CN105121427A - 吡啶基和稠合吡啶基三唑酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开式1化合物，或其药学上可接受的盐，,其中R1、R2、R3和R4是如说明书中所定义。本发明还涉及用于制备式1化合物的材料和方法，包含其的药物组合物，以及其用于治疗I型超敏反应、自体免疫疾病、炎性病症、癌症、非恶性增生性病症以及与BTK相关联的其它病况的用途。

Description

吡啶基和稠合吡啶基三唑酮衍生物
技术领域
本发明涉及吡啶基和稠合吡啶基三唑酮衍生物，其为布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’styrosinekinase，BTK)抑制剂，包含其的药物组合物，以及所述抑制剂于治疗与BTK相关联的疾病、病症和病况的用途。
发明背景
BTK是非受体蛋白酪氨酸激酶TEC家族的成员，并且其参与通过B细胞抗原受体(BCR)信号调节B细胞发育、活化和存活。参见W.N.Khan等人，Immunity3:283-299(1995)；和A.B.Satterthwaite和O.N.Witte,Immunol.Rev.175:120-127(2000)。人类编码BTK的基因突变导致被称为X-连锁无γ球蛋白血症(XLA)的病况，其特点为降低免疫功能，包括B细胞成熟受损、免疫球蛋白和外周B细胞水平降低、T细胞独立性免疫反应减少和BCR刺激后的钙流动减弱。参见F.S.Rosen等人，N.Engl.J.Med.333(7):431-440(1995)；和J.M.Lindvall等人，Immunol.Rev.203:200-215(2005)。
BTK在B细胞发育和BCR信号路径中的关键作用表明，抑制BTK可提供用于治疗尤其淋巴瘤、炎性病症和自体免疫疾病的治疗益处。涉及通过利妥昔单抗(rituximab)治疗来耗竭成熟B细胞的临床研究表明，类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮(SLE)和多发性硬化可导致B细胞的过度表达。参见J.C.Edwards等人，N.Engl.J.Med.350:2572-81(2004)；C.Favas和D.A.IsenbergNat.Rev.Rheumatol.5:711-16(2009)；和S.L.Hauser等人，N.Engl.J.Med.358:676-88(2008)。其它研究表明，BCR路径可能参与非霍奇金淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤中肿瘤细胞的存活。参见R.Küppers,Nat.Rev.Cancer5:251-62(2005)；和R.E.Davis等人，Nature463:88-92(2010)。在临床前研究中，BTK-缺陷型小鼠表现出在SLE小鼠模型中降低疾病进展和抗胶原诱导的关节炎。参见M.J.Shlomchik等人，J.Exp.Med.180:1295-1306(1994)；以及L.Jansson和R.Holmdahl,Clin.Exp.Immunol.94(3):459-65(1993)。此外，选择性不可逆BTK抑制剂已经显示出在小鼠中完全抑制胶原诱导的关节炎，在针对SLE的小鼠模型中抑制自身抗体产生和肾脏疾病的发展，以并在具有自发性B细胞非霍奇金淋巴瘤的犬中诱导目标临床反应。参见L.A.Honigberg等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA107(29):13075-80(2010)。
布鲁顿酪氨酸激酶的某些抑制剂是描述在WO99/54286A2、WO2002/50071A1、WO2007/087068A2、WO2008/039218A2、WO2008/121742A2、WO2007/147771A2、WO2009/077334A1、WO2009/098144A1、WO2009/156284A1、WO2010/000633A1、WO2010/006947A1、WO2008/033834A1、WO2010/056875A1、WO2010/068788A1和WO2010/068810A2中。
发明概要
本发明提供吡啶基和稠合吡啶基三唑酮衍生物以及其药学上可接受的盐。本发明还提供含有所述三唑酮衍生物的药物组合物和提供其于治疗与BTK相关联的疾病、病症和病况的用途。
本发明的一方面提供式1化合物，其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐：
其中：
R1是选自氢、卤代基、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和-OR14；
R2和R3各自独立地选自氢、卤代基、-CN、R6和R7，或R2和R3与其所附接的碳原子一起形成苯环或吡啶环，其中所述苯环任选地经一至四个独立地选自卤代基、-CN、R6和R7的取代基取代，且所述吡啶环任选地经一至三个独立地选自卤代基、-CN、R6和R7的取代基取代；
R4具有下式
其中指示附接点；
L是选自-O-、-CH2O-和-N(R4e)-；
R4a是选自-CH2R5和乙烯基，其任选地经一至三个独立地选自卤代基、氰基和R7的取代基取代；且
(a)R4c为氢，R4e是选自氢和C1-4烷基(当L为-N(R4e)-时)，且R4b和R4d与R4b、R4c和R4d各自所附接的氮原子和碳原子一起形成吡咯烷环或哌啶环，各环任选地经一至六个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；或
(b)R4b是选自氢和C1-4烷基，R4d为氢，L为-N(R4e)-，且R4c和R4e与R4c、R4d和R4e各自所附接的碳原子和氮原子一起形成吡咯烷环或哌啶环，各环任选地经一至六个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；或
(c)R4d为氢，R4e是选自氢和C1-4烷基(当L为-N(R4e)-时)，且R4b和R4c与R4b和R4c各自所附接的氮原子和碳原子一起形成吡咯烷环或哌啶环，各环任选地经一至六个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；
R5是选自氢、卤代基和C1-4烷基；
各R6是独立地选自-OR8、-N(R8)R9、-NR8C(O)R9、-NHC(O)NR8R9、-NR8C(O)NHR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-C(O)N(R8)OR9、-C(O)N(R8)S(O)2R7、-N(R8)S(O)2R7、-SR8、-S(O)R7、-S(O)2R7和-S(O)2N(R8)R9；
各R7是独立地选自
(a)C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各任选地经一至五个独立地选自卤代基、氧代基、-CN和R10的取代基取代；和
(b)C3-10环烷基-(CH2)m-、C6-14芳基-(CH2)m-、C2-6杂环基-(CH2)m-和C1-9杂芳基-(CH2)m-(其各任选地经一至五个独立地选自卤代基、氧代基、-CN、R10的取代基取代)，和C1-6烷基(其任选地经一至五个独立地选自卤代基、氧代基、-CN和R10的取代基取代)；
各R8和R9是独立地选自
(a)氢；
(b)C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各任选地经一至五个独立地选自卤代基、氧代基、-CN和R10的取代基取代；和
(c)C3-10环烷基-(CH2)m-、C6-14芳基-(CH2)m-、C2-6杂环基-(CH2)m-和C1-9杂芳基-(CH2)m-(其各任选地经一至五个独立地选自卤代基、氧代基、-CN、R10的取代基取代)，和C1-6烷基(其任选地经一至五个独立地选自卤代基、氧代基、-CN和R10的取代基取代)；
各R10是独立地选自-OR11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)R12、-NHC(O)NR11R12、-NR11C(O)NHR12、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R11)R12、-C(O)N(R11)OR12、-C(O)N(R11)S(O)2R13、-NR11S(O)2R13、-SR11、-S(O)R13、-S(O)2R13和-S(O)2N(R11)R12；
各R11和R12是独立地选自
(a)氢；和
(b)C1-6烷基和C3-10环烷基-(CH2)m-，其各任选地经一至五个独立地选自卤代基、氧代基、-CN、-OH和-NH2的取代基取代；
各R13是独立地选自C1-6烷基和C3-10环烷基-(CH2)m-，其各任选地经一至五个独立地选自卤代基、氧代基、-CN、-OH和-NH2的取代基取代；
各R14是独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；且
各m是独立地选自0、1、2、3和4；
其中R7、R8和R9的各杂芳基和杂环基独立地具有一至四个杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、O和S。
本发明的另一方面提供一种化合物，其是选自实例中所述化合物、其互变异构体、所述实例化合物和其互变异构体的立体异构体、以及上述实例化合物、互变异构体和立体异构体中任一者的药学上可接受的盐的群。
本发明的又一方面提供一种药物组合物，其包含如上所定义式1化合物、其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，或如上一段落中所定义化合物；以及药学上可接受的赋形剂。
本发明的再一方面提供一种如上所定义式1化合物、其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，或选自如上所定义化合物群的化合物，其用作药物。
本发明的另一方面提供一种如上所定义式1化合物、其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、或选自如上所定义化合物群的化合物的用途，其用于制造用于治疗与BTK相关联的病况的药物。
本发明的再一方面提供一种抑制受试者的BTK的方法，所述方法包括对所述受试者施用如上所定义式1化合物、其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、或选自如上所定义化合物群的化合物。
本发明的又一方面提供一种治疗受试者的与BTK相关联的疾病、病症或病况的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的如上所定义式1化合物、其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、或选自如上所定义化合物群的化合物。
本发明的再一方面提供一种治疗受试者的疾病、病症或病况的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的如上所定义式1化合物、其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、或选自如上所定义化合物群的化合物，其中所述疾病、病症或病况是选自I型超敏反应、自体免疫疾病、炎性病症、癌症和非恶性增生性病症。
本发明的另一方面提供一种治疗受试者的疾病、病症或病况的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的如上所定义式1化合物、其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、或选自如上所定义化合物群的化合物，其中所述疾病、病症或病况是选自过敏性鼻炎、哮喘、异位性皮肤炎、类风湿性关节炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、牛皮癣、免疫性血小板减少性紫癜、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、氏综合征、关节粘连性脊椎炎、白塞病(Behcet’sdisease)、寻常性天疱疮、特发性浆细胞性淋巴腺病、动脉粥样硬化、心肌梗塞和血栓形成。
本发明的另一方面提供一种治疗受试者的疾病、病症或病况的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的如上所定义式1化合物、其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、或选自如上所定义化合物群的化合物，其中所述疾病、病症或病况是选自B细胞淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病和多发性骨髓瘤。
本发明的又一方面提供一种有效量的如上所定义式1化合物、其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐、或选自如上所定义化合物群的化合物以及至少一种其它药理活性剂的组合。
具体实施方式
除非另外指明，否则本发明使用以下所提供的定义。
“经取代”当与化学取代基或部分(例如，C1-6烷基)结合使用时，意指所述取代基或部分的一或多个氢原子已被一或多个非氢原子或基团置换，限制条件为满足价要求且由取代产生化学性稳定的化合物。
“约”或“大约”当与可测量数值变量结合使用时，是指所述变量的指定值和落于所述指定值的实验误差内或所述指定值的±10％内(无论哪个更大)的所述变量的所有值。
“烷基”是指直链和分支链饱和烃基，一般具有指定数目的碳原子(例如，C1-4烷基是指具有1至4(即，1、2、3或4)个碳原子的烷基，C1-6烷基是指具有1至6个碳原子的烷基等等)。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、3-甲基丁-1-基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2,2-三甲基乙-1-基、正己基等。
“烯基”是指具有一或多个碳碳双键的直链和分支链烃基，且一般具有指定数目的碳原子。烯基的实例包括乙烯基、1-丙烯-1-基、1-丙烯-2-基、2-丙烯-1-基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、3-丁烯-1-基、3-丁烯-2-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、2-甲基-1-丙烯-1-基、2-甲基-2-丙烯-1-基、1,3-丁二烯-1-基、1,3-丁二烯-2-基等。
“炔基”是指具有一或多个碳碳三键的直链和分支链烃基，且一般具有指定数目的碳原子。炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-1-基、1-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、3-丁炔-2-基、2-丁炔-1-基等。
“卤”、“卤素”和“卤代基”可互换地使用且是指氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代炔基”分别是指经一或多个卤原子取代的烷基、烯基和炔基，其中烷基、烯基和炔基是如上所定义，且一般具有指定数目的碳原子。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基等。
“环烷基”是指饱和单环和双环烃基，一般具有包含环的指定数目的碳原子(例如，C3-10环烷基是指具有3至10个碳原子作为环原子的环烷基)。双环烃基可包括螺环(两个环共享一个碳原子)、稠环(两个环共享两个碳原子和在所述两个共享碳原子之间的键)、和桥环(两个环共享两个碳原子但是不共享共享键)。环烷基可通过任何环原子附接，除非所述附接会违反价要求。
单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。稠合双环环烷基的实例包括双环[2.1.0]戊烷基(即，双环[2.1.0]戊烷-1-基、双环[2.1.0]戊烷-2-基、和双环[2.1.0]戊烷-5-基)、双环[3.1.0]己烷基、双环[3.2.0]庚烷基、双环[4.1.0]庚烷基、双环[3.3.0]辛烷基、双环[4.2.0]辛烷基、双环[4.3.0]壬烷基、双环[4.4.0]癸烷基等。桥接环烷基的实例包括双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.1.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[4.1.1]辛烷基、双环[3.3.1]壬烷基、双环[4.2.1]壬烷基、双环[3.3.2]癸烷基、双环[4.2.2]癸烷基、双环[4.3.1]癸烷基、双环[3.3.3]十一烷基、双环[4.3.2]十一烷基、双环[4.3.3]十二烷基等。螺环烷基的实例包括螺[3.3]庚烷基、螺[2.4]庚烷基、螺[3.4]辛烷基、螺[2.5]辛烷基、螺[3.5]壬烷基等。
“亚环烷基”是指二价单环环烷基，其中环烷基是如上所定义，其通过所述基团的单一碳原子附接，且一般具有包含所述环的指定数目的碳原子(例如，C3-6亚环烷基是指具有3至6个碳原子作为环成员的亚环烷基)。实例包括亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基基和亚环己基。
“环烯基”是指部分饱和的单环和双环烃基，一般具有包含所述环的指定数目的碳原子。与环烷基一样，双环环烯基可包括螺环、稠环、桥环。类似地，环烯基可通过任何环原子附接，且当提及时可包括一或多个非氢取代基，除非所述附接或取代将违反价要求。环烯基的实例包括上述环烷基的部分不饱和类似物，诸如环丁烯基(即，环丁烯-1-基和环丁烯-3-基)、环戊烯基、环己烯基、双环[2.2.1]庚-2-烯基等。
“芳基”是指完全不饱和单环芳族基烃和具有至少一个芳族环的多环烃，单环和多环芳基一般具有包含其环成员的指定数目的碳原子(例如，C6-14芳基是指具有6至14个碳原子作为环成员的芳基)。所述基团可通过任何环原子附接，除非所述附接将违反价要求。芳基的实例包括苯基、环丁苯基、茚基、萘基、苯并环庚烷基、伸联苯基、茀基、衍生自环庚三烯阳离子的基团等。
“伸芳基”是指二价芳基，其中芳基是如上所定义。伸芳基的实例包括伸苯基(即，苯-1,2-二基)。
“杂环”和“杂环基”可互换地使用且是指饱和或部分饱和的单环或双环基团，其具有由碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子组成的环原子。单环和双环基团均一般具有其环中指定数目的碳原子(例如，C2-6杂环基是指具有2至6个碳原子和1至4个杂原子作为环成员的杂环基)。与双环环烷基一样，双环杂环基可包括螺环、稠环和桥环、杂环基可通过任何环原子附接，除非所述附接将违反价要求或导致化学性不稳定的化合物。单环杂环基的实例包括环氧乙烷基、环硫乙烷基、氮丙啶基(例如，氮丙啶-1-基和氮丙啶-2-基)、氧杂环丁烷基、硫杂环丙烷基、吖丁啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶基、1,4-二噁烷基、1,4-氧硫杂环己烷基、吗啉基、1,4-二噻烷基、哌嗪基、1,4-氮杂噻烷基、环氧己烷基、硫杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、1,4-二氧杂环庚烷基、1,4-氧杂硫杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环庚烷基、1,4-硫化氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、3,4-二氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、1,2-二氢吡啶、1,2,3,4-四氢吡啶基和1,2,5,6-四氢吡啶基。
“杂环-二基”是指通过所述基团的两个环原子附接的杂环基，其中杂环基是如上所定义。它们一般具有其环的指定数目的碳原子(例如，C2-6杂环-二基是指具有2至6个碳原子和1至4个杂原子作为环成员的杂环-二基)。杂环-二基的实例包括上述杂环基质多价类似物，诸如吗啉-3,4-二基、吡咯烷-1,2-二基、1-吡咯烷基-2-亚基、1-吡啶基-2-亚基、1-(4H)-吡唑基-5-亚基、1-(3H)-咪唑基-2-亚基、3-噁唑基-2-亚基、1-哌啶基-2-亚基、1-哌嗪基-6-亚基等。
“杂芳族”和“杂芳基”可互换地使用且是指不饱和单环芳族基和具有至少一个芳族环的多环基，所述基团各具有由碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子组成的环原子。单环和多环基团均具有指定数目的碳原子作为环成员(例如，C1-9杂芳基是指具有1至9个碳原子和1至4个杂原子作为环成员的杂芳基)且可包括其中以上所列单环杂环中任一者稠合至苯环的任何双环基团。杂芳基可通过任何环原子附接，除非所述附接会违反价要求或导致化学性不稳定的化合物。杂芳基的实例包括单环基团，诸如吡咯基(例如，吡咯-1-基、吡咯-2-基和吡咯-3-基)、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、1-噁-2,3-二唑基、1-噁-2,4-二唑基、1-噁-2,5-二唑基、1-噁-3,4-二唑基、1-噻-2,3-二唑基、1-噻-2,4-二唑基、1-噻-2,5-二唑基、1-噻-3,4-二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
杂芳基的实例还包括双环基团，诸如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[c]噻吩基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚基、1H-异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、7H-嘌呤基、吲哚嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、酞嗪基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,8-萘啶基、1,5-萘啶基、2,6-萘啶基、2,7-萘啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡嗪并[2,3-b]吡嗪基和嘧啶并[4,5-d]嘧啶基。
“伸杂芳基”是指通过所述基团的两个环原子附接的杂芳基，其中杂芳基是如上所定义。它们一般具有其环中的指定数目的碳原子(例如，C3-5伸杂芳基是指具有3至5个碳原子和1至4个杂原子作为环成员的伸杂芳基)。伸杂芳基的实例包括上述杂芳基的多价类似物，诸如吡啶-2,3-二基、吡啶-3,4-二基、吡唑-4,5-二基、吡唑-3,4-二基等。
“氧代基”是指双键结的氧(＝O)。
“离去基”是指在断裂过程(包括取代反应、消去反应和加成-消去反应)期间离开分子的任何基团。离去基团可为离核的，其中所述基团随着先前用作离去基与分子之间的键的一对电子离开，或可为离电子的，其中所述基团离开不带走电子对。离核离去基离去的能力取决于其碱强度，其中最强的碱是最弱的离去基。常见的离核基包括氮(例如，自重氮盐)；磺酸酯，包括磺酸烷基酯(例如，甲磺酸酯)、氟烷基磺酸酯(例如，三氟甲磺酸酯、六氟甲磺酸酯、全氟丁基甲磺酸酯和三氟乙基磺酸酯)和芳基磺酸酯(例如，甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、氯苯磺酸酯和硝基苯磺酸酯)。其它包括碳酸盐、卤离子、羧酸根阴离子、酚盐离子和醇盐。一些较强的碱，诸如NH2 -和OH-可通过利用酸处理制成更好的离去基。常见离电子离去基包括质子、CO2和金属。
“相对的对映异构体”是指为参考分子的非重叠镜像图像的分子，其可通过反转所述参考分子的所有立体异构中心而获得。例如，若参考分子具有S绝对立体化学构型，则相对的对映异构体具有R绝对立体化学构型。同样地，若参考分子具有S,S绝对立体化学构型，则相对的对映异构体具有R,R立体化学构型等等。
具有给定立体化学构型的化合物的“立体异构体”是指所述化合物的相对的对映异构体和任何非立体异构体，包括所述化合物的几何异构体(Z/E)。例如，若化合物具有S,R,Z立体化学构型，其立体异构体将包括具有R,S,Z构型的其相对的对映异构体、和具有S,S,Z构型、R,R,Z构型、S,R,E构型、R,S,E构型、S,S,E构型、和R,R,E构型的其非立体异构体。若未指定化合物的立体化学构型，则“立体异构体”是指所述化合物的可能立体化学构型中的任一者。
“实质上纯的立体异构体”和其变型是指含有具有指定立体化学构型的化合物且其占样品的至少约95％的样品。
“纯立体异构体”和其变型是指含有具有指定立体化学构型的化合物且其占样品的至少约99.5％的样品。
“受试者”是指哺乳动物，包括人类。
“药学上可接受的”物质是指那些适用于施用给受试者的物质。
“治疗”是指逆转、减轻所述术语适用的疾病、病症或病况，抑制其进展或预防其，或逆转、减轻所述病症、疾病或病况的一种或多种症状，抑制其进展或预防其。
“疗法”是指紧接如上所定义“治疗”的行为。
“药物”、“药物物质”、“活性医药成分”和类似术语是指可用于治疗有治疗需要的受试者的化合物(例如，式1化合物，其包括亚属化合物和在说明书中具体指名的化合物)。
药物的“有效量”、药物的“治疗上有效量”和类似术语是指可用于治疗受试者的所述药物的数量，且可尤其取决于所述受试者的体重和年龄以及投药途径。
“赋形剂”是指用于药物的任何稀释剂或媒剂。
“药物组合物”是指一或多种药物物质和一或多种赋形剂的组合。
“药品”、“医药剂型”、“剂型”、“最终剂型”和类似术语是指适用于治疗有治疗需要的受试者的药物组合物且一般可呈锭剂、胶囊、含有粉末或颗粒的药囊、液体溶液或悬浮液、贴片、膜等的形式。
“与BTK相关联的病况”和类似短语是指一种抑制受试者的BTK可提供治疗或预防益处的疾病、病症或病况。
整篇说明书中使用以下缩写：Ac(乙酰基)；ACN(乙腈)；AIBN(偶氮-双-异丁腈)；API(活性医药成分)；aq(水性)；Boc(叔丁氧基羰基)；Cbz(芐氧羰基)；CDI(1,1’-羰基二咪唑)；dba(二苄叉丙酮)；DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-1(7)-烯)；DCC(1,3-二环己基碳化二亚胺)；DCM(二氯甲烷)；DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，Hünig氏碱)；DMA(N,N-二甲基乙酰胺)；DMAP(4-二甲基胺吡啶)；DMARD(缓解疾病的抗风湿性药物)；DME(1,2-二甲氧基乙烷)；DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲基亚砜)；DPPA(叠氮化磷酸二苯酯)；dppf(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)；DTT(二流苏糖醇)；EDA乙氧基化的十二烷醇，35)；EDC(N-(3-二甲基胺丙基)-N’-乙基碳化二亚胺)；EDTA(乙二胺四乙酸)；ee(对映异构体过量)；eq(当量)；Et(乙基)；Et3N(三乙胺)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；5-FAM(5-羧基荧光素)；HATU(六氟磷酸(V)2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓)；HEPES(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙磺酸)；HOAc(乙酸)；HOBt(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇)；IC50(在50％抑制下的浓度)；IPA(异丙醇)；IPAc(乙酸异丙酯)；IPE(异丙醚)；LDA(二异丙基酰胺锂)；LiHMDS(双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂)；mCPBA(间氯过氧苯甲酸)；Me(甲基)；MeOH(甲醇)；MTBE(甲基叔丁基醚)；mp(熔点)；NaOt-Bu(叔丁醇钠)；NMM(N-甲基吗啉)；NMP(1-甲基-2-吡咯烷酮)；PE(石油醚)；Ph(苯基)；pIC50(-log10(IC50)，其中IC50是以摩尔(M)单位计)；Pr(丙基)；i-Pr(异丙基)；PTFE(聚四氟乙烯)；RT(室温，约20℃至25℃)；TCEP(三(2-羧乙基)膦)；Tf(三氟甲基磺酰基)；TFA(三氟乙酸)；TFAA(2,2,2-三氟乙酸酐)；THF(四氢呋喃)；TMS(三甲基甲硅烷基)；和Tris缓冲液(2-氨基-2-羟基甲基-丙烷-1,3-二醇缓冲液)。
如下所述，本发明涉及式1化合物、其互变异构体、以及其药学上可接受的盐。本发明还涉及用于制备式1化合物、包含其的药物组合物的材料和方法、以及式1化合物和其药学上可接受的盐(任选地与其它药理活性剂组合)于治疗I型超敏反应、自体免疫疾病、炎性病症、癌症、非恶性增生性病症和与BTK相关联的其它疾病、病症或病况的用途。
除了实例中的具体化合物以外，式1化合物包括那些化合物其中：(i)R1是选自氢、卤代基、甲基和–OCH3；(ii)R1是选自氢、卤代基、和甲基；(iv)R1是选自氢和甲基；或(v)R1是氢。
除前一段中的实施方案(i)-(v)中的一项以外或作为其另一选择，式1化合物包括那些化合物其中：(vi)R2和R3各自独立地选自氢、卤代基和甲基；(vii)R2和R3各自独立地选自氢、氟、氯和甲基；(viii)R2为甲基和R3为氢；(ix)R2为氢和R3为甲基；或(x)R2和R3各为氢。
除以上实施方案(i)-(v)中的一项以外或作为其另一选择，式1化合物包括那些化合物其中R2和R3与其所附接的碳原子一起形成苯环，且：(xi)所述苯环任选地经一至四个独立地选自卤代基、-CN、R6和R7的取代基取代,；(xii)所述苯环任选地经一至四个独立地选自卤代基和C1-6烷基的取代基取代；(xiii)所述苯环任选地经一至四个独立地选自氟、氯和甲基的取代基取代；(xiv)所述苯环任选地经一至二个独立地选自氟、氯和甲基的取代基取代；或(xv)所述苯环是未经取代的。
除以上实施方案(i)-(v)中的一项以外或作为其另一选择，式1化合物包括那些化合物其中R2和R3与其所附接的碳原子一起形成吡啶环，且：(xvi)所述吡啶环任选地经一至三个独立地选自卤代基、-CN、R6和R7的取代基取代；(xvii)所述吡啶环任选地经一至三个独立地选自卤代基和C1-6烷基的取代基取代；(xviii)所述吡啶环任选地经一至三个独立地选自氟、氯和甲基的取代基取代；(xix)所述吡啶环任选地经一至二个独立地选自氟、氯和甲基的取代基取代；或(xx)所述吡啶环是未经取代的。
除以上实施方案(i)-(v)中的一项以外或作为其另一选择，式1化合物包括那些化合物其中R2和R3与其所附接的碳原子一起形成具有直接键结的附接至R3的碳原子的氮环原子的吡啶环，且：(xxi)所述吡啶环任选地经一至三个独立地选自卤代基、-CN、R6和R7的取代基取代；(xxii)所述吡啶环任选地经一至三个独立地选自卤代基和C1-6烷基的取代基取代；(xxiii)所述吡啶环任选地经一至三个独立地选自氟、氯和甲基的取代基取代；(xxiv)所述吡啶环任选地经一至二个独立地选自氟、氯和甲基的取代基取代；或(xxv)所述吡啶环是未经取代的。
除以上实施方案(i)-(v)中的一项或在先前段落中的实施方案(vi)-(xxv)中的一项以外或作为其另一选择，式1化合物包括那些化合物其中L为–N(R4e)-，R4c为氢，且R4b和R4d与R4b、R4c和R4d各自所附接的氮原子和碳原子一起形成吡咯烷环，且：(xxvi)R4e是选自氢和C1-4烷基，且所述吡咯烷环任选地经一至六个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；(xxvii)R4e是选自氢和C1-4烷基，且所述吡咯烷环任选地经一至四个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；(xxviii)R4e为氢且所述吡咯烷环任选地经一至四个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；(xxix)R4e为氢且所述吡咯烷环任选地经一或二个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；或(xxx)R4e为氢且所述吡咯烷环是未经取代的。
除以上实施方案(i)-(v)中的一项或先前段落中的实施方案(vi)-(xxv)中的一项以外或作为其另一选择，式1化合物包括那些化合物其中L为–N(R4e)-，R4c为氢，且R4b和R4d与R4b、R4c和R4d各自所附接的氮原子和碳原子一起形成哌啶环，且：(xxxi)R4e是选自氢和C1-4烷基，且所述哌啶环任选地经一至六个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；(xxxii)R4e是选自氢和C1-4烷基，且所述哌啶环任选地经一至四个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；(xxxiii)R4e是氢且所述哌啶环任选地经一至四个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；(xxxiv)R4e是氢且所述哌啶环任选地经一或二个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；或(xxxv)R4e为氢且所述哌啶环是未经取代的。
除以上实施方案(i)-(v)中的一项或先前段落中的实施方案(vi)-(xxv)中的一项以外或作为其另一选择，式1化合物包括那些化合物其中L为–N(R4e)-，R4d为氢，且R4c和R4e与R4c、R4d和R4e各自所附接的碳原子和氮原子一起形成吡咯烷环且：(xxxvi)R4b是选自氢和C1-4烷基，且所述吡咯烷环任选地经一至六个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；(xxxvii)R4b是选自氢和C1-4烷基，且所述吡咯烷环任选地经一至四个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；(xxxviii)R4b为氢且所述吡咯烷环任选地经一至四个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；(xxxix)R4b为氢且所述吡咯烷环任选地经一或二个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；或(xl)R4b为氢且所述吡咯烷环是未经取代的。
