TW201710270A - 作為ｐｉ３ｋ抑制劑之吡咯并三嗪酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明揭露一種具有式(I)化學結構的新穎吡咯并三嗪酮衍生物；以及其製備方法、包含其的藥物組成物及其作為磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑在治療中的用途。 □

Description

作為PI3K抑制劑之吡咯并三嗪酮衍生物
本發明關於一種具有PI3K活性的新穎化合物。本發明還關於包含其的藥物組成物，其製備方法以及其在數種疾病治療中的用途。
當細胞被胞外刺激物啟動時，啟動了參與調節第二信使的胞內訊號級聯，該訊號級聯的啟動最終產生了細胞對刺激物的反應。磷脂醯肌醇3-激酶(Phosphoinositide 3-Kinases；PI3K)是參與針對多種不同類型的刺激物的早期訊號事件的酶之一。PI3K磷酸化磷脂醯肌醇(Ptdlns)、Ptdlns-4-磷酸酯(Ptdlns4P)和Ptdlns-4,5-雙磷酸酯(Ptdlns(4,5)P2)的肌醇環上的3-羥基。所生成的3-磷酸肌醇介導正確定位並隨後介導活化許多下游效應蛋白，所述效應蛋白經特定的脂質結合序列，例如，普列克底物蛋白(pleckstrin)同源(PH)結構域，結合至脂質(Vanhaesebroeck B,2010,Nat Rev Mol Cell Biol 5：11381-6)。
取決於基質(substrate)偏好和結構特徵，PI3K家族分為3種不同的類型(I類、II類和III類PI3K)。
最具特點的是具有優先基質Ptdlns-(4,5)P2的I類 PI3K。其包括4種不同的同種型(isoform)，該4種同種型最初還被進一步分為結合至p85型調節亞基的IA類(p110a、p110b、p110d)和受p101和p87亞基調節的IB類(p110g)。p110a(PI3Ka或PI3Kα)和p110b(PI3Kb或PI3Kβ)同種型普遍地表達，而p110g(PI3Kg或PI3Kγ)尤其是p110d(PI3Kd或PI3Kδ)具有更加受限制的表達模式並且似乎在白血球中起主要作用(Kok K,Trends Biochem Science 34：115-127,2009)。
PI3Kd和PI3Kg二者均通過多種不同的刺激物參與免疫細胞的活化。活化的p110d的藥理學抑制或基因缺陷已顯示出在體外抑制反應不同刺激物的T細胞增殖和細胞介素(cytokine)產生，所述刺激物為例如抗-CD3、抗-CD3/CD28、超抗原或抗原(Ji H,Blood 2007；Okkenhaug K,Science 2002；Garcon F,2009；Soond DR,Blood 2010；Herman SEM,Blood June 3,2010；William O,Chemistry & Biology 17,2010)，並且在體內抑制伴刀豆球蛋白(concanavalin)A和抗-CD3誘導的細胞介素產生以及抗原依賴性組織滯留(Soond DR,Blood 2010；Jarmin SJ,JCI 2008)。此外，B細胞功能嚴重地依賴於功能性PI3Kd活性，這通過在缺乏功能性p110d或缺乏藥理學抑制的情況下，在體外對抗-IgM(Bilancio A,Blood 107,2006)、toll樣受體促效劑(例如LPS和寡去氧核苷酸)(Dil N,Mol Immunol 46,2009)反應的B細胞增殖和細胞介素釋放受到抑制得到證明，或者通過刺激抗原特異性T細胞的能力受到損害得到 證明(Al-Alwan M,Jl 2007)。在體內，PI3Kg缺陷型小鼠顯示了在免疫時的部分抑制的抗體生成(Garcon F,2009；Durand CA,J1 2009)。其他研究已經證明了PI3Kd在抑制T細胞凋亡和TH17分化中的重要作用(Haylock-Jacobs S,J.Autoimmun 2010)。
此外，肥大細胞去顆粒作用(degranulation)在具有失活PI3Kd或通過藥理學抑制PI3Kd的小鼠的細胞中下降(AN K,Nature 431：1007-1011,2004；Ali K,Journal of Immunology 180：2538-2544,2008)，並且經FcE受體的嗜鹼性細胞啟動作用通過藥理學抑制PI3Kd而抑制(Lannutti BJ,Blood 2010年10月)。
在嗜中性細胞功能方面，在瓊脂糖下細胞遷移試驗中，通過抑制細胞極化和定向運動，PI3Kd抑制作用抑制了小鼠嗜中性細胞向fMLP的遷移(Sadhu C,Jl 170,2003)，並且小鼠PI3Kd缺陷型或經抑制劑處理的嗜中性細胞顯示了在體外對LTB4的趨化性輕微減弱(25%)，而在體內在肺中對LPS的反應的積聚減少超過80%，表明PI3Kd在內皮細胞介導PMN穿越內皮細胞層遷移的重要作用(Puri KD,Blood 103,2004)。此外，在小鼠中TNF誘導的嗜中性細胞向氣囊浸潤和彈性蛋白酶釋放通過PI3Kd選擇性抑制劑而被部分抑制(Sadhu C,Biochem Biophys Res Comm 308,2003)。此外，TNF介導的通過人類嗜中性細胞的氧化爆發的引發依賴於PI3Kd活性(Condliffe AM,Blood 106,2005)。
與PI3Kd在淋巴細胞啟動中的主導作用相比，PI3Kg似乎主要影響受各種介導物和趨化介素誘導的不同免疫細胞的趨化性(Martin AL,Jl 180,2008；Thomas MS,J Leukoc Biol 84,2008；Jarmin SJ,JCI 2008；Matthew T,Immunology 126,2008)，以及受GPCR介導的刺激物(例如fMLP、IL-8或C5a)誘導的固有免疫細胞(innate immuce cells)的去顆粒作用和氧化爆發(Condliffe AM,Blood 106,2005；Yum HK,Jl 167,2001；Pinho V,Jl 179,2007)。
上述發現表明選擇性PI3Kd或雙PI3Kd/PI3Kg藥理學抑制代表了具有前景的治療各種疾病的方法。
有大量的實驗證據支持這一觀點。在過敏性肺部炎症的齧齒動物模型中，PI3Kd的基因失活或藥理學失活或者雙PI3Kd/g雙重抑制減少了細胞灌入、痰液生成、細胞介素生成和氣道高反應性(Nashed等人，2007,Eur J Immunol 37：416；Lee等人，2006,FASEB J 20：455 & Lee KS等人，2006,J Allergy Clin Immunol 1 18：403；Doukas J,JPET 2009；328：758；Par SJ,ERJ 2010)。此外，LPS誘導的肺嗜中性細胞浸潤被PI3Kd抑制阻斷(Puri KD,Blood 2004；103：3448)且對LPS或菸草菸霧暴露回應的炎症被雙PI3Kd/g抑制劑抑制(Doukas J,JPET 2009；328：758)。此外，PI3Kd似乎參與對與氧化應激和慢性阻塞性肺病(COPD)相關的皮質類固醇治療的回應下降。這一想法基於如下發現：菸草菸霧誘導的炎症仍然對使用布地奈德(budesonide)的治療有回應，而野生型或PI3Kg缺陷型小鼠 對皮質類固醇治療產生抗性(Marwick JA,JRCCM 179：542-548,2009)。使用PI3Kd選擇性抑制劑獲得了類似的結果(To Y,AJRCCM 182：897-904,2010)。此外，PI3Kd抑制防止了通過氧化應激的皮質類固醇抗性的體外誘導(To Y,AJRCCM 2010)。在COPD患者中，肺巨噬細胞顯示出PI3Kd的表達增強，並且其下游效應物Akt的磷酸化和非選擇性PI3K或PI3Kd選擇性抑制恢復了COPD患者的PBMC中的受損的地塞米松(dexamethasone)抑制效力(To Y,AJRCCM 182：897-904,2010；Marwick JA,JACI 125：1 146-53,2010)。
此外，PI3Kd抑制在接觸型超敏反應(contact hypersensitivity)模型中有效(Soond DR,Blood 2010年1月)。在實驗性自身免疫性腦脊髓炎的模型中，PI3Kd缺陷或PI3Kd的藥理學抑制減弱了T細胞活化和功能並且減少了CNS中的T細胞數，這暗示PI3Kd抑制劑在多發性硬化症和其他Th17-介導的自身免疫性疾病中的治療益處(Haylock-Jacobs S,J.Autoimmun 2010)。與這相符的是，PI3Kd的基因缺陷或藥理學抑制減少了炎症性關節炎的小鼠模型中的關節腐蝕(Randis TM,Eur J Immunol 38,2008)。與代謝性疾病相關的是，PI3Kd過表達似乎有助於血管過度收縮且PI3Kd抑制使I型糖尿病的小鼠模型中的血管收縮回應正常化，這暗示PI3Kd阻斷對治療糖尿病患者的血管功能障礙的治療潛力(Pinho JF,Br.J.Pharmacol 161,2010)。
還有大量實驗證據支援PI3Kd的基因失活或藥理學失活或者雙PI3Kd/g雙重抑制在癌症治療中有效，所述癌症包括但不限於白血病，例如慢性淋巴細胞白血病、B細胞急性淋巴細胞白血病、T細胞急性淋巴細胞白血病、非霍金氏淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、急性髓性白血病、骨髓增生異常症候群或骨髓增殖性疾病。在這一方面，選擇性PI3K抑制劑CAL-101表現出在體外對不同腫瘤細胞的抗增殖特性並在患有PI3Kd活性失調(例如慢性淋巴細胞白血病)的癌症患者中表現出效力(Hermann SE,Blood 116：2078-88,2010；Lannutti BJ,Blood,2010年10月)。
鑒於許多病症預期通過參與PI3K通路的調節或PI3激酶的調節的治療而受益，顯而易見的是調節PI3K通路的新穎化合物及這些化合物的用途應該對寬泛種類的患者提供大量的治療益處。
本文中提供的是新穎吡咯并三嗪酮衍生物，其用於治療其中以PI3K通路為靶標或者抑制PI3K激酶可為治療上有用的病症。
現已發現某些吡咯并三嗪酮衍生物是新穎有效的PI3K抑制劑，因此可用於治療或預防這些疾病。出人意料地，在向臨床前個體鞘內給藥後，連接至三級胺的-CH2-基團(如在通式(I)中所述)的引入提高了這種化合物在肺中的暴露。
因此，本發明關於一種式(I)的化合物、或其藥學上可 接受的鹽、或其N-氧化物、或其同位素標記的衍生物：
式中，n代表選自1或2的整數；X和Y各自獨立地代表氫原子或CR3基團；R1和R2各自獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R3代表氫原子、鹵原子、羥基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基；Z代表-CH((CH2)0-1-NRaRb)-基團、-NH-基團或-N(C1-C3烷基)-基團；Ra和Rb各自獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；或Ra和Rb和它們連接的氮原子一起形成單環的3至7員雜環基，其任選含有至少一個選自O、S和N的其他的雜原子。
本發明進一步提供一種在本文中描述的合成方法和中間體，其對製備所述化合物是有用的。
本發明亦關於一種在本文中描述的用於通過療法治療 人或動物體的本發明的化合物。
本發明亦提供一種包含本發明化合物和藥學上可接受的稀釋劑或載體的藥物組成物。
本發明亦關於一種在本文中描述的化合物，所述化合物用於治療通過抑制磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)易於緩解的病理學病症或疾病，具體而言，其中所述病理學病症或疾病選自呼吸系統疾病；過敏性疾病；炎症或自身免疫介導性疾病；功能障礙和神經障礙；心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能障礙；神經障礙和疼痛；骨髓和器官移植排斥；骨髓增生異常症候群；骨髓增殖性疾病(MPD)；癌症和惡性血液病、白血病、淋巴瘤和實體瘤；更具體地，所述病理學病症或疾病選自白血病、淋巴瘤和實體瘤、類風濕關節炎(RA)、多發性硬化症(MS)、肌萎縮性側索硬化症、克羅恩病(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、自身免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚型紅斑狼瘡、皮肌炎(dermatomyositis)、起皰疾病包括但不限於尋常性天皰瘡、大皰性類天皰瘡和大皰性表皮鬆解症，哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纖維化(CF)、特發性肺纖維化、結節病、異位性皮膚炎(atopic dermatitis)、過敏性鼻炎、接觸性皮膚炎、濕疹(eczema)、牛皮癬(psoriasis)、基底細胞癌(BCC)、鱗狀細胞癌(SCC)和光化性角化病(AK)。較佳地，所述病理學病症或疾病選自哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。
本發明亦關於一種本文中描述的本發明的化合物在製 備用於治療通過抑制磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)易於緩解的病理學病症或疾病的藥劑中的用途，具體地其中所述病理學病症或疾病是如上文所限定的。
本發明亦提供一種治療通過抑制磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)易於緩解的病理學病症或疾病的方法，具體地其中所述病理學病症或疾病是如上文所限定的。
本發明亦提供一種組合物產品，包括(i)本文中所述的本發明的化合物；和(ii)一種或多種另外的活性物質，所述活性物質已知對治療下列疾病有用：呼吸系統疾病；過敏性疾病；炎症或自身免疫介導性疾病；功能障礙和神經障礙；心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能障礙；神經障礙和疼痛；骨髓和器官移植排斥；骨髓增生異常症候群；骨髓增殖性疾病(MPD)；癌症和惡性血液病、白血病、淋巴瘤和實體瘤；更具體地，其中所述病理學病症或疾病選自白血病、淋巴瘤和實體瘤、類風濕關節炎(RA)、多發性硬化症(MS)、肌萎縮性側索硬化症、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、自身免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚型紅斑狼瘡、皮肌炎、起皰疾病包括但不限於尋常性天皰瘡、大皰性類天皰瘡和大皰性表皮鬆解症、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纖維化(CF)、特發性肺纖維化、結節病、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎、接觸性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌(BCC)、鱗狀細胞癌(SCC)和光化性角化病(AK)。
當描述本發明的化合物、組成物、組合物和方法時，除非另有說明，下列術語具有以下含義。
如本文中所使用的，術語C1-C4烷基包括具有1至4個碳原子、較佳1至2個碳原子的直鏈或支鏈基團。實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
如在本文中所使用的，術語C1-C4鹵代烷基為鍵連至一個或複數個、較佳1、2或3個鹵原子的烷基，例如C1-C4或C1-C2烷基。較佳地，所述鹵代烷基選自-CCl3、-CHF2和-CF3。
如在本文中所使用的，術語C1-C4烷氧基(或烷基氧基)包括直鏈或支鏈的含氧基團，其各自具有1至4個碳原子的烷基部分。
如在本文中所使用的，術語3至7員雜環基通常包括非芳族飽和或不飽和的碳環體系(carbocyclic ring system)，較佳C5-C6碳環體系，其中一個或複數個、例如1、2、3或4個碳原子、較佳1或2個碳原子被選自N、O和S的雜原子替代。
3至7員雜環基的實例包括哌啶基(piperidyl)、吡咯啶基(pyrrolidyl)、哌嗪基(piperazinyl)、嗎啉基或硫代嗎啉基。
當3至7員雜環基帶有2個以上的取代基時，所述取代基可為相同或不同的。
如在本文中所使用的，一些存在於本發明的通用結構中的原子、基團、部分、鏈和環是“任選取代的(optionally substituted)”。這意指這些原子、基團、部分、鏈和環可未被取代或在任意位置被一個或複數個，例如1、2、3或4個取代基取代，由此，鍵合至未取代的原子、基團、部分、鏈和環上的氫原子被化學上可接受的原子、基團、部分、鏈和環替代。當兩個以上的取代基存在時，各取代基可相同或不同。這些取代基通常本身是未取代的。
如在本文中所使用的，術語鹵原子包括氯、氟、溴和碘原子。鹵原子通常是氟、氯或溴原子，最佳是氯或氟。當術語鹵代(halo)被用作字首時，其具有相同的含義。
本發明的範圍亦包括的是式(I)化合物的異構體(isomer)、多晶型物(polymorph)、藥學上可接受的鹽、N-氧化物、同位素、溶劑化物(solvate)和前藥(prodrug)。在本說明書通篇中，任意提及的式(I)化合物均包括提及該式(I)化合物的任意異構體、多晶型物、藥學上可接受的鹽、N-氧化物、同位素、溶劑化物或前藥。
異構體
含有一個或複數個手性中心的化合物可以以對映異構或非對映異構地純的形式、以外消旋混合物的形式和以富含一種或多種立體異構體的混合物的形式使用。所描述和要求保護的式(I)化合物包括所述化合物的外消旋形式以及其單個對映異構體、非對映異構體和富含立體異構體的混合物。
製備/分離單個對映異構體的常規技術包括從合適的光學純前體的手性合成，或者使用例如，手性高壓液相色譜法(HPLC)拆分外消旋體。或者，外消旋體(或外消旋前體)可以與合適的光學活性化合物反應，例如，醇，或者，在化合物含有酸性或鹼性部分的情況下，可以與酸或鹼，例如酒石酸或1-苯基乙胺反應。所得的非對映異構體混合物可以通過色譜法及/或分級結晶法分離，並且通過本領域技術人員已知的手段將非對映異構體中的一個或兩個轉化成相應的純的對映異構體。本發明的手性化合物(及其手性前體)可以以富含對映異構的形式使用色譜法(通常為HPLC)在不對稱樹脂上使用由烴(通常為庚烷或己烷)組成的流動相獲得，所述流動相含有0至50%，通常為2至20%的異丙醇以及0至5%的烷基胺，通常為0.1%二乙胺。濃縮洗脫液(eluate)得到富集的混合物。立體異構體聚集物可以通過本領域技術人員已知的常規技術進行分離。參見，“Stereochemistry of Organic Compounds”by Ernest L.Eliel(Wiley,New York,1994)。
