BR112015020264B1 - derivados de piridinil e piridinil fundida triazolona, composição farmacêutica, combinação e usos dos mesmos - Google Patents

Abstract

DERIVADOS DE PIRIDINIL E PIRIDINIL FUNDIDA ,COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, COMBINAÇÃO E USOS DOS MESMOS. São divulgados compostos de Fórmula 1, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R1, R2, R3 e R4 são definidos no relatório descritivo. Esta divulgação também se refere aos materiais e métodos para a preparação de compostos de Fórmula 1, às composição farmacêuticas contendo-os, e ao seu uso para o tratamento de reações de hipersensibilidade do Tipo I, doenças auto-imunes, distúrbios inflamatórios, câncer, distúrbios proliferativos não malignos, e outras condições associadas com a BTK.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A invenção refere-se aos derivados de piridinil e piridinil fundida triazolona, que são inibidores da tirosina cinase de Bruton (BTK), às composições farmacêuticas que os contêm, e ao uso de inibidores para tratar doenças, distúrbios e condições associados com a BTK.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] A BTK é um membro da família TEC de tirosina cinases da proteína não receptoras, e está envolvida na regulação do desenvolvimento, ativação e sobrevivência de células B através da sinalização do receptor de antígeno de células B (BCR). Ver W.N. Khan et al., Immunity 3:283-299 (1995); and A.B. Satterthwaite and O.N. Witte, Immunol. Rev. 175:120-127 (2000). A mutação do gene que codifica a BTK em seres humanos leva a uma condição conhecida como agamaglobulinemia ligada ao X (XLA), que é caracterizada pela função imune reduzida, incluindo a maturação prejudicada das células B, níveis reduzidos de imunoglobu- lina e células B periféricas, diminuição da resposta imune independente das células T, e mobilização atenuada de cálcio após a estimulação com o BCR. Ver F.S. Rosen et al., N. Engl. J. Med. 333(7):431-440 (1995); and J.M. Lindvall et al., Immunol. Rev. 203:200-215 (2005).

[003] O papel fundamental da BTK no desenvolvimento de células B e a via de sinalização do BCR sugerem que a inibição da BTK pode fornecer benefício terapêutico para o tratamento de linfoma, distúrbios inflamatórios e doenças auto-imunes, entre outros. Os estudos clínicos que envolvem a depleção de células B maduras através do tratamento com rituximab indicam que a artrite reumatóide, o lúpus eri- tematoso sistêmico (SLE) e a esclerose múltipla podem resultar da su- perexpressão de células B. Ver See J.C. Edwards et al., N. Engl. J. Med. 350:2572-81 (2004); C. Favas and D.A. Isenberg Nat. Rev. Rheumatol. 5:711-16 (2009); e S.L. Hauser et al. N. Engl. J. Med. 358:676-88 (2008). Outros estudos sugerem que a via do BCR pode estar envolvida na sobrevivência das células de tumor no linfoma de não Hodgkin e no linfoma difuso de grandes células B. Ver R. Kuppers, Nat. Rev. Cancer 5:251-62 (2005); e R.E. Davis et al., Nature 463:8892 (2010). Em estudos pré-clínicos, camundongos deficientes de BTK demonstraram progressão reduzida da doença em modelos murinos de SLE e resistência à artrite induzida por colágeno. Ver M.J. Shlom- chik et al., J. Exp. Med. 180:1295-1306 (1994); e L. Jansson and R. Holmdahl, Clin. Exp. Immunol. 94(3):459-65 (1993). Além disso, um inibidor da BTK irreversível seletivo foi mostrado de suprimir completamente a artrite induzida por colágeno em camundongos, inibir a pro-dução de autoanticorpos e o desenvolvimento de doença renal em um modelo de camundongo com relação ao SLE, e induzir respostas clínicas objetivas em cães com linfoma de não Hodgkin de células B espontâneo. Ver L.A. Honigberg et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107(29):13075-80 (2010).

[004] Certos inibidores da tirosina cinase de Bruton são descritos nas WO 99/54286 A2, WO 2002/50071 A1, WO 2007/087068 A2, WO 2008/039218 A2, WO 2008/121742 A2, WO 2007/147771 A2, WO 2009/077334 A1, WO 2009/098144 A1, WO 2009/156284 A1, WO 2010/000633 A1, WO 2010/006947 A1, WO 2008/033834 A1, WO 2010/056875 A1, WO 2010/068788 A1 e WO 2010/068810 A2.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[005] A presente invenção fornece derivados de piridinil e piridinil fundida triazolona e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Esta invenção também fornece composições farmacêuticas que contêm os derivados de triazolona e fornece o seu uso para o tratamento de doenças, distúrbios e condições associados com a BTK.

[006] Um aspecto da invenção fornece compostos de Fórmula 1:

[007] um tautômero destes ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto ou tautômero em que:

[008] R1 é selecionado de hidrogênio, halo, -CN, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, e -OR14;

[009] R2 e R3 são cada um independentemente selecionado de hidrogênio, halo, -CN, R6, e R7, ou R2 e R3, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, formam um anel de benzeno ou um anel de piridina em que o anel de benzeno é opcionalmente substituído com um a quatro substituintes independentemente selecionados de halo, -CN, R6, e R7, e o anel de piridina é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, -CN, R6, e R7;

[0010] R4 possui a fórmula

[0011] em que indica um ponto de ligação;

[0012] L é selecionado de -O-, -CH2O-, e -N(R4e)-;

[0013] R4a é selecionado de -CH2R5 e etenila opcionalmente subs tituída com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, e R7; e

[0014] (a) R4c é hidrogênio, R4e é selecionado de hidrogênio e C1-4 alquila quando L for -N(R4e)-, e R4b e R4d, juntamente com um átomo de nitrogênio e os átomos de carbono aos quais R4b, R4c, e R4d estão respectivamente ligados, formam um anel de pirrolidina ou um anel de piperidina, cada anel opcionalmente substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, e C1-4 haloalquila; ou

[0015] (b) R4b é selecionado de hidrogênio e C1-4 alquila, R4d é hi drogênio, L é -N(R4e)-, e R4c e R4e, juntamente com o átomos de carbono e um átomo de nitrogênio ao qual R4c, R4d, e R4e estão respectivamente ligados, formam um anel de pirrolidina ou um anel de piperidina, cada anel opcionalmente substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, e C1-4 haloalquila; ou

[0016] (c) R4d é hidrogênio, R4e é selecionado de hidrogênio e C1-4 alquila quando L for -N(R4e)-, e R4b e R4c, juntamente com o nitrogênio e os átomos de carbono aos quais R4b e R4c estão respectivamente ligados, formam o anel de pirrolidina ou um anel de piperidina, cada anel opcionalmente substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, e C1-4 haloalquila;

[0017] R5 é selecionado de hidrogênio, halo, e C1-4 alquila;

[0018] cada R6 é independentemente selecionado de -OR8, -N(R8)R9, -NR8C(O)R9, -NHC(O)NR8R9, -NR8C(O)NHR9, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -C(O)N(R8)OR9, -C(O)N(R8)S(O)2R7, -N(R8)S(O)2R7, -SR8, -S(O)R7, -S(O)2R7, e -S(O)2N(R8)R9;

[0019] cada R7 é independentemente selecionado de

[0020] (a) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila, cada uma opcionalmente substituída com um a cinco substituintes independentemente selecionados de halo, oxo, -CN, e R10; e

[0021] (b) C3-10 cicloalquil-(CH2)m-, C6-14 aril-(CH2)m-, C2-6 heterociclil-(CH2)m-, e C1-9 heteroaril-(CH2)m-, cada um opcionalmente substituído com um a cinco substituintes independentemente selecionados de halo, oxo, -CN, R10, e C1-6 alquila opcionalmente substituída com um a cinco substituintes independentemente selecionados de halo, oxo, -CN, e R10;

[0022] cada R8 e R9 é independentemente selecionados de

[0023] (a) hidrogênio;

[0024] (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila, cada uma op cionalmente substituída com um a cinco substituintes independentemente selecionados de halo, oxo, -CN, e R10; e

[0025] (c) C3-10 cicloalquil-(CH2)m-, C6-14 aril-(CH2)m-, C2-6 heterociclil-(CH2)m-, e C1-9 heteroaril-(CH2)m-, cada um opcionalmente substituído com um a cinco substituintes independentemente selecionados de halo, oxo, -CN, R10, e C1-6 alquila opcionalmente substituída com um a cinco substituintes independentemente selecionados de halo, oxo, -CN, e R10;

[0026] cada R10 é independentemente selecionado de -OR11, 11 12 11 12 11 12 11 12 - N(R )R , -N(R )C(O)R , -NHC(O)NR R , -NR C(O)NHR , 11 11 11 12 11 12 - C(O)R , -C(O)OR , -C(O)N(R )R , -C(O)N(R )OR , 11 13 11 13 11 13 13 -C(O)N(R )S(O)2R , -NR S(O)2R , -SR , -S(O)R , -S(O)2R , e -S(O)2N(R11)R12;

[0027] cada R11 e R12 é independentemente selecionado de

[0028] (a) hidrogênio; e

[0029] (b) C1-6 alquila e C3-10 cicloalquil-(CH2)m-, cada uma opcio nalmente substituída com um a cinco substituintes independentemente selecionados de halo, oxo, -CN, -OH, e -NH2;

[0030] cada R13 é independentemente selecionado de C1-6 alquila e C3-10 cicloalquil-(CH2)m-, cada uma opcionalmente substituída com um a cinco substituintes independentemente selecionados de halo, oxo, -CN, -OH, e -NH2;

[0031] cada R14 é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-4 alquila, e C1-4 haloalquila; e

[0032] cada m é independentemente selecionado de 0, 1, 2, 3, e 4;

[0033] em que cada heteroarila e heterociclila de R7, R8, e R9 in dependentemente possui de um a quatro heteroátomos, cada um dos heteroátomos independentemente selecionado de N, O, e S.

[0034] Outro aspecto da invenção fornece um composto que é selecionado do grupo de compostos descrito nos exemplos, seus tautôme- ros, estereoisômeros dos compostos de exemplo e seus tautômeros, e sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos compostos de exemplos, tautomers e estereoisômeros anteriormente mencionados.

[0035] Um outro aspecto da invenção fornece uma composição farmacêutica que inclui um composto de Fórmula 1, um tautômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto ou tautô- mero como acima definido, ou um composto como definido no parágrafo imediatamente precedente; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0036] Um aspecto adicional da invenção fornece um composto de Fórmula 1, um tautômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto ou tautômero como acima definido, ou um composto selecionado do grupo de compostos como acima definido, para uso como um medicamento.

[0037] Outro aspecto da invenção fornece um uso de um composto de Fórmula 1, um tautômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto ou tautômero como acima definido, ou um composto selecionado do grupo de compostos como acima definido, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição associada com a BTK.

[0038] Um aspecto adicional da invenção fornece um método para a inibição de BTK em um indivíduo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de um composto de Fórmula 1, um tautômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto ou tautô- mero como acima definido, ou um composto selecionado do grupo de compostos como acima definido.

[0039] Um outro aspecto da invenção fornece um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição associada com a BTK em um indivíduo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula 1, um tautômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto ou tautômero como acima definido, ou um composto selecionado do grupo de compostos como acima definido.

[0040] Um aspecto adicional da invenção fornece um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula 1, um tautômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto ou tautômero como acima definido, ou um composto selecionado do grupo de compostos como acima definido, em que a doença, distúrbio ou condição é selecionado de reações de hipersensibilidade do Tipo I, doenças autoimunes, distúrbios inflamatórios, câncer, e distúrbios proliferativos não malignos.

[0041] Outro aspecto da invenção fornece um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula 1, um tautômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto ou tautômero como acima definido, ou um composto selecionado do grupo de compostos como acima definido, em que o doença, distúrbio ou condição é selecionado de rinite alérgica, asma, dermatite atópica, artrite reumatóide, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, lúpus nefrite, psoríase, púrpura trombocitopênica imune, doença inflamatória do intestino, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome de Sjogren, espondilite anquilo- sante, doença de Behcet, pênfigo vulgar, linfadenopatia idiopática plasmacítica, aterosclerose, enfarte do miocárdio e trombose.

[0042] Outro aspecto da invenção fornece um método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula 1, um tautômero deste ou um sal farmaceuti- camente aceitável do composto ou tautômero como acima definido, ou um composto selecionado do grupo de compostos como acima definido, em que o doença, distúrbio ou condição é selecionado de linfoma de células B, leucemia linfocítica crônica, e múltiplos mielomas.

[0043] Um outro aspecto da invenção fornece uma combinação de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula 1, um tautômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto ou tautô- mero como acima definido, ou um composto selecionado do grupo de compostos como acima definido, e pelo menos um agente farmacolo- gicamente ativo adicional.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0044] A não ser que de outra maneira indicada, esta divulgação utiliza as definições fornecidas abaixo.

[0045] "Substituído," quando utilizado em conexão com um substi- tuinte ou componente químico (por exemplo, um grupo de C1-6 alquila), significa que um ou mais átomos de hidrogênio do substituinte ou componente foram substituídos com um ou mais átomos de não hidrogênio ou grupos, contanto que requisitos de valência sejam alcançados e que um composto quimicamente estável resulte da substituição.

[0046] "Cerca de" ou "aproximadamente," quando utilizado em conexão com uma variável numérica mensurável, refere-se ao valor indicado da variável para todos os valores da variável que estiverem dentro do erro experimental do valor indicado ou dentro de ±10 por cento do valor indicado, qualquer que seja o maior.

[0047] "Alquila" refere-se aos grupos de hidrocarbonetos saturados de cadeia reta e ramificada, geralmente tendo um número específico de átomos de carbono (por exemplo, C1-4 alquila refere-se a um grupo de alquila tendo de 1 a 4 (isto é, 1, 2, 3 ou 4) átomos de carbono, C1-6 alquila refere-se a um grupo de alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono, e assim por diante). Exemplos de grupos de alquila incluem metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, s-butila, i-butila, t-butila, pent-1-ila, pent-2-ila, pent-3-ila, 3-metilbut-1-ila, 3-metilbut-2-ila, 2- metilbut-2-ila, 2,2,2-trimetilet-1-ila, n -hexila, e outros mais.

[0048] "Alquenila" refere-se aos grupos de hidrocarboneto de cadeia reta e ramificada tendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono, e geralmente tendo um número específico de átomos de carbono. Exemplos de grupos de alquenila incluem etenila, 1-propen-1-ila, 1-propen-2- ila, 2-propen-1-ila, 1-buten-1-ila, 1-buten-2-ila, 3-buten-1-ila, 3-buten-2- ila, 2-buten-1-ila, 2-buten-2-ila, 2-metil-1-propen-1-ila, 2-metil-2-propen- 1-ila, 1,3-butadien-1-ila, 1,3-butadien-2-ila, e outros mais.

[0049] "Alquinila" refere-se aos grupos de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada tendo uma ou mais ligações triplas carbono- carbono, e geralmente tendo um número específico de átomos de carbono. Exemplos de grupos de alquinila incluem etinila, 1-propin-1-ila, 2-propin-1-ila, 1-butin-1-ila, 3-butin-1-ila, 3-butin-2-ila, 2-butin-1-ila, e outros mais.

[0050] "Halo," "halogêneo" e "halógeno" podem ser utilizados de modo trocável e se referem a flúor, cloro, bromo e iodo.

[0051] "Haloalquila," "haloalquenila" e "haloalquinila," referem-se, respectivamente, aos grupos de alquila, alquenila e alquinila substituídos com um ou mais átomos de halogêneo, onde alquila, alquenila e alquinila são acima definidas, e geralmente tendo um número específico de átomos de carbono. Exemplos de grupos de haloalquila incluem fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, e outros mais.

[0052] "Cicloalquila" refere-se aos grupos de hidrocarbonetos saturados monocíclicos e bicíclicos, geralmente tendo um número específico de átomos de carbono que compreendem o anel ou anéis (por exemplo, C3-10 cicloalquila refere-se a um grupo de cicloalquila tendo de 3 a 10 átomos de carbono como membros do anel). Os grupos de hidrocarboneto podem incluir os anéis espiro (dois anéis que compartilham um átomo de carbono), anéis fundidos (dois anéis que compartilham dois átomos de carbono e a ligação entre os dois átomos de carbono comuns), e anéis ligados com ponte (dois anéis que compartilham dois átomos de carbono, mas não uma ligação comum). O grupo de cicloalquila pode ser ligado através de qualquer átomo do anel a não ser que tal ligação viole os requisitos de valência.

[0053] Exemplos de grupos de cicloalquila monocíclicos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, e outros mais. Exemplos de grupos de cicloalquila bicíclicos fundidos incluem bici- clo[2.1.0]pentanila (isto é, biciclo[2.1.0]pentan-1-ila, bici- clo[2.1.0]pentan-2-ila, e biciclo[2.1.0]pentan-5-ila), bici- clo[3.1.0]hexanila, biciclo[3.2.0]heptanila, biciclo[4.1.0]heptanila, bici- clo[3.3.0]octanila, biciclo[4.2.0]octanila, biciclo[4.3.0]nonanila, bici- clo[4.4.0]decanila, e outros mais. Exemplos de grupos de cicloalquila ligados com ponte incluem biciclo[2.1.1]hexanila, bici- clo[2.2.1]heptanila, biciclo[3.1.1]heptanila, biciclo[2.2.2]octanila, bici- clo[3.2.1]octanila, biciclo[4.1.1]octanila, biciclo[3.3.1]nonanila, bici- clo[4.2.1]nonanila, biciclo[3.3.2]decanila, biciclo[4.2.2]decanila, bici- clo[4.3.1]decanila, biciclo[3.3.3]undecanila, biciclo[4.3.2]undecanila, biciclo[4.3.3]dodecanila, e outros mais. Exemplos de grupos de spiro cicloalquila incluem espiro[3.3]heptanila, espiro[2.4]heptanila, espi- ro[3.4]octanila, espiro[2.5]octanila, espiro[3.5]nonanila, e outros mais.

[0054] "Cicloalquilideno" refere-se aos grupos de cicloalquila mo- nocíclicos divalentes, onde a cicloalquila é acima definida, que são ligados através de um único átomo de carbono do grupo, e geralmente tendo um número específico de átomos de carbono que compreendem o anel (por exemplo, C3-6 cicloalquilideno refere-se a um grupo de ci- cloalquilideno tendo 3 a 6 átomos de carbono como membros do anel). Exemplos incluem ciclopropilideno, ciclobutilideno, ciclopentilideno e cicloexilideno.

[0055] "Cicloalquenila" refere-se aos grupos de hidrocarbonetos monocíclicos e bicíclicos parcialmente insaturados, geralmente tendo um número específico de átomos de carbono que compreendem o anel ou anéis. Como com os grupos de cicloalquila, os grupos de ci- cloalquenila bicíclicos podem incluir anéis espiro, fundidos ou ligados com ponte. Similarmente, o grupo de cicloalquenila pode ser ligado através de qualquer átomo do anel, e quando mencionado, pode incluir um ou mais substituintes de não hidrogênio, a não ser que tal ligação ou substituição viole os requisitos de valência. Exemplos de grupos de cicloalquenila incluem os análogos parcialmente insaturados dos grupos de cicloalquila descritos acima, tais como ciclobutenila (isto é, ci- clobuten-1-ila e ciclobuten-3-ila), ciclopentenila, cicloexenila, bici- clo[2.2.1]hept-2-enila, e outros mais.

[0056] "Arila" refere-se aos hidrocarbonetos aromátic os monocí- clicos completamente insaturados e aos hidrocarbonetos policíclicos tendo pelo menos um anel aromático, grupos de arila tanto monocícli- cos quanto policíclicos geralmente tendo um número específico de átomos de carbono que compreendem os seus membros do anel (por exemplo, C6-14 arila refere-se a um grupo de arila tendo de 6 a 14 átomos de carbono como membros do anel). O grupo pode ser ligado através de qualquer átomo do anel a menos que tal ligação viole os requisitos de valência. Exemplos de grupos de arila incluem fenila, ci- clobutabenzenila, indenila, naftalenila, benzocicloeptanila, bifenilenila, fluorenila, grupos derivados de cátion de cicloeptatrieno, e outros mais.

[0057] "Arileno" refere-se aos grupos de arila divalentes, onde arila é acima definida. Exemplos de grupos de arileno incluem fenileno (isto é, benzeno-1,2-di-ila).

[0058] "Heterociclo" e "heterociclila" podem ser utilizados de modo trocável e referem-se aos grupos monocíclicos ou bicíclicos saturados ou parcialmente insaturados tendo átomos de anel compostos de átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Ambos os grupos monocíclicos e bicíclicos geralmente possuem um número específico de átomos de carbono em seu anel ou anéis (por exemplo, C2-6 heterociclila refere-se a um grupo de heterociclila tendo de 2 a 6 átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos como membros do anel). Como com os grupos de ci- cloalquila bicíclicos, os grupos de heterociclila bicíclicos podem incluir anéis espiro, anéis fundidos, e anéis ligados com ponte. O grupo de heterociclila pode ser ligado através de qualquer átomo do anel a não ser que tal ligação viole os requisitos de valência ou resulte em um composto quimicamente instável. Exemplos de grupos de heterociclila monocíclicos incluem oxiranila, ti-iranila, aziridinila (por exemplo, aziri- din-1-ila e aziridin-2-ila), oxetanila, tietanila, azetidinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrotiofeneila, pirrolidinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrotiopiranila, piperidinila, 1,4-dioxanila, 1,4-oxatianila, morfolinila, 1,4-ditianila, piperazinila, 1,4-azatianila, oxepanila, tiepanila, azepanila, 1,4-dioxepanila, 1,4-oxatiepanila, 1,4-oxaazepanila, 1,4-ditiepanila, 1,4-tiazepanila, 1,4-diazepanila, 3,4-di-hidro-2H-piranila, 3,6-di-hidro- 2H-piranila, 2H-piranila, 1,2-di-hidropiridina, 1,2,3,4-tetra-hidropiridinila e 1,2,5,6-tetra-hidropiridinila.

[0059] "Heterocicle-di-ila" refere-se aos grupos de heterociclila que são ligados através de dois átomos do anel do grupo, onde a heteroci- clila é acima definida. Eles geralmente possuem um número específico de átomos de carbono em seu anel ou anéis (por exemplo, C2-6 hete- rociclo-di-ila refere-se a um grupo de heterociclo-di-ila tendo de 2 a 6 átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos como membros do anel). Exemplos de grupos de heterocicle-di-ila incluem os análogos multivalentes dos grupos de heterociclo descritos acima, tais como morfolina- 3,4-di-ila, pirrolidina-1,2-di-ila, 1-pirrolidinil-2-ilideno, 1-piridinil-2-ilideno, 1-(4H)-pirazolil-5-ilideno, 1-(3H)-imidazolil-2-ilideno, 3-oxazolil-2- ilideno, 1-piperidinil-2-ilideno, 1-piperazinil-6-ilideno, e outros mais.

[0060] "Heteroaromático" e "heteroarila" podem ser utilizados de modo trocável e referem-se aos grupos aromáticos monocíclicos insa- turados e aos grupos policíclicos tendo pelo menos um anel aromático, cada um dos grupos tendo átomos do anel compostos de átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Ambos os grupos monocíclicos e policí- clicos geralmente possuem um número específico de átomos de carbono como membros do anel (por exemplo, C1-9 heteroarila refere-se a um grupo de heteroarila tendo de 1 a 9 átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos como membros do anel) e podem incluir qualquer grupo bicíclico em que qualquer um dos heterociclos monocíclicos acima listados são fundidos a um anel de benzeno. O grupo de heteroarila po-de ser ligado através de qualquer átomo do anel, a menos que tal ligação viole os requisitos de valência ou resulte em um composto quimicamente instável. Exemplos de grupos de heteroarila incluem grupos monocíclicos tais como pirrolila (por exemplo, pirrol-1-ila, pirrol-2-ila e pirrol-3-ila), furanila, tiofenoíla, pirazolila, imidazolila, isoxazolila, oxa- zolila, isotiazolila, tiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,3,4-triazolila, 1-oxa-2,3- diazolila, 1-oxa-2,4-diazolila, 1-oxa-2,5-diazolila, 1-oxa-3,4-diazolila, 1- tia-2,3-diazolila, 1-tia-2,4-diazolila, 1-tia-2,5-diazolila, 1-tia-3,4-diazolila, tetrazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila e pirazinila.

[0061] Exemplos de grupos de heteroarila também incluem grupos bicíclicos tais como benzofuranila, isobenzofuranila, benzotiofenoíla, benzo[c]tiofenoíla, indolila, 3H-indolila, isoindolila, 1H-isoindolila, indolini- la, isoindolinila, benzimidazolila, indazolila, benzotriazolila, 1H-pirrolo[2,3- b]piridinila, 1H-pirrolo[2,3-c]piridinila, 1H-pirrolo[3,2-c]piridinila, 1H- pirrolo[3,2-b]piridinila, 3H-imidazo[4,5-b]piridinila, 3H-imidazo[4,5- c]piridinila, 1H-pirazolo[4,3-b]piridinila, 1H-pirazolo[4,3-c]piridinila, 1H- pirazolo[3,4-c]piridinila, 1H-pirazolo[3,4-b]piridinila, 7H-purinila, indolizini- la, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazo[1,5-a]piridinila, pirazolo[1,5- a]piridinila, pirrolo[1,2-b]piridazinila, imidazo[1,2-c]pirimidinila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, 1,6- naftiridinila, 1,7-naftiridinila, 1,8-naftiridinila, 1,5-naftiridinila, 2,6- naftiridinila, 2,7-naftiridinila, pirido[3,2-d]pirimidinila, piri- do[4,3-d]pirimidinila, pirido[3,4-d]pirimidinila, pirido[2,3-d]pirimidinila, piri- do[2,3-b]pirazinila, pirido[3,4-b]pirazinila, pirimido[5,4-d]pirimidinila, pira- zino[2,3-b]pirazinila e pirimido[4,5-d]pirimidinila.

[0062] "Heteroarileno" refere-se aos grupos de heteroarila que são ligados através de dois átomos de anel do grupo, onde a heteroarila é acima definida. Eles geralmente possuem um número específico de átomos de carbono em seu anel ou anéis (por exemplo, C3-5 heteroari- leno refere-se a um grupo de heteroarileno tendo de 3 a 5 átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos como membros do anel). Exemplos de grupos de heteroarileno incluem os análogos multivalentes dos grupos de heteroarila descritos acima, tais como piridina-2,3-di-ila, pi- ridina-3,4-di-ila, pirazol-4,5-di-ila, pirazol-3,4-di-ila, e outros mais.

[0063] "Oxo" se refere a um oxigênio de ligação dupla (=O).

[0064] "Grupo de partida" refere-se a qualquer grupo que deixa uma molécula durante um processo de fragmentação, incluindo as reações de substituição, as reações de eliminação e as reações de adição-eliminação. Os grupos de partida podem ser nucleofúngicos, em que o grupo sai com um par de elétrons que anteriormente serviu como a ligação entre o grupo de partida e a molécula, ou pode ser ele- trofúngico, em que o grupo sai sem o par de elétrons. A capacidade de um grupo de partida nucleofúngico partir depende da sua força de base, com as bases mais fortes sendo os grupos de partida mais fracos. Os grupos de partida nucleofúngicos comuns incluem nitrogênio (por exemplo, de sais de diazônio); sulfonatos, incluindo alquilsulfonatos (por exemplo, mesilato), fluoroalquilsulfonatos (por exemplo, triflato, hexaflato, nonaflato e tresilato), e arilsulfonatos (por exemplo, tosilato, brosilato, closilato e nosilato). Outros incluem carbonatos, íons de ha- leto, ânions de carboxilato, íons de fenolato e alcóxidos. Algumas bases mais fortes, tais como NH2- e OH- podem ser melhores grupos de partida através do tratamento com um ácido. Os grupos de partida ele- trofúngicos comuns incluem o próton, CO2 e metais.

[0065] "Enantiômero oposto" refere-se a uma molécula que é uma imagem refletida não superimposta de uma molécula de referência, que pode ser obtida pela inversão de todos os centros estereogênicos da molécula de referência. For exemplo, se a molécula de referência tiver a configuração estereoquímica absoluta S, então o enantiômero oposto possui a configuração estereoquímica absoluta R. Igualmente, se a molécula de referência tiver a configuração estereoquímica absoluta S,S, então o enantiômero oposto possui a configuração estereo- química R,R, e assim por diante.

[0066] "Estereoisômero" e "estereoisômeros" de um composto com dada configuração estereoquímica referem-se ao enantiômero oposto do composto e a qualquer diaestereoisômeros, incluindo os isômeros geométricos (Z/E) do composto. For exemplo, se um composto possui a configuração estereoquímica S,R,Z, seus estereoisô- meros devem incluir o seu enantiômero oposto tendo a configuração R,S,Z, e seus diastereômeros tendo a configuração S,S,Z, a configuração R,R,Z, a configuração S,R,E, a configuração R,S,E, a configuração S,S,E e a configuração R,R,E. Se a configuração estereoquímica de um composto não for especificada, então o "estereoisômero" refere- se a qualquer uma das possíveis configurações estereoquímicas do composto.

[0067] "Estereoisômero substancialmente puro" e suas variantes referem-se a uma amostra contendo um composto que possui uma configuração estereoquímica específica e que compreende pelo menos cerca de 95 % da amostra.

[0068] "Estereoisômero puro" e suas variantes referem-se a uma amostra contendo um composto que possui uma configuração estere- oquímica específica e que compreende pelo menos cerca de 99,5 % da amostra.

[0069] "Indivíduo" refere-se a um mamífero, incluindo um ser humano.

[0070] "Substâncias farmaceuticamente aceitáveis" referem-se àquelas substâncias que são adequadas para a administração aos indivíduos.

[0071] "Tratar" se refere à inversão, alívio, inibição do progresso ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição ao qual o termo se aplica, ou à inversão, alívio, inibição do progresso ou prevenção de um ou mais sintomas de tal distúrbio, doença ou condição.

[0072] "Tratamento" refere-se ao ato de "tratar", como definido imediatamente acima.

[0073] "Medicamento," "substância medicamentosa," "ingrediente farmacêutico ativo", e outros mais, referem-se a um composto (por exemplo, compostos de Fórmula 1, incluindo os compostos subgenéri- cos e os compostos especificamente chamados no relatório descritivo) que pode ser utilizado para o tratamento de um indivíduo com necessidade de tratamento.

[0074] "Quantidade eficaz" de um medicamento, "quantidade tera- peuticamente eficaz" de um medicamento, e outros mais, referem-se à quantidade do medicamento que pode ser utilizado para o tratamento de um indivíduo e pode depender do peso e idade do indivíduo e a via de administração, entre outras coisas.

[0075] "Excipiente" refere-se a qualquer diluente ou veículo para um medicamento.

[0076] "Composição farmacêutica" refere-se à combinação de uma ou mais substância medicamentosas e um ou mais excipientes.

[0077] "Medicamento", "forma de dosagem farmacêutica", "forma de dosagem", "forma de dosagem final" e outras mais, referem-se à uma composição farmacêutica adequada para o tratamento de um indivíduo com necessidade de tratamento e geralmente podem estar nas formas de tabletes, cápsulas, sache contendo pó ou grânulos, soluções ou suspensões líquidas, dispositivos de perfusão adesivos, e outros mais.

[0078] "Condição associada com a BTK" e frases similares referem-se à uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo para o qual a inibição de BTK pode fornecer um benefício terapêutico ou profilático.

[0079] As seguintes abreviações são utilizada em todo o relatório descritivo: Ac (acetila); ACN (acetonitrila); AIBN (azo-bis- isobutironitrila); API (ingrediente farmacêutico ativo); aq (aquoso); Boc (tert-butoxicarbonila); Cbz (carbobenzilóxi); CDI (1,1’-carbonildi- imidazol); dba (dibenzilidenoacetona); DBU (1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-1(7)-eno); DCC (1,3-dicicloexilcarbodi-imida); DCM (diclorometano); DIPEA (N,N-di-isopropiletilamina, Base de Hu- nig); DMA (N,N-dimetilacetamida); DMAP (4-dimetilaminopiridina); DMARD (medicamento anti-reumático modificador da doença); DME (1,2-dimetoxietano); DMF (N,N-dimetilformamida); DMSO (dimetilsulfó- xido); DPPA (azido de difenilfosforila); dppf (1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno); DTT (ditiotreitol); EDA álcool dodecílico etoxilado, Brj®35); EDC (N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodi-imida); EDTA (ácido etilenodiaminatetraacético); ee (excesso enantiomérico); eq (equivalentes); Et (etila); Et3N (trietil-amina); EtOAc (acetato de eti- la); EtOH (etanol); 5-FAM (5-carboxifluoresceína); HATU (hexafluoro- fosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3- tetrametilurônio (V)); HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)piperazina-1- etanossulfônico); HOAc (ácido acético); HOBt (1H- benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol); IC50 (concentração em 50 % de inibição); IPA (isopropanol); IPAc (acetato de isopropila); IPE (isopropiléter); LDA (di-isopropilamida de lítio); LiHMDS (bis(trimetilsilil)amida de lítio); mCPBA (ácido m-cloroperoxibenzóico); Me (metila); MeOH (metanol); MTBE (éter metil terc-butílico); mp (ponto de fusão); NaOt-Bu (butóxi- do terciário de sódio); NMM (N-metilmorfolino); NMP (1-metil-2- pirrolidinona); PE (éter de petróleo); Ph (fenila); pIC50 (-log10(IC50), onde a IC50 é dada em unidades molares (M)); Pr (propila); i-Pr (isopropi- la); PTFE (politetrafluoroetileno); RT (temperatura ambiente, aproximadamente de 20 °C a 25 °C); TCEP ( tris(2-carboxietil)fosfina); Tf (tri- fluorometilsulfonila); TFA (ácido trifluoroacético); TFAA (anidrido 2,2,2- trifluoroacético); THF (tetra-hidrofurano); TMS (trimetilsilila); e tampão Tris (tampão de 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol).

