TW201620904A - 氮雜吲哚衍生物 - Google Patents

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克里斯多夫 史密斯
曉倫 王
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Abstract

揭露了具有式1之化合物， □ 及其藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9以及R10定義於說明書中。本揭露還涉及用製備具有式1之化合物之材料與方法，涉及包含它們的藥物組成物，並且涉及它們用於治療免疫障礙、心血管疾病、癌症以及其他與PI3Kδ相關的疾病、障礙或病症之用途。

Description

氮雜吲哚衍生物
本發明涉及作為PI3Kδ抑制劑之取代的4-氮雜吲哚衍生物和相關化合物，涉及包含它們之藥物組成物，並且涉及該等抑制劑用於治療與PI3Kδ相關的疾病、障礙或病症(包括免疫障礙、癌症和心血管疾病)之用途。
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)係在細胞內信號轉導中涉及的脂質和蛋白質激酶。它們主要藉由肌醇環的D3位處的磷酸肌醇之磷酸化起作用，並且基於其結構、功能和底物特異性，將其典型地分為三類(I、II和III)。I類PI3K(指示PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ及PI3Kδ)催化磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸磷酸化為磷脂醯肌醇-3,4,5-三磷酸，該磷脂醯肌醇-3,4,5-三磷酸作為一第二傳信者而發揮作用，其結合至包含普列克底物蛋白(pleckstrin)同源結構域的蛋白質(例如AKT、PDK1、Btk、GTP酶活化蛋白、及鳥嘌呤核苷酸交換因數)，觸發一級聯的涉及細胞生長、存活、增殖、凋亡、粘附及遷移之細胞過程。參見L.C.Cantley(坎特利)，Science(科學)296：1655-57(2002)。I類PI3K同功型作為異二聚體存在，該等異二聚體由一催化次單元p110和一相關調節次單元構成，該調節次單元控制該等異二聚體之表現、活化和亞細胞定位。PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ與一調節次單元p85相關，並且藉由一酪胺酸激酶依賴性機制由生長因數和細胞因數活化；PI3Kγ與兩種調節次單元p101和p84相關，並且由G蛋白偶合受體活化。參見C.Jimenez(吉梅內斯)等人，J.Biol.Chem.(生物化學雜誌)，277(44)：41556-62(2002)和C. Brock(布羅克)等人，J.Cell.Biol.(細胞生物學雜誌)，160(1)：89-99(2003)。
儘管PI3Kα和PI3Kβ表現於許多組織類型中，但是PI3Kγ和PI3Kδ優勢表現於白細胞中並且因此被認為是用於治療炎性障礙以及其他與免疫系統相關的疾病的有吸引力之靶標。參見B.Vanhaesebroeck(范 黑澤布 羅耶克)等人，Trends Biochem.Sci.(生化科學趨勢)30：194-204(2005),C.Rommel(隆美爾)等人，Nature Rev.Immunology(免疫學自然評論)，7：191-201(2007)，和A.Ghigo(師果)等人，BioEssays(生物測定)32：185-196(2010)。最近的臨床前研究支持此觀點。例如，用選擇性PI3Kγ抑制劑進行治療在類風濕性關節炎(RA)小鼠模型中抑制關節炎症和損傷的發展，並且在系統性紅斑狼瘡(SLE)MRL-lpr小鼠模型中減少腎小球腎炎並且延長存活。參見M.Camps(坎普斯)等人，Nature Med.(自然醫學)11：936-43(2005),G.S.Firestein(法爾斯坦)，N.Engl.J.Med.(新英格蘭醫學雜誌)354：80-82(2006)，和S.Hayer(海婭)等人，FASEB J(FASEB雜誌)23：4288-98(2009)(RA)；還參見D.F.Barber(巴伯)等人，Nature Med.(自然醫學)11：933-35(2005)(SLE)。還已經顯示，一選擇性PI3Kγ抑制劑在早期和晚期動脈粥樣硬化小鼠模型中減少病損的形成和大小，並且穩定斑塊形成，從而最小化斑塊破裂以及隨後的血栓形成和心肌梗塞之風險。參見A.Fougerat(富熱拉)等人，Circulation(循環)117：1310-17.2008。在哮喘小鼠模型中，用PI3Kδ-選擇性抑制劑進行治療在用致關節炎血清注射野生型小鼠後顯著減少炎症和相關之骨骼和軟骨侵蝕，減弱過敏性氣道炎症和高反應性，並且保護小鼠免受過敏性過敏反應。參見T.M.Randis(蘭蒂斯)等人，Eur.J.Immunol.(歐洲免疫學雜誌)38：1215-24(2008)(RA)；K.S.Lee(李)等人，FASEB J.(FASEB雜誌)20：455-65(2006)以及H.S.Farghaly (法格利)等人，Mol.Pharmacol.(分子藥理學)73：1530-37(2008)(哮喘)；K.Ali(阿裡)等人，Nature(自然)431：1007-11(2004)(過敏反應)。已經顯示，給予PI3Kγ和PI3Kδ雙選擇性抑制劑在變應性哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的鼠類模型中是有效的並且在心肌梗塞(MI)的鼠類和豬模型中是保護心臟的。參見J.Doukas(杜卡斯)等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.(藥理學與實驗治療學雜誌)328：758-65(2009)(哮喘和COPD)；J.Doukas(杜卡斯)等人，Proc.Nat’l Acad.Sci.USA(美國科學院院刊)103：19866-71(2006)(MI)。
研究還表明，靶向四種I類PI3K同功型中的一種或多種可以產生有用的癌症治療。編碼p110α之基因在常見癌症中頻繁地突變、包括乳腺癌、腦癌、前列腺癌、結腸癌、胃癌、肺癌以及子宮內膜癌。參見Y.Samuels(撒母耳斯)等人，Science(科學)304：554(2004)和Y.Samuels(撒母耳斯)& K.Ericson(埃裡克松)，Curr.Opin.Oncol.(腫瘤學當代觀點)18(1)：77-82(2006)。該酶之螺旋或激酶結構域中的三種胺基酸取代之一負責80%的該等突變，這引起激酶活性的顯著上調並且導致細胞培養物和動物模型中的致癌性轉化。參見S.Kang(康)等人，Proc.Nat’l Acad.Sci.USA(美國科學院院刊)102(3)：802-7(2005)和A.Bader(巴德)等人，Proc.Nat’l Acad.Sci.USA(美國科學院院刊)103(5)：1475-79(2006)。在其他PI3K同功型中未鑒定出此類突變，儘管存在它們可以有助於惡性腫瘤的發展和進展之證據。PI3Kδ在急性粒細胞白血病中一貫地過表現並且PI3Kδ的抑制劑可以阻止白血病細胞之生長。參見P.Sujobert(蘇友伯特)等人，Blood(血液)106(3)：1063-66(2005)；C.Billottet(比約泰)等人，Oncogene(癌基因)25(50)：6648-59(2006)。PI3Kγ表現在慢性髓性白血病中是升高的。參見F.Hickey(希基)& T.Cotter(科特)，J.Biol.Chem.(生物化學雜誌) 281(5)：2441-50(2006)。還已經在腦癌、結腸癌和膀胱癌中觀察到PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ表現之變化。參見C.Benistant(貝尼斯坦特)等人，Oncogene(癌基因)，19(44)：5083-90(2000),M.Mizoguchi(溝口)等人，Brain Pathology(腦病理學)14(4)：372-77(2004)，和C.Knobbe(克努比)等人，Neuropathology Appl.Neurobiolgy(神經病理學與應用神經生物學)31(5)：486-90(2005)。此外，還已經顯示，所有該等同功型在細胞培養物中都是致癌的。參見S.Kang(康)等人(2006)。
提交於2013年7月8日並且於2014年1月16日公開為WO 2014/011568的國際專利申請案PCT/US13/49612描述並要求了不同4-氮雜吲哚衍生物。儘管作為PI3Kδ的有效力抑制劑，但是PCT/US13/49612中的該等化合物展現的水溶解性相對較低，這可以使得它們不適於某些治療性應用。
PI3K抑制劑還描述於US 6,518,277、US 6,667,300、WO 01/81346、WO 03/035075、WO 2006/005915、WO 2008/023180、WO 2010/036380、WO 2010/151735、WO 2010/151740以及WO 2011/008487中。
本發明提供了取代的4-氮雜吲哚衍生物和相關化合物及其藥學上可接受之鹽。本發明還提供了包含取代的4-氮雜吲哚之藥物組成物並且提供了它們用於治療與PI3Kδ抑制相關之疾病、障礙或病症(包括免疫障礙、癌症和心血管疾病)之用途。
本發明的一個方面提供了一具有式1之化合物： 或其一藥學上可接受之鹽，其中：R1選自：(a)G3-8環烷基，該環烷基被-NHR13取代並且可隨意地被一個或兩個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、R11以及R12的另外的取代基取代；(b)C3-8環烯基，該環烯基被-NHR13取代並且可隨意地被一個或兩個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、R11以及R12的另外的取代基取代；(c)C2-6雜環基，該雜環基經由一碳原子直接鍵合至示於式1中的氮雜吲哚部分，具有至少一個作為未取代的氮的雜原子，並且可隨意地被一至三個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、R11以及R12的取代基取代；(d)C2-6雜環基，該雜環基經由一氮雜原子直接鍵合至氮雜吲哚部分，被-NHR13取代或具有至少一個作為未取代的氮的另外的雜原子，並且可隨意地被一至三個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、R11以及R12的取代基取代；以及(e)C2-6雜環基-N(R13)-，其中該雜環基部分具有至少一個作為未取代的氮的雜原子，並且可隨意地被一至三個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、R11以及R12的取代基取代；R2、R4和R5各自獨立地選自氫、鹵素、-OH、-CN、C1-3烷基以及C1-3鹵代烷基；R3選自氫、C1-3烷基和C1-3鹵代烷基；R6和R7各自獨立地選自氫、C1-3烷基和C1-3鹵代烷基； R8選自氫、C1-3烷基和-NH2；R9選自氫、鹵素、-CN、C1-3鹵代烷基、-OR16、-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)N(R16)R17、-C(O)N(R16)OR17、-C(O)N(R16)S(O)2R18、-SR16、-S(O)R18、-S(O)2R18以及-S(O)2N(R16)R17；R10選自鹵素、-OH、C1-3烷基、-NHR16以及-NHC(O)R16；每個R11獨立地選自-OR13、-N(R13)R14、-NR13C(O)R14、-NHC(O)NR13R14、-NR13C(O)NHR14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)R14、-C(O)N(R13)OR14、-C(O)N(R13)S(O)2R12、-N(R13)S(O)2R12、-SR13、-S(O)R12、-S(O)2R12以及-S(O)2N(R13)R14；每個R12獨立地選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基-(CH2)m-、C6-14芳基-(CH2)m-、C2-6雜環基-(CH2)m-以及C1-9雜芳基-(CH2)m-，各自可隨意地被從一至五個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基以及R15的取代基取代；每個R13和R14獨立地選自(a)氫；以及(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基-(CH2)m-、C6-14芳基-(CH2)m-、C2-6雜環基-(CH2)m-以及C1-9雜芳基-(CH2)m-，各自可隨意地被從一至五個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基以及R15的取代基取代；每個R15獨立地選自-OR16、-N(R16)R17、-N(R16)C(O)R17、-NHC(O)NR16R17、-NR16C(O)NHR17、-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)N(R16)R17、-C(O)N(R16)OR17、-C(O)N(R16)S(O)2R18、-NR16S(O)2R18、-SR16、-S(O)R18、-S(O)2R18以及-S(O)2N(R16)R17；每個R16和R17獨立地選自氫、C1-6烷基和C3-6環烷基； 每個R18獨立地選自C1-6烷基和C3-6環烷基；每個m獨立地選自0、1、2、3以及4；其中上述雜芳基部分中的每個都獨立地具有1至4個獨立地選自N、O和S之雜原子，並且上述雜環基部分中的每個都獨立地具有1至4個獨立地選自N、O和S之雜原子。
本發明的另一方面提供了一選自描述於實例中的化合物的如上所定義的具有式1之化合物，其藥學上可接受之鹽，以及實例中的化合物中的任一者的立體異構物及其藥學上可接受之鹽。
本發明的一個另外的方面提供了一藥物組成物，該藥物組成物包括一如上所定義的具有式1之化合物或其藥學上可接受之鹽以及一藥學上可接受之賦形劑。
本發明的一另外的方面提供了一用作藥物的如上所定義的具有式1之化合物或其藥學上可接受之鹽。
本發明的另一方面提供了一用於在生產用於治療與PI3Kδ相關之病症之藥物中使用的如上所定義的具有式1之化合物或其藥學上可接受之鹽。
本發明的一另外的方法提供了一治療受試者的與PI3Kδ相關的疾病、障礙或病症之方法，該方法包括向該受試者給予有效量的如上所定義的具有式1之化合物或其藥學上可接受之鹽。
本發明的一個另外的方面提供了一治療受試者之疾病、障礙或病症之方法，該方法包括向該受試者給予有效量的如上所定義之具有式1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中該疾病、障礙或病症選自免疫障礙、癌症和心血管疾病。
本發明的另一方面提供了一治療受試者之疾病、障礙或病症之方法，該方法包括向該受試者給予有效量的如上所定義的具有式1之化合物或 其藥學上可接受之鹽，其中該疾病、障礙或病症選自過敏性鼻炎、哮喘(包括哮喘急性發作)、特應性皮炎、類風濕性關節炎、多發性硬化、系統性紅斑狼瘡、牛皮癬、免疫性血小板減少性紫癜、炎性腸病、貝賽特氏症、移植物抗宿主疾病(GVHD)、慢性阻塞性肺病(包括COPD急性發作)、動脈粥樣硬化、心肌梗塞以及血栓形成。
本發明的另一方面提供了一治療受試者之疾病、障礙或病症之方法，該方法包括向該受試者給予有效量的如上所定義的具有式1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中該疾病或病症選自腦癌、肺癌、鱗狀細胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、頭部的癌症、頸癌、腎臟癌(renal cancer)、腎癌(kidney cancer)、卵巢癌、前列腺癌、結腸直腸癌、前列腺癌、結腸癌、表皮樣癌、食道癌、睾丸癌、婦科癌症以及甲狀腺癌。
本發明的一另外的方面提供了一有效量的如上所定義的具有式1之化合物或其藥學上可接受之鹽以及至少一種另外的藥理活性劑之組合。
發明詳細說明
除非另外指明，否則本揭露使用下面提供的定義。
當與一化學取代基或部分(例如，C1-6烷基)一起使用時，“取代的”意指該取代基或部分的一個或多個氫原子被一個或多個非氫原子或基團置換，其條件係滿足化合價要求並且一化學上穩定的化合物形成自該取代。
當與一可測量的數值變數一起使用時，“約(about)”或“大約(approximately)”係指該變數的指示值並且係指位於該指示值的實驗差內或位於該指示值的±10%內的該變數的所有值，無論哪個更大。
“烷基”係指通常具有指定數目的碳原子之直鏈和支鏈飽和烴基(例如，C1-3烷基係指具有1至3個(即，1、2或3)碳原子的烷基，C1-6烷基係 指具有1至6個碳原子的烷基，以此類推)。烷基實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、3-甲基丁-1-基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2,2-三甲基乙-1-基、正己基等。
“烯基”係指具有一個或多個碳-碳雙鍵並且通常具有指定數目的碳原子之直鏈和支鏈烴基。烯基實例包括乙烯基、1-丙烯-1-基、1-丙烯-2-基、2-丙烯-1-基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、3-丁烯-1-基、3-丁烯-2-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、2-甲基-1-丙烯-1-基、2-甲基-2-丙烯-1-基、1,3-丁二烯-1-基、1,3-丁二烯-2-基等。
“炔基”係指具有一個或多個碳-碳三鍵並且通常具有指定數目的碳原子之直鏈或支鏈烴基。炔基實例包括乙炔基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-1-基、1-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、3-丁炔-2-基、2-丁炔-1-基等。
“鹵代(halo)”、“鹵素(halogen)”和“鹵素基(halogeno)”可以可互換地使用並且係指氟、、溴以及碘。
“鹵代烷基”、“鹵代烯基”和“鹵代炔基”分別係指被一個或多個鹵素原子取代之烷基、烯基和炔基，其中烷基、烯基和炔基係以上定義的並且通常具有指定數目的碳原子。鹵代烷基之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、二甲基、三甲基等。
“環烷基”係指通常具有指定數目的碳原子(該等碳原子包括該一個或多個環)之飽和單環和二環烴基(例如，C3-8環烷基係指具有3至8個作為環成員的碳原子之環烷基)。二環烴基可以包括分離環(兩個環不共用碳原子)、螺環(兩個環共用一個碳原子)、稠環(兩個環共用兩個碳原子以及位於這兩個共用碳原子之間的鍵)以及橋環(兩個環共用兩個碳原子，但是不共有一共用鍵)。環烷基可以藉由任何環原子連接，除非此類連接將違背 化合價要求。
單環環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。稠合二環環烷基的實例包括二環[2.1.0]戊基(即，二環[2.1.0]戊-1-基、二環[2.1.0]戊-2-基和二環[2.1.0]戊-5-基)、二環[3.1.0]己基、二環[3.2.0]己基、二環[4.1.0]己基、二環[3.3.0]辛基、二環[4.2.0]辛基、二環[4.3.0]壬基、二環[4.4.0]癸基等。橋聯環烷基的實例包括二環[2.1.1]己基、二環[2.2.1]庚基、二環[3.1.1]庚基、二環[2.2.2]辛基、二環[3.2.1]辛基、二環[4.1.1]辛基、二環[3.3.1]壬基、二環[4.2.1]壬基、二環[3.3.2]癸基、二環[4.2.2]癸基、二環[4.3.1]癸基、二環[3.3.3]十一烷基、二環[4.3.2]十一烷基、二環[4.3.3]十二烷基等。螺環烷基之實例包括螺[3.3]庚基、螺[2.4]庚基、螺[3.4]辛基、螺[2.5]辛基、螺[3.5]壬基等。分離的二環環烷基之實例包括衍生自二(環丁烷)、環丁烷環戊烷、二(環戊烷)、環丁烷環己烷、環戊烷環己烷、二(環己烷)等的那些。
“環亞烷基”係指藉由基團的單個碳原子連接並且通常具有指定數目的碳原子(該等碳原子包括該環)的二價單環環烷基，其中環烷基係以上定義的(例如，C3-6環亞烷基係指具有3至6個作為環成員的碳原子的環亞烷基)。實例包括環亞丙基、環亞丁基、環亞戊基，和環亞己基。
“環烯基”係指通常具有指定數目的碳原子(該等碳原子包括該一個或多個環)之部分不飽和單環和二環烴基。與環烷基一樣，二環環烯基可以包括分離環、螺環、稠環或橋環。類似地，環烯基可以藉由任何環原子連接，除非此類連接將違背化合價要求。環烯基之實例包括以上定義之環烷基的部分不飽和類似物，例如環丁烯基(即，環丁烯-1-基和環丁烯-3-基)、環戊烯基、環己烯基、二環[2.2.1]庚-2-烯基等。
“芳基”係指完全不飽和的單環芳香烴並且是指具有至少一個芳香環的多環烴，單環和多環芳基兩者通常都具有指定數目之碳原子(該等碳原子 包括其環成員)(例如，C6-14芳基係指具有6至14個作為環成員的碳原子之芳基)。該基團可以藉由任何環原子連接，除非此類連接將違背化合價要求。芳基之實例包括苯基、聯苯基、環丁次苄基(cyclobutabenzenyl)、茚基、萘基、苯並環庚基、伸聯苯基、茀基、衍生自環庚三烯陽離子之基團等。
“伸芳基”係指二價芳基，其中芳基係以上定義的。伸芳基之實例包括伸苯基(即，苯-1,2-二基)
“雜環”和“雜環基”可以可互換地使用並且是指具有由碳原子和1至4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子組成的環原子的飽和或部分不飽和單環或二環基團。單環和二環基團兩者在其一個或多個環中通常都具有指定數目之碳原子(例如，C2-6雜環基係指具有2至6個碳原子和1至4個雜原子作為環成員的雜環基)。與二環環烷基一樣，二環雜環基可以包括分離環、螺環、稠環以及橋環。雜環基可以藉由任何環原子連接，除非此類連接將違背化合價要求或生成化學上不穩定之化合物。單環雜環基的實例包括環氧乙烷基、硫雜環丙烷基、氮雜環丙基(例如，氮雜環丙-1-基和氮雜環丙-2-基)、氧雜環丁基、硫雜環丁基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、哌啶基、1,4-二□基、1,4-氧硫雜環己烷基、□啉基、1,4-二噻烷基、哌□基、1,4-氮雜噻烷基(azathianyl)、氧雜環庚烷基(oxepanyl)、硫雜環庚烷基(thiepanyl)、氮雜環庚烷基、1,4-二氧雜環庚烷基、1,4-氧雜硫雜環庚烷基(oxathiepanyl)、1,4-氧雜氮雜環庚烷基(oxaazepanyl)、1,4-二硫雜環庚烷基、1,4-硫雜氮雜環庚烷基(thiazepanyl)、1,4-二氮雜環庚烷基、3,4-二氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、2H-哌喃基、1,2-二氫吡啶、1,2,3,4-四氫吡啶基以及1,2,5,6-四氫吡啶基。
“雜環-二基”係指藉由基團的兩個環原子連接之雜環基，其中雜環基係以上定義的。它們在其一個或多個環中通常具有指定數目的碳原子(例如，C2-6雜環-二基係指具有2至6個碳原子和1至4個雜原子作為環成員之雜環-二基)。雜環-二基之實例包括以上描述的雜環基團的多價類似物，例如□啉-3,4-二基、吡咯啶-1,2-二基、1-吡咯啶基-2-亞基、1-吡啶基-2-亞基、1-(4H)-吡唑基-5-亞基、1-(3H)-咪唑基-2-亞基、3-唑基-2-亞基、1-哌啶基-2-亞基、1-哌□基-6-亞基等。
“雜芳香族的”和“雜芳基”可以互換地使用並且是指不飽和單環芳族基並且是指具有至少一個芳香環的多環基團，該等環中的每個都具有由碳原子和1至4個獨立地選自氮、氧和硫之雜原子構成的環原子。單環和多環基團兩者通常都具有指定數目的碳原子作為環成員(例如，C1-9雜芳基係指具有1至9個碳原子和1至4個雜原子作為環成員的雜芳基)並且可以包括其中上面列出的單環雜環中的任一者融合至苯環的任何二環基團。雜芳基可以藉由任何環原子(或針對稠環而言多個環原子)連接，除非此類連接將違背化合價要求或生成化學上不穩定的化合物。雜芳基的實例包括單環基團，如吡咯基(例如，吡咯-1-基、吡咯-2-基和吡咯-3-基)、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異唑基、唑基、異噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、1-氧雜-2,3-二唑基、1-氧雜-2,4-二唑基、1-氧雜-2,5-二唑基、1-氧雜-3,4-二唑基、1-硫雜-2,3-二唑基、1-硫雜-2,4-二唑基、1-硫雜-2,5-二唑基、1-硫雜-3,4-二唑基、四唑基、吡啶基、嗒□基、嘧啶基以及吡□基。
雜芳基的實例還包括二環基團，例如苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並[c]噻吩基、吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚基、1H-異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、苯並咪唑基、吲唑基、苯並三唑基、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯並[2,3-c]吡啶基、1H-吡咯並[3,2-c]吡啶基、1H- 吡咯並[3,2-b]吡啶基、3H-咪唑並[4,5-b]吡啶基、3H-咪唑並[4,5-c]吡啶基、1H-吡唑並[4,3-b]吡啶基、1H-吡唑並[4,3-c]吡啶基、1H-吡唑並[3,4-c]吡啶基、1H-吡唑並[3,4-b]吡啶基、7H-嘌呤基、吲基、咪唑並[1,2-a]吡啶基、咪唑並[1,5-a]吡啶基、吡唑並[1,5-a]吡啶基、吡咯並[1,2-b]嗒□基、咪唑並[1,2-c]嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞□基、1,6-啶基、1,7-啶基、1,8-啶基、1,5-啶基、2,6-啶基、2,7-啶基、吡啶並[3,2-d]嘧啶基、吡啶並[4,3-d]嘧啶基、吡啶並[3,4-d]嘧啶基、吡啶並[2,3-d]嘧啶基、吡啶並[2,3-b]吡□基、吡啶並[3,4-b]吡□基、嘧啶並[5,4-d]嘧啶基、吡□並[2,3-b]吡□基以及嘧啶並[4,5-d]嘧啶基。
“雜伸芳基”係指藉由基團的兩個環原子連接的雜芳基，其中雜芳基係以上定義的。它們在其一個或多個環中通常具有指定數目之碳原子(例如，C3-5雜伸芳基係指具有3至5個碳原子和1至4個雜原子作為環成員之雜伸芳基)。雜伸芳基之實例包括以上定義的雜芳基之多價類似物，例如吡啶-2,3-二基、吡啶-3,4-二基、1H-咪唑-4,5-二基、1H-吡唑-4,5-二基、1H-吡唑-3,4-二基、1H-三唑-4,5-二基等。
“側氧基”係指雙鍵氧(=O)。
“離去基團”係指在片段化過程期間離開分子之任何基團，片段化過程包括取代反應、消除反應和加成-消除反應。離去基團可以是離核的，其中該基團與原來作為該離去基團與該分子之間的鍵的一對電子一起離開，或可以是離電的，其中該基團未與該對電子一起離開。離核的離去基團的離開能力取決於其鹼強度，其中最強的鹼係最弱的離去基團。常見的離核的離去基團包括氮(例如，來自重氮鹽)；磺酸鹽，包括烷基磺酸鹽(例如，甲磺酸鹽)，氟烷基磺酸鹽(例如，三氟甲磺酸鹽、六氟甲磺酸鹽(hexaflate)、全 氟丁磺酸鹽及三氟乙磺酸鹽)以及芳基磺酸鹽(例如，甲苯磺酸鹽、對溴苯磺酸鹽、對苯磺酸鹽及間硝基苯磺酸鹽)。其他包括碳酸鹽、鹵素離子、羧酸鹽陰離子、酚鹽離子以及醇鹽。一些較強的鹼(例如NH2 -和OH-)可以藉由用酸處理而成為更好的離去基團。常見的離電的離去基團包括質子、CO2和金屬。
“相反鏡像異構物(opposite enantiomer)”係指一作為參照分子的不可重疊鏡像的分子，其可以藉由顛倒參照分子的所有手性中心而獲得。例如，如果該參照分子具有S絕對立體化學組態，則相反鏡像異構物具有R絕對立體化學組態。同樣，如果該參照分子具有S,S絕對立體化學組態，則相反鏡像異構物具有R,R立體化學組態，以此類推。
化合物的具有給定立體化學組態的一種或多種“立體異構物”係指該化合物的相反鏡像異構物並且係指該化合物的任何非鏡像異構物(包括幾何異構物(Z/E))。例如，如果一化合物具有S,R,Z立體化學組態，其立體異構物將包括具有R,S,Z組態的其相反鏡像異構物以及具有S,S,Z組態、R,R,Z組態、S,R,E組態、R,S,E組態、S,S,E組態及R,R,E組態的其非鏡像異構物。如果一化合物的立體化學組態未指定，則“立體異構物”係指該化合物的可能的立體化學組態的任一種。
