EA027277B1 - Производные пирроллотриазинона в качестве ингибиторов pi3k - Google Patents

Производные пирроллотриазинона в качестве ингибиторов pi3k Download PDF

Info

Publication number
EA027277B1
EA027277B1 EA201500426A EA201500426A EA027277B1 EA 027277 B1 EA027277 B1 EA 027277B1 EA 201500426 A EA201500426 A EA 201500426A EA 201500426 A EA201500426 A EA 201500426A EA 027277 B1 EA027277 B1 EA 027277B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
phenyl
ethyl
pyrimidin
methyl
Prior art date
Application number
EA201500426A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201500426A1 (ru
Inventor
Монтсеррат Эрра-Сола
Марта Карраскаль-Риера
Хоан Тальтавуль-Моль
Хуан-Франсиско Катурла-Хавалойес
Франсиско-Хавьер Берналь-Анчуэла
Льуис-Микель Пахес-Сантакана
Марта Мир-Сепеда
Гаспар Касальс-Коль
Мария-Бегонья Эрнандес-Оласагарре
Original Assignee
Альмираль, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Альмираль, С.А. filed Critical Альмираль, С.А.
Publication of EA201500426A1 publication Critical patent/EA201500426A1/ru
Publication of EA027277B1 publication Critical patent/EA027277B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Раскрываются новые производные пирролотриазинона, которые обладают химической структурой, описывающейся формулой (I)а также способ их получения, содержащие их фармацевтические композиции и их применение в терапии в качестве ингибиторов фосфоинозитид 3-киназ (PI3K).

Description

При активации клеток внеклеточными стимулами инициируются внутриклеточные каскады передачи сигналов, включая регуляцию вторичных мессенджеров, которые в конечном счете вызывают ответ клетки на стимулы. Фосфоинозитид-3-киназы (ΡΙ3Κ) входят в число ферментов, участвующих в ранних проявлениях сигналов в ответ на большое количество стимулов различного типа. ΡΙ3Κ фосфорилируют 3-гидроксигруппу инозитного кольца фосфатидилинозита (ΡίάΙη8), ΡΐάΙηδ-4-фосфата (ΡίάΙη84Ρ) и РЙ1и8-4,5-бифосфата (ΡίάΙη8(4,5)Ρ2). Образовавшиеся 3-фосфоинозитиды опосредуют надлежащую локализацию и последующую активацию целого ряда расположенных в прямом направлении эффекторных белков, которые связываются с липидами посредством конкретных последовательностей для связывания липидов, таких как гомологичный плекстрину (ΡΗ) домен (Уаг111ас5сЬгосск В, 2010, ΝαΙ. Кеу. Мо1. Се11 Βΐο1. 5:11381-6).
Семейство ΡΙ3Κ подразделяется на 3 различных класса (ΡΙ3Κ класса Ι, класса ΙΙ и класса ΙΙΙ), которые различаются по предпочтительности по отношению к субстрату и структурным характеристикам.
Лучше всего изучены ΡΙ3Κ класса Ι, обладающие предпочтительностью по отношению к субстрату ΡίάΙη8-(4,5)Ρ2. Этот класс включает 4 различные изоформы, которые изначально дополнительно подразделяли на изоформы класса ΙΑ (р110а, р110Ь, р110ф), связывающиеся с регуляторной субъединицей типа р85, и класса ΙΒ (р110д), которые регулируются субъединицами р101 и р87. Тогда как изоформы р110а (ΡΙ3ΙΚ-1 или ΡΙ3Κα) и р110Ь (ΡΙ3Κ или ΡΙ3Κβ) экспрессируются повсеместно, р110д (ΡΙ3Κ§ или ΡΙ3Κγ) и в особенности р110б (ΡΌΚά или ΡΙ3Κδ) обладают более ограниченными характеристиками экспрессии и, видимо, играют главную роль в лейкоцитах (1<ок Κ., Тгеибв Вюскет. ЗЛеисе. 34:115-127, 2009).
И ΡΙ3Κά, и ΡΙ3Κ§ участвуют в активации иммунных клеток в ответ на большое количество различного рода стимулов. Показано, что фармакологическое ингибирование или генетический недостаток активной р110б подавляют пролиферацию Т-клеток и продуцирование цитокина ίη νίίτο в ответ на различные стимулы, такие как антитела к СЭ3, антитела к СП3/СЭ28, суперантиген или антиген (Л Η., Β1οοά 2007; Оккеийаи§ Κ., Биегое, 2002; Сатсоп Р., 2009; δοοηά Ό.Κ., Β1οοά 2010; Нептш δΕΜ, Β1οοά Лше 3, 2010; ХУППат О., Сйетт81ту & Βίο1ο§ν 17, 2010), и подавляют индуцированное конканавалином А и антителами к СЭ3 продуцирование цитокина, а также антиген-зависимое удерживание в тканях ίη νίνο (δοοηά Ό.Κ., Β1οοά 2010; Ειτιηίη δΐ, Κ'Ί 2008). Кроме того, функция В-клеток критическим образом зависит от функциональной активности ΡΙ3Κά, о чем свидетельствует подавление пролиферации В-клеток и выделение цитокина ίη νίίτο в ответ на антитела к Ι§Μ (ΒίΠιηαο Α., Β1οοά, 107, 2006), агонисты То11подобного рецептора, такие как ΕΡδ (липополисахарид) и олигодезоксинуклеотиды (Όί1 Ν., Μο1. Iттииο1. 46, 2009), или нарушение способности стимуляции антиген-специфичных Т-клеток (Α1-Α1\υ;πί М., Л 2007) при отсутствии функциональной р110ά или фармакологического ингибирования. В исследованиях ίη νίνο у мышей с дефицитом ΡΙ3Κ§ при иммунизации обнаруживается подавление продуцирования антител (Сатсоп Р., 2009; Ωυταηά С.А., Л 2009). В других исследованиях продемонстрирована важная роль ΡΙ3Κά в подавлении апоптоза Т-клеток и дифференциации ТН17 (Нау1оск-1асоЬ8 δ., 1. Αиίο^тшиη 2010).
Кроме того, в клетках мышей с дезактивированной ΡΙ3Κά или при фармакологическом ингибировании ΡΙ3Κά ослабляется дегрануляция мастоцитов (Α1ί Κ., №Ште, 431:1007-1011, 2004; Αίί Κ., 1оита1 ο1 Iтшиηο1ο§у, 180:2538-2544, 2008) и при фармакологическом ингибировании ΡΙ3Κά подавляется активация базофилов с помощью рецептора РсЕ (^аηииίι^ Β.Ε, Β1οοά Оск 2010).
Касательно функции нейтрофилов, данные исследования миграции под агарозой свидетельствуют о том, что ингибирование ΡΙ3Κά подавляет миграцию нейтрофилов мышей к 1ΜΕΡ вследствие подавления поляризации клеток и направленного движения (δ;·ιά1ιι.ι С., Л 170, 2003), и у нейтрофилов мышей с дефицитом ΡΙ3Κά или нейтрофилов, обработанных ингибитором, наблюдается небольшое (25%) снижение хемотаксиса по отношению к ΕΕΒ4 ίη νίίτο, тогда как ίη νίνο накопление в легких в ответ на ΕΡδ уменьшается более чем на 80%, что указывает на то, что ΡΙ3Κά играет важную роль в клетках эндотелия, содействуя трансэндотелиальной миграции ΡΜΝ (полиморфно-ядерный нейтрофил) (Ριιτί Κ.Ό., Β1οοά 103, 2004). Более того, вызванная ТОТ1 инфильтрация нейтрофилов в воздушный карман у мышей и выделение эластазы частично подавляются с помощью селективного ингибитора ΡΙ3Κά (δ;·ιά1ιι.ι С., ЕюсНет. Еюр^. Ке8. Сотт. 308, 2003). Кроме того, опосредуемый с помощью ТОТ1 прайминг окислительного бурста с помощью нейтрофилов человека зависит от активности ΡΙ3Κά (Οοηά1ί11ο Α.Μ., Β1οοά, 106, 2005).
В отличие от ΡΙ3Κά, которая играет центральную роль в активации лимфоцитов, ΡΙ3Κ§, видимо, главным образом воздействует на хемотаксис различных иммунных клеток, индуцированный различными медиаторами и хемокинами (Μ;·ιτΙίη ΑΧ., Л 180, 2008; Т1ота8 Μ.δ., 1. Ьеикос. Βίο1. 84, 2008; Ειπτιίη δ.Ε, ЭС! 2008; Μ;·ι111κ\ν Т., Iттиηο1ο§у, 126, 2008), а также на дегрануляцию и окислительный бурст естественных иммунных клеток, индуцированный опосредуемыми с помощью ΠΡΕΚ стимулами, такими как 1ΜΕΡ, ГО-8 или С5а (СоЫНйе Α.Μ., Β1οοά, 106, 2005; Уиш Η.Κ., Л 167, 2001; Ρϊιιΐιο V., Л 179, 2007).
Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что селективное фармакологическое ингибирование ΡΙ3Κά или совместное фармакологическое ингибирование ΡΙ3Κά/ΡΙ3Κ§ представляет собой перспективный подход для лечения различных заболеваний, таких как респираторные заболевания (астма,
- 1 027277 хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), кистозный фиброз, идиопатический фиброз легких, саркоидоз), аллергические заболевания (аллергический ринит), воспалительные или аутоимунные заболевания (ревматоидный артрит, рассеянный склероз, амиотрофический латеральный склероз, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, системная красная волчанка, миастения гравис, острый рассеянный энцефаломиелит, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, синдром Шегрена, аутоиммунная гемолитическая анемия, диабет 1-го типа, псориаз, акродерматит, ангиодермит, атопический дерматит, контактный дерматит, экзема, акне, хроническая крапивница, заболевания, сопровождающиеся появлением волдырей, включая, но не ограничиваясь перечисленным, буллезный пемфигоид, склеродермию, дерматомиозит, и т.д.), сердечно-сосудистые заболевания; вирусная инфекция; нарушения метаболизма/эндокринной функции; неврологические нарушения и боль (такая, как боль, связанная с ревматоидным артритом или остеоартритом, боль в спине, общая боль воспалительного характера, воспалительная невропатическая боль, невралгия тройничного нерва или центральная боль), а также отторжение трансплантата костного мозга и органов; миелодиспластический синдром; миелопролиферативные нарушения (МПН); рак и гематологические злокачественные опухоли, лейкоз, лимфомы и солидные опухоли (такие как рак поджелудочной железы; рак мочевого пузыря; колоректальный рак; рак молочной железы; рак предстательной железы; рак почки; гепатоцеллюлярный рак; рак легких; рак яичников; рак шейки матки; рак желудка; рак пищевода; рак головы и шеи; немелкоклеточный рак легких и мелкоклеточный рак легких; меланома; нейроэндокринный рак; рак центральной нервной системы; опухоли головного мозга; рак костей; саркома мягких тканей; хронический лимфоцитарный лейкоз, В-клеточный острый лимфобластный лейкоз, Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз, неходжкинская лимфома, В-клеточная лимфома, острый миелобластный лейкоз; кожная Т-клеточная лимфома, предраковые и злокачественные состояния кожи, включая, но не ограничиваясь перечисленным, базальноклеточную карциному (БКК), плоскоклеточную карциному (ПКК) или старческий кератоз (СК)).
Имеется значительное количество экспериментальных данных, подтверждающих эту точку зрения. В моделях на грызунах для аллергического воспаления легких генетическая или фармакологическая инактивация ΡΙ3Κά или совместное ингибирование ΡΙ3Κά/§ уменьшают приток клеток, образование слизи, продуцирование цитокина и гиперреактивность дыхательных путей (ЫакЬей е! а1., 2007, Еиг. 1. 1ттипо1. 37:416; Ьее е! а1., 2006, РА8ЕВ 1. 20:455 & Ьее Κ.δ. е! а1., 2006, 1. А11егду С1ш. 1ттипо1. 118:403; Иоикак 1., 1РЕТ 2009; 328:758; Раг 8.Е, ЕЮ 2010). Кроме того, путем ингибирования ΡΙ3Κά блокируется вызванная с помощью ЬР8 инфильтрация легких нейтрофилами (Ршт ΚΌ, В1оой 2004; 103:3448) и с помощью двойного ингибитора ΡΙ3Κά/§ ослабляется воспаление, вызванное с помощью ЬР8 или воздействием табачного дыма (Иоикак 1., 1РЕТ 2009; 328:758). Кроме того, ΡΙ3Κά, видимо, участвует в снижении чувствительности к лечению кортикостероидами при окислительном стрессе и хроническом обструктивном заболевании легких (ХОЗЛ). Это предположение основано на данных о том, что вызванное табачным дымом воспаление реагирует на лечение будезонидом, тогда как у мышей дикого типа или мышей с дефицитом ΡΙ3Κ§ развивается устойчивость к лечению кортикостероидами (Маг\\зск ЕА., ЕКССМ 179:542-548, 2009). Подобные результаты получены с использованием селективного ингибитора ΡΙ3Κά (То Υ., АГКССМ, 182:897-904, 2010). Кроме того, возникновение устойчивости к кортикостероидам при окислительном стрессе ίη νίΙΐΌ предупреждается путем ингибирования ΡΙ3Κά (То Υ., АЖССМ, 2010). У страдающих от ХОЗЛ пациентов в макрофагах легких усилено экспрессирование ΡΙ3Κά и фосфорилирование его расположенного в прямом направлении эффектора Ак!, и неселективное ингибирование ΡΙ3Κ или селективное ингибирование ΡΙ3Κά восстанавливает нарушенное ингибирующее воздействие дексаметазона в РВМС (мононуклеарные клетки периферической крови) страдающих от ХОЗЛ пациентов (То Υ., АГКССМ, 182:897-904, 2010; Матдаск ЕА., ЕАСГ, 125:1146-53, 2010).
Кроме того, в модели для контактной гиперчувствительности оказалось эффективным ингибирование ΡΙ3Κά (8оопй Ό.Κ, В1оой 1ап, 2010). В модели для экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита дефицит ΡΙ3Κά или фармакологическое ингибирование ΡΙ3Κά приводят к ослаблению активации и функции Т-клеток и уменьшению количества Т-клеток в ЦНС (центральная нервная система), что свидетельствует о полезном лечебном воздействии ингибитора ΡΙ3Κά при рассеянном склерозе и других опосредуемых с помощью ТЬ17 аутоиммунных заболеваниях (Нау1оск-1асоЬк δ., 1. АШоппншп 2010). С этим согласуется тот факт, что генетический недостаток или фармакологическое ингибирование ΡΙ3Κά уменьшает эрозию суставов в модели на мышах для воспалительного артрита (КапйЦ Т.М., Еиг. 1. Iттиηо1. 38, 2008).
Что касается метаболических заболеваний, сверхэкспрессирование ΡΙ3Κά, видимо, вызывает чрезмерное сокращение сосудов и ингибирование ΡΙ3Κά нормализует ответ, проявляющийся в сокращении сосудов, в модели на мышах для диабета 1-го типа, что свидетельствует о том, что блокирование ΡΙ3Κά может оказаться эффективным при лечении нарушения функции сосудов у страдающих от диабета пациентов (РшЬо ЕР., Вг. 1. РЬагтасо1. 161, 2010).
Также имеется значительное количество экспериментальных данных, свидетельствующих о том, что генетическая или фармакологическая инактивация ΡΙ3Κά или совместное ингибирование ΡΙ3Κά/§ являются эффективными для лечения раковых заболеваний, включая, но не ограничиваясь только ими, лейкозы, такие как хронический лимфолейкоз, В-клеточный острый лимфобластный лейкоз,
- 2 027277
Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз, неходжкинская лимфома, В-клеточная лимфома, острый миелолейкоз, миелодиспластический синдром или миелопролиферативные заболевания. В связи с этим показано, что селективный ингибитор ΡΙ3Κ4 САЬ-101 оказывает антипролиферативное воздействие на различные опухолевые клетки ίη νίίΓΟ и является эффективным для страдающих от рака пациентов с нарушенной регуляцией активности ΡΙ3Κ4, таких как страдающих от хронического лимфолейкоза (Негтапп 8.Е., Βίοοφ 116:2078-88, 2010; Ьаппий В.Е, Βίοοά. Ос1. 2010).
Состояния, при которых направленное воздействие на путь ΡΙ3Κ или модулирование киназ ΡΙ3, в особенности ΡΙ3Κά или ΡΙ3Κά/§, представляется терапевтически полезным для лечения или предупреждения заболеваний, включают респираторные заболевания (астма, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), кистозный фиброз, идиопатический фиброз легких, саркоидоз), аллергические заболевания (аллергический ринит), воспалительные или аутоиммунно-опосредованные заболевания (ревматоидный артрит, рассеянный склероз, амиотрофический латеральный склероз, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, системная красная волчанка, миастения гравис, острый рассеянный энцефаломиелит, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, синдром Шегрена, аутоиммунная гемолитическая анемия, диабет 1-го типа, псориаз, акродерматит, ангиодермит, атопический дерматит, контактный дерматит, экзема, акне, хроническая крапивница, склеродермия, дерматомиозит и заболевания, сопровождающиеся появлением волдырей, включая, но не ограничиваясь перечисленным, буллезный пемфигоид), сердечно-сосудистые заболевания; вирусную инфекцию; нарушения метаболизма/эндокринной функции; неврологические нарушения и боль (такую как боль, связанная с ревматоидным артритом или остеоартритом, боль в спине, общая боль воспалительного характера, воспалительная невропатическая боль, невралгия тройничного нерва или центральная боль), а также отторжение трансплантата костного мозга и органов; миелодиспластический синдром; миелопролиферативные нарушения (МПН); рак и гематологические злокачественные опухоли, лейкоз, лимфомы и солидные опухоли (такие как рак поджелудочной железы; рак мочевого пузыря; колоректальный рак; рак молочной железы; рак предстательной железы; рак почки; гепатоцеллюлярный рак; рак легких; рак яичников; рак шейки матки; рак желудка; рак пищевода; рак головы и шеи; немелкоклеточный рак легких и мелкоклеточный рак легких; меланома; нейроэндокринный рак; рак центральной нервной системы; опухоли головного мозга; рак костей; саркома мягких тканей; хронический лимфоцитарный лейкоз, В-клеточный острый лимфобластный лейкоз, Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз, неходжкинская лимфома, В-клеточная лимфома, острый миелобластный лейкоз; кожная Т-клеточная лимфома, предраковые и злокачественные состояния кожи, включая, но не ограничиваясь перечисленным, базальноклеточную карциному (БКК), плоскоклеточную карциному (ПКК) или старческий кератоз (СК)).
Принимая во внимание многочисленные состояния, на которые, как предполагается, оказывает благоприятное воздействие лечение, включающее модулирование пути ΡΙ3Κ или модулирование киназ ΡΙ3, сразу становится очевидным, что новые соединения, которые модулируют пути РОК, и применение таких соединений должны(о) обеспечить существенные терапевтические преимущества для широкого круга пациентов.
Таким образом, обеспечиваются новые производные пирролотриазинона для применения для лечения состояний, при которых может быть терапевтически пригодным направленное воздействие на путь ΡΙ3Κ или ингибирование киназ ΡΙ3.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, являются сильными ингибиторами ΡΙ3Κ, в частности ΡΙ3Κφ или совместными ингибиторами ΡΙ3Κά/§. Это свойство делает их полезными для лечения или предупреждения патологических состояний или заболеваний, таких как респираторные заболевания (астма, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), кистозный фиброз, идиопатический фиброз легких, саркоидоз), аллергические заболевания (аллергический ринит), воспалительные или аутоимунные заболевания (ревматоидный артрит, рассеянный склероз, амиотрофический латеральный склероз, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, системная красная волчанка, миастения гравис, острый рассеянный энцефаломиелит, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, синдром Шегрена, аутоиммунная гемолитическая анемия, диабет 1-го типа, псориаз, акродерматит, ангиодермит, атопический дерматит, контактный дерматит, экзема, акне, хроническая крапивница, склеродермия, кожный васкулит, кожная красная волчанка, дерматомиозит и заболевания, сопровождающиеся появлением волдырей, включая, но не ограничиваясь перечисленным, обыкновенную пузырчатку, буллезный пемфигоид и врожденный буллезный эпидермолиз), сердечно-сосудистые заболевания; вирусная инфекция; нарушения метаболизма/эндокринной функции; неврологические нарушения и боль (такая, как боль, связанная с ревматоидным артритом или остеоартритом, боль в спине, общая боль воспалительного характера, воспалительная невропатическая боль, невралгия тройничного нерва или центральная боль), а также отторжение трансплантата костного мозга и органов; миелодиспластический синдром; миелопролиферативные нарушения (такие как истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия или миелофиброз); рак и гематологические злокачественные опухоли, лейкоз, лимфомы и солидные опухоли (такие как рак поджелудочной железы; рак мочевого пузыря; колоректальный рак; рак молочной железы; рак предстательной железы; рак почки; гепатоцеллюлярный рак; рак легких; рак яичников; рак шейки матки; рак желудка; рак пищевода; рак головы и шеи; немелкоклеточный рак легких и мелкоклеточный рак лег- 3 027277 ких; меланома; нейроэндокринный рак; рак центральной нервной системы; опухоли головного мозга; рак костей; саркома мягких тканей; хронический лимфоцитарный лейкоз, В-клеточный острый лимфобластный лейкоз, Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз, неходжкинская лимфома, В-клеточная лимфома, острый миелобластный лейкоз; кожная Т-клеточная лимфома, предраковые и злокачественные состояния кожи, включая, но не ограничиваясь перечисленным, базальноклеточную карциному (БКК), плоскоклеточную карциному (ПКК) или старческий кератоз (СК)).
Соединения, описанные в настоящем изобретении, в частности, полезны для лечения или предупреждения патологических состояний или заболеваний, таких как неопластические заболевания (например, лейкоз, лимфомы, солидные опухоли); отторжение трансплантата, отторжение трансплантата костного мозга (например, реакция трансплантат против хозяина); аутоиммунные заболевания (например, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, амиотрофический латеральный склероз, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, системная красная волчанка, аутоиммунная гемолитическая анемия, диабет 1-го типа, кожный васкулит, кожная красная волчанка, дерматомиозит и заболевания, сопровождающиеся появлением волдырей, включая, но не ограничиваясь перечисленным, обыкновенную пузырчатку, буллезный пемфигоид и врожденный буллезный эпидермолиз; респираторные воспалительные заболевания (например, астма, хроническое обструктивное заболевание легких, кистозный фиброз, идиопатический фиброз легких, саркоидоз); воспалительные заболевания кожи (например, атопический дерматит, контактный дерматит, экзема или псориаз); предраковые и злокачественные состояния кожи (например, базальноклеточная карцинома (БКК), плоскоклеточная карцинома (ПКК) или старческий кератоз (СК)); неврологические нарушения и боль (такая, как боль, связанная с ревматоидным артритом или остеоартритом, боль в спине, общая боль воспалительного характера, воспалительная невропатическая боль, невралгия тройничного нерва или центральная боль).
Соединения, описанные в настоящем изобретении, в частности, полезны для лечения или предупреждения патологических состояний или заболеваний, выбранных из лейкоза, лимфом и солидных опухолей, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, амиотрофического латерального склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, диабета 1-го типа, кожного васкулита, кожной красной волчанки, дерматомиозита, заболеваний, сопровождающихся появлением волдырей, включая, но не ограничиваясь перечисленным, обыкновенную пузырчатку, буллезный пемфигоид и врожденный буллезный эпидермолиз, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, кистозного фиброза, идиопатического фиброза легких, саркоидоза, аллергического ринита, атопического дерматита, контактного дерматита, экземы, псориаза, базальноклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы и старческого кератоза.
Было обнаружено, что определенные производные пирролотриазинона являются новыми и сильными ингибиторами ΡΙ3Κ и, следовательно, могут применяться для лечения или предупреждения указанных заболеваний.
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, или Ν-оксиду, или изотопно меченому производному:
в которой η представляет собой 0, 1, 2 или 3;
Ка и Кь, каждый независимо, представляют собой атом водорода, С1-С4-галогеналкильную группу, С1-С4-гидроксиалкильную группу или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
К1 представляет собой С3-С10-циклоалкильную группу, С3-С10-циклоалкенильную группу, фенильную группу, 5-7-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν, или 5-7-членную гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν, где циклоалкильная, циклоалкенильная, арильная, гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы, С3-С4-циклоалкильной группы;
К2 и К3, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, цианогруппу, линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу, С1-С4-галогеналкильную группу, С1-С4-гидроксиалкильную группу, С3-С4-циклоалкильную группу, С1-С4-алкоксигруппу, группу -ΝΗ2, группу -№(СН3)Н или группу -Ν(ΟΗ3)2;
К7 и К8, каждый независимо, представляют собой атом водорода, С1-С4-галогеналкильную группу,
- 4 027277
С1-С4-гидроксиалкильную группу или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
а) К4 представляет собой атом водорода, С1-С4-алкоксигруппу, С1-С4-галогеналкильную группу,
С1-С4-гидроксиалкильную группу, С3-С7-циклоалкильную группу, -(СН2)о-з-8-(СН2)о-з-(фенильную группу), -(СН2)0-з-8-(СН2)0-з-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν) или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С4-алкоксигруппы, цианогруппы, С3-С4-циклоалкильной группы, группы -С(О)-(СН2)0-3-К8 или группы -С(О)-(СН2)0-3-ЦК7К8;
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы или С1-С4-алкоксигруппы;
К6 представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; цианогруппу; С1-С4-алкоксигруппу; С1-С4-галогеналкильную группу; линейную или разветвленную С1-С4-гидроксиалкильную группу; С3-С7-циклоалкильную группу; группу -(СН2)0-^К7К8; -(СН2)1-3-О-С1-С4-алкильную группу); -(СН2)0-3-ОС(О)-(С1-С4-алкильную группу); -(СН2)0-3-С(О)О-(С1-С4алкильную группу); группу -С(О)-(СН2)0-3^К.7К.8; группу -(СН2)0-3-С(О)ОН; -(СН2)0-3^-(СЩ)0-3(фенильную группу), -(СН2)0-3^-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-О(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); -(СН2)0-3-(фенильную группу); -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); -(СН2)0-3-(514-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); С2-С4-алкинильную группу или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С4-алкоксигруппы, цианогруппы или С3-С4-циклоалкильной группы;
где фенильная, гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы или С1-С4-алкоксигруппы;
К5 представляет собой фрагмент формулы (ΙΙ-1), (ΙΙ-2), (ΙΙ-3) или (ΙΙ-4):
в которых К9, К.ц, К13, К14 и К15, каждый независимо, представляют собой атом водорода, группу -(СН2)0-3С^ группу -(СН2)0-^К'К или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу; где К' и К, каждый независимо, представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, С1-С4-алкокси группу, С1-С4-гидроксиалкильную группу или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
К10 и К12, каждый независимо, представляют собой фенильную группу или 5-14-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν, где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С6-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы, С3-С7-циклоалкильной группы, фенильной группы, 5-14-членной гетероарильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν, 5-14-членной гетероциклильной группы, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν, группы -(СН2)1-3С^ группы -(СН2)0-3-ОК' группы -С(О), группы -(СН2)0-^К'К, группы -(СН2)0-3-С(О)-(СН2)1-3-СН группы -(СН2)0-3С(О)ОН, группы -(СН2)0-3-С(О)-(СН2)0-3-К' группы -(СН2)0-3-С(О)-(СН2)0-3^К'К, группы -(СЩ^^К.'3(О)2К или группы -(СН2)0-3^(О)2(СН2)0-^К'К; где К' и К, каждый независимо, представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, С1-С4-галогеналкильную группу, С1-С4-алкоксигруппу,
- 5 027277
С1-С4-гидроксиалкильную группу, линейную или разветвленную 0-С4-алкильиую группу или фенильную группу, где фенильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, С1 -С4-гидроксиалкильной группы,
С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-алкоксигруппы, С3-С4-циклоалкильной группы или линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы;
Ь представляет собой прямую связь или линкер, выбранный из -О-, -8-, группы -(СН2)о-3НК'-, группы -С(О)-ЫК'-, группы -(СН2)0-3МК'-С(О)-, группы -С(О)-О-, группы -О-С(О)- или группы -(СН2)1-4; где К' представляет собой водород или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
Υ представляет собой группу -ΝΚ'-; где К' представляет собой водород или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу; или
Ь) К4 представляет собой -(СН2)0-3-8-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-8-(СН2)0-3-(5-14членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν), -(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν), где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы или С1 -С4-алкоксигруппы;
Кб представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; цианогруппу; С1-С4-алкоксигруппу; С1-С4-галогеналкильную группу; линейную или разветвленную С1-С4-гидроксиалкильную группу; С3-С7-циклоалкильную группу; группу -(СН2)0-3NК7К8; -(СН2)1-3-О-С1-С4-алкильную группу); -(СН2)0-3-ОС(О)-(С1-С4-алкильную группу); -(СН2)0-3-С(О)О-(С1-С4алкильную группу); группу -С(О)-(СН2)0-3-Ж7К8; группу -(СН2)0-3-С(О)ОН; -(СН2)0-3-8-(СН2)0-3(фенильную группу), -(СН2)0-3-8-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν), -(СН2)0-3-О(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν); -(СН2)0-3-(фенильную группу); -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν); -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν); С2-С4-алкинильную группу или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С4-алкоксигруппы, цианогруппы или С3-С4-циклоалкильной группы;
где фенильная, гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы или С1-С4-алкоксигруппы;
К5 представляет собой фрагмент формулы (ΙΙ-1), (ΙΙ-2), (ΙΙ-З), (ΙΙ-4), (ΙΙ-5) или (ΙΙ-6):
в которых К9, К10, К11, К12, К13, К14, К15, Ь и Υ принимают значения, определенные выше; или с) Кд представляет собой атом водорода, С1-С4-алкоксигруппу, С1-С4-галогеналкильную группу,
- 6 027277
С1-С4-гидроксиалкильную группу, С3-С7-циклоалкильную группу, -(СН2)0-3^-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)о-з-8-(СН2)о-з-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν) или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С4-алкоксигруппы, цианогруппы, С3-С4-циклоалкильной группы, группы -С(О)-(СН2)0-3-К8 или группы -С(О)-(СН2)0-3-ИК7К8;
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы или С1-С4-алкоксигруппы;
представляет собой -(СН2)0-3^-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3^-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(5-14членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); -(СН2)0-3-(фенильную группу); -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν) или С2-С4-алкинильную группу;
где фенильная, гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы или С1-С4-алкоксигруппы;
К5 представляет собой фрагмент формулы (ΙΙ-1), (ΙΙ-2), (ΙΙ-3), (ΙΙ-4), (ΙΙ-5) или (ΙΙ-6):
в которых К9, К10, К11, К12, К13, К14, К15, Ь и Υ принимают значения, определенные выше. Изобретение также обеспечивает способы синтеза и промежуточные соединения, описанные в настоящей заявке, которые являются полезными для получения указанных соединений.
Изобретение также относится к соединению настоящего изобретения, как описано в настоящем документе, для применения для лечения организма человека или животного путем терапии.
Изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
Изобретение также относится к соединениям настоящего изобретения, как описано в настоящем документе, для применения для лечения патологического состояния или заболевания, поддающегося улучшению путем ингибирования фосфоинозитид 3-киназ (ΡΙ3Κ), в частности, где патологическое состояние или заболевание выбирают из респираторных заболеваний; аллергических заболеваний; воспалительных или аутоиммунно-опосредованных заболеваний; функциональных нарушений и неврологических нарушений; сердечнососудистых заболеваний; вирусной инфекции; нарушений метаболизма/эндокринной функции; неврологических нарушений и боли; отторжения трансплантата костного мозга и органов; миелодиспластического синдрома; миелопролиферативных нарушений (МПН); рака и гематологических злокачественных опухолей, лейкоза, лимфом и солидных опухолей; более того, в частности, где патологическое состояние или заболевание выбирают из лейкоза, лимфом и солидных опухо- 7 027277 лей, ревматоидного артрита (РА), рассеянного склероза (РС), амиотрофического латерального склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, диабета 1-го типа, кожного васкулита, кожной красной волчанки, дерматомиозита, заболеваний, сопровождающихся появлением волдырей, включая, но не ограничиваясь перечисленным, обыкновенную пузырчатку, буллезный пемфигоид и врожденный буллезный эпидермолиз, астмы, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), кистозного фиброза (КФ), идиопатического фиброза легких, саркоидоза, атопического дерматита, аллергического ринита, контактного дерматита, экземы, псориаза, базальноклеточной карциномы (БКК), плоскоклеточной карциномы (ПКК) и старческого кератоза (СК).
Изобретение также относится к применению соединений настоящего изобретения, как описано в настоящем документе, для изготовления лекарственного средства для лечения патологического состояния или заболевания, поддающегося улучшению путем ингибирования фосфоинозитид 3-киназ (Р13К), в частности, где патологическое состояние или заболевание является таким, как определено выше.
Изобретение также обеспечивает способ лечения патологического состояния или заболевания, поддающегося улучшению путем ингибирования фосфоинозитид 3-киназ (Р13К), в частности, где патологическое состояние или заболевание является таким, как определено выше.
Изобретение также обеспечивает комбинированный продукт, содержащий (ί) соединение настоящего изобретения, как описано в настоящем документе; и (ίί) одно или несколько дополнительных активных веществ, которые, как известно, пригодны для лечения респираторных заболеваний; аллергических заболеваний; воспалительных или аутоиммунно-опосредованных заболеваний; функциональных нарушений и неврологических нарушений; сердечнососудистых заболеваний; вирусной инфекции; нарушений метаболизма/эндокринной функции; неврологических нарушений и боли; отторжения трансплантата костного мозга и органов; миелодиспластического синдрома; миелопролиферативных нарушений (МПН); рака и гематологических злокачественных опухолей, лейкоза, лимфом и солидных опухолей; более того, в частности, где патологическое состояние или заболевание выбирают из лейкоза, лимфом и солидных опухолей, ревматоидного артрита (РА), рассеянного склероза (РС), амиотрофического латерального склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, диабета 1-го типа, кожного васкулита, кожной красной волчанки, дерматомиозита, заболеваний, сопровождающихся появлением волдырей, включая, но не ограничиваясь перечисленным, обыкновенную пузырчатку, буллезный пемфигоид и врожденный буллезный эпидермолиз, астмы, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), кистозного фиброза (КФ), идиопатического фиброза легких, саркоидоза, атопического дерматита, аллергического ринита, контактного дерматита, экземы, псориаза, базальноклеточной карциномы (БКК), плоскоклеточной карциномы (ПКК) и старческого кератоза (СК).
Используемый в настоящем описании термин С1-Сб-алкил охватывает линейные или разветвленные радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Примеры включают такие радикалы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, и-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, изопентил, 1-этилпропил, 1,1-диметилпропил,
1.2- диметилпропил, н-гексил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил,
1.3- диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил и изогексил.
Когда упомянуто, что алкильный радикал может быть необязательно замещен, он включает линейный или разветвленный алкильный радикал, согласно вышеприведенному определению, который может быть не замещен или замещен в любом положении одним или несколькими заместителями, например 1, 2 или 3 заместителями. Когда присутствуют два или большее число заместителей, такие заместители могут быть одинаковыми или разными.
Используемый в настоящем описании термин С1-С4-галогеналкильная группа означает алкильную группу, например С1-С4-или С1-С2-алкильную группу, которая присоединена к одному или нескольким, предпочтительно 1, 2 или 3, атомам галогена. Предпочтительно указанную галогеналкильную группу выбирают из -СС13, -СНР2 и -СР3.
Используемый в настоящем описании термин С1-С4-гидроксиалкил охватывает линейные или разветвленные алкильные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним или несколькими, предпочтительно 1 или 2, более предпочтительно 1, гидроксильными радикалами. Примеры таких радикалов включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и гидроксибутил.
Используемый в настоящем описании термин С1-С4-алкокси (или алкилокси) охватывает линейные или разветвленные оксисодержащие радикалы, каждый из которых содержит алкильные части из 1-4 атомов углерода.
Используемый в настоящем описании термин С3-Сю-циклоалкил охватывает насыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические радикалы, содержащие от 3 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 7 атомов углерода. Необязательно замещенный С3-С10-циклоалкильный радикал типично не замещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными. Когда С3-Сю-циклоалкильный радикал несет 2 или большее число заместителей, заместители мо- 8 027277 гут быть одинаковыми или разными. Типично, заместители на Сз-Сю-циклоалкильной группе сами не замещены. Полициклические циклоалкильные радикалы содержат два или большее число конденсированных циклоалкильных групп, предпочтительно две циклоалкильные группы. Типично, полициклические циклоалкильные радикалы выбирают из декагидронафтильной (декалильной), бицикло[2.2.2]октильной, адамантильной, камфильной или борнильной группы.
Примеры моноциклических циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил и циклодецил.
Используемый в настоящем описании термин С3-Сю-циклоалкенил охватывает частично ненасыщенные карбоциклические радикалы, содержащие от 3 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 7 атомов углерода. С3-С10-циклоалкенильный радикал типично не замещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными. Когда С3-С10-циклоалкенильный радикал несет 2 или большее число заместителей, заместители могут быть одинаковыми или разными. Типично, заместители на циклоалкенильной группе сами не замещены.
Примеры включают циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, циклононенил и циклодеценил.
Используемый в настоящем описании термин С6-С14-арильный радикал охватывает типично С6-С14, более предпочтительно С6-оноциклический или бициклический арильный радикал, такой как фенил, нафтил, антранил и фенантрил. Фенил является предпочтительным. Указанный необязательно замещенный С6-С14-арильный радикал типично не замещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными. Когда С6-С14-арильный радикал несет 2 или большее число заместителей, заместители могут быть одинаковыми или разными. Если не указано иное, заместители на С6-С14-арильной группе типично сами являются незамещенными.
Используемый в настоящем описании термин 5-14-членный гетероарильный радикал охватывает типично 5-14-членную кольцевую систему, предпочтительно 5-10-членную кольцевую систему, более предпочтительно 5-6-членную кольцевую систему, содержащую по меньшей мере одно гетероароматическое кольцо и содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и N. 5-14-Членный гетероарильный радикал может быть одним кольцом или двумя конденсированными кольцами, где по меньшей мере одно кольцо содержит гетероатом.
Указанный необязательно замещенный 5-14-членный гетероарильный радикал типично не замещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными. Когда 5-14членный гетероарильный радикал несет 2 или большее число заместителей, заместители могут быть одинаковыми или разными. Если не указано иное, заместители на 5-14-членном гетероарильном радикале типично сами являются незамещенными.
Примеры включают такие радикалы, как пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, фурил, бензофуранил, оксадиазолил, оксазолил, изоксазолил, бензоксазолил, имидазолил, бензимидазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, пирролил, бензотиазолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолил, изохинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, хинолизинил, циннолинил, триазолил, индолизинил, индолинил, изоиндолинил, изоиндолил, имидазолидинил, птеридинил, тиантренил, пиразолил, 2Н-пиразоло[3,4-б]пиримидинил, 1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидинил, тиено[2,3-б]пиримидинил и различные пирролопиридильные радикалы.
Используемый в настоящем описании термин 5-14-членный гетероциклильный радикал охватывает типично неароматическую, насыщенную или ненасыщенную С5-С14-карбоциклическую кольцевую систему, предпочтительно С5-С10-карбоциклическую кольцевую систему, более предпочтительно С5-С6-карбоциклическую кольцевую систему, в которой один или несколько, например 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1 или 2, атомов углерода заменены на гетероатом, выбранный из Ν, О и δ. Гетероциклильный радикал может быть одним кольцом или двумя конденсированными кольцами, где по меньшей мере одно кольцо содержит гетероатом. Когда 5-14-членный гетероциклильный радикал несет 2 или большее число заместителей, заместители могут быть одинаковыми или разными.
Указанный необязательно замещенный 5-14-членный гетероциклильный радикал типично не замещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными. Типично, заместители на 5-14-членном гетероциклильном радикале сами не замещены.
Примеры 5-14-членных гетероциклильных радикалов включают пиперидил, пирролидил, пирролинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролил, пиразолинил, пиразолидинил, хинуклидинил, триазолил, пиразолил, тетразолил, имидазолидинил, имидазолил, оксиранил, тииранил, азиридинил, оксетанил, тиетанил, азетидинил, 4,5-дигидрооксазолил, 2-бензофуран-1(3Н)-он, 1,3-диоксол-2-он, тетрагидрофуранил, 3-азатетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1,4-азатианил, оксепанил, тиепанил, азепанил, 1,4-диоксепанил, 1,4-оксатиепанил, 1,4-оксазепанил,
1.4- дитиепанил, 1,4-тиазепанил, 1,4-диазепанил, тропанил, (Ш,5К)-3-азабицикло[3.1.0]гексил,
3.4- дигидро-2Н-пиранил, 5,6-дигидро-2Н-пиранил, 2Н-пиранил, 2,3-гидробензофуранил,
1.2.3.4- тетрагидропиридинил, 1,2,5,6-тетрагидропиридинил, изоиндолинил и индолинил.
В случаях, когда 5-14-членный гетероциклильный радикал несет 2 или большее число заместителей, заместители могут быть одинаковыми или разными.
- 9 027277
Используемый в настоящем описании термин бициклическая Ν-содержащая гетероарильная группа означает СД-СУ-членную кольцевую систему, в которой два кольца конденсированы, и в которой по меньшей мере в одном кольце один из атомов углерода заменен на атом Ν, и, необязательно, в которой 1,
2, 3 или 4, предпочтительно 1, 2 или 3, дополнительных атома углерода любого из колец, которые образуют группу, заменены на атомы N.
Примеры включают индолил, бензимидазолил, индазолил, бензотриазолил, пирроло[2,3Ь]пиридинил, пирроло[2,3-с]пиридинил, пирроло[3,2-с]пиридинил, пирроло[3,2-Ь]пиридинил, имидазо[4,5-Ь]пиридинил, имидазо[4,5-с]пиридинил, пиразоло[4,3-6]пиридинил, пиразоло[4,3-6]пиридинил, пиразоло[3,4-с]пиридинил, пиразоло[3,4-Ь]пиридинил, изоиндолинил, индазолил, пуринил, индолинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[1,5-а]пиридинил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, пирроло[1,2Ь]пиридазинил, имидазо[1,2-с]пиримидинил, хинолил, изохинолил, циннолинил, азахиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, нафтиридинил, пиридо[3,2-6]пиримидинил, пиридо[4,3-6]пиримидинил, пиридо[3,4-6]пиримидинил, пиридо[2,3-6]пиримидинил, пиразоло[1,5-а]пиримидинил, пиридо[2,3Ь]пиразинил, пиридо[3,4-Ь]пиразинил, пиримидо[5,4-с1]пиримидинил, пиразино[2,3-Ь]пиразинил и пиримидо [4,5-6] пиримидинил.
При использовании в настоящем описании некоторые из атомов, радикалов, фрагментов, цепей и циклов, присутствующих в общих структурах изобретения, являются необязательно замещены. Это означает, что эти атомы, радикалы, фрагменты, цепи и циклы могут быть либо не замещены, либо замещены в любом положении одним или несколькими, например 1, 2, 3 или 4, заместителями, так что атомы водорода, присоединенные к незамещенным атомам, радикалам, фрагментам, цепям и циклам, заменены химически приемлемыми атомами, радикалами, фрагментами, цепями и циклами. Если присутствуют два или большее количество заместителей, то все заместители могут быть одинаковыми или разными. Заместители типично сами являются незамещенными.
Используемый в настоящем описании термин атом галогена охватывает атомы хлора, фтора, брома и йода. Атом галогена типично является атом фтора, хлора или брома, наиболее предпочтительно хлора или фтора. Термин галоген при использовании в качестве префикса обладает таким же значением.
Также в объем изобретения включены изомеры, полиморфы, фармацевтически приемлемые соли, Ν-оксиды, изотопы, сольваты и пролекарства соединений формулы (I). Любая ссылка на соединение формулы (I) во всем объеме настоящего описания включает ссылку на любой изомер, полиморф, фармацевтически приемлемую соль, Ν-оксид, изотоп, сольват или пролекарство такого соединения формулы (I).
Изомеры.
Соединения, содержащие один или несколько хиральных центров, можно использовать в энантиомерно или диастереоизомерно чистой форме, в форме рацемических смесей и в форме смесей, обогащенных одним или несколькими стереоизомерами. Соединения формулы (I), как описано и заявлено, охватывают рацемические формы соединений, а также индивидуальные энантиомеры, диастереоизомеры, и обогащенные стереоизомерами смеси.
Обычные методики получения/выделения отдельных энантиомеров включают хиральный синтез из пригодных оптически чистых предшественников или разделение рацемата с помощью, например, хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) можно ввести в реакцию с пригодным оптически активным соединением, например со спиртом, или, в случае если соединение содержит кислотный или основный фрагмент, с кислотой или основанием, такими как винная кислота или 1-фенилэтиламин. Полученную смесь диастереоизомеров можно разделить с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации и один или оба диастереоизомера превратить в соответствующий чистый энантиомер (энантиомеры) по методикам, хорошо известным специалисту в данной области техники. Хиральные соединения настоящего изобретения (и их хиральные предшественники) можно получить в энантиомерно обогащенной форме с использованием хроматографии, обычно ВЭЖХ, на асимметричной смоле с использованием подвижной фазы, содержащей углеводород, обычно гептан или гексан, с добавлением от 0 до 50% изопропанола, обычно от 2 до 20%, и от 0 до 5% алкиламина, обычно 0,1% диэтиламина. Концентрирование элюата дает обогащенную смесь. Смеси стереоизомеров можно разделить по обычным методикам, известным специалистам в данной области техники. См., например, публикацию 31егеоскет1з1гу оГ Огдатс Сотроипбз Ьу Егиез! Ь. ЕПе! (ХУПеу, Νον Уогк, 1994).
Атропоизомеры представляют собой стереоизомеры, возникающие вследствие затрудненного вращения вокруг одинарных связей, причем стерический барьер вращения является достаточно высоким для того, чтобы конформационные изомеры можно было разделить. В публикации Ок1 (Окк М.; Торюз ίη ЗЮгеоскепизКу, 1983, 1) атропоизомеры определены как конформационные изомеры, которые превращаются друг в друга с периодом полупревращения, равным более 1000 с при определенной температуре. В объем настоящего изобретения, такой как описанный и заявленный, входят рацемические формы соединений, а также отдельные атропоизомеры (атропоизомер в основном не содержащий его соответствующий энантиомер) и обогащенные стереоизомерами смеси, т.е. смеси атропоизомеров.
- 10 027277
Атропоизомеры можно разделить по методикам хирального разделения, таким как селективная кристаллизация. При атропоэнантиоселективном или атропоселективном синтезе один атропоизомер образуется за счет другого. Атропоселективный синтез можно провести с использованием хиральных вспомогательных веществ, таких как катализатор Кори-Бакши-Шибата (КБШ) (асимметричный катализатор, полученный из пролина), использующийся в полном синтезе книфолона, или по методикам, основанным на термодинамическом равновесии, когда реакция изомеризации приводит к преобладанию одного изомера над другим.
Соединения формулы (I) могут демонстрировать явления таутомерии и структурной изомерии. Таутомеры существуют в виде смесей набора таутомеров в растворе. В твердой форме обычно преобладает один таутомер. Даже если может быть описан один таутомер, настоящее изобретение включает все таутомеры соединений формулы (I).
Полиморфы.
Соединения формулы (I) могут существовать в различных физических формах, т.е. в аморфных и кристаллических формах.
Кроме того, соединения настоящего изобретения могут обладать способностью к кристаллизации в более чем одной форме, свойством, которое известно как полиморфизм. Полиморфы можно распознать исходя из различных физических свойств, хорошо известных в данной области техники, таких как рентгеновская дифракционная картина, температура плавления или растворимость. В объем изобретения включены все физические формы соединений формулы (I), в том числе все их полиморфные формы (полиморфы) или аморфные формы.
Фармацевтически приемлемые соли.
Используемый в настоящем описании термин фармацевтически приемлемая соль относится к соли, полученной из основания или кислоты, которая приемлема для введения пациенту, такому как млекопитающее. Такие соли можно получить из фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот.
Используемый в настоящем описании термин фармацевтически приемлемая соль охватывает соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Фармацевтически приемлемые кислоты включают и неорганические кислоты, например, хлористо-водородную, серную, фосфорную, дифосфорную, бромисто-водородную, йодисто-водородную и азотную кислоту, и органические кислоты, например, лимонную, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, слизевую, аскорбиновую, щавелевую, пантотеновую, янтарную, винную, бензойную, уксусную, метансульфоновую, этансульфоновую, бензолсульфоновую, п-толуолсульфоновую, ксинафоевую (1-гидрокси-2нафтойную), нападисиловую (1,5-нафталиндисульфоновую) кислоту и т.п. Особенно предпочтительными являются соли, полученные из фумаровой, бромисто-водородной, хлористо-водородной, уксусной, серной, метансульфоновой, ксинафоевой и винной кислоты.
Соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(Ш), железа(П), лития, магния, марганца(Ш), марганца(П), калия, натрия, цинка и т.п. Особенно предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия.
Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, включая алкиламины, арилалкиламины, гетероциклиламины, циклические амины, природные амины и т.п., такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Ν-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п.
Другими предпочтительными солями в соответствии с изобретением являются четвертичные аммониевые соединения, в которых эквивалент аниона (X-) связан с положительным зарядом атома N. X- может являться анионом различных неорганических кислот, таким как, например, хлорид, бромид, йодид, сульфат, нитрат, фосфат, или анионом органической кислоты, таким как, например, ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, трифторацетат, метансульфонат и п-толуолсульфонат. X- предпочтительно является анионом, выбранным из хлорида, бромида, йодида, сульфата, нитрата, ацетата, малеата, оксалата, сукцината или трифторацетата. Более предпочтительно, если X- означает хлорид, бромид, трифторацетат или метансульфонат.
Ν-оксиды.
При использовании в настоящем изобретении Ν-оксид образуют из основных третичных аминных или иминных групп, присутствующих в молекуле, с помощью обычного окислительного реагента.
Изотопы.
Изобретение также включает изотопно меченые производные соединений настоящего изобретения, в которых один или несколько атомов заменены на атомы, обладающие таким же атомным номером, но атомной массой или массовым числом, отличающимся от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживающихся в природе. Примеры изотопов, пригодных для включения в соединения настоящего
- 11 02Т2ТТ изобретения, включают изотопы водорода, например, 2Н и 3Н, углерода, например С. 13С и 14С, хлора,
О/Г 1 о 1 1 К 1О 1С например С1, фтора, например Р, йода, например I и I, азота, например N и Ν, кислорода, например О, О и О, и серы, например 8. Некоторые изотопно меченые соединения настоящего изобретения, например, содержащие радиоактивный изотоп, применимы для исследования распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Радиоактивные изотопы тритий, 3Н, и углерод-14, 14С, являются особенно подходящими для этой цели вследствие легкости их введения и простых средств детектирования. Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, 2Н, может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, обусловленные их более высокой метаболической стабильностью, например увеличенную длительность полувыведения ίη νίνο или возможность использования меньших доз, и поэтому при некоторых обстоятельствах они могут быть предпочтительными. Замещение изото11 18 15 13 пами, испускающими позитроны, такими как С, Р, О и Ν, может быть полезно для изучения занятости рецепторов субстрата с помощью позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ).
Изотопно меченые производные соединений настоящего изобретения обычно можно получить по стандартным методикам, известным специалистам в данной области техники, или по методикам, аналогичным описанным в настоящем документе, с использованием подходящего изотопно меченого реагента вместо использовавшегося ранее не содержащего изотопа реагента.
Предпочтительные изотопно меченые производные включают дейтерированные производные соединений настоящего изобретения. Используемый в настоящем описании термин дейтерированное производное включает соединения настоящего изобретения, в которых в определенном положении по меньшей мере один атом водорода заменен на дейтерий. Дейтерий (И или 2Н) является стабильным изотопом водорода, содержание которого в природе составляет 0,015 мол.%.
Сольваты.
Соединения настоящего изобретения могут существовать и в несольватированной, и в сольватированной формах. Термин сольват используется в настоящем описании для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение изобретения и одну или несколько молекул фармацевтически приемлемого растворителя. Термин гидрат используется, когда указанным растворителем является вода. Примеры сольватированных форм включают, но не ограничиваются перечисленным, соединения настоящего изобретения, связанные с водой, ацетоном, дихлорметаном, 2-пропанолом, этанолом, метанолом, диметилсульфоксидом (ДМСО), этилацетатом, уксусной кислотой, этаноламином, или их смеси. В частности, предполагается, что в настоящем изобретении одна молекула растворителя может быть связана с одной молекулой соединений настоящего изобретения, так, что образуется гидрат.
Кроме того, в частности, предполагается, что в настоящем изобретении более чем одна молекула растворителя может быть связана с одной молекулой соединений настоящего изобретения так, что образуется дигидрат. Кроме того, в частности, предполагается, что в настоящем изобретении менее чем одна молекула растворителя может быть связана с одной молекулой соединений настоящего изобретения, так, что образуется полугидрат. Кроме того, сольваты настоящего изобретения рассматриваются как сольваты соединений настоящего изобретения, которые сохраняют биологическую эффективность несольватированных форм соединений.
Пролекарства.
Пролекарства соединений, описанных в настоящем изобретении, также входят в объем настоящего изобретения. Так, некоторые производные соединений настоящего изобретения, которые сами могут обладать низкой фармакологической активностью или не обладать фармакологической активностью, при введении в организм или нанесении на тело могут превращаться в соединения настоящего изобретения, обладающие необходимой активностью, например, путем гидролитического расщепления. Такие производные называются пролекарствами. Дополнительная информация об использовании пролекарств приведена в публикациях Рто-бтидк а8 Νονοί Ие1шету 8у81еш8, Уо1. 14, АС8 8ушро8шш 8епе8 (Т. ШдисЫ апб 81е11а) и ВюгеуегыЫе Сатеге ίη Эгид Ие81дп, Регдатоп Рге88, 1987 (еб. Е.В. Косйе, Атепсап
РЬагтасеибса1 Аккошабоп).
Пролекарства в соответствии с изобретением можно получить, например, путем замены подходящих функциональных групп, содержащихся в соединениях настоящего изобретения, определенными фрагментами, известными специалистам в данной области техники как профрагменты, описанные, например, в публикации Ие81дп о£ Ртобтидк Ьу Н. Випбдаагб (ЕБеу^ег, 1985).
Используемый в настоящем описании термин ингибитор Р13К6 обычно относится к соединению, которое ингибирует активность изоформы Р13К6 более эффективно, чем активность других изоформ семейства Р13К.
Используемый в настоящем описании термин ингибитор Р13Кб/д обычно относится к соединению, которое ингибирует активность и изоформы Р13Кб, и изоформы Р13Кд более эффективно, чем активность других изоформ семейства Р13К.
Относительную эффективность соединений, как ингибиторов ферментативной активности (или другой биологической активности), можно определить путем измерения концентраций, при которых каждое соединение ингибирует активность в заранее заданной степени, и последующего сравнения результатов. Обычно предпочтительной мерой эффективности является концентрация, при которой по данным
- 12 027277 биохимического исследования ингибируется 50% активности, т.е. 50% ингибирующая концентрация или 1С50. Значения ΣΟ50 можно определить по обычным методикам, известным в данной области техники. Обычно 1С50 можно определить путем измерения активности определенного фермента в присутствии исследуемого ингибитора в определенном диапазоне концентраций. Затем строят зависимость экспериментально полученных значений активности фермента от использующихся концентраций ингибитора. Концентрация ингибитора, при которой активность фермента составляет 50% (от активности при отсутствии какого-либо ингибитора), принимают за значение 1С50.
Соответственно, ингибитор ΡΙ3Κ6, альтернативно, можно понимать как относящийся к соединению, которое по данным исследования ΡΙ3Κ с помощью НТКР обладает 50% ингибирующей концентрацией (1С50) по отношению к ΡΙ3Κ6, составляющей по меньшей мере менее чем примерно 100 мкМ, предпочтительно менее чем примерно 50 мкМ, более предпочтительно менее чем примерно 20 мкМ, еще более предпочтительно менее чем примерно 10 мкМ (как описано в публикации Огау е! а1., Апа1. ВюсНст.. 2003; 313: 234-45).
Типично в соединении формулы (I) Ка и Кь, каждый независимо, представляют собой атом водорода, С1 -С4-галогеналкильную группу, С1 -С4-гидроксиалкильную группу или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу.
Предпочтительно Ка и Кь, каждый независимо, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу. Более предпочтительно Ка и Кь, каждый независимо, представляют собой атом водорода, метильную группу или этильную группу.
Типично п представляет собой 0, 1 или 2, предпочтительно 0 или 1, более предпочтительно 0.
Типично в соединении формулы (I) К1 представляет собой Сз-С10-циклоалкильную группу, С3-С10-циклоалкенильную группу, фенильную группу, 5-7-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν, или 5-7-членную гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν; где циклоалкильная, циклоалкенильная, фенильная, гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы, С3-С4-циклоалкильной группы.
Предпочтительно К1 представляет собой фенильную группу, где фенильная группа не замещена или замещена одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из атома галогена или линейной или разветвленной С1-С3-алкильной группы.
Предпочтительно, когда К1 представляет собой фенильную группу, указанная фенильная группа непосредственно присоединена к пирролотриазиноновой группе. Иными словами, линкер -(Ка-С-Кь)п- не присутствует.
Типично в соединении формулы (I) К2 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, С1-С3-алкоксигруппу, линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу, С1-С3-галогеналкильную группу, С3-С4-циклоалкильную группу или группу -ΝΗ2.
Предпочтительно К2 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу. Более предпочтительно, К2 представляет собой атом водорода.
Типично в соединении формулы (I) К3 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, С1-С3-алкоксигруппу, линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу, С1-С3-галогеналкильную группу, С3-С4-циклоалкильную группу или группу -ΝΗ2.
Предпочтительно К3 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу. Более предпочтительно К2 представляет собой атом водорода.
Типично в соединении формулы (I) К7 и К8, каждый независимо, представляют собой атом водорода, С1 -С4-галогеналкильную группу, С1 -С4-гидроксиалкильную группу или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу.
Предпочтительно в соединении формулы (I) К7 и К8, каждый независимо, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу.
Типично в соединении формулы (I) К4, К5 и Кь выбирают из группы, состоящей из следующих радикалов:
а) К4 представляет собой атом водорода, С1-С4-алкоксигруппу, С1-С4-галогеналкильную группу, С1-С4-гидроксиалкильную группу, С3-С7-циклоалкильную группу, -(СН2)0-3-8-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-8-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν), -(СН2)0-3(фенильную группу), -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν) или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
- 13 027277 где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной САСД-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы или
С1-С4-алкоксигруппы;
представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; цианогруппу; -(СН2)о-з-8-(СН2)о-з-(фенильную группу), -(СН2)0-3^-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); -(СН2)0-3-(фенильную группу); -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); С2-С4-алкинильную группу или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С4-алкоксигруппы, цианогруппы или С3-С4-циклоалкильной группы;
где фенильная, гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы или С1-С4-алкоксигруппы;
К5 представляет собой фрагмент формулы (ΙΙ-1), (ΙΙ-2), (ΙΙ-3) или (ΙΙ-4):
в которых К9, К11, К13, К14 и К15, каждый независимо, представляют собой атом водорода, группу -(СН2)0-3СЦ, группу -(СН2)0-3ЦК'К или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу; где К' и К, каждый независимо, представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, С1-С4-алкоксигруппу, С1-С4-гидроксиалкильную группу или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
К10 и К12, каждый независимо, представляют собой фенильную группу или 5-14-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν, где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-Сб-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы, С3-С7-циклоалкильной группы, фенильной группы, 5-14-членной гетероарильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν, 5-14-членной гетероциклильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν, группы -(СН2)1-3СЦ, группы -(СН2Б-3-ОК', группы -С(О), группы -(СЩ^^'К, группы -(СЩ)0-3-С(О)-(СН2)1-3-СН группы -(^2)0-3С(О)ОН, группы -(СН2)0-3-С(О)-(СН2)0-3-К', группы -(СН2)0-3-С(0)-(СН2)0-3-ЦК'К, группы -(СЩ^^К'8(О)2К или группы -(СН2)0-3^(О)2(СН2)0-3ЦК'К; где К' и К, каждый независимо, представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, С1-С4-галогеналкильную группу, С1-С4-алкоксигруппу, С1-С4-гидроксиалкильную группу, линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу или фенильную группу, где фенильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, С1-С4-гидроксиалкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-алкоксигруппы, С3-С4-циклоалкильной группы или линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы;
Ь представляет собой прямую связь или линкер, выбранный из -О-, -δ-, группы -(СН2)0-3ЦК'-, группы -С(О)-ЦК'-, группы -(СН2)0-3ЦК'-С(О)-, группы -С(О)-О-, группы -О-С(О)- или группы -(СН2)1-4; где К' представляет собой водород или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу, и К' представляет собой линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
Υ представляет собой группу -ЦК'-; где К' представляет собой водород или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу; или
Ь) К представляет собой -(СН2)0-3^-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3^-(СН2)0-3-(5-14членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей
- 14 027277 мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы или С1 -С4-алкоксигруппы;
Кб представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; цианогруппу; С1-С4-алкоксигруппу; С1-С4-галогеналкильную группу; линейную или разветвленную С1-С4-гидроксиалкильную группу; С3-С7-циклоалкильную группу; или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С4-алкоксигруппы, цианогруппы или Сз-С4-циклоалкильной группы;
К5 представляет собой фрагмент формулы (ΙΙ-1), (ΙΙ-2), (ΙΙ-3), (ΙΙ-4), (ΙΙ-5) или (ΙΙ-6):
в которых К9, К10, К11, К12, К13, К14, К15, Ь и Υ принимают значения, определенные выше; или
с) Кд представляет собой атом водорода, С1-С4-алкоксигруппу, С1-С4-галогеналкильную группу,
С1-С4-гидроксиалкильную группу, С3-С7-циклоалкильную группу, -(СН2)0-3^-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3^-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3(фенильную группу), -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν) или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы или С1 -С4-алкоксигруппы;
К6 представляет собой -(СН2)0-3^-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3^-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(5-14членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); -(СН2)0-3-(фенильную группу); -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν) или С2-С4-алкинильную группу;
где фенильная, гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы или С1-С4-алкоксигруппы;
- 15 027277
К5 представляет собой фрагмент формулы (ΙΙ-1), (ΙΙ-2), (ΙΙ-3), (ΙΙ-4), (ΙΙ-5) или (ΙΙ-6):
в которых К9, К.Ю, Р-н, К12, К13, К14, К15, Ь и Υ принимают значения, определенные выше.
В отдельном варианте осуществления в соединении формулы (Ι) К4 представляет собой атом водорода, С1-С4-алкоксигруппу, С1-С4-галогеналкильную группу, С1-С4-гидроксиалкильную группу, С3-С7-циклоалкильную группу, -(СН2)0-3^-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(ΟΗ2)0-3-δ-(ΟΗ2)0-3-(5-14членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν) или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы или С1 -С4-алкоксигруппы;
К6 представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; цианогруппу; -(СН2)03^-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3^-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); -(СН2)0-3-(фенильную группу); -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); С2-С4-алкинильную группу или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С4-алкоксигруппы, цианогруппы или С3-С4-циклоалкильной группы;
где фенильная, гетероарильная, гетероциклильная и алкинильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы, С1-С4-алкоксигруппы, группы -(СН2)0-3-МК7-(СН2)0-3-ЫК7К8, -(СН2)0-3С(О)-(СН2)0-3-(5-7-членной гетероарильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν) или -(СН2)0-3-(5-7-членной гетероциклильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); где гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы, С1-С4-алкоксигруппы;
- 16 027277
К5 представляет собой фрагмент формулы (ΙΙ-1), (ΙΙ-2), (ΙΙ-3) или (ΙΙ-4):
в которых К9, К10, Кц· К12, Ки· К14, Κι5, Ь и Υ принимают значения, определенные выше.
В другом отдельном варианте осуществления в соединении формулы (Ι)
К4 представляет собой -(СН2)0-3^-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3^-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(5-14членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы или С1 -С4-алкоксигруппы;
К6 представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; цианогруппу; С1-С4-алкоксигруппу; С1-С4-галогеналкильную группу; линейную или разветвленную С1-С4-гидроксиалкильную группу; С3-С7-циклоалкильную группу; или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С4-алкоксигруппы, цианогруппы или С3-С4-циклоалкильной группы;
К5 представляет собой фрагмент формулы (ΙΙ-1), (ΙΙ-2), (ΙΙ-3), (ΙΙ-4), (ΙΙ-5) или (ΙΙ-6):
в которых К9, К10, Кп, Κι2, Κι3, К14, Κι5, Ь и Υ принимают значения, определенные выше.
В другом отдельном варианте осуществления в соединении формулы (Ι)
К4 представляет собой атом водорода, С1-С4-алкоксигруппу, С1-С4-галогеналкильную группу, С1-С4-гидроксиалкильную группу, С3-С7-циклоалкильную группу, -(СН2)0-3^-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3^-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3(фенильную группу), -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν) или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы или
- 17 02Ί2Π
С1-С4-алкоксигруппы;
К6 представляет собой -(СН2)0-3-8-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-8-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(5-14членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν); -(СН2)0-3-(фенильную группу); -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν); -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν) или С2-С4-алкинильную группу;
где фенильная, гетероарильная, гетероциклильная и алкинильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы, С1-С4-алкоксигруппы, группы -(СН2)0-3^К7-(СН2)0-3^К7К8, -(СН2)0-3С(О)-(СН2)0-3-(5-7-членной гетероарильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν) или -(СН2)0-3-(5-7-членной гетероциклильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν); где гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы, С1-С4-алкоксигруппы;
К5 представляет собой фрагмент формулы (ΙΙ-1), (ΙΙ-2), (ΙΙ-3), (ΙΙ-4), (ΙΙ-5) или (ΙΙ-6):
в которой К9, К10, Кп, К12, К13, К14, К15, Ь и Υ принимают значения, определенные выше.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (Ι) Кд, К5 и К6 выбирают из группы, состоящей из следующих радикалов:
а) Кд представляет собой атом водорода, С1-С4-алкоксигруппу, С1-С4-галогеналкильную группу, С1-С4-гидроксиалкильную группу, С3-С7-циклоалкильную группу, -(СН2)0-3-8-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-8-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν), -(СН2)0-3(фенильную группу), -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν) или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С4-алкоксигруппы, цианогруппы, С3-С4-циклоалкильной группы, группы -С(О)-(СН2)0-3-К8 или группы -С(О)-(СН2)0-3-Ж7К8;
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы или С1-С4-алкоксигруппы;
К6 представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; цианогруппу; С1-С4-алкоксигруппу; С1-С4-галогеналкильную группу; линейную или разветвленную С1-С4-гидроксиалкильную группу; С3-С7-циклоалкильную группу; группу -(СН2)0_^К7К8; -(СН2)1-3-О-С1С4-алкильную группу); -(СН2)0-3-ОС(О)-(С1-С4-алкильную группу); -(СН2)0-3-С(О)О-(С1-С4-алкильную группу); группу -С(ОНС11/Γ^-ΜΜ^; группу -(СН203-С(О)ОН; -(СН2)0-3-8-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-8-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, со- 18 027277 держащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν), -(СН2)0-з-О-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν); -(СН2)0-3-(фенильную группу); -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν); -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν); С2-С4-алкинильную группу или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С4-алкоксигруппы, цианогруппы или С3-С4-циклоалкильной группы;
где фенильная, гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы или С1-С4-алкоксигруппы;
К5 представляет собой фрагмент формулы (ΙΙ-1), (ΙΙ-2), (ΙΙ-3) или (ΙΙ-4):
в которых К9, К.ц, К13, К14 и К15, каждый независимо, представляют собой атом водорода, группу -(СН2)0-3СУ группу -(€Ή2)0.3ΝΚ.'Κ. или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу; где К' и К, каждый независимо, представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, С1-С4-алкоксигруппу, С1-С4-гидроксиалкильную группу или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
К10 и К12, каждый независимо, представляют собой фенильную группу или 5-14-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν, где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С6-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы, С3-С7-циклоалкильной группы, фенильной группы, 5-14-членной гетероарильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν, 5-14-членной гетероциклильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν, группы -(СН2)1-3СУ группы -(СН2)0-3-ОК', группы -С(О), группы -(СН2)0-3КК'К, группы -(СН2)0-3-С(О)-(СН2)1-3-СН группы -(сщ)0-3-С(О)ОН, группы -(сЩ)0-3-С(О)-(СН2)0-3-К' группы -(СН2)0-3-С(О)-(СН2)0-3-ЯК'К, группы -(СН2)0-3КК'-8(О)2К или группы -(СН2)0-3-8(О)2(СН2)0-3КК'К; где К' и К, каждый независимо, представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, С1-С4-галогеналкильную группу, С1-С4-алкоксигруппу, С1-С4-гидроксиалкильную группу, линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу или фенильную группу, где фенильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, С1-С4-гидроксиалкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-алкоксигруппы, С3-С4-циклоалкильной группы или линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы;
Ь представляет собой прямую связь или линкер, выбранный из -О-, -8-, группы -(СН2)0-3ИК'-, группы -С(О)-КК'-, группы -(СН2)0-3ИК'-С(О)-, группы -С(О)-О-, группы -О-С(О)- или группы -(СН2)1-4; где К' представляет собой водород или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
Υ представляет собой группу -НК'-; где К' представляет собой водород или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу; или
Ь) Кд представляет собой -(СН2)0-3-8-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-8-(СН2)0-3-(5-14членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν), -(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν), где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы или С1-С4-алкоксигруппы;
К6 представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; цианогруппу; С1-С4-алкоксигруппу; С1-С4-галогеналкильную группу; линейную или разветвленную
- 19 027277
С1-С4-гидроксиалкильную группу; С3-С7-циклоалкильную группу; группу -(ί'.Ή2)υ-3ΝΚ.-Κ.χ; -(СН2)1-3-О-С1-С4-алкильную группу); -(СН2)0-3-ОС(О)-(С1-С4-алкильную группу); -(СН2)0-3-С(О)О-(С1-С4алкильную группу); группу -С(О)-(СН2)0-3-ЫК7К8; группу -(СН2)0-3-С(О)ОН; -(СН2)0-3-§-(СН2)0-3(фенильную группу), -(СН2)0-3-§-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); -(СН2)0-3-(фенильную группу); -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); С2-С4-алкинильную группу или линейную или разветвленную С£ -С4-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С4-алкоксигруппы, цианогруппы или С3-С4-циклоалкильной группы;
где фенильная, гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы или С1-С4-алкоксигруппы;
П5 представляет собой фрагмент формулы (П-1), (П-2), (П-3), (П-4), (П-5) или (П-6):
в которых К9. К.Ю, Пц, Κι2, Κι3, К£4, Κι5, Ь и Υ принимают значения, определенные выше; или
с) П4 представляет собой атом водорода, С£-С4-алкоксигруппу, С1-С4-галогеналкильную группу,
С1-С4-гидроксиалкильную группу, С3-С7-циклоалкильную группу, -(СН2)0-3^-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3^-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν) или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С4-алкоксигруппы, цианогруппы, С3-С4-циклоалкильной группы, группы -С(О)-(СН2)0-3-К§ или группы -С(О)-(СН2)0-3^К7К§;
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы или С] -С4-алкоксигруппы;
П6 представляет собой -(СН2)0-3^-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3^-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(5-14членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); -(СН2)0-3-(фенильную группу); -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν) или С2-С4-алкинильную группу;
- 20 027277 где фенильная, гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы. линейной или разветвленной С^С^алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы,
С1-С4-гидроксиалкильной группы или С1-С4-алкоксигруппы;
К5 представляет собой фрагмент формулы (ΙΙ-1), (ΙΙ-2), (ΙΙ-3), (ΙΙ-4), (ΙΙ-5) или (ΙΙ-6):
в которых К9, К10, Кп, К12, К13, К14, К15, Ь и Υ принимают значения, определенные выше.
В этом варианте осуществления особенно предпочтительно, когда в соединении формулы (Ι)
К4 представляет собой атом водорода, С1-С4-алкоксигруппу, С1-С4-галогеналкильную группу, С1-С4-гидроксиалкильную группу, С3-С7-циклоалкильную группу, -(СН2)0_3-5-(СН2)0_3-(фенильную группу), -(СН2)0_3-5-(СН2)0_3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3(фенильную группу), -(СН2)0_3-О-(СН2)0_3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν) или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы или С1-С4-алкоксигруппы;
К6 представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; цианогруппу; -(СН2)0-3^-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3^-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); -(СН2)0-3-(фенильную группу); -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); С2-С4-алкинильную группу или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С4-алкоксигруппы, цианогруппы или С3-С4-циклоалкильной группы;
где фенильная, гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы или С1-С4-алкоксигруппы; и
- 21 102Ί2ΊΊ
К5 представляет собой фрагмент формулы (ΙΙ-1), (ΙΙ-2), (ΙΙ-3) или (ΙΙ-4):
в которых К9, К10, К11, К12, К13, К14, К15, Ь и Υ принимают значения, определенные выше.
В этом варианте осуществления также особенно предпочтительно, когда в соединении формулы (Ι)
К4 представляет собой -(СН2)0-3^-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3^-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(5-14членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы или С1-С4-алкоксигруппы;
К6 представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; цианогруппу; С1-С4-алкоксигруппу; С1-С4-галогеналкильную группу; линейную или разветвленную С1-С4-гидроксиалкильную группу; С3-С7-циклоалкильную группу; или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С4-алкоксигруппы, цианогруппы или С3-С4-циклоалкильной группы;
К5 представляет собой фрагмент формулы (ΙΙ-1), (ΙΙ-2), (ΙΙ-3), (ΙΙ-4), (ΙΙ-5) или (ΙΙ-6):
в которых К9, К.10, К11, К12, К13, К14, К15, Ь и Υ принимают значения, определенные выше.
В другом отдельном варианте осуществления в соединении формулы (Ι)
К4 представляет собой атом водорода, С1-С4-алкоксигруппу, С1-С4-галогеналкильную группу, С1-С4-гидроксиалкильную группу, С3-С7-циклоалкильную группу, -(СН2)0-3^-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3^-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(фенильну группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν) или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы или С1-С4-алкоксигруппы;
К6 представляет собой -(СН2)0-3^-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3^-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(5-14- 22 027277 членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, З и Ν); -(СН2)0.3-(фенильную группу); -(СН2)0.3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, З и Ν); -(СН2)0.3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, З и Ν) или С2-С4-алкинильную группу;
где фенильная, гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы или С1-С4-алкоксигруппы;
К5 представляет собой фрагмент формулы (П-1), (П-2), (П-3), (П-4), (П-5) или (П-6):
в которых К9, К10, К.ц, К12, К13, К14, К15, Ь и Υ принимают значения, определенные выше.
Типично в соединении формулы (I) η представляет собой 0, 1, 2 или 3;
Ка и КЬ, каждый независимо, представляют собой атом водорода, С1-С4-галогеналкильную группу, С1-С4-гидроксиалкильную группу или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
К1 представляет собой С3-С10-циклоалкильную группу, С3-С10-циклоалкенильную группу, фенильную группу, 5-7-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, З и Ν, или 5-7-членную гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, З и Ν, где циклоалкильная, циклоалкенильная, фенильная, гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы, С3-С4-циклоалкильной группы;
К2 и к3, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, С1-С3-алкоксигруппу, линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу, С1-С3-галогеналкильную группу, С3-С4-циклоалкильную группу или группу -ΝΗ2;
К7 и К8, каждый независимо, представляют собой атом водорода, С1-С4-галогеналкильную группу, С1-С4-гидроксиалкильную группу или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу; и
а) К4 представляет собой атом водорода, С1-С4-алкоксигруппу, С1-С4-галогеналкильную группу, С1-С4-гидроксиалкильную группу, С3-С7-циклоалкильную группу, -(СН2)0-3-З-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-З-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, З и Ν), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, З и Ν), -(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, З и Ν) или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы или С 1-С4-алкоксигруппы;
К6 представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; цианогруппу; -(СН2)0-3-З-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-З-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, З и Ν), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбран- 23 027277 ный из О, δ и Ν); -(СН2)0.3-(фенильную группу); -(СН2)0.3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); С2-С4-алкинильную группу или линейную или разветвленную СД-СД-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С4-алкоксигруппы, цианогруппы или С3-С4-циклоалкильной группы;
где фенильная, гетероарильная, гетероциклильная и алкинильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной СД-СД-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, Ст-С4-гидроксиалкильной группы, СгС4-алкоксигруппы, группы -(СН2)0_3-МК7-(СН2)0_3-МК7К8, -(СН2)0.3-С(О)-(СН2)0.3-(5-7-членной гетероарильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν) или -(СН2)0-3-(5-7-членной гетероциклильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); где гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной СД-СД-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы, С1-С4-алкоксигруппы;
К5 представляет собой фрагмент формулы (ΙΙ-1), (ΙΙ-2), (ΙΙ-3) или (ΙΙ-4):
в которых К9, Ки, К13, К14 и Ки, каждый независимо, представляют собой атом водорода, группу -(СН2)0-3СН группу -(СН2)0_3МК'К или линейную или разветвленную СД-СД-алкильную группу; где К' и К, каждый независимо, представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, С1-С4-алкоксигруппу, С1-С4-гидроксиалкильную группу или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
Кщ и Кх2, каждый независимо, представляют собой фенильную группу или 5-14-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν, где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной Сх-С6-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, линейной или разветвленной СГС6 гидроксиалкильной группы, С3-С7-циклоалкильной группы, -(СН2)0-3-(фенильной группы), -(СН2)0-3-(5-14-членной гетероарильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-(5-14-членной гетероциклильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), группы -((ΊΙ3)ι-3(Ύ группы -(СН2)0.3-О-(СН2)0.3-К' группы -С(О), группы -(С113)(,Л'К'К. группы -(СН2)0_3-С(О)-(СН2)1_3-СН группы -(СН2)0_3-С(о)оН, группы -(СН2)0.3-С(О)-(СН2)0.3-К', группы 4042^(0)-(042)0.3-^^, группы -(^^Ν^^ΟΗ^^ХК'К, группы -(СН2)0_3МК'-С(О)-(СН2)0_3-К, группы -(СНА^КК'^О^^СНА^-К, группы -(СНА^ЫК'^О^СНу^-МК'К, группы -(СН2)0_3^(О)2-(СН2)0_3-К или группы
-(СНА^^О^СНА^МК'К; где фенильная, гетероциклильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С6-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, Сх-С4-алкоксигруппы, группы -Ν42, -ХН(СгС4-алкильной) группы, -№(С1-С4-алкильной)2 группы, или линейной или разветвленной С1-С6 гидроксиалкильной группы; и где К' и К, каждый независимо, представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, С1-С4-галогеналкильную группу, С1-С4-алкоксигруппу, С1-С4-гидроксиалкильную группу, линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу, -№(С1-С4-алкильную) группу, 5-7-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν, 5-7-членную гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν, или фенильную группу, где фенильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, С1-С4-гидроксиалкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-алкоксигруппы, С3-С4-циклоалкильной группы или линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы;
Ь представляет собой прямую связь или линкер, выбранный из -О-, -δ-, группы
-(СНз)о_з-δΟз-(СНз)о_з, группы -(СНз)о_з-δΟз-NК'-(СНз)о_з, группы -(^^Ν^^^-, группы -С(О)-(СЩ)0-3, группы -С(О)-№К'-(СН2)0_3, группы -(СНз)о-зNК'-С(Ο)-(СНз)о-з, группы
- 24 тп
-(СН2)0-3-С(О)-О-(СН2)0-3, группы -(СН2)0_3-О-С(О)-(СН2)0_3 или группы -(СН2)1-4; где К' представляет собой водород или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
Υ представляет собой группу -ΝΚ'-; где К' представляет собой водород или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу; или
Ь) К4 представляет собой -(СН2)0-3-8-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)о-3-8-(СН2)о-3-(5-14членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы или С1-С4-алкоксигруппы;
К6 представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; цианогруппу; С1-С4-алкоксигруппу; С1-С4-галогеналкильную группу; линейную или разветвленную С1-С4-гидроксиалкильную группу; С3-С7-циклоалкильную группу; или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С4-алкоксигруппы, цианогруппы или С3-С4-циклоалкильной группы;
К5 представляет собой фрагмент формулы (ΙΙ-1), (ΙΙ-2), (ΙΙ-3), (ΙΙ-4), (ΙΙ-5) или (ΙΙ-6):
в которых К9, К10, Кп, К12, К13, К14, К15, Б и Υ принимают значения, определенные выше; или
с) К4 представляет собой атом водорода, СгС4-алкоксигруппу, С1-С4-галогеналкильную группу,
С1-С4-гидроксиалкильную группу, С3-С7-циклоалкильную группу, -(СН2)0-3-8-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-8-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3(фенильную группу), -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν) или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы или С1-С4-алкоксигруппы;
К6 представляет собой -(СН2)0-3-8-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-8-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(5-14членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); -(СН2)0-3-(фенильную группу); -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν) или С2-С4-алкинильную группу;
- 25 027277 где фенильная, гетероарильная, гетероциклильная и алкинильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы, Сх-С4-алкоксигруппы, группы -(СН2)0-3^К7-(СН2)0-3^К7К8, -(СН2)0-3С(О)-(СН2)0-3-(5-7-членной гетероарильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν) или -(СН2)0-3-(5-7-членной гетероциклильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); где гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы, Сх-С4-алкоксигруппы;
К5 представляет собой фрагмент формулы (ΙΙ-1), (ΙΙ-2), (ΙΙ-3), (ΙΙ-4), (ΙΙ-5) или (ΙΙ-6):
в которых К9, КХ0, Кц, К.12,К13, К14, КХ5, Ь и Υ принимают значения, определенные выше.
Типично в соединении формулы (Ι) Ь представляет собой прямую связь или линкер, выбранный из -О-, -δ-, группы -(СН2)0-3^О2-(СН2)0-3, группы -(СН2)0-3^О2^К'-(СН2)0-3, группы -(СН2)0-3^'-(СН2)0-3-, группы -С(О)-(СН2)0-3, группы -С(О)-ХК'-(СН2)0-3, группы -(СН20-3NК'-С(О)-(СН2)0-3, группы -(СН2)0-3С(О)-О-(СН2)0-3, группы -(СН2)0-3-О-С(О)-(СН2)0-3 или группы -(СН2)1-4; где К' представляет собой водород или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу.
Предпочтительно Ь представляет собой прямую связь или линкер, выбранный из -О-, -δ-, группы ^О2-, группы -Ν4-, группы -С(О)-ХК'-(СН2)0-3, группы -(СН2)0-3-С(О)-О-(СН2)0-3 или группы -(СН2)х-4.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (Ι) Ь представляет собой прямую связь или линкер, выбранный из -О-, -δ-, группы -(СН2)0-7ХК'-, группы -С(О)-ХК'-, группы
-(СН2)0-^К'-С(О)-, группы -С(О)-О-, группы -О-С(О)- или группы -(СН2)1-4; где К' представляет собой водород или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу.
В этом варианте осуществления предпочтительно, когда Ь представляет собой прямую связь или линкер, выбранный из -О-, -δ-, группы -ΝΠ- или группы -(СН2)х-4.
Типично в соединении формулы (Ι) Υ представляет собой группу -ΝΕ.'-; где К' представляет собой водород или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу.
Предпочтительно Υ представляет собой группу -ΝΠ-.
Когда К' и/или К присоединены к атому азота, предпочтительно К' и/или К не представляют собой гидроксильную группу или алкоксигруппу.
Когда любой из указанных выше фрагментов представляет собой -(СН2)0-3-С(О)-К8 или -(СН2)0-3-С(О)-(СН2)0-3-К', предпочтительно, когда К8 и К' не представляют собой атомы водорода, если отсутствует алкиленовый промежуточный фрагмент.
В одном отдельном варианте осуществления в соединении формулы (Ι) η представляет собой 0, 1 или 2;
Ка и К, каждый независимо, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
К.1 представляет собой С3-С7-циклоалкильную группу, фенильную группу, пиридинильную группу, пиперидинильную группу или тетрагидропиранильную группу;
где циклоалкильная, фенильная, пиридинильная, пиперидинильная или тетрагидропиранильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы, С3-С4-циклоалкильной группы, группы -(СН2)0-3ОК8, группы -(СН2)0-^К7К8, группы -С(О)-(СН2)0-3-К8 или группы -С(О)-(СН2)0-3-ХК7К8;
- 26 027277
К2 и К3, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена или гидроксильную группу или линейную или разветвленную Ц-С4-алкильную группу;
К7 и К8, каждый независимо, представляют собой атом водорода, группу -ΝΗ2, группу -И(СН3)Н, группу -И(СН3)2 или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
К4 представляет собой атом водорода, С1-С4-алкоксигруппу, С1-С4-галогеналкильную группу, С1-С4-гидроксиалкильную группу, С3-С7-циклоалкильную группу, линейную или разветвленную С1-С3-алкильную группу, -(СН2)0-3-§-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-8-(СН2)0-3-(5-7-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(5-7-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы или С1 -С4-алкоксигруппы;
Ке представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; цианогруппу; С1-С4-алкоксигруппу; С1-С4-галогеналкильную группу; линейную или разветвленную С1-С4-гидроксиалкильную группу; С3-С7-циклоалкильную группу; -(СН2)0-3^-(СН2)0-3-(фенильную группу); -(СН2)0-3^-(СН2)0-3-(5-7-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3(фенильную группу); -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(5-7-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν);
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы или С1-С4-алкоксигруппы;
К5 представляет собой фрагмент формулы (ΙΙ-1), (ΙΙ-2) или (ΙΙ-3):
в которых К9, К.Ю, Кц, Κι2, Κι3, Κι4, Κι5, Ь и Υ принимают значения, определенные выше.
В одном особенно предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (Ι) п означает 0 или 1;
К! представляет собой фенильную группу, где фенильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена или линейной или разветвленной С1-С3-алкильной группы;
К2 и К3, каждый независимо, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С3-алкильную группу;
К4 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную С-С3-алкильную группу, -(СН2)0-3^-(СН2)0-3-(фенильную группу) или -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(фенильную группу);
Кб представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, линейную или разветвленную С1-С3-алкильную группу или -δ-фенильную группу;
К5 представляет собой фрагмент формулы (ΙΙ-1), (ΙΙ-2) или (ΙΙ-3):
в которых К9, Кп, Κι3, Κι4 и Κι5, каждый независимо, представляют собой атом водорода, группу -ИН2 или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
Кю и Κι2, каждый независимо, представляют собой фенильную группу или 5-9-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν,
- 27 027277 где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С6-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, линейной или разветвленной С1-С6 гидроксиалкильной группы, -(СН2)0-3-(фенильной) группы, -(СН2)0-3-(морфолинильной) группы, -(СН2)0-3-(пиперидинил)-Н(С1-С3-алкильной)2 группы, -(СН2)0-3-(оксазолильной) группы, группы -(СН2)0-3-(оксадиазолил)-К', -О-(С1-С3-алкильной) группы, -О-(С1-С3-галогеналкильной) группы, -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-Ы(С1-С3-алкильной)2 группы, группы -С(О), группы -ΝΗ2, -ИН(С1-С3-алкильной) группы, -Ы(С1-С3-алкильной)2 группы, группы -(СН2)0-3-С(О)ОН, -С(О)-И(С1-С3-алкильной)2 группы, -С(О)-ИН-(фенильной) группы, группы -НН-С(О)-ИН2-, -НН-С(О)-ИН-(пиридиновой) группы, -ИН-С(О)(фенильной) группы, группы -Ы(СН3)-8(О)2-СН3, группы -ХН-8(О)2-(СН2)0-3-К, группы -8(О)2К или -8(О)2ИН(С1-С3-алкильной) группы; где К' представляет собой линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу или группу -ΝΗ2, и где К представляет собой гидроксильную группу, С1-С4-галогеналкильную группу, С1-С4-алкоксигруппу, линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу, группу -ΝΗ2, -ЖС1-С3-алкильную)2 группу, фенильную группу, тетрагидропиранильную группу или морфолинильную группу; и где каждая фенильная группа независимо не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-алкоксигруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, или линейной или разветвленной С1-С6 гидроксиалкильной группы;
Ь представляет собой прямую связь или линкер, выбранный из -8-, группы -8О2-, группы -С(О)-ИН-(СН2)0-3, группы -(СН2)0-3-С(О)-О-(СН2)0-3 или группы -(СН2)1-3;
Υ представляет собой группу -ΝΗ-.
В одном отдельном варианте осуществления в соединении формулы (I) п представляет собой 0, 1 или 2;
Ка и Кь, каждый независимо, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
К1 представляет собой С3-С7-циклоалкильную группу, фенильную группу, пиридинильную группу, пиперидинильную группу или тетрагидропиранильную группу;
где циклоалкильная, фенильная, пиридинильная, пиперидинильная или тетрагидропиранильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы, С3-С4-циклоалкильной группы, группы -(СН2)0-3ОК8, группы -(Сн2)0-3ИК7К8, группы -С(О)-(СН2)0-3-К8 или группы -С(О)-(СН2)о_3-НК7К8;
К2 и К3, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена или гидроксильную группу или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
К7 и К8, каждый независимо, представляют собой атом водорода, группу -ΝΗ2, группу -Ы(СН3)Н, группу -Ы(СН3)2 или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
К4 представляет собой -(СН2)0-3-8-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-8-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(5-14членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν), -(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν), где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы или С1 -С4-алкоксигруппы;
Кь представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; цианогруппу; С1-С4-алкоксигруппу; С1-С4-галогеналкильную группу; линейную или разветвленную С1-С4-гидроксиалкильную группу; С3-С7-циклоалкильную группу; или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С4-алкоксигруппы, цианогруппы или С3-С4-циклоалкильной группы;
- 28 027277
К5 представляет собой фрагмент формулы (ΙΙ-1), (ΙΙ-2), (ΙΙ-3), (ΙΙ-4), (ΙΙ-5) или (ΙΙ-6):
в которых К9, К.Ю, К-12, К-п, К-13, К-14, К-15, Ь и Υ принимают значения, определенные выше.
В одном особенно предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (Ι) η означает 0 или 1;
К1 представляет собой фенильную группу, где фенильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена или линейной или разветвленной С1-С3-алкильной группы;
К2 и К3, каждый независимо, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С3-алкильную группу;
К4 представляет собой -(СН2)0-3^-(СН2)0-3-(фенильную группу) или -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(фенильную группу);
К5 представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу или линейную или разветвленную С1-С3-алкильную группу;
К5 представляет собой фрагмент формулы (ΙΙ-1) или (ΙΙ-5):
в которых К9, К11 и К15, каждый независимо, представляют собой атом водорода, цианогруппу, группу -ΝΗ2 или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
К10 представляет собой фенильную группу, где фенильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы;
Ь представляет собой прямую связь;
Υ представляет собой группу -ΝΗ-.
В одном отдельном варианте осуществления в соединении формулы (Ι) η представляет собой 0, 1 или 2;
Ка и Кь, каждый независимо, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
К1 представляет собой С3-С7-циклоалкильную группу, фенильную группу, пиридинильную группу, пиперидинильную группу или тетрагидропиранильную группу;
где циклоалкильная, фенильная, пиридинильная, пиперидинильная или тетрагидропиранильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы, С3-С4-циклоалкильной группы, группы -(СН2)0-3ОК8, группы -(Сн2)0-3МК7К8, группы -С(О)-(СН2)0-3-К8 или группы -С(О)-(СН2)0-3-МК7К8;
К2 и К3, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена или гидроксильную группу или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
- 29 027277
К7 и К8, каждый независимо, представляют собой атом водорода, группу -ΝΉ2, группу -Ν(ί'.Ή3)Η, группу -Ν(ί'.Ή3)2 или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
К4 представляет собой атом водорода, С1-С4-алкоксигруппу, С1-С4-галогеналкильную группу, С1-С4-гидроксиалкильную группу, С3-С7-циклоалкильную группу или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С4-алкоксигруппы, цианогруппы, С3-С4-циклоалкильной группы, группы
-С(О)-(СН2)0-3-К8 или группы -С(О)-(СН2)0_3-ЫК7К8;
К6 представляет собой -(СН2)0_3^-(СН2)0_3-(фенильную группу), -(СН2)0_3^-(СН2)0_3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0.3-О-(СН2)0.3-(фенильную группу), -(СН2)0.3-О-(СН2)0.3-(5-14членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); -(СН2)0-3-(фенильную группу); -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν) или С2-С4-алкинильную группу;
где фенильная, гетероарильная, гетероциклильная и алкинильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы, С1-С4-алкоксигруппы, группы -(СН2)0_3-МК7-(СН2)0_3-МК7К8, -(СН2)0.3-С(О)-(СН2)0.3-(5-7-членной гетероарильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν) или -(СН2)0-3-(5-7-членной гетероциклильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); где гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы, С1-С4-алкоксигруппы;
К5 представляет собой фрагмент формулы (ΙΙ-1), (ΙΙ-2), (ΙΙ-3), (ΙΙ-4), (ΙΙ-5) или (ΙΙ-6):
в которых К9, К10, К11, К12, К13, К14, К15, Ь и Υ принимают значения, определенные выше.
В одном особенно предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (Ι) η означает 0 или 1;
К1 представляет собой фенильную группу, где фенильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена или линейной или разветвленной С1-С3-алкильной группы;
К2 и К3, каждый независимо, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С3-алкильную группу;
К4 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С3-алкильную группу;
К6 представляет собой -(СН2)0_3^-(СН2)0_3-(фенильную группу), -(СН2)0.3-О-(СН2)0.3-(фенильную группу), -(СН2)0.3-(фенильную группу), или С2-С4-алкинильную группу; где фенильная и алкинильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, линейной или разветвленной С1-С3-алкильной группы или С1-С3-алкоксигруппы, -^И-(СН2)0.3-^’(С1-С3-алкильной)2 группы, или -(СН2)0.3-С(О)-(СН2)0.3(пиперазинил)-(линейной или разветвленной С1-С4-алкильной)группы;
- 30 027277
К5 представляет собой фрагмент формулы (ΙΙ-1) или (ΙΙ-5):
в которых К9, К11 и К15, каждый независимо, представляют собой атом водорода, цианогруппу, группу -ЦН2 или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
К10 представляет собой фенильную группу, где фенильная группа замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы;
Б представляет собой прямую связь;
Υ представляет собой группу -Ν4-.
