EA028584B1 - Пиридинильные и конденсированные пиридинильные производные триазолона - Google Patents

Пиридинильные и конденсированные пиридинильные производные триазолона Download PDF

Info

Publication number
EA028584B1
EA028584B1 EA201591686A EA201591686A EA028584B1 EA 028584 B1 EA028584 B1 EA 028584B1 EA 201591686 A EA201591686 A EA 201591686A EA 201591686 A EA201591686 A EA 201591686A EA 028584 B1 EA028584 B1 EA 028584B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
tautomer
isoquinolin
pharmaceutically acceptable
oxy
Prior art date
Application number
EA201591686A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591686A1 (ru
Inventor
Джон Дэвид Лоусон
Марк Сабат
Николас Скора
Кристофер Смит
Пхонг Х. Ву
Хайся Ван
Original Assignee
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Publication of EA201591686A1 publication Critical patent/EA201591686A1/ru
Publication of EA028584B1 publication Critical patent/EA028584B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Описаны соединения формулы 1,или их фармацевтически приемлемые соли, где R, R, Rи Rописаны в тексте. Настоящее изобретение относится также к материалам и способам получения соединений формулы 1, к фармацевтическим композициям, которые содержат указанные соединения, а также к их применению для лечения реакций гиперчувствительности типа I, аутоиммунных заболеваний, воспалительных расстройств, рака, незлокачественных пролиферативных расстройств и других патологических состояний, связанных с BTK.

Description

Настоящее изобретение относится к пиридинильным и конденсированным пиридинильным производным триазолона, которые представляют собой ингибиторы тирозинкиназы Брутона (ВТК), к фармацевтическим композициям, содержащим указанные ингибиторы, а также к применению указанных ингибиторов для лечения заболеваний, расстройств и патологических состояний, связанных с ВТК.
Уровень техники
ВТК является членом семейства нерецепторных протеинтирозинкиназ ТЕС и участвует в регулировании развития, активации и выживания В-клеток за счет активации сигнального пути В-клеточного рецептора антитела (ВСК). См. №.Ν. КЬап е! а1., Ιππηιπιίΐγ 3:283-299 (1995); и А.В. ЗайеййетаИе и Ο.Ν. №й1е, 1ттипо1. Кеу. 175:120-127 (2000). Мутация гена, кодирующего ВТК, у людей приводит к патологическому состоянию, известному как сцепленная с Х-хромосомой агаммаглобулинемия (ХЬА), которое характеризуется сниженной иммунной функцией, включая ухудшение созревания В-клеток, снижение уровней иммуноглобулина и периферических В-клеток, уменьшение независимого от Т-клеток иммунного ответа и ослабление кальциевой мобилизации после стимуляции ВСК. См. Р.8. Кокеп е! а1., Ν. Еп§1. 1. Мей. 333(7):431-440 (1995); и ТМ. ПпйуаП е! а1., 1ттипо1. Кеу. 203:200-215 (2005).
Ключевая роль ВТК в развитии В-клеток и сигнальном каскаде ВСК позволяет предположить, что ингибирование ВТК может обеспечивать терапевтический эффект для лечения, среди прочих, лимфомы, воспалительных расстройств и аутоиммунных заболеваний. Клинические испытания, включающие истощение зрелых В-клеток посредством обработки ритуксимабом, показывают, что в результате сверхэкспрессии В-клеток может возникать ревматоидный артрит, системная красная волчанка (8ЬЕ) и рассеянный склероз. См. РС. Ейтатйк е! а1., Ν. Еп§1. 1. Мей. 350:2572-81 (2004); С. Рауак и Ό.Α. НепЪетд №й. Кеу. Кйеита!о1. 5:711-16 (2009); и 8Т. Наикег е! а1. Ν. Еп§1. 1. Мей. 358:676-88 (2008). Другие исследования позволяют предположить, что путь ВСК может участвовать в выживании опухолевых клеток неходжкинской лимфомы и диффузной В-крупноклеточной лимфомы. См. К. Киррегк, №й. Кеу. Сапсег 5:25162 (2005); и К.Е. Ба\т5 е! а1., №!ите 463:88-92 (2010). В доклинических испытаниях ВТК-дефицитные мыши демонстрировали снижение прогрессирования заболевания в мышиных моделях 8ЬЕ и устойчивость к индуцированному коллагеном артриту. См. М.1. ЗЫотсЫк е! а1., 1. Ехр. Мей. 180:1295-1306 (1994); и Ь. 1апккоп и К. Но1тйаЫ, СПп. Ехр. 1ттипо1. 94(3):459-65 (1993). Кроме того, было показано, что селективный необратимый ингибитор ВТК полностью подавляет индуцированный коллагеном артрит у мышей, ингибирует выработку аутоантител и развитие болезни почек в мышиной модели 8ЬЕ, а также вызывает объективный клинический ответ у собак со спонтанной В-клеточной неходжкинской лимфомой. См. Ь.А. НошдЪетд е! а1., Ргос. №11. Асай. 8ск И8А 107(29): 13075-80 (2010).
Некоторые ингибиторы тирозинкиназы Брутона описаны в №О 99/54286 А2, №О 2002/50071 А1, №О 2007/087068 А2, №О 2008/039218 А2, №О 2008/121742 А2, №О 2007/147771 А2, №О 2009/077334 А1, №О 2009/098144 А1, №О 2009/156284 А1, №О 2010/000633 А1, №О 2010/006947 А1, №О 2008/033834 А1, №О 2010/056875 А1, №О 2010/068788 А1 и №О 2010/068810 А2.
Сущность изобретения
В настоящем изобретении представлены пиридинильные и конденсированные производные пиридинтриазолона, а также их фармацевтически приемлемые соли. В настоящем изобретении представлены также фармацевтические композиции, которые содержат указанные производные триазолона, а также представлено их применение для лечения заболеваний, расстройств и патологических состояний, связанных с ВТК.
В одном аспекте настоящего изобретения представлены соединения формулы 1,
его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера, где
К1 выбран из водорода, галогена и метила;
К2 и К3, каждый независимо, выбраны из водорода, галогена и метила, или К2 и К3, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо или пиридиновое кольцо, причем бензольное кольцо необязательно замещено одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из галогена, -ΟΝ, -ОК8 и С1.6 алкила, а пиридиновое кольцо необязательно замещено одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, -ΟΝ, -ОК8 и С1.6 алкила;
К4 имеет формулу
- 1 028584 в которой *· указывает точку присоединения;
Ь выбран из -0-, -СН2О- и -Ы(К4е)-;
К4а выбран из -СН2К5 и этенила, необязательно замещенного от одного до трех заместителями, независимо выбранными из галогена, циано и С1.6 алкила, необязательно замещенного -Ν(Κ.)Κ.12; и (a) К4с представляет собой водород, К4е выбран из водорода и С1-4 алкила, если Ь представляет собой -Ν(Κ4ί!)-, а К4Ь и К44, вместе с атомом азота и атомами углерода, к которым соответственно присоединены К4Ь и К44, образуют пирролидиновое кольцо или пиперидиновое кольцо, где каждое кольцо необязательно замещено одним-шестью заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-4 алкила и С1-4 галогеналкила; или (b) К4Ь выбран из водорода и С1-4 алкила, К44 представляет собой водород, Ь представляет собой -Ν(Κ4ί!)-, а К4с и К4е, вместе с атомами углерода и атомом азота, к которым, соответственно, присоединены К4с и К4е, образуют пирролидиновое кольцо или пиперидиновое кольцо, где каждое кольцо необязательно замещено одним-шестью заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-4 алкила и С1-4 галогеналкила; или (c) К44 представляет собой водород, К4е выбран из водорода и С1-4 алкила, если Ь представляет собой -Ν(Κ4ί!)-, а К4Ь и К4с, вместе с атомами азота и углерода, к которым, соответственно, присоединены К4Ь и К4с, образуют пирролидиновое кольцо или пиперидиновое кольцо, где каждое кольцо необязательно замещено одним-шестью заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-4 алкила и С1-4 галогеналкила;
К5 выбран из водорода, галогена и С1-4 алкила; каждый К8 независимо выбран из водорода и
С1-6 алкила; и каждый К11 и К12 независимо выбран из водорода и С1-6 алкила.
В предпочтительном варианте К1 представляет собой водород, а К2 и К3, каждый независимо, могут быть выбраны из водорода, фтора, хлора и метила.
В другом предпочтительном варианте К2 и К3, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо или пиридиновое кольцо, причем бензольное кольцо необязательно замещено одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из галогена, -ΟΝ, -ОК8 и С1-6 алкила, а пиридиновое кольцо необязательно замещено одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, -ΟΝ, -ОК8 и С1-6 алкила. При этом бензольное кольцо или пиридиновое кольцо может быть замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора и метила.
В ещё одном предпочтительном варианте К2 и К3, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо, которое является необязательно замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из фтора, хлора и метила.
В предпочтительном варианте К4а представляет собой этенил, необязательно замещенный однимтремя метальными группами. Причем наиболее предпочтительным значением К4а является этенил. В другом предпочтительном варианте К4а представляет собой -СН2К5, а К5 представляет собой галоген.
В ещё одном предпочтительном варианте К4с представляет собой водород, К4е выбран из водорода и С1-4 алкила, если Ь представляет собой -^К4е)-, а К4Ь и К44, вместе с атомом азота и атомами углерода, к которым, соответственно, присоединены К4Ь и К44, образуют пирролидиновое кольцо или пиперидиновое кольцо, каждое из которых необязательно замещено одним-шестью заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-4 алкила и С1-4 галогеналкила.
В ещё более предпочтительном варианте К4Ь и К44, вместе с атомом азота и атомами углерода, к которым, соответственно, присоединены К4Ь и К44, образуют пирролидиновое кольцо, которое необязательно замещено одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-4 алкила и С1-4 галогеналкила.
В другом предпочтительном варианте К4с представляет собой водород, К4е представляет собой водород, если Ь представляет собой -^К4е)-, а К4Ь и К44, вместе с атомом азота и атомами углерода, к которым, соответственно, присоединены К4Ь и К44, образуют пирролидиновое кольцо или пиперидиновое кольцо, каждое из которых необязательно замещено одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-4 алкила и С1-4 галогеналкила.
При этом наиболее предпочтителен вариант, когда кольцо, образованное К4Ь и К44 вместе с атомом азота и атомами углерода, к которым, соответственно, присоединены К4Ь и К44, является незамещенным.
В другом предпочтительном варианте К4Ь выбран из водорода и С1-4 алкила, К44 представляет собой водород, Ь представляет собой -^К4е)-, а К4с и К4е, вместе с атомами углерода и атомом азота, к которым, соответственно, присоединены К4с и К4е, образуют пирролидиновое кольцо или пиперидиновое кольцо, каждое из которых необязательно замещено одним-шестью заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-4 алкила и С1-4 галогеналкила.
- 2 028584
При этом наиболее предпочтительно, когда К4с и К4е, вместе с атомами углерода и атомом азота, к которым, соответственно, присоединены К4с и К4е, образуют пирролидиновое кольцо, которое необязательно замещено одним-шестью заместителями, независимо выбранными из галогена, См алкила и См галогеналкила.
В ещё одном предпочтительном варианте К4Ь представляет собой водород, К44 представляет собой водород, Ь представляет собой Ш(К4е)-, а К4с и К4е, вместе с атомами углерода и атомом азота, к которым, соответственно, присоединены К4с и К4е, образуют пирролидиновое кольцо или пиперидиновое кольцо, каждое из которых необязательно замещено одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из галогена, См алкила и См галогеналкила.
При этом наиболее предпочтительно, когда кольцо, образованное К4с и К4е вместе с атомами угле4с 4е рода и атомом азота, к которым, соответственно, присоединены К и К , является незамещенным.
В ещё одном предпочтительном варианте К44 представляет собой водород, К4е выбран из водорода и См алкила, если Ь представляет собой -\(К'1е)-, а К4Ь и К4с, вместе с атомами азота и углерода, к которым, соответственно, присоединены К4Ь и К4с, образуют пирролидиновое кольцо или пиперидиновое кольцо, каждое из которых необязательно замещено одним-шестью заместителями, независимо выбранными из галогена, См алкила и ϋί-4 галогеналкила.
При этом наиболее предпочтительно, когда К4Ь и К4с, вместе с атомами азота и углерода, к которым, соответственно, присоединены К4Ь и К4с, образуют пирролидиновое кольцо, которое необязательно замещено одним-шестью заместителями, независимо выбранными из галогена, См алкила и См галогеналкила.
В ещё одном предпочтительном варианте К44 представляет собой водород, К4е представляет собой водород, если Ь представляет собой -\(К'1е)-, а К4Ь и К4с, вместе с атомами азота и углерода, к которым, соответственно, присоединены К4Ь и К4с, образуют пирролидиновое кольцо или пиперидиновое кольцо, каждое из которых необязательно замещено одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из галогена, См алкила и См галогеналкила.
При этом наиболее предпочтительно, когда кольцо, образованное К4Ь и К4с вместе с атомами азота и
К4Ь τι 4с и К, является незамещенным.
В ещё одном предпочтительном варианте Ь представляет собой -\(К'1е)-. В другом предпочтительном варианте Ь выбран из -О- и -СН2О-. При этом наиболее предпочтительно, когда Ь представляет собой -О-.
Наиболее предпочтительные соединения представленной выше формулы I представляют собой соединения следующей группы:
(7?)-3 -(1-((1 -метакрилоилпирролидин-3 -ил)окси)изохинолин-3 -ил)-177-1,2,4триазол-5(477)-она;
(7?)-3 -(1-((1 -акр илоилпирролид ин-3 -ил)окси)изохинолин-3 -ил)-177-1,2,4-триазол5(477)-она;
(К, 77)-3 -(1-((1 -(бут-2-еноил)пирролидин-3 -ил)окси)изохинолин-3 -ил)-177-1,2,4триазол-5(477)-она;
77-(1-(3 -(5 -оксо-4,5 -дигидро-177-1,2,4-триазол-З -ил)изохинолин-1 -ил)пирролидин-3 ил)акриламида;
(5)-3-(1 -((1 -акрилоилпирролидин-3 -ил)окси)изохинолин-3 -ил)-177-1,2,4-триазол5(477)-она;
(5)-3-(1 -(((1 -акрилоилпирролидин-2-ил)метил)амино)изохинолин-3 -ил)-177-1,2,4триазол-5(477)-она;
(5)-3-(1 -((1 -акрилоилпирролидин-2-ил)метокси)изохинолин-3 -ил)-177-1,2,4триазол-5(477)-она;
(5)-3-(1 -((1 -акрилоилпирролидин-3 -ил)амино)изохинолин-3 -ил)-177-1,2,4-триазол5(477)-она;
(7?)-3 -(1-((1 -акр илоилпирролид ин-2-ил)метокси)изохинолин-3 -ил)-177-1,2,4триазол-5(477)-она;
- 3 028584 (8)-3 -(1 -((1 -метакрилоилпирролидин-3 -ил)амино)изохинолин-3 -ил)- ЗН-1,2,4триазол-5(477)-она;
(5)-3-(1 -((1 -акрилоилпирролидин-3 -ил)(метил)амино)изохинолин-3 -ил)-177-1,2,4триазол-5(4/7)-она;
(5)-3-(1 -((1 -метакрилоилпирролидин-3 -ил)окси)изохинолин-3 -ил)- ЗН-1,2,4триазол-5(477)-она;
(5)-3-(1 -(((1 -акрилоилпирролидин-3 -ил)окси)метил)изохинолин-3 -ил)-177-1,2,4триазол-5(477)-она;
(8,Е)-5-( 1 -((1 -(4-(д иметиламино)бут-2-еноил)пирролидин-3 -ил)окси)изохинолин-3 ил)-2,4-дигидро-377-1,2,4-триазол-З -она;
(8,Е)-3 -(1-((1 -(бут-2-еноил)пирролид ин-3 -ил)амино)изохинолин-3 -ил)-177-1,2,4триазол-5(477)-она;
(5)-3 -(8-((1 -акрилоилпирролидин-3 -ил)окси)-1,7-нафтиридин-6-ил)-177-1,2,4триазол-5(477)-она;
(5)-3 -(8-((1 -акрилоилпирролидин-3 -ил)амино)-1,7-нафтиридин-6-ил)-177-1,2,4триазол-5(477)-она;
(5)-3-(1 -((1 -акрилоилпирролидин-3 -ил)окси)-7-фторизохинолин-3 -ил)-177-1,2,4триазол-5(477)-она;
-(1 -((транс-1 -акрилоил-4-метилпирролидин-З -ил)окси)изохинолин-3 -ил)-1771,2,4-триазол-5(477)-она;
-(1 -(((37?,40)-1 -акрилоил-4-метилпирролид ин-3 -ил)окси)изохинол ин-3 -ил)-1771,2,4-триазол-5(477)-она;
-(1 -(((35,47?)-1 -акрилоил-4-метилпирролид ин-3 -ил)окси)изохинол ин-3 -ил)-1771,2,4-триазол-5(477)-она;
(8)-3 -(1 -((1 -акрилоилпирролидин-3 -ил)окси)-8-фтор изохинолин-3 -ил)-177-1,2,4триазол-5(477)-она;
(5)-3-(1 -((1 -акрилоилпирролидин-3 -ил)амино)-8-фторизохинолин-3 -ил)-177-1,2,4триазол-5(477)-она;
(5)-3-(1 -((1 -акрилоилпирролидин-3 -ил)окси)-7-хлоризохинолин-3 -ил)-177-1,2,4триазол-5(477)-она;
(5)-3-(1 -((1 -акрилоилпирролидин-3 -ил)амино)-7-фторизохинолин-3 -ил)-177-1,2,4триазол-5(477)-она;
(5)-3-(1 -((1 -акрилоилпирролидин-3 -ил)амино)-7-хлоризохинолин-3 -ил)-177-1,2,4триазол-5(477)-она;
(5)-3 -(1 -((1 -акрилоилпирролидин-3 -ил)окси)-8-хлоризохинолин-3 -ил)-177-1,2,4триазол-5(477)-она;
(5)-3-(1 -((1 -акрилоилпирролидин-3 -ил)амино)-8-хлоризохинолин-3 -ил)-177-1,2,4триазол-З (477)-она;
(5)-3-(1 -((1 -акрилоилпирролидин-3 -ил)амино)-8-метоксиизохинолин-3 -ил)-1771.2.4- триазол-5(477)-она;
(5)-3 -(6-(( 1 -акрилоилпирролидин-3 -ил)окси)-4-метилпиридин-2-ил)-177-1,2,4триазол-З (477)-она;
(5)-3 -(6-(( 1 -акрилоилпирролидин-3 -ил)окси)пиридин-2-ил)-177-1,2,4-триазол-5 (477)она;
(5)-3 -(6-(( 1 -акрилоилпирролидин-3 -ил)окси)-5 -метилпиридин-2-ил)-177-1,2,4триазол-З (477)-она;
(5)-5-(1-((1-(2-хлорацетил)пирролидин-3-ил)окси)изохинолин-3-ил)-2,4-дигидро377-1,2,4-триазол-З -она;
(5)-5-(1-((1 -(2-хлорацетил)пирролид ин-3 -ил)амино)изохинолин-3 -ил)-2,4-дигидроЗН-1,2,4-триазол-З -она;
(5)-5-(1-((1 -акр илоилпипер идин-3 -ил)окси)изохинолин-3 -ил)-2,4-дигидро-377-1,2,4триазол-З-она;
(5)-5-(1-((1 -ацетилпирролид ин-3 -ил)окси)изохинолин-3 -ил)-2,4-д игидро-377-1,2,4триазол-З-она;
(5)-5-(1-((1 -пропионилпирролидин-3 -ил)окси)изохинолин-3 -ил)-2,4-дигидро-3771.2.4- триазол-З-она;
- 4 028584 таутомер любого из вышеуказанных соединений; и фармацевтически приемлемая соль любого из вышеуказанных соединений или таутомеров.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения указанной выше формулы I, таутомера или фармацевтически приемлемой соли этого соединения; и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Ещё одним объектом настоящего изобретения является применение соединения указанной выше формулы I, таутомера или фармацевтически приемлемой соли этого соединения для лечения заболеваний, расстройств и патологических состояний, связанных с тирозинкиназой Брутона (ВТК).
Ещё одним объектом настоящего изобретения является способ ингибирования тирозинкиназы Брутона (ВТК) у субъекта, включающий введение указанному субъекту соединения указанной выше формулы I, таутомера или фармацевтически приемлемой соли этого соединения.
Ещё одним объектом настоящего изобретения является способ лечения заболевания, расстройства или патологического состояния у субъекта, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения указанной выше формулы I, таутомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, при этом указанное заболевание, расстройство или патологическое состояние связано с тирозинкиназой Брутона (ВТК) и выбрано из реакций гиперчувствительности типа I, аутоиммунных заболеваний, воспалительных расстройств, рака и незлокачественных пролиферативных расстройств.
Ещё одним объектом настоящего изобретения является способ лечения заболевания, расстройства или патологического состояния у субъекта, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения указанной выше формулы I, таутомера или фармацевтически приемлемой соли этого соединения, при этом указанное заболевание, расстройство или патологическое состояние выбрано из аллергического ринита, астмы, атопического дерматита, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, волчаночного нефрита, воспалительной болезни кишечника и синдрома Шегрена.
Ещё одним аспектом настоящего изобретения является способ лечения заболевания, расстройства или патологического состояния у субъекта, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения указанной выше формулы I, таутомера или фармацевтически приемлемой соли этого соединения, при этом указанное заболевание, расстройство или патологическое состояние выбрано из В-клеточной лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза и множественной миеломы.
Ещё одним другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая комбинация эффективного количества соединения указанной выше формулы I, таутомера или фармацевтически приемлемой соли этого соединения и по меньшей мере одного дополнительного фармакологически активного агента, который представляет собой противоревматический препарат, модифицирующий течение болезни БМАРП (ΌΜΑΚΌ). При этом в предпочтительном варианте БМАРП (ΌΜΑΚΌ) представляет собой метотрексат.
Подробное описание сущности изобретения
Если не указано иное, в настоящем описании использованы определения, представленные ниже.
Замещенный, при использовании в отношении химического заместителя или фрагмента (например, С1-6 алкильной группы), означает, что один или более атомов водорода в указанном заместителе или фрагменте замещен одним или более неводородными атомами или группами, при условии, что удовлетворяются правила валентности и в результате замещения образуется химически устойчивое соединение.
Около или приблизительно, при использовании в отношении измеримой числовой переменной, относится к указанному значению переменной и ко все значениям переменной, которые находятся в пределах экспериментальной погрешности указанного значения или в пределах ±10 процентов относительно указанного значения, в зависимости от того, что больше.
Алкил относится к линейным и разветвленным насыщенным углеводородным группам, обычно имеющим указанное количество атомов углерода (например, С1-4 алкил относится к алкильной группе, имеющей от 1 до 4 (т.е. 1, 2, 3 или 4) атомов углерода, С1-6 алкил относится к алкильной группе, имеющей от 1 до 6 атомов углерода и т.д.). Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пент-1-ил, пент-2-ил, пент-3-ил, 3-метилбут-1-ил, 3метилбут-2-ил, 2-метилбут-2-ил, 2,2,2-триметилэт-1-ил, н-гексил и т.п.
Гало, галоген и галогено могут быть использованы взаимозаменяемо и относятся к фтору, хлору, брому и йоду.
Галогеналкил, галогеналкенил и галогеналкинил относятся соответственно к алкильным, алкенильным и алкинильным группам, замещенным одним или более атомами галогена, где указанный алкил, алкенил и алкинил являются такими, как описано выше, и обычно имеющим определенное количество атомов углерода. Примеры галогеналкильных групп включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил и т.п.
Уходящая группа относится к любой группе, которая уходит из молекулы в процессе фрагментации, включая реакции замещения, реакции элиминирования и реакции присоединения-элиминирования. Уходящие группы могут быть нуклеофугами, если указанная группа уходит с парой электронов, которые
- 5 028584 ранее служили в качестве связи между уходящей группой и молекулой, или могут быть электрофугами, если указанная группа уходит без пары электронов. Способность нуклеофуг-уходящей группы к уходу зависит от ее основности, при этом наиболее сильные основания являются наихудшими уходящими группами. Обычные нуклеофуг-уходящие группы включают азот (например, из солей диазония); сульфонаты, включая алкилсульфонаты (например, мезилат), фторалкилсульфонаты (например, трифлат, гексафлат, нонафлат и трезилат) и арилсульфонаты (например, тозилат, брозилат, клозилат и нозилат). Другие включают карбонаты, галогенидные ионы, карбоксилатые анионы, фенолятные ионы и алкоксиды. Некоторые более сильные основания, такие как ΝΗ2 - и ОН-, могут обеспечивать получение более хороших уходящих групп при обработке кислотой. Типичные электрофильные уходящие группы включают протон, СО2 и металлы.
Противоположный энантиомер относится к молекуле, которая представляет собой несовместимое зеркальное отображение эталонной молекулы, которая может быть получена инвертированием всех стереогенных центров эталонной молекулы. Например, если эталонная молекула имеет абсолютную стереохимическую конфигурацию 8, то противоположный энантиомер имеет абсолютную стереохимическую конфигурацию К. Точно также, если эталонная молекула имеет абсолютную стереохимическую конфигурацию 8,8, то противоположный энантиомер имеет стереохимическую конфигурацию К,К и т.д.
Стереоизомер и стереоизомеры соединения с данной стереохимической конфигурацией относятся к противоположному энантиомеру соединении и к любым диастереоизомерам, включая геометрические изомеры (Ζ/Е) соединения. Например, если соединение имеет стереохимическую конфигурацию 8,Κ,Ζ, то его стереоизомеры включают противоположный энантиомер, имеющий конфигурацию Κ,8,Ζ, и его диастереомеры, имеющие конфигурацию 8,8,Ζ, конфигурацию Κ,Κ,Ζ, конфигурацию 8,К,Е, конфигурацию К,8,Е, конфигурацию 8,8,Е и конфигурацию К,К,Е. Если стереохимическая конфигурация соединения не указана, то стереоизомер относится к любой из возможных стереохимических конфигураций указанного соединения.
Практически чистый стереоизомер и варианты данного термина относятся к образцу, содержащему соединение, имеющее конкретную стереохимическую конфигурацию и которое составляет по меньшей мере около 95% указанного образца.
Чистый стереоизомер и варианты данного термина относятся к образцу, содержащему соединение, имеющее конкретную стереохимическую конфигурацию и которое составляет по меньшей мере около 99,5% указанного образца.
Субъект относится к млекопитающему, включая человека.
Фармацевтически приемлемые относится к таким веществам, которые пригодны для введения субъектам.
Лечение относится к реверсированию, облегчению, замедлению развития или предупреждению заболевания, расстройства или патологического состояния, к которому относится указанный термин, или к реверсированию, облегчению, замедлению развития или предупреждению одного или более симптомов указанного расстройства, заболевания или патологического состояния.
Лечить относится к действию лечения, как описано непосредственно выше.
Лекарство, лекарственное вещество, активный фармацевтически ингредиент и т.п. относятся к соединению (например, к соединениям Формулы 1, включая субгенерические соединения и соединения, конкретно указанные в данном описании), которое может быть использовано для лечения субъекта, нуждающегося в лечении.
Эффективное количество лекарства, терапевтически эффективное количество лекарства и т.п. относятся к количеству лекарства, которое может быть использовано для лечения субъекта и может зависеть от массы и возраста субъекта, а также от способа введения, помимо прочего.
Вспомогательное вещество относится к любому разбавителю или носителю для лекарства.
Фармацевтическая композиция относится к комбинации одного или более лекарственных веществ и одного или более вспомогательных веществ.
Лекарственный продукт, фармацевтическая лекарственная форма, лекарственная форма, готовая лекарственная форма и т.п. относятся к фармацевтической композиции, пригодной для лечения субъекта, нуждающегося в лечении, и обычно может быть в форме таблеток, капсул, саше, содержащих порошок или гранулы, жидких растворов или суспензий, пластырей, пленок и т.п.
Патологическое состояние, связанное с ВТК и аналогичные выражения относятся к заболеванию, расстройству или патологическому состоянию субъекта, для которого ингибирование ВТК может обеспечивать терапевтический или профилактический эффект.
В тексте настоящего описания использовании следующие сокращения: Ас (ацетил); АСЫ (ацетонитрил); ΑΙΒΝ (азо-бис-изобутиронитрил); ΑΡΙ (активный фармацевтически ингредиент); водн. (водный); Вое (трет-бутоксикарбонил); СЬ/ (карбобензилокси); СЭ1 (1,1'-карбонилдиимидазол); ЬЬа (дибензилиденацетон); ΌΒυ (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-1(7)-ен); ОСС (1,3-дициклогексилкарбодиимид); ДХМ (дихлорметан); ΌΙΡΕΑ (Ν,Ν-диизопропилэтиламин, основание Хюнига); ΌΜΑ (Ν,Νдиметилацетамид); ΌΜΑΡ (4-диметиламинопиридин); ΌΜΑΚΌ (противоревматический препарат, модифицирующий течение болезни); ОМЕ (1,2-диметоксиэтан); ДМФА (Ν,Ν-диметилформамид); ДМСО (ди- 6 028584 метилсульфоксид); ΌΡΡΆ (дифенилфосфорилазид); йррГ (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен); ΌΤΤ (дитиотреитол); ΕΌΆ (этоксилированный додециловый спирт, Βη®35); ЕЭС (К-(З-диметиламинопропил)Ν'-этилкарбодиимид); ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота); э.и. (энантиомерный избыток); экв. (эквиваленты); Εΐ (этил); Εΐ3Ν (триэтиламин); ЕЮАс (этилацетат); ЕЮН (этанол); 5-РАМ (5карбоксифлуоресцеин); НАТи (2-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат (V)); НЕРЕ8 (4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-этансульфоновая кислота); НОАс (уксусная кислота); НОВ1 (1Н-бензо[й][1,2,3]триазол-1-ол); 1С50 (концентрация при 50% ингибировании); ИПС (изопропанол); 1РАс (изопропилацетат); 1РЕ (изопропиловый эфир); БЭА (диизопропиламид лития); ЫНМОЗ (бис-(триметилсилил)амид лития); тСРВА (м-хлорпероксибензойная кислота); Ме (метил); МеОН (метанол); МТВЕ (метил-трет-бутиловый эфир); Тпл. (температура плавления); ΝηΟΐ-Βιι (третбутоксид натрия); ΝΜΜ (Ν-метилморфолин); ΝΜΡ (1-метил-2-пирролидинон); РЕ (петролейный эфир); РЬ (фенил); р1С50 (-1од10(1С50), где 1С50 выражена в молярных (М) единицах); Рг (пропил); ί-Рг (изопропил); РТРЕ (политетрафторэтилен); комн. т-ра (комнатная температура, приблизительно от 20°С до 25°С); ТСЕР (трис(2-карбоксиэтил)фосфин); ТГ (трифторметилсульфонил); ТФК (трифторуксусная кислота); ТРАА (2,2,2-трифторуксусвый ангидрид); ТГФ (тетрагидрофуран); ТМ8 (триметилсилил); и буфер Тпк (2-амино-2-гидроксиметилпропан-1,3-диоловый буфер).
Соединения формулы 1, включая варианты реализации, описанные в предыдущих параграфах, а также все соединения, конкретно указанные в примерах, могут существовать в виде солей, комплексов, сольватов, гидратов и жидких кристаллов. Точно так же, соединения формулы 1, которые представляют собой соли, могут существовать в виде комплексов, сольватов, гидратов и жидких кристаллов.