“基本純的立體異構物”及其變體係指一包含具有特定立體化學組態的化合物之樣品並且該化合物構成該樣品的至少約95%。
“純的立體異構物”及其變體係指一包含具有特定立體化學組態的化合物之樣品並且該化合物構成該樣品的至少約99.5%。
“受試者”係指一哺乳動物，包括人類。
“藥學上可接受的”物質係指適於向受試者給予的那些物質。
“治療(treating)”係指逆轉、緩解、抑制此類術語適用的疾病、障 礙或病症的進展，或預防該疾病、障礙或病症，或係指逆轉、緩解、抑制此類疾病、障礙或病症的一種或多種症狀的進展，或預防該一種或多種症狀。
“治療(treatment)”係指如上剛剛定義的“治療(treating)”之作用。
“藥物”、“藥品”、“活性藥物成分”等係指一可以用於治療對治療有需要的受試者的化合物(例如，具有式1之化合物，包括亞類化合物和在本說明書中具體命名之化合物)。
藥物的“有效量”、藥物的“治療有效量”等係指可以用於治療受試者並且可以除其他之外取決於該受試者之體重和年齡以及給藥途徑的該藥物之數量。
“賦形劑”係指藥物的任何稀釋劑或運載體。
“藥物組成物”係指一種或多種藥品以及一種或多種賦形劑之組合。
“藥物產品”、“藥物劑型”、“劑型”、“最終劑型”等係指一適於治療對治療有需要的受試者之藥物組成物並且通常可以處於片劑、膠囊劑、含粉末或顆粒的小袋(sachet)、液態溶液或懸浮液、貼劑、膜劑等形式。
“與PI3Kδ相關之病症”以及類似短語係指PI3Kδ的抑制可以為其提供治療或預防益處的受試者的疾病、障礙或病症。
貫穿本說明書使用以下縮寫：Ac(乙醯基)；ACN(乙腈)；AIBN(偶氮二異丁腈)；API(活性藥物成分)；aq(水性)；Boc(三級丁氧羰基)；Cbz(羰苄氧基)；dba(二亞苄基丙酮)；DCC(1,3-二環己基碳二亞胺)；DCE(1,1-二乙烷)；DCM(二甲烷)；DIPEA(N,N-二異丙基乙胺，胡寧氏鹼(Hünig’s Base))；DEAD(偶氮二甲酸二乙酯或(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二乙酯)；DMA(N,N-二甲基乙醯胺)；DMAP(4-二甲基胺基吡啶)；DMARD(疾病改善抗風濕藥)；DME(1,2-二甲氧基乙烷)； DMF(N,N-二甲基甲醯胺)；DMPU(1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮)；DMSO(二甲亞碸)；dppf(1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)；DTT(二硫蘇糖醇)；EDA(乙氧基化十二醇，Brij®35)；EDC(N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺)；EDTA(乙二胺四乙酸)；ee(鏡像異構物過量)；eq(當量)；Et(乙基)；Et3N(三乙胺)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；HATU(2-(3H-[1,2,3]三唑並[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(V))；HEPES(4-(2-羥乙基)哌□-1-乙磺酸)；HOAc(乙酸)；HOBt(1H-苯並[d][1,2,3]三唑-1-醇)；IC50(50%抑制處的濃度)；IPA(異丙醇)；IPAc(乙酸異丙酯)；IPE(異丙醚)；KOt-Bu(三級丁醇鉀)；LDA(二異丙基胺基鋰)；LiHMDS(雙(三甲基矽基)胺基鋰)；mCPBA(間過氧苯甲酸)；Me(甲基)；MeOH(甲醇)；MTBE(甲基三級丁醚)；mp(熔點)；NaOt-Bu(三級丁醇鈉)；NMM(N-甲基□啉)；NMP(N-甲基-2-吡咯啶酮)；PE(石油醚)；Ph(苯基)；pIC50(-log10(IC50)，其中IC50以莫耳(M)單位給出)；Pr(丙基)；i-Pr(異丙基)；PTFE(聚四氟乙烯)；RT(室溫，大約20℃至25℃)；TCEP(三(2-羧乙基)膦)；TFA(三氟乙酸)；TFAA(2,2,2-三氟乙酸酐)；THF(四氫呋喃)；TMS(三甲基矽基)；以及Tris緩衝液(2-胺基-2-羥甲基-丙烷-1,3-二醇緩衝液)。
如下所描述，本揭露涉及具有式1之化合物及其藥學上可接受之鹽。本揭露還涉及用於製備具有式1之化合物之材料與方法，包含它們的藥物組成物，以及具有式1之化合物及其藥學上可接受之鹽(可隨意地與其他藥理活性劑組合)用於治療與PI3Kδ以及可隨意地其他PI3K同功型相關之免疫障礙、癌症、心血管障礙及病症之用途。
除實例中的具體化合物之外，具有式1之化合物還包括以下那些， 其中：(a)R1係C3-8環烷基，該環烷基被-NHR13取代並且可隨意地被一個或兩個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN,R11以及R12的另外的取代基取代；(b)R2、R4和R5各自獨立地選自氫和鹵素；(c)R6和R7中的至少一個係氫；(d)R6和R7中的至少一個係C1-3烷基；或結構特徵(a)至(d)之任何組合。
除前述段落中實施方式(b)至(d)中的一個或多個之外，或作為一替代方案，具有式1之化合物還包括以下那些，其中：(e)R1係C3-8環烷基，該環烷基被-NHR13單獨地取代。
除前述段落中實施方式(b)至(d)中的一個或多個之外，或作為一替代方案，具有式1之化合物還包括以下那些，其中：(f)R1係C3-8環烷基，該環烷基被-NH2單獨地取代。
除前述段落中實施方式(b)至(d)中的一個或多個之外，或作為一替代方案，具有式1之化合物還包括以下那些，其中：(g)R1係C3-6環烷基，該環烷基被-NH2單獨地取代。
除前述段落中實施方式(b)至(d)中的一個或多個之外，或作為一替代方案，具有式1之化合物還包括以下那些，其中：(h)R1係C3-8環烯基，該環烯基被-NHR13取代並且可隨意地被一個或兩個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、R11以及R12的另外的取代基取代。
除前述段落中實施方式(b)至(d)中的一個或多個之外，或作為一替代方案，具有式1之化合物還包括以下那些，其中：(i)R1係C3-8環烯基，該環烯基被-NHR13單獨地取代。
除前述段落中實施方式(b)至(d)中的一個或多個之外，或作為一替代方案，具有式1之化合物還包括以下那些，其中：(j)R1係C3-8環烯基，該環烯基被-NH2單獨地取代。
除前述段落中實施方式(b)至(d)中的一個或多個之外，或作為一 替代方案，具有式1之化合物還包括以下那些，其中：(k)R1係C3-6環烯基，該環烯基被-NH2單獨地取代。
除前述段落中實施方式(b)至(d)中的一個或多個之外，或作為一替代方案，具有式1之化合物還包括以下那些，其中：(l)R1係C2-6雜環基，該雜環基經由一碳原子直接鍵合至氮雜吲哚部分，具有至少一個作為未取代的氮之雜原子，並且可隨意地被一至三個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、R11以及R12的取代基取代。
除前述段落中實施方式(b)至(d)中的一個或多個之外，或作為一個替代方案，具有式1之化合物還包括以下那些，其中：(m)R1係C3-6雜環基，該雜環基經由一碳原子直接鍵合至氮雜吲哚部分，具有一個未取代的氮雜原子並且沒有其他雜原子，並且可隨意地被一至三個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、R11以及R12的取代基取代。
除前述段落中實施方式(b)至(d)中的一個或多個之外，或作為一替代方案，具有式1之化合物還包括以下那些，其中：(n)R1係C3-6雜環基，該雜環基經由一碳原子直接鍵合至氮雜吲哚部分，具有一個未取代的氮雜原子並且沒有其他雜原子，並且可隨意地被R18取代。
除前述段落中實施方式(b)至(d)中的一個或多個之外，或作為一替代方案，具有式1之化合物還包括以下那些，其中：(o)R1係C3-6雜環基，該雜環基經由一碳原子直接鍵合至氮雜吲哚部分，具有一個未取代的氮雜原子並且沒有其他雜原子，並且未被取代。
除前述段落中實施方式(b)至(d)中的一個或多個之外，或作為一替代方案，具有式1之化合物還包括以下那些，其中：(p)R1係C2-6雜環基，該雜環基經由一氮雜原子直接鍵合至氮雜吲哚部分，被-NHR13取代或具有至少一個作為未取代的氮的另外的雜原子，並且可隨意地被一至三個獨立地選 自鹵素、側氧基、-CN、R11以及R12的取代基取代。
除前述段落中實施方式(b)至(d)中的一個或多個之外，或作為一替代方案，具有式1之化合物還包括以下那些，其中：(q)R1係C2-6雜環基，該雜環基經由一氮雜原子直接鍵合至氮雜吲哚部分，被-NHR16取代或具有至少一個作為未取代的氮的另外的雜原子，並且可隨意地被一至三個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、R11以及R12的取代基取代。
除前述段落中實施方式(b)至(d)中的一個或多個之外，或作為一替代方案，具有式1之化合物還包括以下那些，其中：(r)R1係C2-6雜環基，該雜環基經由一氮雜原子直接鍵合至氮雜吲哚部分，被-NHR16取代或具有至少一個作為未取代的氮的另外的雜原子，並且可隨意地被R18取代。
除前述段落中實施方式(b)至(d)中的一個或多個之外，或作為一替代方案，具有式1之化合物還包括以下那些，其中：(s)R1係C2-6雜環基，該雜環基經由一氮雜原子直接鍵合至氮雜吲哚部分，被-NH2取代或具有一個未被取代的另外的氮雜原子並且沒有其他雜原子，並且可隨意地被R18取代。
除前述段落中實施方式(b)至(d)中的一個或多個之外，或作為一替代方案，具有式1之化合物還包括以下那些，其中：(t)R1係C2-6雜環基-N(R13)-，其中該雜環基部分具有至少一個作為未取代的氮之雜原子，並且可隨意地被一至三個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、R11以及R12的取代基取代。
除前述段落中實施方式(b)至(d)中的一個或多個之外，或作為一替代方案，具有式1之化合物還包括以下那些，其中：(u)R1係C3-6雜環基-N(R13)-，其中該雜環基部分具有一個未取代的氮雜原子並且沒有其他雜原子，並且可隨意地被一至三個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、R11以及R12的取代基取代。
除前述段落中實施方式(b)至(d)中的一個或多個之外，或作為一替代方案，具有式1之化合物還包括以下那些，其中：(v)R1係C3-6雜環基-N(R13)-，其中該雜環基部分具有一個未取代的氮雜原子並且沒有其他雜原子，並且可隨意地被R18取代。
除前述段落中實施方式(b)至(d)中的一個或多個之外，或作為一替代方案，具有式1之化合物還包括以下那些，其中：(w)R1係C2-6雜環基-N(R13)-，其中該雜環基部分具有一個未取代的氮雜原子並且沒有其他雜原子，並且未被取代。
除前述段落中實施方式(b)至(d)中的一個或多個之外，或作為一替代方案，具有式1之化合物還包括以下那些，其中：(x)R1的該等雜環基部分中的每者都具有1或2個雜原子並且該等雜原子中的每者都是氮。
除前述段落中實施方式(b)至(d)中的一個或多個之外，或作為一替代方案，具有式1之化合物還包括以下那些，其中：(y)R1選自胺基環己基、胺基環己烯基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌□基、二氮雜環庚烷基、二氮雜二環[2.2.1]庚烷基、氮雜環丁基胺基以及哌啶基胺基，各自可隨意地如上所指出地被取代。
除前述段落中實施方式(b)至(d)中的一個或多個之外，或作為一替代方案，具有式1之化合物還包括以下那些，其中：(z)R1選自4-胺基環己基、4-胺基環己-1-烯-1-基、吡咯啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、哌□-1-基、1,4-二氮雜環庚烷-1-基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-基、氮雜環丁-3-基胺基以及哌啶-4-基胺基，各自可隨意地如上所指出地被取代。
除前述段落中實施方式(b)至(d)中的一個或多個之外，或作為一替代方案，具有式1之化合物還包括以下那些，其中：(a’)R1選自4-胺基環己基、4-胺基環己-1-烯-1-基、(R)-吡咯啶-3-基、(S)-吡咯啶-3-基、哌啶-4-基、 (R)-3-胺基吡咯啶-1-基、(S)-3-胺基吡咯啶-1-基、(R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基、(S)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基、(R)-3-胺基哌啶-1-基、(S)-3-胺基哌啶-1-基、哌□-1-基、(R)-3-甲基哌□-1-基、(S)-3-甲基哌□-1-基、1,4-二氮雜環庚烷-1-基、(1S,4S)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-基、氮雜環丁-3-基(甲基)胺基以及哌啶-4-基胺基。
除前述段落中實施方式(a)、(h)、(l)至(n)、(p)至(v)以及(x)至(z)中的一個或多個之外，或作為一替代方案，具有式1之化合物還包括以下那些，其中：(b’)R1可隨意地被一個獨立地選自鹵素、羥基、側氧基、-CN、C1-3烷基以及C1-3鹵代烷基的取代基取代。
除前述段落中實施方式(a)、(h)、(l)至(n)、(p)至(v)以及(x)至(z)中的一個或多個之外，或作為一替代方案，具有式1之化合物還包括以下那些，其中：(c’)R1可隨意地被一至三個獨立地選自氟、羥基、側氧基、-CN、甲基以及二氟甲基的取代基取代。
除前述段落中實施方式(a)、(h)、(l)至(n)、(p)至(v)以及(x)至(z)中的一個或多個之外，或作為一替代方案，具有式1之化合物還包括以下那些，其中：(d’)R1沒有可隨意的取代基。
除前述段落中實施方式(a)至(d’)中的一個或多個之外，或作為一替代方案，具有式1之化合物還包括以下那些，其中：(e’)R2、R4和R5各自獨立地選自氫和鹵素並且R2、R4和R5中至多一個係鹵素。
除前述段落中實施方式(a)至(d’)中的一個或多個之外，或作為一替代方案，具有式1之化合物還包括以下那些，其中：(f’)R2、R4和R5各自獨立地選自氫和氟。
除前述段落中實施方式(a)至(d’)中的一個或多個之外，或作為一替代方案，具有式1之化合物還包括以下那些，其中：(g’)R3係C1-3烷基或 C1-3鹵代烷基。
除前述段落中實施方式(a)至(g’)中的一個或多個之外，或作為一替代方案，具有式1之化合物還包括以下那些，其中：(h’)R3係甲基。
除前述段落中實施方式(a)至(h’)中的一個或多個之外，或作為一替代方案，具有式1之化合物還包括以下那些，其中：(i’)R6和R7中之一係氫並且R6和R7中之一係C1-3烷基。
除前述段落中實施方式(a)至(h’)中的一個或多個之外，或作為一替代方案，具有式1之化合物還包括以下那些，其中：(j’)R6和R7中之一係氫並且R6和R7中之一係甲基或乙基。
除前述段落中實施方式(a)至(h’)中的一個或多個之外，或作為一替代方案，具有式1之化合物還包括以下那些，其中：(k’)R6和R7中之一係氫並且R6和R7中之一係甲基。
除前述段落中實施方式(a)至(k’)中的一個或多個之外，或作為一替代方案，具有式1之化合物還包括以下那些，其中：(l’)R8係-NH2或甲基，並且R9選自鹵素、-CN和C1-3鹵代烷基。
除前述段落中實施方式(a)至(k’)中的一個或多個之外，或作為一替代方案，具有式1之化合物還包括以下那些，其中：(m’)R8係-NH2或甲基，並且R9係-CN。
除前述段落中實施方式(a)至(m’)中的一個或多個之外，或作為一替代方案，具有式1之化合物還包括以下那些，其中：(n’)R10係-NH2。
除前述段落中實施方式(a)至(n’)中的一個或多個之外，或作為一替代方案，具有式1之化合物還包括以下那些，其中：(o’)m係0。
如果(p’)R6和R7不同，則具有式1之化合物包括具有由式1A或式1B給出的立體化學組態的那些： 其中式1A和式1B中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9以及R10係如針對式1所定義的或如在前述段落中實施方式(a)至(o’)的一個或多個中所定義的。
具有式1之化合物及其藥學上可接受之鹽包括描述於前述段落中的實施方式(a)至(p’)以及在實例中具體命名的所有化合物。
具有式1之化合物可以形成藥學上可接受的複合物、鹽、溶劑化物以及水合物。該等鹽包括酸加成鹽(包括二酸)和鹼鹽。藥學上可接受的酸加成鹽包括衍生自無機酸的鹽，例如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸及亞磷酸，以及衍生自有機酸的無毒鹽，例如脂肪族單羧酸和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸、鏈烷二酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸等。此類鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯碳酸鹽、碳酸氫鹽、碳酸鹽、硫酸氫鹽、硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己烷胺基磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、羥苯醯苯酸鹽、鹽酸化物/化物、氫溴化物/溴化物、氫碘化物/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酚鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、焦榖胺酸鹽、蔗糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽以及昔萘酸鹽(xinofoate)鹽類。
藥學上可接受的鹼鹽包括衍生自鹼之鹽，包括金屬陽離子(例如鹼 金屬或鹼土金屬陽離子)以及胺。適合的金屬陽離子的實例包括鈉、鉀、鎂、鈣、鋅以及。適合的胺的實例包括精胺酸、N,N’-二苄基乙二胺、普魯卡因、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、二環己胺、乙二胺、甘胺酸、賴胺酸、N-甲葡糖胺、乙醇胺、2-胺基-2-羥甲基-丙烷-1,3-二醇以及普魯卡因。對於有用的酸加成鹽和鹼鹽的討論，參見S.M.Berge(貝爾熱)等人，J.Pharm.Sci.(藥物科學雜誌)(1977)66：1-19；還參見Stahl(斯特爾)和Wermuth(韋穆特)，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use(藥用鹽手冊：特性、選擇與用途)(2002)。
可以使用不同方法製備藥學上可接受之鹽。例如，具有式1之化合物可以與一種適當的酸或鹼反應，以給出所希望的鹽。可替代地，具有式1之化合物的先質可以與一酸或鹼反應，以除去酸-或鹼-不穩定的保護基或以打開該先質的內酯或內醯胺基團。另外，具有式1之化合物的鹽可以藉由用一適當的酸或鹼處理或藉由與一離子交換樹脂接觸而轉化為另一種鹽。反應後，可以藉由過濾分離該鹽，如果它從溶液中沈澱，或藉由蒸發以回收該鹽。該鹽之電離度可以從完全電離至幾乎不電離變化。
具有式1之化合物能以固態連續體(從完全無定形至完全晶態變化)的形式在在。術語“無定形”係指材料在分子水平上缺乏長程有序的狀態並且取決於溫度，可以展現出固體或液體的物理特性。典型地，此類材料不給出區別性的X射線衍射圖形，並且雖然展現出固體特性，但是更正式地描述為液體。加熱後，由固體變為液體特性出現，其由狀態的變化表徵，典型地是二級的(“玻璃相變”)。術語“晶態”係指材料在分子水平上具有規則有序的內部結構並且給出具有定義峰值的區別性的X射線衍射圖形的固相。當充分加熱時，此類材料還將展現出液體的特性，但是由液體變化為固體由相變表徵，典型地是一級的(“熔點”)。
具有式1之化合物還能以非溶劑化和溶劑化形式存在。術語“溶劑化物”描述一包括該化合物以及一種或多種藥學上可接受的溶劑分子(例如，乙醇、異丙醇等)之分子複合物。術語“水合物”係一其中的溶劑為水之溶劑化物。藥學上可接受之溶劑化物包括其中的溶劑可以同位素取代的那些(例如，D2O、丙酮-d 6 、DMSO-d 6 )。
一當前接收的有機化合物的溶劑化物和水合物的分類系統係一在分離位點、通道和金屬離子配位的溶劑化物和水合物之間進行區分的分類系統。參見例如，K.R.Morris(莫里斯)(H.G.Brittain(布裡泰恩)編)Polymorphism in Pharmaceutical Solids(藥用固體的多態性)(1995)。分離位點溶劑化物和水合物係其中的溶劑(例如，水)分子藉由介入該有機化合物的分子而從與彼此直接的接觸得以分離的溶劑化物和水合物。在通道溶劑化物中，溶劑分子位於晶格通道中，在其中該等溶劑分子緊挨其他溶劑分子。在金屬離子配位的溶劑化物中，溶劑分子結合至該金屬離子。
當溶劑或水緊密結合時，該複合物將具有獨立於濕度的明確定義的化學計量性。然而，當溶劑或水微弱結合時，如在通道溶劑化物中和在吸濕化合物中，水或溶劑含量將取決於濕度和乾燥條件。在此類情況下，典型地將觀察到非化學計量性。
具有式1之化合物還能以多組分複合物(除鹽和溶劑化物以外)存在，其中該化合物(藥物)以及至少一種其他組分以化學計算量或非化學計算量存在。此類型的複合物包括包合物(藥物-基體包合複合物)和共結晶體。後者被典型地定義為中性分子成分的晶體複合物，該等成分藉由非共價作用結合在一起，但是還可以是一中性分子與鹽之複合物。共結晶體可以藉由熔融結晶、藉由從溶劑中重結晶、或藉由物理地一起碾磨該等組分來製備。參見例如，O.Almarsson(奧瑪森)和M.J.Zaworotko(紮沃羅特科)， Chem.Commun.(化學通訊)(2004)17：1889-1896。對於多組分複合物的一般概述，參見J.K.Haleblian(哈勒博林)，J.Pharm.Sci.(藥物科學雜誌)(1975)64(8)：1269-88。
當經受適合的條件時，具有式1之化合物能以介晶態(中間相或液晶)存在。介晶態位於真正晶態與真正液態(熔融或溶液)之間。作為溫度變化的結果而產生的介晶態被描述為“熱致性的”並且由第二種組分(例如水或另一溶劑)的添加導致的介晶態被描述為“易溶的”。具有形成易溶中間相的潛力的化合物被描述為“兩親的”並且包括擁有極性離子部分(例如，-COO-Na+、-COO-K+、-SO3 -Na+)或極性非離子部分(如-N-N+(CH3)3)的分子。參見例如，N.H.Hartshorne(哈茨霍恩)和A.Stuart(斯圖爾特)，Crystals and the Polarizing Microscope(晶體與偏光顯微鏡)(第4版，1970)。
具有式1之化合物包括所有多晶型物及其晶習、立體異構物和互變異構物，及其所有同位素標記的化合物。具有式1之化合物可以作為前藥給予或形成代謝產物。
“前藥”係指具有很少或沒有藥理活性之化合物，該等化合物當在體內被代謝時，可以經歷轉化而成為具有所希望的藥理活性的化合物。前藥可以藉由將藥理活性化合物中的適當的官能團通用“前部分(pro-moiety)”置換而製備，如描述於例如H.Bundgaar(本德格爾)，Design of Prodrugs(前藥設計)(1985)中。前藥的實例包括分別具有羧酸、羥基或胺基官能團的具有式1之化合物的酯、醚或醯胺衍生物。對於前藥的另外的討論，參見例如，T.Higuchi(樋口)和V.Stella(斯特拉)“Pro-drugs as Novel Delivery Systems(作為新穎遞送系統的前藥)”，ACS Symposium Series 14(ACS研討會系列14)(1975)和E.B.Roche(羅什)編，Bioreversible Carriers in Drug Design (藥物設計中的生物可逆性載體)(1987)。
“代謝產物”係指給予藥理活性化合物後在體內形成的化合物。實例包括分別具有甲基、烷氧基、三級胺基、二級胺基、苯基以及醯胺基的具有式1之化合物之羥甲基、羥基、二級胺基、一級胺基、苯酚以及羧酸衍生物。
具有式1之化合物包括所有立體異構物，無論它們是純的、基本純的還是混合物，並且無論是起因於一個或多個立構中心、一個或多個雙鍵還是兩者的存在。此類立體異構物還可以產生自酸加成鹽或鹼鹽，其中反離子係旋光的，例如，當該反離子係D-乳酸鹽或L-賴胺酸時。
具有式1之化合物還包括所有互變異構物，該等互變異構物係從互變異構化產生的異構物。互變異構的同分異構現象包括例如亞胺-烯胺、酮-烯醇、肟-亞硝基以及醯胺-亞胺酸互變異構。
具有式1之化合物可以展現出多於一種類型之同分異構。
幾何(順/反)異構物可以藉由常規技術分離，例如層析和分級結晶。
用於製備或分離具有特定立體化學組態的化合物的常規技術包括從一種適合的旋光純的先質進行手性合成或使用例如手性高壓液相層析(HPLC)拆分外消旋體(或鹽或衍生物的外消旋體)。可替代地，該外消旋體(或外消旋先質)可以與一適合的旋光化合物(例如，醇)反應，或在具有式1之化合物包含一酸性或鹼性部分的情況下，與一酸或鹼(如酒石酸或1-苯乙胺)反應。所得非鏡像異構物混合物可以藉由層析、分級結晶等分離，並且將適當的非鏡像異構物轉化為具有所需立體化學組態之化合物。對於用於分離立體異構物的技術的另外討論，參見E.L.Eliel(埃列爾)和S.H.Wilen(維倫)，Stereochemistry of Organic Compounds(有機化合物的立體化 學)(1994)。
具有式1之化合物還包括所有同位素變化，其中至少一個原子被一具有相同原子序數，但是具有與自然界中經常發現的原子質量不同的原子質量的原子置換。適於包含在具有式1之化合物中的同位素包括例如，氫的同位素，如2H和3H；碳的同位素，如11C、13C和14C；氮的同位素，如13N和15N；氧的同位素，如15O、17O和18O；硫的同位素，如35S；氟的同位素，如18F；的同位素，如36Cl；以及碘的同位素，如123I和125I。使用同位素變化(例如，氘2H)可以提供某些起因於更大的代謝穩定性之治療優勢，例如，增加的體內半衰期或減少的劑量需要。另外，揭露的化合物的某些同位素變化可以摻入一放射性同位素(例如，氚3H或14C)，該放射性同位素在藥物和/或底物組織分佈研究中可以是有用的。用正電子發射同位素(例如11C、18F、15O及13N)進行取代在用於檢查底物受體佔用的正電子發射斷層掃描(PET)研究中可以是有用的。同位素標記的化合物可以藉由類似於在本揭露的其他地方描述的那些的方法，使用一適當的同位素標記的試劑代替非標記試劑來製備。
可以使用下面描述的技術製備具有式1之化合物。一些方案和實例可以省略常見反應(包括氧化、還原等)、分離技術(萃取、蒸發、沈澱、層析、過濾、研磨、結晶等)以及分析程序的細節，該等細節對有機化學領域的普通技術人員而言是已知的。此類反應和技術的細節可以發現於多個論文中，包括Richard Larock(理查 拉羅克)，Comprehensive Organic Transformations(綜合有機轉化)(1999)，和由Michael(邁克爾)B.Smith(史密斯)和其他人編輯的多卷系列，Compendium of Organic Synthetic Methods(有機合成方法彙編)(1974以及下列)。起始材料和試劑可以獲得自商業來源或可以使用文獻方法製備。一些反應方案可以省略來源於化學轉 化的次要產物(例如，來自酯的水解的醇、來自二酸的脫羧的CO2等)。另外，在一些情況下，反應中間體可以在不分離或純化的情況下用於後續步驟中(即，原位)。
在下面的一些反應方案和實例中，某些化合物可以使用保護基製備，該等保護基可以阻止另外的反應部位處的不希望的化學反應。保護基還可以用於增強溶解度或以另外的方式修飾化合物的物理特性。對於保護基策略之討論，用於安裝和除去保護基的材料和方法的描述以及常見官能團(包括胺、羧酸、醇、酮、醛等)的有用的保護基之彙編，參見T.W.Greene(格林)和P.G.Wuts(伍茲)，Protecting Groups in Organic Chemistry(有機化學中的保護基)(1999)和P.Kocienski(柯西恩斯克)，Protective Groups(保護基)(2000)。
通常，貫穿本說明書描述的化學轉化可以使用基本化學計算量的試劑進行，儘管某些反應可以受益於使用過量的一種或多種試劑。另外，貫穿本說明書揭露的許多反應可以在約室溫(RT)和環境壓力下進行，但是取決於反應動力學、收率等，一些反應可以在升高的壓力下進行或利用較高的溫度(例如，回流條件)或較低的溫度(例如，-78℃至0℃)。在本揭露中對化學計量範圍、溫度範圍、pH範圍等的任何提及(無論是否使用詞語“範圍”表示)還包括指示的端點。
