TWI637950B - 吡啶基及稠合吡啶基三唑酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示式1之化合物， 或其醫藥上可接受的鹽，其中R1、R2、R3及R4係如說明書中所定義。本發明亦關於用於製備式1之化合物之材料及方法，關於包含該式1之化合物之醫藥組合物，及關於其於治療I型超敏反應、自體免疫疾病、炎性病症、癌症、非惡性增生性病症及與BTK相關聯之其他病況之用途。

Description

吡啶基及稠合吡啶基三唑酮衍生物
本發明係關於吡啶基及稠合吡啶基三唑酮衍生物，其為布魯頓酪胺酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase)之抑制劑，關於包含其之醫藥組合物，及關於該等抑制劑於治療與BTK相關聯之疾病、病症及病況之用途。
BTK係非受體蛋白酪胺酸激酶TEC家族的成員，並且其參與經由B細胞抗原受體(BCR)訊號傳導之B細胞發育、活化及存活的調節。參見W.N.Khan等人，Immunity 3：283-299(1995)；及A.B.Satterthwaite及O.N.Witte,Immunol.Rev.175：120-127(2000)。人類編碼BTK之基因的突變導致被稱為X-連鎖無γ球蛋白血症(XLA)之病況，其特點為降低的免疫功能，包括受損的B細胞成熟、降低的免疫球蛋白及外週B細胞水平、減少的T細胞獨立性免疫反應及減弱的BCR刺激後之鈣流動。參見F.S.Rosen等人，N.Engl.J.Med.333(7)：431-440(1995)；及J.M.Lindvall等人，Immunol.Rev.203：200-215(2005)。
BTK在B細胞發育及BCR訊號傳導路徑中之關鍵作用表明，抑制BTK可提供用於治療尤其淋巴瘤、炎性病症及自體免疫疾病之治療益處。涉及經由利用利妥昔單抗(rituximab)之治療耗竭成熟B細胞的臨床研究表明，類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、多發性硬化可導致B細胞的過度表現。參見J.C.Edwards等人，N.Engl.J.Med.350：2572-81(2004)；C.Favas and D.A.Isenberg Nat.Rev.Rheumatol.5：711-16(2009)；及S.L.Hauser等人，N.Engl.J.Med.358：676-88(2008)。其他研究表明，BCR路徑可能參與非霍奇金淋巴瘤及瀰漫性大B細胞淋巴瘤中之腫瘤細胞的存活。參見R.Küppers,Nat.Rev.Cancer 5：251-62(2005)；及 R.E.Davis等人，Nature 463：88-92(2010)。在臨床前研究中，BTK-缺陷型小鼠表現出在SLE小鼠模型中降低疾病進展及抗膠原誘導的關節炎。參見M.J.Shlomchik等人，J.Exp.Med.180：1295-1306(1994)；及L.Jansson及R.Holmdahl,Clin.Exp.Immunol.94(3)：459-65(1993)。此外，選擇性不可逆BTK抑制劑已經顯示出在小鼠中完全抑制膠原誘導的關節炎，在針對SLE的小鼠模型中抑制自身抗體產生及腎臟疾病的發展，及在具有自發性B細胞非霍奇金淋巴瘤之犬中誘導目標臨床反應。參見L.A.Honigberg等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 107(29)：13075-80(2010)。
布魯頓酪胺酸激酶之某些抑制劑係描述於WO 99/54286A2、WO 2002/50071 A1、WO 2007/087068 A2、WO 2008/039218 A2、WO 2008/121742 A2、WO 2007/147771 A2、WO 2009/077334 A1、WO 2009/098144 A1、WO 2009/156284 A1、WO 2010/000633 A1、WO 2010/006947 A1、WO 2008/033834 A1、WO 2010/056875 A1、WO 2010/068788 A1及WO 2010/068810 A2中。
本發明提供吡啶基及稠合吡啶基三唑酮衍生物及其醫藥上可接受的鹽。本發明亦提供含有該等三唑酮衍生物之醫藥組合物且提供其於治療與BTK相關聯之疾病、病症及病況之用途。
本發明之一態樣提供式1之化合物：
其互變異構物或該化合物或互變異構物之醫藥上可接受的鹽，其中：R1係选自氫、鹵基、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基及-OR14；R2及R3各自獨立地選自氫、鹵基、-CN、R6及R7，或R2及R3與其所附接之碳原子一起形成苯環或吡啶環，其中該苯環視情況經一至四個獨立地選自鹵基、-CN、R6及R7之取代基取代，及該吡啶環視情況經 一至三個獨立地選自鹵基、-CN、R6及R7之取代基取代；R4具有下式 其中指示附接點；L係选自-O-、-CH2O-及-N(R4e)-；R4a係选自-CH2R5及乙烯基，其視情況經一至三個獨立地選自鹵基、氰基及R7之取代基取代；及(a)R4c為氫，R4e係选自氫及C1-4烷基(當L為-N(R4e)-時)，且R4b及R4d與R4b、R4c及R4d各自所附接之氮原子及碳原子一起形成吡咯啶環或哌啶環，各環視情況經一至六個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；或(b)R4b係选自氫及C1-4烷基，R4d為氫，L為-N(R4e)-，及R4c及R4e與R4c、R4d及R4e各自所附接之碳原子及氮原子一起形成吡咯啶環或哌啶環，各環視情況經一至六個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；或(c)R4d為氫，R4e係选自氫及C1-4烷基(當L為-N(R4e)-時)，及R4b及R4c與R4b及R4c各自所附接之氮及碳原子一起形成吡咯啶環或哌啶環，各環視情況經一至六個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；R5係选自氫、鹵基及C1-4烷基；各R6係獨立地選自-OR8、-N(R8)R9、-NR8C(O)R9、-NHC(O)NR8R9、-NR8C(O)NHR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-C(O)N(R8)OR9、-C(O)N(R8)S(O)2R7、-N(R8)S(O)2R7、-SR8、-S(O)R7、-S(O)2R7及-S(O)2N(R8)R9；各R7係獨立地選自(a)C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其各視情況經一至五個獨立地選自鹵基、側氧基、-CN及R10之取代基取代；及 (b)C3-10環烷基-(CH2)m-、C6-14芳基-(CH2)m-、C2-6雜環基-(CH2)m-及C1-9雜芳基-(CH2)m-(其各視情況經一至五個獨立地選自鹵基、側氧基、-CN、R10之取代基取代)，及C1-6烷基(其視情況經一至五個獨立地選自鹵基、側氧基、-CN及R10之取代基取代)；各R8及R9係獨立地選自(a)氫；(b)C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其各視情況經一至五個獨立地選自鹵基、側氧基、-CN及R10之取代基取代；及(c)C3-10環烷基-(CH2)m-、C6-14芳基-(CH2)m-、C2-6雜環基-(CH2)m-及C1-9雜芳基-(CH2)m-(其各視情況經一至五個獨立地選自鹵基、側氧基、-CN、R10之取代基取代)，及C1-6烷基(其視情況經一至五個獨立地選自鹵基、側氧基、-CN及R10之取代基取代)；各R10係獨立地選自-OR11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)R12、-NHC(O)NR11R12、-NR11C(O)NHR12、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R11)R12、-C(O)N(R11)OR12、-C(O)N(R11)S(O)2R13、-NR11S(O)2R13、-SR11、-S(O)R13、-S(O)2R13及-S(O)2N(R11)R12；各R11及R12係獨立地選自(a)氫；及(b)C1-6烷基及C3-10環烷基-(CH2)m-，其各視情況經一至五個獨立地選自鹵基、側氧基、-CN、-OH及-NH2之取代基取代；各R13係獨立地選自C1-6烷基及C3-10環烷基-(CH2)m-，其各視情況經一至五個獨立地選自鹵基、側氧基、-CN、-OH及-NH2之取代基取代；各R14係獨立地選自氫、C1-4烷基及C1-4鹵烷基；及各m係獨立地選自0、1、2、3及4；其中R7、R8及R9之各雜芳基及雜環基獨立地具有一至四個雜原子，該等雜原子各獨立地選自N、O及S。
本發明之另一態樣提供一種化合物，其係選自實例中所述之化合物、其互變異構物、該實例化合物及其互變異構物之立體異構物、及上述實例化合物、互變異構物及立體異構物中任一者之醫藥上可接受的鹽之群。
本發明之又一態樣提供一種醫藥組合物，其包括如上所定義之式1之化合物、其互變異構物或該化合物或互變異構物之醫藥上可接受的鹽，或如上一段落中所定義之化合物；及醫藥上可接受的賦形劑。
本發明之再一態樣提供一種如上所定義之式1之化合物、其互變異構物或該化合物或互變異構物之醫藥上可接受的鹽，或選自如上所定義之化合物之群之化合物，其用作藥物。
本發明之另一態樣提供一種如上所定義之式1之化合物、其互變異構物或該化合物或互變異構物之醫藥上可接受的鹽、或選自如上所定義之化合物之群之化合物之用途，其用於製造用於治療與BTK相關聯之病況之藥物。
本發明之再一態樣提供一種抑制個體之BTK之方法，該方法包括對該個體投與如上所定義之式1之化合物、其互變異構物或該化合物或互變異構物之醫藥上可接受的鹽、或選自如上所定義之化合物之群之化合物。
本發明之又一態樣提供一種治療個體之與BTK相關聯之疾病、病症或病況之方法，該方法包括對該個體投與有效量之如上所定義之式1之化合物、其互變異構物或該化合物或互變異構物之醫藥上可接受的鹽、或選自如上所定義之化合物之群之化合物。
本發明之再一態樣提供一種治療個體之疾病、病症或病況之方法，該方法包括對該個體投與有效量之如上所定義之式1之化合物、其互變異構物或該化合物或互變異構物之醫藥上可接受的鹽、或選自如上所定義之化合物之群之化合物，其中該疾病、病症或病況係選自I型超敏反應、自體免疫疾病、炎性病症、癌症及非惡性增生性病症。
本發明之另一態樣提供一種治療個體之疾病、病症或病況之方法，該方法包括對該個體投與有效量之如上所定義之式1之化合物、其互變異構物或該化合物或互變異構物之醫藥上可接受的鹽、或選自如上所定義之化合物之群之化合物，其中該疾病、病症或病況係選自過敏性鼻炎、哮喘、異位性皮膚炎、類風濕性關節炎、多發性硬化、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、牛皮癬、免疫性血小板減少性紫癜、炎性腸病、慢性阻塞性 肺病、Sjögren氏症候群、關節黏連性脊椎炎、貝切特氏病(Behcet’s disease)、尋常性天疱瘡、特發性漿細胞性淋巴腺病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞及血栓形成。
本發明之另一態樣提供一種治療個體之疾病、病症或病況之方法，該方法包括對該個體投與有效量之如上所定義之式1之化合物、其互變異構物或該化合物或互變異構物之醫藥上可接受的鹽、或選自如上所定義之化合物之群之化合物，其中該疾病、病症或病況係選自B細胞淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病及多發性骨髓瘤。
本發明之又一態樣提供一種有效量之如上所定義之式1之化合物、其互變異構物或該化合物或互變異構物之醫藥上可接受的鹽、或選自如上所定義之化合物之群之化合物及至少一種其他藥理活性劑之組合。
除非另外指明，否則本發明使用以下所提供之定義。
「經取代」當與化學取代基或部分(例如，C1-6烷基)結合使用時意指該取代基或部分之一或多個氫原子已經由一或多個非氫原子或基團置換，限制條件為滿足價要求及自取代產生化學性穩定的化合物。
「約」或「大約」當與可測量數值變量結合使用時係指該變量之指定值及落於該指定值之實驗誤差內或該指定值之±10%內(無論哪個更大)的該變量之所有值。
「烷基」係指直鏈及分支鏈飽和烴基，一般具有指定數目之碳原子(例如，C1-4烷基係指具有1至4(即，1、2、3或4)個碳原子的烷基，C1-6烷基係指具有1至6個碳原子之烷基等等)。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、3-甲基丁-1-基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2,2-三甲基乙-1-基、正己基、及類似物。
「烯基」係指具有一或多個碳碳雙鍵之直鏈及分支鏈烴基， 及一般具有指定數目之碳原子。烯基之實例包括乙烯基、1-丙烯-1-基、1-丙烯-2-基、2-丙烯-1-基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、3-丁烯-1-基、3-丁烯-2-基、2-丁烯-1-基，2-丁烯-2-基、2-甲基-1-丙烯-1-基、2-甲基-2-丙烯-1-基、1,3-丁二烯-1-基、1,3-丁二烯-2-基、及類似物。
「炔基」係指具有一或多個碳碳三鍵之直鏈及分支鏈烴基，及一般具有指定數目之碳原子。炔基之實例包括乙炔基、1-丙炔-1-基，2-丙炔-1-基、1-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、3-丁炔-2-基、2-丁炔-1-基、及類似物。
「鹵」、「鹵素」及「鹵基」可互換地使用及係指氟、氯、溴及碘。
「鹵烷基」、「鹵烯基，」及「鹵炔基，」分別係指經一或多個鹵原子取代之烷基、烯基及炔基，其中烷基、烯基及炔基係如上所定義，及一般具有指定數目之碳原子。鹵烷基之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、及類似物。
「環烷基」係指飽和單環及雙環烴基，一般具有包含環之指定數目之碳原子(例如，C3-10環烷基係指具有3至10個碳原子作為環原子之環烷基)。雙環烴基可包括螺環(兩個環共享一個碳原子)、稠環(兩個環共享兩個碳原子及在該兩個共用碳原子之間的鍵)、及橋環(兩個環共享兩個碳原子但是不共享共用鍵)。環烷基可經由任何環原子附接，除非該附接會違反價要求。
單環環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、及類似物。稠合雙環環烷基之實例包括雙環[2.1.0]戊烷基(即，雙環[2.1.0]戊烷-1-基、雙環[2.1.0]戊烷-2-基、及雙環[2.1.0]戊烷-5-基)、雙環[3.1.0]己烷基、雙環[3.2.0]庚烷基、雙環[4.1.0]庚烷基、雙環[3.3.0]辛烷基、雙環[4.2.0]辛烷基、雙環[4.3.0]壬烷基、雙環[4.4.0]癸烷基、及類似物。橋接環烷基之實例包括雙環[2.1.1]己烷基、雙環[2.2.1]庚烷基、雙環[3.1.1]庚烷基、雙環[2.2.2]辛烷基、雙環[3.2.1]辛烷基、雙環[4.1.1]辛烷基、雙環[3.3.1]壬烷基、雙環[4.2.1]壬烷基、雙環[3.3.2]癸烷基、雙環[4.2.2]癸烷基、雙環[4.3.1]癸烷基、雙環[3.3.3]十一烷基、雙環[4.3.2]十一烷基、雙環[4.3.3]十二烷基、及類似物。螺環烷基之實例包括螺[3.3]庚烷基、螺[2.4]庚烷基、螺[3.4]辛烷基、 螺[2.5]辛烷基、螺[3.5]壬烷基、及類似物。
「亞環烷基」係指二價單環環烷基，其中環烷基係如上所定義，其經由該基團之單一碳原子附接，及一般具有包含該環之指定數目之碳原子(例如，C3-6亞環烷基係指具有3至6個碳原子作為環成員之亞環烷基)。實例包括亞環丙基、亞環丁基、亞環戊基基及亞環己基。
「環烯基」係指部分飽和之單環及雙環烴基，一般具有包含該環之指定數目之碳原子。與環烷基一樣，雙環環烯基可包括螺環、稠環、橋環。類似地，環烯基可經由任何環原子附接，且當提及時可包括一或多個非氫取代基，除非該附接或取代將違反價要求。環烯基之實例包括上述環烷基之部分不飽和類似物，諸如環丁烯基(即，環丁烯-1-基及環丁烯-3-基)、環戊烯基、環己烯基、雙環[2.2.1]庚-2-烯基，及類似物。
「芳基」係指完全不飽和單環芳族基烴及具有至少一個芳族多環烴，單環及多環芳基一般具有包含其環成員之指定數目之碳原子(例如，C6-14芳基係指具有6至14個碳原子作為環成員之芳基)。該基團可經由任何環原子附接，除非該附接將違反價要求。芳基之實例包括苯基、環丁苯基、茚基、萘基、苯并環庚烷基、伸聯苯基、茀基、衍生自環庚三烯陽離子之基團、及類似物。
「伸芳基」係指二價芳基，其中芳基係如上所定義。伸芳基之實例包括伸苯基(即，苯-1,2-二基)。
「雜環」及「雜環基」可互換地使用及係指飽和或部分飽和之單環或雙環基團，其具有由碳原子及1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子組成之環原子。單環及雙環基團均一般具有其環中指定數目之碳原子(例如，C2-6雜環基係指具有2至6個碳原子及1至4個雜原子作為環成員之雜環基)。與雙環環烷基一樣，雙環雜環基可包括螺環、稠環及橋環、雜環基可經由任何環原子附接，除非該附接將違反價要求或導致化學性不穩定的化合物。單環雜環基之實例包括環氧乙烷基、環硫乙烷基、氮丙啶基(例如，氮丙啶-1-基及氮丙啶-2-基)、氧雜環丁烷基、硫雜環丙烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、哌啶基、1,4-二噁烷基、1,4-氧硫雜環己烷基、嗎啉基、1,4-二噻烷基、 哌嗪基、1,4-氮雜噻烷基、環氧己烷基、硫雜環庚烷基、氮雜環庚烷基、1,4-二氧雜環庚烷基、1,4-氧雜硫雜環庚烷基、1,4-氧雜氮雜環庚烷基、1,4-二硫雜環庚烷基、1,4-硫化氮雜環庚烷基、1,4-二氮雜環庚烷基、3,4-二氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、2H-哌喃基、1,2-二氫吡啶、1,2,3,4-四氫吡啶基、及1,2,5,6-四氫吡啶基。
「雜環-二基」係指經由該基團之兩個環原子附接之雜環基，其中雜環基係如上所定義。其等一般具有其環之指定數目之碳原子(例如，C2-6雜環-二基係指具有2至6個碳原子及1至4個雜原子作為環成員之雜環-二基)。雜環-二基之實例包括上述雜環基質多價類似物，諸如嗎啉-3,4-二基、吡咯啶-1,2-二基、1-吡咯啶基-2-亞基、1-吡啶基-2-亞基、1-(4H)-吡唑基-5-亞基、1-(3H)-咪唑基-2-亞基、3-噁唑基-2-亞基、1-哌啶基-2-亞基、1-哌嗪基-6-亞基及類似物。
「雜芳族」及「雜芳基」可互換地使用及係指不飽和單環芳族基及具有至少一個芳族環之多環基，該等基團各具有由碳原子及1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子組成之環原子。單環及多環基團均具有指定數目之碳原子作為環成員(例如，C1-9雜芳基係指具有1至9個碳原子及1至4個雜原子作為環成員之雜芳基)及可包括其中以上所列之單環雜環中任一者稠合至苯環之任何雙環基團。雜芳基可經由任何環原子附接，除非該附接會違反價要求或導致化學性不穩定的化合物。雜芳基之實例包括單環基團，諸如吡咯基(例如，吡咯-1-基、吡咯-2-基及吡咯-3-基)、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、異噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、1-噁-2,3-二唑基、1-噁-2,4-二唑基、1-噁-2,5-二唑基、1-噁-3,4-二唑基、1-噻-2,3-二唑基、1-噻-2,4-二唑基、1-噻-2,5-二唑基、1-噻-3,4-二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、及吡嗪基。
雜芳基之實例亦包括雙環基團，諸如苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[c]噻吩基、吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚基、1H-異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、 1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、7H-嘌呤基、吲哚嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基，咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、酞嗪基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,8-萘啶基、1,5-萘啶基、2,6-萘啶基、2,7-萘啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡嗪并[2,3-b]吡嗪基、及嘧啶并[4,5-d]嘧啶基。
「伸雜芳基」係指經由該基團之兩個環原子附接之雜芳基，其中雜芳基係如上所定義。其等一般具有其環中之指定數目之碳原子(例如，C3-5伸雜芳基係指具有3至5個碳原子及1至4個雜原子作為環成員之伸雜芳基)。伸雜芳基之實例包括上述雜芳基之多價類似物，諸如吡啶-2,3-二基、吡啶-3,4-二基、吡唑-4,5-二基、吡唑-3,4-二基、及類似物。
「側氧基」係指雙鍵結之氧(=O)。
「離去基」係指在分裂製程(包括取代反應、消去反應及加成-消去反應)，期間離開分子之任何基團。離去基團可為離核的，其中該基團隨著先前用作離去基與分子之間的鍵的一對電子離開，或可為離電子的，其中該基團離開不帶走電子對。離核離去基離去的能力取決於其鹼強度，其中最強的鹼係最弱的離去基。常見的離核基包括氮(例如，自重氮鹽)；磺酸酯，包括磺酸烷基酯(例如，甲磺酸酯)、氟烷基磺酸酯(例如，三氟甲磺酸酯、六氟甲磺酸酯、全氟丁基甲磺酸酯及三氟乙基磺酸酯)及芳基磺酸酯(例如，甲苯磺酸酯、對溴苯磺酸酯、氯苯磺酸酯及硝基苯磺酸酯)。其他包括碳酸鹽、鹵離子、羧酸根陰離子、酚鹽離子及醇鹽。一些較強的鹼，諸如NH2 -及OH-可藉由利用酸處理製成更佳的離去基。常見離電子離去基包括質子CO2及金屬。
「相對的鏡像異構物」係指為參考分子之非重疊鏡像圖像之分子，其可藉由反轉該參考分子之所有立體異構中心而獲得。例如，若參考分子具有S絕對立體化學構型，則相對的鏡像異構物具有R絕對立體化學構型。同樣地，若參考分子具有S,S絕對立體化學構型，則相對的鏡像異 構物具有R,R立體化學構型等等。
具有給定立體化學構型之化合物之「立體異構物」係指該化合物之相對的鏡像異構物及任何非立體異構物，包括該化合物之幾何異構物(Z/E)。例如，若化合物具有S,R,Z立體化學構型，其立體異構物將包括具有R,S,Z構型之其相對的鏡像異構物、及具有S,S,Z構型、R,R,Z構型、S,R,E構型、R,S,E構型、S,S,E構型、及R,R,E構型之其非立體異構物。若未指定化合物之立體化學構型，則「立體異構物」係指該化合物之可能立體化學構型中之任一者。
「實質上純的立體異構物」及其變型係指含有具有指定立體化學構型之化合物之樣品且其佔該樣品之至少約95%。
「純立體異構物」及其變型係指含有具有指定立體化學構型之化合物之樣品且其佔該樣品之至少約99.5%。
「個體」係指哺乳動物，包括人類。
「醫藥上可接受的」物質係指彼等適用於投與給個體之物質。
「治療」係指逆轉、減輕、抑制進展、或預防該術語適用之疾病、病症或病況，或逆轉、減輕、抑制進展、或預防該病症、疾病或病況的一種或多種症狀。
「療法」係指緊接如上所定義之「治療」之行為。
「藥物」、「藥物物質」、「活性醫藥成分」及類似物術語係指可用於治療有治療需要之個體之化合物(例如，式1之化合物，其包括亞屬化合物及在說明書中具體指名之化合物)。
藥物之「有效量」、藥物之「治療上有效量」及類似物係指可用於治療個體之該藥物之數量，及可尤其取決於該個體之體重及年齡及投藥途徑。
「賦形劑」係指用於藥物之任何稀釋劑或媒劑。
「醫藥組合物」係指一或多種藥物物質及一或多種賦形劑之組合。
「藥品」、「醫藥劑型」、「劑型」、「最終劑型」及類似物係指 適用於治療有治療需要之個體之醫藥組合物及一般可呈錠劑、膠囊、含有粉末或顆粒之藥囊、液體溶液或懸浮液、貼片、膜及類似物之形式。
「與BTK相關聯之病況」及類似物短語係指一種抑制個體之BTK可提供治療或預防益處之疾病、病癥或病況。
整篇說明書中使用以下縮寫：Ac(乙醯基)；ACN(乙腈)；AIBN(偶氮-雙-異丁腈)；API(活性醫藥成分)；aq(水性)；Boc(第三丁氧基羰基)；Cbz(芐氧羰基)；CDI(1,1’-羰基二咪唑)；dba(二苄叉丙酮)；DBU(1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-1(7)-烯)；DCC(1,3-二環己基碳化二亞胺)；DCM(二氯甲烷)；DIPEA(N,N-二異丙基乙胺，Hünig氏鹼)；DMA(N,N-二甲基乙醯胺)；DMAP(4-二甲基胺吡啶)；DMARD(改變病情抗風濕藥物)；DME(1,2-二甲氧基乙烷)；DMF(N,N-二甲基甲醯胺)；DMSO(二甲基亞碸)；DPPA(疊氮化磷酸二苯酯)；dppf(1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)；DTT(二流蘇糖醇)；EDA乙氧基化之十二烷醇，Brj®35)；EDC(N-(3-二甲基胺丙基)-N’-乙基碳化二亞胺)；EDTA(乙二胺四乙酸)；ee(鏡像異構物過量)；eq(當量)；Et(乙基)；Et3N(三乙胺)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；5-FAM(5-羧基螢光素)；HATU(六氟磷酸(V)2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓)；HEPES(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-乙磺酸)；HOAc(乙酸)；HOBt(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇)；IC50(在50%抑制下之濃度)；IPA(異丙醇)；IPAc(乙酸異丙酯)；IPE(異丙醚)；LDA(二異丙基醯胺鋰)；LiHMDS(雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰)；mCPBA(間氯過氧苯甲酸)；Me(甲基)；MeOH(甲醇)；MTBE(甲基第三丁基醚)；mp(熔點)；NaOt-Bu(第三丁醇鈉)；NMM(N-甲基嗎啉)；NMP(1-甲基-2-吡咯啶酮)；PE(石油醚)；Ph(苯基)；pIC50(-log10(IC50)，其中IC50係以莫耳(M)單位計)；Pr(丙基)；i-Pr(異丙基)；PTFE(聚四氟乙烯)；RT(室溫，約20℃至25℃)；TCEP(叁(2-羧乙基)膦)；Tf(三氟甲基磺醯基)；TFA(三氟乙酸)；TFAA(2,2,2-三氟乙酸酐)；THF(四氫呋喃)；TMS(三甲基甲矽烷基)；及Tris緩衝液(2-胺基-2-羥基甲基-丙烷-1,3-二醇緩衝液)。
如以下所述，本發明係關於式1之化合物、其互變異構物、及其醫藥上可接受的鹽。本發明亦關於用於製備、式1之化合物、包含其之醫藥組合物之材料及方法、及式1之化合物及其醫藥上可接受的鹽(視情 況與其他藥理活性劑組合)於治療I型超敏反應、自體免疫疾病、炎性病症、癌症、非惡性增生性病症及與BTK相關聯之其他疾病、病症或病況之用途。
除了實例中之具體化合物以外，式1之化合物包括彼等其中：(i)R1係選自氫、鹵基、甲基及-OCH3；(ii)R1係選自氫、鹵基、及甲基；(iv)R1係選自氫及甲基；或(v)R1係氫。
除前一段中之實施例(i)-(v)中之一項以外或作為其另一選擇，式1之化合物包括彼等其中：(vi)R2及R3各獨立地選自氫、鹵基及甲基；(vii)R2及R3各獨立地選自氫、氟、氯及甲基；(viii)R2為甲基及R3為氫；(ix)R2為氫及R3為甲基；或(x)R2及R3各為氫。
除以上實施例(i)-(v)中之一項以外或作為其另一選擇，式1之化合物包括彼等其中R2及R3與其所附接之碳原子一起形成苯環，及：(xi)該苯環視情況經一至四個獨立地選自鹵基、-CN、R6及R7之取代基取代，；(xii)該苯環視情況經一至四個獨立地選自鹵基及C1-6烷基之取代基取代；(xiii)該苯環視情況經一至四個獨立地選自氟、氯及甲基之取代基取代；(xiv)該苯環視情況經一至二個獨立地選自氟、氯及甲基之取代基取代；或(xv)該苯環係未經取代的。
除以上實施例(i)-(v)中之一項以外或作為其另一選擇，式1之化合物包括彼等其中R2及R3與其所附接之碳原子一起形成吡啶環，及：(xvi)該吡啶環視情況經一至三個獨立地選自鹵基、-CN、R6及R7之取代基取代；(xvii)該吡啶環視情況經一至三個獨立地選自鹵基及C1-6烷基之取代基取代；(xviii)該吡啶環視情況經一至三個獨立地選自氟、氯及甲基之取代基取代；(xix)該吡啶環視情況經一至二個獨立地選自氟、氯及甲基之取代基取代；或(xx)該吡啶環係未經取代的。
除以上實施例(i)-(v)中之一項以外或作為其另一選擇，式1之化合物包括彼等其中R2及R3與其所附接之碳原子一起形成具有直接鍵結之附接至R3之碳原子之氮環原子的吡啶環，及：(xxi)該吡啶環視情況經一至三個獨立地選自鹵基、-CN、R6及R7之取代基取代；(xxii)該吡啶環視情況經一至三個獨立地選自鹵基及C1-6烷基之取代基取代；(xxiii)該吡啶環視情況經一至三個獨立地選自氟、氯及甲基之取代基取代；(xxiv)該吡啶環視 情況經一至二個獨立地選自氟、氯及甲基之取代基取代；或(xxv)該吡啶環係未經取代的。
除以上實施例(i)-(v)中之一項或在先前段落中之實施例(vi)-(xxv)中之一項以外或作為其另一選擇，式1之化合物包括彼等其中L為-N(R4e)-，R4c為氫，及R4b及R4d與R4b、R4c及R4d各自所附接之氮原子及碳原子一起形成吡咯啶環，及：(xxvi)R4e係選自氫及C1-4烷基，及該吡咯啶環視情況經一至六個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；(xxvii)R4e係選自氫及C1-4烷基，及該吡咯啶環視情況經一至四個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；(xxviii)R4e為氫及該吡咯啶環視情況經一至四個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；(xxix)R4e為氫及該吡咯啶環視情況經一或二個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；或(xxx)R4e為氫及該吡咯啶環係未經取代的。
除以上實施例(i)-(v)中之一項或先前段落中之實施例(vi)-(xxv)中之一項以外或作為其另一選擇，式1之化合物包括彼等其中L為-N(R4e)-，R4c為氫，及R4b及R4d與R4b、R4c及R4d各自所附接之氮原子及碳原子一起形成哌啶環，及：(xxxi)R4e係選自氫及C1-4烷基，及該哌啶環視情況經一至六個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；(xxxii)R4e係選自氫及C1-4烷基，及該哌啶環視情況經一至四個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；(xxxiii)R4e係氫及該哌啶環視情況經一至四個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；(xxxiv)R4e係氫及該哌啶環視情況經一或二個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；或(xxxv)R4e為氫及該哌啶環係未經取代的。
除以上實施例(i)-(v)中之一項或先前段落中之實施例(vi)-(xxv)中之一項以外或作為其另一選擇，式1之化合物包括彼等其中L為-N(R4e)-，R4d為氫，及R4c及R4e與R4c、R4d及R4e各自所附接之碳原子及氮原子一起形成吡咯啶環及：(xxxvi)R4b係選自氫及C1-4烷基，及該吡咯啶環視情況經一至六個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；(xxxvii)R4b係選自氫及C1-4烷基，及該吡咯啶環視情況經一至四個獨立 地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；(xxxviii)R4b為氫及該吡咯啶環視情況經一至四個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；(xxxix)R4b為氫及該吡咯啶環視情況經一或二個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；或(xl)R4b為氫及該吡咯啶環係未經取代的。
除以以上實施例(i)-(v)中之一項或先前段落中之實施例(vi)-(xxv)中之一項外或作為其另一選擇，式1之化合物包括彼等其中L為-N(R4e)-，R4d為氫，及R4c及R4e與R4c、R4d及R4e各自所附接之碳原子及氮原子一起形成哌啶環，及：(xli)R4b係選自氫及C1-4烷基，及該哌啶環視情況經一至六個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；(xlii)R4b係選自氫及C1-4烷基，及該哌啶環視情況經一至四個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；(xliii)R4b為氫及該哌啶環視情況經一至四個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；(xliv)R4b為氫及該哌啶環視情況經一或二個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；或(xlv)R4b為氫及該哌啶環係未經取代的。
除以上實施例(i)-(v)中之一項或先前段落中之實施例(vi)-(xxv)中之一項以外或作為其另一選擇，式1之化合物包括彼等其中L為-N(R4e)-，R4d為氫，及R4b及R4c與R4b及R4c各自所附接之氮及碳原子一起形成吡咯啶環，及：(xlvi)R4e係選自氫及C1-4烷基，及該吡咯啶環視情況經一至六個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；(xlvii)R4e係選自氫及C1-4烷基，及該吡咯啶環視情況經一至四個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；(xlviii)R4e為氫及該吡咯啶環視情況經一至四個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；(xlix)R4e為氫及該吡咯啶環視情況經一或二個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；或(l)R4e為氫及該吡咯啶環係未經取代的。
除以上實施例(i)-(v)中之一項或先前段落中之實施例(vi)-(xxv)中之一項以外或作為其另一選擇，式1之化合物包括彼等其中L為-N(R4e)-，R4d為氫，及R4b及R4c與R4b及R4c各自所附接之氮及碳原子一起形成哌啶環，及：(li)R4e係選自氫及C1-4烷基，及該哌啶環視情況經一至 六個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；(lii)R4e係選自氫及C1-4烷基，及該哌啶環視情況經一至四個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；(liii)R4e為氫及該哌啶環視情況經一至四個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；(liv)R4e為氫及該哌啶環視情況經一或二個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；或(lv)R4e為氫及該哌啶環係未經取代的。
