KR20150068953A - Ｐｉ３ｋ 저해제로서의 피롤로트리아지논 유도체 - Google Patents

Ｐｉ３ｋ 저해제로서의 피롤로트리아지논 유도체 Download PDF

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KR20150068953A
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리에라 마르타 카라스칼
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안추엘라 프란시스코 하비에르 베르날
산타카나 루이스 미켈 파헤스
세페다 마르타 미르
콜 하스파르 카살스
올라사할레 마리아 베고냐 에르난데스
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Abstract

하기 식 (I) 의 화학 구조를 갖는 신규의 피롤로트리아지논 유도체; 뿐만 아니라 그 제조 방법, 이를 포함하는 약학 조성물 및 포스포이노시티드 3-키나아제 (PI3K) 의 저해제로서 치료법에서의 그 용도가 개시되어 있다:

Description

ＰＩ３Ｋ 저해제로서의 피롤로트리아지논 유도체 {PYRROLOTRIAZINONE DERIVATIVES AS PI3K INHIBITORS}
세포가 세포외 자극에 의해 활성화되는 경우, 제 2 메신저의 조절을 포함하는 세포내 신호전달 캐스케이드(cascade) 가 개시되어, 결국에는 자극에 대한 세포의 반응을 생성한다. 포스포이노시티드 3-키나아제 (PI3K) 는 상이한 유형의 과잉 자극에 대한 초기 신호전달 사례에 연루되는 효소들 중에서 존재한다. PI3K 는 포스파티딜이노시톨 (PtdIns), PtdIns-4-포스페이트 (PtdIns4P) 및 PtdIns-4,5-비스포스페이트 (PtdIns(4,5)P2) 의 이노시톨 고리의 3-히드록실기를 인산화한다. 수득한 3-포스포이노시티드는 올바른 국소화 및 플렉스트린(pleckstrin) 상동 (PH) 영역과 같은 특이적 액체 결합 순서를 통해 액체에 결합하는 수많은 다운스트림 반응기 단백질의 이후의 활성화를 중재한다 (Vanhaesebroeck B, 2010, Nat Rev Mol Cell Biol 5:11381-6).
PI3K 패밀리는 기질 선호도 및 구조 특성에 따라 3 개의 상이한 부류로 나눠진다 (PI3K 부류 I, 부류 II 및 부류 III).
바람직한 기질 PtdIns-(4,5)P2 를 갖는 PI3K 부류 I 이 최적으로 특성화되어 있다. 조절성 서브유닛의 p85 유형에 결합하는 부류 IA (p110a, p110b, p110d), 및 p101 및 p87 서브유닛에 의해 조절되는 부류 IB (p110g) 로 원래 추가로 세분되는 4 개의 상이한 아형을 아우른다. p110a (PI3Ka 또는 PI3Kα) 및 p110b (PI3Kb 또는 PI3Kβ) 아형이 편재하여 발현되지만, p110g (PI3Kg 또는 PI3Kγ) 및 특히 p110d (PI3Kd 또는 PI3Kδ) 는 더 엄격한 발현 패턴을 갖고, 백혈구에서 주역할을 하는 것으로 보인다 (Kok K, Trends Biochem Science 34:115-127, 2009).
PI3Kd 및 PI3Kg 둘 모두가 온갖 종류의 상이한 자극에 의한 면역 세포의 활성화에 연루된다. 활성 p110d 의 약리학적 저해 또는 유전적 결함은 시험관내에서 항-CD3, 항-CD3/CD28, 초항원 또는 항원과 같이 상이한 자극에 반응해 T 세포 증식 및 사이토킨 생성을 저해하고 (Ji H, Blood 2007; Okkenhaug K, Science 2002; Garcon F, 2009; Soond DR, Blood 2010; Herman SEM, Blood June 3, 2010; William O, Chemistry & Biology 17, 2010), 생체내에서 콘카나발린 A 및 항-CD3 유도된 사이토킨 생성, 뿐만 아니라 항원-의존형 조직 잔류를 억제하는 것으로 (Soond DR, Blood 2010; Jarmin SJ, JCI 2008) 나타나 있다. 추가로, B 세포 기능은 결정적으로 기능성 p110d 의 부재 또는 약리학적 저해 하에 항-IgM 에 대한 반응으로 시험관내 B 세포 증식 및 사이토킨 방출의 억제 (Bilancio A, Blood 107, 2006), LPS 및 올리고데옥시뉴클레오티드와 같은 톨 유사 수용체 아고니스트 (Dil N, Mol Immunol 46, 2009) 또는 항원-특이적 T 세포의 자극력 손상 (Al-Alwan M, JI 2007) 으로 나타나 있는 바, 기능성 PI3Kd 활성에 따라 다르다. 생체내, PI3Kg 결핍 마우스는 면역화시 부분 억제된 항체 생성을 나타낸다 (Garcon F, 2009; Durand CA, JI 2009). 추가의 연구는 T 세포 세포자멸사의 저해 및 TH17 분화에서의 PI3Kd 의 주역할을 보여주었다 (Haylock-Jacobs S, J. Autoimmun 2010).
추가로, 비만 세포 탈과립화가 불활성화 PI3Kd 로 또는 PI3Kd 의 약리학적 저해에 의해 마우스로부터의 세포에서 감소되었고 (Ali K, Nature 431:1007-1011, 2004; Ali K, Journal of Immunology 180:2538-2544, 2008), FcE 수용체를 통한 호염구 활성화는 PI3Kd 의 약리학적 저해에 의해 억제된다 (Lannutti BJ, Blood Oct. 2010).
호중구 기능에 관하여, PI3Kd 저해는 언더-아가로스(under-agarose) 이동 어세이에서 세포 분극화 및 지향성 운동을 저해함으로써 마우스 호중구의 fMLP 로의 이동을 저해하고 (Sadhu C, JI 170, 2003), 마우스 PI3Kd 결핍 또는 저해제 처리된 호중구는 LTB4 에 대해 약간 (25%) 감소된 시험관내 주화성을 나타내지만, LPS 에 반응하여 폐에의 생체내 축적이 80% 초과까지 감소되었는데, 이는 PMN 내피사이 이동을 중재하기 위한 내피 세포에서의 PI3Kd 의 주역할을 시사한다 (Puri KD, Blood 103, 2004). 나아가, 마우스의 공기 주머니에의 TNF 유도된 호중구 침입 및 엘라스타아제 방출은 PI3Kd 선택적 저해제에 의해 부분 저해된다 (Sadhu C, Biochem Biophys Res Comm 308, 2003). 추가로, 인간 호중구에 의한 TNF 매개된 산화 파열의 프라이밍은 PI3Kd 활성에 따른다 (Condliffe AM, Blood 106, 2005).
림프구 활성화시 PI3Kd 의 주역할과 반대로, PI3Kg 는 우선 각종 매개체 및 케모카인에 의해 유도되는 상이한 면역 세포의 주화성 (Martin AL, JI 180, 2008; Thomas MS, J Leukoc Biol 84, 2008; Jarmin SJ, JCI 2008; Matthew T, Immunology 126, 2008), 뿐만 아니라 fMLP, IL-8 또는 C5a 와 같은 GPCR 매개된 자극에 의해 유도되는 선천적 면역 세포의 산화 파열 및 탈과립화 (Condliffe AM, Blood 106, 2005; Yum HK, JI 167, 2001; Pinho V, JI 179, 2007) 에 영향을 미치는 것으로 보인다.
상기 언급된 발견들은 선택적 PI3Kd 또는 이중 PI3Kd/PI3Kg 약리학적 저해가 호흡기 질환 (천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 낭포성 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 유육종증), 알레르기 질환 (알레르기성 비염), 염증성 또는 자가면역성 질환 (류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반성 낭창, 중증 근무력증, 급성 파종성 뇌척수염, 특발성 혈소판감소성 자반병, 쇼그렌 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, 유형 I 당뇨병, 건선, 선단피부염, 맥관피부염, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 습진, 좌창, 만성 두드러기, 수포성 유사천포창을 포함하지만 이에 제한되지 않은 수포성 질환, 경피증, 피부근염 등), 심혈관 질환; 바이러스 감염; 대사/내분비 기능 장애; 신경성 장애 및 통증 (예컨대, 류머티스성 관절염 또는 골관절염과 관련된 통증, 허리 통증, 일반 염증성 통증, 염증성 신경병 통증, 삼차 신경통 또는 중추통), 뿐만 아니라 골수 및 장기 이식 거부; 척수-형성이상 증후군; 척수증식성 장애 (MPD); 암 및 혈액성 악성종양, 백혈병, 림프종 및 고형 종양 (예컨대, 췌장암; 방광암; 직장결장암; 유방암; 전립선암; 신장암; 간세포암; 폐암; 난소암; 자궁경부암; 위암; 식도암; 두경부암; 비소세포 폐암 및 소세포 폐암; 흑색종; 신경내분비암; 중추신경계암; 뇌 종양; 골암; 연조직 육종; 만성 림프구성 백혈병, B-세포 급성 림프아구성 백혈병, T-세포 급성 림프아구성 백혈병, 비호지킨 림프종, B-세포 림프종, 급성 골수성 백혈병; 피부성 T 세포 림프종, 기저 세포 암종 (BCC), 인상성 세포 암종 (SCC) 또는 화학선 각화증 (AK) 을 포함하지만 이에 제한되지 않은 전암성 및 악성 피부 병태) 과 같은 다양한 질환의 치료를 위한 유망한 접근법을 나타내는 것으로 시사된다.
상기 관점을 지지하는 실질적 실험 증거가 있다. 알레르기성 폐 염증의 설치류 모델에서, PI3Kd 의 유전적 또는 약리학적 불활성화, 또는 이중 PI3Kd/g 이중 저해는 세포 유입, 점액 생성, 사이토킨 생성 및 기도 과반응성을 감소시킨다 (Nashed et a. 2007, Eur J Immunol 37:416; Lee et al. 2006, FASEB J 20:455 & Lee KS et al. 2006, J Allergy Clin Immunol 118:403; Doukas J, JPET 2009;328:758; Par SJ, ERJ 2010). 게다가, LPS 유도된 폐 호중구 침입이 PI3Kd 저해에 의해 차폐되고 (Puri KD, Blood 2004;103:3448), LPS 또는 담배 연기 노출에 반응한 염증이 이중 PI3Kd/g 저해제에 의해 억제된다 (Doukas J, JPET 2009;328:758). 게다가, PI3Kd 는 산화 스트레스 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 과 관련된 코르티코스테로이드 처리에 대한 반응성 감소에 연루되는 것으로 보인다. 상기 추정은 담배 연기 유도된 염증이 부데소니드로의 처리에 반응성이 있지만, 야생 유형 또는 PI3Kg 결핍 마우스가 코르티코스테로이드 처리에 저항성을 발달시킨다는 점을 기준으로 한다 (Marwick JA, JRCCM 179:542-548, 2009). 유사한 결과가 PI3Kd 선택적 저해제로 수득되었다 (To Y, AJRCCM 182:897-904, 2010). 추가로, 산화 스트레스에 의한 코르티코스테로이드 저항성의 시험관내 유도가 PI3Kd 저해에 의해 방지된다 (To Y, AJRCCM 2010). COPD 환자에서, 폐 대식세포는 PI3Kd 의 발현 증가 및 그 다운스트림 반응기 Akt 의 인산화를 나타냈고, 비선택적 PI3K 또는 PI3Kd-선택적 저해는 COPD 환자로부터 PBMC 의 덱사메타손의 손상된 저해 효능을 복원하였다 (To Y, AJRCCM 182:897-904, 2010; Marwick JA, JACI 125:1146-53, 2010).
나아가, PI3Kd 저해는 접촉성 과민증 모델에 유효하다 (Soond DR, Blood Jan 2010). 실험적 자가면역 뇌척수염의 모델에서, PI3Kd 결핍 또는 PI3Kd 의 약리학적 저해는 T 세포 활성화 및 기능을 악화시키고, CNS 에서의 T 세포 수를 감소시켰는데, 이는 다발성 경화증 및 기타 Th17-매개된 자가면역성 질환에서 PI3Kd 저해제의 치료적 유익함을 시사한다 (Haylock-Jacobs S, J. Autoimmun 2010). 상기와 함께, PI3Kd 의 유전적 결함 또는 약리학적 저해는 염증성 관절염의 마우스 모델에서 관절 부식을 감소시켰다 (Randis TM, Eur J Immunol 38, 2008).
대사 질환에 관하여, PI3Kd 과발현은 과도한 혈관 수축에 기여하는 것으로 보이고, PI3Kd 저해는 유형 I 당뇨병의 마우스 모델에서 혈관 수축 반응을 정상화시켰는데, 이는 당뇨병 환자에서의 혈관 기능이상을 치료하는데 있어서 PI3Kd 봉쇄의 치료적 잠재성을 시사한다 (Pinho JF, Br. J. Pharmacol 161, 2010).
또한, PI3Kd 의 유전적 또는 약리학적 불활성화, 또는 이중 PI3Kd/g 이중 저해가 만성 림프구성 백혈병, B-세포 급성 림프아구성 백혈병, T-세포 급성 림프아구성 백혈병, 비호지킨 림프종, B-세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 척수-형성이상 증후군 또는 척수-증식성 질환과 같은 백혈병을 포함하지만 이에 제한되지 않은 암의 치료에 유효하다고 지지하는 실질적 실험 증거가 존재한다. 상기 양태에서, 선택적 PI3Kd 저해제 CAL-101 은 시험관내 상이한 종양 세포에서 항-증식성 및 만성 림프구성 백혈병과 같은 결핍조절 PI3Kd 활성을 갖는 암 환자에서 효능을 나타냈다 (Hermann SE, Blood 116:2078-88, 2010; Lannutti BJ, Blood Oct. 2010).
PI3K 경로의 표적화 또는 PI3 키나아제, 특히 PI3Kd 또는 PI3Kd/g 의 조절이 하기를 포함하는 질환의 치료 또는 예방에 치료적으로 유용한 것으로 간주된다: 호흡기 질환 (천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 낭포성 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 유육종증), 알레르기 질환 (알레르기성 비염), 염증성 또는 자가면역-매개된 질환 (류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반성 낭창, 중증 근무력증, 급성 파종성 뇌척수염, 특발성 혈소판감소성 자반병, 쇼그렌 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, 유형 I 당뇨병, 건선, 선단피부염, 맥관피부염, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 습진, 좌창, 만성 두드러기, 경피증, 피부근염 및 수포성 유사천포창을 포함하지만 이에 제한되지 않은 수포성 질환), 심혈관 질환; 바이러스 감염; 대사/내분비 기능 장애; 신경성 장애 및 통증 (예컨대, 류머티스성 관절염 또는 골관절염 관련 통증, 허리 통증, 일반 염증성 통증, 염증성 신경병 통증, 삼차 신경통 또는 중추통), 뿐만 아니라 골수 및 장기 이식 거부; 척수-형성이상 증후군; 척수증식성 장애 (MPD); 암 및 혈액성 악성종양, 백혈병, 림프종 및 고형 종양 (예컨대, 췌장암; 방광암; 직장결장암; 유방암; 전립선암; 신장암; 간세포암; 폐암; 난소암; 자궁경부암; 위암; 식도암; 두경부암; 비소세포 폐암 및 소세포 폐암; 흑색종; 신경내분비암; 중추신경계암; 뇌 종양; 골암; 연조직 육종; 만성 림프구성 백혈병, B-세포 급성 림프아구성 백혈병, T-세포 급성 림프아구성 백혈병, 비호지킨 림프종, B-세포 림프종, 급성 골수성 백혈병; 피부성 T 세포 림프종, 기저 세포 암종 (BCC), 인상성 세포 암종 (SCC) 또는 화학선 각화증 (AK) 을 포함하지만 이에 제한되지 않은 전암성 및 악성 피부 병태).
PI3K 경로의 조절 또는 PI3 키나아제의 조절을 포함하는 치료에 의해 유익하다고 간주되는 수많은 병태의 관점에서, PI3K 경로를 조절하는 신규 화합물 및 이들 화합물의 용도가 매우 다양한 환자에 상당한 치료적 유익함을 제공해야 한다는 점을 즉각적으로 알 수 있다.
PI3K 경로의 표적화 또는 PI3 키나아제의 저해가 치료적으로 유용할 수 있는 병태의 치료에 사용되는 신규 피롤로트리아지논 유도체가 본원에 제시된다.
본 발명에 기재된 화합물은 강력한 PI3K 저해제, 특히 PI3Kd 또는 이중 PK3Kd/g 저해제이다. 상기 특성은 하기와 같은 병리학적 병태 또는 질환의 치료 또는 예방에 유용하게 만든다: 호흡기 질환 (천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 낭포성 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 유육종증), 알레르기 질환 (알레르기성 비염), 염증성 또는 자가면역성 질환 (류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반성 낭창, 중증 근무력증, 급성 파종성 뇌척수염, 특발성 혈소판감소성 자반병, 쇼그렌 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, 유형 I 당뇨병, 건선, 선단피부염, 맥관피부염, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 습진, 좌창, 만성 두드러기, 경피증, 피부성 맥관염, 피부성 홍반성 낭창, 피부근염 및 심상성 천포창, 수포성 유사천포창 및 표피 수포증을 포함하지만 이에 제한되지 않은 수포성 질환), 심혈관 질환; 바이러스 감염; 대사/내분비 기능 장애; 신경성 장애 및 통증 (예컨대, 류머티스성 관절염 또는 골관절염 관련 통증, 허리 통증, 일반 염증성 통증, 염증성 신경병 통증, 삼차 신경통 또는 중추통), 뿐만 아니라 골수 및 장기 이식 거부; 척수-형성이상 증후군; 척수증식성 장애 (예컨대, 진성다혈구증, 본태성 혈소판증가증 또는 골수섬유증); 암 및 혈액성 악성종양, 백혈병, 림프종 및 고형 종양 (예컨대, 췌장암; 방광암; 직장결장암; 유방암; 전립선암; 신장암; 간세포암; 폐암; 난소암; 자궁경부암; 위암; 식도암; 두경부암; 비소세포 폐암 및 소세포 폐암; 흑색종; 신경내분비암; 중추신경계암; 뇌 종양; 골암; 연조직 육종; 만성 림프구성 백혈병, B-세포 급성 림프아구성 백혈병, T-세포 급성 림프아구성 백혈병, 비호지킨 림프종, B-세포 림프종, 급성 골수성 백혈병; 피부성 T 세포 림프종, 기저 세포 암종 (BCC), 인상성 세포 암종 (SCC) 또는 화학선 각화증 (AK) 을 포함하지만 이에 제한되지 않은 전암성 및 악성 피부 병태).
본 발명에 기재된 화합물은 하기와 같은 병리학적 병태 또는 질환의 치료 또는 예방에 특히 유용하다: 종양성 질환 (예, 백혈병, 림프종, 고형 종양); 이식 거부, 골수 이식 적용 (예, 이식편-대-숙주 질환); 자가면역성 질환 (예, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반성 낭창, 자가면역 용혈성 빈혈, 유형 I 당뇨병, 피부성 맥관염, 피부성 홍반성 낭창, 피부근염 및 심상성 천포창, 수포성 유사천포창 및 표피 수포증을 포함하지만 이에 제한되지 않은 수포성 질환; 호흡기 염증 질환 (예, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 유육종증); 피부 염증성 질환 (예, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 습진 또는 건선); 전암성 및 악성 피부 병태 (예, 기저 세포 암종 (BCC), 인상성 세포 암종 (SCC) 또는 화학선 각화증 (AK)); 신경성 장애 및 통증 (예컨대, 류머티스성 관절염 또는 골관절염 관련 통증, 허리 통증, 일반 염증성 통증, 염증성 신경병 통증, 삼차 신경통 또는 중추통).
본 발명에 기재된 화합물은 하기로부터 선택되는 병리학적 병태 또는 질환의 치료 또는 예방에 특히 유용하다: 백혈병, 림프종 및 고형 종양, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반성 낭창, 자가면역 용혈성 빈혈, 유형 I 당뇨병, 피부성 맥관염, 피부성 홍반성 낭창, 피부근염, 심상성 천포창, 수포성 유사천포창 및 표피 수포증을 포함하지만 이에 제한되지 않은 수포성 질환, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 유육종증, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 습진, 건선, 기저 세포 암종, 인상성 세포 암종 및 화학선 각화증.
특정 피롤로트리아지논 유도체가 신규한 것이고, 따라서 강력한 PI3K 저해제가 이들 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있는 것으로 이제서야 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 하기 식 (I) 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 N-산화물, 또는 동위원소-라벨링된 유도체에 관한 것이다:
Figure pct00001
[식 중,
n 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타내고;
Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
R1 은 C3-C10 시클로알킬기, C3-C10 시클로알케닐기, 페닐기, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로아릴기, 또는 O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴기를 나타내며,
이때 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C4 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고,
R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C4 시클로알킬기, C1-C4 알콕시기, -NH2 기, -N(CH3)H 기 또는 -N(CH3)2 기를 나타내고;
R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
a)
R4 는 수소 원자, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C7 시클로알킬기, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 미치환되거나, 또는 C1-C4 알콕시기, 시아노기, C3-C4 시클로알킬기, -C(O)-(CH2)0-3-R8 기 또는 -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
이때 페닐 및 헤테로아릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R6 은 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록실기; 시아노기; C1-C4 알콕시기; C1-C4 할로알킬기; 선형 또는 분지형 C1-C4 히드록시알킬기; C3-C7 시클로알킬기; -(CH2)0-3NR7R8 기; -(CH2)1-3-O(C1-C4 알킬기); -(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4 알킬기); -(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4 알킬기); -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8 기; -(CH2)0-3-C(O)OH 기; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(페닐기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기); C2-C4 알키닐기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 미치환되거나, 또는 C1-C4 알콕시기, 시아노기 또는 C3-C4 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
이때, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R5 는 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3) 또는 (II-4) 의 부분을 나타내며;
Figure pct00002
식 중:
o R9, R11, R13, R14 및 R15 는 각각 독립적으로 수소 원자, -(CH2)0-3CN 기, -(CH2)0-3NR'R"기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며; 이때 R' 및 R" 는 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 히드록시알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
o R10 및 R12 는 각각 독립적으로 페닐기 또는 O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴기를 나타내며,
이때 페닐 및 헤테로아릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 페닐기, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴기, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴기, -(CH2)1-3CN 기, -(CH2)0-3-OR' 기, -C(O) 기, -(CH2)0-3NR'R" 기, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN 기, -(CH2)0-3-C(O)OH 기, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R' 기, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR'R" 기, -(CH2)0-3NR'-S(O)2R" 기 또는 -(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR'R" 기로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며; 이때 R' 및 R" 는 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 히드록시알킬기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기 또는 페닐기를 나타내며, 상기 페닐기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, C1-C4 히드록시알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, C3-C4 시클로알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
o L 은 -O-, -S-, -(CH2)0-3NR'- 기, -C(O)-NR'- 기, -(CH2)0-3NR'-C(O)- 기, -C(O)-O- 기, -O-C(O)- 기 또는 -(CH2)1-4 기로부터 선택되는 연결기 또는 직접 결합을 나타내며; 이때 R' 는 수소, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
o Y 는 -NR'- 기를 나타내며; 이때 R' 는 수소, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내거나;
또는
b)
R4 는 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기) 를 나타내며,
이때 페닐 및 헤테로아릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R6 은 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록실기; 시아노기; C1-C4 알콕시기; C1-C4 할로알킬기; 선형 또는 분지형 C1-C4 히드록시알킬기; C3-C7 시클로알킬기; -(CH2)0-3NR7R8 기; -(CH2)1-3-O(C1-C4 알킬기); -(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4 알킬기); -(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4 알킬기); -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8 기; -(CH2)0-3-C(O)OH 기; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(페닐기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기); C2-C4 알키닐기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 미치환되거나, 또는 C1-C4 알콕시기, 시아노기 또는 C3-C4 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
이때 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R5 는 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5) 또는 (II-6) 의 부분을 나타내며:
Figure pct00003
식 중:
o R9, R11, R13, R14, R15, R10, R12, L 및 Y 는 상기 정의된 바와 같거나;
또는
c)
R4 는 수소 원자, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C7 시클로알킬기, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 미치환되거나, 또는 C1-C4 알콕시기, 시아노기, C3-C4 시클로알킬기, -C(O)-(CH2)0-3-R8 기 또는 -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
이때 페닐 및 헤테로아릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R6 은 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(페닐기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기) 또는 C2-C4 알키닐기를 나타내며;
이때 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R5 는 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5) 또는 (II-6) 의 부분을 나타내며:
Figure pct00004
식 중:
o R9, R11, R13, R14, R15, R10, R12, L 및 Y 는 상기 정의된 바와 같음].
본 발명은 추가로 상기 화합물의 제조에 유용한 본원에 기재된 중간체 및 합성 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 치료법에 의해 인간 또는 동물체의 치료에 사용되는 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 약학적으로-허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 포스포이노시티드 3-키나아제 (PI3K) 의 저해에 의해 경감되기 쉬운 병리학적 병태 또는 질환의 치료에 사용되는 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물로서, 특히 병리학적 병태 또는 질환이 호흡기 질환; 알레르기 질환; 염증성 또는 자가면역-매개된 질환; 기능 장애 및 신경성 장애; 심혈관 질환; 바이러스 감염; 대사/내분비 기능 장애; 신경성 장애 및 통증; 골수 및 장기 이식 거부; 척수-형성이상 증후군; 척수증식성 장애 (MPD); 암 및 혈액성 악성종양, 백혈병, 림프종 및 고형 종양으로부터 선택되고; 더 특히는 병리학적 병태 또는 질환이 백혈병, 림프종 및 고형 종양, 류머티스성 관절염 (RA), 다발성 경화증 (MS), 근위축성 측삭 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반성 낭창, 자가면역 용혈성 빈혈, 유형 I 당뇨병, 피부성 맥관염, 피부성 홍반성 낭창, 피부근염, 심상성 천포창, 수포성 유사천포창 및 표피 수포증을 포함하지만 이에 제한되지 않은 수포성 질환, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 낭포성 섬유증 (CF), 특발성 폐 섬유증, 유육종증, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 접촉 피부염, 습진, 건선, 기저 세포 암종 (BCC), 인상성 세포 암종 (SCC) 및 화학선 각화증 (AK) 으로부터 선택되는 것에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포스포이노시티드 3-키나아제 (PI3K) 의 저해에 의해 경감되기 쉬운 병리학적 병태 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 용도로서, 특히 병리학적 병태 또는 질환이 상기 정의된 바와 같은 것에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포스포이노시티드 3-키나아제 (PI3K) 의 저해에 의해 경감되기 쉬운 병리학적 병태 또는 질환의 치료 방법으로서, 특히 병리학적 병태 또는 질환이 상기 정의된 바와 같은 것을 제공한다.
본 발명은 또한 (i) 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물; 및 (ii) 호흡기 질환; 알레르기 질환; 염증성 또는 자가면역-매개된 질환; 기능 장애 및 신경성 장애; 심혈관 질환; 바이러스 감염; 대사/내분비 기능 장애; 신경성 장애 및 통증; 골수 및 장기 이식 거부; 척수-형성이상 증후군; 척수증식성 장애 (MPD); 암 및 혈액성 악성종양, 백혈병, 림프종 및 고형 종양의 치료에 유용한 것으로 알려진 하나 이상의 추가 활성 물질을 포함하는 조합물로서; 더 특히는 병리학적 병태 또는 질환이 하기로부터 선택되는 것을 제공한다: 백혈병, 림프종 및 고형 종양, 류머티스성 관절염 (RA), 다발성 경화증 (MS), 근위축성 측삭 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반성 낭창, 자가면역 용혈성 빈혈, 유형 I 당뇨병, 피부성 맥관염, 피부성 홍반성 낭창, 피부근염, 심상성 천포창, 수포성 유사천포창 및 표피 수포증을 포함하지만 이에 제한되지 않은 수포성 질환, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 낭포성 섬유증 (CF), 특발성 폐 섬유증, 유육종증, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 접촉 피부염, 습진, 건선, 기저 세포 암종 (BCC), 인상성 세포 암종 (SCC) 및 화학선 각화증 (AK).
본원에 사용된 바와 같이, 용어 C1-C6 알킬은 1 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 라디칼을 포함한다. 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 이소펜틸, 1-에틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, n-헥실, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸 및 이소-헥실 라디칼을 포함한다.
알킬 라디칼이 임의 치환될 수 있는 것으로 언급되는 경우, 미치환되거나, 또는 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의 위치에서 치환될 수 있는, 상기 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 포함하는 것으로 의미된다. 2 개 이상의 치환기가 존재하는 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 C1-C4 할로알킬기는 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자에 결합되는, 알킬기, 예를 들어 C1-C4 또는 C1-C2 알킬기이다. 바람직하게는, 상기 할로알킬기는 -CCl3, -CHF2 및 -CF3 으로부터 선택된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 C1-C4 히드록시알킬은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 포함하는데, 이들 중 어느 하나는 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2 개, 더 바람직하게는 1 개의 히드록실 라디칼에 의해 치환될 수 있다. 상기 라디칼의 예는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 및 히드록시부틸을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 C1-C4 알콕시 (또는 알킬옥시) 는 각각이 1 내지 4 개의 탄소 원자의 알킬 부분을 갖는, 선형 또는 분지형 옥시-포함 라디칼을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 C3-C10 시클로알킬은 3 내지 10 개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 포화 모노시클릭 또는 폴리시클릭 카르보시클릭 라디칼을 포함한다. 임의 치환된 C3-C10 시클로알킬 라디칼은 전형적으로 미치환되거나, 또는 동일 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 치환된다. C3-C10 시클로알킬 라디칼이 2 개 이상의 치환기를 보유하는 경우, 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다. 전형적으로, C3-C10 시클로알킬기에의 치환기는 그 자체로 미치환된다. 폴리시클릭 시클로알킬 라디칼은 2 개 이상의 융합된 시클로알킬기, 바람직하게는 2 개의 시클로알킬기를 포함한다. 전형적으로, 폴리시클릭 시클로알킬 라디칼은 데카히드로나프틸 (데칼릴), 바이시클로[2.2.2]옥틸, 아다만틸, 캄필 또는 보르닐기로부터 선택된다.
모노시클릭 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 및 시클로데실을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 C3-C10 시클로알케닐은 3 내지 10 개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 부분 불포화 카르보시클릭 라디칼을 포함한다. C3-C10 시클로알케닐 라디칼은 전형적으로 미치환되거나, 또는 동일 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 치환된다. C3-C10 시클로알케닐 라디칼이 2 개 이상의 치환기를 보유한 경우, 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다. 전형적으로, 시클로알케닐기에의 치환기는 그 자체로 미치환된다.
예는 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 시클로노네닐 및 시클로데세닐을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 C6-C14 아릴 라디칼은 전형적으로 C6-C14, 더 바람직하게는 C6-C10 모노시클릭 또는 바이시클릭 아릴 라디칼, 예컨대 페닐, 나프틸, 안트라닐 및 페난트릴을 포함한다. 페닐이 바람직하다. 상기 임의 치환된 C6-C14 아릴 라디칼은 전형적으로 미치환되거나, 또는 동일 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 치환된다. C6-C14 아릴 라디칼이 2 개 이상의 치환기를 보유한 경우, 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다. 달리 명시되지 않는한, C6-C14 아릴기에의 치환기는 전형적으로 그 자체로 미치환된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 5- 내지 14-원 헤테로아릴 라디칼은 전형적으로 하나 이상의 헤테로방향족 고리 및 O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 5- 내지 14-원 고리계, 바람직하게는 5- 내지 10-원 고리계, 더 바람직하게는 5- 내지 6-원 고리계를 포함한다. 5- 내지 14-원 헤테로아릴 라디칼은 단일 고리 또는 2 개의 융합된 고리일 수 있으며, 이때 하나 이상의 고리는 헤테로원자를 포함한다.
상기 임의 치환된 5- 내지 14-원 헤테로아릴 라디칼은 전형적으로 미치환되거나, 또는 동일 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 치환된다. 5- 내지 14-원 헤테로아릴 라디칼이 2 개 이상의 치환기를 보유한 경우, 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다. 달리 명시되지 않는한, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 라디칼에의 치환기는 전형적으로 그 자체로 미치환된다.
예는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 푸릴, 벤조푸라닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤족사졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 트리아졸릴, 인돌리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이미다졸리디닐, 프테리디닐, 티안트레닐, 피라졸릴, 2H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐 및 각종 피롤로피리딜 라디칼을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 라디칼은 전형적으로 비방향족, 포화 또는 불포화 C5-C14 카르보시클릭 고리계, 바람직하게는 C5-C10 카르보시클릭 고리계, 더 바람직하게는 C5-C6 카르보시클릭 고리계를 보유하며, 이때 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 또는 2 개의 탄소 원자가 N, O 및 S 로부터 선택되는 헤테로원자에 의해 대체된다. 헤테로시클릴 라디칼은 단일 고리 또는 2 개의 융합된 고리일 수 있으며, 이때 하나 이상의 고리는 헤테로원자를 포함한다. 5 내지 14-원 헤테로시클릴 라디칼이 2 개 이상의 치환기를 보유한 경우, 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
상기 임의 치환된 5- 내지 14-원 헤테로시클릴 라디칼은 전형적으로 미치환되거나, 또는 동일 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 치환된다. 전형적으로, 5 내지 14-원 헤테로시클릴 라디칼에의 치환기는 그 자체로 미치환된다.
5- 내지 14-원 헤테로시클릴 라디칼의 예는 피페리딜, 피롤리딜, 피롤리닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 퀴눅클리디닐, 트리아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸리디닐, 이미다졸릴, 옥시라닐, 티아라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 티아타닐, 아제티디닐, 4,5-디히드로-옥사졸릴, 2-벤조푸란-1(3H)-온, 1,3-디옥솔-2-온, 테트라히드로푸라닐, 3-아자-테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1,4-아자티아닐, 옥세파닐, 티에파닐, 아제파닐, 1,4-디옥세파닐, 1,4-옥사티에파닐, 1,4-옥사아제파닐, 1,4-디티에파닐, 1,4-티에제파닐, 1,4-디아제파닐, 트로파닐, (1S,5R)-3-아자-바이시클로[3.1.0]헥실, 3,4-디히드로-2H-피라닐, 5,6-디히드로-2H-피라닐, 2H-피라닐, 2,3-히드로벤조푸라닐, 1,2,3,4-테트라히드로피리디닐, 1,2,5,6-테트라히드로피리디닐, 이소인돌리닐 및 인돌리닐을 포함한다.
5- 내지 14-원 헤테로시클릴 라디칼이 2 개 이상의 치환기를 보유한 경우, 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 바이시클릭 N-포함 헤테로아릴기는 C8-C10 원 고리계로서, 2 개의 고리가 융합되었고, 적어도 하나의 고리에서 하나의 탄소 원자가 N 으로 대체되고, 임의로는 기를 형성하는 임의 고리 중 1, 2, 3 또는 4 개, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 추가 탄소 원자가 N 에 의해 대체된 것이다.
예는 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 피롤로[3,2-b]피리디닐, 이미다조[4,5-b]피리디닐, 이미다조[4,5-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-d]피리디닐, 피라졸로[4,3-d]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 퓨리닐, 인돌리닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,5-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-c]피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 아자퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[4,3-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피리도[2,3-b]피라지닐, 피리도[3,4-b]피라지닐, 피리미도[5,4-d]피리미디닐, 피라지노[2,3-b]피라지닐 및 피리미도[4,5-d]피리미디닐을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 일반 구조에 존재하는 원자, 라디칼, 부분, 사슬 및 사이클 중 일부가 "임의 치환" 된다. 이는, 이들 원자, 라디칼, 부분, 사슬 및 사이클이 미치환되거나, 또는 하나 이상, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기에 의해 임의 위치에서 치환될 수 있으며, 이때 미치환 원자, 라디칼, 부분, 사슬 및 사이클에 결합된 수소 원자는 화학적으로 허용가능한 원자, 라디칼, 부분, 사슬 및 사이클에 의해 대체되는 것을 의미한다. 2 개 이상의 치환기가 존재하는 경우, 각 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다. 치환기는 전형적으로 그 자체로 미치환된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 할로겐 원자는 염소, 불소, 브롬 및 요오드 원자를 포함한다. 할로겐 원자는 전형적으로 불소, 염소 또는 브롬 원자, 가장 바람직하게는 염소 또는 불소이다. 용어 할로는 접두사로서 사용시 동일한 의미를 갖는다.
식 (I) 의 화합물의 이성질체, 다형체, 약학적으로 허용가능한 염, N-산화물, 동위원소, 용매화물 및 프로드러그가 또한 본 발명의 범주 내에 포함되어 있다. 본 명세서를 통틀어 식 (I) 의 화합물에 대한 임의 언급은 상기 식 (1) 의 화합물의 임의 이성질체, 다형체, 약학적으로 허용가능한 염, N-산화물, 동위원소, 용매화물 또는 프로드러그의 언급을 포함한다.
이성질체
하나 이상의 키랄 중심을 포함하는 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태, 라세믹 혼합물 형태 및 하나 이상의 입체이성질체가 풍부한 혼합물 형태로 사용될 수 있다. 기재되고 청구된 바와 같은 식 (I) 의 화합물은 화합물의 라세믹 형태, 뿐만 아니라 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 입체이성질체-풍부한 혼합물을 포함한다.
개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 종래의 기법은, 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 를 사용하는 라세미체의 분해 또는 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성을 포함한다. 대안적으로, 라세미체 (또는 라세믹 전구체) 를 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들어 알코올, 또는 화합물이 산성 또는 염기성 부분을 포함하는 경우, 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민과 같은 산 또는 염기와 반응시킬 수 있다. 수득한 부분입체이성질체 혼합물을 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화로 분리시킬 수 있고, 부분입체이성질체 중 하나 또는 둘 모두를 당업자에 익히 공지된 방식으로 상응하는 순수 거울상이성질체(들) 로 전환시킬수 있다. 본 발명의 키랄 화합물 (및 그 키랄 전구체) 을 0 내지 50% 이소프로판올 (전형적으로 2 내지 20%), 및 0 내지 5% 의 알킬아민, 전형적으로 0.1% 디에틸아민을 포함하는, 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 이동상으로 비대칭 수지에서 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC 를 사용해 거울상이성질체-풍부한 형태로 수득할 수 있다. 용리액의 농도는 풍부한 혼합물을 수득하게 한다. 입체이성질체 집합체를 당업자에 공지된 종래의 기법으로 분리시킬 수 있다. 예를 들어, ["Stereochemistry of Organic Compounds" by Ernest L. ElieI (Wiley, New York, 1994)] 를 참조하라.
아트로프이성질체는 회전에 대한 입체 변형 장벽이 이형태체의 단리를 가능하게 하는데 충분히 높은, 단일 결합에 관한 부자유 회전으로부터 유래되는 입체이성질체이다. Oki (Oki, M; Topics in Stereochemistry 1983, 1) 는 아트로프이성질체를 제시된 온도에서 1000 초 초과의 반감기로 호환되는 이형태체로서 정의하였다. 기재되고 청구된 바와 같은 본 발명의 범주는 화합물의 라세믹 형태, 뿐만 아니라 개별 아트로프이성질체 (그 상응하는 거울상이성질체가 "실질적으로 없는" 아트로프이성질체) 및 입체이성질체-풍부한 혼합물, 즉 아트로프이성질체의 혼합물을 포함한다.
아트로프이성질체의 분리가 선택적 결정화와 같은 키랄 분해 방법에 의해 가능하다. 아프로포-거울상선택성 또는 아프로포선택성 합성에서, 하나의 아트로프이성질체가 다른 하나의 대가로 형성된다. 아프로포선택성 합성을 knipholone 의 전체 합성에서 Corey-Bakshi-Shibata (CBS) 촉매 (프롤린 유래의 비대칭 촉매) 와 같은 키랄 보조제를 사용해, 또는 이성질체화 반응이 하나의 아트로프이성질체를 다른 하나에 우선하여 선호하는 경우, 열역학적 평형을 기준으로 하는 접근법으로 수행할 수 있다.
식 (I) 의 화합물은 호변이성질체화 및 구조 이성질체화의 현상을 나타낼 수 있다. 호변이성질체는 용액 중에 호변이성질체 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서는, 통상적으로 하나의 호변이성질체가 주를 이룬다. 하나의 호변이성질체가 기재될 수 있지만, 본 발명은 식 (I) 의 화합물의 모든 호변이성질체를 포함한다.
다형체
식 (I) 의 화합물은 상이한 물리적 형태, 즉 무정형 및 결정형으로 존재할 수 있다.
게다가, 본 발명의 화합물은 하나 초과의 형태로 결정화하는 능력, 즉 다형체화로 공지된 특성을 가질 수 있다. 다형체는 X-선 회절 패턴, 융점 또는 용해도와 같은 당업계에 익히 공지된 각종 물리적 특성들로 구별될 수 있다. 모든 다형체형 ("다형체") 또는 그 무정형을 포함하는 모든 물리적 형태의 식 (I) 의 화합물이 본 발명의 범주 내에 포함된다.
약학적으로 허용가능한 염
본원에 사용된 바와 같이, 용어 약학적으로 허용가능한 염은 포유류와 같은 환자에 투여하기에 허용가능한 염기 또는 산으로부터 제조되는 염으로 칭한다. 상기 염은 약학적으로-허용가능한 무기 또는 유기 염기, 및 약학적으로-허용가능한 무기 또는 유기산으로부터 유래될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기를 갖는 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 산은 염산, 황산, 인산, 2인산, 브롬화수소산, 브롬화요오드산 및 질산과 같은 무기산; 및 시트르산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 점액산, 아스코르브산, 옥살산, 판토텐산, 숙신산, 타르타르산, 벤조산, 아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시나포(xinafoic) (1-히드록시-2-나프토산), 나파디실(napadisilic) (1,5-나프탈렌디술폰산) 등과 같은 유기산 둘 모두를 포함한다. 특히 바람직한 것은 푸마르산, 브롬화수소산, 염산, 아세트산, 황산, 메탄술폰산, 시나포산 및 타르타르산으로부터 유래된 염이다.
약학적으로-허용가능한 무기 염기로부터 유래된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제 2 철, 제 1 철, 리튬, 마그네슘, 제 2 망간, 제 1 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 특히 바람직한 것은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이다.
약학적으로-허용가능한 유기 염기로부터 유래된 염은 하기의 염을 포함한다: 1 차, 2 차 및 3 차 아민 (알킬 아민, 아릴알킬 아민, 헤테로시클릴 아민, 시클릭 아민, 천연-발생 아민 등 포함), 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라브아민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브롬, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등.
본 발명에 따른 기타 바람직한 염은 4 차 암모늄 화합물로서, 음이온 (X-) 의 등가물이 N 원자의 양전하와 결합된다. X- 는 각종 무기산의 음이온, 예를 들어 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 또는 유기산의 음이온, 예를 들어 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 트리플루오로아세테이트, 메탄술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트일 수 있다. X- 는 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 술페이트, 니트레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트, 숙시네이트 또는 트리플루오로아세테이트로부터 선택되는 음이온이다. 더 바람직하게는, X- 는 클로라이드, 브로마이드, 트리플루오로아세테이트 또는 메탄술포네이트이다.
N-산화물
본원에 사용된 바와 같이, N-산화물은 종래의 산화제를 사용해 분자내 존재하는 3 차 염기성 아민 또는 이민으로부터 형성된다.
동위원소
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 동위원소-라벨링된 유도체를 포함하며, 이때 하나 이상의 원자는 원자 질량 또는 질량수는 자연에서 통상 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이하지만 동일한 원자수를 갖는 원자에 의해 대체된다. 본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 2H 및 3H 와 같은 수소, 11C, 13C 및 14C 와 같은 탄소, 36Cl 과 같은 염소, 18F 와 같은 불소, 123I 및 125I 와 같은 요오드, 13N 및 15N 과 같은 질소, 15O, 17O 및 18O 과 같은 산소, 32P 와 같은 인, 35S 와 같은 황의 동위원소를 포함한다. 본 발명의 특정한 동위원소-라벨링된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 혼입시킨 것들이 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 방사성 동위원소 트리튬, 3H, 및 탄소-14, 14C 가 그 혼입의 용이성 및 용이한 검출 방식이란 관점에서 상기 목적에 특히 유용하다. 듀테륨, 2H 와 같은 보다 중질의 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 유도되는 특정한 치료적 이점들, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여 요건들의 감소를 가능하게 할 수 있고, 따라서 일부 환경에서 바람직할 수 있다. 11C, 18F, 15O 및 13N 과 같은 양전자 방출 동위원소로의 치환이 기질 수용체 점유도를 검사하기 위한 양전자 방출 토포그래피 (PET) 연구에서 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 동위원소-라벨링된 유도체를 일반적으로 당업자에 공지된 종래의 기법 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해 다른 곳에서 활용되는 비라벨링 시약 대신에 적절한 동위원소-라벨링 시약을 사용해 제조할 수 있다.
바람직한 동위원소-라벨링된 유도체는 본 발명의 화합물의 듀테륨화 유도체를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 듀테륨화 유도체는 특정한 위치에서 하나 이상의 수소 원자가 듀테륨에 의해 대체된 본 발명의 화합물을 포함한다. 듀테륨 (D 또는 2H) 은 자연 존재비가 0.015 몰% 로 존재하는 수소의 안정한 동위원소이다.
용매화물
본 발명의 화합물은 비용매화 및 용매화 형태 둘 모두로 존재할 수 있다. 용어 용매화물은 본원에서 특정량의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용매 분자 및 본 발명의 화합물을 포함하는 분자 착물을 기재하는데 사용된다. 용어 수화물은 상기 용매가 물인 경우에 활용된다. 용매화물 형태의 예는 물, 아세톤, 디클로로메탄, 2-프로판올, 에탄올, 메탄올, 디메틸술폭시드 (DMSO), 에틸 아세테이트, 아세트산, 에탄올아민 또는 그 혼합물과 함께 본 발명의 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명에서, 수화물과 같이 하나의 용매 분자가 본 발명의 화합물의 하나의 분자와 결합될 수 있는 것으로 특별히 간주된다.
나아가, 본 발명에서, 2 수화물과 같이 하나 초과의 용매 분자가 본 발명의 화합물의 하나의 분자와 결합될 수 있는 것으로 특별히 간주된다. 추가로, 본 발명에서, 반수화물과 같이 하나 미만의 용매 분자가 본 발명의 화합물의 하나의 분자와 결합될 수 있는 것으로 특별히 간주된다. 나아가, 본 발명의 용매화물은 화합물의 비용매화물 형태의 생물학적 유효성을 보유하는 본 발명의 화합물의 용매화물로서 간주된다.
프로드러그
본원에 기재된 화합물의 프로드러그도 또한 본 발명의 범주 내이다. 따라서, 본 발명의 화합물의 특정 유도체 (상기 유도체는 그 자체가 약리학적 활성을 거의 또는 어떠한 약리학적 활성도 갖지 않을 수 있음) 는 체내에 또는 체외에 투여되는 경우, 예를 들어 가수분해에 의해 목적하는 활성을 갖는 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 유도체를 '프로드러그' 로 칭한다. 프로드러그의 사용시의 추가 정보가 [Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella)] 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)] 에 밝혀져 있을 수 있다.
본 발명에 따라 프로드러그는, 예를 들어 [Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)] 에 기재된 바와 같이 본 발명의 화합물에 존재하는 적절한 관능기를 '프로-부분' 으로서 당업자에 공지된 특정 부분으로 대체함으로써 제조될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 PI3Kd 저해제는 일반적으로 PI3Kd 아형의 활성을 PI3K 패밀리의 기타 아형보다 더 효율적으로 저해하는 화합물로 칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 PI3Kd/g 저해제는 일반적으로 PI3Kd 아형 및 PI3Kg 아형 둘 모두의 활성을 PI3K 패밀리의 기타 아형보다 더 효율적으로 저해하는 화합물로 칭한다.
효소 활성 (또는 기타 생물학적 활성) 의 저해제로서 화합물의 상대 효율은 각 화합물이 사전 정의된 정도로 활성을 저해하는 농도를 측정한 후, 그 결과를 비교함으로써 확립될 수 있다. 전형적으로, 바람직한 측정치는 생화학적 어세이에서 활성의 50% 를 저해하는 농도, 즉 50% 저해 농도 또는 "IC50" 이다. IC50 측정은 당업계에 공지된 종래의 기법을 사용해 달성될 수 있다. 일반적으로, IC50 은 제시된 효소의 활성을 연구 하의 저해제의 농도 범위의 존재 하에 측정함으로써 결정될 수 있다. 이후, 실험적으로 수득한 효소 활성 값을 사용된 저해제 농도에 대해서 플롯팅한다. 50% 효소 활성을 나타내는 저해제의 농도 (임의 저해제의 부재 하의 활성과 비교) 가 IC50 값으로 취해진다.
따라서, PI3Kd 저해제는 대안적으로 PI3K HTRF 어세이 ([Gray et al. Anal Biochem, 2003; 313: 234-45] 에 기재된 바와 같음) 에서 적어도 약 100 μM 미만, 바람직하게는 약 50 μM 미만, 더 바람직하게는 약 20 μM 미만, 훨씬 더 바람직하게는 약 10 μM 미만인, PI3Kd 에 대해서 50% 저해 농도 (IC50) 를 나타내는 화합물로 칭하는 것으로 여겨질 수 있다.
전형적으로, 식 (I) 의 화합물에서, Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타낸다.
바람직하게는, Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타낸다. 더 바람직하게는, Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타낸다.
전형적으로, n 은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1, 더 바람직하게는 0 을 나타낸다.
전형적으로, 식 (I) 의 화합물에서, R1 은 C3-C10 시클로알킬기, C3-C10 시클로알케닐기, 페닐기, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로아릴기, 또는 O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴기를 나타내며; 이때 시클로알킬, 시클로알케닐, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C4 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된다.
바람직하게는, R1 은 페닐기를 나타내며, 상기 페닐기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 치환된다.
바람직하게는, R1 이 페닐기를 나타내는 경우, 상기 페닐기는 피롤로트리아지논기에 직접 결합된다. 다시 말해, 연결기 -(Ra-C-Rb)n- 는 존재하지 않는다.
전형적으로, 식 (I) 의 화합물에서, R2 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기, C1-C3 알콕시기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C3 할로알킬기, C3-C4 시클로알킬기 또는 -NH2 기를 나타낸다.
바람직하게는, R2 는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타낸다. 더 바람직하게는, R2 는 수소 원자를 나타낸다.
전형적으로, 식 (I) 의 화합물에서, R3 은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기, C1-C3 알콕시기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C3 할로알킬기, C3-C4 시클로알킬기 또는 -NH2 기를 나타낸다.
바람직하게는, R3 은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타낸다. 더 바람직하게는, R2 는 수소 원자를 나타낸다.
전형적으로, 식 (I) 의 화합물에서, R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타낸다.
바람직하게는, 식 (I) 의 화합물에서, R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타낸다.
전형적으로, 식 (I) 의 화합물에서, R4, R5 및 R6 은 하기로 이루어진 기로부터 선택된다:
a)
R4 는 수소 원자, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C7 시클로알킬기, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며;
이때 페닐 및 헤테로아릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R6 은 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록실기; 시아노기; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(페닐기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기); C2-C4 알키닐기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 미치환되거나, 또는 C1-C4 알콕시기, 시아노기 또는 C3-C4 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
이때 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R5 는 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3) 또는 (II-4) 의 부분을 나타내며:
Figure pct00005
식 중:
o R9, R11, R13, R14 및 R15 는 각각 독립적으로 수소 원자, -(CH2)0-3CN 기, -(CH2)0-3NR'R" 기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며; 이때 R' 및 R" 는 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 히드록시알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
o R10 및 R12 는 각각 독립적으로 페닐기 또는 O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴기를 나타내며,
이때 페닐 및 헤테로아릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 페닐기, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴기, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴기, -(CH2)1-3CN 기, -(CH2)0-3-OR' 기, -C(O) 기, -(CH2)0-3NR'R" 기, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN 기, -(CH2)0-3-C(O)OH 기, (CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R' 기, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR'R" 기, -(CH2)0-3NR'-S(O)2R" 기 또는 -(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR'R" 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며; 이때 R' 및 R" 는 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 히드록시알킬기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기 또는 페닐기를 나타내며, 상기 페닐기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, C1-C4 히드록시 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, C3-C4 시클로알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
o L 은 -O-, -S-, -(CH2)0-3NR'- 기, -C(O)-NR'- 기, -(CH2)0-3NR'-C(O)- 기, -C(O)-O- 기, -O-C(O)- 기 또는 -(CH2)1-4 기로부터 선택되는 연결기 또는 직접 결합을 나타내며; 이때 R' 는 수소, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고, R"' 는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
o Y 는 -NR'- 기를 나타내며; 이때 R' 는 수소, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타냄.
또는
b)
R4 는 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기) 를 나타내며,
이때 페닐 및 헤테로아릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R6 은 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록실기; 시아노기; C1-C4 알콕시기; C1-C4 할로알킬기; 선형 또는 분지형 C1-C4 히드록시알킬기; C3-C7 시클로알킬기; 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며; 상기 알킬기는 미치환되거나, 또는 C1-C4 알콕시기, 시아노기 또는 C3-C4 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R5 는 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5) 또는 (II-6) 의 부분을 나타내며:
Figure pct00006
식 중:
o R9, R11, R13, R14, R15, R10, R12, L 및 Y 는 상기 정의된 바와 같음.
또는
c)
R4 는 수소 원자, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C7 시클로알킬기, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며;
이때 페닐 및 헤테로아릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R6 은 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(페닐기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기) 또는 C2-C4 알키닐기를 나타내며;
이때 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R5 는 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5) 또는 (II-6) 의 부분을 나타내며:
Figure pct00007
식 중:
o R9, R11, R13, R14, R15, R10, R12, L 및 Y 는 상기 정의된 바와 같음.
특정 구현예에서, 식 (I) 의 화합물에서,
R4 는 수소 원자, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C7 시클로알킬기, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며;
이때 페닐 및 헤테로아릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R6 은 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록실기; 시아노기; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(페닐기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기); C2-C4 알키닐기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 미치환되거나, 또는 C1-C4 알콕시기, 시아노기 또는 C3-C4 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
이때 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 알키닐기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C1-C4 알콕시기, -(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8 기, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로아릴기) 또는 -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴기) 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며; 이때 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R5 는 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3) 또는 (II-4) 의 부분을 나타내며:
Figure pct00008
식 중:
o R9, R11, R13, R14, R15, R10, R12, L 및 Y 는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 특정 구현예에서, 식 (I) 의 화합물에서,
R4 는 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기) 를 나타내며,
이때 페닐 및 헤테로아릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R6 은 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록실기; 시아노기; C1-C4 알콕시기; C1-C4 할로알킬기; 선형 또는 분지형 C1-C4 히드록시알킬기; C3-C7 시클로알킬기; 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 미치환되거나, 또는 C1-C4 알콕시기, 시아노기 또는 C3-C4 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R5 는 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5) 또는 (II-6) 의 부분을 나타내며:
Figure pct00009
식 중:
o R9, R11, R13, R14, R15, R10, R12, L 및 Y 는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 특정 구현예에서, 식 (I) 의 화합물에서,
R4 는 수소 원자, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C7 시클로알킬기, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며;
이때 페닐 및 헤테로아릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R6 은 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(페닐기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기) 또는 C2-C4 알키닐기를 나타내며;
이때 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 알키닐기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C1-C4 알콕시기, -(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8 기, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로아릴기) 또는 -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴기) 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며; 이때 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R5 는 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5) 또는 (II-6) 의 부분을 나타내며:
Figure pct00010
식 중:
o R9, R11, R13, R14, R15, R10, R12, L 및 Y 는 상기 정의된 바와 같다.
하나의 구현예에서, 식 (I) 의 화합물에서, R4, R5 및 R6 은 하기로 이루어진 기로부터 선택된다:
a)
R4 는 수소 원자, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C7 시클로알킬기, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 미치환되거나, 또는 C1-C4 알콕시기, 시아노기, C3-C4 시클로알킬기, -C(O)-(CH2)0-3-R8 기 또는 -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
이때 페닐 및 헤테로아릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R6 은 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록실기; 시아노기; C1-C4 알콕시기; C1-C4 할로알킬기; 선형 또는 분지형 C1-C4 히드록시알킬기; C3-C7 시클로알킬기; -(CH2)0-3NR7R8 기; -(CH2)1-3-O(C1-C4 알킬기); -(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4 알킬기); -(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4 알킬기); -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8 기; -(CH2)0-3-C(O)OH 기; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(페닐기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기); C2-C4 알키닐기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 미치환되거나, 또는 C1-C4 알콕시기, 시아노기 또는 C3-C4 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
이때 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R5 는 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3), 또는 (II-4) 의 부분을 나타내며:
Figure pct00011
식 중:
o R9, R11, R13, R14 및 R15 는 각각 독립적으로 수소 원자, -(CH2)0-3CN 기, -(CH2)0-3NR'R" 기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며; 이때 R' 및 R" 는 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 히드록시알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
o R10 및 R12 는 각각 독립적으로 페닐기 또는 O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴기를 나타내며,
이때 페닐 및 헤테로아릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 페닐기, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴기, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴기, -(CH2)1-3CN 기, -(CH2)0-3-OR' 기, -C(O) 기, -(CH2)0-3NR'R" 기, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN 기, -(CH2)0-3-C(O)OH 기, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R' 기, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR'R" 기, -(CH2)0-3NR'-S(O)2R" 기 또는 -(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR'R" 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며; 이때 R' 및 R" 는 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 히드록시알킬기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기 또는 페닐기를 나타내며, 상기 페닐기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, C1-C4 히드록시알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, C3-C4 시클로알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
o L 은 -O-, -S-, -(CH2)0-3NR'- 기, -C(O)-NR'- 기, -(CH2)0-3NR'-C(O)- 기, -C(O)-O- 기, -O-C(O)- 기 또는 -(CH2)1-4 기로부터 선택되는 연결기 또는 직접 결합을 나타내며; 이때 R' 는 수소, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
o Y 는 -NR'- 기를 나타내며; 이때 R' 는 수소, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타냄;
또는
b)
R4 는 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기) 를 나타내며,
이때 페닐 및 헤테로아릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R6 은 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록실기; 시아노기; C1-C4 알콕시기; C1-C4 할로알킬기; 선형 또는 분지형 C1-C4 히드록시알킬기; C3-C7 시클로알킬기; -(CH2)0-3NR7R8 기; -(CH2)1-3-O(C1-C4 알킬기); -(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4 알킬기); -(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4 알킬기); -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8 기; -(CH2)0-3-C(O)OH 기; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(페닐기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기); C2-C4 알키닐기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 미치환되거나, 또는 C1-C4 알콕시기, 시아노기 또는 C3-C4 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
이때 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R5 는 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5) 또는 (II-6) 의 부분을 나타내며:
Figure pct00012
식 중:
o R9, R11, R13, R14, R15, R10, R12, L 및 Y 는 상기 정의된 바와 같음;
또는
c)
R4 는 수소 원자, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C7 시클로알킬기, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 미치환되거나, 또는 C1-C4 알콕시기, 시아노기, C3-C4 시클로알킬기, -C(O)-(CH2)0-3-R8 기 또는 -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
이때 페닐 및 헤테로아릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R6 은 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(페닐기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기) 또는 C2-C4 알키닐기를 나타내며;
이때 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R5 는 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5) 또는 (II-6) 의 부분을 나타내며:
Figure pct00013
식 중:
o R9, R11, R13, R14, R15, R10, R12, L 및 Y 는 상기 정의된 바와 같음.
상기 구현예에서, 식 (I) 의 화합물에서,
R4 가 수소 원자, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C7 시클로알킬기, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며;
이때 페닐 및 헤테로아릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R6 이 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록실기; 시아노기; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(페닐기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기); C2-C4 알키닐기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기가 미치환되거나, 또는 C1-C4 알콕시기, 시아노기 또는 C3-C4 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
이때 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R5 가 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3) 또는 (II-4) 의 부분을 나타내며:
Figure pct00014
식 중:
o R9, R11, R13, R14, R15, R10, R12, L 및 Y 가 상기 정의된 바와 같은 것이 특히 바람직하다.
상기 구현예에서, 식 (I) 의 화합물에서,
R4 가 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기) 를 나타내며,
이때 페닐 및 헤테로아릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R6 이 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록실기; 시아노기; C1-C4 알콕시기; C1-C4 할로알킬기; 선형 또는 분지형 C1-C4 히드록시알킬기; C3-C7 시클로알킬기; 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기가 미치환되거나, 또는 C1-C4 알콕시기, 시아노기 또는 C3-C4 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R5 가 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5) 또는 (II-6) 의 부분을 나타내며:
Figure pct00015
식 중:
o R9, R11, R13, R14, R15, R10, R12, L 및 Y 가 상기 정의된 바와 같은 것이 추가로 특히 바람직하다.
또 다른 특정 구현예에서, 식 (I) 의 화합물에서,
R4 는 수소 원자, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C7 시클로알킬기, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며;
이때 페닐 및 헤테로아릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R6 은 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(페닐기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기) 또는 C2-C4 알키닐기를 나타내며;
이때 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R5 는 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5) 또는 (II-6) 의 부분을 나타내며:
Figure pct00016
식 중:
o R9, R11, R13, R14, R15, R10, R12, L 및 Y 는 상기 정의된 바와 같다.
전형적으로, 식 (I) 의 화합물에서
n 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타내고;
Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
R1 은 C3-C10 시클로알킬기, C3-C10 시클로알케닐기, 페닐기, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로아릴기, 또는 O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴기를 나타내며,
이때 시클로알킬, 시클로알케닐, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C4 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고,
R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기, C1-C3 알콕시기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C3 할로알킬기, C3-C4 시클로알킬기 또는 -NH2 기를 나타내고;
R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
a)
R4 는 수소 원자, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C7 시클로알킬기, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며;
이때 페닐 및 헤테로아릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R6 은 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록실기; 시아노기; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(페닐기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기); C2-C4 알키닐기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 미치환되거나, 또는 C1-C4 알콕시기, 시아노기 또는 C3-C4 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
이때 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 알키닐기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C1-C4 알콕시기, -(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8 기, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로아릴기) 또는 -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴기) 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며; 이때 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R5 는 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3) 또는 (II-4) 의 부분을 나타내며:
Figure pct00017
식 중:
o R9, R11, R13, R14 및 R15 는 각각 독립적으로 수소 원자, -(CH2)0-3CN 기, -(CH2)0-3NR'R" 기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며; 이때 R' 및 R" 는 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 히드록시알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
o R10 및 R12 는 각각 독립적으로 페닐기 또는 O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴기를 나타내며,
이때 페닐 및 헤테로아릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기, C1-C4 할로알킬기, 선형 또는 분지형 C1-C6 히드록시알킬기, C3-C7 시클로알킬기, -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴기), -(CH2)1-3CN 기, -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-R' 기, -C(O) 기, -(CH2)0-3NR'R" 기, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN 기, -(CH2)0-3-C(O)OH 기, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R' 기, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR'R" 기, -(CH2)0-3NR'-C(O)-(CH2)0-3-NR'R" 기, -(CH2)0-3NR'-C(O)-(CH2)0-3-R" 기, -(CH2)0-3NR'-S(O)2-(CH2)0-3-R" 기, -(CH2)0-3NR'-SO2-(CH2)0-3-NR'R" 기, -(CH2)0-3-S(O)2-(CH2)0-3-R" 기 또는 -(CH2)0-3-S(O)2(CH2) 0-3NR'R" 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며; 이때 페닐, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, -NH2 기, -NH(C1-C4 알킬)기, -N(C1-C4 알킬)2 기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 히드록시알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고; R' 및 R" 는 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 히드록시알킬기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, -N(C1-C4 알킬)2 기, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로아릴기, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴기 또는 페닐기를 나타내며, 상기 페닐기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, C1-C4 히드록시알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, C3-C4 시클로알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
o L 은 -O-, -S-, -(CH2)0-3-SO2-(CH2)0-3 기, -(CH2)0-3-SO2-NR'-(CH2)0-3, -(CH2)0-3NR'-(CH2)0-3- 기, -C(O)-(CH2)0-3 기, -C(O)-NR'-(CH2)0-3 기, -(CH2)0-3NR'-C(O)-(CH2)0-3 기, -(CH2)0-3-C(O)-O-(CH2)0-3 기, -(CH2)0-3-O-C(O)-(CH2)0-3 기 또는 -(CH2)1-4 기로부터 선택되는 연결기 또는 직접 결합을 나타내며; 이때 R' 는 수소, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
o Y 는 -NR'- 기를 나타내며, 이때 R' 는 수소, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내거나;
또는
b)
R4 는 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기) 를 나타내며,
이때 페닐 및 헤테로아릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R6 은 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록실기; 시아노기; C1-C4 알콕시기; C1-C4 할로알킬기; 선형 또는 분지형 C1-C4 히드록시알킬기; C3-C7 시클로알킬기; 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 미치환되거나, 또는 C1-C4 알콕시기, 시아노기 또는 C3-C4 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R5 는 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5) 또는 (II-6) 의 부분을 나타내며:
Figure pct00018
식 중:
o R9, R11, R13, R14, R15, R10, R12, L 및 Y 는 상기 정의된 바와 같거나;
또는
c)
R4 는 수소 원자, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C7 시클로알킬기, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며;
이때 페닐 및 헤테로아릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R6 은 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(페닐기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기) 또는 C2-C4 알키닐기를 나타내며;
이때 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 알키닐기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C1-C4 알콕시기, -(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8 기, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로아릴기) 또는 -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴기) 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며; 이때 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R5 는 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5) 또는 (II-6) 의 부분을 나타내며:
Figure pct00019
식 중:
o R9, R11, R13, R14, R15, R10, R12, L 및 Y 는 상기 정의된 바와 같다.
전형적으로, 식 (I) 의 화합물에서, L 은 -O-, -S-, -(CH2)0-3-SO2-(CH2)0-3 기, -(CH2)0-3-SO2-NR'-(CH2)0-3, -(CH2)0-3NR'-(CH2)0-3- 기, -C(O)-(CH2)0-3 기, -C(O)-NR'-(CH2)0-3 기, -(CH2)0-3NR'-C(O)-(CH2)0-3 기, -(CH2)0-3-C(O)-O-(CH2)0-3 기, -(CH2)0-3-O-C(O)-(CH2)0-3 기 또는 -(CH2)1-4 기로부터 선택되는 연결기 또는 직접 결합을 나타내며; 이때 R' 는 수소, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타낸다.
바람직하게는, L 은 -O-, -S-, -SO2- 기, -NH- 기, -C(O)-NR'-(CH2)0-3 기, -(CH2)0-3-C(O)-O-(CH2)0-3 기, 또는 -(CH2)1-4 기로부터 선택되는 연결기 또는 직접 결합을 나타낸다.
하나의 구현예에서, 식 (I) 의 화합물에서, L 은 -O-, -S-, -(CH2)0-3NR'- 기, -C(O)-NR'- 기, -(CH2)0-3NR'-C(O)- 기, -C(O)-O- 기, -O-C(O)- 기 또는 -(CH2)1-4 기로부터 선택되는 연결기 또는 직접 결합을 나타내며; 이때 R' 는 수소, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타낸다.
상기 구현예에서, L 이 -O-, -S-, -NH- 기 또는 -(CH2)1-4 기로부터 선택되는 연결기 또는 직접 결합을 나타내는 것이 바람직하다.
전형적으로, 식 (I) 의 화합물에서, Y 는 -NR'- 기를 나타내며; 이때 R' 는 수소, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타낸다.
바람직하게는, Y 는 -NH- 기를 나타낸다.
R' 및/또는 R" 가 질소 원자에 부착되는 경우, 바람직하게는 R' 및/또는 R" 는 히드록실기 또는 알콕시기를 나타내지 않는다.
상기 부분 중 어느 것이 -(CH2)0-3-C(O)-R8 또는 -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R' 를 나타내는 경우, 알킬렌 스페이서 부분이 없는 경우에 R8 및 R' 가 수소 원자를 나타내지 않는 것이 바람직하다.
하나의 특정 구현예에서, 식 (I) 의 화합물에서
n 은 0, 1 또는 2 를 나타내고;
Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
R1 은 C3-C7 시클로알킬기, 페닐기, 피리디닐기, 피페리디닐기 또는 테트라히드로피라닐기를 나타내며;
이때 시클로알킬, 페닐, 피리디닐, 피페리디닐, 또는 테트라히드로피라닐기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C4 시클로알킬기, -(CH2)0-3OR8 기, -(CH2)0-3NR7R8 기, -C(O)-(CH2)0-3-R8 기 또는 -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록실기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소 원자, -NH2 기, -N(CH3)H 기, -N(CH3)2 기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
R4 는 수소 원자, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐)기, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐)기, -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로아릴기) 를 나타내며,
이때 페닐 및 헤테로아릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R6 은 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록실기; 시아노기; C1-C4 알콕시기; C1-C4 할로알킬기; 선형 또는 분지형 C1-C4 히드록시알킬기; C3-C7 시클로알킬기; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐)기; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐)기; -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기) 를 나타내며;
이때 페닐 및 헤테로아릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R5 는 하기 식 (II-1), (II-2) 또는 (II-3) 의 부분을 나타내며:
Figure pct00020
식 중:
o R9, R11, R13, R14, R15, R10, R12, L 및 Y 는 상기 정의된 바와 같다.
하나의 특정한 바람직한 구현예에서, 식 (I) 의 화합물에서
n 은 0 또는 1 이고;
R1 은 페닐기를 나타내며, 상기 페닐기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기를 나타내고;
R4 는 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐)기 또는 -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐)기를 나타내고;
R6 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기, 또는 -S-페닐기를 나타내고;
R5 는 하기 식 (II-1), (II-2) 또는 (II-3) 의 부분을 나타내며:
Figure pct00021
식 중:
o R9, R11, R13, R14 및 R15 는 각각 독립적으로 수소 원자, -NH2 기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
o R10 및 R12 는 각각 독립적으로 페닐기 또는 O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 9-원 헤테로아릴기를 나타내며,
이때 페닐 및 헤테로아릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기, C1-C4 할로알킬기, 선형 또는 분지형 C1-C6 히드록시알킬기, -(CH2)0-3-(페닐)기, -(CH2)0-3-(모르폴리닐)기, -(CH2)0-3-(피페리디닐)- N(C1-C3 알킬)2 기, -(CH2)0-3-(옥사졸릴)기, -(CH2)0-3-(옥사디아졸릴)-R' 기, -O-(C1-C3 알킬)기, -O-(C1-C3 할로알킬)기, -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-N(C1-C3 알킬)2 기, -C(O) 기, -NH2 기, -NH(C1-C3 알킬)기, -N(C1-C3 알킬)2 기, -(CH2)0-3-C(O)OH 기, -C(O)-N(C1-C3 알킬)2 기, -C(O)-NH-(페닐)기, -NH-C(O)-NH2- 기, -NH-C(O)-NH-(피리딘)기, -NH-C(O)-(페닐)기, -N(CH3)-S(O)2-CH3 기, -NH-S(O)2-(CH2)0-3-R" 기, -S(O)2R" 기, 또는 -S(O)2NH(C1-C3 알킬)기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며; 이때 R' 는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기 또는 -NH2 기를 나타내고, R" 는 히드록실기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, -NH2 기, -N(C1-C3 알킬)2 기, 페닐기, 테트라히드로피라닐기, 또는 모르폴리닐기를 나타내고; 각 페닐기는 독립적으로 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 히드록시알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
o L 은 -S-, -SO2- 기, -C(O)-NH-(CH2)0-3 기, -(CH2)0-3-C(O)-O-(CH2)0-3 기, 또는 -(CH2)1-3 기로부터 선택되는 연결기 또는 직접 결합을 나타내고;
o Y 는 -NH- 기를 나타낸다.
하나의 특정 구현예에서, 식 (I) 의 화합물에서
n 은 0, 1 또는 2 를 나타내고;
Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
R1 은 C3-C7 시클로알킬기, 페닐기, 피리디닐기, 피페리디닐기 또는 테트라히드로피라닐기를 나타내며;
이때 시클로알킬, 페닐, 피리디닐, 피페리디닐, 또는 테트라히드로피라닐기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C4 시클로알킬기, -(CH2)0-3OR8 기, -(CH2)0-3NR7R8 기, -C(O)-(CH2)0-3-R8 기 또는 -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록실기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소 원자, -NH2 기, -N(CH3)H 기, -N(CH3)2 기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
R4 는 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기) 를 나타내며,
이때 페닐 및 헤테로아릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R6 은 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록실기; 시아노기; C1-C4 알콕시기; C1-C4 할로알킬기; 선형 또는 분지형 C1-C4 히드록시알킬기; C3-C7 시클로알킬기; 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 미치환되거나, 또는 C1-C4 알콕시기, 시아노기 또는 C3-C4 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R5 는 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5) 또는 (II-6) 의 부분을 나타내며:
Figure pct00022
식 중:
o R9, R11, R13, R14, R15, R10, R12, L 및 Y 는 상기 정의된 바와 같다.
하나의 특정한 바람직한 구현예에서, 식 (I) 의 화합물에서
n 은 0 또는 1 이고;
R1 은 페닐기를 나타내며, 상기 페닐기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기를 나타내고;
R4 는 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐)기 또는 -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐)기를 나타내고;
R6 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기를 나타내고;
R5 는 하기 식 (II-1) 또는 (II-5) 의 부분을 나타내며:
Figure pct00023
식 중:
o R9, R11 및 R15 는 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노기, -NH2 기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
o R10 은 페닐기를 나타내며,
이때 페닐기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
o L 은 직접 결합을 나타내고;
o Y 는 -NH- 기를 나타낸다.
하나의 특정 구현예에서, 식 (I) 의 화합물에서
n 은 0, 1 또는 2 를 나타내고;
Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
R1 은 C3-C7 시클로알킬기, 페닐기, 피리디닐기, 피페리디닐기 또는 테트라히드로피라닐기를 나타내며;
이때 시클로알킬, 페닐, 피리디닐, 피페리디닐, 또는 테트라히드로피라닐기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C4 시클로알킬기, -(CH2)0-3OR8 기, -(CH2)0-3NR7R8 기, -C(O)-(CH2)0-3-R8 기 또는 -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록실기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소 원자, -NH2 기, -N(CH3)H 기, -N(CH3)2 기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
R4 는 수소 원자, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 미치환되거나, 또는 C1-C4 알콕시기, 시아노기, C3-C4 시클로알킬기, -C(O)-(CH2)0-3-R8 기 또는 -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R6 은 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(페닐기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기) 또는 C2-C4 알키닐기를 나타내며;
이때 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 알키닐기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C1-C4 알콕시기, -(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8 기, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로아릴기) 또는 -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴기) 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며; 이때 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R5 는 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5) 또는 (II-6) 의 부분을 나타내며:
Figure pct00024
식 중:
o R9, R11, R13, R14, R15, R10, R12, L 및 Y 는 상기 정의된 바와 같다.
하나의 특정한 바람직한 구현예에서, 식 (I) 의 화합물에서
n 은 0 또는 1 이고;
R1 은 페닐기를 나타내며, 상기 페닐기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기를 나타내고;
R4 는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기를 나타내고;
R6 은 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐)기, -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐)기, -(CH2)0-3-(페닐기), 또는 C2-C4 알키닐기를 나타내며; 이때 페닐 및 알키닐기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기 또는 C1-C3 알콕시기, -NH-(CH2)0-3-N(C1-C3 알킬)2 기, 또는 -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(피페라지닐)-(선형 또는 분지형 C1-C4 알킬)기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R5 는 하기 식 (II-1) 또는 (II-5) 의 부분을 나타내며:
Figure pct00025
식 중:
o R9, R11 및 R15 는 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노기, -NH2 기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
o R10 은 페닐기를 나타내며;
이때 페닐기는 할로겐 원자, 히드록실기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
o L 은 직접 결합을 나타내고;
o Y 는 -NH- 기를 나타낸다.
하나의 특정한 바람직한 구현예에서, 식 (I) 의 화합물에서
n 은 0 또는 1 이고;
Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
R1 은 페닐기를 나타내며, 상기 페닐기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기를 나타내고;
a)
R4 는 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐)기 또는 -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐)기를 나타내고;
R6 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기, 또는 -S-페닐기를 나타내고;
R5 는 하기 식 (II-1), (II-2) 또는 (II-3) 의 부분을 나타내며:
Figure pct00026
식 중:
o R9, R11, R13, R14 및 R15 는 각각 독립적으로 수소 원자, -NH2 기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
o R10 및 R12 는 각각 독립적으로 페닐기 또는 O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 9-원 헤테로아릴기를 나타내며,
이때 페닐 및 헤테로아릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기, C1-C4 할로알킬기, 선형 또는 분지형 C1-C6 히드록시알킬기, -(CH2)0-3-(페닐)기, -(CH2)0-3-(모르폴리닐)기, -(CH2)0-3-(피페리디닐)-N(C1-C3 알킬)2 기, -(CH2)0-3-(옥사졸릴)기, -(CH2)0-3-(옥사디아졸릴)-R' 기, -O-(C1-C3 알킬)기, -O-(C1-C3 할로알킬)기, -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-N(C1-C3 알킬)2 기, -C(O) 기, -NH2 기, -NH(C1-C3 알킬)기, -N(C1-C3 알킬)2 기, -(CH2)0-3-C(O)OH 기, -C(O)-N(C1-C3 알킬)2 기, -C(O)-NH-(페닐)기, -NH-C(O)-NH2- 기, -NH-C(O)-NH-(피리딘)기, -NH-C(O)-(페닐)기, -N(CH3)-S(O)2-CH3 기, -NH-S(O)2-(CH2)0-3-R" 기, -S(O)2R" 기, 또는 -S(O)2NH(C1-C3 알킬)기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며; 이때 R' 는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기 또는 -NH2 기를 나타내고, R" 는 히드록실기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, -NH2 기, -N(C1-C3 알킬)2 기, 페닐기, 테트라히드로피라닐기, 또는 모르폴리닐기를 나타내고; 각 페닐기는 독립적으로 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 히드록시알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
o L 은 -S-, -SO2- 기, -C(O)-NH-(CH2)0-3 기, -(CH2)0-3-C(O)-O-(CH2)0-3 기, 또는 -(CH2)1-3 기로부터 선택되는 연결기 또는 직접 결합을 나타내고;
o Y 는 -NH- 기를 나타내거나,
또는
b)
R4 는 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐)기 또는 -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐)기를 나타내고;
R6 은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기를 나타내고;
R5 는 하기 식 (II-1) 또는 (II-5) 의 부분을 나타내며:
Figure pct00027
식 중:
o R9, R11 및 R15 는 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노기, -NH2 기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
o R10 은 페닐기를 나타내며,
이때 페닐기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
o L 은 직접 결합을 나타내고;
o Y 는 -NH- 기를 나타내거나,
또는
c)
R4 는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기를 나타내고;
R6 은 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐)기, -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐)기, -(CH2)0-3-(페닐기), 또는 C2-C4 알키닐기를 나타내며; 이때 페닐 및 알키닐기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기 또는 C1-C3 알콕시기, -NH-(CH2)0-3-N(C1-C3 알킬)2 기, 또는 -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(피페라지닐)-(선형 또는 분지형 C1-C4 알킬)기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R5 는 하기 식 (II-1) 또는 (II-5) 의 부분을 나타내며:
Figure pct00028
식 중:
o R9, R11 및 R15 는 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노기, -NH2 기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
o R10 은 페닐기를 나타내며,
이때 페닐기는 할로겐 원자, 히드록실기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
o L 은 직접 결합을 나타내고;
o Y 는 -NH- 기를 나타낸다.
하나의 구현예에서, 식 (I) 의 화합물에서
n 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타내고;
Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
R1 은 C3-C10 시클로알킬기, C3-C10 시클로알케닐기, 페닐기, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로아릴기, 또는 O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴기를 나타내며,
이때 시클로알킬, 시클로알케닐, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C4 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고,
R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C4 시클로알킬기, C1-C4 알콕시기, -NH2 기, -N(CH3)H 기 또는 -N(CH3)2 기를 나타내고;
R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
a)
R4 는 수소 원자, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C7 시클로알킬기, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 미치환되거나, 또는 C1-C4 알콕시기, 시아노기, C3-C4 시클로알킬기, -C(O)-(CH2)0-3-R8 기 또는 -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
이때 페닐 및 헤테로아릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R6 은 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록실기; 시아노기; C1-C4 알콕시기; C1-C4 할로알킬기; 선형 또는 분지형 C1-C4 히드록시알킬기; C3-C7 시클로알킬기; -(CH2)0-3NR7R8 기; -(CH2)1-3-O(C1-C4 알킬기); -(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4 알킬기); -(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4 알킬기); -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8 기; -(CH2)0-3-C(O)OH 기; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(페닐기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기); C2-C4 알키닐기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 미치환되거나, 또는 C1-C4 알콕시기, 시아노기 또는 C3-C4 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
이때 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R5 는 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3), 또는 (II-4) 의 부분을 나타내며:
Figure pct00029
식 중:
o R9, R11, R13, R14 및 R15 는 각각 독립적으로 수소 원자, -(CH2)0-3CN 기, -(CH2)0-3NR'R" 기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며; 이때 R' 및 R" 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 히드록시알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
o R10 및 R12 는 각각 독립적으로 페닐기 또는 O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴기를 나타내며,
이때 페닐 및 헤테로아릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 페닐기, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴기, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴기, -(CH2)1-3CN 기, -(CH2)0-3-OR' 기, -C(O) 기, -(CH2)0-3NR'R" 기, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN 기, -(CH2)0-3-C(O)OH 기, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R' 기, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR'R" 기, -(CH2)0-3NR'-S(O)2R" 기 또는 -(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR'R" 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며; 이때 R' 및 R" 는 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 히드록시알킬기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기 또는 페닐기를 나타내며, 상기 페닐기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, C1-C4 히드록시알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, C3-C4 시클로알킬기, 또는 선형 또는 분지형 알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
o L 은 -O-, -S-, -(CH2)0-3NR'- 기, -C(O)-NR'- 기, -(CH2)0-3NR'-C(O)- 기, -C(O)-O- 기, -O-C(O)- 기 또는 -(CH2)1-4 기로부터 선택되는 연결기 또는 직접 결합을 나타내며; 이때 R' 는 수소, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
o Y 는 -NR'- 기를 나타내며; 이때 R' 는 수소, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내거나;
또는
b)
R4 는 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기) 를 나타내며,
이때 페닐 및 헤테로아릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R6 은 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록실기; 시아노기; C1-C4 알콕시기; C1-C4 할로알킬기; 선형 또는 분지형 C1-C4 히드록시알킬기; C3-C7 시클로알킬기; -(CH2)0-3NR7R8 기; -(CH2)1-3-O(C1-C4 알킬기); -(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4 알킬기); -(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4 알킬기); -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8 기; -(CH2)0-3-C(O)OH 기; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(페닐기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기); C2-C4 알키닐기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 미치환되거나, 또는 C1-C4 알콕시기, 시아노기 또는 C3-C4 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
이때 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R5 는 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5) 또는 (II-6) 의 부분을 나타내며:
Figure pct00030
식 중:
o R9, R11, R13, R14, R15, R10, R12, L 및 Y 는 상기 정의된 바와 같거나;
또는
c)
R4 는 수소 원자, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C7 시클로알킬기, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 미치환되거나, 또는 C1-C4 알콕시기, 시아노기, C3-C4 시클로알킬기, -C(O)-(CH2)0-3-R8 기 또는 -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
이때 페닐 및 헤테로아릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R6 은 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(페닐기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기) 또는 C2-C4 알키닐기를 나타내며;
이때 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R5 는 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5) 또는 (II-6) 의 부분을 나타내며:
Figure pct00031
식 중:
o R9, R11, R13, R14, R15, R10, R12, L 및 Y 는 상기 정의된 바와 같다.
상기 구현예에서, 식 (I) 의 화합물에서
n 이 0, 1, 2 또는 3 을 나타내고;
Ra 및 Rb 가 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
R1 이 C3-C10 시클로알킬기, C3-C10 시클로알케닐기, 페닐기, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로아릴기, 또는 O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴기를 나타내며;
이때 시클로알킬, 시클로알케닐, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C4 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고,
R2 및 R3 이 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기, C1-C3 알콕시기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C3 할로알킬기, C3-C4 시클로알킬기 또는 -NH2 기를 나타내고;
R7 및 R8 이 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
a)
R4 가 수소 원자, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C7 시클로알킬기, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며;
이때 페닐 및 헤테로아릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R6 이 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록실기; 시아노기; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(페닐기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기); C2-C4 알키닐기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기가 미치환되거나, 또는 C1-C4 알콕시기, 시아노기 또는 C3-C4 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
이때 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R5 가 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3) 또는 (II-4) 의 부분을 나타내며:
Figure pct00032
식 중:
o R9, R11, R13, R14 및 R15 가 각각 독립적으로 수소 원자, -(CH2)0-3CN 기, -(CH2)0-3NR'R" 기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며, 이때 R' 및 R" 가 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 히드록시알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
o R10 및 R12 가 각각 독립적으로 페닐기 또는 O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴기를 나타내며,
이때 페닐 및 헤테로아릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 페닐기, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴기, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴기, -(CH2)1-3CN 기, -(CH2)0-3-OR' 기, -C(O) 기, -(CH2)0-3NR'R" 기, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN 기, -(CH2)0-3-C(O)OH 기, (CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R' 기, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR'R" 기, -(CH2)0-3NR'-S(O)2R" 기 또는 -(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR'R" 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며; 이때 R' 및 R" 가 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 히드록시알킬기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기 또는 페닐기를 나타내고, 상기 페닐기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, C1-C4 히드록시 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, C3-C4 시클로알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
o L 이 -O-, -S-, -(CH2)0-3NR'- 기, -C(O)-NR'- 기, -(CH2)0-3NR'-C(O)- 기, -C(O)-O- 기, -O-C(O)- 기 또는 -(CH2)1-4 기로부터 선택되는 연결기 또는 직접 결합을 나타내며; 이때 R' 가 수소, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고, R"' 가 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
o Y 가 -NR'- 기를 나타내며; 이때 R' 가 수소, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내거나,
또는
b)
R4 가 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기) 를 나타내며,
이때 페닐 및 헤테로아릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R6 이 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록실기; 시아노기; C1-C4 알콕시기; C1-C4 할로알킬기; 선형 또는 분지형 C1-C4 히드록시알킬기; C3-C7 시클로알킬기; 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기가 미치환되거나, 또는 C1-C4 알콕시기, 시아노기 또는 C3-C4 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R5 가 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5) 또는 (II-6) 의 부분을 나타내며:
Figure pct00033
식 중:
o R9, R11, R13, R14, R15, R10, R12, L 및 Y 가 상기 정의된 바와 같거나;
또는
c)
R4 가 수소 원자, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C7 시클로알킬기, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며;
이때 페닐 및 헤테로아릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R6 이 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(페닐기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기) 또는 C2-C4 알키닐기를 나타내며;
이때 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R5 가 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5) 또는 (II-6) 의 부분을 나타내며:
Figure pct00034
식 중:
o R9, R11, R13, R14, R15, R10, R12, L 및 Y 가 상기 정의된 바와 같다.
특정한 바람직한 구현예에서, 식 (I) 의 화합물에서
n 이 0, 1 또는 2 를 나타내고;
Ra 및 Rb 가 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
R1 이 C3-C7 시클로알킬기, 페닐기, 피리디닐기, 피페리디닐기 또는 테트라히드로피라닐기를 나타내며;
이때 시클로알킬, 페닐, 피리디닐, 피페리디닐, 또는 테트라히드로피라닐기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C4 시클로알킬기, -(CH2)0-3OR8 기, -(CH2)0-3NR7R8 기, -C(O)-(CH2)0-3-R8 기 또는 -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R2 및 R3 이 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록실기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
R7 및 R8 이 각각 독립적으로 수소 원자, -NH2 기, -N(CH3)H 기, -N(CH3)2 기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
R4 가 수소 원자, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐)기, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐)기, -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로아릴기) 를 나타내며,
이때 페닐 및 헤테로아릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R6 이 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록실기; 시아노기; C1-C4 알콕시기; C1-C4 할로알킬기; 선형 또는 분지형 C1-C4 히드록시알킬기; C3-C7 시클로알킬기; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐)기; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐)기; -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기) 를 나타내며;
이때 페닐 및 헤테로아릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R5 가 하기 식 (II-1), (II-2) 또는 (II-3) 의 부분을 나타내며:
Figure pct00035
식 중:
o R9, R11, R13, R14, R15, R10, R12, L 및 Y 가 청구항 제 1 항에 정의된 바와 같다.
또 다른 특히 바람직한 구현예에서, 식 (I) 의 화합물에서
n 이 0 또는 1 이고;
R1 이 페닐기을 나타내며, 상기 페닐기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R2 및 R3 이 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기를 나타내고;
R4 가 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐)기 또는 -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐)기를 나타내고;
R6 이 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기, 또는 -S-페닐기를 나타내고;
R5 가 하기 식 (II-1), (II-2) 또는 (II-3) 의 부분을 나타내며:
Figure pct00036
식 중:
o R9, R11, R13, R14 및 R15 가 각각 독립적으로 수소 원자, -NH2 기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
o R10 및 R12 가 각각 독립적으로 페닐기, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 9-원 헤테로아릴기를 나타내며,
이때 페닐 및 헤테로아릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, -O-(C1-C3 알킬기)기, -C(O) 기, -NH2 기, -(CH2)0-3-C(O)OH 기, 또는 -(CH2)0-3NR'-S(O)2R" 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며, 이때 각 n' 및 n 이 0, 1 또는 2 이고; R' 가 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 을 나타내고, R" 가 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기 또는 페닐기를 나타내며, 상기 페닐기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
o L 이 -S-, -C(O)-NH- 기, -C(O)-O- 기 또는 -(CH2)1-3 기로부터 선택되는 연결기 또는 직접 결합을 나타내고;
o Y 가 -NH- 기를 나타낸다.
특정한 바람직한 구현예에서, 식 (I) 의 화합물에서
n 이 0, 1 또는 2 를 나타내고;
Ra 및 Rb 가 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
R1 이 C3-C7 시클로알킬기, 페닐기, 피리디닐기, 피페리디닐기 또는 테트라히드로피라닐기를 나타내며;
이때 시클로알킬, 페닐, 피리디닐, 피페리디닐, 또는 테트라히드로피라닐기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C4 시클로알킬기, -(CH2)0-3OR8 기, -(CH2)0-3NR7R8 기, -C(O)-(CH2)0-3-R8 기 또는 -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R2 및 R3 이 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록실기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
R7 및 R8 이 각각 독립적으로 수소 원자, -NH2 기, -N(CH3)H 기, -N(CH3)2 기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
R4 가 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기) 를 나타내며,
이때 페닐 및 헤테로아릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R6 이 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록실기; 시아노기; C1-C4 알콕시기; C1-C4 할로알킬기; 선형 또는 분지형 C1-C4 히드록시알킬기; C3-C7 시클로알킬기; 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기가 미치환되거나, 또는 C1-C4 알콕시기, 시아노기 또는 C3-C4 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R5 가 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5) 또는 (II-6) 의 부분을 나타내며:
Figure pct00037
식 중:
o R9, R11, R13, R14, R15, R10, R12, L 및 Y 가 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 특히 바람직한 구현예에서, 식 (I) 의 화합물에서
n 이 0 또는 1 이고;
R1 이 페닐기를 나타내며, 상기 페닐기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R2 및 R3 이 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기를 나타내고;
R4 가 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐)기 또는 -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐)기를 나타내고;
R6 이 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기를 나타내고;
R5 가 하기 식 (II-1) 또는 (II-5) 의 부분을 나타내며:
Figure pct00038
식 중:
o R9, R11 및 R15 가 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노기, -NH2 기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
o R10 이 페닐기를 나타내며,
이때 페닐기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
o L 이 직접 결합을 나타내고;
o Y 가 -NH- 기를 나타낸다.
특정한 바람직한 구현예에서, 식 (I) 의 화합물에서
n 이 0, 1 또는 2 를 나타내고;
Ra 및 Rb 가 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
R1 이 C3-C7 시클로알킬기, 페닐기, 피리디닐기, 피페리디닐기 또는 테트라히드로피라닐기를 나타내며;
이때 시클로알킬, 페닐, 피리디닐, 피페리디닐, 또는 테트라히드로피라닐기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C4 시클로알킬기, -(CH2)0-3OR8 기, -(CH2)0-3NR7R8 기, -C(O)-(CH2)0-3-R8 기 또는 -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R2 및 R3 이 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록실기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
R7 및 R8 이 각각 독립적으로 수소 원자, -NH2 기, -N(CH3)H 기, -N(CH3)2 기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
R4 가 수소 원자, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기가 미치환되거나, 또는 C1-C4 알콕시기, 시아노기, C3-C4 시클로알킬기, -C(O)-(CH2)0-3-R8 기 또는 -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R6 이 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(페닐기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기) 또는 C2-C4 알키닐기를 나타내며;
이때 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R5 가 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5) 또는 (II-6) 의 부분을 나타내며:
Figure pct00039
식 중:
o R9, R11, R13, R14, R15, R10, R12, L 및 Y 가 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 특히 바람직한 구현예에서, 식 (I) 의 화합물에서
n 이 0 또는 1 이고;
R1 이 페닐기를 나타내며, 상기 페닐기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R2 및 R3 이 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기를 나타내고;
R4 가 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기를 나타내고;
R6 이 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐)기 또는 -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐)기를 나타내며; 상기 페닐기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기 또는 C1-C3 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R5 가 하기 식 (II-1) 또는 (II-5) 의 부분을 나타내며:
Figure pct00040
식 중:
o R9, R11 및 R15 가 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노기, -NH2 기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
o R10 이 페닐기를 나타내며,
이때 페닐기가 할로겐 원자, 히드록실기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
o L 이 직접 결합을 나타내고;
o Y 가 -NH- 기를 나타낸다.
본 발명의 특별한 개별 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 N-산화물, 또는 동위원소-라벨링된 유도체는 하기를 포함한다:
(S)-2-(1-(6-아미노-5-(1H-테트라졸-5-일)피리미딘-4-일아미노)에틸)-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(티아졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(6-아미노피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-(6-아미노-5-(3-히드록시페닐)피리미딘-4-일아미노)에틸)-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-(6-아미노-5-(3-플루오로-5-히드록시페닐)피리미딘-4-일아미노)에틸)-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-N-(5-(4-아미노-6-(1-(5-브로모-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-일)-2-메톡시피리딘-3-일)메탄술폰아미드;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(4-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-플루오로-5-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-4-아미노-6-((1-(5-((3-히드록시페닐)티오)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-메톡시피리딘-3-일)메탄술폰아미드;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(1H-인돌-6-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((2',6-디아미노-[5,5'-바이피리미딘]-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노)-3-(벤질옥시)프로필)-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-((5-(3-플루오로-5-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-4-아미노-6-((3-(벤질티오)-1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)프로필)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-4-아미노-6-((1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-3-페녹시프로필)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-히드록시벤조산;
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-4-플루오로벤젠술폰아미드;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3,4-디플루오로-5-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-플루오로-5-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)-3-(벤질옥시)프로필)-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴;