В одном особенно предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (Ι), в которой η означает 0 или 1;
Ка и КЬ, каждый независимо, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
К1 представляет собой фенильную группу, где фенильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена или линейной или разветвленной С1-С3-алкильной группы;
К2 и К3, каждый независимо, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С3-алкильную группу;
а) К4 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную С1-С3-алкильную группу, -(СН2)0-3^-(СН2)0-3-(фенильную группу) или -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(фенильную группу);
К6 представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, линейную или разветвленную С1-С3-алкильную группу или -δ-фенильную группу;
К5 представляет собой фрагмент формулы (ΙΙ-1), (ΙΙ-2) или (ΙΙ-3):
в которых К9, К11, К13, К14 и К15, каждый независимо, представляют собой атом водорода, группу -ΝΉ2 или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
К10 и К12, каждый независимо, представляют собой фенильную группу или 5-9-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν, где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С6-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, линейной или разветвленной С1-С6-гидроксиалкильной группы, -(СН2)0-3-(фенильной) группы, -(СН2)0-3-(морфолинильной) группы, -(ΑΊ 12)0-3-(11и11еридини.1')А'(СгС3-а_1ки.1ьной')2 группы, -(СН2)0-3-(оксазолильной) группы, группы -(СН2)0-3-(оксадиазолил)-К', -О-(С1-С3-алкильной) группы, -О-(С1-С3-галогеналкильной) группы, -(СН^^-О^СН^^-^СгС^алкильной^ группы, группы -С(О), группы -Ν^, -ΝΊ 1(С1-С3-а.1ки.1ыюй) группы, -^СгС^алкильной^ группы, группы -(СН2)0-3-С(О)ОН, -С^^^Сг^-алкильной^ группы, -С(О)-NН-(фенильной) группы, группы -NН-С(О)-NН2-, -NН-С(О)-NН-(пиридиновой) группы, -NН-С(О)-(фенильной) группы, группы -^СН^^О^-СН^ группы -NН-δ(О)2-(СН2)0-3-К, группы ^(О)2К, или -δ(О)2NН(С1-С3-алкильной) группы; где К' представляет собой линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу или группу -ИН2, и где К представляет собой гидроксильную группу, С1-С4-галогеналкильную группу, С1-С4-алкоксигруппу, линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу, группу ^Н2, -МСгСД-апкидьнуюЬ группу, фенильную группу, тетрагидропиранильную группу или морфолинильную группу; и где каждая фенильная группа независимо не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-алкоксигруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, или линейной или разветвленной С1-С6-гидроксиалкильной группы;
- 31 027277
Ь представляет собой прямую связь или линкер, выбранный из -8-, группы -8О2-, группы
-С(О)-ХН-(СН2)0-3, группы -(СН2)0-3-С(О)-О-(СН2)0-3 или группы -(СН2)1-3;
Υ представляет собой группу -ΝΉ-, или
Ь) К4 представляет собой -(СН2)0-3-8-(СН2)0-3-(фенильную группу) или -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3(фенильную группу);
К6 представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу или линейную или разветвленную С1-С3-алкильную группу;
К5 представляет собой фрагмент формулы (ΙΙ-1) или (ΙΙ-5):
в которых К9, К11 и К15, каждый независимо, представляют собой атом водорода, цианогруппу, группу -ΝΉ2 или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
К10 представляет собой фенильную группу, где фенильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы;
Ь представляет собой прямую связь;
Υ представляет собой группу -ΝΉ-, или
с) К4 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С3-алкильную группу;
К6 представляет собой -(СН2)0-3-8-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-(фенильную группу), или С2-С4-алкинильную группу; где фенильная и алкинильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, линейной или разветвленной С1-С3-алкильной группы или С1-С3-алкоксигруппы, -ЫН-(СН2)0-3-Н(С1-С3-алкильной)2 группы, или -(СН2)0-3-С(О)-(СН2)0-3(пиперазинил)-(линейной или разветвленной С1-С4-алкильной)группы;
К5 представляет собой фрагмент формулы (ΙΙ-1) или (ΙΙ-5):
в которых К9, К11 и К15, каждый независимо, представляют собой атом водорода, цианогруппу, группу -ΝΉ2 или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
К10 представляет собой фенильную группу, где фенильная группа замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы;
Ь представляет собой прямую связь;
Υ представляет собой группу -ΝΉ-.
В одном варианте осуществления в соединении формулы (Ι) η представляет собой 0, 1, 2 или 3;
Ка и КЬ, каждый независимо, представляют собой атом водорода, С1-С4-галогеналкильную группу, С1-С4-гидроксиалкильную группу или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
К1 представляет собой С3-С10-циклоалкильную группу, С3-С10-циклоалкенильную группу, фенильную группу, 5-7-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν, или 5-7-членную гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν, где циклоалкильная, циклоалкенильная, фенильная, гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы, С3-С4-циклоалкильной группы,
- 32 027277
К2 и К3, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, цианогруппу, линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу, С1-С4-галогеналкильную группу, С1-С4-гидроксиалкильную группу, С3-С4-циклоалкильную группу, С1-С4-алкоксигруппу, группу
-ΝΗ2, группу -^(СН3)Н или группу -Ν(ί'Ή3,)2;
К7 и К8, каждый независимо, представляют собой атом водорода, С1-С4-галогеналкильную группу, С1-С4-гидроксиалкильную группу или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
а) К4 представляет собой атом водорода, С1-С4-алкоксигруппу, С1-С4-галогеналкильную группу, С1-С4-гидроксиалкильную группу, С3-С7-циклоалкильную группу, -(СΗ2)0-3-δ-(СΗ2)0-3-(фенильную группу), -(СΗ2)0-3-δ-(СΗ2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν) или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С4-алкоксигруппы, цианогруппы, С3-С4-циклоалкильной группы, группы -С(О)-(СН2)0-3-К8 или группы -С(О)-(СН2)0-3-Ж7К8;
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы или С1 -С4-алкоксигруппы;
К6 представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; цианогруппу; С3-С4-алкоксигруппу; С3-С4-галогеналкильную группу; линейную или разветвленную С1-С4-гидроксиалкильную группу; С3-С7-циклоалкильную группу; группу -(СΗ2)0-3NΚ7Κ8; -(СН2)1-3-О-С1-С4-алкильную группу); -(СН2)0-3-ОС(О)-(С1-С4-алкильную группу); -(СН2)0-3-С(О)О-(С1-С4алкильную группу); группу -С(О)-(СН2)0-3-Ж7К8; группу -(СН2)0-3-С(О)ОН; -(СН2)0-3-3-(СН2)0-3(фенильную группу), -(СΗ2)0-3-δ-(СΗ2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-О(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); -(СН2)0-3-(фенильную группу); -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); -(СН2)0-3-(514-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); С2-С4-алкинильную группу или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С4-алкоксигруппы, цианогруппы или С3-С4-циклоалкильной группы;
где фенильная, гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы или С1-С4-алкоксигруппы;
К5 представляет собой фрагмент формулы (ΙΙ-1), (ΙΙ-2), (ΙΙ-3) или (ΙΙ-4):
в которых К9, Кп, Κι3, Κι4 и Κι5, каждый независимо, представляют собой атом водорода, группу -(СН2)0-3СЮ группу -(СΗ2)0-3NΚ'Κ или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу; где К' и К, каждый независимо, представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, С3-С4-алкоксигруппу, С1-С4-гидроксиалкильную группу или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
К10 и К12, каждый независимо, представляют собой фенильную группу или 5-14-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν, где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С6-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы,
- 33 027277
С3-С7-циклоалкильной группы, фенильной группы, 5-14-членной гетероарильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν, 5-14-членной гетероциклильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν, группы -(СН2)1-3СЮ группы -(Сн2)0-3-ОК', группы -С(О), группы -(СН2)0-3ИК'К, группы -(СН2)0-3-С(О)-(СН2)1-3-СЮ группы -(СН2)0-3С(О)ОН, группы -(СН2)0-3-С(О)-(СН2)0-3-К', группы -(СН2)0-3-С(О)-(СН2)0-3-ИК'К, группы -(СН2)0-7Ж'8(О)2К. или группы -(СН2)0-3^(О)2(СН2)0-3ИК'К; где К' и К, каждый независимо, представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, С1-С4-галогеналкильную группу, С1-С4-алкоксигруппу, С1-С4-гидроксиалкильную группу, линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу или фенильную группу, где фенильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, С1-С4-гидроксиалкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-алкокси группы, С3-С4-циклоалкильной группы или линейной или разветвленной алкильной группы;
Ь представляет собой прямую связь или линкер, выбранный из -О-, -δ-, группы -(СН2)0-3ИК'-, группы -С(О)-ИК'-, группы -(СН2)0-3ИК'-С(О)-, группы -С(О)-О, группы -О-С(О)- или группы -(СН2)1-4; где К' представляет собой водород или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
Υ представляет собой группу -ΝΚ'-; где К' представляет собой водород или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу; или
Ь) К4 представляет собой -(СН2)0-3^-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(ΟΗ2)0-3-δ-(ΟΗ2)0-3-(5-14членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы или С1 -С4-алкоксигруппы;
К6 представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; цианогруппу; С1-С4-алкоксигруппу; С1-С4-галогеналкильную группу; линейную или разветвленную С1-С4-гидроксиалкильную группу; С3-С7-циклоалкильную группу; группу -(СН2)0-3ИК7К8; -(СН2)1-3-О-С1С4-алкильную группу); -(СН2)0-3-ОС(О)-(С1-С4-алкильную группу); -(СН2)0-3-С(О)О-(С1-С4-алкильную группу); группу -С(О)-(СН2)0-3-ЫК7К8; группу -(СН2)0-3-С(О)ОН; -(СН2)0-3^-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3^-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); -(СН2)0-3-(фенильную группу); -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); С2-С4-алкинильную группу или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С4-алкоксигруппы, цианогруппы или С3-С4-циклоалкильной группы;
где фенильная, гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы или С1-С4-алкоксигруппы;
- 34 027277
П5 представляет собой фрагмент формулы (П-1), (П-2), (П-3), (П-4), (П-5) или (П-6):
в которых П9, П10, К.ц, П12, П13, П14, П15, Ь и Υ принимают значения, определенные выше; или
с) К4 представляет собой атом водорода, С1-С4-алкоксигруппу, С1-С4-галогеналкильную группу,
С1-С4-гидроксиалкильную группу, Сз-С7-циклоалкильную группу, -(СН2)0-3^-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)о-3^-(СН2)о-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3(фенильную группу), -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν) или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С4-алкоксигруппы, цианогруппы, С3-С4-циклоалкильной группы, группы -С(О)-(СН2)0-3-П8 или группы -С(О)-(СН2)0-3-NΚ7Κ8;
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы или С1-С4-алкоксигруппы;
П6 представляет собой -(СН2)0-3^-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3^-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(5-14членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); -(СН2)0-3(фенильную группу); -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν) или С2-С4-алкинильную группу;
где фенильная, гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы или С1-С4-алкоксигруппы;
- 35 К5 представляет собой фрагмент формулы (ΙΙ-1), (ΙΙ-2), (ΙΙ-3), (ΙΙ-4), (ΙΙ-5) или (ΙΙ-6):
02Ί2Π
в которых К9, К.10, Кп, К12, К13, К14, К15, Ь и Υ принимают значения, определенные выше.
В этом варианте осуществления предпочтительно, когда в соединении формулы (Ι) η представляет собой 0, 1, 2 или 3;
Ка и К,, каждый независимо, представляют собой атом водорода, Сх-С4-галогеналкильную группу, Сх-С4-гидроксиалкильную группу или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
представляет собой С3-С10-циклоалкильную группу, С3-С10-циклоалкенильную группу, фенильную группу, 5-7-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν, или 5-7-членную гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν, где циклоалкильная, циклоалкенильная, фенильная, гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы, С3-С4-циклоалкильной группы;
К2 и К3, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, С1-С3-алкоксигруппу, линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу, С1-С3-галогеналкильную группу, С3-С4-циклоалкильную группу или группу -Ν42;
К7 и К8, каждый независимо, представляют собой атом водорода, С1-С4-галогеналкильную группу, С1-С4-гидроксиалкильную группу или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
а) К4 представляет собой атом водорода, С1-С4-алкоксигруппу, С1-С4-галогеналкильную группу, С1-С4-гидроксиалкильную группу, С3-С7-циклоалкильную группу, -(СН2)0_3^-(СН2)0_3-(фенильную группу), -(СН2)0_3^-(СН2)0_3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0.3-О-(СН2)0.3(фенильную группу), -(СН2)0_3-О-(СН2)0_3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3(фенильную группу), -(СН2)0_3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν) или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы или С1-С4-алкоксигруппы;
Кх представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; цианогруппу; -(СН2)03^-(СН2)0_3-(фенильную группу), -(СН2)0_3^-(СН2)0_3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0.3-О-(СН2)0.3-(фенильную группу), -(СН2)0_3-О-(СН2)0_3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); -(СН2)0-3-(фенильную группу); -(СН2)0-3-(514-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); -(СН2)0_3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); С2-С4-алкинильную группу или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С4-алкоксигруппы, цианогруппы или С3-С4-циклоалкильной группы;
где фенильная, гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, ли- 36 027277 нейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы,
С1-С4-гидроксиалкильной группы или С1-С4-алкоксигруппы;
К5 представляет собой фрагмент формулы (ΙΙ-1), (ΙΙ-2), (ΙΙ-3) или (ΙΙ-4):
где К9, К11, К13, К14 и К15, каждый независимо, представляют собой атом водорода, группу -(СН2)0-3СК группу -(СН2)0-2ЫК'К или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу; где К' и К, каждый независимо, представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, С1-С4-алкоксигруппу, С1-С4-гидроксиалкильную группу или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
К10 и К12, каждый независимо, представляют собой фенильную группу или 5-14-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν, где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С6-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы, С3-С7-циклоалкильной группы, фенильной группы, 5-14-членной гетероарильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν, 5-14-членной гетероциклильной группы, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν, группы -(СН2)1-3С^ группы -(Сн2)0-3-ОК' группы -С(О), группы -(СН2)0-3МК'К, группы -(СН2)0-3-С(О)-(СН2)1-3-СН группы -(СН2)0-3С(О)ОН, группы -(СН2)0-3-С(О)-(СН2)0-3-К', группы -(СН2)0-3-С(О)-(СН2)0-3-МК'К, группы -(СН2)0-;Ж'δ(О)2К или группы -(СН2)0-3^(О)2(СН2)0-3МК'К; где К' и К, каждый независимо, представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, С1-С4-галогеналкильную группу, С1-С4-алкоксигруппу, С1-С4-гидроксиалкильную группу, линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу или фенильную группу, где фенильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, С1-С4-гидроксиалкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-алкоксигруппы, С3-С4-циклоалкильной группы или линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы;
Ь представляет собой прямую связь или линкер, выбранный из -О-, -δ-, группы -(СН2)0-3МК'-, группы -С(О)-ИК'-, группы -(СН2)0-3МК'-С(О)-, группы -С(О)-О-, группы -О-С(О)- или группы -(СН2)1-4; где К' представляет собой водород или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу, и К' представляет собой линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
Υ представляет собой группу -ΝΗ'-; где К' представляет собой водород или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу; или
Ь) К4 представляет собой -(СН2)0-3^-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(ΟΗ2)0-3-δ-(ΟΗ2)0-3-(5-14членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы или С1 -С4-алкоксигруппы;
К6 представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; цианогруппу; С1-С4-алкоксигруппу; С1-С4-галогеналкильную группу; линейную или разветвленную С1-С4-гидроксиалкильную группу; С3-С7-циклоалкильную группу; или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С4-алкоксигруппы, цианогруппы или С3-С4-циклоалкильной группы;
- 37 027277
К5 представляет собой фрагмент формулы (ΙΙ-1), (ΙΙ-2), (ΙΙ-3), (ΙΙ-4), (ΙΙ-5) или (ΙΙ-6):
в которых К9, Кю, Кп, Кп. Рр,. К14, Рр. Ь и Υ принимают значения, определенные выше; или
с) К4 представляет собой атом водорода, С1-С4-алкоксигруппу, С1-С4-галогеналкильную группу,
С1-С4-гидроксиалкильную группу, С3-С7-циклоалкильную группу, -(СН2)0-3-8-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-8-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν), -(СН2)0-3(фенильную группу), -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν) или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы или С1-С4-алкоксигруппы;
Кб представляет собой -(СН2)0-3-8-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-8-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(5-14членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν); -(СН2)0-3-(фенильную группу); -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν); -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν) или С2-С4-алкинильную группу;
где фенильная, гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы или С1-С4-алкоксигруппы;
- 38 027277
К5 представляет собой фрагмент формулы (П-1), (П-2), (П-3), (П-4), (П-5) или (П-6):
в которых К9, К10, К.ц, К12, К13, К14, К15, Ь и Υ принимают значения, определенные выше.
В особенно предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (I) η представляет собой 0, 1 или 2;
Ка и Кь, каждый независимо, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
К1 представляет собой С3-С7-циклоалкильную группу, фенильную группу, пиридинильную группу, пиперидинильную группу или тетрагидропиранильную группу;
где циклоалкильная, фенильная, пиридинильная, пиперидинильная или тетрагидропиранильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы, С3-С4-циклоалкильной группы, группы -(СН2)0-3ОК8, группы -(СН2)0-3NК7К8, группы -С(О)-(СН2)0-3-К8 или группы -С(О)-(СН2)0-3-МК7К8;
К2 и К3, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена или гидроксильную группу или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
К7 и К8, каждый независимо, представляют собой атом водорода, группу -Ν42, группу -№(СН3)Н, группу -№(СН3)2 или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
Кд представляет собой атом водорода, С1-С4-алкоксигруппу, С1-С4-галогеналкильную группу, С1-С4-гидроксиалкильную группу, С3-С7-циклоалкильную группу, линейную или разветвленную С1-С3-алкильную группу, -(СН2)0-3-З-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-З-(СН2)0-3-(5-7-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, З и Ν), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(5-7-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, З и Ν), где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы или С1-С4-алкоксигруппы;
К6 представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; цианогруппу; С1-С4-алкоксигруппу; С1-С4-галогеналкильную группу; линейную или разветвленную С1-С4-гидроксиалкильную группу; С3-С7-циклоалкильную группу; -(СН2)0-3-З-(СН2)0-3-(фенильную группу); -(СН2)0-3-З-(СН2)0-3-(5-7-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, З и Ν); -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3(фенильную группу); -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(5-7-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, З и Ν);
где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы или С1-С4-алкоксигруппы;
К5 представляет собой фрагмент формулы (П-1), (П-2) или (П-3):
- 39 027277 в которых К9, Кю, Кп, К12, Κι3, К14, Κι5, Ь и Υ принимают значения, определенные в п.1.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (Ι) п означает 0 или 1;
К1 представляет собой фенильную группу, где фенильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена или линейной или разветвленной С1-С3-алкильной группы;
К2 и К3, каждый независимо, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С3-алкильную группу;
К4 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную С1-С3-алкильную группу, -(СН2)0-3^-(СН2)0-3-(фенильную группу) или -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(фенильную группу);
К6 представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, линейную или разветвленную С1-С3-алкильную группу или -δ-фенильную группу;
К5 представляет собой фрагмент формулы (ΙΙ-1), (ΙΙ-2) или (ΙΙ-3):
в которых К9, Кп, Κι3, К14 и Κι5, каждый независимо, представляют собой атом водорода, группу -ΝΙ12 или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
Кю и К12, каждый независимо, представляют собой фенильную группу, 5-9-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν, где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы, -О-(С1-С3-алкильной) группы, группы -С(О), группы -ΝΉ2, группы -(СН2)0-3-С(О)ОН или группы -(СН2)0-3ИК'^(О)2К, где каждый п' и п означает 0, 1 или 2; и где К' представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С3-алкильную группу и где К представляет собой линейную или разветвленную С1-С3-алкильную группу или фенильную группу, где фенильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы или линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы;
1, представляет собой прямую связь или линкер, выбранный из -δ-, группы -С(О)-ИН-, группы -С(О)-О- или группы -(СН2)1-3;
Υ представляет собой группу -ИН-.
В особенно предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (Ι) п представляет собой 0, 1 или 2;
Ка и КЬ, каждый независимо, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
К1 представляет собой С3-С7-циклоалкильную группу, фенильную группу, пиридинильную группу, пиперидинильную группу или тетрагидропиранильную группу;
где циклоалкильная, фенильная, пиридинильная, пиперидинильная или тетрагидропиранильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы, С3-С4-циклоалкильной группы, группы -(СН2)0-3ОК8, группы -(СН2)0-3ИК7К8, группы -С(О)-(СН2)0-3-К8 или группы -С(О)-(СН2)0-3-ИК7К8;
К2 и К3, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена или гидроксильную группу или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
К7 и К8, каждый независимо, представляют собой атом водорода, группу -ИН2, группу -И(СН3)Н, группу -И(СН3)2 или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
К4 представляет собой -(СН2)0-3^-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3^-(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(5-14членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3(фенильную группу), -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы или С1-С4-алкоксигруппы;
- 40 027277
К6 представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; цианогруппу;
СгСД-алкоксигруппу; С’гС’д-галогеналкильную группу; линейную или разветвленную
С1-С4-гидроксиалкильную группу; С3-С7-циклоалкильную группу; или линейную или разветвленную
С1-С4-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С4-алкоксигруппы, цианогруппы или С3-С4-циклоалкильной группы;
К5 представляет собой фрагмент формулы (ΙΙ-1), (ΙΙ-2), (ΙΙ-3), (ΙΙ-4), (ΙΙ-5) или (ΙΙ-6):
в которых К9, К10, К11, К12, К13, К14, К15, й и Υ принимают значения, определенные выше.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (Ι) η означает 0 или 1;
К1 представляет собой фенильную группу, где фенильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена или линейной или разветвленной С1-С3-алкильной группы;
К2 и К3, каждый независимо, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С3-алкильную группу;
К4 представляет собой -(СН2)0.3-8-(СН2)0.3-(фенильную группу) или -(СН2)0.3-О-(СН2)0.3-(фенильную группу);
К6 представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу или линейную или разветвленную С1-С3-алкильную группу;
К5 представляет собой фрагмент формулы (ΙΙ-1) или (ΙΙ-5):
в которых К9, К11 и К15, каждый независимо, представляют собой атом водорода, цианогруппу, группу -ЫН2 или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
К10 представляет собой фенильную группу, где фенильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы;
й представляет собой прямую связь;
Υ представляет собой группу -ЫН-.
В особенно предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (Ι) η представляет собой 0, 1 или 2;
Ка и КЬ, каждый независимо, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
К1 представляет собой С3-С7-циклоалкильную группу, фенильную группу, пиридинильную группу, пиперидинильную группу или тетрагидропиранильную группу;
где циклоалкильная, фенильная, пиридинильная, пиперидинильная или тетрагидропиранильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы, С3-С4-циклоалкильной группы, группы -(СН2)0-3ОК8, группы -(СН2)0-3КК.7К.8, группы -С(О)-(СН2)0-3-К8 или группы -С(О)-(СН2)0_3-NК.7К8;
К2 и К3, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена или гидроксильную группу или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
- 41 0277
К7 и К8, каждый независимо, представляют собой атом водорода, группу ^Н2, группу -^СН3)Н, группу -Ν (С'113)2 или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
Кд представляет собой атом водорода, С1-С4-алкоксигруппу, С1-С4-галогеналкильную группу, С1-С4-гидроксиалкильную группу, Сз-С7-циклоалкильную группу или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу, где алкильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С4-алкоксигруппы, цианогруппы, С3-С4-циклоалкильной группы, группы
-С(О)-(СН2)0-3-К8 или группы -С(О)-(СН2)0-3^К7К8;
К6 представляет собой -(СЩ^-З^СН^Дфенильную группу), -(СН^^-З^СЩ^-^-М-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(5-14членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); -(СН2)0-3-(фенильную группу); -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν); -(СН2)0-3-(5-14-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, δ и Ν) или С2-С4-алкинильную группу;
где фенильная, гетероарильная и гетероциклильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-гидроксиалкильной группы или С1-С4-алкоксигруппы;
К5 представляет собой фрагмент формулы (ΙΙ-1), (ΙΙ-2), (ΙΙ-3), (ΙΙ-4), (ΙΙ-5) или (ΙΙ-6):
в которых К9, К10, К11, К12, К13, К14, К15, Ь и Υ принимают значения, определенные выше.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (Ι) п означает 0 или 1;
К1 представляет собой фенильную группу, где фенильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена или линейной или разветвленной С1-С3-алкильной группы;
К2 и К3, каждый независимо, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С3-алкильную группу;
К4 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С3-алкильную группу;
К6 представляет собой -(СН2)0-3-δ-(СН2)0-3-(фенильную группу) или -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(фенильную группу); причем фенильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, линейной или разветвленной С1-С3-алкильной группы или С1-С3-алкоксигруппы;
К5 представляет собой фрагмент формулы (ΙΙ-1) или (ΙΙ-5):
где К9, К11 и К15, каждый независимо, представляют собой атом водорода, цианогруппу, группу ^Н2 или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
К10 представляет собой фенильную группу, где фенильная группа замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома га- 42 027277 логена, гидроксильной группы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы; к представляет собой прямую связь;
Υ представляет собой группу -ΝΉ-.
Отдельные индивидуальные соединения настоящего изобретения включают:
(5)-2-( 1 -(6-амино-5-( 1 Я-тетразол-5 -ил)пиримидин-4-иламино)этил)-3 фенилпирроло[ 1,2-/] [ 1,2,4]триазин-4(377)-он;
(5)-2-( 1-((6-амино-5-(тиазол-2-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3фенилпирроло[2,1 -/] (1,2,4]триазин-4(ЗЯ)-он;
(5)-2-( 1-((6-амино-5-(6-аминопиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3фенилпирроло[2,1 -/] [ 1,2,4]триазин-4(3#)-он;
(5)-2-( 1 -((6-амино-5-( 1 //-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3фенилпирроло(2,1 -/[ [ 1,2,4]триазин-4(3#)-он;
(5)-2-( 1 -((6-амино-5-( 1 -(2-гидроксиэтил)-17/-пиразол-4-ил)пиримидин-4ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-/)(1,2,4]триазин-4(3//)-он;
(5)-2-(1-(6-амино-5-(3-гидроксифенил)пиримидин-4-иламино)этил)-3фенилпирроло[1,2-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-( 1-(6-амино-5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-иламино)этил)3-фенилпирроло [ 1,2-/7(1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-М-(5-(4-амино-6-(1-(5-бром-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2/7(1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3ил)метансульфонамид;
(5)-2-( 1 -((6-амино-5-(3 -фтор-4-гидроксифенил)пиримидин-4ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1 -/| (1,2,4]триазин-4(ЗЯ)-он;
(5)-2-(1-((6-амино-5-(4-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5метил-3-фенилпирроло[2,1 -/] (1,2,4]триазин-4(377)-он;
(5)-2-(1-((6-амино-5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-/](1,2,4]триазин-4(ЗЯ)-он;
(5)-4-амино-6-((1-(5-((3-гидроксифенил)тио)-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло(2,1 -/] (1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5карбонитрил;
(5)-2-(1-((6-амино-5-(3-фтор-4-гидроксифенил)пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-1\[-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1£] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3 ил)метансульфонамид;
- 43 027277 (5)-2-(1-((6-амино-5-(1Н-индол-6-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил3-фенилпирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-(1 _((2', 6-диамино-[5,5'-бипиримидин]-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-1] [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5>-2-(1-((6-амино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)-3-(бензилокси)пропил)3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[2,1 -ί] [1,2,4]триазин-5карбонитрил;
(5)-2-(1-((5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-4-амино-6-((3-(бензилтио)-1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,11][1,2,4]триазин-2-ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
(5?)-4-амино-6-((1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин·
2-ил)-3-феноксипропил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
(5)-3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,11] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксибензойную кислоту;
(5)-М-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4фторбензолсульфонамид;
(5>)-2-(1-((6-амино-5-(3,4-дифтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-(1-((6-амино-5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)-3(бензилокси)пропил)-3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[2,11] [ 1,2,4]триазин-5-карбонитрил;
(5>-4-амино-6-((3-(бензилокси)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1 -ί] [1,2,4]триазин-2-ил)пропил)амино)пиримидин-5карбонитрил;
(5)-2-(1-((6-амино-5-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-(1-((5-(3-фтор-5-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(57-2-(1-((6-амино-5-(3-гидрокси-5-(трифторметил)фенил)пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
- 44 027277 /5)-2-(1 -((5-(2-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-(1 -((5-(4-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-<3]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -ί] [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-(1-((6-амино-5-(3-хлор-5-гидроксифенил)пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-Г4-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,11][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4гидроксибензолсульфонамид;
(5)-2-(1-((5-(1 Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -Г][ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-(1-((6-амино-5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4ил)амино)этил)-3-фенил-5-(фенилтио)пирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-(1-((5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5метил-3-фенилпирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-3-гидроксифенил 4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1 -ί] [1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5карбоксамид;
(5)-бензил 4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5-карбоксилат;
(5)-2-(1-((5-(2-метоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г|[1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-(1-((5-(2-фторфенил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)амино)этил)5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-4-амино-6-((1-(5-(3-метоксибензил)-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5карбонитрил;
(5)-2-( 1-((5-(4-фтор-2-гидроксифенил)-7//-пирроло[2,3-</]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -/] [ 1,2,4]триазин-4(ЗЯ)-он;
(5)-2-(1-((5-(4-фтор-2-метоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-(1 -((5-(3-гидроксибензил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -ί] [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
- 45 027277 (8)-2-( 1-((6-амино-5-((3-гидроксифенил)тио)пиримидин-4-ил)амино)этил)5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -ί] [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-М-(2-метокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1£][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил)пиридин-3 ил)метансульфонамид;
(5)-2-(1-((5-(3-фтор-2-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-Н-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1£][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(5)-4-амино-6-((1-(5-((2-гидроксифенил)тио)-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5карбонитрил;
(5)-2-(1-((5-(5-амино-6-метоксипиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3с!]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин4(ЗН)-он;
2-((18)-1-((5-(2-фтор-6-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1:][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5^-2-(1-((5-(6-метоксипиридин-2-ил)-7Н-пирроло[2,3-Ф]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -ί] [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(8)-2-( 1 -((5-(1 Н-индазол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-(1-((5-(1Н-пиразол-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1£][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)бензо[с1]оксазол-2(ЗН)-он;
(5)-2-( 1-((5-(5-фтор-2-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-(Г]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-5-метил-2-(1-((6-метилтиено[2,3-Ф]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3фенилпирроло[2,1 -ί] [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-(1-((2-бутил-6-метилтиено[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-(1-((2,6-диметилтиено[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
- 46 027277 (5)-5-метил-3-фенил-2-( 1 -(тиено[2,3-ф|пиримидин-4иламино)этил)пирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-(1-((5-(2-гидрокси-5-метилфенил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -Г] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он (5)-5-метил-2-(1-((2-метилтиено[2,3-4]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3фенилпирроло[2,1 -Г] [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-5-метил-2-(1-((5-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)-7Н-пирроло[2,3с1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-(1-((5-(1Н-индол-7-ил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г)[1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-(1 -((6-амино-5-(3-гидроксибензил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5метил-3-фенилпирроло[2,1 -£] [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-14-(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5ил)фенил)метансульфонамид;
(5)-2-(1-((5-(2-гидрокси-5-(трифторметил)фенил)-7Н-пирроло[2,30]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин4(ЗН)-он;
(5)-2-(1-((5-(2-гидрокси-3-метоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-(1-((5-((3-гидроксифенил)тио)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-(1 -((5-((3-метоксифенил)тио)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4ил)амино)этил)-5 -метил-3 -фенилпирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-(1-((5-(1Н-индол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-(1 -((5-(2,4-дигидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -Г] [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-5-метил-2-(1-((5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,34]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-4-амино-6-((1-(5-(3-метоксибензил)-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1-4][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5карбонитрил;
- 47 027277
М'-[3-метокси-5-(4-{[(18)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил]амино} -7Н-пирроло[2,3<3]пиримидин-5-ил)фенил]-14,М-диметилсульфамид;
(5)-4-амино-6-((1-(5-(3-гидроксибензил)-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5карбонитрил;
(5)-М-бензил-4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-карбоксамид;
б5)-Я-(3-(диметиламино)-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло [2,1 -Г] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,34]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(5)-2-(1-((6-амино-5-((3-фтор-4-гидроксифенил)тио)пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-(1-((5-(3-фтор-5-гидроксибензил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)4М-(3-метил-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5ил)фенил)метансульфонамид;
(5)-5-метил-3-фенил-2-(1-((5-(фенилэтинил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин4-ил)амино)этил)пирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-4-амино-6-((1-(5-((3-фтор-4-гидроксифенил)тио)-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1 -ί] [1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5карбонитрил;
(5)-Г4-(3-гидроксифенил)-4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-5-карбоксамид;
(5)-4-амино-К-(3-фтор-4-гидроксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил3,4-дигидропирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5карбоксамид;
б$)-4-амино-14-(3-фтор-5-гидроксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил3,4-дигидропирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5карбоксамид;
(15)-5-метил-2-(1-((5-(3-(морфолиносульфонил)фенил)-7Н-пирроло[2,34]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
- 48 027277
2-((18)-1-((6-амино-5-(1Н-индол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(£)-4-амино-1Ч-(3-гидроксибензил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5карбоксамид;
(£)-]Ч-((1Н-пиразол-4-ил)метил)-4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1 -£] [1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3<3] пиримидин-5-карбоксамид;
(£)-4-амино-М-(2-гидроксифенил)-6-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5карбоксамид;
(£)-М-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1£][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5гидроксифенил)метансульфонамид;
(£)-М-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)1,1,1 -трифторметансульфонамид;
(£)-4-амино-6-((1-(5-((2-((2-(диметиламино)этил)амино)фенил)тио)-4-оксо3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-ί] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5 карбонитрил;
(£)-1-(3-гидрокси-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,34]пиримидин-5-ил)фенил)мочевину;
(£)-М-(3-гидрокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1 -£] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3<1]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(£)-2-(1 -((5-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(£)-2-(1-((5-((2-гидроксифенил)тио)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(£)-2-(1-((5-((4-гидроксифенил)тио)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
- 49 027277 (£)-4-амино-М-(3,5-дигидроксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5карбоксамид;
(£)-4-амино-М-(5-карбамоил-2-гидроксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5карбоксамид;
(£)-2-(1-((5-(1 -(2-гидроксиэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло [2,3 (1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин4(ЗН)-он;
(£)-2-(1 -((5-(3-амино-5-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(£)-М-(3-гидроксифенил)-4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5карбоксамид;
(£)-Т4-(3-гидрокси-5-(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1 -Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,34]пиримидин-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)метансульфонамид;
(£)-2-(1-((5-(3-хлор-2-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(£)-М-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4гидроксибензамид;
(£)-М-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,11][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-4гидроксибензолсульфонамид;
(£)-2-(1-((5-(1-(2-(диметиламино)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин4(ЗН)-он;
(£)-Ν-(5 -(4-((1-(5 -метил-4-оксо-З -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-ил)пиридин-3 ил)метансульфонамид;
(£)-М-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1ί] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-метоксифенил)бутан-1 сульфонамид;
- 50 027277 <57-4-гидрокси-М-(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3с1]пиримидин-5-ил)фенил)бензолсульфонамид;
(5)-4-метокси-Н-(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1
£][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5ил)фенил)бензолсульфонамид;
(8)-2-( 1 -((5-( 1 -(3 -(диметиламино)пропил)-1 Н-пиразол-4-ил)-7Нпирроло[2,3-0]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1ί] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-4-амино-К-(3-гидрокси-4-(оксазол-5-ил)фенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -£] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5карбоксамид;
(5)-2-(1-((6-амино-5-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(0)-Н-(3-(2-(диметиламино)этокси)-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3с!]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(8)-2-( 1 -((6-амино-5 -(1 -(2-гидроксиэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-(1-((6-амино-5-(3-гидрокси-5-(трифторметокси)фенил)пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-4-амино-М-(4-(3-(диметиламино)пропокси)-3-гидроксифенил)-6-((1-(8метил-1 -оксо-2-фенил-1,2-дигидропирроло[2,1 -Г] [ 1,2,4]триазин-3ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид;
3-((5)-1 -((6-амино-5-((5)-3 -гидроксипирролидин-1 -карбонил)пиримидин-4ил)амино)этил)-8-метил-2-фенилпирроло[2,1 -£] [ 1,2,4]триазин-1 (2Н)-он;
(5)-2-(1-((5-(5-(этиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-7Н-пирроло[2,30]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин4(ЗН)-он;
(5)-2-(1-((6-амино-5-(5-(дифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5у)-К-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1ί] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-1,1,1трифторметансульфонамид;
- 51 027277
0)Ы-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1£][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксифенил)-4гидроксибензолсульфонамид;
(8)-2-( 1 -((6-амино-5-(5-гидроксипиридин-3-ил)пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
0)-4-гидроксиЫ-(3-гидрокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,34]пиримидин-5-ил)фенил)бензолсульфонамид;
0)Ы-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-Дигидропирроло[2,1£][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-4гидроксибензолсульфонамид;
(8)-2-( 1-((6-амино-5-(5-(дифторметокси)пиридин-3-ил)пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
0)-4-амино-6-(( 1 -(5-(6-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)-6-оксогекс-1 -ин-1 ил)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
0)-2-(1-((5-((5-фтор-2-гидроксифенил)тио)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4· ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
0)Ы-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,11][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксифенил)-2,4дифторбензолсульфонамид;
0)-5-метил-2-(1-((5-(2-метилоксазол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
0)-2-(1-((6-амино-5-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
0)-2-(1-((5-( 1 -(2-гидроксиэтил)-1 Н-пиразол-3-ил)-7Н-пирроло[2,34]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин4(ЗН)-он;
0)-2-(1-((5-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
0)-2-(1-((6-амино-5-(3-(дифторметил)-5-гидроксифенил)пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
- 52 027277 /5)-Н-(4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-Дигидропирроло[2,1ί][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-ф|пиримидин-5-ил)-ΙΗ-индол 6-ил)метансульфонамид;
/У)-2-( 1 -((6-амино-5 -(2-метокси-6-(трифторметил)пиридин-4ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин4(ЗН)-он;
/5)-М-метил-3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-Дигидропирроло[2,1Ц[1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-ф|пиримидин-5ил)бензолсульфонамид;
/5)-2-(1-((5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-7Н-пирроло[2,3с1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин4(ЗН)-он;
/5)-2-(1-((5-( 1 -(3-гидроксипропил)-1 Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3(1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -£] [1,2,4]триазин4(ЗН)-он;
/5)-1У-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-2,4дифторбензолсульфонамид;
/5) -2-( 1 -((6-амино-5 -(2-гидрокси-6-(трифторметил)пиридин-4ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин4(ЗН)-он;
Я-[3-гидрокси-5-(4-{[(18)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил]амино}-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-5-ил)фенил]сульфамид;
/5)-5-метил-2-(1 -((5-(1 -(2-морфолиноэтил)-1 Н-пиразол-3-ил)-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1ί] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
/5)-5-метил-3 -фенил-2-( 1 -((5-( 1 -(2,2,2-трифторэтил)-1 Н-пиразол-3-ил)-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино)этил)пирроло[2,1-Г)[1,2,4]триазин-4(ЗН)он;
/5)-1Ч-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-ДИГидропирроло[2,1Ц[1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-2-фтор-4гидроксибензолсульфонамид;
- 53 027277 (£>)-3-метокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,11][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-<1]пиримидин-5ил)бензонитрил;
(£)-3-гидрокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5ил)бензонитрил;
(£,)-2-(1-((6-амино-5-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(£)-2-(диметиламино)-М-(3-гидрокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4· дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,34]пиримидин-5-ил)фенил)этансульфонамид;
(£)-5-метил-2-(1 -((5-( 1 -метил-3-(трифторметил)-1 Н-пиразол-5-ил)-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1ί] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(8)чпрет-Ъути.л 4-(4-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5ил)фенил)пиперазин-1 -карбоксилат;
(£)-М-(4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г[[1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-<1]пиримидин-5ил)фенил)метансульфонамид;
(£)-2-(1-((5-(1-(2-метоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -£] [ 1,2,4]триазин4(ЗН)-он;
(£)-2-( 1 -((5-( 1 -(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1 Н-пиразол-3 -ил)-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1ί] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(£)-3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,11][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидрокси-НКдиметилбензамид;
(£)-М-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,11][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4гидроксибензолсульфонамид;
- 54 027277 (5)-]4-(3-гидрокси-5-(4-((1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1£][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5ил)фенил)метансульфонамид;
(5)-2-(1-((5-(1-(2-гидроксибензил)-1Н-пиразол-3-ил)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)^-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1ί] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-метоксифенил)-1 -(4фторфенил)метансульфонамид;
(5)-14-(3-(4-амино-6-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло [2,1 Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксифенил)-4фторбензолсульфонамид;
(8)-2-( 1 -((6-амино-5-(4-(пиперазин-1 -ил)фенил)пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-(1 -((5-(1 -(3-гидроксифенил)- 1Н-пиразол-3-ил)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин4(ЗН)-он;
(5)-Ν-(3 -(4-амино-6-(( 1 -(5 -метил-4-оксо-З -фенил-3,4-дигидропирроло [2,11) [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-фторфенил)-4гидроксибензолсульфонамид;
(5)-1Ч-(4-(4-((1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2 ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)-1Н-индол-6ил)метансульфонамид;
(5)-М-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1(][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5фторфенил)метансульфонамид;
(5)-2-(1 -((5-( 1 -((3-гидроксифенил)сульфонил)-1 Н-пиразол-3-ил)-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-К-(3гидроксифенил)бензамид;
2-(((6-амино-5-(5-(дифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4ил)амино)метил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
- 55 02Ί27 (5)-]4-(4-гидрокси-3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,34]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(5)-2-( 1-((6-амино-5-(1 -((2-фтор-4-гидроксифенил)сульфонил)-4-гидрокси1 Н-индол-6-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 ί] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
Ы-(3-(4-амино-6-(((5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)метил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-4гидроксибензолсульфонамид;
(8)-1 -(4-(4-амино-6-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(пиридин-4 ил)мочевину;
2-(((6-амино-5-(3-(дифторметил)-5-гидроксифенил)пиримидин-4ил)амино)метил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г)[1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-1-(3-гидрокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1 -Г] [1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,34]пиримидин-5-ил)фенил)мочевину;
(5)-3-(метилсульфонамидо)-5-(4-((1-(4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1-Г}[1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,34]пиримидин-5-ил)фенил метансульфонат;
(5)-1Ч-(3-гидрокси-5-(4-((3-гидрокси-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-2-ил)пропил)амино)-7Н-пирроло[2,34]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(5)-3-гидрокси-1Ч-метил-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,34]пиримидин-5-ил)бензолсульфонамид;
(5)-3-гидрокси-Г4,14-диметил-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,34]пиримидин-5-ил)бензамид;
(5)-К-(3-фтор-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5ил)фенил)метансульфонамид;
- 56 02Т2ТТ (5)-Ν-(4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 Г] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)-1Ниндазол-6-ил)метансульфонамид;
(5>-Н-метил-М-(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-Дигидропирроло[2,1 ί] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3 -б]пиримидин-5ил)фенил)метансульфонамид;
(5)-Ν-(3-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло [2,1 £][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил)-5морфолинофенил)метансульфонамид;
Ν-[4-(4- {[(18)-1 -(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 1][1,2,4]триазин-2-ил)этил]амино}-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил)-1Ниндол-6-ил]сульфамид;
(57-Я-(2-гидрокси-3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1 -ί] [1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(5)-2-( 1 -((6-амино-5-( 1 -((4-метоксифенил)сульфонил)-1 Н-индазол-6ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин· 4(ЗН)-он;
(5)-М-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1ί] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-этоксипиридин-3-ил)-4гидроксибензолсульфонамид;
(5)-5-метил-2-(1-((5-(3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1ί] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
Н'-[3-гидрокси-5-(4-{[(18)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил]амино} -7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-5-ил)фенил]-НТ4-диметил сульфамид;
(5)-Н-(6-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-Дигидропирроло[2,1ί] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-1 Н-индол-4-ил)-4метоксибензолсульфонамид;
(5)-М-(6-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-Дигидропирроло[2,1ί] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-1 Н-индол-4-ил)-4гидроксибензолсульфонамид;
- 57 027277 (5)-М-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1£][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-этилпиридин-3-ил)-4гидроксибензолсульфонамид;
(5)-К-(3-циано-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,11][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5ил)фенил)метансульфонамид;
(5)-2-(1-((6-амино-5-(1Н-индазол-6-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-3-гидрокси-5-(метилсульфонамидо)фенил 4-амино-6-((1-(5-метил-4оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1 -£] [ 1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксилат;
(5)-2-( 1-((5-((2-гидроксифенил)сульфонил)-7Н-пирроло[2,3-<1]пиримидин-4 ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -ί] [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-Ы-(3-(4-амино-6-(( 1 -(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 ί] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-4гидроксибензолсульфонамид;
(5)-2-(1-((5-(2-аминопиридин-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-( 1 -((6-амино-5-( 1 -((4-метоксифенил)сульфонил)-1 Н-индол-6ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин4(ЗН)-он;
(5)-4-(М-метилсульфамоил)фенил 4-амино-6-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил3,4-дигидропирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5карбоксилат;
(5)-3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1£][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-Н]пиримидин-5-ил)-5(метилсульфонамидо)фенил метансульфонат;
(5)-2-(1-((5-(3-гидрокси-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1ί] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-(1-((5-(3-(5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-гидроксифенил)-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1Г] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
- 58 027277 (5)-М-(3-гидрокси-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1 -Г] [1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3с!]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(5)-К-(4-метил-3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,11][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5ил)фенил)метансульфонамид;
(5>-М-(3-((4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,11][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5ил)тио)фенил)метансульфонамид;
(5)-4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-1\!-(4-(]\1-метилсульфамоил)фенил)пиримидин5-карбоксамид;
(5)-2-(1 -((6-амино-5-( 1 -((4-гидроксифенил)сульфонил)-1 Н-индол-6ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин4(ЗН)-он;
(5)-Ν-(6-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-ил)-1Н-индол· 4-ил)метансульфонамид;
(5)-Ν-(4-(4-((1 -(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)пиридин-2 ил)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метансульфонамид;
(5)-К-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,11][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4гидрокси-3-метилбензолсульфонамид;
(5>-4-метоксибензил 4-амино-6-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло [2, 1 -ί] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5карбоксилат;
(5>-1-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,11][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-метоксифенил)мочевину;
(5>)-2-(1-((6-амино-5-(3-(морфолиносульфонил)фенил)пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5>-М-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,11][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2,4дифторбензолсульфонамид;
- 59 027277 (£)-М-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-2,4дигидроксибензолсульфонамид;
(8)-1 -(2-метокси-5-(4-((1 -(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)пиридин-3 ил)мочевину;
(£)-М-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1{][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-(этиламино)пиридин-3-ил)4-гидроксибензолсульфонамид;
(£)-Н1Ч-диметил-3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1£][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)-5(метилсульфонамидо)бензамид;
(£)-М-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г|[1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-4гидроксибензамид;
(£)-4-амино-1Ч-(3-метокси-5-(метилсульфонамидо)фенил)-6-((1-(5-метил-4оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид;
М-[3-фтор-5-(4-{[(18)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1£][1,2,4]триазин-2-ил)этил]амино}-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5ил)фенил]сульфамид;
(£)-14-(4-((4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,11][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5ил)тио)фенил)метансульфонамид;
(£)-1Ч-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1ί] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5(трифторметил)фенил)метансульфонамид;
(8)-2-( 1 -((5-(2-(4-(диметиламино)пиперидин-1 -ил)пиридин-4-ил)-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(£>-5-метил-2-(1 -((5-(1 -(метилсульфонил)-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)7Н-пирроло[2,3-<3]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1ί] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
- 60 027277 (5)-М-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,11][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5(дифторметил)фенил)метансульфонамид;
(5)-1-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксифенил)мочевину;
(5)-К-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-3метоксибензамид;
(5)-Н-(3-метокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5ил)фенил)метансульфонамид;
(8)-1 -(4-(4-((1 -(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1ί] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил)-1 Н-индол6-ил)мочевину;
(5)-К-(3-фтор-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Щ1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил)фенил)-2гидроксиэтансульфонамид;
(5)-14-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-3гидроксибензамид;
(5)-1\[-(3-фтор-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,11][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил)фенил)-2метоксиэтансульфонамид;
(5)-Н-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1£][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-4-гидрокси-3метилбензолсульфонамид;
(5)-1Ч-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5метилфенил)метансульфонамид;
(5)-1Ч-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-этоксипиридин-3-ил)-4гидрокси-3-метилбензолсульфонамид;
(5)-Ы-(3-гидрокси-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1 -Г] [1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-5-ил)фенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метансульфонамид;
Ы'-[3-гидрокси-4-(4-{[(18)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил]амино}-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-5-ил)фенил]-НК-диметилсульфамид;
или их фармацевтически приемлемые соли, или Ν-оксиды, или изотопно меченые производные.
- 61 02Т2ТТ
Примерами предпочтительных соединений являются:
(8)-2-( 1-((6-амино-5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5>-2-(1-((6-амино-5-(3-фтор-4-гидроксифенил)пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-М-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-Дигидропирроло[2,1
Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3ил)метансульфонамид;
(5>)-К-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-Дигидропирроло[2,1
Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4 фторбензолсульфонамид;
(5)-2-(1-((6-амино-5-(3,4-дифтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5?)-4-амино-6-((3-(бензилокси)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-2-ил)пропил)амино)пиримидин-5карбонитрил;
(5)-2-(1-((6-амино-5-(3-гидрокси-5-(трифторметил)фенил)пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-(1 -((6-амино-5-(3-хлор-5-гидроксифенил)пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-4-амино-Ь1-(3-гидроксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5карбоксамид;
(5)-2-(1 -((5-(3-гидроксибензил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -ί] [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
- 62 027277 (5)-Н-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(5)-2-(1-((5-(1Н-индазол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-(1-((5-(2-гидрокси-5-метилфенил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-14-(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,11][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5ил)фенил)метансульфонамид;
(5)-2-(1-((5-(2-гидрокси-3-метоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-( 1-((5-((3-гидроксифенил)тио)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -£] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-(1-((5-( 1Н-индол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
Ы'-[3-метокси-5-(4-{[(18)-1 -(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил]амино} -7Н-пирроло[2,34]пиримидин-5-ил)фенил]-НК-диметилсульфамид;
(5)-М-(3-(диметиламино)-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1 -ί] [1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,34]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(5)-Ы-(3-гидрокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,34]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(5)-2-(1 -((5-(1 -(2-гидроксиэтил)- 1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,34]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -ί] [1,2,4]триазин4(ЗН)-он;
(5)-М-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-4гидроксибензолсульфонамид;
(5)-М-(4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,11][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-ил)-1Н-индол·
6-ил)метансульфонамид;
- 63 027277 (5)-1Ч-(3-гидрокси-5-(4-(( 1 -(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5ил)фенил)метансульфонамид;
(5)-Т4-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1ί] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-метоксифенил)-1 -(4фторфенил)метансульфонамид;
Ν-[4-(4-{[(18)-1 -(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 1][1,2,4]триазин-2-ил)этил]амино}-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил)-1Ниндол-6-ил]сульфамид;
(5)-К-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1ί] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-этоксипиридин-3 -ил)-4гидроксибензолсульфонамид;
(5)-3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-ил)-5(метилсульфонамидо)фенил метансульфонат;
(5/)-М-(3-гидрокси-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1 -Г] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3<1]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(5)-4-амино-К-(3-метокси-5-(метилсульфонамидо)фенил)-6-((1-(5-метил-4оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид;
(5)-5-метил-2-(1 -((5-( 1 -(метилсульфонил)-1 Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5>-Ь1-(3-метокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5ил)фенил)метансульфонамид;
(5)-К-(3-фтор-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-Ф]пиримидин-5-ил)фенил)-2гидроксиэтансульфонамид;
(57-К-(3-фтор-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-ил)фенил)-2метоксиэтансульфонамид;
(5)-М-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1£][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-4-гидрокси-3метилбензолсульфонамид;
или их фармацевтически приемлемые соли, или Ν-оксиды, или изотопно меченые производные.
- 64 027277
В одном варианте осуществления отдельные индивидуальные соединения настоящего изобретения включают:
(8)-2-( 1 -(6-амино-5-(1//-тетразол-5-ил)пиримидин-4-иламино)этил)-3фенилпирроло[ 1,2-/][ 1,2,4]триазин-4(3//)-он;
(8)-2-( 1 -(6-амино-5-(тиазол-2-ил)пиримидин-4-иламино)этил)-3фенилпирроло[1,2-/7[1,2,4]триазин-4(ЗЯ)-он;
(5)-2-(1 -(6-амино-5-(6-аминопиридин-3-ил)пиримидин-4-иламино)этил)-3фенилпирроло[1,2-/7[1,2,4]триазин-4(3//)-он;
(5)-2-(1-(6-амино-5-(1Я-пиразол-4-ил)пиримидин-4-иламино)этил)-3фенилпирроло[1,2-У7[1,2,4]триазин-4(ЗЯ)-он;
(5)-2-( 1 -(6-амино-5-( 1 -(2-гидроксиэтил)-1 Я-пиразол-4-ил)пиримидин-4иламино)этил)-3-фенилпирроло[1,2-/7[1,2,4]триазин-4(ЗЯ)-он;
(5)-2-(1-(6-амино-5-(3-гидроксифенил)пиримидин-4-иламино)этил)-3фенилпирроло[ 1,2-ί] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-(1-(6-амино-5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-иламино)этил)3-фенилпирроло[1,2-)7[1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-М-(5-(4-амино-6-(1-(5-бром-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2)7[1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3ил)метансульфонамид;
(5)-2-( 1-((6-амино-5-(3-фтор-4-гидроксифенил)пиримидин-4ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1 -/] [ 1,2,4]триазин-4(3/У)-он;
(5)-2-(1-((6-амино-5-(4-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5метил-3-фенилпирроло[2,1 -/] [ 1,2,4]триазин-4(3#)-он;
(5)-2-(1-((6-амино-5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -/] [1,2,4]триазин-4(3#)-он;
(5)-4-амино-6-((1-(5-((3-гидроксифенил)тио)-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1 -/) [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5карбонитрил;
- 65 027277 (5)-2-(1-((6-амино-5-(3-фтор-4-гидроксифенил)пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-]Ч-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1£][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3ил)метансульфонамид;
(8) -2-( 1 -((6-амино-5 -(1 Н-индол-6-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5 -метил3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-(1 -((2', 6-диамино-[5,5'-бипиримидин]-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1 -ί] [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-( 1-((6-амино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)-3-(бензилокси)пропил)3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-5карбонитрил;
(5)-2-( 1-((5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3фенилпирроло[2,1 -ί] [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-4-амино-6-((3-(бензилтио)-1 -(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 ί] [ 1,2,4]триазин-2-ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
(5)-4-амино-6-(( 1 -(4-оксо-З -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин 2-ил)-3-феноксипропил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
(5)-3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1£][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксибензойная кислота;
(5)-М-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1£][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4фторбензолсульфонамид;
(5)-2-(1-((6-амино-5-(3,4-дифтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-(1-((6-амино-5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)-3(бензилокси)пропил)-3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[2,1ί] [ 1,2,4]триазин-5-карбонитрил;
(5)-4-амино-6-((3-(бензилокси)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1 -ί] [1,2,4]триазин-2-ил)пропил)амино)пиримидин-5карбонитрил;
(5)-2-(1-((6-амино-5-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -ί] [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
- 66 027277 (8)-2-( 1-((5-(3-фтор-5-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-( 1-((6-амино-5-(3-гидрокси-5-(трифторметил)фенил)пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-(1-((5-(2-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-( 1-((5-(4-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-<3]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-(1-((6-амино-5-(3-хлор-5-гидроксифенил)пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-И-(5-(4-амино-6-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4гидроксибензолсульфонамид;
(5)-2-( 1 -((5-( 1 Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-(1-((6-амино-5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4ил)амино)этил)-3-фенил-5-(фенилтио)пирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-( 1-((5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-3-гидроксифенил 4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1 -£] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5карбоксамид;
(5)-бензил 4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5-карбоксилат;
(5)-2-(1-((5-(2-метоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-(1-((5-(2-фторфенил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)амино)этил)· 5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -ί] [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-4-амино-6-((1-(5-(3-метоксибензил)-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5карбонитрил;
(5)-2-(1-((5-(4-фтор-2-гидроксифенил)-7/7-пирроло[2,3-б/]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-/|[1,2,4]триазин-4(37/)-он;
- 67 027277
0)-2-( 1-((5-(4-фтор-2-метоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
0)-2-(1-((5-(3-гидроксибензил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
0)-2-( 1-((6-амино-5-((3-гидроксифенил)тио)пиримидин-4-ил)амино)этил)5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
0)Ы-(2-метокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил)пиридин-3 ил)метансульфонамид;
0)-2-(1-((5-(3-фтор-2-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
0)Ы-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
0)-4-амино-6-((1-(5-((2-гидроксифенил)тио)-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5карбонитрил;
0)-2-(1-((5-(5-амино-6-метоксипиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин4(ЗН)-он;
2-((18)-1-((5-(2-фтор-6-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -ί] [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
0)-2-( 1-((5-(6-метоксипиридин-2-ил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
0)-2-( 1-((5-( 1Н-индазол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -Г] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
0)-2-(1-((5-(1Н-пиразол-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
0)-5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)бензо[(1]оксазол-2(ЗН)-он;
0)-2-(1-((5-(5-фтор-2-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
0)-5-метил-2-(1-((6-метилтиено[2,3-с1]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3фенилпирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
- 68 027277 (£)-2-(1 -((2-бутил-6-метилтиено[2,3-4]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5метил-3 -фенилпирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(£)-2-(1-((2,6-диметилтиено[2,3-4]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(£)-5-метил-3-фенил-2-(1-(тиено[2,3-с1]пиримидин-4иламино)этил)пирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(£)-2-(1-((5-(2-гидрокси-5-метилфенил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он (£)-5-метил-2-(1-((2-метилтиено[2,3-4]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(£)-5-метил-2-( 1 -((5-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)-7Н-пирроло[2,34]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1 -ί] [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(£)-2-(1-((5-( 1Н-индол-7-ил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(£)-2-(1-((6-амино-5-(3-гидроксибензил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5метил-3-фенилпирроло[2,1 -Г] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(£)-14-(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5ил)фенил)метансульфонамид;
(£)-2-(1-((5-(2-гидрокси-5-(трифторметил)фенил)-7Н-пирроло[2,3д]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин4(ЗН)-он;
(£)-2-(1-((5-(2-гидрокси-3-метоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(£)-2-( 1-((5-((3-гидроксифенил)тио)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(£)-2-(1-((5-((3-метоксифенил)тио)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(£)-2-(1-((5-(1 Н-индол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(£)-2-(1-((5-(2,4-дигидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(£)-5-метил-2-(1 -((5-(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3 4]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(8) -4-амино-6-((1 -(5-(3 -метоксибензил)-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5карбонитрил;
или их фармацевтически приемлемые соли, или Ν-оксиды, или изотопно меченые производные.
- 69 027277
Примерами предпочтительных соединений в этом варианте осуществления являются:
(5)-2-(1-((6-амино-5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-(1 -((6-амино-5-(3-фтор-4-гидроксифенил)пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -ί] [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-Ы-(5-(4-амино-6-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло [2,1 ί] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3 ил)метансульфонамид;
(5)-М-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4фторбензолсульфонамид;
(5)-2-(1-((6-амино-5-(3,4-дифтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-4-амино-6-((3-(бензилокси)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-2-ил)пропил)амино)пирими дин-5карбонитрил;
(5)-2-(1-((6-амино-5-(3-гидрокси-5-(трифторметил)фенил)пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-(1-((6-амино-5-(3-хлор-5-гидроксифенил)пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-4-амино-М-(3-гидроксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1 -Г] [1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5карбоксамид;
(5)-2-(1 -((5-(3-гидроксибензил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-М-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
(5)-2-(1-((5-(1Н-индазол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-(1-((5-(2-гидрокси-5-метилфенил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-М-(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5ил)фенил)метансульфонамид;
(5)-2-(1-((5-(2-гидрокси-3-метоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-(1-((5-((3-гидроксифенил)тио)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
(5)-2-(1-((5-(1Н-индол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он;
или их фармацевтически приемлемые соли, или Ν-оксиды, или изотопно меченые производные.
- 70 027277
Изобретение также относится к соединениям настоящего изобретения, как описано в настоящем документе, для применения для лечения патологического состояния или заболевания, поддающегося улучшению путем ингибирования фосфоинозитид 3-киназ (ΡΙ3Κ), в частности, где патологическое состояние или заболевание выбирают из респираторных заболеваний; аллергических заболеваний; воспалительных или аутоиммунно-опосредованных заболеваний; функциональных нарушений и неврологических нарушений; сердечнососудистых заболеваний; вирусной инфекции; нарушений метаболизма/эндокринной функции; неврологических нарушений и боли; отторжения трансплантата костного мозга и органов; миелодиспластического синдрома; миелопролиферативных нарушений (МПН); рака и гематологических злокачественных опухолей, лейкоза, лимфом и солидных опухолей; более того, в частности, где патологическое состояние или заболевание выбирают из лейкоза, лимфом и солидных опухолей, ревматоидного артрита (РА), рассеянного склероза (РС), амиотрофического латерального склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, диабета 1-го типа, кожного васкулита, кожной красной волчанки, дерматомиозита, заболеваний, сопровождающихся появлением волдырей, включая, но не ограничиваясь перечисленным, обыкновенную пузырчатку, буллезный пемфигоид и врожденный буллезный эпидермолиз, астмы, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), кистозного фиброза (КФ), идиопатического фиброза легких, саркоидоза, атопического дерматита, аллергического ринита, контактного дерматита, экземы, псориаза, базальноклеточной карциномы (БКК), плоскоклеточной карциномы (ПКК) и старческого кератоза (СК).
Изобретение также относится к применению соединений настоящего изобретения, как описано в настоящем документе, для изготовления лекарственного средства для лечения патологического состояния или заболевания, поддающегося улучшению путем ингибирования фосфоинозитид 3-киназ (ΡΙ3Κ), в частности, где патологическое состояние или заболевание является таким, как определено выше.
Изобретение также обеспечивает способ лечения патологического состояния или заболевания, поддающегося улучшению путем ингибирования фосфоинозитид 3-киназ (ΡΌΚ), в частности, где патологическое состояние или заболевание является таким, как определено выше, который включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения, как описано в настоящем документе.
Используемый в настоящем описании термин терапевтически эффективное количество относится к количеству, достаточному для осуществления лечения при введении пациенту, нуждающемуся в лечении.
Используемый в настоящем описании термин лечение относится к лечению заболевания или медицинского состояния у пациента-человека, которое включает:
(a) предупреждение возникновения заболевания или медицинского состояния, т.е. профилактическое лечение пациента;
(b) облегчение протекания заболевания или медицинского состояния, т.е. стимулирование регрессии заболевания или медицинского состояния у пациента;
(c) подавление заболевания или медицинского состояния, т.е. замедление развития заболевание или медицинского состояния у пациента; или (ά) ослабление симптомов заболевания или медицинского состояния у пациента.
Соединения настоящего изобретения можно получить с использованием методов и методик, описанных в настоящем изобретении, или с использованием подобных методов и методик. Следует понимать, что, если указаны типичные или предпочтительные условия осуществления способа (т.е. температура, продолжительность реакции, молярные соотношения реагентов, растворители, давление и т.п.), то, если не указано иное, можно использовать другие условия осуществления способа. Оптимальные условия проведения реакции могут изменяться в зависимости от конкретных использующихся реагентов или растворителя, но такие условия специалист в данной области техники может установить с помощью стандартных методик оптимизации.
Кроме того, как должно быть понятно специалистам в данной области техники, для предупреждения нежелательных реакций по определенным функциональным группам, может потребоваться использование обычных защитных групп. Выбор пригодной защитной группы для конкретной функциональной группы, а также пригодных условий введения и удаления защитной группы, хорошо известен в данной области техники. Например, многочисленные защитные группы и их введение и удаление описаны в публикации Т.'ЭД'. Сгеепе и С.М. \УиЦ>. Рго1есйпд Сгоирк ίη Огдапю δνηΐΐιοδίδ. Τΐιπά Εάίίίοη, \УПсу. №ν ΥογΚ. 1999, и в цитированной в ней литературе.
Термин аминозащитная группа относится к защитной группе, пригодной для предупреждения нежелательных реакций по азоту аминогрупп. Типичные аминозащитные группы включают, но не ограничиваются перечисленным, формильные; ацильные группы, например алканоильные группы, такие как ацетил; алкоксикарбонильные группы, такие как трет-бутоксикарбонил (Вос); арилметоксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонил (СЬ/) и 9-флуоренилметоксикарбонил (Ршос); арилметильные группы, такие как бензил (Вп), тритил (Тг), и 1,1-ди-(4'-метоксифенил)метил; силильные группы, такие как триметилсилил (ΤΜδ), 2-(триметилсилил)этоксиметил (δΕΜ) и трет-бутилдиметилсилил (ΤΒδ); и т.п.
- 71 027277
Термин гидроксизащитная группа относится к защитной группе, пригодной для предупреждения нежелательных реакций по гидроксильной группе. Типичные гидроксизащитные группы включают, но не ограничиваются перечисленным, алкильные группы, такие как метил, этил, и трет-бутил; ацильные группы, например алканоильные группы, такие как ацетил; арилметильные группы, такие как бензил (Βη), η-метоксибензил (РМВ), 9-флуоренилметил (Рт), и дифенилметил (бензгидрил, ΌΡΜ); силильные группы, такие как триметилсилил ^Μδ) и трет-бутилдиметилсилил (ΤΒδ); и т.п.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения соединения общей формулы (Ι) могут быть получены с помощью пути синтеза, представленного на схеме 1, из соединений формулы (ΙΙΙ), в которой группа Ζι представляет собой группу -ΝΚ'-; в которой К' представляет собой водород или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы (Ι) могут быть получены из соединений формулы (ΙΙΙ) путем обработки соединениями формулы (П-1а), (П-2а), (П-3а), (П-4а), (П-5а), (П-6а), где Ζ2 представляет собой галоген, в присутствии пригодного основания, такого как карбонат калия, диизопропилэтиламин или гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как трет-бутанол, Ν,Ν-диметилформамид или тетрагидрофуран, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 160°С, с использованием или без использования микроволнового излучения и с использованием или без использования каталитического количества фторида цезия.
Соединения формулы (ΙΙ) могут быть либо приобретены, либо получены, как показано на схеме 8, из соединений формулы (ХХ-1), (ХХ-2), (ХХ-3), где Ζ3 означает галоген или карбоновую кислоту, следуя стандартным методам, описанным ниже, с использованием или без использования защитных групп.
Альтернативно, соединения формулы (Ι) можно получить с помощью двухстадийного синтеза из соединений формулы (ν-1), (ν-2), (ν-3). В таких случаях соединения формулы (V) могут быть получены по реакции соединений формулы (ΙΙΙ) с соединениями формулы (Ιν-1), (Ιν-2), (Ιν-3), где Ζ2 представляет собой галоген, в присутствии пригодного основания, такого как карбонат калия, диизопропилэтиламин или гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как трет-бутанол, Ν,Ν-диметилформамид или тетрагидрофуран, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 160°С, с использованием или без использования микроволнового излучения, и с использованием или без использования каталитического количества фторида цезия.
В отдельном случае соединений общей формулы (Ι), в которой Ь представляет собой прямую связь или группу -(СН2)1-4, соединения формулы (Ι) можно получить с помощью двухстадийного синтеза из соединений формулы (ν-1), (ν-2), (ν-3), где Ζ3 представляет собой галоген, по реакции с соответствующими бороновыми кислотами или сложными эфирами бороновых кислот с использованием стандартных условий сочетания Сузуки.
В отдельном случае соединений общей формулы (Ι), в которой Ь представляет собой линкер, выбранный из группы -О-, -δ-, -ХН-, соединения могут быть получены из соединений формулы (ν-1), (ν-2), (ν-3) по реакции с соответствующим анилином или тиофенолом или фенолом с использованием методов сочетания, включающих катализ медью или палладием, которые хорошо известны специалистам в данной области техники.
Бороновые кислоты или их сложные эфиры, анилины, тиофенолы или фенолы могут быть приобретены или получены с помощью стандартных методов, и могут быть использованы в защищенной форме для предупреждения протекания нежелательных реакций по определенным функциональным группам. В этих случаях, на пригодной стадии синтеза можно использовать стандартные методы удаления таких защитных групп. Многочисленные защитные группы, их введение и их удаление описаны в публикации Т.У. Сгеег1е и Π.Μ. Уи18, ΡΐΌ^Ιίηβ Сгоир8 ίη Огдатс δνη11κ8ί8, ТЫМ Εάίίίοη, УПеу, №ν Уогк, 1999 и в цитированной в ней литературе.
В отдельном случае соединений общей формулы (Ι), в которой группа Ь представляет собой группу -С(О)-ИК'- или группу -С(О)-О-; где К' представляет собой водород или линейную или разветвленную С3-С4-алкильную группу; такие соединения можно получить из соединений формулы (ν-1) (ν-2) (ν-3), где Ζ3 представляет собой карбоновую кислоту, путем получения соответствующего амида или сложного эфира посредством обработки карбоновой кислоты активирующим агентом с использованием методов и условий, хорошо описанных в литературе, например, с использованием Т3Р®, ЕЭС или ΗΑΤυ в качестве активирующего агента, в растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран, этилацетат или дихлорметан, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 80°С.
- 72 027277
Схема 1
Соединения общей формулы (ΙΙΙ) можно получить непосредственно из соединений формулы (νΙΙ), как это представлено на схеме 2, путем обработки соединений формулы (νΙΙ) подходящими хлорангидридами кислот формулы (νΙΙΙ) в растворителе, таком как уксусная кислота, или, альтернативно, в толуоле или ксилоле, в присутствии п-толуолсульфоната пиридиния при температуре в диапазоне от комнатной температуры до 150°С с использованием или без использования микроволнового излучения.
Альтернативно, соединения формулы (ΙΙΙ) можно получить в две стадии из соединений формулы (νΙΙ), выделяя промежуточные амиды формулы (νΙ).
Соединения формулы (νΙΙ) можно превратить в амиды формулы (νΙ) путем обработки карбоновыми кислотами формулы (ΙΧ) в присутствии активирующего агента с использованием методов и условий, хорошо описанных в литературе, например, с использованием Т3Р®, ЕЭС НС1 или НАТи в качестве активирующего агента, в растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран или дихлорметан или смеси таких растворителей, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 80°С.
Альтернативно, амиды формулы (νΙ) могут быть получены из соединений формулы (νΙΙ) путем обработки хлорангидридами кислот формулы (νΙΙΙ) при комнатной температуре в пригодном растворителе,
- 73 027277 таком как уксусная кислота или 1,4-диоксан, или, альтернативно, в присутствии основания, такого как триэтиламин, в пригодном растворителе, таком как дихлорметан.
На второй стадии соединения формулы (νΙ) могут дать соединения формулы (ΙΙΙ) путем обработки фосфороксихлоридом при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 100°С, с обработкой или без последующей обработки раствором основания, такого как аммиак, пирролидин, пиперидин или карбонат калия, в растворителе, таком как метанол, этилацетат или Ν,Ν-диметилформамид, при температуре между комнатной температуры и 100°С. Альтернативно, можно использовать п-толуолсульфонат пиридиния в толуоле или ксилоле в качестве растворителя при температуре между 80 и 130°С.
Альтернативно, соединения формулы (νΙ) могут дать соединения формулы (ΙΙΙ) путем обработки соединений формулы (νΙ) комплексом, получающимся при обработки трифенилфосфина бромом в растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии основания, такого как триэтиламин, при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмирования, с обработкой или без последующей обработки основанием, таким как аммиак, пирролидин, пиперидин или карбонат калия, или нуклеофилом, таким как метантиолат натрия, в растворителе, таком как метанол, этилацетат или Ν,Ν-диметилформамид, при температуре между комнатной температуры и 100°С.
Схема 2
Ζι
Формула (VI)
Хлорангидриды кислот формулы (νΙΙΙ) и карбоновые кислоты формулы (ΙΧ) могут быть использованы в защищенной форме для предупреждения протекания нежелательных реакций по определенным функциональным группам. В этих случаях, на пригодной стадии синтеза можно использовать стандартные методы удаления таких защитных групп. Многочисленные защитные группы, их введение и их удаление описаны в публикации Т.У. Сге'еею и Π.Μ. Уи18, Ρ^οίесί^ηд Сгоир8 ΐη Огдатс δ\Ίΐί1κ'8ΐ8, ΊΊιίιΠ Εάίίίοη, УПеу, Νβν Уогк, 1999 и в цитированной в ней литературе.
Соединения формулы (νΙΙ) можно получить из карбоновых кислот формулы (ΧΙΙ) следуя схеме реакций, описанной на схеме 3.
Карбоновые кислоты (ΧΙΙ) можно активировать любым активирующим реагентом, описанным в литературе, таким как тионилхлорид, оксалилхлорид, фосфороксихлорид, ЕОС НС1, ΗΑΤυ или Т3Р®, и обработать аминами формулы (ΧΙ) в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, при необходимости, в пригодном растворителе, таком как диоксан, дихлорметан, Ν,Ν-диметилформамид или тетрагидрофуран, при температурах в диапазоне от 0°С до температуры дефлегмирования, с получением амидов формулы (Х).
Затем амиды формулы (Х) можно аминировать по атому азота в положении 1 любыми аминирующими реагентами, описанными в литературе, такими как О-(мезитиленсульфонил)гидроксиламин, О-(п-нитробензоил)гидроксиламин, О-(дифенилфосфинил)гидроксиламин, О-(2,4-динитрофенил)гидроксиламин, гидроксиламин-О-сульфоновая кислота, с использованием пригодного основания, такого как триэтиламин, карбонат калия, гидрид натрия или бутиллитий, в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν'-диметилформамид, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, при температурах в диапазоне от -78 до 100°С. Альтернативно, реакцию аминирования можно провести в двухфазной системе с использованием водного раствора аммиака, гидроксида натрия, хлорида аммония и гипохлорита натрия, и пригодного органического растворителя, такого как диалкиловые эфиры, и с добавлением катализатора межфазного переноса, такого как ΑΗς^ί 336®, при температурах в диапазоне от 0°С до комнатной температуры.
- 74 027277
Соединения (ΧΙΙ) могут быть либо доступными для приобретения соединениями, либо могут быть получены с помощью схемы синтеза, представленной на схеме 4. В отдельном случае, когда К5 представляет собой С3-С7-циклоалкильную группу или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу, соединения (ХПа) можно получить, как это представлено на схеме 4, из бромпиррола формулы (ΧΙν)2 по реакции сочетания Сузуки - с соответствующим алкилом или циклоалкилбороновыми кислотами в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис-(трифенилфосфан)палладий(0), и подходящего основания, такого как карбонат калия, и в пригодном растворителе, таком как толуол, при температуре в диапазоне от 60 до 150°С. Соединения формулы (ХПа) можно получить путем одновременного расщепления сульфоновой и сложноэфирной группы соединений формулы (ΧΙΙΙ) с помощью основания, такого как гидроксид лития, в пригодном растворителе или смеси растворителей, таких как вода или тетрагидрофуран, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 220°С, с использованием или без использования микроволнового излучения. Альтернативно, расщепление сульфоновой и сложноэфирной группы соединений формулы (ΧΙΙΙ) можно осуществить последовательно путем обработки соединений (ΧΙΙΙ) фторидом тетрабутиламмония в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмирования, и последующего гидролиза сложноэфирной группы с помощью любого из методов, хорошо известных в литературе.
Схема 4
В отдельном случае, когда К6 представляет собой водород или С3-С7-циклоалкильную группу или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу и К2 независимо представляет собой водород или С3-С7-циклоалкильную группу или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу, соединения формулы (Ха) можно получить, как это представлено на схеме 5, из пирролов формулы (ΧνΙ). Пирролы формулы (ΧνΙ) можно подвергнуть реакции с 2,2,2-трихлорацетилхлоридом в пригодном растворителе, таком как диэтиловый эфир, при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры дефлегмирования, получая кетоны формулы (Χν). Эти промежуточные соединения формулы (Χν) можно подвергнуть реакции с соответствующими аминами формулы (ΧΙ) с растворителем или без него, в присутствии основания, такого как триэтиламин, при температуре в диапазоне от комнатной температуры до 150°С, с получением соединений формулы (Ха).
Альтернативно, соединения общей формулы (νΙ) могут быть получены с помощью пути синтеза, представленного на схеме 6. Таким образом, соединения формулы (νΙ) можно получить из соединений формулы (ΧνΙΙ), причем соединения формулы (ΧνΙΙ) можно обрабатывать соответствующими аминами формулы (ΧΙ) в присутствии или отсутствии пригодного основания, такого как гексаметилдисилазид натрия или кислота Льюиса, такая как триметилалюминий, при температуре в диапазоне от комнатной температуры до 150°С, в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран или дихлорметан.
- 75 027277
Соединения формулы (XVII) можно получить с помощью описанных ранее методов сочетания из соединений формулы (XVIII). Соединения формулы (XVIII) можно получить путем аминирования соединений формулы (XIX) уже описанными методами.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединения общей формулы (ШЬ) также можно синтезировать из соединений формулы (Ша), как показано на схеме 7, с помощью общего метода, описанного ниже.
В отдельном случае, когда П6 означает трифторметильную группу, атом брома соединения формулы (Ша) можно сперва превратить в атом йода путем обработки соединения (Ша) йодидом натрия в присутствии катализаторов, таких как йодид медиф, и хелатообразующим амином, таким как транс-1,2-бис-(метиламино)циклогексан, в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, при температуре в диапазоне от 60°С до температуры дефлегмирования. Затем путем обработки йодсодержащего промежуточного соединения метил 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетатом или любым другим трифторметилирующим реагентом с использованием пригодного катализатора, такого как йодид меди([), в присутствии или отсутствие хелатообразующего агента, такого как гексаметилфосфорамид, и в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν'-диметилформамид, получают соединения формулы (ШЬ).
В отдельном случае, когда П6 означает алкильную или циклоалкильную группу или ароматическое или гетероароматическое кольцо, соединения формулы (ШЬ) могут быть получены из соединений формулы (Ша) с помощью стандартных реакций сочетания Сузуки или Стилла с соответствующей бороновой кислотой или оловоорганическим соединением в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис-(трифенилфосфан)палладий(0) или ацетат палладия с использованием или без использования подходящего основания, такого как карбонат калия или карбонат цезия, и в пригодном растворителе, таком как толуол или диоксан или Ν,Ν-диметилформамид, при температурах в диапазоне от 60 до 150°С.
В отдельном случае, когда П6 означает фтор, соединения формулы (ШЬ) могут быть получены из соединений формулы (Ша) путем обработки агентом литирования, таким как и-ВиШ, в непротонном растворителе, таком как гексаны, и при температуре между -78 и 0°С, и последующей обработки пригодным источником фтора, таким как №фтор-№(фенилсульфонил)бензолсульфонамид, при температуре между -78°С и комнатной температурой.
В отдельном случае соединений формулы (ШЬ), в которой П6 означает водород, соединения альтернативно можно получить путем гидрогенолиза соединений формулы (Ша), используя подходящий катализатор, такой как 10% палладий на угле, в пригодном растворителе, таком как алкиловый спирт, в атмо- 76 027277 сфере водорода при давлении в диапазоне от атмосферного давления до 60 фунтов/кв. дюйм, и при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 60°С.
В отдельном случае соединений формулы (ШЬ), в которой Кб означает тиофенол, соединения формулы (Ша) можно превратить сперва в йодсодержащее промежуточное соединение, следуя общим методам, описанным ранее. Йодсодержащее промежуточное соединение затем можно подвергнуть реакции с соответствующим тиофенолом в присутствии йодида меди (Ι) и основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как ДМФА, и при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 150°С.
В отдельном случае соединений формулы (ШЬ), в которой К6 означает С2-С4-алкинильную группу, где алкинильная группа не замещена или замещена, как описано в п.1, соединения формулы (ШЬ) можно получить с помощью реакции соединений формулы (Ша) с соответствующим алкиновым производным в присутствии палладиевого катализатора, такого как хлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(П) и йодид медиД), в пригодном растворителе, таком как диэтиламин, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 100°С.
В заключение, соединения формулы (ΙΙ) можно получить из соединений формулы (XX), как показано на схеме 8, следуя различным общим методам, непосредственно описанным для каждого отдельного случая К6.
Общие положения.
Синтезы соединений настоящего изобретения и промежуточных соединений для использования в синтезах проиллюстрированы с помощью приведенных ниже примеров (1-239) (включая примеры синтеза (синтезы 1-259)), и приведены для того, чтобы предоставить специалисту в данной области техники достаточно ясное и полное разъяснение настоящего изобретения, однако их не следует рассматривать в качестве ограничивающих важные аспекты его объекта, представленного в предыдущих частях настоящего описания.
Реагенты, исходные вещества и растворители приобретали у коммерческих поставщиков и использовали в том виде, в котором они были получены. Концентрирование или упаривание относится к упариванию в вакууме с использованием роторного испарителя БисЫ.
Продукты реакций при необходимости очищали с помощью флэш-хроматографии или хроматографии с обращенной фазой в автоматических системах очистки Вю1а§е δΡ1® или ΙδοΙοΓα®.
Очистку с помощью хроматографии с обращенной фазой осуществляли в автоматической системе очистки Вю1а§е δΡ1®, снабженной колонкой С18, и с использованием градиента водаацетонитрил/МеОН (1:1) (для обеих фаз с добавлением 0,1% об./об. формиата аммония) - от 0 до 100% ацетонитрила/МеОН (1:1) в количестве, составляющем 40 объемов колонки. Условие забуферены му- 77 027277 равьиной кислотой относится к использованию 0,1% об./об. муравьиной кислоты в обеих фазах. Подходящие фракции собирали и растворители упаривали при пониженном давлении и/или лиофилизировали.
Препаративную ВЭЖХ-МС проводили с использованием прибора ^а!егз, снабженного инжектором/устройством сбора фракций 2767, насосом для подачи двух компонентов в градиентном режиме 2525, детектором ФДМ 2996, насосом 515, использующимся в качестве подкачивающего насоса, и массспектрометрическим детектором ΖΡ4000.
ВЭЖХ хроматографическое разделение осуществляли с использованием системы \Уа1егз 2795, снабженной колонкой δуттсί^у С18 (2,1x50 мм, 3,5 мкм) для методов А, В и С и колонкой δуттсί^у С18 (2,1x100 мм, 3,5 мкм) для метода Ώ. Подвижными фазами являлись (В): муравьиная кислота (0,4 мл), аммиак (0,1 мл), метанол (500 мл) и ацетонитрил (500 мл) и (А): муравьиная кислота (0,5 мл), аммиак (0,125 мл) и вода (1000 мл), причем градиенты определены в следующей таблице для каждого используемого метода.
Метод Время хроматогра- фирования 0% В от 0 до 95% В 95% В
А 5 мин 0,2 мин 3 мин 0,8 мин
В 9 мин 0,5 мин 6,5 мин 1 мин
С 15 мин 0 мин 10,5 мин 1,5 мин
ϋ 30 мин 0 мин 20 мин 4 мин
Скорость потока составляла 0,8 мл/мин для метода А и 0,4 мл/мин для методов В, С и Ώ. Инжектируемый объем составлял 5 микролитров. В качестве УФ детектора использовали диодную матрицу \\'а1егз 2996. Хроматограммы регистрировали при 210 или 254 нМ. Масс-спектры продуктов хроматографирования снимали с использованием ионизации электрораспылением в режиме положительных и отрицательных ионов на детекторах Мюготазз ΖΜΙ) или \Уа1егз Ζ(') в сочетании с ВЭЖХ.
СВЭЖХ хроматографическое разделение осуществляли с использованием СВЭЖХ системы \Уа1егз Асцийу в сочетании с масс-спектрометрическим детектором δρϋ. Система была снабжена колонкой ΑΟρϋΙΤΥ иРЬС ВЕН С-18 (2,1x50 мм, 1,7 мкм). Подвижной фазой являлась смесь муравьиной кислоты (0,4 мл), аммиака (0,1 мл), метанола (500 мл) и ацетонитрила (500 мл) (В), и муравьиной кислоты (0,5 мл), аммиака (0,125 мл) и воды (1000 мл) (А). Использовали градиентный режим от 0 до 95% В. Время хроматографирования составляло 3 или 5 мин. Инжектируемый объем составлял 0,5 мкл. Хроматограммы регистрировали при 210 или 254 нМ. Масс-спектры продуктов хроматографирования снимали с использованием ионизации электрораспылением в режиме положительных и отрицательных ионов.
Спектры ядерного магнитного резонанса 1Н снимали на спектрометре Уапап Мегсигу р1из, работающем при частоте 400 МГц для получения спектров 1Н. Образцы растворяли в указанном дейтерированном растворителе. В качестве стандарта использовали тетраметилсилан.
- 78 02Т2ТТ
Сокращения:
ДМФА дмсо-аб
СЭС13
СОзОЭ
ЯМР а
аа
М
Ьг
Ч
I ш
МСНР ч
мин
ΝΜΜ
ДМФА
ДХМ
АсОЕ!
ДМСО
ЕЭСНС1
ТГФ
ТЕА ϋΙΕΑ
НОВ1
МеОН ϋΡΡΟΝΗ2 ϋΑδΤ
РРТЗ ра(ррЬз)4
НМРА
Целит®
ΒΙΝΑΡ
ТЗР®
НАТи
Фунтов/кв. дюйм
Диметилформамид
Дейтерированный диметилсульфоксид
Дейтерированный хлороформ
Дейтерированный метанол Ядерный магнитный резонанс Синглет
Дублет
Дублет дублетов
Триплет дублетов
Широкий
Квартет
Триплет
Мультиплет
Масс-спектрометрия низкого разрешения Час
Минута
Ν-Метилморфолин Ν,Ν-Диметилформамид Дихлорметан, метиленхлорид Этилацетат
Диметилсульфоксид
Хлорид 3-((этилимино)метиленамино)-ЧΝдиметилпропан-1 -аминия Тетрагидрофуран Триэтиламин
Диизопропилэтиламин 1-Гидроксибензотриазол гидрат Метанол
Амид Р,Д-дифенилфосфиновой кислоты Трифторид диэтиламиносеры Пиридиния и-толуолсульфонат Тетракие(трифенилфосфан)палладий(0)
Г ексаметилфосфорамид Диатомовая земля
2,2'-Бис(дифенилфосфино)-1,1 '-бинафтил
2.4.6- Трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан2.4.6- триоксид
Гексафторфосфат 2-( 1 Η-7-азабензотриазол-1 -ил)1,1,3,3-тетраметилурония Фунтов на квадратный дюйм
- 79 027277
Синтез 1.
(δ)-2-(1-Аминоэтил)-5-бром-3-фенилпирроло[2,1-Γ|[1,2,4]триазин-4(3Η)-он.
^-трет-Бутил 1-(5-бром-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-1][1,2,4]триазин-2ил)этилкарбамат (2,73 г, 1,70 моль) растворяли в 10 мл диоксана. Добавляли раствор хлористоводородной кислоты (4 М в диоксане, 8,50 мл, 34 моль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяли между дихлорметаном и водой. Водную фазу подщелачивали 2н. гидроксидом натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органику промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха с получением 0,72 г (выход 99%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 333, 335 (М+1)+.
Синтез 2.
(δ)-2-(1-((6-Амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-бром-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин4(3Н)-он.
(δ)-2-(1-Аминоэтил)-5-бром-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Η)-он (0,72 г, 2,16 моль) обрабатывали 6-хлор-5-йодпиримидин-4-амином (1,55 г, 4,31 моль), фторидом цезия (0,66 г, 4,34 моль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламином (1,88 мл, 10,79 моль) в соответствии с синтезом 13. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 70% гексана-этилацетат) с получением 0,39 г (выход 32%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 93%.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 552,554 (М+1)+.
Синтез 3.
(δ)-2-(1-((6-Амино-5-(3-фтор-4-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-бром-3фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-(1-((6-Амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-бром-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин4(3Н)-он (90 мг, 0,16 моль) обрабатывали (3-фтор-4-гидроксифенил)бороновой кислотой (38 мг, 0,24 моль), комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (22 мг, 0,02 моль) и раствором карбоната натрия (2 М, 317 мкл, 0,73 моль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 150 мг указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 536, 538 (М+1)+.
Синтез 4.
-Амино-3 -метил-Н-фенил-1Н-пиррол-2-карбоксамид.
a) 3-Метил-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота
Метил 3-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат (10 г, 0,07 моль, приобретен у Лигога ΒιιΠάίηβ Β1οск8, ссылочный номер А00,567,027) растворяли в 200 мл метанола и добавляли раствор гидроксида натрия (2н., 108 мл, 0,22 моль). Смесь нагревали при 60°С в течение ночи. Растворитель упаривали и остаток подкисляли до рН 2-3 с помощью 2н. хлористо-водородной кислоты. Наблюдали образование белого осадка, который отфильтровывали и промывали холодной водой. Твердое вещество сушили в вакуумном сушильном шкафу с получением 6,97 г (выход 77%) целевого соединения. Чистота 100%.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 126 (Μ+1)+.
b) 3 -Метил-Ы-фенил-1Н-пиррол-2-карбоксамид.
3-Метил-1Н-пиррол-2-карбоновую кислоту (6,97 г, 0,06 моль) растворяли в 150 мл дихлорметана и 1 мл диметилформамида. По каплям в течение 60 мин добавляли оксалилхлорид (7,26 мл, 0,08 моль), растворенный в 50 мл дихлорметана и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали досуха и повторно растворяли в 150 мл дихлорметана. По каплям добавляли раствор анилина (5,71 г, 0,06 моль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (14,5 мл, 0,08 моль) в 50 мл дихлорметана и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.
Смесь последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки Покга® (от 0 до 40% гексана-этилацетат) с получением 6,66 г (выход 60%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 201 (М+1)+.
c) 1 -Амино-3 -метил-И-фенил-1Н-пиррол-2-карбоксамид.
В трехгорлую колбу помещали водный раствор гидроксида натрия (32%, 95 мл, 665 ммоль), раствор гидроксида аммония (8 М, 31 мл, 250 ммоль), хлорид аммония (10,7 г, 200 ммоль) и Α^υπί 336 (1,34 г, 3,3 ммоль). После этого добавляли раствор 3-метил-Н-фенил-1Н-пиррол-2-карбоксамида (6,6 г, 33,2 ммоль) в 140 мл диэтилового эфира и 70 мл метил-трет-бутилового эфира и смесь охлаждали до 0°С, получая суспензию. Затем, к этой суспензии в течение 60 мин по каплям при энергичном перемешивании добавляли 10% водный раствор гипохлорита натрия (10%, 224 мл, 300 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Сырую реакционную смесь разбавляли этилацетатом до тех пор, пока не наблюдали суспендированное вещество. Слои разделяли и органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при понижен- 80 027277 ном давлении с получением 7,54 г (выход 90%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 216 (М+1)+.
Синтез 5.
(Ь)-трет-Бутил (1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-2ил)этил)карбамат.
a) (Ь)-трет-Бутнл (1 -((3 -метил-2-(фенилкарбамоил)-1Н-пиррол-1 -ил)амино)-1 -оксопропан-2 ил)карбамат.
1-Амино-3-метил-Н-фенил-1Н-пиррол-2-карбоксамид (5,30 г, 24,62 ммоль) растворяли в 35 мл этилацетата и добавляли ^)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановую кислоту (6,50 г, 34,35 ммоль). Смесь охлаждали на ледяной бане и по каплям добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (19,8 мл, 113,68 ммоль). После 15 мин перемешивания, поддерживая температуру реакционной смеси на отметке 0°С, по каплям добавляли Т3Р® (50% в этилацетате, 14,3 мл, 48,04 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли дополнительное количество ^)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановой кислоты (3,25 г, 17,17 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. По каплям при 0°С добавляли дополнительные количества Ν,Ν-диизопропилэтиламина (20 мл, 114 ммоль) и Т3Р® (50% в этилацетате, 14,3 мл, 48,04 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки кокга® (от 0 до 60% гексана-этилацетат) с получением 7,15 г (выход 75%) целевого продукта в виде твердого вещества.
МСНР (т/ζ): 387 (М+1)+.
b) (Ь)-трет-Бутил (1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)карбамат.
Трифенилфосфин (6,8 г, 25,93 ммоль) растворяли в 50 мл дихлорметана. По каплям добавляли бром (1,33 мл, 25,97 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли триэтиламин (10,3 мл, 73,9 ммоль) и (Ъ)-трет-бутил (1-((3-метил-2-(фенилкарбамоил)1Н-пиррол-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)карбамат (7,15 г, 18,5 ммоль), суспендированный в 100 мл дихлорметана и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали досуха и повторно растворяли в реакторе высокого давления в растворе аммиака (7 М в метаноле, 350 мл, 2415 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение 32 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием системы очистки кокга® (от 0 до 50% гексанаэтилацетат) с получением 0,95 г (выход 14%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
МСНР (т/ζ): 367 (М+1)+.
Синтез 6.