[0080] Como descrito abaixo, esta divulgação diz respeito aos compostos de Fórmula 1, seus tautômeros, e seus sais farmaceutica- mente aceitáveis. Esta divulgação também diz respeito aos materiais e métodos para a preparação de compostos de Fórmula 1, composições farmacêuticas contendo-os, e o uso dos compostos de Fórmula 1 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis (opcionalmente em combinação com outros agentes farmacologicamente ativos) para o tratamento de reações de hipersensibilidade do Tipo I, doenças autoimunes, distúrbios inflamatórios, câncer, distúrbios proliferativos não malignos, e outras doenças, distúrbios ou condições associadas com a BTK.

[0081] Além dos compostos específicos nos exemplos, os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que: (i) R1 é selecionado de hidrogênio, halo, metila, e -OCH3; (ii) R1 é selecionado de hidrogênio, halo e metila; (iv) R1 é selecionado de hidrogênio e metila; ou (v) R1 é hidrogênio.

[0082] Além disso, ou como uma alternativa à uma das modalidades de (i) a (v) no parágrafo imediatamente precedente, os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que: (vi) R2 e R3 são cada um independentemente selecionado de hidrogênio, halo, e metila; (vii) R2 e R3 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, flúor, cloro e metila; (viii) R2 é metila e R3 é hidrogênio; (ix) R2 é hidrogênio e R3 é metila; ou (x) R2 e R3 são cada um hidrogênio.

[0083] Além do que, ou como uma alternativa à uma das modalidades de (i) a (v) acima, os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que R2 e R3, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, formam um anel de benzeno, e: (xi) o anel de benzeno é opcionalmente substituído com um a quatro substituintes independentemente selecionados de halo, -CN, R6, e R7; (xii) o anel de benzeno é opcionalmente substituído com um a quatro substituintes independentemente selecionados de halo e C1-6 alquila; (xiii) o anel de benzeno é opcionalmente substituído com um a quatro substituintes independentemente selecionados de flúor, cloro e metila; (xiv) o anel de benzeno é opcionalmente substituído com um a dois substituintes independen-temente selecionados de flúor, cloro e metila; ou (xv) o anel de benzeno é não substituído.

[0084] Além disso, ou como uma alternativa à uma das modalidades de (i) a (v) acima, os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que R2 e R3, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, formam um anel de piridina, e: (xvi) o anel de piridina é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, -CN, R6, e R7; (xvii) o anel de piridina é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo e C1-6 alquila; (xviii) o anel de piridina é opcionalmente substituído com um a três substituintes independente- mente selecionados de flúor, cloro, e metila; (xix) o anel de piridina é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de flúor, cloro e metila; ou (xx) o anel de piridina é não substituído.

[0085] Além disso, ou como uma alternativa à uma das modalidades de (i) a (v) acima, os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que R2 e R3, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, formam um anel de piridina tendo um átomo do anel de nitrogênio que é diretamente ligado ao átomo de carbono ligado a R3, e: (xxi) o anel de piridina é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, -CN, R6, e R7; (xxii) o anel de piridina é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo e C1-6 alquila; (xxiii) o anel de piridina é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de flúor, cloro e metila; (xxiv) o anel de piridina é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de flúor, cloro, e metila; ou (xxv) o anel de piridina é não substituído.

[0086] Além do que, ou como uma alternativa à uma das modalidades de (i) a (v) acima ou à uma das modalidades de (vi) a (xxv) nos parágrafos precedentes, os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que L é -N(R4e)-, R4c é hidrogênio, e R4b e R4d, juntamente com o átomo de nitrogênio e os átomos de carbono aos quais R4b, R4c e R4d estão respectivamente ligados, formam um anel de pirrolidina, e: (xxvi) R4e é selecionado de hidrogênio e C1-4 alquila, e o anel de pirrolidina é opcionalmente substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, e C1-4 haloalquila; (xxvii) R4e é selecionado de hidrogênio e C1-4 alquila, e o anel de pirrolidina é opcionalmente substituído com um a quatro substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, e C1-4 haloalquila; (xxviii) R4e é hidrogênio e o anel de pirrolidina é opcionalmente substituído com um a quatro substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, e C1-4 haloalquila; (xxix) R4e é hidrogênio e o anel de pirro- lidina é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, e C1-4 haloalquila; ou (xxx) R4e é hidrogênio e o anel de pirrolidina é não substituído.

[0087] Além disso, ou como uma alternativa à uma das modalidades de (i) a (v) acima, ou à uma das modalidades de (vi) a (xxv) nos parágrafos precedentes, os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que L é -N(R4e)-, R4c é hidrogênio, e R4b e R4d, juntamente com o átomo de nitrogênio e os átomos de carbono aos quais R4b, R4c e R4d estão respectivamente ligados, formam um anel de piperidina, e: (xxxi) R4e é selecionado de hidrogênio e C1-4 alquila, e o anel de piperidina é opcionalmente substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, e C1-4 haloalquila; (xxxii) R4e é selecionado de hidrogênio e C1-4 alquila, e o anel de piperidina é opcionalmente substituído com um a quatro substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; (xxxiii) R4e é hidrogênio e o anel de piperidina é opcionalmente substituído com um a quatro substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, e C1-4 haloalquila; (xxxiv) R4e é hidrogênio e o anel de pi- peridina é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; ou (xxxv) R4e é hidrogênio e o anel de piperidina é não substituído.

[0088] Além do que, ou como uma alternativa à uma das modalidades de (i) a (v) acima ou à uma das modalidades de (vi) a (xxv) nos parágrafos precedentes, os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que L é -N(R4e)-, R4d é hidrogênio, e R4c e R4e, juntamente com os átomos de carbono e o átomo de nitrogênio aos quais R4c, R4d, e R4e estão respectivamente ligados, formam um anel de pirrolidina, e: (xxxvi) R4b é selecionado de hidrogênio e C1-4 alquila, e o anel de pirro- lidina é opcionalmente substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, e C1-4 haloalquila; (xxxvii) R4b é selecionado de hidrogênio e C1-4 alquila, e o anel de pir- rolidina é opcionalmente substituído com um a quatro substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; (xxxviii) R4b é hidrogênio e o anel de pirrolidina é opcionalmente substituído com um a quatro substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, e C1-4 haloalquila; (xxxix) R4b é hidrogênio e o anel de pirrolidina é opcionalmente substituído com um ou dois substituin- tes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; ou (xl) R4b é hidrogênio e o anel de pirrolidina é não substituído.

[0089] Além do que, ou como uma alternativa à uma das modalidades de (i) a (v) acima ou à uma das modalidades (vi)-(xxv) nos parágrafos precedentes, os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que L é -N(R4e)-, R4d é hidrogênio, e R4c e R4e, juntamente com os átomos de carbono e o átomo de nitrogênio aos quais R4c, R4d, e R4e estão respectivamente ligados, formam um anel de piperidina, e: (xli) R4b é selecionado de hidrogênio e C1-4 alquila, e o anel de piperidina é opcionalmente substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; (xlii) R4b é selecionado de hidrogênio e C1-4 alquila, e o anel de piperidina é opci-onalmente substituído com um a quatro substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, e C1-4 haloalquila; (xliii) R4b é hidrogênio e o anel de piperidina é opcionalmente substituído com um a quatro substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, e C1-4 haloalquila; (xliv) R4b é hidrogênio e o anel de piperidina é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; ou (xlv) R4b é hidrogênio e o anel de piperidina é não substituído.

[0090] Além disso, ou como uma alternativa à uma das modalidades de (i) a (v) acima, ou à uma das modalidades de (vi) a (xxv) nos parágrafos precedentes, os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que L é -N(R4e)-, R4d é hidrogênio, e R4b e R4c, juntamente com o nitrogênio e os átomos de carbono aos quais R4b e R4c estão respectivamente ligados, formam um anel de pirrolidina, e: (xlvi) R4e é selecionado de hidrogênio e C1-4 alquila, e o anel de pirrolidina é opcionalmente substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, e C1-4 haloalquila; (xlvii) R4e é selecionado de hidrogênio e C1-4 alquila, e o anel de pirrolidina é opcionalmente substituído com um a quatro substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, e C1-4 haloalquila; (xlviii) R4e é hidrogênio e o anel de pirrolidina é opcionalmente substituído com um a quatro substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, e C1-4 haloalquila; (xlix) R4e é hidrogênio e o anel de pirrolidina é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, e C1-4 haloalquila; ou (l) R4e é hidrogênio e o anel de pirrolidina é não substituído.

[0091] Além disso, ou como uma alternativa à uma das modalidades de (i) a (v) acima, ou à uma das modalidades de (vi) a (xxv) nos parágrafos precedentes, os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que L é -N(R4e)-, R4d é hidrogênio, e R4b e R4c, juntamente com o nitrogênio e os átomos de carbono aos quais R4b e R4c estão respectivamente ligados, formam um anel de piperidina, e: (li) R4e é selecionado de hidrogênio e C1-4 alquila, e o anel de piperidina é opcionalmente substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; (lii) R4e é selecionado de hidrogênio e C1-4 alquila, e o anel de piperidina é opcionalmente substituído com um a quatro substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; (liii) R4e é hidrogênio e o anel de piperidina é opcionalmente substituído com um a quatro substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; (liv) R4e é hidrogênio e o anel de piperidina é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; ou (lv) R4e é hidrogênio e o anel de piperidina é não substituído.

[0092] Além disso, ou como uma alternativa à uma das modalidades de (i) a (v) acima, ou à uma das modalidades de (vi) a (xxv) nos parágrafos precedentes, os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que L é -O-, R4c é hidrogênio, e R4b e R4d, juntamente com o átomo de nitrogênio e os átomos de carbono aos quais R4b, R4c e R4d estão respectivamente ligados, formam um anel de pirrolidina, e: (lvi) o anel de pirrolidina é opcionalmente substituído com um a seis substi- tuintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; (lvii) o anel de pirrolidina é opcionalmente substituído com um a quatro substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; (lviii) o anel de pirrolidina é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; (lix) o anel de pir- rolidina é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; ou (lx) o anel de pirrolidina é não substituído.

[0093] Além disso, ou como uma alternativa à uma das modalidades de (i) a (v) acima, ou à uma das modalidades de (vi) a (xxv) nos parágrafos precedentes, os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que L é -O-, R4c é hidrogênio, e R4b e R4d, juntamente com o átomo de nitrogênio e os átomos de carbono aos quais R4b, R4c e R4d estão respectivamente ligados, formam um anel de piperidina, e: (lxi) o anel de piperidina é opcionalmente substituído com um a seis substi- tuintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; (lxii) o anel de piperidina é opcionalmente substituído com um a quatro substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; (lxiii) o anel de piperidina é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; (lxiv) o anel de pi- peridina é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; ou (lxv) o anel de piperidina é não substituído.

[0094] Além do que, ou como uma alternativa à uma das modalidades de (i) a (v) acima, ou à uma das modalidades de (vi) a (xxv) nos parágrafos precedentes, os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que L é -O-, R4d é hidrogênio, e R4b e R4c, juntamente com o nitrogênio e os átomos de carbono aos quais R4b e R4c estão respectivamente ligados, formam um anel de pirrolidina, e: (lxvi) o anel de pirroli- dina é opcionalmente substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; (lxvii) o anel de pirrolidina é opcionalmente substituído com um a quatro substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; (lxviii) o anel de pirrolidina é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; (lxix) o anel de pirrolidina é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; ou (lxx) o anel de pir- rolidina é não substituído.

[0095] Além do que, ou como uma alternativa à uma das modalidades de (i) a (v) acima, ou à uma das modalidades de (vi) a (xxv) nos parágrafos precedentes, os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que L é -O-, R4d é hidrogênio, e R4b e R4c, juntamente com o nitrogênio e os átomos de carbono aos quais R4b e R4c estão respectiva- mente ligados, formam um anel de piperidina, e: (lxxi) o anel de piperi- dina é opcionalmente substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; (lxxii) o anel de piperidina é opcionalmente substituído com um a quatro substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; (lxxiii) o anel de piperidina é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; (lxxiv) o anel de piperidina é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; ou (lxxv) o anel de piperidina é não substituído.

[0096] Além disso, ou como uma alternativa à uma das modalidades de (i) a (v) acima, ou à uma das modalidades de (vi) a (xxv) nos parágrafos precedentes, os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que L é -CH2O-, R4c é hidrogênio, e R4b e R4d, juntamente com o átomo de nitrogênio e os átomos de carbono aos quais R4b, R4c, e R4d estão respectivamente ligados, formam um anel de pirrolidina, e: (lxxvi) o anel de pirrolidina é opcionalmente substituído com um a seis substi- tuintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; (lxxvii) o anel de pirrolidina é opcionalmente substituído com um a quatro substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; (lxxviii) o anel de pirrolidina é opci-onalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; (lxxix) o anel de pirrolidina é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; ou (lxxx) o anel de pirrolidina é não substituído; em que nas modalidades de (lxxvi) a (lxxx), o átomo de O de L é diretamente ligado ao átomo de carbono ligado a R4d.

[0097] Além disso, ou como uma alternativa à uma das modalida- des de (i) a (v) acima, ou à uma das modalidades de (vi) a (xxv) nos parágrafos precedentes, os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que L é -CH2O-, R4c é hidrogênio, e R4b e R4d, juntamente com o átomo de nitrogênio e os átomos de carbono aos quais R4b, R4c e R4d estão respectivamente ligados, formam um anel de piperidina, e: (lxxxi) o anel de piperidina é opcionalmente substituído com um a seis substi- tuintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; (lxxxii) o anel de piperidina é opcionalmente substituído com um a quatro substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; (lxxxiii) o anel de piperidina é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; (lxxxiv) o anel de piperidina é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; ou (lxxxv) o anel de piperidina é não substituído; em que nas modalidades de (lxxxi) a (lxxxv), o átomo de O de L é diretamente ligado ao átomo de carbono ligado a R4d.

[0098] Além disso, ou como uma alternativa à uma das modalida des de (i) a (v) acima, ou à uma das modalidades de (vi) a (xxv) nos parágrafos precedentes, os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que L é -CH2O-, R4d é hidrogênio, e R4b e R4c, juntamente com o nitrogênio e os átomos de carbono aos quais R4b e R4c estão respectivamente ligados, formam um anel de pirrolidina, e: (lxxxvi) o anel de pirrolidina é opcionalmente substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; (lxxxvii) o anel de pirrolidina é opcionalmente substituído com um a quatro substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; (lxxxviii) o anel de pirrolidina é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; (lxxxix) o anel de pirrolidina é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; ou (xc) o anel de pirrolidina é não substituído; em que nas modalidades de (lxxxvi) a (xc), o átomo de O de L é diretamente ligado ao átomo de carbono ligado a R4d.

[0099] Além do que, ou como uma alternativa à uma das modalidades de (i) a (v) acima, ou à uma das modalidades de (vi) a (xxv) nos parágrafos precedentes, os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que L é -CH2O-, R4d é hidrogênio, e R4b e R4c, juntamente com o nitrogênio e os átomos de carbono aos quais R4b e R4c estão respectivamente ligados, formam um anel de piperidina, e: (xci) o anel de piperidina é opcionalmente substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; (xcii) o anel de piperidina é opcionalmente substituído com um a quatro substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; (xciii) o anel de piperidina é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; (xciv) o anel de piperidina é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; ou (xcv) o anel de piperidina é não substituído; em que nas modalidades de (xci) a (xcv), o átomo de O de L é diretamente ligado ao átomo de carbono ligado a R4d.

[00100] Além do que, ou como uma alternativa à uma das modalidades de (i) a (v) acima, à uma das modalidades de (vi) a (xxv) acima, ou à uma das modalidades (xxvi) a (xcv) nos parágrafos precedentes, os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que: (xcvi) R4a é etenila opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, e R7; (xcvii) R4a é etenila opcionalmente substituída com um a três grupos de metila; (xcviii) R4a é etenila opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independente- mente selecionados de halo, ciano e R7; (xcix) R4a é etenila opcionalmente substituída com um ou dois grupos de metila; ou (c) R4a é etenila.

[00101] Além disso, ou como uma alternativa à uma das modalidades de (i) a (v) acima, à uma das modalidades de (vi) a (xxv) acima, à uma das modalidades de (xxvi) a (xcv) acima, e à uma das modalidades de (xcvi) a (c) no parágrafo imediatamente precedente, os compostos de Fórmula 1 incluem aqueles em que: (ci) cada m é independentemente selecionado de 0, 1, 2 e 3; (cii) cada m é independentemente selecionado de 0, 1 e 2; (ciii) cada m é independentemente selecionado de 0 e 1; ou (civ) cada m é 0.

[00102] Os compostos de Fórmula 1, incluindo as modalidades de (i) a (civ) descritas nos parágrafos anteriores e todos os compostos especificamente designados nos exemplos, podem existir como sais, complexos, solvatos, hidratos e cristais líquidos. Da mesma forma, os compostos de Fórmula 1 que são sais podem existir como complexos, solvatos, hidratos e cristais líquidos.

[00103] Os compostos de fórmula 1 podem formar complexos, sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis. Estes sais incluem os sais de adição de ácido (incluindo os di-ácidos) e os sais de base. Os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem sais derivados de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido fluorídrico, e os ácidos de fósforo, também os sais não tóxicos derivados de ácidos orgânicos, tais como ácidos alifáticos mono- e dicarboxílicos, ácidos alcanóicos substituídos por fenila, ácidos hidróxi alcanóicos, ácidos alcanodióicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfônicos alifáticos e aromáticos, etc. Tais sais incluem sais de acetato, adipato, aspartato, ben- zoato, besilato, bicarbonato, carbonato, bissulfato, sulfato, borato, cansi- lato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridreto/cloreto, bromidreto/brometo, iodidreto/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato, fosfato de hidrogênio, fosfato de di-hidrogênio, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartarato, tosilato, trifluoroacetato e xinofoato.

[00104] Os sais de base farmaceuticamente aceitáveis incluem sais derivados de bases, incluindo os cátions de metal, tais como um cátion de metal alcalino ou alcalino terroso, assim como aminas. Exemplos de cátions metálicos adequados incluem sódio, potássio, magnésio, cálcio, zinco e alumínio. Exemplos de aminas adequadas incluem ar- ginina, N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietilamina, dietanolamina, dicicloexilamina, etilenodiamina, glicina, lisina, N- metilglucamina, olamina, 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol e procaína. Para um debate sobre sais de adição de ácido e de base úteis, ver S. M. Berge et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66:1-19; see also Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2002).

[00105] Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados utilizando vários métodos. Por exemplo, um composto de Fórmula 1 pode ser reagido com um ácido ou base apropriado para fornecer o sal desejado. Alternativamente, um precursor do composto de Fórmula 1 pode ser reagido com um ácido ou base para remover um grupo de proteção lábil de ácido ou base ou para abrir um grupo de lactona ou lactama do precursor. Adicionalmente, um sal do composto de Fórmula 1 pode ser convertido em outro sal (ou forma livre) através do tratamento com um ácido ou base apropriado ou através do contato com uma resina de troca iônica. Após a reação, o sal pode ser isolado por filtração se ele precipitar da solução, ou pela evaporação para recuperar o sal. O grau de ionização do sal pode variar de completamente ionizado a quase não ionizado.

[00106] Os compostos de fórmula 1 podem existir em uma série contínua de estados sólidos que variam de totalmente amorfo a completamente cristalino. O termo "amorfo" refere-se a um estado em que o material carece de ordem de longo alcance no nível molecular e, dependendo da temperatura, pode apresentar as propriedades físicas de um sólido ou um líquido. Tipicamente tais materiais não fornecem padrões de difração de raios X distintos e, embora apresente propriedades de um sólido, são mais formalmente descritos como um líquido. Após o aquecimento, uma alteração das propriedades de sólido para líquido ocorre, a qual é caracterizada por uma mudança de estado, tipicamente de segunda ordem ("transição vítrea"). O termo "cristalino" refere-se a uma fase sólida em que o material possui uma estrutura interna ordenada regular no nível molecular e fornece um padrão de difração de raio-X característico com picos definidos. Tais materiais quando aquecidos suficientemente também irão apresentar as propriedades de um líquido, mas a alteração de sólido para líquido é caracterizada por uma mudança de fase, tipicamente de primeira ordem ("ponto de fusão").

[00107] Os compostos de Fórmula 1 também podem existir nas formas não solvatadas e solvatadas. O termo "solvato" descreve um complexo molecular que compreende o composto e uma ou mais moléculas de solventes farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, eta- nol). O termo "hidrato" é um solvato em que o solvente é a água. Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles em que o solvente pode ser isotopicamente substituído (por exemplo, D2O, aceto- na-d6, DMSO-d6).

[00108] Um sistema de classificação atualmente aceito para os sol- vatos e hidratos de compostos orgânicos é aquele que distingue entre solvatos e hidratos de sítio isolado, canal e metal-íon coordenados. Ver, por exemplo, K. R. Morris (H. G. Brittain ed.) Polymorphism in Pharmaceutical Solids (1995). Os solvatos e hidratos de sítio Isolado são aqueles em que as moléculas de solvente (por exemplo, água) são isoladas do contato direto entre si por meio das moléculas de intervenção do composto orgânico. Nos solvatos de canal, as moléculas de solvente se situam nos canais de treliça onde elas são próximas de outras moléculas de solvente. Nos solvatos de metal-íon coordenados, as moléculas de solvente são ligadas ao íon de metal.

[00109] Quando o solvente ou a água é firmemente ligado, o complexo terá uma estequiometria bem definido independente da umidade. Quando, no entanto, o solvente ou a água estiver fracamente ligado, como nos solvatos de canal e nos compostos higroscópicos, o teor de água ou solvente irá depender das condições de umidade e secagem. Em tais casos, a não estequiometria tipicamente será observada.

[00110] Os compostos de Fórmula 1 também podem existir como complexos de múltiplos componentes (de outra maneira sais e solva- tos) em que o composto (medicamento) e pelo menos um outro componente estão presentes em quantidades estequiométricas ou não es- tequiométricas. Complexos deste tipo incluem clatratos (complexos de inclusão medicamento-hospedeiro) e co-cristais. Estes últimos são tipicamente definidos como complexos cristalinos de constituintes moleculares neutros, os quais são ligados entre si através de interações não covalentes, mas também podem ser um complexo de uma molécula neutra com um sal. Os co-cristais podem ser preparados pela cristalização de fusão, pela recristalização a partir de solventes ou pela trituração física dos componentes entre si. Ver, por exemplo, O. Almarsson and M. J. Zaworotko, Chem. Commun. (2004) 17:18891896. Para uma revisão geral de complexos de múltiplos componentes, ver J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci. (1975) 64(8):1269-88.

[00111] Quando submetidos às condições adequadas, os compostos de fórmula 1 podem existir em um estado mesomórfico (mesofase ou cristal líquido). O estado mesomórfico situa-se entre o verdadeiro estado cristalino e o verdadeiro estado líquido (fusão ou solução). Me- somorfismo que surge como o resultado de uma alteração na temperatura é descrito como "termotrópico", e mesomorfismo resultante da adição de um segundo componente, tal como água ou outro solvente, é descrito como "liotrópico". Os compostos que possuem o potencial de formar mesofases liotrópicas são descritos como "anfifílicos" e incluem moléculas que possuem um componente iônico polar (por exemplo, -COO"Na+, -COO"K+, -SO3"Na+) ou componente não iônico polar (tal como -N"N+(CH3)3). Ver, por exemplo, N. H. Hartshorne and A. Stuart, Crystals and the Polarizing Microscope (4th ed, 1970).

[00112] Cada composto de Fórmula 1 pode existir como polimorfos, os estereoisômeros, tautômeros, ou alguma combinação destes, pode ser isotopicamente marcado, pode resultar da administração de um pró-fármaco, ou formar um metabólito após a administração.

[00113] Os "pró-fármacos" referem-se aos compostos tendo pouca ou nenhuma atividade farmacológica que podem, quando metaboliza- dos in vivo, sofrer conversão em compostos tendo atividade farmacológica desejada. Os pró-fármacos podem ser preparados através da substituição de funcionalidades apropriadas presentes nos compostos farmacologicamente ativos com "pró-componentes" como descritos, por exemplo, em H. Bundgaar, Design of Prodrugs (1985). Exemplos de pró-fármacos incluem derivados éster, éter ou amida de compostos de Fórmula 1 tendo grupos funcionais de ácido carboxílico, hidróxi ou amino, respectivamente. Para outros debates de pró-fármacos, ver, por exemplo, T. Higuchi and V. Stella "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," ACS Symposium Series 14 (1975) and E. B. Roche ed., Bi- oreversible Carriers in Drug Design (1987).

[00114] "Metabólitos" referem-se aos compostos formados in vivo após a administração de compostos farmacologicamente ativos. Exemplos incluem hidroximetila, hidróxi, amino secundário, amino primário, fenol, e derivados de ácido carboxílico dos compostos de Fórmula 1 tendo grupos de metila, alcóxi, amino terciário, amino secundário, fenila e amida, respectivamente.

[00115] Os compostos de Fórmula 1 podem existir como estereoi- sômeros que resultam da presença de um ou mais centros estereogê- nicos, uma ou mais ligações duplas, ou ambos. Os estereoisômeros podem ser puros, substancialmente puros, ou misturas. Tais estereoi- sômeros também podem resultar de sais de adição de ácido ou base em que o contra-íon é oticamente ativo, por exemplo, quando o contra- íon for D-lactato ou L-lisina.

[00116] Os compostos de fórmula 1 podem existir como tautôme- ros, os quais são os isômeros resultantes de tautomerização. Exemplos de isomerismo tautomérico incluem tautomerismo de imina- enamina, ceto-enol, oxima-nitroso e ácido amida-imídico. O componente de triazolona de Fórmula 1 pode existir, por exemplo, nas seguintes formas tautoméricas:

[00117] Os compostos de fórmula 1 podem apresentar mais do que um tipo de isomerismo.

[00118] Os isômeros geométricos (cis/trans) podem ser separados por técnicas convencionais tais como cromatografia e cristalização fracionada.

[00119] As técnicas convencionais para a preparação ou isolamento de um composto tendo uma configuração estereoquímica específica incluem a síntese de quiral a partir de um precursor adequado oticamente puro ou a resolução do racemato (ou o racemato de um sal ou derivado) utilizando, por exemplo, a cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC). Alternativamente, o racemato (ou um precursor ra- cêmico) pode ser reagido com um composto oticamente ativo adequa- do, por exemplo, um álcool, ou, no caso onde o composto de Fórmula 1 contém um componente acídico ou básico, um ácido ou base tal como ácido tartárico ou 1-feniletilamina. A mistura diastereomérica resultante pode ser separada por cromatografia, cristalização fracionada, etc., e o diastereoisômero apropriado convertido no composto tendo a configuração estereoquímica necessária. Para um outro debate sobre as técnicas para a separação de estereoisômeros, ver E. L. Eliel and S. H. Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds (1994).

[00120] Os compostos de Fórmula 1 podem possuir variações isotó- picas, em que pelo menos um átomo é substituído por um átomo tendo o mesmo número atômico, mas uma massa atômica diferente da massa atômica geralmente encontrada na natureza. Os isótopos adequado para inclusão nos compostos de Fórmula 1 incluem, por exemplo, isótopos de hidrogênio, tais como 2H e 3H; isótopos de carbono, tais como 11C, 13C e 14C; isótopos de nitrogênio, tais as 13N e 15N; isótopos de oxigênio, tais como 15O, 17O e 18O; isótopos de enxofre, tais como 35S; isótopos de flúor, tal como 18F; isótopos de cloro, tais como 36Cl, e isótopos de iodo, tais como 123I e 125I. O uso de variações isotópicas (por exemplo, deuté- rio, 2H) pode proporcionar determinadas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida aumentada in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos. Adicionalmente, determinadas variações isotópicas dos compostos divulgados podem in-corporar um isótopo radioativo (por exemplo, trítio, 3H ou 14C), os quais podem ser úteis nos estudos de distribuição de medicamento e/ou tecido do substrato. A substituição com isótopos emissores de pósitrons, tais como 11C, 18F, 15O e 13N, pode ser útil nos estudos de Positron Emission Topography (PET) para examinar a ocupação do receptor de substrato. Os compostos isotopicamente marcados podem ser preparados por processos análogos àqueles descritos em outros lugares na divulgação utilizando um reagente isotopicamente marcado apropriado em lugar de um reagente não marcado.

[00121] Os compostos de Fórmula 1 podem ser preparados utilizando as técnicas descritas abaixo. Alguns dos esquemas e exemplos podem omitir detalhes das reações comuns, incluindo oxidações, reduções, e assim por diante, técnicas de separação (extração, evaporação, precipitação, cromatografia, filtração, trituração, cristalização, e outros mais), e os procedimentos analíticos, os quais são conhecidos das pessoas com habilidade prática na técnica de química orgânica. Os detalhes de tais reações e técnicas podem ser observados em vários tratados, incluindo Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations (1999), e a série de múltiplos volumes editada por Michael B. Smith and others, Compendium of Organic Synthetic Methods (1974 et seq.). Os materiais de partida e reagentes podem ser obtidos de fontes comerciais ou podem ser preparados utilizando métodos da literatura. Alguns dos esquemas de reação podem omitir produtos secun-dários resultantes das transformações químicas (por exemplo, um álcool da hidrólise de um éster, CO2 da descarboxilação de um di-ácido, etc). Além disso, em alguns casos, os intermediários de reação podem ser utilizados nas etapas subsequentes sem isolamento ou purificação (isto é, in situ).

[00122] Em alguns dos esquemas de reação e exemplos abaixo, certos compostos podem ser preparados utilizando grupos de proteção, os quais impedem a reação química indesejável em locais reativos diferentes. Os grupos de proteção também podem ser utilizados para intensificar a solubilidade ou de outro modo modificar as propriedades físicas de um composto. Para um debate de estratégias de grupo de proteção, uma descrição de materiais e métodos para a instalação e remoção dos grupos de proteção, e uma compilação de grupos de proteção úteis para grupos funcionais comuns, incluindo aminas, ácidos carboxílicos, álcoois, cetonas, aldeídos, e assim por diante, ver T. W. Greene and P. G. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry (1999) and P. Kocienski, Protective Groups (2000).

[00123] Geralmente, as transformações químicas descritas ao longo do relatório descritivo podem ser realizadas utilizando quantidades substancialmente estequiométricas de reagentes, embora certas reações possam se beneficiar do uso de um excesso de um ou mais dos reagentes. Adicionalmente, muitas das reações divulgadas ao longo do relatório descritivo podem ser realizadas ao redor da temperatura ambiente (RT) e da pressão ambiente, mas dependendo dos cinéticos de reação, rendimentos, e assim por diante, algumas reações podem ser operadas em pressões elevadas ou empregam temperaturas mais elevadas (por exemplo, condições de refluxo) ou temperaturas mais baixas (por exemplo, de -78 oC a 0 oC). Qualquer referência na divulgação sobre uma faixa estequiométrica, uma faixa de temperatura, uma faixa de pH, etc., quer sim quer não expressamente utilizando a palavra "faixa", também inclui os estágios finais indicados.

[00124] Muitas das transformações químicas também podem empregar um ou mais solventes compatíveis, os quais podem influenciar a taxa de reação e o rendimento. Dependendo da natureza dos reagentes, o um ou mais solventes podem ser solventes próticos polares (incluindo a água), solventes apróticos polares, solventes não polares, ou alguma combinação. Os solventes representativos incluem hidro- carbonetos alifáticos saturados (por exemplo, n-pentano, n-hexano, n- heptano, n-octano); hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno); hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono); álcoois alifáticos (por exemplo, metanol, etanol, propan-1-ol, propan-2-ol, butan-1-ol, 2- metil-propan-1-ol, butan-2-ol, 2-metil-propan-2-ol, pentan-1-ol, 3-metil- butan-1-ol, hexan-1-ol, 2-metóxi-etanol, 2-etóxi-etanol, 2-butóxi-etanol, 2-(2-metóxi-etóxi)-etanol, 2-(2-etóxi-etóxi)-etanol, 2-(2-butóxi-etóxi)- etanol); éteres (por exemplo, éter dietílico, éter di-isopropílico, éter di- butílico, 1,2-dimetóxi-etano, 1,2-dietóxi-etano, 1-metóxi-2-(2-metóxi- etóxi)-etano, 1-etóxi-2-(2-etóxi-etóxi)-etano, tetra-hidrofurano, 1,4- dioxano); cetonas (por exemplo, acetona, cetona metil etílica); ésteres (acetato de metila, acetato de etila); solventes contendo nitrogênio (por exemplo, formamida, N,N-dimetilformamida, acetonitrila, N-metil- pirrolidona, piridina, quinolina, nitrobenzeno); solventes contendo enxofre (por exemplo, dissulfeto de carbono, sulfóxido de dimetila, tetra- hidro-tiofeno-1,1-dióxido); e solventes contendo fósforo (por exemplo, triamida hexametilfosfórica).

