ES2714166T3 - Derivados de piridinilo y piridinil triazolona condensado - Google Patents

Abstract

Un compuesto de Fórmula 1,**Fórmula** un tautómero de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero, en donde: R1 se selecciona entre hidrógeno, halo, -CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 y -OR14; R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de benceno o un anillo de piridina, cada uno opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, cloro y metilo; R4 tiene la fórmula**Fórmula** en la que indica un punto de unión; L se selecciona entre -O-, -CH2O- y -N(R4e)-; R4a se selecciona entre -CH2R5 y etenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes de metilo; y (a) R4c es hidrógeno, R4e se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4 cuando L es -N(R4e)-, y R4b y R4d, junto con un átomo de nitrógeno y los átomos de carbono a los que R4b, R4c y R4d están unidos respectivamente, forman un anillo de pirrolidina sin sustituir o un anillo de piperidina sin sustituir; o (b) R4b se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4, R4d es hidrógeno, L es -N(R4e)-, y R4c y R4e, junto con los átomos de carbono y un átomo de nitrógeno al que R4c, R4d y R4e están unidos respectivamente, forman un anillo de pirrolidina sin sustituir o un anillo de piperidina sin sustituir; o (c) R4d es hidrógeno, R4e se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4 cuando L es -N(R4e)-, y R4b y R4c, junto con los átomos de nitrógeno y carbono a los que R4b y R4c están unidos respectivamente, forman un anillo de pirrolidina sin sustituir o un anillo de piperidina sin sustituir; R5 se selecciona entre hidrógeno, halo y alquilo C1-4; cada R14 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4.

Description

DESCRIPCION

Derivados de piridinilo y piridinil triazolona condensado

Campo de la invention

Esta invencion se refiere a derivados de piridinil triazolona y piridinil triazolona condensados, que son inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton (BTK), a composiciones farmaceuticas que los contienen y al uso de los inhibidores para tratar enfermedades, trastornos y afecciones asociadas con BTK.

Antecedentes de la invencion

BTK es un miembro de la familia TEC de protemas tirosina cinasa no receptoras y esta implicada en la regulation del desarrollo, activation y supervivencia de celulas B, a traves de la senalizacion del receptor de antigenos de celulas B (BCR). Vease W.N. Khan et al., Immunity 3:283-299 (1995); y A.B. Satterthwaite y O.N. Witte, Immunol. Rev. 175:120­ 127 (2000). La mutation del gen que codifica BTK en seres humanos conduce a una afeccion conocida como agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (XLA), que se caracteriza por una funcion inmunitaria reducida, que incluye una alteration en la maduracion de las celulas B, una disminucion de los niveles de inmunoglobulina y celulas B perifericas, una disminucion de la respuesta inmunitaria independiente de las celulas T y una atenuacion de la movilizacion del calcio despues de la estimulacion de BCR. Vease F.S. Rosen et al., N. Engl. J. Med. 333(7):431-440 (1995); y J.M. Lindvall et al., Immunol. Rev. 203:200-215 (2005).

El papel clave de la BTK en el desarrollo de las celulas B y en las vias de senalizacion del BCR sugiere que la inhibition de la BTK puede proporcionar un efecto terapeutico beneficioso para el tratamiento del linfoma, los trastornos inflamatorios y las enfermedades autoinmunitarias, entre otros. Los estudios clmicos que implican la reduction de celulas B maduras mediante el tratamiento con rituximab indican que la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistemico (SLE) y la esclerosis multiple pueden deberse a una sobreexpresion de celulas B. Vease J.C. Edwards et al., N. Engl. J. Med. 350:2572-81 (2004); C. Favas y D.A. Isenberg Nat. Rev. Rheumatol. 5:711-16 (2009); y S.L. Hauser et al. N. Engl. J. Med. 358:676-88 (2008). Otros estudios sugieren que la via de BCR puede estar implicada en la supervivencia de celulas tumorales en el caso del linfoma no Hodgkin y el linfoma difuso de celulas B grandes. Vease R. Kuppers. Nat. Rev. Cancer 5:251-62 (2005); y R.E. Davis et al., Nature 463:88-92 (2010). En estudios preclmicos, en ratones con deficiencia en BTK se ha demostrado una disminucion de la progresion de la enfermedad en modelos murinos de SLE y resistencia a la artritis inducida por colageno. Vease M.J. Shlomchik et al., J. Exp. Med.

180:1295-1306 (1994); y L. Jansson y R. Holmdahl, Clin. Exp. Immunol. 94(3):459-65 (1993). Ademas, se ha demostrado que un inhibidor selectivo e irreversible de BTK reprime completamente la artritis inducida por colageno en ratones, al inhibir la production de anticuerpos y el desarrollo de la enfermedad renal en un modelo de raton para SLE, y al inducir respuestas clmicas objetivas en perros con linfoma no Hodgkin de celulas B espontaneo. Vease L.A. Honigberg et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107(29):13075-80 (2010).

Ciertos inhibidores de tirosina cinasa de Bruton se describen en los documentos WO 99/54286 A2, WO 2002/50071 A1, WO 2007/087068 A2, WO 2008/039218 A2, WO 2008/121742 A2, WO 2007/147771 A2, WO 2009/077334 A1, WO 2009/098144 A1, WO 2009/156284 A1, WO 2010/000633 A1, WO 2010/006947 A1, WO 2008/033834 A1, WO 2010/056875 A1, WO 2010/068788 A1 y WO 2010/068810 A2.

Compendio de la invencion

Esta invencion proporciona derivados de piridinil triazolona y piridinil triazolona condensados y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Esta invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que contienen los derivados de triazolona y proporciona su uso para tratar enfermedades, trastornos y afecciones asociadas con BTK.

Un aspecto de la invencion proporciona compuestos de Formula 1:

un tautomero de los mismos o una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto o tautomero, en donde:

R1 se selecciona entre hidrogeno, halo, -CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 y -OR14;

R2 y R3 junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, forman un anillo de benceno o un anillo de piridina, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre fluor, cloro y metilo;

R4 tiene la formula

en la que \ indica un punto de union;

L se selecciona entre -O-, -CH2O- y -N(R4e)-;

R4a se selecciona entre -CH2R5 y etenilo opcionalmente sustituido con uno a tres metilo; y

(a) R4c es hidrogeno, R4e se selecciona entre hidrogeno y alquilo C1-4 cuando L es -N(R4e)-, y R4b y R4d, junto con un atomo de nitrogeno y los atomos de carbono a los que R4b, R4c y R4d estan unidos respectivamente, forman un anillo de pirrolidina sin sustituir o un anillo de piperidina sin sustituir; o (b) R4b se selecciona entre hidrogeno y alquilo C1-4, R4d es hidrogeno, L es -N(R4e)-, y R4c y R4e, junto con los atomos de carbono y un atomo de nitrogeno al que R4c, R4d y R4e estan unidos respectivamente, forman un anillo de pirrolidina sin sustituir o un anillo de piperidina sin sustituir; o

(c) R4d es hidrogeno, R4e se selecciona entre hidrogeno y alquilo C1-4 cuando L es -N(R4e)-, y R4b y R4c, junto con los atomos de nitrogeno y carbono a los que R4b y R4c estan unidos respectivamente, forman un anillo de pirrolidina sin sustituir o un anillo de piperidina sin sustituir;

R5 se selecciona entre hidrogeno, halo y alquilo C1-4;

cada R14 se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4.

Otro aspecto de la invencion proporciona un compuesto que se selecciona entre el grupo de compuestos descrito en los ejemplos, tautomeros del mismo, estereoisomeros de los compuestos de ejemplo y sus tautomeros, y sales farmaceuticamente aceptables de cualquiera de los compuestos de ejemplo tautomeros y estereoisomeros mencionados anteriormente.

Un aspecto adicional de la invencion proporciona una composicion farmaceutica que incluye un compuesto de Formula 1, un tautomero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto o tautomero como se ha definido anteriormente, o un compuesto como se ha definido en el parrafo inmediatamente anterior; y un excipiente farmaceuticamente aceptable.

Un aspecto adicional de la invencion proporciona un compuesto de Formula 1, un tautomero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto o tautomero como se ha definido anteriormente, o un compuesto seleccionado del grupo de compuestos que se ha definido anteriormente, para su uso como un medicamento.

Un aspecto adicional de la invencion proporciona un compuesto de Formula 1, un tautomero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto o tautomero como se ha definido anteriormente para su uso en un sujeto en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afeccion asociada con BTK.

Un aspecto adicional de la invencion proporciona un compuesto de Formula 1, un tautomero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto o tautomero como se ha definido anteriormente, para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afeccion en un sujeto, en donde la enfermedad, trastorno o afeccion se se selecciona de reacciones de hipersensibilidad de tipo I, enfermedades antoinmunitarias, trastornos inflamatorios, cancer y trastornos proliferativos no malignos.

Otro aspecto de la invencion proporciona un compuesto de Formula 1, un tautomero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto o tautomero como se ha definido anteriormente para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afeccion en un sujeto, en donde la enfermedad, trastorno o afeccion se selecciona de rinitis alergica, asma, dermatitis atopica, artritis reumatoide, esclerosis multiple, lupus sistemico eritematoso, nefritis por lupus, psoriasis, purpura trombocitopenica inmunitaria, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, srndrome de Sjogren, espondilitis anquilosante, enfermedad de Behcet, penfigo vulgar, linfadenopatfa plasmadtica idiopatica, aterosclerosis, infarto de miocardio y trombosis.

Otro aspecto de la invencion proporciona un compuesto de Formula 1, un tautomero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto o tautomero como se ha definido anteriormente para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afeccion en un sujeto, en donde la enfermedad, trastorno o afeccion se selecciona de linfoma de celulas B, leucemia linfodtica cronica y mieloma multiple.

Un aspecto adicional de la invencion proporciona una combinacion de una cantidad eficaz de un compuesto de Formula 1, un tautomero del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto o tautomero como se ha definido anteriormente, o un compuesto seleccionado del grupo de compuestos que se ha definido anteriormente, y al menos un agente farmacologicamente activo adicional.

Descripcion detallada de la invencion

A menos que se indique otra cosa, esta divulgacion usa las definiciones que se proporcionan a continuacion.

"Sustituido", cuando se usa en relacion con un sustituyente o resto químico (por ejemplo, un grupo alquilo Ci-6), significa que uno o mas atomos de hidrogeno del sustituyente o resto se han reemplazado con uno o mas atomos o grupos no hidrogeno, con la condicion de que se cumplan los requisitos de valencia y que se produzca como resultado un compuesto qmmicamente estable a partir de la sustitucion.

"Alrededor de" o "aproximadamente", cuando se usa en relacion con una variable numerica medible, se refiere al valor indicado de la variable y a todos los valores de la variable que estan dentro del error experimental del valor indicado o dentro de ±10 por ciento del valor indicado, lo que sea mayor.

"Alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo saturados, de cadena lineal y ramificada, que generalmente tienen un numero especificado de atomos de carbono (por ejemplo, alquilo Ci-4 se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 (es decir, 1, 2, 3 o 4) atomos de carbono, alquilo C1-6 se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, y asf sucesivamente). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, tbutilo, pent-1-ilo, pent-2-ilo, pent-3-ilo, 3-metilbut-1-ilo, 3-metilbut-2-ilo, 2-metilbut-2-ilo, 2,2,2-trimetilet-1-ilo, n-hexilo y similares.

"Alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal y ramificada que tienen uno o mas dobles enlaces carbono-carbono y generalmente tienen un numero especificado de atomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, 1-propen-1-ilo, 1-propen-2-ilo, 2-propen-1-ilo, 1 -buten-1-ilo, 1-buten-2-ilo, 3-buten-1-ilo, 3-buten-2-ilo, 2-buten-1-ilo, 2-buten-2-ilo, 2-metil-1-propen-1-ilo, 2-metil-2-propen-1-ilo, 1,3-butadien-l-ilo, 1,3-butadien-2-ilo y similares.

"Alquinilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen uno o mas triples enlaces carbonocarbono y generalmente tienen un numero especificado de atomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, 1-propin-1-ilo, 2-propin-1-ilo, 1-butin-1-ilo, 3-butin-1-ilo, 3-butin-2-ilo, 2-butin-1-ilo y similares.

"Halo", y "halogeno" pueden usarse indistintamente y se refieren a fluor, cloro, bromo y yodo.

"Haloalquilo", "haloalquenilo", y "haloalquinilo", se refieren, respectivamente, a grupos alquilo, alquenilo y alquinilo sustituidos con uno o mas atomos de halogeno, donde el alquilo, alquenilo y alquinilo se han definido anteriormente, y generalmente tienen un numero especificado de atomos de carbono. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo y similares.

"Cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarburo monodclicos y bidclicos, saturados, que tienen generalmente un numero especificado de atomos de carbono que comprenden el anillo o anillos (por ejemplo, cicloalquilo C3-10 se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 10 atomos de carbono como miembros de anillo). Los grupos hidrocarburo bidclicos pueden incluir anillos espiro (dos anillos que comparten un atomo de carbono), anillos condensados (dos anillos que comparten dos atomos de carbono y el enlace entre los dos atomos de carbono comunes) y anillos puenteados (dos anillos que comparten dos atomos de carbono, pero no un enlace comun). El grupo cicloalquilo puede estar unido a traves de cualquier atomo del anillo a menos que dicha union viole los requisitos de valencia.

Los ejemplos de grupos cicloalquilo monodclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. Los ejemplos de grupos cicloalquilo bidclico condensado incluyen biciclo[2.1.0]pentanilo (es decir, biciclo[2.1.0]pentan-1-ilo, biciclo[2.1.0]pentan-2-ilo y biciclo[2.1.0]pentan-5-ilo), biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[3.2.0]heptanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[3.3.0]octanilo, biciclo[4.2.0]octanilo, biciclo[4.3.0]nonanilo, biciclo[4.4.0]decanilo y similares. Los ejemplos de grupos cicloalquilo puenteado incluyen biciclo[2.1.1]hexanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.1.1]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[3.2.1]octanilo, biciclo[4.1.1]octanilo, biciclo[3.3.1]nonanilo, biciclo[4.2.1]nonanilo, biciclo[3.3.2]decanilo, biciclo[4.2.2]decanilo, biciclo[4.3.1]decanilo, biciclo[3.3.3]undecanilo, biciclo[4.3.2]undecanilo, biciclo[4.3.3]dodecanilo y similares. Los ejemplos de grupos cicloalquilo espiro incluyen espiro[3.3]heptanilo, espiro[2.4]heptanilo, espiro[3.4]octanilo, espiro[2.5]octanilo, espiro[3.5]nonanilo y similares.

"Cicloalquilideno" se refiere a grupos cicloalquilo monodclicos divalentes, donde el cicloalquilo se ha definido anteriormente, que estan unidos a traves de un solo atomo de carbono del grupo, y generalmente tienen un numero especificado de atomos de carbono que comprenden el anillo (por ejemplo, cicloalquilideno C3-6 se refiere a un grupo cicloalquilideno que tiene de 3 a 6 atomos de carbono como miembros de anillo). Los ejemplos incluyen ciclopropilideno, ciclobutilideno, ciclopentilideno y ciclohexilideno.

"Cicloalquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo monodclicos y bidclicos, parcialmente insaturados, que tienen generalmente un numero especificado de atomos de carbono que comprenden el anillo o anillos. Como con los grupos cicloalquilo, los grupos cicloalquenilo bidclicos pueden incluir anillos espiro, condensados o puenteados. De forma analoga, el grupo cicloalquenilo puede estar unido a traves de cualquier atomo del anillo, y cuando se indica, pueden incluir uno o mas sustituyentes no hidrogeno a menos que dicha union o sustitucion viole los requisitos de Valencia. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen los analogos parcialmente insaturados de los grupos cicloalquilo descritos anteriormente, tales como ciclobutenilo (es decir, ciclobuten-1-ilo y ciclobuten-3-ilo), ciclopentenilo, ciclohexenilo, biciclo[2.2.1]hept-2-enilo y similares.

"Arilo" se refiere a hidrocarburos aromaticos, monodclicos, totalmente insaturados y a hidrocarburos polidclicos que tienen al menos un anillo aromatico, grupos arilo monodclicos y polidclicos que tienen generalmente un numero especificado de atomos de carbono que comprenden sus miembros de anillo (por ejemplo, arilo C6-14 se refiere a un grupo arilo que tiene de 6 a 14 atomos de carbono como miembros de anillo). El grupo puede estar unido a traves de cualquier atomo del anillo a menos que dicha union viole los requisitos de valencia. Los ejemplos de grupos arilo incluyen grupos fenilo, ciclobutabencenilo, indenilo, naftalenilo, benzocicloheptanilo, bifenilenilo, fluorenilo, obtenidos a partir de cation cicloheptatrieno y similares.

"Arileno" se refiere a grupos arilo divalentes, donde el arilo se ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupos arileno incluyen fenileno (es decir, benceno-1,2-diilo).

"Heterociclo" y "heterociclilo" pueden usarse indistintamente y se refieren a grupos monodclicos o bidclicos, saturados o parcialmente insaturados que tienen atomos en el anillo compuestos de atomos de carbono y de 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre nitrogeno, oxfgeno y azufre. Los grupos monodclicos y bidclicos generalmente tienen un numero especificado de atomos de carbono en su anillo o en sus anillos (por ejemplo, heterociclilo C2-6 se refiere a un grupo heterociclilo que tiene de 2 a 6 atomos de carbono y de 1 a 4 heteroatomos como miembros de anillo). Como con los grupos cicloalquilo bidclicos, los grupos heterociclilo bidclicos pueden incluir anillos espiro, anillos condensados y anillos puenteados. El grupo heterociclilo puede estar unido a traves de cualquier atomo del anillo a menos que dicha union viole los requisitos de valencia o que se produzca como resultado un compuesto qmmicamente inestable. Los ejemplos de grupos heterociclilo monodclicos incluyen oxiranilo, tiiranilo, aziridinilo (por ejemplo, aziridin-1-ilo y aziridin-2-ilo), oxetanilo, tietanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranoflo, tetrahidrotiofenoflo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, 1,4-oxatianilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, piperazinilo, 1,4-azatianilo, oxepanilo, tiepanilo, azepanilo, 1,4-dioxepanilo, 1,4-oxatiepanilo, 1,4-oxaazepanilo, 1,4-ditiepanilo, 1,4-tiazepanilo, 1,4-diazepanilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, 3,6-dihidro-2H-piranilo, 2H-piranilo, 1,2-dihidropiridina, 1,2,3,4-tetrahidropiridinilo y 1,2,5,6-tetrahidropiridinilo.

"Heterociclo-dMlo" se refiere un grupo heterociclilo que estan unidos a traves de dos atomos en el anillo del grupo, donde el heterociclilo se ha definido anteriormente. Generalmente, tienen un numero especificado de atomos de carbono en su anillo o en sus anillos (por ejemplo, heterociclo C2-6-dnlo se refiere a un grupo heterociclo-dulo que tiene de 2 a 6 atomos de carbono y de 1 a 4 heteroatomos como miembros de anillo). Los ejemplos de grupos heterociclodiflo incluyen los analogos multivalentes de grupos heterociclo descritos anteriormente, tales como morfolin-3,4-dMlo, pirrolidin-1,2-dnlo, 1 -pirrolidinil-2-ilideno, 1 -piridinil-2-ilideno, 1-(4H)-pirazolil-5-ilideno, 1-(3H)-imidazolil-2-ilideno, 3-oxazolil-2-ilideno, 1-piperidinil-2-ilideno, 1-piperazinil-6-ilideno y similares.

"Heteroaromatico" y "heteroarilo" pueden usarse indistintamente y se refieren a grupos aromaticos monodclicos insaturados y a grupos polidclicos que tienen al menos un anillo aromatico, teniendo cada uno de los grupos atomos en el anillo compuestos de atomos de carbono y de 1 a 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre nitrogeno, oxfgeno y azufre. Los grupos monodclicos y polidclicos generalmente tienen un numero especificado de atomos de carbono como miembros de anillo (por ejemplo, heteroarilo C1-9 se refiere a un grupo heteroarilo que tiene de 1 a 9 atomos de carbono y de 1 a 4 heteroatomos como miembros de anillo) y pueden incluir cualquier grupo bidclico en donde cualquiera de los heterociclos monodclicos indicados anteriormente esta condensado con un anillo de benceno. El grupo heteroarilo puede estar unido a traves de cualquier atomo del anillo a menos que dicha union viole los requisitos de valencia o que se produzca como resultado un compuesto qmmicamente inestable. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen grupos monodclicos tales como pirrolilo (por ejemplo, pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo y pirrol-3-ilo), furanilo, tiofenoflo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1-oxa-2,3-diazolilo, 1-oxa-2,4-diazolilo, 1-oxa-2,5-diazolilo, 1-oxa-3,4-diazolilo, 1-tia-2,3-diazolilo, 1-tia-2,4-diazolilo, 1-tia-2,5-diazolilo, 1-tia-3,4-diazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo.

Los ejemplos de grupos heteroarilo tambien incluyen grupos bidclicos tales como benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenoflo, benzo[c]tiofenoflo, indolilo, 3H-indolilo, isoindolilo, 1H-isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, benzoimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1H-pirrolo[2,3-c]piridinilo, 1H-pirrolo[3,2 c]piridinilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridinilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 3H-imidazo[4,5-c]piridinilo, 1H-pirazolo[4,3-b] piridinilo, 1H-pirazolo[4,3-c]piridinilo, 1H-pirazolo[3,4-c]piridinilo, 1H-pirazolo[3,4-b]piridinilo, 7H-purinilo, indolizinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[1,5-a]piridinilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, pirrolo[1,2-b]piridazinilo, imidazo[1,2-c] pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, 1,6-naftiridinilo, 1,7-naftiridinilo, 1,8-naftiridinilo, 1,5-naftiridinilo, 2,6-naftiridinilo, 2,7-naftiridinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirido[4,3-d] pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, pirido[2,3-b]pirazinilo, pirido[3,4-b]pirazinilo, pirimido[5,4-d]pirimidinilo, pirazino[2,3-b]pirazinilo y pirimido[4,5-d]pirimidinilo.

"Heteroarileno" se refiere a grupos heteroarilos que estan unidos a traves de dos atomos en el anillo del grupo, donde el heteroarilo se ha definido anteriormente. Generalmente, tienen un numero especificado de atomos de carbono en su anillo o en sus anillos (por ejemplo, heteroarileno C3-5 se refiere a un grupo heteroarileno que tiene de 3 a 5 atomos de carbono y de 1 a 4 heteroatomos como miembros de anillo). Los ejemplos de grupos heteroarileno incluyen los analogos multivalentes de los grupos heteroarilo descritos anteriormente, tales como piridin-2,3-dnlo, piridin-3,4-dMlo, pirazol-4,5-dnlo, pirazol-3,4-dnlo y similares.

"Oxo" se refiere a un oxfgeno doblemente enlazado (=O).

"Grupo saliente" se refiere a cualquier grupo que sale de la molecula durante un proceso de fragmentacion, incluyendo reacciones de sustitucion, reacciones de eliminacion y reacciones de adicion-eliminacion. Los grupos salientes pueden ser nucleofugos, donde el grupo sale con un par de electrones que antes ejerdan de enlace entre el grupo saliente y la molecula, o pueden ser electrofugos, donde el grupo sale sin el par de electrones. La capacidad que tiene un grupo saliente nucleofugo para salir depende de su fuerza de base, siendo las bases mas fuertes los peores grupos salientes. Los grupos salientes nucleofugos mas comunes incluyen nitrogeno (por ejemplo, de sales diazonio); sulfonatos, incluyendo alquilsulfonatos (por ejemplo, mesilato), fluoroalquilsulfonatos (por ejemplo, triflato, hexaflato, nonaflato y tresilato) y arilsulfonatos (por ejemplo, tosilato, brosilato, closilato y nosilato). Otros incluyen carbonatos, iones haluro, aniones carboxilato, iones fenolato y alcoxidos. Algunas bases mas fuertes, tales como NH2' y OH', pueden hacerse mejores grupos salientes por tratamiento con un acido. Los grupos salientes electrofugos mas comunes incluyen el proton, CO2, y metales.

"Enantiomero opuesto" se refiere a una molecula que es una imagen especular no superponible de una molecula de referencia, que puede obtenerse invirtiendo todos los centros estereogenicos de la molecula de referencia. Por ejemplo, si la molecula de referencia tiene la configuracion estereoqmmica absoluta S, entonces el enantiomero opuesto tiene la configuracion estequiometrica absoluta R. De forma analoga, si la molecula de referencia tiene la configuracion estequiometrica absoluta S,S, entonces el enantiomero opuesto tiene la configuracion estequiometrica R, R, y asf sucesivamente.

"Estereoisomero" y "estereoisomeros" de un compuesto con una configuracion estequiometrica dada se refieren al enantiomero opuesto del compuesto y a cualquiera de los diaestereoisomeros, incluyendo isomeros geometricos (Z/E) del compuesto. Por ejemplo, si un compuesto tiene la configuracion estereoqmmica S,R,Z, sus estereoisomeros incluiran su enantiomero opuesto que tiene la configuracion R,S,Z y sus diastereomeros que tienen la configuracion S, S,Z, la configuracion R,R,Z, la configuracion S,R,E, la configuracion R,S,E, la configuracion S,S,E y la configuracion R,R,E. Si no se especifica la configuracion estereoqmmica de un compuesto, entonces "estereoisomero" se refiere a una cualquiera de las configuraciones estereoqmmicas posibles del compuesto.

"Estereoisomero sustancialmente puro" y sus variantes se refiere a una muestra que contiene un compuesto que tiene una configuracion estereoqmmica espedfica y que comprende al menos aproximadamente el 95 % de la muestra.

"Estereoisomero puro" y sus variantes se refiere a una muestra que contiene un compuesto que tiene una configuracion estereoqmmica espedfica y que comprende al menos aproximadamente el 99,5 % de la muestra.

"Sujeto" se refiere a un mairnfero, incluyendo un ser humano.

Sustancias "farmaceuticamente aceptable" se refieren a las sustancias que son adecuadas para la administracion a sujetos.