除以上實施例(i)-(v)中之一項或先前段落中之實施例(vi)-(xxv)中之一項以外或作為其另一選擇，式1之化合物包括彼等其中L為-O-,R4c為氫，及R4b及R4d與R4b、R4c及R4d各自所附接之氮原子及碳原子一起形成吡咯啶環，及：(lvi)該吡咯啶環視情況經一至六個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；(lvii)該吡咯啶環視情況經一至四個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；(lviii)該吡咯啶環視情況經一至三個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；(lix)該吡咯啶環視情況經一或二個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；或(lx)該吡咯啶環係未經取代的。
除以上實施例(i)-(v)中之一項或先前段落中之實施例(vi)-(xxv)中之一項以外或作為其另一選擇，式1之化合物包括彼等其中L為-O-，R4c為氫，及R4b及R4d與R4b、R4c及R4d各自所附接之氮原子及碳原子一起形成哌啶環，及：(lxi)該哌啶環視情況經一至六個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；(lxii)該哌啶環視情況經一至四個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；(lxiii)該哌啶環視情況經一至三個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；(lxiv)該哌啶環視情況經一或二個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；或(lxv)該哌啶環係未經取代的。
除以上實施例(i)-(v)中之一項或先前段落中之實施例(vi)-(xxv)中之一項以外或作為其另一選擇，式1之化合物包括彼等其中L為-O-，R4d為氫，及R4b及R4c與R4b及R4c各自所附接之氮及碳原子一起形成吡咯啶環，及：(lxvi)該吡咯啶環視情況經一至六個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；(lxvii)該吡咯啶環視情況經一至四個獨立 地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；(lxviii)該吡咯啶環視情況經一至三個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；(lxix)該吡咯啶環視情況經一或二個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；或(lxx)該吡咯啶環係未經取代的。
除以上實施例(i)-(v)中之一項或先前段落中之實施例(vi)-(xxv)中之一項以外或作為其另一選擇，式1之化合物包括彼等其中L為-O-，R4d為氫，及R4b及R4c與R4b及R4c各自所附接之氮及碳原子一起形成哌啶環，及：(lxxi)該哌啶環視情況經一至六個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；(lxxii)該哌啶環視情況經一至四個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；(lxxiii)該哌啶環視情況經一至三個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；(lxxiv)該哌啶環視情況經一或二個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；或(lxxv)該哌啶環係未經取代的。
除以上實施例(i)-(v)中之一項或先前段落中之實施例(vi)-(xxv)中之一項以外或作為其另一選擇，式1之化合物包括彼等其中L為-CH2O-，R4c為氫，及R4b及R4d與R4b、R4c及R4d各自所附接之氮原子及碳原子一起形成吡咯啶環，及：(lxxvi)該吡咯啶環視情況經一至六個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；(lxxvii)該吡咯啶環視情況經一至四個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；(lxxviii)該吡咯啶環視情況經一至三個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；(lxxix)該吡咯啶環視情況經一或二個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；或(lxxx)該吡咯啶環係未經取代的；其中在實施例(lxxvi)-(lxxx)中，L之O原子直接鍵結至附接至R4d之碳原子。
除以上實施例(i)-(v)中之一項或先前段落中之實施例(vi)-(xxv)中之一項以外或作為其另一選擇，式1之化合物包括彼等其中L為-CH2O-，R4c為氫，及R4b及R4d與R4b、R4c及R4d各自所附接之氮原子及碳原子一起形成哌啶環，及：(lxxxi)該哌啶環視情況經一至六個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；(lxxxii)該哌啶環視情況經一至四個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；(lxxxiii)該哌 啶環視情況經一至三個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；(lxxxiv)該哌啶環視情況經一或二個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；或(lxxxv)該哌啶環係未經取代的；其中在實施例(lxxxi)-(lxxxv)中，L之O原子直接鍵結至附接至R4d之碳原子。
除以上實施例(i)-(v)中之一項或先前段落中之實施例(vi)-(xxv)中之一項以外或作為其另一選擇，式1之化合物包括彼等其中L為-CH2O-，R4d為氫，及R4b及R4c與R4b及R4c各自所附接之氮及碳原子一起形成吡咯啶環，及：(lxxxvi)該吡咯啶環視情況經一至六個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；(lxxxvii)該吡咯啶環視情況經一至四個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；(lxxxviii)該吡咯啶環視情況經一至三個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；(lxxxix)該吡咯啶環視情況經一或二個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；或(xc)該吡咯啶環係未經取代的；其中在實施例(lxxxvi)-(xc)中，L之O原子直接鍵結至附接至R4d之碳原子。
除以上實施例(i)-(v)中之一項或先前段落中之實施例(vi)-(xxv)中之一項以外或作為其另一選擇，式1之化合物包括彼等其中L為-CH2O-，R4d為氫，及R4b及R4c與R4b及R4c各自所附接之氮及碳原子一起形成哌啶環，及：(xci)該哌啶環視情況經一至六個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；(xcii)該哌啶環視情況經一至四個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；(xciii)該哌啶環視情況經一至三個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；(xciv)該哌啶環視情況經一或二個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；或(xcv)該哌啶環係未經取代的；其中在實施例(xci)-(xcv)中，L之O原子直接鍵結至附接至R4d之碳原子。
除以上實施例(i)-(v)中之一項、先前段落中之實施例(vi)-(xxv)中之一項或實施例(xxvi)-(xcv)中之一項以外或作為其另一選擇，式1之化合物包括彼等其中：(xcvi)R4a為視情況經一至三個獨立地選自鹵基、氰基及R7之取代基取代之乙烯基；(xcvii)R4a為視情況經一至三個甲基取代之乙烯基；(xcviii)R4a為視情況經一或二個獨立地選自鹵基、氰基及R7之 取代基取代之乙烯基；(xcix)R4a為視情況經一或二個甲基取代之乙烯基；或(c)R4a為乙烯基。
除以上實施例(i)-(v)中之一項、以上實施例(vi)-(xxv)中之一項、以上實施例(xxvi)-(xcv)中之一項及上一段落中之實施例(xcvi)-(c)中之一項以外或作為其另一選擇，式1之化合物包括彼等其中：(ci)各m係獨立地選自0、1、2及3；(cii)各m係獨立地選自0、1、及2；(ciii)各m係獨立地選自0及1；或(civ)各m為0。
式1之化合物(包括先前段落中所述之實施例(i)至(civ)及實例中所具體指名之所有化合物)可呈鹽、複合物、溶劑合物、水合物及液晶存在。同樣地，為鹽之式1之化合物可呈複合物、溶劑合物、水合物及液晶存在。
式1之化合物可形成醫藥上可接受的複合物、鹽、溶劑合物及水合物。該等鹽包括酸加成鹽(包括二酸)及鹼鹽。醫藥上可接受的酸加成鹽包括衍生自無機酸諸如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸之鹽，以及衍生自有機酸諸如脂族單及二羧酸、經苯基取代之鏈烷酸、羥基鏈烷酸、鏈烷雙酸，芳香酸、脂族及芳族磺酸等之非毒性鹽。該等鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、碳酸鹽、硫酸氫鹽、硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己烷胺基磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、焦榖胺酸鹽、蔗糖鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及昔萘酸鹽(xinofoate)。
醫藥上可接受的鹼鹽包括衍生自鹼之鹽，其包括金屬陽離子，諸如鹼或鹼土金屬陽離子，以及胺。適宜的金屬陽離子之實例包括鈉、鉀、鎂、鈣、鋅及鋁。適宜胺之實例包括精胺酸、N,N'-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、二環己胺、乙二胺、甘胺酸、離胺 酸、N-甲基葡糖胺、乙醇胺、2-胺基-2-羥甲基-丙烷-1,3-二醇及普魯卡因。針對適用的酸加成及鹼鹽之論述，參見S.M.Berge等人，J.Pharm.Sci.(1977)66：1-19；亦參見Stahl and Wermuth,Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use(2002)。
可使用各種方法製備醫藥上可接受的鹽。例如，式1之化合物可與適當的酸或鹼反應以獲得所需鹽。或者，可使式1之化合物之前體與酸或鹼反應以移除酸或鹼不穩定的保護基或打開該前體之內酯或內醯胺基。另外，式1之化合物之鹽可經由利用適當酸或鹼之處理或經由與離子交換樹脂接觸而轉化為另一鹽(或游離形式)。反應之後，若自溶液沈澱出來，則可藉由過濾單離鹽，或藉由蒸發以回收鹽來單離鹽。該鹽之離子化程度可自完全離子化至幾乎未離子化變化。
式1之化合物可呈範圍從完全非晶形至完全結晶的連續固體狀態存在。術語「非晶形」係指其中物質缺乏在分子水平上之長程有序性之狀態，並且根據溫度，可表現出固體或液體的物理性質。典型地，該等材料不提供獨特的X-射線繞射圖案，並表現出固體的性質的同時，更正式地應描述為液體。在加熱時，發生從固體向液體性質之變化，其特徵在於狀態變化，通常為二級(「玻璃轉移」)。術語「結晶」係指在該材料在分子水平上具有規則有序的內部結構的固相，並提供具有所定義的峰的獨特的X-射線繞射圖。當充分加熱該等材料時亦將表現出液體的性質，但從固體至液體的變化的特徵在於相變，通常為一級(「熔點」)。
式1之化合物亦可呈未溶劑化及溶劑化形式存在。術語「溶劑合物」描述一種包含該化合物及一或多種醫藥上可接受的溶劑分子(例如，乙醇)的分子複合物。術語「水合物」係其中該溶劑為水之溶劑合物。醫藥上可接受的溶劑合物包括彼等其中溶劑可經同位素取代者(例如，D2O、丙酮-d 6、DMSO-d 6)。
針對有機化合物之溶劑合物及水合物之目前被接受的分類系統為一種在孤立的位點、通道、及金屬離子配位之溶劑合物及水合物之間區別。參見例如，K.R.Morris(H.G.Brittain編輯)Polymorphism in Pharmaceutical Solids(1995)。孤立的位點溶劑合物及水合物係其中溶劑(例 如，水)分子藉由有機化合物之插入分子而彼此隔開以免直接接觸之彼等。在通道溶劑合物中，溶劑分子位於晶格通道中，在該通道中其鄰接其他溶劑分子。在金屬離子配位之溶劑合物中，溶劑分子想鍵結至金屬離子。
當溶劑或水緊密結合時，複合物將具有與濕度無關的良好限定的化學計量。然而，當溶劑或水微弱結合時，如在通道溶劑合物及吸濕性化合物中，水或溶劑含量將取決於濕度及乾燥條件。在該種情況下，通常將觀察到非化學計量。
式1之化合物亦可呈多組分複合物(除鹽及溶劑合物以外)存在，其中該化合物(藥物)及至少一種其他組分係以化學計量或非化學計量的量存在。此類型之複合物包括籠形物(藥物-宿主包合複合物)及共晶體。後者通常定義為中性分子成分的結晶複合物，其經由非共價相互作用結合在一起，但也可以是中性分子與鹽的複合物。共晶體可藉由熔融結晶化、藉由從溶劑中再結晶、或藉由物理研磨組分在一起來製備。參見例如，O.Almarsson及M.J.Zaworotko,Chem.Commun.(2004)17：1889-1896。針對多組分複合物之一般性綜述，參見J.K.Haleblian,J.Pharm.Sci.(1975)64(8)：1269-88。
當經歷適宜的條件，式1之化合物可呈介晶態(中間相或液晶)存在。介晶態在於真晶態與真液態(或者熔體或溶液)之間。由溫度變化所導致產生的介晶性被描述為「熱致性」及由添加第二組分(諸如水或其他溶劑)所導致產生的介晶性被描述為「溶致性」。具有形成感膠中間相的可能的化合物被描述為「兩親性」，及包括具有極性離子部分(例如，-COO-Na+、-COO-K+、-SO3 -Na+)或極性非離子部分(諸如-N-N+(CH3)3)之分子。參見例如，N.H.Hartshorne及A.Stuart,Crystals and the Polarizing Microscope(第4版，1970)。
各式1之化合物可呈多晶型、立體異構物、互變異構物或一些其組合存在，可經同位素標記，可來自前藥之投與或形成投與後之代謝產物。
「前藥」係指具有很少或無藥理活性之化合物，當在體內代謝時，可經過轉化為具有所需藥理活性的化合物。前藥可藉由利用「前-部 分」替換存在於藥理活性化合物中之適當官能基而製備，如例如在H.Bundgaar,Design of Prodrugs(1985)中所描述。前藥之實例包括分別具有羧酸、羥基、或胺官能基之式1之化合物之酯、醚或醯胺衍生物。針對前藥之進一步論述參見例如，T.Higuchi及V.Stella「Pro-drugs as Novel Delivery Systems,」ACS Symposium Series 14(1975)及E.B.Roche編輯，Bioreversible Carriers in Drug Design(1987)。
「代謝產物」係指當投與藥理活性化合物時在體內形成之化合物。實例包括分別具有甲基、烷氧基、三級胺、二級胺、苯基及醯胺基之式1之化合物之羥甲基、羥基、二級胺、一級胺、苯酚及羧酸衍生物。
式1之化合物可呈由於存在一或多個立體異構中心、一或多個雙鍵或兩者所致之立體異構物存在。立體異構物可為純、實質上純或混合物。該等立體異構物亦可由酸加成或鹼鹽導致，其中該相對離子為光學活性的，例如，當相對離子為D-乳酸鹽或L-離胺酸。
式1之化合物可呈互變異構物存在，互變異構物為由互變異構化所導致之異構物。互變異構之實例包括亞胺-烯胺、酮-烯醇、肟-亞硝基、及醯胺-亞胺酸互變異構。式1之三唑酮部分可呈例如以下互變異構形式存在：
式1之化合物表現出多於一種類型之異構。
幾何(順/反)異構物可藉由常規技術諸如層析法和分級結晶進行分離。
用於製備或單離具有具體立體化學構型的化合物的常規技術包括使用，例如對掌性高壓液相層析(HPLC)自合適的光學純前體或解析之外消旋物(或鹽或衍生物的外消旋物)的對掌性合成。或者，外消旋物(或外消旋前體)可與合適的光學活性化合物，例如，醇，或在式1之化合物含有酸性或鹼性部分的情況下，與酸或鹼諸如酒石酸或1-苯基乙胺反應。所得非鏡像異構物混合物可藉由層析法、分級結晶等進行分離，及將適當的非立體異構物轉化為具有所需立體化學構型的化合物。針對用於分離立體 異構物之技術之進一步論述，參見E.L.Eliel及S.H.Wilen,Stereochemistry of Organic Compounds(1994)。
式1之化合物可具有同位素變體，其中至少一個原子被具有相同原子數，但原子質量與自然界中通常發現的的原子質量不同的原子替換。適合於包含在式1之化合物中之同位素包括，例如，氫同位素，諸如2H及3H；碳同位素，諸如11C、13C及14C；氮同位素，諸如13N及15N；氧同位素，諸如15O、17O及18O；硫同位素，諸如35S；氟同位素，諸如18F；氯同位素，諸如36Cl，及碘同位素，諸如123I及125I。使用同位素變體(例如，氘，2H)可以得到由更大的代謝穩定性所產生的某些治療優勢，例如增加體內半衰期或降低劑量要求。此外，所揭示之化合物的某些同位素變體可包含放射性同位素(例如，氚、3H或14C)，其可用於藥物及/或底物組織分佈研究。經正電子發射同位素，諸如11C、18F、15O及13N之取代可用於正電子發射斷層掃描(PET)研究以檢查底物受體佔有率。經同位素標記之化合物可藉由類似於在本發明其他地方使用適當的經同位素標記之試劑代替非標記之試劑描述的彼等方法來製備。
式1之化合物可使用以下描述的技術來製備。某些流程圖及實例中可省略常見反應，包括氧化、還原等等、分離技術(萃取、蒸發、沈澱、層析、過濾、研磨、結晶等)，以及分析程序的細節，這是有機化學領域中之一般技術人員所知的。該等反應及技術的細節可參見許多論文，包括Richard Larock,Comprehensive Organic Transformations(1999)及由Michael B.Smith及其他人員編輯之多卷系列，Compendium of Organic Synthetic methods(1974以及下列等等)。起始材料及試劑可以從商業來源獲得或可使用文獻方法製備。一些反應流程圖可以省略從化學轉化得到的次要產物(例如，自酯的水解產生的醇、自二羧酸等的脫羧化產生的CO2)。此外，在一些情況中，反應中間體，可在不經單離或純化而用於後續步驟中(即，就地)。
在一些以下反應流程圖及實例中，某些化合物可利用保護基製得，其避免在其他反應位點之非所需之化學反應。保護基亦可用於增強溶解度或以其他方式改良化合物之物理性質。為了保護基類型之討論，用 於安裝及移除保護基之材料及方法之描述，及適用於常見官能基(包括胺、羧酸、醇、酮、醛等等)之保護基之彙編參見T.W.Greene及P.G.Wuts,Protecting Groups in Organic Chemistry(1999)及P.Kocienski,Protective Groups(2000)。
一般而言，在整個說明書中所描述之化學轉化可以使用反應物的基本上化學計量的量進行，雖然某些反應可獲益於使用過量的一或多種反應物。此外，在整個說明書中所揭示之許多反應可以在約室溫(RT)及環境壓力下進行，但取決於反應動力學、產率等等，一些反應可在升高的壓力，或者使用較高的溫度(例如，回流條件)或較低的溫度(例如，-78℃至0℃)下運行。本發明中提及之化學計量範圍、溫度範圍、pH範圍等，無論是否明確使用詞彙「範圍」，亦包括指示的端點。
許多化學轉化亦可以採用一或多種相容的溶劑，其可影響反應速率及產率。取決於反應物的性質，該一或多種溶劑可以是極性質子溶劑(包括水)、極性非質子溶劑、非極性溶劑、或某種組合。代表性溶劑包括飽和脂肪族烴類(例如，正戊烷、正己烷，正庚烷，正辛烷)；芳族烴(例如，苯、甲苯、二甲苯)；鹵化烴類(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)；脂族醇(例如，甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、2-甲基-丙-1-醇、丁-2-醇、2-甲基-丙-2-醇、戊-1-醇，3-甲基-丁-1-醇、己-1-醇、2-甲氧基-乙醇、2-乙氧基-乙醇、2-丁氧基-乙醇、2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-丁氧基-乙氧基)-乙醇)；醚(例如，乙醚、二-異丙基醚、二丁基醚、1,2-二甲氧基-乙烷、1,2-二乙氧基-乙烷、1-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烷、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷)；酮(例如，丙酮、甲基乙基酮)；酯(乙酸甲酯、乙酸乙酯)；含氮溶劑(例如，甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、N-甲基-吡咯啶酮、吡啶、喹啉、硝基苯)；含硫溶劑(例如，二硫化碳、二甲基亞碸、四氫-噻吩-1,1,-二氧化物)；及含磷溶劑(例如，六甲基磷三醯胺)。
在以下流程圖中，取代基標識符(例如，R1、R2、R3等)係如上針對式1所定義。然而，正如前面提及，一些起始材料及中間體可包括保護基，其在最終產物前除去。在該等情況下，取代基標識符係指在式1 中所定義之部分，及具有適當的保護基之彼等部分。例如，在流程圖中之起始材料或中間體可包括為具有潛在的反應性胺的部分的取代基標識符。在該等情況下，該取代基標識符將包括帶或不帶例如附接至胺的Boc或Cbz基團之部分。
流程图A及B描繪用於製備其中L為-O-或-N(R4e)-之式1之化合物的一般方法。如流程圖A中所示，使二鹵吡啶衍生物(A1)與醇(A2)或胺(A3)在非親核或無機鹼(例如，NaH、Et3N、Cs2CO3等)的存在下反應。在式A1中，X為鹵基(通常為Cl或Br)，及在式A2及A3中，PG為胺保護基，諸如Boc。在相容溶劑(例如，NMP、DMF、THF等)中及在範圍自RT至約140℃之溫度下進行該反應。使所得中間體(A4，其中L1為-O-或-N(R4e)-)與氰化鋅在鈀觸媒(例如，Pd(PPh3)4)及溶劑(例如，DMF,DMA等)之存在下及在高溫(例如，約150至165℃)下反應。將所得腈(A5)與肼羧酸乙酯在相容溶劑(例如，NMP)中組合，及進行加熱(例如，在約175℃)，以獲得三唑酮中間體(A6)。隨後移除胺保護基(例如，當PG為Boc時，經由利用酸處理)及與醯基氯(A7)在非親核鹼(例如，2,6-二甲基吡啶)及相容溶劑(例如，DCM、NMP、DMSO等)之存在下反應，以獲得所需式1之化合物A。
流程圖B提供一種用於安裝三唑酮部分之替代方法。如流程圖A中，使二鹵吡啶衍生物(A1)與醇(A2)或胺(A3)在非親核或無機鹼的存在下反應，及使所得中間體(A4)與氰化鋅在鈀觸媒及溶劑之存在下反應。不同於流程圖A，將所得腈(A5)與水合肼在相容溶劑(例如，MeOH)中組合及在高溫(例如，回流)下加熱，以獲得甲吡啶亞胺基醯肼中間體(B1)。隨後使甲吡啶亞胺基醯肼衍生物(B1)與1,1’-羰基二咪唑(CDI)在相容溶劑(例如，二噁烷)及在高溫(例如，回流)下反應，以獲得三唑酮中間體(A6)。如流程圖A中，移除保護基(PG)及使所得胺(未顯示)與醯基氯(A7)在非親核鹼及相容溶劑之存在下反應，以獲得所需式1之化合物A。
流程圖C描繪用於製備其中L為-CH2O-之式1之化合物之一般方法。如流程圖C中所示，使吡啶甲酸衍生物(C1)與甲醇及硫酸在高溫(例如，約65℃)下反應。所得吡啶甲酸甲酯衍生物(C2)經由利用間-氯過氧苯甲酸在相容溶劑(例如，DCM)中處理而活化，以獲得N-氧化物中間體(C3)，其隨後與三氯化磷醯在高溫(例如，約100℃)下反應。利用硼氫化鈉及甲醇處理所得6-氯吡啶甲酸甲酯衍生物(C4)，以獲得(6-氯吡啶-2-基)甲醇衍生物(C5)，使其與氰化鋅在鈀觸媒(例如，Pd2(dba)3)、可選配位體(例如，XPhos)及溶劑(例如，DMF、DMA等)之存在下在高溫(例如，約150至165℃)下反應。使所得6-(羥基甲基)2-氰吡啶衍生物(C6)與三溴化磷在相容溶劑(例如，THF)中反應，以獲得溴化中間體(C7)，使其與醇(A2)在鹼之存在下反 應，以獲得腈(C8)，其中L2為-CH2O-。如流程圖A中，將腈(C8)與肼羧酸乙酯在相容溶劑中組合及進行加熱，以獲得三唑酮中間體(C9)。隨後移除胺保護基及與醯基氯(A7)在非親核鹼及相容溶劑之存在下反應，以獲得所需式1之化合物B。
在流程圖A、B及C中所描繪之方法可根據需要而變化。例如，在途徑的各個步驟中可添加或刪除其他保護基。該中間體可經由例如烷基化、醯化、水解、氧化、還原、胺化、磺化、烷基化等進行進一步精製，以獲得所需最終產物。此外，任何外消旋中間體可視情況藉由對掌性管柱層析法(例如，超臨界流體層析法)，或藉由利用如上所述之光學純試劑衍生化進行純化，以獲得所需立體異構物。
應評估式1之化合物，包括實例中指名之化合物、及其醫藥上可接受的複合物、鹽、溶劑合物及水合物之生物製藥性質，諸如跨pH之溶解度及溶液穩定性、滲透率等，以選擇適當的劑型及投與途徑。預期用於醫藥用途之化合物可呈結晶或非晶形產品進行投與，及可藉由諸如沈澱、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥、蒸發乾燥、微波乾燥膜或射頻乾燥之方法呈例如固體塞、粉劑、或膜劑獲得。
式1之化合物可單獨地或與一種另外的式1之化合物或與一或多種不同於式1之化合物的藥理活性化合物組合進行投與。一般而言，一或多種此等化合物係呈與一或多種醫藥上可接受的賦形劑相結合之醫藥組合物(調配物)進行投與。賦形劑之選擇尤其取決於特定投與模式、賦形劑對溶解度及穩定性之影響、及劑型之性質。適用於其製備之醫藥組合物及方法可參見例如A.R.Gennaro(编辑)，Remington.The Science and Practice of Pharmacy(第20版，2000)。
式1之化合物可經口投與。經口投與可涉及吞咽，在此情況下在化合物經由胃腸道進入血液。或者或另外，經口投與可涉及黏膜投與(例如，口腔、舌下、舌上投與)，使得化合物經由口腔黏膜進入血液。
適合於經口投與之調配物包括固體、半固體和液體系統，諸如錠劑；含有多顆粒或奈米顆粒、液體或粉末的軟或硬膠囊；可經液體填充之口含錠；咀嚼片；凝膠；快分散劑型；膜劑；卵形栓劑；噴霧劑；及口腔或黏膜黏附貼片。液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。該等調配物可以用作軟或硬膠囊(由例如明膠或羥丙基甲基纖維素製成)中的填充劑，並通常包含載劑(例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素、或合適的油)及一或多種乳化劑、懸浮劑或兩者兼有。液體調配物亦可藉由固體(例如，自藥囊)的復水製備。
式1之化合物亦可用於快速溶解、快速崩解之劑型，諸如彼等述於Liang及Chen,Expert Opinion in Therapeutic Patents(2001)11(6)：981-986中之者。
就錠劑劑型而言，取決於劑量，活性醫藥成分(API)可佔約1重量%至約80重量%之該劑型或更通常約5重量%至約60重量%之該劑 型。除API以外，錠劑可包括一或多重崩解劑、黏合劑、稀釋劑、表面活性劑、助流劑、潤滑劑、抗氧化劑、著色劑、矯味劑、防腐劑及掩味劑。崩解劑之實例包括羥基乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、聚乙烯基吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、經C1-6烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預膠化澱粉及藻酸鈉。一般而言，崩解劑將佔約1重量%至約25重量%或約5重量%至約20重量%之該劑型。
黏合劑一般用於賦予凝聚力品質給錠劑調配物。合適的黏合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合成樹膠、聚乙烯基吡咯啶酮、預膠化澱粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖(單水合物，噴霧乾燥之單水合物、無水物)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纖維素、澱粉及二水合磷酸氫鈣。
錠劑亦可包括表面活性劑，諸如月桂基硫酸鈉及聚山梨醇酯80，及助流劑，諸如二氧化矽及滑石。當存在時，表面活性劑可佔約0.2重量%至約5重量%之該錠劑，及助流劑可佔約0.2重量%至約1重量%之該錠劑。
錠劑亦可包含潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯富馬酸鈉及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鎂的混合物。潤滑劑可佔約0.25重量%至約10重量%或約0.5重量%至約3重量%之該錠劑。
錠劑摻合物可直接壓縮或藉由輥壓實以形成錠劑。錠劑摻合物或摻合物之部分可係製錠前濕式、乾式、或熔融粒化、熔融凝結、或擠出。如果需要，在摻合之前，可藉由篩分或研磨或兩者調整一或多種組分的大小。最終劑型可包含一或多個層，並且可經塗覆、未塗覆或包封。示例性錠劑可含有高達約80重量%的API、約10重量%至約90重量%的黏合劑、約0重量%至約85重量%的稀釋劑、約2重量%至約10重量%的崩解劑、及約0.25重量%至約10重量%的潤滑劑。針對摻合、造粒、研磨、篩分、製錠、包衣之論述，以及用於製備藥物產品的替代技術的描述，參見A.R.Gennaro(編輯)，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(第20版，2000)；H.A.Lieberman等人(編輯)，Pharmaceutical Dosage Forms： Tablets，第1至3卷(第2版，1990)；及D.K.Parikh & C.K.Parikh,Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology，第81卷(1997)。
用於人類或獸醫用途之可消耗口腔膜劑係柔軟的水溶性或水可溶脹性薄膜劑型，其可迅速溶解或黏膜黏附。除了該API，典型的膜劑包括一或多種成膜聚合物、黏合劑、溶劑、保濕劑、增塑劑、穩定劑或乳化劑、黏度調節劑及溶劑。其他膜劑成分可包括抗氧化劑、著色劑、矯味劑及增味劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油)、軟化劑、增積劑、消泡劑、表面活性劑及掩味劑。調配物中之某些組分可以具有一種以上功能。
除了給藥要求以外，膜劑中之API的量可以取決於其溶解度。如果水溶性，API通常包含約1重量%至約80重量%的非溶劑組分(溶質)於膜劑中或約20重量%至約50重量%的溶質於膜劑中。較不可溶的API可佔該組合物之更大比例，通常可高達約88重量%之非溶劑組分於膜劑中。
成膜聚合物可選自天然多醣、蛋白質或合成水膠體且通常佔約0.01重量%至約99重量%或約30重量%至約80重量%之膜劑。
膜劑型通常藉由塗佈在可剝離背襯支撐物或紙上之水性薄膜的蒸發乾燥而製備，其可在乾燥烘箱中或隧道(例如，在組合的塗層乾燥裝置中)、在冷凍乾燥設備或在真空烘箱中進行。
適用的固體口服調配物可包括立即釋放調配物及改良釋放調配物。改良釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放及程控釋放。針對合適改良釋放調配物的一般說明，參見美國專利第6,106,864號。對於其他適用的釋放技術的細節，諸如高能分散液及滲透及包衣顆粒，參見Verma等人，Pharmaceutical Technology On-line(2001)25(2)：1-14。
式1之化合物亦可直接投與至個體之血流、肌肉、或內部器官。用於非經腸投與的合適的技術包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內、滑膜內及皮下投與。用於非經腸投與的合適裝置包括針式噴射器，包括微針注射器，無針注射器及輸液裝置。
非經腸調配物通常為水溶液，其可含有賦形劑諸如鹽，碳水合物及緩衝劑(例如，約3至約9之pH)。然而，對於某些應用，式1之化合物可能更適合調配為無菌非水性溶液或為待與合適的媒劑諸如無菌，無熱原水結合使用的乾燥形式。無菌條件下(例如，藉由凍乾)的非經腸調配物的製備方法可以使用標準的製藥技術容易地完成。
用於製備非經腸溶液的化合物的溶解度可以藉由適當的調配技術來提高，諸如併入增溶劑。用於非經腸投與之調配物可調配為立即或改良釋放。改良釋放調配物包括延遲、持續、脈衝、受控、靶向及程控釋放。因此，式1之化合物可調配成用於作為植入的儲積物投與之懸浮液、固體、半固體、或觸變液體，其提供活性化合物的改良釋放。該等調配物的實例包括藥物塗層支架及包括載藥之聚(DL-乳酸-共乙醇)酸(PGLA)微球體之半固體及懸浮液。
式1之化合物亦可局部、皮內或經皮至皮膚或黏膜投與。用於此目的的典型調配物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、粉劑、敷料、泡沫、膜劑、皮膚貼片、晶片、植入物、海綿、纖維、繃帶及微乳液。亦可使用脂質體。典型的載劑可包括醇、水，礦物油、液體凡士林、白凡士林、甘油、聚乙二醇及丙二醇。局部調配物亦可包括滲透增強劑。參見，例如，Finnin及Morgan,J.Pharm.Sci.88(10)：955-958(1999)。
局部投與的其他方式包括藉由電穿孔、離子導入、聲透、超音波導入及微針或無針(例如PowderjectTM及BiojectTM)注射之遞送。用於局部投與之調配物可以調配為如上所述的立即或改良釋放。
式1之化合物亦可經鼻內或藉由吸入投與，通常以乾粉、氣溶膠噴霧劑或滴鼻劑的形式。吸入器可用於投與乾粉，其含有僅API、API及稀釋劑諸如乳糖的粉末摻合物，或包括API及磷脂諸如磷脂醯膽鹼的混合組分的顆粒。對於鼻內使用，粉末可包括生物黏合劑，例如，殼聚醣或環糊精。加壓容器、泵、噴霧器、霧化器、或成霧器可用於從溶液或懸浮液產生氣溶膠噴霧，該溶液或懸浮液包含API、一或多種用於分散、增溶、或延長API釋放的試劑(例如，含水或不含水的EtOH)、用作推進劑的一或多種溶劑(例如，1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)、及可選的表面 活性劑，諸如三油酸脫水山梨糖醇酯、油酸或低聚乳酸。使用電水動力學之霧化器可用於產生細霧。
在呈乾燥粉末或懸浮液調配物使用之前，所述藥物產品，通常粉碎至適合於藉由吸入遞送的粒徑(通常為基於體積的90%的顆粒，具有小於5微米的最大尺寸)。此可藉由任何適當的尺寸減小方法來實現，諸如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、超臨界流體處理、高壓均質化或噴霧乾燥。