[00125] Nos esquemas abaixo, os identificadores de substituinte (por exemplo, R1, R2, R3, etc.) são como definidos acima para a Fórmula 1. Como mencionado mais no início, no entanto, alguns dos materiais de partida e intermediários podem incluir grupos protetores, os quais são removidos antes do produto final. Em tais casos, o identificador de substituinte refere-se aos componentes definidos na Fórmula 1 e àquelas componentes com grupos protetores apropriados. Por exemplo, um material de partida ou intermediário nos esquemas pode incluir um identificador de substituinte que é um componente tendo uma amina potencialmente reativa. Em tais casos, o identificador de substituinte deve incluir o componente com ou sem, digamos, um grupo de Boc ou Cbz ligado à amina.

[00126] Os Esquemas A e B descrevem os métodos gerais para a preparação de compostos de Fórmula 1 em que L é -O- ou -N(R4e)-. Como mostrado no Esquema A, um derivado de dialopiridina (A1) é reagido com um álcool (A2) ou uma amina (A3) na presença de uma base não nucleofílica ou inorgânica (por exemplo, NaH, Et3N, Cs2CO3, etc.). Na Fórmula A1, X é halo (tipicamente Cl ou Br), e na Fórmula A2 e A3, PG é um grupo de proteção de amina, tal como Boc. A reação é realizada em um solvente compatível (por exemplo, NMP, DMF, THF, etc.) e em uma temperatura que pode variar da RT até cerca de 140 °C. O in-termediário resultante (A4, em que L1 é -O- ou N(R4e)-) é reagido com cianeto de zinco na presença de um catalisador de paládio (por exemplo, Pd(PPh3)4) e solvente (por exemplo, DMF, DMA, etc.) e na temperatura elevada (por exemplo, cerca de 150 a 165 °C). A nitrila resultante (A5) é combinada com hidrazinacarboxilato de etila em um solvente compatível (por exemplo, NMP) e é aquecida (por exemplo, ao redor de 175 °C) para fornecer um intermediário de triazolon a (A6). A subsequente remoção do grupo de proteção de amina (por exemplo, através do tratamento com um ácido quando PG for Boc) e a reação com um cloreto de acila (A7) na presença de uma base não nucleofílica (por exemplo, 2,6-dimetilpiridina) e um solvente compatível (por exemplo, DCM, NMP, DMSO, etc.), fornece o composto desejado de Fórmula 1A.

[00127] O Esquema B fornece um método alternativo para a instalação do componente de triazolona. Como no Esquema A, um derivado de dialopiridina (A1) é reagido com um álcool (A2) ou uma amina (A3) na presença de uma base não nucleofílica ou inorgânica, e o intermediário resultante (A4) é reagido com cianeto de zinco na presença de um catalisador de paládio e solvente. Ao contrário do Esquema A, a nitrila resultante (A5) é combinada com o hidrato de hidrazina em um solvente compatível (por exemplo, MeOH) e é aquecida em temperatura elevada (por exemplo, refluxo) para fornecer um intermediário de picolinimidoidrazida (B1). O derivado de picolinimidoidrazida (B1) é subsequentemente reagido com 1,1'-carbonildi-imidazol (CDI) em um solvente compatível (por exemplo, dioxano) e na temperatura elevada (por exemplo, refluxo) para fornecer um intermediário de triazolona (A6). Como no Esquema A, o grupo de proteção (PG) é removido e a amina resultante (não mostrada) é reagida com um cloreto de acila (A7) na presença de uma base não nucleofílica e um solvente compatível para fornecer o composto desejado de Fórmula 1A.

[00128] O Esquema C representa um método geral para a preparação de compostos de Fórmula 1 em que L é -CH2O-. Como se mostra no Esquema C, um derivado de ácido picolínico (C1) é reagido com metanol e ácido sulfúrico em temperatura elevada (por exemplo, ao redor de 65 °C). O derivado de picolinato de metila resulta nte (C2) é ativado através do tratamento com ácido m-cloroperoxibenzóico em um solvente compatível (por exemplo, DCM) para fornecer o intermediário de N-óxido (C3) que é subsequentemente reagido com tricloreto de fosforila em temperatura elevada (por exemplo, ao redor de 100 °C). O derivado de 6-cloropicolinato de metila resu ltante (C4) é tratado com boroidreto de sódio e metanol para fornecer um derivado de (6- cloropiridin-2-il)metanol (C5) que é reagido com cianeto de zinco na presença de um catalisador de paládio (por exemplo, Pd2(dba)3), um ligante opcional (por exemplo, XPhos) e solvente (por exemplo, DMF, DMA, etc.) na temperatura elevada (por exemplo, ao redor de 150 a 165 °C). O derivado de 6-(hidroximetil)picolinonitr ila resultante (C6) é reagido com tribromofosfina em um solvente compatível (por exemplo, THF) para fornecer um intermediário bromado (C7), o qual é reagido com um álcool (A2) na presença de uma base para fornecer uma nitrila (C8) em que L2 é -CH2O-. Como no Esquema A, a nitrila (C8) é combinada com hidrazinacarboxilato de etila em um solvente compatível e é aquecida para ceder um intermediário de triazolona (C9). A subsequente remoção do grupo de proteção de amina e a reação com um cloreto de acila (A7) na presença de uma base não nucleofílica e um solvente compatível apresenta o composto desejado de Fórmula 1B.

[00129] Os métodos representados nos esquemas A, B e C podem ser alterados como desejado. Por exemplo, os grupos de proteção adicionais podem ser adicionados ou removidos em várias etapas nas vias de administração. Os intermediários podem ser ainda elaborados, por exemplo, por meio de alquilação, acilação, hidrólise, oxidação, redução, amidação, sulfonação, alquinação, e outras mais, para fornecer o produto final desejado. Além disso, qualquer intermediário racêmico pode ser opcionalmente purificado por cromatografia em coluna quiral (por exemplo, cromatografia de fluido supercrítico) ou pela derivatiza- ção com reagentes oticamente puros como descrito acima, para fornecer um estereoisômero desejado.

[00130] Os compostos de Fórmula 1, os quais incluem os compostos designados nos exemplos e os seus complexos, sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, devem ser avaliados com relação às suas propriedades biofarmacêuticas, tais como solubilidade e estabilidade solução sobre o pH, a permeabilidade, e outros mais, para selecionar uma forma de dosagem e via de administração apropriadas. Os compostos que se destinam para uso farmacêutico podem ser ad-ministrados como produtos cristalinos ou amorfos, e podem ser obtidos, por exemplo, como tampões sólidos, pós ou películas por métodos tais como precipitação, cristalização, secagem por congelamento, secagem por pulverização, secagem por evaporação, secagem por micro-ondas ou secagem por frequência de rádio.

[00131] Os compostos de Fórmula 1 podem ser administrados iso-ladamente ou em combinação entre si ou com um ou mais compostos farmacologicamente ativos, os quais são diferentes dos compostos de Fórmula 1. Geralmente, um ou mais destes compostos são administrados como uma composição farmacêutica (uma formulação) em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A escolha de excipientes depende do modo particular de administração, do efeito do excipiente sobre a solubilidade e estabilidade, e a natureza da forma de dosagem, entre outras coisas. As composições farma-cêuticas úteis e métodos para a sua preparação podem ser observados, por exemplo, em A. R. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed., 2000).

[00132] Os compostos de Fórmula 1 podem ser administrados por via oral. A administração oral pode envolver a deglutição, em cujo caso o composto entra na corrente sanguínea através do trato gastrointestinal. Alternativa ou adicionalmente, a administração oral pode envolver a administração mucosal (por exemplo, a administração bucal, sublingual, supralingual) de tal modo que o composto entra na corrente sanguínea através da mucosa oral.

[00133] As formulações adequadas para administração oral incluem sistemas sólidos, semi-sólidos e líquidos tais como comprimidos; cáp-sulas macias ou sólidas contendo multi- ou nano-particulados, líquidos ou pós; pastilhas que pode ser carregadas com líquido; mastigáveis; géis; formas de dosagem de dispersão rápida; películas; óvulos; pulve-rizações; e emplastros bucais ou mucoadesivos. As formulações líquidas incluem suspensões, soluções, xaropes e elixires. Tais formulações podem ser empregadas como cargas em cápsulas macias ou sólidas (produzidas, por exemplo, de gelatina ou hidroxipropilmetilcelulo- se) e tipicamente compreendem um portador (por exemplo, água, eta- nol, polietileno glicol, propileno glicol, metilcelulose, ou um óleo adequado) e um ou mais agentes emulsificantes, agentes de suspensão ou ambos. As formulações líquidas também podem ser preparadas pela reconstituição de um sólido (por exemplo, a partir de um sache).

[00134] Os compostos de Fórmula 1 também podem ser utilizados nas formas de dosagem de dissolução rápida e desintegração rápida tais como aquelas descritas em Liang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents (2001) 11(6):981-986.

[00135] Para as formas de dosagem em comprimidos, dependendo da dose, o ingrediente farmacêutico ativo (API) pode compreender de cerca de 1 % em peso a cerca de 80 % em peso da forma de dosagem, ou mais tipicamente de cerca de 5 % em peso a cerca de 60 % em peso da forma de dosagem. Além do API, os comprimidos podem incluir um ou mais desintegrantes, aglutinantes, diluentes, tensoativos, deslizantes, lubrificantes, antioxidantes, corantes, agentes flavorizan- tes, conservantes e agentes de mascaramento do sabor. Exemplos de desintegrantes incluem glicolato de amido sódico, carboximetil celulose de sódio, carboximetil celulose de cálcio, croscarmelose sódio, crospovidona, polivinilpirrolidona, metil celulose, celulose microcristali- na, hidroxipropilcelulose substituída por C1-6 alquila, amido, amido pré- gelatinizado e alginato de sódio. Geralmente, o desintegrante irá com-preender de cerca de 1 % em peso a cerca de 25 % em peso ou de cerca de 5 % em peso a cerca de 20 % em peso da forma de dosagem.

[00136] Os aglutinantes são geralmente utilizados para conceder qualidades coesivas a uma formulação de comprimido. Os aglutinantes adequados incluem celulose microcristalina, gelatina, açúcares, polietileno glicol, gomas naturais e sintéticas, polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinizado, hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose. Os comprimidos também podem conter diluentes, tais como lactose (mo- noidrato, monoidrato seco por pulverização, anidro), manitol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol, celulose microcristalina, amido e fosfato di-hidrato de cálcio dibásico.

[00137] Os comprimidos também podem incluir agentes tensoati- vos, tais como lauril sulfato de sódio e polissorbato 80, e deslizantes tais como dióxido de silício e talco. Quando presentes, os agentes ten- soativos podem compreender de cerca de 0,2 % em peso a cerca de 5 % em peso do comprimido, e os deslizantes podem compreender de cerca de 0,2 % em peso a cerca de 1 % em peso do comprimido.

[00138] Os comprimidos também podem conter lubrificantes tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, estearil fumarato de sódio, e misturas de estearato de magnésio com lauril sulfato de sódio. Os lubrificantes podem compreender de cerca de 0,25 % em peso a cerca de 10 % em peso ou de cerca de 0,5 % em peso a cerca de 3 % em peso do comprimido.

[00139] As misturas de comprimido podem ser prensadas diretamente ou por compactação de rolo para formar comprimidos. As misturas de comprimido ou partes das misturas podem alternativamente ser granuladas úmidas, secas ou em fusão, congeladas em fusão, ou ex- trusadas antes da formação do comprimido. Se desejável, antes da mistura, um ou mais dos componentes podem ser dimensionados por triagem ou trituração ou ambas. A forma de dosagem final pode com-preender uma ou mais camadas e pode ser revestida, não revestida ou encapsulada. Os comprimidos exemplares podem conter até cerca de 80 % em peso de API, de cerca de 10 % em peso a cerca de 90 % em peso de aglutinante, de cerca de 0 % em peso a cerca de 85 % em peso de diluente, de cerca de 2 % em peso a cerca de 10 % em peso de desintegrante, e de cerca de 0,25 % em peso a cerca de 10 % em peso de lubrificante. Para um debate sobre mistura, granulação, trituração, triagem, formação de comprimido, revestimento, assim como uma descrição de técnicas alternativas para a preparação dos produtos medicamentosos, ver A. R. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed., 2000); H. A. Lieberman et al. (ed.), Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1-3 (2d ed., 1990); e D. K. Parikh & C. K. Parikh, Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Vol. 81 (1997).

[00140] Películas orais consumíveis para uso humano ou veterinário são formas de dosagem de película fina solúveis em água ou dila- táveis em água flexíveis que podem ser de dissolução rápida ou mu- coadesivas. Além do API, uma película típica inclui um ou mais polí-meros de formação de película, aglutinantes, solventes, umectantes, plastificantes, estabilizantes ou emulsificantes, agentes modificadores da viscosidade e solventes. Outros ingredientes de película podem incluir antioxidantes, corantes, flavorizantes e intensificadores de sabor, conservantes, agentes estimulantes salivares, agentes de frescor, co- solventes (incluindo óleos), emolientes, agentes de volume, agentes anti-espumas, tensoativos e agentes de mascaramento do sabor. Alguns componentes da formulação podem executar mais do que uma função.

[00141] Além dos requisitos de dosagem, a quantidade de API na película pode depender da sua solubilidade. Se solúvel em água, o API tipicamente compreenderia de cerca de 1 % em peso a cerca de 80 % em peso dos componentes não solventes (solutos) na película ou de cerca de 20 % em peso a cerca de 50 % em peso dos solutos na película. Um API menos solúvel pode compreender uma maior proporção da composição, tipicamente até cerca de 88 % em peso dos componentes não solventes na película.

[00142] O polímero de formação de película pode ser selecionado de polissacarídeos naturais, proteínas ou hidrocolóides sintéticos e tipicamente compreende de cerca de 0,01 % em peso a cerca de 99 % em peso ou de cerca de 30 % em peso a cerca de 80 % em peso da película.

[00143] As formas de dosagem de película são tipicamente preparadas pela secagem por evaporação das películas aquosas finas revestidas sobre um suporte ou papel de apoio destacável, que pode ser realizada em um forno ou túnel de secagem (por exemplo, em um mecanismo combinado de revestimento e secagem), em equipamento de liofilização, ou em um forno a vácuo.

[00144] As formulações sólidas úteis para a administração oral podem incluir formulações de liberação imediata e formulações de liberação modificada. As formulações de liberação modificada incluem a liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada. Para uma descrição geral de formulações de liberação modificada adequadas, ver a Patente U.S. No 6.106.864. Para detalhes de outras tecnologias de liberação úteis, tais como as dispersões de energia elevada e partículas osmóticas e revestidas, ver Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line (2001) 25(2):1-14.

[00145] Os compostos de Fórmula 1 também podem ser administrados diretamente na corrente sanguínea, músculo ou um órgão interno do indivíduo. As técnicas adequadas para administração parenteral incluem a administração intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, in- tratecal, intraventricular, intra-uretral, intra-esternal, intracraniana, intramuscular, intra-sinovial e subcutânea. Os dispositivos adequados para a administração parenteral incluem injetores de agulha, incluindo os injetores de microagulhas, injetores sem agulha e dispositivos de infusão.

[00146] As formulações parenterais são tipicamente soluções aquosas que podem conter excipientes tais como sais, carboidratos e agentes tamponantes (por exemplo, pH de cerca de 3 a cerca de 9). Para algumas aplicações, no entanto, os compostos de Fórmula 1 podem ser mais adequadamente formulados como uma solução não aquosa estéril ou como uma forma seca a ser utilizada em conjunto com um veículo adequado tal como água estéril livre de pirogênio. A preparação de formulações parenterais sob condições estéreis (por exemplo, através da liofilização) pode ser facilmente executada utilizando técnicas farmacêuticas padrão.

[00147] A solubilidade dos compostos que são utilizados na preparação de soluções parenterais pode ser aumentada através de técni- cas de formulação apropriadas, tais como a incorporação de agentes intensificadores da solubilidade. As formulações para a administração parenteral podem ser formuladas para serem de liberação imediata ou modificada. As formulações de liberação modificada incluem a liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada. Assim, os compostos de Fórmula 1 podem ser formulados como uma suspensão, um sólido, um semi-sólido, ou um líquido tixotró- pico para administração como um depósito implantado que fornece liberação modificada do composto ativo. Exemplos de tais formulações incluem stents revestidos com medicamento e semi-sólidos e suspensões que compreendem microesferas de poli(DL-láctico- coglicólico)ácido (PGLA) carregadas com medicamento.

[00148] Os compostos de fórmula 1 também podem ser administrados por via tópica, por via intradérmica ou por via transdérmica na pele ou mucosa. As formulações típicas para este propósito incluem géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, pomadas, pó para polvilhar, cura-tivos, espumas, películas, emplastros para a pele, pastilhas, implantes, esponjas, fibras, ligaduras e micro-emulsões. Lipossomas também po-dem ser utilizados. Os portadores típicos podem incluir álcool, água, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, glicerina, polietileno glicol e propileno glicol. As formulações tópicas também podem incluir os intensificadores de penetração. Ver, por exemplo, Finnin and Morgan, J. Pharm. Sci. 88(10):955-958 (1999).

[00149] Outros meios de administração tópica incluem a liberação por eletroporação, iontoforese, fonoforese, sonoforese e microagulhas ou injeção sem agulha (por exemplo, Powderject™ e Bioject™). As formulações para a administração tópica podem ser formuladas para serem de liberação imediata ou modificada conforme descrito acima.

[00150] Os compostos de Fórmula 1 também podem ser administrados por via intranasal ou por inalação, tipicamente na forma de um pó seco, um pulverizador de aerossol, ou gotas nasais. Um inalador pode ser utilizado para administrar o pó seco, que compreende o API isoladamente, uma mistura em pó do API e um diluente, tal como lactose, ou uma partícula de componente misturada, que inclui o API e um fosfolipídio, tal como fosfatidilcolina. Para uso intranasal, o pó pode incluir um agente bioadesivo, por exemplo, quitosana ou ciclodextrina. Um recipiente pressurizado, bomba, pulverizador, atomizador ou nebu- lizador, pode ser utilizado para gerar a pulverização de aerossol a partir de uma solução ou suspensão compreendendo o API, um ou mais agentes para dispersão, solubilização ou prolongando a liberação do API (por exemplo, EtOH com ou sem água), um ou mais solventes (por exemplo, 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano) que servem como propulsor, e um tensoativo opcional tal como triolea- to de sorbitano, ácido oléico, ou um ácido oligoláctico. Um atomizador que utiliza eletroidrodinâmicos pode ser utilizado para produzir uma névoa fina.

[00151] Antes do uso em uma formulação de pó seco ou suspensão, o produto medicamentoso é geralmente triturado em um tamanho de partícula adequado para a liberação por inalação (tipicamente 90 % das partículas, com base no volume, tendo uma dimensão maior menor do que 5 mícrons). Isto pode ser obtido por qualquer método de redução de tamanho apropriado, tal como a trituração por jato em espiral, trituração por jato em leito fluido, processamento de fluido supercrí- tico, homogeneização de alta pressão ou secagem por pulverização.

[00152] As cápsulas, empolas e cartuchos (produzidos, por exemplo, de gelatina ou de hidroxipropilmetil celulose) para uso em um inalador ou insuflador, podem ser formulados para conter uma mistura em pó do composto ativo, uma base em pó adequada tal como lactose ou amido, e um modificador de desempenho tal como L-leucina, manitol ou estearato de magnésio. A lactose pode ser anidra ou monoidratada. Outros excipientes adequados incluem dextrano, glicose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sacarose e trealose.

[00153] Uma formulação de solução adequada para uso em um atomizador utilizando eletrodinâmicos para produzir uma névoa fina pode conter desde cerca de 1 μg a cerca de 20 mg do API por atuação e o volume de atuação pode variar de cerca de 1 μl a cerca de 100 μl. Uma formulação típica pode compreender um ou mais compostos de Fórmula 1, propileno glicol, água esterilizada, EtOH e NaCl. Solventes alternativos, que podem ser utilizados em lugar do propileno glicol, in-cluem glicerol e polietileno glicol.

[00154] As formulações para administração por inalação, administração intranasal, ou ambas, podem ser formuladas para serem de liberação imediata ou modificada utilizando, por exemplo, PGLA. Os flavorizantes adequados tais como mentol e levomentol, ou adoçantes tais como sacarina ou sacarina sódica, podem ser adicionados às formulações destinadas para administração inalada/intranasal.

[00155] No caso de inaladores e aerossóis de pó seco, a unidade de dosagem é determinada por meio de uma válvula que libera uma quantidade medida. As unidades são tipicamente dispostas para ad-ministrar uma dose medida ou "baforada" contendo de cerca de 10 μg a cerca de 1000 μg do API. A dose diária global tipicamente irá variar de cerca de 100 μg a cerca de 10 mg, a qual poderá ser administrada em uma dose única ou, mais habitualmente, como doses divididas ao longo do dia.

[00156] Os compostos ativos podem ser administrados por via retal ou vaginal, por exemplo, na forma de um supositório, supositório vaginal ou enema. A manteiga de cacau é uma base de supositório tradicional, mas várias alternativas podem ser utilizadas conforme apropriado. As formulações para a administração retal ou vaginal podem ser formuladas para ser de liberação imediata ou modificada conforme descrito acima.

[00157] Os compostos de Fórmula 1 também podem ser administrados diretamente ao olho ou ouvido, tipicamente na forma de gotas de uma suspensão ou solução micronizada em solução salina estéril, isotônica de pH ajustado. Outras formulações adequadas para a administração ocular e aural incluem pomadas, géis, implantes biodegradáveis (por exemplo, esponjas de gel absorvíveis, colágeno), implantes não biodegradáveis (por exemplo, silicona), pastilhas, lentes e sistemas particulados ou vesiculares, tais como niossomas ou lipossomas. A formulação pode incluir um ou mais polímeros e um conservante, tal como cloreto de benzalcônio. Os polímeros típicos incluem ácido poli- acrílico reticulado, álcool polivinílico, ácido hialurônico, polímeros celulósicos (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, me- til celulose), e polímeros heteropolissacarídeos (por exemplo, goma gelana). Tais formulações também podem ser administradas por ionto- forese. As formulações para administração ocular ou auricular podem ser formuladas para serem de liberação imediata ou modificada conforme descrito acima.

[00158] Para melhorar a sua solubilidade, taxa de dissolução, mas- caramento do sabor, biodisponibilidade ou estabilidade, os compostos de Fórmula 1 podem ser combinados com entidades macromolecula- res solúveis, incluindo a ciclodextrina e seus derivados e polímeros contendo polietileno glicol. Por exemplo, os complexos de API- ciclodextrina são geralmente úteis para a maioria das formas de dosagem e vias de administração. Os complexos tanto de inclusão quanto de não inclusão podem ser utilizados. Como uma alternativa à com- plexação direta com o API, a ciclodextrina pode ser utilizada como um aditivo auxiliar, isto é, como um portador, diluente ou solubilizante. As alfa-, beta- e gama-ciclodextrinas são geralmente utilizadas para estes propósitos. Ver, por exemplo, a WO 91/11172, a WO 94/02518 e a WO 98/55148.

[00159] Como mencionado acima, um ou mais compostos de Fórmula 1, incluindo os compostos especificamente designados nos exemplos, e seus, sais, solvatos e hidratos complexos farmaceutica- mente ativos, podem ser combinados entre si ou com um ou mais de outros compostos farmaceuticamente ativos para o tratamento de várias doenças, distúrbios ou condições. Em tais casos, os compostos ativos podem ser combinados em uma forma de dosagem única como descrito acima ou podem ser fornecidos na forma de um kit, que é adequado para a co-administração das composições. O kit compreende (1) duas ou mais composições farmacêuticas diferentes, pelo menos um das quais contém um composto de Fórmula 1; e (2) um dispositivo para reter separadamente as duas composições farmacêuticas, tais como uma garrafa dividida ou um pacote de folha dividida. Um exemplo de um tal kit é a embalagem de bolhas familiar utilizada para o acondicionamento de comprimidos ou cápsulas. O kit é adequado para a administração de diferentes tipos de formas de dosagem (por exemplo, oral e parenteral) ou para a administração de diferentes composições farmacêuticas em intervalos de dosagem separados, ou para a titulação das diferentes composições farmacêuticas uma contra a outra. Para auxiliar a adaptação do paciente, o kit tipicamente compreende as instruções para administração e pode ser fornecido com um auxiliar de memória.

[00160] Para administração em pacientes humanos, a dose diária total dos compostos reivindicados e divulgados está tipicamente na faixa de cerca de 0,1 mg a cerca de 3000 mg dependendo da via de administração. Por exemplo, a administração oral pode requerer uma dose diária total de cerca de 1 mg a cerca de 3000 mg, enquanto que uma dose intravenosa pode apenas requerer uma dose diária total de cerca de 0,1 mg a cerca de 300 mg. A dose diária total pode ser admi- nistrada em doses individuais ou divididas e, a critério do médico, pode cair fora das faixas típicas indicadas acima. Embora estas dosagens sejam baseadas em um indivíduo humano mediano tendo uma massa de cerca de 60 kg a cerca de 70 kg, o médico será capaz de determinar a dose apropriada para um paciente (por exemplo, uma criança), cuja massa cai fora desta faixa de peso.

[00161] Como mencionado, os compostos de Fórmula 1 podem ser utilizados para tratar doenças, distúrbios ou condições para os quais a inibição de BTK é indicada. Tais doenças, distúrbios ou condições ge-ralmente referem-se a qualquer estado doentio ou anormal em um in-divíduo para o qual a inibição de BTK fornece um benefício terapêutico. Mais particularmente, tais doenças, distúrbios ou condições podem envolver o sistema imune e inflamação, incluindo as reações (alérgicas) de hipersensibilidade do Tipo I (rinite alérgica, asma alérgica e dermatite atópica); doenças auto-imunes (artrite reumatóide, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, psoríase, lúpus nefrite, púrpura trombocitopênica imunológica, síndrome de Sjogren, espondilite anqui- losante e doença de Behcet); doença inflamatória intestinal; inflamação do pulmão (doença pulmonar obstrutiva crônica), aterosclerose, trombose, e enfarte do miocárdio. Os compostos de Fórmula 1 também podem ser utilizados para tratar doenças, distúrbios ou condições relacionadas com o crescimento anormal de células, incluindo as do-enças malignas hematológicas, tais como leucemia mielóide aguda, leucemia linfocítica crônica de células B, linfoma de células B (por exemplo, linfoma de células do manto), linfoma de células T (por exemplo, linfoma de células T periférico), e mieloma múltiplo, assim como cânceres epiteliais (isto é, carcinomas), tais como o câncer do pulmão (câncer de pulmão de células pequenas e câncer do pulmão de células não pequenas), câncer do pâncreas e câncer de cólon.

[00162] Além das doenças malignas hematológicas e cânceres epi- teliais mencionados acima, os compostos de Fórmula 1 também podem ser utilizados para tratar outros tipos de câncer, incluindo leucemia (leucemia mielóide crônica e leucemia linfocítica crônica); câncer de mama, câncer genito-urinário, câncer de pele, câncer ósseo, câncer de próstata e câncer de fígado; câncer de cérebro; câncer da laringe, vesícula biliar, reto, paratireóide, tireóide, supra-renal, tecido neural, bexiga, cabeça, pescoço, estômago, brônquios e rins; carcinoma das células basais, carcinoma de células escamosas, carcinoma metastáti- co da pele, osteossarcoma, sarcoma de Ewing, sarcoma de células veticulum, e sarcoma de Kaposi; mieloma, tumor de células gigantes, tumor de células ilhotas, tumores linfocíticos e granulocíticos agudos e crônicos, tumor de células pilosas, adenoma, carcinoma medular, feo- cromocitoma, neuromas mucosas, ganglioneuromas intestinal, tumor do nervo corneal hiperplásico, tumor hábito marfanóide, tumor de Wilms, seminoma, tumor ovariano, tumor leiomiomater, displasia cervical, neuroblastoma, retinoblastoma, síndrome mielodisplásico, rabdo- miossarcoma, astrocitoma, linfoma de não Hodgkin, hipercalcemia ma-ligna, policitermia vera, adenocarcinoma, glioblastoma multiforme, gli-oma, linfomas, e melanomas malignos, entre outros.

[00163] Além do câncer, os compostos de Fórmula 1 também podem ser utilizados para tratar outras doenças, distúrbios ou condições relacionados com o crescimento anormal de células, incluindo as do-enças proliferativas não malignas tais como a hipertrofia benigna da próstata, restenose, hiperplasia, distúrbio da proliferação sinovial, lin- fadenopatia plasmacítica idiopática, retinopatia ou outros distúrbios neovasculares do olho, entre outros.

[00164] Os compostos de Fórmula 1 também podem ser utilizados para tratar doenças, distúrbios ou condições auto-imunes além daqueles listados acima. Tais doenças, distúrbios ou condições incluem a doença de Crohn, dermatomiosite, diabetes melito tipo 1, síndrome de Goodpasture, doença de Graves, síndroma de Guillain-Barré, doença de Hashimoto, danos do tecido conjuntivo misto, miastenia grave, nar- colepsia, pênfigo vulgar, anemia perniciosa, polimiosite, cirrose biliar primária, arterite temporal, colite ulcerosa, vasculite e granulomatose de Wegener, entre outros.

[00165] Os compostos de Fórmula 1 podem ser utilizados para tratar doenças, distúrbios ou condições inflamatórias incluindo asma, in-flamação crônica, prostatite crônica, glomerulonefrite, hipersensibilida- des, doenças inflamatórias do intestino (colite ulcerativa além da doença de Crohn), doença inflamatória pélvica, lesão por reperfusão, rejeição de transplante, vasculite, e síndrome de resposta inflamatória sistêmica.

[00166] Os compostos de Fórmula 1 também podem ser utilizados para tratar doenças ou condições específicas que podem cair dentro de um ou mais distúrbios gerais acima descritos, incluindo a artrite. Além da artrite reumatóide, síndroma de Sjõgren, lúpus eritematoso sistêmico, SLE em crianças e adolescentes, os compostos de Fórmula 1 podem da mesma forma ser utilizados para tratar outras doenças de artrite, incluindo a espondilite anquilosante, a necrose avascular, a doença de Behçet, bursite, doença da deposição de cristais de pirofosfa- to de cálcio di-hidratados (pseudogota), síndrome do túnel carpal, sín- drome de Ehlers-Danlos, fibromialgia, quinta doença, arterite de células gigantes, gota, dermatomiosite juvenil, artrite reumatóide juvenil, espondiloartopatia juvenil, doença de Lyme, síndrome de Marfan, mio- site, osteoartrite, osteogênese imperfeita, osteoporose, doença de Paget, artrite psoriática, fenômeno de Raynaud, artrite reativa, síndro- me da distrofia simpática reflexa, esclerodermia, estenose espinal, doença de Still e tendinite, entre outros.

[00167] Os compostos reivindicados e divulgados podem ser combinados com um ou mais de outros compostos farmacologicamente ativos ou terapias para o tratamento de uma ou mais doenças, distúrbios ou condições para os quais a BTK é indicada, incluindo aqueles que envolvem o sistema imune, inflamação, e crescimento celular anormal. Por exemplo, os compostos de Fórmula 1, os quais incluem os compostos especificamente designados nos exemplos, e seus complexos, sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, podem ser administrados simultânea, sequencial ou separadamente em combinação com um ou mais compostos ou terapias para o tratamento da artrite, incluindo a artrite reumatóide e osteoartrite, ou para tratamento de câncer, incluindo as doenças malignas hematológicas, tais como a leucemia mielóide aguda, leucemia linfocítica crônica de células B, linfoma de células B, linfoma de células T, mieloma múltiplo, e carcinomas, tais como o câncer do pulmão, câncer do pâncreas e câncer de cólon. Tais combinações podem oferecer vantagens terapêuticas significativas, incluindo menos efeitos colaterais, capacidade melhorada para tratar populações de pacientes carentes, ou atividade sinérgica.

[00168] Por exemplo, quando utilizados para tratar a artrite, os compostos de Fórmula 1 podem ser combinados com um ou mais me-dicamentos anti-inflamatórios não esteróides (NSAIDs), analgésicos, corticosteróides, modificadores da resposta biológica, e terapia de imunoadsorção de proteína A. Alternativa ou adicionalmente, quando se trata a artrite reumatóide, os compostos de Fórmula 1 podem ser combinados com um ou mais medicamentos anti-reumáticos modifica-dores da doença (DMARDs), e quando se trata a osteoartrite, os com-postos de Fórmula 1 podem ser combinados com um ou mais agentes de osteoporose.

[00169] Os NSAIDs representativos incluem apazona, aspirina, ce- lecoxib, diclofenaco (com e sem misoprostol), diflunisal, etodolac, fe- noprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, me- clofenamato sódio, ácido mefenâmico, meloxicam, nabumetona, na- proxeno, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, colina e salicilatos de magnésio, salsalato e sulindac. Os analgésicos representativos incluem acetaminofeno e sulfato de morfina, assim como a codeína, hidro- codona, oxicodona, propoxifeno e tramadol, todos com ou sem aceta- minofeno. Os corticosteróides representativos incluem betametasona, acetato de cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolo- na, prednisolona e prednisona. Os modificadores da resposta biológica representativos incluem inibidores de TNF-α, tais como adalimumab, etanercept e infliximab; inibidores seletivos de células B, tais como ri-tuximab; inibidores da IL-1, tais como anakinra, e moduladores seletivos da co-estimulação, tais como abatacept.