"Tratar" se refiere a revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir una enfermedad, trastorno o afeccion a la que se aplica dicho termino, o a revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir uno o mas smtomas de dicho trastorno, enfermedad o afeccion.

"Tratamiento" se refiere al acto de "tratar", como se ha definido inmediatamente antes.

"Farmaco", "sustancia farmacologica", "principio activo farmaceutico", y similares, se refieren a un compuesto (por ejemplo, a compuestos de Formula 1, incluyendo compuestos subgenericos y compuestos nombrados espedficamente en la memoria descriptiva) que pueden usarse para tratar a un sujeto que necesita tratamiento.

"Cantidad eficaz" de un farmaco, "cantidad terapeuticamente eficaz" de un farmaco, y similares, se refiere a la cantidad del farmaco que puede usarse para tratar a un sujeto y puede depender del peso y la edad del sujeto y de la via de administracion, entre otras cosas.

"Excipiente" se refiere a cualquier diluyente o vehfculo para un farmaco.

"Composicion farmaceutica" se refiere a la combinacion de una o mas sustancias farmacologicas y uno o mas excipientes.

"Producto farmacologico", "forma de dosificacion farmaceutica", "forma de dosificacion", "forma de dosificacion final", y similares, se refieren a una composicion farmaceutica adecuada para tratar a un sujeto que necesita tratamiento y, en general, puede estar en forma de comprimidos, capsulas, sobrecillos que contienen polvo o granulos, soluciones o suspensiones lfquidas, parches, pelfculas y similares.

"Afeccion asociada con BTK" y frasees similares se refieren a una enfermedad, trastorno o afeccion en un sujeto para el que la inhibicion de BTK puede proporcionar un beneficio terapeutico o profilactico.

A lo largo de la memoria descriptiva se usan las siguientes abreviaturas: Ac (acetilo); ACN (acetonitrilo); AIBN (azobis-isobutironitrilo); API (principio activo farmaceutico); ac. (acuoso); Boc (ferc-butoxicarbonilo); Cbz (carbobenciloxi); CDI (1,1'-carbonildiimidazol); dba (dibencilidenoacetona); DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-1(7)-eno); DCC (1,3-diciclohexilcarbodiimida); DCM (diclorometano); DIPEA (N,N-diisopropiletilamina, Base de Hunig); DMA (N,N-dimetilacetamida); DMAP (4-dimetilaminopiridina); DMARD (farmaco antirreumatico modificador de la enfermedad); DME (1,2-dimetoxietano); DMF (N,N-dimetilformamida); DMSO (dimetilsulfoxido); DPPA (difenilfosforil azida); dppf (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno); DTT (ditiotreitol); EDA dodecil alcohol etoxilado, Brj®35); EDC (N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida); EDTA (acido etilendiaminatetraacetico); ee (exceso enantiomerico); equiv. (equivalentes); Et (etilo); Et3N (trietil-amina); EtOAc (acetato de etilo); EtOH (etanol); 5-FAM (5-carboxifluorescema); HATU (hexafluorofosfato (V) de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio); HEPES (acido 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-etanosulfonico); HOAc (acido acetico); HOBt (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol); CI50 (concentracion a una inhibicion del 50 %); IPA (isopropanol); IPAc (acetato de isopropilo); IPE (isopropileter); LDA (diisopropilamida de litio); LiHMDS (bis(trimetilsilil)amida de litio); mCPBA (acido m-cloroperoxibenzoico); Me (metilo); MeoH (metanol); MTBE (metil ferc-butil eter); mp (punto de fusion); NaOt-Bu (butoxido sodico terciario); NMM (N-metilmorfolina); NMP (1-metil-2-pirrolidinona); EP (eter de petroleo); Ph (fenilo); pCI50 (-logio(CI5o), donde CI50 se da en unidades molares (M)); Pr (propilo); i-Pr (isopropilo); pTf E (politetrafluoroetileno); TA (temperatura ambiente, de aproximadamente 20 °C a 25 °C); TCEP (tris(2-carboxietil)fosfina); Tf (trifluorometilsulfonilo); TFA (acido trifluoroacetico); TFAA (anhndrido 2,2,2-trifluoroacetico); THF (tetrahidrofurano); TMS (trimetilsililo); y tampon Tris (tampon 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol).

Como se describe, a continuacion, esta divulgacion se refiere a compuestos de Formula 1, tautomeros de los mismos y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Esta divulgacion tambien se refiere a materiales y metodos para preparar compuestos de Formula 1, composiciones farmaceuticas que los contienen y al uso de compuestos de Formula 1 y sus sales farmaceuticamente aceptables (opcionalmente junto con otros agentes farmacologicamente activos) para tratar reacciones de hipersensibilidad de tipo I, enfermedades antoinmunitarias, trastornos inflamatorios, cancer, trastornos proliferativos no malignos y otras enfermedades, trastornos o afecciones asociadas con BTK.

Ademas de los compuestos espedficos de los ejemplos, los compuestos de Formula 1 incluyen aquellos en los que: (i) R1 se selecciona entre hidrogeno, halo, metilo y -OCH3; (ii) R1 se selecciona entre hidrogeno, halo y metilo; (iv) R1 se selecciona entre hidrogeno y metilo; o (v) R1 es hidrogeno.

Ademas, o como alternativa, a una de las realizaciones (i)-(v) anteriores, los compuestos de Formula 1 incluyen aquellos en los que R2 y R3, junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, forman un anillo de benceno, y: (xiv) el anillo de benceno esta opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre fluor, cloro y metilo; o (xv) el anillo de benceno esta sin sustituir.

Ademas, o como alternativa, a una de las realizaciones (i)-(v) anteriores, los compuestos de Formula 1 incluyen aquellos en los que R2 y R3, junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, forman un anillo de piridina, y: (xix) el anillo de piridina esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre fluor, cloro y metilo; o (xx) el anillo de piridina esta sin sustituir.

Ademas, o como alternativa, a una de las realizaciones (i)-(v) anteriores, los compuestos de Formula 1 incluyen aquellos en los que R2 y R3, junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, forman un anillo de piridina que tiene un atomo del anillo que es nitrogeno que esta unido directamente al atomo de carbono unido a R3, y: (xxiv) el anillo de piridina esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre fluor, cloro y metilo; o (xxv) el anillo de piridina esta sin sustituir.

Ademas, o como alternativa, a una de las realizaciones (i)-(v) anteriores, o a una de las realizaciones (xiv), (xv), (xix), (xx) , (xxiv) o (xxv) de los parrafos precedentes, los compuestos de Formula 1 incluyen aquellos en los que L es N(R4e)-, R4c es hidrogeno y R4b y R4d, junto con el atomo de nitrogeno y los atomos de carbono a los que R4b, R4c y R4d estan unidos respectivamente, forman un anillo de pirrolidina, y:

(xxx) R4e es hidrogeno y el anillo de pirrolidina esta sin sustituir.

Ademas, o como alternativa, a una de las realizaciones (i)-(v) anteriores, o a una de las realizaciones (xiv), (xv), (xix), (xx), (xxiv) o (xxv) de los parrafos precedentes, los compuestos de Formula 1 incluyen aquellos en los que L es -N(R4e)-, R4c es hidrogeno y R4b y R4d, junto con el atomo de nitrogeno y los atomos de carbono a los que R4b, R4c y R4d estan unidos respectivamente, forman un anillo de piperidina, y: (xxxv) R4e es hidrogeno y el anillo de piperidina esta sin sustituir.

Ademas, o como alternativa, a una de las realizaciones (i)-(v) anteriores, o a una de las realizaciones (xiv), (xv), (xix), (xx), (xxiv) o (xxv) de los parrafos precedentes, los compuestos de Formula 1 incluyen aquellos en los que L es -N(R4e)-, R4d es hidrogeno y R4b y R4c, junto con los atomos de nitrogeno y carbono al que R4b y R4c estan unidos respectivamente, forman un anillo de pirrolidina, y: (l) R4e es hidrogeno y el anillo de pirrolidina esta sin sustituir.

Ademas, o como alternativa, a una de las realizaciones (i)-(v) anteriores, o a una de las realizaciones (xiv), (xv), (xix), (xx), (xxiv) o (xxv) de los parrafos precedentes, los compuestos de Formula 1 incluyen aquellos en los que L es -N(R4e)-, R4d es hidrogeno y R4b y R4c, junto con los atomos de nitrogeno y carbono al que R4d y R4c estan unidos respectivamente, forman un anillo de piperidina, y: (lv) R4e es hidrogeno y el anillo de piperidina esta sin sustituir.

Ademas, o como alternativa, a una de las realizaciones (i)-(v) anteriores, o a una de las realizaciones (xiv), (xv), (xix), (xx), (xxiv) o (xxv) de los parrafos precedentes, los compuestos de Formula 1 incluyen aquellos en los que L es -O-, R4c es hidrogeno y R4b y R4d, junto con el atomo de nitrogeno y los atomos de carbono a los que R4b, R4c y R4d estan unidos respectivamente, forman un anillo de pirrolidina, y: (lx) el anillo de pirrolidina esta sin sustituir.

Ademas, o como alternativa, a una de las realizaciones (i)-(v) anteriores, o a una de las realizaciones (xiv), (xv), (xix), (xx), (xxiv) o (xxv) de los parrafos precedentes, los compuestos de Formula 1 incluyen aquellos en los que L es -O-, R4c es hidrogeno y R4b y R4d, junto con el atomo de nitrogeno y los atomos de carbono a los que R4b, R4c y R4d estan unidos respectivamente, forman un anillo de piperidina, y: (lxv) el anillo de piperidina esta sin sustituir.

Ademas, o como alternativa, a una de las realizaciones (i)-(v) anteriores, o a una de las realizaciones (xiv), (xv), (xix), (xx), (xxiv) o (xxv) de los parrafos precedentes, los compuestos de Formula 1 incluyen aquellos en los que L es -O-, R4d es hidrogeno y R4b y R4c, junto con los atomos de nitrogeno y carbono a los que R4b y R4c estan unidos respectivamente, forman un anillo de pirrolidina, y: (lxx) el anillo de pirrolidina esta sin sustituir.

Ademas, o como alternativa, a una de las realizaciones (i)-(v) anteriores, o a una de las realizaciones (xiv), (xv), (xix), (xx), (xxiv) o (xxv) de los parrafos precedentes, los compuestos de Formula 1 incluyen aquellos en los que L es -O-, R4d es hidrogeno y R4b y R4c, junto con los atomos de nitrogeno y carbono a los que R4b y R4c estan unidos respectivamente, forman un anillo de piperidina, y: (lxxv) el anillo de piperidina esta sin sustituir.

Ademas, o como alternativa, a una de las realizaciones (i)-(v) anteriores, o a una de las realizaciones (xiv), (xv), (xix), (xx), (xxiv) o (xxv) de los parrafos precedentes, los compuestos de Formula 1 incluyen aquellos en los que L es -CH2O-, R4c es hidrogeno y R4b y R4d, junto con el atomo de nitrogeno y los atomos de carbono a los que R4b, R4c y R4d estan unidos respectivamente, forman un anillo de pirrolidina, y: (lxxx) el anillo de pirrolidina esta sin sustituir; en donde el atomo de O de L esta unido directamente al atomo de carbono unido a R4d.

Ademas, o como alternativa, a una de las realizaciones (i)-(v) anteriores, o a una de las realizaciones (xiv), (xv), (xix), (xx), (xxiv) o (xxv) de los parrafos precedentes, los compuestos de Formula 1 incluyen aquellos en los que L es -CH2O-, R4c es hidrogeno y R4b y R4d, junto con el atomo de nitrogeno y los atomos de carbono a los que R4b, R4c y R4d estan unidos respectivamente, forman un anillo de piperidina, y: (lxxxv) el anillo de piperidina esta sin sustituir; en donde el atomo de O de L esta unido directamente al atomo de carbono unido a R4d.

Ademas, o como alternativa, a una de las realizaciones (i)-(v) anteriores, o a una de las realizaciones (xiv), (xv), (xix), (xx), (xxiv) o (xxv) de los parrafos precedentes, los compuestos de Formula 1 incluyen aquellos en los que L es -CH2O-, R4d es hidrogeno y R4b y R4c, junto con los atomos de nitrogeno y carbono a los que R4b y R4c estan unidos respectivamente, forman un anillo de pirrolidina, y: (xc) el anillo de pirrolidina esta sin sustituir; en donde el atomo de O de L esta unido directamente al atomo de carbono unido a R4d.

Ademas, o como alternativa, a una de las realizaciones (i)-(v) anteriores, o a una de las realizaciones (xiv), (xv), (xix), (xx), (xxiv) o (xxv) de los parrafos precedentes, los compuestos de Formula 1 incluyen aquellos en los que L es -CH2O-, R4d es hidrogeno y R4b y R4c, junto con los atomos de nitrogeno y carbono a los que R4b y R4c estan unidos respectivamente, forman un anillo de piperidina, y: (xcv) el anillo de piperidina esta sin sustituir; en donde el atomo de O de L esta unido directamente al atomo de carbono unido a R4d.

Ademas, o como alternativa, a una de las realizaciones (i)-(v) anteriores, a una de las realizaciones (xiv), (xv), (xix), (xx), (xxiv) o (xxv) anteriores, o a una de las realizaciones (xxx), (xxxv), (l), (lv), (lx), (lxv), (lxx), (lxxx), (lxxxv), (xc) o (xcv) en los parrafos precedentes, los compuestos de Formula 1 incluyen aquellos en los que: (xcvii) R4a es etenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos metilo; (xcix) R4a es etenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo; o (c) R4a es etenilo.

Los compuestos de Formula 1, incluyendo las realizaciones (i) a (civ) descritas en los parrafos precedentes y todos los compuestos nombrados espedficamente en los ejemplos, pueden existir en forma de sales, complejos, solvatos, hidratos y cristales lfquidos. De forma analoga, los compuestos de Formula 1 que son sales pueden existir en forma de complejos, solvatos, hidratos y cristales lfquidos.

Los compuestos de Formula 1 pueden formar complejos, sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables. Estas sales incluyen sales de adicion de acidos (incluyendo diacidos) y sales de bases. Las sales de adicion de acidos farmaceuticamente aceptables incluyen sales obtenidas a partir de acidos inorganicos, tales como acido clortndrico, acido mtrico, acido fosforico, acido sulfurico, acido bromtndrico, acido yodtndrico, acido fluortndrico y acidos de fosforo, as ^como sales no toxicas obtenidas a partir de acidos organicos, tales como acidos mono- y dicarboxflicos alifaticos, acidos alcanoicos sustituidos con fenilo, acidos hidroxialcanoicos, acidos alcanodioicos, acidos aromaticos, acidos sulfonicos alifaticos y aromaticos, etc. Dichas sales incluyen sales acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato, carbonato, bisulfato, sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato, hidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato.

Las sales de bases farmaceuticamente aceptables incluyen sales obtenidas a partir de bases, incluyendo cationes de metales, tales como un cation de metal alcalino o alcalinoterreo, asf como aminas. Los ejemplos de cationes de metales adecuados incluyen sodio, potasio, magnesio, calcio, cinc y aluminio. Los ejemplos de aminas adecuadas incluyen arginina, W,W-dibenciletilendiamina, cloroprocama, colina, dietilamina, dietanolamina, diciclohexilamina, etilendiamina, glicina, lisina, N-metilglucamina, olamina, 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol y procama. Para una discusion sobre sales de adicion de acidos y de bases utiles, vease S. M. Berge et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66:1-19; vease tambien Stahl y Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2002).

Pueden prepararse sales farmaceuticamente aceptables usando varios metodos. Por ejemplo, un compuesto de Formula 1 puede hacerse reaccionar con un acido o base apropiada para dar la sal deseada. Como alternativa, un precursor del compuesto de Formula 1 puede hacerse reaccionar con un acido o base para retirar un grupo protector labil para acido o base o para abrir un grupo lactona o lactama del precursor. Ademas, una sal del compuesto de Formula 1 puede convertirse en otra sal (o forma libre) a traves de tratamiento con un acido o base apropiada o a traves de contacto con una resina de intercambio de iones. Despues de la reaccion, la sal puede aislarse por filtracion si precipita de la solucion, o por evaporacion para recuperar la sal. El grado de ionizacion de la sal puede variar de completamente ionizada a casi no ionizada.

Los compuestos de Formula 1 pueden existir en un continuo de estados solidos que vanan de completamente amorfo a completamente cristalino. El termino "amorfo" se refiere a un estado en donde el material carece de orden de rango superior a nivel molecular y, dependiendo de la temperatura, puede mostrar las propiedades ffsicas de un solido o de un lfquido. Tfpicamente, dichos materiales no dan patrones de difraccion de rayos X de polvo distintivos y, aunque muestran las propiedades de un solido, se describen de forma mas formal como un lfquido. Despues del calentamiento, se produce un cambio de propiedades solidas a lfquidas que se caracteriza por un cambio de estado, tipicamente de segundo orden ("transicion vttrea"). El termino "cristalino" se refiere a una fase solida en la que le material tiene una estructura interna ordenada regularmente a nivel molecular y da un patron de difraccion de rayos X de polvo distintivo con picos definidos. Dichos materiales, cuando se calientan lo suficiente, tambien mostraran las propiedades de un lfquido, pero el cambio de solido a lfquido se caracteriza por un cambio de fase, tfpicamente de primer orden ("punto de fusion").

Los compuestos de Formula 1 tambien pueden existir en formas no solvatadas y solvatadas. El termino "solvato" describe un complejo molecular que comprende el compuesto y una o mas moleculas de disolvente farmaceuticamente aceptables (por ejemplo, etanol). El termino "hidrato" es un solvato en donde el disolvente es agua. Los solvatos farmaceuticamente aceptables incluyen aquellos en los que el disolvente puede estar sustituido con isotopos (por ejemplo, D2O, acetona-d6, DMSO-d6).

Un sistema de clasificacion actualmente aceptado para solvatos e hidratos de compuestos organicos es uno que distingue entre solvatos e hidratos de sitio aislado, de canal y coordinados metal-ion. Vease, por ejemplo, K. R. Morris (H. G. Brittain ed.) Polymorphism in Pharmaceutical Solids (1995). Los solvatos e hidratos de sitio aislado son aquellos en los que las moleculas de disolvente (por ejemplo, agua) estan aisladas del contacto directo entre sf por moleculas intermedias del compuesto organico. En los solvatos de canal, las moleculas de disolvente se encuentran en los canales de la red cristalina en los que estan cerca de otras moleculas de disolvente. En los solvatos coordinados metal-ion, las moleculas de disolvente se unen al ion de metal.

Cuando el disolvente o el agua estan fuertemente unidos, el complejo tendra una estequiometria bien definida e independiente de la humedad. Cuando, sin embargo, el disolvente o el agua estan unidos debilmente, como en los solvatos de canal y en compuestos higroscopicos, el contenido de agua o disolvente dependera de las condiciones de humedad y de secado. En tales casos, fipicamente no se observa estequiometria.

Los compuestos de Formula 1 tambien pueden existir como complejos multicomponente (distintos de sales y solvatos) en los que el compuesto (farmaco) y al menos otro componente mas estan presentes en cantidades estequiometricas o no estequiometricas. Los complejos de este tipo incluyen clatratos (complejos de inclusion farmaco-hospedador) y co-cristales. Estos ultimos se definen fipicamente como complejos cristalinos de constituyentes moleculares que estan unidos entre si a traves de interacciones no covalentes, pero tambien podrian ser un complejo de una molecula neutra con una sal. Los co-cristales pueden prepararse por cristalizacion en estado fundido, por recristalizacion en disolventes o moliendo fisicamente los componentes juntos. Vease, por ejemplo, O. Almarsson y M. J. Zaworotko, Chem. Commun. (2004) 17:1889-1896. Para una revision general de complejos multicomponente, vease J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci. (1975) 64(8): 1269-88.

Cuando se someten a las condiciones adecuadas, los compuestos de Formula 1 pueden existir en un estado mesomorfico (mesofase o cristal fiquido). El estado mesomorfico se encuentra entre el estado cristalino propiamente dicho y el estado fiquido propiamente dicho (ya sea fundido o en solucion). El mesomorfismo que se produce como resultado de un cambio en la temperatura se describe como "termotropico" y el mesomorfismo que se produce como resultado de la adicion de un segundo componente, tal como agua u otro disolvente, se define como "liotropico". Los compuestos que tienen el potencial de formar mesofases liotropicas se describen como "anfifilos" e incluyen moleculas que poseen un resto ionico polar (por ejemplo, -COO-Na+, -c Oo -K+, -SO3-Na+) o un resto no ionico polar (tal como -N-N+(CH3)3). Vease, por ejemplo, N. H. Hartshorne y A. Stuart, Crystals and the Polarizing Microscope (4a ed., 1970). Cada compuesto de Formula 1 puede existir en forma de polimorfos, estereoisomeros, tautomeros o alguna combination de los mismos, puede estar marcado con isotopos, puede producirse como resultado de la administration de un profarmaco, o formar un metabolito despues de la administracion.

"Profarmacos" se refiere a compuestos que tienen poca o ninguna actividad farmacologica pero que, cuando se metabolizan in vivo, pueden experimentar una conversion en compuestos que tienen la actividad farmacologica deseada. Los profarmacos pueden prepararse reemplazando funcionalidades apropiadas presentes en compuestos farmacologicamente activos con "pro-restos" como se describe, por ejemplo, en H. Bundgaar, Design of Prodrugs (1985). Los ejemplos de profarmacos incluyen derivados de ester, eter o amida de los compuestos de Formula 1 que tienen grupos funcionales de acido carboxflico, hidroxi o amino, respectivamente. Para otras discusiones de profarmacos, vease, por ejemplo, T. Higuchi y V. Stella "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", ACS Symposium Series 14 (1975) y E. B. Roche ed., Bioreversible Carriers in Drug Design (1987).

"Metabolitos" se refiere a compuestos formados in vivo despues de la administracion de compuestos farmacologicamente activos. Los ejemplos incluyen derivados de hidroximetilo, hidroxi, amino secundario, amino primario, fenol y acido carboxflico de compuestos de Formula 1 que tienen grupos metilo, alcoxi, amino terciario, amino secundario, fenilo y amida, respectivamente.

Los compuestos de Formula 1 pueden existir en forma de estereoisomeros que se producen como resultado de la presencia de uno o mas centros estereogenicos, uno o mas dobles enlaces, o ambos. Los estereoisomeros pueden ser puros, sustancialmente puros, o mezclas. Dichos estereoisomeros tambien pueden ser el resultado de sales de adicion de acidos o de bases en las que el contraion es opticamente activo, por ejemplo, cuando el contraion es D-lactato o L-lisina.

Los compuestos de Formula 1 pueden existir en forma de tautomeros, que son isomeros que se producen como resultado de la tautomerizacion. Los ejemplos de isomeria tautomerica incluyen tautomeria imina-enamina, ceto-enol, oxima-nitroso y amida-acido imidico. El resto triazolona de Formula 1 puede existir, por ejemplo, en las siguientes formas tautomericas:

Los compuestos de Formula 1 pueden mostrar mas de un tipo de isomeria.

Los isomeros geometricos (cis/trans) pueden separarse por tecnicas convencionales tales como cromatografia y cristalizacion fraccionada.

Las tecnicas convencionales para preparar o aislar un compuesto que tiene una configuration estereoqmmica espetifica incluyen smtesis quiral a partir de un precursor opticamente puro adecuado o resolution del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografia fiquida quiral a alta presion (HPLC). Como alternativa, el racemate (o precursor racemico) puede hacerse reaccionar con un compuesto opticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en caso de que el compuesto de Formula 1 contenga un resto acido o basico, un acido o base tal como acido tartarico o 1 -feniletilamina. La mezcla diastereomerica resultante puede separarse por cromatograffa, cristalizacion fraccionada, etc., y el diastereomero apropiado convertirse en el compuesto que tiene la configuracion estereoqmmica requerida. Para una discusion adicional de tecnicas para separar estereoisomeros, vease E. L. Eliel y S. H. Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds (1994).

Los compuestos de Formula 1 pueden poseer variaciones isotopicas, en las que al menos un atomo se reemplaza por un atomo que tiene el mismo numero atomico, pero una masa atomica diferente de la masa atomica que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los isotopos adecuados para su inclusion en compuestos de Formula 1 incluyen, por ejemplo, isotopos de hidrogeno, tales como 2H y 3H; isotopos de carbono, tales como 11C, 13C y 14C; isotopos de nitrogeno, tales como 13N y 15N; isotopos de oxfgeno, tales como 15O, 17O y 18O; isotopos de azufre, tales como 35S; isotopos de fluor, tales como 18F; isotopos de cloro, tales como 36Cl, e isotopos de yodo, tales como 123I y 125I. El uso de variaciones isotopicas (por ejemplo, deuterio, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas resultantes de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, mayor semi-vida in vivo o menos requisitos de dosificacion. Ademas, ciertas variaciones isotopicas de los compuestos desvelados pueden incorporar un isotopo radiactivo (por ejemplo, tritio, 3H o 14C), que puede ser util en estudios de distribucion de farmacos y/o sustratos en tejidos. La sustitucion con isotopos que emiten positrones, Tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser util en estudios de Tomograffa de Emision de Positrones (PET) para examinar la ocupacion del receptor en el sustrato. Pueden prepararse compuestos marcados con isotopos por procesos analogos a los descritos en otra parte de la divulgacion usando un reactivo marcado con isotopos apropiado en lugar de un reactivo no marcado.