Соединения формулы 1 могут образовывать фармацевтически приемлемые комплексы, соли, сольваты и гидраты. Указанные соли включают соли присоединения кислот (в том числе дикислот) и соли присоединения оснований. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористо-водородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, фтористоводородная кислота и фосфорные кислоты, а также нетоксичные соли, полученные из органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты, алкандионовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты и т.д. Указанные соли включают ацетатные, адипинатные, аспартатные, бензоатные, безилатные, бикарбонатные, карбонатные, бисульфатные, сульфатные, боратные, камзилатные, цитратные, цикламатные, эдизилатные, формиатные, фумаратные, глюцептатные, глюконатные, глюкуронатные, гексафторфосфатные, гибензатные, гидрохлоридные/хлоридные. гидробромидные/бромидные, гидройодидные/йодидные, изетионатные, лактатные, малатные, малеатные, малонатные, мезилатные, метилсульфатные, нафтилатные, 2-напсилатные, никотинатные, нитратные, оротатные, оксалатные, пальмитатные, памоатные, фосфатные, гидрофосфатные, дигидрофосфатные, пироглютуматные, сахаратные, стеаратные, сукцинатные, таннатные, тартратные, тозилатные, трифторацетатные и ксинофоатные соли.
Фармацевтически приемлемые соли оснований включают соли, полученные из оснований, содержащих катионы металлов, такие как катионы щелочных или щелочно-земельных металлов, а также аминов. Примеры подходящих катионов металлов включают натрий, калий, магний, кальций, цинк и алюминий. Примеры подходящих аминов включают аргинин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтиламин, диэтаноламин, дициклогексиламин, этилендиамин, глицин, лизин, Ν-метилглюкамин, оламин, 2-амино-2-гидроксиметилпропан-1,3-диол и прокаин. Обзор подходящих солей присоединения кислот и оснований представлен в публикации 8. М. Вегде е1 а1., I. РЬагт. 8сг (1977) 66:1-19; см. также 81аН1 и АегтшЬ НапйЬоок оГ РЬагтасеиЬса1 8аЪк: РгорегЪек, 8е1есЬои, апй Ике (2002).
Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены различными способами. Например, соединение Формулы 1 может быть приведено в контакт с подходящей кислотой или основанием с образованием желаемой соли. Альтернативно, предшественник соединения формулы 1 может быть приведен в контакт с кислотой или основанием для удаления защитной группы, неустойчивой в кислотах или щелочах, или для раскрытия лактонной или лактамной группы предшественника. Кроме того, соль соединения формулы 1 может быть превращена в другую соль (или свободную форму) посредством обработки подходящей кислотой или основанием, или посредством приведения в контакт с ионообменной смолой. После реакции соль может быть выделена путем фильтрации, если она выпадает в осадок из раствора, или путем выпаривания для выделения указанной соли. Степень ионизации соли может варьироваться от полностью ионизированной до почти неионизированной.
Соединения формулы 1 могут существовать во множестве твердых состояний, от полностью аморфных до полностью кристаллических. Термин аморфный относится к состоянию, в котором материал не имеет дальнего порядка на молекулярном уровне, и в зависимости от температуры может демонстрировать физические свойства твердого вещества или жидкости. Как правило, такие материалы не имеют характеристических диаграмм рентгеновской дифракции и, демонстрируя свойства твердого вещества, более формально описываются как жидкости. При нагревании происходит изменение свойств твердого вещества на свойства жидкости, что характеризуется изменением состояния, обычно второго
- 7 028584 порядка (стеклование). Термин кристаллический относится к твердой фазе, в которой материал имеет регулярно упорядоченную внутреннюю структуру на молекулярном уровне и дает характеристическую диаграмму рентгеновской дифракции с определенными пиками. Такие материалы при достаточном нагревании также демонстрируют свойства жидкости, но изменение с твердого вещества на жидкость характеризуется фазовым переходом, обычно первого порядка (температура плавления). Соединения формулы 1 также могут существовать в несольватированных и сольватированных формах. Термин сольват описывает молекулярный комплекс, содержащий указное соединение и одну или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя (например, этанола). Термин гидрат представляет собой сольват, в котором растворителем является вода. Фармацевтически приемлемые сольваты включают те, в которых растворитель может иметь изотопное замещение (например, Э2О, ацетон-й6, ДМСОЙб).
Принятая в настоящее время система классификации сольватов и гидратов органических соединений основана на различиях между сольватами и гидратами изолированных сайтов, канальными сольватами и гидратами, а также металло-ионными координированными сольватами и гидратами. См., например, К.К. Мот5 (Н.О. ВгШат ред.) Ро1утотрЫ5т ίη РЬаттасеи1тса1 8оПй5 (1995). Сольваты и гидраты изолированных сайтов представляют собой сольваты и гидраты, в которых молекулы растворителя (например, воды) изолированы от непосредственного контакта друг с другом промежуточными молекулами органического соединения. В канальных сольватах молекулы растворителя находятся в структурных каналах, где они расположены вслед за другими молекулами растворителя. В металло-ионных координированных сольватах молекулы растворителя связаны с ионом металла.
Если растворитель или вода связаны прочно, то комплекс имеет вполне определенную стехиометрию, независимо от влажности. Однако если растворитель или вода связаны слабо, как в канальных сольватах и в гигроскопичных соединениях, то содержание воды или растворителя зависит от влажности и условий высушивания. В таких случаях обычно наблюдают отсутствие стехиометрии.
Соединения формулы 1 также могут существовать в виде многокомпонентных комплексов (отличных от солей и сольватов), в которых указанное соединение (лекарство) и по меньшей мере один другой компонент находятся в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Комплексы такого типа включают клатраты (комплексы включения лекарства-хозяина) и совместные кристаллы. Последние обычно определяют как кристаллические комплексы нейтральных молекулярных составляющих, которые связаны друг с другом нековалентными взаимодействиями, а также могут быть комплексом нейтральной молекулы с солью. Совместные кристаллы могут быть получены кристаллизацией из расплава, перекристаллизацией из растворителей или совместным физическим измельчением компонентов. См., например, О. А1таг55оп и М.1. Ζ;·ι\\όιό11<ο. СЬет. Соттип. (2004) 17:1889-1896. Общий обзор многокомпонентных комплексов представлен в ТК. На1еЪЬап, 1. РЬагт. 8с1. (1975) 64(8): 1269-88.
При воздействии подходящих условий соединения формулы 1 могут существовать в мезоморфном состоянии (мезофаза или жидкий кристалл). Мезоморфное состояние находится между реальным кристаллическим состоянием и реальным жидким состоянием (либо расплав, либо раствор). Мезоморфизм, возникающий в результате изменения температуры, описывают как термотропный, а мезоморфизм, возникающий в результате добавления второго компонента, такого как вода или другой растворитель, описывают как лиотропный. Соединения, которые потенциально могут образовывать лиотропные мезофазы, описывают как амфифильные, и они включают молекулы. которые имеют полярный ионный фрагмент (например, -СОО-Ыа+, -СОО-К+, -8О3 -Ьа') или полярный неионный фрагмент (такой как -Ν Ы+(СНз)з). См., например, Ν. Н. НагкЬогпе и А. 81иаг1, Сгу51а15 апй 1Ье Ро1ап/шд Мюго5соре (4-е изд., 1970). Каждое соединение Формулы 1 может существовать в виде полиморфов, стереоизомеров, таутомеров или некоторых их комбинаций, может иметь изотопную метку, может возникать в результате введения пролекарства или образовывать метаболит после введения.
Пролекарства относятся к соединениям, имеющим слабую или не имеющим фармакологической активности, которые могут, будучи метаболизированы ш νίνο, подвергаться превращению в соединения, обладающие желаемой фармакологической активностью. Пролекарства могут быть получены путем замены соответствующих функциональных групп, находящихся в фармакологически активных соединениях, на про-фрагменты, описанные, например, в Н. Випйдааг, Эе5щп οί Ртойтид5 (1985). Примеры пролекарств включают сложноэфирные, эфирные или амидные производные соединений формулы 1, имеющих карбоксильные, гидроксильные или аминофункциональные группы, соответственно. Дополнительный обзор пролекарств представлен, например, в Т. ШдисЫ и V. 81е11а Рго-йгид5 а5 Nονе1 Эе1Аегу 8у51ет5, АС8 8утро5шт 8епе5 14(1975)и в Е.В. КосЬе ей., ВюгехеШЫе Сатеге т Эгид Эе51дп (1987). Метаболиты относятся к соединениям, образованным ш νίνο при введении фармакологически активных соединений. Примеры включают гидроксиметильные, гидроксильные, вторичные амино, первичные амино, фенольные и карбоксильные производные соединений формулы 1, имеющих метальные, алкокси, третичные амино, вторичные амино, фенильные и амидные группы соответственно.
Соединения формулы 1 могут существовать в виде стереоизомеров, которые возникают в результате наличия одного или более стереогенных центров, одной или более двойных связи или обоих вариантов. Стереоизомеры могут быть чистыми, по существу чистыми или быть смесями. Указанные стерео- 8 028584 изомеры также могут возникать их солеи присоединения кислот или основании, в которых противоион является оптически активным, например, если противоион представляет собоЙ Ό-лактат или Ь-лизин. Соединения формулы 1 могут существовать в виде таутомеров, которые представляют собой изомеры, возникающие в результате таутомеризации. Примеры таутомерной изомерии включают иминенаминную, кето-енольную, оксим-нитрозо и амид-имидную таутомерию. Триазолоновый фрагмент формулы 1 может существовать, например, в следующих таутомерных формах:
ν'Ν
Л ^он.
Ν'ΝΗ
П=о
Μ
Ν-ΝΗ ΗΝ'ΝΗ ΗΝ'Ν
X Хон X Χο X Хон ’Χ'Ν ΧΝ
Соединения формулы 1 могут проявлять более одного типа изомерии.
Геометрические (цис/транс) изомеры могут быть разделены стандартными приемами, такими как хроматография и фракционная кристаллизация.
Стандартные приемы получения или выделения соединения, имеющего конкретную стереохимическую конфигурацию, включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производного) с применением, например, хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (ВЭЖХ). Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) может быть приведен в контакт с подходящим оптически активным соединением, например, спиртом, или в случае если соединение формулы 1 содержит кислотный или основной фрагмент - с кислотой или основанием, таким как винная кислота или 1-фенилэтиламин. Полученная диастереомерная смесь может быть разделена хроматографией, фракционной кристаллизацией и т.д., а соответствующий диастереоизомер может быть превращен в соединение, имеющее необходимую стереохимическую конфигурацию. Дополнительный обзор приемов разделения стереоизомеров представлен в Е.Ь. ЕНе1 и 8.Н. \\Деп, 81егеосНеш1з1гу οί Огдашс Сотроипдз (1994).
Соединения формулы 1 могут иметь изотопные варианты, в которых по меньшей мере один атом заменен на атом, имеющий такое же атомное число, но другую атомную массу, отличную от атомной массы, обычно встречающейся в природе. Изотопы, подходящие для включения в соединения формулы 1 включают, например, изотопы водорода, такие как 2Н и 3Н; изотопы углерода, такие как 11С, 13С и 14С; изотопы азота, такие как 13Ν И 15Ν; изотопы кислорода, такие как 15О, 17О и 18О; изотопы серы, такие как 358; изотопы фтора, такие как 18Р; изотопы хлора, такие как 3бС1, и изотопы йода, такие как 1231 и 1251. Применение изотопных вариантов (например, дейтерия, 2Н) может обеспечивать некоторое терапевтическое преимущество из-за более высокой метаболической стабильности, например, увеличения периода полувыведения ίη νίνο или уменьшения необходимых доз. Кроме того, некоторые изотопные варианты описанных соединений могут содержать радиоактивный изотоп (например, тритий, 3Н, или 14С), который может быть пригоден в исследованиях распределения лекарства и/или субстрата в тканях. Замещение позитрон-испускающими изотопами, такими как 11С, 18Р, 15О и 13Ν, может быть пригодным в исследованиях позитронно-эмиссионной топографии (ПЭТ) для изучения степени занятости рецептора субстратом. Соединения с изотопной меткой могут быть получены аналогично способу, представленному в любом месте настоящего описания, с применением подходящего реагента с изотопной меткой в место реагента без метки.
Соединения формулы 1 могут быть получены по методикам, описанным ниже. В некоторых из указанных схем и примеров могут быть опущены подробности обычных реакций, включая окисление, восстановление и т.д., приемов разделения (экстракции, выпаривания, осаждения, хроматографии, фильтрования, растирания, кристаллизации и т.п.), а также аналитических методик, которые известны специалистам в области органической химии. Подробности таких реакций и методик представлены в многочисленных учебниках, включая ШсНагд Ьагоск, СошргеНепзЕе Огдашс ТгапзГогшайопз (1999), и многотомные издания под ред. МюНае1 В. 8ιηίΐ1ι и др., Сошрепдшш оГ Огдашс ЬушНеИс МеЛодз (1974 е! зец.). Исходные материалы и реагенты могут быть приобретены из коммерческих источников или могут быть получены по способам, описанным в литературных источниках. В некоторых схемах реакций могут быть опущены побочные продукты, образующиеся в результате химических преобразований (например, спирт в результате гидролиза сложного эфира, СО2 в результате декарбоксилирования дикислоты и т.д.). Кроме того, в некоторых случаях промежуточные соединения могут быть использованы на следующих стадиях без выделения или очистки (т.е. т зНи).
В некоторых схемах реакций и примерах, представленных ниже, некоторые соединения могут быть получены с применением защитных групп, которые предотвращают нежелательные химические реакции, которые в противоположном случае протекают на реакционноспособных сайтах. Защитные группы также могут быть использованы для улучшения растворимости или иной модификации физических свойств соединения. Обзор стратегий защитных групп, а также компиляция подходящих защитных групп с обычными функциональными группами, включая амины, карбоновые кислоты, спирты, кетоны, альдегиды и т.д., представлен в Т.^. Огеепе и Р.О. \\4ιΚ Рго1ес1тд Огоирз ш Огдашс СНеш1з1гу (1999), а также в Р. Кошепзкф Рго1ес1ше Огоирз (2000).
Как правило, химические превращения, описанные в настоящем документе, могут быть осуществлены с применением, по существу, стехиометрических количеств реагентов, хотя для некоторых реакций
- 9 028584 может быть благоприятно использовать избыток одного или более реагентов, Кроме того, многие реакции, описанные в настоящем документе, могут быть выполнены приблизительно при комнатной температуре (комн. т-ра), и давлении окружающей среды, но в зависимости от кинетики реакции, выхода и т.д., некоторые реакции могут быть осуществлены при повышенном давлении или при более высоких температурах (например, условия кипячения с обратным холодильником), или при более низких температурах (например, от -78°С до 0°С). Любое упоминание в настоящем документе стехиометрического диапазона, температурного диапазона, диапазона рН и т.д., явно или неявно выраженное словом диапазон, включает также указанные конечные точки.
Многие химические превращения также могут быть осуществлены с применением одного или более подходящих растворителей, которые могут влиять на скорость реакции и выход. В зависимости от природы реагентов, один или более растворителей могут быть полярными протонными растворителями (включая воду), полярными апротонными растворителями, неполярными растворителями или некоторой комбинацией. Иллюстративные примеры растворителей включают насыщенные алифатические углеводороды (например, н-пентан, н-гексан, н-гептан, н-октан); ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилолы); галогенированные углеводороды (например, метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод); алифатические спирты (например, метанол, этанол, пропан-1-ол, пропан-2-ол, бутан-1-ол, 2-метилпропан-1-ол, бутан-2-ол, 2-метилпропан-2-ол, пентан-1-ол, 3-метилбутан-1-ол, гексан-1-ол, 2-метоксиэтанол, 2-этоксиэтанол, 2-бутоксиэтанол, 2-(2-метоксиэтокси)-этанол, 2-(2-этоксиэтокси)-этанол, 2-(2-бутоксиэтокси)-этанол); простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, 1,2-диэтоксиэтан, 1-метокси-2-(2-метоксиэтокси)этан, 1-этокси-2-(2-этоксиэтокси)-этан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан); кетоны (например, ацетон, метилэтилкетон); сложные эфиры (метилацетат, этилацетат); азотсодержание растворители (например, формамид, Ν,Ν-диметилформамид, ацетонитрил, Ν-метилпирролидон, пиридин, хинолин, нитробензол); серосодержащие растворители (например, дисульфид углерода, диметилсульфоксид, тетрагидротиофен1,1-диоксид); и фосфорсодержащие растворители (например, гексаметилфосфортриамид). На схемах, представленных ниже, обозначения заместителей (например, К1, К2, К3 и т.д.) являются такими, как описано для формулы 1. Однако, как упомянуто ранее, некоторые из исходных материалов и промежуточных соединений могут содержать защитные группы, которые снимают перед получением конечного продукта. В таких случаях обозначение заместителя относится к фрагментам, указанным в формуле 1, а также к фрагментам с соответствующими защитными группами. Например, исходный материал или промежуточное соединение на схемах может содержать обозначение заместителя, которое представляет собой фрагмент, имеющий потенциально реакционноспособный амин. В таких случаях обозначение заместителя включает фрагмент с группой Вое или СЬ/. присоединенной к амину, или без нее.
На схемах А и В изображены общие способы получения соединений формулы 1, в которых Ь представляет собой -О- или -Ν(Κ46)-. Как показано на схеме А, дигалогенпиридиновое производное (А1) приводится в контакт со спиртом (А2) или амином (А3) в присутствии ненуклеофильного или неорганического основания (например, ΝαΗ, Εΐ3Ν, С§2СО3 и т.д.). В формуле А1, X представляет собой галоген (обычно С1 или Вг), а в формулах А2 и А3, РО представляет собой аминозащитную группу, такую как Вое. Реакцию выполняют в подходящем растворителе (например, ΝΜΡ, ДМФА, ТГФ и т.д.) и при температуре, которая может варьироваться от комнатной температуры до около 140°С. Полученное промежуточное соединение (А4, в котором Ь1 представляет собой -О- или -Ы(К4е)-) приводится в контакт с цианидом цинка в присутствии палладиевого катализатора (например, Рб(РРй3)4) и растворителя (например, ДМФА, ΌΜΑ и т.д.) и при повышенной температуре (например, около 150-165°С). Полученный нитрил (А5) смешивают с этилгидразинкарбоксилатом в подходящем растворителе (например, КМР) и нагревают (например, при около 175°С) с получением триазолонового промежуточного соединения (А6). Последующее удаление аминозащитной группы (например, посредством обработки кислотой, если РО представляет собой Вос) и приведения в контакт с ацилхлоридом (А7) в присутствии ненуклеофильного основания (например, 2,6-диметилпиридина) и подходящего растворителя (например, ДХМ, ХМР, ДМСО и т.д.) приводит к получению желаемого соединения формулы 1А
- 10 028584
На схеме В представлен альтернативный способ установки триазолонового фрагмента. Как и на схеме А, дигалогенпиридиновое производное (А1) приводят в контакт со спиртом (А2) или амином (А3) в присутствии ненуклеофильного или неорганического основания, а полученное промежуточное соединение (А4) приводят в контакт с цианидом цинка в присутствии палладиевого катализатора и растворителя. В отличие от схемы А, полученный нитрил (А5) смешивают с гидразингидратом в подходящем растворителе (например, МеОН) и нагревают при повышенных температурах (например, кипячение с обратным холодильником) с получением пиколинимидогидразидного промежуточного соединения (В1). Пиколинимидогидразидное промежуточное соединение (В1) затем приводят в контакт с 1,1'-карбонилдиимидазолом (ΟΌΙ) в подходящем растворителе (например, диоксане) и при повышенной температуре (например, кипячение с обратным холодильником) с получением триазолонового промежуточного соединения (А6). Как и на схеме А, защитную группу (РО) удаляют, а полученный амин (не показан) приводят в контакт с ацилхлоридом (А7) в присутствии ненуклеофильного основания и подходящего растворителя с получением желаемого соединения формулы 1А.
На схеме С изображен общий способ получения соединений формулы 1, в которых к представляет
- 11 028584 собой -СН2О-. Как показано на схеме С, производное пиколиновой кислоты (С1) приводят в контакт с метанолом и серной кислотой при повышенной температуре (например, около 65°С). Полученное метилпиколинатное производное (С2) активируют обработкой м-хлорпероксибензойной кислотой в подходящем растворителе (например, ДХМ) с получением Ν-оксидного промежуточного соединения (С3), которое затем приводят в контакт с фосфорилтрихлоридом при повышенной температуре (например, около 100°С). Полученное метил-6-хлорпиколиновое производное (С4) обрабатывают боргидридом натрия и метанолом с получением (6-хлорпиридин-2-ил)метанольного производного (С5), которое приводят в контакт с цианидом цинка в присутствии палладиевого катализатора (например, Рй2(йЬа)3), необязательного лиганда (например, ХРЬо§) и растворителя (например, ДМФА, ΌΜΑ и т.д.) при повышенной температуре (например, около 150-165°С). Полученное 6-(гидроксиметил)пиколинонитрильное производное (С6) приводят в контакт с трибромфосфином в подходящем растворителе (например, ТГФ) с получением бромированного промежуточного соединения (С7), которое приводят в контакт со спиртом (А2) в присутствии основания с получением нитрила (С8), в котором Г2 представляет собой -СН2О-. Как и на схеме А, нитрил (С8) смешивают с этилгидразинкарбоксилатом в подходящем растворителе и нагревают с получением триазолонового промежуточного соединения (С9). Последующее удаление аминозащитной группы и приведение в контакт с ацилохлоридом (А7) в присутствии ненуклеофильного основания и подходящего растворителя дает желаемое соединение формулы 1В.
Способы, изображенные на схемах А, В, С, могут при желании варьироваться. Например, дополнительные защитные группы могут быть добавлены или удалены на различных стадиях указанных способов. Промежуточные соединения могут быть дополнительно модифицированы, например, путем алкилирования, ацилированием, гидролизом, окислением, восстановления, амидирования, сульфонирования, алкинирования и т.п., с получением желаемого конечного продукта. Кроме того, любое рацемическое промежуточное соединение может быть необязательно очищено хиральной колоночной хроматографией (например, сверхкритической жидкостной хроматографией) или дериватизацией с оптически чистыми реагентами, как описано выше, с получением желаемого стереоизомера.
Соединения формулы 1, которые включают соединения, указанные в примерах, а также их фармацевтически приемлемые комплексы, соли, сольваты и гидраты, следует анализировать на их биофармацевтические свойства, такие как растворимость и стабильность раствора в диапазоне рН, проницаемость и т.п., для выбора подходящей лекарственной формы и способа введения. Соединения, предназначенные для фармацевтического применения, могут быть введены в виде кристаллических или аморфных продуктов, и они могут быть получены, например, в виде твердых прессованных масс, порошков или пленок, при помощи таких способов, как осаждение, кристаллизация, лиофильная сушка, сушка распылением, испарительная сушка, сушка микроволнами или сушка радиочастотами.
Соединения формулы 1 могут быть введены самостоятельно или в комбинации с другим, или с одним или более фармакологически активными соединениями, которые отличны от соединений формулы 1. Как правило, одно или более из указанных соединений вводят в виде фармацевтической композиции (препарата) вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
- 12 028584
Выбор вспомогательных веществ зависит, среди прочего, от конкретного способа введения, влияния вспомогательного вещества на растворимость и стабильность, а также от природы лекарственной формы. Пригодные фармацевтические композиции и способы их получения представлены, например, в Л.К. Оеииаго (ред.), РеттдЮш ТНс 8с1еисе аиб Ргасбсе о£ РНагтасу (20-е изд., 2000).
Соединения формулы 1 могут быть введены перорально. Пероральное введение может включать проглатывание, если соединение поступает в кровоток через желудочно-кишечный тракт. Альтернативно или дополнительно, пероральное введение может включать мукозальное введение (например, буккальное, сублингвальное, супралингвальное введение), так что указанное соединение поступает в кровоток через слизистую оболочку рта.
Композиции, пригодные для перорального введения, включают твердые, полутвердые и жидкие системы, такие как таблетки; мягкие или твердые капсулы, содержащие мульти- или наночастицы, жидкости или порошки; пастилки, которые могут быть наполнены жидкостью; жевательные резинки; гели; быстро диспергируемые лекарственные формы; пленки; овулы; спреи; и буккальные или мукоадгезивные пластыри. Жидкие композиции включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Указанные композиции могут быть использованы в качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах (изготовленных, например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), и они обычно содержат носитель (например, воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло), а также один или более эмульгирующих агентов, суспендирующих агентов или оба варианта. Жидкие композиции также могут быть получены путем разведения твердого вещества (например, из саше).
Соединения формулы 1 также могут быть использованы в быстрорастворимых, быстроразрушающихся лекарственных формах, таких как лекарственные формы, описанные в Ыаид и СНеи, ЕхреП Ορίηίοη ίη ТНегареийс Ра1еи18 (2001) 11(6): 981-986.
Для таблеточных лекарственных форм, в зависимости от дозы, активный фармацевтический ингредиент (АР1) может составлять от около 1 мас. % до около 80 мас. % от лекарственной формы или более, обычно от около 5 мас. % до около 60 мас. % от лекарственной формы. Помимо АР1, таблетки могут содержать один или более разрыхлителей, связующих веществ, разбавителей, поверхностно-активных веществ, скользящих веществ, смазывающих веществ, антиоксидантов, красителей, ароматизаторов, консервантов и агентов, корригирующих вкус лекарственного средства. Примеры разрыхлителей включают крахмалгликолят натрия, карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу кальция, кроскармеллозу натрия, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, С1-6 алкилзамещенную гидроксипропилцеллюлозу, крахмал, пептизированный крахмал и альгинат натрия. Как правило, разрыхлитель составляет от около 1 мас. % до около 25 мас. % или от около 5 мас. % до около 20 мас. % от лекарственной формы.
Связующие вещества, как правило, используют для придания таблеточной композиции когезивных свойств. Подходящие связующие вещества включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, природные и синтетические камеди, поливинилпирролидон, пептизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Таблетки также могут содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, высушенная распылением целлюлоза, безводная), маннит, ксилит, декстроза, сахароза, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и дигидрат двухосновного фосфата кальция.
Таблетки также могут содержать поверхностно-активные агенты, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80, а также скользящие вещества, такие как диоксид кремния и тальк. При их наличии, поверхностно-активные агенты могут составлять от около 0,2 мас. % до около 5 мас. % таблетки, а скользящие вещества могут составлять от около 0,2 мас. % до около 1 мас. % таблетки.
Таблетки также могут содержать смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Смазывающие вещества могут составлять от около 0,25 мас. % до около 10 мас. % или от около 0,5 мас. % до около 3 мас. % таблетки.
Таблеточные смеси могут быть спрессованы напрямую или вальцеванием для формирования таблеток. Таблеточные смеси или части смесей могут быть альтернативно гранулированы во влажном виде, в сухом виде или из расплава, заморожены из расплава или экструдированы перед таблетированием. При необходимости, перед смешиванием один или более компонентов могут быть калиброваны просеиванием или измельчением, или и тем и другим. Готовая лекарственная форма может содержать один или более слоев, и может быть с покрытием, без покрытия или инкапсулирована. Примеры таблеток могут содержать примерно до 80 мас. % АР1, от около 10 мас. % до около 90 мас. % связующего агента, от около 0 мас. % до около 85 мас. % разбавителя, от около 2 мас. % до около 10 мас. % разрыхлителя и от около 0,25 мас. % до около 10 мас. % смазывающего вещества. Обзор смешивания, гранулирования, измельчения, просеивания, таблетирования, нанесения покрытия, а также описание альтернативных способов получения лекарственных продуктов представлен в публикациях А.К. Оеииаго (еб.), Кеттдои: ТНе 8с1еисе аиб Ргасбсе о£ РНагтасу (20ΐΗ еб., 2000); Н.А. ПеЬегтаи е1 а1. (ред.), РНагтасеибса1 Эо^аде Рогтк: ТаЫе18, тома 1-3 (2-е изд., 1990); и Ό.Κ. РапкН & С.К. РапкН. НаибЬоок о£ РНагтасеибса1 Огаии1айои ТесНио1оду, Уо1. 81 (1997).
- 13 028584
В пригодных к употреблению пероральных пленках для лечения людей или ветеринарии используют гибкие водорастворимые или разбухающие в воде тонкие пленочные лекарственные формы, которые могут быстро растворяться или являются мукоадгезивными. Помимо ΑΡΙ типичная пленка содержит один или более пленкообразующих полимеров, связующих веществ, растворителей, увлажнителей, пластификаторов, стабилизаторов или эмульгаторов, модификаторов вязкости и растворителей. Другие компоненты пленки могут включать антиоксиданты, красители, ароматизаторы и усилители вкуса, консерванты, средства стимуляции слюновыделения, охлаждающие средства, совместные растворители (включая масла), мягчители, наполнители, противопенные агенты, поверхностно-активные вещества и средства маскировки вкуса. Некоторые компоненты композиции могут выполнять более одной функции.
Помимо требований дозировки, количество ΑΡΙ в пленке может зависеть от его растворимости. Если он является водорастворимым, то ΑΡΙ обычно составляет от около 1 мас. % до около 80 мас. % компонентов, не являющихся растворителем (растворенных веществ) в пленке или от около 20 мас. % до около 50 мас. % растворенных веществ в пленке. Менее растворимый ΑΡΙ может составлять более высокую долю композиции, обычно до около 88 мас. % компонентов, не являющихся растворителем, в пленке.
Пленкообразующий полимер может быть выбран из природных полисахаридов, белков или синтетических гидроколлоидов, и обычно составляет от около 0,01 мас. % до около 99 мас. % или от около 30 мас. % до около 80 мас. % пленки.
Пленочные лекарственные формы обычно получают испарительным высушиванием тонких водных пленок, нанесенных на легко отслаивающуюся несущую подложку или бумагу, что может быть выполнено в сушильной печи или сушильной камере (например, в комбинированных аппаратах нанесения покрытия и высушивания), в лиофилизирующем оборудовании или в вакуумной печи.
Пригодные твердые композиции для перорального введения могут включать композиции незамедлительного высвобождения и композиции с модифицированным высвобождением. Композиции с модифицированным высвобождением включают композиции замедленного, устойчивого, импульсного, контролируемого, целевого и программируемого высвобождения. Общее описание пригодных композиций с модифицированным высвобождением представлено в патенте США № 6106864. Подробности других пригодных технологий высвобождения, таких как высокоэнергетические дисперсии, осмотические частицы и частицы с покрытием, представлены в публикации Уегша с1 а1., Ρ1ι;·ιπη;·^ιιΐΚ;·ι1 ТесЬпо1оду Оп-Ппе (2001) 25(2): 1-14.
Соединения формулы 1 также могут быть введены прямо в кровоток, в мышцы или внутренние органы пациента. Пригодные способы парентерального введения включают внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, интратекальное, внутрижелудочковое, интрауретральное, интрастернальное, внутричерепное, внутримышечное, внутрисуставное и подкожное введение. Пригодные устройства для парентерального введения включают игловые шприцы, включая микроигловые шприцы, безыгловые шприцы и устройства для инфузии.
Парентеральные композиции обычно представляют собой водные растворы, которые могут содержать формообразующие средства, такие как соли, углеводы и буферные агенты (например, рН от около 3 до около 9). Однако для некоторых применений соединения формулы 1 могут быть более удобно составлены в композиции в виде стерильных неводных растворов или в виде высушенных форм для использования в комбинации с соответствующим носителем, таким как стерильная апирогенная вода. Получение парентеральных композиций в стерильных условиях (например, путем лиофилизации) может быть легко выполнено при помощи стандартных фармацевтических технологий.
Растворимость соединений, используемых для получения парентеральных растворов, может быть увеличена за счет соответствующих технология составления композиций, таких как введение средств для улучшения растворимости. Композиции для парентерального введения могут быть составлены для незамедлительного или модифицированного высвобождения. Композиции с модифицированным высвобождением включают композиции замедленного, устойчивого, импульсного, контролируемого, целевого и программируемого высвобождения. Так, соединения формулы 1 могут быть составлены в композиции в виде суспензий, твердых веществ, полутвердых веществ или тиксотропной жидкости для введения в виде имплантированного депо, обеспечивающего модифицированное высвобождение активного соединения. Примеры таких композиций включают стенты, покрытые лекарством, и полутвердые вещества и суспензии, включающие наполненные лекарством микросферы из поли (НЕ-молочной-со-гликолевой)кислоты (ΡΟΕΑ).