^)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(Ь)-трет-Бутил (1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-2ил)этил)карбамат (950 мг, 2,58 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана и добавляли трифторуксусную кислоту (993 мкл, 12,89 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь упаривали досуха и распределяли между этилацетатом и бикарбонатом калия. Органический слой промывали водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 0,55 г (выход 78%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. Чистота 97%.
МСНР (т/ζ): 269 (М+1)+.
Синтез 7.
(δ)-2-( 1 -((6-Амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
^)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (0,55 г, 2,05 ммоль) обрабатывали 6-хлор-5-йодпиримидин-4-амином (1 г, 3,29 моль), фторидом цезия (0,62 г, 4,08 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламином (1,79 мл, 10,28 моль) в соответствии с синтезом 13. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 0,59 г (выход 59%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 488 (М+1)+.
- 81 027277
Синтез 8.
1-Амино-^фенил-1Н-пиррол-2-карбоксамид.
a) ^Фенил-1Н-пиррол-2-карбоксамид.
Продукт получали, следуя экспериментальному методу, описанному в синтезе 4Ь, исходя из 10,0 г (90,0 ммоль) 1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (приобретена у Λΐάποίι®, кат. номер Р7,360-9) и 9,22 г (99,0 ммоль) анилина. Получали 13,0 г (выход 78%) указанного в заголовке соединения в виде коричневатого твердого вещества.
МСНР (т/ζ): 187 (М+1)+.
b) 1 -Амино-^фенил-1Н-пиррол-2-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали из 12,9 г (69,8 ммоль) №фенил-1Н-пиррол-2карбоксамида, следуя экспериментальной методике, описанной в синтезе 4с. Получали 10,3 г (выход 73%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
МСНР (т/ζ): 202 (М+1)+.
Синтез 9.
^)-2-(1-Аминоэтил)-3-фенилпирроло[1,2-Е|[1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
a) (®)-трет-Бутил 1-оксо-1-(2-(фенилкарбамоил)-1Н-пиррол-1-иламино)пропан-2-илкарбамат.
2,00 г (9,94 ммоль) 1-амино^-фенил-1Н-пиррол-2-карбоксамида растворяли в 50 мл диметилформамида. К этому раствору добавляли 2,07 г (10,94 ммоль) ^)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропановой кислоты (приобретена у Λΐάποίι®, кат. номер 13,451-1) и 2,10 г (10,95 ммоль) ЕЭС-НО, и получающуюся реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель затем упаривали в вакууме, остаток переносили в этилацетат и промывали водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (0-5% метанола-дихлорметан). Получали 2,21 г (выход 60%) конечного продукта в виде белого твердого вещества.
МСНР (т/ζ): 373 (М+1)+.
b) ^)-2-(1-Аминоэтил)-3-фенилпирроло[1,2-Е|[1,2,4]триазин-4(Н)-он.
2,21 г (5,93 ммоль) (®)-трет-бутил 1-оксо-1-(2-(фенилкарбамоил)-1Н-пиррол-1-иламино)пропан-2илкарбамата обрабатывали 27 мл фосфороксихлорида при 80°С в течение 6 ч и затем его упаривали в вакууме до тех пор, пока не образовалось темное твердое вещество. Этот остаток растворяли в хлороформе и затем обрабатывали водным раствором бикарбоната натрия. После перемешивания смеси в течение 1 ч два слоя разделяли и органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали в вакууме. Остаток затем обрабатывали в закупоренном сосуде 30 мл 7 М метанольного раствора аммиака при 80°С в течение ночи. Растворитель затем упаривали, и продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с использованием системы очистки δΡ1® с получением указанного в заголовке соединения (350 мг, 23%) в виде белого твердого вещества. МСНР (т/ζ): 255 (М+1)+.
Синтез 10.
1-Амино-3-бром-^фенил-1Н-пиррол-2-карбоксамид.
a) 3-Бром-^фенил-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид.
В трехгорлой круглодонной колбе в 80 мл толуола в инертной атмосфере растворяли анилин (1,57 мл, 17,20 ммоль). К этому раствору добавляли триметилалюминий (7,82 мл, 15,64 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. После этого добавляли раствор метил 3-бром-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата (2,0 г, 5,81 ммоль) в 20 мл толуола и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. Затем смеси давали охладиться до комнатной температуры, и добавляли 20-30 мл воды и 0,5 М водный раствор дигидрата динатрийтартрата для гидролиза непрореагировавшего триметилалюминия. После перемешивания в течение некоторого времени два слоя разделяли, и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органическую смесь промывали таким же 0,5 М водным раствором дигидрата динатрийтартрата (200 мл), водой и солевым раствором, сушили и концентрировали в вакууме с получением 2,7 г остатка, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 405, 407 (М+1)+.
b) 3 -Бром-^фенил-1Н-пиррол-2-карбоксамид.
К раствору 3-бром-^фенил-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида (2,70 г сырого вещества) в 50 мл метанола добавляли 15 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. В конце этого периода исходное вещество не обнаруживалось и реакционную смесь обрабатывали следующим путем: метанол упаривали и образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали несколько раз водой. Твердое вещество сушили в вакуумном сушильном шкафу с получением 1,14 г указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 265, 267 (М+1)+.
- 82 027277
с) 1-Амино-3-бром-Ы-фенил-1Н-пиррол-2-карбоксамид.
Данное соединение получали исходя из 3-бром-Ы-фенил-1Н-пиррол-2-карбоксамида (1,11 г,
4,19 ммоль) и следуя экспериментальной методике, описанной в синтезе 4с, причем получали 0,78 г (выход 67%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без какойлибо дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 280, 282 (М+1)+.
Синтез 11.
(Ъ)-трст-Бутил 1-(5-бром-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-Т|[1,2,4]триазин-2ил)этилкарбамат.
a) (Ъ)-трет-Бутил 1 -(3 -бром-2-(фенилкарбамоил)-1Н-пиррол-1 -иламино)-1 -оксопропан-2илкарбамат.
Указанное в заголовке соединение получали следуя экспериментальной методике, описанной в синтезе 9а, из 810 мг (2,89 ммоль) 1-амино-3-бром-Ы-фенил-1Н-пиррол-2-карбоксамида и 656 мг (3,47 ммоль) ^)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропановой кислоты (приобретена у АЮг1сН). Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии в смеси гексан-этилацетат с получением 670 мг (выход 49%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 306, 308 (М+1)+.
b) (Ъ)-трет-Бутил 1-(5-бром-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-1][1,2,4]триазин-2ил)этилкарбамат.
Данное соединение получали исходя из (Ъ)-трет-бутил 1-(3-бром-2-(фенилкарбамоил)-1Н-пиррол-1иламино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (670 мг, 1,48 ммоль) и следуя экспериментальной методике, описанной в синтезе 5Ь. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии в смеси гексан-этилацетат с получением 500 мг (выход 78%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 433, 435 (М+1)+.
Синтез 12.
6-Хлор-5 -йодпиримидин-4-амин.
К раствору 3,03 г (23,39 ммоль) 6-хлорпиримидин-4-амина в 60 мл диметилформамида по каплям добавляли раствор монохлорида иода (2,34 мл, 46,70 ммоль) в 40 мл диметилформамида. Затем смесь перемешивали при 45°С в течение ночи. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток распределяли между дихлорметаном и 4% водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (от 0 до 20% метаноладихлорметан) с получением 4,28 г (выход 72%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 256 (М+1)+.
Синтез 13.
^)-2-(1-(6-Амино-5-йодпиримидин-4-иламино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-Г|[1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
460 мг (1,81 ммоль) ^)-2-(1-аминоэтил)-3-фенилпирроло[1,2-Г|[1,2,4]триазин-4(3Н)-она, 924 мг (3,62 ммоль) 6-хлор-5-йодпиримидин-4-амина и 550 мг (3,62 ммоль) йодида цезия суспендировали в 10 мл трет-бутанола. Добавляли 1,58 мл (9,07 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и смесь перемешивали при 140°С в закупоренном сосуде в течение 40 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом, и органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли в вакууме. Продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с использованием системы очистки δΡ1® с получением 481 мг (выход 56%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 474 (М+1)+.
'II ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,84 (δ, 1Н), 7,58-7,34 (т, 5Н), 7,31 (ά, 1Н), 7,07 (άά, 1Н), 6,55 (άά, 1Н), 5,56 (ά, 1Н), 5,04 (5, 2Н), 5,01-4,94 (т, 1Н), 1,41 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н).
Синтез 14.
2-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этанол.
4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (1,00 г, 5,15 ммоль) и карбонат цезия (5,04 г, 15,47 ммоль) суспендировали в 10 мл диметилформамида. Добавляли 2-бромэтанол (0,73 мл, 10,30 ммоль) и смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. Добавляли дополнительные количества карбоната цезия (5,04 г, 15,47 ммоль) и 2-бромэтанола (0,73 мл, 10,30 ммоль) и смесь оставляли при 70°С в течение ночи. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали с получением 770 мг (выход 63%) желтоватого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 239 (М+1)+.
- 83 027277
Синтез 15.
^(2-Метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)метансульфонамид.
a) 2-Метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-амин.
5-Бром-2-метоксипиридин-3-амин (1,73 г, 6,82 ммоль) растворяли в 50 мл диоксана. Добавляли бис-(пинаколато)дибор (4,4 г, 17,33 ммоль) и ацетат калия (2,5 г, 25,47 ммоль) и смесь подвергали трем циклам вакуум-аргон. Затем в атмосфере аргона добавляли комплекс дихлорид бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (0,9 г, 0,16 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой и фильтровали через набивку целита. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 20% гексана-этилацетат) с получением 1,43 г продукта. Это твердое вещество растирали с гексаном, отфильтровывали и сушили в вакуумном сушильном шкафу с получением 0,94 г (выход 55%) целевого продукта в виде твердого вещества. Чистота 100%.
ΜίΊΙΡ (т/ζ): 251 (М+1)+.
b) ^(2-Метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)метансульфонамид.
2-Метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-амин (940 мг, 3,76 моль) растворяли в 20 мл пиридина. Смесь подвергали трем циклам вакуум-аргон и охлаждали до 0°С на ледяной бане. По каплям добавляли метансульфонилхлорид (600 мкл, 7,75 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель концентрировали и остаток распределяли между дихлорметаном и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полутвердое вещество кристаллизовали из диэтилового эфира и изопропилового эфира с получением твердого вещества, которое отфильтровывали и сушили в печи с получением 720 мг (выход 58%) конечного соединения в виде смеси бороновой кислоты и бороната. Чистота 100%.
МС1ΙΡ (т/ζ): 329 (М+1)+.
Синтез 16.
Метил 3-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат.
Метил 3-бром-5-гидроксибензоат (1 г, 4,33 ммоль) растворяли в 40 мл диоксана. Добавляли бис-(пинаколато)дибор (2,2 г, 8,66 ммоль) и ацетат калия (1,27 г, 12,94 ммоль) и смесь подвергали трем циклам вакуум-аргон. В атмосфере аргона добавляли комплекс дихлорид бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (0,18 г, 0,22 ммоль). Смесь нагревали при 90°С в течение ночи. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 10% дихлорметана-метанол) с получением 1 г (выход 83%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. Чистота 100%.
МС1Р’ (т/ζ): 279 (М+1)+.
Синтез 17.
^)-Метил 3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,14][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксибензоат.
(δ)-2-( 1 -((6-Амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (100 мг, 0,16 ммоль) и метил 3-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензоат (64 мг, 0,23 ммоль) растворяли в 10 мл диоксана в сосуде для микроволновой печи. Добавляли раствор карбоната натрия (2 М, 365 мкл, 0,73 ммоль) и смесь подвергали трем циклам вакуум-аргон. Добавляли комплекс хлорид 2'-(диметиламино)-2-бифенилилпалладия(П) - динорборнилфосфин (5 мг, 0,01 ммоль) и смесь подвергали еще трем циклам вакуум-аргон. Реакционную смесь затем нагревали при 120°С в условиях микроволнового облучения в течение 5 ч. Добавляли дополнительные количества комплекса хлорид 2'-(диметиламино)-2-бифенилилпалладия(П) - динорборнилфосфин (5 мг, 0,01 ммоль) и карбоната натрия (2 М, 365 мкл, 0,73 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 120°С в условиях микроволнового облучения в течение еще 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки δΡ1® с получением 35 мг (выход 42%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
МС1Р’ (т/ζ): 512 (М+1)+.
Синтез 18.
^)-2-(1-((6-Амино-5-(3,4-дифтор-5-метоксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((6-Амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (200 мг, 0,3 ммоль) обрабатывали (3,4-дифтор-5-метоксифенил)бороновой кислотой (93 мг, 0,49 ммоль), комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (29 мг, 0,03 ммоль) и водным раствором карбоната натрия (2 М, 492 мкл, 0,98 ммоль) в диок- 84 02Т2ТТ сане. Реакционную смесь подвергали циклам вакуум-аргон и нагревали при 100°С в течение ночи. Растворитель охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки 8Р1® с получением 87 мг (выход 53%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 504 (М+1)+.
Синтез 19.
Метил 3 -бром-1Н-пиррол-2-карбоксилат.
Метил 3-бром-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат (6,59 г, 19,15 ммоль) растворяли в 132 мл безводного метанола в атмосфере азота и раствор охлаждали до 0°С. Добавляли метилат натрия (1,55 г, 28,69 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор хлорида аммония и дважды экстрагировали этилацетатом. Органику объединяли и промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 30% гексана-этилацетат) с получением 3,32 г (выход 85%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
МСНР (т/ζ): 204, 206 (М+1)+.
Синтез 20.
Метил 1 -амино-3 -бром-1Н-пиррол-2-карбоксилат.
Метил 3-бром-1Н-пиррол-2-карбоксилат (1,74 г, 8,53 ммоль) обрабатывали водным раствором гидроксида натрия (32%, 25 мл, 172,3 ммоль), раствором гидроксида аммония (8 М, 8 мл, 63,5 ммоль), хлоридом аммония (2,74 г, 51,2 ммоль), Абциа! 336 (312 мкл, 0,68 ммоль) и 10% водным раствором гипохлорита натрия (10%, 56 мл, 75,4 ммоль) в соответствии с методом синтеза 4с с получением 600 мг (выход 23%) указанного в заголовке продукта. Чистота 70%.
МСНР (т/ζ): 219, 221 (М+1)+.
Синтез 21.
^-Метил 1 -(4-(бензилокси)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутанамидо)-3 -бром-1Н-пиррол-2карбоксилат.
Метил 1-амино-3-бром-1Н-пиррол-2-карбоксилат (2,83 г, 12,92 ммоль) обрабатывали (δ)-4-(бензилокси)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутановой кислотой (4 г, 12,93 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламином (7,4 мл, 42,6 ммоль) и Т3Р® (50% в этилацетате, 10,8 мл, 18,14 ммоль) в соответствии с методом синтеза 5а с получением 6,77 г (выход 84%) целевого соединения. Чистота 81%.
МСНР (т/ζ): 510, 512 (М+1)+.
Синтез 22.
^-трет-Бутил (4-(бензилокси)-1 -((3 -бром-2-((3,5-дифторфенил)карбамоил)-1Н-пиррол-1 ил)амино)-1-оксобутан-2-ил)карбамат.
^-Метил 1 -(4-(бензилокси)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутанамидо)-3 -бром-1Н-пиррол-2карбоксилат (4 г, 7,84 ммоль) обрабатывали 3,5-дифторанилином (5,06 г, 39,19 ммоль) и триметилалюминием (2 М в толуоле, 19,6 мл, 39,18 ммоль) в соответствии с методом синтеза 10а. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 50% гексана-этилацетат) с получением 2,18 г (выход 41%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 88%.
МСНР (т/ζ): 607 (М+1)+.
Синтез 23.
^-трет-Бутил (3-(бензилокси)-1-(5-бром-3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[2,1ί] [ 1,2,4]триазин-2-ил)пропил)карбамат.
Трифенилфосфин (1,29 г, 4,92 ммоль) растворяли в 21 мл безводного дихлорметана. В атмосфере аргона по каплям добавляли бром (253 мкл, 4,94 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли триэтиламин (1,96 мл, 4 ммоль) и ^-трет-бутил (4-(бензилокси)-1 -((3 -бром-2-((3,5-дифторфенил)карбамоил)-1Н-пиррол-1-ил)амино)-1 -оксобутан-2ил)карбамат (2,15 г, 3,52 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч. Смесь выливали в 75 мл 4% водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органику сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток повторно растворяли в 19 мл тетрагидрофурана и 2 мл дихлорметана и, в атмосфере аргона, добавляли метантиолят натрия и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь выливали в 4% водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с использованием системы очистки Бо1ега® (от 0 до 20% гексана-этилацетат) с получением 1,66 г (выход 74%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
МСНР (т/ζ): 589, 591 (М+1)+.
- 85 027277
Синтез 24.
(8)-трет-Бутил (3-(бензилокси)-1-(5-циано-3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[2,1ί] [ 1,2,4]триазин-2-ил)пропил)карбамат.
В реакционном сосуде (8)-трет-бутил (3-(бензилокси)-1-(5-бром-3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2-ил)пропил)карбамат (0,81 г, 1,37 ммоль) растворяли в 32 мл диметилформамида. В атмосфере аргона добавляли дицианоцинк (0,4 г, 3,49 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,64 г, 0,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение ночи. Сырую смесь фильтровали через набивку целита и промывали несколько раз этилацетатом. Объединенные фильтраты упаривали и промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Ρ1® (от 0 до 40% гексана-этилацетат) с получением 0,58 г (выход 77%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 98%.
МС® (т/ζ): 536 (М+1)+.
Синтез 25.
(8)-2-(1-Амино-3-(бензилокси)пропил)-3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[2,1ί] [ 1,2,4]триазин-5 -карбонитрил.
(8)-трет-Бутил (3-(бензилокси)-1-(5-циано-3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)пропил)карбамат (50 мг, 0,09 ммоль) обрабатывали раствором хлористоводородной кислоты в диоксане (4 М, 350 мкл, 1,4 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 1, с получением 42 мг (выход 92%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Чистота 96%.
МС® (т/ζ): 436 (М+1)+.
Синтез 26.
(8)-2-(1-((6-Амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)-3-(бензилокси)пропил)-3-(3,5-дифторфенил)-4оксо-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-5-карбонитрил.
(8)-2-(1-Амино-3-(бензилокси)пропил)-3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-5-карбонитрил (51 мг, 0,12 ммоль) обрабатывали 6-хлор-5-йодпиримидин-4-амином (50 мг, 0,2 ммоль), фторидом цезия (55 мг, 0,36 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламином (170 мкл, 0,98 ммоль) в соответствии с методом синтеза 13. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки 8Ρ1® с получением 12 мг (выход 16%) указанного в заголовке соединения.
МС® (т/ζ): 655 (М+1)+.
Синтез 27.
(8)-трет-Бутил (4-(бензилокси)-1 -оксо-1 -((2-(фенилкарбамоил)-1Н-пиррол-1 -ил)амино)бутан-2ил)карбамат.
1-Амино-Ы-фенил-Ш-пиррол-2-карбоксамид (0,65 г, 3,23 ммоль) обрабатывали (8)-4-(бензилокси)2-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутановой кислотой (1 г, 3,23 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламином (1,9 мл, 10,66 ммоль) и Т3Р® (50% в этилацетате, 2,7 мл, 4,52 ммоль) в соответствии с методом синтеза 5а с получением 1,57 г (выход 98%) целевого соединения. Чистота 97%.
МС® (т/ζ): 493 (М+1)+.
Синтез 28.
(8)-трет-Бутил (3 -(бензилокси)-1 -(4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло |2,1-ί|| 1,2,4]триазин-2ил)пропил)карбамат.
(8)-трет-Бутил (4-(бензилокси)-1 -оксо-1 -((2-(фенилкарбамоил)-1Н-пиррол-1 -ил)амино)бутан-2ил)карбамат (1,57 г, 3,19 ммоль) обрабатывали трифенилфосфином (1,17 г, 4,46 ммоль), бромом (229 мкл, 4,47 ммоль), триэтиламином (1,78 мл, 12,77 ммоль) и раствором аммиака (7 М в метаноле, 150 мл, 1000 ммоль) в соответствии с методом синтеза 5Ь. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Ρ1® (от 0 до 30% гексана-этилацетат) с получением 0,81 г (53,5%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
МС® (т/ζ): 475 (М+1)+.
Синтез 29.
(8)-трет-Бутил (3-гидрокси-1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)пропил)карбамат.
(8)-трет-Бутил (3 -(бензилокси)-1 -(4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-2ил)пропил)карбамат (0,65 г, 1,37 ммоль) растворяли в 33 мл метанола. Добавляли палладий на угле (10%, 0,65 г, 6,11 ммоль) и смесь гидрировали при давлении 30 фунтов/кв. дюйм в течение ночи. Сырую смесь фильтровали через набивку целита, промывая несколько раз этилацетатом. Объединенные фильтраты упаривали с получением 0,52 г (выход 99%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
МС® (т/ζ): 385 (М+1)+.
- 86 027277
Синтез 30.
^-трет-Бутил (3 -бром-1 -(4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-1][ 1,2,4]триазин-2ил)пропил)карбамат.
Трифенилфосфин (170 мг, 0,44 ммоль) растворяли в 2 мл безводного дихлорметана. В атмосфере аргона по каплям добавляли бром (32 мкл, 0,62 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли триэтиламин (247 мкл, 1,77 ммоль) и ^-трет-бутил (3гидрокси-1-(4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)пропил)карбамат (170 мг, 0,44 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Органику сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 30% гексана-этилацетат) с получением 147 мг (выход 74%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 447, 449 (М+1)+.
Синтез 31.
^-трет-Бутил (1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)-3феноксипропил)карбамат.
Фенол (6 мг, 0,06 ммоль) растворяли в 450 мкл Ν,Ν-диметилформамида. Добавляли карбонат калия (6 мг, 0,05 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли ^-трет-бутил (3 -бром-1 -(4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-1][ 1,2,4]триазин-2ил)пропил)карбамат (45 мг, 0,03 ммоль) и йодид калия (1 мг, 0,001 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 3 ч. Смесь выливали в 4% водный бикарбонат натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 50% гексана-этилацетат) с получением 8 мг (выход 57%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 461 (М+1)+.
Синтез 32.
(δ)-2-(1-Амино-3-феноксипропил)-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Η)-он.
^-трет-Бутил (1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)-3феноксипропил)карбамат (8 мг, 0,02 ммоль) обрабатывали раствором хлористо-водородной кислоты в диоксане (4 М, 109 мкл, 0,43 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 1, с получением 6 мг (выход 87%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 100%.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 361 (М+1)+.
Синтез 33.
^-трет-Бутил (3 -(бензилтио)-1 -(4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-1][ 1,2,4]триазин-2ил)пропил)карбамат.
^-трет-Бутил (3 -бром-1 -(4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-1][ 1,2,4]триазин-2ил)пропил)карбамат (45 мг, 0,03 ммоль) обрабатывали бензилгидросульфидом (7 мкл, 0,06 ммоль) и карбонатом калия (6 мг, 0,05 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 31. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 50% гексана-этилацетат) с получением 12 мг (выход 81%) указанного в заголовке соединения. Чистота 70%.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 491 (М+1)+.
Синтез 34.
(δ)-2-(1-Амино-3-(бензилтио)пропил)-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Η)-он.
^-трет-Бутил (3 -(бензилтио)-1 -(4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-1][ 1,2,4]триазин-2ил)пропил)карбамат (12 мг, 0,02 ммоль) обрабатывали раствором хлористо-водородной кислоты в диоксане (4 М, 92 мкл, 0,37 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 1, с получением 10 мг (выход 96%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Чистота 100%.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 391 (М+1)+.
Синтез 35.
4-Фтор-N-(2-метокси-5-(4,4,5,5-теΊраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3ил)бензолсульфонамид.
2-Метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-амин (200 мг, 0,8 ммоль) обрабатывали 4-фторбензолсульфонилхлоридом (311 мг, 1,6 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15Ь, с получением 124 мг (выход 37,5%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота 88%.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 409 (М+1)+.
- 87 027277
Синтез 36.
(δ)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,11][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
^)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (300 мг, 1,12 ммоль) обрабатывали 5-бром-6-хлорпиримидин-4-амином (373 мг, 1,79 ммоль), фторидом цезия (340 мг,
2,24 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламином (0,974 мл, 5,59 моль) в соответствии с синтезом 13. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 10% дихлорметана-метанол) с получением 0,26 г (выход 60%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 98%.
МСНР (т/ζ): 440, 442 (М+1)+.
Синтез 37.
4-Метокси-Н-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3ил)бензолсульфонамид.
2-Метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-амин (200 мг, 0,8 ммоль) обрабатывали 4-метоксибензол-1-сульфонилхлоридом (331 мг, 1,6 ммоль) в соответствии с методом синтеза 15Ь с получением 270 мг (выход 77%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота 96%.
МСНР (т/ζ): 421 (М+1)+.
Синтез 38.
^)-Н-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид.
(δ)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,11][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (100 мг, 0,23 ммоль) обрабатывали 4-метокси-Ы-(2-метокси-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамидом (149 мг, 0,34 ммоль), карбонатом натрия (2 М, 511 мкл, 1,02 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (28 мг, 0,03 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 82 мг (выход 55%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 654 (М+1)+.
Синтез 39.
^)-2-(1-((5-Йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)он.
^)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (400 мг, 1,49 ммоль) обрабатывали 4-хлор-5-йодпиримидином (538 мг, 2,24 ммоль), фторидом цезия (453 мг, 2,98 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламином (1,3 мл, 7,46 моль) в соответствии с синтезом 13. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки δΡ1® с получением 230 мг (выход 33%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 473 (М+1)+.
Синтез 40.
4-Хлор-5 -йодпиримидин.
a) 5-Йодпиримидин-4(3Н)-он.
Пиримидин-4(3Н)-он (1 г, 10,41 ммоль) растворяли в 10 мл воды. Добавляли гидроксид натрия (0,54 г, 13,50 ммоль) и йод (2,64 г, 10,40 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 72 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали водой. Образовавшееся твердое вещество сушили в вакуумном сушильном шкафу с получением 1,01 г (выход 44%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 223 (М+1)+.
b) 4-Хлор-5-йодпиримидин.
Оксалилхлорид (1,27 мл, 14,61 ммоль) по каплям добавляли в 707 мл диметилформамида и 20 мл дихлорэтана. Добавляли 5-йодпиримидин-4(3Н)-он (1 г, 4,55 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь растворяли в дихлорметане, промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 0,91 г (выход 83%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 241 (М+1)+.
Синтез 41.
^)-2-(1-((5-(2,4-Диметоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,34]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (100 мг, 0,17 ммоль) обрабатывали (2,4-диметоксифенил)бороновой кислотой (147 мг, 0,81 ммоль), карбонатом натрия (86 мг, 0,81 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (24 мг, 0,03 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 20% дихлорметана-этилацетат) с получением 95 мг (выход 87%) указанного в заголовке соединения. Чистота
- 88 027277
87%.
МСНР (т/ζ): 652 (М+1)+.
Синтез 42.
1-(2-Гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)мочевина.
1-(5-Бром-2-гидроксифенил)мочевину (300 мг, 1,30 ммоль) обрабатывали бис-(пинаколато)дибором (430 мг, 1,69 ммоль), ацетатом калия (382 мг, 2,99 ммоль) и комплексом дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(И) - дихлорметан (318 мг, 0,39 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 16. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки 8Р1® с получением 38 мг (выход 35%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 82%.
Синтез 43.
(8)-трет-Бутил (1-(5-йод-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)карбамат.
(8)-трет-Бутил (1-(5-бром-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)карбамат (1 г, 2,31 ммоль) растворяли в 25 мл безводного диоксана в сосуде Шленка. В атмосфере аргона добавляли йодид натрия (1,38 г, 3,9 ммоль), йодид медиД) (0,13 г, 0,68 ммоль) и транс-Ν,Ν'диметилциклогексан-1,2-диамин (0,2 г, 1,41 ммоль) и смесь дополнительно подвергали трем циклам вакуум-аргон. Реакционный сосуд закупоривали и смесь нагревали при 120°С в течение 7 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Органическую фазу промывали 1 н. хлористо-водородной кислотой, водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением 1,43 г (выход 88%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота 68%.
МСНР (т/ζ): 481 (М+1)+.
Синтез 44.
(8)-трет-Бутил (1-(4-оксо-3-фенил-5-(фенилтио)-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)карбамат.
(8)-трет-Бутил (1-(5-йод-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)карбамат (700 мг, 1,46 ммоль) растворяли в 50 мл диметилформамида в реакторе высокого давления. В атмосфере аргона добавляли фенилгидросульфид (241 мг, 2,19 ммоль), карбонат калия (302 мг, 2,19 ммоль) и йодид медиД) (416 мг, 2,18 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки Покга® с получением 190 мг (выход 28%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 463 (М+1)+.
Синтез 45.
(8)-2-(1-Лмииоэтил)-3-фенил-5-(феиилтио)пирроло[2,1-£][1,2,4]триазии-4(3К)-он.
(8)-трет-Бутил (1-(4-оксо-3-феиил-5-(феиилтио)-3,4-дигидропирроло[2,1-ί][1,2,4]триазии-2ил)этил)карбамат (190 мг, 0,41 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (316 мкл, 4,10 ммоль) в соответствии с методом синтеза 6 с получением 142 мг (выход 95%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота 95%.
МСНР (т/ζ): 363 (М+1)+.
Синтез 46.
(8)-2-( 1 -((6-Λмиио-5-бромпиримидии-4-ил)амиио)этил)-3 -феиил-5-(феиилтио)пирроло [2,1ί][1,2,4]триазии-4(3Н)-ои.
(8)-2-( 1 -Лминоэтил)-3 -фенил-5 -(фенилтио)пирроло [2,1-ί][1,2,4]триазии-4(3Н)-ои (142 мг,
0,39 ммоль) обрабатывали 5-бром-6-хлорпиримидин-4-амином (245 мг, 1,18 ммоль), фторидом цезия (178 мг, 1,17 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламином (341 мкл, 1,96 моль) в соответствии с синтезом 13 с получением 0,23 г (выход 75%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
МСНР (т/ζ): 534, 536 (М+1)+.
Синтез 47.
Этил 2-циано-3,3-бис-(метилгио)акрилат.
Из натрия (3,4 г) и этанола (50 мл) приготовляли раствор этанолята натрия. В трехгорлую колбу помещали 500 мл раствора этанолята натрия и по каплям добавляли этил 2-цианоацетат (9 мл, 0,08 ммоль) и реакционную смесь охлаждали до 0°С на ледяной бане. По каплям добавляли сероуглерод (4,5 мл, 0,07 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем при 0°С по каплям добавляли диметилсульфат (14 мл, 0,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем выливали в 300 мл воды и экстрагировали ДХМ. Органическую фазу промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полутвердое вещество несколько раз растирали с
- 89 027277 гексаном с получением 9,2 г (выход 57%) указанного в заголовке соединения в виде оранжевого полутвердого вещества.
МСНР (т/ζ): 218 (М+1)+.
Синтез 48.
(Е)-Этил 2-циано-3 -((4-метоксибензил)амино)-3 -(метилтио)акрилат.
Этил 2-циано-3,3-бис-(метилтио)акрилат (3,8 г, 17,49 ммоль) растворяли в 70 мл этанола и добавляли (4-метоксифенил)метанамин (2,88 г, 20,99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель упаривали с получением 6,5 г (выход 100%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. Чистота 80%.
МСНР (т/ζ): 307 (М+1)+.
Синтез 49.
(Е)-Этил 3-((Е)-(аминометилен)амино)-2-циано-3-((4-метоксибензил)амино)акрилат.
(Е)-Этил 2-циано-3-((4-метоксибензил)амино)-3-(метилтио)акрилат растворяли в 65 мл этанола. Добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (13 мл, 74,44 ммоль) и гидрохлорид формамидина (2,12 г, 26,33 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Растворитель концентрировали и остаток непосредственно очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 10% дихлорметана-метанол) с получением 0,96 г (выход 25%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Чистота 85%.
МСНР (т/ζ): 303 (М+1)+.
Синтез 50.
Этил 4-хлор-6-((4-метоксибензил)амино)пиримидин-5-карбоксилат.
(Е)-Этил 3-((Е)-(аминометилен)амино)-2-циано-3-((4-метоксибензил)амино)акрилат (1,24 г, 3,49 ммоль) растворяли в 23 мл хлористо-водородной кислоты (4 М в диоксане, 90,64 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в 400 мл воды и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 25% гексана-этилацетат) с получением 376 мг (выход 34%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
МСНР (т/ζ): 322 (М+1)+.
Синтез 51.
(Ъ)-Этил 4-((4-метоксибензил)амино)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,11][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксилат.
^)-2-(1-Лминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он обрабатывали этил 4-хлор-6-((4-метоксибензил)амино)пиримидин-5-карбоксилатом (6 мг, 0,02 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламином (16 мкл, 0,09 ммоль) и этанолом в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в примере 17. Растворитель концентрировали, и твердое вещество суспендировали в этаноле и отфильтровывали. Полученное белое твердое вещество промывали эфиром и сушили в печи с получением 281 мг (выход 82%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
МСНР (т/ζ): 554 (М+1)+.
Синтез 52.
^)-4-((4-Метоксибензил)амино)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,11][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоновая кислота.
(Ъ)-Этил 4-((4-метоксибензил)амино)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,11][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксилат (281 мг, 0,51 ммоль) растворяли в 2 мл этанола и 3 мл тетрагидрофурана. Добавляли гидроксид лития (213 мг, 50,8 ммоль) в 3 мл воды и смесь нагревали при 50°С в течение ночи. Добавляли дополнительное количество гидроксида лития (213 мг, 50,8 ммоль) в 3 мл воды и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение еще 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и подкисляли до рН 5 с помощью 5 н. хлористо-водородной кислоты. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, и органику промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 300 мг (выход 99%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 90%.
МСНР (т/ζ): 526 (М+1)+.
- 90 027277
Синтез 53.
^)-4-((4-Метоксибензил)амино)-^(3-метоксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1-ί] [1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид
^)-4-((4-Метоксибензил)амино)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,11][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоновую кислоту (300 мг, 0,51 ммоль) растворяли в 7 мл диметилформамида. Добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (150 мкл, 1,10 ммоль) и НАТи (400 мг, 1,05 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли 3-метоксианилин (95 мкл, 0,85 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Сырую смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Получали полутвердое вещество, которое очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 50% гексана-этилацетат) с получением 265 мг (выход 82%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 631 (М+1)+.
Синтез 54.
^)-4-Амино-^(3-метоксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1ί] [1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид.
^)-4-((4-Метоксибензил)амино)-^(3-метоксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид (120 мг, 0,19 ммоль) растворяли в 5 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Трифторуксусную кислоту упаривали, и сырой продукт распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки δΡ1® с получением 27 мг (выход 28%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 511 (М+1)+.
Синтез 55.
^)-трет-Бутил (4-(бензилокси)-1-((3-бром-2-(фенилкарбамоил)-1Н-пиррол-1-ил)амино)-1оксобутан-2-ил)карбамат.
(А)-\1ети.1 1-(4-(бензилокси)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутанамидо)-3-бром-1Н-пиррол-2карбоксилат (1 г, 1,96 ммоль) обрабатывали анилином (893 мкл, 9,8 ммоль) и триметилалюминием (2 М в толуоле, 4,9 мл, 9,8 ммоль) в соответствии с методом синтеза 10а. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 30% гексана-этилацетат) с получением 0,71 г (выход 63 %) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 572 (М+1)+.
Синтез 56.
^)-трет-Бутил (3-(бензилокси)-1-(5-бром-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин2-ил)пропил)карбамат.
^)-трет-Бутил (4-(бензилокси)-1-((3-бром-2-(фенилкарбамоил)-1Н-пиррол-1-ил)амино)-1оксобутан-2-ил)карбамат (0,7 г, 1,22 ммоль) обрабатывали трифенилфосфином (0,45 г, 1,72 ммоль), бромом (88 мкл, 1,72 ммоль), триэтиламином (683 мкл, 4,90 ммоль) и метантиолятом натрия (0,17 г, 2,45 ммоль) в соответствии с методом синтеза 23. Остаток очищали с использованием системы очистки кокга® (от 0 до 20% гексана-этилацетат) с получением 0,61 г (выход 90%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 554 (М+1)+.
- 91 027277
Синтез 57.
(Х)-трет-Бутил (3 -(бензилокси)-1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин2-ил)пропил)карбамат.
(Х)-трет-Бутил (3-(бензилокси)-1-(5-бром-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин2-ил)пропил)карбамат (0,6 г, 1,08 ммоль) растворяли в 36 мл безводного диметилформамида в реакторе высокого давления. В атмосфере аргона добавляли 2,4,6-триметилбороксин (1,36 мл, 9,76 ммоль), карбонат калия (3 г, 21,68 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,13 г, 0,11 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 2 ч и затем охлаждали и фильтровали через набивку целита, промывая несколько раз этилацетатом. Объединенные фильтраты промывали водой, насыщенным раствором хлорида аммония и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 20% гексанаэтилацетат) с получением 0,45 г (выход 85%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
МСНР (т/ζ): 489 (М+1)+.
Синтез 58.
(δ)-2-( 1 -Амино-3 -(бензилокси)пропил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
^)-трет-Бутил(3-(бензилокси)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин2-ил)пропил)карбамат (30 мг, 0,06 ммоль) обрабатывали раствором хлористо-водородной кислоты в диоксане (4 М, 230 мкл, 0,92 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 1, с получением 24 мг (выход 91%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
МСНР (т/ζ): 389 (М+1)+.
Синтез 59.
5-Бром-4-хлор-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
4- Хлор-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин (2 г, 13,02 ммоль) растворяли в 20 мл диметилформамида. В атмосфере аргона добавляли Ν-бромсукцинимид (2,55 г, 14,33 ммоль). Реакционну ю смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Сырую смесь выливали в воду, и образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали водой. Полученное желтое твердое вещество сушили в вакуумном сушильном шкафу с получением 2,77 г (выход 91,5%) указанного в заголовке соединения. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 232 (М+1)+.
Синтез 60.
5- Бром-4-хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин.
Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,205 г, 5,13 ммоль) суспендировали в 5 мл диметилформамида. Смесь перемешивали в течение 10 мин и затем охлаждали до 0°С на ледяной бане. По каплям добавляли 5-бром-4-хлор-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин (1 г, 4,30 ммоль), растворенный в 5 мл диметилформамида и смесь перемешивали в течение 30 мин. При той же температуре по каплям добавляли [2-(хлорметокси)этил](триметил)силан (0,9 г, 5,4 ммоль), растворенный в 5 мл диметилформамида и смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Смесь выливали в воду и дважды экстрагировали этилацетатом. Органику сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 1,18 г (выход 76%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 362, 364 (М+1)+.
Синтез 61.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
^)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (330 мг, 1,08 ммоль) обрабатывали 5-бром-4-хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидином (430 мг, 1,19 ммоль), фторидом цезия (33 мг, 0,22 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламином (1,1 мл, 6,49 моль) и 1-бутанолом в соответствии с синтезом 13. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 30% гексана-этилацетат) с получением 0,24 г (выход 38%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 594 (М+1)+.
Синтез 62.
^)-2-(1-((5-(3-Фтор-5-гидроксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (110 мг, 0,19 ммоль) растворяли в 1,32 мл 1,2-диметоксиэтана и 0,33 мл воды. В атмосфере аргона добавляли (3-фтор-5гидроксифенил)бороновую кислоту (69 мг, 0,44 ммоль), карбонат натрия (47 мг, 0,44 ммоль) и дихлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (13 мг, 0,02 ммоль) и смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор хлорида аммония и дважды экстрагировали водой. Ор- 92 027277 ганику промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 50% гексана-этилацетат) с получением 61 мг (выход 53%) указанного в заголовке соединения. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 626 (М+1)+.
Синтез 63.
^)-2-(1-((5-(2-Гидроксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (80 мг, 0,13 ммоль) обрабатывали 2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (68 мкл, 0,32 ммоль), карбонатом натрия (34 мг, 0,32 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (9 мг, 0,01 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 60% гексана-этилацетат) с получением 52 мг (выход 64%) указанного в заголовке соединения. Чистота 93%.
МСНР (т/ζ): 608 (М+1)+.
Синтез 64.
^)-2-(1-((5-(4-Гидроксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (80 мг, 0,13 ммоль) обрабатывали (4-гидроксифенил)бороновой кислотой (45 мг, 0,32 ммоль), карбонатом натрия (34 мг, 0,32 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (9 мг, 0,01 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 60% гексана-этилацетат) с получением 48 мг (выход 58%) указанного в заголовке соединения. Чистота 96%.
МСНР (т/ζ): 608 (М+1)+.
Синтез 65.
(δ)-2-( 1 -((5-(1Н-Пиразол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (57 мг, 0,10 ммоль) обрабатывали (1Н-пиразол-4-ил)бороновой кислотой (64 мг, 0,58 ммоль), карбонатом натрия (65 мг, 0,61 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (33 мг, 0,03 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 100% гексанаэтилацетат) с получением 23 мг (выход 41%) указанного в заголовке соединения. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 582 (М+1)+.
Синтез 66.
^)-2-(1-((5-(2-Метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (80 мг, 0,13 ммоль) обрабатывали (2-метоксифенил)бороновой кислотой (49 мг, 0,32 ммоль), карбонатом натрия (34 мг, 0,32 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (9 мг, 0,01 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 40% гексана-этилацетат) с получением 76 мг (выход 90%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
МСНР (т/ζ): 622 (М+1)+.
Синтез 67.
^)-2-(1-((5-(4-Фтор-2-метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (100 мг, 0,17 ммоль) обрабатывали (4-фтор-2-метоксифенил)бороновой кислотой (69 мг, 0,4 ммоль), карбонатом натрия (43 мг, 0,4 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (12 мг, 0,02 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 40% гексана-этилацетат) с получением 91 мг (выход 85%) указанного в заголовке соединения. Чистота 91%.
МСНР (т/ζ): 640 (М+1)+.
Синтез 68.
^)-2-(1-((5-(3-Фтор-2-метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (100 мг, 0,17 ммоль) обрабатывали (3-фтор-2-метоксифенил)бороновой кислотой (69 мг, 0,4 ммоль), карбонатом натрия (43 мг, 0,4 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (12 мг, 0,02 ммоль) в соответствии с мето- 93 027277 дом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 100% дихлорметана-этилацетат) с получением 79 мг (выход 73%) указанного в заголовке соединения. Чистота
100%.
МСНР (т/ζ): 640 (М+1)+.
Синтез 69.
2-((^)-1-((5-(2-Фтор-6-метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-£|[1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
^)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-£|[1,2,4]триазин-4(3Н)-он (100 мг, 0,17 ммоль) обрабатывали (2-фтор-6-метоксифенил)бороновой кислотой (137 мг, 0,81 ммоль), карбонатом натрия (86 мг, 0,81 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (24 мг, 0,03 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 100% дихлорметана-этилацетат) с получением 50 мг (выход 46%) указанного в заголовке соединения. Чистота 87%.
МСНР (т/ζ): 640 (М+1)+.
Синтез 70.
Бензил 4-хлор-7Н-пирроло[2,3-й|пиримидин-5-карбоксилат.
В трехгорлом реакторе 4-хлор-5-йод-7Н-пирроло[2,3-й|пиримидин (1 г, 3,58 ммоль) растворяли в 36 мл тетрагидрофурана. Смесь охлаждали до -78°С и по каплям в течение 15 мин добавляли раствор бутиллития (2,5 М в гексане, 3,20 мл, 8 ммоль) в 10 мл растворителя. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин. Затем по каплям добавляли бензилхлорформиат (570 мкл, 3,99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и смесь упаривали. Сырой продукт распределяли между этилацетатом и водой, органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 20% гексана-этилацетат) с получением 490 мг (выход 48%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 288 (М+1)+.
Синтез 71.
(δ)-2-(1-((5-(2-Фторфенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-£| [ 1,2,4|триазин-4(3Н)-он
(δ)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-ί][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (60 мг, 0,10 ммоль) обрабатывали (2-фторфенил)бороновой кислотой (34 мг, 0,24 ммоль), карбонатом натрия (25 мг, 0,24 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (7 мг, 0,01 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 20% гексанаэтилацетат) с получением 34 мг (выход 56%) указанного в заголовке соединения. Чистота 93%.
МСНР (т/ζ): 610 (М+1)+.
Синтез 72.
(δ)-2-(1-((5-(3-Метоксибензил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло [2,1-ί|[1,2,4|триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-(1-((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-ί][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (140 мг, 0,17 ммоль) обрабатывали 2-(3-метоксибензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом (100 мг, 0,17 ммоль), карбонатом цезия (164 мг, 0,50 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'- бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (14 мг, 0,02 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 50% гексана-этилацетат) с получением 55 мг указанного в заголовке соединения. Чистота 50%.
МСНР (т/ζ): 636 (М+1)+.
- 94 02Т2ТТ
Синтез 73.
(δ)-(2-Метокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)пиридин-3ил)метансульфонамид.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,14][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (100 мг, 0,17 ммоль) обрабатывали ^(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)метансульфонамидом (132 мг, 0,4 ммоль), карбонатом натрия (43 мг, 0,41 ммоль) и дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(П) (12 мг, 0,02 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 50% гексана-этилацетат) с получением 83 мг (выход 68%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 716 (М+1)+.
Синтез 74.
(δ)-2-(1-((5-(5-Амино-6-метоксипиридин-3-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,14][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,14][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (100 мг, 0,17 ммоль) обрабатывали 2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-амином (101 мг, 0,4 ммоль), карбонатом натрия (43 мг, 0,41 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (12 мг, 0,02 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 30% гексана-этилацетат) с получением 63 мг (выход 59%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 638 (М+1)+.
Синтез 75.
(δ)-2-(1-((5-(1Н-Индазол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло[2,14][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,14][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (80 мг, 0,13 ммоль) обрабатывали 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазолом (78 мг, 0,32 ммоль), карбонатом натрия (43 мг, 0,41 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (12 мг, 0,02 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 50% гексана-этилацетат) с получением 44 мг (выход 51%) указанного в заголовке соединения. Чистота 83%.
МСНР (т/ζ): 632 (М+1)+.
Синтез 76.
(δ)-2-( 1 -((5-(1Н-Пиразол-3 -ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло(2,3-б]пиримидин4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло[2,14][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,14][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (80 мг, 0,13 ммоль) обрабатывали
3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом (78 мг, 0,32 ммоль), карбонатом натрия (43 мг, 0,41 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладием(0) (12 мг, 0,02 ммоль) в 1,5 мл диметилформамида в атмосфере аргона. Смесь нагревали при 130°С в течение ночи. Смесь выливали в воду и дважды экстрагировали этилацетатом. Органику сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 30% гексана-этилацетат) с получением 39 мг (выход 66%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 582 (М+1)+.
Синтез 77.
(δ)-2-(1-((5-(5-Фтор-2-метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло |2,1-ί|| 1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,14][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (80 мг, 0,13 ммоль) обрабатывали (5-фтор-2-метоксифенил)бороновой кислотой (55 мг, 0,32 ммоль), карбонатом натрия (34 мг, 0,32 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (10 мг, 0,01 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 30% гексанаэтилацетат) с получением 55 мг (выход 64%) указанного в заголовке соединения. Чистота 92%.
МСНР (т/ζ): 640 (М+1)+.
- 95 027277
Синтез 78.
^)-2-(1-((5-(6-Метоксипиридин-2-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,34]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (100 мг, 0,17 ммоль) обрабатывали 2-метокси-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридином (190 мг, 0,81 ммоль), карбонатом натрия (86 мг, 0,81 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (24 мг, 0,03 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 20% дихлорметана-этилацетат) с получением 61 мг (выход 59%) указанного в заголовке соединения. Чистота 63,2%.
МС1ΙΡ (т/ζ): 623 (М+1)+.
Синтез 79.
^)-2-(1-((5-(2-Метокси-5-метилфенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,34]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (60 мг, 0,10 ммоль) обрабатывали (2-метокси-5-метилфенил)бороновой кислотой (42 мг, 0,25 ммоль), карбонатом натрия (26 мг, 0,25 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (8 мг, 0,11 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 45 мг (выход 70%) указанного в заголовке соединения. Чистота 94%.
МС1Р’ (т/ζ): 636 (М+1)+.
Синтез 80.
(δ)-2-( 1 -((5-(1Н-Индол-7-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (100 мг, 0,17 ммоль) обрабатывали (1Н-индол-7-ил)бороновой кислотой (65 мг, 0,28 ммоль), карбонатом натрия (43 мг, 0,40 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (12 мг, 0,02 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 25% гексана-этилацетат) с получением 91 мг (выход 81%) указанного в заголовке соединения. Чистота 94%.
МС1Р’ (т/ζ): 631 (М+1)+.
Синтез 81.
^)^-(3-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (90 мг, 0,15 ммоль) обрабатывали (3-(метилсульфонамидо)фенил)бороновой кислотой (216 мг, 0,73 ммоль), карбонатом натрия (77 мг, 0,73 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (22 мг, 0,03 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 25% дихлорметана-этилацетат) с получением 79 мг (выход 73%) указанного в заголовке соединения. Чистота 95%.
МС1Р’ (т/ζ): 685 (М+1)+.
Синтез 82.
(δ)-2-( 1 -((6-Бромтиено [2,3-4]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5 -метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
^)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (219 мг, 0,72 ммоль) обрабатывали 6-бром-4-хлортиено[2,3-4]пиримидином (179 мг, 0,72 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламином (751 мкл, 4,31 ммоль) и трет-бутанолом в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в примере 17. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 30% гексана-этилацетат) с получением 148 мг (выход 42%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 97%.
МС1Р’ (т/ζ): 481, 483 (М+1)+.
Синтез 83.
(δ)-2-( 1 -((6-Амино-5-(3 -метоксибензил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (250 мг, 0,57 ммоль) обрабатывали 2-(3-метоксибензил)-4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксабороланом (211 мг, 0,85 ммоль), карбонатом натрия (2 М, 1,28 мл, 2,56 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (70 мг, 0,09 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 70 мг (выход 26%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 100%.
- 96 027277
Μ(ΉΡ (т/ζ): 482 (М+1)+.
Синтез 84.
(δ)-2-(1-((5-(2-Гидрокси-3-метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Η-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-1][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (60 мг, 0,10 ммоль) обрабатывали (2-гидрокси-3-метоксифенил)бороновой кислотой (41 мг, 0,24 ммоль), карбонатом натрия (26 мг, 0,25 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (7 мг, 0,01 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 50% гексана-этилацетат) с получением 71 мг (выход 99%) указанного в заголовке соединения. Чистота 71%.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 638 (М+1)+.
Синтез 85.
5-Бром-4-хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин.
Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 172 мг, 4,3 ммоль) суспендировали в 5 мл диметилформамида. Смесь перемешивали в течение 10 мин и охлаждали до 0°С на ледяной бане. По каплям добавляли 4-хлор-5-йод-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин (1 г, 3,58 ммоль), растворенный в 5 мл диметилформамида и смесь перемешивали в течение 30 мин. При той же температуре по каплям добавляли [2-(хлорметокси)этил](триметил)силан (0,8 мл, 4,52 ммоль), растворенный в 5 мл диметилформамида и смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в воду и дважды экстрагировали этилацетатом. Органику сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество промывали гексаном, отфильтровывали и сушили в печи с получением 1,1 г (выход 75%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 410 (М+1)+.
Синтез 86.
4- Хлор-5 -((3 -метоксифенил)тио)-7 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3ά]пиримидин.
5- Бром-4-хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин (300 мг,
0,74 ммоль) растворяли в 3 мл диметилформамида. Добавляли 3-Метоксибензолтиол (140 мг, 1,10 ммоль), йодид медиД) (205 мг, 1,1 ммоль) и карбонат калия (152 мг, 1,1 ммоль). Реакционный сосуд закупоривали и подвергали трем циклам вакуум-азот. Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 5 ч. Смесь выливали в смесь вода-лед и дважды экстрагировали этилацетатом. Органику сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 20% гексана-этилацетат) с получением 128 мг (выход 70%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 83%.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 422 (Μ+1)+.
Синтез 87.
(δ)-2-(1-((5-((3-Метоксифенил)тио)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Η-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-1][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Η)-он (60 мг, 0,22 ммоль) обрабатывали 4-хлор-5-((3-метоксифенил)тио)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидином (109 мг, 0,26 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламином (195 мкл, 1,12 ммоль), фторидом цезия (41 мг, 0,27 ммоль) и трет-бутанолом в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в примере 17. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 50% гексанаэтилацетат) с получением 51 мг (выход 35%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 654 (Μ+1)+.
Синтез 88.
(δ)-2-(1-((5-(2-Метокси-5-(трифторметил)фенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Ηпирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (100 мг, 0,17 ммоль) обрабатывали (2-метокси-5-(трифторметил)фенил)бороновой кислотой (89 мг, 0,40 ммоль), карбонатом натрия (43 мг, 0,40 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (12 мг, 0,02 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 100% дихлорметана-этилацетат) с получением 99 мг (выход 85%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 690 (М+1)+.
- 97 027277
Синтез 89.
(8)-трет-Бутил (1 -(5-((3 -метоксифенил)тио)-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1ί] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)карбамат.
(8)-трет-Бутил (1-(5-йод-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)карбамат (500 мг, 1,04 ммоль) обрабатывали 3-метоксибензолтиолом (219 мг, 1,56 ммоль), карбонатом калия (216 мг, 1,56 ммоль) и йодидом медиЦ) (297 мг, 1,56 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 44. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки Нокга® с получением 154 мг (выход 30%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 493 (М+1)+.
Синтез 90.
(8)-2-(1-Аминоэтил)-5-((3-метоксифенил)тио)-3-фенилпирроло[2,1Ч][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-трет-Бутил (1 -(5-((3 -метоксифенил)тио)-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)карбамат (154 мг, 0,31 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (240 мкл, 3,12 ммоль) в соответствии с методом синтеза 6 с получением 103 мг (выход 78%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота 92%.
МСНР (т/ζ): 393 (М+1)+.
Синтез 91.
4-Амино-6-хлорпиримидин-5-карбонитрил.
4,6-Дихлорпиримидин-5-карбонитрил (4,8 г, 27,59 моль) суспендировали в 30 мл диоксана и смесь охлаждали до 0°С на ледяной бане. По каплям в течение 20 мин добавляли раствор аммиака (7н. в метаноле, 20 мл, 140 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Растворитель упаривали, и сырой продукт повторно растворяли в тетрагидрофуране. Наблюдали образование осадка, который отфильтровывали и промывали дополнительным количеством тетрагидрофурана. Органику упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью системы очистки 8Р1® (20-80% гексанаэтилацетат) с получением 2,38 г (выход 56%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 155 (М+1)+.
Синтез 92.
(8)-4-Амино-6-((1-(5-((3-метоксифенил)тио)-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил.
(8)-2-(1-Аминоэтил)-5-((3-метоксифенил)тио)-3-фенилпирроло[2,1Ч][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (103 мг, 0,24 ммоль) обрабатывали 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбонитрилом (55 мг, 0,36 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламином (126 мкл, 0,72 ммоль) и трет-бутанолом в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в примере 17. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки 8Р1® с получением 70 мг (выход 57%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 511 (М+1)+.
Синтез 93.
(8)-трет-Бутил (1-(5-((2-гидроксифенил)тио)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1ί] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)карбамат.
(8)-трет-Бутил (1-(5-йод-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)карбамат (250 мг, 0,52 ммоль) обрабатывали 2-меркаптофенолом (80 мкл, 0,80 ммоль), карбонатом калия (110 мг, 0,8 ммоль) и йодидом медиЦ) (150 мг, 0,79 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 44. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки 8Р1® (0-25% гексанаэтилацетат) с получением 252 мг (выход 64%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
МСНР (т/ζ): 479 (М+1)+.
Синтез 94.
(8)-2-(1-Аминоэтил)-5-((2-гидроксифенил)тио)-3 -фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-трет-Бутил (1-(5-((2-гидроксифенил)тио)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)карбамат (252 мг, 0,33 ммоль) обрабатывали раствором хлористо-водородной кислоты в диоксане (4 М, 2 мл, 8 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 1, с получением 193 мг (выход 99%) указанного в заголовке соединения. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 379 (М+1)+.
Синтез 95.
(8)-5-Метил-2-(1-((5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Нпирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1-ί][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1Ч][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (50 мг, 0,08 ммоль) обрабатывали 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом (44 мг, 0,21 ммоль), карбонатом натрия (22 мг, 0,21 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (6 мг, 0,01 ммоль) в соот- 98 027277 ветствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Ρ1® (от 0 до 50% гексана-этилацетат) с получением 37 мг (выход 74%) указанного в заголовке соединения.
Чистота 100%.
МС® (т/ζ): 596 (М+1)+.
Синтез 96.
(8)-трет-Бутил (1-(5-(3-метоксибензил)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)карбамат.
(8)-трет-Бутил 1-(5-бром-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-£][1,2,4]триазин-2ил)этилкарбамат (150 мг, 0,35 ммоль) обрабатывали 2-(3-метоксибензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксабороланом (205 мг, 0,25 ммоль), карбонатом цезия (2 М, 519 мкл, 1,04 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (30 мг, 0,04 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Ρ1® (от 0 до 20% гексана-этилацетат) с получением 129 мг (выход 94%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота 84%.
МС® (т/ζ): 475 (М+1)+.
Синтез 97.
(8)-2-(1-Аминоэтил)-5-(3-метоксибензил)-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-трет-Бутил (1-(5-(3-метоксибензил)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)карбамат (129 мг, 0,23 ммоль) обрабатывали раствором хлористо-водородной кислоты в диоксане (4 М, 2 мл, 8 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 1, с получением 120 мг (выход 99%) указанного в заголовке соединения в виде хлористо-водородной соли, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС® (т/ζ): 375 (М+1)+.
Синтез 98.
(8)-2-(1-((5-(1Н-Индол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (100 мг, 0,17 ммоль) обрабатывали 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индолом (196 мг, 0,81 ммоль), карбонатом натрия (86 мг, 0,81 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (24 мг, 0,03 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Ρ1® (от 0 до 30% дихлорметана-этилацетат) с получением 75 мг (выход 65%) указанного в заголовке соединения. Чистота 89%.
МС® (т/ζ): 631 (М+1)+.
Синтез 99.
(8)-2-(1-((6-Амино-5-((3-фтор-4-метоксифенил)тио)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-( 1 -((6-Амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (220 мг, 0,45 ммоль) и метил 3-фтор-4-метоксибензолтиол (107 мг, 0,68 ммоль) растворяли в 10 мл диметилформамида в сосуде для микроволновой печи. Добавляли карбонат калия (94 мг, 0,68 ммоль) и йодид медиД) (129 мг, 0,68 ммоль) и смесь нагревали в течение ночи при 70°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали 2н. НС1, 4% раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток (0,26 г, 87%) использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки. Чистота 78%.
МС® (т/ζ): 518 (М+1)+.
Синтез 100.
(8)-трет-Бутил (1 -(5-((3 -фтор-4-метоксифенил)тио)-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1ί] [ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)карбамат.
(8)-трет-Бутил (1-(5-йод-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)карбамат (286 мг, 0,60 ммоль) обрабатывали 3-фтор-4-метоксибензолтиолом (141 мг, 0,89 ммоль), карбонатом калия (123 мг, 0,89 ммоль) и йодидом медиД) (170 мг, 0,89 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 44. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки 8Ρ1® (0-25% гексана-этилацетат) с получением 226 мг (выход 71%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
МС® (т/ζ): 511 (М+1)+.
- 99 027277
Синтез 101.
^)-2-(1-Лминоэтил)-5-((3-фтор-4-метоксифенил)тио)-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)он.
(Ъ)-трет-Бутил (1 -(5-((3 -фтор-4-метоксифенил)тио)-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,11][1,2,4]триазин-2-ил)этил)карбамат (226 мг, 0,44 ммоль) обрабатывали раствором хлористо-водородной кислоты в диоксане (4 М, 2,2 мл, 8,8 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 1, с получением 293 мг (чистота 95%, выход 98%) указанного в заголовке соединения в виде хлористо-водородной соли, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 448 (М+1)+.
Синтез 102.
^)-4-Лмино-6-((1-(5-((3-фтор-4-метоксифенил)тио)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,11][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил.
^)-2-(1-Лминоэтил)-5-((3-фтор-4-метоксифенил)тио)-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (203 мг, 0,43 ммоль), 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбонитрил (102 мг, 0,66 ммоль) и ОГЕЛ (230 мкл, 1,32 ммоль) в 10 мл трет-ВиОН нагревали при 80°С в течение 72 ч. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток (158 мг, выход 35%) использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки. Чистота 50%.
МСНР (т/ζ): 529 (М+1)+.
Синтез 103.
4-Лмино-6-бром-Ы-(3 -фтор-4-гидроксифенил)пиримидин-5 -карбоксамид.
a) 4,6-Дихлор-Ы-(3-фтор-4-метоксифенил)пиримидин-5-карбоксамид.
4.6- Дихлорпиримидин-5-карбонилхлорид (890 мг, 4,21 ммоль, получен в соответствии с Е.У.Тагаюу е! а1., δуη1ей 2000, 5, 625-626) растворяли в дихлорметане (3 мл) и добавляли ТЕА (587 мкл, 4,21 ммоль). К этому раствору по каплям добавляли 3-фтор-4-метоксианилин (594 мг, 4,21 ммоль), растворенный в 3 мл дихлорметана и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь затем разбавляли дихлорметаном, промывали 4% раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки δΡ1® (0-40% гексана-этилацетат) с получением 720 мг (выход 56%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
МСНР (т/ζ): 317 (М+1)+.
b) 4-Лмино-6-хлор-Н-(3-фтор-4-метоксифенил)пиримидин-5-карбоксамид.
4.6- Дихлор-И-(3-фтор-4-метоксифенил)пиримидин-5-карбоксамид (720 мг, 2,28 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл) и раствор охлаждали на ледяной бане. По каплям добавляли раствор аммиака (1,63 мл, 7н. в МеОН) и смесь перемешивали при 0°С в течение 6 ч и в течение ночи при комнатной температуре. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток (675 мг, 100%) использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 298 (М+1)+.
c) 4-Лмино-6-бром-Ы-(3 -фтор-4-гидроксифенил)пиримидин-5 -карбоксамид.
4-Лмино-6-хлор-Н-(3-фтор-4-метоксифенил)пиримидин-5-карбоксамид (675 мг, 2,28 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 6,80 мл, 6,80 ммоль), используя дихлорметан (10 мл) в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в примере 23. Твердый остаток (280 мг, выход 38%) использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 328 (М+1)+.
Синтез 104.
4-Лмино-6-бром-Н-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-5-карбоксамид.
a) 4,6-Дихлор-Ы-(3-фтор-5-метоксифенил)пиримидин-5-карбоксамид.
4.6- Дихлорпиримидин-5-карбонилхлорид (590 мг, 2,79 ммоль, получен в соответствии с Е.У.Тагаюу и др., δуη1еΐΐ 2000, 5, 625-626) растворяли в дихлорметане (3 мл) и добавляли ТЕА (389 мкл, 2,79 ммоль). К этому раствору по каплям добавляли 3-фтор-5-метоксианилин (394 мг, 2,79 ммоль), растворенный в 3 мл дихлорметана и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь затем разбавляли дихлорметаном, промывали 4% раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Сырой продукт (800 мг, чистота 56%, выход 51%) использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 317 (М+1)+.
b) 4-Лмино-6-хлор-Н-(3-фтор-5-метоксифенил)пиримидин-5-карбоксамид.
4.6- Дихлор-И-(3-фтор-5-метоксифенил)пиримидин-5-карбоксамид (800 мг, 1,42 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл), и раствор охлаждали на ледяной бане. По каплям добавляли раствор аммиака (1 мл, 7н. в МеОН) и смесь перемешивали при 0°С в течение 6 ч и в течение ночи при комнатной температуре. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток (458 мг, 100%) использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 298 (М+1)+.
- 100 027277
с) 4-Амино-6-бром-^(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-5-карбоксамид.
4-Амино-6-хлор-^(3-фтор-5-метоксифенил)пиримидин-5-карбоксамид (458 мг, 1,54 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 0,46 мл, 4,6 ммоль), используя дихлорметан (7 мл) в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в примере 23. Твердый остаток (394 мг, выход 71%) использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки. Чистота 91%.
МСНР (т/ζ): 328 (М+1)+.
Синтез 105.
^(3-Гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамид.
^(3-Бром-5-гидроксифенил)метансульфонамид (0,87 г, 3,27 ммоль, получен, как описано в С.Саηη^ζζа^о е! а1., ИЗ7417055 В2 20080826) обрабатывали бис-(пинаколато)дибором (1,25 г, 4,90 ммоль), ацетатом калия (0,96 г, 9,81 ммоль) и комплексом дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (0,27 г, 0,33 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 16. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки ЗР1® (0-100% гексана-этилацетат) с получением 390 мг (выход 31%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
МСНР (т/ζ): 312 (М-1)-.
Синтез 106.
(З)-2-( 1 -Аминоэтил)-5-((2-((2-(диметиламино)этил)амино)фенил)тио)-3 -фенилпирроло [2,11][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
a) (З)-трет-Бутил (1-(5-((2-((2-(диметиламино)этил)амино)фенил)тио)-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)карбамат.
(З)-трет-Бутил (1-(5-йод-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)карбамат (560 мг, 0,87 ммоль) обрабатывали 2-(2-(диметиламино)этиламино)бензолтиолом (258 мг, 1,31 ммоль), карбонатом калия (181 мг, 1,31 ммоль) и йодидом меди(Г) (250 мг, 1,31 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 44. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки ЗР1® (0-100% гексана-этилацетат) с получением 432 мг (выход 90%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
МСНР (т/ζ): 550 (М+1)+.
b) (З)-2-(1-Аминоэтил)-5-((2-((2-(диметиламино)этил)амино)фенил)тио)-3-фенилпирроло[2,11][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(З)-трет-Бутил (1-(5-((2-((2-(диметиламино)этил)амино)фенил)тио)-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)карбамат (432 мг, 0,79 ммоль) обрабатывали раствором хлористо-водородной кислоты в диоксане (4 М, 3,9 мл, 15,76 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 1, с получением 267 мг (чистота 90%, выход 63%) указанного в заголовке соединения в виде хлористо-водородной соли, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 486 (М+1)+.
Синтез 107.
(З)-4-Амино-^(3,5-диметоксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,11][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид.
a) 4,6-Дихлор-^(3,5-диметоксифенил)пиримидин-5-карбоксамид.
4.6- Дихлорпиримидин-5-карбонилхлорид (590 мг, 2,79 ммоль, получен в соответствии с Е.У. Тагазоу и др., Зуп1е!! 2000, 5, 625-626) растворяли в дихлорметане (3 мл) и добавляли ТЕА (283 мкл, 2,03 ммоль). К этому раствору по каплям добавляли 3,5-диметоксианилин (312 мг, 2,04 ммоль), растворенный в 3 мл дихлорметана, и смесь перемешивали в течение 60 мин. Реакционную смесь затем разбавляли дихлорметаном, промывали 4% раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Сырой продукт (684 мг, чистота 62%, выход 64%) использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 329 (М+1)+.
b) 4-Амино-6-хлор-^(3,5-диметоксифенил)пиримидин-5-карбоксамид.
4.6- Дихлор^-(3,5-диметоксифенил)пиримидин-5-карбоксамид (684 мг, 1,21 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл), и раствор охлаждали на ледяной бане. По каплям добавляли раствор аммиака (0,86 мл, 7н. в МеОН) и смесь перемешивали при 0°С в течение 6 ч и в течение ночи при комнатной температуре. После разбавления этилацетатом эту органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители упаривали при пониженном давлении с получением масла в качестве остатка (575 мг, чистота 66%, выход 100%), который использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 310 (М+1)+.
c) (З)-4-Амино-^(3,5-диметоксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,11][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид.
(З)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г|[1,2,4]триазин-4(3Н-он (200 мг, 0,75 ммоль), 4-амино-6-хлор-^(3,5-диметоксифенил)пиримидин-5-карбоксамид (575 мг, 1,23 ммоль), Э!ЕА (650 мкл,
- 101 027277
3,73 ммоль) и фторид цезия (227 мг, 1,49 ммоль) суспендировали в трет-бутаноле (7 мл) и смесь нагревали в течение ночи при 120°С в запаянной трубке. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором. После упаривания растворителя остаток (720 мг, чистота 33%, выход
58%) использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 542 (М+1)+.
Синтез 108.
(8)-4-Лмиио-N-(5-карбамоил-2-метоксифеиил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-феиил-3,4дигидропирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазии-2-ил)этил)амиио)пиримидии-5-карбоксамид.
a) N-(5-Карбамоил-2-метоксифеиил)-4,6-дихлорпиримидии-5-карбоксамид.
4,6-Дихлорпиримидии-5-карбоиилхлорид (430 мг, 2,03 ммоль, получен в соответствии с Е.У.Тагакоу с1 а1., 8уп1ей 2000, 5, 625-626) растворяли в дихлорметане (3 мл) и добавляли ТЕА (283 мкл, 2,03 ммоль). К этому раствору по каплям добавляли 3-амино-4-метоксибензамид (338 мг, 2,03 ммоль), растворенный в 3 мл дихлорметана и смесь перемешивали в течение 60 мин. Реакционную смесь затем разбавляли дихлорметаном, промывали 4% раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Сырой продукт (366 мг, чистота 93%, выход 66%) использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 329 (М+1)+.
b) 4-Λмиио-N-(5-карбамоил-2-метоксифеиил)-6-дихлорпиримидии-5-карбоксамид.
N-(5-Карбамоил-2-метоксифеиил)-4,6-дихлорпиримидии-5-карбоксамид (490 мг, 1,44 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл), и раствор охлаждали на ледяной бане. По каплям добавляли раствор аммиака (1,03 мл, 7н. в МеОН) и смесь перемешивали при 0°С в течение 6 ч и в течение ночи при комнатной температуре. После разбавления дихлорметаном эту органическую фазу последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители упаривали при пониженном давлении с получением твердого вещества в виде остатка (216 мг, чистота 95%, выход 44%), который использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 323 (М+1)+.
c) (8)-Λмиио-(5-карбамоил-2-метоксифеиил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-феиил-3,4дигидропирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазии-2-ил)этил)амиио)пиримидии-5-карбоксамид.
(8)-2-(1-Λмииоэтил)-5-метил-3-феиилпирроло[2,1-ί][1,2,4]триазии-4(3Н)-ои (125 мг, 0,44 ммоль), 4-амиио-N-(5-карбамоил-2-метоксифеиил)-6-хлорпиримидии-5-карбоксамид (216 мг, 0,67 ммоль), ΌΙΕΑ (385 мкл, 2,21 ммоль) и фторид цезия (134 мг, 0,88 ммоль) суспендировали в трет-бутаноле (7 мл) и смесь нагревали в течение ночи при 120°С в запаянной трубке. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором. После упаривания растворителя остаток (400 мг, чистота 49%, выход 80%) использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 555 (М+1)+.
Синтез 109 4-Λмиио-6-хлор-N-(3-морфолииопропил)пиримидии-5-карбоксамид.
a) 4,6-Дихлор-N-(3-морфолииопропил)пиримидии-5-карбоксамид.
4.6- Дихлорпиримидии-5-карбоиилхлорид (600 мг, 2,84 ммоль, получен в соответствии с Е.У.Тагакоу е1 а1., 8уп1ей 2000, 5, 625-626) растворяли в дихлорметане (10 мл) и добавляли ТЕА (395 мкл,
2,83 ммоль). К этому раствору по каплям добавляли 3-морфолинопропан-1-амин (410 мг, 2,84 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь затем разбавляли дихлорметаном, промывали 4% раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Сырой продукт (1,13 г, чистота 87%, выход 100%) использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 320 (М+1)+.
b) 4-Λмиио-6-хлор-N-(3-морфолииопропил)пиримидии-5-карбоксамид.
4.6- Дихлор-N-(3-морфолииопропил)пиримидии-5-карбоксамид (1,13 г, 3,08 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл), и раствор охлаждали на ледяной бане. По каплям добавляли раствор аммиака (2,2 мл, 7н. в МеОН) и смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и 4 ч при комнатной температуре. После разбавления этилацетатом эту органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители упаривали при пониженном давлении с получением масла, которое отбрасывали. Водную фазу нейтрализовали 2н. НС1, экстрагировали ДХМ, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали. Получали масло (450 мг, чистота 70%, выход 34%), которое использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 301 (М+1)+.
Синтез 110.
(8)-N-(3-(4-Λмиио-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-феиил-3,4-дигидропирроло[2,1-ί][1,2,4]триазии-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-4-метоксибензолсульфонамид.
а) 4-Метокси-N-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолаи-2-ил)феиил)беизолсульфоиамид.
3-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолаи-2-ил)аиилии (450 мг, 2,05 ммоль, получен, как описано в \νίη§ Κίη СЬоте е1 а1., СНетЩгу. А Еигореап 1оигпа1, 2011, 17(25), 6913-6917) обрабатывали
4-метоксибензол-1-сульфонилхлоридом (850 мг, 4,11 ммоль) в соответствии с методом, описанным в
- 102 027277 синтезе 15Ь, с получением 788 мг (выход 99%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота
99%.
МСНР (т/ζ): 390 (М+1)+.
Ь) ^)-Ы-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидроиирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-4-метоксибензолсульфонамид.
(δ)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (215 мг, 0,49 ммоль) обрабатывали 4-метокси-Ы-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)бензолсульфонамидом (291 мг, 0,75 ммоль), карбонатом натрия (159 мг, 3,08 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфино)палладием(0) (29 мг, 0,03 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 145 мг (выход 48%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 623 (М+1)+.
Синтез 111.
4-Амино-6-бром-Ы-(3 -гидрокси-4-(оксазол-5 -ил)фенил)пиримидин-5 -карбоксамид.
a) 4,6-Дихлор-Н-(3-метокси-4-(оксазол-5-ил)фенил)пиримидин-5-карбоксамид.
4.6- Дихлорпиримидин-5-карбонилхлорид (600 мг, 2,84 ммоль, получен в соответствии с Е.У.Тагакоу е! а1., δνηΐοΐΐ 2000, 5, 625-626) растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли ТЕА (395 мкл,
2.83 ммоль). К этому раствору по каплям добавляли 3-метокси-4-(оксазол-5-ил)анилин (540 мг,
2.84 ммоль, получен в соответствии с δΉ. \Уа11сг5оп е! а1., Βίο. Меб. СЬет. Ьей. 12 (2002) 2879-2882) в 5 мл ДХМ и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь затем разбавляли дихлорметаном, промывали 4% раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Сырой продукт (844 мг, чистота 87%, выход 71%) использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 366 (М+1)+.
b) 4-Амино-6-хлор-Н-(3-метокси-4-(оксазол-5-ил)фенил)пиримидин-5-карбоксамид.
4.6- Дихлор-И-(3-метокси-4-(оксазол-5-ил)фенил)пиримидин-5-карбоксамид (844 мг, 2,01 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл), и раствор охлаждали на ледяной бане. По каплям добавляли раствор аммиака (1,44 мл, 7н. в МеОН) и смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин и 4 ч при комнатной температуре. После разбавления этилацетатом эту органическую фазу последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители упаривали при пониженном давлении с получением твердого вещества в виде остатка (788 мг, чистота 86%, выход 98%), который использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 355 (М+1)+.
c) 4-Амино-6-бром-Ы-(3-гидрокси-4-(оксазол-5-ил)фенил)пиримидин-5-карбоксамид.
4-Амино-6-хлор-^-(3 -метокси-4-(оксазол-5-ил)фенил)пиримидин-5-карбоксамид (788 мг,
1,74 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 11,8 мл, 11,8 ммоль) с дихлорметаном (10 мл) в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в примере 23. В данных реакционных условиях атом хлора замещался атомом брома. Твердый остаток (220 мг, выход 33%) использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 377 (М+1)+.
Синтез 112.
^)-4-Амино-Ы-(3-метоксибензил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид.
a) 4,6-Дихлор-Н-(3-метоксибензил)пиримидин-5-карбоксамид.
4.6- Дихлорпиримидин-5-карбонилхлорид (587 мг, 2,78 ммоль, получен в соответствии с Е.У.Тагакоу е! а1., δνηΕΠ 2000, 5, 625-626) растворяли в дихлорметане (2,5 мл) и добавляли ТЕА (400 мкл, 2,87 ммоль). К этому раствору по каплям добавляли (3-метоксифенил)метанамин (379 мг, 2,76 ммоль) в 3 мл ДХМ и смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь затем разбавляли дихлорметаном, промывали 4% раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. После упаривания растворителя остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки δΡ1® (от 10 до 30% гексана-этилацетат) с получением 534 мг (выход 61%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 313 (М+1)+.
b) 4-Амино-6-хлор-Н-(3-метоксибензил)пиримидин-5-карбоксамид.
4.6- Дихлор-И-(3-метоксибензил)пиримидин-5-карбоксамид (523 мг, 1,68 ммоль) растворяли в диоксане (8 мл), и раствор охлаждали на ледяной бане. По каплям добавляли раствор аммиака (1,2 мл, 8,40 ммоль, 7н. в МеОН) и смесь перемешивали при 0°С в течение 6 ч. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток суспендировали в этилацетате и отфильтровывали, промывая несколько раз этилацетатом. Органику упаривали при пониженном давлении с получением конечного соединения в виде твердого вещества (424 мг, чистота 97%, выход 84%), которое использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 293 (М+1)+.
- 103 027277
с) ^)-4-Амино-Н-(3-метоксибензил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1ί][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид.
(δ)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-ί][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (92 мг, 0,34 ммоль), 4-амино-6-хлор-Н-(3-метоксибензил)пиримидин-5-карбоксамид (100 мг, 0,34 ммоль), ΌΙΕΑ (360 мкл, 2,07 ммоль) и фторид цезия (157 мг, 1,03 ммоль) суспендировали в трет-бутаноле (10 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и сырой продукт разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида аммония и солевым раствором. После упаривания растворителя остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки δΡ1® (от 0 до 40% дихлорметана-этилацетат) с получением 106 мг (выход 59%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 525 (М+1)+.
Синтез 113.
^)-4-Амино-Н-(2-метоксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1ί][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид.
a) 4,6-Дихлор-Н-(2-метоксифенил)пиримидин-5-карбоксамид.
4.6- Дихлорпиримидин-5-карбонилхлорид (587 мг, 2,78 ммоль, получен в соответствии с Е.У.Тагакоу е1 а1., δуη1еΐΐ 2000, 5, 625-626) растворяли в дихлорметане (2,5 мл) и добавляли ТЕА (400 мкл, 2,87 ммоль). К этому раствору по каплям добавляли 2-метоксианилин (340 мг, 2,76 ммоль) в 3 мл ДХМ и смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь затем разбавляли дихлорметаном, промывали 4% раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. После упаривания растворителя остаток очищали с помощью флэшхроматографии, используя систему очистки δΡ1® (от 10 до 40% гексана-этилацетат) с получением 630 мг (выход 77%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 299 (М+1)+.
b) 4-Амино-6-хлор-Н-(2-метоксифенил)пиримидин-5-карбоксамид.
4.6- Дихлор-Н-(2-метоксифенил)пиримидин-5-карбоксамид (506 мг, 1,70 ммоль) растворяли в диоксане (8 мл), и раствор охлаждали на ледяной бане. По каплям добавляли раствор аммиака (1,25 мл, 8,75 ммоль, 7н. в МеОН) и смесь перемешивали при 0°С в течение 6 ч. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток суспендировали в этилацетате и отфильтровывали, промывая последовательно этилацетатом. Растворитель фильтрата упаривали при пониженном давлении с получением конечного соединения в виде твердого вещества (454 мг, чистота 93%, выход 89%), которое использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 279 (М+1)+.
c) ^)-4-Амино-Н-(2-метоксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1ί][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид.
(δ)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-ί][1,2,4]триазин-4(5Н)-он (97 мг, 0,36 ммоль), 4-амино-6-хлор-Н-(2-метоксифенил)пиримидин-5-карбоксамид (100 мг, 0,36 ммоль), ΌΙΕΑ (400 мкл, 2,3 ммоль) и фторид цезия (166 мг, 1,09 ммоль) суспендировали в трет-бутаноле (10 мл) и смесь нагревали при 150°С в микроволновой печи в течение 35 мин. Растворитель упаривали при пониженном давлении и реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида аммония и солевым раствором. После упаривания растворителя остаток очищали с помощью флэшхроматографии, используя систему очистки δΡ1® (от 30 до 70% дихлорметана-этилацетат) с получением 67 мг (выход 37%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 511 (М+1)+.
Синтез 114.
^)-Н-(3-Метоксифенил)-4-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-ί][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид.
(δ)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-ί][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (15 мг, 0,06 ммоль), 4-хлор-Н-(3-метоксифенил)пиримидин-5-карбоксамид (14 мг, 0,05 ммоль, получен в соответствии с К. ТаЙ1раг1Ы и др., международная заявка РСТ, 2007031829, 22 Маг 2007), ΌΙΕΑ (50 мкл, 0,29 ммоль) и фторид цезия (17 мг, 0,11 ммоль) суспендировали в трет-бутаноле (2 мл) и смесь нагревали при 120°С в запаянной трубке в течение 18 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении и реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида аммония и солевым раствором. После упаривания растворителя остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки δΡ1® (от 0 до 10% дихлорметана-метанол) с получением 6 мг (выход 5%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 496 (М+1)+.
Синтез 115.
(δ)-4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-ί][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоновая кислота.
(δ)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-ί][1,2,4]триазин-4(5Н)-он (270 мг, 0,89 ммоль),
- 104 027277
4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбоновую кислоту (190 мг, 0,88 ммоль, получена в соответствии с Ьап, Киох1 и др., межд. заявка РСТ (2013), \УО 2013040059 А1 20130321), ΌΙΕΆ (1,54 мл, 8,84 ммоль) и фторид цезия (403 мг, 2,65 ммоль) суспендировали в этаноле (10 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 72 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки δΡ1® (от 0 до 70% этилацетата-метанол) с получением 106 мг (выход 27%) указанного в заголовке соединения. Чистота: 90%.
МСНР (т/ζ): 406 (М+1)+.
Синтез 116.
5-Амино-2-(3-(диметиламино)пропокси)фенол.
a) 3-(2-Метокси-4-нитрофенокси)-Ы^-диметилпропан-1-амин.
3-(Диметиламино)пропан-1-ол (1 г, 10,6 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (20 мл) и добавляли гидрид натрия (0,42 г, 10,5 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин добавляли 1-хлор-2-метокси-4-нитробензол (1 г, 5,3 ммоль) в диметилсульфоксиде (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом и органическую фазу сушили над сульфатом магния и фильтровали. После упаривания растворителя остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки δΡ1® (от 0 до 85% этилацетата-метанол) с получением 480 мг (выход 34%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
МСНР (т/ζ): 255 (М+1)+.
b) 2-(3 -(Диметиламино)пропокси)-5 -нитрофенол.
3-(2-Метокси-4-нитрофенокси)-Ы^-диметилпропан-1-амин (480 мг, 1,89 ммоль) нагревали при 100°С в течение ночи в 3 мл бромисто-водородной кислоты (48% в воде). После этого при комнатной температуре добавляли 4% раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Получали 0,22 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки. Чистота: 91%.
МСНР (т/ζ): 241 (М+1)+.
c) 5-Амино-2-(3-(диметиламино)пропокси)фенол.
2- (3-(Диметиламино)пропокси)-5-нитрофенол (220 мг 0,92 ммоль), хлорид аммония (232 мг, 4,34 ммоль) и порошкообразное железо (242 мг, 4,33 ммоль) суспендировали в ТГФ (5 мл) и воде (10 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой, нейтрализовали до рН 6 карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом (х3). Органическую фазу промывали последовательно водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Получали 75 мг (выход 24%, чистота 61%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 211 (М+1)+.
Синтез 117.
^)-Н-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксифенил)-4-метоксибензолсульфонамид.
a) ^(3-Бром-5-гидроксифенил)-4-метоксибензолсульфонамид.
3- Амино-5-бромфенол (0,75 г, 3,99 ммоль, получен в соответствии с \УО 2011/119704 А1, 20110929) обрабатывали 4-метоксибензол-1-сульфонилхлоридом (1,61 г, 7,79 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15Ь, с получением 1,24 г (выход 77%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота 89%.
МСНР (т/ζ): 359 (М+1)+.
b) ^(3-Гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4метоксибензолсульфонамид.
^(3-Бром-5-гидроксифенил)-4-метоксибензолсульфонамид (1,21 г, 3,38 ммоль), бис(пинаколато)дибор (1,29 г, 5,08 ммоль), ацетат калия (0,99 г, 10,12 ммоль), и комплекс дихлорид бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (0,28 г, 0,34 ммоль) суспендировали в диоксане (30 мл) и смесь нагревали до 140°С в течение 20 мин в условиях микроволнового облучения. После обычной обработки водой и этилацетатом сырую реакционную смесь очищали с помощью флэшхроматографии, используя систему очистки δΡ1® (от 0 до 50% гексана-этилацетат) с получением 0,33 г указанного в заголовке соединения в виде масла, (выход 19%). Чистота: 80%.
МСНР (т/ζ): 406 (М+1)+.
c) ^-Ы-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксифенил)-4-метоксибензолсульфонамид.
(δ)-2-( 1 -((6-Амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1!][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (70 мг, 0,14 ммоль) обрабатывали ^(3-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)-4-метоксибензолсульфонамидом (87 мг, 0,21 ммоль), 2 М карбонатом натрия
- 105 027277 (216 мкл, 0,43 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфино)палладием(0) (8 мг, 0,01 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 25 мг (выход 27%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 639 (М+1)+.
Синтез 118.
^)^-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид.
(δ)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1!][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (65 мг, 0,15 ммоль) обрабатывали 4-метокси-^(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамидом (87 мг, 0,22 ммоль, получен из 5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинамина, описанного в \УО 2009/155527 А2, 20091223, и
4-метоксибензол-1-сульфонилхлорида в соответствии с методом, описанным в синтезе 15Ь), 2 М карбонатом натрия (221 мкл, 0,44 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфино)палладием(0) (9 мг, 0,01 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 92 мг (выход 76%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 53%.
МСНР (т/ζ): 624 (М+1)+.
Синтез 119.
2.4- Дифтор-^(3-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)бензолсульфонамид.
a) ^(3-Бром-5-гидроксифенил)-2,4-дифторбензолсульфонамид.
3- Амино-5-бромфенол (600 мг, 2,87 ммоль, получен в соответствии с \УО 2011/119704 А1 20110929) обрабатывали 2,4-дифторбензол-1-сульфонилхлоридом (386 мкл, 2,87 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15Ь, с получением 1,27 г (выход 99%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота 70%.
МСНР (т/ζ): 365 (М+1)+.
b) 2,4-Дифтор-^(3-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бензолсульфонамид.
^(3-Бром-5-гидроксифенил)-2,4-дифторбензолсульфонамид (1,23 г, 3,38 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (1,72 г, 6,77 ммоль), ацетат калия (1,0 г, 10,19 ммоль), дифенилфосфино)ферроцен (0,19 г, 0,34 ммоль) и комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) дихлорметан (0,28 г, 0,34 ммоль) суспендировали в диоксане (50 мл) и нагревали в течение ночи при 100°С. После обычной обработки водой и этилацетатом сырую реакционную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки δΡ1® (от 0 до 5% дихлорметана-метанол) с получением 1,09 г указанного в заголовке соединения в виде масла (выход 67%). Чистота: 88%.
МСНР (т/ζ): 406 (М+1)+.
Синтез 120.
2.4- Дифтор-^(3-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3ил)бензолсульфонамид.
a) ^(5-Бромпиридин-3-ил)-2,4-дифторбензолсульфонамид.
5-Бромпиридин-3-амин (500 мг, 2,89 ммоль) обрабатывали 2,4-дифторбензол-1-сульфонилхлоридом (390 мкл, 2,90 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15Ь, с получением 1,03 г (выход 100%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота 74%.
МСНР (т/ζ): 350 (М+1)+.
b) 2,4-Дифтор-^(3-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3ил)бензолсульфонамид.
^(3-Бромпиридин-3-ил)-2,4-дифторбензолсульфонамид (705 мг, 2,02 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (780 мг, 3,07 ммоль), ацетат калия (115 мг, 1,17 ммоль), и комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (740 мг, 0,91 ммоль) суспендировали в диоксане (5 мл), и нагревали в течение ночи при 100°С. После упаривания растворителя при пониженном давлении к остатку добавляли этилацетат (20 мл) и осажденные соли удаляли путем фильтрования. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и к остатку добавляли гексан (30 мл). Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и эту операцию повторяли с органической фазой (еще 30 мл гексана добавляли после упаривания), с получением 1,12 г (выход 97%, чистота 40%) продукта, который использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 397 (М+1)+.
Синтез 121.
4- Гидрокси^-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3ил)бензолсульфонамид.
а) ^(5-Бром-2-хлорпиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид.
5- Бром-2-хлорпиридин-3-амин (1 г, 4,82 ммоль) растворяли в ТГФ (5,5 мл) и по каплям добавляли раствор бис-(триметилсилил)амида натрия (1 М в ТГФ, 14,5 мл, 14,5 ммоль). Через 10 мин добавляли
4-метоксибензол-1-сульфонилхлорид (3 г, 14,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение
- 106 027277
ч. Затем добавляли по каплям насыщенный раствор бикарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (х3). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Получающийся сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки δΡ1® (от 0 до 10% дихлорметана-этилацетат) с получением 1,49 г (выход 82%) указанного в заголовке соединения. Чистота: 100%.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 378 (М+1)+.
b) N-(5-Бром-2-хлорпиридин-3 -ил)-4-гидроксибензолсульфонамид.
N-(5-Бром-2-хлорпиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид (1,49 г, 3,95 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 Μ в дихлорметане, 20 мл, 20 ммоль) с дихлорметаном (10 мл) в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в примере 23. Получающийся сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки δΡ1® (от 0 до 30% дихлорметана-этилацетат) с получением 0,6 г (выход 42%) указанного в заголовке соединения. Чистота: 100%.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 364 (М+1)+.
c) N-(5-Бром-2-метоксипиридин-3 -ил)-4-гидроксибензолсульфонамид.
N-(5-Бром-2-хлорпиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид (587 мг, 1,61 ммоль) и метилат натрия (25% в метаноле, 10 мл, 43,73 ммоль) перемешивали при 120°С в течение 20 мин в условиях микроволнового облучения. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия, нейтрализовали концентрированной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом (х3). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением 475 мг (выход 82%, чистота 100%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 360 (М+1)+.
ά) 4-Гидрокси-N-(2-метокси-5-(4,4,5,5-теΊраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3ил)бензолсульфонамид.
N-(5-Бром-2-метоксипиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид (475 мг, 1,32 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (437 мг, 1,72 ммоль), ацетат калия (390 мг, 3,97 ммоль), и комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (81 мг, 0,10 ммоль) суспендировали в диоксане (14 мл) и перемешивали в течение ночи при 100°С. После упаривания растворителя при пониженном давлении к остатку добавляли этилацетат (20 мл) и осажденные соли удаляли путем фильтрования. Органику промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Получающийся сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки δΡ1® (от 0 до 30% дихлорметана-этилацетат) с получением 272 мг (выход 51%) указанного в заголовке соединения. Чистота: 100%.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 407 (М+1)+.
Синтез 122.
(δ)-2-( 1 -(5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4иламино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-(1-Аминоэтил)-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Η)-он (370 мг, 1,46 ммоль) обрабатывали 5-бром-4-хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидином (793 мг, 2,19 ммоль), фторидом цезия (120 мг, 0,79 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламином (2,3 мл, 13,20 моль) и трет-бутанолом (10 мл) в качестве растворителя в соответствии с синтезом 13. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 35% гексана-этилацетат) с получением 0,61 г (выход 72%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 581 (М+1)+.
Синтез 123.
(δ)-N-(3-Гидрокси-5-(4-((1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5ил)фенил)метансульфонамид.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (160 мг, 0,28 ммоль) обрабатывали N-(3-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамидом (220 мг, 0,70 ммоль), карбонатом натрия (86,3 мг, 0,81 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (81,8 мг, 0,1 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 80% гексана-этилацетат) с получением 160 мг (выход 79%) указанного в заголовке соединения. Чистота 94%.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 687 (М+1)+.
Синтез 124.
4-Фтор-N-(3-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бензолсульфонамид. а) N-(3-Бром-5-гидроксифенил)-4-фторбензолсульфонамид.
3-Амино-5-бромфенол (300 мг, 1,4 ммоль, получен в соответствии с УО 2011/119704 А1, 20110929) обрабатывали 4-фторбензол-1-сульфонилхлоридом (326 мг, 1,68 ммоль) в соответствии с методом, опи- 107 027277 санным в синтезе 15Ь, с получением 507 мг (выход 99%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота 70%.
МСНР (т/ζ): 347 (М+1)+.
Ь) 4-Фтор-Н-(3-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)бензолсульфонамид.
^(3-Бром-5-гидроксифенил)-4-фторбензолсульфонамид (507 мг, 1,46 ммоль), бис(пинаколато)дибор (558 мг, 2,20 ммоль), ацетат калия (435 мг, 4,43 ммоль), и комплекс дихлорид бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (121 мг, 0,15 ммоль) суспендировали в диоксане (14 мл) и нагревали до 100°С в течение 4,5 ч. После обычной обработки водой и этилацетатом сырую реакционную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки δΡ1® (от 0 до 50% дихлорметана-этилацетат) с получением 349 мг указанного в заголовке соединения в виде масла (выход 60%). Чистота: 100%.
МСНР (т/ζ): 394 (М+1)+.
Синтез 125.
^(3-Фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,312-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4-гидроксибензолсульфонамид.
a) ^(3-Бром-5-фторфенил)-4-метоксибензолсульфонамид.