除以以上实施方案(i)-(v)中的一项或先前段落中的实施方案(vi)-(xxv)中的一项外或作为其另一选择，式1化合物包括那些化合物其中L为–N(R4e)-，R4d为氢，且R4c和R4e与R4c、R4d和R4e各自所附接的碳原子和氮原子一起形成哌啶环，且：(xli)R4b是选自氢和C1-4烷基，且所述哌啶环任选地经一至六个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；(xlii)R4b是选自氢和C1-4烷基，且所述哌啶环任选地经一至四个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；(xliii)R4b为氢且所述哌啶环任选地经一至四个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；(xliv)R4b为氢且所述哌啶环任选地经一或二个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；或(xlv)R4b为氢且所述哌啶环是未经取代的。
除以上实施方案(i)-(v)中的一项或先前段落中的实施方案(vi)-(xxv)中的一项以外或作为其另一选择，式1化合物包括那些化合物其中L为–N(R4e)-，R4d为氢,且R4b和R4c与R4b和R4c各自所附接的氮原子和碳原子一起形成吡咯烷环，且：(xlvi)R4e是选自氢和C1-4烷基，且所述吡咯烷环任选地经一至六个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；(xlvii)R4e是选自氢和C1-4烷基，且所述吡咯烷环任选地经一至四个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；(xlviii)R4e为氢且所述吡咯烷环任选地经一至四个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；(xlix)R4e为氢且所述吡咯烷环任选地经一或二个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；或(l)R4e为氢且所述吡咯烷环是未经取代的。
除以上实施方案(i)-(v)中的一项或先前段落中的实施方案(vi)-(xxv)中的一项以外或作为其另一选择，式1化合物包括那些化合物其中L为–N(R4e)-，R4d为氢，且R4b和R4c与R4b和R4c各自所附接的氮和碳原子一起形成哌啶环，且：(li)R4e是选自氢和C1-4烷基，且所述哌啶环任选地经一至六个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；(lii)R4e是选自氢和C1-4烷基，且所述哌啶环任选地经一至四个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；(liii)R4e为氢且所述哌啶环任选地经一至四个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；(liv)R4e为氢且所述哌啶环任选地经一或二个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；或(lv)R4e为氢且所述哌啶环是未经取代的。
除以上实施方案(i)-(v)中的一项或先前段落中的实施方案(vi)-(xxv)中的一项以外或作为其另一选择，式1化合物包括那些化合物其中L为–O-，R4c为氢，且R4b和R4d与R4b、R4c和R4d各自所附接的氮原子和碳原子一起形成吡咯烷环，且：(lvi)所述吡咯烷环任选地经一至六个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；(lvii)所述吡咯烷环任选地经一至四个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；(lviii)所述吡咯烷环任选地经一至三个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；(lix)所述吡咯烷环任选地经一或二个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；或(lx)所述吡咯烷环是未经取代的。
除以上实施方案(i)-(v)中的一项或先前段落中的实施方案(vi)-(xxv)中的一项以外或作为其另一选择，式1化合物包括那些化合物其中L为–O-，R4c为氢，且R4b和R4d与R4b、R4c和R4d各自所附接的氮原子和碳原子一起形成哌啶环，且：(lxi)所述哌啶环任选地经一至六个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；(lxii)所述哌啶环任选地经一至四个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；(lxiii)所述哌啶环任选地经一至三个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；(lxiv)所述哌啶环任选地经一或二个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；或(lxv)所述哌啶环是未经取代的。
除以上实施方案(i)-(v)中的一项或先前段落中的实施方案(vi)-(xxv)中的一项以外或作为其另一选择，式1化合物包括那些化合物其中L为–O-，R4d为氢，且R4b和R4c与R4b和R4c各自所附接的氮原子和碳原子一起形成吡咯烷环，且：(lxvi)所述吡咯烷环任选地经一至六个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；(lxvii)所述吡咯烷环任选地经一至四个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；(lxviii)所述吡咯烷环任选地经一至三个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；(lxix)所述吡咯烷环任选地经一或二个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；或(lxx)所述吡咯烷环是未经取代的。
除以上实施方案(i)-(v)中的一项或先前段落中的实施方案(vi)-(xxv)中的一项以外或作为其另一选择，式1化合物包括那些化合物其中L为–O-，R4d为氢，且R4b和R4c与R4b和R4c各自所附接的氮原子和碳原子一起形成哌啶环，且：(lxxi)所述哌啶环任选地经一至六个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；(lxxii)所述哌啶环任选地经一至四个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；(lxxiii)所述哌啶环任选地经一至三个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；(lxxiv)所述哌啶环任选地经一或二个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；或(lxxv)所述哌啶环是未经取代的。
除以上实施方案(i)-(v)中的一项或先前段落中的实施方案(vi)-(xxv)中的一项以外或作为其另一选择，式1化合物包括那些化合物其中L为–CH2O-，R4c为氢，且R4b和R4d与R4b、R4c和R4d各自所附接的氮原子和碳原子一起形成吡咯烷环，且：(lxxvi)所述吡咯烷环任选地经一至六个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；(lxxvii)所述吡咯烷环任选地经一至四个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；(lxxviii)所述吡咯烷环任选地经一至三个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；(lxxix)所述吡咯烷环任选地经一或二个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；或(lxxx)所述吡咯烷环是未经取代的；其中在实施方案(lxxvi)-(lxxx)中，L的O原子直接键结至附接至R4d的碳原子。
除以上实施方案(i)-(v)中的一项或先前段落中的实施方案(vi)-(xxv)中的一项以外或作为其另一选择，式1化合物包括那些化合物其中L为–CH2O-，R4c为氢，且R4b和R4d与R4b、R4c和R4d各自所附接的氮原子和碳原子一起形成哌啶环，且：(lxxxi)所述哌啶环任选地经一至六个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；(lxxxii)所述哌啶环任选地经一至四个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；(lxxxiii)所述哌啶环任选地经一至三个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；(lxxxiv)所述哌啶环任选地经一或二个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；或(lxxxv)所述哌啶环是未经取代的；其中在实施方案(lxxxi)-(lxxxv)中，L的O原子直接键结至附接至R4d的碳原子。
除以上实施方案(i)-(v)中的一项或先前段落中的实施方案(vi)-(xxv)中的一项以外或作为其另一选择，式1化合物包括那些化合物其中L为–CH2O-，R4d为氢，且R4b和R4c与R4b和R4c各自所附接的氮原子和碳原子一起形成吡咯烷环，且：(lxxxvi)所述吡咯烷环任选地经一至六个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；(lxxxvii)所述吡咯烷环任选地经一至四个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；(lxxxviii)所述吡咯烷环任选地经一至三个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；(lxxxix)所述吡咯烷环任选地经一或二个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；或(xc)所述吡咯烷环是未经取代的；其中在实施方案(lxxxvi)-(xc)中，L的O原子直接键结至附接至R4d的碳原子。
除以上实施方案(i)-(v)中的一项或先前段落中的实施方案(vi)-(xxv)中的一项以外或作为其另一选择，式1化合物包括那些化合物其中L为–CH2O-，R4d为氢，且R4b和R4c与R4b和R4c各自所附接的氮原子和碳原子一起形成哌啶环，且：(xci)所述哌啶环任选地经一至六个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；(xcii)所述哌啶环任选地经一至四个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；(xciii)所述哌啶环任选地经一至三个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；(xciv)所述哌啶环任选地经一或二个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；或(xcv)所述哌啶环是未经取代的；其中在实施方案(xci)-(xcv)中，L的O原子直接键结至附接至R4d的碳原子。
除以上实施方案(i)-(v)中的一项、先前段落中的实施方案(vi)-(xxv)中的一项或实施方案(xxvi)-(xcv)中的一项以外或作为其另一选择，式1化合物包括那些化合物其中：(xcvi)R4a为任选地经一至三个独立地选自卤代基、氰基和R7的取代基取代的乙烯基；(xcvii)R4a为任选地经一至三个甲基取代的乙烯基；(xcviii)R4a为任选地经一或二个独立地选自卤代基、氰基和R7的取代基取代的乙烯基；(xcix)R4a为任选地经一或二个甲基取代的乙烯基；或(c)R4a为乙烯基。
除以上实施方案(i)-(v)中的一项、以上实施方案(vi)-(xxv)中的一项、以上实施方案(xxvi)-(xcv)中的一项和上一段落中的实施方案(xcvi)-(c)中的一项以外或作为其另一选择，式1化合物包括那些化合物其中：(ci)各m是独立地选自0、1、2和3；(cii)各m是独立地选自0、1和2；(ciii)各m是独立地选自0和1；或(civ)各m为0。
式1化合物(包括先前段落中所述实施方案(i)至(civ)和实例中所具体指名的所有化合物)可呈盐、复合物、溶剂合物、水合物和液晶存在。同样地，为盐的式1化合物可呈复合物、溶剂合物、水合物和液晶存在。
式1化合物可形成药学上可接受的复合物、盐、溶剂合物和水合物。所述盐包括酸加成盐(包括二酸)和碱盐。药学上可接受的酸加成盐包括衍生自无机酸诸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸的盐，以及衍生自有机酸诸如脂族单和二羧酸、经苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷双酸，芳香酸、脂族和芳族磺酸等的非毒性盐。所述盐包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己烷氨基磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、菸酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、焦榖氨酸盐、蔗糖盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐(xinofoate)。
药学上可接受的碱盐包括衍生自碱的盐，其包括金属阳离子，诸如碱或碱土金属阳离子，以及胺。适宜的金属阳离子的实例包括钠、钾、镁、钙、锌和铝。适宜胺的实例包括精氨酸、N,N'-二芐基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、二环己胺、乙二胺、甘氨酸、赖氨酸、N-甲基葡糖胺、乙醇胺、2-氨基-2-羟甲基-丙烷-1,3-二醇和普鲁卡因。针对适用的酸加成和碱盐的论述，参见S.M.Berge等人，J.Pharm.Sci.(1977)66:1-19；还参见StahlandWermuth,HandbookofPharmaceuticalSalts：Properties,Selection,andUse(2002)。
可使用各种方法制备药学上可接受的盐。例如，式1化合物可与适当的酸或碱反应以获得所需盐。或者，可使式1化合物的前体与酸或碱反应以移除酸或碱不稳定的保护基或打开所述前体的内酯或内酰氨基。另外，式1化合物的盐可通过利用适当酸或碱的处理或通过与离子交换树脂接触而转化为另一盐(或游离形式)。反应后，若自溶液沉淀出来，则可通过过滤分离盐，或通过蒸发以回收盐来分离盐。所述盐的离子化程度可自完全离子化至几乎未离子化变化。
式1化合物可呈范围从完全非晶形至完全结晶的连续固体状态存在。术语“非晶形”是指其中物质缺乏在分子水平上的长程有序性的状态，并且根据温度，可表现出固体或液体的物理性质。典型地，所述材料不提供独特的X-射线绕射图案，并表现出固体的性质的同时，更正式地应描述为液体。在加热时，发生从固体向液体性质的变化，其特征在于状态变化，通常为二级(“玻璃转移”)。术语“结晶”是指在所述材料在分子水平上具有规则有序的内部结构的固相，并提供具有所定义峰的独特X-射线绕射图。当充分加热所述材料时也将表现出液体的性质，但从固体至液体的变化的特征在于相变，通常为一级(“熔点”)。
式1化合物也可呈未溶剂化和溶剂化形式存在。术语“溶剂合物”描述一种包含所述化合物和一或多种药学上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子复合物。术语“水合物”是其中所述溶剂为水的溶剂合物。药学上可接受的溶剂合物包括那些其中溶剂可经同位素取代的溶剂合物(例如，D2O、丙酮-d6、DMSO-d6)。
针对有机化合物的溶剂合物和水合物的目前被接受的分类系统为一种在孤立位点、通道和金属离子配位的溶剂合物和水合物间区别。参见例如，K.R.Morris(H.G.Brittain编辑)PolymorphisminPharmaceuticalSolids(1995)。孤立的位点溶剂合物和水合物是其中溶剂(例如，水)分子通过有机化合物的插入分子而彼此隔开以免直接接触的那些溶剂合物和水合物。在通道溶剂合物中，溶剂分子位于晶格通道中，在所述通道中其邻接其它溶剂分子。在金属离子配位的溶剂合物中，溶剂分子键结至金属离子。
当溶剂或水紧密结合时，复合物将具有与湿度无关的明确限定的化学计量。然而，当溶剂或水微弱结合时，如在通道溶剂合物和吸湿性化合物中，水或溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在所述情况下，通常将观察到非化学计量。
式1化合物也可呈多组分复合物(除盐和溶剂合物以外)存在，其中所述化合物(药物)和至少一种其它组分是以化学计量或非化学计量的量存在。此类型复合物包括笼形物(药物-宿主包合复合物)和共晶体。后者通常定义为中性分子成分的结晶复合物，其通过非共价相互作用结合在一起，但也可以是中性分子与盐的复合物。共晶体可通过熔融结晶化、通过从溶剂中再结晶、或通过物理研磨组分在一起来制备。参见例如，O.Almarsson和M.J.Zaworotko,Chem.Commun.(2004)17:1889-1896。针对多组分复合物的一般性综述，参见J.K.Haleblian,J.Pharm.Sci.(1975)64(8):1269-88。
当经历适宜的条件，式1化合物可呈介晶态(中间相或液晶)存在。介晶态在于真晶态与真液态(或者熔体或溶液)之间。由温度变化所导致产生的介晶性被描述为“热致性”和由添加第二组分(诸如水或其它溶剂)所导致产生的介晶性被描述为“溶致性”。具有形成感胶中间相的可能的化合物被描述为“两亲性”，且包括具有极性离子部分(例如，-COO-Na+、-COO-K+、-SO3 -Na+)或极性非离子部分(诸如-N-N+(CH3)3)的分子。参见例如，N.H.Hartshorne和A.Stuart,CrystalsandthePolarizingMicroscope(第4版，1970)。
各式1化合物可呈多晶型、立体异构体、互变异构体或一些其组合存在，可经同位素标记，可来自前药的施用或形成施用后的代谢产物。
“前药”是指具有很少或无药理活性的化合物，当在体内代谢时，可经过转化为具有所需药理活性的化合物。前药可通过利用“前-部分”替换存在于药理活性化合物中的适当官能基而制备，如例如在H.Bundgaar,DesignofProdrugs(1985)中所描述。前药的实例包括分别具有羧酸、羟基、或胺官能基的式1化合物的酯、醚或酰胺衍生物。针对前药的进一步论述参见例如，T.Higuchi和V.Stella“Pro-drugsasNovelDeliverySystems,”ACSSymposiumSeries14(1975)和E.B.Roche编辑，BioreversibleCarriersinDrugDesign(1987)。
“代谢产物”是指当施用药理活性化合物时在体内形成的化合物。实例包括分别具有甲基、烷氧基、三级胺、二级胺、苯基和酰胺基的式1化合物的羟甲基、羟基、二级胺、一级胺、苯酚和羧酸衍生物。
式1化合物可呈由于存在一或多个立体异构中心、一或多个双键或两者所致的立体异构体存在。立体异构体可为纯、实质上纯或混合物。所述立体异构体也可由酸加成或碱盐导致，其中所述相对离子为光学活性的，例如，当相对离子为D-乳酸盐或L-赖氨酸。
式1化合物可呈互变异构体存在，互变异构体为由互变异构化所导致的异构体。互变异构的实例包括亚胺-烯胺、酮-烯醇、肟-亚硝基、和酰胺-亚氨酸互变异构。式1三唑酮部分可呈例如以下互变异构形式存在：
式1化合物表现出多于一种类型的异构。
几何(顺/反)异构体可通过常规技术诸如色谱和分级结晶进行分离。
用于制备或分离具有具体立体化学构型的化合物的常规技术包括使用，例如手性高压液相色谱(HPLC)自合适的光学纯前体或解析的外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)的手性合成。或者，外消旋物(或外消旋前体)可与合适的光学活性化合物，例如，醇，或在式1化合物含有酸性或碱性部分的情况下，与酸或碱诸如酒石酸或1-苯基乙胺反应。所得非对映异构体混合物可通过色谱、分级结晶等进行分离，且将适当的非立体异构体转化为具有所需立体化学构型的化合物。针对用于分离立体异构体的技术的进一步论述，参见E.L.Eliel和S.H.Wilen,StereochemistryofOrganicCompounds(1994)。
式1化合物可具有同位素变体，其中至少一个原子被具有相同原子数，但原子质量与自然界中通常发现的的原子质量不同的原子替换。适合于包含在式1化合物中的同位素包括，例如，氢同位素，诸如2H和3H；碳同位素，诸如11C、13C和14C；氮同位素，诸如13N和15N；氧同位素，诸如15O、17O和18O；硫同位素，诸如35S；氟同位素，诸如18F；氯同位素，诸如36Cl，和碘同位素，诸如123I和125I。使用同位素变体(例如，氘，2H)可以得到由更大的代谢稳定性所产生的某些治疗优势，例如增加体内半衰期或降低剂量要求。此外，所公开化合物的某些同位素变体可包含放射性同位素(例如，氚、3H或14C)，其可用于药物和/或底物组织分布研究。经正电子发射同位素，诸如11C、18F、15O和13N的取代可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检查底物受体占有率。同位素标记的化合物可通过类似于在本发明其它地方使用适当的同位素标记的试剂代替非标记试剂描述的那些方法来制备。
式1化合物可使用以下描述的技术来制备。某些流程图和实例中可省略常见反应，包括氧化、还原等等、分离技术(萃取、蒸发、沉淀、色谱、过滤、研磨、结晶等)，以和分析程序的细节，这是有机化学领域中的一般技术人员所知的。所述反应和技术的细节可参见许多论文，包括RichardLarock,ComprehensiveOrganicTransformations(1999)和由MichaelB.Smith和其它人员编辑的多卷系列，CompendiumofOrganicSyntheticmethods(1974以及下列等等)。起始材料和试剂可以从商业来源获得或可使用文献方法制备。一些反应流程图可以省略从化学转化得到的次要产物(例如，自酯水解产生的醇、自二羧酸等脱羧化产生的CO2)。此外，在一些情况中，反应中间体，可在不经分离或纯化而用于后续步骤中(即，就地)。
在一些以下反应流程图和实例中，某些化合物可利用保护基制得，其避免在其它反应位点的非所需化学反应。保护基也可用于增强溶解度或以其它方式改良化合物的物理性质。关于保护基类型的讨论，用于安装和移除保护基的材料和方法的描述，且适用于常见官能基(包括胺、羧酸、醇、酮、醛等等)的保护基的汇编参见T.W.Greene和P.G.Wuts,ProtectingGroupsinOrganicChemistry(1999)和P.Kocienski,ProtectiveGroups(2000)。
一般而言，在整个说明书中所描述的化学转化可以使用反应物的基本上化学计量的量进行，虽然某些反应可获益于使用过量的一或多种反应物。此外，在整篇说明书中所公开的许多反应可以在约室温(RT)和环境压力下进行，但取决于反应动力学、产率等等，一些反应可在升高的压力，或者使用较高的温度(例如，回流条件)或较低的温度(例如，-78℃至0℃)下运行。本发明中提及的化学计量范围、温度范围、pH范围等，无论是否明确使用词汇“范围”，还包括指示的端点。
许多化学转化也可以采用一或多种相容性溶剂，其可影响反应速率和产率。取决于反应物的性质，所述一或多种溶剂可以是极性质子溶剂(包括水)、极性非质子溶剂、非极性溶剂、或某种组合。代表性溶剂包括饱和脂肪族烃类(例如，正戊烷、正己烷，正庚烷，正辛烷)；芳族烃(例如，苯、甲苯、二甲苯)；卤化烃类(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)；脂族醇(例如，甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、2-甲基-丙-1-醇、丁-2-醇、2-甲基-丙-2-醇、戊-1-醇，3-甲基-丁-1-醇、己-1-醇、2-甲氧基-乙醇、2-乙氧基-乙醇、2-丁氧基-乙醇、2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-丁氧基-乙氧基)-乙醇)；醚(例如，乙醚、二-异丙基醚、二丁基醚、1,2-二甲氧基-乙烷、1,2-二乙氧基-乙烷、1-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烷、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷)；酮(例如，丙酮、甲基乙基酮)；酯(乙酸甲酯、乙酸乙酯)；含氮溶剂(例如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、N-甲基-吡咯烷酮、吡啶、喹啉、硝基苯)；含硫溶剂(例如，二硫化碳、二甲基亚砜、四氢-噻吩-1,1,-二氧化物)；和含磷溶剂(例如，六甲基磷三酰胺)。
在以下流程图中，取代基标识符(例如，R1、R2、R3等)是如上针对式1所定义。然而，正如前面提及，一些起始材料和中间体可包括保护基，其在最终产物前除去。在所述情况下，取代基标识符是指在式1中所定义的部分，且具有适当的保护基的那些部分。例如，在流程图中的起始材料或中间体可包括为具有潜在的反应性胺的部分的取代基标识符。在所述情况下，所述取代基标识符将包括带或不带例如附接至胺的Boc或Cbz基团的部分。
流程图A和B描绘用于制备其中L为–O-或–N(R4e)-的式1化合物的一般方法。如流程图A中所示，使二卤吡啶衍生物(A1)与醇(A2)或胺(A3)在非亲核或无机碱(例如，NaH、Et3N、Cs2CO3等)的存在下反应。在式A1中，X为卤代基(通常为Cl或Br)，以并在式A2和A3中，PG为胺保护基，诸如Boc。在相容性溶剂(例如，NMP、DMF、THF等)中且在范围自RT至约140℃的温度下进行所述反应。使所得中间体(A4，其中L1为–O-或-N(R4e)-)与氰化锌在钯催化剂(例如，Pd(PPh3)4)和溶剂(例如，DMF,DMA等)的存在下且在高温(例如，约150至165℃)下反应。将所得腈(A5)与肼羧酸乙酯在相容性溶剂(例如，NMP)中组合，并进行加热(例如，在约175℃)，以获得三唑酮中间体(A6)。随后移除胺保护基(例如，当PG为Boc时，通过利用酸处理)且与酰氯(A7)在非亲核碱(例如，2,6-二甲基吡啶)和相容性溶剂(例如，DCM、NMP、DMSO等)的存在下反应，以获得所需式1A化合物。
流程图B提供一种用于安装三唑酮部分的替代方法。如流程图A中，使二卤吡啶衍生物(A1)与醇(A2)或胺(A3)在非亲核或无机碱的存在下反应，并使所得中间体(A4)与氰化锌在钯催化剂和溶剂的存在下反应。不同于流程图A，将所得腈(A5)与水合肼在相容性溶剂(例如，MeOH)中组合并在高温(例如，回流)下加热，以获得甲吡啶亚氨基酰肼中间体(B1)。随后使甲吡啶亚氨基酰肼衍生物(B1)与1,1’-羰基二咪唑(CDI)在相容性溶剂(例如，二噁烷)且在高温(例如，回流)下反应，以获得三唑酮中间体(A6)。如流程图A中，移除保护基(PG)并使所得胺(未显示)与酰氯(A7)在非亲核碱和相容性溶剂的存在下反应，以获得所需式1A化合物。
流程图C描绘用于制备其中L为–CH2O-的式1化合物的一般方法。如流程图C中所示，使吡啶甲酸衍生物(C1)与甲醇和硫酸在高温(例如，约65℃)下反应。所得吡啶甲酸甲酯衍生物(C2)通过利用间-氯过氧苯甲酸在相容性溶剂(例如，DCM)中处理而活化，以获得N-氧化物中间体(C3)，其随后与三氯化磷酰在高温(例如，约100℃)下反应。利用硼氢化钠和甲醇处理所得6-氯吡啶甲酸甲酯衍生物(C4)，以获得(6-氯吡啶-2-基)甲醇衍生物(C5)，使其与氰化锌在钯催化剂(例如，Pd2(dba)3)、可选配位体(例如，XPhos)和溶剂(例如，DMF、DMA等)的存在下在高温(例如，约150至165℃)下反应。使所得6-(羟基甲基)氰吡啶衍生物(C6)与三溴化磷在相容性溶剂(例如，THF)中反应，以获得溴化中间体(C7)，使其与醇(A2)在碱的存在下反应，以获得腈(C8)，其中L2为–CH2O-。如流程图A中，将腈(C8)与肼羧酸乙酯在相容性溶剂中组合并进行加热，以获得三唑酮中间体(C9)。随后移除胺保护基以及与酰氯(A7)在非亲核碱和相容性溶剂的存在下反应，以获得所需式1B化合物。
在流程图A、B和C中所描绘的方法可根据需要而变化。例如，在途径的各个步骤中可添加或删除其它保护基。所述中间体可通过例如烷基化、酰化、水解、氧化、还原、胺化、磺化、烷基化等进行进一步精制，以获得所需最终产物。此外，任何外消旋中间体可任选地通过手性柱层析(例如，超临界流体色谱)，或通过利用如上所述光学纯试剂衍生化进行纯化，以获得所需立体异构体。
应评估式1化合物，包括实例中指名的化合物、和其药学上可接受的复合物、盐、溶剂合物和水合物的生物制药性质，诸如跨pH的溶解度和溶液稳定性、渗透率等，以选择适当的剂型和给药途径。预期用于医药用途的化合物可呈结晶或非晶形产品进行给药，且可通过诸如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥、蒸发干燥、微波干燥膜或射频干燥的方法呈例如固体塞、粉剂、或膜剂获得。
式1化合物可单独地或与一种另外的式1化合物或与一或多种不同于式1化合物的药理活性化合物组合进行施用。一般而言，一或多种此等化合物是呈与一或多种药学上可接受的赋形剂相结合的药物组合物(调配物)进行给药。赋形剂的选择尤其取决于特定给药模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响、和剂型的性质。适用于其制备的药物组合物和方法可参见例如A.R.Gennaro(编辑),Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy(第20版，2000)。
式1化合物可口服。口服可涉及吞咽，在此情况下在化合物通过胃肠道进入血液。或者或另外，口服可涉及粘膜施用(例如，口腔、舌下、舌上施用)，使得化合物通过口腔粘膜进入血液。
适合于口服的调配物包括固体、半固体和液体系统，诸如锭剂；含有多颗粒或奈米颗粒、液体或粉末的软或硬胶囊；可经液体填充的口含锭；咀嚼片；凝胶；快分散剂型；膜剂；卵形栓剂；喷雾剂；和口腔或粘膜粘附贴片。液体调配物包括悬浮液、溶液、糖浆和酏剂。所述调配物可以用作软或硬胶囊(由例如明胶或羟丙基甲基纤维素制成)中的填充剂，并通常包含载剂(例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素、或合适的油)和一或多种乳化剂、悬浮剂或两者兼有。液体调配物也可通过固体(例如，自药囊)的复水制备。
式1化合物也可用于快速溶解、快速崩解的剂型，诸如那些述于Liang和Chen,ExpertOpinioninTherapeuticPatents(2001)11(6):981-986中的剂型。
就锭剂剂型来说，取决于剂量，活性医药成分(API)可占所述剂型的约1重量％至约80重量％或更通常所述剂型的约5重量％至约60重量％。除API以外，锭剂可包括一或多种崩解剂、粘合剂、稀释剂、表面活性剂、助流剂、润滑剂、抗氧化剂、着色剂、矫味剂、防腐剂和掩味剂。崩解剂的实例包括羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、经C1-6烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉和藻酸钠。一般而言，崩解剂将占所述剂型的约1重量％至约25重量％或约5重量％至约20重量％。
粘合剂一般用于赋予凝聚力质量给锭剂调配物。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成树胶、聚乙烯基吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。锭剂也可含有稀释剂，诸如乳糖(单水合物，喷雾干燥的单水合物、无水物)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉和二水合磷酸氢钙。
锭剂也可包括表面活性剂，诸如月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯80，和助流剂，诸如二氧化硅和滑石。当存在时，表面活性剂可占所述锭剂的约0.2重量％至约5重量％，和助流剂可占所述锭剂的约0.2重量％至约1重量％。
锭剂也可包含润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠和硬脂酸镁与月桂基硫酸镁的混合物。润滑剂可占所述锭剂的约0.25重量％至约10重量％或约0.5重量％至约3重量％。
锭剂掺合物可直接压缩或通过辊压实以形成锭剂。锭剂掺合物或掺合物的部分可是制锭前湿式、干式、或熔融粒化、熔融凝结、或挤出。如果需要，在掺合前，可通过筛分或研磨或两者调整一或多种组分的大小。最终剂型可包含一或多个层，并且可经涂覆、未涂覆或包封。示例性锭剂可含有高达约80重量％的API、约10重量％至约90重量％的粘合剂、约0重量％至约85重量％的稀释剂、约2重量％至约10重量％的崩解剂、和约0.25重量％至约10重量％的润滑剂。针对掺合、造粒、研磨、筛分、制锭、包衣的论述，以及用于制备药物产品的替代技术的描述，参见A.R.Gennaro(编辑),Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy(第20版,2000)；H.A.Lieberman等人(编辑),PharmaceuticalDosageForms：Tablets,第1至3卷(第2版，1990)；和D.K.Parikh&C.K.Parikh,HandbookofPharmaceuticalGranulationTechnology,第81卷(1997)。
用于人类或兽医用途的可消耗口腔膜剂是柔软的水溶性或水可溶胀性薄膜剂型，其可迅速溶解或粘膜粘附。除了所述API，典型的膜剂包括一或多种成膜聚合物、粘合剂、溶剂、保湿剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、粘度调节剂和溶剂。其它膜剂成分可包括抗氧化剂、着色剂、矫味剂和增味剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油)、软化剂、增积剂、消泡剂、表面活性剂和掩味剂。调配物中的某些组分可以具有一种以上功能。