阻轉異構體(atropisomer)是單鍵的旋轉受阻所導致的立體異構體，其中旋轉的立體張力屏障足夠高以允許進行構象異構體(conformer)的分離。Oki(Oki,M；Topics in Stereochemistry 1983,1)定義阻轉異構體為在給定溫度下半衰期大於1000秒的互相轉變的構象異構體。所記載和要求保護的本發明的範圍包括化合物的外消旋形式以及單個阻轉異構體(“基本上不含”其相應對映異構體的阻轉異構 體)和富含立體異構體的混合物，亦即阻轉異構體的混合物。
阻轉異構體的分離可通過手性拆分法，例如選擇性結晶法進行。在阻轉-對映選擇性合成或阻轉選擇性合成中，一個阻轉異構體的形成以破壞另一個阻轉異構體為代價。阻轉選擇性合成可以通過使用手性助劑進行，例如通過在knipholone的全合成中使用催化劑如科里-巴克什-柴田(Corey-Bakshi-Shibata；CBS)催化劑(衍生自脯氨酸的不對稱催化劑)進行，或者當異構化反應傾向於一個阻轉異構體而不是另一個阻轉異構體時，通過基於熱力學平衡的方法進行。
所述式(I)的化合物可表現出互變異構和結構異構的現象。互變異構體在溶液中以互變異構的混合物存在。在固體形式中，通常主要為一種互變異構體。雖然可以描述一種互變異構體，但本發明包括式(I)的化合物的全部互變異構體。
多晶型物
式(I)的化合物可以不同的物理形式存在，亦即無定形形式和結晶形式。
此外，本發明的化合物可以具有結晶為多於一種形式的能力，一種稱為多晶現象的特徵。多晶型物可由本領域熟知的各種物理性質如X-射線衍射圖、熔點或溶解度來辨別。本發明的範圍包括式(I)的化合物的全部物理形式，包括全部多晶型形式(“多晶型物”)或其無定形形式。
藥學上可接受的鹽
如在本文中所使用的，術語藥學上可接受的鹽是指對患者(例如哺乳動物)給藥為可接受的由鹼或酸製備的鹽。所述鹽可衍生自藥學上可接受的無機或有機鹼以及衍生自藥學上可接受的無機或有機酸。
如在本文中所使用的，術語藥學上可接受的鹽包括含有藥學上可接受的酸或鹼的鹽。藥學上可接受的酸既包括無機酸，例如鹽酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氫溴酸、氫碘酸和硝酸；也包括有機酸，例如檸檬酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、黏酸、抗壞血酸、草酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、辛那酸(1-羥基-2-萘甲酸)、萘二磺酸(1,5-萘二磺酸)等。特別較佳的是衍生自富馬酸、氫溴酸、鹽酸、乙酸、硫酸、甲磺酸、辛那酸和酒石酸的鹽。
衍生自藥學上可接受的無機鹼的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、亞錳、鉀、鈉、鋅鹽等。特別較佳的是銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。
衍生自藥學上可接受的有機鹼的鹽包括一級胺、二級胺和三級胺的鹽，包括烷基胺、芳烷基胺、雜環基胺、環胺、天然存在的胺等的鹽，例如精氨酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、氨基葡糖(glucosamine)、組 氨酸、海巴明(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪(piperazine)、哌啶(piperidine)、聚胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可鹼(theobromine)、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。
本發明的其他較佳的鹽是季銨化合物，其中等量的陰離子(X-)與N原子的正電荷結合。X-可以是各種無機酸的陰離子，例如，氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、磷酸根；或是有機酸的陰離子，例如，乙酸根、馬來酸根、富馬酸根、檸檬酸根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、蘋果酸根、扁桃酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根和對甲苯磺酸根。X-較佳為選自氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、馬來酸根、草酸根、琥珀酸根或三氟乙酸根的陰離子。更佳地，X-為氯離子、溴離子、三氟乙酸根或甲磺酸根。
N-氧化物
如在本文中所使用的，N-氧化物是由存在於分子中的鹼性三級胺或亞胺，使用常規氧化劑形成。
同位素
本發明亦包括本發明化合物的同位素標記的衍生物，其中一個或複數個原子被通常天然發現的具有相同原子序數但具有不同原子質量或質量數的原子替代。適於包含在本發明化合物中的同位素的實例包括氫同位素，例如2H和3H；碳同位素，例如11C、13C和14C；氯同位素，例如36Cl；氟同位素，例如18F；碘同位素，例如123I和 125I；氮同位素，例如13N和15N；氧同位素，例如15O、17O和18O；磷同位素，例如32P；和硫同位素，例如35S。某些同位素標記的本發明化合物，例如納入放射性同位素的那些，在藥物及/或基質組織分佈研究中是有用的。放射性同位素氚，3H，以及碳-14，14C對於這一目的是特別有用的，這是因為它們易於納入以及檢測方法簡單。用較重的同位素，例如氘，2H，進行取代可以提供由更強的代謝穩定性導致的某些治療優勢，例如，增加體內半衰期或減少劑量需求，並因此在一些情況下是較佳的。用正電子發射同位素，例如11C、18F、15O和13N，進行取代可對用於檢查基質受體佔據的正電子發射斷層掃描技術(PET)研究是有利的。
本發明化合物的同位素標記的衍生物通常可通過本領域技術人員已知的常規技術製備，或者使用合適的同位素標記試劑替代原本使用的未標記試劑，通過類似於本文中描述的方法進行製備。
較佳的同位素標記的衍生物包括本發明化合物的氘代衍生物。如在本文中所使用的，術語氘代衍生物包括在特定位置至少一個氫原子被氘替代的本發明化合物。氘(D或2H)是氫的穩定同位素，其存在的天然豐度為0.015莫耳%。
溶劑化物
本發明的化合物既可以以非溶劑化的形式存在也可以以溶劑化的形式存在。在本文中所使用的術語溶劑化物描述了一種分子複合物，其包含本發明的化合物和一定量的 一種或多種藥學上可接受的溶劑分子。當所述溶劑為水時，使用術語水合物。溶劑化物形式的實例包括但不限於與水、丙酮、二氯甲烷、2-丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亞碸(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其混合物結合的本發明化合物。具體地預期在本發明中，一個溶劑分子可與一個本發明化合物分子結合，例如一水合物。
此外，具體地預期在本發明中，超過一個的溶劑分子可以與一個本發明化合物分子結合，例如二水合物。此外，具體地預期在本發明中，少於一個的溶劑分子可以與一個本發明化合物分子結合，例如半水合物。此外，本發明的溶劑化物預期是本發明化合物的溶劑化物，它們保留了化合物的非溶劑化物形式的生物有效性。
前藥
在本文中描述的化合物的前藥也落在本發明的範圍內。因此，本發明化合物的某些衍生物，這些衍生物自身可以是具有較小的藥理活性或沒有藥理活性，當將這些衍生物給至體內或給至身體上時，它們可通過例如水解斷裂而被轉化成具有所需活性的本發明化合物。這些衍生物稱為“前藥”。關於使用前藥的進一步資訊可以在Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi和W.Stella)和Bioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press,1987(ed.E.B.Roche,American Pharmaceutical Association)中找到。
本發明的前藥可例如通過用本領域技術人員已知的某 些部分作為“前-部分”替代本發明化合物中存在的合適的官能團進行製備，如在H.Bundgaard的Design of Prodrugs(Elsevier,1985)中所描述的。
如在本文中所使用的，術語PI3Kd抑制劑通常是指抑制PI3Kd同種型的活性比抑制PI3K家族的其他同種型的活性更加有效的化合物。
如在本文中所使用的，術語PI3Kd/g抑制劑通常是指抑制PI3Kd同種型和PI3Kg同種型的活性均比抑制PI3K家族的其他同種型的活性更加有效的化合物。
化合物作為酶活性(或其他生物學活性)的抑制劑的相對效力可通過測定每個化合物將活性抑制在預定程度時的濃度然後比較結果而確定。通常，較佳的測定為在生物化學試驗中抑制50%活性的濃度，亦即50%抑制濃度或“IC50”。IC50的測定可使用本領域已知的常規技術完成。通常，IC50可通過在進行研究的抑制劑的濃度範圍存在下測量給定酶的活性而確定。然後繪製實驗獲得的酶活性值對所用的抑制劑濃度的圖。顯示50%酶活性(與不存在任何抑制劑情況下的活性相比)的抑制劑的濃度作為IC50值。
因此，PI3Kd抑制劑或者可被理解為是指表現出PI3Kd的50%抑制濃度(IC50)為至少低於約100μM，較佳地低於約50μM，更佳地低於約20μM，甚至更佳地低於約10μM PI3K HTRF試驗的化合物(如在Gray等人，Anal Biochem,2003；313：234-45中所描述的)。
通常，n代表1。
通常，R1和R2代表氫原子。
在本發明的一個具體實施方案中，X代表CR3基團且Y代表氮原子。
在一個較佳的實施方案中，R3代表氫原子。
在本發明的一個具體實施方案中，Z代表-CH((CH2)0-1NRaRb)-基團。
在一個較佳的實施方案中，Ra和Rb各自獨立地代表氫原子或甲基。
在一個更佳的實施方案中，n代表1；R1和R2代表氫原子；X代表CH基團且Y代表氮原子；Z代表-CH((CH2)0-1NRaRb)-基團；且Ra和Rb各自獨立地代表氫原子或甲基。
在另一較佳的實施方案中，n代表1或2；R1和R2代表氫原子或甲基；R3代表氫原子、甲氧基、甲基、-CF3基團、氟原子或羥基；且Ra和Rb各自獨立地代表氫原子或甲基；或Ra和Rb和它們連接的氮原子一起形成吡咯啶基(pyrrolidinyl group)。
本發明的具體的個別化合物包括： (S)-2-(1-((5-(2-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-((5-(5-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-((5-(3-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-5-氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-5-甲基-2-(1-((5-(2-((4-(甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-((5-(5-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-((5-(2-((4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-5-甲基-3-苯基-2-(1-((5-(2-((4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；2-((S)-1-((5-(2-(((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基 -3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-((5-(2-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-((5-(5-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-((5-(3-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-4-羥基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；或(S)-5-甲基-2-(1-((5-(2-((4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷(diazepan)-1-基)甲基)吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；或其藥學上可接受的鹽、或N-氧化物、或同位素標記的衍生物。
在該實施方案中的較佳化合物的實例為：(S)-5-甲基-2-(1-((5-(2-((4-(甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-((5-(2-((4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；或(S)-2-(1-((5-(2-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)吡啶 -4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；或其藥學上可接受的鹽、或N-氧化物、或同位素標記的衍生物。
如在本文中所使用的，術語治療有效量是指當向需要治療的患者給藥時足以有效治療的量。
如在本文中所使用的，術語治療是指治療人類患者的疾病或醫學病症，其包括：(a)預防疾病或醫學病症的發生，亦即患者的預防性治療；(b)改善疾病或醫學病症，亦即引起患者的疾病或醫學病症的退化；(c)抑制疾病或醫學病症，亦即減緩患者的疾病或醫學病症的發展；或(d)減輕患者的疾病或醫學病症的症狀。
一般的合成方法
本發明的化合物可使用本文所描述的方法和操作製備，或使用類似的方法和操作製備。應瞭解，在給定了常用的或較佳的方法條件(亦即，反應溫度、時間、反應物的莫耳比、溶劑、壓力等)的情況下，除非另有說明，也可以使用其他方法條件。最適宜的反應條件可以隨著所使用的特定反應物或溶劑而變化，但是這些條件可由本領域的技術人員通過常規優化程式確定。
此外，對於本領域的技術人員顯而易見的是，可能需要常規保護基來防止某些官能團進行不希望的反應。特定官能團的合適的保護基的選擇，以及保護和脫保護的合適條件的選擇在本領域是已知的。例如，許多保護基及這些保護基的引入和去除描述於T.W.Greene and G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,Third Edition,Wiley,New York,1999及其引用的參考文件中。
根據本發明的一個實施方案，通式(I)的化合物可以通過方案1中描述的合成路線，由通式(II)的化合物(其中Z1代表鹵素)通過使用標準的Suzuki偶聯條件，用式(III)的化合物(其中Z2代表硼酸或硼酸酯)處理來製備。
或者，式(I)的化合物可由通式(II)的化合物(其中Z1代表硼酸或硼酸酯)同樣使用標準的Suzuki偶聯條件，用式(III)的化合物(其中Z2代表鹵素)來獲得。
所有的硼酸或硼酸酯可由相應的鹵代衍生物通過用本領域技術人員公知的標準試劑，例如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷或雙(頻哪醇基)二硼(bis(pinacolato)diboron)，在鈀催化劑例如雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷複合物、合適的鹼例如碳酸鉀的存在下，以及在合適的溶劑例如二噁烷中，在60℃至120℃的溫度範圍下來製備。
此外，如在方案2中所示，通式(III)的化合物可在還原劑例如三乙醯氧基硼氫化鈉的存在下，在溶劑例如二氯乙烷和甲醇中，由通式(IV)的化合物(其中Z3為甲醛)和通式(V)相應的胺通過還原胺化來製備。或者，通式(III)的化合物可由通式(IV)的化合物(其中Z3為連接至離去基團的亞甲基)在或不在鹼的存在下，在溶劑例如乙醇或甲醇中通過用通式(V)的相應的胺處理通過親核取代來製備。
在本發明的另一實施方案中，通式(I)的化合物可通過在方案3中闡述的合成路線，由通式(VI)的化合物通過用通式(V)的化合物處理，使用如用於式(III)化合物所述相同的一般方法來製備。
最後，通式(VI)的化合物可通過本領域技術人員公知的標準Suzuki條件，由通式(II)的鹵代衍生物和通式(IV)的硼酸或硼酸酯或其他相關方式來製備。
實施例
一般性描述
給出了通過以下實施例(1-12)(包括製備實施例(製備例1-41))描述本發明化合物的合成及用於其中的中間體的合成以向本領域技術人員提供本發明的足夠清楚和完整的解釋，但不應理解為是限定本發明主題的基本方面，如在本說明書的前述部分所述的。如在一般性描述中所解釋的，使用在WO2014060432A1中描述的方法和程式製備一些中間體。
試劑、起始材料和溶劑購自供應商並且收到後按原樣使用。濃縮和蒸發是指使用Büchi旋轉蒸發儀在真空下蒸發。
當需要時，反應產物在Biotage SP1®自動純化系統中純化。正相純化在所述溶劑體系中完成。反相純化根據化合物，使用C18柱和兩種不同的方法來完成。方法A由水-乙腈/MeOH(1：1)(兩相中均有0.1% v/v甲酸銨)從0%至100%乙腈/MeOH(1：1)的梯度以40個柱體積組成。方法B由水-乙腈/MeOH(1：1)(兩相中均有0.1% v/v甲酸)從0%至100%乙腈/MeOH(1：1)的梯度以40個柱體積組成。收集合適的級分並將溶劑在減壓下蒸發及/或凍乾。