許多化學轉化還可以利用一種或多種相容溶劑，該等相容溶劑可以影響反應速率和收率。取決於試劑的性質，該一種或多種溶劑可以是極性質子溶劑(包括水)、極性非質子溶劑、非極性溶劑或一些組合。代表性溶劑包括飽和脂肪烴(例如，正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷)；芳香烴(例如，苯、甲苯、二甲苯)；鹵化烴(例如，二甲烷、仿、四化碳)；脂肪醇(例如，甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、2-甲基-丙-1-醇、 丁-2-醇、2-甲基-丙-2-醇、戊-1-醇、3-甲基-丁-1-醇、己-1-醇、2-甲氧基-乙醇、2-乙氧基-乙醇、2-丁氧基-乙醇、2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-丁氧基-乙氧基)-乙醇)；醚(例如，二乙醚、二異丙醚、二丁醚、1,2-二甲氧基-乙烷、1,2-二乙氧基-乙烷、1-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烷、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙烷、四氫呋喃、1,4-二□)；酮(例如，丙酮、甲乙酮)；酯(乙酸甲酯、乙酸乙酯)；含氮溶劑(例如，甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、N-甲基-吡咯啶酮、吡啶、喹啉、硝基苯)；含硫溶劑(例如，二硫化碳、二甲亞碸、四氫-噻吩-1,1-二氧化物)；以及含磷溶劑(例如，六甲基磷酸三醯胺)。
在下面的方案中，取代基標識符(例如，R1、R2、R3等)係如上針對式1所定義的。如先前所提及，然而，一些起始材料和中間體可以包括在最終產物之前除去的保護基。在此類情況下，取代基標識符係指定義於式1中的部分並且係指那些具有適當的保護基的部分。例如，方案中的起始材料或中間體可以包括具有潛在反應性胺的R8。在此類情況下，R8將包括具有或不具有例如附接至胺的Boc或Cbz基團的部分。
方案A示出了用於從一對取代的4-氮雜吲哚(A1,A3)製備具有式1之化合物的通用方法。在該等方法之一中，5-胺基甲基-4-氮雜吲哚(A1)與一種6-鹵代嘧啶衍生物(A2,X1係Cl、Br)在一溶劑(例如，乙腈、DMSO等)中並且在一鹼(例如，三級胺，如DIPEA)的存在下于升高的溫度(例如，75℃-150℃)下反應。可替代地，具有式1之化合物可以藉由Pd催化的交叉偶合製備，即在鈴木(Suzuki)、斯蒂萊(Stille)或布赫瓦爾德(Buchwald)條件下，6-溴-4-氮雜吲哚(A3)分別與硼酸或硼酸酯、錫烷或胺(A4)反應。例如，化合物A3可以與硼酸或硼酸酯(例如，Y係-B(OR19)2,R19係H或C1-4烷基)在一鈀催化劑(例如，Pd(PPh3)4、 (PPh3)2PdCl2、PdCl2(dppf)等)、鹼(例如，KF、Na2CO3、Cs2CO3)以及一種或多種溶劑(例如，二□、DMF、H2O等)的存在下于升高的溫度(例如，90℃-130℃)下反應。可替代地，化合物A3可以與一芳香錫試劑(例如，Y係-Sn(n-Bu)3)在一鈀催化劑(例如，Pd(PPh3)4)和一種或多種有機溶劑(例如，甲苯、二□等)的存在下于升高的溫度(例如，100℃-150℃)下反應。化合物A3還可以與胺(例如，Y係H)在一鈀催化劑(例如，Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)等)和一可隨意的配位基(例如，呫噸(Xantphos))、一化學計算量的鹼(例如，NaOt-Bu)以及一種或多種有機溶劑(例如，二□、甲苯等)的存在下于升高的溫度(例如，約100℃)下反應。如在方案A中所指示，當化合物1係外消旋的，它可以可隨意地藉由手性柱層析(例如，超臨界流體層析)或藉由用如上所述的旋光純的試劑進行衍生化來純化，以給出單獨的鏡像異構物1A或1B。
方案A
方案B示出了一種用於製備描繪於方案A中的取代的4-氮雜吲哚(化合物A1和A3)之通用方法。該方法藉由將一胺保護基(G)安裝在起始材料B1上而開始，其中例如，將6-溴-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶與TsCl在氫化鈉和DMF中進行反應，以給出6-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶。用一氧化劑(例如，mCPBA)處理所得受保護的中間體B2給出N-氧化物中間體B3，其經由例如與氰化三甲基矽烷在鹼(例如，三級胺，如Et3N)和DMF的存在下進行反應而經歷氰化。將所得中間體B4去保護(例如，經由與水性NaOH接觸而除去Ts)並且可隨意地藉由與一種烷基鹵B6(例如，X2 係I)在鹼性條件(例如，DMF中的NaH)下反應而N-烷基化。如在方案A中，在鈴木、斯蒂萊或布赫瓦爾德條件下，所得溴化物B7分別與硼酸或硼酸酯、錫烷或胺(A4)反應給出R1-取代的4-氮雜吲哚中間體B8。用一還原劑(例如，硼烷-THF)處理溴化物B7或中間體B8或與一烷基格氏試劑或烷基鋰試劑反應隨後用硼氫化鈉還原分別給出胺中間體B9或所希望的化合物A1。如在方案A中，胺中間體B9與6-鹵代嘧啶衍生物A2進行反應給出所希望的化合物A3。
方案C示出了一用於製備描繪於方案B中的中間體B8之替代方法。儘管方案C使用與方案B相同的起始材料，但是溴化物B1相反首先在鈴木、斯蒂萊或布赫瓦爾德條件下，分別與硼酸或硼酸酯、錫烷或胺(A4)反應。將所得R1-取代的4-氮雜吲哚中間體C1可隨意地藉由與烷基鹵B6在鹼性條件下(例如，DMF中的NaH)反應而N-烷基化。用一氧化劑(例如，mCPBA)處理所得中間體C2給出N-氧化物中間體C3，其經由例如與氰化三甲基矽烷在鹼(例如，三級胺，如Et3N)和DMF的存在下進行反應而經歷氰化，以給出所希望的中間體B8。
方案D示出了兩種用於製備描繪於方案B中的中間體B7的另外的方法。在該等方法之一中，起始材料B1可隨意地藉由與一種烷基鹵B6在鹼性條件下(例如，DMF中的NaH)反應而N-烷基化。用一氧化劑(例如，mCPBA)處理所得中間體D1給出N-氧化物中間體D2，其經由例如與氰化三甲基矽烷在鹼(例如，三級胺，如Et3N)的存在下進行反應而經歷氰化，以給出所希望的中間體B7。可替代地，起始材料B1可以首先與一氧化劑反 應，以給出N-氧化物中間體D3，其隨後經歷氰化。所得腈中間體D4可隨意地藉由與一種烷基鹵B6在鹼性條件下反應而N-烷基化，以給出所希望的中間體B7。
方案E示出了用於製備鏡像異構物1A和1B的替代方法。藉由手性分離、非鏡像異構物鹽形成或其他拆分方法拆分Boc-保護的中間體E1，以給出鏡像異構物E2和E3。該等鏡像異構物中的每者可以首先在鈴木、斯蒂萊或布赫瓦爾德條件下，分別與硼酸或硼酸酯、錫烷或胺(A4)反應，或經歷直接SNAr反應，以給出對應的鏡像異構物E4或E6。藉由用酸(TFA、HCl等)處理將Boc-基團去保護隨後與嘧啶衍生物A2在鹼的存在下反應給出對應的鏡像異構物1A或1B。可替代地，Boc-保護的E2或E3可以首先與酸(TFA、HCl等)反應，以給出對應的游離胺E5或E7。各自可以在鈴木、斯蒂萊或布赫瓦爾德條件下，分別與硼酸或硼酸酯、錫烷或胺(A4)反應，或可以經歷直接SNAr反應，以給出對應的R1-取代的游離胺(未示出)，其隨後與嘧啶衍生物A2在鹼的存在下反應，以給出鏡像異構物1A或1B。
方案F示出了一用於製備具有式1之化合物之方法，其中R8係-NH2並且R9係-CN。如在方案A中，在鈴木、斯蒂萊或布赫瓦爾德條件下，溴化物起始材料B9分別與硼酸或硼酸酯、錫烷或胺(A4)反應，或可以經歷直接SNAr反應，以給出R1-取代的5-胺基甲基-4-氮雜吲哚中間體F1。隨後胺F1與脒F2(胍，當R10=-NH2時)和2-(雙(甲硫基)亞甲基)丙二腈在一非親核鹼(例如，Et3N、吡啶、DIPEA等)以及一種或多種溶劑(例如，ACN、吡啶、DMA、DMF、DMPU、DMSO、NMP等)的存在下進行反應，給出所希望的化合物F3。化合物F1至化合物F3的轉化典型地在升高的溫度(例如，從約60℃至回流)下進行。如在方案F中所指示，當化合物F3係外消旋的，它可以可隨意地藉由手性柱層析(例如，超臨界流體層析)或藉由用如上所述的旋光純的試劑進行衍生化來純化，以給出單獨的鏡像異構物F3A或F3B。
方案E
方案F
方案G示出了一用於製備具有式1A的化合物之方法，其中R8係-NH2並且R9係-CN。藉由手性拆分分離外消旋體溴化物起始材料B9，以給出鏡像異構物G1。如在方案A中，在鈴木、斯蒂萊或布赫瓦爾德條件下，溴化物起始材料G1分別與硼酸或硼酸酯、錫烷或胺(G2,R1a係受保護的R1)反應，或可以經歷直接SNAr反應，以給出R1a-取代的5-胺基甲基-4-氮雜吲哚中間體G3。隨後胺G3與化合物A2在鹼和一種或多種溶劑(例如，ACN、吡啶、DMA、DMF、DMPU、DMSO、NMP等)的存在下于升高的溫度(例如，從約60℃至回流)下進行反應，給出中間體G4，將其用TFA、HCl或肼去保護，以給出化合物1A。
描繪於方案A-G中的該等方法可以如所希望的變化。例如，可以在路線的不同步驟添加或除去保護基。另外，可以經由例如烷基化、醯化、水解、氧化、還原、醯胺化、磺化、炔化等進一步精製該等中間體、以給出所希望的最終產物。此外，任何外消旋中間體可以可隨意地藉由手性柱層析(例如，超臨界流體層析)或藉由用如上所述的旋光純的試劑進行衍生化來純化，以給出所希望的立體異構物。因此，例如，可以將方案B中的胺A1或B9(R6和R7不同)或方案F中的胺B9或F1(或兩者)拆分，以給出對應的 純的或基本純的鏡像異構物，這可以減少或消除對分別描繪於方案A和方案F中的下游手性分離或拆分之需要。
應該針對其生物藥物特性，對具有式1之化合物(包括上面命名的化合物)及其藥學上可接受的複合物、鹽、溶劑化物及水合物進行評估，例如跨pH的溶解度和溶液穩定性、滲透性等，以選擇適當的劑型和給藥途徑。旨在用於藥物用途的化合物可以作為晶態或無定形產物而給予，並且可以藉由以下方法獲得為例如栓塞劑(plug)、粉末劑或膜劑，該等方法係例如沈澱、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥、蒸發乾燥、微波乾燥或射頻乾燥。
具有式1之化合物可以單獨給予或與另一種或與一種或多種不同於具有式1之化合物的藥理活性化合物組合給予。通常，一種或多種該等化合物作為一種與一種或多種藥學上可接受之賦形劑聯合之藥物組成物(配製物)給予。賦形劑的選擇尤其取決於給藥的具體方式、該賦形劑對溶解度和穩定性的影響以及劑型的性質。有用的藥物組成物及其製備方法可以發現於例如A.R.Gennaro(詹納羅)(編)，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(雷明頓：藥學科學與實踐)(第20版，2000)中。
可以口服給予具有式1之化合物。口服給藥可以涉及吞咽，在這種情況下，該化合物經由胃腸道進入血流。可替代地或另外地，口服給藥可以涉及粘膜給藥(例如，經頰、舌下、舌上給藥)，這樣使得該化合物經由口腔粘膜進入血流。
適於口服給藥的配製物包括固體、半固體和液體系統，例如片劑；包含多或奈米顆粒、液體或粉末的軟膠囊或硬膠囊；液體填充的錠劑；咀嚼物；凝膠；快速分散劑型；膜劑；珠粒劑(ovule)；噴霧劑；以及經頰或粘膜粘著貼劑。液體配製物包括懸浮液、溶液、糖漿以及酏劑。此類配製物可以被利用為軟膠囊或硬膠囊(例如，由明膠或羥丙基甲基纖維素製成)中的 填充劑並且典型地包括一載體(例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或一適合的油)以及一種或多種乳化劑、助懸劑或兩者。液體配製物還可以藉由固體(例如，來自小袋)的重構來製備。
具有式1之化合物還可以用於快速溶解、快速崩解劑型中，例如描述于Liang(梁)和Chen(陳)，Expert Opinion in Therapeutic Patents(治療專利的專家意見)(2001)11(6)：981-986中的那些。
對於片劑劑型，取決於劑量，活性藥物成分(API)可以構成該劑型的從約1wt%至約80wt%或更典型地該劑型的從約5wt%至約60wt%。除API之外，片劑還可以包括一種或多種崩解劑、粘合劑、稀釋劑、表面活性劑、助流劑、潤滑劑、抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑以及掩味劑。崩解劑的實例包括澱粉羥基乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、C1-6烷基取代的羥丙基纖維素、澱粉、預膠化澱粉以及海藻酸鈉。通常，該崩解劑將構成該劑型的從約1wt%至約25wt%或從約5wt%至約20wt%。
粘合劑通常用於為片劑配製物賦予粘著品質。適合的粘合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然和合成樹膠、聚乙烯吡咯啶酮、預膠化澱粉、羥丙基纖維素以及羥丙基甲基纖維素。片劑還可以包含稀釋劑，例如乳糖(一水合物、噴霧乾燥的一水合物、無水的)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纖維素、澱粉以及二水合磷酸氫鈣。
片劑還可以包括表面活性試劑(例如月桂基硫酸鈉和聚山梨酯80)以及助流劑(例如二氧化矽和滑石)。當存在時，表面活性劑可以構成該片劑的從約0.2wt%至約5wt%，並且助流劑可以構成該片劑的從約0.2wt%至約1wt%。
片劑還可以包含潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬 脂醯富馬酸鈉以及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。潤滑劑可以構成該片劑的從約0.25wt%至約10wt%或從約0.5wt%至約3wt%。
片劑共混物可以被直接壓制或藉由碾壓以形成片劑。可替代地，片劑共混物或共混物的部分在壓片之前可以被濕法造粒、乾法造粒或熔融造粒、熔融凝結或擠出。如果希望的話，在共混之前，可以藉由篩選或碾磨或兩者將一種或多種組分按大小分類。最終劑型可以包括一個或多個層並且可以是包衣的、未包衣的或膠囊化的。示例性片劑可以包含高達約80wt%的API、從約10wt%至約90wt%的粘合劑、從約0wt%至約85wt%的稀釋劑、從約2wt%至約10wt%的崩解劑以及從約0.25wt%至約10wt%之滑潤劑。對於共混、造粒、碾磨、篩選、壓片、包衣之討論，以及用於製備藥物產品的替代技術之描述，參見A.R.Gennaro(詹納羅)(編)Remington：The Science and Practice of Pharmacy(雷明頓：藥學科學與實踐)(第20版，2000)；H.A.Lieberman(利伯曼)等人(編)，Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(藥物劑型：片劑)，第1-3卷(第2版，1990)；以及D.K.Parikh(帕裡克)& C.K.Parikh(帕裡克)，Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology(藥物造粒技術手冊)，第81卷(1997)。
用於人類或獸醫使用的可消耗口服膜劑係柔軟的水溶性或水膨脹性薄膜劑型，該等劑型可以迅速溶解或是粘膜粘著的。除API之外，典型的膜劑包括一種或多種成膜聚合物、粘合劑、溶劑、保濕劑、增塑劑、穩定劑或乳化劑、粘度調節劑以及溶劑。其他膜劑成分可以包括抗氧化劑、著色劑、調味劑和香味增強劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油)、軟化劑、膨脹劑、消泡劑、表面活性劑以及掩味劑。該配製物的一些組分可以表現多於一種功能。
除給藥要求之外，膜劑中的API的量可以取決於其溶解度。如果是 水溶性的，API將典型地構成膜劑中從約1wt%至約80wt%的非溶劑組分(溶質)或膜劑中從約20wt%至約50wt%之溶質。溶解較差的API可以構成該組成物的較大比例，典型地是膜劑中高達約88wt%的非溶劑組分。
成膜聚合物可以選自天然多糖、蛋白質或合成水膠體並且典型地構成該膜劑的從約0.01wt%至約99wt%或從約30wt%至約80wt%。
膜劑劑型典型地藉由包衣於可剝離的背襯支持物或紙上的水性薄膜的蒸發乾燥來製備，這可以在乾燥箱或隧道中(例如，在組合的包衣-乾燥儀器中)、在冷凍乾燥設備中或在真空爐中進行。
用於口服給藥的有用的固體配製物可以包括立即釋放配製物和改良釋放配製物。改良釋放配製物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放以及程序釋放。對於適合的改良釋放配製物的一般描述，參見美國專利案號6,106,864。對於其他有用的釋放技術(例如高能分散體和滲透及包衣顆粒)的細節，參見Verma(維爾馬)等人，Pharmaceutical Technology On-line(醫藥科技線上)(2001)25(2)：1-14。
還可以將具有式1之化合物直接給予進受試者的血流、肌肉或內臟器官。用於胃腸外給藥的適合的技術包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內、滑膜內和皮下給藥。用於胃腸外給藥的適合的裝置包括針頭注射器(包括微針注射器)、無針注射器和輸注裝置。
胃腸外配製物典型地是可以包含賦形劑的水溶液，該等賦形劑係例如鹽、碳水化合物和緩沖劑(例如，從約3至約9的pH)。然而，對於一些應用，具有式1之化合物可以更適合地被配製為無菌非水溶液或配製為有待于一適合的運載體(例如，無菌無熱原水)結合使用之乾燥形式。胃腸外配製物在無菌條件下的製備(例如，藉由冷凍乾燥)可以使用標準製藥技術而 容易地完成。
可以藉由適當的配製技術增加用於製備胃腸外溶液的化合物的溶解度，例如摻入溶解度增強劑。用於胃腸外給藥的配製物可以被配製為立即釋放或改良釋放。改良釋放配製物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放以及程序釋放。因此，具有式1之化合物可以被配製為懸浮液、固體、半固體或觸變性液體，用於做為提供該活性化合物的改良釋放的植入儲庫(depot)而給予。此類配製物的實例包括藥物包衣的支架和半固體以及包括裝載藥物的聚(DL-乳酸-共乙醇酸)(PGLA)微球的懸浮液。
還可以將具有式1之化合物局部地、皮內地或經皮地給予至皮膚或粘膜。為此目的的典型的配製物包括凝膠、水凝膠、洗液、溶液、乳膏、軟膏、撒布粉、敷料、泡沫、薄膜、皮膚貼劑、薄片、植入物、海綿狀物、纖維、繃帶以及微乳液。還可以使用脂質體。典型的載體可以包括醇、水、礦物油、液體凡士林、白凡士林、甘油、聚乙二醇以及丙二醇。局部配製物還可以包括滲透促進劑。參見例如，Finnin(芬妮)和Morgan(摩根)，J.Pharm.Sci.(藥物科學雜誌)88(10)：955-958(1999)。
其他局部給藥的手段包括藉由電穿孔、離子電滲、超音波透入、超音波導入以及微針或無針(例如，PowderjectTM和BiojectTM)注射進行的遞送。用於局部給藥的配製物可以被配製為如上所述的立即釋放或改良釋放。
具有式1之化合物還可以經鼻或藉由吸入給予，典型地處於乾粉、氣霧噴霧劑或滴鼻劑的形式。可以使用吸入器來給予乾粉，該乾粉僅包括API,API和一稀釋劑(例如乳糖)的粉末共混物或包括API和一磷脂(例如磷脂醯膽鹼)之混合組分顆粒。用於鼻內使用，該粉末可以包括一生物粘合劑，例如殼聚糖或環糊精。可以使用一加壓容器、泵、噴霧器(sprayer)、霧化器(atomizer)或成霧器(nebulizer)從一溶液或懸浮液產生氣溶膠噴 霧，該溶液或懸浮液包括該API，一種或多種用於分散、增溶或延長API的釋放的試劑(例如，具有或不具有水的EtOH)，一種或多種溶劑(例如，1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)，該等溶劑作為一推進劑，以及一可隨意的表面活性劑(例如，脫水山梨糖醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸)。可以使用一霧化器來生產細霧，該霧化器使用電流體動力。
以乾粉或懸浮液配製物使用之前，經常將該藥物產品粉碎至適於藉由吸入遞送的粒度(典型地90%的顆粒，基於體積，具有小於5微米的最大尺寸)。這可以藉由任何適當的大小減少方法來實現，如螺旋噴射碾磨、流化床噴射碾磨、超臨界流體加工、高壓均勻化或噴霧乾燥。
用於在吸入器或吹入器中使用的膠囊、泡罩(blister)和藥筒(cartridge)(例如，由明膠或羥丙基甲基纖維素製成)可以被配製為包含活性化合物、一適合的粉末基底(如乳糖或澱粉)以及一性能改性劑(如L-亮胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂)的粉末混合物。乳糖可以是無水的或一水合物的。其他適合的賦形劑包括右旋糖酐、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖以及海藻糖。
用於在一霧化器中使用的適合的溶液配製物可以包含從約1μg至約20mg的API/驅動並且驅動體積可以從約1μL至約100μL變化，該霧化器使用電流體動力來生產細霧。典型的配製物可以包括一種或多種具有式1之化合物、丙二醇、無菌水、EtOH以及NaCl。可以代替丙二醇使用的可替代溶劑包括甘油和聚乙二醇。
用於吸入給藥、鼻內給藥或兩者的配製物可以使用例如PGLA被配製為立即釋放或改良釋放。可以將適合的調味劑(例如薄荷腦和左薄荷腦)或甜味劑(例如糖精或糖精鈉)添加至旨在用於吸入/鼻內給藥的配製物中。
在乾粉吸入劑和氣溶膠的情況下，劑量單位借助遞送計量的量的閥 確定。典型地，將單位安排為給予包含從約10μg至約1000μg的API的計量的劑量或“噴出物(puff)”。整個日劑量將典型地從約100μg至約10mg變動，其能以單劑量或更經常地，在整天中作為分次劑量被給予。
可以經直腸或經陰道給予活性化合物，例如以栓劑、陰道栓或灌腸劑的形式。可可脂係一傳統的栓劑基質，但是適當的話，可以使用不同替代物。用於直腸或陰道給藥的配製物可以被配製為如上所述的立即釋放或改良釋放。
具有式1之化合物還可以直接給予至眼睛或耳朵，典型地以在等滲的、pH-調整的、無菌鹽水中的微粒化的懸浮液或溶液的滴劑形式。適於眼睛和耳朵給藥的其他配製物包括軟膏、凝膠、生物可降解植入物(例如，可吸收的凝膠海綿、膠原)、非生物可降解植入物(例如，矽氧烷)、薄片、鏡片、以及微粒或具囊系統，如類脂質體或脂質體。該配製物可以包括一種或多種聚合物以及一防腐劑，例如苯紮銨。典型的聚合物包括交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質酸、纖維素聚合物(例如，羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素)以及雜多糖聚合物(例如，瓊脂糖膠)。此類配製物還可以藉由離子電滲遞送。用於眼睛或耳朵給藥的配製物可以被配製為如上所述的立即釋放或改良釋放。
為了改進其溶解度、溶解速率、味道掩蔽、生物利用度或穩定性，具有式1之化合物可以與可溶性大分子實體組合，包括環糊精及其衍生物和含聚乙二醇聚合物。例如，API-環糊精複合物通常可用於大多數劑型和給藥途徑。可以使用包合複合物和非包合複合物兩者。作為與API的直接複合的一個替代方案，可以將環糊精用作輔助添加劑，即作為載體、稀釋劑或增溶劑。α-、β-和γ-環糊精常見地用於該等目的。參見例如，WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148。
如以上所指出，一種或多種具有式1之化合物(包括上面具體命名的化合物)及其藥學上可接受的複合物、鹽、溶劑化物及水合物可以彼此組合或與一種或多種其他具有活性的藥物活性化合物組合，以治療不同疾病、障礙或病症。在此類情況下，可以將活性化合物組合為如上所述的單劑型或可以提供為藥盒的形式，該藥盒適於共給予該等組成物。該藥盒包括(1)兩種或更多種不同的藥物組成物，其中的至少一者包含一種具有式1之化合物；以及(2)一用於分別保留這兩種藥物組成物的裝置，例如一分開的瓶或分開的箔包。這樣的一藥盒之實例係用於包裝片劑或膠囊劑的熟悉的泡罩包裝。該藥盒適於給予不同類型的劑型(例如，口服和胃腸外)或適於以分開的給藥間隔給予不同藥物組成物，或適於針對彼此滴定該等不同的藥物組成物。為了幫助患者順應性，該藥盒典型地包括給藥說明書並且可以提供有一記憶輔助設備。
用於向人類患者給藥，取決於給藥途徑，要求並揭露的化合物之總日劑量典型地位於約0.1mg至約3000mg的範圍內。例如，口服給藥可以需要從約1mg至約3000mg的總日劑量，而靜脈內劑量可以僅需要從約0.1mg至約300mg的總日劑量。總日劑量能以單次劑量或分次劑量給予並且在內科醫師的指導下，可以落在以上給出的典型範圍之外。儘管該等劑量係基於具有約60kg至約70kg的體重的普通人類受試者，但是內科醫師將能夠確定其體重落在此體重範圍外的患者(例如，嬰兒)的適當劑量。
如以上所指出，可以使用具有式1之化合物治療對其指示PI3Kδ的抑制之疾病、障礙或病症。此類疾病、障礙或病症通常與受試者的任何不健康或異常狀態相關，針對該狀態PI3Kδ的抑制提供治療或預防益處。更具體地，此類疾病、障礙或病症可以涉及免疫系統和炎症，包括I型超敏(過敏性)反應(過敏性鼻炎、過敏性哮喘和特應性皮炎)；自身免疫性疾病(類 風濕性關節炎、多發性硬化、系統性紅斑狼瘡、牛皮癬和免疫性血小板減少性紫癜)；肺部炎症(慢性阻塞性肺病，包括COPD急性發作)，移植物抗宿主疾病以及血栓形成。具有式1之化合物還可以用於治療與異常細胞生長相關的疾病、障礙或病症，包括血液學惡性腫瘤，如急性髓性白血病、B細胞慢性淋巴細胞白血病、B細胞淋巴瘤(例如，套細胞淋巴瘤)及T細胞淋巴瘤(例如，外周T細胞淋巴瘤)，以及上皮癌(即，癌(carcinoma))，如肺癌(小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、胰腺癌及結腸癌。
除以上指出的血液學惡性腫瘤和上皮癌之外，具有式1之化合物還可以用於治療其他類型癌症，尤其包括白血病(慢性骨髓性白血病和慢性淋巴細胞白血病)；乳腺癌，泌尿生殖器癌，皮膚癌，骨癌，前列腺癌及肝癌；腦癌；喉癌，膽囊癌，直腸癌，甲狀旁腺癌，甲狀腺癌，腎上腺癌，神經組織癌，膀胱癌，頭癌，頸癌，胃癌，支氣管癌及腎癌；基底細胞癌，鱗狀細胞癌，轉移性皮膚癌，骨肉瘤，尤恩氏肉瘤，網狀細胞肉瘤及卡波西氏肉瘤；骨髓瘤，骨巨細胞瘤，胰島細胞瘤，急性和慢性淋巴細胞和粒細胞瘤，多毛細胞瘤，腺瘤，髓樣癌，嗜鉻細胞瘤，粘膜神經瘤，腸道神經節瘤，增生性角膜神經瘤，馬方綜合征樣體征腫瘤(marfanoid habitus tumor)，威爾姆斯瘤(Wilms’ tumor)，精原細胞瘤，卵巢腫瘤，平滑肌瘤(leiomyomater tumor)，宮頸非典型增生，神經母細胞瘤，視網膜母細胞瘤，骨髓增生異常綜合征，橫紋肌肉瘤，星形細胞瘤，非霍奇金氏淋巴瘤，惡性高鈣血症，真性紅細胞增多，腺癌，多形性成膠質細胞瘤，神經膠質瘤，淋巴瘤以及惡性黑色素瘤。
除癌症之外，具有式1之化合物還可以用於治療與異常細胞生長相關的其他疾病，尤其包括非惡性增生性疾病，例如良性前列腺肥大、再狹窄、增生、滑膜增生性障礙、視網膜病變或眼睛的其他新生血管性障礙。
除上面列出的那些之外，具有式1之化合物還可以用於治療自身免疫性障礙。此類疾病、障礙或病症尤其包括克羅恩病、皮肌炎、1型糖尿病、古德帕斯徹氏綜合征、格雷夫斯病、格林-巴厘綜合征、橋本氏病、混合性結締組織損傷、重症肌無力、發作性睡病、尋常天皰瘡、惡性貧血、多肌炎、原發性膽汁性肝硬化、乾燥綜合征、顳動脈炎、潰瘍性結腸炎、脈管炎以及韋格納氏肉芽腫病。
此外，具有式1之化合物可以用於治療炎性障礙，包括哮喘(兒童發作哮喘、成人發作哮喘、過敏性哮喘、鍛煉誘發哮喘、咳嗽變異性哮喘、職業性哮喘、夜間哮喘、類固醇抵抗型哮喘、哮喘急性發作等)、慢性炎症、慢性前列腺炎、腎小球性腎炎、超敏反應、炎性腸病(除克羅恩病之外的潰瘍性結腸炎)、盆腔炎、再灌注損傷、移植失敗或排斥、移植物抗宿主疾病(包括急性或慢性GVHD)、脈管炎以及系統性炎症反應綜合征。
具有式1之化合物還可以用於治療可以落入以上描述的一種或多種一般障礙內的具體疾病，包括關節炎。除類風濕關節炎、乾燥綜合征、系統性紅斑狼瘡、兒童和青少年SLE之外，具有式1之化合物還可以用於治療其他關節炎，尤其包括強直性脊柱炎、缺血性壞死、貝賽特氏症、滑囊炎、焦磷酸鈣二水合物晶體沈積病(假性痛風)、腕管綜合征、艾登二氏症候群(Ehlers-Danlos syndrome)、纖維肌痛、五號病、巨細胞動脈炎、痛風、青少年皮肌炎、青少年類風濕性關節炎、青少年脊柱關節病、萊姆病(Lyme disease)、馬方綜氏症、肌炎、骨關節炎、成骨不完善、骨質疏鬆症、佩吉特病、牛皮癬關節炎、雷諾氏現象、反應性關節炎、反射性交感神經營養不良綜合征、硬皮病、椎管狹窄、斯蒂爾病(Still’s disease)以及肌腱炎。
