2-基氧基 )-5-甲基 -4-(2,2,3,3, 5,5,6,6-i/s-哌啶 -4-基) -苯 基) -N4-(2- (异丙基磺酰基)苯基)嘧啶 -2,4-二胺；
Figure imgf000043_0001
1、 制备 2-((2-i/-丙 -2-基)氧基) -5-甲基 -4-(2,2,3,3,5,5,6,6-i/s-哌啶 -4-基)苯胺二盐酸盐
Figure imgf000043_0002
64 67
向烧瓶中加入化合物 4-(4-氨基 -5-((24丙 -2-基)氧基) -2-甲基苯基) -1-苄基 哌 啶)—4-醇 (0.125 g, 0.34 mmol)、 钯碳（15mg， 50%Pd)、 浓盐酸和甲醇 (8 ml)， 氢气置换三 次， 升温至 40°C， 50 psi下反应 8小时。 过滤除去钯碳， 滤液浓缩得灰色固体。 向烧 瓶中依次加入得到的灰色固体和盐酸异丙醇溶液 (2M, 2ml),搅拌 2h。反应液减压浓缩得 白色固体目标产物。
2、 制备 5-氯 -Ν2-((2-ί/-丙 -2-基氧基）-5-甲基 -4-(2,2,3,3, 5,5,6,6-i/s-哌啶 -4-基） -苯 基) -N4-(2- (异丙基磺酰基)苯基)嘧啶 -2,4-二胺
Figure imgf000043_0003
在氮气保护下， 向反应管加入化合物 2-({2-d-丙 -2-基）氧基）-5-甲基 -4-(2,2,3,3,5,5,6,6-ί¾ -哌啶 -4-基)苯胺二盐酸盐 (0.045g, 0.14mmol)、 2,5-二氯 -N-(2- (异丙 基砜基)苯基)嘧啶 -4-胺 (0.058 g, 0.17 mmol)和异丙醇 (2ml)， 升温至 85°C反应过夜。 冷 却至室温， 向反应液中加入纯水淬灭反应， 加入碳酸钠水溶液中和至 pH=8.5， 乙酸乙 酯萃取。 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得粗品， 粗品经制备 TLC分离纯化 (展开 齐 U :甲醇 /二氯甲垸 =1/9， v/v)得白色固体目标产物。 MS Calcd. : 566; MS Found: 567 (M+H) +, 589 (M+Na) +o 实施例 17 : 大鼠中的药代动力学评价
8只雄性 Sprague-Dawley大鼠， 7-8周龄， 体重约 210g， 分成 2组， 每组 4只， 单 次口服给予 5 mg/kg剂量的 (a)对照化合物： 5-氯 -N2-(2-异丙氧基 -5-甲基 -4- (哌啶 -4-基） 苯基) -N4-(2- (异丙磺酰基)苯基)嘧啶 -2,4-二胺 (CERITINIB)和 (b)试验化合物：实施例 1〜
16制备的化合物， 比较其药代动力学差异。
大鼠采用标准词料词养， 给予水。 试验前 16小时开始禁食。 药物用 PEG400和二 甲亚砜溶解。 眼眶采血， 采血的时间点为给药后 0.083 小时， 0.25小时、 0.5 小时、 1 小时、 2小时、 4小时、 6小时、 8小时、 12小时和 24小时。
大鼠吸入乙醚后短暂麻醉， 眼眶采集 300 μL血样于试管。 试管内有 30 μL 1% 肝 素盐溶液。 使用前， 试管于 60°C烘干过夜。 在随后一个时间点血样采集完成之后， 大 鼠乙醚麻醉后处死。
血样采集后， 立即温和地颠倒试管至少 5 次， 保证混合充分后放置于冰上。 血样 在 4°C 5000 rpm离心 5分钟， 将血浆与红细胞分离。 用移液器吸出 100 μL·血浆到干净 的塑料离心管中， 表明化合物的名称和时间点。 血浆在进行分析前保存在 -80°C。 用 LC-MS/MS 测定血浆中本发明化合物的浓度。 药代动力学参数基于每只动物在不同时 间点的血药浓度进行计算。
从结果可看出， 相对于对照化合物， 本发明化合物在动物体内具有更好的药物动 力学 (更高的血药浓度 (例如图 1-图 4)、 更长的半衰期、 更低的清除率)， 因而具有更好 的药效学和治疗效果。 实施例 18: 本发明化合物对 ALK激酶的体外药效学评价
激酶 ALK抑制作用 IC5Q的测定
96孔板以包被液 (125 μΐ/ 孔;) 37°C包被过夜， 包被液是含有 2.5 μ§/ 孔的 ALK激 酶的多肽底物 [Poly (4: 1 Glu, Tyr) Peptide, 购自 SignalChem] 的 PBS溶液。 然后， 将 各孔用 200μ1的洗涤缓冲液 (含 0.05% 吐温 80的 PBS)洗涤， 并放置于 37 °C至少 2小时 干燥。