Los compuestos de Formula 1 pueden prepararse usando las tecnicas que se describen a continuacion. Algunos de los esquemas y ejemplos pueden omitir detalles de reacciones habituales, incluyendo oxidaciones, reducciones, y asf sucesivamente, tecnicas de separacion (extraccion, evaporacion, precipitacion, cromatograffa, filtracion, trituracion, cristalizacion y similares), y procedimientos analfticos, que son conocidos por las personas expertas en la tecnica de la qmmica organica. Los detalles de dichas reacciones y tecnicas pueden encontrarse en diversos tratados, incluyendo Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations (1999), y la serie de multiples volumenes editada por Michael B. Smith y otros, Compendium of Organic Synthetic Methods (1974 et seq.). Los materiales de partida y reactivos pueden obtenerse de proveedores comerciales o pueden prepararse usando metodos bibliograficos. Algunos de los esquemas de reaccion pueden omitir productos minoritarios que se producen como resultado de transformaciones qmmicas (por ejemplo, un alcohol de la hidrolisis de un ester, CO2 de la descarboxilacion de un diacido, etc.). Ademas, en algunos casos, pueden usarse intermedios de reaccion en etapas posteriores sin aislamiento ni purificacion (es decir, in situ).

En algunos de los esquemas de reaccion y ejemplos que se muestran a continuacion, ciertos compuestos pueden prepararse usando grupos protectores, que evitan una reaccion qmmica indeseable en otros sitios reactivos. Tambien pueden usarse grupos protectores para mejorar la solubilidad o modificar de otra forma las propiedades ffsicas de un compuesto. Para una discusion de estrategias de grupos protectores, una descripcion de materiales y metodos para instalar y retirar grupos protectores, y una recopilacion de grupos protectores utiles para grupos funcionales comunes, incluyendo aminas, acidos carboxflicos, alcoholes, cetonas, aldetedos, y asf sucesivamente, vease T. W. Greene y P. G. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry (1999) y P. Kocienski, Protective Groups (2000).

En general, las transformaciones qmmicas descritas a lo largo de la memoria descriptiva pueden realizarse usando cantidades sustancialmente estequiometricas de reactivos, aunque ciertas reacciones pueden beneficiarse del uso de un exceso de uno o mas de los reactivos. Ademas, muchas de las reacciones desveladas a lo largo de la memoria descriptiva pueden realizarse aproximadamente a temperatura ambiente (TA) y a presion ambiental, pero dependiendo de las cineticas de reaccion, los rendimientos, y asf sucesivamente, algunas reacciones pueden realizarse a presiones elevadas o emplear temperaturas superiores (por ejemplo, condiciones de reflujo) o temperaturas inferiores (por ejemplo, de -78 °C a 0 °C). Cualquier referencia en la divulgacion a un intervalo estequiometrico, un intervalo de temperaturas, un intervalo de pH, etc., se use o no expresamente usando la palabra "intervalo", tambien incluye los extremos indicados.

Muchas de las transformaciones qmmicas tambien pueden emplear uno o mas disolventes compatibles, que pueden influir en la velocidad de reaccion y el rendimiento. Dependiendo de la naturaleza de los reactivos, el uno o mas disolventes pueden ser disolventes proticos polares (incluyendo agua), disolventes aproticos polares, disolventes no polares, o cualquier combinacion. Los disolventes representativos incluyen hidrocarburos alifaticos saturados (por ejemplo, n-pentano, n-hexano, n-heptano, n-octano); hidrocarburos aromaticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xilenos); hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono); alcoholes alifaticos (por ejemplo, metanol, etanol, propan-1-ol, propan-2-ol, butan-1-ol, 2-metil-propan-1-ol, butan-2-ol, 2-metilpropan-2-ol, pentan-1-ol, 3-metil-butan-1-ol, hexan-1-ol, 2-metoxi-etanol, 2-etoxi-etanol, 2-butoxi-etanol, 2-(2-metoxietoxi)-etanol, 2-(2-etoxi-etoxi)-etanol, 2-(2-butoxi-etoxi)-etanol); eteres (por ejemplo, eter dietflico, di-isopropil eter, dibutil eter, 1,2-dimetoxi-etano, 1,2-dietoxi-etano, 1-metoxi-2-(2-metoxi-etoxi)-etano, 1-etoxi-2-(2-etoxi-etoxi)-etano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano); cetonas (por ejemplo, acetona, metil etil cetona); esteres (acetato de metilo, acetato de etilo); disolventes que contienen nitrogeno (por ejemplo, formamida, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, N-metilpirrolidona, piridina, quinolina, nitrobenceno); disolventes que contienen azufre (por ejemplo, disulfuro de carbono, dimetilsulfoxido, 1,1-dioxido de tetrahidro-tiofeno); y disolventes que contienen fosforo (por ejemplo, triamida hexametilfosforica).

En los esquemas, a continuacion, los identificadores de sustituyentes (por ejemplo, R1, R2, R3, etc.) son como se han definido anteriormente para la Formula 1. Como se ha mencionado anteriormente, sin embargo, algunos de los materiales de partida e intermedios pueden incluir grupos protectores, que se retiran antes del producto final. En tales casos, el identificador del sustituyente se refiere a restos definidos en la Formula 1 y a aquellos restos con grupos protectores apropiados. Por ejemplo, un material de partida o intermedio en los esquemas puede incluir un identificador de sustituyente que es un resto que tiene una amina potencialmente reactiva. En tales casos, el identificador del sustituyente incluina el resto con o sin, dicho, grupo Boc o Cbz unido a la amina.

Los esquemas A y B representan metodos generales para preparar compuestos de Formula 1 en la que L es -O- o -N(R4e)-. Como se muestra en el Esquema A, un derivado de dihalopiridina (A1) se hace reaccionar con un alcohol (A2) o una amina (A3) en presencia de una base no nucleofila o inorganica (por ejemplo, NaH, Et3N, Cs2CO3, etc.). En la Formula A1, X es halo (tfpicamente Cl o Br), y en la Formula A2 y A3, Pg es un grupo protector de amina, tal como Boc. La reaccion se realiza en un disolvente compatible (por ejemplo, NMP, DMF, THF, etc.) y a una temperatura que puede variar de la TA a aproximadamente 140 °C. El intermedio resultante (A4, en donde L1 es -O- o -N(R4e)-) se hace reaccionar con cianuro de cinc en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, Pd(PPh3)4) y disolvente (por ejemplo, DMF, DMA, etc.) y a temperatura elevada (por ejemplo, aproximadamente 150-165 °C). El nitrilo resultante (A5) se combina con hidrazinacarboxilato de etilo en un disolvente compatible (por ejemplo, NMP) y se calienta (por ejemplo, a aproximadamente 175 °C) para dar un intermedio de triazolona (A6). La retirada posterior del grupo protector de amina (por ejemplo, por tratamiento con un acido cuando PG es Boc) y la reaccion con un cloruro de acilo (A7) en presencia de una base no nucleofila (por ejemplo, 2,6-dimetilpiridina) y un disolvente compatible (por ejemplo, DCM, NMP, DMSO, etc.) da el compuesto deseado de Formula 1A.

El Esquema B proporciona un metodo alternativo para instalar el resto de triazolona. Como en el Esquema A, un derivado de dihalopiridina (A1) se hace reaccionar con un alcohol (A2) o una amina (A3) en presencia de una base no nucleofila o inorganica y el intermedio resultante (A4) se hace reaccionar con cianuro de cinc en presencia de un catalizador de paladio y disolvente. Al contrario que en el Esquema A, el nitrilo resultante (A5) se combina con hidrato de hidrazina en un disolvente compatible (por ejemplo, MeOH) y se calienta a temperature elevada (por ejemplo, la temperature de reflujo) para dar un intermedio de picolinimidohidrazida (B1). El derivado de picolinimidohidrazida (B1) se hace reaccionar posteriormente con 1,1-carbonildiimidazol (CDI) en un disolvente compatible (por ejemplo, dioxano) y a temperature elevada (por ejemplo, la temperatura de reflujo) para dar un intermedio de triazolona (A6). Como en el Esquema A, el grupo protector (PG) se retira y la amina resultante (no mostrada) se hace reaccionar con un cloruro de acilo (A7) en presencia de una base no nucleofila y un disolvente compatible para dar el compuesto deseado de Formula 1A.

El Esquema C representa un metodo general para preparar compuestos de Formula 1 en la que L es -CH2O-. Como se muestra en el Esquema C, un derivado de acido picolmico (C1) se hace reaccionar con metanol y acido sulfurico a temperatura elevada (por ejemplo, aproximadamente 65 °C). El derivado de picolinato de metilo resultante (C2) se activa por tratamiento con acido m-cloroperoxibenzoico en un disolvente compatible (por ejemplo, DCM) para dar el intermedio de N-oxido (C3) que se hace reaccionar posteriormente con tricloruro de fosforilo a temperatura elevada (por ejemplo, aproximadamente 100 °C). El derivado de 6-cloropicolinato de metilo resultante (C4) se trata con borohidruro sodico y metanol para dar un derivado de (6-cloropiridin-2-il)metanol (C5) que se hace reaccionar con cianuro de cinc en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, Pd2(dba)3), un ligando opcional (por ejemplo, XPhos) y disolvente (por ejemplo, DMF, DMA, etc.) a temperatura elevada (por ejemplo, aproximadamente 150-165 °C). El derivado de 6-(hidroximetil)picolinonitrilo resultante (C6) se hace reaccionar con tribromofosfina en un disolvente compatible (por ejemplo, THF) para dar un intermedio bromado (C7) que se hace reaccionar con un alcohol (A2) en presencia de una base para dar un nitrilo (C8) en donde L2 es -CH2O-. Como en el Esquema A, el nitrilo (C8) se combina con hidrazinacarboxilato de etilo en un disolvente compatible y se calienta para dar un intermedio de triazolona (C9). La posterior retirada del grupo protector de amina y la reaccion con un cloruro de acilo (A7) en presencia de una base no nucleofila y un disolvente compatible da el compuesto deseado de Formula 1B.

Los metodos representados en los Esquemas A, B y C pueden variarse segun se desee. Por ejemplo, pueden anadirse o retirarse grupos protectores adicionales en diversas etapas de las rutas. Los intermedios pueden elaborarse adicionalmente mediante, por ejemplo, alquilacion, acilacion, hidrolisis, oxidacion, reduccion, amidacion, sulfonacion, alquinacion y similares, para dar el producto final deseado. Ademas, cualquier intermedio racemico puede purificarse opcionalmente por cromatograffa en columna quiral (por ejemplo, cromatograffa de fluidos supercffticos) o por derivatizacion con reactivos opticamente puros como se ha descrito anteriormente, para dar un estereoisomero deseado.

Los compuestos de Formula 1, que incluyen los compuestos nombrados en los ejemplos, y sus complejos farmaceuticamente aceptables, sales, solvatos e hidratos, deben evaluarse para determinar sus propiedades biofarmaceuticas, tales como solubilidad y estabilidad en solucion a traves del pH, permeabilidad, y similares, para seleccionar una forma de dosificacion y una via de administracion apropiadas. Los compuestos que se desean para el uso farmaceutico pueden administrarse en forma de productos cristalinos o amorfos, y pueden obtenerse, por ejemplo, en forma de tapones solidos, polvos o pelfculas por metodos tales como precipitacion, cristalizacion, liofilizacion, secado por pulverizacion, secado evaporativo, secado por microondas o secado por radiofrecuencia.

Los compuestos de Formula 1 pueden administrarse solos o junto con otro, o con uno o mas, compuestos farmacologicamente activos que son distintos de los compuestos de Formula 1. En general, uno o mas de estos compuestos se administran colmo una composicion farmaceutica (una formulacion) junto con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. La eleccion de los excipientes depende de la via de administracion particular, del efecto del excipiente sobre la solubilidad y la estabilidad, y de la naturaleza de la forma de dosificacion, entre otras cosas. Pueden encontrarse composiciones farmaceuticas y metodos utiles para su preparacion, por ejemplo, en A. R. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a ed., 2000).

Los compuestos de Formula 1 pueden administrarse por via oral. La administracion oral puede implicar tragar, en cuyo caso el compuesto entra en el torrente sangumeo a traves del tracto gastrointestinal. Como alternativa o ademas, la administracion oral puede implicar administracion mucosal (por ejemplo, administracion bucal, sublingual o supralingual), de tal forma que el compuesto entra en el torrente sangumeo a traves de la mucosa oral.

Las formulaciones adecuadas para administracion oral incluyen sistemas solidos, semisolidos y lfquidos, tales como comprimidos; capsulas blandas o duras que contienen multi o nanopartmulas, lfquidos o polvos; pastillas para chupar que pueden estar rellenas de lfquido; masticables; geles; formas de dosificacion de rapida dispersion; pelmulas; ovulos; pulverizadores; y parches bucales o mucoadhesivos. Las formulaciones lfquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Dichas formulaciones pueden emplearse como cargas en capsulas de gelatina blanda o dura (hechas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa) y comprenden tfpicamente un vehmulo (por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado) y uno o mas agentes emulsionantes, agentes de suspension o ambos. Tambien pueden prepararse formulaciones lfquidas mediante la reconstitucion de un solido (por ejemplo, de una bolsita).

Los compuestos de formula 1 tambien pueden usarse como formas de dosificacion de rapida disolucion o rapida disgregacion, tales como aquellas descritas en Liang y Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents (2001) 11(6):981-986.

Para las formas de dosificacion en comprimidos, dependiendo de la dosis, el principio activo farmaceutico (API) puede comprender de aproximadamente un 1 % en peso a aproximadamente un 80 % en peso de la forma de dosificacion o mas tfpicamente, de aproximadamente un 5 % en peso a aproximadamente un 60 % en peso de la forma de dosificacion. Ademas del API, los comprimidos pueden incluir uno o mas disgregantes, aglutinantes, diluyentes, tensioactivos, emolientes, lubricantes, antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes enmascaradores del sabor. Los ejemplos de disgregantes incluyen almidon glicolato sodico, carboximetilcelulosa sodica, carboximetilcelulosa calcica, croscarmelosa sodica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo C1-6, almidon, almidon pregelatinizado y alginato de sodio. En general, el disgregante comprendera de aproximadamente un 1 % en peso a aproximadamente un 25 % en peso o de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 20 % en peso de la forma de dosificacion.

Los aglutinantes se usan generalmente para conferir cualidades cohesivas a una formulacion en comprimido. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azucares, polietilenglicol, gomas naturales y sinteticas, polivinilpirrolidona, almidon pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos tambien pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverizacion, anhidra), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidon y dihidrato de fosfato calcico dibasico.

Los comprimidos tambien pueden incluir agentes tensioactivos, tales como laurilsulfato sodico y polisorbato 80 y emolientes, tales como dioxido de silicio y talco. Cuando estan presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender de aproximadamente un 0,2 % en peso a aproximadamente un 5 % en peso del comprimido y los emolientes pueden comprender de aproximadamente un 0,2 % en peso a aproximadamente un 1 % en peso del comprimido.

Los comprimidos tambien pueden contener lubricantes, tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearil fumarato de sodio y mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato de sodio. Los lubricantes pueden comprender de aproximadamente un 0,25 % en peso a aproximadamente un 10 % en peso o de aproximadamente un 0,5 % en peso a aproximadamente un 3 % en peso del comprimido.

Las mezclas para comprimidos pueden comprimirse directamente o compactarse por rodillo para formar comprimidos. Las mezclas para comprimidos o las porciones de mezclas pueden, como alternativa, granularse en humedo, en seco o en fundido, congelarse en fundido o extruirse antes de la formacion de los comprimidos. Si se desea, antes del mezclado, pueden dimensionarse uno o mas componentes mediante tamizado o triturado o ambos. La forma de dosificacion final puede comprender una o mas capas y puede estar recubierta, sin recubrir o encapsulada. Los comprimidos ilustrativos pueden contener hasta aproximadamente un 80 % en peso de API, de aproximadamente un 10 % en peso a aproximadamente un 90 % en peso de aglutinante, de aproximadamente un 0 % en peso a aproximadamente un 85 % en peso de diluyente, de aproximadamente un 2 % en peso a aproximadamente un 10 % en peso de disgregante y de aproximadamente un 0,25 % en peso a aproximadamente un 10 % en peso de lubricante. Para una descripcion del mezclado, granulacion, molienda, tamizado, compresion, recubrimiento, asf como una descripcion de tecnicas alternativas para preparar productos farmacologicos, vease A. R. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a ed., 2000); H. A. Lieberman et al. (ed.), Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1-3 (2a ed., 1990); y D. K. Parikh y C. K. Parikh, Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Vol. 81 (1997).

Las peKculas orales consumables para uso humano o veterinario son formas de dosificacion en una fina peKcula plegable hidrosoluble o hinchable en agua que pueden ser de rapida disolucion o mucoadhesivas. Ademas del API, una pelfcula tfpica incluye uno o mas polfmeros formadores de pelfcula, aglutinantes, disolventes, humectantes, plastificantes, estabilizantes o emulsionantes, agentes modificadores de la viscosidad y disolventes. Otros ingredientes para pelfculas incluyen antioxidantes, colorantes, aromatizantes y potenciadores del sabor, conservantes, agentes estimulantes de la salivacion, agentes refrescantes, codisolventes (incluyendo aceites), emolientes, agentes de carga, agentes antiespumantes, tensioactivos y agentes enmascaradores del sabor. Algunos componentes de la formulacion pueden llevar a cabo mas de una funcion.

Ademas de los requisitos de dosificacion, la cantidad de API en la pelfcula puede depender de su solubilidad. En caso de que sea hidrosoluble, el API comprendera tipicamente de aproximadamente un 1 % en peso a aproximadamente un 80 % en peso de los componentes no solventes (solutos) en la pelfcula o de aproximadamente un 20 % en peso a aproximadamente un 50 % en peso de los solutos en la pelfcula. Un API menos soluble puede comprender una mayor proporcion de la composicion, tfpicamente hasta un 88 % en peso de los componentes no solventes en la pelfcula.

El polfmero formador de pelfcula puede seleccionarse entre polisacaridos naturales, protemas o hidrocoloides sinteticos y comprenden tfpicamente de aproximadamente un 0,01 % en peso a aproximadamente un 99 % en peso o de aproximadamente un 30 % en peso a aproximadamente un 80 % en peso de la pelfcula.

Las formas de dosificacion en pelfcula se preparan tfpicamente secando por evaporacion finas pelfculas acuosas que recubren un soporte de respaldo o papel desprendible, que puede llevarse a cabo en un horno o tunel de secado (por ejemplo, en un aparato de recubrimiento-secado combinado), en un equipo de liofilizacion o en un horno de vado.

Las formulaciones solidas utiles para administracion oral pueden incluir formulaciones de liberacion inmediata y formulaciones de liberacion modificada. Las formulaciones de liberacion modificada incluyen liberacion retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. Para una descripcion general de las formulaciones de liberacion modificada adecuadas, vease la Patente de los Estados Unidos n.° 6.106.864. Para detalles acerca de otras tecnologfas de liberacion utiles, tales como dispersiones de alta energfa y partfculas osmoticas y recubiertas, vease Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line (2001) 25(2): 1-14.

Los compuestos de formula 1 tambien pueden administrarse directamente al torrente sangumeo, musculo o un organo interno del sujeto. Las tecnicas adecuadas para administracion parenteral incluyen administracion intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial y subcutanea. Los dispositivos adecuados para administracion parenteral incluyen inyectores de aguja, incluyendo inyectores de microagujas, inyectores sin agujas y dispositivos de infusion.

Las formulaciones parenterales son tfpicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes, tales como sales, carbohidratos y agentes tamponadores (por ejemplo, pH de aproximadamente 3 a aproximadamente 9). Para algunas aplicaciones, sin embargo, los compuestos de formula 1 pueden formularse de manera mas adecuada en forma de una solucion esteril no acuosa o en forma seca para su uso conjunto con un vehfculo adecuado, tal como agua esteril despirogenada. La preparacion de formulaciones parenterales en condiciones esteriles (por ejemplo, por liofilizacion) puede llevarse a cabo facilmente usando tecnicas farmaceuticas convencionales.

La solubilidad de los compuestos que se usan en la preparacion de soluciones parenterales puede aumentarse mediante tecnicas de formulaciones adecuadas, tales como la incorporacion de agentes potenciadores de la solubilidad. Las formulaciones para administracion parenteral pueden formularse para que sean de liberacion inmediata o modificada. Las formulaciones de liberacion modificada incluyen liberacion retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. Por lo tanto, los compuestos de formula 1 pueden formularse en forma de una suspension, un solido, un semisolido o un lfquido tixotropico para su administracion en forma de un deposito implantado que proporciona la liberacion modificada del compuesto activo. Los ejemplos de dichas formulaciones incluyen endoprotesis recubiertas de farmaco y semisolidos y suspensiones que comprenden microesferas de acido poli(DL-lactico-coglicolico) (PGLA) cargadas de farmaco.

Los compuestos de formula 1 tambien pueden administrarse por via topica, intradermica o transdermica a la piel o mucosa. Las formulaciones tfpicas para este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos para espolvorear, vendajes, espumas, pelfculas, parches cutaneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. Tambien pueden usarse liposomas. Los vehuculos tfpicos pueden incluir alcohol, agua, aceite mineral, vaselina lfquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Las formulaciones topicas tambien pueden incluir potenciadores de la penetracion. Vease, por ejemplo, Finnin y Morgan, J. Pharm. Sci. 88(10):955-958 (1999).

Otros medios de administracion topica incluyen suministro por electroporacion, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyeccion por microaguja o sin aguja (por ejemplo, Powderject™ y Bioject™). Las formulaciones para administracion topica pueden formularse para que sean de liberacion inmediata o modificada, como se ha descrito anteriormente.

Los compuestos de formula 1 tambien pueden administrarse por v^a intranasal o por inhalacion, tipicamente en forma de un polvo seco, un pulverizador de aerosol o gotas nasales. Puede usarse un inhalador para administrar el polvo seco, que comprende solo el API, una mezcla de polvo del API y un diluyente, tal como lactosa o una partfcula de componente mixto que incluye el API y un fosfolfpido, tal como fosfatidilcolina. Para uso intranasal, el polvo puede incluir un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina. Puede usarse un contenedor, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador a presion para generar la pulverizacion de aerosol a partir de una solucion o suspension que comprende el API, uno o mas agentes para dispersar, solubilizar o extender la liberacion del API (por ejemplo, EtOH con o sin agua), uno o mas disolventes (por ejemplo, 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano) que sirven como propelentes y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitan, acido oleico o acido oligolactico. Puede usarse un atomizador que usa electrohidrodinamica para producir una fina niebla.

Antes de su uso en una formulacion en polvo seco o suspension, el producto farmacologico se tritura normalmente hasta un tamano de partfcula adecuado para su suministro por inhalacion (tfpicamente un 90% de las partfculas, basandose en el volumen, que tienen una dimension mayor menor de 5 micrometros). Esto puede lograrse mediante cualquier metodo de reduccion de tamano adecuado, tal como triturado por chorro en espiral, triturado por lecho fluid, procesamiento de fluidos supercnticos, homogeneizacion a alta presion o secado por pulverizacion.

Las capsulas, blfsteres y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetil celulosa) para su uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para que contengan una mezcla de polvo del compuesto activo, una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidon y un modificador del rendimiento, tal como L-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o monohidratada. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.

Una formulacion en solucion adecuada para su uso en un atomizador usando electrohidrodinamica para producir una fina niebla puede contener de aproximadamente 1 |jg a aproximadamente 20 mg del API por accionamiento y el volumen de accionamiento puede variar de aproximadamente 1 j l a aproximadamente 100 jl. Una formulacion tfpica puede comprender uno o mas compuestos de formula 1, propilenglicol, agua esteril, EtOH y NaCl. Los disolventes alternativos, que pueden usarse en lugar de propilenglicol, incluyen glicerol y polietilenglicol.

Las formulaciones para administracion inhalada, administracion intranasal o ambas, pueden formularse para que sean de liberacion inmediata o modificada usando, por ejemplo, PGLA. Pueden anadirse aromas adecuados, tales como mentol y levomentol o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sodica a las formulaciones previstas para administracion inhalada/intranasal.

En el caso de inhaladores de polvo seco y aerosoles, la unidad de dosificacion se determina mediante una valvula que suministra una cantidad medida. Las unidades estan dispuestas tfpicamente para administrar una dosis medida o "chorro" que contiene de aproximadamente 10 jg a aproximadamente 1000 jg del API. La dosis diaria general variara tfpicamente de aproximadamente 100 jg a aproximadamente 10 mg, que pueden administrarse en una sola dosis o, mas normalmente, en forma de dosis divididas a lo largo del dfa.

Los compuestos activos pueden administrarse por via rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de un supositorio, pesario o enema. T radicionalmente, se emplea manteca de cacao como base para supositorios, pero pueden emplearse varias alternativas, segun sea adecuado. Las formulaciones para administracion rectal o vaginal pueden formularse para que sean de liberacion inmediata o modificada, como se ha descrito anteriormente.

Los compuestos de formula 1 tambien pueden administrarse directamente al ojo o el ofdo, tfpicamente en forma de gotas de una suspension micronizada o una solucion en suero salino isotonico, con pH ajustado y esteril. Otras formulaciones adecuadas para administracion ocular y aural incluyen pomadas, geles, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbibles, colageno), implantes no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistemas en partfculas o vesfculas, tales como niosomas o liposomas. La formulacion puede incluir uno o mas polfmeros y un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Los polfmeros tfpicos incluyen acido poliacnlico reticulado, alcohol polivimlico, acido hialuronico, polfmeros celulosicos (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa) y polfmeros heteropolisacaridos (por ejemplo, goma de gelatina). Dichas formulaciones tambien pueden suministrarse por iontoforesis. Las formulaciones para administracion ocular o aural pueden formularse para que sean de liberacion inmediata o modificada, como se ha descrito anteriormente.

Para mejorar su solubilidad, velocidad de disolucion, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad o estabilidad, los compuestos de formula 1 pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles, incluyendo ciclodextrina y sus derivados y polfmeros que contienen polietilenglicol. Por ejemplo, generalmente son utiles complejos de API-ciclodextrina para la mayona de formas de dosificacion y rutas de administracion. Pueden emplearse complejos tanto de inclusion como de no inclusion. Como alternativa para dirigir la formacion de complejo con el API, la ciclodextrina puede usarse como un aditivo auxiliar, es decir, como un transportador, diluyente o solubilizante. Para estos fines se usan normalmente alfa, beta y gamma-ciclodextrinas. Veanse, por ejemplo, los documentos WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.