[00170] Os DMARDs representativos incluem auranofina (ouro oral), azatioprina, clorambucil, ciclofosamida, ciclosporina, aurotiomala- to de sódio (ouro injetável), hidroxicloroquina, leflunomida, metotrexa- to, minociclina, miofenolato mofetila, penicilamina, sulfassalazina e inibidor de JAK3 (por exemplo, tofacitinib). Os agentes de osteoporose representativos incluem bisfosfonatos, tais como o alendronato, iban- dronato, risedronato e ácido zoledrônico; moduladores seletivos do receptor de estrógeno, tais como droloxifeno, lasofoxifeno e raloxifeno; hormônios, tais como calcitonina, estrógenos e hormônio paratireóide; e agentes imunossupressores tais como a azatioprina, ciclosporina e rapamicina.

[00171] As combinações particularmente úteis para o tratamento da artrite reumatóide incluem um composto de Fórmula 1 e metotrexato; um composto de Fórmula 1 e um ou mais modificadores da resposta biológica, tais como lefluonomide, etanercept, adalimumab e infliximab; ou um composto de Fórmula 1, metotrexato, e um ou mais modificadores da resposta biológica, tais como lefluonomide, etanercept, ada- limumab e infliximab.

[00172] Para o tratamento de trombo e restenose, os compostos de Fórmula 1 podem ser combinados com um ou mais agentes cardio-vasculares tais como os bloqueadores dos canais de cálcio, estatinas, fibratos, beta-bloqueadores, inibidores de ACE e inibidores da agregação de plaquetas.

[00173] Os compostos de Fórmula 1 também podem ser combinados com um ou mais compostos ou terapias para o tratamento de cancro. Estes incluem agentes quimioterapêuticos (isto é, agentes citotó- xicos ou antineoplásicos) tais como agentes de alquilação, antibióticos, agentes antimetabólicos, agentes derivados de plantas, e inibidores da topoisomerase, assim como medicamentos molecularmente direcionados que bloqueiam o crescimento e propagação do câncer mediante a interferência com as moléculas específicas envolvidas no crescimento e progressão do tumor. Os medicamentos molecularmente direcionados incluem tanto as pequenas moléculas quanto os produtos biológicos.

[00174] Os agentes de alquilação representativos incluem biscloro- etilaminas (mostardas nitrogenadas, por exemplo, clorambucil, ciclo- fosfamida, ifosfamida, mecloretamina, melfalano e mostarda de uraci- la); aziridinas (por exemplo, tiotepa); sulfonatos de alquil alcona (por exemplo, bussulfano); nitrosouréias (por exemplo, carmustina, lomus- tina e estreptozocina); agentes de alquilação não clássicos (por exemplo, altretamina, dacarbazina e procarbazina); e os compostos de platina (por exemplo, carboplatina, cisplatina, nedaplatina, oxaliplatina, satraplatina e tetranitrato de triplatina).

[00175] Os agentes antibióticos representativos incluem antracicli- nas (por exemplo, aclarrubicina, anrubicina, daunorrubicina, doxorrubi- cina, epirrubicina, idarrubicina, pirarrubicina, valrubicina e zorrubicina); antracenodionas (por exemplo, mitoxantrona e pixantrona); e estrep- tomices (por exemplo, actinomicina, bleomicina, dactinomicina, mito- micina C e plicamicina).

[00176] Os agentes antimetabólicos representativos incluem inibidores da di-hidrofolato redutase (por exemplo, aminopterina, metotrexato e pemetrexed); inibidores da himidilato sintase (por exemplo, ralti- trexed e pemetrexed); ácido folínico (por exemplo, leucovorina); inibidores da adenosina desaminase (por exemplo, pentostatina); inibidores halogenados/ribonucleotídeos redutase (por exemplo, cladribina, clofarabina, e fludarabina); tiopurinas (por exemplo, tioguanina e mer- captopurina); inibidores da timidilato sintase (por exemplo, fluorouraci- la, capecitabina, tegafur, carmofur e floxuridina); Inibidores da polime- rase do DNA (por exemplo, citarabina); inibidores de ribonucleotídeo redutase (por exemplo, gencitabina); agente de hipometilação (por exemplo, azacitidina e decitabina); e inibidor da ribonucleotídeo redu- tase (por exemplo, hidroxiuréia); e um asparagina depleter (por exemplo, asparaginase).

[00177] Os agentes derivados de plantas representativos incluem alcalóides da vinca (por exemplo, vincristina, vinblastina, vindesina, vinzolidina e vinorrelbina), podofilotoxinas (por exemplo, etoposídeo e teniposídeo) e taxanos (por exemplo, docetaxel, larotaxel, ortataxel, paclitaxel e tesetaxel).

[00178] Os inibidores da topoisomerase tipo I representativos incluem camptotecinas, tais como belotecan, irinotecan, rubitecan e topote- can. Os inibidores da topoisomerase do tipo II representativos incluem ansacrina, etoposídeo, fosfato de etoposídeo e teniposídeo, que são derivados de epipodofilotoxinas.

[00179] As terapias molecularmente direcionadas incluem agentes biológicos tais como as citocinas e outros agentes imuno-reguladores. As citocinas úteis incluem interleucina-2 (IL-2, aldesleucina), interleu- cina 4 (IL-4), interleucina 12 (IL-12) e interferon, que inclui mais do que 23 subtipos relacionados. Outras citocinas incluem o fator estimulante de colônias de granulócitos (CSF) (por exemplo, filgrastim) e fator es-timulante de colônias de macrófagos granulócitos (GM-CSF ou CSF2) (por exemplo, sargramostim, namimulab). Outros agentes imunomodu- ladores incluem bacilo Calmette-Guerin, levamisol e octreotide; anti-corpos monoclonais contra os antígenos de tumor, tais como tras- truzumab e rituximab; e vacinas contra o câncer, as quais induzem uma resposta imune aos tumores.

[00180] Além disso, os medicamentos molecularmente direcionados que interferem com as moléculas específicas envolvidas no crescimento e progressão tumoral incluem inibidores do fator de crescimento epidérmico (EGF) alvo, fator alfa de crescimento transformante (TGFα), TGFβ, heregulina, fator do crescimento semelhante a insulina (IGF), fator de crescimento de fibroblastos (FGF), fator de crescimento de queratinócitos (KGF), fator estimulante de colônias (CSF), eritropoieti- na (EPO), interleucina-2 (IL-2), fator de crescimento nervoso (NGF), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), fator de crescimento de hepatócito (HGF), fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), angiopoietina, receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2), HER4, receptor do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF1R), IGF2R, receptor do fator de crescimento de fibroblasto 1 (FGF1R), FGF2R, FGF3R, FGF4R, receptor do fator de crescimento vascular endotelial (VEGFR), tirosina cinase com domínios semelhantes a imunoglobulina e semelhantes ao fator do crescimento epidérmico 2 (Tie-2), receptor de fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR), Abl, Bcr-Abl, Raf, tirosina cinase semelhante a FMS 3 (FLT3), c-Kit, Src, de proteína cinase c (PKC), cinase do receptor de tropomiosina (Trk), Ret, mamífero alvo de rapamicina (mTOR), Aurora cinase, pólo-cinase (PLK), proteína cinase ativada mitógeno (MAPK), fator de transição mesenquimal-epitelial (c-MET), cinase dependente de ciclina (CDK), Akt, cinases reguladas pelo sinal extracelular (ERK), poli(ADP) ribose polimerase (PARP), e outros mais.

[00181] Os medicamentos molecularmente direcionados específicos incluem os moduladores seletivos do receptor de estrogênio, tais como tamoxifeno, toremifeno, fulvestrant e raloxifeno; anti-andrógenos, tais como bicalutamida, nilutamida, megestrol e flutamida; e inibidores da aromatase, tais como exemestano, anastrozol e letrozol. Outros medi-camentos molecularmente orientados específicos incluem agentes que inibem a transdução de sinal, tais como imatinib, dasatinib, nilotinib, trastuzumab, gefitinib, erlotinib, cetuximab, lapatinib, panitumumab e tensirolimus; agentes que induzem a apoptose, tais como bortezomib; agentes que bloqueiam a angiogênese, tais como bevacizumab, sora-fenib e sunitinib; agentes que ajudam o sistema imune a destruir as células cancerosas, tais como rituximab e alentuzumab; e anticorpos monoclonais que liberam moléculas tóxicas nas células cancerosas, tais como gentuzuma ozogamicina, tositumomab, 131I-tositumomab, e ibritumomab tiuxetano.

ATIVIDADE BIOLÓGICA

[00182] A atividade dos compostos como inibidores da BTK pode ser determinada por uma variedade de métodos, incluindo os métodos in vitro e in vivo. O seguinte ensaio in vitro mede a capacidade do composto de teste de inibir a fosforilação mediada por BTK de um substrato marcado com FAM, 5-FAM-EEPLYWSFPAKKK-NH2.

[00183] A BTK purificada pode ser obtida como se segue (Clone SBVC-1603_9P é utilizado). Uma sequência de cDNA que codifica os resíduos de 382 a 659 da BTK humana é clonada no vetor pSXB4. Este construção executa uma fusão de translação estrutural com a proteína glutationa-S-transferase (GST) para uso na purificação por afinidade. A proteína de fusão derivada desta construção contém uma sequência de reconhecimento da protease para liberar a BTK do rótulo de afinidade da GST. Os estoques de baculovírus de título elevado, gerados utilizando o sistema Bac-to-Bac® (Invitrogen), são utilizados para expressar a proteína recombinante nas células Spodoptera frugi- perda Sf9 em sacos Wave de 10 L. As proteínas recombinantes são isoladas dos extratos celulares mediante a passagem sobre a Glutati- ona Sepharose 4B (GE Healthcare) e o componente de BTK é liberado do rótulo de afinidade da GST através do tratamento com a protease PreScission. A proteína recombinante BTK é ainda purificada pela cromatografia de exclusão de tamanho (HiLoad 16/60 Superdex 200, GE Healthcare) em um tampão contendo Hepes 20 mM (pH 7,4), NaCl 50 mM, MgCl2 10 mM, TCEP 0,25 mM e EDTA 0,1 mM. A pureza das frações é avaliada por SDS-PAGE e as frações de proteína máximas são reunidas e concentradas utilizando Amicon Ultra-15 Centrifugal Filter Devices (Millipore).

[00184] As propriedades inibidoras dos compostos em relação à BTK são determinadas utilizando um formato de placa de 384 reservatórios preta em um tampão que contém Hepes 50 mM, NaCl 10 mM, MgCl2 10 mM, EDTA 0,2 mM, Brij35® 0,01 %, DTT 1 mM, e 0,1 mg/ml de BSA no pH 7,3. O composto de teste é preparado em DMSO utilizando diluições em série de 2 vezes para 11 pontos de dados, os quais são adicionados ao tampão de modo que cada diluição contenha DMSO a 3 %. Para iniciar o ensaio, 5 μl de 3 μM de 5FAM- EEPLYWSFPAKKK-NH2 (em tampão), 5 μl de composto de teste diluído (DMSO 3 % em tampão), e 5 μl de BTK 9 nM e 150 μM de ATP em tampão são combinados em cada reservatório. As misturas de reação são incubadas na temperatura ambiente durante 60 minutos e depois extintas através da adição de 25 μl de EDTA 50 mM. Para quantificar o substrato e produto marcados com fluorescência após a reação, a placa de teste é carregada em um Caliper LC-3000, que mede a porcentagem de conversão mediante a separação com base microfluídica. Os valores IC50 correspondentes são calculados pelo ajuste de curva não linear das concentrações de composto e da porcentagem de inibição para a equação de IC50 padrão e relatados como pIC50, isto é, - log(IC50), onde a IC50 é a concentração molar em 50 % de inibição. EXEMPLOS

[00185] Os seguintes exemplos destinam-se a ser ilustrativos e não limitativos, e representam as modalidades específicas da presente in-venção.

[00186] Os espectros de ressonância magnética nuclear 1H (NMR) foram obtidos para muitos dos compostos nos seguintes exemplos. Os desvios químicos característicos (δ) são fornecidos em partes por milhão a jusante de tetrametilsilano utilizando abreviações convencionais para a designação dos picos principais, incluindo s (singleto), d (duble- to), t (tripleto), q (quarteto), m (multipleto) e br (amplo). As seguintes abreviações são utilizadas para os solventes comuns: CDCI3 (deutero- clorofórmio), DMSO-d6 (deuterodimetilsulfóxido), CD3OD (deuterome- tanol), CD3CN (deuteroacetonitrila), e THF-d8 (deuterotetra- hidrofurano). Os espectros de massa (M + H) foram registrados utilizando a ionização por eletropulverização (ESI-MS) ou ionização química na pressão atmosférica (APCI-MS).

[00187] Onde indicado, os produtos de certas preparações e exemplos são purificados por HPLC ativada pela massa (Bomba: WatersTM 2525; MS: ZQTM; Software: MassLynxTM), cromatografia cintilante ou cromatografia preparativa de camada fina (TLC). A cromatografia de fase reversa é tipicamente realizada em uma coluna (por exemplo, Gemini™ 5μm C18 110Â, AxiaTM, 30 x 75 mm, 5 μm) sob condições acídicas ("modo ácido") eluindo com ACN e fases móveis aquosas contendo 0,035 % e 0,05 % de ácido trifluoroacético (TFA), respectivamente, ou sob condições básicas ("modo base") eluindo com água e 20/80 (v/v) de fases móveis aquosas/de acetonitrila, ambas contendo NH4HCO3 10 mM. A TLC preparativa é tipicamente realizada em placas de sílica-gel 60 F254. Após o isolamento por cromatografia, o solvente é removido e o produto é obtido pela secagem em um evapora- dor centrífugo (por exemplo, GeneVac™), evaporador rotativo, frasco evacuado, etc. As reações em uma atmosfera inerte (por exemplo, ni-trogênio) ou reativa (por exemplo, H2) são tipicamente realizadas em uma pressão ao redor de 1 atmosfera (14,7 psi). PREPARAÇÃO x1: (R)-3-(1 -(pirrolidin-3-ilóxi)isoquinolin-3-il)-1 H- 1,2,4-triazol-5(4 H)-ona

ETAPA A: 3-((3-cianoisoquinolin-1-il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila

[00188] Uma mistura de 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (R)- terc-butila (496 mg, 2,65 mmol) em NMP (4 ml) a 0 °C foi tratada com NaH (106 mg, 2,65 mmol) e agitada durante 1 hora. Logo depois, 1- cloroisoquinolina-3-carbonitrila (500 mg, 2,65 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada na RT durante 15 minutos e depois aquecida a 140 °C durante 15 minutos em um reator d e micro-ondas. A mistura de reação bruta, que continha o composto do título, foi utilizada diretamente na próxima etapa. ETAPA B: 3-((3-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin- 1-il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila

[00189] Ao 3-((3-cianoisoquinolin-1-il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila bruto foi adicionado hidrazinacarboxilato de etila (1,104 g, 10,60 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 175 °C durante a noite e foi subsequentemente esfriada e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada por Na2SO4, e concentrada para fornecer o composto do título, que foi utilizado diretamente na próxima etapa. ETAPA C: (R)-3-(1-(pirrolidin-3-ilóxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4- triazol-5(4H)-ona

[00190] Ao 3-((3-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin- 1-il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila bruto foi adicionada uma quantidade mínima de NMP e TFA (2 ml). A solução foi agitada na RT durante 10 minutos e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa eluindo com um gradiente de 15 a 22 % ACN em água (modo ácido) para fornecer o composto do título (229 mg, 29 % sobre 3 etapas). PREPARAÇÃO x2: 3-((3-cianoisoquinolin-1-il)amino)pirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila

[00191] Uma mistura de 3-aminopirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc- butil (434 mg, 2,333 mmol) em NMP (2,5 ml) a 0 °C foi tratada com NaH (93 mg, 2,333 mmol) e agitada durante 1 hora. Logo depois, 1- cloroisoquinolina-3-carbonitrila (400 mg, 2,121 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada na RT durante 15 minutos e depois aquecida a 140 °C durante 15 minutos em um reator d e micro-ondas. A mistura de reação bruta, que continha o composto do título, foi utilizado sem mais purificação. ESI-MS m/z [M + H]+ 339,4. PREPARAÇÃO x3: (S)-3-(1 -(pirrolidin-3-ilamino)isoquinolin-3-il)- 1H -1,2,4-triazol-5(4 H)-ona

ETAPA A: 3-((3-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin- 1-il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00192] À uma mistura de reação bruta contendo 3-((3- cianoisoquinolin-1-il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (717 mg) foi adicionado NMP (2 ml) e hidrazinacarboxilato de etila (883 mg, 8,484 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 175 °C durante a noite e foi subsequentemente esfriada, diluída com EtOAc, e lavada com NH4Cl aquoso. A camada orgânica foi separada e concentrada para fornecer o composto do título, que foi utilizado diretamente na próxima etapa. ETAPA B: (S)-3-(1-(pirrolidin-3-ilamino)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4- triazol-5(4H)-ona

[00193] Ao 3-((3-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin- 1-il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila bruto foi adiciona- do DCM (3 ml) e TFA (1 ml). A mistura foi agitada durante 1 hora e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa elu- indo com um gradiente de 5 a 30 % ACN em água (modo ácido) para fornecer o composto do título (8 mg). PREPARAÇÃO x4: 1-(bromometil)isoquinolina-3-carbonitrila

ETAPA A: isoquinolina-1-carboxilato de metila

[00194] À uma solução de ácido isoquinolina-1-carboxílico (10 g, 57,74 mmol) em MeOH (150 ml) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (15 ml) em 0 °C. A mistura foi aquecida para 65 °C e agitada em 65°C durante 24 horas. Após esfriamento para a RT, a mistura de reação foi dividida entre DCM e NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica foi separada e secada por Na2SO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo amarelo (11,2 g, 100 %). ESI-MS m/z [M + H]+ 188. ETAPA B: 1-(metoxicarbonil)isoquinolina 2-óxido

[00195] À uma suspensão de isoquinolina-1-carboxilato de metila (11,2 g, 59,8 mmol) em DCM (150 ml) foi adicionado ácido 3- cloroperoxibenzóico (15,5 g, 89,7 mmol) a 0°C. A mi stura foi aquecida para a RT e foi agitada na RT durante 24 horas. A reação foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado e a mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi separada e secada por Na2SO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com éter de petróleo e EtOAc (1:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (9,5 g, 78 %). ESI-MS m/z [M + H]+ 204. ETAPA C: 3-cloroisoquinolina-1-carboxilato de metila

[00196] Uma mistura de 1-(metoxicarbonil)isoquinolina 2-óxido (9,5 g, 46,75 mmol) e POCl3 (50 ml) foi aquecida a 100 °C durante 4 horas. A mistura de reação foi subsequentemente esfriada e concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com éter de petróleo e EtOAc (15:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (5,1 g, 49 %). ESI-MS m/z [M + H]+ 222. ETAPA D: (3-cloroisoquinolin-1-il)metanol

[00197] À uma solução de 3-cloroisoquinolina-1-carboxilato de meti- la (5,1 g, 23,0 mmol) em MeOH (50 ml) foi adicionado NaBH4 (2,17 g, 57,5 mmol). A mistura de reação foi agitada na RT durante 2 horas. A reação foi extinta com NH4Cl aquoso saturado e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada e secada por Na2SO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (3,94 g, 88 %). ESI-MS m/z [M + H]+ 194. ETAPA E: 1-(hidroximetil)isoquinolina-3-carbonitrila

[00198] Uma suspensão de (3-cloroisoquinolin-1-il)metanol (1,0 g, 5,17 mmol), cianeto de zinco (672 mg, 5,68 mmol), Pd2(dba)3 (190 mg, 0,21 mmol), XPhos (241 mg, 0,52 mmol) em DMF (15 ml) foi aquecida a 150 °C durante 1 hora sob uma atmosfera de nitrog ênio em um reator de micro-ondas. A mistura de reação foi subsequentemente diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada e secada por Na2SO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com éter de petróleo e EtOAc (4:1) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (330 mg, 34 %). ESI-MS m/z [M + H]+ 185,1. ETAPA F: 1-(bromometil)isoquinolina-3-carbonitrila

[00199] Uma suspensão de 1-(hidroximetil)isoquinolina-3- carbonitrila (0,150 g, 0,814 mmol) em THF (0,8 ml) e tratada com PBr3 (0,814 ml, 0,814 mmol). A mistura de reação foi agitada na RT durante 2 horas, depois despejada em gelo e neutralizada com NaHCO3 aquoso saturado. A mistura foi aquecida para a RT e extraída com EtOAc (20 ml). A fase orgânica foi separada, secada por MgSO4, filtrada, e concentrada in vacuo para fornecer o composto do título como um só- lido amarelo. O produto bruto foi secado sob vácuo elevado e utilizado sem mais purificação (0,15 g, 75 %). ESI-MS m/z [M + H]+ 247,5. PREPARAÇÃO x5: 1-cloro-8-fluoroisoquinolina-3-carbonitrila

ETAPA A: 2-bromo-6-fluorobenzoato de metila

[00200] À uma solução ácido 2-bromo-6-fluorobenzóico (50 g, 0,229 mol) e carbonato de potássio (31,6 g, 0,229 mol) em N,N- dimetilformamida (250 ml) foi adicionado por gotejamento iodeto de metila (51,83 g, 0,365 mol) durante um período de 30 minutos. A mistura de reação foi agitada na RT durante 3,5 horas. A mistura resultante foi diluída com água (500 ml) e extraída com EtOAc (3 x 300 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1 M HCl aquoso (100 ml), secadas por Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (53 g, 99,7 %). ETAPA B: 2-flúor-6-vinilbenzoato de metila

[00201] À uma solução de 2-bromo-6-fluorobenzoato de metila (53 g, 0,228 mol) e trifluoro(vinil)borato de potássio (33,63 g, 0,251 mol) em dioxano e H2O (3:1, 600 ml) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (5 g, 6,84 mmol) e carbonato de sódio (69 g, 0,684 mol) na RT. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C durante 12 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi concentrada in vacuo, diluída com água, e extraída com EtOAc (3 x 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas por Na2CO3 anidro, filtradas, e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de EtOAc (1-100 %) e PE para fornecer o composto do título (31,4 g, 76,5 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,45 - 7,36 (m, 2H), 7,03 - 7,02 (m, 1H), 6,88 - 6,81 (m, 1H), 5,77 - 5,73 (m, 1H), 5,41 - 5,39 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H). ETAPA C: 2-flúor-6-formilbenzoato de metila

[00202] Em uma solução de 2-flúor-6-vinilbenzoato de metila (31 g, 0,172 mol) em diclorometano seco (300 ml) foi borbulhado O3 a -78 °C durante um período de 30 minutos. Logo depois, gás de nitrogênio foi borbulhado na solução até que se tornou incolor. Dimetilsulfano (84,13 g, 1,36 mol) foi adicionado por gotejamento à solução, que foi subsequentemente aquecida para a RT e agitada durante 2 horas. A mistura foi depois lavada com água (30 ml) e extraída com DCM (3 x 300 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas por Na2SO4 e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de EtOAc (10 a 100 %) e PE para fornecer o composto do título (21 g, 67 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,01 (s, 1H), 7,65 - 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,56 - 7,53 (dd, J1 = 5,2 Hz, J2 = 8,0 Hz, 1H), 7,35 - 7,30 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H). ETAPA D: 2-flúor-6-((5-oxo-2-feniloxazol-4(5H)-ilidene)metil) ben- zoato de (Z)-metila

[00203] Esta etapa foi executada em cinco bateladas separadas. Durante cada batelada, uma solução de 2-flúor-6-formilbenzoato de metila (3 g, 16,5 mmol), ácido 2-benzamidoacético (3,6, 20 mmol) e acetato de sódio (1,62 g, 19,7 mmol) em anidrido acético (30 ml ) foi aquecida a 100 °C em um reator de micro-ondas (100 W, 150 psi) sob atmosfera de nitrogênio durante 2 horas. As misturas de reação foram diluídas com EtOAc (100 ml) e lavadas com Na2CO3 aquoso saturado. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo para fornecer o composto do título como um sólido marrom, que foi utilizado sem mais purificação (15 g). ESI-MS m/z [M + H]+ 326,2. ETAPA E: 8-flúor-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolina-3-carboxilato de metila

[00204] Uma solução de 2-flúor-6-((5-oxo-2-feniloxazol-4(5H)- ilidene)metil) benzoato de (Z)-metila bruto (15 g) e hidróxido de potássio (2,58 g, 46 mmol) em anidrido acético (150 ml) foi aquecida a 100 °C durante 2 horas. O solvente foi removido in vacuo, e o resíduo foi diluído com água (30 ml). A mistura resultante foi neutralizada com 1 M HCl aquoso (100 ml) e filtrada. Os sólidos foram secados in vacuo para fornecer ácido 8-flúor-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolina-3-carboxílico (4 g, ESI-MS m/z [M + H]+ 208,0) que foi convertido no éster metílico como descrito abaixo. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de EtOAc (30-100 %) e PE para fornecer uma primeira batelada do composto do título (2 g, 19,6 %). ESIMS m/z [M + H]+ = 222,1.

[00205] À uma solução de ácido 8-flúor-1-oxo-1,2-di- hidroisoquinolina-3-carboxílico (4 g, 19,3 mmol) em MeOH (100 ml) foi adicionado SOCl2 (20 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na RT durante 30 minutos e depois aquecida em refluxo durante 5 horas. A mistura de reação foi subsequentemente concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com éter de petróleo e acetato de etila (PE/EtOAc=1:1-1:2 gradiente) para fornecer uma segunda batelada do composto do título (3 g, 80 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,19 (s, 1H), 7,79-7,71 (m, 2H), 7,42-7,38 (m, 2H), 3,89 (s, 3H). ETAPA F: 8-flúor-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolina-3-carboxamida

[00206] À um recipiente contendo NH3/MeOH (140 ml) foi adicionado 8-flúor-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolina-3-carboxilato de metila (5 g, 15 mmol). O recipiente foi lacrado e a solução foi agitada na RT durante 30 minutos e depois aquecida em refluxo durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo para fornecer o composto do título, que foi utilizado sem mais purificação (5 g, 85 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,26 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,82 - 7,81 (m, 1H), 7,61 - 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 - 7,35 (m, 1H). ETAPA G: 1-cloro-8-fluoroisoquinolina-3-carbonitrila

[00207] Uma solução de 8-flúor-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolina-3- carboxamida (5 g, 5,5 mmol) em POCl3 (46,23 g) foi aquecida em refluxo durante 4 horas e foi subsequentemente concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com éter de petróleo e acetato de etila (PE/EtOAc=5:1-2:1 gradiente) para fornecer o composto do título (3,2 g, 35 %). ESI-MS m/z [M + H]+ 207,1. PREPARAÇÃO x6: 1,7-dicloroisoquinolina-3-carbonitrila

ETAPA A: 5-cloro-2-vinilbenzoato de metila

[00208] Uma suspensão agitada de 2-bromo-5-clorobenzoato de metila (10 g, 40,08 mmol), trifluoro(vinil)borato de potássio (8,05 g, 60,12 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1,64 g, 2,0 mmol) e carbonato de sódio (8,5 g, 80,16 mmol) em dioxano (150 ml) e água (15 ml) foi submetida a refluxo durante 8 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Após esfriamento para a RT, a mistura foi filtrada, concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com éter de petróleo e acetato de etila (PE/EtOAc=100:1-50:1 gradiente) para fornecer o composto do título (31,4 g, 76,4 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 - 7,39 (m, 2H), 5,57 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H). ETAPA B: 5-cloro-2-formilbenzoato de metila

[00209] Em uma solução de 5-cloro-2-vinilbenzoato de metila (16,3 g, 82,89 mmol) em DCM seco (250 ml) foi borbulhado O3 a -78 °C durante um período de 30 minutos. Logo depois, gás de nitrogênio foi borbulhado na solução até que se tornou incolor. Dimetilsulfano (10,3 g, 165,79 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura resultante foi aquecida para a RT, agitada durante 2 horas, e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com éter de petróleo e acetato de etila (PE/EtOAc=40:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (10 g, 60 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10,52 (s, 1H), 7,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,0 Hz e 2,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H). ETAPA C: 7-cloro-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolina-3-carboxilato de etila

[00210] À uma mistura agitada de NaH (1,81 g, 30,3 mmol) em DMF (20 ml ) foi adicionada uma solução de 5-cloro-2-formilbenzoato de metila (5,0 g, 25 mmol) e 2-isocianoacetato de etila (2,85 g, 25 mmol) em DMF (60 ml) a 40 °C durante um período de 20 minutos. A mistura de reação foi agitada em 20 °C durante 2 ho ras. Seu pH foi ajustado para 7,0 com ácido acético (10 %) e a mistura foi extraída com DCM (3 x 200 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (200 ml), secadas por Na2SO4 e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com éter de petróleo e acetato de etila (PE/EtOAc=15:1-5:1 gradiente) para fornecer o composto do título (2,0 g, 31 %). ESI-MS m/z [M + H]+ 252,1. ETAPA D: 7-cloro-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolina-3-carboxamida

[00211] 7-Cloro-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolina-3-carboxilato de etila (580 mg, 2,30 mmol) foi dissolvido em NH3/MeOH(4,0M, 15 ml) e a mistura de reação foi agitada na RT durante a noite. O solvente foi removido in vacuo. O resíduo resultante foi lavado com éter de petróleo e secado para fornecer o composto do título (200 mg, 38 %). ESI-MS m/z [M + H]+ 223,1. ETAPA E: 1,7-dicloroisoquinolina-3-carbonitrila

[00212] Uma solução de 7-cloro-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolina-3- carboxamida (550 mg, 2,46 mmol) em POCl3 (10 ml) foi aquecida em refluxo durante 6 horas. O solvente foi subsequentemente removido in vacuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna elu- indo com éter de petróleo e acetato de etila (PE/EA=30:1) para fornecer o composto do título (450 mg, 81,8 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,35 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 1,6 Hz e 8,0 Hz, 1H). PREPARAÇÃO x7: 1,8-dicloroisoquinolina-3-carbonitrila

ETAPA A: 2-bromo-6-clorobenzoato de metila

[00213] À uma solução de ácido 2-bromo-6-clorobenzóico (9,5 g, 0,041 mol) e carbonato de potássio (8,6 g, 0,061 mol) em N,N- dimetilformamida (50 ml) foi adicionado iodeto de metila (11,2 g, 0,081 mol) por gotejamento durante um período de 10 minutos. A mistura de reação foi agitada na RT durante 3,5 horas e foi subsequentemente diluída com água (500 ml). A fase aquosa foi extraída novamente com EtOAc (3 x 300 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com 1M HCl aq (100 ml), secadas por Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (10,0 g, 99,4 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,413 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,137 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,9 (s, 3H). ETAPA B: 2-cloro-6-vinilbenzoato de metila

[00214] À uma solução de 2-bromo-6-clorobenzoato de metila (7,5 g, 0,03 mol) e trifluoro(vinil)borato de potássio (6,07 g, 0,045 mol) em dioxano e H2O (10:1, 100 ml) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (739 mg, 0,906 mmol), e carbonato de sódio (6,4 g, 0,06 mol) na RT. A mistura de reação foi aquecida em 100 °C durante 12 horas s ob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi subsequentemente concentrada in vacuo e diluída com água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com sal-moura, secadas por anidro Na2CO3, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de EtOAc (0-90 %) e PE para fornecer o composto do título (6,7 g, 85 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,39 - 7,41 (m, 1H), 7,22 - 7,26 (m, 2H), 6,55 - 6,62 (m, 1H), 5,68 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 11,2 Hz, 1H). ETAPA C: 2-cloro-6-formilbenzoato de metila

[00215] Em uma solução de 2-cloro-6-vinilbenzoato de metila (6,7 g, 34 mmol) em DCM seco (100 ml) foi borbulhado O3 a -78 °C durante um período de 30 minutos. Logo depois, gás de nitrogênio foi borbulhado na solução até que a solução ficou incolor. Dimetilsulfano (4,3 g, 68 mmol) foi adicionado por gotejamento e a mistura resultante foi aquecida para a RT e agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi subsequentemente lavada com água (30 ml) e extraída com DCM (3 x 100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas por Na2SO4, e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromato- grafia em coluna eluindo com um gradiente de EtOAc (0-90 %) e PE para fornecer o composto do título (3,8 g, 56 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,89 (s, 1H), 7,728 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,606 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,489 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H). ETAPA D: 8-cloro-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolina-3-carboxilato de etila

[00216] À uma solução de NaH (652,8 mg, 16,32 mmol) em DMF (20 ml) foi adicionado 2-cloro-6-formilbenzoato de metila (2,7 g, 13,6 mmol) e 2-isocianoacetato de etila (1,55 g, 13,6 mmol) em DMF (5 ml) a 40 °C durante um período de 20 minutos. A mistura de reação foi agitada a 20 °C durante um adicional de 30 minutos. A mistura de reação foi subsequentemente diluída com EtOAc (100 ml) e lavada com Na2CO3 aquoso saturado. A fase orgânica foi concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de EtOAc (0-90 %) e PE para fornecer o composto do título (0,5 g, 15,6 %). ESI-MS m/z [M + H]+ 252,1. ETAPA E: 8-cloro-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolina-3-carboxamida

[00217] A um recipiente contendo NH3/MeOH (10 ml) foi adicionado 8-cloro-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolina-3-carboxilato de etila (500 mg, 1,99 mmol). O recipiente foi lacrado e a solução resultante foi agitada na RT durante 1 hora. A mistura de reação foi subsequentemente concentrada in vacuo para fornecer o composto do título, que foi utilizado sem mais purificação (0,5 g, 98 %). ESI-MS m/z [M + H]+ 223,1. ETAPA F: 1,8-dicloroisoquinolina-3-carbonitrila