製備型HPLC-MS在配有2767注射器/收集器、2524二元梯度泵、2996 PDA檢測器、515泵作為補給泵及ZQ4000質譜檢測器的Waters儀器上進行，或在與Agilent 6120質譜儀檢測器串聯的Agilent 1200 Series上進行。兩 個系統都配備Symmetry Prep C18(19 x 300mm，7μm)柱或XBridge Prep C18(19 x 100mm,5μm)柱。流動相為甲酸(0.4mL)、氨水(0.1mL)、甲醇(500mL)和乙腈(500mL)(B)以及甲酸(0.5mL)、氨水(0.125mL)和水(1000mL)(A)，所用的具體梯度在各個特定情況中具體指定。流速為20mL/min。
純度和MS鑒定在與2996二極體列陣檢測器或Waters ZQ質譜檢測器偶聯的Waters 2795系統中進行或在與SQD質譜檢測器偶聯的Waters Acquity UPLC系統中進行。在HPLC上的注射體積為5微升，在UPLC上的注射體積為0.5微升。色譜圖在210nM或254nM下記錄。使用正和負電噴霧電離獲得色譜圖的質譜圖。流動相為甲酸(0.4mL)、氨水(0.1mL)、甲醇(500mL)和乙腈(500mL)(B)以及甲酸(0.5mL)、氨水(0.125mL)和水(1000mL)(A)，使用的梯度為0至95% B。柱：HPLC：Waters Symmetry(2.1x50mm,3.5μm)；UPLC：ACQUITY UPLC BEH C-18(2.1x50mm,1.7μm)
1H核磁共振譜在400MHz的頻率操作的Varian Mercury plus中記錄1H譜。將樣品溶於指定的氘代溶劑中。使用四甲基矽烷作為內標。
縮寫
NH4OH 氫氧化銨
DMSO 二甲基亞碸
CDCl3 氘代氯仿
NMR 核磁共振
s 單峰
d 雙峰
dd 雙二重峰
td 三二重峰
br 寬峰
q 四重峰
t 三重峰
m 多重峰
LRMS 低分辨質譜
h 小時
min 分鐘
Celite® 矽藻土
HPLC 高效液相色譜法
UPLC 超高效液相色譜法
製備例1
(S)-5-甲基-3-苯基-2-(1-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷(dioxaborolan)-2-基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將(S)-2-(1-(5-溴-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(500mg,0.84mmol，記載於WO2014060432A1中)溶於8ml的二噁烷(dioxane)中。加入4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷(0.474mL，3.36mmol) 和三乙胺(0.468ml,3.36mmol)並將混合物進行三次真空-氬氣循環。加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(38.4mg,0.042mmol)和二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(40mg,0.084mmol)，並將混合物在95℃下加熱1h。反應混合物在乙酸乙酯和水之間分層。將有機相用鹽水洗滌兩次，乾燥並濃縮得到油狀物。使用SP1®純化體系(己烷-乙醚)純化該殘餘物得到481mg(產率68%)標題化合物。
LRMS(m/z)：642(M+1)+。
製備例2
4-溴-2-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶
在90℃下將4-溴-2-甲氧基-6-甲基吡啶(1.1g,5.44mmol)、N-溴代琥珀醯亞胺(1.07g,5.99mmol)和過氧化苯甲酸酐(132mg,0.544mmol)在四氯化碳中的溶液攪拌20h。將反應冷卻，用二氯甲烷稀釋，並用亞硫酸氫鈉和碳酸氫鈉洗滌。將有機相乾燥、過濾並在減壓下蒸發。粗產物通過SP1®純化體系(己烷-二氯甲烷)純化得到600mg(產率94%)標題化合物。
LRMS(m/z)：280,282,284(M+1)+。
製備例3
1-((4-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺
將4-溴-2-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶(200mg,0.714mmol)溶解於1mL二甲基亞碸中。加入N,N-二甲基哌啶-4-胺(458mg,3.57mmol)將反應在室溫下攪拌1h。殘餘物在水 和乙酸乙酯之間分層。將有機相乾燥、過濾並在減壓下蒸餾得到165mg(產率94%)標題化合物，其無需純化即可用於下一步驟。
LRMS(m/z)：328,330(M+1)+。
製備例4
(S)-2-(1-((5-(2-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-4-基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將(S)-5-甲基-3-苯基-2-(1-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(240mg,0.262mmol)溶解於4mL二噁烷中。在氬氣氣氛下，加入1-((4-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺(165mg,0.794mmol)、碳酸銫(256mg,0.786mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯甲烷(11mg,0.013mmol)的複合物，並將混合物在95℃下加熱1h。將反應過濾並將溶劑蒸發。粗產物使用SP1®純化體系通過反相純化得到80mg(產率90%)標題化合物。
LRMS(m/z)：763(M+1)+。
製備例5
(5-溴-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
將5-溴-2-(三氟甲基)菸酸乙酯(250mg,0.88mmol)溶 解於3mL四氫呋喃中。分批加入氫化鋁鋰粉末95%(88mg,2.32mmol)並將混合物在o℃下攪拌1h。加入水(0.2mL)、氫氧化鈉(2N,0.2mL)和鹽水(0.5mL)並將混合物在室溫下攪拌1h以上。粗產物通過Celite®墊過濾然後通過SP1®純化體系(己烷-乙醚)純化得到94mg(產率44%)期望化合物。
LRMS(m/z)：256,258(M+1)+。
製備例6
甲磺酸(5-溴-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酯
將(5-溴-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(90mg,0.351mmol)溶解於5mL二氯甲烷中。加入三乙胺(0.098ml,0.702mmol)並將反應混合物在0℃下冷卻。加入甲磺醯氯(0.041ml,0.527mmol)並將混合物在0℃下攪拌1h。將混合物倒入水中並分層。將有機相用飽和的碳酸氫鈉溶液再洗滌兩次，通過硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下蒸發得到98mg(產率84%)的黃色油狀物，其純度足以進行下一步驟。
LRMS(m/z)：334,336(M+1)+。
製備例7
1-((5-溴-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺
將甲磺酸(5-溴-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酯(98mg,0.293mmol)溶解於15mL乙醇中。加入N,N-二甲基哌啶-4-胺(188mg,1.47mmol)並在室溫下攪拌1h。將反應混合物倒入水中，並用二氯甲烷萃取兩次。將有機物用鹽水洗滌， 通過硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下蒸發得到86mg(產率80%)標題化合物，其無需純化即可用於下一步驟。
LRMS(m/z)：336,338(M+1)+。
製備例8
N,N-二甲基-1-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-胺
將1-((5-溴-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺(80mg,0.218mmol)溶解於2mL二噁烷中。加入雙(頻哪醇)二硼(66.5mg,0.248mmol)和碳酸鉀(43mg,0.436mmol)並將混合物進行三次真空-氬氣循環。在氬氣條件下加入雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷複合物(9mg,0.011mmol)。將混合物在80℃下加熱18h。將粗產物過濾並在減壓下蒸發得到82mg(產率99%)的硼酸-硼酸酯形式的混合物，其純度足以用於下一合成步驟。
LRMS(m/z)：414,332(M+1)+。
製備例9
(S)-2-(1-((5-(5-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
根據在製備例4中所述的方法，將(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(125mg,0.2mmol，記載於WO2014060432A1) 用N,N-二甲基-1-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-胺(82mg,0.2mmol)、碳酸銫(130mg,0.4mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯甲烷(8.2mg,0.01mmol)的複合物在6mL二噁烷中進行處理。殘餘物使用SP1®純化體系通過反相純化得到46mg(產率29%)標題化合物。
LRMS(m/z)：802(M+1)+。
製備例10
3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯甲醛
根據製備例8中所述的方法，將3-溴-5-氟苯甲醛(526mg,2.6mmol)用雙(頻哪醇)二硼(765mg,3mmol)和碳酸鉀(736mg,7.5mmol)以及雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷複合物(100mg,0.125mmol)在8mL二噁烷中進行處理。將粗產物過濾並在減壓下蒸發。將得到的棕色油用己烷研磨得到棕色固體形式的630mg(產率98%)標題化合物。
LRMS(m/z)：251(M+1)+。
製備例11
(S)-3-氟-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代(oxo)-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯甲醛
根據製備例4中所述的方法，將(S)-2-(1-((5-溴 -7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(130mg,0.22mmol，記載於WO2014060432A1)用3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯甲醛(180mg,0.72mmol)、碳酸銫(2M,0.44mL,0.88mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯甲烷(18mg,0.022mmol)的複合物在5mL二噁烷中進行處理。粗產物使用SP1®純化體系(己烷-乙酸乙酯)純化得到82mg(產率58%)標題化合物。
LRMS(m/z)：638(M+1)+。
製備例12
(S)-2-(1-((5-(3-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-5-氟苯基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
將(S)-3-氟-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯甲醛(40mg,0.06mmol)溶解於5mL二氯乙烷中。加入N,N-二甲基哌啶-4-胺(25mg,0.19mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(45mg,0.21mmol)並在室溫下攪拌4h。將反應混合物用二氯甲烷稀釋並用水和鹽水洗滌兩次。將有機物用鹽水洗滌、通過硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下蒸發。殘餘物使用SP1®純化體系(二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇/NH4OH)純化得到 34mg(產率75%)標題化合物。
LRMS(m/z)：750(M+1)+。
製備例13
(1-((4-溴吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯
將4-溴吡啶-2-甲醛(500mg,2.69mmol)和甲基(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(634mg,2.96mmol)溶解於50mL甲醇中。加入氰基硼氫化鈉(254mg,4.04mmol)和四滴乙酸，並將反應混合物在室溫下攪拌16h。將溶劑蒸發並將粗產物再溶解於二氯甲烷中，用碳酸鈉和氫氧化鈉洗滌粗產物。將有機物通過硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮。所得的黃色油狀物使用SP1®純化體系通過反相純化得到573mg(56%產率)標題化合物。
LRMS(m/z)：385(M+1)+。
製備例14
甲基(1-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯
根據製備例8所述的方法，將(1-((4-溴吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(570mg,1.483mmol)用雙(頻哪醇)二硼(452mg,1.77mmol)、碳酸鉀(291mg,2.96mmol)和雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷複合物(121mg,0.148mmol)在5mL二噁烷中進行處理。粗產物通過Celite®墊過濾並在減壓下濃縮得到858mg(產率100%)硼酸形式的標題化合物，其無需純化即可用於下一 步驟。
LRMS(m/z)：350(M+1)+。
製備例15
(S)-甲基(1-((4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯
根據製備例4中所述的方法，將(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(200mg,0.336mmol，記載於WO2014060432A1)用甲基(1-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(435mg,1.01mmol)、碳酸銫(2M,0.505mL,1.0mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯甲烷(27.5mg,0.033mmol)的複合物在10mL二噁烷中進行處理。粗產物使用SP1®純化體系通過反相純化得到62.6mg(產率23%)標題化合物。
LRMS(m/z)：820(M+1)+。
製備例16
(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲醇
根據製備例5中所述的方法，將5-溴-2-甲基菸酸乙酯(350mg,1.52mmol)用氫化鋁鋰粉末95%(139mg,3.6mmol)在6mL四氫呋喃中處理得到212mg(產率69%)標題 化合物。
LRMS(m/z)：202,204(M+1)+。
製備例17
甲磺酸(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲酯
根據製備例6中所述的方法，將(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲醇(204mg,1mmol)用甲磺醯氯(85.3μl,mmol)和三乙胺(167μl,mmol)在10mL二氯甲烷中進行處理得到261mg(產率93%)標題化合物，其純度足以用於下一合成步驟。
LRMS(m/z)：280,282(M+1)+。
製備例18
1-((5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺
根據製備例7中所述的方法，將甲磺酸(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲酯(261mg,0.931mmol)用N,N-二甲基哌啶-4-胺(659μl,4.645mmol)在6mL乙醇中進行處理得到231mg(產率79%)油狀的標題化合物。
LRMS(m/z)：312,314(M+1)+。
製備例19
N,N-二甲基-1-((2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-胺
根據製備例8所述的方法，將1-((5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺(231mg,0.739mmol)用雙(頻哪醇)二硼(187mg,0.739mmol)、碳酸鉀(218mg,2.217mmol)和雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷複合物 (60.3mg,0.073mmol)在5mL二噁烷中進行處理得到427mg硼酸形式的標題化合物，其無需進一步純化即可用於下一合成步驟。