除了给药要求以外，膜剂中的API的量可以取决于其溶解度。如果水溶性，API通常包含约1重量％至约80重量％的非溶剂组分(溶质)于膜剂中或约20重量％至约50重量％的溶质于膜剂中。较不可溶的API可占所述组合物的更大比例，通常可高达约88重量％的非溶剂组分于膜剂中。
成膜聚合物可选自天然多糖、蛋白质或合成水胶体且通常占膜剂的约0.01重量％至约99重量％或约30重量％至约80重量％。
膜剂型通常通过涂布在可剥离背衬支撑物或纸上的水性薄膜的蒸发干燥而制备，其可在干燥烘箱中或隧道(例如，在组合的涂层干燥装置中)、在冷冻干燥设备或在真空烘箱中进行。
适用的固体口服调配物可包括立即释放调配物和改良释放调配物。改良释放调配物包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程控释放。针对合适改良释放调配物的一般说明，参见美国专利第6,106,864号。对于其它适用的释放技术的细节，诸如高能分散液和渗透和包衣颗粒，参见Verma等人，PharmaceuticalTechnologyOn-line(2001)25(2):1-14。
式1化合物也可直接施用至受试者的血流、肌肉、或内部器官。用于非经肠施用的合适的技术包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下施用。用于非经肠施用的合适装置包括针式喷射器，包括微针注射器，无针注射器和输液装置。
非经肠调配物通常为水溶液，其可含有赋形剂诸如盐，碳水合物和缓冲剂(例如，约3至约9的pH)。然而，对于某些应用，式1化合物可能更适合调配为无菌非水性溶液或为待与合适的媒剂诸如无菌，无热原水结合使用的干燥形式。无菌条件下(例如，通过冻干)的非经肠调配物的制备方法可以使用标准的制药技术容易地完成。
用于制备非经肠溶液的化合物的溶解度可以通过适当的调配技术来提高，诸如并入增溶剂。用于非经肠施用的调配物可调配为立即或改良释放。改良释放调配物包括延迟、持续、脉冲、受控、靶向和程控释放。因此，式1化合物可调配成用于作为植入的储积物施用的悬浮液、固体、半固体、或触变液体，其提供活性化合物的改良释放。所述调配物的实例包括药物涂层支架和包括载药的聚(DL-乳酸-共乙醇)酸(PGLA)微球体的半固体和悬浮液。
式1化合物也可局部、皮内或经皮至皮肤或粘膜施用。用于此目的的典型调配物包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、粉剂、敷料、泡沫、膜剂、皮肤贴片、芯片、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳液。也可使用脂质体。典型的载剂可包括醇、水，矿物油、液体凡士林、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。局部调配物也可包括渗透增强剂。参见，例如，Finnin和Morgan,J.Pharm.Sci.88(10):955-958(1999)。
局部施用的其它方式包括通过电穿孔、离子导入、声透、超音波导入和微针或无针(例如PowderjectTM和BiojectTM)注射的递送。用于局部施用的调配物可以调配为如上所述的立即或改良释放。
式1化合物也可经鼻内或通过吸入施用，通常以干粉、气溶胶喷雾剂或滴鼻剂的形式。吸入器可用于施用干粉，其含有仅API、API和稀释剂诸如乳糖的粉末掺合物，或包括API和磷脂诸如磷脂酰胆碱的混合组分的颗粒。对于鼻内使用，粉末可包括生物粘合剂，例如，壳聚糖或环糊精。加压容器、泵、喷雾器、雾化器、或成雾器可用于从溶液或悬浮液产生气溶胶喷雾，所述溶液或悬浮液包含API、一或多种用于分散、增溶、或延长API释放的试剂(例如，含水或不含水的EtOH)、用作推进剂的一或多种溶剂(例如，1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)、和可选的表面活性剂，诸如三油酸脱水山梨糖醇酯、油酸或低聚乳酸。使用电水动力学的雾化器可用于产生细雾。
在呈干燥粉末或悬浮液调配物使用前，所述药物产品，通常粉碎至适合于通过吸入递送的粒径(通常为基于体积的90％的颗粒，具有小于5微米的最大尺寸)。此可通过任何适当的尺寸减小方法来实现，诸如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、超临界流体处理、高压均质化或喷雾干燥。
用于吸入器或吹入器中的胶囊、发泡剂和滤筒(例如，由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)可被配制成含有活性化合物、合适的粉末基质诸如乳糖或淀粉、以及性能改进剂诸如L-白氨酸、甘露醇或硬脂酸镁的粉末混合物。乳糖可为无水或一水合物。其它合适的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
用于使用水动力学的雾化器以产生细雾的合适的溶液调配物每次致动可含有约1μg至约20mg的API和致动体积可从约1μL至约100μL变化。典型的调配物可包含一或多种式1化合物、丙二醇、无菌水、EtOH和NaCl。可用于代替丙二醇的替代溶剂包括甘油和聚乙二醇。
用于吸入施用、鼻腔施用、或两者的调配物可使用例如PGLA配制为立即或改良释放。可添加合适的矫味剂诸如薄荷脑和左薄荷脑，或甜味剂诸如糖精或糖精钠至预期用于吸入/鼻内施用的调配物。
在干粉吸入剂和气溶胶的情况下，剂量单位是由可递送计量的量的阀来确定。单位通常用来施用包含约10μg至约1000μg的API的计量剂量或“吹量”。总日剂量通常为约100μg至约10mg，其可呈单一剂量或更通常，作为全天分次剂量施用。
活性化合物可经直肠或阴道施用，例如以栓剂、阴道栓、或灌肠剂的形式。可可脂是传统的栓剂基质，但可适当使用各种替代物。用于直肠或阴道施用的调配物可配制成如上述的立即或改良释放。
式1化合物也可直接施用至眼睛或耳朵，通常以在等渗、经pH调整的无菌盐水中的微粉化悬浮液或溶液的滴剂形式。适于眼部和耳部施用的其它调配物包括软膏、凝胶、生物可降解的植入体(例如可吸收的凝胶海绵、胶原)、不可生物降解的植入体(例如聚硅氧)、芯片、镜片和颗粒或囊泡系统，诸如囊泡体或脂质体。所述调配物可包括一或多种聚合物和防腐剂，诸如苯扎氯铵。典型的聚合物包括交联聚丙烯酸、聚乙烯基醇、透明质酸、纤维素聚合物(例如，羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素)、和杂多糖聚合物(例如，结冷胶)。所述调配物也可通过离子电渗法递送。用于眼部或耳部施用的调配物可以配制成如上所述的立即或改良释放。
为了改善其溶解度、溶解速率、掩味、生物可利用性或稳定性，式1化合物可与可溶性大分子实体，包括环糊精和其衍生物以及含聚乙二醇的聚合物组合。例如，API-环糊精复合物通常适用于大多数剂型和施用途径。可使用包含式和非包含式复合物两者。作为与API直接复合的替代品，环糊精可被用作辅助添加剂，即作为载剂、稀释剂或增溶剂。α-、β-和γ-环糊精通常用于这些目的。参见，例如，WO91/11172、WO94/02518和WO98/55148。
如上所述，一或多种式1化合物(包括在实施方案中具体指名的化合物、和其药理活性复合物、其盐、溶剂合物和水合物)可以彼此组合或与一或多种其它药理活性化合物组合以治疗各种疾病、病症或病况被组合。在这种情况下，活性化合物可以呈如上所述的单一剂型组合，或可呈适用于组合物的共同施用的试剂盒的形式提供。所述试剂盒包括：(1)两种或更多种不同的药物组合物，其中至少一种含有式1化合物，和(2)用于分开保留所述两种药物组合物的装置，诸如分开的瓶或分开的箔包。所述试剂盒的一个实例是用于包装锭剂或胶囊的熟悉发泡体包装。试剂盒适用于施用不同类型的剂型(例如，口服和非经肠)，或用于在单独给药的时间间隔施用不同的药物组合物，或用于滴定抗另一者的不同的药物组合物。为了帮助患者的顺服性，试剂盒通常包括施用指示和可与记忆辅助物一起提供。
就施用给人类患者而言，所要求保护和公开的化合物的总日剂量通常是在约0.1mg至约3000mg的范围内，取决于施用途径。例如，口服施用可需要的总日剂量为约1mg至约3000mg，而静脉内剂量仅需要约0.1mg至约300mg的总日剂量。总日剂量可以单次或分次剂量施用，并在医生的判断下，可能落在以上给出的典型范围以外。尽管此等剂量是基于平均具有约60kg至约70kg质量的人类受试者，医师将能够确定患者(例如，婴儿)的合适剂量，其质量落在此重量范围以外。
如上文所指出，式1化合物可用于治疗指示抑制BTK的疾病、病症或病况。所述疾病，病症或病况通常涉及受试者的任何不健康或不正常状态，其中BTK的抑制提供治疗益处。更特定而言，所述疾病、病症或病况可涉及免疫系统和炎症反应，包括I型超敏性(过敏性)反应(过敏性鼻炎、过敏性哮喘和异位性皮肤炎)；自体免疫疾病(类风湿关节炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、牛皮癣、狼疮性肾炎、免疫性血小板减少性紫癜、氏综合征、关节粘连性脊椎炎和白塞病)；炎性肠病；肺的炎症(慢性阻塞性肺病)、动脉粥样硬化、血栓形成和心肌梗塞。式1化合物也可用于治疗与异常细胞生长相关的疾病、病症或病况，包括血液系统恶性肿瘤，诸如急性骨髓性白血病、B-细胞慢性淋巴球性白血病、B-细胞淋巴瘤(例如，外套细胞淋巴瘤)、T-细胞淋巴瘤(例如，外周T细胞淋巴瘤)和多发性骨髓瘤，以及上皮癌(即，癌)，诸如肺癌(小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、胰腺癌和结肠癌。
除了如上所述血液系统恶性肿瘤和上皮癌以外，式1化合物也可用于治疗其它类型的癌症，尤其包括白血病(慢性骨髓性白血病和慢性淋巴球性白血病)；乳癌、泌尿生殖系统癌、皮肤癌、骨癌、前列腺癌和肝癌；脑癌；喉、胆囊、直肠、甲状旁腺、甲状腺、肾上腺、神经组织、膀胱癌、头、颈、胃、支气管、和肾脏的癌症；基底细胞癌、鳞状细胞癌、转移性皮肤癌、骨肉瘤、尤恩氏(Ewing’s)肉瘤、网状细胞肉瘤和卡波济氏(Kaposi’s)肉瘤；骨髓瘤、巨细胞瘤、胰岛细胞瘤、急性和慢性淋巴细胞和粒细胞瘤、毛细胞肿瘤、腺瘤、髓样癌、嗜铬细胞瘤、粘膜神经瘤、肠神经节细胞瘤、增生性角膜神经肿瘤、马方样(marfanoid)习性瘤、肾母细胞瘤、精原细胞瘤、卵巢肿瘤、平滑肌瘤、宫颈发育异常、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、骨髓增生异常综合征、横纹肌肉瘤、星形细胞瘤、非何杰金氏淋巴瘤、恶性高钙血症、红血球过多症、腺癌、成胶质细胞瘤多形瘤、神经胶质瘤、淋巴瘤和恶性黑色素瘤等。
除了癌症以外，式1化合物也可用于治疗与异常细胞生长相关的其它疾病、病症或病况，尤其包括非恶性增生性疾病，诸如前列腺肥大、再狭窄、增生、滑膜增生症、特发性浆细胞性淋巴腺病、视网膜病或眼的其它新生血管性疾病等等。
式1化合物也可用于治疗除了以上列出的那些以外的自体免疫疾病、病症或病况。所述疾病、病症或病况尤其包括克罗恩病、皮肌炎、1型糖尿病、肺出血肾炎综合征、格雷夫斯氏病、格林-巴利综合征、桥本氏病、混合性结缔组织损伤、重症肌无力、发作性睡病、寻常性天疱疮、恶性贫血、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、颞动脉炎、溃疡性结肠炎、脉管炎和韦格纳氏肉芽肿病等等。
式1化合物可用于治疗炎症性疾病、病症或病况，包括哮喘、慢性炎症、慢性前列腺炎、肾小球肾炎、超敏反应、炎性肠疾病(除了克罗恩氏病以外的溃疡性结肠炎)、盆腔炎、再灌注损伤、移植排斥、血管炎和系统性炎症反应综合征。
式1化合物也可用于治疗可能会落入上述一或多种一般病症的具体疾病或病况，包括关节炎。除了类风湿性关节炎、氏综合征、全身性红斑狼疮、儿童和青少年的SLE以外，式1化合物也可用于治疗其它的关节炎疾病，尤其包括关节粘连性脊椎炎、缺血性坏死、白塞病、滑囊炎、焦磷酸钙二水合物晶体沉积病(假性痛风)、腕管综合征、埃-丹(Ehlers-Danlos)综合征、纤维肌痛、第五病、巨细胞性动脉炎、痛风、幼年皮肌炎、幼年类风湿关节炎、幼年脊椎关节病变、莱姆病、马方综合征、肌炎、骨关节炎、成骨不完全、骨质疏松症、佩吉特氏病、牛皮癣性关节炎、雷诺氏现象、反应性关节炎、反射性交感神经营养不良综合征、硬皮病、椎管狭窄症、斯蒂尔病和腱炎等等。
所要求保护和公开的化合物可与一或多种其它药理学活性化合物或疗法组合以治疗一或多种指示BTK的疾病、病症或病况的量表示，包括那些涉及免疫系统、炎症和异常细胞生长的疾病。例如，式1化合物(其包括在实例中具体指名的化合物、和其药学上可接受的复合物、盐、溶剂合物和水合物)可以与一或多种化合物或疗法组合同时、依次或分开地施用，以治疗关节炎，包括类风湿性关节炎和骨关节炎，或以治疗癌症，包括血液系统恶性肿瘤，诸如急性骨髓性白血病、B-细胞慢性淋巴球性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤和癌，诸如肺癌，胰腺癌和结肠癌。所述组合可以提供显著治疗优势，包括减少的副作用，提高治疗缺医少药病人群体的能力或协同作用。
例如，当用于治疗关节炎时，式1化合物可与一或多种非甾体抗炎药(NSAID)、镇痛药、皮质类固醇、生物反应调节剂和蛋白A免疫吸附疗法组合。或者或另外，当治疗类风湿性关节炎时，式1化合物可与一或多种缓解疾病的抗风湿性药物(DMARD)组合，以及当治疗骨关节炎时，式1化合物可与一或多种骨质疏松剂组合。
代表性NSAID包括阿扎丙宗、阿司匹林、塞来昔布、双氯芬酸(含或不含米索前列醇)、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲氯灭酸钠、甲灭酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、奥沙普秦、保泰松、吡罗昔康、胆碱和水杨酸镁、双水杨酯和舒林酸。代表性镇痛药包括对乙酰氨基酚和硫酸吗啡，以及可待因、氢可酮、羟考酮、丙氧芬、曲马多，所有含或不含对乙酰氨基酚。代表性糖皮质激素包括倍他米松、乙酸可的松、地塞米松、氢化可的松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙、泼尼松。代表性生物反应调节剂包括TNF-α抑制剂，诸如阿达木单抗、依那西普、和英夫利昔单抗；选择性B-细胞抑制剂，诸如利妥昔单抗；IL-1抑制剂，诸如阿那白滞素和选择性共刺激调节剂，诸如阿巴西普。
代表性DMARD包括金诺芬(口服金)、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、环孢菌素、金硫丁二钠(注射金)、羟基氯奎因、来氟米特、甲胺蝶呤、米诺环素、山喜多(myophenolatemofetil)、青霉胺、柳氮磺胺吡啶和JAK3抑制剂(例如，托法替尼(tofacitinib))。代表性骨质疏松症药物包括双膦酸盐，诸如阿仑膦酸盐、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐和唑来膦酸；选择性雌激素受体调节剂，诸如屈洛昔芬、拉索昔芬和雷洛昔芬；激素，诸如降钙素、雌激素和甲状旁腺激素；和免疫抑制剂，诸如硫唑嘌呤、环孢菌素和雷帕霉素。
用于治疗类风湿关节炎的特别有用的组合包括式1化合物和氨甲蝶呤；式1化合物和一或多种生物反应修饰剂，诸如来氟米特(lefluonomide)、依那西普、阿达木单抗和英夫利昔单抗；或式1化合物、氨甲蝶呤和一或多种生物反应调节剂，诸如来氟米特、依那西普、阿达木单抗、和英夫利昔单抗。
为了治疗血栓和再狭窄，式1化合物可与一或多种心血管药物诸如钙通道阻断剂、他汀类、贝特类、β-阻断剂、ACE抑制剂和血小板凝集抑制剂组合。
式1化合物也可与一或多种化合物或疗法组合以治疗癌症。此等包括化学治疗剂(即，细胞毒性或抗肿瘤剂)诸如烷基化剂、抗生素、抗代谢药、植物衍生剂和拓扑异构酶抑制剂，以和分子靶向药物，其通过干扰参与肿瘤生长和发展的特定分子来阻断癌的生长和扩散。分子靶向药物包括小分子和生物剂两者。
代表烷基化剂包括双氯乙胺(氮芥，例如，苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、甲氮芥、美法仑和尿嘧啶氮芥)、氮丙啶类(例如，塞替派)；烷基酮磺酸盐(例如，白消安)；亚硝基脲(例如，卡莫司汀、洛莫司汀和链佐星)；非经典烷基化剂(例如，六甲蜜胺、达卡巴嗪、和丙卡巴肼)；和铂化合物(例如，卡铂、顺铂、奈达铂、奥沙利铂、赛特铂和四硝酸三铂)。
代表性抗生素药物包括蒽环类抗生素(例如，阿柔比星、胺柔比星、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、伊达比星、吡柔比星、戊柔比星和佐柔比星)；蒽二酮(例如，米托蒽醌和匹杉群(pixantrone))；和链霉菌属(例如，放线菌素、博来霉素、更生霉素、丝裂霉素C和普卡霉素)。
代表性抗代谢剂包括二氢叶酸还原酶抑制剂(例如，氨基蝶呤，甲胺蝶呤和培美曲塞)；胸苷酸合成酶抑制剂(例如，雷替曲塞和培美曲塞)；亚叶酸(例如，甲酰四氢叶酸)；腺苷脱胺酶抑制剂(例如，喷司他丁)；卤化/核糖核苷酸还原酶抑制剂(例如，克拉屈滨、氯法拉滨、和氟达拉滨)；硫嘌呤(例如，硫鸟嘌呤和巯基嘌呤)；胸苷酸合成酶抑制剂(例如，氟脲嘧啶、卡培他滨、替加氟、卡莫氟和氟尿嘧啶脱氧核苷)、DNA聚合酶抑制剂(例如，阿糖胞苷)；核糖核苷酸还原酶抑制剂(例如，吉西他滨)；低甲基化剂(例如，阿扎胞苷和地西他滨)和核糖核苷酸还原酶抑制剂(例如，羟基脲)和天冬酰胺耗乏剂(例如，天门冬酰胺酶)。
代表性植物衍生剂包括长春花生物碱(例如，长春新碱、长春碱、长春地辛、长春利定和长春瑞滨)、鬼臼毒素类(例如，依托泊苷和替尼泊苷)、和紫杉烷类(例如，多西紫杉醇、拉若紫杉醇(larotaxel)、沃塔紫杉醇、太平洋紫杉醇和特西紫杉醇(tesetaxel))。
代表性I型拓扑异构酶抑制剂包括喜树碱，诸如贝洛替康、伊立替康、卢比替康和拓扑替康。代表性II型拓扑异构酶抑制剂包括安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷和替尼泊苷，它们为表鬼臼毒素的衍生物。
分子靶向疗法包括生物剂诸如细胞因子和其它免疫调节剂。适用的细胞因子包括介白素-2(IL-2，阿地介白素)、介白素4(IL-4)、介白素12(IL-12)和干扰素，其包括超过23种相关的亚型。其它细胞因子包括粒细胞集落刺激因子(CSF)(例如，非格司亭)和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF或CSF2)(例如，沙格司亭、namimulab)。其它免疫调节剂包括卡介苗、左旋咪唑，和奥曲肽；针对肿瘤抗原的单克隆抗体，诸如曲妥珠单抗和利妥昔单抗；和癌症疫苗，其诱导针对肿瘤的免疫反应。
此外，干扰参与肿瘤的生长和发展的特定分子的分子靶向药物包括表皮生长因子(EGF)、转化生长因子-α(TGFα)、TGFβ、调蛋白、胰岛素样生长因子(IGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、角质细胞生长因子(KGF)、集落刺激因子(CSF)、促红细胞生成素(EPO)、介白素-2(IL-2)、神经生长因子(NGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)、肝细胞生长因子(HGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、血管生成素、表皮生长因子受体(EGFR)、人表皮生长因子受体2(HER2)、HER4、胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)、IGF2R、成纤维细胞生长因子1受体(FGF1R)、FGF2R、FGF3R、FGF4R、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、具有免疫球蛋白样和表皮生长因子样结构域2(Tie-2)的酪氨酸激酶、血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)、Abl、Bcr-Abl、Raf、FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)、c-Kit、Src、蛋白激酶c(PKC)、原肌球蛋白受体激酶(TrK)、Ret、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、极光激酶、polo样激酶(PLK)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、间质-上皮转化因子(c-MET)、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)、Akt、细胞外信号调节激酶(ERK)、聚(ADP)核糖聚合酶(PARP)的抑制剂等。
具体的分子靶向药物包括选择性雌激素受体调节剂，诸如他莫昔芬、托瑞米芬、氟维司群、和雷洛昔芬；抗雄激素，诸如比卡鲁胺、尼鲁米特、甲地孕酮和氟他胺；以及芳香化酶抑制剂，诸如依西美坦、阿那曲唑和来曲唑。其它具体分子靶向药物包括能够抑制信号转导的药物，诸如伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼、曲妥珠单抗、吉非替尼、厄洛替尼、西妥昔单抗、拉帕替尼、帕尼单抗、和西罗莫司脂化；诱导细胞凋亡的药物，诸如硼替佐米；阻断血管生成剂，诸如贝伐单抗、索拉非尼和舒尼替尼；帮助免疫系统破坏癌细胞的药物，诸如利妥昔单抗和阿仑单抗；和递送毒性分子至癌细胞的单克隆抗体，诸如吉妥珠单抗奥唑米星、托西莫单抗、131I-托西莫单抗和替伊莫单抗。
生物活性
作为BTK抑制剂的化合物的活性可通过多种方法来测定，所述方法包括体外和体内方法。以下体外试验测定测试化合物抑制经FAM标记的底物(5-FAM-EEPLYWSFPAKKK-NH2)的BTK介导的磷酸化的能力。
可如下获得纯化的BTK(使用纯系SBVC-1603_9P)。将编码人类BTK的残基382至659的cDNA序列克隆到载体pSXB4中。所述构造工程设计与谷胱甘肽-S-转移酶(GST)蛋白的框内转译融合以用于亲和纯化。衍生自所述构造的融合蛋白中含有一种自GST亲和标记物解放BTK的蛋白酶识别序列。使用系统(Invitrogen)生成的高效价杆状病毒原料被用于在10升波袋中表达草地夜蛾(Spodopterafrugiperda)Sf9细胞中的重组蛋白。通过在谷胱甘肽琼脂糖4B(GEHealthcare)上经过，自细胞提取物分离重组蛋白并通过利用切断前蛋白酶处理自GST亲和标记物释放BTK部分。进一步通过尺寸排除色谱(HiLoad16/60Superdex200，GEHealthcare)，在含有20mMHepes(pH7.4)、50mMNaCl、10mMMgCl2、0.25mMTCEP和0.1mMEDTA的缓冲液中纯化BTK重组蛋白。馏分的纯度是通过SDS-PAGE进行评估且汇集峰值蛋白馏分并使用AmiconUltra-15离心过滤装置(Millipore)浓缩。
化合物相对于BTK的抑制性质是使用黑色384孔板格式在缓冲液中测定，所述缓冲液包含50mMHepes、10mMNaCl、10mMMgCl2、0.2mMEDTA、0.01％1mMDTT和0.1mg/mLBSA，pH为7.3。在DMSO中使用针对11个资料点的2倍连续稀释，制备测试化合物，将其添加至缓冲液中，使得每种稀释液含有3％DMSO。为了启动试验，在各孔中组合5μL3μM5FAM-EEPLYWSFPAKKK-NH2(含于缓冲液中)、5μL经稀释测试化合物(3％DMSO含于缓冲液中)和含于缓冲液中的5μL9nMBTK和150μMATP。将反应混合物在室温下培养60分钟，然后通过添加25μL50mMEDTA中止。为了量化反应后经荧光标记的底物和产物，将测试板装在CaliperLC-3000上，其通过基于微流体的分离测量转化的百分比。通过将化合物浓度和相对标准IC50方程的抑制百分比的非线性曲线拟合，计算对应的IC50值且记录为pIC50，即，-log(IC50)，其中IC50是在50％抑制下的摩尔浓度。
实例
下列实施方案意图是说明性和非限制性，并代表本发明的具体实施方案。
获得在以下实例中的许多化合物的1H核磁共振(NMR)光谱。特征化学位移(δ)是以来自四甲基硅烷百万分率低磁场给出，使用用于指定主要峰的常规缩写，其包括s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、和br(宽峰)。以下缩写用于普通溶剂：CDCl3(氘代氯仿)、DMSO-d6(氘代二甲基亚砜)、CD3OD(氘代甲醇)、CD3CN(氘代乙腈)和THF-d8(氘代四氢呋喃)。质谱(M+H)使用电喷雾电离(ESI-MS)或大气压化学电离(APCI-MS)中任一者记录。
特别注明，某些制法和实例的产物是通过以下纯化：质量引发型HPLC(泵：WatersTM2525；MS：ZQTM；软件：MassLynxTM)、快速色谱或制备型薄层色谱(TLC)。反相色谱通常在管柱(例如，GeminiTM5μm的C18AxiaTM，30×75mm，5μm)上，在酸性条件(“酸模式”)下利用分别含0.035％和0.05％三氟乙酸(TFA)的ACN和水流动相洗脱，或在碱性条件下(“碱模式”)利用水和20/80(体积/体积)的水/乙腈的流动相(均含有10mMNH4HCO3)洗脱进行。制备型TLC通常是在硅胶60F254板上进行。通过色谱分离后，除去溶剂，通过在离心蒸发器(例如，GeneVacTM)、旋转蒸发器、抽空烧瓶等中干燥获得产物。在惰性(例如，氮气)或反应性(例如，H2)氛围中的反应通常是在约1个大气压(14.7psi)的压力下进行。
制备x1：(R)-3-(1-(吡咯烷-3-基氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步骤A：(R)-3-((3-氰基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
利用NaH(106mg，2.65mmol)处理0℃的含于NMP(4mL)中的(R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(496mg，2.65mmol)的混合物并搅拌1小时。接着，添加1-氯异喹啉-3-甲腈(500mg，2.65mmol)并在室温下搅拌所述反应混合物15分钟，然后在微波反应器中在140℃下加热15分钟。将含有标题化合物的粗制反应混合物直接用于下一步骤中。
步骤B：(R)-3-((3-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将肼羧酸乙酯(1.104g，10.60mmol)添加至粗制(R)-3-((3-氰基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。在175℃下加热所述反应混合物过夜，随后冷却并以EtOAc稀释。利用盐水清洗有机相，经Na2SO4干燥，并浓缩以获得标题化合物，其直接用于下一步骤中。
步骤C：(R)-3-(1-(吡咯烷-3-基氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向粗制(R)-3-((3-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯添加最少量的NMP和TFA(2mL)。在室温下搅拌所述溶液10分钟并浓缩。通过利用15至22％ACN水溶液梯度洗脱的制备型HPLC(酸模式)纯化粗产物，以获得标题化合物(229mg，29％经3个步骤后)。
制备x2：(S)-3-((3-氰基异喹啉-1-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
利用NaH(93mg，2.333mmol)处理0℃的含于NMP(2.5mL)中的(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(434mg，2.333mmol)的混合物并搅拌1小时。接着，添加1-氯异喹啉-3-甲腈(400mg，2.121mmol)并在室温下搅拌所述反应混合物15分钟，然后在微波反应器中在140℃下加热15分钟。含有标题化合物的粗制反应混合物无需进一步纯化进行使用。ESI-MSm/z[M+H]+339.4。
制备x3：(S)-3-(1-(吡咯烷-3-基氨基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步骤A：(S)-3-((3-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-1-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向含有(S)-3-((3-氰基异喹啉-1-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的粗制反应混合物(717mg)添加NMP(2mL)和肼羧酸乙酯(883mg，8.484mmol)。在175℃下加热所述反应混合物过夜，随后冷却，以EtOAc稀释，并利用NH4Cl水溶液清洗。分离有机层并浓缩以获得标题化合物，其直接用于下一步骤中。
步骤B：(S)-3-(1-(吡咯烷-3-基氨基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向粗制(S)-3-((3-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-1-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯添加DCM(3mL)和TFA(1mL)。搅拌所述混合物1小时并浓缩。通过利用5至30％ACN水溶液梯度洗脱的制备型HPLC(酸模式)纯化所述粗产物，以获得标题化合物(8mg)。
制备x4：1-(溴甲基)异喹啉-3-甲腈
步骤A：异喹啉-1-羧酸甲酯
在0℃下，向含于MeOH(150mL)中的异喹啉-1-羧酸(10g，57.74mmol)的溶液添加浓硫酸(15mL)。将所述混合物加热至65℃并在65℃下搅拌24小时。在冷却至室温后，将所述反应混合物分配在DCM与饱和NaHCO3水溶液之间。分离有机层和经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发溶剂以获得呈黄色油的标题化合物(11.2g，100％)。ESI-MSm/z[M+H]+188。
步骤B：1-(甲氧基羰基)异喹啉2-氧化物
在0℃下，向含于DCM(150mL)中的异喹啉-1-羧酸甲酯(11.2g，59.8mmol)的悬浮液添加3-氯过氧苯甲酸(15.5g，89.7mmol)。将所述混合物加热至室温并在室温下搅拌24小时。利用饱和NaHCO3水溶液中止反应，并利用DCM萃取混合物。分离有机层和经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发溶剂。通过利用石油醚和EtOAc(1:1)洗脱的硅胶层析纯化所述粗产物，以获得呈白色固体的标题化合物(9.5g，78％)。ESI-MSm/z[M+H]+204。
步骤C：3-氯异喹啉-1-羧酸甲酯
在100℃下加热1-(甲氧基羰基)异喹啉2-氧化物(9.5g，46.75mmol)和POCl3(50mL)的混合物4小时。随后冷却所述反应混合物并浓缩，通过利用石油醚和EtOAc(15:1)洗脱的硅胶层析纯化所述粗产物，以获得呈白色固体的标题化合物(5.1g，49％)。ESI-MSm/z[M+H]+222.
步骤D：(3-氯异喹啉-1-基)甲醇
向含于MeOH(50mL)中的3-氯异喹啉-1-羧酸甲酯(5.1g，23.0mmol)的溶液添加NaBH4(2.17g，57.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。利用饱和NH4Cl水溶液中止反应，并利用EtOAc萃取混合物。分离有机层并经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发溶剂以获得呈黄色固体的标题化合物(3.94g，88％)。ESI-MSm/z[M+H]+194。
步骤E：1-(羟基甲基)异喹啉-3-甲腈
在微波反应器中，在氮气氛围下，在150℃下加热含于DMF(15mL)中的(3-氯异喹啉-1-基)甲醇(1.0g，5.17mmol)、氰化锌(672mg，5.68mmol)、Pd2(dba)3(190mg，0.21mmol)、XPhos(241mg，0.52mmol)的悬浮液1小时。随后利用水稀释所述反应混合物并利用EtOAc萃取。分离有机层和经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发溶剂。通过利用石油醚和EtOAc(4:1)洗脱的硅胶层析纯化所述粗产物，以获得呈黄色固体的标题化合物(330mg，34％)。ESI-MSm/z[M+H]+185.1。
步骤F：1-(溴甲基)异喹啉-3-甲腈
利用PBr3(0.814mL，0.814mmol)处理含于THF(0.8mL)中的1-(羟基甲基)异喹啉-3-甲腈(0.150g，0.814mmol)的悬浮液。在室温下搅拌反应混合物2小时，随后倒冰上并利用饱和NaHCO3水溶液中和。将该混合物加热至室温并利用EtOAc(20mL)萃取。分离有机相，经MgSO4干燥，过滤，和真空中浓缩以获得呈黄色固体的标题化合物。在高真空下干燥所述粗产物且无需进一步纯化进行使用(0.15g，75％)。ESI-MSm/z[M+H]+247.5。
制备x5：1-氯-8-氟异喹啉-3-甲腈
步骤A：2-溴-6-氟苯甲酸甲酯
在30分钟内向含于N,N-二甲基甲酰胺(250mL)中的2-溴-6-氟苯甲酸(50g，0.229mol)和碳酸钾(31.6g，0.229mol)的溶液逐滴添加甲基碘(51.83g，0.365mol)。在室温下搅拌反应混合物3.5小时。利用水(500mL)稀释所得混合物并利用EtOAc(3×300mL)萃取。利用1MHCl水溶液(100mL)清洗合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以获得标题化合物(53g，99.7％)。
步骤B：2-氟-6-乙烯基苯甲酸甲酯
在室温下，向含于二噁烷和H2O(3:1，600mL)中的2-溴-6-氟苯甲酸甲酯(53g，0.228mol)和三氟(乙烯基)硼酸钾(33.63g，0.251mol)的溶液添加Pd(dppf)Cl2(5g，6.84mmol)和碳酸钠(69g，0.684mol)。在氮气氛围下，在100℃下加热所述反应混合物12小时。真空中浓缩所述混合物，利用水稀释，并利用EtOAc(3×200mL)萃取。利用盐水清洗合并的有机层，经无水Na2CO3干燥，过滤，并浓缩。通过利用梯度EtOAc(1至100％)和PE洗脱的柱层析纯化粗产物，以获得标题化合物(31.4g，76.5％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.45-7.36(m,2H),7.03-7.02(m,1H),6.88-6.81(m,1H),5.77-5.73(m,1H),5.41-5.39(d,J＝10.8Hz,1H),3.95(s,3H)。