Соединения формулы 1 также могут быть введены местно, внутрикожно или трансдермально в кожу или слизистую оболочку. Типичные композиции для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, пылящие порошки, перевязочные материалы, пены, пленки, кожные пластыри, пластины, имплантаты, губки, волокна, бандажи и микроэмульсии. Также могут быть использованы липосомы. Типичные носители могут включать спирт, воду, минеральное масло, жидкий петролатум, белый петролатум, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Композиции для местного применения могут также содержать усилители проницаемости. См., например, Ρίηηίη и Могдап, 1. ΡΙιαπη. §ст 88(10):955-958 (1999).
- 14 028584
Другие способы местного введения включают доставку электропорацией, ионтофорезом, фонофорезом, сонофорезом и микроигловыми или безыгольными (например, Ро\убег|ес!'™ и Вю|ес1™) инъекциями. Композиции для местного введения могут быть составлены для незамедлительного или модифицированного высвобождения, как описано выше.
Соединения формулы 1 также могут быть введены интраназально или путем ингаляций, обычно в форме сухого порошка, аэрозольного спрея или назальных капель. Ингалятор может быть использован для введения сухого порошка, который состоит только из АР1, порошковой смеси АР1 и разбавителя, такого как лактоза, или смешанных частиц компонентов, включающих АР1 и фосфолипид, такой как фосфатидилхолин. Для интраназального применения порошок может содержать биоадгезивный агент, например, хитозан или циклодекстрин. Аэрозольная тара, насос, распылитель, атомизатор или ингалятор могут быть использованы для создания аэрозольного спрея из раствора или суспензии, содержащей АР1, один или более агентов для диспергирования, солюбилизации или усиления высвобождения АР1 (например, ЕЮН с водой или без воды), один или более растворителей (например, 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан), которые служат как газ-вытеснитель, и необязательно поверхностноактивное вещество, такое как сорбитантриолеат, олеиновая кислота или олигомолочная кислота. Для получения мелкодисперсного тумана может быть использован электрогидродинамический атомизатор.
Перед применением в сухом порошке или в суспензионной композиции, лекарственный продукт обычно измельчают до размера частиц, пригодного для доставки путем ингаляции (обычно 90% частиц, в объемном выражении, имеют максимальный размер менее 5 микрон). Это может быть достигнуто любым соответствующим способом уменьшения размеров, таким как струйное измельчение, струйное измельчение с псевдоожиженным слоем, обработка сверхкритической жидкости, гомогенизация под высоким давлением или распылительная сушка.
Капсулы, блистеры и картриджи (сделанные, например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы) для применения в ингаляторе и инсуфляторе, могут быть составлены в композиции, содержащие порошковую смесь активного соединения, соответствующей основы порошка, такой как лактоза или крахмал, и модификатора свойств, такого как Ь-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или моногидратированной. Другие пригодные вспомогательные вещества включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу.
Пригодная композиция в растворе для применения в электрогидродинамическом атомизаторе для получения мелкодисперсного тумана может содержать от около 1 мкг до около 20 мкг АР1 на одно нажатие, и объем, выделяемый при одном нажатии, варьируется от около 1 мкл до около 100 мкл. Типичная композиция может содержать одно или более соединений формулы 1, пропиленгликоль, стерильную воду, ЕЮН и ИаС1. Альтернативные растворители, которые могут быть использованы вместо пропиленгликоля, включают глицерин и полиэтиленгликоль.
Композиции для введения ингаляцией, интраназального введения или обоих вариантов, могут быть составлены для непосредственного или модифицированного высвобождения с использованием, например, РСЬА. В композиции, предназначенные для ингаляции/интраназального введения, могут быть добавлены пригодные ароматизаторы, такие как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или сахарин натрия.
В случае ингаляторов сухого порошка и аэрозолей, единицу дозирования определяют за счет клапана, через который происходит доставка отмеренного количества.
Единицы дозирования обычно настроены на введение отмеренной дозы или «струи», содержащей от около 10 мкг до около 1000 мкг АР1. Общая суточная доза обычно находится в диапазоне от около 100 мкг до около 10 мг, которая может быть введена одной дозой или, более часто, в виде дробных доз в течение суток.
Активные соединения могут быть введены ректально или вагинально, например, в форме суппозиториев, пессариев или клизм. Традиционную основу суппозиториев представляет собой масло какао, но при необходимости могут быть использованы различные альтернативы. Композиции для ректального или вагинального введения могут быть составлены для незамедлительного или модифицированного высвобождения, как описано выше.
Соединения формулы 1 также могут быть введены напрямую в глаза или уши, обычно в форме капель или микронизированной суспензии, или раствора в изотоническом, стерильном солевом растворе с отрегулированным рН. Другие композиции, пригодные для введения в глаза и уши, включают мази, гели, биоразлагаемые имплантаты (например, абсорбирующиеся гелевые губки, коллаген), бионеразлагаемые имплантаты (например, силикон), пластины, линзы и дисперсные или пористые структуры, такие как ниосомы и липосомы. Композиция может содержать один или более полимеров и консервант, такой как бензалкония хлорид. Типичные полимеры включают поперечно сшитую полиакриловую кислоту, поливиниловый спирт, гиалуроновую кислоту, полимеры целлюлозы (например, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, метилцеллюлозу) и гетерополисахаридные полимеры (например, геллановую камедь). Такие композиции также могут быть доставлены ионтофорезом. Композиции для введения в глаза или уши могут быть составлены для незамедлительного или модифицированного высвобождения, как описано выше.
- 15 028584
Для улучшения их растворимости, скорости растворения, маскировки вкуса, биодоступности или устойчивости, соединения формулы 1 могут быть комбинированы с растворимыми макромолекулярными веществами, включая циклодекстрин и его производные, и содержащие полиэтиленгликоль полимеры. Например, комплексы ΑΡΙ и циклодекстрина, как правило, пригодны для большинства лекарственных форм и способов введения. Могут быть использованы комплексы включения и соединения, не являющиеся таковыми. В качестве альтернативы прямому комплексообразованию с ΑΡΙ, циклодекстрин может быть использован как вспомогательная добавка, то есть в качестве носителя, разбавителя или солюбилизатора. В большинстве случаев для этих целей используют альфа-, бета- и гаммациклодекстрины. См., например, \УО 91/11172, \УО 94/02518 и \УО 98/55148.
Как отмечено выше, одно или более соединений формулы 1, включая соединения, специально перечисленные выше в примерах, и их фармацевтически активные комплексы, соли, сольваты и гидраты, могут быть комбинированы друг с другом или с одним или более другими активными фармацевтически активными соединениями для лечения различных заболеваний, расстройств или патологических состояний. В таких случаях активные соединения могут быть комбинированы в одной лекарственной форме, как описано выше, или могут быть представлены в форме набора, который пригоден для совместного введения композиций. Набор содержит (1) две или более различных фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых содержит соединение формулы 1; и (2) устройство для раздельного хранения двух фармацевтических композиций, такое как секционная бутылка или секционный пленочный пакет. Пример такого набора представляет собой обычная блистерная упаковка, которую используют для упаковки таблеток или капсул. Такой набор пригоден для введения различных типов лекарственных форм (например, пероральных и парентеральных) или для введения различных фармацевтических композиций с разным интервалом дозирования, или для титрования различных фармацевтических композиций относительно друг друга. Для облегчения соблюдения больным режима и схемы лечения, набор содержит указания по введению и может быть снабжен памяткой.
Для введения пациентам, общая суточная доза заявленных и описанных соединений обычно находится в диапазоне от около 0,1 мг до около 3000 мг, в зависимости от способа введения. Например, при пероральном введении может потребоваться общая суточная доза от около 1 мг до около 3000 мг, тогда как для внутривенного введения может потребоваться суточная доза лишь от около 0,1 мг до около 300 мг. Общая суточная доза может быть введена однократно или в виде дробных доз и, на усмотрение врача, может находиться за пределами представленных выше диапазонов. Хотя указанные дозы рассчитаны для среднего пациента, являющегося человеком с массой от около 60 кг до около 70 мг, врач может определить соответствующую дозу для пациента (например, ребенка), масса которого находится за пределами указанного диапазона массы.
Как указано выше, соединения формулы 1 могут быть использованы для лечения заболеваний, расстройств или патологических состояний, для которых показано ингибирование ВТК. Такие заболевания, расстройства или патологические состояния обычно связаны с любым нездоровым или аномальным состоянием пациента, для которого ингибирование ВТК обеспечивает благоприятный терапевтический эффект. Более конкретно, такие заболевания, расстройства или патологические состояния могут затрагивать иммунную систему и воспаления, включая реакции гиперчувствительности (аллергические реакции) I типа (аллергический ринит, аллергическую астму и атопический дерматит); аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системную красную волчанку, псориаз, волчаночный нефрит, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, синдром Шегрена, анкилозирующий спондилит и болезнь Бехчета); воспалительную болезнь кишечника; воспаление легких (хроническую обструктивную болезнь легких), атеросклероз, тромбоз и инфаркт миокарда. Соединения формулы 1 также могут быть использованы для лечения заболеваний, расстройств, или патологических состояний, связанных с аномальным клеточным ростом, включая гематологические злокачественные образования, такие как острый миелоидный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз В-клеток, лимфому В-клеток (например, лимфому мантийных клеток), лимфому Т-клеток (например, периферийную лимфому Т-клеток) и множественную миелому, а также эпителиальные виды рака (то есть карциномы), такие как рак легких (мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких), рак поджелудочной железы и рак толстой кишки.
Помимо гематологических злокачественных образований и эпителиальных видов рака, указанных выше, соединения формулы 1 также могут быть использованы для лечения других типов рака, включая, среди прочего, лейкоз (хронический миелогенный лейкоз и хронический лимфоцитарный лейкоз); рак молочной железы, рак мочеполовой системы, рак кожи, рак костей, рак предстательной железы и рак печени; рак мозга; рак гортани, желчного пузыря, прямой кишки, паращитовидных желез, щитовидной железы, надпочечников, нервной ткани, мочевого пузыря, головы, шеи, желудка, бронхов и почек; базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак, метастатический рак кожи, остеосаркому, саркому Юинга, ретикулосаркому и саркому Капоши; миелому, гигантому, опухоль островковых клеток, острый и хронический лимфолейкоз и гранулоцитарные опухоли, опухоль ворсистых клеток, аденому, медуллярноый рак, феохромоцитому, невриномы слизистых оболочек, кишечные генглионейромы, гиперпластическую опухоль роговичного нерва, опухоль марфаноидного вида, опухоль Вильмса, семиному, опухоль яични- 16 028584 ков, лейомиому, дисплазию шейки матки, нейробластому, ретинобластому, миелодиспластический синдром, рабдомиосаркому, астроцитому, неходжкинскую лимфому, злокачественную гиперкальциемию, истинную полицитемию, аденокарциному, мультиформную глиобластому, глиому, лимфому и злокачественную меланому.
Помимо рака, соединения формулы 1 также могут быть использованы для лечения других заболеваний, расстройств или патологических состояний, связанных с аномальным клеточным ростом, включая, среди прочего, незлокачественные пролиферативные заболевания, такие как доброкачественная гипертрофия предстательной железы, рестиноз, гиперплазия, расстройства синовиальной пролиферации, ишемическая плазмацитарная лимфаденопатия, ретинопатия или другие неоваскулярные расстройства глаз.
Соединения формулы 1 также могут быть использованы для лечения аутоиммунных заболеваний, расстройств или патологических состояний, помимо тех, которые перечислены выше. Такие заболевания, расстройства или патологические состояния включают, среди прочего, болезнь Крона, дерматомиозит, сахарный диабет 1 типа, синдром Гудпасчера, болезнь Грейвса, синдром Гийена-Барре, болезнь Хашимото, смешанное повреждение соединительной ткани, тяжелую миастению, нарколепсию, пузырчатку обыкновенную, злокачественную анемию, полимиозит, первичный билиарный цирроз печени, височный артериит, язвенный колит, васкулит и гранулематоз Вегенера.
Соединения формулы 1 могут быть использованы для лечения воспалительных заболеваний, расстройств или патологических состояний, включая астму, хроническое воспаление, хронический простатит, гломерулонефрит, гиперчувствительность, воспалительную болезнь кишечника (язвенный колит, помимо болезни Крона), воспаление тазовых органов, реперфузинное повреждение, отторжение трансплантата, васкулит и синдром систематической воспалительной реакции.
Соединения формулы 1 также могут быть использованы для лечения специфических заболеваний или патологических состояний, которые входят в рамки одного или более общих расстройств, описанных выше, включая артрит. Помимо ревматоидного артрита, синдрома Шегрена, системной красной волчанки, СКВ у детей и подростков, соединения формулы 1 также могут быть использованы для лечения других артритных заболеваний, включая, среди прочего, анкилозирующий спондилит, аваскулярный некроз, болезнь Бехчета, бурсит, болезнь отложения кристаллического дигидрата пирофосфата кальция (псевдоподагру), синдром запястного канала, синдром Элерса-Данлоса, фибромиалгию, пятую болезнь, гигантоклеточный артериит, подагру, ювенильный дерматомиозит, ювенильный ревматоидный артрит, ювенильную спондилоартопатию, болезнь Лайма, синдром Марфана, миозит, остеоартроз, несовершенный остеогенез, остеопороз, болезнь Педжета, псориатический артрит, синдром Рейно, реактивный артрит, синдром рефлекторной симпатической дистрофии, склеродермию, стеноз позвоночного канала, болезнь Стилла и тендинит.
Заявленные и описанные соединения могут быть комбинированы с одним или более другими фармакологически активными соединениями или терапиями для лечения одного или более заболеваний, расстройств или патологических состояний, для которых показана ВТК, включая те, которые затрагивают иммунную систему, воспаление и аномальный клеточный рост. Например, соединения формулы 1, которые включают соединения, специально указанные в примерах, и их фармацевтически приемлемые комплексы, соли, сольваты и гидраты, могут быть введены одновременно, последовательно или раздельно в комбинации с одним или более соединениями или терапиями для лечения артрита, включая ревматоидный артрит и остеоартрит, или для лечения рака, включая гематологические злокачественные образования, такие как острый миелоидный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз В-клеток, лимфома Вклеток и лимфома Т-клеток, множественная миелома, а также карцином, таких как рак легких, рак поджелудочной железы и рак толстой кишки. Такие комбинации могут давать существенное терапевтическое преимущество, включая меньшее количество побочных эффектов, улучшенную доступность для неимущих пациентов или синергетическую активность.
Например, при использовании для лечения артрита, соединения формулы 1 могут быть комбинированы с одним или более нестероидными противовоспалительными лекарствами (ΝδΑΣΌ), анальгетиками, кортикостероидами, модификаторами биологической реакции и иммуносорбционной терапией белка-А. Альтернативно или дополнительно, при лечении ревматоидного артрита соединения формулы 1 могут быть комбинированы с одним или более антиревматическими лекарствами, модифицирующими болезнь (ΌΜΑΚΌ), а при лечении остеоартрита соединения формулы 1 могут быть комбинированы с одним или более остеопорозными агентами.
Иллюстративные ΝδΑΣΌ включают апазон, аспирин, целекоксиб, диклофенак (с мизопростолом или без него), дифлунизал, этодолак, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, меклофенамат натрия, мефенамовую кислоту, мелоксикам, набуметон, напроксен, оксапрозин, фенилбутазон, пироксикам, холин и салицилаты магния, салсалат и сулиндак. Иллюстративные примеры анальгетиков включают ацетаминофен и сульфат морфина, а также кодеин, гидрокодон, оксикодон, пропоксифен и трамадол, все с ацетаминофеном или без него. Иллюстративные примеры кортикостероидов включают бетаметазон, ацетат кортизона, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон и преднизон. Иллюстративные примеры модификаторов биологической реакции включают ингибиторы
- 17 028584
ΤΝΕ-α, такие как адалимумаб, этанерцепт и инфликсимаб; селективные ингибиторы В-клеток, такие как ритуксимаб; ингибиторы 1Ь-1, такие как анакинра, и селективные модуляторы костимуляции, такие как абатацепт.
Иллюстративные ΌΜΑΡΌ включают ауранофин (пероральное золото), азатиоприн, хлорамбуцил, циклофозамид, циклоспорин, тиомалат золота-натрия (золото для инъекций), гидроксихлорохин, лефлуномид, метотрексат, миноциклин, миофенолят мофетил, пеницилламин, сульфазалазин и ингибиторы 1АК3 (например, тофацитиниб). Иллюстративные примеры остеопорозных агентов включают бисфосфонаты, такие как алендронат, ибандронат, ризедронат и золедроновая кислота; селективные модуляторы рецепторов эстрогена, такие как дролоксифен, лазофоксифен и ралоксифен; гормоны, такие как кальцитонин, эстрогены и паратироидный гормон; и иммунопсупрессивные агенты, такие как азатиоприн, циклоспорин и рапамицин.
Особенно пригодные комбинации для лечения ревматоидного артрита включают соединение формулы 1 и метотрексат; соединение формулы 1 и один или более модификаторов биологической реакции, таких как лефлуономид, этанерцепт, адалимумаб и инфликсимаб; или соединение формулы 1, метотрексат и один или более модификаторов биологической реакции, таких как лефлуономид, этанерцепт, адалимумаб и инфликсимаб.
Для лечения тромбоза и рестеноза соединения формулы 1 могут быть комбинированы с одним или более сердечно-сосудистыми средствами, такими как блокаторы кальциевого канала, статины, фибраты, бета-блокаторы, ингибиторы АСЕ и ингибиторы агрегации тромбоцитов.
Соединения формулы 1 также могут быть комбинированы с одним или более соединениями или терапиями для лечения рака. Они включают химиотерапевтические агенты (то есть цитотоксические или антинеопластические агенты), такие как алкилирующие агенты, антибиотики, антиметаболические агенты, агенты растительного происхождения и ингибиторы топоизомеразы, а также молекулярно нацеленные лекарства, которые блокируют рост и распространение рака за счет взаимодействия с определенными молекулами, участвующими в росте и развитии опухоли. Молекулярно нацеленные лекарства включают низкомолекулярные соединения и биопрепараты.
Иллюстративные примеры алкилирующих агентов включают бис-хлорэтиламины (азотные иприты, например, хлорамбуцил, циклофосфамид, ифосфамид, мехлоретамин, мелфалан и урациловый иприт); азиридины (например, тиотепа); алкилалконовые сульфонаты (например, бусульфан); нитрозомочевины (например, кармустин, ломустин и стрептозоцин); неклассические алкилирующие агенты (например, альтретамин, дакарбазин и прокарбазин) и соединения платины (например, карбоплатин, цисплатин, недаплатин, оксалиплатин, сатраплатин и триплатина тетранитрат).
Иллюстративные примеры антибиотиков включают антрациклины (например, акларубицин, амрубицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, пирарубицин, валрубицин и зорубицин); антрацендионы (например, митоксантрон и пиксантрон) и стрептомицеты (например, актиномицин, блеомицин, дактиномицин, митомицин С и пликамицин).
Иллюстративные примеры антиметаболитических агентов включают ингибиторы дигидрофолатредуктазы (например, аминоптерин, метотрексат и пеметрексед); ингибиторы гимидилатсинтазы (например, ралтитрексед и пеметрексед); фолиновую кислоту (например, лейковорин); ингибиторы аденозиндезаминазы (например, пентостатин); ингибторы галогенированной/рибонуклеотидредуктазы (например, кладрибин, клофарабин и флударабин); тиопурины (например, тиогуанин и меркаптопурин); ингибиторы тимидилатсинтазы (например, фторурацил, капецитабин, тегафур, кармофур и флоксуридин); ингибиторы ДНК-полимеразы (например, цитарабин); ингибиторы рибонуклеотидредуктазы (например, гемцитабин); гипометилирующие агенты (например, азацитидин и децитабин); и ингибиторы рибонуклеотидредуктазы (например, гидроксимочевина); и средства истощения аспарагина (например, аспарагиназа).
Иллюстративные примеры агентов растительного происхождения включают алкалоиды барвинка (например, винкристин, винбластин, виндезин, винзолидин и винорелбин) подофиллотоксины (например, этопозид и тенипозид) и таксаны (например, доцетаксел, ларотаксел, ортатаксел, паклитаксел и тезетаксел).
Иллюстративные примеры ингибиторов топоизомеразы I типа включают камптотецины, такие как белотекан, иринотекан, рубитекан и топотекан. Иллюстративные ингибиторы топоизомеразы II типа включают амсакрин, этопозид, этопозид фосфат и тенипозид, которые являются производными эпиподофиллотоксинов.
Молекулярно нацеленные терапии включают биологические агенты, такие как цитокины, и другие иммунорегулирующие средства. Пригодные цитокины включают интерлейкин-2 (1Ь-2, альдеслейкин), интерлейкин 4 (1Ь-4), интерлейкин 12 (1Ь-12) и интерферон, который включает более 23 родственных подтипов. Другие цитокины включают гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (С8Р) (например, филграстим) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ОМ-С8Р или С8Р2) (например, сарграмостим, намимулаб). Другие иммуномодулирующие агенты включают бациллу Кальметта-Герена, левамизол и октреотид; моноклональные антитела против опухолевых антигенов, такие как траструзумаб и ритуксимаб; и противоопухолевые вакцины, которые вызывают иммунную реакцию на опухоль.
- 18 028584
Кроме того, молекулярно нацеленные лекарства, которые мешают росту и развитию опухоли, взаимодействуя с определенными молекулами, включают ингибиторы эпидермального фактора роста (ЕОР), трансформирующего альфа-фактора роста (ТОРа), ТОРр, герегулина, инсулиноподобного фактора роста (ЮР), фактора роста фибробластов (РОР), фактора роста кератиноцитов (КОР), колониестимулирующего фактора (С8Р), эритропоэтина (ЕРО), интерлейкина-2 (1Ь-2), фактора роста нервов (ЫОР), фактора роста тромбоцитов (РЭОР). фактора роста гетаптоцитов (НОР), фактора роста сосудистого эндотелия (УЕОР), ангиопоэтина, рецептора эпидермального фактора роста (ЕОРК), рецептора эпидермального фактора роста человека 2 (НЕК2), НЕК4, рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (1ОР1К), 1ОР2К, рецептора фактора роста фибробластов 1 (РОР1К), РОР2К, РОР3К, РОР4К, рецептора фактора роста сосудистого эндотелия (УЕОРК), тирозинкиназы с иммуноглобулиноподобными и подобными эпидермальному фактору роста доменами 2 (Т|с-2), рецептора фактора роста тромбоцитов (РООРК), АЬ1, Всг-АЬ1, КаГ, РМ§-подобной тирозинкиназы 3 (РЬТ3), с-Кй, §гс, протеинкиназы с (РКС), тропомиозиновой рецепторной киназы (Тгк), Ке!, мишени рапамицина в клетках млекопитающих (тТОК), киназы Аигога, ро1оподобной киназы (РЬК), митоген-активированной протеинкиназы (МАРК), фактора мезенхимальноэпителиального перехода (с-МЕТ), циклин-зависимой киназы (СОК), Ак!, внеклеточных сигнал-регулируемых киназ (ЕКК), полимеразы поли(АДФ)рибозы и т.д.
Конкретные молекулярно нацеленные лекарства включают селективные модуляторы рецептора к эстрогену, такие как тамоксифен, торемифен, фулвестрант и ралоксифен; антиандрогены, такие как бикалутамид, нилутамид, мегестрол и флутамид; и ингибиторы ароматазы, такие как экземестан, анастрозол и летрозол. Другие конкретные молекулярно нацеленные лекарства включают агенты, которые ингибируют передачу сигналов, такие как иматиниб, дазатиниб, нилотиниб, трастузумаб, гефитиниб, эрлотиниб, цетоксимаб, лапатиниб, панитумумаб и темсиролимус; агенты, которые вызывают апоптоз, такие как бортезомиб; агенты, которые блокируют ангиогенез, такие как бевацизумаб, сорафениб и сунитиниб; агенты, облегчающие разрушение раковых клеток иммунной системой, такие как ритуксимаб и алемтузумаб; и моноклональные антитела, которые доставляют токсичные молекулы к раковым клеткам, такие как гемтузумаб озогамицин, тозитумомаб, 1311-тозитумомаб и ибритумомаб тиуксетан.
Биологическая активность
Активность соединений как ингибиторов ВТК может быть определена многочисленными способами, включая способы ίη νίΐΐΌ и ίη νί\Ό. В следующем анализе ίη уйго измеряют способность исследуемых соединений ингибировать ВТК-опосредованное фосфорилирование РАМ-меченного субстрата, 5-РАМЕЕРЬУШРРАККК-ЫЩ.
Очищенная ВТК может быть получена следующим образом (используют клон 8ВУС-16039Р). Последовательность кДНК, кодирующую остатки 382-659 человеческой ВТК, клонируют в вектор р8ХВ4. Указанный конструкт создает внутрирамочное трансляционное слияние с белком глутатион-§трансферазы (О8Т) для использования в аффинной очистке. Гибридный белок, полученный из указанного конструкта, содержит последовательность распознавания протеазы для высвобождения ВТК из аффинной метки О8Т. Для экспрессии рекомбинантного белка в клетках 8робор1ега Ггид1рег4а 8Г9 в биореакторах фирмы ХУаее объемом 10 л используют исходные растворы бакуловируса с высоким титром, полученные с помощью системы Вас-1о-Вас® (ΙηνίίΐΌ^η). Рекомбинантные белки выделяют из клеточных экстрактов, пропуская их через глутатионсефарозу 4В (ОЕ НеаИЬсаге), а фрагмент ВТК высвобождают из аффинной метки О8Т путем обработки протеазой Р^еδс^88^оη. Рекомбинантный белок ВТК дополнительно очищают эксклюзионной хроматографией (ШЬоаб 16/60 §ирегбех 200, ОЕ НеаНЬсаге) в буфере, содержащем 20 мМ Нерез (рН 7,4), 50 мМ ЫаС1, 10 мМ МдС12, 0,25 мМ ТСЕР и 0,1 мМ ЭДТК. Чистоту фракций оценивают при помощи δΌδ РАОЕ, а пиковые фракции белков собирают и концентрируют при помощи центрифужного фильтровального устройства Аписон иИга-15 (МПНроге).
Ингибирующие свойства соединений относительно ВТК определяют с помощью формата 384луночного планшета в буфере, который содержит 50 мМ Нерез, 10 мМ ЫаС1, 10 мМ МдС12, 0,2 мМ ЭДТК, 0,01% Вгу35®, 1 мМ ОТТ и 0,1 мг/мл В8А при рН 7,3. Исследуемое соединение приготавливают в ДМСО, используя 2-кратные серийные разбавления для 11 точек данных, которые добавляют в буфер, так что каждое разбавление содержит 3% ДМСО. Для начала анализа в каждой лунке смешивают 5 мкл 3 мкМ раствора 5РАМ-ЕЕРР¥^§РРАККК-ЫН2 (в буфере), 5 мкл разбавленного исследуемого соединения (3% ДМСО в буфере) и 5 мкл 9 нМ раствора ВТК, и 150 мкМ АТФ в буфере. Реакционные смеси инкубируют при комнатной температуре в течение 60 минут, а затем гасят добавлением 25 мкл 50 мМ ЭДТК. Для количественного определения субстрата с флуоресцентной меткой и продукта, образующегося в результате реакции, исследуемый планшет устанавливают на Сакрег ЬС-3000, при помощи которого измеряют процент превращения за счет микрожидкостного разделения. Соответствующие значения 1С50 рассчитывают построением нелинейной кривой по концентрациям соединения и проценту ингибирования для стандартного уравнения 1С50, и записывают как р1С50, т.е. -1од(1С50), где 1С50 представляет собой молярную концентрацию при 50% ингибировании.
Примеры
Представленные далее примеры являются иллюстративными, а не ограничивающими, и отобража- 19 028584 ют конкретные варианты реализации настоящего изобретения.
В следующих примерах для многих соединений записали спектры 'И Ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Характеристические химические сдвиги (δ) даны в миллионных долях, расположенных в слабом поле относительно сигнала тетраметилсилана, с использованием обычных сокращений для обозначения главных пиков, включая с (синглет), д (дублет), т (триплет), к (квартет), м (мультиплет) и ш (широкий). Для обычных растворителей использованы следующие сокращения: СБС13 (дейтерохлороформ), ДМСО-й6 (дейтеродиметилсульфоксид), СБ3ОП (дейтерометанол), СЭ3СЫ (дейтероацетонитрил) и ТГФ-й8 (дейтеротетрагидрофуран). Масс-спектры (М+Н) записали, используя метод ионизации электрораспылением (ИЭР-МС) или химической ионизации при атмосферном давлении (ХИАД-МС).
Если указано, продукты определенных подготовительных синтезов и примеров очищены при помощи масс-селективной ВЭЖХ (насос: ^а!е㧙 2525; МС: ΖΡ™; программное обеспечение: МаккЬупх™), флэш-хроматографией или препаративной тонкослойной хроматографией (ТСХ). Обращенно-фазовую хроматографию обычно выполняют на колонке (например, Оет1ш™ 5 мкм С18 110А, Ах1а™, 30x75 мм, 5 мкм) в кислой среде (кислый режим), элюируя подвижными фазами из ΑСN и воды, содержащими 0,035% и 0,05% трифторуксусной кислоты (ТФК), соответственно, или в щелочной среде (щелочной режим), элюируя подвижными фазами из воды и 20/80 (об./об.) смеси воды/ацетонитрила, каждая из которых содержит 10 мМ ΝΙ/11СХ')3. Препаративную ТСХ обычно выполняют на силикагелевых пластинах 60 Р254. После выделения хроматографией растворитель удаляют, а продукт получают высушиванием в центрифужном испарителе (например, ОепеУас™), ротационном испарителе, вакуумной колбе и т.д. Реакции в инертной (например, азотной) или активной (например, Н2) атмосфере обычно выполняют при давлении около 1 атмосферы (14,7 фунт/кв. дюйм).
Подготовительный синтез 1: (К)-3-(1-(пирролидин-3-илокси)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол5(4Н)-он
Стадия А: (К)-трет-бутил-3-((3-цианоизохинолин-1-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат
Смесь (К)-трет-бутил-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (496 мг, 2,65 ммоль) в ПМР (4 мл) при 0°С обрабатывали №11 (106 мг, 2,65 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Затем добавили 1-хлоризохинолин-3-карбонитрил (500 мг, 2,65 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 15 мин, а затем нагревали при 140°С в течение 15 мин в микроволновом реакторе. Неочищенную реакционную смесь, которая содержала указанное в заголовке соединение, непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия В: (К)-трет-бутил-3-((3-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)изохинолин-1 -ил)окси)пирролидин-1 -карбоксилат
К неочищенному (К)-трет-бутил-3-((3-цианоизохинолин-1-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилату добавили этилгидразинкарбоксилат (1,104 г, 10,60 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 175°С в течение ночи, а затем охладили и разбавили Е!ОАс. Органическую фазу промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Па2ЗО4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое напрямую использовали на следующей стадии.
Стадия С: (К)-3-(1-(пирролидин-3-илокси)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он
К неочищенному (К)-трет-бутия-3-((3-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)изохинолин-1ил)окси)пирролидин-1-карбоксилату добавили минимальное количество ПМР и ТФК (2 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут и концентрировали. Неочищенный продукт
- 20 028584 очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом 15-22% ΑСN в воде (кислый режим), с получением указанного в заголовке соединения (229 мг, 29% за 3 стадии).