LRMS(m/z)：278(M+1)+。
製備例20
(S)-2-(1-((5-(5-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
根據製備例4中所述的方法，將(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(150mg,0.252mmol，記載於WO2014060432A1)用N,N-二甲基-1-((2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-胺(226mg,0.63mmol)、碳酸銫(2M,378μL,0.756mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)和二氯甲烷(20.6mg,0.025mmol)的複合物在2.5mL二噁烷中進行處理。粗產物使用SP1®純化體系(二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇)純化得到76mg(產率40%)標題化合物。
LRMS(m/z)：748(M+1)+。
製備例21
1-(1-((4-溴吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基甲胺
根據製備例12中所述的方法，將4-溴吡啶-2-甲醛(150mg,0.806mmol)用N,N-二甲基-1-(哌啶-4-基)甲胺(137.6mg,0.967mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.513mg,2.4mmol)在16mL二氯甲烷中進行處理。蒸發溶劑，將殘餘物再溶解於乙酸乙酯中，並用碳酸鈉、兩滴氫氧化鈉和鹽水洗滌。有機層通過硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮。殘餘物使用SP1®純化體系通過反相純化得到185mg(產率73%)標題化合物。
LRMS(m/z)：313(M+1)+。
製備例22
N,N-二甲基-1-(1-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲胺
根據製備例8所述的方法，將1-(1-((4-溴吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基甲胺(185mg,0.592mmol)用雙(頻哪醇)二硼(180mg,0.71mmol)、碳酸鉀(116.3mg,1.18mmol)和雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷複合物(48.4mg,0.05mmol)進行處理。將粗產物過濾，並將己烷加入濾液中形成黃色的沉澱，將其再次過濾得到184.6mg(產率87%)標題化合物。
LRMS(m/z)：360(M+1)+。
製備例23
(S)-2-(1-((5-(2-((4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-4-基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并 [2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
根據製備例4中所述的方法，將(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(122mg,0.206mmol，記載於WO2014060432A1)用N,N-二甲基-1-(1-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲胺(185mg,0.515mmol)、碳酸銫(2M,0.309mL,0.618mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯甲烷(16.8mg,0.020mmol)的複合物在6mL二噁烷中進行處理。粗產物使用SP1®純化體系通過反相純化得到77mg(產率49%)標題化合物。
LRMS(m/z)：748(M+1)+。
製備例24
4-溴-2-((4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶
根據製備例12中所述的方法，將4-溴吡啶-2-甲醛(500mg,2.68mmol)用4-(吡咯啶-1-基)哌啶(465mg,2.95mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(1704mg,8.04mmol)在30mL二氯乙烷中進行處理。將反應混合物用飽和的碳酸鈉溶液、幾滴氫氧化鈉2N和鹽水洗滌。有機層通過硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮。殘餘物使用SP1®純化體系通過反相純化得到685mg(產率79%)標題化合物。
LRMS(m/z)：325(M+1)+。
製備例25
2-((4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶
根據製備例8所述的方法，將4-溴-2-((4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶(680mg,2.09mmol)用雙(頻哪醇)二硼(590mg,2.3mmol)、碳酸鉀(605mg,6.27mmol)和雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷複合物(170mg,0.209mmol)在10mL二噁烷中進行處理。將殘餘物過濾並用乙酸乙酯和己烷洗滌。得到的固體在真空下乾燥得到770mg(產率100%)標題化合物，其無需純化即可用於下一步驟。
LRMS(m/z)：372(M+1)+。
製備例26
(S)-5-甲基-3-苯基-2-(1-((5-(2-((4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-4-基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
根據製備例4中所述的方法，將(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(200mg,0.33mmol，記載於WO2014060432A1)用2-((4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)吡啶(371mg,1mmol)、碳酸銫(2M,0.5mL,1mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯甲烷(27mg,0.033mmol)的複合物在10mL 二噁烷中進行處理。殘餘物用SP1®純化體系(二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇/NH4OH)純化得到180mg(產率72%)標題化合物。
LRMS(m/z)：760(M+1)+。
製備例27
(3S,5R)-1-((4-溴吡啶-2-基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪
根據製備例12中所述的方法，將4-溴吡啶-2-甲醛(200mg,1.08mmol)用(2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪(200mg,1.07mmol)、N,N-二異丙胺(600μl,3.44mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(460mg,2.17mmol)在10mL二氯甲烷中進行處理。除去溶劑，粗產物用SP1®純化體系(二氯甲烷-甲醇)純化得到159mg(產率52%)黃色油狀的標題化合物。
LRMS(m/z)：285(M+1)+。
製備例28
(2-(((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-4-基)硼酸
根據製備例8所述的方法，將(3S,5R)-1-((4-溴吡啶-2-基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪(147mg,0.52mmol)用雙(頻哪醇)二硼(190mg,0.75mmol)、碳酸鉀(105mg,1.07mmol)和雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷複合物(21mg,0.03mmol)在2mL二噁烷中進行處理。反應混合物通過Celite®墊過濾並蒸發得到326mg(定量產率)標題化合物，其純度足以進行下一步驟。
LRMS(m/z)：250(M+1)+。
製備例29
2-((S)-1-((5-(2-(((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-4-基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
根據製備例4中所述的方法，將(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(125mg,0.21mmol，記載於WO2014060432A1)用(2-(((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-4-基)硼酸(326mg,0.82mmol)、碳酸鈉(70mg,0.66mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯甲烷(20mg,0.02mmol)的複合物在10mL二甲氧基乙烷和3mL水中進行處理。反應混合物通過Celite®墊過濾並濃縮。粗產品在乙酸乙酯中再溶解並用水和鹽水洗滌，通過硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發。殘餘物使用SP1®純化體系(二氯甲烷-甲醇)純化得到59mg(39%)油狀的標題化合物。
LRMS(m/z)：720(M+1)+。
製備例30
1-((4-溴吡啶-2-基)甲基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺
根據製備例12中所述的方法，將4-溴吡啶-2-甲醛(300mg,1.61mmol)用N,N-二甲基哌啶-4-胺(227mg,1.77mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(1.02g,4.84mmol)在30mL二氯乙烷中進行處理。將反應混合物倒入水和氫氧化鈉中。水相 用二氯甲烷萃取，通過硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下蒸發得到390mg(產率81%)橙色油狀的標題化合物。
LRMS(m/z)：299(M+1)+。
製備例31
(2-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-4-基)硼酸
根據製備例8所述的方法，將1-((4-溴吡啶-2-基)甲基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺(390mg,1.31mmol)用雙(頻哪醇)二硼(400mg,1.58mmol)、碳酸鉀(256mg,2.61mmol)和雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷複合物(107mg,0.13mmol)在120℃下在4mL二噁烷中處理30min。將反應混合物通過Celite®墊過濾並在減壓下濃縮得到950mg(定量產率)標題化合物。黑色油狀物無需進一步純化即可用於下一步驟。
LRMS(m/z)：346(M+1)+。
製備例32
(S)-2-(1-((5-(2-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-4-基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
根據製備例4中所述的方法，將(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg,0.17mmol，記載於WO2014060432A1)用(2-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-4-基)硼酸(147 mg,0.34mmol)、碳酸銫(168mg,0.34mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯甲烷(13.7mg,0.02mmol)的複合物在5mL二噁烷中進行處理。反應混合物通過Celite®墊過濾並倒入水和乙酸乙酯中。有機層用水、鹽水洗滌，通過硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下蒸發。殘餘物使用SP1®純化體系(二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇/NH4OH)純化得到77mg(產率63%)白色固體形式的標題化合物。
LRMS(m/z)：734(M+1)+。
製備例33
2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)菸鹼醛
根據製備例8所述的方法，將5-溴-2-甲氧基菸鹼醛(500mg,2.31mmol)用雙(頻哪醇)二硼(1175mg,4.63mmol)、碳酸鉀(681mg,6.94mmol)、雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷複合物(189mg,0.231mmol)和1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵在40mL二噁烷中在100℃下處理16h。反應混合物通過Celite®墊過濾並在減壓下蒸發。粗產物使用SP1®純化體系(二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇)純化得到760mg(產率74%)標題化合物。
LRMS(m/z)：264(M+1)+。
製備例34
(S)-2-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)菸鹼 醛
根據製備例4中所述的方法，將(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg,0.17mmol，記載於WO2014060432A1)用2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)菸鹼醛(53mg,0.20mmol)、碳酸銫(168mg,0.34mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯甲烷(14mg,0.02mmol)的複合物在5mL二噁烷中進行處理。反應混合物通過Celite®墊過濾並用水和鹽水洗滌。有機層通過硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮得到110mg(產率99%)橙色油狀的標題化合物，其無需純化即可用於下一步驟。
LRMS(m/z)：651(M+1)+。
製備例35
(S)-2-(1-((5-(5-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
根據製備例12中所述的方法，將(S)-2-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)菸鹼醛(110mg,0.17mmol)用N,N-二甲基哌啶-4-胺(54mg,0.42mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(125mg,0.59mmol)在5mL二氯甲烷 中進行處理。將反應混合物用更多的二氯甲烷稀釋並用碳酸鉀和水洗滌。將有機物合併，並且用更多的水、鹽水洗滌，通過硫酸鈉乾燥、過濾，並在減壓下濃縮。殘餘物使用SP1®純化體系(二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇/NH4OH)純化得到62mg(產率48%)白色固體形式的期望的標題化合物。
LRMS(m/z)：764(M+1)+。
製備例36
2-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯甲醛
根據製備例8所述的方法，將5-溴-2-羥基苯甲醛(1g,4.97mmol)用雙(頻哪醇)二硼(1770mg,6.97mmol)、碳酸鉀(980mg,9.99mmol)、雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷複合物(200mg,0.24mmol)在9mL二噁烷中進行處理。將反應混合物通過Celite®墊過濾並在減壓下濃縮得到3g(定量產率)標題化合物，其無需純化即可用於下一步驟。
LRMS(m/z)：249(M+1)+。
製備例37
(S)-2-羥基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯甲醛