用於吸入器或吹入器中之膠囊、發泡劑及濾筒(例如，由明膠或羥丙基甲基纖維素製成)可被配製成含有活性化合物、合適的粉末基質諸如乳糖或澱粉、以及性能改進劑諸如L-白胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂的粉末混合物。乳糖可以為無水或一水合物。其他合適的賦形劑包括葡聚醣、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
用於使用水動力學之霧化器以產生細霧的合適的溶液調配物每次致動可含有約1μg至約20mg的API及致動體積可從約1μL至約100μL變化。典型的調配物可包含一或多種式1之化合物、丙二醇、無菌水、EtOH及NaCl。可用於代替丙二醇的替代溶劑包括甘油及聚乙二醇。
用於吸入投與、鼻腔投與、或兩者之調配物可使用例如PGLA配製為立即或改良釋放。可添加合適的矯味劑諸如薄荷腦及左薄荷腦，或甜味劑諸如糖精或糖精鈉至預期用於吸入/鼻內投與的調配物。
在乾粉吸入劑及氣溶膠的情況下，劑量單位係由可遞送計量的量的閥來確定。單位通常用來投與包含約10μg至約1000μg之API的計量劑量或「吹量」。總日劑量通常為約100μg至約10mg，其可呈單一劑量或更通常，作為全天分次劑量投與。
活性化合物可經直腸或陰道投與，例如以栓劑、陰道栓、或灌腸劑的形式。可可脂是傳統的栓劑基質，但可適當使用各種替代物。用於直腸或陰道投與的調配物可配製成如上述的立即或改良釋放。
式1之化合物亦可直接施用至眼睛或耳朵，通常以在等滲、經pH調整之無菌鹽水中的微粉化懸浮液或溶液之滴劑形式。適於眼部及耳部投與的其他調配物包括軟膏、凝膠、生物可降解的植入體(例如可吸收的 凝膠海綿、膠原)、不可生物降解的植入體(例如聚矽氧)、晶片、鏡片及顆粒或囊泡系統，諸如囊泡體或脂質體。該調配物可包括一或多種聚合物及防腐劑，諸如苯扎氯銨。典型的聚合物包括交聯聚丙烯酸、聚乙烯基醇、透明質酸、纖維素聚合物(例如，羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素)、及雜多醣聚合物(例如，結冷膠)。該等調配物亦可藉由離子電滲法遞送。用於眼部或耳部投與的調配物可以配製成如上所述的立即或改良釋放。
為了改善其溶解度、溶解速率、掩味、生物可利用性或穩定性，式1之化合物可與可溶性大分子實體，包括環糊精及其衍生物及含聚乙二醇的聚合物組合。例如，API-環糊精複合物通常適用於大多數劑型及投與途徑。可使用包含式及非包含式複合物兩者。作為與API直接複合之替代，環糊精可被用作輔助添加劑，即作為載劑、稀釋劑或增溶劑。α-、β-及γ-環糊精通常用於這些目的。參見，例如，WO 91/11172、WO 94/02518及WO 98/55148。
如上所述，一或多種式1之化合物(包括在實施例中具體指名的化合物、及其藥理活性複合物、其鹽、溶劑合物及水合物)可以彼此組合或與一或多種其他藥理活性化合物組合以治療各種疾病、病症或病況被組合。在這種情況下，活性化合物可以呈如上所述的單一劑型組合，或可呈適用於組合物的共同投與的套組的形式提供。該套組包括：(1)兩種或更多種不同的醫藥組合物，其中至少一種含有式1之化合物，及(2)用於分開保留該兩種醫藥組合物之裝置，諸如分開的瓶或分開的箔包。該種套組的一個實例係用於包裝錠劑或膠囊的熟悉發泡體包裝。套組適用於投與不同類型的劑型(例如，口服及非經腸)，或用於在單獨給藥的時間間隔投與不同的醫藥組合物，或用於滴定抗另一者之不同的醫藥組合物。為了幫助患者的順服性，套組通常包括投與指示及可與記憶輔助物一起提供。
就投與給人類患者而言，所要求保護及揭示之化合物的總日劑量通常係在約0.1mg至約3000mg的範圍內，取決於投與途徑。例如，口服投與可需要的總日劑量為約1mg至約3000mg，而靜脈內劑量僅需要約0.1mg至約300mg之總日劑量。總日劑量可以單次或分次劑量投與，並 在醫生的判斷下，可能落在以上給出的典型範圍之外。儘管此等劑量係基於平均具有約60kg至約70kg質量的人類個體，醫師將能夠確定患者(例如，嬰兒)的合適劑量，其質量落在此重量範圍之外。
如上文所指出，式1之化合物可用於治療指示抑制BTK的疾病、病症或病況。該等疾病，病症或病況通常涉及個體的任何不健康或不正常狀態，其中BTK的抑制提供治療益處。更特定而言，該等疾病、病症或病況可涉及免疫系統及炎症反應，包括I型超敏性(過敏性)反應(過敏性鼻炎、過敏性哮喘及異位性皮膚炎)；自體免疫疾病(類風濕關節炎、多發性硬化、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬、狼瘡性腎炎、免疫性血小板減少性紫癜、Sjögren氏症候群、關節黏連性脊椎炎及白切特氏病)；炎性腸病；肺的炎症(慢性阻塞性肺病)、動脈粥樣硬化、血栓形成及心肌梗塞。式1之化合物亦可用於治療與異常細胞生長相關的疾病、病症或病況，包括血液系統惡性腫瘤，諸如急性骨髓性白血病、B-細胞慢性淋巴球性白血病、B-細胞淋巴瘤(例如，外套細胞淋巴瘤)、T-細胞淋巴瘤(例如，外週T細胞淋巴瘤)及多發性骨髓瘤，以及上皮癌(即，癌)，諸如肺癌(小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、胰腺癌及結腸癌。
除了如上所述之血液系統惡性腫瘤及上皮癌以外，式1之化合物亦可用於治療其他類型的癌症，尤其包括白血病(慢性骨髓性白血病及慢性淋巴球性白血病)；乳癌、泌尿生殖系統癌、皮膚癌、骨癌、前列腺癌及肝癌；腦癌；喉、膽囊、直腸、甲狀旁腺、甲狀腺、腎上腺、神經組織、膀胱癌、頭、頸、胃、支氣管、及腎臟之癌症；基底細胞癌、鱗狀細胞癌、轉移性皮膚癌、骨肉瘤、尤恩氏(Ewing’s)肉瘤、網狀細胞肉瘤及卡波濟氏(Kaposi’s)肉瘤；骨髓瘤、巨細胞瘤、胰島細胞瘤、急性及慢性淋巴細胞及粒細胞瘤、毛細胞腫瘤、腺瘤、髓樣癌、嗜鉻細胞瘤、黏膜神經瘤、腸神經節細胞瘤、增生性角膜神經腫瘤、馬方樣(marfanoid)習性瘤、腎母細胞瘤、精原細胞瘤、卵巢腫瘤、平滑肌瘤、宮頸發育異常、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、骨髓增生異常症候群、橫紋肌肉瘤、星形細胞瘤、非何傑金氏淋巴瘤、惡性高鈣血症、紅血球過多症、腺癌、成膠質細胞瘤多形瘤、神經膠質瘤、淋巴瘤及惡性黑色素瘤等。
除了癌症以外，式1之化合物亦可用於治療與異常細胞生長相關的其他疾病、病症或病況，尤其包括非惡性增生性疾病，諸如前列腺肥大、再狹窄、增生、滑膜增生症、特發性漿細胞性淋巴腺病、視網膜病或眼的其他新生血管性疾病等等。
式1之化合物亦可用於治療除了以上列出之彼等以外的自體免疫疾病、病症或病況。該等疾病、病症或病況尤其包括克羅恩病、皮肌炎、1型糖尿病、肺出血腎炎症候群、格雷夫斯氏病、格林-巴利症候群、橋本氏病、混合性結締組織損傷、重症肌無力、發作性睡病、尋常性天疱瘡、惡性貧血、多發性肌炎、原發性膽汁性肝硬化、顳動脈炎、潰瘍性結腸炎、脈管炎及韋格納氏肉芽腫病等等。
式1之化合物可用於治療炎症性疾病、病症或病況，包括哮喘、慢性炎症、慢性前列腺炎、腎小球腎炎、超敏反應、炎性腸疾病(除了克羅恩氏病以外之潰瘍性結腸炎)、盆腔炎、再灌注損傷、移植排斥、血管炎及系統性炎症反應症候群。
式1之化合物亦可用於治療可能會落入上述一或多種一般病症的具體疾病或病況，包括關節炎。除了類風濕性關節炎、Sjögren氏症候群、全身性紅斑狼瘡、兒童及青少年之SLE以外，式1之化合物亦可用於治療其他的關節炎疾病，尤其包括關節黏連性脊椎炎、缺血性壞死、白切特氏病、滑囊炎、焦磷酸鈣二水合物晶體沈積病(假性痛風)、腕管症候群、埃-丹(Ehlers-Danlos)症候群、纖維肌痛、第五病、巨細胞性動脈炎、痛風、幼年皮肌炎、幼年類風濕關節炎、幼年脊椎關節病變、萊姆病、馬方症候群、肌炎、骨關節炎、成骨不完全、骨質疏鬆症、佩吉特氏病、牛皮癬性關節炎、雷諾氏現象、反應性關節炎、反射性交感神經營養不良症候群、硬皮病、椎管狹窄症、斯蒂爾病及腱炎等等。
所要求保護及揭示之化合物可與一或多種其他藥理學活性化合物或療法組合以治療一或多種指示BTK的疾病、病症或病況的量表示，包括彼等涉及免疫系統、炎症及異常細胞生長的疾病。例如，式1之化合物(其包括在實例中具體指名之化合物、及其醫藥上可接受的複合物、鹽、溶劑合物及水合物)可以與一或多種化合物或療法組合同時、依次或分 開地投與，以治療關節炎，包括類風濕性關節炎及骨關節炎，或以治療癌症，包括血液系統惡性腫瘤，諸如急性骨髓性白血病、B-細胞慢性淋巴球性白血病、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤及癌，諸如肺癌，胰腺癌及結腸癌。該等組合可以提供顯著治療優勢，包括減少的副作用，提高治療缺醫少藥病人群體的能力或協同作用。
例如，當用於治療關節炎時，式1之化合物可與一或多種非甾體抗炎藥(NSAID)、鎮痛藥、皮質類固醇、生物反應調節劑及蛋白A免疫吸附療法組合。或者或另外，當治療類風濕性關節炎時，式1之化合物可與一或多種改變病情抗風濕藥物(DMARD)組合，及當治療骨關節炎時，式1之化合物可與一或多種骨質疏鬆劑組合。
代表性NSAID包括阿扎丙宗、阿司匹林、塞來昔布、雙氯芬酸(含或不含米索前列醇)、二氟尼柳、依托度酸、非諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲氯滅酸鈉、甲滅酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、奧沙普秦、保泰松、吡羅昔康、膽鹼及水楊酸鎂、雙水楊酯及舒林酸。代表性鎮痛藥包括對乙醯胺基酚及硫酸嗎啡，以及可待因、氫可酮、羥考酮、丙氧芬、曲馬多，所有含或不含對乙醯胺基酚。代表性糖皮質激素包括倍他米松、乙酸可的松、地塞米松、氫化可的松、甲基潑尼松龍、潑尼松龍、潑尼松。代表性生物反應調節劑包括TNF-α抑制劑，諸如阿達木單抗、依那西普、及英夫利昔單抗；選擇性B-細胞抑制劑，諸如利妥昔單抗；IL-1抑制劑，諸如阿那白滯素及選擇性共刺激調節劑，諸如阿巴西普。
代表性DMARD包括金諾芬(口服金)、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、環孢菌素、金硫丁二鈉(注射金)、羥基氯奎因、來氟米特、甲胺蝶呤、米諾環素、山喜多(myophenolate mofetil)、青黴胺、柳氮磺胺吡啶及JAK3抑制劑(例如，托法替尼(tofacitinib))。代表性骨質疏鬆症藥物包括雙膦酸鹽，諸如阿崙膦酸鹽、伊班膦酸鹽、利塞膦酸鹽及唑來膦酸；選擇性雌激素受體調節劑，諸如屈洛昔芬、拉索昔芬及雷洛昔芬；激素，諸如降鈣素、雌激素及甲狀旁腺激素；及免疫抑制劑，諸如硫唑嘌呤、環孢菌素及雷帕黴素。
用於治療類風濕關節炎之特別有用的組合包括式1之化合物及胺甲蝶呤；式1之化合物及一或多種生物反應修飾劑，諸如来氟米特(lefluonomide)、依那西普、阿達木單抗及英夫利昔單抗；或式1之化合物、胺甲蝶呤及一或多種生物反應調節劑，諸如来氟米特、依那西普、阿達木單抗、及英夫利昔單抗。
為了治療血栓及再狹窄，式1之化合物可與一或多種心血管藥物諸如鈣通道阻斷劑、他汀類、貝特類、β-阻斷劑、ACE抑制劑及血小板凝集抑制劑組合。
式1之化合物亦可與一或多種化合物或療法組合以治療癌症。此等包括化學治療劑(即，細胞毒性或抗腫瘤劑)諸如烷基化劑、抗生素、抗代謝藥、植物衍生劑及拓撲異構酶抑制劑，以及分子靶向藥物，其藉由干擾參與腫瘤生長及發展的特定分子來阻斷癌之生長及擴散。分子靶向藥物包括小分子及生物劑兩者。
代表烷基化劑包括雙氯乙胺(氮芥，例如，苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、甲氮芥、美法崙及尿嘧啶氮芥)、氮丙啶類(例如，塞替派)；烷基酮磺酸鹽(例如，白消安)；亞硝基脲(例如，卡莫司汀、洛莫司汀及鏈佐星)；非經典烷基化劑(例如，六甲蜜胺、達卡巴嗪、及丙卡巴肼)；及鉑化合物(例如，卡鉑、順鉑、奈達鉑、奧沙利鉑、賽特鉑及四硝酸三鉑)。
代表性抗生素藥物包括蒽環類抗生素(例如，阿柔比星、胺柔比星、柔紅黴素、阿黴素、表柔比星、伊達比星、吡柔比星、戊柔比星及佐柔比星)；蒽二酮(例如，米托蒽醌及匹杉群(pixantrone))；及鏈黴菌屬(例如，放線菌素、博來黴素、更生黴素、絲裂黴素C及普卡黴素)。
代表性抗代謝劑包括二氫葉酸還原酶抑制劑(例如，胺基蝶呤，甲胺蝶呤及培美曲塞)；胸苷酸合成酶抑制劑(例如，雷替曲塞及培美曲塞)；亞葉酸(例如，甲醯四氫葉酸)；腺苷脫胺酶抑制劑(例如，噴司他丁)；鹵化/核糖核苷酸還原酶抑制劑(例如，克拉屈濱、氯法拉濱、及氟達拉濱)；硫嘌呤(例如，硫鳥嘌呤及巰基嘌呤)；胸苷酸合成酶抑制劑(例如，氟脲嘧啶、卡培他濱、替加氟、卡莫氟及氟尿嘧啶脫氧核苷)、DNA聚合酶抑制劑(例如，阿糖胞苷)；核糖核苷酸還原酶抑制劑(例如，吉西他濱)；低甲基化 劑(例如，阿扎胞苷及地西他濱)及核糖核苷酸還原酶抑制劑(例如，羥基脲)及天冬醯胺耗乏劑(例如，天門冬醯胺酶)。
代表性植物衍生劑包括長春花生物鹼(例如，長春新鹼、長春鹼、長春地辛、長春利定及長春瑞濱)、鬼臼毒素類(例如，依托泊苷及替尼泊苷)、及紫杉烷類(例如，多西紫杉醇、拉若紫杉醇(larotaxel)、沃塔紫杉醇、太平洋紫杉醇及特西紫杉醇(tesetaxel))。
代表性I型拓撲異構酶抑制劑包括喜樹鹼，諸如貝洛替康、伊立替康、盧比替康及拓撲替康。代表性II型拓撲異構酶抑制劑包括安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷及替尼泊苷，其等為表鬼臼毒素的衍生物。
分子靶向療法包括生物劑諸如細胞因子及其他免疫調節劑。適用的細胞因子包括介白素-2(IL-2，阿地介白素)、介白素4(IL-4)、介白素12(IL-12)及干擾素，其包括超過23種相關的亞型。其他細胞因子包括粒細胞集落刺激因子(CSF)(例如，非格司亭)及粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF或CSF 2)(例如，沙格司亭、namimulab)。其他免疫調節劑包括卡介苗、左旋咪唑，及奧曲肽；針對腫瘤抗原之單株抗體，諸如曲妥珠單抗及利妥昔單抗；及癌症疫苗，其誘導針對腫瘤的免疫反應。
此外，干擾參與腫瘤之生長及發展的特定分子之分子靶向藥物包括表皮生長因子(EGF)、轉化生長因子-α(TGFα)、TGFβ、調蛋白、胰島素樣生長因子(IGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)、角質細胞生長因子(KGF)、集落刺激因子(CSF)、促紅細胞生成素(EPO)、介白素-2(IL-2)、神經生長因子(NGF)、血小板衍生之生長因子(PDGF)、肝細胞生長因子(HGF)、血管內皮生長因子(VEGF)、血管生成素、表皮生長因子受體(EGFR)、人表皮生長因子受體2(HER2)、HER4、胰島素樣生長因子1受體(IGF1R)、IGF2R、成纖維細胞生長因子1受體(FGF1R)、FGF2R、FGF3R、FGF4R、血管內皮生長因子受體(VEGFR)、具有免疫球蛋白樣及表皮生長因子樣結構域2(Tie-2)的酪胺酸激酶、血小板衍生之生長因子受體(PDGFR)、Abl、Bcr-Abl、Raf、FMS樣酪胺酸激酶3(FLT3)、c-Kit、Src、蛋白激酶c(PKC)、原肌球蛋白受體激酶(TrK)、Ret、哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)、極光激酶、polo樣激酶(PLK)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、間質-上皮轉化因子(c-MET)、 細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)、Akt、細胞外信號調節激酶(ERK)、聚(ADP)核糖聚合酶(PARP)之抑制劑及類似物。
具體的分子靶向藥物包括選擇性雌激素受體調節劑，諸如他莫昔芬、托瑞米芬、氟維司群、及雷洛昔芬；抗雄激素，諸如比卡魯胺、尼魯米特、甲地孕酮及氟他胺；以及芳香化酶抑制劑，諸如依西美坦、阿那曲唑及來曲唑。其他具體分子靶向藥物包括能夠抑制信號轉導的藥物，諸如伊馬替尼、達沙替尼、尼洛替尼、曲妥珠單抗、吉非替尼、厄洛替尼、西妥昔單抗、拉帕替尼、帕尼單抗、及西羅莫司脂化；誘導細胞凋亡之藥物，諸如硼替佐米；阻斷血管生成劑，諸如貝伐單抗、索拉非尼及舒尼替尼；幫助免疫系統破壞癌細胞之藥物，諸如利妥昔單抗及阿崙單抗；及遞送毒性分子至癌細胞的單株抗體，諸如吉妥珠單抗奧唑米星、托西莫單抗、131I-托西莫單抗及替伊莫單抗。
生物活性
作為BTK抑制劑的化合物之活性可藉由多種方法來測定，該等方法包括體外及體內方法。以下體外試驗測定測試化合物抑制經FAM標記之底物(5-FAM-EEPLYWSFPAKKK-NH2)之BTK介導之磷酸化的能力。
可如下獲得純化之BTK(使用純系SBVC-1603_9P)。將編碼人類BTK之殘基382至659的cDNA序列選殖到載體pSXB4中。該構造設計與穀胱甘肽-S-轉移酶(GST)蛋白之框內翻譯融合以用於親和純化。衍生自該構造之融合蛋白中含有一種蛋白酶識別序列，以自GST親和標記物解放BTK。使用Bac-to-Bac®系統(Invitrogen)生成之高滴度桿狀病毒原料被用於在10升波袋中表現草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)Sf9細胞中之重組蛋白。藉由在穀胱甘肽瓊脂糖4B(GE Healthcare)上通過自細胞萃取物分離重組蛋白及藉由利用切斷前蛋白酶處理自GST親和標記物釋放BTK部分。進一步藉由尺寸排阻層析法(HiLoad 16/60 Superdex 200，GE Healthcare)，在含有20mM Hepes(pH 7.4)、50mM NaCl、10mM MgCl2、0.25mM TCEP及0.1mM EDTA的緩衝液中純化BTK重組蛋白。溶離份之純度係藉由SDS-PAGE進行評估及匯集峰值蛋白溶離份並使用Amicon Ultra-15離心過濾裝置(Millipore)濃縮。
化合物相對於BTK的抑制性質係使用黑色384孔板格式在緩衝液中測定，該緩衝液包含50mM Hepes、10mM NaCl、10mM MgCl2、0.2mM EDTA、0.01% Brij35®、1mM DTT及0.1mg/mL BSA，pH為7.3。在DMSO中使用針對11個資料點的2倍連續稀釋，製備測試化合物，將其添加至緩衝液中，使得每種稀釋液含有3%DMSO。為了啟動試驗，在各孔中組合5μL 3μM 5FAM-EEPLYWSFPAKKK-NH2(含於緩衝液中)、5μL經稀釋至測試化合物(3% DMSO含於緩衝液中)及含於緩衝液中之5μL 9nM BTK及150μM ATP。將反應混合物在室溫下培養60分鐘，然後藉由添加25μL 50mM EDTA中止。為了量化反應後經熒光標記之底物及產物，將測試板裝在Caliper LC-3000上，其藉由基於微流體的分離測量轉化的百分比。藉由將化合物濃度及相對標準IC50等式之抑制百分比的非線性曲線擬合，計算對應的IC50值及記錄為pIC50，即，-log(IC50)，其中IC50係在50%抑制下的莫耳濃度。
實例
下列實施例意圖係說明性及非限制性，並代表本發明之具體實施例。
獲得在以下實例中之許多化合物之1H核磁共振(NMR)譜。特徵化學位移(δ)係以自四甲基矽烷前傳之每百萬份中之份數給出，使用用於指定主要峰的常規縮寫，其包括s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、及br(寬峰)。以下縮寫用於普通溶劑：CDCl3(氘代氯仿)、DMSO-d 6 (氘代二甲基亞碸)、CD3OD(氘代甲醇)、CD3CN(氘代乙腈)及THF-d 8 (氘代四氫呋喃)。質譜(M+H)使用電噴霧電離(ESI-MS)或大氣壓化學電離(APCI-MS)中任一者記錄。
特別註明，某些製法及實例之產物係藉由以下純化：質量引發型HPLC(泵：WatersTM 2525；MS：ZQTM；軟體：MassLynxTM)、急驟層析法或製備型薄層層析法(TLC)。反相層析法通常在管柱(例如，GeminiTM 5μm的C18 110Å，AxiaTM，30×75mm，5μm)上，在酸性條件(「酸模式」)下利用分別含0.035%及0.05%三氟乙酸(TFA)之ACN及水流動相溶離，或在鹼性條件下(「鹼模式」)利用水及20/80(體積/體積)的水/乙腈的流動相(均 含有10mM NH4HCO3)溶離進行。製備型TLC通常係在矽膠60 F254板上進行。藉由層析單離後，除去溶劑，藉由在離心蒸發器(例如，GeneVacTM)、旋轉蒸發器、抽空燒瓶等中乾燥獲得產物。在惰性(例如，氮氣)或反應性(例如，H2)氛圍中之反應通常係在約1個大氣壓(14.7psi)的壓力下進行。
製備x1：(R)-3-(1-(吡咯啶-3-基氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步驟A：(R)-3-((3-氰基異喹啉-1-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
利用NaH(106mg，2.65mmol)處理0℃之含於NMP(4mL)中之(R)-3-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(496mg，2.65mmol)之混合物並攪拌1小時。接著，添加1-氯異喹啉-3-甲腈(500mg，2.65mmol)並在室溫下攪拌該反應混合物15分鐘及然後於微波反應器中在140℃下加熱15分鐘。將含有標題化合物之粗製反應混合物直接用於下一步驟中。
步驟B：(R)-3-((3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)異喹啉-1-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
將肼羧酸乙酯(1.104g，10.60mmol)添加至粗製(R)-3-((3-氰 基異喹啉-1-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。在175℃下加熱該反應混合物過夜及隨後冷卻並以EtOAc稀釋。利用鹽水洗滌有機相，經Na2SO4乾燥，及濃縮以獲得標題化合物，其直接用於下一步驟中。
步驟C：(R)-3-(1-(吡咯啶-3-基氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向粗製(R)-3-((3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)異喹啉-1-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯添加最少量之NMP及TFA(2mL)。在室溫下攪拌該溶液10分鐘並濃縮。藉由利用含於水中之15至22% ACN之梯度溶離之製備型HPLC(酸模式)純化粗製產物，以獲得標題化合物(229mg，29%經3個步驟後)。
製備x2：(S)-3-((3-氰基異喹啉-1-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
利用NaH(93mg，2.333mmol)處理0℃之含於NMP(2.5mL)中之(S)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(434mg，2.333mmol)之混合物並攪拌1小時。接著，添加1-氯異喹啉-3-甲腈(400mg，2.121mmol)並在室溫下攪拌該反應混合物15分鐘及然後於微波反應器中在140℃下加熱15分鐘。含有標題化合物之粗製反應混合物無需進一步純化進行使用。ESI-MS m/z[M+H]+ 339.4。
製備x3：(S)-3-(1-(吡咯啶-3-基胺基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步驟A：(S)-3-((3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)異 喹啉-1-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
向含有(S)-3-((3-氰基異喹啉-1-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之粗製反應混合物(717mg)添加NMP(2mL)及肼羧酸乙酯(883mg，8.484mmol)。在175℃下加熱該反應混合物過夜及隨後冷卻，以EtOAc稀釋，及利用NH4Cl水溶液洗滌。分離有機層及濃縮以獲得標題化合物，其直接用於下一步驟中。
步驟B：(S)-3-(1-(吡咯啶-3-基胺基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向粗製(S)-3-((3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯添加DCM(3mL)及TFA(1mL)。攪拌該混合物1小時並濃縮。藉由利用含於水中之5至30% ACN之梯度溶離之製備型HPLC(酸模式)純化該粗製產物，以獲得標題化合物(8mg)。
製備x4：1-(溴甲基)異喹啉-3-甲腈
步驟A：異喹啉-1-羧酸甲酯
在0℃下，向含於MeOH(150mL)中之異喹啉-1-羧酸(10g，57.74mmol)之溶液添加濃硫酸(15mL)。將該混合物加熱至65℃並在65℃下攪拌24小時。在冷卻至室溫後，將該反應混合物分配在DCM與飽和 NaHCO3水溶液之間。分離有機層及經Na2SO4乾燥，及在減壓下蒸發溶劑以獲得呈黃色油之標題化合物(11.2g，100%)。ESI-MS m/z[M+H]+ 188。
步驟B：1-(甲氧基羰基)異喹啉2-氧化物
在0℃下，向含於DCM(150mL)中之異喹啉-1-羧酸甲酯(11.2g，59.8mmol)之懸浮液添加3-氯過氧苯甲酸(15.5g，89.7mmol)。將該混合物加熱至室溫並在室溫下攪拌24小時。利用飽和NaHCO3水溶液中止反應，並利用DCM萃取混合物。分離有機層及經Na2SO4乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。藉由利用石油醚及EtOAc(1：1)溶離之矽膠層析純化該粗製產物，以獲得呈白色固體之標題化合物(9.5g，78%)。ESI-MS m/z[M+H]+ 204。
步驟C：3-氯異喹啉-1-羧酸甲酯
在100℃下加熱1-(甲氧基羰基)異喹啉2-氧化物(9.5g，46.75mmol)及POCl3(50mL)之混合物4小時。隨後冷卻該反應混合物並濃縮，藉由利用石油醚及EtOAc(15：1)溶離之矽膠層析純化該粗製產物，以獲得呈白色固體之標題化合物(5.1g，49%)。ESI-MS m/z[M+H]+ 222.
步驟D：(3-氯異喹啉-1-基)甲醇
向含於MeOH(50mL)中之3-氯異喹啉-1-羧酸甲酯(5.1g，23.0mmol)之溶液添加NaBH4(2.17g，57.5mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。利用飽和NH4Cl水溶液中止反應，及利用EtOAc萃取混合物。 分離有機層及經Na2SO4乾燥，及在減壓下蒸發溶劑以獲得呈黃色固體之標題化合物(3.94g，88%)。ESI-MS m/z[M+H]+ 194。
步驟E：1-(羥基甲基)異喹啉-3-甲腈
於微波反應器中，在氮氣氛圍下，在150℃下加熱含於DMF(15mL)中之(3-氯異喹啉-1-基)甲醇(1.0g，5.17mmol)、氰化鋅(672mg，5.68mmol)、Pd2(dba)3(190mg，0.21mmol)、XPhos(241mg，0.52mmol)之懸浮液1小時。隨後利用水稀釋該反應混合物及利用EtOAc萃取。分離有機層及經Na2SO4乾燥，及在減壓下蒸發溶劑。藉由利用石油醚及EtOAc(4：1)溶離之矽膠層析純化該粗製產物，以獲得呈黃色固體之標題化合物(330mg，34%)。ESI-MS m/z[M+H]+ 185.1。
步驟F：1-(溴甲基)異喹啉-3-甲腈
利用PBr3(0.814mL，0.814mmol)處理含於THF(0.8mL)中之1-(羥基甲基)異喹啉-3-甲腈(0.150g，0.814mmol)之懸浮液。在室溫下攪拌反應混合物2小時，隨後倒冰上並利用飽和NaHCO3水溶液中和。將該混合物加熱至室溫及利用EtOAc(20mL)萃取。分離有機相，經MgSO4乾燥，過濾，及真空中濃縮以獲得呈黃色固體之標題化合物。在高真空下乾燥該粗製產物及無需進一步純化進行使用(0.15g，75%)。ESI-MS m/z[M+H]+ 247.5。
製備x5：1-氯-8-氟異喹啉-3-甲腈
步驟A：2-溴-6-氟苯甲酸甲酯
歷時30分鐘向含於N,N-二甲基甲醯胺(250mL)中之2-溴-6-氟苯甲酸(50g，0.229mol)及碳酸鉀(31.6g，0.229mol)之溶液逐滴添加甲基碘(51.83g，0.365mol)。在室溫下攪拌反應混合物3.5小時。利用水(500mL)稀釋所得混合物及利用EtOAc(3×300mL)萃取。利用1M HCl水溶液(100mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾，及在減壓下濃縮以獲得標題化合物(53g，99.7%)。
步驟B：2-氟-6-乙烯基苯甲酸甲酯
在室溫下，向含於二噁烷及H2O(3：1，600mL)中之2-溴-6-氟苯甲酸甲酯(53g，0.228mol)及三氟(乙烯基)硼酸鉀(33.63g，0.251mol)之溶液添加Pd(dppf)Cl2(5g，6.84mmol)及碳酸鈉(69g，0.684mol)。於氮氣氛圍下，在100℃下加熱該反應混合物12小時。真空中濃縮該混合物，利用水稀釋，及利用EtOAc(3×200mL)萃取。利用鹽水洗滌合併的有機層，經無水Na2CO3乾燥，過濾，及濃縮。藉由利用梯度之EtOAc(1至100%)及PE溶離之管柱層析純化粗製產物，以獲得標題化合物(31.4g，76.5%)。1H NMR(400mHz,CDCl3)δ ppm 7.45-7.36(m,2H),7.03-7.02(m,1H),6.88-6.81(m,1H),5.77-5.73(m,1H),5.41-5.39(d,J=10.8Hz,1H),3.95(s,3H)。
步驟C：2-氟-6-甲醯基苯甲酸甲酯
在-78℃下，歷時30分鐘，向含於無水二氯甲烷(300mL)中之2-氟-6-乙烯基苯甲酸甲酯(31g，0.172mol)之溶液鼓泡入O3。接著，接著將氮氣鼓入該溶液直至其變成無色。將二甲基硫烷(84.13g，1.36mol)逐滴添加至該溶液，隨後使該溶液升溫至室溫並攪拌2小時。隨後，利用水(30mL)洗滌混合物並利用DCM(3×300mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥及濃縮。藉由利用梯度之EtOAc(10至100%)及PE溶離之管柱層析純化粗 製產物，以獲得標題化合物(21g，67%)。1H NMR(400mHz,CDCl3)δ ppm 10.01(s,1H),7.65-7.63(d,J=7.6Hz,1H),7.56-7.53(dd,J 1 =5.2Hz,J 2 =8.0Hz,1H),7.35-7.30(t,J=8.4Hz,1H),3.94(s,3H)。
步驟D：(Z)-2-氟-6-((5-側氧基-2-苯基噁唑-4(5H)-亞基)甲基)苯甲酸甲酯
分五個單獨的批次進行此步驟。就各批次而言，於微波反應器(100W，150psi)中，於氮氣氛圍下，在100℃下加熱含於乙酸酐(30mL)中之2-氟-6-甲醯基苯甲酸甲酯(3g，16.5mmol)、2-苯甲醯胺基乙酸(3.6,20mmol)及乙酸鈉(1.62g，19.7mmol)之溶液2小時。利用EtOAc(100mL)稀釋反應混合物並利用飽和Na2CO3水溶液洗滌。真空中濃縮合併的有機層，以獲得呈褐色固體之標題化合物，其無需進一步純化進行使用(15g)。ESI-MS m/z[M+H]+ 326.2。
步驟E：8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-3-羧酸甲酯
在100℃下，加熱含於乙酸酐(150mL)中之粗製(Z)-2-氟-6-((5-側氧基-2-苯基噁唑-4(5H)-亞基)甲基)苯甲酸甲酯(15g)及氫氧化鉀(2.58g，46mmol)之溶液2小時。真空中移除溶劑，及利用水(30mL)稀釋殘餘物。利用1M HCl水溶液(100mL)中和所得混合物並過濾。真空中乾燥固體，以獲得8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-3-羧酸(4g，ESI-MS m/z[M+H]+ 208.0)，其將如下所述轉化成甲酯。在減壓下濃縮濾液，以獲得粗製產物， 藉由利用梯度之EtOAc(30-100%)及PE溶離之管柱層析純化該粗製產物，以獲得第一批標題化合物(2g，19.6%)。ESI-MS m/z[M+H]+=222.1。
在0℃下，向含於MeOH(100mL)中之8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-3-羧酸(4g，19.3mmol)之溶液添加SOCl2(20mL)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘及然後加熱至回流持續5小時。隨後真空中濃縮反應混合物。藉由利用石油醚及乙酸乙酯(PE/EtOAc=1：1-1：2梯度)溶離之管柱層析純化粗製產物，以獲得第二批標題化合物(3g，80%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.19(s,1H),7.79-7.71(m,2H),7.42-7.38(m,2H),3.89(s,3H)。
步驟F：8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-3-甲醯胺
向含有NH3/MeOH(140mL)之容器添加8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-3-羧酸甲酯(5g，15mmol)。密封該容器並在室溫下攪拌該溶液30分鐘及然後加熱至回流持續2小時。真空中濃縮反應混合物以獲得標題化合物，其無需進一步純化進行使用(5g，85%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.26(s,1H),8.32(s,1H),7.92(s,1H),7.82-7.81(m,1H),7.61-7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.41-7.35(m,1H)。
步驟G：1-氯-8-氟異喹啉-3-甲腈
將含於POCl3(46.23g)中之8-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-3-甲醯胺(5g，5.5mmol)之溶液加熱至回流持續4小時及隨後進行真空中濃縮。藉由利用石油醚及乙酸乙酯(PE/EtOAc=5：1-2：1梯度)溶離之管柱層析純化粗製產物，以獲得標題化合物(3.2g，35%)。ESI-MS m/z[M+H]+ 207.1。
製備x6：1,7-二氯異喹啉-3-甲腈
步驟A：5-氯-2-乙烯基苯甲酸甲酯
於氮氣氛圍下，使含於二噁烷(150mL)及水(15mL)中之2-溴-5-氯苯甲酸甲酯(10g，40.08mmol)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(8.05g，60.12mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.64g，2.0mmol)及碳酸鈉(8.5g，80.16mmol)之經攪拌懸浮液回流8小時。在冷卻至室溫後，過濾該混合物，濃縮，及藉由利用石油醚及乙酸乙酯(PE/EtOAc=100：1-50：1梯度)溶離之管柱層析純化粗製產物，以獲得標題化合物(31.4g，76.4%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.80(d,J=2.0Hz,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.31-7.39(m,2H),5.57(d,J=17.6Hz,1H),5.31(d,J=10.8Hz,1H),3.83(s,3H)。