3-Бром-5-фторанилин (500 мг, 2,63 ммоль) обрабатывали 4-метоксибензол-1-сульфонилхлоридом (572 мг, 2,77 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15Ь, с получением 832 мг (выход 88%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота 70%.
МСНР (т/ζ): 361 (М+1)+.
b) ^(3-Бром-5-фторфенил)-4-гидроксибензолсульфонамид.
^(3-Бром-5-фторфенил)-4-метоксибензолсульфонамид (507 мг, 1,41 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 7,0 мл, 7 ммоль), используя дихлорметан (10 мл) в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в примере 23. Получающийся сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки δΡ1® (от 0 до 40% дихлорметана-этилацетат) с получением 480 мг (выход 99%) указанного в заголовке соединения. Чистота: 100%.
МСНР (т/ζ): 347 (М+1)+.
c) ^(3-Фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-4-гидроксибензолсульфонамид.
^(3-Бром-5-фторфенил)-4-гидроксибензолсульфонамид (480 мг, 1,39 ммоль), бис(пинаколато)дибор (532 мг, 2,09 ммоль), ацетат калия (412 мг, 4,2 ммоль), и комплекс дихлорид бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (115 мг, 0,14 ммоль) суспендировали в диоксане (10 мл) и нагревали до 100°С в течение 2 ч. После обычной обработки водой и этилацетатом сырую реакционную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки δΡ1® (от 0 до 50% дихлорметана-этилацетат) с получением 348 мг указанного в заголовке соединения в виде масла (выход 64%). Чистота: 100%.
МСНР (т/ζ): 394 (М+1)+.
Синтез 126.
^)-(4-(4-((1-(4-Оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-(1]пиримидин-5-ил)-1Н-индол-6-ил)метансульфонамид.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (125 мг, 0,22 ммоль) обрабатывали ^(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-7Н-индол-6-ил)метансульфонамидом (187 мг, 0,56 ммоль, получен из ^(4-бром)-7Н-индол-6-ил)метансульфонамида, который описан в \УО 2009/147188 А1, 20091210, и бис-(пинаколато)дибора в соответствии с синтезом 119Ь), карбонатом натрия (60 мг, /0,57 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (50 мг, 0,06 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 80% гексана-этилацетат) с получением 152 мг (выход 98%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
МСНР (т/ζ): 710 (М+1)+.
Синтез 127.
^)-Н-(4-Гидрокси-3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5ил)фенил)метансульфонамид.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (100 мг, 0,17 ммоль) обрабатывали 2-гидрокси-5-(метилсульфонамидо)фенилбороновой кислотой (95 мг, 0,41 ммоль, описана в \УО 2012013727 А1 20120202), карбонатом натрия (52 мг, 0,49 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (41 мг, 0,05 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 100% гексана-этиловый эфир) с получением 102 мг (выход 87%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
- 108 027277
МС® (т/ζ): 701 (М+1)+.
Синтез 128.
(8)-3-(Метилсульфонамидо)-5-(4-((1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-иирроло[2,3-4]ииримидин-5-ил)фенил метансульфонат.
(8)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (170 мг, 0,29 ммоль) обрабатывали 3(метилсульфонамидо)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил метансульфонатом (230 мг, 0,73 ммоль, получен из соединения, указанного в заголовке синтеза 105, и метансульфонилхлорида в соответствии с синтезом 37), карбонатом натрия (95 мг, 3,06 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)иалладия(II) (70 мг, 0,09 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Ρ1® (от 0 до 80% гексана-этилацетат) с получением 82 мг (выход 37%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
МС® (т/ζ): 765 (М+1)+.
Синтез 129.
(8)-Ν-(3 -Фтор-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-ί][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5ил)фенил)метансульфонамид.
(8)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3П)-он (50 мг, 0,08 ммоль) обрабатывали ^(3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамидом (67 мг, 0,21 ммоль, описан в АО 2004/052847 А2, 20040624), карбонатом натрия (23 мг, 0,22 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (21 мг, 0,03 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Ρ1® (от 0 до 100% гексана-этиловый эфир) с получением 36 мг (выход 61%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
МС® (т/ζ): 703 (М+1)+.
Синтез 130.
(8)-Н-Метил-Н-(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5ил)фенил)метансульфонамид.
(8)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (131 мг, 0,22 ммоль) обрабатывали ^метил-Ы-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамидом (170 мг, 0,55 ммоль, получен в соответствии с АО 2006015829 А1, 20060216), карбонатом натрия (62 мг, 0,58 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (55 мг, 0,07 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Ρ1® (от 0 до 100% гексана-этиловый эфир) с получением 143 мг (выход 92%) указанного в заголовке соединения. Чистота 99%.
МС® (т/ζ): 699 (М+1)+.
Синтез 131.
(8)-(3-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)-5морфолинофенил)метансульфонамид.
a) 3-Йод-5-морфолиноанилин 4-(3-Йод-5-нитрофенил)морфолин (200 мг, 0,60 ммоль, получен в соответствии с АО 2008/104754 А1, 20080904) и порошкообразное железо (142 мг, 2,54 ммоль) суспендировали в этаноле (2 мл) и уксусной кислоте (240 мкл, 4,20 ммоль) и нагревали в течение 3 ч при 95°С. Реакционную смесь разбавляли водой, нейтрализовали до рН 6 карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом (х3). Органическую фазу промывали последовательно водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Получали 179 мг (выход 81%, чистота 82%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
МС® (т/ζ): 305 (М+1)+.
b) ^(3-Йод-5-морфолинофенил)метансульфонамид.
3-Йод-5-морфолиноанилин (279 мг, 0,76 ммоль) обрабатывали метансульфонилхлоридом (82 мкл, 1,06 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15Ь, с получением 305 мг (выход 95%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота 90%.
МС® (т/ζ): 383 (М+1)+.
c) ^(3-Морфолино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамид.
^(3-Йод-5-морфолинофенил)метансульфонамид (139 мг, 0,33 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (134,4 мг, 0,53 ммоль), ацетат калия (108 мг, 1,1 ммоль), и комплекс дихлорид бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (27,4 мг, 0,03 ммоль) суспендировали в диоксане
- 109 02Т2ТТ (5 мл) и перемешивали при 90°С в течение 48 ч. После обычной обработки водой и этилацетатом сырую реакционную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 44 мг указанного в заголовке соединения в виде масла (выход 35%). Чистота: 100%.
МСНР (т/ζ): 394 (М+1)+.
б) (δ)-(3-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-5-ил)-5 морфолинофенил)метансульфонамид.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,14][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (45 мг, 0,08 ммоль) обрабатывали ^(3-морфолино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамидом (44 мг, 0,12 ммоль), карбонатом натрия (22 мг, 0,21 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (21 мг, 0,03 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 100% гексана-этиловый эфир) с получением 27 мг (выход 32%) указанного в заголовке соединения. Чистота 70%.
МСНР (т/ζ): 770 (М+1)+.
Синтез 132.
Ν-(2-Γ идрокси-3 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5ил)фенил)метансульфонамид.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,14][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (61 мг, 0,10 ммоль) обрабатывали ^(2-гидрокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамидом (200 мг, 0,26 ммоль, получен из ^(3-бром-2-гидроксифенил)-метансульфонамида и бис-(пинаколато)дибора в соответствии с синтезом 19Ь), карбонатом натрия (27 мг, 0,25 ммоль) и дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(П) (25 мг, 0,03 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 100% гексана-этиловый эфир) с получением 12 мг (выход 15%) указанного в заголовке соединения. Чистота 90%.
МСНР (т/ζ): 701 (М+1)+.
Синтез 133.
^(2-Этокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-4гидроксибензолсульфонамид.
a) ^(5-Бром-2-этоксипиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид.
^(5-Бром-2-хлорпиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид (264 мг, 0,55 ммоль) и этилат натрия (21% в этаноле, 10 мл, 27 ммоль) перемешивали при 120°С в течение 90 мин в условиях микроволнового облучения. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия, нейтрализовали концентрированной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом (х3). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением 211 мг (выход 94%, чистота 91%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 374 (М+1)+.
b) ^(2-Этокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид.
^(5-Бром-2-этоксипиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид (211 мг, 0,51 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (210 мг, 1,60 ммоль), ацетат калия (172 мг, 1,75 ммоль), и комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (45 мг, 0,06 ммоль) суспендировали в диоксане (7 мл) и перемешивали в течение ночи при 90°С. После фильтрования реакционной смеси через целит® и упаривания растворителя при пониженном давлении, получающийся сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки 8Р1® (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 116 мг (выход 36%) указанного в заголовке соединения. Чистота: 67%.
МСНР (т/ζ): 421 (М+1)+.
Синтез 134.
(δ)-N-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-этилпиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид.
а) ^(5-Бром-2-этилпиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид.
5-Бром-2-этил-3-пиридинамин (285 мг, 1,42 ммоль, получен в соответствии с \УО 2008/157191 А2 20081224) обрабатывали 4-метоксибензол-1-сульфонилхлоридом (323 мг, 1,56 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15Ь, с получением 461 мг (выход 75%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота 85%.
МСНР (т/ζ): 372 (М+1)+.
- 110 027277
b) N-(2-Этил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид.
N-(5-Бром-2-этилпиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид (461 мг, 1,06 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (400 мг, 1,58 ммоль), ацетат калия (310 мг, 3,16 ммоль), и комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (40 мг, 0,05 ммоль) суспендировали в диоксане (10 мл) и перемешивали в течение ночи при 100°С. После обычной обработки водой и этилацетатом сырую реакционную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки δΡ1® (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 246 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (выход 56%). Чистота: 99%.
МСНР (т/ζ): 419 (М+1)+.
c) (δ)-N-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-ί][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-этилпиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид.
(δ)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Г|[1,2,4]триазин-4(3И)-он (180 мг, 0,41 ммоль) обрабатывали Ш(2-этил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамидом (250 мг, 0,60 ммоль), 2 М карбонатом цезия (410 мкл, 0,82 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (30 мг, 0,04 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 146 мг (выход 55%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 652 (М+1)+.
Синтез 135.
(δ)-N-(3-Циано-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-ί][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5ил)фенил)метансульфонамид.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3И)-он (138 мг, 0,23 ммоль) обрабатывали Ш(3-циано-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамидом (545 мг, 0,62 ммоль, получен из Ш(3-бром-5-цианофенил)метансульфонамида, описанного в \УО 2009/015369 А2, 20090129, и бис-(пинаколато)дибора в соответствии с синтезом 119Ь), карбонатом натрия (58 мг, 0,55 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (61 мг, 0,07 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с использованием системы очистки δΡ1® (С-18 силикагель от \Уа1сг5®. вода/1:1 ацетонитрил-метанол в качестве элюентов [забуферены 0,1% об./об. муравьиной кислотой], от 0 до 100%) с получением 145 мг (выход 88%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 710 (М+1)+.
Синтез 136.
(δ)-N-(3-(4-Амино-6-((1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-ί][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-4-метоксибензолсульфонамид.
^)-2-(1-((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3И)он (150 мг, 0,35 ммоль) обрабатывали 4-метокси-N-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)бензолсульфонамидом (205 мг, 0,53 ммоль), 2 М карбонатом цезия (360 мкл, 0,72 ммоль) и комплексом дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (28 мг, 0,03 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 126 мг (выход 59%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 609 (М+1)+.
Синтез 137.
^)-3-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)-5-(метилсульфонамидо)фенил метансульфонат.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3И)-он (170 мг, 0,29 ммоль) обрабатывали 3-(метилсульфонамидо)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил метансульфонатом (300 мг, 0,67 ммоль, получен из соединения, указанного в заголовке синтеза 105, и метансульфонилхлорида в соответствии с синтезом 37), 2 М карбонатом цезия (450 мкл, 0,90 ммоль) и комплексом дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (50 мг, 0,06 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 80% гексана-этилацетат) с получением 169 мг (выход 66%) указанного в заголовке соединения. Чистота 87%.
МСНР (т/ζ): 779 (М+1)+.
- 111 027277
Синтез 138.
^)-И-(3-Метокси-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5ил)фенил)метансульфонамид.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (170 мг, 0,29 ммоль) обрабатывали И-(3-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамидом (190 мг, 0,58 ммоль, описан в \УО 2012015723 А1, 20120202), карбонатом натрия (100 мг, 0,94 ммоль) и комплексом дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (50 мг, 0,06 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 80% гексана-этилацетат) с получением 159 мг (выход 71%) указанного в заголовке соединения. Чистота 91%.
МСНР (т/ζ): 715 (М+1)+.
Синтез 139.
4- Гидрокси-И-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-3метилбензолсульфонамид.
a) И-(5-Бром-2-метоксипиридин-3-ил)-4-гидрокси-3-метилбензолсульфонамид.
5- Бром-2-метоксипиридин-3-амин (1,08 г, 5,32 ммоль) растворяли в ТГФ (2,5 мл), и раствор охлаждали на ледяной бане. По каплям добавляли раствор бис-(триметилсилил)амида натрия (1 М в ТГФ, 8 мл, 8 ммоль). Через 10 мин добавляли 4-гидрокси-3-метилбензол-1-сульфонилхлорид (1,65 г, 5,91 ммоль, получен в соответствии с 1Р 47015818 В4, 19720511) в ТГФ (3 мл) и реакционной смеси давали достичь комнатной температуры. После перемешивания в течение 1 ч по каплям добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (х3). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Получающийся остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с использованием системы очистки δΡ1® (С-18 силикагель от \Уа1егк®, вода/1:1 ацетонитрил-метанол в качестве элюентов [забуферены 0,1% об./об. муравьиной кислотой], от 0 до 100%) с получением 230 мг (выход 12%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 374 (М+1)+.
b) 4-Гидрокси-И-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-3метилбензолсульфонамид.
И-(5-Бром-2-метоксипиридин-3-ил)-4-гидрокси-3-метилбензолсульфонамид (230 мг, 0,62 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (205 мг, 0,81 ммоль), ацетат калия (182 мг, 1,85 ммоль) и комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (40 мг, 0,05 ммоль) суспендировали в диоксане (7 мл) и перемешивали при 100°С в течение 3 ч. После упаривания растворителя при пониженном давлении к остатку добавляли этилацетат (20 мл) и осажденные соли удаляли путем фильтрования. Растворители упаривали при пониженном давлении. Получающийся сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки δΡ1® (от 0 до 10% дихлорметана-этилацетат) с получением 180 мг (выход 70%) указанного в заголовке соединения. Чистота: 100%.
МСНР (т/ζ): 407 (М+1)+.
Синтез 140.
(5-(Дифторметокси)пиридин-3 -ил)бороновая кислота.
a) 5-Бромпиридин-3-ол.
3-Бром-5-метоксипиридин (5 г, 26 ммоль) обрабатывали бромоводородом (48% в воде, 90 мл, 795 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 3 дней. Ее затем выливали в смесь ледвода и обрабатывали 8н. ИаОН до рН 6. Белый осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме при 35°С с помощью Р2О5 с получением 3,7 г (выход 78%) указанного в заголовке соединения.
Чистота 97%.
МСНР (т/ζ): 175 (М+1)+.
b) 3 -Бром-5 -(дифторметокси)пиридин.
Смесь 5-бромпиридин-3-ола (3,7 г, 21 ммоль) и карбоната калия (8,8 г, 64 ммоль) в ДМФА (50 мл) обрабатывали 2-хлор-2,2-дифторуксусной кислотой (2,16 мл, 25 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Добавляли дополнительные количества карбоната калия (4,4 г, 32 ммоль) и
2-хлор-2,2-дифторуксусной кислоты (1,08 мл, 12,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Добавляли воду и этилацетат и органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли в вакууме. Получающийся сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки δΡ1® (от 0 до 15% в 25 ОК, гексан-этилацетат) с получением 0,81 г (выход 17%) указанного в заголовке соединения. Чистота: 100%.
МСНР (т/ζ): 225 (М+1)+.
- 112 027277
с) (5-(Дифторметокси)пиридин-3-ил)бороновая кислота.
3-Бром-5-(дифторметокси)пиридин (813 мг, 3,63 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2диоксаборолан) (1,84 г, 7,25 ммоль), ацетат калия (1,07 г, 11 ммоль), и комплекс дихлорид бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (296 мг, 0,36 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (201 мг, 0,36 ммоль) суспендировали в диоксане (35 мл) и перемешивали при 90°С в течение ночи. После обычной обработки водой и этилацетатом сырую реакционную смесь очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (С-18 силикагель от \Уа1сг5®, вода/1:1 ацетонитрил-метанол в качестве элюентов [забуферены 0,1% об./об. муравьиной кислотой], от 0 до 100%) с получением 495 мг (выход 72%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Чистота 95%.
МСНР (т/ζ): 191 (М+1)+.
Синтез 141.
(8)-2-(1-Аминоэтил)-5-(6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6-оксогекс-1-ин-1-ил)-3 -фенилпирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
a) (8)-трет-Бутил (1-(5-(6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6-оксогекс-1-ин-1-ил)-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло |2,1-ί|| 1,2,4]триазин-2-ил)этил)карбамат.
Смесь (8)-трет-бутил(1-(5-бром-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)карбамата (140 мг, 0,32 ммоль), 1-(4-изопропилпиперазин-1-ил)гекс-5-ин-1-она (88 мг, 0,36 ммоль), хлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (23 мг, 0,03 ммоль) и йодида меди (6 мг, 0,03 ммоль) в диэтиламине (6 мл) нагревали при 60°С в течение 3 дней. Растворитель удаляли, и сырое вещество очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (С-18 силикагель от \Уа1сг5®, вода/1:1 ацетонитрил-метанол в качестве элюентов [забуферены 0,1% об./об. муравьиной кислотой], от 0 до 100%) с получением 134 мг (выход 72%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 575 (М+1)+.
b) (8)-2-(1-Аминоэтил)-5-(6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6-оксогекс-1-ин-1-ил)-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(5Н)-он.
(8)-трет-Бутил (1-(5-(6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6-оксогекс-1-ин-1-ил)-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2-ил)этил)карбамат (134 мг, 0,23 ммоль) растворяли в хлороводороде (4 М в диоксане, 2,5 мл, 10 ммоль), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли и к сырому продукту добавляли трет-бутанол и ΌΓΕΑ и реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение ночи. Растворители удаляли и этот сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Чистота 10%.
МСНР (т/ζ): 475 (М+1)+.
Синтез 142.
-(4-Изопропилпиперазин-1 -ил)гекс-5-ин-1 -он.
1-Изопропилпиперазин (228 мг, 1,78 ммоль) добавляли к смеси гекс-5-иновой кислоты (200 мг, 1,78 ммоль), гидрохлорида ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (393 мг, 2,05 ммоль) и ^^диметилпиридин-4-амина (10 мг, 0,05 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С, и получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 100 мл дихлорметана и промывали 4% раствором бикарбоната натрия. Затем к органической фазе добавляли 0,5н. раствор хлороводорода. Водную фазу отделяли и нейтрализовали 2н. раствором №ГОН и обрабатывали этилацетатом. Этилацетатную фазу промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли с получением 152 мг (выход 34%) указанного в заголовке соединения. Чистота 90%.
МСНР (т/ζ): 223 (М+1)+.
Синтез 143.
3-(Дифторметил)-5-(4,4,5,5-гетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол.
a) 3-Бром-5-гидроксибензальдегид.
3-Бром-5-метоксибензальдегид (1 г, 4,65 ммоль) растворяли в 20 мл дихлорметана. По каплям добавляли раствор трибромида бора (1 М в дихлорметане, 23 мл, 23 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали 4% раствором бикарбоната натрия, водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Добавляли смесь этилового эфира и диизопропилового эфира и осадок отфильтровывали с получением 1,1 г (выход 68%) указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 200 (М-1)-.
b) 3-Бром-5-(дифторметил)фенол.
Смесь 3-бром-5-гидроксибензальдегида (1,1 г, 3,37 ммоль) и ΌΑ8Τ (2,45 мл, 18,7 ммоль) в безводном дихлорметане (25 мл) нагревали при 40°С в сосуде высокого давления в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали 4% раствором бикарбоната натрия, водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением 1,13 г (выход 60%) указанного в заголовке соединения в виде темного масла. Этот сырой продукт использовали
- 113 027277 на следующей стадии без дополнительной очистки. Чистота 44%.
МС1 ΙΡ (т/ζ): 224 (М+1)+.
с) 3-(Дифторметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол.
3-Бром-5-(дифторметил)фенол (300 мг, 1,35 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2диоксаборолан) (1,37 г, 5,39 ммоль), ацетат калия (660 мг, 6,73 ммоль), комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (165 мг, 0,2 ммоль) и
1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (112 мг, 0,2 ммоль) суспендировали в диоксане (12 мл) и нагревали до 90°С в течение ночи. После обычной обработки водой и этилацетатом сырую реакционную смесь очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (С-18 силикагель от \Уа1егз®, вода/1:1 ацетонитрил-метанол в качестве элюентов [забуферены 0,1% об./об. муравьиной кислотой], от 0 до 100%) с получением 363 мг (выход 95%) указанного в заголовке соединения в виде смеси боронатного эфира и бороновой кислоты. Чистота 95%.
МС1ΙΡ (т/ζ): 271 (М+1)+.
Синтез 144.
^)-2-(1-((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(5Н)он.
^)-2-(1-Аминоэтил)-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (1,2 г, 4,72 ммоль) обрабатывали 5-бром-6-хлорпиримидин-4-амином (2 г, 9,6 ммоль), фторидом цезия (1,44 г, 9,48 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламином (4,2 мл, 24,11 моль) в соответствии с синтезом 13. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки кокга® (от 0 до 50% дихлорметанаэтилацетат) с получением 1,43 г (выход 71%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 100%.
МС1ΙΡ (т/ζ): 426, 428 (М+1)+.
Синтез 145.
Бензил ((5-бром-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-2-ил)метил)карбамат.
a) Бензил (2-((3-бром-2-(фенилкарбамоил)-1Н-пиррол-1-ил)амино)-2-оксоэтил)карбамат.
ΌΙΕΑ (10,5 мл, 60 ммоль) добавляли при 0°С в смесь 1-амино-3-бром-Ы-фенил-7Н-пиррол-2карбоксамида (5,1 г, 18 ммоль) и 2-(бензилоксикарбониламино)уксусной кислоты (5,33 г, 25 ммоль) в безводном этилацетате (100 мл). Через 15 мин медленно добавляли раствор Т3Р® (50% АсОЕР 15 мл) и смесь перемешивали 20 мин при 0°С, и затем при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительные количества ЭГЕА (5 мл, 30 ммоль), 2-(бензилоксикарбониламино)уксусной кислоты (2,66 г, 25 ммоль) и раствора Т3Р® (50% АсОЕР 7 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительное количество этилацетата, и сырую реакционную смесь промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки !зо1ега® (0-40% гексана-АсОЕР) с получением 7,81 г (выход 41%) конечного продукта с чистотой 45%, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС1ΙΡ (т/ζ): 472 (М+1)+.
b) Бензил ((5-бром-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-2-ил)метил)карбамат.
К раствору бензил (2-((3-бром-2-(фенилкарбамоил)-1Н-пиррол-1-ил)амино)-2-оксоэтил)карбамата (7,81 г, чистота 45%, 7,48 ммоль) в толуоле (80 мл) в реакторе, оборудованном дистиллятором ДинаСтарка, добавляли п-толуолсульфонат пиридиния (1,88 г, 7,48 г) и реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 3 дней. Сырую смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли с получением 7,39 г (выход 100%) конечного продукта в виде темного масла. Расчетная чистота 46%. Этот сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС1ΙΡ (т/ζ): 454 (М+1)+.
Синтез 146.
2-(((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)метил)-5-метил-3 -фенилпирроло[2,1-Е][1,2,4]триазин4(5Н)-он.
а) 2-(Аминометил)-5 -метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
Бензил ((5-бром-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2-ил)метил)карбамат (2,7 г, 5,96 ммоль) растворяли в 95 мл безводного диметилформамида. В атмосфере аргона добавляли 2,4,6-триметилбороксин (7,48 мл, 53,6 ммоль), карбонат калия (16,5 г, 119,38 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,69 г, 0,6 ммоль). Смесь нагревали при 125°С в течение ночи. Смеси давали охладиться и фильтровали через набивку целита, промывая несколько раз этилацетатом. Объединенные фильтраты промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с использованием системы очистки δΡ1® (С-18 силикагель от ^аРегз®, вода/1:1 ацетонитрилметанол в качестве элюентов [забуферены 0,1% об./об. муравьиной кислотой], от 0 до 100%) с получением 420 мг (выход 30%) конечного продукта. Чистота 100%.
- 114 027277
МСНР (т/ζ): 255 (М+1)+.
Ь) 2-(((6-Лмиио-5-бромпиримидии-4-ил)амиио)метил)-5 -метил-3 -фенилпирроло [2,1ί][1,2,4]триазии-4(3Н)-ои.
2- (Λмииометил)-5-метил-3-феиилпирроло[2,1-ί][1,2,4]триазии-4(3Н)-ои (420 мг, 0,97 ммоль) обрабатывали 5-бром-6-хлорпиримидии-4-амииом (304 мг, 1,46 ммоль), фторидом цезия (222 мг, 1,46 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламииом (0,508 мл, 2,92 моль) в соответствии с синтезом 13. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 10% дихлорметана-метанол) с получением 394 мг (выход 95%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 426, 428 (М+1)+.
Синтез 147.
3- (Дифторметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолаи-2-ил)феиол.
a) 6-Бром-1-((2-фтор-4-метоксифенил)сульфонил)-4-метокси-1Н-индол.
6-Бром-4-метокси-1Н-индол (300 мг, 1,63 ммоль) и гидросульфат тетрабутиламмония (67 мг, 0,2 ммоль) растворяли в толуоле (5 мл) и гидроксиде натрия (8 н., 5 мл, 39 ммоль). Через 10 мин добавляли 2-фтор-4-метоксибензол-1-сульфонилхлорид (447 мг, 1,99 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки !8о1ега® (от 0 до 20% гексана-этилацетат) с получением 550 мг (выход 69%) указанного в заголовке соединения. Чистота 69%.
МСНР (т/ζ): 414, 416 (М+1)+.
b) 1-((2-Фтор-4-метоксифеиил)сульфоиил)-4-метокси-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолаи-2ил)-1Н-индол.
6-Бром-1-((2-фтор-4-метоксифеиил)сульфоиил)-4-метокси-1Н-иидол (150 мг, 0,36 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолаи) (183 мг, 0,72 ммоль), ацетат калия (106 мг, 1,09 ммоль), комплекс дихлорид бис-(дифеиилфосфиио)ферроцеипалладия(Π) - дихлорметан (14 мг, 0,05 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (10 мг, 0,05 ммоль) суспендировали в диоксане (5 мл) и перемешивали при 90°С в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением 303 мг (выход 90%) указанного в заголовке соединения. Чистота 90%.
МСНР (т/ζ): 462 (М+1)+.
c) 3-(Дифторметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолаи-2-ил)феиол.
1-((2-Фтор-4-метоксифеиил)сульфоиил)-4-метокси-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолаи-2ил)-1Н-индол (100 г, 0,11 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл). По каплям добавляли раствор трибромида бора (1 М в дихлорметане, 1,08 мл, 1,08 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали 4% раствором бикарбоната натрия, водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки 8Р1® с получением 23 мг (выход 60%) указанного в заголовке соединения. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 350 (М-1)-.
Синтез 148.
(3 -(4-Г идроксифеиилсульфоиамидо)феиил)бороиовая кислота.
4- Метокси-N-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолаи-2-ил)феиил)беизолсульфоиамид (168 мг, 0,43 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл). По каплям добавляли раствор трибромида бора (1 М в дихлорметане, 4,32 мл, 4,32 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали 4% раствором бикарбоната натрия, водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки 8Р1® с получением 30 мг (выход 23%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 294 (М-1)-.
Синтез 149.
1-(2-Фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолаи-2-ил)феиил)-3-(пиридии-4-ил)мочевииа.
Смесь 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолаи-2-ил)аиилииа (100 мг, 0,42 ммоль) и
4-изоцианатопиридина (56 мг, 0,47 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением 193 мг (выход 100%) указанного в заголовке соединения. Этот сырой продукт использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. Чистота 77%.
МСНР (т/ζ): 358 (М+1)+.
- 115 027277
Синтез 150.
2,4-Дифтор-Н-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3ил)бензолсульфонамид.
2- Метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-амин (200 мг, 0,8 ммоль) обрабатывали 2,4-дифторбензол-1-сульфонилхлоридом (220 мкл, 1,6 ммоль) в соответствии с методом синтеза 15Ь с получением 287 мг (выход 66%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота 78%.
МСНР (т/ζ): 427 (М+1)+.
Синтез 151.
^)-Н-(3-(4-Лмино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-2,4-диметоксибензолсульфонамид.
a) 2,4-Диметокси-Ы-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бензолсульфонамид.
3- (4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (450 мг, 2,05 ммоль, получен, как описано в Χνίηβ Κίη С1ю\у и др., СНетШгу. А Еигореап 1оита1, 2011, 17(25), 6913-6917) обрабатывали 2,4-диметоксибензол-1-сульфонилхлоридом (850 мг, 3,5 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15Ь, с получением 568 мг (выход 77%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 420 (М+1)+.
b) ^)-Ы-(3-(4-Лмино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-2,4-диметоксибензолсульфонамид.
(δ)-2-( 1 -((6-Лмино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,11][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (100 мг, 0,23 ммоль) обрабатывали 2,4-диметокси-Ы-(3-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бензолсульфонамидом (191 мг, 0,45 ммоль), 2н. карбонатом цезия (340 мкл, 3,08 ммоль) и комплексом дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (20 мг, 0,02 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 108 мг (выход 73%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 653 (М+1)+.
Синтез 152.
^)-Н-(5-(4-Лмино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-(этиламино)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид.
a) N-(5-Бром-2-(этиламино)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид.
5-Бром-Ы2-этилпиридин-2,3-диамин (290 мг, 1,34 ммоль, приобретен у Аигога ВиШшд В1ос1<5, ссылочный номер Л01,414,067) обрабатывали 4-метоксибензол-1-сульфонилхлоридом (280 мг, 1,35 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15Ь, с получением 180 мг (выход 35%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 387 (М+1)+.
b) N-(2-(Этиламино)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-4метоксибензолсульфонамид.
N-(5-Бром-2-(этиламино)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид (176 мг, 0,46 ммоль), бис(пинаколато)дибор (180 мг, 0,71 ммоль), ацетат калия (135 мг, 1,38 ммоль) и комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (20 мг, 0,02 ммоль) суспендировали в диоксане (3 мл) и перемешивали в течение ночи при 100°С. После упаривания растворителя при пониженном давлении к остатку добавляли этилацетат (20 мл) и осажденные соли удаляли путем фильтрования. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с использованием системы очистки δΡ1® (С-18 силикагель от \Уа1ег5®®, вода/1:1 ацетонитрил-метанол в качестве элюентов [забуферены 0,1% об./об. муравьиной кислотой], от 0 до 100%) с получением 72 мг (выход 24%) конечного продукта. Чистота 65%.
МСНР (т/ζ): 434 (М+1)+.
c) ^)-Ы-(5-(4-Лмино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-(этиламино)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид.
(δ)-2-( 1 -((6-Лмино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,11][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (25 мг, 0,06 ммоль) обрабатывали 6-(этиламино)-5-(4метоксифенилсульфонамидо)пиридин-3-илбороновой кислотой (30 мг, 0,09 ммоль), 2 М карбонатом цезия (60 мкл, 0,12 ммоль) и комплексом дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (3 мг, 0,01 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 18 мг (выход 48%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 667 (М+1)+.
Синтез 153.
(δ)-N,N-Диметил-3 -(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5-ил)-5(метилсульфонамидо)бензамид.
- 116 027277
a) 3-Бром-5-(метилсульфонамидо)бензойная кислота.
3-Амино-5-бромбензойную кислоту (1 г, 4,63 ммоль, получена в соответствии с ЕР 2394998 А1, 20111214) суспендировали в насыщенном растворе бикарбоната натрия (6,4 мл). По каплям добавляли сульфонилхлорид (0,54 мл, 6,94 ммоль) при 0°С. Через 2 ч перемешивания при этой температуре к реакционной смеси по каплям добавляли концентрированную НС1 до рН 7 и полученный раствор непосредственно очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с использованием системы очистки δΡ1® (С-18 силикагель от \Уа1сг5®. вода/1:1 ацетонитрил-метанол в качестве элюентов [забуферены 0,1% об./об. муравьиной кислотой], от 0 до 100%) с получением 360 мг конечного соединения в виде белого твердого вещества. Чистота: 99%.
МСНР (т/ζ): 323 (М+1)+.
b) 3-Бром-Ы^-диметил-5-(метилсульфонамидо)бензамид.
К смеси 3-бром-5-(метилсульфонамидо)бензойной кислоты (360 мг, 1,22 ммоль), НАТИ (490 мг, 1,29 ммоль) и ΌΙΕΑ (260 мкл, 1,49 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли диметиламин (3,10 мл, 6,20 ммоль, 2н. в ТГФ), и получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 30 мл дихлорметана и смесь промывали 4% бикарбонатом натрия. Водную фазу далее экстрагировали этилацетатом. Органику промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли с получением остатка, который очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с использованием системы очистки δΡ1® (С-18 силикагель от \Уа1сг5®®, вода/1:1 ацетонитрилметанол в качестве элюентов [забуферены 0,1% об./об. муравьиной кислотой], от 0 до 100%) с получением 325 мг (выход 83%) указанного в заголовке соединения. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 322 (М+1)+.
c) ^^Диметил-3-(метилсульфонамидо)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид.
3- Бром-Ы^-диметил-5-(метилсульфонамидо)бензамид (325 мг, 1,01 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (335 мг, 1,32 ммоль), ацетат калия (300 мг, 3,06 ммоль), и комплекс дихлорид бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (65 мг, 0,08 ммоль) суспендировали в диоксане (10 мл) и перемешивали в течение ночи при 100°С. После упаривания растворителя при пониженном давлении к остатку добавляли этилацетат (20 мл) и осажденные соли удаляли путем фильтрования. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 40% дихлорметана-этилацетат) с получением 262 мг (выход 70%) конечного продукта. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 369 (М+1)+.
ά) ^)-Н^-Диметил-3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-!][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5-ил)-5(метилсульфонамидо)бензамид.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-!][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (170 мг, 0,29 ммоль) обрабатывали ^^диметил-3-(метилсульфонамидо)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом (262 мг, 0,71 ммоль), карбонатом натрия (75 мг, 0,71 ммоль) и комплексом дихлорид бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (74 мг, 0,09 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 100% дихлорметана-этилацетат) с получением 233 мг (выход 99%) указанного в заголовке соединения. Чистота 92%.
МСНР (т/ζ): 756 (М+1)+.
Синтез 154.
4- Гидрокси-3-метил-Н-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бензолсульфонамид.
a) ^(3-Бромфенил)-4-гидрокси-3-метилбензолсульфонамид.
5- Бромпиридин-3-амин (400 мг, 2,33 ммоль) обрабатывали 4-гидрокси-3-метилбензол-1сульфонилхлоридом (506 мг, 2,45 ммоль, получен, как описано в 1Р 47015818 В4, 19720511) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15Ь, с получением 582 мг (выход 73%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 340 (М-1)-.
b) 4-Гидрокси-3-метил-Н-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)бензолсульфонамид.
^(3-Бромфенил)-4-гидрокси-3-метилбензолсульфонамид (582 мг, 1,70 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (561 мг, 2,21 ммоль), ацетат калия (294 мг, 5,1 ммоль), и комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (108 мг, 0,13 ммоль) суспендировали в диоксане (17 мл) и перемешивали в течение ночи при 100°С. После упаривания растворителя при пониженном давлении к остатку добавляли этилацетат (20 мл) и осажденные соли удаляли путем фильтрования. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и к остатку добавляли гексан (30 мл). Осадок отфильтровывали и эту операцию повторяли с органической фазой (после упаривания добавляли еще 30 мл гексана), с получением 630 мг (выход 66%, чистота 93%) продукта, который использовали на следующей
- 117 027277 стадии синтеза без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 388 (М-1)-.
Синтез 155.
Ю(2-Этокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-гидрокси-3метилбензолсульфонамид.
a) 5-Бром-2-этокси-3-нитропиридин.
5-Бром-2-хлор-3-нитропиридин (1 г, 4,21 ммоль) растворяли в ЕЮН (5 мл) и по каплям добавляли раствор этилата натрия (21% мас./об. в ЕЮН, 1,5 мл, 4,63 ммоль). После того как добавление было завершено, растворитель упаривали при пониженном давлении, и к остатку добавляли воду. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (х3). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Получающийся сырой продукт (805 мг, выход 77%) был достаточно чистым для выполнения следующей стадии синтеза. Чистота: 100%.
МСНР (т/ζ): 248 (М+1)+.
b) 5-Бром-2-этоксипиридин-3-амин.
5-Бром-2-этокси-3-нитропиридин (805 мг, 3,26 ммоль), хлорид аммония (732 мг, 13,68 ммоль) и порошкообразное железо (764 мг, 13,68 ммоль) суспендировали в ЕЮН (3,4 мл) и воде (3,4 мл) и смесь перемешивали в течение 90 мин при 100°С. После разбавления с помощью ЕЮН реакционную смесь фильтровали через целит. Растворитель упаривали при пониженном давлении, добавляли воду и смесь нейтрализовали до рН 6 карбонатом натрия и экстрагировали дихлорметаном (х3). Органическую фазу промывали последовательно водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Получали 708 мг (выход 83%, чистота 92%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 263 (М+1)+.
c) Ю(5-Бром-2-этоксипиридин-3-ил)-4-гидрокси-3-метилбензолсульфонамид.
5-Бром-2-этоксипиридин-3-амин (506 мг, 2,33 ммоль) обрабатывали 4-гидрокси-3-метилбензол-1сульфонилхлоридом (506 мг, 2,45 ммоль, получен, как описано в 1Р 47015818 В4, 19720511) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15Ь, с получением 902 мг (выход 100%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 387 (М-1)-.
ά) Ю(2-Этокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-гидрокси-3метилбензолсульфонамид.
Ю(5-Бром-2-этоксипиридин-3-ил)-4-гидрокси-3-метилбензолсульфонамид (631 мг, 1,63 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (538 мг, 2,12 ммоль), ацетат калия (480 мг, 4,89 ммоль) и комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (104 мг, 0,12 ммоль) суспендировали в диоксане (16 мл) и перемешивали в течение ночи при 100°С. После упаривания растворителя при пониженном давлении к остатку добавляли этилацетат (20 мл) и осажденные соли удаляли путем фильтрования. Органику промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Получающийся сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки δΡ1® (от 0 до 30% дихлорметана-этилацетат) с получением 309 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения. Чистота: 93%.
МСНР (т/ζ): 433 (М-1)-.
Синтез 156.
2-(3-Фтор-5-метоксибензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.
1- (Бромметил)-3-фтор-5-метоксибензол (250 мг, 1,14 ммоль) растворяли в 3,4 мл трет-бутанола и 308 мкл воды. Добавляли бис-(пинаколато)дибор (348 мг, 1,37 ммоль), тетрафторборат ди-третбутил(метил)фосфония (8 мг, 0,03 ммоль) и средний фосфат калия (485 мг, 2,28 ммоль) и смесь подвергали трем циклам вакуум-аргон. В атмосфере аргона добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (10 мг, 0,01 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор хлорида аммония и дважды экстрагировали этилацетатом. Органику объединяли и промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением 269 мг (выход 68%, чистота 77%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
МСНР (т/ζ): 267 (М+1)+.
Синтез 157.
2- (3-Метоксибензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.
1-(Бромметил)-3-метоксибензол (140 мкл, 1,00 ммоль) обрабатывали бис-(пинаколато)дибором (305 мг, 1,20 ммоль), тетрафторборатом ди-трет-бутил(метил)фосфония (7 мг, 0,03 ммоль), средним фосфатом калия (424 мг, 2,00 ммоль) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладием(0) (5 мг, 0,01 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 156, с получением 164 мг (выход 66%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
- 118 027277
МСНР (т/ζ): 249 (М+1)+.
Синтез 158.
^)-2-(1-((5-(3-Фтор-5-метоксибензил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло |2,1-Г|| 1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-б)пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (93 мг, 0,16 ммоль) обрабатывали
2-(3-фтор-5-метоксибензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом (130 мг, 0,38 ммоль), карбонатом натрия (40 мг, 0,38 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) дихлорметан (11 мг, 0,02 ммоль) в смеси 1,2-диметоксиэтана (1,1 мл) и воды (0,3 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 40% гексана-этилацетат) с получением 14 мг (выход 9%, чистота 68%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 654 (М+1)+.
Синтез 159.
^)-5-Метил-3 -фенил-2-(1-((5-(фенилэтинил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)амино)этил)пирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(5Н)-он.
a) 4-Хлор-5-(фенилэтинил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин.
4-Хлор-5-йод-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин (50 мг,
0,12 ммоль) растворяли в 140 мкл тетрагидрофурана и 160 мкл триэтиламина. Добавляли этинилбензол (16 мкл, 0,15 ммоль), дихлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (9 мг, 0,01 ммоль) и йодид медиД) (5 мг, 0,02 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в 4% водный раствор бикарбоната натрия, и дважды экстрагировали этилацетатом. Органику объединяли и промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 15% гексана-этилацетат) с получением 45 мг (выход 95%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 384 (М+1)+.
b) ^)-5-Метил-3-фенил-2-(1-((5-(фенилэтинил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Нпирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)амино)этил)пирроло [2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
Хлорид ^)-1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-Г][ 1,2,4]триазин-2-ил)этанаминия (36 мг, 0,12 ммоль) обрабатывали 4-хлор-5-йод-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидином (45 мг, 0,12 ммоль), фторидом цезия (7 мг, 0,05 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламином (247 мкл, 1,42 ммоль) и трет-бутанолом (720 мкл) в качестве растворителя в соответствии с синтезом 13, но перемешивая реакционную смесь при 100°С в течение ночи. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 9 мг (выход 12%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 616 (М+1)+.
Синтез 160.
^)-Н-(3-Гидрокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5ил)фенил)метансульфонамид.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (80 мг, 0,13 ммоль) обрабатывали ^(3-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамидом (101 мг, 0,32 ммоль), карбонатом натрия (34 мг, 0,32 ммоль) и комплексом дихлорид
1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (8 мг, 0,01 ммоль), используя
1,2-диметоксиэтан (0,96 мл) и воду (0,24 мл) в качестве растворителей в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 80% гексанаэтилацетат) с получением 46 мг (выход 37%, чистота 76%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 701 (М+1)+.
Синтез 161.
^)-2-(1-((5-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-Г][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (80 мг, 0,13 ммоль) обрабатывали 2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (101 мг, 0,32 ммоль), карбонатом натрия (34 мг, 0,32 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) дихлорметан (8 мг, 0,01 ммоль), используя 1,2-диметоксиэтан (0,96 мл) и воду (0,24 мл) в качестве растворителей в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 80% гексана-этилацетат) с получением 63 мг (выход 68%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 638 (М+1)+.
- 119 027277
Синтез 162.
(З)-2-(1-((5-((2-Метоксифенил)тио)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,36]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
a) 4-Хлор-5-((2-метоксифенил)тио)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин.
4-Хлор-5-йод-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин (110 мг, 0,27 ммоль) обрабатывали 2-метоксибензолтиолом (49 мкл, 0,40 ммоль), йодидом медиф (77 мг, 0,40 ммоль) и карбонатом калия (74 мг, 0,54 ммоль) в 2,2 мл диметилформамида в соответствии с методом, описанным в синтезе 86, но нагревая реакционную смесь при 50°С в течение ночи. Остаток очищали с использованием системы очистки ЗР1® (от 0 до 15% гексана-этилацетат) с получением 69 мг (выход 60%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 423 (М+1)+.
b) (З)-2-(1-((5-((2-Метоксифенил)тио)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,36]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
Хлорид (З)-1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-2-ил)этанаминия (50 мг, 0,16 ммоль) обрабатывали 4-хлор-5-((2-метоксифенил)тио)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидином (69 мг, 0,16 ммоль), фторидом цезия (10 мг, 0,07 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламином (171 мкл, 0,98 ммоль) и трет-бутанолом (1 мл) в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в синтезе 87, но перемешивая реакционную смесь при 125°С в течение ночи. Остаток очищали с использованием системы очистки ЗР1® (от 0 до 50% гексана-этилацетат) с получением 57 мг (выход 52%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 654 (М+1)+.
Синтез 163.
(З)-2-(1-((5-((4-Метоксифенил)тио)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,36]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-4(5Н)-он.
a) 4-Хлор-5-((4-метоксифенил)тио)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,36]пиримидин.
4-Хлор-5-йод-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин (110 мг, 0,27 ммоль) обрабатывали 4-метоксибензолтиолом (50 мкл, 0,40 ммоль), йодидом медиф (77 мг, 0,40 ммоль) и карбонатом калия (74 мг, 0,54 ммоль) в 2,2 мл диметилформамида в соответствии с методом, описанным в синтезе 86, но перемешивая реакционную смесь при 50°С в течение ночи. Остаток очищали с использованием системы очистки ЗР1® (от 0 до 15% гексана-этилацетат) с получением 57 мг (выход 43%, чистота 85%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 423 (М+1)+.
b) (З)-2-(1-((5-((4-Метоксифенил)тио)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,36]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
Хлорид (З)-1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-2-ил)этанаминия (35 мг, 0,11 ммоль) обрабатывали 4-хлор-5-((4-метоксифенил)тио)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидином (57 мг, 0,11 ммоль), фторидом цезия (7 мг, 0,05 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламином (120 мкл, 0,89 ммоль) и трет-бутанолом (0,70 мл) в качестве растворителя в соответствии с синтезом 13, но перемешивая реакционную смесь при 125°С в течение ночи. Остаток очищали с использованием системы очистки ЗР1® (от 0 до 50% гексана-этилацетат) с получением 65 мг (выход 87%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 654 (М+1)+.
Синтез 164.
(З)2-(1-((5-(3-Хлор-2-гидроксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,36]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(З)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (75 мг, 0,13 ммоль) обрабатывали
2-хлор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (52 мг, 0,30 ммоль), карбонатом натрия (32 мг, 0,30 ммоль) и комплексом дихлорид 1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (9 мг, 0,01 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (900 мкл) и воде (225 мкл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки ЗР1® (от 0 до 35% гексанаэтилацетат) с получением 58 мг (выход 55%, чистота 77%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 643 (М+1)+.
Синтез 165.
(З)^-(5-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-5-ил)пиридин-3 ил)метансульфонамид.
(З)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (75 мг, 0,13 ммоль) растворяли в 1,9 мл Ν,Ν-диметилформамида. Добавляли ^(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин- 120 027277
3- ил)метансульфонамид (225 мг, 0,76 ммоль) и карбонат натрия (86 мг, 0,81 ммоль) и смесь подвергали трем циклам вакуум-аргон. В атмосфере аргона добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (44 мг, 0,04 ммоль). Смесь перемешивали при 130°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор хлорида аммония и дважды экстрагировали этилацетатом. Органику объединяли и промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 100% гексанаэтилацетат) с получением 53 мг (выход 45%, чистота 73%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 686 (М+1)+.
Синтез 166.
^)-4-Метокси^-(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5ил)фенил)бензолсульфонамид.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (75 мг, 0,13 ммоль) обрабатывали
4- метокси-^(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бензолсульфонамидом (236 мг, 0,61 ммоль), карбонатом натрия (64 мг, 0,61 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (18 мг, 0,03 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (1,2 мл) и воде (0,30 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 35% гексана-этилацетат) с получением 82 мг (выход 81%, чистота 73%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 777 (М+1)+.
Синтез 167.
1-((4-Метоксифенил)сульфонил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазол.
a) 6-Бром-1-((4-метоксифенил)сульфонил)-1Н-индазол.
6-Бром-1Н-индазол (500 мг, 2,54 ммоль) обрабатывали 4-метоксибензол-1-сульфонилхлоридом (576 мг, 2,79 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15Ь, с получением 820 мг (выход 81%) указанного в заголовке соединения. Чистота 92%.
МСНР (т/ζ): 467, 469 (М+1)+.
b) 1-((4-Метоксифенил)сульфонил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазол.
6-Бром-1-((4-метоксифенил)сульфонил)-1Н-индазол (720 мг, 1,76 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (896 мг, 3,53 ммоль), ацетат калия (519 мг, 5,29 ммоль), комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (144 мг, 0,18 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (97 мг, 0,18 ммоль) суспендировали в диоксане (12 мл) и перемешивали в течение ночи при 100°С. После упаривания растворителя при пониженном давлении к остатку добавляли этилацетат (100 мл) и осажденные соли удаляли путем фильтрования. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки δΡ1® (от 0 до 15% гексана-этилацетат) с получением 925 мг (выход 78%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Чистота: 70%.
МСНР (т/ζ): 333 (М+1)+.
Синтез 168.
4-Метокси-^(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол-4-ил)бензолсульфонамид а) 6-Бром-1Н-индол-4-амин.
6-Бром-4-нитро-1Н-индол (1 г, 4,15 ммоль) обрабатывали порошком железа (1,16 г, 20 ммоль) в уксусной кислоте (60 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 час сырую смесь фильтровали через целит и растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли смесь раствора бикарбоната натрия (4%) и этилацетата, и получающуюся смесь фильтровали через целит. Органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли с получением 1,05 г (выход 100%) указанного в заголовке соединения в виде темного твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Чистота 83%.
МСНР (т/ζ): 211, 213 (М+1)+.
b) ^(6-Бром-1Н-индол-4-ил)-4-метоксибензолсульфонамид.
6-Бром-1Н-индол-4-амин (500 мг, 1,97 ммоль) обрабатывали 4-метоксибензол-1сульфонилхлоридом (446 мг, 2,16 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15Ь, с получением 890 мг (выход 100%) указанного в заголовке соединения. Чистота 87%.
МСНР (т/ζ): 467, 469 (М+1)+.
c) 4-Метокси-^(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол-4ил)бензолсульфонамид.
^(6-Бром-1Н-индол-4-ил)-4-метоксибензолсульфонамид (790 мг, 1,80 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (915 мг, 3,53 ммоль), ацетат калия (519 мг, 3,61 ммоль), комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (147 мг, 0,18 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (99 мг, 0,18 ммоль) суспендировали в диоксане (10 мл) и переме- 121 027277 шивали в течение ночи при 120°С. После упаривания растворителя при пониженном давлении к остатку добавляли этилацетат (100 мл) и осажденные соли удаляли путем фильтрования. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки δΡ1® (от 0 до 50% гексана-этилацетат) с получением 241 мг (выход 26%) указанного в заголовке соединения. Чистота: 85%.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 429 (М+1)+.
Синтез 169.
N-(6-Хлор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Η-индол-4-ил)-4-метокси бензолсульфонамид.
a) 6-Хлор-4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол.
Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,17 г, 6,61 ммоль) суспендировали в 30 мл диметилформамида. Смесь перемешивали в течение 15 мин и охлаждали до 0°С на ледяной бане. По каплям добавляли 6-хлор-4-нитро-1Н-индол (1 г, 5,09 ммоль), растворенный в 5 мл диметилформамида и смесь перемешивали в течение 30 мин. При той же температуре по каплям добавляли [2-(хлорметокси)этил](триметил)силан (1,1 г, 6,61 ммоль), растворенный в 5 мл диметилформамида, и смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Смесь выливали в воду и дважды экстрагировали этилацетатом. Органику сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,82 г (выход 100%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Чистота 96%.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 325, 327 (Μ-1)-.
b) 6-Хлор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-4-амин.
6-Хлор-4-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол (1,82 г, 5,35 ммоль) обрабатывали порошком железа (1,49 г, 27 ммоль) в уксусной кислоте (80 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч сырую смесь фильтровали через целит и растворитель удаляли в вакууме. Добавляли смесь 4% раствора бикарбоната натрия и этилацетата, и получающуюся смесь фильтровали через целит. Органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли с получением 1,76 г (выход 93%) указанного в заголовке соединения в виде темного твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Чистота 85%.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 297, 299 (М+1)+.
c) N-(6-Хлор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Η-индол-4-ил)-4-метокси бензолсульфонамид.
6-Хлор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-4-амин (880 мг, 2,52 ммоль) обрабатывали 4метоксибензол-1-сульфонилхлоридом (572 мг, 2,77 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15Ь, с получением 1,48 мг (выход 97%) указанного в заголовке соединения. Чистота 85%.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 467, 469 (М+1)+.
Синтез 170.
(δ)-N-(6-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-4-ил)-4метоксибензолсульфонамид.
a) 4-Метокси-\-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-4-ил)бензолсульфонамид.
N-(6-Хлор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Η-индол-4-ил)-4-метокси бензолсульфонамид (600 мг, 1,09 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (554 мг, 2,18 ммоль), ацетат калия (321 мг, 3,28 ммоль), комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (89 мг, 0,11 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (104 мг, 0,22 ммоль) суспендировали в диоксане (10 мл) и смесь нагревали в течение ночи при 120°С. После упаривания растворителя при пониженном давлении к остатку добавляли этилацетат (100 мл) и осажденные соли удаляли путем фильтрования. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (от 0 до 50% гексана-этилацетат) с получением 560 мг (выход 78%) указанного в заголовке соединения. Чистота 85%.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 558 (М+1)+.
b) (δ)-N-(6-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-4-ил)-4метоксибензолсульфонамид.
К раствору (δ)-2-( 1 -((6-амино-5 -бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,11][1,2,4]триазин-4(3Н)-она (100 мг, 0,23 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли 4-метокси-N-(6-(4,4,5,5тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-4ил)бензолсульфонамид (194 мг, 0,30 ммоль), комплекс дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (18 мг, 0,02 ммоль) и 227 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°С в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 75% гексана-этилацетат) с получением 115 мг (выход 60%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 95%.
- 122 027277
МСНР (т/ζ): 792 (М+1)+.
Синтез 171.
(8)-Н-(3-Гидрокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)фенил)-4-метоксибензолсульфонамид.
(8)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4ил)амиио)этил)-5-метил-3-феиилпирроло[2,1-ί][1,2,4]триазии-4(3Н)-ои (70 мг, 0,12 ммоль) обрабатывали N-(3-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолаи-2-ил)феиил)-4-метоксибеизолсульфоиамидом (229 мг, 0,57 ммоль), карбонатом натрия (60 мг, 0,57 ммоль), комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифеиилфосфиио)ферроцеипалладия(Π) - дихлорметан (17 мг, 0,02 ммоль) и 1,12 мл
1,2-диметоксиэтана и 0,28 мл воды в качестве растворителей в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 80% гексаиа-этилацетат) с получением 40 мг (выход 33%, чистота 77%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 793 (М+1)+.
Синтез 172.
(8)-2-(1-((5-((5-Фтор-2-метоксифенил)тио)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-Г][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
a) 4-Хлор-5-((5-фтор-2-метоксифенил)тио)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин.
4-Хлор-5-йод-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин (200 мг, 0,49 ммоль), 5-фтор-2-метоксибензолтиол (96 мкл, 0,73 ммоль), йодид медиД) (139 мг, 0,73 ммоль), карбонат калия (135 мг, 0,98 ммоль) и 2 мл диметилформамида в качестве растворителя подвергали реакции в соответствии с синтезом 86, но нагревая реакционную смесь при 50°С в течение ночи. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 15% гексана-этилацетат) с получением 56 мг (выход 26%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 423 (М+1)+.
b) (8)-2-(1-((5-((5-Фтор-2-метоксифеиил)тио)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-Г][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
Хлорид (8)-1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-Г][ 1,2,4]триазин-2-ил)этаиаминия (39 мг, 0,13 ммоль) обрабатывали 4-хлор-5-((5-фтор-2-метоксифенил)тио)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидином (56 мг, 0,13 ммоль), фторидом цезия (8 мг, 0,05 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламином (201 мкл, 1,15 ммоль) и трет-бутанолом (0,78 мл) в качестве растворителя в соответствии с синтезом 13, но нагревая реакционную смесь при 125°С в течение ночи. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 40% гексана-этилацетат) с получением 63 мг (выход 73%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 672 (М+1)+.
Синтез 173.
(8)-Н-Метил-3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5ил)бензолсульфонамид.
(8)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (75 мг, 0,13 ммоль) обрабатывали (3-(N-метилсульфамоил)фенил)бороновой кислотой (68 мг, 0,32 ммоль), карбонатом натрия (33 мг, 0,32 ммоль), комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (17 мг, 0,02 ммоль) и 1,12 мл 1,2-диметоксиэтана и 0,28 мл воды в качестве растворителей в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 80% гексана-этилацетат) с получением 40 мг (выход 33%, чистота 77%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 685 (М+1)+.
Синтез 174.
(8)-2-( 1 -((5-(3 -Лмино-5-гидроксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3б]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-Г][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
а) 3-Лмино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолаи-2-ил)фенол.
3-Лмино-5-бромфенол (0,75 г, 3,99 ммоль, полученный, как описано в патенте С. Сапш//аго е1 а1., и8 7417055 В2 20080826), растворяли в 19 мл 1,4-диоксана. Добавляли бис-(пинаколато)дибор (1,52 г, 5,99 ммоль) и ацетат калия (1,17 г, 11,96 ммоль) и смесь подвергали трем циклам вакуум-аргон. В атмосфере аргона добавляли комплекс дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (0,33 г, 0,40 ммоль). Смесь нагревали при микроволновом облучении при 120°С в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали через набивку целита, и фильтрат распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу экстрагировали, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 15% дихлорметана - 2-пропанол) с получением 0,61 г (выход 63%) указанного в
- 123 027277 заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 236 (М+1)+.
Ь) (8)-2-(1-((5-(3-Амино-5-гидроксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (0,53 г, 0,89 ммоль) обрабатывали
3-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (0,52 г, 2,22 ммоль), карбонатом натрия (0,24 г, 2,22 ммоль), комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (0,22 г, 0,27 ммоль) и 22 мл 1,2-диметоксиэтана и 5 мл воды в качестве растворителей в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 15% дихлорметана - 2-пропанол) с получением 0,36 г (выход 62%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 622 (М+1)+.
Синтез 175.
^[3-Гидрокси-5-(4-{[(18)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил] амино }-7-{ [2-(триметилсилил)этокси] метил} -7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-5 ил)фенил]сульфамид.
(8)-2-( 1 -((5-(3 -Амино-5-гидроксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,36]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он (50 мг,
0,08 ммоль) растворяли в 0,75 мл тетрагидрофурана. Добавляли пиридин (10 мкл, 0,12 ммоль) и сульфамоилхлорид (11 мг, 0,10 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду и дважды экстрагировали этилацетатом. Органику объединяли и промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 100% гексанаэтилацетат) с получением 38 мг (выход 66%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 702 (М+1)+.
Синтез 176.
Ν-(3,5 -Дигидроксифенил)метансульфонамид.
a) ^(3,5-Диметоксифенил)метансульфонамид.
3,5-Диметоксианилин (1 г, 6,53 ммоль) растворяли в пиридине (48 мл) и обрабатывали метансульфонилхлоридом (0,56 мл, 7,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли метансульфонилхлорид (0,28 мл, 3,59 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли с получением 1,7 мг (выход 100%) указанного в заголовке соединения в виде темного масла. Чистота 89%.
МСНР (т/ζ): 232 (М+1)+.
b) ^(3,5-Дигидроксифенил)метансульфонамид.
^(3,5-Диметоксифенил)метансульфонамид (1,7 г, 6,53 ммоль) растворяли в дихлорметане (28 мл). По каплям добавляли раствор трибромида бора (1 М в дихлорметане, 33 мл, 33 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли трибромид бора (1 М в дихлорметане, 10 мл, 10 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали 4% раствором бикарбоната натрия, водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки 8Р1® с получением 344 мг (выход 26%) указанного в заголовке соединения. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 202 (М-1)-.
Синтез 177.
3-Гидрокси-5-(метилсульфонамидо)фенил 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбоксилат.
a) 3 -Г идрокси-5 -(метилсульфонамидо)фенил 4,6-дихлорпиримидин-5 -карбоксилат.
^(3,5-Дигидроксифенил)метансульфонамид (260 мг, 1,28 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и добавляли триэтиламин (214 мкл, 1,52 ммоль). Затем по каплям добавляли раствор
4,6-дихлорпиримидин-5-карбонилхлорида (298 мг, 1,40 ммоль, получен в соответствии с Ε.ν. Тагакоу и др., 8уп1сй 2000, 5, 625-626). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь затем разбавляли дихлорметаном, промывали 4% раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки 8Р1® с получением 280 мг (выход 18%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 379 (М+1)+.
b) 3-Гидрокси-5-(метилсульфонамидо)фенил 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбоксилат.
3-Гидрокси-5-(метилсульфонамидо)фенил 4,6-дихлорпиримидин-5-карбоксилат (110 мг,
0,29 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл), и раствор охлаждали на ледяной бане. По каплям добавляли аммиак (0,86 мл, 7н. в МеОН) и смесь перемешивали при 0°С и в течение ночи при комнатной темпера- 124 02Т2ТТ туре. После разбавления этилацетатом эту органическую фазу последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители упаривали при пониженном давлении с получением масла в качестве остатка (148 мг, чистота 49%, выход 70%), который использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 359 (М+1)+.
Синтез 178.
(8)-3 -Метокси-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)бензонитрил.
(8)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,14][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (100 мг, 0,17 ммоль) обрабатывали (3-циано-5-метоксифенил)бороновой кислотой (74 мг, 0,42 ммоль), карбонатом натрия (45 мг, 0,42 ммоль), комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (41 мг, 0,05 ммоль) и 4 мл 1,2-диметоксиэтана и 1 мл воды в качестве растворителей в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 50% гексана-этилацетат) с получением 54 мг (выход 43%, чистота 87%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 647 (М+1)+.
Синтез 179.
(8)-2-(Диметиламино)-^(3 -гидрокси-5 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1!Т][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5ил)фенил)этансульфонамид.
(8)-2-( 1 -((5-(3 -Амино-5-гидроксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3б]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он (7 5 мг,
0,12 ммоль) растворяли в 3,75 мл тетрагидрофурана. Добавляли триэтиламин (50 мкл, 0,36 ммоль) и
2-хлорэтансульфонилхлорид (15 мкл, 0,14 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 2 М диметиламин в тетрагидрофуране (301 мкл, 0,60 ммоль) и смесь снова перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в воду и дважды экстрагировали этилацетатом. Органику объединяли и промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 30% дихлорметана - 2-пропанол) с получением 15 мг (выход 13%, чистота 77%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 758 (М+1)+.
Синтез 180.
(8)-(4-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Щ1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
(8)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (75 мг, 0,13 ммоль) обрабатывали №(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамидом (94 мг, 0,32 ммоль), карбонатом натрия (33 мг, 0,32 ммоль), комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (31 мг, 0,04 ммоль) и 3 мл 1,2-диметоксиэтана и 0,75 мл воды в качестве растворителей в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 50% гексана-этилацетат) с получением 65 мг (выход 62%, чистота 82%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 685 (М+1)+.
Синтез 181.
(8)-1-(3-Гидрокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,14][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5ил)фенил)мочевина.
К суспензии (8)-2-(1-((5-(3-амино-5-гидроксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Нпирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][1,2,4]триазин-4(3Н)-она (50 мг, 0,08 ммоль) в 403 мкл воды и 208 мкл уксусной кислоты добавляли изоцианат калия (10 мг, 0,12 ммоль) Смесь нагревали при 35°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и дважды экстрагировали этилацетатом. Органику объединяли и промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 18 мг (выход 33%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 666 (М+1)+.
- 125 027277
Синтез 182.
(δ)-2-( 1 -((6-Амино-5-(1Н-индол-6-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
К раствору (δ)-2-( 1 -((6-амино-5 -бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-она (120 мг, 0,27 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли (1Н-индол-6-ил)бороновую кислоту (65 мг, 0,41 ммоль), комплекс дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (22 мг, 0,03 ммоль) и 272 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°С в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 50 до 100% гексана-этилацетат) с получением 125 мг (выход 94%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 98%.
МСНР (т/ζ): 477 (М-1)-.
Синтез 183.
4-Гидрокси-И-метилбензолсульфонамид.
a) 4-Метокси-И-метилбензолсульфонамид.
4-Метоксибензол-1-сульфонилхлорид (1 г, 4,84 ммоль) растворяли в дихлорметане (15 мл) и обрабатывали метанамином (9,7 мл, 19,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Сырой продукт отфильтровывали и промывали дихлорметаном с получением 1,02 г (выход 100%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 95%.
МСНР (т/ζ): 202 (М+1)+.
b) 4-Г идрокси-И-метилбензолсульфонамид.
4-Метокси-И-метилбензолсульфонамид (1,02 г, 4,82 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл). По каплям добавляли раствор трибромида бора (1 М в дихлорметане, 14,5 мл, 14,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали 4% раствором бикарбоната натрия, водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки δΡ1® с получением 650 мг (выход 68%) указанного в заголовке соединения. Чистота 95%.
МСНР (т/ζ): 186 (М-1)-.
Синтез 184.
4-И-Метилсульфамоил)фенил 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбоксилат.
a) 4-И-Метилсульфамоил)фенил 4,6-дихлорпиримидин-5-карбоксилат.
4-Гидрокси-И-метилбензолсульфонамид (650 мг, 3,47 ммоль) растворяли в тетрагидро фуране (18 мл) и добавляли триэтиламин (1,06 мл, 7,61 ммоль). Затем по каплям добавляли раствор
4,6-дихлорпиримидин-5-карбонилхлорида (808 мг, 3,82 ммоль, получен в соответствии с Е.У. Тагакоу и др., δуη1еΐΐ, 2000, 5, 625-626). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли дихлорметаном, промывали 4% раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением 1,4 г (выход 91%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Чистота 82%.
МСНР (т/ζ): 363 (М+1)+.
b) 4-И-Метилсульфамоил)фенил 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбоксилат.
4-(И-Метилсульфамоил)фенил 4,6-дихлорпиримидин-5-карбоксилат (1,4 г, 3,18 ммоль) растворяли в диоксане (16 мл), и раствор охлаждали на ледяной бане. По каплям добавляли аммиак (2,27 мл, 7н. в МеОН) и смесь перемешивали при 0°С в течение 6 ч. Растворитель удаляли и добавляли этилацетат. Твердый осадок отфильтровывали и промывали этилацетатом с получением 750 мг (выход 69%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 343 (М+1)+.
Синтез 185.
4-Амино-6-хлор-И-(4-(И-метилсульфамоил)фенил)пиримидин-5-карбоксамид. а) 4,6-Дихлор-И-(4-И-метилсульфамоил)фенил)пиримидин-5-карбоксамид.
4-Амино-И-метилбензолсульфонамид (244 мг, 1,31 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (12 мл) и добавляли триэтиламин (402 мкл, 2,88 ммоль). Затем по каплям добавляли раствор
4,6-дихлорпиримидин-5-карбонилхлорида (300 мг, 1,42 ммоль, получен в соответствии с Е.У. Тагакоу и др., δуη1еΐΐ, 2000, 5, 625-626). Через 2 ч добавляли дополнительные количества триэтиламина (202 мкл, 1,44 ммоль) и 4,6-дихлорпиримидин-5-карбонилхлорида (150 мг, 0,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли дихлорметаном, промывали 4% раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (от 0 до 60% гексана-этилацетат), используя систему очистки δΡ1® с получением 238 мг (выход 50%) указанного в заголовке соединения.
- 126 027277
Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 362 (М+1)+.
Ь) 4-Амино-6-хлор-Ы-(4-^-метилсульфамоил)фенил)пиримидин-5-карбоксамид.
4,6-Дихлор-Н-(4-^-метилсульфамоил)фенил)пиримидин-5-карбоксамид (238 мг, 0,66 ммоль) растворяли в диоксане (3 мл), и раствор охлаждали на ледяной бане. По каплям добавляли аммиак (0,47 мл, 7н. в МеОН, 3,3 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 6 ч и при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли и добавляли этилацетат. Твердый осадок отфильтровывали и промывали этилацетатом с получением 181 мг (выход 80%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 342 (М+1)+.
Синтез 186.
^)-Н-(6-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)-1Н-индол-4ил)метансульфонамид.
К раствору (δ)-2-( 1 -((6-амино-5 -бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-она (88 мг, 0,15 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) добавляли Ν-(6-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол-4-ил)метансульфонамид (55 мг, 0,16 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (52 мг, 0,04 ммоль) и 187 мкл 2 М водного раствора карбоната натрия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 90°С в течение 6 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки δΡ1® с получением 37 мг (выход 34%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 724 (М+1)+.
Синтез 187.
^(6-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол-4-ил)метансульфонамид.
a) ^(6-Бром-1Н-индол-4-ил)метансульфонамид.
6-Бром-1Н-индол-4-амин (500 мг, 1,97 ммоль) обрабатывали метансульфонилхлоридом (167 мкл, 2,16 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15Ь, с получением 580 мг (выход 91%) указанного в заголовке соединения. Чистота 89%.
МСНР (т/ζ): 287, 289 (М+1)+.
b) ^(6-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол-4-ил)метансульфонамид.
^(6-Бром-1Н-индол-4-ил)метансульфонамид (580 мг, 1,79 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (906 мг,
3,57 ммоль), ацетат калия (525 мг, 5,36 ммоль), комплекс дихлорид бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (145 мг, 0,18 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (99 мг, 0,18 ммоль) суспендировали в диоксане (8 мл) и нагревали при 120°С в течение 48 ч. После упаривания растворителя при пониженном давлении к остатку добавляли этилацетат (100 мл) и осажденные соли удаляли путем фильтрования. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (от 50 до 100% гексанаэтилацетат) с получением 65 мг (выход 10%) указанного в заголовке соединения. Чистота: 95%.
МСНР (т/ζ): 337 (М+1)+.
Синтез 188.
4-Метоксибензил 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбоксилат.
a) 4-Метоксибензил 4,6-дихлорпиримидин-5-карбоксилат.
(4-Метоксифенил)метанол (356 мг, 2,58 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли триэтиламин (790 мкл, 5,67 ммоль). Затем по каплям добавляли раствор 4,6-дихлорпиримидин-5карбонилхлорида (600 мг, 2,84 ммоль, получен в соответствии с Е.У.Тагазоу е1 а1., δуη1ей 2000, 5, 625626) в тетрагидрофуране (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь затем разбавляли дихлорметаном, промывали 4% раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением 732 мг (выход 81%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Чистота 84%.
СВЭЖХ 3 мин: в.у. 1,78 мин.
b) 4-Метоксибензил 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбоксилат.
4-Метоксибензил 4,6-дихлорпиримидин-5-карбоксилат (732 мг, 1,97 ммоль) растворяли в диоксане (14 мл), и раствор охлаждали на ледяной бане. По каплям добавляли аммиак (1,41 мл, 7н. в МеОН, 9,87 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли с получением 691 мг (выход 94%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Чистота 79%.
МСНР (т/ζ): 294 (М+1)+.
- 127 027277
Синтез 189.
3-Гидрокси-N,N-диметил-5-(4-(((5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-ί][1,2,4]триазин2- ил)метил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)бензамид.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (75 мг, 0,13 ммоль) обрабатывали
3- гидрокси-N,N-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом (92 мг,
0,32 ммоль), карбонатом натрия (33 мг, 0,32 ммоль), комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (31 мг, 0,04 ммоль) и 3 мл
1,2-диметоксиэтана и 0,75 мл воды в качестве растворителей в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 100% гексанаэтилацетат) с получением 44 мг (выход 46%, чистота 89%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 679 (М+1)+.
Синтез 190.
№-[3-Гидрокси-5-(4-{[(Щ)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил]амино}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Ή-пирроло[2,3-ά]пиримидин-5-ил)фенил]-N,Nдиметилсульфамид.
(δ)-2-( 1 -((5-(3 -Амино-5-гидроксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он (71 мг,
0,11 ммоль) обрабатывали пиридином (30 мкл, 0,36 ммоль), диметилсульфамоилхлоридом (31 мкл, 0,28 ммоль) и 1,1 мл тетрагидрофурана в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в синтезе 175, но нагревая при 70°С в течение ночи. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 8 мг (выход 10%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 730 (М+1)+.
Синтез 191.
(δ)-2-( 1 -((5-(3 -Амино-5-метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
a) 3-Метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин.
3-Бром-5-метоксианилин (0,90 г, 4,45 ммоль) обрабатывали бис-(пинаколато)дибором (1,70 г, 6,69 ммоль), ацетатом калия (1,31 г, 13,35 ммоль), комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (0,36 г, 0,44 ммоль) и 24 мл 1,4-диоксана в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в синтезе 174а. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 40% гексана-этилацетат) с получением 0,69 г (выход 62%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 250 (М+1)+.
b) ^)-2-(1-((5-(3-Амино-5-метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (0,25 г, 0,42 ммоль) обрабатывали 3-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилином (0,26 г, 1,05 ммоль), карбонатом натрия (0,11 г, 1,05 ммоль), комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) дихлорметан (0,10 г, 0,13 ммоль) и 10,6 мл 1,2-диметоксиэтана и 2,4 мл воды в качестве растворителей в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 100% н-гексана-этилацетат) с получением 0,15 г (выход 54%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 637 (М+1)+.
Синтез 192.
(δ)-N-(3-Метокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-ί][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5ил)фенил)метансульфонамид.
(δ)-2-( 1 -((5-(3 -Амино-5-метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он (50 мг,
0,08 ммоль) обрабатывали пиридином (22 мкл, 0,27 ммоль), метансульфонилхлоридом (18 мкл, 0,23 ммоль) и 0,75 мл тетрагидрофурана в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в синтезе 175, но нагревая при 45°С в течение 48 ч. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 70% гексана-этилацетат) с получением 42 мг (выход 67%, чистота 89%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 715 (М+1)+.
- 128 027277
Синтез 193.
(8)-1-(4-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-{][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5-ил)-1Н-индол-6-ил)мочевина.
К суспензии (8)-2-(1-((5-(6-амино-1Н-индол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Нпирроло [2,3-4]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][1,2,4]триазин-4(3Н)-она (50 мг, 0,08 ммоль) в 403 мкл воды и 208 мкл уксусной кислоты добавляли изоцианат калия (17 мг, 0,21 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 181. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Ρ1® (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 40 мг (выход 75%) указанного в заголовке соединения.
МС1ΙΡ (т/ζ): 689 (М+1)+.
Синтез 194.
(8)-Ν-(3 -Фтор-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-ί][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5-ил)фенил)-2метоксиэтансульфонамид.
a) 3-Фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин.
3-Бром-5-фторанилин (0,90 г, 4,74 ммоль) обрабатывали бис-(пинаколато)дибором (1,80 г, 7,09 ммоль), ацетатом калия (1,39 г, 14,20 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (0,39 г, 0,48 ммоль) в 1,4-диоксане (24 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 174а. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 40% гексана-этилацетат) с получением 0,84 г (выход 68%, чистота 91%) указанного в заголовке соединения.
МС1Р’ (т/ζ): 238 (М+1)+.
b) ^(3-Фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-2-метоксиэтансульфонамид.
3-Фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (250 мг, 1,05 ммоль) обрабатывали
2-метоксиэтансульфонилхлоридом (326 мг, 2,06 ммоль) и 1 мл пиридина в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в синтезе 15Ь, но перемешивая смесь при 45°С в течение 3 ч. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 80 мг (выход 17%, чистота 81%) указанного в заголовке соединения.
МС1Р’ (т/ζ): 360 (М+1)+.
c) (8)-Н-(3-Фтор-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5-ил)фенил)-2метоксиэтансульфонамид.
(8)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (53 мг, 0,09 ммоль) обрабатывали ^(3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-2-метоксиэтансульфонамидом (80 мг, 0,22 ммоль), карбонатом натрия (24 мг, 0,22 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (22 мг, 0,03 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (2 мл) и воде (0,5 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Ρ1® (от 0 до 70% н-гексана-этилацетат) с получением 59 мг (выход 69%, чистота 78%) указанного в заголовке соединения.
МС1Р’ (т/ζ): 747 (М+1)+.
Синтез 195.
(8)-2-(1-((6-Амино-5-(3-амино-5-метоксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
К раствору (8)-2-( 1 -((6-амино-5 -бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-она (150 мг, 0,34 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли (3-метокси-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (86 мг, 0,34 ммоль), комплекс дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (27 мг, 0,03 ммоль) и 340 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°С в течение 18 ч и затем разбавляли этил ацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя системы очистки 8Ρ1® с получением 87 мг (выход 52%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 98%.
МС1Р’ (т/ζ): 483 (М+1)+.
Синтез 196 (5-(4-Гидроксибензамидо)пиридин-3-ил)бороновая кислота. а) ^(5-Бромпиридин-3-ил)-4-метоксибензамид.
5-Бромпиридин-3-амин (1,2 г, 6,94 ммоль) растворяли в дихлорметане (30 мл). Сперва добавляли диизопропилэтиламин (1,45 мл, 8,32 ммоль), а затем раствор 4-метоксибензоилхлорида (1,18 г, 6,92 ммоль) в дихлорметане (20 мл). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением 2,12 г (выход
- 129 027277
80%) указанного в заголовке соединения. Чистота 78%.
МСНР (т/ζ): 307, 309 (М+1)+.
b) (5-(4-Метоксибензамидо)пиридин-3-ил)бороновая кислота.
Ю(5-Бромпиридин-3-ил)-4-метоксибензамид (2,18 г, 7,06 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'би(1,3,2-диоксаборолан) (5,6 г, 22 ммоль), ацетат калия (2,7 г, 27,55 ммоль), комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (680 мг, 0,83 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (460 мг, 0,83 ммоль) суспендировали в диоксане (50 мл) и перемешивали при 90°С в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением 2,12 г (выход 100%) указанного в заголовке соединения. Чистота (СВЭЖХ 92%, расчетная 71%).
МСНР (т/ζ): 273 (М+1)+.
c) (5-(4-Гидроксибензамидо)пиридин-3-ил)бороновая кислота.
(5-(4-Метоксибензамидо)пиридин-3-ил)бороновую кислоту (300 мг, 0,79 ммоль) растворяли в дихлорметане (15 мл). По каплям добавляли раствор трибромида бора (1 М в дихлорметане, 3,93 мл, 3,93 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали 4% раствором бикарбоната натрия, водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки δΡ1® с получением 225 мг (выход 100%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
МСНР (т/ζ): 257 (М-1)-.
Синтез 197.
N'-[3-Метокси-5-(4-{[(1δ)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил]амино}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-5-ил)фенил]-N,Nдиметилсульфамид.
(Е)-2-( 1 -((5-(3 -Амино-5 -метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3ά]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло |2,1-Г|| 1,2,4|триазин-4(3Н)-он (50 мг,
0,08 ммоль) обрабатывали диметилсульфамоилхлоридом (25 мкл, 0,23 ммоль) и 200 мкл пиридина в соответствии с методом, описанным в синтезе 15Ь, но перемешивая смесь при 45°С в течение 48 ч. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 30 мг (выход 44%, чистота 85%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 744 (М+1)+.
Синтез 198.
(3-(Метилсульфонамидо)-5-(трифторметил)фенил)бороновая кислота.
a) Ю(3-Бром-5-(трифторметил)фенил)метансульфонамид.
3-Бром-5-(трифторметил)анилин (1 г, 4,17 ммоль) обрабатывали метансульфонилхлоридом (480 мкл, 6,25 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15Ь, с получением 1,35 г (выход 97%) указанного в заголовке соединения. Чистота 96%.
МСНР (т/ζ): 318, 320 (М+1)+.
b) (3-(Метилсульфонамидо)-5-(трифторметил)фенил)бороновая кислота.
Ю(3-Бром-5-(трифторметил)фенил)метансульфонамид (1,33 г, 4,06 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (4,12 г, 16,22 ммоль), ацетат калия (2 г, 20,38 ммоль), комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (500 мг, 0,61 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (340 мг, 0,61 ммоль) суспендировали в диоксане (35 мл) и перемешивали при 90°С в течение 48 ч. После упаривания растворителя при пониженном давлении к остатку добавляли этилацетат (100 мл) и осажденные соли удаляли путем фильтрования. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением 6,39 г (выход 100%) указанного в заголовке соединения в виде смеси (3-(метилсульфонамидо)-5-(трифторметил)фенил)бороновой кислоты и Ю(3-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5-(трифторметил)фенил)метансульфонамида, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (1:1). Расчетная чистота: 24%.
МСНР (т/ζ): 284, 366 (М+1)+.
Синтез 199.
3-Бром-5-(дифторметил)анилин.
а) 1 -Бром-3 -(дифторметил)-5-нитробензол.
Смесь 3-бром-5-нитробензальдегида (850 мг, 3,70 ммоль) и ΌΑδΤ (2,42 мл, 18,47 ммоль) в безводном дихлорметане (25 мл) перемешивали при 40°С в течение ночи в сосуде высокого давления. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали 4% раствором бикарбоната натрия, водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением 944 мг (выход 97%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Чистота 96%.
МСНР (т/ζ): 252, 254 (М+1)+.
- 130 027277
Ь) 3-Бром-5-(дифторметил)анилин.
1-Бром-3-(дифторметил)-5-нитробензол (944 мг, 3,60 ммоль) обрабатывали порошком железа (804 мг, 23,43 ммоль) в смеси уксусной кислоты (1,35 мл) и этанола (25 мл) и перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Сырую смесь фильтровали через целит и растворитель удаляли в вакууме. Добавляли смесь 4% раствора бикарбоната натрия и этилацетата, и получающуюся смесь фильтровали через целит. Органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли с получением 855 мг (выход 100%) указанного в заголовке соединения в виде темного твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Чистота 96%.
МС® (т/ζ): 222, 224 (М+1)+.
Синтез 200.
^(3-(Дифторметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамид.
a) ^(3-Бром-5-(дифторметил)фенил)метансульфонамид.
3-Бром-5-(дифторметил)анилин (876 мг, 3,95 ммоль) обрабатывали метансульфонилхлоридом (458 мкл, 5,92 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15Ь, с получением 1,24 г (выход 100%) указанного в заголовке соединения. Чистота 95%.
МС® (т/ζ): 300, 302 (М+1)+.
b) ^(3-(Дифторметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил) метансульфонамид.
^(3-Бром-5-(дифторметил)фенил)метансульфонамид (1,24 г, 3,95 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (4 г, 15,75 ммоль), ацетат калия (1,94 г, 19,77 ммоль), комплекс дихлорид бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (480 мг, 0,59 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (330 мг, 0,59 ммоль) суспендировали в диоксане (30 мл) и перемешивали при 90°С в течение 48 ч. После упаривания растворителя при пониженном давлении к остатку добавляли этилацетат (100 мл) и осажденные соли удаляли путем фильтрования. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением 6,69 г (выход 100%) указанного в заголовке соединения в виде смеси (3-(метилсульфонамидо)-5-(дифторметил)фенил)бороновой кислоты и ^(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-5-(дифторметил)фенил)метансульфонамида, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Расчетная чистота: 20%.
МС® (т/ζ): 284, 366 (М+1)+.
Синтез 201.
(5-(3-Метоксибензамидо)пиридин-3-ил)бороновая кислота.
a) ^(5-Бромпиридин-3 -ил)-3 -метоксибензамид.
5-Бромпиридин-3-амин (1,5 г, 8,67 ммоль) растворяли в дихлорметане (40 мл). Сперва добавляли диизопропилэтиламин (1,81 мл, 10,39 ммоль), а затем раствор 3-метоксибензоилхлорида (1,18 мл, 8,66 ммоль) в дихлорметане (25 мл). Спустя 1 час при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением 3,07 г (выход 89%) указанного в заголовке соединения. Чистота 77%.
МС® (т/ζ): 307, 309 (М+1)+.
b) (5-(3-Метоксибензамидо)пиридин-3-ил)бороновая кислота.
^(5-Бромпиридин-3-ил)-3-метоксибензамид (3,07 г, 7,71 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'би(1,3,2-диоксаборолан) (5,88 г, 23,16 ммоль), ацетат калия (3,79 г, 38,62 ммоль), комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (950 мг, 1,16 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (640 мг, 1,16 ммоль) суспендировали в диоксане (60 мл) и перемешивали при 90°С в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки 8Ρ1® с получением 1 г (выход 44%) указанного в заголовке соединения. Чистота 93%.
МС® (т/ζ): 273 (М+1)+.
Синтез 202.
^(3-Метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метан сульфонамид.
a) ^(3-Бром-5-(метил)фенил)метансульфонамид.
3-Бром-5-(метил)анилин (2 г, 10,75 ммоль) обрабатывали метансульфонилхлоридом (915 мкл, 11,82 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15Ь, с получением 2,82 г (выход 96%) указанного в заголовке соединения. Чистота 95%.
МС® (т/ζ): 262, 264 (М+1)+.
b) ^(3-Метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метан сульфонамид.
^(3-Бром-5-(метил)фенил)метансульфонамид (1 г, 3,79 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (1,92 г,
7,57 ммоль), ацетат калия (1,11 г, 11,36 ммоль), комплекс дихлорид бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (310 мг, 0,38 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (210 мг, 0,381 ммоль) суспендировали в диоксане (37 мл) и перемешивали при 120°С в течение 24 ч. После упаривания растворителя при пониженном давлении к остатку добавляли этилацетат (100 мл) и осажденные соли удаляли путем фильтрования. Растворитель упаривали при
- 131 027277 пониженном давлении с получением 2,6 г (выход 100%) указанного в заголовке соединения. Чистота (СВЭЖХ 86%, расчетная 46%).
МСНР (т/ζ): 310 (М-1)-.
Синтез 203.
N-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол-6-ил)метансульфонамид.
a) N-(4-Бром-1Н-индол-6-ил)метансульфонамид.
4-Бром-1Н-индол-6-амин (200 мг, 0,81 ммоль) обрабатывали метансульфонилхлоридом (66 мкл, 0,85 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15Ь.
Сырой продукт очищали с использованием системы очистки δΡ1® (ДХМ-МеОН) с получением 226 мг (выход 97%, чистота 100%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 289, 291 (М+1)+.
b) N-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол-6-ил)метансульфонамид.
N-(4-Бром-1Н-индол-6-ил)метансульфонамид (226 мг, 0,78 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (398 мг,
1,57 ммоль), ацетат калия (235 мг, 2,4 ммоль), комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (32 мг, 0,04 ммоль) и
1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (21 мг, 0,04 ммоль) суспендировали в 6 мл диоксана и перемешивали в течение ночи при 120°С. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки δΡ1® (гексан-этилацетат) с получением 222 мг (выход 78%, чистота 92%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 337 (М+1)+.
Синтез 204.
^)-Н-(4-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)-1Н-индол-6ил)метансульфонамид.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (101 мг, 0,17 ммоль) обрабатывали N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол-6-ил)метансульфонамидом (147 мг, 0,44 ммоль), карбонатом натрия (45 мг, 0,43 ммоль), комплексом дихлорид 1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (41 мг, 0,2 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (4 мл) и воде (1 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 89 мг (выход 50%, чистота 69%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 724 (М+1)+.
Синтез 205.
^)-4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-5-карбоновая кислота.
a) (Ъ)-Бензил 4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£|[1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-карбоксилат.
^)-2-(1-Лминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (418 мг, 1,56 ммоль) и бензил 4-хлор-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-карбоксилат (500 мг, 1,74 ммоль) растворяли в третбутаноле (8 мл) и добавляли ОША (2 мл, 11,45 ммоль). После перемешивания смеси при 80°С в течение 12ч растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток суспендировали в воде, подщелачивали карбонатом натрия и экстрагировали с помощью АсОЕ! (х3). Органическую фазу последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 50% гексана-этилацетат) с получением 560 мг (выход 66%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 96%.
МСНР (т/ζ): 520 (М+1)+.
b) ^)-4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£|[1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-5-карбоновая кислота.
(Ъ)-Бензил 4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-карбоксилат (560 мг, 1,08 ммоль) растворяли в метаноле (200 мл) и гидрировали в аппарате Парра при давлении 25 фунтов/кв. дюйм в присутствии 10% Рй/С. После завершения реакции смесь фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением 376 мг (выход 79%) конечного соединения, которое использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 430 (М+1)+.
- 132 027277
Синтез 206.
^)-2-(1-((5-(1-(2-Гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Нпирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
^)-2-(1-(5-(1Н-Пиразол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4иламино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[1,2-Г|[1,2,4]триазин-4(3Н)-он (30 мг, 0,05 ммоль) и 2-бромэтанол (15 мкл, 0,21 ммоль) растворяли в ДМФА (1,5 мл) и добавляли карбонат цезия (102 мг, 0,31 ммоль). После перемешивания смеси при 75°С в течение 12 ч растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток суспендировали в воде, подщелачивали карбонатом натрия и экстрагировали дихлорметаном (х3). Органическую фазу последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток (33 мг, чистота 93%) использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 626 (М+1)+.
Синтез 207.
^)-2-(1-((5-(1-(2-(Диметиламино)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Нпирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((5-(1Н-Пиразол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (43 мг, 0,07 ммоль) и хлоргидрат 2-хлор-Ы^-диметилэтанамина (43 мг, 0,30 ммоль) растворяли в ДМФА (3 мл) и добавляли карбонат цезия (240 мг, 0,74 ммоль). После перемешивания смеси при 75°С в течение 3,5 ч растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток суспендировали в воде и экстрагировали дихлорметаном (х3). Органическую фазу последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 3% дихлорметана-метанол) с получением 31 мг (выход 57%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. Чистота 90%.
МСНР (т/ζ): 653 (М+1)+.
Синтез 208.
^)-5-Метил-2-(1-((5-(2-метилоксазол-5-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,34]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1-Г][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (60 мг, 0,1 ммоль) обрабатывали
2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)оксазолом (52 мг, 0,25 ммоль), тетракистрифенилфосфинпалладием (35 мг, 0,03 ммоль) и водным раствором карбоната натрия (2 М, 125 мкл, 0,25 ммоль) в ДМФА (1,5 мл). Реакционную смесь подвергали циклам вакуум-аргон и перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и ее выливали на лед, подщелачивали карбонатом калия и экстрагировали этилацетатом (х3). Органическую фазу последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой, используя систему очистки δΡ1® (от 0 до 100% гексана-диэтиловый эфир) с получением 31 мг (выход 52%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 597 (М+1)+.
Синтез 209.
(δ)-2-( 1 -((5-1 -(2-Г идроксиэтил)-1Н-пиразол-3 -ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Нпирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((5-(1Н-Пиразол-3 -ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (38 мг, 0,07 ммоль) и 2-бромэтанол (15 мг, 0,12 ммоль) растворяли в ДМФА (1,5 мл) и добавляли карбонат цезия (102 мг, 0,31 ммоль). После перемешивания смеси при 75°С в течение 2 ч растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток суспендировали в воде, подщелачивали карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом (х3). Органическую фазу последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток (31 мг, чистота 96%) использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 626 (М+1)+.
Синтез 210.
(δ)-2-( 1 -((5-( 1 -(3 -((трет-Бутилдиметилсилил)окси)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (120 мг, 0,2 ммоль) обрабатывали
1-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразолом (180 мг, 0,49 ммоль), тетракистрифенилфосфинпалладием (72 мг, 0,06 ммоль) и водным раствором карбоната натрия (2 М, 250 мкл, 0,5 ммоль) в ДМФА (3 мл). Реакционную смесь подвергали цик- 133 027277 лам вакуум-аргон и перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали на лед, подщелачивали карбонатом калия и экстрагировали этилацетатом (х3). Органическую фазу последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой, используя систему очистки δΡ1® (от 0 до 50% гексана-диэтиловый эфир) с получением 124 мг (выход 69%) указанного в заголовке соединения. Чистота: 85%.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 755 (М+1)+.
Синтез 211.
(δ)-2-(1-((5-(1-(3-Гидрокси-2,2-диметилпропил)-1Η-пиразол-3-ил)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((5-(1Н-Пиразол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3^]пиримидин4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (70 мг, 0,09 ммоль) и 3-бром2,2-диметилпропан-1-ол (30 мкл, 0,24 ммоль) растворяли в ДМФА (2 мл) и добавляли карбонат цезия (200 мг, 0,61 ммоль). После перемешивания смеси при 80°С в течение 8 ч и последующего добавления 3бром-2,2-диметилпропан-1-ола до тех пор, пока реакция не была завершена, растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток суспендировали в воде, подщелачивали карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом (х3). Органическую фазу последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 20% гексана-этилацетат) с получением 4 мг (выход 5%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. Чистота 80%.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 668 (М+1)+.
Синтез 212.
(δ)-2-( 1 -((5-( 1 -((3 -Метоксифенил)сульфонил)-1Н-пиразол-3 -ил)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло [2,1 -л] [ 1,2,4]триазин-4(ЗЛГ)-он.
(δ)-2-( 1 -((5-(1Н-Пиразол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3^]пиримидин4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (30 мг, 0,05 ммоль) растворяли в ДМФА (1 мл), и раствор перемешивали при 50°С в течение 30 мин. После этого при комнатной температуре добавляли по каплям 3-метоксибензол-1-сульфонилхлорид (90 мкл, 0,64 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Сырую смесь выливали на лед, подщелачивали карбонатом калия и экстрагировали этилацетатом (х3). Органическую фазу последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток (48,5 мг, чистота 91%) использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 752 (М+1)+.
Синтез 213 (δ)-2-(1 -((5-(1Н-Пирроло [2,3-Ь]пиридин-5-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Нпирроло [2,3^]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (103 мг, 0,17 ммоль) обрабатывали 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3^]пиридином (103 мг, 0,42 ммоль), карбонатом натрия (51 мг, 0,48 ммоль), комплексом дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (43 мг, 0,05 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (4 мл) и воде (1 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 55 мг (выход 48%, чистота 96%) указанного в заголовке соединения.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 632 (М+1)+.
Синтез 214.