Como se ha indicado anteriormente, pueden combinarse entre s^ uno o mas compuestos de formula 1, incluyendo compuestos nombrados espedficamente en los ejemplos y sus complejos, sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente activos o con uno o mas compuestos farmaceuticamente activos diferentes para su uso en el tratamiento de diversas enfermedades, trastornos o afecciones. En tales casos, pueden combinarse los compuestos activos en una sola forma de dosificacion como se ha descrito anteriormente o puede proporcionarse en forma de un kit que es adecuado para la coadministracion de las composiciones. El kit comprende (1) dos o mas composiciones farmaceuticas diferentes, conteniendo al menos una de ellas un compuesto de formula 1; y (2) un dispositivo para contener de manera separada las dos composiciones farmaceuticas, tal como una botella dividida o un paquete de pelmula dividido. Un ejemplo de dicho kit es el conocido paquete blister usado para el envasado de comprimidos o capsulas. El kit es adecuado para administrar diferentes tipos de formas de dosificacion (por ejemplo, orales y parenterales) o para administrar diferentes composiciones farmaceuticas a intervalos de dosificacion separados o para titular las diferentes composiciones farmaceuticas entre sf. Para facilitar el cumplimiento por parte del paciente, el kit comprende tfpicamente instrucciones de administracion y puede proporcionarse con un recordatorio.

Para la administracion a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos reivindicados y divulgados se encuentra tfpicamente en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 3000 mg, dependiendo de la ruta de administracion. Por ejemplo, la administracion oral puede requerir una dosis diaria total de desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3000 mg, mientras que una dosis intravenosa puede necesitar unicamente una dosis diaria total de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 300 mg. La dosis diaria total puede administrarse en una sola dosis o en dosis divididas y, segun el criterio del medico, puede encontrarse fuera de los intervalos tfpicos proporcionados anteriormente. Aunque estas dosificaciones estan pensadas para un sujeto humano medio que tiene una masa de aproximadamente 60 kg a aproximadamente 70 kg, el medico sera capaz de determinar la dosis adecuada para un paciente (por ejemplo, un nino) cuya masa se encuentre fuera de este intervalo de peso.

Como se ha indicado anteriormente, pueden usarse los compuestos de formula 1 para tratar enfermedades, trastornos o afecciones para los que esta indicada la inhibicion de BTK. Dichas enfermedades, trastornos o afecciones se relacionan generalmente con un estado no saludable o anormal en un sujeto para el que la inhibicion de BTK proporcione un beneficio terapeutico. Mas en particular, dichas enfermedades, trastornos o afecciones pueden implicar al sistema inmunitario y a la inflamacion, incluyendo reacciones de hipersensibilidad de tipo I (alergicas) (rinitis alergica, asma alergica y dermatitis atopica); enfermedades autoinmunitarias (artritis reumatoide, esclerosis multiple, lupus sistemico eritematoso, psoriasis, nefritis por lupus, purpura trombocitopenica inmunitaria, smdrome de Sjogren, espondilitis anquilosante y enfermedad de Behcet); enfermedad inflamatoria del intestino; inflamacion de los pulmones (enfermedad pulmonar obstructiva cronica), aterosclerosis, trombosis e infarto de miocardio. Los compuestos de formula 1 tambien pueden usarse para tratar enfermedades, trastornos o afecciones relacionados con el crecimiento celular anormal, incluyendo neoplasias hematologicas, tales como leucemia mieloide aguda, leucemia linfodtica cronica de linfocitos B, linfoma de linfocitos B (por ejemplo, linfoma de celulas del manto), linfoma de celulas T (por ejemplo, linfoma de celulas T perifericas) y mieloma multiple, asf como canceres epiteliales (es decir, carcinomas), tales como cancer de pulmon (cancer microdtico de pulmon y cancer no microdtico de pulmon), cancer pancreatico y cancer de colon.

Ademas de las neoplasias hematologicas y los canceres epiteliales indicados anteriormente, los compuestos de formula 1 tambien pueden usarse para tatar otros tipos de cancer, incluyendo leucemia (leucemia mielogena cronica y leucemia linfoctica cronica); cancer de mama, cancer genitourinario, cancer de piel, cancer oseo, cancer de prostata y cancer de hugado; cancer de cerebro; cancer de laringe, de vesmula biliar, de recto, de paratiroides, de tiroides, suprarrenal, de tejido neural, de vejiga, de cabeza, de cuello, de estomago, de bronquios y de rinon; carcinoma de celulas basales, carcinoma de celulas escamosas, carcinoma de piel metastasico, osteosarcoma, sarcoma de Ewing, sarcoma de celulas verticulares y sarcoma de Kaposi; mieloma, tumor de celulas gigantes, tumor de celulas de islote, tumores linfodticos y granulodticos agudos y cronicos, tumor de celulas pilosas, adenoma, carcinoma medular, feocromocitoma, neuromas mucosales, ganglioneuromas intestinales, tumor del nervio corneal hiperplasico, tumor de habito marfanoide, tumor de Wilms, seminoma, tumor ovarico, tumor leiomyomater, displasia cervical, neuroblastoma, retinoblastoma, smdrome mielodisplasico, rabdomiosarcoma, astrocitoma, linfoma no Hodgkin, hipercalcemia maligna, policitemia vera, adenocarcinoma, glioblastoma multiforme, glioma, linfomas y melanomas malignos, entre otros.

Ademas del cancer, los compuestos de formula 1 tambien pueden usarse para tratar otras enfermedades, trastornos o afecciones relacionados con el crecimiento celular anormal, incluyendo enfermedades proliferativas no malignas, tales como hipertrofia benigna de prostata, restinosis, hiperplasia, trastorno proliferativo sinovial, linfadenopatfa plasmadtica idiopatica, retinopatfa u otros trastornos neovasculares del ojo, entre otros.

Los compuestos de formula 1 tambien pueden usarse para tratar enfermedades, trastornos o afecciones autoinmunitarias ademas de aquellas enumeradas anteriormente. Dichas enfermedades, los trastornos o afecciones incluyen enfermedad de Crohn, dermatomiositis, diabetes mellitus de tipo 1, smdrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, smdrome de Guillain-Barre, enfermedad de Hashimoto, dano mixto del tejido conectivo, miastenia grave, narcolepsia, penfigo vulgar, anemia perniciosa, polimiositis, cirrosis biliar primaria, arteritis temporal, colitis ulcerosa, vasculitis y granulomatosis de Wegener, entre otros.

Los compuestos de formula 1 pueden usarse para tratar enfermedades, trastornos o afecciones inflamatorias, incluyendo asma, inflamacion cronica, prostatitis cronica, glomerulonefritis, hipersensibilidades, enfermedad inflamatoria del intestino (colitis ulcerosa ademas de enfermedad de Crohn), enfermedad inflamatoria pelvica, lesion por reperfusion, rechazo de trasplantes, vasculitis y smdrome de respuesta inflamatoria sistemica.

Los compuestos de formula 1 tambien pueden usarse para tratar enfermedades o afecciones espedficas que se encuentren entre uno o mas de los trastornos generales descritos anteriormente, incluyendo artritis. Ademas de artritis reumatoide, smdrome de Sjogren, lupus sistemico eritematoso, LES en ninos y adolescentes, los compuestos de formula 1 tambien pueden usarse para tartar otras enfermedades artnticas, incluyendo espondilitis anquilosante, necrosis avascular, enfermedad de Behcet, bursitis, enfermedad de deposicion de cristales de dihidrato de pirofosfato de calcio (seudo gota), smdrome del tunel carpiano, smdrome de Ehler-Danlos, fibromialgia, enfermedad de Fifth, arteritis de celulas gigantes, gota, dermatomiositis juvenil, artritis reumatoide juvenil, espondiloartropatfa juvenil, enfermedad de Lyme, smdrome de Marfan, miositis, osteoartritis, osteogenesis imperfecta, osteoporosis, enfermedad de Paget, artritis psoriasica, fenomeno de Raynaud, artritis reactiva, smdrome de distrofia simpatica refleja, esclerodermia, estenosis espinal, enfermedad de Still y tendinitis, entre otros.

Los compuestos reivindicados y divulgados pueden combinarse con uno o mas principios activos farmacologicos o terapias diferentes para su uso en el tratamiento de una o mas enfermedades, trastornos o afecciones para los que esta indicada BTK, incluyendo aquellos que implican al sistema inmunitario, inflamacion y crecimiento celular anormal. Por ejemplo, a compuestos de Formula 1, que incluyen compuestos nombrados espedficamente en los ejemplos y sus complejos, sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables, pueden administrarse simultaneamente, secuencialmente o por separado en combinacion con uno o mas compuestos o terapias para su uso en el tratamiento de la artritis, incluyendo artritis reumatoide y artrosis o para tratar el cancer, incluyendo neoplasias hematologicas, tales como leucemia mieloide aguda, leucemia linfodtica cronica de linfocitos B, linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos T, mieloma multiple y carcinomas, tales como cancer de pulmon, cancer pancreatico y cancer de colon. Dichas combinaciones pueden ofrecer ventajas terapeuticas significativas, incluyendo menores efectos secundarios, capacidad mejorada para tratar a poblaciones de pacientes desatendidos o actividad sinergica.

Por ejemplo, cuando se usan para tratar la artritis, los compuestos de formula 1 pueden combinarse con uno o mas farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), analgesicos, corticoesteroides, modificadores de la respuesta biologica y terapia de inmunoadsorcion de protema A. Como alternativa o adicionalmente, cuando se usa para tratar la artritis reumatoide, los compuestos de formula 1 pueden combinarse con uno o mas farmacos antirreumaticos modificadores de la enfermedad (DMARD) y cuando se usa para tratar la artrosis, los compuestos de formula 1 pueden combinarse con uno o mas agentes para la osteoporosis.

Los AINE representativos incluyen apazona, aspirina, celecoxib, diclofenaco (con y sin misoprostol), diflunisal, etodolac, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, meclofenamato sodico, acido mefenamico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, colina y salicilatos de magnesio, salsalato y sulindaco. Los analgesicos representativos incluyen acetaminofen y sulfato de morfina, asf como codema, hidrocodona, oxicodona, propoxifeno y tramadol, todos con o sin acetamidofeno. Los corticoesteroides representativos incluyen betametasona, acetato de cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona y prednisona. Los modificadores de la respuesta biologica incluyen inhibidores de TNF-a, tales como adalimumab, etanercept e infliximab; inhibidores selectivos de linfocitos B, tales como rituximab; inhibidores de IL-1, tales como anakinra y moduladores selectivos de la coestimulacion, tales como abatacept.

Los DMARD representativos incluyen auranofina (oro oral), azatioprina, clorambucilo, ciclofosamida, ciclosporina, tiomalato de sodio y oro (oro inyectable), hidroxicloroquina, leflunomida, metotrexato, minocilcina, micofenolato mofetilo, penicilamina, sulfasalazina e inhibidor de JAK3 (por ejemplo, tofacitinib). Los agentes para la osteoporosis representativos incluyen bifosfonatos, tales como alendronato, ibandronato, risedronato y acido zoledronico; moduladores selectivos de receptores de estrogenos, tales como droloxifeno, lasofoxifeno y raloxifeno; hormonas, tales como calcitonina, estrogenos y hormona paratiroidea; y agentes inmunosupresores, tales como azatioprina, ciclosporina y rapamicina.

Las combinaciones particularmente utiles para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide incluyen un compuesto de formula 1 y metotrexato; un compuesto de formula 1 y uno o mas modificadores de la respuesta biologica, tales como lefluonomida, etanercept, adalimumab e infliximab; o un compuesto de formula 1, metotrexato y uno o mas modificadores de la respuesta biologica, tales como lefluonomida, etanercept, adalimumab e infliximab.

Los compuestos de formula 1 pueden combinarse con uno o mas agentes cardiovasculares, tales como bloqueadores de los canales de calcio, estatinas, fibratos, betabloqueantes, inhibidores de ACE e inhibidores de la agregacion plaquetaria, para su uso en el tratamiento de la trombosis y la restenosis.

Los compuestos de formula 1 tambien pueden combinarse con uno o mas compuestos o terapias para su uso en el tratamiento del cancer. Estos incluyen agentes quimioterapeuticos (es decir, agentes citotoxicos o antineoplasicos) tales como agentes alquilantes, antibioticos, agentes antimetabolicos, agentes de origen vegetal e inhibidores de topoisomerasa, asf como farmacos dirigidos molecularmente que bloquean el crecimiento y la diseminacion del cancer interfiriendo con moleculas espedficas implicadas en el crecimiento y la progresion tumoral. Los farmacos dirigidos molecularmente incluyen moleculas pequenas y agentes biologicos.

Los agentes alquilantes representativos incluyen biscloroetilaminas (mostazas de nitrogeno, por ejemplo, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, mecloretamina, melfalano y mostaza de uracilo); aziridinas (por ejemplo, tiotepa); sulfonatos de alquil alcona (por ejemplo, busulfan); nitrosoureas (por ejemplo, carmustina, lomustina y estreptozocina); agentes alquilantes no clasicos (por ejemplo, altretamina, dacarbazina y procarbazina); y compuestos de platino (por ejemplo, carboplatino, cisplatino, nedaplatino, oxaliplatino, satraplatino y tetranitrato de triplatino).

Los agentes antibioticos representativos incluyen antraciclinas (por ejemplo, aclarrubicina, amrubicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, pirarubicina, valrubicina y zorrubicina); antracenodionas (por ejemplo, mitoxantrona y pixantrona); y estreptomicinas (por ejemplo, actinomicina, bleomicina, dactinomicina, mitomicina C y plicamicina).

Los agentes antimetabolicos representativos incluyen inhibidores de dihidrofolato reductasa (por ejemplo, aminopterina, metotrexato y pemetrexed); inhibidores de timidilato sintasa (por ejemplo, raltitrexed y pemetrexed); acido folmico (por ejemplo, leucovorina); inhibidores de adenosina desaminasa (por ejemplo, pentostatina); halogenados/inhibidores de ribonucleotido reductasa (por ejemplo, cladribina, clofarabina y fludarabina); tiopurinas (por ejemplo, tioguanina y mercaptopurina); inhibidores de timidilato sintasa (por ejemplo, fluorouracilo, capecitabina, tegafur, carmofur y floxuridina); inhibidores de ADN polimerasa (por ejemplo, citarabina); inhibidores de ribonucleotido reductasa (por ejemplo, gemcitabina); agentes hipometilantes (por ejemplo, azacitidina y decitabina); e inhibidores de ribonucleotido reductasa (por ejemplo, hidroxiurea); y un empobrecedor de asparagina (por ejemplo, asparaginasa).

Los agentes de origen vegetal representativos incluyen alcaloides de la vinca (por ejemplo, vincristina, vinblastina, vindesina, vinzolidina y vinorelbina), podofilotoxinas (por ejemplo, etoposido y teniposido) y taxanos (por ejemplo, docetaxel, larotaxel, ortataxel, paclitaxel y tesetaxel).

Los inhibidores de topoisomerasa de tipo I representativos incluyen camptotecinas, tales como belotecan, irinotecan, rubitecan y topotecan. Los inhibidores de topoisomerasa de tipo II representativos incluyen amsacrina, etoposido, fosfato de etoposido y teniposido, que son derivados de las epipodofilotoxinas.

Las terapias dirigidas molecularmente incluyen agentes biologicos, tales como citocinas y otros agentes inmunorreguladores. Las citocinas utiles incluyen interleucina 2 (IL-2, aldesleucina), interleucina 4 (IL-4), interleucina 12 (IL-12) e interferon, que incluye mas de 23 subtipos relacionados. Otras citocinas incluyen factor estimulante de colonias de granulocitos (CSF) (por ejemplo, filgrastim) y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrofagos (GM-CSF o CSF2) (por ejemplo, sargramostim, namimulab). Otros agentes inmunomoduladores incluyen bacilo Calmette-Guerin, levamisol y octreotido; anticuerpos monoclonales contra antfgenos tumorales, tales como trastuzumab y rituximab; y vacunas contra el cancer, que inducen una respuesta inmunitaria frente a tumores.

Ademas, los farmacos dirigidos molecularmente que interfieren con moleculas espedficas implicadas en el crecimiento y la progresion tumoral incluyen inhibidores del factor de crecimiento epidermico (EGF), factor de crecimiento transformante alfa (TGFa), TGFp, herregulina, factor de crecimiento insulmico (IGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento de queratinocitos (KGF), factor estimulador de colonias (CSF), eritropoyetina (EPO), interleucina-2 (IL-2), factor de crecimiento nervioso (NGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), angiopoyetina, receptor de factor de crecimiento epidermico (EGFR), receptor de factor de crecimiento epidermico humano 2 (HER2), HER4, receptor de factor de crecimiento insulmico de tipo 1 (IGF1R), IGF2R, receptor de factor de crecimiento de fibroblastos 1 (FGF1R), FGF2R, FGF3R, FGF4R, receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), tirosina cinasa con dominios de tipo inmunoglobulina y de tipo factor de crecimiento epidermico 2 (Tie-2), receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), Abl, Bcr-Abl, Raf, tirosina cinasa 3 similar a FMS (FLT3), c-Kit, Src, protema cinasa C (PKC), cinasa de receptor de tropomiosina (Trk), Ret, diana de mairnfero de rapamicina (mTOR), Aurora cinasa, cinasa tipo polo (PLK), protema cinasa activada por mitogeno (MAPK), factor de transicion mesenquimal-epitelial (c-MET), cinasa dependiente de ciclina (CDK), Akt, cinasas reguladas por senal extracelular (ERK), poli(ADp) ribosa polimerasa (PARp) y similares.

Los farmacos dirigidos molecularmente espedficos incluyen moduladores selectivos de receptores de estrogenos, tales como tamoxifeno, toremifeno, fulvestrant y raloxifeno; antiandrogenos, tales como bicalutamida, nilutamida, megestrol y flutamida; e inhibidores de aromatasa, tales como exemestano, anastrozol y letrozol. Otros farmacos dirigidos molecularmente incluyen agentes que inhiben la transduccion de senales, tales como imatinib, dasatinib, nilotinib, trastuzumab, gefitinib, erlotinib, cetuximab, lapatinib, panitumumab y temsirolimus; agentes que inducen la apoptosis, tales como bortezomib; agentes que bloquean la angiogenesis, tales como bevacizumab, sorafenib y sunitinib; agentes que ayudan al sistema inmunitario a destruir celulas cancerosas, tales como rituximab y alemtuzumab; y anticuerpos monoclonales que administran moleculas toxicas a celulas cancerosas, tales como gemtuzumab ozogamicina, tositumomab, 131I-tositumoab e ibritumomab tiuxetano.

ACTIVIDAD BIOLOGICA

Puede determinarse la actividad de los compuestos como inhibidores de BTK mediante una diversidad de metodos, incluyendo metodos in vitro e in vivo. El siguiente ensayo in vitro mide la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la fosforilacion mediada por BTK de un sustrato marcado con FAM, 5 -FAM-EEPLYWSFPAKKK-NH2.

La BTK purificada puede obtenerse del modo siguiente (se usa el clon SBVC-1603_9P). Se clona una secuencia de ADNc que codifique los restos 382 a 659 de BTK human en el vector pSXB4. Esta construccion genera una fusion traduccional en fase con la protema glutation-S-transferasa (GST) para su uso en purificacion por afinidad. La protema de fusion derivada de esta construccion contiene una secuencia de reconocimiento de proteasa para liberar a BTK de la etiqueta de afinidad GST. Se usan reservas baculovmcas de alto trtulo, generadas usando el sistema Bac-to-Bac® (Invitrogen), para expresar la protema recombinante en celulas Sf9 de Spodoptera frugiperda en bolsas oscilantes de 10 l. Las protemas recombinantes se afslan de los extractos celulares haciendolas pasar sobre Glutation Sefarosa 4B (GE Healthcare) y el resto de BTK se libera de la etiqueta de afinidad GST por tratamiento con la proteasa PreScission. La protema recombinante BTK se purifica ademas mediante cromatografia de exclusion por tamanos (HiLoad 16/60 Superdex 200, GE Healthcare) en un tampon que contiene Hepes 20 mM (pH 7,4), NaCl 50 mM, MgCl210 mM, TCEP 0,25 mM y EDTA 0,1 mM. La pureza de las fracciones se evalua mediante SDS PAGE y las fracciones de pico de protema se agrupan y concentran usando dispositivos de filtrado por centrifugacion Amicon Ultra-15 (Millipore).

Se determinan las propiedades inhibidoras de los compuestos en relacion a BTK usando un formato de placa de 384 pocillos de color negro en un tampon que contiene Hepes 50 mM, NaCl 10 mM, MgCl210 mM, EDTA 0,2 mM, Brij35® al 0,01%, DTT 1 mM y 0,1 mg/ml de BSA a pH 7,3. El compuesto de ensayo se prepara en DMSO usando diluciones seriadas de factor 2 para 11 puntos de datos, que se anaden al tampon de tal forma que cada dilucion contiene DMSO al 3%. Para iniciar el ensayo, se combinan en cada pocillo 5 m! de 5 FAM-EEPLYWSFPAKKK-NH23 mM (en tampon), 5 Ml de compuesto de ensayo diluido (DMSO al 3% en tampon) y 5 m! de BTK 9 nM y ATP 150 mM en tampon. Las mezclas de reaccion se incuban a temperatura ambiente durante 60 minutos y despues se inactivan anadiendo 25 m! de EDTA 50 mM. Para cuantificar el sustrato marcado fluorescentemente y el producto despues de la reaccion, la placa de ensayo se carga en un dispositivo Caliper LC-3000, que mide el porcentaje de conversion mediante separacion basada en microfluidos. Los valores de CI50 correspondientes se calculan mediante ajuste de curva no lineal de las concentraciones de compuesto y el porcentaje de inhibicion a la ecuacion de CI50 convencional y se muestran como pCI50, es decir, -log(CI50), donde CI50 es la concentracion molar al 50% de inhibicion.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos pretenden ser ilustrativos y no limitantes, y representan realizaciones espedficas de la presente invencion.

Se obtuvieron los espectros de resonancia magnetica nuclear (RMN) de 1H para muchos los compuestos de los siguientes ejemplos. Los desplazamientos qdmicos caractensticos (5) se dan en partes por millon campo abajo en tetrametilsilano usando las abreviaturas convencionales para la designacion de picos principales, incluyendo s (singlete), d (doblete), t (triplete), c (cuadruplete), m (multiplete) y a (ancho). Para los disolventes habituales se usan las siguientes abreviaturas: CDCI3 (deuterocloroformo), DMSO-d6 (deuterodimetilsulfoxido), CD3OD (deuterometanol), CD3CN (deuteroacetonitrilo) y THF-d8 (deuterotetrahidrofurano). Los espectros de masas (M+H) se registraron usando ionizacion por electronebulizacion (ESI-MS) o ionizacion qufmica a presion atmosferica (APCI-MS).

Cuando se indica, los productos de ciertas preparaciones y ejemplos se purifican por HPLC dirigida a masa (Bomba: Waters™ 2525; MS: ZQ™; Software: MassLynx™), cromatografia ultrarrapida o cromatografia preparativa de capa fina (TLC). La cromatografia de fase inversa se realiza tfpicamente sobre una columna (por ejemplo, Gemini™ 5 Mm C18 110A, Axia™, 30 x 75 mm, 5 Mm) en condiciones acidas ("modo acido") eluyendo con fases moviles de ACN y agua que contienen acido trifluoroacetico (TFA) al 0,035 % y al 0,05 %, respectivamente, o en condiciones basicas ("modo basico") eluyendo con fases moviles de agua y 20/80 (v/v) de agua/acetonitrilo, ambas conteniendo NH4HCO3 10 mM. La TLC preparativa se realiza tfpicamente sobre placas de gel de sflice 60 F254. Despues del aislamiento por cromatografia, el disolvente se retira y el producto se obtiene por secado en un evaporador centnfugo (por ejemplo, GeneVac™), evaporador rotatorio, matraz evacuado, etc. Las reacciones en una atmosfera inerte (por ejemplo, nitrogeno) o reactiva (por ejemplo, H2) se realizan tfpicamente a una presion de aproximadamente 1 atmosfera (14,7 psi).

PREPARACION xl: (R)-3-(1-(pirroIidin-3-iIoxi)isoquinoIin-3-iI)-1H-1,2,4-triazoI-5 (4H)-ona

ETAPA A: 3-((3-cianoisoquinolin-1-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-ferc-butilo

Una mezcla de 3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (R)-ferc-butilo (496 mg, 2,65 mmol) en NMP (4 ml) a 0 °C se trato con NaH (106 mg, 2,65 mmol) y se agito durante 1 hora. Despues, se anadio 1 -cloroisoquinolin-3-carbonitrilo (500 mg, 2,65 mmol) y la mezcla de reaction se agito a TA durante 15 minutos y despues se calento a 140 °C durante 15 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reaccion en bruto, que contema el compuesto del trtulo, se uso directamente en la siguiente etapa.

ETAPA B: 3-((3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin-1-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-ferc-butilo

A 3-((3-cianoisoquinolin-1-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-ferc-butilo en bruto se le anadio hidrazinacarboxilato de etilo (1,104 g, 10,60 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 175 °C durante una noche y despues se enfrio y se diluyo con EtOAc. La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro para dar el compuesto del trtulo, que se uso directamente en la siguiente etapa.

ETAPA C: (R)-3-(1-(pirrolidin-3-iloxi)isoquinolin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

A 3-((3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin-1-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-ferc-butilo en bruto se le anadio una cantidad minima de NMP y TFA (2 ml). La solution se agito a TA durante 10 minutos y se concentro. El producto en bruto se purifico por HPLC preparativa eluyendo con un gradiente de ACN al 15-22 % en agua (modo acido) para dar el compuesto del trtulo (229 mg, 29 % en 3 etapas).

PREPARACION x2: 3-((3-cianoisoquinolin-1-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo

Una mezcla de 3-aminopirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (434 mg, 2,333 mmol) en NMP (2,5 ml) a 0 °C se trato con NaH (93 mg, 2,333 mmol) y se agito durante 1 hora. Despues, se anadio 1-cloroisoquinolin-3-carbonitrilo (400 mg, 2,121 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 15 minutos y despues se calento a 140 °C durante 15 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reaccion en bruto, que contema el compuesto del trtulo, se uso sin purification adicional. ESI-MS m/z [M+H]+ 339,4.

