JP2015533181A - Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのピロロトリアジノン誘導体 - Google Patents

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Abstract

式 (I)の化学構造を有する新規のピロロトリアジノン誘導体; ならびにその製造方法、それを含む医薬組成物およびホスホイノシチド 3-キナーゼ (PI3K)阻害剤としての治療における使用を記載する。

Description

細胞が細胞外刺激によって活性化されると、二次メッセンジャーの調節を伴う細胞内シグナル伝達カスケードが開始し、最終的に刺激に対する細胞の応答を産生する。ホスホイノシチド 3-キナーゼ (PI3K) は、種々の過剰な刺激に対する早期シグナル伝達イベントに関連する酵素の１つである。PI3Kは、ホスファチジルイノシトール (PtdIns)、PtdIns-4-ホスフェート (PtdIns4P)、およびPtdIns-4,5-ビスホスフェート (PtdIns(4,5)P2)のイノシトール環の3-ヒドロキシル基をリン酸化する。生じた3-ホスホイノシチドは、プレクストリン相同ドメイン (PHドメイン)のような特異的な脂質結合配列を介して脂質に結合する多数の下流のエフェクター蛋白質の正しい局在および連続的な活性化を媒介する(Vanhaesebroeck B, 2010, Nat Rev Mol Cell Biol 5:11381-6)。
PI3Kファミリーは、基質の優先度および構造上の特徴によって３つの異なるクラスに分類される(PI3KクラスＩ、クラスＩＩ、およびクラスＩＩＩ)。
最も良く特徴付けられているのは、基質PtdIns-(4,5)P2への優先性を示すPI3KクラスＩである。ここには、4つの異なるアイソフォームが含まれ、これらは元々、p85型の調節ユニットに結合するクラスＩＡ(p110a、p110b、p110d)および、p101およびp87サブユニットにより調節されるクラスＩＢ(p110g)にさらに細分されていた。p110a (PI3KaまたはPI3Kα)およびp110b (PI3KbまたはPI3Kβ) アイソフォームはユビキタスに発現する一方、p110g (PI3KgまたはPI3Kγ)および、特にp110d (PI3KdまたはPI3Kδ) は、より制限された発現パターンを示し、白血病において主要な役割を果たしていると考えられる(Kok K, Trends Biochem Science 34:115-127, 2009)。
PI3KdおよびPI3Kgはともに、広範囲の種々の刺激による免疫細胞の活性化に関連している。活性p110dの薬理学的な阻害または遺伝的欠損は、様々な刺激、例えば抗CD3、抗CD3/CD28、超抗原または抗原に対する試験管内のＴ細胞の増殖およびサイトカインの産生を阻害すること(Ji H, Blood 2007; Okkenhaug K, Science 2002; Garcon F, 2009; Soond DR, Blood 2010; Herman SEM, Blood June 3, 2010; William O, Chemistry & Biology 17, 2010) ならびに、コンカナバリンAおよび抗CD3誘導性サイトカインの産生および生体内における抗原依存性組織維持を阻害すること(Soond DR, Blood 2010; Jarmin SJ, JCI 2008)が示されている。さらに、機能性のp110dの非存在下、またはp110dを薬理学的に阻害した場合、抗ＩｇＭ(Bilancio A, Blood 107, 2006)、toll様受容体（TLR）作動体、例えばLPSおよびオリゴデオキシヌクレオチド (Dil N, Mol Immunol 46, 2009)に対する、試験管内のＢ細胞の増殖およびサイトカイン産生が抑制され、抗原特異的なＴ細胞の刺激能が損なわれる(Al-Alwan M, JI 2007)ことに示されるように、Ｂ細胞の機能は、機能性PI3Kd活性に決定的に依存している。PI3Kg欠損マウスは、生体内にて、免疫化に対する抗体産生の部分的な抑制を示す (Garcon F, 2009; Durand CA, JI 2009)。さらなる研究により、Ｔ細胞のアポトーシスおよびTH17分化の阻害におけるPI3Kdの重要な役割が示されている (Haylock-Jacobs S, J. Autoimmun 2010)。
さらに、PI3Kdが不活化した、またはPI3Kdを薬理学的に阻害したマウス由来の細胞では、脂肪細胞の脱顆粒が減少し(Ali K, Nature 431:1007-1011, 2004; Ali K, Journal of Immunology 180:2538-2544, 2008)、FcE受容体を介した好塩基球の活性が、PI3Kdの薬理学的な阻害により抑制される(Lannutti BJ, Blood Oct. 2010)。
好中球の機能については、細胞の極性および方向性の移動を阻害することにより、アンダーアガロース遊走アッセイにおいて、マウス好中球のfMLPへの遊走が、PI3Kd阻害によりを阻害され (Sadhu C, JI 170, 2003)、PI3Kd欠損もしくは阻害剤処理したマウスの好中球は、試験管内ではLTB4に対する走化性が僅かに低下する(25%)が、生体内における、LPSに対する、肺中の集積は、80%をこえて低下し、このことから、PI3Kが、内皮細胞において、PMN経内皮遊走を媒介するのに重要な機能を果たしていることが示唆される (Puri KD, Blood 103, 2004)。さらに、マウスにおける、TNF誘導性の、好中球の空気嚢への浸潤およびエラスターゼの放出が、PI3Kd選択的阻害剤により部分的に阻害される (Sadhu C, Biochem Biophys Res Comm 308, 2003)。さらに、TNF介在性のヒト好中球による酸化バーストの刺激は、PI3Kd活性に依存する (Condliffe AM, Blood 106, 2005)。
リンパ球活性化におけるPI3Kdの優占的な役割に対し、PI3Kgは主に、種々のメディエーターおよびケモカインにより誘導される種々の免疫細胞の遊走(Martin AL, JI 180, 2008; Thomas MS, J Leukoc Biol 84, 2008; Jarmin SJ, JCI 2008; Matthew T, Immunology 126, 2008)、ならびに、fMLP、IL-8またはC5aのようなＧＰＣＲ介在性刺激により誘導される自然免疫細胞の脱顆粒および酸化バーストに影響を及ぼすと考えられる(Condliffe AM, Blood 106, 2005; Yum HK, JI 167, 2001; Pinho V, JI 179, 2007)。
上述の知見から、選択的なPI3Kdの薬理学的阻害またはPI3Kd/PI3Kgの二重薬理学的阻害は、例えば以下のような種々の疾患を処置するための、見込みのあるアプローチである：呼吸器疾患 (喘息、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、サルコイドーシス)、アレルギー性疾患 (アレルギー性鼻炎)、炎症性または自己免疫性疾患 (関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、乾癬、先端皮膚炎、血管皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、アクネ、慢性蕁麻疹、水泡形成疾患、例えば非限定的な例としては、類天疱瘡、強皮症、皮膚筋炎など)、心血管疾患; ウイルス感染; 代謝/内分泌機能障害; 神経障害および疼痛 (例えば、関節リウマチまたは骨関節症に伴う疼痛、背部痛、全身性炎症性疼痛、炎症性神経障害性疼痛、三叉神経痛または中枢性疼痛) ならびに骨髄および臓器移植片拒絶における神経障害および疼痛; 骨髄形成異常症候群; 骨髄増殖性疾患 (MPD);がんおよび血液学的悪性病変、白血病、リンパ腫および固形腫瘍 (例えば膵臓がん; 膀胱がん; 結腸直腸がん; 乳がん; 前立腺がん; 腎臓がん; 肝細胞がん; 肺がん; 卵巣がん; 頚部がん; 胃がん; 食道がん; 頭頸部がん; 非小細胞性肺がんおよび小細胞肺がん; 黒色腫; 神経内分泌がん; 中枢神経系がん; 脳腫瘍; 骨がん; 軟部組織肉腫; 慢性リンパ球性白血病、急性Bリンパ芽球性白血病、急性Tリンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、B細胞性リンパ腫、急性骨髄性白血病; 皮膚T細胞性リンパ腫、前悪性および悪性皮膚症状、非限定的な例としては基底細胞がん (BCC)、扁平上皮細胞がん(SCC)または光線性角化症 (AK))。
この見解を支持する本質的な実験的根拠が存在する。アレルギー性の肺炎症のラットモデルにおいて、PI3Kdの遺伝的または薬理学的な不活性化またはPI3Kd/gの二重阻害により、細胞流入、粘液の産生、サイトカイン産生および気道の過敏性が低下する(Nashed et al., Eur J Immunol 37:416; Lee et al. 2006, FASEB J 20:455 & Lee KS et al. 2006, J Allergy Clin Immunol 118:403; Doukas J, JPET 2009;328:758; Par SJ, ERJ 2010)。さらに、LPS誘導性の肺好中球浸潤は、PI3Kd 阻害により阻害され(Puri KD, Blood 2004;103:3448)、およびLPSまたは煙草の煙への暴露に対する炎症は、PI3Kd/g二重阻害剤により抑制される (Doukas J, JPET 2009;328:758)。さらに、PI3Kdは、酸化ストレスおよび慢性閉塞性肺疾患 (COPD)に関連するコルチコステロイド処置への応答性の低下に関連すると考えられる。このことは、野生型またはPI3Kg欠損マウスは、コルチコステロイド処理に対して耐性を示すようになるのに対し、タバコの煙により誘発される炎症が、ブデソニド処置に対する応答性を維持することに基づく。(Marwick JA, JRCCM 179:542-548, 2009)。同様の結果が、PI3Kd選択的阻害剤でも得られた (To Y, AJRCCM 182:897-904, 2010)。さらに、試験管内における酸化ストレスによるコルチコステロイド耐性の誘発は、PI3Kd阻害により防止される (To Y, AJRCCM 2010)。COPD患者では、肺マクロファージが、PI3Kdの発現上昇およびその下流のエフェクターであるAktリン酸化の上昇を示し、非選択的なPI3K阻害またはPI3Kd選択的な阻害は、COPD患者のPBMCにおける、デキサメタゾンの阻害効果の障害を回復させた (To Y, AJRCCM 182:897-904, 2010; Marwick JA, JACI 125:1146-53, 2010)。
さらに、PI3Kd阻害は、接触過敏症のモデルにおいても有効であった(Soond DR, Blood Jan 2010)。実験的な自己免疫性脳脊髄炎のモデルにおいて、PI3Kd欠損またはPI3Kdの薬理学的な阻害により、Ｔ細胞活性化が減弱し、CNS中のＴ細胞数が減少した。このことは、多発性硬化症および他のTh17介在性自己免疫疾患においてPI3Kd阻害剤が治療上有益であることを示唆するものである (Haylock-Jacobs S, J. Autoimmun 2010)。これと一致することであるが、PI3Kdの遺伝的欠損または薬理学的な阻害により、炎症性関節炎のモデルマウスにおいて、関節部のびらんが減少した (Randis TM, Eur J Immunol 38, 2008)。代謝性疾患については、PI3Kd過剰発現は、過剰な血管収縮に寄与しており、Ｉ型糖尿病のモデルマウスにおいて、PI3Kd阻害は、血管収縮応答を正常化した。このことにより、糖尿病患者における血管機能不全の処置には、PI3Kdの遮断が治療上の効果を示すことが示される (Pinho JF, Br. J. Pharmacol 161, 2010)。
PI3Kdの遺伝的もしくは薬理学的な不活化またはPI3Kd/g二重阻害が、がん、例えば非限定的な例としては、白血病、例えば慢性リンパ球性白血病、急性Ｂリンパ芽球性白血病、急性Ｔリンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、B細胞性リンパ腫、急性骨髄性白血病、骨髄形成異常症候群または骨髄増殖性疾患の処置に有効であることを支持する本質的な実験的根拠も存在する。この局面において、選択的なPI3Kd阻害剤であるCAL-101は、試験管内において、種々の腫瘍細胞に対する抗増殖性の性質を示し、PI3Kd活性が調節不全であるがん患者、例えば慢性リンパ球性白血病の患者において有効性を示した (Hermann SE, Blood 116:2078-88, 2010; Lannutti BJ, Blood Oct. 2010)。
PI3K経路の標的化またはPI3キナーゼ、特にPI3KdまたはPI3Kd/gの調節が、疾患の処置または予防に治療上有用であることが期待される症状としては、以下が挙げられる: 呼吸器疾患 (喘息、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、サルコイドーシス)、アレルギー性疾患 (アレルギー性鼻炎)、炎症性または自己免疫介在疾患 (関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、乾癬、先端皮膚炎、血管皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、アクネ、慢性蕁麻疹、強皮症、皮膚筋炎および水泡形成疾患、例えば非限定的な例としては類天疱瘡)、心血管疾患; ウイルス感染; 代謝/内分泌機能障害; 神経障害および疼痛 (例えば、関節リウマチまたは骨関節症に伴う疼痛、背部痛、全身性炎症性疼痛、炎症性神経障害性疼痛、三叉神経痛または中枢性疼痛) ならびに骨髄および臓器移植片拒絶における神経障害および疼痛; 骨髄形成異常症候群; 骨髄増殖性疾患 (MPD);がんおよび血液学的悪性病変、白血病、リンパ腫および固形腫瘍 (例えば膵臓がん; 膀胱がん; 結腸直腸がん; 乳がん; 前立腺がん; 腎臓がん; 肝細胞がん; 肺がん; 卵巣がん; 頚部がん; 胃がん; 食道がん; 頭頸部がん; 非小細胞性肺がんおよび小細胞肺がん; 黒色腫; 神経内分泌がん; 中枢神経系がん; 脳腫瘍; 骨がん; 軟部組織肉腫; 慢性リンパ球性白血病、急性Ｂリンパ芽球性白血病、急性Ｔリンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞性リンパ腫、急性骨髄性白血病; 皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、前悪性および悪性皮膚症状、例えば非限定的な例としては、基底細胞がん (BCC)、扁平上皮細胞がん (SCC)または光線性角化症 (AK))。
PI3K経路の調節またはPI3キナーゼの調節を伴う処置により利益が得られることが期待される症状が多いことを考慮すると、PI3K経路を調節する新規の化合物およびこれらの化合物の使用が、広範囲の患者に実質的に、治療上利益をもたらすものであることは、即座に理解できることである。
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本明細書にて、PI3K経路の標的化、またはPI3キナーゼの阻害が治療上有効であり得る症状の処置に用いるための、新規のピロロトリアジノン誘導体を提供する。
本発明の化合物は、強力なPI3K阻害剤であり、特に、PI3Kd阻害剤またはPK3Kd/g二重阻害剤である。該化合物は、これらの性質により、以下のような病理学的症状もしくは疾患の処置または予防に有用である：呼吸器疾患 (喘息、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、サルコイドーシス)、アレルギー性疾患 (アレルギー性鼻炎)、炎症性または自己免疫性疾患 (関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、乾癬、先端皮膚炎、血管皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、アクネ、慢性蕁麻疹、強皮症、皮膚脈管炎、皮膚エリテマトーデス、皮膚筋炎および水泡形成疾患、例えば非限定的な例としては、尋常性天疱瘡、類天疱瘡および表皮水疱症)、心血管疾患; ウイルス感染; 代謝/内分泌機能障害; 神経障害および疼痛 (例えば、関節リウマチまたは骨関節症に伴う疼痛、背部痛、全身性炎症性疼痛、炎症性神経障害性疼痛、三叉神経痛または中枢性疼痛) ならびに骨髄および臓器移植片拒絶における神経障害および疼痛; 骨髄形成異常症候群; 骨髄増殖性疾患 (例えば真性多血症、本態性血小板血症または骨髄線維症);がんおよび血液学的悪性病変、白血病、リンパ腫および固形腫瘍 (例えば膵臓がん; 膀胱がん; 結腸直腸がん; 乳がん; 前立腺がん; 腎臓がん; 肝細胞がん; 肺がん; 卵巣がん; 頚部がん; 胃がん; 食道がん; 頭頸部がん; 非小細胞性肺がんおよび小細胞肺がん; 黒色腫; 神経内分泌がん; 中枢神経系がん; 脳腫瘍; 骨がん; 軟部組織肉腫; 慢性リンパ球性白血病、急性Ｂリンパ芽球性白血病、急性Ｔリンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞性リンパ腫、急性骨髄性白血病; 皮膚性Ｔ細胞性リンパ腫、前悪性および悪性皮膚症状、非限定的な例としては基底細胞がん (BCC)、扁平上皮細胞がん (SCC)または光線性角化症 (AK))。
本発明の化合物は、特に、以下のような病理学的症状もしくは疾患の処置または予防に有用である：腫瘍性疾患 (例えば白血病、リンパ腫、固形腫瘍); 移植片拒絶、骨髄移植適用 (例えば、組織片対宿主疾患); 自己免疫性疾患 (例えば関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、皮膚脈管炎、皮膚エリテマトーデス、皮膚筋炎および水泡形成疾患、非限定的な例としては尋常性天疱瘡、類天疱瘡および表皮水疱症; 呼吸器炎症性疾患 (例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、サルコイドーシス); 皮膚炎症性疾患 (例えば、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹または乾癬); 前悪性および悪性皮膚症状 (例えば基底細胞がん (BCC)、扁平上皮細胞がん (SCC)または光線性角化症 (AK)); 神経障害および疼痛 (例えば、関節リウマチまたは骨関節症に伴う疼痛、背部痛、全身性炎症性疼痛、炎症性神経障害性疼痛、三叉神経痛または中枢性疼痛)。
本発明の化合物は、特に、以下から選択される病理学的症状もしくは疾患の処置または予防に有用である：白血病、リンパ腫および固形腫瘍、関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、皮膚脈管炎、皮膚エリテマトーデス、皮膚筋炎、水泡形成疾患、非限定的な例としては、尋常性天疱瘡、類天疱瘡および表皮水疱症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞がん、扁平上皮細胞がんおよび光線性角化症。
特定のピロロトリアジノン誘導体が新規のものであり、強力なPI3K阻害剤であり、そのために、これらの疾患の処置または予防に有用であることが見出された。
したがって、本発明は、式(Ｉ)
［式中、
nは0、1、2または3を表し;
RaおよびRbはそれぞれ独立して水素原子、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
R1は、C3-C10シクロアルキル基、C3-C10シクロアルケニル基、フェニル基、O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリール基またはO、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクリル基を表し、ここで、
該シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は置換されていないか、または、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C4シクロアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており、
R2およびR3はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C4シクロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、-NH2基、-N(CH3)H基または-N(CH3)2基を表し;
R7およびR8はそれぞれ独立して水素原子、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
a)
R4は水素原子、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、
該アルキル基は、置換されていないか、またはC1-C4アルコキシ基、シアノ基、C3-C4シクロアルキル基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基または-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基から選択される１以上の置換基により置換されており;
該フェニルおよびヘテロアリール基は、置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R6は水素原子; ハロゲン原子; ヒドロキシル基; シアノ基; C1-C4アルコキシ基; C1-C4ハロアルキル基; 直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4ヒドロキシアルキル基; C3-C7シクロアルキル基; -(CH2)0-3NR7R8基; -(CH2)1-3-O(C1-C4アルキル基); -(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4アルキル基); -(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4アルキル基); -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基; -(CH2)0-3-C(O)OH基; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(フェニル基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロシクリル基); C2-C4アルキニル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、ここで、
該アルキル基は置換されていないか、またはC1-C4アルコキシ基、シアノ基またはC3-C4シクロアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
該フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R5は式 (II-1)、(II-2)、(II-3)または(II-4):
[式中:
R9、R11、R13、R14およびR15はそれぞれ独立して水素原子、-(CH2)0-3CN基、-(CH2)0-3NR’R”基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し; ここで、R’およびR”はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
R10およびR12は、それぞれ独立してフェニル基またはO、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員ヘテロアリール基を表し、ここで、
該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C6アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、フェニル基、O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員ヘテロアリール基、O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員ヘテロシクリル基、-(CH2)1-3CN基、-(CH2)0-3-OR’基、-C(O)基、-(CH2)0-3NR’R”基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-(CH2)0-3-C(O)OH基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R’基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR’R”基、-(CH2)0-3NR’-S(O)2R”基または-(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR’R”基から選択される１以上の置換基により置換されており;ここで、R’およびR”はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基またはフェニル基を表し、ここで、該フェニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C3-C4シクロアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
Lは、直接結合または-O-、-S-、-(CH2)0-3NR’-基、-C(O)-NR’-基、-(CH2)0-3NR’-C(O)-基、-C(O)-O-基、-O-C(O)-基または-(CH2)1-4基から選択されるリンカーを表し; ここで、R’は水素または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
Yは、−NR’-基を表し; ここで、R’は水素または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表す。]
の基を表すか;
または
b)
R4は、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)を表し、ここで、
該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R6は、水素原子; ハロゲン原子; ヒドロキシル基; シアノ基; C1-C4アルコキシ基; C1-C4ハロアルキル基; 直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4ヒドロキシアルキル基; C3-C7シクロアルキル基; -(CH2)0-3NR7R8基; -(CH2)1-3-O(C1-C4アルキル基); -(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4アルキル基); -(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4アルキル基); -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基; -(CH2)0-3-C(O)OH基; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(フェニル基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロシクリル基); C2-C4アルキニル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、該アルキル基は置換されていないか、またはC1-C4アルコキシ基、シアノ基またはC3-C4シクロアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;ここで、
該フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R5は、式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)または(II-6):
[式中:R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、LおよびYは上で定義するとおりである。]
の基を表すか、または、
c)
R4は、水素原子、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、該アルキル基は置換されていないか、またはC1-C4アルコキシ基、シアノ基、C3-C4シクロアルキル基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基または-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基から選択される１以上の置換基により置換されており;ここで、
該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R6は、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(フェニル基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロシクリル基)またはC2-C4アルキニル基を表し;ここで、
該フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R5は、式 (II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)または(II-6):
［式中:R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、LおよびYは上で定義するとおりである。］
の基を表す。］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはN-オキシド、または同位体標識された誘導体に関する。
本発明はさらに、本明細書中に記載する合成方法および中間体を提供し、これらは該化合物の製造に有用である。
本発明はまた、治療によるヒトまたは動物の体の処置に使用するための、本発明の化合物に関する。
本発明はまた、本発明の化合物と薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、ホスホイノシチド 3-キナーゼ (PI3K)の阻害により改善する病理学的症状もしくは疾患の処置に用いるための本発明の化合物に関し、具体的には、該病理学的症状または疾患は、呼吸器疾患; アレルギー性疾患; 炎症性または自己免疫介在疾患; 機能障害および神経障害; 心血管疾患; ウイルス感染; 代謝/内分泌機能障害; 神経障害および疼痛; 骨髄および臓器移植片拒絶; 骨髄形成異常症候群; 骨髄増殖性疾患 (MPD);がんおよび血液学的悪性病変、白血病、リンパ腫および固形腫瘍から選択され、より具体的には、該病理学的症状もしくは疾患は、白血病、リンパ腫および固形腫瘍、関節リウマチ(RA)、多発性硬化症 (MS)、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、皮膚脈管炎、皮膚エリテマトーデス、皮膚筋炎、水泡形成疾患、非限定的な例としては、尋常性天疱瘡、類天疱瘡および表皮水疱症、喘息、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、嚢胞性線維症 (CF)、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞がん (BCC)、扁平上皮細胞がん (SCC)および光線性角化症 (AK)から選択される。
本発明はまた、ホスホイノシチド 3-キナーゼ (PI3K)の阻害により改善する病理学的症状または疾患の処置用医薬の製造における本発明の化合物の使用に関し、ここで、該病理学的症状または疾患は、具体的には上で定義するとおりである。
本発明はまた、ホスホイノシチド 3-キナーゼ (PI3K)の阻害により改善する病理学的症状または疾患の処置方法を提供し、ここで、該病理学的症状または疾患は具体的には、上で定義するとおりである。
本発明はまた、(i) 本発明の化合物;および(ii) 呼吸器疾患; アレルギー性疾患; 炎症性または自己免疫介在疾患; 機能障害および神経障害; 心血管疾患; ウイルス感染; 代謝/内分泌機能障害; 神経障害および疼痛; 骨髄および臓器移植片拒絶; 骨髄形成異常症候群; 骨髄増殖性疾患 (MPD);がんおよび血液学的悪性病変、白血病、リンパ腫および固形腫瘍の処置に有用であることが知られている１つ以上のさらなる有効物質を含む、組合せ製品を提供し、該病理学的症状または疾患は、より具体的には、白血病、リンパ腫および固形腫瘍、関節リウマチ (RA)、多発性硬化症 (MS)、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、皮膚脈管炎、皮膚エリテマトーデス、皮膚筋炎、水泡形成疾患、例えば非限定的な例としては尋常性天疱瘡、類天疱瘡および表皮水疱症、喘息、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、嚢胞性線維症 (CF)、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞がん (BCC)、扁平上皮細胞がん (SCC)および光線性角化症 (AK)から選択される。
本明細書中において、C1-C6アルキルという語は、1〜6、好ましくは1〜4の炭素原子を有する直鎖の、または分枝した基を含む。例としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、イソペンチル、1-エチルプロピル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチルおよびイソ−ヘキシル基が挙げられる。
アルキルが置換されていてもよい、という言及がなされた場合、任意の位置において、１以上の、例えば１、２または３の置換基により置換されていても置換されていなくてもよい直鎖または分枝鎖のアルキル基を含むことを意図する。
本明細書中において、C1-C4ハロアルキル基という語は、１以上の、好ましくは１、２または３のハロゲン原子に結合しているアルキル基、例えばC1-C4またはC1-C2アルキル基である。好ましくは、該アルキル基は−CCl3、−CHF2および−CF3から選択される。
本明細書中において、C1-C4ヒドロキシアルキルという語は、1〜4の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基であって、そのいずれか１つが、１以上の、好ましくは１または２、より好ましくは１のヒドロキシル基により置換されていてもよいものを含む。該基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチルが挙げられる。
本明細書中において、C1-C4アルコキシ (またはアルキルオキシ)という語は、１〜４の炭素原子のアルキル部をそれぞれ有する、直鎖または分枝鎖のオキシ含有基を含む。
本明細書中において、C3-C10シクロアルキルという語は、３〜１０、好ましくは３〜７の炭素原子を有する飽和単環または多環の炭素環基を含む。置換されていてもよいC3-C10シクロアルキル基は典型的には、置換されていないか、または1、2または3の置換基により置換されており、該置換基は同じであっても異なっていてもよい。C3-C10シクロアルキル基が2以上の置換基を有する場合、該置換基は同じであっても異なっていてもよい。典型的には、C3-C10シクロアルキル基上の置換基は、それ自体は置換されていない。多環式シクロアルキル基は、２以上の縮合したシクロアルキル基を含み、好ましくは２つのシクロアルキル基を含む。典型的には、多環式シクロアルキル基は、デカヒドロナフチル (デカリル（decalyl）)、ビシクロ[2.2.2]オクチル、アダマンチル、カンフィルまたはボロニル基から選択される。
単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシルが挙げられる。
本明細書中において、C3-C10シクロアルケニルという語は、３〜１０、好ましくは３〜７の炭素原子を有する部分的に不飽和の炭素環基を含む。C3-C10シクロアルケニル基は典型的には、置換されていないか、または１、２または３の置換基により置換されており、該置換基は同じであっても異なっていてもよい。C3-C10シクロアルケニル基が２以上の置換基を有する場合、該置換基は同じであっても異なっていてもよい。典型的には、シクロアルケニル基上の置換基は、それ自体は置換されていない。
例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニルおよびシクロデセニルが挙げられる。
本明細書中において、C6-C14アリール基という語は、典型的にはC6-C14、より好ましくはC6-C10単環式または二環式アリール基、例えばフェニル、ナフチル、アントラニルおよびフェナントリルを含む。フェニルが好ましい。かかる置換されていてもよいC6-C14アリール基は、典型的には置換されていないか、または１、２または３の置換基によって置換されており、該置換基は同じであっても異なっていてもよい。C6-C14アリール基が２以上の置換基を有する場合、該置換基は同じであっても異なっていてもよい。特にことわらない限り、C6-C14アリール基上の置換基は、典型的には、それ自体は置換されていない。
本明細書中において、5〜14員ヘテロアリール基という語は、典型的には、少なくとも１のヘテロ芳香族環を含み、少なくとも１のO、SおよびNから選択されるヘテロ原子を含む、５〜１４員、好ましくは５〜１０員、より好ましくは５〜６員の環系を含む。5〜14員ヘテロアリール基は、単環または２つの縮合環であってよく、少なくとも１つの環がヘテロ原子を含む。
かかる置換されていてもよい５〜１４員ヘテロアリール基は、典型的には、置換されていないかまたは１、２または３の置換基により置換されており、該置換基は同じであっても異なっていてもよい。５〜１４員ヘテロアリール基が２以上の置換基を有する場合、該置換基は同じであっても異なっていてもよい。特にことわらない限り、５〜１４員のヘテロアリール基上の置換基は、典型的にはそれ自体は置換されていない。
例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ベンゾフラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピロリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリジニル、シンノリニル、トリアゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イミダゾリジニル、プテリジニル、チアントレニル、ピラゾリル、2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジニル、1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-d]ピリミジニルおよび種々のピロロピリジル基が挙げられる。
本明細書中において、5〜14員ヘテロシクリルという語は、典型的には、炭素原子の１以上、例えば1、2、3または4、好ましくは1または2が、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子により置換されている、非芳香族の、飽和もしくは不飽和のC5-C14炭素環系、好ましくはC5-C10炭素環系、より好ましくはC5-C6炭素環系を含む。ヘテロシクリル基は、単環であっても、少なくとも１つの環がヘテロ原子を含む２環の融合環であってもよい。5〜14員ヘテロシクリル基が２以上の置換基を含む場合、該置換基は同じであっても異なっていてもよい。
かかる置換されていてもよい５〜１４員のヘテロシクリル基は、典型的には、置換されていないか、または、１、２または３の置換基により置換されており、該置換基は同じであっても異なっていてもよい。典型的には、５〜１４員ヘテロシクリル基上の置換基は、それ自体は置換されていない。
5〜14員のヘテロシクリル基の例としては、以下が挙げられる： ピペリジル、ピロリジル、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキシラニル、チアラニル、アジリジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、4,5-ジヒドロ-オキサゾリル、2-ベンゾフラン-1(3H)-オン、1,3-ジオキソール−2-オン、テトラヒドロフラニル、3-アザ−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,4-アザチアニル、オキセパニル、チオフェニル(thiephanyl)、アゼパニル、1,4-ジオキセパニル（dioxepnayl）、1,4-オキサチエパニル（oxathiepanyl）、1,4-オキサアゼパニル（oxaazepanyl）、1,4-ジチエパニル、1,4-チエゼパニル（thiezepanyl）、1,4-ジアゼパニル、トロパニル、(1S,5R)-3-アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、2H-ピラニル、2,3-ヒドロベンゾフラニル、1,2,3,4-テトラヒドロピリジニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジニル、イソインドリニルおよびインドリニル。
5〜14員ヘテロシクリル基が２以上の置換基を有する場合、該置換基は同じであっても異なっていてもよい。
本明細書中において、二環式N含有ヘテロアリール基は、２つの環が融合しており、少なくとも１の環において、1以上の炭素原子がＮに置換されており、該基を形成する任意の環の１、２、３または４、好ましくは１、２または３の炭素原子がさらにＮに置換されていてもよい、C8-C10員環系を指す。
例としては、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピロロ[2,3-c]ピリジニル、ピロロ[3,2-c]ピリジニル、ピロロ[3,2-b]ピリジニル、イミダゾ[4,5-b]ピリジニル、イミダゾ[4,5-c]ピリジニル、ピラゾロ[4,3-d]ピリジニル、ピラゾロ[4,3-d]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-c]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、イソインドリニル、インダゾリル、プリニル、インドリニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[1,5-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-c]ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、アザキナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、ピリド[3,2-d]ピリミジニル、ピリド[4,3-d]ピリミジニル、ピリド[3,4-d]ピリミジニル、ピリド[2,3-d]ピリミジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル、ピリド[2,3-b]ピラジニル、ピリド[3,4-b]ピラジニル、ピリミド[5,4-d]ピリミジニル、ピラジノ[2,3-b]ピラジニルおよびピリミド[4,5-d]ピリミジニルが挙げられる。
本明細書中において、本発明の一般的な構造に存在する原子、基、部分、鎖および環は、「置換されていてもよい」場合がある。これは、これらの原子、基、部分、鎖および環が、置換されていなくても、または任意の位置において、１以上の、例えば１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく、該置換によって、非置換原子、基、部分、鎖および環に結合している水素原子が、化学的に許容される原子、基、部分、鎖および環に置きかえられることを指す。２つ以上の置換基が存在する場合、各置換基は同じであっても異なっていてもよい。該置換基は、典型的には、それ自体は置換されていない。
本明細書中において、ハロゲン原子という語は、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素原子を含む。ハロゲン原子は、典型的には、フッ素、塩素または臭素であり、最も好ましくは塩素またはフッ素である。接頭辞として用いる場合、ハロという語は、同じ意味を有する。
本発明の範囲内にはまた、式(Ｉ)の化合物の異性体、多型、薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、同位体、溶媒和物およびプロドラッグも含まれる。本明細書を通じて、式(Ｉ)の化合物に関する言及は全て、式(Ｉ)の化合物の任意の異性体、多型、薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、同位体、溶媒和物またはプロドラッグを含む。
異性体
１以上のキラル中心を含む化合物を、鏡像異性的またはジアステレオ異性的に純粋な形態、ラセミ混合物の形態および１以上の立体異性体に富む混合物の形態で用いてよい。本明細書および特許請求の範囲に記載する式(Ｉ)の化合物は、該化合物のラセミ形態ならびに個々のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび立体異性体に富む混合物を含む。
個々のエナンチオマーの製造／単離のための慣用的な技術としては、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)を用いたラセミ体の分割が挙げられる。あるいは、ラセミ体(またはラセミ前駆体)を適当な光学活性化合物、例えば、アルコールと反応させるか、または、該化合物が酸性もしくは塩基性部分を含む場合、酸または塩基、例えば酒石酸塩または1−フェニルエチルアミンと反応させてよい。生じたジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶法により分離し、ジアステレオ異性体のうちの１つまたは両方を、当業者によく知られた方法により、相当する純粋なエナンチオマーに変換してもよい。本発明のキラル化合物(およびそのキラル前駆体)は、クロマトグラフィー、典型的には炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる、0〜50%、典型的には2〜20%のイソプロパノールおよび0〜5%のアルキルアミン、典型的には0.1%のジエチルアミンを含む移動相を用いた、非対称樹脂上のＨＰＬＣを用いて、鏡像異性体的に富んだ形態で得てよい。溶出物の濃縮により、富化混合物が得られる。立体異性体の集合体は、当業者には公知の慣用的な技術により分離してよい。例えば、"Stereochemistry of Organic Compounds" (Ernest L. Eliel (Wiley, New York, 1994))を参照のこと。
アトロプ異性体は、回転に対する立体的な障害が、コンフォーマーの単離が可能になる程度に高い場合に、単結合に対する束縛回転より得られる異性体である。Oki (Oki, M; Topics in Stereochemistry 1983, 1) によって、アトロプ異性体は、特定の温度にて、1000秒を超える半減期で相互変換するコンフォーマーと定義された。本願の明細書および特許請求の範囲に記載する発明の範囲は、化合物のラセミ形態ならびに個々のアトロプ異性体 (相当するエナンチオマーを「実質的に含まない」アトロプ異性体)および立体異性体富化混合物、すなわちアトロプ異性体混合物を含む。
アトロプ異性体の分離は、選択的結晶化のようなキラル分割法によって行ってよい。アトロプ-エナンチオ選択的またはアトロプ選択的合成において、一のアトロプ異性体はもう一方を犠牲にして形成される。アトロプ選択的合成は、クニホロンの全体的な合成において、キラル助剤、例えばCBS (Corey-Bakshi-Shibata) 触媒 (プロリンから得られる不整触媒)を用いて、または異性化反応において、１のアトロプ異性体がもう一方よりも好まれる場合、熱力学的平衡に基づいたアプローチにより行ってよい。
式(Ｉ)の化合物は、互変異性および構造異性の現象を示し得る。互変異性体は、溶液中では、一連の互変異性体の混合物として存在する。固体形態では、通常、１の互変異性体が優性になる。本発明は、１の互変異性体が記載されている場合であっても、式(Ｉ)の化合物の全ての互変異性体を含む。
多型
式(Ｉ)の化合物は、種々の物理学的な形態、すなわちアモルファスおよび結晶形態で存在していてよい。
さらに、本発明の化合物は、２以上の形態で結晶化できてよく、この特徴は多型性として知られる。多型は、当該分野でよく知られている種々の物理学的な性質、例えばＸ線回折パターン、融点または安定性によって区別し得る。その全ての多型形態(「多型」)またはアモルファス形態を含む式(Ｉ)の化合物の全ての物理学的な形態が、本発明の範囲内に含まれる。
薬学的に許容される塩
本明細書中において、「薬学的に許容される塩」という語は、患者、例えば哺乳類に投与するのに許容される塩基または酸から製造した塩を指す。該塩は、薬学的に許容される無機または有機塩基および薬学的に許容される無機または有機酸由来であってよい。
本明細書中において、「薬学的に許容される」塩という語は、薬学的に許容される酸または塩基との塩を含む。薬学的に許容される酸としては、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸;および有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、ムチン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、パントテン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、キシナホ酸(1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸)、ナパジシル酸(1,5-ナフタレンジスルホン酸) 等;の両方が挙げられる。特に好ましいのは、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、キシナホ酸、および酒石酸から得られる塩である。
薬学的に許容される無機塩基由来の塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン(III)（manganic）、マンガン(II)（manganous）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。
薬学的に許容される有機塩基由来の塩としては、第一級、第二級および第三級アミン、例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミン、ヘテロシクリルアミン、環状アミン、天然起源のアミンなど、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩が挙げられる。
本発明の他の好ましい塩は、アニオン (X-)の等価物が、N原子の正電荷と結合している第四級アンモニウム化合物である。X-は、種々の鉱酸のアニオン、例えばクロリド、ブロマイド、アイオダイド、サルフェート、ナイトレート、ホスフェートまたは有機酸のアニオン、例えばアセテート、マレアート、フマレート、シトラート、オキサラート、スクシナート、タータラート、マレート、マンデレート、トリフルオロアセテート、メタンスルホネートおよびp-トルエンスルホネートであってよい。X-は、好ましくはクロリド、ブロマイド、アイオダイド、サルフェート、ナイトレート、アセテート、マレアート、オキサラート、スクシナートまたはトリフルオロアセテートから選択されるアニオンである。より好ましくは、X-は、クロリド、ブロマイド、トリフルオロアセテートまたはメタンスルホネートである。
N-オキシド
本明細書中において、Ｎ−オキシドは、都合の良い酸化剤を用いて分子中に存在する第三級アミンまたはイミンから形成される。
同位体
本発明はまた、1以上の原子が、原子番号が同じであるが、原子質量または質量数が、天然に通常存在するものと異なる原子により置換されている、本発明の化合物の同位体標識された誘導体を含む。本発明の化合物が含むのに適当な同位体の例としては、水素の同位体、例えば2Hおよび3H、炭素の同位体、例えば11C、13Cおよび14C、塩素の同位体、例えば36Cl、フッ素の同位体、例えば18F、ヨウ素の同位体、例えば123Iおよび125I、窒素の同位体、例えば13Nおよび15N、酸素の同位体、例えば15O、17Oおよび18O、リンの同位体、例えば32Pおよび硫黄の同位体、例えば35Sが挙げられる。本発明の特定の同位体標識された化合物、例えば、放射性同位体を取り込んでいる化合物は、薬物および／または基質の組織分布試験に有用である。放射性同位体である、トリチウム、3H、および炭素-14、14Cは、取り込みおよび検出の方法が容易であることから、この目的に特に有用である。重同位体、例えば重水素、2H、での置換により、代謝安定性の上昇、例えば生体内半減期の上昇または必要な投与量の低下から、特定の治療上の利点を得られる場合があり、そのため、これらは特定の環境下において好ましいものであってよい。陽子放出同位体、例えば11C、18F、15Oおよび13Nでの置換は、基質受容体占有率を試験するための陽電子放出断層撮影(PET) 試験に有用であり得る。
本発明の化合物の同位体標識された誘導体は、一般的に、当業者に公知の慣用的な技術または本明細書に記載する方法と同様の方法によって、適当な同位体標識した試薬を、他の場合に用いる非標識試薬に置きかえて用いることによって作製し得る。
好ましい同位体標識された誘導体としては、本発明の化合物の重水素化誘導体が挙げられる。本明細書中において、重水素化誘導体という語は、特定の位置において、少なくとも１つの水素原子が重水素により置換されている本発明の化合物を含む。重水素 (Dまたは2H) は、天然に0.015mol%の存在量で存在する、水素の安定同位体である。
溶媒和物
本発明の化合物は、非溶媒和物および溶媒和物の両方の形態で存在していてよい。本明細書中において、溶媒和物という語は、本発明の化合物と一定量の1以上の薬学的に許容される溶媒分子とを含む分子複合体を指すのに用いる。「水和物」という語は、該溶媒が水の場合に用いる。溶媒和物の形態としては、例えば、水、アセトン、ジクロロメタン、2-プロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド (DMSO)、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミンまたはその混合物と結合した本発明の化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。具体的には、本発明において、１の溶媒分子が、本発明の化合物１分子と結合し、例えば水和物となり得ることが考えられる。
さらに、本発明において、１を超える溶媒分子が１分子の本発明の化合物と結合して、例えば二水和物となり得ることが具体的に考えられる。さらに、１より少ない溶媒分子が、本発明の化合物１分子と結合して、例えば半水和物となり得ることが具体的に考えられる。さらに、本発明の溶媒和物は、本発明の化合物の非溶媒和物形態の生物学的効果を維持する本化合物の溶媒和物であることが期待される。
プロドラッグ
本発明の化合物のプロドラッグもまた、本発明の範囲内である。本発明の化合物の特定の誘導体は、それ自体が薬理活性をほとんどもしくは全くもたなくてよいが、体内または体表面に投与した場合に、例えば、加水分解によって所望の活性を有する本発明の化合物に変換され得る。該誘導体は、「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、Pro-drugs (Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. HiguchiおよびW. Stella))およびBioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)に記載されている。
本発明のプロドラッグは、例えば、本発明の化合物中に存在する適当な官能性を、例えば、Design of Prodrug by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)に記載されているような、当業者に「プロ基」として知られている特定の基に置きかえることによって製造し得る。
本明細書中において、「PI3Kd阻害剤」という語は、一般的に、PI3Kdアイソフォームの活性を、PI3Kファミリーの他のアイソフォームよりも有効に阻害する化合物を指す。
本明細書中において、「PI3Kd/g阻害剤」という語は、一般的に、PI3KdアイソフォームおよびPI3Kgアイソフォームの両方を、他のPI3Kファミリーのアイソフォームよりも有効に阻害する化合物を指す。
化合物の酵素活性(または他の生物学的活性)の阻害剤としての相対的な有効性は、各化合物が活性を予め規定した程度まで阻害する濃度を決定し、結果を比較することにより確立し得る。典型的には、好ましい定量は、生化学的アッセイにて活性の５０％を阻害する濃度、すなわち、50%阻害濃度または「IC50」である。IC50定量は、当業者に公知の慣用的な技術を用いて達成し得る。一般的に、IC50は、一定の範囲の濃度の、試験する阻害剤の存在下にて特定の酵素の活性を測定することにより決定し得る。その後、実験的に得た酵素活性の値を、用いた阻害剤の濃度に対してプロットする。(阻害剤の非存在下での活性と比較して)50%の酵素活性を示す該阻害剤の濃度をIC50値とする。
したがって、PI3Kd阻害剤はあるいは、PI3Kdについて、PI3K HTRF アッセイ (Gray et al. Anal Biochem、2003; 313: 234−45に記載)にて、少なくとも約１００μM未満、好ましくは約５０μM未満、より好ましくは約２０μM未満、さらに好ましくは約１０μM未満の５０％阻害濃度(IC50)を示す化合物を指すと理解し得る。
典型的には、式(Ｉ)の化合物において、RaおよびRbは、それぞれ独立して水素原子、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表す。
好ましくは、RaおよびRbは、それぞれ独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表す。より好ましくは、RaおよびRbはそれぞれ独立して水素原子、メチル基またはエチル基を表す。
典型的には、nは0、1または2、好ましくは0または1、より好ましくは0を表す。
典型的に、式(I)の化合物において、R1は、C3-C10シクロアルキル基、C3-C10シクロアルケニル基、フェニル基、O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロアリール基またはO、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクリル基を表し; ここで、該シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C4シクロアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されている。
好ましくは、R1は、フェニル基を指し、該フェニル基は、置換されていないか、または、ハロゲン原子または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基から選択される１、２または３の置換基により置換されている。
好ましくは、R1がフェニル基を表す場合、該フェニル基はピロロトリアジノン基に直接結合している。言い換えれば、リンカー-(Ra-C-Rb)n-が存在しない。
典型的には、式(Ｉ)の化合物において、R2は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、C1-C3アルコキシ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C3ハロアルキル基、C3-C4シクロアルキル基または-NH2基を表す。
好ましくは、R2は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表す。より好ましくは、R2は水素原子を表す。
典型的には、式(I)の化合物において、R3は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、C1-C3アルコキシ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C3ハロアルキル基、C3-C4シクロアルキル基または-NH2基を表す。
好ましくは、R3は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表す。より好ましくは、R2は水素原子を表す。
典型的には、式(Ｉ)の化合物において、R7およびR8はそれぞれ独立して水素原子、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表す。
好ましくは、式(Ｉ)の化合物において、R7およびR8はそれぞれ独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表す。
典型的に、式（Ｉ）の化合物中にて、R4、R5およびR6は以下からなる群から選択される：
a)
R4が、水素原子、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;ここで、
該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R6が、水素原子; ハロゲン原子; ヒドロキシル基; シアノ基; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(フェニル基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロシクリル基); C2-C4アルキニル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、ここで、該アルキル基は置換されていないか、またはC1-C4アルコキシ基、シアノ基またはC3-C4シクロアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;ここで、
該フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R5が、式 (II-1)、(II-2)、(II-3)または(II-4):
［式中: R9、R11、R13、R14およびR15はそれぞれ独立して、水素原子、-(CH2)0-3CN基、-(CH2)0-3NR’R”基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し; ここで、R’およびR”はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し；
R10およびR12が、それぞれ独立して、フェニル基またはO、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員ヘテロアリール基を表し、ここで、
該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C6アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、フェニル基、O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員ヘテロアリール基、O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員ヘテロシクリル基、-(CH2)1-3CN基、-(CH2)0-3-OR’基、-C(O)基、-(CH2)0-3NR’R”基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-(CH2)0-3-C(O)OH基、(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R’基、-(CH2) 0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR’R”基、-(CH2)0-3NR’-S(O)2R”基または-(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR’R”基から選択される１以上の置換基により置換されており; ここで、R’およびR”はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基またはフェニル基を表し、ここで、該フェニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C3-C4シクロアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
Lが、直接結合または、-O-、-S-、-(CH2)0-3NR’-基、-C(O)-NR’-基、-(CH2)0-3NR’-C(O)-基、-C(O)-O-基、-O-C(O)-基または-(CH2)1-4基から選択されるリンカーを表し; ここで、R’は水素または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、R’’’は直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
Yが−NR’-基を表し; ここで、R’は水素または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表す。]
の基を表すか、
または
b)
R4が、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)を表し、ここで、
該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R6が、水素原子; ハロゲン原子; ヒドロキシル基; シアノ基; C1-C4アルコキシ基; C1-C4ハロアルキル基; 直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4ヒドロキシアルキル基; C3-C7シクロアルキル基;または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、ここで、該アルキル基は置換されていないか、またはC1-C4アルコキシ基、シアノ基またはC3-C4シクロアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R5が、式 (II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)または(II-6):
［式中、R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、LおよびYは上で定義するとおりである。］
の基を表すか、または、
c)
R4が水素原子、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;ここで、
該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R6が-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(フェニル基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロシクリル基)またはC2-C4アルキニル基を表し;ここで、
該フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R5が、式 (II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)または(II-6):
［式中:R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、LおよびYは上で定義するとおりである。］
の基を表す。
特定の態様において、式(Ｉ)の化合物では、
R4が水素原子、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;ここで、
該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R6が水素原子; ハロゲン原子; ヒドロキシル基; シアノ基; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(フェニル基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロシクリル基); C2-C4アルキニル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、該アルキル基は置換されていないか、またはC1-C4アルコキシ基、シアノ基またはC3-C4シクロアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;ここで、
該フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C1-C4アルコキシ基、-(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリール基)または-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクリル基)から選択される１以上の置換基により置換されており; ここで、該ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R5は式 (II-1)、(II-2)、(II-3)または(II-4):
［式中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、LおよびYは上で定義するとおりである。］
の基を表す。
他の特定の態様において、式(Ｉ)の化合物では、
R4が、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)を表し、ここで、
該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R6が水素原子; ハロゲン原子; ヒドロキシル基; シアノ基; C1-C4アルコキシ基; C1-C4ハロアルキル基; 直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4ヒドロキシアルキル基; C3-C7シクロアルキル基;または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、ここで、該アルキル基は置換されていないか、またはC1-C4アルコキシ基、シアノ基またはC3-C4シクロアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R5が式 (II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)または(II-6):
［式中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、LおよびYは上で定義するとおりである。］
の基を表す。
他の特定の態様において、式(Ｉ)の化合物では、
R4が水素原子、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;ここで、
該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R6が、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(フェニル基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロシクリル基)またはC2-C4アルキニル基を表し;ここで、
該フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C1-C4アルコキシ基、-(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリール基)または-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクリル基)から選択される１以上の置換基により置換されており; 該ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R5が、式 (II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)または(II-6):
［式中:R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、LおよびYは上で定義するとおりである。］
の基を表す。
態様の一において、式(Ｉ)の化合物では、R4、R5およびR6が、以下からなる群から選択される：
a)
R4が、水素原子、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、該アルキル基は置換されていないか、またはC1-C4アルコキシ基、シアノ基、C3-C4シクロアルキル基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基または-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基から選択される１以上の置換基により置換されており;ここで、
該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R6が、水素原子; ハロゲン原子; ヒドロキシル基; シアノ基; C1-C4アルコキシ基; C1-C4ハロアルキル基; 直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4ヒドロキシアルキル基; C3-C7シクロアルキル基; -(CH2)0-3NR7R8基; -(CH2)1-3-O(C1-C4アルキル基); -(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4アルキル基); -(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4アルキル基); -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基; -(CH2)0-3-C(O)OH基; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(フェニル基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロシクリル基); C2-C4アルキニル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、該アルキル基は置換されていないか、またはC1-C4アルコキシ基、シアノ基またはC3-C4シクロアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;ここで、
該フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R5は、式 (II-1)、(II-2)、(II-3)、または(II-4):
［式中：R9、R11、R13、R14およびR15がそれぞれ独立して、水素原子、-(CH2)0-3CN基、-(CH2)0-3NR’R”基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し; ここで、R’およびR”はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
R10およびR12がそれぞれ独立して、フェニル基またはO、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員ヘテロアリール基を表し、ここで、
該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C6アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、フェニル基、O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員ヘテロアリール基、O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員ヘテロシクリル基、-(CH2)1-3CN基、-(CH2)0-3-OR’基、-C(O)基、-(CH2)0-3NR’R”基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-(CH2)0-3-C(O)OH基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R’基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR’R”基、-(CH2)0-3NR’-S(O)2R”基または-(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR’R”基から選択される１以上の置換基により置換されており; ここでR’およびR”は、それぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基またはフェニル基を表し、該フェニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C3-C4シクロアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
Lが直接結合または-O-、-S-、-(CH2)0-3NR’-基、-C(O)-NR’-基、-(CH2)0-3NR’-C(O)-基、-C(O)-O-基、-O-C(O)-基または-(CH2)1-4基から選択されるリンカーを表し; ここで、R’は水素または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
Yが−NR’-基を表し; ここで、R’は水素または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表す。]
の基を表すか;
または
b)
R4が-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)を表し、ここで、
該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R6が、水素原子; ハロゲン原子; ヒドロキシル基; シアノ基; C1-C4アルコキシ基; C1-C4ハロアルキル基; 直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4ヒドロキシアルキル基; C3-C7シクロアルキル基; -(CH2)0-3NR7R8基; -(CH2)1-3-O(C1-C4アルキル基); -(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4アルキル基); -(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4アルキル基); -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基; -(CH2)0-3-C(O)OH基; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(フェニル基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロシクリル基); C2-C4アルキニル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、該アルキル基は置換されていないか、またはC1-C4アルコキシ基、シアノ基またはC3-C4シクロアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;ここで、
該フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R5が、式 (II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)または(II-6):
［式中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、LおよびYは上で定義するとおりである。］
の基を表すか
または、
c)
R4が水素原子、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、該アルキル基は置換されていないか、またはC1-C4アルコキシ基、シアノ基、C3-C4シクロアルキル基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基または-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基から選択される１以上の置換基により置換されており;ここで、
該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R6が-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(フェニル基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロシクリル基)またはC2-C4アルキニル基を表し;ここで、
該フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R5が、式 (II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)または(II-6):
［式中:R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、LおよびYは上で定義するとおりである。］
の基を表す。
この態様において、式（Ｉ）の化合物中では、
R4が水素原子、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;ここで、
該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R6が水素原子; ハロゲン原子; ヒドロキシル基; シアノ基; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(フェニル基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロシクリル基); C2-C4アルキニル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、該アルキル基は置換されていないか、またはC1-C4アルコキシ基、シアノ基またはC3-C4シクロアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;ここで、
該フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R5が式 (II-1)、(II-2)、(II-3)または(II-4):
［式中:R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、LおよびYは上で定義するとおりである。］
の基を表すのが特に好ましい。
この態様において、式（Ｉ）の化合物中では、
R4が-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)を表し、ここで、
該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R6が水素原子; ハロゲン原子; ヒドロキシル基; シアノ基; C1-C4アルコキシ基; C1-C4ハロアルキル基; 直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4ヒドロキシアルキル基; C3-C7シクロアルキル基;または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、該アルキル基は置換されていないか、またはC1-C4アルコキシ基、シアノ基またはC3-C4シクロアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R5が式 (II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)または(II-6):
［式中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、LおよびYは上で定義するとおりである。］
の基を表すのが特に好ましい。
他の特定の態様にて、式（Ｉ）の化合物では、
R4が水素原子、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;ここで、
該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R6が-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(フェニル基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロシクリル基)またはC2-C4アルキニル基を表し;ここで、
該フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R5が、式 (II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)または(II-6):
［式中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、LおよびYは上で定義するとおりである。］
の基を表す。
典型的には、式（Ｉ）の化合物中では、
nが0、1、2または3を表し;
RaおよびRbがそれぞれ独立して水素原子、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
R1がC3-C10シクロアルキル基、C3-C10シクロアルケニル基、フェニル基、O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリール基、またはO、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクリル基を表し、ここで、
該シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C4シクロアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており、
R2およびR3がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、C1-C3アルコキシ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C3ハロアルキル基、aC3-C4シクロアルキル基または-NH2基を表し;
R7およびR8がそれぞれ独立して水素原子、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
a)
R4が水素原子、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;ここで、
該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R6が水素原子; ハロゲン原子; ヒドロキシル基; シアノ基; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(フェニル基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロシクリル基); C2-C4アルキニル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、ここで、該アルキル基は置換されていないか、またC1-C4アルコキシ基、シアノ基またはC3-C4シクロアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;ここで、
該フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C1-C4アルコキシ基、-(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリール基)または-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクリル基)から選択される１以上の置換基により置換されており; ここで、該ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R5が式 (II-1)、(II-2)、(II-3)または(II-4):
［式中：R9、R11、R13、R14およびR15はそれぞれ独立して水素原子、-(CH2)0-3CN基、-(CH2)0-3NR’R”基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し; ここで、R’およびR”はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
R10およびR12それぞれ独立してフェニル基またはO、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員ヘテロアリール基を表し、ここで、
該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C6アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C6ヒドロキシアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員ヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員ヘテロシクリル基)、-(CH2)1-3CN基、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-R’基、-C(O)基、-(CH2)0-3NR’R”基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-(CH2)0-3-C(O)OH基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R’基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR’R”基、-(CH2)0-3NR’-C(O)-(CH2)0-3-NR’R”基、-(CH2)0-3NR’-C(O)-(CH2)0-3-R”基、-(CH2)0-3NR’-S(O)2-(CH2)0-3-R”基、-(CH2)0-3NR’-SO2-(CH2)0-3-NR’R”基、-(CH2)0-3-S(O)2-(CH2)0-3-R”基または-(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR’R”基から選択される１以上の置換基により置換されており; ここで、
該フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C6アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、−NH2基、-NH(C1-C4アルキル)基、-N(C1-C4アルキル)2基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C6ヒドロキシアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R’およびR”はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、-N(C1-C4アルキル)2基、O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリール基、O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクリル基、またはフェニル基を表し、ここで、
該フェニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C3-C4シクロアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
Lが直接結合または-O-、-S-、-(CH2)0-3-SO2-(CH2)0-3基、-(CH2)0-3-SO2-NR’-(CH2)0-3、-(CH2)0-3NR’-(CH2)0-3-基、-C(O)-(CH2)0-3基、-C(O)-NR’-(CH2)0-3基、-(CH2)0-3NR’-C(O)-(CH2)0-3基、-(CH2)0-3-C(O)-O-(CH2)0-3基、-(CH2)0-3-O-C(O)-(CH2)0-3基または-(CH2)1-4基から選択されるリンカーを表し; ここで、
R’は水素または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
Yが−NR’-基を表し; ここで、
R’は水素または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表す。]
の基を表すか;
または
b)
R4が-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)を表し、ここで、
該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R6が水素原子; ハロゲン原子; ヒドロキシル基; シアノ基; C1-C4アルコキシ基; C1-C4ハロアルキル基; 直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4ヒドロキシアルキル基; C3-C7シクロアルキル基;または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、
該アルキル基は置換されていないか、またはC1-C4アルコキシ基、シアノ基またはC3-C4シクロアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R5が式 (II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)または(II-6):
［式中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、LおよびYは上で定義するとおりである。］
の基を表すか;
または
c)
R4が水素原子、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;ここで、
該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R6が-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(フェニル基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロシクリル基)またはC2-C4アルキニル基を表し;ここで、
該フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C1-C4アルコキシ基、-(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリール基)または-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクリル基)から選択される１以上の置換基により置換されており; ここで、
該ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R5が式 (II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)または(II-6):
［式中:R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、LおよびYは上で定義するとおりである。］
の基を表す。
典型的には、式(Ｉ)の化合物において、Lは、直接結合または-O-、-S-、-(CH2)0-3-SO2-(CH2)0-3基、-(CH2)0-3-SO2-NR’-(CH2)0-3、-(CH2)0-3NR’-(CH2)0-3-基、-C(O)-(CH2)0-3基、-C(O)-NR’-(CH2)0-3基、-(CH2)0-3NR’-C(O)-(CH2)0-3基、-(CH2)0-3-C(O)-O-(CH2)0-3基、-(CH2)0-3-O-C(O)-(CH2)0-3基または-(CH2)1-4基から選択されるリンカーを表し; ここで、R’は水素または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表す。
好ましくは、Lは直接結合または-O-、-S-、-SO2-基、-NH-基、-C(O)-NR’-(CH2)0-3基、-(CH2)0-3-C(O)-O-(CH2)0-3基または-(CH2)1-4基から選択されるリンカーを表す。
態様の一において、式(Ｉ)の化合物では、Lは直接結合または-O-、-S-、-(CH2)0-3NR’-基、-C(O)-NR’-基、-(CH2)0-3NR’-C(O)-基、-C(O)-O-基、-O-C(O)-基または-(CH2)1-4基から選択されるリンカーを表し; R’は水素または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表す。
この態様において、Lが直接結合または-O-、-S-、-NH-基または-(CH2)1-4基から選択されるリンカーを表すのが好ましい。
典型的には、式(Ｉ)の化合物において、Ｙは、−NR’-基を表し; ここで、R’は水素または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表す。
好ましくはYは-NH-基を表す。
R’および/またはR”は窒素原子に結合している場合、R’および／またはR”は、ヒドロキシル基またはアルコキシ基を表さないのが好ましい。
上記の基のいずれかが、-(CH2)0-3-C(O)-R8または-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R’を表す場合、アルキレンスペーサー部分が存在しない場合は、R8およびR’は水素原子を表さないのが好ましい。
特定の態様の一において、式(Ｉ)の化合物では、
nが0、1、または2を表し;
RaおよびRbがそれぞれ独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
R1がC3-C7シクロアルキル基、フェニル基、ピリジニル基、ピペリジニル基またはテトラヒドロピラニル基を表し;ここで、
該シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、またはテトラヒドロピラニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C4シクロアルキル基、-(CH2)0-3OR8基、-(CH2)0-3NR7R8基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基または-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R2およびR3がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
R7およびR8がそれぞれ独立して水素原子、-NH2基、-N(CH3)H基、-N(CH3)2基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
R4が水素原子、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル)基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル)基、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリール基)を表し、ここで、
該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R6が水素原子; ハロゲン原子; ヒドロキシル基; シアノ基; C1-C4アルコキシ基; C1-C4ハロアルキル基; 直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4ヒドロキシアルキル基; C3-C7シクロアルキル基; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル)基; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員単環式または二環式ヘテロアリール基); -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル)基; -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員単環式または二環式ヘテロアリール基)を表し;ここで、
該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R5が式 (II-1)、(II-2)または(II-3):
［式中:R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、LおよびYは上で定義するとおりである。］
の基を表す。
一の好ましい態様において、式(Ｉ)の化合物では、
nが0または1であり;
R1がフェニル基を表し、該フェニル基は置換されていないか、ハロゲン原子または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R2およびR3がそれぞれ独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基を表し;
R4が水素原子、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル)基または-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル)基を表し;
R6が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基、または-S-フェニル基を表し;
R5が式 (II-1)、(II-2)または(II-3):
［式中：R9、R11、R13、R14およびR15はそれぞれ独立して水素原子、-NH2基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し；
R10およびR12がそれぞれ独立してフェニル基またはO、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜9員ヘテロアリール基を表し、ここで、
該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C6アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C6ヒドロキシアルキル基、-(CH2)0-3-(フェニル)基、-(CH2)0-3-(モルホリニル)基、-(CH2)0-3-(ピペリジニル)-N(C1-C3アルキル)2基、-(CH2)0-3-(オキサゾリル)基、-(CH2)0-3-(オキサジアゾリル)-R’基、-O-(C1-C3アルキル)基、-O-(C1-C3ハロアルキル)基、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-N(C1-C3アルキル)2基、-C(O)基、-NH2基、-NH(C1-C3アルキル)基、-N(C1-C3アルキル)2基、-(CH2)0-3-C(O)OH基、-C(O)-N(C1-C3アルキル)2基、-C(O)-NH-(フェニル)基、-NH-C(O)-NH2-基、-NH-C(O)-NH-(ピリジン)基、-NH-C(O)-(フェニル)基、−N(CH3)-S(O)2-CH3基、-NH-S(O)2-(CH2)0-3-R”基、-S(O)2R”基、または-S(O)2NH(C1-C3アルキル)基から選択される１以上の置換基により置換されており、ここで;
R’は直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基または−NH2基を表し、
R”はヒドロキシル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、-NH2基、-N(C1-C3アルキル)2基、フェニル基、テトラヒドロピラニル基、またはモルホリニル基を表し;
各フェニル基は独立して置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C6ヒドロキシアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
Lが直接結合であるか、または-S-、-SO2-基、-C(O)-NH-(CH2)0-3基、-(CH2)0-3-C(O)-O-(CH2)0-3基、または-(CH2)1-3基から選択されるリンカーを表し;
Yが-NH-基を表す。]
の基を表す。
特定の態様の一において、式（Ｉ）の化合物中では、
nが0、1、または2を表し;
RaおよびRbがそれぞれ独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
R1がC3-C7シクロアルキル基、フェニル基、ピリジニル基、ピペリジニル基またはテトラヒドロピラニル基を表し;ここで、
該シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、またはテトラヒドロピラニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C4シクロアルキル基、-(CH2)0-3OR8基、-(CH2)0-3NR7R8基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基または-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R2およびR3がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
R7およびR8がそれぞれ独立して水素原子、-NH2基、-N(CH3)H基、-N(CH3)2基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
R4が-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)を表し、ここで、
該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R6が水素原子; ハロゲン原子; ヒドロキシル基; シアノ基; C1-C4アルコキシ基; C1-C4ハロアルキル基; 直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4ヒドロキシアルキル基; C3-C7シクロアルキル基;または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、該アルキル基は置換されていないか、またはC1-C4アルコキシ基、シアノ基またはC3-C4シクロアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R5が式 (II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)または(II-6):
［式中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、LおよびYは上で定義するとおりである。］
の基を表す。
一の特に好ましい態様において、式(Ｉ)の化合物では、
nが0または1であり;
R1がフェニル基を表し、該フェニル基は、置換されていないか、またはハロゲン原子または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基から選択される1以上の置換基により置換されており;
R2およびR3がそれぞれ独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基を表し;
R4が-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル)基または-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル)基を表し;
R6が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基を表し;
R5が、式(II-1)または(II-5):
[式中:R9、R11およびR15が、それぞれ独立して、水素原子、シアノ基、-NH2基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
R10がフェニル基を表し、ここで、
該フェニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
Lが直接結合を表し;
Yが-NH-基を表す。]
の基を表す。
特定の態様の一において、式(Ｉ)の化合物では、
nが0、1または2を表し;
RaおよびRbがそれぞれ独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
R1がC3-C7シクロアルキル基、フェニル基、ピリジニル基、ピペリジニル基またはテトラヒドロピラニル基を表し;
ここで、該シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル基は、置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C4シクロアルキル基、-(CH2)0-3OR8基、-(CH2)0-3NR7R8基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基または-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R2およびR3がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
R7およびR8がそれぞれ独立して水素原子、-NH2基、-N(CH3)H基、-N(CH3)2基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
R4が水素原子、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、該アルキル基は置換されていないか、またはC1-C4アルコキシ基、シアノ基、C3-C4シクロアルキル基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基または-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R6が-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(フェニル基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロシクリル基)またはC2-C4アルキニル基を表し;ここで、
該フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C1-C4アルコキシ基、-(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリール基)または-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクリル基)から選択される１以上の置換基により置換されており; ここで、該ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R5が式 (II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)または(II-6):
［式中:R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、LおよびYは上で定義するとおりである。］
の基を表す。
特に好ましい態様の一において、式(Ｉ)の化合物では、
nが0または1であり;
R1がフェニル基を表し、該フェニル基は、置換されていないか、またはハロゲン原子または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基から選択される1以上の置換基によって置換されており;
R2およびR3がそれぞれ独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基を表し;
R4が水素原子または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基を表し;
R6が-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル)基、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル)基、-(CH2)0-3-(フェニル基)、またはC2-C4アルキニル基を表し; ここで、該フェニルおよびアルキニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基またはC1-C3アルコキシ基、-NH-(CH2)0-3-N(C1-C3アルキル)2基、または-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(ピペラジニル)-(直鎖または分枝鎖C1-C4アルキル)基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R5が式 (II-1)または(II-5):
［式中、R9、R11およびR15がそれぞれ独立して水素原子、シアノ基、-NH2基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
R10がフェニル基を表し、ここで、
該フェニル基が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
Lが直接結合を表し;
Yが-NH-基を表す。]
の基を表す。
特定の好ましい態様の一において、式（Ｉ）の化合物では、
nが0または1であり;
RaおよびRbがそれぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
R1がフェニル基を表し、該フェニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R2およびR3がそれぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基を表し;
a)
R4が、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル)基または-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル)基を表し;
R6が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基、または-S-フェニル基を表し;
R5が、式 (II-1)、(II-2)または(II-3):
［式中、R9、R11、R13、R14およびR15がそれぞれ独立して水素原子、-NH2基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
R10およびR12がそれぞれ独立してフェニル基またはO、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜9員ヘテロアリール基を表し、ここで、
該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、または、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C6アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C6ヒドロキシアルキル基、-(CH2)0-3-(フェニル)基、-(CH2)0-3-(モルホリニル)基、-(CH2)0-3-(ピペリジニル)-N(C1-C3アルキル)2基、-(CH2)0-3-(オキサゾリル)基、-(CH2)0-3-(オキサジアゾリル)-R’基、-O-(C1-C3アルキル)基、-O-(C1-C3ハロアルキル)基、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-N(C1-C3アルキル)2基、-C(O)基、-NH2基、-NH(C1-C3アルキル)基、-N(C1-C3アルキル)2基、-(CH2)0-3-C(O)OH基、-C(O)-N(C1-C3アルキル)2基、-C(O)-NH-(フェニル)基、-NH-C(O)-NH2-基、-NH-C(O)-NH-(ピリジン)基、-NH-C(O)-(フェニル)基、−N(CH3)-S(O)2-CH3基、-NH-S(O)2-(CH2)0-3-R”基、-S(O)2R”基、または-S(O)2NH(C1-C3アルキル)基から選択される１以上の置換基により置換されており; ここで、
Rは、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基または−NH2基を表し、
R”は、ヒドロキシル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、-NH2基、-N(C1-C3アルキル)2基、フェニル基、テトラヒドロピラニル基、またはモルホリニル基を表し;
フェニル基はそれぞれ独立して、置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C6ヒドロキシアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
Lが、直接結合または-S-、-SO2-基、-C(O)-NH-(CH2)0-3基、-(CH2)0-3-C(O)-O-(CH2)0-3基、または-(CH2)1-3基から選択されるリンカーを表し;
Yが-NH-基を表す。]
の基を表すか、
または、
b)
R4が-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル)基または-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル)基を表し;
R6が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基を表し;
R5が式 (II-1)または(II-5):
［式中:
R9、R11およびR15がそれぞれ独立して水素原子、シアノ基、-NH2基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
R10がフェニル基を表し、ここで、
該フェニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
Lが直接結合を表し;
Yが-NH-基を表す。]
の基を表すか、
または
c)
R4が水素原子または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基を表し;
R6が-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル)基、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル)基、-(CH2)0-3-(フェニル基)、またはC2-C4アルキニル基を表し; ここで、
該フェニルおよびアルキニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基またはC1-C3アルコキシ基、-NH-(CH2)0-3-N(C1-C3アルキル)2基、または-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(ピペラジニル)-(直鎖または分枝鎖のC1-C4アルキル)基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R5は式 (II-1)または(II-5):
［式中、
R9、R11およびR15がそれぞれ独立して水素原子、シアノ基、-NH2基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
R10がフェニル基を表し、ここで、
該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
Lが直接結合を表し;
Yが-NH-基を表す]
の基を表す。
態様の一において、式（Ｉ）の化合物では、
nが、0、1、2または3を表し;
RaおよびRbがそれぞれ独立して水素原子、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
R1がC3-C10シクロアルキル基、C3-C10シクロアルケニル基、フェニル基、O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリール基、またはO、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクリル基を表し、ここで、
該シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C4シクロアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており、
R2およびR3がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C4シクロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、-NH2基、-N(CH3)H基または-N(CH3)2基を表し;
R7およびR8がそれぞれ独立して水素原子、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
a)
R4が、水素原子、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、該アルキル基は置換されていないか、またはC1-C4アルコキシ基、シアノ基、C3-C4シクロアルキル基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基または-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基から選択される１以上の置換基により置換されており;ここで、
該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R6が水素原子; ハロゲン原子; ヒドロキシル基; シアノ基; C1-C4アルコキシ基; C1-C4ハロアルキル基; 直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4ヒドロキシアルキル基; C3-C7シクロアルキル基; -(CH2)0-3NR7R8基; -(CH2)1-3-O(C1-C4アルキル基); -(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4アルキル基); -(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4アルキル基); -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基; -(CH2)0-3-C(O)OH基; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(フェニル基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロシクリル基); C2-C4アルキニル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、該アルキル基は置換されていないか、またはC1-C4アルコキシ基、シアノ基またはC3-C4シクロアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;ここで、
該フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R5が、式 (II-1)、(II-2)、(II-3)、または(II-4):
［式中：
R9、R11、R13、R14およびR15はそれぞれ独立して水素原子、-(CH2)0-3CN基、-(CH2)0-3NR’R”基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基の基を表し; ここで、R’およびR”はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
R10およびR12がそれぞれ独立して、フェニル基またはO、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員ヘテロアリール基を表し、ここで、
該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C6アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、フェニル基、O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員ヘテロアリール基、O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員ヘテロシクリル基、-(CH2)1-3CN基、-(CH2)0-3-OR’基、-C(O)基、-(CH2)0-3NR’R”基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-(CH2)0-3-C(O)OH基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R’基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR’R”基、-(CH2)0-3NR’-S(O)2R”基または-(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR’R”基から選択される１以上の置換基により置換されており;ここで、R’およびR”はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基またはフェニル基を表し、該フェニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C3-C4シクロアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
Lが直接結合または-O-、-S-、-(CH2)0-3NR’-基、-C(O)-NR’-基、-(CH2)0-3NR’-C(O)-基、-C(O)-O-基、-O-C(O)-基または-(CH2)1-4基から選択されるリンカーを表し; ここで、R’は水素または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
Yは−NR’-基を表し;ここで、R’は水素または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表す。]
の基を表すか、
または
b)
R4が-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)を表し、ここで、
該フェニルおよびヘテロアリール基は、置換されていないか、または、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R6が水素原子; ハロゲン原子; ヒドロキシル基; シアノ基; C1-C4アルコキシ基; C1-C4ハロアルキル基; 直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4ヒドロキシアルキル基; C3-C7シクロアルキル基; -(CH2)0-3NR7R8基; -(CH2)1-3-O(C1-C4アルキル基); -(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4アルキル基); -(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4アルキル基); -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基; -(CH2)0-3-C(O)OH基; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(フェニル基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロシクリル基); C2-C4アルキニル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、該アルキル基は置換されていないか、またはC1-C4アルコキシ基、シアノ基またはC3-C4シクロアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;ここで、
該フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、置換されていないか、または、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R5が式 (II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)または(II-6):
［式中:R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、LおよびYは上で定義するとおりである。］
の基を表すか;
または
c)
R4が、水素原子、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、
該アルキル基は置換されていないか、または、C1-C4アルコキシ基、シアノ基、C3-C4シクロアルキル基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基または-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基から選択される１以上の置換基により置換されており;ここで、
該フェニルおよびヘテロアリール基は、置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R6が-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(フェニル基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロシクリル基)またはC2-C4アルキニル基を表し;ここで、
該フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R5が式 (II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)または(II-6):
［式中:R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、LおよびYは上で定義するとおりである。］
の基を表す。
この態様において、式(Ｉ)の化合物では、
nが0、1、2または3を表し;
RaおよびRbがそれぞれ独立して水素原子、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
R1はC3-C10シクロアルキル基、C3-C10シクロアルケニル基、フェニル基、O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリール基、またはO、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクリル基を表し、ここで、
該シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C4シクロアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており、
R2およびR3がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、C1-C3アルコキシ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C3ハロアルキル基、C3-C4シクロアルキル基または-NH2基を表し;
R7およびR8がそれぞれ独立して水素原子、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
a)
R4が水素原子、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;ここで、
該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R6が水素原子; ハロゲン原子; ヒドロキシル基; シアノ基; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(フェニル基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロシクリル基); C2-C4アルキニル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、該アルキル基は置換されていないか、またはC1-C4アルコキシ基、シアノ基またはC3-C4シクロアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;ここで、
該フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R5が式 (II-1)、(II-2)、(II-3)または(II-4):
［式中：
R9、R11、R13、R14およびR15がそれぞれ独立して水素原子、-(CH2)0-3CN基、-(CH2)0-3NR’R”基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し; ここで、R’およびR”はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
R10およびR12がそれぞれ独立してフェニル基またはO、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員ヘテロアリール基を表し、ここで、
該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C6アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、フェニル基、O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員ヘテロアリール基、O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員ヘテロシクリル基、-(CH2)1-3CN基、-(CH2)0-3-OR’基、-C(O)基、-(CH2)0-3NR’R”基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-(CH2)0-3-C(O)OH基、(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R’基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR’R”基、-(CH2)0-3NR’-S(O)2R”基または-(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR’R”基から選択される１以上の置換基により置換されており; ここで、該R’およびR”はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基またはフェニル基を表し、該フェニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C3-C4シクロアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
Lが直接結合または-O-、-S-、-(CH2)0-3NR’-基、-C(O)-NR’-基、-(CH2)0-3NR’-C(O)-基、-C(O)-O-基、-O-C(O)-基または-(CH2)1-4基から選択されるリンカーを表し; ここで、R’は水素または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、R’’’は直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
Yが−NR’-基を表し; ここで、R’は水素または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表す。]
の基を表すか、
または
b)
R4が-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)を表し、ここで、
該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R6が水素原子; ハロゲン原子; ヒドロキシル基; シアノ基; C1-C4アルコキシ基; C1-C4ハロアルキル基; 直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4ヒドロキシアルキル基; C3-C7シクロアルキル基;または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、該アルキル基は置換されていないか、またはC1-C4アルコキシ基、シアノ基またはC3-C4シクロアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R5が式 (II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)または(II-6):
［式中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、LおよびYは上で定義するとおりである。］
の基を表すか;
または
c)
R4が水素原子、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;ここで、
該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R6が-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(フェニル基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロシクリル基)またはC2-C4アルキニル基を表し;ここで、
該フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R5が式 (II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)または(II-6):
［式中:R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、LおよびYは上で定義するとおりである。］
の基を表す。
特定の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物では、
nが0、1、または2を表し;
RaおよびRbがそれぞれ独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
R1がC3-C7シクロアルキル基、フェニル基、ピリジニル基、ピペリジニル基またはテトラヒドロピラニル基を表し;ここで、
該シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、またはテトラヒドロピラニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C4シクロアルキル基、-(CH2)0-3OR8基、-(CH2)0-3NR7R8基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基または-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R2およびR3がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
R7およびR8がそれぞれ独立して水素原子、-NH2基、-N(CH3)H基、-N(CH3)2基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
R4が水素原子、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル)基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル)基、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリール基)を表し、ここで、
該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R6が水素原子; ハロゲン原子; ヒドロキシル基; シアノ基; C1-C4アルコキシ基; C1-C4ハロアルキル基; 直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4ヒドロキシアルキル基; C3-C7シクロアルキル基; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル)基; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員単環式または二環式ヘテロアリール基); -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル)基; -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員単環式または二環式ヘテロアリール基)を表し;ここで、
該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R5が式 (II-1)、(II-2)または(II-3):
［式中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、LおよびYは上で定義するとおりである。］
の基を表す。
他の特に好ましい態様において、式(Ｉ)の化合物では、
nが0または1であり;
R1がフェニル基を表し、該フェニル基は置換されていないか、ハロゲン原子または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R2およびR3がそれぞれ独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基を表し;
R4が水素原子、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル)基または-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル)基を表し;
R6が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基、または-S-フェニル基を表し;
R5が式 (II-1)、(II-2)または(II-3):
［式中：R9、R11、R13、R14およびR15がそれぞれ独立して水素原子、-NH2基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
R10およびR12がそれぞれ独立してフェニル基、O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜9員ヘテロアリール基を表し、ここで、
該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、-O-(C1-C3アルキル)基、-C(O)基、-NH2基、-(CH2)0-3-C(O)OH基、または-(CH2)0-3NR’-S(O)2R”基から選択される１以上の置換基により置換されており、
n’およびnはそれぞれ0、1または2であり;
R’は水素原子または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3を表し、
R”は直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基またはフェニル基を表し、
該フェニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
Lが直接結合または-S-、-C(O)-NH-基、-C(O)-O-基または-(CH2)1-3基から選択されるリンカーを表し;
Yが-NH-基を表す。]
の基を表す。
特に好ましい態様において、式(Ｉ)の化合物では、
nが0、1または2を表し;
RaおよびRbがそれぞれ独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
R1がC3-C7シクロアルキル基、フェニル基、ピリジニル基、ピペリジニル基またはテトラヒドロピラニル基を表し;ここで、
該シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、またはテトラヒドロピラニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C4シクロアルキル基、-(CH2)0-3OR8基、-(CH2)0-3NR7R8基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基または-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基から選択される1以上の置換基により置換されており;
R2およびR3がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
R7およびR8がそれぞれ独立して水素原子、-NH2基、-N(CH3)H基、-N(CH3)2基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
R4が-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員単環式または二環式ヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)を表し、ここで、
該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R6が水素原子; ハロゲン原子; ヒドロキシル基; シアノ基; C1-C4アルコキシ基; C1-C4ハロアルキル基; 直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4ヒドロキシアルキル基; C3-C7シクロアルキル基;または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基であり、
該アルキル基は置換されていないか、またはC1-C4アルコキシ基、シアノ基またはC3-C4シクロアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R5が式 (II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)または(II-6):
［式中:R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、LおよびYは上で定義するとおりである。］
の基を表す。
他の特に好ましい態様において、式(Ｉ)の化合物では、
nが0または1であり;
R1がフェニル基を表し、該フェニル基は、置換されていないか、またはハロゲン原子または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基から選択される1以上の置換基により置換されており;
R2およびR3がそれぞれ独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基を表し;
R4が-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル)基または-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル)基を表し;
R6が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基を表し;
R5が式 (II-1)または(II-5):
［式中：R9、R11およびR15がそれぞれ独立して水素原子、シアノ基、-NH2基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
R10がフェニル基を表し、ここで、
該フェニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
Lが直接結合を表し;
Yが-NH-基を表す。]
の基を表す。
特に好ましい態様において、式(Ｉ)の化合物では、
nが0、1または2であり;
RaおよびRbがそれぞれ独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
R1がC3-C7シクロアルキル基、フェニル基、ピリジニル基、ピペリジニル基またはテトラヒドロピラニル基を表し;ここで、
該シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、またはテトラヒドロピラニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C4シクロアルキル基、-(CH2)0-3OR8基、-(CH2)0-3NR7R8基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基または-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R2およびR3がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
R7およびR8がそれぞれ独立して水素原子、-NH2基、-N(CH3)H基、-N(CH3)2基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
R4が水素原子、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、ここで、
該アルキル基は置換されていないか、またはC1-C4アルコキシ基、シアノ基、C3-C4シクロアルキル基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基または-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R6が-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(フェニル基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロシクリル基)またはC2-C4アルキニル基を表し;ここで、
該フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R5が式 (II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)または(II-6):
［式中:R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、LおよびYは上で定義するとおりである。］
の基を表す。
他の特に好ましい態様において、式(Ｉ)の化合物では、
nが0または1であり;
R1がフェニル基であり、
該フェニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R2およびR3がそれぞれ独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖C1-C3アルキル基を表し;
R4が水素原子または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基を表し;
R6が-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル)基または-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル)基を表し;ここで、
該フェニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基またはC1-C3アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
R5が式 (II-1)または(II-5):
［式中:R9、R11およびR15はそれぞれ独立して水素原子、シアノ基、-NH2基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
R10がフェニル基を表し、ここで、
該フェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
Lが直接結合を表し;
Yが-NH-基を表す。]
の基を表す。
本発明の具体的な個々の化合物としては以下が挙げられる：
(S)-2-(1-(6-アミノ-5-(1H-テトラゾール-5-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(6-アミノピリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-(6-アミノ-5-(3-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イルアミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-(6-アミノ-5-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イルアミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-(1-(5-ブロモ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(4-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-4-アミノ-6-((1-(5-((3-ヒドロキシフェニル)チオ)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(1H-インドール-6-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((2’,6-ジアミノ-[5,5’-ビピリミジン]-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イル)アミノ)-3-(ベンジルオキシ)プロピル)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボニトリル;
(S)-2-(1-((5-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-4-アミノ-6-((3-(ベンジルチオ)-1-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)プロピル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル;
(S)-4-アミノ-6-((1-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-3-フェノキシプロピル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル;
(S)-3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-ヒドロキシ安息香酸;
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-フルオロベンゼンスルホンアミド;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-(ベンジルオキシ)プロピル)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボニトリル;
(S)-4-アミノ-6-((3-(ベンジルオキシ)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)プロピル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(2-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(4-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド;
(S)-2-(1-((5-(1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニル-5-(フェニルチオ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-3-ヒドロキシフェニル 4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
(S)-ベンジル 4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキシレート
(S)-2-(1-((5-(2-メトキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(2-フルオロフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-4-アミノ-6-((1-(5-(3-メトキシベンジル)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル;
(S)-2-(1-((5-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(3-ヒドロキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-((3-ヒドロキシフェニル)チオ)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-N-(2-メトキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド;
(S)-2-(1-((5-(3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(S)-4-アミノ-6-((1-(5-((2-ヒドロキシフェニル)チオ)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル;
(S)-2-(1-((5-(5-アミノ-6-メトキシピリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
2-((1S)-1-((5-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(1H-インダゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-5-メチル-2-(1-((6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((2-ブチル-6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((2,6-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-5-メチル-3-フェニル-2-(1-(チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)エチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-5-メチル-2-(1-((2-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-5-メチル-2-(1-((5-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(1H-インドール-7-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-ヒドロキシベンジル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-N-(3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(S)-2-(1-((5-(2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(2-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-((3-ヒドロキシフェニル)チオ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-((3-メトキシフェニル)チオ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(1H-インドール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(2,4-ジヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-5-メチル-2-(1-((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-4-アミノ-6-((1-(5-(3-メトキシベンジル)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル;
N’-[3-メトキシ-5-(4-{[(1S)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル]-N,N-ジメチルスルファミド;
(S)-4-アミノ-6-((1-(5-(3-ヒドロキシベンジル)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル;
(S)-N-ベンジル-4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド;
(S)-N-(3-(ジメチルアミノ)-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-((3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)チオ)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(3-フルオロ-5-ヒドロキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-N-(3-メチル-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(S)-5-メチル-3-フェニル-2-(1-((5-(フェニルエチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-4-アミノ-6-((1-(5-((3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)チオ)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル;
(S)-N-(3-ヒドロキシフェニル)-4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド;
(S)-4-アミノ-N-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
(S)-4-アミノ-N-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
(S)-5-メチル-2-(1-((5-(3-(モルホリノスルホニル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
2-((1S)-1-((6-アミノ-5-(1H-インドール-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-4-アミノ-N-(3-ヒドロキシベンジル)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
(S)-N-((1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド;
(S)-4-アミノ-N-(2-ヒドロキシフェニル)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミド;
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド;
(S)-4-アミノ-6-((1-(5-((2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)チオ)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル;
(S)-1-(3-ヒドロキシ-4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)ウレア;
(S)-N-(3-ヒドロキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(S)-2-(1-((5-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-((2-ヒドロキシフェニル)チオ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-((4-ヒドロキシフェニル)チオ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-4-アミノ-N-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
(S)-4-アミノ-N-(5-カルバモイル-2-ヒドロキシフェニル)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
(S)-2-(1-((5-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(3-アミノ-5-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-N-(3-ヒドロキシフェニル)-4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
(S)-N-(3-ヒドロキシ-5-(3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(S)-2-(1-((5-(3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシベンズアミド;
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)フェニル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド;
(S)-2-(1-((5-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-N-(5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド;
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-メトキシフェニル)ブタン-1-スルホンアミド;
(S)-4-ヒドロキシ-N-(3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)-4-メトキシ-N-(3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)-2-(1-((5-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-4-アミノ-N-(3-ヒドロキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-N-(3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-4-アミノ-N-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロポキシ)-3-ヒドロキシフェニル)-6-((1-(8-メチル-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
3-((S)-1-((6-アミノ-5-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-8-メチル-2-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-1(2H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(5-(エチルアミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)フェニル)-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド;
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-ヒドロキシフェニル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-ヒドロキシピリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-4-アミノ-6-((1-(5-(6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-6-オキソヘキサ-1-イン-1-イル)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル;
(S)-2-(1-((5-((5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)チオ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-ヒドロキシフェニル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
(S)-5-メチル-2-(1-((5-(2-メチルオキサゾール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-(ジフルオロメチル)-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-N-(4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-6-イル)メタンスルホンアミド;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(2-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-N-メチル-3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)-2-(1-((5-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(2-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
N-[3-ヒドロキシ-5-(4-{[(1S)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル]スルファミド;
(S)-5-メチル-2-(1-((5-(1-(2-モルホリノエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-5-メチル-3-フェニル-2-(1-((5-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド;
(S)-3-メトキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ベンゾニトリル;
(S)-3-ヒドロキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ベンゾニトリル;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(ジメチルアミノ)-N-(3-ヒドロキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
(S)-5-メチル-2-(1-((5-(1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-tert-ブチル 4-(4-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート;
(S)-N-(4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(S)-2-(1-((5-(1-(2-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド;
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド;
(S)-N-(3-ヒドロキシ-5-(4-((1-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(S)-2-(1-((5-(1-(2-ヒドロキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-メトキシフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-ヒドロキシフェニル)-4-フルオロベンゼンスルホンアミド;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(1-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド;
(S)-N-(4-(4-((1-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-6-イル)メタンスルホンアミド;
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
(S)-2-(1-((5-(1-((3-ヒドロキシフェニル)スルホニル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-N-(3-ヒドロキシフェニル)ベンズアミド;
2-(((6-アミノ-5-(5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)メチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-N-(4-ヒドロキシ-3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(1-((2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-1H-インドール-6-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
N-(3-(4-アミノ-6-(((5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)フェニル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド;
(S)-1-(4-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(ピリジン-4-イル)ウレア;
2-(((6-アミノ-5-(3-(ジフルオロメチル)-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)メチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-1-(3-ヒドロキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)ウレア;
(S)-3-(メチルスルホンアミド)-5-(4-((1-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル メタンスルホネート;
(S)-N-(3-ヒドロキシ-5-(4-((3-ヒドロキシ-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)プロピル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(S)-3-ヒドロキシ-N-メチル-4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ベンゼンスルホンアミド;
(S)-3-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ベンズアミド;
(S)-N-(3-フルオロ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(S)-N-(4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-6-イル)メタンスルホンアミド;
(S)-N-メチル-N-(3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(S)-N-(3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-5-モルホリノフェニル)メタンスルホンアミド;
N-[4-(4-{[(1S)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-6--イル]スルファミド;
(S)-N-(2-ヒドロキシ-3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(1-((4-メトキシフェニル)スルホニル)-1H-インダゾール-6-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-エトキシピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド;
(S)-5-メチル-2-(1-((5-(3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
N’-[3-ヒドロキシ-5-(4-{[(1S)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル]-N,N-ジメチルスルファミド;
(S)-N-(6-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-4-イル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド;
(S)-N-(6-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-4-イル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド;
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-エチルピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド;
(S)-N-(3-シアノ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(1H-インダゾール-6-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-3-ヒドロキシ-5-(メチルスルホンアミド)フェニル 4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート;
(S)-2-(1-((5-((2-ヒドロキシフェニル)スルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)フェニル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド;
(S)-2-(1-((5-(2-アミノピリジン-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(1-((4-メトキシフェニル)スルホニル)-1H-インドール-6-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-4-(N-メチルスルファモイル)フェニル 4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート;
(S)-3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-5-(メチルスルホンアミド)フェニル メタンスルホネート;
(S)-2-(1-((5-(3-ヒドロキシ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(3-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-N-(3-ヒドロキシ-4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(S)-N-(4-メチル-3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(S)-N-(3-((4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)チオ)フェニル)メタンスルホンアミド;
(S)-4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-N-(4-(N-メチルスルファモイル)フェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(1-((4-ヒドロキシフェニル)スルホニル)-1H-インドール-6-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-N-(6-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-4-イル)メタンスルホンアミド;
(S)-N-(4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド;
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)-4-メトキシベンジル 4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート;
(S)-1-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-メトキシフェニル)ウレア;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-(モルホリノスルホニル)フェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロキシベンゼンスルホンアミド;
(S)-1-(2-メトキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)ウレア;
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-(エチルアミノ)ピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド;
(S)-N,N-ジメチル-3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-5-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド;
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシベンズアミド;
(S)-4-アミノ-N-(3-メトキシ-5-(メチルスルホンアミド)フェニル)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
N-[3-フルオロ-5-(4-{[(1S)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル]スルファミド;
(S)-N-(4-((4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)チオ)フェニル)メタンスルホンアミド;
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(S)-2-(1-((5-(2-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-5-メチル-2-(1-((5-(1-(メチルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-(ジフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(S)-1-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-ヒドロキシフェニル)ウレア;
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)-3-メトキシベンズアミド;
(S)-N-(3-メトキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(S)-1-(4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-6-イル)ウレア;
(S)-N-(3-フルオロ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエタンスルホンアミド;
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)-3-ヒドロキシベンズアミド
(S)-N-(3-フルオロ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)-2-メトキシエタンスルホンアミド
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)フェニル)-4-ヒドロキシ-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-メチルフェニル)メタンスルホンアミド;
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-エトキシピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(S)-N-(3-ヒドロキシ-4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド;
N’-[3-ヒドロキシ-4-(4-{[(1S)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル]-N,N-ジメチルスルファミド;
またはその薬学的に許容される塩、またはN-オキシド、または同位体標識された誘導体。
好ましい化合物の例としては以下が挙げられる：
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド;
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-フルオロベンゼンスルホンアミド;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-4-アミノ-6-((3-(ベンジルオキシ)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)プロピル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-4-アミノ-N-(3-ヒドロキシフェニル)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
(S)-2-(1-((5-(3-ヒドロキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(S)-2-(1-((5-(1H-インダゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-N-(3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(S)-2-(1-((5-(2-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-((3-ヒドロキシフェニル)チオ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(1H-インドール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
N’-[3-メトキシ-5-(4-{[(1S)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル]-N,N-ジメチルスルファミド;
(S)-N-(3-(ジメチルアミノ)-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(S)-N-(3-ヒドロキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(S)-2-(1-((5-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)フェニル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド;
(S)-N-(4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-6-イル)メタンスルホンアミド;
(S)-N-(3-ヒドロキシ-5-(4-((1-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-メトキシフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
N-[4-(4-{[(1S)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-6--イル]スルファミド;
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-エトキシピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド;
(S)-3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-5-(メチルスルホンアミド)フェニル メタンスルホネート;
(S)-N-(3-ヒドロキシ-4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(S)-4-アミノ-N-(3-メトキシ-5-(メチルスルホンアミド)フェニル)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
(S)-5-メチル-2-(1-((5-(1-(メチルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-N-(3-メトキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(S)-N-(3-フルオロ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエタンスルホンアミド;
(S)-N-(3-フルオロ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)-2-メトキシエタンスルホンアミド;
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)フェニル)-4-ヒドロキシ-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
またはその薬学的に許容される塩、またはN-オキシド、または同位体標識された誘導体。
態様の一において、本発明の個々の具体的な化合物としては以下が挙げられる：
(S)-2-(1-(6-アミノ-5-(1H-テトラゾール-5-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-(6-アミノ-5-(チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン:
(S)-2-(1-(6-アミノ-5-(6-アミノピリジン-3-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-(6-アミノ-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-(6-アミノ-5-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-(6-アミノ-5-(3-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イルアミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-(6-アミノ-5-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イルアミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-(1-(5-ブロモ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(4-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-4-アミノ-6-((1-(5-((3-ヒドロキシフェニル)チオ)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(1H-インドール-6-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((2’,6-ジアミノ-[5,5’-ビピリミジン]-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イル)アミノ)-3-(ベンジルオキシ)プロピル)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボニトリル;
(S)-2-(1-((5-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-4-アミノ-6-((3-(ベンジルチオ)-1-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)プロピル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル;
(S)-4-アミノ-6-((1-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-3-フェノキシプロピル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル;
(S)-3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-ヒドロキシ安息香酸;
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-フルオロベンゼンスルホンアミド;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-(ベンジルオキシ)プロピル)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボニトリル;
(S)-4-アミノ-6-((3-(ベンジルオキシ)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)プロピル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(2-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(4-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド;
(S)-2-(1-((5-(1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニル-5-(フェニルチオ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-3-ヒドロキシフェニル 4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
(S)-ベンジル 4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキシレート
(S)-2-(1-((5-(2-メトキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(2-フルオロフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-4-アミノ-6-((1-(5-(3-メトキシベンジル)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル;
(S)-2-(1-((5-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(3-ヒドロキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-((3-ヒドロキシフェニル)チオ)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-N-(2-メトキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド;
(S)-2-(1-((5-(3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(S)-4-アミノ-6-((1-(5-((2-ヒドロキシフェニル)チオ)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル;
(S)-2-(1-((5-(5-アミノ-6-メトキシピリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
2-((1S)-1-((5-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(1H-インダゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-5-メチル-2-(1-((6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((2-ブチル-6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((2,6-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-5-メチル-3-フェニル-2-(1-(チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)エチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-5-メチル-2-(1-((2-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-5-メチル-2-(1-((5-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(1H-インドール-7-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-ヒドロキシベンジル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-N-(3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(S)-2-(1-((5-(2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(2-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-((3-ヒドロキシフェニル)チオ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-((3-メトキシフェニル)チオ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(1H-インドール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(2,4-ジヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-5-メチル-2-(1-((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-4-アミノ-6-((1-(5-(3-メトキシベンジル)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル;
またはその薬学的に許容される塩、またはN-オキシド、または同位体標識された誘導体。
この態様の好ましい化合物の具体例は、以下の通りである：
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド;
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-フルオロベンゼンスルホンアミド;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-4-アミノ-6-((3-(ベンジルオキシ)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)プロピル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-4-アミノ-N-(3-ヒドロキシフェニル)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
(S)-2-(1-((5-(3-ヒドロキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(S)-2-(1-((5-(1H-インダゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-N-(3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(S)-2-(1-((5-(2-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-((3-ヒドロキシフェニル)チオ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
(S)-2-(1-((5-(1H-インドール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
またはその薬学的に許容される塩、またはN-オキシド、または同位体標識された誘導体。
本発明はまた、ホスホイノシチド 3-キナーゼ (PI3K)の阻害により改善する病理学的症状もしくは疾患の処置に用いるための本発明の化合物に関し、具体的には、該病理学的症状または疾患は、呼吸器疾患; アレルギー性疾患; 炎症性または自己免疫介在疾患; 機能障害および神経障害; 心血管疾患; ウイルス感染; 代謝/内分泌機能障害; 神経障害および疼痛; 骨髄および臓器移植片拒絶; 骨髄形成異常症候群; 骨髄増殖性疾患 (MPD);がんおよび血液学的悪性病変、白血病、リンパ腫および固形腫瘍から選択され; より具体的には、該病理学的症状または疾患は、白血病、リンパ腫および固形腫瘍、関節リウマチ (RA)、多発性硬化症 (MS)、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、皮膚脈管炎、皮膚エリテマトーデス、皮膚筋炎、水泡形成疾患、非限定的な例としては、尋常性天疱瘡、類天疱瘡および表皮水疱症、喘息、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、嚢胞性線維症 (CF)、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞がん (BCC)、扁平上皮細胞がん(SCC)および光線性角化症 (AK)から選択される。
本発明はまた、ホスホイノシチド 3-キナーゼ (PI3K)の阻害により改善する病理学的症状もしくは疾患の処置用医薬の製造における、本発明の化合物の使用に関し、具体的には、該病理学的症状または疾患は、上述する通りである。
本発明はまた、ホスホイノシチド 3-キナーゼ (PI3K)の阻害により改善する病理学的症状もしくは疾患の処置方法であって、具体的な病理学的症状または疾患は上述する通りであり、該対象に本発明の化合物を治療上有効量投与することを含む、処置方法を提供する。
本明細書中において、治療上有効量という語は、処置を必要とする患者に投与した場合に治療に効果をもたらすのに十分な量を指す。
本明細書中において、処置という語は、以下を含む、ヒト患者における疾患または医学的症状の処置を指す:
(a) 疾患または医学的症状の発症の予防、すなわち患者の予防的処置;
(b) 該疾患または医学的症状の改善、すなわち、患者における該疾患または医学的症状の退行を引き起こすこと;
(c) 該疾患または医学的症状の抑制、すなわち患者における該疾患または医学的症状の進行の遅延;または
(d) 患者における該疾患または医学的症状の軽減。
本発明の化合物は、本明細書に記載の方法および手法、または同様の方法および手法を用いて製造し得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力等)が提示されている場合、特にことわらない限り、他のプロセス条件を用いてもよいことは理解されることである。最適な反応条件は、用いる特定の反応体または溶媒によって変わり得るが、該条件は、当業者が通常の最適化手法により決定し得るものである。
さらに、当業者には明らかなことであるが、特定の官能基が所望しない反応を起こすのを防ぐのに、慣用される保護基が必要な場合もある。特定の官能基についての適当な保護基、ならびに保護および脱保護の適当な条件の選択は、当業者にはよく知られている。例えば、T. W. Greene and G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999および当該文献に引用される文献には、多数の保護基ならびにその導入および除去が記載されている。
アミノ保護基という語は、アミノ態窒素において望ましくない反応が起こるのを防ぐのに適当な保護基を指す。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル；アシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル;アルコキシカルボニル基、例えばtert-ブトキシカルボニル (Boc); アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル (Cbz)および9-フルオレニルメトキシカルボニル (Fmoc); アリールメチル基、例えばベンジル (Bn)、トリチル (Tr)、および1,1-ジ-(4’-メトキシフェニル)メチル; シリル基、例えばトリメチルシリル (TMS)、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル (SEM)およびtert-ブチルジメチルシリル (TBS)等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
ヒドロキシ保護基という語は、ヒドロキシ基において望ましくない反応が起こるのを防ぐのに適当な保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基としては、例えば、アルキル基、例えばメチル、エチル、およびtert-ブチル; アシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル; アリールメチル基、例えばベンジル (Bn)、p-メトキシベンジル (PMB)、9-フルオレニルメチル (Fm)、およびジフェニルメチル (ベンズヒドリル、DPM); シリル基、例えばトリメチルシリル (TMS)およびtert-ブチルジメチルシリル (TBS)等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明の態様の一によれば、一般式(I)の化合物は、式(III)の化合物（式中、Z1の基は、−NR’-基を表し; R’は、水素または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表す）から、スキーム１に記載する合成経路によって製造してよい。
本発明の態様の一において、式(I)の化合物は、式 (II-1a) (II-2a) (II-3a) (II-4a) (II-5a) (II-6a) （式中、Z2はハロゲンを表す）の化合物による処理によって、適当な塩基、例えば炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミンまたは水素化ナトリウムの存在下にて、適当な溶媒、例えばtert-ブタノール、N,N-ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中にて、室温〜160℃の範囲の温度にて、マイクロ波照射を用いてまたは用いずに触媒量のフッ化セシウムを用いてまたは用いずに、式(III)の化合物から得てよい。
式 (II)の化合物は、市販のものであっても、またはスキーム８に示すように、式 (XX-1)、(XX-2)、(XX-3) （式中、Z3はハロゲンまたはカルボン酸を表す）の化合物から、標準の方法にしたがって、保護基を使用して、または使用せずに製造してよい。
あるいは、式(I)の化合物は、式(V-1)、(V-2)、(V-3)の化合物から２段階の合成によって得てよい。この場合、式 (V)の化合物は、適当な塩基、例えば炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミンまたは水素化ナトリウムの存在下にて、適当な溶媒、例えばtert-ブタノール、N,N-ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中にて、室温〜160℃の温度で、マイクロ波照射を用いてもしくは用いずに、触媒量のフッ化セシウムを用いてもしくは用いずに、式 (III)の化合物と、式 (IV-1)、(IV-2)、(IV-3)の化合物（式中、Z2はハロゲンを表す）を反応させることにより得てよい。
Lが直接的な結合または-(CH2)1-4基を表す、一般式(I)の化合物の特定の場合において、式 (I)の化合物は、２段階の合成において、式 (V-1) (V-2) (V-3) （式中、Z3はハロゲンを表す）の化合物から、標準的な鈴木カップリング条件において、相当するボロン酸またはボロン酸エステルを用いた反応により製造し得る。
Lが-O-、-S-、-NH-基から選択されるリンカーを表す、一般式 (I)の化合物の特定の場合、該化合物は、当業者によく知られている銅またはパラジウム触媒カップリング法を用いた、相当するアニリンまたはチオフェノールまたはフェノールとの反応により、式 (V-1) (V-2) (V-3)の化合物より得られる。
ボロン酸またはエステル、アニリン、チオフェノールまたはフェノールは、市販のものであっても、標準的な方法によって製造されてもよく、特定の官能基が、望ましくない反応を起こすのを防ぐために、保護された形態で用いてもよい。このような場合、これらの保護基の除去のための標準的な方法を、合成の適当な工程において用いてよい。多数の保護基、その導入および除去は、T. W. GreeneおよびG. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York、1999および該文献に引用されている文献に記載されている。
Lの基がC(O)-NR’-基または-C(O)-O-基を表し、R’が水素または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表す一般式 (I)の化合物の特定の場合において、一般式(I)の化合物は、カルボン酸を文献に記載されている方法および条件を用いて、例えば、活性化剤としてT3P（登録商標）、EDCまたはHATUを用いて、溶媒、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチルまたはジクロロメタン中で、室温〜80℃の温度で処理することによって相当するアミドまたはエステルを製造することにより、式 (V-1) (V-2) (V-3) （式中、Z3がカルボン酸を表す）の化合物から製造し得る。
一般式 (III)の化合物は、スキーム２に示すように、溶媒、例えば酢酸、あるいは、トルエンまたはキシレン中で、p-トルエンスルホン酸ピリジニウムの存在下にて、室温〜150℃の温度で、マイクロ波照射を用いてまたは用いずに、式(VII)の化合物を、式 (VIII)の適当な酸クロリドと反応させることにより直接製造し得る。
あるいは、式(III)の化合物は、式(VII)の化合物から２段階で、式(VI)の中間体を単離して得ることができる。
式 (VII)の化合物は、文献によく記載されている方法および条件によって活性化剤の存在下で、例えば、T3P（登録商標）、EDC.HClまたはHATUを活性化剤として用いて、溶媒、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンまたはこれらの溶媒の混合物中にて、室温〜80℃の温度で、式 (IX) のカルボン酸で処理することにより、(VI)のアミドに変換し得る。
あるいは、式 (VI)のアミドは、室温にて、適当な溶媒、例えば酢酸または1,4-ジオキサン中にて、あるいは塩基、例えばトリエチルアミンの存在下にて、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中にて、式 (VIII)の酸クロリドで処理することにより、式(VII)の化合物より得られる。
第二の工程において、式 (VI)の化合物を、室温〜100℃の温度にて、オキシ塩化リンで処理し、次いで、溶媒、例えばメタノール、酢酸エチルまたはN,N-ジメチルホルムアミド中で、室温〜100℃の温度にて、塩基、例えばアンモニア、ピロリジン、ピペリジンまたは炭酸カリウムの溶液での処理を行って、または行わずに、式(III)の化合物を得ることができる。あるいは、p-トルエンスルホン酸ピリジニウムを、溶媒としてのトルエンまたはキシレン中で、80℃〜130℃の温度にて用いてもよい。
あるいは、式 (VI) の化合物を、溶媒、例えばジクロロメタン中で、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、室温〜還流温度にて、トリフェニルホスフィンを臭素で処理することによって得られる錯体で処理し、次いで、溶媒、例えばメタノール、酢酸エチルまたはN,N-ジメチルホルムアミド中にて、室温〜100℃の温度にて、塩基、例えばアンモニア、ピロリジン、ピペリジンまたは炭酸カリウムまたは求核試薬、例えば ナトリウム メタンチオラートでの処理を行って、または行わずに、式（III）の化合物を得ることができる。
式 (VIII)の酸クロリドおよび式 (IX) のカルボン酸は、特定の官能基が望まない反応を起こすのを防ぐために、保護された形態で用いてもよい。この場合、これらの保護基を除去するための標準的な方法を、合成の適当な工程にて用いてよい。多数の保護基、その導入および除去がT. W. Greene and G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999およびその引用文献に記載されている。
式(VII) の化合物は、スキーム３に記載するスキームにしたがって、式(XII)のカルボン酸より製造し得る。
カルボン酸 (XII)を、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在化にて、必要な場合は適当な溶媒、例えばジオキサン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中で、0℃〜還流の範囲の温度にて、文献に記載されている任意の活性化試薬、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、EDC・HCl、HATUまたはT3P（登録商標）によって活性化させ、式（ＸＩ）のアミンで処理することにより、式 (X)のアミドを得てよい。
次に、式 (X) のアミドは、文献に記載されている任意のアミノ化試薬、例えばO-(メシチレンスルホニル)ヒドロキシルアミン、O-(p-ニトロベンゾイル)-ヒドロキシルアミン、O-(ジフェニル-ホスフィニル)-ヒドロキシルアミン、O-(2,4-ジニトロフェニル)-ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸によって、適当な塩基、例えばトリエチルアミン、炭酸カリウム、水素化ナトリウムまたはブチル リチウムを用いて、適当な溶媒、例えばN,N’-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン中で、-78〜100℃の温度にて、第１位の窒素原子上でアミノ化されてよい。あるいは、該アミノ化反応は、アンモニア、水酸化ナトリウム、塩化アンモニウムおよび次亜塩素酸ナトリウムの水溶液および適当な有機溶媒、例えばジアルキルエーテルを用いて二相系で、相転移触媒、例えばAliquat 336(登録商標)を添加して、0℃〜室温の温度にて行ってもよい。
化合物 (XII) は、市販されている化合物であっても、スキーム４に示す合成スキームによって製造してもよい。R5がC3-C7シクロアルキル基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表す特定の場合、化合物 (XIIa)は、スキーム４に示すように、パラジウム触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスホスファン) パラジウム(0)および適当な塩基、例えば炭酸カリウムの存在下にて、適当な溶媒、例えばトルエン中で、60〜150℃の温度にて、相当するアルキルまたはシクロアルキルボロン酸との鈴木カップリングにより、式 (XIV)2のブロモピロールより製造し得る。式 (XIIa) の化合物は、塩基、例えば水酸化リチウムを用いて、適当な溶媒、例えば水またはテトラヒドロフランまたは溶媒混合物中で、室温〜220℃の温度にて、マイクロ波照射を用いてまたは用いずに、式 (XIII)の化合物のスルホン基およびエステル基を同時に切断することにより得られる。あるいは、式 (XIII)の化合物の該スルホン基およびエステル基の切断は、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、室温〜還流の温度における化合物 (XIII) のフッ化テトラブチルアンモニウムでの処理および、続けて、文献でよく知られている方法によるエステル基を加水分解により連続的に行ってよい。
R6が水素またはC3-C7シクロアルキル基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、R2が独立して水素またはC3-C7シクロアルキル基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表す特定の場合、式 (Xa)の化合物は、スキーム５に示すように、式 (XVI)のピロールから製造し得る。式 (XVI)のピロールは、適当な溶媒、例えばジエチルエーテル中にて、室温から〜還流温度にて、2,2,2-トリクロロアセチル クロリドと反応させることにより、式 (XV) のケトンが得られる。これらの式 (XV)の中間体化合物は、溶媒を用いてもしくは用いずに、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下にて、室温〜150℃の範囲の温度にて、式(XI) の相当するアミンと反応させて、式 (Xa)の化合物を得てよい。
あるいは、一般式 (VI)の化合物は、スキーム６に示す合成経路によって製造してもよい。したがって、式 (VI)の化合物は、式(XVII)の化合物から製造してよく、ここで、式(XVII)の化合物は、適当な塩基、例えばナトリウム ヘキサメチルジシラジドまたはルイス酸、例えばトリメチルアルミニウムの存在下または非存在下で、室温〜150℃の温度にて、適当な溶媒、例えば1,4-ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン中にて、式 (XI)の相当するアミンで処理してよい。
式 (XVII) の化合物は、以前に記載されているカップリング方法により、式(XVIII)の化合物から製造してよい。式(XVIII) の化合物は、上で記載した方法により、式(XIX) の化合物のアミノ化により製造してよい。
本発明の他の態様において、一般式(IIIb)の化合物はまた、スキーム７に示すように、以下に記載する一般的な方法により、式(IIIa)の化合物から合成し得る。
R6がトリフルオロメチル基である特定の場合、最初に、触媒、例えばヨウ化銅(I)およびキレートアミン、例えばtrans-1,2-ビス(メチルアミノ)シクロヘキサンの存在下で、適当な溶媒、例えば1,4-ジオキサン中にて、60℃〜還流温度にて、式(IIIa)の化合物をヨウ化ナトリウムで処理することにより、式(IIIa)の化合物の臭素原子を、ヨウ素原子に変換し得る。次に、ヨウ素中間体を、適当な触媒、例えばヨウ化銅(I)を用いて、キレート剤、例えばヘキサメチルホスホラミドの存在下または非存在下にて、適当な溶媒、例えばN,N’-ジメチルホルムアミド中でメチル 2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)アセテートまたは他の任意のトリフルオロメチル化剤で処理することにより、式 (IIIb)の化合物が得られる。
R6がアルキルまたはシクロアルキル基、または芳香族環またはヘテロ芳香族環である特定の場合、式 (IIIb)の化合物は、パラジウム触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィンホスファン) パラジウム(0) または酢酸パラジウムの存在下にて、適当な塩基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウムを用いて、もしくは用いずに、適当な溶媒、例えばトルエン、ジオキサンまたはN,N-ジメチルホルムアミド中で、60℃〜150℃の温度にて、相当するボロン酸または有機スズ化合物を用いて標準的な鈴木カップリングまたはスティルカップリング反応により得られる。
R6がフッ素である特定の場合、式 (IIIb)の化合物は、非プロトン性溶媒、例えばヘキサン中で、-78℃〜0℃の温度にて式 (IIIa)の化合物をリチオ化剤、例えばn-BuLiで処理し、次いで、-78℃〜室温の温度にて、適当なフッ素源、例えばN-フルオロ-N-(フェニルスルホニル)-ベンゼンスルホンアミドで処理することにより得られる。
式 (IIIb)においてR6が水素である特定の場合、該化合物は、あるいは、適当な触媒、例えば10% パラジウム炭素を用いて、適当な溶媒、例えばアルキルアルコール中、水素雰囲気下にて、大気圧〜60 psiの圧力および室温〜60℃の温度にて、式 (IIIa)の化合物の加水分解により得られる。
式 (IIIb) においてR6がチオフェノールである特定の場合、式 (IIIa) の化合物は、最初に、上述した標準的な方法にしたがって、ヨウ素に変換し得る。その後、該ヨウ素中間体はヨウ化銅(I)および塩基、例えば炭酸カリウムの存在下にて、溶媒、例えばDMF中にて、室温〜150℃の温度で、相当するチオフェノールと反応させてよい。
式 (IIIb)の化合物においてR6がC2-C4アルキニル基であり該アルキニル基が置換されていないか、請求項１に記載するように置換されている特定の場合、式 (IIIb)の化合物は、式 (IIIa)の化合物を、パラジウム触媒、例えばビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリドおよびヨウ化銅(I) の存在下にて、適当な溶媒、例えばジエチルアミン中にて、室温〜100℃の温度で、相当するアルキン誘導体と反応させることにより得られる。
最終的に、式 (II) の化合物が、スキーム８に示すように、特定のR6のそれぞれの場合について記載されている種々の標準的な方法にしたがって、式(XX)の化合物より得られる。
実施例
標準
本発明の化合物の合成およびそこで用いる中間体は、以下の実施例(1-239) (製造例 (製造例1-259)を含む)に示されており、これらは当業者に本発明を十分に明確かつ完全に説明するためのものであるが、本明細書にて上述するように、これらは、本発明の対象の本質的な局面を限定するものと見なすべきではない。
試薬、出発物質および溶媒は、供給業者から購入し、そのまま使用した。濃縮および蒸発は、Buchi rotatory evaporatorを用いた、真空下での蒸発を指す。
反応生成物は、必要であれば、Biotage SP1(登録商標)またはIsolera(登録商標) 自動精製システムにて、フラッシュクロマトグラフィー、または逆相クロマトグラフィーにより精製した。
逆相による精製は、C18カラムを備えたBiotage SP1(登録商標) automatic purification systemにて、水-アセトニトリル/MeOH (1:1) (0.1% v/v ギ酸アンモニウム、両方の層) の勾配を0%〜100% アセトニトリル/MeOH (1:1)にて、40カラム体積で使用することにより行った。「ギ酸緩衝」の条件は、両方の層において0.1% v/v ギ酸を使用することを指す。適当な画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させ、および／または凍結乾燥させる。
分取用HPLC-MSは、2767 injector/collector、2525 binary gradient pump、2996 PDA detector、補給水ポンプとして515 pumpおよびZQ4000 Mass spectrometer detectorを備えたWaters instrumentを用いて行った。
HPLCクロマトグラフィーによる分離は、方法A、BおよびCについてはSymmetry C18カラム (2.1 x 50 mm、3.5μM)、方法DについてはSymmetry C18カラム (2.1 x 100 mm、3.5μM)を備えたWaters 2795 systemを用いて行った。移動相は (B): ギ酸 (0.4ml)、アンモニア (0.1ml)、メタノール (500ml)およびアセトニトリル (500ml)ならびに(A): ギ酸 (0.5ml)、アンモニア (0.125ml)および水 (1000ml) (A)であり、勾配は、用いるそれぞれの方法について、以下の表に示すように特定される。
流速は、方法Ａについては0.8ml/分であり、Ｂ、ＣおよびＤについては0.4ml/分であった。注入量は5μlであった。ＵＶ検出器としてWaters 2996 diode arrayを用いた。クロマトグラムは、210 nMまたは254 nMにて行った。クロマトグラムのマススペクトルは、HPLCに連結したMicromass ZMDまたはWaters ZQ detectorにて、陽性および陰性のエレクトロスプレーイオン化を用いて得た。
UPLCクロマトグラフ分離は、SQD mass spectrometer detectorに連結したWaters Acquity UPLC systemを用いて行った。該システムは、ACQUITY UPLC BEH C-18 (2.1x50mm、1.7μm) カラムを備えていた。移動相は、ギ酸 (0.4ml)、アンモニア (0.1ml)、メタノール (500ml)およびアセトニトリル (500ml) (B)およびギ酸 (0.5ml)、アンモニア (0.125ml)および水 (1000ml) (A)であった。0〜95% Bの勾配を用いた。所要時間は3または5分であった。注入量は0.5μlであった。クロマトグラムは、210 nMまたは254 nMにて処理した。クロマトグラムの質量スペクトルは、陽性および陰性のエレクトロスプレーイオン化を用いて得た。
1H 核磁気共鳴 スペクトルを1H スペクトルについて400MHzの周波数で操作してVarian Mercury plusに記録した。試料は、特定の重水素化溶媒に溶解した。参考としてテトラメチルシランを用いた。

製造例 1
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-ブロモ-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-tert-ブチル 1-(5-ブロモ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチルカルバメート (2.73g、1.70mol)をジオキサン10mlに溶解した。塩酸溶液 (4M、ジオキサン中、8.50ml、34mol) を添加し、該反応物を室温にて一晩撹拌した。該混合物をジクロロメタンと水に分配した。水層を2N 水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固させて表題化合物0.72g (収率99%)を固体として得た。
LRMS (m/z): 333, 335 (M+1)+.
製造例2
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-ブロモ-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-ブロモ-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (0.72g、2.16mol) を製造例１３にしたがって6-クロロ-5-ヨードピリミジン-4-アミン (1.55g、4.31mol)、フッ化セシウム (0.66g、4.34mol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.88ml、10.79mol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜70%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物0.39g (収率32%) を固体として得た。純度93%。
LRMS (m/z): 552,554 (M+1)+.
製造例3
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-ブロモ-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-ブロモ-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (90mg、0.16mol)を実施例3に記載する方法にしたがって (3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)ボロン酸 (38mg、0.24mol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (22mg、0.02 mol)および炭酸ナトリウム溶液(2M、317μl、0.73mol) で処理し、表題化合物150mgを得、これをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 536, 538 (M+1)+.
製造例4
1-アミノ-3-メチル-N-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
a) 3-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸
メチル 3-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート (10g、0.07mol、Aurora Building Blocksより購入、Ref.No.A00.567.027) をメタノール200mlに溶解し、水酸化ナトリウム溶液 (2N、108ml、0.22mol) を添加した。該混合物を60℃にて一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を2N 塩酸を用いてpH 2〜3になるように酸性化した。白色沈殿を形成させ、濾過して冷水で洗浄した。固体を真空オーブンで乾燥させ、所望の化合物 6.97g (収率77%) を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 126 (M+1)+.
b) 3-メチル-N-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
3-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸 (6.97g、0.06mol) をジクロロメタン 150mlおよびジメチルホルムアミド1mlに溶解した。ジクロロメタン50ml中に溶解した塩化オキサリル (7.26ml、0.08mol)を60分間かけて滴加し、該混合物を室温にて2時間撹拌した。該混合物を濃縮乾固させ、ジクロロメタン150mlに再溶解した。アニリン(5.71g、0.06mol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (14.5ml、0.08mol)をジクロロメタン50mlに溶解した溶液を滴加し、該反応物を室温にて2時間撹拌した。
該混合物を水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣をIsolera(登録商標) Purification System (0%〜40%、ヘキサン-酢酸エチル)を用いて精製し、表題化合物6.66g (収率60%)を褐色固体として得た。
LRMS (m/z): 201 (M+1)+.
c) 1-アミノ-3-メチル-N-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
3つ首フラスコ中に、水酸化ナトリウム水溶液 (32%、95ml、665mmol)、水酸化アンモニウム溶液 (8M、31ml、250mmol)、塩化アンモニウム (10.7g、200mmol)およびAliquat 336 (1.34g、3.3mmol)を入れた。その後、ジエチルエーテル140mlおよびメチル tert-ブチルエーテル70mlに3-メチル-N-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキサミド (6.6g、33.2mmol)を溶解した溶液を添加し、該混合物を0℃にて冷却し、懸濁液を得た。この懸濁液に、激しく撹拌しながら10% 次亜塩素酸ナトリウム水溶液 (10%、224ml、300mmol) を60分間かけて滴加した。該反応混合物を室温にて一晩撹拌した。懸濁物質が全く観察されなくなるまで、反応粗製物を酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して表題化合物7.54g (収率90%) を得、さらなる精製は行わずに次の工程で用いた。
LRMS (m/z): 216 (M+1)+.
製造例5
(S)-tert-ブチル (1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)カルバメート
a) (S)-tert-ブチル (1-((3-メチル-2-(フェニルカルバモイル)-1H-ピロール-1-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート
1-アミノ-3-メチル-N-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキサミド (5.30g、24.62mmol)を酢酸エチル35mlに溶解し、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸 (6.50g、34.35mmol) を添加した。該混合物を氷浴で冷却し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (19.8ml、113.68mmol)を滴加した。15分間撹拌した後、反応温度を0℃にて維持し、T3P（登録商標） (50%、酢酸エチル中、14.3ml、48.04mmol) を滴加し、該反応物を室温にて3時間撹拌した。(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸 (3.25g、17.17mmol) をさらに添加し、該混合物を室温にて一晩撹拌した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン (20ml、114mmol)およびT3P（登録商標） (50%、酢酸エチル中、14.3ml、48.04mmol) を0℃にてさらに滴加し、該反応物を室温にて一晩撹拌した。該反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をIsolera(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜60% ヘキサン-酢酸エチル)、所望の生成物7.15g (収率75%) を固体として得た。
LRMS (m/z): 387 (M+1)+.
b) (S)-tert-ブチル (1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)カルバメート
トリフェニルホスフィン (6.8g、25.93mmol) をジクロロメタン50mlに溶解した。臭素 (1.33ml、25.97mmol) を滴加し、該反応物を室温にて30分間撹拌した。ジクロロメタン100mlに懸濁したトリエチルアミン (10.3ml、73.9mmol)および(S)-tert-ブチル (1-((3-メチル-2-(フェニルカルバモイル)-1H-ピロール-1-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート (7.15g、18.5mmol) を添加し、該反応混合物を60℃にて2時間撹拌した。該混合物を濃縮乾固し、アンモニア溶液 (7M、メタノール中、350ml、2415mmol)を含む圧力容器中に再溶解した。該混合物を100℃にて32時間加熱した後、室温で冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をIsolera(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜50%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物0.95g (収率14%)を黄色固体として得た。
LRMS (m/z): 367 (M+1)+.
製造例6
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)カルバメート (950mg、2.58mmol) をジクロロメタン 5mlに溶解し、トリフルオロ酢酸 (993μl、12.89mmol) を添加した。該混合物を室温にて一晩撹拌した。該反応混合物を蒸発乾固させ、酢酸エチルおよび炭酸水素カリウムで分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、表題化合物0.55g (収率78%) を得、これをさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。純度97%。
LRMS (m/z): 269 (M+1)+.
製造例7
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (0.55g、2.05mmol)を、製造例13に記載の方法にしたがって6-クロロ-5-ヨードピリミジン-4-アミン (1g、3.29mol)、フッ化セシウム (0.62g、4.08mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.79ml、10.28mol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜100%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物0.59g (収率59%) を固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 488 (M+1)+.
製造例8
1-アミノ-N-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
a) N-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
製造例4bに記載の実験方法にしたがって、1H-ピロール-2-カルボン酸 10.0g (90.0mmol) (Aldrich(登録商標)より購入、カタログ番号P7,360-9)およびアニリン 9.22g (99.0mmol)を出発物質として製造した。表題化合物13.0g (収率78%) を褐色がかった固体として得た。
LRMS (m/z): 187 (M+1)+.
b) 1-アミノ-N-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
表題化合物は、製造例４ｃに記載の実験手法にしたがってN-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキサミド 12.9g (69.8mmol) より製造した。表題化合物10.3g (収率73%) を固体として得た。
LRMS (m/z): 202 (M+1)+.
製造例9
(S)-2-(1-アミノエチル)-3-フェニルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
a) (S)-tert-ブチル 1-オキソ-1-(2-(フェニルカルバモイル)-1H-ピロール-1-イルアミノ)プロパン-2-イルカルバメート
1-アミノ-N-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキサミド2.00g (9.94mmol) をジメチルホルムアミド50mlに溶解した。この溶液に、(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸 2.07g (10.94mmol) (Aldrich(登録商標)より購入、カタログ番号13,451-1)およびEDC・HCl 2.10g (10.95mmol)を添加し、生じた反応混合物を室温にて一晩撹拌した。その後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(0〜5%、メタノール-ジクロロメタン)。最終生成物2.21g (収率60%)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 373 (M+1)+.
b) (S)-2-(1-アミノエチル)-3-フェニルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-tert-ブチル 1-オキソ-1-(2-(フェニルカルバモイル)-1H-ピロール-1-イルアミノ)プロパン-2-イルカルバメート2.21g (5.93mmol) を80℃にて、オキシ塩化リン 27mlで6時間処理した後、暗色固体が形成するまで真空下で蒸発させた。この残渣をクロロホルムに溶解した後、炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。該混合物を1時間撹拌した後、2層を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ溶媒を真空下で蒸発させた。その後、残渣を密封容器中で、80℃にて、アンモニアのメタノール溶液 (7M) 30mlで一晩処理した。その後、溶媒を蒸発させ、生成物をSP1(登録商標) Purification System を用いた逆相クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物 (350mg、23%) を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 255 (M+1)+.
製造例10
1-アミノ-3-ブロモ-N-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
a) 3-ブロモ-N-フェニル-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド
3つ首丸底フラスコ中にて、アニリン (1.57ml、17.20mmol)を不活性雰囲気下にてトルエン80mlに溶解した。この溶液に、トリメチルアルミニウム (7.82ml、15.64mmol) を添加し、該混合物を室温にて10分間撹拌した。その後、トルエン20ml中のメチル 3-ブロモ-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート (2.0g、5.81mmol)溶液を添加し、該反応混合物を80℃にて3時間加熱した。次に、該混合物を室温に冷却させ、水20〜30および0.5M 酒石酸二ナトリウム二水和物水溶液を添加して未反応のトリメチルアルミニウムを加水分解した。しばらく撹拌した後、２層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機混合物を同じ0.5M 酒石酸二ナトリウム二水和物水溶液 (200ml)、水およびブラインで洗浄して乾燥させ、真空下で濃縮して残渣2.7gを得た。これをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 405, 407 (M+1)+.
b) 3-ブロモ-N-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
メタノール 50ml中の3-ブロモ-N-フェニル-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド (粗製物質2.70g) 溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液15mlを添加し、該混合物を室温にて1.5時間撹拌した。この時間の最後には、出発物質は全く検出されなくなり、反応液を以下の方法で処理した: メタノールを蒸発させて沈殿物を形成させ、濾取し、水で数回洗浄した。固体を真空オーブン中で乾燥させて表題化合物1.14gを得、これをさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。
LRMS (m/z): 265, 267 (M+1)+.
c) 1-アミノ-3-ブロモ-N-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
この化合物は、製造例４ｃに記載の実験手法にしたがって3-ブロモ-N-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキサミド (1.11g、4.19mmol) を出発物質として製造して表題化合物0.78g (収率67%) を得、これをさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。
LRMS (m/z): 280, 282 (M+1)+.
製造例11
(S)-tert-ブチル 1-(5-ブロモ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチルカルバメート
a) (S)-tert-ブチル 1-(3-ブロモ-2-(フェニルカルバモイル)-1H-ピロール-1-イルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート
表題化合物は、製造例9aに記載の実験手法にしたがって1-アミノ-3-ブロモ-N-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキサミド810mg (2.89mmol)および(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸 (Aldrichより購入) 656mg (3.47mmol)から製造した。粗製生成物を、ヘキサン−酢酸エチル中でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物670mg (収率49%) を得た。
LRMS (m/z): 306、308 (M+1)+.
b) (S)-tert-ブチル 1-(5-ブロモ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチルカルバメート
この化合物は、製造例５ｂに記載の実験手法にしたがって、(S)-tert-ブチル 1-(3-ブロモ-2-(フェニルカルバモイル)-1H-ピロール-1-イルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート (670mg、1.48mmol)を出発物質として製造した。残渣をヘキサン−酢酸エチル中でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物500mg (収率78%) を得た。
LRMS (m/z): 433, 435 (M+1)+.
製造例12
6-クロロ-5-ヨードピリミジン-4-アミン
6-クロロピリミジン-4-アミン3.03g (23.39mmol)のジメチルホルムアミド60ml中溶液に、一塩化ヨウ素 (2.34ml、46.70mmol)のジメチルホルムアミド40ml中溶液を滴加した。その後、該混合物を45℃にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンと4% 炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、溶媒を真空除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0%〜20%、メタノール-ジクロロメタン) により精製し、表題化合物4.28g (収率72%)を得た。
LRMS (m/z): 256 (M+1)+.
製造例13
(S)-2-(1-(6-アミノ-5-ヨードピリミジン-4-イルアミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-アミノエチル)-3-フェニルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン460mg (1.81mmol)、6-クロロ-5-ヨードピリミジン-4-アミン 924mg (3.62mmol)およびヨウ化セシウム550mg (3.62mmol) をtert-ブタノール10mlに懸濁した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン1.58ml (9.07mmol) を添加し、該混合物を密封容器中、１４０℃にて４０時間撹拌した。該反応混合物を水および酢酸エチルで分配し、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、溶媒を真空除去した。生成物を SP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物481mg (収率56%) を得た。
LRMS (m/z): 474 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.58−7.34 (m, 5H), 7.31 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.55 (dd, 1H), 5.56 (d, 1H), 5.04 (s, 2H), 5.01−4.94 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
製造例14
2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (1.00g、5.15mmol)および炭酸セシウム (5.04g、15.47mmol) をジメチルホルムアミド10mlに懸濁した。2-ブロモエタノール (0.73ml、10.30mmol) を添加し、該混合物を70℃にて3時間撹拌した。炭酸セシウム (5.04g、15.47mmol)および2-ブロモエタノール (0.73ml、10.30mmol) をさらに添加し、該混合物を70℃にて一晩静置した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルで分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を蒸発させ、黄色がかった油状物770mg (収率63%) を得、これをさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。
LRMS (m/z): 239 (M+1)+.
製造例15
N-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
a) 2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-アミン
5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-アミン (1.73g、6.82mmol) をジオキサン50mlに溶解した。ビス(ピナコラト)ジボロン (4.4g、17.33mmol)および酢酸カリウム (2.5g、25.47mmol)を添加し、混合物を3回の真空−アルゴンサイクルに付した。その後、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (0.9g、0.16mmol) をアルゴン条件下で添加し、該混合物を80℃にて2時間加熱した。該反応混合物を酢酸エチルおよび水で分配し、セライトプラグに通して濾過した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜20%、ヘキサン-酢酸エチル)、1.43gを得た。この固体をヘキサンで粉砕し、濾過して真空オーブン中で乾燥させ、所望の生成物0.94g (収率55%) を固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 251 (M+1)+.
b) N-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-アミン (940mg、3.76 mol)をピリジン20mlに溶解した。該混合物を3回真空−アルゴンサイクルに付し、氷浴で0℃にて冷却した。メタンスルホニル クロリド (600μl、7.75mol) を滴加し、反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。半固体をジエチルエーテルおよびイソプロピルエーテルで結晶化して固体を得、これを濾過してオーブンで乾燥させ、最終化合物720mg (収率58%) をボロン酸およびボロナートとの混合物として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 329 (M+1)+.
製造例16
メチル 3-ヒドロキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート
メチル 3-ブロモ-5-ヒドロキシベンゾアート (1g、4.33mmol) をジオキサン40mlに溶解した。ビス(ピナコラト)ジボロン (2.2g、8.66mmol)および酢酸カリウム (1.27g、12.94mmol) を添加し、該混合物を3回真空−アルゴンサイクルに付した。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (0.18g、0.22mmol)をアルゴン条件下で添加した。該混合物を90℃にて一晩加熱した。該混合物を酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜10%、ジクロロメタン-メタノール)、表題化合物1g (収率83%) を褐色固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 279 (M+1)+.
製造例17
(S)-メチル 3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-ヒドロキシベンゾアート
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (100mg、0.16mmol)およびメチル 3-ヒドロキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート (64mg、0.23mmol) をマイクロ波容器中で、ジオキサン10mlに溶解した。炭酸ナトリウム溶液 (2M、365μl、0.73mmol) を添加し、該混合物を3回真空−アルゴンサイクルに付した。2’-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニリル-パラジウム(II) クロリド ジノルボロニルホスフィン錯体 (5mg、0.01mmol) を添加し、該混合物をさらに3回真空−アルゴンサイクルに付した。その後、該反応混合物をマイクロ波条件下、120℃にて5時間加熱した。2’-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニリル-パラジウム(II) クロリド ジノルボロニルホスフィン錯体 (5mg、0.01mmol)および炭酸ナトリウム (2M、365μl、0.73mmol) をさらに添加し、該反応混合物を、マイクロ波条件下、120℃にてさらに2時間加熱した。該反応混合物を室温にて冷却し、酢酸エチルと水に分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣をSP1(登録商標)Purification Systemを用いて逆相により精製し、表題化合物35mg (収率42%)を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 512 (M+1)+.
製造例18
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3,4-ジフルオロ-5-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (200mg、0.3mmol) をジオキサン中にて、(3,4-ジフルオロ-5-メトキシフェニル)ボロン酸 (93mg、0.49mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (29mg、0.03mmol)および炭酸ナトリウム水溶液 (2M、492μl、0.98mmol) で処理した。該反応混合物を真空−アルゴンサイクルに付し、100℃にて一晩加熱した。溶媒を室温で冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣をSP1(登録商標)Purification Systemを用いて逆相により精製し、表題化合物87mg (収率53%) を得た。
LRMS (m/z): 504 (M+1)+.
製造例19
メチル 3-ブロモ-1H-ピロール-2-カルボキシレート
メチル 3-ブロモ-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート (6.59g、19.15mmol) を窒素雰囲気下にて無水メタノール 132mlに溶解し、０℃にて冷却した。ナトリウム メトキシド (1.55g、28.69mmol) を添加し、該反応混合物を室温にて4時間撹拌した。該反応物を塩化アンモニウム飽和溶液に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせて水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。粗製物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜30%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物 3.32g (収率85%)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 204, 206 (M+1)+.
製造例20
メチル 1-アミノ-3-ブロモ-1H-ピロール-2-カルボキシレート
メチル 3-ブロモ-1H-ピロール-2-カルボキシレート (1.74g、8.53mmol) を製造例4cに記載の方法にしたがって、水酸化ナトリウム水溶液 (32%、25ml、172.3mmol)、水酸化アンモニウム溶液 (8M、8ml、63.5mmol)、塩化アンモニウム (2.74g、51.2mmol)、aliquat 336 (312μl、0.68mmol)および10% 次亜塩素酸ナトリウム水溶液 (10%、56ml、75.4mmol) で処理し、表題生成物600mg (収率23%) を得た。純度70%。
LRMS (m/z): 219, 221 (M+1)+.
製造例21
(S)-メチル 1-(4-(ベンジルオキシ)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタンアミド)-3-ブロモ-1H-ピロール-2-カルボキシレート
メチル 1-アミノ-3-ブロモ-1H-ピロール-2-カルボキシレート (2.83g、12.92mmol) を製造例5aに記載の方法にしたがって (S)-4-(ベンジルオキシ)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸 (4g、12.93mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (7.4ml、42.6mmol)およびT3P(登録商標) (50%、酢酸エチル中、10.8ml、18.14mmol) で処理し、所望の化合物6.77g (収率84%)を得た。純度81%。
LRMS (m/z): 510, 512 (M+1)+.
製造例22
(S)-tert-ブチル (4-(ベンジルオキシ)-1-((3-ブロモ-2-((3,5-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-1H-ピロール-1-イル)アミノ)-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート
(S)-メチル 1-(4-(ベンジルオキシ)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタンアミド)-3-ブロモ-1H-ピロール-2-カルボキシレート (4g、7.84mmol) を実施例１０ａに記載の方法にしたがって3,5-ジフルオロアニリン (5.06g、39.19mmol)およびトリメチルアルミニウム (2M、トルエン中、19.6ml、39.18mmol) で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜50% ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物2.18g (収率41%) を白色固体として得た。純度88%。
LRMS (m/z): 607 (M+1)+.
製造例23
(S)-tert-ブチル (3-(ベンジルオキシ)-1-(5-ブロモ-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)プロピル)カルバメート
トリフェニルホスフィン (1.29g、4.92mmol)を無水ジクロロメタン21mlに溶解した。臭素 (253μl、4.94mmol) をアルゴン雰囲気下にて滴加し、該反応物を室温にて30分間撹拌した。トリエチルアミン (1.96ml、4mmol)および(S)-tert-ブチル (4-(ベンジルオキシ)-1-((3-ブロモ-2-((3,5-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-1H-ピロール-1-イル)アミノ)-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート (2.15g、3.52mmol) を添加し、該反応混合物を60℃にて2時間加熱した。該混合物を4% 炭酸水素ナトリウム水溶液75mlに注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン19mlおよびジクロロメタン2mlに再溶解し、アルゴン条件下にて、ナトリウム メタンチオラートを添加し、該反応物を室温にて1時間撹拌した。該混合物を4% 炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をIsolera(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜20%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物1.66g(収率74%)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 589、591 (M+1)+.
製造例24
(S)-tert-ブチル (3-(ベンジルオキシ)-1-(5-シアノ-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)プロピル)カルバメート
反応容器中で、(S)-tert-ブチル (3-(ベンジルオキシ)-1-(5-ブロモ-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)プロピル)カルバメート (0.81g、1.37mmol)をジメチルホルムアミド32mlに溶解した。ジシアノ亜鉛 (0.4g、3.49mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.64g、0.55mmol) をアルゴン条件下で添加した。該反応物を120℃にて一晩撹拌した。粗製物をセライトプラグに通して濾過し、酢酸エチルで数回洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をSP1(登録商標)Purification Systemを用いて精製し(0%〜40%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物0.58g (収率77%)を白色固体として得た。純度98%。
LRMS (m/z): 536 (M+1)+.
製造例25
(S)-2-(1-アミノ-3-(ベンジルオキシ)プロピル)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボニトリル
(S)-tert-ブチル (3-(ベンジルオキシ)-1-(5-シアノ-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)プロピル)カルバメート (50mg、0.09mmol) を製造例１に記載の方法にしたがって、塩酸のジオキサン溶液(4M、350μl、1.4mmol) で処理し、表題化合物42mg (収率92%) を黄色固体として得た。純度96%。
LRMS (m/z): 436 (M+1)+.
製造例26
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ)-3-(ベンジルオキシ)プロピル)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボニトリル
(S)-2-(1-アミノ-3-(ベンジルオキシ)プロピル)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボニトリル (51mg、0.12mmol) を製造例13に記載の方法にしたがって、6-クロロ-5-ヨードピリミジン-4-アミン (50mg、0.2mmol)、フッ化セシウム (55mg、0.36mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (170μl、0.98mmol) で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて逆相により精製し、表題化合物12mg (収率16%)を得た。
LRMS (m/z): 655 (M+1)+.
製造例27
(S)-tert-ブチル (4-(ベンジルオキシ)-1-オキソ-1-((2-(フェニルカルバモイル)-1H-ピロール-1-イル)アミノ)ブタン-2-イル)カルバメート
1-アミノ-N-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキサミド (0.65g、3.23mmol) を製造例5aに記載の方法にしたがって (S)-4-(ベンジルオキシ)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸 (1g、3.23mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.9ml、10.66mmol)およびT3P（登録商標） (50%、酢酸エチル中、2.7ml、4.52mmol) で処理し、所望の化合物1.57g (収率98%) を得た。純度97%。
LRMS (m/z): 493 (M+1)+.
製造例28
(S)-tert-ブチル (3-(ベンジルオキシ)-1-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)プロピル)カルバメート
(S)-tert-ブチル (4-(ベンジルオキシ)-1-オキソ-1-((2-(フェニルカルバモイル)-1H-ピロール-1-イル)アミノ)ブタン-2-イル)カルバメート (1.57g、3.19mmol) を製造例5bに記載の方法にしたがって、トリフェニルホスフィン (1.17g、4.46mmol)、臭素 (229μl、4.47mmol)、トリエチルアミン (1.78ml、12.77mmol)およびアンモニア溶液(7M、メタノール中、150ml、1000mmol) で処理した。残渣をSP1(登録商標)Purification Systemを用いて精製し(0%〜30%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物0.81g (53.5%) を白色固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 475 (M+1)+.
製造例29
(S)-tert-ブチル (3-ヒドロキシ-1-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)プロピル)カルバメート
(S)-tert-ブチル (3-(ベンジルオキシ)-1-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)プロピル)カルバメート (0.65g、1.37mmol) をメタノール33mlに溶解した。パラジウム炭素 (10%、0.65g、6.11mmol) を添加し、該混合物を30psiにて一晩水素化した。粗製物をセライトプラグに通して濾過し、酢酸エチルで数回洗浄した。濾液を合わせて蒸発させ、表題化合物0.52 g (収率99%)を白色固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 385 (M+1)+.
製造例30
(S)-tert-ブチル (3-ブロモ-1-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)プロピル)カルバメート
トリフェニルホスフィン (170mg、0.44mmol) を無水ジクロロメタン2mlに溶解した。臭素 (32μl、0.62mmol) をアルゴン雰囲気下にて滴加し、該反応物を室温にて30分間撹拌した。トリエチルアミン (247μl、1.77mmol)および(S)-tert-ブチル (3-ヒドロキシ-1-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)プロピル)カルバメート (170mg、0.44mmol) を添加し、該反応混合物を室温にて２時間撹拌した。該混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をSP1(登録商標) Purification System を用いて精製し(0%〜30%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物147mg (収率74%) を白色固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 447, 449 (M+1)+.
製造例31
(S)-tert-ブチル (1-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-3-フェノキシプロピル)カルバメート
フェノール (6mg、0.06mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド450μlに溶解した。炭酸カリウム (6mg、0.05mmol)を添加し、該反応物を室温にて30分間撹拌した。(S)-tert-ブチル (3-ブロモ-1-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)プロピル)カルバメート (45mg、0.03mmol)およびヨウ化カリウム (1mg、0.001mmol) を添加し、該反応物を70℃にて３時間加熱した。該混合物を4% 炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて減圧下で蒸発させた。粗製物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し (0%〜50%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物8mg (収率57%)を得た。純度98%。
LRMS (m/z): 461 (M+1)+.
製造例32
(S)-2-(1-アミノ-3-フェノキシプロピル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-3-フェノキシプロピル)カルバメート (8mg、0.02mmol) を製造例１に記載の方法にしたがって、塩酸のジオキサン溶液 (4M、109μl、0.43mmol)で処理し、表題化合物6mg (収率87%)を固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 361 (M+1)+.
製造例33
(S)-tert-ブチル (3-(ベンジルチオ)-1-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)プロピル)カルバメート
(S)-tert-ブチル (3-ブロモ-1-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)プロピル)カルバメート (45mg、0.03mmol) を製造例３１に記載の方法にしたがってベンジル ヒドロスルフィド (7μl、0.06mmol)および炭酸カリウム (6mg、0.05mmol) で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜50%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物12mg (収率81%)を得た。純度70%。
LRMS (m/z): 491 (M+1)+.
製造例34
(S)-2-(1-アミノ-3-(ベンジルチオ)プロピル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-tert-ブチル (3-(ベンジルチオ)-1-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)プロピル)カルバメート (12mg、0.02mmol) を製造例１に記載の方法にしたがって、塩酸のジオキサン溶液 (4M、92μl、0.37mmol) で処理し、表題化合物10mg (収率96%)を黄色固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 391 (M+1)+.