步骤C：2-氟-6-甲酰基苯甲酸甲酯
在-78℃下，在30分钟内，向含于无水二氯甲烷(300mL)中的2-氟-6-乙烯基苯甲酸甲酯(31g，0.172mol)的溶液鼓泡入O3。接着，接着将氮气鼓入所述溶液直至其变成无色。将二甲基硫烷(84.13g，1.36mol)逐滴添加至所述溶液，随后使所述溶液升温至室温并搅拌2小时。随后，利用水(30mL)清洗混合物并利用DCM(3×300mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩。通过利用梯度EtOAc(10至100％)和PE洗脱的柱层析纯化粗产物，以获得标题化合物(21g，67％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm10.01(s,1H),7.65-7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.56-7.53(dd,J1＝5.2Hz,J2＝8.0Hz,1H),7.35-7.30(t,J＝8.4Hz,1H),3.94(s,3H)。
步骤D：(Z)-2-氟-6-((5-氧代基-2-苯基噁唑-4(5H)-亚基)甲基)苯甲酸甲酯
分五个单独的批次进行此步骤。就各批次而言，在微波反应器(100W，150psi)中，在氮气氛围下，在100℃下加热含于乙酸酐(30mL)中的2-氟-6-甲酰基苯甲酸甲酯(3g，16.5mmol)、2-苯甲酰氨基乙酸(3.6,20mmol)和乙酸钠(1.62g，19.7mmol)的溶液2小时。利用EtOAc(100mL)稀释反应混合物并利用饱和Na2CO3水溶液清洗。真空中浓缩合并的有机层，以获得呈褐色固体的标题化合物，其无需进一步纯化进行使用(15g)。ESI-MSm/z[M+H]+326.2。
步骤E：8-氟-1-氧代基-1,2-二氢异喹啉-3-羧酸甲酯
在100℃下，加热含于乙酸酐(150mL)中的粗制(Z)-2-氟-6-((5-氧代基-2-苯基噁唑-4(5H)-亚基)甲基)苯甲酸甲酯(15g)和氢氧化钾(2.58g，46mmol)的溶液2小时。真空中移除溶剂，并利用水(30mL)稀释残渣。利用1MHCl水溶液(100mL)中和所得混合物并过滤。真空中干燥固体，以获得8-氟-1-氧代基-1,2-二氢异喹啉-3-羧酸(4g，ESI-MSm/z[M+H]+208.0)，其将如下所述转化成甲酯。在减压下浓缩滤液，以获得粗产物，通过利用梯度EtOAc(30-100％)和PE洗脱的柱层析纯化所述粗产物，以获得第一批标题化合物(2g，19.6％)。ESI-MSm/z[M+H]+＝222.1。
在0℃下，向含于MeOH(100mL)中的8-氟-1-氧代基-1,2-二氢异喹啉-3-羧酸(4g，19.3mmol)的溶液添加SOCl2(20mL)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后加热至回流持续5小时。随后真空中浓缩反应混合物。通过利用石油醚和乙酸乙酯(PE/EtOAc＝1:1-1:2梯度)洗脱的柱层析纯化粗产物，以获得第二批标题化合物(3g，80％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.19(s,1H),7.79-7.71(m,2H),7.42-7.38(m,2H),3.89(s,3H)。
步骤F：8-氟-1-氧代基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺
向含有NH3/MeOH(140mL)的容器添加8-氟-1-氧代基-1,2-二氢异喹啉-3-羧酸甲酯(5g，15mmol)。密封所述容器并在室温下搅拌所述溶液30分钟，然后加热至回流持续2小时。真空中浓缩反应混合物以获得标题化合物，其无需进一步纯化进行使用(5g，85％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.26(s,1H),8.32(s,1H),7.92(s,1H),7.82-7.81(m,1H),7.61-7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.41-7.35(m,1H)。
步骤G：1-氯-8-氟异喹啉-3-甲腈
将含于POCl3(46.23g)中的8-氟-1-氧代基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺(5g，5.5mmol)的溶液加热至回流持续4小时，随后进行真空中浓缩。通过利用石油醚和乙酸乙酯(PE/EtOAc＝5:1-2:1梯度)洗脱的柱层析纯化粗产物，以获得标题化合物(3.2g，35％)。ESI-MSm/z[M+H]+207.1。
制备x6：1,7-二氯异喹啉-3-甲腈
步骤A：5-氯-2-乙烯基苯甲酸甲酯
在氮气氛围下，使含于二噁烷(150mL)和水(15mL)中的2-溴-5-氯苯甲酸甲酯(10g，40.08mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(8.05g，60.12mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.64g，2.0mmol)和碳酸钠(8.5g，80.16mmol)的经搅拌悬浮液回流8小时。在冷却至室温后，过滤所述混合物，浓缩，并通过利用石油醚和乙酸乙酯(PE/EtOAc＝100:1-50:1梯度)洗脱的柱层析纯化粗产物，以获得标题化合物(31.4g，76.4％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.31-7.39(m,2H),5.57(d,J＝17.6Hz,1H),5.31(d,J＝10.8Hz,1H),3.83(s,3H)。
步骤B：5-氯-2-甲酰基苯甲酸甲酯
在-78℃下，在30分钟内向含于无水DCM(250mL)中的5-氯-2-乙烯基苯甲酸甲酯(16.3g，82.89mmol)的溶液鼓入O3。接着，将氮气鼓入所述溶液直至其变成无色。逐滴添加二甲基硫烷(10.3g，165.79mmol)。将所得混合物加热至室温，搅拌2小时，并浓缩。通过利用石油醚和乙酸乙酯(PE/EtOAc＝40:1)洗脱的硅胶柱层析纯化粗产物，以获得呈白色固体的标题化合物(10g，60％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm10.52(s,1H),7.89(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(dd,J＝8.0Hz和2.0Hz,1H),3.93(s,3H)。
步骤C：7-氯-1-氧代基-1,2-二氢异喹啉-3-羧酸乙酯
在40℃下，在20分钟内向含于DMF(20mL)中的NaH(1.81g，30.3mmol)的经搅拌混合物添加含于DMF(60mL)中的5-氯-2-甲酰基苯甲酸甲酯(5.0g，25mmol)和2-异氰基乙酸乙酯(2.85g，25mmol)的溶液。在20℃下搅拌反应混合物2小时。利用乙酸(10％)将其pH调整至7.0，并利用DCM(3×200mL)萃取混合物。合并有机层，利用盐水(200mL)清洗，经Na2SO4干燥，并浓缩。通过利用石油醚和乙酸乙酯(PE/EtOAc＝15:1-5:1梯度)洗脱的硅胶柱层析纯化粗产物，以获得标题化合物(2.0g，31％)。ESI-MSm/z[M+H]+252.1。
步骤D：7-氯-1-氧代基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺
将7-氯-1-氧代基-1,2-二氢异喹啉-3-羧酸乙酯(580mg，2.30mmol)溶解于NH3/MeOH(4.0M，15mL)中，并在室温下搅拌反应混合物过夜。真空中移除溶剂。利用石油醚清洗所得残渣并干燥以获得标题化合物(200mg，38％)。ESI-MSm/z[M+H]+223.1。
步骤E：1,7-二氯异喹啉-3-甲腈
将含于POCl3(10mL)中的7-氯-1-氧代基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺(550mg，2.46mmol)的溶液加热至回流持续6小时。随后，真空中移除溶剂并通过利用石油醚和乙酸乙酯(PE/EA＝30:1)洗脱的柱层析纯化粗产物，以获得标题化合物(450mg，81.8％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.35(d,J＝1.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(dd,J＝1.6Hz和8.0Hz,1H)。
制备x7：1,8-二氯异喹啉-3-甲腈
步骤A：2-溴-6-氯苯甲酸甲酯
在10分钟内向含于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的2-溴-6-氯苯甲酸(9.5g，0.041mol)和碳酸钾(8.6g，0.061mol)的溶液逐滴添加甲基碘(11.2g，0.081mol)。在室温下搅拌反应混合物3.5小时，随后利用水(500mL)稀释。利用EtOAc(3×300mL)反萃取水相。合并有机层，利用1MHCl水溶液(100mL)清洗，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以获得标题化合物(10.0g，99.4％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.413(d,J＝8Hz,1H),7.29(d,J＝8Hz,1H),7.137(t,J＝8Hz,1H),3.9(s,3H)。
步骤B：2-氯-6-乙烯基苯甲酸甲酯
在室温下，向含于二噁烷和H2O(10:1,100mL)中的2-溴-6-氯苯甲酸甲酯(7.5g，0.03mol)和三氟(乙烯基)硼酸钾(6.07g，0.045mol)的溶液添加Pd(dppf)Cl2(739mg，0.906mmol)和碳酸钠(6.4g，0.06mol)。在氮气氛围下，在100℃下加热所述反应混合物12小时。随后真空中浓缩混合物并利用水稀释。利用EtOAc(3×100mL)萃取水相。合并有机层，利用盐水清洗，经无水Na2CO3干燥，过滤，并浓缩。通过利用梯度EtOAc(0-90％)和PE洗脱的柱层析纯化粗产物，以获得标题化合物(6.7g，85％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.39-7.41(m,1H),7.22-7.26(m,2H),6.55-6.62(m,1H),5.68(d,J＝17.2Hz,1H),5.31(d,J＝11.2Hz,1H)。
步骤C：2-氯-6-甲酰基苯甲酸甲酯
在-78℃下，在30分钟内向含于无水DCM(100mL)中的2-氯-6-乙烯基苯甲酸甲酯(6.7g，34mmol)的溶液鼓入O3。接着，将氮气鼓入所述溶液直至所述溶液变成无色。逐滴添加二甲基硫烷(4.3g，68mmol)并将所得混合物加热至室温并搅拌2小时。随后利用水(30mL)清洗反应混合物并利用DCM(3×100mL)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩。通过利用梯度EtOAc(0-90％)和PE洗脱的柱层析纯化粗产物，以获得标题化合物(3.8g，56％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm9.89(s,1H),7.728(d,J＝7.2Hz,1H),7.606(d,J＝8.0Hz,1H),7.489(t,J＝8.0Hz,1H),3.95(s,3H)。
步骤D：8-氯-1-氧代基-1,2-二氢异喹啉-3-羧酸乙酯
在40℃下，在20分钟内向含于DMF(20mL)中的NaH(652.8mg，16.32mmol)的溶液添加含于DMF(5mL)中的2-氯-6-甲酰基苯甲酸甲酯(2.7g，13.6mmol)和2-异氰基乙酸乙酯(1.55g，13.6mmol)。在20℃下再搅拌反应混合物30分钟。随后利用EtOAc(100mL)稀释反应混合物并利用饱和Na2CO3水溶液清洗。真空中浓缩有机相。通过利用梯度EtOAc(0-90％)和PE洗脱的柱层析纯化粗产物，以获得标题化合物(0.5g，15.6％)。ESI-MSm/z[M+H]+252.1。
步骤E：8-氯-1-氧代基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺
向含有NH3/MeOH(10mL)的容器添加8-氯-1-氧代基-1,2-二氢异喹啉-3-羧酸乙酯(500mg，1.99mmol)。密封所述容器并在室温下搅拌所得溶液1小时。随后真空中浓缩反应混合物以获得标题化合物，其无需进一步纯化进行使用(0.5g，98％)。ESI-MSm/z[M+H]+223.1。
步骤F：1,8-二氯异喹啉-3-甲腈
将含于POCl3(10mL)中的8-氯-1-氧代基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺(0.5g，1.99mmol)的溶液加热至回流持续4小时。随后真空中浓缩反应混合物并通过利用石油醚和乙酸乙酯(PE/EtOAc＝5:1-2:1梯度)洗脱的柱层析纯化粗产物，以获得标题化合物(200mg，40％)。ESI-MSm/z[M+H]+223.1。
制备x8：1-氯-8-甲氧基异喹啉-3-甲腈
步骤A：2-溴-6-甲氧基苯甲酸甲酯
向含于DMF(300mL)中的2-溴-6-甲氧基苯甲酸(40g，0.176mol)的混合物添加K2CO3(24.8g，0.176mol)和CH3I(37g，0.264mol)。在室温下搅拌混合物过夜。利用1MHCl水溶液中止反应并利用EtOAc(3×300mL)萃取混合物。有机相经MgSO4干燥并真空中浓缩以获得标题化合物(41g，99％)。
步骤B：2-甲氧基-6-乙烯基苯甲酸甲酯
在室温下，向含于二噁烷和H2O(5:1,360mL)中的2-溴-6-甲氧基苯甲酸甲酯(30g，0.12mol)和三氟(乙烯基)硼酸钾(18g，0.13mol)的混合物添加Pd(dppf)Cl2(2.63g，0.0036mol)和Na2CO3(25.4g，0.24mol)。在氮气氛围下，在100℃下加热所述反应混合物12小时。随后真空中浓缩混合物，利用水稀释，并利用EtOAc(3×100mL)萃取。合并有机层，利用盐水清洗，经无水Na2CO3干燥，过滤，并浓缩。通过利用梯度石油醚(1-2％)和EtOAc洗脱的柱层析纯化粗产物，以获得标题化合物(22g，95％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.33(t,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.67(dd,J＝11.0,17.4Hz,1H),5.75(d,J＝17.4Hz,1H),5.35(d,J＝11.0Hz,1H),3.93(s,3H),3.84(s,3H)；ESI-MSm/z[M+H]+193。
步骤C：2-甲酰基-6-甲氧基苯甲酸甲酯
在-78℃下，在30分钟内向含于无水DCM(400mL)中的2-甲氧基-6-乙烯基苯甲酸甲酯(22g，0.11mol)的溶液鼓入O3。接着，将氮气鼓入所述溶液直至其变成无色。逐滴添加二甲基硫烷(20mL)添加并将所得混合物加热至室温并搅拌2小时。利用水(30mL)清洗混合物并利用DCM(3×100mL)萃取水层。合并有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩。通过利用梯度EtOAc(0-90％)和PE洗脱的柱层析纯化粗产物，以获得标题化合物(11.8g，53.6％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm9.97(s,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),3.98(s,3H),3.90(s,3H)。
步骤D：(Z)-2-甲氧基-6-((5-氧代基-2-苯基噁唑-4(5H)-亚基)甲基)苯甲酸甲酯
向含于乙酸酐(10mL)中的2-甲酰基-6-甲氧基苯甲酸甲酯(1.6g，8.24mmol)的溶液添加2-苯甲酰氨基乙酸(1.77g，9.88mmol)和NaOAc(810mg，9.88mmol)。在微波反应器中，在100℃下加热混合物。将反应混合物分配在EtOAc(30mL)与H2O(50mL)之间。利用饱和Na2CO3水溶液(5×30mL)清洗有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩以获得标题化合物(7g)。ESI-MSm/z[M+H]+338.1。
步骤E：8-甲氧基-1-氧代基-1,2-二氢异喹啉-3-羧酸甲酯
向含于MeOH(50mL)中的(Z)-2-甲氧基-6-((5-氧代基-2-苯基噁唑-4(5H)-亚基)甲基)苯甲酸甲酯(4.2g，12.45mmol)的溶液添加KOH(2.1g，37.35mmol)。将反应混合物加热至回流持续1小时。随后移除溶剂并将残渣分配在水(30mL)与EtOAc(20mL)之间。利用EtOAc(3×20mL)萃取水层。合并有机层，真空中浓缩，利用含于MeOH中的4MHCl溶液调整至pH＝3，并浓缩。通过利用石油醚和乙酸乙酯(PE/EtOAc＝5:1-1:1梯度)洗脱的柱层析纯化所得褐色固体，以获得标题化合物(1g，26.3％经2个步骤后)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.55(s,1H),7.58(t,1H,J＝8.0Hz),7.12(d,1H,J＝8.0Hz),6.97(d,1H,J＝8.0Hz),6.67(s,1H),4.01(s,3H)。
步骤F：8-甲氧基-1-氧代基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺
向含有NH3/MeOH(20mL)的容器添加8-甲氧基-1-氧代基-1,2-二氢异喹啉-3-羧酸甲酯(800mg，3.43mmol)。密封所述容器并在50℃下搅拌所述溶液16小时。随后真空中浓缩反应混合物以获得标题化合物，其无需进一步纯化进行使用(800mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.22(s,1H),7.80(s,1H),7.66(t,1H,J＝8.0Hz),7.19-7.22(m,2H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),3.85(s,3H)；ESI-MSm/z[M+H]+219。
步骤G：1-氯-8-甲氧基异喹啉-3-甲腈
将含于POCl3(40mL)中的8-甲氧基-1-氧代基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺(800mg，3.66mmol)的溶液加热至回流持续1小时。随后真空中浓缩反应混合物以获得标题化合物(660mg，82％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.98(s,1H),7.78(t,1H,J＝8.0Hz),7.48(d,1H,J＝8.0Hz),7.20(d,1H,J＝8.0Hz),4.05(s,3H)；ESI-MSm/z[M+H]+219。
实例1：(R)-3-(1-((1-甲基丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在0℃下，向含于DCM(3mL)中的(R)-3-(1-(吡咯烷-3-基氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(30mg，0.101mmol)的溶液添加2,6-二甲基吡啶(0.023mL，0.202mmol)接着添加甲基丙烯酰氯(21.10mg，0.202mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，其导致起始物质很少转化。随后利用过量2,6-二甲基吡啶和甲基丙烯酰氯处理反应混合物，搅拌30分钟，并浓缩。利用MeOH处理残渣并通过利用25-45％ACN水溶液梯度洗脱的制备型HPLC(酸模式)纯化粗产物，以获得标题化合物的TFA盐(6mg，16％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)(观测到旋转异构体)δppm1.83(s,1.5H),1.89(s,1.5H),2.10-2.75(m,2H),3.50-4.24(m,4H),5.10-5.40(m,2H),6.14(d,J＝12.38Hz,1H),7.62-7.70(m,1H),7.81(t,J＝7.58Hz,1H),7.98(s,1H),8.01(d,J＝8.08Hz,1H),8.11-8.22(m,1H),11.80(s,1H),12.04(d,J＝14.40Hz,1H)；ESI-MSm/z[M+H]+366.5。
实例2：(R)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在0℃下，向含于DCM(3mL)中的(R)-3-(1-(吡咯烷-3-基氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(11mg，0.037mmol)的溶液添加2,6-二甲基吡啶(5.80μL，0.050mmol)，接着添加丙烯酰氯(8.08μL，0.100mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，形成白色固体。过滤所述固体并干燥以获得标题化合物(4mg，23％)。1HNMR(400MHz,CD3CN)δppm2.22-2.51(m,2H),3.09-3.17(m,1H),3.68-3.91(m,2H),3.94(brs,1H),4.06(d,J＝12.13Hz,1H),5.60-5.76(m,1H),5.98(brs,1H),6.06(brs,1H),7.47-7.62(m,1H),7.62-7.74(m,1H),7.79(d,J＝7.58Hz,1H),7.92(d,J＝3.79Hz,1H),8.15(d,J＝8.08Hz,1H)；ESI-MSm/z[M+H]+352.0。
实例3：(R,E)-3-(1-((1-(丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在0℃下，向含于DCM(3mL)中的(R)-3-(1-(吡咯烷-3-基氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(30mg，0.101mmol)的溶液添加2,6-二甲基吡啶(0.016mL，0.136mmol)，接着添加(E)-丁-2-烯酰氯(28.5mg，0.273mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，其导致起始物质很少转化。随后利用过量2,6-二甲基吡啶和(E)-丁-2-烯酰氯处理反应混合物，搅拌30分钟，并浓缩。利用MeOH中止反应并通过利用25-45％ACN水溶液梯度洗脱的制备型HPLC(酸模式)纯化粗产物，以获得标题化合物的TFA盐(10mg，20％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)(观测到旋转异构体)δppm1.81(d,J＝1.52Hz,1.5H),1.86(d,J＝1.52Hz,1.5H),2.19-2.70(m,2H),3.59-4.11(m,4H),6.14(m,0.5H),6.22(m,0.5H),6.27(dd,J＝15.16Hz,1.77Hz,0.5H),6.37(dd,J＝15.16,1.77Hz,0.5H),6.63-6.77(m,1H),7.61-7.70(m,1H),7.77-7.84(m,1H),7.99(d,J＝3.03Hz,1H),8.02(d,J＝9.09Hz,1H),8.16(d,J＝8.34Hz,1H),11.80(brs,1H),12.05(d,J＝4.04Hz,1H)；ESI-MSm/z[M+H]+366.5。
实例4：N-(1-(3-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-1-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺
步骤A：(1-(3-氰基异喹啉-1-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在微波反应器中，在160℃下，加热含于NMP(3mL)中的1-氯异喹啉-3-甲腈(438mg，2.322mmol)、吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(519mg，2.79mmol)和Et3N(0.653mL，4.64mmol)的混合物30分钟。含有标题化合物的粗制反应混合物直接用于下一步骤中。
步骤B：3-(1-(3-氨基吡咯烷-1-基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向含有(1-(3-氰基异喹啉-1-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(786mg)的粗制反应产物添加含于NMP(5mL)中的肼羧酸乙酯(242mg，2.323mmol)。在175℃下加热所得悬浮液过夜，随后冷却，利用MeOH稀释，并过滤。使用利用20-45％ACN水溶液梯度洗脱的质量引发型HPLC(酸模式)，纯化粗产物。浓缩含产物的馏分，以获得标题化合物(117mg，17.0％经2个步骤后)。ESI-MSm/z[M+H]+297.5。
步骤C：N-(1-(3-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-1-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺
在0℃下，向含于DCM(3mL)中的(1-(3-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-1-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.202mmol)的溶液添加2,6-二甲基吡啶(0.023mL，0.202mmol)，接着添加丙烯酰氯(0.033mL，0.404mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，随后浓缩并分配在EtOAc与水之间。有机相经Na2SO4干燥，浓缩，并过滤。使用利用15-40％ACN水溶液梯度洗脱的质量引发型HPLC(酸模式)，纯化粗产物。浓缩含产物的馏分以获得标题化合物的TFA盐(1mg，1.4％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm3.45(brs,1H),3.61(brs,1H),3.85(brs,1H),4.03(brs,1H),4.13(brs,1H),4.28(brs,1H),4.58(brs,1H),5.67(brs,1H),6.27(brs,2H),7.56(brs,1H),7.66(brs,2H),7.82(brs,1H),8.33(brs,1H)；ESI-MSm/z[M+H]+351.4。
实例5：(S)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步骤A：(S)-3-((3-氯异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，向含于NMP(10mL)中的(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.134g，6.06mmol)添加NaH(60％)(202mg，5.05mmol)。搅拌所述混合物5分钟并添加1,3-二氯异喹啉(1.000g，5.05mmol)。在室温下搅拌反应混合物5分钟，然后在微波反应器中，在135℃下加热30分钟。利用水(400mL)稀释混合物并利用EtOAc(3×125mL)萃取。合并有机层，利用盐水清洗，经Na2SO4干燥，过滤，并真空中浓缩。通过利用25-50％EtOAc己烷溶液梯度洗脱的硅胶层析纯化粗产物，以获得标题化合物(5.29g，75％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.40(d,J＝14.16Hz,9H),2.12-2.34(m,2H),3.42-3.58(m,3H),3.69(td,J＝12.33,4.64Hz,1H),5.63-5.76(m,1H),7.59(s,1H),7.64(ddd,J＝8.30,7.08,1.22Hz,1H),7.81(td,J＝7.57,1.46Hz,1H),7.87-7.92(m,1H),8.11-8.19(m,1H)；ESI-MSm/z[M+H-叔丁基]+293.5。
步骤B：(S)-3-((3-氰基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在微波反应器中，在160℃下，加热含于DMF(36.3mL)中的(S)-3-((3-氯异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.430g，12.70mmol)、氰化锌(2.980g，25.40mmol)和Pd(PPh3)4(1.468g，1.27mmol)的溶液20分钟。过滤反应混合物，利用水(400mL)稀释并利用萃取EtOAc(2×100mL)。合并有机层，利用盐水清洗，经Na2SO4干燥，并真空中浓缩。通过硅胶层析纯化粗产物，以获得呈白色至淡黄色固体的标题化合物(3.570g，83％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.40(d,J＝13.18Hz,9H),2.23(d,J＝11.23Hz,2H),3.42-3.59(m,3H),3.65-3.75(m,1H),5.68-5.80(m,1H),7.82-7.89(m,1H),7.91-7.98(m,1H),8.06(d,J＝8.79Hz,1H),8.21-8.30(m,2H)；ESI-MSm/z[M+H-叔丁基]+284.6。
步骤C：(S)-3-((3-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在200mL高压反应容器中，将(S)-3-((3-氰基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.670g，13.76mmol)、肼羧酸乙酯(7.160g，68.80mmol)、DBU(1.037mL，6.88mmol)和NMP(34.6mL)混合。在170℃下，加热所得悬浮液过夜，，然后冷却至室温。添加碎冰并搅拌混合物。通过真空过滤收集黄色沉淀物，利用额外的水清洗，和45℃真空烘箱中干燥过夜以获得标题化合物，其无需进一步纯化用于下一步骤中(5.47g)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.33-1.51(m,9H),2.09-2.38(m,2H),3.39-3.60(m,3H),3.75(dd,J＝12.20,4.88Hz,1H),6.03-6.22(m,1H),7.62-7.71(m,1H),7.81(td,J＝7.57,1.46Hz,1H),7.95-8.05(m,1H),8.11-8.29(m,2H),11.78(s,1H),12.03(brs,1H)。
步骤D：(S)-3-(1-(吡咯烷-3-基氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向加入粗制(S)-3-((3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5.47g)和二噁烷(27.5mL)的200mL圆底烧瓶添加4MHCl二噁烷溶液(13.76mL，55.1mmol)。在室温下搅拌悬浮液，同时通过HPLC定期监测。在完成时，真空中浓缩反应混合物，以获得呈浅棕色粉末的标题化合物的HCl盐，将其干燥及无需进一步纯化使用。ESI-MSm/z[M+H]+298.6。
步骤E：(S)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向含于DCM(48.1mL)中的(S)-3-(1-(吡咯烷-3-基氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐(4.29g)的悬浮液添加2,6-二甲基吡啶(3.19mL，27.4mmol)。在将所述悬浮液冷却至0℃时，逐滴添加丙烯酰氯(1.3mL，15.9mmol)。搅拌反应混合物15分钟并在90分钟内加热至室温。添加额外的2,6-二甲基吡啶(1.68mL，14.43mmol)和丙烯酰氯(0.469mL，5.77mmol)，并搅拌所述混合物直至HPLC指示反应完成。通过真空过滤收集产物，利用DCM清洗，并干燥以获得呈淡黄色固体的标题化合物(1.929g，39.9％经3个步骤后)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm2.16-2.43(m,2H),3.58-3.73(m,1H),3.74-3.91(m,2H),4.10(dd,J＝11.72,4.88Hz,1H),5.60-5.74(m,1H),6.10-6.25(m,2H),6.53-6.73(m,1H),7.62-7.69(m,1H),7.77-7.85(m,1H),7.95-8.05(m,2H),8.17(d,J＝8.30Hz,1H),11.78(s,1H),12.03(d,J＝13.18Hz,1H)；ESI-MSm/z[M+H]+352.6。
实例6：(S)-3-(1-(((1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步骤A：(S)-2-(((3-氰基异喹啉-1-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，利用NaH(70.0mg，1.750mmol)处理含于NMP(4mL)中的(S)-2-(氨基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(350mg，1.750mmol)的混合物并搅拌1小时。接着，添加1-氯异喹啉-3-甲腈(300mg，1.591mmol)并在室温下搅拌所述反应混合物15分钟，然后在微波反应器中在140℃下加热15分钟。含有标题化合物的粗制反应混合物直接用于下一步骤中。