步驟B：5-氯-2-甲醯基苯甲酸甲酯
在-78℃下，歷時30分鐘，向含於無水DCM(250mL)中之5-氯-2-乙烯基苯甲酸甲酯(16.3g，82.89mmol)之溶液鼓入O3。接著，將氮氣鼓入該溶液直至其變成無色。逐滴添加二甲基硫烷(10.3g，165.79mmol)。將所得混合物加熱至室溫，攪拌2小時，及濃縮。藉由利用石油醚及乙酸乙酯(PE/EtOAc=40：1)溶離之矽膠管柱層析純化粗製產物，以獲得呈白色固體之標題化合物(10g，60%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 10.52(s,1H),7.89(d,J=2.0Hz,1H),7.84(d,J=8.0Hz,1H),7.55(dd,J=8.0Hz及2.0Hz,1H),3.93(s,3H)。
步驟C：7-氯-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-3-羧酸乙酯
在40℃下，歷時20分鐘向含於DMF(20mL)中之NaH(1.81g，30.3mmol)之經攪拌混合物添加含於DMF(60mL)中之5-氯-2-甲醯基苯 甲酸甲酯(5.0g，25mmol)及2-異氰基乙酸乙酯(2.85g，25mmol)之溶液。在20℃下攪拌反應混合物2小時。利用乙酸(10%)將其pH調整至7.0，並利用DCM(3×200mL)萃取混合物。合併有機層，利用鹽水(200mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，及濃縮。藉由利用石油醚及乙酸乙酯(PE/EtOAc=15：1-5：1梯度)溶離之矽膠管柱層析純化粗製產物，以獲得標題化合物(2.0g，31%)。ESI-MS m/z[M+H]+ 252.1。
步驟D：7-氯-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-3-甲醯胺
將7-氯-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-3-羧酸乙酯(580mg，2.30mmol)溶解於NH3/MeOH(4.0M，15mL)中，及在室溫下攪拌反應混合物過夜。真空中移除溶劑。利用石油醚洗滌所得之殘餘物並乾燥以獲得標題化合物(200mg，38%)。ESI-MS m/z[M+H]+ 223.1。
步驟E：1,7-二氯異喹啉-3-甲腈
將含於POCl3(10mL)中之7-氯-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-3-甲醯胺(550mg，2.46mmol)之溶液加熱至回流持續6小時。隨後，真空中移除溶劑及藉由利用石油醚及乙酸乙酯(PE/EA=30：1)溶離之管柱層析純化粗製產物，以獲得標題化合物(450mg，81.8%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.35(d,J=1.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.85(d,J=8.0Hz,1H),7.80(dd,J=1.6Hz及8.0Hz,1H)。
製備x7：1,8-二氯異喹啉-3-甲腈
步驟A：2-溴-6-氯苯甲酸甲酯
歷時10分鐘，向含於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之2-溴-6-氯苯甲酸(9.5g，0.041mol)及碳酸鉀(8.6g，0.061mol)之溶液逐滴添加甲基碘(11.2g，0.081mol)。在室溫下攪拌反應混合物3.5小時及隨後利用水(500mL)稀釋。利用EtOAc(3×300mL)反萃取水相。合併有機層，利用1M HCl水溶液(100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，及在減壓下濃縮以獲得標題化合物(10.0g，99.4%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.413(d,J=8Hz,1H),7.29(d,J=8Hz,1H),7.137(t,J=8Hz,1H),3.9(s,3H)。
步驟B：2-氯-6-乙烯基苯甲酸甲酯
在室溫下，向含於二噁烷及H2O(10：1,100mL)中之2-溴-6-氯苯甲酸甲酯(7.5g，0.03mol)及三氟(乙烯基)硼酸鉀(6.07g，0.045mol)之溶液添加Pd(dppf)Cl2(739mg，0.906mmol)及碳酸鈉(6.4g，0.06mol)。於氮氣氛圍下，在100℃下加熱該反應混合物12小時。隨後真空中濃縮混合物並利用水稀釋。利用EtOAc(3×100mL)萃取水相。合併有機層，利用鹽水洗滌，經無水Na2CO3乾燥，過濾，及濃縮。藉由利用梯度之EtOAc(0-90%)及PE溶離之管柱層析純化粗製產物，以獲得標題化合物(6.7g，85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.39-7.41(m,1H),7.22-7.26(m,2H),6.55-6.62(m,1H),5.68(d,J=17.2Hz,1H),5.31(d,J=11.2Hz,1H)。
步驟C：2-氯-6-甲醯基苯甲酸甲酯
在-78℃下，歷時30分鐘，向含於無水DCM(100mL)中之2-氯-6-乙烯基苯甲酸甲酯(6.7g，34mmol)之溶液鼓入O3。接著，將氮氣鼓入該溶液直至該溶液變成無色。逐滴添加二甲基硫烷(4.3g，68mmol)及將所得混合物加熱至室溫並攪拌2小時。隨後利用水(30mL)洗滌反應混合物及利用DCM(3×100mL)萃取。合併有機層，經Na2SO4乾燥，及濃縮。 藉由利用梯度之EtOAc(0-90%)及PE溶離之管柱層析純化粗製產物，以獲得標題化合物(3.8g，56%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.89(s,1H),7.728(d,J=7.2Hz,1H),7.606(d,J=8.0Hz,1H),7.489(t,J=8.0Hz,1H),3.95(s,3H)。
步驟D：8-氯-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-3-羧酸乙酯
在40℃下，歷時20分鐘向含於DMF(20mL)中之NaH(652.8mg，16.32mmol)之溶液添加含於DMF(5mL)中之2-氯-6-甲醯基苯甲酸甲酯(2.7g，13.6mmol)及2-異氰基乙酸乙酯(1.55g，13.6mmol)。在20℃下再攪拌反應混合物30分鐘。隨後利用EtOAc(100mL)稀釋反應混合物及利用飽和Na2CO3水溶液洗滌。真空中濃縮有機相。藉由利用梯度之EtOAc(0-90%)及PE溶離之管柱層析純化粗製產物，以獲得標題化合物(0.5g，15.6%)。ESI-MS m/z[M+H]+ 252.1。
步驟E：8-氯-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-3-甲醯胺
向含有NH3/MeOH(10mL)之容器添加8-氯-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-3-羧酸乙酯(500mg，1.99mmol)。密封該容器及在室溫下攪拌所得溶液1小時。隨後真空中濃縮反應混合物以獲得標題化合物，其無需進一步純化進行使用(0.5g，98%)。ESI-MS m/z[M+H]+ 223.1。
步驟F：1,8-二氯異喹啉-3-甲腈
將含於POCl3(10mL)中之8-氯-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-3-甲醯胺(0.5g，1.99mmol)之溶液加熱至回流持續4小時。隨後真空中濃縮反應混合物及藉由利用石油醚及乙酸乙酯(PE/EtOAc=5：1-2：1梯度)溶離之管柱層析純化粗製產物，以獲得標題化合物(200mg，40%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 223.1。
製備x8：1-氯-8-甲氧基異喹啉-3-甲腈
步驟A：2-溴-6-甲氧基苯甲酸甲酯
向含於DMF(300mL)中之2-溴-6-甲氧基苯甲酸(40g，0.176mol)之混合物添加K2CO3(24.8g，0.176mol)及CH3I(37g，0.264mol)。在室溫下攪拌混合物過夜。利用1M HCl水溶液中止反應及利用EtOAc(3×300mL)萃取混合物。有機相經MgSO4乾燥及真空中濃縮以獲得標題化合物(41g，99%)。
步驟B：2-甲氧基-6-乙烯基苯甲酸甲酯
在室溫下，向含於二噁烷及H2O(5：1,360mL)中之2-溴-6-甲氧基苯甲酸甲酯(30g，0.12mol)及三氟(乙烯基)硼酸鉀(18g，0.13mol)之混合物添加Pd(dppf)Cl2(2.63g，0.0036mol)及Na2CO3(25.4g，0.24mol)。於氮氣氛圍下，在100℃下加熱該反應混合物12小時。隨後真空中濃縮混合物，利用水稀釋，及利用EtOAc(3×100mL)萃取。合併有機層，利用鹽水洗滌，經無水Na2CO3乾燥，過濾，及濃縮。藉由利用梯度之石油醚(1-2%)及EtOAc溶離之管柱層析純化粗製產物，以獲得標題化合物(22g，95%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.33(t,J=8.0Hz,1H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),6.85(d,J=8.0Hz,1H),6.67(dd,J=11.0,17.4Hz,1H),5.75(d,J=17.4Hz,1H),5.35(d,J=11.0Hz,1H),3.93(s,3H),3.84(s,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 193。
步驟C：2-甲醯基-6-甲氧基苯甲酸甲酯
在-78℃下，歷時30分鐘向含於無水DCM(400mL)中之2-甲氧基-6-乙烯基苯甲酸甲酯(22g，0.11mol)之溶液鼓入O3。接著，將氮氣鼓入該溶液直至其變成無色。逐滴添加二甲基硫烷(20mL)添加及將所得混合物加熱至室溫並攪拌2小時。利用水(30mL)洗滌混合物及利用DCM(3×100mL)萃取水層。合併有機層，經Na2SO4乾燥，及濃縮。藉由利用梯度之EtOAc(0-90%)及PE溶離之管柱層析純化粗製產物，以獲得標題化合物(11.8g，53.6%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.97(s,1H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),3.98(s,3H),3.90(s,3H)。
步驟D：(Z)-2-甲氧基-6-((5-側氧基-2-苯基噁唑-4(5H)-亞基)甲基)苯甲酸甲酯
向含於乙酸酐(10mL)中之2-甲醯基-6-甲氧基苯甲酸甲酯(1.6g，8.24mmol)之溶液添加2-苯甲醯胺基乙酸(1.77g，9.88mmol)及NaOAc(810mg，9.88mmol)。於微波反應器中，在100℃下加熱混合物。將反應混合物分配在EtOAc(30mL)與H2O(50mL)之間。利用飽和Na2CO3水溶液(5×30mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，及濃縮以獲得標題化合物(7g)。ESI-MS m/z[M+H]+ 338.1。
步驟E：8-甲氧基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-3-羧酸甲酯
向含於MeOH(50mL)中之(Z)-2-甲氧基-6-((5-側氧基-2-苯基噁唑-4(5H)-亞基)甲基)苯甲酸甲酯(4.2g，12.45mmol)之溶液添加KOH(2.1g，37.35mmol)。將反應混合物加熱至回流持續1小時。隨後移除溶劑及將殘餘物分配在水(30mL)與EtOAc(20mL)之間。利用EtOAc(3×20mL)萃取水層。合併有機層，真空中濃縮，利用含於MeOH中之HCl之4M溶液調整至pH=3，及濃縮。藉由利用石油醚及乙酸乙酯(PE/EtOAc=5：1-1：1梯度)溶離之管柱層析純化所得褐色固體，以獲得標題化合物(1g，26.3%經2個步驟後)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.55(s,1H),7.58(t,1H,J=8.0Hz),7.12(d,1H,J=8.0Hz),6.97(d,1H,J=8.0Hz),6.67(s,1H),4.01(s,3H)。
步驟F：8-甲氧基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-3-甲醯胺
向含有NH3/MeOH(20mL)之容器添加8-甲氧基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-3-羧酸甲酯(800mg，3.43mmol)。密封該容器及在50℃下攪拌該溶液16小時。隨後真空中濃縮反應混合物以獲得標題化合物，其無需進一步純化進行使用(800mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.22(s,1H),7.80(s,1H),7.66(t,1H,J=8.0Hz),7.19-7.22(m,2H),7.09(d,J=8.0Hz,1H),3.85(s,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 219。
步驟G：1-氯-8-甲氧基異喹啉-3-甲腈
將含於POCl3(40mL)中之8-甲氧基-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-3-甲醯胺(800mg，3.66mmol)之溶液加熱至回流持續1小時。隨後真空中濃縮反應混合物以獲得標題化合物(660mg，82%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.98(s,1H),7.78(t,1H,J=8.0Hz),7.48(d,1H,J=8.0Hz),7.20(d,1H,J=8.0Hz),4.05(s,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 219。
實例1：(R)-3-(1-((1-甲基丙烯醯基吡咯啶-3-基)氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在0℃下，向含於DCM(3mL)中之(R)-3-(1-(吡咯啶-3-基氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(30mg，0.101mmol)之溶液添加2,6-二甲基吡啶(0.023mL，0.202mmol)接著添加甲基丙烯醯氯(21.10mg，0.202mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜，其導致起始物質之很少轉化。隨後利用過量2,6-二甲基吡啶及甲基丙烯醯氯處理反應混合物，攪拌30分鐘，及濃縮。利用MeOH處理殘餘物及藉由利用梯度之25-45% ACN水溶液溶離之製備型HPLC(酸模式)純化粗製產物，以獲得標題化合物之TFA鹽(6mg,16%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)(觀測到旋轉異構體)δ ppm 1.83(s,1.5 H),1.89(s,1.5H),2.10-2.75(m,2 H),3.50-4.24(m,4 H),5.10-5.40(m,2 H),6.14(d,J=12.38Hz,1 H),7.62-7.70(m,1 H),7.81(t,J=7.58Hz,1 H),7.98(s,1 H),8.01(d,J=8.08Hz,1 H),8.11-8.22(m,1 H),11.80(s,1 H),12.04(d,J=14.40Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 366.5。
實例2：(R)-3-(1-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在0℃下，向含於DCM(3mL)中之(R)-3-(1-(吡咯啶-3-基氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(11mg，0.037mmol)之溶液添加2,6-二甲基吡啶(5.80μL，0.050mmol)，接著添加丙烯醯氯(8.08μL，0.100mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜，形成白色固體。過濾該等固體並乾燥以獲 得標題化合物(4mg，23%)。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ ppm 2.22-2.51(m,2 H),3.09-3.17(m,1 H),3.68-3.91(m,2 H),3.94(br s,1 H),4.06(d,J=12.13Hz,1 H),5.60-5.76(m,1 H),5.98(br s,1 H),6.06(br s,1 H),7.47-7.62(m,1 H),7.62-7.74(m,1 H),7.79(d,J=7.58Hz,1 H),7.92(d,J=3.79Hz,1 H),8.15(d,J=8.08Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 352.0。
實例3：(R,E)-3-(1-((1-(丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在0℃下，向含於DCM(3mL)中之(R)-3-(1-(吡咯啶-3-基氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(30mg，0.101mmol)之溶液添加2,6-二甲基吡啶(0.016mL，0.136mmol)，接著添加(E)-丁-2-烯醯基氯(28.5mg，0.273mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜，其導致起始物質之很少轉化。隨後利用過量2,6-二甲基吡啶及(E)-丁-2-烯醯基氯處理反應混合物，攪拌30分鐘，及濃縮。利用MeOH中止反應及藉由利用梯度之25-45% ACN水溶液溶離之製備型HPLC(酸模式)純化粗製產物，以獲得標題化合物之TFA鹽(10mg，20%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)(觀測到旋轉異構體)δ ppm 1.81(d,J=1.52Hz,1.5H),1.86(d,J=1.52Hz,1.5H),2.19-2.70(m,2 H),3.59-4.11(m,4 H),6.14(m,0.5 H),6.22(m,0.5 H),6.27(dd,J=15.16Hz,1.77Hz,0.5 H),6.37(dd,J=15.16,1.77Hz,0.5 H),6.63-6.77(m,1 H),7.61-7.70(m,1 H),7.77-7.84(m,1 H),7.99(d,J=3.03Hz,1 H),8.02(d,J=9.09Hz,1 H),8.16(d,J=8.34Hz,1 H),11.80(br s,1 H),12.05(d,J=4.04Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 366.5。
實例4：N-(1-(3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)異喹啉-1-基)吡咯啶-3-基)丙烯醯胺
步驟A：(1-(3-氰基異喹啉-1-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯
於微波反應器中，在160℃下，加熱含於NMP(3mL)中之1-氯異喹啉-3-甲腈(438mg，2.322mmol)、吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(519mg，2.79mmol)及Et3N(0.653mL，4.64mmol)之混合物30分鐘。含有標題化合物之粗製反應混合物直接用於下一步驟中。
步驟B：3-(1-(3-胺基吡咯啶-1-基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向含有(1-(3-氰基異喹啉-1-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(786mg)之粗製反應產物添加含於NMP(5mL)中之肼羧酸乙酯(242mg，2.323mmol)。在175℃下加熱所得懸浮液過夜及隨後冷卻，利用MeOH稀釋，及過濾。使用利用梯度之20-45% ACN水溶液溶離之質量引發型HPLC(酸模式)，純化粗製產物。濃縮含產物之溶離份，以獲得標題化合物(117mg，17.0%經2個步驟後)。ESI-MS m/z[M+H]+ 297.5。
步驟C：N-(1-(3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)異喹啉-1-基)吡咯啶-3-基)丙烯醯胺
在0℃下，向含於DCM(3mL)中之(1-(3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)異喹啉-1-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(80mg，0.202mmol)之溶液添加2,6-二甲基吡啶(0.023mL，0.202mmol)，接著添加丙烯醯氯(0.033mL，0.404mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜及隨後濃縮並分配在EtOAc與水之間。有機相經Na2SO4乾燥，濃縮，及過濾。使用利用梯度之15-40% ACN水溶液溶離之質量引發型HPLC(酸模式)，純化粗製產物。濃縮含產物之溶離份以獲得標題化合物之TFA鹽(1mg，1.4%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 3.45(br s,1 H),3.61(br s,1 H),3.85(br s,1 H),4.03(br s,1 H),4.13(br s,1 H),4.28(br s,1 H),4.58(br s,1 H),5.67(br s,1 H),6.27(br s,2 H),7.56(br s,1 H),7.66(br s,2 H),7.82(br s,1 H),8.33(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 351.4。
實例5：(S)-3-(1-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步驟A：(S)-3-((3-氯異喹啉-1-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
在0℃下，向含於NMP(10mL)中之(S)-3-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.134g，6.06mmol)添加NaH(60%)(202mg，5.05mmol)。攪拌該混合物5分鐘及添加1,3-二氯異喹啉(1.000g，5.05mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5分鐘及然後於微波反應器中，在135℃下加熱30分鐘。利用水 (400mL)稀釋混合物及利用EtOAc(3×125mL)萃取。合併有機層，利用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，及真空中濃縮。藉由利用梯度之25-50% EtOAc己烷溶液溶離之矽膠層析純化粗製產物，以獲得標題化合物(5.29g，75%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.40(d,J=14.16Hz,9 H),2.12-2.34(m,2 H),3.42-3.58(m,3 H),3.69(td,J=12.33,4.64Hz,1 H),5.63-5.76(m,1 H),7.59(s,1 H),7.64(ddd,J=8.30,7.08,1.22Hz,1 H),7.81(td,J=7.57,1.46Hz,1 H),7.87-7.92(m,1 H),8.11-8.19(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H-第三丁基]+ 293.5。
步驟B：(S)-3-((3-氰基異喹啉-1-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
於微波反應器中，在160℃下，加熱含於DMF(36.3mL)中之(S)-3-((3-氯異喹啉-1-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(4.430g，12.70mmol)、氰化鋅(2.980g，25.40mmol)及Pd(PPh3)4(1.468g，1.27mmol)之溶液20分鐘。過濾反應混合物，利用水(400mL)稀釋及利用萃取EtOAc(2×100mL)。合併有機層，利用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，及真空中濃縮。藉由矽膠層析純化粗製產物，以獲得呈白色至淡黃色固體之標題化合物(3.570g，83%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.40(d,J=13.18Hz,9 H),2.23(d,J=11.23Hz,2 H),3.42-3.59(m,3 H),3.65-3.75(m,1 H),5.68-5.80(m,1 H),7.82-7.89(m,1 H),7.91-7.98(m,1 H),8.06(d,J=8.79Hz,1 H),8.21-8.30(m,2 H)；ESI-MS m/z[M+H-第三丁基]+ 284.6。
步驟C：(S)-3-((3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)異喹啉-1-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
於200mL高壓反應容器中，將(S)-3-((3-氰基異喹啉-1-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(4.670g，13.76mmol)、肼羧酸乙酯(7.160g，68.80mmol)、DBU(1.037mL，6.88mmol)及NMP(34.6mL)混合。在170℃下，加熱所得懸浮液過夜，及然後冷卻至室溫。添加碎冰及攪拌混合物。藉由真空過濾收集黃色沈澱物，利用額外之水洗滌，及45℃真空烘箱中乾燥過夜以獲得標題化合物，其無需進一步純化用於下一步驟中(5.47g)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.33-1.51(m,9 H),2.09-2.38(m,2 H),3.39-3.60(m,3 H),3.75(dd,J=12.20,4.88Hz,1 H),6.03-6.22(m,1 H),7.62-7.71(m,1 H),7.81(td,J=7.57,1.46Hz,1 H),7.95-8.05(m,1 H),8.11-8.29(m,2 H),11.78(s,1 H),12.03(br s,1 H)。
步驟D：(S)-3-(1-(吡咯啶-3-基氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向加入粗製(S)-3-((3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)異喹啉-1-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(5.47g)及二噁烷(27.5mL)之200mL圓底燒瓶添加4M HCl二噁烷溶液(13.76mL，55.1mmol)。在室溫下攪拌懸浮液，同時藉由HPLC定期監測。在完成時，真空中濃縮反應混合物，以獲得呈淺棕色粉末之標題化合物之HCl鹽，將其乾燥及無需進一步純化使用。ESI-MS m/z[M+H]+ 298.6。
步驟E：(S)-3-(1-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向含於DCM(48.1mL)中之(S)-3-(1-(吡咯啶-3-基氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮鹽酸鹽(4.29g)之懸浮液添加2,6-二甲基吡啶(3.19mL，27.4mmol)。在將該懸浮液冷卻至0℃時，逐滴添加丙烯醯氯(1.3mL，15.9mmol)。攪拌反應混合物15分鐘並歷時90分鐘加熱至室溫。添加額外的2,6-二甲基吡啶(1.68mL，14.43mmol)及丙烯醯氯(0.469mL，5.77mmol)，及攪拌該混合物直至HPLC指示反應完成。藉由真空過濾收集產物，利用DCM洗滌，並乾燥以獲得呈淡黃色固體之標題化合物(1.929g，39.9%經3個步驟後)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.16-2.43(m,2 H),3.58-3.73(m,1 H),3.74-3.91(m,2 H),4.10(dd,J=11.72,4.88Hz,1 H),5.60-5.74(m,1 H),6.10-6.25(m,2 H),6.53-6.73(m,1 H),7.62-7.69(m,1 H),7.77-7.85(m,1 H),7.95-8.05(m,2 H),8.17(d,J=8.30Hz,1 H),11.78(s,1H),12.03(d,J=13.18Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 352.6。
實例6：(S)-3-(1-(((1-丙烯醯基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步驟A：(S)-2-(((3-氰基異喹啉-1-基)胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
在0℃下，利用NaH(70.0mg，1.750mmol)處理含於NMP(4mL)中之(S)-2-(胺基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(350mg，1.750mmol)之混合物並攪拌1小時。接著，添加1-氯異喹啉-3-甲腈(300mg，1.591mmol) 並在室溫下攪拌該反應混合物15分鐘及然後於微波反應器中在140℃下加熱15分鐘。含有標題化合物之粗製反應混合物直接用於下一步驟中。
步驟B：(S)-2-(((3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
向含有(S)-2-(((3-氰基異喹啉-1-基)胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.561g)之粗製反應混合物添加肼羧酸乙酯(0.663g，6.36mmol)。在175℃下加熱該反應混合物過夜及隨後冷卻，以EtOAc稀釋，及利用飽和NH4Cl水溶液洗滌。分離水層與有機層。濃縮有機層以獲得標題化合物，其直接用於下一步驟中。
步驟C：(S)-3-(1-((吡咯啶-2-基甲基)胺基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向懸浮於DCM(3mL)中之粗製(S)-2-(((3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(653mg)添加TFA(2mL)。攪拌該混合物2小時及然後濃縮。藉由利用梯度之5-30% ACN水溶液溶離之製備型HPLC(酸模式)純化產物，以獲得標題化合物。
步驟D：(S)-3-(1-(((1-丙烯醯基吡咯啶-2-基)甲基)胺基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在0℃下，向含於DCM(3mL)中之(S)-3-(1-((吡咯啶-2-基甲 基)胺基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(50mg，0.161mmol)之溶液添加2,6-二甲基吡啶(0.056mL，0.483mmol)，接著添加丙烯醯氯(0.026mL，0.322mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘及然後真空中濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中及藉由利用梯度之15-40% ACN水溶液溶離之製備型HPLC(酸模式)純化產物，以獲得標題化合物之TFA鹽(10mg，17%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.08-2.25(m,4 H),3.53(dd,J=13.64,8.34Hz,1 H),3.58-3.71(m,1 H),3.79(t,J=8.34Hz,1 H),4.12(dd,J=13.39,3.79Hz,1 H),4.68(br s,1 H),5.84(d,J=9.85Hz,1 H),6.50-6.61(m,1 H),6.61-6.72(m,1 H),7.60-7.73(m,2 H),7.78(t,J=7.20Hz,1 H),7.86(d,J=7.83Hz,1 H),8.20(d,J=8.08Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 365.5。
實例7：(S)-3-(1-((1-丙烯醯基吡咯啶-2-基)甲氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步驟A：(S)-2-(((3-氰基異喹啉-1-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
在0℃下，利用Cs2CO3(345mg，1.060mmol)處理含於NMP(4mL)中之(S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(222mg，1.103mmol)之混合物並攪拌1小時。接著，添加1-氯異喹啉-3-甲腈(200mg，1.060mmol)，並在室溫下攪拌該反應混合物15分鐘及然後於微波反應器中在140℃下加熱15分鐘。含有標題化合物之粗製反應混合物，直接用於下一步驟中。
步驟B：(S)-2-(((3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)異喹啉-1-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
向含有(S)-2-(((3-氰基異喹啉-1-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.562g)之粗製反應混合物添加NMP(2mL)，接著添加肼羧酸乙酯(0.663g，6.36mmol)。在175℃下加熱該反應混合物過夜及隨後冷卻，以EtOAc稀釋，及利用鹽水洗滌。分離有機層，經Na2SO4乾燥，及濃縮以獲得標題化合物，其直接用於下一步驟中。