PREPARACION x3: (S)-3-(1-(pirrolidin-3-ilamino)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5 (4H)-ona

ETAPA A: 3-((3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin-1-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo

A una mezcla de reaction en bruto que contema 3-((3-cianoisoquinolin-1-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (717 mg) se le anadieron NMP (2 ml) e hidrazinacarboxilato de etilo (883 mg, 8,484 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 175 °C durante una noche y despues se enfrio, se diluyo con EtOAc y se lavo con NH4Cl acuoso. La capa organica se separo y se concentro para dar el compuesto del trtulo, que se uso directamente en la siguiente etapa.

ETAPA B: (S)-3-(1-(pirrolidin-3-ilamino)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

A 3-((3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin-1-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo en bruto se le anadieron DCM (3 ml) y TFA (1 ml). La mezcla se agito durante 1 hora y se concentro. El producto en bruto se purifico por HPLC preparativa eluyendo con un gradiente de ACN al 5-30 % en agua (modo acido) para dar el compuesto del trtulo (8 mg).

PREPARACION x4: 1-(bromometil)isoquinolin-3-carbonitrilo

ETAPA A: Isoquinolin-1-carboxilato de metilo

A una solution de acido isoquinolin-1-carboxflico (10 g, 57,74 mmol) en MeOH (150 ml) se le anadio acido sulfurico concentrado (15 ml) a 0 °C. La mezcla se calento a 65 °C y se agito a 65 °C durante 24 horas. Despues de enfriar a TA, la mezcla de reaccion se repartio entre DCM y NaHCO3 acuoso saturado. La capa organica se separo y se seco sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporo a presion reducida para dar el compuesto del trtulo en forma de un aceite de color amarillo (11,2 g, 100 %). ESI-MS m/z [M+H]+ 188.

ETAPA B: 2-oxido de 1-(metoxicarbonil)isoquinolina

A una suspension de isoquinolin-1-carboxilato de metilo (11,2 g, 59,8 mmol) en DCM (150 ml) se le anadio acido 3-cloroperoxibenzoico (15,5 g, 89,7 mmol) a 0 °C. La mezcla se calento a TA y se agito a TA durante 24 horas. La reaccion se interrumpio con NaHCO3 acuoso saturado y la mezcla se extrajo con DCM. La capa organica se separo y se seco sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporo a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatografia sobre gel de sflice eluyendo con eter de petroleo y EtOAc (1:1) para dar el compuesto del trtulo en forma de un solido de color blanco (9,5 g, 78 %). ESI-MS m/z [M+H]+ 204.

ETAPA C: 3-Cloroisoquinolin-1-carboxilato de metilo

Una mezcla de 2-oxido de 1-(metoxicarbonil)isoquinolina (9,5 g, 46,75 mmol) y POCI3 (50 ml) se calento a 100 °C durante 4 horas. Despues, la mezcla de reaccion se enfrio y se concentro y el producto en bruto se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice eluyendo con eter de petroleo y EtOAc (15:1) para dar el compuesto del tttulo en forma de un solido de color blanco (5,1 g, 49%). ESI-MS m/z [M+H]+ 222.

ETAPA D: (3-cloroisoquinolin-1-il)metanol

A una solucion de 3-cloroisoquinolin-1-carboxilato de metilo (5,1 g, 23,0 mmol) en MeOH (50 ml) se le anadio NaBH4 (2,17 g, 57,5 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 2 horas. La reaccion se interrumpio con NH4Cl acuoso saturado y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo y se seco sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporo a presion reducida para dar el compuesto del tttulo en forma de un solido de color amarillo (3,94 g, 88%). ESI-MS m/z [M+H]+ 194.

ETAPA E: 1-(hidroximetil)isoquinolin-3-carbonitrilo

Una suspension de (3-cloroisoquinolin-1-il)metanol (1,0 g, 5,17 mmol), cianuro de cinc (672 mg, 5,68 mmol), Pd2(dba)3 (190 mg, 0,21 mmol), XPhos (241 mg, 0,52 mmol) en DMF (15 ml) se calento a 150 °C durante 1 hora en una atmosfera de nitrogeno en un reactor de microondas. Despues, la mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo y se seco sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporo a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice eluyendo con eter de petroleo y EtOAc (4:1) para dar el compuesto del fftulo en forma de un solido de color amarillo (330 mg, 34%). ESI-MS m/z [M+H]+ 185,1.

ETAPA F: 1-(bromometil)isoquinolin-3-carbonitrilo

Una suspension de 1-(hidroximetil)isoquinolin-3-carbonitrilo (0,150 g, 0,814 mmol) en THF (0,8 ml) se trato con PBr3 (0,814 ml, 0,814 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 2 horas, despues se vertio sobre hielo y se neutralizo con NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla se calento a TA y se extrajo con EtOAc (20 ml). La fase organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro al vacfo para dar el compuesto del fftulo en forma de un solido de color amarillo. El producto en bruto se seco a alto vacfo y se uso sin purificacion adicional (0,15 g, 75%). ESI-MS m/z [M+H]+ 247,5.

PREPARACION x5: 1-cloro-8-fluoroisoquinolin-3-carbonitrilo

ETAPA A: 2-bromo-6-fluorobenzoato de metilo

A una solucion de acido 2-bromo-6-fluorobenzoico (50 g, 0,229 mol) y carbonato potasico (31,6 g, 0,229 mol) en N,N-dimetilformamida (250 ml) se le anadio gota a gota yoduro de metilo (51,83 g, 0,365 mol) durante un periodo de 30 minutos. La mezcla de reaccion se agito a TA durante 3,5 horas. La mezcla resultante se diluyo con agua (500 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con HCl acuoso 1 M (l00 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida para dar el compuesto del fitulo (53 g, 99,7%).

ETAPA B: 2-fluoro-6-vinilbenzoato de metilo

A una solucion de 2-bromo-6-fluorobenzoato de metilo (53 g, 0,228 mol) y trifluoro(vinil)borato potasico (33,63 g, 0,251 mol) en dioxano y H2O (3:1,600 ml) se le anadieron Pd(dppf)Cl2 (5 g, 6,84 mmol) y carbonato sodico (69 g, 0,684 mol) a TA. La mezcla de reaccion se calento a 100 °C durante 12 horas en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se concentro al vado, se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2CO3 anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna eluyendo con un gradiente de EtOAc (1-100 %) y EP para dar el compuesto del fitulo (31,4 g, 76,5%). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 5 ppm 7,45-7,36 (m, 2H), 7,03-7,02 (m, 1H), 6,88-6,81 (m, 1H), 5,77-5,73 (m, 1H), 5,41-5,39 (d, J=10,8 Hz, 1H), 3,95(s, 3H).

ETAPA C: 2-fluoro-6-formilbenzoato de metilo

En una solucion de 2-fluoro-6-vinilbenzoato de metilo (31 g, 0,172 mol) en diclorometano seco (300 ml) se burbujeo O3 a -78 °C durante un periodo de 30 minutos. Despues, se burbujeo gas nitrogeno en la solucion hasta que se volvio incolora. Se anadio gota a gota dimetilsulfano (84,13 g, 1,36 mol) a la solucion, que despues se calento a TA y se agito durante 2 horas. Despues, la mezcla se lavo con agua (30 ml) y se extrajo con DCM (3 x 300 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna eluyendo con un gradiente de EtOAc (10-100 %) y EP para dar el compuesto del fitulo (21 g, 67%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 10,01 (s, 1H), 7,65-7,63 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,56-7,53 (dd, J1=5,2 Hz, J2=8,0 Hz, 1H), 7,35-7,30 (t, J=8,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H).

ETAPA D: 2-fluoro-6-((5-oxo-2-feniloxazol-4(5H)-ilideno)metil) benzoato de (Z)-metilo

Esta etapa se realizo en cinco lotes separados. Para cada lote, una solucion de 2-fluoro-6-formilbenzoato de metilo (3 g, 16,5 mmol), acido 2-benzamidoacetico (3,6, 20 mmol) y acetato sodico (1,62 g, 19,7 mmol) en anhidrido acetico (30 ml) se calentaron a 100 °C en un reactor de microondas (100 W, 1034,21 kPa (150 psi)) en atmosfera de nitrogeno durante 2 horas. Las mezclas de reaccion se diluyeron con EtOAc (100 ml) y se lavaron con Na2CO3 acuoso saturado. Las capas organicas combinadas se concentraron al vado para dar el compuesto del fitulo en forma de un solido de color pardo, que se uso sin purificacion adicional (15 g). ESI-MS m/z [M+H]+ 326,2.

ETAPA E: 8-fluoro-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-3-carboxilato de metilo

Una solucion de 2-fluoro-6-((5-oxo-2-feniloxazol-4(5H)-ilideno)metil)benzoato de (Z)-metilo en bruto (15 g) e hidroxido potasico (2,58 g, 46 mmol) en anddrido acetico (150 ml) se calento a 100 °C durante 2 horas. El disolvente se retiro al vado y el residuo se diluyo con agua (30 ml). La mezcla resultante se neutralizo con HCl acuoso 1 M (100 ml) y se filtro. Los solidos se secaron al vado para dar acido 8-fluoro-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-3-carboxflico (4 g, eS i-MS m/z [M+H]+ 208,0) que se convirtio en el ester metflico como se describe, a continuacion. El filtrado se concentro a presion reducida para dar el producto en bruto que se purifico por cromatografia en columna eluyendo con un gradiente de EtOAc (30-100 %) y EP para dar un primer lote del compuesto del fitulo (2 g, 19,6%). ESI-Ms m/z [M+H]+ = 222,1.

A una solucion de acido 8-fluoro-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-3-carboxflico (4 g, 19,3 mmol) en MeOH (100 ml) se le anadio SOCl2 (20 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a TA durante 30 minutos y despues se calento a reflujo durante 5 horas. Despues, la mezcla de reaccion se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna eluyendo con eter de petroleo y acetato de etilo (gradiente de EP/EtOAc = 1:1-1:2) para dar un segundo lote del compuesto del fitulo (3 g, 80 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,19 (s, 1H), 7,79-7,71 (m, 2H), 7,42-7,38 (m, 2H), 3,89 (s, 3H).

ETAPA F: 8-fluoro-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-3-carboxamida

A un recipiente que contema NH3/MeOH (140 ml) se le anadio 8-fluoro-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-3-carboxilato de metilo (5 g, 15 mmol). El recipiente se cerro hermeticamente y la solucion se agito a TA durante 30 minutos y despues se calento a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reaccion se concentro al vado para dar el compuesto del fitulo, que se uso sin purificacion adicional (5 g, 85%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,26 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,82-7,81 (m, 1H), 7,61-7,59 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,41-7,35 (m, 1H).

ETAPA G: 1-cloro-8-fluoroisoquinolin-3-carbonitrilo

Una solucion de 8-fluoro-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-3-carboxamida (5 g, 5,5 mmol) en POCh (46,23 g) se calento a reflujo durante 4 horas y despues se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna eluyendo con eter de petroleo y acetato de etilo (gradiente de EP/EtOAc = 5:1-2:1) para dar el compuesto del fitulo (3,2 g, 35%). ESI-MS m/z [M+H]+ 207,1.

PREPARACION x6: 1,7-dicloroisoquinolin-3-carbonitrilo

ETAPA A: 5-cloro-2-vinilbenzoato de metilo

Una suspension agitada de 2-bromo-5-clorobenzoato de metilo (10 g, 40,08 mmol), trifluoro(vinil)borato potasico (8,05 g, 60,12 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1,64 g, 2,0 mmol) y carbonato sodico (8,5 g, 80,16 mmol) en dioxano (150 ml) y agua (15 ml) se calento a reflujo durante 8 horas en una atmosfera de nitrogeno. Despues de enfriar a TA, la mezcla se filtro, se concentro y el producto en bruto se purifico por cromatografia en columna eluyendo con eter de petroleo y acetato de etilo (gradiente de EP/EtOAc = 100:1-50:1) para dar el compuesto del fitulo (31,4 g, 76,4%). 1H RMN (400 MHz, CDCIs) 5 ppm 7,80 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,31-7,39 (m, 2H), 5,57 (d, J=17,6 Hz, 1H), 5,31 (d, J=10,8 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H).

ETAPA B: 5-cloro-2-formilbenzoato de metilo

En una solucion de 5-cloro-2-vinilbenzoato de metilo (16,3 g, 82,89 mmol) en DCM seco (250 ml) se burbujeo O3 a -78 °C durante un periodo de 30 minutos. Despues, se burbujeo gas nitrogeno en la solucion hasta que se volvio incolora. Se anadio gota a gota dimetilsulfano (10,3 g, 165,79 mmol). La mezcla resultante se calento a TA, se agito durante 2 horas y se concentro. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice eluyendo con eter de petroleo y acetato de etilo (EP/EtOAc = 40:1) para dar el compuesto del fitulo en forma de un solido de color blanco (10 g, 60%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 10,52 (s, 1H), 7,89 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,55 (dd, J=8,0 Hz y 2,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H).

ETAPA C: 7-cloro-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-3-carboxilato de etilo

A una mezcla agitada de NaH (1,81 g, 30,3 mmol) en DMF (20 ml) se le anadio una solucion de 5-cloro-2-formilbenzoato de metilo (5,0 g, 25 mmol) y 2-isocianoacetato de etilo (2,85 g, 25 mmol) en DMF (60 ml) a 40 °C durante un periodo de 20 minutos. La mezcla de reaccion se agito a 20 °C durante 2 horas. Su pH se ajusto a 7,0 con acido acetico (10 %) y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 200 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice eluyendo con eter de petroleo y acetato de etilo (gradiente de EP/EtOAc = 15:1-5:1) para dar el compuesto del fitulo (2,0 g, 31%). ESI-MS m/z [M+H]+ 252,1.

ETAPA D: 7-cloro-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-3-carboxamida

Se disolvio 7-cloro-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-3-carboxilato de etilo (580 mg, 2,30 mmol) en NH3/MeOH (4,0 M, 15 ml) y la mezcla de reaccion se agito a t A durante una noche. El disolvente se retiro al vado. El residuo resultante se lavo con eter de petroleo y se seco para dar el compuesto del fitulo (200 mg, 38%). ESI-MS m/z [M+H]+ 223,1. ETAPA E: 1,7-dicloroisoquinolin-3-carbonitrilo

Una solucion de 7-cloro-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-3-carboxamida (550 mg, 2,46 mmol) en POCh (10 ml) se calento a reflujo durante 6 horas. Despues, el disolvente se retiro al vado y el producto en bruto se purifico por cromatografia en columna eluyendo con eter de petroleo y acetato de etilo (EP/AE = 30:1) para dar el compuesto del fitulo (450 mg, 81,8%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 8,35 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J=1,6 Hz y 8,0 Hz, 1H).

PREPARACION x7: 1,8-dicloroisoquinolin-3-carbonitrilo

ETAPA A: 2-bromo-6-clorobenzoato de metilo

A una solucion de acido 2-bromo-6-clorobenzoico (9,5 g, 0,041 mol) y carbonato potasico (8,6 g, 0,061 mol) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se le anadio yoduro de metilo (11,2 g, 0,081 mol) gota a gota durante un periodo de 10 minutos. La mezcla de reaccion se agito a TA durante 3,5 horas y despues se diluyo con agua (500 ml). La fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (3 x 300 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con Hcl ac. 1 M (100 ml), se secaron sobre anhidro Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida para dar el compuesto del titulo (10,0 g, 99,4%). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 5 ppm 7,413 (d, J=8 Hz, 1H), 7,29 (d, J=8 Hz, 1H), 7,137 (t, J=8 Hz, 1H), 3,9 (s, 3H).

ETAPA B: 2-cloro-6-vinilbenzoato de metilo

A una solucion de 2-bromo-6-clorobenzoato de metilo (7,5 g, 0,03 mol) y trifluoro(vinil)borato potasico (6,07 g, 0,045 mol) en dioxano y H2O (10:1, 100 ml) se le anadieron Pd(dppf)Cl2 (739 mg, 0,906 mmol) y carbonato sodico (6,4 g, 0,06 mol) a TA. La mezcla de reaccion se calento a 100 °C durante 12 horas en una atmosfera de nitrogeno. Despues, la mezcla se concentro al vado y se diluyo con agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre anhidro Na2CO3, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna eluyendo con un gradiente de EtOAc (0-90 %) y EP para dar el compuesto del titulo (6,7 g, 85%). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 5 ppm 7,39-7,41 (m, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 6,55-6,62 (m, 1H), 5,68 (d, J=17,2 Hz, 1H), 5,31 (d, J=11,2 Hz, 1H).

ETAPA C: 2-cloro-6-formilbenzoato de metilo

En una solucion de 2-cloro-6-vinilbenzoato de metilo (6,7 g, 34 mmol) en DCM seco (100 ml) se burbujeo O3 a -78 °C durante un periodo de 30 minutos. Despues, se burbujeo gas nitrogeno en la solucion hasta que la solucion fue incolora. Se anadio gota a gota dimetilsulfano (4,3 g, 68 mmol) y la mezcla resultante se calento a t A y se agito durante 2 horas. Despues, la mezcla de reaccion se lavo con agua (30 ml) y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna eluyendo con un gradiente de EtOAc (0-90 %) y EP para dar el compuesto del fitulo (3,8 g, 56%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 9,89 (s, 1H), 7,728 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,606 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,489 (t, J=8,0 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H).

ETAPA D: 8-cloro-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-3-carboxilato de etilo

A una solucion de NaH (652,8 mg, 16,32 mmol) en DMF (20 ml) se le anadieron 2-cloro-6-formilbenzoato de metilo (2,7 g, 13,6 mmol) y 2-isocianoacetato de etilo (1,55 g, 13,6 mmol) en DMF (5 ml) a 40 °C durante un periodo de 20 minutos. La mezcla de reaccion se agito a 20 °C durante 30 minutos mas. Despues, la mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (100 ml) y se lavo con Na2CO3 acuoso saturado. La fase organica se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna eluyendo con un gradiente de EtOAc (0-90 %) y EP para dar el compuesto del fitulo (0,5 g, 15,6%). ESI-MS m/z [M+H]+ 252,1.

ETAPA E: 8-cloro-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-3-carboxamida

A un recipiente que contema NH3/MeOH (10 ml) se le anadio 8-cloro-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-3-carboxilato de etilo (500 mg, 1,99 mmol). El recipiente se cerro hermeticamente y la solucion resultante se agito a TA durante 1 hora. Despues, la mezcla de reaccion se concentro al vado para dar el compuesto del trtulo, que se uso sin purificacion adicional (0,5 g, 98%). ESI-MS m/z [M+H]+ 223,1.

ETAPA F: 1,8-dicloroisoquinolin-3-carbonitrilo

Una solucion de 8-cloro-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-3-carboxamida (0,5 g, 1,99 mmol) en POCb (10 ml) se calento a reflujo durante 4 horas. Despues, la mezcla de reaccion se concentro al vado y el producto en bruto se purifico por cromatografia en columna eluyendo con eter de petroleo y acetato de etilo (gradiente de EP/EtOAc = 5:1-2:1) para dar el compuesto del trtulo (200 mg, 40%). ESI-MS m/z [M+H]+ 223,1.

EJEMPLO 1: (R)-3-(1-((1-metacriloilpirrolidin-3-il)oxi)isoquinolin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

A una solucion de (R)-3-(1-(pirrolidin-3-iloxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (30 mg, 0,101 mmol) en DCM (3 ml) se le anadio 2,6-dimetilpiridina (0,023 ml, 0,202 mmol) a 0 °C seguido de cloruro de metacriloflo (21,10 mg, 0,202 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante una noche, lo que dio como resultado una pequena conversion del material de partida. Despues, la mezcla de reaccion se trato con exceso de 2,6-dimetilpiridina y cloruro de metacriloflo, se agito durante 30 minutos y se concentro. El residuo se trato con MeOH y el producto en bruto se purifico por HPLC preparativa eluyendo con un gradiente de ACN al 25-45 % en agua (modo acido) para dar una sal TFA del compuesto del trtulo (6 mg, 16 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (se observaron rotameros) 5 ppm 1,83 (s, 1,5H, 1,89 (s, 1,5H), 2,10-2,75 (m, 2 H), 3,50-4,24 (m, 4 H), 5,10-5,40 (m, 2 H), 6,14 (d, J=12,38 Hz, 1 H), 7,62-7,70 (m, 1 H), 7,81 (t, J=7,58 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,01 (d, J=8,08 Hz, 1 H), 8,11-8,22 (m, 1 H), 11,80 (s, 1 H), 12,04 (d, J=14,40 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 366,5.

EJEMPLO 2: (R)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)oxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

A una solucion de (R)-3-(1-(pirrolidin-3-iloxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (11 mg, 0,037 mmol) en DCM (3 ml) se le anadio 2,6-dimetilpiridina (5,80 pl, 0,050 mmol) a 0 °C seguido de cloruro de acriloflo (8,08 pl, 0,100 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante una noche, formando un solido de color blanco. Los solidos se filtraron y se secaron para dar el compuesto del tUulo (4 mg, 23%). 1H RMN (400 MHz, CD3CN) 5 ppm 2,22-2,51 (m, 2 H), 3,09­ 3,17 (m, 1 H), 3,68-3,91 (m, 2 H), 3,94 (s a, 1 H), 4,06 (d, J=12,13 Hz, 1 H), 5,60-5,76 (m, 1 H), 5,98 (s a, 1 H), 6,06 (s a, 1 H), 7,47-7,62 (m, 1 H), 7,62-7,74 (m, 1 H), 7,79 (d, J=7,58 Hz, 1 H), 7,92 (d, J=3,79 Hz, 1 H), 8,15 (d, J=8,08 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 352,0.

EJEMPLO 3: (R,E)-3-(1-((1-(but-2-enoil)pirrolidin-3-il)oxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

A una solution de (R)-3-(1-(pirrolidin-3-iloxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (30 mg, 0,101 mmol) en DCM (3 ml) se le anadio 2,6-dimetilpiridina (0,016 ml, 0,136 mmol) a 0 °C seguido de cloruro de (E)-but-2-enoflo (28,5 mg, 0,273 mmol). La mezcla de reaction se agito a TA durante una noche, lo que dio como resultado una pequena conversion del material de partida. Despues, la mezcla de reaccion se trato con exceso de 2,6-dimetilpiridina y cloruro de (E)-but-2-enoflo, se agito durante 30 minutos y se concentro. La reaccion se interrumpio con MeOH y el producto en bruto se purifico por HPLC preparativa eluyendo con un gradiente de ACN al 25-45 % en agua (modo acido) para dar una sal TFA del compuesto del trtulo (10 mg, 20%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (se observaron rotameros) 5 ppm 1,81 (d, J=1,52 Hz, 1,5H), 1,86 (d, J=1,52 Hz,1,5H), 2,19-2,70 (m, 2 H), 3,59-4,11 (m, 4 H), 6,14 (m, 0,5 H), 6,22 (m, 0,5 H), 6,27 (dd, J=15,16 Hz, 1,77 Hz, 0,5 H), 6,37 (dd, J=15,16, 1,77 Hz, 0,5 H), 6,63-6,77 (m, 1 H), 7,61-7,70 (m, 1 H), 7,77-7,84 (m, 1 H), 7,99 (d, J=3,03 Hz, 1 H), 8,02 (d, J=9,09 Hz, 1 H), 8,16 (d, J=8,34 Hz, 1 H), 11,80 (s a, 1 H), 12,05 (d, J=4,04 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 366,5.

EJEMPLO 4: N-(1-(3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin-1-il)pirrolidin-3-il)acrilamida

ETAPA A: (1-(3-cianoisoquinolin-1-il)pirrolidin-3-il)carbamato de ferc-butilo

Una mezcla de 1-cloroisoquinolin-3-carbonitrilo (438 mg, 2,322 mmol), pirrolidin-3-ilcarbamato de ferc-butilo (519 mg, 2,79 mmol) y Et3N (0,653 ml, 4,64 mmol) en NMP (3 ml) se calento a 160 °C durante 30 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reaccion en bruto, que contema el compuesto del trtulo, se uso directamente en la siguiente etapa.

ETAPA B: 3-(1-(3-aminopirrolidin-1-il)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

A una mezcla de reaccion en bruto que contema (1-(3-cianoisoquinolin-1-il)pirrolidin-3-il)carbamato de ferc-butilo (786 mg) se le anadio hidrazinacarboxilato de etilo (242 mg, 2,323 mmol) en NMP (5 ml). La suspension resultante se calento a 175 °C durante una noche y despues se enfrio, se diluyo con MeOH y se filtro. El producto en bruto se purifico usando HPLC dirigida a masas eluyendo con un gradiente de ACN al 20-45 % en agua (modo acido). Las fracciones que conteman el producto se concentraron para dar el compuesto del fitulo (117 mg, 17,0 % en 2 etapas). ESI-MS m/z [M+H]+ 297,5.

ETAPA C: N-(1-(3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin-1-il)pirrolidin-3-il)acrilamida

A una solucion de (1-(3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin-1-il)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo (80 mg, 0,202 mmol) en DCM (3 ml) se le anadio 2,6-dimetilpiridina (0,023 ml, 0,202 mmol) a 0 °C seguido de cloruro de acriloflo (0,033 ml, 0,404 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante una noche y despues se concentro y se repartio entre EtOAc y agua. La fase organica se seco sobre Na2SO4, se concentro y se filtro. El producto en bruto se purifico usando HPLC dirigida a masas eluyendo con un gradiente de ACN al 15-40 % en agua (modo acido). Las fracciones que conteman el producto se concentraron para dar una sal TFA del compuesto del fitulo (1 mg, 1,4%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 3,45 (s a, 1 H), 3,61 (s a, 1 H), 3,85 (s a, 1 H), 4,03 (s a, 1 H), 4,13 (s a, 1 H), 4,28 (s a, 1 H), 4,58 (s a, 1 H), 5,67 (s a, 1 H), 6,27 (s a, 2 H), 7,56 (s a, 1 H), 7,66 (s a, 2 H), 7,82 (s a, 1 H), 8,33 (s a, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 351,4.