Подготовительный синтез 2: (8)-трет-бутил-3-((3-цианоизохинолин-1-ил)амино)пирролидин-1карбоксилат
Смесь (8)-трет-бутил-3-аминопирролидин-1-карбоксилата (434 мг, 2,333 ммоль) в НМР (2,5 мл) при 0°С обрабатывали ΝαΗ (93 мг, 2,333 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Затем добавили 1-хлоризохинолин-3-карбонитрил (400 мг, 2,121 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 15 мин, а затем нагревали при 140°С в течение 15 мин в микроволновом реакторе. Неочищенную реакционную смесь, которая содержала указанное в заголовке соединение, использовали без дополнительной очистки. ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 339,4.
Подготовительный синтез 3: (8)-3-(1-(пирролидин-3-иламино)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол5(4Н)-он
Стадия А: (8)-трет-бутил-3-((3-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)изохинолин-1-ил)амино)пирролидин-1 -карбоксилат
К неочищенной реакционной смеси, содержащей (8)-трет-бутил-3-((3-цианоизохинолин-1-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилат (717 мг), добавили NΜΡ (2 мл) и этилгидразинкарбоксилат (883 мг, 8,484 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 175°С в течение ночи, а затем охладили, разбавили ЕЮАс и промыли водным раствором ΝΚ-ιΟ. Органический слой отделили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое напрямую использовали на следующей стадии.
Стадия В: (8)-3-(1 -(пирролидин-3 -иламино)изохинолин-3 -ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он
К неочищенному (8)-трет-бутил-3-((3-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)изохинолин-1ил)амино)пирролидин-1-карбоксилату добавили ДХМ (3 мл) и ТФК (1 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч и концентрировали. Неочищенный продукт очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом 5-30% ΑСN в воде (кислый режим), с получением указанного в заголовке соединения (8 мг).
Подготовительный синтез 4: 1-(бромметил)изохинолин-3-карбонитрил
Стадия А: Метилизохинолин-1-карбоксилат
- 21 028584
К раствору изохинолин-1-карбоновой кислоты (10 г, 57,74 ммоль) в МеОН (150 мл) добавили концентрированную серную кислоту (15 мл) при 0°С. Смесь нагрели до 65°С и перемешивали при 65°С в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разделили между ДХМ и насыщенным водным раствором NаΗСО3. Органический слой отделили и высушили над Να28Ο4. и выпарили растворитель под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества (11,2 г, 100%). ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 188.
Стадия В: 1-(метоксикарбонил)изохинолин-2-оксид
К суспензии метилизохинолин-1-карбоксилата (11,2 г, 59,8 ммоль) в ДХМ (150 мл) добавили 3хлорпероксибензойную кислоту (15,5 г, 89,7 ммоль) при 0°С. Смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакцию погасили насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 и экстрагировали смесь ДХМ. Органический слой отделили и высушили над Ν;·ι28Ο4, и выпарили растворитель под пониженным давлением. Неочищенный продукт очистили хроматографией на силикагеле, элюируя петролейным эфиром и ЕЮАс (1:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (9,5 г, 78%). ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 204.
Стадия С: Метил-3-хлоризохинолин-1-карбоксилат
Смесь 1-(метоксикарбонил)изохинолин-2-оксида (9,5 г, 46,75 ммоль) и РОС13 (50 мл) нагревали при 100°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь охладили и концентрировали, а неочищенный продукт очистили хроматографией на силикагеле, элюируя петролейным эфиром и ЕЮАс (15:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (5,1 г, 49%). ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 222.
Стадия Ό: (3-хлоризохинолин-1-ил)метанол
К раствору метил-3-хлоризохинолин-1-карбоксилата (5,1 г, 23,0 ммоль) в МеОН (50 мл) добавили ΝαΒΗ4 (2,17 г, 57,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию погасили насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο и экстрагировали смесь ЕЮАс. Органический слой отделили и высушили над Ыа28О4, и выпарили растворитель под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (3,94 г, 88%). ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 194.
Стадия Е: 1-(гидроксиметил)изохинолин-3-карбонитрил
Суспензию (3-хлоризохинолин-1-ил)метанола (1,0 г, 5,17 ммоль), цианида цинка (672 мг, 5,68 ммоль), РД2(ДЬа)з (190 мг, 0,21 ммоль), ХР1ю5 (241 мг, 0,52 ммоль) в ДМФА (15 мл) нагревали при 150°С в течение 1 ч в атмосфере азота в микроволновом реакторе. Затем реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделили и высушили над Ыа28О4, и выпарили растворитель под пониженным давлением.
Неочищенный продукт очистили хроматографией на силикагеле, элюируя петролейным эфиром и ЕЮАс (4:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (330 мг, 34%). ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 185,1.
- 22 028584
Стадия Р: 1-(бромметил)изохинолин-3-карбонитрил
Суспензию 1-(гидроксиметил)изохинолин-3-карбонитрила (0,150 г, 0,814 ммоль) в ТГФ (0,8 мл) обработали РВг3 (0,814 мл, 0,814 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем вылили на лед и нейтрализовали насыщенным водным раствором №11СО3. Смесь нагрели до комнатной температуры и экстрагировали ЕЮАс (20 мл). Органическую фазу отделили, высушили над Мд8О4, отфильтровали и концентрировали ίη уасио с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Неочищенный продукт высушили под высоким вакуумом и использовали без дополнительной очистки (0,15 г, 75%). ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 247,5.
Подготовительный синтез 5: 1-хлор-8-фторизохинолин-3-карбонитрил
К раствору 2-бром-6-фторбензойной кислоты (50 г, 0,229 моль) и карбоната калия (31.6 г, 0.229 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (250 мл) по каплям добавили метилйодид (51,83 г, 0,365 моль) за 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Полученную смесь разбавили водой (500 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x300 мл). Объединенные органические слои промыли 1 М водным раствором НС1 (100 мл), высушили над безводным №28О|. отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (53 г, 99,7%).
Стадия В: метил-2-фтор-6-винилбензоат
К раствору метил-2-бром-6-фторбензоата (53 г, 0,228 моль) и трифтор(винил)бората калия (33,63 г, 0,251 моль) в диоксане и Н2О (3:1, 600 мл) добавили Рй(йррГ)С12 (5 г, 6,84 ммоль) и карбонат натрия (69 г, 0,684 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 12 ч в атмосфере азота. Смесь концентрировали ίη уасио, разбавили водой и экстрагировали ЕЮАс (3x200 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили над безводным №2СО3, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией, элюируя градиентом ЕЮАс (1-100%) и ПЭ, с получением указанного в заголовке соединения (31,4 г, 76,5%). ‘Н ЯМР (400 МГц, СГХ'Ь) δ м.д. 7,45-7,36 (м, 2Н), 7,03-7,02 (м, 1Н), 6,88-6,81 (м, 1Н), 5,77-5,73 (м, 1Н), 5,41-5,39 (д, 1=10,8 Гц, 1Н), 3,95 (с, 3Н).
Стадия С: метил-2-фтор-6-формилбензоат
Через раствор метил-2-фтор-6-винилбензоата (31 г, 0,172 моль) в сухом дихлорметане (300 мл) продували О3 при -78°С в течение 30 мин. Затем через раствор продували газообразный азот до обесцвечивания раствора. В раствор по каплям добавили диметилсульфан (84,13 г, 1,36 моль), затем нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Затем смесь промыли водой (30 мл) и экстрагировали ДХМ (3x300 мл). Объединенные органические слои высушили над №28О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией, элюируя градиентом ЕЮАс (10-100%) и ПЭ, с получением указанного в заголовке соединения (21 г, 67%). ‘Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. ‘0,01 (с, 1Н), 7,65-7,63 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,56-7,53 (дд, Д=5,2 Гц, 12=8,0 Гц, 1Н), 7,35-7,30 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,94 (с, 3Н).
Стадия I): (2)-метил-2-фтор-6-((5-оксо-2-фенилоксазол-4(5Н)-илиден)метил)бензоат
- 23 028584
Указанную стадию выполнили в пяти отдельных экспериментах. Для каждой партии раствор метил2-фтор-6-формилбензоата (3 г, 16,5 ммоль), 2-бензамидоуксусной кислоты (3,6, 20 ммоль) и ацетата натрия (1,62 г, 19,7 ммоль) в уксусном ангидриде (30 мл) нагревали при 100°С в микроволновом реакторе (100 Вт, 150 фунт/кв. дюйм) в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционные смеси разбавили ЕЮАс (100 мл) и промыли насыщенным водным раствором №-ьСО3. Объединенные органические слои концентрировали ш νасиο с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества, которое использовали без дополнительно очистки (15 г). ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 326,2.
Стадия Е: метил-8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-карбоксилат
Раствор неочищенного ^)-метил-2-фтор-6-((5-оксо-2-фенилоксазол-4(5Н)-илиден)метил)бензоата (15 г) и гидроксида калия (2,58 г, 46 ммоль) в уксусном ангидриде (150 мл) нагревали при 100°С в течение 2 ч. Растворитель удалили ш νасиο, а остаток разбавили водой (30 мл). Полученную смесь нейтрализовали 1 М водным раствором НС1 (100 мл) и отфильтровали. Твердые вещества высушили ш νасиο с получением 8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (4 г, ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 208,0), которую преобразовали в метиловый эфир, как описано ниже. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очистили колоночной хроматографией, элюируя градиентом ЕЮАс (30-100%) и ПЭ, с получением первой партии указанного в заголовке соединения (2 г, 19,6%). ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ = 222,1.
К раствору 8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (4 г, 19,3 ммоль) в МеОН (100 мл) добавили 8ОС12 (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем реакционную смесь концентрировали ш νасиο. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией, элюируя петролейным эфиром и этилацетатом (градиент ПЭ/ЕЮАс=1:1-1:2) с получением второй партии указанного в заголовке соединения (3 г, 80%). '11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 11,19 (с, 1Н), 7,79-7,71 (м, 2Н), 7,42-7,38 (м, 2Н), 3,89 (с, 3Н).
Стадия Р: 8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-карбоксамид
В сосуд, содержащий ИН3/МеОН (140 мл), добавили метил-8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин3-карбоксилат (5 г, 15 ммоль). Сосуд закрыли и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали ш νасиο с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки (5 г, 85%). ' Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 10,26 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,82-7,81 (м, 1Н), 7,61-7,59 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,41-7,35 (м, 1Н).
Стадия О: 1-хлор-8-фторизохинолин-3-карбонитрил
Раствор 8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-карбоксамида (5 г, 5,5 ммоль) в РОС13 (46,23 г) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, а затем концентрировали ш νасиο. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией, элюируя петролейным эфиром и этилацетатом (градиент ПЭ/ЕЮАс=5:1-2:1), с получением указанного в заголовке соединения (3,2 г, 35%). ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+
207,1.
Подготовительный синтез 6: 1,7-дихлоризохинолин-3-карбонитрил
- 24 028584
Перемешанную суспензию метил-2-бром-5-хлорбензоата (10 г, 40,08 ммоль), трифтор(винил)бората калия (8,05 г, 60,12 ммоль), Рб(брр£)С12 (1,64 г, 2,0 ммоль) и карбоната натрия (8,5 г, 80,16 ммоль) в диоксане (150 мл) и воде (15 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры смесь отфильтровали, концентрировали, а неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией, элюируя петролейным эфиром и этилацетатом (градиент ПЭ/ЕЮАс=100:1-50:1), с получением указанного в заголовке соединения (31,4 г, 76,4%). 1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ м.д. 7,80 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,31-7,39 (м, 2Н), 5,57 (д, 1=17,6 Гц, 1Н), 5,31 (д, 1=10,8 Гц, 1Н), 3,83 (с, 3Н).
Стадия В: метил-5-хлор-2-формилбензоат
Через раствор метил-5-хлор-2-винилбензоата (16,3 г, 82,89 ммоль) в сухом ДХМ (250 мл) продували О3 при -78°С в течение 30 мин. Затем через раствор продували газообразный азот до обесцвечивания раствора. По каплям добавили диметилсульфан (10,3 г, 165,79 ммоль). Полученную смесь нагрели до комнатной температуры, перемешивали в течение 2 ч и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя петролейным эфиром и этилацетатом (ПЭ/Е1ОАс=40:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (10 г, 60%). !Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 10,52 (с, 1Н), 7,89 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1=8,0 Гц и 2,0 Гц, 1Н), 3,93 (с, 3Н).
Стадия С: этил-7-хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-карбоксилат
К перемешанному раствору ЫаН (1,81 г, 30,3 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавили раствор метил-5хлор-2-формилбензоата (5,0 г, 25 ммоль) и этил-2-изоцианоацетата (2,85 г, 25 ммоль) в ДМФА (60 мл) при 40°С за 20 мин. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. рН смеси довели до 7,0 раствором уксусной кислоты (10%) и экстрагировали смесь ДХМ (3x200 мл). Органические слои объединили, промыли насыщенным солевым раствором (200 мл), высушили над №ь8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя петролейным эфиром и этилацетатом (градиент ПЭ/Е1ОАс=15:1-5:1), с получением указанного в заголовке соединения (2,0 г, 31%). ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 252,1.
Стадия Ό: 7-хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-карбоксамид
Этил-7-хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-карбоксилат (580 мг, 2,30 ммоль) растворили в ЫН3/МеОН (4,0 М, 15 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удалили ίη уасио. Полученный остаток промыли петролейным эфиром и высушили с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 38%). ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 223,1.
Стадия Е: 1,7-дихлоризохинолин-3-карбонитрил
Раствор 7-хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-карбоксамида (550 мг, 2,46 ммоль) в РОС13 (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов. Затем растворитель удалили ίη уасио, а неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией, элюируя петролейным эфиром и этилацетатом (ПЭ/ЭА=30:1), с получением указанного в заголовке соединения (450 мг, 81,8%). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 8,35 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,85 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,80 (дд, 1=1,6 Гц и 8,0 Гц, 1Н).
Подготовительный синтез 7: 1,8-дихлоризохинолин-3-карбонитрил
- 25 028584
Стадия А: метил-2-бром-6-хлорбензоат
К раствору 2-бром-6-хлорбензойной кислоты (9,5 г, 0,041 моль) и карбоната калия (8,6 г, 0,061 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл) по каплям добавляли метилйодид (11,2 г, 0,081 моль) в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч, а затем разбавили водой (500 мл). Выполнили обратную экстракцию водной фазы с ЕЮАс (3x300 мл). Органические слои объединили, промыли 1 М водным раствором НС1 (100 мл), высушили над безводным №28О4, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (10,0 г, 99,4%). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 7,413 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,137 (т, 1=8 Гц, 1Н), 3,9 (с, 3Н).
Стадия В: метил-2-хлор-6-винилбензоат
К раствору метил-2-бром-6-хлорбензоата (7,5 г, 0,03 моль) и трифтор(винил)бората калия (6,07 г, 0,045 моль) в диоксане и Н2О (10:1, 100 мл) добавили Рб(брр£)С12 (739 мг, 0,906 ммоль) и карбонат натрия (6,4 г, 0,06 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 12 ч в атмосфере азота. Затем смесь концентрировали ΐη уасио и разбавили водой. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (3x100 мл). Органические слои объединили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили над безводным №2СО3, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией, элюируя градиентом ЕЮАс (0-90%) и ПЭ, с получением указанного в заголовке соединения (6,7 г, 85%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСГ) δ м.д. 7,39-7,41 (м, 1Н), 7,22-7,26 (м, 2Н), 6,556,62 (м, 1Н), 5,68 (д, 1=17,2 Гц, 1Н), 5,31 (д, 1=11,2 Гц, 1Н).
Стадия С: метил-2-хлор-6-формилбензоат
Через раствор метил-2-хлор-6-винилбензоата (6,7 г, 34 ммоль) в сухом ДХМ (100 мл) продували О3 при -78°С в течение 30 мин. Затем через раствор продували газообразный азот до обесцвечивания раствора. По каплям добавили диметилсульфан (4,3 г, 68 ммоль) и нагрели полученную смесь до комнатной температуры, и перемешивали в течение 2 ч. Затем реакционную смесь промыли водой (30 мл) и экстрагировали ДХМ (3x100 мл). Органические слои объединили, высушили над №28О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией, элюируя градиентом ЕЮАс (0-90%) и ПЭ, с получением указанного в заголовке соединения (3,8 г, 56%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 9,89 (с, 1Н), 7,728 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,606 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,489 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,95 (с, 3Н).
Стадия 1): этил-8-хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-карбоксилат
К раствору \аН (652,8 мг, 16,32 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли метил-2-хлор-6-формилбензоат (2,7 г, 13,6 ммоль) и этил-2-изоцианоацетат (1,55 г, 13,6 ммоль) в ДМФА (5 мл) при 40°С в течение 20 мин. Реакционную смесь перемешивали при 20°С еще 30 мин. Затем реакционную смесь разбавили ЕЮАс (100 мл) и промыли насыщенным водным раствором №2СО3. Органическую фазу концентрировали ΐη уасио. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией, элюируя градиентом ЕЮАс (0-90%) и ПЭ, с получением указанного в заголовке соединения (0,5 г, 15,6%). ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+
252,1.
Стадия Е: 8-хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-карбоксамид
В сосуд, содержащий NΗ3/ΜеΟΗ (10 мл), добавили этил-8-хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3- 26 028584 карбоксилат (500 мг, 1,99 ммоль). Сосуд закрыли и перемешивали полученный раствор при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь концентрировали ίη уасио с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки (0,5 г, 98%). ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 223,1.
Стадия Р: 1,8-дихлоризохинолин-3-карбонитрил
Раствор 8-хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-карбоксамида (0,5 г, 1,99 ммоль) в ΡΟ013 (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем реакционную смесь концентрировали ίη уасио и очистили неочищенный продукт колоночной хроматографией, элюируя петролейным эфиром и этилацетатом (градиент ПЭ/ΕΐΟΑс=5:1-2:1), с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 40%). ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 223,1.
Подготовительный синтез 8: 1-хлор-8-метоксиизохинолин-3-карбонитрил
Стадия А: метил-2-бром-6-метоксибензоат
К смеси 2-бром-6-метоксибензойной кислоты (40 г, 0,176 моль) в ДМФА (300 мл) добавили К2СО3 (24,8 г, 0,176 моль) и СН31 (37 г, 0,264 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию погасили 1 М водным раствором НС1 и экстрагировали смесь ΕΐΟΑс (3x300 мл). Органическую фазу высушили над Мд§О4 и концентрировали ίη уасио с получением указанного в заголовке соединения (41 г, 99%).
Стадия В: метил-2-метокси-6-винилбензоат
К смеси метил-2-бром-6-метоксибензоата (30 г, 0,12 моль) и трифтор(винил)бората калия (18 г, 0,13 моль) в диоксане и Н2О (5:1, 360 мл) добавили Ρά(6ρρΓ)Ο2 (2,63 г, 0,0036 моль) и Ыа2СО3 (25,4 г, 0,24 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 12 ч в атмосфере азота. Затем смесь концентрировали ίη уасио, разбавили водой и экстрагировали ΕΐΟΑс (3x100 мл). Органические слои объединили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили над безводным Ыа2СО3, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией, элюируя градиентом петролейного эфира (1-2%) и ИЮЛс, с получением указанного в заголовке соединения (22 г, 95%). Ίΐ ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ м.д. 7,33 (т, 7 =8,0 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,85 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,67 (дд, 1=11,0, 17,4 Гц, 1Н), 5,75 (д, 1=17,4 Гц, 1Н), 5,35 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н); ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 193.
Стадия С: метил-2-формил-6-метоксибензоат
Через раствор метил-2-метокси-6-винилбензоата (22 г, 0,11 моль) в безводном ДХМ (400 мл) продували О3 при -78°С в течение 30 мин. Затем через раствор пропускали газообразный азота до обесцвечивания раствора. По каплям добавили диметилсульфан (20 мл) и нагрели полученную смесь до комнатной температуры, и перемешивали в течение 2 ч. Смесь промыли водой (30 мл), а водный слой экстрагировали ДХМ (3x100 мл). Органические слои объединили, высушили над Ыа28О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией, элюируя градиентом ΕΐΟЛс (0-90%) и ПЭ, с получением указанного в заголовке соединения (11,8 г, 53,6%). 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 9,97 (с, 1Н), 7,56 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н).
- 27 028584
Стадия Э: (Я)-метил-2-метокси-6-((5-оксо-2-фенилоксазол-4(5Н)-илиден)метил)бензоат
К раствору метил-2-формил-6-метоксибензоата (1,6 г, 8,24 ммоль) в уксусном ангидриде (10 мл) добавили 2-бензамидоуксусную кислоту (1,77 г, 9,88 ммоль) и №ОАс (810 мг, 9,88 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в микроволновом реакторе. Реакционную смесь разделили между ЕЮАс (30 мл) и Н2О (50 мл). Органический слой промыли насыщенным водным раствором №:СО3 (5x30 мл), высушили над №28О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (7 г). ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+
338,1.
Стадия Е: метил-8-метокси-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-карбоксилат
К раствору (Я)-метил-2-метокси-6-((5-оксо-2-фенилоксазол-4(5Н)-илиден)метил)бензоата (4,2 г, 12,45 ммоль) в МеОН (50 мл) добавили КОН (2,1 г, 37,35 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем удалили растворитель, а остаток разделили между водой (30 мл) и ЕЮАс (20 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Органические слои объединили, концентрировали ίη уасио, довели до рН 3 при помощи 4 М раствора НС1 в МеОН и концентрировали. Полученное коричневое твердое вещество очистили колоночной хроматографией, элюируя петролейным эфиром и этилацетатом (градиент ПЭ/ЕЮАс=5:1-1:1), с получением указанного в заголовке соединения (1 г, 26,3% за 2 стадии). 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 8,55 (с, 1Н), 7,58 (т, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,12 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,97 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,67 (с, 1Н), 4,01 (с, 3Н).
Стадия Е: 8-метокси-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-карбоксамид
В сосуд, содержащий НН3/МеОН (20 мл), добавили метил-8-метокси-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-карбоксилат (800 мг, 3,43 ммоль). Сосуд закрыли и перемешивали раствор при 50°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали ίη уасио с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки (800 мг). 'И ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 8,22 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,66 (т, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,19-7,22 (м, 2Н), 7,09 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,85 (с, 3Н); ИЭРМС т/г[М+Н]+219.
Стадия О: 1-хлор-8-метоксиизохинолин-3-карбонитрил
Раствор 8-метокси-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-карбоксамида (800 мг, 3,66 ммоль) в РОС13 (40 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакционную смесь концентрировали ίη уасио с получением указанного в заголовке соединения (660 мг, 82%). 'И ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 7,98 (с, 1Н), 7,78 (т, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,48 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,20 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 4,05 (с, 3Н); ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 219.
Пример
5(4Н)-он
1: (К)-3-( 1 -((1 -метакрилоилпирролидин-3-ил)окси)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-
Н3С
К раствору (К)-3-(1-(пирролидин-3-илокси)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (30 мг, 0,101 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавили 2,6-диметилпиридин (0,023 мл, 0,202 ммоль) при 0°С, затем метакрилоилхлорид (21,10 мг, 0,202 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в
- 28 028584 течение ночи, что привело к небольшому превращению исходного материала. Затем реакционную смесь обработали избытком 2,6-диметилпиридина и метакрилоилхлорида, перемешивали в течение 30 мин и концентрировали. Остаток обработали МеОН, а неочищенный продукт очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом 25-45% АСЫ в воде (кислый режим), с получением ТФК соли указанного в заголовке соединения (6 мг, 16%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) (наблюдали ротамеры) δ м.д. 1,83 (с, 1,5Н), 1,89 (с, 1,5Н), 2,10-2,75 (м, 2Н), 3,50-4,24 (м, 4Н), 5,10-5,40 (м, 2Н), 6,14 (д, 1=12,38 Гц, 1Н), 7,62-7,70 (м, 1Н), 7,81 (т, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 8,01 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 8,11-8,22 (м, 1Н), 11,80 (с, 1Н), 12,04 (д, 1=14,40 Гц, 1Н); ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 366,5.
Пример 2: (К)-3-( 1 -((1 -акрилоилпирролидин-3 -ил)окси)изохинолин-3 -ил)- 1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он
К раствору (К)-3-(1-(пирролидин-3-илокси)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (11 мг, 0,037 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавили 2,6-диметилпиридин (5,80 мкл, 0,050 ммоль) при 0°С, затем акрилоилхлорид (8,08 мкл, 0,100 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, в результате чего образовалось белое твердое вещество. Твердое вещество отфильтровали и высушили с получением указанного в заголовке соединения (4 мг, 23%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ3СЫ) δ м.д. 2,22-2,51 (м, 2Н), 3,09-3,17 (м, 1Н), 3,68-3,91 (м, 2Н), 3,94 (ш с, 1Н), 4,06 (д, 1=12,13 Гц, 1Н), 5,605,76 (м, 1Н), 5,98 (ш с, 1Н), 6,06 (ш с, 1Н), 7,47-7,62 (м, 1Н), 7,62-7,74 (м, 1Н), 7,79 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=8,08 Гц, 1Н); ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 352,0.
Пример 3: (К,Е)-3-(1-((1-(бут-2-еноил)пирролидин-3-ил)окси)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол5(4Н)-он
К раствору (К)-3-(1-(пирролидин-3-илокси)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (30 мг, 0,101 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавили 2,6-диметилпиридин (0,016 мл, 0,136 ммоль) при 0°С, затем (Е)бут-2-еноилхлорид (28,5 мг, 0,273 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, что привело к небольшому превращению исходного материала. Затем реакционную смесь обработали избытком 2,6-диметилпиридина и (Е)-бут-2-еноилхлорида, перемешивали в течение 30 мин и концентрировали. Реакцию погасили МеОН, а неочищенный продукт очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом 25-45% АСЫ в воде (кислый режим), с получением ТФК соли указанного в заголовке соединения (10 мг, 20%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) (наблюдали ротамеры) δ м.д. 1,81 (д, 1=1,52 Гц, 1,5Н), 1,86 (д, 1=1,52 Гц, 1,5Н), 2,19-2,70 (м, 2Н), 3,59-4,11 (м, 4Н), 6,14 (м, 0,5Н), 6,22 (м, 0,5Н), 6,27 (дд, 1=15,16 Гц, 1,77 Гц, 0,5Н), 6,37 (дд, 1=15,16, 1,77 Гц, 0,5Н), 6,63-6,77 (м, 1Н), 7,61-7,70 (м, 1Н), 7,77-7,84 (м, 1Н), 7,99 (д, 1=3,03 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 11,80 (ш с, 1Н), 12,05 (д, 1=4,04 Гц, 1Н); ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 366,5.
Пример 4: Ν-(1-(3-(5 -оксо-4,5-дигидро- 1Н-1,2,4-триазол-3 -ил)изохинолин-1 -ил)пирролидин-3 ил)акриламид
Стадия А: трет-бутил-( 1 -(3-цианоизохинолин-1 -ил)пирролидин-3-ил)карбамат
- 29 028584
Смесь 1-хлоризохинолин-3-карбонитрила (438 мг, 2,322 ммоль), трет-бутил-пирролидин-3-илкарбамата (519 мг, 2,79 ммоль) и Ε!3Ν (0,б53 мл, 4,б4 ммоль) в ΝΜΡ (3 мл) нагревали при 1б0°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Неочищенную реакционную смесь, которая содержала указанное в заголовке соединение, напрямую использовали на следующей стадии.
Стадия В: 3-(1-(3-аминопирролидин-1-ил)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он
К неочищенной реакционной смеси, содержащей трет-бутил-(1-(3-цианоизохинолин-1-ил)пирролидин-3-ил)карбамат (78б мг), добавили этилгидразинкарбоксилат (242 мг, 2,323 ммоль) в ΝΜΡ (5 мл). Полученную суспензию нагревали при 175°С в течение ночи, а затем охладили, разбавили МеОН и отфильтровали. Неочищенный продукт очистили при помощи масс-селективной ВЭЖХ, элюируя градиентом 20-45% ΑСN в воде (кислый режим). Фракции, содержащие продукт, концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (117 мг, 17,0% за 2 стадии). ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 297,5.
Стадия С: Ν-(1-(3 -(5-оксо-4,5-дигидро- 1Н-1,2,4-триазол-3-ил)изохинолин-1 -ил)пирролидин-3 ил)акриламид
К раствору трет-бутил-(1-(3-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)изохинолин-1-ил)пирролидин-3-ил)карбамата (80 мг, 0,202 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавили 2,б-диметилпиридин (0,023 мл, 0,202 ммоль) при 0°С, затем акрилоилхлорид (0,033 мл, 0,404 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем концентрировали и разделили между Е!ОАс и водой. Органическую фазу высушили над Nа28О4, концентрировали и отфильтровали. Неочищенный продукт очистили при помощи масс-селективной ВЭЖХ, элюируя градиентом 15-40% АСN в воде (кислый режим). Фракции, содержащие продукт, концентрировали с получением ТФК соли указанного в заголовке соединения (1 мг, 1,4%). 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ м.д. 3,45 (ш с, 1Н), 3,б1 (ш с, 1Н), 3,85 (ш с, 1Н), 4,03 (ш с, 1Н), 4,13 (ш с, 1Н), 4,28 (ш с, 1Н), 4,58 (ш с, 1Н), 5,б7 (ш с, 1Н), б,27 (ш с, 2Н), 7,5б (ш с, 1Н), 7,бб (ш с, 2Н), 7,82 (ш с, 1Н), 8,33 (ш с, 1Н); ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 351,4.
Пример 5: (8)-3-(1 -((1 -акрилоилпирролидин-3 -ил)окси)изохинолин-3 -ил)- 1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он
Стадия А: (8)-трет-бутил-3-((3-хлоризохинолин-1-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат
К (8)-трет-бутил-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилату (1,134 г, б,0б ммоль) в ΝΜΡ (10 мл) при 0°С добавили \а11 (б0%) (202 мг, 5,05 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 мин и добавили 1,3дихлоризохинолин (1,000 г, 5,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, а затем нагревали при 135°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Смесь разбавили водой (400 мл) и экстрагировали Е!ОАс (3x125 мл). Органические слои объединили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили над №28О4, отфильтровали и концентрировали т νасиο. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя градиентом 25-50% Е!ОАс в гексане, с получением указанного в заголовке соединения (5,29 г, 75%). 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б,,) δ м.д. 1,40 (д, 1=14,1б Гц, 9Н), 2,12-2,34 (м, 2Н), 3,42-3,58 (м, 3Н), 3,б9 (тд, 1=12,33, 4,б4 Гц, 1Н), 5,б3-5,7б (м, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,б4 (ддд, 1=8,30, 7,08, 1,22 Гц, 1Н), 7,81 (тд, 1=7,57, 1,4б Гц, 1Н), 7,87-7,92 (м, 1Н), 8,11-8,19 (м, 1Н); ИЭР-МС т/ζ [М+Н-трет-бутил]+ 293,5.
- 30 028584
Стадия В: (3)-трет-бутил-3-((3-цианоизохинолин-1-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат
Раствор (3)-трет-бутил-3-((3-хлоризохинолин-1-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилата (4,430 г, 12,70 ммоль), цианида цинка (2,980 г, 25,40 ммоль) и Рб(РРН3)4 (1,468 г, 1,27 ммоль) в ДМФА (36,3 мл) нагревали при 160°С в течение 20 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь отфильтровали, разбавили водой (400 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x100 мл). Органические слои объединили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Ха23О4 и концентрировали т уасио. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества от белого до бледно-желтого цвета (3,570 г, 83%). 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,40 (д, 1=13,18 Гц, 9Н), 2,23 (д, 1=11,23 Гц, 2Н), 3,42-3,59 (м, 3Н), 3,65-3,75 (м, 1Н), 5,68-5,80 (м, 1Н), 7,82-7,89 (м, 1Н), 7,91-7,98 (м, 1Н), 8,06 (д, 1=8,79 Гц, 1Н), 8,21-8,30 (м, 2Н); ИЭРМС т/ζ [М+Н-трет-бутил]+ 284,6.