[00218] Uma solução de 8-cloro-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolina-3- carboxamida (0,5 g, 1,99 mmol) em POCl3 (10 ml) foi aquecida em re-fluxo durante 4 horas. A mistura de reação foi subsequentemente con-centrada in vacuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com éter de petróleo e acetato de etila (PE/EtOAc=5:1- 2:1 gradiente) para fornecer o composto do título (200 mg, 40 %). ESIMS m/z [M + H]+ 223,1. PREPARAÇÃO x8: 1-cloro-8-metoxi-isoquinolina-3-carbonitrila

ETAPA A: 2-bromo-6-metoxibenzoato de metila

[00219] À uma mistura de ácido 2-bromo-6-metoxibenzóico (40 g, 0,176 mol) em DMF (300 ml) foi adicionado K2CO3 (24,8 g, 0,176 mol) e CH3I (37 g, 0,264 mol). A mistura foi agitada na RT durante a noite. A reação foi extinta com 1M HCl aq e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 300 ml). A fase orgânica foi secada por MgSO4 e concentrada in vacuo para fornecer o composto do título (41 g, 99 %). ETAPA B: 2-metóxi-6-vinilbenzoato de metila

[00220] À uma mistura de 2-bromo-6-metoxibenzoato de metila (30 g, 0,12 mol) e trifluoro(vinil)borato de potássio (18 g, 0,13 mol) em dioxano e H2O (5:1, 360 ml) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (2,63 g, 0,0036 mol) e Na2CO3 (25,4 g, 0,24 mol) na RT. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C durante 12 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi subsequentemente concentrada in vacuo, diluída com água, e extraída com EtOAc (3 x 100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas por Na2CO3 anidro, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatogra- fia em coluna eluindo com um gradiente de éter de petróleo (1-2 %) e EtOAc para fornecer o composto do título (22 g, 95 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,33 (t, J =8,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 11,0, 17,4 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,84 (s, 3H); ESIMS m/z [M + H]+ 193. ETAPA C: 2-formil-6-metoxibenzoato de metila

[00221] Em uma solução de 2-metóxi-6-vinilbenzoato de metila (22 g, 0,11 mol) em DCM anidro (400 ml) foi borbulhado O3 a -78 °C durante um período de 30 minutos. Logo depois, gás de nitrogênio foi borbulhado na solução até que se tornou incolor. Dimetilsulfano (20 ml) foi adicionado por gotejamento e a mistura resultante foi aquecida para a RT e agitada durante 2 horas. A mistura foi lavada com água (30 ml) e a camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas por Na2SO4, e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna elu- indo com um gradiente de EtOAc (0-90 %) e PE para fornecer o composto do título (11,8 g, 53,6 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,97 (s, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,90 (s, 3H). ETAPA D: 2-metóxi-6-((5-oxo-2-feniloxazol-4(5H)-ilidene)metil) benzoato de (Z)-metila

[00222] À uma solução de 2-formil-6-metoxibenzoato de metila (1,6 g, 8,24 mmol) em anidrido acético (10 ml) foi adicionado ácido 2- benzamidoacético (1,77 g, 9,88 mmol) e NaOAc (810 mg, 9,88 mmol). A mistura foi aquecida a 100 °C em um reator de mic ro-ondas. A mistura de reagente foi dividida entre EtOAc (30 ml) e H2O (50 ml). A camada orgânica foi lavada com Na2CO3 aquoso saturado (5 x 30 ml), secada por Na2SO4, e concentrada para fornecer o composto do título (7 g). ESI-MS m/z [M + H]+ 338,1. ETAPA E: 8-metóxi-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolina-3-carboxilato de metila

[00223] À uma solução de 2-metóxi-6-((5-oxo-2-feniloxazol-4(5H)- ilidene)metil)benzoato de (Z)-metila (4,2 g, 12,45 mmol) em MeOH (50 ml) foi adicionado KOH (2,1 g, 37,35 mmol). A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 1 hora. O solvente foi subsequentemente removido e o resíduo foi dividido entre água (30 ml) e EtOAc (20 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml). As camadas orgâ-nicas foram combinadas, concentradas in vacuo, ajustadas para pH = 3 com uma 4 M solução de HCl em MeOH, e concentradas. O sólido marrom resultante foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com éter de petróleo e acetato de etila (PE/EtOAc=5:1-1:1 gradiente) para fornecer o composto do título (1 g, 26,3 % por 2 etapas). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,55 (s, 1H), 7,58 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,0Hz), 6,67 (s, 1H), 4,01 (s, 3H). ETAPA F: 8-metóxi-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolina-3-carboxamida

[00224] À um recipiente contendo NH3/MeOH (20 ml) foi adicionado 8-metóxi-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolina-3-carboxilato de metila (800 mg, 3,43 mmol). O recipiente foi lacrado e a solução foi agitada a 50 °C durante 16 horas. A mistura de reação foi subseq uentemente con-centrada in vacuo para fornecer o composto do título, que foi utilizado sem mais purificação (800 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,22 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,66 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,19-7,22 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H); ESI-MS m/z [M + H]+ 219. ETAPA G: 1-cloro-8-metoxi-isoquinolina-3-carbonitrila

[00225] Uma solução de 8-metóxi-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolina-3- carboxamida (800 mg, 3,66 mmol) em POCl3(40 ml) foi aquecida em refluxo durante 1 hora. A mistura de reação foi subsequentemente concentrada in vacuo para fornecer o composto do título (660 mg, 82 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,98 (s, 1H), 7,78 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,05 (s, 3H); ESI-MS m/z [M + H]+ 219. EXEMPLO 1: (R )-3-(1-((1-metacriloilpirrolidin-3-il)óxi)isoquinolin-3- il)-1 H -1,2,4-triazol-5(4 H)-ona

[00226] À uma solução de (R)-3-(1-(pirrolidin-3-ilóxi)isoquinolin-3-il)- 1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (30 mg, 0,101 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionada 2,6-dimetilpiridina (0,023 ml, 0,202 mmol) em 0°C seguido por cloreto de metacriloíla (21,10 mg, 0,202 mmol). A mistura de reação foi agitada na RT durante a noite, o que resultou na pouca conversão do material de partida. A mistura de reação foi subsequentemente tratada com excesso de 2,6-dimetilpiridina e cloreto de metacriloíla, agitada durante 30 minutos, e concentrada. O resíduo foi tratada com MeOH e o produto bruto purificado por HPLC preparativa eluindo com um gradiente de 25-45 % ACN em água (modo ácido) para fornecer um sal de TFA do composto do título (6 mg,16 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (rotâmeros foram observados) δ ppm 1,83 (s, 1,5 H), 1,89 (s, 1,5H), 2,10 - 2,75 (m, 2 H), 3,50 - 4,24 (m, 4 H), 5,10 - 5,40 (m, 2 H), 6,14 (d, J = 12,38 Hz, 1 H), 7,62 - 7,70 (m, 1 H), 7,81 (t, J = 7,58 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 8,08 Hz, 1 H), 8,11 - 8,22 (m, 1 H), 11,80 (s, 1 H), 12,04 (d, J = 14,40 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M + H]+ 366,5. EXEMPLO 2: (R)-3-(1 -((1 -acriloilpirrolidin-3-il)óxi)isoquinolin-3-il)- 1H -1,2,4-triazol-5(4 H)-ona

[00227] À uma solução de (R)-3-(1-(pirrolidin-3-ilóxi)isoquinolin-3-il)- 1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (11 mg, 0,037 mmol) em DCM (3mL) foi adicionada 2,6-dimetilpiridina (5,80 μL, 0,050 mmol) a 0 °C seguido por cloreto de acriloíla (8,08 μL, 0,100 mmol). A mistura de reação foi agitada na RT durante a noite, formando um sólido branco. Os sólidos foram filtrados e secados para fornecer o composto do título (4 mg, 23 %). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 2,22-2,51 (m, 2 H), 3,09-3,17 (m, 1 H), 3,68 - 3,91 (m, 2 H), 3,94 (br s, 1 H), 4,06 (d, J = 12,13 Hz, 1 H), 5,60 - 5,76 (m, 1 H), 5,98 (br s, 1 H), 6,06 (br s, 1 H), 7,47 - 7,62 (m, 1 H), 7,62 - 7,74 (m, 1 H), 7,79 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 3,79 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 8,08 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M + H]+ 352,0. EXEMPLO 3:(RE)-3-(1 -((1 -(but-2-enoil)pirrolidin-3- il)óxi)isoquinolin-3-il)-1 H -1,2,4-triazol-5(4 H)-ona

[00228] À uma solução de (R)-3-(1-(pirrolidin-3-ilóxi)isoquinolin-3-il)- 1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (30 mg, 0,101 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionada 2,6-dimetilpiridina (0,016 ml, 0,136 mmol) a 0°C seguido por cloreto de (E)-but-2-enoíla (28,5 mg, 0,273 mmol). A mistura de reação foi agitada na RT durante a noite, o que resultou na pouca conversão do material de partida. A mistura de reação foi subsequentemente tratada com excesso de 2,6-dimetilpiridina e cloreto de (E)-but- 2-enoíla, agitada durante 30 minutos, e concentrada. A reação foi extinta com MeOH e o produto bruto purificado por HPLC preparativa eluindo com um gradiente de 25-45 % ACN em água (modo ácido) para fornecer um sal de TFA do composto do título (10 mg, 20 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (rotâmeros foram observados) δ ppm 1,81 (d, J = 1,52 Hz, 1,5H), 1,86 (d, J = 1,52 Hz,1,5H), 2,19-2,70 (m, 2 H), 3,59-4,11 (m, 4 H), 6,14 (m, 0,5 H), 6,22 (m, 0,5 H), 6,27 (dd, J = 15,16 Hz, 1,77 Hz, 0,5 H), 6,37 (dd, J = 15,16, 1,77 Hz, 0,5 H), 6,63-6,77 (m, 1 H), 7,61-7,70 (m, 1 H), 7,77-7,84 (m, 1 H), 7,99 (d, J = 3,03 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 9,09 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 11,80 (br s, 1 H), 12,05 (d, J = 4,04 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M + H]+ 366,5. EXEMPLO 4: N -(1-(3-(5-oxo-4,5-di-hidro-1 H -1,2,4-triazol-3- il)isoquinolin-1-il)pirrolidin-3-il)acrilamida

ETAPA A: (1-(3-cianoisoquinolin-1-il)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila

[00229] Uma mistura de 1-cloroisoquinolina-3-carbonitrila (438 mg, 2,322 mmol), pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butila (519 mg, 2,79 mmol) e Et3N (0,653 ml, 4,64 mmol) em NMP (3 ml) foi aquecida a 160 °C durante 30 minutos em um reator de micro-ondas. A mistura de reação bruta, que continha o composto do título, foi utilizada diretamente na próxima etapa. ETAPA B: 3-(1-(3-aminopirrolidin-1-il)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4- triazol-5(4H)-ona

[00230] À uma mistura de reação bruta contendo (1-(3- cianoisoquinolin-1-il)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila (786 mg) foi adicionado hidrazinacarboxilato de etila (242 mg, 2,323 mmol) em NMP (5 ml). A suspensão resultante foi aquecida a 175 °C durante a noite e foi subsequentemente esfriada, diluída com MeOH, e filtrada. O produto bruto foi purificado utilizando HPLC ativada por massa eluindo com um gradiente de 20-45 % ACN em água (modo ácido). As frações contendo produto foram concentradas para fornecer o composto do título (117 mg, 17,0 % por 2 etapas). ESI-MS m/z [M + H]+ 297,5. ETAPA C: N-(1-(3-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-3- il)isoquinolin-1-il)pirrolidin-3-il)acrilamida

[00231] À uma solução de (1-(3-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol- 3-il)isoquinolin-1-il)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila (80 mg, 0,202 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionada 2,6-dimetilpiridina (0,023 ml, 0,202 mmol) a 0 °C seguido por cloreto de acriloíla (0,033 ml, 0,404 mmol). A mistura de reação foi agitada na RT durante a noite e foi subsequentemente concentrada e dividida entre EtOAc e água. A fase orgânica foi secada por Na2SO4, concentrada, e filtrada. O produto bruto foi purificado utilizando HPLC ativada por massa eluindo com um gradiente de 15-40 % ACN em água (modo ácido). As frações contendo produto foram concentradas para fornecer um sal de TFA do composto do título (1 mg, 1,4 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3,45 (br s, 1 H), 3,61 (br s, 1 H), 3,85 (br s, 1 H), 4,03 (br s, 1 H), 4,13 (br s, 1 H), 4,28 (br s, 1 H), 4,58 (br s, 1 H), 5,67 (br s, 1 H), 6,27 (br s, 2 H), 7,56 (br s, 1 H), 7,66 (br s, 2 H), 7,82 (br s, 1 H), 8,33 (br s, 1 H); ESIMS m/z [M + H]+ 351,4. EXEMPLO 5: (S)-3-(1 -((1 -acriloilpirrolidin-3-il)óxi)isoquinolin-3-il)- 1H -1,2,4-triazol-5(4 H)-ona

ETAPA A: 3-((3-cloroisoquinolin-1-il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00232] Ao 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (1,134 g, 6,06 mmol) em NMP (10 ml) a 0 °C foi adicionado NaH (60 %) (202 mg, 5,05 mmol). A mistura foi agitada durante 5 minutos e 1,3- dicloroisoquinolina (1,000 g, 5,05 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada na RT durante 5 minutos e depois aquecida a 135 °C durante 30 minutos em um reator de micro-ondas. A mistura foi diluída com água (400 ml) e extraída com EtOAc (3 x 125 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas por Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purifica- do por cromatografia de coluna em sílica eluindo com um gradiente de 25-50 % EtOAc em hexano para fornecer o composto do título (5,29 g, 75 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,40 (d, J = 14,16 Hz, 9 H), 2,12-2,34 (m, 2 H), 3,42-3,58 (m, 3 H), 3,69 (td, J = 12,33, 4,64 Hz, 1 H), 5,63-5,76 (m, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,64 (ddd, J = 8,30, 7,08, 1,22 Hz, 1 H), 7,81 (td, J = 7,57, 1,46 Hz, 1 H), 7,87-7,92 (m, 1 H), 8,118,19 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M + H-terc-butil]+ 293,5. ETAPA B: 3-((3-cianoisoquinolin-1-il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00233] Uma solução de 3-((3-cloroisoquinolin-1-il)óxi)pirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila (4,430 g, 12,70 mmol), cianeto de zinco (2,980 g, 25,40 mmol) e Pd(PPh3)4 (1,468 g, 1,27 mmol) em DMF (36,3 ml) foi aquecida a 160 °C durante 20 minutos em um reator de micro-ondas. A mistura de reação foi filtrada, diluída com água (400 ml) e extraída com EtOAc (2 x 100 ml). As camadas orgânicas foram combi-nadas, lavadas com salmoura, secadas por Na2SO4, e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica para fornecer o composto do título como um sólido branco a amarelado (3,570 g, 83 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,40 (d, J = 13,18 Hz, 9 H), 2,23 (d, J = 11,23 Hz, 2 H), 3,42-3,59 (m, 3 H), 3,65-3,75 (m, 1 H), 5,68-5,80 (m, 1 H), 7,82-7,89 (m, 1 H), 7,91-7,98 (m, 1 H), 8,06 (d, J = 8,79 Hz, 1 H), 8,21-8,30 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M + H-terc-butil]+ 284,6. ETAPA C: 3-((3-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin- 1-il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00234] 3-((3-cianoisoquinolin-1-il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (4,670 g, 13,76 mmol), hidrazinacarboxilato de etila (7,160 g, 68,80 mmol), DBU (1,037 ml, 6,88 mmol) e NMP (34,6mL) foram misturados em um recipiente de reação de alta pressão de 200 ml. A suspensão resultante foi aquecida a 170 °C durante a noite e foi depois esfriada para a temperatura ambiente. Crushed ice foi adicionada e a mistura foi agitada. Um precipitado amarelo foi coletado por filtração a vácuo, lavado com água adicional, e secado em um forno a vácuo a 45 °C durante a noite para fornecer o compo sto do título, que foi utilizado na próxima etapa sem mais purificação (5,47 g). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 - 1,51 (m, 9 H), 2,09 - 2,38 (m, 2 H), 3,39 - 3,60 (m, 3 H), 3,75 (dd, J = 12,20, 4,88 Hz, 1 H), 6,03 - 6,22 (m, 1 H), 7,62 - 7,71 (m, 1 H), 7,81 (td, J = 7,57, 1,46 Hz, 1 H), 7,95 - 8,05 (m, 1 H), 8,11 - 8,29 (m, 2 H), 11,78 (s, 1 H), 12,03 (br s, 1 H). ETAPA D: (S)-3-(1-(pirrolidin-3-ilóxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4- triazol-5(4H)-ona

[00235] A um frasco de fundo redondo de 200 ml carregado com 3- ((3-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin-1- il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila bruto (5,47 g) e dioxano (27,5 ml) foi adicionado 4M HCl em dioxano (13,76 ml, 55,1 mmol). A suspensão foi agitada na RT com monitoramente periódico por HPLC. Após a conclusão, a mistura de reação foi concentrada in vacuo para fornecer um sal de HCl do composto do título como um pó cor castanha amarelada clara que foi secada e utilizada sem mais purificação. ESI-MS m/z [M + H]+ 298,6. ETAPA E: (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)óxi)isoquinolin-3-il)-1H- 1,2,4-triazol-5(4H)-ona

[00236] À uma suspensão de cloridreto de (S)-3-(1-(pirrolidin-3- ilóxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (4,29 g) em DCM (48,1 ml) foi adicionada 2,6-dimetilpiridina (3,19 ml, 27,4 mmol). Após o es-friamento da suspensão para 0 °C, cloreto de acrilo íla (1,3 ml, 15,9 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura de reação foi agitada durante 15 minutos e aquecida para a RT durante um período de 90 minutos. 2,6-Dimetilpiridina (1,68 ml, 14,43 mmol) e cloreto de acriloíla adicionais (0,469 ml, 5,77 mmol) foram adicionados e a mistura foi agi-tada até que a HPLC indicou que a reação estava concluída. O produto foi coletado por filtração a vácuo, lavado com DCM, e secado para fornecer o composto do título como um sólido amarelado (1,929 g, 39,9 % por 3 etapas). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,16-2,43 (m, 2 H), 3,58 - 3,73 (m, 1 H), 3,74 - 3,91 (m, 2 H), 4,10 (dd, J = 11,72, 4,88 Hz, 1 H), 5,60 - 5,74 (m, 1 H), 6,10 - 6,25 (m, 2 H), 6,53 - 6,73 (m, 1 H), 7,62 - 7,69 (m, 1 H), 7,77 - 7,85 (m, 1 H), 7,95 - 8,05 (m, 2 H), 8,17 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 11,78 (s, 1H), 12,03 (d, J = 13,18 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M + H]+ 352,6. EXEMPLO 6(S )-3-(1 -(((1 -acriloilpirrolidin-2- il)metil)amino)isoquinolin-3-il)-1 H -1,2,4-triazol-5(4 H)-ona

ETAPA A: 2-(((3-cianoisoquinolin-1-il)amino)metil)pirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila

[00237] Uma mistura de 2-(aminometil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (350 mg, 1,750 mmol) em NMP (4 ml) a 0 °C fo i tratada com NaH (70,0 mg, 1,750 mmol) e agitada durante 1 hora. Logo depois, 1-cloroisoquinolina-3-carbonitrila (300 mg, 1,591 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada na RT durante 15 minutos e depois aquecida a 140 °C durante 15 minutos em um reator de microondas. A mistura de reação bruta, que continha o composto do título, foi utilizada diretamente na próxima etapa. ETAPA B: 2-(((3-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-3- il)isoquinolin-1-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc- butila

[00238] À uma mistura de reação bruta contendo 2-(((3- cianoisoquinolin-1-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc- butila (0,561 g) foi adicionado hidrazinacarboxilato de etila (0,663 g, 6,36 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 175 °C durante a noite e foi subsequentemente esfriada, diluída com EtOAc, e lavada com NH4Cl aquoso saturado. As camadas aquosas e orgânicas foram separadas. A camada orgânica foi concentrada para fornecer o composto do título, que foi utilizado diretamente na próxima etapa. ETAPA C: (S)-3-(1-((pirrolidin-2-ilmetil)amino)isoquinolin-3-il)-1H- 1,2,4-triazol-5(4H)-ona

[00239] Ao (S)-terc-butil-2-(((3-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol- 3-il)isoquinolin-1-il)amino)metil)pirrolidina-1-carboxilato bruto (653 mg) colocado em suspensão em DCM (3 ml) foi adicionado TFA (2 ml). A mistura foi agitada durante 2 horas e depois concentrada. O produto foi purificado por HPLC preparativa eluindo com um gradiente de 5 a 30 % ACN em água (modo ácido) para fornecer o composto do título. ETAPA D: (S)-3-(1-(((1-acriloilpirrolidin-2- il)metil)amino)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

[00240] À uma solução de (S)-3-(1-((pirrolidin-2- ilmetil)amino)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (50 mg, 0,161 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionada 2,6-dimetilpiridina (0,056 ml, 0,483 mmol) a 0 °C seguido por cloreto de acriloíla (0,026 ml, 0,322 mmol). A mistura de reação foi agitada na RT durante 30 minutos e depois concentrada in vacuo. O resíduo foi absorvido em MeOH e o produto purificado por HPLC preparativa eluindo com um gradiente de 15 a 40 % ACN em água (modo ácido) para fornecer um sal de TFA do composto do título (10 mg, 17 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,08-2,25 (m, 4 H), 3,53 (dd, J = 13,64, 8,34 Hz, 1 H), 3,58-3,71 (m, 1 H), 3,79 (t, J = 8,34 Hz, 1 H), 4,12 (dd, J = 13,39, 3,79 Hz, 1 H), 4,68 (br s, 1 H), 5,84 (d, J = 9,85 Hz, 1 H), 6,50-6,61 (m, 1 H), 6,61-6,72 (m, 1 H), 7,60-7,73 (m, 2 H), 7,78 (t, J = 7,20 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 8,08 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M + H]+ 365,5. EXEMPLO 7: (S )-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-2-il)metóxi)isoquinolin-3- il)-1 H -1,2,4-triazol-5(4 H)-ona

ETAPA A: 2-(((3-cianoisoquinolin-1-il)óxi)metil)pirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila

[00241] Uma mistura de 2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (222 mg, 1,103 mmol) em NMP (4 ml) a 0 °C fo i tratada com Cs2CO3 (345 mg, 1,060 mmol) e agitada durante 1 hora. Logo depois, 1-cloroisoquinolina-3-carbonitrila (200 mg, 1,060 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada na RT durante 15 minutos e depois aquecida a 140 °C durante 15 minutos em um reator de microondas. A mistura de reação bruta, que continha o composto do título, foi utilizada diretamente na próxima etapa. ETAPA B: 2-(((3-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-3- il)isoquinolin-1-il)óxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc- butila

[00242] À uma mistura de reação bruta contendo 2-(((3- cianoisoquinolin-1-il)óxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (0,562 g) foi adicionado NMP (2 ml) seguido por hidrazinacarboxilato de etila (0,663 g, 6,36 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 175 °C durante a noite e foi subsequentemente esfriada, diluída com EtO- Ac, e lavada com salmoura. A camada orgânica foi separada, secada por Na2SO4, e concentrada para fornecer o composto do título, que foi utilizado diretamente na próxima etapa. ETAPA C: (S)-3-(1-(pirrolidin-2-ilmetóxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4- triazol-5(4H)-ona

[00243] Ao 2-(((3-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-3- il)isoquinolin-1-il)óxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila bruto colocado em suspensão em DCM (1 ml) foi adicionado TFA (1 ml). A mistura foi agitada durante 10 minutos e depois concentrada. O produto foi purificado por HPLC preparativa eluindo com um gradiente de 15-22 % ACN em água (modo ácido) para fornecer o composto do título. ETAPA D: (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-2-il)metóxi)isoquinolin-3-il)- 1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

[00244] À uma solução de (S)-3-(1-(pirrolidin-2-ilmetóxi)isoquinolin- 3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (50 mg, 0,161 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionada 2,6-dimetilpiridina (0,056 ml, 0,482 mmol) a 0 °C seguido por cloreto de acriloíla (0,026 ml, 0,321 mmol). A mistura de reação foi agitada na RT durante 30 minutos e depois concentrada. O resíduo foi absorvido em MeOH e água e o produto purificado por HPLC prepara- tiva eluindo com um gradiente de 30 a 50 % ACN em água (modo ácido) para fornecer um sal de TFA do composto do título (14 mg, 24 %); ESI-MS m/z [M + H]+ 366,5. EXEMPLO 8: (S )-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)amino)isoquinolin-3- il)-1 H -1,2,4-triazol-5(4 H)-ona

[00245] À uma solução de (S)-3-(1-(pirrolidin-3-ilamino)isoquinolin- 3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (8 mg, 0,027 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionada 2,6-dimetilpiridina (9,40 μL, 0,081 mmol) a 0 °C seguido por cloreto de acriloíla (4,39 μL, 0,054 mmol). A mistura foi agitada durante 30 minutos e concentrada. O resíduo foi disperso em água e o produto purificado por HPLC preparativa eluindo com um gradiente de 5 a 30 % ACN em água (modo ácido) para fornecer um sal de TFA do composto do título (2 mg, 21 %). ESI-MS m/z [M + H]+ 351,4. EXEMPLO 9: (R )-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-2-il)metóxi)isoquinolin-3- il)-1 H -1,2,4-triazol-5(4 H)-ona

ETAPA A: 2-(((3-cianoisoquinolin-1-il)óxi)metil)pirrolidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila

[00246] Uma mistura de 2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (444 mg, 2,206 mmol) e Cs2CO3 (719 mg, 2,206 mmol) em NMP (4 ml) foi agitada a 0 °C durante 1 hora. Lo go depois, 1- cloroisoquinolina-3-carbonitrila (400 mg, 2,121 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 140 °C durante 1 5 minutos em um reator de micro-ondas. Cs2CO3 adicional (719 mg, 2,206 mmol) foi anexado. A mistura de reação aquecida a 140 °C dura nte 1 hora para fornecer o composto do título, que foi utilizado diretamente na próxima etapa. ETAPA B: 2-(((3-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-3- il)isoquinolin-1-il)óxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc- butila

[00247] À uma mistura de reação bruta contendo 2-(((3- cianoisoquinolin-1-il)óxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (0,749 g) foi adicionado NMP (2 ml) e hidrazinacarboxilato de etila (0,883 g, 8,48 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 175 °C durante a noite e foi subsequentemente esfriada, diluída com EtOAc, e lavada com NH4Cl aquoso saturado seguido por água. A camada orgânica foi separada e concentrada para fornecer o composto do título, que foi utilizado sem mais purificação. ETAPA C: (R)-3-(1-(pirrolidin-2-ilmetóxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4- triazol-5(4H)-ona

[00248] Ao 2-(((3-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-3- il)isoquinolin-1-il)óxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila bruto foi adicionado DCM (3 ml) seguido por TFA (2 ml). A mistura foi agitada na RT durante 2 horas e o solvente foi removido in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa eluindo com um gradiente de 10-25 % ACN em água (modo ácido) para fornecer o composto do título (10 mg, 1,5 % por 3 etapas). ESI-MS m/z [M + H]+ 312,4. ETAPA D: (R)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-2-il)metóxi)isoquinolin-3-il)- 1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

[00249] À uma solução de (R)-3-(1-(pirrolidin-2-ilmetóxi)isoquinolin- 3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (10 mg, 0,032 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionada 2,6-dimetilpiridina (0,011 ml, 0,096 mmol) a 0 °C seguido por cloreto de acriloíla (5,22 μL, 0,064 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos. O solvente foi subsequentemente removido in vacuo e o resíduo foi absorvido em MeOH e o produto purificado por HPLC preparativa eluindo com um gradiente de 35-60 % ACN em água (modo ácido) para fornecer um sal de TFA do composto do título (1,8 mg, 15 %). ESI-MS m/z [M + H]+ 366,4. EXEMPLO 10:(S )-3-(1 -((1 -metacriloilpirrolidin-3- il)amino)isoquinolin-3-il)-1 H -1,2,4-triazol-5(4 H)-ona

[00250] À uma solução de (S)-3-(1-(pirrolidin-3-ilamino)isoquinolin- 3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (13 mg, 0,044 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionada 2,6-dimetilpiridina (0,015 ml, 0,132 mmol) a 0 °C seguido por cloreto de metacriloíla (6,88 mg, 0,066 mmol). A mistura de reação foi agitada na RT durante a noite e foi subsequentemente dividida entre água e DCM. A fase orgânica foi separada e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa eluindo com um gradiente de 20-45 % ACN em água (modo ácido) para fornecer um sal de TFA do composto do título (0,5 mg, 2 %). ESI-MS m/z [M + H]+ 365,4. EXEMPLO 11:(S )-3-(1 -((1 -acriloilpirrolidin-3- il)(metil)amino)isoquinolin-3-il)-1 H -1,2,4-triazol-5(4 H)-ona

ETAPA A: 3-((3-cianoisoquinolin-1-il)(metil)amino)pirrolidina-1- carboxilato (S)-terc-butila

[00251] Ao 3-((3-cianoisoquinolin-1-il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (235 mg, 0,694 mmol) em DMF (6 ml) foi adicionado NaH (27,8 mg, 0,694 mmol) e iodeto de metila (0,052 ml, 0,833 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada aquecer para a RT com agitação durante um período de 2 horas e foi subsequentemente diluída com EtOAc e lavada com aquoso NH4Cl, água, e salmoura. A camada orgânica foi secada por Na2SO4, filtrada, e concentrada. Tolueno (2 x 5 ml) foi adicionado e removido in vacuo para fornecer o composto do título como um resíduo bruto. ETAPA B: 3-(metil(3-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-3- il)isoquinolin-1-il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00252] Ao 3-((3-cianoisoquinolin-1-il)(metil)amino)pirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila bruto (0,245 g) em NMP (1 ml) foi adicio-nado hidrazinacarboxilato de etila (0,289 g, 2,78 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 175 °C durante 2 dias e foi s ubsequentemente esfriada, diluída com EtOAc, e lavada com NH4Cl aquoso. A fase or-gânica foi separada, secada, e concentrada. O produto bruto foi purifi-cado por HPLC para fornecer o composto do título (91 mg, 32 % por 2 etapas). ETAPA C: (S)-3-(1-(metil(pirrolidin-3-il)amino)isoquinolin-3-il)-1H- 1,2,4-triazol-5(4H)-ona

[00253] Ao 3-(metil(3-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-3- il)isoquinolin-1-il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (91 mg, 0,222 mmol) em DCM foi adicionado TFA (1,5 ml). Após 2 horas o solvente foi removido in vacuo para fornecer o composto do título, que foi utilizado sem mais purificação. ETAPA D: (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3- il)(metil)amino)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

[00254] À uma solução de (S)-3-(1-(metil(pirrolidin-3- il)amino)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona bruta (69 mg) em DCM (10 ml) foi adicionada 2,6-dimetilpiridina (0,077 ml, 0,667 mmol) a 0 °C seguido por cloreto de acriloíla (0,023 ml, 0, 278 mmol). A mistura de reação foi agitada na RT durante a noite e depois extinta com água. O solvente foi removido in vacuo e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer um sal de TFA do composto do título (19 mg, 24 % por 2 etapas). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (rotâmeros foram observados) δ ppm 1,99 - 2,20 (m, 1 H), 2,20 - 2,40 (m, 1 H), 3,06 (s, 1,5H), 3,04 (s, 1,5H), 3,15 - 3,25 (m, 0,5 H), 3,30 - 3,47 (m, 1 H), 3,50 - 3,64 (m, 0,5 H), 3,65 - 3,75 (m, 0,5 H), 3,80 - 3,90 (m, 0,5 H), 3,98 - 4,06 (m 0,5 H), 4,22 (dd, J = 9,85, 7,58 Hz, 0,5 H), 4,63 - 4,92 (m, 1 H), 5,66 (ddd, J = 19,58, 10,23, 2,53 Hz, 1 H), 6,15 (ddd, J = 16,67, 5,81, 2,53 Hz, 1 H), 6,49 - 6,72 (m, 1 H), 7,47 - 7,68 (m, 1 H), 7,68 - 7,81 (m, 1 H), 7,89 - 8,03 (m, 2 H), 8,16 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 11,75 (s, 1 H), 11,93 (d, J = 3,79 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M + H]+ 365,4. EXEMPLO 12: (S )-3-(1-((1-metacriloilpirrolidin-3-il)óxi)isoquinolin- 3-il)-1 H -1,2,4-triazol-5(4 H)-ona