製造例35
4-フルオロ-N-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-アミン (200mg、0.8mmol) を製造例15ｂに記載の方法にしたがって4-フルオロベンゼンスルホニル クロリド (311mg、1.6mmol) で処理し、表題化合物124mg (収率37.5%) を油状物として得た。純度88%。
LRMS (m/z): 409 (M+1)+.
製造例36
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン(300mg、1.12mmol) を製造例13に記載の方法にしたがって5-ブロモ-6-クロロピリミジン-4-アミン (373mg、1.79mmol)、フッ化セシウム (340mg、2.24mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.974ml、5.59mol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜10%、ジクロロメタン-メタノール)、表題化合物 0.26g (収率60%)を固体として得た。純度98%。
LRMS (m/z): 440, 442 (M+1)+.
製造例37
4-メトキシ-N-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-アミン (200mg、0.8mmol)を製造例15bに記載の方法にしたがって4-メトキシベンゼン-1-スルホニルクロリド (331mg、1.6mmol) で処理し、表題化合物 270mg (収率77%)を油状物として得た。純度96%。
LRMS (m/z): 421 (M+1)+.
製造例38
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (100mg、0.23mmol) を実施例3に記載する方法にしたがって 4-メトキシ-N-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド (149mg、0.34mmol)、炭酸ナトリウム (2M、511μl、1.02mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (28mg、0.03mmol)で処理し、表題化合物82mg (収率55%)を固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 654 (M+1)+
製造例39
(S)-2-(1-((5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (400mg、1.49mmol)を製造例13に記載の方法にしたがって4-クロロ-5-ヨードピリミジン (538mg、2.24mmol)、フッ化セシウム (453mg、2.98mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.3ml、7.46 mol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて逆相により精製し、表題化合物230mg (収率33%)を固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 473 (M+1)+
製造例40
4-クロロ-5-ヨードピリミジン
a) 5-ヨードピリミジン-4(3H)-オン
ピリミジン-4(3H)-オン (1g、10.41mmol)を水10mlに溶解した。水酸化ナトリウム (0.54g、13.50mmol)およびヨウ素 (2.64g、10.40mmol) を添加し、該反応混合物を８５℃で72時間加熱した。該反応混合物を濾過し、水で洗浄した。形成した固体を真空オーブン中で乾燥させて表題化合物1.01g (収率44%)を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 223 (M+1)+
b) 4-クロロ-5-ヨードピリミジン
塩化オキサリル (1.27ml、14.61mmol) をジメチルホルムアミド707mlおよびジクロロエタン 20mlに滴加した。5-ヨードピリミジン-4(3H)-オン (1g、4.55mmol) を添加し、該反応物を還流下で2時間加熱した。該反応混合物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物0.91g (収率83%)を固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 241 (M+1)+
製造例41
(S)-2-(1-((5-(2,4-ジメトキシフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (100mg、0.17mmol)を製造例62に記載する方法にしたがって、(2,4-ジメトキシフェニル)ボロン酸 (147mg、0.81mmol)、炭酸ナトリウム (86mg、0.81mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (24mg、0.03mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜20%、ジクロロメタン-酢酸エチル)、表題化合物95mg (収率87%)を得た。純度87%。
LRMS (m/z): 652 (M+1)+.
製造例42
1-(2-ヒドロキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ウレア
1-(5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)ウレア (300mg、1.30mmol)を製造例16に記載する方法にしたがって、ビス(ピナコラト)ジボロン (430mg、1.69mmol)、酢酸カリウム (382mg、2.99mmol)およびビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (318mg、0.39mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて逆相により精製し、表題化合物38mg (収率35%) を固体として得た。純度82%。
製造例43
(S)-tert-ブチル (1-(5-ヨード-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)カルバメート
(S)-tert-ブチル (1-(5-ブロモ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)カルバメート (1 g、2.31mmol) をシュレンク容器中で、無水ジオキサン 25mlに溶解した。ヨウ化ナトリウム (1.38g、3.9mmol)、ヨウ化銅(I) (0.13g、0.68mmol)およびtrans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (0.2g、1.41mmol) をアルゴン条件下で添加し、混合物をさらに3回の真空−アルゴンサイクルに付した。該反応容器を密封し、混合物を120℃にて7時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過した。有機層を1N 塩酸、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させ、表題化合物1.43g (収率88%) を油状物として得た。純度68%。
LRMS (m/z): 481 (M+1)+
製造例44
(S)-tert-ブチル (1-(4-オキソ-3-フェニル-5-(フェニルチオ)-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)カルバメート
(S)-tert-ブチル (1-(5-ヨード-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)カルバメート (700mg、1.46mmol) を圧力容器中にて、ジメチルホルムアミド50mlに溶解した。フェニル ヒドロスルフィド (241mg、2.19mmol)、炭酸カリウム (302mg、2.19mmol)およびヨウ化銅(I) (416mg、2.18mmol) をアルゴン雰囲気下にて添加し、該反応混合物を70℃にて一晩加熱した。該反応混合物を室温にて冷却し、酢酸エチルと水に分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。 残渣をIsolera(登録商標) Purification Systemを用いて逆相により精製し、表題化合物190mg (収率28%)を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 463 (M+1)+
製造例45
(S)-2-(1-アミノエチル)-3-フェニル-5-(フェニルチオ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-(4-オキソ-3-フェニル-5-(フェニルチオ)-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)カルバメート (190mg、0.41mmol) を製造例6に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (316μl、4.10mmol) で処理し、表題化合物142mg (収率95%) を油状物として得た。純度95%。
LRMS (m/z): 363 (M+1)+
製造例46
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニル-5-(フェニルチオ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-アミノエチル)-3-フェニル-5-(フェニルチオ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (142mg、0.39mmol) を製造例13に記載の方法にしたがって5-ブロモ-6-クロロピリミジン-4-アミン (245mg、1.18mmol)、フッ化セシウム (178mg、1.17mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (341μl、1.96mol) で処理し、表題化合物0.23g (収率75%)を固体として得た。
LRMS (m/z): 534、536 (M+1)+
製造例47
エチル 2-シアノ-3,3-ビス(メチルチオ)アクリレート
ナトリウム エタノラート溶液を、ナトリウム (3.4g)およびエタノール (50ml)より製造した。３つ首フラスコ中に、ナトリウム エタノラート 500mlを入れ、2-シアノ酢酸エチル (9ml、0.08mmol) を滴加し、該反応混合物を、氷浴で、0℃にて冷却した。二硫化炭素 (4.5ml、0.07mmol) を滴加し、該反応物を0℃にて30分間撹拌した。その後、硫酸ジメチル(14ml、0.15mmol) を0℃にて滴加し、該反応混合物を室温にて２時間撹拌した。その後、該反応混合物を水300mlに注ぎ、DCMで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。半固体を数回ヘキサンで粉砕し、表題化合物 9.2g (収率57%) を橙色の半固体として得た。
LRMS (m/z): 218 (M+1)+
製造例48
(E)-エチル 2-シアノ-3-((4-メトキシベンジル)アミノ)-3-(メチルチオ)アクリレート
エチル 2-シアノ-3,3-ビス(メチルチオ)アクリレート (3.8g、17.49mmol) をエタノール 70mlに溶解し、(4-メトキシフェニル)メタンアミン (2.88g、20.99mmol) を添加した。該反応物を還流下で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させて表題化合物6.5g (収率100%) を得、これをさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。純度80%。
LRMS (m/z): 307 (M+1)+
製造例49
(E)-エチル 3-((E)-(アミノメチレン)アミノ)-2-シアノ-3-((4-メトキシベンジル)アミノ)アクリレート
(E)-エチル 2-シアノ-3-((4-メトキシベンジル)アミノ)-3-(メチルチオ)アクリレートをエタノール65mlに溶解した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン (13ml、74.44mmol)および塩酸ホルムアミジン(2.12g、26.33mmol) を添加し、該反応混合物を室温にて48時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をSP1(登録商標) Purification System (0%〜10%、ジクロロメタン-メタノール) を用いて直接精製し、表題化合物0.96g (収率25%) を黄色油状物として得た。純度85%。
LRMS (m/z): 303 (M+1)+
製造例50
エチル 4-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート
(E)-エチル 3-((E)-(アミノメチレン)アミノ)-2-シアノ-3-((4-メトキシベンジル)アミノ)アクリレート (1.24g、3.49mmol) を塩酸 23ml (4M、ジオキサン中、90.64mmol) に溶解し、該混合物を室温にて一晩撹拌した。該混合物を水400mlに注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。粗製物をSP1(登録商標) Purification System(0%〜25%、ヘキサン-酢酸エチル)を用いて精製し、表題化合物376mg (収率34%)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 322 (M+1)+
製造例51
(S)-エチル 4-((4-メトキシベンジル)アミノ)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オンを実施例１７に記載の方法にしたがってエチル 4-クロロ-6-((4-メトキシベンジル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (6mg、0.02mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (16μl、0.09mmol)および溶媒としてのエタノールで処理した。溶媒を濃縮し、固体をエタノールに懸濁して濾過した。得られた白色固体をエーテルで洗浄してオーブン中で乾燥させ、表題化合物281mg (収率82%) を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 554 (M+1)+
製造例52
(S)-4-((4-メトキシベンジル)アミノ)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸
(S)-エチル 4-((4-メトキシベンジル)アミノ)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (281mg、0.51mmol) をエタノール 2mlおよびテトラヒドロフラン 3mlに溶解した。水3ml中の水酸化リチウム(213mg、50.8mmol) を添加し、該混合物を50℃にて一晩加熱した。水3ml中の水酸化リチウム(213mg、50.8mmol)をさらに添加し、該反応混合物を50℃にてさらに4時間加熱した。該反応混合物を水で希釈し、5Ｎ酢酸でｐＨ5になるように酸性化した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄して硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、表題化合物300mg (収率99%) を白色固体として得た。純度90%。
LRMS (m/z): 526 (M+1)+
製造例53
(S)-4-((4-メトキシベンジル)アミノ)-N-(3-メトキシフェニル)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
(S)-4-((4-メトキシベンジル)アミノ)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸 (300mg、0.51mmol)をジメチルホルムアミド7mlに溶解した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン (150μl、1.10mmol)およびHATU (400mg、1.05mmol) を添加し、該反応混合物を室温にて30分間撹拌した。その後、3-メトキシアニリン (95μl、0.85mmol) を添加し、該反応混合物を室温にて一晩撹拌した。粗製物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。半固体が得られ、これをSP1(登録商標)Purification System (0%〜50%、ヘキサン-酢酸エチル) を用いて精製し、表題化合物265mg (収率82%)を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 631 (M+1)+
製造例54
(S)-4-アミノ-N-(3-メトキシフェニル)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
(S)-4-((4-メトキシベンジル)アミノ)-N-(3-メトキシフェニル)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (120mg、0.19mmol) をトリフルオロ酢酸5mlに溶解した。該反応混合物を室温にて一晩撹拌した。トリフルオロ酢酸を蒸発させ、粗製物を酢酸エチルと水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて逆相により精製し、表題化合物27mg (収率28%)を得た。
LRMS (m/z): 511 (M+1)+
製造例55
(S)-tert-ブチル (4-(ベンジルオキシ)-1-((3-ブロモ-2-(フェニルカルバモイル)-1H-ピロール-1-イル)アミノ)-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート
(S)-メチル 1-(4-(ベンジルオキシ)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタンアミド)-3-ブロモ-1H-ピロール-2-カルボキシレート (1、1.96mmol) を実施例１０ａに記載の方法にしたがってアニリン (893μl、9.8mmol)およびトリメチル アルミニウム (2M、トルエン中、4.9ml、9.8mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜30%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物0.71g (収率63%)を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 572 (M+1)+
製造例56
(S)-tert-ブチル (3-(ベンジルオキシ)-1-(5-ブロモ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)プロピル)カルバメート
(S)-tert-ブチル (4-(ベンジルオキシ)-1-((3-ブロモ-2-(フェニルカルバモイル)-1H-ピロール-1-イル)アミノ)-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート (0.7g、1.22mmol) を製造例２３に記載の方法にしたがって トリフェニルホスフィン (0.45g、1.72mmol)、臭素 (88μl、1.72mmol)、トリエチルアミン (683μl、4.90mmol)およびナトリウム メタンチオラート(0.17g、2.45mmol) で処理した。残渣をIsolera(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜20%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物0.61g (収率90%)を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 554 (M+1)+
製造例57
(S)-tert-ブチル (3-(ベンジルオキシ)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)プロピル)カルバメート
(S)-tert-ブチル (3-(ベンジルオキシ)-1-(5-ブロモ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)プロピル)カルバメート (0.6g、1.08mmol) を圧力反応容器中にて、無水ジメチルホルムアミド 36mlで処理した。2,4,6-トリメチルボロキシン (1.36ml、9.76mmol)、炭酸カリウム (3g、21.68mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.13g、0.11mmol) をアルゴン条件下で添加した。該反応混合物を120℃にて2時間加熱した後、冷却してセライトプラグに通して濾過し、酢酸エチルで数回洗浄した。合わせた濾液を水、飽和塩化アンモニウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣をSP1(登録商標)Purification Systemを用いて精製し(0%〜20%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物0.45g (収率85%)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 489 (M+1)+.
製造例58
(S)-2-(1-アミノ-3-(ベンジルオキシ)プロピル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-tert-ブチル (3-(ベンジルオキシ)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)プロピル)カルバメート (30mg、0.06mmol) を製造例１に記載の方法にしたがって、塩酸のジオキサン溶液 (4M、230μl、0.92mmol) で処理し、表題化合物24mg (収率91%)を得た。純度98%。
LRMS (m/z): 389(M+1)+.
製造例59
5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (2 g、13.02mmol) をジメチルホルムアミド20mlに溶解した。N-ブロモスクシンイミド (2.55 g、14.33mmol) をアルゴン雰囲気下で添加した。該反応物を室温にて一晩撹拌した。粗製物を水に注ぎ、形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄した。得られた黄色固体を真空オーブン中で乾燥させて表題化合物2.77g (収率91.5%)を得た。純度99%。
LRMS (m/z): 232 (M+1)+.
製造例60
5-ブロモ-4-クロロ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
水素化ナトリウム (60 %、鉱油中に分散、0.205 g、5.13mmol) をジメチルホルムアミド5mlに懸濁した。該混合物を10分間撹拌した後、氷浴で0℃にて冷却した。ジメチルホルムアミド5ml中に溶解した5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (1g、4.30mmol)を滴加し、該混合物を30分間撹拌した。同じ温度にて、ジメチルホルムアミド5mlに溶解した[2-(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シラン (0.9g、5.4mmol)を滴加し、30分間0℃にて撹拌した。該混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて減圧下で濃縮した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜100%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物1.18g (収率76%) を白色固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 362, 364 (M+1)+.
製造例61
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (330mg、1.08mmol) を製造例13に記載の方法にしたがって5-ブロモ-4-クロロ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (430mg、1.19mmol)、フッ化セシウム (33mg、0.22mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.1ml、6.49mol)および1-ブタノールで処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜30%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物0.24g (収率38%)を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 594 (M+1)+.
製造例62
(S)-2-(1-((5-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (110mg、0.19mmol)を1,2-ジメトキシエタン 1.32mlおよび水0.33mlに溶解した。(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)ボロン酸 (69mg、0.44mmol)、炭酸ナトリウム (47mg、0.44mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (13mg、0.02mmol) をアルゴン雰囲気下にて添加し、該混合物を70℃にて2時間加熱した。該反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液に注ぎ、水で2回抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜50%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物61mg (収率53%) を得た。純度99%。
LRMS (m/z): 626 (M+1)+.
製造例63
(S)-2-(1-((5-(2-ヒドロキシフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (80mg、0.13mmol) を、製造例62に記載する方法にしたがって2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール (68μl、0.32mmol)、炭酸ナトリウム (34mg、0.32mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (9mg、0.01mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜60%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物52mg (収率64%)を得た。純度93%。
LRMS (m/z): 608 (M+1)+.
製造例64
(S)-2-(1-((5-(4-ヒドロキシフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (80mg、0.13mmol)を、製造例62に記載する方法にしたがって(4-ヒドロキシフェニル)ボロン酸 (45mg、0.32mmol)、炭酸ナトリウム (34mg、0.32mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (9mg、0.01mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜60%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物48mg (収率58%) を得た。純度96%。
LRMS (m/z): 608 (M+1)+.
製造例65
(S)-2-(1-((5-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (57mg、0.10mmol) を製造例62に記載する方法にしたがって(1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸 (64mg、0.58mmol)、炭酸ナトリウム (65mg、0.61mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (33mg、0.03mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜100%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物23mg (収率41%)を得た。純度99%。
LRMS (m/z): 582 (M+1)+.
製造例66
(S)-2-(1-((5-(2-メトキシフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (80mg、0.13mmol) を製造例62に記載する方法にしたがって(2-メトキシフェニル)ボロン酸 (49mg、0.32mmol)、炭酸ナトリウム (34mg、0.32mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (9mg、0.01mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜40%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物76mg (収率90%) を得た。純度98%。
LRMS (m/z): 622 (M+1)+.
製造例67
(S)-2-(1-((5-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (100mg、0.17mmol) を製造例62に記載する方法にしたがって(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ボロン酸 (69mg、0.4mmol)、炭酸ナトリウム (43mg、0.4mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (12mg、0.02mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜40%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物91mg (収率85%)を得た。純度91%。
LRMS (m/z): 640 (M+1)+.
製造例68
(S)-2-(1-((5-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (100mg、0.17mmol)を製造例62に記載する方法にしたがって(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)ボロン酸 (69mg、0.4mmol)、炭酸ナトリウム (43mg、0.4mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (12mg、0.02mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜100%、ジクロロメタン-酢酸エチル)、表題化合物79mg (収率73%) を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 640 (M+1)+.
製造例69
2-((1S)-1-((5-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (100mg、0.17mmol) を製造例62に記載する方法にしたがって、(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)ボロン酸 (137mg、0.81mmol)、炭酸ナトリウム (86mg、0.81mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (24mg、0.03mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜100%、ジクロロmehtane-酢酸エチル)、表題化合物50mg (収率46%)を得た。純度87%。
LRMS (m/z): 640 (M+1)+.
製造例70
ベンジル 4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキシレート
3つ首の反応器中にて、4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (1g、3.58mmol) をテトラヒドロフラン36mlに溶解した。該混合物を-78℃にて冷却し、ヘキサン10mlに溶解したブチルリチウム溶液 (2.5M、ヘキサン中、3.20ml、8mmol)を15分間かけて滴加した。該反応物を-78℃にて２０分間撹拌した。その後、クロロ炭酸ベンジル(570μl、3.99mmol) を滴加した。該反応物を一晩撹拌した。水を添加し、該混合物を蒸発させた。粗製物を酢酸エチル、水、ブラインで分配し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜20%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物490mg (収率48%) を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 288 (M+1)+.
製造例71
(S)-2-(1-((5-(2-フルオロフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (60mg、0.10mmol) を製造例62に記載する方法にしたがって、(2-フルオロフェニル)ボロン酸 (34mg、0.24mmol)、炭酸ナトリウム (25mg、0.24mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (7mg、0.01mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜20%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物34mg (収率56%)を得た。純度93%。
LRMS (m/z): 610 (M+1)+.
製造例72
(S)-2-(1-((5-(3-メトキシベンジル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (140mg、0.17mmol) を製造例62に記載する方法にしたがって、2-(3-メトキシベンジル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (100mg、0.17mmol)、炭酸セシウム (164mg、0.50mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (14mg、0.02mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜50%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物55mgを得た。純度50%。
LRMS (m/z): 636 (M+1)+.
製造例73
(S)-N-(2-メトキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (100mg、0.17mmol) を製造例62に記載する方法にしたがって、N-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド (132mg、0.4mmol)、炭酸ナトリウム (43mg、0.41mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (12mg、0.02mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜50%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物83mg (収率68%)を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 716 (M+1)+.
製造例74
(S)-2-(1-((5-(5-アミノ-6-メトキシピリジン-3-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (100mg、0.17mmol) を製造例62に記載する方法にしたがって、2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-アミン (101mg、0.4mmol)、炭酸ナトリウム (43mg、0.41mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (12mg、0.02mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜30%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物63mg (収率59%)を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 638 (M+1)+.
製造例75
(S)-2-(1-((5-(1H-インダゾール-4-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (80mg、0.13mmol) を製造例62に記載する方法にしたがって、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール (78mg、0.32mmol)、炭酸ナトリウム (43mg、0.41mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (12mg、0.02mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜50%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物44mg (収率51%)を得た。純度83%。
LRMS (m/z): 632 (M+1)+.
製造例76
(S)-2-(1-((5-(1H-ピラゾール-3-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (80mg、0.13mmol) をアルゴン条件下にて、ジメチルホルムアミド1.5ml 中の3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (78mg、0.32mmol)、炭酸ナトリウム (43mg、0.41mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (12mg、0.02mmol)で処理した。該混合物を130℃にて一晩加熱した。該混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜30%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物39mg (収率66%)を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 582 (M+1)+.
製造例77
(S)-2-(1-((5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (80mg、0.13mmol) を製造例62に記載する方法にしたがって、(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)ボロン酸 (55mg、0.32mmol)、炭酸ナトリウム (34mg、0.32mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (10mg、0.01mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜30%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物55mg (収率64%)を得た。純度92%。
LRMS (m/z): 640 (M+1)+.
製造例78
(S)-2-(1-((5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (100mg、0.17mmol) を製造例62に記載する方法にしたがって2-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン (190mg、0.81mmol)、炭酸ナトリウム (86mg、0.81mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (24mg、0.03mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜20%、ジクロロメタン-酢酸エチル)、表題化合物61mg (収率59%)を得た。純度632%。
LRMS (m/z): 623 (M+1)+.
製造例79
(S)-2-(1-((5-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (60mg、0.10mmol) を製造例62に記載する方法にしたがって(2-メトキシ-5-メチルフェニル)ボロン酸 (42mg、0.25mmol)、炭酸ナトリウム (26mg、0.25mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (8mg、0.11mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜100%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物45mg (収率70%)を得た。純度94%。
LRMS (m/z): 636 (M+1)+.
製造例80
(S)-2-(1-((5-(1H-インドール-7-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (100mg、0.17mmol) を製造例62に記載する方法にしたがって、(1H-インドール-7-イル)ボロン酸 (65mg、0.28mmol)、炭酸ナトリウム (43mg、0.40mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (12mg、0.02mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜25%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物91mg (収率81%)を得た。純度94%。
LRMS (m/z): 631 (M+1)+.
製造例81
(S)-N-(3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (90mg、0.15mmol) を製造例62に記載する方法にしたがって(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸 (216mg、0.73mmol)、炭酸ナトリウム (77mg、0.73mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (22mg、0.03mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜25%、ジクロロメタン-酢酸エチル)、表題化合物79mg (収率73%)を得た。純度95%。
LRMS (m/z): 685 (M+1)+.
製造例82
(S)-2-(1-((6-ブロモチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (219mg、0.72mmol) を実施例１７に記載の方法にしたがって、6-ブロモ-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジン (179mg、0.72mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (751μl、4.31mmol)および溶媒としてのtert-ブタノールで処理した。粗製物をSP1(登録商標) Purification (0%〜30%、ヘキサン-酢酸エチル)を用いて精製し、表題化合物148mg (収率42%) を白色固体として得た。純度97%。
LRMS (m/z): 481, 483 (M+1)+
製造例83
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-メトキシベンジル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (250mg、0.57mmol) を、実施例3に記載する方法にしたがって、2-(3-メトキシベンジル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (211mg、0.85mmol)、炭酸ナトリウム (2M、1.28ml、2.56mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (70mg、0.09mmol)で処理し、表題化合物70mg (収率26%) を固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 482 (M+1)+
製造例84
(S)-2-(1-((5-(2-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (60mg、0.10mmol) を製造例62に記載する方法にしたがって、(2-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)ボロン酸 (41mg、0.24mmol)、炭酸ナトリウム (26mg、0.25mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (7mg、0.01mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜50%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物71mg (収率99%)を得た。純度71%。
LRMS (m/z): 638 (M+1)+.
製造例85
5-ブロモ-4-クロロ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
水素化ナトリウム (60%、鉱油中に分散、172mg、4.3mmol) をジメチルホルムアミド 5mlに懸濁した。該混合物を10分間懸濁し、氷浴を用いて0℃にて冷却した。ジメチルホルムアミド5mlに溶解した4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (1g、3.58mmol) を滴加し、該混合物を30分間撹拌した。同じ温度にて、ジメチルホルムアミド 5mlに溶解した[2-(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シラン (0.8ml、4.52mmol)を滴加し、0℃にて30分間撹拌した。該反応物を室温にて一晩撹拌した。該混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該固体をヘキサンで洗浄して濾過し、オーブン中で乾燥させて表題化合物1.1g (収率75%) を白色固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 410 (M+1)+.
製造例86
4-クロロ-5-((3-メトキシフェニル)チオ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
5-ブロモ-4-クロロ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (300mg、0.74mmol) をジメチルホルムアミド3mlに溶解した。3-メトキシベンゼンチオール (140mg、1.10mmol)、ヨウ化銅(I) (205mg、1.1mmol)および炭酸カリウム (152mg、1.1mmol)を添加した。該反応容器を密封し、真空−窒素サイクルに3回付した。該反応物を70℃にて5時間加熱した。該混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜20%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物128mg (収率70%) を固体として得た。純度83%。
LRMS (m/z): 422(M+1)+.
製造例87
(S)-2-(1-((5-((3-メトキシフェニル)チオ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (60mg、0.22mmol) を実施例１７に記載の方法にしたがって、4-クロロ-5-((3-メトキシフェニル)チオ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (109mg、0.26mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (195μl、1.12mmol)、フッ化セシウム (41mg、0.27mmol)および溶媒としてのtert-ブタノールで処理した。粗製物をSP1(登録商標) Purification (0%〜50%、ヘキサン-酢酸エチル) を用いて精製し、表題化合物51mg (収率35%)を白色固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 654 (M+1)+
製造例88
(S)-2-(1-((5-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (100mg、0.17mmol) を製造例62に記載する方法にしたがって、(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸 (89mg、0.40mmol)、炭酸ナトリウム (43mg、0.40mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (12mg、0.02mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜100%、ジクロロメタン-酢酸エチル)、表題化合物99mg (収率85%)を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 690 (M+1)+.
製造例89
(S)-tert-ブチル (1-(5-((3-メトキシフェニル)チオ)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)カルバメート
(S)-tert-ブチル (1-(5-ヨード-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)カルバメート (500mg、1.04mmol)を製造例44に記載の方法にしたがって、3-メトキシベンゼンチオール (219mg、1.56mmol)、炭酸カリウム (216mg、1.56mmol)およびヨウ化銅(I) (297mg、1.56mmol)で処理した。残渣をIsolera(登録商標) Purification Systemを用いて逆相により精製し、表題化合物154mg (収率30%) を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 493 (M+1)+
製造例90
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-((3-メトキシフェニル)チオ)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-(5-((3-メトキシフェニル)チオ)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)カルバメート (154mg、0.31mmol) を製造例6に記載の方法にしたがってトリフルオロ酢酸 (240μl、3.12mmol) で処理し、表題化合物103mg (収率78%) を油状物として得た。純度92%。
LRMS (m/z): 393 (M+1)+
製造例91
4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル
4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボニトリル (4.8g、27.59mol) をジオキサン30mlに懸濁し、該混合物を氷浴中、０℃にて冷却した。アンモニア溶液 (7N、メタノール中、20ml、140mmol) を２０分間かけて滴加した。該混合物を０℃にて30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物をテトラヒドロフランに再溶解した。沈殿物を形成させて濾過し、テトラヒドロフランでさらに洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させた。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し (20%〜80%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物 2.38g (収率56%)を白色固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 155 (M+1)+
製造例92
(S)-4-アミノ-6-((1-(5-((3-メトキシフェニル)チオ)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-((3-メトキシフェニル)チオ)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (103mg、0.24mmol) を実施例１７に記載の方法にしたがって、4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル (55mg、0.36mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (126μl、0.72mmol)および溶媒としてのtert-ブタノールで処理した。粗製物をSP1(登録商標) Purificationを用いた逆相により精製し、表題化合物 70mg (収率57%)を白色固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 511 (M+1)+
製造例93
(S)-tert-ブチル(1-(5-((2-ヒドロキシフェニル)チオ)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)カルバメート
(S)-tert-ブチル (1-(5-ヨード-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)カルバメート (250mg、0.52mmol) を製造例44に記載の方法にしたがって2-メルカプトフェノール (80μl、0.80mmol)、炭酸カリウム (110mg、0.8mmol)およびヨウ化銅(I) (150mg、0.79mmol)で処理した。粗製物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜25%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物252mg (収率64%) を油状物として得た。
LRMS (m/z): 479 (M+1)+
製造例94
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-((2-ヒドロキシフェニル)チオ)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-(5-((2-ヒドロキシフェニル)チオ)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)カルバメート (252mg、0.33mmol) を製造例１に記載の方法にしたがって、塩酸のジオキサン溶液 (4M、2ml、8mmol)で処理し、表題化合物193mg (収率99%) を得た。純度99%。
LRMS (m/z): 379 (M+1)+.
製造例95
(S)-5-メチル-2-(1-((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (50mg、0.08mmol) を製造例62に記載する方法にしたがって、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (44mg、0.21mmol)、炭酸ナトリウム (22mg、0.21mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (6mg、0.01mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜50%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物37mg (収率74%) を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 596 (M+1)+.
製造例96
(S)-tert-ブチル (1-(5-(3-メトキシベンジル)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)カルバメート
(S)-tert-ブチル 1-(5-ブロモ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチルカルバメート (150mg、0.35mmol) を、製造例62に記載する方法にしたがって、2-(3-メトキシベンジル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (205mg、0.25mmol)、炭酸セシウム (2M、519μl、1.04mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (30mg、0.04mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜20%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物129mg (収率94%)を油状物として得た。純度84%。
LRMS (m/z): 475 (M+1)+.
製造例97
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-(3-メトキシベンジル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-(5-(3-メトキシベンジル)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)カルバメート (129mg、0.23mmol) を製造例１に記載の方法にしたがって、塩酸のジオキサン溶液 (4M、2ml、8mmol)で処理し、表題化合物120mg (収率99%) を塩酸塩として得、これをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 375 (M+1)+.
製造例98
(S)-2-(1-((5-(1H-インドール-4-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (100mg、0.17mmol)を製造例62に記載する方法にしたがって、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール (196mg、0.81mmol)、炭酸ナトリウム (86mg、0.81mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (24mg、0.03mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜30%、ジクロロメタン-酢酸エチル)、表題化合物75mg (収率65%) を得た。純度89%。
LRMS (m/z): 631 (M+1)+.
製造例99
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-((3-フルオロ-4-メトキシフェニル)チオ)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (220mg、0.45mmol)およびメチル 3-フルオロ-4-メトキシベンゼンチオール (107mg、0.68mmol)をマイクロ波容器中で、ジメチルホルムアミド10mlに溶解した。炭酸カリウム (94mg、0.68mmol)およびヨウ化銅(I) (129mg、0.68mmol) を添加して、該混合物を７０℃にて一晩加熱した。該反応混合物を室温にて冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を2N HCl、4% 炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣 (0.26g、87%)を、さらなる精製は行わずに次の合成工程で用いた。純度78%。
LRMS (m/z): 518 (M+1)+.
製造例100
(S)-tert-ブチル (1-(5-((3-フルオロ-4-メトキシフェニル)チオ)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)カルバメート
(S)-tert-ブチル (1-(5-ヨード-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)カルバメート (286mg、0.60mmol) を製造例44に記載の方法にしたがって、3-フルオロ-4-メトキシベンゼンチオール (141mg、0.89mmol)、炭酸カリウム (123mg、0.89mmol)およびヨウ化銅(I) (170mg、0.89mmol)で処理した。粗製物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜25%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物226mg (収率71%)を油状物として得た。
LRMS (m/z): 511 (M+1)+
製造例101
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-((3-フルオロ-4-メトキシフェニル)チオ)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-(5-((3-フルオロ-4-メトキシフェニル)チオ)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)カルバメート (226mg、0.44mmol)を製造例１に記載の方法にしたがって、塩酸のジオキサン溶液 (4M、2.2ml、8.8mmol)で処理し、表題化合物293mg (純度95%、収率98%) を塩酸塩として得、これをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 448 (M+1)+.
製造例102
(S)-4-アミノ-6-((1-(5-((3-フルオロ-4-メトキシフェニル)チオ)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル
tert-BuOH 10ml中の(S)-2-(1-アミノエチル)-5-((3-フルオロ-4-メトキシフェニル)チオ)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (203mg、0.43mmol)、4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル (102mg、0.66mmol)およびDIEA (230μl、1.32mmol) を80℃にて７２時間加熱した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、残渣(158mg、収率35%) をさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。純度50%。
LRMS (m/z): 529 (M+1)+
製造例 103
4-アミノ-6-ブロモ-N-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド
a) 4,6-ジクロロ-N-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド
4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボニル クロリド (890mg、4,21mmol、E.V.Tarasov et al. Synlett 2000, 5, 625-626にしたがって製造) をジクロロメタン (3ml)に溶解し、TEA (587μl、4.21mmol) を添加した。この溶液に、ジクロロメタン3mlに溶解した3-フルオロ-4-メトキシアニリン (594mg、4.21mmol)を滴加し、該混合物を30分間撹拌した。その後、該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、4% 炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。粗製物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%-40%、ヘキサン−酢酸エチル)、表題化合物720mg (収率56%) を油状物として得た。
LRMS (m/z): 317 (M+1)+
b) 4-アミノ-6-クロロ-N-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド
4,6-ジクロロ-N-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド (720mg、2.28mmol) をジオキサン (10ml) に溶解し、氷浴中で冷却した。アンモニア溶液 (1.63ml、7N、MeOH中) を滴加し、該混合物を０℃にて６時間、室温にて一晩撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、残渣 (675mg、100%) をさらなる精製は行わずに次の合成工程に用いた。
LRMS (m/z): 298 (M+1)+
c) 4-アミノ-6-ブロモ-N-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド
4-アミノ-6-クロロ-N-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド (675mg、2.28mmol) を実施例23に記載の方法にしたがって、溶媒としてジクロロメタン (10ml) を用いて、三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、6.80ml、6.80mmol) で処理した。固体残渣 (280mg、収率38%) をさらなる精製は行わずに次の合成工程に用いた。純度99%。
LRMS (m/z): 328 (M+1)+
製造例104
4-アミノ-6-ブロモ-N-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド
a) 4,6-ジクロロ-N-(3-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド
4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボニル クロリド (590mg、2.79mmol、E.V.Tarasov et al. Synlett 2000, 5, 625-626にしたがって製造) をジクロロメタン (3ml) に溶解し、TEA (389μl、2.79mmol) を添加した。この溶液に、ジクロロメタン 3mlに溶解した3-フルオロ-5-メトキシアニリン (394mg、2.79mmol)を滴加し、該混合物を30分間撹拌した。その後、該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、4% 炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。粗製物 (800mg、純度56%、収率51%) をさらなる精製は行わずに次の合成工程に用いた。
LRMS (m/z): 317 (M+1)+
b) 4-アミノ-6-クロロ-N-(3-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド
4,6-ジクロロ-N-(3-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド (800mg、1.42mmol)をジオキサン (5ml)に溶解し、氷浴中で冷却した。アンモニア溶液 (1ml、7N、MeOH中) を滴加し、該混合物を0℃にて６時間、室温にて一晩撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、残渣 (458mg、100%) をさらなる精製は行わずに次の合成工程に用いた。
LRMS (m/z): 298 (M+1)+
c) 4-アミノ-6-ブロモ-N-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド
4-アミノ-6-クロロ-N-(3-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド (458mg、1.54mmol) を実施例23に記載の方法にしたがって、溶媒としてジクロロメタン (7ml) を用いて、三臭化ホウ素 (ジクロロメタン中、1M、0.46ml、4.6mmol) で処理した。該固体残渣 (394mg、収率71%) をさらなる精製は行わずに次の合成工程に用いた。純度91%。
LRMS (m/z): 328 (M+1)+
製造例105
N-(3-ヒドロキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
N-(3-ブロモ-5-ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミド (0.87g、3.27mmol、C.Cannizzaro et al. US7417055 B2 20080826に記載のとおりに製造)を製造例16に記載する方法にしたがって、ビス(ピナコラト)ジボロン (1.25g、4.90mmol)、酢酸カリウム (0.96g、9.81mmol)およびビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (0.27g、0.33mmol)で処理した。粗製物をSP1(登録商標) Purification System (0%〜100%、ヘキサン−酢酸エチル)で処理し、表題化合物390mg (収率31%)を固体として得た。
LRMS (m/z): 312 (M-1)-
製造例106
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-((2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)チオ)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
a) (S)-tert-ブチル (1-(5-((2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)チオ)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)カルバメート
(S)-tert-ブチル (1-(5-ヨード-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)カルバメート (560mg、0.87mmol) を製造例44に記載の方法にしたがって、2-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)ベンゼンチオール (258mg、1.31mmol)、炭酸カリウム (181mg、1.31mmol)およびヨウ化銅(I) (250mg、1.31mmol)で処理した。粗製物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜100%、ヘキサン−酢酸エチル)、表題化合物432mg (収率90%)を油状物として得た。
LRMS (m/z): 550 (M+1)+
b) (S)-2-(1-アミノエチル)-5-((2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)チオ)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-(5-((2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)チオ)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)カルバメート (432mg、0.79mmol) を製造例１に記載の方法にしたがって、塩酸のジオキサン溶液 (4M、3.9ml、15.76mmol)で処理し、表題化合物267mg (純度90%、収率63%)を塩酸塩として得、これをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 486 (M+1)+.
製造例107
(S)-4-アミノ-N-(3,5-ジメトキシフェニル)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
a) 4,6-ジクロロ-N-(3,5-ジメトキシフェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド
4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボニル クロリド (590mg、2.79mmol、E.V.Tarasov et al. Synlett 2000, 5, 625-626にしたがって製造) をジクロロメタン (3ml)に溶解し、TEA (283μl、2.03mmol) を添加した。この溶液に、ジクロロメタン 3mlに溶解した3,5-ジメトキシアニリン (312mg、2.04mmol)を滴加し、該混合物を60分撹拌した。その後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、4%炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。粗製物 (684mg、純度62%、収率64%) を、さらなる精製は行わずに次の合成工程に用いた。
LRMS (m/z): 329 (M+1)+
b) 4-アミノ-6-クロロ-N-(3,5-ジメトキシフェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド
4,6-ジクロロ-N-(3,5-ジメトキシフェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド (684mg、1.21mmol) をジオキサン (5ml) に溶解し、氷浴中で冷却した。アンモニア溶液 (0.86ml、7N、MeOH中) を滴加し、該混合物を0℃にて6時間、室温にて一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、この有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣として油状物(575mg、純度66%、収率100%) を得、これをさらなる精製は行わずに次の合成工程に用いた。
LRMS (m/z): 310 (M+1)+
c) (S)-4-アミノ-N-(3,5-ジメトキシフェニル)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (200mg、0.75mmol)、4-アミノ-6-クロロ-N-(3,5-ジメトキシフェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド (575mg、1.23mmol)、DIEA (650μl、3.73mmol)およびフッ化セシウム (227mg、1.49mmol) をtert-ブタノール (7ml)に懸濁し、該混合物を密封チューブ中、120℃にて一晩加熱した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣 (720mg、純度33%、収率58%) をさらなる精製は行わずに次の合成工程に用いた。
LRMS (m/z): 542 (M+1)+
製造例108
(S)-4-アミノ-N-(5-カルバモイル-2-メトキシフェニル)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
a) N-(5-カルバモイル-2-メトキシフェニル)-4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド
4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボニル クロリド (430mg、2.03mmol、E.V.Tarasov et al. Synlett 2000, 5, 625-626にしたがって製造) をジクロロメタン (3ml)に溶解し、TEA (283μl、2.03mmol) を添加した。この溶液に、ジクロロメタン 3mlに溶解した3-アミノ-4-メトキシベンズアミド (338mg、2.03mmol)を滴加し、該混合物を６０分間撹拌した。その後、該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、4% 炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。粗製物 (366mg、純度93%、収率66%)をさらなる精製は行わずに次の合成工程に用いた。LRMS (m/z): 329 (M+1)+
b) 4-アミノ-N-(5-カルバモイル-2-メトキシフェニル)-6-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド
N-(5-カルバモイル-2-メトキシフェニル)-4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド (490mg、1.44mmol) をジオキサン (5ml)に溶解し、氷浴中で冷却した。アンモニア溶液 (1.03ml、7N、MeOH中) を滴加し、該混合物を0℃にて6時間、さらに室温にて一晩撹拌した。ジクロロメタンで希釈した後、この有機層を水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣(216mg、純度95%、収率44%)を固体として得、これをさらなる精製は行わずに次の合成工程に用いた。
LRMS (m/z): 323 (M+1)+
c) (S)-4-アミノ-N-(5-カルバモイル-2-メトキシフェニル)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (125mg、0.44mmol)、4-アミノ-N-(5-カルバモイル-2-メトキシフェニル)-6-クロロピリミジン-5-カルボキサミド (216mg、0.67mmol)、DIEA (385μl、2.21mmol)およびフッ化セシウム (134mg、0.88mmol)をtert-ブタノール (7ml) に懸濁し、該混合物を密封チューブ中にて、120℃で加熱した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣 (400mg、純度49%、収率80%) をさらなる精製は行わずに次の合成工程に用いた。
LRMS (m/z): 555 (M+1)+
製造例109
4-アミノ-6-クロロ-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-5-カルボキサミド
a) 4,6-ジクロロ-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-5-カルボキサミド
4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボニル クロリド (600mg、2.84mmol、E.V.Tarasov et al. Synlett 2000, 5, 625-626にしたがって製造) をジクロロメタン (10ml) に溶解し、TEA (395μl、2.83mmol) を添加した。この溶液に、3-モルホリノプロパン-1-アミン (410mg、2.84mmol) を滴加し、該混合物を30分間撹拌した。その後、該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、4%炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。粗製物 (1.13g、純度87%、収率100%) をさらなる精製は行わずに次の合成工程に用いた。
LRMS (m/z): 320 (M+1)+
b) 4-アミノ-6-クロロ-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-5-カルボキサミド
4,6-ジクロロ-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-5-カルボキサミド (1.13g、3.08mmol)をジオキサン (10ml) に溶解し、氷浴中で冷却した。アンモニア溶液 (2.2ml、7N、MeOH中) を滴加し、該混合物を0℃にて15分間、および室温にて4時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、この有機層を水およびブラインで洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を減圧下で蒸発させて油状物を得、これを廃棄した。水相を2N HClで中和し、DCMで抽出して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を蒸発させた。油状物(450mg、純度70%、収率34%)を得、これをさらなる精製は行わずに次の合成工程に用いた。
LRMS (m/z): 301 (M+1)+
製造例110
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)フェニル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド
a) 4-メトキシ-N-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン (450mg、2.05mmol、Wing Kin Chow et al. Chemistry- A European Journal, 2011, 17(25), 6913-6917に記載の通りに製造) を製造例15ｂに記載の方法にしたがって、4-メトキシベンゼン-1-スルホニルクロリド (850mg、4.11mmol) で処理し、表題化合物788mg (収率99%) を油状物として得た。純度99%。
LRMS (m/z): 390 (M+1)+.
b) (S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)フェニル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (215mg、0.49mmol) を実施例3に記載する方法にしたがって、4-メトキシ-N-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド (291mg、0.75mmol)、炭酸ナトリウム (159mg、3.08mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0) (29mg、0.03mmol) で処理し、表題化合物145mg (収率48%)を固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 623 (M+1)+
製造例111
4-アミノ-6-ブロモ-N-(3-ヒドロキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド
a) 4,6-ジクロロ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド
4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボニル クロリド (600mg、2.84mmol、E.V.Tarasov et al. Synlett 2000, 5, 625-626にしたがって製造) をジクロロメタン (5ml)に溶解し、TEA (395μl、2.83mmol) を添加した。この溶液に、DCM 5ml中の3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)アニリン (540mg、2.84mmol、S.H.Watterson et al. Bio.Med.Chem.Lett. 12 (2002) 2879-2882にしたがって製造) を滴加し、該混合物を30分間撹拌した。その後、該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、4%炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。粗製物 (844mg、純度87%、収率71%)をさらなる精製は行わずに次の合成工程に用いた。
LRMS (m/z): 366 (M+1)+
b) 4-アミノ-6-クロロ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド
4,6-ジクロロ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド (844mg、2.01mmol) をジオキサン (10ml) に溶解し、氷浴中で冷却した。アンモニア溶液 (1.44ml、7N、MeOH中) を滴加し、該混合物を、0℃にて20分間、および室温にて4時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、この有機層を水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、固体を残渣(788mg、純度86%、収率98%)として得、これをさらなる精製は行わずに次の合成工程に用いた。
LRMS (m/z): 355 (M+1)+
c) 4-アミノ-6-ブロモ-N-(3-ヒドロキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド
4-アミノ-6-クロロ-N-(3-メトキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド (788mg、1.74mmol) を実施例23に記載の方法にしたがって、溶媒としてのジクロロメタン (10ml) とともに三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、11.8ml、11.8mmol)で処理した。この反応条件において、塩素原子を臭素に変換した。固体残渣(220mg、収率33%) をさらなる精製は行わずに次の合成工程に用いた。純度99%。
LRMS (m/z): 377 (M+1)+
製造例112
(S)-4-アミノ-N-(3-メトキシベンジル)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
a) 4,6-ジクロロ-N-(3-メトキシベンジル)ピリミジン-5-カルボキサミド
4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボニル クロリド (587mg、2.78mmol、E.V.Tarasov et al. Synlett 2000, 5, 625-626にしたがって製造) をジクロロメタン (2.5ml)に溶解し、TEA (400μl、2.87mmol) を添加した。この溶液に、DCM 3ml中の(3-メトキシフェニル)メタンアミン (379mg、2.76mmol)を滴加し、該混合物を30分間室温にて撹拌した。その後、該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、4%炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。溶媒を蒸発させた後、残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(10%〜30%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物534mg (収率61%)を得た。
LRMS (m/z): 313 (M+1)+
b) 4-アミノ-6-クロロ-N-(3-メトキシベンジル)ピリミジン-5-カルボキサミド
4,6-ジクロロ-N-(3-メトキシベンジル)ピリミジン-5-カルボキサミド (523mg、1.68mmol) をジオキサン (8ml)に溶解し、氷浴中で冷却した。アンモニア溶液 (1.2ml、8.40mmol、7N、MeOH中) を滴加し、該混合物を0℃にて６時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、残渣を酢酸エチルに懸濁して濾過し、酢酸エチルで数回洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させて最終化合物を固体(424mg、純度97%、収率84%)として得、これをさらなる精製は行わずに次の合成工程に用いた。
LRMS (m/z): 293 (M+1)+
c) (S)-4-アミノ-N-(3-メトキシベンジル)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (92mg、0.34mmol)、4-アミノ-6-クロロ-N-(3-メトキシベンジル)ピリミジン-5-カルボキサミド (100mg、0.34mmol)、DIEA (360μl、2.07mmol)およびフッ化セシウム (157mg、1.03mmol) をtert-ブタノール (10ml)に懸濁し、該混合物を４８時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液およびブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し (0%〜40%、ジクロロメタン-酢酸エチル)、表題化合物106mg (収率59%)を得た。
LRMS (m/z): 525 (M+1)+
製造例113
(S)-4-アミノ-N-(2-メトキシフェニル)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
a) 4,6-ジクロロ-N-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド
4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボニル クロリド (587mg、2.78mmol、E.V.Tarasov et al. Synlett 2000, 5, 625-626にしたがって製造) をジクロロメタン (2.5ml) に溶解し、TEA (400μl、2.87mmol) を添加した。この溶液に、DCM 3ml中の2-メトキシアニリン (340mg、2.76mmol)を滴加し、該混合物を室温にて30分間撹拌した。その後、該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、4%炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。溶媒を蒸発させた後、残渣をSP1(登録商標)Purification Systemを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(10%〜40%、ヘキサン-酢酸エチル) 表題化合物630mg (収率77%)を得た。
LRMS (m/z): 299 (M+1)+
b) 4-アミノ-6-クロロ-N-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド
4,6-ジクロロ-N-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド (506mg、1.70mmol)をジオキサン (8ml) に溶解し、氷浴中で冷却した。アンモニア溶液 (1.25ml、8.75mmol、7N、MeOH中) を滴加し、該混合物を0℃にて６時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、残渣を酢酸エチルに懸濁して濾過し、次いで酢酸エチルで洗浄した。濾液の溶媒を減圧下で蒸発させ、最終化合物を固体(454mg、純度93%、収率89%)として得、これをさらなる精製は行わずに次の合成工程に用いた。
LRMS (m/z): 279 (M+1)+
c) (S)-4-アミノ-N-(2-メトキシフェニル)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (97mg、0.36mmol)、4-アミノ-6-クロロ-N-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド (100mg、0.36mmol)、DIEA (400μl、2.3mmol)およびフッ化セシウム (166mg、1.09mmol) をtert-ブタノール (10ml) に懸濁し、該混合物を、マイクロ波オーブン中、１５０℃にて３５分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液およびブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(30%〜70%、ジクロロメタン-酢酸エチル)、表題化合物67mg (収率37%)を得た。
LRMS (m/z): 511 (M+1)+
製造例114
(S)-N-(3-メトキシフェニル)-4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (15mg、0.06mmol)、4-クロロ-N-(3-メトキシフェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド (14mg、0.05mmol、R. Tadiparthi et al PCT Int.Appl. 2007031829、22 Mar 2007にしたがって製造)、DIEA (50μl、0.29mmol)およびフッ化セシウム (17mg、0.11mmol) をtert-ブタノール (2ml)に懸濁し、該混合物を密封チューブ中、120℃にて18時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液およびブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(0%〜10%、ジクロロメタン-メタノール)、表題化合物6mg (収率5%) を得た。
LRMS (m/z): 496 (M+1)+
製造例115
(S)-4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (270mg、0.89mmol)、4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボン酸 (190mg、0.88mmol、Lan, Ruoxi et al、PCT Int. Appl. (2013)、WO 2013040059 A1 20130321にしたがって製造)、DIEA (1.54ml、8.84mmol)およびフッ化セシウム (403mg、2.65mmol) をエタノール (10ml)に懸濁し、該混合物を72時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し (0%〜70%、酢酸エチル-メタノール)、表題化合物106mg (収率27%) を得た。純度: 90%。
LRMS (m/z): 406 (M+1)+
製造例116
5-アミノ-2-(3-(ジメチルアミノ)プロポキシ)フェノール
a) 3-(2-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン
3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-ol (1 g、10.6mmol) をジメチルスルホキシド (20ml) に溶解し、水素化ナトリウム (0.42 g、10.5mmol) を添加した。室温で１５分間撹拌した後、ジメチルスルホキシド (10ml)中の1-クロロ-2-メトキシ-4-ニトロベンゼン (1 g、5.3mmol) を添加し、該反応混合物を室温にて4時間撹拌した。該反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過した。溶媒を蒸発させた後、残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し (0%〜85%、酢酸エチル-メタノール)、表題化合物480mg (収率34%) を油状物として得た。
LRMS (m/z): 255 (M+1)+
b) 2-(3-(ジメチルアミノ)プロポキシ)-5-ニトロフェノール
3-(2-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン (480mg、1.89mmol)を 臭化水素（bromhydric）酸 (48%、水中) 3ml中で、100℃にて一晩加熱した。室温になると、4% 炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで続けて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。表題化合物0.22mg (収率44%)を得、さらなる精製は行わずに次の合成工程に用いた。純度: 91%
LRMS (m/z): 241 (M+1)+
c) 5-アミノ-2-(3-(ジメチルアミノ)プロポキシ)フェノール
2-(3-(ジメチルアミノ)プロポキシ)-5-ニトロフェノール (220mg 0.92mmol)、塩化アンモニウム (232mg、4.34mmol)および鉄粉 (242mg、4.33mmol) をTHF (5ml)および水 (10ml)に懸濁し、該混合物を70℃にて一晩撹拌した。該反応混合物を水で希釈し、炭酸ナトリウムで中和してpH= 6にし、酢酸エチルで抽出した (x3)。有機層を水およびブラインで続けて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。表題化合物75mg (収率24%、純度61%) を得、さらなる精製は行わずに次の合成工程に用いた。
LRMS (m/z): 211 (M+1)+
製造例117
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-ヒドロキシフェニル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド
a) N-(3-ブロモ-5-ヒドロキシフェニル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド
3-アミノ-5-ブロモフェノール (0.75 g、3.99mmol、WO 2011119704 A1 20110929にしたがって製造) を製造例15ｂに記載の方法にしたがって、4-メトキシベンゼン-1-スルホニルクロリド (1.61g、7.79mmol) で処理し、表題化合物1.24 g (収率77%) を油状物として得た。純度89%。
LRMS (m/z): 359 (M+1)+.
b) N-(3-ヒドロキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド
N-(3-ブロモ-5-ヒドロキシフェニル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド (1.21 g、3.38mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン (1.29 g、5.08mmol)、酢酸カリウム (0.99 g、10.12mmol)、およびビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (0.28 g、0.34mmol)をジオキサン (30ml) に懸濁し、該混合物をマイクロ波条件下で、140℃に２０分間加熱した。水および酢酸エチルを用いて通常の後処理を行った後、反応粗製物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し (0%〜50%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物0.33gを油状物として得た(収率19%)。純度: 80%。
LRMS (m/z): 406 (M+1)+
c) (S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-ヒドロキシフェニル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (70mg、0.14mmol) を実施例3に記載する方法にしたがって、N-(3-ヒドロキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド (87mg、0.21mmol)、2M 炭酸ナトリウム (216μl、0.43mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0) (8mg、0.01mmol) で処理して、表題化合物25mg (収率27%)を固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 639 (M+1)+
製造例118
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (65mg、0.15mmol) を実施例3に記載する方法にしたがって、4-メトキシ-N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド (87mg、0.22mmol、製造例15ｂに記載の方法にしたがって、WO 2009155527 A2 20091223に記載の5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジンアミンおよび4-メトキシベンゼン-1-スルホニルクロリドより製造)、2M 炭酸ナトリウム (221 μl、0.44mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0) (9mg、0.01mmol)で処理して、表題化合物92mg (収率76%)を固体として得た。純度53%。
LRMS (m/z): 624 (M+1)+
製造例119
2,4-ジフルオロ-N-(3-ヒドロキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
a) N-(3-ブロモ-5-ヒドロキシフェニル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
3-アミノ-5-ブロモフェノール (600mg、2.87mmol、WO 2011119704 A1 20110929にしたがって製造)を製造例15bに記載する方法にしたがって2,4-ジフルオロベンゼン-1-スルホニル クロリド (386μl、2.87mmol)で処理し、表題化合物1.27 g (収率99%) を油状物として得た。純度70%。
LRMS (m/z): 365 (M+1)+.
b) 2,4-ジフルオロ-N-(3-ヒドロキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
N-(3-ブロモ-5-ヒドロキシフェニル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (1.23g、3.38mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン (1.72g、6.77mmol)、酢酸カリウム (1.0g、10.19mmol)、ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.19g、0.34mmol)およびビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (0.28g、0.34mmol)をジオキサン (50ml)に懸濁し、100℃にて一晩加熱した。水および酢酸エチルを用いて通常の後処理を行った後、反応粗製物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し (0%〜5%、ジクロロメタン-メタノール)、表題化合物1.09gを油状物として得た (収率67%)。純度: 88%。
LRMS (m/z): 406 (M+1)+
製造例120
2,4-ジフルオロ-N-(3-ヒドロキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
a) N-(5-ブロモピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
5-ブロモピリジン-3-アミン (500mg、2.89mmol)を製造例15bに記載の方法にしたがって2,4-ジフルオロベンゼン-1-スルホニル クロリド (390μl、2.90mmol)で処理し、表題化合物1.03g (収率100%)を油状物として得た。純度74%。
LRMS (m/z): 350 (M+1)+.
b) 2,4-ジフルオロ-N-(3-ヒドロキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
N-(3-ブロモピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド (705mg、2.02mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン (780mg、3.07mmol)、酢酸カリウム (115mg、1.17mmol)、およびビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (740mg、0.91mmol) をジオキサン(5ml)中に懸濁し、100℃にて一晩加熱した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、酢酸エチル (20ml) を残渣に添加して沈殿した塩を濾過により除いた。溶媒を減圧下で蒸発させ、ヘキサン (30ml) を残渣に添加した。形成した固体を濾取し、この操作を有機層を用いて繰り返して(蒸発後、ヘキサン30mlをさらに添加した)、1.12g (収率97%、純度40%)を得、これをさらなる精製は行わずに次の合成工程に用いた。
LRMS (m/z): 397 (M+1)+
製造例121
4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
a) N-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド
5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-アミン (1g、4.82mmol)をTHF (5.5ml)に溶解し、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液 (1M、THF中、14.5ml、14.5mmol) を滴加した。１０分後、4-メトキシベンゼン-1-スルホニルクロリド (3 g、14.5mmol) を添加し、該反応混合物を2時間撹拌した。その後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を滴加し、該反応混合物をジクロロメタンで抽出した(x3)。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。生じた粗製物をSP1(登録商標)Purification Systemを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し (0%〜10%、ジクロロメタン-酢酸エチル)、表題化合物1.49g (収率82%) を得た。純度: 100%
LRMS (m/z): 378 (M+1)+.
b) N-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
N-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド (1.49 g、3.95mmol) を実施例23に記載の方法にしたがって溶媒としてのジクロロメタン (10ml)とともに三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、20ml、20mmol) で処理した。生じた粗製物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し (0%〜30%、ジクロロメタン-酢酸エチル)、表題化合物0.6 g (収率42%)を得た。純度: 100%
LRMS (m/z): 364 (M+1)+
c) N-(5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
N-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド (587mg、1.61mmol)およびナトリウム メトキシド (25%、メタノール中、10ml、43.73mmol) をマイクロ波条件下、120℃にて20分間撹拌した。該反応混合物を炭酸水素飽和溶液に注ぎ、濃塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した (x3)。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物475mg (収率82%、純度100%)を得、さらなる精製は行わずに次の合成工程に用いた。
LRMS (m/z): 360 (M+1)+
d) 4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
N-(5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド (475mg、1.32mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン (437mg、1.72mmol)、酢酸カリウム (390mg、3.97mmol)およびビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (81mg、0.10mmol) をジオキサン (14ml)に懸濁し、100℃にて一晩撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、酢酸エチル (20ml) を残渣に添加し、沈殿した塩を濾過により除いた。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生じた粗製物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し (0%〜30%、ジクロロメタン-酢酸エチル)、表題化合物272mg (収率51%) を得た。純度: 100%
LRMS (m/z): 407 (M+1)+
製造例122
(S)-2-(1-(5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-アミノエチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (370mg、1.46mmol)を製造例13に記載の方法にしたがって、5-ブロモ-4-クロロ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(793mg、2.19mmol)、フッ化セシウム (120mg、0.79mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (2.3ml、13.20mol)および溶媒としてのtert-ブタノール (10ml) で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜35%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物0.61g (収率72%)を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 581 (M+1)+.
製造例123
(S)-N-(3-ヒドロキシ-5-(4-((1-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (160mg、0.28mmol) を製造例62に記載する方法にしたがって、N-(3-ヒドロキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタンスルホンアミド (220mg、0.70mmol)、炭酸ナトリウム (86.3mg、0.81mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (81.8mg、0.1mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜80%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物160mg (収率79%)を得た。純度94%。
LRMS (m/z): 687 (M+1)+.
製造例124
4-フルオロ-N-(3-ヒドロキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
a) N-(3-ブロモ-5-ヒドロキシフェニル)-4-フルオロベンゼンスルホンアミド
3-アミノ-5-ブロモフェノール (300mg、1.4mmol、WO 2011119704 A1 20110929にしたがって製造) を製造例15bに記載の方法にしたがって、4-フルオロベンゼン-1-スルホニル クロリド (326mg、1.68mmol) で処理し、表題化合物507mg (収率99%)を油状物として得た。純度70%。
LRMS (m/z): 347 (M+1)+.
b) 4-フルオロ-N-(3-ヒドロキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
N-(3-ブロモ-5-ヒドロキシフェニル)-4-フルオロベンゼンスルホンアミド (507mg、1.46mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン (558mg、2.20mmol)、酢酸カリウム (435mg、4.43mmol)、およびビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (121mg、0.15mmol) をジオキサン (14ml) に懸濁し、100℃に4.5時間加熱した。水および酢酸エチルを用いて通常の後処理を行った後、反応粗製物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し (0%〜50%、ジクロロメタン-酢酸エチル)、表題化合物349mgを油状物として得た (収率60%)。純度: 100%。
LRMS (m/z): 394 (M+1)+
製造例125
N-(3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
a) N-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド
3-ブロモ-5-フルオロアニリン (500mg、2.63mmol)を製造例15bに記載する方法にしたがって4-メトキシベンゼン-1-スルホニルクロリド (572mg、2.77mmol)で処理し、表題化合物832mg (収率88%)を油状物として得た。純度70%。
LRMS (m/z): 361 (M+1)+.
b) N-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
N-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド (507mg、1.41mmol) を実施例23に記載の方法にしたがって、溶媒としてジクロロメタン (10ml)を用いて三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、7.0ml、7mmol) で処理した。生じた粗製物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し (0%〜40%、ジクロロメタン-酢酸エチル)、表題化合物480mg (収率99%)を得た。純度: 100%
LRMS (m/z): 347 (M+1)+
c) N-(3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
N-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド (480mg、1.39mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン (532mg、2.09mmol)、酢酸カリウム (412mg、4.2mmol)およびビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (115mg、0.14mmol) をジオキサン (10ml)中に懸濁し、２時間100℃に加熱した。水および酢酸エチルを用いて通常の後処理を行った後、該反応粗製物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し (0%〜50%、ジクロロメタン-酢酸エチル)、表題化合物348mgを油状物として得た (収率64%)。純度: 100%。
LRMS (m/z): 394 (M+1)+
製造例126
(S)-N-(4-(4-((1-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-6-イル)メタンスルホンアミド
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (125mg、0.22mmol) を、製造例62に記載の方法にしたがってN-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-6-イル)メタンスルホンアミド (187mg、0.56mmol、N-(4-ブロモ)-1H-インドール-6-イル)メタンスルホンアミド(WO 2009147188 A1 20091210に記載)およびビス(ピナコラト)ジボロンから、製造例119bにしたがって製造)、炭酸ナトリウム (60mg、0.57mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (50mg、0.06mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜80%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物152mg (収率98%)を得た。純度98%。
LRMS (m/z): 710 (M+1)+.
製造例127
(S)-N-(4-ヒドロキシ-3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (100mg、 0.17mmol) を製造例62に記載する方法にしたがって、2-ヒドロキシ-5-(メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸 (95mg、0.41mmol、WO 2012013727 A1 20120202に記載)、炭酸ナトリウム (52mg、0.49mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (41mg、0.05mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜100%、ヘキサン-エチルエーテル)、表題化合物102mg (収率87%)を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 701 (M+1)+.
製造例128
(S)-3-(メチルスルホンアミド)-5-(4-((1-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル メタンスルホネート
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (170mg、0.29mmol) を製造例62に記載する方法にしたがって、3-(メチルスルホンアミド)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル メタンスルホネート (230mg、0.73mmol、製造例105の表題化合物およびメタンスルホニル クロリドから、製造例37にしたがって製造)、炭酸ナトリウム (95mg、3.06mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (70mg、0.09mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し (0%〜80%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物82mg (収率37%)を得た。純度98%。
LRMS (m/z): 765 (M+1)+.
製造例129
(S)-N-(3-フルオロ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (50mg、0.08mmol) を製造例62に記載する方法にしたがって、N-(3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタンスルホンアミド (67mg、0.21mmol、WO 2004052847 A2 20040624に記載)、炭酸ナトリウム (23mg、0.22mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (21mg、0.03mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜100%、ヘキサン-エチルエーテル)、表題化合物36mg (収率61%)を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 703 (M+1)+.
製造例130
(S)-N-メチル-N-(3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (131mg、0.22mmol) を製造例62に記載する方法にしたがって、N-メチル-N-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタンスルホンアミド (170mg、0.55mmol、WO 2006015829 A1 20060216にしたがって製造)、炭酸ナトリウム (62mg、0.58mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (55mg、0.07mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜100%、ヘキサン-エチルエーテル)、表題化合物143mg (収率92%)を得た。純度99%。
LRMS (m/z): 699 (M+1)+.
製造例131
(S)-N-(3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-5-モルホリノフェニル)メタンスルホンアミド
a) 3-ヨード-5-モルホリノアニリン
4-(3-ヨード-5-ニトロフェニル)モルホリン (200mg、0.60mmol、WO 2008104754 A1 20080904にしたがって製造)および鉄粉 (142mg、2.54mmol)をエタノール (2ml)および酢酸 (240μl、4.20mmol)に懸濁し、95℃に3時間加熱した。反応混合物を、水で希釈し、炭酸ナトリウムでpH= 6に中性化し、酢酸エチルで抽出した (x3)。有機層を水およびブラインで連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を減圧下で蒸発させた。表題化合物179mg (収率81%、純度82%)を得、さらなる精製は行わずに次の合成工程に用いた。
LRMS (m/z): 305 (M+1)+
b) N-(3-ヨード-5-モルホリノフェニル)メタンスルホンアミド
3-ヨード-5-モルホリノアニリン (279mg、0.76mmol) を製造例15bに記載する方法にしたがってメタンスルホニル クロリド (82μl、1.06mmol)で処理し、表題化合物305mg (収率95%) を油状物として得た。純度90%。
LRMS (m/z): 383 (M+1)+.
c) N-(3-モルホリノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
N-(3-ヨード-5-モルホリノフェニル)メタンスルホンアミド (139mg、0.33mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン (134.4mg、0.53mmol)、酢酸カリウム (108mg、1.1mmol)、およびビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (27.4mg、0.03mmol) をジオキサン(5ml)中に懸濁し、90℃にて48時間懸濁した。水および酢酸エチルを用いて通常の後処理を行った後、反応粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(0%〜100%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物44mg(収率35%)を油状物として得た。純度: 100%。
LRMS (m/z): 394 (M+1)+
d) (S)-N-(3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-5-モルホリノフェニル)メタンスルホンアミド
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (45mg、0.08mmol) を製造例62に記載する方法にしたがって、N-(3-モルホリノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタンスルホンアミド (44mg、0.12mmol)、炭酸ナトリウム (22mg、0.21mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (21mg、0.03mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜100%、ヘキサン-エチルエーテル)、表題化合物27mg (収率32%)を得た。純度70%。
LRMS (m/z): 770 (M+1)+.
製造例132
N-(2-ヒドロキシ-3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (61mg、0.10mmol) を製造例62に記載する方法にしたがって、N-(2-ヒドロキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタンスルホンアミド (200mg、0.26mmol、製造例19bにしたがって、N-(3-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)-メタンスルホンアミドおよびビス(ピナコラト)ジボロンより製造)、炭酸ナトリウム (27mg、0.25mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (25mg、0.03mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜100%、ヘキサン-エチルエーテル)、表題化合物12mg (収率15%)を得た。純度90%。
LRMS (m/z): 701 (M+1)+.
製造例133
N-(2-エトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
a) N-(5-ブロモ-2-エトキシピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
N-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド (264mg、0.55mmol)およびナトリウム エトキシド (21%、エタノール中、10ml、27mmol) を120℃、マイクロ波条件下にて90分間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液に注ぎ、濃塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した (x3)。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を減圧下にて蒸発させ、表題化合物211mg (収率94%、純度91%) を得、さらなる精製は行わずにこれを次の合成工程に用いた。
LRMS (m/z): 374 (M+1)+
b) N-(2-エトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
N-(5-ブロモ-2-エトキシピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド (211mg、0.51mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン (210mg、1.60mmol)、酢酸カリウム (172mg、1.75mmol)、およびビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (45mg、0.06mmol)をジオキサン (7ml) に懸濁し、90℃にて一晩撹拌した。該反応混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、減圧下にて溶媒を蒸発させた後、生じた粗製物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し (0%〜100%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物116mg (収率36%)を得た。純度: 67%
LRMS (m/z): 421 (M+1)+
製造例134
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-エチルピリジン-3-イル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド
a) N-(5-ブロモ-2-エチルピリジン-3-イル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド
5-ブロモ-2-エチル-3-ピリジンアミン (285mg、1.42mmol、WO 2008157191 A2 20081224にしたがって製造)を、製造例15ｂに記載の方法にしたがって4-メトキシベンゼン-1-スルホニルクロリド (323mg、1.56mmol)で処理し、表題化合物461mg (収率75%)を油状物として得た。純度85%。
LRMS (m/z): 372 (M+1)+.
b) N-(2-エチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド
N-(5-ブロモ-2-エチルピリジン-3-イル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド (461mg、1.06mmol)、 ビス(ピナコラト)ジボロン (400mg、1.58mmol)、酢酸カリウム (310mg、3.16mmol)、およびビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (40mg、0.05mmol) をジオキサン (10ml)に懸濁し、100℃にて一晩撹拌した。水および酢酸エチルを用いて通常の後処理を行った後、反応粗製物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し (0%〜100%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物246mg(収率56%)を固体として得た。純度: 99%。
LRMS (m/z): 419 (M+1)+
c) (S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-エチルピリジン-3-イル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (180mg、0.41mmol) を、実施例3に記載する方法にしたがって、N-(2-エチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド (250mg、0.60mmol)、2M 炭酸セシウム (410μl、0.82mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (30mg、0.04mmol)で処理し、表題化合物146mg (収率55%) を固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 652 (M+1)+
製造例135
(S)-N-(3-シアノ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン(138mg、0.23mmol) を製造例62に記載する方法にしたがって、N-(3-シアノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタンスルホンアミド (545mg、0.62mmol、N-(3-ブロモ-5-シアノフェニル)メタンスルホンアミド（WO 2009015369 A2 20090129に記載）およびビス(ピナコラト)ジボロンから、製造例119bにしたがって製造)、炭酸ナトリウム (58mg、0.55mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (61mg、0.07mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相クロマトグラフィーにより精製し(C-18 シリカ（Waters(登録商標)）、溶出剤として水/1:1 アセトニトリル-メタノール[0.1% v/v ギ酸緩衝] 0%〜100%)、表題化合物145mg (収率88%) を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 710 (M+1)+.
製造例136
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)フェニル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (150mg、0.35mmol)を実施例3に記載する方法にしたがって、4-メトキシ-N-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド (205mg、0.53mmol)、2M 炭酸セシウム (360μl、0.72mmol)およびビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (28mg、0.03mmol) で処理し、表題化合物126mg (収率59%) を固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 609 (M+1)+
製造例137
(S)-3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-5-(メチルスルホンアミド)フェニル メタンスルホネート
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (170mg、 0.29mmol) を製造例62に記載する方法にしたがって、3-(メチルスルホンアミド)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル メタンスルホネート (300mg、0.67mmol、製造例105の表題化合物およびメタンスルホニル クロリドより、製造例37にしたがって製造)、2M 炭酸セシウム (450μl、0.90mmol)およびビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン (50mg、0.06mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification System)を用いて精製し(0%〜80%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物169mg (収率66%) を得た。純度87%。
LRMS (m/z): 779 (M+1)+.
製造例138
(S)-N-(3-メトキシ-4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (170mg、0.29mmol)を製造例62に記載する方法にしたがって、N-(3-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタンスルホンアミド (190mg、0.58mmol、WO 2012015723 A1 20120202に記載)、炭酸ナトリウム (100mg、0.94mmol)およびビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (50mg、0.06mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜80%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物159mg (収率71%) を得た。純度91%。
LRMS (m/z): 715 (M+1)+.