要求並揭露的化合物可以與一種或多種其他藥理活性化合物或療法組合，用於治療對其指示PI3Kδ的一種或多種疾病、障礙或病症，包括涉及 免疫系統、炎症和異常細胞生長的疾病、障礙或病症。例如，具有式1之化合物(包括上面具體命名的化合物)及其藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑化物及水合物可以與一種或多種化合物或療法組合同時、依次或分開給予，用於治療關節炎(包括類風濕關節炎和骨關節炎)，以及用於治療哮喘、移植物抗宿主疾病或癌症，包括血液學惡性腫瘤，例如急性髓性白血病、B細胞慢性淋巴細胞白血病、B細胞淋巴瘤和T細胞淋巴瘤，以及癌(carcinoma)，例如肺癌、胰腺癌和結腸癌。此類組合可以提供顯著的治療優勢，包括較少副作用、用於治療服務匱乏的患者群體的改進的能力，或協同活性。
例如，當用於治療關節炎時，具有式1之化合物可以與一種或多種非甾體抗炎藥(NSAID)、鎮痛藥，皮質類固醇，生物反應調節劑以及蛋白-A免疫吸附療法組合。可替代地或另外地，當治療類風濕性關節炎時，具有式1之化合物可以與一種或多種病情改善抗風濕藥(DMARD)組合，並且當治療骨關節炎時，具有式1之化合物可以與一種或多種骨質疏鬆劑組合。
代表性NSAID包括阿紮丙宗(apazone)、阿司匹林、塞來考昔(celecoxib)、雙芬酸(diclofenac)(具有和不具有米索前列醇)、二氟尼柳(diflunisal)、依託度酸(etodolac)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、伊布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、甲芬那酸鈉(meclofenamate sodium)、甲滅酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、奧沙普秦(oxaprozin)、保泰松(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、膽鹼以及水楊酸鎂、雙水楊酯和舒林酸。代表性鎮痛藥包括對乙醯胺基酚和硫酸嗎啡，以及可待因、氫可酮(hydrocodone)、羥考酮(oxycodone)、丙氧芬(propoxyphene)和曲馬多(tramadol)(都是與或不與對乙醯胺基 酚)。代表性皮質類固醇包括倍他米松(betamethasone)、醋酸可的松(cortisone acetate)、地塞米松(dexamethasone)、氫化可的松(hydrocortisone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、潑尼松龍(prednisolone)以及潑尼松(prednisone)。代表性生物反應調節劑包括TNF-α抑制劑，例如阿達木單抗、依那西普和英利昔單抗；選擇性B細胞抑制劑，例如利妥昔單抗；IL-1抑制劑，例如阿那白滯素；以及選擇性共刺激調製劑，例如阿巴西普。
代表性DMARD包括金諾芬(口服金(oral gold))、硫唑嘌呤(azathioprine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環磷醯胺(cyclophosamide)、環孢菌素(cyclosporine)、金硫丁二鈉(gold sodium thiomalate)(注射金(injectable gold))、羥喹、來氟米特、胺甲喋呤、米諾四環素、嗎替麥考酚酯(myophenolate mofetil)、青黴胺以及柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)。代表性骨質疏鬆劑包括二膦酸鹽，例如阿侖膦酸鹽、伊班膦酸鹽、利塞膦酸鹽及唑來膦酸；選擇性雌激素受體調節劑，例如屈洛昔芬(droloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)和雷洛昔芬(raloxifene)；激素，例如降鈣素、雌激素和甲狀旁腺激素；以及免疫抑制劑，例如硫唑嘌呤(azathioprine)、環孢菌素(cyclosporine)和雷帕黴素(rapamycin)。
用於治療類風濕性關節炎的特別有用的組合包括一具有式1之化合物和胺甲喋呤；一具有式1之化合物和一種或多種生物反應調節劑，例如來氟米特(lefluonomide)、依那西普(etanercept)，阿達木單抗(adalimumab)和英利昔單抗(infliximab)；或一具有式1之化合物、胺甲喋呤以及一種或多種生物反應調節劑，例如來氟米特、依那西普，阿達木單抗和英利昔單抗。
用於血栓和再狹窄的治療，具有式1之化合物可以與一種或多種心 血管劑組合，例如鈣通道阻斷劑、他汀類、貝特類、β-阻斷劑、ACE抑制劑以及血小板凝集抑制劑。
用於哮喘的治療，具有式1之化合物可以與一種或多種長期哮喘控制藥物組合，包括吸入皮質類固醇、白三烯leukotriene)調節劑(、長效β激動劑、組合吸入劑以及茶鹼。代表性吸入皮質類固醇包括倍米松(beclomethasone)、布地奈德(budesonide)、環索奈德(ciclesonide)、氟尼縮松(flunisolide)、氟替卡松(fluticasone)及莫米松；代表性白三烯調節劑包括孟魯司特(montelukast)、紮魯司特(zafirlukast)和齊留通(zileuton)；並且代表性長效β激動劑包括沙美特羅和福莫特羅，其典型地與一吸入皮質類固醇組合給予。組合吸入劑包括一長效β激動劑和一皮質類固醇，例如氟替卡松-沙美特羅，布地奈德-福莫特羅和莫米松-福莫特羅。具有式1之化合物還可以與抗過敏藥(包括減少免疫系統對具體過敏原的應答的脫敏注射(allergy shot))，與奧馬佐單抗(omalizumab)組合，或與其他抗過敏藥組合，例如口腔和鼻腔噴霧劑抗組胺藥和減充血藥、皮質類固醇以及色甘酸鼻腔噴霧。
用於急性或慢性移植物抗宿主疾病的治療(包括預防)，具有式1之化合物還可以與一種或多種以下化合物組合，包括免疫抑制藥、免疫調節劑(包括沙利度胺)、感光劑、抗腫瘤劑、單克隆抗體、多價抗體或免疫球蛋白以及腫瘤壞死因數抑制劑。代表性免疫抑制藥包括皮質類固醇、環孢菌素、甲潑尼龍、嗎替麥考酚酯、潑尼松、雷帕黴素、他克莫司及抗胸腺細胞球蛋白；代表性感光劑包括補骨脂素及其衍生物(包括甲氧沙林)以及補骨脂素加紫外線A治療。代表性抗腫瘤劑包括典型地與環孢黴素或他克莫司一起給予的胺甲喋呤和典型地與類固醇和環孢菌素一起給予的硫唑嘌呤，以及地尼白介素和噴司他丁。代表性單克隆抗體包括抗-TNF-α抗體(例如英利昔 單抗)、抗-CD3抗體(例如莫羅單抗-CD3、奧特利西珠單抗(otelixizumab)、泰普利珠單抗(teplizumab)及衛斯理珠單抗(visilizumab))以及抗-CD5抗體。其他單克隆抗體包括抗-CD20抗體(例如替伊莫單抗(ibritumomab)、奧法木單抗(ofatumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、tiuxetan、托西莫單抗(tositumomab)及維妥珠單抗(veltuzumab))，抗-CD52抗體(例如阿侖單抗)以及抗-IL-2抗體(例如達利珠單抗)。代表性多價抗體和免疫球蛋白包括抗胸腺細胞球蛋白-馬和人類靜脈注射免疫球蛋白。代表性TNF抑制劑包括依那西普。
具有式1之化合物還可以與一種或多種化合物或療法組合用於治療癌症。該等包括化療劑(即，細胞毒或抗腫瘤藥)，例如烷基化劑，抗生素，抗代謝劑，植物衍生劑和拓撲異構酶抑制劑，以及藉由干擾在腫瘤生長和發展中涉及的特定分子而阻斷癌症的生長和傳播之分子靶向藥物。分子靶向藥物包括小分子和生物製劑兩者。
代表性烷基化劑包括雙乙胺(氮芥，例如苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、氮芥、美法侖及尿嘧啶氮芥)；氮丙啶(例如，噻替派)；烷基鏈烷磺酸鹽(例如，白消安)；亞硝基脲(例如，卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)和鏈脲菌素(streptozocin))；非經典烷基化劑(例如，六甲蜜胺、達卡巴嗪(dacarbazine)和丙卡巴肼(procarbazine))；以及鉑化合物(例如，卡鉑、順鉑、奈達鉑、奧沙利鉑、沙鉑及四硝酸三鉑(triplatin tetranitrate))。
代表性抗生素包括蒽環(例如，阿柔比星(aclarubicin)、氨柔比星(amrubicin)、柔紅黴素(daunorubicin)、阿黴素(doxorubicin)、表阿黴素(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、吡柔比星(pirarubicin)、戊柔比星(valrubicin)及佐柔比星(zorubicin))；蒽醌(例如，米托蒽醌 (mitoxantrone)和匹杉瓊(pixantrone))；以及鏈黴菌(例如，放線菌素(actinomycin)、博萊黴素(bleomycin)、更生黴素(dactinomycin)、絲裂黴素(mitomycin)C及普卡黴素(plicamycin))。
代表性抗代謝劑包括二氫葉酸還原酶抑制劑(例如，胺基喋呤、胺甲喋呤和培美曲塞(pemetrexed))；胸苷合酶(hymidylate synthase)抑制劑(例如，雷替曲塞(raltitrexed)和培美曲塞(pemetrexed))；亞葉酸(例如，甲醯四氫葉酸(leucovorin))；腺苷脫胺酶抑制劑(例如，噴司他丁(pentostatin))；鹵化/核糖核苷酸還原酶抑制劑(例如，克拉屈濱(cladribine)、法拉濱(clofarabine)和氟達拉濱(fludarabine))；巰基嘌呤(例如，硫鳥嘌呤(thioguanine)與巰嘌呤(mercaptopurine))；胸苷酸合酶抑制劑(例如，氟尿嘧啶(fluorouracil)、卡培他濱(capecitabine)、替加氟(tegafur)，卡莫氟(carmofur)及氟尿苷(floxuridine))；DNA聚合酶抑制劑(例如，阿糖孢苷)；核糖核苷酸還原酶抑制劑(例如，吉西他濱)；低甲基化劑(例如，阿紮胞苷和地西他濱)；以及核糖核苷酸還原酶抑制劑(例如，羥基脲)；和天冬醯胺耗盡劑(例如，天冬醯胺酶)。
代表性植物衍生劑包括長春花鹼(例如，長春新鹼、長春鹼、長春地辛、長春利定(vinzolidine)及長春瑞濱)、鬼臼毒素(例如，依託泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide))以及紫杉烷(例如，多西他賽(docetaxel)、拉洛他賽(larotaxel)、奧他賽(ortataxel)、紫杉醇及泰塞他賽(tesetaxel))。
代表性I型拓撲異構酶抑制劑包括喜樹鹼，例如貝洛替康(belotecan)、伊立替康、盧比替康(rubitecan)以及托泊替康(topotecan)。代表性II型拓撲異構酶抑制劑包括作為表鬼臼毒素衍生物的安吖啶、依託泊苷、磷酸依託泊苷以及替尼泊苷。
分子靶向療法包括生物製劑，例如細胞因數以及其他免疫調節劑。有用的細胞因數包括白介素-2(IL-2，阿地白介素(aldesleukin))、白介素4(IL-4)、白介素12(IL-12)以及包括多於23種相關亞型的干擾素。其他細胞因數包括粒細胞集落刺激因數(CSF)(非格司亭(filgrastim))和粒細胞巨噬細胞CSF(沙格司亭)。其他免疫調節劑包括卡介苗，左旋咪唑和奧曲肽；對抗腫瘤抗原的單克隆抗體，例如曲妥珠單抗和利妥昔單抗；以及誘導對腫瘤的免疫應答的癌症疫苗。
另外，干擾在腫瘤生長和發展中涉及的特定分子的分子靶向藥物包括以下各項的抑制劑：表皮生長因數(EGF)，轉化生長因數-α(TGFα),TGFβ，調節蛋白(heregulin)，胰島素樣生長因數(IGF)，成纖維細胞生長因數(FGF)，角化細胞生長因數(KGF)，集落刺激因數(CSF)，促紅細胞生成素(EPO)，白介素-2(IL-2)，神經生長因數(NGF)，血小板衍生的生長因數(PDGF)，肝細胞生長因數(HGF)，血管內皮生長因數(VEGF)，血管生成素，表皮生長因數受體(EGFR)，人類表皮生長因數受體2(HER2),HER4，胰島素樣生長因數1受體(IGF1R),IGF2R，成纖維細胞生長因數1受體(FGF1R),FGF2R,FGF3R,FGF4R，血管內皮細胞生長因數受體(VEGFR)，具有免疫球蛋白樣和表皮生長因數樣結構域2(Tie-2)的酪胺酸激酶，血小板衍生的生長因數受體(PDGFR),Abl,Bcr-Abl,Raf,FMS樣酪胺酸激酶3(FLT3),c-Kit,Src，蛋白激酶c(PKC)，原肌球蛋白受體激酶(Trk),Ret，哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)，極光激酶，polo樣激酶(PLK)，絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)，間質-上皮轉變因數(c-MET)，週期蛋白依賴性激酶(CDK),Akt，細胞外信號調節激酶(ERK)，聚(ADP)核糖聚合酶(PARP)等。
具體的分子靶向藥物包括雌激素受體調節劑，例如它莫西芬、托瑞米芬、氟維司群及雷洛昔芬；抗雄激素，例如比卡魯胺(bicalutamide)、尼魯米特(nilutamide)、甲地孕酮(megestrol)及氟他胺(flutamide)；以及芳香酶抑制劑，例如依西美坦(exemestane)、阿那曲唑(anastrozole)和來曲唑(letrozole)。其他具體的分子靶向藥物包括抑制信號轉導的藥劑，例如伊馬替尼(imatinib)、達沙替尼(dasatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、西妥昔單抗、拉帕替尼、帕尼單抗及坦羅莫司；誘導細胞凋亡的藥劑，例如硼替佐米；阻斷血管生成的藥劑，例如貝伐單抗、索拉非尼和舒尼替尼；說明免疫系統破壞癌細胞的藥劑，例如利妥昔單抗和阿侖單抗；以及將有毒分子遞送至癌細胞的單克隆抗體，例如吉妥珠單抗奧佐米星、托西莫單抗、131I-托西莫單抗及替伊莫單抗。
生物學活性
可以藉由多種方法確定化合物作為PI3Kδ抑制劑的活性，包括體外和體內方法。以下體外測定測量了測試化合物抑制PI3Kδ-介導的PIP2和ATP磷酸化的能力。
重組體GST-標記的PIK3CD購自英傑公司(Invitrogen)(型號：PV5274)。該蛋白係全長的並且與未標記的PIK3R1共表現，PIK3R1係磷酸肌醇-3-激酶調節次單元1(p85α)。將該蛋白於-20℃下儲存在50mM TRIS(pH 7.5)、150mM NaCl、0.5mM EDTA、0.02% Triton® X-100、2mM DTT以及50%甘油中。
使用修改的PIK3CD Adapta®測定(英傑公司，卡爾斯巴德，加州)測量實例化合物的PI3Kδ抑制。該測定具有兩個階段。在第一階段中，將激酶反應組分添加至每個孔中，該等反應組分包括酶(PIK3CD)、底物 (PIP2,ATP)、測試化合物(抑制劑)及測定緩衝液，並且允許該反應孵育一預定的時間段。反應後，向每個測定孔中添加一檢測溶液，該溶液由Eu(銪)-標記的抗-ADP抗體、Alexa Fluor® 647-標記的ADP示蹤物和EDTA(用於終止激酶反應)構成。在此第二階段中，藉由激酶反應形成的ADP將Alexa Fluor® 647-標記的ADP示蹤物從該抗體中置換，從而導致時間分辨螢光共振能量轉移(TR-FRET)信號的降低。在該抑制劑的存在下，藉由激酶反應形成的ADP的量被減少，並且所得完整抗體-示蹤物相互作用維持較高的TR-FRET信號。
該測定使用黑色Greiner® 384孔板(784076)。該反應緩衝液包含50mM Hepes(pH 7.5)、3mM MgCl2、1mM EGTA、100mM NaCl、0.03% CHAPS；在每個實驗之前，添加新鮮2mM DTT。首先，向該板的孔中添加酶(4μL，在緩衝液中估計為1.5nM)。接下來，向孔中引入來自源板(5%稀釋板)的測試化合物(2μL)。每個測定孔中的最終DMSO濃度為1%。該稀釋板在列23和24的下半部分包含5% DMSO，將其作為陰性(非抑制的)對照；上半部分包含已知抑制劑濃度(陽性對照)，該濃度給出激酶反應的>98%抑制。其他孔包含跨該板連續稀釋11倍的測試化合物，總共12個數據點。在室溫下進行激酶反應並且藉由添加4μL包含2μM ATP和50μM PIP2的溶液而開始。經由添加10μL終止溶液在1小時±10分鐘後終止每個反應，其包含最終測定濃度的3nM Alexa Fluor® 647-標記的ADP示蹤物、2nM Eu-抗-ADP抗體和10mM EDTA。允許該等溶液平衡30±10分鐘後，使用PHERAstar酶標儀刺激Eu供體(在337nm處)並且在665nm處檢測從Alexa Fluor® 647的發射。將此發射信號針對在620nm處的來自Eu的發射做參照或“比”。收集來自每個孔的發射比(665nm/620nm)並且使用標準曲線針對測定條件將其轉化為轉化百分比：%轉化=B*(C+A-發射比)/(發射比- C)，其中“A”和“C”係獲得自發射比與%轉化(ATP-ADP)的標準曲線的發射比的最大值和最小值；“B”係對應於針對ADP示蹤物-Eu抗-ADP抗體複合物的EC50值處的%轉化的發射比。從針對該反應以及針對陽性和陰性對照之%轉化用電腦計算給定抑制劑濃度的百分比抑制。藉由將化合物濃度和百分比抑制值非線性曲線擬合進標準IC50等式中計算對應的IC50值(50%抑制處的莫耳濃度)。
水溶解度
可以使用動力學或熱力學溶解度測定評估該等化合物的水溶解度。如下製備兩個測定的測試介質：
- JP1(用於溶解的日本藥典(Japan Pharmacopoeia)第一液體)：在1L容量瓶中，將2.0g化鈉溶解於約500mL去離子水中。添加84mL的1M鹽酸並且用去離子水稀釋至一定體積。徹底混合。
- JP2(用於溶解的日本藥典第二液體)：在1L容量瓶中，將6.806g的無水磷酸二氫鉀溶解於約500mL的去離子水中。添加23.6mLL的1M氫氧化鈉並且用去離子水稀釋至一定體積。徹底混合。
- GCDC(JP2中的20-mM甘胺鵝去氧膽酸鈉)：在50mL容量瓶中，用~30mL JP2溶解0.475g的甘胺鵝去氧膽酸鈉。用另外的JP2稀釋至一定體積。徹底混合。
- 也可以將其他pH2-6之間的pH緩衝液製備為另外的測試介質。
A.動力學溶解度測定
將作為100% DMSO中的10mM溶液的測試化合物各自以5μL一式四份地添加進96孔板中(V形底，500μL孔大小)用於校準標準(標準板)，並且各自以4μL一式三份地添加進一分開的96孔板中(樣品板)。向該樣品板中添加測試介質(196μL)(一式三份/介質)。然後，將該板用蓋 墊密封，並且在搖床上於室溫(19℃-23℃)下平衡過夜。平衡後，將該96孔板中的該等樣品轉移至一96孔濾板(1μm，纖維玻璃過濾膜)上並且離心過濾進一新的96孔樣品板(樣品濾液板)中。藉由將195μL的標準稀釋液添加進該標準板中(一式四份)，蓋墊密封並且在搖床上劇烈振盪平衡2小時來製備校準標準品。用於標準品的默認稀釋液為乙腈中的10% DMSO。取決於該等化合物的溶解度行為，還可以使用替代稀釋液，例如1：1 DMA/水以及1：1 0.1M HCl/水。然後，藉由HPLC分析標準板和樣品濾液板。藉由將來自一式四份的標準品的平均化合物峰面積除以250計算校準回應因數(標準品的濃度以μM計)。藉由將來自一式三份的樣品的平均化合物峰面積除以對應的校準標準品的響應因數計算測試介質中的樣品溶解度(以μM計)。
B.熱力學溶解度測定
典型地，將有待測定的化合物接受為純淨粉末，但是偶爾可以為油。稱約3mg的化合物放進HPLC小瓶中。然後，向該化合物小瓶中添加測試介質(0.5mL)。將該小瓶用螺絲帽密封並且將其放置於設定為37℃的恒溫箱中，伴隨150RPM下的軌道振盪，用於過夜平衡。平衡結束後，測量最終pH，並且記錄該化合物係完全溶解(澄清溶液)還是未完全溶解(小瓶中的固體)。然後，將該樣品混合物轉移至具有濾芯(0.45μm尼龍過濾器)的離心管中並離心過濾。在HPLC分析之前，將濾液適當稀釋(2至50x稀釋)。在20mL容量瓶中，藉由將約5mg化合物溶解於稀釋液中並且適量至一定體積來製備校準標準品。以約相同濃度製備分開的QC標準品。默認稀釋液為1：1乙腈/水。取決於該化合物的溶解度行為，還可以使用替代稀釋液，例如1：1 DMA/水以及其他混合物。藉由將標準品峰面積除以標準品濃度計算校準回應因數。藉由將樣品峰面積除以對應的標準品響應因數並且乘以樣品稀釋因數計算測試介質中的樣品溶解度。還計算了來自QC標準品的 回應因數並且與校準標準品進行比較。如果校準標準品和QC標準品的響應因數相差超過5%，應該製備新的校準標準品和QC標準品並且用新的標準品重新分析樣品。
實例
以下實例旨在是說明性的並且是非限制性的，並且代表本發明的具體實施方式。
在以下實例中，針對該等化合物中的許多而獲得1H核磁共振(NMR)譜。特徵化學位移(δ)以相對於四甲基矽烷低場的百萬分率給出，使用常規縮寫用於指定主峰，包括s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)以及br(寬峰)。使用常用溶劑的以下縮寫：CDCl3(氘代仿)，DMSO-d 6(氘代二甲亞碸)，CD3OD(氘代甲醇)，CD3CN(氘代乙腈)以及THF-d 8 (氘代四氫呋喃)。使用電噴霧電離(ESI-MS)或大氣壓化學電離(APCI-MS)記錄質譜(M+H)。
在指出的情況下，某些製備和實例的產物藉由質量-觸發的HPLC(泵：WatersTM 2525；MS：ZQTM；軟體：MassLynxTM)、快速層析或製備型薄層層析(TLC)進行純化。反相層析典型地在酸性條件下(“酸性模式”)用分別包含0.035%和0.05%三氟乙酸(TFA)的ACN和水流動相洗提或在鹼性條件下(“鹼性模式”)用都包含10mM NH4HCO3的水和20/80(v/v)水/乙腈流動相洗提，在一柱(例如，GeminiTM 5μ C18 110A,AxiaTM,30 x 75mm,5μ)上進行。製備型TLC典型地在一矽膠60 F254板上進行。藉由層析分離後，將溶劑除去並且藉由在離心蒸發器(例如，GeneVacTM)、旋轉蒸發器、抽空燒瓶等中乾燥來獲得產物。惰性(例如，氮)或反應性(例如，H2)氣氛中的反應典型地在約1個大氣壓(14.7psi)的壓力下進行。
製備1：(S)-4-(5-(1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)哌□-1-甲酸三級丁酯
向50mL梨形燒瓶中添加在1,4-二□(15mL)中的哌□-1-甲酸三級丁酯(2.44g,12.7mmol)和(S)-1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺(1.54g,6.06mmol)。向此溶液中添加2-甲基丙-2-醇鉀(1M，在THF中)(13.3mL,13.3mmol)，並且將所得混合物加熱至90℃，持續45分鐘。冷卻10分鐘後，將紅色混合物傾倒進飽和NaHCO3(300mL)中並且然後用EtOAc萃取(3 x)。將合併的有機層用MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型HPLC純化(酸性模式，25%-65% ACN/水梯度)。將含產物級分合併，在真空中濃縮，並且然後在飽和NaHCO3與EtOAc之間分配。將合併的有機層用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以給出標題化合物(872mg,40.0%)。ESI-MS m/z[M+H]+ C19H29N5O2的計算的，360；發現的360。
製備2：(S)-4-(5-(1-((2-胺基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)哌□-1-甲酸三級丁酯
向50mL梨形燒瓶中添加DMSO(12mL)中的(S)-4-(5-(1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)哌□-1-甲酸三級丁酯(0.85g,2.37mmol)和2-胺基-4--6-甲基嘧啶-5-甲腈(0.638g,3.78mmol)。將三乙胺(1.65mL,11.8mmol)添加至混合物中，然後將其加熱至85℃，持續三小時。將反應混合物在飽和NaHCO3與乙酸乙酯之間分配。將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將粗產物藉由柱層析純化(SiO2,25%-100% EtOAc/庚烷梯度)，以給出呈灰白色固體的標題化合物(0.97g,83%)。ESI-MS m/z[M+H]+ C25H33N9O2的計算的，492；發現的492。
製備3：(S)-4-(5-(1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯
向50mL梨形燒瓶中添加(S)-1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺(153mg,0.602mmol)和1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯(241mg,1.20mmol)。將燒瓶抽真空並且將其用氮沖洗後，將燒瓶填充上二□(1.6mL)和2-甲基丙-2-醇鉀(1.0M，在THF中)(1.32mL,1.32mmol)。然後，將混合物加熱至90℃，持續1小時。冷卻後，將混合物用飽和NaHCO3和EtOAc處理。將合併的有機層用MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC純化(酸性模式，25%-50% ACN/水梯度)。將含產物級分合併，用飽和NaHCO3中和，在真空中濃縮以除去 ACN，並且然後用EtOAc萃取。將有機層合併，用MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以給出標題化合物(76mg,34%)。ESI-MS m/z[M+H]+ C20H31N5O2的計算的，374；發現的374。
製備4：(S)-4-(5-(1-((2-胺基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯
向25mL梨形燒瓶中添加DMSO(1.2mL)中的2-胺基-4--6-甲基嘧啶-5-甲腈(70.7mg,0.419mmol)和(S)-4-(5-(1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯(87mg,0.23mmol)。將三乙胺(162μL,1.17mmol)添加至混合物中，然後將其加熱至90℃。1小時後，UPLC指示反應完成。將反應混合物在飽和NaHCO3與乙酸乙酯之間分配。將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由液相層析純化(SiO2,25%-100% EtOAc/庚烷梯度)，以給出呈泡沫的標題化合物(81mg,69%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.35-1.52(m,12 H),1.91(s,2 H),2.24(s,3 H),2.95-3.19(m,4 H),3.57(d,J=5.56Hz,4 H),3.80(br s,1 H),5.90-6.01(m,1 H),6.49(d,J=3.28Hz,1 H),6.95(br s,4 H),7.55(d,J=3.03Hz,1 H),7.81(d,J=6.82Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ C26H35N9O2的計算的，506；發現的506。
製備5：((S)-1-(5-((S)-1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯
向50mL梨形燒瓶中添加(S)-三級丁基甲基(吡咯啶-3-基)胺基甲酸酯(235mg,1.173mmol)和(S)-1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺(166mg,0.652mmol)。將燒瓶抽真空並且將其用氮沖洗後，將燒瓶填充上二□(1.7mL)和2-甲基丙-2-醇鉀(1.0M，在THF中，1.4mL,1.4mmol)。然後，將混合物加熱至90℃，持續1小時。冷卻後，將混合物用飽和NaHCO3和EtOAc處理。將有機層合併，用MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC純化(酸性模式，25%-50% ACN/水)。將含產物級分用少量飽和NaHCO3中和，在真空中濃縮以除去ACN，並且然後用EtOAc萃取。將有機層合併，用MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以給出標題化合物(120mg,49.0%)。ESI-MS m/z[M+H]+ C20H31N5O2的計算的，374；發現的374。
製備6：((S)-1-(5-((S)-1-((2-胺基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯
向25mL梨形燒瓶中添加DMSO(1.0mL)中的2-胺基-1--6-甲 基嘧啶-5-甲腈(63.4mg,0.376mmol)和((S)-1-(5-((S)-1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(78mg,0.21mmol)。將三乙胺(146μL,1.04mmol)添加至混合物中，然後將其加熱至90℃，持續2小時。將反應混合物在飽和NaHCO3與乙酸乙酯之間分配。將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由液相層析純化(SiO2,25%-100% EtOAc/庚烷梯度)，以給出呈泡沫的標題化合物(72mg,68%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.36-1.48(m,12 H),1.93-2.05(m,2 H),2.17-2.30(m,4 H),2.92(s,3 H),2.97-3.13(m,2 H),3.16-3.29(m,2 H),3.80(s,3 H),4.84(br s,1 H),5.71-5.89(m,1 H),6.39-6.55(m,1 H),6.84(br s,1 H),6.96(d,J=7.58Hz,1 H),7.16(br s,1 H),7.55(d,J=3.03Hz,1 H),7.85(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ C26H35N9O2的計算的，506；發現的506。
製備7：2-((R)-1-(5-((S)-1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)哌啶-3-基)異二氫吲哚-1,3-二酮
2-((S)-1-(5-((S)-1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)哌啶-3-基)異二氫吲哚-1,3-二酮
步驟A：1-(5-((S)-1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)哌啶-3-醇
在一微波反應器中，將二(15mL)中的(S)-1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙-1-胺(508mg,2.00mmol)、哌啶-3-醇(1.01g,10.0mmol)和2-甲基丙-2-醇鉀(1.56g,14.0mmol)之混合物加熱至150℃，持續2小時。將溶劑在真空中蒸發，以給出呈黃色油的粗產物(1.5g)，將其用於下一步驟中而無需進一步純化。ESI-MS m/z[M+H]+ C15H22N4O的計算的，275；發現的275。
步驟B：((1S)-1-(6-(3-羥基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯
在氮氣氛下，將THF(20mL)中的1-(5-((S)-1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)哌啶-3-醇(548mg,2.00mmol)和Boc2O(3.05 g,14.0mmol)的混合物在25℃下攪拌2小時。將溶劑在真空中蒸發，並且將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出呈黃色油的標題化合物(300mg,38.6%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.38(d,J=15.6Hz,1H),7.23(s,1H),6.63(s,1H),6.0-5.51(m,2H),4.07-4.03(m,1H),3.80(s,3H),3.17-2.87(m,4H),1.51-1.42(m,12H)。
步驟C：((1S)-1-(6-(3-(1,3-二側氧基異二氫吲哚-2-基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯
將THF(2mL)中的((1S)-1-(6-(3-羥基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(300mg,0.802mmol)、異二氫吲哚-1,3-二酮(165mg,1.12mmol)和PPh3(377g,1.44mmol)的混合物在0℃下進行攪拌。接下來，在0℃下滴加偶氮二甲酸二乙酯(251mg,1.44mmol)，並且將混合物在20℃下攪拌16小時。將溶劑在真空中蒸發，並且將殘餘物藉由製備型TLC純化，以給出呈白色固體的標題化合物(100mg,35.2%)。ESI-MS m/z[M+H]+ C28H33N5O4的計算的，504；發現的504。
步驟D：2-((R)-1-(5-((S)-1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)哌啶-3-基)異二氫吲哚-1,3-二酮和2-((S)-1-(5-((S)-1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)哌啶-3-基)異二氫吲哚-1,3-二酮
將HCl/二□(10mL)中的((1S)-1-(6-(3-(1,3-二側氧基異二氫吲哚-2-基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯 (100mg,0.59mmol)的混合物在20℃下攪拌2小時。將混合物在真空中濃縮並且將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出標題非鏡像異構物。峰2(較長保留時間，20mg,18%收率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.90-7.98(m,1H),7.68-7.77(m,4H),7.40(d,J=3.0Hz,1H),6.50(d,J=3.1Hz,1H),5.07(q,J=6.6Hz,1H),4.04-4.16(m,1H),3.75(s,3H),3.59-3.74(m,3H),2.79-2.94(m,1H),2.21-2.32(m,1H),1.82-2.13(m,3H),1.69(d,J=6.8Hz,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+ C23H25N5O2的計算的，404；發現的404。峰1(較短保留時間，30mg,27%收率)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.85(s,1 H),7.64-7.57(m,4 H),7.32-7.26(m,1 H),6.35(d,J=2.4Hz,1 H),5.29(q,J=6.9Hz,1 H),4.20-4.08(m,1 H),3.85-3.70(m,2 H),3.67(s,3 H),3.45(ddd,J=5.1,7.4,9.0Hz,1 H),2.95-2.86(m,1 H),2.34-2.22(m,1 H),2.12-2.00(m,2H),1.82(qd,J=8.5,12.2Hz,1 H),1.65(d,J=6.8Hz,3 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ C23H25N5O2的計算的，404；發現的404。
製備8：2-胺基-4-(((S)-1-(6-((R)-3-(1,3-二側氧基異二氫吲哚-2-基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈
將2-((R)-1-(5-((S)-1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)哌啶-3-基)異二氫吲哚-1,3-二酮(製備7的峰2)的TFA鹽在飽和NaHCO3與乙酸乙酯之間分配。將水相和有機相分離，並且將有機層用乙酸乙酯萃取。將有機層合併並濃縮，以給出2-((R)-1-(5-((S)-1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯並 [3,2-b]吡啶-6-基)哌啶-3-基)異二氫吲哚-1,3-二酮的游離鹼。向25mL梨形燒瓶中添加DMSO(500μL)中的游離鹼(15mg,0.037mmol)和2-胺基-4--6-甲基嘧啶-5-甲腈(9.4mg,0.056mmol)。接下來，添加三乙胺(26μL,0.19mmol)，並且將混合物加熱至85℃，持續2小時。冷卻後，將反應混合物在飽和NaHCO3與乙酸乙酯之間分配。將水相和有機相分離，並且將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以給出標題化合物，將其使用而無需進一步純化。未確定哌啶環上的立構中心的絕對組態，但是將其指定為製備9的相反組態。ESI-MS m/z[M+H]+ C29H29N9O2的計算的，536；發現的536。
製備9：2-胺基-4-(((S)-1-(6-((S)-3-(1,3-二側氧基異二氫吲哚-2-基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈
將2-((S)-1-(5-((S)-1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)哌啶-3-基)異二氫吲哚-1,3-二酮(製備7的峰1)的TFA鹽在飽和NaHCO3與乙酸乙酯之間分配。將水相和有機相分離，並且將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層合併並濃縮，以給出2-((S)-1-(5-((S)-1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)哌啶-3-基)異二氫吲哚-1,3-二酮的游離鹼。向25mL梨形燒瓶中添加DMSO(500μL)中的游離鹼(16mg,0.040mmol)和2-胺基-4--6-甲基嘧啶-5-甲腈(10mg,0.059mmol)。添加三乙胺(28μl,0.20mmol) 並且將混合物加熱至85℃，持續2小時。冷卻後，將反應混合物在飽和NaHCO3與乙酸乙酯之間分配。將水相和有機相分離，並且將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以給出標題化合物，將其使用而無需進一步純化。未確定哌啶環上的立構中心的絕對組態，但是將其指定為製備8的相反組態。ESI-MS m/z[M+H]+ C29H29N9O2的計算的，536；發現的536。
製備10：(S)-4-(5-((S)-1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)-2-甲基哌□-1-甲酸三級丁酯
向250mL圓底燒瓶中添加1,4-二□(23mL)中的(S)-三級丁基2-甲基哌□-1-甲酸酯(3.94g,19.7mmol)和(S)-1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺(2.5g,9.8mmol)。向所得溶液中添加2-甲基丙-2-醇鉀(1M，在THF中，21mL,21mmol)，並且將混合物加熱至90℃，持續1小時。冷卻10分鐘後，將紅色混合物傾倒進300mL的飽和NaHCO3中並且然後用EtOAc萃取(3 x)。將有機層合併，用MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型HPLC純化(酸性模式，25%-50% ACN/水梯度)。將含產物級分合併，在真空中濃縮，並且在飽和NaHCO3與EtOAc之間分配。將合併的有機層用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以給出標題化合物(1.41g,38.4%)。ESI-MS m/z[M+H]+ C20H31N5O2的計算的，374；發現的374。
製備11：(S)-4-(5-((S)-1-((2-胺基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)乙 基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)-2-甲基哌□-1-甲酸三級丁酯
向250mL圓底燒瓶中添加DMSO(15mL)中的2-胺基-4--6-甲基嘧啶-5-甲腈(0.821g,4.87mmol)和(S)-4-(5-((S)-1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)-2-甲基哌□-1-甲酸三級丁酯(1.40g,3.75mmol)。將三乙胺(2.1mL,15mmol)添加至混合物中，然後將其加熱至85℃，持續2小時。冷卻後，將混合物在飽和NaHCO3與乙酸乙酯之間分配。將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將粗產物藉由柱層析純化(SiO2,20%-100% EtOAc/庚烷梯度)。將含產物級分合併並且然後在真空中濃縮，以給出呈淺黃色油的標題化合物(1.7g,90%)。ESI-MS m/z[M+H]+ C26H35N9O2的計算的，506；發現的506。
製備12：2-(1-(5-((S)-1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)吡咯啶-3-基)異二氫吲哚-1,3-二酮
步驟A：1-(5-((S)-1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)吡咯啶-3-醇
在一微波反應器中，將二□(15mL)中的(S)-1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙-1-胺(510mg,2.0mmol)、吡咯啶-3-醇(870mg,10mmol)和2-甲基丙-2-醇鉀(1.56g,14.0mmol)的混合物加熱至150℃，持續2小時。將溶劑在真空中蒸發，以給出呈黃色油的標題化合物(1.5g)，將其使用而無需進一步純化。ESI-MS m/z[M+H]+ C14H20N4O的計算的，261；發現的261。
步驟B：((1S)-1-(6-(3-羥基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯
在氮氣氛下，將THF(20mL)中的1-(5-((S)-1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)吡咯啶-3-醇(520mg,2.0mmol)和Boc2O(3.05g,14.0mmol)的混合物在25℃下攪拌2小時。將溶劑在真空中蒸發，並且將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出呈黃色油的標題化合物(200mg,27.8%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.43(d,J=6.4Hz,1 H),7.21(s,1 H),6.63(s,1 H),5.95-5.74(m,1 H),5.63-5.46(m,1 H),4.52(s,1 H),3.78(s,3 H),3.51-3.09(m,6H),2.37-2.33(m,1 H),2.05-1.95(m,1 H),1.55-1.43(m,12 H)。
步驟C：((1S)-1-(6-(3-(1,3-二側氧基異二氫吲哚-2-基)吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯
將THF(2mL)中的((1S)-1-(6-(3-羥基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(250mg,0.694mmol)、異二氫吲哚-1,3-二酮(153mg,1.04mmol)和PPh3(328g,1.25mmol)的混合物在0℃下進行攪拌。接下來，在0℃下滴加偶氮二甲酸二乙酯(217mg,1.25mmol)並且將混合物在20℃下攪拌16小時。將溶劑在真空中蒸發，並且將殘餘物藉由製備型TLC純化，以給出呈白色固體的標題化合物(200mg,42.3%)。ESI-MS m/z[M+H]+ C27H31N5O4的計算的，490；發現的490。
步驟D：2-(1-(5-((S)-1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)吡咯啶-3-基)異二氫吲哚-1,3-二酮
將HCl/二□(10mL)中的((1S)-1-(6-(3-(1,3-二側氧基異二氫吲哚-2-基)吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(200mg,0.409mmol)的混合物在20℃下攪拌2小時。將溶劑在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出呈黃色固體的標題化合物的TFA鹽(190mg,94.2%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.19(d,J=3.2Hz,1 H),7.92-7.90(m,2 H),7.86-7.84(m,2 H),7.62(d,J=3.2Hz,1 H),6.65(d,J=3.2Hz,1 H),5.21-5.13(m,2 H),3.91(s,3 H),3.59-3.54(m,2 H),3.47(q,J=4.8Hz,1 H),3.34(m,1 H),2.54-2.47(m,2 H),1.74(dd,J=6.8Hz,1.6Hz,3 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ C22H23N5O2的計算的，390；發現的390。
製備13：2-胺基-4-(((S)-1-(6-((R)-3-(1,3-二側氧基異二氫吲哚-2-基)吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈
2-胺基-4-(((S)-1-(6-((S)-3-(1,3-二側氧基異二氫吲哚-2-基)吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈
將2-(1-(5-((S)-1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)吡咯啶-3-基)異二氫吲哚-1,3-二酮(110mg,0.218mmol)的TFA鹽在飽和NaHCO3與EtOAc之間分配。將水相和有機相分離並且將水層用EtOAc萃取(2 x)。將有機層合併，用MgSO4乾燥並過濾，並且然後在50mL梨形燒瓶中濃縮。向此殘餘物中添加DMSO(1.1mL)中的2-胺基-4--6-甲基嘧啶-5-甲腈(55.2mg,0.328mmol)，隨後添加三乙胺(152μL,1.09mmol)。將混合物加熱至85℃持續3小時並且然後在飽和NaHCO3與乙酸乙酯之間分配。將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC純化(酸性模式，50%-55% ACN/水梯度)，以給 出標題非鏡像異構物。峰1(較短保留時間，30mg,26%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.52(d,J=6.57Hz,3 H),2.33-2.40(m,3 H),2.40-2.60(m,2 H),3.31-3.48(m,3 H),3.70(t,J=8.34Hz,1 H),3.76-3.83(m,3 H),5.09-5.22(m,1 H),5.28(s,2 H),5.87-5.96(m,1 H),6.66(dd,J=3.28,0.76Hz,1 H),7.20-7.25(m,2 H),7.57(s,1 H),7.71-7.79(m,2 H),7.84-7.92(m,2 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ C28H27N9O2的計算的，522；發現的522。峰2(較長保留時間，12mg,11%)：ESI-MS m/z[M+H]+ C28H27N9O2的計算的，522；發現的522。
製備14：(R)-4-(5-((S)-1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)-2-甲基哌□-1-甲酸三級丁酯
向50mL梨形燒瓶中添加1,4-二□(0.92mL)中的(R)-三級丁基2-甲基哌□-1-甲酸酯(156mg,0.777mmol)和(S)-1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺(94mg,0.370mmol)。添加2-甲基丙-2-醇鉀(1M,在THF中，0.81mL,0.81mmol)，並且將混合物加熱至90℃，持續45分鐘。冷卻10分鐘後，將紅色混合物傾倒進飽和NaHCO3中並且藉由添加K2CO3將pH調節至約10。將混合物用EtOAc萃取(3 x)。將有機層合併，用MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型HPLC純化(鹼性模式，30%-55% ACN/水梯度)。將含產物級分合併，在真空中濃縮，並且然後在飽和NaHCO3與EtOAc之間分配。將有機相用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以給出呈無色油的標題化合物(45mg,33%)。ESI-MS m/z[M+H]+ C20H31N5O2的計算的，374；發現的374。
製備15：(R)-4-(5-((S)-1-((2-胺基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)乙 基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)-2-甲基哌□-1-甲酸三級丁酯
向50mL梨形燒瓶中添加DMSO(0.60mL)中的2-胺基-4--6-甲基嘧啶-5-甲腈(30.5mg,0.181mmol)和(R)-4-(5-((S)-1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)-2-甲基哌□-1-甲酸三級丁酯(45mg,0.120mmol)。添加三乙胺(84μL,0.60mmol)，並且將混合物在80℃下攪拌2小時。添加另外的三乙胺(84μL,0.602mmol)和2-胺基-4--6-甲基嘧啶-5-甲腈(10mg,0.060mmol)並且將混合物在80℃下再加熱3小時。將冷卻的混合物在飽和NaHCO3與乙酸乙酯之間分配。將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由液相層析純化(SiO2,25%-100% EtOAc/庚烷梯度)，以給出呈白色固體的標題化合物(51mg,84%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.48-1.52(m,12 H),1.54(d,J=6.82Hz,3 H),2.39(s,3 H),2.79-2.86(m,1 H),2.89-3.09(m,3 H),3.35(br s,1 H),3.78(s,3 H),4.05(d,J=9.85Hz,1 H),4.34(br s,1 H),5.27(br s,1 H),5.94(quin,J=6.76Hz,1 H),6.66(d,J=3.28Hz,1 H),7.24(d,J=3.28Hz,1 H),7.31(d,J=7.83Hz,1 H),7.40(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ C26H35N9O2的計算的，506；發現的506。
製備16：(S)-(1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基甲酸苄基酯
在0℃下，向DCM(20mL)中的(S)-1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙-1-胺(1.0g,3.93mmol)的攪拌溶液中添加三乙胺(796mg,7.87mmol)，隨後添加CbzCl(808mg,4.72mmol)。將反應混合物在約0至26℃下攪拌1.5小時。將溶劑除去後，將殘餘物藉由矽膠柱層析純化(PE/EtOAc=10：1)，以給出呈黃色油的標題化合物(1.44g,94.7%)。
製備17：3-(5-((S)-1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
步驟A：(S)-3-(5-(1-(((苄氧基)羰基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸三級丁酯
在氮下，將無水DMF(25mL)中的(S)-(1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基甲酸苄基酯(850mg,2.19mmol)、3-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸三級丁酯(904mg,3.06mmol)、K2CO3(605mg,4.38mmol)以及Pd(dppf)Cl2(170mg,0.22mmol)的混合物在100℃下攪拌5小時。將溶劑除去後，將殘餘物藉由矽膠柱層析純化(PE/EtOAc=7：1)，以給出呈黃色油的標題化合物(900mg,87%)。ESI-MS m/z[M+H]+ C27H32N4O4的計算的，477；發現的477。
步驟B：3-(5-((S)-1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
在H2(50psi)下，將EtOH(50mL)中的(S)-3-(5-(1-(((苄氧基)羰基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸三級丁酯(900mg,1.89mmol)和Pd/C(100mg)的混合物在27℃下攪拌3小時。隨後，將反應混合物過濾，並且將濾液濃縮至乾燥。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以提供呈黃色油的標題化合物的非鏡像異構物的混合物(350mg,54%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.44(d,J=6.4Hz,1H),7.22(d,J=3.2Hz,1H),6.61(d,J=3.2Hz,1H),4.51(q,J=6.4Hz,1H),3.86-3.37(m,1H),3.76(s,3H),2.31-2.30(m,1H),1.50(s,9H),1.44(d,J=6.4Hz,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+ C19H28N4O2的計算的，345；發現的345。
製備18：(R)-3-(5-((S)-1-((2-胺基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
(S)-3-(5-((S)-1-((2-胺基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
向25mL梨形燒瓶中添加DMSO(1mL)中的3-(5-((S)-1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯的非鏡像異構物(0.057g,0.17mmol)和2-胺基-4--6-甲基嘧啶-5-甲腈(0.042g,0.25mmol)的混合物。添加三乙胺(0.069mL,0.50mmol)並且將混合物加熱至85℃，持續14小時。將反應混合物在飽和NaHCO3與乙酸乙酯之間分配。將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將粗產物藉由液相層析純化(SiO2,25%-100% EtOAc/己烷)。將來自兩個不同峰的含產物級分分開合併，並在真空中濃縮，以給出標題非鏡像異構物。峰1(較短保留時間，19mg,24%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.69-0.85(m,5 H),1.32-1.51(m,22 H),2.15-2.40(m,8 H),3.33-3.49(m,2 H),3.52-3.86(m,8 H),4.70(dd,J=10.74,7.45Hz,1 H),5.27(br s,1 H),5.62-5.75(m,1 H),5.82-5.96(m,2 H),6.60(br s,2 H),6.73(d,J=8.84Hz,1 H),7.19(s,2 H),7.33-7.45(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ C25H32N8O2的計算的，477；發現的477。峰2(較長保留時間，41mg,52%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.66-0.90(m,3 H),1.39-1.52(m,15 H),1.88-2.07(m,3 H),2.21-2.40(m,5 H),3.30-3.89(m,10 H),5.02-5.20(m,2 H),5.65(t,J=6.44Hz,1 H),6.61(d,J=3.03Hz,1 H),7.14-7.24(m,2 H),7.28-7.46(m,2 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ C25H32N8O2的計算的，477；發現的477。