[00255] À uma solução de (S)-3-(1-(pirrolidin-3-ilóxi)isoquinolin-3-il)- 1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (17 mg, 0,057 mmol) em NMP (3 ml) foi adi- cionada 2,6-dimetilpiridina (8,97 μL, 0,077 mmol) a 0°C seguido por cloreto de metacriloíla (10,57 μL, 0,108 mmol). A mistura de reação foi agitada na RT durante a noite e foi subsequentemente diluída com MeOH, e filtrada. O produto bruto foi purificado por HPLC ativada por massa eluindo com um gradiente de 25-50 % ACN em água (modo ácido). As frações contendo produto foram concentradas para fornecer um sal de TFA do composto do título (10 mg, 35 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,15 - 1,24 (m, 4 H), 3,59 - 3,83 (m, 3 H), 3,84 - 3,98 (m, 1 H), 5,08 (s, 1 H), 5,19 (d, J = 5,81 Hz, 1 H), 5,28 (s, 1 H), 6,02 (d, J = 15,16 Hz, 1 H), 7,52 - 7,59 (m, 1 H), 7,68 (td, J = 7,58, 1,26 Hz, 1 H), 7,78 - 7,93 (m, 2 H), 8,06 - 8,20 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M + H]+ 366,4. EXEMPLO 13: (S)-3-(1-(((1-acriloilpirrolidin-3-il)óxi)metil) isoquino- lin-3-il)-1 H -1,2,4-triazol-5(4 H)-ona

ETAPA A: 3-((3-cianoisoquinolin-1-il)metóxi)pirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila

[00256] À 1-(bromometil)isoquinolina-3-carbonitrila (0,150 g, 0,607 mmol) em DCM (6 ml) foi adicionado 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (0,114 g, 0,607 mmol) e AgOTf (0,016 g, 0,061 mmol). A suspensão foi agitada durante 15 minutos na RT e depois aquecida a 45 °C durante a noite. A mistura de reação foi subsequentemente esfriada, absorvida em sílica e eluída com um gradiente de 05 % MeOH em DCM. As frações enriquecidas foram concentradas in vacuo para fornecer o composto do título como um resíduo amarelo que foi utilizado sem mais purificação (54,6 mg, 25,4 %). ESI-MS m/z [M + H-tert butil]+ 298,6. ETAPA B: (S)-3-(1-((pirrolidin-3-ilóxi)metil)isoquinolin-3-il)-1H- 1,2,4-triazol-5(4H)-ona

[00257] Uma mistura de 3-((3-cianoisoquinolin-1- il)metóxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (54,6 mg, 0,154 mmol) em NMP (0,4 ml), hidrazinacarboxilato de etila (80 mg, 0,772 mmol) e DBU (0,012 ml, 0,077 mmol) foi aquecida a 170 °C durante a noite e depois filtrada. O produto no filtrado foi purificado por HPLC ativada por massa eluindo com um gradiente de 35 a 60 % ACN em água (modo ácido). As frações contendo produto foram concentradas in vacuo, tratadas com TFA puro (1 ml) durante 5 minutos, e novamente concentradas in vacuo. O concentrado foi disperso em ACN/água (1:1) e liofilizado para fornecer o composto do título (7,5 mg, 16 %). ESI-MS m/z [M + H]+ 312,6. ETAPA C: (S)-3-(1-(((1-acriloilpirrolidin-3-il)óxi)metil)isoquinolin-3- il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

[00258] Uma suspensão de (S)-3-(1-((pirrolidin-3- ilóxi)metil)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (7,5 mg, 0,024 mmol) em DCM (134 μL) e 2,6-dimetilpiridina (5,61 μL, 0,048 mmol) foi esfriada para 0 °C. Cloreto de acriloíla (3,91 μL, 0,048 mmol) foi adici-onado por gotejamento. A mistura de reação foi lentamente aquecida para a RT durante a noite com agitação. A mistura de reação foi sub-sequentemente concentrada in vacuo, reconstituída em DMSO, e o produto isolado por HPLC ativada por massa eluindo com um gradiente de 20-35 % ACN em água (modo ácido). As frações contendo produto foram combinadas, concentradas in vacuo, e liofilizadas para fornecer um sal de TFA do composto do título (0,9 mg, 10 %). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,22-1,39 (m, 2 H), 1,96-2,31 (m, 1 H), 3,51 (d, J = 9,28 Hz, 1 H), 3,57-3,88 (m, 2 H), 5,15-5,29 (m, 3 H), 5,70 (ddd, J = 16,96, 10,62, 1,71 Hz, 1 H), 6,23 (td, J = 17,09, 1,95 Hz, 1 H), 6,456,63 (m, 1 H), 7,74 (d, J = 7,32 Hz, 1 H), 7,81 (t, J = 7,57 Hz, 1 H), 7,85-7,96 (m, 1 H), 7,97-8,12 (m, 1 H), 8,30-8,47 (m, 3 H); ESI-MS m/z [M + H]+ 366,5. EXEMPLO 14: (S, E)-5-(1-((1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)pirrolidin- 3-il)óxi)isoquinolin-3-il)-2,4-di-hidro-3 H -1,2,4-triazol-3-ona

ETAPA A: 3-((3-cianoisoquinolin-1-il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00259] Ao (S)-terc-butil 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato (1,906 g, 10,18 mmol) em NMP (10 ml) a 0°C foi adicionado NaH (0,339 g, 8,48 mmol). A mistura foi agitada durante 5 minutos e depois 1- cloroisoquinolina-3-carbonitrila (1,6 g, 8,48 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 160 °C durante 30 minutos em um reator de micro-ondas e foi subsequentemente diluída com água e extraída com EtOAc (2 x). A fase orgânica foi secada por Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica eluindo com um gradiente de 0 a 75 % EtOAc em hexano para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (1,61 g, 55,9 %). ESI-MS m/z [M + H-terc-butil]+ 284,2. ETAPA B: 3-((3-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin- 1-il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00260] Uma mistura de 3-((3-cianoisoquinolin-1-il)óxi)pirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila (1,61 g, 4,74 mmol) e hidrazinacarboxilato de etila (1,482 g, 14,23 mmol) em NMP (8 ml) foi aquecida a 160 °C durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água (2 x). A camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas por MgSO4, filtradas, e evaporadas in vacuo para fornecer o composto do título como um óleo opaco, que foi utilizado sem mais purificação. ESI-MS m/z [M + H-terc-butil]+ 342,3. ETAPA C: (S)-3-(1-(pirrolidin-3-ilóxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4- triazol-5(4H)-ona

[00261] (S)-terc-butil-3-((3-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-3- il)isoquinolin-1-il)óxi)-pirrolidina-1-carboxilato bruto (1 g, 1,258 mmol) foi dissolvido em uma solução de 4N HCl em dioxano (0,315 ml, 1,258 mmol) e agitado na RT durante 30 minutos. O solvente foi removido in vacuo e o óleo resultante foi secado sob vácuo elevado para fornecer o composto do título, que foi utilizado sem mais purificação. ESI-MS m/z [M + H]+ 298,3. ETAPA D: (S,E)-5-(1-((1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)pirrolidin-3- il)óxi)isoquinolin-3-il)-2,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona

[00262] À uma mistura de cloridreto de ácido (E)-4- (dimetilamino)but-2-enóico (23,40 mg, 0,141 mmol), (S)-3-(1-(pirrolidin- 3-ilóxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (100 mg, 0,135 mmol) e HATU (61,4 mg, 0,161 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionada Base de Hunig (0,070 ml, 0,404 mmol). A mistura de reação foi agitada na RT durante a noite e foi subsequentemente diluída com EtOAc e lavada com água. O produto permaneceu na camada aquosa, que foi concentrada para proporcionar um resíduo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa eluindo com um gradiente de 25 a 50 % ACN em água (modo básico). O solvente foi removido por liofilização para fornecer o composto do título (26 mg, 47 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,33-2,44 (m, 1 H), 2,44-2,53 (m, 1 H), 2,55 (s, 3 H), 2,60 (s, 3 H), 3,53 (d, J = 6,06 Hz, 1 H), 3,59 (d, J = 6,57 Hz, 1 H), 3,72-3,91 (m, 1 H), 3,91-4,00 (m, 2 H), 4,14-4,18 (m, 1H), 6,15 (d, J = 18,44 Hz, 1 H), 6,65-6,89 (m, 2 H), 7,58-7,69 (m, 1 H), 7,73-7,83 (m, 1 H), 7,90 (d, J = 3,03 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 5,31 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 7,33 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M + H]+ 409,5. EXEMPLO 15: (S,E)-3-(1-((1-(but-2-enoil)pirrolidin-3- il)amino)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

[00263] À uma solução de (S)-3-(1-(pirrolidin-3-ilamino)isoquinolin- 3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (70 mg, 0,236 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionada 2,6-dimetilpiridina (0,082 ml, 0,709 mmol) a 0 °C seguido por cloreto de (E)-but-2-enoíla (0,027 ml, 0,283 mmol). A mistura de reação foi agitada na RT durante a noite. A reação foi subsequentemente extinta com água e o solvente foi removido in vacuo para proporcionar um resíduo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa eluindo com um gradiente de 20-45 % ACN em água (modo ácido) para fornecer um sal de TFA do composto do título (10 mg, 12 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (rotâmeros foram observados) δ ppm 1,82 (dd, J = 6,82, 1,52 Hz, 1,5 H), 1,86 (dd, J = 6,82, 1,52 Hz, 1,5 H), 1,93-2,14 (m, 1 H), 2,15-2,39 (m, 1 H), 3,22-3,77 (m, 1 H), 3,75-3,95 (m, 2,5 H), 4,13 (dd, J = 9,98, 7,20 Hz, 0,5 H), 5,10-5,34 (m, 1 H), 6,226,41 (m, 1 H), 6,64-6,78 (m, 1 H), 7,48-7,63 (m, 3 H), 7,63-7,73 (m, 1 H), 7,83 (dd, J = 7,83, 3,03 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 11,67 (d, J = 1,77 Hz, 1 H), 11,81 (d, J = 3,28 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M + H]+ 365,4. EXEMPLO 16: (S )-3-(8-((1-acriloilpirrolidin-3-il)óxi)-1,7-naftiridin-6- il)-1 H -1,2,4-triazol-5(4 H)-ona

ETAPA A: 3-((6-bromo-1,7-naftiridin-8-il)óxi)pirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila

[00264] Ao 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (890 mg, 4,75 mmol) em N-metil-2-pirrolidinona (16 ml) a 0 °C foi adicionado NaH (60 %) (158,4 mg, 3,96 mmol). A mistura foi agitada durante 5 minutos. Logo depois, 1,3-dibromoisoquinolina (1139 mg, 3,96 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada na RT durante 5 minutos e depois aquecida em um reator de micro-ondas a 135 °C durante 30 minutos e a 160 °C durante mais 30 minutos. A mi stura foi subse-quentemente diluída com água e extraída com EtOAc (2 x). A fase or-gânica foi separada, secada por Na2SO4, e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica eluindo com um gradiente de 0-75 % EtOAc em hexano durante um período de 45 minutos para fornecer o composto do título (1,3 g, 70 % from two batches). ETAPA B: 3-((6-ciano-1,7-naftiridin-8-il)óxi)pirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila

[00265] Uma solução de 3-((6-bromo-1,7-naftiridin-8- il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (1400 mg, 3,55 mmol), cianeto de zinco (834 mg, 7,1 mmol) e N1,N1,N2,N2-tetrametiletano- 1,2-diamina (0,106 ml, 0,71 mmol) em DMSO (9 ml) foi desgaseificado com nitrogênio durante 5 minutos. Xantphos (206 mg, 0,355 mmol) e Pd2(dba)3 (325 mg, 0,355 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida em um reator de micro-ondas a 160 °C duran te 15 minutos. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água (2 x). A camada orgânica foi separada e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (181 mg, 15 %). ETAPA C: 3-((6-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1,7- naftiridin-8-il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00266] Uma suspensão de 3-((6-ciano-1,7-naftiridin-8- il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (181 mg, 0,532 mmol) e hidrazinacarboxilato de etila (277 mg, 2,66 mmol) em NMP (5mL) foi aquecida a 175 °C durante a noite. A mistura de rea ção foi subsequentemente diluída com MeOH e filtrada. O produto bruto foi purificado utilizando HPLC ativada por massa eluindo com um gradiente de 25 a 50 % ACN em água (modo ácido). As frações contendo produto foram coletadas e concentradas para fornecer um sal de TFA do composto do título como uma película amarela (100 mg, 47,2 %). ETAPA D: (S)-3-(8-(pirrolidin-3-ilóxi)-1,7-naftiridin-6-il)-1H-1,2,4- triazol-5(4H)-ona

[00267] Ao 3-((6-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1,7- naftiridin-8-il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (100 mg, 0,251 mmol) colocado em suspensão em dioxano (10 ml) foi adicionado 4 M HCl em dioxano (0,251 ml, 1,004 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos e concentrada para fornecer um sal de HCl do composto do título (74 mg, 88 %). Este material foi utilizado diretamente na próxima etapa. ETAPA E: (S)-3-(8-((1-acriloilpirrolidin-3-il)óxi)-1,7-naftiridin-6-il)- 1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

[00268] À uma solução de (S)-3-(8-(pirrolidin-3-ilóxi)-1,7-naftiridin-6- il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (74,0 mg, 0,248 mmol) em DMSO (3 ml) foi adicionada 2,6-dimetilpiridina (0,030 ml, 0,258 mmol) a 0 °C seguido por cloreto de acriloíla (65,4 mg, 0,724 mmol). A mistura de reação foi agitada na RT durante a noite e foi subsequentemente diluída com MeOH e filtrada através de uma membrana de PTFE. O produto, que estava contido no filtrado, foi isolado utilizando HPLC ativada por massa eluindo com um gradiente de 15-30 % ACN em água (modo ácido). As frações contendo produto foram concentradas para fornecer um sal de TFA do composto do título (14 mg, 12 % de duas bateladas). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,34-2,58 (m, 2 H), 3,76-3,99 (m, 2 H), 3,99-4,11 (m, 1 H), 4,16 (dd, J = 12,25, 4,42 Hz, 1 H), 5,64-5,85 (m, 1 H), 6,19 (br s, 1 H), 6,29 (ddd, J = 16,80, 3,66, 2,02 Hz, 1 H), 6,52-6,76 (m, 1 H), 7,82 (dd, J = 8,21, 4,17 Hz, 1 H), 8,00-8,15 (m, 1 H), 8,44 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 8,95 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M + H]+ 353,3. EXEMPLO 17: (S )-3-(8-((1-acriloilpirrolidin-3-il)amino)-1,7- naftiridin-6-il)-1 H -1,2,4-triazol-5(4 H)-ona

ETAPA A: 3-((6-bromo-1,7-naftiridin-8-il)amino)pirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila

[00269] Ao 3-aminopirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (0,776 g, 4,17 mmol) em N-metil-2-pirrolidinona (12 ml) a 0 °C foi adicionad o NaH (0,139 g, 3,47 mmol). A mistura foi agitada durante 5 minutos. Logo depois, 6,8-dibromo-1,7-naftiridina (1 g, 3,47 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada na RT durante 5 minutos e depois aquecida a 135 °C durante 30 minutos em um reator d e micro-ondas. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (2 x). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas por Na2SO4, e concentradas. O produto bruto foi purificado utilizando cromatografia de coluna em sílica eluindo com um gradiente de 0-75 % EtOAc em hexano durante um período de 45 minutos para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (1,3 g, 95 %). ETAPA B: 3-((6-ciano-1,7-naftiridin-8-il)amino)pirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila

[00270] Uma solução de 3-((6-bromo-1,7-naftiridin-8- il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (1141 mg, 2,9 mmol), cianeto de zinco (681 mg, 5,80 mmol) e N1,N1,N2,N2- tetrametiletano-1,2-diamina (87 μL, 0,580 mmol) em NMP foi desgasei- ficada com nitrogênio durante 5 minutos. Xantphos (168 mg, 0,290 mmol) e Pd2dba3 (266 mg, 0,290 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida em um reator de micro-ondas a 160 °C d urante 10 minutos. A mistura de reação foi subsequentemente diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água (2 x), secada, e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa eluindo com um gradiente de 45 a 70 % ACN em água (modo ácido) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (175 mg, 17,8 %). ETAPA C: 3-((6-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1,7- naftiridin-8-il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00271] Ao 3-((6-ciano-1,7-naftiridin-8-il)amino)pirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila (210 mg, 0,619 mmol) em NMP (1,5 ml) foi adicionado hidrazinacarboxilato de etila (258 mg, 2,475 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 175 °C durante 2 d ias e foi depois esfriada, diluída com EtOAc, e lavada com NH4Cl aquoso. A fase orgânica foi secada e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa eluindo com um gradiente de 35-60 % ACN em água (modo ácido) para fornecer o composto do título (80 mg, 33 %). ETAPA D: (S)-3-(8-(pirrolidin-3-ilamino)-1,7-naftiridin-6-il)-1H-1,2,4- triazol-5(4H)-ona

[00272] Uma mistura de 3-((6-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-3- il)-1,7-naftiridin-8-il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (80 mg, 0,201 mmol) em DCM (3 ml) foi tratada com TFA (1,5 ml) durante 2 horas. O solvente foi removido in vacuo para fornecer o composto do título, que foi utilizado na próxima etapa sem mais purificação. ETAPA E: (S)-3-(8-((1-acriloilpirrolidin-3-il)amino)-1,7-naftiridin-6- il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

[00273] À uma solução de (S)-3-(8-(pirrolidin-3-ilamino)-1,7- naftiridin-6-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (36 mg, 0,121 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionada 2,6-dimetilpiridina (0,042 ml, 0,363 mmol) a 0 °C seguido por cloreto de acriloíla (0,015 ml, 0,182 mmol). A mistura de reação foi agitada na RT durante a noite. A reação foi subsequentemente extinta com água e a mistura foi concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa eluindo com um gradiente de 15-40 % ACN em água (modo ácido) para fornecer um sal de TFA do composto do título (16 mg, 38 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (rotâmeros foram observados) δ ppm 1,94-2,30 (m, 2 H), 3,20-3,50 (m, 1,5 H), 3,51-3,67 (m, 1 H), 3,72-3,91 (m, 1 H), 4,05 (dd, J = 9,85, 7,07 Hz, 0,5 H), 4,99-5,25 (m, 1 H), 5,60 (ddd, J = 16,11, 10,29, 2,40 Hz, 1 H), 6,00-6,16 (m, 1 H), 6,43-6,65 (m, 1 H), 7,47 (d, J = 3,79 Hz, 1 H), 7,65 (ddd, J = 8,27, 4,23, 1,39 Hz, 1 H), 7,73-7,88 (m, 1 H), 8,23 (dt, J = 8,34, 1,77 Hz, 1 H), 8,74 (dt, J = 4,29, 1,52 Hz, 1 H), 11,66 (s, 1 H), 11,83 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M + H]+ 352,4. EXEMPLO 18:(S )-3-(1 -((1 -acriloilpirrolidin-3-il)óxi)-7- fluoroisoquinolin-3-il)-1 H -1,2,4-triazol-5(4 H)-ona

ETAPA A: 3-((3-cloro-7-fluoroisoquinolin-1-il)óxi)pirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila

[00274] À uma solução de 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (S)- terc-butila (1,56 g, 8,3 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado NaH (0,33 g, 8,3 mmol) sob nitrogênio a 0 °C. A mistura foi a quecida para a RT durante um período de 30 minutos e 1,3-dicloro-7-fluoroisoquinolina (0,9 g, 4,17mmol) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada durante 10 horas na RT. A mistura foi subsequentemente diluída com EtOAc (100 ml), extinta com NH4Cl aquoso saturado (100 ml), e extraída com EtOAc (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas por Na2SO4 e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com éter de petróleo e acetato de etila (PE/EtOAc = 50:1 - 10:1 gradiente) para fornecer o composto do título (1,1 g, 72 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,00 - 7,98 (m, 1H), 7,82 - 7,80 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 5,67 - 5,63 (d, J = 16Hz,1H), 3,69 - 3,66 (m, 1H), 3,53 - 3,487 (m, 3H), 2,30 - 2,22 (m, 2H), 1,41 - 1,39 (d, J = 10,8Hz,2H). ETAPA B: (S)-terc-butil 3-((3-ciano-7-fluoroisoquinolin-1- il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato

[00275] À uma solução de 3-((3-cloro-7-fluoroisoquinolin-1- il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (1 g, 2,73 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado Zn(CN)2 (0,64 g, 5,46 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,316 g, 0,273 mmol) sob N2. A mistura foi aquecida a 160 °C durante 30 minutos em um reator de micro-ondas e foi subsequentemente dividida entre EtOAc (50 ml) e água (50 ml). A fase aquosa foi extraída novamente com EtOAc (3 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com NaCl aquoso saturado (3 x 50 ml) e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com éter de petróleo e acetato de etila (PE/EtOAc = 20:1 - 5:1 gradiente) para fornecer o composto do título (0,65 g, 65 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,28 (s, 1H), 8,19 - 8,16 (dd, J1=5,2 Hz, J2=3,6 Hz, 1H), 7,97 - 7,95 (m, 2H), 5,73 - 5,69 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,71 - 3,67 (m, 1H), 3,58 - 3,50 (m, 3H), 2,25 - 2,24 (d, J = 4 Hz, 2H), 1,42 - 1,39 (d, J = 12 Hz, 9H). ETAPA C: 3-((7-flúor-3-(hidrazinil(imino)metil)isoquinolin-1- il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00276] À uma mistura de 3-((3-ciano-7-fluoroisoquinolin-1- il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (400 mg, 1,12 mmol) em MeOH (5 ml) foi adicionado NH2NH2-H2O (5 ml). A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 2 horas. O solvente foi subsequentemente removido para fornecer o composto do título como um sólido branco, que foi utilizado na próxima etapa sem purificação (450 mg, 100 %). ESI-MS m/z [M + H]+ 390. ETAPA D: 3-((7-flúor-3-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-3- il)isoquinolin-1-il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00277] À uma solução de 3-((7-flúor-3- (hidrazinil(imino)metil)isoquinolin-1-il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (0,45 g, 1,12 mmol) em dioxano (10 ml) foi adicionado CDI (0,72 g, 2,24 mmol) sob N2. A mistura foi aquecida em refluxo du rante 2 horas e foi subsequentemente concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título (70 mg, 40 %). ESI-MS m/z [M + H-Boc]+ 316. ETAPA E: (S)-3-(7-flúor-1-(pirrolidin-3-ilóxi)isoquinolin-3-il)-1H- 1,2,4-triazol-5(4H)-ona

[00278] Uma solução de 3-((7-flúor-3-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-3-il)isoquinolin-1-il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (70 mg, 0,15mmol) em HCl/EtOAc (5 ml) foi agitada na RT durante 30 minutos. A mistura foi subsequentemente concentrada in vacuo para fornecer o composto do título, que foi utilizado na próxima etapa sem mais purificação (60 mg, 100 %). ESI-MS m/z [M + H]+ 316. ETAPA F: (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)óxi)-7-fluoroisoquinolin- 3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

[00279] À (S)-3-(7-flúor-1-(pirrolidin-3-ilóxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4- triazol-5(4H)-ona (60 mg, 1,61 mmol) em DCM (10 ml ) foi adicionada 2,6-dimetilpiridina (51 mg, 0,475 mmol). A mistura foi esfriada para -40 °C. Cloreto de acriloíla (17 mg, 0,20 mmol) foi adi cionado e a mistura foi aquecida para 0 °C durante um período de 30 min utos. A reação foi subsequentemente extinta com MeOH (5 ml) e a mistura concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título (16,4 mg, 27 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,06 (s, 1H), 11,82 (s, 1H), 8,17 - 8,13 (t, J = 8 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,88 - 7,85 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,78 - 7,76 (t, J = 8 Hz,1H), 6,50 - 6,70 (m, 1H), 6,19 - 6,13 (m, 2H), 5,73 - 5,67 (dd, J1=12 Hz, J2=4 Hz, 1H), 4,11 - 4,08 (m, 0,5H), 3,87 - 3,82 (m, 2H), 3,69 - 3,65 (m, 1,5H), 2,38 - 2,25 (m, 2H); ESI-MS m/z [M + H]+ 370. EXEMPLO 19: 3-(1-(((3 R ,4 S )-1-acriloil-4-metilpirrolidin-3-il)óxi) isoquinolin-3-il)-1 H -1,2,4-triazol-5(4 H)-ona e 3-(1-(((3 S ,4 R )-1-acriloil -4-metilpirrolidin-3-il)óxi)isoquinolin-3-il)-1 H -1,2,4-triazol-5(4 H)-ona (mistura de enantiômeros)

ETAPA A: trans-3-((3-cloroisoquinolin-1-il)óxi)-4-metilpirrolidina-1- carboxilato de terc-butila

[00280] A um frasco de micro-ondas de 25 ml foi adicionada N- metil-2-pirrolidinona (10,00 ml) e trans-3-hidróxi-4-metilpirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (1,118 g, 5,55 mmol). A mistura foi esfriada para 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. À esta m istura foi adicionada aos poucos NaH (suspensão em óleo mineral a 60 %, 0,202 g, 5,05 mmol). Após 5 minutos a mistura foi deixada aquecer para a RT e foi agitada durante 10 minutos. Logo depois, 1,3-dicloroisoquinolina (1 g, 5,05 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida em um reator de micro-ondas a 135 °C durante 30 minuto s. A mistura de reação foi subsequentemente diluída com água (100 ml) e extraída com EtOAc (3 x 100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas por Na2SO4, e concentradas em sílica. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna cintilante (SiO2) eluindo com um gradiente de 5-50 % heptano em EtOAc para fornecer o composto do título como um sólido branco (1,066 g, 58,2 %). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1,16 (d, 3 H), 1,48 (s, 9 H), 2,60 (br s, 1 H), 3,23 (br s, 1 H), 3,49 (br s, 1 H), 3,74 (br s, 1 H), 3,94 (br s, 1 H), 5,38 (br s, 1 H), 7,23 - 7,32 (m, 1 H), 7,51 (ddd, 1 H), 7,61 - 7,71 (m, 2 H), 8,17 (d, 1 H); ESI-MS m/z [M + H]+ 307,6. ETAPA B: trans-3-((3-cianoisoquinolin-1-il)óxi)-4-metilpirrolidina- 1-carboxilato de terc-butila

[00281] Uma mistura de trans-3-((3-cloroisoquinolin-1-il)óxi)-4- metilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (1 g, 2,76 mmol), cianeto de zinco (0,647 g, 5,51 mmol), Pd(PPh3)4 (0,318 g, 0,276 mmol) e DMF (7,83 ml) foi aquecida em um reator de micro-ondas a 160 °C durante 20 minutos. A mistura de reação foi subsequentemente absorvida em EtOAc (100 ml), lavada com salmoura (50 ml) e água (50 ml), secada por Na2SO4, e concentrada em sílica-gel. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna cintilante (SiO2) eluindo com um 5-50 % gradiente de heptano em EtOAc para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,796 g, 82 %). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1,17 (d, 3 H), 1,41-1,54 (m, 9 H), 2,60 (br s, 1 H), 3,26 (br s, 1 H), 3,45-3,65 (br s, 1 H), 3,74 (br s, 1 H), 3,93 (dd, 1 H), 5,40 (dt, 1 H), 7,67-7,87 (m, 4 H), 8,27 (d, 1 H); ESI-MS m/z [M + H-terc-butil]+ 298,6. ETAPA C: trans-3-metil-4-((3-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-3- il)isoquinolin-1-il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila

[00282] Uma mistura de trans-3-((3-cianoisoquinolin-1-il)óxi)-4- metilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (790 mg, 2,235 mmol), hi- drazinacarboxilato de etila (1164 mg, 11,18 mmol) e DBU (168 μL, 1,118 mmol) em N-metil-2-pirrolidinona (5,6 ml) e sob uma atmosfera de nitrogênio foi aquecida a 170 °C em um frasco la crado durante 16 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar para a RT e foi despejada em água gelada, formando um precipitado amarelado. Depois que o gelo derreteu (o volume total foi de 100 ml), o sólido foi filtrado e secado para fornecer o composto do título como um sólido amarelado (647 mg, 70,3 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,12 (d, 3 H), 1,40 (d, 9 H), 3,11 (d, 1 H), 3,70 (dd, 2H), 3,86 - 4,04 (m, 2 H), 5,70 - 5,80 (1H, m), 7,68 (t, 1 H), 7,81 (t, 1 H), 7,98 (s, 1H), 8,02 (d, 1 H), 8,18 (d, 1 H), 11,79 (s, 1 H), 12,03 (d, 1 H); ESI-MS m/z [M + H-Boc]+ 312,7. ETAPA D: 3-(1-((trans-4-metilpirrolidin-3-il)óxi)isoquinolin-3-il)-1H- 1,2,4-triazol-5(4H)-ona

[00283] Uma mistura de trans-3-metil-4-((3-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin-1-il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc- butila (0,640 g, 1,555 mmol) e HCl em 1,4-dioxano (3,8 ml, 15,55 mmol) foi agitada durante 30 minutos, formando um precipitado cor mostarda. O precipitado foi filtrado, lavado com éter dietílico, e secado para fornecer um sal de HCl do composto do título (0,550 g, rendimento quantitativo). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,19 (d, 3 H), 2,68-2,74 (m, 1 H), 3,03 (dd, 1 H), 3,27-3,60 (m, 3 H), 3,86 (dd, 1 H), 5,73-5,85 (m, 1 H), 7,69 (t, 1 H), 7,78-7,90 (m, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 8,04 (d, 1H), 8,21-8,30 (m, 1 H), 9,48 (br s, 1 H), 9,67 (br s, 1 H), 11,8 (s, 0,5H), 12,01 (s, 0,5H); ESI-MS m/z [M + H]+ 312,6. ETAPA E: 3-(1-(((3R,4S)-1-acriloil-4-metilpirrolidin-3- il)óxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona e 3-(1-(((3S,4R)-1- acriloil-4-metilpirrolidin-3-il)óxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol- 5(4H)-ona (mistura de enantiômeros)

[00284] Uma suspensão de 3-(1-((trans-4-metilpirrolidin-3- il)óxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona, HCl (0,55 g, 1,58 mmol) e 2,6-dimetilpiridina (0,37 ml, 3,16 mmol) em DCM (13 ml) foi esfriada para 0 °C. Cloreto de acriloíla (0,26 ml, 3,16 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 10 minutos, formando um precipitado amarelado. A reação foi extinta com NaHCO3 aquoso (15 ml) e a mistura foi filtrada. O precipitado foi coletado, lavado com DCM (2 x 5 ml) e água (2 x 5 ml) e secado para fornecer os compostos do título (uma mistura de enantiômeros) como um sólido branco (300 mg, 52 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,15 (d, J = 6,83 Hz, 3 H), 2,53 - 2,65 (m, 1 H), 3,25 - 3,45 (1H, m), 3,55 (ddd, 1 H), 3,81 - 4,03 (m, 1 H), 4,20 (1H, ddd), 5,65 (ddd, 1 H), 5,73 - 5,88 (m, 1 H), 6,15 (ddd, J = 16,84, 9,76, 2,20 Hz, 1 H), 6,60 (1H, ddd), 7,67 (td, J = 7,32, 3,42 Hz, 1 H), 7,81 (t, J = 7,57 Hz, 1 H), 7,93 - 8,08 (m, 2 H), 8,19 (d, J = 8,30 Hz, 1 H), 11,79 (br s, 1 H), 12,03 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M + H]+ 366. EXEMPLO 20: 3-(1 -(((3 R ,4 S )-1 -acriloil-4-metilpirrolidin-3-il)óxi) isoquinolin-3-il)-1 H -1,2,4-triazol-5(4 H)-ona

[00285] Os enantiômeros do EXEMPLO 19 foram separados utilizando cromatografia de fluido supercrítica (SFC) quiral eluindo com CO2, IPA, e 0,1 % dietil amina. Durante a separação de SFC um aduto de dietilamina foi formado em uma relação de 1:1 com o composto do título. Outra purificação por meio da HPLC preparativa forneceu o composto do título como um sólido branco (22 mg). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,10 (d, 3 H), 2,45 - 2,58 (m, 1 H), 3,20 (dd, 1 H), 3,54 (dd,1 H), 3,76 (dd, 1 H), 3,89 - 4,08 (m, 1 H), 5,51 - 5,67 (m, 1 H), 5,67 - 5,78 (m, 1 H), 6,08 (ddd, 1 H), 6,50 (dd, 1 H), 7,60 (td, 1 H), 7,74 (t, 1 H), 7,88 - 8,01 (m, 2 H), 8,12 (d, 1 H), 11,73 (s, 1 H), 11,96 (d, 1 H); ESI-MS m/z [M + H]+ 366,6. EXEMPLO 21: 3-(1-(((3 S ,4 R )-1-acriloil-4-metilpirrolidin-3- il)óxi)isoquinolin-3-il)-1 H -1,2,4-triazol-5(4 H)-ona

[00286] Os enantiômeros do EXEMPLO 19 foram separados utilizando SFC quiral eluindo com CO2, IPA, e 0,1 % dietil amina. Durante a separação de SFC um aduto de dietilamina foi formado em uma relação de 1:1 com o composto do título. Outra purificação por meio da HPLC preparativa forneceu o composto do título como um sólido branco (24 mg). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,08 (3H, d), 2,552,65 (m, 1 H), 3,20 (dd, 1 H), 3,54 (dd, 1 H), 3,76 (dd, 1 H), 3,89-4,08 (m, 1 H), 5,54-5,76 (m, 2 H), 6,09 (ddd, 1 H), 6,50 (dd, 1 H), 7,60 (td, 1 H), 7,74 (t, 1 H), 7,87-8,01 (m, 2 H), 8,12 (d, 1 H), 11,73 (s, 1 H), 11,96 (d, 1 H); ESI-MS m/z [M + H]+ 366,6. EXEMPLO 22: (S )-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)óxi)-8- fluoroisoqui- nolin-3-il)-1 H -1,2,4-triazol-5(4 H)-ona