EJEMPLO 5: (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)oxi)isoquinolin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

ETAPA A: 3-((3-cloroisoquinolin-1-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo

A 3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (1,134 g, 6,06 mmol) en NMP (10 ml) a 0 °C se le anadio NaH (60 %) (202 mg, 5,05 mmol). La mezcla se agito durante 5 minutos y se anadio 1,3-dicloroisoquinolina (1,000 g, 5,05 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 5 minutos y despues se calento a 135 °C durante 30 minutos en un reactor de microondas. La mezcla se diluyo con agua (400 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 125 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vado. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna de sflice eluyendo con un gradiente de EtOAc al 25-50 % en hexano para dar el compuesto del fitulo (5,29 g, 75%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,40 (d, J=14,16 Hz, 9 H), 2,12-2,34 (m, 2 H), 3,42-3,58 (m, 3 H), 3,69 (td, J=12,33, 4,64 Hz, 1 H), 5,63-5,76 (m, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,64 (ddd, J=8,30, 7,08, 1,22 Hz, 1 H), 7,81 (td, J=7,57, 1,46 Hz, 1 H), 7,87-7,92 (m, 1 H), 8,11-8,19 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H-ferc-butilo]+ 293,5.

ETAPA B: 3-((3-cianoisoquinolin-1-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo

Una solucion de 3-((3-cloroisoquinolin-1-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (4,430 g, 12,70 mmol), cianuro de cinc (2,980 g, 25,40 mmol) y Pd(PPh3)4 (1,468 g, 1,27 mmol) en DMF (36,3 ml) se calento a 160 °C durante 20 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reaccion se filtro, se diluyo con agua (400 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vado. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna de sflice para dar el compuesto del fitulo en forma de un solido de color blanco a amarillo palido (3,570 g, 83%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,40 (d, J=13,18 Hz, 9 H), 2,23 (d, J=11,23 Hz, 2 H), 3,42-3,59 (m, 3 H), 3,65-3,75 (m, 1 H), 5,68-5,80 (m, 1 H), 7,82­ 7,89 (m, 1 H), 7,91-7,98 (m, 1 H), 8,06 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 8,21-8,30 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H-ferc-butilo]+ 284,6.

ETAPA C: 3-((3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin-1-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo

3-((3-Cianoisoquinolin-1-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (4,670 g, 13,76 mmol), hidrazinacarboxilato de etilo (7,160 g, 68,80 mmol), DBU (1,037 ml, 6,88 mmol) y NMP (34,6 ml) se mezclaron en un recipiente de reaccion a alta presion de 200 ml. La suspension resultante se calento a 170 °C durante una noche y despues se enfrio a temperatura ambiente. Se anadio hielo picado y la mezcla se agito. Se recogio un precipitado de color amarillo por filtracion al vado, se lavo con mas agua y se seco en un horno de vado a 45 °C durante una noche para dar el compuesto del trtulo, que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional (5,47 g). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,33-1,51 (m, 9 H), 2,09-2,38 (m, 2 H), 3,39-3,60 (m, 3 H), 3,75 (dd, J=12,20, 4,88 Hz, 1 H), 6,03-6,22 (m, 1 H), 7,62-7,71 (m, 1 H), 7,81 (td, J=7,57, 1,46 Hz, 1 H), 7,95-8,05 (m, 1 H), 8,11-8,29 (m, 2 H), 11,78 (s, 1 H), 12,03 (s a, 1 H).

ETAPA D: (S)-3-(1-(pirrolidin-3-iloxi)isoquinolin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

A un matraz de fondo redondo de 200 ml cargado con 3-((3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin-1-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo en bruto (5,47 g) y dioxano (27,5 ml) se le anadio HCl 4 M en dioxano (13,76 ml, 55,1 mmol). La suspension se agito a TA con control periodico por HPLC. Despues de que se completara, la mezcla de reaccion se concentro al vado para dar una sal HCl del compuesto del trtulo en forma de un polvo de color castano claro que se seco y se uso sin purificacion adicional. ESI-MS m/z [M+H]+ 298,6.

ETAPA E: (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)oxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

A una suspension de clorhidrato de (S)-3-(1-(pirrolidin-3-iloxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (4,29 g) en DCM (48,1 ml) se le anadio 2,6-dimetilpiridina (3,19 ml, 27,4 mmol). Despues de enfriar la suspension a 0 °C, se anadio gota a gota cloruro de acriloflo (1,3 ml, 15,9 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 15 minutos y se calento a TA durante un periodo de 90 minutos. Se anadieron mas cantidad de 2,6-dimetilpiridina (1,68 ml, 14,43 mmol) y cloruro de acriloflo (0,469 ml, 5,77 mmol) y la mezcla se agito hasta que el analisis por HPLC indico que la reaccion se hada completado. El producto se recogio por filtracion al vado, se lavo con DCM y se seco para dar el compuesto del tUulo en forma de un solido de color amarillo palido (1,929 g, 39,9% en 3 etapas). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,16-2,43 (m, 2 H), 3,58-3,73 (m, 1 H), 3,74-3,91 (m, 2 H), 4,10 (dd, J=11,72, 4,88 Hz, 1 H), 5,60-5,74 (m, 1 H), 6,10­ 6,25 (m, 2 H), 6,53-6,73 (m, 1 H), 7,62-7,69 (m, 1 H), 7,77-7,85 (m, 1 H), 7,95-8,05 (m, 2 H), 8,17 (d, J=8,30 Hz, 1 H), 11,78 (s, 1H), 12,03 (d, J=13,18 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 352,6.

EJEMPLO 6: (S)-3-(1-(((1-acriloilpirrolidin-2-il)metil)amino)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

ETAPA A: 2-(((3-cianoisoquinolin-1-il)amino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo

Una mezcla de 2-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (350 mg, 1,750 mmol) en NMP (4 ml) a 0 °C se trato con NaH (70,0 mg, 1,750 mmol) y se agito durante 1 hora. Despues, se anadio 1-cloroisoquinolin-3-carbonitrilo (300 mg, 1,591 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 15 minutos y despues se calento a 140 °C durante 15 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reaccion en bruto, que contema el compuesto del trtulo, se uso directamente en la siguiente etapa.

ETAPA B: 2-(((3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin-1-il)amino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo

A una mezcla de reaccion en bruto que contema 2-(((3-cianoisoquinolin-1-il)amino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (0,561 g) se le anadio hidrazinacarboxilato de etilo (0,663 g, 6,36 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 175 °C durante una noche y despues se enfrio, se diluyo con EtOAc y se lavo con NH4Cl acuoso saturado. Las capas acuosa y organica se separaron. La capa organica se concentro para dar el compuesto del trtulo, que se uso directamente en la siguiente etapa.

ETAPA C: (S)-3-(1-((pirrolidin-2-ilmetil)amino)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

A 2-(((3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin-1-il)amino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo en bruto (653 mg) suspendido en DCM (3 ml) se le anadio TFA (2 ml). La mezcla se agito durante 2 horas y despues se concentro. El producto se purifico por Hp Lc preparativa eluyendo con un gradiente de ACN al 5-30 % en agua (modo acido) para dar el compuesto del trtulo.

ETAPA D: (S)-3-(1-(((1-acriloilpirrolidin-2-il)metil)amino)isoquinolin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

A una solucion de (S)-3-(1-((pirrolidin-2-ilmetil)amino)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (50 mg, 0,161 mmol) en DCM (3 ml) se le anadio 2,6-dimetilpiridina (0,056 ml, 0,483 mmol) a 0 °C seguido de cloruro de acriloflo (0,026 ml, 0,322 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 30 minutos y despues se concentro al vado. El residuo se recogio en MeOH y el producto se purifico por HPLC preparativa eluyendo con un gradiente de ACN al 15-40 % en agua (modo acido) para dar una sal TFA del compuesto del trtulo (10 mg, 17%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 2,08-2,25 (m, 4 H), 3,53 (dd, J=13,64, 8,34 Hz, 1 H), 3,58-3,71 (m, 1 H), 3,79 (t, J=8,34 Hz, 1 H), 4,12 (dd, J=13,39, 3,79 Hz, 1 H), 4,68 (s a, 1 H), 5,84 (d, J=9,85 Hz, 1 H), 6,50-6,61 (m, 1 H), 6,61-6,72 (m, 1 H), 7,60-7,73 (m, 2 H), 7,78 (t, J=7,20 Hz, 1 H), 7,86 (d, J=7,83 Hz, 1 H), 8,20 (d, J=8,08 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 365,5.

EJEMPLO 7: (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-2-il)metoxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

ETAPA A: 2-(((3-cianoisoquinolin-1-il)oxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-but\\o

Una mezcla de 2-(hidroximeti\)pirro\idin-1-carboxi\ato de (S)-terc-buti\o (222 mg, 1,103 mmol) en NMP (4 ml) a 0 °C se trato con Cs2CO3 (345 mg, 1,060 mmol) y se agito durante 1 hora. Despues, se anadio 1-c\oroisoquino\in-3-carbonitri\o (200 mg, 1,060 mmo\) y \a mezc\a de reaction se agito a TA durante 15 minutos y despues se ca\ento a 140 °C durante 15 minutos en un reactor de microondas. La mezc\a de reaccion en bruto, que contema e\ compuesto de\ trtu\o, se uso directamente en \a siguiente etapa.

ETAPA B: 2-(((3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazo\-3-i\)isoquino\in-1-i\)oxi)meti\)pirro\idin-1-carboxi\ato de (S)-terc-buti\o

A una mezc\a de reaccion en bruto que contema 2-(((3-cianoisoquino\in-1-i\)oxi)meti\)pirro\idin-1-carboxi\ato de (S)-terc-buti\o (0,562 g) se \e anadio NMP (2 m\) seguido de hidrazinacarboxi\ato de eti\o (0,663 g, 6,36 mmo\). La mezc\a de reaccion se ca\ento a 175 °C durante una noche y despues se enfrio, se di\uyo con EtOAc y se \avo con sa\muera. La capa organica se separo, se seco sobre Na2SO4 y se concentro para dar e\ compuesto de\ trtu\o, que se uso directamente en \a siguiente etapa.

ETAPA C: (S)-3-(1-(pirro\idin-2-i\metoxi)isoquino\in-3-i\)-1H-1,2,4-triazo\-5(4H)-ona

A 2-(((3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazo\-3-i\)isoquino\in-1-i\)oxi)meti\)pirro\idin-1-carboxi\ato de (S)-terc-buti\o en bruto suspendido en DCM (1 m\) se \e anadio TFA (1 m\). La mezc\a se agito durante 10 minutos y despues se concentro. E\ producto se purifico por HPLC preparativa e\uyendo con un gradiente de ACN a\ 15-22 % en agua (modo acido) para dar e\ compuesto de\ trtu\o.

ETAPA D: (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-2-il)metoxi)isoquinolin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

A una solution de (S)-3-(1-(pirrolidin-2-ilmetoxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (50 mg, 0,161 mmol) en DCM (3 ml) se le anadio 2,6-dimetilpiridina (0,056 ml, 0,482 mmol) a 0 °C seguido de cloruro de acriloflo (0,026 ml, 0,321 mmol). La mezcla de reaction se agito a TA durante 30 minutos y despues se concentro. El residuo se recogio en MeOH y agua y el producto se purifico por HPLC preparativa eluyendo con un gradiente de 30-50 % ACN en agua (modo acido) para dar una sal TfA del compuesto del trtulo (14 mg, 24 %); ESI-MS m/z [M+H]+ 366,5.

EJEMPLO 8 : (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)amino)isoquinolin-3-il)-1 H-1,2,4-triazo1-5(4H)-ona

A una solucion de (S)-3-(1-(pirrolidin-3-ilamino)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (8 mg, 0,027 mmol) en DCM (3 ml) se le anadio 2,6-dimetilpiridina (9,40 pl, 0,081 mmol) a 0 °C seguido de cloruro de acriloflo (4,39 pl, 0,054 mmol). La mezcla se agito durante 30 minutos y se concentro. El residuo se disperso en agua y el producto se purifico por HPLC preparativa eluyendo con un gradiente de ACN al 5-30 % en agua (modo acido) para dar una sal TFA del compuesto del trtulo (2 mg, 21%). ESI-MS m/z [M+H]+ 351,4.

EJEMPLO 9: (R)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-2-il)metoxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

ETAPA A: 2-(((3-cianoisoquinolin-1-il)oxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-ferc-butilo

Una mezcla de 2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-ferc-butilo (444 mg, 2,206 mmol) y Cs2CO3 (719 mg, 2,206 mmol) en NMP (4 ml) se agitaron a 0 °C durante 1 hora. Despues, se anadio 1-cloroisoquinolin-3-carbonitrilo (400 mg, 2,121 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a 140 °C durante 15 minutos en un reactor de microondas. Se anadio mas cantidad de Cs2CO3 (719 mg, 2,206 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 140 °C durante 1 hora para dar el compuesto del trtulo, que se uso directamente en la siguiente etapa.

ETAPA B: 2-(((3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin-1-il)oxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-fercbutilo

A una mezcla de reaccion en bruto que contema 2-(((3-cianoisoquinolin-1-il)oxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-ferc-butilo (0,749 g) se le anadieron NMP (2 ml) e hidrazinacarboxilato de etilo (0,883 g, 8,48 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 175 °C durante una noche y despues se enfrio, se diluyo con EtOAc y se lavo con NH4Cl acuoso saturado seguido de agua. La capa organica se separo y se concentro para dar el compuesto del trtulo, que se uso sin purificacion adicional.

ETAPA C: (R)-3-(1-(pirrolidin-2-ilmetoxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

A 2-(((3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin-1-il)oxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-ferc-butilo en bruto se le anadio DCM (3 ml) seguido de TFA (2 ml). La mezcla se agito a TA durante 2 horas y el disolvente se retiro al vado. El producto en bruto se purifico por HPLC preparativa eluyendo con un gradiente de a Cn al 10-25 % en agua (modo acido) para dar el compuesto del trtulo (10 mg, 1,5 % en 3 etapas). ESI-MS m/z [M+H]+ 312,4.

ETAPA D: (R)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-2-il)metoxi)isoquinolin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

A una solucion de (R)-3-(1-(pirrolidin-2-ilmetoxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (10 mg, 0,032 mmol) en DCM (3 ml) se le anadio 2,6-dimetilpiridina (0,011 ml, 0,096 mmol) a 0 °C seguido de cloruro de acriloflo (5,22 pl, 0,064 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos. Despues, el disolvente se retiro al vado y el residuo se recogio en MeOH y el producto se purifico por HPLC preparativa eluyendo con un gradiente de ACN al 35-60 % en agua (modo acido) para dar una sal TFA del compuesto del trtulo (1,8 mg, 15%). ESI-MS m/z [M+H]+ 366,4.

EJEMPLO 10: (S)-3-(1-((1-metacriloilpirrolidin-3-il)amino)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

A una solucion de (S)-3-(1-(pirrolidin-3-ilamino)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (13 mg, 0,044 mmol) en DCM (3 ml) se le anadio 2,6-dimetilpiridina (0,015 ml, 0,132 mmol) a 0 °C seguido de cloruro de metacriloflo (6,88 mg, 0,066 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante una noche y despues se repartio entre agua y DCM. La fase organica se separo y se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por HPLC preparativa eluyendo con un gradiente de ACN al 20-45 % en agua (modo acido) para dar una sal TFA del compuesto del trtulo (0,5 mg, 2%). ESI-MS m/z [M+H]+ 365,4.

EJEMPLO 11: (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)(metil)amino)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

ETAPA A: 3-((3-cianoisoquinolin-1-il)(metil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo

A 3-((3-cianoisoquinolin-1-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (235 mg, 0,694 mmol) en DMF (6 ml) se le anadieron NaH (27,8 mg, 0,694 mmol) y yoduro de metilo (0,052 ml, 0,833 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se dejo calentar a TA con agitacion durante un periodo de 2 horas y despues se diluyo con EtOAc y se lavo con NH4Cl acuoso, agua y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. Se anadio tolueno (2 x 5 ml) y se retiro al vado para dar el compuesto del trtulo en forma de un residuo en bruto.

ETAPA B: 3-(metil(3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin-1-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo

A 3-((3-cianoisoquinolin-1-il)(metil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo en bruto (0,245 g) en NMP (1 ml) se le anadio hidrazinacarboxilato de etilo (0,289 g, 2,78 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 175 °C durante 2 dias y despues se enfrio, se diluyo con EtOAc y se lavo con NH4Cl acuoso. La fase organica se separo, se seco y se concentro. El producto en bruto se purifico por HPLC para dar el compuesto del trtulo (91 mg, 32 % en 2 etapas).

ETAPA C: (S)-3-(1-(metil(pirrolidin-3-il)amino)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

A 3-(metil(3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin-1-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (91 mg, 0,222 mmol) en DCM se le anadio TFA (1,5 ml). Despues de 2 horas, el disolvente se retiro al vado para dar el compuesto del trtulo, que se uso sin purificacion adicional.

ETAPA D: (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)(metil)amino)isoquinolin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

A una solucion de (S)-3-(1-(metil(pirrolidin-3-il)amino)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona en bruto (69 mg) en DCM (10 ml) se le anadio 2,6-dimetilpiridina (0,077 ml, 0,667 mmol) a 0 °C seguido de cloruro de acriloflo (0,023 ml, 0,278 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante una noche y despues se inactivo con agua. El disolvente se retiro al vado y el producto en bruto se purifico por HPLC preparativa para dar una sal TFA del compuesto del trtulo (19 mg, 24% en 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMsO-d6) (se observaron rotameros) 5 ppm 1,99-2,20 (m, 1 H), 2,20­ 2,40 (m, 1 H), 3,06 (s, 1,5H), 3,04 (s, 1,5H), 3,15-3,25 (m, 0,5 H), 3,30-3,47 (m, 1 H), 3,50-3,64 (m, 0,5 H), 3,65-3,75 (m, 0,5 H), 3,80-3,90 (m, 0,5 H), 3,98-4,06 (m 0,5 H), 4,22 (dd, J=9,85, 7,58 Hz, 0,5 H), 4,63-4,92 (m, 1 H), 5,66 (ddd, J=19,58, 10,23, 2,53 Hz, 1 H), 6,15 (ddd, J=16,67, 5,81, 2,53 Hz, 1 H), 6,49-6,72 (m, 1 H), 7,47-7,68 (m, 1 H), 7,68­ 7,81 (m, 1 H), 7,89-8,03 (m, 2 H), 8,16 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 11,75 (s, 1 H), 11,93 (d, J=3,79 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 365,4.

EJEMPLO 12: (S)-3-(1-((1-metacriloilpirrolidin-3-il)oxi)isoquinolin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

A una solucion de (S)-3-(1-(pirrolidin-3-iloxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (17 mg, 0,057 mmol) en NMP (3 ml) se le anadio 2,6-dimetilpiridina (8,97 pl, 0,077 mmol) a 0 °C seguido de cloruro de metacriloflo (10,57 pl, 0,108 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante una noche y despues se diluyo con MeOH y se filtro. El producto en bruto se purifico por HPLC dirigida a masas eluyendo con un gradiente de ACN al 25-50 % en agua (modo acido). Las fracciones que conteman el producto se concentraron para dar una sal TFA del compuesto del trtulo (10 mg, 35%).

1H RMN (400 MHz, CDsOD) 5 ppm 1,15-1,24 (m, 4 H), 3,59-3,83 (m, 3 H), 3,84-3,98 (m, 1 H), 5,08 (s, 1 H), 5,19 (d, J=5,81 Hz, 1 H), 5,28 (s, 1 H), 6,02 (d, J=15,16 Hz, 1 H), 7,52-7,59 (m, 1 H), 7,68 (td, J=7,58, 1,26 Hz, 1 H), 7,78-7,93 (m, 2 H), 8,06-8,20 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 366,4.

EJEMPLO 13: (S)-3-(1-(((1-acriloilpirrolidin-3-il)oxi)metil)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

ETAPA A: 3-((3-cianoisoquinolin-1-il)metoxi)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo

A 1-(bromometil)isoquinolin-3-carbonitrilo (0,150 g, 0,607 mmol) en DCM (6 ml) se le anadieron 3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (0,114 g, 0,607 mmol) y AgOTf (0,016 g, 0,061 mmol). La suspension se agito durante 15 minutos a TA y despues se calento a 45 °C durante una noche. Despues, la mezcla de reaccion se enfrio, se absorbio sobre sflice y se eluyo con un gradiente de MeOH al 0-5 % en DCM. Las fracciones enriquecidas se concentraron al vado para dar el compuesto del trtulo en forma de un residuo de color amarillo que se uso sin purificacion adicional (54,6 mg, 25,4%). ESI-MS m/z [M+H-terc butilo]+ 298,6.

ETAPA B: (S)-3-(1-((pirrolidin-3-iloxi)metil)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

Una mezcla de 3-((3-cianoisoquinolin-1-il)metoxi)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (54,6 mg, 0,154 mmol) en NMP (0,4 ml), hidrazinacarboxilato de etilo (80 mg, 0,772 mmol) y DBU (0,012 ml, 0,077 mmol) se calento a 170 °C durante una noche y despues se filtro. El producto en el filtrado se purifico por HPLC dirigida a masas eluyendo con un gradiente de ACN al 35-60 % en agua (modo acido). Las fracciones que conteman el producto se concentraron al vado, se trataron con TFA puro (1 ml) durante 5 minutos y se concentraron de nuevo al vado. El concentrado se disperso en ACN/agua (1:1) y se liofilizo para dar el compuesto del trtulo (7,5 mg, 16%). ESI-MS m/z [M+H]+ 312,6.

ETAPA C: (S)-3-(1-(((1-acriloilpirrolidin-3-il)oxi)metil)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

Una suspension de (S)-3-(1-((pirrolidin-3-iloxi)metil)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (7,5 mg, 0,024 mmol) en DCM (134 pl) y 2,6-dimetilpiridina (5,61 pl, 0,048 mmol) se enfrio a 0 °C. Se anadio gota a gota cloruro de acriloflo (3,91 pl, 0,048 mmol). La mezcla de reaccion se calento lentamente a TA durante una noche con agitacion. Despues, la mezcla de reaccion se concentro al vado, se reconstituyo en DMSO y el producto se aislo por HPLC dirigida a masas eluyendo con un gradiente de ACN al 20-35 % en agua (modo acido). Las fracciones que conteman el producto se combinaron, se concentraron al vado y se liofilizaron para dar una sal TFA del compuesto del tUulo (0,9 mg, 10%).

1H RMN (500 MHz, CDsOD) 5 ppm 1,22-1,39 (m, 2 H), 1,96-2,31 (m, 1 H), 3,51 (d, J=9,28 Hz, 1 H), 3,57-3,88 (m, 2 H), 5,15-5,29 (m, 3 H), 5,70 (ddd, J=16,96, 10,62, 1,71 Hz, 1 H), 6,23 (td, J=17,09, 1,95 Hz, 1 H), 6,45-6,63 (m, 1 H), 7,74 (d, J=7,32 Hz, 1 H), 7,81 (t, J=7,57 Hz, 1 H), 7,85-7,96 (m, 1 H), 7,97-8,12 (m, 1 H), 8,30-8,47 (m, 3 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 366,5.

EJEMPLO 15: (S,E)-3-(1-((1-(but-2-enoil)pirrolidin-3-il)amino)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

A una solucion de (S)-3-(1-(pirrolidin-3-ilamino)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (70 mg, 0,236 mmol) en DCM (10 ml) se le anadio 2,6-dimetilpiridina (0,082 ml, 0,709 mmol) a 0 °C seguido de cloruro de (E)-but-2-enoflo (0,027 ml, 0,283 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante una noche. Despues, la reaccion se interrumpio con agua y el disolvente se retiro al vado para producir un residuo. El producto en bruto se purifico por HPLC preparativa eluyendo con un gradiente de ACN al 20-45 % en agua (modo acido) para dar una sal TFA del compuesto del trtulo (10 mg, 12%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (se observaron rotameros) 5 ppm 1,82 (dd, J=6,82, 1,52 Hz, 1,5 H), 1,86 (dd, J=6,82, 1,52 Hz, 1,5 H), 1,93-2,14 (m, 1 H), 2,15-2,39 (m, 1 H), 3,22-3,77 (m, 1 H), 3,75-3,95 (m, 2,5 H), 4,13 (dd, J=9,98, 7,20 Hz, 0,5 H), 5,10-5,34 (m, 1 H), 6,22-6,41 (m, 1 H), 6,64-6,78 (m, 1 H), 7,48-7,63 (m, 3 H), 7,63-7,73 (m, 1 H), 7,83 (dd, J=7,83, 3,03 Hz, 1 H), 8,34 (d, J=8,34 Hz, 1 H), 11,67 (d, J=1,77 Hz, 1 H), 11,81 (d, J=3,28 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 365,4.

EJEMPLO 16: (S)-3-(8-((1-acriloilpirrolidin-3-il)oxi)-1,7-naftiridin-6-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

ETAPA A: 3-((6-bromo-1,7-naftiridin-8-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo

A 3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (890 mg, 4,75 mmol) en N-metil-2-pirrolidinona (16 ml) a 0 °C se le anadio NaH (60 %) (158,4 mg, 3,96 mmol). La mezcla se agito durante 5 minutos. Despues, se anadio 1,3-dibromoisoquinolina (1139 mg, 3,96 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 5 minutos y despues se calento en un reactor de microondas a 135 °C durante 30 minutos y a 160 °C durante 30 minutos mas. Despues, la mezcla se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc (2 x). La fase organica se separo, se seco sobre Na2SO4 y se concentro. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna de sflice eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-75 % en hexano durante un periodo de 45 minutos para dar el compuesto del fitulo (1,3 g, 70 % en dos lotes).