製造例139
4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド
a) N-(5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-3-メチルベンゼンスルホンアミド
5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-アミン (1.08g、5.32mmol) をTHF (2.5ml) に溶解し、氷浴を用いて冷却した。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液 (1M、THF中、8ml、8mmol)を滴加した。10分後、THF (3ml)中の4-ヒドロキシ-3-メチルベンゼン-1-スルホニル クロリド (1.65g、5.91mmol、JP 47015818 B4 19720511にしたがって製造) を添加し、反応混合物を室温になるまで静置した。1時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を滴加し、該反応混合物をジクロロメタンで抽出した (x3)。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。生じた残渣をSP1(登録商標) Purification System (C-18 シリカ （Waters(登録商標)）、溶出剤として水/1:1 アセトニトリル-メタノール[0.1% v/v ギ酸緩衝] 0%〜100%) を用いた逆相クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物230mg (収率12%)を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 374 (M+1)+.
b) 4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド
N-(5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-3-メチルベンゼンスルホンアミド (230mg、0.62mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン (205mg、0.81mmol)、酢酸カリウム (182mg、1.85mmol)およびビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (40mg、0.05mmol)をジオキサン (7ml)に懸濁し、100℃にて３時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、酢酸エチル (20ml) を残渣に添加して沈殿した塩を濾過により除いた。溶媒を減圧下で蒸発させた。生じた粗製物を、SP1(登録商標) Purification Systemを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し (0%〜10%、ジクロロメタン-酢酸エチル)、表題化合物180mg (収率70%) を得た。純度: 100%。
LRMS (m/z): 407 (M+1)+
製造例140
(5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)ボロン酸
a) 5-ブロモピリジン-3-オール
3-ブロモ-5-メトキシピリジン(5g、26mmol) を臭化水素 (48%、水中、90ml、795mmol) で処理し、反応混合物を130℃にて3日間加熱した。その後、氷水に添加し、pH6になるように8N NaOHで処理した。白色沈殿を濾過して水で洗浄し、真空下、35℃にてP2O5を用いて乾燥させ、表題化合物3.7g (収率78%) を得た。
純度97%。
LRMS (m/z): 175 (M+1)+
b) 3-ブロモ-5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン
5-ブロモピリジン-3-オール (3.7g、21mmol)および炭酸カリウム (8.8g、64mmol)のDMF (50ml)中混合物を、2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸 (2.16ml、25mmol) で処理し、該反応混合物を100℃にて一晩加熱した。炭酸カリウム (4.4g、32mmol)および2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸 (1.08ml、12.5mmol) をさらに添加し、該反応混合物を100℃にて一晩撹拌した。水および酢酸エチルを添加し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空除去した。生じた粗製物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し (0%〜15%、25 CV中、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物0.81g (収率17%)を得た。純度: 100%
LRMS (m/z): 225 (M+1)+
c) (5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)ボロン酸
3-ブロモ-5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン (813mg、3.63mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (1.84g、7.25mmol)、酢酸カリウム (1.07 g、11mmol)、およびビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (296mg、0.36mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (201mg、0.36mmol) をジオキサン (35ml)に懸濁し、９０℃にて一晩撹拌した。水および酢酸エチルを用いて通常の後処理を行った後、反応粗製物を逆相クロマトグラフィーにより精製し (C-18 シリカ (Waters(登録商標))、溶出剤として水/1:1 アセトニトリル-メタノール[0.1% v/v ギ酸緩衝] 0%〜100%)、表題化合物495mg (収率72%)を黄色油状物として得た。純度95%。
LRMS (m/z): 191 (M+1)+
製造例141
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-(6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-6-オキソヘキサ-1-イン-1-イル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
a) (S)-tert-ブチル (1-(5-(6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-6-オキソヘキサ-1-イン-1-イル)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)カルバメート
(S)-tert-ブチル (1-(5-ブロモ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)カルバメート (140mg、0.32mmol)、1-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ヘキサ-5-イン-1-オン (88mg、0,36mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド (23mg、0,03mmol)およびヨウ化銅 (6mg、0.03mmol)のジエチルアミン (6ml)中の混合物を60℃にて3日間加熱した。この溶媒を除去し、粗製物を逆相クロマトグラフィーにより精製し(C-18 シリカ(Waters(登録商標))、溶出剤として水/1:1 アセトニトリル-メタノール[0.1% v/v ギ酸緩衝] 0%〜100%)、表題化合物134mg (収率72%) を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 575 (M+1)+
b) (S)-2-(1-アミノエチル)-5-(6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-6-オキソヘキサ-1-イン-1-イル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-tert-ブチル (1-(5-(6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-6-オキソヘキサ-1-イン-1-イル)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)カルバメート (134mg、0.23mmol)を塩化水素 (4M、ジオキサン中、2.5ml、10mmol)に溶解し、室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、tert-ブタノールおよびDIEAを粗製物に添加し、該反応混合物を120℃にて一晩撹拌した。溶媒を除去し、この粗製物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。純度10%
LRMS (m/z): 475 (M+1)+
製造例142
1-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ヘキサ-5-イン-1-オン
1-イソプロピルピペラジン (228mg、1.78mmol) をヘキサ-5-イン酸 (200mg、1.78mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド ヒドロクロリド (393mg、2.05mmol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン (10mg、0.05mmol)のジクロロメタン (10ml)中の混合物に0℃にて添加し、生じた混合物を室温にて一晩撹拌した。ジクロロメタン 100mlを添加し、4％炭酸水素ナトリウムで洗浄した。その後、0.5N 塩化水素溶液を有機層に添加した。有機層を分離して2N NaOH溶液で中和し、酢酸エチルで処理した。酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を除去して表題化合物152mg (収率34%)を得た。純度90%。
LRMS (m/z): 223 (M+1)+
製造例143
3-(ジフルオロメチル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール
a) 3-ブロモ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド
3-ブロモ-5-メトキシベンズアルデヒド (1g、4.65mmol)をジクロロメタン 20mlに溶解した。三臭化ホウ素溶液 (1M、ジクロロメタン中、23ml、23mmol) を滴加し、該反応物を室温にて一晩撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、4％炭酸水素ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。エチルエーテルおよびジイソプロピルエーテルの混合物を添加し、沈殿を濾過して表題化合物1.1g (収率68%) を橙色の固体として得た。純度99%。
LRMS (m/z): 200 (M-1)-
b) 3-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)フェノール
3-ブロモ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド (1.1g、3,37mmol)およびDAST (2.45ml、18,7mmol) の無水ジクロロメタン (25ml)中の混合物を、加圧容器中で、４０℃にて一晩加熱した。該混合物をジクロロメタンで希釈し、4％炭酸水素ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下にて蒸発させ、表題化合物1.13g (収率60%) を暗色油状物として得た。この粗製物を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。純度44%。
LRMS (m/z): 224 (M+1)+
c) 3-(ジフルオロメチル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール
3-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)フェノール (300mg、1,35mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (1.37 g、5,39mmol)、酢酸カリウム (660mg、6,73mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (165mg、0.2mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (112mg、0.2mmol) をジオキサン (12ml)に懸濁し、一晩90℃に加熱した。水および酢酸エチルを用いて通常の後処理を行った後、反応粗製物を逆相クロマトグラフィーにより精製し (C-18 シリカ（Waters(登録商標)）、溶出剤として水/1:1 アセトニトリル-メタノール[0.1% v/v ギ酸緩衝] 0%〜100%)、表題化合物363mg (収率95%)をボロナートエステルとボロン酸の混合物として得た。純度95%。
LRMS (m/z): 271 (M+1)+
製造例144
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-アミノエチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (1.2g、4.72mmol) を製造例13に記載の方法にしたがって、5-ブロモ-6-クロロピリミジン-4-アミン (2g、9.6mmol)、フッ化セシウム (1.44g、9.48mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (4.2ml、24.11mol)で処理した。残渣をIsolera(登録商標) Purification Systemを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し (0%〜50%、ジクロロメタン-酢酸エチル)、表題化合物1.43g (収率71%)を固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 426, 428 (M+1)+.
製造例145
ベンジル ((5-ブロモ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)メチル)カルバメート
a) ベンジル (2-((3-ブロモ-2-(フェニルカルバモイル)-1H-ピロール-1-イル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバメート
DIEA (10,5ml、60mmol)を0℃にて1-アミノ-3-ブロモ-N-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキサミド (5.1g、18mmol)および2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)酢酸 (5.33g、25mmol)の無水酢酸エチル (100ml)中混合物に添加した。15分後、T3P(登録商標)溶液 (50% AcOEt、15ml) をゆっくりと添加し、20分間0℃にて撹拌した後、室温で一晩撹拌した。DIEA (5ml、30mmol)、2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)酢酸 (2.66g、25mmol)およびT3P(登録商標)溶液(50% AcOEt、7ml) をさらに添加し、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。酢酸エチルをさらに添加し、反応粗製物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空除去した。残渣をIsolera(登録商標) Purification Systemを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(0〜40%、ヘキサン- AcOEt)、最終生成物7.81g (収率41%) を純度45%にて得、これをさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。
LRMS (m/z): 472 (M+1)+.
b) ベンジル ((5-ブロモ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)メチル)カルバメート
ディーンスターク蒸留装置を備えた反応器中のベンジル (2-((3-ブロモ-2-(フェニルカルバモイル)-1H-ピロール-1-イル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバメート (7.81g、純度45%、7.48mmol) のトルエン (80ml)溶液に、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム (1.88g、7.48g)を添加し、該反応混合物を120℃にて３日間撹拌した。粗製物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を除いて、最終生成物7.39g (収率100%)を暗色油状物として得た。推定純度46%。この粗製物を、さらなる精製は行わずに次の工程で用いた。
LRMS (m/z): 454 (M+1)+.
製造例146
2-(((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)メチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ [2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
a) 2-(アミノメチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
ベンジル ((5-ブロモ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)メチル)カルバメート (2.7g、5.96mmol) を無水ジメチルホルムアミド95mlに溶解した。2,4,6-トリメチルボロキシン (7.48ml、53.6mmol)、炭酸カリウム (16.5g、119.38mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.69g、0.6mmol) をアルゴン条件下で添加した。該混合物を125℃にて一晩加熱した。該混合物を冷却し、セライトプラグに通して濾過し、酢酸エチルで数回洗浄した。合わせた濾液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相クロマトグラフィーにより精製し(C-18 シリカ（Waters(登録商標)）、溶出剤として水/1:1 アセトニトリル-メタノール[0.1% v/v ギ酸緩衝] 0%〜100%)、最終生成物420mg (収率30%)を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 255 (M+1)+.
b) 2-(((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)メチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ [2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
2-(アミノメチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (420mg、0.97mmol) を製造例13に記載の方法にしたがって5-ブロモ-6-クロロピリミジン-4-アミン (304mg、1.46mmol)、フッ化セシウム (222mg、1.46mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.508ml、2.92mol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜10%、ジクロロメタン-メタノール)、表題化合物394mg (収率95%)を固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 426, 428 (M+1)+.
製造例147
3-(ジフルオロメチル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール
a) 6-ブロモ-1-((2-フルオロ-4-メトキシフェニル)スルホニル)-4-メトキシ-1H-インドール
6-ブロモ-4-メトキシ-1H-インドール (300mg、1,63mmol)および硫酸水素テトラブチルアンモニウム (67mg、0,2mmol) をトルエン (5ml)および水酸化ナトリウム (8N、5ml、39mmol)に溶解した。10分後、2-フルオロ-4-メトキシベンゼン-1-スルホニル クロリド (447mg、1,99mmol) を添加し、該反応混合物を室温にて一晩撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣をIsolera(登録商標) Purification System (0%〜20%、ヘキサン- 酢酸エチル)を用いて精製し、表題化合物550mg (収率69%)を得た。純度69%。
LRMS (m/z): 414, 416 (M+1)+
b) 1-((2-フルオロ-4-メトキシフェニル)スルホニル)-4-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール
6-ブロモ-1-((2-フルオロ-4-メトキシフェニル)スルホニル)-4-メトキシ-1H-インドール (150mg、0.36mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (183mg、0.72mmol)、酢酸カリウム (106mg、1.09mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (14mg、0.05mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (10mg、0.05mmol) をジオキサン(5ml)に懸濁し、９０℃にて一晩撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下にて蒸発させ、表題化合物303mg (収率90%)を得た。純度90%。
LRMS (m/z): 462 (M+1)+
c) 3-(ジフルオロメチル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール
1-((2-フルオロ-4-メトキシフェニル)スルホニル)-4-メトキシ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール (100g、0.11mmol) をジクロロメタン (2ml)に溶解した。三臭化ホウ素溶液 (1M、ジクロロメタン中、1.08ml、1.08mmol) を滴加し、該反応物を室温にて一晩撹拌した。該混合物をジクロロメタンで希釈し、4％炭酸水素ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。生成物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて逆相により精製し、表題化合物23mg (収率60%)を得た。純度99%。
LRMS (m/z): 350 (M-1)-
製造例148
(3-(4-ヒドロキシフェニルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸
4-メトキシ-N-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド (168mg、0.43mmol)をジクロロメタン (4ml)に溶解した。三臭化ホウ素溶液 (1M、ジクロロメタン中、4.32ml、4.32mmol) を滴加し、該反応物を室温にて一晩撹拌した。該混合物をジクロロメタンで希釈し、4% 炭酸水素ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。生成物を SP1(登録商標)Purification Systemを用いて逆相により精製し、表題化合物30mg (収率23%)を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 294 (M-1)-
製造例149
1-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-(ピリジン-4-イル)ウレア
2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン (100mg、0.42mmol)および4-イソシアネートピリジン (56mg、0.47mmol) のテトラヒドロフラン (2ml)中の混合物を室温にて一晩撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させ、表題化合物193mg (収率100%) を得た。この粗製物を、さらなる精製は行わずに次の工程で用いた。純度77%。
LRMS (m/z): 358 (M+1)+
製造例150
2,4-ジフルオロ-N-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-アミン (200mg、0.8mmol) を製造例15bの方法にしたがって、2,4-ジフルオロベンゼン-1-スルホニル クロリド (220μl、1.6mmol) で処理し、表題化合物287mg (収率66%)を油状物として得た。純度78%。
LRMS (m/z): 427 (M+1)+.
製造例151
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)フェニル)-2,4-ジメトキシベンゼンスルホンアミド
a) 2,4-ジメトキシ-N-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン (450mg、2.05mmol、Wing Kin Chow et al. Chemistry- A European Journal, 2011, 17(25), 6913-6917に記載のとおりに製造) を製造例15bに記載する方法にしたがって、2,4-ジメトキシベンゼン-1-スルホニル クロリド (850mg、3.5mmol) で処理し、表題化合物568mg (収率77%)を油状物として得た。純度99%。
LRMS (m/z): 420 (M+1)+.
b) (S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)フェニル)-2,4-ジメトキシベンゼンスルホンアミド
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (100mg、0.23mmol) を実施例3に記載する方法にしたがって、2,4-ジメトキシ-N-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド (191mg、0.45mmol)、2N 炭酸セシウム (340μl、3.08mmol)およびビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (20mg、0.02mmol)で処理し、表題化合物108mg (収率73%) を固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 653 (M+1)+
製造例152
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-(エチルアミノ)ピリジン-3-イル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド
a) N-(5-ブロモ-2-(エチルアミノ)ピリジン-3-イル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド
5-ブロモ-N2-エチルピリジン-2,3-ジアミン (290mg、1.34mmol、Aurora Building Blocksより購入、参照番号A01.414.067) を製造例15bに記載する方法にしたがって、4-メトキシベンゼン-1-スルホニルクロリド (280mg、1.35mmol)で処理し、表題化合物180mg(収率35%)を油状物として得た。純度99%。
LRMS (m/z): 387 (M+1)+.
b) N-(2-(エチルアミノ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド
N-(5-ブロモ-2-(エチルアミノ)ピリジン-3-イル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド (176mg、0.46mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン (180mg、0.71mmol)、酢酸カリウム (135mg、1.38mmol)、およびビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (20mg、0.02mmol) をジオキサン (3ml)に懸濁し、100℃にて一晩撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、酢酸エチル (20ml) を残渣に添加して 沈殿した塩を濾過により除いた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相クロマトグラフィーにより精製し (C-18 シリカ（Waters(登録商標)）、溶出剤として水/1:1 アセトニトリル-メタノール[0.1% v/v ギ酸緩衝] 0%〜100%)、最終生成物72mg (収率24%) を得た。純度65%。
LRMS (m/z): 434 (M+1)+
c) (S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-(エチルアミノ)ピリジン-3-イル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (25mg、0.06mmol)を実施例3に記載する方法にしたがって、6-(エチルアミノ)-5-(4-メトキシフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イルボロン酸 (30mg、0.09mmol)、2M 炭酸セシウム (60μl、0.12mmol)およびビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (3mg、0.01mmol) で処理し、表題化合物18mg (収率48%)を固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 667 (M+1)+
製造例153
(S)-N,N-ジメチル-3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-5-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド
a) 3-ブロモ-5-(メチルスルホンアミド)安息香酸
3-アミノ-5-ブロモ安息香酸 (1g、4.63mmol、EP 2394998 A1 20111214にしたがって製造) を炭酸水素ナトリウム飽和溶液 (6.4ml)に懸濁した。スルホニルクロリド (0.54ml、6.94mmol) を０℃にて滴加した。この温度で２時間撹拌した後、ｐＨ＝７になるまで濃HClを該反応混合物に滴加し、生じた溶解物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相クロマトグラフィーにより直接精製し(C-18 シリカ （Waters(登録商標)）、溶出剤として水/1:1 アセトニトリル-メタノール[0.1% v/v ギ酸緩衝] 0%〜100%)、最終生成物360mgを白色固体として得た。純度: 99%
LRMS (m/z): 323 (M+1)+
b) 3-ブロモ-N,N-ジメチル-5-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド
3-ブロモ-5-(メチルスルホンアミド)安息香酸 (360mg、1.22mmol)、HATU (490mg、1.29mmol)およびDIEA (260μl、1.49mmol) のDMF (5ml)中の混合物に、ジメチルアミン (3.10ml、6.20mmol、2N、THF中)を添加し、生じた混合物を室温にて一晩撹拌した。ジクロロメタン30mlを添加し、炭酸水素ナトリウム4％で洗浄した。水層をさらに酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を除いて残渣を得、SP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相クロマトグラフィーにより精製し (C-18シリカ （Waters(登録商標)）、溶出剤として水/1:1 アセトニトリル-メタノール[0.1% v/v ギ酸緩衝] 0%〜100%)、表題化合物325mg (収率83%)を得た。純度99%。
LRMS (m/z): 322 (M+1)+
c) N,N-ジメチル-3-(メチルスルホンアミド)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド
3-ブロモ-N,N-ジメチル-5-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド (325mg、1.01mmol)、 ビス(ピナコラト)ジボロン (335mg、1.32mmol)、酢酸カリウム (300mg、3.06mmol)、およびビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (65mg、0.08mmol) をジオキサン (10ml)に懸濁し、100℃にて一晩撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、酢酸エチル (20ml) を残渣に添加し、沈殿した塩を濾過により除いた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し (0%〜40%、ジクロロメタン-酢酸エチル)、最終生成物262mg (収率70%) を得た。純度99%。
LRMS (m/z): 369 (M+1)+
d) (S)-N,N-ジメチル-3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-5-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (170mg、0.29mmol) を製造例62に記載する方法にしたがって、N,N-ジメチル-3-(メチルスルホンアミド)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド (262mg、0.71mmol)、炭酸ナトリウム (75mg、0.71mmol)およびビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (74mg、0.09mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜100%、ジクロロメタン-酢酸エチル)、表題化合物233mg (収率99%) を得た。純度92%。
LRMS (m/z): 756 (M+1)+.
製造例154
4-ヒドロキシ-3-メチル-N-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
a) N-(3-ブロモフェニル)-4-ヒドロキシ-3-メチルベンゼンスルホンアミド
5-ブロモピリジン-3-アミン (400mg、2.33mmol)を製造例15bに記載する方法にしたがって4-ヒドロキシ-3-メチルベンゼン-1-スルホニル クロリド (506mg、2.45mmol、JP 47015818 B4 19720511に記載のとおりに製造)で処理し、表題化合物582mg (収率73%)を油状物として得た。純度99%。
LRMS (m/z): 340 (M-1)-.
b) 4-ヒドロキシ-3-メチル-N-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
N-(3-ブロモフェニル)-4-ヒドロキシ-3-メチルベンゼンスルホンアミド (582mg、1.70mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン (561mg、2.21mmol)、酢酸カリウム (294mg、5.1mmol)、およびビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (108mg、0.13mmol) をジオキサン (17ml)に懸濁し、100℃にて一晩撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、酢酸エチル (20ml) を残渣に添加し、沈殿した塩を濾過により除いた。 溶媒を減圧下で蒸発させ、ヘキサン (30ml) を残渣に添加した。該沈殿を濾過し、この操作を有機層で繰り返し (蒸発後、ヘキサン30mlをさらに添加した)、630mg (収率66%、純度93%)を得、これをさらなる精製は行わずに次の合成工程に用いた。
LRMS (m/z): 388 (M-1)-
製造例155
N-(2-エトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-3-メチルベンゼンスルホンアミド
a) 5-ブロモ-2-エトキシ-3-ニトロピリジン
5-ブロモ-2-クロロ-3-ニトロピリジン (1g、4.21mmol) をEtOH (5ml) に溶解し、ナトリウムエトキシド溶液 (21% m/v、EtOH中、1.5ml、4.63mmol) を滴加した。添加が終了すると、溶媒を減圧下にて蒸発させ、水を残渣に添加した。該反応混合物をジクロロメタンで抽出した (x3)。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を減圧下で蒸発させた。生じた粗製物 (805mg、収率77%)は、次の合成工程を行うのに十分な程度に純粋であった。純度: 100%
LRMS (m/z): 248 (M+1)+.
b) 5-ブロモ-2-エトキシピリジン-3-アミン
5-ブロモ-2-エトキシ-3-ニトロピリジン (805mg、3.26mmol)、塩化アンモニウム (732mg、13.68mmol)および鉄粉 (764mg、13.68mmol) をEtOH (3.4ml)および水 (3.4ml) に懸濁し、100℃にて90分間撹拌した。EtOHで希釈した後、該反応混合物をセライトに通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水を添加して該混合物を炭酸ナトリウムを用いてpH= 6まで中和し、ジクロロメタンで抽出した (x3)。有機層を水およびブラインで連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を減圧下で蒸発させた。表題化合物708mg (収率83%、純度92%) を得、さらなる精製は行わずに次の合成工程に用いた。
LRMS (m/z): 263 (M+1)+
c) N-(5-ブロモ-2-エトキシピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-3-メチルベンゼンスルホンアミド
5-ブロモ-2-エトキシピリジン-3-アミン (506mg、2.33mmol) を製造例15bに記載する方法にしたがって、4-ヒドロキシ-3-メチルベンゼン-1-スルホニル クロリド (506mg、2.45mmol、JP 47015818 B4 19720511に記載のとおりに製造) で処理し、表題化合物902mg (収率100%)を油状物として得た。純度99%。
LRMS (m/z): 387 (M-1)-.
d) N-(2-エトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-3-メチルベンゼンスルホンアミド
N-(5-ブロモ-2-エトキシピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-3-メチルベンゼンスルホンアミド (631mg、1.63mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン (538mg、2.12mmol)、酢酸カリウム (480mg、4.89mmol)およびビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (104mg、0.12mmol) をジオキサン (16ml)に懸濁し、100℃にて一晩撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、酢酸エチル (20ml) を残渣に添加して沈殿した塩を濾過により除いた。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生じた粗製物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し (0%〜30%、ジクロロメタン-酢酸エチル)、表題化合物309mg (収率44%) を得た。純度: 93%。
LRMS (m/z): 433 (M-1)-
製造例156
2-(3-フルオロ-5-メトキシベンジル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
1-(ブロモメチル)-3-フルオロ-5-メトキシベンゼン (250mg、1.14mmol) をtert-ブタノール 3.4mLおよび水308μlに溶解した。ビス(ピナコラト)ジボロン (348mg、1.37mmol)、ジ-tert-ブチル(メチル)ホスホニウム テトラフルオロボラート (8mg、0.03mmol)および第三リン酸カリウム (485mg、2.28mmol)を添加し、該混合物を3回真空−アルゴンサイクルに付した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (10mg、0.01mmol) をアルゴン条件下にて添加した。該混合物を、60℃にて一晩撹拌した。該反応物を塩化アンモニウム飽和溶液に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせて水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させ、表題化合物269mg (収率68%、純度77%) を油状物として得た。
LRMS (m/z): 267 (M+1)+
製造例157
2-(3-メトキシベンジル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
1-(ブロモメチル)-3-メトキシベンゼン (140μl、1.00mmol) を製造例156に記載の方法にしたがってビス(ピナコラト)ジボロン (305mg、1.20mmol)、ジ-tert-ブチル(メチル)ホスホニウム テトラフルオロボラート (7mg、0.03mmol)、第三リン酸カリウム (424mg、2.00mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (5mg、0.01mmol) で処理し、表題化合物164mg (収率66%)を油状物として得た。
LRMS (m/z): 249 (M+1)+
製造例 158
(S)-2-(1-((5-(3-フルオロ-5-メトキシベンジル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (93mg、0.16mmol)を製造例62に記載する方法にしたがって、1,2-ジメトキシエタン (1.1ml)および水 (0.3ml)の混合物中にて、2-(3-フルオロ-5-メトキシベンジル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (130mg、0.38mmol)、炭酸ナトリウム (40mg、0.38mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (11mg、0.02mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜40%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物14mg (収率9%、純度68%) を得た。
LRMS (m/z): 654 (M+1)+.
製造例159
(S)-5-メチル-3-フェニル-2-(1-((5-(フェニルエチニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
a) 4-クロロ-5-(フェニルエチニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
4-クロロ-5-ヨード-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (50mg、0.12mmol)をテトラヒドロフラン 140μlおよびトリエチルアミン160μlに溶解した。エチニルベンゼン (16μl、0.15mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (9mg、0.01mmol)およびヨウ化銅(I) (5mg、0.02mmol) を添加し、該混合物を室温にて2時間撹拌した。該反応物を4% 炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせて水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣をSP1(登録商標) Purification System (0%〜15%、ヘキサン-酢酸エチル)を用いて精製し、表題化合物45mg (収率95%)を得た。
LRMS (m/z): 384 (M+1)+.
b) (S)-5-メチル-3-フェニル-2-(1-((5-(フェニルエチニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エタンアミニウム クロリド (36mg、0.12mmol)を製造例13に記載の方法にしたがって、4-クロロ-5-ヨード-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (45mg、0.12mmol)、フッ化セシウム (7mg、0.05mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (247μl、1.42mmol)および溶媒としてのtert-ブタノール (720μl) で処理し、該反応混合物の撹拌を、100℃にて一晩行った。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜100%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物9mg (収率12%) を得た。
LRMS (m/z): 616 (M+1)+.
製造例160
(S)-N-(3-ヒドロキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (80mg、 0.13mmol) を製造例62に記載する方法にしたがって、1,2-ジメトキシエタン (0.96ml)および水 (0.24ml)を溶媒として用いて、N-(3-ヒドロキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタンスルホンアミド (101mg、0.32mmol)、炭酸ナトリウム (34mg、0.32mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (8mg、0.01mmol) で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜80%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物46mg (収率37%、純度76%) を得た。
LRMS (m/z): 701 (M+1)+.
製造例161
(S)-2-(1-((5-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (80mg、0.13mmol)を製造例62に記載する方法にしたがって、1,2-ジメトキシエタン (0.96ml)および水(0.24ml) を溶媒として用いて、2-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール (101mg、0.32mmol)、炭酸ナトリウム (34mg、0.32mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (8mg、0.01mmol) で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜80%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物63mg (収率68%)を得た。
LRMS (m/z): 638 (M+1)+.
製造例162
(S)-2-(1-((5-((2-メトキシフェニル)チオ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
a) 4-クロロ-5-((2-メトキシフェニル)チオ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
4-クロロ-5-ヨード-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (110mg、0.27mmol) を製造例86に記載の方法にしたがって、ジメチルホルムアミド2.2ml中にて、2-メトキシベンゼンチオール (49μl、0.40mmol)、ヨウ化銅(I) (77mg、0.40mmol)および炭酸カリウム (74mg、0.54mmol)で処理し、該反応混合物を50℃にて一晩加熱した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜15%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物69mg (収率60%)を得た。
LRMS (m/z): 423 (M+1)+.
b) (S)-2-(1-((5-((2-メトキシフェニル)チオ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エタンアミニウム クロリド (50mg、0.16mmol)を、製造例87に記載の方法にしたがって、4-クロロ-5-((2-メトキシフェニル)チオ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (69mg、0.16mmol)、フッ化セシウム (10mg、0.07mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (171μl、0.98mmol)および溶媒としてのtert-ブタノール (1ml)で処理し、該反応混合物を125℃にて一晩撹拌した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜50%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物57mg (収率52%) を得た。
LRMS (m/z): 654 (M+1)+.
製造例163
(S)-2-(1-((5-((4-メトキシフェニル)チオ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
a) 4-クロロ-5-((4-メトキシフェニル)チオ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
4-クロロ-5-ヨード-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (110mg、0.27mmol)を製造例86に記載の方法にしたがって、ジメチルホルムアミド2.2ml中にて、4-メトキシベンゼンチオール (50μl、0.40mmol)、ヨウ化銅(I) (77mg、0.40mmol)および炭酸カリウム (74mg、0.54mmol) で処理し、該反応混合物を50℃にて一晩撹拌した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜15%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物57mg (収率43%、純度85%) を得た。
LRMS (m/z): 423 (M+1)+.
b) (S)-2-(1-((5-((4-メトキシフェニル)チオ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エタンアミニウム クロリド (35mg、0.11mmol)を製造例13に記載の方法にしたがって、4-クロロ-5-((4-メトキシフェニル)チオ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (57mg、0.11mmol)、フッ化セシウム (7mg、0.05mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (120μl、0.89mmol)および溶媒としてのtert-ブタノール (0.70ml) で処理し、該反応混合物を125℃にて一晩撹拌した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜50%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物65mg (収率87%) を得た。
LRMS (m/z): 654 (M+1)+.
製造例164
(S)-2-(1-((5-(3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (75mg、0.13mmol) を、製造例62に記載する方法にしたがって1,2-ジメトキシエタン (900μl)および水 (225μl)中にて、2-クロロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール (52mg、0.30mmol)、炭酸ナトリウム (32mg、0.30mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (9mg、0.01mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜35%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物58mg (収率55%、純度77%)を得た。
LRMS (m/z): 643 (M+1)+.
製造例165
(S)-N-(5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (75mg、0.13mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド1.9mlに溶解した。N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド (225mg、0.76mmol)および炭酸ナトリウム (86mg、0.81mmol) を添加し、該混合物を3回真空−アルゴンサイクルに付した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (44mg、0.04mmol) をアルゴン条件下にて添加した。該混合物を130℃にて1.5時間撹拌した。反応液を塩化アンモニウム飽和溶液に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせて水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣をSP1(登録商標) Purification System (0%〜100%、ヘキサン-酢酸エチル) を用いて精製し、表題化合物53mg (収率45%、純度73%) を得た。
LRMS (m/z): 686 (M+1)+.
製造例166
(S)-4-メトキシ-N-(3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (75mg、0.13mmol) を製造例62に記載する方法にしたがって、1,2-ジメトキシエタン (1.2ml)および水(0.30ml)中にて、4-メトキシ-N-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド (236mg、0.61mmol)、炭酸ナトリウム (64mg、0.61mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (18mg、0.03mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標)Purification Systemを用いて精製し(0%〜35%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物82mg (収率81%、純度73%)を得た。
LRMS (m/z): 777 (M+1)+.
製造例167
1-((4-メトキシフェニル)スルホニル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール
a) 6-ブロモ-1-((4-メトキシフェニル)スルホニル)-1H-インダゾール
6-ブロモ-1H-インダゾール (500mg、2.54mmol)を製造例15bに記載する方法にしたがって、4-メトキシベンゼン-1-スルホニルクロリド (576mg、2.79mmol)で処理し、表題化合物820mg (収率81%)を得た。純度92%。
LRMS (m/z): 467, 469 (M+1)+.
b) 1-((4-メトキシフェニル)スルホニル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール
6-ブロモ-1-((4-メトキシフェニル)スルホニル)-1H-インダゾール (720mg、1.76mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン (896mg、3.53mmol)、酢酸カリウム (519mg、5.29mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (144mg、0.18mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (97mg、0.18mmol) をジオキサン (12ml)に懸濁し、100℃にて一晩撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、酢酸エチル (100ml) を残渣に添加し、沈殿した塩を濾過により除いた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(0%〜15%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物925mg (収率78%)を得、これをさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。純度: 70%
LRMS (m/z): 333 (M+1)+
製造例168
4-メトキシ-N-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
a) 6-ブロモ-1H-インドール-4-アミン
6-ブロモ-4-ニトロ-1H-インドール (1g、4.15mmol) を酢酸(60ml) 中にて鉄粉 (1.16g、20mmol) で処理し、室温にて撹拌した。1時間後、粗製物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で除いた。炭酸水素ナトリウム溶液 (4%)および酢酸エチルの混合物を添加し、生じた混合物をセライトで濾過した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を除いて、表題化合物1.05g (収率100%)を暗色固体として得、これをさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。純度83%。
LRMS (m/z): 211, 213 (M+1)+.
b) N-(6-ブロモ-1H-インドール-4-イル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド
6-ブロモ-1H-インドール-4-アミン (500mg、1.97mmol)を製造例15bに記載する方法にしたがって、4-メトキシベンゼン-1-スルホニルクロリド (446mg、2.16mmol)で処理し、表題化合物890mg (収率100%)を得た。純度87%。
LRMS (m/z): 467, 469 (M+1)+.
c) 4-メトキシ-N-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
N-(6-ブロモ-1H-インドール-4-イル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド (790mg、1.80mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン (915mg、3.53mmol)、酢酸カリウム (519mg、3.61mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (147mg、0.18mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (99mg、0.18mmol) をジオキサン (10ml)中に懸濁し、120℃にて一晩撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、酢酸エチル (100ml) を残渣に添加し、沈殿した塩を濾過により除いた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をSP1(登録商標) Purification System (0%〜50%、ヘキサン-酢酸エチル)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物241mg (収率26%) を得た。純度: 85%
LRMS (m/z): 429 (M+1)+
製造例169
N-(6-クロロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-4-イル)-4-メトキシ ベンゼンスルホンアミド
a) 6-クロロ-4-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール
水素化ナトリウム (60%、鉱油中に分散、0.17g、6.61mmol) をジメチルホルムアミド30mlに懸濁した。該混合物を15分間撹拌し、氷浴で0℃に冷却した。ジメチルホルムアミド5mlに溶解した6-クロロ-4-ニトロ-1H-インドール (1g、5.09mmol)を滴加し、該混合物を30分間撹拌した。同じ温度にて、ジメチルホルムアミド5mlに溶解した[2-(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シラン (1.1g、6.61mmol)を滴加し、30分間、０℃で撹拌した。該混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて減圧下で濃縮し、表題化合物1.82g (収率100%) を黄色油状物として得た。純度96%。
LRMS (m/z): 325、327 (M-1)-。
b) 6-クロロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-4-アミン
6-クロロ-4-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール (1.82g、5.35mmol)を酢酸(80ml) 中にて、鉄粉 (1.49g、27mmol) で処理し、室温にて撹拌した。１時間後、粗製物をセライトで濾過し、溶媒を真空除去した。4%炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチルの混合物を添加し、生じた混合物をセライトで濾過した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を除いて、表題化合物1.76g (収率93%)を暗色固体として得、これをさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。純度85%。
LRMS (m/z): 297, 299 (M+1)+.
c) N-(6-クロロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-4-イル)-4-メトキシ ベンゼンスルホンアミド
6-クロロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-4-アミン (880mg、2.52mmol)を製造例15bに記載する方法にしたがって、4-メトキシベンゼン-1-スルホニルクロリド (572mg、2.77mmol)で処理し、表題化合物1.48mg (収率97%) を得た。純度85%。
LRMS (m/z): 467、469 (M+1)+.
製造例170
(S)-N-(6-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-4-イル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド
a) 4-メトキシ-N-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
N-(6-クロロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-4-イル)-4-メトキシ ベンゼンスルホンアミド (600mg、1.09mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン (554mg、2.18mmol)、酢酸カリウム (321mg、3.28mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (89mg、0.11mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (104mg、0.22mmol) をジオキサン (10ml)に懸濁し、120℃に一晩加熱した。減圧下にて溶媒を蒸発させた後、酢酸エチル (100ml) を残渣に添加し、沈殿した塩を濾過により除いた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し (0%〜50%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物560mg (収率78%) を得た。純度85%。
LRMS (m/z): 558 (M+1)+
b) (S)-N-(6-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル) -1H-インドール-4-イル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (100mg、0.23mmol)溶液に、ジオキサン (2ml)中の、4-メトキシ-N-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド (194mg、0.30mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (18mg、0.02mmol)および2M 炭酸セシウム水溶液227μlを添加した。該混合物をアルゴン雰囲気下、100℃にて18時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。 生じた溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。粗製物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜75%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物115mg (収率60%) を白色固体として得た。純度95%。
LRMS (m/z): 792 (M+1)+.
製造例171
(S)-N-(3-ヒドロキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (70mg、0.12mmol) を製造例62に記載する方法にしたがって、N-(3-ヒドロキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド (229mg、0.57mmol)、炭酸ナトリウム (60mg、0.57mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (17mg、0.02mmol)および溶媒としての1,2-ジメトキシエタン1.12mlおよび水0.28mlで処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜80%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物40mg (収率33%、純度77%) を得た。
LRMS (m/z): 793 (M+1)+.
製造例172
(S)-2-(1-((5-((5-フルオロ-2-メトキシフェニル)チオ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
a) 4-クロロ-5-((5-フルオロ-2-メトキシフェニル)チオ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
4-クロロ-5-ヨード-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (200mg、0.49mmol)を、製造例８６にしたがって、5-フルオロ-2-メトキシベンゼンチオール (96μl、0.73mmol)、ヨウ化銅(I) (139mg、0.73mmol)、炭酸カリウム (135mg、0.98mmol)および溶媒としてのジメチルホルムアミド2mlで処理し、該混合物を、50℃にて一晩加熱した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜15%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物56mg (収率26%)を得た。
LRMS (m/z): 423 (M+1)+.
b) (S)-2-(1-((5-((5-フルオロ-2-メトキシフェニル)チオ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エタンアミニウム クロリド (39mg、0.13mmol) を製造例13に記載の方法にしたがって4-クロロ-5-((5-フルオロ-2-メトキシフェニル)チオ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (56mg、0.13mmol)、フッ化セシウム (8mg、0..05mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (201μl、1.15mmol)および溶媒としてのtert-ブタノール (0.78ml) で処理し、該反応混合物を、125℃にて一晩で加熱した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜40%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物63mg (収率73%)を得た。
LRMS (m/z): 672 (M+1)+.
製造例173
(S)-N-メチル-3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ベンゼンスルホンアミド
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (75mg、0.13mmol) を製造例62に記載する方法にしたがって、(3-(N-メチルスルファモイル)フェニル)ボロン酸 (68mg、0.32mmol)、炭酸ナトリウム (33mg、0.32mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (17mg、0.02mmol) ならびに溶媒としての1,2-ジメトキシエタン1.12mlおよび水0.28mlで処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜80%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物40mg (収率33%、純度77%)を得た。
LRMS (m/z): 685 (M+1)+.
製造例174
(S)-2-(1-((5-(3-アミノ-5-ヒドロキシフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
a) 3-アミノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール
3-アミノ-5-ブロモフェノール (0.75g、3.99mmol)、C.Cannizzaro et al. US7417055 B2 20080826に記載のとおりに製造)を1,4-ジオキサン19mlに溶解した。ビス(ピナコラト)ジボロン (1.52g、5.99mmol)および酢酸カリウム (1.17g、11.96mmol)を添加し、該混合物を3回真空−アルゴンサイクルに付した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (0.33g、0.40mmol) をアルゴン条件下にて添加した。該混合物をマイクロ波照射下、120℃にて20分間加熱した。該反応物をセライトプラグに通して濾過し、酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜15% ジクロロメタン-2-プロパノール)、表題化合物0.61g (収率63%)を得た。
LRMS (m/z): 236 (M+1)+.
b) (S)-2-(1-((5-(3-アミノ-5-ヒドロキシフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (0.53g、0.89mmol) を製造例62に記載する方法にしたがって、3-アミノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール (0.52g、2.22mmol)、炭酸ナトリウム (0.24g、2.22mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (0.22g、0.27mmol) ならびに溶媒としての1,2-ジメトキシエタン 22mlおよび水5mlで処理した。残渣をSP1(登録商標)Purification Systemを用いて精製し(0%〜15% ジクロロメタン−2-プロパノール)、表題化合物0.36g (収率62%)を得た。
LRMS (m/z): 622 (M+1)+.
製造例175
N-[3-ヒドロキシ-5-(4-{[(1S)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル]アミノ}-7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル]スルファミド
(S)-2-(1-((5-(3-アミノ-5-ヒドロキシフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (50mg、0.08mmol)をテトラヒドロフラン0.75mlに溶解した。ピリジン (10μl、0.12mmol)およびスルファモイルクロリド (11mg、0.10mmol) を添加し、該混合物を室温にて2時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせて水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣をSP1(登録商標)Purification Systemを用いて精製し(0%〜100% ヘキサン−酢酸エチル)、表題化合物38mg (収率66%)を得た。
LRMS (m/z): 702 (M+1)+.
製造例176
N-(3,5-ジヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミド
a) N-(3,5-ジメトキシフェニル)メタンスルホンアミド
3,5-ジメトキシアニリン (1gmg、6.53mmol) をピリジン (48ml) に溶解し、メタンスルホニル クロリド (0.56ml、7.18mmol)で処理した。該反応混合物を室温にて一晩撹拌した。メタンスルホニル クロリド (0.28ml、3.59mmol) を添加し、該混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を除去し、表題化合物1.7mg (収率100%)を暗色油状物として得た。純度89%。
LRMS (m/z): 232 (M+1)+
b) N-(3,5-ジヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミド
N-(3,5-ジメトキシフェニル)メタンスルホンアミド (1.7g、6.53mmol) をジクロロメタン (28ml)に溶解した。三臭化ホウ素溶液 (1M、ジクロロメタン中、33ml、33mmol) を滴加し、該反応物を室温にて一晩撹拌した。三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、10ml、10mmol) を添加し、該混合物を3時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、4％炭酸水素ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。生成物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて逆相により精製し、表題化合物344mg (収率26%) を得た。純度99%。
LRMS (m/z): 202 (M-1)-
製造例177
3-ヒドロキシ-5-(メチルスルホンアミド)フェニル 4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボキシレート
a) 3-ヒドロキシ-5-(メチルスルホンアミド)フェニル 4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボキシレート
N-(3,5-ジヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミド (260mg、1.28mmol)をテトラヒドロフラン (5ml)に溶解し、トリエチルアミン (214μl、1.52mmol) を添加した。その後、4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボニル クロリド溶液 (298mg、1.40mmol、E.V.Tarasov et al. Synlett 2000, 5, 625-626にしたがって製造) を滴加した。該反応混合物を室温にて48時間撹拌した。その後、該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、4% 炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。生成物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて逆相により精製し、表題化合物280mg (収率18%) を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 379 (M+1)+
b) 3-ヒドロキシ-5-(メチルスルホンアミド)フェニル 4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボキシレート
3-ヒドロキシ-5-(メチルスルホンアミド)フェニル 4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボキシレート (110mg、0.29mmol)をジオキサン (5ml) に溶解し、氷浴中で冷却した。アンモニア (0.86ml、7N、MeOH中) を滴加して該混合物を0℃にて撹拌し、室温にて一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、この有機層を水およびブラインで連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を減圧下で蒸発させ、油状物(148mg、純度49%、収率70%)を残渣として得、これをさらなる精製は行わずに次の合成工程にて用いた。
LRMS (m/z): 359 (M+1)+
製造例178
(S)-3-メトキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ベンゾニトリル
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (100mg、0.17mmol) を製造例62に記載する方法にしたがって、(3-シアノ-5-メトキシフェニル)ボロン酸 (74mg、0.42mmol)、炭酸ナトリウム (45mg、0.42mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (41mg、0.05mmol)ならびに溶媒としての1,2-ジメトキシエタン 4mlおよび水1mlで処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜50% ヘキサン−酢酸エチル)、表題化合物54mg (収率43%、純度87%) を得た。
LRMS (m/z): 647 (M+1)+.
製造例179
(S)-2-(ジメチルアミノ)-N-(3-ヒドロキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)エタンスルホンアミド
(S)-2-(1-((5-(3-アミノ-5-ヒドロキシフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (75mg、0.12mmol)をテトラヒドロフラン 3.75mlに溶解した。トリエチルアミン (50μl、0.36mmol)および2-クロロエタンスルホニル クロリド (15μL、0.14mmol) を添加し、該混合物を室温にて２時間撹拌した。テトラヒドロフラン中ジメチルアミン 2M (301μl、0.60mmol) を添加し、該混合物を再び室温にて4時間撹拌した。該反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜30% ジクロロメタン−2−プロパノール)、表題化合物15mg (収率13%、純度77%) を得た。
LRMS (m/z): 758 (M+1)+.
製造例180
(S)-N-(4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (75mg、0.13mmol) を製造例62に記載する方法にしたがって、N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタンスルホンアミド (94mg、0.32mmol)、炭酸ナトリウム (33mg、0.32mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (31mg、0.04mmol)ならびに溶媒としての1,2-ジメトキシエタン 3mlおよび水0.75mlで処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜50% ヘキサン−酢酸エチル)、表題化合物65mg (収率62%、純度82%) を得た。
LRMS (m/z): 685 (M+1)+.
製造例181
(S)-1-(3-ヒドロキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)ウレア
(S)-2-(1-((5-(3-アミノ-5-ヒドロキシフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (50mg、0.08mmol) の水403μlおよび酢酸208μl中の懸濁液に、イソシアン酸カリウム (10mg、0.12mmol)を添加した。該混合物を35℃で一晩加熱した。該反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせて水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜100% ヘキサン−酢酸エチル)、表題化合物 18mg (収率33%)を得た。
LRMS (m/z): 666 (M+1)+.
製造例182
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(1H-インドール-6-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (120mg、0.27mmol)溶液に、ジオキサン (2ml)中の(1H-インドール-6-イル)ボロン酸 (65mg、0.41mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (22mg、0.03mmol)および2M 炭酸セシウム水溶液272μlを添加した。該混合物をアルゴン雰囲気下、100℃にて18時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。生じた溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を減圧下で除いた。粗製物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(50%〜100%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物125mg (収率94%)を白色固体として得た。純度98%。
LRMS (m/z): 477 (M-1)-.
製造例183
4-ヒドロキシ-N-メチルベンゼンスルホンアミド
a) 4-メトキシ-N-メチルベンゼンスルホンアミド
4-メトキシベンゼン-1-スルホニルクロリド (1g、4.84mmol) をジクロロメタン (15ml)に溶解し、メタンアミン (9.7ml、19.40mmol)で処理した。該反応混合物を室温にて２時間撹拌した。粗製物を濾過してジクロロメタンで洗浄し、表題化合物1.02g (収率100%)を白色固体として得た。純度95%。
LRMS (m/z): 202 (M+1)+
b) 4-ヒドロキシ-N-メチルベンゼンスルホンアミド
4-メトキシ-N-メチルベンゼンスルホンアミド (1.02g、4.82mmol) をジクロロメタン (50ml)に溶解した。三臭化ホウ素溶液 (1M、ジクロロメタン中、14.5ml、14.5mmol) を滴加し、該反応物を室温にて一晩撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、4％炭酸水素ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。生成物をP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相により精製し、表題化合物650mg (収率68%)を得た。純度95%。
LRMS (m/z): 186 (M-1)-
製造例184
4-(N-メチルスルファモイル)フェニル 4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボキシレート
a) 4-(N-メチルスルファモイル)フェニル 4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボキシレート
4-ヒドロキシ-N-メチルベンゼンスルホンアミド (650mg、3.47mmol) をテトラヒドロフラン (18ml) に溶解し、トリエチルアミン (1.06ml、7.61mmol) を添加した。その後、4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボニル クロリド溶液 (808mg、3.82mmol、E.V.Tarasov et al. Synlett 2000, 5, 625-626にしたがって製造)を滴加した。 該反応混合物を室温にて一晩撹拌した。その後、該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、4% 炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して蒸発させ、表題化合物1.4g (収率91%) を得、これをさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。純度82%。
LRMS (m/z): 363 (M+1)+
b) 4-(N-メチルスルファモイル)フェニル 4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボキシレート
4-(N-メチルスルファモイル)フェニル 4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボキシレート (1.4g、3.18mmol) をジオキサン (16ml)に溶解し、氷浴中で冷却した。アンモニア (2.27ml、7N、MeOH中) を滴加し、該混合物を0℃にて６時間撹拌した。溶媒を除去し、酢酸エチルを添加した。固体沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄して表題化合物750mg (収率69%) を得た。純度100%
LRMS (m/z): 343 (M+1)+
製造例185
4-アミノ-6-クロロ-N-(4-(N-メチルスルファモイル)フェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド
a) 4,6-ジクロロ-N-(4-(N-メチルスルファモイル)フェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド
4-アミノ-N-メチルベンゼンスルホンアミド (244mg、1.31mmol)をテトラヒドロフラン (12ml) に溶解し、トリエチルアミン (402μl、2.88mmol) を添加した。その後、4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボニル クロリド溶液 (300mg、1.42mmol、E.V.Tarasov et al. Synlett 2000, 5, 625-626にしたがって製造)を滴加した。２時間後、トリエチルアミン (202μl、1.44mmol)および4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボニル クロリド (150mg、0.71mmol) をさらに添加した。該反応混合物を室温にて一晩撹拌した。その後、該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、4% 炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。粗製物を SP1(登録商標) Purification Systemを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(0%〜60%、ヘキサン- 酢酸エチル)、表題化合物238mg (収率50%)を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 362 (M+1)+
b) 4-アミノ-6-クロロ-N-(4-(N-メチルスルファモイル)フェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド
4,6-ジクロロ-N-(4-(N-メチルスルファモイル)フェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド (238mg、0.66mmol)をジオキサン (3ml)に溶解し、氷浴中で冷却した。アンモニア (0.47ml、7N、MeOH中、3.3mmol) を滴加し、該混合物を０℃にて６時間、室温にて一晩撹拌した。溶媒を除去し、酢酸エチルを添加した。固体沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、表題化合物181mg (収率80%) を得た。純度100%
LRMS (m/z): 342 (M+1)+
製造例186
(S)-N-(6-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-4-イル)メタンスルホンアミド
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (88mg、0.15mmol) の溶液に、ジメチルホルムアミド（formmide） (3ml)中の、N-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-4-イル)メタンスルホンアミド (55mg、0.16mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (52mg、0.04mmol)および2M 炭酸ナトリウム水溶液187μlを添加した。該混合物を、アルゴン雰囲気下、９０℃にて６時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。生じた溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を減圧下で除いた。粗製物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相により精製し、表題化合物37mg (収率34%) を白色固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 724 (M+1)+.
製造例187
N-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-4-イル)メタンスルホンアミド
a) N-(6-ブロモ-1H-インドール-4-イル)メタンスルホンアミド
6-ブロモ-1H-インドール-4-アミン (500mg、1.97mmol) を、製造例15bに記載する方法にしたがってメタンスルホニルクロリド (167μl、2.16mmol)で処理し、表題化合物580mg (収率91%) を得た。純度89%。
LRMS (m/z): 287, 289 (M+1)+.
b) N-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-4-イル)メタンスルホンアミド
N-(6-ブロモ-1H-インドール-4-イル)メタンスルホンアミド (580mg、1.79mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン (906mg、3.57mmol)、酢酸カリウム (525mg、5.36mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (145mg、0.18mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (99mg、0.18mmol)をジオキサン (8ml) に懸濁し、１２０℃にて４８時間加熱した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、酢酸エチル (100ml) を残渣に添加し、沈殿した塩を濾去する。溶媒を減圧下にて蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し (50%〜100%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物65mg (収率10%) を得た。純度: 95%
LRMS (m/z): 337 (M+1)+
製造例188
4-メトキシベンジル 4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボキシレート
a) 4-メトキシベンジル 4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボキシレート
(4-メトキシフェニル)メタノール (356mg、2.58mmol) をテトラヒドロフラン (10ml) に溶解し、トリエチルアミン (790μl、5.67mmol) を添加した。その後、4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボニル クロリド (600mg、2.84mmol、E.V.Tarasov et al. Synlett 2000, 5, 625-626にしたがって製造)のテトラヒドロフラン (4ml) 中溶液を滴加した。該反応混合物を室温にて３日間撹拌した。その後、該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、4% 炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過して蒸発させて、表題化合物732mg (収率81%)を得、これをさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。純度84%。
UPLC 3分: 室温 1.78分
b) 4-メトキシベンジル 4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボキシレート
4-メトキシベンジル 4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボキシレート (732mg、1.97mmol)をジオキサン (14ml)に溶解し、氷浴中で冷却した。アンモニア (1.41ml、7N、MeOH中、9.87mmol) を滴加し、該混合物を0℃にて、次いで室温にて一晩撹拌した。溶媒を除いて表題化合物691mg (収率94%)を得、これをさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。純度79%
LRMS (m/z): 294 (M+1)+
製造例189
3-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-5-(4-(((5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)メチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ベンズアミド
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (75mg、 0.13mmol) を製造例62に記載する方法にしたがって、3-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド (92mg、0.32mmol)、炭酸ナトリウム (33mg、0.32mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (31mg、0.04mmol) ならびに溶媒としての1,2-ジメトキシエタン3mlおよび水0.75mlで処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜100% ヘキサン−酢酸エチル)、表題化合物44mg (収率46%、純度89%) を得た。
LRMS (m/z): 679 (M+1)+.
製造例190
N’-[3-ヒドロキシ-5-(4-{[(1S)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル]アミノ}-7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル]-N,N-ジメチルスルファミド
(S)-2-(1-((5-(3-アミノ-5-ヒドロキシフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (71mg、0.11mmol) を、製造例175に記載の方法にしたがってピリジン (30μl、0.36mmol)、ジメチルスルファモイル クロリド (31μl、0.28mmol)および溶媒としてのテトラヒドロフラン1.1mlで処理し、70℃にて一晩加熱した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜100% ヘキサン−酢酸エチル)、表題化合物8mg (収率10%)を得た。
LRMS (m/z): 730 (M+1)+.
製造例191
(S)-2-(1-((5-(3-アミノ-5-メトキシフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
a) 3-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン
3-ブロモ-5-メトキシアニリン (0.90g、4.45mmol) を、製造例174aに記載の方法にしたがってビス(ピナコラト)ジボロン (1.70g、6.69mmol)、酢酸カリウム (1.31g、13.35mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (0.36g、0.44mmol)および溶媒としての1,4-ジオキサン24mlで処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜40% ヘキサン−酢酸エチル)、表題化合物0.69g (収率62%)を得た。
LRMS (m/z): 250 (M+1)+.
b) (S)-2-(1-((5-(3-アミノ-5-メトキシフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (0.25g、0.42mmol) を製造例62に記載する方法にしたがって、3-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン (0.26g、1.05mmol)、炭酸ナトリウム (0.11g、1.05mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (0.10g、0.13mmol)ならびに溶媒としての1,2-ジメトキシエタン10.6mlおよび水2.4mlで処理した。残渣をSP1(登録商標)Purification Systemを用いて精製し(0%〜100% n-ヘキサン−酢酸エチル)、表題化合物0.15g (収率54%) を得た。
LRMS (m/z): 637 (M+1)+
製造例192
(S)-N-(3-メトキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
(S)-2-(1-((5-(3-アミノ-5-メトキシフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (50mg、0.08mmol) を製造例175に記載の方法にしたがって、ピリジン (22μl、0.27mmol)、メタンスルホニル クロリド (18μl、0.23mmol)および溶媒としてのテトラヒドロフラン0.75mlで処理し、加熱を45℃にて48時間行った。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜70% ヘキサン−酢酸エチル)、表題化合物42mg (収率67%、純度89%) を得た。
LRMS (m/z): 715 (M+1)+.
製造例193
(S)-1-(4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-6-イル)ウレア
(S)-2-(1-((5-(6-アミノ-1H-インドール-4-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (50mg、0.08mmol) の水403μlおよび酢酸 208μl中の懸濁液に、製造例181に記載の方法にしたがって、イソシアン酸カリウム (17mg、0.21mmol) を添加した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜100% ヘキサン−酢酸エチル)、表題化合物40mg (収率75%) を得た。
LRMS (m/z): 689 (M+1)+.
製造例194
(S)-N-(3-フルオロ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)-2-メトキシエタンスルホンアミド
a) 3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン
3-ブロモ-5-フルオロアニリン (0.90g、4.74mmol) を製造例174aに記載の方法にしたがって1,4-ジオキサン (24ml)中にて、ビス(ピナコラト)ジボロン (1.80g、7.09mmol)、酢酸カリウム (1.39g、14.20mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (0.39g、0.48mmol) で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜40% ヘキサン−酢酸エチル)、表題化合物0.84g (収率68%、純度91%)を得た。
LRMS (m/z): 238 (M+1)+.
b) N-(3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-2-メトキシエタンスルホンアミド
3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン (250mg、1.05mmol) を製造例15bに記載の方法にしたがって、2-メトキシエタンスルホニル クロリド (326mg、2.06mmol)および溶媒としてのピリジン1mlで処理し、撹拌は４５℃にて３時間行った。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜100% ヘキサン−酢酸エチル)、表題化合物80mg (収率17%、純度81%) を得た。
LRMS (m/z): 360 (M+1)+.
c) (S)-N-(3-フルオロ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)-2-メトキシエタンスルホンアミド
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (53mg、0.09mmol) を製造例62に記載する方法にしたがって、1,2-ジメトキシエタン (2ml)および水(0.5ml)中にて、N-(3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-2-メトキシエタンスルホンアミド (80mg、0.22mmol)、炭酸ナトリウム (24mg、0.22mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (22mg、0.03mmol) で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜70% n-ヘキサン−酢酸エチル)、表題化合物59mg (収率69%、純度78%)を得た。
LRMS (m/z): 747 (M+1)+
製造例195
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-アミノ-5-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (150mg、0.34mmol)溶液に、ジオキサン (2ml)中にて、(3-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン (86mg、0.34mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (27mg、0.03mmol)および2M 炭酸セシウム水溶液340μlを添加した。該混合物をアルゴン雰囲気下、100℃にて18時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。生じた溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を減圧下で除いた。粗製物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相により精製し、表題化合物87mg (収率52%)を白色固体として得た。純度98%。
LRMS (m/z): 483 (M+1)+.
製造例196
(5-(4-ヒドロキシベンズアミド)ピリジン-3-イル)ボロン酸
a) N-(5-ブロモピリジン-3-イル)-4-メトキシベンズアミド
5-ブロモピリジン-3-アミン (1.2g、6.94mmol)をジクロロメタン (30ml)に溶解した。最初にジイソプロピルエチルアミン (1.45ml、8.32mmol)、次いで4-メトキシベンゾイル クロリド (1.18g、6.92mmol)のジクロロメタン (20ml)中溶液を添加した。室温で１時間撹拌した後、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下にて蒸発させ、表題化合物2.12g (収率80%)を得た。純度78%。
LRMS (m/z): 307, 309 (M+1)+
b) (5-(4-メトキシベンズアミド)ピリジン-3-イル)ボロン酸
N-(5-ブロモピリジン-3-イル)-4-メトキシベンズアミド (2.18g、7.06mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ (1,3,2-ジオキサボロラン) (5.6g、22mmol)、酢酸カリウム (2.7g、27.55mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (680mg、0.83mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (460mg、0.83mmol) をジオキサン (50ml)に懸濁し、９０℃にて一晩撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下にて蒸発させ、表題化合物2.12g (収率100%)を得た。純度(UPLC 92%、推定71%)。
LRMS (m/z): 273 (M+1)+
c) (5-(4-ヒドロキシベンズアミド)ピリジン-3-イル)ボロン酸
(5-(4-メトキシベンズアミド)ピリジン-3-イル)ボロン酸 (300mg、0.79mmol) をジクロロメタン (15ml)に溶解した。三臭化ホウ素溶液 (1M、ジクロロメタン中、3.93ml、3.93mmol) を滴加し、該反応物を室温にて一晩撹拌した。該混合物をジクロロメタンで希釈し、4％炭酸水素ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。生成物を SP1(登録商標) Purification Systemを用いて逆相により精製し、表題化合物225mg (収率100% )を得た。純度98%。
LRMS (m/z): 257 (M-1)-
製造例197
N’-[3-メトキシ-5-(4-{[(1S)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル]アミノ}-7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル]-N,N-ジメチルスルファミド
(S)-2-(1-((5-(3-アミノ-5-メトキシフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (50mg、0.08mmol) を製造例15bに記載の方法にしたがって、ジメチルスルファモイル クロリド (25μL、0.23mmol)およびピリジン200μLで処理し、撹拌を45℃にて48時間行った。残渣をSP1(登録商標)Purification Systemを用いて精製し(0%〜100% ヘキサン−酢酸エチル)、表題化合物30mg (収率44%、純度85%) を得た。
LRMS (m/z): 744 (M+1)+.
製造例198
(3-(メチルスルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸
a) N-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミド
3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)アニリン (1g、4.17mmol) を製造例15bに記載の方法にしたがって、メタンスルホニル クロリド (480μl、6.25mmol)で処理した。表題化合物1.35g (収率97%)を得た。純度96%。
LRMS (m/z): 318, 320 (M+1)+.
b) (3-(メチルスルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸
N-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミド (1.33g、4.06mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン (4.12g、16.22mmol)、酢酸カリウム (2g、20.38mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (500mg、0.61mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (340mg、0.61mmol) をジオキサン (35ml) に懸濁し、90℃にて48時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、酢酸エチル (100ml) を残渣に添加して沈殿した塩を濾過により除いた。溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物6.39g (収率100%)を(3-(メチルスルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸とN-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミドとの混合物として得、これをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた (1:1)。推定純度: 24%
LRMS (m/z): 284、366 (M+1)+
製造例199
3-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)アニリン
a) 1-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-5-ニトロベンゼン
3-ブロモ-5-ニトロベンズアルデヒド (850mg、3.70mmol)およびDAST (2.42ml、18,47mmol) の無水ジクロロメタン (25ml)中の混合物を、圧力容器中で、40℃にて一晩撹拌した。該混合物をジクロロメタンで希釈し、4％炭酸水素ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下にて蒸発させ、表題化合物944mg (収率97%)を油状物として得た。この粗製物を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。純度96%。
LRMS (m/z): 252、254 (M+1)+
b) 3-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)アニリン
1-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-5-ニトロベンゼン (944mg、3.60mmol) を、酢酸 (1.35ml)とエタノール (25ml)の混合物中にて、鉄粉 (804mg、23.43mmol)で処理し、80℃にて3時間撹拌した。粗製物をセライトで濾過し、溶媒を真空除去した。4%炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルの混合物を添加し、生じた混合物をセライトで濾過した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を除去して表題化合物855mg (収率100%)を暗色固体として得、これをさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。純度96%。
LRMS (m/z): 222, 224 (M+1)+
製造例200
N-(3-(ジフルオロメチル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル) メタンスルホンアミド
a) N-(3-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミド
3-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)アニリン (876mg、3.95mmol) を製造例15bに記載の方法にしたがってメタンスルホニル クロリド (458μl、5.92mmol)で処理し、表題化合物1.24g (収率100%)を得た。純度95%。
LRMS (m/z): 300、302 (M+1)+.
b) N-(3-(ジフルオロメチル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル) メタンスルホンアミド
N-(3-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミド (1.24g、3.95mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン (4g、15.75mmol)、酢酸カリウム (1.94g、19.77mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (480mg、0.59mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (330mg、0.59mmol) をジオキサン (30ml) に懸濁し、90℃にて48時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、酢酸エチル (100ml) を残渣に添加し、沈殿した塩を濾過により除いた。溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物6.69g (収率100%)を(3-(メチルスルホンアミド)-5-(ジフルオロメチル)フェニル)ボロン酸とN-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5-(ジフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミドとの混合物として得、これをさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。推定純度: 20%
LRMS (m/z): 284, 366 (M+1)+
製造例201
(5-(3-メトキシベンズアミド)ピリジン-3-イル)ボロン酸
a) N-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-メトキシベンズアミド
5-ブロモピリジン-3-アミン (1.5g、8.67mmol)をジクロロメタン (40ml)に溶解した。最初にジイソプロピルエチルアミン (1.81ml、10.39mmol)、次いで3-メトキシベンゾイル クロリド (1.18ml、8.66mmol)のジクロロメタン (25ml)溶液を添加した。1時間後、室温にて該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させ、表題化合物3.07g (89%収率) を得た。純度77%。
LRMS (m/z): 307, 309 (M+1)+
b) (5-(3-メトキシベンズアミド)ピリジン-3-イル)ボロン酸
N-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-メトキシベンズアミド (3.07g、7.71mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (5.88g、23.16mmol)、酢酸カリウム (3.79g、38.62mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (950mg、1.16mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (640mg、1.16mmol) をジオキサン (60ml) に懸濁し、９０℃にて一晩撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。粗製物をSP1(登録商標)Purification Systemを用いた逆相により精製し、表題化合物1g (収率44%)を得た。純度93%。
LRMS (m/z): 273 (M+1)+
製造例202
N-(3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタン スルホンアミド
a) N-(3-ブロモ-5-(メチル)フェニル)メタンスルホンアミド
3-ブロモ-5-(メチル)アニリン (2g、10.75mmol) を製造例15bに記載の方法にしたがって、メタンスルホニル クロリド (915μl、11.82mmol)で処理し、表題化合物2.82g (収率96%) を得た。純度95%。
LRMS (m/z): 262, 264 (M+1)+.
b) N-(3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタン スルホンアミド
N-(3-ブロモ-5-(メチル)フェニル)メタンスルホンアミド (1g、3.79mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン (1.92g、7.57mmol)、酢酸カリウム (1.11g、11.36mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (310mg、0.38mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (210mg、0.381mmol) をジオキサン (37ml)に懸濁し、120℃にて24時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、酢酸エチル (100ml) を残渣に添加し、沈殿した塩を濾過により除いた。溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物2.6g (収率100%) を得た。純度(UPLC 86%、推定46%)
LRMS (m/z): 310 (M-1)-
製造例203
N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-6-イル)メタンスルホンアミド
a) N-(4-ブロモ-1H-インドール-6-イル)メタンスルホンアミド
4-ブロモ-1H-インドール-6-アミン (200mg、0.81mmol)製造例15bに記載する方法にしたがって、メタンスルホニル クロリド (66μl、0.85mmol)で処理した。粗製物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(DCM-MeOH)、表題化合物226mg (収率97%、純度100%) を得た。
LRMS (m/z): 289, 291 (M+1)+.
b) N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-6-イル)メタンスルホンアミド
N-(4-ブロモ-1H-インドール-6-イル)メタンスルホンアミド (226mg、0,78mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン (398mg、1.57mmol)、酢酸カリウム (235mg、2.4mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (32mg、0.04mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (21mg、0,04mmol) をジオキサン6mlに懸濁し、120℃にて一晩撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、残渣を酢酸エチルおよび水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。粗製物をSP1(登録商標)Purification Systemを用いて精製し(ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物222mg (収率78%、純度92%)を得た。 LRMS (m/z): 337 (M+1)+.
製造例204
(S)-N-(4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-6-イル)メタンスルホンアミド
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (101mg、0.17mmol)を製造例62に記載する方法にしたがって、1,2-ジメトキシエタン (4ml)および水(1ml) 中にて、N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-6-イル)メタンスルホンアミド (147mg、0.44mmol)、炭酸ナトリウム (45mg、0.43mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (41mg、0.2mmol) で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜100% ヘキサン−酢酸エチル)、表題化合物89mg (収率50%、純度69%)を得た。
LRMS (m/z): 724 (M+1)+.
製造例205
(S)-4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸
a) (S)-ベンジル 4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキシレート
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (418mg、1.56mmol)およびベンジル 4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキシレート (500mg、1.74mmol)をtert-ブタノール (8ml)に溶解し、DIEA (2ml、11.45mmol) を添加した。該混合物を80℃にて１２時間撹拌した後、溶媒を減圧下にて蒸発させ、残渣を水に懸濁し、炭酸ナトリウムで塩基性化し、AcOEtで抽出した (x3)。有機層を水およびブラインで連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜50%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物560mg (収率66%)を白色固体として得た。純度96%。
LRMS (m/z): 520 (M+1)+.
b) (S)-4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸
(S)-ベンジル 4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキシレート (560mg、1.08mmol)をメタノール (200ml)に溶解し、Parr容器中、25 psiにて、Pd/C 10%の存在下にて水素化した。該反応が完了すると、該混合物を濾過して、溶媒を減圧下にて蒸発させ、最終化合物376mg (収率79%) を得、これをさらなる精製は行わずに次の合成工程に用いた。
LRMS (m/z): 430 (M+1)+.
製造例206
(S)-2-(1-((5-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-(5-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (30mg、0.05mmol)および2-ブロモエタノール (15μl、0.21mmol) をDMF (1.5ml)に溶解し、炭酸セシウム (102mg、0.31mmol) を添加した。該混合物を75℃にて12時間撹拌した後、溶媒を減圧下にて蒸発させ、残渣を水に懸濁し、炭酸ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した(x3)。有機層を、水およびブラインで連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣 (33mg、純度93%) をさらなる精製は行わずに次の合成工程に用いた。
LRMS (m/z): 626 (M+1)+.
製造例207
(S)-2-(1-((5-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (43mg、0.07mmol)および2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミン塩酸塩 (43mg、0.30mmol) をDMF (3ml) に溶解し、炭酸セシウム (240mg、0.74mmol) を添加した。該混合物を75℃にて3.5時間撹拌した後、溶媒を減圧下にて蒸発させ、残渣を水に懸濁し、ジクロロメタンで抽出した(x3)。有機層を水およびブラインで連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜3%、ジクロロメタン-メタノール)、表題化合物31mg (収率57%) を褐色固体として得た。純度90%。
LRMS (m/z): 653 (M+1)+.
製造例208
(S)-5-メチル-2-(1-((5-(2-メチルオキサゾール-5-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (60mg、0.1mmol) を、DMF (1.5ml)中の、2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)オキサゾール (52mg、0.25mmol)、テトラキストリフェニルホスフィン パラジウム (35mg、0.03mmol)および炭酸ナトリウム水溶液 (2M、125μl、0.25mmol) で処理した。該反応混合物を真空−アルゴンサイクルに付し、100℃にて２時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、氷に注ぎ、炭酸カリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した (x3)。有機層を水およびブラインで連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いた順相により精製し (0%〜100%、ヘキサン-ジエチルエーテル)、表題化合物31mg (収率52%)を得た。
LRMS (m/z): 597 (M+1)+.
製造例209
(S)-2-(1-((5-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(1H-ピラゾール-3-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (38mg、0.07mmol)および2-ブロモエタノール (15mg、0.12mmol) をDMF (1.5ml) に溶解し、炭酸セシウム (102mg、0.31mmol) を添加した。該混合物を75℃で２時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水に懸濁し、炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した (x3)。有機層を水およびブラインで連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣 (31mg、純度96%) をさらなる精製は行わずに次の合成工程に用いた。
LRMS (m/z): 626 (M+1)+.
製造例210
(S)-2-(1-((5-(1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (120mg、0.2mmol)をDMF (3ml)中の1-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (180mg、0.49mmol)、テトラキストリフェニルホスフィン パラジウム (72mg、0.06mmol)および炭酸ナトリウム水溶液 (2M、250μl、0.5mmol) で処理した。該反応混合物を真空−アルゴンサイクルに付し、100℃にて３時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、氷に注ぎ、炭酸カリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した (x3)。有機層を水およびブラインで連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いた順相により精製し (0%〜50%、ヘキサン-ジエチルエーテル)、表題化合物124mg (収率69%) を得た。純度: 85%。
LRMS (m/z): 755 (M+1)+.
製造例211
(S)-2-(1-((5-(1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (70mg、0.09mmol)および3-ブロモ-2,2-ジメチルプロパン-1-オール (30μl、0.24mmol)をDMF (2ml) に溶解し、炭酸セシウム (200mg、0.61mmol) を添加した。該混合物を80℃にて8時間撹拌し、次いで、反応が完了するまで3-ブロモ-2,2-ジメチルプロパン-1-オールを添加し、溶媒を減圧下にて蒸発させ、残渣を水に懸濁し、炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した (x3)。有機層を水およびブラインで連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣をSP1(登録商標)Purification Systemを用いて精製し (0%〜20%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物4mg (収率5%)を褐色固体として得た。純度80%。
LRMS (m/z): 668 (M+1)+.