製備19：(S)-4-(5-(1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
步驟A：(S)-4-(5-(1-(((苄氧基)羰基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯
類似於製備17中的步驟A製備標題化合物，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯和(S)-(1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基甲酸苄基酯作為起始材料。
步驟B：(S)-4-(5-(1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
類似於製備17中的步驟B製備標題化合物的甲酸鹽。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.24(br,1H),7.49(s,1H),7.28(d,J=3.2Hz,1H),6.59(d,J=2.8Hz,1H),5.01(d,J=6.4Hz,1H),4.31-4.26(m,3H),3.80(s,3H),2.88(br,3H),1.89-1.76(m,3H),1.60(d,J=6.4Hz,3H),1.49(s,9H)；ESI-MS m/z[M+H]+ C20H30N4O2的計算的，359；發現的359。
製備20：(S)-4-(5-(1-((2-胺基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
向25mL梨形燒瓶中添加DMSO(1.5mL)中的2-胺基-4--6-甲基嘧啶-5-甲腈(0.044g,0.26mmol)和(S)-4-(5-(1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯的甲酸鹽(0.071g,0.176mmol)。添加三乙胺(0.12mL,0.88mmol)並且將混合物在85℃下攪拌2小時。隨後，將混合物冷卻並且在飽和NaHCO3與乙酸乙酯之間分配。將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由液相層析純化(SiO2,25%-100% EtOAc/庚烷梯度)，以給出呈白色固體的標題化合物(28mg,33%)。ESI-MS m/z[M+H]+ C26H34N8O2的計算的，491；發現的491。
製備21：(S)-4-(5-(1-((2,6-二胺基-5-氰基嘧啶-4-基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)哌□-1-甲酸三級丁酯
向25mL梨形燒瓶中添加DMSO(1mL)中的(S)-4-(5-(1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)哌□-1-甲酸三級丁酯(0.076g,0.21mmol)和2,4-二胺基-6-嘧啶-5-甲腈(0.054g,0.32mmol)，以給出一黃 色懸浮液。添加三乙胺(0.088mL,0.63mmol)並且將混合物加熱至95℃，持續2小時。反應出現停止，因此添加1當量的三乙胺。加熱共4小時後，將混合物冷卻並且將反應混合物在飽和NaHCO3與乙酸乙酯之間分配。將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC純化(酸性模式，20%-25% ACN/水梯度)。將含產物級分合併，用少量飽和NaHCO3中和，在真空中濃縮以除去ACN，並且然後用EtOAc萃取。將有機層合併，用MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以給出呈淡米色固體的標題化合物(37mg,36%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.43(s,11 H),1.87(br s,2 H),2.72(br s,2 H),2.97(br s,2 H),3.70(s,3 H),4.80-5.11(m,4 H),5.92(br s,1 H),6.59(d,J=2.27Hz,1 H),6.76(d,J=6.06Hz,1 H),7.16(d,J=2.78Hz,2 H),7.32(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ C24H32N10O2的計算的，493；發現的493。
製備22：(1S,4S)-5-(5-((S)-1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯
向50mL梨形燒瓶中添加(S)-1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺(628mg,2.471mmol)和(1S,4S)-三級丁基2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸酯(906mg,4.57mmol)。將燒瓶抽真空並且將其用氮沖洗後，添加1,4-二□(5.9mL)和2-甲基丙-2-醇鉀(1M，在THF中，5.4mL,5.4mmol)。將混合物加熱至90℃，持續1小時。然後，將反應混合物冷卻並用飽和NaHCO3和EtOAc處理。將合併的有機層用MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC純化(酸性模式，25%-65% ACN/水梯 度)。將含產物級分合併，用少量飽和NaHCO3中和，在真空中濃縮以除去ACN，並且然後用EtOAc萃取。將有機層合併，用MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以給出標題化合物(305mg,33.2%)。ESI-MS m/z[M+H]+ C20H29N5O2的計算的，372；發現的372。
製備23：(1S,4S)-5-(5-((S)-1-((2-胺基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯
向50mL梨形燒瓶中添加DMSO(2.2mL)中的2-胺基-4--6-甲基嘧啶-5-甲腈(102mg,0.603mmol)和(1S,4S)-5-(5-((S)-1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(160mg,0.431mmol)。添加三乙胺(180μL,1.29mmol)並且將混合物加熱至90℃。3.5小時後，UPLC指示反應完成。將反應混合物在飽和NaHCO3與乙酸乙酯之間分配。將水層用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由液相層析純化(SiO2,25%-100% EtOAc/庚烷梯度)，以給出呈無色油的標題化合物(215mg,99%)。ESI-MS m/z[M+H]+ C26H33N9O2的計算的，504；發現的504。
製備24：1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)丙-1-胺
在室溫下，將乙基溴化鎂(4.18mL,12.54mmol)添加至THF(16mL)中的6-溴-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-甲腈(740mg,3.13mmol)的攪拌溶液中。將混合物在室溫下攪拌一小時並且然後用甲醇(5mL)淬滅。添加硼氫化鈉(237mg,6.27mmol)。將反應混合物攪拌一小時，用1N HCl(1.5mL)淬滅並攪拌20分鐘。接下來，將混合物用飽和水性碳酸氫鈉鹼化並用乙酸乙酯萃取(2 x)。將有機層用無水硫酸鎂乾燥並濃縮，以給出呈棕褐色油的標題化合物(680mg,81%)。ESI-MS m/z[M+H]+ C11H14BrN3的計算的，268；發現的268。
製備25：4-(5-(1-胺丙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)哌□-1-甲酸三級丁酯
類似於製備1製備標題化合物，使用1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)丙-1-胺代替(S)-1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺。將粗產物使用而無需進一步純化。ESI-MS m/z[M+H]+ C20H31N5O2的計算的，374；發現的374。
製備26：(S)-4-(5-(1-((2-胺基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)哌□-1-甲酸三級丁酯
類似於製備2製備標題化合物，使用4-(5-(1-胺丙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)哌□-1-甲酸三級丁酯代替(S)-4-(5-(1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)哌□-1-甲酸三級丁酯。藉由手性HPLC分離作為灰白色固體的所希望的鏡像異構物。ESI-MS m/z[M+H]+ C26H35N9O2的計算的，506；發現的506。
實例1：(S)-2-胺基-4-甲基-6-(1-(1-甲基-6-(哌□-1-基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈
向100mL圓底燒瓶中添加醚(9mL)中的(S)-4-(5-(1-((2-胺基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)哌□-1-甲酸三級丁酯(740mg,1.51mmol)。在室溫下，添加醚中的1.0M HCl(35mL)。在室溫下攪拌約2小時後，添加醚中的另外3.5mL 1.0M HCl，並且將混合物再攪拌1小時。然後，在氮下，用燒結玻璃過濾漏斗收集一黃色固體，並且將固體用醚洗滌三次，以給出標題產物的HCl鹽。將固體分散于水(120mL)中，以給出一黃色溶液。向此溶液中添加飽和NaHCO3(30mL)並且在約8的pH下，固體開始沈澱。將混合物劇烈攪拌，同時添加2-丙醇 (15mL)。將橙色溶液溫和加溫，直到大部分固體被溶解，並且藉由過濾除去未溶解殘餘物。然後，在氮流下，將澄清濾液在愛倫美氏(Erlenmeyer)燒瓶中進行攪拌。5分鐘後，開始形成一白色固體，並且除去氮流。將混合物攪拌24小時。用燒結玻璃漏斗收集一白色固體產物，用水洗滌(3 x)，並且然後在氮流中乾燥。將濾液攪拌2小時，從而產生另外的固體，將其用燒結玻璃漏斗收集。將兩個批次的灰白色固體合併(420mg)並吸收進二乙醚(10mL)中。聲處理後，將懸浮液攪拌過夜，以除去殘留的非極性雜質。將固體用燒結玻璃漏斗收集並且在氮流下乾燥1小時。然後，將固體在真空爐中於50℃下乾燥20小時，以給出呈白色固體的標題化合物(398mg,67%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.42(s,3 H),2.24(s,3 H),2.69(d,J=7.33Hz,2 H),2.81-2.99(m,6 H),3.81(s,3 H),5.74-5.87(m,1 H),6.49(d,J=3.03Hz,1 H),7.01(d,J=7.58Hz,3 H),7.56(d,J=3.28Hz,1 H),7.80(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ C20H25N9的計算的，392；發現的392。
實例2：(S)-4-(1-(6-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基胺基)-2-胺基-6-甲基嘧啶-5-甲腈
向25mL梨形燒瓶中添加二甲烷(0.8mL)中的(S)-4-(5-(1-((2-胺基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯(75mg,0.148mmol)，以給出一溶液。向此溶液中添加TFA(0.27mL)並且將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將所有揮發物在真空中除去，並且將殘餘物重懸於甲苯中並濃縮，以除去殘留的 TFA。然後，將殘餘物稀釋于ACN和水(共約90mL)中，隨後添加2N HCl(4mL)。然後，將混合物凍乾，以給出呈黃色固體的標題化合物的HCl鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.62-1.82(m,3 H),2.12(br s,2 H),2.41(s,3 H),3.11(dt,J=12.32,5.84Hz,1 H),3.19-3.56(m,7 H),3.97(s,3 H),5.92(quin,J=6.95Hz,1 H),6.75-7.01(m,1 H),7.50-8.36(m,2 H),8.52-9.00(m,1 H),9.63(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ C21H27N9的計算的，406；發現的406。
實例3：2-胺基-4-甲基-6-((S)-1-(1-甲基-6-((S)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈
向25mL梨形燒瓶中添加二甲烷(0.8mL)中的((S)-1-(5-((S)-1-((2-胺基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(61mg,0.121mmol)，以給出一溶液。向此溶液中添加TFA(0.27mL)並且將混合物在室溫下攪拌18小時。將所有揮發物在真空中除去，並且將殘餘物重懸於甲苯中並濃縮，以除去殘留的TFA。然後，將殘餘物稀釋于ACN和水(共約90mL)中，隨後添加2N HCl(4mL)。然後，將混合物凍乾，以給出呈黃綠色固體的標題化合物的HCl鹽(41mg,84%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.66(d,J=6.82Hz,2 H),2.17(td,J=12.69,7.20Hz,1 H),2.31-2.45(m,3 H),2.61(s,2 H),3.20-3.39(m,2 H),3.46(br s,1 H),3.57(br s,1 H),3.95(s,3 H),5.91(t,J=6.95Hz,1 H),6.79(br s,1 H),7.68(br s,1 H),8.03(br s,1 H),8.48(br s,1 H), 8.77(br s,1 H),9.32-9.50(m,1 H),9.60-9.82(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ C21H27N9的計算的，406；發現的406。
實例4：2-胺基-4-((S)-1-(6-((R)-3-胺基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基胺基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈
向25mL梨形燒瓶中添加乙醇(1mL)中的2-胺基-4-(((S)-1-(6-((R)-3-(1,3-二側氧基異二氫吲哚-2-基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈(20mg,0.037mmol)和一水合肼(0.027mL,0.56mmol)。將混合物加熱至60℃持續8小時並且然後在室溫下過夜。添加另外的肼(30當量，0.054mL)並且將混合物再加熱4小時。將粗反應混合物用乙腈稀釋並且然後藉由製備型HPLC純化(鹼性模式，20%-45% ACN/水梯度)。將含產物級分合併並凍乾，以給出呈淺棕色固體的標題化合物(4.0mg,28%)。未確定哌啶環上的立構中心的絕對組態，但是將其指定為實例5的相反組態。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.41(d,J=6.57Hz,3 H),1.72-1.99(m,3 H),2.09-2.22(m,1 H),2.27-2.36(m,3 H),2.56-2.73(m,3 H),3.47(ddd,J=9.09,7.20,4.93Hz,1 H),3.59-3.66(m,1 H),3.67-3.73(m,3 H),5.19(br s,2 H),5.77-5.95(m,1 H),6.57(d,J=3.28Hz,1 H),6.93-7.07(m,1 H),7.12-7.16(m,1 H),7.17-7.23(m,2 H),7.40(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ C21H27N9的計算的，406；發現的406。
實例5：2-胺基-4-((S)-1-(6-((S)-3-胺基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基胺基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈
向25mL梨形燒瓶中添加乙醇(1mL)中的2-胺基-4-(((S)-1-(6-((S)-3-(1,3-二側氧基異二氫吲哚-2-基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈(20mg,0.037mmol)和一水合肼(0.081mL,1.7mmol)。將混合物加熱至65℃，持續4小時。將混合物用乙腈稀釋並且然後藉由製備型HPLC直接純化(鹼性模式，25%-45% ACN/水梯度)。將含產物級分合併並凍乾，以給出呈淺棕色固體的標題化合物(6.9mg,46%)。未確定哌啶環上的立構中心的絕對組態，但是將其指定為實例4的相反組態。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.50-1.56(m,3 H),1.84-1.96(m,1 H),2.01-2.12(m,2 H),2.14-2.26(m,2 H),2.31(s,4 H),2.57(d,J=4.55Hz,2 H),2.89-2.99(m,1 H),3.43-3.51(m,1 H),3.59-3.67(m,1 H),3.78-3.85(m,3 H),6.27(s,1 H),6.53-6.56(m,1 H),7.43-7.47(m,1 H),7.88(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ C21H27N9的計算的，406；發現的406。
實例6：2-胺基-4-甲基-6-((S)-1-(1-甲基-6-((S)-3-甲基哌□-1-基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈
向200mL梨形燒瓶中添加醚(92mL)中的(S)-4-(5-((S)-1-((2-胺基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)-2-甲基哌□-1-甲酸三級丁酯(1.60g,3.16mmol)，以給出一淺黃色溶液。向此溶液中添加醚中的2N HCl(55mL)。將所得黃色懸浮液在室溫下共攪拌24小時。隨後，將懸浮液用燒結玻璃漏斗過濾，以收集一淺黃色沈澱物，將其用冷醚洗滌(2 x)並且然後在氮流下乾燥。然後，將細黃色粉末溶解于水中並且將溶液用飽和NaHCO3中和。用K2CO3將最終pH增加至約10。將油狀產物萃取進乙酸乙酯中(3 x)。將有機層合併，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以給出一灰白色固體。將此殘餘物再溶解於乙腈和2-丙醇的1：1混合物中並且藉由製備型HPLC純化(鹼性模式，20%-55% ACN/水梯度)。將含產物級分合併並濃縮至接近乾燥。然後，將殘餘物再溶解於2-丙醇(約10mL)中並且將產物逐漸從溶液中結晶出來。2小時後，將白色固體用燒結玻璃漏斗收集。將固體用冷2-丙醇洗滌(2 x)並且在氮流下乾燥過夜。將固體在真空中進一步乾燥，以給出呈白色固體的標題化合物(476mg,37.1%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.90(d,J=6.32Hz,3 H),1.41(d,J=6.57Hz,3 H),2.08(br s,1 H),2.14-2.30(m,4 H),2.73-2.87(m,2 H),2.88-3.05(m,4 H),3.77-3.85(m,3 H),5.75-5.92(m,1 H),6.45-6.56(m,1 H),6.88-7.20(m,3 H),7.56(d,J=3.28Hz,1 H),7.79(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ C21H27N9的計算的，406；發現的406。
實例7：2-胺基-4-((S)-1-(6-((R)-3-胺基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基胺基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈
向25mL梨形燒瓶中添加乙醇(520μL)中的2-胺基-4-(((S)-1-(6-(3-(1,3-二側氧基異二氫吲哚-2-基)吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈(製備13的峰1,27mg,0.052mmol)，以給出一溶液。向此溶液中添加一水合肼(25μL,0.52mmol)。將混合物加熱至65℃持續3.5小時，此時基於MS/UPLC，反應被認為完成。將混合物用乙腈稀釋並且藉由製備型HPLC直接純化(鹼性模式，25%-45% ACN/水梯度)。將含產物級分濃縮並凍乾，以給出呈白色固體的標題化合物(6.3mg,31%)。未確定吡咯啶環上的立構中心的絕對組態，但是將其指定為實例8的相反組態。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.41(d,J=6.32Hz,3 H),1.63-1.74(m,1 H),2.16(dd,J=12.25,7.20Hz,1 H),2.25(s,3 H),2.71(dd,J=9.09,4.80Hz,1 H),3.04(td,J=8.27,5.18Hz,1 H),3.60(t,J=6.32Hz,1 H),3.71-3.85(m,3 H),5.75(d,J=6.82Hz,1 H),6.42-6.51(m,1 H),7.18(d,J=7.58Hz,1 H),7.51(d,J=3.28Hz,1 H),7.68-7.78(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ C20H25N9的計算的，392；發現的392。
實例8：2-胺基-4-((S)-1-(6-((S)-3-胺基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基胺基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈
向25mL梨形燒瓶中添加乙醇(2mL)中的2-胺基-4-(((S)-1-(6-(3-(1,3-二側氧基異二氫吲哚-2-基)吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈(製備13的峰2,10mg,0.019mmol)和一水合肼(0.019mL,0.38mmol)。將混合物加熱至75℃持續3小時，然後用乙腈稀釋，並且藉由製備型HPLC直接純化(鹼性模式，20%-45% ACN/水梯度)。將含產物級分合併，濃縮並凍乾，以給出呈白色固體的標題化合物(6.9mg,92%)。未確定吡咯啶環上的立構中心的絕對組態，但是將其指定為實例7的相反組態。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.41(d,J=6.32Hz,3 H),1.63-1.74(m,1 H),2.16(dd,J=12.25,7.20Hz,1 H),2.25(s,3 H),2.71(dd,J=9.09,4.80Hz,1 H),3.04(td,J=8.27,5.18Hz,1 H),3.60(t,J=6.32Hz,1 H),3.71-3.85(m,3 H),5.75(d,J=6.82Hz,1 H),6.42-6.51(m,1 H),7.07(br s,2 H),7.18(d,J=7.58Hz,1 H),7.51(d,J=3.28Hz,1 H),7.68-7.78(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ C20H25N9的計算的，392；發現的392。
實例9：2-胺基-4-甲基-6-((S)-1-(1-甲基-6-((R)-3-甲基哌□-1-基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈
向25mL梨形燒瓶中添加二甲烷(0.75mL)中的(R)-4-(5-((S)-1-((2-胺基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)-2-甲基哌□-1-甲酸三級丁酯(0.051g,0.10mmol)，以給出一溶液。在室溫下，向此溶液中添加三氟乙酸(0.25mL,2.9mmol)。將混合物攪拌15分鐘，此時基於UPLC/MS，反應被認為完成。然後，將反應混合物傾倒進飽和NaHCO3中並且用K2CO3將pH調節至約11。然後，將水性混合物用EtOAc萃取(2 x)。將有機層合併，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以給出呈淺棕色膜的標題化合物(0.041g,100%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.33(d,J=6.57Hz,3 H),1.52(d,J=6.57Hz,3 H),2.31(s,3 H),2.82-2.93(m,1 H),2.96-3.06(m,1 H),3.07-3.14(m,1 H),3.15-3.22(m,1 H),3.24-3.31(m,1 H),3.32(dt,J=3.28,1.64Hz,1 H),3.35-3.39(m,1 H),3.39-3.48(m,1 H),3.83(s,3 H),6.05(q,J=6.65Hz,1 H),6.54(d,J=3.28Hz,1 H),7.44(d,J=3.28Hz,1 H),7.79(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ C21H27N9的計算的，406；發現的406。
實例10：2-胺基-4-甲基-6-((S)-1-(1-甲基-6-((S)-吡咯啶-3-基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈
在25mL梨形燒瓶中溶解CH2Cl2(750μL)中的(S)-3-(5-((S)-1-((2-胺基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(製備18的峰2,32mg,0.067mmol)，以給出一淺黃色溶液。在室溫下，向此溶液中添加三氟乙酸(250μL,2.0mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將揮發物在真室中除去。添加甲苯並且將殘留的 TFA藉由在真空中共沸蒸餾而除去。將殘餘物用醚研磨，並且將固體稀釋于水(15mL)中。然後，將溶液凍乾，以給出呈白色粉末的標題化合物的TFA鹽(34mg,100%)。未確定吡咯啶環上的立構中心的絕對組態，但是將其指定為實例11的相反組態。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.56(d,J=5.56Hz,3 H),2.12(d,J=7.83Hz,1 H),2.32(br s,3 H),2.33(m,1 H),3.27-3.43(m,2 H),3.51(br s,1 H),3.66(br s,1 H),3.90(s,3 H),3.90(m,1 H),5.60-5.77(m,1 H),6.64(br s,1 H),7.45(br s,1 H),7.86(br s,2 H),8.28(br s,1 H),8.95(br s,1 H),9.20(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ C20H24N8的計算的，377；發現的377。
實例11：2-胺基-4-甲基-6-((S)-1-(1-甲基-6-((R)-吡咯啶-3-基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈
在25mL梨形燒瓶中溶解CH2Cl2(500μL)中的(R)-3-(5-((S)-1-((2-胺基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(製備18的峰2,13mg,0.027mmol)，以給出一淺黃色溶液。在室溫下，向此溶液中添加三氟乙酸(150μL,2.0mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將揮發物在真空中除去。添加甲苯並且將殘留的TFA藉由在真空中共沸蒸餾而除去。將殘餘物用醚研磨，並且將固體稀釋于水(15mL)中。將溶液凍乾，以給出呈白色粉末的標題化合物的TFA鹽。未確定吡咯啶環上的立構中心的絕對組態，但是將其指定為實例10的相反組態。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.56(d,J=5.81Hz,3 H),2.12-2.26(m,1 H),2.27-2.34(m,2 H),2.36-2.47(m,1 H),3.34(dd,J=16.29,7.20Hz,2 H),3.55(d,J=3.79Hz,1 H),3.76(d,J=3.28Hz,1 H),3.84-4.03(m,3 H),5.56- 5.78(m,2 H),6.55-6.69(m,1 H),6.98(br s,1 H),7.10-7.29(m,1 H),7.45(br s,1 H),7.70(br s,1 H),7.89(br s,1 H),8.31(br s,1 H),8.76-8.99(m,1 H),9.12(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ C20H24N8的計算的，377；發現的377。
實例12：(S)-2-胺基-4-甲基-6-(1-(1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈
向一個100mL梨形燒瓶中添加二甲烷(0.75mL)中的(S)-4-(5-(1-((2-胺基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(25mg,0.051mmol)，以給出一溶液。向此溶液中添加TFA(0.25mL)。將混合物在室溫下攪拌35分鐘。將所有揮發物在真空中除去，並且將殘餘物重懸於甲苯中並濃縮，以除去殘留的TFA。然後，將殘餘物稀釋于ACN和水(共約90mL)中，隨後添加2N HCl(4mL)。將混合物凍乾，以給出呈灰白色固體的標題化合物的HCl鹽(21.5mg,91%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.76(d,J=6.57Hz,2 H),1.85(d,J=13.39Hz,1 H),2.00(br s,1 H),2.04-2.09(m,1 H),2.08-2.27(m,2 H),2.31-2.42(m,3 H),3.04-3.24(m,2 H),3.26-3.67(m,3 H),3.99(s,3 H),5.81(quin,J=6.88Hz,1 H),6.79-6.99(m,1 H),7.68(br s,1 H),8.11(br s,1 H),8.44(br s,1 H),8.69(br s,1 H),9.09(br s,1 H),9.41(br s,1 H),9.67(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ C21H26N8的計算的，391；發現的391。
實例13：(S)-2,4-二胺基-6-(1-(1-甲基-6-(哌□-1-基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈
向25mL梨形燒瓶中添加二□(0.4mL)中的(S)-4-(5-(1-((2,6-二胺基-5-氰基嘧啶-4-基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)哌□-1-甲酸三級丁酯(10mg,0.020mmol)，以給出一種溶液。緩慢地並且在室溫下，向此溶液中添加二□中的4M鹽酸(0.1mL,0.4mmol)，從而導致沈澱物的逐漸形成。將固體用燒結玻璃漏斗收集並且在氮流下乾燥過夜，以給出呈淺黃色固體的標題化合物的HCl鹽(9.2mg,97%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.59(d,J=5.81Hz,3 H),3.01-3.14(m,2 H),3.23-3.37(m,6 H),3.94(s,3 H),5.67-5.92(m,1 H),6.73(br s,1 H),7：84-8.61(m,6 H),9.44(br s,2 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ C19H24N10的計算的，393；發現的393。
實例14：4-((S)-1-(6-((1S,4S)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基胺基)-2-胺基-6-甲基嘧啶-5-甲腈
向100mL梨形燒瓶中添加二甲烷(4.5mL)中的(1S,4S)-5-(5-((S)-1-((2-胺基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(220mg,0.44mmol)，以給出一溶液。向此溶液中添加TFA(1.5mL)。將混合物在室溫下攪拌30 分鐘。將所有揮發物在真空中除去，並且將殘餘物重懸於甲苯中並濃縮，以除去殘留的TFA。然後，將殘餘物稀釋于ACN和水(共約90mL)中，隨後添加2N HCl(4mL)。將混合物凍乾，以給出呈黃綠色固體的標題化合物的HCl鹽(160mg,78%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.67(d,J=7.07Hz,3 H),2.00(d,J=10.61Hz,1 H),2.33(br s,1 H),2.43(s,3 H),3.09-3.25(m,1 H),3.45(d,J=10.11Hz,2 H),3.96-4.06(m,4 H),4.10-4.18(m,1 H),4.49(br s,1 H),5.95(quin,J=6.88Hz,1 H),6.78(d,J=2.27Hz,1 H),7.76(br s,1 H),8.03(br s,1 H),8.25(br s,1 H),8.63(br s,1 H),9.08(br s,1 H),9.78(br s,1 H),10.19(br s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ C21H25N9的計算的，404；發現的404。
實例15：(S)-2-胺基-4-甲基-6-((1-(1-甲基-6-(哌啶-4-基胺基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈
步驟A：(S)-4-((5-(1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
在90℃下，向在二□(2mL)中的三級丁醇鉀(44.2mg,0.394mmol)和4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(79mg,0.394mmol)的懸浮液中滴 加二□(1mL)中的(S)-1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙-1-胺(50mg,0.197mmol)的溶液。2小時後，LCMS顯示反應完成。將揮發物藉由氮流除去。將粗標題化合物使用而無需進一步純化。ESI-MS m/z[M+H]+ C20H31N5O2的計算的，374；發現的374。
步驟B：(S)-4-((5-(1-((2-胺基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
向粗(S)-4-((5-(1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯中添加HOAc(2滴)，隨後添加ACN(2mL)、2-胺基-4--6-甲基嘧啶-5-甲腈(0.083g,0.493mmol)和DIPEA(0.344mL,1.970mmol)。將該反應混合物在75℃下攪拌1小時。儘管雜亂，LCMS顯示反應完成。將揮發物藉由N2流除去。將粗標題化合物使用而無需進一步純化。ESI-MS m/z[M+H]+ C26H35N9O2的計算的，506；發現的506。
步驟C：(S)-2-胺基-4-甲基-6-((1-(1-甲基-6-(哌啶-4-基胺基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈
將粗(S)-4-((5-(1-((2-胺基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯溶解於MeOH(2mL)中。向此溶液中添加TFA(1mL)並且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。LCMS顯示反應完成。將揮發物藉由氮流除去。將殘餘物溶解於MeOH 中，用甲醇中的7N NH3鹼化(2滴)，並且藉由製備型HPLC純化(2 x，鹼性模式)，以給出呈淺黃色固體的標題化合物(9.6mg,12%，經三個步驟)。1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ ppm 7.05(d,J=3.3Hz,1 H),6.72-6.87(m,2 H),6.57(d,J=2.8Hz,1 H),5.47-5.60(m,1 H),5.19(s,2 H),3.95(br s,1 H),3.75(s,3 H),3.35-3.46(m,1 H),3.05-3.25(m,2 H),2.76(q,J=10.4Hz,2 H),2.39(s,3 H),2.16(d,J=12.6Hz,1 H),1.99-2.11(m,1 H),1.60(d,J=6.6Hz,3 H),1.28-1.51(m,2 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ C21H27N9的計算的，406；發現的406。
實例16：(S)-2-胺基-4-((1-(6-(氮雜環丁-3-基(甲基)胺基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈
步驟A：(S)-3-((5-(1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)(甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
向8mL用於攪拌並配有一隔膜帽的2頸圓底燒瓶中添加3-(甲基胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(0.220g,1.181mmol)、三級丁醇鉀(0.132g,1.181mmol)和2-Me THF(2mL)。將反應混合物加熱至85℃。經由注射器滴加2-Me THF(2.000mL)中的(S)-1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶 -5-基)乙-1-胺(0.100g,0.394mmol)並且將反應混合物在85℃下攪拌37分鐘。然後，將該反應混合物冷卻並且在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，並在真空下乾燥。將粗產物藉由製備型HPLC純化(酸性模式，20%-45% ACN/水梯度)，以給出呈淺棕色膜的標題化合物(27.4mg,15%)。ESI-MS m/z[M+H]+ C19H29N5O2的計算的，360；發現的360。
步驟B：(S)-3-((5-(1-((2-胺基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)(甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
在室溫下，向DMSO(2mL)中的(S)-3-((5-(1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)(甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(27.4mg,0.060mmol)和2-胺基-4--6-甲基嘧啶-5-甲腈(17.20mg,0.102mmol)的溶液中添加三乙胺(0.046mL,0.330mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌5小時。將溶劑用氮流除去。將粗標題化合物使用而無需進一步純化。ESI-MS m/z[M+H]+ C25H33N9O2的計算的，492；發現的492。
步驟C：(S)-2-胺基-4-((1-(6-(氮雜環丁-3-基(甲基)胺基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈
將粗(S)-3-((5-(1-((2-胺基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)(甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯溶解於二甲烷(1mL)中。在室溫下，向此溶液中添加TFA(0.462mL,6.00 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘。將溶劑用氮流除去並且將粗產物藉由製備型HPLC純化(酸性模式，1-25% ACN/水梯度)，以給出呈透明膜的標題化合物的TFA鹽(兩個步驟後為5.9mg,19%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.73-1.82(m,3 H),2.49-2.56(m,3 H),2.82-2.89(m,3 H),3.94-4.08(m,4 H),4.19-4.33(m,3 H),4.46-4.57(m,1 H),5.97-6.09(m,1 H),6.70-6.77(m,1 H),7.85-7.94(m,1 H),8.32-8.47(m,1 H)。ESI-MS m/z[M+H]+ C20H25N9的計算的，392；發現的392。
實例17：2-胺基-4-(((1S)-1-(6-(4-胺基環己-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈
步驟A：(S)-2-胺基-4-((1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈
將微波瓶填充(S)-1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙胺(2g,7.87mmol)、2-胺基-4--6-甲基嘧啶-5-甲腈(1.592g,9.44mmol)、乙腈(40mL)以及DIPEA(5.50mL,31.5mmol)。將反應混合物在油浴中加熱至75℃持續1小時並且然後冷卻至室溫。將沈澱物藉由真空過濾分離並用乙腈洗滌，以給出呈灰白色固體的標題化合物(2.85g, 94%)。ESI-MS m/z[M+H]+ C16H16BrN7的計算的，386；發現的386。
步驟B：(4-(5-((S)-1-((2-胺基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)環己-3-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯
將微波瓶填充二□(2mL)和水(0.500mL)中的(S)-2-胺基-4-((1-(6-溴-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈(0.07g,0.181mmol)、(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)環己-3-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(0.076g,0.236mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.015g,0.018mmol)以及碳酸氫鈉(0.030g,0.362mmol)。在微波反應器中，將反應混合物加熱至100℃，持續40分鐘。反應後，將溶劑在氮流下除去並且將殘餘物在乙酸乙酯(20mL)與水(20mL)之間分配。將有機相用無水硫酸鈉乾燥並且在矽膠柱上純化(20%-80%乙酸乙酯/庚烷梯度)，以給出呈棕褐色固體的標題化合物(79mg,87%)。ESI-MS m/z[M+H]+ C27H34N8O2的計算的，503；發現的503。
步驟C：2-胺基-4-(((1S)-1-(6-(4-胺基環己-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈
將圓底燒瓶填充(4-(5-((S)-1-((2-胺基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)環己-3-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(0.079g,0.157mmol)、DCM(2mL)和TFA(0.969mL，12.57mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將溶劑使用氮流蒸發。將粗材 料的一部分經由製備型HPLC純化(酸性模式，5%-25% ACN/水梯度)。將含產物級分在真空中乾燥，以給出呈灰白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.81(d,J=6.82Hz,3 H),0.97-1.16(m,1 H),1.30-1.51(m,2 H),1.57(s,3 H),1.63-1.94(m,3 H),2.66(d,J=8.84Hz,1 H),3.07-3.15(m,3 H),4.69-4.88(m,1 H),5.02(br s,1 H),5.86(d,J=3.03Hz,1 H),7.05(d,J=3.03Hz,1 H),7.45(d,J=4.04Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ C22H26N8的計算的，403；發現的403。
實例18：(S)-2-胺基-4-((1-(6-(4-胺基環己基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈
步驟A：(S)-(4-(5-(1-((2-胺基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
一填充有(4-(5-((S)-1-((2-胺基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)環己-3-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯(0.079g,0.157mmol)、Pd/C(0.017g,0.157mmol)和乙醇(2mL)的10mL圓底燒瓶配上一個填充氫氣的氣球，淨化，並在室溫下攪拌過夜。隨後，將燒瓶重新填充Pd/C(0.017g,0.157mmol)，配上一填充氫氣的氣球，淨化， 並在室溫下攪拌過夜。然後，將反應混合物藉由矽藻土襯墊過濾並且將濾液經由氮流蒸發。將粗產物溶解於DMSO和MeOH(1：1)的混合物中並且藉由製備型HPLC純化(鹼性模式，65%-75% ACN/水梯度)。將含產物級分在真空中乾燥，以給出呈灰白色固體的標題化合物(12mg,15%)。ESI-MS m/z[M+H]+ C27H36N8O2的計算的，505；發現的505。
步驟B：(S)-2-胺基-4-((1-(6-(4-胺基環己基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈
將閃爍瓶填充(S)-三級丁基(4-(5-(1-((2-胺基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)環己基)胺基甲酸酯(0.012g,0.024mmol)、DCM(1mL)和TFA(0.916mL,11.89mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌45分鐘。將溶劑經由氮流蒸發。將粗產物溶解於DMSO和MeOH(1：1)的混合物中並且藉由製備型HPLC純化(鹼性模式，25%-50% ACN/H2O梯度)。將含產物級分在真空中乾燥，以給出呈白色固體的標題化合物(5mg,53%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.31(br s,1 H),1.55(d,J=6.57Hz,5 H),1.62-1.82(m,2 H),1.85-2.04(m,7 H),2.05-2.26(m,2 H),2.36(s,3 H),2.94-3.12(m,2 H),3.84-3.89(m,3 H),5.77-5.97(m,1 H),6.57(d,J=4.72Hz,1 H),7.46(d,J=4.49Hz,1 H),7.94(s,1 H),7.78(s,J=64.10Hz,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ C22H28N8的計算的，405；發現的405。
分析型HPLC分析指示產物係順/反異構物的混合物，2-胺基-4-(((S)-1-(6-((1s,4R)-4-胺基環己基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈， 2-胺基-4-(((S)-1-(6-((1r,4S)-4-胺基環己基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈
實例19：(S)-2-胺基-4-甲基-6-((1-(1-甲基-6-(哌□-1-基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈
類似於實例1製備標題化合物，使用(S)-4-(5-(1-((2-胺基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)哌□-1-甲酸三級丁酯代替(S)-4-(5-(1-((2-胺基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)哌□-1-甲酸三級丁酯。將標題化合物分離為灰白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.81(t,J=7.45Hz,3 H),1.94(t,J=7.33Hz,2 H),2.82(br s,2 H),3.13(dd,J=3.28,1.52Hz,6 H),5.91-6.12(m,1 H),6.54(d,J=3.03Hz,1 H),7.44(d,J=3.28Hz,1 H),7.76(s,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ C21H27N9的計算的，406；發現的406。
實例20：(S)-2-胺基-4-乙基-6-((1-(1-甲基-6-(哌□-1-基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈
步驟A：4--6-乙基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈
向100mL圓底燒瓶中添加四氫呋喃(10mL)中的4,6-二-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈(300mg,1.363mmol)。將反應混合物冷卻至-78℃。添加醚中的乙基溴化鎂(3.0M,0.454mL,1.363mmol)並且允許將反應混合物在室溫下攪拌1小時。LCMS指示反應完成。將反應混合物用幾滴飽和水性NH4Cl淬滅並且允許加溫至室溫。將反應混合物用EtOAc稀釋並用飽和水性NH4Cl洗滌(3 x)。將合併的有機層用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將產物藉由柱層析純化(ISCO 12g,20%-100% EtOAc/己烷梯度)，以給出呈糊狀黃色固體的標題化合物。ESI-MS m/z[M+H]+ C8H8ClN3S的計算的，214；發現的214。
步驟B：(S)-4-(5-(1-((5-氰基-6-乙基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)哌□-1-甲酸三級丁酯
向20mL小瓶中添加的(S)-三級丁基4-(5-(1-胺基乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)哌□-1-甲酸酯(63mg,0.175mmol)(在THF(5mL)中)、4--6-乙基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈(37.5mg,0.175mmol)和Et3N(0.027mL,0.193mmol)。將所得黃色溶液加熱至60℃並攪拌過夜。第二天，LCMS指示反應幾乎全部完成。將反應混合物用EtOAc稀釋並用飽和水性NH4Cl洗滌(3 x)。將合併的有機層用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將產物藉由柱層析純化(ISCO 12g,30%-100% EtOAc/己烷梯度)，以給出呈黃色固體的標題化合物。ESI-MS m/z[M+H]+ C27H36N8O2S的計算的，537；發現的537。
步驟C：(S)-4-(5-(1-((5-氰基-6-乙基-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)哌□-1-甲酸三級丁酯
在0℃下，向20mL圓底燒瓶中添加乙腈(1.5mL)和水(1.5 mL)中的(S)-三級丁基4-(5-(1-((5-氰基-6-乙基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)哌□-1-甲酸酯(78mg,0.145mmol)，連同OXONE®(223mg,0.363mmol)。允許將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘並且然後在室溫下攪拌3.5小時。LCMS指示反應幾乎全部完成。將反應混合物用EtOAc稀釋並用鹽水洗滌(3 x)。將合併的有機層用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將產物藉由柱層析純化(ISCO 4g,30%-100% EtOAc/己烷梯度)，以給出呈黃色油的標題化合物。ESI-MS m/z[M+H]+ C27H36N8O4S的計算的，569；發現的569。
步驟D：(S)-4-(5-(1-((2-胺基-5-氰基-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)哌□-1-甲酸三級丁酯