ETAPA A: 3-((3-ciano-8-fluoroisoquinolin-1-il)óxi)pirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila

[00287] À uma solução de 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (S)- terc-butila (2,18 g, 12 mmol) em THF (50 ml) foi adicionado NaH (0,464 g, 12 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada na RT durante 30 minutos. Logo depois, 1-cloro-8-fluoroisoquinolina-3-carbonitrila (1,6 g, 8 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida para a RT e agitada durante 4 horas. A reação foi subsequentemente extinta com H2O (20 ml) e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título (1 g, 60 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,72 (s, 2H), 7,61 - 7,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,38 - 7,32 (t, J = 12 Hz, 1H), 5,8 (s, 1H), 3,75 - 3,59 (m, 4H), 2,29 - 2,28 (d, J = 4Hz, 2H). ETAPA B: 3-((8-flúor-3-(hidrazinil(imino)metil)isoquinolin-1- il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00288] À uma mistura de 3-((3-ciano-8-fluoroisoquinolin-1- il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (600 mg, 1,61 mmol) em MeOH (15 ml ) foi adicionado NH2NH2-H2O (10 ml) e a mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 2 horas. O solvente foi removido in vacuo para proporcionar o composto do título como um sólido branco, que foi utilizado sem mais purificação (500 mg). ETAPA C: 3-((8-flúor-3-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-3- il)isoquinolin-1-il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00289] À uma mistura de 3-((8-flúor-3- (hidrazinil(imino)metil)isoquinolin-1-il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (500 mg, 1,12 mmol) em dioxano (10 ml ) foi adicionado CDI (362 mg, 2,24mmol) e a mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo para fornecer o produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título (220 mg, 47,4 %). ESI-MS m/z [M + H- Boc]+ 316. ETAPA D: (S)-3-(8-flúor-1-(pirrolidin-3-ilóxi)isoquinolin-3-il)-1H- 1,2,4-triazol-5(4H)-ona

[00290] Uma solução de 3-((8-flúor-3-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-3-il)isoquinolin-1-il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (90 mg, 0,224 mmol) em HCl/EtOAc (4M, 10 ml) foi agitada na RT du-rante 2 horas. A mistura foi subsequentemente concentrada in vacuo para fornecer um sal de HCl do composto do título (80 mg, 100 %). ETAPA E: (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)óxi)-8-fluoroisoquinolin- 3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

[00291] À uma mistura de cloridreto de (S)-3-(8-flúor-1-(pirrolidin-3- ilóxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (80 mg, 0,22 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionada 2,6-dimetilpiridina (70 mg, 0,6 mmol). A mis-tura foi esfriada para -40 °C. Cloreto de acriloíla (25 mg, 0,28 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida para 0 °C durante um período de 30 minutos. A reação foi extinta com MeOH (5 ml) e a mistura concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título (43 mg, 54 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,07 (s, 1H), 11,88 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,85 - 7,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,78 - 7,76 (t, J = 4 Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 6,67 - 6,64 (m, 1H), 6,19 - 6,14 (m, 2H), 5,72 - 5,66 (m, 1H), 4,06 (m, 0,5H), 3,85 - 3,58 (m, 3,5H), 2,29 - 2,25 (m, 2H). EXEMPLO 23: (S )-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)amino)-8- fluoroiso- quinolin-3-il)-1 H -1,2,4-triazol-5(4 H)-ona

ETAPA A: 3-((3-ciano-8-fluoroisoquinolin-1-il)amino)pirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila

[00292] À uma suspensão de 1-cloro-8-fluoroisoquinolina-3- carbonitrila (0,8 g, 3,88 mmol) e Et3N (0,78 g, 7,76 mmol) em NMP (5 ml) foi adicionado 3-aminopirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (0,87 g, 4,66 mmol) na RT. A mistura resultante foi aquecida a 160 °C durante 30 minutos em um reator de micro-ondas. A reação foi extinta com água e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). A fase orgânica foi secada por Na2SO4 e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etila e éter de petróleo (EtOAc/PE=1:50-1:9 gradiente) em sílica-gel para fornecer o composto do título (1,12 g, 81 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,56-7,52 (m, 1H), 7,44-7,42 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 6,47-6,43 (m, 1H), 4,73 (br s, 1H), 3,77-3,72 (dd, J1=6,4 Hz, J2=11,6 Hz, 1H), 3,48-3,19 (m, 3H), 2,26 (br s, 1H), 1,90 (br s, 1H), 1,41 (s, 9H); ESI-MS m/z [M + H-terc-butil]+ 301,2. ETAPA B: (S)-terc-butil 3-((8-flúor-3-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-3-il)isoquinolin-1-il)amino)pirrolidina-1-carboxilato

[00293] À uma mistura de 3-((3-ciano-8-fluoroisoquinolin-1- il)amino)pirrolidina-1-carboxilato (S)-terc-butila (1,0 g, 2,81 mmol), hi- drazinacarboxilato de etila (7,74 g, 74,40 mmol) e 2,3,4,5,7,8,9,10- octaidropirido[1,2-um][1,3]diazepina (1,13 g, 7,44 mmol) foi adicionada uma quantidade catalítica de NaH (10 mg, 0,25 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 170°C durante 30 minutos. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título como sólido amarelado (300 mg, 25,7 %). ESI-MS m/z [M + H]+ 415,2. ETAPA C: (S)-3-(8-flúor-1-(pirrolidin-3-ilamino)isoquinolin-3-il)-1H- 1,2,4-triazol-5(4H)-ona

[00294] À uma mistura de 3-((8-flúor-3-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-3-il)isoquinolin-1-il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc- butila (300 mg, 0,72 mmol) em EtOAc (5 ml) foi adicionada uma solução de HCl 4M em EtOAc (5 ml). A mistura de reação foi agitada na RT durante 45 minutos. O solvente foi removido in vacuo para fornecer um sal de HCl do composto do título (250 mg, 99,2 %). ESI-MS m/z [M + H]+ 315,2. ETAPA D: (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)amino)-8- fluoroisoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

[00295] À uma mistura de cloridreto de (S)-3-(8-flúor-1-(pirrolidin-3- ilamino)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (250 mg, 0,71 mmol) em DCM (15 ml) foi adicionada uma solução de 2,6- dimetilpiridina (192 mg, 1,8 mmol) em DCM (1 ml). Cloreto de acriloíla (135 mg, 1,5 mmol) em DCM (1,35 ml) foi adicionado por gotejamento por meio de seringa a -78 °C. A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 30 minutos. 2,6-Dimetilpiridina adicional (32 mg, 0,3 mmol) em DCM (0,32 ml) foi agregada seguido por cloreto de acriloíla (45 mg, 0,50 mmol) em DCM (0,45 ml). A mistura de reação foi agitada em -10 °C durante 20 minutos. A reação foi extinta com MeO H (1 ml) e a mistura foi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título como um sólido branco (40,58 mg, 15,5 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,91 (s, 1H), 11,78 (s, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 3H), 7,60 - 7,58 (m, 1H), 6,61 - 6,55 (m, 2H), 6,18 - 6,13 (m, 1H), 5,67 - 5,64 (m, 1H), 5,30 - 5,10 (m, 1H), 4,17 - 4,15 (m, 1H), 3,66 - 3,63 (m, 2H), 3,28 - 3,25 (m, 1H), 2,25 - 2,03 (m, 2H); ESI-MS m/z [M + H]+ 369,1. EXEMPLO 24: (S )-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)óxi)-7- cloroisoqui- nolin-3-il)-1 H -1,2,4-triazol-5(4 H)-ona

ETAPA A: 3-((7-cloro-3-cianoisoquinolin-1-il)óxi)pirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila

[00296] À uma solução de 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (S)- terc-butila (201 mg, 1,076 mmol) em THF (5 ml) a 0 °C fo i adicionado NaH (81 mg, 1,35 mmol). A mistura de reação foi agitada na RT durante 30 minutos. Logo depois, 1,7-dicloroisoquinolina-3-carbonitrila (200 mg, 0,897 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida para a RT durante um período de 1 hora. A reação foi extinta com NH4Cl aquoso saturado (10 ml) e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas por Na2SO4, e concentradas. O produto bruto foi purificado por TLC preparativa eluindo com éter de petróleo e acetato de etila (PE/EtOAc = 3:1) para fornecer o composto do título (200 mg, 59 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,15 (s, 1H), 7,65 - 7,71 (m, 3H), 5,74 (br, 1H), 3,46 - 3,69 (m, 4H), 2,23 (s, 1H), 1,49 (s, 9H). ETAPA B: 3-((7-cloro-3-(hidrazinil(imino)metil)isoquinolin-1- il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00297] À uma mistura de 3-((7-cloro-3-cianoisoquinolin-1- il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (300 mg, 1,61 mmol) em MeOH (4 ml) foi adicionado NH2NH2.H2O (5 ml). A mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 2 horas. Os solventes foram removidos in vacuo para fornecer o composto do título, que foi utilizado sem mais purificação. ESI-MS m/z [M + H]+ 406,1. ETAPA C: 3-((7-cloro-3-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-3- il)isoquinolin-1-il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00298] À uma mistura de 3-((7-cloro-3- (hidrazinil(imino)metil)isoquinolin-1-il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (350 mg, 0,862 mmol) em dioxano (8 ml ) foi adicionado CDI (210 mg, 1,293 mmol). A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 2 horas e foi subsequentemente concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título (200 mg, 57 %). ETAPA D: (S)-3-(7-cloro-1-(pirrolidin-3-ilóxi)isoquinolin-3-il)-1H- 1,2,4-triazol-5(4H)-ona

[00299] Uma solução de 3-((7-cloro-3-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-3-il)isoquinolin-1-il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (200 mg, 0,463 mmol) em 4M HCl/EtOAc (5 ml) foi agitada na RT durante 2 horas. A mistura de reação foi subsequentemente concentrada in vacuo para fornecer o composto do título (180 mg, 100 %). ETAPA E: (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)óxi)-7-cloroisoquinolin- 3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

[00300] À uma mistura de (S)-3-(7-cloro-1-(pirrolidin-3- ilóxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (180 mg, 0,489 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionada 2,6-dimetilpiridina (157 mg, 1,467 mmol) a -20 °C seguido pela adição por gotejamento de cloreto de acriloíla (88 mg, 0,978 mmol, 10 mg/ml em DCM seco). A mistura de reação foi aquecida para 0 °C durante um período de 30 minutos. A reação foi extinta com MeOH (5 ml) e a mistura concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título (35 mg, 18 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,06 (br, 1H), 11,84 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,09 (dd, J = 1,8 Hz e 8,9 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,83 - 7,86 (m, 1H), 6,55 - 6,72 (m, 1H), 6,12 - 6,19 (m, 2H), 5,63 - 5,72 (m, 1H), 4,65 - 4,12 (m, 4H), 2,25 - 2,42 (m, 2H). EXEMPLO 25: (S )-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)amino)-7- fluoroiso- quinolin-3-il)-1 H -1,2,4-triazol-5(4 H)-ona

ETAPA A: 3-((3-cloro-7-fluoroisoquinolin-1-il)amino)pirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila

[00301] À uma solução de 1,3-dicloro-7-fluoroisoquinolina (1 g, 4,6 mmol) em NMP (15 ml) foi adicionado 3-aminopirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (1,72 g, 9,3 mmol) e Et3N (1,4 g, 14 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 160 °C durante 2 horas. A mistura foi subse-quentemente dividida entre H2O (20 ml) e EtOAc (20 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas por Na2SO4, e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com éter de petróleo e acetato de etila (PE/EA = 10:1 - 5:1 gradiente) para fornecer o composto do título (1,2 g, 70 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,26 - 8,23 (d, J = 10,8 Hz,1H), 7,82 - 7,80 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 5,2 Hz, 1H), 7,68 - 7,67 (d, J = 5,6 Hz 1H), 7,63 - 7,60 (t, J = 8,8 Hz,1H), 7,10 (s, 1H), 4,63 - 4,53 (m, 1H), 3,70 - 3,66 (m, 1H), 3,48 - 3,45 (m, 1H), 3,29 - 3,26 (m, 1H), 2,23 - 2,18 (m, 1H), 2,03 - 1,97 (m, 1H), 1,40 (s,9H). ETAPA B: 3-((3-ciano-7-fluoroisoquinolin-1-il)amino)pirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila

[00302] À uma solução de 3-((3-cloro-7-fluoroisoquinolin-1- il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (0,5 g, 1,37 mmol) em DMF (15 ml) foi adicionado Zn(CN)2 (0,48 g, 4,1 mmol), e Pd(PPh3)4 (0,16 g,0,14 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mis- tura foi aquecida para 160 °C durante 30 minutos em um reator de micro-ondas. A mistura foi dividida entre EtOAc (50 ml) e água (50 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml). As camadas orgâ-nicas foram combinadas, lavadas com NaCl aquoso saturado (3 x 50 ml) e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com éter de petróleo e acetato de etila (PE/EtOAc = 10:1 - 5:1 gradiente) para fornecer o composto do título (0,36 g, 72 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,38 - 8,35 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 8,01 - 7,97 (m, 1H), 7,77 - 7,72 (m, 3H), 4,66 - 4,58 (m, 1H), 3,69 - 3,67 (m, 1H), 3,48 - 3,46 (m, 1H), 3,39 - 3,37 (m, 1H), 3,28 - 3,27 (m, 1H), 2,2 (s, 1H), 1,97 - 1,91 (m, 1H), 1,40 (s, 9H). ETAPA C: 3-((7-flúor-3-(hidrazinil(imino)metil)isoquinolin-1- il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00303] À uma mistura de 3-((3-ciano-7-fluoroisoquinolin-1- il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (350 mg, 1 mmol) em MeOH (10 ml) foi adicionado NH2NH2-H2O (10 ml). A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 2 horas. O solvente foi removido para fornecer o composto do título como sólido branco, que foi utilizado sem mais purificação (350 mg, 92 %). ESI-MS m/z [M + H]+ 389,2. ETAPA D: 3-((7-flúor-3-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-3- il)isoquinolin-1-il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00304] À uma solução de 3-((7-flúor-3- (hidrazinil(imino)metil)isoquinolin-1-il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (0,35 g, 1 mmol) em dioxano (10 ml) foi adicionado CDI (0,36 g, 2 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi aquecida em refluxo durante 2 horas e foi subsequentemente concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título (120 mg, 34 %). ESI-MS m/z [M + H]+ 415,2. ETAPA E: (S)-3-(7-flúor-1-(pirrolidin-3-ilamino)isoquinolin-3-il)-1H- 1,2,4-triazol-5(4H)-ona

[00305] Uma solução de 3-((7-flúor-3-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-3-il)isoquinolin-1-il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc- butila (120 mg, 0,29 mmol) em 4M HCl/EtOAc (10 ml) foi agitada na RT durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada in vacuo para fornecer o composto do título, que foi utilizado sem mais purificação (100 mg, 100 %). ESI-MS m/z [M + H]+ 315,2. ETAPA F: (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)amino)-7- fluoroisoqui- nolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

[00306] À uma mistura de (S)-3-(7-flúor-1-(pirrolidin-3- ilamino)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (100 mg, 0,35 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionada 2,6-dimetilpiridina (122 mg, 1,15 mmol). A mistura resultante foi esfriada para -40 °C. Cloreto de acriloí- la (45 mg, 0,49 mmol) foi adicionada por gotejamento e a mistura de reação foi agitada a -40 °C durante 30 minutos. A reação foi extinta com MeOH (5 ml) e a mistura concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título (79 mg, 75 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,84 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,25 - 8,22 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,97 - 7,96 (m, 1H), 7,63 - 7,60 (m, 2H), 7,55 - 7,54 (m, 1H), 6,59 - 6,57 (m, 1H), 6,21 - 6,15 (m, 1H), 5,68 - 5,65 (dd, J1 = 10,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 5,20 - 5,18 (m, 1H), 4,19 - 4,15 (m, 0,5H), 3,70 - 3,67 (m, 2H), 3,69 - 3,45 (m, 1,5H), 3,25 (m, 0,5H), 2,26 - 2,24 (m,1H), 2,08 - 2,03 (m,1H). EXEMPLO 26: (S )-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)amino)-7- cloroiso- quinolin-3-il)-1 H -1,2,4-triazol-5(4 H)-ona

ETAPA A: 3-((7-cloro-3-cianoisoquinolin-1-il)amino)pirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila

[00307] À uma solução de 1,7-dicloroisoquinolina-3-carbonitrila (500 mg, 2,24 mmol) em NMP (5 ml) foi adicionado 3-aminopirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila (460 mg, 2,46 mmol) e Et3N (453 mg, 4,48 mmol). A solução foi aquecida para 160 °C dura nte 30 minutos em um reator de micro-ondas. A reação foi extinta com H2O (20 ml) e extraída com EtOAc (3 x 10 ml). As camadas orgânicas foram combi- nadas e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado por cro- matografia em coluna eluindo com acetato de etila e éter de petróleo (EtOAc/PE = 1:10 a 1:5 gradiente) para fornecer o composto do título (660 mg, 79 %). ESI-MS m/z [M + H-terc-butil]+ 317. ETAPA B: 3-((7-cloro-3-(hidrazinil(imino)metil)isoquinolin-1- il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00308] À uma mistura de 3-((7-cloro-3-cianoisoquinolin-1- il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (660 mg, 1,77 mmol) em MeOH (5 ml) foi adicionado NH2NH2-H2O (5 ml) e a mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 2 horas. O solvente foi subse-quentemente removido para fornecer o composto do título como um sólido amarelo, que foi utilizado sem mais purificação (710 mg). ESIMS m/z [M + H]+ 405. ETAPA C: 3-((7-cloro-3-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-3- il)isoquinolin-1-il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00309] À uma mistura de 3-((7-cloro-3- (hidrazinil(imino)metil)isoquinolin-1-il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (710 mg) em dioxano (10 ml) foi adicionado CDI (42,6 mg, 2,63 mmol). A mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título (130 mg, 17 % por 2 etapas). ESI-MS m/z [M + H]+ 431. ETAPA D: (S)-3-(7-cloro-1-(pirrolidin-3-ilamino)isoquinolin-3-il)-1H- 1,2,4-triazol-5(4H)-ona

[00310] Uma solução de 3-((7-cloro-3-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-3-il)isoquinolin-1-il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc- butila (130 mg, 0,30 mmol) em 4M HCl/EtOAc (4 ml) foi agitada na RT durante 50 minutos. A mistura de reação foi subsequentemente con-centrada in vacuo para fornecer um sal de HCl do composto do título (120 mg). ESI-MS m/z [M + H]+ 331. ETAPA E: (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)amino)-7- cloroisoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

[00311] À uma mistura de cloridreto de (S)-3-(7-cloro-1-(pirrolidin-3- ilamino)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (120 mg) em DCM (8 ml) foi adicionada 2,6-dimetilpiridina (105 mg, 0,978 mmol). A mistura resultante foi esfriada para -78 °C e cloreto de acriloíla (48 mg, 0,530 mmol, 10 mg/ml em DCM seco) foi adicionado por gotejamento. A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 30 minutos. A reação foi extinta com MeOH (5 ml) e a mistura foi concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título (22 mg, 18 % por 2 etapas). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,87 (s, 1H), 11,72 (s, 1H), 8,51 (S, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,60 - 7,70 (m, 2H), 7,56 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 6,55 - 6,57 (m, 1H), 6,13 - 6,19 (m, 1H), 5,63 - 5,70 (m, 1H), 5,17 - 5,18 (m, 1H), 3,65 - 4,17 (m, 4H), 2,01 - 2,37 (m, 2H); ESI-MS m/z [M + H]+ 385. EXEMPLO 27: (S )-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)óxi)-8- cloroisoqui- nolin-3-il)-1 H -1,2,4-triazol-5(4 H)-ona

ETAPA A: 3-((8-cloro-3-cianoisoquinolin-1-il)óxi)pirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila

[00312] À uma solução de 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (S)- terc-butila (126 mg, 0,674 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado NaH (26,8 mg, 0,677 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 30 minutos. Logo depois, 1,8-dicloroisoquinolina-3-carbonitrila foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida para a RT durante 4 horas. A reação foi extinta com H2O (2 ml) e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 10 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado por TLC preparativa para fornecer o composto do título (120 mg, 73,2 %). ETAPA B: 3-((8-cloro-3-(hidrazinil(imino)metil)isoquinolin-1- il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00313] Ao 3-((8-cloro-3-cianoisoquinolin-1-il)óxi)pirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila (120 mg, 0,32 mmol) em MeOH (50 ml) foi adicionado NH2NH2-H2O (5 ml). A mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 2 horas e depois esfriada e concentrada in vacuo para fornecer o composto do título como um sólido amarelo, que foi utilizado sem mais purificação (130,3 mg, 100 %). ESI-MS m/z [M + H]+ 406,2. ETAPA C: 3-((8-cloro-3-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-3- il)isoquinolin-1-il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00314] Ao 3-((8-cloro-3-(hidrazinil(imino)metil)isoquinolin-1- il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (130 mg, 1,61 mmol) em dioxano (10 ml) foi adicionado CDI (78 mg, 0,48 mmol). A mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 2 horas e foi depois esfriada e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC pre-parativa para fornecer o composto do título (50 mg, 35 %). ESI-MS m/z [M + H-Boc]+ 332,2. ETAPA D: (S)-3-(8-cloro-1-(pirrolidin-3-ilóxi)isoquinolin-3-il)-1H- 1,2,4-triazol-5(4H)-ona

[00315] Uma solução de 3-((8-cloro-3-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-3-il)isoquinolin-1-il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (50 mg, 0,116 mmol) em HCl/EtOAc (10 ml) foi agitada na RT durante 2 horas. A mistura de reação foi subsequentemente concentrada in vacuo para fornecer um sal de HCl do composto do título (42,6 mg). ESI-MS m/z [M + H]+ 332,2. ETAPA E: (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)óxi)-8-cloroisoquinolin- 3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

[00316] Ao cloridreto de (S)-3-(8-cloro-1-(pirrolidin-3- ilóxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (42,6 mg, 0,116 mmol) em DCM (25 ml) foi adicionada 2,6-dimetilpiridina (37,24 mg, 0,35 mmol). A mistura resultante foi esfriada para -20 °C. Cloreto de acriloí- la (26,1 mg, 0,29 mmol, 10 mg/ml em DCM seco) foi adicionado por gotejamento e a mistura de reação foi aquecida para 0 °C durante 30 minutos. A reação foi extinta com MeOH (5 ml) e a mistura foi concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título (22,02 mg, 49,25 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,09 (s, 1H), 11,87 (s, 1H), 8,01 - 7,98 (m, 2H), 7,71 - 7,70 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 6,67 - 6,57 (m, 1H), 6,26 - 6,14 (m, 2H), 5,72 - 5,63 (m, 1H), 4,01 - 3,71 (m, 4H), 2,33 - 2,24 (m, 2H); ESIMS m/z [M + H]+ 386,1. EXEMPLO 28: (S )-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)amino)-8- cloroiso- quinolin-3-il)-1 H -1,2,4-triazol-5(4 H)-ona

ETAPA A: 3-((8-cloro-3-cianoisoquinolin-1-il)amino)pirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila

[00317] À uma suspensão de 1,8-dicloroisoquinolina-3-carbonitrila (0,3 g, 1,35 mmol) e Et3N (0,27 g, 2,7 mmol) em NMP (5 ml) foi adicio- nado (S)-terc-butil 3-aminopirrolidina-1-carboxilato (0,3 g, 1,62 mmol) na RT. A mistura resultante foi agitada a 160 °C du rante 30 minutos em um reator de micro-ondas. A reação foi subsequentemente extinta com água e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). A fase orgânica foi secada por Na2SO4 e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etila e éter de petróleo (EtOAc/PE = 1:10 - 1:2 gradiente) em sílica-gel para fornecer o composto do título (0,45 g, 85 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,92 - 7,90 (d, J = 8,0 Hz,1H), 7,85 - 7,83 (m, 2H), 7,79 - 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 4,66 - 4,58 (m, 1H), 3,75 - 3,72 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 3,52 - 3,35 (m, 3H), 2,31 - 2,30 (br s, 1H), 2,11 - 2,07 (br s, 1H), 1,47 - 1,45 (s, 9H). ETAPA B: 3-((8-cloro-3-(hidrazinil(imino)metil)isoquinolin-1- il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00318] À uma mistura de 3-((8-cloro-3-cianoisoquinolin-1- il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (450 mg, 1,21 mmol) em MeOH (5 ml) foi adicionado NH2NH2-H2O (5 ml). A mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 2 horas e o solvente foi subse-quentemente removido para fornecer o composto do título como um sólido amarelo, que foi utilizado sem mais purificação (450 mg, 91 %). ESI-MS m/z [M + H]+ 405,2. ETAPA C: 3-((8-cloro-3-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-3- il)isoquinolin-1-il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00319] À uma mistura de 3-((8-cloro-3- (hidrazinil(imino)metil)isoquinolin-1-il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (450 mg, 1,1 mmol) em dioxano (10 ml) foi adicionado CDI (360 mg, 2,2 mmol). A mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 2 horas e foi subsequentemente concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título (170 mg, 45 %). ESI-MS m/z [M + H]+ 431,1. ETAPA D: cloridreto de (S)-3-(8-cloro-1-(pirrolidin-3- ilamino)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

[00320] Uma solução de 3-((8-cloro-3-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-3-il)isoquinolin-1-il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc- butila (170 mg, 0,52 mmol) em HCl/EtOAc (10 ml) foi agitada na RT durante 2 horas. A mistura de reação foi subsequentemente concentrada in vacuo para fornecer um sal de HCl do composto do título (160 mg, 100 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,90 (s, 1H), 11,85 (s, 1H), 9,134 (s, 2H), 7,86-7,84 (dd, J1=2,8 Hz, J2=6,8 Hz, 1H), 7,647,62 (m, 3H), 7,57-7,56 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,0 (s, 1H), 3,65-3,60 (m, 1H), 3,24-3,21 (m, 2H), 2,40-2,36 (m, 1H), 2,11-2,07 (m, 1H). ETAPA E: (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)amino)-8- cloroisoqui- nolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

[00321] À uma mistura de cloridreto de (S)-3-(8-cloro-1-(pirrolidin-3- ilamino)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (100 mg, 0,3 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionada 2,6-dimetilpiridina (97 mg, 0,91 mmol). A mistura resultante foi esfriada para -40 °C. Cloreto de acriloíla (51 mg, 0,6 mmol, 10 mg/ml em DCM seco) foi adicionado por gotejamen- to e a mistura foi agitada a -40 °C durante 30 minu tos. A reação foi subsequentemente extinta com MeOH (5 ml) e a mistura foi concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título (57 mg, 52 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,91 (s, 1H), 11,80 (s, 1H), 7,85-7,83 (m, 1H), 7,61 - 7,59 (m, 3H), 7,49-7,47 (m, 1H), 6,6-6,5 (m, 1H), 6,17-6,13 (m, 1H), 5,67-5,63 (m, 1H), 5,18-5,16 (m, 1H), 4,18-4,17 (m, 0,5H), 3,69-3,65 (m, 0,5H), 3,42(m, 0,5H), 3,32-3,31 (m, 1,5H), 2,31-2,29 (m, 1H), 2,042,01 (m, 1H); ESI-MS m/z [M + H]+ 385,1. EXEMPLO 29: (S )-3-(1 -((1 -acriloilpirrolidin-3-il)amino)-8-metoxi- isoquinolin-3-il)-1 H -1,2,4-triazol-5(4 H)-ona

ETAPA A: 3-((3-ciano-8-metoxi-isoquinolin-1-il)amino)pirrolidina- 1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00322] À uma solução de 1-cloro-8-metoxi-isoquinolina-3- carbonitrila (230 mg, 1,05 mmol) em NMP (5 ml) foi adicionado 3- aminopirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (294 mg, 1,57 mmol) e Et3N (212 mg, 2,1 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 130 °C durante 45 minutos em um reator de micro-ondas e foi subsequen-temente extinta com H2O (20 ml). A fase aquosa foi extraída com EtO- Ac (3 x 10 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etila e éter de petróleo (EtOAc/PE = 1:20 - 1:2 gradiente) para fornecer o composto do título (380 mg, 2 bateladas, 52 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,85 (s, 1H), 7,55 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,25 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,60-4,80 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,78-3,79 (m, 1H), 3,27-3,57 (m, 3H), 2,29-2,34 (m, 1H), 1,94-1,99 (m, 1H), 1,48 (s, 9H). ETAPA B: 3-((3-(hidrazinil(imino)metil)-8-metoxi-isoquinolin-1- il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00323] À uma mistura de 3-((3-ciano-8-metoxi-isoquinolin-1- il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (380 mg, 1,03 mmol) em MeOH (5 ml) foi adicionado NH2NH2.H2O (5 ml). A mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 2 horas. O solvente foi removido para fornecer o composto do título como um sólido amarelo, que foi utilizado sem mais purificação (660 mg). ESI-MS m/z [M + H]+ 401. ETAPA C: 3-((8-metóxi-3-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-3- il)isoquinolin-1-il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00324] À uma mistura de 3-((3-(hidrazinil(imino)metil)-8-metoxi- isoquinolin-1-il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (400 mg, 1,0 mmol) em dioxano (10 ml) foi adicionado CDI (245 mg, 1,5 mmol). A mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 2 horas e depois concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título (80 mg, 18 % por 2 eta-pas). ESI-MS m/z [M + H]+ 427. ETAPA D: (S)-3-(8-metóxi-1-(pirrolidin-3-ilamino)isoquinolin-3-il)- 1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

[00325] Uma solução de 3-((8-metóxi-3-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin-1-il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de (S)- terc-butila (80 mg, 0,187 mmol) em HCl/EtOAc (5 ml) foi agitada na RT durante 1 hora. A mistura de reação foi subsequentemente concentrada in vacuo para fornecer um sal de HCl do composto do título, que foi utilizado sem mais purificação (120 mg). ESI-MS m/z [M + H]+ 327. ETAPA E: (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)amino)-8-metoxi- isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

[00326] À uma mistura de cloridreto de (S)-3-(8-metóxi-1-(pirrolidin- 3-ilamino)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (120 mg, 0,33 mmol) em DCM (8 ml) foi adicionada 2,6-dimetilpiridina (106 mg, 0,99 mmol). A mistura resultante foi esfriada para -78 °C. Cloreto de acriloí- la (120 mg, 1,20 mmol, 10 mg/ml em DCM seco) foi adicionado por gotejamento e a mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 1,5 horas. A reação foi extinta com MeOH (5 ml) e a mistura foi concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título (34 mg, 27 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 11,81 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 7,1, 14,5 Hz, 1H), 7,57-7,51 (m, 1H), 7,43 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,72-6,54 (m, 1H), 6,16 (m, 1H), 5,73-5,61 (m, 1H), 5,21-5,03 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,04-3,89 (m, 3H), 3,79 (m, 1H), 3,71-3,61 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,42-2,21 (m, 1H), 2,091,90 (m, 1H); ESI-MS m/z [M + H]+ 381. EXEMPLO 30: (S )-3-(6-((1 -acriloilpirrolidin-3-il)óxi)-4-metilpiridin-2- il)-1 H -1,2,4-triazol-5(4 H)-ona

ETAPA A: 2-ciano-4-metilpiridina-1-óxido

[00327] Uma solução de 4-metilpicolinonitrila (5 g, 42,3 mmol) em DCM (25 ml) foi esfriada em um banho de gelo/salmoura. À esta solução foi adicionado mCPBA (14,61 g, 85 mmol). A mistura de reação foi deixada aquecer para a RT e foi agitada durante a noite. A mistura foi subsequentemente diluída com DCM até que todos os sólidos fossem dissolvidos e foi lavada com 1N NaOH (2 x 200 ml) e com salmoura. A fase orgânica foi secada por MgSO4, filtrada, e concentrada in vacuo para fornecer o composto do título como um sólido branco (4,03 g, 71 %). ESI-MS m/z [M + H]+ 135,1. ETAPA B: 6-cloro-4-metilpicolinonitrila

[00328] Uma mistura de 2-ciano-4-metilpiridina-1-óxido (4,03g, 30 mmol) em tricloreto de fosforila (80 ml, 858 mmol) foi aquecida em refluxo durante a noite. O solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi tratado com gelo e seu pH tornou-se básico utilizando solução saturada de NaOH a 0 °C. A camada aquosa foi extraída com DCM (3 x). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas por MgSO4, filtradas, e evaporadas in vacuo para fornecer o composto do título (3,7 g, 81 %). ESI-MS m/z [M + H]+ 153,6. ETAPA C: 3-(6-cloro-4-metilpiridin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

[00329] Uma mistura de 6-cloro-4-metilpicolinonitrila (3 g, 19,66 mmol) e hidrazinacarboxilato de etila (8,19 g, 79 mmol) em NMP (6 ml) foi aquecida em um tubo lacrado a 160 °C durante a noite. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de 0 a 80 % EtOAc em heptanos. As frações contendo produto foram coletadas e evaporadas in vacuo para fornecer o composto do título como um semi-sólido amarelo (428 mg). ESI-MS m/z [M + H]+ 211,6. ETAPA D: 3-((4-metil-6-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-3- il)piridin-2-il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00330] Uma mistura de 3-(6-cloro-4-metilpiridin-2-il)-1H-1,2,4- triazol-5(4H)-ona (428 mg, 2,032 mmol), 3-hidroxipirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila (457 mg, 2,439 mmol) e hidreto de sódio (81 mg, 2,032 mmol) em N-metil-2-pirrolidinona (7 ml) foi aquecida em um reator de micro-ondas a 140 °C durante 30 minuto s. Após esfriamento, água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada aquosa foi acidificada com 1M HCl aq e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas por MgSO4, filtradas, e evaporadas in vacuo para fornecer o composto do título, que foi utilizado sem mais purificação. ESI-MS [M + H-terc-butil]+ 306,2. ETAPA E: (S)-3-(4-metil-6-(pirrolidin-3-ilóxi)piridin-2-il)-1H-1,2,4- triazol-5(4H)-ona