製造例212
(S)-2-(1-((5-(1-((3-メトキシフェニル)スルホニル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (30mg、0.05mmol) をDMF (1ml)に溶解し、50℃にて30分間撹拌した。室温になると、3-メトキシベンゼン-1-スルホニル クロリド (90 μl、0.64mmol) を滴加し、該反応混合物を室温にて一晩撹拌した。該組成物を氷に注ぎ、炭酸カリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した (x3)。有機層を水およびブラインで連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣 (48.5mg、純度91%)をさらなる精製は行わずに次の合成工程に用いた。
LRMS (m/z): 752 (M+1)+.
製造例213
(S)-2-(1-((5-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (103mg、0.17mmol)を製造例62に記載する方法にしたがって、1,2-ジメトキシエタン (4ml)および水(1ml)中の、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (103mg、0.42mmol)、炭酸ナトリウム (51mg、0.48mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (43mg、0.05mmol) で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜100% ヘキサン−酢酸エチル)、表題化合物55mg (収率48%、純度96%)を得た。
LRMS (m/z): 632 (M+1)+.
製造例214
(S)-N-(3-メチル-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (200mg、0.34mmol)を製造例186に記載の方法にしたがってN-(3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタン スルホンアミド (160mg、0.51mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (20mg、0.02mmol)、2M 炭酸ナトリウム水溶液 (260μl、0.5mmol)およびN,N-ジメチルホルミド（dimethylformide） 4mlで処理し、100℃にて一晩撹拌した。粗製物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物110mg (収率38%)を得た。純度80%。
LRMS (m/z): 346 (M+1)+.
製造例215
(S)-5-メチル-2-(1-((5-(3-(モルホリノスルホニル)フェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (200mg、0.34mmol) を製造例186に記載の方法にしたがって(3-(モルホリノスルホニル)フェニル)ボロン酸 (140mg、0.52mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (195mg、0.5mmol)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(260μl、0.5mmol)および溶媒としてのN,N-ジメチルホルミド(dimethylformide) 5mlで処理し、100℃にて一晩撹拌した。粗製物をSP1(登録商標)Purification Systemを用いて精製し(ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物90mg (収率58%) を得た。純度80%。
LRMS (m/z): 742 (M+1)+.
製造例216
N-(4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン (500mg、2.14mmol) を製造例15bに記載する方法にしたがって、メタンスルホニルクロリド (162μl、2.10mmol)で処理し、表題化合物550mg (収率83%) を得た。純度98%。
LRMS (m/z): 312 (M+1)+.
製造例217
(S)-N-(4-メチル-3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (120mg、0.2mmol) を製造例186に記載の方法にしたがって、N-(4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタンスルホンアミド (100mg、0.32mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (30mg、0.03mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液 (200μl、0.4mmol)および溶媒としてのN,N-ジメチルホルアミド(dimethylformide) 5mlで処理し、100℃にて一晩撹拌した。粗製物をSP1(登録商標)Purification Systemを用いて精製し(ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物50mg (収率35%) を黄色油状物として得た。純度98%。
LRMS (m/z): 699 (M+1)+.
製造例218
(S)-2-(1-((5-((3-アミノフェニル)チオ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
a) 3-((4-クロロ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)チオ)アニリン
4-クロロ-5-ヨード-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (400mg、0.98mmol) を製造例86に記載の方法にしたがって、3-アミノベンゼンチオール (120mg、0.96mmol)、ヨウ化銅(I) (300mg、1.58mmol)、炭酸カリウム (300mg、2.17mmol)および溶媒としてのN,N-ジメチルホルムアミド 8mlで処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物100mg (収率25%) を得た。純度98%。
LRMS (m/z): 408 (M+1)+.
b) (S)-2-(1-((5-((3-アミノフェニル)チオ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
3-((4-クロロ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)チオ)アニリン (100mg、0.25mmol) を製造例163に記載の方法にしたがって、(S)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エタンアミニウム クロリド (67mg、0.25mmol)、フッ化セシウム (15mg、0..10mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (400μl、2.3mmol)およびtert-ブタノール (0.78ml)で処理した。残渣 (100mg、純度80%) をさらなる精製は行わずに次の合成工程に用いた。
LRMS (m/z): 639 (M+1)+.
製造例219
(S)-N-(3-((4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)チオ)フェニル)メタンスルホンアミド
(S)-2-(1-((5-((3-アミノフェニル)チオ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (100mg、0.13mmol) を製造例15bに記載の方法にしたがって、メタンスルホニル クロリド (10 μl、0.14mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標)Purification Systemを用いて逆相により精製し、表題化合物20mg (収率23%)を得た。純度98%。
LRMS (m/z): 718 (M+1)+.
製造例220
(S)-2-(1-((5-((4-アミノフェニル)チオ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
a)4-((4-クロロ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)チオ)アニリン
4-クロロ-5-ヨード-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (400mg、0.98mmol) を製造例86に記載の方法にしたがって、N,N-ジメチルホルムアミド (8ml) 中の4-アミノベンゼンチオール (130mg、1.04mmol)、ヨウ化銅(I) (400mg、2.1mmol)、炭酸カリウム (300mg、2.17mmol)で処理し、撹拌を100℃にて２時間行った。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物350mg (収率75%)を得た。純度85%。
LRMS (m/z): 408 (M+1)+.
b)(S)-2-(1-((5-((4-アミノフェニル)チオ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
4-((4-クロロ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)チオ)アニリン (350mg、0.73mmol) を、製造例163にしたがって、(S)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エタンアミニウム クロリド (215mg、0.80mmol)、フッ化セシウム (11mg、0.07mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (318μl、1.83mmol)および溶媒としてのtert-ブタノール (4ml)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて逆相により精製し、表題化合物200mg (収率40%)を得た。収率98%。
LRMS (m/z): 468 (M+1)+.
製造例221
(S)-N-(4-((4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)チオ)フェニル)メタンスルホンアミド
(S)-2-(1-((5-((4-アミノフェニル)チオ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (50mg、0.08mmol) を製造例15bに記載する方法にしたがって、メタンスルホニル クロリド (10μl、0.14mmol)で処理した。残渣 (15mg、純度85%) をさらなる精製は行わずに次の合成工程に用いた。
LRMS (m/z): 718 (M+1)+.
製造例222
1-(メチルスルホニル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
a) 4-ブロモ-1-(メチルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (250mg、1.27mmol)をN-N、ジメチルホルムアミド5mlに溶解した。水素化ナトリウムをゆっくりと添加し、該混合物を１５分間撹拌した。メタンスルホニルクロリド (66μl、0.85mmol) を添加し、該反応混合物を室温にて一晩撹拌した。該反応物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣 (200mg) をさらなる精製はせずに次の工程で用いた。
LRMS (m/z): 275, 277 (M+1)+.
b) 1-(メチルスルホニル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
4-ブロモ-1-(メチルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (200mg、0.73mmol) を製造例174aに記載の方法にしたがって、ジオキサン (7ml)中のビス(ピナコラト)ジボロン (275mg、1.08mmol)、酢酸カリウム (220mg、2.2mmol)およびビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (20mg、0.034mmol) で処理した。粗製物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相により精製し、表題化合物100mg (収率42%) を白色固体として得た。純度98%。
LRMS (m/z): 323 (M+1)+.
製造例223
(S)-5-メチル-2-(1-((5-(1-(メチルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (150mg、0.25mmol)を製造例186に記載の方法にしたがって、N,N-ジメチルホルミド(dimethylformide) (5ml)中の1-(メチルスルホニル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (100mg、0.31mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (15mg、0.01mmol)および2M 炭酸ナトリウム水溶液 (200μl、0.4mmol)で処理し、撹拌を100℃にて一晩行った。粗製物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物90mg (収率50%)を油状物として得た。純度99%。
LRMS (m/z): 710 (M+1)+.
製造例224
N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル)メタンスルホンアミド
a)N-(4-ブロモ-1H-インダゾール-6-イル)メタンスルホンアミド
4-ブロモ-1H-インダゾール-6-アミン (500mg、2.36mmol) を製造例15bに記載の方法にしたがって、メタンスルホニル クロリド (130μl、1.68mmol)およびトリエチルアミン (49μl、3.55mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し、表題化合物300mg (収率49%)を得た。純度80%。
LRMS (m/z): 489 (M+1)+.
b)N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル)メタンスルホンアミド
N-(4-ブロモ-1H-インダゾール-6-イル)メタンスルホンアミド (300mg、1.03mmol) を製造例203に記載の方法にしたがって、ビス(ピナコラト)ジボロン (525mg、2.07mmol)、酢酸カリウム (300mg、3.06mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (40mg、0.05mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (30mg、0.05mmol) で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相により精製し、表題化合物50mg (収率14%)を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 349 (M+1)+.
製造例225
(S)-N-(4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-6-イル)メタンスルホンアミド
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (25mg、0.04mmol)を製造例62に記載する方法にしたがって、N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル)メタンスルホンアミド (35mg、0.10mmol)、炭酸ナトリウム (11mg、0.10mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (10mg、0.01mmol)および溶媒としての1,2-ジメトキシエタン 2mlおよび水1mlで処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し (ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物13mg (収率42%) を得た。純度98%。
LRMS (m/z): 726 (M+1)+.
製造例226
2-メチル-5-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール
a) 3-ブロモベンゾヒドラジド
メチル 3-ブロモベンゾアート (2g、9.3mmol) をエタノール25mlに溶解した。ヒドラジン水和物 (4.5ml、92.9mmol)を添加し、該反応物を80℃にて一晩撹拌した。該反応混合物を減圧下にて蒸発させ、白色固体を形成させた。この固体を水およびジエチルエーテルで洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて表題化合物1.8g (収率90%) を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 216 (M+1)+.
b) 2-(3-ブロモフェニル)-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール
圧力容器中にて、3-ブロモベンゾヒドラジド (1.8g、8.37mmol) を酢酸14mlに懸濁した。1,1,1-トリエトキシエタン (4.6ml、25mmol) を添加し、該反応物を150℃にて3時間撹拌した。溶媒を減圧下にて濃縮し、粗製物を炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに再溶解し、減圧下で濃縮し、固体を沈殿させた。この固体をジエチルエーテルで洗浄し、濾過して真空オーブン中で40℃にて乾燥させ、表題化合物670mg (収率35%)を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 240 (M+1)+.
c) 2-メチル-5-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール
2-(3-ブロモフェニル)-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール (670mg、2.80mmol) を製造例203に記載の方法にしたがって、ビス(ピナコラト)ジボロン (1g、4.2mmol)、酢酸カリウム (825mg、8.41mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (115mg、0.14mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (78mg、0,14mmol) で処理した。粗製物をSP1(登録商標) Purification Systemにより精製し(ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物350mg (収率44%) を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 287 (M+1)+.
製造例227
(S)-5-メチル-2-(1-((5-(3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (100mg、0.17mmol) を製造例186に記載の方法にしたがって、N,N-ジメチルホルミド（dimethylformide） (5ml)中の2-メチル-5-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール (96mg、0.34mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (20mg、0.02mmol)、2M 炭酸ナトリウム水溶液 (200μl、0.4mmol)で処理し、撹拌を100℃にて一晩行った。粗製物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物90mg (収率72%)を油状物として得た。純度90%。
LRMS (m/z): 674 (M+1)+.
製造例228
(S)-3-メトキシ-N-メチル-4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ベンゼンスルホンアミド
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (50mg、0.08mmol)を、製造例62に記載する方法にしたがって、1,2-ジメトキシエタン (1.60ml)および水 (0.40ml)中の3-メトキシ-N-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド (72mg、0.22mmol)、炭酸ナトリウム (23mg、0.22mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (21mg、0.03mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜50%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物46mg (収率73%)を得た。
LRMS (m/z): 715 (M+1)+.
製造例229
N-[4-(4-{[(1S)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル]アミノ}-7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-6--イル]スルファミド
a) 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-6-アミン
4-ブロモ-1H-インドール-6-アミン (300mg、1.42mmol)をtert-ブタノール 3.4mlおよび水308μlに溶解した。ビス(ピナコラト)ジボロン (348mg、1.37mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (39mg、0.07mmol)および酢酸カリウム (417mg、4.25mmol) を添加し、該混合物を３回真空−アルゴンサイクルに付した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (58mg、0.07mmol)をアルゴン条件下にて添加した。該混合物を90℃にて一晩撹拌した。該反応物を4% 炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜20%、ジクロロメタン−ジエチルエーテル)、表題化合物110mg (収率30%)を得た。
LRMS (m/z): 259 (M+1)+.
b) (S)-2-(1-((5-(6-アミノ-1H-インドール-4-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (125mg、0.21mmol) を製造例62に記載する方法にしたがって、1,2-ジメトキシエタン (5.0ml)および水(0.125ml)中の、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-6-アミン (110mg、0.43mmol)、炭酸ナトリウム (55mg、0.52mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (52mg、0.06mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標)Purification Systemを用いて精製し(0%〜50%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物84mg (収率56%)を得た。
LRMS (m/z): 646 (M+1)+.
c) N-[4-(4-{[(1S)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル]アミノ}-7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-6--イル]スルファミド
(S)-2-(1-((5-(6-アミノ-1H-インドール-4-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (84mg、0.13mmol) を製造例175に記載の方法にしたがって、テトラヒドロフラン (1.0ml)中のピリジン (15μL、0.18mmol)およびスルファモイル クロリド (18mg、0.16mmol) で処理し、撹拌は、室温にて４８時間行った。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜50% ヘキサン−酢酸エチル)、表題化合物47mg (収率49%)を得た。
LRMS (m/z): 725 (M+1)+.
製造例230
(S)-1-(2-メトキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)ウレア
a) (S)-2-(1-((5-(5-アミノ-6-メトキシピリジン-3-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (200mg、0.34mmol) を製造例62に記載する方法にしたがって、1,2-ジメトキシエタン (3.6ml)および水 (0.40ml)中の2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-アミン (202mg、0.81mmol)、炭酸ナトリウム (86mg、0.81mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (31mg、0.04mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜30%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物93mg (収率40%)を得た。
LRMS (m/z): 638 (M+1)+.
b) (S)-1-(2-メトキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)ウレア
(S)-2-(1-((5-(5-アミノ-6-メトキシピリジン-3-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (92mg、0.14mmol) の水(0.75ml)および酢酸(1.2ml)中懸濁液に、製造例181に記載の方法にしたがって、イソシアン酸カリウム (20mg、0.25mmol)を添加した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜5% ジクロロメタン−メタノール)、表題化合物61mg (収率53%、純度86%)を得た。
LRMS (m/z): 681 (M+1)+.
製造例231
N-[3-フルオロ-5-(4-{[(1S)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル]アミノ}-7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル]スルファミド
a) (S)-2-(1-((5-(3-アミノ-5-フルオロフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (250mg、0.42mmol)を、製造例62に記載する方法にしたがって、1,2-ジメトキシエタン (10.6ml)および水 (2.4ml)の混合物中の、3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン (250mg、1.05mmol)、炭酸ナトリウム (110mg、1.05mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (100mg、0.12mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜70% n-ヘキサン−酢酸エチル)、表題化合物170mg (収率53%、純度82%) を得た。
LRMS (m/z): 625 (M+1)+
b) N-[3-フルオロ-5-(4-{[(1S)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル]アミノ}-7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル]スルファミド
(S)-2-(1-((5-(3-アミノ-5-フルオロフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (40mg、0.06mmol)を製造例175に記載の方法にしたがって、テトラヒドロフラン (0.5ml)中のピリジン (20μL、0.25mmol)およびスルファモイルクロリド (24mg、0.21mmol)で処理し、室温にて一晩撹拌した。表題化合物(46mg、収率93%)を得、さらなる精製は行わなかった。
LRMS (m/z): 704 (M+1)+
製造例232
(S)-2-(1-((5-(4-アミノ-2-メトキシフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (400mg、0.67mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド6mlに溶解した。3-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン (490mg、1.77mmol、純度90%)、2M 炭酸ナトリウム水溶液 (0.81ml、1.62mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (233mg、0.2mmol) をアルゴン雰囲気下にて添加し、該反応混合物を90℃にて5時間撹拌した。該反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液に注ぎ、水で２回抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜100%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物383mg (収率81%)を得た。
LRMS (m/z): 637 (M+1)+.
製造例233
(S)-N-(3-メトキシ-4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
(S)-2-(1-((5-(4-アミノ-2-メトキシフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (50mg、0.08mmol)を製造例175に記載の方法にしたがってテトラヒドロフラン (0.5ml)中のピリジン (19μL、0.23mmol)および(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホニル クロリド (31mg、0.16mmol)で処理し、撹拌を50℃にて一晩行った。表題化合物(54mg、収率68%、純度80%)を得、さらなる精製は行わなかった。
LRMS (m/z): 800 (M+1)+
製造例234
N’-[3-メトキシ-4-(4-{[(1S)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル]アミノ}-7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル]-N,N-ジメチルスルファミド
(S)-2-(1-((5-(4-アミノ-2-メトキシフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (50mg、0.08mmol)を製造例175に記載の方法にしたがって、テトラヒドロフラン (0.5ml)中のピリジン (19μL、0.23mmol)およびジメチルスルファモイル クロリド (23mg、0.16mmol) で処理し、撹拌を50℃にて一晩行った。表題化合物(76mg、収率74%、純度57%) を得、さらなる精製は行わなかった。
LRMS (m/z): 744 (M+1)+
製造例235
(S)-1-(3-メトキシ-4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)ウレア
(S)-2-(1-((5-(4-アミノ-2-メトキシフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (50mg、0.08mmol) の水 (0.40ml)および酢酸 (0.20ml)中の懸濁液に、製造例181に記載の方法にしたがって、イソシアン酸カリウム (19mg、0.23mmol) を添加し、撹拌を６０℃にて一晩行った。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜100% n-ヘキサン−酢酸エチル)、表題化合物34mg (収率61%)を得た。
LRMS (m/z): 680 (M+1)+.
製造例236
(S)-N-(3-(ジメチルアミノ)-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
a) 3-ヨード-N,N-ジメチル-5-ニトロアニリン
1-フルオロ-3-ヨード-5-ニトロベンゼン (500mg、1.87mmol)および炭酸カリウム (260mg、1.88mmol)をDMSO (7ml)に懸濁し、ジメチルアミン (2M、THF中、3ml、6mmol) を添加した。バイアルをアルゴン下で密封し、マイクロ波条件下、１２５℃にて１５分間撹拌した。該反応混合物を水50mlに注ぎ、酢酸エチルで抽出した (3x40ml)。有機層をブラインで洗浄し (1x100ml)、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜30%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物320mg (収率59%)を褐色固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 293 (M+1)+.
b) N,N-ジメチル-3-ニトロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン
3-ヨード-N,N-ジメチル-5-ニトロアニリン (380mg、1.3mmol)をDMF8mlに溶解した。ビス(ピナコラト)ジボロン (496mg、1.95mmol)および酢酸カリウム (638mg、6.5mmol) を添加し、該混合物を３回、真空−アルゴンサイクルに付した。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (0.11g、0.16mmol) をアルゴン条件下にて添加した。その後、該混合物を100℃にて30分間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜10%、ジクロロメタン-メタノール)、表題化合物356mg (収率94%)を褐色固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 293 (M+1)+.
c) N1,N1-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼン-1,3-ジアミン
N,N-ジメチル-3-ニトロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン (356mg、1.22mmol)を酢酸エチル50mlに溶解した。この混合物を触媒として10% パラジウム炭素を用いて、H-Cube(登録商標)容器中、2〜3barにて、水素化した。溶媒を蒸発させ、表題化合物324mg (収率99%) を白色固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 263 (M+1)+.
d) N-(3-(ジメチルアミノ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
N1,N1-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼン-1,3-ジアミン (324mg、1.24mol) をピリジン11mlに溶解した。この混合物を、３回真空−アルゴンサイクルに付し、氷浴を用いて０℃にて冷却した。メタンスルホニルクロリド (110μl、1.42mol) を滴加し、反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和溶液で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。半固体をヘキサン中で結晶化して固体を得、これを濾取し、オーブン中で乾燥させて、最終化合物365mg (収率87%) をボロン酸およびボロナート エステルの混合物として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 341 (M+1)+.
e) (S)-N-(3-(ジメチルアミノ)-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (100mg、0.17mmol) をDME (1.6ml)および水 (0.4ml)中の、N-(3-(ジメチルアミノ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタンスルホンアミド (145mg、0.43mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (42mg、0.05mmol)および炭酸ナトリウム (45mg、0.42mmol)で処理した。該反応混合物を真空−アルゴンサイクルに付し、７０℃にて1.5時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、炭酸カリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した (x3)。次いで、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いた順相により精製し (0%〜10%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物89.5mg (収率73%) を得た。純度: 100%。
LRMS (m/z): 728 (M+1)+.
製造例237
(S)-N-(3-ヒドロキシ-5-(4-((3-ヒドロキシ-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)プロピル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
a) (S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-ヒドロキシプロピル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-3-ヒドロキシ-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)プロパン-1-アミニウム クロリド (228mg、0.68mmol) を製造例13に記載の方法にしたがって、tert-ブタノール (5.0ml)中の5-ブロモ-4-クロロ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (495mg、1.36mmol)、フッ化セシウム (41mg、0.27mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.60ml、9.19mmol) で処理し、撹拌を100℃にて９６時間行った。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し (0%〜100%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物249mg (収率57%)を得た。
LRMS (m/z): 625 (M+1)+.
b) (S)-N-(3-ヒドロキシ-5-(4-((3-ヒドロキシ-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)プロピル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-ヒドロキシプロピル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (50mg、0.08mmol)を製造例62に記載する方法にしたがって、1,2-ジメトキシエタン (1.6ml)および水 (0.40ml)中の、N-(3-ヒドロキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタンスルホンアミド (85mg、0.21mmol)、炭酸ナトリウム (23mg、0.22mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (21mg、0.03mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標)Purification Systemを用いて精製し(0%〜100%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物35mg (収率39%、純度65%)を得た。
LRMS (m/z): 731 (M+1)+.
製造例238
(S)-5-メチル-2-(1-((5-(1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (50mg、0.08mmol) を製造例62に記載する方法にしたがって、1,2-ジメトキシエタン (2.0ml)および水(0.50ml)中の1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール (58mg、0.21mmol)、炭酸ナトリウム (22mg、0.21mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (6mg、0.01mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜100%、ジクロロメタン−ジエチルエーテル)、表題化合物38mg (収率45%、純度66%)を得た。
LRMS (m/z): 664 (M+1)+.
製造例239
(S)-2-(1-((5-(1-(2-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(1H-ピラゾール-3-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (80mg、0.14mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (2.0ml)に溶解した。1-(クロロメチル)-2-メトキシベンゼン (43ml、0.27mmol)および炭酸セシウム (200mg、0.61mmol) を添加し、該混合物を75℃にて2時間撹拌した。該反応物を氷水混合物に注ぎ、炭酸ナトリウムを用いて塩基性化してｐＨ10にし、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせて水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜30%、ヘキサン−酢酸エチル)、表題化合物86mg (収率83%、純度93%) を得た。
LRMS (m/z): 702 (M+1)+.
製造例240
(S)-2-(1-((5-(1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(1H-ピラゾール-3-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (88mg、0.15mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1.5ml)に溶解した。(3-メトキシフェニル)ボロン酸 (46mg、0.30mmol)、酢酸銅(II) (4mg、0.02mmol)およびピリジン (28μL、0.34mmol) を添加し、該混合物を75℃にて96時間撹拌した。該反応物を氷水混合物に注ぎ、炭酸ナトリウムでｐＨ10に塩基性化し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせて水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜50%、ヘキサン−酢酸エチル)、表題化合物9mg (収率9%)を得た。
LRMS (m/z): 688 (M+1)+.
製造例241
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン
4-ブロモピリジン-2-アミン (500mg、2.89mmol)を、製造例174aに記載の方法にしたがって、ジオキサン(7ml)中のビス(ピナコラト)ジボロン (2g、7.8mmol)、酢酸カリウム (1g、10.2mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (480mg、0.59mmol) で処理した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルを添加した。黒色油状物を形成させ、粗製物を濾過し、さらに酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮してヘキサンで沈殿化させ、表題化合物 (800mg、収率94%)を固体として得た。
LRMS (m/z): 221 (M+1)+.
製造例242
(S)-2-(1-((5-(2-アミノピリジン-4-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (250mg、0.42mmol)を製造例186に記載の方法にしたがって、N,N-ジメチルホルミド(dimethylformide) (5ml) 中の4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン (200mg、0.91mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (90mg、0.08mmol)、および2M炭酸ナトリウム水溶液 (200μl、0.4mmol) で、100℃で一晩加熱しながら処理した。粗製物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物100mg (収率40%)を得た。純度98%。
LRMS (m/z): 608 (M+1)+.
製造例243
(S)-N-(4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
(S)-2-(1-((5-(2-アミノピリジン-4-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (80mg、0.13mmol) を製造例15bに記載の方法にしたがって、ピリジン (2ml) 中の(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホニル クロリド (26mg、0.13mmol)およびトリエチルアミン (36μl、0.26mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物55mg (収率53%)を得た。純度98%。
LRMS (m/z): 770 (M+1)+.
製造例244
3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール
a) 3-ブロモ-5-ヒドロキシベンゾヒドラジド
メチル 3-ブロモ-5-ヒドロキシベンゾアート (1g、4.33mmol) を、製造例２２６ａに記載の方法にしたがって、ヒドラジン水和物 (1ml、20.5mmol)および溶媒としてのアセトニトリル (5ml) と処理し、表題化合物0.8g (収率64%) を得、これをさらなる精製は行わずに次の合成工程に用いた。純度80%。
LRMS (m/z): 232 (M+1)+.
b) 3-ブロモ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノール
ブロモ-5-ヒドロキシベンゾヒドラジド (400mg、1.73mmol) を製造例２２６ｂに記載の方法にしたがって、1,1,1-トリエトキシエタン (842mg、5.19mmol)および溶媒としての酢酸 (7ml) で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物 290mgを白色固体として得た。
LRMS (m/z): 256 (M+1)+.
c) 3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール
3-ブロモ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノール (150mg、0.59mmol)を製造例174aに記載の方法にしたがって、ビス(ピナコラト)ジボロン (300mg、1.18mmol)、酢酸カリウム (180mg、1.83mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (49mg、0.06mmol)および溶媒としてのジオキサン (10ml) で処理し、表題化合物200mg (収率90%)を得た。これをさらなる精製は行わずに次の合成工程に用いた。純度80%。
LRMS (m/z): 303 (M+1)+.
製造例245
(S)-2-(1-((5-(3-ヒドロキシ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (250mg、0.42mmol) を製造例186に記載の方法にしたがってN,N-ジメチルホルミド(dimethylformide) (5ml)中の3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール (200mg、0.66mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (40mg、0.03mmol)および2M炭酸ナトリウム水溶液 (500μl、4.7mmol) で処理し、撹拌を100℃にて48時間行った。粗製物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物50mg (収率16%)を油状物として得た。純度95%。
LRMS (m/z): 690 (M+1)+.
製造例246
3-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール
a) 3-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-ブロモフェノール
3-ブロモ-5-ヒドロキシベンゾヒドラジド (400mg、1.04mmol) をジオキサン5mlに懸濁した。臭化シアノ(110mg、1.04mmol)および炭酸水素ナトリウム (4%、1ml、12mmol) を添加し、該反応物を室温にて一晩撹拌した。該反応混合物を減圧下にて濃縮し、酢酸エチルに再溶解した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた油状物をヘキサンで沈殿させ、濾過して表題化合物126mg (収率43%)を得た。純度90%。
LRMS (m/z): 257 (M+1)+.
b) 3-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール
3-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-ブロモフェノール (126mg、0.49mmol) を製造例174aに記載の方法にしたがって、ビス(ピナコラト)ジボロン (350mg、1.38mmol)、酢酸カリウム (50mg、0.51mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (0.4mg、0.4mmol)および溶媒としてのジオキサン (10ml)で処理して、表題化合物200mg (収率85%) を得、これをさらなる精製は行わずに次の合成工程に用いた。純度85%。
製造例247
(S)-2-(1-((5-(3-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-ヒドロキシフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (250mg、0.42mmol) を製造例186に記載の方法にしたがって、3-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール (200mg、0.66mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (40mg、0.03mmol)、2M 炭酸ナトリウム水溶液 (300μl、2.83mmol)および溶媒としてのN,N-ジメチルホルミド(dimethylformide) 5mlで、100℃にて48時間加熱しながら処理した。粗製物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物40mg (収率13%)を得た。純度95%。
LRMS (m/z): 691 (M+1)+.
製造例248
(2-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)ボロン酸
a) 1-(4-ブロモピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-アミン
圧力容器中で、4-ブロモ-2-フルオロピリジン (1g、5.68mmol)およびN,N-ジメチルピペリジン-4-アミン (1.1g、8.58mmol)をDMSO (7ml)に溶解した。炭酸カリウム (2.4g、17.36mmol) を添加し、該反応物を100℃にて一晩加熱した。該反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、表題化合物1.55g (収率91%) を油状物として得た。純度95%。
LRMS (m/z): 285 (M+1)+.
b) (2-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)ボロン酸
シュレンク容器(Schlenck vessel)中にて、1-(4-ブロモピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-アミン (1.55g、5.45mmol)を製造例174aに記載の方法にしたがってビス(ピナコラト)ジボロン (1.65g、6.50mmol)、酢酸カリウム (1.6g、16.3mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (0.22mg、0.24mmol)および溶媒としてのジオキサン (20ml) で処理し、表題化合物1.71g (収率85%)を得、これをさらなる精製は行わずに次の合成工程に用いた。純度90%。
LRMS (m/z): 250 (M+1)+.
製造例249
(S)-2-(1-((5-(2-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-ブロモ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (50mg、0.08mmol) を製造例186に記載の方法にしたがって(2-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)ボロン酸 (43mg、0.17mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (15mg、0.01mmol)、2M 炭酸ナトリウム水溶液 (200μl、0.4mmol)および溶媒としてのN,N-ジメチルホルムアミド(dimethylformide) 5mlで処理し、撹拌を100℃にて一晩行った。粗製物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相により精製し (ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物60mg (収率75%)を得た。純度75%。
LRMS (m/z): 719 (M+1)+.
製造例250
N-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシベンズアミド
a) N-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)-4-メトキシベンズアミド
5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-アミン (1.5g、7.23mmol) をジクロロメタン (30ml)に溶解した。最初にジイソプロピルエチルアミン (1.52ml、8.67mmol) を、次いで3-メトキシベンゾイル クロリド (1.08ml、7.95mmol)のジクロロメタン (20ml) 中溶液を添加した。１時間後、室温にて、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下にて蒸発させ、表題化合物2.8g (収率92%)を得た。純度81%。
LRMS (m/z): 341、343 (M+1)+
b) N-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシベンズアミド
N-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)-4-メトキシベンズアミド (1.4g、純度81%、3.32mmol) をジクロロメタン80mlに溶解した。三臭化ホウ素溶液 (1M、ジクロロメタン中、16.6ml、16.6mmol) を滴加し、該反応物を室温にて一晩撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、4％炭酸水素ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下にて蒸発させ、表題化合物1.2g (収率100%)を橙色の固体として得た。純度91%。
LRMS (m/z): 325, 327 (M-1)-
製造例251
4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンズアミド
a) N-(5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシベンズアミド
N-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシベンズアミド (600mg、1.83mmol)をナトリウム メトキシドの25%メタノール溶液 (12ml、55mmol)に懸濁し、該反応混合物を５０℃にて一晩撹拌した。溶媒を除去し、粗製物を水に注いだ。沈殿を濾去して廃棄し、濾液に2N塩化水素を添加することにより、ｐＨを７にした。その後、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、SP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し (0%〜25%、ヘキサン−酢酸エチル)、表題化合物74mg (収率8%) を得た。純度62%。
LRMS (m/z): 323、325 (M+1)+
b) 4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンズアミド
N-(5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシベンズアミド (74mg、0.22mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン (174mg、0.66mmol)、酢酸カリウム (112mg、1.14mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (19mg、0.03mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (19mg、0.03mmol) をジオキサン(5ml)中に懸濁し、90℃に一晩加熱した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させ、表題化合物397mg (収率100%)を得た。純度45%。
LRMS (m/z): 371 (M+1)+
製造例252
N-(3-アミノ-5-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド
a) N-(3-メトキシ-5-ニトロフェニル)メタンスルホンアミド
3-メトキシ-5-ニトロアニリン (2g、11.89mmol) を製造例15bに記載の方法にしたがって、メタンスルホニル クロリド (1.01ml、13.08mmol) で処理し、表題化合物3g (収率100%)を得た。純度97%。
LRMS (m/z): 245 (M-1)-.
b) N-(3-アミノ-5-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド
N-(3-メトキシ-5-ニトロフェニル)メタンスルホンアミド (3g、11.82mmol) を酢酸(120ml) 中の鉄粉 (3.3g、59.09mmol) で処理し、４０℃にて２時間撹拌した。その後、粗製物をセライトで濾過し、溶媒を真空除去した。炭酸水素ナトリウム 4%溶液と酢酸エチルとの混合物を添加し、生じた混合物をセライトで濾過した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を除去して表題化合物2.53g (収率86%)を暗色固体として得、これをさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。純度87%。
LRMS (m/z): 217 (M+1)+.
製造例253
4-アミノ-6-クロロ-N-(3-メトキシ-5-(メチルスルホンアミド)フェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド
a) 4,6-ジクロロ-N-(3-メトキシ-5-(メチルスルホンアミド)フェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド
N-(3-アミノ-5-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド (1g、純度87%、4.02mmol) をジクロロメタン (36ml)に溶解し、トリエチルアミン (1.35ml、9.65mmol) を添加した。その後、4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボニル クロリド (1.52g、純度67%、4.82mmol、E.V.Tarasov et al. Synlett 2000, 5, 625-626にしたがって製造) を滴加し、該反応混合物を室温にて一晩撹拌した。その後、該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、4%炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。粗製物をIsolera(登録商標) Purification Systemを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し (0%〜40%、ヘキサン−酢酸エチル)、表題化合物617mg (収率28%) を赤みがかった油状物として得た。純度73%。
LRMS (m/z): 392 (M+1)+
b) 4-アミノ-6-クロロ-N-(3-メトキシ-5-(メチルスルホンアミド)フェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド
4,6-ジクロロ-N-(3-メトキシ-5-(メチルスルホンアミド)フェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド (617mg、純度73%、1.14mmol) をジオキサン (5ml)に溶解し、氷浴中で冷却した。アンモニア (819μl、7N、MeOH中、5.7mmol) を滴加し、該混合物を0℃にて６時間、室温にて一晩撹拌した。溶媒を除去し、酢酸エチルを添加した。該固体沈殿を濾去し、濾液を濃縮して表題化合物660mg (収率100%) を油状物として得、これをさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。純度65%
LRMS (m/z): 372, 373 (M+1)+
製造例254
N-(3-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ブタン-1-スルホンアミド
3-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン (822mg、3.29mmol)、を製造例15bに記載する方法にしたがって、1-ブタンスルホニル クロリド (638μl、4.93mmol) で処理し、表題化合物1.1g (収率94%) を得た。純度97%。
LRMS (m/z): 370 (M+1)+.
製造例255
1-(4-フルオロフェニル)-N-(3-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
3-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン (822mg、3.29mmol)を、製造例15bに記載する方法にしたがって、(4-フルオロフェニル)メタンスルホニル クロリド (1.03ml、4.93mmol)で処理し、表題化合物1.26g (収率94%)を得た。純度97%。
LRMS (m/z): 422 (M+1)+.
製造例256
2-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
a) N-(5-ブロモピリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-メトキシベンゼンスルホンアミド
5-ブロモピリジン-3-アミン (500mg、2.89mmol) をジクロロメタン (14ml)に溶解し、ピリジン (4ml) を添加した。この混合物に、2-フルオロ-4-メトキシベンゼン-1-スルホニルクロリド (1g、4.45mmol) を滴加し、該混合物を還流しながら5時間撹拌した。室温になると、該反応混合物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し (0%〜50% DCM/ AcOEt)、表題化合物792mg (収率76%)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 362 (M+1)+.
b) N-(5-ブロモピリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
N-(5-ブロモピリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-メトキシベンゼンスルホンアミド (692mg、1.92mmol) をDCM (10ml)に溶解し、該反応フラスコを密封し、三臭化ホウ素 (5ml、1M 溶液、DCM中) をアルゴン雰囲気下にて滴加した。一晩還流下で撹拌した後、三臭化ホウ素(5ml)をさらに添加し、該混合物を18時間還流した。氷浴中で冷却した後、メタノールを滴加し、減圧下で蒸発させた。該混合物を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。生じた有機溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し (0%〜5% DCM/ MeOH)、表題化合物414mg (収率62%) を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 348 (M+1)+.
c) 2-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
N-(5-ブロモピリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド (414mg、1.19mmol) をジオキサン10mlに溶解した。ビス(ピナコラト)ジボロン (335mg、1.32mmol)および酢酸カリウム (325mg、3.31mmol)を添加し、該混合物を３回、真空−アルゴンサイクルに付した。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (50mg、0.06mmol) をアルゴン条件下にて添加した。該混合物を100℃にて２日間撹拌した。ジオキサンを減圧下で蒸発させた。酢酸エチルを残渣に添加し、沈殿した塩を濾過により分離した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ヘキサンを残渣に添加した。表題化合物 (385mg、収率82%) を濾過し、さらなる精製は行わずに次の合成工程に用いた。純度100%。
LRMS (m/z): 395 (M+1)+.
製造例257
(S)-N-(3-メトキシ-5-(3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
a) (S)-2-(1-((5-(1-(3-アミノ-5-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(1H-ピラゾール-3-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (67mg、0.12mmol) をDMF (1.5ml)中の3-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン (57mg、0.23mmol)、Cu(AcO)2 (32mg、0.18mmol)およびピリジン (20μl、0.25mmol) で処理した。該反応混合物を真空−アルゴンサイクルに付し、マイクロ波条件下、100℃にて２時間撹拌した。ピリジンおよびCu(AcO)2をさらに添加し、該反応混合物を反応が完了するまで100℃にて撹拌した。溶媒を室温で冷却し、氷水に注ぎ、炭酸カリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した (x3)。有機層を水およびブラインで次いで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣 (15.3mg、収率14%、純度75%) をさらなる精製は行わずに次の合成工程に用いた。
LRMS (m/z): 704 (M+1)+.
b) (S)-N-(3-メトキシ-5-(3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
(S)-2-(1-((5-(1-(3-アミノ-5-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (15.3mg、0.02mol) をピリジン 2mlおよびトリエチルアミン (5μl、0.04mol)に溶解した。該混合物を真空−アルゴンサイクルに３回付し、氷浴を用いて０℃にて冷却した。メタンスルホニル クロリド (2μl、0.03mol) を滴加し、該反応混合物を2時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和溶液で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物16.6mg (収率94%)を得た。純度72%。
LRMS (m/z): 781 (M+1)+.
製造例258
(S)-2-(1-((5-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (43mg、0.07mmol)および3-クロロ-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン (47mg、0.39mmol) をDMF (3ml)に溶解し、炭酸セシウム (240mg、0.74mmol) を添加した。該混合物を75℃で3.5時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させて残渣を水に懸濁し、ジクロロメタンで抽出した(x3)。有機層を続けて水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で溶媒を蒸発させ、表題化合物50mg (収率70%)を褐色固体として得た。純度69%。
LRMS (m/z): 668 (M+1)+.
製造例259
(S)-2-(1-((5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-アミノエチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (110mg、0.43mmol) を製造例13にしたがって、4-クロロ-5-ヨードピリミジン (166mg、0.69mmol)、フッ化セシウム (131mg、0.86mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (377μL、2.16mmol) で処理した。残渣を、SP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相により精製し、表題化合物30mg (収率13%) を固体として得た。純度86%。
LRMS (m/z): 459 (M+1)+
実施例1
(S)-2-(1-(6-アミノ-5-(1H-テトラゾール-5-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-4-アミノ-6-(1-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (Eur. Pat. Appl., 2518070, 31 Oct 2012に記載のとおりに合成) 162mg (0.44mmol) をトルエン4mlおよびジメチルホルムアミド1mlの混合物に溶解した。アジドトリメチルスタンナン179mg (0.87mmol)を添加し、該混合物を110℃、窒素雰囲気下にて２０時間撹拌した。アジドトリメチルスタンナン 179mg (0.87mmol)およびジメチルホルムアミド 4mlをさらに添加し、加熱をさらに24時間続けた。揮発性物質を減圧下にて除き、残渣を2M 水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルで分配した。有機層を水酸化ナトリウムでさらに２回抽出し、合わせた水溶液を5M HCl水溶液を用いて酸性化した。生成物をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を減圧下で除いた。得られた油状物を、ジエチルエーテル 5ml中で、固体が形成するまで激しく撹拌した。生成物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物10mg (収率6%) を黄色がかった固体として得た。
LRMS (m/z): 414 (M-1)-.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.73−7.36 (m, 5H), 6.95 (dd, 1H), 6.59 (dd, 1H), 5.13−4.65 (m, 1H), 1.51 (d, 3H).
実施例2
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
ジメチルホルムアミド (1.5ml)中の(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン60mg (0.07mmol)、2-(トリブチルスタンニル)チアゾール43mg (0.11mmol)、ビス-トリフェニルホスフィンパラジウム(II) クロリド2.0mg (0.01mmol)、ヨウ化銅(I)4.4mg (0.02mmol)およびトリエチルアミン32μl (0.23mmol) を窒素雰囲気下にて、マイクロ波照射を用いて120℃に２０分間加熱した。該反応混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液の溶媒を真空にて蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を除去した。生成物を最初に、逆相クロマトグラフィー (C-18 シリカ(Waters(登録商標))、溶出剤として水/1:1 アセトニトリル-メタノール[0.1% v/v ギ酸緩衝] 0%〜100%)、次いで分取HPLC (Waters XBridge C18 OBD カラム、溶出剤A/Bの混合物、50% B〜65%B、10分勾配) により精製し、表題化合物4mg (収率13%)を得た。
LRMS (m/z): 431 (M+1)+.
実施例3
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(6-アミノピリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (100mg、0.21mmol)の溶液に、ジオキサン中にて、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン70mg (0.32mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体19mg (0.02mmol)および2M 炭酸ナトリウム水溶液317μlを添加した。該混合物をアルゴン雰囲気下、80℃にて18時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。生じた溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。生成物を最初にフラッシュクロマトグラフィーで(0%〜15% MeOH/DCM)、次に逆相クロマトグラフィー(C-18 シリカ(Waters(登録商標))、溶出剤として水/1:1 アセトニトリル-メタノール[0.1% v/v ギ酸緩衝] 0%〜100%)により精製し、表題化合物28mg (収率30%)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 440 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58−7.52 (m, 1H), 7.51−7.36 (m, 5H), 7.21 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.61−6.52 (m, 2H), 6.05 (s, 2H), 5.59 (d, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.81−4.72 (m, 1H), 1.23 (d, 3H).
実施例4
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
表題化合物を、実施例3に記載する実験手法にしたがって、(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン100mg (0.21mmol)および4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール62mg (0.32mmol)から得た。該混合物を80℃にて18時間撹拌した後、過剰量の4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (62mg)、パラジウム触媒 (19mg)および炭酸ナトリウム水溶液 (320μl)を添加し、該反応混合物を80℃にてさらに24時間撹拌した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し (0%〜15%、ジクロロメタン-メタノール)、表題化合物25mg (収率29%) を得た。
LRMS (m/z): 414 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.51−7.33 (m, 5H), 6.91 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.58 (d, 2H), 4.78−4.67 (m, 1H), 1.24 (d, 3H).
実施例5
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
表題化合物を、実施例3に記載する実験手法にしたがって、(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン 100mg (0.21mmol)および2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール76mg (0.32mmol) より製造した。18時間加熱した後、過剰量の2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール (76mg)、パラジウム触媒 (19mg)および炭酸ナトリウム水溶液(317μl) を添加し、該反応混合物を80℃にてさらに24時間撹拌した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し (0%〜15%、ジクロロメタン-メタノール)、表題化合物46mg (収率48%)を得た。
LRMS (m/z): 458 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.53−7.38 (m, 6H), 6.91 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 5.69 (d, 3H), 4.86 (t, 1H), 4.79−4.68 (m, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.79 (q, 2H), 1.25 (d, 3H).
実施例6
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (134mg、0.28 mol) を実施例3に記載する方法にしたがって、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール (94mg、0.43mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (25mg、0.03 mol)および炭酸ナトリウム (2M、425μl、0.85 mol)で処理し、表題化合物26mg (収率21%) を白色固体として得た。純度98%。
LRMS (m/z): 440 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.58−7.53 (m, 1H), 7.46 (ddt, J = 12.0, 9.0, 5.8 Hz, 5H), 7.34 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 6.58 (dd, J = 4.3, 2.7 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.83−4.69 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例7
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-(6-アミノ-5-ヨードピリミジン-4-イルアミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オンおよび3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニルボロン酸 (34mg、0,22mmol) を実施例3に記載する実験手法にしたがって、80℃にて撹拌した。表題化合物 5mg (収率3%) を固体として得た。
LRMS (m/z): 458 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.12 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.63 - 7.56 (m, 3H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 5.5, 2.8 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.01 - 4.86 (m, 1H), 4.77 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例8
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-ブロモ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-ブロモ-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (90mg、0,16mmol)およびN-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド (80mg、0,24mmol) を、実施例3に記載する実験手法にしたがって、80℃にて撹拌した。表題化合物10mg (収率3%) を固体として得た。
LRMS (m/z): 627 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.52 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 7.34 (dd, J = 2.5, 1.7 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.67 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.51 (d, J = 29.5 Hz, 2H), 5.28 (s, 1H), 4.90 (dd, J = 89.5, 45.0 Hz, 4H), 1.28 (d, J = 29.3 Hz, 3H).
実施例9
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-ブロモ-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (150mg、0.28 mol) をメタノール 10mlおよびジメチルホルムアミド2mlに溶解した。トリエチルアミンおよびパラジウム炭素を窒素雰囲気下にて添加し、該混合物を30 psiにて水素条件下に4時間おいた。触媒をさらに添加し、該混合物を30 psiにて48時間水素化した。該反応混合物を濾去し、蒸発乾固させた。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて逆相により精製した後、順相により精製し(0%〜100%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物5mg (4%)を固体として得た。純度99%。
LRMS (m/z): 458 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 4H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.21 (s, 2H), 7.05 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 2H), 6.53 (dd, J = 4.3, 2.7 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例10
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(4-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (50mg、0.10mol) を実施例3に記載する方法にしたがって、(4-ヒドロキシフェニル)ボロン酸 (21mg、0.15mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (14mg、0.02mol)および炭酸ナトリウム (2M、231μl、0.46mol)で処理し、表題化合物5mg (収率11%)を白色固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 454 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.59 - 7.42 (m, 4H), 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 7.01 (s, 2H), 6.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.10 - 4.72 (m, 3H), 2.66 (d, J = 22.3 Hz, 3H), 2.49 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
実施例11
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (50mg、0.10 mol)を実施例3に記載する方法にしたがって、(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)ボロン酸 (24mg、0.15mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (14mg、0.02mol)および炭酸ナトリウム (2M、231μl、0.46mol) で処理し、表題化合物 17mg (収率35%)を白色固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 472 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,45 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.59 - 7.42 (m, 3H), 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 7.01 (s, 2H), 6.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.10 - 4.72 (m, 3H), 2.66 (d, J = 22.3 Hz, 2H), 2.49 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
実施例12
(S)-4-アミノ-6-((1-(5-((3-ヒドロキシフェニル)チオ)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル
(S)-4-アミノ-6-((1-(5-((3-メトキシフェニル)チオ)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (70mg、0.14mmol) を実施例23に記載の方法にしたがって、溶媒としてのジクロロメタンとともに三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、411μl、0.41mmol) で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて逆相により精製し、33mg (収率49%)を固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 497 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 7.75 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 2H), 7.31 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.76 - 6.57 (m, 3H), 6.46 (s, 1H), 5.03 - 4.79 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
実施例13
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (50mg、0.10mol) を実施例3に記載する方法にしたがって、(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)ボロン酸 (24mg、0.15mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (14mg、0.02mol)および炭酸ナトリウム (2M、231μl、0.46 mol) で処理し、表題化合物4mg (収率9%)を白色固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 472 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.64 - 7.42 (m, 4H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 67.0 Hz, 3H), 6.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.67 (s, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例14
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (50mg、0.10mol) を実施例3に記載する方法にしたがって、N-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド (51mg、0.16mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (14mg、0.02mol)および炭酸ナトリウム (2M、231μl、0.46 mol) で処理し、表題化合物8mg (収率14%)を白色固体として得た。純度97%。
LRMS (m/z): 562 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.44 (m, 4H), 7.29 (ddd, J = 5.0, 3.0, 1.4 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 2.6, 0.6 Hz, 1H), 5.04 - 4.90 (m, 1H), 4.81 (d, J = 26.9 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.10 - 1.78 (m, 3H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例15
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(1H-インドール-6-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (50mg、0.10mol) を実施例3に記載する方法にしたがって、(1H-インドール-6-イル)ボロン酸 (23mg、0.14mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (14mg、0.02mol)および炭酸ナトリウム (2M、231μl、0.43mol)で処理し、表題化合物7mg (収率14%)を白色固体として得た。純度98%。
LRMS (m/z): 477 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 8.03 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 24.4, 8.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.40 (m, 4H), 7.33 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 10.1, 5.3 Hz, 1H), 7.08 - 6.95 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.29 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.21 - 4.87 (m, 4H), 4.39 (s, 2H), 2.47 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 1.22 (dd, J = 10.2, 6.1 Hz, 3H).
実施例16
(S)-2-(1-((2’,6-ジアミノ-[5,5’-ビピリミジン]-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (50mg、0.10mol) を実施例3に記載する方法にしたがって、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン (34mg、0.15mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (14mg、0.02mol)および炭酸ナトリウム (2M、231μl、0.43 mol)で処理し、表題化合物13mg (収率28%)を白色固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 455 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.63 - 7.43 (m, 4H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.39 (d, J = 23.1 Hz, 2H), 5.12 - 4.80 (m, 2H), 4.63 (d, J = 22.9 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例17
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イル)アミノ)-3-(ベンジルオキシ)プロピル)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボニトリル
反応容器中で、(S)-2-(1-アミノ-3-(ベンジルオキシ)プロピル)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボニトリル (42mg、0.1mmol)および4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル (16mg、0.1mmol)をアルゴン雰囲気下にて1-ブタノール (840μl) に溶解した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン (76μl、0.87mmol) を添加し、該反応混合物を120℃にて一晩加熱した。その後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (76μl、0.87mmol) をさらに添加し、該混合物を120℃にて一晩撹拌した。粗製物を蒸発させ、SP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し (0%〜100%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物34mg (収率64%) を黄色固体として得た。純度97%。
LRMS (m/z): 554 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J = 3.0, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35−7.14 (m, 10H), 5.18−5.06 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.52−3.36 (m, 2H), 2.30−2.17 (m, 1H), 2.14−2.03 (m, 1H).
実施例18
(S)-2-(1-((5-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (30mg、0.07mol) を実施例3に記載する方法にしたがって、(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)ボロン酸 (15mg、0.10mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (87mg、0.1mmol)および炭酸ナトリウム (2M、147μl、0.29mol) で処理し、表題化合物15mg (収率52%)を白色固体として得た。純度99%。
LRMS (m/z): 443 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (s, 1H), 8.50 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 7.7, 4.6, 2.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.07 (td, J = 4.1, 1.7 Hz, 1H), 6.84 - 6.77 (m, 1H), 6.73 - 6.68 (m, 1H), 6.65 - 6.61 (m, 1H), 6.57 - 6.52 (m, 1H), 5.99 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.21 - 5.02 (m, 1H), 1.68 (d, J = 36.6 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 5.1 Hz, 3H).
実施例19
(S)-4-アミノ-6-((3-(ベンジルチオ)-1-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)プロピル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル
(S)-2-(1-アミノ-3-(ベンジルチオ)プロピル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (10mg、0.02mmol) を実施例１７に記載の方法にしたがって、4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル (4mg、0.03mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (24μl、0.14mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜100% ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物8mg (収率66%)を黄色固体として得た。純度90%。
LRMS (m/z): 509 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.59−7.45 (m, 3H), 7.43−7.32 (m, 2H), 7.31−7.15 (m, 6H), 7.12−7.05 (m, 1H), 6.61−6.54 (m, 1H), 5.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.34 (bs, 2H), 5.28−5.19 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.43−2.32 (m, 1H), 2.32−2.21 (m, 1H), 2.15−2.03 (m, 1H), 1.93−1.80 (m, 1H).
実施例20
(S)-4-アミノ-6-((1-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-3-フェノキシプロピル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル
(S)-2-(1-アミノ-3-フェノキシプロピル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オンを実施例１７に記載の方法にしたがって、4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル (6mg、0.02mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (16μl、0.09mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜50%、ジクロロメタン-アセトニトリル)、表題化合物4mg (収率55%)を黄色固体として得た。純度89%。
LRMS (m/z): 479 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67−7.64 (m, 1H), 7.54−7.36 (m, 7H), 7.27−7.18 (m, 2H), 6.98−6.93 (m, 1H), 6.91−6.84 (m, 1H), 6.77−6.71 (m, 2H), 6.63−6.57 (m, 1H), 5.07−4.96 (m, 1H), 4.20−4.08 (m, 1H), 3.97−3.85 (m, 1H), 2.42−2.31 (m, 1H), 2.31−2.21 (m, 1H).
実施例21
(S)-3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-ヒドロキシ安息香酸
(S)-メチル 3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-ヒドロキシベンゾアート (35mg、0.07mmol) をテトラヒドロフラン5mlに溶解した。水5ml中の水酸化リチウムを添加し、該混合物を50℃にて4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに再溶解した。水層を2N 塩酸で酸性化した。水層をさらにジクロロメタンで抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて逆相により精製し、表題化合物25mg (収率72%)を白色固体として得た。純度97%。
LRMS (m/z): 498 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.56 - 7.18 (m, 8H), 6.93 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.85 (dd, J = 16.3, 9.7 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.23 - 1.05 (m, 3H).
実施例22
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-フルオロベンゼンスルホンアミド
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (100mg、0.16mmol) を製造例17に記載の方法にしたがって、4-フルオロ-N-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド (124mg、0.27mmol)、炭酸ナトリウム溶液 (2M、365μl、0.73mmol)および2’-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニリル-パラジウム(II) クロリド ジノルボロニルホスフィン錯体 (5mg、0.01mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相により精製し、表題化合物5mg (収率5%)を固体として得た。
LRMS (m/z): 642 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.90 (s, 4H), 7.53 (dt, J = 9.5, 8.0 Hz, 4H), 7.30 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 6.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.62 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.62 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例23
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3,4-ジフルオロ-5-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (87mg、0.17mmol) をジクロロメタン3mlに溶解した。三臭化ホウ素溶液 (1M、520μl、0.52mmol) を滴加し、該反応物を室温にて一晩撹拌した。トリブロマイド (1M、ジクロロメタン中、260μl、0.26mmol) をさらに滴加し、さらに2時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、4％炭酸水素ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相により精製し、表題化合物25mg (収率44%) を固体として得た。純度99%。
LRMS (m/z): 490 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.51 (bs, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.53 - 7.32 (m, 6H), 6.61 (bs, 2H), 6.39 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.86 - 4.71 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例24
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-(ベンジルオキシ)プロピル)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボニトリル
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ)-3-(ベンジルオキシ)プロピル)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボニトリル (12mg、0.02mmol)を製造例17に記載の方法にしたがって、(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)ボロン酸 (4.5mg、0.03mmol)、炭酸ナトリウム (2 M、55μl、0.11mmol)および2’-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニリル-パラジウム(II) クロリド ジノルボロニルホスフィン錯体 (2mg、0.001mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相により精製し、表題化合物2mg (収率18%)を白色固体として得た。純度97%。
LRMS (m/z): 639 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.86 (dd, J=2.15, 0.98 Hz, 3 H), 1.72 - 1.80 (s, 3H), 1.81 - 1.94 (m, 2 H), 2.04 - 2.21 (m, 2 H), 4.07 - 4.18 (s, 3H), 4.29 (s, 1 H), 4.96 - 5.14 (s, 3H), 5.62 - 5.74 (s, 3H), 5.73 - 5.87 (s, 3H), 6.49 - 6.61 (s, 3H), 7.11 - 7.37 (m, 6 H), 7.37 - 7.47 (s, 3H), 7.62 - 7.86 (m, 3 H), 8.23 - 8.39 (s, 3H).
実施例25
(S)-4-アミノ-6-((3-(ベンジルオキシ)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)プロピル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル
(S)-2-(1-アミノ-3-(ベンジルオキシ)プロピル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (24mg、0.06mmol) を実施例１７に記載の方法にしたがって、4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル (10mg、0.06mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (59μl、0.34mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜80%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物21mg (収率73%) を黄色固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 507 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.46−7.20 (m, 10H), 7.17−7.12 (m, 2H), 6.41 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 4.97−4.87 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.43−3.34 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.22−2.10 (m, 1H), 2.09−1.98 (m, 1H).
実施例26
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (260mg、0.59mmol) を製造例17に記載の方法にしたがって、(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)ボロン酸 (154mg、0.89mmol)、炭酸ナトリウム (2 M、1.33ml、2.66mmol)および2’-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニリル-パラジウム(II) クロリド ジノルボロニルホスフィン錯体 (17mg、0.03mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜60%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物44mg (収率15%) を白色固体として得た。純度95%。
LRMS (m/z): 490 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.63−7.44 (m, 3H), 7.36−7.27 (m, 1H), 7.18 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.39−6.30 (m, 1H), 5.05 - 4.89 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.25 (dd, J = 6.9, 3.0 Hz, 3H).
実施例27
(S)-2-(1-((5-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (37mg、0.06mmol)をアルゴン条件下にて、トリフルオロ酢酸 740μlに溶解し、30℃にて2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物をメタノール370μlに再溶解し、アンモニア溶液 (7N、メタノール中、740μl、5.18mmol) を添加し、室温にてさらに2時間撹拌した。
該反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を水5mlに懸濁し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、圧力下で濃縮し、表題化合物27mg (収率90%)を黄色固体として得た。純度97%。
LRMS (m/z): 496 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 10.16 (bs, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65−7.48 (m, 5H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.88−6.75 (m, 2H), 6.67−6.57 (m, 1H), 6.41 (d, J = 2.6, 1H), 6.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.92−4.79 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例28
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (100mg、0.23mmol) を製造例17に記載の方法にしたがって、(3-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸 (70mg、0.34mmol)、炭酸ナトリウム (108mg、1.02mmol)および2’-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニリル-パラジウム(II) クロリド ジノルボロニルホスフィン錯体 (6mg、0.01mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相により精製し、表題化合物30mg (収率25%)を固体として得た。純度98%。
LRMS (m/z): 522 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 - 7.32 (m, 6H), 6.96 (d, J = 58.4 Hz, 3H), 6.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.78 - 5.55 (m, 3H), 4.88 - 4.69 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例29
(S)-2-(1-((5-(2-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(2-ヒドロキシフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (52mg、0.09mmol) を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (1.04ml、13.50mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、1.04ml、7.28mmol) で処理し、表題化合物23mg (収率56%)を得た。純度98%。
LRMS (m/z): 478 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.62−7.47 (m, 5H), 7.31−7.21 (m, 3H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96−6.88 (m, 1H), 6.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.79−4.67 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
実施例30
(S)-2-(1-((5-(4-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(4-ヒドロキシフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (48mg、0.08mmol) を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (960μl、12.46mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、960μl、6.72mmol)で処理し、表題化合物26mg (収率69%) を得た。純度95%。
LRMS (m/z): 478 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (bs, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.64−7.47 (m, 5H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.89−4.76 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例31
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (100mg、0.23mmol) を実施例3に記載する方法にしたがって、(3-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)ボロン酸 (59mg、0.34mmol)、炭酸ナトリウム (2M、510μl、1.02mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (9mg、0.01mmol) で処理し、表題化合物15mg (収率32%)を固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 488 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 - 7.31 (m, 6H), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 4.91 - 4.68 (m, 1H), 2.35 (d, J = 15.2 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例32
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-ヒドロキシピリジン-3-イル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド (82mg、0.13mmol) を実施例23に記載の方法にしたがって、三臭化ホウ素溶液 (1M、ジクロロメタン中、190μl、0.19mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification System (0%〜100%、ヘキサン-酢酸エチル)を用いて処理し、表題化合物37mg (収率46%)を固体として得た。
LRMS (m/z): 640 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.68 - 7.46 (m, 5H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.82 (d, J = 43.5 Hz, 4H), 3.79 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.69 (s, 2H), 1.27 - 1.23 (m, 3H).
実施例33
(S)-2-(1-((5-(1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(1H-ピラゾール-4-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (23mg、0.04mmol) を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (460μl、5.97mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、460μl、3.22mmol)で処理し、表題化合物12mg (収率66%) を得た。純度98%。
LRMS (m/z): 452 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (bs, 1H), 11.76 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01−7.95 (m, 1H), 7.79−7.72 (m, 1H), 7.63−7.50 (m, 5H), 7.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.89−4.79 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例34
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニル-5-(フェニルチオ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニル-5-(フェニルチオ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (230mg、0.29mmol) を実施例3に記載する方法にしたがって、(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)ボロン酸 (68mg、0.44mmol)、炭酸ナトリウム (2M、660μl、1.32mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (36mg、0.04mmol)で処理し、表題化合物4mg (収率3%)を固体として得た。純度91%。
LRMS (m/z): 566 (M+1)+
実施例35
(S)-2-(1-((5-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (115mg、0.24mmol)を実施例3に記載する方法にしたがって、(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)ボロン酸 (57mg、0.37mmol)、炭酸ナトリウム (2M、548μl、1.10mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (30mg、0.04mmol)で処理し、表題化合物60mg (収率54%) を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 457 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.75 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.86 - 6.79 (m, 1H), 6.70 (dt, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 6.64 - 6.60 (m, 1H), 6.34 (dd, J = 2.7, 0.6 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.09 (dq, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例36
(S)-4-アミノ-N-(3-ヒドロキシフェニル)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
(S)-4-アミノ-N-(3-メトキシフェニル)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (27mg、0.05mmol) を実施例23に記載の方法にしたがって、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、160μl、0.16mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相により精製し、6mg (収率23%) を白色固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 457 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.62 - 7.44 (m, 5H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.20 - 7.05 (m, 2H), 7.01 - 6.90 (m, 1H), 6.71 - 6.53 (m, 2H), 6.28 (d, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.15 - 4.94 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.35 (d, 3H).
実施例37
(S)-ベンジル 4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキシレート
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (56mg、0.21mmol)を製造例13に記載の方法にしたがって、ベンジル 4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキシレート (70mg、0.24mmol)、フッ化セシウム (14mg、0.09mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (163μl、0.94 mol)で処理し、表題化合物27mg (収率25%) を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 520 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.62 (s, 1H), 8.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.55−7.27 (m, 10H), 6.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.10 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例38
(S)-2-(1-((5-(2-メトキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(2-メトキシフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (50mg、0.08mmol)を実施例27に記載の方法にしたがってトリフルオロ酢酸 (1ml、12.98mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、1ml、7.0mmol)で処理し、表題化合物34mg (収率85%)を白色固体として得た。純度98%。
LRMS (m/z): 492 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (bs, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.61−7.42 (m, 6H), 7.35−7.29 (m, 1H), 7.29−7.23 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.11−7.03 (m, 1H), 6.41 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.79−4.68 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例39
(S)-2-(1-((5-(2-フルオロフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(2-フルオロフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (35mg、0.06mmol) を実施例27に記載の方法にしたがってトリフルオロ酢酸 (600μl、7.79mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、600μl、4.2mmol) で処理し、表題化合物15mg (収率54%)を白色固体として得た。純度89%。
LRMS (m/z): 480 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.98 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.64−7.37 (m, 5H), 7.35−7.18 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 7.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.12 (dq, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例40
(S)-4-アミノ-6-((1-(5-(3-メトキシベンジル)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-(3-メトキシベンジル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (120mg、0.29mmol)を実施例１７に記載の方法にしたがってtert-ブタノール中の4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル (49mg、0.32mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (152μl、0.87mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification System を用いた逆相により精製し、表題化合物82mg (収率57%)を固体として得た。純度99%。
LRMS (m/z): 493 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.40 (d, J=6.64 Hz, 3 H) 3.76 (s, 3 H) 4.27 (s, 2 H) 4.97 - 5.09 (s, 3H) 5.38 (s, 2 H) 5.79 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 6.67 - 6.76 (s, 3H) 6.82 - 6.87 (s, 3H) 6.90 (dd, J=7.23, 1.37 Hz, 1 H) 7.13 - 7.21 (s, 3H) 7.27 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.30 - 7.35 (s, 3H) 7.40 - 7.46 (s, 3H) 7.48 - 7.59 (m, 3 H) 8.07 (s, 1 H).
実施例41
(S)-2-(1-((5-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (65mg、0.10mmol) をジクロロメタン 1.3mlに溶解し、該反応混合物を0℃にて冷却した。三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、1ml、1.02mmol) を滴加し、反応混合物を一晩撹拌した。該反応混合物を4% 炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせて乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。形成した白色沈殿を無水メタノール 650μlに溶解し、アンモニア溶液 (7M、メタノール中、1.3ml、9.1mmol) を添加した。該反応混合物を室温にて２時間撹拌した後、濃縮乾固し、水に懸濁して酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。粗製物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜10%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物 27mg (収率53%)を白色固体として得た。純度96%。
LRMS (m/z): 496 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 10.37 (bs, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.60−7.44 (m, 5H), 7.28−7.21 (m, 1H), 7.18 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.85−6.66 (m, 2H), 6.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.19 (bs, 1H), 4.77−4.64 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例42
(S)-2-(1-((5-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (21mg、0.03mmol) を実施例27に記載の方法にしたがってトリフルオロ酢酸 (420μl、5.45mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、420μl、2.94mmol) で処理し、表題化合物 10mg (収率59%)を白色固体として得た。純度98%。
LRMS (m/z): 510 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (bs, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.64−7.46 (m, 5H), 7.38−7.17 (m, 3H), 7.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.96−6.83 (m, 1H), 6.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.82−4.65 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例43
(S)-2-(1-((5-(3-ヒドロキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(3-メトキシベンジル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (55mg、0.04mmol) を製造例41に記載の方法にしたがって、三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、1.7ml、1.7mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、1ml、7mmol) で処理し、表題化合物16mg (収率75%)を白色固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 492 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.92 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 41.2, 16.7 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例44
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-((3-ヒドロキシフェニル)チオ)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (100mg、0.21mmol) を製造例44に記載の方法にしたがって、溶媒としてジクロロメタンを用いて、マイクロ波容器中にて、3-メルカプトフェノール (39mg、0.31mmol)、炭酸カリウム (128mg、0.93mmol)およびヨウ化銅(I) (59mg、0.31mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜100%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物30mg (収率30%)を得た。
LRMS (m/z): 486 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (s, 1H), 7.53 - 7.35 (m, 4H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 2H), 6.82 (ddd, J = 7.8, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 6.66 (ddd, J = 8.1, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 6.44 - 6.37 (m, 1H), 6.32 (dd, J = 2.7, 0.6 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.90 (dq, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.31 - 1.27 (m, 3H).
実施例45
(S)-N-(2-メトキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
(S)-N-(2-メトキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド (82.5mg、0.12mmol) を実施例27に記載の方法にしたがってトリフルオロ酢酸 (1.4ml、18.17mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、1.4ml、9.8mmol) で処理し、表題化合物22mg (収率32%)を白色固体として得た。純度95%。
LRMS (m/z): 586 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 9.36 (bs, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.53 (m, 5H), 7.39−7.18 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.94 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.96−4.61 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.03 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
実施例46
(S)-2-(1-((5-(3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (79mg、0.12mmol) を製造例41に記載の方法にしたがって、三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、1.23ml、1.23mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、1.6ml、11.2mmol) で処理し、表題化合物45mg (収率73%)を白色固体として得た。純度99%。
LRMS (m/z): 496 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (s, 1H), 9.86 (bs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.61−7.45 (m, 5H), 7.31−7.21 (m, 1H), 7.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98−6.83 (m, 1H), 6.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.15 (bs, 1H), 4.80−4.67 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例47
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
(S)-2-(1-((5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (100mg、0.21mmol)を実施例3に記載する方法にしたがって、N-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタンスルホンアミド (92mg、0.31mmol)、炭酸ナトリウム (2M、462μl、0.92mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (25mg、0.03mmol) で処理し、表題化合物20mg (収率18%)を得た。純度99%。
LRMS (m/z): 531 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 5H), 7.38 - 7.20 (m, 5H), 7.13 (s, 1H), 6.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 31.2, 24.6 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例48
(S)-4-アミノ-6-((1-(5-((2-ヒドロキシフェニル)チオ)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-((2-ヒドロキシフェニル)チオ)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (183mg、0.36mmol) を実施例１７に記載の方法にしたがって、tert-ブタノール中の4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル (84mg、0.54mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (380μl、2.18mmol) で処理した。粗製物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相により精製し、表題化合物69mg (収率38%)を白色固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 497 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 7.20 (s, 2H), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 6.80 - 6.71 (m, 1H), 6.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.88 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例49
(S)-2-(1-((5-(5-アミノ-6-メトキシピリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(5-アミノ-6-メトキシピリジン-3-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (63mg、0.10mmol) を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (1.4ml、18.17mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、1.4ml、9.8mmol) で室温にて２時間処理し、表題化合物43mg (収率85%)を白色固体として得た。純度95%。
LRMS (m/z): 508 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.64−7.47 (m, 6H), 7.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.89−4.70 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例50
2-((1S)-1-((5-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
2-((1S)-1-((5-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (50mg、0.07mmol) を製造例41に記載の方法にしたがって、三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、680μl、0.68mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、1ml、7mmol)で処理し、表題化合物12mg (収率36%)を白色固体として得た。純度97%。
LRMS (m/z): 496 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (bs, 1H), 10.14 (bs, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.61−7.40 (m, 5H), 7.36−7.07 (m, 3H), 6.97−6.65 (m, 2H), 6.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.96 (bs, 1H), 4.83−4.64 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
実施例51
(S)-2-(1-((5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (17mg、0.02mmol) を実施例27に記載の方法にしたがって、メタノール370μl中の、トリフルオロ酢酸 (340μl、4.41mmol)、アンモニア溶液 (7N、メタノール中、340μl、2.38mmol)で処理し、表題化合物5mg (収率59%)を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 493 (M+1)+
実施例52
(S)-2-(1-((5-(1H-インダゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(1H-インダゾール-4-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (50mg、0.06mmol) を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (1.4ml、18.17mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、1.4ml、9.8mmol)で処理し、表題化合物15mg (収率50%)を白色固体として得た。純度98%。
LRMS (m/z): 502 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (bs, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.14 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.54 (m, 5H), 7.32 (m, 4H), 7.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.05 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例53
(S)-2-(1-((5-(1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(1H-ピラゾール-3-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (39mg、0.07mmol) を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (1.4ml、18.17mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、1.4ml、9.8mmol) で処理し、表題化合物18mg (収率60%)を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 452 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 11.71 (s, 1H), 10.24 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85−7.74 (m, 1H), 7.70−7.36 (m, 7H), 6.68 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.91−4.49 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例54
(S)-5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (35mg、0.07mmol) を実施例3に記載する方法にしたがって、1-(2-ヒドロキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ウレア (38mg、0.11mmol)、炭酸ナトリウム (2M、34μl、0.07mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (9mg、0.01mmol)で処理し、表題化合物17mg (収率48%)を得た。純度97%。
LRMS (m/z): 495 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.26 (m, 7H), 6.96 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.41 (d, J = 19.8 Hz, 1H), 5.57 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 2.38 (d, J = 12.6 Hz, 3H), 1.22 (dd, J = 16.9, 6.7 Hz, 3H).