(δ)-Ν-(3 -Метил-5 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5ил)фенил)метансульфонамид.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (200 мг, 0,34 ммоль) обрабатывали N-(3-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метан сульфонамидом (160 мг, 0,51 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладием(0) (20 мг, 0,02 ммоль), 2 М водным раствором карбоната натрия (260 мкл, 0,5 ммоль) и 4 мл Ν,Ν-диметилформамида в соответствии с методом, описанным в синтезе 186, но перемешивая смесь при 100°С в течение ночи. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки δΡ1® (гексан-этилацетат) с получением 110 мг (выход 38%) указанного в заголовке соединения. Чистота 80%.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 346 (М+1)+.
- 134 027277
Синтез 215.
^)-5-Метил-2-(1-((5-(3-(морфолиносульфонил)фенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Нпирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1-ί][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2, 1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (200 мг, 0,34 ммоль) обрабатывали (3-(морфолиносульфонил)фенил)бороновой кислотой (140 мг, 0,52 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (195 мг, 0,5 ммоль), 2 М водным раствором карбоната натрия (260 мкл, 0,5 ммоль) и 5 мл Ν,Ν-диметилформамида в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в синтезе 186, но перемешивая смесь при 100°С в течение ночи. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки δΡ1® (гексан-этилацетат) с получением 90 мг (выход 58%) указанного в заголовке соединения. Чистота 80%.
МСНР (т/ζ): 742 (М+1)+.
Синтез 216.
^(4-Метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамид.
4-Метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (500 мг, 2,14 ммоль) обрабатывали метансульфонилхлоридом (162 мкл, 2,10 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15Ь, с получением 550 мг (выход 83%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
МСНР (т/ζ): 312 (М+1)+.
Синтез 217.
^)-Ш(4-Метил-3 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-ί][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5ил)фенил)метансульфонамид.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (120 мг, 0,2 ммоль) обрабатывали ^(4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамидом (100 мг, 0,32 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладием(0) (30 мг, 0,03 ммоль), 2 М водным раствором карбоната натрия (200 мкл, 0,4 ммоль) и 5 мл Ν,Ν-диметилформамида в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в синтезе 186, но перемешивая смесь при 100°С в течение ночи. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки δΡ1® (гексан-этилацетат) с получением 50 мг (выход 35%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Чистота 98%.
МСНР (т/ζ): 699 (М+1)+.
Синтез 218.
^)-2-(1-((5-((3-Аминофенил)тио)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
a) 3-(4-Хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)тио)анилин.
4-Хлор-5-йод-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин (400 мг,
0,98 ммоль) обрабатывали 3-аминобензолтиолом (120 мг, 0,96 ммоль), йодидом меди(1) (300 мг,
1,58 ммоль), карбонатом калия (300 мг, 2,17 ммоль) и 8 мл Ν,Ν-диметилформамида в качестве растворителя в соответствии с синтезом 86. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (гексанэтилацетат) с получением 100 мг (выход 25%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
МСНР (т/ζ): 408 (М+1)+.
b) ^)-2-(1-((5-((3-Аминофенил)тио)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
3-((4-Хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)тио)анилин (100 мг, 0,25 ммоль) обрабатывали хлоридом ^)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,11][1,2,4]триазин-2-ил)этанаминия (67 мг, 0,25 ммоль), фторидом цезия (15 мг, 0,10 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламином (400 мкл, 2,3 ммоль) и трет-бутанопом (0,78 мл) в соответствии с синтезом 163. Остаток (100 мг, чистота 80%) использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 639 (М+1)+.
Синтез 219.
^)^-(3-((4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5ил)тио)фенил)метансульфонамид.
^)-2-(1-((5-((3-Аминофенил)тио)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он (100 мг,
0,13 ммоль) обрабатывали метансульфонилхлоридом (10 мкл, 0,14 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15Ь. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки δΡ1® с получением 20 мг (выход 23%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
МСНР (т/ζ): 718 (М+1)+.
- 135 027277
Синтез 220.
(З)-2-(1-((5-((4-Аминофенил)тио)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,36]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
a) 4-((4-Хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил)тио)анилин
4-Хлор-5-йод-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин (400 мг,
0,98 ммоль) обрабатывали 4-аминобензолтиолом (130 мг, 1,04 ммоль), йодидом медиф (400 мг, 2,1 ммоль) и карбонатом калия (300 мг, 2,17 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (8 мл) в соответствии с синтезом 86, но перемешивая смесь при 100°С в течение 2 ч. Остаток очищали с использованием системы очистки ЗР1® (гексан-этилацетат) с получением 350 мг (выход 75%) указанного в заголовке соединения. Чистота 85%.
МСНР (т/ζ): 408 (М+1)+.
b) (З)-2-(1-((5-((4-Аминофенил)тио)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,36]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
4-((4-Хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил)тио)анилин (350 мг, 0,73 ммоль) обрабатывали хлоридом (З)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1£][1,2,4]триазин-2-ил)этанаминия (215 мг, 0,80 ммоль), фторидом цезия (11 мг, 0,07 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламином (318 мкл, 1,83 ммоль) и трет-бутанолом (4 мл) в качестве растворителя в соответствии с синтезом 163. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки ЗР1® с получением 200 мг (выход 40%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
МСНР (т/ζ): 468 (М+1)+.
Синтез 221.
(З)-(4-((4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4] триазин-2-ил)этил)амино)7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил)тио)фенил)метансульфонамид.
(З)-2-(1-((5-((4-Аминофенил)тио)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,36]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он (50 мг,
0,08 ммоль) обрабатывали метансульфонилхлоридом (10 мкл, 0,14 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15Ь. Остаток (15 мг, чистота 85%) использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 718 (М+1)+.
Синтез 222.
1-(Метилсульфонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин.
a) 4-Бром-1-(метилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-6]пиридин.
4-Бром-1Н-пирроло[2,3-6]пиридин (250 мг, 1,27 ммоль) растворяли в 5 мл Ν,Ν-диметилформамида. Медленно добавляли гидрид натрия и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли метансульфонилхлорид (66 мкл, 0,85 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток (200 мг) использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 275, 277 (М+1)+.
b) 1-(Метилсульфонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин.
4-Бром-1-(метилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-6]пиридин (200 мг, 0,73 ммоль) обрабатывали бис-(пинаколато)дибором (275 мг, 1,08 ммоль), ацетатом калия (220 мг, 2,2 ммоль) и комплексом дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (20 мг, 0,034 ммоль) в диоксане (7 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 174а. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки ЗР1® с получением 100 мг (выход 42%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 98%.
МСНР (т/ζ): 323 (М+1)+.
Синтез 223.
(З)-5-Метил-2-(1-((5-(1-(метилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(З)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (150 мг, 0,25 ммоль) обрабатывали 1-(метилсульфонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-6]пиридином (100 мг, 0,31 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладием(0) (15 мг, 0,01 ммоль) и 2 М водным раствором карбоната натрия (200 мкл, 0,4 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 186, но перемешивая смесь при 100°С в течение ночи. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки ЗР1® (гексан-этилацетат) с получением 90 мг (выход 50%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота 99%.
- 136 027277
МСНР (т/ζ): 710 (М+1)+.
Синтез 224.
^(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)метансульфонамид.
a) ^(4-Бром-1Н-индазол-6-ил)метансульфонамид.
4-Бром-1Н-индазол-6-амин (500 мг, 2,36 ммоль) обрабатывали метансульфонилхлоридом (130 мкл, 1,68 ммоль) и триэтиламином (49 мкл, 3,55 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15Ь. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® с получением 300 мг (выход 49%) указанного в заголовке соединения. Чистота 80%.
МСНР (т/ζ): 489 (М+1)+.
b) ^(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)метансульфонамид.
^(4-Бром-1Н-индазол-6-ил)метансульфонамид (300 мг, 1,03 ммоль) обрабатывали бис-(пинаколато)дибором (525 мг, 2,07 ммоль), ацетатом калия (300 мг, 3,06 ммоль), комплексом дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (40 мг, 0,05 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценом (30 мг, 0,05 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 203. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки δΡ1® с получением 50 мг (выход 14%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 349 (М+1)+.
Синтез 225.
^)-Н-(4-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)-1Н-индазол-6ил)метансульфонамид.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (25 мг, 0,04 ммоль) обрабатывали ^(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазол-6-ил)метансульфонамидом (35 мг, 0,10 ммоль), карбонатом натрия (11 мг, 0,10 ммоль), комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (10 мг, 0,01 ммоль) и 2 мл
1,2-диметоксиэтана и 1 мл воды в качестве растворителей в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (гексан-этилацетат) с получением 13 мг (выход 42%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
МСНР (т/ζ): 726 (М+1)+.
Синтез 226.
2-Метил-5-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1,3,4-оксадиазол.
a) 3-Бромбензогидразид.
Метил 3-бромбензоат (2 г, 9,3 ммоль) растворяли в 25 мл этанола. Добавляли гидразингидрат (4,5 мл, 92,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении и наблюдали образование белого твердого вещества. Это твердое вещество промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили в вакуумном сушильном шкафу с получением 1,8 г (выход 90%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 216 (М+1)+.
b) 2-(3 -Бромфенил)-5 -метил-1,3,4-оксадиазол.
В сосуде высокого давления суспендировали 3-бромбензогидразид (1,8 г, 8,37 ммоль) в 14 мл уксусной кислоты. Добавляли 1,1,1-триэтоксиэтан (4,6 мл, 25 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 150°С в течение 3 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и сырую смесь промывали бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток повторно растворяли в дихлорметане, концентрировали при пониженном давлении и наблюдали осаждение твердого вещества. Это твердое вещество промывали диэтиловым эфиром, отфильтровывали и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 40°С с получением 670 мг (выход 35%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 240 (М+1)+.
c) 2-Метил-5-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1,3,4-оксадиазол.
2-(3-Бромфенил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол (670 мг, 2,80 ммоль) обрабатывали бис-(пинаколато)дибором (1 г, 4,2 ммоль), ацетатом калия (825 мг, 8,41 ммоль), комплексом дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (115 мг, 0,14 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценом (78 мг, 0,14 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 203. Сырой продукт очищали с помощью системы очистки δΡ1® (гексан-этилацетат) с получением 350 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 287 (М+1)+.
- 137 027277
Синтез 227.
^)-5-Метил-2-(1-((5-(3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (100 мг, 0,17 ммоль) обрабатывали 2-метил-5-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1,3,4-оксадиазолом (96 мг, 0,34 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладием(0) (20 мг, 0,02 ммоль) и 2 М водным раствором карбоната натрия (200 мкл, 0,4 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 186, но перемешивая смесь при 100°С в течение ночи. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки δΡ1® (гексан-этилацетат) с получением 90 мг (выход 72%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота 90%.
МСНР (т/ζ): 674 (М+1)+.
Синтез 228.
(δ)-3-Метокси-N-метил-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-ί][1,2,4]триазин2- ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5ил)бензолсульфонамид.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (50 мг, 0,08 ммоль) обрабатывали
3- метокси-N-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамидом (72 мг, 0,22 ммоль), карбонатом натрия (23 мг, 0,22 ммоль) и комплексом дихлорид 1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (21 мг, 0,03 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (1,60 мл) и воде (0,40 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 50% гексана-этилацетат) с получением 46 мг (выход 73%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 715 (М+1)+.
Синтез 229.
N-[4-(4-{[(1δ)-1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-ί][1,2,4]триазин-2ил)этил]амино}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)-1Н-индол-6ил]сульфамид
a) 4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол-6-амин.
4-Бром-1Н-индол-6-амин (300 мг, 1,42 ммоль) растворяли в 3,4 мл трет-бутанола и 308 мкл воды. Добавляли бис-(пинаколато)дибор (348 мг, 1,37 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (39 мг, 0,07 ммоль) и ацетат калия (417 мг, 4,25 ммоль) и смесь подвергали трем циклам вакуум-аргон. В атмосфере аргона добавляли комплекс дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (58 мг, 0,07 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в 4% водный раствор бикарбоната натрия и дважды экстрагировали этилацетатом. Органику объединяли и промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 20% дихлорметана - диэтиловый эфир) с получением 110 мг (выход 30%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 259 (М+1)+.
b) ^)-2-(1-((5-(6-Амино-1Н-индол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (125 мг, 0,21 ммоль) обрабатывали 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол-6-амином (110 мг, 0,43 ммоль), карбонатом натрия (55 мг, 0,52 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) дихлорметан (52 мг, 0,06 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (5,0 мл) и воде (0,125 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 50% гексана-этилацетат) с получением 84 мг (выход 56%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 646 (М+1)+.
c) N-[4-(4-{[(1δ)-1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-ί][1,2,4]триазин-2ил)этил]амино}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)-1Н-индол-6ил]сульфамид.
^)-2-(1-((5-(6-Амино-1Н-индол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он (84 мг,
0,13 ммоль) обрабатывали пиридином (15 мкл, 0,18 ммоль) и сульфамоилхлоридом (18 мг, 0,16 ммоль) в тетрагидрофуране (1,0 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 175, но перемешивая смесь при комнатной температуре в течение 48 ч. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 50% гексана-этилацетат) с получением 47 мг (выход 49%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 725 (М+1)+.
- 138 027277
Синтез 230.
(8)-1-(2-Метокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил)пиридин-3ил)мочевина.
a) (8)-2-(1-((5-(5-Амино-6-метоксипиридин-3-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Нпирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (200 мг, 0,34 ммоль) обрабатывали 2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-амином (202 мг, 0,81 ммоль), карбонатом натрия (86 мг, 0,81 ммоль) и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (31 мг, 0,04 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (3,6 мл) и воде (0,40 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 30% гексана-этилацетат) с получением 93 мг (выход 40%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 638 (М+1)+.
b) (8)-1-(2-Метокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил)пиридин-3ил)мочевина.
К суспензии (Е)-2-(1-((5-(5-амино-6-метоксипиридин-3-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][1,2,4]триазин-4(3Н)-она (92 мг, 0,14 ммоль) в воде (0,75 мл) и уксусной кислоте (1,2 мл) добавляли изоцианат калия (20 мг, 0,25 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 181. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 5% дихлорметана-метанол) с получением 61 мг (выход 53%, чистота 86%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 681 (М+1)+.
Синтез 231.
^[3-Фтор-5-(4-{[(18)-1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил] амино }-7-{ [2-(триметилсилил)этокси] метил} -7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-5 ил)фенил]сульфамид.
a) (8)-2-(1-((5-(3-Амино-5-фторфенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,36]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (250 мг, 0,42 ммоль) обрабатывали 3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилином (250 мг, 1,05 ммоль), карбонатом натрия (110 мг, 1,05 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) дихлорметан (100 мг, 0,12 ммоль) в смеси 1,2-диметоксиэтана (10,6 мл) и воды (2,4 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 70% н-гексана-этилацетат) с получением 170 мг (выход 53%, чистота 82%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 625 (М+1)+.
b) ^[3-Фтор-5-(4-{[(18)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил] амино }-7-{ [2-(триметилсилил)этокси] метил} -7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-5 ил)фенил]сульфамид.
(8)-2-(1-((5-(3-Амино-5-фторфенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,36]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он (40 мг,
0,06 ммоль) обрабатывали пиридином (20 мкл, 0,25 ммоль) и сульфамоилхлоридом (24 мг, 0,21 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 175, но перемешивая смесь при комнатной температуре в течение ночи. Указанное в заголовке соединение получали (46 мг, выход 93%) без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 704 (М+1)+.
Синтез 232.
(8)-2-(1-((5-(4-Амино-2-метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,36]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (400 мг, 0,67 ммоль) растворяли в 6 мл Ν,Ν-диметилформамида. В атмосфере аргона добавляли 3-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)анилин (490 мг, 1,77 ммоль, чистота 90%), 2 М водный раствор карбоната натрия (0,81 мл, 1,62 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (233 мг, 0,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 5 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор хлорида аммония и дважды экстрагировали водой. Органику промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 383 мг (выход 81%) ука- 139 027277 занного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 637 (М+1)+.
Синтез 233.
^)-Н-(3-Метокси-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)фенил)-1(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метансульфонамид.
^)-2-(1-((5-(4-Амино-2-метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло |2,1-Г]| 1,2,4]триазин-4(3Н)-он (50 мг,
0,08 ммоль) обрабатывали пиридином (19 мкл, 0,23 ммоль) и (тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метансульфонилхлоридом (31 мг, 0,16 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 175, но перемешивая смесь при 50°С в течение ночи. Указанное в заголовке соединение получали (54 мг, выход 68%, чистота 80%) без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 800 (М+1)+.
Синтез 234.
№-[3-Метокси-4-(4-{[(Ю)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил]амино}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)фенил]-Ы^диметилсульфамид.
^)-2-(1-((5-(4-Амино-2-метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-Г][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он (50 мг,
0,08 ммоль) обрабатывали пиридином (19 мкл, 0,23 ммоль) и диметилсульфамоилхлоридом (23 мг, 0,16 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 175, но перемешивая смесь при 50°С в течение ночи. Указанное в заголовке соединение получали (76 мг, выход 74%, чистота 57%) без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 744 (М+1)+.
Синтез 235.
^)-1-(3-Метокси-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5ил)фенил)мочевина.
К суспензии ^)-2-(1-((5-(4-амино-2-метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Нпирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-она (50 мг, 0,08 ммоль) в воде (0,40 мл) и уксусной кислоте (0,20 мл) добавляли изоцианат калия (19 мг, 0,23 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 181, но перемешивая смесь при 60°С в течение ночи. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 100% н-гексана этилацетат) с получением 34 мг (выход 61%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 680 (М+1)+.
Синтез 236.
^)-Н-(3-(Диметиламино)-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5ил)фенил)метансульфонамид.
a) 3 -Йод-Ν,Ν-диметил-5 -нитроанилин.
1-Фтор-3-йод-5-нитробензол (500 мг, 1,87 ммоль) и карбонат калия (260 мг, 1,88 ммоль) суспендировали в ДМСО (7 мл) и добавляли диметиламин (2 М в ТГФ, 3 мл, 6 ммоль). Пробирку закупоривали в атмосфере аргона и смесь перемешивали в течение 15 мин при 125°С в условиях микроволнового облучения. Реакционную смесь выливали в 50 мл воды и экстрагировали этилацетатом (3x40 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (1x100 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 30% гексана-этилацетат) с получением 320 мг (выход 59%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 293 (М+1)+.
b) Ю^Диметил-3-нитро-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин.
3-Йод-Н^-диметил-5-нитроанилин (380 мг, 1,3 ммоль) растворяли в 8 мл ДМФА. Добавляли бис-(пинаколато)дибор (496 мг, 1,95 ммоль) и ацетат калия (638 мг, 6,5 ммоль) и смесь подвергали трем циклам вакуум-аргон. В атмосфере аргона добавляли комплекс дихлорид бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (0,11 г, 0,16 ммоль). Смесь затем перемешивали при 100°С в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 10% дихлорметана-метанол) с получением 356 мг (выход 94%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 293 (М+1)+.
- 140 027277
с) ^^1-Диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензол-1,3-диамин.
ЮЮДиметил-3-нитро-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (356 мг, 1,22 ммоль) растворяли в 50 мл этилацетата. Эту смесь гидрировали в аппарате Н-СиЬе®, используя 10% палладий на угле в качестве катализатора при давлении 2-3 бар. Растворитель упаривали с получением 324 мг (выход
99%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 263 (М+1)+.
ά) Ю(3-(Диметиламино)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамид.
^^1-Диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензол-1,3-диамин (324 мг,
1,24 моль) растворяли в 11 мл пиридина. Смесь подвергали трем циклам вакуум-аргон и охлаждали до 0°С на ледяной бане. По каплям добавляли метансульфонилхлорид (110 мкл, 1,42 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель концентрировали и остаток распределяли между дихлорметаном и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полутвердое вещество кристаллизовали из гексана с получением твердого вещества, которое отфильтровывали и сушили в печи с получением 365 мг (выход 87%) конечного соединения в виде смеси бороновой кислоты и боронатного эфира. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 341 (М+1)+.
е) ^)-Н-(3-(Диметиламино)-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-5ил)фенил)метансульфонамид.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-й|пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (100 мг, 0,17 ммоль) обрабатывали Ю(3-(диметиламино)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамидом (145 мг, 0,43 ммоль), комплексом дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (42 мг, 0,05 ммоль) и карбонатом натрия (45 мг, 0,42 ммоль) в ОМЕ (1,6 мл) и воде (0,4 мл). Реакционную смесь подвергали циклам вакуум-аргон и перемешивали при 70°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в смесь лед-вода, подщелачивали карбонатом калия и экстрагировали этилацетатом (х3). Органическую фазу последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой, используя систему очистки δΡ1® (от 0 до 10% гексана-этилацетат) с получением 89,5 мг (выход 73%) указанного в заголовке соединения. Чистота: 100%.
МСНР (т/ζ): 728 (М+1)+.
Синтез 237.
(δ)-Ν-(3 -Г идрокси-5-(4-((3 -гидрокси-1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)пропил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин5-ил)фенил)метансульфонамид.
a) (δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-й|пиримидин-4ил)амино)-3 -гидроксипропил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-Г|[1,2,4|триазин-4(3Н)-он.
Хлорид (δ)-3 -гидрокси-1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-Г)[ 1,2,4|триазин-2ил)пропан-1-аминия (228 мг, 0,68 ммоль) обрабатывали 5-бром-4-хлор-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидином (495 мг, 1,36 ммоль), фторидом цезия (41 мг, 0,27 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламином (1,60 мл, 9,19 ммоль) в трет-бутаноле (5,0 мл) в соответствии с синтезом 13, но перемешивая реакционную смесь при 100°С в течение 96 ч. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 249 мг (выход 57%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 625 (М+1)+.
b) (δ)-(3 -Г идрокси-5 -(4-((3 -гидрокси-1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)пропил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин5-ил)фенил)метансульфонамид.
(δ)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-ά]пиримидин-4-ил)амино)-3 гидроксипропил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г|[1,2,4]триазин-4(3Н)-он (50 мг, 0,08 ммоль) обрабатывали Ю(3-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамидом (85 мг, 0,21 ммоль), карбонатом натрия (23 мг, 0,22 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (21 мг, 0,03 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (1,6 мл) и воде (0,40 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 35 мг (выход 39%, чистота 65%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 731 (М+1)+.
- 141 02Т2ТТ
Синтез 238.
(8)-5-Метил-2-(1-((5-(1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1Ц[1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,14][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (50 мг, 0,08 ммоль) обрабатывали 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразолом (58 мг, 0,21 ммоль), карбонатом натрия (22 мг, 0,21 ммоль), и дихлоридом бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (6 мг, 0,01 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (2,0 мл) и воде (0,50 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 62. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 100% дихлорметана диэтиловый эфир) с получением 38 мг (выход 45%, чистота 66%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 664 (М+1)+.
Синтез 239.
(8)-2-( 1 -((5-( 1 -(2-Метоксибензил)-1Н-пиразол-3 -ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-( 1 -((5-(1Н-Пиразол-3 -ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,14][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (80 мг, 0,14 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (2,0 мл). Добавляли 1-(хлорметил)-2-метоксибензол (43 мл, 0,27 ммоль) и карбонат цезия (200 мг, 0,61 ммоль) и смесь перемешивали при 75°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в смесь лед-вода, подщелачивали до рН 10 карбонатом натрия и дважды экстрагировали этилацетатом. Органику объединяли и промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 30% гексана-этилацетат) с получением 86 мг (выход 83%, чистота 93%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 702 (М+1)+.
Синтез 240.
(8)-2-( 1 -((5-( 1 -(3 -Метоксифенил)-1Н-пиразол-3 -ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-( 1 -((5-(1Н-Пиразол-3 -ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,14][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (88 мг, 0,15 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (1,5 мл). Добавляли (3-метоксифенил)бороновую кислоту (46 мг, 0,30 ммоль), ацетат меди(11) (4 мг, 0,02 ммоль) и пиридин (28 мкл, 0,34 ммоль) и смесь перемешивали при 75°С в течение 96 ч. Реакционную смесь выливали в смесь лед-вода, подщелачивали до рН 10 карбонатом натрия и дважды экстрагировали этилацетатом. Органику объединяли и промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 50% гексана-этилацетат) с получением 9 мг (выход 9%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 688 (М+1)+.
Синтез 241.
4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амин.
4-Бромпиридин-2-амин (500 мг, 2,89 ммоль) обрабатывали бис-(пинаколато)дибором (2 г, 7,8 ммоль), ацетатом калия (1 г, 10,2 ммоль) и комплексом дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (480 мг, 0,59 ммоль) в диоксане (7 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 174а. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли этилацетат. Наблюдали образование черного масла, после чего сырую смесь фильтровали, промывая дополнительным количеством этилацетата. Фильтрат концентрировали и выполняли осаждение гексаном с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, выход 94%) в виде твердого вещества.
МСНР (т/ζ): 221 (М+1)+.
Синтез 242.
(8)-2-(1-((5-(2-Аминопиридин-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,14][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (250 мг, 0,42 ммоль) обрабатывали 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином (200 мг, 0,91 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (90 мг, 0,08 ммоль), и 2 М водным раствором карбоната натрия (200 мкл, 0,4 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 186, нагревая смесь при 100°С в течение ночи. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки 8Р1® (гексан-этилацетат) с получением 100 мг (выход 40%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
МСНР (т/ζ): 608 (М+1)+.
- 142 027277
Синтез 243.
(8)-Н-(4-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-1 -(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)метансульфонамид.
(8)-2-(1-((5-(2-Лминопиридин-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-Г][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он (80 мг,
0,13 ммоль) обрабатывали (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метансульфонилхлоридом (26 мг, 0,13 ммоль) и триэтиламином (36 мкл, 0,26 ммоль) в пиридине (2 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15Ь. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (гексан-этилацетат) с получением 55 мг (выход 53%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
МСНР (т/ζ): 770 (М+1)+.
Синтез 244.
3-(5-Метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолаи-2-ил)фенолю
a) 3-Бром-5-гидроксибензогидразид.
Метил 3-бром-5-гидроксибензоат (1 г, 4,33 ммоль) обрабатывали гидразингидратом (1 мл,
20,5 ммоль) и ацетонитрилом (5 мл) в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в синтезе 226а, с получением 0,8 г (выход 64%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки. Чистота 80%.
МСНР (т/ζ): 232 (М+1)+.
b) 3-Бром-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенол Бром-5-гидроксибензогидразид (400 мг, 1,73 ммоль) обрабатывали 1,1,1-триэтоксиэтаном (842 мг, 5,19 ммоль) и уксусной кислотой (7 мл) в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в синтезе 226Ь. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (гексаи-этилацетат) с получением 290 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
МСНР (т/ζ): 256 (М+1)+.
c) 3-(5-Метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол.
3-Бром-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенол (150 мг, 0,59 ммоль) обрабатывали бис-(пинаколато)дибором (300 мг, 1,18 ммоль), ацетатом калия (180 мг, 1,83 ммоль), комплексом дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (49 мг, 0,06 ммоль) и диоксаном (10 мл) в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в синтезе 174а, с получением 200 мг (выход 90%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки. Чистота 80%.
МСНР (т/ζ): 303 (М+1)+.
Синтез 245.
(8)-2-(1-((5-(3-Гидрокси-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (250 мг, 0,42 ммоль) обрабатывали 3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (200 мг, 0,66 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладием(0) (40 мг, 0,03 ммоль) и 2 М водным раствором карбоната натрия (500 мкл, 4,7 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) в соответствии с методом, описанным в синтезе 186, но перемешивая смесь при 100°С в течение 48 ч. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки 8Р1® (гексан-этилацетат) с получением 50 мг (выход 16%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота 95%.
МСНР (т/ζ): 690 (М+1)+.
Синтез 246.
3-(5-Лмино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол.
a) 3-(5 -Лмино -1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5 -бромфенол.
3-Бром-5-гидроксибензогидразид (400 мг, 1,04 ммоль) суспендировали в 5 мл диоксана. Добавляли бромциан (110 мг, 1,04 ммоль) и бикарбонат натрия (4%, 1 мл, 12 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и повторно растворяли в этилацетате. Органику промывали водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Из полученного масла указанное в заголовке соединение осаждали гексаном и отфильтровывали, получая 126 мг (выход 43%) продукта. Чистота 90%.
МСНР (т/ζ): 257 (М+1)+.
b) 3-(5-Лмино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол.
3-(5-Лмино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-бромфенол (126 мг, 0,49 ммоль) обрабатывали бис-(пинаколато)дибором (350 мг, 1,38 ммоль), ацетатом калия (50 мг, 0,51 ммоль), комплексом дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (0,4 мг, 0,4 ммоль) и диоксаном (10 мл) в
- 143 027277 качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в синтезе 174а, с получением 200 мг (выход
85%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки. Чистота 85%.
Синтез 247.
(8)-2-(1-((5-(3-(5-Амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-гидроксифенил)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (250 мг, 0,42 ммоль) обрабатывали 3-(5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом (200 мг, 0,66 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладием(0) (40 мг, 0,03 ммоль), 2 М водным раствором карбоната натрия (300 мкл, 2,83 ммоль) и 5 мл Ν,Ν-диметилформамида в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в синтезе 186, нагревая смесь при 100°С в течение 48 ч. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки 8Ρ1® (гексан-этилацетат) с получением 40 мг (выход 13%) указанного в заголовке соединения. Чистота 95%.
МСΉΡ (т/ζ): 691 (М+1)+.
Синтез 248.
(2-(4-(Диметиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-4-ил)бороновая кислота.
a) 1 -(4-Бромпиридин-2-ил)-Н^-диметилпиперидин-4-амин.
В сосуде высокого давления растворяли 4-бром-2-фторпиридин (1 г, 5,68 ммоль) и Х^диметилпиперидин-4-амин (1,1 г, 8,58 ммоль) в ДМСО (7 мл). Добавляли карбонат калия (2,4 г, 17,36 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и дважды экстрагировали диэтиловым эфиром. Органику объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,55 г (выход 91%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Чистота 95%.
МСΉΡ (т/ζ): 285 (М+1)+.
b) (2-(4-(Диметиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-4-ил)бороновая кислота.
В сосуде Шленка 1-(4-бромпиридин-2-ил)-Н^-диметилпиперидин-4-амин (1,55 г, 5,45 ммоль) обрабатывали бис-(пинаколато)дибором (1,65 г, 6,50 ммоль), ацетатом калия (1,6 г, 16,3 ммоль), комплексом дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (0,22 мг, 0,24 ммоль) и диоксаном (20 мл) в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в синтезе 174а, с получением 1,71 г (выход 85%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки. Чистота 90%.
МСΉΡ (т/ζ): 250 (М+1)+.
Синтез 249.
(8)-2-(1-((5-(2-(4-(Диметиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-4-ил)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-( 1 -((5-Бром-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (50 мг, 0,08 ммоль) обрабатывали (2-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-4-ил)бороновой кислотой (43 мг, 0,17 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (15 мг, 0,01 ммоль), 2 М водным раствором карбоната натрия (200 мкл, 0,4 ммоль) и 5 мл Ν,Ν-диметилформамида в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в синтезе 186, но перемешивая смесь при 100°С в течение ночи. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки 8Ρ1® (гексан-этилацетат) с получением 60 мг (выход 75%) указанного в заголовке соединения. Чистота 75%.
МСΉΡ (т/ζ): 719 (М+1)+.
Синтез 250.
^(5-Бром-2-хлорпиридин-3-ил)-4-гидроксибензамид.
a) ^(5-Бром-2-хлорпиридин-3-ил)-4-метоксибензамид.
5-Бром-2-хлорпиридин-3-амин (1,5 г, 7,23 ммоль) растворяли в дихлорметане (30 мл). Сперва добавляли диизопропилэтиламин (1,52 мл, 8,67 ммоль), а затем раствор 3-метоксибензоилхлорида (1,08 мл, 7,95 ммоль) в дихлорметане (20 мл). Спустя 1 час при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением 2,8 г (выход 92%) указанного в заголовке соединения. Чистота 81%.
МСΉΡ (т/ζ): 341, 343 (М+1)+.
b) ^(5-Бром-2-хлорпиридин-3 -ил)-4-гидроксибензамид.
^(5-Бром-2-хлорпиридин-3-ил)-4-метоксибензамид (1,4 г, чистота 81%, 3,32 ммоль) растворяли в 80 мл дихлорметана. По каплям добавляли раствор трибромида бора (1 М в дихлорметане, 16,6 мл,
16,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь раз- 144 027277 бавляли этилацетатом и промывали 4% раствором бикарбоната натрия, водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением 1,2 г (выход 100%) указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества. Чистота 91%.
МСНР (т/ζ): 325, 327 (М-1)-.
Синтез 251.
4-Гидрокси-N-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)бензамид.
a) N-(5-Бром-2-метоксипиридин-3 -ил)-4-гидроксибензамид.
N-(5-Бром-2-хлорпиридин-3-ил)-4-гидроксибензамид (600 мг, 1,83 ммоль) суспендировали в 25% растворе метилата натрия в метаноле (12 мл, 55 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Растворитель удаляли, и сырую смесь выливали в воду. Осадок отфильтровывали и отбрасывали, а значение рН фильтрата доводили до 7 путем добавления 2н. хлористо-водородной кислоты. Осадок затем отфильтровывали и промывали водой и очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 25% гексана-этилацетат) с получением 74 мг (выход 8%) указанного в заголовке соединения. Чистота 62%.
МСНР (т/ζ): 323, 325 (М+1)+.
b) 4-Гидрокси-N-(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3ил)бензамид.
N-(5-Бром-2-метоксипиридин-3-ил)-4-гидроксибензамид (74 мг, 0,22 ммоль), бис-(пинаколато)дибор (174 мг, 0,66 ммоль), ацетат калия (112 мг, 1,14 ммоль), комплекс дихлорид бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (19 мг, 0,03 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (19 мг, 0,03 ммоль) суспендировали в диоксане (5 мл) и нагревали до 90°С в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением 397 мг (выход 100%) указанного в заголовке соединения. Чистота 45%.
МСНР (т/ζ): 371 (М+1)+.
Синтез 252.
Ш(3-Амино-5-метоксифенил)метансульфонамид.
a) N-(3-Метокси-5-нитрофенил)метансульфонамид.
3- Метокси-5-нитроанилин (2 г, 11,89 ммоль) обрабатывали метансульфонилхлоридом (1,01 мл, 13,08 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15Ь, с получением 3 г (выход 100%) указанного в заголовке соединения. Чистота 97%.
МСНР (т/ζ): 245 (М-1)-.
b) Ш(3-Амино-5-метоксифенил)метансульфонамид.
N-(3-Метокси-5-нитрофенил)метансульфонамид (3 г, 11,82 ммоль) обрабатывали порошком железа (3,3 г, 59,09 ммоль) в уксусной кислоте (120 мл) и перемешивали при 40°С в течение 2 ч. Сырую смесь затем фильтровали через целит и растворитель удаляли в вакууме. Добавляли смесь 4% раствора бикарбоната натрия и этилацетата, и получающуюся смесь фильтровали через целит. Органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли с получением 2,53 г (выход 86%) указанного в заголовке соединения в виде темного твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Чистота 87%.
МСНР (т/ζ): 217 (М+1)+.
Синтез 253.
4- Амино-6-хлор-N-(3-метокси-5-(метилсульфонамидо)фенил)пиримидин-5-карбоксамид.
a) 4,6-Дихлор-N-(3-метокси-5-(метилсульфонамидо)фенил)пиримидин-5-карбоксамид.
Ш(3-Амино-5-метоксифенил)метансульфонамид (1 г, чистота 87%, 4,02 ммоль) растворяли в дихлорметане (36 мл) и добавляли триэтиламин (1,35 мл, 9,65 ммоль). Затем по каплям добавляли раствор 4,6-дихлорпиримидин-5-карбонилхлорида (1,52 г, чистота 67%, 4,82 ммоль, получен в соответствии с Е.У.Тагазоу и др., δуη1ей 2000, 5, 625-626) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли дихлорметаном, промывали 4% раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (от 0 до 40% гексана-этилацетат), используя систему очистки Нокга® с получением 617 мг (выход 28%) указанного в заголовке соединения в виде красноватого масла. Чистота 73%.
МСНР (т/ζ): 392 (М+1)+.
b) 4-Амино-6-хлор-N-(3-метокси-5-(метилсульфонамцдо)фенил)пиримидин-5-карбоксамид.
4,6-Дихлор-N-(3-метокси-5-(метилсульфонамидо)фенил)пиримидин-5-карбоксамид (617 мг, чистота 73%, 1,14 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл), и раствор охлаждали на ледяной бане. По каплям добавляли аммиак (819 мкл, 7н. в МеОН, 5,7 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 6 ч и при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли и добавляли этилацетат. Твердый осадок отфильтровывали, и фильтрат концентрировали с получением 660 мг (выход 100%) указанного в заголовке соединения в виде масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очист- 145 027277 ки. Чистота 65%.
МСНР (т/ζ): 372, 373 (М+1)+.
Синтез 254 N-(3-Метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бутан-1сульфонамид.
3-Метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (822 мг, 3,29 ммоль), обрабатывали 1-бутансульфонилхлоридом (638 мкл, 4,93 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15Ь, с получением 1,1 г (выход 94%) указанного в заголовке соединения. Чистота 97%.
МСНР (т/ζ): 370 (М+1)+.
Синтез 255.
1- (4-Фторфенил)-Н-(3-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)метансульфонамид.
3-Метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (822 мг, 3,29 ммоль), обрабатывали (4-фторфенил)метансульфонилхлоридом (1,03 мл, 4,93 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 15Ь, с получением 1,26 г (выход 94%) указанного в заголовке соединения. Чистота 97%.
МСНР (т/ζ): 422 (М+1)+.
Синтез 256.
2- Фтор-4-гидрокси-Н-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3ил)бензолсульфонамид.
a) N-(5-Бромпиридин-3-ил)-2-фтор-4-метоксибензолсульфонамид.
5-Бромпиридин-3-амин (500 мг, 2,89 ммоль) растворяли в дихлорметане (14 мл) и добавляли пиридин (4 мл). К этой смеси по каплям добавляли 2-фтор-4-метоксибензол-1-сульфонилхлорид (1 г, 4,45 ммоль) и смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 5 ч. После этого при комнатной температуре реакционную смесь промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (от 0 до 50% ДХМ/АсОЕ!) с получением 792 мг (выход 76%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
МСНР (т/ζ): 362 (М+1)+.
b) N-(5-Бромпиридин-3 -ил)-2-фтор-4-гидроксибензолсульфонамид.
N-(5-Бромпиридин-3-ил)-2-фтор-4-метоксибензолсульфонамид (692 мг, 1,92 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл), реакционную колбу закупоривали, и в атмосфере аргона по каплям добавляли трибромид бора (5 мл, 1 М раствор в ДХМ). После перемешивания в течение ночи при нагревании с обратным холодильником, добавляли дополнительное количество трибромида бора (5 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения на ледяной бане по каплям добавляли метанол и растворители упаривали при пониженном давлении. Смесь выливали на лед и экстрагировали этилацетатом. Получающийся органический раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (от 0 до 5% ДХМ/МеОН) с получением 414 мг (выход 62%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
МСНР (т/ζ): 348 (М+1)+.
c) 2-Фтор-4-гидрокси-Н-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3ил)бензолсульфонамид.
N-(5-Бромпиридин-3-ил)-2-фтор-4-гидроксибензолсульфонамид (414 мг, 1,19 ммоль) растворяли в 10 мл диоксана. Добавляли бис-(пинаколато)дибор (335 мг, 1,32 ммоль) и ацетат калия (325 мг, 3,31 ммоль) и смесь подвергали трем циклам вакуум-аргон. В атмосфере аргона добавляли комплекс дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (50 мг, 0,06 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 2 дней. Диоксан упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат и осажденные соли отделяли путем фильтрования. Растворитель упаривали при пониженном давлении, и к остатку добавляли гексан. Указанное в заголовке соединение (385 мг, выход 82%) отфильтровывали и использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 395 (М+1)+.
Синтез 257.
^)-Н-(3-Метокси-5-(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)-1Н-пиразол-1ил)фенил)метансульфонамид.
а) (δ)-2-( 1 -((5-( 1 -(3 -Лмино-5-метоксифенил)-1Н-пиразол-3 -ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((5-(1Н-Пиразол-3 -ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (67 мг, 0,12 ммоль) обрабатывали 3-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилином (57 мг, 0,23 ммоль), Си(АсО)2 (32 мг, 0,18 ммоль) и пиридином (20 мкл, 0,25 ммоль) в ДМФЛ (1,5 мл). Реакционную смесь подвергали циклам вакуум-аргон и перемешивали при 100°С в условиях микроволнового облучения в течение 2 ч.
- 146 027277
Добавляли дополнительные количества пиридина и Си(АсО)2 и реакционную смесь перемешивали при 100°С до тех пор, пока реакция не закончилась. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в смесь лед-вода, подщелачивали карбонатом калия и экстрагировали этилацетатом (х3). Органическую фазу последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток (15,3 мг, выход 14%, чистота 75%) использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.
МС1ΙΡ (т/ζ): 704 (М+1)+.
Ь) (8)-Н-(3-Метокси-5-(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5-ил)-1Н-пиразол-1ил)фенил)метансульфонамид.
(8)-2-( 1 -((5-( 1 -(3 -Амино-5-метоксифенил)-1Н-пиразол-3 -ил)-7 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (15,3 мг, 0,02 моль) растворяли в 2 мл пиридина и триэтиламине (5 мкл, 0,04 моль). Смесь подвергали трем циклам вакуум-аргон и охлаждали до 0°С на ледяной бане. По каплям добавляли метансульфонилхлорид (2 мкл, 0,03 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Растворитель концентрировали и остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении с получением
16,6 мг (выход 94%) указанного в заголовке соединения. Чистота 72%.
МС1Р’ (т/ζ): 781 (М+1)+.
Синтез 258.
(8)-2-(1-((5-(1-(3-(Диметиламино)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-( 1 -((5-(1Н-Пиразол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-4]пиримидин4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (43 мг, 0,07 ммоль) и 3-хлорНН-диметилпропан-1-амин (47 мг, 0,39 ммоль) растворяли в ДМФА (3 мл) и добавляли карбонат цезия (240 мг, 0,74 ммоль). После перемешивания смеси при 75°С в течение 3,5 ч растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток суспендировали в воде и экстрагировали дихлорметаном (х3). Органическую фазу последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением 50 мг (выход 70%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. Чистота 69%.
МС1Р’ (т/ζ): 668 (М+1)+.
Синтез 259.
(8)-2-(1-((5-Йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-(1-Аминоэтил)-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (110 мг, 0,43 ммоль) обрабатывали 4-хлор-5-йодпиримидином (166 мг, 0,69 ммоль), фторидом цезия (131 мг, 0,86 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламином (377 мкл, 2,16 ммоль) в соответствии с синтезом 13. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки 8Ρ1® с получением 30 мг (выход 13%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 86%.
МС1Р’ (т/ζ): 459 (М+1)+.
Пример 1.
(8)-2-( 1 -(6-Амино-5-(1Н-тетразол-5-ил)пиримидин-4-иламино)этил)-3 -фенилпирроло [1,2Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
162 мг (0,44 ммоль) (8)-4-амино-6-(1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-£][1,2,4]триазин-2ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрила (синтезирован, как описано в Еиг. Ρаΐ. Арр1., 2518070, 31 Ос1 2012) растворяли в смеси 4 мл толуола и 1 мл диметилформамида. Добавляли 179 мг (0,87 ммоль) азидотриметилстаннана и смесь перемешивали при 110°С в атмосфере азота в течение 20 ч. Добавляли дополнительные 179 мг (0,87 ммоль) азидотриметилстаннана и 4 мл диметилформамида, и нагревание продолжали в течение еще 24 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между 2 М водным раствором гидроксида натрия и этилацетатом. Органический слой еще два раза экстрагировали гидроксидом натрия и объединенные водные растворы подкисляли 5 М водным раствором НС1. Продукт трижды экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические растворы промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное масло энергично перемешивали в 5 мл диэтилового эфира до тех пор, пока не образовалось твердое вещество. Продукт отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром, и 10 мг (выход 6%) указанного в заголовке соединения выделяли в виде желтоватого твердого вещества.
МС1Р’ (т/ζ): 414 (М-1)-.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 10,53 (з, 1Н), 8,17 (з, 1Н), 7,73-7,36 (т, 5Н), 6,95 (άά, 1Н), 6,59 (άά, 1Н), 5,13-4,65 (т, 1Н), 1,51 (ά, 3Н).
- 147 027277
Пример 2.
(δ)-2-( 1 -((6-Амино-5-(тиазол-2-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,11][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
мг (0,07 ммоль) (Е)-2-(1-((6-амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-она, 43 мг (0,11 ммоль) 2-(трибутилстаннил)тиазола, 2,0 мг (0,01 ммоль) хлорида бис-трифенилфосфинпалладия(П), 4,4 мг (0,02 ммоль) йодида меди (I) и 32 мкл (0,23 ммоль) триэтиламина в диметилформамиде (1,5 мл) нагревали до 120°С в течение 20 мин при микроволновом облучении в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали через целит® и промывали метанолом. Растворитель фильтратов упаривали в вакууме и остаток растворяли в этилацетате и промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли. Продукт очищали сперва с помощью хроматографии с обращенной фазой (С-18 силикагель от УаЮге®®, вода/1:1 ацетонитрил-метанол в качестве элюентов [забуферены 0,1% об./об. муравьиной кислотой], от 0 до 100%) и затем с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка Уа(сг5 ΧΒπάβο С18 ОВЭ, смесь элюентов А/В, градиент от 50% В до 65% В за 10 мин) с получением 4 мг (выход 13%) указанного в заголовке соединения.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 431 (Μ+1)+.
Пример 3.
(δ)-2-( 1 -((6-Амино-5-(6-аминопиридин-3 -ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,11][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
К раствору (δ)-2-( 1 -((6-амино-5 -йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,11][1,2,4]триазин-4(3Н)-она (100 мг, 0,21 ммоль) в диоксане добавляли 70 мг (0,32 ммоль) 5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина, 19 мг (0,02 ммоль) комплекса дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан и 317 мкл 2 М водного раствора карбоната натрия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 80°С в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали сперва с помощью флэшхроматографии (от 0 до 15% ΜеОΗ/ДХМ) и затем с помощью хроматографии с обращенной фазой (С-18 силикагель от Уа(сг5®®, вода/1:1 ацетонитрил-метанол в качестве элюентов [забуферены 0,1% об./об. муравьиной кислотой], от 0 до 100%) с получением 28 мг (выход 30%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 440 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ 7,77 (5, 1Н), 7,74 (5, 1Н), 7,58-7,52 (ш, 1Н), 7,51-7,36 (ш, 5Н), 7,21 (5, 1Н), 6,90 (άά, 1Н), 6,61-6,52 (т, 2Н), 6,05 (5, 2Н), 5,59 (ά, 1Н), 5,51 (5, 2Н), 4,81-4,72 (ш, 1Н), 1,23 (ά, 3Н).
Пример 4.
(δ)-2-(1-((6-Амино-5-(1Η-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)эτил)-3 -фенилпирроло[2,11][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя экспериментальной методике, описанной в примере 3, из 100 мг (0,21 ммоль) (δ)-2-(1-((6-амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-она и 62 мг (0,32 ммоль) 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола. Смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч, и затем добавляли избыток 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (62 мг), палладиевый катализатор (19 мг) и водный раствор карбоната натрия (320 мкл) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение еще 24 ч. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (от 0 до 15% дихлорметанаметанол) с получением 25 мг (выход 29%) указанного в заголовке соединения.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 414 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ 13,10 (5, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 7,78 (5, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 7,517,33 (ш, 5Н), 6,91 (ά, 1Н), 6,58 (ά, 1Н), 5,58 (ά, 2Н), 4,78-4,67 (ш, 1Н), 1,24 (ά, 3Н).
Пример 5.
(δ)-2-(1-((6-Амино-5-(1-(2-гидроксиэтил)-1Η-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя экспериментальной методике, описанной в примере 3, из 100 мг (0,21 ммоль) (δ)-2-(1-((6-амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-она и 76 мг (0,32 ммоль) 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этанола. Через 18 ч нагревания добавляли избыток 2-(4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этанола (76 мг), палладиевый катализатор (19 мг) и водный раствор карбоната натрия (317 мкл) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение еще 24 ч. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (от 0 до 15% дихлорметанаметанол) с получением 46 мг (выход 48%) указанного в заголовке соединения.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 458 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ 7,79 (5, 1Н), 7,76 (5, 1Н), 7,60 (άά, 1Н), 7,53-7,38 (ш, 6Н), 6,91 (άά, 1Н), 6,58 (άά, 1Н), 5,69 (ά, 3Н), 4,86 (ί, 1Н), 4,79-4,68 (ш, 1Н), 4,19 (ί, 2Н), 3,79 (ц, 2Н), 1,25 (ά, 3Н).
- 148 027277
Пример 6.
(δ)-2-( 1 -((6-Амино-5-(3 -гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((6-Амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (134 мг, 0,28 моль) обрабатывали 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенолом (94 мг, 0,43 ммоль), комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) дихлорметан (25 мг, 0,03 моль) и карбонатом натрия (2 М, 425 мкл, 0,85 моль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 26 мг (выход 21%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 98%.
МСНР (т/ζ): 440 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..) δ 9,59 (5, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,58-7,53 (т, 1Н), 7,46 (άάί, 1=12,0, 9,0, 5,8 Гц, 5Н), 7,34 (5, 1Н), 6,91 (άά, 1=4,3, 1,7 Гц, 1Н), 6,80 (άά, 1=8,2, 1,6 Гц, 1Н), 6,68 (5, 2Н), 6,58 (άά, 1=4,3, 2,7 Гц, 1Н), 5,47 (5, 2Н), 5,40 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,83-4,69 (т, 1Н), 1,21 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример 7.
(δ)-2-( 1 -((6-Амино-5-(3 -фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
^)-2-(1-(6-Амино-5-йодпиримидин-4-иламино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он и 3-фтор-5-гидроксифенилбороновую кислоту (34 мг, 0,22 ммоль) перемешивали при 80°С, следуя экспериментальной методике, описанной в примере 3. Получали 5 мг (выход 3%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
МСНР (т/ζ): 458 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, С17СС) δ м.д. 8,12 (5, 1Н), 7,92 (т, 2Н), 7,63-7,56 (т, 3Н), 7,54-7,49 (т, 2Н), 7,29 (άά, 1=5,5, 2,8 Гц, 2Н), 6,56 (ά, 1=2,9 Гц, 1Н), 5,01-4,86 (т, 1Н), 4,77 (т, 2Н), 4,10 (5, 3Н), 3,09 (5, 3Н), 1,24 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример 8.
^)-Ы-(5-(4-Амино-6-(( 1 -(5-бром-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метансульфонамид.
^)-2-(1-((6-Амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-бром-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин4(3Н)-он (90 мг, 0,16 ммоль) и ^(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3ил)метансульфонамид (80 мг, 0,24 ммоль) перемешивали при 80°С, следуя экспериментальной методике, описанной в примере 3. Получали 10 мг (выход 3%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
МСНР (т/ζ): 627 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СПСС) δ м.д. 7,52 (ά, 1=12,4 Гц, 3Н), 7,34 (άά, 1=2,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,31 (5, 1Н), 7,18 (5, 1Н), 7,06 (5, 1Н), 6,75 (5, 1Н), 6,67 (ά, 1=11,2 Гц, 1Н), 6,61 (5, 1Н), 6,51 (ά, 1=29,5 Гц, 2Н), 5,28 (5, 1Н), 4,90 (άά, 1=89,5, 45,0 Гц, 4Н), 1,28 (ά, 1=29,3 Гц, 3Н).
Пример 9.
(δ)-2-( 1 -((6-Амино-5-(3 -фтор-4-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
^)-2-(1-((6-Амино-5-(3-фтор-4-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-бром-3фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (150 мг, 0,28 моль) растворяли в 10 мл метанола и 2 мл диметилформамида. В атмосфере азота добавляли триэтиламин и палладий на угле и смесь подвергали действию водорода при давлении 30 фунтов/кв. дюйм в течение 4 ч. Добавляли дополнительное количество катализатора и смесь гидрировали при давлении 30 фунтов/кв. дюйм в течение 48 ч. Реакционную смесь фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки δΡ1®· и затем очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 5 мг (4%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 458 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, С17СС) δ 8,08 (5, 1Н), 7,63-7,47 (т, 4Н), 7,31-7,27 (т, 2Н), 7,21 (5, 2Н), 7,05 (άά, 1=4,3, 1,6 Гц, 2Н), 6,53 (άά, 1=4,3, 2,7 Гц, 1Н), 5,01 (5, 1Н), 4,85 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,45 (5, 2Н), 1,25 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 10.
^)-2-(1-((6-Амино-5-(4-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((6-Амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (50 мг, 0,10 моль) обрабатывали (4-гидроксифенил)бороновой кислотой (21 мг, 0,15 ммоль), комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (14 мг, 0,02 моль) и карбонатом натрия (2 М, 231 мкл, 0,46 моль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 5 мг (выход 11%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
- 149 027277
МСНР (т/ζ): 454 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, δ 8,04 (5, 1Н), 7,59-7,42 (т, 4Н), 7,28 (ά, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,13 (ά, 1=2,6 Гц,
2Н), 7,01 (5, 2Н), 6,31 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 5,10-4,72 (т, 3Н), 2,66 (ά, 1=22,3 Гц, 3Н), 2,49 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н),
1,24 (ά, 1=6,4 Гц, 3Н).
Пример 11.
^)-2-(1-((6-Амино-5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((6-Амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (50 мг, 0,10 моль) обрабатывали (3-фтор-5-гидроксифенил)бороновой кислотой (24 мг, 0,15 ммоль), комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (14 мг, 0,02 моль) и карбонатом натрия (2 М, 231 мкл, 0,46 моль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 17 мг (выход 35%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 472 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, δ 8,45 (5, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 7,59-7,42 (т, 3Н), 7,28 (ά, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,13 (ά,
1=2,6 Гц, 2Н), 7,01 (5, 2Н), 6,31 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 5,10-4,72 (т, 3Н), 2,66 (ά, 1=22,3 Гц, 2Н), 2,49 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,24 (ά, 1=6,4 Гц, 3Н).
Пример 12.
^)-4-Амино-6-((1-(5-((3-гидроксифенил)тио)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил.
^)-4-Амино-6-(( 1 -(5-((3 -метоксифенил)тио)-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (70 мг, 0,14 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 411 мкл, 0,41 ммоль) с дихлорметаном в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в примере 23. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки δΡ1® с получением 33 мг (выход 49%) продукта в виде твердого вещества. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 497 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,) δ 9,60 (5, 1Н), 7,75 (ά, 1=13,0 Гц, 2Н), 7,67 (ά, 1=6,6 Гц, 1Н), 7,54-7,38 (т, 2Н), 7,31 (ά, 1=11,7 Гц, 3Н), 7,22 (5, 1Н), 7,12 (ΐ, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,76-6,57 (т, 3Н), 6,46 (5, 1Н), 5,03-4,79 (т, 1Н), 1,36 (ά, 1=6,2 Гц, 3Н).
Пример 13.
^)-2-(1-((6-Амино-5-(3-фтор-4-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((6-Амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (50 мг, 0,10 моль) обрабатывали (3-фтор-4-гидроксифенил)бороновой кислотой (24 мг, 0,15 ммоль), комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (14 мг, 0,02 моль) и карбонатом натрия (2 М, 231 мкл, 0,46 моль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 4 мг (выход 9%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 472 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, СОС1,) δ 8,06 (5, 1Н), 7,64-7,42 (т, 4Н), 7,29 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,08 (ά, 1=67,0 Гц, 3Н), 6,32 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 4,99 (5, 1Н), 4,91 (5, 1Н), 4,72 (5, 2Н), 2,49 (5, 3Н), 1,67 (5, 2Н), 1,23 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример 14.
^)-Н-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метансульфонамид.
(δ)-2-( 1 -((6-Амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (50 мг, 0,10 моль) обрабатывали ^(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)метансульфонамидом (51 мг, 0,16 ммоль), комплексом дихлорид 1,1'бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (14 мг, 0,02 моль) и карбонатом натрия (2 М, 231 мкл, 0,46 моль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 8 мг (выход 14%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 97%.
МСНР (т/ζ): 562 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, СОС1,) δ 8,10 (5, 1Н), 7,92 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,61-7,44 (т, 4Н), 7,29 (άάά, 1=5,0, 3,0, 1,4 Гц, 1Н), 6,31 (άά, 1=2,6, 0,6 Гц, 1Н), 5,04-4,90 (т, 1Н), 4,81 (ά, 1=26,9 Гц, 1Н), 4,59 (5, 2Н), 4,10 (5, 3Н), 3,07 (5, 3Н), 2,49 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н), 2,10-1,78 (т, 3Н), 1,23 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 15.
(δ)-2-( 1 -((6-Амино-5-(1Н-индол-6-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((6-Амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (50 мг, 0,10 моль) обрабатывали (1Н-индол-6-ил)бороновой кислотой (23 мг,
- 150 027277
0,14 ммоль), комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (14 мг, 0,02 моль) и карбонатом натрия (2 М, 231 мкл, 0,43 моль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 7 мг (выход 14%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 98%.
МСНР (т/ζ): 477 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОСИ δ 8,52 (5, 1Н), 8,03 (б, 6=11,4 Гц, 1Н), 7,83 (бб, 1=24,4, 8,0 Гц, 1Н), 7,597,40 (т, 4Н), 7,33 (5, 1Н), 7,13 (бб, 1=10,1, 5,3 Гц, 1Н), 7,08-6,95 (т, 1Н), 6,65 (5, 1Н), 6,29 (б, 1=6,6 Гц, 1Н), 5,21-4,87 (т, 4Н), 4,39 (5, 2Н), 2,47 (б, 1=1,8 Гц, 3Н), 1,22 (бб, 1=10,2, 6,1 Гц, 3Н).
Пример 16.
(8)-2-(1-((2',6-Диамино-[5,5'-бипиримидин]-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-( 1 -((6-Лмино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (50 мг, 0,10 моль) обрабатывали 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиримидин-2-амином (34 мг, 0,15 ммоль), комплексом дихлорид 1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (14 мг, 0,02 моль) и карбонатом натрия (2 М, 231 мкл, 0,43 моль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 13 мг (выход 28%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 455 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОСИ δ 8,31 (5, 2Н), 8,09 (5, 1Н), 7,63-7,43 (т, 4Н), 7,29 (б, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,15 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,30 (5, 1Н), 5,39 (б, 1=23,1 Гц, 2Н), 5,12-4,80 (т, 2Н), 4,63 (б, 1=22,9 Гц, 2Н), 2,48 (5, 3Н),
1,25 (б, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример 17.
(8)-2-(1-((6-Лмино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)-3-(бензилокси)пропил)-3 -(3,5-дифторфенил)-4оксо-3,4-дигидропирроло |2,1-Г]| 1,2,4]триазин-5-карбонитрил.
В реакционном сосуде (8)-2-(1-амино-3-(бензилокси)пропил)-3-(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-5-карбонитрил (42 мг, 0,1 ммоль) и 4-амино-6-хлорпиримидин-5карбонитрил (16 мг, 0,1 ммоль) растворяли в 1-бутаноле (840 мкл) в атмосфере аргона. Добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (76 мкл, 0,87 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 120°С в течение ночи. После этого добавляли дополнительное количество Ν,Ν-диизопропилэтиламина (76 мкл, 0,87 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение ночи. Сырую смесь упаривали, и продукт очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 34 мг (выход 64%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Чистота 97%.
МСНР (т/ζ): 554 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,86 (б, 1=3,0, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,55 (б, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,41 (б, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,35-7,14 (т, 10Н), 5,18-5,06 (т, 1Н), 4,31 (т, 2Н), 3,52-3,36 (т, 2Н), 2,30-2,17 (т, 1Н), 2,14-2,03 (т, 1Н).
Пример 18.
(8)-2-( 1 -((5-(3 -Фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,11][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-(1-((5-Йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (30 мг, 0,07 моль) обрабатывали (3-фтор-5-гидроксифенил)бороновой кислотой (15 мг, 0,10 ммоль), комплексом дихлорид 1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (87 мг, 0,1 ммоль) и карбонатом натрия (2 М, 147 мкл, 0,29 моль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 15 мг (выход 52%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 443 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 9,96 (5, 1Н), 8,50 (б, 1=3,3 Гц, 1Н), 8,13 (б, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,55 (ббб, 1=7,7, 4,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,52-7,44 (т, 2Н), 7,42-7,37 (т, 1Н), 7,36-7,30 (т, 2Н), 7,07 Дб, 1=4,1, 1,7 Гц, 1Н), 6,84-6,77 (т, 1Н), 6,73-6,68 (т, 1Н), 6,65-6,61 (т, 1Н), 6,57-6,52 (т, 1Н), 5,99 (ΐ, 1=6,7 Гц, 1Н), 5,21-5,02 (т, 1Н), 1,68 (б, 1=36,6 Гц, 3Н), 1,34 (ΐ, 1=5,1 Гц, 3Н).
Пример 19.
(8)-4-Лмино-6-((3-(бензилгио)-1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]τриазин-2ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрил.
(8)-2-( 1 -Лмино-3 -(бензилтио)пропил)-3 -фенилпирроло [2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (10 мг,
0,02 ммоль) обрабатывали 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбонитрилом (4 мг, 0,03 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламином (24 мкл, 0,14 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 17. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 8 мг (выход 66%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Чистота 90%.
МСНР (т/ζ): 509 (М+1)+.
- 151 027277 ’Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,04 (5, 1Н), 7,59-7,45 (т, 3Н), 7,43-7,32 (т, 2Н), 7,31-7,15 (т, 6Н), 7,127,05 (т, 1Н), 6,61-6,54 (т, 1Н), 5,72 (6, 1=8,8 Гц, 1Н), 5,34 (Ьз, 2Н), 5,28-5,19 (т, 1Н), 3,55 (5, 2Н), 2,432,32 (т, 1Н), 2,32-2,21 (т, 1Н), 2,15-2,03 (т, 1Н), 1,93-1,80 (т, 1Н).
Пример 20.
(З)-4-Амино-6-((1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)-3феноксипропил)амино)пиримидин-5-карбонитрил.
(З)-2-(1-Амино-3-феноксипропил)-3-фенилпирроло[2,1-1] [1,2,4]триазин-4(3Н)-он обрабатывали 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбонитрилом (6 мг, 0,02 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламином (16 мкл, 0,09 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 17. Остаток очищали с использованием системы очистки ЗР1® (от 0 до 50% дихлорметана-ацетонитрил) с получением 4 мг (выход 55%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Чистота 89%.
МСНР (т/ζ): 479 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 7,84 (5, 1Н), 7,75 (6, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,67-7,64 (т, 1Н), 7,54-7,36 (т, 7Н), 7,27-7,18 (т, 2Н), 6,98-6,93 (т, 1Н), 6,91-6,84 (т, 1Н), 6,77-6,71 (т, 2Н), 6,63-6,57 (т, 1Н), 5,07-4,96 (т, 1Н), 4,20-4,08 (т, 1Н), 3,97-3,85 (т, 1Н), 2,42-2,31 (т, 1Н), 2,31-2,21 (т, 1Н).
Пример 21.
(З)-3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксибензойная кислота.
(З)-Метил 3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксибензоат (35 мг, 0,07 ммоль) растворяли в 5 мл тетрагидрофурана. Добавляли гидроксид лития в 5 мл воды и смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч. Растворитель упаривали и остаток повторно растворяли в дихлорметане. Водную фазу подкисляли 2н. хлористоводородной кислотой. Водный слой дополнительно экстрагировали дихлорметаном и промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки ЗР1® с получением 25 мг (выход 72%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 97%.
МСНР (т/ζ): 498 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,37 (з, 3Н), 7,81 (з, 1Н), 7,56-7,18 (т, 8Н), 6,93 (з, 1Н), 6,76 (з, 1Н), 6,28 (5, 1Н), 4,85 (66, 1=16,3, 9,7 Гц, 1Н), 2,35 (з, 3Н), 1,23-1,05 (т, 3Н).
Пример 22.
(З)^-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-фторбензолсульфонамид.
(З)-2-( 1 -((6-Амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,11][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (100 мг, 0,16 ммоль) обрабатывали 4-фтор-^(2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамидом (124 мг, 0,27 ммоль), раствором карбоната натрия (2 М, 365 мкл, 0,73 ммоль) и комплексом хлорид 2'-(диметиламино)-2-бифенилилпалладия(П) динорборнилфосфин (5 мг, 0,01 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 17. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки ЗР1® с получением 5 мг (выход 5%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
МСНР (т/ζ): 642 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,11 (з, 1Н), 7,90 (з, 4Н), 7,53 (6!, 1=9,5, 8,0 Гц, 4Н), 7,30 (6, 1=6,4 Гц, 1Н), 7,18-7,09 (т, 2Н), 6,31 (6, 1=2,1 Гц, 1Н), 4,96 (з, 2Н), 4,62 (з, 1Н), 4,40 (з, 2Н), 3,97 (з, 3Н), 2,62 (з, 1Н), 2,49 (з, 3Н), 1,23 (6, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 23.
(З)-2-(1-((6-Амино-5-(3,4-дифтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(З)-2-(1-((6-Амино-5-(3,4-дифтор-5-метоксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (87 мг, 0,17 ммоль) растворяли в 3 мл дихлорметана. По каплям добавляли раствор трибромида бора (1 М, 520 мкл, 0,52 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. По каплям добавляли дополнительное количество трибромида (1 М в дихлорметане, 260 мкл, 0,26 ммоль) и смесь перемешивали в течение еще 2 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали 4% раствором бикарбоната натрия, водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки ЗР1® с получением 25 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 490 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 10,51 (Ьз, 1Н), 7,75 (з, 1Н), 7,53-7,32 (т, 6Н), 6,61 (Ьз, 2Н), 6,39 (6, 1=2,6 Гц, 1Н), 5,69 (6, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,61 (з, 2Н), 4,86-4,71 (т, 1Н), 2,37 (з, 3Н), 1,22 (6, 1=6,7 Гц, 3Н).
- 152 02Т2ТТ
Пример 24.
(8)-2-(1-((6-Амино-5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)-3-(бензилокси)пропил)-3(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло [2,1-ί][1,2,4]триазин-5-карбонитрил.
(8)-2-(1-((6-Амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)-3-(бензилокси)пропил)-3-(3,5-дифторфенил)-4оксо-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-5-карбонитрил (12 мг, 0,02 ммоль) обрабатывали (3-фтор5-гидроксифенил)бороновой кислотой (4,5 мг, 0,03 ммоль), карбонатом натрия (2 М, 55 мкл, 0,11 ммоль) и комплексом хлорид 2'-(диметиламино)-2-бифенилилпалладия(11) - динорборнилфосфин (2 мг, 0,001 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 17. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки 8Р1® с получением 2 мг (выход 18%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 97%.
МСНР (т/ζ): 639 (М+1)+.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,86 (бб, 1=2,15, 0,98 Гц, 3Н), 1,72-1,80 (т, 1Н), 1,81-1,94 (т, 2Н), 2,04-2,21 (т, 2Н), 4,07-4,18 (т, 1Н), 4,29 (5, 1Н), 4,96-5,14 (т, 1Н), 5,62-5,74 (т, 1Н), 5,73-5,87 (т, 1Н), 6,49-6,61 (т, 1Н), 7,11-7,37 (т, 6Н), 7,37-7,47 (т, 1Н), 7,62-7,86 (т, 3Н), 8,23-8,39 (т, 1Н).
Пример 25.
(8)-4-Амино-6-((3 -(бензилокси)-1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1!Т][1,2,4]триазин-2-ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрил.
(8)-2-( 1 -Амино-3 -(бензилокси)пропил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он (24 мг, 0,06 ммоль) обрабатывали 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбонитрилом (10 мг, 0,06 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламином (59 мкл, 0,34 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 17. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 80% гексана-этилацетат) с получением 21 мг (выход 73%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 507 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,85 (5, 1Н), 7,60 (б, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,47 (б, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,46-7,20 (т, 10Н), 7,17-7,12 (т, 2Н), 6,41 (бб, 1=2,7, 0,7 Гц, 1Н), 4,97-4,87 (т, 1Н), 4,29 (5, 2Н), 3,43-3,34 (т, 2Н), 2,39 (5, 3Н), 2,22-2,10 (т, 1Н), 2,09-1,98 (т, 1Н).
Пример 26.
(8)-2-(1-((6-Амино-5-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Ц[1,2,4]триазин-4(3Н)-он (260 мг, 0,59 ммоль) обрабатывали (3,5-дифтор-4-гидроксифенил)бороновой кислотой (154 мг, 0,89 ммоль), карбонатом натрия (2 М, 1,33 мл, 2,66 ммоль) и комплексом хлорид 2'(диметиламино)-2-бифенилилпалладия(11) - динорборнилфосфин (17 мг, 0,03 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 17. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 60% гексана-этилацетат) с получением 44 мг (выход 15%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 95%.
МСНР (т/ζ): 490 (М+1)+.
!Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,11 (5, 1Н), 7,63-7,44 (т, 3Н), 7,36-7,27 (т, 1Н), 7,18 (б, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,07 (5, 1Н), 6,91 (5, 1Н), 6,39-6,30 (т, 1Н), 5,05-4,89 (т, 2Н), 4,55 (5, 2Н), 2,65 (5, 2Н), 2,49 (5, 3Н), 1,25 (бб, 1=6,9, 3,0 Гц, 3Н).
Пример 27.
(8)-2-(1-((5-(3-Фтор-5-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-(1-((5-(3-Фтор-5-гидроксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (37 мг, 0,06 ммоль) растворяли в 740 мкл трифторуксусной кислоты в атмосфере аргона и перемешивали при 30°С в течение 2 ч. Растворитель упаривали, и сырой продукт повторно растворяли в 370 мкл метанола, добавляли раствор аммиака (7н. в метаноле, 740 мкл, 5,18 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 2 ч. Реакционную смесь упаривали досуха и остаток суспендировали в 5 мл воды и дважды экстрагировали этилацетатом. Органику промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 27 мг (выход 90%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Чистота 97%.
МСНР (т/ζ): 496 (М+1)+.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,96 (5, 1Н), 10,16 (Ь5, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 7,65-7,48 (т, 5Н), 7,34 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,28 (б, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,88-6,75 (т, 2Н), 6,67-6,57 (т, 1Н), 6,41 (б, 1=2,6, 1Н), 6,11 (б, 1=7,4 Гц, 1Н), 4,92-4,79 (т, 1Н), 2,38 (5, 3Н), 1,31 (б, 1=6,6 Гц, 3Н).
- 153 027277
Пример 28.
^)-2-(1-((6-Амино-5-(3-гидрокси-5-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,11][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (100 мг, 0,23 ммоль) обрабатывали (3-гидрокси-5(трифторметил)фенил)бороновой кислотой (70 мг, 0,34 ммоль), карбонатом натрия (108 мг, 1,02 ммоль) и комплексом хлорид 2'-(диметиламино)-2-бифенилилпалладия(П) - динорборнилфосфин (6 мг,
0,01 ммоль) в соответствии с методом, описанным в синтезе 17. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки δΡ1® с получением 30 мг (выход 25%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 98%.
МСНР (т/ζ): 522 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 10,28 (8, 1Н), 7,80 (8, 1Н), 7,57-7,32 (т, 6Н), 6,96 (й, 1=58,4 Гц, 3Н), 6,40 (й, 1=2,5 Гц, 1Н), 5,78-5,55 (т, 3Н), 4,88-4,69 (т, 1Н), 2,36 (8, 3Н), 1,20 (й, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример 29.
(δ)-2-( 1 -((5-(2-Г идроксифенил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5 -метил-3 фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
^)-2-(1-((5-(2-Гидроксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1)[1,2,4]триазин-4(3Н)-он (52 мг, 0,09 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,04 мл, 13,50 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1,04 мл, 7,28 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 23 мг (выход 56%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
МСНР (т/ζ): 478 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 11,75 (8, 1Н), 9,86 (8, 1Н), 8,08 (8, 1Н), 7,62-7,47 (т, 5Н), 7,31-7,21 (т, 3Н), 7,12 (й, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,03 (й, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,96-6,88 (т, 1Н), 6,40 (й, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,37 (й, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,79-4,67 (т, 1Н), 2,37 (8, 3Н), 1,27 (й, 1=6,3 Гц, 3Н).
Пример 30.
(δ)-2-( 1 -((5-(4-Г идроксифенил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5 -метил-3 фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
^)-2-(1-((5-(4-Гидроксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (48 мг, 0,08 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (960 мкл, 12,46 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 960 мкл, 6,72 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 26 мг (выход 69%) указанного в заголовке соединения. Чистота 95%.
МСНР (т/ζ): 478 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 11,77 (Ь8, 1Н), 9,65 (8, 1Н), 8,12 (8, 1Н), 7,64-7,47 (т, 5Н), 7,36 (й, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,26 (й, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,15 (й, 1=2,2 Гц, 1Н), 6,92 (й, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,41 (й, 1=2,1 Гц, 1Н), 5,92 (й, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,89-4,76 (т, 1Н), 2,38 (8, 3Н), 1,26 (й, 1=6,5 Гц, 3Н).
Пример 31.
^)-2-(1-((6-Амино-5-(3-хлор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,11][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (100 мг, 0,23 ммоль) обрабатывали (3-хлор-5-гидроксифенил)бороновой кислотой (59 мг, 0,34 ммоль), карбонатом натрия (2 М, 510 мкл, 1,02 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (9 мг, 0,01 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 15 мг (выход 32%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 488 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 10,07 (8, 1Н), 7,78 (8, 1Н), 7,55-7,31 (т, 6Н), 6,81 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,63 (8, 2Н), 6,40 (й, 1=2,4 Гц, 1Н), 5,63 (й, 1=7,8 Гц, 3Н), 4,91-4,68 (т, 1Н), 2,35 (й, 1=15,2 Гц, 3Н), 1,21 (й, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример 32.
(δ)-N-(5-(4-Амино-6-((1-(5-меτил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-ί][1,2,4]τриазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-гидроксипиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид.
(δ)-N-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-ί)[1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид (82 мг, 0,13 ммоль) обрабатывали раствором трибромида бора (1 М в дихлорметане, 190 мкл, 0,19 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 23. Остаток очищали с помощью системы очистки δΡ1® (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 37 мг (выход 46%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
МСНР (т/ζ): 640 (М+1)+.
- 154 027277 'ΐ I ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,11 (5, 1Н), 7,85 (5, 2Н), 7,68-7,46 (т, 5Н), 7,40 (5, 1Н), 7,30 (ά, 1=7,3 Гц,
1Н), 7,15 (5, 1Н), 6,89 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,31 (5, 1Н), 4,82 (ά, 1=43,5 Гц, 4Н), 3,79 (5, 3Н), 2,47 (5, 3Н), 1,69 (5, 2Н), 1,27-1,23 (т, 3Н).
Пример 33.
^)-2-(1-((5-(1Н-Пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((5-(1Н-Пиразол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (23 мг, 0,04 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (460 мкл, 5,97 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 460 мкл,
3,22 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 12 мг (выход 66%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
МСНР (т/ζ): 452 (М+1)+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^) δ 13,15 (Ь5, 1Н), 11,76 (5, 1Н), 8,11 (5, 1Н), 8,01-7,95 (т, 1Н), 7,79-7,72 (т, 1Н), 7,63-7,50 (т, 5Н), 7,48 (ά, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,15 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,43 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,17 (ά, ί=7,4 Гц, 1Н), 4,89-4,79 (т, 1Н), 2,38 (5, 3Н), 1,28 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н).
Пример 34.
^)-2-(1-((6-Амино-5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенил-5(фенилтио)пирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенил-5-(фенилтио)пирроло [2,1!][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (230 мг, 0,29 ммоль) обрабатывали (3-фтор-5-гидроксифенил)бороновой кислотой (68 мг, 0,44 ммоль), карбонатом натрия (2 М, 660 мкл, 1,32 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (36 мг, 0,04 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 4 мг (выход 3%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 91%.
МСНР (т/ζ): 566 (М+1)+.
Пример 35.
(δ)-2-( 1 -((5-(3 -Фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1!][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
^)-2-(1-((5-Йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)он (115 мг, 0,24 ммоль) обрабатывали (3-фтор-5-гидроксифенил)бороновой кислотой (57 мг, 0,37 ммоль), карбонатом натрия (2 М, 548 мкл, 1,10 ммоль) и комплексом дихлорид 1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (30 мг, 0,04 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 60 мг (выход 54%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 457 (М+1)+.
Ίί ЯМР (400 МГц, δ 9,75 (5, 1Н), 8,49 (5, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 7,58-7,51 (т, 1Н), 7,50-7,44 (т,
2Н), 7,43-7,38 (т, 1Н), 7,36-7,31 (т, 1Н), 7,22 (ά, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,86-6,79 (т, 1Н), 6,70 (άί, 1=10,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,64-6,60 (т, 1Н), 6,34 (άά, 1=2,7, 0,6 Гц, 1Н), 6,02 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,09 (άφ 1=13,5, 6,8 Гц, 1Н), 2,49 (5, 3Н), 1,32 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример 36.
^)-4-Амино-^(3-гидроксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,11][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид.
^)-4-Амино-^(3-метоксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,11][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид (27 мг, 0,05 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 160 мкл, 0,16 ммоль) в дихлорметане в соответствии с методом, описанным в примере 23. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки δΡ1® с получением 6 мг (выход 23%) продукта в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 457 (М+1)+.
ΊI ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,99 (5, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 7,62-7,44 (т, 5Н), 7,37-7,29 (т, 2Н), 7,20-7,05 (т, 2Н), 7,01-6,90 (т, 1Н), 6,71-6,53 (т, 2Н), 6,28 (ά, 1Н), 6,02 (5, 2Н), 5,15-4,94 (т, 1Н), 2,46 (5, 3Н), 1,35 (ά, 3Н).
Пример 37.
(Ь)-Бензил 4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-5-карбоксилат.
^)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (56 мг, 0,21 ммоль) обрабатывали бензил 4-хлор-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-5-карбоксилатом (70 мг, 0,24 ммоль), фторидом цезия (14 мг, 0,09 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламином (163 мкл, 0,94 моль) в соответствии с синтезом 13 с получением 27 мг (выход 25%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
МСНР (т/ζ): 520 (М+1)+.
- 155 027277 'ΐΐ ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 11,62 (5, 1Н), 8,90 (ά, 1=7,4 Гц, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 7,79 (5, 1Н), 7,55-7,27 (т, 10Н), 6,31 (ά, 1=2,6 Гц, 1Н), 5,37 (δ, 2Н), 5,10 (р, 1=6,8 Гц, 1Н), 2,50 (δ, 3Н), 1,52 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 38.
(δ)-2-(1-((5-(2-Метоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-Г|[1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((5-(2-Метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-й|пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г)[1,2,4]триазин-4(3Н)-он (50 мг, 0,08 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл, 12,98 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1 мл, 7,0 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 34 мг (выход 85%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 98%.
МСНР (т/ζ): 492 (М+1)+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 11,81 (Ь5, 1Н), 8,10 (δ, 1Н), 7,61-7,42 (т, 6Н), 7,35-7,29 (т, 1Н), 7,297,23 (т, 2Н), 7,13 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,11-7,03 (т, 1Н), 6,41 (ά, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,02 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,794,68 (т, 1Н), 3,82 (δ, 3Н), 2,37 (δ, 3Н), 1,26 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н).
Пример 39.
(δ)-2-(1-((5-(2-Фτорфенил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)амино)эτил)-5-меτил-3фенилпирроло[2,1-Г|[1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-(1-((5-(2-Фторфенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (35 мг, 0,06 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (600 мкл, 7,79 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 600 мкл, 4,2 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 15 мг (выход 54%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 89%.
МСНР (т/ζ): 480 (М+1)+.
'II ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 9,98 (δ, 1Н), 8,27 (δ, 1Н), 7,64-7,37 (т, 5Н), 7,35-7,18 (т, 4Н), 7,16 (δ, 1Н), 7,04 (ά, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,30 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 5,67 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,12 (άφ 1=13,3, 6,7 Гц, 1Н), 2,48 (δ, 3Н), 1,30 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н).
Пример 40.
(δ)-4-Амино-6-((1-(5-(3-меτоксибензил)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]τриазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил.
(δ)-2-(1-Аминоэтил)-5-(3-метоксибензил)-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (120 мг, 0,29 ммоль) обрабатывали 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбонитрилом (49 мг, 0,32 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламином (152 мкл, 0,87 ммоль) в трет-бутаноле в соответствии с методом, описанным в примере 17. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки δΡ1® с получением 82 мг (выход 57%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 493 (М+1)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 1,40 (ά, 1=6,64 Гц, 3Н), 3,76 (δ, 3Н), 4,27 (δ, 2Н), 4,97-5,09 (т, 1Н), 5,38 (δ, 2Н), 5,79 (ά, 1=7,82 Гц, 1Н), 6,33 (ά, 1=2,74 Гц, 1Н), 6,67-6,76 (т, 1Н), 6,82-6,87 (т, 1Н), 6,90 (άά, 1=7,23, 1,37 Гц, 1Н), 7,13-7,21 (т, 1Н), 7,27 (ά, 1=2,74 Гц, 1Н), 7,30-7,35 (т, 1Н), 7,40-7,46 (т, 1Н), 7,487,59 (т, 3Н), 8,07 (δ, 1Н).
Пример 41.
(δ)-2-(1-((5-(4-Фτор-2-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)амино)эτил)-5-меτил-3фенилпирроло[2,1-Г|[1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
^)-2-(1-((5-(4-Фтор-2-метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-Г|[ 1,2,4|триазин-4(3Н)-он (65 мг,
0,10 ммоль) растворяли в 1,3 мл дихлорметана и реакционную смесь охлаждали до 0°С. По каплям добавляли трибромид бора (1 М в дихлорметане, 1 мл, 1,02 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в 4% раствор бикарбоната натрия и дважды экстрагировали дихлорметаном. Органику объединяли, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшееся белое твердое вещество повторно растворяли в 650 мкл безводного метанола и добавляли раствор аммиака (7 М в метаноле, 1,3 мл, 9,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем концентрировали досуха, суспендировали в воде и дважды экстрагировали этилацетатом. Органику объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 10% гексана-этилацетат) с получением 27 мг (выход 53%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 96%.
МСНР (т/ζ): 496 (М+1)+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 11,74 (δ, 1Н), 10,37 (Ь5, 1Н), 8,06 (δ, 1Н), 7,60-7,44 (т, 5Н), 7,28-7,21 (т, 1Н), 7,18 (ά, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,09 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,85-6,66 (т, 2Н), 6,40 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,19 (Βδ, 1Н), 4,77-4,64 (т, 1Н), 2,36 (δ, 3Н), 1,24 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н).
- 156 027277
Пример 42.
(8)-2-(1-((5-(4-Фтор-2-метоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-(1-((5-(4-Фтор-2-метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,36]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он (21 мг,
0,03 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (420 мкл, 5,45 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 420 мкл, 2,94 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 10 мг (выход 59%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 98%.
МСНР (т/ζ): 510 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 11,82 (Ьз, 1Н), 8,10 (к, 1Н), 7,64-7,46 (т, 5Н), 7,38-7,17 (т, 3Н), 7,13 (6, 1=2,2 Гц, 1Н), 6,96-6,83 (т, 1Н), 6,44 (6, 1=2,2 Гц, 1Н), 5,88 (6, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,82-4,65 (т, 1Н), 3,83 (з, 3Н), 2,37 (з, 3Н), 1,27 (6, 1=6,5 Гц, 3Н).
Пример 43.
(8)-2-(1-((5-(3-Гидроксибензил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-( 1 -((5-(3 -Метоксибензил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Ц[1,2,4]триазин-4(3Н)-он (55 мг, 0,04 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 1,7 мл, 1,7 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1 мл, 7 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 41, с получением 16 мг (выход 75%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 492 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,71 (з, 1Н), 7,98 (з, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 7,29 (6, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,14 (т, 3Н), 6,92 (т, 1Н), 6,84 (т, 1Н), 6,76 (з, 1Н), 6,65 (з, 1Н), 6,58 (6, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,34 (6, 1=2,7 Гц, 1Н), 5,12 (6, 1=8,3 Гц, 1Н), 4,91 (т, 1Н), 4,05 (66, 1=41,2, 16,7 Гц, 2Н), 2,50 (з, 3Н), 1,22 (6, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример 44.
(8)-2-(1-((6-Амино-5-((3-гидроксифенил)тио)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-( 1 -((6-Амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,11][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (100 мг, 0,21 ммоль) обрабатывали 3-меркаптофенолом (39 мг, 0,31 ммоль), карбонатом калия (128 мг, 0,93 ммоль) и йодидом меди(1) (59 мг, 0,31 ммоль) в сосуде для микроволновой печи с дихлорметаном в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в синтезе 44. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 30 мг (выход 30%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 486 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,57 (з, 1Н), 7,53-7,35 (т, 4Н), 7,30-7,28 (т, 1Н), 7,16-7,12 (т, 2Н), 6,82 (666, 1=7,8, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 6,66 (666, 1=8,1, 2,4, 0,9 Гц, 1Н), 6,44-6,37 (т, 1Н), 6,32 (66, 1=2,7, 0,6 Гц, 1Н),
6,24 (6, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,25 (з, 2Н), 4,90 (6д, 1=13,6, 6,8 Гц, 1Н), 2,50 (з, 3Н), 1,31-1,27 (т, 3Н).
Пример 45.
(8)-Н-(2-Метокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)метансульфонамид.
(8)-Н-(2-Метокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил)пиридин-3ил)метансульфонамид (82,5 мг, 0,12 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,4 мл, 18,17 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1,4 мл, 9,8 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 22 мг (выход 32%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 95%.
МСНР (т/ζ): 586 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 11,97 (з, 1Н), 9,36 (Ьз, 1Н), 8,15 (з, 2Н), 7,77 (з, 1Н), 7,53 (т, 5Н), 7,39-7,18 (т, 2Н), 6,38 (з, 1Н), 5,94 (6, 1=7,0 Гц, 1Н), 4,96-4,61 (т, 1Н), 3,98 (з, 3Н), 3,06 (з, 3Н), 2,37 (з, 3Н), 1,03 (6, 1=6,1 Гц, 3Н).
Пример 46.
(8)-2-(1-((5-(3-Фтор-2-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-(1-((5-(3-Фтор-2-метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,36]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (79 мг, 0,12 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 1,23 мл, 1,23 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1,6 мл, 11,2 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 41, с получением 45 мг (выход 73%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 496 (М+1)+.
- 157 027277 !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 11,82 (5, 1Н), 9,86 (Ьз, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 7,61-7,45 (т, 5Н), 7,31-7,21 (т, 1Н), 7,19 (ά, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,16 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,09 (ά, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,98-6,83 (т, 1Н), 6,39 (ά,
1=2,5 Гц, 1Н), 6,15 (Ьз, 1Н), 4,80-4,67 (т, 1Н), 2,36 (5, 3Н), 1,24 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н).
Пример 47.
(8)-И-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
(8)-2-(1-((5-Йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)он (100 мг, 0,21 ммоль) обрабатывали ^(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)метансульфонамидом (92 мг, 0,31 ммоль), карбонатом натрия (2 М, 462 мкл, 0,92 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (25 мг, 0,03 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 20 мг (выход 18%) указанного в заголовке соединения. Чистота 99%.
МСΉΡ (т/ζ): 531 (М+1)+.
!Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,07 (з, 1Н), 7,51 (ά, 1=7,2 Гц, 5Н), 7,38-7,20 (т, 5Н), 7,13 (з, 1Н), 6,31 (ά, 1=2,6 Гц, 1Н), 4,92 (άά, 1=31,2, 24,6 Гц, 2Н), 4,54 (з, 2Н), 3,08 (з, 3Н), 2,48 (з, 3Н), 1,24 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н).
Пример 48.
(8)-4-Амино-6-((1-(5-((2-гидроксифенил)тио)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил.
(8)-2-(1-Аминоэтил)-5-((2-гидроксифенил)тио)-3 -фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (183 мг, 0,36 ммоль) обрабатывали 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбонитрилом (84 мг, 0,54 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламином (380 мкл, 2,18 ммоль) в трет-бутаноле в соответствии с методом, описанным в примере 17. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки 8Ρ1® с получением 69 мг (выход 38%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
МСΉΡ (т/ζ): 497 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,) δ 9,84 (з, 1Н), 7,78 (з, 1Н), 7,66 (ΐ, 1=4,8 Гц, 2Н), 7,49 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,46-7,38 (т, 1Н), 7,37-7,26 (т, 3Н), 7,20 (з, 2Н), 7,15-7,03 (т, 2Н), 6,88 (άά, 1=8,0, 1,0 Гц, 1Н), 6,80-6,71 (т, 1Н), 6,25 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 4,88 (р, 1=6,6 Гц, 1Н), 1,36 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н).
Пример 49.
(8)-2-(1-((5-(5-Амино-6-метоксипиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-(1-((5-(5-Амино-6-метоксипиридин-3-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Нпирроло [2,3^]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (63 мг, 0,10 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,4 мл, 18,17 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1,4 мл, 9,8 ммоль) при комнатной температуре в течение 2 ч в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 43 мг (выход 85%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 95%.
МСΉΡ (т/ζ): 508 (М+1)+.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,) δ 11,84 (з, 1Н), 8,13 (з, 1Н), 7,64-7,47 (т, 6Н), 7,32 (ά, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,19 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,01 (ά, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,39 (ά, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,02 (ά, 1=7,3 Гц, 1Н), 5,18 (з, 2Н), 4,894,70 (т, 1Н), 3,94 (з, 3Н), 2,37 (з, 3Н), 1,29 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н).
Пример 50.
2-((18)-1 -((5-(2-Фтор-6-гидроксифенил)-7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
2-((18)-1 -((5-(2-Фтор-6-метоксифенил)-7 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3ά]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он (50 мг,
0,07 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 680 мкл, 0,68 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1 мл, 7 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 41, с получением 12 мг (выход 36%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 97%.
МСΉΡ (т/ζ): 496 (М+1)+.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ 11,81 (Ьз, 1Н), 10,14 (Ьз, 1Н), 8,06 (з, 1Н), 7,61-7,40 (т, 5Н), 7,367,07 (т, 3Н), 6,97-6,65 (т, 2Н), 6,39 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,96 (Ьз, 1Н), 4,83-4,64 (т, 1Н), 2,35 (з, 3Н), 1,21 (ά, 1=6,4 Гц, 3Н).
Пример 51.
(8)-2-(1-((5-(6-Метоксипиридин-2-ил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-(1-((5-(6-Метоксипиридин-2-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он (17 мг,
0,02 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (340 мкл, 4,41 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 340 мкл, 2,38 ммоль) в 370 мкл метанола в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 5 мг (выход 59%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
- 158 027277
МСНР (т/ζ): 493 (М+1)+.
Пример 52 ^)-2-(1-((5-(1Н-Индазол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил3- фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
^)-2-(1-((5-(1Н-Индазол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин4- ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (50 мг, 0,06 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,4 мл, 18,17 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1,4 мл, 9,8 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 15 мг (выход 50%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 98%.
МСНР (т/ζ): 502 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 10,40 (Ьк, 1Н), 9,86 (к, 1Н), 8,33 (к, 1Н), 8,14 (й, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,54 (т, 5Н), 7,32 (т, 4Н), 7,00 (й, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,28 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 5,72 (й, 1=7,7 Гц, 1Н), 5,05 (т, 1Н), 2,47 (к, 3Н), 1,21 (й, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример 53.
(δ)-2-( 1 -((5-(1Н-Пиразол-3 -ил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((5-(1Н-Пиразол-3 -ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (39 мг, 0,07 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,4 мл, 18,17 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1,4 мл, 9,8 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 18 мг (выход 60%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 452 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 12,87 (к, 1Н), 11,71 (к, 1Н), 10,24 (й, 1=6,2 Гц, 1Н), 8,06 (к, 1Н), 7,857,74 (т, 1Н), 7,70-7,36 (т, 7Н), 6,68 (ΐ, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,35 (й, 1=2,6 Гц, 1Н), 4,91-4,49 (т, 1Н), 2,38 (к, 3Н), 1,48 (й, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 54.
^)-5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)бензо[й]оксазол-2(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((6-Амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (35 мг, 0,07 ммоль) обрабатывали 1-(2-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)мочевиной (38 мг, 0,11 ммоль), карбонатом натрия (2 М, 34 мкл, 0,07 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (9 мг, 0,01 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 17 мг (выход 48%) указанного в заголовке соединения. Чистота 97%.
МСНР (т/ζ): 495 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 7,81 (й, 1=15,0 Гц, 1Н), 7,67-7,26 (т, 7Н), 6,96 (к, 1Н), 6,82 (к, 1Н), 6,41 (й, 1=19,8 Гц, 1Н), 5,57 (к, 3Н), 4,76 (к, 2Н), 2,38 (й, 1=12,6 Гц, 3Н), 1,22 (йй, 1=16,9, 6,7 Гц, 3Н).
Пример 55.
^)-2-(1-((5-(5-Фтор-2-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
^)-2-(1-((5-(5-Фтор-2-метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (55 мг, 0,09 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 1 мл, 1 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1 мл, 7 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 20 мг (выход 47%) указанного в заголовке соединения. Чистота 94%.
МСНР (т/ζ): 496 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 11,81 (Ьк, 1Н), 9,90 (к, 1Н), 8,07 (к, 1Н), 7,60-7,43 (т, 5Н), 7,23 (й, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,18 (й, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,13-6,95 (т, 3Н), 6,42 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,39 (й, 1=2,2 Гц, 1Н), 4,794,66 (т, 1Н), 2,36 (к, 3Н), 1,26 (й, 1=6,5 Гц, 3Н).
Пример 56.