步骤B：(S)-2-(((3-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-1-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向含有(S)-2-(((3-氰基异喹啉-1-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.561g)的粗制反应混合物添加肼羧酸乙酯(0.663g，6.36mmol)。在175℃下加热所述反应混合物过夜，随后冷却，以EtOAc稀释，并利用饱和NH4Cl水溶液清洗。分离水层与有机层。浓缩有机层以获得标题化合物，其直接用于下一步骤中。
步骤C：(S)-3-(1-((吡咯烷-2-基甲基)氨基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向悬浮于DCM(3mL)中的粗制(S)-2-(((3-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-1-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(653mg)添加TFA(2mL)。搅拌所述混合物2小时，然后浓缩。通过利用5-30％ACN水溶液梯度洗脱的制备型HPLC(酸模式)纯化产物，以获得标题化合物。
步骤D：(S)-3-(1-(((1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在0℃下，向含于DCM(3mL)中的(S)-3-(1-((吡咯烷-2-基甲基)氨基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(50mg，0.161mmol)的溶液添加2,6-二甲基吡啶(0.056mL，0.483mmol)，接着添加丙烯酰氯(0.026mL，0.322mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后真空中浓缩。将残渣溶解于MeOH中并通过利用15-40％ACN水溶液梯度洗脱的制备型HPLC(酸模式)纯化产物，以获得标题化合物的TFA盐(10mg，17％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm2.08-2.25(m,4H),3.53(dd,J＝13.64,8.34Hz,1H),3.58-3.71(m,1H),3.79(t,J＝8.34Hz,1H),4.12(dd,J＝13.39,3.79Hz,1H),4.68(brs,1H),5.84(d,J＝9.85Hz,1H),6.50-6.61(m,1H),6.61-6.72(m,1H),7.60-7.73(m,2H),7.78(t,J＝7.20Hz,1H),7.86(d,J＝7.83Hz,1H),8.20(d,J＝8.08Hz,1H)；ESI-MSm/z[M+H]+365.5。
实例7：(S)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步骤A：(S)-2-(((3-氰基异喹啉-1-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，利用Cs2CO3(345mg，1.060mmol)处理含于NMP(4mL)中的(S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(222mg，1.103mmol)的混合物并搅拌1小时。接着，添加1-氯异喹啉-3-甲腈(200mg，1.060mmol)，并在室温下搅拌所述反应混合物15分钟，然后在微波反应器中在140℃下加热15分钟。含有标题化合物的粗制反应混合物，直接用于下一步骤中。
步骤B：(S)-2-(((3-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-1-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向含有(S)-2-(((3-氰基异喹啉-1-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.562g)的粗制反应混合物添加NMP(2mL)，接着添加肼羧酸乙酯(0.663g，6.36mmol)。在175℃下加热所述反应混合物过夜，随后冷却，以EtOAc稀释，并利用盐水清洗。分离有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩以获得标题化合物，其直接用于下一步骤中。
步骤C：(S)-3-(1-(吡咯烷-2-基甲氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向悬浮于DCM(1mL)中的粗制(S)-2-(((3-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-1-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯添加TFA(1mL)。搅拌所述混合物10分钟，然后浓缩。通过利用15-22％ACN水溶液梯度洗脱的制备型HPLC(酸模式)纯化产物，以获得标题化合物。
步骤D：(S)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在0℃下，向含于DCM(3mL)中的(S)-3-(1-(吡咯烷-2-基甲氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(50mg，0.161mmol)的溶液添加2,6-二甲基吡啶(0.056mL，0.482mmol)，接着添加丙烯酰氯(0.026mL，0.321mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后浓缩。将残渣溶解于MeOH和水中，并通过利用30-50％ACN水溶液梯度洗脱的制备型HPLC(酸模式)纯化产物，以获得标题化合物的TFA盐(14mg，24％)；ESI-MSm/z[M+H]+366.5。
实例8：(S)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氨基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在0℃下，向含于DCM(3mL)中的(S)-3-(1-(吡咯烷-3-基氨基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(8mg，0.027mmol)的溶液添加2,6-二甲基吡啶(9.40μL，0.081mmol)，接着添加丙烯酰氯(4.39μL，0.054mmol)。搅拌所述混合物30分钟并浓缩。将残渣分散于水中并通过利用5-30％ACN水溶液梯度洗脱的制备型HPLC(酸模式)纯化产物，以获得标题化合物的TFA盐(2mg，21％)。ESI-MSm/z[M+H]+351.4。
实例9：(R)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步骤A：(R)-2-(((3-氰基异喹啉-1-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，搅拌含于NMP(4mL)中的(R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(444mg，2.206mmol)和Cs2CO3(719mg，2.206mmol)的混合物1小时。接着，添加1-氯异喹啉-3-甲腈(400mg，2.121mmol)并在微波反应器中在140℃下加热所述反应混合物15分钟。添加额外的Cs2CO3(719mg，2.206mmol)。在140℃下加热反应混合物1小时以获得标题化合物，其直接用于下一步骤中。
步骤B：(R)-2-(((3-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-1-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向包含(R)-2-(((3-氰基异喹啉-1-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.749g)的粗制反应混合物添加NMP(2mL)和肼羧酸乙酯(0.883g，8.48mmol)。在175℃下加热所述反应混合物过夜，随后冷却，以EtOAc稀释，利用饱和NH4Cl水溶液，接着水清洗。分离有机层并浓缩以获得标题化合物，其无需进一步纯化进行使用。
步骤C：(R)-3-(1-(吡咯烷-2-基甲氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向粗制(R)-2-(((3-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-1-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯添加DCM(3mL)，接着添加TFA(2mL)。在室温下搅拌混合物2小时并真空中移除溶剂。通过利用10-25％ACN水溶液梯度洗脱的制备型HPLC(酸模式)纯化粗产物，以获得标题化合物(10mg，1.5％经3个步骤后)。ESI-MSm/z[M+H]+312.4。
步骤D：(R)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在0℃下，向含于DCM(3mL)中的(R)-3-(1-(吡咯烷-2-基甲氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(10mg，0.032mmol)的溶液添加2,6-二甲基吡啶(0.011mL，0.096mmol)，接着添加丙烯酰氯(5.22μL，0.064mmol)。搅拌反应混合物30分钟。随后真空中移除溶剂并将残渣溶于MeOH中并通过利用35-60％ACN水溶液梯度洗脱的制备型HPLC(酸模式)纯化产物，以获得标题化合物的TFA盐(1.8mg，15％)。ESI-MSm/z[M+H]+366.4。
实例10：(S)-3-(1-((1-甲基丙烯酰基吡咯烷-3-基)氨基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在0℃下，向含于DCM(3mL)中的(S)-3-(1-(吡咯烷-3-基氨基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(13mg，0.044mmol)的溶液添加2,6-二甲基吡啶(0.015mL，0.132mmol)，接着添加甲基丙烯酰氯(6.88mg，0.066mmol)。在室温下搅拌反应混合物若有，，随后分配在水与DCM之间。分离有机相并真空中浓缩。通过利用20-45％ACN水溶液梯度洗脱的制备型HPLC(酸模式)纯化粗产物，以获得标题化合物的TFA盐(0.5mg，2％)。ESI-MSm/z[M+H]+365.4。
实例11：(S)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步骤A：(S)-3-((3-氰基异喹啉-1-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，向含于DMF(6mL)中的(S)-3-((3-氰基异喹啉-1-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(235mg，0.694mmol)添加NaH(27.8mg，0.694mmol)和甲基碘(0.052mL，0.833mmol)。在搅拌下使反应混合物在2小时内升温至室温，随后利用EtOAc稀释并利用NH4Cl水溶液、水和盐水清洗。有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。添加甲苯(2×5mL)并真空中移除，以获得呈粗制残渣的标题化合物。
步骤B：(S)-3-(甲基(3-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-1-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向含于NMP(1mL)中的粗制(S)-3-((3-氰基异喹啉-1-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.245g)添加肼羧酸乙酯(0.289g，2.78mmol)。在175℃下加热所述反应混合物2天，，随后冷却，以EtOAc稀释，并利用NH4Cl水溶液清洗。分离有机相，干燥，并浓缩。通过HPLC纯化粗产物，以获得标题化合物(91mg，32％经2个步骤后)。
步骤C：(S)-3-(1-(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向含于DCM中的(S)-3-(甲基(3-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-1-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(91mg，0.222mmol)添加TFA(1.5mL)。2小时后，真空中移除溶剂以获得标题化合物，其无需进一步纯化进行使用。
步骤D：(S)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在0℃下，向含于DCM(10mL)中的粗制(S)-3-(1-(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(69mg)的溶液添加2,6-二甲基吡啶(0.077mL，0.667mmol)，接着添加丙烯酰氯(0.023mL，0.278mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，，然后利用水中止。真空中移除溶剂并通过制备型HPLC纯化粗产物以获得标题化合物的TFA盐(19mg，24％经2个步骤后)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)(观测到旋转异构体)δppm1.99-2.20(m,1H),2.20-2.40(m,1H),3.06(s,1.5H),3.04(s,1.5H),3.15-3.25(m,0.5H),3.30-3.47(m,1H),3.50-3.64(m,0.5H),3.65-3.75(m,0.5H),3.80-3.90(m,0.5H),3.98-4.06(m0.5H),4.22(dd,J＝9.85,7.58Hz,0.5H),4.63-4.92(m,1H),5.66(ddd,J＝19.58,10.23,2.53Hz,1H),6.15(ddd,J＝16.67,5.81,2.53Hz,1H),6.49-6.72(m,1H),7.47-7.68(m,1H),7.68-7.81(m,1H),7.89-8.03(m,2H),8.16(d,J＝8.59Hz,1H),11.75(s,1H),11.93(d,J＝3.79Hz,1H)；ESI-MSm/z[M+H]+365.4。
实例12：(S)-3-(1-((1-甲基丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在0℃下，向含于NMP(3mL)中的(S)-3-(1-(吡咯烷-3-基氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(17mg，0.057mmol)的溶液添加2,6-二甲基吡啶(8.97μL，0.077mmol)，接着添加甲基丙烯酰氯(10.57μL，0.108mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，随后利用MeOH稀释，并过滤。通过利用25-50％ACN水溶液梯度洗脱的质量引发型HPLC(酸模式)纯化粗产物。浓缩含产物的馏分以获得标题化合物的TFA盐(10mg，35％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm1.15-1.24(m,4H),3.59-3.83(m,3H),3.84-3.98(m,1H),5.08(s,1H),5.19(d,J＝5.81Hz,1H),5.28(s,1H),6.02(d,J＝15.16Hz,1H),7.52-7.59(m,1H),7.68(td,J＝7.58,1.26Hz,1H),7.78-7.93(m,2H),8.06-8.20(m,1H)；ESI-MSm/z[M+H]+366.4。
实例13：(S)-3-(1-(((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)甲基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步骤A：(S)-3-((3-氰基异喹啉-1-基)甲氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向含于DCM(6mL)中的1-(溴甲基)异喹啉-3-甲腈(0.150g，0.607mmol)添加(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.114g，0.607mmol)和AgOTf(0.016g，0.061mmol)。在室溫下搅拌悬浮液15分钟，然后在45℃下加热过夜。随后冷卻反应混合物，吸附在二氧化矽上并利用0-5％MeOH的DCM溶液梯度洗脱。真空中浓缩富集的溶离份以获得呈黃色残渣的标题化合物，其无需進一步纯化进行使用(54.6mg，25.4％)。ESI-MSm/z[M+H-叔丁基]+298.6。
步骤B：(S)-3-(1-((吡咯烷-3-基氧基)甲基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在170℃下，加热含于NMP(0.4mL)中的(S)-3-((3-氰基异喹啉-1-基)甲氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(54.6mg，0.154mmol)、肼羧酸乙酯(80mg，0.772mmol)和DBU(0.012mL，0.077mmol)的混合物过夜，然后过滤。通过利用35-60％ACN水溶液梯度洗脱的质量引发型HPLC(酸模式)纯化滤液中的产物。真空中浓缩含产物的溶離份，利用净TFA(1mL)处理5分钟，并再次真空中浓缩。將浓缩物分散于ACN/水(1:1)中并冻干以获得标题化合物(7.5mg，16％)。ESI-MSm/z[M+H]+312.6。
步骤C：(S)-3-(1-(((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)甲基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
将含于DCM(134μL)中的(S)-3-(1-((吡咯烷-3-基氧基)甲基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(7.5mg，0.024mmol)的悬浮液和2,6-二甲基吡啶(5.61μL，0.048mmol)冷却至0℃。逐滴添加丙烯酰氯(3.91μL，0.048mmol)。在搅拌下，使反应混合物缓慢升温至室温过夜。随后真空中浓缩反应混合物，在DMSO中复原，并通过利用20-35％ACN水溶液梯度洗脱的质量引发型HPLC(酸模式)分离产物。合并含产物的溶離份，真空中浓缩并冻干，以获得标题化合物的TFA盐(0.9mg，10％)。1HNMR(500MHz,CD3OD)δppm1.22-1.39(m,2H),1.96-2.31(m,1H),3.51(d,J＝9.28Hz,1H),3.57-3.88(m,2H),5.15-5.29(m,3H),5.70(ddd,J＝16.96,10.62,1.71Hz,1H),6.23(td,J＝17.09,1.95Hz,1H),6.45-6.63(m,1H),7.74(d,J＝7.32Hz,1H),7.81(t,J＝7.57Hz,1H),7.85-7.96(m,1H),7.97-8.12(m,1H),8.30-8.47(m,3H)；ESI-MSm/z[M+H]+366.5。
实例14：(S,E)-5-(1-((1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
步骤A：(S)-3-((3-氰基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，向含于NMP(10mL)中的(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.906g，10.18mmol)添加NaH(0.339g，8.48mmol)。搅拌所述混合物5分钟，然后添加1-氯异喹啉-3-甲腈(1.6g，8.48mmol)。在微波反应器中在160℃下加热所述反应混合物30分钟，随后利用水稀释并利用EtOAc(2x)萃取。有机相经Na2SO4干燥并浓缩。通过利用0-75％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱的硅胶层析纯化粗产物，以获得呈黄色固体的标题化合物(1.61g，55.9％)。ESI-MSm/z[M+H-叔丁基]+284.2。
步骤B：(S)-3-((3-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在160℃下，将含于NMP(8mL)中的(S)-3-((3-氰基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.61g，4.74mmol)和肼羧酸乙酯(1.482g，14.23mmol)的混合物加热过夜。利用EtOAc稀释反应混合物并利用水(2x)清洗。利用EtOAc反萃取水层。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，并真空中蒸发以获得呈浅色油的标题化合物，其无需进一步纯化进行使用。ESI-MSm/z[M+H-叔丁基]+342.3。
步骤C：(S)-3-(1-(吡咯烷-3-基氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
将粗制(S)-3-((3-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-1-基)氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1g，1.258mmol)溶解于4NHCl的二噁烷溶液(0.315mL，1.258mmol)中并在室温下搅拌30分钟。真空中移除溶剂并在高真空下干燥所得油，以获得标题化合物，其无需进一步纯化而使用。ESI-MSm/z[M+H]+298.3。
步骤D：(S,E)-5-(1-((1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
向含于DCM(3mL)中的(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(23.40mg，0.141mmol)、(S)-3-(1-(吡咯烷-3-基氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(100mg，0.135mmol)和HATU(61.4mg，0.161mmol)的混合物添加Hünig氏碱(0.070mL，0.404mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，随后利用EtOAc稀释并利用水清洗。产物保留在水层中，将其浓缩以提供残渣。通过利用25-50％ACN水溶液梯度洗脱的制备型HPLC(碱模式)纯化粗产物。通过冻干法移除溶剂以获得标题化合物(26mg，47％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm2.33-2.44(m,1H),2.44-2.53(m,1H),2.55(s,3H),2.60(s,3H),3.53(d,J＝6.06Hz,1H),3.59(d,J＝6.57Hz,1H),3.72-3.91(m,1H),3.91-4.00(m,2H),4.14-4.18(m,1H),6.15(d,J＝18.44Hz,1H),6.65-6.89(m,2H),7.58-7.69(m,1H),7.73-7.83(m,1H),7.90(d,J＝3.03Hz,1H),7.96(d,J＝5.31Hz,1H),8.21(d,J＝7.33Hz,1H)；ESI-MSm/z[M+H]+409.5。
实例15：(S,E)-3-(1-((1-(丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)氨基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在0℃下，向含于DCM(10mL)中的(S)-3-(1-(吡咯烷-3-基氨基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(70mg，0.236mmol)的溶液添加2,6-二甲基吡啶(0.082mL，0.709mmol)，接着添加(E)-丁-2-烯酰氯(0.027mL，0.283mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。随后利用水中止反应，并真空中移除溶剂，以获得残渣。通过利用20-45％ACN水溶液梯度洗脱的制备型HPLC(酸模式)纯化粗产物，以获得标题化合物的TFA盐(10mg，12％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)(观测到旋转异构体)δppm1.82(dd,J＝6.82,1.52Hz,1.5H),1.86(dd,J＝6.82,1.52Hz,1.5H),1.93-2.14(m,1H),2.15-2.39(m,1H),3.22-3.77(m,1H),3.75-3.95(m,2.5H),4.13(dd,J＝9.98,7.20Hz,0.5H),5.10-5.34(m,1H),6.22-6.41(m,1H),6.64-6.78(m,1H),7.48-7.63(m,3H),7.63-7.73(m,1H),7.83(dd,J＝7.83,3.03Hz,1H),8.34(d,J＝8.34Hz,1H),11.67(d,J＝1.77Hz,1H),11.81(d,J＝3.28Hz,1H)；ESI-MSm/z[M+H]+365.4。
实例16：(S)-3-(8-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)-1,7-萘啶-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步骤A：(S)-3-((6-溴-1,7-萘啶-8-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，向含于N-甲基-2-吡咯烷酮(16mL)中的(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(890mg，4.75mmol)添加NaH(60％)(158.4mg，3.96mmol)。搅拌所述混合物5分钟。接着，添加1,3-二溴异喹啉(1139mg，3.96mmol)并在室温下搅拌所述反应混合物5分钟，然后在微波反应器中在135℃下加热30分钟并在160℃下再加热30分钟。随后利用水稀混合物并利用EtOAc(2x)萃取。分离有机相，经Na2SO4干燥，并浓缩。通过利用0-75％EtOAc的己烷溶液梯度在45分钟内洗脱的硅胶层析纯化粗产物，以获得标题化合物(1.3g，70％来自两个批次)。
步骤B：(S)-3-((6-氰基-1,7-萘啶-8-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
利用氮气使含于DMSO(9mL)中的(S)-3-((6-溴-1,7-萘啶-8-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1400mg，3.55mmol)、氰化锌(834mg，7.1mmol)和N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺(0.106mL，0.71mmol)的溶液脱气5分钟。添加氧杂蒽膦(Xantphos)(206mg，0.355mmol)和Pd2(dba)3(325mg，0.355mmol)并在微波反应器中在160℃下加热混合物15分钟。利用EtOAc稀释反应混合物并利用水(2x)清洗。分离有机层并真空中浓缩。通过硅胶层析纯化粗产物以获得呈黄色固体的标题化合物(181mg，15％)。
步骤C：(S)-3-((6-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,7-萘啶-8-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在175℃下加热含于NMP(5mL)中的(S)-3-((6-氰基-1,7-萘啶-8-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(181mg，0.532mmol)和肼羧酸乙酯(277mg，2.66mmol)的悬浮液过夜。随后利用MeOH稀释反应混合物并过滤。使用利用25-50％ACN水溶液梯度洗脱的质量引发型HPLC(酸模式)纯化粗产物。收集含产物的馏分并浓缩以获得呈黄色膜的标题化合物的TFA盐(100mg，47.2％)。
步骤D：(S)-3-(8-(吡咯烷-3-基氧基)-1,7-萘啶-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向悬浮于二噁烷(10mL)中的(S)-3-((6-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,7-萘啶-8-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.251mmol)添加4MHCl的二噁烷溶液(0.251mL，1.004mmol)。搅拌反应混合物30分钟并浓缩，以获得标题化合物的HCl盐(74mg，88％)。将此物质直接用于下一步骤中。
步骤E：(S)-3-(8-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)-1,7-萘啶-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在0℃下，向含于DMSO(3mL)中的(S)-3-(8-(吡咯烷-3-基氧基)-1,7-萘啶-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(74.0mg，0.248mmol)的溶液添加2,6-二甲基吡啶(0.030mL，0.258mmol)，接着添加丙烯酰氯(65.4mg，0.724mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，随后利用MeOH稀释并通过PTFE膜过滤。使用利用15-30％ACN水溶液梯度洗脱的质量引发型HPLC(酸模式)分离包含于滤液中的产物。浓缩含产物的馏分以获得标题化合物的TFA盐(14mg，12％来自两个批次)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm2.34-2.58(m,2H),3.76-3.99(m,2H),3.99-4.11(m,1H),4.16(dd,J＝12.25,4.42Hz,1H),5.64-5.85(m,1H),6.19(brs,1H),6.29(ddd,J＝16.80,3.66,2.02Hz,1H),6.52-6.76(m,1H),7.82(dd,J＝8.21,4.17Hz,1H),8.00-8.15(m,1H),8.44(d,J＝8.59Hz,1H),8.95(brs,1H)；ESI-MSm/z[M+H]+353.3。
实例17：(S)-3-(8-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氨基)-1,7-萘啶-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步骤A：(S)-3-((6-溴-1,7-萘啶-8-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，向含于N-甲基-2-吡咯烷酮(12mL)中的(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.776g，4.17mmol)添加NaH(0.139g，3.47mmol)。搅拌所述混合物5分钟。接着，添加6,8-二溴-1,7-萘啶(1g，3.47mmol)并在室温下搅拌所述反应混合物5分钟，然后在微波反应器中在135℃下加热30分钟。利用水稀释反应混合物并利用EtOAc(2x)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩。使用利用0-75％EtOAc的己烷溶液梯度在45分钟内洗脱的二氧化硅柱层析纯化粗产物，以获得呈黄色固体的标题化合物(1.3g，95％)。
步骤B：(S)-3-((6-氰基-1,7-萘啶-8-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
利用氮气使含于NMP中的(S)-3-((6-溴-1,7-萘啶-8-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1141mg，2.9mmol)、氰化锌(681mg，5.80mmol)和N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺(87μL，0.580mmol)的溶液脱气5分钟。添加氧杂蒽膦(168mg，0.290mmol)和Pd2dba3(266mg，0.290mmol)并在微波反应器中在160℃下加热混合物10分钟。随后利用EtOAc稀释反应混合物。利用水(2x)清洗有机相，干燥，并真空中浓缩。通过利用45-70％ACN水溶液梯度洗脱的制备型HPLC(酸模式)纯化粗产物，以获得呈黄色固体的标题化合物(175mg，17.8％)。