Стадия С: (3)-трет-бутил-3-((3-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)изохинолин-1-ил)окси)пирролидин-1 -карбоксилат м-ΝΗ
СН3 (З)-трет-Бутил-3-((3-цианоизохинолин-1-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат (4,670 г, 13,76 ммоль), этилгидразинкарбоксилат (7,160 г, 68,80 ммоль), ΏΒϋ (1,037 мл, 6,88 ммоль) и \\1Р (34,6 мл) смешали в реакционном сосуде для работы под высоким давлением объемом 200 мл. Полученную суспензию нагревали при 170°С в течение ночи, а затем охладили до комнатной температуры. Добавили дробленый лед и перемешали смесь. Желтый осадок собрали вакуумной фильтрацией, промыли дополнительным количеством воды и высушили в вакуумной печи при 45°С в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (5,47 г). 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,33-1,51 (м, 9Н), 2,09-2,38 (м, 2Н), 3,39-3,60 (м, 3Н), 3,75 (дд, 1=12,20, 4,88 Гц, 1Н), 6,03-6,22 (м, 1Н), 7,62-7,71 (м, 1Н), 7,81 (тд, 1=7,57, 1,46 Гц, 1Н), 7,95-8,05 (м, 1Н), 8,11-8,29 (м, 2Н), 11,78 (с, 1Н), 12,03 (уш. с, 1Н).
Стадия I): (3)-3-(1 -(пирролидин-3 -илокси)изохинолин-3-ил)- 1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он
В круглодонную колбу объемом 200 мл, содержащую неочищенный (3)-трет-бутил-3-((3-(5-оксо4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)изохинолин-1-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат (5,47 г) и диоксан (27,5 мл), добавили 4 М раствор НС1 в диоксане (13,76 мл, 55,1 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре, периодически проверяя при помощи ВЭЖХ. По завершении реакционную смесь концентрировали т уасио с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения в виде светлокоричневого порошка, который высушили и использовали без дополнительной очистки. ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 298,6.
Стадия Е: (3)-3-(1-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)окси)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он К суспензии (3)-3-(1-(пирролидин-3-илокси)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она гидрохлорида (4,29 г) в ДХМ (48,1 мл) добавили 2,6-диметилпиридин (3,19 мл, 27,4 ммоль). После охлаждения суспензии до 0°С по каплям добавили акрилоилхлорид (1,3 мл, 15,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин и нагревали до комнатной температуры в течение 90 мин. Добавили дополнительное количество 2,6-диметилпиридина (1,68 мл, 14,43 ммоль) и акрилоилхлорида (0,469 мл, 5,77 ммоль) и перемешивали смесь до завершения реакции, по данным ВЭЖХ. Продукт собрали вакуумной фильтрацией, промыли ДХМ и высушили с получением указанного в заголовке соединения в виде блед- 31 028584 но-желтого твердого вещества (1,929 г, 39,9% за 3 стадии). 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,16-2,43 (м, 2Н), 3,58-3,73 (м, 1Н), 3,74-3,91 (м, 2Н), 4,10 (дд, 6=11,72, 4,88 Гц, 1Н), 5,60-5,74 (м, 1Н), 6,10-6,25 (м, 2Н), 6,53-6,73 (м, 1Н), 7,62-7,69 (м, 1Н), 7,77-7,85 (м, 1Н), 7,95-8,05 (м, 2Н), 8,17 (д, 1=8,30 Гц, 1Н), 11,78 (с, 1Н), 12,03 (д, 1=13,18 Гц, 1Н); ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 352,6.
Пример 6: (8)-3-(1-(((1 -акрилоилпирролидин-2 -ил)метил)амино)изохинолин-3 -ил)- 1Н-1,2,4-триазол5(4Н)-он
Стадия А: (8)-трет-бутил-2-(((3-цианоизохинолин-1 -ил)амино)метил)пирролидин-1 -карбоксилат
Смесь (8)-трет-бутил-2-(аминометил)пирролидин-1-карбоксилата (350 мг, 1,750 ммоль) в ΝΜΡ (4 мл) при 0°С обработали ΝίΐΙΙ (70,0 мг, 1,750 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Затем добавили 1хлоризохинолин-3-карбонитрил (300 мг, 1,591 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 15 мин, а затем нагревали при 140°С в течение 15 мин в микроволновом реакторе. Неочищенную реакционную смесь, которая содержала указанное в заголовке соединение, напрямую использовали на следующей стадии.
Стадия В: (8)-трет-бутил-2-(((3-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)изохинолин-1-ил)амино)метил)пирролидин-1 -карбоксилат
К неочищенной смеси, содержащей (8)-трет-бутил-2-(((3-цианоизохинолин-1-ил)амино)метил)пирролидин-1-карбоксилат (0,561 г), добавили этилгидразинкарбоксилат (0,663 г, 6,36 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 175°С в течение ночи, а затем охладили, разбавили ΕιΟΑο и промыли насыщенным водным раствором КН4С1. Водный и органический слои разделили. Органический слой концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое напрямую использовали на следующей стадии.
Стадия С: (8)-3-(1-((пирролидин-2-илметил)амино)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он
К неочищенному (8)-трет-бутил-2-(((3-(5-оксо-4,5-дигидро- 1Н-1,2,4-триазол-3-ил)изохинолин-1 ил)амино)метил)пирролидин-1-карбоксилату (653 мг), суспендированному в ДХМ (3 мл), добавили ТФК (2 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч, а затем концентрировали. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом 5-30% ΑСN в воде (кислый режим), с получением указанного в заголовке соединения.
- 32 028584
Стадия Ό: (8)-3 -(1 -(((1 -акрилоилпирролидин-2-ил)метил)амино)изохинолин-3 -ил)- 1Н-1,2,4-триазол5(4Н)-он
К раствору (8)-3-(1-((пирролидин-2-илметил)амино)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (50 мг, 0,161 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавили 2,6-диметилпиридин (0,056 мл, 0,483 ммоль) при 0°С, затем акрилоилхлорид (0,026 мл, 0,322 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем концентрировали ΐη уасио. Остаток растворили в МеОН и очистили продукт препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом 15-40% АСЫ в воде (кислый режим), с получением ТФК соли указанного в заголовке соединения (10 мг, 17%). 1Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОП) δ м.д. 2,08-2,25 (м, 4Н), 3,53 (дд, 1=13,64, 8,34 Гц, 1Н), 3,58-3,71 (м, 1Н), 3,79 (т, 1=8,34 Гц, 1н), 4,12 (дд, 1=13,39, 3,79 Гц, 1н), 4,68 (уш с, 1Н), 5,84 (д, 1=9,85 Гц, 1Н), 6,50-6,61 (м, 1Н), 6,61-6,72 (м, 1Н), 7,60-7,73 (м, 2Н), 7,78 (т, 1=7,20 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=8,08 Гц, 1Н); ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 365,5.
Пример 7: (8)-3-(1-((1-акрилоилпирролидин-2-ил)метокси)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол5(4Н)-он
Стадия А: (8)-трет-бутил-2-(((3-цианоизохинолин-1-ил)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилат
Смесь (8)-трет-бутил-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (222 мг, 1,103 ммоль) в ЫМР (4 мл) при 0°С обработали Сз2СО3 (345 мг, 1,060 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Затем добавили 1-хлоризохинолин-3-карбонитрил (200 мг, 1,060 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 15 мин, а затем нагревали при 140°С в течение 15 мин в микроволновом реакторе. Неочищенную реакционную смесь, содержащую указанное в заголовке соединение, напрямую использовали на следующей стадии.
Стадия В: (8)-трет-бутил-2-(((3 -(5-оксо-4,5 -дигидро- 1Н-1,2,4-триазол-3 -ил)изохинолин-1 -ил)окси)метил)пирролидин-1 -карбоксилат
К неочищенной реакционной смеси, содержащей (8)-трет-бутил-2-(((3-цианоизохинолин-1ил)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилат (0,562 г), добавили ЫМР (2 мл), затем этилгидразинкарбоксилат (0,663 г, 6,36 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 175°С в течение ночи, а затем охладили, разбавили ЕЮАс и промыли насыщенным солевым раствором. Органический слой отделили, высушили над Ыа2ЗО4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое напрямую использовали на следующей стадии.
Стадия С: (8)-3-(1 -(пирролидин-2-илметокси)изохинолин-3 -ил)-1 Н-1,2,4-триазол-5 (4Н)-он
К неочищенному (8)-трет-бутил-2-(((3-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)изохинолин-1ил)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилату, суспендированному в ДХМ (1 мл), добавили ТФК (1 мл).
- 33 028584
Смесь перемешивали в течение 10 мин, а затем концентрировали. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом 15-22% АСЫ в воде (кислый режим), с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия Ό: (3)-3-(1-((1-акрилоилпирролидин-2-ил)метокси)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол5(4Н)-он
К раствору (3)-3-(1-(пирролидин-2-илметокси)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (50 мг, 0,161 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавили 2,6-диметилпиридин (0,056 мл, 0,482 ммоль) при 0°С, затем акрилоилхлорид (0,026 мл, 0,321 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем концентрировали.
Остаток растворили в МеОН и воде и очистили продукт препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом 30-50% АСИ в воде (кислый режим), с получением ТФК соли указанного в заголовке соединения (14 мг, 24%); ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 366,5.
Пример 8: (3)-3-(1 -((1 -акрилоилпирролидин-3-ил)амино)изохинолин-3-ил)-1 Н-1,2,4-триазол-5(4Н)он
К раствору (3)-3-(1-(пирролидин-3-иламино)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (8 мг, 0,027 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавили 2,6-диметилпиридин (9,40 мкл, 0,081 ммоль) при 0°С, затем акрилоилхлорид (4,39 мкл, 0,054 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин и концентрировали. Остаток диспергировали в воде и очистили продукт препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом 5-30% АСА в воде (кислый режим), с получением ТФК соли указанного в заголовке соединения (2 мг, 21%). ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+351,4.
Пример 9: (К)-3-(1-((1-акрилоилпирролидин-2-ил)метокси)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол5(4Н)-он
Стадия А: (К)-трет-бутил-2-(((3 -цианоизохинолин-1 -ил)окси)метил)пирролидин-1 -карбоксилат
Смесь (К)-трет-бутил-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (444 мг, 2,206 ммоль) и Сз2СО3 (719 мг, 2,206 ммоль) в НМ? (4 мл) перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем добавили 1хлоризохинолин-3-карбонитрил (400 мг, 2,121 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 140°С в течение 15 мин в микроволновом реакторе. Добавили дополнительное количество Сз2СО3 (719 мг, 2,206 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 1 ч с получением указанного в заголовке соединения, которое напрямую использовали на следующей стадии.
Стадия В: (К)-трет-бутил-2-(((3-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)изохинолин-1-ил)окси)метил)пирролидин-1 -карбоксилат
К неочищенной реакционной смеси, содержащей (К)-трет-бутил-2-(((3-цианоизохинолин-1- 34 028584 ил)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилат (0,749 г), добавили ΝΜΡ (2 мл) и этилгидразинкарбоксилат (0,883 г, 8,48 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 175°С в течение ночи, а затем охладили, разбавили ЕЮАс и промыли насыщенным водным раствором \11.)С1, затем водой. Органический слой отделили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия С: (К)-3-(1-(пирролидин-2-илметокси)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он
К неочищенному (К)-трет-бутил-2-(((3-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)изохинолин-1ил)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилату добавили ДХМ (3 мл), затем ТФК (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и удалили растворитель ΐη уасио. Неочищенный продукт очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом 10-25% АСN в воде (кислый режим), с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 1,5% за 3 стадии). ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 312,4.
Стадия Ό: (К)-3-( 1 -((1 -акрилоилпирролидин-2-ил)метокси)изохинолин-3-ил)- 1Н-1,2,4-триазол5(4Н)-он
К раствору (К)-3-(1-(пирролидин-2-илметокси)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (10 мг, 0,032 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавили 2,6-диметилпиридин (0,011 мл, 0,096 ммоль) при 0°С, затем акрилоилхлорид (5,22 мкл, 0,064 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем удалили растворитель ιη уасио, а остаток растворили в МеОН и очистили продукт препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом 35-60% АСN в воде (кислый режим), с получением ТФК соли указанного в заголовке соединения (1,8 мг, 15%). ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 366,4.
Пример 10: (8)-3-(1-((1 -метакрилоилпирролидин-3 -ил)амино)изохинолин-3-ил)- 1Н-1,2,4-триазол5(4Н)-он
Н3С
К раствору (8)-3-(1-(пирролидин-3-иламино)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (13 мг, 0,044 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавили 2,6-диметилпиридин (0,015 мл, 0,132 ммоль) при 0°С, затем метакрилоилхлорид (6,88 мг, 0,066 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем разделили между водой и ДХМ. Органическую фазу отделили и концентрировали ιη уасио.
Неочищенный продукт очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом 20-45% АСN в воде (кислый режим), с получением ТФК соли указанного в заголовке соединения (0,5 мг, 2%). ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 365,4.
Пример 11: (8)-3-(1-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)(метил)амино)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он
Стадия А: (8)-трет-бутил-3-((3-цианоизохинолин-1-ил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилат
К (8)-трет-бутил-3-((3-цианоизохинолин-1-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилату (235 мг, 0,694 ммоль) в ДМФА (6 мл) добавили \аН (27,8 мг, 0,694 ммоль) и метилйодид (0,052 мл, 0,833 ммоль) при
- 35 028584
0°С. Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение 2 ч, а затем разбавили ЕЮАс и промыли водным раствором НН4С1, водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой высушили над №28О4, отфильтровали и концентрировали. Добавили толуол (2x5 мл) и удалили его т νасиο с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного остатка.
Стадия В: (8)-трет-бутил-3 -(метил(3 -(5-оксо-4,5-дигидро- 1Н-1,2,4-триазол-3-ил)изохинолин-1 ил)амино)пирролидин-1 -карбоксилат
К неочищенному (8)-трет-бутил-3-((3-цианоизохинолин-1 -ил)(метил)амино)пирролидин-1 -карбоксилату (0,245 г) в NΜР (1 мл) добавили этилгидразинкарбоксилат (0,289 г, 2,78 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 175°С в течение 2 дней, а затем охладили, разбавили ЕЮАс и промыли водным раствором N4,40. Органическую фазу отделили, высушили и концентрировали. Неочищенный продукт очистили ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (91 мг, 32% за 2 стадии).
Стадия С: (8)-3 -(1 -(метил(пирролидин-3 -ил)амино)изохинолин-3 -ил)-1 Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он
К (8)-трет-бутил-3-(метил(3-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)изохинолин-1-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилату (91 мг, 0,222 ммоль) в ДХМ добавили ТФК (1,5 мл). Спустя 2 ч растворитель удалили т νасиο с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия Ώ: (8)-3 -(1-((1-акрилоилпирролидин-3 -ил)(метил)амино)изохинолин-3 -ил)- 1Н-1,2,4-триазол5(4Н)-он
К раствору неочищенного (8)-3-(1-(метил(пирролидин-3-ил)амино)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4триазол-5(4Н)-она (69 мг) в ДХМ (10 мл) добавили 2,6-диметилпиридин (0,077 мл, 0,667 ммоль) при 0°С, затем акрилоилхлорид (0,023 мл, 0,278 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем погасили водой. Растворитель удалили т уасио, а неочищенный продукт очистили препаративной ВЭЖХ с получением ТФК соли указанного в заголовке соединения (19 мг, 24% за 2 стадии). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) (наблюдали ротамеры) δ м.д. 1,99-2,20 (м, 1Н), 2,20-2,40 (м, 1Н), 3,06 (с, 1,5Н), 3,04 (с, 1,5Н), 3,15-3,25 (м, 0,5Н), 3,30-3,47 (м, 1Н), 3,50-3,64 (м, 0,5Н), 3,65-3,75 (м, 0,5Н), 3,80-3,90 (м, 0,5Н), 3,98-4,06 (м, 0,5Н), 4,22 (дд, 1=9,85, 7,58 Гц, 0,5Н), 4,63-4,92 (м, 1Н), 5,66 (ддд, 1=19,58, 10,23, 2,53 Гц, 1н), 6,15 (ддд, 1=16,67, 5,81, 2,53 Гц, 1Н), 6,49-6,72 (м, 1Н), 7,47-7,68 (м, 1Н), 7,68-7,81 (м, 1Н), 7,89-8,03 (м, 2Н), 8,16 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 11,75 (с, 1н), 11,93 (д, 1=3,79 Гц, 1Н); ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 365,4.
(8)-3-(1-((1-метакрилоилпирролидин-3-ил)окси)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазолПример 12: 5(4Н)-он
К раствору (8)-3-(1-(пирролидин-3-илокси)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (17 мг, 0,057 ммоль) в NΜР (3 мл) добавили 2,6-диметилпиридин (8,97 мкл, 0,077 ммоль) при 0°С, затем метакрилоилхлорид (10,57 мкл, 0,108 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем разбавили МеОН и отфильтровали. Неочищенный продукт очистили масс- 36 028584 селективной ВЭЖХ, элюируя градиентом 25-50% АСN в воде (кислый режим). Содержащие продукт фракции концентрировали с получением ТФК соли указанного в заголовке соединения (10 мг, 35%). ‘Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ м.д. ‘,‘5-1,24 (м, 4Н), 3,59-3,83 (м, 3Н), 3,84-3,98 (м, 1Н), 5,08 (с, 1Н), 5,19 (д, 1=5,81 Гц, 1Н), 5,28 (с, 1Н), 6,02 (д, 1=15,16 Гц, 1Н), 7,52-7,59 (м, 1Н), 7,68 (тд, 1=7,58, ‘,26 Гц, 1Н), 7,787,93 (м, 2Н), 8,06-8,20 (м, 1Н); ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 366,4.
Пример ‘3: (8)-3-(‘-(((‘-акрилоилпирролидин-3-ил)окси)метил)изохинолин-3-ил)-‘Н-‘,2,4-триазол5(4Н)-он
Стадия А: (8)-трет-бутил-3-((3-цианоизохинолин-‘-ил)метокси)пирролидин-‘-карбоксилат
К ‘-(бромметил)изохинолин-3-карбонитрилу (0,‘50 г, 0,607 ммоль) в ДХМ (6 мл) добавили (8)трет-бутил-3-гидроксипирролидин-‘-карбоксилат (0,‘‘4 г, 0,607 ммоль) и АдОТГ (0,0‘6 г, 0,06‘ ммоль). Суспензию перемешивали в течение ‘5 мин при комнатной температуре, а затем нагревали при 45°С в течение ночи. Затем реакционную смесь охладили, абсорбировали на диоксид кремния и элюировали градиентом 0-5% МеОН в ДХМ. Обогащенные фракции концентрировали ίη уасио с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого остатка, который использовали без дополнительной очистки (54,6 мг, 25,4%). ИЭР-МС т/ζ [М+Н-трет-бутил]+ 298,6.
Стадия В: (8)-3-(‘-((пирролидин-3-илокси)метил)изохинолин-3-ил)-‘Н-‘,2,4-триазол-5(4Н)-он
Смесь (8)-трет-бутил-3-((3-цианоизохинолин-‘-ил)метокси)пирролидин-‘-карбоксилата (54,6 мг, 0,‘54 ммоль) в NМΡ (0,4 мл), этилгидразинкарбоксилата (80 мг, 0,772 ммоль) и ЭВИ (0,0‘2 мл, 0,077 ммоль) нагревали при ‘70°С в течение ночи, а затем отфильтровали. Продукт в фильтрате очистили масс-селективной ВЭЖХ, элюируя градиентом 35-60% АСN в воде (кислый режим). Фракции, содержащие продукт, концентрировали ίη уасио, обрабатывали неразбавленной ТФК (‘ мл) в течение 5 мин и снова концентрировали ίη уасио. Концентрат диспергировали в смеси АСА/воды (1:‘) и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (7,5 мг, ‘6%). ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 3‘2,6.
Стадия С: (8)-3-(1-(((1-акрилоилпирролидин-3-ил)окси)метил)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол5(4Н)-он
Суспензию (8)-3-(1-((пирролидин-3-илокси)метил)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (7,5 мг, 0,024 ммоль) в ДХМ (‘34 мкл) и 2,6-диметилпиридина (5,6‘ мкл, 0,048 ммоль) охладили до 0°С. По каплям добавили акрилоилхлорид (3,91 мкл, 0,048 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение ночи при перемешивании. Затем реакционную смесь концентрировали ίη уасио, восстановили в ДМСО и выделили продукт хромато-масс-спектрометрией, элюируя градиентом 20-35% АСN в воде (кислый режим). Фракции, содержащие продукт, объединили, концентрировали ίη уасио и лиофилизировали с получением ТФК соли указанного в заголовке соединения (0,9 мг, ‘0%). ‘Н ЯМР (500 МГц, СП3ОП) δ м.д. 1,22-1,39 (м, 2Н), 1,96-2,31 (м, 1Н), 3,51 (д, 1=9,28 Гц, 1Н), 3,57-3,88 (м, 2Н), 5,15-5,29 (м, 3Н), 5,70 (ддд, 1=16,96, ‘0,62, 1,71 Гц, 1Н), 6,23 (тд, 1=17,09, ‘,95 Гц, 1Н), 6,45-6,63 (м, 1Н), 7,74 (д, 1=7,32 Гц, 1Н), 7,81 (т, 1=7,57 Гц, 1Н), 7,85-7,96 (м, 1н), 7,97-8,12 (м, 1Н), 8,30-8,47 (м, 3Н);
- 37 028584
ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 366,5.
Пример 14: (8,Е)-5-( 1 -((1 -(4-(диметиламино)бут-2-еноил)пирролидин-3 -ил)окси)изохинолин-3 -ил)2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
Стадия А: (8)-трет-бутил-3-((3 -цианоизохинолин-1 -ил)окси)пирролидин-1 -карбоксилат
К (8)-трет-бутил-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилату (1,906 г, 10,18 ммоль) в \\1Р (10 мл) при 0°С добавили \а11 (0,339 г, 8,48 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 мин, а затем добавили 1хлоризохинолин-3-карбонитрил (1,6 г, 8,48 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 160°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе, а затем погасили водой и экстрагировали ЕЮАс (2х). Органическую фазу высушили над Уа28О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя градиентом 0-75% ЕЮАс в гексане, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (1,61 г, 55,9%). ИЭР-МС т/ζ [М+Н-трет-бутил]+ 284,2.
Стадия В: (8)-трет-бутил-3 -((3 -(5-оксо-4,5-дигидро-1Н- 1,2,4-триазол-3 -ил)изохинолин-1 -ил)окси)пирролидин-1 -карбоксилат
Смесь (8)-трет-бутил-3-((3-цианоизохинолин-1-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилата (1,61 г, 4,74 ммоль) и этилгидразинкарбоксилата (1,482 г, 14,23 ммоль) в \\1Р (8 мл) нагревали при 160°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавили ЕЮАс и промыли водой (2х). Выполнили обратную экстракцию водного слоя с ЕЮАс. Органические слои объединили, высушили над Мд8О4, отфильтровали и выпарили ΐη уасио с получением указанного в заголовке соединения в виде бледного маслянистого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. ИЭР-МС т/ζ [М+Н-трет-бутил]+ 342.3.
Стадия С: (8)-3-(1-(пирролидин-3-илокси)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он
Неочищенный (8)-трет-бутил-3-((3-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)изохинолин-1-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат (1 г, 1,258 ммоль) растворили в 4 н. растворе НС1 в диоксане (0,315 мл, 1,258 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удалили ΐη уасио, а полученное маслянистое вещество высушили под высоким вакуумом с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки. ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 298,3.
Стадия Ώ: (8,Е)-5-(1-((1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)пирролидин-3-ил)окси)изохинолин-3-ил)2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
К смеси (Е)-4-(диметиламино)бут-2-еновой кислоты гидрохлорида (23,40 мг, 0,141 ммоль), (8)-3-(1- 38 028584 (пирролидин-3-илокси)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (100 мг, 0,135 ммоль) и НЛТυ (61,4 мг, 0,161 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавили основание Хюнига (0,070 мл, 0,404 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем разбавили ЕΐΟЛс и промыли водой. Продукт, оставшийся в водном слое, концентрировали с получением остатка. Неочищенный продукт очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом 25-50% ЛСN в воде (щелочной режим). Растворитель удалили лиофилизацией с получением указанного в заголовке соединения (26 мг, 47%). 'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ м.д. 2,33-2,44 (м, 1Н), 2,44-2,53 (м, 1Н), 2,55 (с, 3Н), 2,60 (с, 3Н), 3,53 (д, 1=6,06 Гц, 1Н), 3,59 (д, 1=6,57 Гц, 1Н), 3,72-3,91 (м, 1Н), 3,91-4,00 (м, 2Н), 4,14-4,18 (м, 1Н), 6,15 (д, 1=18,44 Гц, 1Н), 6,65-6,89 (м, 2Н), 7,58-7,69 (м, 1Н), 7,73-7,83 (м, 1Н), 7,90 (д, 1=3,03 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=5,31 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=7,33 Гц, 1Н); ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 409,5.
Пример 15: (§,Е)-3-(1-((1-(бут-2-еноил)пирролидин-3-ил)амино)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол5(4Н)-он
К раствору (8)-3-(1-(пирролидин-3-иламино)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (70 мг, 0,236 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавили 2,6-диметилпиридин (0,082 мл, 0,709 ммоль) при 0°С, затем (Е)бут-2-еноилхлорид (0,027 мл, 0,283 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакцию погасили водой и удалили растворитель ίη уасио с получением остатка. Неочищенный продукт очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом 20-45% ЛСN в воде (кислый режим), с получением ТФК соли указанного в заголовке соединения (10 мг, 12%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) (наблюдали ротамеры) δ м.д. 1,82 (дд, 1=6,82, 1,52 Гц, 1,5Н), 1,86 (дд, 1=6,82, 1,52 Гц, 1,5Н), 1,93-2,14 (м, 1Н), 2,15-2,39 (м, 1Н), 3,22-3,77 (м, 1Н), 3,75-3,95 (м, 2,5Н), 4,13 (дд, 1=9,98, 7,20 Гц, 0,5Н), 5,10-5,34 (м, 1Н), 6,22-6,41 (м, 1Н), 6,64-6,78 (м, 1Н), 7,48-7,63 (м, 3Н), 7,63-7,73 (м, 1Н), 7,83 (дд, 1=7,83, 3,03 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 11,67 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 11,81 (д, 1=3,28 Гц, 1Н); ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 365,4.
Пример 16: (§)-3-(8-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)окси)-1,7-нафтиридин-6-ил)-1Н-1,2,4-триазол5(4Н)-он
Стадия А: (§)-трет-бутил-3 -((6-бром-1,7-нафтиридин-8-ил)окси)пирролидин-1 -карбоксилат
К (§)-трет-бутил-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилату (890 мг, 4,75 ммоль) в Ы-метил-2-пирролидиноне (16 мл) при 0°С добавили ЫаН (60%) (158,4 мг, 3,96 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем добавили 1,3-дибромизохинолин (1139 мг, 3,96 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 5 мин, а затем нагревали в микроволновом реакторе при 135°С в течение 30 мин и еще 30 мин - при 160°С. Затем смесь разбавили водой и экстрагировали ЕΐΟЛс (2х). Органическую фазу отделили, высушили над Ыа28О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя градиентом 0-75% ЕΐΟЛс в гексане в течение 45 мин, с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, 70% из двух экземпляров).
- 39 028584
Стадия В: (8)-трет-бутил-3-((6-циано-1,7-нафтиридин-8-ил)окси)пирролидин-1 -карбоксилат
Раствор (8)-трет-бутил-3-((6-бром-1,7-нафтиридин-8-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилата (1400 мг, 3,55 ммоль), цианида цинка (834 мг, 7,1 ммоль) и №,№А2А2-тетраметилэтан-1,2-диамина (0,106 мл, 0,71 ммоль) в ДМСО (9 мл) дегазировали азотом в течение 5 мин. Добавили Хап1рйо8 (206 мг, 0,355 ммоль) и Рб2(бЬа)3 (325 мг, 0,355 ммоль) и нагревали смесь в микроволновом реакторе при 160°С в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавили ЕЮЛе и промыли водой (2х). Органический слой отделили и концентрировали ш уаеио. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (181 мг, 15%).
Стадия С: (8)-трет-бутил-3-((6-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,7-нафтиридин-8-ил)окси)пирролидин-1 -карбоксилат
Суспензию (8)-трет-бутил-3-((6-циано-1,7-нафтиридин-8-ил)окси)пирролидин-1 -карбоксилата (181 мг, 0,532 ммоль) и этилгидразинкарбоксилата (277 мг, 2,66 ммоль) в ΝΜΡ (5 мл) нагревали при 175°С в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавили МеОН и отфильтровали. Неочищенный продукт очистили масс-селективной ВЭЖХ, элюируя градиентом 25-50% ЛСN в воде (кислый режим). Фракции, содержащие продукт, собрали и концентрировали с получением ТФК соли указанного в заголовке соединения в виде желтой пленки (100 мг, 47,2%).
Стадия Ό: (8)-3-(8-(пирролидин-3-илокси)-1,7-нафтиридин-6-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он
К (8)-трет-бутил-3-((6-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,7-нафтиридин-8-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилату (100 мг, 0,251 ммоль), суспендированному в диоксане (10 мл) добавили 4 М раствор НС1 в диоксане (0,251 мл, 1,004 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и концентрировали с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения (74 мг, 88%). Указанный продукт напрямую использовали на следующей стадии.
Стадия Е: (8)-3-(8-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)окси)-1,7-нафтиридин-6-ил)-1Н-1,2,4-триазол5(4Н)-он
К раствору (8)-3-(8-(пирролидин-3-илокси)-1,7-нафтиридин-6-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (74,0 мг, 0,248 ммоль) в ДМСО (3 мл) добавили 2,6-диметилпиридин (0,030 мл, 0,258 ммоль) при 0°С, затем акрилоилхлорид (65,4 мг, 0,724 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем разбавили МеОН и отфильтровали через ПТФЭ мембрану. Продукт, который содержался в фильтрате, выделили масс-селективной ВЭЖХ, элюируя градиентом 15-30% ЛСN в воде (кислый режим). Фракции, содержащие продукт, концентрировали с получением ТФК соли указанного в заголовке соединения (14 мг, 12% из двух партий). 1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОБ) δ м.д. 2,34-2,58 (м, 2Н), 3,76-3,99 (м, 2Н), 3,99-4,11 (м, 1Н), 4,16 (дд, 1=12,25, 4,42 Гц, 1Н), 5,64-5,85 (м, 1Н), 6,19 (ш с, 1Н), 6,29 (ддд, 1=16,80, 3,66, 2,02 Гц, 1Н), 6,52-6,76 (м, 1Н), 7,82 (дд, 1=8,21, 4,17 Гц, 1Н), 8,00-8,15 (м, 1Н), 8,44 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,95 (уш. с, 1Н); ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 353,3.
Пример 17: (8)-3-(8-(( 1 -акрилоилпирролидин-3-ил)амино)-1,7-нафтиридин-6-ил)- 1Н-1,2,4-триазол5(4Н)-он
- 40 028584
Стадия А: (8)-трет-бутил-3-((6-бром-1,7-нафтиридин-8-ил)амино)пирролидин-1 -карбоксилат
К (8)-трет-бутил-3-аминопирролидин-1-карбоксилату (0,776 г, 4,17 ммоль) в \-метил-2-пирролидиноне (12 мл) при 0°С добавили \аН (0,139 г, 3,47 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем добавили 6,8-дибром-1,7-нафтиридин (1 г, 3,47 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 5 мин, а затем нагревали при 135°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали ЕЮАс (2х). Органические слои объединили, высушили над №28О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя градиентом 0-75% ЕЮАс в гексане в течение 45 мин, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (1,3 г, 95%).