^)-5-Метил-2-( 1 -((6-метилтиено [2,3-й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((6-Бромтиено [2,3-й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5 -метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (50 мг, 0,10 ммоль) растворяли в 3 мл диметилформамида. В атмосфере аргона добавляли карбонат калия (287 мг, 2,08 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (12 мг, 0,01 ммоль) и триметилбороксин (130 мкл, 0,93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 130°С в течение 2 ч. Сырую смесь выливали в 25 мл насыщенного раствора хлорида аммония и дважды экстрагировали этилацетатом. Органику сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® посредством хроматографии с обращенной фазой, получая 26 мг (выход 60%) желтого твердого вещества в качестве указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 417 (М+1)+.
- 159 027277
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,32 (5, 1Н), 7,62-7,46 (т, 4Н), 7,39-7,29 (т, 1Н), 7,22 (й, 1=2,6 Гц, 1Н),
6,85 (5, 1Н), 6,33 (йй, 1=2,7, 0,7 Гц, 1Н), 5,60 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,24-5,08 (т, 1Н), 2,58 (5, 3Н), 2,49 (5, 3Н),
1,45 (й, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 57.
(8)-2-( 1 -((2-Бутил-6-метилтиено [2,3-й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-( 1 -((6-Бром-2-бутилтиено [2,3-й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5 -метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (получен в качестве побочного продукта в синтезе 82, 53 мг, 0,10 ммоль) обрабатывали карбонатом калия (273 мг, 1,97 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладием(0) (11 мг, 0,01 ммоль) и триметилбороксином (124 мкл, 0,89 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 56. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 35% гексана-этилацетат) с получением 17 мг (выход 37%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 86%.
МСНР (т/ζ): 473 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 7,96 (й, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,57-7,40 (т, 4Н), 7,39-7,32 (т, 1Н), 7,30 (й, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,25-7,17 (т, 1Н), 6,39 (й, 1=2,7 Гц, 1Н), 4,87-4,77 (т, 1Н), 2,63-2,53 (т, 2Н), 2,50 (5, 3Н), 2,38 (5, 3Н), 1,56-1,45 (т, 2Н), 1,40 (й, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,22-1,13 (т, 2Н), 0,77 (ΐ, 1=7,3 Гц, 3Н).
Пример 58.
(8)-2-( 1 -((2,6-Диметилтиено [2,3-й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-( 1 -((6-Бром-2-метилтиено [2,3-й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5 -метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (получен в качестве побочного продукта в синтезе 82, 53 мг, 0,10 ммоль) обрабатывали карбонатом калия (273 мг, 1,97 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладием(0) (11 мг, 0,01 ммоль) и триметилбороксином (124 мкл, 0,89 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 56. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 35% гексана-этилацетат) с получением 24 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 431 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,13 (5, 1Н), 7,58-7,41 (т, 4Н), 7,36-7,27 (т, 1Н), 7,26-7,18 (т, 1Н), 6,66 (й, 1=7,4 Гц, 1Н), 6,41 (й, 1=2,7 Гц, 1Н), 5,07-4,95 (т, 1Н), 2,49 (5, 3Н), 2,40 (5, 3Н), 2,39 (5, 3Н), 1,43 (й, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример 59.
(8)-5-Метил-3 -фенил-2-( 1 -(тиено [2,3-й]пиримидин-4-иламино)этил)пирроло [2,1-Г][1,2,4]триазин4(3Н)-он.
(8)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (50 мг, 0,16 ммоль) обрабатывали 4-хлортиено[2,3-й]пиримидином (31 мг, 0,18 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламином (171 мкл, 0,98 ммоль) в 1-бутаноле в соответствии с методом, описанным в примере 17. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 60% гексана-этилацетат) с получением 37 мг (выход 56%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 403 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,29 (й, 1=6,9 Гц, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 7,65 (й, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,59 (й, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,56-7,51 (т, 1Н), 7,51 (й, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,48-7,42 (т, 1Н), 7,40-7,34 (т, 1Н), 7,30-7,24 (т, 1Н), 7,12-7,04 (т, 1Н), 6,42 (йй, 1=2,7, 0,6 Гц, 1Н), 4,95-4,84 (т, 1Н), 2,39 (5, 3Н), 1,45 (й, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 60.
(8)-2-(1-((5-(2-Гидрокси-5-метилфенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-(1-((5-(2-Метокси-5-метилфенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-Г][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он (45 мг,
0,07 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 1,6 мл, 1,6 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1,6 мл, 11,2 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 41, с получением 23,6 мг (выход 72%) указанного в заголовке соединения. Чистота 97%.
МСНР (т/ζ): 492 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 11,74 (Ь5, 1Н), 9,59 (Ь5, 1Н), 8,09 (5, 1Н), 7,62-7,47 (т, 5Н), 7,27 (й, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,16-7,01 (т, 3Н), 6,96-6,87 (т, 1Н), 6,40 (й, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,36 (й, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,82-4,61 (т, 1Н), 2,38 (5, 3Н), 2,23 (5, 3Н), 1,27 (й, 1=6,4 Гц, 3Н).
Пример 61.
(8)-5-Метил-2-( 1 -((2-метилтиено [2,3-й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (50 мг, 0,16 ммоль) обрабатывали 4-хлор-2-метилтиено[2,3-й]пиримидином (45 мг, 0,25 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламином (257 мкл, 1,48 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 17. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки 8Р1® посредством хроматографии с обращенной фазой, получая 27 мг
- 160 027277 (выход 40%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 417 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,15 (й, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,61 (й, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,58-7,47 (т, 3Н), 7,45 (й, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,36-7,26 (т, 2Н), 7,13-7,06 (т, 1Н), 6,41 (й, 1=2,1 Гц, 1Н), 5,05-4,95 (т, 1Н), 2,39 (5, 3Н), 2,33 (5, 3Н), 1,42 (й, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 62.
^)-5-Метил-2-(1-((5-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
^)-2-(1-((5-(6-Метоксипиридин-2-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (22 мг, 0,02 ммоль) растворяли в 440 мкл ацетонитрила. Добавляли йодид натрия (35 мг, 0,24 ммоль) и хлортриметилсилан (30 мкл, 0,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 8 ч. Смесь выливали в 10 мл раствора бикарбоната натрия и дважды экстрагировали этилацетатом. Органику сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 10% дихлорметана - 2-пропанол) с получением 4 мг (выход 34%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 93%.
МСНР (т/ζ): 479 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 11,18 (Ьз, 1Н), 10,61 (Ьз, 1Н), 8,05 (5, 1Н), 7,98-7,89 (т, 1Н), 7,707,31 (т, 9Н), 6,50 (й, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,35 (й, 1=2,6 Гц, 1Н), 4,73-4,57 (т, 1Н), 2,38 (з, 3Н), 1,52 (й, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример 63.
^)-2-(1-((5-(1Н-Индол-7-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((5-(1Н-Индол-7-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (91 мг, 0,14 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,82 мл, 23,62 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1,82 мл,
12.74 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 8 мг (выход 11%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
МСНР (т/ζ): 501 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 11,97 (Ьз, 1Н), 10,98 (Ьз, 1Н), 8,17 (з, 1Н), 7,68-7,61 (т, 1Н), 7,607,46 (т, 5Н), 7,37 (й, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,33-7,28 (т, 1Н), 7,19-7,11 (т, 3Н), 6,56-6,48 (т, 1Н), 6,37 (й, 1=2,6 Гц, 1Н), 5,71 (й, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,78-4,65 (т, 1Н), 2,35 (з, 3Н), 1,25 (й, 1=6,3 Гц, 3Н).
Пример 64.
^)-2-(1-((6-Лмино-5-(3-гидроксибензил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((6-Лмино-5-(3 -метоксибензил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,11][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (70 мг, 0,15 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 436 мкл, 0,44 ммоль) с дихлорметаном в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в примере 23. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки δΡ1® с получением 37 мг (выход 54%) продукта в виде твердого вещества. Чистота 98%.
МСНР (т/ζ): 468 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,92 (з, 1Н), 7,56-7,38 (т, 5Н), 7,23-7,15 (т, 2Н), 6,83 (й, 1=7,6 Гц, 1Н),
6.74 (йй, 1=8,1, 1,9 Гц, 1Н), 6,63 (з, 1Н), 6,31 (й, 1=2,2 Гц, 1Н), 5,14 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 5,01-4,80 (т, 3Н), 3,71-3,58 (т, 2Н), 2,62 (з, 1Н), 2,52-2,43 (т, 3Н), 1,25 (й, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример 65.
^)-Н-(3-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
^)-Н-(3-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-аГ|пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид (79 мг, 0,12 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,58 мл, 20,51 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1,58 мл, 11,06 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 23 мг (выход 36%) указанного в заголовке соединения. Чистота 97%.
МСНР (т/ζ): 555 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 11,89 (Ьз, 1Н), 8,14 (з, 1Н), 7,62-7,49 (т, 5Н), 7,45-7,34 (т, 2Н), 7,327,21 (т, 2Н), 7,21-7,09 (т, 2Н), 6,38 (й, 1=2,7 Гц, 1Н), 5,98 (Ьз, 1Н), 4,87-4,75 (т, 1Н), 3,00-2,85 (т, 4Н), 2,37 (з, 3Н), 1,30 (й, 1=6,6 Гц, 3Н).
Пример 66.
^)-2-(1-((5-(2-Гидрокси-5-(трифторметил)фенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино)этил)5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
^)-2-(1-((5-(2-Метокси-5-(трифторметил)фенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Нпирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][1,2,4]триазин-4(3Н)-он
- 161 027277 (99 мг, 0,14 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 Μ в дихлорметане, 1,4 мл, 1,44 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1,98 мл, 14 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 41, с получением 8 мг (выход 10%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота
95%.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 546 (М+1)+.
Ή ЯМР (600 МГц, ДМСОЛ6) δ 11,83 (Ь5, 1Н), 10,89 (Ь5, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 7,65-7,42 (ш, 6Н), 7,306,99 (ш, 4Н), 6,38 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,03 (Ь5, 1Н), 4,79-4,61 (т, 1Н), 2,37 (5, 3Н), 1,27 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н).
Пример 67.
(δ)-2-(1-((5-(2-Гидрокси-3-меτоксифенил)-7Η-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)амино)эτил)-5-меτил3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-(1-((5-(2-Гидрокси-3-метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Η-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-1][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он (71 мг,
0,08 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл, 25,96 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 2 мл, 14 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 19,5 мг (выход 48%) указанного в заголовке соединения. Чистота 94%.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 508 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άΟ δ 11,75 (Ь5, 1Н), 8,90 (Ь5, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 7,59-7,47 (ш, 5Н), 7,22 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,13-7,02 (т, 2Н), 6,94-6,85 (т, 2Н), 6,41 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,26 (ά, 1=6,3 Гц, 1Н), 4,82-4,64 (т, 1Н), 3,83 (5, 3Н), 2,38 (5, 3Н), 1,26 (ά, 1=6,3 Гц, 3Н).
Пример 68.
(δ)-2-( 1 -((5-((3 -Г идроксифенил)тио)-7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-(1-((5-((3-Метоксифенил)тио)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Η-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г|[1,2,4]триазин-4(3Η)-он (36,4 мг, 0,06 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 Μ в дихлорметане, 1 мл, 1 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 3 мл, 21 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 41, с получением 21 мг (выход 75%) указанного в заголовке соединения. Чистота 88%.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 510 (Μ+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άΟ δ 12,23 (Ь5, 1Н), 9,50 (Ьз, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 7,62 (5, 1Н), 7,58-7,35 (ш, 4Н), 7,34 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,30-7,23 (ш, 1Н), 6,94-6,86 (ш, 1Н), 6,67-6,56 (ш, 2Н), 6,51-6,43 (ш, 2Н), 6,41 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,84-4,71 (ш, 1Н), 2,38 (5, 3Н), 1,19 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н).
Пример 69.
(δ)-2-(1-((5-((3-Метоксифенил)тио)-7Η-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-(1-((5-((3-Метоксифенил)тио)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Η-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-1][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он (10,2 мг,
0,02 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл, 12,98 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1 мл, 7 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 19,5 мг (выход 83%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 524 (М+1)+.
Пример 70.
(δ)-2-(1-((5-(1Η-Индол-4-ил)-7Η-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((5-1Н-Индол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (75 мг, 0,11 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,50 мл, 19,47 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1,50 мл, 10,50 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 19,5 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения. Чистота 97%.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 501 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,) δ 11,89 (Ь5, 1Н), 11,32 (Ь5, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 7,60-7,46 (ш, 6Н), 7,417,36 (ш, 1Н), 7,33-7,28 (т, 1Н), 7,26-7,20 (т, 1Н), 7,13 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,09 (ά, 1=7,1 Гц, 1Н), 6,44-6,39 (ш, 1Н), 6,37 (ά, 1=2,7 Гц, 1Н), 5,89 (ά, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,77-4,66 (т, 1Н), 2,35 (5, 3Н), 1,13 (ά, 1=6,4 Гц, 3Н).
Пример 71.
(δ)-2-(1-((5-(2,4-Дигидроксифенил)-7Η-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)амино)эτил)-5-меτил-3фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-(1-((5-(2,4-Диметоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Η-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-1][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он (95 мг,
0,14 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 Μ в дихлорметане, 1,46 мл, 14,6 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1,96 мл, 13,72 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 41, с получением 15 мг (выход 21%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 494 (Μ+1)+.
- 162 027277
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,ρ δ 11,60 (Ьз, 1Н), 9,67 (Ьз, 1Н), 9,49 (Ьз, 1Н), 8,05 (з, 1Н), 7,61-7,47 (т,
5Н), 7,29 (ά, .1 2.6 Гц, 1Н), 7,05-6,96 (т, 2Н), 6,55-6,48 (т, 1Н), 6,41 (ά, .1 2.7 Гц, 1Н), 6,37-6,31 (т, 2Н),
4,79-4,67 (т, 1Н), 2,38 (з, 3Н), 1,26 (ά, .1 6.7 Гц, 3Н).
Пример 72.
(8)-5-Метил-2-(1-((5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-5-Метил-2-(1-((5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Нпирроло [2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1-ί][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (37 мг,
0,06 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл, 12,98 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1 мл, 7 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 25 мг (выход 85%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
МС1ΙΡ (т/ζ): 466 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,) δ 11,75 (Ьз, 1Н), 8,11 (з, 1Н), 7,89 (з, 1Н), 7,69 (ά, ί=0,8 Гц, 1Н), 7,627,50 (т, 5Н), 7,45 (ά, ί=2,6 Гц, 1Н), 7,13 (ά, >1,9 Гц, 1Н), 6,42 (ά, .1 2.6 Гц, 1Н), 6,12 (ά, >7,3 Гц, 1Н), 4,90-4,78 (т, 1Н), 3,92 (з, 3Н), 2,39 (з, 3Н), 1,30 (ά, .1 6.6 Гц, 3Н).
Пример 73.
№-[3-Метокси-5-(4-{[(18)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил] амино } -7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-5 -ил)фенил] -Ν,Ν-диметилсульфамид.
№-[3-Метокси-5-(4-{[(18)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил]амино}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-5-ил)фенил]-Ы^диметилсульфамид (30 мг, 0,03 ммоль, чистота 85%) обрабатывали трифторуксусной кислотой (600 мкл, 7,79 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 600 мкл, 4,20 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Ρ1® (от 0 до 15% дихлорметана - 2-пропанол) с получением 23 мг (выход 93%, чистота 85%) указанного в заголовке соединения.
МС1Р’ (т/ζ): 614 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ 11,88 (Ьз, 1Н), 9,99 (Ьз, 1Н), 8,12 (з, 1Н), 7,61-7,46 (т, 5Н), 7,25-7,19 (т, 2Н), 6,88-6,72 (т, 3Н), 6,38 (ά, .1 2.6 Гц, 1Н), 6,04 (ά, .1 7.2 Гц, 1Н), 4,85-4,72 (т, 1Н), 3,77 (з, 3Н), 2,67 (з, 6Н), 2,35 (з, 3Н), 1,30 (ά, ,16.6Гц. 3Н).
Пример 74.
(8)-4-Амино-6-((1-(5-(3-гидроксибензил)-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил.
(8)-4-Амино-6-((1-(5-(3-метоксибензил)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил (72 мг, 0,15 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 580 мкл, 0,58 ммоль) с дихлорметаном в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в примере 23. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки 8Ρ1® с получением 27 мг (выход 39%) продукта в виде твердого вещества. Чистота 98%.
МС1ΙΡ (т/ζ): 479 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,05 (з, 1Н), 7,50 (άά, ί=18,0, 5,5 Гц, 3Н), 7,42 (ά, ί=6,5 Гц, 1Н), 7,35-7,23 (т, 2Н), 7,10 (ΐ, >7,8 Гц, 1Н), 6,85 (ά, .1 7.4 Гц, 1Н), 6,79 (з, 1Н), 6,62 (ά, .1 7.6 Гц, 1Н), 6,34 (ά, .1 2.4 Гц, 1Н), 5,85 (ά, >7,6 Гц, 2Н), 5,42 (з, 2Н), 5,09-4,95 (т, 1Н), 4,21 (ά, .1 2.0 Гц, 2Н), 1,39 (ά, .1 6.7 Гц, 3Н).
Пример 75.
(8)-Бензил-4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-5-карбоксамид.
(8)-4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Нпирроло[2,3Д]пиримидин-5-карбоновую кислоту (30 мг, 0,07 ммоль), бензиламин (20 мг, 0,19 ммоль) и диизопропилэтиламин (50 мкл, 0,29 ммоль) растворяли в ДМФА (1,5 мл) и раствор перемешивали в течение 30 мин. Реакционную колбу затем закупоривали и по каплям добавляли Т3Р® (50% в ДМФА, 50 мкл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в смесь лед-вода и экстрагировали этилацетатом. Получающийся органический раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (от 0 до 5% ДХМ/МеОН) с получением 17 мг (выход 46%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
МС1ΙΡ (т/ζ): 519 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ 12,11 (з, 1Н), 9,86 (ά, .1 6.7 Гц, 1Н), 8,94 (ΐ, >5,9 Гц, 1Н), 8,06 (з, 1Н), 8,02 (з, 1Н), 7,57-7,48 (т, 3Н), 7,48-7,30 (т, 7Н), 7,29-7,20 (т, 1Н), 6,37 (άά, >2,7, 0,6 Гц, 1Н), 4,73 (р, .1 6.9 Гц, 1Н), 4,51 (ά, Л=5,9 Гц, 2Н), 2,38 (з, 3Н), 1,41 (ά, >6,8 Гц, 3Н).
- 163 027277
Пример 76.
(8)-Н-(3-(Диметиламино)-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
(8)-Ν-(3 -(Диметиламино)-5 -(4-( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [1,2-Г][ 1,2,4]триазин2-ил)этиламино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5ил)фенил)метансульфонамид (89,5 мг, 0,12 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл, 26 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 3 мл, 215 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 56 мг (выход 76%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 598 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 10,09 (5, 1Н), 8,27 (5, 1Н), 7,62-7,41 (т, 4Н), 7,38-7,27 (т, 2Н), 7,09-7,04 (т, 2Н), 6,73-6,64 (т, 3Н), 6,28 (б, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,10 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 5,08 (р, 1=6,7 Гц, 1Н), 3,05 (5, 3Н), 3,02 (5, 6Н), 2,45 (5, 3Н), 1,21 (б, 1=6,1 Гц, 3Н).
Пример 77.
(8)-2-(1-((6-Лмино-5-((3-фтор-4-гидроксифенил)тио)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-(1-((6-Лмино-5-((3-фтор-4-метоксифенил)тио)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (233 мг, 0,45 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 1,35 мл, 1,35 ммоль) с дихлорметаном в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в примере 23. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки 8Р1® с получением 40 мг (выход 18%) продукта в виде твердого вещества. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 504 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,04 (5, 1Н), 7,56-7,46 (т, 3Н), 7,41 (бб, 1=5,9, 3,6 Гц, 1Н), 7,32-7,27 (т, 1Н), 7,13 (б, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,96-6,82 (т, 3Н), 6,31 (бб, 1=2,7, 0,6 Гц, 1Н), 6,22 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 5,28 (5, 2Н), 4,94 (бц, 1=13,6, 6,8 Гц, 1Н), 3,49 (5, 1Н), 2,49 (5, 3Н), 1,33 (б, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 78.
(8)-2-(1-((5-(3-Фтор-5-гидроксибензил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]трйазин-4(3Н)-он.
(8)-2-( 1 -((5-(3 -Фтор-5-метоксибензил)-7 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3б]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (3 мг, 0,01 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 148 мкл, 0,15 ммоль) в дихлорметане (280 мкл) и затем раствором аммиака (7н. в метаноле, 280 мкл, 1,96 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 41. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 100% дихлорметана этилацетат) с получением 3 мг (выход 38%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 510 (М+1)+.
Пример 79.
(8)-Ν-(3 -Метил-5 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
(8)-Ν-(3 -Метил-5 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5ил)фенил)метансульфонамид (110мг, 0,16 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл, 26 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 2 мл, 90 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 25 мг (выход 28%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
МСНР (т/ζ): 569 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ м.д. 1,35 (б, 1=6,64 Гц, 2Н), 2,44 (5, 3Н), 2,48 (5, 3Н), 3,07 (5, 3Н), 3,49 (ц, 1=7,03 Гц, 1Н), 5,05-5,15 (т, 1Н), 5,84 (б, 1=7,82 Гц, 1Н), 6,31 (б, 1=3,13 Гц, 1Н), 6,81 (5, 1Н), 7,06 (5, 1Н), 7,09 (б, 1=2,34 Гц, 1Н), 7,11 (5, 1Н), 7,20 (5, 1Н), 7,29-7,35 (т, 1=7,03, 1,95 Гц, 1Н), 7,49-7,58 (т, 3Н), 8,27 (5, 1Н), 9,62 (5, 1Н).
Пример 80.
(8)-5-Метил-3 -фенил-2-(1-((5-(фенилэтинил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4ил)амино)этил)пирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-5-Метил-3 -фенил-2-(1-((5-(фенилэтинил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)амино)этил)пирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (9 мг, 0,01 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (180 мкл, 2,34 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 180 мкл,
1,26 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 100% н-гексана-этилацетат) с получением 7 мг (выход 98%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 486 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 12,18 (Ь5, 1Н), 8,09 (5, 1Н), 7,60-7,34 (т, 11Н), 6,90 (б, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,65 (б, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,32 (б, 1=2,7 Гц, 1Н), 5,04-4,94 (т, 1Н), 2,36 (5, 3Н), 1,43 (б, 1=6,6 Гц, 3Н).
- 164 027277
Пример 81.
^)-4-Амино-6-(( 1 -(5-((3 -фтор-4-гидроксифенил)тио)-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил
^)-4-Амино-6-(1-(5-(3-фтор-4-метоксифенилтио)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2Г][1,2,4]триазин-2-ил)этиламино)пиримидин-5-карбонитрил (158 мг, 0,30 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 0,9 мл, 0,9 ммоль) в дихлорметане в соответствии с методом, описанным в примере 23. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки δΡ1® с получением 42 мг (выход 27%) продукта в виде твердого вещества. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 516 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 10,18 (5, 1Н), 7,77 (5, 1Н), 7,64 (ά, 1=2,8 Гц, 2Н), 7,53-7,40 (т, 2Н), 7,377,28 (т, 3Н), 7,26-7,16 (т, 3Н), 7,10 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,96 (!, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,20 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 5,014,59 (т, 1Н), 1,35 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н).
Пример 82.
^)-Ы-(3-Гидроксифенил)-4-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2·3-ά]пиримидин-5-карбоксамид.
^)-4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Нпирроло[2,3-ά]пиримидин-5-карбоновую кислоту (25 мг, 0,06 ммоль), 3-аминофенол (7 мг, 0,07 ммоль) и диизопропилэтиламин (41 мкл, 0,23 ммоль) растворяли в ДМФА (1,5 мл), и раствор перемешивали в течение 30 мин. Реакционную колбу затем закупоривали и по каплям добавляли Т3Р® (50% в ДМФА, 140 мкл, 0,24 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливали на лед и экстрагировали этилацетатом. Получающийся органический раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки δΡ1® (от 0 до 5% ДХМ/МеОН) с получением 2 мг (выход 6%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
МСНР (т/ζ): 521 (М+1)+.
Пример 83.
^)-4-Амино-Ы-(3-фтор-4-гидроксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид.
^)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (100 мг, 0,37 ммоль),
4-амино-6-бром-Ы-(3-фтор-4-гидроксифенил)пиримидин-5-карбоксамид (183 мг, 0,56 ммоль), Э1ЕА (325 мкл, 1,87 ммоль) и фторид цезия (113 мг, 0,74 ммоль) суспендировали в трет-бутаноле (5 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при 120°С в запаянной трубке. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором. После упаривания растворителя остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки δΡ1® с получением 15 мг (выход 8%) продукта в виде твердого вещества. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 515 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,98 (5, 1Н), 8,07 (5, 1Н), 7,74 (άά, 1=12,2, 2,5 Гц, 1Н), 7,64-7,49 (т, 4Н), 7,33 (άά, 1=10,1, 8,5 Гц, 1Н), 7,09 (!, 1=5,0 Гц, 2Н), 6,99 (!, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,52 (ά, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,31 (ά, 1=2,1 Гц, 1Н), 5,93 (ά, 1=10,4 Гц, 2Н), 5,21-5,04 (т, 1Н), 3,49 (5, 1Н), 2,49 (5, 3Н), 1,38 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 84.
^)-4-Амино-Ы-(3-фтор-5-гидроксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид.
^)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (100 мг, 0,37 ммоль), 4амино-6-бром-Ы-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-5-карбоксамид (183 мг, 0,56 ммоль), Э1ЕЛ (325 мкл, 1,87 ммоль) и фторид цезия (113 мг, 0,74 ммоль) суспендировали в трет-бутаноле (5 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при 120°С в запаянной трубке. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором. После упаривания растворителя остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки δΡ1® с получением 15 мг (выход 8%) продукта в виде твердого вещества. Чистота 97%.
МСНР (т/ζ): 515 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 9,11 (5, 1Н), 8,06 (5, 1Н), 7,61-7,47 (т, 4Н), 7,35 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,12 (ά, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,00 (άά, 1=11,9, 7,9 Гц, 2Н), 6,45 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,40-6,35 (т, 1Н), 6,31 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,09 (5, 2Н), 5,22-4,96 (т, 1Н), 2,62 (5, 2Н), 2,54-2,39 (т, 3Н), 1,37 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 85.
(δ)-5-Меτил-2-(1-((5-(3-(морфолиносульфонил)фенил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
^)-5-Метил-2-(1-((5-(3-(морфолиносульфонил)фенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Нпирроло [2,3-ά]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (90 мг,
0,12 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл, 25 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 2 мл, 91 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с помощью
- 165 02Т2ТТ хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки 8Р1® с получением 19 мг (выход 25%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
МСНР (т/ζ): 611 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 1,10-1,31 (т, 2Н), 1,36 (б, 1=6,64 Гц, 3Н), 2,40-2,52 (т, 2Н), 3,00-3,12 (т, 3Н), 3,68-3,83 (т, 3Н), 5,00-5,18 (т, 1Н) 5,54 (б, 1=7,82 Гц, 1Н), 6,28 (б, 1=2,74 Гц, 1Н), 7,03 (б, 1=2,74 Гц, 1Н), 7,14 (5, 1Н), 7,29-7,36 (т, 1Н), 7,49-7,59 (т, 3Н), 7,71 (!, 1=7,62 Гц, 1Н), 7,81 (б, 1=7,82 Гц, 1Н), 7,89 (б, 1=7,42 Гц, 1Н), 7,95 (5, 1Н) 8,32 (5, 1Н) 9,65 (5, 1Н).
Пример 86.
2-((18)-1 -((6-Амино-5 -(1Н-индол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Ц[1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Ц[1,2,4]триазин-4(3Н)-он (140 мг, 0,32 ммоль) обрабатывали 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-1Н-индолом (116 мг, 0,48 ммоль), карбонатом натрия (2 М, 715 мкл, 1,43 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (40 мг, 0,05 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 6 мг (выход 4%) указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереоизомеров. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 478 (М+1)+.
Пример 87.
(8)-4-Амино-^(3-гидроксибензил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1!Т][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид.
(8)-4-Амино-^(3-метоксибензил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1К][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид (103 мг, 0,20 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 0,85 мл, 0,85 ммоль) в дихлорметане (8 мл) в соответствии с методом, описанным в примере 23. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки 8Р1® с получением 37 мг (выход 36%) продукта в виде твердого вещества. Чистота 98%.
МСНР (т/ζ): 511 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 7,87-7,67 (т, 2Н), 7,16-7,06 (т, 2Н), 7,01 (бб, 1=2,5, 0,7 Гц, 1Н), 6,92 (!, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,81 (бб, 1=2,1, 0,7 Гц, 1Н), 6,41 (5, 1Н), 4,97 (5, 1Н), 1,30 (5, 1=2,5 Гц, 12Н).
Пример 88.
(8)^-((1Н-Пиразол-4-ил)метил)-4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1!Т][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-карбоксамид.
(8)-4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,14][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-5-карбоновую кислоту (50 мг, 0,12 ммоль), (1Н-пиразол-4-ил)метанамин (11 мг, 0,11 ммоль) и диизопропилэтиламин (163 мкл, 0,94 ммоль) растворяли в ДМФА (2 мл), и раствор перемешивали в течение 30 мин. Реакционную колбу затем закупоривали и по каплям добавляли Т3Р® (50% в ДМФА, 270 мкл, 0,46 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в смесь лед-вода и экстрагировали этилацетатом. Получающийся органический раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью флэшхроматографии, используя систему очистки 8Р1® (от 0 до 10% ДХМ/МеОН) с получением 1,5 мг (выход 2%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
МСНР (т/ζ): 509 (М+1)+.
Пример 89.
(8)-4-Амино-^(2-гидроксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1!Т][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид.
(8)-4-Амино-^(2-метоксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1К][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид (72 мг, 0,14 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 0,43 мл, 0,43 ммоль) в дихлорметане (8 мл) в соответствии с методом, описанным в примере 23. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 40 до 100% гексана-этилацетат) с получением 24 мг (выход 34%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 497 (М+1)+.
’Н-ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 7,88 (5, 1Н), 7,83 (бб, 1=7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,60-7,44 (т, 4Н), 7,44-7,37 (т, 1=8,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,29 (б, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,04 (ббб, 1=8,1, 7,4, 1,6 Гц, 1Н), 6,94-6,80 (т, 2Н), 6,35 (бб, 1=2,7, 0,6 Гц, 1Н), 4,92 (ц, 1=6,8 Гц, 1Н), 2,44 (5, 3Н), 1,42 (б, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 90.
(8)^-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксифенил)метансульфонамид.
(8)-2-( 1 -(6-Амино-5-бромпиримидин-4-иламино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [1,2Ц[1,2,4]триазин-4(3Н)-он (125 мг, 0,28 моль) обрабатывали ^(3-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- 166 027277 диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамидом (133 мг, 0,42 ммоль), тетракис(трифенилфосфино)палладием(0) (16 мг, 0,01 моль) и карбонатом натрия (2 М, 427 мкл, 0,85 моль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 50 мг (выход 32%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 98%.
МСНР (т/ζ): 548 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 9,73 (з, 1Н), 8,34 (з, 1Н), 7,80 (6, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,65-7,26 (т, 6Н), 6,74-6,64 (т, 1Н), 6,48 (6, 1=17,6 Гц, 1Н), 6,39 (66, 1=2,6, 0,6 Гц, 1Н), 6,30 (з, 1Н), 5,53 (6, 1=20,9 Гц, 3Н), 4,74 (з, 1Н), 3,00 (з, 3Н), 2,37 (6, 1=5,1 Гц, 3Н), 1,26-1,09 (т, 3Н).
Пример 91.
(З)^-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5 -ил)-2 -метоксипиридин-3 -ил)-1,1,1 -трифторметансульфонамид.
(З)-2-( 1 -(6-Амино-5-бромпиримидин-4-иламино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [1,21][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (125 мг, 0,28 моль) обрабатывали 1,1,1-трифтор-^(2-метокси-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)метансульфонамидом (145 мг, 0,38 ммоль, описан в заявке (2012), \УО 2012087938 А1 20120628), тетракис-(трифенилфосфино)палладием(0) (15 мг, 0,01 моль) и карбонатом натрия (2 М, 427 мкл, 0,85 моль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 25 мг (выход 16%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 617 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,00 (з, 1Н), 7,74 (з, 1Н), 7,49 (з, 5Н), 7,19 (6, 1=61,5 Гц, 1Н), 6,26 (з, 1Н), 5,23 (Ьз, 2Н), 4,93 (Ьз, 2Н), 3,93 (Ьз, 2Н), 3,48 (з, 3Н), 2,44 (з, 3Н), 1,26 (з, 3Н).
Пример 92.
(З)-4-Амино-6-((1-(5-((2-((2-(диметиламино)этил)амино)фенил)тио)-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил.
(З)-2-( 1 -Аминоэтил)-5-((2-((2-(диметиламино)этил)амино)фенил)тио)-3 -фенилпирроло [2,11][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (267 мг, 0,54 ммоль), 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбонитрил (123 мг, 0,81 ммоль) и ЭША (280 мкл, 1,61 ммоль) в 10 мл трет-ВиОН перемешивали в течение ночи при 80°С. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищали с использованием системы очистки ЗР1® (от 0 до 20% ДХМ-МеОН) с получением 9 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 568 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,08 (з, 1Н), 7,60-7,50 (т, 4Н), 7,45 (6!, 1=4,9, 2,2 Гц, 1Н), 7,37-7,32 (т, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 7,21 (6, 1=2,9 Гц, 1Н), 6,65 (66, 1=11,8, 4,4 Гц, 2Н), 6,10 (6, 1=2,8 Гц, 1Н), 5,74 (6, 1=8,1 Гц, 1Н), 5,58 (з, 1Н), 5,38 (з, 2Н), 5,03 (6ц, 1=13,5, 6,8 Гц, 1Н), 3,26 (6, 1=4,8 Гц, 2Н), 2,56 (з, 2Н),
2,25 (з, 6Н), 1,37 (!, 1=13,2 Гц, 3Н).
Пример 93.
(З)-1-(3-Гидрокси-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил)фенил)мочевина.
(З)-1-(3-Метокси-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-!][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил)фенил)мочевину (34 мг, 0,05 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 1,5 мл, 1,5 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) и затем раствором аммиака (7н. в метаноле, 5,0 мл, 35,0 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 41. Остаток очищали с использованием системы очистки ЗР1® (от 0 до 10% дихлорметана-метанол) с получением 3 мг (выход 12%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 536 (М+1)+.
Пример 94.
(З)^-(3-Гидрокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
(З)^-(3-Гидрокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5ил)фенил)метансульфонамид (40 мг, 0,05 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (920 мкл, 11,94 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 920 мкл, 6,44 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки ЗР1® (от 0 до 6% дихлорметана - 2-пропанол) с получением 24 мг (выход 78%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 571 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 11,83 (Ьз, 1Н), 9,75 (Ьз, 1Н), 8,10 (з, 1Н), 7,59-7,45 (т, 6Н), 7,29 (6, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,20 (6, 1=2,2 Гц, 1Н), 6,77-6,69 (т, 2Н), 6,62 (з, 1Н), 6,37 (6, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,05 (6, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,85-4,74 (т, 1=6,6 Гц, 1Н), 2,97 (з, 3Н), 2,35 (з, 3Н), 1,30 (6, 1=6,6 Гц, 3Н).
- 167 027277
Пример 95.
^)-2-(1-((5-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
^)-2-(1-((5-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-Г][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он (63 мг,
0,10 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,26 мл, 16,36 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1,26 мл, 8,82 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 6% н-гексана - этилацетат) с получением 23 мг (выход 46%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 508 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ 11,77 (Ь5, 1Н), 9,21 (Ь5, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 7,65-7,48 (т, 5Н), 7,24 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,18 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,10 (5, 1Н), 6,91 (5, 2Н), 6,40 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,10 (ά, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,87-4,74 (т, 1Н), 3,85 (5, 3Н), 2,37 (5, 3Н), 1,29 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н).
Пример 96.
^)-2-(1-((5-((2-Гидроксифенил)тио)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
^)-2-(1-((5-((2-Метоксифенил)тио)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3ά|пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Η)-он (57 мг, 0,09 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 872 мкл, 0,87 ммоль) в дихлорметане (1,14 мл) и затем раствором аммиака (7н. в метаноле, 1,14 мл, 7,98 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 100% дихлорметана - этилацетат) с получением 23 мг (выход 47%, чистота 90%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 510 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ 12,17 (Ь5, 1Н), 10,19 (Ь5, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 7,56-7,36 (т, 5Н), 7,27 (ά, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,95-6,86 (т, 2Н), 6,82 (ά, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,76 (ά, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,64 (ά, 1=4,1 Гц, 2Н), 6,38 (ά, 1=2,6, 1Н), 4,81-4,70 (т, 1Н), 2,37 (5, 3Н), 1,17 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н).
Пример 97.
^)-2-(1-((5-((4-Гидроксифенил)тио)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
^)-2-(1-((5-((4-Метоксифенил)тио)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-Г][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он (65 мг,
0,10 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 894 мкл, 0,99 ммоль) в дихлорметане (1,3 мл) и затем раствором аммиака (7н. в метаноле, 1,3 мл, 9,10 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 41. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 100% дихлорметана - этилацетат) с получением 24 мг (выход 48%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 510 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ 12,12 (Ь5, 1Н), 9,52 (Ь5, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 7,62-7,30 (т, 6Н), 7,22 (ά, 1=8,1 Гц, ’Н), 7,09-7,05 (т, 2Н), 6,75 (ά, 1=8,0 Гц, ’Н), 6,66-6,55 (т, 2Н), 6,46-6,38 (т, ’Н), 4,88-4,71 (т, 1=14,1, 7,4 Гц, ’Н), 2,40 (5, 3Н), 1,25 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н).
Пример 98.
^)-4-Амино-Н-(3,5-дигидроксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид.
^)-4-Амино-Н-(3,5-диметоксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид (720 мг, чистота 33%, 0,43 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 2,60 мл, 2,6 ммоль) в дихлорметане (10 мл) в соответствии с методом, описанным в примере 23. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки δΡ1® с получением 36 мг (выход 3%) продукта в виде твердого вещества. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 514 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ 9,69 (5, ’Н), 9,05 (5, 2Н), 8,21 (5, 2Н), 7,87 (5, ’Н), 7,50 (ά, 1=14,6 Гц, 4Н), 6,67 (5, 2Н), 6,56 (5, 2Н), 6,33 (5, ’Н), 5,96 (5, ’Н), 4,71 (ά, 1=5,7 Гц, 2Н), 2,39 (5, 3Н), 1,33 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н).
Пример 99.
^)-4-Амино-Н-(5-карбамоил-2-гидроксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид.
^)-4-Амино-Н-(5-карбамоил-2-метоксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид (400 мг, чистота 49%, 0,35 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 1,1 мл, 1 ммоль) в дихлорметане (8 мл) в соответствии с методом, описанным в примере 23. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки δΡ1® с получением 10 мг (выход 5%) продукта в виде
- 168 027277 твердого вещества. Чистота 90%.
МСНР (т/ζ): 541 (М+1)+.
'ΐ I ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 10,61 (δ, 1Н), 9,24 (δ, 1Н), 8,43 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,90 (δ, 1Н), 7,857,68 (т, 2Н), 7,60-7,40 (т, 7Н), 7,14 (ά, 1=14,3 Гц, 2Н), 6,97-6,78 (т, 3Н), 6,38 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,80-4,59 (т, 1Н), 2,38 (δ, 3Н), 1,34(ά, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример 100.
(δ)-2-(1-((5-(1-(2-Гидроксиэτил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)амино)эτил)5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г|[1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
^)-2-(1-((5-(1-(2-Гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Нпирроло [2,3-ά]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-Г|[1,2,4|триазин-4(3Н)-он (33 мг, 0,05 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,5 мл, 19,47 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 2 мл, 14 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 22 мг (выход 84%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 496 (М+1)+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 11,76 (δ, 1Н), 8,14 (δ, 1Н), 7,93 (ά, 1=0,4 Гц, 1Н), 7,71 (ά, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,65-7,51 (т, 5Н), 7,45 (ά, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,16 (δ, 1Н), 6,40 (άά, 1=2,7, 0,6 Гц, 1Н), 6,12 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,97 (ΐ, 1=5,3 Гц, 1Н), 4,85-4,76 (т, 1Н), 4,22 (ίά, 1=5,6, 3,9 Гц, 2Н), 3,79 (ц, 1=5,3 Гц, 2Н), 2,38 (δ, 3Н), 1,31 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример 101.
(δ)-2-(1-((5-(3-Амино-5-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)амино)эτил)-5-меτил-3фенилпирроло[2,1-Г|[1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((5-(3 -Амино-5-гидроксифенил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3ά]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-ί][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (36 мг, 0,06 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (720 мкл, 9,35 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 720 мкл, 6,04 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 20% дихлорметана-метанол) с получением 22 мг (выход 75%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 493 (М+1)+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 11,69 (όδ, 1Н), 9,11 (Ь5, 1Н), 8,10 (δ, 1Н), 7,61-7,47 (т, 5Н), 7,40 (ά, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,10 (ά, 1=1,9 Гц, 1Н), 6,35 (ά, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,31 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,16-6,12 (т, 1Н), 6,116,07 (т, 1Н), 6,07-6,04 (т, 1Н), 5,09 (Ь5, 2Н), 4,80-4,69 (т, 1Н), 2,35 (δ, 3Н), 1,30 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н).
Пример 102.
^)-Н-(3-Гидроксифенил)-4-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид.
^)-Н-(3-Метоксифенил)-4-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г|[1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид (80 мг, чистота 72%, 0,12 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 0,6 мл, 0,6 ммоль) в дихлорметане (2 мл) в соответствии с методом, описанным в примере 23. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 10% ДХМ-МеОН) с получением 8 мг (выход 14%) продукта в виде твердого вещества. Чистота 95%.
МСНР (т/ζ): 482 (М+1)+.
'II ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ 8,57 (δ, 1Н), 8,31 (δ, 1Н), 7,45 (άά, 1=6,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,36 (άάί, 1=4,3, 3,0, 1,7 Гц, 4Н), 7,32-7,27 (т, 1Н), 7,13 (άάά, 1=8,7, 4,5, 2,3 Гц, 2Н), 7,05 (άί, 1=8,5, 5,3 Гц, 1Н), 6,97 (άάά, 1=8,1, 2,0, 1,0 Гц, 1Н), 6,87 (δ, 1Н), 6,51 (άάά, 1=8,1, 2,4, 1,0 Гц, 1Н), 6,29 (άά, 1=2,7, 0,6 Гц, 1Н), 4,95 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н), 4,48 (δ, 1Н), 4,19 (ί, 1=6,6 Гц, 1Н), 2,36 (δ, 2Н), 1,38 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример 103.
(δ)-(3 -Г идрокси-5-(3 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-Г|[1,2,4|триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)метансульфонамид.
(δ)-N-(3-Метокси-5-(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-5-ил)-1Н-пиразол-1ил)фенил)метансульфонамид (15 мг, 0,01 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 1 мл, 1 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и затем раствором аммиака (7н. в метаноле, 10 мл, 70 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 41, с получением 4,2 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения. Чистота 92%.
МСНР (т/ζ): 638 (М+1)+.
Пример 104.
(δ)-2-(1-((5-(3-Хлор-2-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-Г|[1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((5-(3 -Хлор-2-гидроксифенил)-7 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3ά]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-7][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (58 мг, 0,07 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,20 мл, 15,58 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1,20 мл, 8,40 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с
- 169 027277 использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 5% дихлорметана - 2-пропанол) с получением 8 мг (выход 21%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 512 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 11,84 (Ь5, 1Н), 9,38 (Ь5, 1Н), 8,10 (5, 1Н), 7,63-7,39 (т, 7Н), 7,31-7,13 (т, 2Н), 6,96 (Ь5, 1Н), 6,40 (5, 1Н), 5,94 (Ь5, 1Н), 4,86-4,67 (т, 1Н), 2,37 (5, 3Н), 1,25 (й, 1=6,3 Гц, 3Н).
Пример 105.
(8)-И-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-гидроксибензамид.
К раствору (8)-2-( 1 -((6-амино-5 -бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-она (84 мг, 0,19 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли 4-гидрокси-Ы-(2-метокси-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)бензамид (85 мг, 0,23 ммоль), комплекс дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (16 мг, 0,02 ммоль) и 191 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°С в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 65% гексана-этилацетат) с получением 25 мг (выход 22%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 604 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 9,20 (5, 1Н), 7,82 (й, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,77 (5, 1Н), 7,51-7,28 (т, 7Н), 6,86 (й, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,33 (5, 1Н), 5,75 (й, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,61 (5, 2Н), 4,80 (ц, 1Н), 4,01 (5, 3Н), 2,32 (5, 3Н), 1,21 (й, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример 106.
(8)-И-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-4-гидроксибензолсульфонамид.
(8)-И-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-4-метоксибензолсульфонамид (145 мг, 0,23 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 0,7 мл, 0,7 ммоль) в дихлорметане (5 мл) в соответствии с методом, описанным в примере 23. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки 8Р1® с получением 40 мг (выход 28%) продукта в виде твердого вещества. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 609 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 10,39 (5, 1Н), 10,21 (5, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,61 (5, 2Н), 7,45 (й, 1=8,6 Гц, 7Н), 7,12 (5, 2Н), 6,81 (й, 1=7,7 Гц, 3Н), 6,39 (5, 1Н), 5,48 (5, 2Н), 5,24 (5, 1Н), 4,72 (5, 1Н), 2,37 (5, 3Н), 1,15 (й, 1=5,6 Гц, 3Н).
Пример 107.
(8)-2-( 1 -((5-( 1 -(2-(Диметиламино)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-(1-((5-(1-(2-(Диметиламино)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Нпирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (30 мг, 0,04 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,5 мл, 19,47 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 2 мл, 14 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 17 мг (выход 74%) указанного в заголовке соединения. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 523 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 11,75 (5, 1Н), 8,12 (5, 1Н), 7,95 (5, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,62-7,50 (т, 4Н), 7,47 (й, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,14 (й, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,41 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,02 (й, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,92-4,76 (т, 1Н),
4,27 (т, 2Н), 2,70 (ΐ, 1=6,5 Гц, 2Н), 2,38 (5, 3Н), 2,16 (5, 6Н), 1,30 (й, 1=6,6 Гц, 3Н).
Пример 108.
(8)-И-(5-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)метансульфонамид.
(8)-И-(5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-5-ил)пиридин-3 ил)метансульфонамид (53 мг, 0,06 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,05 мл, 13,63 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1,05 мл, 7,35 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 10% дихлорметана - 2-пропанол) с получением 22 мг (выход 68%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 556 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 12,05 (Ь5, 1Н), 10,12 (Ь5, 1Н), 8,55-8,49 (т, 1Н), 8,45-8,40 (т, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 7,68-7,63 (т, 1Н), 7,58-7,43 (т, 5Н), 7,42 (й, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,32 (й, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,42-6,35 (т, 1Н), 6,13 (й, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,93-4,81 (т, 1Н), 3,08 (5, 3Н), 2,37 (5, 3Н), 1,32 (й, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример 109.
- 170 027277 (8)-Ц-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5 -ил)-5 -метоксифенил)бутан-1 -сульфонамид.
К раствору (8)-2-( 1 -((6-амино-5 -бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,11][1,2,4]триазин-4(3Н)-она (120 мг, 0,27 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли Ы-(3-метокси-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бутан-1-сульфонамид (121 мг, 0,33 ммоль), комплекс дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (22 мг, 0,03 ммоль) и 273 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°С в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 80% гексана-этилацетат) с получением 130 мг (выход 79%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 603 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 9,80 (8, 1Н), 7,76 (8, 1Н), 7,54-7,19 (т, 7Н), 6,77 (8, 2Н), 6,36 (й, 1=2,6 Гц, 1Н), 5,70-5,41 (т, 2Н), 4,75 (щ 1Н), 3,75 (8, 3Н), 3,17-2,98 (т, 2Н), 2,33 (й, 1=13,3 Гц, 3Н), 1,681,50 (т, 2Н), 1,23-1,13 (т, 1=14,9, 7,7 Гц, 2Н), 0,86- 0,63 (т, 3Н).
Пример 110.
(8)-4-Гидрокси-Ц-(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)фенил)бензолсульфонамид.
(§)-4-Метокси-Ц-(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й|пиримидин-5ил)фенил)бензолсульфонамид (57 мг, 0,05 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 536 мкл, 0,54 ммоль) в дихлорметане (1,15 мл) и затем раствором аммиака (7н. в метаноле, 1,15 мл, 6,05 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 6% дихлорметана - 2-пропанол) с получением 25 мг (выход 72%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 623 (М+1)+.
Пример 111.
(§)-4-Метокси-Ц-(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)фенил)бензолсульфонамид.
(§)-4-Метокси-Ц-(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5ил)фенил)бензолсульфонамид (25 мг, 0,02 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (500 мкл, 6,49 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 500 мкл, 3,50 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 100% н-гексана - этилацетат) с получением 13 мг (выход 86%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 647 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 11,87 (Ь8, 1Н), 10,31 (Ь8, 1Н), 8,12 (8, 1Н), 7,74-7,65 (т, 2Н), 7,597,44 (т, 5Н), 7,33 (ΐ, 1Н), 7,20 (8, 1Н), 7,17-7,08 (т, 4Н), 7,02-6,94 (т, 2Н), 6,35 (й, 1=2,7 Гц, 1Н), 5,81 (й, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,83-4,71 (т, 1Н), 3,73 (8, 3Н), 2,35 (8, 3Н), 1,23 (й, 1=6,4 Гц, 3Н).
Пример 112.
(8)-2-(1-((5-(1-(3-(Диметиламино)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-(1-((5-(1-(3-(Диметиламино)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (50 мг, 0,05 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл, 26 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 5 мл, 35 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 12 мг (выход 42%) указанного в заголовке соединения. Чистота 97%.
МСНР (т/ζ): 538 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 11,73 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,09 (8, 1Н), 7,91 (й, 1=0,6 Гц, 1Н), 7,68 (й, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,58-7,49 (т, 4Н), 7,44 (й, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,12 (й, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,39 (йй, 1=2,6, 0,7 Гц, 1Н), 6,02 (й, 1=1,1 Гц, 1Н), 4,83 (р, 1=6,4 Гц, 1Н), 4,18 (1й, 1=6,9, 2,5 Гц, 2Н), 2,36 (8, 3Н), 2,22 (ΐ, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,11 (8, 6Н), 1,99-1,89 (т, 2Н), 1,28 (й, 1=6,6 Гц, 3Н)
Пример 113.
(8)-4-Амино-Ц-(3-гидрокси-4-(оксазол-5-ил)фенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид.
(8)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (100 мг, 0,37 ммоль), 4-амино-6-бром-Ц-(3-гидрокси-4-(оксазол-5-ил)фенил)пиримидин-5-карбоксамид (220 мг, 0,58 ммоль), ΌΙΕΆ (325 мкл, 1,87 ммоль) и фторид цезия (113 мг, 0,74 ммоль) суспендировали в трет-бутаноле (10 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при 120°С в запаянной трубке. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором. После упаривания растворителя остаток очища- 171 027277 ли с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки 8Р1® с получением 3 мг (выход 1%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 97%.
МСНР (т/ζ): 564 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 9,15 (з, 1Н), 8,08 (з, 1Н), 7,94 (з, 1Н), 7,68 (66, 1=18,5, 9,6 Гц, 3Н), 7,52 (661, 1=8,6, 6,0, 3,9 Гц, 4Н), 7,38-7,27 (т, 1Н), 7,12 (6, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,03-6,85 (т, 1Н), 6,68 (6, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,29 (6, 1=2,2 Гц, 1Н), 6,00 (6, 1=1,3 Гц, 2Н), 5,17-4,97 (т, 1Н), 2,62 (з, 1Н), 2,47 (з, 2Н), 2,42 (6, 1=4,8 Гц, 1Н), 1,37 (6, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 114.
(8)-2-(1-((6-Амино-5-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (83 мг, 0,19 ммоль) обрабатывали 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-5-(трифторметил)пиридином (130 мг, 0,47 ммоль, получен в соответствии с 1. АсЫ и др., и8 20090048238 19 РсЬ 2009), карбонатом натрия (2 М, 350 мкл, 0,70 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (15 мг, 0,02 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 37 мг (выход 39%) указанного в заголовке соединения. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 507 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 9,00 (з, 1Н), 8,88 (з, 1Н), 8,16 (з, 1Н), 8,05 (з, 1Н), 7,63-7,45 (т, 4Н), 7,34-7,27 (т, 1Н), 7,11 (з, 1Н), 6,31 (6, 1=2,6 Гц, 1Н), 5,00 (6, 1=6,9 Гц, 1Н), 4,73 (6, 1=8,9 Гц, 1Н), 4,45 (з, 2Н), 2,47 (з, 3Н), 1,21 (66, 1=6,9, 1,2 Гц, 3Н).
Пример 115.
(8)-И-(3-(2-(Диметиламино)этокси)-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
(8)-Н-(3-Гидрокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид (6 мг, 0,01 ммоль) растворяли в 120 мкл Ν,Ν-диметилформамида. Добавляли карбонат натрия (8 мг, 0,07 ммоль) и хлорид 2-хлорΝ,Ν-диметилэтанаминия (4 мг, 0,03 ммоль) и смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и дважды экстрагировали этилацетатом. Органику объединяли и промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 100% дихлорметана-дихлорметан/2пропанол 85:15) с получением 4 мг (выход 56%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 642 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 11,90 (Ьз, 1Н), 9,98 (Ьз, 1Н), 8,14 (з, 1Н), 7,58-7,44 (т, 5Н), 7,31-7,25 (т, 2Н), 7,00-6,94 (т, 1Н), 6,93-6,89 (т, 1Н), 6,85-6,79 (т, 1Н), 6,35 (6, 1=2,1 Гц, 1Н), 5,93 (6, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,90-4,79 (т, 1Н), 3,68 (1, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,01 (з, 3Н), 2,34 (з, 3Н), 2,27 (1, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,07 (з, 6Н), 1,29 (6, 1=6,6 Гц, 3Н).
Пример 116.
(8)-2-( 1 -((6-Амино-5-( 1 -(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5 -метил-3 фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-( 1 -((6-Амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,11][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (70 мг, 0,12 ммоль) обрабатывали 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2- ил)-1Н-пиразол-1-ил)этанолом (66 мг, 0,28 ммоль, получен в соответствии с Рсггу, Бсп)атт Сагйс16; 8аЫп, ναι® Магдагс1 из межд. заявки РСТ (2009), \УО 2009122148 А1 20091008), карбонатом натрия (2 М, 565 мкл, 1,13 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) дихлорметан (13 мг, 0,02 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 5 мг (выход 8%) указанного в заголовке соединения. Чистота 92%.
МСНР (т/ζ): 472 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,02 (з, 1Н), 7,65 (1, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,60 (6, 1=4,3 Гц, 1Н), 7,57-7,44 (т, 4Н), 7,28 (61, 1=3,6, 2,1 Гц, 1Н), 7,17 (1, 1=3,1 Гц, 1Н), 6,35-6,25 (т, 1Н), 5,13-4,90 (т, 2Н), 4,53 (з, 1Н), 4,39-4,33 (т, 2Н), 4,25 (66, 1=9,2, 4,5 Гц, 1Н), 4,11 (66, 1=9,7, 4,7 Гц, 2Н), 4,02 (66, 1=8,8, 3,9 Гц, 1Н), 2,48 (з, 3Н), 1,27 (1, 1=5,3 Гц, 3Н).
Пример 117.
(8)-2-(1-((6-Амино-5-(3-гидрокси-5-(трифторметокси)фенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил3- фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (82 мг, 0,19 ммоль) обрабатывали 3-гидрокси-5(трифторметокси)фенилбороновой кислотой (124 мг, 0,56 ммоль), карбонатом натрия (2 М, 375 мкл, 0,75 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (15 мг, 0,02 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 52 мг (выход 51%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
- 172 027277
МСНР (т/ζ): 538 (М+1)+.
'ΐ I ЯМР (400 МГц, ДМСОО δ 10,17 (5, 1Н) 7,78 (5, 1Н), 7,50-7,25 (т, 6Н), 6,69 (ά, ί=0,9 Гц, 3Н), 6,42-6,31 (т, 1Н), 5,67-5,49 (т, 3Н), 4,75 (р, ί=6,7 Гц, 1Н), 2,35 (5, 3Н), 1,19 (ά, ί=6,7 Гц, 3Н).
Пример 118.
^)-4-Амино-^(4-(3-(диметиламино)пропокси)-3-гидроксифенил)-6-((1-(8-метил-1-оксо-2-фенил1,2-дигидропирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-3 -ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид.
^)-4-Амино-6-((1-(8-метил-1-оксо-2-фенил-1,2-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-3ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоновую кислоту (50 мг, 0,11 ммоль) растворяли в 3 мл диметилформамида. Добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (43 мкл, 0,25 ммоль) и НАТИ (85 мг, 0,22 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли 5-амино-2-(3(диметиламино)пропокси)фенол (75 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органику промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полутвердое вещество очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки δΡ1® с получением 19 мг (выход 29%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 598 (М+1)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,76 (5, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 8,02 (5, 1Н), 7,65-7,44 (т, 4Н), 7,32 (άί, 1=12,2, 6,0 Гц, 1Н), 7,14 (άάά, 1=22,1, 14,0, 2,5 Гц, 3Н), 6,87 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,61 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,30 (ά, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,16 (5, 1Н), 5,08 (άά, 1=14,3, 7,3 Гц, 1Н), 4,06-3,99 (т, 3Н), 2,99 (ί, 1=6,7 Гц, 2Н), 2,61 (ά, 1=5,9 Гц, 6Н), 2,50 (ά, 1=15,5 Гц, 3Н), 2,20-2,05 (т, 2Н), 1,38 (ί, 1=9,3 Гц, 3Н).
Пример 119.
-((δ)-1 -((6-Амино-5-((Е)-3 -гидроксипирролидин-1 -карбонил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-8метил-2-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-1(2Н)-он.
^)-4-Амино-6-((1-(8-метил-1-оксо-2-фенил-1,2-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-3ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоновую кислоту (50 мг, 0,11 ммоль) растворяли в 3 мл диметилформамида. Добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (86 мкл, 0,49 ммоль) и НАТИ (85 мг, 0,22 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли (Ь)-пирролидин-3-ол (НС1, 22 мг, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полутвердое вещество очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки δΡ1® с получением 20 мг (выход 34%) указанного в заголовке соединения. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 475 (М+1)+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 7,80 (ά, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,58-7,26 (т, 6Н), 6,37 (ά, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,28 (5, 1Н), 6,16 (5, 1Н), 4,99 (5, 1Н), 4,64 (5, 1Н), 4,25 (ά, 1=15,1 Гц, 1Н), 3,57 (άά, 1=19,3, 8,2 Гц, 1Н), 3,42 (5, 2Н), 2,33 (ά, 1=20,5 Гц, 3Н), 1,84 (ά, 1=71,7 Гц, 3Н), 1,27 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,09 (5, 1Н).
Пример 120.
^)-2-(1-((5-(5-(Этиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)этил)5-метил-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
К суспензии (δ)-4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-5-карбоновой кислоты (50 мг, 0,12 ммоль) и Ν-этилгидразинкарботиоамида (21 мг, 0,18 ммоль) в 1 мл 1,4-диоксана добавляли оксихлорид фосфора(У) (12,5 мкл, 0,13 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Растворитель упаривали и остаток выливали в воду и этилацетат. Смесь подщелачивали до рН 10 карбонатом натрия и дважды экстрагировали этилацетатом. Органику объединяли и промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток осаждали, испльзуя диэтиловый эфир, отфильтровывали, промывали холодным диэтиловым эфиром и сушили в вакуумном сушильном шкафу с получением 14 мг (выход 29%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 513 (М+1)+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 12,08 (5, 1Н), 9,99 (ά, 1=6,3 Гц, 1Н), 8,07 (5, 1Н), 7,82 (ί, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,68 (5, 1Н), 7,59 (ά, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,57-7,51 (т, 3Н), 7,45 (άά, 1=6,4, 3,5 Гц, 2Н), 6,36 (ά, 1=2,1 Гц, 1Н), 4,78-4,66 (т, 1Н), 3,40-3,32 (т, 2Н), 2,36 (5, 3Н), 1,40 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,20 (ί, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример 121.
^)-2-(1-((6-Амино-5-(5-(дифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1й[1,2,4]триазин-4(3Н)-он (81 мг, 0,18 ммоль) обрабатывали 3-(дифторметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридином (237 мг, 0,93 ммоль, получен в соответствии с \УО 2012/087237), карбонатом натрия (2 М, 700 мкл, 1,40 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (20 мг, 0,02 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 3 мг (выход 3%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
- 173 027277
МСНР (т/ζ): 489 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,88 (к, 1Н), 8,81 (к, 1Н), 8,15 (к, 1Н), 7,98 (к, 1Н), 7,54 (т, 2Н), 7,28 (й, 1=17,1 Гц, 1Н), 7,15 (к, 1Н), 6,99 (к, 1Н), 6,83 (к, 1Н), 6,69 (к, 1Н), 6,31 (к, 1Н), 5,01 (т, 1Н), 4,72 (й, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,47 (к, 2Н), 2,48 (к, 3Н), 1,21 (й, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 122.
(δ)-N-(3-(4-Амино-6-((1-(5-меτил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-ί][1,2,4]τриазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-1,1,1-трифторметансульфонамид.
(8)-2-( 1 -((6-Амино-5-йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,11][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (70 мг, 0,14 ммоль) обрабатывали 1,1,1-трифтор-N-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамидом (124 мг, 0,22 ммоль, получен в соответствии с \УО 2012013727 А1 20120202), карбонатом натрия (2 М, 215 мкл, 0,43 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (8,3 мг, 0,01 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 35 мг (выход 42%) указанного в заголовке соединения. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 585 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 7,95 (к, 1Н), 7,61-7,26 (т, 7Н), 7,14 (й, 1=7,3 Гц, 2Н), 6,92 (к, 2Н),
6,37 (й, 1=1,9 Гц, 1Н), 6,18 (к, 3Н), 4,86 (к, 1Н), 2,34 (к, 3Н), 1,21 (й, 1=6,3 Гц, 3Н).
Пример 123.
(8)-N-(3-(4-Амино-6-((1-(5-меτил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-ί][1,2,4]τриазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксифенил)-4-гидроксибензолсульфонамид.
(8)-N-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£)[1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксифенил)-4-метоксибензолсульфонамид (25 мг, 0,04 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 118 мкл, 0,12 ммоль) в дихлорметане (3 мл) в соответствии с методом, описанным в примере 23. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки 8Р1® с получением 10 мг (выход 38%) продукта в виде твердого вещества. Чистота 93%.
МСНР (т/ζ): 625 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 7,86 (к, 2Н), 7,46 (ййй, 1=84,3, 45,5, 37,9 Гц, 8Н), 6,92-6,19 (т, 7Н), 4,88 (йй, 1=9,7, 4,0 Гц, 1Н), 4,80 (к, 1Н), 2,72-2,58 (т, 2Н), 2,43 (й, 1=4,0 Гц, 3Н), 1,25 (ΐ, 1=11,7 Гц, 3Н).
Пример 124.
(8)-2-( 1 -((6-Амино-5-(5-гидроксипиридин-3 -ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,11][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
К раствору (8)-2-( 1 -((6-амино-5 -йодпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,11][1,2,4]триазин-4(3Н)-она (183 мг, 0,31 ммоль) в диоксане (462 мкл) добавляли 5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ол (102 мг, 0,46 ммоль), комплекс дихлорид (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (25 мг, 0,03 ммоль) и 2 М водный раствор карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°С в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (от 0 до 100% гексана/АсОЕр 0-8% ЛсОЕ1/МеОН) с получением 56 мг (выход 40%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
МСНР (т/ζ): 441 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ9,98 (к, 1Н), 8,11 (й, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,83 (к, 1Н), 7,77 (к, 1Н), 7,46-7,27 (т, 5Н), 6,97 (к, 1Н), 6,36 (йй, 1=2,6, 0,6 Гц, 1Н), 5,68 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,59 (к, 1Н), 4,76 (д, 1Н), 2,34 (к, 3Н), 1,21-1,16 (т, 2Н).
Пример 125.
(8)-4-Г идрокси-N-(3 -гидрокси-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,11][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)фенил)бензолсульфонамид.
(8)-N-(3-Гидрокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-ί][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)фенил)-4метоксибензолсульфонамид (40 мг, 0,04 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 388 мкл, 0,39 ммоль) в дихлорметане (800 мкл) и затем раствором аммиака (7н. в метаноле, 800 мкл, 5,60 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 41. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 10% дихлорметана - 2-пропанол) с получением 3 мг (выход 11%, чистота 88%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 649 (М+1)+.
Пример 126.
(8)-N-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-ί][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид.
(8)-N-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-ί][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид (132 мг, 0,11 ммоль) обра- 174 027277 батывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 337 мкл, 0,34 ммоль) в дихлорметане (10 мл) в соответствии с методом, описанным в примере 23. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки 8Ρ1® с получением 10 мг (выход 15%) продукта в виде твердого вещества. Чистота 99%.
МСΉΡ (т/ζ): 610 (М+1)+.
!Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 8,41-8,09 (т, 2Н), 7,89 (з, 1Н), 7,65 (άά, 1=19,8, 10,3 Гц, 2Н), 7,58-7,28 (т, 6Н), 6,81 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,36 (ΐ, 1=9,4 Гц, 1Н), 4,92 (άά, 1=13,5, 6,7 Гц, 2Н), 3,32-3,28 (т, 4Н), 2,482,37 (т, 3Н), 2,01 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 1,34-1,18 (т, 3Н).
Пример 127.
(8)-2-(1-((6-Амино-5-(5-(дифторметокси)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
К раствору (8)-2-( 1 -((6-амино-5 -бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-она (75 мг, 0,17 ммоль) в диоксане добавляли 48 мг (0,26 ммоль) (5-(дифторметокси)пиридин-3-ил)бороновой кислоты, 13 мг (0,02 ммоль) комплекса дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан и 170 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°С в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью флэшхроматографии (от 0 до 100% гексана/АсОЕД 0-8% ЛсОЕ1/МсОН) с получением 70 мг (выход 81%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
МСΉΡ (т/ζ): 505 (М+1)+.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,) δ м.д. 1,20 (ά, 3Н), 2,27-2,38 (т, 3Н), 4,76 (ц, 1Н), 5,71-5,81 (т, 2Н), 5,92 (ά, 1Н), 6,32-6,39 (т, 1Н), 7,27-7,52 (т, 7Н), 7,76-7,84 (т, 1Н), 8,21-8,30 (т, 1Н), 8,41-8,50 (т, 1Н).
Пример 128.
(8)-4-Амино-6-((1-(5-(6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6-оксогекс-1-ин-1-ил)-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил.
К раствору (8)-2-( 1 -аминоэтил)-5 -(6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6-оксогекс-1-ин-1-ил)-3 фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-она (120 мг, чистота 10%, 0,03 ммоль) и 4-амино-6хлорпиримидин-5-карбонитрила (6 мг, 0,04 ммоль) в трет-бутаноле (3 мл) добавляли ΌΙΕΑ (44 мкл, 0,25 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 2 дней. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли этилацетат и органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки 8Ρ1® (от 0 до 100% гексана/АсОЕД 0-8% ЛсОЕ1/МсОН) с получением 4 мг (выход 25%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 96%.
МСΉΡ (т/ζ): 593 (М+1)+.
!Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 1,03 (ά, 6Н), 1,40 (ά, 1=7,03 Гц, 3Н), 1,85-1,94 (т, 2Н), 2,34 (ΐ, 2Н), 2,51 (ΐ, 4Н), 2,56-2,63 (т, 2Н), 3,45-3,74 (т, 1=46,89 Гц, 4Н), 4,93-5,04 (т, 1Н), 5,35 (з, 2Н), 5,72 (ά, 1=7,82 Гц, 1Н), 6,57 (ά, 1=2,74 Гц, 1Н), 7,26-7,27 (т, 1Н), 7,30 (ά, 1=7,42 Гц, 1Н), 7,40-7,48 (т, 1Н), 7,477,63 (т, 3Н), 8,07 (з, 1Н).
Пример 129.
(8)-2-(1-((5-((5-Фтор-2-гидроксифенил)тио)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5метил-3 -фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-(1-((5-((5-Фтор-2-метоксифенил)тио)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-ί][1,2,4]триазин-4(3Ή)-он (63 мг, 0,09 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 938 мкл, 0,94 ммоль) в дихлорметане (1,30 мл) и затем раствором аммиака (7н. в метаноле, 1,30 мл, 9,10 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 41. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Ρ1® (от 0 до 10% дихлорметана - 2-пропанол) с получением 33 мг (выход 64%) указанного в заголовке соединения.
МСНБ (т/ζ): 528 (М+1)+.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,) δ 12,22 (Ьз, 1Н), 10,25 (Ьз, 1Н), 8,09 (з, 1Н), 7,65-7,56 (т, 1Н), 7,557,34 (т, 5Н), 7,22 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,83-6,66 (т, 3Н), 6,36 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,27 (ά, 1=10,0 Гц, 1Н), 4,844,67 (т, 1Н), 2,35 (з, 3Н), 1,16 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н).
Пример 130.
(8)-И-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксифенил)-2,4-дифторбензолсульфонамид.
(8)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (80 мг, 0,18 ммоль) обрабатывали 2,4-дифтор-Ы-(3-гидрокси-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бензолсульфонамидом (180 мг, 0,37 ммоль), карбонатом натрия (2 М, 200 мкл, 0,40 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (30 мг, 0,04 ммоль) в соответствии с методом,
- 175 027277 описанным в примере 3, с получением 10 мг (выход 8%) указанного в заголовке соединения. Чистота
94%.
МСНР (т/ζ): 645 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СШОВ) δ 7,90 (5, 1Н), 7,81 (б, 1=15,4 Гц, 1Н), 7,72-7,60 (т, 1Н), 7,60-7,30 (т, 7Н), 7,25 (5, 1Н), 7,11-6,92 (т, 2Н), 6,79 (5, 1Н), 6,61 (бб, 1=39,0, 22,2 Гц, 2Н), 6,38 (б, 1=16,7 Гц, 2Н), 2,43 (5, 3Н), 1,25 (б, 1=6,4 Гц, 3Н).
Пример 131.
(8)-5-Метил-2-(1-((5-(2-метилоксазол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-5-Метил-2-(1-((5-(2-метилоксазол-5-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (31 мг, 0,05 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл, 13 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 2 мл, 14 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 22,5 мг (выход 87%) указанного в заголовке соединения. Чистота 94%.
МСНР (т/ζ): 467 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 12,10 (5, 1Н), 8,10 (т, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,52 (т, 3Н), 7,42 (т, 3Н), 7,23 (5, 1Н), 6,80 (т, 1Н), 6,38 (т, 1Н), 4,94-4,84 (т, 1Н), 2,44 (5, 3Н), 2,37 (5, 3Н), 1,41 (б, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример 132.
(8)-2-(1-((6-Лмино-5-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
Смесь (8)-2-(1-((6-амино-5-(5-гидроксипиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-она (49 мг, 0,11 ммоль), 1,1,1-трифтор-2-йодэтана (13 мкл, 0,13 ммоль) и карбоната калия (30 мг, 0,22 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 120°С при микроволновом облучении в течение 2 ч. Добавляли дополнительные количества
1,1,1-трифтор-2-йодэтана (13 мкл, 0,13 ммоль) и карбоната калия (15 мг, 0,11 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 120°С при микроволновом облучении в течение 2 ч. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки 8Р1® с получением 32 мг (выход 55%) продукта в виде твердого вещества. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 537 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,37 (б, 1=2,9 Гц, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 7,49-7,33 (т, 7Н), 6,36 (бб, 1=2,6, 0,6 Гц, 1Н), 5,80 (б, 1=7,5 Гц, 1Н), 5,73 (5, 2Н), 4,85 (б, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,75 (ц, 1Н), 2,34 (5, 3Н), 1,20 (б, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример 133.
(8)-2-(1-((5-(1-(2-Гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино)этил)5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-(1-((5-(1-(2-Гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Нпирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (30 мг, 0,05 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл, 13 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 2 мл, 14 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 23,8 мг (выход 100%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
МСНР (т/ζ): 496 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,69 (5, 1Н), 10,11 (б, 1=6,3 Гц, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 7,68 (т, 1Н), 7,59 (б, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,52 (т, 2Н), 7,47 (т, 1Н), 7,45-7,35 (т, 2Н), 7,26 (ΐ, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,60 (б, 1=2,2 Гц, 1Н),
6,38 (б, 1=2,5 Гц, 1Н), 4,89 (т, 1Н), 4,80 (т, 1Н), 3,97 (т, 2Н), 3,68-3,56 (т, 2Н), 2,37 (5, 3Н), 1,46 (б, 1=6,6 Гц, 3Н).
Пример 134.
(8)-2-(1-((5-(5-Лмино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-5-карбоновую кислоту (50 мг, 0,12 ммоль) обрабатывали гидразинкарботиоамидом (20 мг, 0,22 ммоль) и оксихлоридом фосфора(У) (12,5 мкл, 0,13 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) в соответствии с методом, описанным в примере 120, но перемешивая реакционную смесь в течение ночи при 110°С. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (обращенная фаза, от 0 до 100% воды -метанол/ацетонитрил 1:1) с получением 11 мг (выход 19%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 485 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 10,40 (б, 1=6,3 Гц, 1Н), 9,98 (б, 1=6,5 Гц, 1Н), 9,20 (5, 1Н), 8,05 (б, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,67 (б, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,56 (т, 3Н), 7,47-7,36 (т, 2Н), 7,31 (5, 1Н), 6,40-6,30 (т, 1Н), 4,72 (т, 1Н), 2,34 (5, 3Н), 1,40 (бб, 1=6,7, 4,3 Гц, 3Н).
- 176 027277
Пример 135.
(δ)-2-(1-((6-Амино-5-(3-(дифторметил)-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
К раствору (δ)-2-( 1 -((6-амино-5 -бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,11][1,2,4]триазин-4(3Н)-она (65 мг, 0,15 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли 3-(дифторметил)-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол (91 мг, 0,15 ммоль), комплекс дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (12 мг, 0,01 ммоль) и 147 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°С в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки δΡ1® с получением 48 мг (выход 64%) продукта в виде твердого вещества. Чистота 99%.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 504 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ м.д. 1,18 (ά, 1=4,69 Гц, 3Н), 2,35 (5, 3Н), 4,77 (ц, 1Н), 5,44-5,60 (ш, 2Н), 6,38 (5, 1Н), 6,67-6,88 (ш, 2Н), 6,94 (5, 1Н), 7,27-7,53 (ш, 4Н), 7,80 (5, 1Н), 10,00 (5, 1Н).
Пример 136.
(δ)-N-(4-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г|[1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил)-1Н-индол-6-ил)метансульфонамид.
(δ)-N-(4-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г|[1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил)-1Н-индол-6ил)метансульфонамид (87 мг, 0,12 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2,5 мл, 32 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1,25 мл, 17 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 50% дихлорметана - 2-пропанол) с получением 60 мг (выход 80%) указанного в заголовке соединения. Чистота 95%.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 594 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ м.д. 1,00-1,08 (т, 3Н), 2,35 (5, 3Н), 2,93 (5, 3Н), 4,72 (ί, 1Н), 5,83 (ά, 1=7,03 Гц, 1Н), 6,31-6,39 (ш, ί=2,34 Гц, 2Н), 6,96 (5, 1Н), 7,13 (ά, 1=2,74 Гц, 1Н), 7,29 (ά, 1=2,34 Гц, 1Н), 7,35 (ά, 1=2,74 Гц, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 7,47-7,58 (ш, 5Н), 8,14 (5, 1Н), 9,55 (5, 1Н), 11,28 (5, 1Н), 11,90 (5, 1Н).
Пример 137.
(δ)-2-(1-((6-Амино-5-(2-меτокси-6-(τрифτормеτил)пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)эτил)-5метил-3 -фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
К раствору (δ)-2-( 1 -((6-амино-5 -бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,11][1,2,4]триазин-4(3Н)-она (70 мг, 0,16 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли (2-метокси-6(трифторметил)пиридин-4-ил)бороновую кислоту (53 мг, 0,24 ммоль), комплекс дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (12 мг, 0,01 ммоль) и 159 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°С в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки δΡ1® с получением 72 мг (выход 82%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 98%.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 537 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СПСС) δ м.д. 1,25 (ά, 1=3,52 Гц, 3Н), 2,49 (5, 3Н), 4,09 (5, 3Н), 4,50 (5, 2Н), 4,93 (ά, ί=8,99 Гц, 1Н), 5,03 (ц, ί=7,03 Гц, 1Н), 6,34 (ά, 1=1,95 Гц, 1Н), 6,98-77,11 (т, 1Н), 7,18 (5, 1Н), 7,30 (ά, ,1 6,64 Гц, 1Н), 7,34-7,45 (т, 1Н), 7,47-7,64 (т, 4Н), 8,13 (5, 1Н).
Пример 138.
(δ)-N-Меτил-3-(4-((1-(5-меτил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]τриазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил)бензолсульфонамид.
(δ)-N-Метил-3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5ил)бензолсульфонамид (76 мг, 0,08 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,52 мл, 18,73 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1,52 мл, 10,64 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 15% дихлорметана - 2-пропанол) с получением 34 мг (выход 71%) указанного в заголовке соединения.
ΜСΗΡ (т/ζ): 555 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ 12,03 (Ь5, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 7,92-7,87 (т, 1Н), 7,87-7,76 (ш, 3Н), 7,72 (ί, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,60-7,45 (ш, 5Н), 7,42 (5, 1Н), 7,21 (ά, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,35 (ά, 1=2,6 Гц, 1Н), 5,84 (ά, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,87-4,76 (т, 1Н), 2,44 (5, 3Н), 2,35 (5, 3Н), 1,30 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н).
- 177 027277
Пример 139.
^)-2-(1-((5-(1Н-Пирроло[2,3-й]пиридин-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5метил-3 -фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
^)-2-(1-((5-(1Н-Пирроло[2,3-й]пиридин-5-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он (51 мг,
0,08 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл, 25 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 2 мл, 14 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 50% дихлорметана - 2-пропанол) с получением 18 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 502 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,1 (т, 3Н), 2,35 (з, 3Н), 3,04-3,11 (т, 1Н), 4,80-4,91 (т, 1Н), 5,95 (й, 1=5,86 Гц, 1Н), 6,33 (з, 1Н), 6,49 (з, 1Н), 6,92 (з, 1Н), 7,26-7,33 (т, 1=1,56 Гц, 1Н), 7,49-7,61 (т, 3Н), 8,05-8,17 (т, 2Н), 8,43 (з, 1Н), 11,86 (й, 1=20,71 Гц, 2Н).
Пример 140.
^)-2-(1-((5-(1-(3-Гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((5-( 1 -(3 -((трет-Бутилдиметилсилил)окси)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (124 мг, 0,14 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл, 13 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 2 мл, 14 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 48 мг (выход 68%) указанного в заголовке соединения. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 510 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 11,74 (з, 1Н), 8,10 (з, 1Н), 7,92 (з, 1Н), 7,69 (з, 1Н), 7,61-7,49 (т, 5Н), 7,44 (й, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,13 (й, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,40 (й, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,03 (й, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,89-4,78 (т, 1Н), 4,61 (ΐ, 1=5,0 Гц, 1Н), 4,23 (т, 2Н), 3,42 (ц, 1=6,1 Гц, 2Н), 2,37 (з, 3Н), 2,03-1,90 (т, 2Н), 1,29 (й, 1=6,6 Гц, 3Н).
Пример 141.
^)-Н-(5-(4-Лмино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-2,4-дифторбензолсульфонамид.
(δ)-2-( 1 -(6-Лмино-5-бромпиримидин-4-иламино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [1,21][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (50 мг, 0,11 моль) обрабатывали 2,4-дифтор-Ы-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамидом (140 мг, 0,35 ммоль), комплексом дихлорид бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (10 мг, 0,01 моль) и карбонатом цезия (2 М, 180 мкл, 0,36 моль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 38 мг (выход 53%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 630 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8,38 (з, 2Н), 8,09 (з, 1Н), 7,91 (йй, 1=14,1, 8,1 Гц, 1Н), 7,84-7,59 (т, 1Н), 7,59-7,39 (т, 5Н), 7,36-7,25 (т, 1Н), 7,24-7,04 (т, 1Н), 6,92 (й!, 1=18,1, 7,8 Гц, 2Н), 6,30 (з, 1Н), 4,96 (ц, 1=6,3 Гц, 1Н), 4,71 (з, 1Н), 4,54 (з, 2Н), 2,47 (з, 3Н), 1,21 (й, 1=6,3 Гц, 3Н).
Пример 142.
^)-2-(1-((6-Лмино-5-(2-гидрокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
^)-2-(1-((6-Лмино-5-(2-метокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (40 мг, 0,07 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл). По каплям добавляли раствор трибромида бора (1 М в дихлорметане, 223 мкл, 0,22 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительное количество трибромида бора (1 М в дихлорметане, 223 мкл, 0,22 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще одной ночи. Реакционную смесь затем разбавляли дихлорметаном и промывали 4% раствором бикарбоната натрия, водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки δΡ1® с получением 8 мг (выход 20%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 523 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,21 (й, 3Н), 2,33-2,39 (з, 3Н), 4,79 (ц, 1Н), 5,79-5,87 (з, 2Н), 6,05 (й, 1Н) 6,37 (й, 1Н) 6,67-6,77 (з, 1Н) 6,98-7,09 (й, 1Н), 7,27-7,48 (т, 5Н), 7,74-7,81 (з, 1Н).
- 178 027277
Пример 143.
^[3-Гидрокси-5-(4-{[(18)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил] амино } -7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-5 -ил)фенил] сульфамид.
^[3-Гидрокси-5-(4-{[(18)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил] амино }-7-{ [2-(триметилсилил)этокси] метил} -7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-5 ил)фенил]сульфамид (38 мг, 0,05 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (760 мкл, 9,86 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 780 мкл, 5,32 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Ρ1® (от 0 до 15% дихлорметана 2-пропанол) с получением 20 мг (выход 63%) указанного в заголовке соединения.
МС1ΙΡ (т/ζ): 572 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ 11,81 (Ьз, 1Н), 9,58 (Ьз, 2Н), 8,12 (з, 1Н), 7,60-7,46 (т, 5Н), 7,33 (ά, >2,6 Гц, 1Н), 7,19 (з, 1Н), 7,08 (Ьз, 2Н), 6,77-6,72 (т, 1Н), 6,68-6,62 (т, 1Н), 6,56-6,50 (т, 1Н), 6,36 (ά, >2,7 Гц, 1Н), 6,12 (ά, >7,1 Гц, 1Н), 4,80-4,69 (т, 1Н), 2,36 (з, 3Н), 1,31 (ά, >6,6 Гц, 3Н).
Пример 144.
(8)-5-Метил-2-(1-((5-(1-(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-( 1 -((5-(1Н-Пиразол-3 -ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (50 мг, 0,07 ммоль) и 4-(2-хлорэтил)морфолин (30 мг, 0,20 ммоль) растворяли в ДМФА (2 мл) и добавляли карбонат цезия (240 мг, 0,74 ммоль). После нагревания смеси при 80°С в течение 2 ч растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток суспендировали в воде и экстрагировали этилацетатом (х3). Органическую фазу последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Ρ1® (от 0 до 5% дихлорметана-метанол) с получением 49 мг промежуточного соединения, которое обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл, 13 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 2 мл, 14 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 14 мг (выход 37%) указанного в заголовке соединения. Чистота 99%.
МС1ΙΡ (т/ζ): 565 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ 11,68 (з, 1Н), 10,04 (ά, >6,7 Гц, 1Н), 7,91 (з, 1Н), 7,74 (ά, Л=2,3 Гц, 1Н), 7,60 (з, 1Н), 7,51 (т, 3Н), 7,38-7,29 (т, 2Н), 7,18 (т, 1Н), 6,61 (ά, >2,4 Гц, 1Н), 6,40 (ά, >2,7 Гц, 1Н), 4,91-4,83 (т, 1Н), 4,12 -4,02 (т, 2Н), 3,48 (ΐ, >4,6 Гц, 2Н), 3,36 (т, 2Н), 3,27-3,23 (т, 2Н), 2,61-2,52 (т, 2Н), 2,37 (з, 3Н), 2,27 (т, 2Н), 1,48 (ά, >6,7 Гц, 3Н).
Пример 145.
(8)-5-Метил-3-фенил-2-(1-((5-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)амино)этил)пирроло[2,1-ί][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-( 1 -((5-(1Н-Пиразол-3 -ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (50 мг, 0,07 ммоль) и
1.1.1- трифтор-2-йодэтан (36 мг, 0,17 ммоль) растворяли в ДМФА (2 мл) и добавляли карбонат цезия (140 мг, 0,43 ммоль). После перемешивания смеси при 80°С в течение 2 ч растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток суспендировали в воде и экстрагировали этилацетатом (х3). Органическую фазу последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток (54 мг) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл, 13 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 10 мл, 70 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 4,6 мг (выход 12%) указанного в заголовке соединения. Чистота 93%.
МС1ΙΡ (т/ζ): 534 (М+1)+.
Пример 146.
(8)-Н-(5-(4-Амино-6-(1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-£][1,2,4]триазин-2ил)этиламино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-2-фтор-4-гидроксибензолсульфонамид.
(8)-2-( 1 -(6-Амино-5-бромпиримидин-4-иламино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [1,2£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (50 мг, 0,11 ммоль) обрабатывали 2-фтор-4-гидрокси-Ы-(5-(4,4,5,5-тетраметил1.3.2- диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамидом (145 мг, 0,37 ммоль), ΡάС12άрр£·СН2С12 (10 мг, 0,01 ммоль) и водным раствором карбоната натрия (2 М, 180 мкл, 0,36 ммоль) в ДМФА (3 мл). Реакционную смесь подвергали циклам вакуум-аргон и перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и растворители упаривали при пониженном давлении. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом (х3). Органическую фазу последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки 8Ρ1® с получением 12 мг (выход 16%) указанного в заголовке соединения. Чистота: 95%.
МСН1’ (т/ζ): 628 (М+1)+.
- 179 027277 ’Н-ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 8,33 (6, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,14 (з, 1Н), 7,88 (з, 1Н), 7,70 (!, 1=8,7 Гц, 1Н),
7,57-7,34 (т, 6Н), 7,29 (Ьг з, 1Н), 6,63 (66, 1=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 6,52 (6, 1=12,5 Гц, 1Н), 6,34 (6, 1=2,4 Гц, 1Н),
4,94 (ф 1=6,7 Гц, 1Н), 2,42 (з, 3Н), 1,25 (6, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример 147.
(З)-3 -Метокси-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил)бензонитрил (З)-3 -Метокси-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил)бензонитрил (24 мг, 0,04 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (480 мкл, 6,23 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 480 мкл, 3,36 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки ЗР1® (от 0 до 15% дихлорметана - 2-пропанол) с получением 11 мг (выход 56%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 517 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 12,05 (Ьз, 1Н), 8,16 (з, 1Н), 7,62-7,46 (т, 8Н), 7,43 (6, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,24 (з, 1Н), 6,38 (з, 1Н), 6,02 (6, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,89-4,77 (т, 1Н), 3,86 (з, 3Н), 2,36 (з, 3Н), 1,31 (6, 1=6,5 Гц, 3Н).
Пример 148.
(З)-3 -Г идрокси-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил)бензонитрил.
(З)-3 -Метокси-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил)бензонитрил (34 мг, 0,05 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 526 мкл, 0,53 ммоль) в дихлорметане (680 мкл) и затем раствором аммиака (7н. в метаноле, 680 мкл, 4,76 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 41. Остаток очищали с использованием системы очистки ЗР1® (от 0 до 15% дихлорметана - 2-пропанол) с получением 19 мг (выход 69%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 503 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,17 (з, 1Н), 7,62-7,48 (т, 5Н), 7,47-7,39 (т, 2Н), 7,29 (6, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,26-7,22 (т, 1Н), 7,19-7,14 (т, 1Н), 6,39 (6, 1=2,7 Гц, 1Н), 5,97 (6, 1=7,4 Гц, 1Н), 4,90-4,79 (т, 1Н), 2,37 (з, 3Н), 1,32 (6, 1=6,6 Гц, 3Н).
Пример 149.
(З)-2-(1-((6-Амино-5-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
К раствору (З)-2-( 1 -((6-амино-5 -бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,11][1,2,4]триазин-4(3Н)-она (60 мг, 0,14 ммоль) в диоксане (2,5 мл) добавляли 2-(трифторметил)пиридин4-илбороновую кислоту (39 мг, 0,20 ммоль), комплекс дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (11 мг, 0,01 ммоль) и 204 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 90°С в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя систему очистки ЗР1® (от 0 до 70% гексана/АсОЕ! в 25 ОК, 70% АсОЕ! в 10 ОК) с получением 33 мг (выход 48%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 507 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8,81 (6, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,81 (з, 1Н), 7,64 (з, 1Н), 7,55 (6, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,46-7,28 (т, 5Н), 6,37 (6, 1=2,2 Гц, 1Н), 6,07 (6, 1=7,4 Гц, 1Н), 5,87 (з, 2Н), 4,80 (ф 1Н), 2,35 (з, 3Н), 1,20 (6, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример 150.
(З)-2-(Диметиламино)-^(3 -гидрокси-5 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,11][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил)фенил)этансульфонамид.
(З)-2-(Диметиламино)-^(3 -гидрокси-5 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,11][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5ил)фенил)этансульфонамид (15 мг, 0,02 ммоль, чистота 77%) обрабатывали трифторуксусной кислотой (300 мкл, 3,89 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 300 мкл, 2,10 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки ЗР1® (от 0 до 40% дихлорметана-метанол) с получением 5 мг (выход 52%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 628 (М+1)+.
- 180 027277
Пример 151.
(δ)-5-Метил-2-(1-((5-(1-метил-3-(трифторметил)-1Н-ηиразол-5-ил)-7Н-ηирроло[2,3-ά]ηиримидин-4ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
^)-5-Метил-2-(1-((5-(1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-ά]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (38 мг, 0,04 ммоль, чистота 66%) обрабатывали трифторуксусной кислотой (760 мкл, 9,86 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 760 мкл, 5,32 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (обращенная фаза, от 0 до 100% воды - метанол/ацетонитрил 1:1) с получением 14 мг (выход 69%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 534 (М+1)+.
Пример 152.
(Ь)-трет-Бутил 4-(4-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат.
К раствору (δ)-2-( 1 -((6-амино-5 -бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-она (70 мг, 0,16 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли (4-(4-(третбутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)фенил)бороновую кислоту (73 мг, 0,24 ммоль), комплекс дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (12 мг, 0,01 ммоль) и 159 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°С в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки δΡ1® с получением 75 мг (выход 74%) продукта в виде белого твердого вещества. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 622 (М+1)+.
Пример 153.
^)-Н-(4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
^)-Н-(4-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид (65 мг, 0,08 ммоль, чистота 82%) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,30 мл, 16,87 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1,30 мл, 8,10 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 15% дихлорметана - 2-пропанол) с получением 31 мг (выход 70%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 555 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..) δ 11,84 (Ь5, 1Н), 8,12 (5, 1Н), 7,59-7,45 (т, 7Н), 7,31 (ά, 1=8,3 Гц, 2Н),
7,28 (ά, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,22 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 6,78 (Ь5, 1Н), 6,37 (ά, 1=2,6 Гц, 1Н), 5,87 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,90-4,77 (т, 1Н), 2,99 (5, 3Н), 2,35 (5, 3Н), 1,26 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н).
Пример 154.
(δ)-2-(1-((5-(1-(2-Меτоксибензил)-1Н-пиразол-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((5-( 1 -(2-Метоксибензил)-1Н-пиразол-3 -ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Нпирроло[2,3-ά|пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-ί][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (16 мг, 0,02 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (500 мкл, 6,49 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 500 мкл, 3,50 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 12 мг (выход 87%) указанного в заголовке соединения без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 572 (М+1)+.
Пример 155.
(δ)-2-(1-((5-(1-(3-Гидрокси-2,2-диметилпропил)-1Н-пиразол-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
^)-2-(1-((5-(1-(3-Гидрокси-2,2-диметилпропил)-1Н-пиразол-3-ил)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-ά|пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (4 мг, 0,01 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл, 13 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 5 мл, 35 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 3,2 мг (выход 100%) указанного в заголовке соединения. Чистота 85%.
МСНР (т/ζ): 538 (М+1)+.
- 181 027277
Пример 156.
^)-3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидрокси-Ы^-диметилбензамид.
(δ)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (70,5 мг, 0,16 ммоль) обрабатывали 3-гидрокси-Ы^-диметил-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом (113 мг, 0,39 ммоль, получен из 3-бром-5-гидроксиΝ,Ν-диметилбензамида, как описано в \УО 2009077385 А1 20090625, и бис-(пинаколато)дибора в соответствии с методом, описанным в синтезе 119Ь), карбонатом натрия (40,55 мг, 0,38 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (39,2 мг, 0,05 ммоль) в воде (1,7 мл) и диметоксиэтане (6,5 мл) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением
40.7 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения. Чистота 90%.
МСНР (т/ζ): 525 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,05 (ά, 1=14,8 Гц, ’Н), 7,46 (ά, 1=23,2 Гц, 4Н), 7,26 (5, ’Н), 7,13 (ά, 1=9,8 Гц, ’Н), 6,97 (5, ’Н), 6,93-6,82 (т, ’Н), 6,74 (ά, 1=26,0 Гц, ’Н), 6,25 (ά, 1=34,0 Гц, ’Н), 5,01 (ά, 1=31,3 Гц, 2Н), 4,58 (5, 2Н), 3,15 (ά, 1=9,3 Гц, 3Н), 3,01 (5, 2Н), 2,46 (ά, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,35 (ά, 1=8,2 Гц, 2Н), 1,21 (άά, 1=21,4, 6,4 Гц, 3Н).