実施例55
(S)-2-(1-((5-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (55mg、0.09mmol) を実施例27に記載の方法にしたがって、三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、1ml、1mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、1ml、7mmol)で処理し、表題化合物20mg (収率47%) を得た。純度94%。
LRMS (m/z): 496 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (bs, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.60−7.43 (m, 5H), 7.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.13−6.95 (m, 3H), 6.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.79−4.66 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例56
(S)-5-メチル-2-(1-((6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-ブロモチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (50mg、0.10mmol) をジメチルホルムアミド3mlに溶解した。炭酸カリウム (287mg、2.08mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (12mg、0.01mmol)およびトリメチルボロキシン (130μl、0.93mmol) をアルゴン条件下で添加した。該反応混合物を、130℃にて2時間撹拌した。粗製物を塩化アンモニウム飽和溶液25mlに注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣をSP1(登録商標)Purification Systemを用いた逆相により精製し、黄色固体26mg (収率60%) を表題化合物として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 417 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.62−7.46 (m, 4H), 7.39−7.29 (m, 1H), 7.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.33 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.24−5.08 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例57
(S)-2-(1-((2-ブチル-6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-ブロモ-2-ブチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (製造例82の副生成物として得られる、53mg、0.10mmol) を実施例56に記載の方法にしたがって、炭酸カリウム (273mg、1.97mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (11mg、0.01mmol)およびトリメチルボロキシン (124μl、0.89mmol) で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜35%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物17mg (収率37%)を白色固体として得た。純度86%。
LRMS (m/z): 473 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.57−7.40 (m, 4H), 7.39−7.32 (m, 1H), 7.30 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.25−7.17 (m, 1H), 6.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.87−4.77 (m, 1H), 2.63−2.53 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.56−1.45 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.22−1.13 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例58
(S)-2-(1-((2,6-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-ブロモ-2-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (製造例82の副生成物として得られる、53mg、0.10mmol) を実施例５６に記載する方法にしたがって、炭酸カリウム (273mg、1.97mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (11mg、0.01mmol)およびトリメチルボロキシン (124μl、0.89mmol) で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜35%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物24mgを固体として得た。純度99%。
LRMS (m/z): 431 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.58−7.41 (m, 4H), 7.36−7.27 (m, 1H), 7.26−7.18 (m, 1H), 6.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.07−4.95 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.43 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例59
(S)-5-メチル-3-フェニル-2-(1-(チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)エチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (50mg、0.16mmol) を実施例１７に記載の方法にしたがって、1-ブタノール中の4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジン (31mg、0.18mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (171μl、0.98mmol)で処理した。粗製物をSP1(登録商標) Purificationを用いて精製し (0%〜60%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物37mg (収率56%) を固体として得た。純度99%。
LRMS (m/z): 403 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.56−7.51 (m, 1H), 7.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.48−7.42 (m, 1H), 7.40−7.34 (m, 1H), 7.30−7.24 (m, 1H), 7.12−7.04 (m, 1H), 6.42 (dd, J = 2.7, 0.6 Hz, 1H), 4.95−4.84 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例60
(S)-2-(1-((5-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (45mg、0.07mmol) を製造例41に記載の方法にしたがって三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、1.6ml、1.6mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、1.6ml、11.2mmol) で処理し、表題化合物23.6mg (収率72%)を得た。純度97%。
LRMS (m/z): 492 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (bs, 1H), 9.59 (bs, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.62−7.47 (m, 5H), 7.27 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.16−7.01 (m, 3H), 6.96−6.87 (m, 1H), 6.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.82−4.61 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
実施例61
(S)-5-メチル-2-(1-((2-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (50mg、0.16mmol)を実施例１７に記載の方法にしたがって、4-クロロ-2-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン (45mg、0.25mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (257μl、1.48mmol)で処理した。粗製物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて逆相により精製し、表題化合物27mg (収率40%) を白色固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 417 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.58−7.47 (m, 3H), 7.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.36−7.26 (m, 2H), 7.13−7.06 (m, 1H), 6.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.05−4.95 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例62
(S)-5-メチル-2-(1-((5-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (22mg、0.02mmol) をアセトニトリル440μlに溶解した。ヨウ化ナトリウム (35 mg、0.24mmol)およびクロロトリメチルシラン (30μl、0.24mmol) を添加した。該反応混合物を40℃にて8時間撹拌した。該混合物を炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をSP1(登録商標) purification system (0%〜10%、ジクロロメタン-2-プロパノール)を用いて精製し、表題化合物4mg (収率34%) を固体として得た。純度93%。
LRMS (m/z): 479 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (bs, 1H), 10.61 (bs, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98−7.89 (m, 1H), 7.70−7.31 (m, 9H), 6.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.73−4.57 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例63
(S)-2-(1-((5-(1H-インドール-7-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(1H-インドール-7-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (91mg、0.14mmol) を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (1.82ml、23.62mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、1.82ml、12.74mmol) で処理し、表題化合物8mg (収率11%) を得た。純度98%。
LRMS (m/z): 501 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (bs, 1H), 10.98 (bs, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.68−7.61 (m, 1H), 7.60−7.46 (m, 5H), 7.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.33−7.28 (m, 1H), 7.19−7.11 (m, 3H), 6.56−6.48 (m, 1H), 6.37 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.78−4.65 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
実施例64
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-ヒドロキシベンジル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-メトキシベンジル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (70mg、0.15mmol) を実施例23に記載の方法にしたがって、溶媒としてのジクロロメタンとともに三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、436μl、0.44mmol) で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相により精製し、37mg (収率54%)を固体として得た。純度98%。
LRMS (m/z): 468 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.56 - 7.38 (m, 5H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.01 - 4.80 (m, 3H), 3.71 - 3.58 (m, 2H), 2.62 (s, 1H), 2.52 - 2.43 (m, 3H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例65
(S)-N-(3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
(S)-N-(3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド (79mg、0.12mmol) を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (1.58ml、20.51mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、1.58ml、11.06mmol) で処理し、表題化合物23mg (収率36%) を得た。純度97%。
LRMS (m/z): 555 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (bs, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.62−7.49 (m, 5H), 7.45−7.34 (m, 2H), 7.32−7.21 (m, 2H), 7.21−7.09 (m, 2H), 6.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.98 (bs, 1H), 4.87−4.75 (m, 1H), 3.00−2.85 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例66
(S)-2-(1-((5-(2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (99mg、0.14mmol) を製造例41に記載の方法にしたがって、三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、1.4ml、1.44mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、1.98ml、14mmol)で処理し、表題化合物8mg (収率10%) を固体として得た。純度95%。
LRMS (m/z): 546 (M+1)+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (bs, 1H), 10.89 (bs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.65−7.42 (m, 6H), 7.30−6.99 (m, 4H), 6.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.03 (bs, 1H), 4.79−4.61 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例67
(S)-2-(1-((5-(2-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(2-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (71mg、0.08mmol) を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (2ml、25.96mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、2ml、14mmol) で処理し、表題化合物19.5mg (収率48%) を得た。純度94%。
LRMS (m/z): 508 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (bs, 1H), 8.90 (bs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.59−7.47 (m, 5H), 7.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.13−7.02 (m, 2H), 6.94−6.85 (m, 2H), 6.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.82−4.64 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
実施例68
(S)-2-(1-((5-((3-ヒドロキシフェニル)チオ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-((3-メトキシフェニル)チオ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (36.4mg、0.06mmol) を製造例41に記載の方法にしたがって、三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、1ml、1mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、3ml、21mmol) で処理し、表題化合物21mg (収率75%)を得た。純度88%。
LRMS (m/z): 510 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (bs, 1H), 9.50 (bs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58−7.35 (m, 4H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30−7.23 (m, 1H), 6.94−6.86 (m, 1H), 6.67−6.56 (m, 2H), 6.51−6.43 (m, 2H), 6.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.84−4.71 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例69
(S)-2-(1-((5-((3-メトキシフェニル)チオ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-((3-メトキシフェニル)チオ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (10.2mg、0.02mmol) を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (1ml、12.98mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、1ml、7mmol) で処理し、表題化合物19.5mg (収率83%) を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 524 (M+1)+
実施例70
(S)-2-(1-((5-(1H-インドール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(1H-インドール-4-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (75mg、0.11mmol)を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (1.50ml、19.47mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、1.50ml、10.50mmol) で処理し、表題化合物19.5mg (収率44%) を得た。純度97%。
LRMS (m/z): 501 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (bs, 1H), 11.32 (bs, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.60−7.46 (m, 6H), 7.41−7.36 (m, 1H), 7.33−7.28 (m, 1H), 7.26−7.20 (m, 1H), 7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.44−6.39 (m, 1H), 6.37 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.77−4.66 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
実施例71
(S)-2-(1-((5-(2,4-ジヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(2,4-ジメトキシフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (95mg、0.14mmol) を製造例41に記載の方法にしたがって、三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、1.46ml、14.6mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、1.96ml、13.72mmol)で処理し、表題化合物15mg (収率21%) を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 494 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (bs, 1H), 9.67 (bs, 1H), 9.49 (bs, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.61−7.47 (m, 5H), 7.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.05−6.96 (m, 2H), 6.55−6.48 (m, 1H), 6.41 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.37−6.31 (m, 2H), 4.79−4.67 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例72
(S)-5-メチル-2-(1-((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-5-メチル-2-(1-((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (37mg、0.06mmol)を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (1ml、12.98mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、1ml、7mmol) で処理し、表題化合物25mg (収率85%) を得た。純度98%。
LRMS (m/z): 466 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (bs, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.69 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.62−7.50 (m, 5H), 7.45 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.90−4.78 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例73
N’-[3-メトキシ-5-(4-{[(1S)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル]-N,N-ジメチルスルファミド
N’-[3-メトキシ-5-(4-{[(1S)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル]アミノ}-7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル]-N,N-ジメチルスルファミド (30mg、0.03mmol、純度85%) を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (600μl、7.79mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、600μl、4.20mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜15% ジクロロメタン−2-プロパノール)、表題化合物23mg (収率93%、純度85%)を得た。
LRMS (m/z): 614 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (bs, 1H), 9.99 (bs, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.61−7.46 (m, 5H), 7.25−7.19 (m, 2H), 6.88−6.72 (m, 3H), 6.38 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.85−4.72 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.67 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例74
(S)-4-アミノ-6-((1-(5-(3-ヒドロキシベンジル)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル
(S)-4-アミノ-6-((1-(5-(3-メトキシベンジル)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (72mg、0.15mmol) を実施例23に記載の方法にしたがって、溶媒としてのジクロロメタンとともに三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、580μl、0.58mmol) で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて逆相により精製し、27mg (収率39%)を固体として得た。純度98%。
LRMS (m/z): 479 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 18.0, 5.5 Hz, 3H), 7.42 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.09 - 4.95 (m, 1H), 4.21 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例75
(S)-N-ベンジル-4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド
(S)-4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸 (30mg、0.07mmol)、ベンジルアミン (20mg、0.19mmol)およびジイソプロピルエチルアミン (50μl、0.29mmol) をDMF (1.5ml) に溶解し、30分間撹拌した。その後、該反応フラスコを密封し、T3P(登録商標) (50%、DMF中、50μl) を滴加し、該反応混合物を室温にて一晩撹拌した。該混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。生じた有機溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し (0%〜5% DCM/MeOH)、表題化合物 17mg (収率46%)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 519 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 9.86 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.94 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.57−7.48 (m, 3H), 7.48−7.30 (m, 7H), 7.29−7.20 (m, 1H), 6.37 (dd, J = 2.7, 0.6 Hz, 1H), 4.73 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例76
(S)-N-(3-(ジメチルアミノ)-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
(S)-N-(3-(ジメチルアミノ)-5-(4-(1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチルアミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド (89.5mg、0.12mmol) を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (2ml、26mmol)およびアンモニア溶液(7N、メタノール中、3ml、215mmol)で処理し、表題化合物56mg (収率76%)を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 598 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.09 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.62 - 7.41 (m, 4H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 6.73 - 6.64 (m, 3H), 6.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.08 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.02 (s, 6H), 2.45 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
実施例77
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-((3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)チオ)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-((3-フルオロ-4-メトキシフェニル)チオ)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (233mg、0.45mmol) を実施例23に記載の方法にしたがって、溶媒としてのジクロロメタンとともに三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、1.35ml、1.35mmol) で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相により精製し、40mg (収率18%)を固体として得た。純度99%。
LRMS (m/z): 504 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 3H), 7.41 (dd, J = 5.9, 3.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.96 - 6.82 (m, 3H), 6.31 (dd, J = 2.7, 0.6 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.94 (dq, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例78
(S)-2-(1-((5-(3-フルオロ-5-ヒドロキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(3-フルオロ-5-メトキシベンジル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (3mg、0.01mmol) を製造例41に記載の方法にしたがって、ジクロロメタン (280μL)中の三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、148μL、0.15mmol)、次いでアンモニア溶液 (7N、メタノール中、280μl,1.96mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜100% ジクロロメタン−酢酸エチル)、表題化合物3mg (収率38%)を得た。
LRMS (m/z): 510 (M+1)+
実施例79
(S)-N-(3-メチル-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
(S)-N-(3-メチル-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド (110mg、0.16mmol)を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (2ml、26mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、2ml、90mmol) で処理し、表題化合物25mg (収率28%) を得た。純度98%。
LRMS (m/z): 569 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 (d, J=6.64 Hz, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 2.48 (s, 3 H) 3.07 (s, 3 H) 3.49 (q, J=7.03 Hz, 1 H) 5.05 - 5.15 (s, 3H) 5.84 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 6.31 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 6.81 (s, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.09 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, J=7.03, 1.95 Hz, 1 H) 7.49 - 7.58 (m, 3 H) 8.27 (s, 1 H) 9.62 (s, 1 H)
実施例80
(S)-5-メチル-3-フェニル-2-(1-((5-(フェニルエチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-5-メチル-3-フェニル-2-(1-((5-(フェニルエチニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (9mg、0.01mmol) を実施例27に記載の方法にしたがってトリフルオロ酢酸 (180μl、2.34mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、180μl、1.26mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し (0%〜100% n-ヘキサン−酢酸エチル)、表題化合物7mg (収率98%) を得た。
LRMS (m/z): 486 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (bs, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.60−7.34 (m, 11H), 6.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.04−4.94 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例81
(S)-4-アミノ-6-((1-(5-((3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)チオ)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル
(S)-4-アミノ-6-(1-(5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニルチオ)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチルアミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (158mg、0.30mmol)を実施例23に記載の方法にしたがって、ジクロロメタン中にて、三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、0.9ml、0.9mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて逆相により精製し、42mg (収率27%)を固体として得た。純度99%。
LRMS (m/z): 516 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.18 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 3H), 7.26 - 7.16 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.01 - 4.59 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例82
(S)-N-(3-ヒドロキシフェニル)-4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド
(S)-4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸 (25mg、0.06mmol)、3-アミノフェノール (7mg、0.07mmol)およびジイソプロピルエチルアミン (41μl、0.23mmol) をDMF (1.5ml) に溶解し、30分間撹拌した。その後、反応フラスコを密封し、T3P(登録商標) (50%、DMF中、140μl、0.24mmol) を滴加し、該反応混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。生じた有機溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。生成物をSP1(登録商標)Purification Systemを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(0%〜5% DCM/ MeOH)、表題化合物2mg (収率6%)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 521 (M+1)+.
実施例83
(S)-4-アミノ-N-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (100mg、0.37mmol)、4-アミノ-6-ブロモ-N-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド (183mg、0.56mmol)、DIEA (325μl、1.87mmol)およびフッ化セシウム (113mg、0.74mmol) をtert-ブタノール (5ml) に懸濁し、該混合物を、密封チューブ中にて、120℃で一晩撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相により精製し、15mg (収率8%)を固体として得た。純度99%。
LRMS (m/z): 515 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 12.2, 2.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.49 (m, 4H), 7.33 (dd, J = 10.1, 8.5 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 5.21 - 5.04 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例84
(S)-4-アミノ-N-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (100mg、0.37mmol)、4-アミノ-6-ブロモ-N-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド (183mg、0.56mmol)、DIEA (325μl、1.87mmol)およびフッ化セシウム (113mg、0.74mmol) をtert-ブタノール (5ml)に懸濁し、該混合物を密封チューブ中にて、120℃で一晩撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相により精製し、15mg (収率8%)を固体として得た。純度97%。
LRMS (m/z): 515 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 4H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 11.9, 7.9 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.40 - 6.35 (m, 1H), 6.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 5.22 - 4.96 (m, 1H), 2.62 (s, 2H), 2.54 - 2.39 (m, 3H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例85
(S)-5-メチル-2-(1-((5-(3-(モルホリノスルホニル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-5-メチル-2-(1-((5-(3-(モルホリノスルホニル)フェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (90mg、0.12mmol) を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (2ml、25mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、2ml、91mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて逆相により精製し、表題化合物19mg (収率25%)を得た。純度98%。
LRMS (m/z): 611 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.10 - 1.31 (m, 2 H) 1.36 (d, J=6.64 Hz, 3 H) 2.40 - 2.52 (m, 2 H) 3.00 - 3.12 (m, 3 H) 3.68 - 3.83 (m, 3 H) 5.00 - 5.18 (s, 3H) 5.54 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 6.28 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 7.29 - 7.36 (s, 3H) 7.49 - 7.59 (m, 3 H) 7.71 (t, J=7.62 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=7.42 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 9.65 (s, 1 H)
実施例86
2-((1S)-1-((6-アミノ-5-(1H-インドール-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (140mg、0.32mmol) を実施例3に記載する方法にしたがって、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール (116mg、0.48mmol)、炭酸ナトリウム (2M、715μl、1.43mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (40mg、0.05mmol) で処理し、表題化合物6mg (収率4%) をジアステレオ異性体の混合物として得た。純度99%。
LRMS (m/z): 478 (M+1)+
実施例87
(S)-4-アミノ-N-(3-ヒドロキシベンジル)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
(S)-4-アミノ-N-(3-メトキシベンジル)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (103mg、0.20mmol) を実施例23に記載の方法にしたがって、ジクロロメタン (8ml)中の三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、0.85ml、0.85mmol) で処理した。残渣を SP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相により精製し、37mg (収率36%)を固体として得た。純度98%。
LRMS (m/z): 511 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.67 (m, 2H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 2.1, 0.7 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 1.30 (s, J = 2.5 Hz, 12H).
実施例88
(S)-N-((1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド
(S)-4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸 (50mg、0.12mmol)、(1H-ピラゾール-4-イル)メタンアミン (11mg、0.11mmol)およびジイソプロピルエチルアミン (163μl、0.94mmol) をDMF (2ml)に溶解して30分間撹拌した。その後、該反応フラスコを密封し、T3P(登録商標) (50%、DMF中、270μl、0.46mmol) を滴加し、該反応混合物を室温にて一晩撹拌した。該混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。生じた有機溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。生成物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(0%〜10% DCM/MeOH)、表題化合物1.5mg (収率2%)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 509 (M+1)+.
実施例89
(S)-4-アミノ-N-(2-ヒドロキシフェニル)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
(S)-4-アミノ-N-(2-メトキシフェニル)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (72mg、0.14mmol) を実施例23に記載の方法にしたがって、ジクロロメタン (8ml)中の三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、0.43ml、0.43mmol) で処理した。粗製物をSP1(登録商標) Purificationを用いて精製し(40%〜100%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物24mg (収率34%)を固体として得た。純度99%。
LRMS (m/z): 497 (M+1)+
1H-RMN (400 MHz, CD3OD)δ7.88 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 4H), 7.44 - 7.37 (m, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 8.1, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 6.94 - 6.80 (m, 2H), 6.35 (dd, J = 2.7, 0.6 Hz, 1H), 4.92 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例90
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミド
(S)-2-(1-(6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イルアミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (125mg、0.28mol) を実施例3に記載する方法にしたがって、N-(3-ヒドロキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタンスルホンアミド (133mg、0.42mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0) (16mg、0.01mol)および炭酸ナトリウム (2M、427μl、0.85 mol)で処理し、表題化合物50mg (収率32%)を白色固体として得た。純度98%。
LRMS (m/z): 548 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.65−7.26 (m, 6H), 6.74−6.64 (m, 1H), 6.48 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 2.6, 0.6 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.53 (d, J = 20.9 Hz, 3H), 4.74 (s, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.37 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.26−1.09 (m, 3H).
実施例91
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド
(S)-2-(1-(6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イルアミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (125mg、0.28mol) を実施例3に記載する方法にしたがって、1,1,1-トリフルオロ-N-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド (145mg、0.38mmol、Appl. (2012), WO 2012087938 A1 20120628に記載)、テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0) (15mg、0.01mol)および炭酸ナトリウム (2M、427μl、0.85mol)で処理し、表題化合物 25mg (収率16%)を白色固体として得た。純度99%。
LRMS (m/z): 617 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (s, 5H), 7.19 (d, J = 61.5 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.23 (bs, 2H), 4.93 (bs, 2H), 3.93 (bs, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.26 (s, 3H).
実施例92
(S)-4-アミノ-6-((1-(5-((2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)チオ)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-((2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)チオ)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (267mg、0.54mmol)、4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル (123mg、0.81mmol)およびDIEA (280μl、1.61mmol)を、tert-BuOH 10ml中にて、80℃で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、残渣をSP1(登録商標) Purification System (0%〜20%、DCM-MeOH) を用いて精製し、表題化合物9mgを固体として得た。純度99%。
LRMS (m/z): 568 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 4H), 7.45 (dt, J = 4.9, 2.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H),7,27(m,1H), 7.21 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 11.8, 4.4 Hz, 2H), 6.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.03 (dq, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.37 (t, J = 13.2 Hz, 3H).
実施例93
(S)-1-(3-ヒドロキシ-4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)ウレア
(S)-1-(3-メトキシ-4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)ウレア (34mg、0.05mmol) を製造例41に記載の方法にしたがって、ジクロロメタン (1.0ml)中の三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、1.5ml、1.5mmol)、次いでアンモニア溶液(7N、メタノール中、5.0ml、35.0mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標)Purification Systemを用いて精製し(0%〜10% ジクロロメタン−メタノール)、表題化合物3mg (収率12%) を得た。
LRMS (m/z): 536 (M+1)+.
実施例94
(S)-N-(3-ヒドロキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
(S)-N-(3-ヒドロキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド (40mg、0.05mmol) を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (920μl、11.94mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、920μl、6.44mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し (0%〜6% ジクロロメタン−2-プロパノール)、表題化合物24mg (収率78%)を得た。
LRMS (m/z): 571 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (bs, 1H), 9.75 (bs, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.59−7.45 (m, 6H), 7.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.77−6.69 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.37 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.85−4.74 (m, J = 6.6 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例95
(S)-2-(1-((5-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (63mg、0.10mmol) を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (1.26ml、16.36mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、1.26ml、8.82mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜6% n-ヘキサン−酢酸エチル)、表題化合物23mg (収率46%)を得た。
LRMS (m/z): 508 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (bs, 1H), 9.21 (bs, 1H), 8.13 (s, 1H), 7,65−7,48 (m, 5H), 7.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.87−4.74 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例96
(S)-2-(1-((5-((2-ヒドロキシフェニル)チオ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-((2-メトキシフェニル)チオ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (57mg、0.09mmol) を実施例27に記載の方法にしたがって、ジクロロメタン (1.14ml) 中の三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、872μL、0.87mmol)、次いでアンモニア溶液(7N、メタノール中、1.14ml、7.98mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜100% ジクロロメタン−酢酸エチル)、表題化合物23mg (収率47%、純度90%) を得た。
LRMS (m/z): 510 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (Bs, 1H), 10.19 (bs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.56−7.36 (m, 5H), 7.27 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.95−6.86 (m, 2H), 6.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 2.6, 1H), 4.81−4.70 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例97
(S)-2-(1-((5-((4-ヒドロキシフェニル)チオ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-((4-メトキシフェニル)チオ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (65mg、0.10mmol) を製造例41に記載の方法にしたがって、ジクロロメタン (1.3ml) 中の三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、894μL、0.99mmol)、次いでアンモニア溶液 (7N、メタノール中、1.3ml、9.10mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し (0%〜100% ジクロロメタン−酢酸エチル)、表題化合物24mg (収率48%)を得た。
LRMS (m/z): 510 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (bs, 1H), 9.52 (bs, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.62−7.30 (m, 6H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09−7.05 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66−6.55 (m, 2H), 6.46−6.38 (m, 1H), 4.88−4.71 (m, J = 14.1, 7.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例98
(S)-4-アミノ-N-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
(S)-4-アミノ-N-(3,5-ジメトキシフェニル)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (720mg、純度33%、0.43mmol) を、実施例23に記載の方法にしたがってジクロロメタン(10ml)中の三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、2.60ml、2.6mmol) で処理した。残渣を SP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相により精製し、36mg (収率3%)を固体として得た。純度99%。
LRMS (m/z): 514 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.21 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.50 (d, J = 14.6 Hz, 4H), 6.67 (s, 2H), 6.56 (s, 2H), 6.33 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.71 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例99
(S)-4-アミノ-N-(5-カルバモイル-2-ヒドロキシフェニル)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
(S)-4-アミノ-N-(5-カルバモイル-2-メトキシフェニル)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (400mg、純度49%、0.35mmol) を実施例23に記載の方法にしたがって、ジクロロメタン (8ml) 中の三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、1.1ml、1mmol) で処理した。残渣を SP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相により精製し、10mg (収率5%)を固体として得た。純度90%。
LRMS (m/z): 541 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85 - 7.68 (m, 2H), 7.60 - 7.40 (m, 7H), 7.14 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 6.97 - 6.78 (m, 3H), 6.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.80 - 4.59 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例100
(S)-2-(1-((5-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (33mg、0.05mmol) を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (1.5ml、19.47mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、2ml、14mmol) で処理し、表題化合物22mg (収率84%) を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 496 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.65−7.51 (m, 5H), 7.45 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.40 (dd, J = 2.7, 0.6 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.85−4.76 (m, 1H), 4.22 (td, J = 5.6, 3.9 Hz, 2H), 3.79 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例101
(S)-2-(1-((5-(3-アミノ-5-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(3-アミノ-5-ヒドロキシフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (36mg、0.06mmol) を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (720μl、9.35mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、720μl、6.04mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し (0%〜20% ジクロロメタン−メタノール)、表題化合物22mg (収率75%) を得た。
LRMS (m/z): 493 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (bs, 1H), 9.11 (bs, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.61−7.47 (m, 5H), 7.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.16−6.12 (m, 1H), 6.11−6.07 (m, 1H), 6.07−6.04 (m, 1H), 5.09 (bs, 2H), 4.80−4.69 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例102
(S)-N-(3-ヒドロキシフェニル)-4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
(S)-N-(3-メトキシフェニル)-4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (80mg、純度72%、0.12mmol) を実施例23に記載の方法にしたがって、ジクロロメタン (2ml)中の三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、0.6ml、0.6mmol) で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜10%、DCM-MeOH)、8mg (収率14%)を固体として得た。純度95%。
LRMS (m/z): 482 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 6.9, 2.3 Hz, 1H), 7.36 (ddt, J = 4.3, 3.0, 1.7 Hz, 4H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.13 (ddd, J = 8.7, 4.5, 2.3 Hz, 2H), 7.05 (dt, J = 8.5, 5.3 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J = 8.1, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.51 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 2.7, 0.6 Hz, 1H), 4.95 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.36 (s, 2H), 1.38 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例103
(S)-N-(3-ヒドロキシ-5-(3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
(S)-N-(3-メトキシ-5-(3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)メタンスルホンアミド (15mg、0.01mmol)を製造例41に記載の方法にしたがって、ジクロロメタン (1ml)中の三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、1ml、1mmol)、次いでアンモニア溶液(7N、メタノール中、10ml、70mmol) で処理し、表題化合物4.2mg (収率44%)を得た。純度92%。
LRMS (m/z): 638 (M+1)+
実施例104
(S)-2-(1-((5-(3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (58mg、0.07mmol) を実施例27に記載の方法にしたがってトリフルオロ酢酸 (1.20ml、15.58mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、1.20ml、8.40mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜5% ジクロロメタン−2-プロパノール)、表題化合物8mg (収率21%) を得た。
LRMS (m/z): 512 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (bs, 1H), 9.38 (bs, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.63−7.39 (m, 7H), 7.31−7.13 (m, 2H), 6.96 (bs, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.94 (bs, 1H), 4.86−4.67 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
実施例105
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシベンズアミド
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (84mg、0.19mmol)溶液に、ジオキサン (2ml)中の、4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンズアミド (85mg、0.23mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (16mg、0.02mmol)および2M 炭酸セシウム水溶液 191μlを添加した。該混合物をアルゴン雰囲気下、100℃にて18時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。生じた溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。粗製物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0〜65%、ヘキサン−酢酸エチル)、表題化合物25mg (収率22%)を白色固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 604 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.51−7.28 (m, 7H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 5.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.80 (q, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例106
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)フェニル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)フェニル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド (145mg、0.23mmol)を、実施例23に記載の方法にしたがって、ジクロロメタン (5ml)中の三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、0.7ml、0.7mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標)Purification Systemを用いた逆相により精製し、40mg (収率28%)を固体として得た。純度99%。
LRMS (m/z): 609 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 7H), 7.12 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 6.39 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.15 (d, J = 5.6 Hz, 3H).
実施例107
(S)-2-(1-((5-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (30mg、0.04mmol) を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (1.5ml、19.47mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、2ml、14mmol)で処理し、表題化合物17mg (収率74%) を得た。純度99%。
LRMS (m/z): 523 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62−7.50 (m, 4H), 7.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.92−4.76 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 2.70 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例108
(S)-N-(5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
(S)-N-(5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド (53mg、0.06mmol) を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (1.05ml、13.63mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、1.05ml、7.35mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し (0%〜10% ジクロロメタン−2-プロパノール)、表題化合物22mg (収率68%)を得た。
LRMS (m/z): 556 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (Bs, 1H), 10.12 (Bs, 1H), 8.55−8.49 (m, 1H), 8.45−8.40 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.68−7.63 (m, 1H), 7.58−7.43 (m, 5H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.42−6.35 (m, 1H), 6.13 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.93−4.81 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例109
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-メトキシフェニル)ブタン-1-スルホンアミド
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (120mg、0.27mmol) の溶液に、ジオキサン (5ml)中の、N-(3-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ブタン-1-スルホンアミド (121mg、0.33mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (22mg、0.03mmol)および2M 炭酸セシウム水溶液273μlを添加した。該混合物をアルゴン雰囲気下、100℃にて18時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。 生じた溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。粗製物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0〜80%、ヘキサン−酢酸エチル)、表題化合物130mg (収率79%)を白色固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 603 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.54−7.19 (m, 7H), 6.77 (s, 2H), 6.36 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.70−5.41 (m, 2H), 4.75 (q, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.17−2.98 (m, 2H), 2.33 (d, J = 13.3 Hz, 3H), 1.68−1.50 (m, 2H), 1.23−1.13 (m, J = 14.9, 7.7 Hz, 2H), 0.86−0.63 (m, 3H).
実施例110
(S)-4-ヒドロキシ-N-(3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
(S)-4-メトキシ-N-(3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド (57mg、0.05mmol) を実施例27に記載の方法にしたがって、ジクロロメタン (1.15ml)中三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、536μL、0.54mmol)、次いでアンモニア溶液 (7N、メタノール中、1.15ml、6.05mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し (0%〜6% ジクロロメタン−2-プロパノール)、表題化合物25mg (収率72%)を得た。
LRMS (m/z): 623 (M+1)+.
実施例111
(S)-4-メトキシ-N-(3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
(S)-4-メトキシ-N-(3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド (25mg、0.02mmol)を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (500μl、6.49mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、500μl、3.50mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification System を用いて精製し(0%〜100% n-ヘキサン−酢酸エチル)、表題化合物13mg (収率86%)を得た。
LRMS (m/z): 647 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (bs, 1H), 10.31 (bs, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.74−7.65 (m, 2H), 7.59−7.44 (m, 5H), 7.33 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.17−7,08 (m, 4H), 7.02−6.94 (m, 2H), 6.35 (d, J = 2.7, 1H), 5.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.83−4.71 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
実施例112
(S)-2-(1-((5-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (50mg、0.05mmol) を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (2ml、26mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、5ml、35mmol) で処理し、表題化合物12mg (収率42%)を得た。純度97%。
LRMS (m/z): 538 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.58−7.49 (m, 4H), 7.44 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.83 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 4.18 (td, J = 6.9, 2.5 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.11 (s, 6H), 1.99−1.89 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
実施例113
(S)-4-アミノ-N-(3-ヒドロキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (100mg、0.37mmol)、4-アミノ-6-ブロモ-N-(3-ヒドロキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド (220mg、0.58mmol)、DIEA (325μl、1.87mmol)およびフッ化セシウム (113mg、0.74mmol) をtert-ブタノール (10ml) に懸濁し、該混合物を密封チューブ中、120℃にて一晩撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣を SP1(登録商標)Purification Systemを用いた逆相により精製し、表題化合物3mg (収率1%)を固体として得た。純度97%。
LRMS (m/z): 564 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 18.5, 9.6 Hz, 3H), 7.52 (ddt, J = 8.6, 6.0, 3.9 Hz, 4H), 7.38 - 7.27 (m, 1H), 7.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.85 (m, 1H), 6.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 5.17 - 4.97 (m, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.47 (s, 2H), 2.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例114
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (83mg、0.19mmol) を実施例3に記載する方法にしたがって、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン (130mg、0.47mmol、J.Aebi et al US 20090048238 19 Feb 2009にしたがって製造)、炭酸ナトリウム (2M、350μl、0.70mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (15mg、0.02mmol) で処理し、表題化合物37mg (収率39%)を得た。純度99%。
LRMS (m/z): 507 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.63 - 7.45 (m, 4H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.21 (dd, J = 6.9, 1.2 Hz, 3H).
実施例115
(S)-N-(3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
(S)-N-(3-ヒドロキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド (6mg、0.01mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド120μlに溶解した。炭酸ナトリウム (8mg、0.07mmol)および2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミニウムクロリド (4mg、0.03mmol) を添加し、該混合物を50℃にて一晩撹拌した。該反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜100%、ジクロロメタン-ジクロロメタン/2-プロパノール 85:15)、表題化合物4mg (収率56%) を得た。
LRMS (m/z): 642 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (bs, 1H), 9.98 (bs, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.58−7.44 (m, 5H), 7.31−7.25 (m, 2H), 7.00−6.94 (m, 1H), 6.93−6.89 (m, 1H), 6.85−6.79 (m, 1H), 6.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.90−4.79 (m, 1H), 3.68 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.07 (s, 6H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例116
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (70mg、0.12mmol)を実施例3に記載する方法にしたがって、2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール (66mg、0.28mmol、Perry, Benjamin Garfield; Sabin, Verity Margaret from PCT Int. Appl. (2009)、WO 2009122148 A1 20091008にしたがって製造)、炭酸ナトリウム (2M、565μl、1.13mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (13mg、0.02mmol)で処理し、表題化合物5mg (収率8%)を得た。純度92%。
LRMS (m/z): 472 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.65 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 4H), 7.28 (dt, J = 3.6, 2.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 6.35 - 6.25 (m, 1H), 5.13 - 4.90 (m, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 2H), 4.25 (dd, J = 9.2, 4.5 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 9.7, 4.7 Hz, 2H), 4.02 (dd, J = 8.8, 3.9 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.27 (t, J = 5.3 Hz, 3H).
実施例117
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (82mg、0.19mmol) を実施例3に記載する方法にしたがって、3-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸 (124mg、0.56mmol)、炭酸ナトリウム (2M、375μl、0.75mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (15mg、0.02mmol) で処理し、表題化合物52mg (収率51%) を得た。純度98%。
LRMS (m/z): 538 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H) 7.78 (s, 1H), 7.50 - 7.25 (m, 6H), 6.69 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 6.42 - 6.31 (m, 1H), 5.67 - 5.49 (m, 3H), 4.75 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例118
(S)-4-アミノ-N-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロポキシ)-3-ヒドロキシフェニル)-6-((1-(8-メチル-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
(S)-4-アミノ-6-((1-(8-メチル-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸 (50mg、0.11mmol) をジメチルホルムアミド3mlに溶解した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン (43μl、0.25mmol)およびHATU (85mg、0.22mmol)を添加し、室温にて30分間撹拌した。5-アミノ-2-(3-(ジメチルアミノ)プロポキシ)フェノール (75mg、0.22mmol) を添加した。該反応混合物を室温にて一晩撹拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該半固体をSP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相により精製し、表題化合物19mg (収率29%) を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 598 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.65 - 7.44 (m, 4H), 7.32 (dt, J = 12.2, 6.0 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 22.1, 14.0, 2.5 Hz, 3H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.08 (dd, J = 14.3, 7.3 Hz, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 3H), 2.99 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.61 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 2.50 (d, J = 15.5 Hz, 3H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 1.38 (t, J = 9.3 Hz, 3H).
実施例119
3-((S)-1-((6-アミノ-5-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-8-メチル-2-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-1(2H)-オン
(S)-4-アミノ-6-((1-(8-メチル-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸 (50mg、0.11mmol) をジメチルホルムアミド 3mlに溶解した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン (86μl、0.49mmol)およびHATU (85mg、0.22mmol)を添加し、該混合物を室温にて30分間撹拌した。その後、(S)-ピロリジン-3-オール (HCl、22mg、0.18mmol) を添加した。該反応混合物を室温にて一晩撹拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて減圧下で濃縮した。該半固体をSP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相により精製し、表題化合物20mg (収率34%)を得た。純度99%。
LRMS (m/z): 475 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.26 (m, 6H), 6.37 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.25 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 19.3, 8.2 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.33 (d, J = 20.5 Hz, 3H), 1.84 (d, J = 71.7 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.09 (s, 1H).
実施例120
(S)-2-(1-((5-(5-(エチルアミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸 (50mg、0.12mmol)およびN-エチルヒドラジンカルボチオアミド (21mg、0.18mmol)の1,4-ジオキサン 1ml中の懸濁液に、オキシ塩化リン(V) (12.5μL、0.13mmol)を添加した。該混合物を80℃にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水および酢酸エチルに注いだ。該混合物を炭酸ナトリウムを用いてpH 10まで塩基性化し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせて水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルを用いて沈殿化し、濾過し、冷ジエチルエーテルで洗浄して真空オーブン中で乾燥させ、表題化合物14mg (収率29%)を得た。
LRMS (m/z): 513 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H), 9.99 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.57−7.51 (m, 3H), 7.45 (dd, J = 6.4, 3.5 Hz, 2H), 6.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.78−4.66 (m, 1H), 3.40−3.32 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例121
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (81mg、0.18mmol) を実施例3に記載する方法にしたがって、3-(ジフルオロメチル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン (237mg、0.93mmol、WO2012/087237にしたがって製造)、炭酸ナトリウム (2M、700μl、1.40mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (20mg、0.02mmol) で処理し、表題化合物3mg (収率3%) を得た。純度98%。
LRMS (m/z): 489 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.28 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例122
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)フェニル)-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (70mg、0.14mmol)を実施例3に記載する方法にしたがって、1,1,1-トリフルオロ-N-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタンスルホンアミド (124mg、0.22mmol、WO 2012013727 A1 20120202にしたがって製造)、炭酸ナトリウム (2M、215μl、0.43mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (8.3mg、0.01mmol)で処理し、表題化合物35mg (収率42%) を得た。純度99%。
LRMS (m/z): 585 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.61−7.26 (m, 7H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.92 (s, 2H), 6.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.18 (s, 3H), 4.86 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
実施例123
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-ヒドロキシフェニル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-ヒドロキシフェニル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(25mg、0.04mmol) を実施例23に記載の方法にしたがってジクロロメタン (3ml)中の三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、118μl、0.12mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相により精製し、10mg (収率38%)を固体として得た。純度93%。
LRMS (m/z): 625 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.86 (s, 2H), 7.46 (ddd, J = 84.3, 45.5, 37.9 Hz, 8H), 6.92 - 6.19 (m, 7H), 4.88 (dd, J = 9.7, 4.0 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.43 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 11.7 Hz, 3H).
実施例124
((S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-ヒドロキシピリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (183mg、0.31mmol)溶液に、ジオキサン (462μl)中の、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-オール (102mg、0.46mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (25mg、0.03mmol)および2M 炭酸セシウム水溶液を添加した。該混合物をアルゴン雰囲気下、100℃にて18時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。生じた溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し (0%〜100% ヘキサン/AcOEt、0〜8% AcOEt/MeOH)、表題化合物56mg (収率40%)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 441 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.46−7.27 (m, 5H), 6.97 (s, 1H), 6.36 (dd, J = 2.6, 0.6 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.76 (q, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.21−1.16 (m, 2H).
実施例125
(S)-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
(S)-N-(3-ヒドロキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド (40mg、0.04mmol) を製造例41に記載の方法にしたがって、ジクロロメタン (800μl) 中の三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、388μl、0.39mmol)、次いで、アンモニア溶液 (7N、メタノール中、800μl、5.60mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemで精製し (0%〜10% ジクロロメタン−2-プロパノール)、表題化合物3mg (収率11%、純度88%) を得た。
LRMS (m/z): 649 (M+1)+.
実施例126
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド (132mg、0.11mmol) を実施例23に記載の方法にしたがって、ジクロロメタン (10ml)中の三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、337μl、0.34mmol)で処理した。残渣を SP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相により精製し、10mg (収率15%)を固体として得た。純度99%。
LRMS (m/z): 610 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 - 8.09 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 19.8, 10.3 Hz, 2H), 7.58 - 7.28 (m, 6H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.36 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 13.5, 6.7 Hz, 2H), 3.32 - 3.28 (m, 4H), 2.48 - 2.37 (m, 3H), 2.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.34 - 1.18 (m, 3H).
実施例127
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (75mg、0.17mmol) の溶液に、ジオキサン中の、(5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)ボロン酸 48mg (0.26mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体13mg (0.02mmol)および2M 炭酸セシウム水溶液170μlを添加した。該混合物をアルゴン雰囲気下、100℃にて18時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。生じた溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し (0%〜100% ヘキサン/AcOEt、0〜8% AcOEt/MeOH)、表題化合物70mg (収率81%)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 505 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (d, 3 H) 2.27−2.38 (m, 3 H) 4.76 (q, 1 H) 5.71−5.81 (m, 2 H) 5.92 (d, 1 H) 6.32−6.39 (s, 3H) 7.27−7.52 (m, 7 H) 7.76−7.84 (s, 3H) 8.21−8.30 (s, 3H) 8.41−8.50 (s, 3H)
実施例128
(S)-4-アミノ-6-((1-(5-(6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-6-オキソヘキサ-1-イン-1-イル)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-(6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-6-オキソヘキサ-1-イン-1-イル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (120mg、純度10%、0.03mmol)および4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル (6mg、0.04mmol) のtert-ブタノール (3ml) 溶液に、DIEA (44μl、0,25mmol) を添加した後、該反応混合物を120℃にて2日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチルを添加し、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を減圧下で除いた。生成物を、SP1(登録商標) Purification Systemを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(0%〜100% ヘキサン/AcOEt、0〜8% AcOEt/MeOH)、表題化合物4mg (収率25%)を白色固体として得た。純度96%。
LRMS (m/z): 593 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 (d、6 H) 1.40 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.85−1.94 (m, 2 H) 2.34 (t, 2 H) 2.51 (t, 4 H) 2.56−2.63 (m, 2 H) 3.45−3.74 (m, J=46.89 Hz, 4 H) 4.93−5.04 (s, 3H) 5.35 (s, 2 H) 5.72 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 6.57 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.26−7.27 (s, 3H) 7.30 (d, J=7.42 Hz, 1 H) 7.40−7.48 (s, 3H) 7.47−7.63 (m, 3 H) 8.07 (s, 1 H)
実施例129
(S)-2-(1-((5-((5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)チオ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-((5-フルオロ-2-メトキシフェニル)チオ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (63mg、0.09mmol)を製造例41に記載の方法にしたがって、ジクロロメタン (1.30ml)中の三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、938μl、0.94mmol)、次いでアンモニア溶液 (7N、メタノール中、1.30ml、9.10mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification System (0%〜10% ジクロロメタン−2-プロパノール) を用いて精製し、表題化合物33mg (収率64%)を得た。
LRMS (m/z): 528 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (bs, 1H), 10.25 (bs, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65−7.56 (m, 1H), 7.55−7.34 (m, 5H), 7.22 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.83−6.66 (m, 3H), 6.36 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.84−4.67 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例130
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-ヒドロキシフェニル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (80mg、0.18mmol)を、実施例3に記載する方法にしたがって2,4-ジフルオロ-N-(3-ヒドロキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド (180mg、0.37mmol)、炭酸ナトリウム (2M、200μl、0.40mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (30mg、0.04mmol)で処理し、表題化合物10mg (収率8%) を得た。純度94%。
LRMS (m/z): 645 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 (s, 1H), 7.81 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.72−7.60 (m, 1H), 7.60−7.30 (m, 7H), 7.25 (s, 1H), 7.11−6.92 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.61 (dd, J = 39.0, 22.2 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 16.7 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
実施例131
(S)-5-メチル-2-(1-((5-(2-メチルオキサゾール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-5-メチル-2-(1-((5-(2-メチルオキサゾール-5-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (31mg、0.05mmol) を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (1ml、13mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、2ml、14mmol) で処理し、表題化合物22.5mg (収率87%)を得た。純度94%。
LRMS (m/z): 467 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.42 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 4.94−4.84 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例132
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-ヒドロキシピリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (49mg、0.11mmol)、1,1,1-トリフルオロ-2-ヨードエタン (13μl、0,13mmol)および炭酸カリウム (30mg、0,22mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (3ml)中の混合物をマイクロ波照射下、120℃にて2時間撹拌した。1,1,1-トリフルオロ-2-ヨードエタン (13μl、0,13mmol)および炭酸カリウム (15mg、0,11mmol)をさらに添加し、該反応混合物をマイクロ波照射下、120℃にて2時間撹拌した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて逆相により精製し、32mgを固体として得た(収率55%)。純度100%。
LRMS (m/z): 537 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.49−7.33 (m, 7H), 6.36 (dd, J = 2.6, 0.6 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.75 (q, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例133
(S)-2-(1-((5-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (30mg、0.05mmol)を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (1ml、13mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、2ml、14mmol) で処理し、表題化合物23.8mg (収率100%) を得た。純度98%。
LRMS (m/z): 496 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 10.11 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.45−7.35 (m, 2H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.68−3.56 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例134
(S)-2-(1-((5-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸 (50mg、0.12mmol) を実施例120に記載の方法にしたがって、1,4-ジオキサン (1ml) 中のヒドラジンカルボチオアミド (20mg、0.22mmol)およびオキシ塩化リン(V) (12.5μl、0.13mmol) で処理し、撹拌は110℃にて一晩行った。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し (逆相、0%〜100%、水−メタノール/アセトニトリル 1:1)、表題化合物11mg (収率19%) を得た。
LRMS (m/z): 485 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 9.98 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.05 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.47−7.36 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.40−6.30 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.40 (dd, J = 6.7, 4.3 Hz, 3H).
実施例135
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-(ジフルオロメチル)-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (65mg、0.15mmol)溶液に、ジオキサン (2ml)中の3-(ジフルオロメチル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール (91mg、0.15mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (12mg、0.01mmol)および2M 炭酸セシウム水溶液147μlを添加した。該混合物をアルゴン雰囲気下、100℃にて18時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。生じた溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。生成物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相により精製し、48mgを固体として得た(収率64%)。純度99%。
LRMS (m/z): 504 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (d, J=4.69 Hz, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 4.77 (q, 1 H) 5.44 - 5.60 (m, 2 H) 6.38 (s, 1 H) 6.67 - 6.88 (m, 2 H) 6.94 (s, 1 H) 7.27 - 7.53 (m, 4 H) 7.80 (s, 1 H) 10.00 (s, 1 H)
実施例136
(S)-N-(4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-6-イル)メタンスルホンアミド
(S)-N-(4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-6-イル)メタンスルホンアミド (87mg、0.12mmol)を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (2.5ml、32mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、1.25ml、17mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜50% ジクロロメタン−2-プロパノール)、表題化合物60mg (収率80%) を得た。純度95%。
LRMS (m/z): 594 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 - 1.08 (m, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 2.93 (s, 3 H) 4.72 (t、1 H) 5.83 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 6.31 - 6.39 (m, J=2.34 Hz, 2 H) 6.96 (s, 1 H) 7.13 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 7.47 - 7.58 (m, 5 H) 8.14 (s, 1 H) 9.55 (s, 1 H) 11.28 (s, 1 H) 11.90 (s, 1 H)
実施例137
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(2-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (70mg、0.16mmol)溶液に、ジオキサン (2ml) 中の(2-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)ボロン酸 (53mg、0.24mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (12mg、0.01mmol)および2M 炭酸セシウム水溶液 159μlを添加した。該混合物をアルゴン雰囲気下、100℃にて18時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。生じた溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を減圧下で除いた。生成物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相により精製し、表題化合物72mg (収率82%)を白色固体として得た。純度98%。
LRMS (m/z): 537 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.25 (d, J=3.52 Hz, 3 H) 2.49 (s, 3 H) 4.09 (s, 3 H) 4.50 (s, 2 H) 4.93 (d, J=8.99 Hz, 1 H) 5.03 (q, J=7.03 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 6.98 - 7.11 (s, 3H) 7.18 (s, 1 H) 7.30 (d, J=6.64 Hz, 1 H) 7.34 - 7.45 (s, 3H) 7.47 - 7.64 (m, 4 H) 8.13 (s, 1 H)
実施例138
(S)-N-メチル-3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ベンゼンスルホンアミド
(S)-N-メチル-3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ベンゼンスルホンアミド (76mg、0.08mmol) を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (1.52ml、18.73mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、1.52ml、10.64mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し (0%〜15% ジクロロメタン−2-プロパノール)、表題化合物34mg (収率71%) を得た。
LRMS (m/z): 555 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (bs, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92−7.87 (m, 1H), 7.87−7.76 (m, 3H), 7.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60−7.45 (m, 5H), 7.42 (s, 1H), 7.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.87−4.76 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例139
(S)-2-(1-((5-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (51mg、0.08mmol)を、実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (2ml、25mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、2ml、14mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜50% ジクロロメタン−2-プロパノール)、表題化合物18mg (収率44%)を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 502 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.1 (m, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 3.04 - 3.11 (s, 3H) 4.80 - 4.91 (s, 3H) 5.95 (d, J=5.86 Hz, 1 H) 6.33 (s, 1 H) 6.49 (s, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 7.26 - 7.33 (m, J=1.56 Hz, 1 H) 7.49 - 7.61 (m, 3 H) 8.05 - 8.17 (m, 2 H) 8.43 (s, 1 H) 11.86 (d, J=20.71 Hz, 2 H)
実施例140
(S)-2-(1-((5-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (124mg、0.14mmol)を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (1ml、13mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、2ml、14mmol)で処理し、表題化合物48mg (収率68%)を得た。純度99%。
LRMS (m/z): 510 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61−7.49 (m, 5H), 7.44 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.89−4.78 (m, 1H), 4.61 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.42 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.03−1.90 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例141
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
(S)-2-(1-(6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イルアミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (50mg、0.11mol)を実施例3に記載する方法にしたがって、2,4-ジフルオロ-N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド (140mg、0.35mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (10mg、0.01 mol)および炭酸セシウム (2M、180μl、0.36mol) で処理し、表題化合物38mg (収率53%)を白色固体として得た。純度99%。
LRMS (m/z): 630 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 14.1, 8.1 Hz, 1H), 7.84−7.59 (m, 1H), 7.59−7.39 (m, 5H), 7.36−7.25 (m, 1H), 7.24−7.04 (m, 1H), 6.92 (dt, J = 18.1, 7.8 Hz, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.96 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
実施例142
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(2-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(2-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (40mg、0.07mmol)をジクロロメタン (1ml)に溶解した。三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、223μl、0.22mmol)溶液を滴加し、該反応混合物を室温にて一晩撹拌した。三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、223μl、0.22mmol) をさらに添加し、反応混合物を室温にてさらに一晩撹拌した。その後、該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、4％炭酸水素ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。生成物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相により精製し、表題化合物8mg (収率20%)を白色固体として得た。純度99%。
LRMS (m/z): 523 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (d、3 H) 2.33 - 2.39 (s, 3 H) 4.79 (q, 1 H) 5.79 - 5.87 (s, 2 H) 6.05 (d、1 H) 6.37 (d、1 H) 6.67 - 6.77 (s, 1 H) 6.98 - 7.09 (d、1 H) 7.27 - 7.48 (m, 5 H) 7.74 - 7.81 (s, 1 H)
実施例143
N-[3-ヒドロキシ-5-(4-{[(1S)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル]スルファミド
N-[3-ヒドロキシ-5-(4-{[(1S)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル]アミノ}-7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル]スルファミド (38mg、0.05mmol) を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (760μl、9.86mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、780μl、5.32mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification System を用いて精製し(0%〜15% ジクロロメタン−2-プロパノール)、表題化合物20mg (収率63%) を得た。
LRMS (m/z): 572 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (bs, 1H), 9.58 (bs, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.60−7.46 (m, 5H), 7.33 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (bs, 2H), 6.77−6.72 (m, 1H), 6.68−6.62 (m, 1H), 6.56−6.50 (m, 1H), 6.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.80−4.69 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例144
(S)-5-メチル-2-(1-((5-(1-(2-モルホリノエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(1H-ピラゾール-3-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン(50mg、0.07mmol)および4-(2-クロロエチル)モルホリン (30mg、0.20mmol)をDMF (2ml)に溶解し、炭酸セシウム (240mg、0.74mmol) を添加した。該混合物を80℃で2時間加熱した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水に懸濁し、酢酸エチルで抽出した(x3)。有機層を水およびブラインで連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜5%、ジクロロメタン-メタノール)、中間体49mgを得、これを実施例27に記載の方法にしたがってトリフルオロ酢酸 (1ml、13mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、2ml、14mmol)で処理し、表題化合物14mg (収率37%) を得た。純度99%。
LRMS (m/z): 565 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 10.04 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.38−7.29 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 6.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.91−4.83 (m, 1H), 4.12−4.02 (m, 2H), 3.48 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.27−3.23 (m, 2H), 2.61−2.52 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (m, 2H), 1.48 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
実施例145
(S)-5-メチル-3-フェニル-2-(1-((5-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(1H-ピラゾール-3-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (50mg、0.07mmol)および1,1,1-トリフルオロ-2-ヨードエタン (36mg、0.17mmol) をDMF (2ml)に溶解し、炭酸セシウム (140mg、0.43mmol) を添加した。該混合物を80℃にて2時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水に懸濁し、酢酸エチルで抽出した(x3)。有機層を酢酸エチルおよびブラインで続けて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣(54mg)を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (1ml、13mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、10ml、70mmol) で処理し、表題化合物4.6mg (収率12%) を得た。純度93%。
LRMS (m/z): 534 (M+1)+.
実施例146
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-(1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチルアミノ)ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
(S)-2-(1-(6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イルアミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (50mg、0.11mmol) をDMF (3ml)中にて、2-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド (145mg、0.37mmol)、PdCl2dppf・CH2Cl2 (10mg、0.01mmol)および炭酸ナトリウム水溶液 (2M、180μl、0.36mmol)で処理した。該反応混合物を真空−アルゴンサイクルに付し、80℃にて3時間撹拌した。その後、該反応混合物を室温にて冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。水を添加し、該混合物をを酢酸エチルで抽出した (x3)。有機層を水およびブラインで連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を SP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相により精製し、表題化合物12mg (収率16%)を得た。純度: 95%。
LRMS (m/z): 628 (M+1)+.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.70 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 - 7.34 (m, 6H), 7.29 (br s, 1H), 6.63 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.94 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例147
(S)-3-メトキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ベンゾニトリル
(S)-3-メトキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ベンゾニトリル (24mg、0.04mmol) を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (480μl、6.23mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、480μl、3.36mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification System (0%〜15% ジクロロメタン−2-プロパノール) を用いて精製し、表題化合物11mg (収率56%) を得た。
LRMS (m/z): 517 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (bs, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.62−7.46 (m, 8H), 7.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.02 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.89−4.77 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例148
(S)-3-ヒドロキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ベンゾニトリル
(S)-3-メトキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ベンゾニトリル (34mg、0.05mmol) を製造例41に記載の方法にしたがって、ジクロロメタン (680μL)中の三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、526μL、0.53mmol)、次いでアンモニア溶液 (7N、メタノール中、680μl、4.76mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し (0%〜15% ジクロロメタン−2-プロパノール)、表題化合物19mg (収率69%)を得た。
LRMS (m/z): 503 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.62−7.48 (m, 5H), 7.47−7.39 (m, 2H), 7.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.26−7.22 (m, 1H), 7.19−7.14 (m, 1H), 6.39 (d, J = 2.7, 1H), 5.97 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.90−4.79 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例149
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (60mg、0.14mmol) 溶液に、ジオキサン (2,5ml)中の2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イルボロン酸 (39mg、0.20mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (11mg、0.01mmol)および2M 炭酸セシウム水溶液204μlを添加した。該混合物をアルゴン雰囲気下、90℃にて18時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。生じた溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。生成物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し (0%〜70% ヘキサン/AcOEt、25 CV、70% AcOEt、10 CV)、表題化合物33mg (収率48%)を白色固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 507 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.46−7.28 (m, 5H), 6.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.80 (q, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例150
(S)-2-(ジメチルアミノ)-N-(3-ヒドロキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)エタンスルホンアミド
(S)-2-(ジメチルアミノ)-N-(3-ヒドロキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)エタンスルホンアミド (15mg、0.02mmol、純度77%) を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (300μl、3.89mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、300μl、2.10mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜40% ジクロロメタン−メタノール)、表題化合物5mg (収率52%) を得た。
LRMS (m/z): 628 (M+1)+.
実施例151
(S)-5-メチル-2-(1-((5-(1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-5-メチル-2-(1-((5-(1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (38mg、0.04mmol、純度66%)を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (760μl、9.86mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、760μl、5.32mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し (逆相、0%〜100% 水−メタノール/アセトニトリル 1:1)、表題化合物14mg (収率69%)を得た。
LRMS (m/z): 534 (M+1)+.
実施例152
(S)-tert-ブチル 4-(4-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (70mg、0.16mmol)のジオキサン (2ml)中の溶液に、(4-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ボロン酸 (73mg、0.24mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (12mg、0.01mmol)および2M 炭酸セシウム水溶液159μlを添加した。該混合物をアルゴン雰囲気下、100℃にて18時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。生じた溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を減圧下で除いた。生成物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相により精製し、75mg (収率74%) を白色固体として得た。純度99%。
LRMS (m/z): 622 (M+1)+.
実施例153
(S)-N-(4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
(S)-N-(4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド (65mg、0.08mmol、純度82%) を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (1.30ml、16.87mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、1.30ml、8.10mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification System (0%〜15% ジクロロメタン−2-プロパノール)で精製し、表題化合物31mg (収率70%)を得た。
LRMS (m/z): 555 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (bs, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.59−7.45 (m, 7H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.78 (bs, 1H), 6.37 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.90−4.77 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例154
(S)-2-(1-((5-(1-(2-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(1-(2-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (16mg、0.02mmol) を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (500μl、6.49mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、500μl、3.50mmol) で処理して表題化合物12mg (収率87%) を得、さらなる精製は行わなかった。
LRMS (m/z): 572 (M+1)+.
実施例155
(S)-2-(1-((5-(1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (4mg、0.01mmol) を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (1ml、13mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、5ml、35mmol)で処理して、表題化合物3.2mg (収率100%)を得た。純度85%。
LRMS (m/z): 538 (M+1)+
実施例156
(S)-3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (70.5mg、0.16mmol) を実施例3に記載する方法にしたがって、水 (1.7ml)およびジメトキシエタン (6.5ml)中の3-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド (113mg、0.39mmol、WO 2009077385 A1 20090625に記載されている3-ブロモ-5-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミドおよびビス(ピナコラート)ジボロンより、製造例119bにしたがって製造)、炭酸ナトリウム (40.55mg、0.38mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (39.2mg、0.05mmol) で処理し、表題化合物40.7mg (収率44%)を得た。純度90%。
LRMS (m/z): 525 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 23.2 Hz, 4H), 7.26 (s, 1H), 7.13 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 1H), 6.74 (d, J = 26.0 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 34.0 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 31.3 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.15 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 3.01 (s, 2H), 2.46 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 1.21 (dd, J = 21.4, 6.4 Hz, 3H).
実施例157
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (50mg、0.11mmol) を、製造例119bに記載の方法にしたがって4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド (70mg、0.17mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロンで、ならびに、実施例3に記載する方法にしたがって炭酸セシウム (2M、120μl、0.24mmol)ならびに1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (10mg、0.01mmol) で処理し、表題化合物37mg (収率51%)を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 640 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93 - 7.84 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 - 7.42 (m, 6H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 4.93 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例158
(S)-N-(3-ヒドロキシ-5-(4-((1-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
(S)-N-(3-ヒドロキシ-5-(4-((1-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド (160mg、0.22mmol)を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (4.1ml、53.22mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、4.1ml、28.7mmol)で処理し、表題化合物34mg (収率28%) を得た。純度99%。
LRMS (m/z): 557 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.39 (m, 6H), 7.13 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 6.94 - 6.73 (m, 3H), 6.58 (dd, J = 4.4, 2.7 Hz, 1H), 5.08 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例159
(S)-2-(1-((5-(1-(2-ヒドロキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(1-(2-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (53mg、0.08mmol)を製造例41に記載の方法にしたがって、ジクロロメタン (1.0ml)中の三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、750μL、0.75mmol)、次いでアンモニア溶液 (7N、メタノール中、750μl、5.25mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し (逆相、0%〜100% 水−メタノール/アセトニトリル 1:1)、表題化合物20mg (収率48%) を得た。
LRMS (m/z): 558 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H), 10.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 9.80 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.43−7.37 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.11−7.01 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 6.70−6.66 (m, 1H), 6.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 4.73 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例160
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-メトキシフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (120mg、0.27mmol)の溶液に、ジオキサン (5ml)中の1-(4-フルオロフェニル)-N-(3-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタンスルホンアミド (138mg、0.33mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (22mg、0.03mmol)および2M 炭酸セシウム水溶液273μlを添加した。該混合物をアルゴン雰囲気下、100℃にて18時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。生じた溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。粗製物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0〜80%、ヘキサン−酢酸エチル)、表題化合物155mg (収率85%) を白色固体として得た。純度98%。
LRMS (m/z): 655 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 7.54−7.25 (m, 10H), 7.21−7.04 (m, J = 8.2 Hz, 3H), 6.87−6.71 (m, J = 2.1 Hz, 2H), 4.74 (q, 1H), 4.48 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
実施例161
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-ヒドロキシフェニル)-4-フルオロベンゼンスルホンアミド
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (50mg、0.11mmol)を実施例3に記載する方法にしたがって、4-フルオロ-N-(3-ヒドロキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド (69mg、0.18mmol)、炭酸セシウム (2M、180μl、0.36mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (10mg、0.01mmol) で処理し、表題化合物42mg (収率56%)を得た。純度95%。
LRMS (m/z): 627 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.46 - 9.35 (m, 3H), 9.18 - 8.62 (m, 8H), 8.30 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例162
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-tert-ブチル 4-(4-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (75mg、0.12mmol) をジオキサン2mlに溶解した。塩酸溶液 (4M、ジオキサン中、30μL、0.12 mol) を添加し、該反応物を室温にて2時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取HPLC-MSにより精製し、表題化合物12mg (収率19%) を固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 522 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.14 (d, J=6.64 Hz, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 2.84 (t、4 H) 3.11 (t, J=4.69 Hz, 4 H) 4.68 (q, 1 H) 5.24 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 5.40 (s, 2 H) 6.35 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 6.98 - 7.19 (m, J=1.95 Hz, 4 H) 7.36 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 7.38 - 7.50 (m, 4 H) 7.79 (s, 1 H) 8.23 (s, 1 H)
実施例163
(S)-2-(1-((5-(1-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (9mg、0.01mmol) を製造例41に記載の方法にしたがってジクロロメタン (1.0ml) 中の三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、1ml、1.00mmol)、次いでアンモニア溶液(7N、メタノール中、5.0ml、35.0mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標)Purification Systemを用いて精製し(逆相、0%〜100% 水−メタノール/アセトニトリル 1:1)、表題化合物4mg (収率47%) を得た。
LRMS (m/z): 544 (M+1)+.
実施例164
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (30mg、0.07mmol) を実施例3に記載する方法にしたがってN-(3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド (42mg、0.11mmol)、炭酸セシウム (2M、120μl、0.24mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (8mg、0.01mmol)で処理し、表題化合物22mg (収率52%) を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 627 (M+1)+
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.58 - 7.40 (m, 4H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 - 6.60 (m, 6H), 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.87 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例165
(S)-N-(4-(4-((1-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-6-イル)メタンスルホンアミド
(S)-N-(4-(4-((1-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-6-イル)メタンスルホンアミド (152mg、0.21mmol) を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (1ml、12.9mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、5ml、35mmol)で処理し、表題化合物23mg (収率18%) を得た。純度98%。
LRMS (m/z): 580 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.56 - 7.21 (m, 8H), 7.19 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 4.4, 2.7 Hz, 1H), 6.36 - 6.30 (m, 1H), 4.93 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例166
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (30mg、0.07mmol) を実施例3に記載する方法にしたがって、N-(3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタンスルホンアミド (34mg、0.11mmol、WO 2004052847 A2 20040624の記載にしたがって製造)、炭酸セシウム (2M、110μl、0.22mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (6mg、0.01mmol)で処理し、表題化合物22mg (収率59%)を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 549 (M+1)+
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ7.86 (s, 1H), 7.68−7.43 (m, 4H), 7.43−7.23 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 94.2, 48.7 Hz, 3H), 6.35 (dd, J = 2.7, 0.6 Hz, 1H), 4.92 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例167
(S)-2-(1-((5-(1-((3-ヒドロキシフェニル)スルホニル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(1-((3-メトキシフェニル)スルホニル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (48.5mg、0.06mmol) を製造例41に記載の方法にしたがってジクロロメタン (2ml)中の三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、0.75ml、0.75mmol)、次いでアンモニア 溶液(7N、メタノール中、5ml、35mmol) で処理し、表題化合物6.7mg (収率17%)を得た。純度98%。
LRMS (m/z): 608 (M+1)+
実施例168
(S)-3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-N-(3-ヒドロキシフェニル)ベンズアミド
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (55mg、0.12mmol)を、実施例3に記載する方法にしたがって、水(1ml)およびジメトキシエタン (3ml)中のN-(3-ヒドロキシフェニル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド (106mg、0.31mmol、製造例119bの記載にしたがって3-ブロモ-N-(3-ヒドロキシフェニル)ベンズアミドおよび ビス(ピナコラト)ジボロンより製造)、炭酸ナトリウム (40mg、0.38mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (6mg、0.01mmol) で処理し、表題化合物11mg (収率15%) を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 573 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.01 - 7.64 (m, 3H), 7.58 - 7.31 (m, 7H), 7.22 (s, 1H), 7.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.20 (s, 3H), 4.88 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.38 (d, J = 29.5 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H).
実施例169
2-(((6-アミノ-5-(5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)メチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
2-(((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)メチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (50mg、0.12mmol)の溶液に、ジオキサン (2ml)中の(5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ボロン酸 (31mg、0.18mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (9mg、0.01mmol)および2M 炭酸セシウム水溶液117μlを添加した。該混合物をアルゴン雰囲気下、100℃にて18時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。生じた溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を減圧下で除いた。生成物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて逆相により精製し、33mg (収率59%) を白色固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 475 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.35 (s, 3 H) 3.99 (d, J=5.08 Hz, 2 H) 5.81 - 5.87 (s, 3H) 5.91 (s, 2 H) 6.37 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.03 - 7.22 (s, 3H) 7.31 - 7.36 (m, 2 H) 7.38 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.40 - 7.52 (m, 3 H) 7.82 (s, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.79 (s, 1 H)
実施例170
(S)-N-(4-ヒドロキシ-3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
(S)-N-(4-ヒドロキシ-3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド(102mg、0.15mmol)を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (2.7ml、35.05mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、2.7ml、19mmol) で処理し、表題化合物26mg (収率29%) を得た。純度93%。
LRMS (m/z): 571 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 7.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.5, 2.3 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.43 - 6.28 (m, 1H), 4.95 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.13 (s, 1H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例171
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(1-((2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-1H-インドール-6-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (28mg、0.06mmol)の溶液に、ジオキサン (2ml)中の、(1-((2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-1H-インドール-6-イル)ボロン酸 (22mg、0.06mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (5mg、0.01mmol)および2M 炭酸セシウム水溶液63μlを添加した。該混合物をアルゴン雰囲気下、100℃にて18時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。生じた溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を減圧下で除いた。生成物をSP1(登録商標)Purification Systemを用いて逆相により精製し、8mg (収率19%) を白色固体として得た。純度99%。
LRMS (m/z): 665 (M-1)-.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51−8.33 (m, 1H), 7.96−7.79 (m, 2H), 7.54 (t, J = 20.5 Hz, 6H), 7.37 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.62 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.34 (d, J = 17.3 Hz, 2H), 4.64−4.55 (m, 1H), 2.42 (d, J = 13.2 Hz, 3H), 1.28 (s, 1H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H).アトロプ異性体の混合物が観察される。
実施例172
N-(3-(4-アミノ-6-(((5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)フェニル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
2-(((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)メチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (32mg、0.08mmol) のジオキサン (2ml)溶液に、(3-(4-ヒドロキシフェニルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸 (26mg、0.09mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (6mg、0.01mmol)および2M 炭酸セシウム水溶液75μlを添加した。該混合物をアルゴン雰囲気下、100℃にて18時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。生じた溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を減圧下で除いた。生成物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相により精製し、36mg (収率80%) を白色固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 595 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.36 (s, 3 H) 5.43 (s, 2 H) 6.37 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=8.21 Hz, 2 H) 6.92 (d, J=7.42 Hz, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.13 (d, J=8.99 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 7.33 - 7.39 (m, 3 H) 7.42 - 7.52 (m, 3 H) 7.55 (d, J=8.21 Hz, 2 H) 7.83 (s, 1 H) 8.23 (s, 1 H)
実施例173
(S)-1-(4-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(ピリジン-4-イル)ウレア
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (40mg、0.09mmol)のジオキサン (2ml)溶液に、1-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-(ピリジン-4-イル)ウレア (62mg、0.14mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (7,5mg、0.01mmol)および2M 炭酸セシウム水溶液136μlを添加した。該混合物をアルゴン雰囲気下、100℃にて18時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。生じた溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を減圧下で除いた。生成物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて逆相により精製し、25mg (収率45%) を白色固体として得た。純度97%。
LRMS (m/z): 591 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 2H), 8.28 (dd, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.48−7.30 (m, 7H), 7.16−6.95 (m, 2H), 6.36 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.73 (q, 1H), 2.32 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 6.0 Hz, 3H).
実施例174
2-(((6-アミノ-5-(3-(ジフルオロメチル)-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)メチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
2-(((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)メチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (70mg、0.16mmol) のジオキサン (2ml)溶液に、3-(ジフルオロメチル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール (67mg、0.25mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (13mg、0.02mmol)および2M 炭酸セシウム水溶液246μlを添加した。該混合物をアルゴン雰囲気下、90℃にて18時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。生じた溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を減圧下で除いた。粗製物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜100%、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物34mg (収率42%) を白色固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 4690 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.53−7.41 (m, 3H), 7.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.96−6.94 (m, 1H), 6.88−6.85 (m, 1H), 6.81 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.51 (dd, J = 5.1 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H).
実施例175
(S)-1-(3-ヒドロキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)ウレア
(S)-1-(3-ヒドロキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)ウレア (18mg、0.03mmol) を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (360μl、4.07mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、360μl、2.52mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification System (0%〜15% ジクロロメタン−2-プロパノール) を用いて精製し、表題化合物13mg (収率90%)を得た。
LRMS (m/z): 536 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.61−7.45 (m, 5H), 7.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02−6.94 (m, 2H), 6.49−6.41 (m, 1H), 6.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.78 (bs, 2H), 4.81−4.69 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例176
(S)-3-(メチルスルホンアミド)-5-(4-((1-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル メタンスルホネート
(S)-3-(メチルスルホンアミド)-5-(4-((1-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル メタンスルホネート (82mg、0.07mmol) を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (3ml、39mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、2.5ml、18mmol)で処理し、表題化合物23mg (収率52%)を得た。純度99%。
LRMS (m/z): 635 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (s, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 4H), 7.38 (ddd, J = 3.5, 2.3, 1.6 Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 2.2, 1.5 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.22 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 4.4, 2.7 Hz, 1H), 5.12 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 3H).δ 8.06 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.53 (d, J = 1.3 Hz,
実施例177
(S)-N-(3-ヒドロキシ-5-(4-((3-ヒドロキシ-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)プロピル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
(S)-N-(3-ヒドロキシ-5-(4-((3-ヒドロキシ-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)プロピル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド (35mg、0.03mmol、純度65%) を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (1.0ml、12.98mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、5.0ml、35.0mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemで精製し (0%〜5% ジクロロメタン−メタノール)、表題化合物11mg (収率59%)を得た。
LRMS (m/z): 601 (M+1)+.
実施例178
(S)-3-ヒドロキシ-N-メチル-4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ベンゼンスルホンアミド
(S)-3-メトキシ-N-メチル-4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ベンゼンスルホンアミド (45mg、0.06mmol) を製造例41に記載の方法にしたがって、ジクロロメタン (1ml)中の三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、2.0ml、2.00mmol)、次いでアンモニア溶液 (7N、メタノール中、5.0ml、35.0mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し (逆相、0%〜100% 水−メタノール/アセトニトリル 1:1)、表題化合物8mg (収率22%)を得た。
LRMS (m/z): 571 (M+1)+.