各孔中加入 5 μΐ/ 孔的系列稀释的不同浓度的待测化合物 (实施例 1〜16制备的任 一化合物， DMSO溶解）， 随后加入激酶缓冲液 (25 mM Hepes, pH 7.5 , 5mM MnCl2， 5mM MgCl2)， 0.3mM ATP禾 P l OOng/孔重组人 ALK (Abnova公司）， 至每孔总体积为 ΙΟΟμΙ/孔，在 30 °C反应 15分钟后，除去反应混合液，并用 200μ1的洗涤缓冲液 (含 0.05% 吐温 80的 PBS)洗涤 5次。
对磷酸化的多肽底物的检测采用 ΙΟΟμΙ/孔的小鼠抗磷酸化酪氨酸单克隆抗体 (克隆 4G10, 购自 EMD Millipore公司；)， 单抗用含 4% 牛血清白蛋白的 PBS 1 :500稀释。 在 室温下孵育 30分钟后，除去抗体液，并用 200μ1的洗涤缓冲液 (含 0.05% 吐温 80的 PBS) 洗涤 5次。
加入 Ι ΟΟμΙ/孔的二抗 (；抗小鼠 IgG)，二抗用含 4% 牛血清白蛋白的 PBS 1 : 1000稀释， 室温孵育 30分钟， 再次如上洗涤各孔。
用 Ι ΟΟμΙ/孔的 ΤΜΒ底物溶液显色， 加入 0.18 Μ等体积的 H2S04终止显色反应。 最后读取在 450nm或 490nm的吸光度值， 并计算 IC50。
结果如表 1所示。 可见， 本发明所述的化合物对激酶 ALK具有优异的抑制活性和 选择性。
表 1
化合物 I 对激酶 ALK的抑制活性 (IC5o) 实施例 1 <5 nM
实施例 2 <5 nM
实施例 3 <5 nM
实施例 4 <5 nM
实施例 5 <5 nM
实施例 6 <5 nM
实施例 7 <5 nM
实施例 8 <5 nM
实施例 9 <5 nM
实施例 10 <5 nM
实施例 11 <5 nM
实施例 12 <5 nM
实施例 13 <5 nM
实施例 14 <5 nM
实施例 15 <5 nM
实施例 16 <5 nM 实施例 19 药物组合物
化合物 （实施例 1-16) 10g
淀粉 140g
微晶纤维素 60g
按常规方法， 将上述物质混合均匀后， 装入普通明胶胶囊， 得到 100颗胶囊。 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考， 就如同每一篇文献被单独 引用作为参考那样。 此外应理解， 在阅读了本发明的上述内容之后， 本领域技术人员 可以对本发明作各种改动或修改， 这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限 定的范围。

Claims

权 利 要 求
1. 一种式 (I)所示的氘代的二氨基嘧啶化合物、 或其晶型、 药学上可接受的盐、 水 合物或溶剂合物：
Figure imgf000046_0001
lb lc 2a 2b 2c 4 6 12 13a
Rla、 R R R R R R\ R RJ、 R R'、 R\ Riu 11
、 Ru、 R ,
R
13b r R, 1i33cL- R 1i4aa , 14b 14c R 5 19a
R a , 15b R 17a 17b 18a 18b
R R R R R R
19b
R R2Qa和 R2Qb各自独立地为氢、 氘或卤素;
8
Rs为氢、 氘、 卤素、 氰基、 未氘代的 C 1-C6垸基或 C 1-C6垸氧基、 一次或多次氘 代的或全氘代的 C 1-C6垸基或 C 1-C6垸氧基， 或者一个或多个卤素取代的或全卤素取 代的 C 1-C6垸基或 C 1-C6垸氧基；
附加条件是 Rla、 Rlb、 Rlc、 R2a、 R2b、 R2c、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、
14c 15a 15b 17a 17b 18a Ru、 R1 、 R1 R R R R R R R R R10、 R R R
18b 19a
R R Riy 1 2^或1 2(^中至少一个是氘代的或氘。
lc 2a c
2. 如权利要求 1所述的化合物， 其特征在于， Rla、 R1D、 R R R2b、 R2 2C禾口 R 各自独立地为氘或氢。
13a 13b 13c 14a 14b
3. 如权利要求 1 所述的化合物， 其特征在于， R12、 R R R R R 和 1 14£各自独立地为氘或氢。
, 15c
4. 如权利要求 1 所述的化合物， 其特征在于， R15a R15b和 1 ^各自独立地为氘
, 17b 18a , 18b , 19a 如权利要求 1所述的化合物， 其特征在于， R16、 R17a、 R17b、 R " R 、 R
R 、 1 2^和1 2(^各自独立地为氘或氢。
6. 如权利要求 1-5中任一所述的化合物， 其特征在于， R8分别独立地选自:
氰基、 一次或多次氘代的或全氘代的甲基或甲氧基、 或三氟甲基。
7. 如权利要求 1-5中任一所述的化合物， 其特征在于， R8是氯。
8. 如权利要求 1-5中任一所述的化合物， 其特征在于， R12是氘。
中任一所述的化合物， 其特征在于 R20a禾 P R 220Ub
9. 如权利要求 1-5 ， R19a、 R19 b ¾ 氘,
10. 如权利要求 1所述的化合物， 其特征在于， 所述化合物是选自下组的化合物或 其药学上可接受的盐：
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
1 1. 如权利要求 1所述的化合物， 其特征在于， 所述的化合物不包括非氘代的化合 物。
12. 一种制备药物组合物的方法， 其特征在于， 包括步骤： 将药学上可接受的载 体与权利要求 1 所述的化合物， 或其晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂合物进 行混合， 从而形成药物组合物。
13. 一种药物组合物， 其特征在于， 它含有药学上可接受的载体和权利要求 1所述 的化合物， 或其晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂合物。
14. 如权利要求 13所述的药物组合物， 其特征在于， 它还含有另外的治疗药物， 所述的另外的治疗药物为癌症、 细胞增殖性疾病、 心血管疾病、 炎症、 感染、 免疫性 疾病、 病毒性疾病、 或代谢性疾病的药物。
15. 一种权利要求 1所述的化合物， 或其晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂 合物的用途， 其特征在于， 用于制备抑制蛋白激酶的药物组合物。
16. 如权利要求 15所述的用途， 其特征在于， 所述的药物组合物用于治疗和预防 以下疾病： 癌症、 细胞增殖性疾病、 炎症、 感染、 免疫性疾病、 器官移植、 病毒性疾 病、 心血管疾病或代谢性疾病。
17. 一种权利要求 1所述的化合物， 或其晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂 合物的制备方法， 其特征在于， 包括步骤： 将化合物 A6和化合物 XV进行反应， 从而得
Figure imgf000050_0001
R10 R 17a R 17b R 18a R 18b R19a R , 1i9ybb 1 220(½a或1 220(^b的定义同前。
18.如权利要求 17所述的制备方法， 化合物 A6由以下步骤制备得到：
(a) 将化合物 IV和化合物 A4进行反应， 从而得到化合物 A5 ;
(b 将化合物 A5进行还原反应和脱保护基反应， 从而 偶联
Figure imgf000050_0002
10
其中， X选自 F Cl Br I OTf; R R 11 R 12 R 13a R 13b R 13c R 14a R 14b
R 18b R 19a R 19b R , 2 ^0a或T R , 2 ^0b的定义同
Figure imgf000050_0003
19. 如权利要求 17所述的制备方法， 化合物 XV由以下步骤制备得到:
(a) 将化合物 X和化合物 XI进行反应， 从而得到化合物 XII
(b) 将化合物 XII与化合物 XIV进行反应， 从而得到化合物 XIII
(c) 将化合物 XIII进行氧化反应， 从而得到化合物 XV 氧化
Figure imgf000051_0001
其中， la 2a 2b X、 X1、 X2选自 F、 Cl、 Br、 I、 OTs、 OMs、 OTf; R R1D、 R1C、 Rza、 R
2c
R R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9的定义同前。
20. 一种式 A6所示的中间体
其中， , 12 13a 14c 15a 15b 15c 16 R10、 Ru、 R R
Figure imgf000051_0002
R R R R R
17a 17b , 18b , 19a , 19b 20a. 20b
R R R18a、 R " R 、 Riyb、 1 2(^或1 2(^独立的选自氘或氢， 且至少一个是氘, 种式 XV所示的中间
其中， lb lc 2a
Rla、 Rlb、 R R
Figure imgf000051_0003
R6、 R7、 R9各自独立地为氢- 氘或卤素， 且至少一个是氘； R8为卤素 <
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