根據製備例4中所述的方法，將(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(200mg,0.34mmol，記載於WO2014060432A1) 用2-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯甲醛(251mg,0.74mmol)、碳酸鈉(89mg,0.94mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯甲烷(82mg,0.10mmol)的複合物在8mL二甲氧基乙烷和2mL水中進行處理。將反應混合物通過Celite®墊過濾並用乙酸乙酯再溶解。有機物用飽和的碳酸鈉溶液洗滌，通過硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下蒸發以得到黑色油狀物。殘餘物通過SP1®純化體系(二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇)純化得到166mg(產率62%)棕色油狀的標題化合物。
LRMS(m/z)：636(M+1)+。
製備例38
(S)-2-(1-((5-(3-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-4-羥基苯基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
根據製備例12中所述的方法，將(S)-2-羥基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯甲醛(75mg,0.09mmol)用N,N-二甲基哌啶-4-胺(34mg,0.24mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(70mg,0.33mmol)在8mL二氯乙烷中進行處理。將反應混合物用飽和的碳酸氫鈉溶液和水洗滌。有機相通過硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下蒸發得到66mg(產率67%)標題化合物，其無需純化即可用於下一步驟。
LRMS(m/z)：749(M+1)+。
製備例39
1-((4-溴吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷
根據製備例12中所述的方法，將4-溴吡啶-2-甲醛(500mg,2.69mmol)用1-甲基-1,4-二氮雜環庚烷(767mg,6.72mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(2000mg,9.4mmol)在20mL二氯乙烷中進行處理。粗產物使用SP1®純化體系(二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇/NH4OH)純化得到660mg(產率82%)標題化合物。
LRMS(m/z)：285(M+1)+。
製備例40
(2-((4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基)吡啶-4-基)硼酸
根據製備例8所述的方法，將1-((4-溴吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷(660mg,2.32mmol)用雙(頻哪醇)二硼(710mg,2.8mmol)、碳酸鉀(460mg,4.69mmol)和雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷複合物(95mg,0.12mmol)在10mL二噁烷中進行處理。反應混合物在減壓下蒸發得到得到1g(產率65%)標題化合物，其無需純化即可用於下一步驟。
LRMS(m/z)：250(M+1)+。
製備例41
(S)-5-甲基-2-(1-((5-(2-((4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基)吡啶-4-基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲 基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
根據製備例4中所述的方法，將(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(350mg,0.0.59mmol，記載於WO2014060432A1)用(2-((4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基)吡啶-4-基)硼酸(300mg,0.60mmol)、碳酸鈉(120mg,1.13mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯甲烷(55mg,0.07mmol)的複合物在10mL二甲氧基乙烷和2mL水中進行處理。將反應混合物倒入二氯甲烷和水中。有機相用鹽水洗滌，通過硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下蒸發得到500mg(產率70%)標題化合物。
LRMS(m/z)：719(M+1)+。
實施例1
(S)-2-(1-((5-(2-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
在氬氣條件下，將(S)-2-(1-((5-(2-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-4-基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(76mg,0.099mmol)溶解於2.5mL三氟乙酸並在室溫下攪拌45min。將溶劑蒸發並將粗產物再溶解於氨水(在甲醇中7N,5mL)在 室溫下攪拌45min以上。將反應混合物蒸發至乾燥並將殘餘物懸浮於水中，用二氯甲烷萃取兩次。用1N氫氧化鈉將水相鹼化至pH 9並用二氯甲烷萃取兩次。有機物用水和鹽水洗滌，通過硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮得到57mg(產率96%)固體形式的標題化合物。
LRMS(m/z)：633(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 11.05(br s,1H),8.31(s,1H),7.58-7.50(m,4H),7.36-7.31(m,1H),7.23(s,1H),7.19(s,1H),7.17(d,J=2.4Hz,1H),6.87(s,1H),6.30(d,1H),5.91(d,1H),5.21-5.14(m,1H),3.98(s,3H),3.63(s,2H),3.10-3.01(m,2H),2.48(s,3H),2.29(s,6H),2.30-2.11(m,3H),1.81(d,2H),1.65-1.52(m,2H),1.36(d,3H)。
實施例2
(S)-2-(1-((5-(5-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
根據實施例1所述的方法，將(S)-2-(1-((5-(5-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(43mg,0.053mmol)用三氟乙酸(0.5mL)和氨水(在甲醇中7N,1mL)得到36mg(96%)標題化合物。
LRMS(m/z)：672(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.2(s,1H),8.81(d,1H),8.13-8.11(m,2H),7.56(s,1H),7.54-7.50(m,3H),7.46-7.40(m,1H),7.38-7.34(m,1H),7.26(d,1H),6.37(d,1H),6.29(d,1H),5.01-4.93(m,1H),3.58(d,1H),2.78(d,1H),2.71(d,1H),2.36(s,3H),2.16-2.05(m,7H),2.01-1.92(m,2H),1.68-1.58(m,2H),1.92-1.82(m,2H),1.36-1.28(m,5H)。
實施例3
(S)-2-(1-((5-(3-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-5-氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
根據實施例1所述的方法，將(S)-2-(1-((5-(3-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-5-氟苯基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(34mg,0.045mmol)用三氟乙酸(0.6mL)和氨水(在甲醇中7N,2mL)處理。粗產物用乙酸乙酯萃取並用水洗滌。有機層用碳酸鹽水溶液和鹽水洗滌，通過硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下蒸發得到25mg(產率92%)純的期望化合物。
LRMS(m/z)：621(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.98(s,1H),8.14(s,1H),7.60？7.53(m,3H),7.52(m,2H),7.38(d,1H),7.31(s,1H),7.29(dd,1H),7.23(d,1H),7.15(d,1H),6.40 (d,1H),5.86(d,1H),4.92(q,1H),3.45(d,2H),2.81(d,2H),2.37(s,3H),2.13(s,6H),1.96(m,1H),1.89(q,12.7Hz,2H),1.64(d,2H),1.42(m,2H),1.30(d,3H)。
實施例4
(S)-5-甲基-2-(1-((5-(2-((4-(甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
根據實施例1所述的方法，將(S)-甲基(1-((4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(60mg,0.073mmol)用三氟乙酸(0.90mL)和氨水(在甲醇中7N,7.3mL)進行處理。粗產物用乙酸乙酯萃取並用水和飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌。有機層通過硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下蒸發得到38mg(產率88%)標題化合物。
LRMS(m/z)：590(M+1)+。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 8.56(d,1H),8.14(s,1H),7.72(d,1H),7.61-7.41(m,7H),7.17(d,1H),6.38(d,1H),5.12(q,1H),3.62(m,2H),2.96-2.86(m,2H),2.56-2.49(m,1H),2.44(s,3H),2.41(s,3H),2.18-2.09(m,2H),1.92-1.86(m,2H),1.49-1.40(m,2H),1.41(d,3H)。
實施例5
(S)-2-(1-((5-(5-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-6-甲 基吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
根據實施例1所述的方法，將(S)-2-(1-((5-(5-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(70mg,0.093mmol)用三氟乙酸(0.6mL)和氨水(在甲醇中7N,1.2mL)進行處理。粗產物用氫氧化鈉鹼化，並用二氯甲烷萃取兩次。有機物用鹽水洗滌，通過硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮得到40mg(產率70%)棕色油狀的標題化合物。
LRMS(m/z)：618(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.98(s,1H),8.56(s,1H),8.13(s,1H),7.70(s,1H),7.51(d,5H),7.35(s,1H),7.25(s,1H),6.41(s,1H),5.89(d,1H),4.97-4.85(m,1H),3.37(s,3H),2.86-2.77(m,2H),2.58(s,3H),2.37(s,3H),2.12(s,6H),1.95(d,2H),1.64(d,2H),1.33-1.23(m,5H)。
實施例6
(S)-2-(1-((5-(2-((4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
根據實施例1所述的方法，將(S)-2-(1-((5-(2-((4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-4-基)-7-((2-(三甲基 甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(75mg,0.1mmol)用三氟乙酸(1.23mL)和氨水(在甲醇中7N,10mL)進行處理。在減壓下濃縮溶劑。將粗產物溶解於乙酸乙酯並用水和飽和的碳酸氫鈉洗滌，在減壓下乾燥、過濾和濃縮得到45.4mg(產率73%)標題化合物。
LRMS(m/z)：619(M+1)+。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 8.56(d,1H),8.14(s,1H),7.73(d,1H),7.62-7.41(m,7H),7.17(d,1H),6.38(d,1H),5.11(q,1H),3.62(m,2H),2.94-2.86(m,2H),2.44(s,3H),2.20(s,6H),2.16(d,2H),2.14-2.05(m,2H),1.72-1.66(m,2H),1.55-1.48(m,1H),1.40(d,3H),1.28-1.17(m,2H)。
實施例7
(S)-5-甲基-3-苯基-2-(1-((5-(2-((4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
根據實施例1所述的方法，將(S)-5-甲基-3-苯基-2-(1-((5-(2-((4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-4-基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(180mg,0.23mmol)用三氟乙酸(2.8mL)和氨水(在甲醇中7N,5mL)進行處理。將溶劑蒸發並再溶解於乙酸乙酯中。有機相用飽和的碳酸鈉溶液、幾滴氫氧化鈉2N和鹽水洗滌，然後通過硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下蒸發得到127 mg(產率89%)固體形式的標題化合物。
LRMS(m/z)：629(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 10.71(s,1H),8.67(d,1H),8.32(s,1H),7.70(s,1H),7,60-7.48(m,5H),7.42(dd,1H),7.35-7.30(m,1H),7.20(s,1H),7.09(d,1H),6.30(d,1H),5.81(d,1H),5.23-4.99(m,1H),3.71(s,2H),3.00-2.85(m,2H),2.64-2.49(m,4H),2.48(s,3H),2.24-2.09(m,2H),2.08-1.90(m,1H),1.91-1.83(m,2H),1.75(d,3H),1.66-1.53(m,3H),1.36(d,3H)。
實施例8
2-((S)-1-((5-(2-(((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
根據實施例1所述的方法，將2-((S)-1-((5-(2-(((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-4-基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(59mg,0.08mmol)用三氟乙酸(1.5mL)和氨水(在甲醇中7N,3mL)進行處理。將溶劑蒸發，並將殘餘物再溶解於乙酸乙酯中。有機相用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌，通過硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下蒸發得到33mg(68%)固體形式的標題化合物。
LRMS(m/z)：589(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.88(d,6H),1.30 (d,3H),1.63(bs,2H),2.35(s,3H),2.57-2.73(m,2H),2.80(bs,2H),3.49(s,2H),4.76-5.03(m,1H),5.99(d,,1H),6.37(s,1H),7.22(d,1H),7.32-7.66(m,9H),8.12(s,1H),8.53(s,1H),12.11(s,1H)。
實施例9
(S)-2-(1-((5-(2-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
根據實施例1所述的方法，將(S)-2-(1-((5-(2-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-4-基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(77mg,0.11mmol)用三氟乙酸(2mL)和氨水(在甲醇中7N,mL)進行處理。將溶劑蒸發並將殘餘物倒入水和乙酸乙酯中。有機相用水、鹽水洗滌，通過硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮得到38mg(產率60%)白色固體形式的期望化合物。