ETAPA B: 3-((6-ciano-1,7-naftiridin-8-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo

Una solucion de 3-((6-bromo-1,7-naftiridin-8-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (1400 mg, 3,55 mmol), cianuro de cinc (834 mg, 7,1 mmol) y N1,N1,N2,N2-tetrametiletano-1,2-diamina (0,106 ml, 0,71 mmol) en DMSO (9 ml) se desgasifico con nitrogeno durante 5 minutos. Se anadieron Xantphos (206 mg, 0,355 mmol) y Pd2(dba)3 (325 mg, 0,355 mmol) y la mezcla se calento en un reactor de microondas a 160 °C durante 15 minutos. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y se lavo con agua (2 x). La capa organica se separo y se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna de sflice para dar el compuesto del fitulo en forma de un solido de color amarillo (181 mg, 15%).

ETAPA C: 3-((6-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1,7-naftiridin-8-il)oxi)pirrolidin-1 -carboxilato de (S)-ferc-butilo

Una suspension de 3-((6-ciano-1,7-naftiridin-8-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (181 mg, 0,532 mmol) e hidrazinacarboxilato de etilo (277 mg, 2,66 mmol) en NMP (5 ml) se calento a 175 °C durante una noche. Despues, la mezcla de reaccion se diluyo con MeOH y se filtro. El producto en bruto se purifico usando HPLC dirigida a masas eluyendo con un gradiente de ACN al 25-50 % en agua (modo acido). Las fracciones que conteman el producto se recogieron y se concentraron para dar una sal TFA del compuesto del fitulo en forma de una peflcula de color amarillo (100 mg, 47,2%).

ETAPA D: (S)-3-(8-(pirrolidin-3-iloxi)-1,7-naftiridin-6-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

A 3-((6-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1,7-naftiridin-8-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (100 mg, 0,251 mmol) suspendido en dioxano (10 ml) se le anadio HCl 4 M en dioxano (0,251 ml, 1,004 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos y se concentro para dar una sal HCl del compuesto del trtulo (74 mg, 88%). Este material se uso directamente en la siguiente etapa.

ETAPA E: (S)-3-(8-((1-acriloilpirrolidin-3-il)oxi)-1,7-naftiridin-6-il)-1 H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

A una solucion de (S)-3-(8-(pirrolidin-3-iloxi)-1,7-naftiridin-6-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (74,0 mg, 0,248 mmol) en DMSO (3 ml) se le anadio 2,6-dimetilpiridina (0,030 ml, 0,258 mmol) a 0 °C seguido de cloruro de acriloflo (65,4 mg, 0,724 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante una noche y despues se diluyo con MeOH y se filtro a traves de una membrana de PTFE. El producto, que estaba contenido en el filtrado, se aislo usando HPLC dirigida a masas eluyendo con un gradiente de a Cn al 15-30 % en agua (modo acido). Las fracciones que conteman el producto se concentraron para dar una sal TFA del compuesto del trtulo (14 mg, 12 % en dos lotes). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 2,34-2,58 (m, 2 H), 3,76-3,99 (m, 2 H), 3,99-4,11 (m, 1 H), 4,16 (dd, J=12,25, 4,42 Hz, 1 H), 5,64-5,85 (m, 1 H), 6,19 (s a, 1 H), 6,29 (ddd, J=16,80, 3,66, 2,02 Hz, 1 H), 6,52-6,76 (m, 1 H), 7,82 (dd, J=8,21,4,17 Hz, 1 H), 8,00-8,15 (m, 1 H), 8,44 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 8,95 (s a, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 353,3.

EJEMPLO 17: (S)-3-(8-((1-acriloilpirrolidin-3-il)amino)-1,7-naftiridin-6-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

ETAPA A: 3-((6-bromo-1,7-naftiridin-8-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo

A 3-aminopirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (0,776 g, 4,17 mmol) en N-metil-2-pirrolidinona (12 ml) a 0 °C se le anadio NaH (0,139 g, 3,47 mmol). La mezcla se agito durante 5 minutos. Despues, se anadio 6,8-dibromo-1,7-naftiridina (1 g, 3,47 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 5 minutos y despues se calento a 135 °C durante 30 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron. El producto en bruto se purifico usando cromatografia en columna de sflice eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-75 % en hexano durante un periodo de 45 minutos para dar el compuesto del trtulo en forma de un solido de color amarillo (1,3 g, 95%).

ETAPA B: 3-((6-ciano-1,7-naftiridin-8-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo

Una solucion de 3-((6-bromo-1,7-naftiridin-8-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (1141 mg, 2,9 mmol), cianuro de cinc (681 mg, 5,80 mmol) y N1,N1,N2,N2-tetrametiletano-1,2-diamina (87 pl, 0,580 mmol) en NMP se desgasifico con nitrogeno durante 5 minutos. Se anadieron Xantphos (168 mg, 0,290 mmol) y Pd2dba3 (266 mg, 0,290 mmol) y la mezcla se calento en un reactor de microondas a 160 °C durante 10 minutos. Despues, la mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc. La fase organica se lavo con agua (2 x), se seco y se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por HPLC preparativa eluyendo con un gradiente de ACN al 45-70 % en agua (modo acido) para dar el compuesto del trtulo en forma de un solido de color amarillo (175 mg, 17,8%).

ETAPA C: 3-((6-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1,7-naftiridin-8-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S )-terc- butilo

A 3-((6-ciano-1,7-naftiridin-8-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (210 mg, 0,619 mmol) en NMP (1,5 ml) se le anadio hidrazinacarboxilato de etilo (258 mg, 2,475 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 175 °C durante 2 dias y despues se enfrio, se diluyo con EtOAc y se lavo con NH4Cl acuoso. La fase organica se seco y se concentro. El producto en bruto se purifico por HPLC preparativa eluyendo con un gradiente de ACN al 35-60 % en agua (modo acido) para dar el compuesto del trtulo (80 mg, 33%).

ETAPA D: (S)-3-(8-(pirrolidin-3-ilamino)-1,7-naftiridin-6-il)-1 H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

Una mezcla de 3-((6-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1,7-naftiridin-8-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (80 mg, 0,201 mmol) en DCM (3 ml) se trato con TFA (1,5 ml) durante 2 horas. El disolvente se retiro al vado para dar el compuesto del trtulo, que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.

ETAPA E: (S)-3-(8-((1-acriloilpirrolidin-3-il)amino)-1,7-naftiridin-6-il)-1 H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

A una solucion de (S)-3-(8-(pirrolidin-3-ilamino)-1,7-naftiridin-6-il)-1H-1,2,4-triazol-5-(4H)-ona (36 mg, 0,121 mmol) en DCM (3 ml) se le anadio 2,6-dimetilpiridina (0,042 ml, 0,363 mmol) a 0 °C seguido de cloruro de acriloflo (0,015 ml, 0,182 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante una noche. Despues, la reaccion se interrumpio con agua y la mezcla se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por Hp Lc preparativa eluyendo con un gradiente de ACN al 15-40 % en agua (modo acido) para dar una sal TFA del compuesto del tUulo (16 mg, 38%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (se observaron rotameros) 5 ppm 1,94-2,30 (m, 2 H), 3,20-3,50 (m, 1,5 H), 3,51-3,67 (m, 1 H), 3,72­ 3,91 (m, 1 H), 4,05 (dd, J=9,85, 7,07 Hz, 0,5 H), 4,99-5,25 (m, 1 H), 5,60 (ddd, J=16,11, 10,29, 2,40 Hz, 1 H), 6,00­ 6,16 (m, 1 H), 6,43-6,65 (m, 1 H), 7,47 (d, J=3,79 Hz, 1 H), 7,65 (ddd, J=8,27, 4,23, 1,39 Hz, 1 H), 7,73-7,88 (m, 1 H), 8,23 (dt, J=8,34, 1,77 Hz, 1 H), 8,74 (dt, J=4,29, 1,52 Hz, 1 H), 11,66 (s, 1 H), 11,83 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 352,4. EJEMPLO 18: (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)oxi)-7-fluoroisoquinolin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

ETAPA A: 3-((3-cloro-7-fluoroisoquinolin-1-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo

A una solucion de 3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (1,56 g, 8,3 mmol) en THF (20 ml) se le anadio NaH (0,33 g, 8,3 mmol) en atmosfera de nitrogeno a 0 °C. La mezcla se calento a TA durante un periodo de 30 minutos y se anadio 1,3-didoro-7-fluoroisoquinolina (0,9 g, 4,17 mmol). La mezcla resultante se agito durante 10 horas a TA. Despues, la mezcla se diluyo con EtOAc (100 ml), se inactivo con NH4Cl acuoso saturado (100 ml) y se extrajo con EtoAc (3 x 100 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna eluyendo con eter de petroleo y acetato de etilo (gradiente de EP/EtOAc = 50:1-10:1) para dar el compuesto del titulo (1,1 g, 72%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,00-7,98 (m, 1H), 7,82-7,80 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 5,67-5,63 (d, J=16Hz,1H), 3,69-3,66 (m, 1H), 3,53-3,487 (m, 3H), 2,30-2,22 (m, 2H), 1,41-1,39 (d, J=10,8Hz,2H).

ETAPA B: 3-((3-ciano-7-fluoroisoquinolin-1-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo

A una solucion de 3-((3-cloro-7-fluoroisoquinolin-1-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (1 g, 2,73 mmol) en DMF (10 ml) se le anadio Zn(CN)2 (0,64 g, 5,46 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,316 g, 0,273 mmol) en atmosfera de N2. La mezcla se calento a 160 °C durante 30 minutos en un reactor de microondas y despues se repartio entre EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (3 x 50 ml) y las capas organicas se combinaron y se lavaron con NaCl acuoso saturado (3 x 50 ml) y se concentraron al vado. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna eluyendo con eter de petroleo y acetato de etilo (gradiente de EP/EtOAc = 20:1-5:1) para dar el compuesto del titulo (0,65 g, 65%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,28 (s, 1H), 8,19-8,16 (dd, J1=5,2 Hz, J2=3,6 Hz, 1H), 7,97-7,95 (m, 2H), 5,73-5,69 (d, J=16 Hz, 1H), 3,71-3,67 (m, 1H), 3,58-3,50 (m, 3H), 2,25-2,24 (d, J=4 Hz, 2H), 1,42-1,39 (d, J=12 Hz, 9H).

ETAPA C: 3-((7-fluoro-3-(hidrazinil(imino)metil)isoquinolin-1-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo

A una mezcla de 3-((3-ciano-7-fluoroisoquinolin-1-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (400 mg, 1,12 mmol) en MeOH (5 ml) se le anadio NH2NH2 H2O (5 ml). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 2 horas. Despues, el disolvente se retiro para dar el compuesto del fitulo en forma de un solido de color blanco, que se uso en la siguiente etapa sin purificacion (450 mg, 100%). ESI-MS m/z [M+H]+ 390.

ETAPA D: 3-((7-fluoro-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin-1-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo

A una solucion de 3-((7-fluoro-3-(hidrazinil(imino)metil)isoquinolin-1-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (0,45 g, 1,12 mmol) en dioxano (10 ml) se le anadio CDI (0,72 g, 2,24 mmol) en atmosfera de N2. La mezcla se calento a reflujo durante 2 horas y despues se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del fitulo (70 mg, 40%). ESI-MS m/z [M+H-Boc]+ 316.

ETAPA E: (S)-3-(7-fluoro-1-(pirrolidin-3-iloxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

Una solucion de 3-((7-fluoro-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin-1-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (70 mg, 0,15 mmol)) en HCl/EtOAc (5 ml) se agito a TA durante 30 minutos. Despues, la mezcla se concentro al vado para dar el compuesto del trtulo, que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional (60 mg, 100%). ESI-MS m/z [M+H]+ 316.

ETAPA F: (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)oxi)-7-fluoroisoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

A (S)-3-(7-fluoro-1-(pirrolidin-3-iloxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (60 mg, 1,61 mmol) en DCM (10 ml) se le anadio 2,6-dimetilpiridina (51 mg, 0,475 mmol). La mezcla se enfrio a -40 °C. Se anadio cloruro de acriloflo (17 mg, 0,20 mmol) y la mezcla se calento a 0 °C durante un periodo de 30 minutos. Despues, la reaccion se interrumpio con MeOH (5 ml) y la mezcla se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo (16,4 mg, 27%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12,06 (s, 1H), 11,82 (s, 1H), 8,17-8,13 (t, J=8 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,88-7,85 (d, J=12 Hz, 1H), 7,78-7,76 (t, J=8 Hz, 1H), 6,50-6,70 (m, 1H), 6,19-6,13 (m, 2H),5,73-5,67 (dd, J1=12 Hz, J2=4 Hz, 1H), 4,11-4,08 (m, 0,5H), 3,87-3,82 (m, 2H), 3,69-3,65 (m, 1,5H), 2,38-2,25 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 370.

EJEMPLO 22: (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)oxi)-8-fluoroisoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

ETAPA A: 3-((3-ciano-8-fluoroisoquinolin-1-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo

A una solucion de 3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (2,18 g, 12 mmol) en THF (50 ml) se le anadio NaH (0,464 g, 12 mmol) a 0 °C. La mezcla se agito a TA durante 30 minutos. Despues, se anadio 1-cloro-8-fluoroisoquinolin-3-carbonitrilo (1,6 g, 8 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a TA y se agito durante 4 horas. Despues, la reaccion se interrumpio con H2O (20 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas organicas se combinaron y se concentraron al vado. El producto en bruto se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del trtulo (1 g, 60%). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 5 ppm 7,72 (s, 2H), 7,61-7,59 (d, J=8 Hz, 1H), 7,38-7,32 (t, J=12 Hz, 1H), 5,8 (s, 1H), 3,75-3,59 (m, 4H), 2,29-2,28 (d, J=4Hz, 2H).

ETAPA B: 3-((8-fluoro-3-(hidrazinil(imino)metil)isoquinolin-1-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo

A una mezcla de 3-((3-ciano-8-fluoroisoquinolin-1-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (600 mg, 1,61 mmol) en MeOH (15 ml) se le anadio NH2NH2 H2O (10 ml) y la mezcla resultante se calento a reflujo durante 2 horas. El disolvente se retiro al vado para producir el compuesto del trtulo en forma de un solido de color blanco, que se uso sin purification adicional (500 mg).

ETAPA C: 3-((8-fluoro-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin-1-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo

A una mezcla de 3-((8-fluoro-3-(hidrazinil(imino)metil)isoquinolin-1-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (500 mg, 1,12 mmol) en dioxano (10 ml) se le anadio CDI (362 mg, 2,24 mmol) y la mezcla resultante se calento a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reaction se concentro al vado para dar el producto en bruto, que se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del trtulo (220 mg, 47,4%). ESI-MS m/z [M+H-Boc]+ 316.

ETAPA D: (S)-3-(8-fluoro-1-(pirrolidin-3-iloxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

Una solution de 3-((8-fluoro-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin-1-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (90 mg, 0,224 mmol) en HCl/EtOAc (4 M, 10 ml) se agito a TA durante 2 horas. Despues, la mezcla se concentro al vado para dar una sal HCl del compuesto del trtulo (80 mg, 100%).

ETAPA E: (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)oxi)-8-fluoroisoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

A una mezcla de clorhidrato de (S)-3-(8-fluoro-1-(pirrolidin-3-iloxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (80 mg, 0,22 mmol) en DCM (5 ml) se le anadio 2,6-dimetilpiridina (70 mg, 0,6 mmol). La mezcla se enfrio a -40 °C. Se anadio cloruro de acriloflo (25 mg, 0,28 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a 0 °C durante un periodo de 30 minutos. La reaccion se interrumpio con MeOH (5 ml) y la mezcla se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del trtulo (43 mg, 54%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12,07 (s, 1H), 11,88 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,85-7,83 (d, J=8 Hz, 1H), 7,78-7,76 (t, J=4 Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 6,67-6,64 (m, 1H), 6,19­ 6,14 (m, 2H), 5,72-5,66 (m, 1H), 4,06 (m, 0,5H), 3,85-3,58 (m, 3,5H), 2,29-2,25 (m, 2H).

EJEMPLO 23: (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)amino)-8-fluoroisoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

ETAPA A: 3-((3-ciano-8-fluoroisoquinolin-1-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo

A una suspension de 1-cloro-8-fluoroisoquinolin-3-carbonitrilo (0,8 g, 3,88 mmol) y Et3N (0,78 g, 7,76 mmol) en NMP (5 ml) se le anadio 3-aminopirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (0,87 g, 4,66 mmol) a TA. La mezcla resultante se calento a 160 °C durante 30 minutos en un reactor de microondas. La reaccion se interrumpio con agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna eluyendo con acetato de etilo y eter de petroleo (gradiente de EtOAc/EP = 1:50-1:9) sobre gel de sflice para dar el compuesto del trtulo (1,12 g, 81%). 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 7,56­ 7,52 (m, 1H), 7,44-7,42 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 6,47-6,43 (m, 1H), 4,73 (s a, 1H), 3,77-3,72 (dd, J1=6,4 Hz, J2= 11 ,6 Hz, 1H), 3,48-3,19 (m, 3H), 2,26 (s a, 1H), 1,90 (s a, 1H), 1,41 (s, 9H); ESI-MS m/z [M+H-tercbutilo]+ 301,2.

ETAPA B: 3-((8-fluoro-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin-1-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo

A una mezcla de 3-((3-ciano-8-fluoroisoquinolin-1-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (1,0 g, 2,81 mmol), hidrazinacarboxilato de etilo (7,74 g, 74,40 mmol) y 2,3,4,5,7,8,9,10-octahidropirido[1,2-a][1,3]diazepina (1,13 g, 7,44 mmol) se le anadio una cantidad catafltica de NaH (10 mg, 0,25 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 170 °C durante 30 minutos. El producto en bruto se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tUulo en forma de un solido de color amarillo palido (300 mg, 25,7%). ESI-MS m/z [M+H]+ 415,2.

ETAPA C: (S)-3-(8-fluoro-1-(pirrolidin-3-ilamino)isoquinolin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

A una mezcla de 3-((8-fluoro-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin-1-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (300 mg, 0,72 mmol) en EtOAc (5 ml) se le anadio una solucion 4 M de HCl en EtOAc (5 ml). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 45 minutos. El disolvente se retiro al vado para dar una sal HCl del compuesto del titulo (250 mg, 99,2%). ESI-MS m/z [M+H]+ 315,2.

ETAPA D: (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)amino)-8-fluoroisoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

A una mezcla de clorhidrato de (S)-3-(8-fluoro-1-(pirrolidin-3-ilamino)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (250 mg, 0,71 mmol) en DCM (15 ml) se le anadio una solucion de 2,6-dimetilpiridina (192 mg, 1,8 mmol) en DCM (1 ml). Se anadio gota a gota cloruro de acriloflo (135 mg, 1,5 mmol) en DCM (1,35 ml) mediante una jeringa a -78 °C. La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 30 minutos. Se anadio mas 2,6-dimetilpiridina (32 mg, 0,3 mmol) en DCM (0,32 ml) seguido de cloruro de acriloflo (45 mg, 0,50 mmol) en DCM (0,45 ml). La mezcla de reaccion se agito a -10 °C durante 20 minutos. La reaccion se interrumpio con MeOH (1 ml) y la mezcla se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco (40,58 mg, 15,5%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,91 (s, 1H), 11,78 (s, 1H), 7,69-7,63 (m, 3H), 7,60-7,58 (m, 1H), 6,61-6,55 (m, 2H), 6,18-6,13 (m, 1H), 5,67-5,64 (m, 1H), 5,30-5,10 (m, 1H), 4,17-4,15 (m, 1H), 3,66-3,63 (m, 2H), 3,28­ 3,25 (m, 1H), 2,25-2,03 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 369,1.

EJEMPLO 24: (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)oxi)-7-cloroisoquinolin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

ETAPA A: 3-((7-doro-3-cianoisoquinolin-1-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo

A una solucion de 3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (201 mg, 1,076 mmol) en THF (5 ml) a 0 °C se le anadio NaH (81 mg, 1,35 mmol). La mezcla de reaccion se agito a TA durante 30 minutos. Despues, se anadio 1,7-dicloroisoquinolin-3-carbonitrilo (200 mg, 0,897 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a TA durante un periodo de 1 hora. La reaccion se interrumpio con NH4Cl acuoso saturado (10 ml) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purifico por TLC preparativa eluyendo con eter de petroleo y acetato de etilo (EP/EtOAc = 3:1) para dar el compuesto del tftulo (200 mg, 59%). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 5 ppm 8,15 (s, 1H), 7,65-7,71 (m, 3H), 5,74 (a, 1H), 3,46-3,69 (m, 4H), 2,23 (s, 1H), 1,49 (s, 9H).

ETAPA B: 3-((7-cloro-3-(hidrazinil(imino)metil)isoquinolin-1-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo

A una mezcla de 3-((7-cloro-3-cianoisoquinolin-1-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (300 mg, 1,61 mmol) en MeOH (4 ml) se le anadio NH2NH2.H2O (5 ml). La mezcla resultante se calento a reflujo durante 2 horas. Los disolventes se retiraron al vado para dar el compuesto del trtulo, que se uso sin purificacion adicional. ESI-MS m/z [M+H]+ 406,1.

ETAPA C: 3-((7-cloro-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin-1-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo

A una mezcla de 3-((7-cloro-3-(hidrazinil(imino)metil)isoquinolin-1-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (350 mg, 0,862 mmol) en dioxano (8 ml) se le anadio CDI (210 mg, 1,293 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 2 horas y despues se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del trtulo (200 mg, 57%).

ETAPA D: (S)-3-(7-cloro-1-(pirrolidin-3-iloxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

Una solucion de 3-((7-cloro-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin-1-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (200 mg, 0,463 mmol) en HCl 4 M/EtOAc (5 ml) se agito a TA durante 2 horas. Despues, la mezcla de reaccion se concentro al vado para dar el compuesto del trtulo (180 mg, 100%).

ETAPA E: (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)oxi)-7-doroisoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

A una mezcla de (S)-3-(7-doro-1-(pirrolidin-3-iloxi)isoquinolin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (180 mg, 0,489 mmol) en DCM (10 ml) se le anadio 2,6-dimetilpiridina (157 mg, 1,467 mmol) a -20 °C seguido de la adicion gota a gota de cloruro de acriloflo (88 mg, 0,978 mmol, 10 mg/ml en DCM seco). La mezcla de reaccion se calento a 0 °C durante un periodo de 30 minutos. La reaccion se interrumpio con MeOH (5 ml) y la mezcla se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del fitulo (35 mg, 18%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12,06 (a, 1H), 11,84 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,09 (dd, J =1,8 Hz y 8,9 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,83-7,86 (m, 1H), 6,55-6,72 (m, 1H), 6,12-6,19 (m, 2H), 5,63-5,72 (m, 1H), 4,65-4,12 (m, 4H), 2,25-2,42 (m, 2H).

EJEMPLO 25: (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)amino)-7-fluoroisoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

ETAPA A: 3-((3-cloro-7-fluoroisoquinolin-1-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo

A una solucion de 1,3-dicloro-7-fluoroisoquinolina (1 g, 4,6 mmol) en NMP (15 ml) se le anadio 3-aminopirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (1,72 g, 9,3 mmol) y Et3N (1,4 g, 14 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 160 °C durante 2 horas. Despues, la mezcla se repartio entre H2O (20 ml) y EtOAc (20 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna eluyendo con eter de petroleo y acetato de etilo (gradiente de EP/AE = 10:1-5:1) para dar el compuesto del titulo (1,2 g, 70%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,26-8,23 (d, J=10,8 Hz,1H), 7,82-7,80 (dd, J1=8,8 Hz, J2=5,2 Hz, 1H), 7,68-7,67 (d, J=5,6 Hz 1H), 7,63-7,60 (t, J=8,8 Hz,1H), 7,10 (s, 1H), 4,63-4,53 (m, 1H), 3,70-3,66 (m, 1H), 3,48-3,45 (m, 1H), 3,29-3,26 (m, 1H), 2,23-2,18 (m, 1H), 2,03-1,97 (m, 1H), 1,40(s,9H).

ETAPA B: 3-((3-ciano-7-fluoroisoquinolin-1-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo

A una solucion de 3-((3-cloro-7-fluoroisoquinolin-1-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (0,5 g, 1,37 mmol) en DMF (15 ml) se le anadio Zn(CN)2 (0,48 g, 4,1 mmol) y Pd(PPh3)4(0,16 g, 0,14 mmol) en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se calento a 160 °C durante 30 minutos en un reactor de microondas. La mezcla se repartio entre EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con NaCl acuoso saturado (3 x 50 ml) y se concentraron al vado. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna eluyendo con eter de petroleo y acetato de etilo (gradiente de EP/EtOAc = 10:1-5:1) para dar el compuesto del fitulo (0,36 g, 72%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,38-8,35 (d, J=10,8 Hz, 1H), 8,01­ 7,97 (m, 1H), 7,77-7,72 (m, 3H), 4,66-4,58 (m, 1H), 3,69-3,67 (m, 1H), 3,48-3,46 (m, 1H), 3,39-3,37 (m, 1H), 3,28-3,27 (m, 1H), 2,2 (s, 1H), 1,97-1,91 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).

ETAPA C: 3-((7-fluoro-3-(hidrazinil(imino)metil)isoquinolin-1-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo

A una mezcla de 3-((3-ciano-7-fluoroisoquinolin-1-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (350 mg, 1 mmol) en MeOH (10 ml) se le anadio NH2NH2 H2O (10 ml). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 2 horas. El disolvente se retiro para dar el compuesto del trtulo en forma de un solido de color blanco, que se uso sin purification adicional (350 mg, 92%). ESI-MS m/z [M+H]+ 389,2.

ETAPA D: 3-((7-fluoro-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin-1-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo

A una solution de 3-((7-fluoro-3-(hidrazinil(imino)metil)isoquinolin-1-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (0,35 g, 1 mmol) en dioxano (10 ml) se le anadio CDI (0,36 g, 2 mmol) en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se calento a reflujo durante 2 horas y despues se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del trtulo (120 mg, 34%). ESI-MS m/z [M+H]+ 415,2.