步驟C：(S)-3-(1-(吡咯啶-2-基甲氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向懸浮於DCM(1mL)中之粗製(S)-2-(((3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)異喹啉-1-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯添加TFA(1mL)。攪拌該混合物10分鐘及然後濃縮。藉由利用梯度之15-22% ACN水溶液溶離之製備型HPLC(酸模式)純化產物，以獲得標題化合物。
步驟D：(S)-3-(1-((1-丙烯醯基吡咯啶-2-基)甲氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在0℃下，向含於DCM(3mL)中之(S)-3-(1-(吡咯啶-2-基甲氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(50mg，0.161mmol)之溶液添加2,6-二甲基吡啶(0.056mL，0.482mmol)，接著添加丙烯醯氯(0.026mL，0.321mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘及然後濃縮。將殘餘物溶解於 MeOH及水中，及藉由利用梯度之30-50% ACN水溶液溶離之製備型HPLC(酸模式)純化產物，以獲得標題化合物之TFA鹽(14mg，24%)；ESI-MS m/z[M+H]+ 366.5。
實例8：(S)-3-(1-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)胺基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在0℃下，向含於DCM(3mL)中之(S)-3-(1-(吡咯啶-3-基胺基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(8mg，0.027mmol)之溶液添加2,6-二甲基吡啶(9.40μL，0.081mmol)，接著添加丙烯醯氯(4.39μL，0.054mmol)。攪拌該混合物30分鐘及濃縮。將殘餘物分散於水中及藉由利用梯度之5-30% ACN水溶液溶離之製備型HPLC(酸模式)純化產物，以獲得標題化合物之TFA鹽(2mg，21%)。ESI-MS m/z[M+H]+ 351.4。
實例9：(R)-3-(1-((1-丙烯醯基吡咯啶-2-基)甲氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步驟A：(R)-2-(((3-氰基異喹啉-1-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
在0℃下，攪拌含於NMP(4mL)中之(R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(444mg，2.206mmol)及Cs2CO3(719mg，2.206mmol)之混合物1小時。接著，添加1-氯異喹啉-3-甲腈(400mg，2.121mmol)及於微波反應器中在140℃下加熱該反應混合物15分鐘。添加額外之Cs2CO3(719mg，2.206mmol)。在140℃下加熱反應混合物1小時以獲得標題化合物，其直接用於下一步驟中。
步驟B：(R)-2-(((3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)異喹啉-1-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
向包含(R)-2-(((3-氰基異喹啉-1-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.749g)之粗製反應混合物添加NMP(2mL)及肼羧酸乙酯(0.883g，8.48mmol)。在175℃下加熱該反應混合物過夜及隨後冷卻，以EtOAc稀釋，利用飽和NH4Cl水溶液，接著水洗滌。分離有機層及濃縮以獲得標題化合物，其無需進一步純化進行使用。
步驟C：(R)-3-(1-(吡咯啶-2-基甲氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向粗製(R)-2-(((3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)異喹啉-1-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯添加DCM(3mL)，接著添加TFA(2mL)。在室溫下攪拌混合物2小時及真空中移除溶劑。藉由利用梯度之10-25% ACN水溶液溶離之製備型HPLC(酸模式)純化粗製產物，以獲得 標題化合物(10mg，1.5%經3個步驟後)。ESI-MS m/z[M+H]+ 312.4。
步驟D：(R)-3-(1-((1-丙烯醯基吡咯啶-2-基)甲氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在0℃下，向含於DCM(3mL)中之(R)-3-(1-(吡咯啶-2-基甲氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(10mg，0.032mmol)之溶液添加2,6-二甲基吡啶(0.011mL，0.096mmol)，接著添加丙烯醯氯(5.22μL，0.064mmol)。攪拌反應混合物30分鐘。隨後真空中移除溶劑及將殘餘物溶於MeOH中及藉由利用梯度之35-60% ACN水溶液溶離之製備型HPLC(酸模式)純化產物，以獲得標題化合物之TFA鹽(1.8mg，15%)。ESI-MS m/z[M+H]+ 366.4。
實例10：(S)-3-(1-((1-甲基丙烯醯基吡咯啶-3-基)胺基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在0℃下，向含於DCM(3mL)中之(S)-3-(1-(吡咯啶-3-基胺基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(13mg，0.044mmol)之溶液添加2,6-二甲基吡啶(0.015mL，0.132mmol)，接著添加甲基丙烯醯氯(6.88mg，0.066mmol)。在室溫下攪拌反應混合物若有，及隨後分配在水與DCM之間。分離有機相及真空中濃縮。藉由利用梯度之20-45% ACN水溶液溶離之製備型HPLC(酸模式)純化粗製產物，以獲得標題化合物之TFA鹽(0.5mg，2%)。ESI-MS m/z[M+H]+ 365.4。
實例11：(S)-3-(1-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步驟A：(S)-3-((3-氰基異喹啉-1-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
在0℃下，向含於DMF(6mL)中之(S)-3-((3-氰基異喹啉-1-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(235mg，0.694mmol)添加NaH(27.8mg，0.694mmol)及甲基碘(0.052mL，0.833mmol)。在攪拌下使反應混合物歷時2小時升溫至室溫，及隨後利用EtOAc稀釋及利用NH4Cl水溶液、水及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾，及濃縮。添加甲苯(2×5mL)及真空中移除，以獲得呈粗製殘餘物之標題化合物。
步驟B：(S)-3-(甲基(3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
向含於NMP(1mL)中之粗製(S)-3-((3-氰基異喹啉-1-基)(甲基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.245g)添加肼羧酸乙酯(0.289g，2.78mmol)。在175℃下加熱該反應混合物2天，及隨後冷卻，以EtOAc稀釋，及利用NH4Cl水溶液洗滌。分離有機相，乾燥，及濃縮。藉由HPLC純化粗製產物，以獲得標題化合物(91mg，32%經2個步驟後)。
步驟C：(S)-3-(1-(甲基(吡咯啶-3-基)胺基)異喹啉-3- 基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向含於DCM中之(S)-3-(甲基(3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(91mg，0.222mmol)添加TFA(1.5mL)。2小時之後，真空中移除溶劑以獲得標題化合物，其無需進一步純化進行使用。
步驟D：(S)-3-(1-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在0℃下，向含於DCM(10mL)中之粗製(S)-3-(1-(甲基(吡咯啶-3-基)胺基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(69mg)之溶液添加2,6-二甲基吡啶(0.077mL，0.667mmol)，接著添加丙烯醯氯(0.023mL，0.278mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜，及然後利用水中止。真空中移除溶劑及藉由製備型HPLC純化粗製產物以獲得標題化合物之TFA鹽(19mg，24%經2個步驟後)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)(觀測到旋轉異構體)δ ppm 1.99-2.20(m,1 H),2.20-2.40(m,1 H),3.06(s,1.5H),3.04(s,1.5H),3.15-3.25(m,0.5 H),3.30-3.47(m,1 H),3.50-3.64(m,0.5 H),3.65-3.75(m,0.5 H),3.80-3.90(m,0.5 H),3.98-4.06(m 0.5 H),4.22(dd,J=9.85,7.58Hz,0.5 H),4.63-4.92(m,1 H),5.66(ddd,J=19.58,10.23,2.53Hz,1 H),6.15(ddd,J=16.67,5.81,2.53Hz,1 H),6.49-6.72(m,1 H),7.47-7.68(m,1 H),7.68-7.81(m,1 H),7.89-8.03(m,2 H),8.16(d,J=8.59Hz,1 H),11.75(s,1 H),11.93(d,J=3.79Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 365.4。
實例12：(S)-3-(1-((1-甲基丙烯醯基吡咯啶-3-基)氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在0℃下，向含於NMP(3mL)中之(S)-3-(1-(吡咯啶-3-基氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(17mg，0.057mmol)之溶液添加2,6-二甲基吡啶(8.97μL，0.077mmol)，接著添加甲基丙烯醯氯(10.57μL，0.108mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜及隨後利用MeOH稀釋，及過濾。藉由利用梯度之25-50% ACN水溶液溶離之質量引發型HPLC(酸模式)純化粗製產物。濃縮含產物之溶離份以獲得標題化合物之TFA鹽(10mg，35%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.15-1.24(m,4 H),3.59-3.83(m,3 H),3.84-3.98(m,1 H),5.08(s,1 H),5.19(d,J=5.81Hz,1 H),5.28(s,1 H),6.02(d,J=15.16Hz,1 H),7.52-7.59(m,1 H),7.68(td,J=7.58,1.26Hz,1 H),7.78-7.93(m,2 H),8.06-8.20(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 366.4。
實例13：(S)-3-(1-(((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)氧基)甲基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步驟A：(S)-3-((3-氰基異喹啉-1-基)甲氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
向含於DCM(6mL)中之1-(溴甲基)異喹啉-3-甲腈(0.150g，0.607mmol)添加(S)-3-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.114g，0.607mmol)及AgOTf(0.016g，0.061mmol)。在室溫下攪拌懸浮液15分鐘及然後在45℃下加熱過夜。隨後冷卻反應混合物，吸附在二氧化矽上及利用梯度之0-5% MeOH的DCM溶液溶離。真空中濃縮富集之溶離份以獲得呈黃色殘餘物之標題化合物，其無需進一步純化進行使用(54.6mg，25.4%)。ESI-MS m/z[M+H-第三丁基]+ 298.6。
步驟B：(S)-3-(1-((吡咯啶-3-基氧基)甲基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在170℃下，加熱含於NMP(0.4mL)中之(S)-3-((3-氰基異喹啉-1-基)甲氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(54.6mg，0.154mmol)、肼羧酸乙酯(80mg，0.772mmol)及DBU(0.012mL，0.077mmol)之混合物過夜及然後過濾。藉由利用梯度之35-60% ACN水溶液溶離之質量引發型HPLC(酸模式)純化濾液中之產物。真空中濃縮含產物之溶離份，利用凈TFA(1mL)處理5分鐘，及再次真空中濃縮。將濃縮物分散於ACN/水(1：1)中及凍乾以獲得標題化合物(7.5mg，16%)。ESI-MS m/z[M+H]+ 312.6。
步驟C：(S)-3-(1-(((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)氧基)甲基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
將含於DCM(134μL)中之(S)-3-(1-((吡咯啶-3-基氧基)甲基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(7.5mg，0.024mmol)之懸浮液及2,6-二甲基吡啶(5.61μL，0.048mmol)冷卻至0℃。逐滴添加丙烯醯氯(3.91μL，0.048mmol)。在攪拌下，使反應混合物緩慢升溫至室溫過夜。隨後真空中濃縮反應混合物，在DMSO中復原，及藉由利用梯度之20-35% ACN水溶液溶離之質量引發型HPLC(酸模式)單離產物。合併含產物之溶離份，真空中濃縮及凍乾，以獲得標題化合物之TFA鹽(0.9mg，10%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 1.22-1.39(m,2 H),1.96-2.31(m,1 H),3.51(d,J=9.28Hz,1 H),3.57-3.88(m,2 H),5.15-5.29(m,3 H),5.70(ddd,J=16.96,10.62,1.71Hz,1 H),6.23(td,J=17.09,1.95Hz,1 H),6.45-6.63(m,1 H),7.74(d,J=7.32Hz,1 H),7.81(t,J=7.57Hz,1 H),7.85-7.96(m,1 H),7.97-8.12(m,1 H),8.30-8.47(m,3 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 366.5。
實例14：(S,E)-5-(1-((1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)氧基)異喹啉-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
步驟A：(S)-3-((3-氰基異喹啉-1-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
在0℃下，向含於NMP(10mL)中之(S)-3-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.906g，10.18mmol)添加NaH(0.339g，8.48mmol)。攪拌該混合物5分鐘及然後添加1-氯異喹啉-3-甲腈(1.6g，8.48mmol)。於微波反應器 中在160℃下加熱該反應混合物30分鐘及隨後利用水稀釋及利用EtOAc(2 x)萃取。有機相經Na2SO4乾燥及濃縮。藉由利用梯度之0-75% EtOAc的己烷溶液溶離之矽膠層析純化粗製產物，以獲得呈黃色固體之標題化合物(1.61g，55.9%)。ESI-MS m/z[M+H-第三丁基]+ 284.2。
步驟B：(S)-3-((3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)異喹啉-1-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
在160℃下將含於NMP(8mL)中之(S)-3-((3-氰基異喹啉-1-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.61g，4.74mmol)及肼羧酸乙酯(1.482g，14.23mmol)之混合物加熱過夜。利用EtOAc稀釋反應混合物及利用水(2 x)洗滌。利用EtOAc反萃取水層。合併有機層，經MgSO4乾燥，過濾，及真空中蒸發以獲得呈淺色油之標題化合物，其無需進一步純化進行使用。ESI-MS m/z[M+H-第三丁基]+ 342.3。
步驟C：(S)-3-(1-(吡咯啶-3-基氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
將粗製(S)-3-((3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)異喹啉-1-基)氧基)-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1g，1.258mmol)溶解於4N HCl的二噁烷溶液(0.315mL，1.258mmol)中並在室溫下攪拌30分鐘。真空中移除溶劑及在高真空下乾燥所得油，以獲得標題化合物，其無需進一步純化而使用。ESI-MS m/z[M+H]+ 298.3。
步驟D：(S,E)-5-(1-((1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶 -3-基)氧基)異喹啉-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
向含於DCM(3mL)中之(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽(23.40mg，0.141mmol)、(S)-3-(1-(吡咯啶-3-基氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(100mg，0.135mmol)及HATU(61.4mg，0.161mmol)之混合物添加Hünig氏鹼(0.070mL，0.404mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜及隨後利用EtOAc稀釋及利用水洗滌。產物保留在水層中，將其濃縮以提供殘餘物。藉由利用梯度之25-50% ACN水溶液溶離之製備型HPLC(鹼模式)純化粗製產物。藉由凍乾法移除溶劑以獲得標題化合物(26mg，47%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.33-2.44(m,1 H),2.44-2.53(m,1 H),2.55(s,3 H),2.60(s,3 H),3.53(d,J=6.06Hz,1 H),3.59(d,J=6.57Hz,1 H),3.72-3.91(m,1 H),3.91-4.00(m,2 H),4.14-4.18(m,1H),6.15(d,J=18.44Hz,1 H),6.65-6.89(m,2 H),7.58-7.69(m,1 H),7.73-7.83(m,1 H),7.90(d,J=3.03Hz,1 H),7.96(d,J=5.31Hz,1 H),8.21(d,J=7.33Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 409.5。
實例15：(S,E)-3-(1-((1-(丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)胺基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在0℃下，向含於DCM(10mL)中之(S)-3-(1-(吡咯啶-3-基胺基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(70mg，0.236mmol)之溶液添加2,6-二甲基吡啶(0.082mL，0.709mmol)，接著添加(E)-丁-2-烯醯基氯(0.027mL，0.283mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜。隨後利用水中止反應，及真空中移除溶劑，以獲得殘餘物。藉由利用梯度之20-45% ACN水溶液溶離之製備型HPLC(酸模式)純化粗製產物，以獲得標題化合物之TFA鹽(10mg，12%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)(觀測到旋轉異構體)δ ppm 1.82(dd,J=6.82,1.52Hz,1.5 H),1.86(dd,J=6.82,1.52Hz,1.5 H),1.93-2.14(m,1 H), 2.15-2.39(m,1 H),3.22-3.77(m,1 H),3.75-3.95(m,2.5 H),4.13(dd,J=9.98,7.20Hz,0.5 H),5.10-5.34(m,1 H),6.22-6.41(m,1 H),6.64-6.78(m,1 H),7.48-7.63(m,3 H),7.63-7.73(m,1 H),7.83(dd,J=7.83,3.03Hz,1 H),8.34(d,J=8.34Hz,1 H),11.67(d,J=1.77Hz,1 H),11.81(d,J=3.28Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 365.4。
實例16：(S)-3-(8-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)氧基)-1,7-萘啶-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步驟A：(S)-3-((6-溴-1,7-萘啶-8-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
在0℃下，向含於N-甲基-2-吡咯啶酮(16mL)中之(S)-3-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(890mg，4.75mmol)添加NaH(60%)(158.4mg，3.96mmol)。攪拌該混合物5分鐘。接著，添加1,3-二溴異喹啉(1139mg，3.96mmol)並在室溫下攪拌該反應混合物5分鐘及然後於微波反應器中在135℃下加熱30分鐘及在160℃下再加熱30分鐘。隨後利用水稀混合物及利用EtOAc(2 x)萃取。分離有機相，經Na2SO4乾燥，及濃縮。藉由利用梯度之0-75% EtOAc的己烷溶液歷時45分鐘溶離之矽膠層析純化粗製產物，以獲得標題化合物(1.3g，70%來自兩個批次)。
步驟B：(S)-3-((6-氰基-1,7-萘啶-8-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
利用氮氣使含於DMSO(9mL)中之(S)-3-((6-溴-1,7-萘啶-8-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1400mg，3.55mmol)、氰化鋅(834mg，7.1mmol)及N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺(0.106mL，0.71mmol)之溶液脫氣5分鐘。添加氧雜蒽膦(Xantphos)(206mg，0.355mmol)及Pd2(dba)3(325mg，0.355mmol)及於微波反應器中在160℃下加熱混合物15分鐘。利用EtOAc稀釋反應混合物及利用水(2 x)洗滌。分離有機層及真空中濃縮。藉由矽膠層析純化粗製產物以獲得呈黃色固體之標題化合物(181mg，15%)。
步驟C：(S)-3-((6-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,7-萘啶-8-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
在175℃下加熱含於NMP(5mL)中之(S)-3-((6-氰基-1,7-萘啶-8-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(181mg，0.532mmol)及肼羧酸乙酯(277mg，2.66mmol)之懸浮液過夜。隨後利用MeOH稀釋反應混合物並過濾。使用利用梯度之25-50% ACN水溶液溶離之質量引發型HPLC(酸模式)純化粗製產物。收集含產物之溶離份並濃縮以獲得呈黃色膜之標題化合物之TFA鹽(100mg，47.2%)。
步驟D：(S)-3-(8-(吡咯啶-3-基氧基)-1,7-萘啶-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向懸浮於二噁烷(10mL)中之(S)-3-((6-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,7-萘啶-8-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(100mg，0.251mmol)添加4M HCl的二噁烷溶液(0.251mL，1.004mmol)。攪拌反應混合物30分鐘並濃縮，以獲得標題化合物之HCl鹽(74mg，88%)。將此物質直接用於下一步驟中。
步驟E：(S)-3-(8-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)氧基)-1,7-萘啶-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在0℃下，向含於DMSO(3mL)中之(S)-3-(8-(吡咯啶-3-基氧基)-1,7-萘啶-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(74.0mg，0.248mmol)之溶液添加2,6-二甲基吡啶(0.030mL，0.258mmol)，接著添加丙烯醯氯(65.4mg，0.724mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜及隨後利用MeOH稀釋及經由PTFE膜過濾。使用利用梯度之15-30% ACN水溶液溶離之質量引發型HPLC(酸模式)單離包含於濾液中之產物。濃縮含產物之溶離份以獲得標題化合物之TFA鹽(14mg，12%來自兩個批次)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.34-2.58(m,2 H),3.76-3.99(m,2 H),3.99-4.11(m,1 H),4.16(dd,J=12.25,4.42Hz,1 H),5.64-5.85(m,1 H),6.19(br s,1 H),6.29(ddd,J=16.80,3.66,2.02Hz,1 H),6.52-6.76(m,1 H),7.82(dd,J=8.21,4.17Hz,1 H),8.00-8.15(m,1 H),8.44(d,J=8.59Hz,1 H),8.95(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 353.3。
實例17：(S)-3-(8-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)胺基)-1,7-萘啶-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步驟A：(S)-3-((6-溴-1,7-萘啶-8-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三 丁酯
在0℃下，向含於N-甲基-2-吡咯啶酮(12mL)中之(S)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.776g，4.17mmol)添加NaH(0.139g，3.47mmol)。攪拌該混合物5分鐘。接著，添加6,8-二溴-1,7-萘啶(1g，3.47mmol)並在室溫下攪拌該反應混合物5分鐘及然後於微波反應器中在135℃下加熱30分鐘。利用水稀釋反應混合物及利用EtOAc(2 x)萃取。合併有機層，經Na2SO4乾燥，及濃縮。使用利用梯度之0-75% EtOAc的己烷溶液歷時45分鐘溶離之二氧化矽管柱層析純化粗製產物，以獲得呈黃色固體之標題化合物(1.3g，95%)。
步驟B：(S)-3-((6-氰基-1,7-萘啶-8-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
利用氮氣使含於NMP中之(S)-3-((6-溴-1,7-萘啶-8-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1141mg，2.9mmol)、氰化鋅(681mg，5.80mmol)及N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺(87μL，0.580mmol)之溶液脫氣5分鐘。添加氧雜蒽膦(168mg，0.290mmol)及Pd2dba3(266mg，0.290mmol)及於微波反應器中在160℃下加熱混合物10分鐘。隨後利用EtOAc稀釋反應混合物。利用水(2 x)洗滌有機相，乾燥，及真空中濃縮。藉由利用梯度之45-70% ACN水溶液溶離之製備型HPLC(酸模式)純化粗製產物，以獲得呈黃色固體之標題化合物(175mg，17.8%)。
步驟C：(S)-3-((6-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
向含於NMP(1.5mL)中之(S)-3-((6-氰基-1,7-萘啶-8-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(210mg，0.619mmol)添加肼羧酸乙酯(258mg，2.475mmol)。在175℃下加熱該反應混合物2天及然後冷卻，以EtOAc稀釋，及利用NH4Cl水溶液洗滌。乾燥有機相及濃縮。藉由利用梯度之35-60% ACN水溶液溶離之製備型HPLC(酸模式)純化粗製產物，以獲得標題化合物(80mg，33%)。
步驟D：(S)-3-(8-(吡咯啶-3-基胺基)-1,7-萘啶-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
利用TFA(1.5mL)處理含於DCM(3mL)中之(S)-3-((6-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,7-萘啶-8-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(80mg，0.201mmol)之混合物2小時。真空中移除溶劑以獲得標題化合物，其無需進一步純化用於下一步驟中。
步驟E：(S)-3-(8-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)胺基)-1,7-萘啶-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在0℃下，向含於DCM(3mL)中之(S)-3-(8-(吡咯啶-3-基胺基)-1,7-萘啶-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(36mg，0.121mmol)之溶液添加2,6-二甲基吡啶(0.042mL，0.363mmol)，接著添加丙烯醯氯(0.015mL，0.182mmol)。在室溫下反應混合物攪拌過夜。隨後利用水中止反應及真空中濃縮該混合物。藉由利用梯度之15-40% ACN水溶液溶離之製備型HPLC(酸模式)純化粗製產物，以獲得標題化合物之TFA鹽(16mg，38%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)(觀測到旋轉異構體)δ ppm 1.94-2.30(m,2 H),3.20-3.50(m,1.5 H),3.51-3.67(m,1 H),3.72-3.91(m,1 H),4.05(dd,J=9.85,7.07Hz,0.5 H),4.99-5.25(m,1 H),5.60(ddd,J=16.11,10.29,2.40Hz,1 H),6.00-6.16(m,1 H),6.43-6.65(m,1 H),7.47(d,J=3.79Hz,1 H),7.65(ddd,J=8.27,4.23,1.39Hz,1 H),7.73-7.88(m,1 H),8.23(dt,J=8.34,1.77Hz,1 H),8.74(dt,J=4.29,1.52Hz,1 H),11.66(s,1 H),11.83(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 352.4。
實例18：(S)-3-(1-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)氧基)-7-氟異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步驟A：(S)-3-((3-氯-7-氟異喹啉-1-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
在0℃下，於氮氣下向含於THF(20mL)中之(S)-3-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.56g，8.3mmol)之溶液添加NaH(0.33g，8.3mmol)。將該混合物加熱至室溫歷時30分鐘及添加1,3-二氯-7-氟異喹啉(0.9g，4.17mmol)。在室溫下，攪拌所得混合物10小時。隨後利用EtOAc(100mL)稀釋混合物，利用飽和NH4Cl水溶液(100mL)中止，及利用EtOAc(3×100mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥及濃縮。藉由利用石油醚及乙酸乙酯(PE/EtOAc=50：1-10：1梯度)溶離之管柱層析純化粗製產物，以獲得標題化合物(1.1g，72%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00-7.98(m,1H),7.82-7.80(m,2H),7.62(s,1H),5.67-5.63(d,J=16Hz,1H),3.69-3.66(m,1H),3.53-3.487(m,3H),2.30-2.22(m,2H),1.41-1.39(d,J=10.8Hz,2H)。