Пример 157.
^)-Н-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид.
(δ)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (50 мг, 0,11 ммоль) обрабатывали 4-гидрокси-Ы-(2-метокси-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамидом (70 мг, 0,17 ммоль, получен из бис-(пинаколато)дибора в соответствии с методом, описанным в синтезе 119Ь), карбонатом цезия (2 М, 120 мкл, 0,24 ммоль) и комплексом дихлорид 1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) дихлорметан (10 мг, 0,01 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 37 мг (выход 51%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 640 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, СШОО) δ 7,93-7,84 (т, ’Н), 7,72 (5, ’Н), 7,64 (ά, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,58-7,42 (т, 6Н), 7,39 (ά, 1=7,6 Гц, ’Н), 6,78 (ά, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,34 (5, ’Н), 4,93 (ц, 1=6,4 Гц, ’Н), 3,85 (5, 3Н), 2,43 (5, 3Н), 1,30 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н).
Пример 158.
^)-Н-(3-Гидрокси-5-(4-((1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
^)-Н-(3-Гидрокси-5-(4-((1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-5ил)фенил)метансульфонамид (160 мг, 0,22 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (4,1 мл, 53,22 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 4,1 мл, 28,7 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 34 мг (выход 28%) указанного в заголовке соединения. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 557 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,10 (ά, 1=9,1 Гц, ’Н), 7,63-7,39 (т, 6Н), 7,13 (5, ’Н), 6,99 (άά, 1=4,4,
1.7 Гц, ’Н), 6,94-6,73 (т, 3Н), 6,58 (άά, 1=4,4, 2,7 Гц, ’Н), 5,08 (ц, 1=6,6 Гц, ’Н), 2,95 (5, 3Н), 1,42 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н).
Пример 159.
^)-2-(1-((5-(1-(2-Гидроксибензил)-1Н-пиразол-3-ил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4] триазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((5-( 1 -(2-Метоксибензил)-1Н-пиразол-3 -ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Нпирроло [2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (53 мг, 0,08 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 750 мкл, 0,75 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) и затем раствором аммиака (7н. в метаноле, 750 мкл, 5,25 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 41. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (обращенная фаза, от 0 до 100% воды - метанол/ацетонитрил 1:1) с получением 20 мг (выход 48%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 558 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ 11,70 (5, ’Н), 10,02 (ά, 1=6,6 Гц, ’Н), 9,80 (5, ’Н), 7,97 (5, ’Н), 7,72 (ά, 1=2,3 Гц, ’Н), 7,60 (ά, 1=2,0 Гц, ’Н), 7,48 (т, 3Н), 7,43-7,37 (т, ’Н), 7,33 (т, 2Н), 7,11-7,01 (т, ’Н), 6,85 (άά, 1=7,6, 1,6 Гц, ’Н), 6,80 (άά, 1=8,1, 1,0 Гц, ’Н), 6,70-6,66 (т, ’Н), 6,65 (ά, 1=2,3 Гц, ’Н), 6,31 (άά, 1=2,7, 0,7 Гц, ’Н), 5,17 (ά, 1=3,5 Гц, 2Н), 4,73 (р, 1=7,0 Гц, ’Н), 2,34 (5, 3Н), 1,33 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
- 182 02Т2ТТ
Пример 160.
(8)^-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-метоксифенил)-1-(4-фторфенил)метансульфонамид.
К раствору (8)-2-( 1 -((6-амино-5 -бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1£][1,2,4]триазин-4(3Н)-она (120 мг, 0,27 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли 1-(4-фторфенил)-^(3метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамид (138 мг, 0,33 ммоль), комплекс дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (22 мг, 0,03 ммоль) и 273 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°С в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 80% гексана-этилацетат) с получением 155 мг (выход 85%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 98%.
МСНР (т/ζ): 655 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,90 (5, 1Н), 7,54-7,25 (т, 10Н), 7,21-7,04 (т, 1=8,2 Гц, 3Н), 6,87-6,71 (т, 1=2,1 Гц, 2Н), 4,74 (ц, 1Н), 4,48 (б, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,73 (5, 3Н), 2,33 (5, 3Н), 1,20 (б, 1=6,4 Гц, 3Н).
Пример 161.
(8)^-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксифенил)-4-фторбензолсульфонамид.
(8)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,11][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (50 мг, 0,11 ммоль) обрабатывали 4-фтор-^(3-гидрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бензолсульфонамидом (69 мг, 0,18 ммоль), карбонатом цезия (2 М, 180 мкл, 0,36 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (10 мг, 0,01 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 42 мг (выход 56%) указанного в заголовке соединения. Чистота 95%.
МСНР (т/ζ): 627 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 9,46-9,35 (т, 3Н), 9,18-8,62 (т, 8Н), 8,30 (б, 1=11,7 Гц, 1Н), 8,16 (б, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,98 (б, 1=6,7 Гц, 1Н), 7,92 (б, 1=2,1 Гц, 1Н), 4,00 (5, 3Н), 2,81 (б, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример 162.
(8)-2-( 1 -((6-Амино-5-(4-(пиперазин-1 -ил)фенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-трет-Бутил 4-(4-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1£][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат (75 мг, 0,12 ммоль) растворяли в 2 мл диоксана. Добавляли раствор хлористо-водородной кислоты (4 М в диоксане, 30 мкл, 0,12 моль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ-МС с получением 12 мг (выход 19%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 522 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,14 (б, 1=6,64 Гц, 3Н), 2,33 (5, 3Н), 2,84 (ΐ, 4Н), 3,11 (ΐ, 1=4,69 Гц, 4Н), 4,68 (ц, 1Н), 5,24 (б, 1=7,82 Гц, 1Н), 5,40 (5, 2Н), 6,35 (б, 1=2,34 Гц, 1Н), 6,98-7,19 (т, 1=1,95 Гц, 4Н), 7,36 (б, 1=2,34 Гц, 1Н), 7,38-7,50 (т, 4Н), 7,79 (5, 1Н) 8,23 (5, 1Н).
Пример 163.
(8)-2-( 1 -((5-( 1 -(3 -Г идроксифенил)-1Н-пиразол-3 -ил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-( 1 -((5-( 1 -(3 -Метоксифенил)-1Н-пиразол-3 -ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Нпирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (9 мг, 0,01 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 1 мл, 1,00 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) и затем раствором аммиака (7н. в метаноле, 5,0 мл, 35,0 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 41. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (обращенная фаза, от 0 до 100% воды -метанол/ацетонитрил 1:1) с получением 4 мг (выход 47%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 544 (М+1)+.
Пример 164.
(8)^-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-фторфенил)-4-гидроксибензолсульфонамид.
(8)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (30 мг, 0,07 ммоль) обрабатывали ^(3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)-4-гидроксибензолсульфонамидом (42 мг, 0,11 ммоль), карбонатом цезия (2 М, 120 мкл, 0,24 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) дихлорметан (8 мг, 0,01 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 22 мг (выход 52%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
- 183 027277
МСНР (т/ζ): 627 (М+1)+.
’Н-ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 7,84 (ά, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,71-7,62 (т, 2Н), 7,58-7,40 (т, 4Н), 7,36 (ά,
1=7,9 Гц, 1Н), 7,31-6,60 (т, 6Н), 6,34 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 4,87 (ц, 1=6,5 Гц, 1Н), 2,42 (δ, 3Н), 1,23 (ά, 1=6,7 Гц,
3Н).
Пример 165.
(δ)-N-(4-(4-((1-(4-Оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]τриазин-2-ил)эτил)амино)-7Нпирроло[2,3-ά]пиримидин-5-ил)-1Н-индол-6-ил)метансульфонамид.
(δ)-N-(4-(4-((1-(4-Оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-5-ил)-1Н-индол-6-ил)метансульфонамид (152 мг, 0,21 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл, 12,9 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 5 мл, 35 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 23 мг (выход 18%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
МСНР (т/ζ): 580 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,04 (δ, 1Н), 7,56-7,21 (т, 8Н), 7,19 (δ, 1Н), 7,17 (δ, 1Н), 7,01 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,93 (άά, 1=4,3, 1,6 Гц, 1Н), 6,54 (άά, 1=4,4, 2,7 Гц, 1Н), 6,36-6,30 (т, 1Н), 4,93 (ц, 1=6,6 Гц, 1Н), 2,86 (δ, 3Н), 1,22 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н).
Пример 166.
(δ)-N-(3-(4-Амино-6-((1-(5-меτил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г)[1,2,4]τриазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-фторфенил)метансульфонамид.
(δ)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (30 мг, 0,07 ммоль) обрабатывали Ю(3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамидом (34 мг, 0,11 ммоль, получен, как описано в \УО 2004/052847 А2 20040624), карбонатом цезия (2 М, 110 мкл, 0,22 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (6 мг, 0,01 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 22 мг (выход 59%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 549 (М+1)+.
’Н-ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 7,86 (δ, 1Н), 7,68-7,43 (т, 4Н), 7,43-7,23 (т, 2Н), 6,99 (άά, 1=94,2,
48,7 Гц, 3Н), 6,35 (άά, 1=2,7, 0,6 Гц, 1Н), 4,92 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н), 3,02 (δ, 3Н), 2,43 (δ, 3Н), 1,28 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 167.
(δ)-2-(1-((5-(1-((3-Гидроксифенил)сульфонил)-1Н-пиразол-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4ил)амино)эτил)-5-меτил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]τриазин-4(3Н)-он.
(δ)-2-( 1 -((5-( 1 -((3 -Метоксифенил)сульфонил)-1Н-пиразол-3 -ил)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-Г|[1,2,4]триазин-4(3Н)-он (48,5 мг, 0,06 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 0,75 мл, 0,75 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и затем раствором аммиака (7н. в метаноле, 5 мл, 35 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 41, с получением 6,7 мг (выход 17%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
МСНР (т/ζ): 608 (М+1)+.
Пример 168.
(δ)-3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-Н-(3-гидроксифенил)бензамид.
(δ)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (55 мг, 0,12 ммоль) обрабатывали Ю(3-гидроксифенил)-3-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом (106 мг, 0,31 ммоль, получен из 3-бром-Ы-(3гидроксифенил)бензамида и бис-(пинаколато)дибора в соответствии с синтезом 119Ь), карбонатом натрия (40 мг, 0,38 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (6 мг, 0,01 ммоль) в воде (1 мл) и диметоксиэтане (3 мл) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 11 мг (выход 15%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 573 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,70 (δ, 1Н), 8,01-7,64 (т, 3Н), 7,58-7,31 (т, 7Н), 7,22 (δ, 1Н), 7,10 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,97 (δ, 1Н), 6,81 (δ, 1Н), 6,49 (δ, 1Н), 6,27 (δ, 1Н), 6,10 (δ, 1Н), 5,20 (δ, 3Н), 4,88 (ц, 1=6,8 Гц, 1Н), 2,38 (ά, 1=29,5 Гц, 3Н), 1,19 (δ, 3Н).
Пример 169.
2-(((6-Амино -5-(5 -(дифторметил)пиридин-3 -ил)пиримидин-4-ил)амино)метил) -5 -метил-3 фенилпирроло[2,1-Г|[1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
К раствору 2-(((6-амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)метил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-она (50 мг, 0,12 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли (5-(дифторметил)пиридин-3ил)бороновую кислоту (31 мг, 0,18 ммоль), комплекс дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (9 мг, 0,01 ммоль) и 117 мкл 2 М водного рас- 184 027277 твора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°С в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки 8Р1® с получением 33 мг (выход 59%) продукта в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 475 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,35 (5, 3Н), 3,99 (б, 1=5,08 Гц, 2Н), 5,81-5,87 (т, 1Н), 5,91 (5, 2Н), 6,37 (б, 1=2,74 Гц, 1Н), 7,03-7,22 (т, 1Н), 7,31-7,36 (т, 2Н), 7,38 (б, 1=2,74 Гц, 1Н), 7,40-7,52 (т, 3Н), 7,82 (5, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 8,56 (5, 1Н), 8,79 (5, 1Н).
Пример 170.
(8)-Н-(4-Гидрокси-3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
(8))-Н-(4-Гидрокси-3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5ил)фенил)метансульфонамид (102 мг, 0,15 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2,7 мл, 35,05 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 2,7 мл, 19 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 26 мг (выход 29%) указанного в заголовке соединения. Чистота 93%.
МСНР (т/ζ): 571 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СШО)) δ 8,06 (5, 2Н), 8,00 (5, 1Н), 7,53 (б, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 7,40-7,28 (т, 3Н), 7,23 (б, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,17 (бб, 1=7,5, 2,3 Гц, 2Н), 7,08 (5, 1Н), 6,91 (б, 1=9,1 Гц, 1Н), 6,43-6,28 (т, 1Н), 4,95 (б, 1=6,6 Гц, 1Н), 3,32 (5, 1Н), 2,83 (5, 3Н), 2,41 (5, 3Н), 2,13 (5, 1Н), 1,35 (б, 1=6,6 Гц, 3Н).
Пример 171.
(8)-2-(1-((6-Лмино-5-(1-((2-фτор-4-гидроксифенил)сульфонил)-4-гидрокси-1Н-иидол-6ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
К раствору (8)-2-( 1 -((6-амино-5 -бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-она (28 мг, 0,06 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли (1-((2-фтор-4гидроксифенил)сульфонил)-4-гидрокси-1Н-индол-6-ил)бороновую кислоту (22 мг, 0,06 ммоль), комплекс дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (5 мг, 0,01 ммоль) и 63 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°С в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки 8Р1® с получением 8 мг (выход 19%) продукта в виде белого твердого вещества. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 665 (М-1)-.
1Н ЯМР (400 МГц, СШО)) δ 8,51-8,33 (т, 1Н), 7,96-7,79 (т, 2Н), 7,54 (ΐ, 1=20,5 Гц, 6Н), 7,37 (5, 2Н), 7,16 (5, 1Н), 6,84 (5, 1Н), 6,62 (5, 2Н), 6,49 (5, 1Н), 6,34 (б, 1=17,3 Гц, 2Н), 4,64-4,55 (т, 1Н), 2,42 (б, 1=13,2 Гц, 3Н), 1,28 (5, 1Н), 1,21 (ΐ, 1=7,6 Гц, 3Н). Наблюдали смесь атропоизомеров.
Пример 172.
N-(3-(4-Λмино-6-(((5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)метил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-4-гидроксибензолсульфонамид.
К раствору 2-(((6-амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)метил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-она (32 мг, 0,08 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли (3-(4-гидроксифенилсульфонамидо)фенил)бороновую кислоту (26 мг, 0,09 ммоль), комплекс дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(Н) - дихлорметан (6 мг, 0,01 ммоль) и 75 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°С в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки 8Р1® с получением 36 мг (выход 80%) продукта в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 595 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,36 (5, 3Н), 5,43 (5, 2Н), 6,37 (б, 1=2,74 Гц, 1Н), 6,75 (б, 1=8,21 Гц, 2Н), 6,92 (б, 1=7,42 Гц, 1Н), 6,97 (5, 1Н) 7,13 (б, 1=8,99 Гц, 1Н), 7,31 (б, 1=2,34 Гц, 1Н), 7,33-7,39 (т, 3Н), 7,42-7,52 (т, 3Н), 7,55 (б, 1=8,21 Гц, 2Н), 7,83 (5, 1Н) 8,23 (5, 1Н).
Пример 173.
(8)-1-(4-(4-Лмино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевина.
К раствору (Е)-2-(1-((6-амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-она (40 мг, 0,09 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли 1-(2-фтор-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевииу (62 мг, 0,14 ммоль), комплекс дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (7,5 мг, 0,01 ммоль) и 136 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°С в течение
- 185 027277 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки 8Р1® с получением 25 мг (выход 45%) продукта в виде белого твердого вещества. Чистота 97%.
МСНР (т/ζ): 591 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 9,48 (5, 1Н), 8,85 (й, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,37 (йй, 1=4,8, 1,6 Гц, 2Н), 8,28 (йй, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,78 (5, 1Н), 7,48-7,30 (т, 7Н), 7,16-6,95 (т, 2Н), 6,36 (й, 1=2,6 Гц, 1Н), 5,60 (й, 1=7,6 Гц, 2Н), 4,73 (ц, 1Н), 2,32 (й, 1=13,9 Гц, 3Н), 1,20 (ΐ, 1=6,0 Гц, 3Н).
Пример 174.
2-(((6-Амино-5-(3-(дифторметил)-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
К раствору 2-(((6-амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)метил)-5 -метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-она (70 мг, 0,16 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли 3-(дифторметил)-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол (67 мг, 0,25 ммоль), комплекс дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (13 мг, 0,02 ммоль) и 246 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 90°С в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 100% гексана-этилацетат) с получением 34 мг (выход 42%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 4690 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 10,00 (5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,53-7,41 (т, 3Н), 7,37 (й, 1=1,6 Гц, 1Н),
7,35 (ΐ, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,32 (й, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,97 (5, 1Н), 6,96-6,94 (т, 1Н), 6,88-6,85 (т, 1Н), 6,81 (й, 1=0,9 Гц, 1Н), 6,37 (й, 1=2,6 Гц, 1Н), 5,62 (5, 2Н), 5,51 (йй, 1=5,1 Гц, 1Н), 3,98 (й, 1=5,2 Гц, 2Н), 2,35 (5, 3Н).
Пример 175.
(8)-1-(3-Гидрокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-й)пиримидин-5-ил)фенил)мочевина.
(8)-1-(3-Гидрокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)фенил)мочевину (18 мг, 0,03 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (360 мкл,4,07 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 360 мкл, 2,52 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 15% дихлорметана - 2-пропанол) с получением 13 мг (выход 90%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 536 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 11,79 (й, 1=2,3 Гц, 1Н), 9,49 (5, 1Н), 8,54 (5, 1Н), 8,11 (5, 1Н), 7,617,45 (т, 5Н), 7,30 (й, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,18 (й, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,02-6,94 (т, 2Н), 6,49-6,41 (т, 1Н), 6,34 (й, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,19 (й, 1=7,2 Гц, 1Н), 5,78 (Ь5, 2Н), 4,81-4,69 (т, 1Н), 2,35 (5, 3Н), 1,30 (й, 1=6,6 Гц, 3Н).
Пример 176.
(8)-3-(Метилсульфонамидо)-5-(4-((1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)фенил метансульфонат.
(8)-3-(Метилсульфонамидо)-5-(4-((1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)фенил метансульфонат (82 мг, 0,07 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (3 мл, 39 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 2,5 мл, 18 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 23 мг (выход 52%) указанного в заголовке соединения. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 635 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 8,10 (5, 1Н), 7,64-7,53 (т, 1Н), 7,53-7,41 (т, 4Н), 7,38 (ййй, 1=3,5, 2,3, 1,6 Гц, 2Н), 7,28 (йй, 1=2,2, 1,5 Гц, 1Н), 7,25 (5, 1Н), 7,22 (ΐ, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,99 (йй, 1=4,4, 1,6 Гц, 1Н), 6,57 (йй, 1=4,4, 2,7 Гц, 1Н), 5,12 (ц, 1=6,6 Гц, 1Н), 3,23 (5, 3Н), 3,02 (5, 3Н), 1,42 (й, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример 177.
(8)-Ν-(3 -Г идрокси-5-(4-((3 -гидрокси-1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)пропил)амино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
(8)-Ν-(3 -Г идрокси-5-(4-((3 -гидрокси-1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)пропил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин5-ил)фенил)метансульфонамид (35 мг, 0,03 ммоль, чистота 65%) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,0 мл, 12,98 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 5,0 мл, 35,0 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 5% дихлорметана-метанол) с получением 11 мг (выход 59%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 601 (М+1)+.
- 186 027277
Пример 178.
(8)-3-Гидрокси-N-метил-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-ί][1,2,4]триазин2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)бензолсульфонамид.
(8)-3-Метокси-N-метил-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-ί][1,2,4]триазин2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5ил)бензолсульфонамид (45 мг, 0,06 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 2,0 мл, 2,00 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и затем раствором аммиака (7н. в метаноле, 5,0 мл, 35,0 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 41. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (обращенная фаза, от 0 до 100% воды - метанол/ацетонитрил 1:1) с получением 8 мг (выход 22%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 571 (М+1)+.
Пример 179.
(8)-3 -Г идрокси-N,N-диметил-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,11][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримид ин-5-ил)бензамид.
(8)-3 -Г идрокси-N,N-диметил-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,11][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5ил)бензамид (44 мг, 0,06 ммоль, чистота 89%) обрабатывали трифторуксусной кислотой (880 мкл, 11,42 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 880 мкл, 6,16 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 15% дихлорметана - 2-пропанол) с получением 27 мг (выход 85%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 549 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 11,90 (Ьк, 1Н), 9,93 (Ьк, 1Н), 8,14 (к, 1Н), 7,60-7,45 (т, 5Н), 7,29 (й, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,00-6,91 (т, 1=4,1, 1,7 Гц, 2Н), 6,78-6,72 (т, 1=2,2, 1,5 Гц, 1Н), 6,36 (йй, 1=2,6, 0,7 Гц, 1Н), 5,92 (й, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,87-4,75 (т, 1Н), 2,92 (к, 6Н), 2,34 (к, 3Н), 1,26 (й, 1=6,7 Гц, 2Н).
Пример 180.
(8)-(3-Фтор-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
(8)-Ν-(3 -Фтор-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-ί][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5ил)фенил)метансульфонамид (36 мг, 0,05 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл, 13 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1 мл, 7 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 22 мг (выход 75%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 573 (М+1)+.
’Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 11,04 (Ьг. к, 1Н), 9,20 (Ьг. к, 1Н), 8,31 (к, 1Н), 7,60-7,42 (т, 3Н), 7,38 (ΐ, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,29 (й, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,19 (й, 1=9,9 Гц, 1Н), 7,13 (й, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,12-7,06 (т, 2Н), 7,05 (к, 1Н), 6,26 (й, 1=2,6 Гц, 1Н), 5,84 (й, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,17 (р, 1=6,7 Гц, 1Н), 3,03 (к, 3Н), 2,37 (к, 3Н), 1,29 (й, 1=6,6 Гц, 3Н).
Пример 181.
(8)-N-(4-(4-((1-(5-Меτил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-ί][1,2,4]τриазин-2-ил)эτил)амино)7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)-1Н-индазол-6-ил)метансульфонамид.
(8)-N-(4-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-ί][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)-1Н-индазол-6ил)метансульфонамид (13 мг, 0,02 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл, 26 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 2 мл, 117 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 7 мг (выход 66%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 595 (М+1)+.
Пример 182.
(8)-Метил-N-(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-ί][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
(8)-N-Метил-N-(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-ί][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й|пиримидин-5ил)фенил)метансульфонамид (143 мг, 0,20 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (3,8 мл, 49 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 3,8 мл, 27 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 103 мг (выход 86%) указанного в заголовке соединения. Чистота 96%.
МСНР (т/ζ): 569 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 11,97 (й, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,15 (й, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,71-7,38 (т, 9Н), 7,35 (й, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,24 (й, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,37 (йй, 1=2,7, 0,6 Гц, 1Н), 5,88 (й, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,85 (р, 1=6,6 Гц, 1Н), 3,30-3,27 (т, 3Н), 2,97 (й, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,36 (к, 3Н), 1,29 (й, 1=6,7 Гц, 3Н).
- 187 027277
Пример 183.
(δ)-N-(3-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г|[1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил)-5-морфолинофенил)метансульфонамид.
(δ)-N-(3-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г|[1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-5-ил)-5 морфолинофенил)метансульфонамид (27 мг, 0,02 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,45 мл, 5,84 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 0,45 мл, 3,15 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 11 мг (выход 71%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 640 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 8,22-7,95 (ш, 1Н), 7,74-7,31 (т, 6Н), 7,23 (ί, ί=7,8 Гц, 1Н), 7,15 (5, 1Н), 6,98-6,78 (ш, 2Н), 6,36 (άί, 1=14,9, 7,5 Гц, 1Н), 5,09-4,94 (ш, 1Н), 4,60 (5, 1Н), 3,80-3,67 (ш, 3Н), 3,25-3,08 (ш, 3Н), 3,08-2,83 (ш, 3Н), 2,43 (5, 3Н), 1,36 (άά, 1=7,3, 4,1 Гц, 3Н), 1,32-1,26 (т, 2Н), 1,23 (άά, 1=9,5,
4,7 Гц, 1Н), 0,90 (άά, 1=12,8, 5,7 Гц, 1Н).
Пример 184.
N-[4-(4-{[(1δ)-1-(5-Меτил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]τриазин-2ил)этил]амино}-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил)-1Н-индол-6-ил]сульфамид.
N-[4-(4-{[(1δ)-1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил]амино}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил)-1Н-индол-6ил]сульфамид (48 мг, 0,06 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,0 мл, 12,98 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 5,0 мл, 35,0 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Указанное в заголовке соединение получали (33 мг, выход 80%) без дополнительной очистки.
ΜСΗΡ (т/ζ): 595 (Μ+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ 11,86 (Ь5, 1Н), 11,16 (Ь5, 1Н), 9,24 (Ь5, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 7,58-7,44 (т, 7Н), 7,38-7,33 (т, 1Н), 7,28-7,24 (т, 1Н), 7,22 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,14 (ά, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,93 (Ь5, 2Н), 6,32 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 5,84 (ά, 1=6,7 Гц, 1Н), 4,68-4,57 (т, 1Н), 2,33 (5, 3Н), 1,15 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н).
Пример 185.
(δ)-N-(2-Гидрокси-3-(4-((1-(5-меτил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]τриазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
Ν-(2Τ идрокси-3 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-1][ 1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5ил)фенил)метансульфонамид (12 мг, 0,02 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл, 13 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1 мл, 7 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 4 мг (выход 41%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 571 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ССС1;) δ 8,11 (5, 1Н), 7,63 (ά, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,58-7,45 (ш, 3Н), 7,38 (5, 1Н), 7,30 (ά, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,26 (ά, 1=0,6 Гц, 2Н), 7,17 (ά, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,09 (άά, 1=9,3, 6,3 Гц, 2Н), 6,92 (5, 1Н), 6,33 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 5,97 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 5,02 (ά, 1=6,7 Гц, 2Н), 3,05 (5, 3Н), 2,46 (5, 3Н), 1,27 (ά, 1=8,6 Гц, 3Н).
Пример 186.
(δ)-2-(1-((6-Амино-5-(1-((4-метоксифенил)сульфонил)-1Η-индазол-6-ил)пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
К раствору (δ)-2-( 1 -((6-амино-5 -бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,11][1,2,4]триазин-4(3Н)-она (100 мг, 0,23 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли
1-((4-метоксифенил)сульфонил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазол (201 мг, 0,34 ммоль), комплекс дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (18 мг, 0,02 ммоль) и 227 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°С в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 50 до 75% гексанаэтилацетат) с получением 97 мг (выход 66%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
Μ(ΉΡ (т/ζ): 648 (Μ-1)-.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ м.д. 1,21 (ά, 1=6,25 Гц, 3Н), 2,32-2,39 (ш, 3Н), 3,76 (5, 3Н), 4,85 (ц, 1Н), 5,59-5,66 (т, 2Н), 5,78 (5, 1Н), 6,36 (5, 1Н), 6,96-7,04 (ш, 1Н), 7,09-7,14 (ш, 1Н), 7,33-7,50 (ш, 5Н), 7,79 (5, 1Н), 7,90 (ά, 1=6,64 Гц, 2Н), 8,09 (5, 1Н), 8,53 (5, 1Н).
- 188 027277
Пример 187.
(8)-И-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-этоксипиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид.
(8)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (54 мг, 0,12 ммоль) обрабатывали ^(2-этокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамидом (116 мг, 0,18 ммоль), карбонатом натрия (30 мг, 0,28 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) дихлорметан (32 мг, 0,04 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 22 мг (выход 27%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
МСΉΡ (т/ζ): 654 (М+1)+.
!Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 7,88 (т, 1Н), 7,79 (з, 1Н), 7,71 (з, 1Н), 7,65-7,42 (т, 7Н), 7,38 (άά, 1=7,6, 1,2 Гц, 2Н), 6,76 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,33 (т, 1Н), 4,23 (ц, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,42 (з, 3Н), 1,30 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н),
1,25 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 188.
(8)-5-Метил-2-(1-((5-(3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-5-Метил-2-(1-((5-(3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (90 мг, 0,13 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл, 25 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 2 мл, 100 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 15 мг (выход 20%) указанного в заголовке соединения. Чистота 95%.
МСΉΡ (т/ζ): 544 (М+1)+.
!Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 1,17-1,24 (з, 1Н), 1,32 (ά, 1=6,64 Гц, 3Н), 2,47 (з, 3Н), 2,56 (з, 3Н), 5,07-5,18 (т, 1Н), 5,76 (ά, 1=8,21 Гц, 1Н), 6,27 (ά, 1=1,95 Гц, 1Н), 6,97 (ά, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,16 (ά, 1=1,95 Гц, 1Н), 7,29-7,34 (т, 1Н), 7,51-7,59 (т, 3Н), 7,66 (ΐ, 1=7,62 Гц, 1Н), 7,78 (ά, 1=7,82 Гц, 1Н), 8,11 (ά, 1=7,82 Гц, 1Н), 8,26 (з, 1Н), 8,32 (з, 1Н), 10,06 (з, 1Н).
Пример 189.
№-[3-Гидрокси-5-(4-{[(18)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил] амино } -7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-5 -ил)фенил] -Ν,Ν-диметилсульфамид.
№-[3-Гидрокси-5-(4-{[(18)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил]амино}-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил)фенил]-Н^диметилсульфамид (8 мг, 0,01 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (160 мкл, 2,08 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 160 мкл, 1,12 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Ρ1® (от 0 до 15% дихлорметана 2-пропанол) с получением 6 мг (выход 91%) указанного в заголовке соединения.
МСΉΡ (т/ζ): 600 (М+1)+.
Пример 190.
(8)-И-(6-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-1Н-индол-4-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид.
К раствору (8)-2-( 1 -((6-амино-5 -бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-она (80 мг, 0,18 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли 4-метокси-Ы-(6-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол-4-ил)бензолсульфонамид (137 мг, 0,27 ммоль), комплекс дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (14 мг, 0,02 ммоль) и 182 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°С в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки 8Ρ1® (от 50 до 100% гексана-этилацетат) с получением 27 мг (выход 21%, чистота 95%) и 98 мг (выход 72%, чистота 88%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
МСΉΡ (т/ζ): 662 (М+1)+.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·, при 80°С) δ м.д. 1,16 (ά, 1=6,64 Гц, 3Н), 2,36 (з, 3Н), 4,77 (ц, 1=8,21 Гц, 1Н), 5,04-5,11 (т, 1Н), 5,14 (з, 1Н), 6,33 (ά, 1=2,74 Гц, 1Н), 6,67 (з, 1Н), 6,89 (ά, 1=8,99 Гц, 2Н), 7,22 (ά, 1=2,74 Гц, 1Н), 7,26-7,32 (т, 1Н), 7,36-7,52 (т, 4Н), 7,67 (ά, 1=8,60 Гц, 2Н), 7,86 (з, 1Н), 9,74 (з, 1Н). При комнатной температуре наблюдали смесь атропоизомеров.
Пример 191.
(8)-И-(6-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-1Н-индол-4-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид.
(8)-И-(6-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-4-ил)-4метоксибензолсульфонамид (56 мг, 0,07 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл). По каплям добавляли раствор трибромида бора (1 М в дихлорметане, 707 мкл, 0,71 ммоль) и реакционную смесь перемешива- 189 027277 ли при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли метанол и растворители удаляли. Затем добавляли аммиак (7н. в метаноле) (1,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с использованием системы очистки 8Р1® с получением 6 мг (выход 20%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 97%.
МСНР (т/ζ): 648 (М+1)+.
Пример 192.
(8)-И-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-этилпиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид.
(8)-И-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-этилпиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид (146 мг, 0,22 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 700 мкл, 0,70 ммоль) в дихлорметане (1 мл) в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в примере 23. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с использованием системы очистки 8Р1® с получением 31 мг (выход 22%) продукта в виде твердого вещества. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 638 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ 8,20 (Ьз, 1Н), 7,84 (з, 1Н), 7,59-7,49 (т, 4Н), 7,49-7,33 (т, 5Н), 7,30 (з, 1Н), 6,86-6,73 (т, 2Н), 6,38-6,28 (т, 1Н), 4,95 (т, 1Н), 2,66 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,41 (з, 3Н), 1,30 (6, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,10 (1, 1=7,4 Гц, 3Н).
Пример 193.
(8)-Ы-(3-Циано-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
(8)-Ы-(3-Циано-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5ил)фенил)метансульфонамид (145 мг, 0,20 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (3,8 мл, ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 3,8 мл, 27 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 78 мг (выход 66%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 580 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 12,07 (6, 1=2,3 Гц, 1Н), 10,26 (з, 1Н), 8,16 (з, 1Н), 7,75 (з, 1Н), 7,647,37 (т, 7Н), 7,27 (6, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,37 (6, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,11 (6, 1=6,9 Гц, 1Н), 4,81 (р, 1=6,6 Гц, 1Н), 3,12 (з, 3Н), 2,36 (з, 3Н), 1,35 (6, 1=6,7 Гц, 3Н), 1,23 (з, 1Н).
Пример 194.
(8)-2-( 1 -((6-Амино-5-(1Н-индазол-6-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-(1-((6-Амино-5-(1-((4-метоксифенил)сульфонил)-1Н-индазол-6-ил)пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (77 мг, 0,12 ммоль) обрабатывали гидрохлоридом пиридина (2,7 г, 115 ммоль) и нагревали при 180°С в течение 2 ч. Добавляли воду и этилацетат и органическую фазу промывали водой и солевым раствором и затем концентрировали. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 75% гексана-этилацетат) с получением 12 мг (выход 22%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 98%.
МСНР (т/ζ): 478 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д. 1,18 (6, 1=6,64 Гц, 3Н), 2,28-2,39 (т, 3Н), 4,81 (д, 1Н), 5,71-5,77 (т, 2Н), 6,36 (6, 1=1,95 Гц, 1Н), 7,30-7,52 (т, 7Н), 7,87 (з, 1Н), 8,05-8,14 (т, 1Н), 13,09 (6, 1Н).
Пример 195.
(8)-3 -Г идрокси-5-(метилсульфонамидо)фенил 4-амино-6-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4дигидропирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксилат.
(8)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (81 мг, 0,27 ммоль),
3-гидрокси-5-(метилсульфонамидо)фенил 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбоксилат (104 мг, 0,29 ммоль), ΌΙΕΑ (323 мкл, 1,85 ммоль) и фторид цезия (121 мг, 0,80 ммоль) суспендировали в третбутаиоле (8 мл) и смесь нагревали при 70°С в запаянной трубке в течение 24 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении и реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида аммония и солевым раствором. После упаривания растворителя остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с использованием системы очистки 8Р1® с получением мг (выход 31%) продукта в виде твердого вещества. Чистота 97%.
МСНР (т/ζ): 591 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 9,90 (з, 1Н), 8,58 (6, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,90 (з, 1Н), 7,58-7,40 (т, 5Н),
7,35 (6, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,63 (66, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,50 (66, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,41-6,33 (т, 2Н), 4,82 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 3,00 (з, 3Н), 2,36 (6, 1=5,5 Гц, 3Н), 1,32 (6, 1=8,0 Гц, 3Н).
- 190 027277
Пример 196.
^)-2-(1-((5-((2-Гидроксифенил)сульфонил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5метил-3 -фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
^)-2-(1-((5-((2-Гидроксифенил)тио)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (5,6 мг, 0,01 ммоль) растворяли в 2 мл Ν,Ν-диметилформамида. Смесь охлаждали на ледяной бане, и по каплям добавляли Оксон® (18 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли дополнительное количество Оксона® (9 мг, 0,015 ммоль) и смесь нагревали при 30°С в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки δΡ1® с получением 2 мг (выход 31%) указанного в заголовке соединения. Чистота 95%.
МСНР (т/ζ): 542 (М+1)+.
'II ЯМР (400 МГц, δ 0,80- 0,92 (т, 1Н), 1,52 (5, 3Н), 1,54 (5, 3Н), 5,13-5,19 (т, 1Н), 6,33 (ά, ί=2,34 Гц, 1Н), 6,90 (ί, ί=7,62 Гц, 1Н), 6,96 (ά, ί=8,21 Гц, 1Н), 7,25 (5, 1Н), 7,36 (ά, ί=7,42 Гц, 1Н), 7,397,60 (т, 4Н), 7,77 (5, 1Н), 7,81 (ά, ί=8,21 Гц, 1Н), 7,98 (ά, ί=7,42 Гц, 1Н), 8,24 (5, 1Н).
Пример 197.
^)-^(3-(4-Амино-6-((1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-4-гидроксибензолсульфонамид.
^)-^(3-(4-Амино-6-((1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-4-метоксибензолсульфонамид (126 мг, 0,21 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 0,62 мл, 0,62 ммоль) с дихлорметаном (1,5 мл) в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в примере 23. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с использованием системы очистки δΡ1® с получением 47 мг (выход 38%) продукта в виде твердого вещества. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 595 (М+1)+.
' Н ЯМР (400 МГц, С1УО1)) δ 7,87 (5, 1Н), 7,62 (ά, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,58-7,34 (т, 8Н), 7,32-7,04 (т, 3Н), 6,98 (5, 2Н), 6,76 (ά, ί=6,7 Гц, 2Н), 6,62-6,47 (т, 1Н), 4,99-4,89 (т, 3Н), 1,26 (ά, ί=6,7 Гц, 3Н).
Пример 198.
^)-2-(1-((5-(2-Аминопиридин-4-ил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
Указанное в заголовке соединение выделяли (20 мг) в качестве побочного продукта в эксперименте, описанном в примере 210. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 478 (М+1)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 1,37 (ά, ί=6,64 Гц, 3Н), 2,13 (5, 2Н), 3,50 (5, 1Н), 5,04-5,21 (т, 3Н), 6,09 (ά, Э=7,82 Гц, 1Н), 6,32 (ά, ί=2,34 Гц, 1Н), 6,75 (5, 1Н), 6,90 (ά, ί=5,08 Гц, 1Н), 7,14-7,22 (т, 2Н), 7,327,38 (т, 1Н), 7,46-7,62 (т, 4Н), 8,13 (ά, ί=5,08 Гц, 1Н), 8,27 (ά, 1Н), 10,81 (ά, 1Н).
Пример 199.
^)-2-(1-((6-Амино-5-(1-((4-метоксифенил)сульфонил)-1Н-индол-6-ил)пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
((δ)-2-( 1 -((6-Амино-5 -(1Н-индол-6-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,11][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (126 мг, 0,26 ммоль) добавляли к суспензии гидрида натрия (14 мг, 0,37 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) при 0°С. Через 30 мин по каплям добавляли 4-мето ксибензол-1сульфонилхлорид. Через 10 мин реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Через 1 ч сырую смесь выливали на смесь льда и воды. Добавляли этилацетат и органическую фазу промывали водой и солевым раствором. После упаривания растворителя остаток очищали с помощью флэшхроматографии, используя систему очистки δΡ1® (50-100% гексана/этилацетат) с получением 75 мг (выход 42%) продукта. Чистота 97%.
МСНР (т/ζ): 648 (М+1)+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ м.д. 1,18 (ά, 3Н), 2,26-2,40 (т, 3Н), 3,70-3,80 (т, 3Н), 4,76 (ц, 1Н), 5,36-5,49 (т, 2Н), 5,54 (ά, 1Н), 6,35 (ά, 1Н), 6,85 (ά, 1Н), 6,96-7,08 (т, 2Н), 7,33-7,55 (т, 5Н), 7,66-7,73 (т, 1Н), 7,76-7,85 (т, 2Н), 7,93-8,03 (т, 2Н).
Пример 200.
(Ь)-4-ШМетилсульфамоил)фенил 4-амино-6-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,11][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксилат.
^)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (81 мг, 0,27 ммоль),
4-Щ-метилсульфамоил)фенил 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбоксилат (135 мг, 0,39 ммоль), ΌΙΕΑ (344 мкл, 1,97 ммоль) и фторид цезия (150 мг, 0,99 ммоль) суспендировали в трет-бутаноле (10 мл) и смесь нагревали при 80°С в запаянной трубке в течение 24 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении и реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида аммония и солевым раствором. После упаривания растворителя остаток очищали с помощью хромато- 191 027277 графии с обращенной фазой с использованием системы очистки 8Р1® с получением 27 мг (выход 14%) продукта в виде твердого вещества. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 575 (М+1)+.
ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,57 (й, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,91 (8, 1Н), 7,85 (й, 2Н), 7,55-7,42 (т, 8Н),
7,35 (й, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,36 (й, 1=2,7 Гц, 1Н), 4,84 (щ 1Н), 2,43 (й, 1=5,0 Гц, 3Н), 2,35 (8, 3Н), 1,32 (й, 1=6,7 Гц, 2Н).
Пример 201.
(8)-3-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)-5-(метилсульфонамидо)фенил метансульфонат.
(8)-3 -(Метилсульфонамидо)-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,11][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5ил)фенил метансульфонат (169 мг, 0,19 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (4,7 мл, 61 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 4,0 мл, 17 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 102 мг (выход 83%) указанного в заголовке соединения. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 649 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 12,01 (й, 1=2,3 Гц, 1Н), 10,18 (8, 1Н), 8,14 (8, 1Н), 7,64-7,49 (т, 3Н), 7,49-7,41 (т, 2Н), 7,37 (й, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,28 (ΐ, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,24-7,21 (т, 2Н), 7,16 (ΐ, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,35 (йй, 1=2,6, 0,6 Гц, 1Н), 6,00 (й, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,82 (р, 1=6,6 Гц, 1Н), 3,41 (8, 3Н), 3,08 (8, 3Н), 2,35 (8, 3Н), 1,32 (й, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример 202 (8)-2-(1-((5-(3-Гидрокси-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-(1-((5-(3-Гидрокси-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (50 мг, 0,07 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл, 25 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 3 мл, 135 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от ДХМ до ДХМизопропиловый спирт 15%) с получением 10 мг (выход 67%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
МСНР (т/ζ): 560 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,29 (й, 1=6,64 Гц, 3Н), 2,35 (8, 3Н), 3,26-3,29 (т, 3Н), 3,36-3,40 (т, 3Н), 4,80-4,87 (т, 1Н), 6,01 (й, 1=7,42 Гц, 1Н), 6,35 (й, 1=2,74 Гц, 1Н), 7,13 (й, 1=2,74 Гц, 1Н), 7,16-7,18 (т, 1Н), 7,38-7,41 (т, 1Н), 7,42 (8, 1Н), 7,50-7,60 (т, 6Н), 8,16 (8, 1Н), 10,22 (8, 1Н).
Пример 203.
(8)-2-(1-((5-(3-(5-Амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-2-(1-((5-(3-(5-Амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-гидроксифенил)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (40 мг, 0,06 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл, 13 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1 мл, 59 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с использованием системы очистки 8Р1® с получением 5 мг (выход 15%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
МСНР (т/ζ): 561 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,30 (й, 1=6,64 Гц, 3Н), 2,33-2,39 (т, 3Н), 3,28 (8, 3Н), 3,37-3,41 (т, 3Н), 4,81 (щ 1=6,77 Гц, 1Н), 6,03 (й, 1=7,82 Гц, 1Н), 6,35 (й, 1=3,13 Гц, 1Н), 7,07 (й, 1=1,95 Гц, 1Н), 7,16 (й, 1=2,74 Гц, 1Н), 7,19 (8, 2Н), 7,26 (8, 1Н), 7,35-7,40 (т, 2Н), 7,50-7,60 (т, 5Н), 8,17 (8, 1Н), 10,11 (8, 1Н).
Пример 204.
(8)-Ц-(3-Гидрокси-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
(8)-Ц-(3-Метокси-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5ил)фенил)метансульфонамид (159 мг, 0,02 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 0,61 мл, 0,61 ммоль) в дихлорметане (1 мл) в качестве растворителя, и затем раствором аммиака (7н. в метаноле, 4 мл, 28 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 41, с получением 53 мг (выход 46%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 571 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 11,69 (8, 1Н), 10,05 (8, 1Н), 9,82 (8, 1Н), 8,05 (8, 1Н), 7,65-7,37 (т, 5Н), 7,29 (й, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,17 (й, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,05 (й, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,00 (й, 1=1,9 Гц, 1Н), 6,76 (йй, 1=8,2, 2,0 Гц, 1Н), 6,37 (й, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,33 (й, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,75 (р, 1=6,4 Гц, 1Н), 2,99 (8, 3Н), 2,36 (8, 3Н), 1,26 (й, 1=6,5 Гц, 3Н).
- 192 027277
Пример 205.
^)-М-(4-Метил-3 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-ί][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
^)-М-(4-Метил-3 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-ί][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5ил)фенил)метансульфонамид (50 мг, 0,07 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл, 25 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 2 мл, 117 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 30 мг (выход 73%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 569 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,18 (й, 3Н), 2,11-2,24 (т, 1=21,49 Гц, 3Н), 2,36 (з, 3Н), 2,88-3,00 (т, 3Н), 4,73-4,81 (т, 1Н), 5,45 (й, 1=7,03 Гц, 1Н), 6,40 (з, 1Н), 7,12-7,21 (т, 1=2,74 Гц, 3Н), 7,29 (йй, 1=8,21, 2,34 Гц, 1Н), 7,34-7,44 (т, 1=2,74 Гц, 1Н), 7,48-7,59 (т, 5Н), 8,12 (з, 1Н), 9,74 (з, 1Н).
Пример 206.
^)-Ы-(3-((4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)тио)фенил)метансульфонамид.
^)-Ы-(3-((4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5ил)тио)фенил)метансульфонамид (10 мг, 0,01 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл, 14 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1 мл, 59 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 3 мг (выход 37%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 587 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,17 (й, 1=6,64 Гц, 3Н), 2,38 (з, 3Н), 2,79 (з, 3Н), 4,75-4,85 (т, 1Н), 6,40 (й, 1=2,74 Гц, 1Н), 6,63 (й, 1=8,21 Гц, 1Н), 6,87 (й, 1=7,82 Гц, 1Н), 6,90-6,96 (т, 1Н), 7,06 (ΐ, 1=7,82 Гц, 1Н), 7,24 (й, 1=7,82 Гц, 1Н), 7,31 (й, 1=2,74 Гц, 1Н), 7,38 (ΐ, 1=7,42 Гц, 1Н), 7,42-7,57 (т, 4Н), 7,63 (й, 1=1,95 Гц, 1Н), 8,07 (з, 1Н), 9,77 (з, 1Н), 12,26 (з, 1Н).
Пример 207.
^)-4-Лмино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-!][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-М-(4-(Ы-метилсульфамоил)фенил)пиримидин-5-карбоксамид.
^)-2-(1-Лминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (100 мг, 0,33 ммоль), 4-амино-6-хлор-М-(4-(Ы-метилсульфамоил)фенил)пиримидин-5-карбоксамид (123 мг, 0,36 ммоль), ЭГОА (344 мкл, 1,97 ммоль) и фторид цезия (150 мг, 0,99 ммоль) суспендировали в трет-бутаноле (10 мл) и смесь нагревали при 80°С в запаянной трубке в течение 24 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении и реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида аммония и солевым раствором. После упаривания растворителя остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с использованием системы очистки δΡ1® с получением 47 мг (выход 23%) продукта в виде твердого вещества. Чистота 94%.
МСНР (т/ζ): 574 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,39 (з, 1Н), 7,87 (з, 1Н), 7,82 (й, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,68 (й, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,52-7,41 (т, 5Н), 7,37 (й, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,78 (й, 1=12,1 Гц, 2Н), 6,36 (й, 1=2,1 Гц, 1Н), 4,63 (ц, 1=6,6 Гц, 1Н), 2,37 (з, 2Н), 2,36 (з, 2Н), 1,29 (й, 1=6,8 Гц, 2Н).
Пример 208.
(δ)-2-( 1 -((6-Лмино-5-( 1 -((4-гидроксифенил)сульфонил)-1Н-индол-6-ил)пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
^)-2-(1-((6-Лмино-5-(1-((4-метоксифенил)сульфонил)-1Н-индол-6-ил)пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (100 мг, 0,14 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл). Добавляли по каплям раствор трибромида бора (1 М в дихлорметане, 952 мкл, 0,95 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли по каплям раствор трибромида бора (1 М в дихлорметане, 1,4 мл, 1,4 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали 4% раствором бикарбоната натрия, водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с использованием системы очистки δΡ1® с получением 53 мг (выход 61%) указанного в заголовке соединения. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 633 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,12-1,25 (т, 3Н), 2,27-2,40 (т, 3Н), 4,61-4,84 (т, 1Н), 5,35-5,51 (т, 3Н), 6,26-6,42 (т, 1Н), 6,78-6,89 (т, 3Н), 6,94-7,23 (т, 1Н), 7,26-7,61 (т, 6Н), 7,63-7,95 (т, 5Н), 7,948,17 (т, 1Н).
- 193 027277
Пример 209.
(З)^-(6-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил)-1Н-индол-4-ил)метансульфонамид.
(З)^-(6-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил)-1Н-индол-4ил)метансульфонамид (37 мг, 0,05 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл, 13 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1 мл, 7 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 17 мг (выход 53%) указанного в заголовке соединения. Чистота 95%.
МСНР (т/ζ): 594 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 11,79 (6, 1=2,2 Гц, 1Н), 11,30 (з, 1Н), 9,64 (з, 1Н), 8,12 (з, 1Н), 7,597,41 (т, 5Н), 7,39-7,34 (т, 1Н), 7,31 (з, 1Н), 7,20 (6, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,14 (6, 1=1,2 Гц, 1Н), 6,88-6,83 (т, 1Н), 6,54 (6, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,25 (66, 1=2,7, 0,5 Гц, 1Н), 6,08 (6, 1=7,4 Гц, 1Н), 4,77 (ф 1Н), 2,97-2,92 (т, 3Н), 2,31 (з, 3Н), 1,26 (6, 1=6,6 Гц, 3Н).
Пример 210.
(З)^-(4-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метансульфонамид.
(З)^-(4-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-1 -(тетрагидро2Я-пиран-4-ил)метансульфонамид (55 мг, 0,07 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл, 26 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 2 мл, 91 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 5 мг (выход 11%) указанного в заголовке соединения. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 640 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 1,33-1,52 (т, 4Н), 1,88 (6, 1=12,50 Гц, 2Н), 2,22-2,39 (т, 2Н), 2,46 (з, 3Н), 3,19 (6, 1=5,86 Гц, 2Н), 3,38 (!, 1=11,53 Гц, 2Н), 3,85-3,98 (т, 2Н), 5,09-5,22 (т, 1Н), 5,85 (6, 1=7,03 Гц, 1Н), 6,25 (з, 1Н), 7,12 (6, 1=2,34 Гц, 1Н), 7,17 (6, 1=5,86 Гц, 1Н), 7,30-7,37 (т, 2Н), 7,47 (з, 1Н), 7,51-7,59 (т, 3Н), 8,26 (6, 1=5,86 Гц, 1Н), 8,38 (з, 1Н), 11,11-11,23 (т, 1Н).
Пример 211.
(З)^-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-6][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-гидрокси-3-метилбензолсульфонамид.
(З)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,11][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (63 мг, 0,14 ммоль) обрабатывали 4-гидрокси-^(2-метокси-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-3-метилбензолсульфонамидом (90 мг, 0,21 ммоль), 2 М карбонатом цезия (430 мкл, 0,86 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (12 мг, 0,01 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 48 мг (выход 51%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 654 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 7,89 (з, 2Н), 7,83-7,64 (т, 1Н), 7,65-7,41 (т, 7Н), 7,38 (6, 1=1,1 Гц, 2Н), 7,12 (з, 1Н), 6,72 (6, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,31 (з, 1Н), 4,98-4,85 (т, 1Н), 3,84 (з, 3Н), 2,42 (з, 3Н), 1,27 (6, 1=7,0 Гц, 4Н).
Пример 212.
(З)-4-Метоксибензил 4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,11][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксилат.
(З)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (515 мг, 0,27 ммоль), 4-метоксибензил 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбоксилат (691 мг, 1,86 ммоль), ЭША (1,77 мл, 10,16 ммоль) и фторид цезия (770 мг, 5,07 ммоль) суспендировали в трет-бутаноле (50 мл) и смесь нагревали при 80°С в запаянной трубке в течение 24 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении и реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида аммония и солевым раствором. После упаривания растворителя остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (от 0 до 50% гексана-этилацетат), используя систему очистки ЗР1® с получением 459 мг (выход 51%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 526 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8,45 (6, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,83 (з, 1Н), 7,52-7,21 (т, 12Н), 6,89 (6, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,39 (66, 1=2,7, 0,7 Гц, 1Н), 5,27 (6, 1=5,4 Гц, 2Н), 4,73 (ф 1Н), 3,72 (з, 3Н), 2,37 (з, 3Н), 1,27 (6, 1=6,7 Гц, 3Н).
- 194 027277
Пример 213.
(8)-1-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-метоксифенил)мочевина.
(8)-2-(1-((6-Амино-5-(3-амино-5-метоксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (87 мг, 0,18 ммоль) суспендировали в смеси воды (1,5 мл) и уксусной кислоты (1,5 мл) и охлаждали на ледяной бане до 0°С. Эту смесь обрабатывали раствором изоцианата калия (29 мг, 0,36 ммоль) в воде (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем ей давали нагреться до комнатной температуры. Сырую смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида аммония и солевым раствором. После упаривания растворителя остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (от 50 до 100% гексана-этилацетат), используя систему очистки 8Ρ1® с получением 54 мг (выход 57%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 99%.
МС1ΙΡ (т/ζ): 526 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ м.д. 1,16 (ά, 3Н), 2,35 (з, 3Н), 3,65-3,82 (т, 3Н), 4,72 (ц, 1Н), 5,40 (з, 1Н), 5,51 (з, 2Н), 5,88 (з, 2Н), 6,36 (з, 1Н), 6,41-6,76 (т, 1Н), 6,98-7,09 (т, 1Н), 7,13-7,36 (т, 1Н), 7,36-7,53 (т, 5Н), 7,81 (з, 1Н), 8,57-8,70 (т, 1Н).
Пример 214.
(8)-2-(1-((6-Амино-5-(3-(морфолиносульфонил)фенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
К раствору (8)-2-( 1 -((6-амино-5 -бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1£][1,2,4]триазин-4(3Н)-она (60 мг, 0,13 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли (3-(морфолиносульфонил)фенил)бороновую кислоту (54 мг, 0,2 ммоль), комплекс дихлорид 1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (11 мг, 0,01 ммоль) и 133 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°С в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с использованием системы очистки 8Ρ1® (от 50 до 100% гексана-этилацетат) с получением 58 мг (выход 73%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
МС1Р’ (т/ζ): 587 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ м.д. 1,18 (ά, >6,64 Гц, 3Н), 2,31-2,37 (т, 3Н), 2,96 (ΐ, >3,91 Гц, 4Н), 3,60 (ΐ, >4,30 Гц, 4Н), 4,78 (ц, 1Н), 5,69 (з, 2Н), 5,79 (ά, >7,42 Гц, 1Н), 6,36 (ά, >2,74 Гц, 1Н), 7,36-7,48 (т, 6Н), 7,67-7,79 (т, 2Н), 7,81-7,84 (т, 1Н), 8,18 (з, 1Н).
Пример 215.
(8)-Н-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2,4-дифторбензолсульфонамид.
(8)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (150 мг, 0,34 ммоль) обрабатывали 2,4-дифтор-Ы-(2-метокси-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)бензолсульфонамидом (280 мг, 0,51 ммоль), 2 М карбонатом цезия (350 мкл, 0,70 ммоль) и комплексом дихлорид 1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (30 мг, 0,04 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 117 мг (выход 50%) указанного в заголовке соединения. Чистота 97%.
МС1Р’ (т/ζ): 660 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ 10,27 (з, 1Н), 7,73 (ц, >8,6 Гц, 3Н), 7,58-7,19 (т, 9Н), 7,10 (з, 1Н),
6,36 (ά, >2,6 Гц, 1Н), 5,62 (з, 1Н), 5,57 (з, 2Н), 4,76 (т, 1Н), 3,70 (з, 3Н), 2,36 (з, 3Н), 1,19 (ά, >6,6 Гц, 3Н).
Пример 216.
(8)-Н-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-2,4-дигидроксибензолсульфонамид.
(8)-Н-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£)[1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-2,4-диметоксибензолсульфонамид (108 мг, 0,17 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 0,90 мл, 0,9 ммоль) с дихлорметаном (20 мл) в качестве растворителя при 100°С в течение 2 ч в условиях микроволнового облучения. После упаривания растворителя и обычной обработки этилацетатом и водой остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с использованием системы очистки 8Ρ1® с получением 48 мг (выход 55%) продукта в виде твердого вещества. Чистота 99%.
МС1Р’ (т/ζ): 655 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 7,84 (з, 1Н), 7,58-7,28 (т, 8Н), 7,28-6,87 (т, 3Н), 6,36 (з, 1Н), 6,26 (ά, >2,2 Гц, 1Н), 6,20 (άά, >8,7, 2,1 Гц, 1Н), 4,57 (Ьг. з, 1Н), 2,43 (з, 3Н), 1,23 (ά, >6,7 Гц, 3Н).
- 195 027277
Пример 217.
^)-1-(2-Метокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)мочевина
^)-1-(2-Метокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-5-ил)пиридин-3ил)мочевину (60 мг, 0,08 ммоль, чистота 86%) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2,0 мл, 26,0 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 5,0 мл, 35,0 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (обращенная фаза, от 0 до 100% воды - метанол/ацетонитрил 1:1) с получением 18 мг (выход 43%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 551 (М+1)+.
Пример 218.
^)-Н-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-(этиламино)пиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид.
^)-Н-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-(этиламино)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид (18 мг, 0,03 ммоль) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 0,1 мл, 0,10 ммоль) с дихлорметаном (1 мл) в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в примере 23. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки δΡ1® с получением 6 мг (выход 32%) продукта в виде твердого вещества. Чистота 93%.
МСНР (т/ζ): 653 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СШОН) δ 7,79 (ά, 1=12,3 Гц, 2Н), 7,54 (άά, 1=19,8, 8,3 Гц, 4Н), 7,48-7,26 (т, 6Н), 6,79 (ά, 1=8,7 Гц, 3Н), 6,34 (ά, 1=2,6 Гц, 1Н), 4,58 (5, 1Н), 3,45-3,24 (т, 6Н), 2,42 (5, 3Н), 1,28 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,16 (!, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 219.
^)-Ы^-Диметил-3 -(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][ 1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-5-ил)-5-(метилсульфонамидо)бензамид.
^)-Ы^-Диметил-3 -(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][ 1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-5-ил)-5(метилсульфонамидо)бензамид (215 мг, 0,28 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (3,0 мл, 39 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 3,0 мл, 21 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 144 мг (выход 81%) указанного в заголовке соединения. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 626 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..) δ 8,11 (5, 1Н), 7,59-7,53 (т, 1Н), 7,52-7,44 (т, 4Н), 7,43-7,39 (т, 1Н), 7,39 (!, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,28 (άά, 1=2,1, 1,4 Гц, 1Н), 7,23 (!, 1=1,2 Гц, 2Н), 6,35 (άά, 1=2,7, 0,7 Гц, 1Н), 5,06 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н), 3,08 (5, 3Н), 3,04 (5, 3Н), 2,99 (5, 3Н), 2,43 (5, 3Н), 1,37 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример 220.
^)-Н-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-4-гидроксибензамид.
К раствору (δ)-2-( 1 -((6-амино-5 -бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-она (100 мг, 0,23 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли (5-(4-гидроксибензамидо)пиридин-3-ил)бороновую кислоту (88 мг, 0,34 ммоль), комплекс дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (19 мг, 0,02 ммоль) и 227 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°С в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки δΡ1® с получением 29 мг (выход 21%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 96%.
МСНР (т/ζ): 574 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..) δ 10,26 (5, 1Н), 8,98 (5, 1Н), 7,87 (ά, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,77 (5, 1Н), 7,41 (άί, 1=25,3, 8,4 Гц, 6Н), 6,87 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,34 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 5,81 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,65 (5, 2Н), 4,81 (ц, 1Н), 2,34 (5, 3Н), 1,21 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример 221.
^)-4-Амино-Ы-(3-метокси-5-(метилсульфонамидо)фенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид.
^)-2-(1-Аминоэтил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (117 мг, 0,38 ммоль), 4-амино-6-хлор-Ы-(3-метокси-5-(метилсульфонамидо)фенил)пиримидин-5-карбоксамид (266 мг, чистота 65%, 0,46 ммоль), Э1ЕА (404 мкл, 2,32 ммоль) и фторид цезия (175 мг, 1,14 ммоль) суспендировали в трет-бутаноле (12 мл) и смесь нагревали при 80°С в запаянной трубке в течение 3 дней. Растворитель упаривали при пониженном давлении и реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида аммония и солевым раствором. После упаривания растворителя остаток
- 196 027277 очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки δΡ1® с получением 54 мг (выход 23%) продукта в виде твердого вещества. Чистота 97%.
МСНР (т/ζ): 604 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 10,00 (δ, 1Н), 9,78-9,51 (т, 1Н), 7,86 (δ, 1Н), 7,54-7,41 (т, 4Н), 7,38 (ά, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,19 (άά, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,11 (άά, 1Н), 6,64 (δ, 2Н), 6,48 (άά, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,36 (άά, 1=2,7, 0,7 Гц, 1Н), 4,61 (ц, 1=6,9 Гц, 1Н), 3,68 (δ, 3Н), 2,98 (δ, 3Н), 2,36 (δ, 3Н), 1,29 (ά, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 222.
Ю[3-Фтор-5-(4-{[(Ш)-1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г|[1,2,4]триазин-2ил)этил| амино } -7Н-пирроло [2,3 -ά| пиримидин-5 -ил)фенил| сульфамид.
Ю[3-Фтор-5-(4-{[(Ш)-1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г|[1,2,4]триазин-2ил)этил| амино }-7-{ [2-(триметилсилил)этокси| метил} -7Н-пирроло [2,3-ά| пиримидин-5 ил)фенил|сульфамид (46 мг, 0,06 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2,0 мл, 26,0 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 10 мл, 70,0 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 5% дихлорметана-метанол) с получением 20 мг (выход 57%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 574 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 11,95 (δ, 1Н), 9,94 (δ, 1Н), 8,14 (δ, 1Н), 7,67-7,44 (т, 5Н), 7,32 (δ, 3Н), 7,22 (ά, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,07 (δ, 1Н), 6,97 (ί, 1=10,0 Гц, 2Н), 6,36 (ά, 1=2,6 Гц, 1Н), 5,99 (ά, 1=1,4 Гц, 1Н), 4,91-4,67 (т, 1Н), 2,35 (δ, 3Н), 1,30 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н).
Пример 223.
(δ)-N-(4-((4-((1-(5-Меτил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]τриазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-5-ил)тио)фенил)метансульфонамид.
(δ)-N-(4-((4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-5ил)тио)фенил)метансульфонамид (15 мг, 0,02 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл, 25 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 2 мл, 120 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 5 мг (выход 40%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 99%.
МСНР (т/ζ): 587 (М+1)-.
’Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ м.д. 1,38 (ά, 1=6,64 Гц, 3Н), 2,55 (δ, 3Н), 2,88 (δ, 3Н), 5,08 (ц, 1=8,79, 6,84 Гц, 1Н), 6,39-6,42 (т, 1Н), 6,59 (ά, 1=8,60 Гц, 1Н), 6,65 (ά, 1=9,77 Гц, 1Н), 6,86-6,91 (т, 2Н), 7,08-7,13 (т, 3Н), 7,21-7,25 (т, 2Н), 7,31-7,39 (т, 3Н), 7,46-7,53 (т, 1Н), 8,08 (δ, 1Н), 9,54 (δ, 1Н).
Пример 224.
(δ)-(3-(4-Амино-6-((1-(5-меτил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]τриазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-(трифторметил)фенил)метансульфонамид.
К раствору (δ)-2-( 1 -((6-амино-5 -бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-она (100 мг, 0,23 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли (3-(метилсульфонамидо)-5(трифторметил)фенил)бороновую кислоту (529 мг, чистота 24%, 0,45 ммоль), комплекс дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (19 мг, 0,02 ммоль) и 284 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°С в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (от 0 до 80% гексана-этилацетат), используя систему очистки δΡ1® с получением 52 мг (выход 38%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 98%.
МСНР (т/ζ): 599 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 10,24 (δ, 1Н), 7,80 (δ, 1Н), 7,57-7,25 (т, 6Н), 6,37 (ά, 1=2,6 Гц, 1Н), 5,91 (δ, 1Н), 5,77 (δ, 2Н), 4,81 (ц, 1Н), 3,06 (δ, 3Н), 2,34 (δ, 3Н), 1,19 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример 225.
(δ)-2-(1-((5-(2-(4-(Димеτиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
^)-2-(1-((5-(2-(4-(Диметиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-4-ил)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-Г|[1,2,4]триазин-4(3Н)-он (12 мг, 0,02 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл, 13 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1 мл, 60 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 5 мг (выход 50%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Чистота 98%.
МСНР (т/ζ): 589 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,25-1,38 (т, 4Н), 1,69-1,83 (т, 1Н) 2,02-2,08 (т, 1Н), 2,13-2,23 (т, 5Н), 2,28-2,39 (т, 4Н), 2,61-2,82 (т, 3Н), 4,42 (ί, 2Н), 4,70-4,92 (т, 1Н), 6,15 (ά, 1=7,03 Гц, 1Н), 6,38 (ά, 1=2,74 Гц, 1Н), 6,79 (ά, 1=5,08 Гц, 1Н), 6,86-6,92 (т, 1Н), 7,17-7,25 (т, 1Н), 7,40-7,63 (т, 6Н), 8,09-8,21 (т,
- 197 027277
3Н), 12,01 (5, 1Н).
Пример 226.
(8)-5-Метил-2-(1-((5-(1-(метилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1-Г][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он.
(8)-5-Метил-2-(1-((5-(1-(метилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-б]пиридин-4-ил)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (30 мг, 0,04 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл, 13 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 1 мл, 60 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27, с получением 22 мг (выход 88%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 98%.
МСНР (т/ζ): 580 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 1,30 (б, 1=6,64 Гц, 3Н), 2,48 (5, 3Н), 3,66 (5, 3Н), 5,08-5,17 (т, 1Н), 5,76 (б, 1=7,82 Гц, 1Н), 6,80 (б, 1=3,91 Гц, 1Н), 7,04 (б, 1=2,74 Гц, 1Н), 7,29-7,35 (т, 2Н), 7,46-7,51 (т, 1=5,08 Гц, 2Н), 7,51-7,59 (т, 3Н), 7,71 (б, 1=4,30 Гц, 1Н), 8,36 (5, 1Н), 8,62 (б, 1=5,08 Гц, 1Н), 11,05 (5, 1Н).
Пример 227.
(8)-Н-(3-(4-Лмино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-(дифторметил)фенил)метансульфонамид.
К раствору (8)-2-( 1 -((6-амино-5 -бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-она (100 мг, 0,23 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли (3-(метилсульфонамидо)-5(дифторметил)фенил)бороновую кислоту (598 мг, чистота 20%, 0,34 ммоль), комплекс дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (19 мг, 0,02 ммоль) и 284 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°С в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (от 0 до 85% гексана-этилацетат), используя систему очистки 8Р1® с получением 22 мг (выход 17%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 581 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 10,26 (5, 1Н), 8,98 (5, 1Н), 7,87 (б, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,77 (5, 1Н), 7,41 (6ϊ, 1=25,3, 8,4 Гц, 6Н), 6,87 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,34 (б, 1=2,5 Гц, 1Н), 5,81 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,65 (5, 2Н), 4,81 (ц, 1Н), 2,34 (5, 3Н), 1,21 (б, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример 228.
(8)-1-(3-(4-Лмино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксифенил)мочевина.
(8)-1-(3-(4-Лмино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-метоксифенил)мочевииу (50 мг, 0,10 ммоль) растворяли в дихлорметане (1,5 мл). По каплям добавляли раствор трибромида бора (1 М в дихлорметане, 285 мкл, 0,29 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали 4% раствором бикарбоната натрия, водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки 8Р1® с получением 27 мг (выход 55%) указанного в заголовке соединения. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 513 (М+1)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,43 (б, 1=29,9 Гц, 1Н), 8,51 (б, 1=18,1 Гц, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,54-7,28 (т, 5Н), 6,90 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,54 (5, 1Н), 6,33 (б, 1=24,7 Гц, 1Н), 6,09 (5, 1Н), 5,81 (б, 1=16,5 Гц, 2Н), 5,66 (5, 2Н), 4,89-4,64 (т, 1Н), 2,88-1,86 (т, 19Н), 2,35 (5, 3Н), 1,20 (б, 1=10,2 Гц, 3Н).
Пример 229.
(8)-Н-(5-(4-Лмино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-3-метоксибензамид.
К раствору (8)-2-( 1 -((6-амино-5 -бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-она (100 мг, 0,23 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли (5-(3-метоксибензамидо)пиридин-3-ил)бороновую кислоту (120 мг, 0,34 ммоль), комплекс дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (19 мг, 0,02 ммоль) и 148 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°С в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (от 50 до 100% гексана-этилацетат), используя систему очистки 8Р1® с получением 113 мг (выход 85%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 588 (М+1)+.
- 198 027277 ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ 10,50 (5, ’Н), 9,01 (5, ’Н), 7,78 (5, ’Н), 7,60-7,26 (т, 1=31,6, 7,3 Гц,
11Н), 7,16 (άά, 1=15,8, 14,1 Гц, ’Н), 6,34 (5, ’Н), 5,84 (ά, 1=7,5 Гц, ’Н), 5,66 (5, 2Н), 4,82 (ц, ’Н), 3,81 (5,
3Н), 2,34 (5, 3Н), 1,21 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н).
Пример 230.
^)-Н-(3-Метокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид.
^)-Н-(3-Метокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-5ил)фенил)метансульфонамид (42 мг, 0,05 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (840 мкл, 10,80 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 840 мкл, 5,88 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 15% дихлорметана - 2-пропанол) с получением 28 мг (выход 87%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 585 (М+1)+.
Пример 231.
^)-1-(4-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-5-ил)-1Н-индол-6-ил)мочевина.
^)-1-(4-(4-((1-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-5-ил)-1Н-индол-6-ил)мочевину (40 мг, 0,06 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (800 мкл, 10,38 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 800 мкл, 5,60 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 20% дихлорметана-метанол) с получением 26 мг (выход 80%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 559 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ 11,83 (5, ’Н), 11,02 (5, ’Н), 8,48 (5, ’Н), 8,13 (5, ’Н), 7,59-7,43 (т, 5Н), 7,25 (5, ’Н), 7,21-7,17 (т, ’Н), 7,14 (ά, 1=2,7 Гц, ’Н), 7,09 (ά, 1=2,0Гц, ’Н), 7,02 (5, ’Н), 6,92 (ά, 1=1,7 Гц, ’Н), 6,31 (ά, 1=2,7 Гц, ’Н), 5,96 (ά, 1=6,6 Гц, ’Н), 5,72 (5, 2Н), 4,66 (т, ’Н), 2,32 (5, 3Н), 1,18 (ά, 1=6,5 Гц, 3Н).
Пример 232.
(δ)-Ν-(3 -Фтор-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-5-ил)фенил)-2-гидроксиэтансульфонамид.
(δ)-Ν-(3 -Фтор-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-5-ил)фенил)-2метоксиэтансульфонамид (29 мг, 0,03 ммоль, чистота 78%) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 303 мкл, 0,30 ммоль) с дихлорметаном (580 мкл) в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в примере 23, и затем раствором аммиака (7н. в метаноле, 600 мкл, 4,20 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки δΡ1® (от 0 до 15% дихлорметана - 2-пропанол) с получением 15 мг (выход 82%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 603 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ 11,97 (Ь5, ’Н), 8,14 (5, ’Н), 7,59-7,45 (т, 5Н), 7,33 (ά, 1=2,4 Гц, ’Н), 7,23 (ά, 1=2,6 Гц, ’Н), 7,13-6,96 (т, 3Н), 6,36 (ά, 1=2,7 Гц, ’Н), 6,01 (ά, 1=7,2 Гц, ’Н), 4,87-4,76 (т, ’Н), 3,73 (ΐ, 1=6,5 Гц, 2Н), 2,35 (5, 3Н), 1,32 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н).
Пример 233.
^)-Н-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-3-гидроксибензамид.
^)-Н-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г)[1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-3-метоксибензамид (95 мг, 0,16 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл). По каплям добавляли раствор трибромида бора (1 М в дихлорметане, 480 мкл, 0,48 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительное количество раствора трибромида бора (1 М в дихлорметане, 240 мкл, 0,24 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали 4% раствором бикарбоната натрия, водой, солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой, используя систему очистки δΡ1® с получением 45 мг (выход 49%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 100%.
МСНР (т/ζ): 574 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,) δ 10,45 (5, ’Н), 9,80 (5, ’Н), 8,99 (5, ’Н), 8,12 (5, ’Н), 7,77 (5, ’Н), 7,517,26 (т, 9Н), 6,98 (ά, ’Н), 6,34 (ά, 1=2,1 Гц, ’Н), 5,83 (ά, 1=7,7 Гц, ’Н), 5,65 (5, 2Н), 4,81 (ц, ’Н), 2,32 (5, 3Н), 1,21 (ά, 1=6,7 Гц, 3Н).
- 199 027277
Пример 234.
(8)-Ν-(3 -Фтор-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-ί][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)фенил)-2-метоксиэтансульфонамид.
(8)-Ν-(3 -Фтор-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-ί][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)фенил)-2метоксиэтансульфонамид (30 мг, 0,03 ммоль, чистота 78%) обрабатывали трифторуксусной кислотой (600 мкл, 7,79 ммоль) и раствором аммиака (7н. в метаноле, 600 мкл, 4,20 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (от 0 до 15% дихлорметана - 2-пропанол) с получением 14 мг (выход 73%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 617 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,96 (Ь5, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 7,58-7,45 (т, 5Н), 7,32 (б, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,22 (б, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,11-6,95 (т, 3Н), 6,37 (б, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,00 (б, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,87-4,77 (т, 1Н), 3,62 (ΐ, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,41 (ΐ, 1=5,9 Гц, 2Н), 3,13 (5, 3Н), 2,35 (5, 3Н), 1,31 (б, 1=6,6 Гц, 3Н).
Пример 235.
(8)^-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-4-гидрокси-3-метилбензолсульфонамид.
(8)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (100 мг, 0,23 ммоль) обрабатывали 4-гидрокси-3-метил-^(3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бензолсульфонамидом (133 мг, 0,34 ммоль), 2 М карбонатом цезия (340 мкл, 0,68 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (19 мг, 0,02 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 76 мг (выход 53%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98%.
МСНР (т/ζ): 623 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 7,86 (5, 1Н), 7,47-7,25 (т, 10Н), 7,27 (5, 1Н), 7,25-6,90 (т, 4Н), 6,71 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,35 (Ь5, 1Н), 2,42 (5, 3Н), 2,10 (5, 3Н), 1,21 (б, 1=6,5 Гц, 3Н).
Пример 236.
(8)^-(3-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-метилфенил)метансульфонамид.
К раствору (8)-2-( 1 -((6-амино-5 -бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,11][1,2,4]триазин-4(3Н)-она (60 мг, 0,14 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли ^(3-метил-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метан сульфонамид (141 мг, чистота 45%, 0,20 ммоль), комплекс дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан (11 мг, 0,01 ммоль) и 136 мкл 2 М водного раствора карбоната цезия. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°С в течение 18 ч и затем разбавляли этилацетатом. Получающийся раствор промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (от 50 до 100% гексана-этилацетат), используя систему очистки 8Р1® с получением 42 мг (выход 55%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота 98%.
МСНР (т/ζ): 545 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,73 (5, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,55-7,27 (т, 1=10,4, 8,3 Гц, 5Н), 7,01 (5, 1Н), 6,93-6,64 (т, 1=42,9 Гц, 1Н), 6,37 (бб, 1=2,7, 0,7 Гц, 1Н), 5,65-5,36 (т, 3Н), 4,73 (ц, 1Н), 3,02 (5, 3Н), 2,49 (5, 3Н), 2,32 (5, 3Н), 1,17 (б, 1=6,7 Гц, 3Н).
Пример 237.
(8)^-(5-(4-Амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-этоксипиридин-3-ил)-4-гидрокси-3-метилбензолсульфонамид.
(8)-2-( 1 -((6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он (100 мг, 0,23 ммоль) обрабатывали ^(2-этокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил)-4-гидрокси-3-метилбензолсульфонамидом (149 мг, 0,34 ммоль), 2 М карбонатом цезия (340 мкл, 0,68 ммоль) и комплексом дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан (19 мг, 0,02 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 3, с получением 47 мг (выход 27%) указанного в заголовке соединения. Чистота 85%.
МСНР (т/ζ): 668 (М+1)+.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,89 (5, 1Н), 7,85-7,60 (т, 2Н), 7,60-7,44 (т, 6Н), 7,44-7,33 (т, 3Н), 6,72 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,32 (5, 1Н), 4,24 (ц, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,42 (5, 1=11,6 Гц, 3Н), 2,13 (5, 3Н), 1,29 (б, 1=6,2 Гц, 3Н), 1,25 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н).
- 200 027277
Пример 238.
(8)-П-(3-Гидрокси-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)фенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метансульфонамид.
(8)-П-(3-Метокси-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)фенил)-1(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метансульфонамид (50 мг, 0,05 ммоль, чистота 80%) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 2,0 мл, 2,0 ммоль) с дихлорметаном (1,0 мл) в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в примере 23, и затем раствором аммиака (7н. в метаноле, 5,0 мл, 35,0 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (обращенная фаза, от 0 до 100% воды - ацетонитрил/метанол 1:1) с получением 6 мг (выход 16%) указанного в заголовке соединения.
МСНР (т/ζ): 655 (М+1)+.
Пример 239.
П'-[3-Гидрокси-4-(4-{[(18)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил] амино } -7Н-пирроло [2,3-й] пиримидин- 5 -ил)фенил] -ΝΝ-диметилсульфамид.
П'-[3-Метокси-4-(4-{[(18)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил] амино }-7-{ [2-(триметилсилил)этокси] метил } -7Н-пирроло [2,3-й] пиримидин-5 -ил)фенил] -Ν,Ν диметилсульфамид (73 мг, 0,06 ммоль, чистота 57%) обрабатывали трибромидом бора (1 М в дихлорметане, 2,0 мл, 2,0 ммоль) с дихлорметаном (1,0 мл) в качестве растворителя в соответствии с методом, описанным в примере 23, и затем раствором аммиака (7н. в метаноле, 5,0 мл, 35,0 ммоль) в соответствии с методом, описанным в примере 27. Остаток очищали с использованием системы очистки 8Р1® (обращенная фаза, от 0 до 100% воды - ацетонитрил/метанол 1:1) с получением 1 мг (выход 2%) указанного в заголовке соединения. МСНР (т/ζ): 600 (М+1)+.
Ссылки
1. ТеЬгат, А.К.; Воггетап5 Ό.; Ое К1тре Ν. Те1гаЬейгоп, 1999, 55, 4133-4152.
2. ОЫа, Т.; Рикийа, Т.; 15ЫЬа5Ы, Р., 1\\ло, М. к Огд. СЬет. 2009, 74, 8143-8153.
3. Ьегоу, к; РойЫе1, Е.; Вопйоп, А. Те1гаЬейгоп, 2002, 58, 6713-6722.
Фармакологическая активность
Исследование ингибирования ферментов Р13К α, β, δ и γ.
Способность соединений ингибировать Р13Ка (Р13Ка), Р13Кв (Р13КЬ), Р131к5 (Р13Кй) и Р13К (Р13Кд) изучали с использованием исследования Р13К с помощью анализа НТКР™ без использования клеток (МПЬроге, ге£ #33-017).
Набор НТКР для исследования киназы Р1-3 (ге£ #33-037) и различные рекомбинантные изоформы Р13К (ге£. #14-602, ге£. #14-603, ге£.#14-604, ге£.#15-558 для альфа, бета, дельта и гамма соответственно) приобретали у фирмы МПЬроге (экспрессированы в клетках насекомых). АТФ приобретали у фирмы 81дша А1йпсЬ (ге£ #А7699).
Соединения предварительно инкубировали с ферментом в течение 30 мин перед началом каталитической реакции. [Р1Р2] использовали на уровне его значения Кш. [АТФ] использовали при концентрации 15 мкМ для всех изоформ по техническим причинам (значения Кш варьировались между 10 и 20 мкМ, в зависимости от изоформы). Время анализа и значение [фермент] оптимизировали для работы в линейном диапазоне. Останавливающие смеси и смеси для детектирования использовали как указано в наборе МПЬроге для исследования киназы Р1-3.
Окончательные условия анализа
ΡΙ3Κ Время реакции (мин) [Ферм.] (нМ) [АТФ] (мкМ) [ΡΙΡ2] (мкМ) Время предварительной инкубации (мин) Считывание (часы)
АЛЬФА 6 0,30 15 2 30 1 - 18
БЕТА 6 0,75 15 5 30 1 - 18
ДЕЛЬТА 8 0,35 15 2 30 1 - 18
ГАММА 8 2,5 15 10 30 1 - 18
Время реакции и концентрация фермента в анализе будет варьироваться для каждой загрузки. Данные всех экспериментов анализировали с использованием программного обеспечения ЛсОуПу
Ва5е от ГОВ8 и 4-параметрического логарифмического уравнения.
Результаты приведены в следующей таблице.
- 201 027277
- 202 027277
Из табл. 1 можно видеть, что соединения формулы (I) являются сильными ингибиторами фосфоинозитид 3-киназы дельта (Р13кй). Предпочтительные соединения настоящего изобретения обладают значением 1С50 для ингибирования Р13Кй (установлено согласно вышеприведенному определению), составляющим менее чем 10 мкМ (10,000 нМ), предпочтительно менее чем 1 мкМ (1,000 нМ), еще более предпочтительно менее чем 0,2 мкМ (200 нМ), наиболее предпочтительно менее чем 0,05 мкМ (50 нМ).
- 203 027277
Изобретение также относится к соединению настоящего изобретения, как описано в настоящем документе, для применения для лечения организма человека или животного путем терапии. Соединения настоящего изобретения, предназначенные для фармацевтического применения, можно использовать в виде кристаллического или аморфного продуктов, или их смесей. Их можно получить, например, в виде твердой прессованной массы, порошка или пленки с помощью способов, таких как осаждение, кристаллизация, сушка вымораживанием, сушка распылением или сушка выпариванием. Для этой цели можно использовать сушку СВЧ-нагревом или радиочастотную сушку.
Комбинации.
Производные пирролотриазинона, определенные в настоящем изобретении, также можно комбинировать с другими активными соединениями для лечения патологического состояния или заболевания, поддающегося улучшению путем ингибирования Р13К.
Комбинации настоящего изобретения необязательно могут содержать одно или несколько дополнительных активных веществ, которые, как известно, пригодны для лечения респираторных заболеваний; аллергических заболеваний; воспалительных или аутоиммунно-опосредованных заболеваний; функциональных нарушений и неврологических нарушений; сердечнососудистых заболеваний; вирусной инфекции; нарушений метаболизма/эндокринной функции; неврологических нарушений и боли; отторжения трансплантата костного мозга и органов; миелодиспластического синдрома; миелопролиферативных нарушений (МПН); рака и гематологических злокачественных опухолей, лейкоза, лимфом и солидных опухолей.
В частности, комбинации настоящего изобретения необязательно могут содержать одно или несколько дополнительных активных веществ, которые, как известно, пригодны для лечения неопластических заболеваний (например, лейкоза, лимфом, солидных опухолей); отторжения трансплантата, трансплантата костного мозга (например, реакция трансплантат против хозяина); аутоиммунных заболеваний (например, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, амиотрофического латерального склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, диабета 1-го типа, кожного васкулита, кожной красной волчанки, дерматомиозита и заболеваний, сопровождающихся появлением волдырей, включая, но не ограничиваясь перечисленным, обыкновенную пузырчатку, буллезный пемфигоид и врожденный буллезный эпидермолиз; респираторных воспалительных заболеваний (например, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, кистозного фиброза, идиопатического фиброза легких, саркоидоза); воспалительных заболеваний кожи (например, атопического дерматита, контактного дерматита, экземы или псориаза); предраковых и злокачественных состояний кожи (например, базальноклеточной карциномы (БКК), плоскоклеточной карциномы (ПКК) или старческого кератоза (СК)); неврологических нарушений и боли (такой как боль, связанная с ревматоидным артритом или остеоартритом, боль в спине, общая боль воспалительного характера, воспалительная невропатическая боль, невралгия тройничного нерва или центральная боль).
Предпочтительно комбинации настоящего изобретения необязательно могут содержать одно или несколько дополнительных активных веществ, которые, как известно, пригодны для лечения неопластических заболеваний, лейкоза, лимфом и солидных опухолей, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, амиотрофического латерального склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, диабета 1-го типа, диабета 1-го типа, кожного васкулита, кожной красной волчанки, дерматомиозита, заболеваний, сопровождающихся появлением волдырей, включая, но не ограничиваясь перечисленным, обыкновенную пузырчатку, буллезный пемфигоид и врожденный буллезный эпидермолиз, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, кистозного фиброза, идиопатического фиброза легких, саркоидоза, аллергического ринита, атопического дерматита, контактного дерматита, экземы, псориаза, базальноклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы и старческого кератоза.
В частности, комбинации настоящего изобретения необязательно могут содержать одно или несколько дополнительных активных веществ, которые, как известно, пригодны для лечения неопластических заболеваний, лейкоза, лимфом и солидных опухолей, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, амиотрофического латерального склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, диабета 1-го типа, диабета 1-го типа, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, кистозного фиброза, идиопатического фиброза легких, саркоидоза, аллергического ринита, атопического дерматита, контактного дерматита, экземы, псориаза, базальноклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы и старческого кератоза.
Комбинации настоящего изобретения содержат (ί) соединение изобретения согласно вышеприведенному определению и (ίί) другое соединение, выбранное из группы, состоящей из агониста аденозина А2А, средства для лечения сердечно-сосудистых нарушений, средства для лечения диабета, и средства для лечения заболевания печени, противоаллергического средства, противохолинергического средства, противовоспалительного средства, противоинфекционного средства, в2-адренергического агониста, ингибитора хемотактического рецептора - гомологической молекулы, экспрессирующегося в клетках ТН2 (СКТН2), химиотерапевтического средства, кортикостероида, ингибитора ΙΚΚβ/ΙΚΒΚΒ (1кВ киназа бета
- 204 027277 или ΙΚΚ2), иммуносупрессанта, ингибитора Янус-киназы (.ГАК), ингибитора митоген-активируемой протеинкиназы р38 (р38 МАРК) местного действия, ингибитора фосфодиэстеразы (РОЕ) IV, и ингибитора тирозинкиназы селезенки (8ук), для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения организма человека или животного.
В отдельном варианте осуществления комбинации настоящего изобретения могут необязательно содержать одно или несколько дополнительных активных веществ, выбранных из следующего перечня:
(a) Ингибиторы дигидрофолатредуктазы, такие как метотрексат или СН-1504.
(b) Ингибиторы дигидрооротатдегидрогеназы (ОНООН), такие как лефлуномид, терифлуномид или соединения, описанные в заявках на международные патенты № \УО 2008/077639 и \УО 2009/021696.
(c) Иммуномодуляторы, такие как глатирамерацетат (копаксон), лахинимод или имихимод.
(6) Ингибиторы синтеза и репарации ДНК, такие как митоксантрон или кладрибин.
(с) Иммуносупрессанты, такие как имуран (азатиоприн) или пуринэтол (6-меркаптопурин 6-МР).
(ί) Антитела к альфа-4-интегрину, такие как натализумаб (тисабри).
(д) Антагонисты альфа-4-интегрина, такие как К-1295, ТВС-4746, СОР-323, ΕΡΝΏ-002, фиратеграст или ТМС-2003.
(к) Кортикоиды и глюкокортикоиды, такие как преднизон или метилпреднизолон, флутиказон, мометазон, будезонид, циклезонид или бета-метазон.
(ί) Эфиры фумаровой кислоты, такие как ВС-12.
(ί) Моноклональные антитела к фактору некроза опухоли-альфа (антитела к ΤΝΡ-альфа), такие как инфликсимаб, адалимумаб или цертолизумабпегол.
(k) Растворимые антагонисты фактора некроза опухоли-альфа (ΤΝΡ-альфа), такие как этанерцепт.
(l) Моноклональные антитела к СЭ20 (лимфоцитарный белок), такие как ритуксимаб, окрелизумаб, офатумумаб или ТКИ-015.
(т) Моноклональные антитела к СИ52 (лимфоцитарный белок), такие как алемтузумаб.
(п) Антитела к СИ25 (лимфоцитарный белок), такие как даклизумаб.
(о) Антитела к СИ88 (лимфоцитарный белок), такие как экулизумаб или пекселизумаб.
(р) Антитела к рецептору интерлейкина 6 (1Ш-6К), такие как тоцилизумаб.
(с|) Антитела к рецептору интерлейкина 12 (1Р-12К)/рецептору интерлейкина 23 (1Ш-23К), такие как устекинумаб.
(г) Ингибиторы кальциневрина, такие как циклоспорин А или такролимус.
(з) Ингибиторы инозинмонофосфатдегидрогеназы (1МРИН), такие как микофенолятмофетил, рибаривин, мизорибин или микофеноловая кислота.
(I) Агонисты канабиноидного рецептора, такие как сативекс.
(и) Антагонисты хемокина ССК1, такие как МкЩ-3897 или Р8-031291.
(ν) Антагонисты хемокина ССК2, такие как ΙΝΟΒ-8696.
(те) Ингибиторы активации фактора некроза каппа-В (ΝΡ-каппа-В или ΝΡΚΒ), такие как сульфасалазин, игуратимод или МЪ^0415.
(х) Агонисты аденозина А2А, такие как АТР-313, АТР-146с, СС8-21680, регаденозон или иК-432,097.
(у) Агонисты сфингозин-1-фосфатного рецептора (81Р), такие как финголимод, ВАР-312 или АСТ128800.
(ζ) Ингибиторы сфингозин-1-лиазы (81Р), такие как РХ2931.
(аа) Ингибиторы тирозинкиназы селезенки (8ук), такие как К-112.
(ЬЬ) Ингибиторы протеинкиназы (РКС), такие как NVΡ-ΑΕВ071.
(ее) Антихолинергические средства, такие как тиотропий или аклидиний.
(66) Бета-адренергические агонисты, такие как формотерол, индакатерол или РА8 100977 (абедитерол).
(ее) МАВА (молекулы, обладающие двойной активностью: бета-адренергические агонисты и антагонисты мускаринового рецептора).
(ίί) Антагонисты гистаминового рецептора 1 (Н1), такие как азеластин или эбастин.
(дд) Антагонисты цистеинил-лейкотриенового рецептора (СузРТ), такие как монтелукаст.
(НН) Стабилизаторы мастоцитов, такие как недокромил или хромогликат.
(ίί) Ингибиторы активирующего 5-липоксигеназу белка (РЬАР), такие как МК886 или ВАУ X 1005.
(ϋ) Ингибиторы 5-липоксигеназы (5-ИО), такие как \УУ-50295Т.
(кк) Ингибиторы хемотактического рецептора-гомологической молекулы, экспрессирующегося в клетках ТН2 (СКТН2), такие как ОС-459, А2П-1981, АСТ-129968, (У\\’-680.
(II) Производные витамина Ό, такие как кальципотриол (даивонекс).
(тт) Противовоспалительные средства, такие как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НСПВС) или селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (СОХ-2), такие как ацеклофенак, диклофенак, ибупрофен, напроксен, априкоксиб, целекоксиб, цимикоксиб, деракоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб, парекоксиб-натрий, рофекоксиб, селенококсиб-1 или валдекоксиб.
(пп) Противоаллергические средства.
- 205 027277 (оо) Противовирусные средства.
(рр) Ингибиторы фосфодиэстеразы (ΡΌΕ) III.
(цц) Ингибиторы фосфодиэстеразы (ΡΌΕ) IV, такие как рофлумиласт или СКС-4039.
(гг) Двойные ингибиторы фосфодиэстеразы (ΡΌΕ) Μ/Σν.
(55) Производные ксантина, такие как теофиллин или теобромин.
(ίί) Ингибиторы активированной митогеном протеинкиназы р38 (р38 ΜΑΡΚ), такие как ΛΚΚΎ-797.
(ии) Ингибитор активированной митогеном регулирующей внеклеточный сигнал киназы киназы (ΜΕΚ), такой как ΑΚΚΥ-142886 или ΑΚΚΥ-438162.
(νν) Ингибиторы киназы Лапи5 (ΙΑΚ), такие как тофацитиниб (ранее известный как тасотициниб или СР-690550), выпускающийся фирмой ΡΠ/сг, и ΓΝΟΒ-18424, выпускающийся фирмой Iηсуίе.
(етУ) Интерфероны, включая интерферон бета 1а, такой как авонекс, выпускающийся фирмой Вюдеи Иее, цинновекс, выпускающийся фирмой СаппаСеп, и ребиф, выпускающийся фирмой ΕΜΌ Зсгопо, и интерферон бета 1Ь, такой как бетаферон, выпускающийся фирмой ЗсЬсгш§, и бетасерон, выпускающийся фирмой Вег1ех.
(хх) Интерферон альфа, такой как сумиферон МР.
(уу) Ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (ΕΟΡΚ), такие как эрлотиниб, трастузумаб, герцептин, авастин, соединения платины (цисплатин, карбоплатин) или темозоламид.
(ζζ) Противоопухолевые средства, такие как доцетаксел, эстрамустин, антрациклины, (доксорубицин (адриамицин), эпирубицин (элленс) и липосомальный доксорубицин (доксил)), таксаны (доцетаксел (таксотер), паклитаксел (таксол) и связанный с белком паклитаксел (абраксан)), циклофосфамид (цитоксан), капецитабин (кселода), 5-фторурацил (5 РИ), гемцитабин (гемзар) или винорелбин (навелбин).