LRMS(m/z)：603(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.31-1.40(m,3H),1.52-1.61(m,2H),1.74-1.84(m,2H),1.99-2.20(m,3H),2.28(s,6H),2.47(s,3H),2.92-3.06(m,2H),3.70(s,2H),5.08-5.22(m,1H),5.74-5.84(m,1H),6.25-6.34(m,1H),7.03-7.13(m,1H),7.20(s,1H),7.29-7.37(m,1H),7.39-7.45(m,1H),7.46-7.61(m,4H),7.64(s,1H),8.31(s,1H),8.63-8.73(m,1H),10.10(s,1H)。
實施例10
(S)-2-(1-((5-(5-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
根據實施例1所述的方法，將(S)-2-(1-((5-(5-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(60mg,0.08mmol)用三氟乙酸(2mL)和氨水(在甲醇中7N,11mL)進行處理。將溶劑濃縮並使用SP1®純化體系通過反相純化得到40mg(產率80%)白色固體形式的標題化合物。
LRMS(m/z)：633(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.25(s,3H),1.31(d,J=6.6Hz,3H),1.44-1.57(m,2H),1.70-1.80(m,2H),1.99-2.17(m,3H),2.24(s,6H),2.47(s,3H),2.87-3.04(m,2H),4.04(s,2H),5.08-5.21(m,1H),5.65-5.74(m,1H),6.25-6.33(m,1H),7.01(s,1H),7.12-7.18(m,1H),7.28-7.35(m,1H),7.43-7.61(m,5H),7.83-7.89(m,1H),8.23-8.32(m,2H)。
實施例11
(S)-2-(1-((5-(3-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-4-羥基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
根據實施例1所述的方法，將(S)-2-(1-((5-(3-((4-(二甲 基氨基)哌啶-1-基)甲基)-4-羥基苯基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(66mg,0.06mmol)用三氟乙酸(0.46mL)和氨水(在甲醇中7N,8mL)進行處理。將溶劑在減壓下濃縮。將殘餘物再溶解於二氯甲烷中，使用4%的碳酸氫鈉溶液和水洗滌。有機相通過硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下蒸發。粗產物使用SP1®純化體系(二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇)純化得到12.24mg(產率66%)標題化合物。
LRMS(m/z)：618(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.27-1.34(m,3H),1.53-1.68(m,2H),1.83(s,2H),2.01-2.24(m,3H),2.29(s,6H),2.48(s,3H),2.97-3.17(m,2H),3.71(s,2H),5.04-5.21(m,1H),5.76-5.88(m,1H),6.26-6.38(m,1H),6.90-7.03(m,2H),7.07-7.15(m,1H),7.18(s,1H),7.29-7.34(m,1H),7.34-7.43(m,1H),7.44-7.63(m,5H),8.23(s,1H),9.41(s,1H)。
實施例12
(S)-5-甲基-2-(1-((5-(2-((4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基)吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
根據實施例1所述的方法，將(S)-5-甲基-2-(1-((5-(2-((4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基)吡啶-4-基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(500mg,0.14mmol)用三氟乙酸(2mL)和氨水(在甲醇中7N,2mL)進行處理。將溶劑在減壓下濃縮並使用製備型HPLC-MS純化體系通過反相純化得到10mg(產率13%)白色固體形式的標題化合物。
LRMS(m/z)：589(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.73-0.92(m,3H),1.28(s,1H),1.35(t,3H),2.04(m,2H),2.48(s,3H),2.54(s,2H),2.79-3.14(m,6H),3.89(s,2H),4.97-5.29(m,1H),5.78(d,1H),6.31(s,1H),7.06(d,1H),7.34(d,1H),7.39-7.59(m,3H),7.73(s,1H),8.30(s,1H),8.68(d,1H),10.02(s,1H)。
藥理學活性
PI3Kα、β、δ和γ酶抑制試驗
使用基於無細胞的PI3K HTRFTM試驗(Millipore,ref.#33-017)篩選化合物抑制PI3Kα(PI3Ka)、PI3Kβ(PI3Kb)、PI3Kδ(PI3Kd)和PI3Kγ(PI3Kg)的能力。
PI-3激酶HTRF套組(ref.#33-037)和不同PI3K重組同種型(ref.#14-602、ref.#14-603、ref.#14-604、ref.#15-558各自為α、β、δ和γ)均購自Millipore(在昆蟲細胞中表達)。ATP購自Sigma Aldrich(ref.#A7699)。
在催化反應開始之前，採用酶將化合物預培養30分鐘。[PIP2]以其Km使用。由於技術原因，對於全部同種型，[ATP]以15μM使用(取決於同種型，Km值在10至20 μM之間變化)。優化試驗的時間和[酶]使得它們線上型範圍內工作。終止和檢測混合物按照Millipore PI-3激酶套組中的具體說明使用。
最終試驗條件
試驗中的反應時間和酶濃度取決於各個批次。
所有實驗使用來自IDBS的ActivityBase軟體和四參數對數方程進行分析。
結果示於表1中。
從表1中可知，式(I)的化合物是磷脂醯肌醇3-激酶δ(PI3Kd)的強效抑制劑。本發明的較佳化合物抑制PI3Kd的IC50值(如上文所定義的進行確定)小於10nM。
本發明亦關於在本文所述的本發明化合物用於通過療法治療人或動物體。旨在用於藥學用途的本發明化合物可以以結晶產品或無定形產品，或其混合物的形式給藥。它們可以通過方法例如沉澱、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥或蒸發乾燥作為例如固體栓、粉末或膜而獲得。微波或射頻乾燥可以用於此目的。
組合物
在本文中定義的吡咯并三嗪酮還可以與其他活性化合物結合治療通過抑制PI3K易於緩解的病理學病症或疾病。
本發明的組合物可任選地包括一種或多種其他活性物質，所述其他活性物質已知對治療以下疾病是有用的：呼吸系統疾病；過敏性疾病；炎症或自身免疫介導性疾病；功能障礙和神經障礙；心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能紊亂；神經障礙和疼痛；骨髓和器官移植排斥；骨髓增生異常症候群；骨髓增殖性疾病(MPD)；癌症和惡性血液病；白血病；淋巴瘤和實體瘤。
具體地，本發明的組合物可任選地包括一種或複數種其他活性物質，所述其他活性物質已知對治療以下疾病是有用的：腫瘤病(例如，白血病、淋巴瘤和實體瘤)；移植排斥、骨髓移植應用(例如移植物抗宿主病)；自身免疫性疾病(例如，類風濕關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索 硬化症、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、自身免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚型紅斑狼瘡、皮肌炎、和起皰疾病包括但不限於尋常性天皰瘡、大皰性類天皰瘡和大皰性表皮鬆解症)；呼吸系統炎性疾病(例如，哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、特發性肺纖維化、結節病)；皮膚炎性疾病(例如，異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹或牛皮癬)；癌前和惡性皮膚病症(例如，基底細胞癌(BCC)、鱗狀細胞癌(SCC)或光化性角化病(AK))；神經障礙和疼痛(例如與類風濕關節炎或骨關節炎相關的疼痛、背痛、全身炎性疼痛、炎症性神經性疼痛、三叉神經痛或中樞性疼痛)。
較佳地，本發明的組合物可任選地包括一種或多種其他活性物質，所述其他活性物質已知對治療以下疾病是有用的：腫瘤病白血病、淋巴瘤和實體瘤、類風濕關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化症、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、自身免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚型紅斑狼瘡、皮肌炎、起皰疾病包括但不限於尋常性天皰瘡、大皰性類天皰瘡和大皰性表皮鬆解症，哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、特發性肺纖維化、結節病、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌和光化性角化病。
具體地，本發明的組合物可任選地包括一種或複數種其他活性物質，所述其他活性物質已知對治療以下疾病是 有用的：腫瘤病白血病、淋巴瘤和實體瘤、類風濕關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化症、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、自身免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、特發性肺纖維化、結節病、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌和光化性角化病
本發明的組合物包括(i)如上文定義的本發明化合物；和(ii)另一種化合物，其選自腺苷A2A促效劑、治療心血管疾病的藥劑、治療糖尿病的藥劑、治療肝病的藥劑、抗過敏劑、抗膽鹼能劑、消炎劑、抗感染劑、β2-腎上腺素能促效劑、TH2型細胞表達的化學吸引因子受體同源分子(CRTH2)抑制劑、化療劑、皮質類固醇、IKKβ/IKBKB(IkB激酶β或IKK2)抑制劑、免疫抑制劑、Janus激酶(JAK)抑制劑、局部作用的p38絲裂素活化蛋白激酶(p38 MAPK)抑制劑、磷酸二酯酶(PDE)IV抑制劑和脾酪氨酸激酶(Syk)抑制劑，所述組合物同時、分別或相繼用於治療人或動物體。
在一個具體的實施方案中，本發明的組合物可任選地包括一種或複數種其他活性物質，其選自以下：a)二氫葉酸還原酶抑制劑，例如，甲氨喋呤(Methotrexate)或CH-1504；b)二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)抑制劑，例如，來氟米特(leflunomide)、特立氟胺(teriflunomide)，或描述於國 際專利申請WO2008/077639和WO 2009/021696中的化合物；c)免疫調節劑，例如，醋酸格拉替雷(Glatiramer acetate(Copaxone))、拉喹莫德(Laquinimod)或咪喹莫德(Imiquimod)；d)DNA合成和修復抑制劑，例如，米托蒽醌(Mitoxantrone)或克拉屈濱(Cladribine)；e)免疫抑制劑，例如，依木蘭(Imuran(硫唑嘌呤))或巰基嘌呤(Purinethol)(6-巰基嘌呤或6-MP)；f)抗α4整合素抗體，例如，那他珠單抗(Natalizumab (Tysabri))；g)α4整合素拮抗劑，例如，R-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、非拉司特(Firategrast)或TMC-2003；h)皮質激素和糖皮質激素，例如，潑尼松龍(prednisone)或甲潑尼松龍(methylprednisolone)、氟替卡松(fluticasone)、莫美他松(mometasone)、布地奈德(budesonide)、環索奈德(ciclesonide)或倍他米松(beta-metasone)；i)富馬酸酯，例如，BG-12；j)抗腫瘤壞死因子-α(抗TNF-α)單株抗體，例如，英夫利昔單抗(Infliximab)、阿達木單抗(Adalimumab)或塞妥珠單抗(Certolizumab pegol)k)可溶性腫瘤壞死因子-α(TNF-α)拮抗劑，例如，伊那西普(Ethanercept)； l)抗-CD20(淋巴細胞蛋白)單株抗體，例如，美羅華(Rituximab)、奧克珠單抗(Ocrelizumab)奧法木單抗(Ofatumumab)或TRU-015；m)抗-CD52(淋巴細胞蛋白)單株抗體，例如，阿侖單抗(alemtuzumab)；n)抗-CD25(淋巴細胞蛋白)，例如，達利珠單抗(daclizumab)；o)抗-CD88(淋巴細胞蛋白)，例如，依庫麗單抗(eculizumab)或培克珠單抗(pexilizumab)；p)抗介白素6受體(IL-6R)，例如，托珠單抗(tocilizumab)；q)抗介白素12受體(IL-12R)/介白素23受體(IL-23R)，例如，優斯它單抗(ustekinumab)；r)鈣調神經磷酸酶(Calcineurin)抑制劑，例如，環孢菌素A(cyclosporine A)或他克莫司(tacrolimus)；s)肌苷-單磷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑，例如，黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mophetyl)、利巴韋林(ribavirin)、咪唑立賓(mizoribine)或黴酚酸(mycophenolic acid)；t)大麻素受體促效劑，例如，沙替菲克(Sativex)；u)趨化介素CCR1拮抗劑，例如，MLN-3897或PS-03129；v)趨化介素CCR2拮抗劑，例如，INCB-8696；w)壞死因子κB(NF-κB或NFKB)活化抑制劑，例如，柳氮磺吡啶(Sulfasalazine)、艾拉莫德(Iguratimod)或 MLN-0415；x)腺苷A2A促效劑，例如，ATL-313、ATL-146e、CGS-21680、類伽腺苷(Regadenoson)或UK-432,097；y)鞘氨醇-1(S1P)磷酸酯受體促效劑，例如，芬戈莫德(fingolimod)、BAF-312或ACT128800；z)鞘氨醇-1(S1P)裂解酶抑制劑，例如，LX2931；aa)脾酪氨酸激酶(Syk)抑制劑，例如，R-112；bb)蛋白激酶抑制劑(PKC)抑制劑，例如，NVP-AEB071；cc)抗膽鹼能劑，例如，噻托溴銨(tiotropium)或阿地銨(aclidinium)；dd)β-腎上腺素能促效劑，例如，福莫特羅(formoterol)、茚達特羅(indacaterol)或LAS100977(abediterol)；ee)MABA(雙重活性分子：β-腎上腺素能促效劑和毒蕈鹼受體拮抗劑)；ff)組織胺1(H1)受體拮抗劑，例如，氮卓斯汀(azelastine)或依巴斯汀(ebastine)；gg)半胱氨醯白三烯(CysLT)受體拮抗劑，例如，孟魯斯特(montelukast)；hh)肥大細胞穩定劑，例如，奈多羅米(nedocromil)或色甘酸鹽(chromoglycate)；ii)5-脂氧合酶啟動蛋白(FLAP)抑制劑，例如，MK886或BAY X 1005； jj)5-脂氧合酶(5-LO)抑制劑，例如，WY-50295T；kk)TH2型細胞表達的化學吸引因子受體同源分子(CRTH2)抑制劑，例如，OC-459、AZD-1981、ACT-129968、QAV-680；ll)維生素D衍生物，例如，卡泊三醇(calcipotriol(Daivonex))；mm)抗炎劑，例如，非甾體抗炎藥(NSAID)或選擇性環氧化酶-2(COX-2)抑制劑，例如，醋氯芬酸(aceclofenac)、雙氯芬酸(diclofenac)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、阿利考昔(apricoxib)、塞來昔布(celecoxib)、西米考昔(cimicoxib)、德拉昔布(deracoxib)、依託昔布(etoricoxib)、羅美昔布(lumiracoxib)、帕瑞昔布鈉(parecoxib sodium)、羅非昔布(rofecoxib)、塞來昔布-1(selenocoxib-1)或伐地考昔(valdecoxib)；nn)抗過敏劑；oo)抗病毒劑；pp)磷酸二酯酶(PDE)III抑制劑；qq)磷酸二酯酶(PDE)IV抑制劑，例如，羅氟司特(roflumilast)或GRC-4039；rr)雙磷酸二酯酶(PDE)III/IV抑制劑；ss)黃嘌呤衍生物，例如，茶鹼(theophylline)或可可鹼(theobromine)；tt)p38絲裂素活化蛋白激酶(p38 MAPK)抑制劑，例如ARRY-797； uu)絲裂素活化的細胞外訊號調節激酶(MEK)抑制劑，例如，ARRY-142886或ARRY-438162；vv)Janus激酶(JAK)抑制劑，例如，購自Pfizer的托法替尼(tofacitinib)(之前稱為tasocitinib或CP-690,550)或購自Incyte的INCB-18424；ww)含干擾素β1a和干擾素β1b的干擾素，所述干擾素β1a例如，購自Biogen Idec的Avonex、購自CinnaGen的CinnoVex和購自EMD Serono的Rebif，所述干擾素β1b例如購自Schering的Betaferon和購自Berlex的Betaseron；xx)干擾素α，例如Sumiferon MP；yy)表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑，例如，厄洛替尼(erlotinib)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、赫賽汀(Herceptin)、阿伐斯汀(Avastin)、鉑(順鉑、卡鉑)或替莫唑胺(Temazolamide)；zz)抗腫瘤劑，例如，多西他賽(Docetaxel)、雌莫斯汀(Estramustine)、蒽環類抗生素(Anthracyclines)(阿黴素(doxorubicin(Adriamycin))、表柔比星(epirubicin(Ellence))和阿黴素脂質體(Doxil))、紫杉烷(多西他賽(泰素帝(Taxotere))、紫杉醇(泰素(Taxol))和蛋白質結合的紫杉醇(Abraxane))、環磷醯胺(Cytoxan)、卡培他濱(Xeloda)、5氟尿嘧啶(5 FU)、吉西他濱(Gemzar)或長春瑞濱(Navelbine)。