步驟B：(S)-3-((3-氰基-7-氟異喹啉-1-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸 第三丁酯
在N2下，向含於DMF(10mL)中之(S)-3-((3-氯-7-氟異喹啉-1-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1g，2.73mmol)之溶液添加Zn(CN)2(0.64g，5.46mmol)及Pd(PPh3)4(0.316g，0.273mmol)。於微波反應器中在160℃下加熱混合物30分鐘及隨後分配在EtOAc(50mL)與水(50mL)之間。利用EtOAc(3×50mL)反萃取水相及合併有機層及利用飽和NaCl水溶液(3×50mL)洗滌及真空中濃縮。藉由利用石油醚及乙酸乙酯(PE/EtOAc=20：1-5：1梯度)溶離之管柱層析純化粗製產物，以獲得標題化合物(0.65g，65%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.28(s,1H),8.19-8.16(dd,J 1 =5.2Hz,J 2 =3.6Hz,1H),7.97-7.95(m,2H),5.73-5.69(d,J=16Hz,1H),3.71-3.67(m,1H),3.58-3.50(m,3H),2.25-2.24(d,J=4Hz,2H),1.42-1.39(d,J=12Hz,9H)。
步驟C：(S)-3-((7-氟-3-(肼基(亞胺基)甲基)異喹啉-1-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
向含於MeOH(5mL)中之(S)-3-((3-氰基-7-氟異喹啉-1-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(400mg，1.12mmol)之混合物添加NH2NH2．H2O(5mL)。將反應混合物加熱至回流持續2小時。隨後移除溶劑以獲得呈白色固體之標題化合物，其無需純化用於下一步驟中(450mg，100%)。ESI-MS m/z[M+H]+ 390。
步驟D：(S)-3-((7-氟-3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3- 基)異喹啉-1-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
在N2下，向含於二噁烷(10mL)中之(S)-3-((7-氟-3-(肼基(亞胺基)甲基)異喹啉-1-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.45g，1.12mmol)之溶液添加CDI(0.72g，2.24mmol)。將混合物加熱至回流持續2小時及隨後真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製產物以獲得標題化合物(70mg，40%)。ESI-MS m/z[M+H-Boc]+ 316。
步驟E：(S)-3-(7-氟-1-(吡咯啶-3-基氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在室溫下，攪拌含於HCl/EtOAc(5mL)中之(S)-3-((7-氟-3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)異喹啉-1-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(70mg，0.15mmol)之溶液30分鐘。隨後真空中濃縮混合物以獲得標題化合物，其無需進一步純化用於下一步驟中(60mg，100%)。ESI-MS m/z[M+H]+ 316。
步驟F：(S)-3-(1-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)氧基)-7-氟異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向含於DCM(10mL)中之(S)-3-(7-氟-1-(吡咯啶-3-基氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(60mg，1.61mmol)添加2,6-二甲基吡啶(51mg，0.475mmol)。將混合物冷卻至-40℃。添加丙烯醯氯(17mg，0.20mmol)及歷時30分鐘將該混合物加熱至0℃。隨後利用MeOH(5mL)中止反應及真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC純化粗製產物以獲得標題化合 物(16.4mg，27%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.06(s,1H),11.82(s,1H),8.17-8.13(t,J=8Hz,1H),8.05(s,1H),7.88-7.85(d,J=12Hz,1H),7.78-7.76(t,J=8Hz,1H),6.50-6.70(m,1H),6.19-6.13(m,2H),5.73-5.67(dd,J 1 =12Hz,J 2 =4Hz,1H),4.11-4.08(m,0.5H),3.87-3.82(m,2H),3.69-3.65(m,1.5H),2.38-2.25(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 370。
實例19：3-(1-(((3R,4S)-1-丙烯醯基-4-甲基吡咯啶-3-基)氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮及3-(1-(((3S,4R)-1-丙烯醯基-4-甲基吡咯啶-3-基)氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(鏡像異構物之混合物)
步驟A：反式-3-((3-氯異喹啉-1-基)氧基)-4-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
向25mL微波瓶添加N-甲基-2-吡咯啶酮(10.00mL)及反式-3-羥基-4-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.118g，5.55mmol)。於氮氣氛圍下將混合物冷卻至0℃。向該混合物分部分添加NaH(60%懸浮液含於礦物油中，0.202g，5.05mmol)。5分鐘之後，使該混合物升溫至室溫並攪拌10分鐘。接著，添加1,3-二氯異喹啉(1g，5.05mmol)及於微波反應器中在135℃下加熱反應混合物30分鐘。隨後利用水(100mL)稀釋反應混合物及利用EtOAc(3×100mL)萃取。合併有機層，利用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，及在二氧化矽上濃縮。藉由利用梯度之5-50%庚烷的EtOAc溶液溶離之急驟管柱層析(SiO2)純化粗製產物，以獲得呈白色固體之標題化合物(1.066g，58.2%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.16(d,3 H),1.48(s,9 H),2.60(br s, 1 H),3.23(br s,1 H),3.49(br s,1 H),3.74(br s,1 H),3.94(br s,1 H),5.38(br s,1 H),7.23-7.32(m,1 H),7.51(ddd,1 H),7.61-7.71(m,2 H),8.17(d,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 307.6。
步驟B：反式-3-((3-氰基異喹啉-1-基)氧基)-4-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
於微波反應器中在160℃下加熱反式-3-((3-氯異喹啉-1-基)氧基)-4-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1g，2.76mmol)、氰化鋅(0.647g，5.51mmol)、Pd(PPh3)4(0.318g，0.276mmol)及DMF(7.83mL)之混合物20分鐘。隨後將反應混合物溶於EtOAc(100mL)中，利用鹽水(50mL)及水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥及在矽膠上濃縮。藉由利用5-50%梯度之庚烷的EtOAc溶液溶離之急驟管柱層析(SiO2)純化粗製產物，以獲得呈白色固體之標題化合物(0.796g，82%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.17(d,3 H),1.41-1.54(m,9 H),2.60(br s,1 H),3.26(br s,1 H),3.45-3.65(br s,1 H),3.74(br s,1 H),3.93(dd,1 H),5.40(dt,1 H),7.67-7.87(m,4 H),8.27(d,1 H)；ESI-MS m/z[M+H-第三丁基]+ 298.6。
步驟C：反式-3-甲基-4-((3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)異喹啉-1-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
於密閉小瓶中，於氮氣氛圍下在170℃下加熱含於N-甲基-2-吡咯啶酮(5.6mL)中之反式-3-((3-氰基異喹啉-1-基)氧基)-4-甲基吡咯啶-1-羧 酸第三丁酯(790mg，2.235mmol)、肼羧酸乙酯(1164mg，11.18mmol)及DBU(168μL，1.118mmol)之混合物16小時。使反應混合物冷卻至室溫並倒入冰水上，形成淡黃色沈澱。冰融化後(總體積為100mL)，過濾固體並乾燥以獲得呈淡黃色固體之標題化合物(647mg，70.3%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.12(d,3 H),1.40(d,9 H),3.11(d,1 H),3.70(dd,2H),3.86-4.04(m,2 H),5.70-5.80(1H,m),7.68(t,1 H),7.81(t,1 H),7.98(s,1H),8.02(d,1 H),8.18(d,1 H),11.79(s,1 H),12.03(d,1 H)；ESI-MS m/z[M+H-Boc]+ 312.7。
步驟D：3-(1-((反式-4-甲基吡咯啶-3-基)氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
攪拌反式-3-甲基-4-((3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)異喹啉-1-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.640g，1.555mmol)及HCl的1,4-二噁烷溶液(3.8mL，15.55mmol)之混合物30分鐘，形成芥末色的沈澱。過濾該沈澱，利用乙醚洗滌並乾燥，以獲得標題化合物之HCl鹽(0.550g，定量產量)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.19(d,3 H),2.68-2.74(m,1 H),3.03(dd,1 H),3.27-3.60(m,3 H),3.86(dd,1 H),5.73-5.85(m,1 H),7.69(t,1 H),7.78-7.90(m,1 H),8.02(s,1 H),8.04(d,1H),8.21-8.30(m,1 H),9.48(br s,1 H),9.67(br s,1 H),11.8(s,0.5H),12.01(s,0.5H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 312.6。
步驟E：3-(1-(((3R,4S)-1-丙烯醯基-4-甲基吡咯啶-3-基)氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮及3-(1-(((3S,4R)-1-丙烯醯基-4-甲基吡咯啶-3-基)氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(鏡像異構物之混合物)
將含於DCM(13mL)中之3-(1-((反式-4-甲基吡咯啶-3-基)氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮HCl鹽(0.55g，1.58mmol)及2,6-二甲基吡啶(0.37mL，3.16mmol)之懸浮液冷卻至0℃。添加丙烯醯氯(0.26 mL，3.16mmol)及攪拌反應混合物10分鐘，形成淡黃色沈澱。利用NaHCO3水溶液(15mL)中止反應，並過濾混合物。收集沈澱，利用DCM(2×5mL)及水(2×5mL)洗滌及乾燥以獲得呈白色固體之標題化合物(鏡像異構物之混合物)(300mg，52%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.15(d,J=6.83Hz,3 H),2.53-2.65(m,1 H),3.25-3.45(1H,m),3.55(ddd,1 H),3.81-4.03(m,1 H),4.20(1H,ddd),5.65(ddd,1 H),5.73-5.88(m,1 H),6.15(ddd,J=16.84,9.76,2.20Hz,1 H),6.60(1H,ddd),7.67(td,J=7.32,3.42Hz,1 H),7.81(t,J=7.57Hz,1 H),7.93-8.08(m,2 H),8.19(d,J=8.30Hz,1 H),11.79(br s,1 H),12.03(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 366。
實例20：3-(1-(((3R,4S)-1-丙烯醯基-4-甲基吡咯啶-3-基)氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
使用利用CO2、IPA及0.1%二乙胺溶離之對掌性超臨界流體層析(SFC)，分離實例19之鏡像異構物。在SFC分離期間，以與標題化合物之1：1之比例形成二乙胺加成物。經由製備型HPLC進一步純化獲得呈白色固體之標題化合物(22mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.10(d,3 H),2.45-2.58(m,1 H),3.20(dd,1 H),3.54(dd,1 H),3.76(dd,1 H),3.89-4.08(m,1 H),5.51-5.67(m,1 H),5.67-5.78(m,1 H),6.08(ddd,1 H),6.50(dd,1 H),7.60(td,1 H),7.74(t,1 H),7.88-8.01(m,2 H),8.12(d,1 H),11.73(s,1 H),11.96(d,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 366.6。
實例21：3-(1-(((3S,4R)-1-丙烯醯基-4-甲基吡咯啶-3-基)氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
使用利用CO2、IPA及0.1%二乙胺溶離之對掌性SFC，分離實例19之鏡像異構物。在SFC分離期間，以與標題化合物之1：1之比例形成二乙胺加成物。經由製備型HPLC進一步純化獲得呈白色固體之標題化合物(24mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.08(3H,d),2.55-2.65(m,1 H),3.20(dd,1 H),3.54(dd,1 H),3.76(dd,1 H),3.89-4.08(m,1 H),5.54-5.76(m,2 H),6.09(ddd,1 H),6.50(dd,1 H),7.60(td,1 H),7.74(t,1 H),7.87-8.01(m,2 H),8.12(d,1 H),11.73(s,1 H),11.96(d,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 366.6。
實例22：(S)-3-(1-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)氧基)-8-氟異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步驟A：(S)-3-((3-氰基-8-氟異喹啉-1-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
在0℃下，向含於THF(50mL)中之(S)-3-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(2.18g，12mmol)之溶液添加NaH(0.464g，12mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘。接著，添加1-氯-8-氟異喹啉-3-甲腈(1.6g，8mmol)及將反應混合物加熱至室溫並攪拌4小時。隨後利用H2O(20mL)中止反應， 及利用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。合併有機層及真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製產物以獲得標題化合物(1g，60%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.72(s,2H),7.61-7.59(d,J=8Hz,1H),7.38-7.32(t,J=12Hz,1H),5.8(s,1H),3.75-3.59(m,4H),2.29-2.28(d,J=4Hz,2H)。
步驟B：(S)-3-((8-氟-3-(肼基(亞胺基)甲基)異喹啉-1-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
向含於MeOH(15mL)中之(S)-3-((3-氰基-8-氟異喹啉-1-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(600mg，1.61mmol)之混合物添加NH2NH2．H2O(10mL)及將所得混合物加熱至回流持續2小時。真空中移除溶劑以獲得呈白色固體之標題化合物，其無需進一步純化進行使用(500mg)。
步驟C：(S)-3-((8-氟-3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)異喹啉-1-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
向含於二噁烷(10mL)中之(S)-3-((8-氟-3-(肼基(亞胺基)甲基)異喹啉-1-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(500mg，1.12mmol)之混合物添加CDI(362mg，2.24mmol)及將所得混合物加熱至回流持續2小時。真空中濃縮反應混合物以獲得粗製產物，藉由製備型HPLC純化其以獲得標題化合物(220mg，47.4%)。ESI-MS m/z[M+H-Boc]+ 316。
步驟D：(S)-3-(8-氟-1-(吡咯啶-3-基氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在室溫下，攪拌含於HCl/EtOAc(4M，10mL)中之(S)-3-((8-氟-3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)異喹啉-1-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(90mg，0.224mmol)之溶液2小時。隨後真空中濃縮混合物以獲得標題化合物之HCl鹽(80mg，100%)。
步驟E：(S)-3-(1-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)氧基)-8-氟異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向含於DCM(5mL)中之(S)-3-(8-氟-1-(吡咯啶-3-基氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮鹽酸鹽(80mg，0.22mmol)之混合物添加2,6-二甲基吡啶(70mg，0.6mmol)。將混合物冷卻至-40℃。添加丙烯醯氯(25mg，0.28mmol)及歷時30分鐘將反應混合物加熱至0℃。利用MeOH(5mL)中止反應及真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC純化粗製產物以獲得標題化合物(43mg，54%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.07(s,1H),11.88(s,1H),8.01(s,1H),7.85-7.83(d,J=8Hz,1H),7.78-7.76(t,J=4Hz,1H),7.39(m,1H),6.67-6.64(m,1H),6.19-6.14(m,2H),5.72-5.66(m,1H),4.06(m,0.5H),3.85-3.58(m,3.5H),2.29-2.25(m,2H)。
實例23：(S)-3-(1-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)胺基)-8-氟異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步驟A：(S)-3-((3-氰基-8-氟異喹啉-1-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
在室溫下，向含於NMP(5mL)中之1-氯-8-氟異喹啉-3-甲腈(0.8g，3.88mmol)及Et3N(0.78g，7.76mmol)之懸浮液添加(S)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.87g，4.66mmol)。於微波反應器中在160℃下加熱所得混合物30分鐘。利用水中止反應及利用EtOAc(3×30mL)萃取混合物。有機相經Na2SO4乾燥及真空中濃縮。藉由利用乙酸乙酯及石油醚(EtOAc/PE=1：50-1：9梯度)在矽膠上溶離之管柱層析純化粗製產物，以獲得標題化合物(1.12g，81%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.56-7.52(m,1H),7.44-7.42(d,1H,J=8.0Hz),7.29(s,1H),7.21-7.18(m,1H),6.47-6.43(m,1H),4.73(br s,1H),3.77-3.72(dd,J 1 =6.4Hz,J 2 =11.6Hz,1H),3.48-3.19(m,3H),2.26(br s,1H),1.90(br s,1H),1.41(s,9H)；ESI-MS m/z[M+H-第三丁基]+ 301.2。
步驟B：(S)-3-((8-氟-3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
向(S)-3-((3-氰基-8-氟異喹啉-1-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.0g，2.81mmol)、肼羧酸乙酯(7.74g，74.40mmol)及2,3,4,5,7,8,9,10-八氫吡咯并[1,2-a][1,3]二氮呯(1.13g，7.44mmol)之混合物添加催化量之NaH(10mg，0.25mmol)。將反應混合物加熱至170℃持續30分鐘。藉由製備型HPLC純化粗製產物以獲得呈淡黃色固體之標題化合物(300mg，25.7%)。ESI-MS m/z[M+H]+ 415.2。
步驟C：(S)-3-(8-氟-1-(吡咯啶-3-基胺基)異喹啉-3- 基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向含於EtOAc(5mL)中之(S)-3-((8-氟-3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(300mg，0.72mmol)之混合物添加含於EtOAc中之HCl的4M溶液(5mL)。在室溫下攪拌反應混合物45分鐘。真空中移除溶劑以獲得標題化合物之HCl鹽(250mg，99.2%)。ESI-MS m/z[M+H]+ 315.2。
步驟D：(S)-3-(1-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)胺基)-8-氟異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向含於DCM(15mL)中之(S)-3-(8-氟-1-(吡咯啶-3-基胺基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮鹽酸鹽(250mg，0.71mmol)之混合物添加含於DCM(1mL)中之2,6-二甲基吡啶(192mg，1.8mmol)之溶液。在-78℃下，經由注射器逐滴添加含於DCM(1.35mL)中之丙烯醯氯(135mg，1.5mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物30分鐘。添加含於DCM(0.32mL)中之額外之2,6-二甲基吡啶(32mg，0.3mmol)接著添加含於DCM(0.45mL)中之丙烯醯氯(45mg，0.50mmol)。在-10℃下攪拌反應混合物20分鐘。利用MeOH(1mL)中止反應及在真空下濃縮混合物。藉由製備型HPLC純化粗製產物以獲得呈白色固體之標題化合物(40.58mg，15.5%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.91(s,1H),11.78(s,1H),7.69-7.63(m,3H),7.60-7.58(m,1H),6.61-6.55(m,2H),6.18-6.13(m,1H),5.67-5.64(m,1H),5.30-5.10(m,1H),4.17-4.15(m,1H),3.66-3.63(m,2H),3.28-3.25(m,1H),2.25-2.03(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 369.1。
實例24：(S)-3-(1-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)氧基)-7-氯異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步驟A：(S)-3-((7-氯-3-氰基異喹啉-1-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
在0℃下，向含於THF(5mL)中之溶液(S)-3-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(201mg，1.076mmol)添加NaH(81mg，1.35mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。接著，添加1,7-二氯異喹啉-3-甲腈(200mg，0.897mmol)及歷時1小時將反應混合物加熱至室溫。利用飽和NH4Cl水溶液(10mL)中止反應及利用EtOAc(3×50mL)萃取所得混合物。合併有機層，利用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，及濃縮。藉由利用石油醚及乙酸乙酯(PE/EtOAc=3：1)溶離之製備型TLC純化粗製產物，以獲得標題化合物(200mg，59%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.15(s,1H),7.65-7.71(m,3H),5.74(br,1H),3.46-3.69(m,4H),2.23(s,1H),1.49(s,9H)。
步驟B：(S)-3-((7-氯-3-(肼基(亞胺基)甲基)異喹啉-1-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
向含於MeOH(4mL)中之(S)-3-((7-氯-3-氰基異喹啉-1-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(300mg，1.61mmol)之混合物添加NH2NH2.H2O(5mL)。將所得混合物加熱至回流持續2小時。真空中移除溶 劑以獲得標題化合物，其無需進一步純化進行使用。ESI-MS m/z[M+H]+ 406.1。
步驟C：(S)-3-((7-氯-3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)異喹啉-1-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
向含於二噁烷(8mL)中之(S)-3-((7-氯-3-(肼基(亞胺基)甲基)異喹啉-1-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(350mg，0.862mmol)之混合物添加CDI(210mg，1.293mmol)。將反應混合物加熱至回流持續2小時及隨後真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製產物以獲得標題化合物(200mg，57%)。
步驟D：(S)-3-(7-氯-1-(吡咯啶-3-基氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在室溫下攪拌含於4M HCl/EtOAc(5mL)中之(S)-3-((7-氯-3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)異喹啉-1-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(200mg，0.463mmol)之溶液2小時。隨後真空中濃縮反應混合物以獲得標題化合物(180mg，100%)。
步驟E：(S)-3-(1-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)氧基)-7-氯異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在-20℃下，向含於DCM(10mL)中之(S)-3-(7-氯-1-(吡咯啶-3-基氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(180mg，0.489mmol)之混合物添加2,6-二甲基吡啶(157mg，1.467mmol)，接著逐滴添加丙烯醯氯(88 mg，0.978mmoL，10mg/mL含於無水DCM中)。歷時30分鐘將反應混合物加熱至0℃。利用MeOH(5mL)中止反應及真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC純化粗製產物以獲得標題化合物(35mg，18%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.06(br,1H),11.84(s,1H),8.16(s,1H),8.09(dd,J=1.8Hz及8.9Hz,1H),8.03(s,1H),7.83-7.86(m,1H),6.55-6.72(m,1H),6.12-6.19(m,2H),5.63-5.72(m,1H),4.65-4.12(m,4H),2.25-2.42(m,2H)。
實例25：(S)-3-(1-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)胺基)-7-氟異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步驟A：(S)-3-((3-氯-7-氟異喹啉-1-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
向含於NMP(15mL)中之1,3-二氯-7-氟異喹啉(1g，4.6mmol)之溶液添加(S)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.72g，9.3mmol)及Et3N(1.4g，14mmol)。在160℃下加熱該反應混合物2小時。隨後將該混合物分配在H2O(20mL)與EtOAc(20mL)之間。利用EtOAc(3×20mL)萃取水相。合併有機層，經Na2SO4乾燥，及濃縮。藉由利用石油醚及乙酸乙酯(PE/EA=10：1-5：1梯度)溶離之管柱層析純化粗製產物，以獲得標題化合物(1.2g，70%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.26-8.23(d,J=10.8Hz,1H),7.82-7.80(dd,J 1 =8.8Hz,J 2 =5.2Hz,1H),7.68-7.67(d,J=5.6Hz 1H),7.63-7.60(t,J=8.8Hz,1H),7.10(s,1H),4.63-4.53(m,1H),3.70-3.66(m,1H),3.48-3.45(m,1H),3.29-3.26(m,1H),2.23-2.18(m,1H),2.03-1.97(m,1H),1.40(s,9H)。
步驟B：(S)-3-((3-氰基-7-氟異喹啉-1-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
於氮氣氛圍下，向含於DMF(15mL)中之(S)-3-((3-氯-7-氟異喹啉-1-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.5g，1.37mmol)之溶液添加Zn(CN)2(0.48g，4.1mmol)及Pd(PPh3)4(0.16g,0.14mmol)。於微波反應器中將混合物加熱至160℃持續30分鐘。將混合物分配在EtOAc(50mL)與水(50mL)之間。利用EtOAc(3×50mL)萃取水層。合併有機層，利用飽和NaCl水溶液(3×50mL)洗滌及真空中濃縮。藉由利用石油醚及乙酸乙酯(PE/EtOAc=10：1-5：1梯度)溶離之管柱層析純化粗製產物，以獲得標題化合物(0.36g，72%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.38-8.35(d,J=10.8Hz,1H),8.01-7.97(m,1H),7.77-7.72(m,3H),4.66-4.58(m,1H),3.69-3.67(m,1H),3.48-3.46(m,1H),3.39-3.37(m,1H),3.28-3.27(m,1H),2.2(s,1H),1.97-1.91(m,1H),1.40(s,9H)。
步驟C：(S)-3-((7-氟-3-(肼基(亞胺基)甲基)異喹啉-1-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