実施例179
(S)-3-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ベンズアミド
(S)-3-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ベンズアミド (44mg、0.06mmol、純度89%)を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (880μl、11.42mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、880μl、6.16mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification System (0%〜15% ジクロロメタン−2-プロパノール) を用いて精製し、表題化合物27mg (収率85%) を得た。
LRMS (m/z): 549 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (bs, 1H), 9.93 (bs, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.60−7.45 (m, 5H), 7.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.00−6.91 (m, J = 4.1, 1.7 Hz, 2H), 6.78−6.72 (m, J = 2.2, 1.5 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.87−4.75 (m, 1H), 2.92 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 2H).
実施例180
(S)-N-(3-フルオロ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
(S)-N-(3-フルオロ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド (36mg、0.05mmol)を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (1ml、13mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、1ml、7mmol) で処理し、表題化合物22mg (収率75%) を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 573 (M+1)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.04 (br. s, 1H), 9.20 (br. s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.60 - 7.42 (m, 3H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.17 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
実施例181
(S)-N-(4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-6-イル)メタンスルホンアミド
(S)-N-(4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-6-イル)メタンスルホンアミド (13mg、0.02mmol) を実施例27に記載の方法にしたがってトリフルオロ酢酸 (2ml、26mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、2ml、117mmol) で処理し、表題化合物7mg (収率66%) を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 595 (M+1)+.
実施例182
(S)-N-メチル-N-(3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
(S)-N-メチル-N-(3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド (143mg、0.20mmol)を実施例27に記載の方法にしたがってトリフルオロ酢酸 (3.8ml、49mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、3.8ml、27mmol) で処理し、表題化合物103mg (収率86%) を得た。純度96%。
LRMS (m/z): 569 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.71 - 7.38 (m, 9H), 7.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 2.7, 0.6 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.85 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 3H), 2.97 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例183
(S)-N-(3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-5-モルホリノフェニル)メタンスルホンアミド
(S)-N-(3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-5-モルホリノフェニル)メタンスルホンアミド (27mg、0.02mmol) を実施例27に記載の方法にしたがってトリフルオロ酢酸 (0.45ml、5.84mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、0.45ml、3.15mmol)で処理し、表題化合物11mg (収率71%) を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 640 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22−7.95 (m, 1H), 7.74−7.31 (m, 6H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.98−6.78 (m, 2H), 6.36 (dt, J = 14.9, 7.5 Hz, 1H), 5.09−4.94 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.80−3.67 (m, 3H), 3.25−3.08 (m, 3H), 3.08 −2.83 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.36 (dd, J = 7.3, 4.1 Hz, 3H), 1.32−1.26 (m, 2H), 1.23 (dd, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H), 0.90 (dd, J = 12.8, 5.7 Hz, 1H).
実施例184
N-[4-(4-{[(1S)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-6--イル]スルファミド
N-[4-(4-{[(1S)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル]アミノ}-7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-6-イル]スルファミド (48mg、0.06mmol) を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (1.0ml、12.98mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、5.0ml、35.0mmol)で処理した。表題化合物を得(33mg、収率80%)、さらなる精製は行わなかった。
LRMS (m/z): 595 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (bs, 1H), 11.16 (bs, 1H), 9.24 (bs, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.58−7.44 (m, 7H), 7.38−7.33 (m, 1H), 7.28−7.24 (m, 1H), 7.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.93 (bs, 2H), 6.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.68−4.57 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例185
(S)-N-(2-ヒドロキシ-3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
N-(2-ヒドロキシ-3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド (12mg、0.02mmol) を実施例27に記載の方法にしたがってトリフルオロ酢酸 (1ml、13mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、1ml、7mmol) で処理し、表題化合物4mg (収率41%)を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 571 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.3, 6.3 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.27 (d, J = 8.6 Hz, 3H).
実施例186
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(1-((4-メトキシフェニル)スルホニル)-1H-インダゾール-6-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (100mg、0.23mmol)溶液に、ジオキサン (2ml)中の1-((4-メトキシフェニル)スルホニル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール (201mg、0.34mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (18mg、0.02mmol)および2M 炭酸セシウム水溶液227μlを添加した。該混合物をアルゴン雰囲気下、100℃にて18時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。生じた溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を減圧下で除いた。粗製物をSP1(登録商標) Purification System (50%〜75%、ヘキサン-酢酸エチル)を用いて精製し、表題化合物97mg (収率66%)を白色固体として得た。純度100%.LRMS (m/z): 648 (M-1)-.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (d, J=6.25 Hz, 3H), 2.32 - 2.39 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.85 (q, 1H), 5.59 - 5.66 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.96 - 7.04 (m, 1H), 7.09 - 7.14 (m, 1H), 7.33 - 7.50 (m, 5H), 7.79 (s, 1H), 7.90 (d, J=6.64 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.53 (s, 1H).
実施例187
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-エトキシピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (54mg、0.12mmol) を実施例3に記載する方法にしたがって、N-(2-エトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド (116mg、0.18mmol)、炭酸ナトリウム (30mg、0.28mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (32mg、0.04mmol)で処理し、表題化合物22mg (収率27%) を得た。純度100%.LRMS (m/z): 654 (M+1)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD δ 7.88 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 - 7.42 (m, 7H), 7.38 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.33 (m, 1H), 4.23 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例188
(S)-5-メチル-2-(1-((5-(3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-5-メチル-2-(1-((5-(3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (90mg、0.13mmol) を実施例27に記載の方法にしたがってトリフルオロ酢酸 (2ml、25mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、2ml、100mmol) で処理し、表題化合物15mg (収率20%) を得た。純度95%。
LRMS (m/z): 544 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.17 - 1.24 (s, 1H), 1.32 (d, J=6.64 Hz, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 5.07 - 5.18 (m, 1H), 5.76 (d, J=8.21 Hz, 1H), 6.27 (d, J=1.95 Hz, 1H), 6.97 (d, J=2.74 Hz, 1H), 7.16 (d, J=1.95 Hz, 1H), 7.29 - 7.34 (m, 1H), 7.51 - 7.59 (m, 3H), 7.66 (t, J=7.62 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.82 Hz, 1H), 8.11 (d, J=7.82 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 10.06 (s, 1H).
実施例189
N’-[3-ヒドロキシ-5-(4-{[(1S)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル]-N,N-ジメチルスルファミド
N’-[3-ヒドロキシ-5-(4-{[(1S)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル]アミノ}-7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル]-N,N-ジメチルスルファミド (8mg、0.01mmol) を実施例27に記載の方法にしたがってトリフルオロ酢酸 (160μl、2.08mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、160μl、1.12mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification System (0%〜15% ジクロロメタン−2-プロパノール)を用いて精製し、表題化合物6mg (収率91%)を得た。
LRMS (m/z): 600 (M+1)+.
実施例190
(S)-N-(6-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-4-イル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (80mg、0.18mmol)の溶液に、ジオキサン (2ml)中の、4-メトキシ-N-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド (137mg、0.27mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (14mg、0.02mmol)および2M 炭酸セシウム水溶液182μlを添加した。該混合物をアルゴン雰囲気下、100℃にて18時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。生じた溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を減圧下で除いた。粗製生成物をSP1(登録商標) Purification System (50%〜100%、ヘキサン-酢酸エチル)を用いて精製し、表題化合物27mg (収率21%、純度95%)および98mg (収率72%、純度88%)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 662 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6、80℃) δ ppm 1.16 (d, J=6.64 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 4.77 (q, J=8.21 Hz, 1H), 5.04 - 5.11 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 6.33 (d, J=2.74 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.89 (d, J=8.99 Hz, 2H), 7.22 (d, J=2.74 Hz, 1H), 7.26 - 7.32 (m, 1H), 7.36 - 7.52 (m, 4H), 7.67 (d, J=8.60 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 9.74 (s, 1H).室温では、アトロプ異性体の混合物が観察される。
実施例191
(S)-N-(6-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-4-イル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
(S)-N-(6-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インドール-4-イル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド (56mg、0.07mmol) をジクロロメタン (1ml)に溶解した。三臭化ホウ素溶液 (1M、ジクロロメタン中、707μl、0.71mmol) を滴加し、該反応物を室温にて一晩撹拌した。メタノールを添加し、溶媒を除去した。その後、アンモニア (7N、メタノール中) (1.5ml) を添加し、該混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物6mg (収率20%)を白色固体として得た。純度97%。
LRMS (m/z): 648 (M+1)+.
実施例192
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-エチルピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-エチルピリジン-3-イル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド (146mg、0.22mmol)を実施例23に記載の方法にしたがって、溶媒としてのジクロロメタン (1ml)中の三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、700μl、0.70mmol)で処理した。残渣を SP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相クロマトグラフィーにより精製し、31mg (収率22%)を固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 638 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (bs, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.59−7.49 (m, 4H), 7.49−7.33 (m, 5H), 7.30 (s, 1H), 6.86−6.73 (m, 2H), 6.38−6.28 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 2.66 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
実施例193
(S)-N-(3-シアノ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
(S)-N-(3-シアノ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド (145mg、0.20mmol) を実施例27に記載の方法にしたがってトリフルオロ酢酸 (3.8ml、49mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、3.8ml、27mmol) で処理し、表題化合物78mg (収率66%) を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 580 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 - 7.37 (m, 7H), 7.27 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.81 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.23 (s, 1H).
実施例194
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(1H-インダゾール-6-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(1-((4-メトキシフェニル)スルホニル)-1H-インダゾール-6-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (77mg、0.12mmol) をピリジン塩酸塩 (2.7g、115mmol)で処理し、180℃にて2時間加熱した。水および酢酸エチルを添加し、有機層を水およびブラインで洗浄した後、濃縮した。残渣をSP1(登録商標) Purification System (0%〜75%、ヘキサン-酢酸エチル) を用いて精製し、表題化合物12mg (収率22%)を白色固体として得た。
純度98%。
LRMS (m/z): 478 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (d, J=6.64 Hz, 3H), 2.28 - 2.39 (m, 3H), 4.81 (q, 1H), 5.71 - 5.77 (m, 2H), 6.36 (d, J=1.95 Hz, 1H), 7.30 - 7.52 (m, 7H), 7.87 (s, 1H), 8.05 - 8.14 (m, 1H), 13.09 (d, 1H).
実施例195
(S)-3-ヒドロキシ-5-(メチルスルホンアミド)フェニル 4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (81mg、0.27mmol)、3-ヒドロキシ-5-(メチルスルホンアミド)フェニル 4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボキシレート (104mg、0.29mmol)、DIEA (323μl、1.85mmol)およびフッ化セシウム (121mg、0.80mmol) をtert-ブタノール (8ml) に懸濁し、該混合物を、密封チューブ中、70℃にて24時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム飽和溶液およびブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣をSP1(登録商標)Purification Systemを用いた逆相クロマトグラフィーにより精製し、固体として50mg (収率31%)を得た。純度97%。
LRMS (m/z): 591 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.58−7.40 (m, 5H), 7.35 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 2.0 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 2.0 Hz, 1H), 6.41−6.33 (m, 2H), 4.82 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.36 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
実施例196
(S)-2-(1-((5-((2-ヒドロキシフェニル)スルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-((2-ヒドロキシフェニル)チオ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (5.6mg、0.01mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド 2mlに溶解した。該混合物を氷浴中で冷却し、Oxone(登録商標) (18mg、0.03mmol) を滴加した。該反応物を室温にて一晩撹拌した。Oxone(登録商標) (9mg、0.015mmol)をさらに添加し、該混合物を30℃にて一晩加熱した。該反応混合物を酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。粗製物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し、表題化合物2mg (収率31%)を得た。純度95%。
LRMS (m/z): 542 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.80 - 0.92 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 5.13 - 5.19 (m, 1H), 6.33 (d, J=2.34 Hz, 1H), 6.90 (t, J=7.62 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.21 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.36 (d, J=7.42 Hz, 1H), 7.39 - 7.60 (m, 4H), 7.77 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.21 Hz, 1H), 7.98 (d, J=7.42 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H).
実施例197
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)フェニル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)フェニル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド (126mg、0.21mmol)を実施例23に記載の方法にしたがって、溶媒としてのジクロロメタン (1.5ml)とともに三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、0.62ml、0.62mmol) で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相クロマトグラフィーにより精製し、固体として47mg (収率38%)を得た。純度99%。
LRMS (m/z): 595 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.87 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58 - 7.34 (m, 8H), 7.32 - 7.04 (m, 3H), 6.98 (s, 2H), 6.76 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.62 - 6.47 (m, 1H), 4.99 - 4.89 (m, 3H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例198
(S)-2-(1-((5-(2-アミノピリジン-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
表題化合物を、実施例210に記載する実験の副生成物として単離した(20mg)。純度99%。
LRMS (m/z): 478 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (d, J=6.64 Hz, 3H), 2.13 (s, 2H), 3.50 (s, 1H), 5.04 - 5.21 (m, 3H), 6.09 (d, J=7.82 Hz, 1H), 6.32 (d, J=2.34 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.90 (d, J=5.08 Hz, 1H), 7.14 - 7.22 (m, 2H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.46 - 7.62 (m, 4H), 8.13 (d, J=5.08 Hz, 1H), 8.27 (d, 1H), 10.81 (d, 1H).
実施例199
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(1-((4-メトキシフェニル)スルホニル)-1H-インドール-6-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
((S)-2-(1-((6-アミノ-5-(1H-インドール-6-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (126mg、0.26mmol) を水素化ナトリウム (14mg、0.37mmol、60%、鉱油中に分散) の懸濁液に0℃にて添加した。30分後、4-メトキシベンゼン-1-スルホニルクロリドを滴加した。10分後、該反応物を室温に加温した。1時間後、粗製物を氷と水の混合物に注いだ。酢酸エチルを添加し、有機層を酢酸エチルとブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し (50-100% ヘキサン/酢酸エチル)、75mgを得た (収率42%)。純度97%。
LRMS (m/z): 648 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (d, 3H), 2.26 - 2.40 (m, 3H), 3.70 - 3.80 (m, 3H), 4.76 (q, 1H), 5.36 - 5.49 (m, 2H), 5.54 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.96 - 7.08 (m, 2H), 7.33 - 7.55 (m, 5H), 7.66 - 7.73 (m, 1H), 7.76 - 7.85 (m, 2H), 7.93 - 8.03 (m, 2H).
実施例200
(S)-4-(N-メチルスルファモイル)フェニル 4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (81mg、0.27mmol)、4-(N-メチルスルファモイル)フェニル 4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボキシレート (135mg、0.39mmol)、DIEA (344μl、1.97mmol)およびフッ化セシウム (150mg、0.99mmol) をtert-ブタノール (10ml) に懸濁し、該混合物を密封チューブ中、80℃にて24時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液およびブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相クロマトグラフィーにより精製し、27mg (収率14%)を固体として得た。純度99%。
LRMS (m/z): 575 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.55−7.42 (m, 8H), 7.35 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.84 (q, 1H), 2.43 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 2H).
実施例201
(S)-3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-5-(メチルスルホンアミド)フェニル メタンスルホネート
(S)-3-(メチルスルホンアミド)-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル メタンスルホネート (169mg、0.19mmol) を実施例27に記載の方法にしたがってトリフルオロ酢酸 (4.7ml、61mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、4.0ml、17mmol) で処理し、表題化合物102mg (収率83%) を得た。純度99%。
LRMS (m/z): 649 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.64 - 7.49 (m, 3H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 7.16 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 2.6, 0.6 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.82 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例202
(S)-2-(1-((5-(3-ヒドロキシ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(3-ヒドロキシ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (50mg、0.07mmol) を実施例27に記載の方法にしたがってトリフルオロ酢酸 (2ml、25mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、3ml、135mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification System (DCM〜DCM-イソプロピルアルコール 15%)を用いて精製し、表題化合物10mg (収率67%)を得た。純度98%。
LRMS (m/z): 560 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 (d, J=6.64 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.26 - 3.29 (m, 3H), 3.36 - 3.40 (m, 3H), 4.80 - 4.87 (m, 1H), 6.01 (d, J=7.42 Hz, 1H), 6.35 (d, J=2.74 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.74 Hz, 1H), 7.16 - 7.18 (m, 1H), 7.38 - 7.41 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.50 - 7.60 (m, 6H), 8.16 (s, 1H), 10.22 (s, 1H).
実施例203
(S)-2-(1-((5-(3-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(3-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-ヒドロキシフェニル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (40mg、0.06mmol)を実施例27に記載の方法にしたがってトリフルオロ酢酸 (1ml、13mmol)およびアンモニア溶液(7N、メタノール中、1ml、59mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物5mg (収率15%) を得た。純度98%。
LRMS (m/z): 561 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (d, J=6.64 Hz, 3H), 2.33−2.39 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.37−3.41 (m, 3H), 4.81 (q, J=6.77 Hz, 1H), 6.03 (d, J=7.82 Hz, 1H), 6.35 (d, J=3.13 Hz, 1H), 7.07 (d, J=1.95 Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.74 Hz, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.35−7.40 (m, 2H), 7.50−7.60 (m, 5H), 8.17 (s, 1H), 10.11 (s, 1H).
実施例204
(S)-N-(3-ヒドロキシ-4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
(S)-N-(3-メトキシ-4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド (159mg、0.02mmol) を、製造例41に記載の方法にしたがって溶媒としてのジクロロメタン (1ml)中の、三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、0.61ml、0.61mmol)、次いでアンモニア溶液 (7N、メタノール中、4ml、28mmol) で処理し、表題化合物53mg (収率46%)を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 571 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.05 (s,1H), 7.65−7.37 (m, 5H), 7.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.75 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例205
(S)-N-(4-メチル-3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
(S)-N-(4-メチル-3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド (50mg、0.07mmol) を実施例27に記載の方法にしたがってトリフルオロ酢酸 (2ml、25mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、2ml、117mmol)で処理し、表題化合物30mg (収率73%) を黄色固体として得た。純度99%。
LRMS (m/z): 569 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (d, 3H), 2.11 - 2.24 (m, J=21.49 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.88 - 3.00 (m, 3H), 4.73 - 4.81 (m, 1H), 5.45 (d, J=7.03 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.12 - 7.21 (m, J=2.74 Hz, 3H), 7.29 (dd, J=8.21, 2.34 Hz, 1H), 7.34 - 7.44 (m, J=2.74 Hz, 1H), 7.48 - 7.59 (m, 5H), 8.12 (s, 1H), 9.74 (s, 1H).
実施例206
(S)-N-(3-((4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)チオ)フェニル)メタンスルホンアミド
(S)-N-(3-((4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)チオ)フェニル)メタンスルホンアミド (10mg、0.01mmol) を実施例27に記載の方法にしたがってトリフルオロ酢酸 (1ml、14mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、1ml、59mmol) で処理し、表題化合物3mg (収率37%)を白色固体として得た。純度99%。
LRMS (m/z): 587 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (d, J=6.64 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 4.75 - 4.85 (m, 1H), 6.40 (d, J=2.74 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.21 Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.82 Hz, 1H), 6.90 - 6.96 (m, 1H), 7.06 (t, J=7.82 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.82 Hz, 1H), 7.31 (d, J=2.74 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.42 Hz, 1H), 7.42 - 7.57 (m, 4H), 7.63 (d, J=1.95 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 12.26 (s, 1H).
実施例207
(S)-4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-N-(4-(N-メチルスルファモイル)フェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (100mg、0.33mmol)、4-アミノ-6-クロロ-N-(4-(N-メチルスルファモイル)フェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド (123mg、0.36mmol)、DIEA (344μl、1.97mmol)およびフッ化セシウム (150mg、0.99mmol) をtert-ブタノール (10ml) に懸濁し、該混合物を密封チューブ中、80℃にて24時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム飽和溶液およびブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相クロマトグラフィーにより精製し、固体として47mg (収率23%)を得た。純度94%。
LRMS (m/z): 574 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52−7.41 (m, 5H), 7.37 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 6.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.63 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.37 (s, 2H), 2.36 (s, 2H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 2H).
実施例208
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(1-((4-ヒドロキシフェニル)スルホニル)-1H-インドール-6-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(1-((4-メトキシフェニル)スルホニル)-1H-インドール-6-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (100mg、0.14mmol)をジクロロメタン (1ml)に溶解した。三臭化ホウ素溶液(1M、ジクロロメタン中、952μL、0.95mmol)を滴加し、該反応物を室温にて一晩撹拌した。三臭化ホウ素溶液(1M、ジクロロメタン中、1.4ml、1.4mmol)を滴加し、該反応物を60℃にて一晩加熱した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、4% 炭酸水素ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。生成物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相クロマトグラフィーで精製し、表題化合物53mg (収率61%)を得た。純度99%。
LRMS (m/z): 633 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 - 1.25 (m, 3H), 2.27 - 2.40 (m, 3H), 4.61 - 4.84 (m, 1H), 5.35 - 5.51 (m, 3H), 6.26 - 6.42 (m, 1H), 6.78 - 6.89 (m, 3H), 6.94 - 7.23 (m, 1H), 7.26 - 7.61 (m, 6H), 7.63 - 7.95 (m, 5H), 7.94 - 8.17 (m, 1H).
実施例209
(S)-N-(6-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-4-イル)メタンスルホンアミド
(S)-N-(6-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-4-イル)メタンスルホンアミド (37mg、0.05mmol)を実施例27に記載の方法にしたがって トリフルオロ酢酸 (1ml、13mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、1ml、7mmol) で処理し、表題化合物17mg (収率53%) を得た。純度95%。LRMS (m/z): 594 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 11.30 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.59−7.41 (m, 5H), 7.39−7.34 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.88−6.83 (m, 1H), 6.54 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 2.7, 0.5 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.77 (q, 1H), 2.97−2.92 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例210
(S)-N-(4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
(S)-N-(4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド (55mg、0.07mmol) を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (2ml、26mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、2ml、91mmol) で処理し、表題化合物5mg (収率11%) を得た。純度99%。
LRMS (m/z): 640 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 - 1.52 (m, 4H), 1.88 (d, J=12.50 Hz, 2H), 2.22 - 2.39 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 3.19 (d, J=5.86 Hz, 2H), 3.38 (t, J=11.53 Hz, 2H), 3.85 - 3.98 (m, 2H), 5.09 - 5.22 (m, 1H), 5.85 (d, J=7.03 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 7.12 (d, J=2.34 Hz, 1H), 7.17 (d, J=5.86 Hz, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.51 - 7.59 (m, 3H), 8.26 (d, J=5.86 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 11.11 - 11.23 (m, 1H).
実施例211
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-3-メチルベンゼンスルホンアミド
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (63mg、0.14mmol) を実施例3に記載する方法にしたがって、4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド (90mg、0.21mmol)、2M 炭酸セシウム (430μl、0.86mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (12mg、0.01mmol)で処理し、表題化合物48mg (収率51%) を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 654 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 (s, 2H), 7.83 - 7.64 (m, 1H), 7.65 - 7.41 (m, 7H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.98 - 4.85 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.27 (d, J = 7.0 Hz, 4H).
実施例212
(S)-4-メトキシベンジル 4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (515mg、0.27mmol)、4-メトキシベンジル 4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボキシレート (691mg、1.86mmol)、DIEA (1.77ml、10.16mmol)およびフッ化セシウム (770mg、5.07mmol) をtert-ブタノール (50ml) に懸濁し、該混合物を密封容器中で、80℃にて24時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム飽和溶液およびブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し (0〜50%、ヘキサン−酢酸エチル)、表題化合物459mg (収率51%) を固体として得た。純度99%。
LRMS (m/z): 526 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52−7.21 (m, 12H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.39 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.73 (q, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例213
(S)-1-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-メトキシフェニル)ウレア
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-アミノ-5-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (87mg、0.18mmol)を水 (1.5ml) と酢酸 (1.5ml) の混合物に懸濁し、氷浴中で0℃に冷却した。この混合物をイソシアン酸カリウム (29mg、0.36mmol) の水溶液 (0.5ml)で処理した。該反応混合物を0℃にて1時間撹拌した後、室温に加温した。粗製物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム飽和溶液およびブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し (50〜100%、ヘキサン−酢酸エチル)、表題化合物54mg (収率57%) を固体として得た。純度99%。
LRMS (m/z): 526 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (d, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.65 - 3.82 (m, 3H), 4.72 (q, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.88 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 6.41 - 6.76 (m, 1H), 6.98 - 7.09 (m, 1H), 7.13 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.53 (m, 5H), 7.81 (s, 1H), 8.57 - 8.70 (m, 1H).
実施例214
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-(モルホリノスルホニル)フェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (60mg、0.13mmol) 溶液に、ジオキサン (2ml)中の(3-(モルホリノスルホニル)フェニル)ボロン酸 (54mg、0.2mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (11mg、0.01mmol)および2M 炭酸セシウム水溶液133μlを添加した。該混合物をアルゴン雰囲気下、100℃にて18時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。生じた溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を減圧下で除いた。粗製物をSP1(登録商標) Purification System (50 to 100%、ヘキサン−酢酸エチル) を用いて精製し、表題化合物58mg (収率73%)を白色固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 587 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (d, J=6.64 Hz, 3H), 2.31 - 2.37 (m, 3H), 2.96 (t, J=3.91 Hz, 4H), 3.60 (t, J=4.30 Hz, 4H), 4.78 (q, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.79 (d, J=7.42 Hz, 1H), 6.36 (d, J=2.74 Hz, 1H), 7.36 - 7.48 (m, 6H), 7.67 - 7.79 (m, 2H), 7.81 - 7.84 (m, 1H), 8.18 (s, 1H).
実施例215
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (150mg、0.34mmol) を実施例3に記載する方法にしたがって2,4-ジフルオロ-N-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド (280mg、0.51mmol)、2M 炭酸セシウム (350μl、0.70mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (30mg、0.04mmol) で処理し、表題化合物117mg (収率50%) を得た。純度97%。
LRMS (m/z): 660 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 7.73 (q, J = 8.6 Hz, 3H), 7.58−7.19 (m, 9H), 7.10 (s, 1H), 6.36 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.76 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例216
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロキシベンゼンスルホンアミド
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)フェニル)-2,4-ジメトキシベンゼンスルホンアミド (108mg、0.17mmol) を溶媒としてのジクロロメタン (20ml)とともに、三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、0.90ml、0.9mmol) で、100℃、マイクロ波条件下にて2時間処理した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルおよび水で通常の後処理を行い、残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相クロマトグラフィーにより精製し、固体として48mg (収率55%)を得た。純度99%。
LRMS (m/z): 655 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84 (s, 1H), 7.58 - 7.28 (m, 8H), 7.28 - 6.87 (m, 3H), 6.36 (s, 1H), 6.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.57 (br. s, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例217
(S)-1-(2-メトキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)ウレア
(S)-1-(2-メトキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)ウレア (60mg、0.08mmol、純度86%) を、実施例27に記載の方法にしたがってトリフルオロ酢酸 (2.0ml、26.0mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、5.0ml、35.0mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標)Purification Systemを用いて精製し(逆相、0%〜100% 水−メタノール/アセトニトリル 1:1)、表題化合物18mg (収率43%) を得た。
LRMS (m/z): 551 (M+1)+.
実施例218
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-(エチルアミノ)ピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-(エチルアミノ)ピリジン-3-イル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド (18mg、0.03mmol) を実施例23に記載の方法にしたがって三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、0.1ml、0.10mmol)と溶媒としてのジクロロメタン (1ml) で処理した。残渣をSP1(登録商標)Purification Systemを用いて逆相により精製し、固体として6mg (収率32%)を得た。純度93%。
LRMS (m/z): 653 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.79 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 19.8, 8.3 Hz, 4H), 7.48 - 7.26 (m, 6H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 6.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.45 - 3.24 (m, 6H), 2.42 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例219
(S)-N,N-ジメチル-3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-5-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド
(S)-N,N-ジメチル-3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-5-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド (215mg、0.28mmol) を実施例27に記載の方法にしたがってトリフルオロ酢酸 (3.0ml、39mmol)およびアンモニア溶液(7N、メタノール中、3.0ml、21mmol)で処理し、表題化合物144mg (収率81%) を得た。純度99%。
LRMS (m/z): 626 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 4H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.39 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 2.1, 1.4 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 1.2 Hz, 2H), 6.35 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 5.06 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例220
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシベンズアミド
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (100mg、0.23mmol) 溶液に、ジオキサン (2ml)中の、(5-(4-ヒドロキシベンズアミド)ピリジン-3-イル)ボロン酸 (88mg、0.34mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (19mg、0.02mmol)および2M 炭酸セシウム水溶液227μlを添加した。該混合物をアルゴン雰囲気下、100℃にて18時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。生じた溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。粗製物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相により精製し、表題化合物29mg (収率21%)を白色固体として得た。純度96%。
LRMS (m/z): 574 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.41 (dt, J = 25.3, 8.4 Hz, 6H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.81 (q, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例221
(S)-4-アミノ-N-(3-メトキシ-5-(メチルスルホンアミド)フェニル)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
(S)-2-(1-アミノエチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (117mg、0.38mmol)、4-アミノ-6-クロロ-N-(3-メトキシ-5-(メチルスルホンアミド)フェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド (266mg、純度65%、0.46mmol)、DIEA (404μl、2.32mmol)およびフッ化セシウム (175mg、1.14mmol) をtert-ブタノール (12ml) 中に懸濁し、該混合物を密封チューブ中で3日間、80℃にて加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液およびブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いた逆相により精製し、固体として54mg (収率23%)を得た。純度97%。
LRMS (m/z): 604 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 9.78−9.51 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.54−7.41 (m, 4H), 7.38 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 1.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.64 (s, 2H), 6.48 (dd, J = 2.1 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 4.61 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例222
N-[3-フルオロ-5-(4-{[(1S)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル]スルファミド
N-[3-フルオロ-5-(4-{[(1S)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル]アミノ}-7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル]スルファミド (46mg、0.06mmol)を実施例27に記載の方法にしたがってトリフルオロ酢酸 (2.0ml、26.0mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、10ml、70.0mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標)Purification Systemを用いて精製し(0%〜5% ジクロロメタン−メタノール)、表題化合物20mg (収率57%)を得た。
LRMS (m/z): 574 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.67−7.44 (m, 5H), 7.32 (s, 3H), 7.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.97 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 6.36 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.91−4.67 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例223
(S)-N-(4-((4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)チオ)フェニル)メタンスルホンアミド
(S)-N-(4-((4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)チオ)フェニル)メタンスルホンアミド (15mg、0.02mmol) を実施例27に記載の方法にしたがってトリフルオロ酢酸 (2ml、25mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、2ml、120mmol)で処理し、表題化合物5mg (収率40%)を白色固体として得た。純度99%。
LRMS (m/z): 587 (M+1)-.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (d, J=6.64 Hz, 3 H) 2.55 (s, 3 H) 2.88 (s, 3 H) 5.08 (q, J=8.79、6.84 Hz, 1 H) 6.39−6.42 (s, 3H) 6.59 (d, J=8.60 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 6.86−6.91 (m, 2 H) 7.08−7.13 (m, 3 H) 7.21−7.25 (m, 2 H) 7.31−7.39 (m, 3 H) 7.46−7.53 (s, 3H) 8.08 (s, 1 H) 9.54 (s, 1 H)
実施例224
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミド
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (100mg、0.23mmol) の溶液に、(3-(メチルスルホンアミド)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸 (529mg、純度24%、0.45mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (19mg、0.02mmol)および2M 炭酸セシウム水溶液284μlをジオキサン (3ml)中にて添加した。該混合物をアルゴン雰囲気下、100℃にて18時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。生じた溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。粗製物をSP1(登録商標)Purification System を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(0〜80%、ヘキサン−酢酸エチル)、表題化合物52mg (収率38%)を白色固体として得た。純度98%。
LRMS (m/z): 599(M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57−7.25 (m, 6H), 6.37 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.81 (q, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例225
(S)-2-(1-((5-(2-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-2-(1-((5-(2-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (12mg、0.02mmol)を実施例27に記載の方法にしたがってトリフルオロ酢酸 (1ml、13mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、1ml、60mmol)で処理し、表題化合物5mg (収率50%) を固体として得た。純度98%。
LRMS (m/z): 589 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 - 1.38 (m, 4 H) 1.69 - 1.83 (s, 3H) 2.02 - 2.08 (s, 3H) 2.13 - 2.23 (m, 5 H) 2.28 - 2.39 (m, 4 H) 2.61 - 2.82 (m, 3 H) 4.42 (t、2 H) 4.70 - 4.92 (s, 3H) 6.15 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 6.38 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=5.08 Hz, 1 H) 6.86 - 6.92 (s, 3H) 7.17 - 7.25 (s, 3H) 7.40 - 7.63 (m, 6 H) 8.09 - 8.21 (m, 3 H) 12.01 (s, 1 H)
実施例226
(S)-5-メチル-2-(1-((5-(1-(メチルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
(S)-5-メチル-2-(1-((5-(1-(メチルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (30mg、0.04mmol) を実施例27に記載の方法にしたがってトリフルオロ酢酸 (1ml、13mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、1ml、60mmol)で処理し、表題化合物22mg (収率88%)を白色固体として得た。純度98%。
LRMS (m/z): 580 (M+1)-.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (d, J=6.64 Hz, 3 H) 2.48 (s, 3 H) 3.66 (s, 3 H) 5.08 - 5.17 (s, 3H) 5.76 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 2 H) 7.46 - 7.51 (m, J=5.08 Hz, 2 H) 7.51 - 7.59 (m, 3 H) 7.71 (d, J=4.30 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.62 (d, J=5.08 Hz, 1 H) 11.05 (s, 1 H)
実施例227
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-(ジフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミド
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (100mg、0.23mmol)の溶液に、ジオキサン (3ml)中の、(3-(メチルスルホンアミド)-5-(ジフルオロメチル)フェニル)ボロン酸 (598mg、純度20%、0.34mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (19mg、0.02mmol)および2M 炭酸セシウム水溶液 284μlを添加した。該混合物をアルゴン雰囲気下、100℃にて18時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。生じた溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を減圧下で除いた。粗製物を、SP1(登録商標) Purification Systemを用いたフラッシュクロマトグラフィー(0〜85%、ヘキサン−酢酸エチル)により精製し、表題化合物22mg (収率17%)を白色固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 581 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.41 (dt, J = 25.3, 8.4 Hz, 6H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.81 (q, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例228
(S)-1-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-ヒドロキシフェニル)ウレア
(S)-1-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-メトキシフェニル)ウレア (50mg、0.10mmol) をジクロロメタン (1.5ml)に溶解した。三臭化ホウ素溶液(1M、ジクロロメタン中、285μl、0.29mmol)を滴加し、該反応物を室温にて一晩撹拌した。該混合物をジクロロメタンで希釈し、4％炭酸水素ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた 生成物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて逆相により精製し、表題化合物27mg (収率55%)を得た。純度100%。
LRMS (m/z): 513 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 29.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.54−7.28 (m, 5H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.33 (d, J = 24.7 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.81 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 5.66 (s, 2H), 4.89−4.64 (m, 1H), 2.88−1.86 (m, 19H), 2.35 (s, 3H), 1.20 (d, J = 10.2 Hz, 3H).
実施例229
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)-3-メトキシベンズアミド
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (100mg、0.23mmol) 溶液に、ジオキサン (2ml) 中の、(5-(3-メトキシベンズアミド)ピリジン-3-イル)ボロン酸 (120mg、0.34mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (19mg、0.02mmol)および2M 炭酸セシウム水溶液148μlを添加した。該混合物をアルゴン雰囲気下、100℃にて18時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。生じた溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して溶媒を減圧下で除いた。粗製物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し (50〜100%、ヘキサン−酢酸エチル)、表題化合物113mg (収率85%)を白色固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 588 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.60−7.26 (m, J = 31.6, 7.3 Hz, 11H), 7.16 (dd, J = 15.8, 14.1 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.82 (q, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例230
(S)-N-(3-メトキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
(S)-N-(3-メトキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド (42mg、0.05mmol) を実施例27に記載の方法にしたがってトリフルオロ酢酸 (840μl、10.80mmol)およびアンモニア溶液(7N、メタノール中、840μl、5.88mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜15% ジクロロメタン−2-プロパノール)、表題化合物28mg (収率87%) を得た。
LRMS (m/z): 585 (M+1)+.
実施例231
(S)-1-(4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-6-イル)ウレア
(S)-1-(4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-6-イル)ウレア (40mg、0.06mmol) を実施例27に記載の方法にしたがってトリフルオロ酢酸 (800μl、10.38mmol)およびアンモニア溶液(7N、メタノール中、800μl、5.60mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標)Purification Systemを用いて精製し(0%〜20% ジクロロメタン−メタノール)、表題化合物26mg (収率80%)を得た。
LRMS (m/z): 559 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.59−7.43 (m, 5H), 7.25 (s, 1H), 7.21−7.17 (m, 1H), 7.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.66 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例232
(S)-N-(3-フルオロ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエタンスルホンアミド
(S)-N-(3-フルオロ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)-2-メトキシエタンスルホンアミド (29mg、0.03mmol、純度78%) を、実施例23に記載の方法にしたがって、溶媒としてのジクロロメタン (580μl)とともに三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、303μl、0.30mmol)で処理した後、実施例27に記載の方法にしたがってアンモニア溶液(7N、メタノール中、600μl、4.20mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標)Purification Systemを用いて精製し(0%〜15% ジクロロメタン−2-プロパノール)、表題化合物15mg (収率82%)を得た。
LRMS (m/z): 603 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (bs, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.59−7.45 (m, 5H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.13−6.96 (m, 3H), 6.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.87−4.76 (m, 1H), 3.73 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例233
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)-3-ヒドロキシベンズアミド
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)-3-メトキシベンズアミド (95mg、0.16mmol) をジクロロメタン (3ml)に溶解した。三臭化ホウ素溶液 (1M、ジクロロメタン中、480μl、0.48mmol) を滴加し、該反応物を室温にて一晩撹拌した。三臭化ホウ素溶液 (1M、ジクロロメタン中、240μL、0.24mmol)をさらに添加し、該反応物を室温にて4時間撹拌した。該混合物をジクロロメタンで希釈し、4％炭酸水素ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。生成物をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて逆相により精製し、表題化合物45mg (収率49%)を白色固体として得た。純度100%。
LRMS (m/z): 574 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.51−7.26 (m, 9H), 6.98 (d, 1H), 6.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.81 (q, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例234
(S)-N-(3-フルオロ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)-2-メトキシエタンスルホンアミド
(S)-N-(3-フルオロ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)-2-メトキシエタンスルホンアミド (30mg、0.03mmol、純度78%) を実施例27に記載の方法にしたがって、トリフルオロ酢酸 (600μl、7.79mmol)およびアンモニア溶液 (7N、メタノール中、600μl、4.20mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(0%〜15% ジクロロメタン−2-プロパノール)、表題化合物14mg (収率73%)を得た。
LRMS (m/z): 617 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (bs, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.58−7.45 (m, 5H), 7.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.11−6.95 (m, 3H), 6.37 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.87−4.77 (m, 1H), 3.62 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例235
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)フェニル)-4-ヒドロキシ-3-メチルベンゼンスルホンアミド
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (100mg、0.23mmol) を実施例3に記載する方法にしたがって、4-ヒドロキシ-3-メチル-N-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド (133mg、0.34mmol)、2M 炭酸セシウム (340μl、0.68mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (19mg、0.02mmol)で処理し、表題化合物76mg (収率53%)を得た。純度98%。
LRMS (m/z): 623 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.86 (s, 1H), 7.47-7.25 (m, 10H), 7.27 (s, 1H), 7.25−6.90 (m, 4H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.35 (bs, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
実施例236
(S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-メチルフェニル)メタンスルホンアミド
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (60mg、0.14mmol) 溶液に、ジオキサン (2ml)中の、N-(3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタンスルホンアミド (141mg、純度45%、0.20mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (11mg、0.01mmol)および2M 炭酸セシウム水溶液136μlを添加した。該混合物をアルゴン雰囲気下、100℃にて18時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。生じた溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。粗製物をSP1(登録商標)Purification Systemを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し (50〜100%、ヘキサン- 酢酸エチル)、表題化合物42mg (収率55%)を白色固体として得た。純度98%。
LRMS (m/z): 545 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.55−7.27 (m, J = 10.4, 8.3 Hz, 5H), 7.01 (s, 1H), 6.93−6.64 (m, J = 42.9 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 5.65−5.36 (m, 3H), 4.73 (q, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例237
(S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-エトキシピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-3-メチルベンゼンスルホンアミド
(S)-2-(1-((6-アミノ-5-ブロモピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン (100mg、0.23mmol) を実施例3に記載する方法にしたがってN-(2-エトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-3-メチルベンゼンスルホンアミド (149mg、0.34mmol)、2M 炭酸セシウム (340μl、0.68mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (19mg、0.02mmol) で処理し、表題化合物47mg (収率27%) を得た。純度85%。
LRMS (m/z): 668 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.85 - 7.60 (m, 2H), 7.60 - 7.44 (m, 6H), 7.44 - 7.33 (m, 3H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.42 (s, J = 11.6 Hz, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例238
(S)-N-(3-ヒドロキシ-4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
(S)-N-(3-メトキシ-4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド (50mg、0.05mmol、純度80%)を実施例23に記載の方法にしたがって、溶媒としてのジクロロメタン (1.0ml)とともに三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、2.0ml、2.0mmol) で処理した後、実施例27に記載の方法にしたがってアンモニア溶液 (7N、メタノール中、5.0ml、35.0mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標) Purification Systemを用いて精製し(逆相、0%〜100% 水−アセトニトリル/メタノール 1:1)、表題化合物6mg (収率16%)を得た。
LRMS (m/z): 655 (M+1)+.
実施例239
N’-[3-ヒドロキシ-4-(4-{[(1S)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル]-N,N-ジメチルスルファミド
N’-[3-メトキシ-4-(4-{[(1S)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル]アミノ}-7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル]-N,N-ジメチルスルファミド (73mg、0.06mmol、純度57%)を実施例23に記載の方法にしたがって、溶媒としてのジクロロメタン (1.0ml)とともに三臭化ホウ素 (1M、ジクロロメタン中、2.0ml、2.0mmol)で処理した後、実施例27に記載の方法にしたがって、アンモニア溶液(7N、メタノール中、5.0ml、35.0mmol)で処理した。残渣をSP1(登録商標)Purification Systemを用いて精製し(逆相、0%〜100% 水−アセトニトリル/メタノール 1:1)、表題化合物1mg (収率2%)を得た。
LRMS (m/z): 600 (M+1)+.
参考文献
1.−Tehrani, A. K.; Borremans D.; De Kimpe N. tetrahedron 1999, 55, 4133−4152
2.−Ohta, T.; Fukuda, T.; Ishibashi, F., Iwao, M. J. Org. Chem. 2009, 74, 8143−8153
3.−Leroy, J.; Porthiel, E.; Bondon, A. tetrahedron 2002, 58, 6713−6722
薬理学的活性
PI3Kα、β、δおよびγ酵素阻害アッセイ
化合物を無細胞ベースのPI3K HTRFTM アッセイ (Millipore、ref.#33-017)を用いて、そのPI3Kα (PI3Ka)、PI3Kβ (PI3Kb)、PI3Kδ (PI3Kd)およびPI3Kγ (PI3Kg) 阻害能についてのスクリーニングを行った。
PI-3 Kinase HTRF kit (ref.#33-037)および異なるPI3K組み替えアイソフォーム (α、β、δおよびγについて、それぞれref.#14-602、ref.#14-603、ref.#14-604、ref.#15-558)はMilliporeにて購入した(昆虫細胞にて発現)。ATPはSigma Aldrich (ref.#A7699)にて購入した。
酵素反応を開始する前に、該化合物を30分間該酵素とプレインキュベーションした。[PIP2]を、そのKmにて用いた。[ATP]は、技術的な理由により、全ての異性体について15μMにて用いた (Km値は、アイソフォームによって、10〜20μMで変化した)。アッセイ時間および[酵素]は、線形範囲で最適化した。StopおよびDetection mixturesは、Millipore PI-3 Kinase kitにて示されている通りに使用した。
全ての実験は、Activity Base software(IDBS)およびおよび4 パラメータロジスティック方程式を用いて解析した。
結果を表１に示す：


表１より、式(Ｉ)の化合物が、強力なホスホイノシチド 3-キナーゼδ (PI3kd)阻害剤であることが示される。本発明の好ましい化合物は、10μM (10,000nM)未満、好ましくは1μM (1,000 nM)未満、さらに好ましくは0.2μM (200nM)未満、最も好ましくは0.05μM (50nM)未満のPI3Kd阻害についての、IC50値を有する(上述の通り定量する)。
本発明はまた、ヒトまたは動物の体の治療による処置に用いるための、本発明の化合物に関する。医薬としての使用を意図した本発明の化合物は、結晶またはアモルファス生成物またはその混合物として投与してよい。それらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、スプレー乾燥または蒸発乾燥のような方法によって、固体プラグ、粉末またはフィルムとして得てよい。マイクロ波または高周波乾燥をこの目的のために用いてもよい。
組合せ剤
本明細書に記載するピロロトリアジノン誘導体は、PI3Kの阻害により改善する病理学的症状もしくは疾患の処置において、他の有効化合物と組み合わせてもよい。
本発明の組合せ剤は、以下の処置に有用であることが知られている1以上のさらなる有効物質を含んでいてもよい：呼吸器疾患; アレルギー性疾患; 炎症性または自己免疫介在性疾患; 機能障害および神経障害; 心血管疾患; ウイルス感染; 代謝/内分泌機能障害; 神経障害および疼痛; 骨髄および臓器移植片拒絶; 骨髄形成異常症候群; 骨髄増殖性疾患 (MPD);がんおよび血液学的悪性病変、白血病、リンパ腫および固形腫瘍。
具体的には、本発明の組合せ剤は、以下の処置に有用であることが知られている1以上のさらなる有効物質を含んでいてもよい：腫瘍性疾患 (例えば白血病、リンパ腫、固形腫瘍); 移植片拒絶、骨髄移植適用 (例えば、移植片対宿主疾患); 自己免疫性疾患 (例えば関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、皮膚脈管炎、皮膚エリテマトーデス、皮膚筋炎および水泡形成疾患、例えば非限定的な例としては尋常性天疱瘡、類天疱瘡および表皮水疱症; 呼吸器炎症疾患 (例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、サルコイドーシス); 皮膚炎症性疾患 (例えば、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹または乾癬); 前悪性および悪性皮膚症状 (例えば基底細胞がん (BCC)、扁平上皮細胞がん(SCC)または光線性角化症 (AK)); 神経障害および疼痛 (例えば、関節リウマチまたは骨関節症に伴う疼痛、背部痛、全身性炎症性疼痛、炎症性神経障害性疼痛、三叉神経痛または中枢性疼痛)。
好ましくは、本発明の組合せ剤は、以下の処置に有用であることが知られている1以上のさらなる有効物質を含んでいてよい： 腫瘍性疾患、白血病、リンパ腫および固形腫瘍、関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、皮膚脈管炎、皮膚エリテマトーデス、皮膚筋炎、水泡形成疾患、非限定的な例としては尋常性天疱瘡、類天疱瘡および表皮水疱症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞がん、扁平上皮細胞がんおよび光線性角化症。
具体的には、本発明の組合せ剤は、以下の処置に有用であることが知られている1以上のさらなる有効物質を含んでいてよい： 腫瘍性疾患 白血病、リンパ腫および固形腫瘍、関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞がん、扁平上皮細胞がんおよび光線性角化症。
本発明の組合せ剤は、ヒトまたは動物の体の処置に用いるための、同時、別々または連続的に使用するための、(i) 上述の本発明の化合物;および(ii) アデノシドA2A作動薬、心血管障害処置剤、糖尿病処置剤、および肝臓疾患処置剤、抗アレルギー剤、抗コリン剤、抗炎症剤、抗感染剤、β2-アドレナリン作動薬、Th2細胞に発現する化学物質誘因受容体類似分子(CRTH2:chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on Th2 cells) 阻害剤、化学療法剤、コルチコステロイド、IKKβ/IKBKB (IkBキナーゼβまたはIKK2) 阻害剤、免疫抑制剤、ヤヌスキナーゼ (JAK) 阻害剤、局所作用性p38マイトージェン活性蛋白質キナーゼ（p38MAPK）阻害剤、ホスホジエステラーゼ (PDE) IV 阻害剤、および脾臓チロシンキナーゼ (Syk)阻害剤からなる群から選択される他の化合物を含む。
具体的な態様において、本発明の組合せ剤は、以下から選択される1以上のさらなる有効物質を含んでいてよい：
a) ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、例えばメトトレキサートまたはCH-1504;
b) ジヒドロオロト酸脱水素酵素(DHODH)阻害剤、例えばレフルノミド、テリフルノミド、またはWO 2008/077639号および2009/021696に記載の化合物;
c) 免疫調節剤、例えば酢酸グラチラマー(Copaxone)、ラキニモドまたはイミキモド;
d) ＤＮＡ合成および修復阻害剤、例えばミトキサントロンまたはクラドリビン;
e) 免疫抑制剤、例えばイムラン(アザチオプリン)またはプリントール(6-メルカプトプリンまたは6-MP);
f) 抗α4インテグリン抗体、例えばナタリズマブ (Tysabri) ;
g) α4インテグリン拮抗薬、例えばR-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、フィラテグラストまたはTMC-2003;
h) コルチコイドおよび糖質コルチコイド、例えばプレドニゾンまたはメチルプレドニゾロン、フルチカゾン、モメタゾン、ブデソニド、シクレソニドまたはベタメタゾン;
i) フマル酸エステル、例えばBG-12;
j) 抗腫瘍壊死因子-α (抗TNFα) モノクローナル抗体、例えばインフリキシマブ、アダリムマブまたはセルトリズマブペゴール;
k) 可溶性腫瘍壊死因子-α (TNFα) 拮抗薬、例えばエタネルセプト;
l) 抗CD20 (リンパ球蛋白質) モノクローナル抗体、例えばリツキシマブ、オクレリズマブ オファツムマブまたはTRU-015;
m) 抗CD52 (リンパ球蛋白質) モノクローナル抗体、例えばアレムツズマブ;
n) 抗CD25 (リンパ球蛋白質)、例えばダクリズマブ;
o) 抗CD88 (リンパ球蛋白質)、例えばエクリズマブまたはパキセリズマブ(pexilizumab);
p) 抗インターロイキン6受容体 (IL-6R)、例えばトシリズマブ;
q) 抗インターロイキン12受容体 (IL-12R) / インターロイキン23受容体 (IL-23R)、例えばウステキヌマブ;
r) カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンAまたはタクロリムス;
s) イノシン1リン酸脱水素酵素(IMPDH) 阻害剤、例えばミコフェノール酸モフェチル、リバビリン、ミゾルビンまたはミコフェノール酸;
t) カンナビノイド受容体作動薬、例えばサティベックス;
u) ケモカインCCR1拮抗薬、例えばMLN-3897またはPS-031291;
v) ケモカインCCR2拮抗薬、例えばINCB-8696;
w) NF-κB(necrosis factor-kappaBまたはNFKB) 活性化阻害剤、例えばスルファサラジン、イグラチモドまたはMLN-0415;
x) アデノシンA2A作動薬、例えばATL-313、ATL-146e、CGS-21680、レガデノソンまたはUK-432,097;
y) スフィンゴシン-1 (S1P) −リン酸受容体作動薬、例えばフィンゴモリド、BAF-312、またはACT128800;
z) スフィンゴシン-1 (S1P) リアーゼ阻害剤、例えばLX2931;
aa) 脾臓チロシンキナーゼ(Syk: spleen tyrosine kinase) 阻害剤、例えばR-112;
bb) 蛋白質キナーゼ阻害剤 (PKC)、例えばNVP-AEB071;
cc) 抗コリン剤、例えばチオトロピウムまたはアクリジニウム;
dd) βアドレナリン作動薬、例えばフォルモテロール、インダカテロールまたはLAS100977 (アベジテロール);
ee) MABA (二重活性を有する分子: βアドレナリン作動薬およびムスカリン受容体拮抗薬)
ff) ヒスタミン 1 (H1) 受容体拮抗薬、例えばアゼラスチンまたはエバスチン;
gg) システイニルロイコトリエン(CysLT) 受容体拮抗薬、例えばモンテルカスト;
hh) 肥満細胞安定化剤、例えばネドクロミルまたはクロモグリケート(chromoglycate);
ii) 5-リポキシゲナーゼ活性化蛋白質 (FLAP) 阻害剤、例えばMK886またはBAY X 1005;
jj) 5-リポキシゲナーゼ (5-LO) 阻害剤、例えばWY-50295T;
kk) Th2細胞に発現する化学物質誘因受容体類似分子(CRTH2)阻害剤、例えばOC-459、AZD-1981、ACT-129968、QAV-680;
ll) ビタミンD誘導体、例えばカルシポトリオール (Daivonex) ;
mm) 抗炎症剤、例えば非ステロイド性抗症薬 (NSAID)または選択的シクロオキシゲナーゼ-2 (COX-2) 阻害剤、例えばアセクロフェナク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、アプリコキシブ、セレコキシブ、シミコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブナトリウム、ロフェコキシブ、セレノコキシブ（selenocoxib）-1またはバルデコキシブ;
nn) 抗アレルギー剤;
oo) 抗ウイルス剤;
pp) ホスホジエステラーゼ (PDE) III阻害剤;
qq) ホスホジエステラーゼ (PDE) IV阻害剤、例えばロフルミラストまたはGRC-4039;
rr) ホスホジエステラーゼ (PDE) III/IV二重阻害剤;
ss) キサンチン誘導体、例えばテオフィリンまたはテオブロミン;
tt) p38MAPK (p38 Mitogen-Activated protein kinase) 阻害剤、例えばARRY-797;
uu) MAPキナーゼキナーゼ(MEK)阻害剤、例えばARRY-142886またはARRY-438162;
vv) ヤヌスキナーゼ (JAK) 阻害剤、例えばトファシチニブ(以前はタソシチニブまたはCP-690,550として知られていた) (Pfizer)およびINCB-18424 (Incyte);
ww) インターフェロン、例えばインターフェロンβ1a、例えばアボネックス(Biogen Idec)、CinnoVex (CinnaGen)およびRebif (EMD Serono)、およびインターフェロンβ1b、例えばベタフェロン（Schering）およびベタセロン（Berlex）;
xx) インターフェロンα、例えばスミフェロンMP;
yy) 上皮細胞増殖因子受容体 (EGFR) 阻害剤、例えばエルロチニブ、トラスツマブ、ハーセプチン、アバスチン、プラチン類 (シスプラチン、カルボプラチン)またはテマゾラミド(Temazolamide);
zz) 抗腫瘍剤、例えばドセタキセル、エストラムスチン、アントラサイクリン類、(ドキソルビシン (Adriamycin)、エピルビシン (Ellence)、およびリポソームドキソルビシン (Doxil))、タキサン類 (ドセタキセル (Taxotere)、パクリタキセル (Taxol)、および蛋白質結合パクリタキセル (アブラキサン))、シクロホスファミド (Cytoxan)、カペシタビン (Xeloda)、5 フルオロウラシル (5 FU)、ゲムシタビン (Gemzar)またはビノレルビン (Navelbine);
本発明のPI3K阻害剤と組み合わせてよい適当なコルチコイドおよび糖質コルチコイドの具体例としては、以下が挙げられる： プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、シペシル酸デキサメタゾン、ナフロコート(naflocort)、デフラザコート、酢酸ハロプレドン、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ピバル酸クロコルトロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、パルミチン酸デキサメタゾン、チプレダン(tipredane)、アセポン酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート(prednicarbate)、ジプロピオン酸アルクロメタゾン(alclometasone)、ハロメタゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、リメキソロン、ファルネシル酸プレドニゾロン、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコート、RPR-106541、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、エタボン酸ロテプレドノール、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フルニソリド、プレドニゾン、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム、トリアムシノロン、17-吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウムおよび酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン (hydrocortisone probutate)。
本発明のPI3K阻害剤と組み合わせてよい適当なSykキナーゼ阻害剤の具体例としては以下が挙げられる：ホスファマチニブ(fosfamatinib) (Rigel)、R-348 (Rigel)、R-343 (Rigel)、R-112 (Rigel)、ピシアタンノール、2-(2-アミノエチルアミノ)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ] ピリミジン-5-カルボキサミド、R-091 (Rigel)、6-[5-フルオロ-2-(3,4,5-トリメトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ]-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン ベンゼンスルホネート (R-406 （Rigel)）、1-(2,4,6-トリヒドロキシフェニル)-2-(4-メトキシフェニル)エタン-1-オン、N-[4-[6-(シクロブチルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ]フェニル]-N-メチルアセトアミド (QAB-205(Novartis))、2-[7-(3,4-ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イルアミノ]ピリジン-3-カルボキサミド ジヒドロクロリド (BAY-61-3606 （Bayer)）およびAVE-0950 (Sanofi-Aventis)。
本発明のPI3K阻害剤と組み合わせてよい適当なM3拮抗薬 (抗コリン剤)の具体例としては以下： チオトロピウム塩、オキシトロピウム塩、フルトロピウム塩、イプラトロピウム塩、グリコピロニウム塩、トロスピウム塩、ザミフェナシン、レバトロパート、エスパトロパート、臭化ダロトロピウム、CI-923、NPC-14695、BEA-2108、3-[2-ヒドロキシ-2,2-ビス(2-チエニル)アセトキシ]-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン塩 (特にアクリジニウム塩、より好ましくはアクリジニウム臭化物)、1-(2-フェニルエチル)-3-(9H-キサンテン-9-イルカルボニルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン塩、2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-3-カルボン酸 エンド-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル エステル塩 (DAU-5884)、3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-1-シクロブチル-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-オン (NPC-14695)、N-[1-(6-アミノピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4--イル]-2(R)-[3,3-ジフルオロ-1(R)-シクロペンチル]-2-ヒドロキシ-2-フェニルアセトアミド (J-104135)、2(R)-シクロペンチル-2-ヒドロキシ-N-[1-[4(S)-メチルヘキシル]ピペリジン-4-イル]-2-フェニルアセトアミド (J-106366)、2(R)-シクロペンチル-2-ヒドロキシ-N-[1-(4-メチル-3-ペンテニル)-4-ピペリジニル]-2-フェニルアセトアミド (J-104129)、1-[4-(2-アミノエチル)ピペリジン-1-イル]-2(R)-[3,3-ジフルオロシクロペンタ-1(R)-イル]-2-ヒドロキシ-2-フェニルエタン-1-オン (Banyu-280634)、N-[N-[2-[N-[1-(シクロヘキシルメチル)ピペリジン-3(R)-イルメチル]カルバモイル]エチル]カルバモイルメチル]-3,3,3-トリフェニルプロピオンアミド (Banyu CPTP)、2(R)-シクロペンチル-2-ヒドロキシ-2-フェニル酢酸 4-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-2-ブチニル エステル (Ranbaxy 364057)、3(R)-[4,4-ビス(4-フルオロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1--イル]-1-メチル-1-[2-オキソ-2-(3-チエニル)エチル]ピロリジニウム アイオダイド、N-[1-(3-ヒドロキシベンジル)-1-メチルピペリジニウム-3(S)-イル]-N-[N-[4-(イソプロポキシカルボニル)フェニル]カルバモイル]-L-チロシンアミド トリフルオロアセテート、UCB-101333、OrM3(Merck)、7-エンド-(2-ヒドロキシ-2,2-ジフェニルアセトキシ)-9,9-ジメチル-3-オキサ-9-アゾニアトリシクロ[3.3.1.0(2,4)]ノナン塩、3(R)-[4,4-ビス(4-フルオロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-1-メチル-1-(2-フェニルエチル)ピロリジニウム アイオダイド、trans-4-[2-[ヒドロキシ-2,2-(ジチエン-2-イル)アセトキシ]-1-メチル-1-(2-フェノキシエチル)ピペリジニウム ブロマイド(Novartis (412682))、7-(2,2-ジフェニルプロピオニルオキシ)-7,9,9-トリメチル-3-オキサ-9-アゾニアトリシクロ[3.3.1.0*2,4*]ノナン塩、7-ヒドロキシ-7,9,9-トリメチル-3-オキサ-9-アゾニアトリシクロ[3.3.1.0*2,4*]ノナン9-メチル-9H-フルオレン-9-カルボン酸エステル塩が挙げられ、これらは全て、そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびその混合物の形態であってよく、および薬理学的に適合性の酸付加塩の形態であってもよい。該塩の中では、塩化物、臭化物、ヨウ化物およびメタンスルホン酸塩が好ましい。
本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせてよい適当なβアドレナリン作動薬(β2作動薬)の具体例は、硫酸テルブタリン、フマル酸エホルモテロール、フマル酸ホルモテロール、バンブテロール、イブテロール(ibuterol)、塩酸イソプレナリン、ドペキサミン、メタプロテレノール(metaprotenerol)、ツロブテロール、塩酸プロカテロール、塩酸シベナデット(sibenadet)、塩酸マブテロール、硫酸アルブテロール、硫酸サルブタモール、サルメファモール、キシナホ酸サルメテロール、塩酸カルモテロール、(R)-塩酸アルブテロール、塩酸レバルブテロール; 塩酸レボサルブタモール; (-)-塩酸サルブタモール、ホルモテロール、(R,R)-酒石酸ホルモテロール; 酒石酸アルホルモテロール、スルホンテロール(sulfonterol)、硫酸ベドラドリン(Bedoradrine)、インダカテロール、塩酸トランチンテロール、塩酸ミルベテロール、オロダテロール、臭化水素酸フェノテロール、臭化水素酸リモテロール(rimoterol)、塩酸レプロテロール（riproterol）、ビランテロールブロキサテロール(broxaterol)、塩酸ピルブテロール、メシル酸ビトルテロール、塩酸クレンブテロール、AZD-3199、GSK-159802; GSK-597901、GSK-678007、GSK-961081; 4-[2-[3-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-1,1-ジメチルプロピルアミノ]-1-ヒドロキシエチル]-2-(4-メトキシベンジルアミノ)フェノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンズオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンズオキサジン-8--イル]-2-[3-(4-ドメトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンズオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシヘニル(oxyhenyl))-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、KUL-1248、HOKU-81、SM-110444、RP-58802B、LAS100977 (アベジテロール)およびPCT出願であるWO 2007/124898、WO 2006/122788A1、WO 2008/046598、WO 2008095720、WO 2009/068177およびWO 2010/072354に記載の化合物である。
本発明のPI3K阻害剤と組み合わせてよい適当な抗アレルギー剤の具体例としては、以下が挙げられる：抗ヒスタミン剤 (例えばメタピリレン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、アクリバスチン、二フマル酸エメダスチン、フマル酸エメダスチン、ロラタジン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ドキセピン、塩酸プロメタジン、塩酸レボカバスチン、デスロラタジン、シンナリジン、塩酸セタスチン、ミゾラスチン、エバスチン、塩酸セチリジン、塩酸エピナスチン、塩酸オロパタジン、ベシル酸ベポタスチン、塩酸トリプロリジン、フマル酸ルパタジン、塩酸フェキソフェナジン、二塩酸レボセチリジン、ケトチフェン、マレイン酸アザタジン、マレイン酸ジメチンデン、フマル酸クレマスチン、アルカフタジン、ビラスチン、塩酸バピタジン、AZD-1744、GSK-1004723D、GSK-835726またはSUN-1334H。
本発明のPI3K阻害剤と組み合わせてよい適当なホスホジエステラーゼ IV (PDE IV)阻害剤の具体例としては、以下が挙げられる： 二マレイン酸ベナフェントリン、エタゾレート、デンブフィリン、ロリプラム、シパムフィリン(cipamfylline)、ザルダベリン(Zardaverine)、アロフィリン、フィラミナスト(filaminast)、ティペルカスト、トフィミラスト(tofimilast)、ピクラミラスト、トラフェントリン、メソプラム(mesopram)、塩酸ドロタベリン、リリミラスト(Lirimilast)、ロフルミラスト、シロミラスト、オグレミラスト、アプレミラスト、テトミラスト、フィラミナスト(filaminast)、(R)-(+)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-フェニルエチル]ピリジン (CDP-840)、N-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-2-[1-(4-フルオロベンジル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3--イル]-2-オキソアセトアミド (GSK-842470)、9-(2-フルオロベンジル)-N6-メチル-2-(トリフルオロメチル)アデニン (NCS-613)、N-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-8-メトキシキノリン-5-カルボキサミド (D-4418)、3-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシベンジル]-6-(エチルアミノ)-8-イソプロピル-3H-プリン ヒドロクロリド (V-11294A)、6-[3-(N,N-ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル]-4-(3-メトキシフェニルアミノ)-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド ヒドロクロリド (GSK-256066)、4-[6,7-ジエトキシ-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)ナフタレン-1--イル]-1-(2-メトキシエチル)ピリジン-2(1H)-オン (T-440)、(-)-trans-2-[3’-[3-(N-シクロプロピルカルバモイル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1--イル]-3-フルオロビフェニル-4--イル]シクロプロパンカルボン酸、MK-0873、CDC-801、UK-500001、BLX-914、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン1-オン、cis [4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール、5(S)-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-3(S)-(3-メチルベンジル)ピペリジン-2-オン (IPL-455903)、ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557)およびPCT特許出願であるWO 03/097613、WO 2004/058729、WO 2005/049581、WO 2005/123693、WO 2005/123692、およびWO 2010/069504に記載の化合物。
本発明のPI3K阻害剤と組み合わせてよい適当な免疫抑制剤の具体例としては、以下が挙げられる：ピクレモリムス（picremolimus）、タクロリムス、シクロスポリンA、レフルノミド、テリフルノミド、ビドフルジムス（vidofludimus）、ラキニモド、メトトレキサート、5-フルオロウラシル (5-FU)、抗TNF剤およびPCT特許出願WO 2008/077639、WO 2009/021696、WO 2009/153043、およびWO2010083975に記載の化合物 (特に2-(3’-エトキシ-3-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-イルアミノ)ニコチン酸、2-(3,5-ジフルオロ-3’-メトキシビフェニル-4-イルアミノ)ニコチン酸および2-(3,5-ジフルオロ-2-メチルビフェニル-4-イルアミノ)ニコチン酸からなる群から選択されるアミノ(イソ)ニコチン酸誘導体;および5-シクロプロピル-2-(2-(2,6-ジフルオロフェニル)ピリミジン-5-イルアミノ)安息香酸、5-シクロプロピル-2-((2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-5-イル)アミノ)安息香酸および5-メチル-2-((6-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-イル)アミノ)安息香酸)からなる群から選択されるアザビフェニルアミノ安息香酸誘導体）。
本発明のPI3K阻害剤と組み合わせてよい適当な抗感染剤の具体例としては、以下が挙げられる：アクラルビシン、アクチノマイシンD、アムルビシン、アナマイシン、アドハマイシン（adhamycin）、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、ガラルビシン、イダルビシン、マイトマイシン C、ムピリシン（mupiricin）、ネモルビシン(nemorubicin)、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、レタパムリン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、アンホテリシンB、ビホナゾール、カスポファンギン、クロトリマゾール、エキノカンジン(echinocandin) B、エコナゾール、フルコナゾール、フルシトシン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、テルビナフィン、チオコナゾール、ボリコナゾールおよびその組合せ。
本発明の特に好ましい組合せ製品は、式(Ｉ)の化合物と、治療上有効量の、以下からなる群から選択される1以上のさらなる治療剤とを含む： フロ酸モメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、チオトロピウム塩、グリコピロニウム塩、3-[2-ヒドロキシ-2,2-ビス(2-チエニル)アセトキシ]-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン塩 (特にアクリジニウム塩、好ましくはアクリジニウム臭化物)、1-(2-フェニルエチル)-3-(9H-キサンテン-9-イルカルボニルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン塩、フォルモテロール、サルメテロール、インダカテロール、カルモテロール、LAS 100977 (アベジテロール)、PCT出願であるWO 2008/077639、WO 2009/021696、WO 2009/153043、およびWO 2010/083975に記載の化合物 (特に2-(3’-エトキシ-3-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-イルアミノ)ニコチン酸、2-(3,5-ジフルオロ-3’-メトキシビフェニル-4-イルアミノ)ニコチン酸および2-(3,5-ジフルオロ-2-メチルビフェニル-4-イルアミノ)ニコチン酸からなる群から選択されるアミノ(イソ)ニコチン酸誘導体;および5-シクロプロピル-2-(2-(2,6-ジフルオロフェニル)ピリミジン-5-イルアミノ)安息香酸、5-シクロプロピル-2-((2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-5-イル)アミノ)安息香酸および5-メチル-2-((6-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-イル)アミノ)安息香酸)からなる群から選択されるアザビフェニルアミノ安息香酸誘導体、メタピリレン、セチリジン、ロラタジン、エバスチン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパタジン、モンテルカスト、ピクレモリムス(picremolimus)、タクロリムス、ムピリシン（mupiricin）、レタパムリン、クロトリマゾール、ケトコナゾールおよびテルビナフィン。
式(Ｉ)の化合物および本発明の組合せ剤は、呼吸器疾患; アレルギー性疾患; 炎症性または自己免疫介在疾患; 機能障害および神経障害; 心血管疾患; ウイルス感染; 代謝/内分泌機能障害; 神経障害および疼痛; 骨髄および臓器移植片拒絶; 骨髄形成異常症候群; 骨髄増殖性疾患 (MPD、例えば真性多血症、本態性血小板血症または骨髄線維症);がんおよび血液学的悪性病変、白血病、リンパ腫および固形腫瘍の処置に使用し得、PI3K阻害剤の使用は、例えば白血病、リンパ腫および固形腫瘍、関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、皮膚脈管炎、皮膚エリテマトーデス、皮膚筋炎、水泡形成疾患、非限定的な例としては尋常性天疱瘡、類天疱瘡および表皮水疱症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞がん、扁平上皮細胞がんおよび光線性角化症の処置に有効であることが期待される。
該病理学的症状または疾患は、特に、以下から選択される： 白血病、リンパ腫および固形腫瘍、関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞がん、扁平上皮細胞がんおよび光線性角化症。
該組合せ剤中の有効化合物は、同じ医薬組成物中でともに投与しても、または同じもしくは異なる経路による、別々の、同時の、併用性のまたは連続的な投与を意図した別々の組成物にて投与してよい。
全ての有効物質を、同時に、または非常に近いタイミングで投与することが期待される。あるいは、１個または２個の有効物質を午前中に、残りをその日の午後に投与してもよい。あるいは、他の状況では、１個または２個の有効物質を、１日に２回投与し、それ以外を１日に１回投与してもよく、この１回の投与は、１日に２回投与するうちの１回と同じ時であっても、別々であってもよい。少なくとも２個以上の、好ましくは全ての有効物質を同じ時にともに投与するのが好ましい。少なくとも２個以上、好ましくは全ての有効物質を混合物として投与するのが好ましい。
本発明はまた、ホスホイノシチド 3-キナーゼ (PI3K)の阻害により改善する病理学的症状もしくは疾患の処置において用いるための、本発明の化合物と1以上の他の治療剤とを含む組合せ製品に関し、ここで、特に、該病理学的症状または疾患は：呼吸器疾患; アレルギー性疾患; 炎症性または自己免疫介在疾患; 機能障害および神経障害; 心血管疾患; ウイルス感染; 代謝/内分泌機能障害; 神経障害および疼痛; 骨髄および臓器移植片拒絶; 骨髄形成異常症候群; 骨髄増殖性疾患 (MPD、例えば真性多血症、本態性血小板血症または骨髄線維症);がんおよび血液学的悪性病変、白血病、リンパ腫および固形腫瘍から選択され; より具体的には、該病理学的症状または疾患は、白血病、リンパ腫および固形腫瘍、関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、皮膚脈管炎、皮膚エリテマトーデス、皮膚筋炎、水泡形成疾患、例えば非限定的な例としては尋常性天疱瘡、類天疱瘡および表皮水疱症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞がん、扁平上皮細胞がんおよび光線性角化症から選択される。
具体的には、病理学的症状または疾患は、白血病、リンパ腫および固形腫瘍、関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞がん、扁平上皮細胞がんおよび光線性角化症から選択される：。
本発明はまた、これらの疾患を処置するための製剤または医薬の製造のための、本発明の化合物と1以上の他の治療剤との組合せ剤の使用を含む。
本発明はまた、ホスホイノシチド 3-キナーゼ (PI3K)の阻害により改善する病理学的症状もしくは疾患の処置方法を提供し、ここで、該病理学的症状もしくは疾患の処置は、具体的には呼吸器疾患; アレルギー性疾患; 炎症性または自己免疫介在疾患; 機能障害および神経障害; 心血管疾患; ウイルス感染; 代謝/内分泌機能障害; 神経障害および疼痛; 骨髄および臓器移植片拒絶; 骨髄形成異常症候群; 骨髄増殖性疾患 (MPD、例えば真性多血症、本態性血小板血症または骨髄線維症);がんおよび血液学的悪性病変、白血病、リンパ腫および固形腫瘍から選択され; より具体的には、該病理学的症状または疾患は、白血病、リンパ腫および固形腫瘍、関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、皮膚脈管炎、皮膚エリテマトーデス、皮膚筋炎、水泡形成疾患、非限定的な例としては、尋常性天疱瘡、類天疱瘡および表皮水疱症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞がん、扁平上皮細胞がんおよび光線性角化症から選択される。
具体的には、該病理学的症状または疾患は、白血病、リンパ腫および固形腫瘍、関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞がん、扁平上皮細胞がんおよび光線性角化症から選択される。
本発明の組合せ剤における有効化合物は、処置する障害の性質によって、任意の適当な経路、例えば経口で (シロップ剤、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、徐放性製剤、即溶性製剤等); 局所的に(クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、経鼻スプレーまたはエアロゾル等として)または注射によって(皮下、皮内、筋肉内、静脈内等)、または吸入によって(乾燥粉末、液剤、分散剤として)投与してよい。
組合せ剤における、有効化合物、すなわち、本発明のピロロトリアジノン誘導体と他の付加的な有効化合物は、同じ医薬組成物中でともに投与しても、または別々の、同時の、併用性の、または連続的な投与を意図して別々の組成物中で、同じまたは別々の経路により投与してもよい。
本発明の１の実施は、本発明のイミダゾピリジン誘導体を、以下の処置に有用である他の有効化合物と組み合わせて、同時、併用、別々または連続的に使用するための指示書とともに含むキットからなる： 呼吸器疾患; アレルギー性疾患; 炎症性または自己免疫介在疾患; 機能障害および神経障害; 心血管疾患; ウイルス感染; 代謝/内分泌機能障害; 神経障害および疼痛; 骨髄および臓器移植片拒絶; 骨髄形成異常症候群; 骨髄増殖性疾患 (MPD、例えば真性多血症、本態性血小板血症または骨髄線維症);がんおよび血液学的悪性病変、白血病、リンパ腫および固形腫瘍、より具体的には、該病理学的症状または疾患は以下から選択される： 白血病、リンパ腫および固形腫瘍、関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、皮膚脈管炎、皮膚エリテマトーデス、皮膚筋炎、水泡形成疾患、例えば非限定的な例としては、尋常性天疱瘡、類天疱瘡および表皮水疱症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞がん、扁平上皮細胞がんおよび光線性角化症。
具体的には、該病理学的症状または疾患は以下から選択される： 白血病、リンパ腫および固形腫瘍、関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞がん、扁平上皮細胞がんおよび光線性角化症。
本発明の他の実施は、本発明のイミダゾピリジン誘導体と、呼吸器疾患; アレルギー性疾患; 炎症性または自己免疫介在疾患; 機能障害および神経障害; 心血管疾患; ウイルス感染; 代謝/内分泌機能障害; 神経障害および疼痛; 骨髄および臓器移植片拒絶; 骨髄形成異常症候群; 骨髄増殖性疾患 (MPD、例えば真性多血症、本態性血小板血症または骨髄線維症);がんおよび血液学的悪性病変、白血病、リンパ腫および固形腫瘍; の処置に有用な他の有効化合物とを含むパッケージからなり、より具体的には、該病理学的症状または疾患は以下から選択される：白血病、リンパ腫および固形腫瘍、関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、皮膚脈管炎、皮膚エリテマトーデス、皮膚筋炎、水泡形成疾患、例えば非限定的な例としては、尋常性天疱瘡、類天疱瘡および表皮水疱症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞がん、扁平上皮細胞がんおよび光線性角化症。
具体的には、該病理学的症状または疾患は、白血病、リンパ腫および固形腫瘍、関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞がん、扁平上皮細胞がんおよび光線性角化症から選択される。
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体とともに含む。
本明細書中において、医薬組成物という語は、本明細書に記載する1以上の化合物またはその生理学的／薬学的に許容される塩、溶媒、Ｎ−オキシド、立体異性体、重水素化誘導体またはプロドラッグと、他の化学成分、例えば生理学的／薬学的に許容される担体および賦形剤との混合物を指す。医薬組成物の目的は、化合物の生物体への投与を促進することである。
本明細書中において、生理学的／薬学的に許容される希釈剤または担体は、生物体に有意に刺激を引き起こさず、投与した化合物の生物学的活性および性質を抑制することのない、担体または希釈剤を指す。
本発明はさらに、ホスホイノシチド 3-キナーゼ (PI3K)の阻害により改善する病理学的症状もしくは疾患、例えば上述の病理学的症状または疾患を処置するのに用いるための、本発明の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と、1以上の他の治療剤とともに含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、ホスホイノシチド 3-キナーゼ (PI3K)の阻害により改善する病理学的症状もしくは疾患の処置に用いるための本発明の医薬組成物に関し、具体的には、該病理学的症状または疾患は、呼吸器疾患; アレルギー性疾患; 炎症性または自己免疫介在疾患; 機能障害および神経障害; 心血管疾患; ウイルス感染; 代謝/内分泌機能障害; 神経障害および疼痛; 骨髄および臓器移植片拒絶; 骨髄形成異常症候群; 骨髄増殖性疾患 (MPD、例えば真性多血症、本態性血小板血症または骨髄線維症);がんおよび血液学的悪性病変、白血病、リンパ腫および固形腫瘍から選択され; より具体的には、該病理学的症状または疾患は、白血病、リンパ腫および固形腫瘍、関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、皮膚脈管炎、皮膚エリテマトーデス、皮膚筋炎、水泡形成疾患、非限定的な例としては、尋常性天疱瘡、類天疱瘡および表皮水疱症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞がん、扁平上皮細胞がんおよび光線性角化症から選択される。
具体的には、該病理学的症状または疾患は、以下から選択される： 白血病、リンパ腫および固形腫瘍、関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞がん、扁平上皮細胞がんおよび光線性角化症。本発明はまた、これらの疾患を処置するための医薬を製造するための本発明の医薬組成物の使用を含む。
本発明はまた、ホスホイノシチド 3-キナーゼ (PI3K)の阻害により改善する病理学的症状もしくは疾患の処置方法であって、本発明の医薬組成物を治療上有効量投与することを含む方法を提供し、具体的には、該病理学的症状または疾患は、呼吸器疾患; アレルギー性疾患; 炎症性または自己免疫介在疾患; 機能障害および神経障害; 心血管疾患; ウイルス感染; 代謝/内分泌機能障害; 神経障害および疼痛; 骨髄および臓器移植片拒絶; 骨髄形成異常症候群; 骨髄増殖性疾患 (MPD、例えば真性多血症、本態性血小板血症または骨髄線維症);がんおよび血液学的悪性病変、白血病、リンパ腫および固形腫瘍から選択され; より具体的には、該病理学的症状または疾患は、白血病、リンパ腫および固形腫瘍、関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、皮膚脈管炎、皮膚エリテマトーデス、皮膚筋炎、水泡形成疾患、例えば非限定的な例としては尋常性天疱瘡、類天疱瘡および表皮水疱症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞がん、扁平上皮細胞がんおよび光線性角化症から選択され；さらに具体的には、該病理学的症状または疾患は、白血病、リンパ腫および固形腫瘍、関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞がん、扁平上皮細胞がんおよび光線性角化症から選択される。