步骤C：(S)-3-((6-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向含于NMP(1.5mL)中的(S)-3-((6-氰基-1,7-萘啶-8-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(210mg，0.619mmol)添加肼羧酸乙酯(258mg，2.475mmol)。在175℃下加热所述反应混合物2天，然后冷却，以EtOAc稀释，并利用NH4Cl水溶液清洗。干燥有机相并浓缩。通过利用35-60％ACN水溶液梯度洗脱的制备型HPLC(酸模式)纯化粗产物，以获得标题化合物(80mg，33％)。
步骤D：(S)-3-(8-(吡咯烷-3-基氨基)-1,7-萘啶-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
利用TFA(1.5mL)处理含于DCM(3mL)中的(S)-3-((6-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1,7-萘啶-8-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(80mg，0.201mmol)的混合物2小时。真空中移除溶剂以获得标题化合物，其无需进一步纯化用于下一步骤中。
步骤E：(S)-3-(8-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氨基)-1,7-萘啶-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在0℃下，向含于DCM(3mL)中的(S)-3-(8-(吡咯烷-3-基氨基)-1,7-萘啶-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(36mg，0.121mmol)的溶液添加2,6-二甲基吡啶(0.042mL，0.363mmol)，接着添加丙烯酰氯(0.015mL，0.182mmol)。在室温下反应混合物搅拌过夜。随后利用水中止反应并真空中浓缩所述混合物。通过利用15-40％ACN水溶液梯度洗脱的制备型HPLC(酸模式)纯化粗产物，以获得标题化合物的TFA盐(16mg，38％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)(观测到旋转异构体)δppm1.94-2.30(m,2H),3.20-3.50(m,1.5H),3.51-3.67(m,1H),3.72-3.91(m,1H),4.05(dd,J＝9.85,7.07Hz,0.5H),4.99-5.25(m,1H),5.60(ddd,J＝16.11,10.29,2.40Hz,1H),6.00-6.16(m,1H),6.43-6.65(m,1H),7.47(d,J＝3.79Hz,1H),7.65(ddd,J＝8.27,4.23,1.39Hz,1H),7.73-7.88(m,1H),8.23(dt,J＝8.34,1.77Hz,1H),8.74(dt,J＝4.29,1.52Hz,1H),11.66(s,1H),11.83(s,1H)；ESI-MSm/z[M+H]+352.4。
实例18：(S)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)-7-氟异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步骤A：(S)-3-((3-氯-7-氟异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，在氮气下向含于THF(20mL)中的(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.56g，8.3mmol)的溶液添加NaH(0.33g，8.3mmol)。在30分钟内将所述混合物加热至室温并添加1,3-二氯-7-氟异喹啉(0.9g，4.17mmol)。在室温下，搅拌所得混合物10小时。随后利用EtOAc(100mL)稀释混合物，利用饱和NH4Cl水溶液(100mL)中止，并利用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩。通过利用石油醚和乙酸乙酯(PE/EtOAc＝50:1-10:1梯度)洗脱的柱层析纯化粗产物，以获得标题化合物(1.1g，72％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.00-7.98(m,1H),7.82-7.80(m,2H),7.62(s,1H),5.67-5.63(d,J＝16Hz,1H),3.69-3.66(m,1H),3.53-3.487(m,3H),2.30-2.22(m,2H),1.41-1.39(d,J＝10.8Hz,2H)。
步骤B：(S)-3-((3-氰基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在N2下，向含于DMF(10mL)中的(S)-3-((3-氯-7-氟异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1g，2.73mmol)的溶液添加Zn(CN)2(0.64g，5.46mmol)和Pd(PPh3)4(0.316g，0.273mmol)。在微波反应器中在160℃下加热混合物30分钟，随后分配在EtOAc(50mL)与水(50mL)之间。利用EtOAc(3×50mL)反萃取水相并合并有机层并利用饱和NaCl水溶液(3×50mL)清洗并真空中浓缩。通过利用石油醚和乙酸乙酯(PE/EtOAc＝20:1-5:1梯度)洗脱的柱层析纯化粗产物，以获得标题化合物(0.65g，65％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.28(s,1H),8.19-8.16(dd,J1＝5.2Hz,J2＝3.6Hz,1H),7.97-7.95(m,2H),5.73-5.69(d,J＝16Hz,1H),3.71-3.67(m,1H),3.58-3.50(m,3H),2.25-2.24(d,J＝4Hz,2H),1.42-1.39(d,J＝12Hz,9H)。
步骤C：(S)-3-((7-氟-3-(肼基(亚氨基)甲基)异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向含于MeOH(5mL)中的(S)-3-((3-氰基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(400mg，1.12mmol)的混合物添加NH2NH2·H2O(5mL)。将反应混合物加热至回流持续2小时。随后移除溶剂以获得呈白色固体的标题化合物，其无需纯化用于下一步骤中(450mg，100％)。ESI-MSm/z[M+H]+390。
步骤D：(S)-3-((7-氟-3-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在N2下，向含于二噁烷(10mL)中的(S)-3-((7-氟-3-(肼基(亚氨基)甲基)异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.45g，1.12mmol)的溶液添加CDI(0.72g，2.24mmol)。将混合物加热至回流持续2小时，随后真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物以获得标题化合物(70mg，40％)。ESI-MSm/z[M+H-Boc]+316。
步骤E：(S)-3-(7-氟-1-(吡咯烷-3-基氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在室温下，搅拌含于HCl/EtOAc(5mL)中的(S)-3-((7-氟-3-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(70mg，0.15mmol)的溶液30分钟。随后真空中浓缩混合物以获得标题化合物，其无需进一步纯化用于下一步骤中(60mg，100％)。ESI-MSm/z[M+H]+316。
步骤F：(S)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)-7-氟异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向含于DCM(10mL)中的(S)-3-(7-氟-1-(吡咯烷-3-基氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(60mg，1.61mmol)添加2,6-二甲基吡啶(51mg，0.475mmol)。将混合物冷却至-40℃。添加丙烯酰氯(17mg，0.20mmol)并在30分钟内将所述混合物加热至0℃。随后利用MeOH(5mL)中止反应并真空中浓缩混合物。通过制备型HPLC纯化粗产物以获得标题化合物(16.4mg，27％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.06(s,1H),11.82(s,1H),8.17-8.13(t,J＝8Hz,1H),8.05(s,1H),7.88-7.85(d,J＝12Hz,1H),7.78-7.76(t,J＝8Hz,1H),6.50-6.70(m,1H),6.19-6.13(m,2H),5.73-5.67(dd,J1＝12Hz,J2＝4Hz,1H),4.11-4.08(m,0.5H),3.87-3.82(m,2H),3.69-3.65(m,1.5H),2.38-2.25(m,2H)；ESI-MSm/z[M+H]+370。
实例19：3-(1-(((3R,4S)-1-丙烯酰基-4-甲基吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮和3-(1-(((3S,4R)-1-丙烯酰基-4-甲基吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(对映异构体的混合物)
步骤A：反式-3-((3-氯异喹啉-1-基)氧基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向25mL微波瓶添加N-甲基-2-吡咯烷酮(10.00mL)和反式-3-羟基-4-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.118g，5.55mmol)。在氮气氛围下将混合物冷却至0℃。向所述混合物分部分添加NaH(60％悬浮液含于矿物油中，0.202g，5.05mmol)。5分钟后，使所述混合物升温至室温并搅拌10分钟。接着，添加1,3-二氯异喹啉(1g，5.05mmol)并在微波反应器中在135℃下加热反应混合物30分钟。随后利用水(100mL)稀释反应混合物并利用EtOAc(3×100mL)萃取。合并有机层，利用盐水清洗，经Na2SO4干燥，并在二氧化硅上浓缩。通过利用5-50％庚烷的EtOAc溶液梯度洗脱的快速柱色谱(SiO2)纯化粗产物，以获得呈白色固体的标题化合物(1.066g，58.2％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm1.16(d,3H),1.48(s,9H),2.60(brs,1H),3.23(brs,1H),3.49(brs,1H),3.74(brs,1H),3.94(brs,1H),5.38(brs,1H),7.23-7.32(m,1H),7.51(ddd,1H),7.61-7.71(m,2H),8.17(d,1H)；ESI-MSm/z[M+H]+307.6。
步骤B：反式-3-((3-氰基异喹啉-1-基)氧基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在微波反应器中在160℃下加热反式-3-((3-氯异喹啉-1-基)氧基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1g，2.76mmol)、氰化锌(0.647g，5.51mmol)、Pd(PPh3)4(0.318g，0.276mmol)和DMF(7.83mL)的混合物20分钟。随后将反应混合物溶于EtOAc(100mL)中，利用盐水(50mL)和水(50mL)清洗，经Na2SO4干燥并在硅胶上浓缩。通过利用5-50％庚烷的EtOAc溶液梯度洗脱的快速柱色谱(SiO2)纯化粗产物，以获得呈白色固体的标题化合物(0.796g，82％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm1.17(d,3H),1.41-1.54(m,9H),2.60(brs,1H),3.26(brs,1H),3.45-3.65(brs,1H),3.74(brs,1H),3.93(dd,1H),5.40(dt,1H),7.67-7.87(m,4H),8.27(d,1H)；ESI-MSm/z[M+H-叔丁基]+298.6。
步骤C：反式-3-甲基-4-((3-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
于密闭小瓶中，在氮气氛围下在170℃下加热含于N-甲基-2-吡咯烷酮(5.6mL)中的反式-3-((3-氰基异喹啉-1-基)氧基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(790mg，2.235mmol)、肼羧酸乙酯(1164mg，11.18mmol)和DBU(168μL，1.118mmol)的混合物16小时。使反应混合物冷却至室温并倒入冰水上，形成淡黄色沉淀。冰融化后(总体积为100mL)，过滤固体并干燥以获得呈淡黄色固体的标题化合物(647mg，70.3％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.12(d,3H),1.40(d,9H),3.11(d,1H),3.70(dd,2H),3.86-4.04(m,2H),5.70-5.80(1H,m),7.68(t,1H),7.81(t,1H),7.98(s,1H),8.02(d,1H),8.18(d,1H),11.79(s,1H),12.03(d,1H)；ESI-MSm/z[M+H-Boc]+312.7。
步骤D：3-(1-((反式-4-甲基吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
搅拌反式-3-甲基-4-((3-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.640g，1.555mmol)和HCl的1,4-二噁烷溶液(3.8mL，15.55mmol)的混合物30分钟，形成芥末色的沉淀。过滤所述沉淀，利用乙醚清洗并干燥，以获得标题化合物的HCl盐(0.550g，定量产量)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.19(d,3H),2.68-2.74(m,1H),3.03(dd,1H),3.27-3.60(m,3H),3.86(dd,1H),5.73-5.85(m,1H),7.69(t,1H),7.78-7.90(m,1H),8.02(s,1H),8.04(d,1H),8.21-8.30(m,1H),9.48(brs,1H),9.67(brs,1H),11.8(s,0.5H),12.01(s,0.5H)；ESI-MSm/z[M+H]+312.6。
步骤E：3-(1-(((3R,4S)-1-丙烯酰基-4-甲基吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮和3-(1-(((3S,4R)-1-丙烯酰基-4-甲基吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(对映异构体的混合物)
将含于DCM(13mL)中的3-(1-((反式-4-甲基吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮HCl盐(0.55g，1.58mmol)和2,6-二甲基吡啶(0.37mL，3.16mmol)的悬浮液冷却至0℃。添加丙烯酰氯(0.26mL，3.16mmol)并搅拌反应混合物10分钟，形成淡黄色沉淀。利用NaHCO3水溶液(15mL)中止反应，并过滤混合物。收集沉淀，利用DCM(2×5mL)和水(2×5mL)清洗并干燥以获得呈白色固体的标题化合物(对映异构体的混合物)(300mg，52％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.15(d,J＝6.83Hz,3H),2.53-2.65(m,1H),3.25-3.45(1H,m),3.55(ddd,1H),3.81-4.03(m,1H),4.20(1H,ddd),5.65(ddd,1H),5.73-5.88(m,1H),6.15(ddd,J＝16.84,9.76,2.20Hz,1H),6.60(1H,ddd),7.67(td,J＝7.32,3.42Hz,1H),7.81(t,J＝7.57Hz,1H),7.93-8.08(m,2H),8.19(d,J＝8.30Hz,1H),11.79(brs,1H),12.03(brs,1H)；ESI-MSm/z[M+H]+366。
实例20：3-(1-(((3R,4S)-1-丙烯酰基-4-甲基吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
使用利用CO2、IPA和0.1％二乙胺洗脱的手性超临界流体色谱(SFC)，分离实例19的对映异构体。在SFC分离期间，以与标题化合物1:1的比例形成二乙胺加成物。通过制备型HPLC进一步纯化获得呈白色固体的标题化合物(22mg)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.10(d,3H),2.45-2.58(m,1H),3.20(dd,1H),3.54(dd,1H),3.76(dd,1H),3.89-4.08(m,1H),5.51-5.67(m,1H),5.67-5.78(m,1H),6.08(ddd,1H),6.50(dd,1H),7.60(td,1H),7.74(t,1H),7.88-8.01(m,2H),8.12(d,1H),11.73(s,1H),11.96(d,1H)；ESI-MSm/z[M+H]+366.6。
实例21：3-(1-(((3S,4R)-1-丙烯酰基-4-甲基吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
使用利用CO2、IPA和0.1％二乙胺洗脱的手性SFC，分离实例19的对映异构体。在SFC分离期间，以与标题化合物1:1的比例形成二乙胺加成物。通过制备型HPLC进一步纯化获得呈白色固体的标题化合物(24mg)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.08(3H,d),2.55-2.65(m,1H),3.20(dd,1H),3.54(dd,1H),3.76(dd,1H),3.89-4.08(m,1H),5.54-5.76(m,2H),6.09(ddd,1H),6.50(dd,1H),7.60(td,1H),7.74(t,1H),7.87-8.01(m,2H),8.12(d,1H),11.73(s,1H),11.96(d,1H)；ESI-MSm/z[M+H]+366.6。
实例22：(S)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)-8-氟异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步骤A：(S)-3-((3-氰基-8-氟异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，向含于THF(50mL)中的(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.18g，12mmol)的溶液添加NaH(0.464g，12mmol)。在室温下搅拌混合物30分钟。接着，添加1-氯-8-氟异喹啉-3-甲腈(1.6g，8mmol)并将反应混合物加热至室温并搅拌4小时。随后利用H2O(20mL)中止反应，并利用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。合并有机层并真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物以获得标题化合物(1g，60％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.72(s,2H),7.61-7.59(d,J＝8Hz,1H),7.38-7.32(t,J＝12Hz,1H),5.8(s,1H),3.75-3.59(m,4H),2.29-2.28(d,J＝4Hz,2H)。
步骤B：(S)-3-((8-氟-3-(肼基(亚氨基)甲基)异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向含于MeOH(15mL)中的(S)-3-((3-氰基-8-氟异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(600mg，1.61mmol)的混合物添加NH2NH2·H2O(10mL)并将所得混合物加热至回流持续2小时。真空中移除溶剂以获得呈白色固体的标题化合物，其无需进一步纯化进行使用(500mg)。
步骤C：(S)-3-((8-氟-3-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向含于二噁烷(10mL)中的(S)-3-((8-氟-3-(肼基(亚氨基)甲基)异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.12mmol)的混合物添加CDI(362mg，2.24mmol)并将所得混合物加热至回流持续2小时。真空中浓缩反应混合物以获得粗产物，通过制备型HPLC纯化其以获得标题化合物(220mg，47.4％)。ESI-MSm/z[M+H-Boc]+316。
步骤D：(S)-3-(8-氟-1-(吡咯烷-3-基氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在室温下，搅拌含于HCl/EtOAc(4M，10mL)中的(S)-3-((8-氟-3-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(90mg，0.224mmol)的溶液2小时。随后真空中浓缩混合物以获得标题化合物的HCl盐(80mg，100％)。
步骤E：(S)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)-8-氟异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向含于DCM(5mL)中的(S)-3-(8-氟-1-(吡咯烷-3-基氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐(80mg，0.22mmol)的混合物添加2,6-二甲基吡啶(70mg，0.6mmol)。将混合物冷却至-40℃。添加丙烯酰氯(25mg，0.28mmol)并在30分钟内将反应混合物加热至0℃。利用MeOH(5mL)中止反应并真空中浓缩混合物。通过制备型HPLC纯化粗产物以获得标题化合物(43mg，54％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.07(s,1H),11.88(s,1H),8.01(s,1H),7.85-7.83(d,J＝8Hz,1H),7.78-7.76(t,J＝4Hz,1H),7.39(m,1H),6.67-6.64(m,1H),6.19-6.14(m,2H),5.72-5.66(m,1H),4.06(m,0.5H),3.85-3.58(m,3.5H),2.29-2.25(m,2H)。
实例23：(S)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氨基)-8-氟异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步骤A：(S)-3-((3-氰基-8-氟异喹啉-1-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在室温下，向含于NMP(5mL)中的1-氯-8-氟异喹啉-3-甲腈(0.8g，3.88mmol)和Et3N(0.78g，7.76mmol)的悬浮液添加(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.87g，4.66mmol)。在微波反应器中在160℃下加热所得混合物30分钟。利用水中止反应并利用EtOAc(3×30mL)萃取混合物。有机相经Na2SO4干燥并真空中浓缩。通过利用乙酸乙酯和石油醚(EtOAc/PE＝1:50-1:9梯度)在硅胶上洗脱的柱层析纯化粗产物，以获得标题化合物(1.12g，81％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.56-7.52(m,1H),7.44-7.42(d,1H,J＝8.0Hz),7.29(s,1H),7.21-7.18(m,1H),6.47-6.43(m,1H),4.73(brs,1H),3.77-3.72(dd,J1＝6.4Hz,J2＝11.6Hz,1H),3.48-3.19(m,3H),2.26(brs,1H),1.90(brs,1H),1.41(s,9H)；ESI-MSm/z[M+H-叔丁基]+301.2。
步骤B：(S)-3-((8-氟-3-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-1-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向(S)-3-((3-氰基-8-氟异喹啉-1-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.0g，2.81mmol)、肼羧酸乙酯(7.74g，74.40mmol)和2,3,4,5,7,8,9,10-八氢吡咯并[1,2-a][1,3]二氮呯(1.13g，7.44mmol)的混合物添加催化量的NaH(10mg，0.25mmol)。将反应混合物加热至170℃持续30分钟。通过制备型HPLC纯化粗产物以获得呈淡黄色固体的标题化合物(300mg，25.7％)。ESI-MSm/z[M+H]+415.2。
步骤C：(S)-3-(8-氟-1-(吡咯烷-3-基氨基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向含于EtOAc(5mL)中的(S)-3-((8-氟-3-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-1-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.72mmol)的混合物添加含于EtOAc中的HCl的4M溶液(5mL)。在室温下搅拌反应混合物45分钟。真空中移除溶剂以获得标题化合物的HCl盐(250mg，99.2％)。ESI-MSm/z[M+H]+315.2。
步骤D：(S)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氨基)-8-氟异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向含于DCM(15mL)中的(S)-3-(8-氟-1-(吡咯烷-3-基氨基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐(250mg，0.71mmol)的混合物添加含于DCM(1mL)中的2,6-二甲基吡啶(192mg，1.8mmol)的溶液。在-78℃下，通过注射器逐滴添加含于DCM(1.35mL)中的丙烯酰氯(135mg，1.5mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物30分钟。添加含于DCM(0.32mL)中的额外的2,6-二甲基吡啶(32mg，0.3mmol)接着添加含于DCM(0.45mL)中的丙烯酰氯(45mg，0.50mmol)。在-10℃下搅拌反应混合物20分钟。利用MeOH(1mL)中止反应并在真空下浓缩混合物。通过制备型HPLC纯化粗产物以获得呈白色固体的标题化合物(40.58mg，15.5％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.91(s,1H),11.78(s,1H),7.69-7.63(m,3H),7.60-7.58(m,1H),6.61-6.55(m,2H),6.18-6.13(m,1H),5.67-5.64(m,1H),5.30-5.10(m,1H),4.17-4.15(m,1H),3.66-3.63(m,2H),3.28-3.25(m,1H),2.25-2.03(m,2H)；ESI-MSm/z[M+H]+369.1。
实例24：(S)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)-7-氯异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步骤A：(S)-3-((7-氯-3-氰基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，向含于THF(5mL)中的溶液(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(201mg，1.076mmol)添加NaH(81mg，1.35mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。接着，添加1,7-二氯异喹啉-3-甲腈(200mg，0.897mmol)并在1小时内将反应混合物加热至室温。利用饱和NH4Cl水溶液(10mL)中止反应并利用EtOAc(3×50mL)萃取所得混合物。合并有机层，利用盐水清洗，经Na2SO4干燥，并浓缩。通过利用石油醚和乙酸乙酯(PE/EtOAc＝3:1)洗脱的制备型TLC纯化粗产物，以获得标题化合物(200mg，59％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.15(s,1H),7.65-7.71(m,3H),5.74(br,1H),3.46-3.69(m,4H),2.23(s,1H),1.49(s,9H)。
步骤B：(S)-3-((7-氯-3-(肼基(亚氨基)甲基)异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向含于MeOH(4mL)中的(S)-3-((7-氯-3-氰基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(300mg，1.61mmol)的混合物添加NH2NH2.H2O(5mL)。将所得混合物加热至回流持续2小时。真空中移除溶剂以获得标题化合物，其无需进一步纯化进行使用。ESI-MSm/z[M+H]+406.1。
步骤C：(S)-3-((7-氯-3-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向含于二噁烷(8mL)中的(S)-3-((7-氯-3-(肼基(亚氨基)甲基)异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(350mg，0.862mmol)的混合物添加CDI(210mg，1.293mmol)。将反应混合物加热至回流持续2小时，随后真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物以获得标题化合物(200mg，57％)。
步骤D：(S)-3-(7-氯-1-(吡咯烷-3-基氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在室温下搅拌含于4MHCl/EtOAc(5mL)中的(S)-3-((7-氯-3-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.463mmol)的溶液2小时。随后真空中浓缩反应混合物以获得标题化合物(180mg，100％)。
步骤E：(S)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)-7-氯异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在-20℃下，向含于DCM(10mL)中的(S)-3-(7-氯-1-(吡咯烷-3-基氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(180mg，0.489mmol)的混合物添加2,6-二甲基吡啶(157mg，1.467mmol)，接着逐滴添加丙烯酰氯(88mg，0.978mmoL，10mg/mL含于无水DCM中)。在30分钟内将反应混合物加热至0℃。利用MeOH(5mL)中止反应并真空中浓缩混合物。通过制备型HPLC纯化粗产物以获得标题化合物(35mg，18％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.06(br,1H),11.84(s,1H),8.16(s,1H),8.09(dd,J＝1.8Hz和8.9Hz,1H),8.03(s,1H),7.83-7.86(m,1H),6.55-6.72(m,1H),6.12-6.19(m,2H),5.63-5.72(m,1H),4.65-4.12(m,4H),2.25-2.42(m,2H)。