Стадия В: (8)-трет-бутил-3-((6-циано-1,7-нафтиридин-8-ил)амино)пирролидин-1 -карбоксилат
Раствор (8)-трет-бутил-3-((6-бром-1,7-нафтиридин-8-ил)амино)пирролидин-1 -карбоксилата (1141 мг, 2,9 ммоль), цианида цинка (681 мг, 5,80 ммоль) и Ш,Ш,№,№-тетраметилэтан-1,2-диамина (87 мкл, 0,580 ммоль) в NΜΡ дегазировали азотом в течение 5 мин. Добавили ХаШрЕоз (168 мг, 0,290 ммоль) и Рй2йЬа3 (266 мг, 0,290 ммоль) и нагревали смесь в микроволновом реакторе при 160°С в течение 10 мин. Затем реакционную смесь разбавили ЕЮАс. Органическую фазу промыли водой (2х), высушили и концентрировали ΐη уасио. Неочищенный продукт очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом 4570% ΑСN в воде (кислый режим), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (175 мг, 17,8%).
Стадия С: (8)-трет-бутил-3-((6-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,7-нафтиридин-8ил)амино)пирролидин-1 -карбоксилат
К (8)-трет-бутил-3-((6-циано-1,7-нафтиридин-8-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилату (210 мг, 0,619 ммоль) в NΜΡ (1,5 мл) добавили этилгидразинкарбоксилат (258 мг, 2,475 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 175°С в течение двух дней, а затем охладили, разбавили ЕЮАс и промыли водным раствором КНС Органическую фазу высушили и концентрировали. Неочищенный продукт очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом 35-60% ΑСN в воде (кислый режим), с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 33%).
Стадия Ό: (8)-3-(8-(пирролидин-3-иламино)-1,7-нафтиридин-6-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он
Смесь (8)-трет-бутил-3-((6-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,7-нафтиридин-8-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (80 мг, 0,201 ммоль) в ДХМ (3 мл) обрабатывали ТФК (1,5 мл) в течение 2 ч. Растворитель удалили ΐη уасио с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия Е: (8)-3-(8-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)амино)-1,7-нафтиридин-6-ил)-1Н-1,2,4-триазол5(4Н)-он
К раствору (8)-3-(8-(пирролидин-3-иламино)-1,7-нафтиридин-6-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (36 мг, 0,121 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавили 2,6-диметилпиридин (0,042 мл, 0,363 ммоль) при 0°С, затем ак- 41 028584 рилоилхлорид (0,015 мл, 0,182 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакцию погасили водой и концентрировали смесь ΐη уасио. Неочищенный продукт очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом 15-40% АСЫ в воде (кислый режим), с получением ТФК соли указанного в заголовке соединения (16 мг, 38%). 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) (наблюдали ротамеры) δ м.д. 1,94-2,30 (м, 2Н), 3,20-3,50 (м, 1,5Н), 3,51-3,67 (м, 1Н), 3,72-3,91 (м, 1Н), 4,05 (дд, 1=9,85, 7,07 Гц, 0,5Н), 4,99-5,25 (м, 1Н), 5,60 (ддд, 1=16,11, 10,29, 2,40 Гц, 1Н), 6,00-6,16 (м, 1н), 6,43-6,65 (м, 1Н), 7,47 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,65 (ддд, 1=8,27, 4,23, 1,39 Гц, 1Н), 7,73-7,88 (м, 1Н), 8,23 (дт, 1=8,34, 1,77 Гц, 1Н), 8,74 (дт, 1=4,29, 1,52 Гц, 1Н), 11,66 (с, 1Н), 11,83 (с, 1Н); ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 352,4.
Пример 18: (8)-3-(1-((1 -акрилоилпирролидин-3-ил)окси)-7-фторизохинолин-3-ил)- 1Н-1,2,4-триазол5(4Н)-он
Стадия А: (8)-трет-бутил-3-((3-хлор-7-фторизохинолин-1-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору (8)-трет-бутил-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (1,56 г, 8,3 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавили №11 (0,33 г, 8,3 ммоль) под азотом при 0°С. Смесь нагревали до комнатной температуры в течение 30 мин и добавили 1,3-дихлор-7-фторизохинолин (0,9 г, 4,17 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 10 ч при комнатной температуре. Затем смесь разбавили ЕЮАс (100 мл), погасили насыщенным водным раствором МН4С1 (100 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x100 мл). Объединенные органические слои высушили над №28О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией, элюируя петролейным эфиром и этилацетатом (градиент ПЭ/ЕЮАс=50:1-10:1), с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 72%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 8,00-7,98 (м, 1Н), 7,82-7,80 (м, 2Н), 7,62 (с, 1Н), 5,67-5,63 (д, 1=16 Гц, 1Н), 3,69-3,66 (м, 1Н), 3,53-3,487 (м, 3Н), 2,302,22 (м, 2н), 1,41-1,39 (д, 1=10,8 Гц, 2Н).
Стадия В: (8)-трет-бутил-3-((3-циано-7-фторизохинолин-1-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору (8)-трет-бутил-3-((3-хлор-7-фторизохинолин-1-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилата (1 г, 2,73 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавили Ζη(ϋΝ)2 (0,64 г, 5,46 ммоль) и Ρά(ΡΡΗ3)4 (0,316 г, 0,273 ммоль) под Ν2. Смесь нагревали при 160°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе, а затем разделили между ЕЮАс (50 мл) и водой (50 мл). Выполнили обратную экстракцию водной фазы с ЕЮАс (3x50 мл), а органические слои объединили и промыли насыщенным водным раствором №С1 (3x50 мл) и концентрировали ΐη уасио. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией, элюируя петролейным эфиром и этилацетатом (градиент ПЭ/ЕЮАс=20:1-5:1), с получением указанного в заголовке соединения (0,65 г, 65%). 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 8,28 (с, 1Н), 8,19-8,16 (дд, Э1=5,2 Гц, 12=3,6 Гц, 1Н), 7,97-7,95 (м, 2Н), 5,73-5,69 (д, 1=16 Гц, 1Н), 3,71-3,67 (м, 1Н), 3,58-3,50 (м, 3Н), 2,25-2,24 (д, 1=4 Гц, 2Н), 1,42-1,39 (д, 1=12 Гц, 9Н).
Стадия С: (8)-трет-бутил-3-((7-фтор-3-(гидразинил(имино)метил)изохинолин-1-ил)окси)пирролидин-1 -карбоксилат
- 42 028584
К смеси (5)-трет-бутил-3-((3-циано-7-фторизохинолин-1-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилата (400 мг, 1,12 ммоль) в МеОН (5 мл) добавили ЫН2ЫН2-Н2О (5 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем удалили растворитель с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без очистки (450 мг, 100%). ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 390.
Стадия Ώ: (5)-трет-бутил-3-((7-фтор-3-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)изохинолин-1ил)окси)пирролидин-1 -карбоксилат
К раствору (5)-трет-бутил-3-((7-фтор-3-(гидразинил(имино)метил)изохинолин-1-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилата (0,45 г, 1,12 ммоль) в диоксане (10 мл) добавили СО! (0,72 г, 2,24 ммоль) под Ν2. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем концентрировали ΐη уасио. Неочищенный продукт очистили препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 40%). ИЭР-МС т/ζ [М+Н-Вос]+ 316.
Стадия Е: (5)-3-(7-фтор-1-(пирролидин-3-илокси)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он
Раствор (5)-трет-бутил-3 -((7-фтор-3 -(5 -оксо-4,5 -дигидро- 1Н-1,2,4-триазол-3 -ил)изохинолин-1 ил)окси)пирролидин-1-карбоксилата (70 мг, 0,15 ммоль) в НС1/ЕЮАс (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем смесь концентрировали ΐη уасио с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (60 мг, 100%). ИЭР-МС т^[М+Н]+ 316.
Стадия Р: (8)-3-(1-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)окси)-7-фторизохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол5(4Н)-он
К (8)-3-(7-фтор-1-(пирролидин-3-илокси)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-ону (60 мг, 1,61 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавили 2,6-диметилпиридин (51 мг, 0,475 ммоль). Смесь охладили до -40°С. Добавили акрилоилхлорид (17 мг, 0,20 ммоль) и нагревали смесь до 0°С в течение 30 мин. Затем реакцию погасили МеОН (5 мл) и концентрировали смесь ΐη уасио. Неочищеннй продукт очистили препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (16,4 мг, 27%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ м.д. 12,06 (с, 1Н), 11,82 (с, 1Н), 8,17-8,13 (т, 1=8 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,88-7,85 (д, 1=12 Гц, 1Н), 7,78-7,76 (т, 1=8 Гц, 1Н), 6,50-6,70 (м, 1Н), 6,19-6,13 (м, 2Н),5,73-5,67 (дд, 11=12 Гц, 12=4 Гц, 1Н), 4,11-4,08 (м, 0,5Н), 3,87-3,82 (м, 2Н), 3,69-3,65 (м, 1,5Н), 2,38-2,25 (м, 2Н); ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 370.
Пример 19: 3-(1-(((3К,48)-1-акрилоил-4-метилпирролидин-3-ил)окси)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4триазол-5(4Н)-он и 3-(1-(((38,4К)-1-акрилоил-4-метилпирролидин-3-ил)окси)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4триазол-5(4Н)-он (смесь энантиомеров)
Стадия А: трет-бутил-транс-3 -((3 -хлоризохинолин-1 -ил)окси)-4-метилпирролидин-1 -карбоксилат
- 43 028584
В пробирку для работы под микроволновым излучением объемом 25 мл добавили Х-метил-2пирролидинон (10,00 мл) и трет-бутил-транс-3-гидрокси-4-метилпирролидин-1-карбоксилат (1,118 г, 5,55 ммоль). Смесь охладили до 0°С в атмосфере азота. К указанной смеси частями добавили ХаН (60% суспензия в минеральном масле, 0,202 г, 5,05 ммоль). Спустя 5 мин смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 10 мин. Затем добавили 1,3-дихлоризохинолин (1 г, 5,05 ммоль) и нагревали реакционную смесь в микроволновом реакторе при 135°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь разбавили водой (100 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x100 мл). Органические слои объединили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Ха23О4 и концентрировали на диоксиде кремния. Неочищенный продукт очистили колоночной флэш-хроматографией (3Ю2), элюируя градиентом 5-50% гептана в ЕЮАс, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,066 г, 58,2%). 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ м.д. 1,16 (д, 3Н), 1,48 (с, 9Н), 2,60 (уш. с, 1Н), 3,23 (уш. с, 1Н), 3,49 (уш. с, 1Н), 3,74 (уш. с, 1Н), 3,94 (уш. с, 1Н), 5,38 (уш. с, 1Н), 7,23-7,32 (м, 1Н), 7,51 (ддд, 1Н), 7,61-7,71 (м, 2Н), 8,17 (д, 1Н); ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 307,6.
Стадия В: трет-бутил-транс-3-((3-цианоизохинолин-1-ил)окси)-4-метилпирролидин-1-карбоксилат
Смесь трет-бутил-транс-3-((3-хлоризохинолин-1-ил)окси)-4-метилпирролидин-1-карбоксилата (1 г, 2,76 ммоль), цианида цинка (0,647 г, 5,51 ммоль), Рб(РРН3)4 (0,318 г, 0,276 ммоль) и ДМФА (7,83 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 160°С в течение 20 мин. Затем реакционную смесь растворили в ЕЮАс (100 мл), промыли насыщенным солевым раствором (50 мл) и водой (50 мл), высушили над Ха23О4 и концентрировали на силикагеле. Неочищенный продукт очистили колоночной флэшхроматографией (3ιΟ2), элюируя градиентом 5-50% гептана в ЕЮАс, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,796 г, 82%). 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ м.д. 1,17 (д, 3Н), 1,41-1,54 (м, 9Н), 2,60 (уш. с, 1Н), 3,26 (уш. с, 1Н), 3,45-3,65 (уш. с, 1Н), 3,74 (уш. с, 1Н), 3,93 (дд, 1Н), 5,40 (дт, 1Н), 7,67-7,87 (м, 4Н), 8,27 (д, 1Н); ИЭР-МС т/ζ [М+Н-трет-бутил]+ 298,6.
Стадия С: трет-бутил-транс-3-метил-4-((3-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)изохинолин-1ил)окси)пирролидин-1 -карбоксилат
Смесь трет-бутил-транс-3-((3-цианоизохинолин-1-ил)окси)-4-метилпирролидин-1-карбоксилата (790 мг, 2,235 ммоль), этилгидразинкарбоксилата (1164 мг, 11,18 ммоль) и ΏΒϋ (168 мкл, 1,118 ммоль) в Х-метил-2-пирролидиноне (5,6 мл) и в атмосфере азота нагревали при 170°С в закрытой пробирке в течение 16 ч. Реакционную смесь оставили остывать до комнатной температуры и вылили в ледяную воду, в результате чего образовался бледно-желтый осадок. После расплавления льда (общий объем составил 100 мл) твердое вещество отфильтровали и высушили с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (647 мг, 70,3%). 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,12 (д, 3Н), 1,40 (д, 9Н), 3,11 (д, 1Н), 3,70 (дд, 2Н), 3,86-4,04 (м, 2Н), 5,70-5,80 (1Н, м), 7,68 (т, 1Н), 7,81 (т, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 11,79 (с, 1Н), 12,03 (д, 1Н); ИЭР-МС т/ζ [М+Н-Вос]+ 312,7.
Стадия I): 3-(1-((транс-4-метилпирролидин-3-ил)окси)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он
Смесь трет-бутил-транс-3-метил-4-((3-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)изохинолин-1ил)окси)пирролидин-1-карбоксилата (0,640 г, 1,555 ммоль) и НС1 в 1,4-диоксане (3,8 мл, 15,55 ммоль) перемешивали в течение 30 мин, в результате чего образовался осадок горчичного цвета. Осадок отфильтровали, промыли диэтиловым эфиром и высушили с получением НС1 соли указанного в заголовке
- 44 028584 соединения (0,550 г, количественный выход). 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,19 (д, 3Н), 2,68-2,74 (м, 1Н), 3,03 (дд, 1Н), 3,27-3,60 (м, 3Н), 3,86 (дд, 1Н), 5,73-5,85 (м, 1Н), 7,69 (т, 1Н), 7,78-7,90 (м, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 8,21-8,30 (м, 1Н), 9,48 (уш. с, 1Н), 9,67 (уш. с, 1Н), 11,8 (с, 0,5Н), 12,01 (с, 0,5Н); ИЭР-МС т/ζ [М+н]+ 312,6.
Стадия Е: 3-(1-(((3К,48)-1-акрилоил-4-метилпирролидин-3-ил)окси)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4триазол-5(4Н)-он и 3-(1 -(((3 8,4К)-1 -акрилоил-4-метилпирролидин-3 -ил)окси)изохинолин-3 -ил)- 1Н-1,2,4триазол-5(4Н)-он (смесь энантиомеров)
Суспензию 3-(1-((транс-4-метилпирролидин-3-ил)окси)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)она НС1 (0,55 г, 1,58 ммоль) и 2,6-диметилпиридина (0,37 мл, 3,16 ммоль) в ДХМ (13 мл) охладили до 0°С. Добавили акрилоилхлорид (0,26 мл, 3,16 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 10 мин, в результате чего образовался бледно-желтый осадок. Реакцию погасили водным раствором ЫаНСО3 (15 мл) и отфильтровали смесь. Осадок собрали, промыли ДХМ (2x5 мл) и водой (2x5 мл) и высушили с получением указанных в заголовке соединений (смеси энантиомеров) в виде белого твердого вещества (300 мг, 52%). 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ м.д. 1,15 (д, 1=6,83 Гц, 3Н), 2,53-2,65 (м, 1Н), 3,25-3,45 (1Н, м), 3,55 (ддд, 1Н), 3,81-4,03 (м, 1Н), 4,20 (1Н, ддд), 5,65 (ддд, 1Н), 5,73-5,88 (м, 1Н), 6,15 (ддд, 1=16,84, 9,76, 2,20 Гц, 1Н), 6,60 (1Н, ддд), 7,67 (тд, 1=7,32, 3,42 Гц, 1Н), 7,81 (т, 1=7,57 Гц, 1Н), 7,938,08 (м, 2Н), 8,19 (д, 1=8,30 Гц, 1Н), 11,79 (уш. с, 1Н), 12,03 (уш. с, 1Н); ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 366.
Пример 20: 3-(1-(((3К,48)-1-акрилоил-4-метилпирролидин-3-ил)окси)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4триазол-5(4Н)-он
Энантиомеры примера 19 разделили при помощи хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (СЖХ), элюируя СО2, ИПС и 0,1% диэтиламина. В ходе СЖХ разделения образовался аддукт диэтиламина с указанным в заголовке соединением в соотношении 1:1. В результате дополнительной очистки препаративной ВЭЖХ получили указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (22 мг). 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО^) δ м.д. 1,10 (д, 3Н), 2,45-2,58 (м, 1Н), 3,20 (дд, 1Н), 3,54 (дд,1Н), 3,76 (дд, 1Н), 3,89-4,08 (м, 1Н), 5,51-5,67 (м, 1Н), 5,67-5,78 (м, 1Н), 6,08 (ддд, 1Н), 6,50 (дд, 1Н), 7,60 (тд, 1Н), 7,74 (т, 1Н), 7,88-8,01 (м, 2Н), 8,12 (д, 1Н), 11,73 (с, 1Н), 11,96 (д, 1Н); ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 366,6.
Пример 21: 3-(1-(((38,4К)-1-акрилоил-4-метилпирролидин-3-ил)окси)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4триазол-5(4Н)-он
Энантиомеры примера 19 разделили при помощи хиральной СЖХ, элюируя СО2, ИПС и 0,1% диэтиламина. В ходе СЖХ разделения образовался аддукт диэтиламина с указанным в заголовке соединением в соотношении 1:1. В результате дополнительной очистки препаративной ВЭЖХ получили указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (24 мг). 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.
I, 08 (3Н, д), 2,55-2,65 (м, 1Н), 3,20 (дд, 1Н), 3,54 (дд, 1Н), 3,76 (дд, 1Н), 3,89-4,08 (м, 1Н), 5,54-5,76 (м, 2Н), 6,09 (ддд, 1Н), 6,50 (дд, 1Н), 7,60 (тд, 1Н), 7,74 (т, 1Н), 7,87-8,01 (м, 2Н), 8,12 (д, 1Н), 11,73 (с, 1Н),
II, 96 (д, 1Н); ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 366,6.
Пример 22: (8)-3-(1 -((1 -акрилоилпирролидин-3 -ил)окси)-8-фторизохинолин-3 -ил)- 1Н-1,2,4-триазол5(4Н)-он
- 45 028584
Стадия А: (3)-трет-бутил-3-((3-циано-8-фторизохинолин-1 -ил)окси)пирролидин-1 -карбоксилат
К раствору (3)-трет-бутил-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (2,18 г, 12 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавили МаН (0,464 г, 12 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавили 1-хлор-8-фторизохинолин-3-карбонитрил (1,6 г, 8 ммоль) и нагрели реакционную смесь до комнатной температуры, и перемешивали в течение 4 ч. Затем реакцию погасили Н2О (20 мл) и экстрагировали смесь Е!ОАс (3x50 мл). Органические слои объединили и концентрировали т уасио. Неочищенный продукт очистили препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (1 г, 60%). 'И ЯМР (400 МГц, СВС13) δ м.д. 7,72 (с, 2Н), 7,61-7,59 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,38-7,32 (т, 1=12 Гц, 1Н), 5,8 (с, 1Н), 3,75-3,59 (м, 4Н), 2,29-2,28 (д, 1=4 Гц, 2Н).
Стадия В: (3)-трет-бутил-3-((8-фтор-3-(гидразинил(имино)метил)изохинолин-1 -ил)окси)пирролидин-1 -карбоксилат
К смеси (3)-трет-бутил-3-((3-циано-8-фторизохинолин-1-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилата (600 мг, 1,61 ммоль) в МеОН (15 мл) добавили NН2NН2·Н2Ο (10 мл) и кипятили полученную смесь с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель удалили т уасио с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки (500 мг).
Стадия С: (3)-трет-бутил-3-((8-фтор-3-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)изохинолин-1ил)окси)пирролидин-1 -карбоксилат
К смеси (3)-трет-бутил-3-((8-фтор-3-(гидразинил(имино)метил)изохинолин-1-ил)окси)пирролидин1-карбоксилата (500 мг, 1,12 ммоль) в диоксане (10 мл) добавили С1Э1 (362 мг, 2,24 ммоль) и кипятили полученную смесь с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали т уасио с получением неочищенного продукта, который очистили препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, 47,4%). ИЭР-МС т/ζ [М+Н-Вос]+ 316.
Стадия Ό: (3)-3-(8-фтор-1-(пирролидин-3-илокси)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он
Раствор (3)-трет-бутил-3-((8-фтор-3-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)изохинолин-1ил)окси)пирролидин-1-карбоксилата (90 мг, 0,224 ммоль) в НС1/Е!ОАс (4 М, 10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь концентрировали т уасио с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения (80 мг, 100%).
Стадия Е: (3)-3-( 1 -((1 -акрилоилпирролидин-3-ил)окси)-8-фторизохинолин-3-ил)- 1Н-1,2,4-триазол5(4Н)-он
К смеси (3)-3-(8-фтор-1-(пирролидин-3-илокси)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она гидрохлорида (80 мг, 0,22 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавили 2,6-диметилпиридин (70 мг, 0,6 ммоль). Смесь охладили до -40°С. Добавили акрилоилхлорид (25 мг, 0,28 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 0°С в течение 30 мин. Реакцию погасили МеОН (5 мл) и концентрировали смесь т уасио. Неочищенный
- 46 028584 продукт очистили препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (43 мг, 54%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ м.д. 12,07 (с, 1Н), 11,88 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,85-7,83 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,78-7,7б (т, 1=4 Гц, 1Н), 7,39 (м, 1Н), б,б7-б,б4 (м, 1Н), б,19-б,14 (м, 2Н), 5,72-5,бб (м, 1Н), 4,0б (м, 0,5н), 3,85-3,58 (м, 3,5Н), 2,29-2,25 (м, 2Н).
Пример 23: (8)-3 -(1 -((1 -акрилоилпирролидин-3 -ил)амино)-8-фторизохинолин-3 -ил)- 1Н-1,2,4триазол-5(4Н)-он
Стадия А: (8)-трет-бутил-3-((3-циано-8-фторизохинолин-1-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилат
К суспензии 1-хлор-8-фторизохинолин-3-карбонитрила (0,8 г, 3,88 ммоль) и Εΐ3Ν (0,78 г, 7,7б ммоль) в ΝΜΡ (5 мл) добавили (8)-трет-бутил-3-аминопирролидин-1-карбоксилат (0,87 г, 4,бб ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали при 1б0°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Реакцию погасили водой, а смесь экстрагировали Е!ОАс (3x30 мл). Органическую фазу высушили над №28О4 и концентрировали т νасиο. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией, элюируя этилацетатом и петролейным эфиром (градиент Е!ОАс/ПЭ=1:50-1:9) на силикагеле, с получением указанного в заголовке соединения (1,12 г, 81%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 7,5б-7,52 (м, 1Н), 7,44-7,42 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,29 (с, 1Н), 7,21-7,18 (м, 1Н), б,47-б,43 (м, 1н), 4,73 (уш. с, 1Н), 3,77-3,72 (дд, 11=б,4 Гц, 12=11,б Гц, 1Н), 3,48-3,19 (м, 3Н), 2,2б (уш. с, 1Н), 1,90 (уш. с, 1Н), 1,41 (с, 9Н); ИЭР-МС т/ζ [М+Н-трет-бутил]+ 301,2.
Стадия В: (8)-трет-бутил-3-((8-фтор-3-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)изохинолин-1ил)амино)пирролидин-1 -карбоксилат
К смеси (8)-трет-бутил-3-((3-циано-8-фторизохинолин-1-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (1,0 г, 2,81 ммоль), этилгидразинкарбоксилата (7,74 г, 74,40 ммоль) и 2,3,4,5,7,8,9,10-октагидропиридо[1,2а][1,3]диазепина (1,13 г, 7,44 ммоль) добавили каталитическое количество NаН (10 мг, 0,25 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 170°С в течение 30 мин. Неочищенный продукт очистили препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (300 мг, 25,7%). ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 415,2.
Стадия С: (8)-3 -(8-фтор-1 -(пирролидин-3 -иламино)изохинолин-3 -ил)-1 Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он
К смеси (8)-трет-бутил-3-((8-фтор-3-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)изохинолин-1ил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (300 мг, 0,72 ммоль) в Е!ОАс (5 мл) добавили 4 М раствор НС1 в Е!ОАс (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Растворитель удалили 1п νасиο с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения (250 мг, 99,2%). ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 315,2.
Стадия Ό: (8)-3 -(1 -((1 -акрилоилпирролидин-3-ил)амино)-8-фторизохинолин-3 -ил)- 1Н-1,2,4-триазол- 47 028584
5(4Н)-он
К смеси (8)-3-(8-фтор-1-(пирролидин-3-иламино)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она гидрохлорида (250 мг, 0,71 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавили раствор 2,6-диметилпиридина (192 мг, 1,8 ммоль) в ДХМ (1 мл). Через шприц по каплям добавили акрилоилхлорид (135 мг, 1,5 ммоль) в ДХМ (1,35 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Добавили дополнительное количество 2,6-диметилпиридина (32 мг, 0,3 ммоль) в ДХМ (0,32 мл), затем акрилоилхлорида (45 мг, 0,50 ммоль) в ДХМ (0,45 мл). Реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 20 мин. Реакцию погасили МеОН (1 мл) и концентрировали смесь под вакуумом. Неочищенный продукт очистили препаративой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (40,58 мг, 15,5%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ м.д. 11,91 (с, 1Н), 11,78 (с, 1Н), 7,69-7,63 (м, 3Н), 7,60-7,58 (м, 1Н), 6,61-6,55 (м, 2Н), 6,18-6,13 (м, 1Н), 5,67-5,64 (м, 1Н), 5,30-5,10 (м, 1Н), 4,17-4,15 (м, 1Н), 3,66-3,63 (м, 2Н), 3,28-3,25 (м, 1Н), 2,25-2,03 (м, 2Н); ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 369,1.
Пример 24: (8)-3-(1-((1 -акрилоилпирролидин-3-ил)окси)-7-хлоризохинолин-3-ил)- 1Н-1,2,4-триазол5(4Н)-он
Стадия А: (8)-трет-бутил-3-((7-хлор-3-цианоизохинолин-1-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору (8)-трет-бутил-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (201 мг, 1,076 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С добавили \а11 (81 мг, 1,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавили 1,7-дихлоризохинолин-3-карбонитрил (200 мг, 0,897 ммоль) и нагревали реакционную смесь до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакцию погасили насыщенным водным раствором ИНдО (10 мл) и экстрагировали полученную смесь ЕЮАс (3x50 мл). Органические слои объединили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили над \а28О) и концентрировали. Неочищенный продукт очистили препаративной ТСХ, элюируя петролейным эфиром и этилацетатом (ПЭ/ЕЮАс=3:1), с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 59%). 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 8,15 (с, 1Н), 7,65-7,71 (м, 3Н), 5,74 (уш с, 1Н), 3,46-3,69 (м, 4Н), 2.23 (с, 1Н), 1,49 (с, 9Н).
Стадия В: (8)-трет-бутил-3-((7-хлор-3-(гидразинил(имино)метил)изохинолин-1-ил)окси)пирролидин-1 -карбоксилат
К смеси (8)-трет-бутил-3-((7-хлор-3-цианоизохинолин-1-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилата (300 мг, 1,61 ммоль) в МеОН (4 мл) добавили NН2NН2·Н2О (5 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворители удалили ΐη уасио с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки. ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 406,1.
Стадия С: (8)-трет-бутил-3-((7-хлор-3-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)изохинолин-1ил)окси)пирролидин-1 -карбоксилат
К смеси (8)-трет-бутил-3-((7-хлор-3-(гидразинил(имино)метил)изохинолин-1-ил)окси)пирролидин1-карбоксилата (350 мг, 0,862 ммоль) в диоксане (8 мл) добавили СЭ1 (210 мг, 1,293 ммоль). Реакцион- 48 028584 ную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч и концентрировали ίπ уасио. Неочищенный продукт очистили препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 57%).
Стадия Ώ: (8)-3-(7-хлор-1-(пирролидин-3-илокси)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он
Раствор (8)-трет-бутил-3-((7-хлор-3-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)изохинолин-1 ил)окси)пирролидин-1-карбоксилата (200 мг, 0,463 ммоль) в 4 М НС1/ЕЮАс (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали ίπ уасио с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, 100%).
Стадия Е: (8)-3-(1-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)окси)-7-хлоризохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол5(4Н)-он
К смеси (8)-3-(7-хлор-1-(пирролидин-3-илокси)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (180 мг, 0,489 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавили 2,6-диметилпиридин (157 мг, 1,467 ммоль) при -20°С, затем по каплям добавили акрилоилхлорид (88 мг, 0,978 ммоль, 10 мг/мл в сухом ДХМ). Реакционную смесь нагревали до 0°С в течение 30 мин. Реакцию погасили МеОН (5 мл) и концентрировали смесь ίπ уасио. Неочищенный продукт очистили препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (3 5 мг, 18%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 12,06 (уш. с, 1Н), 11,84 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,09 (дд, 1=1,8 Гц и 8,9 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,83-7,86 (м, 1Н), 6,55-6,72 (м, 1Н), 6,12-6,19 (м, 2Н), 5,63-5,72 (м, 1Н), 4,65-4,12 (м, 4Н), 2,25-2,42 (м, 2Н).
Пример 25: (8)-3-(1-(( 1 -акрилоилпирролидин-3-ил)амино)-7-фторизохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4триазол-5(4Н)-он
Стадия А: (8)-трет-бутил-3-((3-хлор-7-фторизохинолин-1-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору 1,3-дихлор-7-фторизохинолина (1 г, 4,6 ммоль) в ΝΜΡ (15 мл) добавили (8)-трет-бутил3-аминопирролидин-1-карбоксилат (1,72 г, 9,3 ммоль) и Εί3Ν (1,4 г, 14 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 160°С в течение 2 ч. Затем смесь разделили между Н2О (20 мл) и ЕЮАс (20 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Органические слои объединили, высушили над Να28Ο4 и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией, элюируя петролейным эфиром и этилацетатом (градиент ПЭ/ЭА=10:1-5:1), с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, 70%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,26-8,23 (д, 1=10,8 Гц, 1Н), 7,82-7,80 (дд, Д=8,8 Гц, 12=5,2 Гц, 1Н), 7,68-7,67 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,63-7,60 (т, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 4,63-4,53 (м, 1Н), 3,70-3,66 (м, 1Н), 3,48-3,45 (м, 1Н), 3,29-3,26 (м, 1Н), 2,23-2,18 (м, 1Н), 2,03-1,97 (м, 1Н), 1,40 (с, 9Н).
Стадия В: (8)-трет-бутил-3-((3-циано-7-фторизохинолин-1 -ил)амино)пирролидин-1 -карбоксилат
- 49 028584
К раствору (8)-трет-бутил-3 -((3 -хлор-7-фторизохинолин-1 -ил)амино)пирролидин-1 -карбоксилата (0,5 г, 1,37 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавили /п(С\)2 (0,48 г, 4,1 ммоль) и Рй(РРЬ3)4 (0,16 г, 0,14 ммоль) в атмосфере азота. Смесь нагревали до 160°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Смесь разделили между Е!ОАс (50 мл) и водой (50 мл). Водный слой экстрагировали Е!ОАс (3x50 мл). Органические слои объединили, промыли насыщенным водным раствором ЫаС1 (3x50 мл) и концентрировали ιη νасио. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией, элюируя петролейным эфиром и этилацетатом (градиент ПЭ/Е!ОАс=10:1-5:1), с получением указанного в заголовке соединения (0,36 г, 72%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 8,38-8,35 (д, 1=10.8 Гц, 1Н), 8,01-7,97 (м, 1Н), 7,77-7,72 (м, 3Н), 4,664,58 (м, 1Н), 3,69-3,67 (м, 1Н), 3,48-3,46 (м, 1Н), 3,39-3,37 (м, 1Н), 3,28-3.27 (м, 1Н), 2,2 (с, 1Н), 1,97-1,91 (м, 1Н), 1,40 (с, 9Н).