[00331] Uma mistura de 3-((4-metil-6-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-2-il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (700 mg, 1,937 mmol) e TFA (3 ml, 38,9 mmol) foi agitada na RT durante 1 hora. O solvente foi removido in vacuo e o produto bruto purificado por HPLC preparativa eluindo com um gradiente 5-40 % ACN em água (modo ácido). As frações contendo produto foram coletadas e evaporadas in vacuo para fornecer o composto do título (12 mg, 2 %). ETAPA F: (S)-3-(6-((1-acriloilpirrolidin-3-il)óxi)-4-metilpiridin-2-il)- 1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

[00332] À (S)-3-(4-metil-6-(pirrolidin-3-ilóxi)piridin-2-il)-1H-1,2,4- triazol-5(4H)-ona (23 mg, 0,088 mmol), que foi dissolvida em um quan-tidade mínima de DCM, foi adicionada 2,6-dimetilpiridina (20,44 μL, 0,176 mmol) e cloreto de acriloíla (9,56 mg, 0,106 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite na RT e foi subsequentemente diluída com água e extraída com EtOAc (2 x). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas por MgSO4, filtradas, e evaporadas in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa eluindo com um gradiente de 20 a 45 % ACN em água (modo ácido). As frações contendo produto foram combinadas e evaporadas in vacuo para fornecer um sal de TFA do composto do título (12 mg). ESI-MS m/z [M + H]+ 316,3. EXEMPLO 31: (S)-3-(6-((1-acriloilpirrolidin-3-il)óxi)piridin-2-il)-1 H- 1,2,4-triazol-5(4 H)-ona

ETAPA A: 3-((6-cianopiridin-2-il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00333] Ao 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (676 mg, 3,61 mmol) em NMP (4 ml) a 0 °C foi adicionado Cs2CO3 (1176 mg, 3,61 mmol) seguido por 6-cloropicolinonitrila (500 mg, 3,61 mmol). A mistura foi aquecida a 140 °C durante 15 minutos em um reator de micro-ondas para fornecer o composto do título. O produto bruto foi utilizado diretamente na próxima etapa. ETAPA B: 3-((6-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2- il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00334] Ao 3-((6-cianopiridin-2-il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)- terc-butila bruto (1,044 g) em NMP (1,5 ml) foi adicionado hidrazina- carboxilato de etila (0,752 g, 7,22 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 175 °C durante a noite e foi subsequente mente esfriada e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com NH4Cl aquoso satu-rado, secada, e concentrada para fornecer o composto do título, que foi utilizado sem mais purificação. ETAPA C: (S)-3-(6-(pirrolidin-3-ilóxi)piridin-2-il)-1H-1,2,4-triazol- 5(4H)-ona

[00335] 3-((6-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2- il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila bruto foi tratado com DCM (4 ml) e TFA (2 ml) durante 2 horas na RT e depois concentrado. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa eluindo com um gradiente de 1 a 25 % ACN em água (modo ácido) para fornecer o composto do título (125 mg, 14,0 % por 3 etapas). ETAPA D: (S)-3-(6-((1-acriloilpirrolidin-3-il)óxi)piridin-2-il)-1H-1,2,4- triazol-5(4H)-ona

[00336] À uma solução de (S)-3-(6-(pirrolidin-3-ilóxi)piridin-2-il)-1H- 1,2,4-triazol-5(4H)-ona (84 mg, 0,340 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionada 2,6-dimetilpiridina (0,118 ml, 1,019 mmol) a 0 °C seguido por cloreto de acriloíla (0,041 ml, 0,510 mmol). A mistura foi agitada durante a noite. A reação foi subsequentemente extinta com água e o solvente foi removido em um evaporador rotativo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa eluindo com um gradiente de 20-31 % ACN em água (modo ácido) para fornecer um sal de TFA do composto do título (7 mg, 7 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (rotâmeros foram observados) δ ppm 1,90-2,25 (m, 2 H), 3,35-3,75 (m, 3,5 H), 3,90-4,00 (m, 0,5 H), 5,75-5,90 (m, 1H), 5,60 (ddd, J = 18,57, 10,36, 2,40 Hz, 1 H), 6,00-6,13 (m, 1 H), 6,43-6,64 (m, 1 H), 6,80 (dd, J = 8,34, 4,55 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 7,68-7,80 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M + H]+ 302,3. EXEMPLO 32: (S )-3-(6-((1 -acriloilpirrolidin-3-il)óxi)-5-metilpiridin-2- il)-1 H -1,2,4-triazol-5(4 H)-ona

ETAPA A: 3-((6-ciano-3-metilpiridin-2-il)óxi)pirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila

[00337] Ao 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (491 mg, 2,62 mmol) em NMP (4 ml) foi adicionado Cs2CO3 (1025 mg, 3,15 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C durante 1 hora em cujo tempo 6- cloro-5-metilpicolinonitrila (400 mg, 2,62 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 140 °C durante 1 hora e m um reator de micro-ondas para fornecer o composto do título em uma mistura de reação bruta que foi utilizado diretamente na próxima etapa. ETAPA B: 3-((3-metil-6-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-3- il)piridin-2-il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00338] À mistura de reação contendo 3-((6-ciano-3-metilpiridin-2- il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (1,095 g) foi adicionado NMP (1,5 ml) e hidrazinacarboxilato de etila (0,752 g, 7,22 mmol). A mistura foi aquecida a 175 °C durante 1,5 dias e fo i subsequentemente esfriada e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com NH4Cl aquoso, secada, e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa eluindo com um gradiente de 35-60 % ACN em água (modo ácido) para fornecer o composto do título (0,042 g, 4,4 % por 2 etapas). ETAPA C: (S)-3-(5-metil-6-(pirrolidin-3-ilóxi)piridin-2-il)-1H-1,2,4- triazol-5(4H)-ona

[00339] À uma solução de 3-((3-metil-6-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)óxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (0,042 g, 0,115 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado TFA (1 ml). A mistura de reação foi agitada na RT durante a noite. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi secado sob vácuo elevado para fornecer o composto do título, que foi utilizado diretamente na próxima etapa. ETAPA D: (S)-3-(6-((1-acriloilpirrolidin-3-il)óxi)-5-metilpiridin-2-il)- 1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

[00340] À uma solução de (S)-3-(5-metil-6-(pirrolidin-3-ilóxi)piridin-2- il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (30 mg, 0,115 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionada 2,6-dimetilpiridina (0,040 ml, 0,344 mmol) a 0 °C seguido por cloreto de acriloíla (0,014 ml, 0,172 mmol). A mistura foi agitada durante a noite. A reação foi extinta com água e a mistura concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa eluindo com um gradiente de 20-37 % ACN em água (modo ácido) para fornecer um sal de TFA do composto do título (6 mg, 17 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,14-2,29 (m, 1 H), 2,32 (br s, 1 H), 3,39 (s, 3 H), 3,45-3,99 (m, 4 H), 5,49-5,70 (m, 1 H), 5,74 (br s, 1 H), 6,09 (ddd, J = 16,74, 8,53, 2,27 Hz, 1 H), 6,47-6,68 (m, 1 H), 7,56-7,68 (m, 1 H), 7,76 (t, J = 7,58 Hz, 1 H), 7,93-8,05 (m, 1 H), 8,13 (d, J = 8,34 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M + H]+ 316,3. EXEMPLO 33:(Sj-5-(1 -((1 -(2-cloroacetil)pirrolidin-3- il)óxi)isoquinolin-3-il)-2,4-di-hidro-3 H -1,2,4-triazol-3-ona

[00341] À uma solução de (S)-3-(1-(pirrolidin-3-ilóxi)isoquinolin-3-il)- 1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (10 mg, 0,034 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionada 2,6-dimetilpiridina (5,28 μL, 0,045 mmol) a 0 °C seguido por cloreto de 2-cloroacetila (5,06 μL, 0,064 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Um sólido branco se formou, o qual foi filtrado. Este sólido rapidamente se engomou e foi tratado com MeOH. A substância líquida foi combinada com o filtrado, passada através de uma membrana, e purificada por HPLC ativada por massa eluindo com um gradiente de 25-45 % ACN em água (modo ácido). As frações contendo produto foram concentradas para fornecer um sal de TFA do composto do título como uma película amarela (5,9 mg, 35 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,35 - 2,57 (m, 2H), 3,71 - 3,99 (m, 3H), 4,12 (dd, J = 12,38, 4,29 Hz, 1 H), 4,22 (s,1 H), 4,31 (s, 1 H), 6,16 (br s, 1 H), 6,22 (br s, 1 H), 7,63 -7,71 (m, 1 H), 7,76 -7,84 (m, 1 H), 7,90 -8,03 (m, 2 H), 8,26 (d, J = 7,58 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M + H]+ 374,4. EXEMPLO 34:(S )-5-(1 -((1 -(2-cloroacetil)pirrolidin-3- il)amino)isoquinolin-3-il)-2,4-di-hidro-3 H -1,2,4-triazol-3-ona

[00342] À uma solução de (S)-3-(1-(pirrolidin-3-ilamino)isoquinolin- 3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (0,028 g, 0,093 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionada 2,6-dimetilpiridina (0,054 ml, 0,465 mmol) a 0 °C seguido por cloreto de 2-cloroacetila (0,011 ml, 0,140 mmol). A mistura de reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante a noite, depois extinta com água, e concentrada para secura. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer um sal de TFA do composto do título como um sólido amarelo (1,9 mg). ESI-MS m/z [M + H]+ 373,4. EXEMPLO 35: (S )-5-(1 -((1 -acriloilpiperidin-3-il)óxi)isoquinolin-3-il)- 2,4-di-hidro-3 H -1,2,4-triazol-3-ona

[00343] À uma solução de (S)-3-(1-(piperidin-3-ilóxi)isoquinolin-3-il)- 1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (175 mg, 0,562 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionada 2,6-dimetilpiridina (0,131 ml, 1,124 mmol) a 0 °C seguido por cloreto de acriloíla (0,091 ml, 1,124 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação bruta foi filtrada e purificada por HPLC preparativa eluindo com 20-65 % ACN (modo ácido) para fornecer um sal de TFA do composto do título. Um composto relacionado, acrilato de (S)-1-(3-(5-oxo-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin-1-il)piperidin-3-ila, também foi isolado durante a separação cromatográfica. Máximo 1: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,28 (s, 1 H), 1,53 - 1,67 (m, 1 H), 1,80 (dd, J = 9,85, 3,79 Hz, 1 H), 1,93 - 2,09 (m, 1 H), 2,75 (s, 3 H), 3,03 - 3,17 (m, 1 H), 3,24 (t, J = 10,11 Hz, 1 H), 3,63 - 3,77 (m, 1 H), 3,86 (d, J = 12,88 Hz, 1 H), 4,03 (dt, J = 8,46, 4,36 Hz, 1 H), 6,09 (dd, J = 10,48, 1,64 Hz, 1 H), 6,70 (dd, J = 17,18, 1,77 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 8,08 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 8,33 (t, J = 7,96 Hz, 1 H); máximo 2: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,66 - 1,95 (m, 2 H), 1,95 - 2,06 (m, 1 H), 2,12 (d, J = 4,29 Hz, 1 H), 2,76 (s, 2 H), 3,39 - 3,51 (m, 1 H), 3,71 - 3,83 (m, 1 H), 4,02 (d, J = 9,09 Hz, 1 H), 5,34 (dt, J = 8,15, 4,39 Hz, 1 H), 5,88 - 5,99 (m, 1 H), 6,22 (dd, J = 17,31, 10,48 Hz, 1 H), 6,49 (dd, J = 17,43, 1,52 Hz, 1 H), 7,61 (ddd, J = 8,27, 6,88, 1,26 Hz, 1 H), 7,66 - 7,77 (m, 1 H), 7,85 - 7,97 (m, 1 H), 8,16 (d, J = 7,83 Hz, 1 H). EXEMPLO 36: (S)-5-(1 -((1 -acetilpirrolidin-3-il)óxi)isoquinolin-3-il)- 2,4-di-hidro-3 H -1,2,4-triazol-3-ona

[00344] Uma solução de (S)-5-(1-(pirrolidin-3-ilóxi)isoquinolin-3-il)- 3H-1,2,4-triazol-3-ona (200 mg, 0,677 mmol) e 2,6-dimetilpiridina (0,079 ml, 0,677 mmol) em DCM (4 ml) foi misturada durante 30 minutos. Uma mistura recentemente preparada de cloreto de acetila (80 mg, 1,016 mmol), 2,6-dimetilpiridina (0,079 ml, 0,677 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionada por gotejamento. A mistura de reação foi agitada durante 20 minutos e depois concentrada. O produto foi purificado utilizando HPLC preparativa eluindo com um gradiente de 25-55 % ACN em água (modo ácido) para fornecer um sal de TFA do composto do título (15 mg, 7 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,93 - 2,06 (m, 3 H), 2,09 - 2,43 (m, 2 H), 3,38 (br s, 4 H), 3,48 - 3,86 (m, 4 H), 3,93 - 4,18 (m, 1 H), 6,04 -6,31 (m, 1 H), 7,63 - 7,74 (m, 1 H), 7,76 - 7,87 (m, 1 H), 7,94 - 8,08 (m, 2 H), 8,18 (dd, J = 8,21, 0,88 Hz, 1 H), 11,80 (s, 1 H), 12,04 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M + H]+ 340,2. EXEMPLO 37: (S)-5-(1-((1-propionilpirrolidin-3-il)óxi)isoquinolin-3- il)-2,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona

[00345] Uma solução de (S)-5-(1-(pirrolidin-3-ilóxi)isoquinolin-3-il)- 3H-1,2,4-triazol-3-ona (200 mg, 0,677 mmol) e 2,6-dimetilpiridina (0,079 ml, 0,677 mmol) em DCM (4 ml) foi misturada durante 30 minutos. Uma mistura recentemente preparada de cloreto de propionila (94 mg, 1,016 mmol), 2,6-dimetilpiridina (0,079 ml, 0,677 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionada por gotejamento. A mistura de reação foi agitada durante 20 minutos e depois concentrada. O produto foi purificado utilizando HPLC preparativa eluindo com um gradiente de 25-55 % ACN em água (modo ácido) para fornecer um sal de TFA do composto do título (12 mg, 5 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,95 - 1,04 (m, 3 H), 2,16 - 2,40 (m, 4 H), 2,48 - 2,52 (m, 8 H), 2,64 (s, 1 H), 3,13 (dt, J = 3,16, 1,71 Hz, 3 H), 3,50 - 3,79 (m, 3 H), 4,11 (s, 10 H), 6,08 - 6,18 (m, 1 H), 7,58 - 7,66 (m, 1 H), 7,76 (t, J = 7,19 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 5,13 Hz, 2 H), 8,16 (d, J = 8,34 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M + H]+ 354,1.

[00346] A TABELA 1, abaixo, lista os dados de inibição de BTK para muitos dos compostos descritos nos exemplos, onde maiores valores de pIC50 representa maior potência. Os compostos foram testados de acordo com o ensaio descrito na página 42 do relatório descritivo.

[00347] Como utilizado neste relatório descritivo e nas reivindicações anexas, os artigos singulares tais como como "um", "uma", "o" e "a" podem se referir a um único objeto ou a uma pluralidade de objetos a não ser que o contexto claramente indique de outra maneira. Assim, por exemplo, referência a uma composição contendo "um composto", pode incluir um único composto ou dois ou mais compostos. Deve ficar entendido que a descrição acima se destina a ser ilustrativa e não res-tritiva. Muitas modalidades serão evidentes para aqueles de habilidade na técnica após a leitura da descrição acima. Portanto, o escopo da invenção deve ser determinado com referência às reivindicações anexas e inclui o amplo escopo de equivalentes para os quais tais reivindicações são habilitadas. As divulgações de todos os artigos e refe- rências, incluindo patentes, pedidos de patente e publicações, são aqui incorporadas por referência na sua totalidade e para todos os propósitos. TABELA 1: Inibição de BTK (pIC50) para os Compostos de Exemplo

Claims (45)

1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula 1,

um tautômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto ou tautômero, em que: R1 é selecionado de hidrogênio, halo, -CN, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, e -OR14; R2 e R3 são cada um independentemente selecionado de hidrogênio, halo, -CN, R6, e R7, ou R2 e R3, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, formam um anel de benzeno ou um anel de piridina em que o anel de benzeno é opcionalmente substituído com um a quatro substituintes independentemente selecionados de halo, -CN, R6, e R7, e o anel de piridina é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, -CN, R6, e R7; R4 possui a fórmula

em que indica um ponto de ligação; L é selecionado de -O-, -CH2O-, e -N(R4e)-; R4a é selecionado de -CH2R5 e etenila opcionalmente subs-tituída com um a três substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, e R7; e (a) R4c é hidrogênio, R4e é selecionado de hidrogênio e C1-4 alquila quando L for -N(R4e)-, e R4b e R4d, juntamente com um átomo de nitrogênio e os átomos de carbono aos quais R4b, R4c, e R4d estão respectivamente ligados, formam um anel de pirrolidina ou um anel de piperidina, cada anel opcionalmente substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; ou (b) R4b é selecionado de hidrogênio e C1-4 alquila, R4d é hi-drogênio, L é -N(R4e)-, e R4c e R4e, juntamente com os átomos de car-bono e um átomo de nitrogênio ao qual R4c, R4d, e R4e estão respecti-vamente ligados, formam um anel de pirrolidina ou um anel de piperi- dina, cada anel opcionalmente substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, e C1-4 haloalqui- la; ou (c) R4d é hidrogênio, R4e é selecionado de hidrogênio e C1-4 alquila quando L for -N(R4e)-, e R4b e R4c, juntamente com o nitrogênio e os átomos de carbono aos quais R4b e R4c estão respectivamente ligados, formam um anel de pirrolidina ou um anel de piperidina, cada anel opcionalmente substituído com um a seis substituintes indepen-dentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, e C1-4 haloalquila; R5 é selecionado de hidrogênio, halo, e C1-4 alquila; cada R6 é independentemente selecionado de -OR , 8 9 8 9 89 8 9 8 -N(R )R , -NR C(O)R , -NHC(O)NR R , -NR C(O)NHR , -C(O)R , 8 89 8 9 8 7 -C(O)OR , -C(O)N(R )R , -C(O)N(R )OR , -C(O)N(R )S(O)2R , selecionados de halo, oxo, -CN, R10, e C1-6 alquila opcionalmente substituída com um a cinco substituintes independentemente selecio-nados de halo, oxo, -CN, e R10; cada R8 e R9 é independentemente selecionado de (a) hidrogênio; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila, cada uma op-cionalmente substituída com um a cinco substituintes independentemente selecionados de halo, oxo, -CN, e R10; e (c) C3-10 cicloalquil-(CH2)m-, C6-14 aril-(CH2)m-, C2-6 heterociclil-(CH2)m-, e C1-9 heteroaril-(CH2)m-, cada um opcional-mente substituído com um a cinco substituintes independentemente selecionados de halo, oxo, -CN, R10, e C1-6 alquila opcionalmente substituída com um a cinco substituintes independentemente selecio-nados de halo, oxo, -CN, e R10; cada R10 é independentemente selecionado de -OR11, 11 12 11 12 11 12 11 12 - N(R )R , -N(R )C(O)R , -NHC(O)NR R , -NR C(O)NHR , 11 11 11 12 11 12 - C(O)R , -C(O)OR , -C(O)N(R )R , -C(O)N(R )OR , 11 13 11 13 11 13 13 - C(O)N(R )S(O)2R , -NR S(O)2R , -SR , -S(O)R , -S(O)2R , e -S(O)2N(R11)R12; cada R11 e R12 é independentemente selecionado de (a) hidrogênio; e (b) C1-6 alquila e C3-10 cicloalquil-(CH2)m-, cada uma opcio-nalmente substituída com um a cinco substituintes independentemente selecionados de halo, oxo, -CN, -OH, e -NH2; cada R13 é independentemente selecionado de C1-6 alquila e C3-10 cicloalquil-(CH2)m-, cada uma opcionalmente substituída com um a cinco substituintes independentemente selecionados de halo, oxo, -CN, -OH, e -NH2; cada R14 é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-4 alquila, e C1-4 haloalquila; e cada m é independentemente selecionado de 0, 1, 2, 3, e 4; em que cada heteroarila e heterociclila de R7, R8 e R9 inde-pendentemente possui de um a quatro heteroátomos, cada um dos heteroátomos independentemente selecionado de N, O, e S.

2. Composto, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio.

3. Composto, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são cada um independentemente selecionado de hidrogênio, flúor, cloro, e metila.

4. Composto, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R2 e R3, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, formam um anel de benzeno ou um anel de piridina em que o anel de benzeno é opcionalmente substituído com um a quatro substituintes independentemente selecionados de halo, -CN, R6, e R7, e o anel de piridina é opcionalmente substituído com um a três substi- tuintes independentemente selecionados de halo, -CN, R6, e R7.

5. Composto, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o anel de benzeno ou o anel de piridina é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de flúor, cloro e metila.

6. Composto, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que R2 e R3, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, formam um anel de benzeno que é opcionalmente substituído.

7. Composto, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitá- vel, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R4a é etenila opcionalmente substituída com um a três grupos de metila.

8. Composto, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R4a é etenila não substituída.

9. Composto, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R4a é -CH2R5 e R5 é halo.

10. Composto, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R4c é hidrogênio, R4e é selecionado de hidrogênio e C1—4 alquila quando L for -N(R4e)-, e R4b e R4d, juntamente com o átomo de nitrogênio e os átomos de carbono aos quais R4b, R4c, e R4d estão respectivamente ligados, formam um anel de pirrolidina ou um anel de piperidina, cada anel opcionalmente substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, e C1-4 haloalquila.

11. Composto, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R4b e R4d, juntamente com o átomo de nitrogênio e os átomos de carbono aos quais R4b, R4c, e R4d estão respectivamente ligados, formam um anel de pirrolidina que é opcionalmente substituído com um a quatro substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, e C1-4 haloalquila.

12. Composto, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R4c é hidrogênio, R4e é hidrogênio quando L for - N(R4e)-, e R4b e R4d, juntamente com o átomo de nitrogênio e os átomos de carbono aos quais R4b, R4c, e R4d estão respectivamente liga- dos, formam um anel de pirrolidina ou um anel de piperidina, cada anel opcionalmente substituído com um a quatro substituintes independen-temente selecionados de halo, C1-4 alquila, e C1-4 haloalquila.

13. Composto, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, caracterizado pelo fato de que o anel formado por R4b e R4d, juntamente com o átomo de nitrogênio e os átomos de carbono ao quais R4b, R4c e R4d estão respectivamente ligados, é não substituído.

14. Composto, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R4b é selecionado de hidrogênio e C1-4 alquila, R4d é hidrogênio, L é -N(R4e)-, e R4c e R4e, juntamente com os átomos de carbono e o átomo de nitrogênio aos quais R4c, R4d, e R4e estão respectivamente ligados, formam um anel de pirrolidina ou um anel de piperidina, cada anel opcionalmente substituído com um a seis substi- tuintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, e C1-4 haloalquila.

15. Composto, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R4c e R4e, juntamente com os átomos de carbono e o átomo de nitrogênio aos quais R4c, R4d, e R4e estão respectivamente ligados, formam um anel de pirrolidina que é opcionalmente substituído com um a seis substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, e C1-4 haloalquila.

16. Composto, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R4b é hidrogênio, R4d é hidrogênio, L é -N(R4e)-, e R4c e R4e, juntamente com os átomos de carbono e o átomo de nitrogênio aos quais R4c, R4d, e R4e estão respectivamente ligados, formam um anel de pirrolidina ou um anel de piperidina, cada anel opcional- mente substituído com um a quatro substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, e C1-4 haloalquila.

17. Composto, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 16, caracterizado pelo fato de que o anel formado por R4c e R4e, juntamente com os átomos de carbono e o átomo de nitrogênio aos quais R4c, R4d, e R4e estão respectivamente ligados, é não substituído.

18. Composto, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R4d é hidrogênio, R4e é selecionado de hidrogênio e C1-4 alquila quando L for -N(R4e)-, e R4b e R4c, juntamente com o nitrogênio e os átomos de carbono aos quais R4b e R4c estão respectivamente liga-dos, formam um anel de pirrolidina ou um anel de piperidina, cada anel opcionalmente substituído com um a seis substituintes independente-mente selecionados de halo, C1-4 alquila, e C1-4 haloalquila.

19. Composto, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que R4b e R4c, juntamente com os átomos de nitrogênio e carbono aos quais R4b e R4c estão respectivamente ligados, formam um anel de pirrolidina que é opcionalmente substituído com um a seis substituintes indepen-dentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, e C1-4 haloalquila.

20. Composto, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R4d é hidrogênio, R4e é hidrogênio quando L for -N(R4e)-, e R4b e R4c, juntamente com os átomos de nitrogênio e carbono aos quais R4b e R4c estão respectivamente ligados, formam um anel de pirrolidina ou um anel de piperidina, cada anel opcionalmente substituído com um a quatro substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, e C1-4 haloalquila.

21. Composto, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitá- vel, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 20, caracte-rizado pelo fato de que o anel formado por R4b e R4c, juntamente com os átomos de nitrogênio e carbono aos quais R4b e R4c estão respecti-vamente ligados, é não substituído.

22. Composto, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitá-vel, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracteri-zado pelo fato de que L é -N(R4e)-.

23. Composto, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitá-vel, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 e 18 a 21, caracterizado pelo fato de que L é selecionado de -O- e -CH2O-.

24. Composto, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitá-vel, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que L é -O-.

25. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que é selecionado dos seguintes compostos: (R)-3-(1-((1-metacriloilpirrolidin-3-il)óxi)isoquinolin-3-il)-1H- 1,2,4-triazol-5(4H)-ona; (R)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)óxi)isoquinolin-3-il)-1H- 1,2,4-triazol-5(4H)-ona; (R,E)-3-(1-((1-(but-2-enoil)pirrolidin-3-il)óxi)isoquinolin-3-il)- 1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona; N-(1-(3-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin- 1-il)pirrolidin-3-il)acrilamida; (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)óxi)isoquinolin-3-il)-1H- 1,2,4-triazol-5(4H)-ona; (S)-3-(1-(((1-acriloilpirrolidin-2-il)metil)amino)isoquinolin-3- il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona; (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-2-il)metóxi)isoquinolin-3-il)-1H- 1,2,4-triazol-5(4H)-ona; (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)amino)isoquinolin-3-il)-1H- 1,2,4-triazol-5(4H)-ona; (R)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-2-il)metóxi)isoquinolin-3-il)-1H- 1,2,4-triazol-5(4H)-ona; (S)-3-(1-((1-metacriloilpirrolidin-3-il)amino)isoquinolin-3-il)- 1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona; (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)(metil)amino)isoquinolin-3- il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona; (S)-3-(1-((1-metacriloilpirrolidin-3-il)óxi)isoquinolin-3-il)-1H- 1,2,4-triazol-5(4H)-ona; (S)-3-(1-(((1-acriloilpirrolidin-3-il)óxi)metil)isoquinolin-3-il)- 1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona; (S,E)-5-(1-((1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)pirrolidin-3- il)óxi)isoquinolin-3-il)-2,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona; (S,E)-3-(1-((1-(but-2-enoil)pirrolidin-3-il)amino)isoquinolin-3- il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona; (S)-3-(8-((1-acriloilpirrolidin-3-il)óxi)-1,7-naftiridin-6-il)-1H- 1,2,4-triazol-5(4H)-ona; (S)-3-(8-((1-acriloilpirrolidin-3-il)amino)-1,7-naftiridin-6-il)- 1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona; (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)óxi)-7-fluoroisoquinolin-3-il)- 1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona; 3-(1-((trans-1-acriloil-4-metilpirrolidin-3-il)óxi)isoquinolin-3- il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona; 3-(1-(((3R,4S)-1-acriloil-4-metilpirrolidin-3-il)óxi)isoquinolin- 3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona; 3-(1-(((3S,4R)-1-acriloil-4-metilpirrolidin-3-il)óxi)isoquinolin- 3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona; (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)óxi)-8-fluoroisoquinolin-3-il)- 1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona; (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)amino)-8-fluoroisoquinolin-3- il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona; (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)óxi)-7-cloroisoquinolin-3-il)- 1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona; (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)amino)-7-fluoroisoquinolin-3- il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona; (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)amino)-7-cloroisoquinolin-3- il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona; (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)óxi)-8-cloroisoquinolin-3-il)- 1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona; (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)amino)-8-cloroisoquinolin-3- il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona; (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)amino)-8-metoxi-isoquinolin- 3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona; (S)-3-(6-((1-acriloilpirrolidin-3-il)óxi)-4-metilpiridin-2-il)-1H- 1,2,4-triazol-5(4H)-ona; (S)-3-(6-((1-acriloilpirrolidin-3-il)óxi)piridin-2-il)-1H-1,2,4- triazol-5(4H)-ona; (S)-3-(6-((1-acriloilpirrolidin-3-il)óxi)-5-metilpiridin-2-il)-1H- 1,2,4-triazol-5(4H)-ona; (S)-5-(1-((1-(2-cloroacetil)pirrolidin-3-il)óxi)isoquinolin-3-il)- 2,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona; (S)-5-(1-((1-(2-cloroacetil)pirrolidin-3-il)amino)isoquinolin-3- il)-2,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona; (S)-5-(1-((1-acriloilpiperidin-3-il)óxi)isoquinolin-3-il)-2,4-di- hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona; (S)-5-(1-((1-acetilpirrolidin-3-il)óxi)isoquinolin-3-il)-2,4-di- hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona; (S)-5-(1-((1-propionilpirrolidin-3-il)óxi)isoquinolin-3-il)-2,4-di- hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona; um tautômero de qualquer um dos compostos anteriormen- te mencionados; um estereoisômero de qualquer um dos compostos ou tautômeros anteriormente mencionados; e um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos, tautômeros ou estereoisômeros anteriormente mencionados.

26. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que é (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)óxi)isoquinolin- 3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona, um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do compostos ou tautômero.

27. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que é (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)amino) isoqui- nolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona, um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do compostos ou tautômero.

28. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que é (S)-3-(8-((1-acriloilpirrolidin-3-il)óxi)-1,7- naftiridin-6-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona, um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do compostos ou tautômero.

29. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que é (S)-3-(8-((1-acriloilpirrolidin-3-il)amino)-1,7- naftiridin-6-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona, um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do compostos ou tautômero.

30. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que é (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)óxi)-8- fluoroisoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona, um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do compostos ou tautômero.

31. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que é (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)amino)-8- fluoroisoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona, um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do compostos ou tautômero.

32. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que é (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)óxi)-7- cloroisoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona, um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do compostos ou tautômero.

33. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que é (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)amino)-7- cloroisoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona, um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do compostos ou tautômero.

34. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que é (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)óxi)-8- cloroisoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona, um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do compostos ou tautômero.

35. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que é (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)amino)-8- cloroisoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona, um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do compostos ou tautômero.

36. Composição farmaceutica caracterizada pelo fato de que compreende: um composto, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

37. Composto, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.

38. Uso de um composto, tautômero ou sal farmaceutica- mente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medi-camento para a inibição de BTK em um indivíduo.

39. Uso de um composto, tautômero ou sal farmaceutica- mente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medi-camento para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo, em que a doença, distúrbio ou condição é associado com a BTK.

40. Uso de um composto, tautômero ou sal farmaceutica- mente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medi-camento para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo, em que a doença, distúrbio ou condição é selecionado das reações de hipersensibilidade do Tipo I, doenças auto-imunes, distúrbios inflamatórios, câncer, e distúrbios proliferativos não malignos.

41. Uso de um composto, tautômero ou sal farmaceutica- mente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medi-camento para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo, em que a doença, distúrbio ou condição é selecionado de rinite alérgica, asma, dermatite atópica, artrite reumatóide, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, lúpus nefrite, psoríase, púrpura trombocitopênica imune, doença inflamatória do intestino, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome de Sjogren, espondilite anquilo- sante, doença de Behcet, doença de enxerto versus hospedeiro, pên- figo vulgar, linfadenopatia idiopática plasmacítica, aterosclerose, enfarte do miocárdio e trombose.

42. Uso de um composto, tautômero ou sal farmaceutica- mente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo, em que a doença, distúrbio ou condição é selecionado de linfoma de células B, leucemia linfocítica crônica e múltiplos mielo- mas.

43. Combinação caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um composto, tautômero ou sal farma- ceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindi-cações 1 a 35, e pelo menos um agente farmacologicamente ativo adi-cional.

44. Combinação, de acordo com a reivindicação 43, carac-terizada pelo fato de que o agente farmacologicamente ativo adicional é um medicamento anti-reumático modificador da doença (DMARD).

45. Combinação, de acordo com a reivindicação 44, carac-terizada pelo fato de que o DMARD é metotrexato.