(S)-4-아미노-6-((3-(벤질옥시)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)프로필)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-(3-플루오로-5-히드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-히드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-(2-히드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-(4-히드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-클로로-5-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-4-히드록시벤젠술폰아미드;
(S)-2-(1-((5-(1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-플루오로-5-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐-5-(페닐티오)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-(3-플루오로-5-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-3-히드록시페닐 4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드;
(S)-벤질 4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트
(S)-2-(1-((5-(2-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-(2-플루오로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-4-아미노-6-((1-(5-(3-메톡시벤질)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-((5-(4-플루오로-2-히드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-(3-히드록시벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-((3-히드록시페닐)티오)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-N-(2-메톡시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드;
(S)-2-(1-((5-(3-플루오로-2-히드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
(S)-4-아미노-6-((1-(5-((2-히드록시페닐)티오)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-((5-(5-아미노-6-메톡시피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
2-((1S)-1-((5-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-(6-메톡시피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-(1H-인다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-(1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-5-메틸-2-(1-((6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((2-부틸-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((2,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-5-메틸-3-페닐-2-(1-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-(2-히드록시-5-메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-5-메틸-2-(1-((2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-5-메틸-2-(1-((5-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-(1H-인돌-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-히드록시벤질)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-N-(3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
(S)-2-(1-((5-(2-히드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-(2-히드록시-3-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-((3-히드록시페닐)티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-((3-메톡시페닐)티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-(1H-인돌-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-(2,4-디히드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-5-메틸-2-(1-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-4-아미노-6-((1-(5-(3-메톡시벤질)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
N'-[3-메톡시-5-(4-{[(1S)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸]아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐]-N,N-디메틸술파미드;
(S)-4-아미노-6-((1-(5-(3-히드록시벤질)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-N-벤질-4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드;
(S)-N-(3-(디메틸아미노)-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-((3-플루오로-4-히드록시페닐)티오)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-(3-플루오로-5-히드록시벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-N-(3-메틸-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
(S)-5-메틸-3-페닐-2-(1-((5-(페닐에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-4-아미노-6-((1-(5-((3-플루오로-4-히드록시페닐)티오)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-N-(3-히드록시페닐)-4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드;
(S)-4-아미노-N-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드;
(S)-4-아미노-N-(3-플루오로-5-히드록시페닐)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드;
(S)-5-메틸-2-(1-((5-(3-(모르폴리노술포닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
2-((1S)-1-((6-아미노-5-(1H-인돌-4-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-4-아미노-N-(3-히드록시벤질)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드;
(S)-N-((1H-피라졸-4-일)메틸)-4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드;
(S)-4-아미노-N-(2-히드록시페닐)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드;
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-히드록시페닐)메탄술폰아미드;
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드;
(S)-4-아미노-6-((1-(5-((2-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)페닐)티오)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-1-(3-히드록시-4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아;
(S)-N-(3-히드록시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
(S)-2-(1-((5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-((2-히드록시페닐)티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-((4-히드록시페닐)티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-4-아미노-N-(3,5-디히드록시페닐)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드;
(S)-4-아미노-N-(5-카르바모일-2-히드록시페닐)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드;
(S)-2-(1-((5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-(3-아미노-5-히드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-N-(3-히드록시페닐)-4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드;
(S)-N-(3-히드록시-5-(3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)메탄술폰아미드;
(S)-2-(1-((5-(3-클로로-2-히드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-4-히드록시벤즈아미드;
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)페닐)-4-히드록시벤젠술폰아미드;
(S)-2-(1-((5-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-N-(5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드;
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-메톡시페닐)부탄-1-술폰아미드;
(S)-4-히드록시-N-(3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)벤젠술폰아미드;
(S)-4-메톡시-N-(3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)벤젠술폰아미드;
(S)-2-(1-((5-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-4-아미노-N-(3-히드록시-4-(옥사졸-5-일)페닐)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-N-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-히드록시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-4-아미노-N-(4-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-3-히드록시페닐)-6-((1-(8-메틸-1-옥소-2-페닐-1,2-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드;
3-((S)-1-((6-아미노-5-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-8-메틸-2-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-1(2H)-온;
(S)-2-(1-((5-(5-(에틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(5-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)페닐)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드;
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-히드록시페닐)-4-히드록시벤젠술폰아미드;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(5-히드록시피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-4-히드록시-N-(3-히드록시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)벤젠술폰아미드;
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-4-히드록시벤젠술폰아미드;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-4-아미노-6-((1-(5-(6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-옥소헥스-1-인-1-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-((5-((5-플루오로-2-히드록시페닐)티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-히드록시페닐)-2,4-디플루오로벤젠술폰아미드;
(S)-5-메틸-2-(1-((5-(2-메틸옥사졸-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-(디플루오로메틸)-5-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-N-(4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1H-인돌-6-일)메탄술폰아미드;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-N-메틸-3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술폰아미드;
(S)-2-(1-((5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-(1-(3-히드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠술폰아미드;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(2-히드록시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
N-[3-히드록시-5-(4-{[(1S)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸]아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐]술파미드;
(S)-5-메틸-2-(1-((5-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-5-메틸-3-페닐-2-(1-((5-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-2-플루오로-4-히드록시벤젠술폰아미드;
(S)-3-메톡시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤조니트릴;
(S)-3-히드록시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤조니트릴;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(디메틸아미노)-N-(3-히드록시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)에탄술폰아미드;
(S)-5-메틸-2-(1-((5-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-tert-부틸 4-(4-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트;
(S)-N-(4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
(S)-2-(1-((5-(1-(2-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-(1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드;
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-4-히드록시벤젠술폰아미드;
(S)-N-(3-히드록시-5-(4-((1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
(S)-2-(1-((5-(1-(2-히드록시벤질)-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-메톡시페닐)-1-(4-플루오로페닐)메탄술폰아미드;
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-히드록시페닐)-4-플루오로벤젠술폰아미드;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-(1-(3-히드록시페닐)-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-플루오로페닐)-4-히드록시벤젠술폰아미드;
(S)-N-(4-(4-((1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1H-인돌-6-일)메탄술폰아미드;
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-플루오로페닐)메탄술폰아미드;
(S)-2-(1-((5-(1-((3-히드록시페닐)술포닐)-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-N-(3-히드록시페닐)벤즈아미드;
2-(((6-아미노-5-(5-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-N-(4-히드록시-3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(1-((2-플루오로-4-히드록시페닐)술포닐)-4-히드록시-1H-인돌-6-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
N-(3-(4-아미노-6-(((5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)메틸)아미노)피리미딘-5-일)페닐)-4-히드록시벤젠술폰아미드;
(S)-1-(4-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)우레아;
2-(((6-아미노-5-(3-(디플루오로메틸)-5-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-1-(3-히드록시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아;
(S)-3-(메틸술폰아미도)-5-(4-((1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐 메탄술포네이트;
(S)-N-(3-히드록시-5-(4-((3-히드록시-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
(S)-3-히드록시-N-메틸-4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술폰아미드;
(S)-3-히드록시-N,N-디메틸-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤즈아미드;
(S)-N-(3-플루오로-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
(S)-N-(4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1H-인다졸-6-일)메탄술폰아미드;
(S)-N-메틸-N-(3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
(S)-N-(3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-5-모르폴리노페닐)메탄술폰아미드;
N-[4-(4-{[(1S)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸]아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1H-인돌-6-일]술파미드;
(S)-N-(2-히드록시-3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(1-((4-메톡시페닐)술포닐)-1H-인다졸-6-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-에톡시피리딘-3-일)-4-히드록시벤젠술폰아미드;
(S)-5-메틸-2-(1-((5-(3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
N'-[3-히드록시-5-(4-{[(1S)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸]아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐]-N,N-디메틸술파미드;
(S)-N-(6-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-1H-인돌-4-일)-4-메톡시벤젠술폰아미드;
(S)-N-(6-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-1H-인돌-4-일)-4-히드록시벤젠술폰아미드;
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-에틸피리딘-3-일)-4-히드록시벤젠술폰아미드;
(S)-N-(3-시아노-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(1H-인다졸-6-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-3-히드록시-5-(메틸술폰아미도)페닐 4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트;
(S)-2-(1-((5-((2-히드록시페닐)술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)페닐)-4-히드록시벤젠술폰아미드;
(S)-2-(1-((5-(2-아미노피리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(1-((4-메톡시페닐)술포닐)-1H-인돌-6-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-4-(N-메틸술파모일)페닐 4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트;
(S)-3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-5-(메틸술폰아미도)페닐 메탄술포네이트;
(S)-2-(1-((5-(3-히드록시-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-(3-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-히드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-N-(3-히드록시-4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
(S)-N-(4-메틸-3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
(S)-N-(3-((4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)티오)페닐)메탄술폰아미드;
(S)-4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-N-(4-(N-메틸술파모일)페닐)피리미딘-5-카르복사미드;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(1-((4-히드록시페닐)술포닐)-1H-인돌-6-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-N-(6-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1H-인돌-4-일)메탄술폰아미드;
(S)-N-(4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄술폰아미드;
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-4-히드록시-3-메틸벤젠술폰아미드;
(S)-4-메톡시벤질 4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트;
(S)-1-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-메톡시페닐)우레아;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-(모르폴리노술포닐)페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠술폰아미드;
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)페닐)-2,4-디히드록시벤젠술폰아미드;
(S)-1-(2-메톡시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-일)우레아;
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-(에틸아미노)피리딘-3-일)-4-히드록시벤젠술폰아미드;
(S)-N,N-디메틸-3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-5-(메틸술폰아미도)벤즈아미드;
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-4-히드록시벤즈아미드;
(S)-4-아미노-N-(3-메톡시-5-(메틸술폰아미도)페닐)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드
N-[3-플루오로-5-(4-{[(1S)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸]아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐]술파미드;
(S)-N-(4-((4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)티오)페닐)메탄술폰아미드;
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄술폰아미드;
(S)-2-(1-((5-(2-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-5-메틸-2-(1-((5-(1-(메틸술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-(디플루오로메틸)페닐)메탄술폰아미드;
(S)-1-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-히드록시페닐)우레아;
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-3-메톡시벤즈아미드;
(S)-N-(3-메톡시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
(S)-1-(4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1H-인돌-6-일)우레아;
(S)-N-(3-플루오로-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-2-히드록시에탄술폰아미드;
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-3-히드록시벤즈아미드
(S)-N-(3-플루오로-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-2-메톡시에탄술폰아미드
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)페닐)-4-히드록시-3-메틸벤젠술폰아미드;
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-메틸페닐)메탄술폰아미드;
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-에톡시피리딘-3-일)-4-히드록시-3-메틸벤젠술폰아미드;
(S)-N-(3-히드록시-4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄술폰아미드;
N'-[3-히드록시-4-(4-{[(1S)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸]아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐]-N,N-디메틸술파미드.
바람직한 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 N-산화물, 또는 동위원소-라벨링된 유도체의 예는 하기이다:
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-플루오로-5-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-메톡시피리딘-3-일)메탄술폰아미드;
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-4-플루오로벤젠술폰아미드;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3,4-디플루오로-5-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-4-아미노-6-((3-(벤질옥시)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)프로필)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-히드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-클로로-5-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-4-아미노-N-(3-히드록시페닐)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드;
(S)-2-(1-((5-(3-히드록시벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
(S)-2-(1-((5-(1H-인다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-(2-히드록시-5-메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-N-(3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
(S)-2-(1-((5-(2-히드록시-3-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-((3-히드록시페닐)티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-(1H-인돌-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
N'-[3-메톡시-5-(4-{[(1S)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸]아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐]-N,N-디메틸술파미드;
(S)-N-(3-(디메틸아미노)-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
(S)-N-(3-히드록시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
(S)-2-(1-((5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)페닐)-4-히드록시벤젠술폰아미드;
(S)-N-(4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1H-인돌-6-일)메탄술폰아미드;
(S)-N-(3-히드록시-5-(4-((1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-메톡시페닐)-1-(4-플루오로페닐)메탄술폰아미드;
N-[4-(4-{[(1S)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸]아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1H-인돌-6-일]술파미드;
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-에톡시피리딘-3-일)-4-히드록시벤젠술폰아미드;
(S)-3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-5-(메틸술폰아미도)페닐 메탄술포네이트;
(S)-N-(3-히드록시-4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
(S)-4-아미노-N-(3-메톡시-5-(메틸술폰아미도)페닐)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드;
(S)-5-메틸-2-(1-((5-(1-(메틸술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-N-(3-메톡시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
(S)-N-(3-플루오로-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-2-히드록시에탄술폰아미드;
(S)-N-(3-플루오로-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-2-메톡시에탄술폰아미드;
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)페닐)-4-히드록시-3-메틸벤젠술폰아미드.
하나의 구현예에서, 본 발명의 특별한 개별 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 N-산화물, 또는 동위원소-라벨링된 유도체는 하기를 포함한다:
(S)-2-(1-(6-아미노-5-(1H-테트라졸-5-일)피리미딘-4-일아미노)에틸)-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-(6-아미노-5-(티아졸-2-일)피리미딘-4-일아미노)에틸)-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온:
(S)-2-(1-(6-아미노-5-(6-아미노피리딘-3-일)피리미딘-4-일아미노)에틸)-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-(6-아미노-5-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)에틸)-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-(6-아미노-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일아미노)에틸)-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-(6-아미노-5-(3-히드록시페닐)피리미딘-4-일아미노)에틸)-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-(6-아미노-5-(3-플루오로-5-히드록시페닐)피리미딘-4-일아미노)에틸)-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-N-(5-(4-아미노-6-(1-(5-브로모-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-일)-2-메톡시피리딘-3-일)메탄술폰아미드;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(4-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-플루오로-5-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-4-아미노-6-((1-(5-((3-히드록시페닐)티오)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-메톡시피리딘-3-일)메탄술폰아미드;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(1H-인돌-6-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((2',6-디아미노-[5,5'-바이피리미딘]-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노)-3-(벤질옥시)프로필)-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-((5-(3-플루오로-5-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-4-아미노-6-((3-(벤질티오)-1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)프로필)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-4-아미노-6-((1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-3-페녹시프로필)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-히드록시벤조산;
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-4-플루오로벤젠술폰아미드;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3,4-디플루오로-5-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-플루오로-5-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)-3-(벤질옥시)프로필)-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴;
(S)-4-아미노-6-((3-(벤질옥시)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)프로필)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-(3-플루오로-5-히드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-히드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-(2-히드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-(4-히드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-클로로-5-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-4-히드록시벤젠술폰아미드;
(S)-2-(1-((5-(1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-플루오로-5-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐-5-(페닐티오)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-(3-플루오로-5-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-3-히드록시페닐 4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드;
(S)-벤질 4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트
(S)-2-(1-((5-(2-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-(2-플루오로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-4-아미노-6-((1-(5-(3-메톡시벤질)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-((5-(4-플루오로-2-히드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-(3-히드록시벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-((3-히드록시페닐)티오)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-N-(2-메톡시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드;
(S)-2-(1-((5-(3-플루오로-2-히드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
(S)-4-아미노-6-((1-(5-((2-히드록시페닐)티오)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-((5-(5-아미노-6-메톡시피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
2-((1S)-1-((5-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-(6-메톡시피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-(1H-인다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-(1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-5-메틸-2-(1-((6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((2-부틸-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((2,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-5-메틸-3-페닐-2-(1-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-(2-히드록시-5-메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-5-메틸-2-(1-((2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-5-메틸-2-(1-((5-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-(1H-인돌-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-히드록시벤질)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-N-(3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
(S)-2-(1-((5-(2-히드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-(2-히드록시-3-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-((3-히드록시페닐)티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-((3-메톡시페닐)티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-(1H-인돌-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-(2,4-디히드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-5-메틸-2-(1-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-4-아미노-6-((1-(5-(3-메톡시벤질)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴.
상기 구현예에서, 바람직한 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 N-산화물, 또는 동위원소-라벨링된 유도체의 예는 하기이다:
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-플루오로-5-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-메톡시피리딘-3-일)메탄술폰아미드;
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-4-플루오로벤젠술폰아미드;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3,4-디플루오로-5-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-4-아미노-6-((3-(벤질옥시)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)프로필)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-히드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-클로로-5-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-4-아미노-N-(3-히드록시페닐)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드;
(S)-2-(1-((5-(3-히드록시벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
(S)-2-(1-((5-(1H-인다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-(2-히드록시-5-메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-N-(3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
(S)-2-(1-((5-(2-히드록시-3-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-((3-히드록시페닐)티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
(S)-2-(1-((5-(1H-인돌-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온.
본 발명은 또한 포스포이노시티드 3-키나아제 (PI3K) 의 저해에 의해 경감되기 쉬운 병리학적 병태 또는 질환의 치료에서 사용되는, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물로서, 특히 병리학적 병태 또는 질환이 호흡기 질환; 알레르기 질환; 염증성 또는 자가면역-매개된 질환; 기능 장애 및 신경성 장애; 심혈관 질환; 바이러스 감염; 대사/내분비 기능 장애; 신경성 장애 및 통증; 골수 및 장기 이식 거부; 척수-형성이상 증후군; 척수증식성 장애 (MPD); 암 및 혈액성 악성종양, 백혈병, 림프종 및 고형 종양으로부터 선택되고; 더 특히는 병리학적 병태 또는 질환이 백혈병, 림프종 및 고형 종양, 류머티스성 관절염 (RA), 다발성 경화증 (MS), 근위축성 측삭 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반성 낭창, 자가면역 용혈성 빈혈, 유형 I 당뇨병, 피부성 맥관염, 피부성 홍반성 낭창, 피부근염, 심상성 천포창, 수포성 유사천포창 및 표피 수포증을 포함하지만 이에 제한되지 않은 수포성 질환, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 낭포성 섬유증 (CF), 특발성 폐 섬유증, 유육종증, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 접촉 피부염, 습진, 건선, 기저 세포 암종 (BCC), 인상성 세포 암종 (SCC) 및 화학선 각화증 (AK) 으로부터 선택되는 것에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포스포이노시티드 3-키나아제 (PI3K) 의 저해에 의해 경감되기 쉬운 병리학적 병태 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 용도로서, 특히 병리학적 병태 또는 질환이 상기 정의된 바와 같은 것에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 포스포이노시티드 3-키나아제 (PI3K) 의 저해에 의해 경감되기 쉬운 병리학적 병태 또는 질환의 치료 방법으로서, 특히 병리학적 병태 또는 질환이 상기 정의된 바와 같은 것을 제공한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 치료적 유효량은 치료를 필요로 하는 환자에 투여시 치료에 영향을 미치기에 충분한 양으로 칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 치료는 하기를 포함하는, 인간 환자에서의 질환 또는 의료적 병태의 치료로 칭한다:
(a) 질환 또는 의료적 병태의 발병으로부터의 예방, 즉 환자의 예방적 치료;
(b) 질환 또는 의료적 병태의 경감, 즉 환자에서의 질환 또는 의료적 병태의 퇴행 유도;
(c) 질환 또는 의료적 병태의 억제, 즉 환자에서의 질환 또는 의료적 병태의 발병 늦춤; 또는
(d) 환자에서의 질환 또는 의료적 병태의 증후군 경감.
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 방법 및 절차를 사용해, 또는 유사한 방법 및 절차를 사용해 제조될 수 있다. 전형적 또는 바람직한 방법 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등) 이 제시되는 경우; 달리 언급되지 않는한 기타 방법 조건이 또한 사용될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 가변적일 수 있지만, 상기 조건은 일상적인 최적화 절차에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.
추가로, 당업자에 명백한 바와 같이, 종래적 보호기는 특정한 관능기가 목적하지 않은 반응을 겪지 않도록 하는데 필수적일 수 있다. 특정한 관능기를 위한 적합한 보호기, 뿐만 아니라 보호 및 탈보호를 위한 적합한 조건의 선택이 당업자에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 수많은 보호기, 및 그 도입 및 제거가 [T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999] 및 그에 인용된 참조문헌에 기재되어 있다.
용어 아미노-보호기는 아미노 질소에서의 목적하지 않은 반응을 방지하기에 적합한 보호기로 칭한다. 대표적인 아미노-보호기는 포르밀; 아실기, 예를 들어 알카노일기, 예컨대 아세틸; 알콕시카르보닐기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐 (Boc); 아릴메톡시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc); 아릴메틸기, 예컨대 벤질 (Bn), 트리틸 (Tr), 및 1,1-디-(4'-메톡시페닐)메틸; 실릴기, 예컨대 트리메틸실릴 (TMS), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEM) 및 tert-부틸디메틸실릴 (TBS); 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 히드록시-보호기는 히드록시기에서의 목적하지 않은 반응을 방지하기에 적합한 보호기로 칭한다. 대표적인 히드록시-보호기는 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 및 tert-부틸; 아실기, 예를 들어 알카노일기, 예컨대 아세틸; 아릴메틸기, 예컨대 벤질 (Bn), p-메톡시벤질 (PMB), 9-플루오레닐메틸 (Fm), 및 디페닐메틸 (벤즈히드릴, DPM); 실릴기, 예컨대 트리메틸실릴 (TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴 (TBS); 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 하나의 구현예에 따라, 일반식 (I) 의 화합물은 식 (III) (이때, 기 Z1 은 -NR'- 기를 나타내며; 여기서 R' 는 수소, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타냄) 의 화합물로부터 반응식 1 에 예시된 합성 경로에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 식 (I) 의 화합물은 tert-부탄올, N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매 중에 탄산칼륨, 디이소프로필에틸아민 또는 수소화나트륨과 같은 적합한 염기의 존재 하에 실온 내지 160 ℃ 범위의 온도에서 마이크로웨이브 조사의 사용 유무 하에 및 촉매량의 플루오르화세슘의 사용 유무 하에 식 (II-1a), (II-2a), (II-3a), (II-4a), (II-5a), (II-6a) 의 화합물 (이때, Z2 는 할로겐을 나타냄) 로의 처리에 의해 식 (III) 의 화합물로부터 수득될 수 있다.
식 (II) 의 화합물은 보호기의 사용 유무 하에 식 (XX-1), (XX-2), (XX-3) 의 화합물 (이때, Z3 은 할로겐 또는 카르복실산임) 로부터 하기와 같이 기재된 표준 방법에 따라 반응식 8 에 나타낸 바와 같이 제조 또는 시판될 수 있다.
대안적으로, 식 (I) 의 화합물은 식 (V-1), (V-2), (V-3) 의 화합물로부터 2 개 단계 합성으로 수득될 수 있다. 식 (V) 의 화합물은 tert-부탄올, N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매 중에 탄산칼륨, 디이소프로필에틸아민 또는 수소화나트륨과 같은 적합한 염기의 존재 하에 실온 내지 160 ℃ 범위의 온도에서 마이크로웨이브 조사의 사용 유무 하에 및 촉매량의 플루오르화세슘의 사용 유무 하에 식 (III) 의 화합물과 식 (IV-1), (IV-2), (IV-3) 의 화합물 (이때, Z2 는 할로겐을 나타냄) 과의 반응으로부터 수득될 수 있다.
L 이 직접 결합 또는 -(CH2)1-4 기를 나타내는 일반식 (I) 의 화합물의 특정한 경우에, 식 (I) 의 화합물은 표준 Suzuki 커플링 조건을 사용해 상응하는 보론산 또는 보론산 에스테르와의 반응에 의해 식 (V-1), (V-2), (V-3) 의 화합물 (이때, Z3 은 할로겐을 나타냄) 로부터 2 개 단계 합성으로 제조될 수 있다.
L 이 -O-, -S-, -NH- 기로부터 선택되는 연결기를 나타내는 일반식 (I) 의 화합물의 특정한 경우에, 화합물은 당업자에 익히 공지된 구리 또는 팔라듐 촉매화된 커플링 방법을 사용함으로써 상응하는 아닐린 또는 티오페놀 또는 페놀과의 반응에 의해 식 (V-1), (V-2), (V-3) 의 화합물로부터 수득될 수 있다.
보론산 또는 에스테르, 아닐린, 티오페놀 또는 페놀은 특정 관능기가 목적하지 않은 반응을 겪지 않도록 보호 형태로 사용될 수 있고, 표준 방법에 의해 제조 또는 시판될 수 있다. 이들 경우에, 이들 보호기의 제거를 위한 표준 방법이 적합한 합성 단계에서 사용될 수 있다. 수많은 보호기, 그 도입 및 그 제거가 [T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999] 및 그에 인용된 참조문헌에 기재되어 있다.
기 L 이 -C(O)-NR'- 기 또는 -C(O)-O- 기 (이때, R' 는 수소, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타냄) 를 나타내는 일반식 (I) 의 화합물의 특정한 경우에 문헌에 잘 기재되어 있는 방법 및 조건에 의해 활성화제로 카르복실산을 처리하여, 예를 들어 활성화제로서 T3P®, EDC 또는 HATU 를 사용해 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중에 실온 내지 80 ℃ 범위의 온도에서 상응하는 아미드 또는 에스테르를 제조함으로써 식 (V-1), (V-2), (V-3) 의 화합물 (이때, Z3 은 카르복실산을 나타냄) 로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00041
아세트산과 같은 용매 중에, 또는 대안적으로 톨루엔 또는 자일렌 중에 피리디늄 p-톨루엔술포네이트의 존재 하에 실온 내지 150 ℃ 범위의 온도에서 마이크로웨이브 조사의 사용 유무 하에 적절한 식 (VIII) 의 산 클로라이드로 식 (VII) 의 화합물을 처리함으로써 반응식 2 에 예시된 바와 같이 식 (VII) 의 화합물로부터 직접 제조될 수 있다.
대안적으로, 식 (III) 의 화합물은 식 (VI) 의 중간체 아미드를 단리시켜 식 (VII) 의 화합물로부터 2 개의 단계로 수득될 수 있다.
식 (VII) 의 화합물은 문헌에 잘 기재되어 있는 방법 및 조건에 의해 활성화제의 존재 하에, 예를 들어 활성화제로서 T3P®, EDC·HCl 또는 HATU 를 사용해, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄 또는 이들 용매의 혼합물과 같은 용매 중에 실온 내지 80 ℃ 범위의 온도에서 식 (IX) 의 카르복실산으로 처리함으로써 식 (VI) 의 아미드로 전환될 수 있다.
대안적으로, 식 (VI) 의 아미드는 실온에서 아세트산 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매 중에, 또는 대안적으로 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 식 (VIII) 의 산 클로라이드로 처리함으로써 식 (VII) 의 화합물로부터 수득될 수 있다.
제 2 단계에서, 식 (VI) 의 화합물은 실온 내지 100 ℃ 범위의 온도에서 인 옥시클로라이드로 처리함으로써, 이후에 실온 내지 100 ℃ 의 온도에서 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에 암모니아, 피롤리딘, 피페리딘 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 용액으로의 처리의 유무 하에 식 (III) 의 화합물을 생성할 수 있다. 대안적으로, 피리디늄 p-톨루엔술포네이트는 80 ℃ 내지 130 ℃ 의 온도에서 용매로서 톨루엔 또는 자일렌 중에서 사용될 수 있다.
대안적으로, 식 (VI) 의 화합물은 실온 내지 환류의 온도에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 디클로로메탄과 같은 용매 중에 브롬으로 트리페닐포스핀을 처리함으로부터 수득한 착물로 식 (VI) 의 화합물을 처리함으로써, 이후에 실온 내지 100 ℃ 의 온도에서 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에 암모니아, 피롤리딘, 피페리딘 또는 탄산칼륨과 같은 염기 또는 나트륨 메탄티올레이트와 같은 친핵체로의 처리의 유무 하에 식 (III) 의 화합물을 생성할 수 있다.
Figure pct00042
식 (VIII) 의 산 클로라이드 및 식 (IX) 의 카르복실산은 특정 관능기가 목적하지 않은 반응을 겪지 않도록 보호 형태로 사용될 수 있다. 이들 경우에, 이들 보호기의 제거를 위한 표준 방법이 적합한 합성 단계에서 사용될 수 있다. 수많은 보호기, 그 도입 및 그 제거가 [T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999] 및 그에 인용된 참조문헌에 기재되어 있다.
식 (VII) 의 화합물은 반응식 3 에 기재된 반응식을 따라 식 (XII) 의 카르복실산으로부터 제조될 수 있다.
카르복실산 (XII) 를 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 인 옥시클로라이드, EDC·HCl, HATU 또는 T3P® 과 같은 문헌에 기재된 활성화 시약으로 활성화시키고, 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, 필요하다면 디옥산, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중에 0 ℃ 내지 환류 범위의 온도에서 식 (XI) 의 아민으로 처리하여 식 (X) 의 아미드를 수득할 수 있다.
이어서, 식 (X) 의 아미드는 -78 내지 100 ℃ 범위의 온도에서 N,N'-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산과 같은 적절한 용매 중에 트리에틸아민, 탄산칼륨, 수소화나트륨 또는 부틸 리튬과 같은 적합한 염기를 사용해 O-(메시틸렌술포닐)히드록실아민, O-(p-니트로벤조일)-히드록실아민, O-(디페닐-포스피닐)-히드록실아민, O-(2,4-디니트로페닐)-히드록실아민, 히드록실아민-O-술폰산과 같은 문헌에 기재된 아민화 시약 어느 것에 의해 위치 1 의 질소 원자에서 아민화될 수 있다. 대안적으로, 아민화 반응은 0 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 암모니아, 수산화나트륨, 염화암모늄 및 차아염소산나트륨의 수용액 및 디알킬 에테르와 같은 적합한 유기 용매를 사용하고 Aliquat 336® 과 같은 상 전이 촉매를 첨가해 2 상 시스템에서 수행될 수 있다.
Figure pct00043
화합물 (XII) 는 반응식 4 에 예시된 합성 반응식에 의해 제조될 수 있거나, 또는 시판용 화합물일 수 있다. R5 가 C3-C7 시클로알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내는 특정한 경우에, 화합물 (XIIa) 는 60 ℃ 내지 150 ℃ 범위의 온도에서 테트라키스(트리페닐포스판) 팔라듐(0) 과 같은 팔라듐 촉매 및 탄산칼륨과 같은 적절한 염기의 존재 하에 및 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에 상응하는 알킬 또는 시클로알킬보론산과의 Suzuki 커플링에 의해 식 (XIV) 의 브로모피롤로부터 반응식 4 에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 식 (XIIa) 의 화합물은 마이크로웨이브 조사의 사용 유무 하에 실온 내지 220 ℃ 범위의 온도에서 물 또는 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 또는 용매의 혼합물 중에 수산화리튬과 같은 염기로 식 (XIII) 의 화합물의 술폰 및 에스테르기의 동시 절단에 의해 수득될 수 있다. 대안적으로, 식 (XIII) 의 화합물의 술폰 및 에스테르기의 절단은 이어서 실온 내지 환류의 온도에서 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매 중에 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 화합물 (XIII) 을 처리한 후, 문헌에 익히 공지된 방법 중 어느 것에 의한 에스테르기의 가수분해로 수행될 수 있다.
Figure pct00044
R6 이 수소 또는 C3-C7 시클로알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고, R2 가 독립적으로 수소 또는 C3-C7 시클로알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내는 특정한 경우에, 식 (Xa) 의 화합물은 식 (XVI) 의 피롤로부터 반응식 5 에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 식 (XVI) 의 피롤을 실온 내지 환류 범위의 온도에서 디에틸 에테르와 같은 적합한 용매 중에 2,2,2-트리클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜 식 (XV) 의 케톤을 수득할 수 있다. 이들 식 (XV) 의 중간체 화합물을 실온 내지 150 ℃ 범위의 온도에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 용매의 유무 하에 상응하는 식 (XI) 의 아민과 반응시켜 식 (Xa) 의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure pct00045
대안적으로, 일반식 (VI) 의 화합물은 반응식 6 에 예시된 합성 경로에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 식 (VI) 의 화합물은 식 (XVII) 의 화합물로부터 제조될 수 있는데, 식 (XVII) 의 화합물을 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 중에 실온 내지 150 ℃ 범위의 온도에서 나트륨 헥사메틸디실라지드와 같은 적합한 염기 또는 트리메틸 알루미늄과 같은 루이스산의 유무 하에 상응하는 식 (XI) 의 아민으로 처리할 수 있다.
식 (XVII) 의 화합물은 식 (XVIII) 의 화합물로부터 사전에 기재된 커플링 방법에 의해 제조될 수 있다. 식 (XVIII) 의 화합물은 사전에 기재된 방법으로 식 (XIX) 의 화합물의 아민화에 의해 수득될 수 있다.
Figure pct00046
본 발명의 또 다른 구현예에서, 일반식 (IIIb) 의 화합물은 또한 하기와 같이 기재된 일반 방법에 의해 반응식 7 에 나타낸 바와 같이 식 (IIIa) 의 화합물로부터 합성될 수 있다.
Figure pct00047
R6 이 트리플루오로메틸기인 특정한 경우에, 식 (IIIa) 의 화합물의 브롬 원자는 우선 60 ℃ 내지 환류 범위의 온도에서 1,4-디옥산과 같은 적절한 용매 중에 트랜스-1,2-비스(메틸아미노)시클로헥산과 같은 킬레이팅 아민 및 구리 (I) 요오다이드와 같은 촉매의 존재 하에 나트륨 요오다이드로 (IIIa) 를 처리함으로써 요오드 원자로 전환될 수 있다. 다음으로, 헥사메틸포스포르아미드와 같은 킬레이트제의 유무 하에 및 N,N'-디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매 중에 구리 (I) 요오다이드와 같은 적합한 촉매를 사용해 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트 또는 임의의 기타 트리플루오로메틸화제로 요오드 중간체를 처리함으로써 식 (IIIb) 의 화합물을 수득한다.
R6 이 알킬 또는 시클로알킬기, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 고리인 특정한 경우에, 식 (IIIb) 의 화합물은 60 ℃ 내지 150 ℃ 범위의 온도에서 톨루엔 또는 디옥산 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 적절한 염기의 유무 하에 테트라키스(트리페닐포스판) 팔라듐(0) 또는 팔라듐 아세테이트와 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에 상응하는 보론산 또는 유기주석 화합물과의 표준 Suzuki 또는 Stille 커플링에 의해 식 (IIIa) 의 화합물로부터 수득될 수 있다.
R6 이 불소인 특정한 경우에, 식 (IIIb) 의 화합물은 -78 ℃ 내지 0 ℃ 의 온도에서 헥산과 같은 비양성자성 용매 중에 n-BuLi 와 같은 리튬화제로 처리한 후, -78 ℃ 내지 실온의 온도에서 N-플루오로-N-(페닐술포닐)-벤젠술폰아미드와 같은 적합한 불소 공급원으로 처리함으로써 식 (IIIa) 의 화합물로부터 수득될 수 있다.
R6 이 수소인 식 (IIIb) 의 화합물의 특정한 경우에, 화합물은 대안적으로 대기압 내지 60 psi 범위의 압력 및 실온 내지 60 ℃ 범위의 온도에서 수소 대기압 하에 알킬 알코올과 같은 적합한 용매 중에 차콜 상의 10% 팔라듐과 같은 적절한 촉매를 사용해 식 (IIIa) 의 화합물을 가수소분해함으로써 수득될 수 있다.
R6 이 티오페놀인 식 (IIIb) 의 화합물의 특정한 경우에, 식 (IIIa) 의 화합물은 우선 사전 기재된 일반 방법을 따라 요오드로 전환될 수 있다. 이후, 요오드 중간체를 실온 내지 150 ℃ 범위의 온도에서 DMF 와 같은 용매 중에 탄산칼륨과 같은 염기 및 구리 (I) 요오다이드의 존재 하에 상응하는 티오페놀과 반응시킬 수 있다.
R6 이 C2-C4 알키닐기이며, 이때 알키닐기가 청구항 제 1 항에 기재된 바와 같이 미치환 또는 치환되는 식 (IIIb) 의 화합물의 특정한 경우에, 식 (IIIb) 의 화합물은 실온 내지 100 ℃ 범위의 온도에서 디에틸아민과 같은 적합한 용매 중에 구리 (I) 요오다이드 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드와 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에 상응하는 알킨 유도체와 식 (IIIa) 의 화합물을 반응시켜 수득될 수 있다.
마지막으로, 식 (II) 의 화합물은 R6 의 각 특정한 경우에 대해 단지 기재된 상이한 일반 방법을 따라 반응식 8 에 나타낸 바와 같이 식 (XX) 의 화합물로부터 수득될 수 있다.
Figure pct00048
실시예
일반화
본 발명의 화합물 및 그에 사용되는 중간체의 합성이 하기 실시예 (1-239) (제조예 (제조예 1-259) 포함) 에 의해 예시되어 있고, 본 발명의 충분히 분명하고 완전한 설명을 당업자에 제공하기 위해 제시되어 있지만, 상기 설명의 선행 부분에서 나타낸 바와 같이 그 대상의 본질적 양태의 제한으로써 간주되어서는 안 된다.
시약, 출발 물질 및 용매를 시판 공급업체로부터 구입하였고, 받자마자 사용하였다. 농축 또는 증발은 Buchi 회전 증발기를 사용한 진공 하의 증발로 칭한다.
반응물을 필요하다면 Biotage SP1® 또는 Isolera® 자동 정제 시스템에서의 플래시 또는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
역상에서의 정제를 C18 컬럼이 구비되어 있고 물-아세토니트릴/MeOH (1:1) (두 상 모두에서 0.1% v/v 암모늄 포르메이트) 의 구배가 40 컬럼 부피에서 0% 에서 100% 아세토니트릴/MeOH (1:1) 인 것을 사용하는 Biotage SP1® 자동화 정제 시스템에서 시행하였다. 조건 "포름산 완충액" 은 두 상 모두에서 0.1% v/v 포름산의 사용으로 칭한다. 적절한 분획을 수합하고, 용매를 감압 하에 증발시키고/시키거나 동결건조시켰다.
분취 HPLC-MS 를 2767 주입기/수합기, 2525 바이너리 구배 펌프, 2996 PDA 검출기, 메이크-업 펌프로서의 515 펌프 및 ZQ4000 질량 분광계 검출기가 구비되어 있는 Waters 기기에서 수행하였다.
HPLC 크로마토그래피 분리를 방법 A, B 및 C 의 경우에는 Symmetry C18 (2.1 x 50 mm, 3.5 μM) 컬럼 및 방법 D 의 경우에는 Symmetry C18 (2.1 x 100 mm, 3.5 μM) 이 구비되어 있는 Waters 2795 시스템을 사용해 수득하였다. 이동상은 하기였다: (B): 포름산 (0.4 mL), 암모니아 (0.1 mL), 메탄올 (500 mL) 및 아세토니트릴 (500 mL) 및 (A): 포름산 (0.5 mL), 암모니아 (0.125 mL) 및 물 (1000 mL) (구배는 각 사용 방법의 경우 하기 표에 명시되어 있음).
Figure pct00049
유속은 방법 A 에서는 0.8 mL/분이었고, 방법 B, C 및 D 에서는 0.4 mL/분이었다. 주입 부피는 5 μl 였다. Waters 2996 다이오드 어레이를 UV 검출기로서 사용하였다. 크로마토그램을 210 nM 또는 254 nM 에서 처리하였다. 크로마토그램의 질량 스펙트럼을 Micromass ZMD 및 HPLC 와 결합된 Waters ZQ 검출기에서 양성 및 음성 전기분무 이온화를 사용해 획득하였다.
UPLC 크로마토그래피 분리를 SQD 질량 분광계 검출기와 결합된 Waters Acquity UPLC 시스템을 사용해 수득하였다. 그 시스템에는 ACQUITY UPLC BEH C-18 (2.1 x 50 mm, 1.7 μm) 컬럼이 구비되어 있다. 이동상은 포름산 (0.4 mL), 암모니아 (0.1 mL), 메탄올 (500 mL) 및 아세토니트릴 (500 mL) (B) 및 포름산 (0.5 mL), 암모니아 (0.125 mL) 및 물 (1000 mL) (A) 였다. B 의 0 에서 95% 의 구배를 사용하였다. 런타임은 3 또는 5 분이었다. 주입 부피는 0.5 μl 였다. 크로마토그램을 210 nM 또는 254 nM 에서 처리하였다. 크로마토그램의 질량 스펙트럼을 양성 및 음성 전기분무 이온화를 사용해 획득하였다.
1H 핵 자기 공명 스펙트럼을 Varian Mercury 에서 기록하였는데, 1H 스펙트럼의 경우 400 MHz 의 주파수에서 작동된다. 샘플을 명시된 듀테륨화 용매 중에 용해시켰다. 테트라메틸실란을 참조물로서 사용하였다.
축약어:
DMF 디메틸포름아미드
DMSO-d6 듀테륨화 디메틸술폭시드
CDCl3 듀테륨화 클로로포름
CD3OD 듀테륨화 메탄올
NMR 핵 자기 공명
s 단일선
d 이중선
dd 이중선들의 이중선
td 이중선들의 삼중선
br 브로드(Broad)
q 사중선
t 삼중선
m 다중선
LRMS 저해상도 질량 분광법
h 시간
min 분
NMM N-메틸모르폴린
DMF N,N-디메틸포름아미드
DCM 디클로로메탄, 메틸렌 클로라이드
AcOEt 에틸 아세테이트
DMSO 디메틸술폭시드
EDC·HCl 3-((에틸이미노)메틸렌아미노)-N,N-디메틸프로판-1-아미늄 클로라이드
THF 테트라히드로푸란
TEA 트리에틸아민
DIEA 디이소프로필에틸아민
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸 수화물
MeOH 메탄올
DPPONH2 P,P-디페닐포스핀 아미드
DAST 디에틸아미노황 트리플루오라이드
PPTS 피리디늄 p-톨루엔술포네이트
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스판) 팔라듐(0)
HMPA 헥사메틸포스포르아미드
Celite® 규조토
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸
T3P® 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥시드
HATU 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로늄 헥사플루오로포스페이트
Psi 평방인치당 파운드
제조예 1
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-브로모-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-tert-부틸 1-(5-브로모-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸카르바메이트 (2.73 g, 1.70 mol) 를 10 ml 디옥산 중에 용해시켰다. 염산 (디옥산 중 4 M, 8.50 mL, 34 mol) 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄 및 물 사이로 분배시켰다. 수산화나트륨 2 N 을 사용해 수성상을 염기화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 고체로서 0.72 g (99% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 333, 335 (M+1)+.
제조예 2
(S)-2-(1-((6-아미노-5-요오도피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-브로모-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 13 에 따라 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-브로모-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (0.72 g, 2.16 mol) 을 6-클로로-5-요오도피리미딘-4-아민 (1.55 g, 4.31 mol), 플루오르화세슘 (0.66 g, 4.34 mol), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.88 mL, 10.79 mol) 으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 70%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 고체로서 0.39 g (32% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 93%.
LRMS (m/z): 552,554 (M+1)+.
제조예 3
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-브로모-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 3 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-요오도피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-브로모-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (90 mg, 0.16 mol) 을 (3-플루오로-4-히드록시페닐)보론산 (38 mg, 0.24 mol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (22 mg, 0.02 mol) 및 탄산나트륨 (2 M, 317 μl, 0.73 mol) 의 용액으로 처리하여 150 mg 의 표제 화합물을 수득하였는데, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 536, 538 (M+1)+.
제조예 4
1-아미노-3-메틸-N-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드
a) 3-메틸-1H-피롤-2-카르복실산
메틸 3-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (10 g, 0.07 mol, Aurora Building Blocks 에서 구입, 참조 번호 A00.567.027) 를 200 mL 메탄올 중에 용해시키고, 수산화나트륨 (2 N, 108 mL, 0.22 mol) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60 ℃ 에서 밤새 가열하였다. 용매를 증발시키고, 2 N 염산을 사용해 그 잔류물을 pH 2-3 으로 산성화시켰다. 백색 침전물이 형성되었고, 이를 여과하고, 냉수로 세정하였다. 고체를 진공 오븐에서 건조시켜 6.97 g (77% 수율) 의 목적하는 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 126 (M+1)+.
b) 3-메틸-N-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드
3-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 (6.97 g, 0.06 mol) 을 150 mL 디클로로메탄 및 1 mL 디메틸포름아미드 중에 용해시켰다. 50 mL 디클로로메탄 중에 용해시킨 옥살릴 클로라이드 (7.26 mL, 0.08 mol) 를 60 분에 걸쳐 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축 건조시키고, 150 mL 디클로로메탄 중에 재용해시켰다. 50 mL 디클로로메탄 중에 용해시킨 아닐린 (5.71 g, 0.06 mol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (14.5 mL, 0.08 mol) 의 용액을 적가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다.
이어서, 상기 혼합물을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물을 Isolera® 정제 시스템 (0% 에서 40%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 갈색 고체로서 6.66 g (60% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 201 (M+1)+.
c) 1-아미노-3-메틸-N-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드
3-구 플라스크에, 수산화나트륨 (32%, 95 mL, 665 mmol), 수산화암모늄 용액 (8 M, 31 mL, 250 mmol), 염화암모늄 (10.7 g, 200 mmol) 및 Aliquat 336 (1.34 g, 3.3 mmol) 의 수용액을 두었다. 이후, 140 mL 디에틸 에테르 및 70 mL 메틸 tert-부틸 에테르 중에 용해시킨 3-메틸-N-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드 (6.6 g, 33.2 mmol) 의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 냉각하여 현탁물을 수득하였다. 상기 현탁물 위에 차아염소산나트륨 (10%, 224 mL, 300 mmol) 의 10% 수용액을 60 분에 걸쳐 격렬한 교반 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 미정제물을 현탁물이 관찰되지 않을때까지 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리시키고, 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 7.54 g (90% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였는데, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 216 (M+1)+.
제조예 5
(S)-tert-부틸 (1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)카르바메이트
a) (S)-tert-부틸 (1-((3-메틸-2-(페닐카르바모일)-1H-피롤-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트
1-아미노-3-메틸-N-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드 (5.30 g, 24.62 mmol) 를 35 mL 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (6.50 g, 34.35 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 얼음 배쓰에서 냉각하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (19.8 mL, 113.68 mmol) 을 적가하였다. 15 분 교반 후에, 반응 온도를 0 ℃ 에서 유지시키면서 T3P® (에틸 아세테이트 중 50%, 14.3 mL, 48.04 mmol) 을 적가하고, 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 추가의 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (3.25 g, 17.17 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 N,N-디이소프로필에틸아민 (20 mL, 114 mmol) 및 T3P® (에틸 아세테이트 중 50%, 14.3 mL, 48.04 mmol) 을 0 ℃ 에서 적가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 그 잔류물을 Isolera® 정제 시스템 (0% 에서 60% 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 고체로서 7.15 g (75% 수율) 의 목적하는 생성물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 387 (M+1)+.
b) (S)-tert-부틸 (1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)카르바메이트
트리페닐포스핀 (6.8 g, 25.93 mmol) 을 50 mL 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 브롬 (1.33 mL, 25.97 mmol) 을 적가하고, 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 100 mL 디클로로메탄 중에 현탁시킨 트리에틸아민 (10.3 mL, 73.9 mmol) 및 (S)-tert-부틸 (1-((3-메틸-2-(페닐카르바모일)-1H-피롤-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (7.15 g, 18.5 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축 건조시키고, 암모니아 (메탄올 중 7 M, 350 mL, 2415 mmol) 의 용액으로 압력 반응기 중에서 재용해시켰다. 상기 혼합물을 100 ℃ 에서 32 시간 동안 가열한 후, 실온에서 냉각하고, 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분배시켰다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 그 잔류물을 Isolera® 정제 시스템 (0% 에서 50%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 황색 고체로서 0.95 g (14% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 367 (M+1)+.
제조예 6
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-tert-부틸 (1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)카르바메이트 (950 mg, 2.58 mmol) 를 5 mL 디클로로메탄 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (993 μl, 12.89 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 에틸 아세테이트 및 중탄산칼륨 사이로 분배시켰다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 0.55 g (78% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였는데, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 순도 97%.
LRMS (m/z): 269 (M+1)+.
제조예 7
(S)-2-(1-((6-아미노-5-요오도피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 13 에 따라 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (0.55 g, 2.05 mmol) 을 6-클로로-5-요오도피리미딘-4-아민 (1 g, 3.29 mol), 플루오르화세슘 (0.62 g, 4.08 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.79 mL, 10.28 mol) 으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 고체로서 0.59 g (59% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 488 (M+1)+.
제조예 8
1-아미노-N-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드
a) N-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드
제조예 4b 에 기재된 실험 방법을 따라 10.0 g (90.0 mmol) 의 1H-피롤-2-카르복실산 (Aldrich® 로부터 구입, 촉매 번호 P7,360-9) 및 9.22 g (99.0 mmol) 의 아닐린으로부터 개시하여 제조하였다. 13.0 g (78% 수율) 의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 187 (M+1)+.
b) 1-아미노-N-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드
제조예 4c 에 기재된 실험 절차에 따라 표제 화합물을 12.9 g (69.8 mmol) 의 N-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드로부터 제조하였다. 10.3 g (73% 수율) 의 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 202 (M+1)+.
제조예 9
(S)-2-(1-아미노에틸)-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
a) (S)-tert-부틸 1-옥소-1-(2-(페닐카르바모일)-1H-피롤-1-일아미노)프로판-2-일카르바메이트
2.00 g (9.94 mmol) 의 1-아미노-N-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드를 50 mL 디메틸포름아미드 중에 용해시켰다. 상기 용액에 2.07 g (10.94 mmol) 의 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산 (Aldrich® 로부터 구입, 촉매 번호 13,451-1) 및 2.10 g (10.95 mmol) 의 EDC·HCl 을 첨가하고, 수득한 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 용매를 진공 하에 증발시키고, 그 잔류물을 에틸 아세테이트 중에서 취하고, 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (0-5%, 메탄올 - 디클로로메탄) 로 정제하였다. 2.21 g (60% 수율) 의 최종 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 373 (M+1)+.
b) (S)-2-(1-아미노에틸)-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
2.21 g (5.93 mmol) 의 (S)-tert-부틸 1-옥소-1-(2-(페닐카르바모일)-1H-피롤-1-일아미노)프로판-2-일카르바메이트를 27 mL 의 인 옥시클로라이드로 80 ℃ 에서 6 시간 동안 처리한 후, 암흑 고체가 형성될 때까지 진공 하에 증발시켰다. 상기 잔류물을 클로로포름 중에 용해시킨 후, 중탄산나트륨의 수용액으로 처리하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 2 개의 층을 분리시키고, 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 이후, 그 잔류물을 밀봉 용기에서 암모니아의 7 M 메탄올성 용액 30 mL 로 80 ℃ 에서 밤새 처리하였다. 이후, 용매를 증발시키고, 생성물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (350 mg, 23%) 을 수득하였다.
LRMS (m/z): 255 (M+1)+.
제조예 10
1-아미노-3-브로모-N-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드
a) 3-브로모-N-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-2-카르복사미드
3-구 둥근-바닥 플라스크에, 아닐린 (1.57 mL, 17.20 mmol) 을 80 mL 의 톨루엔 중에 불활성 분위기 하에 용해시켰다. 상기 용액에 트리메틸 알루미늄 (7.82 mL, 15.64 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이후, 20 mL 의 톨루엔 중의 메틸 3-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (2.0 g, 5.81 mmol) 의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 다음으로, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 20-30 mL 의 물 및 디소듐 타르트레이트 2 수화물의 0.5 M 수용액을 첨가하여 미반응성 트리메틸 알루미늄을 가수분해하였다. 잠시간 교반한 후에, 2 개의 층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 혼합물을 동일한 디소듐 타르트레이트 2 수화물의 0.5 M 수용액 (200 mL), 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 2.7 g 의 잔류물을 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 405, 407 (M+1)+.
b) 3-브로모-N-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드
50 mL 의 메탄올 중의 3-브로모-N-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-2-카르복사미드 (2.70 g 의 미정제물) 의 용액에 수산화나트륨의 1 N 수용액 15 mL 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 기간의 종료시에, 출발 물질이 검출되지 않았는데, 반응은 하기 방식으로 상술되어 있다: 메탄올을 증발시키고, 침전물이 형성되었고, 이를 여과해내고, 물로 수 회 세정하였다. 고체를 진공 오븐에서 건조시켜 1.14 g 의 표제 화합물을 수득하였는데, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 265, 267 (M+1)+.
c) 1-아미노-3-브로모-N-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드
상기 화합물을 3-브로모-N-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드 (1.11 g, 4.19 mmol) 로부터 개시하고 제조예 4c 에 기재된 실험 절차에 따라 제조하여 0.78 g (67% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였는데, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 280, 282 (M+1)+.
제조예 11
(S)-tert-부틸 1-(5-브로모-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸카르바메이트
a) (S)-tert-부틸 1-(3-브로모-2-(페닐카르바모일)-1H-피롤-1-일아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트
제조예 9a 에 기재된 실험 절차에 따라 표제 화합물을 810 mg (2.89 mmol) 의 1-아미노-3-브로모-N-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드 및 656 mg (3.47 mmol) 의 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산 (Aldrich 로부터 구입) 으로부터 제조하였다. 미정제물을 헥산 - 에틸 아세테이트 중에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 670 mg (49% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 306, 308 (M+1)+.
b) (S)-tert-부틸 1-(5-브로모-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸카르바메이트
상기 화합물을 (S)-tert-부틸 1-(3-브로모-2-(페닐카르바모일)-1H-피롤-1-일아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (670 mg, 1.48 mmol) 로부터 개시하고, 제조예 5b 에 기재된 실험 절차에 따라 제조하였다. 그 잔류물을 헥산 - 에틸 아세테이트 중에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 500 mg (78% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 433, 435 (M+1)+.
제조예 12
6-클로로-5-요오도피리미딘-4-아민
60 mL 의 디메틸포름아미드 중의 3.03 g (23.39 mmol) 의 6-클로로피리미딘-4-아민의 용액에 40 mL 의 디메틸포름아미드 중의 요오드 모노클로라이드 (2.34 mL, 46.70 mmol) 의 용액을 적가하였다. 이후, 상기 혼합물을 45 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 그 잔류물을 디클로로메탄 및 중탄산나트륨의 4% 수용액 사이로 분배시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (0% 에서 20%, 메탄올 - 디클로로메탄) 로 정제하여 4.28 g (72% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 256 (M+1)+.
제조예 13
(S)-2-(1-(6-아미노-5-요오도피리미딘-4-일아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
460 mg (1.81 mmol) 의 (S)-2-(1-아미노에틸)-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, 924 mg (3.62 mmol) 의 6-클로로-5-요오도피리미딘-4-아민 및 550 mg (3.62 mmol) 의 요오드화세슘을 10 mL 의 tert-부탄올 중에 현탁시켰다. 1.58 mL (9.07 mmol) 의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하고, 상기 혼합물을 140 ℃ 에서 밀봉 용기에서 40 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이로 분배시키고, 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상 크로마토그래피로 정제하여 481 mg (56% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00050
제조예 14
2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1.00 g, 5.15 mmol) 및 탄산세슘 (5.04 g, 15.47 mmol) 을 10 mL 의 디메틸포름아미드 중에 현탁시켰다. 2-브로모에탄올 (0.73 mL, 10.30 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 추가량의 탄산세슘 (5.04 g, 15.47 mmol) 및 2-브로모에탄올 (0.73 mL, 10.30 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 70 ℃ 에서 밤새 두었다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 그 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이로 분배시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 770 mg (63% 수율) 의 황색 오일을 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 239 (M+1)+.
제조예 15
N-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드
a) 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민
5-브로모-2-메톡시피리딘-3-아민 (1.73 g, 6.82 mmol) 을 50 mL 디옥산 중에 용해시켰다. 비스(피나콜레이토)디보론 (4.4 g, 17.33 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (2.5 g, 25.47 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 3 회의 진공-아르곤 사이클에 소속시켰다. 이후, 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.9 g, 0.16 mmol) 을 아르곤 조건 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분배시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 20%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 1.43 g 을 수득하였다. 상기 고체를 헥산으로 분쇄하고, 여과하고, 진공 오븐에서 건조시켜 고체로서 0.94 g (55% 수율) 의 목적하는 생성물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 251 (M+1)+.
b) N-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드
2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민 (940 mg, 3.76 mol) 을 20 mL 피리딘 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 3 회 진공-아르곤 사이클에 소속시키고, 0 ℃ 의 얼음 배쓰에서 냉각하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (600 μl, 7.75 mol) 를 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 농축시키고, 그 잔류물을 디클로로메탄 및 중탄산나트륨 포화 용액 사이로 분배시켰다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 반고체를 디에틸 에테르 및 이소프로필 에테르로 결정화시켜 고체를 수득하였는데, 이를 여과하고, 오븐에서 건조시켜 보론산 및 보로네이트의 혼합물로서 720 mg (58% 수율) 의 최종 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 329 (M+1)+.
제조예 16
메틸 3-히드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
메틸 3-브로모-5-히드록시벤조에이트 (1 g, 4.33 mmol) 를 40 mL 디옥산 중에 용해시켰다. 비스(피나콜레이토)디보론 (2.2 g, 8.66 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (1.27 g, 12.94 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 3 회 진공-아르곤 사이클에 소속시켰다. 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.18 g, 0.22 mmol) 을 아르곤 조건 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 90 ℃ 에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분배시켰다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 10%, 디클로로메탄 - 메탄올) 을 사용해 정제하여 갈색 고체로서 1 g (83% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 279 (M+1)+.
제조예 17
(S)-메틸 3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-히드록시벤조에이트
(S)-2-(1-((6-아미노-5-요오도피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (100 mg, 0.16 mmol) 및 메틸 3-히드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (64 mg, 0.23 mmol) 를 10 mL 디옥산 중에 마이크로웨이브 용기에서 용해시켰다. 탄산나트륨 (2 M, 365 μl, 0.73 mmol) 의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 3 회 진공-아르곤 사이클에 소속시켰다. 2'-(디메틸아미노)-2-바이페닐릴-팔라듐(II) 클로라이드 디노르보르닐포스핀 착물 (5 mg, 0.01 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 3 회 더 진공-아르곤 사이클에 소속시켰다. 이후, 반응 혼합물을 120 ℃ 에서 마이크로웨이브 조건 하에 5 시간 동안 가열하였다. 추가의 2'-(디메틸아미노)-2-바이페닐릴-팔라듐(II) 클로라이드 디노르보르닐포스핀 착물 (5 mg, 0.01 mmol) 및 탄산나트륨 (2 M, 365 μl, 0.73 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 120 ℃ 에서 마이크로웨이브 조건 하에 2 시간 더 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분배시켰다. 유기상을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 35 mg (42% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 512 (M+1)+.
제조예 18
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3,4-디플루오로-5-메톡시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-((6-아미노-5-요오도피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (200 mg, 0.3 mmol) 을 디옥산 중에 (3,4-디플루오로-5-메톡시페닐)보론산 (93 mg, 0.49 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (29 mg, 0.03 mmol) 및 탄산나트륨 (2 M, 492 μl, 0.98 mmol) 의 수용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 진공-아르곤 사이클에 소속시키고, 100 ℃ 에서 밤새 가열하였다. 용매를 실온에서 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 87 mg (53% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 504 (M+1)+.
제조예 19
메틸 3-브로모-1H-피롤-2-카르복실레이트
메틸 3-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (6.59 g, 19.15 mmol) 를 132 mL 무수 메탄올 중에 질소 분위기 하에 용해시키고, 0 ℃ 에서 냉각하였다. 나트륨 메톡시드 (1.55 g, 28.69 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 포화 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기물을 수합하고, 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 30%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 백색 고체로서 3.32 g (85% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 204, 206 (M+1)+.
제조예 20
메틸 1-아미노-3-브로모-1H-피롤-2-카르복실레이트
제조예 4c 의 방법에 따라 메틸 3-브로모-1H-피롤-2-카르복실레이트 (1.74 g, 8.53 mmol) 를 수산화나트륨 (32%, 25 mL, 172.3 mmol) 의 수용액, 수산화암모늄 용액 (8 M, 8 mL, 63.5 mmol), 염화암모늄 (2.74 g, 51.2 mmol), aliquat 336 (312 μl, 0.68 mmol) 및 차아염소산나트륨 (10%, 56 mL, 75.4 mmol) 의 10% 수용액으로 처리하여 600 mg (23% 수율) 의 표제 생성물을 수득하였다. 순도 70%.
LRMS (m/z): 219, 221 (M+1)+.
제조예 21
(S)-메틸 1-(4-(벤질옥시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄아미도)-3-브로모-1H-피롤-2-카르복실레이트
제조예 5a 의 방법에 따라 메틸 1-아미노-3-브로모-1H-피롤-2-카르복실레이트 (2.83 g, 12.92 mmol) 를 (S)-4-(벤질옥시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산 (4 g, 12.93 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (7.4 mL, 42.6 mmol) 및 T3P® (에틸 아세테이트 중 50%, 10.8 mL, 18.14 mmol) 으로 처리하여 6.77 g (84% 수율) 의 목적하는 화합물을 수득하였다. 순도 81%.
LRMS (m/z): 510, 512 (M+1)+.
제조예 22
(S)-tert-부틸 (4-(벤질옥시)-1-((3-브로모-2-((3,5-디플루오로페닐)카르바모일)-1H-피롤-1-일)아미노)-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트
제조예 10a 의 방법에 따라 (S)-메틸 1-(4-(벤질옥시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄아미도)-3-브로모-1H-피롤-2-카르복실레이트 (4 g, 7.84 mmol) 를 3,5-디플루오로아닐린 (5.06 g, 39.19 mmol) 및 트리메틸 알루미늄 (톨루엔 중 2 M, 19.6 mL, 39.18 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 50% 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 백색 고체로서 2.18 g (41% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 88%.
LRMS (m/z): 607 (M+1)+.
제조예 23
(S)-tert-부틸 (3-(벤질옥시)-1-(5-브로모-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)프로필)카르바메이트
트리페닐포스핀 (1.29 g, 4.92 mmol) 을 21 mL 무수 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 브롬 (253 μl, 4.94 mmol) 을 아르곤 분위기 하에 적가하고, 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (1.96 mL, 4 mmol) 및 (S)-tert-부틸 (4-(벤질옥시)-1-((3-브로모-2-((3,5-디플루오로페닐)카르바모일)-1H-피롤-1-일)아미노)-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트 (2.15 g, 3.52 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 75 mL 4% 수용액 중탄산나트륨에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 그 잔류물을 19 mL 테트라히드로푸란 및 2 mL 디클로로메탄 중에 재용해시키고, 아르곤 조건 하에 나트륨 메탄티올레이트를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 4% 수용액 중탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 그 잔류물을 Isolera® 정제 시스템 (0% 에서 20%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 백색 고체로서 1.66 g (74% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 589, 591 (M+1)+.
제조예 24
(S)-tert-부틸 (3-(벤질옥시)-1-(5-시아노-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)프로필)카르바메이트
반응기 용기에 (S)-tert-부틸 (3-(벤질옥시)-1-(5-브로모-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)프로필)카르바메이트 (0.81 g, 1.37 mmol) 를 32 mL 디메틸포름아미드 중에 용해시켰다. 디시아노아연 (0.4 g, 3.49 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.64 g, 0.55 mmol) 을 아르곤 조건 하에 첨가하였다. 반응물을 120 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 미정제물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 수 회 세정하였다. 수합한 여과물을 증발시키고, 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 40%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 백색 고체로서 0.58 g (77% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
LRMS (m/z): 536 (M+1)+.
제조예 25
(S)-2-(1-아미노-3-(벤질옥시)프로필)-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴
제조예 1 에 기재된 방법에 따라 (S)-tert-부틸 (3-(벤질옥시)-1-(5-시아노-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)프로필)카르바메이트 (50 mg, 0.09 mmol) 를 디옥산 중의 염산 (4 M, 350 μl, 1.4 mmol) 용액으로 처리하여 황색 고체로서 42 mg (92% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 96%.
LRMS (m/z): 436 (M+1)+.
제조예 26
(S)-2-(1-((6-아미노-5-요오도피리미딘-4-일)아미노)-3-(벤질옥시)프로필)-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴
제조예 13 의 방법에 따라 (S)-2-(1-아미노-3-(벤질옥시)프로필)-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴 (51 mg, 0.12 mmol) 을 6-클로로-5-요오도피리미딘-4-아민 (50 mg, 0.2 mmol), 플루오르화세슘 (55 mg, 0.36 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (170 μl, 0.98 mmol) 으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 12 mg (16% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 655 (M+1)+.
제조예 27
(S)-tert-부틸 (4-(벤질옥시)-1-옥소-1-((2-(페닐카르바모일)-1H-피롤-1-일)아미노)부탄-2-일)카르바메이트
제조예 5a 의 방법에 따라 1-아미노-N-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드 (0.65 g, 3.23 mmol) 를 (S)-4-(벤질옥시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산 (1 g, 3.23 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.9 mL, 10.66 mmol) 및 T3P® (에틸 아세테이트 중 50%, 2.7 mL, 4.52 mmol) 로 처리하여 1.57 g (98% 수율) 의 목적하는 화합물을 수득하였다. 순도 97%.
LRMS (m/z): 493 (M+1)+.
제조예 28
(S)-tert-부틸 (3-(벤질옥시)-1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)프로필)카르바메이트
제조예 5b 의 방법에 따라 (S)-tert-부틸 (4-(벤질옥시)-1-옥소-1-((2-(페닐카르바모일)-1H-피롤-1-일)아미노)부탄-2-일)카르바메이트 (1.57 g, 3.19 mmol) 를 트리페닐포스핀 (1.17 g, 4.46 mmol), 브롬 (229 μl, 4.47 mmol), 트리에틸아민 (1.78 mL, 12.77 mmol) 및 암모니아 용액 (메탄올 중 7 M, 150 mL, 1000 mmol) 으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 30%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 백색 고체로서 0.81 g (53.5%) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 475 (M+1)+.
제조예 29
(S)-tert-부틸 (3-히드록시-1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)프로필)카르바메이트
(S)-tert-부틸 (3-(벤질옥시)-1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)프로필)카르바메이트 (0.65 g, 1.37 mmol) 를 33 mL 메탄올 중에 용해시켰다. 탄소 상의 팔라듐 (10%, 0.65 g, 6.11 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 30 psi 에서 밤새 수소화시켰다. 미정제물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 수 회 세정하였다. 수합한 여과물을 증발시켜 백색 고체로서 0.52 g (99% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 385 (M+1)+.
제조예 30
(S)-tert-부틸 (3-브로모-1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)프로필)카르바메이트
트리페닐포스핀 (170 mg, 0.44 mmol) 을 2 mL 무수 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 브롬 (32 μl, 0.62 mmol) 을 아르곤 분위기 하에 적가하고, 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (247 μl, 1.77 mmol) 및 (S)-tert-부틸 (3-히드록시-1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)프로필)카르바메이트 (170 mg, 0.44 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 30%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 백색 고체로서 147 mg (74% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 447, 449 (M+1)+.
제조예 31
(S)-tert-부틸 (1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-3-페녹시프로필)카르바메이트
페놀 (6 mg, 0.06 mmol) 을 450 μl 의 N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시켰다. 탄산칼륨 (6 mg, 0.05 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. (S)-tert-부틸 (3-브로모-1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)프로필)카르바메이트 (45 mg, 0.03 mmol) 및 칼륨 요오다이드 (1 mg, 0.001 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 4% 수성 중탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기상을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 50%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 으로 정제하여 8 mg (57% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
LRMS (m/z): 461 (M+1)+.
제조예 32
(S)-2-(1-아미노-3-페녹시프로필)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 1 에 기재된 방법에 따라 (S)-tert-부틸 (1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-3-페녹시프로필)카르바메이트 (8 mg, 0.02 mmol) 를 디옥산 중의 염산 (4 M, 109 μl, 0.43 mmol) 용액으로 처리하여 고체로서 6 mg (87% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 361 (M+1)+.
제조예 33
(S)-tert-부틸 (3-(벤질티오)-1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)프로필)카르바메이트
제조예 31 에 기재된 방법에 따라 (S)-tert-부틸 (3-브로모-1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)프로필)카르바메이트 (45 mg, 0.03 mmol) 를 벤질 히드로술파이드 (7 μl, 0.06 mmol) 및 탄산칼륨 (6 mg, 0.05 mmol) 으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 50%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 12 mg (81% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 70%.
LRMS (m/z): 491 (M+1)+.
제조예 34
(S)-2-(1-아미노-3-(벤질티오)프로필)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 1 에 기재된 방법에 따라 (S)-tert-부틸 (3-(벤질티오)-1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)프로필)카르바메이트 (12 mg, 0.02 mmol) 를 디옥산 중의 염산 (4 M, 92 μl, 0.37 mmol) 용액으로 처리하여 황색 고체로서 10 mg (96% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 391 (M+1)+.
제조예 35
4-플루오로-N-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
제조예 15b 에 기재된 방법에 따라 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민 (200 mg, 0.8 mmol) 을 4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (311 mg, 1.6 mmol) 로 처리하여 오일로서 124 mg (37.5% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 88%.
LRMS (m/z): 409 (M+1)+.
제조예 36
(S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 13 에 따라 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (300 mg, 1.12 mmol) 을 5-브로모-6-클로로피리미딘-4-아민 (373 mg, 1.79 mmol), 플루오르화세슘 (340 mg, 2.24 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.974 mL, 5.59 mol) 으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 10%, 디클로로메탄 - 메탄올) 을 사용해 정제하여 고체로서 0.26 g (60% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
LRMS (m/z): 440, 442 (M+1)+.
제조예 37
4-메톡시-N-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
제조예 15b 의 방법에 따라 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민 (200 mg, 0.8 mmol) 을 4-메톡시벤젠-1-술포닐 클로라이드 (331 mg, 1.6 mmol) 로 처리하여 오일로서 270 mg (77% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 96%.
LRMS (m/z): 421 (M+1)+.
제조예 38
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 3 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (100 mg, 0.23 mmol) 을 4-메톡시-N-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 (149 mg, 0.34 mmol), 탄산나트륨 (2 M, 511 μl, 1.02 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (28 mg, 0.03 mmol) 로 처리하여 고체로서 82 mg (55% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 654 (M+1)+
제조예 39
(S)-2-(1-((5-요오도피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 13 에 따라 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (400 mg, 1.49 mmol) 을 4-클로로-5-요오도피리미딘 (538 mg, 2.24 mmol), 플루오르화세슘 (453 mg, 2.98 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.3 mL, 7.46 mol) 으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 고체로서 230 mg (33% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 473 (M+1)+
제조예 40
4-클로로-5-요오도피리미딘
a) 5-요오도피리미딘-4(3H)-온
피리미딘-4(3H)-온 (1 g, 10.41 mmol) 을 10 ml 물 중에 용해시켰다. 수산화나트륨 (0.54 g, 13.50 mmol) 및 요오드 (2.64 g, 10.40 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 85 ℃ 에서 72 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 물로 세정하였다. 형성된 고체를 진공 오븐에서 건조시켜 1.01 g (44% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 223 (M+1)+
b) 4-클로로-5-요오도피리미딘
옥살릴 클로라이드 (1.27 ml, 14.61 mmol) 를 707 ml 디메틸포름아미드 및 20 ml 디클로로에탄 중에 적가하였다. 5-요오도피리미딘-4(3H)-온 (1 g, 4.55 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 환류에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 고체로서 0.91 g (83% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 241 (M+1)+
제조예 41
(S)-2-(1-((5-(2,4-디메톡시페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (100 mg, 0.17 mmol) 을 (2,4-디메톡시페닐)보론산 (147 mg, 0.81 mmol), 탄산나트륨 (86 mg, 0.81 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (24 mg, 0.03 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 20%, 디클로로메탄 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 95 mg (87% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 87%.
LRMS (m/z): 652 (M+1)+.
제조예 42
1-(2-히드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)우레아
제조예 16 에 기재된 방법에 따라 1-(5-브로모-2-히드록시페닐)우레아 (300 mg, 1.30 mmol) 를 비스(피나콜레이토)디보론 (430 mg, 1.69 mmol), 칼륨 아세테이트 (382 mg, 2.99 mmol) 및 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (318 mg, 0.39 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 고체로서 38 mg (35% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 82%.
제조예 43
(S)-tert-부틸 (1-(5-요오도-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)카르바메이트
(S)-tert-부틸 (1-(5-브로모-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)카르바메이트 (1 g, 2.31 mmol) 를 25 mL 무수 디옥산 중에 Schlenk 용기에서 용해시켰다. 나트륨 요오다이드 (1.38 g, 3.9 mmol), 구리(I) 요오다이드 (0.13 g, 0.68 mmol) 및 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (0.2 g, 1.41 mmol) 을 아르곤 조건 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 추가로 3 회 진공-아르곤 사이클에 소속시켰다. 반응 용기를 밀봉하고, 상기 혼합물을 120 ℃ 에서 7 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기상을 1 N 염산, 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 오일로서 1.43 g (88% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 68%.
LRMS (m/z): 481 (M+1)+
제조예 44
(S)-tert-부틸 (1-(4-옥소-3-페닐-5-(페닐티오)-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)카르바메이트
(S)-tert-부틸 (1-(5-요오도-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)카르바메이트 (700 mg, 1.46 mmol) 를 50 mL 디메틸포름아미드 중에 압력 반응기에서 용해시켰다. 페닐 히드로술파이드 (241 mg, 2.19 mmol), 탄산칼륨 (302 mg, 2.19 mmol) 및 구리(I) 요오다이드 (416 mg, 2.18 mmol) 를 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분배시켰다. 유기상을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 그 잔류물을 Isolera® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 190 mg (28% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 463 (M+1)+
제조예 45
(S)-2-(1-아미노에틸)-3-페닐-5-(페닐티오)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 6 의 방법에 따라 (S)-tert-부틸 (1-(4-옥소-3-페닐-5-(페닐티오)-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)카르바메이트 (190 mg, 0.41 mmol) 를 트리플루오로아세트산 (316 μl, 4.10 mmol) 으로 처리하여 오일로서 142 mg (95% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 95%.
LRMS (m/z): 363 (M+1)+
제조예 46
(S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐-5-(페닐티오)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 13 에 따라 (S)-2-(1-아미노에틸)-3-페닐-5-(페닐티오)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (142 mg, 0.39 mmol) 을 5-브로모-6-클로로피리미딘-4-아민 (245 mg, 1.18 mmol), 플루오르화세슘 (178 mg, 1.17 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (341 μl, 1.96 mol) 으로 처리하여 고체로서 0.23 g (75% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 534, 536 (M+1)+
제조예 47
에틸 2-시아노-3,3-비스(메틸티오)아크릴레이트
나트륨 에탄올레이트의 용액을 나트륨 (3.4 g) 및 에탄올 (50 mL) 로부터 제조하였다. 3 구 플라스크에 500 mL 의 나트륨 에탄올레이트를 두고, 에틸 2-시아노아세테이트 (9 mL, 0.08 mmol) 를 적가하고, 반응 혼합물을 0 ℃ 의 얼음 배쓰로 냉각하였다. 탄소 디술파이드 (4.5 mL, 0.07 mmol) 를 적가하고, 반응물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 이후, 디메틸 술페이트 (14 mL, 0.15 mmol) 를 0 ℃ 에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 300 mL 물에 붓고, DCM 으로 추출하였다. 유기상을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 반고체를 헥산으로 수 회 분쇄하여 주황색 반고체로서 9.2 g (57% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 218 (M+1)+
제조예 48
(E)-에틸 2-시아노-3-((4-메톡시벤질)아미노)-3-(메틸티오)아크릴레이트
에틸 2-시아노-3,3-비스(메틸티오)아크릴레이트 (3.8 g, 17.49 mmol) 를 70 mL 에탄올 중에 용해시키고, (4-메톡시페닐)메탄아민 (2.88 g, 20.99 mmol) 을 첨가하였다. 반응물을 환류에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 6.5 g (100% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였는데, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 순도 80%.
LRMS (m/z): 307 (M+1)+
제조예 49
(E)-에틸 3-((E)-(아미노메틸렌)아미노)-2-시아노-3-((4-메톡시벤질)아미노)아크릴레이트
(E)-에틸 2-시아노-3-((4-메톡시벤질)아미노)-3-(메틸티오)아크릴레이트를 65 mL 에탄올 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (13 mL, 74.44 mmol) 및 포름아미딘 히드로클로라이드 (2.12 g, 26.33 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 10%, 디클로로메탄 - 메탄올) 을 사용해 직접 정제하여 황색 오일로서 0.96 g (25% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 85%.
LRMS (m/z): 303 (M+1)+
제조예 50
에틸 4-클로로-6-((4-메톡시벤질)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
(E)-에틸 3-((E)-(아미노메틸렌)아미노)-2-시아노-3-((4-메톡시벤질)아미노)아크릴레이트 (1.24 g, 3.49 mmol) 를 23 mL 히드로클로라이드 산 (디옥산 중 4 M, 90.64 mmol) 중에 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 400 mL 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 25%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 백색 고체로서 376 mg (34% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 322 (M+1)+
제조예 51
(S)-에틸 4-((4-메톡시벤질)아미노)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
실시예 17 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온을 에틸 4-클로로-6-((4-메톡시벤질)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (6 mg, 0.02 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (16 μl, 0.09 mmol) 및 에탄올 (용매로서) 로 처리하였다. 용매를 농축시키고, 고체를 에탄올 중에 현탁시키고, 여과하였다. 수득한 백색 고체를 에테르로 세정하고, 오븐에서 건조시켜 백색 고체로서 281 mg (82% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 554 (M+1)+
제조예 52
(S)-4-((4-메톡시벤질)아미노)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복실산
(S)-에틸 4-((4-메톡시벤질)아미노)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (281 mg, 0.51 mmol) 를 2 mL 에탄올 및 3 mL 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 3 mL 물 중의 수산화리튬 (213 mg, 50.8 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 50 ℃ 에서 밤새 가열하였다. 추가의 3 mL 물 중의 수산화리튬 (213 mg, 50.8 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 4 시간 더 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 염산 5 N 을 사용해 pH 5 로 산성화시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 백색 고체로서 300 mg (99% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 90%
LRMS (m/z): 526 (M+1)+
제조예 53
(S)-4-((4-메톡시벤질)아미노)-N-(3-메톡시페닐)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드
(S)-4-((4-메톡시벤질)아미노)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복실산 (300 mg, 0.51 mmol) 을 7 mL 디메틸포름아미드 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (150 μl, 1.10 mmol) 및 HATU (400 mg, 1.05 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이후, 3-메톡시아닐린 (95 μl, 0.85 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 반고체를 수득하고, SP1® 정제 시스템 (0% 에서 50%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 265 mg (82% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 631 (M+1)+
제조예 54
(S)-4-아미노-N-(3-메톡시페닐)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드
(S)-4-((4-메톡시벤질)아미노)-N-(3-메톡시페닐)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드 (120 mg, 0.19 mmol) 를 5 mL 트리플루오로아세트산 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 증발시키고, 미정제물을 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분배시켰다. 유기상을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 27 mg (28% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 511 (M+1)+
제조예 55
(S)-tert-부틸 (4-(벤질옥시)-1-((3-브로모-2-(페닐카르바모일)-1H-피롤-1-일)아미노)-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트
제조예 10a 의 방법에 따라 (S)-메틸 1-(4-(벤질옥시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄아미도)-3-브로모-1H-피롤-2-카르복실레이트 (1 g, 1.96 mmol) 를 아닐린 (893 μl, 9.8 mmol) 및 트리메틸 알루미늄 (톨루엔 중 2 M, 4.9 mL, 9.8 mmol) 으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 30%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 0.71 g (63% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 572 (M+1)+
제조예 56
(S)-tert-부틸 (3-(벤질옥시)-1-(5-브로모-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)프로필)카르바메이트
제조예 23 의 방법에 따라 (S)-tert-부틸 (4-(벤질옥시)-1-((3-브로모-2-(페닐카르바모일)-1H-피롤-1-일)아미노)-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트 (0.7 g, 1.22 mmol) 를 트리페닐포스핀 (0.45 g, 1.72 mmol), 브롬 (88 μl, 1.72 mmol), 트리에틸아민 (683 μl, 4.90 mmol) 및 나트륨 메탄티올레이트 (0.17 g, 2.45 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 Isolera® 정제 시스템 (0% 에서 20%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 0.61 g (90% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 554 (M+1)+
제조예 57
(S)-tert-부틸 (3-(벤질옥시)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)프로필)카르바메이트
(S)-tert-부틸 (3-(벤질옥시)-1-(5-브로모-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)프로필)카르바메이트 (0.6 g, 1.08 mmol) 를 36 mL 무수 디메틸포름아미드 중에 압력 반응기 용기에서 용해시켰다. 2,4,6-트리메틸보록신 (1.36 mL, 9.76 mmol), 탄산칼륨 (3 g, 21.68 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.13 g, 0.11 mmol) 을 아르곤 조건 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120 ℃ 에서 2 시간 동안 가열한 후, 냉각하고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 수 회 세정하였다. 수합한 여과물을 물, 염화암모늄 포화 용액 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 20%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 백색 고체로서 0.45 g (85% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 489 (M+1)+.
제조예 58
(S)-2-(1-아미노-3-(벤질옥시)프로필)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 1 에 기재된 방법에 따라 (S)-tert-부틸 (3-(벤질옥시)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)프로필)카르바메이트 (30 mg, 0.06 mmol) 를 디옥산 중의 염산 (4 M, 230 μl, 0.92 mmol) 용액으로 처리하여 24 mg (91% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
LRMS (m/z): 389 (M+1)+.
제조예 59
5-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (2 g, 13.02 mmol) 을 20 mL 디메틸포름아미드 중에 용해시켰다. N-브로모숙신이미드 (2.55 g, 14.33 mmol) 를 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제물을 물에 붓고, 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세정하였다. 수득한 황색 고체를 진공 오븐에서 건조시켜 2.77 g (91.5% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
LRMS (m/z): 232 (M+1)+.
제조예 60
5-브로모-4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
수소화나트륨 (광유 중 분산물 60%, 0.205 g, 5.13 mmol) 을 5 mL 디메틸포름아미드 중에 현탁시켰다. 상기 혼합물을 10 분 동안 교반한 후, 0 ℃ 의 얼음 배쓰로 냉각하였다. 5 mL 디메틸포름아미드 중에 용해시킨 5-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1 g, 4.30 mmol) 을 적가하고, 상기 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 동일한 온도에서, 5 mL 디메틸포름아미드 중에 용해시킨 [2-(클로로메톡시)에틸](트리메틸)실란 (0.9 g, 5.4 mmol) 을 적가하고, 30 분 동안 0 ℃ 에서 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 백색 고체로서 1.18 g (76% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 362, 364 (M+1)+.
제조예 61
(S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 13 에 따라 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (330 mg, 1.08 mmol) 을 5-브로모-4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (430 mg, 1.19 mmol), 플루오르화세슘 (33 mg, 0.22 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.1 mL, 6.49 mol) 및 1-부탄올로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 30%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 0.24 g (38% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 594 (M+1)+.
제조예 62
(S)-2-(1-((5-(3-플루오로-5-히드록시페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (110 mg, 0.19 mmol) 을 1.32 mL 1,2-디메톡시에탄 및 0.33 mL 물 중에 용해시켰다. (3-플루오로-5-히드록시페닐)보론산 (69 mg, 0.44 mmol), 탄산나트륨 (47 mg, 0.44 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (13 mg, 0.02 mmol) 를 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 70 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 용액에 붓고, 물로 2 회 추출하였다. 유기물을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 50%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 61 mg (53% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
LRMS (m/z): 626 (M+1)+.
제조예 63
(S)-2-(1-((5-(2-히드록시페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (80 mg, 0.13 mmol) 을 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (68 μl, 0.32 mmol), 탄산나트륨 (34 mg, 0.32 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (9 mg, 0.01 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 60%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 52 mg (64% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 93%.
LRMS (m/z): 608 (M+1)+.
제조예 64
(S)-2-(1-((5-(4-히드록시페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (80 mg, 0.13 mmol) 을 (4-히드록시페닐)보론산 (45 mg, 0.32 mmol), 탄산나트륨 (34 mg, 0.32 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (9 mg, 0.01 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 60%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 48 mg (58% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 96%.
LRMS (m/z): 608 (M+1)+.
제조예 65
(S)-2-(1-((5-(1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (57 mg, 0.10 mmol) 을 (1H-피라졸-4-일)보론산 (64 mg, 0.58 mmol), 탄산나트륨 (65 mg, 0.61 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (33 mg, 0.03 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 23 mg (41% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
LRMS (m/z): 582 (M+1)+.
제조예 66
(S)-2-(1-((5-(2-메톡시페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (80 mg, 0.13 mmol) 을 (2-메톡시페닐)보론산 (49 mg, 0.32 mmol), 탄산나트륨 (34 mg, 0.32 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (9 mg, 0.01 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 40%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 76 mg (90% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
LRMS (m/z): 622 (M+1)+.
제조예 67
(S)-2-(1-((5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (100 mg, 0.17 mmol) 을 (4-플루오로-2-메톡시페닐)보론산 (69 mg, 0.4 mmol), 탄산나트륨 (43 mg, 0.4 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (12 mg, 0.02 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 40%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 91 mg (85% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 91%.
LRMS (m/z): 640 (M+1)+.
제조예 68
(S)-2-(1-((5-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (100 mg, 0.17 mmol) 을 (3-플루오로-2-메톡시페닐)보론산 (69 mg, 0.4 mmol), 탄산나트륨 (43 mg, 0.4 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (12 mg, 0.02 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100%, 디클로로메탄 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 79 mg (73% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 640 (M+1)+.
제조예 69
2-((1S)-1-((5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (100 mg, 0.17 mmol) 을 (2-플루오로-6-메톡시페닐)보론산 (137 mg, 0.81 mmol), 탄산나트륨 (86 mg, 0.81 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (24 mg, 0.03 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100%, 디클로로메탄 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 50 mg (46% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 87%.
LRMS (m/z): 640 (M+1)+.
제조예 70
벤질 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트