ETAPA E: (S)-3-(7-fluoro-1-(pirrolidin-3-ilamino)isoquinolin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

Una solucion de 3-((7-fluoro-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin-1-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (120 mg, 0,29 mmol) en HCl 4 M/EtOAc (10 ml) se agito a t A durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se concentro al vado para dar el compuesto del trtulo, que se uso sin purificacion adicional (100 mg, 100%). ESI-MS m/z [M+H]+ 315,2.

ETAPA F: (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)amino)-7-fluoroisoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

A una mezcla de (S)-3-(7-fluoro-1-(pirrolidin-3-ilamino)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (100 mg, 0,35 mmol) en DCM (10 ml) se le anadio 2,6-dimetilpiridina (122 mg, 1,15 mmol). La mezcla resultante se enfrio a -40 °C. Se anadio gota a gota cloruro de acriloflo (45 mg, 0,49 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a -40 °C durante 30 minutos. La reaccion se interrumpio con MeOH (5 ml) y la mezcla se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del trtulo (79 mg, 75%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,84 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,25-8,22 (d, J=10,8 Hz, 1H), 7,97-7,96 (m, 1H), 7,63-7,60 (m, 2H), 7,55-7,54 (m, 1H), 6,59-6,57 (m, 1H), 6,21-6,15 (m, 1H), 5,68-5,65 (dd, J1=10,4 Hz, J2=2,4 Hz, 1H), 5,20-5,18 (m, 1H), 4,19-4,15 (m, 0,5H), 3,70-3,67 (m, 2H), 3,69-3,45 (m, 1,5H), 3,25 (m, 0,5H), 2,26-2,24 (m,1H), 2,08-2,03 (m,1H).

EJEMPLO 26: (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)amino)-7-doroisoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

ETAPA A: 3-((7-doro-3-cianoisoquinolin-1-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo

A una solucion de 1,7-dicloroisoquinolin-3-carbonitrilo (500 mg, 2,24 mmol) en NMP (5 ml) se le anadieron 3-aminopirrolidin-1 -carboxilato de (S)-terc-butilo (460 mg, 2,46 mmol) y Et3N (453 mg, 4,48 mmol). La solucion se calento a 160 °C durante 30 minutos en un reactor de microondas. La reaccion se interrumpio con H2O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas organicas se combinaron y se concentraron al vado. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna eluyendo con acetato de etilo y eter de petroleo (gradiente de EtOAc/EP = 1:10 a 1:5) para dar el compuesto del trtulo (660 mg, 79%). ESI-MS m/z [M+H-ferc-butilo]+ 317.

ETAPA B: 3-((7-cloro-3-(hidrazinil(imino)metil)isoquinolin-1-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo

A una mezcla de 3-((7-cloro-3-cianoisoquinolin-1-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (660 mg, 1,77 mmol) en MeOH (5 ml) se le anadio NH2NH2 H2O (5 ml) y la mezcla resultante se calento a reflujo durante 2 horas. Despues, el disolvente se retiro para dar el compuesto del trtulo en forma de un solido de color amarillo, que se uso sin purificacion adicional (710 mg). ESI-MS m/z [M+H]+ 405.

ETAPA C: 3-((7-cloro-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin-1-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo

A una mezcla de 3-((7-cloro-3-(hidrazinil(imino)metil)isoquinolin-1-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (710 mg) en dioxano (10 ml) se le anadio CDI (42,6 mg, 2,63 mmol). La mezcla resultante se calento a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reaccion se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del trtulo (130 mg, 17% en 2 etapas). ESI-MS m/z [M+H]+ 431.

ETAPA D: (S)-3-(7-doro-1-(pirrolidin-3-Namino)isoquinoNn-3-N)-1 H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

Una solucion de 3-((7-cloro-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin-1-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (130 mg, 0,30 mmol) en HCl 4 M/EtOAc (4 ml) se agito a Ta durante 50 minutos. Despues, la mezcla de reaccion se concentro al vado para dar una sal HCl del compuesto del trtulo (120 mg). ESI-MS m/z [M+H]+ 331.

ETAPA E: (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)amino)-7-cloroisoquinolin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

A una mezcla de clorhidrato de (S)-3-(7-cloro-1-(pirrolidin-3-ilamino)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (120 mg) en DCM (8 ml) se le anadio 2,6-dimetilpiridina (105 mg, 0,978 mmol). La mezcla resultante se enfrio a -78 °C y se anadio gota a gota cloruro de acriloflo (48 mg, 0,530 mmol, 10 mg/ml en DCM seco). La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 30 minutos. La reaccion se interrumpio con MeOH (5 ml) y la mezcla se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tUulo (22 mg, 18% en 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,87 (s, 1H), 11,72 (s, 1H), 8,51 (S, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,60-7,70 (m, 2H), 7,56 (d, 1H, J=4,0 Hz), 6,55-6,57 (m, 1H), 6,13-6,19 (m, 1H), 5,63-5,70 (m, 1H), 5,17-5,18 (m, 1H), 3,65-4,17 (m, 4H), 2,01-2,37 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 385.

EJEMPLO 27: (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)oxi)-8-cloroisoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

ETAPA A: 3-((8-cloro-3-cianoisoquinolin-1-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo

A una solucion de 3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (126 mg, 0,674 mmol) en THF (5 ml) se le anadio NaH (26,8 mg, 0,677 mmol) a 0 °C. La mezcla se agito durante 30 minutos. Despues, se anadio 1,8-dicloroisoquinolin-3-carbonitrilo y la mezcla de reaccion se calento a TA durante 4 horas. La reaccion se interrumpio con H2O (2 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas organicas se combinaron y se concentraron al vado. El producto en bruto se purifico por TLC preparativa para dar el compuesto del trtulo (120 mg, 73,2%).

ETAPA B: 3-((8-cloro-3-(hidrazinil(imino)metil)isoquinolin-1-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo

A 3-((8-cloro-3-cianoisoquinolin-1-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (120 mg, 0,32 mmol) en MeOH (50 ml) se le anadio NH2NH2 H2O (5 ml). La mezcla resultante se calento a reflujo durante 2 horas y despues se enfrio y se concentro al vado para dar el compuesto del trtulo en forma de un solido de color amarillo, que se uso sin purificacion adicional (130,3 mg, 100%). ESI-MS m/z [M+H]+ 406,2.

ETAPA C: 3-((8-cloro-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin-1-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo

A 3-((8-cloro-3-(hidrazinil(imino)metil)isoquinolin-1-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (130 mg, 1,61 mmol) en dioxano (10 ml) se le anadio CDI (78 mg, 0,48 mmol). La mezcla resultante se calento a reflujo durante 2 horas y despues se enfrio y se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo (50 mg, 35%). ESI-MS m/z [M+H-Boc]+ 332,2.

ETAPA D: (S)-3-(8-cloro-1-(pirrolidin-3-iloxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

Una solucion de 3-((8-cloro-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin-1-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (50 mg, 0,116 mmol) en HCl/EtOAc (10 ml) se agito a TA durante 2 horas. Despues, la mezcla de reaccion se concentro al vado para dar una sal HCl del compuesto del trtulo (42,6 mg). ESI-MS m/z [M+H]+ 332,2.

ETAPA E: (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)oxi)-8-cloroisoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

A clorhidrato de (S)-3-(8-cloro-1-(pirrolidin-3-iloxi)isoquinolin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (42,6 mg, 0,116 mmol) en DCM (25 ml) se le anadio 2,6-dimetilpiridina (37,24 mg, 0,35 mmol). La mezcla resultante se enfrio a -20 °C. Se anadio gota a gota cloruro de acriloflo (26,1 mg, 0,29 mmol, 10 mg/ml en DCM seco) y la mezcla de reaccion se calento a 0 °C durante 30 minutos. La reaccion se interrumpio con MeOH (5 ml) y la mezcla se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del trtulo (22,02 mg, 49,25%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12,09 (s, 1H), 11,87 (s, 1H), 8,01-7,98 (m, 2H), 7,71-7,70 (d, J=4,0 Hz, 2H), 6,67-6,57 (m, 1H), 6,26-6,14 (m, 2H), 5,72-5,63 (m, 1H), 4,01-3,71 (m, 4H), 2,33-2,24 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 386,1.

EJEMPLO 28: (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)amino)-8-cloroisoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

ETAPA A: 3-((8-cloro-3-cianoisoquinolin-1-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo

A una suspension de 1,8-dicloroisoquinolin-3-carbonitrilo (0,3 g, 1,35 mmol) y Et3N (0,27 g, 2,7 mmol) en NMP (5 ml) se le anadio 3-aminopirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (0,3 g, 1,62 mmol) a t A. La mezcla resultante se agito a 160 °C durante 30 minutos en un reactor de microondas. Despues, la reaccion se interrumpio con agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna eluyendo con acetato de etilo y eter de petroleo (gradiente de EtOAc/EP = 1:10-1:2) sobre gel de sflice para dar el compuesto del tUulo (0,45 g, 85%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,92-7,90 (d, J=8,0 Hz,1H), 7,85-7,83 (m, 2H), 7,79-7,77 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 4,66-4,58 (m, 1H), 3,75-3,72 (t, J=8,0 Hz, 3H), 3,52-3,35 (m, 3H), 2,31-2,30 (s a, 1H), 2,11-2,07 (s a, 1H), 1,47-1,45 (s, 9H).

ETAPA B: 3-((8-cloro-3-(hidrazinil(imino)metil)isoquinolin-1-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo

A una mezcla de 3-((8-cloro-3-cianoisoquinolin-1-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (450 mg, 1,21 mmol) en MeOH (5 ml) se le anadio NH2NH2 H2O (5 ml). La mezcla resultante se calento a reflujo durante 2 horas y despues el disolvente se retiro para dar el compuesto del trtulo en forma de un solido de color amarillo, que se uso sin purificacion adicional (450 mg, 91%). ESI-MS m/z [M+H]+ 405,2.

ETAPA C: 3-((8-cloro-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin-1-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo

A una mezcla de 3-((8-cloro-3-(hidrazinil(imino)metil)isoquinolin-1-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (450 mg, 1,1 mmol) en dioxano (10 ml) se le anadio CDI (360 mg, 2,2 mmol). La mezcla resultante se calento a reflujo durante 2 horas y despues se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tUulo (170 mg, 45%). ESI-MS m/z [M+H]+ 431,1.

ETAPA D: clorhidrato de (S)-3-(8-cloro-1-(pirrolidin-3-ilamino)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

Una solucion de 3-((8-cloro-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin-1-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (170 mg, 0,52 mmol) en HCl/EtOAc (10 ml) se agito a TA durante 2 horas. Despues, la mezcla de reaccion se concentro al vado para dar una sal HCl del compuesto del trtulo (160 mg, 100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,90 (s, 1H), 11,85 (s, 1H), 9,134 (s, 2H), 7,86-7,84 (dd, J1=2,8 Hz, J2=6,8 Hz, 1H), 7,64-7,62 (m, 3H), 7,57-7,56 (d, J=6,4 Hz, 1H), 5,0 (s, 1H), 3,65-3,60 (m, 1H), 3,24-3,21 (m, 2H), 2,40-2,36 (m, 1H), 2,11-2,07 (m, 1H).

ETAPA E: (S)-3-(1-((1-acriloilpirrolidin-3-il)amino)-8-cloroisoquinolin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

A una mezcla de clorhidrato de (S)-3-(8-cloro-1-(pirrolidin-3-ilamino)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (100 mg, 0,3 mmol) en DCM (20 ml) se le anadio 2,6-dimetilpiridina (97 mg, 0,91 mmol). La mezcla resultante se enfrio a -40 °C. Se anadio gota a gota cloruro de acriloflo (51 mg, 0,6 mmol, 10 mg/ml en DCM seco) y la mezcla se agito a -40 °C durante 30 minutos. Despues, la reaccion se interrumpio con MeOH (5 ml) y la mezcla se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del trtulo (57 mg, 52%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,91 (s, 1H), 11,80 (s, 1H), 7,85-7,83 (m, 1H), 7,61-7,59 (m, 3H), 7,49-7,47 (m, 1H), 6,6-6,5 (m, 1H), 6,17-6,13 (m, 1H), 5,67-5,63 (m, 1H), 5,18-5,16 (m, 1H), 4,18-4,17 (m, 0,5H), 3,69-3,65 (m, 0,5H), 3,42(m, 0,5H), 3,32-3,31 (m, 1,5H), 2,31-2,29 (m, 1H), 2,04-2,01 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 385,1.

EJEMPLO 33: (S)-5-(1-((1-(2-cloroacetil)pirrolidin-3-il)oxi)isoquinolin-3-il)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona

A una solution de (S)-3-(1-(pirrolidin-3-iloxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (10 mg, 0,034 mmol) en DCM (3 ml) se le anadio 2,6-dimetilpiridina (5,28 pl, 0,045 mmol) a 0 °C seguido de cloruro de 2-cloroacetilo (5,06 pl, 0,064 mmol). La mezcla de reaction se agito a temperatura ambiente durante una noche. Se formo un solido de color blanco, que se filtro. Este solido se hizo gomoso rapidamente y se trato con MeOH. El agua madre resultante se combino con el filtrado, se paso a traves de una membrana y se purifico por HPLC dirigida a masas eluyendo con un gradiente de ACN al 25-45 % en agua (modo acido). Las fracciones que conteman el producto se concentraron para dar una sal TFA del compuesto del tUulo en forma de una pelicula de color amarillo (5,9 mg, 35%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 2,35-2,57 (m, 2H), 3,71-3,99 (m, 3H), 4,12 (dd, J=12,38, 4,29 Hz, 1 H), 4,22 (s,1 H), 4,31 (s, 1 H), 6,16 (s a, 1 H), 6,22 (s a, 1 H), 7,63-7,71 (m, 1 H), 7,76-7,84 (m, 1 H), 7,90-8,03 (m, 2 H), 8,26 (d, J=7,58 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 374,4.

EJEMPLO 34: (S)-5-(1-((1-(2-cloroacetil)pirrolidin-3-il)amino)isoquinolin-3-il)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona

A una solucion de (S)-3-(1-(pirrolidin-3-ilamino)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (0,028 g, 0,093 mmol) en DCM (5 ml) se le anadio 2,6-dimetilpiridina (0,054 ml, 0,465 mmol) a 0 °C seguido de cloruro de 2-cloroacetilo (0,011 ml, 0,140 mmol). La mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente durante una noche, despues se inactivo con agua y se concentro a sequedad. El residuo en bruto se purifico por HPLC preparativa para dar una sal TFA del compuesto del trtulo en forma de un solido de color amarillo (1,9 mg). ESI-MS m/z [M+H]+ 373,4.

EJEMPLO 35: (S)-5-(1-((1-acriloilpiperidin-3-il)oxi)isoquinolin-3-il)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona

A una solucion de (S)-3-(1-(piperidin-3-iloxi)isoquinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (175 mg, 0,562 mmol) en DCM (3 ml) se le anadio 2,6-dimetilpiridina (0,131 ml, 1,124 mmol) a 0 °C seguido de cloruro de acriloflo (0,091 ml, 1,124 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion en bruto se filtro y se purifico por HPLC preparativa eluyendo con ACN al 20-65 % (modo acido) para dar una sal TFA del compuesto del trtulo. Un compuesto relacionado, acrilato de (S)-1-(3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)isoquinolin-1-il)piperidin-3-ilo, tambien se aislo durante la separation cromatografica. Pico 1: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,28 (s, 1 H), 1,53-1,67 (m, 1 H), 1,80 (dd, J=9,85, 3,79 Hz, 1 H), 1,93-2,09 (m, 1 H), 2,75 (s, 3 H), 3,03-3,17 (m, 1 H), 3,24 (t, J=10,11 Hz, 1 H), 3,63-3,77 (m, 1 H), 3,86 (d, J=12,88 Hz, 1 H), 4,03 (dt, J=8,46, 4,36 Hz, 1 H), 6,09 (dd, J=10,48, 1,64 Hz, 1 H), 6,70 (dd, J=17,18, 1,77 Hz, 1 H), 7,94 (d, J=8,08 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,19 (d, J=8,34 Hz, 1 H), 8,33 (t, J=7,96 Hz, 1 H); Pico 2: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,66-1,95 (m, 2 H), 1,95-2,06 (m, 1 H), 2,12 (d, J=4,29 Hz, 1 H), 2,76 (s, 2 H), 3,39-3,51 (m, 1 H), 3,71-3,83 (m, 1 H), 4,02 (d, J=9,09 Hz, 1 H), 5,34 (dt, J=8,15, 4,39 Hz, 1 H), 5,88-5,99 (m, 1 H), 6,22 (dd, J=17,31, 10,48 Hz, 1 H), 6,49 (dd, J=17,43, 1,52 Hz, 1 H), 7,61 (ddd, J=8,27, 6 ,88 , 1,26 Hz, 1 H), 7,66-7,77 (m, 1 H), 7,85-7,97 (m, 1 H), 8,16 (d, J=7,83 Hz, 1 H).

EJEMPLO 36: (S)-5-(1-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)isoquinolin-3-il)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona

Una solution de (S)-5-(1-(pirrolidin-3-iloxi)isoquinolin-3-il)-3H-1,2,4-triazol-3-ona (200 mg, 0,677 mmol) y 2,6-dimetilpiridina (0,079 ml, 0,677 mmol) en DCM (4 ml) se mezclo durante 30 minutos. Se anadio gota a gota una mezcla recien preparada de cloruro de acetilo (80 mg, 1,016 mmol) y 2,6-dimetilpiridina (0,079 ml, 0,677 mmol) en DCM (1 ml). La mezcla de reaction se agito durante 20 minutos y despues se concentro. El producto se purifico usando HPLC preparativa eluyendo con un gradiente de ACN al 25-55 % en agua (modo acido) para dar una sal TFA del compuesto del titulo (15 mg, 7%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,93-2,06 (m, 3 H), 2,09-2,43 (m, 2 H), 3,38 (s a, 4 H), 3,48-3,86 (m, 4 H), 3,93-4,18 (m, 1 H), 6,04-6,31 (m, 1 H), 7,63-7,74 (m, 1 H), 7,76-7,87 (m, 1 H), 7,94-8,08 (m, 2 H), 8,18 (dd, J=8,21,0,88 Hz, 1 H), 11,80 (s, 1 H), 12,04 (s a, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 340,2.

EJEMPLO 37: (S)-5-(1-((1-propionilpirrolidin-3-il)oxi)isoquinolin-3-il)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona

Una solucion de (S)-5-(1-(pirrolidin-3-iloxi)isoquinolin-3-il)-3H-1,2,4-triazol-3-ona (200 mg, 0,677 mmol) y 2,6-dimetilpiridina (0,079 ml, 0,677 mmol) en DCM (4 ml) se mezclo durante 30 minutos. Se anadio gota a gota una mezcla recien preparada de cloruro de propionilo (94 mg, 1,016 mmol) y 2,6-dimetilpiridina (0,079 ml, 0,677 mmol) en DCM (1 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 20 minutos y despues se concentro. El producto se purifico usando HPLC preparativa eluyendo con un gradiente de ACN al 25-55 % en agua (modo acido) para dar una sal TFA del compuesto del titulo (12 mg, 5%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,95-1,04 (m, 3 H), 2,16-2,40 (m, 4 H), 2,48-2,52 (m, 8 H), 2,64 (s, 1 H), 3,13 (dt, J=3,16, 1,71 Hz, 3 H), 3,50-3,79 (m, 3 H), 4,11 (s, 10 H), 6,08-6,18 (m, 1 H), 7,58-7,66 (m, 1 H), 7,76 (t, J=7,19 Hz, 1 H), 7,94 (d, J=5,13 Hz, 2 H), 8,16 (d, J=8,34 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 354,1.

La TABLA 1 a continuation presenta los datos de inhibition de BTK para muchos de los compuestos descritos en los ejemplos, donde los valores mayores de pCl50 representan una mayor potencia. Los compuestos se ensayaron de acuerdo con el ensayo descrito en la pagina 42 de la memoria descriptiva.

Como se usa en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, los articulos singulares, tales como "un", "una", "uno" y "el" o "la" pueden referirse a un solo objeto o una serie de objetos, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a una composition que contiene "un compuesto" puede incluir un solo compuesto o dos o mas compuestos. Se debe entender que esta previsto que la anterior description sea ilustrativa y no restrictiva. Muchas realizaciones seran evidentes para los expertos en la materia tras leer la descripcion anterior. Por lo tanto, el alcance de la invention debe determinarse por referencia a las reivindicaciones adjuntas.

TABLA 1: Inhibicion de BTK (pCIsp) para los compuestos de ejemplo

Claims (20)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Formula 1,

un tautomero de los mismos o una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto o tautomero,

en donde:

R1 se selecciona entre hidrogeno, halo, -CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 y -OR14;

R2 y R3, junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, forman un anillo de benceno o un anillo de piridina, cada uno opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre fluor, cloro y metilo;

R4 tiene la formula

en la que <• indica un punto de union;

L se selecciona entre -O-, -CH2O- y -N(R4e)-;

R4a se selecciona entre -CH2R5 y etenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes de metilo; y (a) R4c es hidrogeno, R4e se selecciona entre hidrogeno y alquilo C1-4 cuando L es -N(R4e)-, y R4b y R4d, junto con un atomo de nitrogeno y los atomos de carbono a los que R4b, R4c y R4d estan unidos respectivamente, forman un anillo de pirrolidina sin sustituir o un anillo de piperidina sin sustituir; o (b) R4b se selecciona entre hidrogeno y alquilo C1-4, R4d es hidrogeno, L es -N(R4e)-, y R4c y R4e, junto con los atomos de carbono y un atomo de nitrogeno al que R4c, R4d y R4e estan unidos respectivamente, forman un anillo de pirrolidina sin sustituir o un anillo de piperidina sin sustituir; o

(c) R4d es hidrogeno, R4e se selecciona entre hidrogeno y alquilo C1-4 cuando L es -N(R4e)-, y R4b y R4c, junto con los atomos de nitrogeno y carbono a los que R4b y R4c estan unidos respectivamente, forman un anillo de pirrolidina sin sustituir o un anillo de piperidina sin sustituir;

R5 se selecciona entre hidrogeno, halo y alquilo C1-4;

cada R14 se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4.

2. Un compuesto, tautomero o sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicacion 1, donde R1 es hidrogeno.

3. Un compuesto, tautomero o sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, donde R2 y R3, junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, forman un anillo de benceno que esta opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre fluor, cloro y metilo.

4. Un compuesto, tautomero o sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R4a es etenilo sin sustituir.

5. Un compuesto, tautomero o sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R4c es hidrogeno, R4e se selecciona entre hidrogeno y alquilo C1-4 cuando L es -N(R4e)-, y R4b y R4d, junto con el atomo de nitrogeno y los atomos de carbono a los que R4b, R4c y R4d estan unidos respectivamente, forman un anillo de pirrolidina sin sustituir o un anillo de piperidina sin sustituir.

6. Un compuesto, tautomero o sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicacion 5, donde R4b y R4d, junto con el atomo de nitrogeno y los atomos de carbono a los que R4b, R4c y R4d estan unidos respectivamente, forman un anillo de pirrolidina sin sustituir.

7. Un compuesto, tautomero o sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R4b se selecciona entre hidrogeno y alquilo C1-4, R4d es hidrogeno, L es -N(R4e)- y R4c y R4e, junto con los atomos de carbono y el atomo de nitrogeno al que estan unidos respectivamente R4c, R4d y R4e forman un anillo de pirrolidina sin sustituir o un anillo de piperidina sin sustituir.

8. Un compuesto, tautomero o sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicacion 7, en donde R4c y R4e, junto con los atomos de carbono y el atomo de nitrogeno al que estan unidos respectivamente R4c, R4d y R4e, forman un anillo de pirrolidina sin sustituir.

9. Un compuesto, tautomero o sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R4d es hidrogeno, R4e se selecciona entre hidrogeno y alquilo C1-4 cuando L es -N(R4e)- y R4b y R4c, junto con los atomos de nitrogeno y carbono a los que R4b y R4c estan unidos respectivamente, forman un anillo de pirrolidina sin sustituir o un anillo de piperidina sin sustituir.

10. Un compuesto, tautomero o sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicacion 9, en donde R4b y R4c, junto con los atomos de nitrogeno y carbono a los que R4b y R4c estan unidos respectivamente, forman un anillo de pirrolidina sin sustituir.

11. Un compuesto, tautomero o sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde L es -N(R4e)-.

12. Un compuesto, tautomero o sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, 9 y 10, en donde L es -O-.

13. Una composicion farmaceutica que comprende:

un compuesto, tautomero o sal farmaceuticamente aceptable como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12; y

un excipiente farmaceuticamente aceptable.

14. Un compuesto, tautomero o sal farmaceuticamente aceptable como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso como un medicamento.

15. Un compuesto, tautomero o sal farmaceuticamente aceptable como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afeccion seleccionada de reacciones de hipersensibilidad de tipo I, enfermedades antoinmunitarias, trastornos inflamatorios, cancer y trastornos proliferativos no malignos.

16. Un compuesto, tautomero o sal farmaceuticamente aceptable como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afeccion seleccionada de rinitis alergica, asma, dermatitis atopica, artritis reumatoide, esclerosis multiple, lupus sistemico eritematoso, nefritis por lupus, psoriasis, purpura trombocitopenica inmunitaria, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, smdrome de Sjogren, espondilitis anquilosante, enfermedad de Behcet, enfermedad de injerto contra hospedador, penfigo vulgar, linfadenopatfa plasmadtica idiopatica, aterosclerosis, infarto de miocardio y trombosis.

17. Un compuesto, tautomero o sal farmaceuticamente aceptable como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afeccion seleccionada de linfoma de celulas B, leucemia linfodtica cronica y mieloma multiple.

18. Una combinacion de una cantidad eficaz de un compuesto, tautomero o sal farmaceuticamente aceptable como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, y al menos un agente farmacologicamente activo adicional.

19. Una combinacion de acuerdo con la reivindicacion 18, en donde el agente farmacologicamente activo adicional es un farmaco antirreumatico modificador de la enfermedad (DMARD).

20. Una combinacion de acuerdo con la reivindicacion 19, en donde el DMARD es metotrexato.