式(I)的化合物和本發明的組合物可用於治療呼吸系統疾病；過敏性疾病；炎症或自身免疫介導性疾病；功能 障礙和神經障礙；心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能障礙；神經障礙和疼痛；骨髓和器官移植排斥；骨髓增生異常症候群；骨髓增殖性疾病(MPD，例如，紅細胞增多症(polycythemia vera)、原發性血小板增多症(essential thrombocythemia)或骨髓纖維化(mielofibrosis))；癌症和惡性血液病、白血病、淋巴瘤和實體瘤，其中PI3K抑制劑的使用預期具有有益效果，例如，白血病、淋巴瘤和實體瘤、類風濕關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化症、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、自身免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚型紅斑狼瘡、皮肌炎、起皰疾病包括但不限於尋常性天皰瘡、大皰性類天皰瘡和大皰性表皮鬆解症，哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、特發性肺纖維化、結節病、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌和光化性角化病。
具體地，所述病理學病症或疾病選自白血病、淋巴瘤和實體瘤、類風濕關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化症、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、自身免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、特發性肺纖維化、結節病、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌和光化性角化病。
所述組合物產品中的活性化合物可以在相同的藥物組成物中一起給藥或者在不同組成物中預期通過相同或不同 的途徑進行分別、同時、伴隨或相繼給藥。
可以預期的是所有活性劑會同時或間隔非常近的時間給藥。或者，一種或兩種活性物質可在上午給藥，而其他活性物質在一天中較遲的時間給藥。或者，在另一個方案中，一種或兩種活性物質可每日給藥兩次，而其他活性物質每日給藥一次，其可以與所發生的每日兩次給藥中的一次同時進行，或者分開進行。較佳至少兩種、更佳所有的活性物質同時一起給藥。較佳地，至少兩種，並且更佳地所有活性物質作為摻合物給藥。
本發明亦包括本發明的化合物與一種或多種其他治療劑的組合物用於製備用於治療上述疾病的製劑或藥物的用途。
本發明亦提供一種通過抑制磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)易於緩解的病理學病症或疾病的治療方法，具體地，其中所述病理學病症或疾病選自呼吸系統疾病、過敏性疾病、炎症或自身免疫介導性疾病、功能障礙和神經障礙、心血管疾病、病毒感染、代謝/內分泌功能障礙、神經障礙和疼痛、骨髓和器官移植排斥、骨髓增生異常症候群、骨髓增殖性疾病(MPD，例如，紅細胞增多症、原發性血小板增多症或骨髓纖維化)、癌症和惡性血液病、白血病、淋巴瘤和實體瘤；更具體地，其中所述病理學病症或疾病選自白血病、淋巴瘤和實體瘤、類風濕關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化症、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、自身免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、皮膚血管 炎、皮膚型紅斑狼瘡、皮肌炎、起皰疾病包括但不限於尋常性天皰瘡、大皰性類天皰瘡和大皰性表皮鬆解症，哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、特發性肺纖維化、結節病、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌和光化性角化病。具體地，所述病理學病症或疾病選自白血病、淋巴瘤和實體瘤、類風濕關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化症、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、自身免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、特發性肺纖維化、結節病、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌和光化性角化病。
取決於待治療的病症的性質，本發明組合物中的活性化合物可以通過任意合適的途徑給藥，例如，口服(作為糖漿劑、片劑、膠囊劑、錠劑、控釋製劑、即溶製劑等)；局部給藥(作為霜劑、軟膏劑、洗劑、鼻用噴霧劑或氣溶膠劑等)；通過注射(皮下、真皮內、肌內、靜脈等)或通過吸入(作為乾粉劑、溶液劑、分散劑等)。
組合物中的活性化合物，亦即本發明的吡咯并三嗪酮衍生物，以及其他任選的活性化合物可以在相同的藥物組成物中一起給藥或者在不同組成物中預期通過相同或不同的途徑進行分別、同時、伴隨或相繼給藥。
本發明的一個方案由配件之套組(kit)構成，所述套組包括本發明的吡咯并三嗪酮衍生物以及用於與另一活性化 合物同時、共同、分別或相繼結合使用的說明書，其用於治療呼吸系統疾病；過敏性疾病；炎症或自身免疫介導性疾病；功能障礙和神經障礙；心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能障礙；神經障礙和疼痛；骨髓和器官移植排斥；骨髓增生異常症候群；骨髓增殖性疾病(MPD，例如，紅細胞增多症、原發性血小板增多症或骨髓纖維化)；癌症和惡性血液病、白血病、淋巴瘤和實體瘤；更具體地，其中所述病理學病症或疾病選自白血病、淋巴瘤和實體瘤、類風濕關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化症、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、自身免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚型紅斑狼瘡、皮肌炎、起皰疾病包括但不限於尋常性天皰瘡、大皰性類天皰瘡和大皰性表皮鬆解症，哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、特發性肺纖維化、結節病、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌和光化性角化病。
具體地，所述病理學病症或疾病選自白血病、淋巴瘤和實體瘤、類風濕關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化症、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、自身免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、特發性肺纖維化、結節病、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌和光化性角化病。
本發明的另一個方案由包裝組(package)組成，所述包 裝組包含本發明的吡咯并三嗪酮和另一活性化合物，用於治療呼吸系統疾病；過敏性疾病；炎症或自身免疫介導性疾病；功能障礙和神經障礙；心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能障礙；神經障礙和疼痛；骨髓和器官移植排斥；骨髓增生異常症候群；骨髓增殖性疾病(MPD，例如，紅細胞增多症、原發性血小板增多症或骨髓纖維化)；癌症和惡性血液病、白血病、淋巴瘤和實體瘤；更具體地，其中所述病理學病症或疾病選自白血病、淋巴瘤和實體瘤、類風濕關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化症、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、自身免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚型紅斑狼瘡、皮肌炎，起皰疾病包括但不限於尋常性天皰瘡、大皰性類天皰瘡和大皰性表皮鬆解症，哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、特發性肺纖維化、結節病、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌和光化性角化病。
具體地，所述病理學病症或疾病選自白血病、淋巴瘤和實體瘤、類風濕關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化症、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、自身免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、特發性肺纖維化、結節病、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌和光化性角化病。
藥物組成物
本發明的藥物組成物包括本發明的化合物以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
如在本文中所使用的，術語藥物組成物是指一種或複數種本文所述的化合物或其生理學/藥學上可接受的鹽、或N-氧化物、或同位素標記的衍生物、以及其他化學組分例如生理學/藥學上可接受的載體和賦形劑的混合物。藥物組成物的目的在於促進化合物向生物體的給藥。
如在本文中所使用的，生理學/藥學上可接受的稀釋劑或載體是指對生物體不會造成明顯刺激並且不會使所給予的化合物的生物學活性和性質消失的載體或稀釋劑。
本發明進一步提供一種藥物組成物，其包括本發明的化合物以及藥學上可接受的稀釋劑或載體以及一種或多種其他治療劑，其用於治療通過抑制磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)易於緩解的病理學病症或疾病，例如前文描述的那些。
本發明亦關於本發明的藥物組成物用於治療通過抑制磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)易於緩解的病理學病症或疾病，具體地，其中所述病理學病症或疾病選自呼吸系統疾病；過敏性疾病；炎症或自身免疫介導性疾病；功能障礙和神經障礙；心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能障礙；神經障礙和疼痛；骨髓和器官移植排斥；骨髓增生異常症候群；骨髓增殖性疾病(MPD，例如，紅細胞增多症、原發性血小板增多症或骨髓纖維化)；癌症和惡性血液病、白血病、淋巴瘤和實體瘤；更具體地，其中所述病理學病症或 疾病選自白血病、淋巴瘤和實體瘤、類風濕關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化症、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、自身免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚型紅斑狼瘡、皮肌炎、起皰疾病包括但不限於尋常性天皰瘡、大皰性類天皰瘡和大皰性表皮鬆解症、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、特發性肺纖維化、結節病、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌和光化性角化病。具體地，所述病理學病症或疾病選自白血病、淋巴瘤和實體瘤、類風濕關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化症、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、自身免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、特發性肺纖維化、結節病、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌和光化性角化病。本發明亦包括本發明的醫藥組成物用於製備治療這些疾病的藥劑的用途。
本發明亦提供一種治療通過抑制磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)易於緩解的病理學病症或疾病的方法，包括給予治療有效量的本發明的藥物組成物，具體地，其中所述病理學病症或疾病選自呼吸系統疾病；過敏性疾病；炎症或自身免疫介導性疾病；功能障礙和神經障礙；心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能障礙；神經障礙和疼痛；骨髓和器官移植排斥；骨髓增生異常症候群；骨髓增殖性疾病(MPD，例如，紅細胞增多症、原發性血小板增多症或骨髓 纖維化)；癌症和惡性血液病、白血病、淋巴瘤和實體瘤；更具體地，其中所述病理學病症或疾病選自白血病、淋巴瘤和實體瘤、類風濕關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化症、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、自身免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚型紅斑狼瘡、皮肌炎、起皰疾病包括但不限於尋常性天皰瘡、大皰性類天皰瘡和大皰性表皮鬆解症、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、特發性肺纖維化、結節病、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌和光化性角化病；更具體地，所述病理學病症或疾病選自白血病、淋巴瘤和實體瘤、類風濕關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化症、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、自身免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、特發性肺纖維化、結節病、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌和光化性角化病。
本發明亦提供一種藥物組成物，其包括至少一種式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、或N-氧化物、或同位素標記的衍生物作為活性成分、以及藥學上可接受的賦形劑，例如，載體或稀釋劑。取決於製劑的性質以及在使用前是否進行進一步稀釋，所述活性成分可以包括0.001重量%至99重量%、較佳0.01重量%至90重量%的組成物。較佳地，所述組成物製成適於口服、吸入、局部給藥、經 鼻給藥、直腸給藥、經皮給藥或可注射給藥的形式。
適於遞送本發明化合物的藥物組成物以及它們的製備方法對本領域技術人員而言是容易明顯的。這些組成物及其製備方法可在例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,Pa.,2001中找到。
與活性化合物或所述化合物的鹽混合以形成本發明的組成物的藥學上可接受的賦形劑本身是已知的並且實際所使用的賦形劑尤其取決於組成物的預期給藥方法。賦形劑的實例包括但不限於碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖和各種類型的澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油和聚乙二醇。
其他適用於本發明化合物的製劑的載體可從Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,Pa.,2001中找到。
i)口服給藥
本發明的化合物可以口服給藥(經口給藥；per os(拉丁文))。口服給藥包括吞服，以使化合物由消化道吸收並經由門靜脈循環遞送至肝臟(肝首先經過代謝)並最終進入胃腸(G1)道。