向10mL小瓶中添加二□(2mL)中的(S)-4-(5-(1-((5-氰基-6-乙基-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)哌□-1-甲酸三級丁酯(32mg,0.056mmol)，連同二□中的0.5M氨(6.09μL，0.281mmol)，以給出一黃色溶液。將小瓶密封並且將反應混合物在75℃下攪拌過夜。第二天，LCMS指示反應未完成。添加另外的NH3溶液(2當量)並且允許將反應混合物在75℃下攪拌6小時。LCMS顯示反應幾乎全部完成。將反應混合物用EtOAc稀釋並用飽和水性NH4Cl洗滌(3 x)。 將合併的有機層用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將產物藉由柱層析純化(ISCO 4g,50%-100% EtOAc/己烷梯度)，以給出呈黃色油的標題化合物。
步驟E：(S)-2-胺基-4-乙基-6-((1-(1-甲基-6-(哌□-1-基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈
向10mL圓底燒瓶中添加二乙醚(1mL)中的(S)-三級丁基4-(5-(1-((2-胺基-5-氰基-6-乙基嘧啶-4-基)胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-6-基)哌□-1-甲酸酯(20mg,0.040mmol)，連同醚中的2M HCl(0.079mL,0.158mmol)，以給出一黃色懸浮液。允許將反應混合物在室溫下攪拌6小時。LCMS顯示反應完成。將反應混合物濃縮並且將產物藉由HPLC純化(酸性模式，5%-35% ACN/水梯度)。將純的級分合併，並凍乾，以給出呈白色固體的標題化合物的TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.16(s,3 H),1.37-1.44(m,3 H),2.58-2.75(m,2 H),2.81-3.01(m,5 H),3.81(s,3 H),5.75-5.88(m,1 H),6.44-6.53(m,1 H),6.94-7.13(m,3 H),7.52-7.57(m,1 H),7.78-7.83(m,1 H)；ESI-MS m/z[M+H]+ C21H27N9的計算的，406；發現的406。
表1列出了描述於實例中的化合物之PI3Kδ抑制數據，其中更小的IC50值表示更高效價。根據描述於說明書中自第44頁開始的測定測試該等化合物。
表2列出了描述於實例1、6、12及14中的化合物之熱力學(水)溶解度，其中更大的值指示更高溶解度。表2還列出了化合物A和B的熱力學溶解度，化合物A和B分別對應于示於國際專利申請案PCT/US 13/49612(公開為WO 2014/011568)之實例26和29中的化合物。對於表2中的每種化合物，根據描述於說明書中自第46頁開始的方法，測量固體游離鹼在JP2中的熱力學溶解度。
如在本說明書和申請專利範圍中所使用，單數冠詞(例如“一/一個/一種(a/an)”和“該(the)”)可以是指單一物體或係指多個物體，除非上下文另外明確指示。因此，例如，引用一種包含“一種(個)化合物”的組成物可以包括單一化合物或兩種(個)或更多種(個)化合物。以上描述旨在是說明性的而非限制性的。因此，本發明之範圍應該參考申請專利範圍來確定並且包括此類申請專利範圍有權要求的等效物之全部範圍。所有文章和參考文件(包括專利案和公開的專利申請案)之揭露藉由引用以其全文結合在此並且出於所有目的。

Claims (48)

  1. 一種具有式1之化合物， 或其一藥學上可接受之鹽，其中：R1選自：(a)C3-8環烷基，該環烷基被-NHR13取代並且可隨意地被一個或兩個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、R11以及R12的另外的取代基取代；(b)C3-8環烯基，該環烯基被-NHR13取代並且可隨意地被一個或兩個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、R11以及R12的另外的取代基取代；(c)C2-6雜環基，該雜環基經由一碳原子直接鍵合至示於式1中的氮雜吲哚部分，具有至少一個作為未取代的氮的雜原子，並且可隨意地被一至三個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、R11以及R12的取代基取代；(d)C2-6雜環基，該雜環基經由一氮雜原子直接鍵合至氮雜吲哚部分，被-NHR13取代或具有至少一個作為未取代的氮的另外的雜原子，並且可隨意地被一至三個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、R11以及R12的取代基取代；以及(e)C2-6雜環基-N(R13)-，其中該雜環基部分具有至少一個作為未取代的氮的雜原子，並且可隨意地被一至三個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、R11以及R12的取代基取代；R2、R4和R5各自獨立地選自氫、鹵素、-OH、-CN、C1-3烷基以及C1-3鹵代烷 基；R3選自氫、C1-3烷基和C1-3鹵代烷基；R6和R7各自獨立地選自氫、C1-3烷基和C1-3鹵代烷基；R8選自氫、C1-3烷基和-NH2；R9選自氫、鹵素、-CN、C1-3鹵代烷基、-OR16、-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)N(R16)R17、-C(O)N(R16)OR17、-C(O)N(R16)S(O)2R18、-SR16、-S(O)R18、-S(O)2R18以及-S(O)2N(R16)R17；R10選自鹵素、-OH、C1-3烷基、-NHR16以及-NHC(O)R16；每個R11獨立地選自-OR13、-N(R13)R14、-NR13C(O)R14、-NHC(O)NR13R14、-NR13C(O)NHR14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)R14、-C(O)N(R13)OR14、-C(O)N(R13)S(O)2R12、-N(R13)S(O)2R12、-SR13、-S(O)R12、-S(O)2R12以及-S(O)2N(R13)R14；每個R12獨立地選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基-(CH2)m-、C6-14芳基-(CH2)m-、C2-6雜環基-(CH2)m-以及C1-9雜芳基-(CH2)m-，各自可隨意地被從一至五個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基以及R15的取代基取代；每個R13和R14獨立地選自(a)氫；以及(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基-(CH2)m-、C6-14芳基-(CH2)m-、C2-6雜環基-(CH2)m-以及C1-9雜芳基-(CH2)m-，各自可隨意地被從一至五個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基以及R15的取代基取代；每個R15獨立地選自-OR16、-N(R16)R17、-N(R16)C(O)R17、-NHC(O)NR16R17、-NR16C(O)NHR17、-C(O)R16、-C(O)OR16、-C(O)N(R16)R17、-C(O)N(R16)OR17、 -C(O)N(R16)S(O)2R18、-NR16S(O)2R18、-SR16、-S(O)R18、-S(O)2R18以及-S(O)2N(R16)R17；每個R16和R17獨立地選自氫、C1-6烷基和C3-6環烷基；每個R18獨立地選自C1-6烷基和C3-6環烷基；每個m獨立地選自0、1、2、3以及4；其中上述雜芳基部分中的每個都獨立地具有1至4個獨立地選自N、O和S的雜原子，並且上述雜環基部分中的每個都獨立地具有1至4個獨立地選自N、O和S之雜原子。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R1選自：(a)C3-8環烷基，該環烷基被-NHR13單獨地取代；(b)C3-8環烯基，該環烯基被-NHR13單獨地取代；(c)C3-6雜環基，該雜環基經由一碳原子直接鍵合至氮雜吲哚部分，具有一個未取代的氮雜原子並且沒有其他雜原子，並且可隨意地被一至三個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、R11以及R12的取代基取代；(d)C2-6雜環基，該雜環基經由一氮雜原子直接鍵合至氮雜吲哚部分，被-NHR16取代或具有至少一個作為未取代的氮的另外的雜原子，並且可隨意地被一至三個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、R11以及R12的取代基取代；以及(e)C3-6雜環基-N(R13)-，其中該雜環基部分具有一個未取代的氮雜原子並且沒有其他雜原子，並且可隨意地被一至三個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、R11以及R12的取代基取代。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R1選 自：(a)C3-8環烷基，該環烷基被-NH2單獨地取代；(b)C3-8環烯基，該環烯基被-NH2單獨地取代；(c)C3-6雜環基，該雜環基經由一碳原子直接鍵合至氮雜吲哚部分，具有一個未取代的氮雜原子並且沒有其他雜原子，並且可隨意地被R18取代；(d)C2-6雜環基，該雜環基經由一氮雜原子直接鍵合至氮雜吲哚部分，被-NHR16取代或具有至少一個作為未取代的氮的另外的雜原子，並且可隨意地被R18取代；以及(e)C3-6雜環基-N(R13)-，其中該雜環基部分具有一個未取代的氮雜原子並且沒有其他雜原子，並且可隨意地被R18取代。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R1選自：(a)C3-6環烷基，該環烷基被-NH2單獨地取代；(b)C3-6環烯基，該環烯基被-NH2單獨地取代；(c)C3-6雜環基，該雜環基經由一碳原子直接鍵合至氮雜吲哚部分，具有一個未取代的氮雜原子並且沒有其他雜原子，並且未被取代；(d)C2-6雜環基，該雜環基經由一氮雜原子直接鍵合至氮雜吲哚部分，被-NH2取代或具有一個未被取代的另外的氮雜原子並且沒有其他雜原子，並且可隨意地被R18取代；以及(e)C2-6雜環基-N(R13)-，其中該雜環基部分具有一個未取代的氮雜原子並且沒有其他雜原子，並且未被取代。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R1係C3-8環烷基，該環烷基被-NHR13取代並且可隨意地被一個或兩個獨立地選自 鹵素、側氧基、-CN、R11以及R12的另外的取代基取代。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R1係C3-8環烷基，該環烷基被-NHR13單獨地取代。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R1係C3-8環烷基，該環烷基被-NH2單獨地取代。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R1係C3-6環烷基，該環烷基被-NH2單獨地取代。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R1係C3-8環烯基，該環烯基被-NHR13取代並且可隨意地被一個或兩個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、R11以及R12的另外的取代基取代。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R1係C3-8環烯基，該環烯基被-NHR13單獨地取代。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R1係C3-8環烯基，該環烯基被-NH2單獨地取代。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R1係C3-6環烯基，該環烯基被-NH2單獨地取代。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R1係C2-6雜環基，該雜環基經由一碳原子直接鍵合至氮雜吲哚部分，具有至少一個 作為未取代的氮的雜原子，並且可隨意地被一至三個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、R11以及R12的取代基取代。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R1係C3-6雜環基，該雜環基經由一碳原子直接鍵合至氮雜吲哚部分，具有一個未取代的氮雜原子並且沒有其他雜原子，並且可隨意地被一至三個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、R11以及R12的取代基取代。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R1係C3-6雜環基，該雜環基經由一碳原子直接鍵合至氮雜吲哚部分，具有一個未取代的氮雜原子並且沒有其他雜原子，並且可隨意地被R18取代。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R1係C3-6雜環基，該雜環基經由一碳原子直接鍵合至氮雜吲哚部分，具有一個未取代的氮雜原子並且沒有其他雜原子，並且未被取代。
  17. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R1係C2-6雜環基，該雜環基經由一氮雜原子直接鍵合至氮雜吲哚部分，被-NHR13取代或具有至少一個作為未取代的氮的另外的雜原子，並且可隨意地被一至三個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、R11以及R12的取代基取代。
  18. 如申請專利範圍第17項所述之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R1係C2-6雜環基，該雜環基經由一氮雜原子直接鍵合至氮雜吲哚部分，被-NHR16取代或具有至少一個作為未取代的氮的另外的雜原子，並且可隨意地被一至三個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、R11以及R12的取代基取代。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R1係C2-6雜環基，該雜環基經由一氮雜原子直接鍵合至氮雜吲哚部分，被-NHR16取代或具有至少一個作為未取代的氮的另外的雜原子，並且可隨意地被R18取代。
  20. 如申請專利範圍第19項所述之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R1係C2-6雜環基，該雜環基經由一氮雜原子直接鍵合至氮雜吲哚部分，被-NH2取代或具有一個未取代的另外的氮雜原子並且沒有其他雜原子，並且可隨意地被R18取代。
  21. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R1係C2-6雜環基-N(R13)-，其中該雜環基部分具有至少一個作為未取代的氮的雜原子，並且可隨意地被一至三個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、R11以及R12的取代基取代。
  22. 如申請專利範圍第21項所述之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R1係C3-6雜環基-N(R13)-，其中該雜環基部分具有一個未取代的氮雜原子並且沒有其他雜原子，並且可隨意地被一至三個獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、R11以及R12的取代基取代。
  23. 如申請專利範圍第22項所述之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R1係C3-6雜環基-N(R13)-，其中該雜環基部分具有一個未取代的氮雜原子並且沒有其他雜原子，並且可隨意地被R18取代。
  24. 如申請專利範圍第23項所述之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R1係C2-6雜環基-N(R13)-，其中該雜環基部分具有一個未取代的氮雜原子並且沒有其他雜原子，並且未被取代。
  25. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R1的該等雜環基部分中的每者都具有1或2個雜原子並且該等雜原子中的每者都係氮。
  26. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R1選自胺基環己基、胺基環己烯基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌□基、二氮雜環庚烷基、二氮雜二環[2.2.1]庚烷基、氮雜環丁基胺基以及哌啶基胺基，各自可隨意地被取代。
  27. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R1選自4-胺基環己基、4-胺基環己-1-烯-1-基、吡咯啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、哌□-1-基、1,4-二氮雜環庚烷-1-基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-基、氮雜環丁-3-基胺基以及哌啶-4-基胺基，各自可隨意地被取代。
  28. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R1選自4-胺基環己基、4-胺基環己-1-烯-1-基、(R)-吡咯啶-3-基、(S)-吡咯啶-3-基、哌啶-4-基、(R)-3-胺基吡咯啶-1-基、(S)-3-胺基吡咯啶-1-基、(R)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基、(S)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基、(R)-3-胺基哌啶-1-基、(S)-3-胺基哌啶-1-基、哌□-1-基、(R)-3-甲基哌□-1-基、(S)-3-甲基哌□-1-基、1,4-二氮雜環庚烷-1-基、(1S,4S)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-基、氮雜環丁-3-基(甲基)胺 基以及哌啶-4-基胺基。
  29. 如以上申請專利範圍中任一項所述之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R2、R4和R5各自獨立地選自氫和鹵素。
  30. 如申請專利範圍第29項所述之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R2、R4和R5中至多一個係鹵素。
  31. 如以上申請專利範圍中任一項所述之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R2和R4中的每個都是氫。
  32. 如以上申請專利範圍中任一項所述之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R3係C1-3烷基或C1-3鹵代烷基。
  33. 如申請專利範圍第32項所述之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R3係甲基。
  34. 如以上申請專利範圍中任一項所述之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R6和R7之一係氫。
  35. 如申請專利範圍第34項所述之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R6和R7之一係C1-3烷基。
  36. 如以上申請專利範圍中任一項所述之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R8選自甲基、乙基和-NH2。
  37. 如以上申請專利範圍中任一項所述之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R8選自甲基和-NH2。
  38. 如以上申請專利範圍中任一項所述之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R9選自鹵素、-CN和C1-3鹵代烷基。
  39. 如申請專利範圍第38項所述之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R9係-CN。
  40. 如以上申請專利範圍中任一項所述之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R10係-NH2。
  41. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，該化合物選自以下化合物：(S)-2-胺基-4-甲基-6-(1-(1-甲基-6-(哌□-1-基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-(1-(6-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基胺基)-2-胺基-6-甲基嘧啶-5-甲腈；2-胺基-4-甲基-6-((S)-1-(1-甲基-6-((S)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；2-胺基-4-((S)-1-(6-((R)-3-胺基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基胺基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈；2-胺基-4-((S)-1-(6-((S)-3-胺基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基胺基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈；2-胺基-4-甲基-6-((S)-1-(1-甲基-6-((S)-3-甲基哌□-1-基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈； 2-胺基-4-((S)-1-(6-((R)-3-胺基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基胺基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈；2-胺基-4-((S)-1-(6-((S)-3-胺基吡咯啶-1-基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基胺基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈；2-胺基-4-甲基-6-((S)-1-(1-甲基-6-((R)-3-甲基哌□-1-基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；2-胺基-4-甲基-6-((S)-1-(1-甲基-6-((S)-吡咯啶-3-基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；2-胺基-4-甲基-6-((S)-1-(1-甲基-6-((R)-吡咯啶-3-基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-胺基-4-甲基-6-(1-(1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2,4-二胺基-6-(1-(1-甲基-6-(哌□-1-基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基胺基)嘧啶-5-甲腈；4-((S)-1-(6-((1S,4S)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷-2-基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基胺基)-2-胺基-6-甲基嘧啶-5-甲腈；(S)-2-胺基-4-甲基-6-((1-(1-甲基-6-(哌啶-4-基胺基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-胺基-4-((1-(6-(氮雜環丁-3-基(甲基)胺基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈；2-胺基-4-(((1S)-1-(6-(4-胺基環己-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈；(S)-2-胺基-4-((1-(6-(4-胺基環己基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈； 2-胺基-4-(((S)-1-(6-((1s,4R)-4-胺基環己基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈；2-胺基-4-(((S)-1-(6-((1r,4S)-4-胺基環己基)-1-甲基-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈；(S)-2-胺基-4-甲基-6-((1-(1-甲基-6-(哌□-1-基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-胺基-4-乙基-6-((1-(1-甲基-6-(哌□-1-基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-5-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈；前述化合物中的任一項之立體異構物；以及前述化合物或立體異構物中的任一項之藥學上可接受之鹽。
  42. 一種藥物組成物，包括：一如在申請專利範圍第1至41項任一項中所定義之化合物或藥學上可接受之鹽；以及一藥學上可接受之賦形劑。
  43. 一種如在申請專利範圍第1至41項任一項中所定義之化合物或藥學上可接受之鹽，用作一藥物。
  44. 一種治療受試者之疾病、障礙或病症之方法，該方法包括向該受試者給予有效量的如在申請專利範圍第1至41項任一項中所定義之化合物或藥學上可接受之鹽，其中該疾病、障礙或病症與PI3Kδ相關。
  45. 一種治療受試者之疾病、障礙或病症之方法，該方法包括向該受試者給予有效量的如在申請專利範圍第1至41項任一項中所定義的化合物或藥學上 可接受之鹽，其中該疾病、障礙或病症選自免疫障礙、癌症和心血管疾病。
  46. 一種治療受試者之疾病、障礙或病症之方法，該方法包括向該受試者給予有效量的如在申請專利範圍第1至41項任一項中所定義之化合物或藥學上可接受之鹽，其中該疾病、障礙或病症選自過敏性鼻炎、哮喘、特應性皮炎、類風濕性關節炎、多發性硬化、系統性紅斑狼瘡、牛皮癬、免疫性血小板減少性紫癜、炎性腸病、貝賽特氏症、移植物抗宿主疾病(GVHD)、慢性阻塞性肺病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞以及血栓形成。
  47. 一種治療受試者的疾病、障礙或病症的方法，該方法包括向該受試者給予有效量的如在申請專利範圍第1至41項任一項中所定義的化合物或藥學上可接受之鹽，其中該疾病、障礙或病症選自腦癌、肺癌、鱗狀細胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、頭部的癌症、頸癌、腎臟癌、腎癌、卵巢癌、前列腺癌、結腸直腸癌、前列腺癌、結腸癌、表皮樣癌、食道癌、睾丸癌、婦科癌症以及甲狀腺癌。
  48. 有效量的如在申請專利範圍第1至41項任一項中所定義之化合物或藥學上可接受之鹽以及至少一種另外的藥理活性劑之組合。
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