本発明はまた、有効成分として、少なくとも1の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される賦形剤、例えば担体または希釈剤とともに含む、医薬組成物を提供する。該有効成分は、製剤の性質および適用前にさらに希釈を行うかどうかによって、該組成物の0.001%〜99重量%、好ましくは0.01%〜90重量%含んでいてよい。好ましくは、組成物は、経口、吸入、局所、経鼻、経直腸、経皮または注射による投与用の適当な形態で製造されてよい。
本発明の化合物の送達に適した医薬組成物およびその製造方法は、当業者には容易に理解できるものである。該組成物およびその製造方法は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2001に記載されている。
該有効化合物または該化合物の塩と混合されて、本発明の組成物を形成する薬学的に許容される賦形剤は、それ自体よく知られており、実際に使用されている賦形剤は、とりわけ、該組成物の意図する投与方法に依存する。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖および種々のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物の製剤のための、さらなる適当な担体は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2001に記載されている。
i) 経口投与
本発明の化合物は、経口投与してよい (経口(peroral)投与; per os (ラテン語))。経口投与は嚥下を伴うため、該化合物は胃から吸収され、門脈循環を介して肝臓に送達され(肝臓の初回通過代謝)、最終的に胃腸管(GI) 中に入る。
経口投与用の組成物は、錠剤、遅延錠剤、舌下錠剤、カプセル剤、吸入エアロゾル、吸入液剤、吸入用粉末剤または液体製剤、例えば、混合剤、液剤、エリキシル剤、シロップ剤または懸濁剤の形態であってよく、これらは全て本発明の化合物を含み；該製剤は、当業者によく知られた方法によって製造されてよい。有効成分は、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として提供されてもよい。
組成物が錠剤の形態である場合、固体製剤の製造に慣用される任意の担体を用いてよい。該担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アカシアゴム、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびスクロースが挙げられる。
錠剤は、圧縮または成形により製造してよく、1以上の副成分を含んでいてもよい。圧縮剤は、適当な機械で有効成分を、流動性の形態、例えば粉末または顆粒に圧縮し、所望によって結合剤、滑剤、不活性希釈剤、潤滑性の界面活性剤または分散剤と混合することによって製造してよい。
成形錠剤は、適当な機械で、不活性液体希釈剤で湿った粉末化合物の混合物を精製することにより製造してよい。該錠剤は、被覆もしくは分割されていてもよく、その中の有効成分の持続放出または徐放を提供するように製剤してもよい。
錠剤の剤形について、該薬剤は、用量によって、剤形の1〜80重量%、より典型的には5〜60重量%含まれていてよい。錠剤は、一般的に、薬剤に加えて、崩壊剤を含む。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般的に、崩壊剤は、剤形の1〜25重量%、好ましくは5〜20重量%含まれていてよい。
結合剤は一般的に、錠剤製剤に粘着性を与えるのに用いる。適当な結合剤としては、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤はまた、希釈剤、例えばラクトース(一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物等)、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプンおよび第二リン酸カルシウム二水和物を含んでいてよい。錠剤はまた、界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート80、および流動促進剤、例えば二酸化ケイ素およびタルクを含んでいてよい。存在する場合は、界面活性剤は、典型的に錠剤の0.2〜5重量%の量であり、流動促進剤は典型的には0.2〜1重量%の量である。
錠剤はまた、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物のような滑剤を含むのが一般的である。滑剤は、一般的に、錠剤の0.25〜10重量%、好ましくは0.5 wt%〜3重量%の量で存在する。他の慣用的な成分としては、抗酸化剤、着色料、香味料、保存剤および矯味剤が挙げられる。
例示的な錠剤は、約80重量％までの薬剤、約10〜約90重量%の結合剤、約0〜約85重量%の希釈剤、約2〜約10重量%の崩壊剤および約0.25〜約10重量%の滑剤を含む。錠剤混合物は、直接またはローラーによって圧縮してよい。あるいは、錠剤化する前に、錠剤混合物または混合物の一部を乾式、湿式または溶融造粒、溶融凝固または押し出し成形してよい。
錠剤の製剤は、"Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1 " (H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker、N.Y., 1980)に詳述されている。
該組成物がカプセル剤の形態である場合、例えば硬質ゼラチンカプセルに上述の担体を用いることのような、慣用的なカプセル化方法はいずれも適当である。粗製物が軟質ゼラチンカプセル剤の形態である場合、分散剤または懸濁剤の製造に通常用いられているいずれの薬学的担体を考慮にいれてもよく、これらの例としては、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸または油が挙げられ、これらは軟質ゼラチンカプセルに取り込まれる。。
経口投与用の固体製剤は、短時間作用型および／または調節放出型になるように製剤してよい。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、徐放、標的化放出およびプログラム放出が含まれる。
適当な調節放出型製剤は、米国特許第6,106,864号に記載されている。他の適当な放出技術、例えば高エネルギー分散剤ならびに浸透および被覆粒子は、Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)に詳述されている。徐放を達成するためのチューイングガムの使用が、WO 00/35298に記載されている。これらの引用文献は、引用によりその全体が本明細書中に包含される。
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。該製剤は、軟カプセルまたは硬カプセル剤中の充填剤として用いてもよく、典型的には、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油および1以上の乳化剤および／または懸濁剤を含む。液剤は、例えば、スクロースとともにシロップ剤を形成する、有効化合物の可溶型の塩または他の誘導体の水性液剤であってよい。懸濁剤は、不溶性の本発明の有効化合物または薬学的に許容される塩を、水および、懸濁化剤または香味剤とともに含んでいてよい。液体製剤は、例えばサシェ剤からの固体の再構成により製造してもよい。
ii) 経口腔粘膜投与
本発明の化合物はまた、経口腔粘膜投与してよい。口腔粘膜における薬物の送達は、以下の３つのカテゴリーに分類される： (a) 口腔底を覆う粘膜を介した薬物の全身送達である舌下送達、(b) 頬内側を覆う粘膜(頬粘膜)を介した薬物投与である頬側送達および(c) 口腔への薬物送達である局所投与。
口腔粘膜を介して投与する医薬製品は、粘膜付着性の、急速溶解性の錠剤および固形トローチ製剤を用いてデザインしてよく、これらは、１以上の粘膜付着性(生体付着性)のポリマー(例えばヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリイソブチレンまたはポリイソプレン);および口腔粘膜透過促進剤(例えばブタノール、酪酸、プロプラノロール、ラウリル硫酸ナトリウム等)を含んでいてよい。
iii) 吸入投与
本発明の化合物は、吸入によって、典型的には乾燥粉末(例えば、ラクトースとの乾燥混合物として単独の形態であっても、またはホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合された混合成分粒子であってもよい)の形態で、乾燥粉末吸入器から、またはエアロゾルスプレーとして、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー (好ましくは細かいミスとを産生するための電気流体力学を用いたアトマイザー)、またはネブライザーから、適当な噴射剤、例えば1，1，1，2-テトラフルオロエタンまたは1，1，1，2，3，3，3-ヘプタフルオロプロパンを用いて、または用いずに投与される。鼻腔内に用いるためには、該粉末は、生接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでいてよい。
吸入による肺への局所投与用乾燥粉末組成物は、例えば、吸入器またはガス注入器で用いるための、例えばゼラチンのカプセル剤およびカートリッジであっても、または、例えばラミネートしたアルミホイルのブリスターの形態であってよい。製剤は、一般的に、本発明の化合物と適当な粉末ベース(担体物質)、例えばラクトースまたはデンプンの吸入用の、粉末混合物を含む。ラクトースの使用が好ましい。各カプセルまたはカートリッジは、一般的に、0.001〜50mg、より好ましくは0.01〜5mgの有効成分またはその相当量の薬学的に許容される塩を含んでいてよい。あるいは、該有効成分は、賦形剤を用いずに提供されてもよい。
製剤の包装は、単位用量または複数用量送達に適当なものであってよい。複数用量送達の場合、該製剤は、事前に計量しても、または使用時に計量してもよい。乾燥粉末吸入器は、３つの群に分類される: (a) 単回量量デバイス (b) 複数単位用量デバイスおよび(c) 複数用量デバイス。
第一の種類(a)の吸入器について、単回用量は、製造者によって計量され、ほとんどが硬ゼラチンカプセルである小さい容器に入れられている。カプセルは、別々の箱または容器から取られ、吸入器の受容域に挿入されなければならない。次に、吸気の流れの一部がカプセルを通って、粉末を浮遊させるかまたは吸入時の遠心力を用いて穿孔を通って粉末がカプセルから放出されるように、該カプセルをピンまたは切刃で開けるかまたは穿孔処理しなければならない。吸入後、空のカプセルを再び吸入器から除かなければならない。殆どの場合、カプセルの挿入および除去のためには、吸入器を分解することが必要であり、これは患者によっては困難で厄介な操作となり得る。
吸入粉末のための硬ゼラチンカプセルの使用に関連する他の欠点は、(a) 外気からの湿気の取りこみに対する保護が弱いこと、(b) 該カプセルが先に、分解するか、またはひび割れを起こす、極度の相対湿度に暴露された後の、カプセルの開放または穿孔処理に問題があること、および(c) カプセルの断片を肺に吸入する可能性があること、である。さらに、多数のカプセル吸入器について、排出が不完全であることが報告されている (例えばNielsen et al, 1997)。
カプセル吸入器には、WO 92/03175に記載されているように、個々のカプセルがそこから受容チャンバーに移動しうるマガジンを有しており、該チャンバー中で穿孔処理および空にする処理が行われるものがある。また、カプセル吸入器には、用量を排出するために、空気路に沿って運ばれるカプセルチャンバーを有する回転式マガジンを有するものもある(例えばWO 91/02558およびGB 2242134)。それらには、ディスクまたはストリップ上で供給される、限られた数の単位用量の、ブリスター吸入器とともに複数単位用量の型の吸入器が含まれる。
ブリスター吸入器は、カプセル吸入器よりも、医薬の湿気防止において優れている。カバーならびにブリスターホイルに対して穿孔処理をするか、カバーホイルを剥がすことにより、粉末に接近できる。ディスクの代わりにブリスターストリップを用いる場合、用量数を増加させてもよいが、空のストリップを置きかえるのは、患者にとって不便なことである。したがって、該デバイスは、ストリップを移動させ、ブリスターポケットを開けるのに用いる技術を含む、投与システムを備え、該システムとともに使い捨てであることがしばしばである。
複数用量吸入器は、予め計量した量の、粉末製剤を含まない。それらは、比較的大きい容器と、患者が操作しなければならない、用量を計量する仕組みからなる。該容器は、容積測定置換により、大量の粉末から個々に単離される複数の用量を有する。回転可能な膜(例えばEP 0069715) またはディスク(例えばGB 2041763; EP 0424790; DE 4239402およびEP 0674533)、回転可能なシリンダー (例えばEP 0166294; GB 2165159およびWO 92/09322) および回転可能な円錐台形構造 (例えばWO 92/00771)を含む、種々の用量計量用の仕組みが存在し、これらは全て、容器からの粉末で満たさなければならない空洞を有する。他の複数用量デバイスとしては、容器から特定の体積の粉末を、送達チャンバーまたは空気路に移すための、局所的なまたは周囲に凹部を持つ測定スライド（例えば、US 52010308およびWO 92/00771）または測定プランジャーを持つ (例えばEP 0505321、WO 92/04068およびWO 92/04928)か、または測定スライドを持つもの、例えば、Genuair(登録商標) （以前はNovolizer SD2FLとして知られている）のような測定スライドを持ち、WO 97/000703、WO 03/000325およびWO 2006/008027に記載されている。
再現性のよい用量測定は、複数用量吸入デバイスに関する主要な関心事の１つである。
計量カップまたは空洞の充填は、重力の影響下にあることがほとんどであるため、粉末製剤は、優れて安定した流動性を示さなければならない。
再充填単回用量および複数単位用量吸入器に関しては、計量の正確さおよび再現性は、製造者が保証し得る。一方、複数用量吸入器は、それらよりもはるかに多数の用量を含むことができ、一般的に、用量を充填するのに必要な操作の数は少ない。
複数用量デバイスにおける呼気の流れは、計量用の空洞に沿って直線的であることがしばしばであり、複数用量吸入器の大容量の厳密な用量測定系は、この呼気の気流によって撹拌され得ないため、該粉末塊は、単純に空洞から浮遊しており、放出の間に粉砕されることもほとんどない。
したがって、別途粉砕する方法が必要でとなる。しかし、実際には、それらは、必ずしも吸入器の設計の問題であるわけではない。複数用量デバイスは用量数が多いため、空気路の内壁への粉末の付着および粉砕手段は最小化されなければならず、および／またはこれらの部分を、デバイスの残存用量に影響を与えずに定期的に清掃することが可能でなければならない。複数用量吸入器には、一定数の用量の使用後は置きかえることのできる使い捨ての薬物容器を持つものもある(例えば、WO 97/000703)。このような、使い捨て薬物容器を持つ半永久的な複数用量吸入器については、薬物の堆積を防ぐための必要な条件はさらに厳しくなる。
本発明の組成物は、乾燥粉末吸入器による適用とは異なり、噴射ガスを用いて操作するエアロゾル、または所謂アトマイザーを用いて投与してよく、それを介して、薬理学的に有効な物質の溶液を、吸入可能な粒子のミストが生じるように高圧下で噴射してよい。これらのアトマイザーによる利点は、噴射ガスを使用する必要が全くないことである。該アトマイザーは例えば、W0 91/14468およびWO 97/12687に記載されているRespimat(登録商標)であり、該文献の内容は本明細書中に引用される。
吸入による肺への局所送達用のスプレー組成物は、例えば、加圧パック、例えば定量吸入器から、適当な液化噴射剤を用いて送達される水性液剤または懸濁剤またはエアロゾルとして製剤されてよい。吸入に適当なエアロゾル組成物は懸濁剤であっても液剤であってもよく、一般的に、有効成分および適当な噴射剤、例えばフルオロ炭素または水素含有クロロフルオロ炭素またはその混合物、特にヒドロフルオロアルカン、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ-フルオロエタン、特に1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパンまたはその混合物を含む。噴射剤として、二酸化炭素または他の適当な気体を用いてよい。
エアロゾル組成物は、賦形剤を含んでいなくても、または当該分野でよく知られている、付加的な製剤用の賦形剤、例えば界面活性剤(例えばオレイン酸またはレシチン)および共溶媒 (例えばエタノール)を含んでいてよい。圧縮製剤は、一般的に、バルブ(例えば計量バルブ)で閉められたキャニスター(例えばアルミニウムキャニスター)中で維持され、マウスピースを備えたアクチュエーターに適用される。
吸入により投与する医薬は、粒子サイズが制御されていることが望ましい。気管支系への吸入に最適な粒子サイズは、通常1〜10μm、好ましくは2〜5μmである。20μmを超えるサイズの粒子は、一般的に大きすぎて、吸入時に小気道に到達することができない。これらの粒子サイズを達成するために、製造する有効成分の粒子サイズを、慣用的な方法、例えば微粒子化によって小さくしてもよい。所望の画分を、空気分級またはふるいわけによって分離してよい。粒子は結晶性であることが好ましい。
微粒子化粉末は、流動性が低く、極度に凝集する傾向を示すため、再現性の高い投与を達成することは困難である。乾燥粉末組成物についての効率を改善するためには、粒子は、吸入器の中にある間は大きく、気管に放出されると小さくならなければならない。したがって、通常、ラクトースまたはグルコースのような賦形剤が用いられる。賦形剤の粒子サイズは、通常、本発明の、吸入用医薬よりもはるかに大きい。賦形剤がラクトースである場合、典型的に粉砕ラクトース、好ましくは結晶性αラクトース一水和物として存在する。
加圧エアロゾル組成物は、一般的に、バルブ、特に計量バルブを備えたキャニスターに充填する。キャニスターは、例えばW096/32150に記載するように、フルオロカルボンポリマーのようなプラスチック物質でコートしていてよい。キャニスターは、頬側送達に適用するアクチュエーターに備えられる。
iv) 鼻粘膜投与
本発明の化合物は、鼻粘膜を介して投与してもよい。
鼻粘膜投与用の典型的な組成物は、典型的には、計量噴霧スプレーポンプにより適用され、水のような不活性担体中の液剤または懸濁剤の形態であり、場合によっては、緩衝剤、抗菌剤、等張化剤および粘度調整剤のような慣用の賦形剤と組み合わせてもよい。
v) 非経口投与
本発明の化合物は、血流、筋肉または内臓に直接投与してもよい。適当な非経口投与方法としては、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下投与が挙げられる。非経口投与用の適当なデバイスとしては、針(マイクロニードルを含む)注射器、無針注射器および点滴技術が挙げられる。
非経口製剤は、典型的には、塩、糖および緩衝剤(好ましくはｐＨ３〜９)のような賦形剤を含んでいてよい水性液剤であるが、適用によっては、無菌の非水性液剤または、適当な担体、例えば無菌の発熱性物質を含まない水と組み合わせて用いる、乾燥形態で製剤することが適当な場合もある。
無菌条件下における、例えば凍結乾燥による非経口製剤の製造は、当業者によく知られた標準的な薬学技術を用いて容易に達成し得る。非経口液剤の製造に用いる本発明の化合物の溶解度は、適当な製剤技術の使用、例えば溶解促進剤の取り込みによって上昇させてよい。
非経口投与用の製剤は、即効性および／または放出調整剤となるように製剤してよい。放出調整剤には、遅延放出剤、徐放剤、パルス放出剤、放出制御剤、標的放出剤およびプログラム放出剤が含まれる。したがって、本発明の化合物は、有効化合物を調整放出する、埋め込みデポー剤として投与するために、固体、半固体またはチキソトロピー液として製剤してもよい。該製剤の例としては、薬剤コートステント剤およびＰＧＬＡ微粒子が挙げられる。
vi) 局所投与
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、真皮または経皮的に投与してよい。この目的の典型的な製剤としては、ゲル、ハイドロゲル、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、粉剤、ドレッシング剤、フォーム剤、フィルム、皮膚パッチ、ウェハ剤、インプラント、スポンジ、線維、バンデージおよびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームを用いてもよい。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールが挙げられる。透過促進剤を取り込んでもよい、例えば、J Pharm Sci, 88 (10)、955-958 by Finnin and Morgan (October 1999)を参照のこと。局所投与の他の方法としては、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレシス、ソノフォレシスおよびマイクロニードル注射および無針注射による送達が挙げられる。
局所投与用製剤は、即効性および／または放出調整剤となるように製剤してよい。放出調整剤には、遅延放出剤、徐放剤、パルス放出剤、放出制御剤、標的放出剤およびプログラム放出剤が含まれる。
vii) 直腸／膣内投与
本発明の化合物は、例えば、坐剤、膣坐剤または浣腸の形態で、経直腸または経膣投与してもよい。ココアバターが伝統的な坐剤の基剤であるが、種々の代替物を適宜用いてよい。直腸／膣投与用製剤は、即効性および／または放出調整剤となるように製剤してよい。放出調整剤には、遅延放出剤、徐放剤、パルス放出剤、放出制御剤、標的放出剤およびプログラム放出剤が含まれる。
viii) 眼投与
本発明の化合物は、また、典型的には、等張性の、ｐＨ調整した、無菌の生理食塩水中の、微粒子化懸濁剤または液剤の滴下剤の形態で、眼または耳に直接投与してよい。眼および耳の投与に適当な他の製剤としては、軟膏剤、生分解性(例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン)および非生分解性 (例えばシリコーン) のインプラント、ウェハ剤、レンズおよび粒子状または小胞性の系、例えばニオソームまたはリポソームが挙げられる。ポリマー、例えば架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはメチルセルロース、またはヘテロポリ多糖ポリマー、例えばゲランガムを、保存剤、例えば塩化ベンザルコニウムとともに取り込んでよい。該製剤はまた、イオントフォレシスにより送達してもよい。
眼／耳投与用の製剤は、即効性および／または放出調整剤となるように製剤してよい。放出調整剤には、遅延放出剤、徐放剤、パルス放出剤、放出制御剤、標的放出剤およびプログラム放出剤が含まれる。
ix) 他の技術
本発明の化合物は、上述の投与経路のいずれかにおける使用において、その可溶性、溶解速度、矯味性、生物利用可能性および／または安定性を改善するために、可溶型の巨大分子、例えばシクロデキストリンおよび適当なその誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わせてよい。
投与する有効化合物の量は、処置する対象、障害または症状の重症度、投与頻度、化合物の性質、および処方する医師の慎重さに依存する。しかし、有効量は、典型的には、１日あたり、有効成分または薬学的に許容される塩における相当する量0.01〜3000mg、より好ましくは0.5〜1000mgの範囲である。１日の用量は、１日辺り１回以上、好ましくは１〜４回の処置により投与してもよい。
好ましくは、本発明の医薬組成物は、経口投与、吸入投与または局所投与、特に好ましくは経口投与または吸入投与に適当な形態で製造される。
該医薬製剤は、都合良く、単位剤形であってよく、薬学分野でよく知られた任意の方法により製造されてよい。
本組成物は、患者が単一用量を投与するように、単位剤形、例えば錠剤、カプセル剤または計量エアロゾル用量であることが好ましい。
治療効果を達成するのに必要な、各有効成分の量は、当然のことであるが、具体的な活性成分、投与経路、処置する対象および処置する特定の障害または疾患によって変わる。
製剤例としては、以下の製剤形態が挙げられる：
製剤例
製剤例1 (経口用懸濁剤)
製剤例2 (経口投与用硬ゼラチンカプセル)
製剤例3 (吸入用ゼラチンカートリッジ)
製剤例4 (DPIでの吸入用製剤)
製剤例5 (MDI用製剤)
すべての製剤例において、有効化合物は(S)-2-(1-(6-アミノ-5-(1H-テトラゾール-5-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オンである。
本化合物、組合せ剤または医薬組成物の本質的な局面に影響、変更、変化または修飾を与えない変更は、本発明の範囲内に含まれる。

Claims (25)

  1. 式 (I):
    ［式中、
    nは0、1、2または3を表し;
    RaおよびRbはそれぞれ独立して水素原子、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
    R1はC3-C10シクロアルキル基、C3-C10シクロアルケニル基、フェニル基、O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリール基、またはO、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクリル基を表し、ここで、
    該シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C4シクロアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており、
    R2およびR3はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C4シクロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、-NH2基、-N(CH3)H基または-N(CH3)2基を表し;
    R7およびR8はそれぞれ独立して水素原子、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
    a)
    R4は水素原子、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、該アルキル基は置換されていないか、またはC1-C4アルコキシ基、シアノ基、C3-C4シクロアルキル基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基または-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基から選択される１以上の置換基により置換されており;ここで、
    該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R6は水素原子; ハロゲン原子; ヒドロキシル基; シアノ基; C1-C4アルコキシ基; C1-C4ハロアルキル基; 直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4ヒドロキシアルキル基; C3-C7シクロアルキル基; -(CH2)0-3NR7R8基; -(CH2)1-3-O(C1-C4アルキル基); -(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4アルキル基); -(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4アルキル基); -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基; -(CH2)0-3-C(O)OH基; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(フェニル基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロシクリル基); C2-C4アルキニル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、該アルキル基は置換されていないか、またはC1-C4アルコキシ基、シアノ基またはC3-C4シクロアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;ここで、
    該フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C1-C4アルコキシ基、-(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリール基)または-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクリル基)から選択される１以上の置換基により置換されており; ここで、
    該ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R5は式 (II-1)、(II-2)、(II-3)、または(II-4):
    ［式中：R9、R11、R13、R14およびR15はそれぞれ独立して水素原子、-(CH2)0-3CN基、-(CH2)0-3NR’R”基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し; ここで、
    R’およびR”はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
    R10およびR12はそれぞれ独立してフェニル基、またはO、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員ヘテロアリール基を表し、ここで、
    該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C6アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C6ヒドロキシアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員ヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員ヘテロシクリル基)、-(CH2)1-3CN基、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-R’基、-C(O)基、-(CH2)0-3NR’R”基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-(CH2)0-3-C(O)OH基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R’基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR’R”基、-(CH2)0-3NR’-C(O)-(CH2)0-3-NR’R”基、-(CH2)0-3NR’-C(O)-(CH2)0-3-R”基、-(CH2)0-3NR’-S(O)2-(CH2)0-3-R”基、-(CH2)0-3NR’-SO2-(CH2)0-3-NR’R”基、-(CH2)0-3-S(O)2-(CH2)0-3-R”基または-(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR’R”基から選択される１以上の置換基により置換されており;ここで、
    該フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C6アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、−NH2基、-NH(C1-C4アルキル)基、-N(C1-C4アルキル)2基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C6ヒドロキシアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R’およびR”はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、-N(C1-C4アルキル)2基、O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリール基、O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクリル基、またはフェニル基を表し、該フェニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C3-C4シクロアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    Lは直接結合または-O-、-S-、-(CH2)0-3-SO2-(CH2)0-3基、-(CH2)0-3-SO2-NR’-(CH2)0-3、-(CH2)0-3NR’-(CH2)0-3-基、-C(O)-(CH2)0-3基、-C(O)-NR’-(CH2)0-3基、-(CH2)0-3NR’-C(O)-(CH2)0-3基、-(CH2)0-3-C(O)-O-(CH2)0-3基、-(CH2)0-3-O-C(O)-(CH2)0-3基または-(CH2)1-4基から選択されるリンカーを表し; ここで、
    R’は水素または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
    Yは−NR’-基を表し; ここで、
    R’は水素または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表す]
    の基を表すか;
    または
    b)
    R4は-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)を表し、ここで、
    該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R6は水素原子; ハロゲン原子; ヒドロキシル基; シアノ基; C1-C4アルコキシ基; C1-C4ハロアルキル基; 直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4ヒドロキシアルキル基; C3-C7シクロアルキル基; -(CH2)0-3NR7R8基; -(CH2)1-3-O(C1-C4アルキル基); -(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4アルキル基); -(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4アルキル基); -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基; -(CH2)0-3-C(O)OH基; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(フェニル基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロシクリル基); C2-C4アルキニル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、ここで、該アルキル基は置換されていないか、またはC1-C4アルコキシ基、シアノ基またはC3-C4シクロアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;ここで、
    該フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C1-C4アルコキシ基、-(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリール基)または-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクリル基)から選択される１以上の置換基により置換されており; ここで、
    該ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R5は式 (II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)または(II-6):
    ［式中:R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、LおよびYは上で定義するとおりである。］
    の基を表すか;
    または
    c)
    R4は水素原子、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、該アルキル基は置換されていないか、またはC1-C4アルコキシ基、シアノ基、C3-C4シクロアルキル基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基または-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R6は-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(フェニル基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロシクリル基)またはC2-C4アルキニル基を表し;ここで、
    該フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C1-C4アルコキシ基、-(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリール基)または-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクリル基)から選択される１以上の置換基により置換されており; ここで、
    該ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R5は式 (II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)または(II-6):
    ［式中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、LおよびYは上で定義するとおりである。］
    の基を表す。］
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはN-オキシド、または同位体標識された誘導体。
  2. nが0、1、2または3を表し;
    RaおよびRbがそれぞれ独立して水素原子、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
    R1がC3-C10シクロアルキル基、C3-C10シクロアルケニル基、フェニル基、O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリール基、またはO、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクリル基を表し、ここで、
    該シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C4シクロアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており、
    R2およびR3がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C4シクロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、-NH2基、-N(CH3)H基または-N(CH3)2基を表し;
    R7およびR8がそれぞれ独立して水素原子、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
    a)
    R4が水素原子、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、該アルキル基は置換されていないか、またはC1-C4アルコキシ基、シアノ基、C3-C4シクロアルキル基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基または-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R6が水素原子; ハロゲン原子; ヒドロキシル基; シアノ基; C1-C4アルコキシ基; C1-C4ハロアルキル基; 直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4ヒドロキシアルキル基; C3-C7シクロアルキル基; -(CH2)0-3NR7R8基; -(CH2)1-3-O(C1-C4アルキル基); -(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4アルキル基); -(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4アルキル基); -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基; -(CH2)0-3-C(O)OH基; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(フェニル基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロシクリル基); C2-C4アルキニル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、該アルキル基は置換されていないか、またはC1-C4アルコキシ基、シアノ基またはC3-C4シクロアルキル基から選択される１以上の置換基により置換により置換されており;ここで、
    該フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R5が、式 (II-1)、(II-2)、(II-3)、または(II-4):
    ［式中：R9、R11、R13、R14およびR15がそれぞれ独立して水素原子、-(CH2)0-3CN基、-(CH2)0-3NR’R”基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し; ここで、R’およびR”はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
    R10およびR12がそれぞれ独立してフェニル基またはO、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員ヘテロアリール基を表し、ここで、
    該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C6アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、フェニル基、O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員ヘテロアリール基、O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員ヘテロシクリル基、-(CH2)1-3CN基、-(CH2)0-3-OR’基、-C(O)基、-(CH2)0-3NR’R”基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-(CH2)0-3-C(O)OH基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R’基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR’R”基、-(CH2)0-3NR’-S(O)2R”基または-(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR’R”基から選択される１以上の置換基により置換されており; ここで、R’およびR”はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基またはフェニル基を表し、該フェニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C3-C4シクロアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    Lが直接結合または-O-、-S-、-(CH2)0-3NR’-基、-C(O)-NR’-基、-(CH2)0-3NR’-C(O)-基、-C(O)-O-基、-O-C(O)-基または-(CH2)1-4基から選択されるリンカーを表し; ここで、
    R’は水素または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
    Yが−NR’-基を表し; ここで、R’は水素または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表す。]
    の基を表すか、
    または
    b)
    R4が-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)を表し、ここで、
    該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R6が水素原子; ハロゲン原子; ヒドロキシル基; シアノ基; C1-C4アルコキシ基; C1-C4ハロアルキル基; 直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4ヒドロキシアルキル基; C3-C7シクロアルキル基; -(CH2)0-3NR7R8基; -(CH2)1-3-O(C1-C4アルキル基); -(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4アルキル基); -(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4アルキル基); -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基; -(CH2)0-3-C(O)OH基; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(フェニル基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロシクリル基); C2-C4アルキニル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、ここで、
    該アルキル基は置換されていないか、またはC1-C4アルコキシ基、シアノ基またはC3-C4シクロアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    該フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R5が式 (II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)または(II-6):
    ［式中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、LおよびYは上で定義するとおりである。］
    の基を表すか;
    または
    c)
    R4が水素原子、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、ここで、該アルキル基は置換されていないか、またはC1-C4アルコキシ基、シアノ基、C3-C4シクロアルキル基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基または-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R6が-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(フェニル基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロシクリル基)またはC2-C4アルキニル基を表し;ここで、
    該フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R5が式 (II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)または(II-6):
    ［式中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、LおよびYは上で定義するとおりである。］
    の基を表す、請求項１記載の化合物。
  3. nが、0、1、2または3を表し;
    RaおよびRbがそれぞれ独立して、水素原子、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
    R1が、C3-C10シクロアルキル基、C3-C10シクロアルケニル基、フェニル基、O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリール基、またはO、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクリル基を表し、ここで、
    該シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C4シクロアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており、
    R2およびR3がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、C1-C3アルコキシ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C3ハロアルキル基、C3-C4シクロアルキル基または-NH2基を表し;
    R7およびR8がそれぞれ独立して、水素原子、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
    a)
    R4が、水素原子、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;ここで、
    該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R6が、水素原子; ハロゲン原子; ヒドロキシル基; シアノ基; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(フェニル基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロシクリル基); C2-C4アルキニル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、ここで、該アルキル基は置換されていないか、またはC1-C4アルコキシ基、シアノ基またはC3-C4シクロアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    該フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C1-C4アルコキシ基、-(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリール基)または-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクリル基)から選択される１以上の置換基により置換されており; 該ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R5が、式 (II-1)、(II-2)、(II-3)または(II-4):
    ［式中:R9、R11、R13、R14およびR15がそれぞれ独立して水素原子、-(CH2)0-3CN基、-(CH2)0-3NR’R”基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し; ここで、
    R’およびR”はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
    R10およびR12がそれぞれ独立してフェニル基またはO、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員ヘテロアリール基を表し、ここで、
    該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C6アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C6ヒドロキシアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員ヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員ヘテロシクリル基)、-(CH2)1-3CN基、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-R’基、-C(O)基、-(CH2)0-3NR’R”基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-(CH2)0-3-C(O)OH基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R’基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR’R”基、-(CH2)0-3NR’-C(O)-(CH2)0-3-NR’R”基、-(CH2)0-3NR’-C(O)-(CH2)0-3-R”基、-(CH2)0-3NR’-S(O)2-(CH2)0-3-R”基、-(CH2)0-3NR’-SO2-(CH2)0-3-NR’R”基、-(CH2)0-3-S(O)2-(CH2)0-3-R”基または-(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR’R”基から選択される１以上の置換基により置換されており; ここで、
    該フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C6アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、−NH2基、-NH(C1-C4アルキル)基、-N(C1-C4アルキル)2基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C6ヒドロキシアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R’およびR”はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、-N(C1-C4アルキル)2基、O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリール基、O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロシクリル基、またはフェニル基を表し、ここで、該フェニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C3-C4シクロアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    Lが直接結合または-O-、-S-、-(CH2)0-3-SO2-(CH2)0-3基、-(CH2)0-3-SO2-NR’-(CH2)0-3、-(CH2)0-3NR’-(CH2)0-3-基、-C(O)-(CH2)0-3基、-C(O)-NR’-(CH2)0-3基、-(CH2)0-3NR’-C(O)-(CH2)0-3基、-(CH2)0-3-C(O)-O-(CH2)0-3基、-(CH2)0-3-O-C(O)-(CH2)0-3基または-(CH2)1-4基から選択されるリンカーを表し; ここで、R’は水素または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
    Yが−NR’-基を表し; ここで、
    R’は水素または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表す。]
    の基を表すか;
    または、
    b)
    R4が、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)を表し、ここで、
    該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R6が、水素原子; ハロゲン原子; ヒドロキシル基; シアノ基; C1-C4アルコキシ基; C1-C4ハロアルキル基; 直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4ヒドロキシアルキル基; C3-C7シクロアルキル基;または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、ここで、該アルキル基は置換されていないか、またはC1-C4アルコキシ基、シアノ基またはC3-C4シクロアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R5が、式 (II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)または(II-6):
    ［式中:R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、LおよびYは上で定義するとおりである。］
    の基を表すか;
    または
    c)
    R4が水素原子、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;ここで、
    該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R6が-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(フェニル基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロシクリル基)またはC2-C4アルキニル基を表し;ここで、
    該フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C1-C4アルコキシ基、-(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリール基)または-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクリル基)から選択される１以上の置換基により置換されており; ここで、
    該ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R5が式 (II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)または(II-6):
    ［式中:R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、LおよびYは上で定義するとおりである。］
    の基を表す、請求項１記載の化合物。
  4. nが0、1、2または3を表し;
    RaおよびRbがそれぞれ独立して水素原子、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
    R1がC3-C10シクロアルキル基、C3-C10シクロアルケニル基、フェニル基、O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリール基、またはO、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクリル基を表し、ここで、
    該シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C4シクロアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており、
    R2およびR3がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、C1-C3アルコキシ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C3ハロアルキル基、C3-C4シクロアルキル基または-NH2基を表し;
    R7およびR8がそれぞれ独立して水素原子、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
    a)
    R4が水素原子、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;ここで、
    該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R6が水素原子; ハロゲン原子; ヒドロキシル基; シアノ基; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(フェニル基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロシクリル基); C2-C4アルキニル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、ここで、
    該アルキル基は置換されていないか、またはC1-C4アルコキシ基、シアノ基またはC3-C4シクロアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    該フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R5が式 (II-1)、(II-2)、(II-3)または(II-4):
    ［式中:R9、R11、R13、R14およびR15がそれぞれ独立して水素原子、-(CH2)0-3CN基、-(CH2)0-3NR’R”基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;ここで、
    R’およびR”はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
    R10およびR12がそれぞれ独立してフェニル基またはO、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員ヘテロアリール基を表し、ここで、
    該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C6アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、フェニル基、O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員ヘテロアリール基、O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員ヘテロシクリル基、-(CH2)1-3CN基、-(CH2)0-3-OR’基、-C(O)基、-(CH2)0-3NR’R”基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-(CH2)0-3-C(O)OH基、(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R’基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR’R”基、-(CH2)0-3NR’-S(O)2R”基または-(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR’R”基から選択される１以上の置換基により置換されており; ここで、
    R’およびR”はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基またはフェニル基を表し、ここで、
    該フェニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、C3-C4シクロアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    Lが直接結合または-O-、-S-、-(CH2)0-3NR’-基、-C(O)-NR’-基、-(CH2)0-3NR’-C(O)-基、-C(O)-O-基、-O-C(O)-基または-(CH2)1-4基から選択されるリンカーを表し; ここで、
    R’は水素または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、R’’’は直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
    Yが−NR’-基を表し; ここで、
    R’は水素または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表す。]
    の基を表すか、
    または
    b)
    R4が-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)を表し、ここで、
    該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R6が水素原子; ハロゲン原子; ヒドロキシル基; シアノ基; C1-C4アルコキシ基; C1-C4ハロアルキル基; 直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4ヒドロキシアルキル基; C3-C7シクロアルキル基;または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、ここで、該アルキル基は置換されていないか、またはC1-C4アルコキシ基、シアノ基またはC3-C4シクロアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R5が式 (II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)または(II-6):
    ［式中:R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、LおよびYは上で定義するとおりである。］
    の基を表すか;
    または
    c)
    R4が水素原子、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;ここで、
    該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R6が-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(フェニル基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロシクリル基)またはC2-C4アルキニル基を表し;ここで、
    該フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R5が式 (II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)または(II-6):
    ［式中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、LおよびYは上で定義するとおりである。］
    の基を表す、請求項２記載の化合物。
  5. R1がC3-C7シクロアルキル基、フェニル基、O、SおよびNから選択される1、2または3のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリール基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基またはモルホリニル基を表し、ここで、
    該シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルまたはモルホリニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C4シクロアルキル基、-(CH2)0-3OR8基、-(CH2)0-3NR7R8基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基または-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基から選択される１以上の置換基により置換されており、; ここで、
    R7およびR8はそれぞれ独立して水素原子またはC1-C4アルキル基を表し;
    R1がより好ましくはフェニルを表し、該フェニルは置換されていないか、またはハロゲン原子または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基から選択される1、2または3の置換基により置換されており;
    好ましくは、該フェニル基がピロロトリアジノン基に直接結合している、
    請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
  6. R2が水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表す、請求項１〜５のいずれか記載の化合物。
  7. R3が水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表す、請求項１〜６のいずれか記載の化合物。
  8. R4が水素原子、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;ここで、
    該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R6が水素原子; ハロゲン原子; ヒドロキシル基; シアノ基; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(フェニル基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロシクリル基); C2-C4アルキニル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、該アルキル基は置換されていないか、またはC1-C4アルコキシ基、シアノ基またはC3-C4シクロアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    該フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C1-C4アルコキシ基、-(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリール基)または-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクリル基)から選択される１以上の置換基により置換されており;
    ここで、該ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R5が式 (II-1)、(II-2)、(II-3)または(II-4):
    ［式中:R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、LおよびYは請求項1で定義する通りである。］
    の基を表す、請求項１〜７のいずれか記載の化合物。
  9. R4が-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)を表し、ここで、
    該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R6が水素原子; ハロゲン原子; ヒドロキシル基; シアノ基; C1-C4アルコキシ基; C1-C4ハロアルキル基; 直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4ヒドロキシアルキル基; C3-C7シクロアルキル基;または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、該アルキル基は置換されていないか、またはC1-C4アルコキシ基、シアノ基またはC3-C4シクロアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R5が式 (II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)または(II-6):
    ［式中:R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、LおよびYは請求項1に記載の通りである。］
    の基を表す、
    請求項１〜７のいずれか記載の化合物。
  10. R4が、水素原子、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;ここで、
    該フェニル基およびヘテロアリール基は、置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の基によって置換され;
    R6が、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(フェニル基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロシクリル基)またはC2-C4アルキニル基を表し; ここで、
    該フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキニル基は置換されていないか、または、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C1-C4アルコキシ基、-(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリール基)または-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクリル基)から選択される１以上の置換基により置換されており; ここで、該ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R5が式 (II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)または(II-6):
    ［式中、R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、LおよびYは請求項１にて定義するとおりである。］
    の基を表す、請求項１〜７のいずれか記載の化合物。
  11. nが0、1、または2を表し;
    RaおよびRbがそれぞれ独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
    R1がC3-C7シクロアルキル基、フェニル基、ピリジニル基、ピペリジニル基またはテトラヒドロピラニル基を表し;ここで、
    該シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、またはテトラヒドロピラニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C4シクロアルキル基、-(CH2)0-3OR8基、-(CH2)0-3NR7R8基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基または-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R2およびR3がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
    R7およびR8がそれぞれ独立して水素原子、-NH2基、-N(CH3)H基、-N(CH3)2基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
    R4が水素原子、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル)基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル)基、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリール基)を表し、ここで、
    該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R6が水素原子; ハロゲン原子; ヒドロキシル基; シアノ基; C1-C4アルコキシ基; C1-C4ハロアルキル基; 直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4ヒドロキシアルキル基; C3-C7シクロアルキル基; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル)基; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員単環式または二環式ヘテロアリール基); -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル)基; -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員単環式または二環式ヘテロアリール基)を表し;ここで、
    該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R5が式 (II-1)、(II-2)または(II-3):
    ［式中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、LおよびYは請求項１で定義するとおりである。］
    の基を表す、請求項１または２記載の化合物。
  12. nが0または1であり;
    R1がフェニル基を表し、
    該フェニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R2およびR3がそれぞれ独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基を表し;
    R4が水素原子、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル)基または-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル)基を表し;
    R6が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基、または-S-フェニル基を表し;
    R5が式 (II-1)、(II-2)または(II-3):
    ［式中：R9、R11、R13、R14およびR15がそれぞれ独立して水素原子、-NH2基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
    R10およびR12がそれぞれ独立してフェニル基またはO、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜9員ヘテロアリール基を表し、ここで、
    該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C6アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C6ヒドロキシアルキル基、-(CH2)0-3-(フェニル)基、-(CH2)0-3-(モルホリニル)基、-(CH2)0-3-(ピペリジニル)-N(C1-C3アルキル)2基、-(CH2)0-3-(オキサゾリル)基、-(CH2)0-3-(オキサジアゾリル)-R’基、-O-(C1-C3アルキル)基、-O-(C1-C3ハロアルキル)基、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-N(C1-C3アルキル)2基、-C(O)基、-NH2基、-NH(C1-C3アルキル)基、-N(C1-C3アルキル)2基、-(CH2)0-3-C(O)OH基、-C(O)-N(C1-C3アルキル)2基、-C(O)-NH-(フェニル)基、-NH-C(O)-NH2-基、-NH-C(O)-NH-(ピリジン)基、-NH-C(O)-(フェニル)基、−N(CH3)-S(O)2-CH3基、-NH-S(O)2-(CH2)0-3-R”基、-S(O)2R”基、または-S(O)2NH(C1-C3アルキル)基から選択される１以上の置換基により置換されており; ここで、
    R’は直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基または−NH2基を表し、
    R”はヒドロキシル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、-NH2基、-N(C1-C3アルキル)2基、フェニル基、テトラヒドロピラニル基、またはモルホリニル基を表し;
    各フェニル基は独立して置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C6ヒドロキシアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    Lが直接結合または-S-、-SO2-基、-C(O)-NH-(CH2)0-3基、-(CH2)0-3-C(O)-O-(CH2)0-3基、または-(CH2)1-3基から選択されるリンカーを表し;
    Yが-NH-基を表す。]
    の基を表す、
    請求項１または１１記載の化合物。
  13. nが0、1、または2を表し;
    RaおよびRbがそれぞれ独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
    R1がC3-C7シクロアルキル基、フェニル基、ピリジニル基、ピペリジニル基またはテトラヒドロピラニル基を表し;ここで、
    該シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、またはテトラヒドロピラニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C4シクロアルキル基、-(CH2)0-3OR8基、-(CH2)0-3NR7R8基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基または-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R2およびR3がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
    R7およびR8がそれぞれ独立して水素原子、-NH2基、-N(CH3)H基、-N(CH3)2基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
    R4が-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)を表し、ここで、
    該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基またはC1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R6が水素原子; ハロゲン原子; ヒドロキシル基; シアノ基; C1-C4アルコキシ基; C1-C4ハロアルキル基; 直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4ヒドロキシアルキル基; C3-C7シクロアルキル基;または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、該アルキル基は置換されていないか、またはC1-C4アルコキシ基、シアノ基またはC3-C4シクロアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R5が式 (II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)または(II-6):
    ［式中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、LおよびYは請求項1に定義するとおりである。］
    の基を表す、請求項１または２記載の化合物。
  14. nが0または1であり;
    R1がフェニル基を表し、該フェニル基は置換されていないか、ハロゲン原子または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R2およびR3がそれぞれ独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基を表し;
    R4が-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル)基または-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル)基を表し;
    R6が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基を表し;
    R5が式 (II-1)または(II-5):
    ［式中：R9、R11およびR15が、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、-NH2基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
    R10がフェニル基を表し、ここで、
    該フェニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    Lが直接結合を表し;
    Yが-NH-基を表す。]
    の基を表す、
    請求項１または１３記載の化合物。
  15. nが0、1、または2を表し;
    RaおよびRbがそれぞれ独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
    R1がC3-C7シクロアルキル基、フェニル基、ピリジニル基、ピペリジニル基またはテトラヒドロピラニル基を表し;ここで、
    該シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、またはテトラヒドロピラニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C4シクロアルキル基、-(CH2)0-3OR8基、-(CH2)0-3NR7R8基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基または-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R2およびR3がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシル基または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
    R7およびR8がそれぞれ独立して水素原子、-NH2基、-N(CH3)H基、-N(CH3)2基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
    R4が水素原子、C1-C4アルコキシ基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C3-C7シクロアルキル基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し、該アルキル基は置換されていないか、またはC1-C4アルコキシ基、シアノ基、C3-C4シクロアルキル基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基または-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R6が-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(フェニル基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基); -(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜14員の単環式または二環式のヘテロシクリル基)またはC2-C4アルキニル基を表し;ここで、
    該フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアルキニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C1-C4アルコキシ基、-(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員ヘテロアリール基)または-(CH2)0-3-(O、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクリル基)から選択される１以上の置換基により置換されており;ここで、
    該ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4ヒドロキシアルキル基、C1-C4アルコキシ基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R5が式 (II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)または(II-6):
    ［式中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、LおよびYは請求項１にて定義するとおりである。］
    の基を表す、請求項１または２記載の化合物。
  16. nが0または1であり;
    R1がフェニル基を表し、該フェニル基は置換されていないか、ハロゲン原子または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R2およびR3がそれぞれ独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基を表し;
    R4が水素原子または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基を表し;
    R6が-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル)基、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル)基、-(CH2)0-3-(フェニル基)、またはC2-C4アルキニル基を表し; ここで、
    該フェニルおよびアルキニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基またはC1-C3アルコキシ基、-NH-(CH2)0-3-N(C1-C3アルキル)2基、または-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(ピペラジニル)-(直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル)基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R5が式 (II-1)または(II-5):
    ［式中:R9、R11およびR15がそれぞれ独立して水素原子、シアノ基、-NH2基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
    R10がフェニル基を表し、ここで、
    該フェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    Lが直接結合を表し;
    Yが-NH-基を表す。]
    の基を表す、請求項１または１５記載の化合物。
  17. nが0または1を表し;
    RaおよびRbがそれぞれ独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
    R1がフェニル基を表し、該フェニル基は置換されていないか、ハロゲン原子または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R2およびR3がそれぞれ独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基を表し;
    かつ
    a)
    R4が水素原子、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル)基または-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル)基を表し;
    R6が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基、または-S-フェニル基を表し;
    R5が式 (II-1)、(II-2)または(II-3):
    ［式中：R9、R11、R13、R14およびR15がそれぞれ独立して水素原子、-NH2基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
    R10およびR12がそれぞれ独立してフェニル基またはO、SおよびNから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む5〜9員ヘテロアリール基を表し、ここで、
    該フェニルおよびヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C6アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C6ヒドロキシアルキル基、-(CH2)0-3-(フェニル)基、-(CH2)0-3-(モルホリニル)基、-(CH2)0-3-(ピペリジニル)-N(C1-C3アルキル)2基、-(CH2)0-3-(オキサゾリル)基、-(CH2)0-3-(オキサジアゾリル)-R’基、-O-(C1-C3アルキル)基、-O-(C1-C3ハロアルキル)基、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-N(C1-C3アルキル)2基、-C(O)基、-NH2基、-NH(C1-C3アルキル)基、-N(C1-C3アルキル)2基、-(CH2)0-3-C(O)OH基、-C(O)-N(C1-C3アルキル)2基、-C(O)-NH-(フェニル)基、-NH-C(O)-NH2-基、-NH-C(O)-NH-(ピリジン)基、-NH-C(O)-(フェニル)基、−N(CH3)-S(O)2-CH3基、-NH-S(O)2-(CH2)0-3-R”基、-S(O)2R”基、または-S(O)2NH(C1-C3アルキル)基から選択される１以上の置換基により置換されており; ここで、
    R’は直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基または−NH2基を表し、
    R”はヒドロキシル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、-NH2基、-N(C1-C3アルキル)2基、フェニル基、テトラヒドロピラニル基、またはモルホリニル基を表し;
    各フェニル基は独立して、置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、C1-C4ハロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基、C1-C4ハロアルキル基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C6ヒドロキシアルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    Lが直接結合であるか、または-S-、-SO2-基、-C(O)-NH-(CH2)0-3基、-(CH2)0-3-C(O)-O-(CH2)0-3基、または-(CH2)1-3基から選択されるリンカーを表し;
    Yが-NH-基を表す。]
    の基を表すか、
    または
    b)
    R4が-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル)基または-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル)基を表し;
    R6が水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基を表し;
    R5が式 (II-1)または(II-5):
    ［式中：R9、R11およびR15がそれぞれ独立して水素原子、シアノ基、-NH2基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
    R10がフェニル基を表し、ここで、
    該フェニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    Lが直接結合を表し;
    Yが-NH-基を表す。]
    の基を表すか、
    または
    c)
    R4が水素原子または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基を表し;
    R6が-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(フェニル)基、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(フェニル)基、-(CH2)0-3-(フェニル基)、またはC2-C4アルキニル基を表し; ここで、該フェニルおよびアルキニル基は置換されていないか、またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C3アルキル基またはC1-C3アルコキシ基、-NH-(CH2)0-3-N(C1-C3アルキル)2基、または-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(ピペラジニル)-(直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル)基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    R5が式 (II-1)または(II-5):
    ［式中：R9、R11およびR15がそれぞれ独立して水素原子、シアノ基、-NH2基、または直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基を表し;
    R10がフェニル基を表し、ここで、
    該フェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖もしくは分枝鎖のC1-C4アルキル基から選択される１以上の置換基により置換されており;
    Lが直接結合を表し;
    Yが-NH-基を表す。]
    の基を表す、請求項１記載の化合物。
  18. (S)-2-(1-(6-アミノ-5-(1H-テトラゾール-5-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
    (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(チアゾール-2-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
    (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(6-アミノピリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
    (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
    (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
    (S)-2-(1-(6-アミノ-5-(3-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イルアミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-(6-アミノ-5-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イルアミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-N-(5-(4-アミノ-6-(1-(5-ブロモ-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド;
    (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(4-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-4-アミノ-6-((1-(5-((3-ヒドロキシフェニル)チオ)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル;
    (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド;
    (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(1H-インドール-6-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((2’,6-ジアミノ-[5,5’-ビピリミジン]-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イル)アミノ)-3-(ベンジルオキシ)プロピル)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボニトリル;
    (S)-2-(1-((5-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-4-アミノ-6-((3-(ベンジルチオ)-1-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)プロピル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル;
    (S)-4-アミノ-6-((1-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-3-フェノキシプロピル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル;
    (S)-3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-ヒドロキシ安息香酸;
    (S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-フルオロベンゼンスルホンアミド;
    (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-3-(ベンジルオキシ)プロピル)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボニトリル;
    (S)-4-アミノ-6-((3-(ベンジルオキシ)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)プロピル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル;
    (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((5-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((5-(2-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((5-(4-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド;
    (S)-2-(1-((5-(1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニル-5-(フェニルチオ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((5-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-3-ヒドロキシフェニル 4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
    (S)-ベンジル 4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキシレート
    (S)-2-(1-((5-(2-メトキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((5-(2-フルオロフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-4-アミノ-6-((1-(5-(3-メトキシベンジル)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル;
    (S)-2-(1-((5-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((5-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((5-(3-ヒドロキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((6-アミノ-5-((3-ヒドロキシフェニル)チオ)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-N-(2-メトキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド;
    (S)-2-(1-((5-(3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
    (S)-4-アミノ-6-((1-(5-((2-ヒドロキシフェニル)チオ)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル;
    (S)-2-(1-((5-(5-アミノ-6-メトキシピリジン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    2-((1S)-1-((5-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((5-(1H-インダゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((5-(1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((5-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-5-メチル-2-(1-((6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((2-ブチル-6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((2,6-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-5-メチル-3-フェニル-2-(1-(チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)エチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((5-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
    (S)-5-メチル-2-(1-((2-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-5-メチル-2-(1-((5-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((5-(1H-インドール-7-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-ヒドロキシベンジル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-N-(3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
    (S)-2-(1-((5-(2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((5-(2-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((5-((3-ヒドロキシフェニル)チオ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((5-((3-メトキシフェニル)チオ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((5-(1H-インドール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((5-(2,4-ジヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-5-メチル-2-(1-((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-4-アミノ-6-((1-(5-(3-メトキシベンジル)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル;
    N’-[3-メトキシ-5-(4-{[(1S)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル]-N,N-ジメチルスルファミド;
    (S)-4-アミノ-6-((1-(5-(3-ヒドロキシベンジル)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル;
    (S)-N-ベンジル-4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド;
    (S)-N-(3-(ジメチルアミノ)-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
    (S)-2-(1-((6-アミノ-5-((3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)チオ)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((5-(3-フルオロ-5-ヒドロキシベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-N-(3-メチル-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
    (S)-5-メチル-3-フェニル-2-(1-((5-(フェニルエチニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-4-アミノ-6-((1-(5-((3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)チオ)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル;
    (S)-N-(3-ヒドロキシフェニル)-4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド;
    (S)-4-アミノ-N-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
    (S)-4-アミノ-N-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
    (S)-5-メチル-2-(1-((5-(3-(モルホリノスルホニル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    2-((1S)-1-((6-アミノ-5-(1H-インドール-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-4-アミノ-N-(3-ヒドロキシベンジル)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
    (S)-N-((1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミド;
    (S)-4-アミノ-N-(2-ヒドロキシフェニル)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
    (S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミド;
    (S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド;
    (S)-4-アミノ-6-((1-(5-((2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)チオ)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル;
    (S)-1-(3-ヒドロキシ-4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)ウレア;
    (S)-N-(3-ヒドロキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
    (S)-2-(1-((5-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((5-((2-ヒドロキシフェニル)チオ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((5-((4-ヒドロキシフェニル)チオ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-4-アミノ-N-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
    (S)-4-アミノ-N-(5-カルバモイル-2-ヒドロキシフェニル)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
    (S)-2-(1-((5-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((5-(3-アミノ-5-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-N-(3-ヒドロキシフェニル)-4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
    (S)-N-(3-ヒドロキシ-5-(3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
    (S)-2-(1-((5-(3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシベンズアミド;
    (S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)フェニル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド;
    (S)-2-(1-((5-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-N-(5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド;
    (S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-メトキシフェニル)ブタン-1-スルホンアミド;
    (S)-4-ヒドロキシ-N-(3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
    (S)-4-メトキシ-N-(3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
    (S)-2-(1-((5-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-4-アミノ-N-(3-ヒドロキシ-4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
    (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-N-(3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
    (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-4-アミノ-N-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロポキシ)-3-ヒドロキシフェニル)-6-((1-(8-メチル-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド;
    3-((S)-1-((6-アミノ-5-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-8-メチル-2-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-1(2H)-オン;
    (S)-2-(1-((5-(5-(エチルアミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)フェニル)-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド;
    (S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-ヒドロキシフェニル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド;
    (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-ヒドロキシピリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-4-ヒドロキシ-N-(3-ヒドロキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
    (S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド;
    (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-4-アミノ-6-((1-(5-(6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-6-オキソヘキサ-1-イン-1-イル)-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル;
    (S)-2-(1-((5-((5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)チオ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-ヒドロキシフェニル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
    (S)-5-メチル-2-(1-((5-(2-メチルオキサゾール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((5-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((5-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-(ジフルオロメチル)-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-N-(4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-6-イル)メタンスルホンアミド;
    (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(2-メトキシ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-N-メチル-3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ベンゼンスルホンアミド;
    (S)-2-(1-((5-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((5-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
    (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(2-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    N-[3-ヒドロキシ-5-(4-{[(1S)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル]スルファミド;
    (S)-5-メチル-2-(1-((5-(1-(2-モルホリノエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-5-メチル-3-フェニル-2-(1-((5-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド;
    (S)-3-メトキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ベンゾニトリル;
    (S)-3-ヒドロキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ベンゾニトリル;
    (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(ジメチルアミノ)-N-(3-ヒドロキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
    (S)-5-メチル-2-(1-((5-(1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-tert-ブチル 4-(4-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート;
    (S)-N-(4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
    (S)-2-(1-((5-(1-(2-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((5-(1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド;
    (S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド;
    (S)-N-(3-ヒドロキシ-5-(4-((1-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
    (S)-2-(1-((5-(1-(2-ヒドロキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-メトキシフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
    (S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-ヒドロキシフェニル)-4-フルオロベンゼンスルホンアミド;
    (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((5-(1-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド;
    (S)-N-(4-(4-((1-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-6-イル)メタンスルホンアミド;
    (S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
    (S)-2-(1-((5-(1-((3-ヒドロキシフェニル)スルホニル)-1H-ピラゾール-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-N-(3-ヒドロキシフェニル)ベンズアミド;
    2-(((6-アミノ-5-(5-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)メチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-N-(4-ヒドロキシ-3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
    (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(1-((2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)スルホニル)-4-ヒドロキシ-1H-インドール-6-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    N-(3-(4-アミノ-6-(((5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)フェニル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド;
    (S)-1-(4-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-フルオロフェニル)-3-(ピリジン-4-イル)ウレア;
    2-(((6-アミノ-5-(3-(ジフルオロメチル)-5-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)メチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-1-(3-ヒドロキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)ウレア;
    (S)-3-(メチルスルホンアミド)-5-(4-((1-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル メタンスルホネート;
    (S)-N-(3-ヒドロキシ-5-(4-((3-ヒドロキシ-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)プロピル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
    (S)-3-ヒドロキシ-N-メチル-4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ベンゼンスルホンアミド;
    (S)-3-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ベンズアミド;
    (S)-N-(3-フルオロ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
    (S)-N-(4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-インダゾール-6-イル)メタンスルホンアミド;
    (S)-N-メチル-N-(3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
    (S)-N-(3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-5-モルホリノフェニル)メタンスルホンアミド;
    N-[4-(4-{[(1S)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-6--イル]スルファミド;
    (S)-N-(2-ヒドロキシ-3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
    (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(1-((4-メトキシフェニル)スルホニル)-1H-インダゾール-6-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-エトキシピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド;
    (S)-5-メチル-2-(1-((5-(3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    N’-[3-ヒドロキシ-5-(4-{[(1S)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル]-N,N-ジメチルスルファミド;
    (S)-N-(6-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-4-イル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド;
    (S)-N-(6-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-4-イル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド;
    (S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-エチルピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド;
    (S)-N-(3-シアノ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
    (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(1H-インダゾール-6-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-3-ヒドロキシ-5-(メチルスルホンアミド)フェニル 4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート;
    (S)-2-(1-((5-((2-ヒドロキシフェニル)スルホニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)フェニル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド;
    (S)-2-(1-((5-(2-アミノピリジン-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(1-((4-メトキシフェニル)スルホニル)-1H-インドール-6-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-4-(N-メチルスルファモイル)フェニル 4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート;
    (S)-3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-5-(メチルスルホンアミド)フェニル メタンスルホネート;
    (S)-2-(1-((5-(3-ヒドロキシ-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-2-(1-((5-(3-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-N-(3-ヒドロキシ-4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
    (S)-N-(4-メチル-3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
    (S)-N-(3-((4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)チオ)フェニル)メタンスルホンアミド;
    (S)-4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-N-(4-(N-メチルスルファモイル)フェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド;
    (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(1-((4-ヒドロキシフェニル)スルホニル)-1H-インドール-6-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-N-(6-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-4-イル)メタンスルホンアミド;
    (S)-N-(4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド;
    (S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
    (S)-4-メトキシベンジル 4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート;
    (S)-1-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-メトキシフェニル)ウレア;
    (S)-2-(1-((6-アミノ-5-(3-(モルホリノスルホニル)フェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
    (S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)フェニル)-2,4-ジヒドロキシベンゼンスルホンアミド;
    (S)-1-(2-メトキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)ウレア;
    (S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-(エチルアミノ)ピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド;
    (S)-N,N-ジメチル-3-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-5-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド;
    (S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシベンズアミド;
    (S)-4-アミノ-N-(3-メトキシ-5-(メチルスルホンアミド)フェニル)-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド
    N-[3-フルオロ-5-(4-{[(1S)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル]スルファミド;
    (S)-N-(4-((4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)チオ)フェニル)メタンスルホンアミド;
    (S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
    (S)-2-(1-((5-(2-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-メチル-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-5-メチル-2-(1-((5-(1-(メチルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン;
    (S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-(ジフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
    (S)-1-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-ヒドロキシフェニル)ウレア;
    (S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)-3-メトキシベンズアミド;
    (S)-N-(3-メトキシ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
    (S)-1-(4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)-1H-インドール-6-イル)ウレア;
    (S)-N-(3-フルオロ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)-2-ヒドロキシエタンスルホンアミド;
    (S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)-3-ヒドロキシベンズアミド
    (S)-N-(3-フルオロ-5-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)-2-メトキシエタンスルホンアミド
    (S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)フェニル)-4-ヒドロキシ-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
    (S)-N-(3-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-5-メチルフェニル)メタンスルホンアミド;
    (S)-N-(5-(4-アミノ-6-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)-2-エトキシピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
    (S)-N-(3-ヒドロキシ-4-(4-((1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド;
    N’-[3-ヒドロキシ-4-(4-{[(1S)-1-(5-メチル-4-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)エチル]アミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)フェニル]-N,N-ジメチルスルファミド;
    のいずれか１つである、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、またはN-オキシド、または同位体標識された誘導体。
  19. ホスホイノシチド 3-キナーゼ (PI3K)の阻害により改善する病理学的症状または疾患の処置に用いるための、請求項１〜１８のいずれか記載の化合物。
  20. 該病理学的症状または疾患が、呼吸器疾患; アレルギー性疾患; 炎症性または自己免疫介在性疾患; 機能障害および神経障害; 心血管疾患; ウイルス感染; 代謝/内分泌機能障害; 神経障害および疼痛; 骨髄および臓器移植片拒絶; 骨髄形成異常症候群; 骨髄増殖性疾患 (MPD);がんおよび血液学的悪性病変、白血病、リンパ腫および固形腫瘍から選択される、請求項１９記載の化合物。
  21. 該病理学的症状または疾患が、白血病、リンパ腫および固形腫瘍、関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、皮膚脈管炎、皮膚エリテマトーデス、皮膚筋炎、水泡形成疾患、非限定的には尋常性天疱瘡、類天疱瘡および表皮水疱症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞がん、扁平上皮細胞がんおよび光線性角化症から選択される、請求項１９または２０記載の化合物。
  22. 請求項１〜１８のいずれか記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体とともに含む、医薬組成物。
  23. 請求項１９〜２１のいずれか記載の病理学的症状または疾患の処置用の医薬を製造するための、請求項１〜１８のいずれか記載の化合物の使用。
  24. 請求項２９〜２１のいずれかに記載の病理学的症状または疾患に罹患している対象の処置方法であって、治療上有効量の請求項１〜１８のいずれか記載の化合物、または請求項２２記載の医薬組成物を該対象に投与することを含む、処置方法。
  25. ヒトまたは動物の体の処置において、同時、別々または連続的に使用するための、(i) 請求項１〜１８のいずれか記載の化合物;および(ii)アデノシドA2A作動薬、心血管障害の処置剤、糖尿病処置剤、および肝臓疾患の処置剤、抗アレルギー剤、抗コリン剤、抗炎症剤、抗感染剤、β2-アドレナリン作動体、Th2細胞に発現する化学物質誘因受容体類似分子(CRTH2)阻害剤、化学療法剤、コルチコステロイド、IKKβ/IKBKB (IkB キナーゼβまたはIKK2) 阻害剤、免疫抑制剤、ヤヌスキナーゼ (JAK) 阻害剤、局所作用性p38マイトージェン活性蛋白質キナーゼ (p38MAPK) 阻害剤、ホスホジエステラーゼ (PDE) IV阻害剤、および脾臓チロシンキナーゼ (Syk) 阻害剤からなる群から選択される他の化合物とを含む、組合せ剤。
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