Стадия С: (8)-трет-бутил-3-((7-фтор-3-(гидразинил(имино)метил)изохинолин-1-ил)амино)пирролидин-1 -карбоксилат
К смеси (8)-трет-бутил-3-((3-циано-7-фторизохинолин-1-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (350 мг, 1 ммоль) в МеОН (10 мл) добавили ЫН2ЫН2-Н2О (10 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель удалили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки (350 мг, 92%). ИЭРМС т/ζ [М+Н]+ 389,2.
Стадия I): (8)-трет-бутил-3-((7-фтор-3-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)изохинолин-1-
К раствору (8)-трет-бутил-3-((7-фтор-3-(гидразинил(имино)метил)изохинолин-1-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (0,35 г, 1 ммоль) в диоксане (10 мл) добавили С1)1 (0,36 г, 2 ммоль) в атмосфере азота. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем концентрировали ιη νасио. Неочищенный продукт очистили препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 34%). ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 415,2.
Стадия Е: (8)-3-(7-фтор-1-(пирролидин-3-иламино)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он
Раствор (8)-трет-бутил-3-((7-фтор-3-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)изохинолин-1ил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (120 мг, 0,29 ммоль) в 4 М НС1/Е!ОАс (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали ιη νасио с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки (100 мг, 100%). ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+315,2.
Стадия Р: (8)-3-(1-((1 -акрилоилпирролидин-3 -ил)амино)-7-фторизохинолин-3 -ил)- 1Н-1,2,4-триазол5(4Н)-он
К смеси (8)-3-(7-фтор-1-(пирролидин-3-иламино)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (100 мг, 0,35 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавили 2,6-диметилпиридин (122 мг, 1,15 ммоль). Полученную смесь охладили до -40°С. По каплям добавили акрилоилхлорид (45 мг, 0,49 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при -40°С в течение 30 мин. Реакцию погасили МеОН (5 мл) и концентрировали смесь ιη νасио. Неочищенный продукт очистили препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (79 мг, 75%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 11,84 (с, 1Н), 11,70 (с, 1Н), 8,25-8,22 (д, 1=10,8
- 50 028584
Гц, 1Н), 7,97-7,96 (м, 1Н), 7,63-7,60 (м, 2Н), 7,55-7,54 (м, 1Н), 6,59-6,57 (м, 1Н), 6,21-6,15 (м, 1Н), 5,685,65 (дд, Е=10,4 Гц, 12=2,4 Гц, 1Н), 5,20-5,18 (м, 1Н), 4,19-4,15 (м, 0,5Н), 3,70- 3,67 (м, 2Н), 3,69-3,45 (м, 1,5Н), 3,25 (м, 0,5Н), 2,26-2,24 (м, 1Н), 2,08-2,03 (м, 1Н).
Пример 26: (8)-3-(1-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)амино)-7-хлоризохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он
Стадия А: (8)-трет-бутил-3-((7-хлор-3-цианоизохинолин-1 -ил)амино)пирролидин-1 -карбоксилат
К раствору 1,7-дихлоризохинолин-3-карбонитрила (500 мг, 2,24 ммоль) в NΜР (5 мл) добавили (8)трет-бутил-3-аминопирролидин-1-карбоксилат (460 мг, 2,46 ммоль) и Е!^ (453 мг, 4,48 ммоль). Раствор нагревали до 160°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Реакцию погасили Н2О (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x10 мл). Органические слои объединили и концентрировали т νасиο. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией, элюируя этилацетатом и петролейным эфиром (градиент ЕЮАс/ПЭ=1:10-1:5), с получением указанного в заголовке соединения (660 мг, 79%). ИЭР-МС т/ζ [М+Н-трет-бутил]+ 317.
Стадия В: (8)-трет-бутил-3-((7-хлор-3-(гидразинил(имино)метил)изохинолин-1-ил)амино)пирролидин-1 -карбоксилат
К смеси (8)-трет-бутил-3-((7-хлор-3-цианоизохинолин-1-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (660 мг, 1,77 ммоль) в МеОН (5 мл) добавили NН2NН2·Н2О (5 мл) и кипятили полученную смесь с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем удалили растворитель с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки (710 мг). ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 405.
Стадия С: (8)-трет-бутил-3-((7-хлор-3-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)изохинолин-1-
К смеси (8)-трет-бутил-3-((7-хлор-3-(гидразинил(имино)метил)изохинолин-1-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (710 мг) в диоксане (10 мл) добавили СЮ1 (42,6 мг, 2,63 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали т νасиο. Неочищенный продукт очистили препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, 17% за 2 стадии). ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 431.
Стадия Ό: (8)-3-(7-хлор-1-(пирролидин-3-иламино)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он
- 51 028584
Раствор (8)-трет-бутил-3-((7-хлор-3-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)изохинолин-1ил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (130 мг, 0,30 ммоль) в 4 М НС1/ЕЮАс (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 50 мин. Затем реакционную смесь концентрировали ΐη уасио с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения (120 мг). ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 331.
Стадия Е: (8)-3-(1 -((1 -акрилоилпирролидин-3-ил)амино)-7-хлоризохинолин-3-ил)- 1Н-1,2,4-триазол5(4Н)-он
К смеси (8)-3-(7-хлор-1-(пирролидин-3-иламино)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она гидрохлорида (120 мг) в ДХМ (8 мл) добавили 2,6-диметилпиридин (105 мг, 0,978 ммоль). Полученную смесь охладили до -78°С и по каплям добавили акрилоилхлорид (48 мг, 0,530 ммоль, 10 мг/мл в сухом ДХМ). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Реакцию погасили МеОН (5 мл) и концентрировали смесь ιη уасио. Неочищенный продукт очистили препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, 18% за 2 стадии). ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 11,87 (с, 1Н), 11,72 (с, 1Н), 8,51 (8, 1Н), 7,88 (м, 1Н), 7,60-7,70 (м, 2Н), 7,56 (д, 1Н, 1=4,0 Гц), 6,55-6,57 (м, 1Н), 6,13-6,19 (м, 1Н), 5,63-5,70 (м, 1Н), 5,17-5,18 (м, 1Н), 3,65-4,17 (м, 4Н), 2,01-2,37 (м, 2Н); ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 385.
Пример 27: (8)-3-(1-((1 -акрилоилпирролидин-3-ил)окси)-8-хлоризохинолин-3 -ил)- 1Н-1,2,4-триазол5(4Н)-он
Стадия А: (8)-трет-бутил-3-((8-хлор-3-цианоизохинолин-1-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат
К раствору (8)-трет-бутил-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (126 мг, 0,674 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавили \а!1 (26,8 мг, 0,677 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем добавили 1,8-дихлоризохинолин-3-карбонитрил и нагревали реакционную смесь до комнатной температуры в течение 4 ч. Реакцию погасили Н2О (2 мл) и экстрагировали смесь ЕЮАс (3x10 мл). Органические слои объединили и концентрировали ιη уасио. Неочищенный продукт очистили препаративной ТСХ с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 73,2%).
Стадия В: (8)-трет-бутил-3-((8-хлор-3-(гидразинил(имино)метил)изохинолин-1-ил)окси)пирролидин-1 -карбоксилат
К (8)-трет-бутил-3-((8-хлор-3-цианоизохинолин-1-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилату (120 мг, 0,32 ммоль) в МеОН (50 мл) добавили NН2NН2·Н2Ο (5 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем охладили и концентрировали ш уасио с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки (130,3 мг, 100%). ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 406,2.
Стадия С: (8)-трет-бутил-3-((8-хлор-3-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)изохинолин-1ил)окси)пирролидин-1 -карбоксилат
К (8)-трет-бутил-3-((8-хлор-3-(гидразинил(имино)метил)изохинолин-1-ил)окси)пирролидин-1- 52 028584 карбоксилату (130 мг, 1,61 ммоль) в диоксане (10 мл) добавили СО! (78 мг, 0,48 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем охладили и концентрировали ΐη уасио. Неочищенный продукт очистили препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 35%). ИЭР-МС т/ζ [М+Н-Вос]+ 332,2.
Стадия Ώ: (8)-3-(8-хлор-1-(пирролидин-3-илокси)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он
Раствор (8)-трет-бутил-3-((8-хлор-3-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)изохинолин-1ил)окси)пирролидин-1-карбоксилата (50 мг, 0,116 ммоль) в НС1/ЕίΟЛс (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали ΐη уасио с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения (42,6 мг). ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 332,2.
Стадия Е: (δ)-3-(1 -((1 -акрилоилпирролидин-3-ил)окси)-8-хлоризохинолин-3-ил)- 1Н-1,2,4-триазол5(4Н)-он
К (8)-3-(8-хлор-1-(пирролидин-3-илокси)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она гидрохлориду (42,6 мг, 0,116 ммоль) в ДХМ (25 мл) добавили 2,6-диметилпиридин (37,24 мг, 0,35 ммоль). Полученную смесь охладили до -20°С. По каплям добавили акрилоилхлорид (26,1 мг, 0,29 ммоль, 10 мг/мл в сухом ДХМ) и нагревали реакционную смесь до 0°С в течение 30 мин. Реакцию погасили МеОН (5 мл) и концентрировали смесь ΐη уасио. Неочищенный продукт очистили препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (22,02 мг, 49,25%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 12,09 (с, 1Н), 11,87 (с, 1Н), 8,01-7,98 (м, 2Н), 7,71-7,70 (д, 1=4,0 Гц, 2Н), 6,67-6,57 (м, 1н), 6,26-6,14 (м, 2Н), 5,72-5,63 (м, 1Н), 4,01-3,71 (м, 4Н), 2,33-2,24 (м, 2Н); ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 386,1.
Пример 28: (8)-3-(1-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)амино)-8-хлоризохинолии-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он
Стадия А: (8)-трет-бутил-3 -((8-хлор-3 -цианоизохинолин-1 -ил)амино)пирролидин-1 -карбоксилат
К суспензии 1,8-дихлоризохинолин-3-карбонитрила (0,3 г, 1,35 ммоль) и Εί3Ν (0,27 г, 2,7 ммоль) в NМΡ (5 мл) добавили (8)-трет-бутил-3-аминопирролидин-1-карбоксилат (0,3 г, 1,62 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 160°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Затем реакцию погасили водой и экстрагировали смесь ΕίΟЛс (3x30 мл). Органическую фазу высушили над МьЗО.) и концентрировали ΐη уасио. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией, элюируя этилацетатом и петролейным эфиром (градиент ΕίΟЛс/ПЭ=1:10-1:2) на силикагеле, с получением указанного в заголовке соединения (0,45 г, 85%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 7,927,90 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,85-7,83 (м, 2Н), 7,79-7,77 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 4,66-4,58 (м, 1Н), 3,753,72 (т, 1=8,0 Гц, 3Н), 3,52-3,35 (м, 3Н), 2,31-2,30 (ш с, 1Н), 2,11-2,07 (ш с, 1Н), 1,47-1,45 (с, 9Н).
Стадия В: (8)-трет-бутил-3-((8-хлор-3-(гидразинил(имино)метил)изохинолин-1-ил)амино)пирролидин-1 -карбоксилат
К смеси (8)-трет-бутил-3-((8-хлор-3-цианоизохинолин-1-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (450
- 53 028584 мг, 1,21 ммоль) в МеОН (5 мл) добавили УН2УН2-Н2О (5 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем удалили растворитель с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки (450 мг, 91%). ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 405,2.
Стадия С: (8)-трет-бутил-3-((8-хлор-3-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)изохинолин-1ил)амино)пирролидин-1 -карбоксилат
СН3
К смеси (8)-трет-бутил-3-((8-хлор-3-(гидразинил(имино)метил)изохинолин-1 -ил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (450 мг, 1,1 ммоль) в диоксане (10 мл) добавили СО1 (360 мг, 2,2 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем концентрировали ιη уасио. Неочищенный продукт очистили препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (170 мг, 45%). ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 431,1.
Стадия Ό: (8)-3-(8-хлор-1-(пирролидин-3-иламино)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она гидрохлорид
Раствор (8)-трет-бутил-3-((8-хлор-3-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)изохинолин-1ил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (170 мг, 0,52 ммоль) в НС1/ЕЮАс (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали ιη уасио с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения (160 мг, 100%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 11,90 (с, 1Н), 11,85 (с, 1Н), 9,134 (с, 2Н), 7,86-7,84 (дд, Ί1=2,8 Гц, Ί2=6,8 Гц, 1Н), 7,64-7,62 (м, 3Н), 7,57-7,56 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 5,0 (с, 1Н), 3,65-3,60 (м, 1Н), 3,24-3,21 (м, 2Н), 2,40-2,36 (м, 1Н), 2,11-2,07 (м, 1Н).
Стадия Е: (8)-3-(1-((1 -акрилоилпирролидин-3-ил)амино)-8-хлоризохинолин-3 -ил)- 1Н-1,2,4-триазол5(4Н)-он
К смеси (8)-3-(8-хлор-1-(пирролидин-3-иламино)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она гидрохлорида (100 мг, 0,3 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавили 2,6-диметилпиридин (97 мг, 0,91 ммоль). Полученную смесь охладили до -40°С. По каплям добавили акрилоилхлорид (51 мг, 0,6 ммоль, 10 мг/мл в сухом ДХМ) и перемешивали смесь при -40°С в течение 30 мин. Затем реакцию погасили МеОН (5 мл) и концентрировали смесь ιη уасио. Неочищенный продукт очистили препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (57 мг, 52%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 11,91 (с, 1Н), 11,80 (с, 1Н), 7,85-7,83 (м, 1Н), 7,61-7,59 (м, 3Н), 7,49-7,47 (м, 1Н), 6,6-6,5 (м, 1Н), 6,17-6,13 (м, 1Н), 5,67-5,63 (м, 1Н), 5,18-5,16 (м, 1Н), 4,18-4,17 (м, 0,5Н), 3,69-3,65 (м, 0,5Н), 3,42(м, 0,5Н), 3,32-3,31 (м, 1,5Н), 2,312,29 (м, 1Н), 2,04-2,01 (м, 1Н); ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 385,1.
Пример 29: (8)-3-(1-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)амино)-8-метоксиизохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4триазол-5 (4Н)-он
Стадия А: (8)-трет-бутил-3-((3-циано-8-метоксиизохинолин-1-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилат
- 54 028584
К раствору 1-хлор-8-метоксиизохинолин-3-карбонитрила (230 мг, 1,05 ммоль) в ΝΜΡ (5 мл) добавили (8)-трет-бутил-3-аминопирролидин-1-карбоксилат (294 мг, 1,57 ммоль) и Εί3Ν (212 мг, 2,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 130°С в течение 45 мин в микроволновом реакторе, а затем погасили Н2О (20 мл). Водную фазу экстрагировали ΕίΟΑο (3х 10 мл). Органические слои объединили и концентрировали ιη уаеио. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией, элюируя этилацетатом и петролейным эфиром (градиент ΕίΟЛс/ПЭ=1:20-1:2), с получением указанного в заголовке соединения (380 мг, 2 партии, 52%). 1Н ЯМР (400 МГц, СВОД δ м.д. 7,85 (с, 1Н), 7,55 (т, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,25 (с, 1Н), 6,97 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 4,60-4,80 (м, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 3,78-3,79 (м, 1Н), 3,27-3,57 (м, 3Н), 2,29-2,34 (м, 1Н), 1,94-1,99 (м, 1Н), 1,48 (с, 9Н).
Стадия В: (8)-трет-бутил-3-((3-(гидразинил(имино)метил)-8-метоксиизохинолин-1-ил)амино)пирролидин-1 -карбоксилат
К смеси (8)-трет-бутил-3-((3-циано-8-метоксиизохинолин-1-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (380 мг, 1,03 ммоль) в МеОН (5 мл) добавили Ν^Ν^^Ο (5 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Удалили растворитель с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки (660 мг). ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 401.
Стадия С: (8)-трет-бутил-3-((8-метокси-3-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)изохинолин-1ил)амино)пирролидин-1 -карбоксилат
К смеси (8)-трет-бутил-3-((3-(гидразинил(имино)метил)-8-метоксиизохинолин-1-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (400 мг, 1,0 ммоль) в диоксане (10 мл) добавили СОТ (245 мг, 1,5 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем концентрировали ш уаеио. Неочищенный продукт очистили препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 18% за 2 стадии). ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 427.
Стадия Ό: (8)-3-(8-метокси-1-(пирролидин-3-иламино)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он
Раствор (8)-трет-бутил-3-((8-метокси-3-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)изохинолин-1ил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (80 мг, 0,187 ммоль) в НС1/ΕίΟЛс (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь концентрировали т уаеио с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения, которую использовали без дополнительной очистки (120 мг). ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 327.
Стадия Е: (8)-3-(1-((1 -акрилоилпирролидин-3-ил)амино)-8-метоксиизохинолин-3-ил)- 1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он
К смеси (8)-3-(8-метокси-1-(пирролидин-3-иламино)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она гидрохлорида (120 мг, 0,33 ммоль) в ДХМ (8 мл) добавили 2,6-диметилпиридин (106 мг, 0,99 ммоль). Полученную смесь охладили до -78°С. По каплям добавили акрилоилхлорид (120 мг, 1,20 ммоль, 10 мг/мл в сухом ДХМ) и перемешивали реакционную смесь при -78°С в течение 1,5 ч. Реакцию погасили МеОН (5 мл) и концентрировали смесь ш уаеио. Неочищенный продукт очистили препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (34 мг, 27%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 11,81 (с, 1Н), 11,69 (с, 1Н), 7,85 (дд, 1=7,1, 14,5 Гц, 1Н), 7,57-7,51 (м, 1Н), 7,43 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=8,0
- 55 028584
Гц, 1Н), 7,02 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,72-6,54 (м, 1Н), 6,16 (м, 1Н), 5,73-5,61 (м, 1Н), 5,21-5,03 (м, 1Н), 4,16 (м, 1Н), 4,04-3,89 (м, 3Н), 3,79 (м, 1Н), 3,71-3,61 (м, 1Н), 3,44 (м, 1Н), 3,24 (м, 1Н), 2,42-2,21 (м, 1Н), 2,09-1,90 (м, 1Н); ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 381.
Пример 30: (8)-3-(6-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)окси)-4-метилпиридин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол5(4Н)-он
Стадия А: 2-циано-4-метилпиридин-1-оксид
Раствор 4-метилпиколинонитрила (5 г, 42,3 ммоль) в ДХМ (25 мл) охладили на бане из ледяного насыщенного солевого раствора. К нему добавили тСРВА (14,61 г, 85 ммоль). Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем смесь разбавляли ДХМ до растворения всех твердых веществ и промывали 1 н. раствором NаОΗ (2x200 мл) и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу высушили над Мд8О4, отфильтровали и концентрировали ΐη уасио с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (4,03 г, 71%). ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 135,1.
Стадия В: 6-хлор-4-метилпиколинонитрил
Смесь 2-циано-4-метилпиридин-1-оксида (4,03 г, 30 ммоль) в фосфорилтрихлориде (80 мл, 858 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удалили ΐη уасио. Остаток обработали льдом и довели рН до щелочного значения при помощи насыщенного раствора NаОΗ при 0°С. Водный слой экстрагировали ДХМ (3х). Органические слои объединили, высушили над Мд8О4, отфильтровали и выпарили ΐη уасио с получением указанного в заголовке соединения (3,7 г, 81%). ИЭРМС т/ζ [М+Н]+ 153,6.
Стадия С: 3-(6-хлор-4-метилпиридин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он
Смесь 6-хлор-4-метилпиколинонитрила (3 г, 19,66 ммоль) и этилгидразинкарбоксилата (8,19 г, 79 ммоль) в NΜΡ (6 мл) нагревали в закрытой пробирке при 160°С в течение ночи. Остаток очистили колоночной хроматографией, элюируя градиентом 0-80% ЕЮАс в гептанах. Фракции, содержащие продукт, собрали и выпарили ΐη уасио с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого полутвердого вещества (428 мг). ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 211,6.
Стадия I): (8)-трет-бутил-3-((4-метил-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2ил)окси)пирролидин-1 -карбоксилат
Смесь 3-(6-хлор-4-метилпиридин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (428 мг, 2,032 ммоль), (8)-третбутил-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (457 мг, 2,439 ммоль) и гидрида натрия (81 мг, 2,032 ммоль) в Х-метил-З-пирролидиноне (7 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 30 мин. После охлаждения добавили воду и экстрагировали смесь ЕЮАс. Водный слой подкислили 1 М
- 56 028584 водным раствором НС1 и экстрагировали ЕЮАс. Органические слои объединили, высушили над Мд8О4, отфильтровали и выпарили ΐη уасио с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки. ИЭР-МС [М+Н-трет-бутил]+ 306,2.
Стадия Е: (8)-3-(4-метил-6-(пирролидин-3-илокси)пиридин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он
Смесь (8)-трет-бутил-3-((4-метил-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилата (700 мг, 1,937 ммоль) и ТФК (3 мл, 38,9 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удалили ΐη уасио, а неочищенный продукт очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом 5-40% ΑСN в воде (кислый режим). Фракции, содержащие продукт, собрали и выпарили ΐη уасио с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, 2%).
Стадия Р: (8)-3-(6-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)окси)-4-метилпиридин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол5(4Н)-он
К (8)-3-(4-метил-6-(пирролидин-3-илокси)пиридин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-ону (23 мг, 0,088 ммоль), который растворили в минимальном количестве ДХМ, добавили 2,6-диметилпиридин (20,44 мкл, 0,176 ммоль) и акрилоилхлорид (9,56 мг, 0,106 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем разбавили водой и экстрагировали ЕЮАс (2x1 Органические слои объединили, высушили над Мд8О4, отфильтровали и выпарили ΐη уасио. Неочищенный продукт очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом 20-45% ΑСN в воде (кислый режим). Фракции, содержащие продукт, объединили и выпарили ΐη уасио с получением ТФК соли указанного в заголовке соединения (12 мг). ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 316,3.
Пример 31: (8)-3-(6-(( 1 -акрилоилпирролидин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он
Стадия А: (8)-трет-бутил-3-((6-цианопиридин-2-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат
К (8)-трет-бутил-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилату (676 мг, 3,61 ммоль) в NΜΡ (4 мл) при 0°С добавили С§2СО3 (1176 мг, 3,61 ммоль), затем 6-хлорпиколинонитрил (500 мг, 3,61 ммоль). Смесь нагревали при 140°С в течение 15 мин в микроволновом реакторе с получением указанного в заголовке соединения. Неочищенный продукт напрямую использовали на следующей стадии.
Стадия В: (8)-трет-бутил-3-((6-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил)окси)пирролидин-1 -карбоксилат
К неочищенному (8)-трет-бутил-3-((6-цианопиридин-2-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилату (1,044 г) в NΜΡ (1,5 мл) добавили этилгидразинкарбоксилат (0,752 г, 7,22 ммоль). Реакционную смесь нагрева- 57 028584 ли при 175°С в течение ночи, а затем охладили и разбавили Е!ОАс. Органическую фазу промыли насыщенным водным раствором ЫНдС/ высушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия С: (3)-3-(6-(пирролидин-3-илокси)пиридин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он
Неочищенный (3)-трет-бутил-3-((6-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат обрабатывали ДХМ (4 мл) и ТФК (2 мл) в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем концентрировали. Неочищенный продукт очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом 1-25% ΑСN в воде (кислый режим), с получением указанного в заголовке соединения (125 мг, 14,0% за 3 стадии).
Стадия Ό: (3)-3-(6-(( 1 -акрилоилпирролидин-3 -ил)окси)пиридин-2-ил)- 1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он
К раствору (3)-3-(6-(пирролидин-3-илокси)пиридин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (84 мг, 0,340 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавили 2,6-диметилпиридин (0,118 мл, 1,019 ммоль) при 0°С, затем акрилоилхлорид (0,041 мл, 0,510 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи. Затем реакцию погасили водой и удалили растворитель в ротационном испарителе. Неочищенный продукт очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом 20-31% ΑСN в воде (кислый режим), с получением ТФК соли указанного в заголовке соединения (7 мг, 7%). 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) (наблюдали ротамеры) δ м.д. 1,90-2,25 (м, 2Н), 3,35-3,75 (м, 3,5Н), 3,90-4,00 (м, 0,5Н), 5,75-5,90 (м, 1Н), 5,60 (ддд, 1=18,57, 10,36, 2,40 Гц, 1Н), 6,006,13 (м, 1Н), 6,43-6,64 (м, 1Н), 6,80 (дд, 1=8,34, 4,55 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,68-7,80 (м, 1Н); ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 302,3.
Пример 32: (3)-3-(6-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)окси)-5-метилпиридин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол5(4Н)-он
Стадия А: (3)-трет-бутил-3-((6-циано-3-метилпиридин-2-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат
К (3)-трет-бутил-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилату (491 мг, 2,62 ммоль) в ЫМР (4 мл) добавили Ск2СО3 (1025 мг, 3,15 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, и в это время добавили 6хлор-5-метилпиколинонитрил (400 мг, 2,62 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 1 ч в микроволновом реакторе с получением указанного в заголовке соединения в неочищенной реакционной смеси, которую напрямую использовали на следующей стадии.
Стадия В: (3)-трет-бутил-3-((3-метил-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2ил)окси)пирролидин-1 -карбоксилат
К реакционной смеси, содержащей (3)-трет-бутил-3-((6-циано-3-метилпиридин-2-ил)окси)пирроли- 58 028584 дин-1-карбоксилат (1,095 г), добавили ΝΜΓ (1,5 мл) и этилгидразинкарбоксилат (0,752 г, 7,22 ммоль). Смесь нагревали при 175°С в течение 1,5 дней, а затем охладили и разбавили ЕЮАс. Органическую фазу промыли водным раствором ХН4С1, высушили и концентрировали. Неочищенный продукт очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом 35-60% Λί','Ν в воде (кислый режим), с получением указанного в заголовке соединения (0,042 г, 4,4% за 2 стадии).
Стадия С: (3)-3-(5-метил-6-(пирролидин-3-илокси)пиридин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он
К раствору (3)-трет-бутил-3-((3-метил-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2ил)окси)пирролидин-1-карбоксилата (0,042 г, 0,115 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавили ТФК (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удалили ш уасио, а остаток высушили под высоким вакуумом с получением указанного в заголовке соединения, которое напрямую использовали на следующей стадии.
Стадия Ό: (3)-3 -(6-(( 1 -акрилоилпирролидин-3 -ил)окси)-5-метилпиридин-2-ил)-1Н- 1,2,4-триазол5(4Н)-он
К раствору (3)-3-(5-метил-6-(пирролидин-3-илокси)пиридин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (30 мг, 0,115 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавили 2,6-диметилпиридин (0,040 мл, 0,344 ммоль) при 0°С, затем акрилоилхлорид (0,014 мл, 0,172 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи. Реакцию погасили водой и концентрировали смесь ш уасио. Неочищенный продукт очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом 20-37% АСХ в воде (кислый режим), с получением ТФК соли указанного в заголовке соединения (6 мг, 17%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,14-2,29 (м, 1Н), 2,32 (ш с, 1Н), 3,39 (с, 3Н), 3,453,99 (м, 4Н), 5,49-5,70 (м, 1Н), 5,74 (ш с, 1Н), 6,09 (ддд, 1=16,74, 8,53, 2,27 Гц, 1Н), 6,47-6,68 (м, 1Н), 7,567,68 (м, 1Н), 7,76 (т, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,93-8,05 (м, 1Н), 8,13 (д, 1=8,34 Гц, 1Н); ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 316,3.
Пример 33: (3)-5-(1-((1-(2-хлорацетил)пирролидин-3-ил)окси)изохинолин-3-ил)-2,4-дигидро-3Н1,2,4-триазол-3-он
К раствору (3)-3-(1-(пирролидин-3-илокси)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (10 мг, 0,034 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавили 2,6-диметилпиридин (5,28 мкл, 0,045 ммоль) при 0°С, затем 2хлорацетилхлорид (5,06 мкл, 0,064 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Образовалось белое твердое вещество, которое отфильтровали. Полученное твердое вещество быстро закоксовалось, и его обработали МеОН. Полученную жидкость смешали с фильтратом, пропустили через мембрану и очистили масс-селективной ВЭЖХ, элюируя градиентом 25-45% АСХ в воде (кислый режим). Фракции, содержащие продукт, концентрировали с получением ТФК соли указанного в заголовке соединения в виде желтой пленки (5,9 мг, 35%). 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ м.д. 2,352,57 (м, 2Н), 3,71-3,99 (м, 3Н), 4,12 (дд, 1=12,38, 4,29 Гц, 1Н), 4,22 (с,1Н), 4,31 (с, 1Н), 6,16 (ш с, 1Н), 6,22 (ш с, 1Н), 7,63-7,71 (м, 1Н), 7,76-7,84 (м, 1Н), 7,90-8,03 (м, 2Н), 8,26 (д, 1=7,58 Гц, 1Н); ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 374,4.
Пример 34: (3)-5-(1-((1 -(2-хлорацетил)пирролидин-3-ил)амино)изохинолин-3-ил)-2,4-дигидро-3Н1,2,4-триазол-3-он
- 59 028584
К раствору (8)-3-(1-(пирролидин-3-иламино)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (0,028 г, 0,093 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавили 2,б-диметилпиридин (0,054 мл, 0,4б5 ммоль) при 0°С, затем 2хлорацетилхлорид (0,011 мл, 0,140 ммоль). Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры в течение ночи, затем погасили водой и концентрировали досуха. Неочищенный остаток очистили препаративной ВЭЖХ с получением ТФК соли указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (1,9 мг). ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 373,4.
Пример 35: (8)-5-(1 -((1-акрилоилпиперидин-3 -ил)окси)изохинолин-3 -ил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4триазол-3-он
К раствору (8)-3-(1-(пиперидин-3-илокси)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она (175 мг, 0,5б2 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавили 2,б-диметилпиридин (0,131 мл, 1,124 ммоль) при 0°С, затем акрилоилхлорид (0,091 мл, 1,124 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь отфильтровали и очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя 20-б5% АСN (кислый режим), с получением ТФК соли указанного в заголовке соединения. В процессе хроматографического разделения выделили также родственное соединение, (8)-1-(3-(5-оксо4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)изохинолин-1-ил)пиперидин-3-илакрилат. Пик 1: 'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ м.д. 1,28 (с, 1Н), 1,53-1,б7 (м, 1Н), 1,80 (дд, 1=9,85, 3,79 Гц, 1Н), 1,93-2,09 (м, 1Н), 2,75 (с, 3Н), 3,03-3,17 (м, 1Н), 3,24 (т, 1=10,11 Гц, 1Н), 3,б3-3,77 (м, 1Н), 3,8б (д, 1=12,88 Гц, 1Н), 4,03 (дт, 1=8,4б, 4,3б Гц, 1Н), б,09 (дд, 1=10,48, 1,б4 Гц, 1Н), б,70 (дд, 1=17,18, 1,77 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,19 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,33 (т, 1=7,9б Гц, 1Н); пик 2: 'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ м.д. 1,бб-1,95 (м, 2Н), 1,95-2,0б (м, 1Н), 2,12 (д, 1=4,29 Гц, 1Н), 2,7б (с, 2Н), 3,39-3,51 (м, 1Н), 3,71-3,83 (м, 1Н), 4,02 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 5,34 (дт, 1=8,15, 4,39 Гц, 1Н), 5,88-5,99 (м, 1Н), б,22 (дд, 1=17,31, 10,48 Гц, 1Н), б,49 (дд, 1=17,43, 1,52 Гц, 1Н), 7,б1 (ддд, 1=8,27, б,88, 1,2б Гц, 1Н), 7,бб-7,77 (м, 1Н), 7,85-7,97 (м, 1Н), 8,1б (д, 1=7,83 Гц, 1Н).