向含於MeOH(10mL)中之(S)-3-((3-氰基-7-氟異喹啉-1-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(350mg，1mmol)之混合物添加NH2NH2．H2O(10mL)。將反應混合物加熱至回流持續2小時。移除溶劑以獲得呈白色固體之標題化合物，其無需進一步純化進行使用(350mg，92%)。ESI-MS m/z[M+H]+ 389.2。
步驟D：(S)-3-((7-氟-3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
於氮氣氛圍下，向含於二噁烷(10mL)中之(S)-3-((7-氟-3-(肼基(亞胺基)甲基)異喹啉-1-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.35g，1mmol)之溶液添加CDI(0.36g，2mmol)。將混合物加熱至回流持續2小時及隨後真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製產物以獲得標題化合物(120mg，34%)。ESI-MS m/z[M+H]+ 415.2。
步驟E：(S)-3-(7-氟-1-(吡咯啶-3-基胺基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在室溫下，攪拌含於4M HCl/EtOAc(10mL)中之(S)-3-((7-氟-3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(120mg，0.29mmol)之溶液30分鐘。真空中濃縮反應混合物以獲得標題化合物，其無需進一步純化進行使用(100mg，100%)。ESI-MS m/z[M+H]+ 315.2。
步驟F：(S)-3-(1-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)胺基)-7-氟異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向含於DCM(10mL)中之(S)-3-(7-氟-1-(吡咯啶-3-基胺基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(100mg，0.35mmol)之混合物添加2,6-二甲基吡啶(122mg，1.15mmol)。將所得混合物冷卻至-40℃。逐滴添加丙烯醯氯(45mg，0.49mmol)及在-40℃下攪拌反應混合物30分鐘。利用 MeOH(5mL)中止反應及真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC純化粗製產物以獲得標題化合物(79mg，75%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.84(s,1H),11.70(s,1H),8.25-8.22(d,J=10.8Hz,1H),7.97-7.96(m,1H),7.63-7.60(m,2H),7.55-7.54(m,1H),6.59-6.57(m,1H),6.21-6.15(m,1H),5.68-5.65(dd,J 1 =10.4Hz,J 2 =2.4Hz,1H),5.20-5.18(m,1H),4.19-4.15(m,0.5H),3.70-3.67(m,2H),3.69-3.45(m,1.5H),3.25(m,0.5H),2.26-2.24(m,1H),2.08-2.03(m,1H)。
實例26：(S)-3-(1-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)胺基)-7-氯異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步驟A：(S)-3-((7-氯-3-氰基異喹啉-1-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
向含於NMP(5mL)中之1,7-二氯異喹啉-3-甲腈(500mg，2.24mmol)之溶液添加(S)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(460mg，2.46mmol)及Et3N(453mg，4.48mmol)。於微波反應器中將溶液加熱至160℃持續30分鐘。利用H2O(20mL)中止反應及利用EtOAc(3×10mL)萃取。合併有機層及真空中濃縮。藉由利用乙酸乙酯及石油醚(EtOAc/PE=1：10至1：5梯度)溶離之管柱層析純化粗製產物，以獲得標題化合物(660mg，79%)。ESI-MS m/z[M+H-第三丁基]+ 317。
步驟B：(S)-3-((7-氯-3-(肼基(亞胺基)甲基)異喹啉-1-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
向含於MeOH(5mL)中之(S)-3-((7-氯-3-氰基異喹啉-1-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(660mg，1.77mmol)之混合物添加NH2NH2．H2O(5mL)及將所得混合物加熱至回流持續2小時。隨後移除溶劑以獲得呈黃色固體之標題化合物，其無需進一步純化進行使用(710mg)。ESI-MS m/z[M+H]+ 405。
步驟C：(S)-3-((7-氯-3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
向含於二噁烷(10mL)中之(S)-3-((7-氯-3-(肼基(亞胺基)甲基)異喹啉-1-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(710mg)之混合物添加CDI(42.6mg，2.63mmol)。將所得混合物加熱至回流持續2小時。真空中濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC純化粗製產物以獲得標題化合物(130mg，17%經2個步驟後)。ESI-MS m/z[M+H]+ 431。
步驟D：(S)-3-(7-氯-1-(吡咯啶-3-基胺基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在室溫下，攪拌含於4M HCl/EtOAc(4mL)中之(S)-3-((7-氯 -3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(130mg，0.30mmol)之溶液50分鐘。隨後真空中濃縮反應混合物，以獲得標題化合物之HCl鹽(120mg)。ESI-MS m/z[M+H]+ 331。
步驟E：(S)-3-(1-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)胺基)-7-氯異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向含於DCM(8mL)中之(S)-3-(7-氯-1-(吡咯啶-3-基胺基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮鹽酸鹽(120mg)之混合物添加2,6-二甲基吡啶(105mg，0.978mmol)。將所得混合物冷卻至-78℃及逐滴添加丙烯醯氯(48mg，0.530mmoL，10mg/mL含於無水DCM中)。在-78℃下攪拌反應混合物30分鐘。利用MeOH(5mL)中止反應及真空中濃縮該混合物。藉由製備型HPLC純化粗製產物以獲得標題化合物(22mg，18%經2個步驟後)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.87(s,1H),11.72(s,1H),8.51(S,1H),7.88(m,1H),7.60-7.70(m,2H),7.56(d,1H,J=4.0Hz),6.55-6.57(m,1H),6.13-6.19(m,1H),5.63-5.70(m,1H),5.17-5.18(m,1H),3.65-4.17(m,4H),2.01-2.37(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 385。
實例27：(S)-3-(1-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)氧基)-8-氯異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步驟A：(S)-3-((8-氯-3-氰基異喹啉-1-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
在0℃下，向含於THF(5mL)中之(S)-3-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(126mg，0.674mmol)之溶液添加NaH(26.8mg，0.677mmol)。攪 拌該混合物30分鐘。接著，添加1,8-二氯異喹啉-3-甲腈及將反應混合物加熱至室溫持續4小時。利用H2O(2mL)中止反應及利用EtOAc(3×10mL)萃取混合物。合併有機層及真空中濃縮。藉由製備型TLC純化粗製產物，以獲得標題化合物(120mg，73.2%)。
步驟B：(S)-3-((8-氯-3-(肼基(亞胺基)甲基)異喹啉-1-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
向含於MeOH(50mL)中之(S)-3-((8-氯-3-氰基異喹啉-1-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(120mg，0.32mmol)添加NH2NH2．H2O(5mL)。將所得混合物加熱至回流持續2小時及然後冷卻及真空中濃縮以獲得呈黃色固體之標題化合物，其無需進一步純化進行使用(130.3mg，100%)。ESI-MS m/z[M+H]+ 406.2。
步驟C：(S)-3-((8-氯-3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)異喹啉-1-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
向含於二噁烷(10mL)中之(S)-3-((8-氯-3-(肼基(亞胺基)甲基)異喹啉-1-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(130mg，1.61mmol)添加CDI(78mg，0.48mmol)。將所得混合物加熱至回流持續2小時及然後冷卻及真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製產物以獲得標題化合物(50mg，35%)。ESI-MS m/z[M+H-Boc]+ 332.2。
步驟D：(S)-3-(8-氯-1-(吡咯啶-3-基氧基)異喹啉-3- 基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在室溫下，攪拌含於HCl/EtOAc(10mL)中之(S)-3-((8-氯-3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)異喹啉-1-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(50mg，0.116mmol)之溶液2小時。隨後真空中濃縮反應混合物以獲得標題化合物之HCl鹽(42.6mg)。ESI-MS m/z[M+H]+ 332.2。
步驟E：(S)-3-(1-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)氧基)-8-氯異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向含於DCM(25mL)中之(S)-3-(8-氯-1-(吡咯啶-3-基氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮鹽酸鹽(42.6mg，0.116mmol)添加2,6-二甲基吡啶(37.24mg，0.35mmol)。將所得混合物冷卻至-20℃。逐滴添加丙烯醯氯(26.1mg，0.29mmoL，10mg/mL含於無水DCM中)及將反應混合物加熱至0℃持續30分鐘。利用MeOH(5mL)中止反應及真空中濃縮該混合物。藉由製備型HPLC純化粗製產物以獲得標題化合物(22.02mg，49.25%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.09(s,1H),11.87(s,1H),8.01-7.98(m,2H),7.71-7.70(d,J=4.0Hz,2H),6.67-6.57(m,1H),6.26-6.14(m,2H),5.72-5.63(m,1H),4.01-3.71(m,4H),2.33-2.24(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 386.1。
實例28：(S)-3-(1-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)胺基)-8-氯異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步驟A：(S)-3-((8-氯-3-氰基異喹啉-1-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
在室溫下，向含於NMP(5mL)中之1,8-二氯異喹啉-3-甲腈(0.3g，1.35mmol)及Et3N(0.27g，2.7mmol)之懸浮液添加(S)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.3g，1.62mmol)。於微波反應器中在160℃下攪拌所得混合物30分鐘。隨後利用水中止反應及利用EtOAc(3×30mL)萃取混合物。有機相經Na2SO4乾燥及真空中濃縮。藉由利用乙酸乙酯及石油醚(EtOAc/PE=1：10-1：2梯度)在矽膠上溶離之管柱層析純化粗製產物，以獲得標題化合物(0.45g，85%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.92-7.90(d,J=8.0Hz,1H),7.85-7.83(m,2H),7.79-7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.63(s,1H),4.66-4.58(m,1H),3.75-3.72(t,J=8.0Hz,3H),3.52-3.35(m,3H),2.31-2.30(br s,1H),2.11-2.07(br s,1H),1.47-1.45(s,9H)。
步驟B：(S)-3-((8-氯-3-(肼基(亞胺基)甲基)異喹啉-1-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
向含於MeOH(5mL)中之混合物(S)-3-((8-氯-3-氰基異喹啉-1-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(450mg，1.21mmol)添加NH2NH2．H2O(5mL)。將所得混合物加熱至回流持續2小時及隨後移除溶劑以獲得呈黃色固體之標題化合物，其無需進一步純化進行使用(450mg，91%)。ESI-MS m/z[M+H]+ 405.2。
步驟C：(S)-3-((8-氯-3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
向含於二噁烷(10mL)中之混合物(S)-3-((8-氯-3-(肼基(亞胺基)甲基)異喹啉-1-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(450mg，1.1mmol)添加CDI(360mg，2.2mmol)。將所得混合物加熱至回流持續2小時及隨後真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製產物以獲得標題化合物(170mg，45%)。ESI-MS m/z[M+H]+ 431.1。
步驟D：(S)-3-(8-氯-1-(吡咯啶-3-基胺基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮鹽酸鹽
在室溫下，攪拌含於HCl/EtOAc(10mL)中之(S)-3-((8-氯-3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(170mg，0.52mmol)之溶液2小時。隨後真空中濃縮反應混合物以獲得標題化合物之HCl鹽(160mg，100%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.90(s,1H),11.85(s,1H),9.134(s,2H),7.86-7.84(dd,J 1 =2.8Hz,J 2 =6.8Hz,1H),7.64-7.62(m,3H),7.57-7.56(d,J=6.4Hz,1H),5.0(s,1H),3.65-3.60(m,1H),3.24-3.21(m,2H),2.40-2.36(m,1H),2.11-2.07(m,1H)。
步驟E：(S)-3-(1-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)胺基)-8-氯異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向含於DCM(20mL)中之(S)-3-(8-氯-1-(吡咯啶-3-基胺基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮鹽酸鹽(100mg，0.3mmol)之混合物添加2,6-二甲基吡啶(97mg，0.91mmol)。將所得混合物冷卻至-40℃。逐滴添加丙烯醯氯(51mg，0.6mmoL，10mg/mL含於無水DCM中)及在-40℃下攪 拌混合物30分鐘。隨後利用MeOH(5mL)中止反應及真空中濃縮該混合物。藉由製備型HPLC純化粗製產物以獲得標題化合物(57mg，52%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.91(s,1H),11.80(s,1H),7.85-7.83(m,1H),7.61-7.59(m,3H),7.49-7.47(m,1H),6.6-6.5(m,1H),6.17-6.13(m,1H),5.67-5.63(m,1H),5.18-5.16(m,1H),4.18-4.17(m,0.5H),3.69-3.65(m,0.5H),3.42(m,0.5H),3.32-3.31(m,1.5H),2.31-2.29(m,1H),2.04-2.01(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 385.1。
實例29：(S)-3-(1-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)胺基)-8-甲氧基異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步驟A：(S)-3-((3-氰基-8-甲氧基異喹啉-1-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
向含於NMP(5mL)中之1-氯-8-甲氧基異喹啉-3-甲腈(230mg，1.05mmol)之溶液添加(S)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(294mg，1.57mmol)及Et3N(212mg，2.1mmol)。於微波反應器中將反應混合物加熱至130℃持續45分鐘及隨後利用H2O(20mL)中止。利用EtOAc(3×10mL)萃取水相。合併有機層及真空中濃縮。藉由利用乙酸乙酯及石油醚(EtOAc/PE=1：20-1：2梯度)溶離之管柱層析純化粗製產物，以獲得標題化合物(380mg，2批次，52%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.85(s,1H),7.55(t,1H,J=8.0Hz),7.25(s,1H),6.97(d,1H,J=8.0Hz),4.60-4.80(m,1H),4.01(s,3H),3.78-3.79(m,1H),3.27-3.57(m,3H),2.29-2.34(m,1H),1.94-1.99(m,1H),1.48(s,9H)。
步驟B：(S)-3-((3-(肼基(亞胺基)甲基)-8-甲氧基異喹啉-1-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
向含於MeOH(5mL)中之(S)-3-((3-氰基-8-甲氧基異喹啉-1-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(380mg，1.03mmol)之混合物添加NH2NH2.H2O(5mL)。將所得混合物加熱至回流持續2小時。移除溶劑以獲得呈黃色固體之標題化合物，其無需進一步純化進行使用(660mg)。ESI-MS m/z[M+H]+ 401。
步驟C：(S)-3-((8-甲氧基-3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
向含於二噁烷(10mL)中之(S)-3-((3-(肼基(亞胺基)甲基)-8-甲氧基異喹啉-1-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(400mg，1.0mmol)之混合物添加CDI(245mg，1.5mmol)。將所得混合物加熱至回流持續2小時及然後真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製產物以獲得標題化合物(80mg，18%經2個步驟後)。ESI-MS m/z[M+H]+ 427。
步驟D：(S)-3-(8-甲氧基-1-(吡咯啶-3-基胺基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在室溫下，攪拌含於HCl/EtOAc(5mL)中之(S)-3-((8-甲氧基-3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)異喹啉-1-基)胺基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(80mg，0.187mmol)之溶液1小時。隨後真空中濃縮反應混合物以獲得標題化合物之HCl鹽，其無需進一步純化進行使用(120mg)。ESI-MS m/z[M+H]+ 327。
步驟E：(S)-3-(1-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)胺基)-8-甲氧基異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向含於DCM(8mL)中之(S)-3-(8-甲氧基-1-(吡咯啶-3-基胺基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮鹽酸鹽(120mg，0.33mmol)之混合物添加2,6-二甲基吡啶(106mg，0.99mmol)。將所得混合物冷卻至-78℃。逐滴添加丙烯醯氯(120mg，1.20mmoL，10mg/mL含於無水DCM中)及在-78℃下攪拌反應混合物1.5小時。利用MeOH(5mL)中止反應及真空中濃縮該混合物。藉由製備型HPLC純化粗製產物以獲得標題化合物(34mg，27%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.81(s,1H),11.69(s,1H),7.85(dd,J=7.1,14.5Hz,1H),7.57-7.51(m,1H),7.43(d,J=3.3Hz,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.02(d,J=8.0Hz,1H),6.72-6.54(m,1H),6.16(m,1H),5.73-5.61(m,1H),5.21-5.03(m,1H),4.16(m,1H),4.04-3.89(m,3H),3.79(m,1H),3.71-3.61(m,1H),3.44(m,1H),3.24(m,1H),2.42-2.21(m,1H),2.09-1.90(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 381。
實例30：(S)-3-(6-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)氧基)-4-甲基吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步驟A：2-氰基-4-甲基吡啶-1-氧化物
在冰/鹽水浴中冷卻含於DCM(25mL)中之4-甲基2-氰吡啶 (5g，42.3mmol)之溶液。向該溶液添加mCPBA(14.61g，85mmol)。將反應混合物加熱至室溫並攪拌過夜。隨後利用DCM稀釋混合物直至所有固體溶解並利用1N NaOH(2×200mL)及鹽水洗滌。有機相經MgSO4乾燥，過濾，及真空中濃縮以獲得呈白色固體之標題化合物(4.03g，71%)。ESI-MS m/z[M+H]+ 135.1。
步驟B：6-氯-4-甲基2-氰吡啶
將含於三氯化磷醯(80mL，858mmol)中之2-氰基-4-甲基吡啶-1-氧化物(4.03g，30mmol)加熱至回流過夜。真空中移除溶劑。利用冰處理殘餘物及在0℃下利用飽和NaOH溶液將其pH調整為鹼性。利用DCM(3 x)萃取水層。合併有機層，經MgSO4乾燥，過濾，及真空中蒸發以獲得標題化合物(3.7g，81%)。ESI-MS m/z[M+H]+ 153.6。
步驟C：3-(6-氯-4-甲基吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在密閉管中，在160℃下，加熱含於NMP(6mL)中之6-氯-4-甲基2-氰吡啶(3g，19.66mmol)及肼羧酸乙酯(8.19g，79mmol)之混合物過夜。藉由利用梯度之0-80% EtOAc的庚烷溶液溶離之管柱層析純化殘餘物。收集含產物之溶離份及真空中蒸發以獲得長黃色半固體之標題化合物(428mg)。ESI-MS m/z[M+H]+ 211.6。
步驟D：(S)-3-((4-甲基-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
於微波反應器中在140℃下加熱含於N-甲基-2-吡咯啶酮(7mL)中之3-(6-氯-4-甲基吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(428mg，2.032mmol)、(S)-3-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(457mg，2.439mmol)及氫化鈉(81mg，2.032mmol)之混合物30分鐘。冷卻後，添加水及利用EtOAc萃取混合物。利用1M HCl水溶液酸化水層及利用EtOAc萃取。合併有機層，經MgSO4乾燥，過濾，及真空中蒸發以獲得標題化合物，其無需進一步純化進行使用。ESI-MS[M+H-第三丁基]+ 306.2。
步驟E：(S)-3-(4-甲基-6-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在室溫下攪拌(S)-3-((4-甲基-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(700mg，1.937mmol)及TFA(3mL，38.9mmol)之混合物1小時。真空中移除溶劑及藉由利用梯度5-40% ACN水溶液溶離之製備型HPLC(酸模式)純化粗製產物。收集含產物之溶離份及真空中蒸發以獲得標題化合物(12mg，2%)。
步驟F：(S)-3-(6-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)氧基)-4-甲基吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向溶於最少量之DCM中之(S)-3-(4-甲基-6-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(23mg，0.088mmol)添加2,6-二甲基吡啶(20.44μL，0.176mmol)及丙烯醯氯(9.56mg，0.106mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜及隨後利用水稀釋及利用EtOAc(2 x)萃取。合併有機 層，經MgSO4乾燥，過濾，及真空中蒸發。藉由利用梯度之20-45% ACN水溶液溶離之製備型HPLC(酸模式)純化粗製產物。合併含產物之溶離份及真空中蒸發以獲得標題化合物之TFA鹽(12mg)。ESI-MS m/z[M+H]+ 316.3。
實例31：(S)-3-(6-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步驟A：(S)-3-((6-氰基吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
在0℃下，向含於NMP(4mL)中之(S)-3-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(676mg，3.61mmol)添加Cs2CO3(1176mg，3.61mmol)，接著添加6-氯2-氰吡啶(500mg，3.61mmol)。於微波反應器中在140℃下加熱混合物持續15分鐘以獲得標題化合物。粗製產物直接用於下一步驟中。
步驟B：(S)-3-((6-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
向含於NMP(1.5mL)中之粗製(S)-3-((6-氰基吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.044g)添加肼羧酸乙酯(0.752g，7.22mmol)。在175℃下加熱該反應混合物過夜及隨後冷卻及利用EtOAc稀釋。利用飽和 NH4Cl水溶液洗滌有機相，乾燥，及濃縮以獲得標題化合物，其無需進一步純化進行使用。
步驟C：(S)-3-(6-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在室溫下利用DCM(4mL)及TFA(2mL)處理粗製(S)-3-((6-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯2小時及然後濃縮。藉由利用梯度之1-25% ACN水溶液溶離之製備型HPLC(酸模式)純化粗製產物，以獲得標題化合物(125mg，14.0%經3個步驟後)。
步驟D：(S)-3-(6-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在0℃下，向含於DCM(10mL)中之(S)-3-(6-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(84mg，0.340mmol)之溶液添加2,6-二甲基吡啶(0.118mL，1.019mmol)，接著添加丙烯醯氯(0.041mL，0.510mmol)。攪拌該混合物過夜。隨後利用水中止反應及於旋轉蒸發器中移除溶劑。藉由利用梯度之20-31% ACN水溶液溶離之製備型HPLC(酸模式)純化粗製產物，以獲得標題化合物之TFA鹽(7mg，7%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)(觀測到旋轉異構體)δ ppm 1.90-2.25(m,2 H),3.35-3.75(m,3.5 H),3.90-4.00(m,0.5 H),5.75-5.90(m,1H),5.60(ddd,J=18.57,10.36,2.40Hz,1 H),6.00-6.13(m,1 H),6.43-6.64(m,1 H),6.80(dd,J=8.34,4.55Hz,1 H),7.44(d,J=7.58Hz,1 H),7.68-7.80(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 302.3。
實例32：(S)-3-(6-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)氧基)-5-甲基吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步驟A：(S)-3-((6-氰基-3-甲基吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
向含於NMP(4mL)中之(S)-3-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(491mg，2.62mmol)添加Cs2CO3(1025mg，3.15mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時，在此時添加6-氯-5-甲基2-氰吡啶(400mg，2.62mmol)。於微波反應器中在140℃下加熱該反應混合物1小時以獲得在粗製反應混合物中之標題化合物，其直接用於下一步驟中。
步驟B：(S)-3-((3-甲基-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
向含有(S)-3-((6-氰基-3-甲基吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.095g)之反應混合物添加NMP(1.5mL)及肼羧酸乙酯(0.752g，7.22mmol)。在175℃下加熱混合物持續1.5天及隨後冷卻及利用EtOAc稀釋。利用NH4Cl水溶液洗滌有機相，乾燥，及濃縮。藉由利用梯度之35-60% ACN水溶液溶離之製備型HPLC以(酸模式)純化粗製產物，獲得標題化合物(0.042g，4.4%經2個步驟後)。
步驟C：(S)-3-(5-甲基-6-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶-2- 基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向含於DCM(5mL)中之(S)-3-((3-甲基-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.042g，0.115mmol)之溶液添加TFA(1mL)。在室溫下攪拌反應混合物過夜。真空中移除溶劑及在高真空下乾燥殘餘物以獲得標題化合物，其直接用於下一步驟中。
步驟D：(S)-3-(6-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)氧基)-5-甲基吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在0℃下，向含於DCM(10mL)中之(S)-3-(5-甲基-6-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(30mg，0.115mmol)之溶液添加2,6-二甲基吡啶(0.040mL，0.344mmol)，接著添加丙烯醯氯(0.014mL，0.172mmol)。攪拌混合物過夜。利用水中止反應及真空中濃縮混合物。藉由利用梯度之20-37% ACN水溶液溶離之製備型HPLC(酸模式)純化粗製產物，以獲得標題化合物之TFA鹽(6mg，17%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.14-2.29(m,1 H),2.32(br s,1 H),3.39(s,3 H),3.45-3.99(m,4 H),5.49-5.70(m,1 H),5.74(br s,1 H),6.09(ddd,J=16.74,8.53,2.27Hz,1 H),6.47-6.68(m,1 H),7.56-7.68(m,1 H),7.76(t,J=7.58Hz,1 H),7.93-8.05(m,1 H),8.13(d,J=8.34Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ 316.3。