3-구 반응기에서, 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1 g, 3.58 mmol) 을 36 mL 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 -78 ℃ 에서 냉각하고, 10 mL 중에 용해시킨 부틸리튬 용액 (헥산 중 2.5 M, 3.20 mL, 8 mmol) 을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 -78 ℃ 에서 20 분 동안 교반하였다. 이후, 벤질 카르보노클로라이데이트 (570 μl, 3.99 mmol) 를 적가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 증발시켰다. 미정제물을 에틸 아세테이트 및 물, 염수 사이로 분배시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 20%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 490 mg (48% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 288 (M+1)+.
제조예 71
(S)-2-(1-((5-(2-플루오로페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
Figure pct00051
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (60 mg, 0.10 mmol) 을 (2-플루오로페닐)보론산 (34 mg, 0.24 mmol), 탄산나트륨 (25 mg, 0.24 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (7 mg, 0.01 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 20%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 34 mg (56% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 93%.
LRMS (m/z): 610 (M+1)+.
제조예 72
(S)-2-(1-((5-(3-메톡시벤질)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (140 mg, 0.17 mmol) 을 2-(3-메톡시벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (100 mg, 0.17 mmol), 탄산세슘 (164 mg, 0.50 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (14 mg, 0.02 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 50%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 55 mg 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 50%.
LRMS (m/z): 636 (M+1)+.
제조예 73
(S)-N-(2-메톡시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (100 mg, 0.17 mmol) 을 N-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드 (132 mg, 0.4 mmol), 탄산나트륨 (43 mg, 0.41 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (12 mg, 0.02 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 50%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 83 mg (68% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 716 (M+1)+.
제조예 74
(S)-2-(1-((5-(5-아미노-6-메톡시피리딘-3-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (100 mg, 0.17 mmol) 을 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민 (101 mg, 0.4 mmol), 탄산나트륨 (43 mg, 0.41 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (12 mg, 0.02 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 30%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 63 mg (59% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 638 (M+1)+.
제조예 75
(S)-2-(1-((5-(1H-인다졸-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (80 mg, 0.13 mmol) 을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 (78 mg, 0.32 mmol), 탄산나트륨 (43 mg, 0.41 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (12 mg, 0.02 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 50%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 44 mg (51% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 83%.
LRMS (m/z): 632 (M+1)+.
제조예 76
(S)-2-(1-((5-(1H-피라졸-3-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (80 mg, 0.13 mmol) 을 1.5 mL 디메틸포름아미드 중에 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (78 mg, 0.32 mmol), 탄산나트륨 (43 mg, 0.41 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (12 mg, 0.02 mmol) 으로 아르곤 조건 하에 처리하였다. 상기 혼합물을 130 ℃ 에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 30%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 39 mg (66% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 582 (M+1)+.
제조예 77
(S)-2-(1-((5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (80 mg, 0.13 mmol) 을 (5-플루오로-2-메톡시페닐)보론산 (55 mg, 0.32 mmol), 탄산나트륨 (34 mg, 0.32 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (10 mg, 0.01 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 30%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 55 mg (64% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 92%.
LRMS (m/z): 640 (M+1)+.
제조예 78
(S)-2-(1-((5-(6-메톡시피리딘-2-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (100 mg, 0.17 mmol) 을 2-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (190 mg, 0.81 mmol), 탄산나트륨 (86 mg, 0.81 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (24 mg, 0.03 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 20%, 디클로로메탄 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 61 mg (59% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 632%.
LRMS (m/z): 623 (M+1)+.
제조예 79
(S)-2-(1-((5-(2-메톡시-5-메틸페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (60 mg, 0.10 mmol) 을 (2-메톡시-5-메틸페닐)보론산 (42 mg, 0.25 mmol), 탄산나트륨 (26 mg, 0.25 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (8 mg, 0.11 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 45 mg (70% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 94%.
LRMS (m/z): 636 (M+1)+.
제조예 80
(S)-2-(1-((5-(1H-인돌-7-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (100 mg, 0.17 mmol) 을 (1H-인돌-7-일)보론산 (65 mg, 0.28 mmol), 탄산나트륨 (43 mg, 0.40 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (12 mg, 0.02 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 25%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 91 mg (81% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 94%.
LRMS (m/z): 631 (M+1)+.
제조예 81
(S)-N-(3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (90 mg, 0.15 mmol) 을 (3-(메틸술폰아미도)페닐)보론산 (216 mg, 0.73 mmol), 탄산나트륨 (77 mg, 0.73 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (22 mg, 0.03 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 25%, 디클로로메탄 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 79 mg (73% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 95%.
LRMS (m/z): 685 (M+1)+.
제조예 82
(S)-2-(1-((6-브로모티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 17 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (219 mg, 0.72 mmol) 을 6-브로모-4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘 (179 mg, 0.72 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (751 μl, 4.31 mmol) 및 tert-부탄올 (용매로서) 로 처리하였다. 미정제물을 SP1® Purification (0% 에서 30%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 백색 고체로서 148 mg (42% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 97%.
LRMS (m/z): 481, 483 (M+1)+
제조예 83
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-메톡시벤질)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 3 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (250 mg, 0.57 mmol) 을 2-(3-메톡시벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (211 mg, 0.85 mmol), 탄산나트륨 (2 M, 1.28 mL, 2.56 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (70 mg, 0.09 mmol) 로 처리하여 고체로서 70 mg (26% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 482 (M+1)+
제조예 84
(S)-2-(1-((5-(2-히드록시-3-메톡시페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (60 mg, 0.10 mmol) 을 (2-히드록시-3-메톡시페닐)보론산 (41 mg, 0.24 mmol), 탄산나트륨 (26 mg, 0.25 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (7 mg, 0.01 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 50%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 71 mg (99% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 71%.
LRMS (m/z): 638 (M+1)+.
제조예 85
5-브로모-4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
수소화나트륨 (광유 중 분산물 60%, 172 mg, 4.3 mmol) 을 5 mL 디메틸포름아미드 중에 현탁시켰다. 상기 혼합물을 10 분 교반하고, 0 ℃ 의 얼음 배쓰로 냉각하였다. 5 mL 디메틸포름아미드 중에 용해시킨 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1 g, 3.58 mmol) 을 적가하고, 상기 혼합물을 30 분 교반하였다. 동일한 온도에서, 5 mL 디메틸포름아미드 중에 용해시킨 [2-(클로로메톡시)에틸](트리메틸)실란 (0.8 mL, 4.52 mmol) 을 적가하고, 30 분 0 ℃ 에서 교반하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 고체를 헥산으로 세정하고, 여과하고, 오븐에서 건조시켜 백색 고체로서 1.1 g (75% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 410 (M+1)+.
제조예 86
4-클로로-5-((3-메톡시페닐)티오)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
5-브로모-4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (300 mg, 0.74 mmol) 을 3 mL 디메틸포름아미드 중에 용해시켰다. 3-메톡시벤젠티올 (140 mg, 1.10 mmol), 구리(I) 요오다이드 (205 mg, 1.1 mmol) 및 탄산칼륨 (152 mg, 1.1 mmol) 을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 3 회 진공-질소 사이클에 소속시켰다. 반응물을 70 ℃ 에서 5 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 물-얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 20%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 고체로서 128 mg (70% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 83%.
LRMS (m/z): 422(M+1)+.
제조예 87
(S)-2-(1-((5-((3-메톡시페닐)티오)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 17 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (60 mg, 0.22 mmol) 을 4-클로로-5-((3-메톡시페닐)티오)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (109 mg, 0.26 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (195 μl, 1.12 mmol), 플루오르화세슘 (41 mg, 0.27 mmol) 및 tert-부탄올 (용매로서) 로 처리하였다. 미정제물을 SP1® Purification (0% 에서 50%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 백색 고체로서 51 mg (35% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 654 (M+1)+
제조예 88
(S)-2-(1-((5-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (100 mg, 0.17 mmol) 을 (2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)보론산 (89 mg, 0.40 mmol), 탄산나트륨 (43 mg, 0.40 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (12 mg, 0.02 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100%, 디클로로메탄 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 99 mg (85% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 690 (M+1)+.
제조예 89
(S)-tert-부틸 (1-(5-((3-메톡시페닐)티오)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)카르바메이트
제조예 44 에 기재된 방법에 따라 (S)-tert-부틸 (1-(5-요오도-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)카르바메이트 (500 mg, 1.04 mmol) 를 3-메톡시벤젠티올 (219 mg, 1.56 mmol), 탄산칼륨 (216 mg, 1.56 mmol) 및 구리(I) 요오다이드 (297 mg, 1.56 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 Isolera® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 154 mg (30% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 493 (M+1)+
제조예 90
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-((3-메톡시페닐)티오)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 6 의 방법에 따라 (S)-tert-부틸 (1-(5-((3-메톡시페닐)티오)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)카르바메이트 (154 mg, 0.31 mmol) 를 트리플루오로아세트산 (240 μl, 3.12 mmol) 으로 처리하여 오일로서 103 mg (78% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 92%.
LRMS (m/z): 393 (M+1)+
제조예 91
4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카르보니트릴
4,6-디클로로피리미딘-5-카르보니트릴 (4.8 g, 27.59 mol) 을 30 mL 디옥산 중에 현탁시키고, 상기 혼합물을 0 ℃ 의 얼음 배쓰에서 냉각하였다. 암모니아 용액 (메탄올 중 7 N, 20 mL, 140 mmol) 을 20 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제물을 테트라히드로푸란 중에 재용해시켰다. 침전물이 형성되었고, 이를 여과하고, 테트라히드로푸란으로 더 세정하였다. 유기물을 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (20%-80%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 백색 고체로서 2.38 g (56% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 155 (M+1)+
제조예 92
(S)-4-아미노-6-((1-(5-((3-메톡시페닐)티오)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴
실시예 17 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-((3-메톡시페닐)티오)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (103 mg, 0.24 mmol) 을 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카르보니트릴 (55 mg, 0.36 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (126 μl, 0.72 mmol) 및 tert-부탄올 (용매로서) 로 처리하였다. 미정제물을 SP1® Purification 을 사용해 역상으로 정제하여 백색 고체로서 70 mg (57% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 511 (M+1)+
제조예 93
(S)-tert-부틸 (1-(5-((2-히드록시페닐)티오)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)카르바메이트
제조예 44 에 기재된 방법에 따라 (S)-tert-부틸 (1-(5-요오도-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)카르바메이트 (250 mg, 0.52 mmol) 를 2-머캅토페놀 (80 μl, 0.80 mmol), 탄산칼륨 (110 mg, 0.8 mmol) 및 구리(I) 요오다이드 (150 mg, 0.79 mmol) 로 처리하였다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템 (0%-25%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 오일로서 252 mg (64% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 479 (M+1)+
제조예 94
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-((2-히드록시페닐)티오)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 1 에 기재된 방법에 따라 (S)-tert-부틸 (1-(5-((2-히드록시페닐)티오)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)카르바메이트 (252 mg, 0.33 mmol) 를 디옥산 중의 염산 (4 M, 2 mL, 8 mmol) 용액으로 처리하여 193 mg (99% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
LRMS (m/z): 379 (M+1)+.
제조예 95
(S)-5-메틸-2-(1-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (50 mg, 0.08 mmol) 을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (44 mg, 0.21 mmol), 탄산나트륨 (22 mg, 0.21 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (6 mg, 0.01 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 50%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 37 mg (74% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 596 (M+1)+.
제조예 96
(S)-tert-부틸 (1-(5-(3-메톡시벤질)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)카르바메이트
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-tert-부틸 1-(5-브로모-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸카르바메이트 (150 mg, 0.35 mmol) 를 2-(3-메톡시벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (205 mg, 0.25 mmol), 탄산세슘 (2 M, 519 μl, 1.04 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (30 mg, 0.04 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 20%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 오일로서 129 mg (94% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 84%.
LRMS (m/z): 475 (M+1)+.
제조예 97
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-(3-메톡시벤질)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 1 에 기재된 방법에 따라 (S)-tert-부틸 (1-(5-(3-메톡시벤질)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)카르바메이트 (129 mg, 0.23 mmol) 를 디옥산 중의 염산 (4 M, 2 mL, 8 mmol) 용액으로 처리하여 히드로클로라이드 염으로서 120 mg (99% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 375 (M+1)+.
제조예 98
(S)-2-(1-((5-(1H-인돌-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (100 mg, 0.17 mmol) 을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌 (196 mg, 0.81 mmol), 탄산나트륨 (86 mg, 0.81 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (24 mg, 0.03 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 30%, 디클로로메탄 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 75 mg (65% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 89%.
LRMS (m/z): 631 (M+1)+.
제조예 99
(S)-2-(1-((6-아미노-5-((3-플루오로-4-메톡시페닐)티오)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-((6-아미노-5-요오도피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (220 mg, 0.45 mmol) 및 메틸 3-플루오로-4-메톡시벤젠티올 (107 mg, 0.68 mmol) 을 10 mL 디메틸포름아미드 중에 마이크로웨이브 용기에서 용해시켰다. 탄산칼륨 (94 mg, 0.68 mmol) 및 구리(I) 요오다이드 (129 mg, 0.68 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 70 ℃ 에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 2 N HCl, 4% 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물 (0.26 g, 87%) 을 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다. 순도 78%.
LRMS (m/z): 518 (M+1)+.
제조예 100
(S)-tert-부틸 (1-(5-((3-플루오로-4-메톡시페닐)티오)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)카르바메이트
제조예 44 에 기재된 방법에 따라 (S)-tert-부틸 (1-(5-요오도-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)카르바메이트 (286 mg, 0.60 mmol) 를 3-플루오로-4-메톡시벤젠티올 (141 mg, 0.89 mmol), 탄산칼륨 (123 mg, 0.89 mmol) 및 구리(I) 요오다이드 (170 mg, 0.89 mmol) 로 처리하였다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템 (0%-25%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 오일로서 226 mg (71% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 511 (M+1)+
제조예 101
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-((3-플루오로-4-메톡시페닐)티오)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 1 에 기재된 방법에 따라 (S)-tert-부틸 (1-(5-((3-플루오로-4-메톡시페닐)티오)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)카르바메이트 (226 mg, 0.44 mmol) 를 디옥산 중의 염산 (4 M, 2.2 mL, 8.8 mmol) 용액으로 처리하여 히드로클로라이드 염으로서 293 mg (95% 순도, 98% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 448 (M+1)+.
제조예 102
(S)-4-아미노-6-((1-(5-((3-플루오로-4-메톡시페닐)티오)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴
10 ml 의 tert-BuOH 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-((3-플루오로-4-메톡시페닐)티오)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (203 mg, 0.43 mmol), 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카르보니트릴 (102 mg, 0.66 mmol) 및 DIEA (230 μl, 1.32 mmol) 를 80 ℃ 에서 72 시간 동안 가열하였다. 감압 하에 용매의 증발 후에, 그 잔류물 (158 mg, 35% 수율) 을 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다. 순도 50%.
LRMS (m/z): 529 (M+1)+
제조예 103
4-아미노-6-브로모-N-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피리미딘-5-카르복사미드
a) 4,6-디클로로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피리미딘-5-카르복사미드
4,6-디클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (890 mg, 4,21 mmol, [E.V.Tarasov et al. Synlett 2000, 5, 625-626] 에 따라 제조) 를 디클로로메탄 (3 ml) 중에 용해시키고, TEA (587 μl, 4.21 mmol) 를 첨가하였다. 상기 용액에 3 ml 디클로로메탄 중에 용해시킨 3-플루오로-4-메톡시아닐린 (594 mg, 4.21 mmol) 을 적가하고, 상기 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 4% 중탄산나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템 (0%-40%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 오일로서 720 mg (56% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 317 (M+1)+
b) 4-아미노-6-클로로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피리미딘-5-카르복사미드
4,6-디클로로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피리미딘-5-카르복사미드 (720 mg, 2.28 mmol) 를 디옥산 (10 ml) 중에 용해시키고, 얼음 배쓰에서 냉각하였다. 암모니아 용액 (1.63 mL, MeOH 중 7 N) 을 적가하고, 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 6 시간 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에 용매의 증발 후에, 그 잔류물 (675 mg, 100%) 을 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 298 (M+1)+
c) 4-아미노-6-브로모-N-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피리미딘-5-카르복사미드
실시예 23 에 기재된 방법에 따라 4-아미노-6-클로로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피리미딘-5-카르복사미드 (675 mg, 2.28 mmol) 를 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 6.80 ml, 6.80 mmol) 및 디클로로메탄 (10 ml) (용매로서) 을 사용해 처리하였다. 고체 잔류물 (280 mg, 38% 수율) 을 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다. 순도 99%.
LRMS (m/z): 328 (M+1)+
제조예 104
4-아미노-6-브로모-N-(3-플루오로-5-히드록시페닐)피리미딘-5-카르복사미드
a) 4,6-디클로로-N-(3-플루오로-5-메톡시페닐)피리미딘-5-카르복사미드
4,6-디클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (590 mg, 2.79 mmol, [E.V.Tarasov et al. Synlett 2000, 5, 625-626] 에 따라 제조) 를 디클로로메탄 (3 ml) 중에 용해시키고, TEA (389 μl, 2.79 mmol) 를 첨가하였다. 상기 용액에, 3 ml 디클로로메탄 중에 용해시킨 3-플루오로-5-메톡시아닐린 (394 mg, 2.79 mmol) 을 적가하고, 상기 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 4% 중탄산나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제물 (800 mg, 56% 순도, 51% 수율) 을 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 317 (M+1)+
b) 4-아미노-6-클로로-N-(3-플루오로-5-메톡시페닐)피리미딘-5-카르복사미드
4,6-디클로로-N-(3-플루오로-5-메톡시페닐)피리미딘-5-카르복사미드 (800 mg, 1.42 mmol) 를 디옥산 (5 ml) 중에 용해시키고, 얼음 배쓰에서 냉각하였다. 암모니아 용액 (1 ml, MeOH 중 7 N) 을 적가하고, 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 6 시간 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에 용매의 증발 후에, 그 잔류물 (458 mg, 100%) 을 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 298 (M+1)+
c) 4-아미노-6-브로모-N-(3-플루오로-5-히드록시페닐)피리미딘-5-카르복사미드
실시예 23 에 기재된 방법에 따라 4-아미노-6-클로로-N-(3-플루오로-5-메톡시페닐)피리미딘-5-카르복사미드 (458 mg, 1.54 mmol) 를 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 0.46 ml, 4.6 mmol) 로 디클로로메탄 (7 ml) (용매로서) 을 사용해 처리하였다. 고체 잔류물 (394 mg, 71% 수율) 을 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다. 순도 91%.
LRMS (m/z): 328 (M+1)+
제조예 105
N-(3-히드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄술폰아미드
제조예 16 에 기재된 방법에 따라 N-(3-브로모-5-히드록시페닐)메탄술폰아미드 (0.87 g, 3.27 mmol, [C.Cannizzaro et al. US7417055 B2 20080826] 에 기재된 바와 같이 제조) 를 비스(피나콜레이토)디보론 (1.25 g, 4.90 mmol), 칼륨 아세테이트 (0.96 g, 9.81 mmol) 및 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.27 g, 0.33 mmol) 로 처리하였다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템 (0%-100%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 고체로서 390 mg (31% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 312 (M-1)-
제조예 106
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-((2-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)페닐)티오)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
a) (S)-tert-부틸 (1-(5-((2-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)페닐)티오)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)카르바메이트
제조예 44 에 기재된 방법에 따라 (S)-tert-부틸 (1-(5-요오도-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)카르바메이트 (560 mg, 0.87 mmol) 를 2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)벤젠티올 (258 mg, 1.31 mmol), 탄산칼륨 (181 mg, 1.31 mmol) 및 구리(I) 요오다이드 (250 mg, 1.31 mmol) 로 처리하였다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템 (0%-100%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 오일로서 432 mg (90% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 550 (M+1)+
b) (S)-2-(1-아미노에틸)-5-((2-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)페닐)티오)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 1 에 기재된 방법에 따라 (S)-tert-부틸 (1-(5-((2-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)페닐)티오)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)카르바메이트 (432 mg, 0.79 mmol) 를 디옥산 중의 염산 (4 M, 3.9 mL, 15.76 mmol) 용액으로 처리하여 히드로클로라이드 염으로서 267 mg (90% 순도, 63% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 486 (M+1)+.
제조예 107
(S)-4-아미노-N-(3,5-디메톡시페닐)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드
a) 4,6-디클로로-N-(3,5-디메톡시페닐)피리미딘-5-카르복사미드
4,6-디클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (590 mg, 2.79 mmol, [E.V.Tarasov et al. Synlett 2000, 5, 625-626] 에 따라 제조) 를 디클로로메탄 (3 ml) 중에 용해시키고, TEA (283 μl, 2.03 mmol) 를 첨가하였다. 상기 용액에, 3 ml 디클로로메탄 중에 용해시킨 3,5-디메톡시아닐린 (312 mg, 2.04 mmol) 을 적가하고, 상기 혼합물을 60 분 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 4% 중탄산나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제물 (684 mg, 62% 순도, 64% 수율) 을 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 329 (M+1)+
b) 4-아미노-6-클로로-N-(3,5-디메톡시페닐)피리미딘-5-카르복사미드
4,6-디클로로-N-(3,5-디메톡시페닐)피리미딘-5-카르복사미드 (684 mg, 1.21 mmol) 를 디옥산 (5 ml) 중에 용해시키고, 얼음 배쓰에서 냉각하였다. 암모니아 용액 (0.86 ml, MeOH 중 7 N) 을 적가하고, 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 6 시간 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석한 후에, 상기 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 잔류물로서 오일을 수득하였는데 (575 mg, 66% 순도, 100% 수율), 이를 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 310 (M+1)+
c) (S)-4-아미노-N-(3,5-디메톡시페닐)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (200 mg, 0.75 mmol), 4-아미노-6-클로로-N-(3,5-디메톡시페닐)피리미딘-5-카르복사미드 (575 mg, 1.23 mmol), DIEA (650 μl, 3.73 mmol) 및 플루오르화세슘 (227 mg, 1.49 mmol) 을 tert-부탄올 (7 ml) 중에 현탁시키고, 상기 혼합물을 밤새 120 ℃ 에서 밀봉관에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 용매의 증발 후에, 잔류물 (720 mg, 33% 순도, 58% 수율) 을 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 542 (M+1)+
제조예 108
(S)-4-아미노-N-(5-카르바모일-2-메톡시페닐)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드
a) N-(5-카르바모일-2-메톡시페닐)-4,6-디클로로피리미딘-5-카르복사미드
4,6-디클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (430 mg, 2.03 mmol, [E.V.Tarasov et al. Synlett 2000, 5, 625-626] 에 따라 제조) 를 디클로로메탄 (3 ml) 중에 용해시키고, TEA (283 μl, 2.03 mmol) 를 첨가하였다. 상기 용액에, 3 ml 디클로로메탄 중에 용해시킨 3-아미노-4-메톡시벤즈아미드 (338 mg, 2.03 mmol) 를 적가하고, 상기 혼합물을 60 분 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 4% 중탄산나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제물 (366 mg, 93% 순도, 66% 수율) 을 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 329 (M+1)+
b) 4-아미노-N-(5-카르바모일-2-메톡시페닐)-6-디클로로피리미딘-5-카르복사미드
N-(5-카르바모일-2-메톡시페닐)-4,6-디클로로피리미딘-5-카르복사미드 (490 mg, 1.44 mmol) 를 디옥산 (5 ml) 중에 용해시키고, 얼음 배쓰에서 냉각하였다. 암모니아 용액 (1.03 ml, MeOH 중 7 N) 을 적가하고, 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 6 시간 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄으로 희석한 후에, 이어서 상기 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 잔류물로서 고체를 수득하였는데 (216 mg, 95% 순도, 44% 수율), 이를 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 323 (M+1)+
c) (S)-4-아미노-N-(5-카르바모일-2-메톡시페닐)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (125 mg, 0.44 mmol), 4-아미노-N-(5-카르바모일-2-메톡시페닐)-6-클로로피리미딘-5-카르복사미드 (216 mg, 0.67 mmol), DIEA (385 μl, 2.21 mmol) 및 플루오르화세슘 (134 mg, 0.88 mmol) 을 tert-부탄올 (7 ml) 중에 현탁시키고, 상기 혼합물을 밤새 120 ℃ 에서 밀봉관에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 용매의 증발 후에, 그 잔류물 (400 mg, 49% 순도, 80% 수율) 을 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 555 (M+1)+
제조예 109
4-아미노-6-클로로-N-(3-모르폴리노프로필)피리미딘-5-카르복사미드
a) 4,6-디클로로-N-(3-모르폴리노프로필)피리미딘-5-카르복사미드
4,6-디클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (600 mg, 2.84 mmol, [E.V.Tarasov et al. Synlett 2000, 5, 625-626] 에 따라 제조) 를 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, TEA (395 μl, 2.83 mmol) 를 첨가하였다. 상기 용액에, 3-모르폴리노프로판-1-아민 (410 mg, 2.84 mmol) 을 적가하고, 상기 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 4% 중탄산나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제물 (1.13 g, 87% 순도, 100% 수율) 을 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 320 (M+1)+
b) 4-아미노-6-클로로-N-(3-모르폴리노프로필)피리미딘-5-카르복사미드
4,6-디클로로-N-(3-모르폴리노프로필)피리미딘-5-카르복사미드 (1.13 g, 3.08 mmol) 를 디옥산 (10 ml) 중에 용해시키고, 얼음 배쓰에서 냉각하였다. 암모니아 용액 (2.2 ml, MeOH 중 7 N) 을 적가하고, 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 15 분 동안 및 실온에서 4 시간 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석한 후에, 상기 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 오일을 수득하였는데, 이는 거절되었다. 2 N HCl 을 사용해 수성상을 중화시키고, DCM 으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 오일을 수득하였는데 (450 mg, 70% 순도, 34% 수율), 이를 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 301 (M+1)+
제조예 110
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)페닐)-4-메톡시벤젠술폰아미드
a) 4-메톡시-N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)벤젠술폰아미드
제조예 15b 에 기재된 방법에 따라 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (450 mg, 2.05 mmol, [Wing Kin Chow et al. Chemistry-A European Journal, 2011, 17(25), 6913-6917] 에 기재된 바와 같이 제조) 을 4-메톡시벤젠-1-술포닐 클로라이드 (850 mg, 4.11 mmol) 로 처리하여 오일로서 788 mg (99% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
LRMS (m/z): 390 (M+1)+.
b) (S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)페닐)-4-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 3 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (215 mg, 0.49 mmol) 을 4-메톡시-N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)벤젠술폰아미드 (291 mg, 0.75 mmol), 탄산나트륨 (159 mg, 3.08 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(0) (29 mg, 0.03 mmol) 으로 처리하여 고체로서 145 mg (48% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 623 (M+1)+
제조예 111
4-아미노-6-브로모-N-(3-히드록시-4-(옥사졸-5-일)페닐)피리미딘-5-카르복사미드
a) 4,6-디클로로-N-(3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)페닐)피리미딘-5-카르복사미드
4,6-디클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (600 mg, 2.84 mmol, [E.V.Tarasov et al. Synlett 2000, 5, 625-626] 에 따라 제조) 를 디클로로메탄 (5 ml) 중에 용해시키고, TEA (395 μl, 2.83 mmol) 를 첨가하였다. 상기 용액에, 5 ml DCM 중의 3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)아닐린 (540 mg, 2.84 mmol, [S.H.Watterson et al. Bio.Med.Chem.Lett. 12 (2002) 2879-2882] 에 따라 제조) 을 적가하고, 상기 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 4% 중탄산나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제물 (844 mg, 87% 순도, 71% 수율) 을 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 366 (M+1)+
b) 4-아미노-6-클로로-N-(3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)페닐)피리미딘-5-카르복사미드
4,6-디클로로-N-(3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)페닐)피리미딘-5-카르복사미드 (844 mg, 2.01 mmol) 를 디옥산 (10 ml) 중에 용해시키고, 얼음 배쓰에서 냉각하였다. 암모니아 용액 (1.44 ml, MeOH 중 7 N) 을 적가하고, 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 20 분 동안 및 실온에서 4 시간 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석한 후에, 이어서 상기 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 잔류물로서 고체를 수득하였는데 (788 mg, 86% 순도, 98% 수율), 이를 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 355 (M+1)+
c) 4-아미노-6-브로모-N-(3-히드록시-4-(옥사졸-5-일)페닐)피리미딘-5-카르복사미드
실시예 23 에 기재된 방법에 따라 4-아미노-6-클로로-N-(3-메톡시-4-(옥사졸-5-일)페닐)피리미딘-5-카르복사미드 (788 mg, 1.74 mmol) 를 용매로서 디클로로메탄 (10 ml) 과 함께 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 11.8 ml, 11.8 mmol) 로 처리하였다. 상기 반응 조건에서, 염소 원자를 브롬으로 전환시켰다. 고체 잔류물 (220 mg, 33% 수율) 을 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다. 순도 99%.
LRMS (m/z): 377 (M+1)+
제조예 112
(S)-4-아미노-N-(3-메톡시벤질)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드
a) 4,6-디클로로-N-(3-메톡시벤질)피리미딘-5-카르복사미드
4,6-디클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (587 mg, 2.78 mmol, [E.V.Tarasov et al. Synlett 2000, 5, 625-626] 에 따라 제조) 를 디클로로메탄 (2.5 ml) 중에 용해시키고, TEA (400 μl, 2.87 mmol) 를 첨가하였다. 상기 용액에, 3 ml DCM 중에 (3-메톡시페닐)메탄아민 (379 mg, 2.76 mmol) 을 적가하고, 상기 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 4% 중탄산나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 용매의 증발 후에, 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (10% 에서 30%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 플래시 크로마토그래피로 정제하여 534 mg (61% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 313 (M+1)+
b) 4-아미노-6-클로로-N-(3-메톡시벤질)피리미딘-5-카르복사미드
4,6-디클로로-N-(3-메톡시벤질)피리미딘-5-카르복사미드 (523 mg, 1.68 mmol) 를 디옥산 (8 ml) 중에 용해시키고, 얼음 배쓰에서 냉각하였다. 암모니아 용액 (1.2 ml, 8.40 mmol, MeOH 중 7 N) 을 적가하고, 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매의 증발 후에, 그 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 수 회 세정하였다. 유기물을 감압 하에 증발시켜 고체로서 최종 화합물 (424 mg, 97% 순도, 84% 수율) 을 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 293 (M+1)+
c) (S)-4-아미노-N-(3-메톡시벤질)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (92 mg, 0.34 mmol), 4-아미노-6-클로로-N-(3-메톡시벤질)피리미딘-5-카르복사미드 (100 mg, 0.34 mmol), DIEA (360 μl, 2.07 mmol) 및 플루오르화세슘 (157 mg, 1.03 mmol) 을 tert-부탄올 (10 ml) 중에 현탁시키고, 상기 혼합물을 48 시간 동안 환류로 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 미정제물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화암모늄 포화 용액 및 염수로 세정하였다. 용매의 증발 후에, 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 40%, 디클로로메탄 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 플래시 크로마토그래피로 정제하여 106 mg (59% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 525 (M+1)+
제조예 113
(S)-4-아미노-N-(2-메톡시페닐)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드
a) 4,6-디클로로-N-(2-메톡시페닐)피리미딘-5-카르복사미드
4,6-디클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (587 mg, 2.78 mmol, [E.V.Tarasov et al. Synlett 2000, 5, 625-626] 에 따라 제조) 를 디클로로메탄 (2.5 ml) 중에 용해시키고, TEA (400 μl, 2.87 mmol) 를 첨가하였다. 상기 용액에, 3 ml DCM 중의 2-메톡시아닐린 (340 mg, 2.76 mmol) 을 적가하고, 상기 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 4% 중탄산나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 용매의 증발 후에, 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (10% 에서 40%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 플래시 크로마토그래피로 정제하여 630 mg (77% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 299 (M+1)+
b) 4-아미노-6-클로로-N-(2-메톡시페닐)피리미딘-5-카르복사미드
4,6-디클로로-N-(2-메톡시페닐)피리미딘-5-카르복사미드 (506 mg, 1.70 mmol) 를 디옥산 (8 ml) 중에 용해시키고, 얼음 배쓰에서 냉각하였다. 암모니아 용액 (1.25 ml, 8.75 mmol, MeOH 중 7 N) 을 적가하고, 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매의 증발 후에, 그 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 여과한 후, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과물의 용매를 감압 하에 증발시켜 고체로서 최종 화합물 (454 mg, 93% 순도, 89% 수율) 을 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 279 (M+1)+
c) (S)-4-아미노-N-(2-메톡시페닐)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (97 mg, 0.36 mmol), 4-아미노-6-클로로-N-(2-메톡시페닐)피리미딘-5-카르복사미드 (100 mg, 0.36 mmol), DIEA (400 μl, 2.3 mmol) 및 플루오르화세슘 (166 mg, 1.09 mmol) 을 tert-부탄올 (10 ml) 중에 현탁시키고, 상기 혼합물을 150 ℃ 의 마이크로웨이브 오븐에서 35 분 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화암모늄 포화 용액 및 염수로 세정하였다. 용매의 증발 후에, 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (30% 에서 70%, 디클로로메탄 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 플래시 크로마토그래피로 정제하여 67 mg (37% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 511 (M+1)+
제조예 114
(S)-N-(3-메톡시페닐)-4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (15 mg, 0.06 mmol), 4-클로로-N-(3-메톡시페닐)피리미딘-5-카르복사미드 (14 mg, 0.05 mmol, [R. Tadiparthi et al PCT Int.Appl. 2007031829, 22 Mar 2007] 에 따라 제조), DIEA (50 μl, 0.29 mmol) 및 플루오르화세슘 (17 mg, 0.11 mmol) 을 tert-부탄올 (2 ml) 중에 현탁시키고, 상기 혼합물을 120 ℃ 에서 밀봉관에서 18 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화암모늄 포화 용액 및 염수로 세정하였다. 용매의 증발 후에, 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 10%, 디클로로메탄 - 메탄올) 을 사용해 플래시 크로마토그래피로 정제하여 6 mg (5% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 496 (M+1)+
제조예 115
(S)-4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복실산
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (270 mg, 0.89 mmol), 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카르복실산 (190 mg, 0.88 mmol, [Lan, Ruoxi et al from PCT Int. Appl. (2013), WO 2013040059 A1 20130321] 에 따라 제조), DIEA (1.54 ml, 8.84 mmol) 및 플루오르화세슘 (403 mg, 2.65 mmol) 을 에탄올 (10 ml) 중에 현탁시키고, 상기 혼합물을 72 시간 동안 환류로 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 70%, 에틸 아세테이트 - 메탄올) 을 사용해 플래시 크로마토그래피로 정제하여 106 mg (27% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도: 90%
LRMS (m/z): 406 (M+1)+
제조예 116
5-아미노-2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)페놀
a) 3-(2-메톡시-4-니트로페녹시)-N,N-디메틸프로판-1-아민
3-(디메틸아미노)프로판-1-올 (1 g, 10.6 mmol) 을 디메틸술폭시드 (20 ml) 중에 용해시키고, 수소화나트륨 (0.42 g, 10.5 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 15 분 동안 교반한 후에, 디메틸술폭시드 (10 ml) 중의 1-클로로-2-메톡시-4-니트로벤젠 (1 g, 5.3 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매의 증발 후에, 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 85%, 에틸 아세테이트 - 메탄올) 을 사용해 플래시 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 480 mg (34% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 255 (M+1)+
b) 2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-5-니트로페놀
3-(2-메톡시-4-니트로페녹시)-N,N-디메틸프로판-1-아민 (480 mg, 1.89 mmol) 을 100 ℃ 에서 밤새 3 ml 의 브롬화수소산 (bromhydric acid) (수중 48%) 중에서 가열하였다. 일단, 실온에서 4% 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 0.22 mg (44% 수율) 의 표제 화합물을 수득하고, 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다. 순도: 91%
LRMS (m/z): 241 (M+1)+
c) 5-아미노-2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)페놀
2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-5-니트로페놀 (220 mg 0.92 mmol), 염화암모늄 (232 mg, 4.34 mmol) 및 철분 (242 mg, 4.33 mmol) 을 THF (5 ml) 및 물 (10 ml) 중에 현탁시키고, 상기 혼합물을 70 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 탄산나트륨을 사용해 pH = 6 으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (x3) 로 추출하였다. 이어서, 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 75 mg (24% 수율, 61% 순도) 의 표제 화합물을 수득하고, 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 211 (M+1)+
제조예 117
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-히드록시페닐)-4-메톡시벤젠술폰아미드
a) N-(3-브로모-5-히드록시페닐)-4-메톡시벤젠술폰아미드
제조예 15b 에 기재된 방법에 따라 3-아미노-5-브로모페놀 (0.75 g, 3.99 mmol, WO 2011119704 A1 20110929 에 따라 제조) 을 4-메톡시벤젠-1-술포닐 클로라이드 (1.61 g, 7.79 mmol) 로 처리하여 오일로서 1.24 g (77% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 89%.
LRMS (m/z): 359 (M+1)+.
b) N-(3-히드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-메톡시벤젠술폰아미드
N-(3-브로모-5-히드록시페닐)-4-메톡시벤젠술폰아미드 (1.21 g, 3.38 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.29 g, 5.08 mmol), 칼륨 아세테이트 (0.99 g, 10.12 mmol), 및 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.28 g, 0.34 mmol) 을 디옥산 (30 ml) 중에 현탁시키고, 상기 혼합물을 20 분 동안 마이크로웨이브 조건 하에 140 ℃ 로 가열하였다. 물 및 에틸 아세테이트로의 통상적인 워크-업 후에, 반응 미정제물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 50%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 플래시 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 0.33 g 의 표제 화합물 (19% 수율) 을 수득하였다. 순도: 80%.
LRMS (m/z): 406 (M+1)+
c) (S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-히드록시페닐)-4-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 3 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-요오도피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (70 mg, 0.14 mmol) 을 N-(3-히드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-메톡시벤젠술폰아미드 (87 mg, 0.21 mmol), 2 M 탄산나트륨 (216 μl, 0.43 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(0) (8 mg, 0.01 mmol) 으로 처리하여 고체로서 25 mg (27% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 639 (M+1)+
제조예 118
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 3 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (65 mg, 0.15 mmol) 을 4-메톡시-N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 (87 mg, 0.22 mmol, 제조예 15b 에 기재된 방법에 따라 4-메톡시벤젠-1-술포닐 클로라이드 및 WO 2009155527 A2 20091223 에 기재된 바와 같은 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-피리딘아민으로부터 제조), 2 M 탄산나트륨 (221 μl, 0.44 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(0) (9 mg, 0.01 mmol) 으로 처리하여 고체로서 92 mg (76% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 53%.
LRMS (m/z): 624 (M+1)+
제조예 119
2,4-디플루오로-N-(3-히드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)벤젠술폰아미드
a) N-(3-브로모-5-히드록시페닐)-2,4-디플루오로벤젠술폰아미드
제조예 15b 에 기재된 방법에 따라 3-아미노-5-브로모페놀 (600 mg, 2.87 mmol, WO 2011119704 A1 20110929 에 따라 제조) 을 2,4-디플루오로벤젠-1-술포닐 클로라이드 (386 μl, 2.87 mmol) 로 처리하여 오일로서 1.27 g (99% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 70%.
LRMS (m/z): 365 (M+1)+.
b) 2,4-디플루오로-N-(3-히드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)벤젠술폰아미드
N-(3-브로모-5-히드록시페닐)-2,4-디플루오로벤젠술폰아미드 (1.23 g, 3.38 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.72 g, 6.77 mmol), 칼륨 아세테이트 (1.0 g, 10.19 mmol), (디페닐포스피노)페로센 (0.19 g, 0.34 mmol) 및 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.28 g, 0.34 mmol) 을 디옥산 (50 ml) 중에 현탁시키고, 밤새 100 ℃ 에서 가열하였다. 물 및 에틸 아세테이트로의 통상적인 워크-업 후에, 반응 미정제물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 5%, 디클로로메탄 - 메탄올) 을 사용해 플래시 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 1.09 g 의 표제 화합물 (67% 수율) 을 수득하였다. 순도: 88%.
LRMS (m/z): 406 (M+1)+
제조예 120
2,4-디플루오로-N-(3-히드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
a) N-(5-브로모피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠술폰아미드
제조예 15b 에 기재된 방법에 따라 5-브로모피리딘-3-아민 (500 mg, 2.89 mmol) 을 2,4-디플루오로벤젠-1-술포닐 클로라이드 (390 μl, 2.90 mmol) 로 처리하여 오일로서 1.03 g (100% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 74%.
LRMS (m/z): 350 (M+1)+.
b) 2,4-디플루오로-N-(3-히드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
N-(3-브로모피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠술폰아미드 (705 mg, 2.02 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (780 mg, 3.07 mmol), 칼륨 아세테이트 (115 mg, 1.17 mmol), 및 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (740 mg, 0.91 mmol) 을 디옥산 (5 ml) 중에 현탁시키고, 밤새 100 ℃ 에서 가열하였다. 감압 하에 용매의 증발 후에, 에틸 아세테이트 (20 ml) 를 그 잔류물에 첨가하고, 침전된 염을 여과로 제거하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 헥산 (30 ml) 을 그 잔류물에 첨가하였다. 형성된 고체를 여과해내고, 상기 작업을 유기상으로 반복하여 (또 다른 30 ml 의 헥산을 증발 후에 첨가함) 1.12 g (97% 수율, 40% 순도) 을 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 397 (M+1)+
제조예 121
4-히드록시-N-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
a) N-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠술폰아미드
5-브로모-2-클로로피리딘-3-아민 (1 g, 4.82 mmol) 을 THF (5.5 ml) 중에 용해시키고, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 14.5 ml, 14.5 mmol) 용액을 적가하였다. 10 분 후에, 4-메톡시벤젠-1-술포닐 클로라이드 (3 g, 14.5 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 이후, 중탄산나트륨의 포화 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (x3) 으로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득한 미정제물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 10%, 디클로로메탄 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 플래시 크로마토그래피로 정제하여 1.49 g (82% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도: 100%
LRMS (m/z): 378 (M+1)+.
b) N-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-4-히드록시벤젠술폰아미드
실시예 23 에 기재된 방법에 따라 N-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠술폰아미드 (1.49 g, 3.95 mmol) 를 용매로서 디클로로메탄 (10 ml) 과 함께 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 20 ml, 20 mmol) 로 처리하였다. 수득한 미정제물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 30%, 디클로로메탄 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 플래시 크로마토그래피로 정제하여 0.6 g (42% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도: 100%
LRMS (m/z): 364 (M+1)+
c) N-(5-브로모-2-메톡시피리딘-3-일)-4-히드록시벤젠술폰아미드
N-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-4-히드록시벤젠술폰아미드 (587 mg, 1.61 mmol) 및 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 25%, 10 ml, 43.73 mmol) 를 120 ℃ 에서 20 분 동안 마이크로웨이브 조건 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액에 붓고, 진한 염산 (chlorhydric acid) 으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (x3) 로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 475 mg (82% 수율, 100% 순도) 의 표제 화합물을 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 360 (M+1)+
d) 4-히드록시-N-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
N-(5-브로모-2-메톡시피리딘-3-일)-4-히드록시벤젠술폰아미드 (475 mg, 1.32 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (437 mg, 1.72 mmol), 칼륨 아세테이트 (390 mg, 3.97 mmol), 및 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (81 mg, 0.10 mmol) 을 디옥산 (14 ml) 중에 현탁시키고, 밤새 100 ℃ 에서 교반하였다. 감압 하에 용매의 증발 후에, 에틸 아세테이트 (20 ml) 를 그 잔류물에 첨가하고, 침전된 염을 여과로 제거하였다. 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 수득한 미정제물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 30%, 디클로로메탄 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 플래시 크로마토그래피로 정제하여 272 mg (51% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도: 100%
LRMS (m/z): 407 (M+1)+
제조예 122
(S)-2-(1-(5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 13 에 따라 (S)-2-(1-아미노에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (370 mg, 1.46 mmol) 을 5-브로모-4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (793 mg, 2.19 mmol), 플루오르화세슘 (120 mg, 0.79 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (2.3 ml, 13.20 mol) 및 tert-부탄올 (10 ml) (용매로서) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 35%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 0.61 g (72% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 581 (M+1)+.
제조예 123
(S)-N-(3-히드록시-5-(4-((1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (160 mg, 0.28 mmol) 을 N-(3-히드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄술폰아미드 (220 mg, 0.70 mmol), 탄산나트륨 (86.3 mg, 0.81 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (81.8 mg, 0.1 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 80%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 160 mg (79% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 94%.
LRMS (m/z): 687 (M+1)+.
제조예 124
4-플루오로-N-(3-히드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)벤젠술폰아미드
a) N-(3-브로모-5-히드록시페닐)-4-플루오로벤젠술폰아미드
제조예 15b 에 기재된 방법에 따라 3-아미노-5-브로모페놀 (300 mg, 1.4 mmol, WO 2011119704 A1 20110929 에 따라 제조) 을 4-플루오로벤젠-1-술포닐 클로라이드 (326 mg, 1.68 mmol) 로 처리하여 오일로서 507 mg (99% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 70%.
LRMS (m/z): 347 (M+1)+.
b) 4-플루오로-N-(3-히드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)벤젠술폰아미드
N-(3-브로모-5-히드록시페닐)-4-플루오로벤젠술폰아미드 (507 mg, 1.46 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (558 mg, 2.20 mmol), 칼륨 아세테이트 (435 mg, 4.43 mmol), 및 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (121 mg, 0.15 mmol) 을 디옥산 (14 ml) 중에 현탁시키고, 4.5 시간 동안 100 ℃ 로 가열하였다. 물 및 에틸 아세테이트로의 통상적인 워크-업 후에, 반응 미정제물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 50%, 디클로로메탄 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 플래시 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 349 mg 의 표제 화합물 (60% 수율) 을 수득하였다. 순도: 100%.
LRMS (m/z): 394 (M+1)+
제조예 125
N-(3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-히드록시벤젠술폰아미드
a) N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-4-메톡시벤젠술폰아미드
제조예 15b 에 기재된 방법에 따라 3-브로모-5-플루오로아닐린 (500 mg, 2.63 mmol) 을 4-메톡시벤젠-1-술포닐 클로라이드 (572 mg, 2.77 mmol) 로 처리하여 오일로서 832 mg (88% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 70%.
LRMS (m/z): 361 (M+1)+.
b) N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-4-히드록시벤젠술폰아미드
실시예 23 에 기재된 방법에 따라 N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-4-메톡시벤젠술폰아미드 (507 mg, 1.41 mmol) 를 용매로서 디클로로메탄 (10 ml) 을 사용해 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 7.0 ml, 7 mmol) 로 처리하였다. 수득한 미정제물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 40%, 디클로로메탄 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 플래시 크로마토그래피로 정제하여 480 mg (99% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도: 100%
LRMS (m/z): 347 (M+1)+
c) N-(3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-히드록시벤젠술폰아미드
N-(3-브로모-5-플루오로페닐)-4-히드록시벤젠술폰아미드 (480 mg, 1.39 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (532 mg, 2.09 mmol), 칼륨 아세테이트 (412 mg, 4.2 mmol), 및 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (115 mg, 0.14 mmol) 을 디옥산 (10 ml) 중에 현탁시키고, 2 시간 동안 100 ℃ 로 가열하였다. 물 및 에틸 아세테이트로의 통상적인 워크-업 후에, 반응 미정제물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 50%, 디클로로메탄 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 플래시 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 348 mg 의 표제 화합물 (64% 수율) 을 수득하였다. 순도: 100%.
LRMS (m/z): 394 (M+1)+
제조예 126
(S)-N-(4-(4-((1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1H-인돌-6-일)메탄술폰아미드
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (125 mg, 0.22 mmol) 을 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-6-일)메탄술폰아미드 (187 mg, 0.56 mmol, 제조예 119b 에 따라 비스(피나콜레이토)디보론 및 WO 2009147188 A1 20091210 에 기재된 바와 같은 N-(4-브로모)-1H-인돌-6-일)메탄술폰아미드로부터 제조), 탄산나트륨 (60 mg, 0.57 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (50 mg, 0.06 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 80%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 152 mg (98% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
LRMS (m/z): 710 (M+1)+.
제조예 127
(S)-N-(4-히드록시-3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (100 mg, 0.17 mmol) 을 2-히드록시-5-(메틸술폰아미도)페닐보론산 (95 mg, 0.41 mmol, WO 2012013727 A1 20120202 에 기재되어 있음), 탄산나트륨 (52 mg, 0.49 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (41 mg, 0.05 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100%, 헥산 - 에틸 에테르) 을 사용해 정제하여 102 mg (87% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 701 (M+1)+.
제조예 128
(S)-3-(메틸술폰아미도)-5-(4-((1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐 메탄술포네이트
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (170 mg, 0.29 mmol) 을 3-(메틸술폰아미도)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐 메탄술포네이트 (230 mg, 0.73 mmol, 제조예 37 에 따라 제조예 105 의 표제 화합물 및 메탄술포닐 클로라이드로부터 제조), 탄산나트륨 (95 mg, 3.06 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (70 mg, 0.09 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 80%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 82 mg (37% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
LRMS (m/z): 765 (M+1)+.
제조예 129
(S)-N-(3-플루오로-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (50 mg, 0.08 mmol) 을 N-(3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄술폰아미드 (67 mg, 0.21 mmol, WO 2004052847 A2 20040624 에 기재되어 있음), 탄산나트륨 (23 mg, 0.22 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (21 mg, 0.03 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100%, 헥산 - 에틸 에테르) 을 사용해 정제하여 36 mg (61% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 703 (M+1)+.
제조예 130
(S)-N-메틸-N-(3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (131 mg, 0.22 mmol) 을 N-메틸-N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄술폰아미드 (170 mg, 0.55 mmol, WO 2006015829 A1 20060216 에 따라 제조), 탄산나트륨 (62 mg, 0.58 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (55 mg, 0.07 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100%, 헥산 - 에틸 에테르) 을 사용해 정제하여 143 mg (92% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
LRMS (m/z): 699 (M+1)+.
제조예 131
(S)-N-(3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-5-모르폴리노페닐)메탄술폰아미드
a) 3-요오도-5-모르폴리노아닐린
4-(3-요오도-5-니트로페닐)모르폴린 (200 mg, 0.60 mmol, WO 2008104754 A1 20080904 에 따라 제조) 및 철분 (142 mg, 2.54 mmol) 을 에탄올 (2 ml) 및 아세트산 (240 μl, 4.20 mmol) 중에 현탁시키고, 3 시간 95 ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 탄산나트륨을 사용해 pH = 6 으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (x3) 로 추출하였다. 이어서, 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 179 mg (81% 수율, 82% 순도) 의 표제 화합물을 수득하고, 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 305 (M+1)+
b) N-(3-요오도-5-모르폴리노페닐)메탄술폰아미드
제조예 15b 에 기재된 방법에 따라 3-요오도-5-모르폴리노아닐린 (279 mg, 0.76 mmol) 을 메탄술포닐 클로라이드 (82 μl, 1.06 mmol) 로 처리하여 오일로서 305 mg (95% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 90%.
LRMS (m/z): 383 (M+1)+.
c) N-(3-모르폴리노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄술폰아미드
N-(3-요오도-5-모르폴리노페닐)메탄술폰아미드 (139 mg, 0.33 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (134.4 mg, 0.53 mmol), 칼륨 아세테이트 (108 mg, 1.1 mmol), 및 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (27.4 mg, 0.03 mmol) 을 디옥산 (5 ml) 중에 현탁시키고, 90 ℃ 에서 48 시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트로의 통상적인 워크-업 후에, 반응 미정제물을 플래시 크로마토그래피 (0% 에서 100%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 로 정제하여 오일로서 44 mg 의 표제 화합물을 수득하였다 (35% 수율). 순도: 100%.
LRMS (m/z): 394 (M+1)+
d) (S)-N-(3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-5-모르폴리노페닐)메탄술폰아미드
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (45 mg, 0.08 mmol) 을 N-(3-모르폴리노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄술폰아미드 (44 mg, 0.12 mmol), 탄산나트륨 (22 mg, 0.21 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (21 mg, 0.03 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100%, 헥산 - 에틸 에테르) 을 사용해 정제하여 27 mg (32% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 70%.
LRMS (m/z): 770 (M+1)+.
제조예 132
N-(2-히드록시-3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (61 mg, 0.10 mmol) 을 N-(2-히드록시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄술폰아미드 (200 mg, 0.26 mmol, 제조예 19b 에 따라 N-(3-브로모-2-히드록시페닐)-메탄술폰아미드 및 비스(피나콜레이토)디보론으로부터 제조), 탄산나트륨 (27 mg, 0.25 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (25 mg, 0.03 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100%, 헥산 - 에틸 에테르) 을 사용해 정제하여 12 mg (15% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 90%.
LRMS (m/z): 701 (M+1)+.
제조예 133
N-(2-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)-4-히드록시벤젠술폰아미드
a) N-(5-브로모-2-에톡시피리딘-3-일)-4-히드록시벤젠술폰아미드
N-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-4-히드록시벤젠술폰아미드 (264 mg, 0.55 mmol) 및 나트륨 에톡시드 (에탄올 중 21%, 10 ml, 27 mmol) 를 120 ℃ 에서 90 분 동안 마이크로웨이브 조건 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액에 붓고, 진한 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (x3) 로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 211 mg (94% 수율, 91% 순도) 의 표제 화합물을 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 374 (M+1)+
b) N-(2-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)-4-히드록시벤젠술폰아미드
N-(5-브로모-2-에톡시피리딘-3-일)-4-히드록시벤젠술폰아미드 (211 mg, 0.51 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (210 mg, 1.60 mmol), 칼륨 아세테이트 (172 mg, 1.75 mmol), 및 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (45 mg, 0.06 mmol) 을 디옥산 (7 ml) 중에 현탁시키고, 밤새 90 ℃ 에서 교반하였다. Celite® 을 통한 반응 혼합물의 여과 및 감압 하에 용매의 증발 후에, 수득한 미정제물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 플래시 크로마토그래피로 정제하여 116 mg (36% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도: 67%
LRMS (m/z): 421 (M+1)+
제조예 134
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-에틸피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠술폰아미드
a) N-(5-브로모-2-에틸피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠술폰아미드
제조예 15b 에 기재된 방법에 따라 5-브로모-2-에틸-3-피리딘아민 (285 mg, 1.42 mmol, WO 2008157191 A2 20081224 에 따라 제조) 을 4-메톡시벤젠-1-술포닐 클로라이드 (323 mg, 1.56 mmol) 로 처리하여 오일로서 461 mg (75% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 85%.
LRMS (m/z): 372 (M+1)+.
b) N-(2-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠술폰아미드
N-(5-브로모-2-에틸피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠술폰아미드 (461 mg, 1.06 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (400 mg, 1.58 mmol), 칼륨 아세테이트 (310 mg, 3.16 mmol), 및 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (40 mg, 0.05 mmol) 을 디옥산 (10 ml) 중에 현탁시키고, 밤새 100 ℃ 에서 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트로의 통상적인 워크-업 후에, 반응 미정제물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 플래시 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 246 mg 의 표제 화합물 (56% 수율) 을 수득하였다. 순도: 99%.
LRMS (m/z): 419 (M+1)+
c) (S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-에틸피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 3 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (180 mg, 0.41 mmol) 을 N-(2-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠술폰아미드 (250 mg, 0.60 mmol), 2 M 탄산세슘 (410 μl, 0.82 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (30 mg, 0.04 mmol) 로 처리하여 고체로서 146 mg (55% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 652 (M+1)+
제조예 135
(S)-N-(3-시아노-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (138 mg, 0.23 mmol) 을 N-(3-시아노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄술폰아미드 (545 mg, 0.62 mmol, 제조예 119b 에 따라 WO 2009015369 A2 20090129 에 기재된 N-(3-브로모-5-시아노페닐)메탄술폰아미드 및 비스(피나콜레이토)디보론으로부터 제조), 탄산나트륨 (58 mg, 0.55 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (61 mg, 0.07 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (Waters® 로부터의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴 - 메탄올 [0.1% v/v 포름산 (완충화)] 을 사용해 역상 크로마토그래피로 정제하여 145 mg (88% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 710 (M+1)+.
제조예 136
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)페닐)-4-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 3 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (150 mg, 0.35 mmol) 을 4-메톡시-N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)벤젠술폰아미드 (205 mg, 0.53 mmol), 2 M 탄산세슘 (360 μl, 0.72 mmol) 및 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (28 mg, 0.03 mmol) 로 처리하여 고체로서 126 mg (59% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 609 (M+1)+
제조예 137
(S)-3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-5-(메틸술폰아미도)페닐 메탄술포네이트
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (170 mg, 0.29 mmol) 을 3-(메틸술폰아미도)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐 메탄술포네이트 (300 mg, 0.67 mmol, 제조예 37 에 따라 제조예 105 의 표제 화합물 및 메탄술포닐 클로라이드로부터 제조), 2 M 탄산세슘 (450 μl, 0.90 mmol) 및 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 (50 mg, 0.06 mmol) 으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 80%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 169 mg (66% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 87%.
LRMS (m/z): 779 (M+1)+.
제조예 138
(S)-N-(3-메톡시-4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (170 mg, 0.29 mmol) 을 N-(3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄술폰아미드 (190 mg, 0.58 mmol, WO 2012015723 A1 20120202 에 기재되어 있음), 탄산나트륨 (100 mg, 0.94 mmol) 및 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (50 mg, 0.06 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 80%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 159 mg (71% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 91%.
LRMS (m/z): 715 (M+1)+.
제조예 139
4-히드록시-N-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)-3-메틸벤젠술폰아미드
a) N-(5-브로모-2-메톡시피리딘-3-일)-4-히드록시-3-메틸벤젠술폰아미드
5-브로모-2-메톡시피리딘-3-아민 (1.08 g, 5.32 mmol) 을 THF (2.5 ml) 중에 용해시키고, 얼음 배쓰로 냉각하였다. 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 8 ml, 8 mmol) 용액을 적가하였다. 10 분 후에, THF (3 ml) 중의 4-히드록시-3-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (1.65 g, 5.91 mmol, JP 47015818 B4 19720511 에 따라 제조) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에 도달시켰다. 1 시간 동안 교반한 후에, 중탄산나트륨의 포화 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (x3) 으로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (Waters® 로부터의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴 - 메탄올 [0.1% v/v 포름산 (완충화)] 0% 에서 100%) 을 사용해 역상 크로마토그래피로 정제하여 230 mg (12% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 374 (M+1)+.
b) 4-히드록시-N-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)-3-메틸벤젠술폰아미드
N-(5-브로모-2-메톡시피리딘-3-일)-4-히드록시-3-메틸벤젠술폰아미드 (230 mg, 0.62 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (205 mg, 0.81 mmol), 칼륨 아세테이트 (182 mg, 1.85 mmol), 및 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (40 mg, 0.05 mmol) 을 디옥산 (7 ml) 중에 현탁시키고, 100 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매의 증발 후에, 에틸 아세테이트 (20 ml) 를 그 잔류물에 첨가하고, 침전된 염을 여과로 제거하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득한 미정제물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 10%, 디클로로메탄 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 플래시 크로마토그래피로 정제하여 180 mg (70% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도: 100%
LRMS (m/z): 407 (M+1)+
제조예 140
(5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)보론산
a) 5-브로모피리딘-3-올
3-브로모-5-메톡시피리딘 (5 g, 26 mmol) 을 수소 브로마이드 (수중 48%, 90 ml, 795 mmol) 로 처리하고, 반응 혼합물을 130 ℃ 에서 3 일 동안 가열하였다. 이후, 이를 빙수 위에 첨가하고, NaOH 8 N 을 사용해 pH 6 으로 처리하였다. 백색 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 진공 하에 35 ℃ 에서 P2O5 로 건조시켜 3.7 g (78% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
순도 97%.
LRMS (m/z): 175 (M+1)+
b) 3-브로모-5-(디플루오로메톡시)피리딘
DMF (50 ml) 중의 5-브로모피리딘-3-올 (3.7 g, 21 mmol) 및 탄산칼륨 (8.8 g, 64 mmol) 의 혼합물을 2-클로로-2,2-디플루오로아세트산 (2.16 ml, 25 mmol) 으로 처리하고, 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 밤새 가열하였다. 추가의 탄산칼륨 (4.4 g, 32 mmol) 및 2-클로로-2,2-디플루오로아세트산 (1.08 ml, 12.5 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 수득한 미정제물을 SP1® 정제 시스템 (25 CV 중 0% 에서 15%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 플래시 크로마토그래피로 정제하여 0.81 g (17% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도: 100%
LRMS (m/z): 225 (M+1)+
c) (5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)보론산
3-브로모-5-(디플루오로메톡시)피리딘 (813 mg, 3.63 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (1.84 g, 7.25 mmol), 칼륨 아세테이트 (1.07 g, 11 mmol), 및 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (296 mg, 0.36 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (201 mg, 0.36 mmol) 을 디옥산 (35 ml) 중에 현탁시키고, 90 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트로의 통상적인 워크-업 후에, 반응 미정제물을 역상 크로마토그래피 (Waters® 로부터의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴 - 메탄올 [0.1% v/v 포름산 (완충화)] 0% 에서 100%) 로 정제하여 황색 오일로서 495 mg (72% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 95%.
LRMS (m/z): 191 (M+1)+
제조예 141
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-(6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-옥소헥스-1-인-1-일)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
a) (S)-tert-부틸 (1-(5-(6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-옥소헥스-1-인-1-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)카르바메이트
디에틸아민 (6 ml) 중의 (S)-tert-부틸 (1-(5-브로모-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)카르바메이트 (140 mg, 0.32 mmol), 1-(4-이소프로필피페라진-1-일)헥스-5-인-1-온 (88 mg, 0.36 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (23 mg, 0.03 mmol) 및 구리 요오다이드 (6 mg, 0.03 mmol) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 3 일 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 미정제물을 역상 크로마토그래피 (Waters® 로부터의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴 - 메탄올 [0.1% v/v 포름산 (완충화)] 0% 에서 100%) 로 정제하여 134 mg (72% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 575 (M+1)+
b) (S)-2-(1-아미노에틸)-5-(6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-옥소헥스-1-인-1-일)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-tert-부틸 (1-(5-(6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-옥소헥스-1-인-1-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)카르바메이트 (134 mg, 0.23 mmol) 를 염화수소 (디옥산 중 4 M, 2.5 ml, 10 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, tert-부탄올 및 DIEA 를 미정제물에 첨가하고, 반응 혼합물을 120 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 상기 미정제물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 순도 10%
LRMS (m/z): 475 (M+1)+
제조예 142
1-(4-이소프로필피페라진-1-일)헥스-5-인-1-온
1-이소프로필피페라진 (228 mg, 1.78 mmol) 을 0 ℃ 에서 디클로로메탄 (10 ml) 중에 헥스-5-이노산 (200 mg, 1.78 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (393 mg, 2.05 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (10 mg, 0.05 mmol) 의 혼합물 상에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 100 ml 의 디클로로메탄을 첨가하고, 중탄산나트륨 4% 로 세정하였다. 이후, 염화수소 0.5 N 용액을 유기상에 첨가하였다. 수성상을 포화시키고, NaOH 2 N 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 처리하였다. 에틸 아세테이트상을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 152 mg (34% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 90%.
LRMS (m/z): 223 (M+1)+
제조예 143
3-(디플루오로메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀
a) 3-브로모-5-히드록시벤즈알데히드
3-브로모-5-메톡시벤즈알데히드 (1 g, 4.65 mmol) 를 20 mL 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 23 ml, 23 mmol) 용액을 적가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 4% 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 에틸 에테르 및 디이소프로필 에테르의 혼합물을 첨가하고, 그 침전물을 여과하여 주황색 고체로서 1.1 g (68% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
LRMS (m/z): 200 (M-1)-
b) 3-브로모-5-(디플루오로메틸)페놀
무수 디클로로메탄 (25 ml) 중의 3-브로모-5-히드록시벤즈알데히드 (1.1 g, 3.37 mmol) 및 DAST (2.45 ml, 18.7 mmol) 의 혼합물을 40 ℃ 에서 압력 용기에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 4% 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 암흑 오일로서 1.13 g (60% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 상기 미정제물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 순도 44%.
LRMS (m/z): 224 (M+1)+
c) 3-(디플루오로메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀
3-브로모-5-(디플루오로메틸)페놀 (300 mg, 1.35 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (1.37 g, 5.39 mmol), 칼륨 아세테이트 (660 mg, 6.73 mmol), 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (165 mg, 0.2 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (112 mg, 0.2 mmol) 을 디옥산 (12 ml) 중에 현탁시키고, 밤새 90 ℃ 로 가열하였다. 물 및 에틸 아세테이트로의 통상적인 워크-업 후에, 반응 미정제물을 역상 크로마토그래피 (Waters® 로부터의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴 - 메탄올 [0.1% v/v 포름산 (완충화)] 0% 에서 100%) 로 정제하여 보로네이트 에스테르 및 보론산의 혼합물로서 363 mg (95% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 95%.
LRMS (m/z): 271 (M+1)+
제조예 144
(S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 13 에 따라 (S)-2-(1-아미노에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (1.2 g, 4.72 mmol) 을 5-브로모-6-클로로피리미딘-4-아민 (2 g, 9.6 mmol), 플루오르화세슘 (1.44 g, 9.48 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (4.2 mL, 24.11 mol) 으로 처리하였다. 그 잔류물을 Isolera® 정제 시스템 (0% 에서 50%, 디클로로메탄 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 플래시 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 1.43 g (71% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 426, 428 (M+1)+.
제조예 145
벤질 ((5-브로모-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)메틸)카르바메이트
a) 벤질 (2-((3-브로모-2-(페닐카르바모일)-1H-피롤-1-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
DIEA (10.5 ml, 60 mmol) 를 0 ℃ 에서 무수 에틸 아세테이트 (100 ml) 중의 1-아미노-3-브로모-N-페닐-1H-피롤-2-카르복사미드 (5.1 g, 18 mmol) 및 2-(벤질옥시카르보닐아미노)아세트산 (5.33 g, 25 mmol) 의 혼합물 상에 첨가하였다. 15 분 후에, T3P® 용액 (50% AcOEt, 15 ml) 을 서서히 첨가하고, 0 ℃ 에서 20 분 및 이후에는 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 DIEA (5 ml, 30 mmol), 2-(벤질옥시카르보닐아미노)아세트산 (2.66 g, 25 mmol) 및 T3P® 용액 (50% AcOEt, 7 ml) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트를 더 첨가하고, 반응 미정제물을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 그 잔류물을 Isolera® 정제 시스템 (0-40%, 헥산 - AcOEt) 을 사용해 플래시 크로마토그래피로 정제하여 순도가 45% 인 7.81 g (41% 수율) 의 최종 생성물을 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 472 (M+1)+.
b) 벤질 ((5-브로모-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)메틸)카르바메이트
Dean-Stark 증류기가 구비되어 있는 반응기에 톨루엔 (80 ml) 중의 벤질 (2-((3-브로모-2-(페닐카르바모일)-1H-피롤-1-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트 (7.81 g, 순도 45%, 7.48 mmol) 의 용액에 피리디늄 p-톨루엔 술포네이트 (1.88 g, 7.48 g) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 120 ℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 미정제물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 암흑 오일로서 7.39 g (100% 수율) 의 최종 생성물을 수득하였다. 추정 순도 46%. 상기 미정제물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 454 (M+1)+.
제조예 146
2-(((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)메틸)-5-메틸-3-페닐피롤로 [2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
a) 2-(아미노메틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
벤질 ((5-브로모-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)메틸)카르바메이트 (2.7 g, 5.96 mmol) 를 95 mL 무수 디메틸포름아미드 중에 용해시켰다. 2,4,6-트리메틸보록신 (7.48 mL, 53.6 mmol), 탄산칼륨 (16.5 g, 119.38 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.69 g, 0.6 mmol) 을 아르곤 조건 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 125 ℃ 에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 수 회 세정하였다. 수합한 여과물을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (Waters® 로부터의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴 - 메탄올 [0.1% v/v 포름산 (완충화)] 0% 에서 100%) 을 사용해 역상 크로마토그래피로 정제하여 420 mg (30% 수율) 의 최종 생성물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 255 (M+1)+.
b) 2-(((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)메틸)-5-메틸-3-페닐피롤로 [2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 13 에 따라 2-(아미노메틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (420 mg, 0.97 mmol) 을 5-브로모-6-클로로피리미딘-4-아민 (304 mg, 1.46 mmol), 플루오르화세슘 (222 mg, 1.46 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.508 mL, 2.92 mol) 으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 10%, 디클로로메탄 - 메탄올) 을 사용해 정제하여 고체로서 394 mg (95% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 426, 428 (M+1)+.
제조예 147
3-(디플루오로메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀
a) 6-브로모-1-((2-플루오로-4-메톡시페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-인돌
6-브로모-4-메톡시-1H-인돌 (300 mg, 1.63 mmol) 및 테트라부틸암모늄 수소술페이트 (67 mg, 0.2 mmol) 를 톨루엔 (5 mL) 및 수산화나트륨 (8 N, 5 mL, 39 mmol) 중에 용해시켰다. 10 분 후에, 2-플루오로-4-메톡시벤젠-1-술포닐 클로라이드 (447 mg, 1.99 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물을 Isolera® 정제 시스템 (0% 에서 20%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 550 mg (69% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 69%.
LRMS (m/z): 414, 416 (M+1)+
b) 1-((2-플루오로-4-메톡시페닐)술포닐)-4-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌
6-브로모-1-((2-플루오로-4-메톡시페닐)술포닐)-4-메톡시-1H-인돌 (150 mg, 0.36 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (183 mg, 0.72 mmol), 칼륨 아세테이트 (106 mg, 1.09 mmol), 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (14 mg, 0.05 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (10 mg, 0.05 mmol) 을 디옥산 (5 ml) 중에 현탁시키고, 90 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 303 mg (90% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 90%.
LRMS (m/z): 462 (M+1)+
c) 3-(디플루오로메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀
1-((2-플루오로-4-메톡시페닐)술포닐)-4-메톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌 (100 g, 0.11 mmol) 을 디클로로메탄 (2 ml) 중에 용해시켰다. 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 1.08 mL, 1.08 mmol) 용액을 적가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 4% 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 23 mg (60% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
LRMS (m/z): 350 (M-1)-
제조예 148
(3-(4-히드록시페닐술폰아미도)페닐)보론산
4-메톡시-N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)벤젠술폰아미드 (168 mg, 0.43 mmol) 를 디클로로메탄 (4 ml) 중에 용해시켰다. 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 4.32 mL, 4.32 mmol) 용액을 적가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 4% 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 30 mg (23% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 294 (M-1)-
제조예 149
1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(피리딘-4-일)우레아
테트라히드로푸란 (2 ml) 중의 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (100 mg, 0.42 mmol) 및 4-이소시아네이토피리딘 (56 mg, 0.47 mmol) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 193 mg (100% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 상기 미정제물을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 순도 77%.
LRMS (m/z): 358 (M+1)+
제조예 150
2,4-디플루오로-N-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
제조예 15b 의 방법에 따라 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민 (200 mg, 0.8 mmol) 을 2,4-디플루오로벤젠-1-술포닐 클로라이드 (220 μl, 1.6 mmol) 로 처리하여 오일로서 287 mg (66% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 78%.
LRMS (m/z): 427 (M+1)+.
제조예 151
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)페닐)-2,4-디메톡시벤젠술폰아미드
a) 2,4-디메톡시-N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)벤젠술폰아미드
제조예 15b 에 기재된 방법에 따라 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (450 mg, 2.05 mmol, [Wing Kin Chow et al. Chemistry- A European Journal, 2011, 17(25), 6913-6917] 에 기재된 바와 같이 제조) 을 2,4-디메톡시벤젠-1-술포닐 클로라이드 (850 mg, 3.5 mmol) 로 처리하여 오일로서 568 mg (77% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
LRMS (m/z): 420 (M+1)+.
b) (S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)페닐)-2,4-디메톡시벤젠술폰아미드
실시예 3 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (100 mg, 0.23 mmol) 을 2,4-디메톡시-N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)벤젠술폰아미드 (191 mg, 0.45 mmol), 2 N 탄산세슘 (340 μl, 3.08 mmol) 및 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (20 mg, 0.02 mmol) 로 처리하여 고체로서 108 mg (73% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 653 (M+1)+
제조예 152
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-(에틸아미노)피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠술폰아미드
a) N-(5-브로모-2-(에틸아미노)피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠술폰아미드
제조예 15b 에 기재된 방법에 따라 5-브로모-N2-에틸피리딘-2,3-디아민 (290 mg, 1.34 mmol, Aurora Building Blocks reference A01.414.067 로부터 구입) 을 4-메톡시벤젠-1-술포닐 클로라이드 (280 mg, 1.35 mmol) 로 처리하여 오일로서 180 mg (35% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
LRMS (m/z): 387 (M+1)+.
b) N-(2-(에틸아미노)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠술폰아미드
N-(5-브로모-2-(에틸아미노)피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠술폰아미드 (176 mg, 0.46 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (180 mg, 0.71 mmol), 칼륨 아세테이트 (135 mg, 1.38 mmol), 및 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (20 mg, 0.02 mmol) 을 디옥산 (3 ml) 중에 현탁시키고, 밤새 100 ℃ 에서 교반하였다. 감압 하에 용매의 증발 후에, 에틸 아세테이트 (20 ml) 를 그 잔류물에 첨가하고, 침전된 염을 여과로 제거하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (Waters® 로부터의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴 - 메탄올 [0.1% v/v 포름산 (완충화)] 0% 에서 100%) 을 사용해 역상 크로마토그래피로 정제하여 72 mg (24% 수율) 의 최종 생성물을 수득하였다. 순도 65%.
LRMS (m/z): 434 (M+1)+
c) (S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-(에틸아미노)피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 3 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (25 mg, 0.06 mmol) 을 6-(에틸아미노)-5-(4-메톡시페닐술폰아미도)피리딘-3-일보론산 (30 mg, 0.09 mmol), 2 M 탄산세슘 (60 μl, 0.12 mmol) 및 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (3 mg, 0.01 mmol) 로 처리하여 고체로서 18 mg (48% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 667 (M+1)+
제조예 153
(S)-N,N-디메틸-3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-5-(메틸술폰아미도)벤즈아미드
a) 3-브로모-5-(메틸술폰아미도)벤조산
3-아미노-5-브로모벤조산 (1 g, 4.63 mmol, EP 2394998 A1 20111214 에 따라 제조) 을 중탄산나트륨의 포화 용액 (6.4 ml) 중에 현탁시켰다. 술포닐 클로라이드 (0.54 ml, 6.94 mmol) 를 0 ℃ 에서 적가하였다. 상기 온도에서 2 시간의 교반 후에, 진한 HCl 을 pH=7 이 될 때까지 반응 혼합물에 적가하고, 수득한 용해물을 SP1® 정제 시스템 (Waters® 로부터의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴 - 메탄올 [0.1% v/v 포름산 (완충화)] 0% 에서 100%) 을 사용해 역상 크로마토그래피로 직접 정제하여 백색 고체로서 360 mg 의 최종 화합물을 수득하였다. 순도: 99%
LRMS (m/z): 323 (M+1)+
b) 3-브로모-N,N-디메틸-5-(메틸술폰아미도)벤즈아미드
DMF (5 ml) 중의 3-브로모-5-(메틸술폰아미도)벤조산 (360 mg, 1.22 mmol), HATU (490 mg, 1.29 mmol) 및 DIEA (260 μl, 1.49 mmol) 의 혼합물에 디메틸아민 (3.10 ml, 6.20 mmol, THF 중 2 N) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 30 ml 의 디클로로메탄을 첨가하고, 중탄산나트륨 4% 로 세정하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추가로 추출하였다. 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 잔류물을 수득하였는데, 이를 SP1® 정제 시스템 (Waters® 로부터의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴 - 메탄올 [0.1% v/v 포름산 (완충화)] 0% 에서 100%) 을 사용해 역상 크로마토그래피로 정제하여 325 mg (83% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
LRMS (m/z): 322 (M+1)+
c) N,N-디메틸-3-(메틸술폰아미도)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
3-브로모-N,N-디메틸-5-(메틸술폰아미도)벤즈아미드 (325 mg, 1.01 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (335 mg, 1.32 mmol), 칼륨 아세테이트 (300 mg, 3.06 mmol), 및 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (65 mg, 0.08 mmol) 을 디옥산 (10 ml) 중에 현탁시키고, 밤새 100 ℃ 에서 교반하였다. 감압 하에 용매의 증발 후에, 에틸 아세테이트 (20 ml) 를 그 잔류물에 첨가하고, 침전된 염을 여과로 제거하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 40%, 디클로로메탄 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 262 mg (70% 수율) 의 최종 생성물을 수득하였다. 순도 99%.
LRMS (m/z): 369 (M+1)+
d) (S)-N,N-디메틸-3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-5-(메틸술폰아미도)벤즈아미드
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (170 mg, 0.29 mmol) 을 N,N-디메틸-3-(메틸술폰아미도)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (262 mg, 0.71 mmol), 탄산나트륨 (75 mg, 0.71 mmol) 및 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (74 mg, 0.09 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100%, 디클로로메탄 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 233 mg (99% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 92%.
LRMS (m/z): 756 (M+1)+.
제조예 154
4-히드록시-3-메틸-N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)벤젠술폰아미드
a) N-(3-브로모페닐)-4-히드록시-3-메틸벤젠술폰아미드
제조예 15b 에 기재된 방법에 따라 5-브로모피리딘-3-아민 (400 mg, 2.33 mmol) 을 4-히드록시-3-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (506 mg, 2.45 mmol, JP 47015818 B4 19720511 에 기재된 바와 같이 제조) 로 처리하여 오일로서 582 mg (73% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
LRMS (m/z): 340 (M-1)-.
b) 4-히드록시-3-메틸-N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)벤젠술폰아미드
N-(3-브로모페닐)-4-히드록시-3-메틸벤젠술폰아미드 (582 mg, 1.70 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (561 mg, 2.21 mmol), 칼륨 아세테이트 (294 mg, 5.1 mmol), 및 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (108 mg, 0.13 mmol) 을 디옥산 (17 ml) 중에 현탁시키고, 밤새 100 ℃ 에서 교반하였다. 감압 하에 용매의 증발 후에, 에틸 아세테이트 (20 ml) 를 그 잔류물에 첨가하고, 침전된 염을 여과로 제거하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 헥산 (30 ml) 을 그 잔류물에 첨가하였다. 그 침전물을 여과하고, 상기 작업을 유기상으로 반복하여 (또 다른 30 ml 의 헥산을 증발 후에 첨가함) 630 mg (66% 수율, 93% 순도) 을 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 388 (M-1)-
제조예 155
N-(2-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)-4-히드록시-3-메틸벤젠술폰아미드
a) 5-브로모-2-에톡시-3-니트로피리딘
5-브로모-2-클로로-3-니트로피리딘 (1 g, 4.21 mmol) 을 EtOH (5 ml) 중에 용해시키고, 나트륨 에톡시드 (EtOH 중 21% m/v, 1.5 ml, 4.63 mmol) 용액을 적가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 용매를 감압 하에 증발시키고, 물을 그 잔류물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (x3) 으로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득한 미정제물 (805 mg, 77% 수율) 은 다음 합성 단계를 수행하기에 충분히 순수하였다. 순도: 100%
LRMS (m/z): 248 (M+1)+.
b) 5-브로모-2-에톡시피리딘-3-아민
5-브로모-2-에톡시-3-니트로피리딘 (805 mg, 3.26 mmol), 염화암모늄 (732 mg, 13.68 mmol) 및 철분 (764 mg, 13.68 mmol) 을 EtOH (3.4 ml) 및 물 (3.4 ml) 중에 현탁시키고, 90 분 동안 100 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOH 로의 희석 후에 Celite 를 통해 여과하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 탄산나트륨을 사용해 pH = 6 으로 중화시키고, 디클로로메탄 (x3) 으로 추출하였다. 이어서, 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 708 mg (83% 수율, 92% 순도) 의 표제 화합물을 수득하였고, 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 263 (M+1)+
c) N-(5-브로모-2-에톡시피리딘-3-일)-4-히드록시-3-메틸벤젠술폰아미드
제조예 15b 에 기재된 방법에 따라 5-브로모-2-에톡시피리딘-3-아민 (506 mg, 2.33 mmol) 을 4-히드록시-3-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (506 mg, 2.45 mmol, JP 47015818 B4 19720511 에 기재된 바와 같이 제조) 로 처리하여 오일로서 902 mg (100% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
LRMS (m/z): 387 (M-1)-.
d) N-(2-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)-4-히드록시-3-메틸벤젠술폰아미드
N-(5-브로모-2-에톡시피리딘-3-일)-4-히드록시-3-메틸벤젠술폰아미드 (631 mg, 1.63 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (538 mg, 2.12 mmol), 칼륨 아세테이트 (480 mg, 4.89 mmol), 및 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (104 mg, 0.12 mmol) 을 디옥산 (16 ml) 중에 현탁시키고, 밤새 100 ℃ 에서 교반하였다. 감압 하에 용매의 증발 후에, 에틸 아세테이트 (20 ml) 를 그 잔류물에 첨가하고, 침전된 염을 여과로 제거하였다. 유기물을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 수득한 미정제물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 30%, 디클로로메탄 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 플래시 크로마토그래피로 정제하여 309 mg (44% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도: 93%.
LRMS (m/z): 433 (M-1)-
제조예 156
2-(3-플루오로-5-메톡시벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
1-(브로모메틸)-3-플루오로-5-메톡시벤젠 (250 mg, 1.14 mmol) 을 3.4 mL tert-부탄올 및 308 μl 물 중에 용해시켰다. 비스(피나콜레이토)디보론 (348 mg, 1.37 mmol), 디-tert-부틸(메틸)포스포늄 테트라플루오로보레이트 (8 mg, 0.03 mmol) 및 칼륨 포스페이트 (3 염기성) (485 mg, 2.28 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 3 회 진공-아르곤 사이클에 소속시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (10 mg, 0.01 mmol) 을 아르곤 조건 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 60 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 포화 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기물을 수합하고, 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 오일로서 269 mg (68% 수율, 77% 순도) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 267 (M+1)+
제조예 157
2-(3-메톡시벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
제조예 156 에 기재된 방법에 따라 1-(브로모메틸)-3-메톡시벤젠 (140 μl, 1.00 mmol) 을 비스(피나콜레이토)디보론 (305 mg, 1.20 mmol), 디-tert-부틸(메틸)포스포늄 테트라플루오로보레이트 (7 mg, 0.03 mmol), 칼륨 포스페이트 (3 염기성) (424 mg, 2.00 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (5 mg, 0.01 mmol) 으로 처리하여 오일로서 164 mg (66% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 249 (M+1)+
제조예 158
(S)-2-(1-((5-(3-플루오로-5-메톡시벤질)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (93 mg, 0.16 mmol) 을 1,2-디메톡시에탄 (1.1 ml) 및 물 (0.3 ml) 의 혼합물 중에 2-(3-플루오로-5-메톡시벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (130 mg, 0.38 mmol), 탄산나트륨 (40 mg, 0.38 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (11 mg, 0.02 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 40%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 14 mg (9% 수율, 68% 순도) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 654 (M+1)+.
제조예 159
(S)-5-메틸-3-페닐-2-(1-((5-(페닐에티닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
a) 4-클로로-5-(페닐에티닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
4-클로로-5-요오도-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (50 mg, 0.12 mmol) 을 140 μl 테트라히드로푸란 및 160 μl 트리에틸아민 중에 용해시켰다. 에티닐벤젠 (16 μl, 0.15 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (9 mg, 0.01 mmol) 및 구리(I) 요오다이드 (5 mg, 0.02 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 중탄산나트륨의 4% 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기물을 수합하고, 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 15%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 45 mg (95% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 384 (M+1)+.
b) (S)-5-메틸-3-페닐-2-(1-((5-(페닐에티닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
반응 혼합물을 100 ℃ 에서 밤새 교반하는 것을 제외하고는, 제조예 13 에 따라 (S)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에탄아미늄 클로라이드 (36 mg, 0.12 mmol) 를 4-클로로-5-요오도-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (45 mg, 0.12 mmol), 플루오르화세슘 (7 mg, 0.05 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (247 μl, 1.42 mmol) 및 tert-부탄올 (720 μl) (용매로서) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 9 mg (12% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 616 (M+1)+.
제조예 160
(S)-N-(3-히드록시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (80 mg, 0.13 mmol) 을 용매로서 1,2-디메톡시에탄 (0.96 ml) 및 물 (0.24 ml) 을 사용해 N-(3-히드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄술폰아미드 (101 mg, 0.32 mmol), 탄산나트륨 (34 mg, 0.32 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (8 mg, 0.01 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 80%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 46 mg (37% 수율, 76% 순도) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 701 (M+1)+.
제조예 161
(S)-2-(1-((5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (80 mg, 0.13 mmol) 을 용매로서 1,2-디메톡시에탄 (0.96 ml) 및 물 (0.24 ml) 을 사용해 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (101 mg, 0.32 mmol), 탄산나트륨 (34 mg, 0.32 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (8 mg, 0.01 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 80%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 63 mg (68% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 638 (M+1)+.
제조예 162
(S)-2-(1-((5-((2-메톡시페닐)티오)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
a) 4-클로로-5-((2-메톡시페닐)티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
반응 혼합물을 50 ℃ 에서 밤새 가열하는 것을 제외하고는, 제조예 86 에 기재된 방법에 따라 4-클로로-5-요오도-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (110 mg, 0.27 mmol) 을 2.2 mL 디메틸포름아미드 중에 2-메톡시벤젠티올 (49 μl, 0.40 mmol), 구리(I) 요오다이드 (77 mg, 0.40 mmol) 및 탄산칼륨 (74 mg, 0.54 mmol) 으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 15%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 69 mg (60% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 423 (M+1)+.
b) (S)-2-(1-((5-((2-메톡시페닐)티오)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