Пример 3б: (8)-5-(1-((1-ацетилпирролидин-3-ил)окси)изохинолин-3-ил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4триазол-3-он
Раствор (8)-5-(1-(пирролидин-3-илокси)изохинолин-3-ил)-3Н-1,2,4-триазол-3-она (200 мг, 0,б77 ммоль) и 2,б-диметилпиридина (0,079 мл, 0,б77 ммоль) в ДХМ (4 мл) перемешивали в течение 30 мин. По каплям добавили свежеприготовленную смесь ацетилхлорида (80 мг, 1,01б ммоль), 2,бдиметилпиридина (0,079 мл, 0,б77 ммоль) в ДХМ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, а затем концентрировали. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом 25-55% АСN в воде (кислый режим), с получением ТФК соли указанного в заголовке соединения (15 мг, 7%). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 1,93-2,0б (м, 3Н), 2,09-2,43 (м, 2Н), 3,38 (уш с, 4Н), 3,48-3,8б (м, 4Н), 3,93-4,18 (м, 1Н), б,04-б,31 (м, 1Н), 7,б3-7,74 (м, 1Н), 7,7б-7,87 (м, 1н), 7,94-8,08 (м, 2Н), 8,18 (дд, 1=8,21, 0,88 Гц, 1Н), 11,80 (с, 1Н), 12,04 (уш. с, 1Н); ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 340,2.
Пример 37: (8)-5-(1-((1 -пропионилпирролидин-3-ил)окси)изохинолин-3-ил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4триазол-3-он
Раствор (8)-5-(1-(пирролидин-3-илокси)изохинолин-3-ия)-3Н-1,2,4-триазол-3-она (200 мг, 0,б77
- б0 028584 ммоль) и 2,6-диметилпиридина (0,079 мл, 0,677 ммоль) в ДХМ (4 мл) перемешивали в течение 30 мин. По каплям добавили свежеприготовленную смесь пропионилхлорида (94 мг, 1,016 ммоль), 2,6диметилпиридина (0,079 мл, 0,677 ммоль) в ДХМ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, а затем концентрировали. Продукт очистили препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом 25-55% АСN в воде (кислый режим), с получением ТФК соли указанного в заголовке соединения (12 мг, 5%). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 0,95-1,04 (м, 3Н), 2,16-2,40 (м, 4Н), 2,48-2,52 (м, 8Н), 2,64 (с, 1Н), 3,13 (дт, 1=3,16, 1,71 Гц, 3Н), 3,50-3,79 (м, 3Н), 4,11 (с, 10Н), 6,08-6,18 (м, 1Н), 7,58-7,66 (м, 1Н), 7,76 (т, 1=7,19 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=5,13 Гц, 2Н), 8,16 (д, 1=8,34 Гц, 1Н); ИЭР-МС т/ζ [М+Н]+ 354,1.
Ниже в таблице представлены данные ингибирования ВТК для многих соединений, описанных в примерах, где более высокие значения р1С50 демонстрируют более высокую эффективность. Соединения были испытаны в соответствии с анализом, описанным на странице 42 настоящего описания.
При использовании в настоящем описании и приложенной формуле изобретения единственное число может относиться к одному объекту или к множеству объектов, если в контексте явное не указано обратное. Так, например, упоминание композиции, содержащей соединение, может включать одно соединение или два или более соединений. Следует понимать, что представленное выше описание является иллюстративным, а не ограничивающим. Специалистам в данной области техники при прочтении представленного выше описания понятны многие варианты реализации изобретения. Следовательно, границы объема настоящего изобретения не следует определять со ссылкой на приложенную формулу изобретения, и оно включает полный объем эквивалентов, к которым относится указанная формула изобретения. Описания всех статей и ссылок, включая патенты, патентные заявки и публикации, включены в данный документ в полном объеме посредством ссылки.
Ингибирование ВТК (р1С50) для соединений примеров
№ Примера р1С50 № Примера р1С50
1 6,7 21 6,9
2 7,1 22 >8,9
3 6,5 23 >8,9
4 >8,1 24 >8,9
5 >8,7 25 >8,6
6 8,0 26 >8,6
7 8,0 27 >8,9
8 >8,6 28 >8,6
9 >7,9 29 >8,6
10 7,5 30 >8,6
11 8,5 31 7,2
12 6,9 32 8,3
13 >8,0 33 >8,2
14 8,2 34 >8,6
15 7,6 35 7,5
16 >8,5
17 >8,6
18 >8,2
19 >8,2
20 >8,6

Claims (43)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы 1 его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера, где
    К1 выбран из водорода, галогена и метила;
    К2 и К3 каждый независимо, выбраны из водорода, галогена и метила или К2 и К3, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо или пиридиновое кольцо, причем бензольное кольцо необязательно замещено одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из галогена, -С> -ОК8 и С1-6 алкила, а пиридиновое кольцо необязательно замещено одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, -С> -ОК8 и С1-6 алкила;
    К4 имеет формулу в которой т- указывает точку присоединения;
    Ь выбран из -О-, -СН2О- и -У(К4е)-;
    К4а выбран из -СН2К5 и этенила, необязательно замещенного от одного до трех заместителями, независимо выбранными из галогена, циано и С1-6 алкила, необязательно замещенного ^(КЭк12;
    (a) К4с представляет собой водород, К4е выбран из водорода и С1-4 алкила, если Ь представляет собой хт/т-> 4е\ т-> 4Ь т-> 44
    -Ν(Κ )-, а К и К , вместе с атомом азота и атомами углерода, к которым соответственно присоединены К4Ь ’ и К44, образуют пирролидиновое кольцо или пиперидиновое кольцо, где каждое кольцо необязательно замещено одним-шестью заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-4 алкила и С1-4 галогеналкила; или (b) К4Ь выбран из водорода и С1-4 алкила, К44 представляет собой водород, Ь представляет собой
    -Ν(Κ4%, а К4с и К4е, вместе с атомами углерода и атомом азота, к которым соответственно присоединены К4с и К4е, образуют пирролидиновое кольцо или пиперидиновое кольцо, где каждое кольцо необязательно замещено одним-шестью заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-4 алкила и С1-4 галогеналкила; или (c) К44 представляет собой водород, К4е выбран из водорода и С1-4 алкила, если Ь представляет собой -Ν(Κ4%, а К4Ь и К4с, вместе с атомами азота и углерода, к которым соответственно присоединены К4Ь и К4с, образуют пирролидиновое кольцо или пиперидиновое кольцо, где каждое кольцо необязательно замещено одним-шестью заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-4 алкила и С1-4 галогеналкила;
    К5 выбран из водорода, галогена и С1-4 алкила; каждый К8 независимо выбран из водорода и
    С1-6 алкила;
    каждый К11 и К12 независимо выбран из водорода и С1-6 алкила.
  2. 2. Соединение, таутомер или фармацевтически приемлемая соль по п.1, отличающиеся тем, что К1 представляет собой водород.
  3. 3. Соединение, таутомер или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1 и 2, отличающиеся тем, что К2 и К3, каждый независимо, выбраны из водорода, фтора, хлора и метила.
  4. 4. Соединение, таутомер или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1 и 2, отличающиеся тем, что К2 и К3, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо или пиридиновое кольцо, причем бензольное кольцо необязательно замещено одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из галогена, -С> -ОК8 и С1-6 алкила, а пиридиновое кольцо необязательно замещено одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, -С^ -ОК8 и С1-6 алкила.
  5. 5. Соединение, таутомер или фармацевтически приемлемая соль по п.4, отличающиеся тем, что бензольное кольцо или пиридиновое кольцо необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора и метила.
    - 62 028584
  6. 6. Соединение, таутомер или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.4 и 5, отличающиеся тем, что К2 и К3, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо, которое является необязательно замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из фтора, хлора и метила.
  7. 7. Соединение, таутомер или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-6, отличающиеся тем, что К4а представляет собой этенил, необязательно замещенный одним-тремя метильными группами.
  8. 8. Соединение, таутомер или фармацевтически приемлемая соль по п.7, отличающееся тем, что К4а представляет собой незамещенный этенил.
  9. 9. Соединение, таутомер или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-6, отличающиеся тем, что К4а представляет собой -СН2К5, а К5 представляет собой галоген.
  10. 10. Соединение, таутомер или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-9, отличающиеся тем, что К4с представляет собой водород, К4е выбран из водорода и С1.4 алкила, если Ь представляет собой -Ы(К4е)-, а К4Ь и К40, вместе с атомом азота и атомами углерода, к которым соответственно присоединены К4Ь и К40, образуют пирролидиновое кольцо или пиперидиновое кольцо, каждое из которых необязательно замещено одним-шестью заместителями, независимо выбранными из галогена, С1.4 алкила и С1.4 галогеналкила.
  11. 11. Соединение, таутомер или фармацевтически приемлемая соль по п.10, отличающиеся тем, что К4Ь и К40, вместе с атомом азота и атомами углерода, к которым соответственно присоединены К4Ь и К40, образуют пирролидиновое кольцо, которое необязательно замещено одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из галогена, С1.4 алкила и С1.4 галогеналкила.
  12. 12. Соединение, таутомер или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-9, отличающиеся тем, что К4с представляет собой водород, К4е представляет собой водород, если Ь представляет собой -Ы(К4е)-, а К4Ь и К40, вместе с атомом азота и атомами углерода, к которым соответственно присоединены К4Ь и К40, образуют пирролидиновое кольцо или пиперидиновое кольцо, каждое из которых необязательно замещено одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из галогена, С1.4 алкила и С1.4 галогеналкила.
  13. 13. Соединение, таутомер или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.10-12, отличающиеся тем, что кольцо, образованное К4Ь и К40 вместе с атомом азота и атомами углерода, к которым соответственно присоединены К4Ь и К40, является незамещенным.
  14. 14. Соединение, таутомер или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-9, отличающиеся тем, что К4Ь выбран из водорода и С1.4 алкила, К40 представляет собой водород, Ь представляет собой -Ы(К4е)-, а К4с и К4е, вместе с атомами углерода и атомом азота, к которым соответственно присоединены К4с и К4е, образуют пирролидиновое кольцо или пиперидиновое кольцо, каждое из которых необязательно замещено одним-шестью заместителями, независимо выбранными из галогена, С1.4 алкила и С1.4 галогеналкила.
  15. 15. Соединение, таутомер или фармацевтически приемлемая соль по п.14, отличающиеся тем, что
    К4с 4е 4с 4е и К , вместе с атомами углерода и атомом азота, к которым соответственно присоединены К и К , образуют пирролидиновое кольцо, которое необязательно замещено одним-шестью заместителями, независимо выбранными из галогена, С1.4 алкила и С1.4 галогеналкила.
  16. 16. Соединение, таутомер или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-9, отличающиееся тем, что К4Ь представляет собой водород, К40 представляет собой водород, Ь представляет собой -Ы(К4е)-, а К4с и К4е, вместе с атомами углерода и атомом азота, к которым соответственно присоединены К4с и К4е, образуют пирролидиновое кольцо или пиперидиновое кольцо, каждое из которых необязательно замещено одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из галогена, С1.4 алкила и С1.4 галогеналкила.
  17. 17. Соединение, таутомер или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.14-16, отличающиеся тем, что кольцо, образованное К4с и К4е вместе с атомами углерода и атомом азота, к которым
    К4с 4е и К , является незамещенным.
  18. 18. Соединение, таутомер или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-9, отличающиеся тем, что К40 представляет собой водород, К4е выбран из водорода и С!-4 алкила, если Ь представляет собой -Ы(К4е)-, а К4Ь и К4с, вместе с атомами азота и углерода, к которым соответственно присоединены К4Ь и К4с, образуют пирролидиновое кольцо или пиперидиновое кольцо, каждое из которых необязательно замещено одним-шестью заместителями, независимо выбранными из галогена, С1.4 алкила и С1.4 галогеналкила.
  19. 19. Соединение, таутомер или фармацевтически приемлемая соль по п.18, отличающиеся тем, что К4Ь и К4с, вместе с атомами азота и углерода, к которым соответственно присоединены К4Ь и К4с, образуют пирролидиновое кольцо, которое необязательно замещено одним-шестью заместителями, независимо выбранными из галогена, С1.4 алкила и С1.4 галогеналкила.
  20. 20. Соединение, таутомер или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-9, отличающиеся тем, что К40 представляет собой водород, К4е представляет собой водород, если Ь представляет собой -Ы(К4е)-, а К4Ь и К4с, вместе с атомами азота и углерода, к которым соответственно присоединены
    - 63 028584
    К4Ь и К4с, образуют пирролидиновое кольцо или пиперидиновое кольцо, каждое из которых необязательно замещено одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-4 алкила и С1-4 галогеналкила.
  21. 21. Соединение, таутомер или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.18-20, отличающиеся тем, что кольцо, образованное К4Ь и К4с вместе с атомами азота и углерода, к которым соответственно присоединены К4Ь и К4с, является незамещенным.
  22. 22. Соединение, таутомер или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-21, отличающиеся тем, что Ь представляет собой -Ы(К4е)-.
  23. 23. Соединение, таутомер или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-13 и 18-21, отличающиеся тем, что Ь выбран из -О- и -СН2О-.
  24. 24. Соединение, таутомер или фармацевтически приемлемая соль по п.23, отличающиеся тем, что Ь представляет собой-О-.
  25. 25. Соединение по п.1, которое выбрано из следующих соединений:
    (К)-3 -(1 -((1 -метакрилоилпирролидин-3 -ил)окси)изохинолин-3 -ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она;
    (К)-3 -(1 -((1 -акрилоилпирролидин-3 -ил)окси)изохинолин-3 -ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она;
    (К,Е)-3 -(1-(( 1 -(бут-2-еноил)пирролидин-3 -ил)окси)изохинолин-3 -ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она;
    N-(1 -(3 -(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3 -ил)изохинолин-1-ил)пирролидин-3 -ил)акриламида;
    (8)-3-(1-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)окси)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она;
    (8)-3-(1-(((1-акрилоилпирролидин-2-ил)метил)амино)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она;
    (8)-3-(1-((1-акрилоилпирролидин-2-ил)метокси)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она;
    (8)-3 -(1 -((1 -акрилоилпирролидин-3 -ил)амино)изохинолин-3 -ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она;
    (К)-3 -(1 -((1 -акрилоилпирролидин-2-ил)метокси)изохинолин-3 -ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она;
    (8)-3 -(1 -((1 -метакрилоилпирролидин-3 -ил)амино)изохинолин-3 -ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она;
    (8)-3-(1-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)(метил)амино)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она;
    (8)-3-(1-((1-метакрилоилпирролидин-3-ил)окси)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она;
    (8)-3 -(1 -(((1 -акрилоилпирролидин-3 -ил)окси)метил)изохинолин-3 -ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она;
    (8,Е)-5-(1-((1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)пирролидин-3-ил)окси)изохинолин-3-ил)-2,4-дигидро3Н-1,2,4-триазол-3-она;
    (8,Е)-3 -(1 -((1 -(бут-2-еноил)пирролидин-3 -ил)амино)изохинолин-3 -ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она;
    (8)-3-(8-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)окси)-1,7-нафтиридин-6-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она;
    (8)-3-(8-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)амино)-1,7-нафтиридин-6-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она;
    (8)-3 -(1 -((1 -акрилоилпирролидин-3 -ил)окси)-7-фторизохинолин-3 -ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она;
    3-(1-((транс-1-акрилоил-4-метилпирролидин-3-ил)окси)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)она;
    3-(1-(((3К,48)-1-акрилоил-4-метилпирролидин-3-ил)окси)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)она;
    3-(1-(((38,4К)-1-акрилоил-4-метилпирролидин-3-ил)окси)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)она;
    (8)-3-(1-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)окси)-8-фторизохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она;
    (8)-3-(1-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)амино)-8-фторизохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она;
    (8)-3 -(1 -((1 -акрилоилпирролидин-3 -ил)окси)-7-хлоризохинолин-3 -ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она;
    (8)-3 -(1 -((1 -акрилоилпирролидин-3 -ил)амино)-7-фторизохинолин-3 -ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она;
    (8)-3 -(1 -((1 -акрилоилпирролидин-3 -ил)амино)-7-хлоризохинолин-3 -ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она;
    (8)-3-(1-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)окси)-8-хлоризохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она;
    (8)-3-(1-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)амино)-8-хлоризохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она;
    (8)-3-(1-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)амино)-8-метоксиизохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)она;
    (8)-3-(6-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)окси)-4-метилпиридин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она;
    (8)-3-(6-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она;
    (8)-3-(6-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)окси)-5-метилпиридин-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-она;
    (8)-5-(1-((1-(2-хлорацетил)пирролидин-3-ил)окси)изохинолин-3-ил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол3-она;
    (8)-5-(1-((1-(2-хлорацетил)пирролидин-3-ил)амино)изохинолин-3-ил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол3-она;
    (8)-5-(1-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)окси)изохинолин-3-ил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она;
    (8)-5-(1-((1-ацетилпирролидин-3-ил)окси)изохинолин-3-ил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она;
    (8)-5-(1-((1-пропионилпирролидин-3-ил)окси)изохинолин-3-ил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3она;
    таутомер любого из вышеуказанных соединений и фармацевтически приемлемая соль любого из вышеуказанных соединений или таутомеров.
  26. 26. Соединение по п.1, которое представляет собой (8)-3-(1-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)окси)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он, таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения
    - 64 028584 или таутомера.
  27. 27. Соединение по п.1, которое представляет собой (8)-3-(1-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)амино)изохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он, таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или таутомера.
  28. 28. Соединение по п.1, которое представляет собой (8)-3-(8-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)окси)1,7-нафтиридин-6-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он, таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или таутомера.
  29. 29. Соединение по п.1, которое представляет собой (8)-3-(8-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)амино)1,7-нафтиридин-6-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он, таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или таутомера.
  30. 30. Соединение по п.1, которое представляет собой (8)-3-(1-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)окси)-8фторизохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он, таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или таутомера.
  31. 31. Соединение по п.1, которое представляет собой (8)-3-(1-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)амино)8-фторизохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он, таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или таутомера.
  32. 32. Соединение по п.1, которое представляет собой (8)-3-(1-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)окси)-7хлоризохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он, таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или таутомера.
  33. 33. Соединение по п.1, которое представляет собой (8)-3-(1-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)амино)7- хлоризохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он, таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или таутомера.
  34. 34. Соединение по п.1, которое представляет собой (8)-3-(1-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)окси)-8хлоризохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он, таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или таутомера.
  35. 35. Соединение по п.1, которое представляет собой (8)-3-(1-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)амино)8- хлоризохинолин-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4Н)-он, таутомер или фармацевтически приемлемая соль соединения или таутомера.
  36. 36. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения, таутомера или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-35 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
  37. 37. Применение соединения, таутомера или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.135 для лечения заболеваний, расстройств и патологических состояний, связанных с тирозинкиназой Брутона (ВТК).
  38. 38. Способ ингибирования тирозинкиназы Брутона (ВТК) у субъекта, включающий введение указанному субъекту соединения, таутомера или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-35.
  39. 39. Способ лечения заболевания, расстройства или патологического состояния у субъекта, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения, таутомера или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-35, при этом указанное заболевание, расстройство или патологическое состояние связано с тирозинкиназой Брутона (ВТК) и выбрано из реакций гиперчувствительности типа I, аутоиммунных заболеваний, воспалительных расстройств, рака и незлокачественных пролиферативных расстройств.
  40. 40. Способ лечения заболевания, расстройства или патологического состояния у субъекта, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения, таутомера или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-35, при этом указанное заболевание, расстройство или патологическое состояние выбрано из аллергического ринита, астмы, атопического дерматита, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, волчаночного нефрита, воспалительной болезни кишечника и синдрома Шегрена.
  41. 41. Способ лечения заболевания, расстройства или патологического состояния у субъекта, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения, таутомера или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-35, при этом указанное заболевание, расстройство или патологическое состояние выбрано из В-клеточной лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза и множественной миеломы.
  42. 42. Фармацевтическая комбинация эффективного количества соединения, таутомера или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-35 и по меньшей мере одного дополнительного фармакологически активного агента, который представляет собой противоревматический препарат, модифицирующий течение болезни БМАРП (ЭМАКЭ).
  43. 43. Комбинация по п.42, отличающаяся тем, что БМАРП (ЭМАКЭ) представляет собой метотрексат.
EA201591686A 2013-03-11 2014-03-10 Пиридинильные и конденсированные пиридинильные производные триазолона EA028584B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361776445P 2013-03-11 2013-03-11
US61/776,445 2013-03-11
PCT/US2014/022801 WO2014164558A1 (en) 2013-03-11 2014-03-10 Pyridinyl and fused pyridinyl triazolone derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591686A1 EA201591686A1 (ru) 2015-12-30
EA028584B1 true EA028584B1 (ru) 2017-12-29

Family

ID=50543655

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591686A EA028584B1 (ru) 2013-03-11 2014-03-10 Пиридинильные и конденсированные пиридинильные производные триазолона

Country Status (42)

Country Link
US (4) US9402841B2 (ru)
EP (2) EP2970202B1 (ru)
JP (2) JP6271700B2 (ru)
KR (1) KR102300612B1 (ru)
CN (1) CN105121427B (ru)
AP (1) AP2015008646A0 (ru)
AR (1) AR095198A1 (ru)
AU (1) AU2014249248B2 (ru)
BR (1) BR112015020264B1 (ru)
CA (1) CA2899948C (ru)
CL (1) CL2015002370A1 (ru)
CR (1) CR20150470A (ru)
CY (1) CY1119356T1 (ru)
DK (1) DK2970202T3 (ru)
DO (1) DOP2015000184A (ru)
EA (1) EA028584B1 (ru)
EC (1) ECSP15042779A (ru)
ES (2) ES2624439T3 (ru)
GE (1) GEP201706778B (ru)
HK (2) HK1220183A1 (ru)
HR (1) HRP20170622T1 (ru)
HU (1) HUE032720T2 (ru)
IL (1) IL240353B (ru)
JO (1) JO3377B1 (ru)
LT (1) LT2970202T (ru)
MA (1) MA38391B1 (ru)
ME (1) ME02693B (ru)
MX (1) MX364527B (ru)
MY (1) MY183927A (ru)
PE (1) PE20151889A1 (ru)
PH (1) PH12015502046B1 (ru)
PL (1) PL2970202T3 (ru)
PT (1) PT2970202T (ru)
RS (1) RS55879B1 (ru)
SG (1) SG11201506112QA (ru)
SI (1) SI2970202T1 (ru)
TN (1) TN2015000342A1 (ru)
TW (1) TWI637950B (ru)
UA (1) UA114944C2 (ru)
UY (1) UY35376A (ru)
WO (1) WO2014164558A1 (ru)
ZA (1) ZA201505996B (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ630925A (en) 2012-09-10 2016-10-28 Principia Biopharma Inc Pyrazolopyrimidine compounds as kinase inhibitors
JO3377B1 (ar) 2013-03-11 2019-03-13 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بيريدينيل وبيريدينيل مندمج
ES2841248T3 (es) 2014-02-21 2021-07-07 Principia Biopharma Inc Sales y forma sólida de un inhibidor de BTK
CN104447530A (zh) * 2014-12-11 2015-03-25 苏州欧凯医药技术有限公司 4-甲基-2,6-二羧基吡啶的制备方法
US10485797B2 (en) * 2014-12-18 2019-11-26 Principia Biopharma Inc. Treatment of pemphigus
US20180305350A1 (en) 2015-06-24 2018-10-25 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
UY37046A (es) * 2015-12-24 2017-07-31 Takeda Pharmaceuticals Co Cocristal, método de produccion del mismo,y medicamento que contiene dicho cocristal
EP3402503B1 (en) * 2016-01-13 2020-10-21 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of an antifolate and a btk inhibitor
CN109071496B (zh) * 2016-03-31 2021-07-30 武田药品有限公司 异喹啉基三唑酮复合物
CN115054586B (zh) 2016-06-29 2024-08-02 普林斯匹亚生物制药公司 改性的释放制剂
MA53388A (fr) 2018-07-25 2021-06-02 Novartis Ag Inhibiteurs d'inflammasome nlrp3
CN114364798A (zh) 2019-03-21 2022-04-15 欧恩科斯欧公司 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合
KR102459858B1 (ko) * 2019-04-02 2022-10-27 연세대학교 산학협력단 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 조성물
AR119731A1 (es) 2019-05-17 2022-01-05 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CA3185469A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Novartis Ag Heteroaryl substituted spiropiperidinyl derivatives and pharmaceutical uses thereof
TW202406550A (zh) 2022-08-03 2024-02-16 瑞士商諾華公司 Ｎｌｒｐ３炎性小體抑制劑

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010068788A1 (en) * 2008-12-10 2010-06-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic amides as btk inhibitors

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
US5733849A (en) * 1996-03-15 1998-03-31 Rohm And Haas Company Halopyridyl triazolinone herbicides and herbicidal use thereof
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
JP2002512216A (ja) 1998-04-17 2002-04-23 パーカー ヒューズ インスティテュート Ｂｔｋインヒビターならびにその同定方法および使用方法
JP4105948B2 (ja) * 2000-09-15 2008-06-25 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物
CA2433018A1 (en) 2000-12-21 2002-06-27 Joel C. Barrish Thiazolyl inhibitors of tec family tyrosine kinases
US7572809B2 (en) * 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
RU2008133161A (ru) 2006-01-13 2010-02-20 Фармасайкликс, Инк. (Us) Ингибиторы тирозин киназ и их применение
AU2007267859B2 (en) * 2006-05-25 2012-04-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate Hsp90 activity
CN101472884A (zh) 2006-06-20 2009-07-01 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 1,2,3,4-四氢化萘和茚满衍生物及其用途
AR063946A1 (es) 2006-09-11 2009-03-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas pirimidinas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
EP2201840B1 (en) 2006-09-22 2011-11-02 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of Bruton's Tyrosine Kinase
EP2954900A1 (en) 2007-03-28 2015-12-16 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2009077334A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel imidazo[1,2-a]pyridine and imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives
DK2242749T3 (da) 2008-02-05 2013-06-17 Hoffmann La Roche Nye pyridinoner og pyridazinoner
CN102066366B (zh) 2008-06-24 2014-04-16 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新型取代的吡啶-2-酮和哒嗪-3-酮
CN102083819B (zh) 2008-07-02 2014-07-09 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为激酶抑制剂的新型苯基吡嗪酮
CN102066370B (zh) 2008-07-15 2014-05-14 霍夫曼-拉罗奇有限公司 苯基-咪唑并吡啶类和哒嗪类
EP2365970B1 (en) 2008-11-12 2018-03-21 Gilead Connecticut, Inc. Pyridazinones and their use as btk inhibitors
WO2010068810A2 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
WO2011143495A1 (en) 2010-05-13 2011-11-17 Amgen Inc. Heteroaryloxyheterocyclyl compounds as pde10 inhibitors
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
AR083267A1 (es) * 2010-10-04 2013-02-13 Novartis Ag Combinaciones farmaceuticas
EP3318556A1 (en) 2010-10-20 2018-05-09 Grünenthal GmbH Substituted 6-amino-nicotinamides as kcnq2/3 modulators
US9308585B2 (en) 2010-11-10 2016-04-12 Stc.Unm Aerosol reduction/expansion synthesis (A-RES) for zero valent metal particles
JO3377B1 (ar) 2013-03-11 2019-03-13 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بيريدينيل وبيريدينيل مندمج

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010068788A1 (en) * 2008-12-10 2010-06-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic amides as btk inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP2970202B1 (en) 2017-02-01
AU2014249248A1 (en) 2015-08-20
BR112015020264A2 (pt) 2017-07-18
EA201591686A1 (ru) 2015-12-30
EP2970202A1 (en) 2016-01-20
HUE032720T2 (en) 2017-10-30
MY183927A (en) 2021-03-17
NZ710852A (en) 2020-12-18
CL2015002370A1 (es) 2016-03-11
CR20150470A (es) 2016-01-11
SI2970202T1 (sl) 2017-07-31
US20140256734A1 (en) 2014-09-11
US10307414B2 (en) 2019-06-04
WO2014164558A1 (en) 2014-10-09
GEP201706778B (en) 2017-11-27
ES2624439T3 (es) 2017-07-14
US20190224190A1 (en) 2019-07-25
PH12015502046A1 (en) 2016-01-18
BR112015020264B1 (pt) 2021-03-02
TW201522328A (zh) 2015-06-16
CN105121427A (zh) 2015-12-02
LT2970202T (lt) 2017-06-12
CA2899948C (en) 2021-11-16
PT2970202T (pt) 2017-05-03
AP2015008646A0 (en) 2015-08-31
US20160310483A1 (en) 2016-10-27
MX364527B (es) 2019-04-30
DOP2015000184A (es) 2015-11-30
CA2899948A1 (en) 2014-10-09
JO3377B1 (ar) 2019-03-13
US9801872B2 (en) 2017-10-31
TWI637950B (zh) 2018-10-11
KR20150126687A (ko) 2015-11-12
TN2015000342A1 (en) 2017-01-03
KR102300612B1 (ko) 2021-09-09
SG11201506112QA (en) 2015-09-29
MX2015011533A (es) 2016-02-03
UY35376A (es) 2014-10-31
CY1119356T1 (el) 2018-02-14
AU2014249248B2 (en) 2017-08-17
PE20151889A1 (es) 2015-12-26
DK2970202T3 (en) 2017-05-08
JP2016512515A (ja) 2016-04-28
JP2018076357A (ja) 2018-05-17
EP3235814A1 (en) 2017-10-25
US9402841B2 (en) 2016-08-02
PL2970202T3 (pl) 2017-08-31
UA114944C2 (uk) 2017-08-28
HRP20170622T1 (hr) 2017-06-30
ZA201505996B (en) 2016-11-30
JP6271700B2 (ja) 2018-01-31
AR095198A1 (es) 2015-09-30
MA38391A1 (fr) 2018-01-31
EP3235814B1 (en) 2018-12-12
ECSP15042779A (es) 2017-08-31
JP6462842B2 (ja) 2019-01-30
IL240353B (en) 2018-11-29
RS55879B1 (sr) 2017-08-31
US20180015083A1 (en) 2018-01-18
HK1220183A1 (zh) 2017-04-28
HK1245256B (zh) 2019-09-27
MA38391B1 (fr) 2018-09-28
IL240353A0 (en) 2015-09-24
PH12015502046B1 (en) 2016-01-18
CN105121427B (zh) 2018-04-10
ME02693B (me) 2017-10-20
ES2714166T3 (es) 2019-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028584B1 (ru) Пиридинильные и конденсированные пиридинильные производные триазолона
CA2938280C (en) 4-amino-imidazoquinoline compounds
JP6663857B2 (ja) ピラゾロピリジンおよびピラゾロピリミジン
TWI457339B (zh) 稠合雜芳香環吡咯啶酮
TW202140461A (zh) Ras抑制劑及其使用方法
EA019723B1 (ru) ИНГИБИТОРЫ cMET
JP2018162314A (ja) アザインドールを作製するための方法および中間体
JP2018525379A (ja) Ｔｎｆアルファの修飾因子として有用なヘテロ環化合物
EA027277B1 (ru) Производные пирроллотриазинона в качестве ингибиторов pi3k
EP2145877B1 (en) Aurora Kinase inhibitors
JP2015527399A (ja) 置換−１，４−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］インドール
TW201414734A (zh) 氮雜吲哚衍生物
EA028609B1 (ru) Новые индольные и пиррольные соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
CN110753690B (zh) 吡啶衍生物
TW201620904A (zh) 氮雜吲哚衍生物
WO2021240424A1 (en) Indazole and benzoisoxazole dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
JP2022544700A (ja) 筋萎縮性側索硬化症および関連障害の治療のためにｔｄｐ－４３に結合する分子