实例25：(S)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氨基)-7-氟异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步骤A：(S)-3-((3-氯-7-氟异喹啉-1-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向含于NMP(15mL)中的1,3-二氯-7-氟异喹啉(1g，4.6mmol)的溶液添加(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.72g，9.3mmol)和Et3N(1.4g，14mmol)。在160℃下加热所述反应混合物2小时。随后将所述混合物分配在H2O(20mL)与EtOAc(20mL)之间。利用EtOAc(3×20mL)萃取水相。合并有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩。通过利用石油醚和乙酸乙酯(PE/EA＝10:1-5:1梯度)洗脱的柱层析纯化粗产物，以获得标题化合物(1.2g，70％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.26-8.23(d,J＝10.8Hz,1H),7.82-7.80(dd,J1＝8.8Hz,J2＝5.2Hz,1H),7.68-7.67(d,J＝5.6Hz1H),7.63-7.60(t,J＝8.8Hz,1H),7.10(s,1H),4.63-4.53(m,1H),3.70-3.66(m,1H),3.48-3.45(m,1H),3.29-3.26(m,1H),2.23-2.18(m,1H),2.03-1.97(m,1H),1.40(s,9H)。
步骤B：(S)-3-((3-氰基-7-氟异喹啉-1-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在氮气氛围下，向含于DMF(15mL)中的(S)-3-((3-氯-7-氟异喹啉-1-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.5g，1.37mmol)的溶液添加Zn(CN)2(0.48g，4.1mmol)和Pd(PPh3)4(0.16g,0.14mmol)。在微波反应器中将混合物加热至160℃持续30分钟。将混合物分配在EtOAc(50mL)与水(50mL)之间。利用EtOAc(3×50mL)萃取水层。合并有机层，利用饱和NaCl水溶液(3×50mL)清洗并真空中浓缩。通过利用石油醚和乙酸乙酯(PE/EtOAc＝10:1-5:1梯度)洗脱的柱层析纯化粗产物，以获得标题化合物(0.36g，72％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.38-8.35(d,J＝10.8Hz,1H),8.01-7.97(m,1H),7.77-7.72(m,3H),4.66-4.58(m,1H),3.69-3.67(m,1H),3.48-3.46(m,1H),3.39-3.37(m,1H),3.28-3.27(m,1H),2.2(s,1H),1.97-1.91(m,1H),1.40(s,9H)。
步骤C：(S)-3-((7-氟-3-(肼基(亚氨基)甲基)异喹啉-1-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向含于MeOH(10mL)中的(S)-3-((3-氰基-7-氟异喹啉-1-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(350mg，1mmol)的混合物添加NH2NH2·H2O(10mL)。将反应混合物加热至回流持续2小时。移除溶剂以获得呈白色固体的标题化合物，其无需进一步纯化进行使用(350mg，92％)。ESI-MSm/z[M+H]+389.2。
步骤D：(S)-3-((7-氟-3-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-1-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在氮气氛围下，向含于二噁烷(10mL)中的(S)-3-((7-氟-3-(肼基(亚氨基)甲基)异喹啉-1-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.35g，1mmol)的溶液添加CDI(0.36g，2mmol)。将混合物加热至回流持续2小时，随后真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物以获得标题化合物(120mg，34％)。ESI-MSm/z[M+H]+415.2。
步骤E：(S)-3-(7-氟-1-(吡咯烷-3-基氨基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在室温下，搅拌含于4MHCl/EtOAc(10mL)中的(S)-3-((7-氟-3-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-1-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(120mg，0.29mmol)的溶液30分钟。真空中浓缩反应混合物以获得标题化合物，其无需进一步纯化进行使用(100mg，100％)。ESI-MSm/z[M+H]+315.2。
步骤F：(S)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氨基)-7-氟异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向含于DCM(10mL)中的(S)-3-(7-氟-1-(吡咯烷-3-基氨基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(100mg，0.35mmol)的混合物添加2,6-二甲基吡啶(122mg，1.15mmol)。将所得混合物冷却至-40℃。逐滴添加丙烯酰氯(45mg，0.49mmol)并在-40℃下搅拌反应混合物30分钟。利用MeOH(5mL)中止反应并真空中浓缩混合物。通过制备型HPLC纯化粗产物以获得标题化合物(79mg，75％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.84(s,1H),11.70(s,1H),8.25-8.22(d,J＝10.8Hz,1H),7.97-7.96(m,1H),7.63-7.60(m,2H),7.55-7.54(m,1H),6.59-6.57(m,1H),6.21-6.15(m,1H),5.68-5.65(dd,J1＝10.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),5.20-5.18(m,1H),4.19-4.15(m,0.5H),3.70-3.67(m,2H),3.69-3.45(m,1.5H),3.25(m,0.5H),2.26-2.24(m,1H),2.08-2.03(m,1H)。
实例26：(S)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氨基)-7-氯异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步骤A：(S)-3-((7-氯-3-氰基异喹啉-1-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向含于NMP(5mL)中的1,7-二氯异喹啉-3-甲腈(500mg，2.24mmol)的溶液添加(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(460mg，2.46mmol)和Et3N(453mg，4.48mmol)。在微波反应器中将溶液加热至160℃持续30分钟。利用H2O(20mL)中止反应并利用EtOAc(3×10mL)萃取。合并有机层并真空中浓缩。通过利用乙酸乙酯和石油醚(EtOAc/PE＝1:10至1:5梯度)洗脱的柱层析纯化粗产物，以获得标题化合物(660mg，79％)。ESI-MSm/z[M+H-叔丁基]+317。
步骤B：(S)-3-((7-氯-3-(肼基(亚氨基)甲基)异喹啉-1-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向含于MeOH(5mL)中的(S)-3-((7-氯-3-氰基异喹啉-1-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(660mg，1.77mmol)的混合物添加NH2NH2·H2O(5mL)并将所得混合物加热至回流持续2小时。随后移除溶剂以获得呈黄色固体的标题化合物，其无需进一步纯化进行使用(710mg)。ESI-MSm/z[M+H]+405。
步骤C：(S)-3-((7-氯-3-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-1-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向含于二噁烷(10mL)中的(S)-3-((7-氯-3-(肼基(亚氨基)甲基)异喹啉-1-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(710mg)的混合物添加CDI(42.6mg，2.63mmol)。将所得混合物加热至回流持续2小时。真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC纯化粗产物以获得标题化合物(130mg，17％经2个步骤后)。ESI-MSm/z[M+H]+431。
步骤D：(S)-3-(7-氯-1-(吡咯烷-3-基氨基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在室温下，搅拌含于4MHCl/EtOAc(4mL)中的(S)-3-((7-氯-3-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-1-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(130mg，0.30mmol)的溶液50分钟。随后真空中浓缩反应混合物，以获得标题化合物的HCl盐(120mg)。ESI-MSm/z[M+H]+331。
步骤E：(S)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氨基)-7-氯异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向含于DCM(8mL)中的(S)-3-(7-氯-1-(吡咯烷-3-基氨基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐(120mg)的混合物添加2,6-二甲基吡啶(105mg，0.978mmol)。将所得混合物冷却至-78℃并逐滴添加丙烯酰氯(48mg，0.530mmoL，10mg/mL含于无水DCM中)。在-78℃下搅拌反应混合物30分钟。利用MeOH(5mL)中止反应并真空中浓缩所述混合物。通过制备型HPLC纯化粗产物以获得标题化合物(22mg，18％经2个步骤后)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.87(s,1H),11.72(s,1H),8.51(S,1H),7.88(m,1H),7.60-7.70(m,2H),7.56(d,1H,J＝4.0Hz),6.55-6.57(m,1H),6.13-6.19(m,1H),5.63-5.70(m,1H),5.17-5.18(m,1H),3.65-4.17(m,4H),2.01-2.37(m,2H)；ESI-MSm/z[M+H]+385。
实例27：(S)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)-8-氯异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步骤A：(S)-3-((8-氯-3-氰基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，向含于THF(5mL)中的(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(126mg，0.674mmol)的溶液添加NaH(26.8mg，0.677mmol)。搅拌所述混合物30分钟。接着，添加1,8-二氯异喹啉-3-甲腈并将反应混合物加热至室温持续4小时。利用H2O(2mL)中止反应并利用EtOAc(3×10mL)萃取混合物。合并有机层并真空中浓缩。通过制备型TLC纯化粗产物，以获得标题化合物(120mg，73.2％)。
步骤B：(S)-3-((8-氯-3-(肼基(亚氨基)甲基)异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向含于MeOH(50mL)中的(S)-3-((8-氯-3-氰基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(120mg，0.32mmol)添加NH2NH2·H2O(5mL)。将所得混合物加热至回流持续2小时，然后冷却并真空中浓缩以获得呈黄色固体的标题化合物，其无需进一步纯化进行使用(130.3mg，100％)。ESI-MSm/z[M+H]+406.2。
步骤C：(S)-3-((8-氯-3-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向含于二噁烷(10mL)中的(S)-3-((8-氯-3-(肼基(亚氨基)甲基)异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(130mg，1.61mmol)添加CDI(78mg，0.48mmol)。将所得混合物加热至回流持续2小时，然后冷却并真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物以获得标题化合物(50mg，35％)。ESI-MSm/z[M+H-Boc]+332.2。
步骤D：(S)-3-(8-氯-1-(吡咯烷-3-基氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在室温下，搅拌含于HCl/EtOAc(10mL)中的(S)-3-((8-氯-3-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.116mmol)的溶液2小时。随后真空中浓缩反应混合物以获得标题化合物的HCl盐(42.6mg)。ESI-MSm/z[M+H]+332.2。
步骤E：(S)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)-8-氯异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向含于DCM(25mL)中的(S)-3-(8-氯-1-(吡咯烷-3-基氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐(42.6mg，0.116mmol)添加2,6-二甲基吡啶(37.24mg，0.35mmol)。将所得混合物冷却至-20℃。逐滴添加丙烯酰氯(26.1mg，0.29mmoL，10mg/mL含于无水DCM中)并将反应混合物加热至0℃持续30分钟。利用MeOH(5mL)中止反应并真空中浓缩所述混合物。通过制备型HPLC纯化粗产物以获得标题化合物(22.02mg，49.25％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.09(s,1H),11.87(s,1H),8.01-7.98(m,2H),7.71-7.70(d,J＝4.0Hz,2H),6.67-6.57(m,1H),6.26-6.14(m,2H),5.72-5.63(m,1H),4.01-3.71(m,4H),2.33-2.24(m,2H)；ESI-MSm/z[M+H]+386.1。
实例28：(S)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氨基)-8-氯异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步骤A：(S)-3-((8-氯-3-氰基异喹啉-1-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在室温下，向含于NMP(5mL)中的1,8-二氯异喹啉-3-甲腈(0.3g，1.35mmol)和Et3N(0.27g，2.7mmol)的悬浮液添加(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.3g，1.62mmol)。在微波反应器中在160℃下搅拌所得混合物30分钟。随后利用水中止反应并利用EtOAc(3×30mL)萃取混合物。有机相经Na2SO4干燥并真空中浓缩。通过利用乙酸乙酯和石油醚(EtOAc/PE＝1:10-1:2梯度)在硅胶上洗脱的柱层析纯化粗产物，以获得标题化合物(0.45g，85％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.92-7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.85-7.83(m,2H),7.79-7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(s,1H),4.66-4.58(m,1H),3.75-3.72(t,J＝8.0Hz,3H),3.52-3.35(m,3H),2.31-2.30(brs,1H),2.11-2.07(brs,1H),1.47-1.45(s,9H)。
步骤B：(S)-3-((8-氯-3-(肼基(亚氨基)甲基)异喹啉-1-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向含于MeOH(5mL)中的混合物(S)-3-((8-氯-3-氰基异喹啉-1-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(450mg，1.21mmol)添加NH2NH2·H2O(5mL)。将所得混合物加热至回流持续2小时，随后移除溶剂以获得呈黄色固体的标题化合物，其无需进一步纯化进行使用(450mg，91％)。ESI-MSm/z[M+H]+405.2。
步骤C：(S)-3-((8-氯-3-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-1-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向含于二噁烷(10mL)中的混合物(S)-3-((8-氯-3-(肼基(亚氨基)甲基)异喹啉-1-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(450mg，1.1mmol)添加CDI(360mg，2.2mmol)。将所得混合物加热至回流持续2小时，随后真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物以获得标题化合物(170mg，45％)。ESI-MSm/z[M+H]+431.1。
步骤D：(S)-3-(8-氯-1-(吡咯烷-3-基氨基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐
在室温下，搅拌含于HCl/EtOAc(10mL)中的(S)-3-((8-氯-3-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-1-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(170mg，0.52mmol)的溶液2小时。随后真空中浓缩反应混合物以获得标题化合物的HCl盐(160mg，100％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.90(s,1H),11.85(s,1H),9.134(s,2H),7.86-7.84(dd,J1＝2.8Hz,J2＝6.8Hz,1H),7.64-7.62(m,3H),7.57-7.56(d,J＝6.4Hz,1H),5.0(s,1H),3.65-3.60(m,1H),3.24-3.21(m,2H),2.40-2.36(m,1H),2.11-2.07(m,1H)。
步骤E：(S)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氨基)-8-氯异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向含于DCM(20mL)中的(S)-3-(8-氯-1-(吡咯烷-3-基氨基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐(100mg，0.3mmol)的混合物添加2,6-二甲基吡啶(97mg，0.91mmol)。将所得混合物冷却至-40℃。逐滴添加丙烯酰氯(51mg，0.6mmoL，10mg/mL含于无水DCM中)并在-40℃下搅拌混合物30分钟。随后利用MeOH(5mL)中止反应并真空中浓缩所述混合物。通过制备型HPLC纯化粗产物以获得标题化合物(57mg，52％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.91(s,1H),11.80(s,1H),7.85-7.83(m,1H),7.61-7.59(m,3H),7.49-7.47(m,1H),6.6-6.5(m,1H),6.17-6.13(m,1H),5.67-5.63(m,1H),5.18-5.16(m,1H),4.18-4.17(m,0.5H),3.69-3.65(m,0.5H),3.42(m,0.5H),3.32-3.31(m,1.5H),2.31-2.29(m,1H),2.04-2.01(m,1H)；ESI-MSm/z[M+H]+385.1。
实例29：(S)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氨基)-8-甲氧基异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步骤A：(S)-3-((3-氰基-8-甲氧基异喹啉-1-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向含于NMP(5mL)中的1-氯-8-甲氧基异喹啉-3-甲腈(230mg，1.05mmol)的溶液添加(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(294mg，1.57mmol)和Et3N(212mg，2.1mmol)。在微波反应器中将反应混合物加热至130℃持续45分钟，随后利用H2O(20mL)中止。利用EtOAc(3×10mL)萃取水相。合并有机层并真空中浓缩。通过利用乙酸乙酯和石油醚(EtOAc/PE＝1:20-1:2梯度)洗脱的柱层析纯化粗产物，以获得标题化合物(380mg，2批次，52％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.85(s,1H),7.55(t,1H,J＝8.0Hz),7.25(s,1H),6.97(d,1H,J＝8.0Hz),4.60-4.80(m,1H),4.01(s,3H),3.78-3.79(m,1H),3.27-3.57(m,3H),2.29-2.34(m,1H),1.94-1.99(m,1H),1.48(s,9H)。
步骤B：(S)-3-((3-(肼基(亚氨基)甲基)-8-甲氧基异喹啉-1-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向含于MeOH(5mL)中的(S)-3-((3-氰基-8-甲氧基异喹啉-1-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(380mg，1.03mmol)的混合物添加NH2NH2.H2O(5mL)。将所得混合物加热至回流持续2小时。移除溶剂以获得呈黄色固体的标题化合物，其无需进一步纯化进行使用(660mg)。ESI-MSm/z[M+H]+401。
步骤C：(S)-3-((8-甲氧基-3-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-1-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向含于二噁烷(10mL)中的(S)-3-((3-(肼基(亚氨基)甲基)-8-甲氧基异喹啉-1-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(400mg，1.0mmol)的混合物添加CDI(245mg，1.5mmol)。将所得混合物加热至回流持续2小时，然后真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物以获得标题化合物(80mg，18％经2个步骤后)。ESI-MSm/z[M+H]+427。
步骤D：(S)-3-(8-甲氧基-1-(吡咯烷-3-基氨基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在室温下，搅拌含于HCl/EtOAc(5mL)中的(S)-3-((8-甲氧基-3-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-1-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(80mg，0.187mmol)的溶液1小时。随后真空中浓缩反应混合物以获得标题化合物的HCl盐，其无需进一步纯化进行使用(120mg)。ESI-MSm/z[M+H]+327。
步骤E：(S)-3-(1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氨基)-8-甲氧基异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向含于DCM(8mL)中的(S)-3-(8-甲氧基-1-(吡咯烷-3-基氨基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮盐酸盐(120mg，0.33mmol)的混合物添加2,6-二甲基吡啶(106mg，0.99mmol)。将所得混合物冷却至-78℃。逐滴添加丙烯酰氯(120mg，1.20mmoL，10mg/mL含于无水DCM中)并在-78℃下搅拌反应混合物1.5小时。利用MeOH(5mL)中止反应并真空中浓缩所述混合物。通过制备型HPLC纯化粗产物以获得标题化合物(34mg，27％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.81(s,1H),11.69(s,1H),7.85(dd,J＝7.1,14.5Hz,1H),7.57-7.51(m,1H),7.43(d,J＝3.3Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.72-6.54(m,1H),6.16(m,1H),5.73-5.61(m,1H),5.21-5.03(m,1H),4.16(m,1H),4.04-3.89(m,3H),3.79(m,1H),3.71-3.61(m,1H),3.44(m,1H),3.24(m,1H),2.42-2.21(m,1H),2.09-1.90(m,1H)；ESI-MSm/z[M+H]+381。
实例30：(S)-3-(6-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)-4-甲基吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步骤A：2-氰基-4-甲基吡啶-1-氧化物
在冰/盐水浴中冷却含于DCM(25mL)中的4-甲基2-氰吡啶(5g，42.3mmol)的溶液。向所述溶液添加mCPBA(14.61g，85mmol)。将反应混合物加热至室温并搅拌过夜。随后利用DCM稀释混合物直至所有固体溶解并利用1NNaOH(2×200mL)和盐水清洗。有机相经MgSO4干燥，过滤，并真空中浓缩以获得呈白色固体的标题化合物(4.03g，71％)。ESI-MSm/z[M+H]+135.1。
步骤B：6-氯-4-甲基2-氰吡啶
将含于三氯化磷酰(80mL，858mmol)中的2-氰基-4-甲基吡啶-1-氧化物(4.03g，30mmol)加热至回流过夜。真空中移除溶剂。利用冰处理残渣并在0℃下利用饱和NaOH溶液将其pH调整为碱性。利用DCM(3x)萃取水层。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，并真空中蒸发以获得标题化合物(3.7g，81％)。ESI-MSm/z[M+H]+153.6。
步骤C：3-(6-氯-4-甲基吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在密闭管中，在160℃下，加热含于NMP(6mL)中的6-氯-4-甲基2-氰吡啶(3g，19.66mmol)和肼羧酸乙酯(8.19g，79mmol)的混合物过夜。通过利用0-80％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱的柱层析纯化残渣。收集含产物的馏分并真空中蒸发以获得呈黄色半固体的标题化合物(428mg)。ESI-MSm/z[M+H]+211.6。
步骤D：(S)-3-((4-甲基-6-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在微波反应器中，在140℃下，加热含于N-甲基-2-吡咯烷酮(7mL)中的3-(6-氯-4-甲基吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(428mg，2.032mmol)、(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(457mg，2.439mmol)和氢化钠(81mg，2.032mmol)的混合物30分钟。冷却后，添加水并利用EtOAc萃取混合物。利用1MHCl水溶液酸化水层并利用EtOAc萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，并真空中蒸发以获得标题化合物，其无需进一步纯化进行使用。ESI-MS[M+H-叔丁基]+306.2。
步骤E：(S)-3-(4-甲基-6-(吡咯烷-3-基氧基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在室温下搅拌(S)-3-((4-甲基-6-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(700mg，1.937mmol)和TFA(3mL，38.9mmol)的混合物1小时。真空中移除溶剂并通过利用5-40％ACN水溶液梯度洗脱的制备型HPLC(酸模式)纯化粗产物。收集含产物的馏分并真空中蒸发以获得标题化合物(12mg，2％)。
步骤F：(S)-3-(6-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)-4-甲基吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向溶于最少量DCM中的(S)-3-(4-甲基-6-(吡咯烷-3-基氧基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(23mg，0.088mmol)添加2,6-二甲基吡啶(20.44μL，0.176mmol)和丙烯酰氯(9.56mg，0.106mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，随后利用水稀释并利用EtOAc(2x)萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，并真空中蒸发。通过利用20-45％ACN水溶液梯度洗脱的制备型HPLC(酸模式)纯化粗产物。合并含产物的馏分并真空中蒸发以获得标题化合物的TFA盐(12mg)。ESI-MSm/z[M+H]+316.3。
实例31：(S)-3-(6-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步骤A：(S)-3-((6-氰基吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，向含于NMP(4mL)中的(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(676mg，3.61mmol)添加Cs2CO3(1176mg，3.61mmol)，接着添加6-氯2-氰吡啶(500mg，3.61mmol)。在微波反应器中在140℃下加热混合物持续15分钟以获得标题化合物。粗产物直接用于下一步骤中。
步骤B：(S)-3-((6-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向含于NMP(1.5mL)中的粗制(S)-3-((6-氰基吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.044g)添加肼羧酸乙酯(0.752g，7.22mmol)。在175℃下加热所述反应混合物过夜，随后冷却并利用EtOAc稀释。利用饱和NH4Cl水溶液清洗有机相，干燥，并浓缩以获得标题化合物，其无需进一步纯化进行使用。
步骤C：(S)-3-(6-(吡咯烷-3-基氧基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在室温下利用DCM(4mL)和TFA(2mL)处理粗制(S)-3-((6-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯2小时，然后浓缩。通过利用1-25％ACN水溶液梯度洗脱的制备型HPLC(酸模式)纯化粗产物，以获得标题化合物(125mg，14.0％经3个步骤后)。
步骤D：(S)-3-(6-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在0℃下，向含于DCM(10mL)中的(S)-3-(6-(吡咯烷-3-基氧基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(84mg，0.340mmol)的溶液添加2,6-二甲基吡啶(0.118mL，1.019mmol)，接着添加丙烯酰氯(0.041mL，0.510mmol)。搅拌所述混合物过夜。随后利用水中止反应并在旋转蒸发器中移除溶剂。通过利用20-31％ACN水溶液梯度洗脱的制备型HPLC(酸模式)纯化粗产物，以获得标题化合物的TFA盐(7mg，7％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)(观测到旋转异构体)δppm1.90-2.25(m,2H),3.35-3.75(m,3.5H),3.90-4.00(m,0.5H),5.75-5.90(m,1H),5.60(ddd,J＝18.57,10.36,2.40Hz,1H),6.00-6.13(m,1H),6.43-6.64(m,1H),6.80(dd,J＝8.34,4.55Hz,1H),7.44(d,J＝7.58Hz,1H),7.68-7.80(m,1H)；ESI-MSm/z[M+H]+302.3。