實例33：(S)-5-(1-((1-(2-氯乙醯基)吡咯啶-3-基)氧基)異喹啉-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
在0℃下，向含於DCM(3mL)中之(S)-3-(1-(吡咯啶-3-基氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(10mg，0.034mmol)之溶液添加2,6- 二甲基吡啶(5.28μL，0.045mmol)，接著添加2-氯乙醯基氯(5.06μL，0.064mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜。形成白色固體，將其過濾。該固體迅速黏成一團及利用MeOH處理。將所得液體與濾液合併，通過膜，及藉由利用梯度之25-45% ACN水溶液溶離之質量引發型HPLC(酸模式)純化。濃縮含產物之溶離份以獲得呈黃色膜之標題化合物之TFA鹽(5.9mg，35%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 2.35-2.57(m,2H),3.71-3.99(m,3H),4.12(dd,J=12.38,4.29Hz,1 H),4.22(s,1 H),4.31(s,1 H),6.16(br s,1 H),6.22(br s,1 H),7.63-7.71(m,1 H),7.76-7.84(m,1 H),7.90-8.03(m,2 H),8.26(d,J=7.58Hz,1 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ 374.4。
實例34：(S)-5-(1-((1-(2-氯乙醯基)吡咯啶-3-基)胺基)異喹啉-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
在0℃下，向含於DCM(5mL)中之(S)-3-(1-(吡咯啶-3-基胺基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(0.028g，0.093mmol)之溶液添加2,6-二甲基吡啶(0.054mL，0.465mmol)，接著添加2-氯乙醯基氯(0.011mL，0.140mmol)。將反應混合物加熱至室溫過夜，然後利用水中止，及濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC純化粗製殘餘物，以獲得呈黃色固體之標題化合物之TFA鹽(1.9mg)。ESI-MS m/z[M+H]+ 373.4。
實例35：(S)-5-(1-((1-丙烯醯基哌啶-3-基)氧基)異喹啉-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
在0℃下，向含於DCM(3mL)中之(S)-3-(1-(哌啶-3-基氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(175mg，0.562mmol)之溶液添加2,6- 二甲基吡啶(0.131mL，1.124mmol)，接著添加丙烯醯氯(0.091mL，1.124mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜。過濾粗製反應混合物及藉由利用20-65% ACN溶離之製備型HPLC(酸模式)純化，以獲得標題化合物之TFA鹽。在層析分離期間，亦單離出相關化合物(S)-丙烯酸1-(3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)異喹啉-1-基)哌啶-3-基酯。峰1：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.28(s,1 H),1.53-1.67(m,1 H),1.80(dd,J=9.85,3.79Hz,1 H),1.93-2.09(m,1 H),2.75(s,3 H),3.03-3.17(m,1 H),3.24(t,J=10.11Hz,1 H),3.63-3.77(m,1 H),3.86(d,J=12.88Hz,1 H),4.03(dt,J=8.46,4.36Hz,1 H),6.09(dd,J=10.48,1.64Hz,1 H),6.70(dd,J=17.18,1.77Hz,1 H),7.94(d,J=8.08Hz,1 H),8.11(s,1 H),8.19(d,J=8.34Hz,1 H),8.33(t,J=7.96Hz,1 H)；峰2：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.66-1.95(m,2 H),1.95-2.06(m,1 H),2.12(d,J=4.29Hz,1 H),2.76(s,2 H),3.39-3.51(m,1 H),3.71-3.83(m,1 H),4.02(d,J=9.09Hz,1 H),5.34(dt,J=8.15,4.39Hz,1 H),5.88-5.99(m,1 H),6.22(dd,J=17.31,10.48Hz,1 H),6.49(dd,J=17.43,1.52Hz,1 H),7.61(ddd,J=8.27,6.88,1.26Hz,1 H),7.66-7.77(m,1 H),7.85-7.97(m,1 H),8.16(d,J=7.83Hz,1 H)。
實例36：(S)-5-(1-((1-乙醯基吡咯啶-3-基)氧基)異喹啉-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
將(S)-5-(1-(吡咯啶-3-基氧基)異喹啉-3-基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮(200mg，0.677mmol)及2,6-二甲基吡啶(0.079mL，0.677mmol)在DCM(4mL)中混合物30分鐘。逐滴添加新製之含於DCM(1mL)中之乙醯基氯(80mg，1.016mmol)、2,6-二甲基吡啶(0.079mL，0.677mmol)之混合物及攪拌該混合物20分鐘以獲得標題化合物。ESI-MS m/z[M+H]+ 340.2。
實例37：(S)-5-(1-((1-丙醯基吡咯啶-3-基)氧基)異喹啉-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
將(S)-5-(1-(吡咯啶-3-基氧基)異喹啉-3-基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮(200mg，0.677mmol)及2,6-二甲基吡啶(0.079mL，0.677mmol)在DCM(4mL)中混合30分鐘。逐滴添加新製之含於DCM(1mL)中之丙醯基氯(94mg，1.016mmol)、2,6-二甲基吡啶(0.079mL，0.677mmol)之混合物及在室溫下攪拌混合物20分鐘以獲得標題化合物。ESI-MS m/z[M+H]+ 354.3。
以下表1列出實例中所述之多種化合物之BTK抑制性資料，其中較大的pIC50值表示較高的效力。根據本說明書第42頁所述之試驗測試該等化合物。
除非上下文另有明確說明，否則如本說明書及所附申請專利範圍中所用，單數冠詞諸如「一」、「一個」及「該」可以指單個對象或多個對象。因此，例如，提及包含「一種化合物」的組合物可包括單一化合物或兩種或多種化合物。應理解，以上描述旨在是說明性的，而不是限制性的。熟習此項技術者在閱讀以上描述後，對許多實施例將是顯而易見。因此，本發明的範圍應當參照所附申請專利範圍確定，並包括相當於這些申請專利範圍所享有的全部範圍。所有文章及參考文獻(包括專利、專利申請案及公開案)之揭示內容係以引用的方式以其整體及用於所有目的併入本文中。

Claims (51)

  1. 一種式1之化合物， 其互變異構物或該化合物或互變異構物之醫藥上可接受的鹽，其中：R1係選自氫、鹵基、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基及-OR14；R2及R3各自獨立地選自氫、鹵基、-CN、R6及R7，或R2及R3與其所附接之碳原子一起形成苯環或吡啶環，其中該苯環視情況經一至四個獨立地選自鹵基、-CN、R6及R7之取代基取代，及該吡啶環視情況經一至三個獨立地選自鹵基、-CN、R6及R7之取代基取代；R4具有下式 其中指示附接點；L係選自-O-、-CH2O-及-N(R4e)-；R4a係選自-CH2R5及乙烯基，其視情況經一至三個獨立地選自鹵基、氰基及R7之取代基取代；及(a)R4c為氫，R4e係選自氫及C1-4烷基(當L為-N(R4e)-時)，且R4b及R4d與R4b、R4c及R4d各自所附接之氮原子及碳原子一起形成吡咯啶環或哌啶環，各環視情況經一至六個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；或(b)R4b係選自氫及C1-4烷基，R4d為氫，L為-N(R4e)-，及R4c及R4e與R4c、R4d及R4e各自所附接之碳原子及氮原子一起形成吡咯啶環或哌啶環，各環視情況經一至六個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；或 (c)R4d為氫，R4e係選自氫及C1-4烷基(當L為-N(R4e)-時)，及R4b及R4c與R4b及R4c各自所附接之氮及碳原子一起形成吡咯啶環或哌啶環，各環視情況經一至六個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代；R5係選自氫、鹵基及C1-4烷基；各R6係獨立地選自-OR8、-N(R8)R9、-NR8C(O)R9、-NHC(O)NR8R9、-NR8C(O)NHR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-C(O)N(R8)OR9、-C(O)N(R8)S(O)2R7、-N(R8)S(O)2R7、-SR8、-S(O)R7、-S(O)2R7及-S(O)2N(R8)R9；各R7係獨立地選自C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其各視情況經一至五個獨立地選自鹵基、側氧基、-CN及R10之取代基取代；各R8及R9係獨立地選自(a)氫；及(b)C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其各視情況經一至五個獨立地選自鹵基、側氧基、-CN及R10之取代基取代；各R10係獨立地選自-OR11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)R12、-NHC(O)NR11R12、-NR11C(O)NHR12、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R11)R12、-C(O)N(R11)OR12、-C(O)N(R11)S(O)2R13、-NR11S(O)2R13、-SR11、-S(O)R13、-S(O)2R13及-S(O)2N(R11)R12；各R11及R12係獨立地選自(a)氫；及(b)C1-6烷基，其視情況經一至五個獨立地選自鹵基、側氧基、-CN、-OH及-NH2之取代基取代；各R13係獨立地選自C1-6烷基，其視情況經一至五個獨立地選自鹵基、側氧基、-CN、-OH及-NH2之取代基取代；及各R14係獨立地選自氫、C1-4烷基及C1-4鹵烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其中R1為氫。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽， 其中R2及R3各自獨立地選自氫、氟、氯及甲基。
  4. 如申請專利範圍第2項之化合物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其中R2及R3與其所附接之碳原子一起形成苯環或吡啶環，其中該苯環視情況經一至四個獨立地選自鹵基、-CN、R6及R7之取代基取代，及該吡啶環視情況經一至三個獨立地選自鹵基、-CN、R6及R7之取代基取代。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其中該苯環或該吡啶環視情況經一個或兩個獨立地選自氟、氯及甲基之取代基取代。
  6. 如申請專利範圍第4項之化合物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其中R2及R3與其所附接之碳原子一起形成視情況經取代之苯環。
  7. 如申請專利範圍第4項之化合物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其中R2及R3與其所附接之碳原子一起形成視情況經一個或兩個獨立地選自氟、氯及甲基之取代基取代之苯環。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其中R2及R3各自獨立地選自氫、氟、氯及甲基。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其中R2及R3與其所附接之碳原子一起形成苯環或吡啶環，其中該苯環視情況經一至四個獨立地選自鹵基、-CN、R6及R7之取代基取代，及該吡啶環視情況經一至三個獨立地選自鹵基、-CN、R6及R7之取代基取代。
  10. 如申請專利範圍第9項之化合物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其中該苯環或該吡啶環視情況經一個或兩個獨立地選自氟、氯及甲基之取代基取代。
  11. 如申請專利範圍第9項之化合物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其中R2及R3與其所附接之碳原子一起形成視情況經取代之苯環。
  12. 如申請專利範圍第9項之化合物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其中R2及R3與其所附接之碳原子一起形成視情況經一個或兩個獨立地選自氟、氯及甲基之取代基取代之苯環。
  13. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物、互變異構物或醫藥上 可接受的鹽，其中R4a為視情況經一至三個甲基取代之乙烯基。
  14. 如申請專利範圍第13項之化合物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其中R4a為未經取代之乙烯基。
  15. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其中R4a為-CH2R5及R5為鹵基。
  16. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其中R4c為氫，R4e係选自氫及C1-4烷基(當L為-N(R4e)-時)，及R4b及R4d與R4b、R4c及R4d各自所附接之氮原子及碳原子一起形成吡咯啶環或哌啶環，各環視情況經一至六個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代。
  17. 如申請專利範圍第16項之化合物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其中R4b及R4d與R4b、R4c及R4d各自所附接之氮原子及碳原子一起形成吡咯啶環，其視情況經一至四個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代。
  18. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其中R4c為氫，R4e為氫(當L為-N(R4e)-時)，及R4b及R4d與R4b、R4c及R4d各自所附接之氮原子及碳原子一起形成吡咯啶環或哌啶環，各環視情況經一至四個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代。
  19. 如申請專利範圍第18項之化合物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其中由R4b及R4d與R4b、R4c及R4d各自所附接之氮原子及碳原子一起所形成之該環係未經取代的。
  20. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其中R4b係選自氫及C1-4烷基，R4d為氫，L為-N(R4e)-，及R4c及R4e與R4c、R4d及R4e各自所附接之碳原子及氮原子一起形成吡咯啶環或哌啶環，各環視情況經一至六個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代。
  21. 如申請專利範圍第20項之化合物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其中R4c及R4e與R4c、R4d及R4e各自所附接之碳原子及氮原子一起形成吡咯啶環，其視情況經一至六個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵 烷基之取代基取代。
  22. 如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之化合物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其中R4b為氫，R4d為氫，L為-N(R4e)-，及R4c及R4e，與R4c、R4d及R4e各自所附接之碳原子及氮原子一起形成吡咯啶環或哌啶環，各環視情況經一至四個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代。
  23. 如申請專利範圍第22項之化合物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其中由R4c及R4e與R4c、R4d及R4e各自所附接之碳原子及氮原子一起所形成之該環係未經取代的。
  24. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其中R4d為氫，R4e係選自氫及C1-4烷基(當L為-N(R4e)-時)，及R4b及R4c與R4b及R4c各自所附接之氮及碳原子一起形成吡咯啶環或哌啶環，各環視情況經一至六個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代。
  25. 如申請專利範圍第24項之化合物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其中R4b及R4c與R4b及R4c各自所附接之氮及碳原子一起形成吡咯啶環，其視情況經一至六個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代。
  26. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其中R4d為氫，R4e為氫(當L為-N(R4e)-時)，及R4b及R4c與R4b及R4c各自所附接之氮及碳原子一起形成吡咯啶環或哌啶環，各環視情況經一至四個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代。
  27. 如申請專利範圍第26項之化合物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其中由R4b及R4c與R4b及R4c各自所附接之氮及碳原子一起形成之該環係未經取代的。
  28. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其中L為-N(R4e)-。
  29. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其中L係選自-O-及-CH2O-。
  30. 如申請專利範圍第29項之化合物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其中L為-O-。
  31. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自以下化合物：(R)-3-(1-((1-甲基丙烯醯吡咯啶-3-基)氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；(R)-3-(1-((1-丙烯醯吡咯啶-3-基)氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；(R,E)-3-(1-((1-(丁-2-烯醯)吡咯啶-3-基)氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；N-(1-(3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)異喹啉-1-基)吡咯啶-3-基)丙烯醯胺；(S)-3-(1-((1-丙烯醯吡咯啶-3-基)氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；(S)-3-(1-(((1-丙烯醯吡咯啶-2-基)甲基)胺基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；(S)-3-(1-((1-丙烯醯吡咯啶-2-基)甲氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；(S)-3-(1-((1-丙烯醯吡咯啶-3-基)胺基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；(R)-3-(1-((1-丙烯醯吡咯啶-2-基)甲氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；(S)-3-(1-((1-甲基丙烯醯吡咯啶-3-基)胺基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；(S)-3-(1-((1-丙烯醯吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；(S)-3-(1-((1-甲基丙烯醯吡咯啶-3-基)氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；(S)-3-(1-(((1-丙烯醯吡咯啶-3-基)氧基)甲基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；(S,E)-5-(1-((1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯)吡咯啶-3-基)氧基)異喹啉-3- 基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮；(S,E)-3-(1-((1-(丁-2-烯醯)吡咯啶-3-基)胺基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；(S)-3-(8-((1-丙烯醯吡咯啶-3-基)氧基)-1,7-萘啶-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；(S)-3-(8-((1-丙烯醯吡咯啶-3-基)胺基)-1,7-萘啶-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；(S)-3-(1-((1-丙烯醯吡咯啶-3-基)氧基)-7-氟異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；3-(1-((反式-1-丙烯醯-4-甲基吡咯啶-3-基)氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；3-(1-(((3R,4S)-1-丙烯醯-4-甲基吡咯啶-3-基)氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；3-(1-(((3S,4R)-1-丙烯醯-4-甲基吡咯啶-3-基)氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；(S)-3-(1-((1-丙烯醯吡咯啶-3-基)氧基)-8-氟異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；(S)-3-(1-((1-丙烯醯吡咯啶-3-基)胺基)-8-氟異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；(S)-3-(1-((1-丙烯醯吡咯啶-3-基)氧基)-7-氯異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；(S)-3-(1-((1-丙烯醯吡咯啶-3-基)胺基)-7-氟異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；(S)-3-(1-((1-丙烯醯吡咯啶-3-基)胺基)-7-氯異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；(S)-3-(1-((1-丙烯醯吡咯啶-3-基)氧基)-8-氯異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；(S)-3-(1-((1-丙烯醯吡咯啶-3-基)胺基)-8-氯異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；(S)-3-(1-((1-丙烯醯吡咯啶-3-基)胺基)-8-甲氧基異喹啉-3-基)-1H-1,2,4- 三唑-5(4H)-酮；(S)-3-(6-((1-丙烯醯吡咯啶-3-基)氧基)-4-甲基吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；(S)-3-(6-((1-丙烯醯吡咯啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；(S)-3-(6-((1-丙烯醯吡咯啶-3-基)氧基)-5-甲基吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；(S)-5-(1-((1-(2-氯乙醯)吡咯啶-3-基)氧基)異喹啉-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮；(S)-5-(1-((1-(2-氯乙醯)吡咯啶-3-基)胺基)異喹啉-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮；(S)-5-(1-((1-丙烯醯哌啶-3-基)氧基)異喹啉-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮；(S)-5-(1-((1-乙醯吡咯啶-3-基)氧基)異喹啉-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮；(S)-5-(1-((1-丙醯吡咯啶-3-基)氧基)異喹啉-3-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮；上述化合物之任一者之互變異構物；上述化合物或互變異構物之任一者之立體異構物；及上述化合物、互變異構物或立體異構物之任一者之醫藥上可接受的鹽。
  32. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係(S)-3-(1-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)氧基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮、其互變異構物或該化合物或互變異構物之醫藥上可接受的鹽。
  33. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係(S)-3-(1-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)胺基)異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮、其互變異構物或該化合物或互變異構物之醫藥上可接受的鹽。
  34. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係(S)-3-(8-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)氧基)-1,7-萘啶-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮、其互變異構物或該化合物或互變異構物之醫藥上可接受的鹽。
  35. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係(S)-3-(8-((1-丙烯醯基吡咯啶-3- 基)胺基)-1,7-萘啶-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮、其互變異構物或該化合物或互變異構物之醫藥上可接受的鹽。
  36. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係(S)-3-(1-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)氧基)-8-氟異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮、其互變異構物或該化合物或互變異構物之醫藥上可接受的鹽。
  37. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係(S)-3-(1-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)胺基)-8-氟異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮、其互變異構物或該化合物或互變異構物之醫藥上可接受的鹽。
  38. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係(S)-3-(1-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)氧基)-7-氯異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮、其互變異構物或該化合物或互變異構物之醫藥上可接受的鹽。
  39. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係(S)-3-(1-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)胺基)-7-氯異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮、其互變異構物或該化合物或互變異構物之醫藥上可接受的鹽。
  40. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係(S)-3-(1-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)氧基)-8-氯異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮、其互變異構物或該化合物或互變異構物之醫藥上可接受的鹽。
  41. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係(S)-3-(1-((1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)胺基)-8-氯異喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮、其互變異構物或該化合物或互變異構物之醫藥上可接受的鹽。
  42. 如申請專利範圍第1至12及31至41項中任一項之化合物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其用作藥物。
  43. 一種醫藥組合物，其包括：如申請專利範圍第1至41項中任一項所定義之化合物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽；及醫藥上可接受的賦形劑。
  44. 一種如申請專利範圍第1至41項中任一項之化合物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽於製備用於抑制BTK之藥物之用途。
  45. 一種如申請專利範圍第1至41項中任一項之化合物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽於製備用於治療與BTK相關聯之疾病、病症或病況之 藥物之用途。
  46. 一種如申請專利範圍第1至41項中任一項之化合物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽於製備用於治療疾病、病症或病況之藥物之用途，其中該疾病、病症或病況係選自I型過敏反應、自體免疫疾病、炎性病症、癌症及非惡性增生性病症。
  47. 一種如申請專利範圍第1至41項中任一項之化合物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽於製備用於治療疾病、病症或病況之之藥物之用途，其中該疾病、病症或病況係選自過敏性鼻炎、哮喘、異位性皮膚炎、類風濕性關節炎、多發性硬化、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、牛皮癬、免疫性血小板減少性紫癜、炎性腸病、慢性阻塞性肺病、Sjögren氏症候群、關節黏連性脊椎炎、貝切特氏病(Behcet’s disease)、移植物抗宿主病、尋常性天疱瘡、特發性漿細胞性淋巴腺病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞及血栓形成。
  48. 一種如申請專利範圍第1至41項中任一項之化合物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽於製備用於治療疾病、病症或病況之藥物之用途，其中該疾病、病症或病況係選自B細胞淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病及多發性骨髓瘤。
  49. 一種組合，其含有有效量之如申請專利範圍第1至41項中任一項所定義之化合物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽及至少一種其他藥理活性劑。
  50. 如申請專利範圍第49項之組合，其中該其他藥理活性劑為改變病情抗風濕藥物(DMARD)。
  51. 如申請專利範圍第50項之組合，其中該DMARD為甲胺喋呤。
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