用於口服給藥的組成物可以採用片劑、延遲釋放片劑、舌下片劑、膠囊劑、吸入型氣溶膠、吸入型溶液劑、乾粉吸入劑或液體製劑的形式，例如混合物、溶液、酏劑、糖漿劑或懸浮劑，所有形式均含有本發明的化合物；所述 製劑可以通過本領域已知的方法製備。所述活性成分還可以作為大丸劑、舐劑或糊劑存在。
ii)口腔黏膜給藥
本發明的化合物還可經由口腔黏膜給藥。在口腔黏膜腔中，藥物的遞送分為三類：(a)舌下遞送，其通過口腔底部的黏膜內層全身遞送藥物；(b)頰內遞送，其通過頰部黏膜(頰黏膜)內層給藥；(c)局部遞送，其將藥物遞送至口腔。
iii)吸入給藥
本發明的化合物亦可通過吸入給藥，通常為來自乾粉吸入器的乾粉的形式(單獨地；或作為混合物，例如與乳糖的乾燥摻合物；或作為混合的組分顆粒，例如與磷脂(如磷脂醯膽鹼)混合)或來自加壓容器、泵、噴灑器、噴霧器(較佳使用電流體動力學以產生細霧的噴霧器)或霧化器的氣溶膠噴霧，其使用或不使用合適的推進劑，例如，1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。對於鼻內使用，粉末劑可以包括生物黏附劑，例如殼聚糖(chitosan)或環糊精。
通過吸入用於局部遞送至肺的乾粉組成物可以例如存在於明膠膠囊或藥筒或例如層壓鋁箔的泡罩中，用於吸入器或吹入器。製劑通常含有用於吸入的本發明的化合物和合適的粉末基質(載體物質)(例如乳糖或澱粉)的粉末混合物。較佳使用乳糖。每個膠囊或藥筒通常可以含有0.001-50mg，更佳0.01-5mg的活性成分或等當量的其藥學上可接受的鹽。或者，可以僅存在活性成分而沒有賦形劑。
製劑的包裝可以適於單位劑量或多劑量遞送。在多劑 量遞送的情況下，製劑可預先計量或在使用時計量。因此，乾粉吸入器分為三類：(a)單個劑量、(b)多單位劑量和(c)多劑量裝置。
對於第一類型的吸入器，單個劑量已由製備商稱量至複數個小容器內，這些小容器主要為硬明膠膠囊。膠囊必須從一個單獨的盒子或容器中取出並插入到吸入器的接收區域內。接著，膠囊必須用針或刀片(cutting blade)打開或刺穿，目的是在吸入過程中使部分吸入的空氣流通過膠囊從而夾帶粉末或者利用離心力通過這些通孔將粉末從膠囊中排出。吸入後，已排空的膠囊必須從吸入器上再次移除。插裝和移除膠囊通常需要拆開吸入器，對於某些患者而言，這種操作十分困難而且費力。
與使用用於吸入粉末的硬明膠膠囊有關的其他缺陷在於：(a)防止粉末從周圍空氣中吸收濕氣的措施不利；(b)在膠囊已經預先暴露於極端相對濕度後打開膠囊或穿孔的問題，這樣會引起斷裂或凹痕；和(c)可能吸入膠囊碎片。此外，對於多種膠囊吸入器，已報導了不完全的排出(例如Nielsen等人，1997)。
一些膠囊吸入器具有儲槽，單個膠囊可由該儲槽轉移至接收室，在接收室中進行穿孔和排空，如WO 92/03175所述。其他的膠囊吸入器具有複數個旋轉儲槽，儲槽上有複數個可與空氣導管對齊的膠囊室，用於將劑量排出(例如WO 91/02558和GB 2242134)。這些膠囊吸入器包括多單位劑量吸入器以及泡罩吸入器的類型，這些吸入器具有在 圓盤或條帶上供應的有限數量的單位劑量。
與膠囊吸入器相比，泡罩吸入器為藥劑提供了更好的防潮保護。通過刺穿封蓋及泡罩箔或通過剝除封蓋箔而獲得粉末。當用發泡條帶替代圓盤時，劑量的數量可增加，但這樣不便於患者更換空的條帶。因此，這種具有納入的劑量體系的裝置通常是拋棄式的，包括用於輸送條帶和打開泡罩袋的技術。
多劑量吸入器不包含預先測量的數量的粉末製劑。多劑量吸入器由較大的容器和必須由患者操作的劑量測量元件(principle)組成。容器帶有複數個分別通過體積排量與大部分粉末分離的劑量。存在多種劑量測量元件，包括可旋轉的膜(例如EP0069715)或圓盤(例如GB 2041763、EP 0424790、DE 4239402和EP 0674533)、可轉動的圓柱體(例如EP 0166294、GB 2165159和WO 92/09322)以及可轉動的錐台(例如WO 92/00771)，所有這些元件都具有必須用來自容器的粉末來填充的腔。其他多劑量裝置具有測量滑塊(例如US 5201308和WO 97/00703)或測量活塞，其具有能夠將一定體積的粉末從容器中移動到遞送室或空氣導管內的局部凹槽或圓周凹槽(例如EP 0505321、WO 92/04068和WO 92/04928)，或者測量滑塊，例如Genuair®(之前已知為Novolizer SD2FL)，其描述於以下專利申請中：WO97/000703、WO03/000325和WO2006/008027。
除了通過乾粉吸入器施用外，本發明的組成物可以氣溶膠形式給予，所述氣溶膠經由推進劑氣體操作或通過稱 為霧化器的方式操作，由此，藥理學活性物質的溶液可在高壓下噴射以產生可吸入顆粒的薄霧。這些霧化器的優勢在於可完全免除使用氣體推進劑。所述霧化器為Respimat®，其描述於例如PCT專利申請WO 91/14468和WO 97/12687，其內容在此通過引用的方式引入。
通過吸入用於局部遞送至肺的噴霧組成物可以配製成例如水溶液或懸浮液或氣溶膠，它們使用合適的液化推進劑從加壓包裝(如，計量劑量吸入器)中遞送。適於吸入的氣溶膠組成物可為懸浮液或溶液並且通常含有活性成分和合適的推進劑，例如氟碳化物或含氫的氯氟碳化物或其混合物，尤其是氫氟烷，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷，尤其是1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟正丙烷或其混合物。二氧化碳或其他合適的氣體也可以用作推進劑。
氣溶膠組成物可以是無賦形劑的或者可以任選地含有本領域已知的其他製劑賦形劑，例如表面活性劑(例如油酸或卵磷脂)和共溶劑(例如乙醇)。加壓製劑通常將保存在用閥(例如計量閥)封閉的並且與配有吸口的驅動器相匹配的罐(例如鋁制罐)中。
理想地，通過吸入給藥的藥劑具有受控制的顆粒尺寸。用於吸入至支氣管系統的最佳顆粒尺寸通常為1-10μm，較佳2-5μm。當被吸入至小氣管時，尺寸大於20μm的顆粒通常太大。為了達到這些顆粒尺寸，所產生的活性成分的顆粒可以通過常規手段例如微粉化而減小尺寸。所 需的級份可以通過空氣分級或篩選分離出。較佳地，所述顆粒是結晶。
使用微粉化粉末實現高劑量再現性是困難的，這是因為微粉化粉末的流動性差並且極易附聚的趨勢。為了提高乾粉組成物的功效，顆粒在吸入器中應較大，但是當被排出至呼吸道時其應較小。因此，通常使用賦形劑，例如乳糖或葡萄糖。在本發明中，賦形劑的顆粒尺寸通常比吸入的藥劑大得多。當賦形劑為乳糖時，其通常以磨細的乳糖存在，較佳為結晶α乳糖一水合物。
iv)鼻黏膜給藥
本發明的化合物還可以經由鼻黏膜給藥。用於鼻黏膜給藥的常用組成物通常通過計量、霧化噴霧泵而施用，並且為在惰性媒介(例如水)任選結合常規賦形劑(例如緩衝液、抗微生物劑、張度調節劑和黏度調節劑)中的溶液或懸浮液形式。
v)腸胃外給藥
本發明的化合物亦可以直接給藥至血流中、肌肉中或內臟中。合適的腸胃外給藥的方式包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、腦室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內和皮下。用於腸胃外給藥的合適的裝置包括針(包括微針)注射器、無針注射器和輸注技術。
腸胃外製劑通常是水溶液，其可以含有賦形劑例如鹽、碳水化合物和緩衝劑(較佳pH為3至9)，但是，對於一些施用，腸胃外製劑可被更合適地配製成無菌非水溶液 或配製成與合適的媒介(例如無菌、無熱原水)聯合使用的乾燥形式。
在無菌條件下腸胃外製劑的製備(例如，通過凍乾法)可使用本領域技術人員公知的標準藥學技術而容易地完成。
vi)局部給藥
本發明的化合物還可以局部給藥至皮膚或黏膜，即，經真皮或經皮給藥。用於該目的的常用製劑包括凝膠劑、水凝膠劑、洗劑、溶液劑、乳膏劑、軟膏劑、散佈粉劑(dusting powder)、敷劑、泡沫劑、膜劑、皮膚貼劑、糯米紙囊劑(wafer)、埋植物、海綿、纖維、繃帶和微乳劑。還可以使用脂質體。常用的載體包括醇、水、礦物油、液體石蠟、白石蠟、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以加入滲透增強劑；參見，例如，Finnin和Morgan的J Pharm Sci,88(10),955-958(1999年10月)。局部給藥的其他方式包括通過電穿孔、離子導入法、音波電透法(phonophoresis)、超聲導入法(sonophoresis)和微針或無針注射而遞送。
vii)直腸/陰道內給藥
本發明的化合物可以以例如，栓劑、陰道藥栓(pessary)或灌腸劑的形式經直腸或經陰道給藥。可可脂是傳統的栓劑基質，但是適當時可以使用各種不同的替代物。
viii)眼部給藥
本發明的化合物還可以直接給藥至眼或耳，通常為於等滲、pH經過調節的無菌鹽水中的微粉化的懸浮液或溶液 的滴劑形式。適於眼部和耳部給藥的其他製劑包括軟膏劑、生物可降解(例如可吸收的凝膠海綿、膠原)和不可生物降解(例如聚矽氧烷)的埋植物、糯米紙囊劑、透鏡和微粒或小泡系統，例如囊泡(nisome)或脂質體。聚合物(例如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質酸、纖維素聚合物例如羥基丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或雜多糖聚合物(例如結冷膠)可以與防腐劑(例如苯紮氯銨)一起加入。所述製劑還可以通過離子導入法遞送。
ix)其他技術
本發明的化合物可以與可溶性大分子實體(例如，環糊精及其合適的衍生物或含聚乙二醇的聚合物)結合以提高其溶解度、溶解速率、掩味性、生物利用度及/或穩定性，用於任意上述給藥方式。
活性化合物的給藥量將取決於被治療的受試者、疾病或病症的嚴重程度、給藥速率、對化合物的處置以及處方醫生的判斷。然而，有效劑量通常為每天0.01-3000mg，更佳0.5-1000mg的活性成分或其等當量的藥學上可接受的鹽。每日劑量可以在每天的一次或多次治療、較佳1至4次治療中給予。
較佳地，本發明的藥物組成物以適於吸入或局部給藥(特別較佳適於吸入給藥)的形式製備。
藥物製劑可以方便地以單位劑量形式存在並且可以通過藥學領域公知的任何方法製備。較佳地，所述組成物為單位劑量形式，例如，片劑、膠囊劑或計量氣溶膠劑量， 從而可給予患者單個劑量。
當然，達到治療效果所需的每種活性物質的量依據具體的活性物質、給藥途徑、所治療的受試者和所治療的具體的障礙或疾病而變化。
引用以下製劑形式作為製劑實施例。
製劑實施例
製劑實施例1(口服懸浮劑)
製劑實施例2(用於口服給藥的硬明膠膠囊)
製劑實施例3(用於吸入的明膠藥筒)
製劑實施例4(具有DPI的用於吸入的製劑)
製劑實施例5(用於MDI的製劑)
不影響、改變、變化或修飾所描述的化合物、組合物或藥物組成物的基本方面的修改方案包括在本發明的範圍內。

Claims (17)

  1. 一種式(I)的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或N-氧化物、或同位素標記的衍生物： 式中，n代表選自1或2的整數；X和Y各自獨立地代表氫原子或CR3基團；R1和R2各自獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R3代表氫原子、鹵原子、羥基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷基；Z代表-CH((CH2)0-1-NRaRb)-基團、-NH-基團或-N(C1-C3烷基)-基團；Ra和Rb各自獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；或Ra和Rb和它們連接的氮原子一起形成單環的3至7員雜環基，其任選含有至少一個選自O、S和N的其他的雜原子。
  2. 如請求項1所記載之化合物，其中n代表1。
  3. 如請求項1或2所記載之化合物，其中R1和R2代表氫原子。
  4. 如前述請求項中任一項所記載之化合物，其中X代表CR3基團且Y代表氮原子。
  5. 如前述請求項中任一項所記載之化合物，其中R3代表氫原子。
  6. 如前述請求項中任一項所記載之化合物，其中Z代表-CH((CH2)0-1NRaRb)-基團。
  7. 如前述請求項中任一項所記載之化合物，其中Ra和Rb各自獨立地代表氫原子或甲基。
  8. 如請求項1所記載之化合物，其中n代表1；R1和R2代表氫原子；X代表CH基團且Y代表氮原子；Z代表-CH((CH2)0-1NRaRb)-基團；且Ra和Rb各自獨立地代表氫原子或甲基。
  9. 如請求項1所記載之化合物，其中n代表1或2；R1和R2代表氫原子或甲基；R3代表氫原子、甲氧基、甲基、-CF3基團、氟原子或羥基；且Ra和Rb各自獨立地代表氫原子或甲基；或Ra和Rb和它們連接的氮原子一起形成吡咯啶基。
  10. 如請求項1所記載之化合物，其為以下化合物中的一種： (S)-2-(1-((5-(2-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-((5-(5-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-((5-(3-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-5-氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-5-甲基-2-(1-((5-(2-((4-(甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-((5-(5-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-((5-(2-((4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-5-甲基-3-苯基-2-(1-((5-(2-((4-(吡咯啶-1-基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮； 2-((S)-1-((5-(2-(((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-((5-(2-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-((5-(5-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-((5-(3-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-4-羥基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；或(S)-5-甲基-2-(1-((5-(2-((4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲基)吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮。
  11. 如請求項1至10中任一項所記載之化合物，其用於治療通過抑制磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)易於緩解的病理學病症或疾病。
  12. 如請求項11所記載之化合物，其中該病理學病症或疾病選自：呼吸系統疾病、過敏性疾病、炎症或自身免疫介導性疾病、功能障礙和神經障礙、心血管疾病、病毒感染、代謝/內分泌功能紊亂、神經障礙和疼痛、 骨髓和器官移植排斥、骨髓增生異常症候群、骨髓增殖性疾病(MPD)、癌症和惡性血液病、白血病、淋巴瘤和實體瘤。
  13. 如請求項11或12所記載之化合物，其中該病理學病症或疾病選自：白血病、淋巴瘤和實體瘤、類風濕關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化症、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、自身免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚型紅斑狼瘡、皮肌炎，起皰疾病包括但不限於尋常性天皰瘡、大皰性類天皰瘡和大皰性表皮鬆解症、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、特發性肺纖維化、結節病、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌和光化性角化病。
  14. 一種藥物組成物，其包含請求項1至10中任一項所記載之式(I)的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或N-氧化物、或同位素標記的衍生物以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
  15. 一種請求項1至10中任一項所定義的化合物用於製備治療請求項11至13中任一項所定義的病理學病症或疾病的藥物的用途。
  16. 一種用於治療患有請求項11至13中任一項所定義的病理學病症或疾病的受試者的方法，該方法包括給予該受試者治療有效量的請求項1至10中任一項所定義的化合物或請求項14中所定義的藥物組成物。
  17. 一種組合物產品，其包括(i)請求項1至10中任一項所定義的化合物；和(ii)另一種化合物，其選自：腺苷A2A促效劑、治療心血管疾病的藥劑、治療糖尿病的藥劑、治療肝病的藥劑、抗過敏劑、抗膽鹼能劑、消炎劑、抗感染劑、β2-腎上腺素能促效劑、TH2型細胞表達的化學吸引因子受體同源分子(CRTH2)抑制劑、化療劑、皮質類固醇、IkB激酶β或IKK2(IKKβ/IKBKB)抑制劑、免疫抑制劑、Janus激酶(JAK)抑制劑、局部作用的p38絲裂素活化蛋白激酶(p38 MAPK)抑制劑、磷酸二酯酶(PDE)IV抑制劑和脾酪氨酸激酶(Syk)抑制劑；用於同時、分別或相繼用於治療人或動物體。
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