实例32：(S)-3-(6-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)-5-甲基吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
步骤A：(S)-3-((6-氰基-3-甲基吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向含于NMP(4mL)中的(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(491mg，2.62mmol)添加Cs2CO3(1025mg，3.15mmol)。在0℃下搅拌混合物1小时，在此时添加6-氯-5-甲基2-氰吡啶(400mg，2.62mmol)。在微波反应器中在140℃下加热所述反应混合物1小时以获得在粗制反应混合物中的标题化合物，其直接用于下一步骤中。
步骤B：(S)-3-((3-甲基-6-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向含有(S)-3-((6-氰基-3-甲基吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.095g)的反应混合物添加NMP(1.5mL)和肼羧酸乙酯(0.752g，7.22mmol)。在175℃下加热混合物持续1.5天，随后冷却并利用EtOAc稀释。利用NH4Cl水溶液清洗有机相，干燥，并浓缩。通过利用35-60％ACN水溶液梯度洗脱的制备型HPLC(酸模式)以纯化粗产物，获得标题化合物(0.042g，4.4％经2个步骤后)。
步骤C：(S)-3-(5-甲基-6-(吡咯烷-3-基氧基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
向含于DCM(5mL)中的(S)-3-((3-甲基-6-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.042g，0.115mmol)的溶液添加TFA(1mL)。在室温下搅拌反应混合物过夜。真空中移除溶剂并在高真空下干燥残渣以获得标题化合物，其直接用于下一步骤中。
步骤D：(S)-3-(6-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)-5-甲基吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮
在0℃下，向含于DCM(10mL)中的(S)-3-(5-甲基-6-(吡咯烷-3-基氧基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(30mg，0.115mmol)的溶液添加2,6-二甲基吡啶(0.040mL，0.344mmol)，接着添加丙烯酰氯(0.014mL，0.172mmol)。搅拌混合物过夜。利用水中止反应并真空中浓缩混合物。通过利用20-37％ACN水溶液梯度洗脱的制备型HPLC(酸模式)纯化粗产物，以获得标题化合物的TFA盐(6mg，17％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.14-2.29(m,1H),2.32(brs,1H),3.39(s,3H),3.45-3.99(m,4H),5.49-5.70(m,1H),5.74(brs,1H),6.09(ddd,J＝16.74,8.53,2.27Hz,1H),6.47-6.68(m,1H),7.56-7.68(m,1H),7.76(t,J＝7.58Hz,1H),7.93-8.05(m,1H),8.13(d,J＝8.34Hz,1H)；ESI-MSm/z[M+H]+316.3。
实例33：(S)-5-(1-((1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
在0℃下，向含于DCM(3mL)中的(S)-3-(1-(吡咯烷-3-基氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(10mg，0.034mmol)的溶液添加2,6-二甲基吡啶(5.28μL，0.045mmol)，接着添加2-氯乙酰氯(5.06μL，0.064mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。形成白色固体，将其过滤。所述固体迅速粘成一团并利用MeOH处理。将所得液体与滤液合并，通过膜，并通过利用25-45％ACN水溶液梯度洗脱的质量引发型HPLC(酸模式)纯化。浓缩含产物的馏分以获得呈黄色膜的标题化合物的TFA盐(5.9mg，35％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm2.35-2.57(m,2H),3.71-3.99(m,3H),4.12(dd,J＝12.38,4.29Hz,1H),4.22(s,1H),4.31(s,1H),6.16(brs,1H),6.22(brs,1H),7.63-7.71(m,1H),7.76-7.84(m,1H),7.90-8.03(m,2H),8.26(d,J＝7.58Hz,1H)。ESI-MSm/z[M+H]+374.4。
实例34：(S)-5-(1-((1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-3-基)氨基)异喹啉-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
在0℃下，向含于DCM(5mL)中的(S)-3-(1-(吡咯烷-3-基氨基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(0.028g，0.093mmol)的溶液添加2,6-二甲基吡啶(0.054mL，0.465mmol)，接着添加2-氯乙酰氯(0.011mL，0.140mmol)。将反应混合物加热至室温过夜，然后利用水中止，并浓缩至干燥。通过制备型HPLC纯化粗制残渣，以获得呈黄色固体的标题化合物的TFA盐(1.9mg)。ESI-MSm/z[M+H]+373.4。
实例35：(S)-5-(1-((1-丙烯酰基哌啶-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
在0℃下，向含于DCM(3mL)中的(S)-3-(1-(哌啶-3-基氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(175mg，0.562mmol)的溶液添加2,6-二甲基吡啶(0.131mL，1.124mmol)，接着添加丙烯酰氯(0.091mL，1.124mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。过滤粗制反应混合物且通过利用20-65％ACN洗脱的制备型HPLC(酸模式)纯化，以获得标题化合物的TFA盐。在色谱分离期间，也分离出相关化合物(S)-丙烯酸1-(3-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-1-基)哌啶-3-基酯。峰1：1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm1.28(s,1H),1.53-1.67(m,1H),1.80(dd,J＝9.85,3.79Hz,1H),1.93-2.09(m,1H),2.75(s,3H),3.03-3.17(m,1H),3.24(t,J＝10.11Hz,1H),3.63-3.77(m,1H),3.86(d,J＝12.88Hz,1H),4.03(dt,J＝8.46,4.36Hz,1H),6.09(dd,J＝10.48,1.64Hz,1H),6.70(dd,J＝17.18,1.77Hz,1H),7.94(d,J＝8.08Hz,1H),8.11(s,1H),8.19(d,J＝8.34Hz,1H),8.33(t,J＝7.96Hz,1H)；峰2：1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm1.66-1.95(m,2H),1.95-2.06(m,1H),2.12(d,J＝4.29Hz,1H),2.76(s,2H),3.39-3.51(m,1H),3.71-3.83(m,1H),4.02(d,J＝9.09Hz,1H),5.34(dt,J＝8.15,4.39Hz,1H),5.88-5.99(m,1H),6.22(dd,J＝17.31,10.48Hz,1H),6.49(dd,J＝17.43,1.52Hz,1H),7.61(ddd,J＝8.27,6.88,1.26Hz,1H),7.66-7.77(m,1H),7.85-7.97(m,1H),8.16(d,J＝7.83Hz,1H)。
实例36：(S)-5-(1-((1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
将(S)-5-(1-(吡咯烷-3-基氧基)异喹啉-3-基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮(200mg，0.677mmol)和2,6-二甲基吡啶(0.079mL，0.677mmol)在DCM(4mL)中的溶液混合30分钟。逐滴添加新制的含于DCM(1mL)中的乙酰氯(80mg，1.016mmol)、2,6-二甲基吡啶(0.079mL，0.677mmol)的混合物。搅拌所述反应混合物20分钟，然后浓缩。利用25-55％ACN水溶液梯度洗脱的制备型HPLC(酸模式)纯化产物，以获得标题化合物的TFA盐(15mg，7％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.93-2.06(m,3H),2.09-2.43(m,2H),3.38(brs,4H),3.48-3.86(m,4H),3.93-4.18(m,1H),6.04-6.31(m,1H),7.63-7.74(m,1H),7.76-7.87(m,1H),7.94-8.08(m,2H),8.18(dd,J＝8.21,0.88Hz,1H),11.80(s,1H),12.04(brs,1H)；ESI-MSm/z[M+H]+340.2。
实例37：(S)-5-(1-((1-丙酰基吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
将(S)-5-(1-(吡咯烷-3-基氧基)异喹啉-3-基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮(200mg，0.677mmol)和2,6-二甲基吡啶(0.079mL，0.677mmol)在DCM(4mL)中的溶液混合30分钟。逐滴添加新制的含于DCM(1mL)中的丙酰氯(94mg，1.016mmol)、2,6-二甲基吡啶(0.079mL，0.677mmol)的混合物。搅拌所述反应混合物20分钟，然后浓缩。利用25-55％ACN水溶液梯度洗脱的制备型HPLC(酸模式)纯化产物，以获得标题化合物的TFA盐(12mg，5％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.95-1.04(m,3H),2.16-2.40(m,4H),2.48-2.52(m,8H),2.64(s,1H),3.13(dt,J＝3.16,1.71Hz,3H),3.50-3.79(m,3H),4.11(s,10H),6.08-6.18(m,1H),7.58-7.66(m,1H),7.76(t,J＝7.19Hz,1H),7.94(d,J＝5.13Hz,2H),8.16(d,J＝8.34Hz,1H)；ESI-MSm/z[M+H]+354.1。
以下表1列出实例中所述多种化合物的BTK抑制性数据，其中较大的pIC50值表示较高的效力。根据本说明书第42页所述的试验测试所述化合物。
除非上下文另有明确说明，否则如本说明书和所附权利要求中所用，单数冠词诸如“一”、“一个”和“所述”可以指单个对象或多个对象。因此，例如，提及包含“一种化合物”的组合物可包括单一化合物或两种或多种化合物。应理解，以上描述旨在是说明性，而非限制性。本领域技术人员在阅读以上描述后，对许多实施方案将是显而易见。因此，本发明的范围应当参照所附权利要求确定，并包括相当于这些权利要求所享有的全部范围。所有文章和参考文献(包括专利、专利申请和公开)的公开内容是以引用的方式以其整体且出于所有目的并入本文中。
表1：实例化合物的BTK抑制(pIC50)

Claims (35)

1.一种式1化合物，其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，
其中：
R1是选自氢、卤代基、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和-OR14；
R2和R3各自独立地选自氢、卤代基、-CN、R6和R7，或R2和R3与其所附接的碳原子一起形成苯环或吡啶环，其中所述苯环任选地经一至四个独立地选自卤代基、-CN、R6和R7的取代基取代，且所述吡啶环任选地经一至三个独立地选自卤代基、-CN、R6和R7的取代基取代；
R4具有下式
其中指示附接点；
L是选自-O-、-CH2O-和-N(R4e)-；
R4a是选自-CH2R5和乙烯基，其任选地经一至三个独立地选自卤代基、氰基和R7的取代基取代；且
(a)R4c为氢，R4e是选自氢和C1-4烷基(当L为-N(R4e)-时)，且R4b和R4d与R4b、R4c和R4d各自所附接的氮原子和碳原子一起形成吡咯烷环或哌啶环，各环任选地经一至六个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；或
(b)R4b是选自氢和C1-4烷基，R4d为氢，L为-N(R4e)-，且R4c和R4e与R4c、R4d和R4e各自所附接的碳原子和氮原子一起形成吡咯烷环或哌啶环，各环任选地经一至六个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；或
(c)R4d为氢，R4e是选自氢和C1-4烷基(当L为-N(R4e)-时)，且R4b和R4c与R4b和R4c各自所附接的氮原子和碳原子一起形成吡咯烷环或哌啶环，各环任选地经一至六个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；
R5是选自氢、卤代基和C1-4烷基；
各R6是独立地选自-OR8、-N(R8)R9、-NR8C(O)R9、-NHC(O)NR8R9、-NR8C(O)NHR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-C(O)N(R8)OR9、-C(O)N(R8)S(O)2R7、-N(R8)S(O)2R7、-SR8、-S(O)R7、-S(O)2R7和-S(O)2N(R8)R9；
各R7是独立地选自
(a)C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各任选地经一至五个独立地选自卤代基、氧代基、-CN和R10的取代基取代；和
(b)C3-10环烷基-(CH2)m-、C6-14芳基-(CH2)m-、C2-6杂环基-(CH2)m-和C1-9杂芳基-(CH2)m-(其各任选地经一至五个独立地选自卤代基、氧代基、-CN、R10的取代基取代)，以及C1-6烷基(其任选地经一至五个独立地选自卤代基、氧代基、-CN和R10的取代基取代)；
各R8和R9是独立地选自
(a)氢；
(b)C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各任选地经一至五个独立地选自卤代基、氧代基、-CN和R10的取代基取代；和
(c)C3-10环烷基-(CH2)m-、C6-14芳基-(CH2)m-、C2-6杂环基-(CH2)m-和C1-9杂芳基-(CH2)m-(其各任选地经一至五个独立地选自卤代基、氧代基、-CN、R10的取代基取代)，以及C1-6烷基(其任选地经一至五个独立地选自卤代基、氧代基、-CN和R10的取代基取代)；
各R10是独立地选自-OR11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)R12、-NHC(O)NR11R12、-NR11C(O)NHR12、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R11)R12、-C(O)N(R11)OR12、-C(O)N(R11)S(O)2R13、-NR11S(O)2R13、-SR11、-S(O)R13、-S(O)2R13和-S(O)2N(R11)R12；
各R11和R12是独立地选自
(a)氢；和
(b)C1-6烷基和C3-10环烷基-(CH2)m-，其各任选地经一至五个独立地选自卤代基、氧代基、-CN、-OH和-NH2的取代基取代；
各R13是独立地选自C1-6烷基和C3-10环烷基-(CH2)m-，其各任选地经一至五个独立地选自卤代基、氧代基、-CN、-OH和-NH2的取代基取代；
各R14是独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；且
各m是独立地选自0、1、2、3和4；
其中R7、R8和R9的各杂芳基和杂环基独立地具有一至四个杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、O和S。
2.根据权利要求1所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R1为氢。
3.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R2和R3各自独立地选自氢、氟、氯和甲基。
4.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R2和R3与其所附接的碳原子一起形成苯环或吡啶环，其中所述苯环任选地经一至四个独立地选自卤代基、-CN、R6和R7的取代基取代，且所述吡啶环任选地经一至三个独立地选自卤代基、-CN、R6和R7的取代基取代。
5.根据权利要求4所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述苯环或所述吡啶环任选地经一个或两个独立地选自氟、氯和甲基的取代基取代。
6.根据权利要求4和5中任一项所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R2和R3与其所附接的碳原子一起形成任选地经取代的苯环。
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R4a为任选地经一至三个甲基取代的乙烯基。
8.根据权利要求7所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R4a为未经取代的乙烯基。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R4a为-CH2R5且R5为卤代基。
10.如前述权利要求中任一项所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R4c为氢，R4e是选自氢和C1-4烷基(当L为-N(R4e)-时)，且R4b和R4d与R4b、R4c和R4d各自所附接的氮原子和碳原子一起形成吡咯烷环或哌啶环，各环任选地经一至六个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代。
11.根据权利要求10所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R4b和R4d与R4b、R4c和R4d各自所附接的氮原子和碳原子一起形成吡咯烷环，其任选地经一至四个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R4c为氢，R4e为氢(当L为-N(R4e)-时)，且R4b和R4d与R4b、R4c和R4d各自所附接的氮原子和碳原子一起形成吡咯烷环或哌啶环，各环任选地经一至四个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中由R4b和R4d与R4b、R4c和R4d各自所附接的氮原子和碳原子一起所形成的所述环是未经取代的。
14.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R4b是选自氢和C1-4烷基，R4d为氢，L为-N(R4e)-，且R4c和R4e与R4c、R4d和R4e各自所附接的碳原子和氮原子一起形成吡咯烷环或哌啶环，各环任选地经一至六个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代。
15.根据权利要求14所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R4c和R4e与R4c、R4d和R4e各自所附接的碳原子和氮原子一起形成吡咯烷环，其任选地经一至六个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代。
16.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R4b为氢，R4d为氢，L为-N(R4e)-，且R4c和R4e与R4c、R4d和R4e各自所附接的碳原子和氮原子一起形成吡咯烷环或哌啶环，各环任选地经一至四个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代。
17.根据权利要求14至16中任一项所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中由R4c和R4e与R4c、R4d和R4e各自所附接的碳原子和氮原子一起所形成的所述环是未经取代的。
18.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R4d为氢，R4e是选自氢和C1-4烷基(当L为-N(R4e)-时)，且R4b和R4c与R4b和R4c各自所附接的氮原子和碳原子一起形成吡咯烷环或哌啶环，各环任选地经一至六个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代。
19.根据权利要求18所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R4b和R4c与R4b和R4c各自所附接的氮原子和碳原子一起形成吡咯烷环，其任选地经一至六个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代。
20.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R4d为氢，R4e为氢(当L为-N(R4e)-时)，且R4b和R4c与R4b和R4c各自所附接的氮原子和碳原子一起形成吡咯烷环或哌啶环，各环任选地经一至四个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中由R4b和R4c与R4b和R4c各自所附接的氮原子和碳原子一起形成的所述环是未经取代的。
22.如前述权利要求中任一项所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中L为-N(R4e)-。
23.根据权利要求1至13和18至21中任一项所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中L是选自-O-和-CH2O-。
24.根据权利要求23所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中L为-O-。
25.根据权利要求1所述的化合物，其是选自以下化合物：
(R)-3-(1-((1-甲基丙烯酰吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(R)-3-(1-((1-丙烯酰吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(R,E)-3-(1-((1-(丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
N-(1-(3-(5-氧代基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)异喹啉-1-基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺；
(S)-3-(1-((1-丙烯酰吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-3-(1-(((1-丙烯酰吡咯烷-2-基)甲基)氨基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-3-(1-((1-丙烯酰吡咯烷-2-基)甲氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-3-(1-((1-丙烯酰吡咯烷-3-基)氨基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(R)-3-(1-((1-丙烯酰吡咯烷-2-基)甲氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-3-(1-((1-甲基丙烯酰吡咯烷-3-基)氨基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-3-(1-((1-丙烯酰吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-3-(1-((1-甲基丙烯酰吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-3-(1-(((1-丙烯酰吡咯烷-3-基)氧基)甲基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S,E)-5-(1-((1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S,E)-3-(1-((1-(丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基)氨基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-3-(8-((1-丙烯酰吡咯烷-3-基)氧基)-1,7-萘啶-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-3-(8-((1-丙烯酰吡咯烷-3-基)氨基)-1,7-萘啶-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-3-(1-((1-丙烯酰吡咯烷-3-基)氧基)-7-氟异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
3-(1-((反式-1-丙烯酰-4-甲基吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
3-(1-(((3R,4S)-1-丙烯酰-4-甲基吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
3-(1-(((3S,4R)-1-丙烯酰-4-甲基吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-3-(1-((1-丙烯酰吡咯烷-3-基)氧基)-8-氟异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-3-(1-((1-丙烯酰吡咯烷-3-基)氨基)-8-氟异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-3-(1-((1-丙烯酰吡咯烷-3-基)氧基)-7-氯异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-3-(1-((1-丙烯酰吡咯烷-3-基)氨基)-7-氟异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-3-(1-((1-丙烯酰吡咯烷-3-基)氨基)-7-氯异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-3-(1-((1-丙烯酰吡咯烷-3-基)氧基)-8-氯异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-3-(1-((1-丙烯酰吡咯烷-3-基)氨基)-8-氯异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-3-(1-((1-丙烯酰吡咯烷-3-基)氨基)-8-甲氧基异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-3-(6-((1-丙烯酰吡咯烷-3-基)氧基)-4-甲基吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-3-(6-((1-丙烯酰吡咯烷-3-基)氧基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-3-(6-((1-丙烯酰吡咯烷-3-基)氧基)-5-甲基吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；
(S)-5-(1-((1-(2-氯乙酰)吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-5-(1-((1-(2-氯乙酰)吡咯烷-3-基)氨基)异喹啉-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-5-(1-((1-丙烯酰哌啶-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-5-(1-((1-乙酰吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
(S)-5-(1-((1-丙酰吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
上述化合物中任一者的互变异构体；
上述化合物或互变异构体中任一者的立体异构体；以及
上述化合物、互变异构体或立体异构体中任一者的药学上可接受的盐。
26.一种药物组合物，其包含：
根据权利要求1至25中任一项所定义的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐；和
药学上可接受的赋形剂。
27.根据权利要求1至25中任一项所定义的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其用作药物。
28.一种抑制受试者的BTK的方法，所述方法包括对所述受试者施用根据权利要求1至25中任一项所定义的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐。
29.一种治疗受试者的疾病、病症或病况的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的根据权利要求1至25中任一项所定义的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述疾病、病症或病况是与BTK相关联。
30.一种治疗受试者的疾病、病症或病况的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的根据权利要求1至25中任一项所定义的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述疾病、病症或病况是选自I型超敏反应、自体免疫疾病、炎性病症、癌症和非恶性增生性病症。
31.一种治疗受试者的疾病、病症或病况的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的根据权利要求1至25中任一项所定义的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述疾病、病症或病况是选自过敏性鼻炎、哮喘、异位性皮肤炎、类风湿性关节炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、牛皮癣、免疫性血小板减少性紫癜、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、氏综合征、关节粘连性脊椎炎、白塞病、移植物抗宿主病、寻常性天疱疮、特发性浆细胞性淋巴腺病、动脉粥样硬化、心肌梗塞和血栓形成。
32.一种治疗受试者的疾病、病症或病况的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的根据权利要求1至25中任一项所定义的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述疾病、病症或病况是选自B细胞淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病和多发性骨髓瘤。
33.一种有效量的根据权利要求1至25中任一项所定义的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐以及至少一种其它药理活性剂的组合。
34.根据权利要求33所述的组合，其中所述其它药理活性剂为缓解疾病的抗风湿性药物(DMARD)。
35.根据权利要求34所述的组合，其中所述DMARD为氨甲蝶呤。
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