반응 혼합물을 125 ℃ 에서 밤새 교반하는 것을 제외하고는, 제조예 87 에 기재된 방법에 따라 (S)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에탄아미늄 클로라이드 (50 mg, 0.16 mmol) 를 4-클로로-5-((2-메톡시페닐)티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (69 mg, 0.16 mmol), 플루오르화세슘 (10 mg, 0.07 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (171 μl, 0.98 mmol) 및 tert-부탄올 (1 ml) (용매로서) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 50%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 57 mg (52% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 654 (M+1)+.
제조예 163
(S)-2-(1-((5-((4-메톡시페닐)티오)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
a) 4-클로로-5-((4-메톡시페닐)티오)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
반응 혼합물을 50 ℃ 에서 밤새 교반하는 것을 제외하고는, 제조예 86 에 기재된 방법에 따라 4-클로로-5-요오도-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (110 mg, 0.27 mmol) 을 2.2 mL 디메틸포름아미드 중에 4-메톡시벤젠티올 (50 μl, 0.40 mmol), 구리(I) 요오다이드 (77 mg, 0.40 mmol) 및 탄산칼륨 (74 mg, 0.54 mmol) 으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 15%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 57 mg (43% 수율, 85% 순도) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 423 (M+1)+.
b) (S)-2-(1-((5-((4-메톡시페닐)티오)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
반응 혼합물을 125 ℃ 에서 밤새 교반하는 것을 제외하고는, 제조예 13 에 따라 (S)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에탄아미늄 클로라이드 (35 mg, 0.11 mmol) 를 4-클로로-5-((4-메톡시페닐)티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (57 mg, 0.11 mmol), 플루오르화세슘 (7 mg, 0.05 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μl, 0.89 mmol) 및 tert-부탄올 (0.70 ml) (용매로서) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 50%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 65 mg (87% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 654 (M+1)+.
제조예 164
(S)-2-(1-((5-(3-클로로-2-히드록시페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (75 mg, 0.13 mmol) 을 1,2-디메톡시에탄 (900 μl) 및 물 (225 μl) 중에 2-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (52 mg, 0.30 mmol), 탄산나트륨 (32 mg, 0.30 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (9 mg, 0.01 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 35%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 58 mg (55% 수율, 77% 순도) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 643 (M+1)+.
제조예 165
(S)-N-(5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드
(S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (75 mg, 0.13 mmol) 을 1.9 mL N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시켰다. N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드 (225 mg, 0.76 mmol) 및 탄산나트륨 (86 mg, 0.81 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 3 회 진공-아르곤 사이클에 소속시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (44 mg, 0.04 mmol) 을 아르곤 조건 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 130 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 포화 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기물을 수합하고, 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 53 mg (45% 수율, 73% 순도) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 686 (M+1)+.
제조예 166
(S)-4-메톡시-N-(3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)벤젠술폰아미드
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (75 mg, 0.13 mmol) 을 1,2-디메톡시에탄 (1.2 ml) 및 물 (0.30 ml) 중에 4-메톡시-N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)벤젠술폰아미드 (236 mg, 0.61 mmol), 탄산나트륨 (64 mg, 0.61 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (18 mg, 0.03 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 35%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 82 mg (81% 수율, 73% 순도) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 777 (M+1)+.
제조예 167
1-((4-메톡시페닐)술포닐)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸
a) 6-브로모-1-((4-메톡시페닐)술포닐)-1H-인다졸
제조예 15b 에 기재된 방법에 따라 6-브로모-1H-인다졸 (500 mg, 2.54 mmol) 을 4-메톡시벤젠-1-술포닐 클로라이드 (576 mg, 2.79 mmol) 로 처리하여 820 mg (81% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 92%.
LRMS (m/z): 467, 469 (M+1)+.
b) 1-((4-메톡시페닐)술포닐)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸
6-브로모-1-((4-메톡시페닐)술포닐)-1H-인다졸 (720 mg, 1.76 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (896 mg, 3.53 mmol), 칼륨 아세테이트 (519 mg, 5.29 mmol), 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (144 mg, 0.18 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (97 mg, 0.18 mmol) 을 디옥산 (12 ml) 중에 현탁시키고, 밤새 100 ℃ 에서 교반하였다. 감압 하에 용매의 증발 후에, 에틸 아세테이트 (100 ml) 를 그 잔류물에 첨가하고, 침전된 염을 여과로 제거하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 15%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 플래시 크로마토그래피로 정제하여 925 mg (78% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 순도: 70%
LRMS (m/z): 333 (M+1)+
제조예 168
4-메톡시-N-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-4-일)벤젠술폰아미드
a) 6-브로모-1H-인돌-4-아민
6-브로모-4-니트로-1H-인돌 (1 g, 4.15 mmol) 아세트산 (60 ml) 중에 철분 (1.16 g, 20 mmol) 으로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 1 시간 후에, 미정제물을 Celite 상에서 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 중탄산나트륨 용액 (4%) 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 첨가하고, 수득한 혼합물을 Celite 상에서 여과하였다. 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 암흑 고체로서 1.05 g (100% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 순도 83%.
LRMS (m/z): 211, 213 (M+1)+.
b) N-(6-브로모-1H-인돌-4-일)-4-메톡시벤젠술폰아미드
제조예 15b 에 기재된 방법에 따라 6-브로모-1H-인돌-4-아민 (500 mg, 1.97 mmol) 을 4-메톡시벤젠-1-술포닐 클로라이드 (446 mg, 2.16 mmol) 로 처리하여 890 mg (100% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 87%.
LRMS (m/z): 467, 469 (M+1)+.
c) 4-메톡시-N-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-4-일)벤젠술폰아미드
N-(6-브로모-1H-인돌-4-일)-4-메톡시벤젠술폰아미드 (790 mg, 1.80 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (915 mg, 3.53 mmol), 칼륨 아세테이트 (519 mg, 3.61 mmol), 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (147 mg, 0.18 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (99 mg, 0.18 mmol) 을 디옥산 (10 ml) 중에 현탁시키고, 밤새 120 ℃ 에서 교반하였다. 감압 하에 용매의 증발 후에, 에틸 아세테이트 (100 ml) 를 그 잔류물에 첨가하고, 침전된 염을 여과로 제거하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 50%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 플래시 크로마토그래피로 정제하여 241 mg (26% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도: 85%
LRMS (m/z): 429 (M+1)+
제조예 169
N-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-4-일)-4-메톡시 벤젠술폰아미드
a) 6-클로로-4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌
수소화나트륨 (광유 중 분산물 60%, 0.17 g, 6.61 mmol) 을 30 mL 디메틸포름아미드 중에 현탁시켰다. 상기 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 0 ℃ 의 얼음 배쓰로 냉각하였다. 5 mL 디메틸포름아미드 중에 용해시킨 6-클로로-4-니트로-1H-인돌 (1 g, 5.09 mmol) 을 적가하고, 상기 혼합물을 30 분 교반하였다. 동일한 온도에서 5 mL 디메틸포름아미드 중에 용해시킨 [2-(클로로메톡시)에틸](트리메틸)실란 (1.1 g, 6.61 mmol) 을 적가하고, 30 분 동안 0 ℃ 에서 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 황색 오일로서 1.82 g (100% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 96%.
LRMS (m/z): 325, 327 (M-1)-.
b) 6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-4-아민
6-클로로-4-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌 (1.82 g, 5.35 mmol) 을 아세트산 (80 ml) 중에 철분 (1.49 g, 27 mmol) 으로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 1 시간 후에, 미정제물을 Celite 상에서 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 중탄산나트륨 4% 용액 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 첨가하고, 수득한 혼합물을 Celite 상에서 여과하였다. 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 암흑 고체로서 1.76 g (93% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 순도 85%.
LRMS (m/z): 297, 299 (M+1)+.
c) N-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-4-일)-4-메톡시 벤젠술폰아미드
제조예 15b 에 기재된 방법에 따라 6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-4-아민 (880 mg, 2.52 mmol) 을 4-메톡시벤젠-1-술포닐 클로라이드 (572 mg, 2.77 mmol) 로 처리하여 1.48 mg (97% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 85%.
LRMS (m/z): 467, 469 (M+1)+.
제조예 170
(S)-N-(6-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸) -1H-인돌-4-일)-4-메톡시벤젠술폰아미드
a) 4-메톡시-N-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-4-일)벤젠술폰아미드
N-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-4-일)-4-메톡시 벤젠술폰아미드 (600 mg, 1.09 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (554 mg, 2.18 mmol), 칼륨 아세테이트 (321 mg, 3.28 mmol), 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (89 mg, 0.11 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (104 mg, 0.22 mmol) 을 디옥산 (10 ml) 중에 현탁시키고, 밤새 120 ℃ 로 가열하였다. 감압 하에 용매의 증발 후에, 에틸 아세테이트 (100 ml) 를 그 잔류물에 첨가하고, 침전된 염을 여과로 제거하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 그 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (0% 에서 50%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 로 정제하여 560 mg (78% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 85%.
LRMS (m/z): 558 (M+1)+
b) (S)-N-(6-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-4-일)-4-메톡시벤젠술폰아미드
(S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (100 mg, 0.23 mmol) 용액에 디옥산 (2 ml) 중에 4-메톡시-N-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-인돌-4-일)벤젠술폰아미드 (194 mg, 0.30 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (18 mg, 0.02 mmol) 및 탄산세슘의 2 M 수용액 227 μl 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100 ℃ 에서 18 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수득한 용액을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 75%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 백색 고체로서 115 mg (60% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 95%.
LRMS (m/z): 792 (M+1)+.
제조예 171
(S)-N-(3-히드록시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-4-메톡시벤젠술폰아미드
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (70 mg, 0.12 mmol) 을 N-(3-히드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-메톡시벤젠술폰아미드 (229 mg, 0.57 mmol), 탄산나트륨 (60 mg, 0.57 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (17 mg, 0.02 mmol) 및 1.12 ml 1,2-디메톡시에탄 및 0.28 ml 물 (용매로서) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 80%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 40 mg (33% 수율, 77% 순도) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 793 (M+1)+.
제조예 172
(S)-2-(1-((5-((5-플루오로-2-메톡시페닐)티오)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
a) 4-클로로-5-((5-플루오로-2-메톡시페닐)티오)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
반응 혼합물을 50 ℃ 에서 밤새 가열하는 것을 제외하고는, 제조예 86 에 따라 4-클로로-5-요오도-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (200 mg, 0.49 mmol) 을 5-플루오로-2-메톡시벤젠티올 (96 μl, 0.73 mmol), 구리(I) 요오다이드 (139 mg, 0.73 mmol), 탄산칼륨 (135 mg, 0.98 mmol) 및 2 ml 디메틸포름아미드 (용매로서) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 15%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 56 mg (26% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 423 (M+1)+.
b) (S)-2-(1-((5-((5-플루오로-2-메톡시페닐)티오)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
반응 혼합물을 125 ℃ 에서 밤새 가열하는 것을 제외하고는, 제조예 13 에 따라 (S)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에탄아미늄 클로라이드 (39 mg, 0.13 mmol) 를 4-클로로-5-((5-플루오로-2-메톡시페닐)티오)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (56 mg, 0.13 mmol), 플루오르화세슘 (8 mg, 0.05 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (201 μl, 1.15 mmol) 및 tert-부탄올 (0.78 ml) (용매로서) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 40%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 63 mg (73% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 672 (M+1)+.
제조예 173
(S)-N-메틸-3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술폰아미드
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (75 mg, 0.13 mmol) 을 (3-(N-메틸술파모일)페닐)보론산 (68 mg, 0.32 mmol), 탄산나트륨 (33 mg, 0.32 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (17 mg, 0.02 mmol) 및 1.12 ml 1,2-디메톡시에탄 및 0.28 ml 물 (용매로서) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 80%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 40 mg (33% 수율, 77% 순도) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 685 (M+1)+.
제조예 174
(S)-2-(1-((5-(3-아미노-5-히드록시페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
a) 3-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀
3-아미노-5-브로모페놀 (0.75 g, 3.99 mmol, [C.Cannizzaro et al. US7417055 B2 20080826] 에 기재된 바와 같이 제조) 을 19 ml 1,4-디옥산 중에 용해시켰다. 비스(피나콜레이토)디보론 (1.52 g, 5.99 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (1.17 g, 11.96 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 3 회 진공-아르곤 사이클에 소속시켰다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.33 g, 0.40 mmol) 을 아르곤 조건 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 120 ℃ 에서 20 분 동안 가열하였다. 반응물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 그 여과물을 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분배시켰다. 유기상을 추출하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 15% 디클로로메탄 - 2-프로판올) 을 사용해 정제하여 0.61 g (63% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 236 (M+1)+.
b) (S)-2-(1-((5-(3-아미노-5-히드록시페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (0.53 g, 0.89 mmol) 을 3-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (0.52 g, 2.22 mmol), 탄산나트륨 (0.24 g, 2.22 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.22 g, 0.27 mmol) 및 22 ml 1,2-디메톡시에탄 및 5 ml 물 (용매로서) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 15% 디클로로메탄 - 2-프로판올) 을 사용해 정제하여 0.36 g (62% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 622 (M+1)+.
제조예 175
N-[3-히드록시-5-(4-{[(1S)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸]아미노}-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐]술파미드
(S)-2-(1-((5-(3-아미노-5-히드록시페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (50 mg, 0.08 mmol) 을 0.75 ml 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 피리딘 (10 μl, 0.12 mmol) 및 술파모일 클로라이드 (11 mg, 0.10 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기물을 수합하고, 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100% 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 38 mg (66% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 702 (M+1)+.
제조예 176
N-(3,5-디히드록시페닐)메탄술폰아미드
a) N-(3,5-디메톡시페닐)메탄술폰아미드
3,5-디메톡시아닐린 (1 mg, 6.53 mmol) 을 피리딘 (48 ml) 중에 용해시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (0.56 ml, 7.18 mmol) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (0.28 ml, 3.59 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하여 암흑 오일로서 1.7 mg (100% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 89%.
LRMS (m/z): 232 (M+1)+
b) N-(3,5-디히드록시페닐)메탄술폰아미드
N-(3,5-디메톡시페닐)메탄술폰아미드 (1.7 g, 6.53 mmol) 를 디클로로메탄 (28 ml) 중에 용해시켰다. 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 33 mL, 33 mmol) 용액을 적가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 10 ml, 10 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 4% 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 344 mg (26% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
LRMS (m/z): 202 (M-1)-
제조예 177
3-히드록시-5-(메틸술폰아미도)페닐 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카르복실레이트
a) 3-히드록시-5-(메틸술폰아미도)페닐 4,6-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트
N-(3,5-디히드록시페닐)메탄술폰아미드 (260 mg, 1.28 mmol) 를 테트라히드로푸란 (5 ml) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (214 μl, 1.52 mmol) 을 첨가하였다. 이후, 4,6-디클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (298 mg, 1.40 mmol, [E.V.Tarasov et al. Synlett 2000, 5, 625-626] 에 따라 제조) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간에 걸쳐 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 4% 중탄산나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 280 mg (18% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 379 (M+1)+
b) 3-히드록시-5-(메틸술폰아미도)페닐 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카르복실레이트
3-히드록시-5-(메틸술폰아미도)페닐 4,6-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (110 mg, 0.29 mmol) 를 디옥산 (5 ml) 중에 용해시키고, 얼음 배쓰에서 냉각하였다. 암모니아 (0.86 ml, MeOH 중 7 N) 를 적가하고, 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 및 밤새 실온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석한 후에, 이어서 상기 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 잔류물로서 오일을 수득하였는데 (148 mg, 49% 순도, 70% 수율), 이를 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 359 (M+1)+
제조예 178
(S)-3-메톡시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤조니트릴
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (100 mg, 0.17 mmol) 을 (3-시아노-5-메톡시페닐)보론산 (74 mg, 0.42 mmol), 탄산나트륨 (45 mg, 0.42 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (41 mg, 0.05 mmol) 및 4 ml 1,2-디메톡시에탄 및 1 ml 물 (용매로서) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 50% 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 54 mg (43% 수율, 87% 순도) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 647 (M+1)+.
제조예 179
(S)-2-(디메틸아미노)-N-(3-히드록시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)에탄술폰아미드
(S)-2-(1-((5-(3-아미노-5-히드록시페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (75 mg, 0.12 mmol) 을 3.75 ml 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (50 μl, 0.36 mmol) 및 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (15 μL, 0.14 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 중의 디메틸아민 2 M (301 μl, 0.60 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 다시 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기물을 수합하고, 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 30% 디클로로메탄 - 2-프로판올) 을 사용해 정제하여 15 mg (13% 수율, 77% 순도) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 758 (M+1)+.
제조예 180
(S)-N-(4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (75 mg, 0.13 mmol) 을 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄술폰아미드 (94 mg, 0.32 mmol), 탄산나트륨 (33 mg, 0.32 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (31 mg, 0.04 mmol) 및 3 ml 1,2-디메톡시에탄 및 0.75 ml 물 (용매로서) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 50% 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 65 mg (62% 수율, 82% 순도) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 685 (M+1)+.
제조예 181
(S)-1-(3-히드록시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아
403 μl 물 및 208 μl 아세트산 중의 (S)-2-(1-((5-(3-아미노-5-히드록시페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (50 mg, 0.08 mmol) 의 현탁물에 칼륨 이소시아네이트 (10 mg, 0.12 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 35 ℃ 에서 밤새 가열하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기물을 수합하고, 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100% 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 18 mg (33% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 666 (M+1)+.
제조예 182
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(1H-인돌-6-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (120 mg, 0.27 mmol) 용액에 디옥산 (2 ml) 중에 (1H-인돌-6-일)보론산 (65 mg, 0.41 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (22 mg, 0.03 mmol) 및 탄산세슘의 2 M 수용액 272 μl 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100 ℃ 에서 18 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수득한 용액을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템 (50% 에서 100%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 백색 고체로서 125 mg (94% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
LRMS (m/z): 477 (M-1)-.
제조예 183
4-히드록시-N-메틸벤젠술폰아미드
a) 4-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드
4-메톡시벤젠-1-술포닐 클로라이드 (1 g, 4.84 mmol) 를 디클로메탄 (15 mL) 중에 용해시키고, 메탄아민 (9.7 ml, 19.40 mmol) 으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 미정제물을 여과하고, 디클로로메탄으로 세정하여 백색 고체로서 1.02 g (100% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 95%.
LRMS (m/z): 202 (M+1)+
b) 4-히드록시-N-메틸벤젠술폰아미드
4-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드 (1.02 g, 4.82 mmol) 를 디클로로메탄 (50 ml) 중에 용해시켰다. 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 14.5 mL, 14.5 mmol) 용액을 적가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 4% 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 650 mg (68% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 95%.
LRMS (m/z): 186 (M-1)-
제조예 184
4-(N-메틸술파모일)페닐 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카르복실레이트
a) 4-(N-메틸술파모일)페닐 4,6-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트
4-히드록시-N-메틸벤젠술폰아미드 (650 mg, 3.47 mmol) 를 테트라히드로푸란 (18 ml) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (1.06 ml, 7.61 mmol) 을 첨가하였다. 이후, 4,6-디클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (808 mg, 3.82 mmol, [E.V.Tarasov et al. Synlett 2000, 5, 625-626] 에 따라 제조) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 4% 중탄산나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 1.4 g (91% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 순도 82%.
LRMS (m/z): 363 (M+1)+
b) 4-(N-메틸술파모일)페닐 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카르복실레이트
4-(N-메틸술파모일)페닐 4,6-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (1.4 g, 3.18 mmol) 를 디옥산 (16 ml) 중에 용해시키고, 얼음 배쓰에서 냉각하였다. 암모니아 (2.27 ml, MeOH 중 7 N) 를 적가하고, 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 고체 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하여 750 mg (69% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%
LRMS (m/z): 343 (M+1)+
제조예 185
4-아미노-6-클로로-N-(4-(N-메틸술파모일)페닐)피리미딘-5-카르복사미드
a) 4,6-디클로로-N-(4-(N-메틸술파모일)페닐)피리미딘-5-카르복사미드
4-아미노-N-메틸벤젠술폰아미드 (244 mg, 1.31 mmol) 를 테트라히드로푸란 (12 ml) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (402 μl, 2.88 mmol) 을 첨가하였다. 이후, 4,6-디클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (300 mg, 1.42 mmol, [E.V.Tarasov et al. Synlett 2000, 5, 625-626] 에 따라 제조) 용액을 적가하였다. 2 시간 후에, 트리에틸아민 (202 μl, 1.44 mmol) 및 4,6-디클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (150 mg, 0.71 mmol) 를 더 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 4% 중탄산나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 플래시 크로마토그래피 (0% 에서 60%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 로 정제하여 238 mg (50% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 362 (M+1)+
b) 4-아미노-6-클로로-N-(4-(N-메틸술파모일)페닐)피리미딘-5-카르복사미드
4,6-디클로로-N-(4-(N-메틸술파모일)페닐)피리미딘-5-카르복사미드 (238 mg, 0.66 mmol) 를 디옥산 (3 ml) 중에 용해시키고, 얼음 배쓰에서 냉각하였다. 암모니아 (0.47 ml, MeOH 중 7 N, 3.3 mmol) 를 적가하고, 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 6 시간 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 고체 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하여 181 mg (80% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%
LRMS (m/z): 342 (M+1)+
제조예 186
(S)-N-(6-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1H-인돌-4-일)메탄술폰아미드
(S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (88 mg, 0.15 mmol) 용액에 디메틸포름아미드 (3 ml) 중에 N-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-4-일)메탄술폰아미드 (55 mg, 0.16 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (52 mg, 0.04 mmol) 및 187μl 의 탄산나트륨의 2 M 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 분위기 하에 90 ℃ 에서 6 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수득한 용액을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 백색 고체로서 37 mg (34% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 724 (M+1)+.
제조예 187
N-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-4-일)메탄술폰아미드
a) N-(6-브로모-1H-인돌-4-일)메탄술폰아미드
제조예 15b 에 기재된 방법에 따라 6-브로모-1H-인돌-4-아민 (500 mg, 1.97 mmol) 을 메탄술포닐 클로라이드 (167 μl, 2.16 mmol) 로 처리하여 580 mg (91% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 89%.
LRMS (m/z): 287, 289 (M+1)+.
b) N-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-4-일)메탄술폰아미드
N-(6-브로모-1H-인돌-4-일)메탄술폰아미드 (580 mg, 1.79 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (906 mg, 3.57 mmol), 칼륨 아세테이트 (525 mg, 5.36 mmol), 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (145 mg, 0.18 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (99 mg, 0.18 mmol) 을 디옥산 (8 ml) 중에 현탁시키고, 120 ℃ 에서 48 시간 동안 가열하였다. 감압 하에 용매의 증발 후에, 에틸 아세테이트 (100 ml) 를 그 잔류물에 첨가하고, 침전된 염을 여과로 제거하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 그 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (50% 에서 100%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 로 정제하여 65 mg (10% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도: 95%
LRMS (m/z): 337 (M+1)+
제조예 188
4-메톡시벤질 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카르복실레이트
a) 4-메톡시벤질 4,6-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트
(4-메톡시페닐)메탄올 (356 mg, 2.58 mmol) 을 테트라히드로푸란 (10 ml) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (790 μl, 5.67 mmol) 을 첨가하였다. 이후, 테트라히드로푸란 (4 ml) 중의 4,6-디클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (600 mg, 2.84 mmol, [E.V.Tarasov et al. Synlett 2000, 5, 625-626] 에 따라 제조) 의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 4% 중탄산나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 732 mg (81% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 순도 84%.
UPLC 3 분: rt 1.78 분
b) 4-메톡시벤질 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카르복실레이트
4-메톡시벤질 4,6-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (732 mg, 1.97 mmol) 를 디옥산 (14 ml) 중에 용해시키고, 얼음 배쓰에서 냉각하였다. 암모니아 (1.41 ml, MeOH 중 7 N, 9.87 mmol) 를 적가하고, 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하여 691 mg (94% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 순도 79%
LRMS (m/z): 294 (M+1)+
제조예 189
3-히드록시-N,N-디메틸-5-(4-(((5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)메틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤즈아미드
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (75 mg, 0.13 mmol) 을 3-히드록시-N,N-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (92 mg, 0.32 mmol), 탄산나트륨 (33 mg, 0.32 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (31 mg, 0.04 mmol) 및 3 ml 1,2-디메톡시에탄 및 0.75 ml 물 (용매로서) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100% 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 44 mg (46% 수율, 89% 순도) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 679 (M+1)+.
제조예 190
N'-[3-히드록시-5-(4-{[(1S)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸]아미노}-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐]-N,N-디메틸술파미드
70 ℃ 에서 밤새 가열하는 것을 제외하고는, 제조예 175 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-(3-아미노-5-히드록시페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (71 mg, 0.11 mmol) 을 피리딘 (30 μl, 0.36 mmol), 디메틸술파모일 클로라이드 (31 μl, 0.28 mmol) 및 1.1 ml 테트라히드로푸란 (용매로서) 으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100% 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 8 mg (10% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 730 (M+1)+.
제조예 191
(S)-2-(1-((5-(3-아미노-5-메톡시페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
a) 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린
제조예 174a 에 기재된 방법에 따라 3-브로모-5-메톡시아닐린 (0.90 g, 4.45 mmol) 을 비스(피나콜레이토)디보론 (1.70 g, 6.69 mmol), 칼륨 아세테이트 (1.31 g, 13.35 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.36 g, 0.44 mmol) 및 24 ml 1,4-디옥산 (용매로서) 으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 40% 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 0.69 g (62% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 250 (M+1)+.
b) (S)-2-(1-((5-(3-아미노-5-메톡시페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (0.25 g, 0.42 mmol) 을 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.26 g, 1.05 mmol), 탄산나트륨 (0.11 g, 1.05 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.10 g, 0.13 mmol) 및 10.6 ml 1,2-디메톡시에탄 및 2.4 ml 물 (용매로서) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100% n-헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 0.15 g (54% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 637 (M+1)+
제조예 192
(S)-N-(3-메톡시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드
45 ℃ 에서 48 시간 동안 가열하는 것을 제외하고는, 제조예 175 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-(3-아미노-5-메톡시페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (50 mg, 0.08 mmol) 을 피리딘 (22 μl, 0.27 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (18 μl, 0.23 mmol) 및 0.75 ml 테트라히드로푸란 (용매로서) 으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 70% 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 42 mg (67% 수율, 89% 순도) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 715 (M+1)+.
제조예 193
(S)-1-(4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1H-인돌-6-일)우레아
제조예 181 에 기재된 방법에 따라 403 μl 물 및 208 μl 아세트산 중의 (S)-2-(1-((5-(6-아미노-1H-인돌-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (50 mg, 0.08 mmol) 의 현탁물에 칼륨 이소시아네이트 (17 mg, 0.21 mmol) 를 첨가하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100% 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 40 mg (75% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 689 (M+1)+.
제조예 194
(S)-N-(3-플루오로-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-2-메톡시에탄술폰아미드
a) 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린
제조예 174a 에 기재된 방법에 따라 3-브로모-5-플루오로아닐린 (0.90 g, 4.74 mmol) 을 1,4-디옥산 (24 ml) 중에 비스(피나콜레이토)디보론 (1.80 g, 7.09 mmol), 칼륨 아세테이트 (1.39 g, 14.20 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.39 g, 0.48 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 40% 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 0.84 g (68% 수율, 91% 순도) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 238 (M+1)+.
b) N-(3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2-메톡시에탄술폰아미드
45 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하는 것을 제외하고는, 제조예 15b 에 기재된 방법에 따라 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (250 mg, 1.05 mmol) 을 2-메톡시에탄술포닐 클로라이드 (326 mg, 2.06 mmol) 및 1 ml 피리딘 (용매로서) 으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100% 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 80 mg (17% 수율, 81% 순도) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 360 (M+1)+.
c) (S)-N-(3-플루오로-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-2-메톡시에탄술폰아미드
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (53 mg, 0.09 mmol) 을 1,2-디메톡시에탄 (2 ml) 및 물 (0.5 ml) 중에 N-(3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2-메톡시에탄술폰아미드 (80 mg, 0.22 mmol), 탄산나트륨 (24 mg, 0.22 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (22 mg, 0.03 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 70% n-헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 59 mg (69% 수율, 78% 순도) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 747 (M+1)+
제조예 195
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-아미노-5-메톡시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (150 mg, 0.34 mmol) 용액에 디옥산 (2 ml) 중에 (3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (86 mg, 0.34 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (27 mg, 0.03 mmol) 및 340 μl 의 탄산세슘의 2 M 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100 ℃ 에서 18 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수득한 용액을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 백색 고체로서 87 mg (52% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
LRMS (m/z): 483 (M+1)+.
제조예 196
(5-(4-히드록시벤즈아미도)피리딘-3-일)보론산
a) N-(5-브로모피리딘-3-일)-4-메톡시벤즈아미드
5-브로모피리딘-3-아민 (1.2 g, 6.94 mmol) 을 디클로로메탄 (30 ml) 중에 용해시켰다. 우선 디이소프로필에틸아민 (1.45 ml, 8.32 mmol) 및 이후에는 디클로로메탄 (20 ml) 중의 4-메톡시벤조일 클로라이드 (1.18 g, 6.92 mmol) 용액을 첨가하였다. 1 시간 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 2.12 g (80% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 78%.
LRMS (m/z): 307, 309 (M+1)+
b) (5-(4-메톡시벤즈아미도)피리딘-3-일)보론산
N-(5-브로모피리딘-3-일)-4-메톡시벤즈아미드 (2.18 g, 7.06 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (5.6 g, 22 mmol), 칼륨 아세테이트 (2.7 g, 27.55 mmol), 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (680 mg, 0.83 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (460 mg, 0.83 mmol) 을 디옥산 (50 ml) 중에 현탁시키고, 90 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 2.12 g (100% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 (UPLC 92%, 추정치 71%).
LRMS (m/z): 273 (M+1)+
c) (5-(4-히드록시벤즈아미도)피리딘-3-일)보론산
(5-(4-메톡시벤즈아미도)피리딘-3-일)보론산 (300 mg, 0.79 mmol) 을 디클로로메탄 (15 ml) 중에 용해시켰다. 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 3.93 mL, 3.93 mmol) 용액을 적가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 4% 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 225 mg (100% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
LRMS (m/z): 257 (M-1)-
제조예 197
N'-[3-메톡시-5-(4-{[(1S)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸]아미노}-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐]-N,N-디메틸술파미드
45 ℃ 에서 48 시간 동안 교반하는 것을 제외하고는, 제조예 15b 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-(3-아미노-5-메톡시페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (50 mg, 0.08 mmol) 을 디메틸술파모일 클로라이드 (25 μL, 0.23 mmol) 및 200 μL 피리딘으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100% 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 30 mg (44% 수율, 85% 순도) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 744 (M+1)+.
제조예 198
(3-(메틸술폰아미도)-5-(트리플루오로메틸)페닐)보론산
a) N-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄술폰아미드
제조예 15b 에 기재된 방법에 따라 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (1 g, 4.17 mmol) 을 메탄술포닐 클로라이드 (480 μl, 6.25 mmol) 로 처리하여 1.35 g (97% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 96%.
LRMS (m/z): 318, 320 (M+1)+.
b) (3-(메틸술폰아미도)-5-(트리플루오로메틸)페닐)보론산
N-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄술폰아미드 (1.33 g, 4.06 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (4.12 g, 16.22 mmol), 칼륨 아세테이트 (2 g, 20.38 mmol), 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (500 mg, 0.61 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (340 mg, 0.61 mmol) 을 디옥산 (35 ml) 중에 현탁시키고, 90 ℃ 에서 48 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매의 증발 후에, 에틸 아세테이트 (100 ml) 를 그 잔류물에 첨가하고, 침전된 염을 여과로 제거하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 (3-(메틸술폰아미도)-5-(트리플루오로메틸)페닐)보론산 및 N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄술폰아미드의 혼합물로서 6.39 g (100% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. (1:1). 추정 순도: 24%
LRMS (m/z): 284, 366 (M+1)+
제조예 199
3-브로모-5-(디플루오로메틸)아닐린
a) 1-브로모-3-(디플루오로메틸)-5-니트로벤젠
무수 디클로로메탄 (25 ml) 중의 3-브로모-5-니트로벤즈알데히드 (850 mg, 3.70 mmol) 및 DAST (2.42 ml, 18.47 mmol) 의 혼합물을 40 ℃ 에서 밤새 압력 용기에서 교반하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 4% 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 오일로서 944 mg (97% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 상기 미정제물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 순도 96%.
LRMS (m/z): 252, 254 (M+1)+
b) 3-브로모-5-(디플루오로메틸)아닐린
1-브로모-3-(디플루오로메틸)-5-니트로벤젠 (944 mg, 3.60 mmol) 을 아세트산 (1.35 ml) 및 에탄올 (25 ml) 의 혼합물 중에 철분 (804 mg, 23.43 mmol) 으로 처리하고, 80 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 미정제물을 Celite 상에서 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 중탄산나트륨 4% 용액 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 첨가하고, 수득한 혼합물을 Celite 상에서 여과하였다. 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 암흑 고체로서 855 mg (100% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 순도 96%.
LRMS (m/z): 222, 224 (M+1)+
제조예 200
N-(3-(디플루오로메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐) 메탄술폰아미드
a) N-(3-브로모-5-(디플루오로메틸)페닐)메탄술폰아미드
제조예 15b 에 기재된 방법에 따라 3-브로모-5-(디플루오로메틸)아닐린 (876 mg, 3.95 mmol) 을 메탄술포닐 클로라이드 (458 μl, 5.92 mmol) 로 처리하여 1.24 g (100% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 95%.
LRMS (m/z): 300, 302 (M+1)+.
b) N-(3-(디플루오로메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐) 메탄술폰아미드
N-(3-브로모-5-(디플루오로메틸)페닐)메탄술폰아미드 (1.24 g, 3.95 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (4 g, 15.75 mmol), 칼륨 아세테이트 (1.94 g, 19.77 mmol), 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (480 mg, 0.59 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (330 mg, 0.59 mmol) 을 디옥산 (30 ml) 중에 현탁시키고, 90 ℃ 에서 48 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매의 증발 후에, 에틸 아세테이트 (100 ml) 를 그 잔류물에 첨가하고, 침전된 염을 여과로 제거하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 (3-(메틸술폰아미도)-5-(디플루오로메틸)페닐)보론산 및 N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(디플루오로메틸)페닐)메탄술폰아미드의 혼합물로서 6.69 g (100% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 추정 순도: 20%
LRMS (m/z): 284, 366 (M+1)+
제조예 201
(5-(3-메톡시벤즈아미도)피리딘-3-일)보론산
a) N-(5-브로모피리딘-3-일)-3-메톡시벤즈아미드
5-브로모피리딘-3-아민 (1.5 g, 8.67 mmol) 을 디클로로메탄 (40 ml) 중에 용해시켰다. 우선 디이소프로필에틸아민 (1.81 ml, 10.39 mmol) 및 이후에는 디클로로메탄 (25 ml) 중의 3-메톡시벤조일 클로라이드 (1.18 ml, 8.66 mmol) 용액을 첨가하였다. 1 시간 후에, 실온에서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 3.07 g (89% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 77%.
LRMS (m/z): 307, 309 (M+1)+
b) (5-(3-메톡시벤즈아미도)피리딘-3-일)보론산
N-(5-브로모피리딘-3-일)-3-메톡시벤즈아미드 (3.07 g, 7.71 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (5.88 g, 23.16 mmol), 칼륨 아세테이트 (3.79 g, 38.62 mmol), 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (950 mg, 1.16 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (640 mg, 1.16 mmol) 을 디옥산 (60 ml) 중에 현탁시키고, 90 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 1 g (44% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 93%.
LRMS (m/z): 273 (M+1)+
제조예 202
N-(3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄 술폰아미드
a) N-(3-브로모-5-(메틸)페닐)메탄술폰아미드
제조예 15b 에 기재된 방법에 따라 3-브로모-5-(메틸)아닐린 (2 g, 10.75 mmol) 을 메탄술포닐 클로라이드 (915 μl, 11.82 mmol) 로 처리하여 2.82 g (96% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 95%.
LRMS (m/z): 262, 264 (M+1)+.
b) N-(3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄 술폰아미드
N-(3-브로모-5-(메틸)페닐)메탄술폰아미드 (1 g, 3.79 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.92 g, 7.57 mmol), 칼륨 아세테이트 (1.11 g, 11.36 mmol), 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (310 mg, 0.38 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (210 mg, 0.381 mmol) 을 디옥산 (37 ml) 중에 현탁시키고, 120 ℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매의 증발 후에, 에틸 아세테이트 (100 ml) 를 그 잔류물에 첨가하고, 침전된 염을 여과로 제거하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 2.6 g (100% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 (UPLC 86%, 추정치 46%)
LRMS (m/z): 310 (M-1)-
제조예 203
N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-6-일)메탄술폰아미드
a) N-(4-브로모-1H-인돌-6-일)메탄술폰아미드
제조예 15b 에 기재된 방법에 따라 4-브로모-1H-인돌-6-아민 (200 mg, 0.81 mmol) 을 메탄술포닐 클로라이드 (66 μl, 0.85 mmol) 로 처리하였다.
미정제물을 SP1® 정제 시스템 (DCM - MeOH) 을 사용해 정제하여 226 mg (97% 수율, 100% 순도) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 289, 291 (M+1)+.
b) N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-6-일)메탄술폰아미드
N-(4-브로모-1H-인돌-6-일)메탄술폰아미드 (226 mg, 0.78 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (398 mg, 1.57 mmol), 칼륨 아세테이트 (235 mg, 2.4 mmol), 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (32 mg, 0.04 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (21 mg, 0.04 mmol) 을 6 ml 디옥산 중에 현탁시키고, 밤새 120 ℃ 에서 교반하였다. 감압 하에 용매의 증발 후에, 그 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분배시켰다. 유기상을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템 (헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 222 mg (78% 수율, 92% 순도) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 337 (M+1)+.
제조예 204
(S)-N-(4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1H-인돌-6-일)메탄술폰아미드
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (101 mg, 0.17 mmol) 을 1,2-디메톡시에탄 (4 ml) 및 물 (1 ml) 중에 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-6-일)메탄술폰아미드 (147 mg, 0.44 mmol), 탄산나트륨 (45 mg, 0.43 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (41 mg, 0.2 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100% 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 89 mg (50% 수율, 69% 순도) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 724 (M+1)+.
제조예 205
(S)-4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산
a) (S)-벤질 4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (418 mg, 1.56 mmol) 및 벤질 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 (500 mg, 1.74 mmol) 를 tert-부탄올 (8 ml) 중에 용해시키고, DIEA (2 ml, 11.45 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 12 시간 동안 교반한 후에, 용매를 감압 하에 증발시키고, 그 잔류물을 수중에 현탁시키고, 탄산나트륨으로 염기화하고, AcOEt (x3) 로 추출하였다. 이어서, 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 50%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 백색 고체로서 560 mg (66% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 96%.
LRMS (m/z): 520 (M+1)+.
b) (S)-4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산
(S)-벤질 4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 (560 mg, 1.08 mmol) 를 메탄올 (200 ml) 중에 용해시키고, Pd/C 10% 의 존재 하에 25 psi 에서 Parr 장치에서 수소화시켰다. 일단 반응이 완료되면, 상기 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 376 mg (79% 수율) 의 최종 화합물을 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 430 (M+1)+.
제조예 206
(S)-2-(1-((5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-(5-(1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (30 mg, 0.05 mmol) 및 2-브로모에탄올 (15 μl, 0.21 mmol) 을 DMF (1.5 ml) 중에 용해시키고, 탄산세슘 (102 mg, 0.31 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 75 ℃ 에서 12 시간 동안 교반한 후에, 용매를 감압 하에 증발시키고, 그 잔류물을 수중에 현탁시키고, 탄산나트륨으로 염기화하고, 디클로로메탄 (x3) 으로 추출하였다. 이어서, 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물 (33 mg, 93% 순도) 을 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 626 (M+1)+.
제조예 207
(S)-2-(1-((5-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-((5-(1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (43 mg, 0.07 mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 염산염 (43 mg, 0.30 mmol) 을 DMF (3 ml) 중에 용해시키고, 탄산세슘 (240 mg, 0.74 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 75 ℃ 에서 3.5 시간 동안 교반한 후에, 용매를 감압 하에 증발시키고, 그 잔류물을 수중에 현탁시키고, 디클로로메탄 (x3) 으로 추출하였다. 이어서, 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 3%, 디클로로메탄 - 메탄올) 을 사용해 정제하여 갈색 고체로서 31 mg (57% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 90%.
LRMS (m/z): 653 (M+1)+.
제조예 208
(S)-5-메틸-2-(1-((5-(2-메틸옥사졸-5-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (60 mg, 0.1 mmol) 을 DMF (1.5 ml) 중에 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)옥사졸 (52 mg, 0.25 mmol), 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (35 mg, 0.03 mmol) 및 탄산나트륨 (2 M, 125 μl, 0.25 mmol) 수용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 진공-아르곤 사이클에 소속시키고, 100 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음 상에 붓고, 탄산칼륨으로 염기화하고, 에틸 아세테이트 (x3) 로 추출하였다. 이어서, 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100%, 헥산 - 디에틸 에테르) 을 사용해 정상으로 정제하여 31 mg (52% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 597 (M+1)+.
제조예 209
(S)-2-(1-((5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-3-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-((5-(1H-피라졸-3-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (38 mg, 0.07 mmol) 및 2-브로모에탄올 (15 mg, 0.12 mmol) 을 DMF (1.5 ml) 중에 용해시키고, 탄산세슘 (102 mg, 0.31 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 75 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후에, 용매를 감압 하에 증발시키고, 그 잔류물 수중에 현탁시키고, 탄산나트륨으로 염기화하고, 에틸 아세테이트 (x3) 로 추출하였다. 이어서, 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물 (31 mg, 96% 순도) 을 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 626 (M+1)+.
제조예 210
(S)-2-(1-((5-(1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (120 mg, 0.2 mmol) 을 DMF (3 ml) 중에 1-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (180 mg, 0.49 mmol), 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (72 mg, 0.06 mmol) 및 탄산나트륨 (2 M, 250 μl, 0.5 mmol) 수용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 진공-아르곤 사이클에 소속시키고, 100 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음 상에 붓고, 탄산칼륨으로 염기화하고, 에틸 아세테이트 (x3) 로 추출하였다. 이어서, 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 50%, 헥산 - 디에틸 에테르) 을 사용해 정상으로 정제하여 124 mg (69% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도: 85%.
LRMS (m/z): 755 (M+1)+.
제조예 211
(S)-2-(1-((5-(1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-피라졸-3-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-((5-(1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (70 mg, 0.09 mmol) 및 3-브로모-2,2-디메틸프로판-1-올 (30 μl, 0.24 mmol) 을 DMF (2 ml) 중에 용해시키고, 탄산세슘 (200 mg, 0.61 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 8 시간 동안 교반한 후, 반응이 완료될 때까지 3-브로모-2,2-디메틸프로판-1-올을 첨가하고, 용매를 감압 하에 증발시키고, 그 잔류물을 수중에 현탁시키고, 탄산나트륨으로 염기화하고, 에틸 아세테이트 (x3) 로 추출하였다. 이어서, 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 20%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 갈색 고체로서 4 mg (5% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 80%.
LRMS (m/z): 668 (M+1)+.
제조예 212
(S)-2-(1-((5-(1-((3-메톡시페닐)술포닐)-1H-피라졸-3-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-((5-(1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (30 mg, 0.05 mmol) 을 DMF (1 ml) 중에 용해시키고, 50 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 일단 실온에서 3-메톡시벤젠-1-술포닐 클로라이드 (90 μl, 0.64 mmol) 를 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 미정제물을 얼음 상에 붓고, 탄산칼륨으로 염기화하고, 에틸 아세테이트 (x3) 로 추출하였다. 이어서, 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물 (48.5 mg, 91% 순도) 을 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 752 (M+1)+.
제조예 213
(S)-2-(1-((5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (103 mg, 0.17 mmol) 을 1,2-디메톡시에탄 (4 ml) 및 물 (1 ml) 중에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (103 mg, 0.42 mmol), 탄산나트륨 (51 mg, 0.48 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (43 mg, 0.05 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100% 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 55 mg (48% 수율, 96% 순도) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 632 (M+1)+.
제조예 214
(S)-N-(3-메틸-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드
100 ℃ 에서 밤새 교반하는 것을 제외하고는, 제조예 186 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (200 mg, 0.34 mmol) 을 N-(3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄 술폰아미드 (160 mg, 0.51 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (20 mg, 0.02 mmol), 탄산나트륨의 2 M 수용액 (260 μl, 0.5 mmol) 및 4 ml N,N-디메틸포름아미드로 처리하였다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템 (헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 110 mg (38% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 80%.
LRMS (m/z): 346 (M+1)+.
제조예 215
(S)-5-메틸-2-(1-((5-(3-(모르폴리노술포닐)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
100 ℃ 에서 밤새 교반하는 것을 제외하고는, 제조예 186 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (200 mg, 0.34 mmol) 을 (3-(모르폴리노술포닐)페닐)보론산 (140 mg, 0.52 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (195 mg, 0.5 mmol), 탄산나트륨의 2 M 수용액 (260 μl, 0.5 mmol) 및 5 ml N,N-디메틸포름아미드 (용매로서) 로 처리하였다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템 (헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 90 mg (58% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 80%.
LRMS (m/z): 742 (M+1)+.
제조예 216
N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄술폰아미드
제조예 15b 에 기재된 방법에 따라 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (500 mg, 2.14 mmol) 을 메탄술포닐 클로라이드 (162 μl, 2.10 mmol) 로 처리하여 550 mg (83% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
LRMS (m/z): 312 (M+1)+.
제조예 217
(S)-N-(4-메틸-3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드
100 ℃ 에서 밤새 교반하는 것을 제외하고는, 제조예 186 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (120 mg, 0.2 mmol) 을 N-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄술폰아미드 (100 mg, 0.32 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (30 mg, 0.03 mmol), 탄산나트륨의 2 M 수용액 (200 μl, 0.4 mmol) 및 5 ml N,N-디메틸포름아미드 (용매로서) 로 처리하였다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템 (헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 황색 오일로서 50 mg (35% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
LRMS (m/z): 699 (M+1)+.
제조예 218
(S)-2-(1-((5-((3-아미노페닐)티오)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
a) 3-((4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)티오)아닐린
제조예 86 에 따라 4-클로로-5-요오도-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (400 mg, 0.98 mmol) 을 3-아미노벤젠티올 (120 mg, 0.96 mmol), 구리(I) 요오다이드 (300 mg, 1.58 mmol), 탄산칼륨 (300 mg, 2.17 mmol) 및 8 ml N,N-디메틸포름아미드 (용매로서) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 100 mg (25% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
LRMS (m/z): 408 (M+1)+.
b) (S)-2-(1-((5-((3-아미노페닐)티오)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 163 에 따라 3-((4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)티오)아닐린 (100 mg, 0.25 mmol) 을 (S)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에탄아미늄 클로라이드 (67 mg, 0.25 mmol), 플루오르화세슘 (15 mg, 0.10 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (400 μl, 2.3 mmol) 및 tert-부탄올 (0.78 ml) 로 처리하였다. 그 잔류물 (100 mg, 80% 순도) 을 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 639 (M+1)+.
제조예 219
(S)-N-(3-((4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)티오)페닐)메탄술폰아미드
제조예 15b 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-((3-아미노페닐)티오)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (100 mg, 0.13 mmol) 을 메탄술포닐 클로라이드 (10 μl, 0.14 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 20 mg (23% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
LRMS (m/z): 718 (M+1)+.
제조예 220
(S)-2-(1-((5-((4-아미노페닐)티오)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
a) 4-((4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)티오)아닐린
100 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하는 것을 제외하고는, 제조예 86 에 따라 4-클로로-5-요오도-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (400 mg, 0.98 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (8 ml) 중에 4-아미노벤젠티올 (130 mg, 1.04 mmol), 구리(I) 요오다이드 (400 mg, 2.1 mmol), 탄산칼륨 (300 mg, 2.17 mmol) 으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 350 mg (75% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 85%.
LRMS (m/z): 408 (M+1)+.
b)(S)-2-(1-((5-((4-아미노페닐)티오)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 163 에 따라 4-((4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)티오)아닐린 (350 mg, 0.73 mmol) 을 (S)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에탄아미늄 클로라이드 (215 mg, 0.80 mmol), 플루오르화세슘 (11 mg, 0.07 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (318 μl, 1.83 mmol) 및 tert-부탄올 (4 ml) (용매로서) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 200 mg (40% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 수율 98%.
LRMS (m/z): 468 (M+1)+.
제조예 221
(S)-N-(4-((4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)티오)페닐)메탄술폰아미드
제조예 15b 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-((4-아미노페닐)티오)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (50 mg, 0.08 mmol) 을 메탄술포닐 클로라이드 (10 μl, 0.14 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물 (15 mg, 85% 순도) 을 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 718 (M+1)+.
제조예 222
1-(메틸술포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
a) 4-브로모-1-(메틸술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (250 mg, 1.27 mmol) 을 5 ml N-N 디메틸포름아미드 중에 용해시켰다. 수소화나트륨을 서서히 첨가하고, 상기 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (66 μl, 0.85 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세정하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물 (200 mg) 을 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 275, 277 (M+1)+.
b) 1-(메틸술포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
제조예 174a 에 기재된 방법에 따라 4-브로모-1-(메틸술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (200 mg, 0.73 mmol) 을 디옥산 (7 ml) 중에 비스(피나콜레이토)디보론 (275 mg, 1.08 mmol), 칼륨 아세테이트 (220 mg, 2.2 mmol) 및 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (20 mg, 0.034 mmol) 로 처리하였다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 백색 고체로서 100 mg (42% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
LRMS (m/z): 323 (M+1)+.
제조예 223
(S)-5-메틸-2-(1-((5-(1-(메틸술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
100 ℃ 에서 밤새 교반하는 것을 제외하고는, 제조예 186 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (150 mg, 0.25 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중에 1-(메틸술포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (100 mg, 0.31 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (15 mg, 0.01 mmol) 및 탄산나트륨의 2 M 수용액 (200 μl, 0.4 mmol) 로 처리하였다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템 (헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 오일로서 90 mg (50% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
LRMS (m/z): 710 (M+1)+.
제조예 224
N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-6-일)메탄술폰아미드
a) N-(4-브로모-1H-인다졸-6-일)메탄술폰아미드
제조예 15b 에 기재된 방법에 따라 4-브로모-1H-인다졸-6-아민 (500 mg, 2.36 mmol) 을 메탄술포닐 클로라이드 (130 μl, 1.68 mmol) 및 트리에틸아민 (49 μl, 3.55 mmol) 으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 정제하여 300 mg (49% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 80%.
LRMS (m/z): 489 (M+1)+.
b) N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-6-일)메탄술폰아미드
제조예 203 에 기재된 방법에 따라 N-(4-브로모-1H-인다졸-6-일)메탄술폰아미드 (300 mg, 1.03 mmol) 를 비스(피나콜레이토)디보론 (525 mg, 2.07 mmol), 칼륨 아세테이트 (300 mg, 3.06 mmol), 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (40 mg, 0.05 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (30 mg, 0.05 mmol) 으로 처리하였다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 50 mg (14% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 349 (M+1)+.
제조예 225
(S)-N-(4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1H-인다졸-6-일)메탄술폰아미드
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (25 mg, 0.04 mmol) 을 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-6-일)메탄술폰아미드 (35 mg, 0.10 mmol), 탄산나트륨 (11 mg, 0.10 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (10 mg, 0.01 mmol) 및 2 ml 1,2-디메톡시에탄 및 1 ml 물 (용매로서) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 13 mg (42% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
LRMS (m/z): 726 (M+1)+.
제조예 226
2-메틸-5-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1,3,4-옥사디아졸
a) 3-브로모벤조히드라지드
메틸 3-브로모벤조에이트 (2 g, 9.3 mmol) 를 25 ml 에탄올 중에 용해시켰다. 히드라진 수화물 (4.5 ml, 92.9 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 백색 고체가 형성되었다. 상기 고체를 물 및 디에틸 에테르로 세정하고, 진공 오븐에서 건조시켜 1.8 g (90% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 216 (M+1)+.
b) 2-(3-브로모페닐)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸
압력 용기에서 14 ml 아세트산 중에 3-브로모벤조히드라지드 (1.8 g, 8.37 mmol) 를 현탁시켰다. 1,1,1-트리에톡시에탄 (4.6 ml, 25 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 150 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 미정제물을 중탄산나트륨 및 염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물을 디클로로메탄 중에 재용해시키고, 감압 하에 농축시키고, 고체가 침전되었다. 상기 고체를 디에틸에테르로 세정하고, 여과하고, 40 ℃ 의 진공 오븐에서 건조시켜 670 mg (35% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 240 (M+1)+.
c) 2-메틸-5-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1,3,4-옥사디아졸
제조예 203 에 기재된 방법에 따라 2-(3-브로모페닐)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸 (670 mg, 2.80 mmol) 을 비스(피나콜레이토)디보론 (1 g, 4.2 mmol), 칼륨 아세테이트 (825 mg, 8.41 mmol), 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (115 mg, 0.14 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (78 mg, 0.14 mmol) 으로 처리하였다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템 (헥산 - 에틸 아세테이트) 으로 정제하여 350 mg (44% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 287 (M+1)+.
제조예 227
(S)-5-메틸-2-(1-((5-(3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
100 ℃ 에서 밤새 교반하는 것을 제외하고는, 제조예 186 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (100 mg, 0.17 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중에 2-메틸-5-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1,3,4-옥사디아졸 (96 mg, 0.34 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (20 mg, 0.02 mmol), 탄산나트륨의 2 M 수용액 (200 μl, 0.4 mmol) 로 처리하였다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템 (헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 오일로서 90 mg (72% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 90%.
LRMS (m/z): 674 (M+1)+.
제조예 228
(S)-3-메톡시-N-메틸-4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술폰아미드
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (50 mg, 0.08 mmol) 을 1,2-디메톡시에탄 (1.60 ml) 및 물 (0.40 ml) 중에 3-메톡시-N-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (72 mg, 0.22 mmol), 탄산나트륨 (23 mg, 0.22 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (21 mg, 0.03 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 50%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 46 mg (73% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 715 (M+1)+.
제조예 229
N-[4-(4-{[(1S)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸]아미노}-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1H-인돌-6-일]술파미드
a) 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-6-아민
4-브로모-1H-인돌-6-아민 (300 mg, 1.42 mmol) 을 3.4 mL tert-부탄올 및 308 μl 물 중에 용해시켰다. 비스(피나콜레이토)디보론 (348 mg, 1.37 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (39 mg, 0.07 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (417 mg, 4.25 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 3 회 진공-아르곤 사이클에 소속시켰다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (58 mg, 0.07 mmol) 을 아르곤 조건 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 90 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응물을 중탄산나트륨의 4% 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기물을 수합하고, 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 20%, 디클로로메탄 - 디에틸 에테르) 을 사용해 정제하여 110 mg (30% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 259 (M+1)+.
b) (S)-2-(1-((5-(6-아미노-1H-인돌-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (125 mg, 0.21 mmol) 을 1,2-디메톡시에탄 (5.0 ml) 및 물 (0.125 ml) 중에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-6-아민 (110 mg, 0.43 mmol), 탄산나트륨 (55 mg, 0.52 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (52 mg, 0.06 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 50%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 84 mg (56% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 646 (M+1)+.
c) N-[4-(4-{[(1S)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸]아미노}-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1H-인돌-6-일]술파미드
실온에서 48 시간 동안 교반하는 것을 제외하고는, 제조예 175 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-(6-아미노-1H-인돌-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (84 mg, 0.13 mmol) 을 테트라히드로푸란 (1.0 ml) 중에 피리딘 (15 μL, 0.18 mmol) 및 술파모일 클로라이드 (18 mg, 0.16 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 50% 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 47 mg (49% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 725 (M+1)+.
제조예 230
(S)-1-(2-메톡시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-일)우레아
a) (S)-2-(1-((5-(5-아미노-6-메톡시피리딘-3-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (200 mg, 0.34 mmol) 을 1,2-디메톡시에탄 (3.6 ml) 및 물 (0.40 ml) 중에 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민 (202 mg, 0.81 mmol), 탄산나트륨 (86 mg, 0.81 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (31 mg, 0.04 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 30%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 93 mg (40% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 638 (M+1)+.
b) (S)-1-(2-메톡시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-일)우레아
제조예 181 에 기재된 방법에 따라 물 (0.75 mL) 및 아세트산 (1.2 mL) 중의 (S)-2-(1-((5-(5-아미노-6-메톡시피리딘-3-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (92 mg, 0.14 mmol) 의 현탁물에 칼륨 이소시아네이트 (20 mg, 0.25 mmol) 를 첨가하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 5% 디클로로메탄 - 메탄올) 을 사용해 정제하여 61 mg (53% 수율, 86% 순도) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 681 (M+1)+.
제조예 231
N-[3-플루오로-5-(4-{[(1S)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸]아미노}-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐]술파미드
a) (S)-2-(1-((5-(3-아미노-5-플루오로페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (250 mg, 0.42 mmol) 을 1,2-디메톡시에탄 (10.6 ml) 및 물 (2.4 ml) 의 혼합물 중에 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (250 mg, 1.05 mmol), 탄산나트륨 (110 mg, 1.05 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (100 mg, 0.12 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 70% n-헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 170 mg (53% 수율, 82% 순도) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 625 (M+1)+
b) N-[3-플루오로-5-(4-{[(1S)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸]아미노}-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐]술파미드
실온에서 밤새 교반하는 것을 제외하고는, 제조예 175 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-(3-아미노-5-플루오로페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (40 mg, 0.06 mmol) 을 테트라히드로푸란 (0.5 ml) 중에 피리딘 (20 μL, 0.25 mmol) 및 술파모일 클로라이드 (24 mg, 0.21 mmol) 로 처리하였다. 표제 화합물을 추가 정제 없이 수득하였다 (46 mg, 93% 수율).
LRMS (m/z): 704 (M+1)+
제조예 232
(S)-2-(1-((5-(4-아미노-2-메톡시페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (400 mg, 0.67 mmol) 을 6 mL N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시켰다. 3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (490 mg, 1.77 mmol, 90% 순도), 2 M 탄산나트륨 수용액 (0.81 mL, 1.62 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (233 mg, 0.2 mmol) 을 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 90 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 용액에 붓고, 물로 2 회 추출하였다. 유기물을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 383 mg (81% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 637 (M+1)+.
제조예 233
(S)-N-(3-메톡시-4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄술폰아미드
50 ℃ 에서 밤새 교반하는 것을 제외하고는, 제조예 175 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-(4-아미노-2-메톡시페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (50 mg, 0.08 mmol) 을 테트라히드로푸란 (0.5 ml) 중에 피리딘 (19 μL, 0.23 mmol) 및 (테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄술포닐 클로라이드 (31 mg, 0.16 mmol) 로 처리하였다. 표제 화합물을 추가 정제 없이 수득하였다 (54 mg, 68% 수율, 80% 순도).
LRMS (m/z): 800 (M+1)+
제조예 234
N'-[3-메톡시-4-(4-{[(1S)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸]아미노}-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐]-N,N-디메틸술파미드
50 ℃ 에서 밤새 교반하는 것을 제외하고는, 제조예 175 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-(4-아미노-2-메톡시페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (50 mg, 0.08 mmol) 을 피리딘 (19 μL, 0.23 mmol) 및 디메틸술파모일 클로라이드 (23 mg, 0.16 mmol) 로 처리하였다. 표제 화합물을 추가 정제 없이 수득하였다 (76 mg, 74% 수율, 57% 순도).
LRMS (m/z): 744 (M+1)+
제조예 235
(S)-1-(3-메톡시-4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아
60 ℃ 에서 밤새 교반하는 것을 제외하고는, 제조예 181 에 기재된 방법에 따라 물 (0.40 mL) 및 아세트산 (0.20 mL) 중의 (S)-2-(1-((5-(4-아미노-2-메톡시페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (50 mg, 0.08 mmol) 의 현탁물에 칼륨 이소시아네이트 (19 mg, 0.23 mmol) 를 첨가하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100% n-헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 34 mg (61% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 680 (M+1)+.
제조예 236
(S)-N-(3-(디메틸아미노)-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드
a) 3-요오도-N,N-디메틸-5-니트로아닐린
1-플루오로-3-요오도-5-니트로벤젠 (500 mg, 1.87 mmol), 및 탄산칼륨 (260 mg, 1.88 mmol) 을 DMSO (7 ml) 중에 현탁시키고, 디메틸아민 (THF 중 2 M, 3 ml, 6 mmol) 을 첨가하였다. 바이알을 아르곤 하에 밀봉하고, 15 분 동안 125 ℃ 에서 마이크로웨이브 조건 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 50 ml 의 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x40 ml) 로 추출하였다. 유기상을 염수 (1x100 ml) 로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 30%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 갈색 고체로서 320 mg (59% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 293 (M+1)+.
b) N,N-디메틸-3-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린
3-요오도-N,N-디메틸-5-니트로아닐린 (380 mg, 1.3 mmol) 을 8 ml DMF 중에 용해시켰다. 비스(피나콜레이토)디보론 (496 mg, 1.95 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (638 mg, 6.5 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 3 회 진공-아르곤 사이클에 소속시켰다. 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.11 g, 0.16 mmol) 을 아르곤 조건 하에 첨가하였다. 이후, 상기 혼합물을 100 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분배시켰다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 10%, 디클로로메탄 - 메탄올) 을 사용해 정제하여 갈색 고체로서 356 mg (94% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 293 (M+1)+.
c) N 1 ,N 1 -디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠-1,3-디아민
N,N-디메틸-3-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (356 mg, 1.22 mmol) 을 50 ml 의 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 2-3 bar 에서 촉매로서 탄소 상의 팔라듐 10% 을 사용해 H-Cube® 기기에서 수소화시켰다. 용매를 증발시켜 백색 고체로서 324 mg (99% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 263 (M+1)+.
d) N-(3-(디메틸아미노)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄술폰아미드
N1,N1-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠-1,3-디아민 (324 mg, 1.24 mol) 을 11 mL 피리딘 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 3 회 진공-아르곤 사이클에 소속시키고, 0 ℃ 의 얼음 배쓰로 냉각하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (110 μl, 1.42 mol) 를 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 농축시키고, 그 잔류물을 디클로로메탄 및 중탄산나트륨 포화 용액 사이로 분배시켰다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 반고체를 헥산 중에 결정화하여 고체를 수득하였는데, 이를 여과해내고, 오븐에서 건조시켜 보론산 및 보로네이트 에스테르의 혼합물로서 365 mg (87% 수율) 의 최종 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 341 (M+1)+.
e) (S)-N-(3-(디메틸아미노)-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드
(S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (100 mg, 0.17 mmol) 을 DME (1.6 ml) 및 물 (0.4 ml) 중에 N-(3-(디메틸아미노)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄술폰아미드 (145 mg, 0.43 mmol), 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (42 mg, 0.05 mmol) 및 탄산나트륨 (45 mg, 0.42 mmol) 으로 처리하였다. 반응 혼합물을 진공-아르곤 사이클에 소속시키고, 70 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, 탄산칼륨으로 염기화하고, 에틸 아세테이트 (x3) 로 추출하였다. 이어서, 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 10%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정상으로 정제하여 89.5 mg (73% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도: 100%.
LRMS (m/z): 728 (M+1)+.
제조예 237
(S)-N-(3-히드록시-5-(4-((3-히드록시-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)프로필)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드
a) (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-3-히드록시프로필)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
반응 혼합물을 100 ℃ 에서 96 시간 동안 교반하는 것을 제외하고는, 제조예 13 에 따라 (S)-3-히드록시-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)프로판-1-아미늄 클로라이드 (228 mg, 0.68 mmol) 를 tert-부탄올 (5.0 ml) 중에 5-브로모-4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (495 mg, 1.36 mmol), 플루오르화세슘 (41 mg, 0.27 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.60 ml, 9.19 mmol) 으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여249 mg (57% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 625 (M+1)+.
b) (S)-N-(3-히드록시-5-(4-((3-히드록시-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)프로필)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-3-히드록시프로필)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (50 mg, 0.08 mmol) 을 1,2-디메톡시에탄 (1.6 ml) 및 물 (0.40 ml) 중에 N-(3-히드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄술폰아미드 (85 mg, 0.21 mmol), 탄산나트륨 (23 mg, 0.22 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (21 mg, 0.03 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 35 mg (39% 수율, 65% 순도) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 731 (M+1)+.
제조예 238
(S)-5-메틸-2-(1-((5-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 62 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (50 mg, 0.08 mmol) 을 1,2-디메톡시에탄 (2.0 ml) 및 물 (0.50 ml) 중에 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (58 mg, 0.21 mmol), 탄산나트륨 (22 mg, 0.21 mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (6 mg, 0.01 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100%, 디클로로메탄 - 디에틸 에테르) 을 사용해 정제하여 38 mg (45% 수율, 66% 순도) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 664 (M+1)+.
제조예 239
(S)-2-(1-((5-(1-(2-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-((5-(1H-피라졸-3-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (80 mg, 0.14 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (2.0 ml) 중에 용해시켰다. 1-(클로로메틸)-2-메톡시벤젠 (43 ml, 0.27 mmol) 및 탄산세슘 (200 mg, 0.61 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 75 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수 혼합물에 붓고, 탄산나트륨을 사용해 pH 10 으로 염기화하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기물을 수합하고, 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 30%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 86 mg (83% 수율, 93% 순도) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 702 (M+1)+.
제조예 240
(S)-2-(1-((5-(1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-((5-(1H-피라졸-3-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (88 mg, 0.15 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml) 중에 용해시켰다. (3-메톡시페닐)보론산 (46 mg, 0.30 mmol), 구리(II) 아세테이트 (4 mg, 0.02 mmol) 및 피리딘 (28 μL, 0.34 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 75 ℃ 에서 96 시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수 혼합물에 붓고, 탄산나트륨을 사용해 pH 10 으로 염기화하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기물을 수합하고, 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 50%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 9 mg (9% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 688 (M+1)+.
제조예 241
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민
제조예 174a 에 기재된 방법에 따라 4-브로모피리딘-2-아민 (500 mg, 2.89 mmol) 을 디옥산 (7 ml) 중에 비스(피나콜레이토)디보론 (2 g, 7.8 mmol), 칼륨 아세테이트 (1 g, 10.2 mmol), 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (480 mg, 0.59 mmol) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 흑색 오일이 형성되었고, 미정제물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 더 세정하였다. 그 여과물을 농축시키고, 헥산으로 침전시켜 고체로서 표제 화합물 (800 mg, 94% 수율) 을 수득하였다.
LRMS (m/z): 221 (M+1)+.
제조예 242
(S)-2-(1-((5-(2-아미노피리딘-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
100 ℃ 에서 밤새 가열하는 것을 제외하고는, 제조예 186 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (250 mg, 0.42 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (200 mg, 0.91 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (90 mg, 0.08 mmol), 및 탄산나트륨의 2 M 수용액 (200 μl, 0.4 mmol) 으로 처리하였다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템 (헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 100 mg (40% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
LRMS (m/z): 608 (M+1)+.
제조예 243
(S)-N-(4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄술폰아미드
제조예 15b 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-(2-아미노피리딘-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (80 mg, 0.13 mmol) 을 피리딘 (2 ml) 중에 (테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄술포닐 클로라이드 (26 mg, 0.13 mmol) 및 트리에틸아민 (36 μl, 0.26 mmol) 으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 55 mg (53% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
LRMS (m/z): 770 (M+1)+.
제조예 244
3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀
a) 3-브로모-5-히드록시벤조히드라지드
제조예 226a 에 기재된 방법에 따라 메틸 3-브로모-5-히드록시벤조에이트 (1 g, 4.33 mmol) 를 히드라진 수화물 (1 ml, 20.5 mmol) 및 아세토니트릴 (5 ml) (용매로서) 로 처리하여 0.8 g (64% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다. 순도 80%.
LRMS (m/z): 232 (M+1)+.
b) 3-브로모-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페놀
제조예 226b 에 기재된 방법에 따라 브로모-5-히드록시벤조히드라지드 (400 mg, 1.73 mmol) 를 1,1,1-트리에톡시에탄 (842 mg, 5.19 mmol) 및 아세트산 (7 ml) (용매로서) 으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 백색 고체로서 290 mg 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 256 (M+1)+.
c) 3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀
제조예 174a 에 기재된 방법에 따라 3-브로모-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페놀 (150 mg, 0.59 mmol) 을 비스(피나콜레이토)디보론 (300 mg, 1.18 mmol), 칼륨 아세테이트 (180 mg, 1.83 mmol), 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (49 mg, 0.06 mmol) 및 디옥산 (10 ml) (용매로서) 으로 처리하여 200 mg (90% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다. 순도 80%.
LRMS (m/z): 303 (M+1)+.
제조예 245
(S)-2-(1-((5-(3-히드록시-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
100 ℃ 에서 48 시간 동안 교반하는 것을 제외하고는, 제조예 186 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (250 mg, 0.42 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중에 3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (200 mg, 0.66 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (40 mg, 0.03 mmol) 및 탄산나트륨의 2 M 수용액 (500 μl, 4.7 mmol) 로 처리하였다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템 (헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 오일로서 50 mg (16% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 95%.
LRMS (m/z): 690 (M+1)+.
제조예 246
3-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀
a) 3-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-브로모페놀
3-브로모-5-히드록시벤조히드라지드 (400 mg, 1.04 mmol) 를 5 ml 디옥산 중에 현탁시켰다. 시아노겐 브로마이드 (110 mg, 1.04 mmol) 및 중탄산나트륨 (4%, 1 ml, 12 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 중에 재용해시켰다. 유기물을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 수득한 오일을 헥산으로 침전시키고, 여과하여 126 mg (43% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 90%.
LRMS (m/z): 257 (M+1)+.
b) 3-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀
제조예 174a 에 기재된 방법에 따라 3-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-브로모페놀 (126 mg, 0.49 mmol) 을 비스(피나콜레이토)디보론 (350 mg, 1.38 mmol), 칼륨 아세테이트 (50 mg, 0.51 mmol), 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.4 mg, 0.4 mmol) 및 디옥산 (10 ml) (용매로서) 으로 처리하여 200 mg (85% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다. 순도 85%.
제조예 247
(S)-2-(1-((5-(3-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-히드록시페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
100 ℃ 에서 48 시간 동안 가열하는 것을 제외하고는, 제조예 186 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (250 mg, 0.42 mmol) 을 3-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (200 mg, 0.66 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (40 mg, 0.03 mmol), 탄산나트륨의 2 M 수용액 (300 μl, 2.83 mmol) 및 5 ml N,N-디메틸포름아미드 (용매로서) 로 처리하였다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템 (헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 40 mg (13% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 95%.
LRMS (m/z): 691 (M+1)+.
제조예 248
(2-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-4-일)보론산
a) 1-(4-브로모피리딘-2-일)-N,N-디메틸피페리딘-4-아민
압력 용기에서 4-브로모-2-플루오로피리딘 (1 g, 5.68 mmol) 및 N,N-디메틸피페리딘-4-아민 (1.1 g, 8.58 mmol) 을 DMSO (7 ml) 중에 용해시켰다. 탄산칼륨 (2.4 g, 17.36 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 100 ℃ 에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 디에틸에테르로 2 회 추출하였다. 유기물을 수합하고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 오일로서 1.55 g (91% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 95%.
LRMS (m/z): 285 (M+1)+.
b) (2-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-4-일)보론산
제조예 174a 에 기재된 방법에 따라 Schlenck 용기에서 1-(4-브로모피리딘-2-일)-N,N-디메틸피페리딘-4-아민 (1.55 g, 5.45 mmol) 을 비스(피나콜레이토)디보론 (1.65 g, 6.50 mmol), 칼륨 아세테이트 (1.6 g, 16.3 mmol), 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.22 mg, 0.24 mmol) 및 디옥산 (20 ml) (용매로서) 으로 처리하여 1.71 g (85% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다. 순도 90%.
LRMS (m/z): 250 (M+1)+.
제조예 249
(S)-2-(1-((5-(2-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
100 ℃ 에서 밤새 교반하는 것을 제외하고는, 제조예 186 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-브로모-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (50 mg, 0.08 mmol) 을 (2-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-4-일)보론산 (43 mg, 0.17 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (15 mg, 0.01 mmol), 탄산나트륨의 2 M 수용액 (200 μl, 0.4 mmol) 및 5 ml N,N-디메틸포름아미드 (용매로서) 로 처리하였다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템 (헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 역상으로 정제하여 60 mg (75% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 75%.
LRMS (m/z): 719 (M+1)+.
제조예 250
N-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-4-히드록시벤즈아미드
a) N-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-4-메톡시벤즈아미드
5-브로모-2-클로로피리딘-3-아민 (1.5 g, 7.23 mmol) 을 디클로로메탄 (30 ml) 중에 용해시켰다. 우선 디이소프로필에틸아민 (1.52 ml, 8.67 mmol) 및 이후에는 디클로로메탄 (20 ml) 중의 3-메톡시벤조일 클로라이드 (1.08 ml, 7.95 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 1 시간 후에, 실온에서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 2.8 g (92% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 81%.
LRMS (m/z): 341, 343 (M+1)+
b) N-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-4-히드록시벤즈아미드
N-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-4-메톡시벤즈아미드 (1.4 g, 81% 순도, 3.32 mmol) 를 80 mL 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 16.6 ml, 16.6 mmol) 용액을 적가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 4% 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 주황색 고체로서 1.2 g (100% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 91%.
LRMS (m/z): 325, 327 (M-1)-
제조예 251
4-히드록시-N-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)벤즈아미드
a) N-(5-브로모-2-메톡시피리딘-3-일)-4-히드록시벤즈아미드
N-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-4-히드록시벤즈아미드 (600 mg, 1.83 mmol) 를 메탄올 중의 나트륨 메톡시드 25% (12 ml, 55 mmol) 용액 중에 현탁시키고, 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제물을 물에 부었다. 그 침전물을 여과해내고, 버리고, 염화수소 2 N 을 첨가함으로써 그 여과물을 pH 7 로 가져갔다. 이후, 그 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, SP1® 정제 시스템 (0% 에서 25%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 74 mg (8% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 62%.
LRMS (m/z): 323, 325 (M+1)+
b) 4-히드록시-N-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)벤즈아미드
N-(5-브로모-2-메톡시피리딘-3-일)-4-히드록시벤즈아미드 (74 mg, 0.22 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (174 mg, 0.66 mmol), 칼륨 아세테이트 (112 mg, 1.14 mmol), 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (19 mg, 0.03 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (19 mg, 0.03 mmol) 을 디옥산 (5 ml) 중에 현탁시키고, 밤새 90 ℃ 로 가열하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 397 mg (100% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 45%.
LRMS (m/z): 371 (M+1)+
제조예 252
N-(3-아미노-5-메톡시페닐)메탄술폰아미드
a) N-(3-메톡시-5-니트로페닐)메탄술폰아미드
제조예 15b 에 기재된 방법에 따라 3-메톡시-5-니트로아닐린 (2 g, 11.89 mmol) 을 메탄술포닐 클로라이드 (1.01 ml, 13.08 mmol) 로 처리하여 3 g (100% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 97%.
LRMS (m/z): 245 (M-1)-.
b) N-(3-아미노-5-메톡시페닐)메탄술폰아미드
N-(3-메톡시-5-니트로페닐)메탄술폰아미드 (3 g, 11.82 mmol) 를 아세트산 (120 ml) 중에 철분 (3.3 g, 59.09 mmol) 으로 처리하고, 40 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 이후, 미정제물을 Celite 상에서 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 중탄산나트륨 4% 용액 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 첨가하고, 수득한 혼합물을 Celite 상에서 여과하였다. 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 암흑 고체로서 2.53 g (86% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 순도 87%.
LRMS (m/z): 217 (M+1)+.
제조예 253
4-아미노-6-클로로-N-(3-메톡시-5-(메틸술폰아미도)페닐)피리미딘-5-카르복사미드
a) 4,6-디클로로-N-(3-메톡시-5-(메틸술폰아미도)페닐)피리미딘-5-카르복사미드
N-(3-아미노-5-메톡시페닐)메탄술폰아미드 (1 g, 87% 순도, 4.02 mmol) 를 디클로로메탄 (36 ml) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (1.35 ml, 9.65 mmol) 을 첨가하였다. 이후, 4,6-디클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (1.52 g, 67% 순도, 4.82 mmol, [E.V.Tarasov et al. Synlett 2000, 5, 625-626] 에 따라 제조) 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 4% 중탄산나트륨 용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제물을 Isolera® 정제 시스템을 사용해 플래시 크로마토그래피 (0% 에서 40%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 로 정제하여 적색 오일로서 617 mg (28% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 73%.
LRMS (m/z): 392 (M+1)+
b) 4-아미노-6-클로로-N-(3-메톡시-5-(메틸술폰아미도)페닐)피리미딘-5-카르복사미드
4,6-디클로로-N-(3-메톡시-5-(메틸술폰아미도)페닐)피리미딘-5-카르복사미드 (617 mg, 73% 순도, 1.14 mmol) 를 디옥산 (5 ml) 중에 용해시키고, 얼음 배쓰에서 냉각하였다. 암모니아 (819 μl, MeOH 중 7 N, 5.7 mmol) 를 적가하고, 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 6 시간 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 고체 침전물을 여과해내고, 그 여과물을 농축시켜 오일로서 660 mg (100% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 순도 65%
LRMS (m/z): 372, 373 (M+1)+
제조예 254
N-(3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)부탄-1-술폰아미드
제조예 15b 에 기재된 방법에 따라 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (822 mg, 3.29 mmol) 을 1-부탄술포닐 클로라이드 (638 μl, 4.93 mmol) 로 처리하여 1.1 g (94% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 97%.
LRMS (m/z): 370 (M+1)+.
제조예 255
1-(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄술폰아미드
제조예 15b 에 기재된 방법에 따라 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (822 mg, 3.29 mmol) 을 (4-플루오로페닐)메탄술포닐 클로라이드 (1.03 ml, 4.93 mmol) 로 처리하여 1.26 g (94% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 97%.
LRMS (m/z): 422 (M+1)+.
제조예 256
2-플루오로-4-히드록시-N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
a) N-(5-브로모피리딘-3-일)-2-플루오로-4-메톡시벤젠술폰아미드
5-브로모피리딘-3-아민 (500 mg, 2.89 mmol) 을 디클로로메탄 (14 ml) 중에 용해시키고, 피리딘 (4 ml) 을 첨가하였다. 상기 혼합물에 2-플루오로-4-메톡시벤젠-1-술포닐 클로라이드 (1 g, 4.45 mmol) 를 적가하고, 상기 혼합물을 환류에서 5 시간 동안 교반하였다. 일단 실온에서 반응 혼합물을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (0% 에서 50% DCM/AcOEt) 로 정제하여 백색 고체로서 792 mg (76% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 362 (M+1)+.
b) N-(5-브로모피리딘-3-일)-2-플루오로-4-히드록시벤젠술폰아미드
N-(5-브로모피리딘-3-일)-2-플루오로-4-메톡시벤젠술폰아미드 (692 mg, 1.92 mmol) 를 DCM (10 ml) 중에 용해시키고, 반응 플라스크를 밀봉하고, 보론 트리브로마이드 (5 ml, DCM 중 1 M 용액) 를 아르곤 분위기 하에 적가하였다. 밤새 환류에서 교반한 후에, 보론 트리브로마이드 (5 ml) 를 더 첨가하고, 상기 혼합물을 18 시간 동안 환류시켰다. 얼음 배쓰에서 냉각한 후에, 메탄올을 적가하고, 감압 하에 증발시켰다. 상기 혼합물을 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기 용액을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (0% 에서 5% DCM/MeOH) 로 정제하여 백색 고체로서 414 mg (62% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 348 (M+1)+.
c) 2-플루오로-4-히드록시-N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
N-(5-브로모피리딘-3-일)-2-플루오로-4-히드록시벤젠술폰아미드 (414 mg, 1.19 mmol) 를 10 ml 디옥산 중에 용해시켰다. 비스(피나콜레이토)디보론 (335 mg, 1.32 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (325 mg, 3.31 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 3 회 진공-아르곤 사이클에 소속시켰다. 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (50 mg, 0.06 mmol) 을 아르곤 조건 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 100 ℃ 에서 2 일 동안 교반하였다. 디옥산을 감압 하에 증발시켰다. 에틸 아세테이트를 그 잔류물에 첨가하고, 침전된 염을 여과로 분리시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 헥산을 그 잔류물에 첨가하였다. 표제 화합물 (385 mg, 82% 수율) 을 여과하고, 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 395 (M+1)+.
제조예 257
(S)-N-(3-메톡시-5-(3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)메탄술폰아미드
a) (S)-2-(1-((5-(1-(3-아미노-5-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-((5-(1H-피라졸-3-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (67 mg, 0.12 mmol) 을 DMF (1.5 ml) 중에 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (57 mg, 0.23 mmol), Cu(AcO)2 (32 mg, 0.18 mmol) 및 피리딘 (20 μl, 0.25 mmol) 으로 처리하였다. 반응 혼합물을 진공-아르곤 사이클에 소속시키고, 100 ℃ 에서 마이크로웨이브 조건 하에 2 시간 동안 교반하였다. 피리딘 및 Cu(AcO)2 를 더 첨가하고, 반응 혼합물을 반응이 완료될 때가지 100 ℃ 에서 교반하였다. 용매를 실온에서 냉각하고, 빙수에 붓고, 탄산칼륨으로 염기화하고, 에틸 아세테이트 (x3) 로 추출하였다. 이어서, 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물 (15.3 mg, 14% 수율, 75% 순도) 을 추가 정제 없이 다음 합성 단계에 사용하였다.
LRMS (m/z): 704 (M+1)+.
b) (S)-N-(3-메톡시-5-(3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)메탄술폰아미드
(S)-2-(1-((5-(1-(3-아미노-5-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (15.3 mg, 0.02 mol) 을 2 ml 피리딘 및 트리에틸아민 (5 μl, 0.04 mol) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 3 회 진공-아르곤 사이클에 소속시키고, 0 ℃ 의 얼음 배쓰로 냉각하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (2 μl, 0.03 mol) 를 적가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 그 잔류물을 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 포화 용액 사이로 분배시켰다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 16.6 mg (94% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 72%.
LRMS (m/z): 781 (M+1)+.
제조예 258
(S)-2-(1-((5-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-((5-(1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (43 mg, 0.07 mmol) 및 3-클로로-N,N-디메틸프로판-1-아민 (47 mg, 0.39 mmol) 을 DMF (3 ml) 중에 용해시키고, 탄산세슘 (240 mg, 0.74 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 75 ℃ 에서 3.5 시간 동안 교반한 후에, 용매를 감압 하에 증발시키고, 그 잔류물을 수중에 현탁시키고, 디클로로메탄 (x3) 으로 추출하였다. 이어서, 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 갈색 고체로서 50 mg (70% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 69%.
LRMS (m/z): 668 (M+1)+.
제조예 259
(S)-2-(1-((5-요오도피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 13 에 따라 (S)-2-(1-아미노에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (110 mg, 0.43 mmol) 을 4-클로로-5-요오도피리미딘 (166 mg, 0.69 mmol), 플루오르화세슘 (131 mg, 0.86 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (377 μL, 2.16 mmol) 으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 고체로서 30 mg (13% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 86%.
LRMS (m/z): 459 (M+1)+
실시예 1
(S)-2-(1-(6-아미노-5-(1H-테트라졸-5-일)피리미딘-4-일아미노)에틸)-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
162 mg (0.44 mmol) 의 (S)-4-아미노-6-(1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 ([Eur. Pat. Appl., 2518070, 31 Oct 2012] 에 기재된 바와 같이 합성) 을 4 mL 톨루엔 및 1 mL 디메틸포름아미드의 혼합물 중에 용해시켰다. 179 mg (0.87 mmol) 의 아지도트리메틸스탄난을 첨가하고, 상기 혼합물을 110 ℃ 에서 질소 분위기 하에 20 시간 동안 교반하였다. 추가의 179 mg (0.87 mmol) 의 아지도트리메틸스탄난 및 4 mL 의 디메틸포름아미드를 첨가하고, 가열을 24 시간 더 유지시켰다. 그 휘발물을 감압 하에 제거하고, 그 잔류물을 수산화나트륨의 2 M 수용액 및 에틸 아세테이트 사이로 분배시켰다. 유기층을 수산화나트륨으로 2 회 더 추출하고, 5 M HCl 수용액을 사용해 수합한 수용액을 산성화시켰다. 생성물을 디클로로메탄으로 3 회 추출하고, 수합한 유기 용액을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 수득한 오일을 고체가 형성될 때까지 5 mL 의 디에틸 에테르 중에서 격렬히 교반하였다. 생성물을 여과해내고, 디에틸 에테르로 세정하고, 10 mg (6% 수율) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 단리하였다.
Figure pct00052
실시예 2
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(티아졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
디메틸포름아미드 (1.5 mL) 중에 60 mg (0.07 mmol) 의 (S)-2-(1-((6-아미노-5-요오도피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, 43 mg (0.11 mmol) 의 2-(트리부틸스탄닐)티아졸, 2.0 mg (0.01 mmol) 의 비스-트리페닐포스핀팔라듐(II) 클로라이드, 4.4 mg (0.02 mmol) 의 구리 (I) 요오다이드 및 32 μl (0.23 mmol) 의 트리에틸아민을 20 분 동안 마이크로웨이브 조사로 질소 분위기 하에 120 ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 Celite® 을 통해 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 여과물의 용매를 진공 하에 증발시키고, 그 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 생성물을 우선 역상 크로마토그래피 (Waters® 로부터의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴 - 메탄올 [0.1% v/v 포름산 (완충화)] 0% 에서 100%) 및 이후에는 분취 HPLC (Waters XBridge C18 OBD 컬럼, 용리액 A/B 혼합물 50% B 에서 65% B, 10 분내 구배) 로 정제하여 4 mg (13% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 431 (M+1)+.
실시예 3
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(6-아미노피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-((6-아미노-5-요오도피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (100 mg, 0.21 mmol) 의 용액에 디옥산 중에 70 mg (0.32 mmol) 의 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민, 19 mg (0.02 mmol) 의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 및 317 μl 의 탄산나트륨의 2 M 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 분위기 하에 80 ℃ 에서 18 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수득한 용액을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 우선 플래시 크로마토그래피 (0% 에서 15% MeOH/DCM) 및 이후에는 역상 크로마토그래피 (Waters® 로부터의 C-18 실리카, 용리액으로서 물/1:1 아세토니트릴 - 메탄올 [0.1% v/v 포름산 (완충화)] 0% 에서 100%) 로 정제하여 백색 고체로서 28 mg (30% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00053
실시예 4
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 3 에 기재된 실험 절차에 따라 표제 화합물을 100 mg (0.21 mmol) 의 (S)-2-(1-((6-아미노-5-요오도피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 및 62 mg (0.32 mmol) 의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 제조하였다. 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 18 시간 동안 교반한 후, 과량의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (62 mg), 팔라듐 촉매 (19 mg) 및 탄산나트륨 수용액 (320 μl) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 24 시간 더 교반하였다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (0% 에서 15%, 디클로로메탄 - 메탄올) 로 정제하여 25 mg (29% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00054
실시예 5
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 3 에 기재된 실험 절차에 따라 표제 화합물을 100 mg (0.21 mmol) 의 (S)-2-(1-((6-아미노-5-요오도피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 및 76 mg (0.32 mmol) 의 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올로부터 제조하였다. 18 시간 가열 후에, 과량의 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올 (76 mg), 팔라듐 촉매 (19 mg) 및 탄산나트륨 수용액 (317 μl) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 24 시간 더 교반하였다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (0% 에서 15%, 디클로로메탄 - 메탄올) 로 정제하여 46 mg (48% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00055
실시예 6
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 3 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-요오도피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (134 mg, 0.28 mol) 을 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (94 mg, 0.43 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (25 mg, 0.03 mol) 및 탄산나트륨 (2 M, 425 μl, 0.85 mol) 으로 처리하여 백색 고체로서 26 mg (21% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
Figure pct00056
실시예 7
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-플루오로-5-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 3 에 기재된 실험 절차에 따라 (S)-2-(1-(6-아미노-5-요오도피리미딘-4-일아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 및 3-플루오로-5-히드록시페닐보론산 (34 mg, 0.22 mmol) 을 80 ℃ 에서 교반하였다. 5 mg (3% 수율) 의 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00057
실시예 8
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-브로모-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-메톡시피리딘-3-일)메탄술폰아미드
실시예 3 에 기재된 실험 절차에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-요오도피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-브로모-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (90 mg, 0.16 mmol) 및 N-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드 (80 mg, 0.24 mmol) 를 80 ℃ 에서 교반하였다. 10 mg (3% 수율) 의 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 627 (M+1)+
Figure pct00058
실시예 9
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-브로모-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (150 mg, 0.28 mol) 을 10 mL 메탄올 및 2 mL 디메틸포름아미드 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 및 탄소 상의 팔라듐을 질소 분위기 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 4 시간 동안 수소 조건의 30 psi 에 소속시켰다. 추가의 촉매를 첨가하고, 상기 혼합물을 30 psi 에서 48 시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과해내고, 증발 건조시켰다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제한 후, 정상 (0% 에서 100%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 으로 정제하여 고체로서 5 mg (4%) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
Figure pct00059
실시예 10
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(4-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 3 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-요오도피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (50 mg, 0.10 mol) 을 (4-히드록시페닐)보론산 (21 mg, 0.15 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (14 mg, 0.02 mol) 및 탄산나트륨 (2 M, 231 μl, 0.46 mol) 으로 처리하여 백색 고체로서 5 mg (11% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
Figure pct00060
실시예 11
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-플루오로-5-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 3 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-요오도피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (50 mg, 0.10 mol) 을 (3-플루오로-5-히드록시페닐)보론산 (24 mg, 0.15 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (14 mg, 0.02 mol) 및 탄산나트륨 (2 M, 231 μl, 0.46 mol) 으로 처리하여 백색 고체로서 17 mg (35% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
Figure pct00061
실시예 12
(S)-4-아미노-6-((1-(5-((3-히드록시페닐)티오)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴
실시예 23 에 기재된 방법에 따라 (S)-4-아미노-6-((1-(5-((3-메톡시페닐)티오)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (70 mg, 0.14 mmol) 을 용매로서 디클로로메탄과 함께 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 411 μl, 0.41 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 고체로서 33 mg (49% 수율) 을 수득하였다. 순도 100%.
Figure pct00062
실시예 13
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 3 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-요오도피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (50 mg, 0.10 mol) 을 (3-플루오로-4-히드록시페닐)보론산 (24 mg, 0.15 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (14 mg, 0.02 mol) 및 탄산나트륨 (2 M, 231 μl, 0.46 mol) 으로 처리하여 백색 고체로서 4 mg (9% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
Figure pct00063
실시예 14
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-메톡시피리딘-3-일)메탄술폰아미드
실시예 3 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-요오도피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (50 mg, 0.10 mol) 을 N-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드 (51 mg, 0.16 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (14 mg, 0.02 mol) 및 탄산나트륨 (2 M, 231 μl, 0.46 mol) 으로 처리하여 백색 고체로서 8 mg (14% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 97%.
Figure pct00064
실시예 15
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(1H-인돌-6-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 3 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-요오도피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (50 mg, 0.10 mol) 을 (1H-인돌-6-일)보론산 (23 mg, 0.14 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (14 mg, 0.02 mol) 및 탄산나트륨 (2 M, 231 μl, 0.43 mol) 으로 처리하여 백색 고체로서 7 mg (14% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
Figure pct00065
실시예 16
(S)-2-(1-((2',6-디아미노-[5,5'-바이피리미딘]-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 3 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-요오도피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (50 mg, 0.10 mol) 을 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민 (34 mg, 0.15 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (14 mg, 0.02 mol) 및 탄산나트륨 (2 M, 231 μl, 0.43 mol) 으로 처리하여 백색 고체로서 13 mg (28% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
Figure pct00066
실시예 17
(S)-2-(1-((6-아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노)-3-(벤질옥시)프로필)-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴
반응기 용기에 (S)-2-(1-아미노-3-(벤질옥시)프로필)-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴 (42 mg, 0.1 mmol) 및 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카르보니트릴 (16 mg, 0.1 mmol) 을 1-부탄올 (840 μl) 중에 아르곤 분위기 하에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (76 μl, 0.87 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 120 ℃ 에서 밤새 가열하였다. 이후, 추가의 N,N-디이소프로필에틸아민 (76 μl, 0.87 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 120 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 미정제물을 증발시키고, SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 황색 고체로서 34 mg (64% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 97%.
Figure pct00067
실시예 18
(S)-2-(1-((5-(3-플루오로-5-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 3 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-요오도피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (30 mg, 0.07 mol) 을 (3-플루오로-5-히드록시페닐)보론산 (15 mg, 0.10 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (87 mg, 0.1 mmol) 및 탄산나트륨 (2 M, 147 μl, 0.29 mol) 으로 처리하여 백색 고체로서 15 mg (52% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
Figure pct00068
실시예 19
(S)-4-아미노-6-((3-(벤질티오)-1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)프로필)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴
실시예 17 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-아미노-3-(벤질티오)프로필)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (10 mg, 0.02 mmol) 을 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카르보니트릴 (4 mg, 0.03 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (24 μl, 0.14 mmol) 으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100% 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 황색 고체로서 8 mg (66% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 90%.
Figure pct00069
실시예 20
(S)-4-아미노-6-((1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-3-페녹시프로필)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴
실시예 17 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-아미노-3-페녹시프로필)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온을 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카르보니트릴 (6 mg, 0.02 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (16 μl, 0.09 mmol) 으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 50%, 디클로로메탄 - 아세토니트릴) 을 사용해 정제하여 황색 고체로서 4 mg (55% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 89%.
Figure pct00070
실시예 21
(S)-3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-히드록시벤조산
(S)-메틸 3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-히드록시벤조에이트 (35 mg, 0.07 mmol) 를 5 mL 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 5 mL 물 중의 수산화리튬을 첨가하고, 상기 혼합물을 50 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 디클로로메탄 중에 재용해시켰다. 2 N 염산을 사용해 수성상을 산성화시켰다. 수성상을 디클로로메탄으로 추가로 추출하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 백색 고체로서 25 mg (72% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 97%.
Figure pct00071
실시예 22
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-4-플루오로벤젠술폰아미드
제조예 17 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-요오도피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (100 mg, 0.16 mmol) 을 4-플루오로-N-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 (124 mg, 0.27 mmol), 탄산나트륨 (2 M, 365 μl, 0.73 mmol) 용액 및 2'-(디메틸아미노)-2-바이페닐릴-팔라듐(II) 클로라이드 디노르보르닐포스핀 착물 (5 mg, 0.01 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 고체로서 5 mg (5% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00072
실시예 23
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3,4-디플루오로-5-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3,4-디플루오로-5-메톡시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (87 mg, 0.17 mmol) 을 3 mL 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 보론 트리브로마이드 (1 M, 520 μl, 0.52 mmol) 용액을 적가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 260 μl, 0.26 mmol) 를 적가하고, 2 시간 더 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 4% 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 고체로서 25 mg (44% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
Figure pct00073
실시예 24
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-플루오로-5-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)-3-(벤질옥시)프로필)-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴
제조예 17 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-요오도피리미딘-4-일)아미노)-3-(벤질옥시)프로필)-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴 (12 mg, 0.02 mmol) 을 (3-플루오로-5-히드록시페닐)보론산 (4.5 mg, 0.03 mmol), 탄산나트륨 (2 M, 55 μl, 0.11 mmol) 및 2'-(디메틸아미노)-2-바이페닐릴-팔라듐(II) 클로라이드 디노르보르닐포스핀 착물 (2 mg, 0.001 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 백색 고체로서 2 mg (18% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 97%.
Figure pct00074
실시예 25
(S)-4-아미노-6-((3-(벤질옥시)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)프로필)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴
실시예 17 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-아미노-3-(벤질옥시)프로필)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (24 mg, 0.06 mmol) 을 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카르보니트릴 (10 mg, 0.06 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (59 μl, 0.34 mmol) 으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 80%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 황색 고체로서 21 mg (73% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
Figure pct00075
실시예 26
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 17 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (260 mg, 0.59 mmol) 을 (3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)보론산 (154 mg, 0.89 mmol), 탄산나트륨 (2 M, 1.33 mL, 2.66 mmol) 및 2'-(디메틸아미노)-2-바이페닐릴-팔라듐(II) 클로라이드 디노르보르닐포스핀 착물 (17 mg, 0.03 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 60%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 백색 고체로서 44 mg (15% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 95%.
Figure pct00076
실시예 27
(S)-2-(1-((5-(3-플루오로-5-히드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-((5-(3-플루오로-5-히드록시페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (37 mg, 0.06 mmol) 을 740 μl 트리플루오로아세트산 중에 아르곤 조건 하에 용해시키고, 30 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제물을 370 μl 메탄올 중에 재용해시키고, 암모니아 (메탄올 중 7 N, 740 μl, 5.18 mmol) 용액을 첨가하고, 실온에서 2 시간 더 교반하였다.
반응 혼합물을 증발 건조시키고, 그 잔류물을 5 mL 물 중에 현탁시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기물을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 압력 하에 농축시켜 황색 고체로서 27 mg (90% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 97%.
Figure pct00077
실시예 28
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-히드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 17 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (100 mg, 0.23 mmol) 을 (3-히드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)보론산 (70 mg, 0.34 mmol), 탄산나트륨 (108 mg, 1.02 mmol) 및 2'-(디메틸아미노)-2-바이페닐릴-팔라듐(II) 클로라이드 디노르보르닐포스핀 착물 (6 mg, 0.01 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 고체로서 30 mg (25% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
Figure pct00078
실시예 29
(S)-2-(1-((5-(2-히드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-(2-히드록시페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (52 mg, 0.09 mmol) 을 트리플루오로아세트산 (1.04 mL, 13.50 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 1.04 mL, 7.28 mmol) 용액으로 처리하여 23 mg (56% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
Figure pct00079
실시예 30
(S)-2-(1-((5-(4-히드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-(4-히드록시페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (48 mg, 0.08 mmol) 을 트리플루오로아세트산 (960 μl, 12.46 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 960 μl, 6.72 mmol) 용액으로 처리하여 26 mg (69% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 95%.
Figure pct00080
실시예 31
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-클로로-5-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 3 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (100 mg, 0.23 mmol) 을 (3-클로로-5-히드록시페닐)보론산 (59 mg, 0.34 mmol), 탄산나트륨 (2 M, 510 μl, 1.02 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (9 mg, 0.01 mmol) 로 처리하여 고체로서 15 mg (32% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
Figure pct00081
실시예 32
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-히드록시피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠술폰아미드
실시예 23 에 기재된 방법에 따라 (S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠술폰아미드 (82 mg, 0.13 mmol) 를 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 190 μl, 0.19 mmol) 용액으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 고체로서 37 mg (46% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00082
실시예 33
(S)-2-(1-((5-(1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-(1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (23 mg, 0.04 mmol) 을 트리플루오로아세트산 (460 μl, 5.97 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 460 μl, 3.22 mmol) 용액으로 처리하여 12 mg (66% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
Figure pct00083
실시예 34
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-플루오로-5-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐-5-(페닐티오)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 3 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐-5-(페닐티오)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (230 mg, 0.29 mmol) 을 (3-플루오로-5-히드록시페닐)보론산 (68 mg, 0.44 mmol), 탄산나트륨 (2 M, 660 μl, 1.32 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (36 mg, 0.04 mmol) 로 처리하여 고체로서 4 mg (3% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 91%.
LRMS (m/z): 566 (M+1)+
실시예 35
(S)-2-(1-((5-(3-플루오로-5-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 3 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-요오도피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (115 mg, 0.24 mmol) 을 (3-플루오로-5-히드록시페닐)보론산 (57 mg, 0.37 mmol), 탄산나트륨 (2 M, 548 μl, 1.10 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (30 mg, 0.04 mmol) 로 처리하여 60 mg (54% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
Figure pct00084
실시예 36
(S)-4-아미노-N-(3-히드록시페닐)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드
실시예 23 에 기재된 방법에 따라 (S)-4-아미노-N-(3-메톡시페닐)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드 (27 mg, 0.05 mmol) 를 디클로로메탄 중에 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 160 μl, 0.16 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 백색 고체로서 6 mg (23% 수율) 을 수득하였다. 순도 100%.
Figure pct00085
실시예 37
(S)-벤질 4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트
제조예 13 에 따라 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (56 mg, 0.21 mmol) 을 벤질 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트 (70 mg, 0.24 mmol), 플루오르화세슘 (14 mg, 0.09 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (163 μl, 0.94 mol) 으로 처리하여 백색 고체로서 27 mg (25% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00086
실시예 38
(S)-2-(1-((5-(2-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-(2-메톡시페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (50 mg, 0.08 mmol) 을 트리플루오로아세트산 (1 mL, 12.98 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 1 mL, 7.0 mmol) 용액으로 처리하여 백색 고체로서 34 mg (85% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
Figure pct00087
실시예 39
(S)-2-(1-((5-(2-플루오로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-((5-(2-플루오로페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (35 mg, 0.06 mmol) 을 트리플루오로아세트산 (600 μl, 7.79 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 600 μl, 4.2 mmol) 용액으로 처리하여 백색 고체로서 15 mg (54% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 89%.
Figure pct00088
실시예 40
(S)-4-아미노-6-((1-(5-(3-메톡시벤질)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴
실시예 17 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-(3-메톡시벤질)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (120 mg, 0.29 mmol) 을 tert-부탄올 중에 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카르보니트릴 (49 mg, 0.32 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (152 μl, 0.87 mmol) 으로 처리하였다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 고체로서 82 mg (57% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
Figure pct00089
실시예 41
(S)-2-(1-((5-(4-플루오로-2-히드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-((5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (65 mg, 0.10 mmol) 을 1.3 ml 디클로로메탄 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 냉각하였다. 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 1 mL, 1.02 mmol) 를 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 4% 중탄산나트륨 용액에 붓고, 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 유기물을 수합하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 형성된 백색 고체를 650 μl 무수 메탄올 중에 재용해시키고, 암모니아 용액 (메탄올 중 7 M, 1.3 ml, 9.1 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 농축 건조시키고, 수중에 현탁시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기물을 수합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 10%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 백색 고체로서 27 mg (53% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 96%.
Figure pct00090
실시예 42
(S)-2-(1-((5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (21 mg, 0.03 mmol) 을 트리플루오로아세트산 (420 μl, 5.45 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 420 μl, 2.94 mmol) 용액으로 처리하여 백색 고체로서 10 mg (59% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
Figure pct00091
실시예 43
(S)-2-(1-((5-(3-히드록시벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 41 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-(3-메톡시벤질)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (55 mg, 0.04 mmol) 을 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 1.7 mL, 1.7 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 1 mL, 7 mmol) 용액으로 처리하여 백색 고체로서 16 mg (75% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
Figure pct00092
실시예 44
(S)-2-(1-((6-아미노-5-((3-히드록시페닐)티오)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
제조예 44 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-요오도피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (100 mg, 0.21 mmol) 을 용매로서 디클로로메탄과 함께 마이크로웨이브 용기에서 3-머캅토페놀 (39 mg, 0.31 mmol), 탄산칼륨 (128 mg, 0.93 mmol) 및 구리(I) 요오다이드 (59 mg, 0.31 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 30 mg (30% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00093
실시예 45
(S)-N-(2-메톡시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-N-(2-메톡시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드 (82.5 mg, 0.12 mmol) 를 트리플루오로아세트산 (1.4 ml, 18.17 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 1.4 ml, 9.8 mmol) 용액으로 처리하여 백색 고체로서 22 mg (32% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 95%.
Figure pct00094
실시예 46
(S)-2-(1-((5-(3-플루오로-2-히드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 41 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (79 mg, 0.12 mmol) 을 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 1.23 mL, 1.23 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 1.6 mL, 11.2 mmol) 용액으로 처리하여 백색 고체로서 45 mg (73% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
Figure pct00095
실시예 47
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드
실시예 3 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-요오도피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (100 mg, 0.21 mmol) 을 N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄술폰아미드 (92 mg, 0.31 mmol), 탄산나트륨 (2 M, 462 μl, 0.92 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (25 mg, 0.03 mmol) 로 처리하여 20 mg (18% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
Figure pct00096
실시예 48
(S)-4-아미노-6-((1-(5-((2-히드록시페닐)티오)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴
실시예 17 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-((2-히드록시페닐)티오)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (183 mg, 0.36 mmol) 을 tert-부탄올 중에 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카르보니트릴 (84 mg, 0.54 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (380 μl, 2.18 mmol) 으로 처리하였다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 백색 고체로서 69 mg (38% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
Figure pct00097
실시예 49
(S)-2-(1-((5-(5-아미노-6-메톡시피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-(5-아미노-6-메톡시피리딘-3-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (63 mg, 0.10 mmol) 을 트리플루오로아세트산 (1.4 mL, 18.17 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 1.4 mL, 9.8 mmol) 용액으로 실온에서 2 시간 동안 처리하여 백색 고체로서 43 mg (85% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 95%.
Figure pct00098
실시예 50
2-((1S)-1-((5-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 41 에 기재된 방법에 따라 2-((1S)-1-((5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (50 mg, 0.07 mmol) 을 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 680 μl, 0.68 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 1 mL, 7 mmol) 용액으로 처리하여 백색 고체로서 12 mg (36% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 97%.
Figure pct00099
실시예 51
(S)-2-(1-((5-(6-메톡시피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-(6-메톡시피리딘-2-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (17 mg, 0.02 mmol) 을 370 μl 메탄올 중에 트리플루오로아세트산 (340 μl, 4.41 mmol), 암모니아 (메탄올 중 7 N, 340 μl, 2.38 mmol) 용액으로 처리하여 5 mg (59% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 493 (M+1)+
실시예 52
(S)-2-(1-((5-(1H-인다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-(1H-인다졸-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (50 mg, 0.06 mmol) 을 트리플루오로아세트산 (1.4 mL, 18.17 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 1.4 mL, 9.8 mmol) 용액으로 처리하여 백색 고체로서 15 mg (50% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
Figure pct00100
실시예 53
(S)-2-(1-((5-(1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-(1H-피라졸-3-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (39 mg, 0.07 mmol) 을 트리플루오로아세트산 (1.4 mL, 18.17 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 1.4 mL, 9.8 mmol) 용액으로 처리하여 18 mg (60% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
Figure pct00101
실시예 54
(S)-5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
실시예 3 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-요오도피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (35 mg, 0.07 mmol) 을 1-(2-히드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)우레아 (38 mg, 0.11 mmol), 탄산나트륨 (2 M, 34 μl, 0.07 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (9 mg, 0.01 mmol) 로 처리하여 17 mg (48% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 97%.
Figure pct00102
실시예 55
(S)-2-(1-((5-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (55 mg, 0.09 mmol) 을 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 1 mL, 1 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 1 mL, 7 mmol) 용액으로 처리하여 20 mg (47% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 94%.
Figure pct00103
실시예 56
(S)-5-메틸-2-(1-((6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-((6-브로모티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (50 mg, 0.10 mmol) 을 3 mL 디메틸포름아미드 중에 용해시켰다. 탄산칼륨 (287 mg, 2.08 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (12 mg, 0.01 mmol) 및 트리메틸보록신 (130 μl, 0.93 mmol) 을 아르곤 조건 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 130 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 미정제물을 25 mL 염화암모늄 포화 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 표제 화합물로서 26 mg (60% 수율) 의 황색 고체를 수득하였다. 순도 100%.
Figure pct00104
실시예 57
(S)-2-(1-((2-부틸-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 56 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-브로모-2-부틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (제조예 82 에서 부산물로서 수득됨, 53 mg, 0.10 mmol) 을 탄산칼륨 (273 mg, 1.97 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (11 mg, 0.01 mmol) 및 트리메틸보록신 (124 μl, 0.89 mmol) 으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 35%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 백색 고체로서 17 mg (37% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 86%.
Figure pct00105
실시예 58
(S)-2-(1-((2,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 56 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-브로모-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (제조예 82 에서 부산물로서 수득됨, 53 mg, 0.10 mmol) 을 탄산칼륨 (273 mg, 1.97 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (11 mg, 0.01 mmol) 및 트리메틸보록신 (124 μl, 0.89 mmol) 으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 35%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 고체로서 24 mg 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
Figure pct00106
실시예 59
(S)-5-메틸-3-페닐-2-(1-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 17 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (50 mg, 0.16 mmol) 을 1-부탄올 중에 4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘 (31 mg, 0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (171 μl, 0.98 mmol) 으로 처리하였다. 미정제물을 SP1® Purification (0% 에서 60%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 고체로서 37 mg (56% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
Figure pct00107
실시예 60
(S)-2-(1-((5-(2-히드록시-5-메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 41 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-(2-메톡시-5-메틸페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (45 mg, 0.07 mmol) 을 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 1.6 mL, 1.6 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 1.6 mL, 11.2 mmol) 용액으로 처리하여 23.6 mg (72% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 97%.
Figure pct00108
실시예 61
(S)-5-메틸-2-(1-((2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 17 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (50 mg, 0.16 mmol) 을 4-클로로-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘 (45 mg, 0.25 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (257 μl, 1.48 mmol) 으로 처리하였다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 백색 고체로서 27 mg (40% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
Figure pct00109
실시예 62
(S)-5-메틸-2-(1-((5-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-((5-(6-메톡시피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (22 mg, 0.02 mmol) 을 440 μl 아세토니트릴 중에 용해시켰다. 나트륨 요오다이드 (35 mg, 0.24 mmol) 및 클로로트리메틸실란 (30 μl, 0.24 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 10 mL 의 중탄산나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 10%, 디클로로메탄 - 2-프로판올) 을 사용해 정제하여 고체로서 4 mg (34% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 93%.
Figure pct00110
실시예 63
(S)-2-(1-((5-(1H-인돌-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-(1H-인돌-7-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (91 mg, 0.14 mmol) 을 트리플루오로아세트산 (1.82 mL, 23.62 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 1.82 mL, 12.74 mmol) 용액으로 처리하여 8 mg (11% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
Figure pct00111
실시예 64
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-히드록시벤질)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 23 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-메톡시벤질)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (70 mg, 0.15 mmol) 을 용매로서 디클로로메탄과 함께 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 436 μl, 0.44 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 고체로서 37 mg (54% 수율) 을 수득하였다. 순도 98%.
Figure pct00112
실시예 65
(S)-N-(3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-N-(3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드 (79 mg, 0.12 mmol) 를 트리플루오로아세트산 (1.58 mL, 20.51 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 1.58 mL, 11.06 mmol) 용액으로 처리하여 23 mg (36% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 97%.
Figure pct00113
실시예 66
(S)-2-(1-((5-(2-히드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 41 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (99 mg, 0.14 mmol) 을 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 1.4 mL, 1.44 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 1.98 mL, 14 mmol) 용액으로 처리하여 고체로서 8 mg (10% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 95%.
Figure pct00114
실시예 67
(S)-2-(1-((5-(2-히드록시-3-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-(2-히드록시-3-메톡시페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (71 mg, 0.08 mmol) 을 트리플루오로아세트산 (2 mL, 25.96 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 2 mL, 14 mmol) 용액으로 처리하여 19.5 mg (48% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 94%.
Figure pct00115
실시예 68
(S)-2-(1-((5-((3-히드록시페닐)티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 41 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-((3-메톡시페닐)티오)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (36.4 mg, 0.06 mmol) 을 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 1 mL, 1 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 3 mL, 21 mmol) 용액으로 처리하여 21 mg (75% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 88%.
Figure pct00116
실시예 69
(S)-2-(1-((5-((3-메톡시페닐)티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-((3-메톡시페닐)티오)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (10.2 mg, 0.02 mmol) 을 트리플루오로아세트산 (1 mL, 12.98 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 1 mL, 7 mmol) 용액으로 처리하여 19.5 mg (83% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 524 (M+1)+
실시예 70
(S)-2-(1-((5-(1H-인돌-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-(1H-인돌-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (75 mg, 0.11 mmol) 을 트리플루오로아세트산 (1.50 mL, 19.47 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 1.50 mL, 10.50 mmol) 용액으로 처리하여 19.5 mg (44% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 97%.
Figure pct00117
실시예 71
(S)-2-(1-((5-(2,4-디히드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 41 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-(2,4-디메톡시페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (95 mg, 0.14 mmol) 을 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 1.46 mL, 14.6 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 1.96 mL, 13.72 mmol) 용액으로 처리하여 15 mg (21% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
Figure pct00118
실시예 72
(S)-5-메틸-2-(1-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-5-메틸-2-(1-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (37 mg, 0.06 mmol) 을 트리플루오로아세트산 (1 mL, 12.98 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 1 mL, 7 mmol) 용액으로 처리하여 25 mg (85% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
Figure pct00119
실시예 73
N'-[3-메톡시-5-(4-{[(1S)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸]아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐]-N,N-디메틸술파미드
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 N'-[3-메톡시-5-(4-{[(1S)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸]아미노}-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐]-N,N-디메틸술파미드 (30 mg, 0.03 mmol, 85% 순도) 를 트리플루오로아세트산 (600 μl, 7.79 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 600 μl, 4.20 mmol) 용액으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 15% 디클로로메탄 - 2-프로판올) 을 사용해 정제하여 23 mg (93% 수율, 85% 순도) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00120
실시예 74
(S)-4-아미노-6-((1-(5-(3-히드록시벤질)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴
실시예 23 에 기재된 방법에 따라 (S)-4-아미노-6-((1-(5-(3-메톡시벤질)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (72 mg, 0.15 mmol) 을 용매로서 디클로로메탄과 함께 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 580 μl, 0.58 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 고체로서 27 mg (39% 수율) 을 수득하였다. 순도 98%.
Figure pct00121
실시예 75
(S)-N-벤질-4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
(S)-4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 (30 mg, 0.07 mmol), 벤질아민 (20 mg, 0.19 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (50 μl, 0.29 mmol) 을 DMF (1.5 ml) 중에 용해시키고, 30 분 동안 교반하였다. 이후, 반응 플라스크를 밀봉하고, T3P® (DMF 중 50%, 50 μl) 을 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기 용액을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (0% 에서 5% DCM/MeOH) 로 정제하여 백색 고체로서 17 mg (46% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00122
실시예 76
(S)-N-(3-(디메틸아미노)-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-N-(3-(디메틸아미노)-5-(4-(1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드 (89.5 mg, 0.12 mmol) 를 트리플루오로아세트산 (2 mL, 26 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 3 mL, 215 mmol) 용액으로 처리하여 56 mg (76% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
Figure pct00123
실시예 77
(S)-2-(1-((6-아미노-5-((3-플루오로-4-히드록시페닐)티오)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 23 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-((3-플루오로-4-메톡시페닐)티오)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (233 mg, 0.45 mmol) 을 용매로서 디클로로메탄과 함께 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 1.35 ml, 1.35 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 고체로서 40 mg (18% 수율) 을 수득하였다. 순도 99%.
Figure pct00124
실시예 78
(S)-2-(1-((5-(3-플루오로-5-히드록시벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 41 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-(3-플루오로-5-메톡시벤질)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (3 mg, 0.01 mmol) 을 디클로로메탄 (280 μL) 중에 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 148 μL, 0.15 mmol) 및 이후에는 암모니아 (메탄올 중 7 N, 280 μl, 1.96 mmol) 용액으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100% 디클로로메탄 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 3 mg (38% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 510 (M+1)+.
실시예 79
(S)-N-(3-메틸-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-N-(3-메틸-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드 (110 mg, 0.16 mmol) 를 트리플루오로아세트산 (2 ml, 26 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 2 ml, 90 mmol) 용액으로 처리하여 25 mg (28% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
Figure pct00125
실시예 80
(S)-5-메틸-3-페닐-2-(1-((5-(페닐에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-5-메틸-3-페닐-2-(1-((5-(페닐에티닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (9 mg, 0.01 mmol) 을 트리플루오로아세트산 (180 μl, 2.34 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 180 μl, 1.26 mmol) 용액으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100% n-헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 7 mg (98% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00126
실시예 81
(S)-4-아미노-6-((1-(5-((3-플루오로-4-히드록시페닐)티오)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴
실시예 23 에 기재된 방법에 따라 (S)-4-아미노-6-(1-(5-(3-플루오로-4-메톡시페닐티오)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (158 mg, 0.30 mmol) 을 디클로로메탄 중에 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 0.9 ml, 0.9 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 고체로서 42 mg (27% 수율) 을 수득하였다. 순도 99%.
Figure pct00127
실시예 82
(S)-N-(3-히드록시페닐)-4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
(S)-4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 (25 mg, 0.06 mmol), 3-아미노페놀 (7 mg, 0.07 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (41 μl, 0.23 mmol) 을 DMF (1.5 ml) 중에 용해시키고, 30 분 동안 교반하였다. 이후, 반응 플라스크를 밀봉하고, T3P® (DMF 중 50%, 140 μl, 0.24 mmol) 을 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기 용액을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 5% DCM/MeOH) 을 사용해 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 2 mg (6% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 521 (M+1)+.
실시예 83
(S)-4-아미노-N-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (100 mg, 0.37 mmol), 4-아미노-6-브로모-N-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피리미딘-5-카르복사미드 (183 mg, 0.56 mmol), DIEA (325 μl, 1.87 mmol) 및 플루오르화세슘 (113 mg, 0.74 mmol) 을 tert-부탄올 (5 ml) 중에 현탁시키고, 상기 혼합물을 밤새 120 ℃ 에서 밀봉관에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 용매의 증발 후에, 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 고체로서 15 mg (8% 수율) 을 수득하였다. 순도 99%.
Figure pct00128
실시예 84
(S)-4-아미노-N-(3-플루오로-5-히드록시페닐)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (100 mg, 0.37 mmol), 4-아미노-6-브로모-N-(3-플루오로-5-히드록시페닐)피리미딘-5-카르복사미드 (183 mg, 0.56 mmol), DIEA (325 μl, 1.87 mmol) 및 플루오르화세슘 (113 mg, 0.74 mmol) 을 tert-부탄올 (5 ml) 중에 현탁시키고, 상기 혼합물을 밤새 120 ℃ 에서 밀봉관에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 용매의 증발 후에, 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 고체로서 15 mg (8% 수율) 을 수득하였다. 순도 97%.
Figure pct00129
실시예 85
(S)-5-메틸-2-(1-((5-(3-(모르폴리노술포닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-5-메틸-2-(1-((5-(3-(모르폴리노술포닐)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (90 mg, 0.12 mmol) 을 트리플루오로아세트산 (2 ml, 25 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 2 ml, 91 mmol) 용액으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 19 mg (25% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
Figure pct00130
실시예 86
2-((1S)-1-((6-아미노-5-(1H-인돌-4-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 3 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (140 mg, 0.32 mmol) 을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌 (116 mg, 0.48 mmol), 탄산나트륨 (2 M, 715 μl, 1.43 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (40 mg, 0.05 mmol) 로 처리하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 6 mg (4% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
LRMS (m/z): 478 (M+1)+
실시예 87
(S)-4-아미노-N-(3-히드록시벤질)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드
실시예 23 에 기재된 방법에 따라 (S)-4-아미노-N-(3-메톡시벤질)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드 (103 mg, 0.20 mmol) 를 디클로로메탄 (8 ml) 중에 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 0.85 ml, 0.85 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 고체로서 37 mg (36% 수율) 을 수득하였다. 순도 98%.
Figure pct00131
실시예 88
(S)-N-((1H-피라졸-4-일)메틸)-4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드
(S)-4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 (50 mg, 0.12 mmol), (1H-피라졸-4-일)메탄아민 (11 mg, 0.11 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (163 μl, 0.94 mmol) 을 DMF (2 ml) 중에 용해시키고, 30 분 동안 교반하였다. 이후, 반응 플라스크를 밀봉하고, T3P® (DMF 중 50%, 270 μl, 0.46 mmol) 을 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기 용액을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 10% DCM/MeOH) 을 사용해 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 1.5 mg (2% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 509 (M+1)+.
실시예 89
(S)-4-아미노-N-(2-히드록시페닐)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드
실시예 23 에 기재된 방법에 따라 (S)-4-아미노-N-(2-메톡시페닐)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드 (72 mg, 0.14 mmol) 를 디클로로메탄 (8 ml) 중에 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 0.43 ml, 0.43 mmol) 로 처리하였다. 미정제물을 SP1® Purification (40% 에서 100%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 고체로서 24 mg (34% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
Figure pct00132
실시예 90
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-히드록시페닐)메탄술폰아미드
실시예 3 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-(6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (125 mg, 0.28 mol) 을 N-(3-히드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄술폰아미드 (133 mg, 0.42 mmol), 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(0) (16 mg, 0.01 mol) 및 탄산나트륨 (2 M, 427 μl, 0.85 mol) 으로 처리하여 백색 고체로서 50 mg (32% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
Figure pct00133
실시예 91
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드
실시예 3 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-(6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (125 mg, 0.28 mol) 을 1,1,1-트리플루오로-N-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드 (145 mg, 0.38 mmol, Appl. (2012), WO 2012087938 A1 20120628 에 기재되어 있음), 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(0) (15 mg, 0.01 mol) 및 탄산나트륨 (2 M, 427 μl, 0.85 mol) 으로 처리하여 백색 고체로서 25 mg (16% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
Figure pct00134
실시예 92
(S)-4-아미노-6-((1-(5-((2-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)페닐)티오)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴
10 ml 의 tert-BuOH 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-((2-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)페닐)티오)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (267 mg, 0.54 mmol), 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카르보니트릴 (123 mg, 0.81 mmol) 및 DIEA (280 μl, 1.61 mmol) 를 밤새 80 ℃ 에서 교반하였다. 감압 하에 용매의 증발 후에, 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 20%, DCM - MeOH) 을 사용해 정제하여 고체로서 9 mg 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
Figure pct00135
실시예 93
(S)-1-(3-히드록시-4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아
실시예 41 에 기재된 방법에 따라 (S)-1-(3-메톡시-4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아 (34 mg, 0.05 mmol) 를 디클로로메탄 (1.0 mL) 중에 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 1.5 mL, 1.5 mmol) 및 이후에는 암모니아 (메탄올 중 7 N, 5.0 mL, 35.0 mmol) 용액으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 10% 디클로로메탄 - 메탄올) 을 사용해 정제하여 3 mg (12% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 536 (M+1)+.
실시예 94
(S)-N-(3-히드록시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-N-(3-히드록시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드 (40 mg, 0.05 mmol) 를 트리플루오로아세트산 (920 μl, 11.94 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 920 μl, 6.44 mmol) 용액으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 6% 디클로로메탄 - 2-프로판올) 을 사용해 정제하여 24 mg (78% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00136
실시예 95
(S)-2-(1-((5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (63 mg, 0.10 mmol) 을 트리플루오로아세트산 (1.26 ml, 16.36 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 1.26 ml, 8.82 mmol) 용액으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 6% n-헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 23 mg (46% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00137
실시예 96
(S)-2-(1-((5-((2-히드록시페닐)티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-((2-메톡시페닐)티오)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (57 mg, 0.09 mmol) 을 디클로로메탄 (1.14 mL) 중에 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 872 μL, 0.87 mmol) 및 이후에는 암모니아 (메탄올 중 7 N, 1.14 ml, 7.98 mmol) 용액으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100% 디클로로메탄 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 23 mg (47% 수율, 90% 순도) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00138
실시예 97
(S)-2-(1-((5-((4-히드록시페닐)티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 41 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-((4-메톡시페닐)티오)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (65 mg, 0.10 mmol) 을 디클로로메탄 (1.3 mL) 중에 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 894 μL, 0.99 mmol) 및 이후에는 암모니아 (메탄올 중 7 N, 1.3 ml, 9.10 mmol) 용액으로 처리하였다 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100% 디클로로메탄 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 24 mg (48% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00139
실시예 98
(S)-4-아미노-N-(3,5-디히드록시페닐)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드
실시예 23 에 기재된 방법에 따라 (S)-4-아미노-N-(3,5-디메톡시페닐)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드 (720 mg, 33% 순도, 0.43 mmol) 를 디클로로메탄 (10 ml) 중에 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 2.60 ml, 2.6 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 고체로서 36 mg (3% 수율) 을 수득하였다. 순도 99%.
Figure pct00140
실시예 99
(S)-4-아미노-N-(5-카르바모일-2-히드록시페닐)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드
실시예 23 에 기재된 방법에 따라 (S)-4-아미노-N-(5-카르바모일-2-메톡시페닐)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드 (400 mg, 49% 순도, 0.35 mmol) 를 디클로로메탄 (8 ml) 중에 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 1.1 ml, 1 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 고체로서 10 mg (5% 수율) 을 수득하였다. 순도 90%.
Figure pct00141
실시예 100
(S)-2-(1-((5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (33 mg, 0.05 mmol) 을 트리플루오로아세트산 (1.5 mL, 19.47 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 2 mL, 14 mmol) 용액으로 처리하여 22 mg (84% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
Figure pct00142
실시예 101
(S)-2-(1-((5-(3-아미노-5-히드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-(3-아미노-5-히드록시페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (36 mg, 0.06 mmol) 을 트리플루오로아세트산 (720 μl, 9.35 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 720 μl, 6.04 mmol) 용액으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 20% 디클로로메탄 - 메탄올) 을 사용해 정제하여 22 mg (75% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00143
실시예 102
(S)-N-(3-히드록시페닐)-4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드
실시예 23 에 기재된 방법에 따라 (S)-N-(3-메톡시페닐)-4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드 (80 mg, 72% 순도, 0.12 mmol) 를 디클로로메탄 (2 ml) 중에 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 0.6 ml, 0.6 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 10%, DCM - MeOH) 을 사용해 정제하여 고체로서 8 mg (14% 수율) 을 수득하였다. 순도 95%.
Figure pct00144
실시예 103
(S)-N-(3-히드록시-5-(3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)메탄술폰아미드
실시예 41 에 기재된 방법에 따라 (S)-N-(3-메톡시-5-(3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)메탄술폰아미드 (15 mg, 0.01 mmol) 를 디클로로메탄 (1 ml) 중에 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 1 ml, 1 mmol) 및 이후에는 암모니아 (메탄올 중 7 N, 10 ml, 70 mmol) 용액으로 처리하여 4.2 mg (44% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 92%.
LRMS (m/z): 638 (M+1)+
실시예 104
(S)-2-(1-((5-(3-클로로-2-히드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-(3-클로로-2-히드록시페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (58 mg, 0.07 mmol) 을 트리플루오로아세트산 (1.20 ml, 15.58 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 1.20 ml, 8.40 mmol) 용액으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 5% 디클로로메탄 - 2-프로판올) 을 사용해 정제하여 8 mg (21% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00145
실시예 105
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-4-히드록시벤즈아미드
(S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (84 mg, 0.19 mmol) 의 용액에 디옥산 (2 ml) 중에 4-히드록시-N-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)벤즈아미드 (85 mg, 0.23 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (16 mg, 0.02 mmol) 및 191 μl 의 탄산세슘의 2 M 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100 ℃ 에서 18 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수득한 용액을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템 (0 에서 65%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 백색 고체로서 25 mg (22% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
Figure pct00146
실시예 106
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)페닐)-4-히드록시벤젠술폰아미드
실시예 23 에 기재된 방법에 따라 (S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)페닐)-4-메톡시벤젠술폰아미드 (145 mg, 0.23 mmol) 를 디클로로메탄 (5 ml) 중에 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 0.7 ml, 0.7 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 고체로서 40 mg (28% 수율) 을 수득하였다. 순도 99%.
Figure pct00147
실시예 107
(S)-2-(1-((5-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (30 mg, 0.04 mmol) 을 트리플루오로아세트산 (1.5 mL, 19.47 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 2 mL, 14 mmol) 용액으로 처리하여 17 mg (74% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
Figure pct00148
실시예 108
(S)-N-(5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-N-(5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드 (53 mg, 0.06 mmol) 를 트리플루오로아세트산 (1.05 ml, 13.63 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 1.05 ml, 7.35 mmol) 용액으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 10% 디클로로메탄 - 2-프로판올) 을 사용해 정제하여 22 mg (68% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00149
실시예 109
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-메톡시페닐)부탄-1-술폰아미드
(S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (120 mg, 0.27 mmol) 의 용액에 디옥산 (5 ml) 중에 N-(3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)부탄-1-술폰아미드 (121 mg, 0.33 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (22 mg, 0.03 mmol) 및 273 μl 의 탄산세슘의 2 M 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100 ℃ 에서 18 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수득한 용액을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템 (0 에서 80%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 백색 고체로서 130 mg (79% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
Figure pct00150
실시예 110
(S)-4-히드록시-N-(3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)벤젠술폰아미드
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-4-메톡시-N-(3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)벤젠술폰아미드 (57 mg, 0.05 mmol) 를 디클로로메탄 (1.15 mL) 중에 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 536 μL, 0.54 mmol) 및 이후에는 암모니아 (메탄올 중 7 N, 1.15 ml, 6.05 mmol) 용액으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 6% 디클로로메탄 - 2-프로판올) 을 사용해 정제하여 25 mg (72% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 623 (M+1)+.
실시예 111
(S)-4-메톡시-N-(3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)벤젠술폰아미드
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-4-메톡시-N-(3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)벤젠술폰아미드 (25 mg, 0.02 mmol) 를 트리플루오로아세트산 (500 μl, 6.49 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 500 μl, 3.50 mmol) 용액으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100% n-헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 13 mg (86% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00151
실시예 112
(S)-2-(1-((5-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (50 mg, 0.05 mmol) 을 트리플루오로아세트산 (2 ml, 26 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 5 ml, 35 mmol) 용액으로 처리하여 12 mg (42% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 97%.
Figure pct00152
실시예 113
(S)-4-아미노-N-(3-히드록시-4-(옥사졸-5-일)페닐)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (100 mg, 0.37 mmol), 4-아미노-6-브로모-N-(3-히드록시-4-(옥사졸-5-일)페닐)피리미딘-5-카르복사미드 (220 mg, 0.58 mmol), DIEA (325 μl, 1.87 mmol) 및 플루오르화세슘 (113 mg, 0.74 mmol) 을 tert-부탄올 (10 ml) 중에 현탁시키고, 상기 혼합물을 밤새 120 ℃ 에서 밀봉관에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 용매의 증발 후에, 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 고체로서 3 mg (1% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 97%.
Figure pct00153
실시예 114
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 3 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (83 mg, 0.19 mmol) 을 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (130 mg, 0.47 mmol, [J.Aebi et al US 20090048238 19 Feb 2009] 에 따라 제조), 탄산나트륨 (2 M, 350 μl, 0.70 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (15 mg, 0.02 mmol) 로 처리하여 37 mg (39% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
Figure pct00154
실시예 115
(S)-N-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드
(S)-N-(3-히드록시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드 (6 mg, 0.01 mmol) 를 120 μl N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시켰다. 탄산나트륨 (8 mg, 0.07 mmol) 및 2-클로로-N,N-디메틸에탄아미늄 클로라이드 (4 mg, 0.03 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 50 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기물을 수합하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100%, 디클로로메탄-디클로로메탄/2-프로판올 85:15) 을 사용해 정제하여 4 mg (56% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00155
실시예 116
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 3 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-요오도피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (70 mg, 0.12 mmol) 을 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올 (66 mg, 0.28 mmol, [Perry, Benjamin Garfield; Sabin, Verity Margaret from PCT Int. Appl. (2009), WO 2009122148 A1 20091008] 에 따라 제조), 탄산나트륨 (2 M, 565 μl, 1.13 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (13 mg, 0.02 mmol) 로 처리하여 5 mg (8% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 92%.
Figure pct00156
실시예 117
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-히드록시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 3 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (82 mg, 0.19 mmol) 을 3-히드록시-5-(트리플루오로메톡시)페닐보론산 (124 mg, 0.56 mmol), 탄산나트륨 (2 M, 375 μl, 0.75 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (15 mg, 0.02 mmol) 로 처리하여 52 mg (51% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
Figure pct00157
실시예 118
(S)-4-아미노-N-(4-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-3-히드록시페닐)-6-((1-(8-메틸-1-옥소-2-페닐-1,2-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드
(S)-4-아미노-6-((1-(8-메틸-1-옥소-2-페닐-1,2-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복실산 (50 mg, 0.11 mmol) 을 3 mL 디메틸포름아미드 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (43 μl, 0.25 mmol) 및 HATU (85 mg, 0.22 mmol) 를 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 5-아미노-2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)페놀 (75 mg, 0.22 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 반고체를 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 19 mg (29% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
Figure pct00158
실시예 119
3-((S)-1-((6-아미노-5-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-8-메틸-2-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-1(2H)-온
(S)-4-아미노-6-((1-(8-메틸-1-옥소-2-페닐-1,2-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복실산 (50 mg, 0.11 mmol) 을 3 ml 디메틸포름아미드 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (86 μl, 0.49 mmol) 및 HATU (85 mg, 0.22 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이후, (S)-피롤리딘-3-올 (HCl, 22 mg, 0.18 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 반고체를 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 20 mg (34% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
Figure pct00159
실시예 120
(S)-2-(1-((5-(5-(에틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
1 ml 1,4-디옥산 중의 (S)-4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 (50 mg, 0.12 mmol) 및 N-에틸히드라진카르보티오아미드 (21 mg, 0.18 mmol) 의 현탁물에 인 (V) 옥시클로라이드 (12.5 μL, 0.13 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에 부었다. 상기 혼합물을 탄산나트륨을 사용해 pH 10 으로 염기화하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기물을 수합하고, 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물을 디에틸 에테르를 사용해 침전시키고, 여과하고, 냉 디에틸 에테르로 세정하고, 진공 오븐에서 건조시켜 14 mg (29% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00160
실시예 121
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(5-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 3 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (81 mg, 0.18 mmol) 을 3-(디플루오로메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (237 mg, 0.93 mmol, WO2012/087237 에 따라 제조), 탄산나트륨 (2 M, 700 μl, 1.40 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (20 mg, 0.02 mmol) 로 처리하여 3 mg (3% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
Figure pct00161
실시예 122
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)페닐)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드
실시예 3 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-요오도피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (70 mg, 0.14 mmol) 을 1,1,1-트리플루오로-N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄술폰아미드 (124 mg, 0.22 mmol, WO 2012013727 A1 20120202 에 따라 제조), 탄산나트륨 (2 M, 215 μl, 0.43 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (8.3 mg, 0.01 mmol) 로 처리하여 35 mg (42% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
Figure pct00162
실시예 123
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-히드록시페닐)-4-히드록시벤젠술폰아미드
실시예 23 에 기재된 방법에 따라 (S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-히드록시페닐)-4-메톡시벤젠술폰아미드 (25 mg, 0.04 mmol) 를 디클로로메탄 (3 ml) 중에 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 118 μl, 0.12 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 고체로서 10 mg (38% 수율) 을 수득하였다. 순도 93%.
Figure pct00163
실시예 124
((S)-2-(1-((6-아미노-5-(5-히드록시피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-((6-아미노-5-요오도피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (183 mg, 0.31 mmol) 의 용액에 디옥산 (462 μl) 중에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-올 (102 mg, 0.46 mmol), (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 25 mg, 0.03 mmol) 및 탄산세슘의 2 M 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100 ℃ 에서 18 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수득한 용액을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (0% 에서 100% 헥산/AcOEt, 0-8% AcOEt/MeOH) 로 정제하여 백색 고체로서 56 mg (40% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00164
실시예 125
(S)-4-히드록시-N-(3-히드록시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)벤젠술폰아미드
실시예 41 에 기재된 방법에 따라 (S)-N-(3-히드록시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-4-메톡시벤젠술폰아미드 (40 mg, 0.04 mmol) 를 디클로로메탄 (800 μl) 중에 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 388 μl, 0.39 mmol) 및 이후에는 암모니아 (메탄올 중 7 N, 800 μl, 5.60 mmol) 용액으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 10% 디클로로메탄 - 2-프로판올) 을 사용해 정제하여 3 mg (11% 수율, 88% 순도) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 649 (M+1)+.
실시예 126
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-4-히드록시벤젠술폰아미드
실시예 23 에 기재된 방법에 따라 (S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠술폰아미드 (132 mg, 0.11 mmol) 를 디클로로메탄 (10 ml) 중에 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 337 μl, 0.34 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 고체로서 10 mg (15% 수율) 을 수득하였다. 순도 99%.
Figure pct00165
실시예 127
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (75 mg, 0.17 mmol) 의 용액에 디옥산 중에 48 mg (0.26 mmol) 의 (5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)보론산, 13 mg (0.02 mmol) 의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 및 170 μl 의 탄산세슘의 2 M 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100 ℃ 에서 18 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수득한 용액을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (0% 에서 100% 헥산/AcOEt, 0-8% AcOEt/MeOH) 로 정제하여 백색 고체로서 70 mg (81% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00166
실시예 128
(S)-4-아미노-6-((1-(5-(6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-옥소헥스-1-인-1-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴
tert-부탄올 (3 ml) 중의 (S)-2-(1-아미노에틸)-5-(6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-옥소헥스-1-인-1-일)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (120 mg, 순도 10%, 0.03 mmol) 및 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카르보니트릴 (6 mg, 0.04 mmol) 의 용액에 DIEA (44 μl, 0.25 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 120 ℃ 에서 2 일 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100% 헥산/AcOEt, 0-8% AcOEt/MeOH) 을 사용해 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 4 mg (25% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 96%.
Figure pct00167
실시예 129
(S)-2-(1-((5-((5-플루오로-2-히드록시페닐)티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 41 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-((5-플루오로-2-메톡시페닐)티오)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (63 mg, 0.09 mmol) 을 디클로로메탄 (1.30 ml) 중에 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 938 μl, 0.94 mmol) 및 이후에는 암모니아 (메탄올 중 7 N, 1.30 ml, 9.10 mmol) 용액으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 10% 디클로로메탄 - 2-프로판올) 을 사용해 정제하여 33 mg (64% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00168
실시예 130
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-히드록시페닐)-2,4-디플루오로벤젠술폰아미드
실시예 3 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (80 mg, 0.18 mmol) 을 2,4-디플루오로-N-(3-히드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)벤젠술폰아미드 (180 mg, 0.37 mmol), 탄산나트륨 (2 M, 200 μl, 0.40 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (30 mg, 0.04 mmol) 로 처리하여 10 mg (8% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 94%.
Figure pct00169
실시예 131
(S)-5-메틸-2-(1-((5-(2-메틸옥사졸-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-5-메틸-2-(1-((5-(2-메틸옥사졸-5-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (31 mg, 0.05 mmol) 을 트리플루오로아세트산 (1 ml, 13 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 2 ml, 14 mmol) 용액으로 처리하여 22.5 mg (87% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 94%.
Figure pct00170
실시예 132
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중의 (S)-2-(1-((6-아미노-5-(5-히드록시피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (49 mg, 0.11 mmol), 1,1,1-트리플루오로-2-요오도에탄 (13 μl, 0.13 mmol) 및 탄산칼륨 (30 mg, 0.22 mmol) 의 혼합물을 120 ℃ 에서 마이크로웨이브 조사 하에 2 시간 동안 교반하였다. 추가의 1,1,1-트리플루오로-2-요오도에탄 (13 μl, 0.13 mmol) 및 탄산칼륨 (15 mg, 0.11 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 120 ℃ 에서 마이크로웨이브 조사 하에 2 시간 동안 교반하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 고체로서 32 mg (55% 수율) 을 수득하였다. 순도 100%.
Figure pct00171
실시예 133
(S)-2-(1-((5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-3-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (30 mg, 0.05 mmol) 을 트리플루오로아세트산 (1 ml, 13 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 2 ml, 14 mmol) 용액으로 처리하여 23.8 mg (100% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
LRMS (m/z): 496 (M+1)+
Figure pct00172
실시예 134
(S)-2-(1-((5-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
110 ℃ 에서 밤새 교반하는 것을 제외하고는, 실시예 120 에 기재된 방법에 따라 (S)-4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실산 (50 mg, 0.12 mmol) 을 1,4-디옥산 (1 ml) 중에 히드라진카르보티오아미드 (20 mg, 0.22 mmol) 및 인 (V) 옥시클로라이드 (12.5 μl, 0.13 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (역상, 0% 에서 100%, 물 - 메탄올/아세토니트릴 1:1) 을 사용해 정제하여 11 mg (19% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00173
실시예 135
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-(디플루오로메틸)-5-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (65 mg, 0.15 mmol) 의 용액에 디옥산 (2 ml) 중에 3-(디플루오로메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (91 mg, 0.15 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (12 mg, 0.01 mmol) 및 147 μl 의 탄산세슘의 2 M 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100 ℃ 에서 18 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수득한 용액을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 고체로서 48 mg (64% 수율) 을 수득하였다. 순도 99%.
Figure pct00174
실시예 136
(S)-N-(4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1H-인돌-6-일)메탄술폰아미드
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-N-(4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1H-인돌-6-일)메탄술폰아미드 (87 mg, 0.12 mmol) 를 트리플루오로아세트산 (2.5 ml, 32 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 1.25 ml, 17 mmol) 용액으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 50% 디클로로메탄 - 2-프로판올) 을 사용해 정제하여 60 mg (80% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 95%.
Figure pct00175
실시예 137
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (70 mg, 0.16 mmol) 의 용액에 디옥산 (2 ml) 중에 (2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)보론산 (53 mg, 0.24 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (12 mg, 0.01 mmol) 및 159 μl 의 탄산세슘의 2 M 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100 ℃ 에서 18 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수득한 용액을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 백색 고체로서 72 mg (82% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
Figure pct00176
실시예 138
(S)-N-메틸-3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술폰아미드
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-N-메틸-3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술폰아미드 (76 mg, 0.08 mmol) 를 트리플루오로아세트산 (1.52 ml, 18.73 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 1.52 ml, 10.64 mmol) 용액으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 15% 디클로로메탄 - 2-프로판올) 을 사용해 정제하여 34 mg (71% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00177
실시예 139
(S)-2-(1-((5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (51 mg, 0.08 mmol) 을 트리플루오로아세트산 (2 ml, 25 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 2 ml, 14 mmol) 용액으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 50% 디클로로메탄 - 2-프로판올) 을 사용해 정제하여 18 mg (44% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
Figure pct00178
실시예 140
(S)-2-(1-((5-(1-(3-히드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-(1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (124 mg, 0.14 mmol) 을 트리플루오로아세트산 (1 ml, 13 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 2 ml, 14 mmol) 용액으로 처리하여 48 mg (68% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
Figure pct00179
실시예 141
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠술폰아미드
실시예 3 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-(6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (50 mg, 0.11 mol) 을 2,4-디플루오로-N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 (140 mg, 0.35 mmol), 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (10 mg, 0.01 mol) 및 탄산세슘 (2 M, 180 μl, 0.36 mol) 으로 처리하여 백색 고체로서 38 mg (53% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
Figure pct00180
실시예 142
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(2-히드록시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (40 mg, 0.07 mmol) 을 디클로로메탄 (1 ml) 중에 용해시켰다. 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 223 μl, 0.22 mmol) 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 223 μl, 0.22 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 더 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 4% 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 백색 고체로서 8 mg (20% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
Figure pct00181
실시예 143
N-[3-히드록시-5-(4-{[(1S)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸]아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐]술파미드
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 N-[3-히드록시-5-(4-{[(1S)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸]아미노}-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐]술파미드 (38 mg, 0.05 mmol) 를 트리플루오로아세트산 (760 μl, 9.86 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 780 μl, 5.32 mmol) 용액으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 15% 디클로로메탄 - 2-프로판올) 을 사용해 정제하여 20 mg (63% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00182
실시예 144
(S)-5-메틸-2-(1-((5-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-((5-(1H-피라졸-3-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (50 mg, 0.07 mmol) 및 4-(2-클로로에틸)모르폴린 (30 mg, 0.20 mmol) 을 DMF (2 ml) 중에 용해시키고, 탄산세슘 (240 mg, 0.74 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 가열한 후에, 용매를 감압 하에 증발시키고, 그 잔류물을 수중에 현탁시키고, 에틸 아세테이트 (x3) 로 추출하였다. 이어서, 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 5%, 디클로로메탄 - 메탄올) 을 사용해 정제하여 49 mg 의 중간체를 수득하였는데, 이를 실시예 27 에 기재된 방법에 따라 트리플루오로아세트산 (1 mL, 13 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 2 mL, 14 mmol) 용액으로 처리하여 14 mg (37% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
Figure pct00183
실시예 145
(S)-5-메틸-3-페닐-2-(1-((5-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-((5-(1H-피라졸-3-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (50 mg, 0.07 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-2-요오도에탄 (36 mg, 0.17 mmol) 을 DMF (2 ml) 중에 용해시키고, 탄산세슘 (140 mg, 0.43 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후에, 용매를 감압 하에 증발시키고, 그 잔류물을 수중에 현탁시키고, 에틸 아세테이트 (x3) 로 추출하였다. 이어서, 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 실시예 27 에 기재된 방법에 따라 그 잔류물 (54 mg) 을 트리플루오로아세트산 (1 mL, 13 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 10 ml, 70 mmol) 용액으로 처리하여 4.6 mg (12% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 93%.
LRMS (m/z): 534 (M+1)+.
실시예 146
(S)-N-(5-(4-아미노-6-(1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-2-플루오로-4-히드록시벤젠술폰아미드
(S)-2-(1-(6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (50 mg, 0.11 mmol) 을 DMF (3 ml) 중에 2-플루오로-4-히드록시-N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 (145 mg, 0.37 mmol), PdCl2dppf·CH2Cl2 (10 mg, 0.01 mmol) 및 탄산나트륨 (2 M, 180 μl, 0.36 mmol) 수용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 진공-아르곤 사이클에 소속시키고, 80 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온에서 냉각하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (x3) 로 추출하였다. 이어서, 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 12 mg (16% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도: 95%.
Figure pct00184
실시예 147
(S)-3-메톡시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤조니트릴
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-3-메톡시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤조니트릴 (24 mg, 0.04 mmol) 을 트리플루오로아세트산 (480 μl, 6.23 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 480 μl, 3.36 mmol) 용액으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 15% 디클로로메탄 - 2-프로판올) 을 사용해 정제하여 11 mg (56% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00185
실시예 148
(S)-3-히드록시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤조니트릴
실시예 41 에 기재된 방법에 따라 (S)-3-메톡시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤조니트릴 (34 mg, 0.05 mmol) 을 디클로로메탄 (680 μL) 중에 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 526 μL, 0.53 mmol) 및 이후에는 암모니아 (메탄올 중 7 N, 680 μl, 4.76 mmol) 용액으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 15% 디클로로메탄 - 2-프로판올) 을 사용해 정제하여 19 mg (69% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00186
실시예 149
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (60 mg, 0.14 mmol) 의 용액에 디옥산 (2.5 ml) 중에 2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일보론산 (39 mg, 0.20 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (11 mg, 0.01 mmol) 및 204 μl 의 탄산세슘의 2 M 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 분위기 하에 90 ℃ 에서 18 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수득한 용액을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 SP1® 정제 시스템 (25 CV 중 0% 에서 70% 헥산/AcOEt, 10 CV 중 70% AcOEt) 을 사용해 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 33 mg (48% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
Figure pct00187
실시예 150
(S)-2-(디메틸아미노)-N-(3-히드록시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)에탄술폰아미드
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(디메틸아미노)-N-(3-히드록시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)에탄술폰아미드 (15 mg, 0.02 mmol, 77% 순도) 를 트리플루오로아세트산 (300 μl, 3.89 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 300 μl, 2.10 mmol) 용액으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 40% 디클로로메탄 - 메탄올) 을 사용해 정제하여 5 mg (52% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 628 (M+1)+.
실시예 151
(S)-5-메틸-2-(1-((5-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-5-메틸-2-(1-((5-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (38 mg, 0.04 mmol, 66% 순도) 을 트리플루오로아세트산 (760 μl, 9.86 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 760 μl, 5.32 mmol) 용액으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (역상, 0% 에서 100% 물 - 메탄올/아세토니트릴 1:1) 을 사용해 정제하여 14 mg (69% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 534 (M+1)+.
실시예 152
(S)-tert-부틸 4-(4-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트
디옥산 (2 ml) 중의 (S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (70 mg, 0.16 mmol) 의 용액에 (4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)페닐)보론산 (73 mg, 0.24 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (12 mg, 0.01 mmol) 및 159 μl 의 탄산세슘의 2 M 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100 ℃ 에서 18 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수득한 용액을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 백색 고체로서 75 mg (74% 수율) 을 수득하였다. 순도 99%.
LRMS (m/z): 622 (M+1)+.
실시예 153
(S)-N-(4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-N-(4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드 (65 mg, 0.08 mmol, 82% 순도) 를 트리플루오로아세트산 (1.30 ml, 16.87 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 1.30 ml, 8.10 mmol) 용액으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 15% 디클로로메탄 - 2-프로판올) 을 사용해 정제하여 31 mg (70% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00188
실시예 154
(S)-2-(1-((5-(1-(2-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-(1-(2-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (16 mg, 0.02 mmol) 을 트리플루오로아세트산 (500 μl, 6.49 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 500 μl, 3.50 mmol) 용액으로 처리하여 추가 정제 없이 12 mg (87% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 572 (M+1)+.
실시예 155
(S)-2-(1-((5-(1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-(1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-피라졸-3-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (4 mg, 0.01 mmol) 을 트리플루오로아세트산 (1 mL, 13 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 5 mL, 35 mmol) 용액으로 처리하여 3.2 mg (100% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 85%.
LRMS (m/z): 538 (M+1)+
실시예 156
(S)-3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드
실시예 3 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (70.5 mg, 0.16 mmol) 을 물 (1.7 ml) 및 디메톡시에탄 (6.5 ml) 중에 3-히드록시-N,N-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (113 mg, 0.39 mmol, 제조예 119b 에 기재된 방법에 따라 WO 2009077385 A1 20090625 에 기재된 바와 같은 3-브로모-5-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드 및 비스(피나콜레이트)디보론으로부터 제조), 탄산나트륨 (40.55 mg, 0.38 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (39.2 mg, 0.05 mmol) 로 처리하여 40.7 mg (44% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 90%.
LRMS (m/z): 525 (M+1)+
Figure pct00189
실시예 157
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-4-히드록시벤젠술폰아미드
실시예 3 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (50 mg, 0.11 mmol) 을 4-히드록시-N-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 (70 mg, 0.17 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (제조예 119b 에 기재된 방법에 따름), 탄산세슘 (2 M, 120 μl, 0.24 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (10 mg, 0.01 mmol) 로 처리하여 37 mg (51% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
Figure pct00190
실시예 158
(S)-N-(3-히드록시-5-(4-((1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-N-(3-히드록시-5-(4-((1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드 (160 mg, 0.22 mmol) 를 트리플루오로아세트산 (4.1 mL, 53.22 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 4.1 mL, 28.7 mmol) 용액으로 처리하여 34 mg (28% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
Figure pct00191
실시예 159
(S)-2-(1-((5-(1-(2-히드록시벤질)-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 41 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-(1-(2-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (53 mg, 0.08 mmol) 을 디클로로메탄 (1.0 mL) 중에 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 750 μL, 0.75 mmol) 및 이후에는 암모니아 (메탄올 중 7 N, 750 μl, 5.25 mmol) 용액으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (역상, 0% 에서 100% 물- 메탄올/아세토니트릴 1:1) 을 사용해 정제하여 20 mg (48% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00192
실시예 160
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-메톡시페닐)-1-(4-플루오로페닐)메탄술폰아미드
(S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (120 mg, 0.27 mmol) 의 용액에 디옥산 (5 ml) 중에 1-(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄술폰아미드 (138 mg, 0.33 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (22 mg, 0.03 mmol) 및 273 μl 의 탄산세슘의 2 M 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100 ℃ 에서 18 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수득한 용액을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템 (0 에서 80%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 백색 고체로서 155 mg (85% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
Figure pct00193
실시예 161
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-히드록시페닐)-4-플루오로벤젠술폰아미드
실시예 3 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (50 mg, 0.11 mmol) 을 4-플루오로-N-(3-히드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)벤젠술폰아미드 (69 mg, 0.18 mmol), 탄산세슘 (2 M, 180 μl, 0.36 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (10 mg, 0.01 mmol) 로 처리하여 42 mg (56% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 95%.
Figure pct00194
실시예 162
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-tert-부틸 4-(4-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (75 mg, 0.12 mmol) 를 2 ml 디옥산 중에 용해시켰다. 염산 (디옥산 중 4 M, 30 μL, 0.12 mol) 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 그 잔류물을 분취 HPLC-MS 로 정제하여 고체로서 12 mg (19% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
Figure pct00195
실시예 163
(S)-2-(1-((5-(1-(3-히드록시페닐)-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 41 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-(1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (9 mg, 0.01 mmol) 을 디클로로메탄 (1.0 mL) 중에 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 1 mL, 1.00 mmol) 및 이후에는 암모니아 (메탄올 중 7 N, 5.0 ml, 35.0 mmol) 용액으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (역상, 0% 에서 100% 물 - 메탄올/아세토니트릴 1:1) 을 사용해 정제하여 4 mg (47% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 544 (M+1)+.
실시예 164
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-플루오로페닐)-4-히드록시벤젠술폰아미드
실시예 3 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (30 mg, 0.07 mmol) 을 N-(3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-히드록시벤젠술폰아미드 (42 mg, 0.11 mmol), 탄산세슘 (2 M, 120 μl, 0.24 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (8 mg, 0.01 mmol) 로 처리하여 22 mg (52% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
Figure pct00196
실시예 165
(S)-N-(4-(4-((1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1H-인돌-6-일)메탄술폰아미드
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-N-(4-(4-((1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1H-인돌-6-일)메탄술폰아미드 (152 mg, 0.21 mmol) 을 트리플루오로아세트산 (1 ml, 12.9 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 5 mL, 35 mmol) 용액으로 처리하여 23 mg (18% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
Figure pct00197
실시예 166
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-플루오로페닐)메탄술폰아미드
실시예 3 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (30 mg, 0.07 mmol) 을 N-(3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄술폰아미드 (34 mg, 0.11 mmol, WO 2004052847 A2 20040624 에 기재된 바와 같이 제조), 탄산세슘 (2 M, 110 μl, 0.22 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (6 mg, 0.01 mmol) 로 처리하여 22 mg (59% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
Figure pct00198
실시예 167
(S)-2-(1-((5-(1-((3-히드록시페닐)술포닐)-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 41 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-(1-((3-메톡시페닐)술포닐)-1H-피라졸-3-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (48.5 mg, 0.06 mmol) 을 디클로로메탄 (2 ml) 중에 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 0.75 ml, 0.75 mmol) 및 이후에는 암모니아 (메탄올 중 7 N, 5 ml, 35 mmol) 용액으로 처리하여 6.7 mg (17% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
LRMS (m/z): 608 (M+1)+
실시예 168
(S)-3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-N-(3-히드록시페닐)벤즈아미드
실시예 3 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (55 mg, 0.12 mmol) 을 물 (1 ml) 및 디메톡시에탄 (3 ml) 중에 N-(3-히드록시페닐)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (106 mg, 0.31 mmol, 제조예 119b 에 따라 3-브로모-N-(3-히드록시페닐)벤즈아미드 및 비스(피나콜레이토)디보론으로부터 제조), 탄산나트륨 (40 mg, 0.38 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (6 mg, 0.01 mmol) 로 처리하여 11 mg (15% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
Figure pct00199
실시예 169
2-(((6-아미노-5-(5-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
2-(((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)메틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (50 mg, 0.12 mmol) 의 용액에 디옥산 (2 ml) 중에 (5-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)보론산 (31 mg, 0.18 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (9 mg, 0.01 mmol) 및 117 μl 의 탄산세슘의 2 M 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100 ℃ 에서 18 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수득한 용액을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 백색 고체로서 33 mg (59% 수율) 을 수득하였다. 순도 100%.
Figure pct00200
실시예 170
(S)-N-(4-히드록시-3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-N-(4-히드록시-3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드 (102 mg, 0.15 mmol) 를 트리플루오로아세트산 (2.7 ml, 35.05 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 2.7 ml, 19 mmol) 용액으로 처리하여 26 mg (29% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 93%.
Figure pct00201
실시예 171
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(1-((2-플루오로-4-히드록시페닐)술포닐)-4-히드록시-1H-인돌-6-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (28 mg, 0.06 mmol) 의 용액에 디옥산 (2 ml) 중에 (1-((2-플루오로-4-히드록시페닐)술포닐)-4-히드록시-1H-인돌-6-일)보론산 (22 mg, 0.06 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (5 mg, 0.01 mmol) 및 63 μl 의 탄산세슘의 2 M 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100 ℃ 에서 18 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수득한 용액을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 백색 고체로서 8 mg (19% 수율) 을 수득하였다. 순도 99%.
Figure pct00202
아프로포이성질체의 혼합물이 관찰된다.
실시예 172
N-(3-(4-아미노-6-(((5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)메틸)아미노)피리미딘-5-일)페닐)-4-히드록시벤젠술폰아미드
디옥산 (2 ml) 중의 2-(((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)메틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (32 mg, 0.08 mmol) 의 용액에 (3-(4-히드록시페닐술폰아미도)페닐)보론산 (26 mg, 0.09 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (6 mg, 0.01 mmol) 및 75 μl 의 탄산세슘의 2 M 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100 ℃ 에서 18 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수득한 용액을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 백색 고체로서 36 mg (80% 수율) 을 수득하였다. 순도 100%.
Figure pct00203
실시예 173
(S)-1-(4-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)우레아
디옥산 (2 ml) 중의 (S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (40 mg, 0.09 mmol) 의 용액에 1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(피리딘-4-일)우레아 (62 mg, 0.14 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (7.5 mg, 0.01 mmol) 및 136 μl 의 탄산세슘의 2 M 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100 ℃ 에서 18 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수득한 용액을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 백색 고체로서 25 mg (45% 수율) 을 수득하였다. 순도 97%.
Figure pct00204
실시예 174
2-(((6-아미노-5-(3-(디플루오로메틸)-5-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
디옥산 (2 ml) 중의 2-(((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)메틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (70 mg, 0.16 mmol) 의 용액에 3-(디플루오로메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (67 mg, 0.25 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (13 mg, 0.02 mmol) 및 246 μl 의 탄산세슘의 2 M 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 분위기 하에 90 ℃ 에서 18 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수득한 용액을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 100%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 백색 고체로서 34 mg (42% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
Figure pct00205
실시예 175
(S)-1-(3-히드록시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-1-(3-히드록시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아 (18 mg, 0.03 mmol) 를 트리플루오로아세트산 (360 μl, 4.07 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 360 μl, 2.52 mmol) 용액으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 15% 디클로로메탄 - 2-프로판올) 을 사용해 정제하여 13 mg (90% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00206
실시예 176
(S)-3-(메틸술폰아미도)-5-(4-((1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐 메탄술포네이트
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-3-(메틸술폰아미도)-5-(4-((1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐 메탄술포네이트 (82 mg, 0.07 mmol) 를 트리플루오로아세트산 (3 ml, 39 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 2.5 ml, 18 mmol) 용액으로 처리하여 23 mg (52% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
Figure pct00207
실시예 177
(S)-N-(3-히드록시-5-(4-((3-히드록시-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-N-(3-히드록시-5-(4-((3-히드록시-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)프로필)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드 (35 mg, 0.03 mmol, 65% 순도) 를 트리플루오로아세트산 (1.0 ml, 12.98 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 5.0 ml, 35.0 mmol) 용액으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 5% 디클로로메탄 - 메탄올) 을 사용해 정제하여 11 mg (59% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 601 (M+1)+.
실시예 178
(S)-3-히드록시-N-메틸-4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술폰아미드
실시예 41 에 기재된 방법에 따라 (S)-3-메톡시-N-메틸-4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술폰아미드 (45 mg, 0.06 mmol) 를 디클로로메탄 (1 mL) 중에 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 2.0 mL, 2.00 mmol) 및 이후에는 암모니아 (메탄올 중 7 N, 5.0 mL, 35.0 mmol) 용액으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (역상, 0% 에서 100% 물 - 메탄올/아세토니트릴 1:1) 을 사용해 정제하여 8 mg (22% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 571 (M+1)+.
실시예 179
(S)-3-히드록시-N,N-디메틸-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤즈아미드
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-3-히드록시-N,N-디메틸-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤즈아미드 (44 mg, 0.06 mmol, 89% 순도) 를 트리플루오로아세트산 (880 μl, 11.42 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 880 μl, 6.16 mmol) 용액으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 15% 디클로로메탄 - 2-프로판올) 을 사용해 정제하여 27 mg (85% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00208
실시예 180
(S)-N-(3-플루오로-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-N-(3-플루오로-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드 (36 mg, 0.05 mmol) 를 트리플루오로아세트산 (1 ml, 13 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 1 ml, 7 mmol) 용액으로 처리하여 22 mg (75% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
Figure pct00209
실시예 181
(S)-N-(4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1H-인다졸-6-일)메탄술폰아미드
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-N-(4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1H-인다졸-6-일)메탄술폰아미드 (13 mg, 0.02 mmol) 를 트리플루오로아세트산 (2 ml, 26 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 2 ml, 117 mmol) 용액으로 처리하여 7 mg (66% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
LRMS (m/z): 595 (M+1)+.
실시예 182
(S)-N-메틸-N-(3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-N-메틸-N-(3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드 (143 mg, 0.20 mmol) 를 트리플루오로아세트산 (3.8 ml, 49 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 3.8 ml, 27 mmol) 용액으로 처리하여 103 mg (86% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 96%.
Figure pct00210
실시예 183
(S)-N-(3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-5-모르폴리노페닐)메탄술폰아미드
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-N-(3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-5-모르폴리노페닐)메탄술폰아미드 (27 mg, 0.02 mmol) 를 트리플루오로아세트산 (0.45 ml, 5.84 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 0.45 ml, 3.15 mmol) 용액으로 처리하여 11 mg (71% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
Figure pct00211
실시예 184
N-[4-(4-{[(1S)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸]아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1H-인돌-6-일]술파미드
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 N-[4-(4-{[(1S)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸]아미노}-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1H-인돌-6-일]술파미드 (48 mg, 0.06 mmol) 를 트리플루오로아세트산 (1.0 ml, 12.98 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 5.0 ml, 35.0 mmol) 용액으로 처리하였다. 표제 화합물을 추가 정제 없이 수득하였다 (33 mg, 80% 수율).
Figure pct00212
실시예 185
(S)-N-(2-히드록시-3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 N-(2-히드록시-3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드 (12 mg, 0.02 mmol) 를 트리플루오로아세트산 (1 ml, 13 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 1 ml, 7 mmol) 용액으로 처리하여 4 mg (41% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
Figure pct00213
실시예 186
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(1-((4-메톡시페닐)술포닐)-1H-인다졸-6-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (100 mg, 0.23 mmol) 의 용액에 디옥산 (2 ml) 중에 1-((4-메톡시페닐)술포닐)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 (201 mg, 0.34 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (18 mg, 0.02 mmol) 및 227 μl 의 탄산세슘의 2 M 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100 ℃ 에서 18 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수득한 용액을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템 (50% 에서 75%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 백색 고체로서 97 mg (66% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%. LRMS (m/z): 648 (M-1)-
Figure pct00214
실시예 187
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-에톡시피리딘-3-일)-4-히드록시벤젠술폰아미드
실시예 3 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (54 mg, 0.12 mmol) 을 N-(2-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)-4-히드록시벤젠술폰아미드 (116 mg, 0.18 mmol), 탄산나트륨 (30 mg, 0.28 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (32 mg, 0.04 mmol) 로 처리하여 22 mg (27% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
Figure pct00215
실시예 188
(S)-5-메틸-2-(1-((5-(3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-5-메틸-2-(1-((5-(3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (90 mg, 0.13 mmol) 을 트리플루오로아세트산 (2 ml, 25 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 2 ml, 100 mmol) 용액으로 처리하여 15 mg (20% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 95%.
Figure pct00216
실시예 189
N'-[3-히드록시-5-(4-{[(1S)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸]아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐]-N,N-디메틸술파미드
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 N'-[3-히드록시-5-(4-{[(1S)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸]아미노}-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐]-N,N-디메틸술파미드 (8 mg, 0.01 mmol) 를 트리플루오로아세트산 (160 μl, 2.08 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 160 μl, 1.12 mmol) 용액으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 15% 디클로로메탄 - 2-프로판올) 을 사용해 정제하여 6 mg (91% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 600 (M+1)+.
실시예 190
(S)-N-(6-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-1H-인돌-4-일)-4-히드록시벤젠술폰아미드
(S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (80 mg, 0.18 mmol) 의 용액에 디옥산 (2 ml) 중에 4-메톡시-N-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-4-일)벤젠술폰아미드 (137 mg, 0.27 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (14 mg, 0.02 mmol) 및 182 μl 의 탄산세슘의 2 M 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100 ℃ 에서 18 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수득한 용액을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템 (50% 에서 100%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 백색 고체로서 27 mg (21% 수율, 95% 순도) 및 98 mg (72% 수율, 88% 순도) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00217
실온에서 아프로포이성질체의 혼합물이 관찰된다.
실시예 191
(S)-N-(6-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-1H-인돌-4-일)-4-히드록시벤젠술폰아미드
(S)-N-(6-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-4-일)-4-메톡시벤젠술폰아미드 (56 mg, 0.07 mmol) 를 디클로로메탄 (1 ml) 중에 용해시켰다. 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 707 μl, 0.71 mmol) 용액을 적가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 첨가하고, 용매를 제거하였다. 이후, 암모니아 (메탄올 중 7 N) (1.5 ml) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 6 mg (20% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 97%.
LRMS (m/z): 648 (M+1)+.
실시예 192
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-에틸피리딘-3-일)-4-히드록시벤젠술폰아미드
실시예 23 에 기재된 방법에 따라 (S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-에틸피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠술폰아미드 (146 mg, 0.22 mmol) 를 용매로서 디클로로메탄 (1 ml) 중에 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 700 μl, 0.70 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 31 mg (22% 수율) 을 수득하였다. 순도 100%.
Figure pct00218
실시예 193
(S)-N-(3-시아노-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-N-(3-시아노-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드 (145 mg, 0.20 mmol) 를 트리플루오로아세트산 (3.8 ml, 49 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 3.8 ml, 27 mmol) 용액으로 처리하여 78 mg (66% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
Figure pct00219
실시예 194
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(1H-인다졸-6-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(1-((4-메톡시페닐)술포닐)-1H-인다졸-6-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (77 mg, 0.12 mmol) 을 피리딘 히드로클로라이드 (2.7 g, 115 mmol) 으로 처리하고, 180 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 물 및 염수로 세정한 후, 농축시켰다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 75%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 백색 고체로서 12 mg (22% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
Figure pct00220
실시예 195
(S)-3-히드록시-5-(메틸술폰아미도)페닐 4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (81 mg, 0.27 mmol), 3-히드록시-5-(메틸술폰아미도)페닐 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (104 mg, 0.29 mmol), DIEA (323 μl, 1.85 mmol) 및 플루오르화세슘 (121 mg, 0.80 mmol) 을 tert-부탄올 (8 ml) 중에 현탁시키고, 상기 혼합물을 70 ℃ 에서 밀봉관에서 24 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화암모늄 포화 용액 및 염수로 세정하였다. 용매의 증발 후에, 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 50 mg (31% 수율) 을 수득하였다. 순도 97%.
Figure pct00221
실시예 196
(S)-2-(1-((5-((2-히드록시페닐)술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-((5-((2-히드록시페닐)티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (5.6 mg, 0.01 mmol) 을 2 ml N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 얼음 배쓰에서 냉각하고, Oxone® (18 mg, 0.03 mmol) 을 적가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. Oxone® (9 mg, 0.015 mmol) 을 더 첨가하고, 상기 혼합물을 30 ℃ 에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분배시켰다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 정제하여 2 mg (31% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 95%.
Figure pct00222
실시예 197
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)페닐)-4-히드록시벤젠술폰아미드
실시예 23 에 기재된 방법에 따라 (S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)페닐)-4-메톡시벤젠술폰아미드 (126 mg, 0.21 mmol) 를 용매로서 디클로로메탄 (1.5 ml) 과 함께 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 0.62 ml, 0.62 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 47 mg (38% 수율) 을 수득하였다. 순도 99%.
Figure pct00223
실시예 198
(S)-2-(1-((5-(2-아미노피리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 210 에 기재된 실험에서 표제 화합물을 부산물로서 단리시켰다 (20 mg). 순도 99%.
Figure pct00224
실시예 199
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(1-((4-메톡시페닐)술포닐)-1H-인돌-6-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
((S)-2-(1-((6-아미노-5-(1H-인돌-6-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (126 mg, 0.26 mmol) 을 0 ℃ 에서 수소화나트륨 (14 mg, 0.37 mmol, 광유 중 분산물 60%) 의 현탁물에 첨가하였다. 30 분 후에, 4-메톡시벤젠-1-술포닐 클로라이드를 적가하였다. 10 분 후에, 반응물을 실온으로 가온시켜 두었다. 1 시간 후에, 미정제물을 얼음과 물의 혼합물 상에 부었다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 물 및 염수로 세정하였다. 용매의 증발 후에, 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (50-100% 헥산/에틸 아세테이트) 을 사용해 플래시 크로마토그래피로 정제하여 75 mg (42% 수율) 을 수득하였다. 순도 97%.
Figure pct00225
실시예 200
(S)-4-(N-메틸술파모일)페닐 4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (81 mg, 0.27 mmol), 4-(N-메틸술파모일)페닐 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (135 mg, 0.39 mmol), DIEA (344 μl, 1.97 mmol) 및 플루오르화세슘 (150 mg, 0.99 mmol) 을 tert-부탄올 (10 ml) 중에 현탁시키고, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 밀봉관에서 24 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화암모늄 포화 용액 및 염수로 세정하였다. 용매의 증발 후에, 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 27 mg (14% 수율) 을 수득하였다. 순도 99%.
Figure pct00226
실시예 201
(S)-3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-5-(메틸술폰아미도)페닐 메탄술포네이트
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-3-(메틸술폰아미도)-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐 메탄술포네이트 (169 mg, 0.19 mmol) 를 트리플루오로아세트산 (4.7 ml, 61 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 4.0 ml, 17 mmol) 용액으로 처리하여 102 mg (83% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
Figure pct00227
실시예 202
(S)-2-(1-((5-(3-히드록시-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-(3-히드록시-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (50 mg, 0.07 mmol) 을 트리플루오로아세트산 (2 ml, 25 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 3 ml, 135 mmol) 용액으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (DCM 에서 DCM - 이소프로필 알코올 15%) 을 사용해 정제하여 10 mg (67% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
Figure pct00228
실시예 203
(S)-2-(1-((5-(3-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-히드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-(3-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-히드록시페닐)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (40 mg, 0.06 mmol) 을 트리플루오로아세트산 (1 ml, 13 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 1 ml, 59 mmol) 용액으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상 크로마토그래피로 정제하여 5 mg (15% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
Figure pct00229
실시예 204
(S)-N-(3-히드록시-4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드
실시예 41 에 기재된 방법에 따라 (S)-N-(3-메톡시-4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드 (159 mg, 0.02 mmol) 를 용매로서 디클로로메탄 (1 ml) 중에 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 0.61 ml, 0.61 mmol) 및 이후에는 암모니아 (메탄올 중 7 N, 4 ml, 28 mmol) 용액으로 처리하여 53 mg (46% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
Figure pct00230
실시예 205
(S)-N-(4-메틸-3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-N-(4-메틸-3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드 (50 mg, 0.07 mmol) 를 트리플루오로아세트산 (2 ml, 25 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 2 ml, 117 mmol) 용액으로 처리하여 황색 고체로서 30 mg (73% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
Figure pct00231
실시예 206
(S)-N-(3-((4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)티오)페닐)메탄술폰아미드
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-N-(3-((4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)티오)페닐)메탄술폰아미드 (10 mg, 0.01 mmol) 를 트리플루오로아세트산 (1 ml, 14 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 1 ml, 59 mmol) 용액으로 처리하여 백색 고체로서 3 mg (37% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
Figure pct00232
실시예 207
(S)-4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-N-(4-(N-메틸술파모일)페닐)피리미딘-5-카르복사미드
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (100 mg, 0.33 mmol), 4-아미노-6-클로로-N-(4-(N-메틸술파모일)페닐)피리미딘-5-카르복사미드 (123 mg, 0.36 mmol), DIEA (344 μl, 1.97 mmol) 및 플루오르화세슘 (150 mg, 0.99 mmol) 을 tert-부탄올 (10 ml) 중에 현탁시키고, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 밀봉관에서 24 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화암모늄 포화 용액 및 염수로 세정하였다. 용매의 증발 후에, 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 47 mg (23% 수율) 을 수득하였다. 순도 94%.
Figure pct00233
실시예 208
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(1-((4-히드록시페닐)술포닐)-1H-인돌-6-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(1-((4-메톡시페닐)술포닐)-1H-인돌-6-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (100 mg, 0.14 mmol) 을 디클로로메탄 (1 ml) 중에 용해시켰다. 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 952 μL, 0.95 mmol) 용액을 적가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 1.4 ml, 1.4 mmol) 용액을 적가하고, 반응물을 60 ℃ 에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 4% 용액, 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상 크로마토그래피로 정제하여 53 mg (61% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
Figure pct00234
실시예 209
(S)-N-(6-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1H-인돌-4-일)메탄술폰아미드
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-N-(6-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1H-인돌-4-일)메탄술폰아미드 (37 mg, 0.05 mmol) 를 트리플루오로아세트산 (1 ml, 13 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 1 ml, 7 mmol) 용액으로 처리하여 17 mg (53% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 95%.
Figure pct00235
실시예 210
(S)-N-(4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄술폰아미드
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-N-(4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄술폰아미드 (55 mg, 0.07 mmol) 를 트리플루오로아세트산 (2 ml, 26 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 2 ml, 91 mmol) 용액으로 처리하여 5 mg (11% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
Figure pct00236
실시예 211
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-4-히드록시-3-메틸벤젠술폰아미드
실시예 3 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (63 mg, 0.14 mmol) 을 4-히드록시-N-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)-3-메틸벤젠술폰아미드 (90 mg, 0.21 mmol), 2 M 탄산세슘 (430 μl, 0.86 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (12 mg, 0.01 mmol) 로 처리하여 48 mg (51% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
Figure pct00237
실시예 212
(S)-4-메톡시벤질 4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (515 mg, 0.27 mmol), 4-메톡시벤질 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (691 mg, 1.86 mmol), DIEA (1.77 ml, 10.16 mmol) 및 플루오르화세슘 (770 mg, 5.07 mmol) 을 tert-부탄올 (50 ml) 중에 현탁시키고, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 밀봉관에서 24 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화암모늄 포화 용액 및 염수로 세정하였다. 용매의 증발 후에, 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 플래시 크로마토그래피 (0 내지 50%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 로 정제하여 고체로서 459 mg (51% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%
Figure pct00238
실시예 213
(S)-1-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-메톡시페닐)우레아
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-아미노-5-메톡시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (87 mg, 0.18 mmol) 을 물 (1.5 ml) 및 아세트산 (1.5 ml) 의 혼합물 중에 현탁시키고, 얼음 배쓰에서 0 ℃ 로 냉각하였다. 상기 혼합물을 물 (0.5 ml) 중의 칼륨 이소시아네이트 (29 mg, 0.36 mmol) 의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온하도록 하였다. 미정제물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화암모늄 포화 용액 및 염수로 세정하였다. 용매의 증발 후에, 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 플래시 크로마토그래피 (50 에서 100%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 로 정제하여 고체로서 54 mg (57% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
Figure pct00239
실시예 214
(S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-(모르폴리노술포닐)페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
(S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (60 mg, 0.13 mmol) 의 용액에 디옥산 (2 ml) 중에 (3-(모르폴리노술포닐)페닐)보론산 (54 mg, 0.2 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (11 mg, 0.01 mmol) 및 133 μl 의 탄산세슘의 2 M 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100 ℃ 에서 18 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수득한 용액을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템 (50 에서 100%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 을 사용해 정제하여 백색 고체로서 58 mg (73% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
Figure pct00240
실시예 215
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠술폰아미드
실시예 3 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (150 mg, 0.34 mmol) 을 2,4-디플루오로-N-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 (280 mg, 0.51 mmol), 2 M 탄산세슘 (350 μl, 0.70 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (30 mg, 0.04 mmol) 로 처리하여 117 mg (50% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 97%.
Figure pct00241
실시예 216
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)페닐)-2,4-디히드록시벤젠술폰아미드
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)페닐)-2,4-디메톡시벤젠술폰아미드 (108 mg, 0.17 mmol) 를 용매로서 디클로로메탄 (20 ml) 과 함께 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 0.90 ml, 0.9 mmol) 로 100 ℃ 에서 2 시간 동안 마이크로웨이브 조건 하에 처리하였다. 용매의 증발 및 에틸 아세테이트 및 물로의 통상적인 워크업 후에, 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 48 mg (55% 수율) 을 수득하였다. 순도 99%.
Figure pct00242
실시예 217
(S)-1-(2-메톡시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-일)우레아
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-1-(2-메톡시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-일)우레아 (60 mg, 0.08 mmol, 86% 순도) 를 트리플루오로아세트산 (2.0 ml, 26.0 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 5.0 ml, 35.0 mmol) 용액으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (역상, 0% 에서 100% 물 - 메탄올/아세토니트릴 1:1) 을 사용해 정제하여 18 mg (43% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 551 (M+1)+.
실시예 218
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-(에틸아미노)피리딘-3-일)-4-히드록시벤젠술폰아미드
실시예 23 에 기재된 방법에 따라 (S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-(에틸아미노)피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠술폰아미드 (18 mg, 0.03 mmol) 를 용매로서 디클로로메탄 (1 ml) 과 함께 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 0.1 ml, 0.10 mmol) 로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 고체로서 6 mg (32% 수율) 을 수득하였다. 순도 93%.
Figure pct00243
실시예 219
(S)-N,N-디메틸-3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-5-(메틸술폰아미도)벤즈아미드
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-N,N-디메틸-3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-5-(메틸술폰아미도)벤즈아미드 (215 mg, 0.28 mmol) 를 트리플루오로아세트산 (3.0 ml, 39 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 3.0 ml, 21 mmol) 용액으로 처리하여 144 mg (81% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
Figure pct00244
실시예 220
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-4-히드록시벤즈아미드
(S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (100 mg, 0.23 mmol) 의 용액에 디옥산 (2 ml) 중에 (5-(4-히드록시벤즈아미도)피리딘-3-일)보론산 (88 mg, 0.34 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (19 mg, 0.02 mmol) 및 227 μl 의 탄산세슘의 2 M 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100 ℃ 에서 18 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수득한 용액을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 백색 고체로서 29 mg (21% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 96%.
Figure pct00245
실시예 221
(S)-4-아미노-N-(3-메톡시-5-(메틸술폰아미도)페닐)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드
(S)-2-(1-아미노에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (117 mg, 0.38 mmol), 4-아미노-6-클로로-N-(3-메톡시-5-(메틸술폰아미도)페닐)피리미딘-5-카르복사미드 (266 mg, 65% 순도, 0.46 mmol), DIEA (404 μl, 2.32 mmol) 및 플루오르화세슘 (175 mg, 1.14 mmol) 을 tert-부탄올 (12 ml) 중에 현탁시키고, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 밀봉관에서 3 일 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화암모늄 포화 용액 및 염수로 세정하였다. 용매의 증발 후에, 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 고체로서 54 mg (23% 수율) 을 수득하였다. 순도 97%.
Figure pct00246
실시예 222
N-[3-플루오로-5-(4-{[(1S)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸]아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐]술파미드
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 N-[3-플루오로-5-(4-{[(1S)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸]아미노}-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐]술파미드 (46 mg, 0.06 mmol) 를 트리플루오로아세트산 (2.0 ml, 26.0 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 10 ml, 70.0 mmol) 용액으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 5% 디클로로메탄 - 메탄올) 을 사용해 정제하여 20 mg (57% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00247
실시예 223
(S)-N-(4-((4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)티오)페닐)메탄술폰아미드
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-N-(4-((4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)티오)페닐)메탄술폰아미드 (15 mg, 0.02 mmol) 를 트리플루오로아세트산 (2 ml, 25 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 2 ml, 120 mmol) 용액으로 처리하여 백색 고체로서 5 mg (40% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 99%.
Figure pct00248
실시예 224
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄술폰아미드
(S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (100 mg, 0.23 mmol) 의 용액에 디옥산 (3 ml) 중에 (3-(메틸술폰아미도)-5-(트리플루오로메틸)페닐)보론산 (529 mg, 24% 순도, 0.45 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (19 mg, 0.02 mmol) 및 284 μl 의 탄산세슘의 2 M 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100 ℃ 에서 18 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수득한 용액을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 플래시 크로마토그래피 (0 에서 80%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 로 정제하여 백색 고체로서 52 mg (38% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
Figure pct00249
실시예 225
(S)-2-(1-((5-(2-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((5-(2-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (12 mg, 0.02 mmol) 을 트리플루오로아세트산 (1 ml, 13 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 1 ml, 60 mmol) 용액으로 처리하여 고체로서 5 mg (50% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
Figure pct00250
실시예 226
(S)-5-메틸-2-(1-((5-(1-(메틸술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-5-메틸-2-(1-((5-(1-(메틸술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (30 mg, 0.04 mmol) 을 트리플루오로아세트산 (1 ml, 13 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 1 ml, 60 mmol) 용액으로 처리하여 백색 고체로서 22 mg (88% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
Figure pct00251
실시예 227
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-(디플루오로메틸)페닐)메탄술폰아미드
(S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (100 mg, 0.23 mmol) 의 용액에 디옥산 (3 ml) 중에 (3-(메틸술폰아미도)-5-(디플루오로메틸)페닐)보론산 (598 mg, 20% 순도, 0.34 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (19 mg, 0.02 mmol) 및 284 μl 의 탄산세슘의 2 M 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100 ℃ 에서 18 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수득한 용액을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 플래시 크로마토그래피 (0 에서 85%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 로 정제하여 백색 고체로서 22 mg (17% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
Figure pct00252
실시예 228
(S)-1-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-히드록시페닐)우레아
(S)-1-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-메톡시페닐)우레아 (50 mg, 0.10 mmol) 를 디클로로메탄 (1.5 ml) 중에 용해시켰다. 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 285 μl, 0.29 mmol) 용액을 적가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 4% 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 27 mg (55% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
Figure pct00253
실시예 229
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-3-메톡시벤즈아미드
(S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (100 mg, 0.23 mmol) 의 용액에 디옥산 (2 ml) 중에 (5-(3-메톡시벤즈아미도)피리딘-3-일)보론산 (120 mg, 0.34 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (19 mg, 0.02 mmol) 및 148 μl 의 탄산세슘의 2 M 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100 ℃ 에서 18 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수득한 용액을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 플래시 크로마토그래피 (50 에서 100%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 로 정제하여 백색 고체로서 113 mg (85% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
Figure pct00254
실시예 230
(S)-N-(3-메톡시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-N-(3-메톡시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드 (42 mg, 0.05 mmol) 를 트리플루오로아세트산 (840 μl, 10.80 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 840 μl, 5.88 mmol) 용액으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 15% 디클로로메탄 - 2-프로판올) 을 사용해 정제하여 28 mg (87% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 585 (M+1)+.
실시예 231
(S)-1-(4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1H-인돌-6-일)우레아
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-1-(4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1H-인돌-6-일)우레아 (40 mg, 0.06 mmol) 를 트리플루오로아세트산 (800 μl, 10.38 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 800 μl, 5.60 mmol) 용액으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 20% 디클로로메탄 - 메탄올) 을 사용해 정제하여 26 mg (80% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00255
실시예 232
(S)-N-(3-플루오로-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-2-히드록시에탄술폰아미드
(S)-N-(3-플루오로-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-2-메톡시에탄술폰아미드 (29 mg, 0.03 mmol, 78% 순도) 를 실시예 23 에 기재된 방법에 따라 용매로서 디클로로메탄 (580 μl) 과 함께 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 303 μl, 0.30 mmol) 및 이후에는 실시예 27 에 기재된 방법에 따라 암모니아 (메탄올 중 7 N, 600 μl, 4.20 mmol) 용액으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 15% 디클로로메탄 - 2-프로판올) 을 사용해 정제하여 15 mg (82% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00256
실시예 233
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-3-히드록시벤즈아미드
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-3-메톡시벤즈아미드 (95 mg, 0.16 mmol) 를 디클로로메탄 (3 ml) 중에 용해시켰다. 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 480 μl, 0.48 mmol) 용액을 적가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 240 μL, 0.24 mmol) 용액을 더 첨가하고, 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 4% 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 역상으로 정제하여 백색 고체로서 45 mg (49% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 100%.
Figure pct00257
실시예 234
(S)-N-(3-플루오로-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-2-메톡시에탄술폰아미드
실시예 27 에 기재된 방법에 따라 (S)-N-(3-플루오로-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-2-메톡시에탄술폰아미드 (30 mg, 0.03 mmol, 78% 순도) 를 트리플루오로아세트산 (600 μl, 7.79 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N, 600 μl, 4.20 mmol) 용액으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (0% 에서 15% 디클로로메탄 - 2-프로판올) 을 사용해 정제하여 14 mg (73% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00258
실시예 235
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)페닐)-4-히드록시-3-메틸벤젠술폰아미드
실시예 3 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (100 mg, 0.23 mmol) 을 4-히드록시-3-메틸-N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)벤젠술폰아미드 (133 mg, 0.34 mmol), 2 M 탄산세슘 (340 μl, 0.68 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (19 mg, 0.02 mmol) 로 처리하여 76 mg (53% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
Figure pct00259
실시예 236
(S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-메틸페닐)메탄술폰아미드
(S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (60 mg, 0.14 mmol) 의 용액에 디옥산 (2 ml) 중에 N-(3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄 술폰아미드 (141 mg, 45% 순도, 0.20 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (11 mg, 0.01 mmol) 및 136 μl 의 탄산세슘의 2 M 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100 ℃ 에서 18 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수득한 용액을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제물을 SP1® 정제 시스템을 사용해 플래시 크로마토그래피 (50 에서 100%, 헥산 - 에틸 아세테이트) 로 정제하여 백색 고체로서 42 mg (55% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 98%.
Figure pct00260
실시예 237
(S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-에톡시피리딘-3-일)-4-히드록시-3-메틸벤젠술폰아미드
실시예 3 에 기재된 방법에 따라 (S)-2-(1-((6-아미노-5-브로모피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (100 mg, 0.23 mmol) 을 N-(2-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)-4-히드록시-3-메틸벤젠술폰아미드 (149 mg, 0.34 mmol), 2 M 탄산세슘 (340 μl, 0.68 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (19 mg, 0.02 mmol) 로 처리하여 47 mg (27% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다. 순도 85%.
Figure pct00261
실시예 238
(S)-N-(3-히드록시-4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄술폰아미드
(S)-N-(3-메톡시-4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄술폰아미드 (50 mg, 0.05 mmol, 80% 순도) 를 실시예 23 에 기재된 방법에 따라 용매로서 디클로로메탄 (1.0 ml) 과 함께 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 2.0 ml, 2.0 mmol) 및 이후에는 실시예 27 에 기재된 방법에 따라 암모니아 (메탄올 중 7 N, 5.0 ml, 35.0 mmol) 용액으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (역상, 0% 에서 100% 물 - 아세토니트릴/메탄올 1:1) 을 사용해 정제하여 6 mg (16% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 655 (M+1)+.
실시예 239
N'-[3-히드록시-4-(4-{[(1S)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸]아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐]-N,N-디메틸술파미드
N'-[3-메톡시-4-(4-{[(1S)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸]아미노}-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐]-N,N-디메틸술파미드 (73 mg, 0.06 mmol, 57% 순도) 를 실시예 23 에 기재된 방법에 따라 용매로서 디클로로메탄 (1.0 ml) 과 함께 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 2.0 ml, 2.0 mmol) 및 이후에는 실시예 27 에 기재된 방법에 따라 암모니아 (메탄올 중 7 N, 5.0 ml, 35.0 mmol) 용액으로 처리하였다. 그 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (역상, 0% 에서 100% 물 - 아세토니트릴/메탄올 1:1) 을 사용해 정제하여 1 mg (2% 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.
LRMS (m/z): 600 (M+1)+.
참조문헌
1.- Tehrani, A. K.; Borremans D.; De Kimpe N. Tetrahedron 1999, 55, 4133-4152
2.- Ohta, T.; Fukuda, T.; Ishibashi, F., Iwao, M. J. Org. Chem. 2009, 74, 8143-8153
3.- Leroy, J.; Porthiel, E.; Bondon, A. Tetrahedron 2002, 58, 6713-6722
약리학적 활성
PI3Kα, β, δ 및 γ 효소 저해 어세이
화합물을 무세포 기재의 PI3K HTRFTM 어세이 (Millipore, ref. #33-017) 를 사용해 PI3Kα (PI3Ka), PI3Kβ (PI3Kb), PI3Kδ (PI3Kd) 및 PI3Kγ (PI3Kg) 를 저해하는 그 능력에 대해 스크리닝하였다.
PI-3 키나아제 HTRF 키트 (ref. #33-037) 및 상이한 PI3K 재조합 아형 (알파, 베타, 델타 및 감마 각각에 대해 ref. #14-602, ref. #14-603, ref. #14-604, ref. #15-558) (곤충 세포에서 발현) 을 Millipore 에서 구입하였다. ATP 를 Sigma Aldrich 에서 구입하였다 (ref. #A7699).
화합물을 촉매 반응의 개시 전에 30 분 동안 효소와 함께 사전-인큐베이션하였다. [PIP2] 를 그 Km 으로 사용하였다. [ATP] 를 공업적 이유로 모든 아형에 대해 15 μM 로 사용하였다 (Km 값은 아형에 따라 10 내지 20 μM 로 가변적임). 어세이 시간 및 [효소] 를 선형 범위에서 작업하는데 최적화시켰다. 정지 및 검출 혼합물을 Millipore PI-3 키나아제 키트에 명시된 바와 같이 사용하였다.
·최종 어세이 조건
Figure pct00262
어세이에서의 반응 시간 및 효소 농도는 각 배치에 따라 다를 것이다.
모든 실험을 IDBS 로부터의 Activity Base 소프트웨어 및 4 개의 파라미터 로그식을 사용해 분석하였다.
그 결과가 표 1 에 나타나 있다.
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
식 (I) 의 화합물이 포스포이노시티드 3-키나아제 델타 (PI3kd) 의 강력한 저해제인 것으로 표 1 에서 보여질 수 있다. 바람직한 본 발명의 화합물은 PI3Kd 의 저해의 경우에 10 μM (10,000 nM) 미만, 바람직하게는 1 μM (1,000 nM) 미만, 훨씬 더 바람직하게는 0.2 μM (200 nM) 미만, 가장 바람직하게는 0.05 μM (50 nM) 미만의 IC50 값 (상기 정의된 바와 같이 측정) 을 갖는다.
본 발명은 또한 치료법에 의해 인간 또는 동물체의 치료에 사용되는 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 약학적 용도를 위해 의도되는 본 발명의 화합물은 결정형 또는 무정형 생성물 또는 그 혼합물로서 투여될 수 있다. 이들은, 예를 들어 침전, 결정화, 동결 건조, 분무 건조, 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 고체 플러그, 분말 또는 필름으로서 수득될 수 있다. 마이크로웨이브 또는 무선 주파수 건조가 상기 목적을 위해 사용될 수 있다.
조합
본원에 정의된 피롤로트리아지논 유도체가 또한 PI3K 의 저해에 의해 경감되기 쉬운 병리학적 병태 또는 질환의 치료에 있어서 기타 활성 화합물과 조합될 수 있다.
본 발명의 조합물은 임의로는 하기의 치료에 유용한 것으로 공지된 하나 이상의 추가 활성 물질을 포함할 수 있다: 호흡기 질환; 알레르기 질환; 염증성 또는 자가면역-매개된 질환; 기능 장애 및 신경성 장애; 심혈관 질환; 바이러스 감염; 대사/내분비 기능 장애; 신경성 장애 및 통증; 골수 및 장기 이식 거부; 척수-형성이상 증후군; 척수증식성 장애 (MPD); 암 및 혈액성 악성종양, 백혈병, 림프종 및 고형 종양.
특히, 본 발명의 조합물은 임의로는 하기의 치료에 유용한 것으로 공지된 하나 이상의 추가 활성 물질을 포함할 수 있다: 종양성 질환 (예, 백혈병, 림프종, 고형 종양); 이식 거부, 골수 이식 적용 (예, 이식편-대-숙주 질환); 자가면역성 질환 (예, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반성 낭창, 자가면역 용혈성 빈혈, 유형 I 당뇨병, 피부성 맥관염, 피부성 홍반성 낭창, 피부근염 및 심상성 천포창, 수포성 유사천포창 및 표피 수포증을 포함하지만 이에 제한되지 않은 수포성 질환; 호흡기 염증 질환 (예, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 유육종증); 피부 염증성 질환 (예, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 습진 또는 건선); 전암성 및 악성 피부 병태 (예, 기저 세포 암종 (BCC), 인상성 세포 암종 (SCC) 또는 화학선 각화증 (AK)); 신경성 장애 및 통증 (예컨대, 류머티스성 관절염 또는 골관절염 관련 통증, 허리 통증, 일반 염증성 통증, 염증성 신경병 통증, 삼차 신경통 또는 중추통).
바람직하게는, 본 발명의 조합물은 임의로는 하기의 치료에 유용한 것으로 공지된 하나 이상의 추가 활성 물질을 포함할 수 있다: 종양성 질환, 예를 들어 백혈병, 림프종 및 고형 종양, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반성 낭창, 자가면역 용혈성 빈혈, 유형 I 당뇨병, 피부성 맥관염, 피부성 홍반성 낭창, 피부근염, 심상성 천포창, 수포성 유사천포창 및 표피 수포증을 포함하지만 이에 제한되지 않은 수포성 질환, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 유육종증, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 습진, 건선, 기저 세포 암종, 인상성 세포 암종 및 화학선 각화증.
특히, 본 발명의 조합물은 임의로는 하기의 치료에 유용한 것으로 공지된 하나 이상의 추가 활성 물질을 포함할 수 있다: 종양성 질환, 예를 들어 백혈병, 림프종 및 고형 종양, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반성 낭창, 자가면역 용혈성 빈혈, 유형 I 당뇨병, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 유육종증, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 습진, 건선, 기저 세포 암종, 인상성 세포 암종 및 화학선 각화증.
본 발명의 조합물은 하기를 포함한다: 인간 또는 동물체의 치료에 동시, 별개 또는 순차적으로 사용되는, (i) 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물; 및 (ii) 아데노시드 A2A 아고니스트, 심혈관 장애의 치료제, 당뇨병의 치료제, 및 간 질환의 치료제, 항-알레르기제, 항-콜린제, 항-염증제, 항-감염제, β2-아드레날린 아고니스트, TH2 세포에서 발현되는 화학주성인자 수용체 동종 분자 (CRTH2) 저해제, 화학치료제, 코르티코스테로이드, IKKβ/IKBKB (IkB 키나아제 베타 또는 IKK2) 저해제, 면역억제제, 야누스 키나아제 (JAK) 저해제, 국소 작용 p38 미토겐-활성화 단백질 키나아제 (p38 MAPK) 저해제, 포스포디에스테라아제 (PDE) IV 저해제 및 비장 티로신 키나아제 (Syk) 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 또 다른 화합물.
특정 구현예에서, 본 발명의 조합물은 임의로는 하기로부터 선택되는 하나 이상의 추가 활성 물질을 포함할 수 있다:
a) 데히드로폴레이트 리덕타아제 저해제, 예컨대 메토트렉사트 또는 CH-1504;
b) 데히드로오로테이트 탈수소효소 (DHODH) 저해제, 예컨대 레플루노미드, 테리플루노미드, 또는 국제 특허 출원 번호 WO2008/077639 및 WO2009/021696 에 기재된 화합물;
c) 면역조절제, 예컨대 글라티라메르 아세테이트 (코팍손), 라퀴니모드 또는 이미퀴모드;
d) DNA 합성 및 복구 저해제, 예컨대 미톡산트론 또는 클라드리빈;
e) 면역억제제, 예컨대 이뮤란 (아자티오프린) 또는 퓨리네톨 (6-머캅토퓨린 또는 6-MP);
f) 항-알파 4 인테그린 항체, 예컨대 나탈리주마브 (타이사브리);
g) 알파 4 인테그린 안타고니스트, 예컨대 R-1295, TBC-4746, CDP-323, ELND-002, 피라테그라스트 또는 TMC-2003;
h) 코르티코이드 및 글루코코르티코이드, 예컨대 프레드니손 또는 메틸프레드니솔론, 플루티카손, 모메타손, 부데소니드, 시클레소니드 또는 베타-메타손;
i) 푸마르산 에스테르, 예컨대 BG-12;
j) 항-종양 괴사 인자-알파 (항-TNF-알파) 단일클론 항체, 예컨대 인플릭시마브, 아달리무마브 또는 세르톨리주마브 페골;
k) 가용성 종양 괴사 인자-알파 (TNF-알파) 안타고니스트, 예컨대 에탄르셉트;
l) 항-CD20 (림프구 단백질) 단일클론 항체, 예컨대 리툭시마브, 오크렐리주마브, 오파투무마브 또는 TRU-015;
m) 항-CD52 (림프구 단백질) 단일클론 항체, 예컨대 알렘투주마브;
n) 항-CD25 (림프구 단백질), 예컨대 다클리주마브;
o) 항-CD88 (림프구 단백질), 예컨대 에쿨리주마브 또는 펙실리주마브;
p) 항-인터류킨 6 수용체 (IL-6R), 예컨대 톡실리주마브;
q) 항-인터류킨 12 수용체 (IL-12R) / 인터류킨 23 수용체 (IL-23R), 예컨대 유스테키누마브;
r) 칼시뉴린 저해제, 예컨대 시클로스포린 A 또는 타크롤리무스;
s) 이노신-모노포스페이트 탈수소효소 (IMPDH) 저해제, 예컨대 마이코페놀레이트 모페틸, 리바비린, 리조리빈 또는 마이코페놀산;
t) 칸나비노이드 수용체 아고니스트, 예컨대 사티벡스;
u) 케모카인 CCR1 안타고니스트, 예컨대 MLN-3897 또는 PS-031291;
v) 케모카인 CCR2 안타고니스트, 예컨대 INCB-8696;
w) 괴사 인자-카파B (NF-카파B 또는 NFKB) 활성화 저해제, 예컨대 술파살라진, 이구라티모드 또는 MLN-0415;
x) 아데노신 A2A 아고니스트, 예컨대 ATL-313, ATL-146e, CGS-21680, 레가데노손 또는 UK-432,097;
y) 스핑고신-1 (S1P) 포스페이트 수용체 아고니스트, 예컨대 핀골리모드, BAF-312, 또는 ACT128800;
z) 스핑고신-1 (S1P) 리아제 저해제, 예컨대 LX2931;
aa) 비장 티로신 키나아제 (Syk) 저해제, 예컨대 R-112;
bb) 단백질 키나아제 저해제 (PKC) 저해제, 예컨대 NVP-AEB071;
cc) 항-콜린제, 예컨대 티오트로퓸 또는 아클리디늄;
dd) 베타 아드레날린 아고니스트, 예컨대 포르모테롤, 인다카테롤 또는 LAS100977 (아베디테롤);
ee) MABA (이중 활성을 갖는 분자: 베타-아드레날린 아고니스트 및 무스카린 수용체 안타고니스트)
ff) 히스타민 1 (H1) 수용체 안타고니스트, 예컨대 아젤라스틴 또는 에바스틴;
gg) 시스테이닐 류코트리엔 (CysLT) 수용체 안타고니스트, 예컨대 몬텔루카스트;
hh) 비만 세포 안정화제, 예컨대 네도크로밀 또는 크로모글리세이트;
ii) 5-리폭시게나아제-활성화 단백질 (FLAP) 저해제, 예컨대 MK886 또는 BAY X 1005;
jj) 5-리폭시게나아제 (5-LO) 저해제, 예컨대 WY-50295T;
kk) TH2 세포에서 발현되는 화학주성인자 수용체 동종 분자 (CRTH2) 저해제, 예컨대 OC-459, AZD-1981, ACT-129968, QAV-680;
ll) 칼시포트리올과 같은 비타민 D 유도체 (다이보넥스) ;
mm) 항-염증제, 예컨대 비스테로이드 항-염증성 약물 (NSAID) 또는 선택성 시클로옥시게나아제-2 (COX-2) 저해제, 예컨대 아세클로페낙, 디클로페낙, 이부프로펜, 나프록센, 아프리콕시브, 셀레콕시브, 시미콕시브, 데라콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 파레콕시브 나트륨, 로페콕시브, 셀레노콕시브-1 또는 발데콕시브;
nn) 항-알레르기제;
oo) 항-바이러스제;
pp) 포스포디에스테라아제 (PDE) III 저해제;
qq) 포스포디에스테라아제 (PDE) IV 저해제, 예컨대 로플루밀라스트 또는 GRC-4039;
rr) 이중 포스포디에스테라아제 (PDE) III/IV 저해제;
ss) 잔틴 유도체, 예컨대 테오필린 또는 테오브로민;
tt) p38 미토겐-활성화 단백질 키나아제 (p38 MAPK) 저해제, 예컨대 ARRY-797;
uu) 미토겐-활성화 세포외 신호 조절된 키나아제 (MEK) 저해제, 예컨대 ARRY-142886 또는 ARRY-438162;
vv) 야누스 키나아제 (JAK) 저해제, 예컨대 Pfizer 로부터의 토파시티니브 (타소시티니브 또는 CP-690,550 로 사전 공지됨) 및 Incyte 로부의 INCB-18424;
ww) 하기를 포함하는 인터페론: 인터페론 베타 1a, 예컨대 Biogen Idec 로부터의 아보넥스, CinnaGen 로부터의 신노벡스 및 EMD Serono 로부터의 레비프, 및 인터페론 베타 1b, 예컨대 Schering 로부터의 베타페론 및 Berlex 로부터의 베타세론;
xx) 인터페론 알파, 예컨대 수미페론 MP;
yy) 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 저해제, 예컨대 에를로티니브, 트라스투주마브, 헤르셉틴, 아바스틴, 플라틴 (시스플라틴, 카르보플라틴) 또는 테마졸아미드;
zz) 항신생물제, 예컨대 도세탁셀, 에스프라무스틴, 안트라사이클라인, (독소루비신 (아드리아마이신), 에피루비신 (엘렌세), 및 리포솜 독소루비신 (독실)), 탁산 (도세탁셀 (탁소테레), 팍클리탁셀 (탁솔), 및 단백질-결합된 팍클리탁셀 (아브락산)), 시클로포스파미드 (사이톡산), 카페시타빈 (젤로다), 5 플루오로우라실 (5 FU), 겜시타빈 (겜자르) 또는 비노렐빈 (네벨빈).
본 발명의 PI3K 저해제와 조합될 수 있는 적합한 코르티코이드 및 글루코코르티코이드의 구체예는 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 덱사메타손 시페실레이트, 나플로코르트, 데플라자코르트, 할로프레돈 아세테이트, 부데소니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 히드로코르티손, 트리암시놀론 아세토니드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 클로코르톨론 피발레이트, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 덱사메타손 팔미토에이트, 티프레단, 히드로코르티손 아세포네이트, 프레드니카르베이트, 아클로메타손 디프로피오네이트, 할로메타손, 메틸프레드니솔론 술레프타네이트, 모메타손 푸로에이트, 리멕솔론, 프레드니솔론 파르네실레이트, 시클레소니드, 부틱소코르트 프로피오네이트, RPR-106541, 데프로돈 프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 할로베타솔 프로피오네이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 베타메타손 부티레이트 프로피오네이트, 플루니솔리드, 프레드니손, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 트리암시놀론, 베타메타손 17-발레레이트, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 나트륨 숙시네이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트 및 히드로코르티손 프로부테이트이다.
본 발명의 PI3K 저해제와 조합될 수 있는 적합한 Syk 키나아제 저해제의 구체예는 포스파마티니브 (Rigel), R-348 (Rigel), R-343 (Rigel), R-112 (Rigel), 피세아탄놀, 2-(2-아미노에틸아미노)-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐아미노] 피리미딘-5-카르복사미드, R-091 (Rigel), 6-[5-플루오로-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노]-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온 벤젠술포네이트 (Rigel 로부터의 R-406), 1-(2,4,6-트리히드록시페닐)-2-(4-메톡시페닐)에탄-1-온, N-[4-[6-(시클로부틸아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]페닐]-N-메틸아세트아미드 (Novartis 로부터의 QAB-205), 2-[7-(3,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일아미노]피리딘-3-카르복사미드 디히드로클로라이드 (Bayer 로부터의 BAY-61-3606) 및 AVE-0950 (Sanofi-Aventis) 이다.
본 발명의 PI3K 저해제와 조합될 수 있는 적합한 M3 안타고니스트 (항콜린제) 의 구체예는 티오트로퓸 염, 옥시트로퓸 염, 플루트로퓸 염, 이프라트로퓸 염, 글리코피로늄 염, 트로스퓸 염, 자미페나신, 레바트로페이트, 에스파트로페이트, 다로트로퓸 브로마이드, CI-923, NPC-14695, BEA-2108, 3-[2-히드록시-2,2-비스(2-티에닐)아세톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 염 (특히, 아클리디늄 염, 더 바람직하게는 아클리디늄 브로마이드), 1-(2-페닐에틸)-3-(9H-잔텐-9-일카르보닐옥시)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 염, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-카르복실산 엔도-8-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일 에스테르 염 (DAU-5884), 3-(4-벤질피페라진-1-일)-1-시클로부틸-1-히드록시-1-페닐프로판-2-온 (NPC-14695), N-[1-(6-아미노피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일]-2(R)-[3,3-디플루오로-1(R)-시클로펜틸]-2-히드록시-2-페닐아세트아미드 (J-104135), 2(R)-시클로펜틸-2-히드록시-N-[1-[4(S)-메틸헥실]피페리딘-4-일]-2-페닐아세트아미드 (J-106366), 2(R)-시클로펜틸-2-히드록시-N-[1-(4-메틸-3-펜테닐)-4-피페리디닐]-2-페닐아세트아미드 (J-104129), 1-[4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일]-2(R)-[3,3-디플루오로시클로펜트-1(R)-일]-2-히드록시-2-페닐에탄-1-온 (Banyu-280634), N-[N-[2-[N-[1-(시클로헥실메틸)피페리딘-3(R)-일메틸]카르바모일]에틸]카르바모일메틸]-3,3,3-트리페닐프로피온아미드 (Banyu CPTP), 2(R)-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세트산 4-(3-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-부티닐 에스테르 (Ranbaxy 364057), 3(R)-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-1-메틸-1-[2-옥소-2-(3-티에닐)에틸]피롤리디늄 요오다이드, N-[1-(3-히드록시벤질)-1-메틸피페리디늄-3(S)-일]-N-[N-[4-(이소프로폭시카르보닐)페닐]카르바모일]-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트, UCB-101333, Merck 의 OrM3, 7-엔도-(2-히드록시-2,2-디페닐아세톡시)-9,9-디메틸-3-옥사-9-아조니아트리시클로[3.3.1.0(2,4)]노난 염, 3(R)-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-1-메틸-1-(2-페닐에틸)피롤리디늄 요오다이드, 트랜스-4-[2-[히드록시-2,2-(디티엔-2-일)아세톡시]-1-메틸-1-(2-페녹시에틸)피페리디늄 브로마이드 (Novartis (412682)), 7-(2,2-디페닐프로피오닐옥시)-7,9,9-트리메틸-3-옥사-9-아조니아트리시클로[3.3.1.0*2,4*]노난 염, 7-히드록시-7,9,9-트리메틸-3-옥사-9-아조니아트리시클로[3.3.1.0*2,4*]노난 9-메틸-9H-플루오렌-9-카르복실산 에스테르 염이며, 이들 모두는 임의로는 그 라세미체, 그 거울상이성질체, 그 부분입체이성질체 및 그 혼합물 형태이고, 임의로는 그 약리학적으로 양립가능한 산 부가 염 형태인 것이다. 염 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 및 메탄술포네이트 중에서가 바람직하다.
본 발명의 PI3K 저해제와 조합될 수 있는 적합한 베타 아드레날린 아고니스트 (β2-아고니스트) 의 구체예는 테르부탈린 술페이트, 에포르모테롤 푸마레이트, 포르모테롤 푸마레이트, 밤부테롤, 이부테롤, 이소프레날린 히드로클로라이드, 도펙사민, 메타프로테네롤, 툴로부테롤, 프로카테롤 히드로클로라이드, 시벤나데트 히드로클로라이드, 마부테롤 히드로클로라이드, 알부테롤 술페이트, 살부타몰 술페이트, 살메파몰, 살메테롤 시나포에이트, 카르모테롤 히드로클로라이드, (R)-알부테롤 히드로클로라이드, 레발부테롤 히드로클로라이드; 레보살부타몰 히드로클로라이드; (-)-살부타몰 히드로클로라이드, 포르모테롤, (R,R)-포르모테롤 타르트레이트; 아르포르모테롤 타르트레이트, 술폰테롤, 베도라드린 술페이트, 인다카테롤, 트란틴테롤 히드로클로라이드, 밀베테롤 히드로클로라이드, 올로다테롤, 페노테롤 히드로브로마이드, 리모테롤 히드로브로마이드, 리프로테롤 히드로클로라이드, 빌란테롤 브록사테롤, 피르부테롤 히드로클로라이드, 비톨테롤 메실레이트, 클렌부테롤 히드로클로라이드, AZD-3199, GSK-159802; GSK-597901, GSK-678007, GSK-961081; 4-[2-[3-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-1,1-디메틸프로필아미노]-1-히드록시에틸]-2-(4-메톡시벤질아미노)페놀, 1-[2H-5-히드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-히드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-도메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-히드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시헤닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, KUL-1248, HOKU-81, SM-110444, RP-58802B, LAS100977 (아베디테롤) 및 PCT 특허 출원 번호 WO 2007/124898, WO 2006/122788A1, WO 2008/046598, WO 2008095720, WO 2009/068177 및 WO 2010/072354 에 기재된 화합물이다.
본 발명의 PI3K 저해제와 조합될 수 있는 적합한 항-알레르기제의 구체예는 항-히스타민 (예, 메타피릴렌, 메퀴타진, 아젤라스틴 히드로클로라이드, 아크리바스틴, 에메다스틴 디푸마레이트, 에메다스틴 푸마레이트, 로라타딘, 시프로헵타딘 히드로클로라이드, 디펜히드라민 히드로클로라이드, 독세핀 히드로클로라이드, 프로메타진 히드로클로라이드, 레보카바스틴 히드로클로라이드, 데스로라타딘, 신나리진, 세타스틴 히드로클로라이드, 미졸라스틴, 에바스틴, 세티리진 히드로클로라이드, 에피나스틴 히드로클로라이드, 올로파타딘 히드로클로라이드, 베포타스틴 베실레이트, 트리프롤리딘 히드로클로라이드, 루파타딘 푸마레이트, 펙소페나딘 히드로클로라이드, 레보세티리진 디히드로클로라이드, 케토티펜, 아자타딘 말레에이트, 디메틴덴 말레에이트, 클레마스틴 푸마레이트, 알카프타딘, 빌라스틴, 바피타딘 히드로클로라이드, AZD-1744, GSK-1004723D, GSK-835726 또는 SUN-1334H 이다.
본 발명의 PI3K 저해제와 조합될 수 있는 적합한 포스포스디에스테라아제 IV (PDE IV) 저해제의 구체예는 베나펜트린, 디말레에이트, 에타졸레이트, 덴부필린, 롤리프람, 시팜필린, 자르다베린, 아로필린, 필라미나스트, 티펠루카스트, 토피밀라스트, 피클라밀라스트, 톨라펜트린, 메소프람, 드로타베린 히드로클로라이드, 리리밀라스트, 로플루밀라스트, 실로밀라스트, 오글레밀라스트, 아프레밀라스트, 테토밀라스트, 필라미나스트, (R)-(+)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리딘 (CDP-840), N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드 (GSK-842470), 9-(2-플루오로벤질)-N6-메틸-2-(트리플루오로메틸)아데닌 (NCS-613), N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-8-메톡시퀴놀린-5-카르복사미드 (D-4418), 3-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질]-6-(에틸아미노)-8-이소프로필-3H-퓨린 히드로클로라이드 (V-11294A), 6-[3-(N,N-디메틸카르바모일)페닐술포닐]-4-(3-메톡시페닐아미노)-8-메틸퀴놀린-3-카르복사미드 히드로클로라이드 (GSK-256066), 4-[6,7-디에톡시-2,3-비스(히드록시메틸)나프탈렌-1-일]-1-(2-메톡시에틸)피리딘-2(1H)-온 (T-440), (-)-트랜스-2-[3'-[3-(N-시클로프로필카르바모일)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1-일]-3-플루오로바이페닐-4-일]시클로프로판카르복실산, MK-0873, CDC-801, UK-500001, BLX-914, 2-카르보메톡시-4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산 1-온, 시스 [4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-올, 5(S)-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3(S)-(3-메틸벤질)피페리딘-2-온 (IPL-455903), ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) 및 PCT 특허 출원 번호 WO 03/097613, WO 2004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693, WO 2005/123692, 및 WO 2010/069504 에 청구된 화합물이다.
본 발명의 PI3K 저해제와 조합될 수 있는 적합한 면역억제제의 구체예는 피크레몰리무스, 타크롤리무스, 시클로스포린 A, 레플루노미드, 테리플루노미드, 비도플루디무스, 라퀴니모드, 메토트렉사트, 5-플루오로우라실 (5-FU), 항-TNF 제 및 PCT 특허 출원 번호 WO 2008/077639, WO 2009/021696, WO 2009/153043, 및 WO2010083975 에 기재된 화합물 (특히, 2-(3'-에톡시-3-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일아미노)니코틴산, 2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일아미노)니코틴산 및 2-(3,5-디플루오로-2-메틸바이페닐-4-일아미노)니코틴산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노(이소)니코틴산 유도체; 및 5-시클로프로필-2-(2-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-5-일아미노)벤조산, 5-시클로프로필-2-((2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)아미노)벤조산 및 5-메틸-2-((6-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-3-일)아미노)벤조산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아자바이페닐아미노벤조산 유도체) 이다.
본 발명의 PI3K 저해제와 조합될 수 있는 적합한 항-감염제의 구체예는 아클라루비신, 아크티노마이신 D, 암루비신, 안나마이신, 아드하마이신, 블레오마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 엘사미트루신, 에피루비신, 갈라루비신, 이다루비신, 미토마이신 C, 무피리신, 네모루비신, 네오카르지노스타틴, 페플로마이신, 피라루비신, 레베카마이신, 레타파물린, 스티말라메르, 스트렙토조크인, 발루비신, 지노스타틴, 암포테리신 B, 비포나졸, 카스포푼긴, 클로트리마졸, 에키노칸딘 B, 에코나놀, 플루코나졸, 플루시토신, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 포사코나졸, 라부코나졸, 테르비나핀, 티오코나졸, 보리코나졸 및 그 조합이다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 조합물은 식 (I) 의 화합물 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료적 유효량의 하나 이상의 추가의 치료제를 포함한다: 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 베타메타손 발레레이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 티오트로퓸 염, 글리코피로늄 염, 3-[2-히드록시-2,2-비스(2-티에닐)아세톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 염 (특히, 아클리디늄 염, 바람직하게는 아클리디늄 브로마이드), 1-(2-페닐에틸)-3-(9H-잔텐-9-일카르보닐옥시)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 염, 포르모테롤, 살메테롤, 인다카테롤, 카르모테롤, LAS 100977 (아베디테롤), PCT 특허 출원 번호 WO 2008/077639, WO 2009/021696, WO 2009/153043, 및 WO 2010/083975 에 기재된 화합물 (특히, 2-(3'-에톡시-3-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일아미노)니코틴산, 2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일아미노)니코틴산 및 2-(3,5-디플루오로-2-메틸바이페닐-4-일아미노)니코틴산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노(이소)니코틴산 유도체; 및 5-시클로프로필-2-(2-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-5-일아미노)벤조산, 5-시클로프로필-2-((2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-5-일)아미노)벤조산 및 5-메틸-2-((6-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-3-일)아미노)벤조산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아자바이페닐아미노벤조산 유도체), 메타피릴렌, 세티리진, 로라타딘, 에바스틴, 데스로라타딘, 펙소페나딘, 아젤라스틴, 레보카바스틴, 올로파타딘, 몬텔루카스트, 피크레몰리무스, 타크롤리무스, 무피리신, 레타파물린, 클로트리마졸, 케토코나졸 및 테르비나핀.
본 발명의 식 (I) 의 화합물 및 조합물이 호흡기 질환; 알레르기 질환; 염증성 또는 자가면역-매개된 질환; 기능 장애 및 신경성 장애; 심혈관 질환; 바이러스 감염; 대사/내분비 기능 장애; 신경성 장애 및 통증; 골수 및 장기 이식 거부; 척수-형성이상 증후군; 척수증식성 장애 (MPD, 예컨대 진성다혈구증, 본태성 혈소판증가증 또는 골수섬유증); 암 및 혈액성 악성종양, 백혈병, 림프종 및 고형 종양의 치료에 사용될 수 잇으며, PI3K 저해제의 용도가, 예를 들어 백혈병, 림프종 및 고형 종양, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반성 낭창, 자가면역 용혈성 빈혈, 유형 I 당뇨병, 피부성 맥관염, 피부성 홍반성 낭창, 피부근염, 심상성 천포창, 수포성 유사천포창 및 표피 수포증을 포함하지만 이에 제한되지 않은 수포성 질환, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 유육종증, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 습진, 건선, 기저 세포 암종, 인상성 세포 암종 및 화학선 각화증에서 유익한 효과를 갖는 것으로 기대된다.
특히, 병리학적 병태 또는 질환은 하기로부터 선택된다: 백혈병, 림프종 및 고형 종양, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반성 낭창, 자가면역 용혈성 빈혈, 유형 I 당뇨병, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 유육종증, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 습진, 건선, 기저 세포 암종, 인상성 세포 암종 및 화학선 각화증.
조합물에서의 활성 화합물은 동일 또는 상이한 경로로 별개, 동시, 수반 또는 순차적 투여로 의도되는, 동일한 약학 조성물로 또는 상이한 조성물들로 함께 투여될 수 있다.
모든 활성제가 동시에 또는 매우 근접하게 제때에 투여될 것으로 간주된다. 대안적으로, 1 또는 2 개의 활성제가 아침에 및 나머지(들) 는 그보다 뒤늦게 투여될 수 있다. 혹은, 또 다른 시나리오에서는, 1 또는 2 개의 활성제가 1 일 2 회 및 나머지(들) 는 1 일 1 회로, 1 일 2 회 중 1 회 투여가 일어나는 것과 동시 또는 별개로 투여될 수 있다. 바람직하게는 2 개 이상, 더 바람직하게는 모든 활성제가 동시에 함께 투여될 것이다. 바람직하게는 2 개 이상, 더 바람직하게는 모든 활성제가 부가혼합물로서 투여될 것이다.
본 발명은 또한 포스포이노시티드 3-키나아제 (PI3K) 의 저해에 의해 경감되기 쉬운 병리학적 병태 또는 질환의 치료에 사용되는 하나 이상의 기타 치료제와 함께 본 발명의 화합물과의 조합물로서, 특히 병리학적 병태 또는 질환이 호흡기 질환; 알레르기 질환; 염증성 또는 자가면역-매개된 질환; 기능 장애 및 신경성 장애; 심혈관 질환; 바이러스 감염; 대사/내분비 기능 장애; 신경성 장애 및 통증; 골수 및 장기 이식 거부; 척수-형성이상 증후군; 척수증식성 장애 (MPD, 예컨대 진성다혈구증, 본태성 혈소판증가증 또는 골수섬유증); 암 및 혈액성 악성종양, 백혈병, 림프종 및 고형 종양으로부터 선택되고; 더 특히는 병리학적 병태 또는 질환이 백혈병, 림프종 및 고형 종양, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반성 낭창, 자가면역 용혈성 빈혈, 유형 I 당뇨병, 피부성 맥관염, 피부성 홍반성 낭창, 피부근염, 심상성 천포창, 수포성 유사천포창 및 표피 수포증을 포함하지만 이에 제한되지 않은 수포성 질환, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 유육종증, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 습진, 건선, 기저 세포 암종, 인상성 세포 암종 및 화학선 각화증으로부터 선택되는 것에 관한 것이다.
특히, 병리학적 병태 또는 질환은 백혈병, 림프종 및 고형 종양, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반성 낭창, 자가면역 용혈성 빈혈, 유형 I 당뇨병, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 유육종증, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 습진, 건선, 기저 세포 암종, 인상성 세포 암종 및 화학선 각화증으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 이들 질환의 치료를 위한 제형물 또는 약제의 제조를 위한 하나 이상의 기타 치료제와 함께 본 발명의 화합물과의 병용을 포함한다.
본 발명은 또한 포스포이노시티드 3-키나아제 (PI3K) 의 저해에 의해 경감되기 쉬운 병리학적 병태 또는 질환의 치료 방법으로서, 특히 병리학적 병태 또는 질환이 호흡기 질환; 알레르기 질환; 염증성 또는 자가면역-매개된 질환; 기능 장애 및 신경성 장애; 심혈관 질환; 바이러스 감염; 대사/내분비 기능 장애; 신경성 장애 및 통증; 골수 및 장기 이식 거부; 척수-형성이상 증후군; 척수증식성 장애 (MPD, 예컨대 진성다혈구증, 본태성 혈소판증가증 또는 골수섬유증); 암 및 혈액성 악성종양, 백혈병, 림프종 및 고형 종양으로부터 선택되고; 더 특히는 병리학적 병태 또는 질환이 백혈병, 림프종 및 고형 종양, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반성 낭창, 자가면역 용혈성 빈혈, 유형 I 당뇨병, 피부성 맥관염, 피부성 홍반성 낭창, 피부근염, 심상성 천포창, 수포성 유사천포창 및 표피 수포증을 포함하지만 이에 제한되지 않은 수포성 질환, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 유육종증, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 습진, 건선, 기저 세포 암종, 인상성 세포 암종 및 화학선 각화증으로부터 선택되는 것을 제공한다.
특히, 병리학적 병태 또는 질환은 백혈병, 림프종 및 고형 종양, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반성 낭창, 자가면역 용혈성 빈혈, 유형 I 당뇨병, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 유육종증, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 습진, 건선, 기저 세포 암종, 인상성 세포 암종 및 화학선 각화증으로부터 선택된다.
본 발명의 조합물에서의 활성 화합물은 치료되는 장애의 성질에 따라 임의의 적합한 경로로, 예를 들어 경구 (시럽, 정제, 캡슐, 로젠지(lozenge), 조절-방출제, 신속-용해제 등으로서); 국소 (크림, 연고, 로션, 비강 스프레이 또는 에어로졸 등으로서); 주사 (피하, 피내, 근육내, 정맥내 등) 또는 흡입 (건조 분말, 용액, 분산물 등으로서) 투여될 수 있다.
조합물에서의 활성 화합물, 즉 본 발명의 피롤로트리아지논 유도체 및 기타 임의의 활성 화합물은 동일 또는 상이한 경로로 별개, 동시, 수반 또는 순차적 투여로 의도되는, 동일한 약학 조성물로 또는 상이한 조성물들로 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 하나의 이행물은 호흡기 질환; 알레르기 질환; 염증성 또는 자가면역-매개된 질환; 기능 장애 및 신경성 장애; 심혈관 질환; 바이러스 감염; 대사/내분비 기능 장애; 신경성 장애 및 통증; 골수 및 장기 이식 거부; 척수-형성이상 증후군; 척수증식성 장애 (MPD, 예컨대 진성다혈구증, 본태성 혈소판증가증 또는 골수섬유증); 암 및 혈액성 악성종양, 백혈병, 림프종 및 고형 종양의 치료에 유용한 또 다른 활성 화합물과 조합되어 동시, 병행, 별개 또는 순차적으로 사용하기 위한, 지시물과 함께 본 발명의 이미다조피리딘 유도체를 포함하는 부분들의 키트로서, 더 특히는 병리학적 병태 또는 질환이 백혈병, 림프종 및 고형 종양, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반성 낭창, 자가면역 용혈성 빈혈, 유형 I 당뇨병, 피부성 맥관염, 피부성 홍반성 낭창, 피부근염, 심상성 천포창, 수포성 유사천포창 및 표피 수포증을 포함하지만 이에 제한되지 않은 수포성 질환, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 유육종증, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 습진, 건선, 기저 세포 암종, 인상성 세포 암종 및 화학선 각화증으로부터 선택되는 것으로 이루어진다.
특히, 병리학적 병태 또는 질환은 백혈병, 림프종 및 고형 종양, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반성 낭창, 자가면역 용혈성 빈혈, 유형 I 당뇨병, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 유육종증, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 습진, 건선, 기저 세포 암종, 인상성 세포 암종 및 화학선 각화증으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 이행물은 호흡기 질환; 알레르기 질환; 염증성 또는 자가면역-매개된 질환; 기능 장애 및 신경성 장애; 심혈관 질환; 바이러스 감염; 대사/내분비 기능 장애; 신경성 장애 및 통증; 골수 및 장기 이식 거부; 척수-형성이상 증후군; 척수증식성 장애 (MPD, 예컨대 진성다혈구증, 본태성 혈소판증가증 또는 골수섬유증); 암 및 혈액성 악성종양, 백혈병, 림프종 및 고형 종양의 치료에 유용한 또 다른 활성 화합물 및 본 발명의 이미다조피리딘 유도체를 포함하는 패키지로서, 더 특히는 병리학적 병태 또는 질환이 백혈병, 림프종 및 고형 종양, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반성 낭창, 자가면역 용혈성 빈혈, 유형 I 당뇨병, 피부성 맥관염, 피부성 홍반성 낭창, 피부근염, 심상성 천포창, 수포성 유사천포창 및 표피 수포증을 포함하지만 이에 제한되지 않은 수포성 질환, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 유육종증, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 습진, 건선, 기저 세포 암종, 인상성 세포 암종 및 화학선 각화증으로부터 선택되는 것으로 이루어진다.
특히, 병리학적 병태 또는 질환은 백혈병, 림프종 및 고형 종양, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반성 낭창, 자가면역 용혈성 빈혈, 유형 I 당뇨병, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 유육종증, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 습진, 건선, 기저 세포 암종, 인상성 세포 암종 및 화학선 각화증으로부터 선택된다.
약학 조성물
본 발명에 따른 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 본 발명의 화합물을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 약학 조성물은 하나 이상의 본원에 기재된 화합물, 또는 그 생리학적으로/약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, N-산화물, 입체이성질체, 듀테륨화 유도체 또는 그 프로드러그와 생리학적으로/약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제와 같은 기타 화학 성분과의 혼합물로 칭한다. 약학 조성물의 목적은 유기체에의 화합물의 투여를 촉진하는 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 생리학적으로/약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체는 유기체에 상당한 염증을 야기하지 않고, 투여 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 없애지 않는 담체 또는 희석제로 칭한다.
본 발명은 추가로 상기 기재된 것들과 같은 포스포이노시티드 3-키나아제 (PI3K) 의 저해에 의해 경감되기 쉬운 병리학적 병태 또는 질환의 치료에 사용되는 하나 이상의 기타 치료제와 함께 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 포스포이노시티드 3-키나아제 (PI3K) 의 저해에 의해 경감되기 쉬운 병리학적 병태 또는 질환의 치료에 사용되는 본 발명의 약학 조성물로서, 특히 병리학적 병태 또는 질환이 호흡기 질환; 알레르기 질환; 염증성 또는 자가면역-매개된 질환; 기능 장애 및 신경성 장애; 심혈관 질환; 바이러스 감염; 대사/내분비 기능 장애; 신경성 장애 및 통증; 골수 및 장기 이식 거부; 척수-형성이상 증후군; 척수증식성 장애 (MPD, 예컨대 진성다혈구증, 본태성 혈소판증가증 또는 골수섬유증); 암 및 혈액성 악성종양, 백혈병, 림프종 및 고형 종양으로부터 선택되고; 더 특히는 병리학적 병태 또는 질환이 백혈병, 림프종 및 고형 종양, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반성 낭창, 자가면역 용혈성 빈혈, 유형 I 당뇨병, 피부성 맥관염, 피부성 홍반성 낭창, 피부근염, 심상성 천포창, 수포성 유사천포창 및 표피 수포증을 포함하지만 이에 제한되지 않은 수포성 질환, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 유육종증, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 습진, 건선, 기저 세포 암종, 인상성 세포 암종 및 화학선 각화증으로부터 선택되는 것에 관한 것이다.
특히, 병리학적 병태 또는 질환은 백혈병, 림프종 및 고형 종양, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반성 낭창, 자가면역 용혈성 빈혈, 유형 I 당뇨병, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 유육종증, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 습진, 건선, 기저 세포 암종, 인상성 세포 암종 및 화학선 각화증으로부터 선택된다. 본 발명은 또한 이들 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 약학 조성물의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 본 발명의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포스포이노시티드 3-키나아제 (PI3K) 의 저해에 의해 경감되기 쉬운 병리학적 병태 또는 질환의 치료 방법으로서, 특히 병리학적 병태 또는 질환이 호흡기 질환; 알레르기 질환; 염증성 또는 자가면역-매개된 질환; 기능 장애 및 신경성 장애; 심혈관 질환; 바이러스 감염; 대사/내분비 기능 장애; 신경성 장애 및 통증; 골수 및 장기 이식 거부; 척수-형성이상 증후군; 척수증식성 장애 (MPD, 예컨대 진성다혈구증, 본태성 혈소판증가증 또는 골수섬유증); 암 및 혈액성 악성종양, 백혈병, 림프종 및 고형 종양으로부터 선택되고; 더 특히는 병리학적 병태 또는 질환이 백혈병, 림프종 및 고형 종양, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반성 낭창, 자가면역 용혈성 빈혈, 유형 I 당뇨병, 피부성 맥관염, 피부성 홍반성 낭창, 피부근염, 심상성 천포창, 수포성 유사천포창 및 표피 수포증을 포함하지만 이에 제한되지 않은 수포성 질환, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 유육종증, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 습진, 건선, 기저 세포 암종, 인상성 세포 암종 및 화학선 각화증으로부터 선택되고; 더 특히는 병리학적 병태 또는 질환이 백혈병, 림프종 및 고형 종양, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반성 낭창, 자가면역 용혈성 빈혈, 유형 I 당뇨병, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 유육종증, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 습진, 건선, 기저 세포 암종, 인상성 세포 암종 및 화학선 각화증으로부터 선택되는 것을 제공한다.
본 발명은 또한 담체 또는 희석제와 같은 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 적어도 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 활성 성분은 적용 전의 추가 희석의 수행 여부 및 제형물의 성질에 따라 조성물의 0.001 중량% 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.01 중량% 내지 90 중량% 를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 흡입, 국소, 비강내, 직장내, 경피 또는 주사성 투여에 적합한 형태로 제조된다.
본 발명의 화합물의 전달에 적합한 약학 조성물 및 그 제조 방법이 당업자에 용이하게 명백할 것이다. 상기 조성물 및 그 제조 방법이, 예를 들어 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2001] 에 밝혀져 있을 수 있다.
본 발명의 조성물의 형성을 위한 활성 화합물 또 상기 화합물의 염과 부가혼합되는 약학적으로 허용가능한 부형제가 그 자체로 익히 공지되어 있고, 사용되는 실제 부형제는 특히 조성물의 의도되는 투여 방법에 따라 다르다. 제한 없이 부형제의 예는 탄산칼슘, 칼슘 포스페이트, 각종 당 및 전분 유형, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 식물유 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 화합물의 제형을 위한 추가의 적합한 담체가 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2001] 에 밝혀져 있을 수 있다.
i) 경구 투여
본 발명의 화합물은 경구 투여 (경구(peroral) 투여; 경구(per os; 라틴어)) 될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 소화관으로부터 흡수되고 문맥 순환 (간 제 1 통과 대사) 을 통해 간에 전달되고, 최종적으로 위장(GI)관에 들어가도록 삼키는 것을 포함한다.
경구 투여용 조성물은 정제, 지연성 정제, 설하 정제, 캡슐, 흡입 에어로졸, 흡입 용액, 건조 분말 흡입, 또는 액제, 예컨대 혼합물, 용액, 엘릭시르 (elixir), 시럽 또는 현탁물 형태를 취할 수 있으며, 모두가 본 발명의 화합물을 포함하고; 상기 제제는 당업계에 익히 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼러스 (bolus), 연약 또는 페이스트로서 제시될 수 있다.
조성물이 정제 형태인 경우, 고체 제형물의 제조에 일상적으로 사용되는 임의의 약학 담체가 사용될 수 있다. 상기 담체의 예는 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 젤라틴, 아카시아, 스테아르산, 전분, 락토오스 및 수크로오스를 포함한다.
정제는 임의로는 하나 이상의 부속 성분과의 압착 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압착 정제는 적합한 기기에서 결합제, 윤활유, 불활성 희석제, 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 임의 혼합되는, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 압착시켜 제조될 수 있다.
몰딩된 정제는 적합한 기기에서 불활성 액체 희석제로 적신 분말 화합물의 혼합물을 몰딩시켜 제조될 수 있다. 정제는 임의로는 코팅 또는 스코어링(scoring) 및 제형화되어 그에의 활성 성분의 저속 또는 조절 방출을 제공할 수 있다.
정제 투여 형태를 위해, 투여에 따라, 약물은 투여 형태의 1 중량% 내지 80 중량%, 더 전형적으로는 투여 형태의 5 중량% 내지 60 중량% 로 구성될 수 있다. 약물 이외에, 정제는 일반적으로 붕괴제를 포함한다. 붕괴제의 예는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 미세결정형 셀룰로오스, 저급 알킬-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스, 전분, 전호화 전분 및 나트륨 알기네이트를 포함한다. 일반적으로, 붕괴제는 투여 형태의 1 중량% 내지 25 중량%, 바람직하게는 5 중량% 내지 20 중량% 를 포함할 것이다.
결합제는 일반적으로 정제 제형물에 응집 질을 부여하는데 사용된다. 적합한 결합제는 미세결정형 셀룰로오스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 전호화 전분, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 정제는 또한 락토오스 (1 수화물, 분무-건조된 1 수화물, 무수 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 미세결정형 셀룰로오스, 전분 및 2 염기성 칼슘 포스페이트 2 수화물과 같은 희석제를 포함할 수 있다. 정제는 또한 임의로는 나트륨 라우릴 술페이트 및 폴리소르베이트 80 과 같은 표면 활성제, 및 이산화규소 및 탈크와 같은 활제를 포함할 수 있다. 존재한다면, 표면 활성제는 전형적으로 정제의 0.2 중량% 내지 5 중량% 의 양이고, 활제는 전형적으로 정제의 0.2 중량% 내지 1 중량% 이다.
정제는 또한 일반적으로 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 술페이트와의 혼합물과 같은 윤활유를 포함한다. 윤활유는 일반적으로 정제의 0.25 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 3 중량% 의 양으로 존재한다. 기타 종래적 성분은 항-산화제, 착색제, 향미제, 보존제 및 맛-차폐제를 포함한다.
예시적인 정제는 약 80 중량% 이하 약물, 약 10 중량% 내지 약 90 중량% 결합제, 약 0 중량% 내지 약 85 중량% 희석제, 약 2 중량% 내지 약 10 중량% 붕괴제 및 약 0.25 중량% 내지 약 10 중량% 윤활유를 포함한다. 정제 블렌드는 직접 또는 롤러에 의해 압착되어 정제를 형성할 수 있다. 정제 블렌드 또는 블렌드 부분은 대안적으로 정제화 이전에 습식-, 건식- 또는 용융-과립화, 용융-응결 또는 압출될 수 있다. 최종 제형물은 하나 이상의 층을 포함할 수 있고, 코팅 또는 미코팅; 또는 캡슐화될 수 있다.
정제의 제형이 ["Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1 ", by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., 1980] 에 상세히 논의되어 있다.
조성물이 캡슐 형태인 경우, 임의의 일상적 캡슐화가, 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐에서 상기 언급된 담체를 사용함으로 적합하다. 조성물이 연질 젤라틴 캡슐 형태인 경우, 분산물 또는 현탁물의 제조에 일상적으로 사용되는 임의의 약학 담체, 예를 들어 수성 검, 셀룰로오스, 실리케이트 또는 오일이 간주될 수 있고, 연질 젤라틴 캡슐에 혼입된다.
경구 투여용 고체 제형물은 즉시 및/또는 개질된 방출인 것으로 제형화될 수 있다. 개질된 방출 제형물은 지연형-, 지속형-, 펄스형-, 조절형-, 표적형 및 프로그램형 방출을 포함한다.
적합한 개질된 방출 제형물이 미국 특허 번호 6,106,864 에 기재되어 있다. 고에너지 분산물, 및 삼투 및 코팅 입자와 같은 기타 적합한 방출 기법의 세부사항이 [Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)] 에 밝혀져 있을 수 있다. 조절형 방출의 달성을 위한 추잉 검의 용도가 WO 00/35298 에 기재되어 있다. 이들 참조문헌의 개시물은 그 전문이 참조로 본원에 포함되어 있다.
액체 제형물은 현탁물, 용액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 상기 제형물은 연질 또는 경질 캡슐에 충전제로서 사용될 수 있고, 전형적으로 담체, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로오스, 또는 적합한 오일, 및 하나 이상의 에멀션화제 및/또는 현탁제를 포함한다. 용액은, 예를 들어 시럽 형성을 위한 수크로오스와 함께 활성 화합물의 가용성 염 또는 기타 유도체의 수용액일 수 있다. 현탁물은 현탁제 또는 향미제와 함께 물과 함께 본 발명의 불용성 활성 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 액체 제형물은 또한 예를 들어 사쉐 (sachet) 로부터 고체의 재조합에 의해 제조될 수 있다.
ii) 경구 점막 투여
본 발명의 화합물은 또한 경구 점막을 통해 투여될 수 있다. 경구 점막 캐비티 (cavity) 내에, 약물의 전달은 3 개의 카테고리로 분류된다: (a) 입 바닥을 라이닝하는 점막을 통한 약물의 전신 전달인 설하 전달, (b) 볼을 라이닝하는 점막 (협측 점막) 을 통한 약물 투여인 협측 전달, 및 (c) 경구 캐비티 내의 약물 전달인 국소 전달.
경구 점막을 통해 투여되는 약학품은 하나 이상의 점막점착제 (생점착제) 중합체 (예컨대, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시 에틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리이소부틸렌 또는 폴리이소프렌); 및 경구 점막 투과 향상제 (예컨대, 부탄올, 부티르산, 프로프란올롤, 나트륨 라우릴 술페이트 및 그 밖의 것들) 와 제형화되는, 점막점착제, 신속 용해 정제 및 고체 로젠지 제형물을 사용해 디자인될 수 있다.
iii) 흡입 투여
본 발명의 화합물은 또한 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말 형태 (단독, 예를 들어 락토오스와의 건조 블렌드 중의 혼합물로서, 또는 예를 들어 포스파티딜콜린과 같은 인지질과 혼합된 혼합 성분 입자로서), 또는 가압 컨테이너, 펌프, 스프레이, 애토마이저(atomizer) (바람직하게는, 미세 미스트 생성을 위해 전기유체역학을 사용하는 애토마이저) 또는 네블라이저(nebulizer) 로부터 에어로졸 분무 형태로 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판과 같은 적합한 추진제의 사용 유무 하에 흡입 투여될 수 있다. 비강내 사용을 위해, 분말은 생점착제, 예를 들어 키토산 또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다.
흡입에 의한 폐에의 국소 전달을 위한 건조 분말 조성물은 흡입기 또는 취입기에서 사용되는, 예를 들어 젤라틴의 캡슐 및 카트리지 또는 예를 들어 적층 알루미늄 호일의 블리스터에 존재할 수 있다. 제형물은 일반적으로 본 발명의 화합물 및 적합한 분말 기재 (담체 성분), 예컨대 락토오스 또는 전분의 흡입을 위한 분말 믹스를 포함한다. 락토오스의 사용이 바람직하다. 각 캡슐 또는 카트리지는 일반적으로 0.001-50 mg, 더 바람직하게는 0.01-5 mg 의 활성 성분 또는 그와 동일한 양의 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분(들) 은 부형제 없이 제공될 수 있다.
제형물의 패키징이 단일 투여 또는 다중 투여 전달에 적합할 수 있다. 다중-투여 전달의 경우에, 제형물은 사용시에 계측 또는 사전-계측될 수 있다. 따라서, 건조 분말 흡입기는 3 개의 군으로 분류된다: (a) 단일 투여기, (b) 다중 단위 투여기 및 (c) 다중 투여기.
제 1 유형의 흡입기의 경우, 단일 투여량은 소형 컨테이너 내에서 제조업체에 의해 칭량되었는데, 대개 경질 젤라틴 캡슐인 경우이다. 캡슐은 개별 박스 또는 컨테이너로부터 취해지고, 흡입기의 수용가능한 면적 내에 삽입되어야 한다. 다음으로, 캡슐을 핀 또는 절단 블레이드로 개봉 또는 관통시켜 흡기 공기 스트림의 부분이 분말 연행을 위해 캡슐을 통과하거나, 또는 흡입 동안 원심력으로 이들 천공을 통해 캡슐로부터 분말의 방출을 가능하도록 해야 한다. 흡입 후에, 텅 빈 캡슐은 다시 흡입기로부터 제거되어야 한다. 대부분, 흡입기의 분해가 캡슐의 삽입 및 제거에 필수적인데, 이는 일부 환자들에게 곤란하고 부담스러울 수 있는 작업이다.
흡입 분말용 경질 젤라틴 캡슐의 사용과 관련있는 기타 단점들은 (a) 주위 공기로부터 수분 흡수에 대한 불량한 보호, (b) 캡슐이 극도의 상대 습도에 이미 노출된 후의 개봉 또는 관통으로 단편화 또는 인덴처 (indenture) 를 야기하는 문제, 및 (c) 캡슐 단편의 가능한 흡입이다. 게다가, 수많은 캡슐 흡입기에서, 불완전한 배출이 보고되어 왔다 (예, Nielsen et al, 1997).
일부 캡슐 흡입기는 WO 92/03175 에 기재된 바와 같이 천공 및 배출(emptying) 이 일어나는, 개별 캡슐이 수용 챔버로 이동될 수 있는 매거진(magazine) 을 갖는다. 기타 캡슐 흡입기는 투여량 방출을 위해 공기로를 따라 제공될 수 있는 캡슐 챔버와 함께 회전 매거진을 갖는다 (예, WO91/02558 및 GB 2242134). 이들은 디스크 또는 스트립에서 공급에 있어서 제한된 수의 단위 투여량을 갖는, 블리스터 흡입기와 함께 다중 단위 투여 흡입기 유형을 포함한다.
블리스터 흡입기는 캡슐 흡입기보다 양호한 약제의 수분 보호를 제공한다. 분말에 대한 접근이 커버, 뿐만 아니라 블리스터 호일을 관통시켜, 또는 커버 호일을 벗겨냄으로써 가능하다. 블리스터 스트립이 디스크 대신에 사용되는 경우, 투여수가 증가할 수 있지만, 환자가 텅빈 스트립을 대체하기가 불편하다. 따라서, 상기 장치는 종종 스트립을 이동시키고 블리스터 포켓을 개봉하는데 사용되는 기법을 포함하는 혼입 투여 시스템으로 처분가능하다.
다중-투여 흡입기는 사전-측정된 양의 분말 제형물을 포함하지 않는다. 이들은 비교적 큰 컨테이너 및 환자에 의해 작업되어야 하는 투여량 측정 원리로 이루어진다. 컨테이너는 체적 변위에 의해 분말 벌크로부터 개별적으로 단리되는 다중 투여량을 보유한다. 회전성 막 (예, EP0069715) 또는 디스크 (예, GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 및 EP 0674533), 회전성 실린더 (예, EP 0166294; GB 2165159 및 WO 92/09322) 및 회전성 프러스텀(frustum) (예, WO 92/00771) 을 포함하는 각종 투여 측정 원리가 존재하는데, 이 모두는 컨테이너로부터 분말이 충전되어야 하는 캐비티를 갖는다. 기타 다중 투여기는 특정 부피의 분말을 컨테이너에서 전달 챔버 또는 공기로로 이동시키기 위해 로컬(local) 또는 서컴퍼렌셜 리세스(circumferential recess) 를 갖는 측정 플런저 (예, EP 0505321, WO 92/04068 및 WO 92/04928) 또는 측정 슬라이드 (예, US 5201308 및 WO 97/00703) 를 갖거나, 또는 Genuair® 과 같은 측정 슬라이드 (Novolizer SD2FL 로 사전 공지되어 있음) (특허 출원 번호 WO97/000703, WO03/000325 및 WO2006/008027 에 기재) 를 갖는다.
재현가능한 투여량 측정이 다중 투여 흡입기에서의 주 관심사 중 하나이다.
투여량 측정 컵 또는 캐비티의 충전이 대개 중력의 영향 하에 있기 때문에, 분말 제형물은 양호하고 안정한 유동 특성을 나타내야 한다.
재적재용 단일 투여 및 다중 단위 투여 흡입기의 경우, 투여량 측정 정확성 및 재현성이 제조업체에 의해 보장될 수 있다. 다른 한편으로, 다중 투여 흡입기는 훨씬 더 높은 수의 투여량을 포함할 수 있지만, 투여량을 준비시키는 취급수는 일반적으로 낮다.
다중-투여기에서 흡기 공기 스트림이 종종 투여량 측정 캐비티를 바로 가로지르기 때문에, 그리고 거대하고 강직성의 다중 투여 흡입기의 투여량 측정 시스템이 상기 흡기 공기 스트림에 의해 동요될 수 없기 때문에, 분말 덩어리가 캐비티로부터 그저 붙잡혀 방출 동안 약간의 탈집합이 수득된다.
그 결과, 별개 분해 수단이 필요하다. 그러나, 시행시에, 이들은 항상 흡입기 디자인의 일부가 아니다. 다중-투여기에서의 높은 투여수로 인해, 공기로 및 탈집적기의 내벽에의 분말 부착이 최소화되어야 하고/하거나 이들 부분의 정기 세척이 기기의 잔류 투여량에 영향을 미치지 않으면서 가능해야 한다. 일부 다중 투여 흡입기는 미리 정해진 수의 투여량이 취해진 후에 대체될 수 있는 일회용 약물 컨테이너를 갖는다 (예, WO 97/000703). 일회용 약물 컨테이너를 갖는 상기 반영구 다중 투여 흡입기의 경우에, 약물 축적을 막는 요건이 훨씬 더 엄격하다.
건조 분말 흡입기를 통한 적용과는 별개로, 본 발명의 조성물은 흡입성 입자 미스트가 나오도록 약리학-활성 성분 용액이 고압 하에 분무될 수 있는 소위 애토마이저로 또는 추진제 기체를 통해 작동되는 에어로졸로 투여될 수 있다. 이들 애토마이저의 이점은, 추진제 기체의 사용이 완전히 필요 없다는 점이다. 상기 애토마이저는, 예를 들어 PCT 특허 출원 번호 W0 91/14468 및 WO 97/12687 에 기재된 Respimat® 이며, 그 내용이 여기서 언급되어 있다.
흡입에 의한 폐에의 국소 전달을 위한 스프레이 조성물은, 예를 들어 적합한 액화 추진제의 사용으로 계측 투여 흡입기와 같이 가압 팩으로부터 전달되는 에어로졸, 또는 수용액 또는 현탁물로서 제형화될 수 있다. 흡입에 적합한 에어로졸 조성물은 현탁물 또는 용액일 수 있고, 일반적으로 활성 성분(들) 및 적합한 추진제, 예컨대 플루오로탄소 또는 수소-포함 클로로플루오로탄소 또는 그 혼합물, 특히 히드로플루오로알칸, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라-플루오로에탄, 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 또는 그 혼합물을 포함한다. 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체가 또한 추진제로서 사용될 수 있다.
에어로졸 조성물은 부형제가 없을 수 있거나, 또는 임의로는 당업계에 익히 공지된 추가의 제형 부형제, 예컨대 계면활성제 (예, 올레산 또는 레시틴) 및 공용매 (예, 에탄올) 를 포함할 수 있다. 가압 제형물은 일반적으로 밸브 (예, 계측 밸브) 로 닫혀지고 마우스피스로 제공되는 액추에이터(actuator) 에 들어맞는 캐니스터(canister) (예, 알루미늄 캐니스터) 에 보유될 것이다.
흡입에 의한 투여용 약제는 바람직하게는 조절된 입자 크기를 갖는다. 기관지계 내의 흡입을 위한 최적의 입자 크기는 통상 1-10 μm, 바람직하게는 2-5 μm 이다. 20 μm 초과의 크기를 갖는 입자는 일반적으로 흡입시 소형 기도에 도달되기에 너무 크다. 이들 입자 크기의 달성을 위해, 제조시의 활성 성분의 입자는 종래 방식, 예를 들어 마이크로화에 의해 크기 감소될 수 있다. 목적하는 단편은 공기 분류화 또는 시빙(sieving) 에 의해 분리될 수 있다. 바람직하게는, 입자는 결정형일 것이다.
마이크로화 분말로의 높은 투여 재현성의 달성은 그 불량한 유동성 및 극도의 집적 경향으로 인해 곤란하다. 건조 분말 조성물의 효율을 개선하기 위해, 입자는 흡입기에 있는 동안은 커야 하지만, 호흡기관 내에 방출시에는 작아야 한다. 따라서, 락토오스 또는 글루코오스와 같은 부형제가 일반적으로 활용된다. 부형제의 입자 크기는 통상적으로 본 발명 내의 흡입 약제보다 훨씬 더 클 것이다. 부형제가 락토오스인 경우, 전형적으로 밀링(milling)된 락토오스, 바람직하게는 결정형 알파 락토오스 1 수화물로서 존재할 것이다.
가압 에어로졸 조성물은 일반적으로 밸브, 특히 계측 밸브로 맞춰지는 캐니스터 내에 충전될 것이다. W096/32150 에 기재된 바와 같이, 캐니스터는 임의로는 플라스틱 물질, 예를 들어 플루오로카본 중합체로 코팅될 수 있다. 캐니스터는 협측 전달용으로 맞춰진 액추에이터에 들어맞을 것이다.
iv) 비강내 점막 투여
본 발명의 화합물은 또한 비강내 점막을 통해 투여될 수 있다.
비강내 점막 투여를 위한 전형적인 조성물은 전형적으로 계측용 애토마이징 스프레이 펌프에 의해 적용되고, 임의로는 완충액, 항-미생물제, 긴장성 개질제 및 점도 개질제와 같은 종래의 부형제와 조합되어 물과 같은 불활성 비히클 중의 용액 또는 현탁물 형태이다.
v) 비경구 투여
본 발명의 화합물은 또한 혈류, 근육 또는 장기 내에 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 방식은 정맥내, 동맥내, 복강내, 척수내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개골내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 기기는 니들 (마이크로니들 포함) 주입기, 무(無)니들 주입기 및 인퓨젼(infusion) 기법을 포함한다.
비경구 제형물은 전형적으로 부형제, 예컨대 염, 탄수화물 및 완충제 (바람직하게는, 3 내지 9 의 pH 로) 를 포함하는 수용액이지만, 일부 적용에서는, 이들은 더 적합하게는 무균의 무수 발열원과 같은 적합한 비히클과 함께 사용되도록 무균 비수용액 또는 건조 형태로서 제형화될 수 있다.
예를 들어, 동결건조에 의한 무균 조건 하의 비경구 제형물의 제조가 당업자에 익히 공지된 표준 약학 기법을 사용해 용이하게 달성될 수 있다. 비경구 용액의 제조에 사용되는 본 발명의 화합물의 용해도는 용해도-향상제의 혼입과 같은 적절한 제형 기법을 사용해 증가할 수 있다.
비경구 투여용 제형물은 즉시 및/또는 개질된 방출인 것으로 제형화될 수 있다. 개질된 방출 제형물은 지연형-, 지속형-, 펄스형-, 조절형-, 표적형 및 프로그램형 방출을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물이 임플란트 데포(implanted depot) 로서 투여시 고체, 반고체 또는 틱소트로피성 액체로서 제형화될 수 있는데, 이는 활성 화합물의 개질된 방출을 제공한다. 상기 제형물의 예는 약물-코팅된 스텐트(stent) 및 PGLA 마이크로스피어를 포함한다.
vi) 국소 투여
본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소적으로, 즉 피부적 또는 경피 투여될 수 있다. 상기 목적을 위한 전형적인 제형물은 겔, 히드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 분진 분말, 드레싱, 폼, 필름, 스킨 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀션을 포함한다. 리포솜이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알코올, 물, 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 향상제가 혼입될 수 있다; 예를 들어 [J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999)] 를 참조하라. 국소 투여의 기타 방식은 전기천공법, 이온도입법, 음파영동법, 초음파법 및 마이크로니들 또는 무(無)니들 주사에 의한 전달을 포함한다.
국소 투여용 제형물은 즉시 및/또는 개질된 방출인 것으로 제형화될 수 있다. 개질된 방출 제형물은 지연형-, 지속형-, 펄스형-, 조절형-, 표적형 및 프로그램형 방출을 포함한다.
vii) 직장내/질내 투여
본 발명의 화합물은, 예를 들어 좌제, 페서리 또는 관장제 형태로 직장내 또는 질내 투여될 수 있다. 코코아버터는 종래의 좌제 베이스이지만, 각종 대안제가 적절하다면 사용될 수 있다. 직장내/질내 투여용 제형물이 즉시 및/또는 개질된 방출인 것으로 제형화될 수 있다. 개질된 방출 제형물은 지연형-, 지속형-, 펄스형-, 조절형-, 표적형 및 프로그램형 방출을 포함한다.
viii) 안구내 투여
본 발명의 화합물은 또한 전형적으로 등장성의 pH-조정된 무균 염분 중의 마이크로화 현탁물 또는 용액 방울 형태로 안구 또는 귀에 직접 투여될 수 있다. 안구내 및 귀내 투여에 적합한 기타 제형물은 연고, 생분해성 {예, 흡수성 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비생분해성 (예, 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소낭성 시스템, 예컨대 니오솜 또는 리포솜을 포함한다. 중합체, 예컨대 가교된 폴리아크릴산, 폴리비닐알코올, 히알루론산, 셀룰로오스성 중합체, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 또는 메틸 셀룰로오스, 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들어 겔란 검이 벤잘코늄 클로라이드와 같은 보존제와 함께 혼입될 수 있다. 상기 제형물이 또한 이온도입법에 의해 전달될 수 있다.
안구내/귀내 투여용 제형물은 즉시 및/또는 개질된 방출인 것으로 제형화될 수 있다. 개질된 방출 제형물은 지연형-, 지속형-, 펄스형-, 조절형-, 표적형, 또는 프로그램형 방출을 포함한다.
ix) 기타 기법들
본 발명의 화합물은 가용성 고분자 실체, 예컨대 시클로덱스트린 및 그 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜-포함 중합체와 조합되어 그 용해도, 분해율, 맛-차폐, 생체이용률 및/또는 상기 언급된 투여 모드 어느 것에서의 사용 안정성을 개선할 수 있다.
활성 화합물의 투여량은 치료되는 대상체, 장애 또는 병태의 경중도, 투여 속도, 화합물의 성질 및 처방 의사의 재량에 따라 다를 것이다. 그러나, 유효 투여량은 전형적으로 1 일 0.01-3000 mg, 더 바람직하게는 0.5-1000 mg 의 활성 성분 또는 그와 동일한 양의 그 약학적으로 허용가능한 염이다. 1 일 투여량이 1 일 1 회 이상의 처리, 바람직하게는 1 내지 4 회의 처리로 투여될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물은 경구, 흡입 또는 국소 투여에 적합한 형태로 제조되며, 특히 바람직한 것은 경구 또는 흡입 투여이다.
약학 제형물은 종래적으로 단위 투여 형태로 제시될 수 있고, 약학 분야에 익히 공지된 방법들 중 어느 것에 의해 제조될 수 있다.
바람직하게는, 조성물은 환자가 단일 투여량을 투여할 수 있도록 정제, 캡슐 또는 계측된 에어로졸 투여와 같은 단위 투여 형태이다.
치료 효과의 달성에 요구되는 각 활성제의 양은 물론 특정한 활성제, 투여 경로, 치료 하의 대상체 및 치료되는 특정 장애 또는 질환에 따라 가변적일 것이다.
하기 제제 형태가 제형예로서 인용되어 있다.
제형예
제형예 1 (경구 현탁물)
Figure pct00266
제형예 2 (경구 투여용 경질 젤라틴 캡슐)
Figure pct00267
제형예 3 (흡입용 젤라틴 카트리지)
Figure pct00268
제형예 4 (DPI 로의 흡입용 제형물)
Figure pct00269
제형예 5 (MDI 용 제형물)
Figure pct00270
모든 제형예에서, 활성 화합물은 (S)-2-(1-(6-아미노-5-(1H-테트라졸-5-일)피리미딘-4-일아미노)에틸)-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온이다.
기재된 화합물, 조합물 또는 약학 조성물의 본질적 양태에 영향을 미치지 않고, 변경하지 않고, 바꾸지 않거나, 또는 개질시키지 않는 약제가 본 발명의 범주 내에 포함되어 있다.

Claims (25)

  1. 하기 식 (I) 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 N-산화물, 또는 동위원소-라벨링된 유도체:
    Figure pct00271

    [식 중,
    n 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타내고;
    Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
    R1 은 C3-C10 시클로알킬기, C3-C10 시클로알케닐기, 페닐기, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로아릴기, 또는 O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴기를 나타내며,
    이때 시클로알킬, 시클로알케닐, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C4 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고,
    R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C4 시클로알킬기, C1-C4 알콕시기, -NH2 기, -N(CH3)H 기 또는 -N(CH3)2 기를 나타내고;
    R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
    a)
    R4 는 수소 원자, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C7 시클로알킬기, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 미치환되거나, 또는 C1-C4 알콕시기, 시아노기, C3-C4 시클로알킬기, -C(O)-(CH2)0-3-R8 기 또는 -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
    이때 페닐 및 헤테로아릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R6 은 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록실기; 시아노기; C1-C4 알콕시기; C1-C4 할로알킬기; 선형 또는 분지형 C1-C4 히드록시알킬기; C3-C7 시클로알킬기; -(CH2)0-3NR7R8 기; -(CH2)1-3-O(C1-C4 알킬기); -(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4 알킬기); -(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4 알킬기); -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8 기; -(CH2)0-3-C(O)OH 기; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(페닐기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기); C2-C4 알키닐기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 미치환되거나, 또는 C1-C4 알콕시기, 시아노기 또는 C3-C4 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
    이때, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 알키닐기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C1-C4 알콕시기, -(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8 기, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로아릴기) 또는 -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴기) 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며; 이때 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R5 는 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3) 또는 (II-4) 의 부분을 나타내며;
    Figure pct00272

    식 중:
    o R9, R11, R13, R14 및 R15 는 각각 독립적으로 수소 원자, -(CH2)0-3CN 기, -(CH2)0-3NR'R" 기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며; 이때 R' 및 R" 는 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 히드록시알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
    o R10 및 R12 는 각각 독립적으로 페닐기, 또는 O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴기를 나타내며,
    이때 페닐 및 헤테로아릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기, C1-C4 할로알킬기, 선형 또는 분지형 C1-C6 히드록시알킬기, C3-C7 시클로알킬기, -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴기), -(CH2)1-3CN 기, -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-R' 기, -C(O) 기, -(CH2)0-3NR'R" 기, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN 기, -(CH2)0-3-C(O)OH 기, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R' 기, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR'R" 기, -(CH2)0-3NR'-C(O)-(CH2)0-3-NR'R" 기, -(CH2)0-3NR'-C(O)-(CH2)0-3-R" 기, -(CH2)0-3NR'-S(O)2-(CH2)0-3-R" 기, -(CH2)0-3NR'-SO2-(CH2)0-3-NR'R" 기, -(CH2)0-3-S(O)2-(CH2)0-3-R" 기 또는 -(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR'R" 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며; 이때 페닐, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, -NH2 기, -NH(C1-C4 알킬)기, -N(C1-C4 알킬)2 기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 히드록시알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며; 이때 R' 및 R" 는 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 히드록시알킬기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, -N(C1-C4 알킬)2 기, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로아릴기, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴기, 또는 페닐기를 나타내며, 상기 페닐기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, C1-C4 히드록시알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, C3-C4 시클로알킬기 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    o L 은 -O-, -S-, -(CH2)0-3-SO2-(CH2)0-3 기, -(CH2)0-3-SO2-NR'-(CH2)0-3, -(CH2)0-3NR'-(CH2)0-3- 기, -C(O)-(CH2)0-3 기, -C(O)-NR'-(CH2)0-3 기, -(CH2)0-3NR'-C(O)-(CH2)0-3 기, -(CH2)0-3-C(O)-O-(CH2)0-3 기, -(CH2)0-3-O-C(O)-(CH2)0-3 기 또는 -(CH2)1-4 기로부터 선택되는 연결기 또는 직접 결합을 나타내며; 이때 R' 는 수소, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
    o Y 는 -NR'- 기를 나타내며; 이때 R' 는 수소, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내거나;
    또는
    b)
    R4 는 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기) 를 나타내며,
    이때 페닐 및 헤테로아릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R6 은 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록실기; 시아노기; C1-C4 알콕시기; C1-C4 할로알킬기; 선형 또는 분지형 C1-C4 히드록시알킬기; C3-C7 시클로알킬기; -(CH2)0-3NR7R8 기; -(CH2)1-3-O(C1-C4 알킬기); -(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4 알킬기); -(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4 알킬기); -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8 기; -(CH2)0-3-C(O)OH 기; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(페닐기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기); C2-C4 알키닐기 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 미치환되거나, 또는 C1-C4 알콕시기, 시아노기 또는 C3-C4 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
    이때 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 알키닐기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C1-C4 알콕시기, -(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8 기, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로아릴기) 또는 -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴기) 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며; 이때 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R5 는 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5) 또는 (II-6) 의 부분을 나타내며:
    Figure pct00273

    식 중:
    o R9, R11, R13, R14, R15, R10, R12, L 및 Y 는 상기 정의된 바와 같거나;
    또는
    c)
    R4 는 수소 원자, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C7 시클로알킬기, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 미치환되거나, 또는 C1-C4 알콕시기, 시아노기, C3-C4 시클로알킬기, -C(O)-(CH2)0-3-R8 기 또는 -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
    이때 페닐 및 헤테로아릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R6 은 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(페닐기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기) 또는 C2-C4 알키닐기를 나타내며;
    이때 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 알키닐기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C1-C4 알콕시기, -(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8 기, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로아릴기) 또는 -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴기) 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며; 이때 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R5 는 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5) 또는 (II-6) 의 부분을 나타내며:
    Figure pct00274

    식 중:
    o R9, R11, R13, R14, R15, R10, R12, L 및 Y 는 상기 정의된 바와 같음].
  2. 제 1 항에 있어서,
    n 이 0, 1, 2 또는 3 을 나타내고,
    Ra 및 Rb 가 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
    R1 이 C3-C10 시클로알킬기, C3-C10 시클로알케닐기, 페닐기, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로아릴기, 또는 O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴기를 나타내며,
    이때 시클로알킬, 시클로알케닐, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C4 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고,
    R2 및 R3 이 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C4 시클로알킬기, C1-C4 알콕시기, -NH2 기, -N(CH3)H 기 또는 -N(CH3)2 기를 나타내고;
    R7 및 R8 이 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고,
    a)
    R4 가 수소 원자, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C7 시클로알킬기, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기가 미치환되거나, 또는 C1-C4 알콕시기, 시아노기, C3-C4 시클로알킬기, -C(O)-(CH2)0-3-R8 기 또는 -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
    이때 페닐 및 헤테로아릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R6 이 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록실기; 시아노기; C1-C4 알콕시기; C1-C4 할로알킬기; 선형 또는 분지형 C1-C4 히드록시알킬기; C3-C7 시클로알킬기; -(CH2)0-3NR7R8 기; -(CH2)1-3-O(C1-C4 알킬기); -(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4 알킬기); -(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4 알킬기); -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8 기; -(CH2)0-3-C(O)OH 기; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(페닐기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기); C2-C4 알키닐기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기가 미치환되거나, 또는 C1-C4 알콕시기, 시아노기 또는 C3-C4 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
    이때 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R5 가 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3), 또는 (II-4) 의 부분을 나타내며:
    Figure pct00275

    식 중:
    o R9, R11, R13, R14 및 R15 가 각각 독립적으로 수소 원자, -(CH2)0-3CN 기, -(CH2)0-3NR'R" 기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며; 이때 R' 및 R" 가 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 히드록시알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
    o R10 및 R12 가 각각 독립적으로 페닐기 또는 O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴기를 나타내며,
    이때 페닐 및 헤테로아릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 페닐기, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴기, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴기, -(CH2)1-3CN 기, -(CH2)0-3-OR' 기, -C(O) 기, -(CH2)0-3NR'R" 기, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN 기, -(CH2)0-3-C(O)OH 기, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R' 기, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR'R" 기, -(CH2)0-3NR'-S(O)2R" 기 또는 -(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR'R" 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며; 이때 R' 및 R" 가 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 히드록시알킬기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기 또는 페닐기를 나타내며, 상기 페닐기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, C1-C4 히드록시알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, C3-C4 시클로알킬기, 또는 선형 또는 분지형 알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    o L 이 -O-, -S-, -(CH2)0-3NR'- 기, -C(O)-NR'- 기, -(CH2)0-3NR'-C(O)- 기, -C(O)-O- 기, -O-C(O)- 기 또는 -(CH2)1-4 기로부터 선택되는 연결기 또는 직접 결합을 나타내며; 이때 R' 가 수소, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
    o Y 가 -NR'- 기를 나타내며; 이때 R' 가 수소, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내거나;
    또는
    b)
    R4 가 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기) 를 나타내며,
    이때 페닐 및 헤테로아릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R6 이 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록실기; 시아노기; C1-C4 알콕시기; C1-C4 할로알킬기; 선형 또는 분지형 C1-C4 히드록시알킬기; C3-C7 시클로알킬기; -(CH2)0-3NR7R8 기; -(CH2)1-3-O(C1-C4 알킬기); -(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4 알킬기); -(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4 알킬기); -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8 기; -(CH2)0-3-C(O)OH 기; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(페닐기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기); C2-C4 알키닐기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기가 미치환되거나, 또는 C1-C4 알콕시기, 시아노기 또는 C3-C4 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
    이때 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R5 가 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5) 또는 (II-6) 의 부분을 나타내며:
    Figure pct00276

    식 중:
    o R9, R11, R13, R14, R15, R10, R12, L 및 Y 가 상기 정의된 바와 같거나;
    또는
    c)
    R4 가 수소 원자, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C7 시클로알킬기, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기가 미치환되거나, 또는 C1-C4 알콕시기, 시아노기, C3-C4 시클로알킬기, -C(O)-(CH2)0-3-R8 기 또는 -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
    이때 페닐 및 헤테로아릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R6 이 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(페닐기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기) 또는 C2-C4 알키닐기를 나타내며;
    이때 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R5 가 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5) 또는 (II-6) 의 부분을 나타내며:
    Figure pct00277

    식 중:
    o R9, R11, R13, R14, R15, R10, R12, L 및 Y 가 상기 정의된 바와 같은 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    n 이 0, 1, 2 또는 3 을 나타내고;
    Ra 및 Rb 가 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
    R1 이 C3-C10 시클로알킬기, C3-C10 시클로알케닐기, 페닐기, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로아릴기, 또는 O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴기를 나타내며;
    이때 시클로알킬, 시클로알케닐, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C4 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고,
    R2 및 R3 이 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기, C1-C3 알콕시기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C3 할로알킬기, C3-C4 시클로알킬기 또는 -NH2 기를 나타내고;
    R7 및 R8 이 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
    a)
    R4 가 수소 원자, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C7 시클로알킬기, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며;
    이때 페닐 및 헤테로아릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R6 이 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록실기; 시아노기; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(페닐기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기); C2-C4 알키닐기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기가 미치환되거나, 또는 C1-C4 알콕시기, 시아노기 또는 C3-C4 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
    이때 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 알키닐기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C1-C4 알콕시기, -(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8 기, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로아릴기) 또는 -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴기) 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며; 이때 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R5 가 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3) 또는 (II-4) 의 부분을 나타내며:
    Figure pct00278

    식 중:
    o R9, R11, R13, R14 및 R15 가 각각 독립적으로 수소 원자, -(CH2)0-3CN 기, -(CH2)0-3NR'R" 기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며; 이때 R' 및 R" 가 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 히드록시알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
    o R10 및 R12 가 각각 독립적으로 페닐기 또는 O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴기를 나타내며,
    이때 페닐 및 헤테로아릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기, C1-C4 할로알킬기, 선형 또는 분지형 C1-C6 히드록시알킬기, C3-C7 시클로알킬기, -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴기), -(CH2)1-3CN 기, -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-R' 기, -C(O) 기, -(CH2)0-3NR'R" 기, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN 기, -(CH2)0-3-C(O)OH 기, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R' 기, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR'R" 기, -(CH2)0-3NR'-C(O)-(CH2)0-3-NR'R" 기, -(CH2)0-3NR'-C(O)-(CH2)0-3-R" 기, -(CH2)0-3NR'-S(O)2-(CH2)0-3-R" 기, -(CH2)0-3NR'-SO2-(CH2)0-3-NR'R" 기, -(CH2)0-3-S(O)2-(CH2)0-3-R" 기 또는 -(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR'R" 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며; 이때 페닐, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, -NH2 기, -NH(C1-C4 알킬)기, -N(C1-C4 알킬)2 기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 히드록시알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며; 이때 R' 및 R" 가 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 히드록시알킬기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, -N(C1-C4 알킬)2 기, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로아릴기, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴기, 또는 페닐기를 나타내며, 상기 페닐기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, C1-C4 히드록시알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, C3-C4 시클로알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    o L 이 -O-, -S-, -(CH2)0-3-SO2-(CH2)0-3 기, -(CH2)0-3-SO2-NR'-(CH2)0-3, -(CH2)0-3NR'-(CH2)0-3- 기, -C(O)-(CH2)0-3 기, -C(O)-NR'-(CH2)0-3 기, -(CH2)0-3NR'-C(O)-(CH2)0-3 기, -(CH2)0-3-C(O)-O-(CH2)0-3 기, -(CH2)0-3-O-C(O)-(CH2)0-3 기 또는 -(CH2)1-4 기로부터 선택되는 연결기 또는 직접 결합을 나타내며; 이때 R' 가 수소, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
    o Y 가 -NR'- 기를 나타내며; 이때 R' 가 수소, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내거나;
    또는
    b)
    R4 가 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기) 를 나타내며,
    이때 페닐 및 헤테로아릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R6 이 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록실기; 시아노기; C1-C4 알콕시기; C1-C4 할로알킬기; 선형 또는 분지형 C1-C4 히드록시알킬기; C3-C7 시클로알킬기; 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기가 미치환되거나, 또는 C1-C4 알콕시기, 시아노기 또는 C3-C4 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R5 가 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5) 또는 (II-6) 의 부분을 나타내며:
    Figure pct00279

    식 중:
    o R9, R11, R13, R14, R15, R10, R12, L 및 Y 가 상기 정의된 바와 같거나;
    또는
    c)
    R4 가 수소 원자, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C7 시클로알킬기, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며;
    이때 페닐 및 헤테로아릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R6 이 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(페닐기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기) 또는 C2-C4 알키닐기를 나타내며;
    이때 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 알키닐기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C1-C4 알콕시기, -(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8 기, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로아릴기) 또는 -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴기) 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며; 이때 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R5 가 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5) 또는 (II-6) 의 부분을 나타내며:
    Figure pct00280

    식 중:
    o R9, R11, R13, R14, R15, R10, R12, L 및 Y 가 상기 정의된 바와 같은 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    n 이 0, 1, 2 또는 3 을 나타내고;
    Ra 및 Rb 가 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
    R1 이 C3-C10 시클로알킬기, C3-C10 시클로알케닐기, 페닐기, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로아릴기, 또는 O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴기를 나타내며,
    이때 시클로알킬, 시클로알케닐, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C4 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고,
    R2 및 R3 이 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기, C1-C3 알콕시기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C3 할로알킬기, C3-C4 시클로알킬기 또는 -NH2 기를 나타내고;
    R7 및 R8 이 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
    a)
    R4 가 수소 원자, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C7 시클로알킬기, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며;
    이때 페닐 및 헤테로아릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R6 이 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록실기; 시아노기; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(페닐기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기); C2-C4 알키닐기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기가 미치환되거나, 또는 C1-C4 알콕시기, 시아노기 또는 C3-C4 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
    이때 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R5 가 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3) 또는 (II-4) 의 부분을 나타내며:
    Figure pct00281

    식 중:
    o R9, R11, R13, R14 및 R15 가 각각 독립적으로 수소 원자, -(CH2)0-3CN 기, -(CH2)0-3NR'R" 기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며; 이때 R' 및 R" 가 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 히드록시알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
    o R10 및 R12 가 각각 독립적으로 페닐기 또는 O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴기를 나타내며,
    이때 페닐 및 헤테로아릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 페닐기, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로아릴기, O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 헤테로시클릴기, -(CH2)1-3CN 기, -(CH2)0-3-OR' 기, -C(O) 기, -(CH2)0-3NR'R" 기, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN 기, -(CH2)0-3-C(O)OH 기, (CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R' 기, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR'R" 기, -(CH2)0-3NR'-S(O)2R" 기 또는 -(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR'R" 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며; 이때 R' 및 R" 가 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 히드록시알킬기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기 또는 페닐기를 나타내며, 상기 페닐기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, C1-C4 히드록시 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, C3-C4 시클로알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    o L 이 -O-, -S-, -(CH2)0-3NR'- 기, -C(O)-NR'- 기, -(CH2)0-3NR'-C(O)- 기, -C(O)-O- 기, -O-C(O)- 기 또는 -(CH2)1-4 기로부터 선택되는 연결기 또는 직접 결합을 나타내며; 이때 R' 가 수소, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고, R"' 가 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
    o Y 가 NR'- 기를 나타내며; 이때 R' 가 수소, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내거나,
    또는
    b)
    R4 가 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기) 를 나타내며,
    이때 페닐 및 헤테로아릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R6 이 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록실기; 시아노기; C1-C4 알콕시기; C1-C4 할로알킬기; 선형 또는 분지형 C1-C4 히드록시알킬기; C3-C7 시클로알킬기; 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기가 미치환되거나, 또는 C1-C4 알콕시기, 시아노기 또는 C3-C4 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R5 가 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5) 또는 (II-6) 의 부분을 나타내며:
    Figure pct00282

    식 중:
    o R9, R11, R13, R14, R15, R10, R12, L 및 Y 가 상기 정의된 바와 같거나;
    또는
    c)
    R4 가 수소 원자, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C7 시클로알킬기, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며;
    이때 페닐 및 헤테로아릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R6 이 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(페닐기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기) 또는 C2-C4 알키닐기를 나타내며;
    이때 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R5 가 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5) 또는 (II-6) 의 부분을 나타내며:
    Figure pct00283

    식 중:
    o R9, R11, R13, R14, R15, R10, R12, L 및 Y 가 상기 정의된 바와 같은 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 이 C3-C7 시클로알킬기, 페닐기, O, S 및 N 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 테트라히드로피라닐기 또는 모르폴리닐기를 나타내며,
    이때 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐 또는 모르폴리닐기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C4 시클로알킬기, -(CH2)0-3OR8 기, -(CH2)0-3NR7R8 기, -C(O)-(CH2)0-3-R8 기 또는 -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며; 이때 R7 및 R8 이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타내고;
    R1 이 더 바람직하게는 페닐을 나타내며, 상기 페닐이 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 치환되고, 바람직하게는 상기 페닐기가 피롤로트리아지논기에 직접 결합되는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록실기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록실기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 가 수소 원자, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C7 시클로알킬기, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며;
    이때 페닐 및 헤테로아릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R6 이 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록실기; 시아노기; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(페닐기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기); C2-C4 알키닐기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기가 미치환되거나, 또는 C1-C4 알콕시기, 시아노기 또는 C3-C4 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
    이때 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 알키닐기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C1-C4 알콕시기, -(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8 기, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로아릴기) 또는 -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴기) 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며; 이때 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R5 가 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3) 또는 (II-4) 의 부분을 나타내며:
    Figure pct00284

    식 중:
    o R9, R11, R13, R14, R15, R10, R12, L 및 Y 가 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 가 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기) 를 나타내며,
    이때 페닐 및 헤테로아릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R6 이 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록실기; 시아노기; C1-C4 알콕시기; C1-C4 할로알킬기; 선형 또는 분지형 C1-C4 히드록시알킬기; C3-C7 시클로알킬기; 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기가 미치환되거나, 또는 C1-C4 알콕시기, 시아노기 또는 C3-C4 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R5 가 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5) 또는 (II-6) 의 부분을 나타내며:
    Figure pct00285

    식 중:
    o R9, R11, R13, R14, R15, R10, R12, L 및 Y 가 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 가 수소 원자, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C7 시클로알킬기, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며;
    이때 페닐 및 헤테로아릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R6 이 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(페닐기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기) 또는 C2-C4 알키닐기를 나타내며;
    이때 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 알키닐기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C1-C4 알콕시기, -(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8 기, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로아릴기) 또는 -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴기) 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며; 이때 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R5 가 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5) 또는 (II-6) 의 부분을 나타내며:
    Figure pct00286

    식 중:
    o R9, R11, R13, R14, R15, R10, R12, L 및 Y 가 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    n 이 0, 1 또는 2 를 나타내고;
    Ra 및 Rb 가 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
    R1 이 C3-C7 시클로알킬기, 페닐기, 피리디닐기, 피페리디닐기 또는 테트라히드로피라닐기를 나타내며;
    이때 시클로알킬, 페닐, 피리디닐, 피페리디닐, 또는 테트라히드로피라닐기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C4 시클로알킬기, -(CH2)0-3OR8 기, -(CH2)0-3NR7R8 기, -C(O)-(CH2)0-3-R8 기 또는 -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R2 및 R3 이 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록실기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
    R7 및 R8 이 각각 독립적으로 수소 원자, -NH2 기, -N(CH3)H 기, -N(CH3)2 기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
    R4 가 수소 원자, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐)기, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐)기, -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로아릴기) 를 나타내며,
    이때 페닐 및 헤테로아릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R6 이 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록실기; 시아노기; C1-C4 알콕시기; C1-C4 할로알킬기; 선형 또는 분지형 C1-C4 히드록시알킬기; C3-C7 시클로알킬기; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐)기; -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐)기; -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기) 를 나타내며;
    이때 페닐 및 헤테로아릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R5 가 하기 식 (II-1), (II-2) 또는 (II-3) 의 부분을 나타내며:
    Figure pct00287

    식 중:
    o R9, R11, R13, R14, R15, R10, R12, L 및 Y 가 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물.
  12. 제 1 항 또는 제 11 항에 있어서,
    n 이 0 또는 1 이고;
    R1 이 페닐기를 나타내며; 상기 페닐기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R2 및 R3 이 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기를 나타내고;
    R4 가 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐)기 또는 -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐)기를 나타내고;
    R6 이 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기, 또는 -S-페닐기를 나타내고;
    R5 가 하기 식 (II-1), (II-2) 또는 (II-3) 의 부분을 나타내며:
    Figure pct00288

    식 중:
    o R9, R11, R13, R14 및 R15 가 각각 독립적으로 수소 원자, -NH2 기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
    o R10 및 R12 가 각각 독립적으로 페닐기 또는 O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 9-원 헤테로아릴기를 나타내며,
    이때 페닐 및 헤테로아릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기, C1-C4 할로알킬기, 선형 또는 분지형 C1-C6 히드록시알킬기, -(CH2)0-3-(페닐)기, -(CH2)0-3-(모르폴리닐)기, -(CH2)0-3-(피페리디닐)-N(C1-C3 알킬)2 기, -(CH2)0-3-(옥사졸릴)기, -(CH2)0-3-(옥사디아졸릴)-R' 기, -O-(C1-C3 알킬)기, -O-(C1-C3 할로알킬)기, -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-N(C1-C3 알킬)2 기, -C(O) 기, -NH2 기, -NH(C1-C3 알킬)기, -N(C1-C3 알킬)2 기, -(CH2)0-3-C(O)OH 기, -C(O)-N(C1-C3 알킬)2 기, -C(O)-NH-(페닐)기, -NH-C(O)-NH2- 기, -NH-C(O)-NH-(피리딘)기, -NH-C(O)-(페닐)기, -N(CH3)-S(O)2-CH3 기, -NH-S(O)2-(CH2)0-3-R" 기, -S(O)2R" 기, 또는 -S(O)2NH(C1-C3 알킬)기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며; 이때 R' 가 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기 또는 -NH2 기를 나타내고, R" 가 히드록실기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, -NH2 기, -N(C1-C3 알킬)2 기, 페닐기, 테트라히드로피라닐기, 또는 모르폴리닐기를 나타내고; 각 페닐기가 독립적으로 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 히드록시알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    o L 이 -S-, -SO2- 기, -C(O)-NH-(CH2)0-3 기, -(CH2)0-3-C(O)-O-(CH2)0-3 기, 또는 -(CH2)1-3 기로부터 선택되는 연결기 또는 직접 결합을 나타내고;
    o Y 가 -NH- 기를 나타내는 화합물.
  13. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    n 이 0, 1 또는 2 를 나타내고;
    Ra 및 Rb 가 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
    R1 이 C3-C7 시클로알킬기, 페닐기, 피리디닐기, 피페리디닐기 또는 테트라히드로피라닐기를 나타내며;
    이때 시클로알킬, 페닐, 피리디닐, 피페리디닐, 또는 테트라히드로피라닐기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C4 시클로알킬기, -(CH2)0-3OR8 기, -(CH2)0-3NR7R8 기, -C(O)-(CH2)0-3-R8 기 또는 -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R2 및 R3 이 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록실기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
    R7 및 R8 이 각각 독립적으로 수소 원자, -NH2 기, -N(CH3)H 기, -N(CH3)2 기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
    R4 가 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기) 를 나타내며,
    이때 페닐 및 헤테로아릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기 또는 C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R6 이 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록실기; 시아노기; C1-C4 알콕시기; C1-C4 할로알킬기; 선형 또는 분지형 C1-C4 히드록시알킬기; C3-C7 시클로알킬기; 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기가 미치환되거나, 또는 C1-C4 알콕시기, 시아노기 또는 C3-C4 시클로알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R5 가 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5) 또는 (II-6) 의 부분을 나타내며:
    Figure pct00289

    식 중:
    o R9, R11, R13, R14, R15, R10, R12, L 및 Y 가 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물.
  14. 제 1 항 또는 제 13 항에 있어서,
    n 이 0 또는 1 이고;
    R1 이 페닐기를 나타내며, 상기 페닐기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R2 및 R3 이 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기를 나타내고;
    R4 가 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐)기 또는 -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐)기를 나타내고;
    R6 이 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기를 나타내고;
    R5 가 하기 식 (II-1) 또는 (II-5) 의 부분을 나타내며:
    Figure pct00290

    식 중:
    o R9, R11 및 R15 가 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노기, -NH2 기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
    o R10 이 페닐기를 나타내며,
    이때 페닐기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    o L 이 직접 결합을 나타내고;
    o Y 가 -NH- 기를 나타내는 화합물.
  15. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    n 이 0, 1 또는 2 를 나타내고;
    Ra 및 Rb 가 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
    R1 이 C3-C7 시클로알킬기, 페닐기, 피리디닐기, 피페리디닐기 또는 테트라히드로피라닐기를 나타내며;
    이때 시클로알킬, 페닐, 피리디닐, 피페리디닐, 또는 테트라히드로피라닐기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C4 시클로알킬기, -(CH2)0-3OR8 기, -(CH2)0-3NR7R8 기, -C(O)-(CH2)0-3-R8 기 또는 -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R2 및 R3 이 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록실기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
    R7 및 R8 이 각각 독립적으로 수소 원자, -NH2 기, -N(CH3)H 기, -N(CH3)2 기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
    R4 가 수소 원자, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C3-C7 시클로알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기가 미치환되거나, 또는 C1-C4 알콕시기, 시아노기, C3-C4 시클로알킬기, -C(O)-(CH2)0-3-R8 기 또는 -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R6 이 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐기), -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(페닐기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴기); -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴기) 또는 C2-C4 알키닐기를 나타내며;
    이때 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 알키닐기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C1-C4 알콕시기, -(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8 기, -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로아릴기) 또는 -(CH2)0-3-(O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴기) 로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며; 이때 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 히드록시알킬기, C1-C4 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R5 가 하기 식 (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5) 또는 (II-6) 의 부분을 나타내며:
    Figure pct00291

    식 중:
    o R9, R11, R13, R14, R15, R10, R12, L 및 Y 가 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물.
  16. 제 1 항 또는 제 15 항에 있어서,
    n 이 0 또는 1 이고;
    R1 이 페닐기를 나타내며, 상기 페닐기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R2 및 R3 이 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기를 나타내고;
    R4 가 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기를 나타내고;
    R6 이 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐)기, -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐)기, -(CH2)0-3-(페닐기), 또는 C2-C4 알키닐기를 나타내며; 이때 페닐 및 알키닐기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기 또는 C1-C3 알콕시기, -NH-(CH2)0-3-N(C1-C3 알킬)2 기, 또는 -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(피페라지닐)-(선형 또는 분지형 C1-C4 알킬)기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R5 가 하기 식 (II-1) 또는 (II-5) 의 부분을 나타내며:
    Figure pct00292

    식 중:
    o R9, R11 및 R15 가 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노기, -NH2 기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
    o R10 이 페닐기를 나타내며,
    이때 페닐기가 할로겐 원자, 히드록실기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    o L 이 직접 결합을 나타내고;
    o Y 가 -NH- 기를 나타내는 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    n 이 0 또는 1 이고;
    Ra 및 Rb 가 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
    R1 이 페닐기를 나타내며, 상기 페닐기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R2 및 R3 이 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기를 나타내고;
    a)
    R4 가 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기, -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐)기 또는 -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐)기를 나타내고;
    R6 이 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기, 또는 -S-페닐기를 나타내고;
    R5 가 하기 식 (II-1), (II-2) 또는 (II-3) 의 부분을 나타내며:
    Figure pct00293

    식 중:
    o R9, R11, R13, R14 및 R15 가 각각 독립적으로 수소 원자, -NH2 기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
    o R10 및 R12 가 각각 독립적으로 페닐기 또는 O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 9-원 헤테로아릴기를 나타내며,
    이때 페닐 및 헤테로아릴기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기, C1-C4 할로알킬기, 선형 또는 분지형 C1-C6 히드록시알킬기, -(CH2)0-3-(페닐)기, -(CH2)0-3-(모르폴리닐)기, -(CH2)0-3-(피페리디닐)- N(C1-C3 알킬)2 기, -(CH2)0-3-(옥사졸릴)기, -(CH2)0-3-(옥사디아졸릴)-R' 기, -O-(C1-C3 알킬)기, -O-(C1-C3 할로알킬)기, -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-N(C1-C3 알킬)2 기, -C(O) 기, -NH2 기, -NH(C1-C3 알킬)기, -N(C1-C3 알킬)2 기, -(CH2)0-3-C(O)OH 기, -C(O)-N(C1-C3 알킬)2 기, -C(O)-NH-(페닐)기, -NH-C(O)-NH2- 기, -NH-C(O)-NH-(피리딘)기, -NH-C(O)-(페닐)기, -N(CH3)-S(O)2-CH3 기, -NH-S(O)2-(CH2)0-3-R" 기, -S(O)2R" 기, 또는 -S(O)2NH(C1-C3 알킬)기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며; 이때 R' 가 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기 또는 -NH2 기를 나타내고, R" 가 히드록실기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, -NH2 기, -N(C1-C3 알킬)2 기, 페닐기, 테트라히드로피라닐기, 또는 모르폴리닐기를 나타내고; 각 페닐기가 독립적으로 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, C1-C4 할로알킬기, C1-C4 알콕시기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 히드록시알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    o L 이 -S-, -SO2- 기, -C(O)-NH-(CH2)0-3 기, -(CH2)0-3-C(O)-O-(CH2)0-3 기, 또는 -(CH2)1-3 기로부터 선택되는 연결기 또는 직접 결합을 나타내고;
    o Y 가 -NH- 기를 나타내거나,
    또는
    b)
    R4 가 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐)기 또는 -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐)기를 나타내고;
    R6 이 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기를 나타내고;
    R5 가 하기 식 (II-1) 또는 (II-5) 의 부분을 나타내며:
    Figure pct00294

    식 중:
    o R9, R11 및 R15 가 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노기, -NH2 기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
    o R10 이 페닐기를 나타내며,
    이때 페닐기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    o L 이 직접 결합을 나타내고;
    o Y 가 -NH- 기를 나타내거나,
    또는
    c)
    R4 가 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기를 나타내고;
    R6 이 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(페닐)기, -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(페닐)기, -(CH2)0-3-(페닐기), 또는 C2-C4 알키닐기를 나타내며; 이때 페닐 및 알키닐기가 미치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬기 또는 C1-C3 알콕시기, -NH-(CH2)0-3-N(C1-C3 알킬)2 기, 또는 -(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(피페라지닐)-(선형 또는 분지형 C1-C4 알킬)기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R5 가 하기 식 (II-1) 또는 (II-5) 의 부분을 나타내며:
    Figure pct00295

    식 중:
    o R9, R11 및 R15 가 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노기, -NH2 기, 또는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타내고;
    o R10 이 페닐기를 나타내며,
    이때 페닐기가 할로겐 원자, 히드록실기, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    o L 이 직접 결합을 나타내고;
    o Y 가 -NH- 기를 나타내는 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서, 하기 중 하나인 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 N-산화물, 또는 동위원소-라벨링된 유도체:
    (S)-2-(1-(6-아미노-5-(1H-테트라졸-5-일)피리미딘-4-일아미노)에틸)-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
    (S)-2-(1-((6-아미노-5-(티아졸-2-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
    (S)-2-(1-((6-아미노-5-(6-아미노피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
    (S)-2-(1-((6-아미노-5-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
    (S)-2-(1-((6-아미노-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
    (S)-2-(1-(6-아미노-5-(3-히드록시페닐)피리미딘-4-일아미노)에틸)-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-(6-아미노-5-(3-플루오로-5-히드록시페닐)피리미딘-4-일아미노)에틸)-3-페닐피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-N-(5-(4-아미노-6-(1-(5-브로모-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸아미노)피리미딘-5-일)-2-메톡시피리딘-3-일)메탄술폰아미드;
    (S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((6-아미노-5-(4-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-플루오로-5-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-4-아미노-6-((1-(5-((3-히드록시페닐)티오)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
    (S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-메톡시피리딘-3-일)메탄술폰아미드;
    (S)-2-(1-((6-아미노-5-(1H-인돌-6-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((2',6-디아미노-[5,5'-바이피리미딘]-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((6-아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노)-3-(벤질옥시)프로필)-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴;
    (S)-2-(1-((5-(3-플루오로-5-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-4-아미노-6-((3-(벤질티오)-1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)프로필)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
    (S)-4-아미노-6-((1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-3-페녹시프로필)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
    (S)-3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-히드록시벤조산;
    (S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-4-플루오로벤젠술폰아미드;
    (S)-2-(1-((6-아미노-5-(3,4-디플루오로-5-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-플루오로-5-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)-3-(벤질옥시)프로필)-3-(3,5-디플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-카르보니트릴;
    (S)-4-아미노-6-((3-(벤질옥시)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)프로필)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
    (S)-2-(1-((6-아미노-5-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((5-(3-플루오로-5-히드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-히드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((5-(2-히드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((5-(4-히드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-클로로-5-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-4-히드록시벤젠술폰아미드;
    (S)-2-(1-((5-(1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-플루오로-5-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐-5-(페닐티오)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((5-(3-플루오로-5-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-3-히드록시페닐 4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드;
    (S)-벤질 4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복실레이트
    (S)-2-(1-((5-(2-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((5-(2-플루오로페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-4-아미노-6-((1-(5-(3-메톡시벤질)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
    (S)-2-(1-((5-(4-플루오로-2-히드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((5-(3-히드록시벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((6-아미노-5-((3-히드록시페닐)티오)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-N-(2-메톡시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드;
    (S)-2-(1-((5-(3-플루오로-2-히드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
    (S)-4-아미노-6-((1-(5-((2-히드록시페닐)티오)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
    (S)-2-(1-((5-(5-아미노-6-메톡시피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    2-((1S)-1-((5-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((5-(6-메톡시피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((5-(1H-인다졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((5-(1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    (S)-2-(1-((5-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-5-메틸-2-(1-((6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((2-부틸-6-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((2,6-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-5-메틸-3-페닐-2-(1-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((5-(2-히드록시-5-메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
    (S)-5-메틸-2-(1-((2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-5-메틸-2-(1-((5-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((5-(1H-인돌-7-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-히드록시벤질)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-N-(3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
    (S)-2-(1-((5-(2-히드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((5-(2-히드록시-3-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((5-((3-히드록시페닐)티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((5-((3-메톡시페닐)티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((5-(1H-인돌-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((5-(2,4-디히드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-5-메틸-2-(1-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-4-아미노-6-((1-(5-(3-메톡시벤질)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
    N'-[3-메톡시-5-(4-{[(1S)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸]아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐]-N,N-디메틸술파미드;
    (S)-4-아미노-6-((1-(5-(3-히드록시벤질)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
    (S)-N-벤질-4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드;
    (S)-N-(3-(디메틸아미노)-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
    (S)-2-(1-((6-아미노-5-((3-플루오로-4-히드록시페닐)티오)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((5-(3-플루오로-5-히드록시벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-N-(3-메틸-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
    (S)-5-메틸-3-페닐-2-(1-((5-(페닐에티닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-4-아미노-6-((1-(5-((3-플루오로-4-히드록시페닐)티오)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
    (S)-N-(3-히드록시페닐)-4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드;
    (S)-4-아미노-N-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드;
    (S)-4-아미노-N-(3-플루오로-5-히드록시페닐)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드;
    (S)-5-메틸-2-(1-((5-(3-(모르폴리노술포닐)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    2-((1S)-1-((6-아미노-5-(1H-인돌-4-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-4-아미노-N-(3-히드록시벤질)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드;
    (S)-N-((1H-피라졸-4-일)메틸)-4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드;
    (S)-4-아미노-N-(2-히드록시페닐)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드;
    (S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-히드록시페닐)메탄술폰아미드;
    (S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드;
    (S)-4-아미노-6-((1-(5-((2-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)페닐)티오)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
    (S)-1-(3-히드록시-4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아;
    (S)-N-(3-히드록시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
    (S)-2-(1-((5-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((5-((2-히드록시페닐)티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((5-((4-히드록시페닐)티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-4-아미노-N-(3,5-디히드록시페닐)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드;
    (S)-4-아미노-N-(5-카르바모일-2-히드록시페닐)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드;
    (S)-2-(1-((5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((5-(3-아미노-5-히드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-N-(3-히드록시페닐)-4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드;
    (S)-N-(3-히드록시-5-(3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)페닐)메탄술폰아미드;
    (S)-2-(1-((5-(3-클로로-2-히드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-4-히드록시벤즈아미드;
    (S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)페닐)-4-히드록시벤젠술폰아미드;
    (S)-2-(1-((5-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-N-(5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-일)메탄술폰아미드;
    (S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-메톡시페닐)부탄-1-술폰아미드;
    (S)-4-히드록시-N-(3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-메톡시-N-(3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)벤젠술폰아미드;
    (S)-2-(1-((5-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-4-아미노-N-(3-히드록시-4-(옥사졸-5-일)페닐)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드;
    (S)-2-(1-((6-아미노-5-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-N-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
    (S)-2-(1-((6-아미노-5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-히드록시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-4-아미노-N-(4-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-3-히드록시페닐)-6-((1-(8-메틸-1-옥소-2-페닐-1,2-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드;
    3-((S)-1-((6-아미노-5-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-8-메틸-2-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-1(2H)-온;
    (S)-2-(1-((5-(5-(에틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((6-아미노-5-(5-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)페닐)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드;
    (S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-히드록시페닐)-4-히드록시벤젠술폰아미드;
    (S)-2-(1-((6-아미노-5-(5-히드록시피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-4-히드록시-N-(3-히드록시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)벤젠술폰아미드;
    (S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-4-히드록시벤젠술폰아미드;
    (S)-2-(1-((6-아미노-5-(5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-4-아미노-6-((1-(5-(6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-옥소헥스-1-인-1-일)-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴;
    (S)-2-(1-((5-((5-플루오로-2-히드록시페닐)티오)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-히드록시페닐)-2,4-디플루오로벤젠술폰아미드;
    (S)-5-메틸-2-(1-((5-(2-메틸옥사졸-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((6-아미노-5-(5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((5-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-(디플루오로메틸)-5-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-N-(4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1H-인돌-6-일)메탄술폰아미드;
    (S)-2-(1-((6-아미노-5-(2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-N-메틸-3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-2-(1-((5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((5-(1-(3-히드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠술폰아미드;
    (S)-2-(1-((6-아미노-5-(2-히드록시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    N-[3-히드록시-5-(4-{[(1S)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸]아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐]술파미드;
    (S)-5-메틸-2-(1-((5-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-5-메틸-3-페닐-2-(1-((5-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-2-플루오로-4-히드록시벤젠술폰아미드;
    (S)-3-메톡시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤조니트릴;
    (S)-3-히드록시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤조니트릴;
    (S)-2-(1-((6-아미노-5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(디메틸아미노)-N-(3-히드록시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)에탄술폰아미드;
    (S)-5-메틸-2-(1-((5-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-tert-부틸 4-(4-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트;
    (S)-N-(4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
    (S)-2-(1-((5-(1-(2-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((5-(1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드;
    (S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-4-히드록시벤젠술폰아미드;
    (S)-N-(3-히드록시-5-(4-((1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
    (S)-2-(1-((5-(1-(2-히드록시벤질)-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-메톡시페닐)-1-(4-플루오로페닐)메탄술폰아미드;
    (S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-히드록시페닐)-4-플루오로벤젠술폰아미드;
    (S)-2-(1-((6-아미노-5-(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((5-(1-(3-히드록시페닐)-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-플루오로페닐)-4-히드록시벤젠술폰아미드;
    (S)-N-(4-(4-((1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1H-인돌-6-일)메탄술폰아미드;
    (S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-플루오로페닐)메탄술폰아미드;
    (S)-2-(1-((5-(1-((3-히드록시페닐)술포닐)-1H-피라졸-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-N-(3-히드록시페닐)벤즈아미드;
    2-(((6-아미노-5-(5-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-N-(4-히드록시-3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
    (S)-2-(1-((6-아미노-5-(1-((2-플루오로-4-히드록시페닐)술포닐)-4-히드록시-1H-인돌-6-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    N-(3-(4-아미노-6-(((5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)메틸)아미노)피리미딘-5-일)페닐)-4-히드록시벤젠술폰아미드;
    (S)-1-(4-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)우레아;
    2-(((6-아미노-5-(3-(디플루오로메틸)-5-히드록시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-1-(3-히드록시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)우레아;
    (S)-3-(메틸술폰아미도)-5-(4-((1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐 메탄술포네이트;
    (S)-N-(3-히드록시-5-(4-((3-히드록시-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)프로필)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
    (S)-3-히드록시-N-메틸-4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-3-히드록시-N,N-디메틸-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)벤즈아미드;
    (S)-N-(3-플루오로-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
    (S)-N-(4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1H-인다졸-6-일)메탄술폰아미드;
    (S)-N-메틸-N-(3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
    (S)-N-(3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-5-모르폴리노페닐)메탄술폰아미드;
    N-[4-(4-{[(1S)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸]아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1H-인돌-6-일]술파미드;
    (S)-N-(2-히드록시-3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
    (S)-2-(1-((6-아미노-5-(1-((4-메톡시페닐)술포닐)-1H-인다졸-6-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-에톡시피리딘-3-일)-4-히드록시벤젠술폰아미드;
    (S)-5-메틸-2-(1-((5-(3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    N'-[3-히드록시-5-(4-{[(1S)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸]아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐]-N,N-디메틸술파미드;
    (S)-N-(6-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-1H-인돌-4-일)-4-메톡시벤젠술폰아미드;
    (S)-N-(6-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-1H-인돌-4-일)-4-히드록시벤젠술폰아미드;
    (S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-에틸피리딘-3-일)-4-히드록시벤젠술폰아미드;
    (S)-N-(3-시아노-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
    (S)-2-(1-((6-아미노-5-(1H-인다졸-6-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-3-히드록시-5-(메틸술폰아미도)페닐 4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트;
    (S)-2-(1-((5-((2-히드록시페닐)술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)페닐)-4-히드록시벤젠술폰아미드;
    (S)-2-(1-((5-(2-아미노피리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((6-아미노-5-(1-((4-메톡시페닐)술포닐)-1H-인돌-6-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-4-(N-메틸술파모일)페닐 4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트;
    (S)-3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-5-(메틸술폰아미도)페닐 메탄술포네이트;
    (S)-2-(1-((5-(3-히드록시-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-2-(1-((5-(3-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-히드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-N-(3-히드록시-4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
    (S)-N-(4-메틸-3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
    (S)-N-(3-((4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)티오)페닐)메탄술폰아미드;
    (S)-4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-N-(4-(N-메틸술파모일)페닐)피리미딘-5-카르복사미드;
    (S)-2-(1-((6-아미노-5-(1-((4-히드록시페닐)술포닐)-1H-인돌-6-일)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-N-(6-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1H-인돌-4-일)메탄술폰아미드;
    (S)-N-(4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄술폰아미드;
    (S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-4-히드록시-3-메틸벤젠술폰아미드;
    (S)-4-메톡시벤질 4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트;
    (S)-1-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-메톡시페닐)우레아;
    (S)-2-(1-((6-아미노-5-(3-(모르폴리노술포닐)페닐)피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠술폰아미드;
    (S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)페닐)-2,4-디히드록시벤젠술폰아미드;
    (S)-1-(2-메톡시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)피리딘-3-일)우레아;
    (S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-(에틸아미노)피리딘-3-일)-4-히드록시벤젠술폰아미드;
    (S)-N,N-디메틸-3-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-5-(메틸술폰아미도)벤즈아미드;
    (S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-4-히드록시벤즈아미드;
    (S)-4-아미노-N-(3-메톡시-5-(메틸술폰아미도)페닐)-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르복사미드
    N-[3-플루오로-5-(4-{[(1S)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸]아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐]술파미드;
    (S)-N-(4-((4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)티오)페닐)메탄술폰아미드;
    (S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄술폰아미드;
    (S)-2-(1-((5-(2-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-5-메틸-2-(1-((5-(1-(메틸술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-3-페닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온;
    (S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-(디플루오로메틸)페닐)메탄술폰아미드;
    (S)-1-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-히드록시페닐)우레아;
    (S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-3-메톡시벤즈아미드;
    (S)-N-(3-메톡시-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)메탄술폰아미드;
    (S)-1-(4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-1H-인돌-6-일)우레아;
    (S)-N-(3-플루오로-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-2-히드록시에탄술폰아미드;
    (S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)피리딘-3-일)-3-히드록시벤즈아미드
    (S)-N-(3-플루오로-5-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-2-메톡시에탄술폰아미드
    (S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)페닐)-4-히드록시-3-메틸벤젠술폰아미드;
    (S)-N-(3-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-5-메틸페닐)메탄술폰아미드;
    (S)-N-(5-(4-아미노-6-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-에톡시피리딘-3-일)-4-히드록시-3-메틸벤젠술폰아미드;
    (S)-N-(3-히드록시-4-(4-((1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄술폰아미드;
    N'-[3-히드록시-4-(4-{[(1S)-1-(5-메틸-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)에틸]아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐]-N,N-디메틸술파미드.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 포스포이노시티드 3-키나아제 (PI3K) 의 저해에 의해 경감되기 쉬운 병리학적 병태 또는 질환의 치료에 사용되는 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서, 병리학적 병태 또는 질환이 호흡기 질환; 알레르기 질환; 염증성 또는 자가면역-매개된 질환; 기능 장애 및 신경성 장애; 심혈관 질환; 바이러스 감염; 대사/내분비 기능 장애; 신경성 장애 및 통증; 골수 및 장기 이식 거부; 척수-형성이상 증후군; 척수증식성 장애 (MPD); 암 및 혈액성 악성종양, 백혈병, 림프종 및 고형 종양으로부터 선택되는 화합물.
  21. 제 19 항 또는 제 20 항에 있어서, 병리학적 병태 또는 질환이 백혈병, 림프종 및 고형 종양, 류머티스성 관절염, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반성 낭창, 자가면역 용혈성 빈혈, 유형 I 당뇨병, 피부성 맥관염, 피부성 홍반성 낭창, 피부근염, 심상성 천포창, 수포성 유사천포창 및 표피 수포증을 포함하지만 이에 제한되지 않은 수포성 질환, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 유육종증, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 습진, 건선, 기저 세포 암종, 인상성 세포 암종 및 화학선 각화증으로부터 선택되는 화합물.
  22. 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  23. 제 19 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 병리학적 병태 또는 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
  24. 제 19 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 병리학적 병태 또는 질환을 앓는 대상체의 치료 방법으로서, 상기 대상체에 치료적 유효량의 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 제 22 항에 정의된 바와 같은 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  25. 인간 또는 동물체의 치료에 동시, 별개 또는 순차적으로 사용되는, (i) 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물; 및 (ii) 아데노시드 A2A 아고니스트, 심혈관 장애의 치료제, 당뇨병의 치료제, 및 간 질환의 치료제, 항-알레르기제, 항-콜린제, 항-염증제, 항-감염제, β2-아드레날린 아고니스트, TH2 세포에서 발현되는 화학주성인자 수용체 동종 분자 (CRTH2) 저해제, 화학치료제, 코르티코스테로이드, IKKβ/IKBKB (IkB 키나아제 베타 또는 IKK2) 저해제, 면역억제제, 야누스 키나아제 (JAK) 저해제, 국소 작용 p38 미토겐-활성화 단백질 키나아제 (p38 MAPK) 저해제, 포스포디에스테라아제 (PDE) IV 저해제, 및 비장 티로신 키나아제 (Syk) 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 또 다른 화합물을 포함하는 조합물.
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