Конкретными примерами подходящих кортикоидов и глюкокортикоидов, которые можно комбинировать с ингибиторами ΡΓ3Κ настоящего изобретения, являются преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, дексаметазонципецилат, нафлокорт, дефлазакорт, галопредонацетат, будезонид, беклометазондипропионат, гидрокортизон, триамцинолонацетонид, флуоцинолонацетонид, флуоцинонид, клокортолонпивалат, метилпреднизолонацепонат, дексаметазонпальмитоат, типредан, гидрокортизонацепонат, предникарбат, алклометазондипропионат, галометазон, метилпреднизолонсулептанат, мометазонфуроат, римексолон, преднизолонфарнезилат, циклезонид, бутиксокортпропионат, Κ.ΡΚ-106541, депродонпропионат, флутиказонпропионат, флутиказонфуроат, галобетазолпропионат, лотепреднолэтабонат, бетаметазонбутират-пропионат, флунизолид, преднизон, дексаметазонфосфат натрия, триамцинолон, бетаметазон-17-валерат, бетаметазон, бетаметазондипропионат, гидрокортизонацетат, гидрокортизонсукцинат натрия, преднизолонфосфат натрия и гидрокортизонпробутат.
Конкретными примерами подходящих ингибиторов киназы δν1<„ которые можно комбинировать с ингибиторами ΡΓ3Κ настоящего изобретения, являются фосфаматиниб (выпускающийся фирмой К1§е1),
К-348 (выпускающийся фирмой К1§е1),
К-343 (выпускающийся фирмой К1§е1),
К-112 (выпускающийся фирмой К1§е1), пицеатаннол,
2-(2-аминоэтиламино)-4-[3-(трифторметил)фениламино]пиримидин-5-карбоксамид,
К-091 (выпускающийся фирмой К1§е1),
6-[5-фтор-2-(3,4,5-триметоксифениламино)пиримидин-4-иламино]-2,2-диметил-3,4-дигидро-2Нпиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-3-онбензолсульфонат (К-406, выпускающийся фирмой К1§е1),
1-(2,4,6-тригидроксифенил)-2-(4-метоксифенил)этан-1-он,
N-[4-[6-(циклобутиламино)-9Н-пурин-2-иламино]фенил]-N-метилацетамид (ΟΑΒ-205, выпускающийся фирмой ΝονΉ^), дигидрохлорид 2-[7 -(3,4-диметоксифенил)имидазо [ 1,2-с]пиримидин-5 -иламино]пиридин-3 карбоксамида (ΒΑΥ-61-3606, выпускающийся фирмой Вауег) и
ΑνΕ-0950 (выпускающийся фирмой δаηοГ1-Λνеηί^5).
Конкретными примерами подходящих антагонистов М3 (антихолинергетиков), которые можно комбинировать с ингибиторами ΡΓ3Κ настоящего изобретения, являются соли тиотропия, соли окситропия, соли флутропия, соли ипратропия, соли гликопиррония, соли тропия, замифенацин, реватропат, эспатропат, бромид даротропия, СК923, ΝΡί'’-14695, ВЕА-2108, соли 3-[2-гидрокси-2,2-бис-(2тиенил)ацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана (в частности, соли аклидиния, более предпочтительно бромид аклидиния), соли 1-(2-фенилэтил)-3-(9Н-ксантен-9-илкарбонилокси)-1азониабицикло[2.2.2]октана, соли эндо-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-илового эфира 2-оксо-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-3-карбоновой кислоты (ΌΑυ-5884), 3-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1-циклобутил-1гидрокси-1-фенилпропан-2-он (ΝΡί'.'-14695), N-[1-(6-аминопиридин-2-илметил)пиперидин-4-ил]-2(К)[3,3-дифтор-1(К)-циклопентил]-2-гидрокси-2-фенилацетамид (Л-104135), 2(К)-циклопентил-2-гидроксиN-[1-[4(δ)-метилгексил]пиперидин-4-ил]-2-фенилацетамид (Л-106366), 2(К)-циклопентил-2-гидрокси-\[1-(4-метил-3-пентенил)-4-пиперидинил]-2-фенилацетамид (Л-104129), 1-[4-(2-аминоэтил)пиперидин-1ил]-2(К)-[3,3-дифторциклопент-1(К)-ил]-2-гидрокси-2-фенилэтан-1-он (Вапуи-280634), Ν-[Ν-[2-[Ν-[1- 206 027277 (циклогексилметил)пиперидин-3 (К)-илметил] карбамоил] этил] карбамоилметил] -3,3,3 -трифенилпропионамид (Вапуи СΡΤΡ), 4-(3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-2-бутиниловый эфир 2(К)-циклопентил-2гидрокси-2-фенилуксусной кислоты (КапЬаху 364057), йодид 3(К)-[4,4-бис-(4-фторфенил)-2оксоимидазолидин-1 -ил] -1 -метил-1 - [2-оксо-2 -(3 -тиенил)этил] пирролидиния, трифторацетат Ν-[1-(3 гидроксибензил)-1-метилпиперидиний-3(8)-ил]-Ы-Щ-[4-(изопропоксикарбонил)фенил]карбамоил]-Ьтирозинамида, ИСВ-101333, выпускающийся фирмой Мегск ОгМ3, соли 7-эндо-(2-гидрокси-2,2дифенилацетокси)-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3,3.1.0(2,4)]нонана, йодид 3(К)-[4,4-бис-(4фторфенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]-1-метил-1-(2-фенилэтил)пирролидиния, бромид транс-4-[2[гидрокси-2,2-(дитиен-2-ил)ацетокси]-1-метил-1-(2-феноксиэтил)пиперидиния, выпускающийся фирмой ШуагИз (412682), соли 7-(2,2-дифенилпропионилокси)-7,9,9-триметил-3-окса-9-азониатрицикло[3,3.1.0*2,4*]нонана, соли 7-гидрокси-7,9,9-триметил-3-окса-9-азониатрицикло[3,3-1.0*2,4*]нонанового эфира 9-метил-9Н-флуорен-9-карбоновой кислоты, все необязательно в виде своих рацематов, своих энантиомеров, своих диастереоизомеров и их смесей и необязательно в виде своих фармакологически совместимых солей присоединения с кислотами. Из солей предпочтительными являются хлориды, бромиды, йодиды и метансульфонаты.
Конкретными примерами подходящих бета-адренергических агонистов (в2-агонистов), которые можно комбинировать с ингибиторами ΡΙ3Κ настоящего изобретения, являются тербуталинсульфат, эформотеролфумарат, формотеролфумарат, бамбутерол, ибутерол, изопреналингидрохлорид, допексамин, метапротенерол, тулобутерол, прокатеролгидрохлорид, сибенадетгидрохлорид, мабутеролгидрохлорид, албутеролсульфат, салбутамолсульфат, салмефамол, салметеролксинафоат, кармотеролгидрохлорид, (К)-албутеролгидрохлорид, левалбутеролгидрохлорид; левосалбутамолгидрохлорид; (-)салбутамолгидрохлорид, формотерол, (К,К)-формотеролтартрат; арформотеролтартрат, сульфонтерол, бедорадринсульфат, индакатерол, трантинтеролгидрохлорид, милветеролгидрохлорид, олодатерол, фенотеролгидробромид, римотеролгидробромид, репротеролгидрохлорид, вилантерол, броксатерол, пирбутеролгидрохлорид, бутолтеролмезилат, кленбутеролгидрохлорид, А2Э-3199, Ο8Κ-159802; Ο8Κ-597901, 08Κ-678007, Ο8Κ-961081; 4-[2-[3-(1Н-бензимидазол-1-ил)-1,1-диметилпропиламино]-1-гидроксиэтил]-2(4-метоксибензиламино)фенол, 1-[2Н-5 -гидрокси-3 -оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил] -2-[3 -(4-Ы^-диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино] этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3(4-диметоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]2- [3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, ΚυΕ-1248, НОΚυ-81, 8М-110444, ΚΡ-58802Β, ЬА8 100977 (абедитерол) и соединения, описанные в заявках на патенты РСТ № \\'О 2007/124898, \О 2006/122788А1, \О 2008/046598, \\'О 2008|095720, \О 2009/068177 и \\'О 2010/072354.
Конкретными примерами подходящих противоаллергических средств, которые можно комбинировать с ингибиторами ΡΙ3Κ настоящего изобретения, являются антигистамины (например, метаперилен, меквитазин, азеластингидрохлорид, акривастин, эмедастиндифумарат, эмедастинфумарат, лоратадин, ципрогептадингидрохлорид, дифенгидрамингидрохлорид, доксепингидрохлорид, прометазингидрохлорид, левокарбастингидрохлорид, дезлоратадин, циннаризин, сетастингидрохлорид, мизоластин, эбастин, цетиризингидрохлорид,эпинастингидрохлорид,олопатадингидрохлорид, бепотастинбезилат, трипролидингидрохлорид, рупатадинфумарат, фексофенадингидрохлорид, левоцетиридиндигидрохлорид, кетотифен, азатидинмалеат, диметинденмалеат, клемастинфумарат, алкафтадин, биластин, вапитадингидрохлорид, А2Э-1744, 08Κ-1004723Ό, Ο8Κ-835726 или 8и^1334Н.
Конкретными примерами подходящих ингибиторов фосфодиэстеразы Ιν (ГЭЕ Ιν), которые можно комбинировать с ингибиторами ΡΌΚ настоящего изобретения, являются бенафентриндималеат, этазолат, денбуфиллин, ролипрам, ципамфиллин, зардаверин, арофиллин, филаминаст, типелукаст, тофимиласт, пикламиласт, толафентрин, мезопрам, дротаверингидрохлорид, лиримиласт, рофлумиласт, циломиласт, оглемиласт, апремиласт, тетомиласт, филаминаст, (К)-(+)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2фенилэтил]пиридин (ί.ΌΡ-840). ^(3,5-дихлор-4-пиридинил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1Н-индол3- ил]-2-оксоацетамид (Ο8Κ-842470), 9-(2-фторбензил)-Ы6-метил-2-(трифторметил)аденин ЩС8-613), ^(3,5-дихлор-4-пиридинил)-8-метоксихинолин-5-карбоксамид (Э-4418), гидрохлорид 3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6-(этиламино)-8-изопропил-3Н-пурина ^-11294А), гидрохлорид 6-[3Щ^-диметилкарбамоил)фенилсульфонил]-4-(3-метоксифениламино)-8-метилхинолин-3-карбоксамида (Ο8Κ-256066), 4-[6,7-диэтокси-2,3-бис-(гидроксиметил)нафталин-1 -ил]-1-(2-метоксиэтил)пиридин2(1Н)-он (Т-440), (-)-транс-2-[3'-[3-Щ-циклопропилкарбамоил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1ил]-3-фторбифенил-4-ил]циклопропанкарбоновая кислота, МИ-0873, СЭС-801, υΚ-500001,
ВЬХ-914, 2-карбметокси-4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-он, цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол, 5(8)-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-3(8)-(3-метилбензил)пиперидин-2-он (ΙΡΕ-455903), ΘΝΘ-6126 (Еиг. Кезр1г. ί. 2003, 22 (8ирр1. 45): АЬзР 2557) и соединения, заявленные в заявках на патенты РСТ № 03/097613,
2004/058729, 2005/049581, 2005/123693, 2005/123692 и 2010/069504.
Конкретными примерами подходящих иммуносупрессантов, которые можно комбинировать с ингибиторами ΡΙ3Κ настоящего изобретения, являются пимекролимус, такролимус, циклоспорин А, лефлу- 207 027277 номид, терифлуномид, видофлюдимус, лахинимод, метотрексат, 5-фторурацил (5-РИ), средства против ΤΝΡ и соединения, описанные в заявках на патенты РСТ № АО 2008/077639, АО 2009/021696, АО 2009/153043, и АО 2010/083975 (в частности, производные амино(изо)никотиновой кислоты, выбранные из группы, состоящей из 2-(3'-этокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновой кислоты, 2-(3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновой кислоты и 2-(3,5-дифтор-2метилбифенил-4-иламино)никотиновой кислоты; и производные азабифениламинобензойной кислоты, выбранные из группы, состоящей из 5-циклопропил-2-(2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-5иламино)бензойной кислоты, 5-циклопропил-2-((2-(2-(трифторметил)фенил)пиримидин-5-ил)амино)бензойной кислоты и 5-метил-2-((6-(2,3-дифторфенил)пиридин-3-ил)амино)бензойной кислоты).
Конкретными примерами подходящих противоинфекционных средств, которые можно комбинировать с ингибиторами Р13К настоящего изобретения, являются акларубицин, актиномицин Ό, амрубицин, аннамицин, адхамицин, блеомицин, даунорубицин, доксорубицин, элсамитруцин, эпирубицин, галарубицин, идарубицин, митомицин С, мупироцин, неморубицин, неокарциностатин, пепломицин, пирарубицин, ребеккамицин, ретапамулин, стималамер, стрептозоцин, валрубицин, зиностатин, амфотерицин В, бифоназол, каспофунгин, клотримазол, эхинокандин В, эконазол, флуконазол, флуцитозин, итраконазол, кетоконазол, миконазол, позаконазол, равуконазол, тербинафин, тиоконазол, вориконазол и их комбинации.
Особенно предпочтительные комбинированные продукты в соответствии с настоящим изобретением содержат соединение формулы (I) и терапевтически эффективное количество одного или нескольких дополнительных терапевтических средств, выбранных из группы, состоящей из мометазонфуроата, циклезонида, будезонида, флутиказонпропионата, флутиказонфуроата, бетаметазонвалерата, клобетазолпропионата, солей тиотропия, солей гликопиррония, солей 3-[2-гидрокси-2,2-бис-(2-тиенил)ацетокси]-1-(3феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана (в частности, солей аклидиния, предпочтительно бромида аклидиния), солей 1-(2-фенилэтил)-3-(9Н-ксантен-9-илкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана, формотерола, салметерола, индакатерола, кармотерола, ЬАЗ 100977 (абедитерола), соединений, описанных в заявках на патенты РСТ № АО 2008/077639, АО 2009/021696, АО 2009/153043 и АО 2010/083975 (в частности, производных амино(изо)никотиновой кислоты, выбранных из группы, состоящей из 2-(3'-этокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновой кислоты, 2-(3,5-дифтор-3'метоксибифенил-4-иламино)никотиновой кислоты и 2-(3,5-дифтор-2-метилбифенил-4иламино)никотиновой кислоты; и производных азабифениламинобензойной кислоты, выбранных из группы, состоящей из 5-циклопропил-2-(2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-5-иламино)бензойной кислоты, 5-циклопропил-2-((2-(2-(трифторметил)фенил)пиримидин-5-ил)амино)бензойной кислоты и 5-метил-2((6-(2,3-дифторфенил)пиридин-3-ил)амино)бензойной кислоты), метаперилена, цетиризина, лоратадина, эбастина, дезлоратадина, фексофенадина, азеластина, левокарбастина, олопатадина, монтелукаста, пимекролимуса, такролимуса, мупироцина, ретапамулина, клотримазола, кетоконазола и тербинафина.
Соединения формулы (I) и комбинации настоящего изобретения можно применять при лечении респираторных заболеваний; аллергических заболеваний; воспалительных или аутоиммунноопосредованных заболеваний; функциональных нарушений и неврологических нарушений; сердечнососудистых заболеваний; вирусной инфекции; нарушений метаболизма/эндокринной функции; неврологических нарушений и боли; отторжения трансплантата костного мозга и органов; миелодиспластического синдрома; миелопролиферативных нарушений (МПН, таких как истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия или миелофиброз); рака и гематологических злокачественных опухолей, лейкоза, лимфом и солидных опухолей, где полагают, что применение ингибитора Р13К окажет благоприятное воздействие, например лейкоза, лимфом и солидных опухолей, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, амиотрофического латерального склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, диабета 1-го типа, кожного васкулита, кожной красной волчанки, дерматомиозита, заболеваний, сопровождающихся появлением волдырей, включая, но не ограничиваясь перечисленным, обыкновенную пузырчатку, буллезный пемфигоид и врожденный буллезный эпидермолиз, астму, хроническое обструктивное заболевание легких, кистозный фиброз, идиопатический фиброз легких, саркоидоз, аллергический ринит, атопический дерматит, контактный дерматит, экзему, псориаз, базальноклеточную карциному, плоскоклеточную карциному и старческий кератоз.
В частности, патологическое состояние или заболевание выбирают из лейкоза, лимфом и солидных опухолей, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, амиотрофического латерального склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, диабета 1-го типа, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, кистозного фиброза, идиопатического фиброза легких, саркоидоза, аллергического ринита, атопического дерматита, контактного дерматита, экземы, псориаза, базальноклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы и старческого кератоза.
Активные соединения в комбинированном продукте могут вводиться вместе в одной и той же фармацевтической композиции или в разных композициях, предназначенных для раздельного, одновременного, сопутствующего или последовательного введения одним и тем же или разными путями.
- 208 027277
Предполагается, что все активные агенты могли бы быть введены в одно и то же время или с небольшим промежутком. Альтернативно, один или два активных агента можно вводить утром, а другой(ие) - позже в тот же день. Или, по другому сценарию, один или два активных агента могли бы быть введены два раза в день, а другой(ие) - один раз в день, либо в одно и то же время, что и дозирование активных агентов, вводимых два раза в день, либо раздельно. Предпочтительно по меньшей мере два и более предпочтительно все активные агенты могли бы быть введены вместе в одно и то же время. Предпочтительно по меньшей мере два и более предпочтительно все активные агенты могли бы быть введены в виде смеси.
Изобретение также относится к комбинированному продукту соединений настоящего изобретения вместе с одним или несколькими другими терапевтическими агентами для применения для лечения патологического состояния или заболевания, поддающегося улучшению путем ингибирования фосфоинозитид 3-киназ (ΡΙ3Κ), в частности, где патологическое состояние или заболевание выбирают из респираторных заболеваний; аллергических заболеваний; воспалительных или аутоиммунно-опосредованных заболеваний; функциональных нарушений и неврологических нарушений; сердечнососудистых заболеваний; вирусной инфекции; нарушений метаболизма/эндокринной функции; неврологических нарушений и боли; отторжения трансплантата костного мозга и органов; миелодиспластического синдрома; миелопролиферативных нарушений (МПН, таких как истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия или миелофиброз); рака и гематологических злокачественных опухолей, лейкоза, лимфом и солидных опухолей; более того, в частности, где патологическое состояние или заболевание выбирают из лейкоза, лимфом и солидных опухолей, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, амиотрофического латерального склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, диабета 1-го типа, кожного васкулита, кожной красной волчанки, дерматомиозита, заболеваний, сопровождающихся появлением волдырей, включая, но не ограничиваясь перечисленным, обыкновенную пузырчатку, буллезный пемфигоид и врожденный буллезный эпидермолиз, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, кистозного фиброза, идиопатического фиброза легких, саркоидоза, аллергического ринита, атопического дерматита, контактного дерматита, экземы, псориаза, базальноклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы и старческого кератоза.
В частности, патологическое состояние или заболевание выбирают из лейкоза, лимфом и солидных опухолей, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, амиотрофического латерального склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, диабета 1-го типа, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, кистозного фиброза, идиопатического фиброза легких, саркоидоза, аллергического ринита, атопического дерматита, контактного дерматита, экземы, псориаза, базальноклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы и старческого кератоза.
Изобретение также охватывает применение комбинации соединений настоящего изобретения вместе с одним или несколькими другими терапевтическими агентами для изготовления состава или лекарственного средства для лечения этих заболеваний.
Изобретение также обеспечивает способ лечения патологического состояния или заболевания, поддающегося улучшению путем ингибирования фосфоинозитид 3-киназ (ΡΙ3Κ), в частности, где патологическое состояние или заболевание выбирают из респираторных заболеваний; аллергических заболеваний; воспалительных или аутоиммунно-опосредованных заболеваний; функциональных нарушений и неврологических нарушений; сердечнососудистых заболеваний; вирусной инфекции; нарушений метаболизма/эндокринной функции; неврологических нарушений и боли; отторжения трансплантата костного мозга и органов; миелодиспластического синдрома; миелопролиферативных нарушений (МПН, таких как истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия или миелофиброз); рака и гематологических злокачественных опухолей, лейкоза, лимфом и солидных опухолей; более того, в частности, где патологическое состояние или заболевание выбирают из лейкоза, лимфом и солидных опухолей, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, амиотрофического латерального склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, диабета 1-го типа, кожного васкулита, кожной красной волчанки, дерматомиозита, заболеваний, сопровождающихся появлением волдырей, включая, но не ограничиваясь перечисленным, обыкновенную пузырчатку, буллезный пемфигоид и врожденный буллезный эпидермолиз, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, кистозного фиброза, идиопатического фиброза легких, саркоидоза, аллергического ринита, атопического дерматита, контактного дерматита, экземы, псориаза, базальноклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы и старческого кератоза.
В частности, патологическое состояние или заболевание выбирают из лейкоза, лимфом и солидных опухолей, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, амиотрофического латерального склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, диабета 1-го типа, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, кистозного фиброза, идиопатического фиброза легких, саркоидоза, аллергического ринита, атопического дерматита, контактного дерматита, экземы, псориаза, базальноклеточной карциномы, плоскоклеточной карци- 209 027277 номы и старческого кератоза.
Лктивные соединения в комбинации настоящего изобретения могут вводиться любым пригодным путем, в зависимости от природы нарушения, подлежащего лечению, например, перорально (в виде сиропов, таблеток, капсул, пастилок, препаратов с контролируемым высвобождением, быстрорастворимых препаратов, и т.д.); местно (в виде кремов, мазей, лосьонов, назальных спреев или аэрозолей, и т.д.); путем инъекции (подкожной, внутрикожной, внутримышечной, внутривенной и т.д.) или путем ингаляции (в виде сухого порошка, раствора, дисперсии и т.д.).
Лктивные соединения в комбинации, т.е. производные пирролотриазинона настоящего изобретения и другие необязательные активные соединения, могут вводиться вместе в одной и той же фармацевтической композиции или в разных композициях, предназначенных для раздельного, одновременного, сопутствующего или последовательного введения одним и тем же или разными путями.
Одно из выполнений настоящего изобретения представляет собой набор частей, содержащий производное имидазопиридина настоящего изобретения вместе с инструкциями для одновременного, сопутствующего, раздельного или последовательного применения в комбинации с другим активным соединением, пригодным для лечения респираторных заболеваний; аллергических заболеваний; воспалительных или аутоиммунно-опосредованных заболеваний; функциональных нарушений и неврологических нарушений; сердечнососудистых заболеваний; вирусной инфекции; нарушений метаболизма/эндокринной функции; неврологических нарушений и боли; отторжения трансплантата костного мозга и органов; миелодиспластического синдрома; миелопролиферативных нарушений (МПН, таких как истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия или миелофиброз); рака и гематологических злокачественных опухолей, лейкоза, лимфом и солидных опухолей; более того, в частности, где патологическое состояние или заболевание выбирают из лейкоза, лимфом и солидных опухолей, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, амиотрофического латерального склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, диабета 1-го типа, кожного васкулита, кожной красной волчанки, дерматомиозита, заболеваний, сопровождающихся появлением волдырей, включая, но не ограничиваясь перечисленным, обыкновенную пузырчатку, буллезный пемфигоид и врожденный буллезный эпидермолиз, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, кистозного фиброза, идиопатического фиброза легких, саркоидоза, аллергического ринита, атопического дерматита, контактного дерматита, экземы, псориаза, базальноклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы и старческого кератоза.
В частности, патологическое состояние или заболевание выбирают из лейкоза, лимфом и солидных опухолей, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, амиотрофического латерального склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, диабета 1-го типа, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, кистозного фиброза, идиопатического фиброза легких, саркоидоза, аллергического ринита, атопического дерматита, контактного дерматита, экземы, псориаза, базальноклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы и старческого кератоза.
Другое выполнение настоящего изобретения представляет собой пакет, содержащий производное имидазопиридина настоящего изобретения и другое активное соединение, пригодное для лечения респираторных заболеваний; аллергических заболеваний; воспалительных или аутоиммунно-опосредованных заболеваний; функциональных нарушений и неврологических нарушений; сердечно-сосудистых заболеваний; вирусной инфекции; нарушений метаболизма/эндокринной функции; неврологических нарушений и боли; отторжения трансплантата костного мозга и органов; миелодиспластического синдрома; миелопролиферативных нарушений (МПН, таких как истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия или миелофиброз); рака и гематологических злокачественных опухолей, лейкоза, лимфом и солидных опухолей; более того, в частности, где патологическое состояние или заболевание выбирают из лейкоза, лимфом и солидных опухолей, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, амиотрофического латерального склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, диабета 1-го типа, кожного васкулита, кожной красной волчанки, дерматомиозита, заболеваний, сопровождающихся появлением волдырей, включая, но не ограничиваясь перечисленным, обыкновенную пузырчатку, буллезный пемфигоид и врожденный буллезный эпидермолиз, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, кистозного фиброза, идиопатического фиброза легких, саркоидоза, аллергического ринита, атопического дерматита, контактного дерматита, экземы, псориаза, базальноклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы и старческого кератоза.
В частности, патологическое состояние или заболевание выбирают из лейкоза, лимфом и солидных опухолей, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, амиотрофического латерального склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, диабета 1-го типа, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, кистозного фиброза, идиопатического фиброза легких, саркоидоза, аллергического ринита, атопического дерматита, контактного дерматита, экземы, псориаза, базальноклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы и старческого кератоза.
- 210 027277
Фармацевтические композиции.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат соединения настоящего изобретения в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Используемый в настоящем описании термин фармацевтическая композиция относится к смеси одного или нескольких соединений, описанных в настоящем изобретении, или их физиологически/фармацевтически приемлемых солей, сольватов, Ν-оксидов, стереоизомеров, дейтерированных производных или их пролекарств, с другими химическими компонентами, такими как физиологически/фармацевтически приемлемые носители и наполнители.
Назначением фармацевтической композиции является облегчение введения соединения в организм.
Используемое в настоящем описании выражение физиологически/фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель относится к носителю или разбавителю, который не вызывает значительного раздражения в организме и не подавляет биологическую активность и свойств вводимого соединения.
Изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие соединения настоящего изобретения в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем вместе с одним или несколькими другими терапевтическими агентами для применения для лечения патологического состояния или заболевания, поддающегося улучшению путем ингибирования фосфоинозитид
3-киназ (Р13К), такого как описанные ранее.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям настоящего изобретения для применения для лечения патологического состояния или заболевания, поддающегося улучшению путем ингибирования фосфоинозитид 3-киназ (Р13К), в частности, где патологическое состояние или заболевание выбирают из респираторных заболеваний; аллергических заболеваний; воспалительных или аутоиммунно-опосредованных заболеваний; функциональных нарушений и неврологических нарушений; сердечнососудистых заболеваний; вирусной инфекции; нарушений метаболизма/эндокринной функции; неврологических нарушений и боли; отторжения трансплантата костного мозга и органов; миелодиспластического синдрома; миелопролиферативных нарушений (МПН, таких как истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия или миелофиброз); рака и гематологических злокачественных опухолей, лейкоза, лимфом и солидных опухолей; более того, в частности, где патологическое состояние или заболевание выбирают из лейкоза, лимфом и солидных опухолей, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, амиотрофического латерального склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, диабета 1-го типа, кожного васкулита, кожной красной волчанки, дерматомиозита, заболеваний, сопровождающихся появлением волдырей, включая, но не ограничиваясь перечисленным, обыкновенную пузырчатку, буллезный пемфигоид и врожденный буллезный эпидермолиз, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, кистозного фиброза, идиопатического фиброза легких, саркоидоза, аллергического ринита, атопического дерматита, контактного дерматита, экземы, псориаза, базальноклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы и старческого кератоза.
В частности, патологическое состояние или заболевание выбирают из лейкоза, лимфом и солидных опухолей, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, амиотрофического латерального склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, диабета 1-го типа, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, кистозного фиброза, идиопатического фиброза легких, саркоидоза, аллергического ринита, атопического дерматита, контактного дерматита, экземы, псориаза, базальноклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы и старческого кератоза. Изобретение также охватывает применение фармацевтической композиции настоящего изобретения для изготовления лекарственного средства для лечения этих заболеваний.
Изобретение также обеспечивает способ лечения патологического состояния или заболевания, поддающегося улучшению путем ингибирования фосфоинозитид 3-киназ (Р13К), в частности, где патологическое состояние или заболевание выбирают из респираторных заболеваний; аллергических заболеваний; воспалительных или аутоиммунно-опосредованных заболеваний; функциональных нарушений и неврологических нарушений; сердечнососудистых заболеваний; вирусной инфекции; нарушений метаболизма/эндокринной функции; неврологических нарушений и боли; отторжения трансплантата костного мозга и органов; миелодиспластического синдрома; миелопролиферативных нарушений (МПН, таких как истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия или миелофиброз); рака и гематологических злокачественных опухолей, лейкоза, лимфом и солидных опухолей; более того, в частности, где патологическое состояние или заболевание выбирают из лейкоза, лимфом и солидных опухолей, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, амиотрофического латерального склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, диабета 1-го типа, кожного васкулита, кожной красной волчанки, дерматомиозита, заболеваний, сопровождающихся появлением волдырей, включая, но не ограничиваясь перечисленным, обыкновенную пузырчатку, буллезный пемфигоид и врожденный буллезный эпидермолиз, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, кистозного фиброза, идиопатического фиброза легких, саркоидоза, аллергического ринита, атопического дерматита, контактного дерматита, экземы, псориаза, базальноклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы и старческого кератоза; более того, в частности, патологическое со- 211 027277 стояние или заболевание выбирают из лейкоза, лимфом и солидных опухолей, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, амиотрофического латерального склероза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, диабета 1-го типа, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, кистозного фиброза, идиопатического фиброза легких, саркоидоза, аллергического ринита, атопического дерматита, контактного дерматита, экземы, псориаза, базальноклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы и старческого кератоза; включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции изобретения.
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, которые содержат, в качестве активного компонента, по меньшей мере, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлемым наполнителем, таким как носитель или разбавитель. Активный компонент может составлять от 0,001 до 99 мас.%, предпочтительно от 0,01 до 90 мас.%, в пересчете на композицию, в зависимости от природы состава и того, необходимо ли проводить дополнительное разведение до применения. Предпочтительно композиции приготовляют в форме, пригодной для перорального, ингаляционного, местного, назального, ректального, подкожного введения или введения путем инъекции.
Фармацевтические композиции, пригодные для доставки соединений настоящего изобретения и методики их приготовления должны быть очевидны для специалистов в данной области техники. Такие композиции и методики их приготовления можно найти, например, в публикации Кеш1пд!оп: ТЬе δοίοηοο ;·ιηά РгаеЬее оГ РЬагтасу, 215ί Εάίίίοη, Ырртсой ХУПЬапъ & ^ίΙΚίη5, РЫМефНа, Ра., 2001.
Фармацевтически приемлемые наполнители, которые смешивают с активным соединением или солями такого соединения с образованием композиций настоящего изобретения, сами по себе хорошо известны, и выбор используемых реальных наполнителей зависит, среди прочего, от намеченного способа введения композиций. Примеры наполнителей включают, но не ограничиваются перечисленным, карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и типы крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли.
Дополнительные пригодные носители для составов соединений настоящего изобретения могут быть найдены в публикации КепипдЮп: ТЬе δ^ι^ ;·ιηά РгасЬсе оГ РЬагтасу, 215ί Εάίίίοη, Ырршсо!! ХУПЬапъ & ^Ьк1П5, РЫ1абе1рЫа, Ра., 2001.
ί) Пероральное введение.
Соединения настоящего изобретения можно вводить перорально (пероральное введение; рег о5 (лат.)). Пероральное введение включает проглатывание, вследствие чего соединение всасывается в кишечнике и доставляется в печень по кровотоку в системе воротной вены (печеночный пресистемный метаболизм) и в заключение поступает в желудочно-кишечный (ЖК) тракт.
Композиции для перорального введения могут находиться в форме таблеток, таблеток пролонгированного действия, сублингвальных таблеток, капсул, аэрозолей для ингаляции, растворов для ингаляции, сухих порошков для ингаляции или жидких препаратов, таких как микстуры, эликсиры, сиропы или суспензии, все содержащие соединение настоящего изобретения; такие препараты можно изготовить методами, хорошо известным в данной области техники. Активный компонент также может представлять собой болюс, электуарий или пасту.
В случаях когда композиция представляет собой таблетку, то можно использовать любой фармацевтический носитель, обычно использующийся для приготовления твердых составов. Примеры таких носителей включают стеарат магния, тальк, желатин, камедь акации, стеариновую кислоту, крахмал, лактозу и сахарозу.
Таблетку можно изготовить путем прессования или формования, необязательно с добавлением одного или нескольких вспомогательных компонентов. Прессованные таблетки можно изготовить путем проводимого в подходящей машине прессования активного компонента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим, смазывающим агентом, инертным разбавителем, поверхностно-активным веществом или диспергирующим веществом.
Формованные таблетки можно изготовить путем проводимого в пригодной машине формования смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. На таблетки необязательно могут быть нанесены покрытие или насечки и их можно изготовить так, чтобы обеспечить медленное или регулируемое высвобождение содержащегося в них активного компонента.
Для дозированных форм в виде таблеток, в зависимости от дозы, количество лекарственного средства может составлять от 1 до 80 мас.% от массы дозированной формы, чаще от 5 до 60 мас.% от массы дозированной формы. В дополнение к лекарственному средству таблетки обычно содержат разрыхлитель. Примеры разрыхлителей включают натриевую соль гликолята крахмала, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль кроскармелозы, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, замещенную низшим алкилом гидроксипропилцеллюлозу, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал и альгинат натрия. Обычно количество разрыхлителя составляет от 1 до 25 мас.%, предпочтительно от 5 до 20 мас.% от массы дозированной формы.
- 212 027277
Связующие обычно используют для придания составу таблетки когезионных характеристик. Пригодные связующие включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, натуральные и синтетические камеди, поливинилпирролидон, предварительно желатинизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Таблетки также могут содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, высушенный распылительной сушкой моногидрат, безводная и т.п.), маннит, ксилит, декстроза, сахароза, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и дигидрат гидрофосфата кальция. Таблетки также необязательно могут содержать поверхностноактивные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80, и средства, придающие скользкость, такие как диоксид кремния и тальк. Если они содержатся, то количество поверхностно-активных веществ обычно составляет от 0,2 до 5 мас.% от массы таблетки, и количество средств, придающих скользкость, обычно составляет от 0,2 до 1 мас.% от массы таблетки.
Таблетки также обычно содержат смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия и смеси стеарата магния и лаурилсульфата натрия. Смазывающие вещества обычно содержатся в количестве, составляющем от 0,25 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 3 мас.% от массы таблетки. Другие обычно использующиеся компоненты включают антиоксиданты, красители, отдушки, консерванты и средства, маскирующие вкус.
Типичные таблетки содержат не более чем примерно 80 мас.% лекарственного средства, от примерно 10 до примерно 90 мас.% связующего, от примерно 0 до примерно 85 мас.% разбавителя, от примерно 2 до примерно 10 мас.% разрыхлителя и от примерно 0,25 до примерно 10 мас.% смазывающего вещества. Из смесей для таблеток можно получить таблетки путем прямого или вальцового прессования. Лльтернативно, перед проведением таблетирования смеси для таблеток или части смесей можно подвергнуть мокрому, сухому гранулированию или гранулированию из расплава, замораживанию расплава или экструзии. Конечный состав может содержать один или несколько слоев и может содержать или не содержать покрытие; или быть капсулированным.
Составы таблеток подробно описаны в публикации РЬагтасеийса1 Ио5аде Рогт5: ТаЬ1е15, Уо1. 1, Ьу Н. ЫеЬегтаи апб Ь. ЬасЬтап, Магсе1 Иеккег, Ν.Υ., 1980.
Если композиция представляет собой твердую желатиновую капсулу, то подходящей является любая стандартная методика капсулирования с использованием указанных выше носителей. В случаях, когда композиция представляет собой мягкую желатиновую капсулу, то можно использовать любой фармацевтический носитель, обычно применяющийся для приготовления дисперсий или суспензий, например, водные камеди, целлюлозы, силикаты или масла, и их помещают в мягкую желатиновую капсулу.
Твердые составы для перорального введения можно приготовить в виде препаратов немедленного и/или модифицированного высвобождения. Составы модифицированного высвобождения включают препараты задержанного, замедленного, импульсного, регулируемого, направленного и программированного высвобождения.
Пригодные составы модифицированного высвобождения описаны в патенте И8 № 6106864. Подробное описание других подходящих препаратов высвобождения, таких как высокоактивные дисперсии и осмотические и содержащие покрытие частицы, приведено в публикации Уегта и др., РЬагтасеи1юа1 ТесЬпо1оду Оп-Ппе, 25(2), 1-14 (2001). Использование жевательной резинки для обеспечения регулируемого высвобождения описано в \УО 00/35298. Раскрытия этих публикаций во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Жидкие составы включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие составы можно использовать в качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах и типично включают носитель, например, воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло, и один или несколько эмульгирующих агентов и/или суспендирующих агентов. Растворы могут являться водными растворами растворимой соли или другого производного активного соединения, например, совместно с сахарозой для образования сиропа. Суспензии могут включать нерастворимое активное соединение настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемую соль вместе с водой совместно с суспендирующим агентом или ароматизирующими агентом. Жидкие составы также можно приготовить путем восстановления твердого вещества, например, из пакетика-саше.
ϊϊ) Введение через слизистую оболочку полости рта.
Соединения настоящего изобретения также можно вводить через слизистую оболочку полости рта. При введении через слизистую оболочку полости рта доставку лекарственных средств делят на 3 категории: (а) сублингвальная доставка, которая представляет собой системную доставку лекарственных средств через слизистую оболочку, выстилающую дно полости рта; (Ь) трансбуккальная доставка, которая представляет собой введение лекарственного средства через слизистую оболочку, выстилающую щеки (слизистая оболочка щеки); и (с) местная доставка, которая представляет собой доставку лекарственного средства в полость рта.
Фармацевтические продукты, вводимые через слизистую оболочку полости рта, могут быть приготовлены с использованием адгезивных к слизистой оболочке составов быстрорастворимых таблеток или твердых пастилок, которые могут быть приготовлены вместе с одним или несколькими адгезивными к слизистой оболочке (биоадгезивными) полимерами (такими как гидроксипропилцеллюлоза, поливинил- 213 027277 пирролидон, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, поливиниловый спирт, полиизобутилен или полиизопрен); и усилителями проницаемости слизистой оболочки полости рта (такими как бутанол, масляная кислота, пропранолол, лаурилсульфат натрия и другие).
ίίί) Ингаляционное введение.
Соединения настоящего изобретения также можно вводить путем ингаляции, типично в форме сухого порошка (по отдельности или в виде смеси, например, в виде сухой смеси с лактозой, или в виде смеси с частицами компонентов, например, в виде смеси с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) с помощью сухого порошкового ингалятора или в виде распыляемого аэрозоля с помощью находящегося под давлением контейнера, насоса, разбрызгивателя, атомизатора (предпочтительно атомизатора с использованием электрогидродинамического устройства для получения мелкодисперсного тумана) или распылителя с добавлением или без добавления подходящего пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Для внутриназального применения порошок может содержать биоадгезивный агент, например, хитозан или циклодекстрин.
Сухие порошкообразные композиции, предназначенные для местного введения в легкие путем ингаляции, могут, например, находиться в капсулах или картриджах, изготовленных, например, из желатина, или блистерах, изготовленных, например, из ламинированной алюминиевой фольги, предназначенных для использования в ингаляторах или устройствах для вдувания порошков. Обычно составы содержат порошкообразную смесь для ингаляции соединения настоящего изобретения, и подходящую порошкообразную основу (носитель), такую как лактоза или крахмал. Предпочтительным является использование лактозы. Каждая капсула или картридж обычно может содержать 0,001-50 мг, более предпочтительно 0,01-5 мг активного компонента или эквивалентного количества его фармацевтически приемлемой соли. Альтернативно, активный компонент (компоненты) может содержаться без инертных наполнителей.
Упаковка состава может быть пригодной для выдачи одной или нескольких доз. В случае выдачи нескольких доз, состав может быть предварительно дозирован или дозироваться во время использования. В связи с этим ингаляторы для сухих порошков разделяют на три группы: (а) содержащие одну разовую дозу, (Ь) содержащие несколько разовых доз и (с) многодозовые устройства.
В случае ингаляторов первого типа разовые дозы отвешены и помещены изготовителем в небольшие контейнеры, которые в большинстве случаев представляют собой твердые желатиновые капсулы. Капсулу необходимо извлечь из отдельной коробочки или упаковки и вставить в приемную часть ингалятора. Затем капсулу необходимо вскрыть или прорезать с помощью стержней или режущих пластин, чтобы во время ингаляции часть вдыхаемого потока воздуха прошла через капсулу и захватила порошок или вывела порошок из капсулы через эти отверстия за счет центробежной силы. После ингаляции пустую капсулу следует удалить из ингалятора. В большинстве случаев для вставки и удаления капсулы ингалятор необходимо разбирать и для некоторых пациентов эта операция может быть затруднительной и неприятной.
Другими недостатками, связанными с использованием твердых желатиновых капсул для ингаляции порошков, являются (а) плохая защита от поступления влаги из воздуха окружающей среды, (Ь) трудность вскрытия или разрезания капсулы, если она ранее находилась в среде с предельными значениями относительной влажности, что приводит к ее разрушению или растрескиванию, и (с) возможное вдыхание кусочков капсулы. Кроме того, для ряда ингаляторов, в которых используются капсулы, имеются данные о неполном извлечении содержимого последних (например, №е18еи и др., 1997).
Некоторые капсульные ингаляторы содержат магазин, из которого отдельные капсулы можно направить в приемную часть ингалятора, в которой происходит вскрытие и извлечение средства, как это описано в \УО 92/03175. Другие капсульные ингаляторы содержат поворачивающиеся магазины с камерами для капсул, которые для извлечения дозы можно расположить на пути потока воздуха (например, \УО 91/02558 и ОВ 2242134). Вместе с блистерными ингаляторами они относятся к типу ингаляторов, содержащих несколько разовых доз, в которых содержится ограниченное количество разовых доз, закрепленных на диске или ленте.
Блистерные ингаляторы обеспечивают лучшую защиту лекарственного средства от воздействия влаги, чем капсульные ингаляторы. Порошок становится доступным после прорезания защитного слоя или фольги блистера или отслаивания защитной фольги. Если вместо диска используют блистерную ленту, то количество доз можно увеличить, но пациенту неудобно заменять использованную ленту. Поэтому такие устройства часто являются одноразовыми и содержат дозирующую систему и устройство для перемещения ленты и вскрытия сегментов блистера.
Многодозовые ингаляторы не содержат предварительно отмеренные количества порошкообразного состава. Они содержат относительно большой контейнер и дозирующее устройство, которым управляет пациент. Контейнер содержит много доз, которые по отдельности отделяются от массы порошка путем объемного вытеснения. Существуют различные дозирующие устройства, включая вращающиеся мембраны (описаны, например, в ЕР0069715) или диски (описаны, например, в ОВ 2041763; ЕР 0424790; ΌΕ 4239402 и ЕР 0674533), вращающиеся цилиндры (описаны, например, в ЕР 0166294; ОВ 2165159 и
- 214 027277
АО 92/09322) и вращающиеся усеченные конусы (описаны, например, в АО 92/00771), все они содержат полости, которые должны заполниться порошком из контейнера. В других многодозовых устройствах имеются скользящие мерные заслонки (описаны, например, в И8 5201308 и АО 97/00703) или мерные плунжеры с центральными или периферийными углублениями для отбора определенного объема порошка из контейнера в раздаточную камеру или в воздуховод (описаны, например, в ЕР 0505321, АО 92/04068 и АО 92/04928), или скользящие мерные заслонки, такие как Сепиап® (ранее называвшиеся ΝονοΠ/ег 8Ό2ΡΕ), которые описаны в следующих заявках на патенты № АО 97/000703, АО 03/000325 и АО 2006/008027.
Одной из главных задач при конструировании многодозовых ингаляторов является воспроизводимое дозирование.
Порошкообразный состав должен обладать хорошей и стабильной сыпучестью, поскольку заполнение отмеряющих дозы емкостей или полостей происходит в основном под действием силы тяжести.
Для перезаправляемых однодозовых и многодозовых ингаляторов точность и воспроизводимость дозирования может быть гарантирована изготовителем. С другой стороны, многодозовые ингаляторы могут содержать намного большее количество доз и количество заправок для загрузки препарата обычно меньше.
Поскольку в многодозовых устройствах вдуваемый поток воздуха часто проходит через отмеряющую дозу полость и поскольку в массивных и жестких измеряющих системах многодозовых ингаляторов этот вдуваемый поток воздуха не обеспечивает перемешивания, порошкообразная масса просто извлекается из полости и при ее выбросе происходит лишь незначительная дезагломерация.
Поэтому необходимы независимые средства дезагломерации. Однако на практике они не всегда включены в конструкцию ингалятора. Вследствие наличия в многодозовых устройствах большого количества доз средства дезагломерации должны свести к минимуму налипание порошка на внутренние стенки воздуховодов и/или должна быть возможной регулярная очистка этих частей без влияния на дозы, оставшиеся в устройстве. В некоторых многодозовых ингаляторах используются одноразовые контейнеры с лекарственными средствами, которые можно заменить после выдачи установленного количества доз (описаны, например, в АО 97/000703). Для таких многодозовых ингаляторов многократного применения, в которых используются одноразовые контейнеры с лекарственными средствами, требования по исключению накопления лекарственного средства являются даже более строгими.
Наряду с введением с помощью ингаляторов для сухих порошков, композиции настоящего изобретения можно вводить с помощью аэрозолей, с использованием газов-пропеллентов или с помощью так называемых атомизаторов, посредством которых растворы фармакологически активных веществ можно распылять при высоком давлении, так что образуется воздушная дисперсия вдыхаемых частиц. Преимуществом этих атомизаторов является то, что при использовании газов-пропеллентов из них можно выдать все содержимое. Таким атомизатором является Рекрипа!®. который описан, например, в заявках на патент РСТ № АО 91/14468 и АО 97/12687, содержание которых включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Распыляемые композиции для местного введения в легкие путем ингаляции можно, например, приготовить в виде водных растворов или суспензий или в виде аэрозолей, вводимых из устройств, находящихся под давлением, таких как дозирующий ингалятор, с использованием подходящего сжиженного пропеллента. Аэрозольные композиции, пригодные для ингаляции, могут представлять собой суспензию или раствор и обычно содержат активный компонент (компоненты) и подходящий пропеллент, такой как фтороуглерод или содержащий водород хлорфтороуглерод, или их смеси, предпочтительно гидрофторалканы, например, дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, предпочтительно 1,1,1,2-тетрафторэтан, 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан или их смесь. В качестве пропеллента также можно использовать диоксид углерода или другой подходящий газ.
Аэрозольная композиция может не содержать инертные наполнители или может необязательно содержать дополнительные инертные наполнители, использующиеся при приготовлении состава, хорошо известные в данной области техники, такие как поверхностно-активные вещества (например, олеиновую кислоту или лецитин) и вспомогательные растворители (например, этанол). Составы под давлением обычно держат в емкости (например, алюминиевой емкости), закрытой клапаном (например, дозирующим клапаном) и снабженным пусковым устройством с мундштуком.
Предпочтительно, чтобы лекарственные средства, предназначенные для введения путем ингаляции, обладали определенным размером частиц. Размер частиц, оптимальный для введения путем ингаляции в бронхи, обычно равен 1-10 мкм, предпочтительно 2-5 мкм. Частицы размером более 20 мкм обычно являются слишком крупными для введения в мелкие воздушные пути. Для образования частиц такой величины размер полученных частиц активного компонента можно уменьшить обычным образом, например, путем микронизации. Необходимую фракцию можно отделить путем воздушной сепарации или просеивания. Предпочтительно, чтобы частицы были кристаллическими.
Хорошей воспроизводимости дозы микронизированных порошков добиться затруднительно вследствие их плохой сыпучести и чрезвычайно высокой склонности к агломерации. Для повышения эффек- 215 027277 тивности сухих порошкообразных композиций необходимо, чтобы частицы внутри ингалятора были крупными, но становились мелкими при попадании в дыхательные пути. Для этого обычно используют инертный наполнитель, такой как лактоза или глюкоза. Размер частиц инертного наполнителя обычно намного больше, чем у частиц вдыхаемого лекарственного средства настоящего изобретения. Если инертным наполнителем является лактоза, то обычно она будет содержаться в виде размолотой лактозы, предпочтительно в виде кристаллического моногидрата альфа-лактозы.
Находящиеся под давлением аэрозольные композиции обычно помещают в емкости, снабженные клапаном, предпочтительно дозирующим клапаном. Емкости необязательно могут быть покрыты пластмассой, например, полимером фторированного углеводорода, как это описано в \УО 96/32150. Емкости снабжены пусковым устройством для трансбуккального введения.
ίν) Введение через слизистую оболочку полости носа.
Соединения настоящего изобретения также можно вводить через слизистую оболочку полости носа.
Типичные композиции, предназначенные для введения через слизистую оболочку полости носа, обычно вводят с помощью дозирующего распыляющего насоса, и они находятся в форме раствора или суспензии в инертной среде для лекарственного средства, такой как вода, необязательно в комбинации с обычными инертными наполнителями, такими как буферы, противомикробные средства, агенты для регулирования тоничности и агенты, меняющие вязкость.
ν) Парентеральное введение.
Соединения настоящего изобретения можно вводить непосредственно в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Пригодные пути парентерального введения включают внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, внутриоболочечное, внутрижелудочковое, внутриуретральное, надчревное, внутричерепное, внутримышечное и подкожное. Пригодные устройства для парентерального введения включают устройства для введения с иглой (включая устройства для введения с микроиглой), шприцы без иглы и устройства для вливания.
Парентеральные составы обычно представляют собой водные растворы, которые могут содержать инертные наполнители, такие как соли, углеводы и буферные агенты (предпочтительно, обеспечивающие значение рН, равное от 3 до 9), но для некоторых случаев применения может быть более предпочтительно, если композиции приготовлены в виде стерильных неводных растворов или в виде высушенных форм для применения в сочетании с подходящей средой для лекарственного средства, такой как стерильная апирогенная вода.
Приготовление парентеральных составов в стерильных условиях, например, путем лиофилизации, можно легко осуществить с помощью обычных фармацевтических методик, хорошо известных специалистам в данной области техники. Растворимость соединений настоящего изобретения, использующихся для приготовления парентеральных растворов, можно увеличить путем использования подходящих методик приготовления составов, таких как введение улучшающих растворимость агентов.
Составы для парентерального введения можно приготовить в виде составов немедленного и/или модифицированного высвобождения. Составы модифицированного высвобождения включают препараты задержанного, замедленного, импульсного, регулируемого, направленного и программированного высвобождения. Так, соединения настоящего изобретения можно приготовить в виде твердого вещества, полужидкого вещества или тиксотропной жидкости для введения в виде имплантированной формы-депо, обеспечивающей модифицированное высвобождение активного соединения. Примеры таких составов включают стенты с покрытием из лекарственного средства и микросферы сополимера гликолевой и молочной кислоты.
νί) Местное введение.
Соединения настоящего изобретения также можно вводить местно в кожу или слизистую оболочку, т.е. кожно или чрескожно. Типичные составы, которые используют для этой цели, включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, порошки для опудривания, повязки, пенки, пленки, чрескожные пластыри, облатки, имплантаты, губки, волокна, перевязочные материалы и микроэмульсии. Также можно использовать липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкое вазелиновое масло, белое вазелиновое масло, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Можно добавить средства, повышающие проницаемость; см., например, публикацию ί. РЬагт. 8ск, 88 (10), 955-958 Ьу Ρίπηίη апй Могдап (ОсЮЬег 1999). Другие средства местного введения включают доставку с помощью электропорации, ионтофореза, фонофореза, сонофореза и введение путем инъекции с использованием микроиглы или без использования иглы.
Составы для местного введения можно приготовить в виде препаратов немедленного и/или модифицированного высвобождения. Составы модифицированного высвобождения включают препараты задержанного, замедленного, импульсного, регулируемого, направленного и программированного высвобождения.
νίί) Ректальное/внутривагинальное введение.
Соединения настоящего изобретения можно вводить ректально или вагинально, например, в виде суппозитория, пессария или клизмы. Обычной основой для суппозитория является масло какао, но, если
- 216 027277 это является подходящим, можно использовать различные альтернативные материалы. Составы для ректального/вагинального введения можно приготовить в виде препаратов немедленного и/или модифицированного высвобождения. Составы модифицированного высвобождения включают препараты задержанного, замедленного, импульсного, регулируемого, направленного и программированного высвобождения.
νΐΐΐ) Введение в глаза.
Соединения настоящего изобретения также можно вводить непосредственно в глаз или ухо, обычно в форме капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом, обладающем необходимым значением рН стерильном физиологическом растворе. Другие составы, подходящие для введения в глаза или в уши включают мази, биологически разлагающиеся (например, рассасывающиеся гелевые губки, коллаген) и биологически не разлагающиеся (например, силикон) имплантаты, пластинки, линзы и системы, содержащие частицы или везикулы, такие как ниосомы или липосомы. Вместе с консервантом, таким как бензалконийхлорид, можно добавлять полимер, такой как сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например, геллановая камедь. Такие составы также можно вводить путем ионтофореза.
Составы для введения в глаза/уши можно приготовить в виде препаратов немедленного и/или модифицированного высвобождения. Составы модифицированного высвобождения включают препараты задержанного, замедленного, импульсного, регулируемого, направленного и программированного высвобождения.
ΐχ) Другие методики.
Соединения настоящего изобретения можно объединять с растворимыми высокомолекулярными соединениями, такими как циклодекстрин и его пригодные производные, или с содержащими полиэтиленгликоль полимерами, с целью улучшения их растворимости, скорости растворения, маскирования вкуса, улучшения их биологической доступности и/или стабильности при использовании в любом из описанных выше режимов введения.
Количество вводимого активного соединения зависит от подвергающегося лечению субъекта, тяжести нарушения или патологического состояния, скорости введения, характера соединения и решения лечащего врача. Однако эффективная доза обычно находится в диапазоне, составляющем от 0,0’ до 3000 мг, более предпочтительно от 0,5 до 1000 мг активного компонента или эквивалентного количества его фармацевтически приемлемой соли в сутки. Суточную дозу можно вводить в виде одной или нескольких доз, предпочтительно от ’ до 4 доз в сутки.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения предпочтительно готовят в форме, пригодной для перорального, ингаляционного или местного введения, особенно предпочтительным является пероральное и ингаляционное введение.
Фармацевтические составы обычно могут содержаться в разовой дозированной форме и их можно приготовить по любой из методик, хорошо известных в фармацевтике.
Предпочтительно, если композиция представляет собой разовую дозированную форму, например, таблетку, капсулу или дозирующее аэрозольное устройство, так чтобы пациент мог ввести разовую дозу.
Разумеется, количество каждого активного соединения, которое необходимо для обеспечения терапевтического эффекта, меняется в зависимости от конкретного активного соединения, пути введения, подвергающегося лечению субъекта и конкретного подвергающегося лечению нарушения или заболевания.
Представленные ниже препаративные формы приведены в качестве примеров составов:
Примеры составов
Пример состава ’ (пероральная суспензия)
Компонент Количество
Активное соединение 3 мг
Лимонная кислота 0,5 г
Хлорид натрия 2,0 г
Метилпарабен 0,1 г
Кристаллический сахар 25 г
Сорбит (70% раствор) 11 г
Вигум К 1,0 г
Отдушка 0,02 г
Краситель 0,5 мг
Дистиллированная вода в количестве, достаточном до 100 мл
- 217 027277
Пример состава 2 (твердая желатиновая капсула для перорального введения)
Компонент Количество
Активное соединение 1 мг
Лактоза 150 мг
Стеарат магния 3 мг
Пример состава 3 (желатиновый картридж для ингаляции)
Компонент Количество
Активное соединение (микронизированное) 0,2 мг
Лактоза 25 мг
Пример состава 4 (состав для ингаляции с помощью ИСП)
Компонент Количество
Активное соединение (микронизированное) 15 мг
Лактоза 3000 мг
Пример состава 5 (состав для ДИ)
Компонент Количество
Активное соединение (микронизированное) 10 г
1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-//-пропан в количестве, достаточном до 200 мл
Во всех примерах составов активное соединение представляет собой (8)-2-(’-(6-амино-5-(’Нтетразол-5 -ил)пиримидин-4-иламино)этил)-3 -фенилпирроло[’ ,2-1] [ ’ ,2,4]триазин-4(3Н)-он.
Модификации, которые не влияют, не преобразуют, не изменяют или не модифицируют основные аспекты описанных соединений, комбинаций или фармацевтических композиций, включены в объем настоящего изобретения.

Claims (3)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    ’. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, или Ν-оксид, или изотопно меченое производное:
    в которой η означает 0 или ’;
    Ка и КЬ, каждый независимо, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную С’-С4-алкильную группу;
    К’ представляет собой фенильную группу, где фенильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена или линейной или разветвленной С’-С3-алкильной группы;
    К2 и К3, каждый независимо, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную С’-С3-алкильную группу;
    а) К4 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную С’-С3-алкильную группу, -(СН2)0-3-8-(СН2)0-3-(фенильную группу) или -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(фенильную группу);
    К6 представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, линейную или разветвленную С’-С3-алкильную группу или -8-фенильную группу;
    К5 представляет собой фрагмент формул (II-’), (ΙΙ-2) или (ΙΙ-3):
    - 218 027277 в которых К9, К_ц, Κ_ι3, Κ_ι4 и К15, каждый независимо, представляют собой атом водорода, группу Ν^ или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
    Кю и Кю, каждый независимо, представляют собой фенильную группу или 5-9-членную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν, где фенильная и гетероарильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, линейной или разветвленной СюСб-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, линейной или разветвленной СюСб-гидроксналкильной группы, -(СН2)о-3-(фенильной) группы, -(СН2)о-3-(морфолинильной) группы, -(СН2)ο-3-(иииеридинил)-N(С1-С3-алкильной)2 группы, -(СН2)0-3-(оксазолильной) группы, группы -(СН2)0-3-(оксадиазолил)-К', -О-(С1-С3-алкильной) группы, -ОДСюС^галогеналкильной) группы, -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-N(С1-С3-алкнльной)2 группы, группы -С(О), группы -ХН2, -УЩСгСгалкильной) группы, -ЫХСюСталкильнойД группы, группы -(СН2)0-3-С(О)ОН, -С^У^СгС^алкильнойД группы, -С(О)-ХН-(фенильной) группы, группы -ХН-С(О)-ХН2-, -NН-С(О)-NН-(инрнднновой) группы, -ЫН-С(О)-(фенильной) группы, группы -Х(СН3)-8(О)2-СН3, группы -ЫН-8(О)2-(СН2)0-3-К, группы -8(О)2К, или -8(О)2NН(С1-С3-алкнльной) группы; где К' представляет собой линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу или группу -ЫН2 и К представляет собой гидроксильную группу, С1-С4-галогеналкильную группу, С1-С4-алкоксигруппу, линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу, группу -ΝΉ2, -N(С1-С3-алкнльную)2 группу, фенильную группу, тетрагндроинраннльную группу или морфолинильную группу; каждая фенильная группа независимо не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы, С1-С4-алкоксигруппы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы, С1-С4-галогеналкильной группы или линейной или разветвленной С1-Сб-гндроксналкнльной группы;
    Ь представляет собой прямую связь или линкер, выбранный из -8-, группы -8О2-, группы -С(О)-ХН-(СН2)0-3, группы -(СН2)0-3-С(О)-О-(СН2)0-3 или группы -(СН2)х-3;
    Υ представляет собой группу -ΝΉ-; или
    Ь) Кд представляет собой -(СН2)0-3-8-(СН2)0-3-(фенильную группу) или -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3(фенильную группу);
    К6 представляет собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу или линейную или разветвленную С1-С3-алкильную группу;
    К5 представляет собой фрагмент формулы (ΙΙ-1) или (ΙΙ-5):
    в которых К9, Кп и К15, каждый независимо, представляют собой атом водорода, цнаногруииу, группу -ЫН2 или линейную или разветвленную Сд-СД-алкильную группу;
    К10 представляет собой фенильную группу, где фенильная группа не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы;
    Ь представляет собой прямую связь;
    Υ представляет собой группу -ΝΉ-; или
    с) Кд представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С3-алкильную группу;
    К6 представляет собой -(СН2)0-3-8-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-О-(СН2)0-3-(фенильную группу), -(СН2)0-3-(фенильную группу) или С2-С4-алкинильную группу, где фенильная и алкинильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, линейной или разветвленной С1-С3-алкильной группы или С1-С3-алкокснгруииы, -NН-(СН2)0-3-N(С1-С3-алкнльной)2 группы или -(СН2)0-3-С(О)-(СН2)0-3(пиперазинил)-(линейной или разветвленной С1-С4-алкильной) группы;
    К5 представляет собой фрагмент формулы (ΙΙ-1) или (ΙΙ-5):
    - 219 027277 в которых К9, Ки и К15, каждый независимо, представляют собой атом водорода, цианогруппу, группу -ΝΉ2 или линейную или разветвленную С1-С4-алкильную группу;
    К10 представляет собой фенильную группу, где фенильная группа замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, линейной или разветвленной С1-С4-алкильной группы;
    Ь представляет собой прямую связь;
    Υ представляет собой группу -НН-.
  2. 2. Соединение по п.1, которое является одним из следующих соединений:
    (δ)-2-( 1 -(6-амино-5-( 1 Н-тетразол-5 -ил)пиримидин-4-иламино)этил)-3 -фенилпирроло[1,2ί] [ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (δ)-2-( 1 -((6-амино-5-(тиазол-2-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло[2,1 ί] [ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    ^)-2-(1-((6-амино-5-(6-аминопиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1ί] [ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    ^)-2-(1-((6-амино-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1ί] [ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    ^)-2-(1-((6-амино-5-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3фенилпирроло[2,1-ί][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    ^)-2-(1-(6-амино-5-(3-гидроксифенил)пиримидин-4-иламино)этил)-3-фенилпирроло[1,2ί] [ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    ^)-2-(1-(6-амино-5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-иламино)этил)-3-фенилпирроло[1,2ί] [ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    ^)-Н-(5-(4-амино-6-( 1 -(5-бром-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[1,2-ί] [ 1,2,4]триазин-2ил)этиламино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метансульфонамид;
    ^)-2-(1-((6-амино-5-(3-фтор-4-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1ί] [ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    ^)-2-(1-((6-амино-5-(4-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1ί] [ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    ^)-2-(1-((6-амино-5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-ί][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    ^)-4-амино-6-(( 1 -(5-((3-гидроксифенил)тио)-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
    ^)-2-(1-((6-амино-5-(3-фтор-4-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-ί][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    ^)-Н-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-ί][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метансульфонамид;
    (δ)-2-( 1 -((6-амино-5-( 1 Н-индол-6-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло[2,1 ί] [ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    ^)-2-(1-((2',6-диамино-[5,5'-бипиримидин]-4-ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1ί] [ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    ^)-2-(1-((6-амино-5-цианопиримидин-4-ил)амино)-3-(бензилокси)пропил)-3-(3,5-дифторфенил)-4оксо-3,4-дигидропирроло[2,1-ί][1,2,4]триазин-5-карбонитрил;
    ^)-2-(1-((5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1ί] [ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (δ)-4-амино-6-((3-(бензилтио)-1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-ί][1,2,4]триазин-2ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
    ^)-4-амино-6-(( 1 -(4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-ί][1,2,4]триазин-2-ил)-3 феноксипропил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
    ^)-3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1 -1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксибензойная кислота;
    ^)-Н-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-ί][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-фторбензолсульфонамид;
    (8)-2-(1-((6-амино-5-(3,4-дифтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3- 220 027277 фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (8)-2-(1-((6-амино-5-(3-фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)-3-(бензилокси)пропил)-3(3,5-дифторфенил)-4-оксо-3,4-дигидропирроло [2,1-ί][1,2,4]триазин-5-карбонитрил;
    (8)-4-амино-6-((3-(бензилокси)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин2-ил)пропил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
    (8)-2-(1-((6-амино-5-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (8)-2-(1-((5-(3-фтор-5-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (8)-2-(1-((6-амино-5-(3-гидрокси-5-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (8)-2-( 1 -((5-(2-гидроксифенил)-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5 -метил-3 фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (8)-2-( 1 -((5-(4-гидроксифенил)-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5 -метил-3 фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (8)-2-(1-((6-амино-5-(3-хлор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (8)-И-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид;
    (8)-2-(1-((5-(1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (8)-2-( 1 -((6-амино-5-(3 -фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенил-5 (фенилтио)пирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (8)-2-( 1 -((5-(3 -фтор-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (8)-3 -гидроксифенил 4-амино-6-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид;
    (8)-бензил 4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-карбоксилат;
    (8)-2-(1-((5-(2-метоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (8)-2-( 1 -((5-(2-фторфенил)-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (8)-4-амино-6-((1-(5-(3-метоксибензил)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
    (8)-2-(1-((5-(4-фтор-2-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (8)-2-(1-((5-(4-фтор-2-метоксифенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (8)-2-(1-((5-(3-гидроксибензил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (8)-2-( 1 -((6-амино-5-((3 -гидроксифенил)тио)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5 -метил-3 фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (8)-И-(2-метокси-5 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)метансульфонамид;
    (8)-2-(1-((5-(3-фтор-2-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (8)-И-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
    (8)-4-амино-6-((1-(5-((2-гидроксифенил)тио)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
    (8)-2-(1-((5-(5-амино-6-метоксипиридин-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    2-((18)-1 -((5-(2-фтор-6-гидроксифенил)-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (8)-2-( 1 -((5-(6-метоксипиридин-2-ил)-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5 -метил-3 фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (8)-2-(1-((5-(1Н-индазол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (8)-2-( 1 -((5-(1Н-пиразол-3 -ил)-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (8)-5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2- 221 027277 ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)бензоВДоксазол-2(3Н)-он;
    ^)-2-(1-((5-(5-фтор-2-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    ^)-5-метил-2-( 1 -((6-метилтиено [2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (δ)-2-( 1 -((2-бутил-6-метилтиено [2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5 -метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (δ)-2-( 1 -((2,6-диметилтиено [2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5 -метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    ^)-5-метил-3 -фенил-2-( 1 -(тиено [2,3Д]пиримидин-4-иламино)этил)пирроло |2,1-ГЦ1,2,4]триазин4(3Н)-он;
    ^)-2-(1-((5-(2-гидрокси-5-метилфенил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    ^)-5-метил-2-( 1 -((2-метилтиено [2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    ^)-5-метил-2-(1-((5-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    ^)-2-(1-((5-(1Н-индол-7-ил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (δ)-2-( 1 -((6-амино-5-(3 -гидроксибензил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    ^)-Н-(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
    ^)-2-(1-((5-(2-гидрокси-5-(трифторметил)фенил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    ^)-2-(1-((5-(2-гидрокси-3-метоксифенил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (δ)-2-( 1 -((5-((3 -гидроксифенил)тио)-7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    ^)-2-(1-((5-((3-метоксифенил)тио)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    ^)-2-(1-((5-(1Н-индол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    ^)-2-(1-((5-(2,4-дигидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    ^)-5-метил-2-(1-((5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    ^)-4-амино-6-((1-(5-(3-метоксибензил)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
    Ν'-[3 -метокси-5-(4-{ [(1δ)-1 -(5-метил-4-оксо-3 -февил-3,4-дигидропирроло [2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил] амино } -7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-5 -ил)фенил] -Ν,Ν-диметилсульфамид;
    ^)-4-амино-6-((1-(5-(3-гидроксибензил)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
    ^)-Н-бензил-4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-5-карбоксамид;
    ^)-Н-(3-(диметиламино)-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
    ^)-2-(1-((6-амино-5-((3-фтор-4-гидроксифенил)тио)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    ^)-2-(1-((5-(3-фтор-5-гидроксибензил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (δ)-Ν-(3 -метил-5-(4-(( 1 -(5 -метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
    ^)-4-амино-6-((1-(5-((3-фтор-4-гидроксифенил)тио)-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
    ^)-Ы-(3-гидроксифенил)-4-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-5-карбоксамид;
    ^)-4-амино-Ы-(3 -фтор-4-гидроксифенил)-6-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид;
    ^)-4-амино-Ы-(3 -фтор-5-гидроксифенил)-6-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид;
    (8)-5-метил-2-(1-((5-(3-(морфолиносульфонил)фенил)-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4- 222 027277 ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    2-((1δ)-1 -((6-амино-5-(1Н-индол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5 -метил-3 -фенилпирроло [2,1й[1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    ^)-4-амино-^(3-гидроксибензил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,11][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид;
    ^)^-((1Н-пиразол-4-ил)метил)-4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,11][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-5-карбоксамид;
    ^)-4-амино-^(2-гидроксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,11][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид;
    ^)^-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксифенил)метансульфонамид;
    ^)^-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-1,1,1-трифторметансульфонамид;
    ^)-4-амино-6-((1-(5-((2-((2-(диметиламино)этил)амино)фенил)тио)-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
    ^)-1-(3-гидрокси-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-5-ил)фенил)мочевина;
    (δ)-N-(3-гидрокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-ί][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
    ^)-2-(1-((5-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    ^)-2-(1-((5-((2-гидроксифенил)тио)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    ^)-2-(1-((5-((4-гидроксифенил)тио)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    ^)-4-амино-^(3,5-дигидроксифенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,11][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид;
    ^)-2-(1-((5-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)этил)5-метил-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    ^)-2-(1-((5-(3-амино-5-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    ^)^-(3-гидроксифенил)-4-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид;
    ^)-2-(1-((5-(3-хлор-2-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    ^)^-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-гидроксибензамид;
    ^)^-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-4-гидроксибензолсульфонамид;
    ^)^-(5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)метансульфонамид;
    ^)^-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5 -ил)-5 -метоксифенил)бутан-1 -сульфонамид;
    ^)-4-гидрокси-^(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-5-ил)фенил)бензолсульфонамид;
    ^)-4-метокси-^(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-5-ил)фенил)бензолсульфонамид;
    ^)-4-амино-^(3-гидрокси-4-(оксазол-5-ил)фенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид;
    ^)-2-(1-((6-амино-5-(5-(трифгорметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (δ)-Ν-(3 -(2-(диметиламино)этокси)-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1!][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
    ^)-2-(1-((6-амино-5-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    ^)-2-(1-((6-амино-5-(3-гидрокси-5-(трифторметокси)фенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    ^)-4-амино-^(4-(3-(диметиламино)пропокси)-3-гидроксифенил)-6-((1-(8-метил-1-оксо-2-фенил1,2-дигидропирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-3 -ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид;
    ^)-2-(1-((5-(5-(этиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (8)-2-(1-((6-амино-5-(5-(дифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3- 223 027277 фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (З)^-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-1,1,1-трифторметансульфонамид;
    (З)^-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксифенил)-4-гидроксибензолсульфонамид;
    (З)-2-(1-((6-амино-5-(5-гидроксипиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (З)-4-гидрокси-^(3 -гидрокси-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1£][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил)фенил)бензолсульфонамид;
    (З)^-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид;
    (З)-2-(1-((6-амино-5-(5-(дифторметокси)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (З)-4-амино-6-((1-(5-(6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6-оксогекс-1-ин-1-ил)-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбонитрил;
    (З)-2-(1-((5-((5-фтор-2-гидроксифенил)тио)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5метил-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (З)^-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксифенил)-2,4-дифторбензолсульфонамид;
    (З)-5-метил-2-(1-((5-(2-метилоксазол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (З)-2-(1-((6-амино-5-(5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (З)-2-(1-((5-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино)этил)5-метил-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (З)-2-(1-((5-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5метил-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (З)-2-(1-((6-амино-5-(3-(дифторметил)-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (З)^-(4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил)-1Н-индол-6-ил)метансульфонамид;
    (З)-2-(1-((6-амино-5-(2-метокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5метил-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (З)^-метил-3 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил)бензолсульфонамид;
    (З)-2-(1-((5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5метил-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (З)-2-(1-((5-(1-(3-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (З)^-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-2,4-дифторбензолсульфонамид;
    (З)-2-(1-((6-амино-5-(2-гидрокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5метил-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    Ν-[3 -гидрокси-5-(4-{ [(1З)-1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-ί][1,2,4]триазин-2ил)этил] амино } -7Н-пирроло [2,3 -6] пиримидин-5 -ил)фенил] сульфамид;
    (З)-5-метил-2-( 1 -((5-( 1 -(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол-3 -ил)-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (З)-5-метил-3-фенил-2-(1-((5-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-7Н-пирроло[2,36]пиримидин-4-ил)амино)этил)пирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (З)^-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-2-фтор-4-гидроксибензолсульфонамид;
    (З)-3 -метокси-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-ί][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил)бензонитрил;
    (З)-3 -гидрокси-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил)бензонитрил;
    (З)-2-(1-((6-амино-5-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (З)-2-(диметиламино)^-(3-гидрокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1£][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-5-ил)фенил)этансульфонамид;
    (З)-5-метил-2-(1-((5-(1-метил-3 -(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (З)^-(4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)- 224 027277
    7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
    (δ)-2-( 1 -((5-( 1 -(2-метоксибензил)-1Н-пиразол-3 -ил)-7Н-пирроло [2,3-й|пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (δ)-2-(1-((5-(1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-1Н-пиразол-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    ^)-3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г|[1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидрокси-Ы,Юдиметилбензамид;
    ^)-Ы-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г|[1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид;
    (δ)-N-(3-гидрокси-5-(4-((1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
    (δ)-2-( 1 -((5-( 1 -(2-гидроксибензил)-1Н-пиразол-3 -ил)-7Н-пирроло [2,3-й|пиримидин-4ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-Г|[1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    ^)-Ы-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г|[1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-метоксифенил)-1-(4-фторфенил)метансульфонамид;
    ^)-Ы-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г|[1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксифенил)-4-фторбензолсульфонамид;
    (δ)-2-( 1 -((5-( 1 -(3 -гидроксифенил)-1Н-пиразол-3 -ил)-7Н-пирроло [2,3-й|пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенил]пирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    ^)-Ы-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г|[1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-фторфенил)-4-гидроксибензолсульфонамид;
    (δ)-N-(4-(4-((1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г|[1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Нпирроло[2,3-ά]пиримидин-5-ил)-1Н-индол-6-ил)метансульфонамид;
    ^)-Ы-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г|[1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-фторфенил)метансульфонамид;
    (δ)-2-(1-((5-(1-((3-гидроксифенил)сульфонил)-1Н-пиразол-3-ил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    ^)-3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г|[1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-Н-(3-гидроксифенил)бензамид;
    2-(((6-амино-5-(5-(дифторметил)пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)метил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-Г|[1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (δ)-N-(4-гидрокси-3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
    ^)-2-(1-((6-амино-5-(1-((2-фтор-4-гидроксифенил)сульфонил)-4-гидрокси-1Н-индол-6ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,1-Г|[1,2,4|триазин-4(3Н)-он;
    N-(3-(4-амино-6-(((5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г|[1,2,4]триазин-2ил)метил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-4-гидроксибензолсульфонамид;
    (δ)-1-(4-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевина;
    2-(((6-амино-5 -(3 -(дифторметил)-5-гидроксифенил)пиримидин-4-ил)амино)метил)-5 -метил-3 фенилпирроло[2,1-Г|[1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (δ)-1-(3 -гидрокси-5-(4-(( 1 -(5 -метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-Г|[1,2,4|триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-5-ил)фенил)мочевина;
    (δ)-3-(метилсульфонамидо)-5-(4-((1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г|[1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-5-ил)фенил метансульфонат;
    (δ)-3-гидрокси-N-метил-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г|[1,2,4]триазин2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-5-ил)бензолсульфонамид;
    (δ)-3 -гидрокси-Ы,Юдиметил-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-5-ил)бензамид;
    (δ)-Ν-(3 -фтор-5 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-Г|[1,2,4|триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
    (δ)-N-(4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г|[1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-5-ил)-1Н-индазол-6-ил)метансульфонамид;
    ^)-Н-метил-Н-(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г|[1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло [2.3 -ά| пиримидин-5 -ил)фенил)метансульфонамид;
    (δ)-N-(3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г|[1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-5-ил)-5-морфолинофенил)метансульфонамид;
    N-[4-(4-{[(1δ)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил| амино } -7Н-пирроло [2,3 -ά| пиримидин-5 -ил)-1Н-индол-6-ил| сульфамид;
    (δ)-N-(2-гидрокси-3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
    (8)-2-(1-((6-амино-5-(1-((4-метоксифенил)сульфонил)-1Н-индазол-6-ил)пиримидин-4- 225 027277 ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (8)-Ы-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-этоксипиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид;
    (8)-5-метил-2-(1-((5-(3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)амино)этил)-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    №-[3-гидрокси-5-(4-{[(18)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил] амино } -7Н-пирроло [2,3 -й] пиримидин-5 -ил)фенил] -Ν,Ν-диметилсульфамид;
    (8)-Ы-(6-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-1Н-индол-4-ил)-4-метоксибензолсульфонамид;
    (8)-Ш(6-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-1Н-индол-4-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид;
    (8)-Ш(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-этилпиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид;
    (8)-Ν-(3 -циано-5-(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-ί][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
    (8)-2-( 1 -((6-амино-5-(1Н-индазол-6-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3 -фенилпирроло [2,11][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (8)-3 -гидрокси-5-(метилсульфонамидо)фенил 4-амино-6-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4дигидропирроло [2,1-ί][ 1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксилат;
    (8)-2-(1-((5-((2-гидроксифенил)сульфонил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (8)-Ш(3-(4-амино-6-((1-(4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-4-гидроксибензолсульфонамид;
    (8)-2-(1-((5-(2-аминопиридин-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (8)-2-(1-((6-амино-5-(1-((4-метоксифенил)сульфонил)-1Н-индол-6-ил)пиримидин-4-ил)амино)этил)5-метил-3-фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (8)-4-(Шметилсульфамоил)фенил 4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,11][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксилат;
    (8)-2-(1-((5-(3-гидрокси-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (8)-2-(1-((5-(3-(5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (8)-N-(3-гидрокси-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-ί][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
    (8)-Ш(4-метил-3 -(4-(( 1 -(5 -метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-ί][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
    (8)-Ш(3-((4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)тио)фенил)метансульфонамид;
    (8)-4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-Ш(4-Щ-метилсульфамоил)фенил)пиримидин-5-карбоксамид;
    (8)-2-(1-((6-амино-5-(1-((4-гидроксифенил)сульфонил)-1Н-индол-6-ил)пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (8)-Ш(6-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)-1Н-индол-4-ил)метансульфонамид;
    (8)-Ш(4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метансульфонамид;
    (8)-Ш(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-4-гидрокси-3-метилбензолсульфонамид;
    (8)-4-метоксибензил 4-амино-6-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,11][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксилат;
    (8)-1-(3 -(4-амино-6-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-ί][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-метоксифенил)мочевина;
    (8)-2-(1-((6-амино-5-(3-(морфолиносульфонил)фенил)пиримидин-4-ил)амино)этил)-5-метил-3фенилпирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (8)-Ш(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-2,4-дифторбензолсульфонамид;
    (8)-Ш(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-2,4-дигидроксибензолсульфонамид;
    (8)-1-(2-метокси-5-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)мочевина;
    (8)-Ш(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-2- 226 027277 ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-(этиламино)пиридин-3-ил)-4-гидроксибензолсульфонамид;
    (δ)-N,N-диметил-3-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3П]пиримидин-5-ил)-5-(метилсульфонамидо)бензамид;
    (δ)-N-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-4-гидроксибензамид;
    (δ)-4-амино-N-(3-метокси-5-(метилсульфонамидо)фенил)-6-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)пиримидин-5-карбоксамид;
    Ν-[3 -фтор-5-(4-{ [(1 δ)-1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил] амино } -7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-5 -ил)фенил] сульфамид;
    (δ)-N-(4-((4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г|[1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3П]пиримидин-5-ил)тио)фенил)метансульфонамид;
    (δ)-N-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-(трифторметил)фенил)метансульфонамид;
    (δ)-2-(1-((5-(2-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4ил)амино)этил)-5-метил-3-фенилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (δ)-5-метил-2-(1-((5-(1-(метилсульфонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)амино)этил)-3 -фенилпирроло [2,1-1][ 1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
    (δ)-N-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-(дифторметил)фенил)метансульфонамид;
    (δ)-1-(3 -(4-амино-6-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-гидроксифенил)мочевина;
    (δ)-N-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-3-метоксибензамид;
    (δ)-Ν-(3 -метокси-5 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-1][ 1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3П]пиримидин-5-ил)фенил)метансульфонамид;
    (δ)-1-(4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2-ил)этил)амино)7Н-пирроло[2,3П]пиримидин-5-ил)-1Н-индол-6-ил)мочевина;
    (δ)-Ν-(3 -фтор-5 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3П]пиримидин-5-ил)фенил)-2-гидроксиэтансульфонамид;
    (δ)-N-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)пиридин-3-ил)-3-гидроксибензамид;
    (δ)-Ν-(3 -фтор-5 -(4-(( 1 -(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло [2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3П]пиримидин-5-ил)фенил)-2-метоксиэтансульфонамид;
    (δ)-N-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)фенил)-4-гидрокси-3-метилбензолсульфонамид;
    (δ)-N-(3-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-5-метилфенил)метансульфонамид;
    (δ)-N-(5-(4-амино-6-((1-(5-метил-4-оксо-3 -фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)пиримидин-5-ил)-2-этоксипиридин-3-ил)-4-гидрокси-3-метилбензолсульфонамид;
    (δ)-N-(3-гидрокси-4-(4-((1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин-2ил)этил)амино)-7Н-пирроло[2,3П]пиримидин-5-ил)фенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метансульфонамид;
    N'-[3-гидрокси-4-(4-{[(1δ)-1-(5-метил-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидропирроло[2,1-Г|[1,2,4]триазин-2ил)этил] амино } -7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-5 -ил)фенил] -Ν,Ν-диметилсульфамид, или его фармацевтически приемлемая соль, или Ν-оксид, или изотопно меченое производное.
  3. 3. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1, 2 в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
EA201500426A 2012-10-16 2013-10-15 Производные пирроллотриазинона в качестве ингибиторов pi3k EA027277B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12382399 2012-10-16
US201261718782P 2012-10-26 2012-10-26
PCT/EP2013/071551 WO2014060432A1 (en) 2012-10-16 2013-10-15 Pyrrolotriazinone derivatives as pi3k inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201500426A1 EA201500426A1 (ru) 2015-10-30
EA027277B1 true EA027277B1 (ru) 2017-07-31

Family

ID=47049114

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201500426A EA027277B1 (ru) 2012-10-16 2013-10-15 Производные пирроллотриазинона в качестве ингибиторов pi3k

Country Status (29)

Country Link
US (1) US9388189B2 (ru)
EP (1) EP2909207A1 (ru)
JP (1) JP2015533181A (ru)
KR (1) KR20150068953A (ru)
CN (1) CN104854108A (ru)
AP (1) AP2015008328A0 (ru)
AR (1) AR093036A1 (ru)
AU (1) AU2013333938A1 (ru)
BR (1) BR112015007231A2 (ru)
CA (1) CA2883426A1 (ru)
CL (1) CL2015000956A1 (ru)
CR (1) CR20150175A (ru)
DO (1) DOP2015000077A (ru)
EA (1) EA027277B1 (ru)
GE (1) GEP201706623B (ru)
GT (1) GT201500094A (ru)
HK (1) HK1211027A1 (ru)
IL (1) IL237475A0 (ru)
MD (1) MD20150048A2 (ru)
MX (1) MX2015004327A (ru)
NI (1) NI201500054A (ru)
PE (1) PE20150637A1 (ru)
PH (1) PH12015500813B1 (ru)
SG (1) SG11201502032VA (ru)
TN (1) TN2015000112A1 (ru)
TW (1) TW201429975A (ru)
UY (1) UY35086A (ru)
WO (1) WO2014060432A1 (ru)
ZA (1) ZA201501220B (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014015523A1 (en) * 2012-07-27 2014-01-30 Hutchison Medipharma Limited Novel heteroaryl and heterocycle compounds, compositions and methods
WO2014184069A1 (en) * 2013-05-14 2014-11-20 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
CA2920059A1 (en) 2013-09-22 2015-03-26 Calitor Sciences, Llc Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CU24428B1 (es) 2014-07-04 2019-06-04 Lupin Ltd Derivados de quinolizinona como inhibidores de pi3k
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
WO2016202800A1 (en) 2015-06-16 2016-12-22 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as pi3k inhibitors
CN106467545B (zh) * 2015-08-20 2018-10-16 北大方正集团有限公司 一种噻吩并嘧啶化合物
WO2017076990A1 (en) 2015-11-05 2017-05-11 Almirall, S.A. Addition salts of n-[4-(4-{[(1s)-1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl]amino}-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-1h-indol-6-yl]sulfamide
US20190038713A1 (en) 2015-11-07 2019-02-07 Multivir Inc. Compositions comprising tumor suppressor gene therapy and immune checkpoint blockade for the treatment of cancer
US9630968B1 (en) 2015-12-23 2017-04-25 Arqule, Inc. Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
FI3472165T3 (fi) * 2016-06-21 2023-12-11 Nerviano Medical Sciences Srl N-(substituoidun fenyyli-)sulfoniamidin johdannaiset kinaasi-inhibiittoreina
JP2019530650A (ja) 2016-08-24 2019-10-24 アークル インコーポレイテッド アミノ−ピロロピリミジノン化合物およびその使用方法
EP3551226A1 (en) 2016-12-12 2019-10-16 MultiVir Inc. Methods and compositions comprising viral gene therapy and an immune checkpoint inhibitor for treatment and prevention of cancer and infectious diseases
US10751339B2 (en) 2018-01-20 2020-08-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2020036635A2 (en) 2018-03-19 2020-02-20 Multivir Inc. Methods and compositions comprising tumor suppressor gene therapy and cd122/cd132 agonists for the treatment of cancer
WO2021113644A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Multivir Inc. Combinations comprising a cd8+ t cell enhancer, an immune checkpoint inhibitor and radiotherapy for targeted and abscopal effects for the treatment of cancer
US20230038589A1 (en) * 2020-07-03 2023-02-09 Nanjing Immunophage Biotech Co., Ltd. Methods and compositions for targeting Tregs using CCR8 inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010111432A1 (en) * 2009-03-24 2010-09-30 Calistoga Pharmaceuticals Inc. Atropisomers of2-purinyl-3-tolyl-quinazolinone derivatives and methods of use
WO2011058109A1 (en) * 2009-11-12 2011-05-19 Ucb Pharma S.A. Fused bicyclic pyrrole and imidazole derivatives as kinase inhibitors
WO2012146666A1 (en) * 2011-04-29 2012-11-01 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as pi3k inhibitors

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100785363B1 (ko) 2000-04-25 2007-12-18 이코스 코포레이션 인간 포스파티딜-이노시톨 3-키나제 델타의 억제제
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
TW200407143A (en) 2002-05-21 2004-05-16 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazinone compounds and their use to treat diseases
US6752411B2 (en) 2002-06-24 2004-06-22 Norco Industries, Inc. Multi-stage torsion axle
TW200400816A (en) 2002-06-26 2004-01-16 Lilly Co Eli Tricyclic steroid hormone nuclear receptor modulators
EA200501676A1 (ru) 2003-04-25 2006-04-28 Джилид Сайэнс, Инк. Фосфонатсодержащие ингибиторы киназы (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция, лекарственная форма на их основе и способ ингибирования киназы у млекопитающего (варианты)
WO2005016348A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Icos Corporation Method of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor
CA2566609C (en) * 2004-05-13 2012-06-26 Icos Corporation Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
DK200400182U4 (da) 2004-06-23 2005-10-14 Alfa Laval Tank Equipment As Drivenhed især til brug i forbindelse med tankrenseudstyr
GB0417709D0 (en) 2004-08-09 2004-09-08 Glaxo Group Ltd Compounds
NZ565749A (en) * 2005-08-26 2010-12-24 Serono Lab Pyrazine derivatives and use as PI3K inhibitors
WO2007031829A2 (en) 2005-09-15 2007-03-22 Orchid Research Laboratories Limited Novel pyrimidine carboxamides
US7525866B2 (en) 2006-04-19 2009-04-28 Freescale Semiconductor, Inc. Memory circuit
FI20065449A0 (fi) 2006-06-29 2006-06-29 Nokia Corp Tehonkulutuksen valvontamenetelmä, tehonkulutuksen valvontalaite, tietokoneohjelmatuote, tietokoneohjelman jakeluväline ja kommunikaatioväline
TW200840581A (en) 2007-02-28 2008-10-16 Astrazeneca Ab Novel pyrimidine derivatives
UY31137A1 (es) 2007-06-14 2009-01-05 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinazolina como inhibidores de la pi3 quinasa
ITRN20070034A1 (it) 2007-06-27 2008-12-28 Sica Spa Macchina e metodo di taglio di un tubo estruso in continuo in spezzoni di minore e predeterminata lunghezza.
TWI441601B (zh) 2007-06-28 2014-06-21 Philip Morris Products Sa 具有高白堊含量之圖案化包裝紙
CA2697166A1 (en) 2007-07-26 2009-01-29 Comentis, Inc. Isophthalamide derivatives inhibiting betasecretase activity
ES2445199T3 (es) 2008-06-05 2014-02-28 Glaxo Group Limited Derivados de benzpirazol como inhibidores de PI3-quinasas
US20110212053A1 (en) 2008-06-19 2011-09-01 Dapeng Qian Phosphatidylinositol 3 kinase inhibitors
ES2693705T3 (es) 2009-07-02 2018-12-13 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Neurotoxinas que muestran actividad biológica reducida
WO2011119704A1 (en) 2010-03-23 2011-09-29 Glaxosmithkline Llc Trpv4 antagonists
ES2593256T3 (es) * 2010-05-21 2016-12-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compuestos químicos, composiciones y métodos para las modulaciones de cinasas
EP2394998A1 (en) 2010-05-31 2011-12-14 Almirall, S.A. 3-(5-Amino-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-biphenyl derivatives as PDE4 inhibitors
WO2012000202A1 (zh) 2010-07-02 2012-01-05 Tsai Wen-Kai 人员派遣事务机及其应用的人员派遣方法
WO2012015723A1 (en) 2010-07-26 2012-02-02 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamide compounds useful as cyp17 inhibitors
US9006449B2 (en) 2010-07-29 2015-04-14 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as LSD1 inhibitors
US9416173B2 (en) 2011-04-21 2016-08-16 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Peptide and conjugate vaccines for fungal infections
CN102229416B (zh) 2011-06-29 2013-06-05 三一汽车起重机械有限公司 一种起重机闭式回转液压系统及起重机
SI2755965T1 (sl) 2011-09-12 2017-12-29 Merck Patent Gmbh Novi imidazolni amidi kot modulatorji kinazne aktivnosti
WO2014015523A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Hutchison Medipharma Limited Novel heteroaryl and heterocycle compounds, compositions and methods

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010111432A1 (en) * 2009-03-24 2010-09-30 Calistoga Pharmaceuticals Inc. Atropisomers of2-purinyl-3-tolyl-quinazolinone derivatives and methods of use
WO2011058109A1 (en) * 2009-11-12 2011-05-19 Ucb Pharma S.A. Fused bicyclic pyrrole and imidazole derivatives as kinase inhibitors
WO2012146666A1 (en) * 2011-04-29 2012-11-01 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as pi3k inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP2909207A1 (en) 2015-08-26
WO2014060432A1 (en) 2014-04-24
IL237475A0 (en) 2015-04-30
ZA201501220B (en) 2017-04-26
MD20150048A2 (ru) 2015-10-31
AR093036A1 (es) 2015-05-13
CL2015000956A1 (es) 2015-06-19
US20150291595A1 (en) 2015-10-15
AP2015008328A0 (en) 2015-03-31
PE20150637A1 (es) 2015-05-08
BR112015007231A2 (pt) 2017-07-04
SG11201502032VA (en) 2015-05-28
KR20150068953A (ko) 2015-06-22
AU2013333938A1 (en) 2015-04-09
GT201500094A (es) 2017-08-01
US9388189B2 (en) 2016-07-12
DOP2015000077A (es) 2015-04-30
PH12015500813A1 (en) 2015-06-08
PH12015500813B1 (en) 2015-06-08
CN104854108A (zh) 2015-08-19
TN2015000112A1 (en) 2016-06-29
CR20150175A (es) 2015-05-11
MX2015004327A (es) 2015-06-10
TW201429975A (zh) 2014-08-01
JP2015533181A (ja) 2015-11-19
UY35086A (es) 2014-05-30
HK1211027A1 (en) 2016-05-13
CA2883426A1 (en) 2014-04-24
NI201500054A (es) 2016-02-01
EA201500426A1 (ru) 2015-10-30
GEP201706623B (en) 2017-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA027277B1 (ru) Производные пирроллотриазинона в качестве ингибиторов pi3k
JP5903160B2 (ja) Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのピロロトリアジノン誘導体
JP2021020914A (ja) ＰＩ３Ｋδ関連障害治療のためのピラゾロピリミジン誘導体の使用
US10898481B2 (en) Pyrazine compounds and uses thereof
WO2014124757A1 (en) Pyrrolotriazine derivatives as pi3k inhibitors
CA2839805A1 (en) Pyridin-2(1h)-one derivatives as jak inhibitors
US20230242543A1 (en) CDK Inhibitors And Their Use As Pharmaceuticals
WO2014060431A1 (en) Pyrrolotriazinone derivatives as pi3k inhibitors
US20200071326A1 (en) Tam kinase inhibitors
WO2015086693A1 (en) Pyrazolopyrimidin-2-yl derivatives as jak inhibitors
WO2015091532A1 (en) Pyrrolopyrimidine derivatives as pi3k inhibitors
NZ614082B2 (en) Pyrrolotriazinone derivatives as pi3k inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU