TW201422627A

TW201422627A - 吡咯三嗪酮衍生物之化合物、醫藥組成物、用途及組合產品

Info

Publication number: TW201422627A
Application number: TW102137258A
Authority: TW
Inventors: Ferrer Jordi Gracia; Riera Marta Carrascal; Sola Montserrat Erra
Original assignee: Almirall Sa
Priority date: 2012-10-16
Filing date: 2013-10-16
Publication date: 2014-06-16
Also published as: AR093035A1; UY35087A; WO2014060431A1

Abstract

本發明描述一種新穎的具有化學式(I)之化學結構之吡咯三嗪酮衍生物；以及其製備製程、包含其之醫藥組成物及其使用於作為磷酯醯肌醇-3-激酶(Phosphoinositide 3-Kinases，PI3Ks)抑制劑之治療。□

Description

作為磷脂醯肌醇-3-激酶抑制劑之吡咯三嗪酮衍生物

本發明係有關於一種作為磷脂醯肌醇-3-激酶抑制劑之吡咯三嗪酮衍生物。

當細胞受胞外刺激而被啟動時，細胞內的信號級聯涉及第二信使調節的啟動，最終產生響應的細胞刺激。磷脂醯肌醇-3-激酶(PI3Ks)為參與大量的不同類型的刺激的早期信號事件之酵素。PI3Ks磷酸化磷脂醯肌醇(phosphatidylinositol，PtdIns)、磷脂醯肌醇-4-磷酸(PtdIns-4-phosphate，PtdIns4P)及磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸(PtdIns-4,5-bisphosphate，PtdIns(4,5)P2)之肌醇環之3-羥基。所得之3-磷脂醯肌醇調節正確的定位以及藉由特定脂質結合序列例如普列克底同源(pleckstrin homology，PH)結構域隨後啟動結合脂質之一些下游效應蛋白(Vanhaesebroeck B,2010,Nat Rev Mol Cell Biol 5：11381-6)。

PI3K族分為3種不同的種類(PI3K種類I、種類II、種類III)，根據基板偏好和結構特點。

最好的特點是PI3K種類I與優先的基板PtdIns-(4,5)P2。它最初進一步細分為種類IA(p110a，p110b，p110d)之4種不同的同型異構物(Isoforms)，結合到調節亞基之p85型，以及種類IB(p110g)受p101和p87亞基調節。鑑於p110A(PI3Ka或PI3Kα)及p110b(PI3Kb或PI3Kβ)同型異構物表達無處不在，p110g(PI3Kg或PI3Kγ)以及特別是p110d(PI3Kd或PI3Kδ)有較多限制的表達模式且似乎在白血球(leukocytes)中發揮了重要作用(Kok K,Trends Biochem Science 34：115-127,2009)。

PI3Kd及PI3Kg皆涉及了大量的各種不同的刺激啟動免疫細胞。p110d中的藥理抑制或遺傳缺陷已被證明能抑制T細胞的增殖和細胞因數產生以響應不同的刺激，例如抗-CD3、抗CD3/CD28、在體外的超抗原或抗原(Ji H,Blood 2007；Okkenhaug K,Science 2002；Garcon F,2009；Soond DR,Blood 2010；Herman SEM,Blood June 3,2010；William O,Chemistry & Biology 17,2010)，並抑制刀豆球蛋白A(concanavalin A)及抗-CD3誘導細胞因數的產生以及抗原依賴性組織滯留於體內(Soond DR,Blood 2010；Jarmin SJ,JCI 2008)。此外，B細胞功能嚴重依賴功能性PI3Kd活性如證明抑制B細胞增殖和細胞因數釋放在體外以響應抗-IgM(Bilancio A,Blood 107,2006)，鐸樣受體促進劑(toll like receptor agonists)例如LPS和寡核苷酸(oligodeoxynucleotides)(Dil N,Mol Immunol 46,2009)或在沒有p110d功能或藥理作用抑制下刺激抗原特異性T細胞(antigen-specific T cells)(Al-Alwan M,JI 2007)的能力受損。在體內，PI3Kg缺陷小鼠顯示在免疫上部分抑制抗體產生(Garcon F,2009；Durand CA,JI 2009)。進一步的研究證實了PI3Kd在抑制T細胞凋亡及TH17分化的重要的角色(Haylock-Jacobs S,J.Autoimmun 2010)。

此外，肥大細胞脫顆粒作用從滅活PI3Kd小鼠或藥物抑制PI3Kd減低(Ali K,Nature 431：1007-1011,2004；Ali K,Journal of Immunology 180：2538-2544,2008)，且經由FcE受體啟動之嗜鹼細胞(basopbil)藉由PI3Kd藥理抑制而抑制(Lannutti BJ,Blood Oct.2010)。

在嗜中性細胞(neutrophil)功能，PI3Kd抑制劑抑制小鼠中性粒細胞在下瓊脂糖(agarose)遷移試驗中藉由抑制細胞極化及定向運動下遷移至fMLP(Sadhu C,JI 170,2003)，鼠標PI3Kd不足或抑制劑治療嗜中性粒細胞顯示在體外趨化至LTB 4略減少(25%)，而在體內積聚在肺以響應LPS減少80%以上，表明PI3Kd在血管內皮細胞介導中性粒細胞具有重要的作用(Puri KD,Blood 103,2004)。此外，腫瘤壞死因子(TNF)誘導中性粒細胞浸潤(neutrophil infiltration)在小鼠和彈性蛋白酶釋放到空氣袋係藉由PI3Kd選擇性抑制劑被部分地抑制(Sadhu C,Biochem Biophys Res Comm 308,2003)。此外，由人類嗜中性粒細胞爆發之氧化之TNF介導灌注取決於PI3Kd之活性(Condliffe AM,Blood 106,2005)。

相較於在淋巴細胞活化中PI3Kd的主導作用，PI3Kg似乎主要影響藉由各種介質和趨化因數誘導的不同的免疫細胞的趨化(Martin AL,JI 180,2008；Thomas MS,J Leukoc Biol 84,2008；Jarmin SJ,JCI 2008；Matthew T,Immunology 126,2008)，以及由例如fMLP、IL-8或C5a之GPCR介導刺激誘導之先天免疫細胞之脫顆粒及氧化爆發(Condliffe AM,Blood 106,2005；Yum HK,JI 167,2001；Pinho V,JI 179,2007)。

上面提到的研究結果表明，選擇性PI3Kd或雙PI3Kd/PI3Kg的藥理抑制是一個有希望的方法來治療各種疾病，例如呼吸系統疾病(哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纖維化、特發性肺纖維化、結節病)、過敏性疾病(過敏性鼻炎)、炎症或自身免疫性疾病(類風濕關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、克隆氏症(Crohn’s disease)、潰瘍性大腸炎、系統性紅斑狼瘡、重肌無力症(myastenia gravias)、急性播散性腦脊髓炎、血小板缺乏紫斑症(idiopathic thrombocytopenic purpura)、斯耶葛籣氏症候群、自身免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、牛皮癬、肢端皮炎、皮血管炎、異位性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、痤瘡、慢性蕁麻疹、起泡性疾病包括但不限於大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid)、硬皮病、皮肌炎等)、心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能紊亂；神經系統疾病和疼痛(例如關於類風濕關節炎或骨關節炎、腰背痛、一般炎症性疼痛、炎症性神經性疼痛、三叉神經痛或中樞之疼痛)以及在骨髓和器官移植排斥；髓增生異常症候群；骨髓增生性疾病(MPDS)；癌症及血液系統惡性腫瘤、白血病、淋巴瘤和實體腫瘤(例如胰腺癌；膀胱癌；大腸癌；乳腺癌；前列腺癌；腎癌；肝癌；肺癌；卵巢癌；宮頸癌；胃癌；食管癌；頭頸部癌；非小細胞肺癌和小細胞肺癌；黑色素瘤；神經內分泌腫瘤；中央神經系統癌症；腦瘤；骨癌；軟組織肉瘤；慢性淋巴細胞性白血病；B細胞急性淋巴細胞白血病；T細胞急性淋巴細胞白血病；非霍奇金淋巴瘤；B細胞淋巴瘤；急性髓細胞性白血病；皮膚T細胞淋巴瘤；癌前和惡性皮膚症狀包括但不限於基底細胞癌(basal cell carcinoma，BCC)、鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)或光化性角化病(actinic keratosis，AK))。

有大量的實驗證據支援這一觀點。在齧齒類動物模型中，PI3Kd或雙PI3Kd/g雙抑制劑的過敏性肺部炎症、遺傳或要學滅活減少細胞的大量湧入、粘液生產、細胞因數的產生及氣道高反應性(Nashed et a.2007,Eur J Immunol 37：416；Lee et al.2006,FASEB J 20：455 & Lee KS et al.2006,J Allergy Clin Immunol 118：403；Doukas J,JPET 2009；328：758；Par SJ,ERJ 2010)。此外，LPS誘導的肺中性粒細胞浸潤被PI3Kd抑制劑封鎖(Puri KD,Blood 2004；103：3448)以及炎症響應LPS或煙草煙霧暴露藉由雙PI3Kd/抑制劑抑制(Doukas J,JPET 2009；328：758)。此外，PI3Kd似乎涉及關於氧化應激及慢性阻塞性肺疾病(COPD)的皮質類固醇治療的反應的減少。根據調查結果，煙草煙霧引起的炎症仍然回應用布地奈德(budesonide)的治療，而各型或PI3Kg缺陷小鼠產生耐藥性皮質類固醇激素治療(Marwick JA,JRCCM 179：542-548,2009)。以PI3Kd選擇性抑制劑也獲得類似的結果(To Y,AJRCCM 182：897-904,2010)。另外，在藉由氧化應激激素之皮質類固醇的體外誘導藉由PI3Kd抑制劑而避免(To Y,AJRCCM 2010)。對於慢性阻塞性肺病患者，肺巨噬細胞顯示PI3Kd增加的抑制以及其下游效應Akt和非選擇性PI3K或PI3Kd選擇性抑制恢復慢性阻塞性肺病患者於PBMC中的地塞米松(dexamethasone)的受損抑制療效(To Y,AJRCCM 182：897-904,2010；Marwick JA,JACI 125：1146-53,2010)。

此外，PI3Kd抑制劑在接觸性超敏反應的模型中是有效的(Soond DR,Blood Jan 2010)。在實驗性自身免疫性腦脊髓炎的模型中，PI3Kd缺乏或藥理抑制PI3Kd減毒T細胞活化和功能並減少中樞神經系統中的T細胞數，教示一種治療多發性硬化症和其他Th17細胞介導自身免疫性疾病中PI3Kd抑制劑的治療益處(Haylock-Jacobs S,J.Autoimmun 2010)。線，遺傳缺陷或PI3Kd藥物抑制炎症性關節炎的小鼠模型減少關節侵蝕(Randis TM,Eur J Immunol 38,2008)。關於代謝性疾病，過度表達PI3Kd似乎有助於I型糖尿病小鼠模型中血管過度收縮和PI3Kd抑制歸一化的血管收縮反應，教示PI3Kd在治療糖尿病患者血管功能障礙的療效潛力(Pinho JF,Br.J.Pharmacol 161,2010)。

此外，還有大量的實驗證據支援，PI3Kd或雙PI3Kd/g雙抑制劑的藥學失活的基因對於治療癌症是有效的，包括但不僅限於白血病，例如慢性淋巴細胞白血病、B-細胞急性淋巴細胞白血病、T-細胞急性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、B-細胞淋巴瘤、急性粒細胞白血病、髓發育不良症候群或髓增殖性疾病。在這方面，選擇性PI3Kd抑制劑CAL-101在不同的腫瘤細胞在體外表現出抗增殖特性以及在癌症患者中的療效與失調PI3Kd活性，例如慢性淋巴細胞白血病(Hermann SE,Blood 116：2078-88,2010；Lannutti BJ,Blood Oct.2010)。

在此條件下，針對PI3K途徑或調製的PI3激酶，特別是PI3Kd或PI3Kd/g，對於擬用於治療或預防疾病是有療效的包括：呼吸系統疾病(哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纖維化、特發性肺纖維化、結節病)、過敏性疾病(過敏性鼻炎)、炎症或自身免疫介導疾病(類風濕關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、克隆氏症(Crohn’s disease)、潰瘍性大腸炎、系統性紅斑狼瘡、重肌無力症(myastenia gravias)、急性播散性腦脊髓炎、血小板缺乏紫斑症(idiopathic thrombocytopenic purpura)、斯耶葛籣氏症候群、自身免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、牛皮癬、肢端皮炎、皮血管炎、異位性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、痤瘡、慢性蕁麻疹、大皰性類天皰瘡硬皮病、皮肌炎和起泡的疾病，包括但不限於大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid))、心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能紊亂；神經系統疾病和疼痛(例如關於類風濕關節炎或骨關節炎、腰背痛、一般炎症性疼痛、炎症性神經性疼痛、三叉神經痛或中樞之疼痛)以及在骨髓和器官移植排斥；髓增生異常症候群；骨髓增生性疾病(MPDS)；癌症及血液系統惡性腫瘤、白血病、淋巴瘤和實體腫瘤(例如胰腺癌；膀胱癌；大腸癌；乳腺癌；前列腺癌；腎癌；肝癌；肺癌；卵巢癌；宮頸癌；胃癌；食管癌；頭頸部癌；非小細胞肺癌和小細胞肺癌；黑色素瘤；神經內分泌腫瘤；中央神經系統癌症；腦瘤；骨癌；軟組織肉瘤；慢性淋巴細胞性白血病；B細胞急性淋巴細胞白血病；T細胞急性淋巴細胞白血病；非霍奇金淋巴瘤；B細胞淋巴瘤；急性髓細胞性白血病；皮膚T細胞淋巴瘤；癌前和惡性皮膚症狀包括但不限於基底細胞癌(basal cell carcinoma，BCC)、鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)或光化性角化病(actinic keratosis，AK))。

鑒於它的許多條件，擬處理受益涉及PI3K途徑或調製PI3激酶調節PI3K途徑的新的化合物和使用這些化合物顯而易見地應對於各種病患提供實質的治療益處。

此處提供的是新穎的吡咯三嗪酮衍生物用於治療狀態，其針對PI3K途徑或抑制PI3激酶在治療上是有用的。

在本發明中所描述的化合物是有效的PI3K抑制劑，特別是PI3Kd或雙PK3Kd/g抑制劑。此特性使其可用於病理狀況或疾病的治療或預防，例如呼吸系統疾病(哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纖維化、特發性肺纖維化、結節病)、過敏性疾病(過敏性鼻炎)、炎症或自身免疫介導疾病(類風濕關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、克隆氏症(Crohn’s disease)、潰瘍性大腸炎、系統性紅斑狼瘡、重肌無力症(myastenia gravias)、急性播散性腦脊髓炎、血小板缺乏紫斑症(idiopathic thrombocytopenic purpura)、斯耶葛籣氏症候群、自身免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、牛皮癬、肢端皮炎、皮血管炎、異位性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、痤瘡、慢性蕁麻疹、硬皮病、皮膚血管炎、皮膚紅斑狼瘡、皮肌炎和起泡疾病包括但不限於尋常型天皰瘡、大皰性類天皰瘡、大皰性表皮松解)、心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能紊亂；神經系統疾病和疼痛(例如關於類風濕關節炎或骨關節炎、腰背痛、一般炎症性疼痛、炎症性神經性疼痛、三叉神經痛或中樞之疼痛)以及在骨髓和器官移植排斥；髓增生異常症候群；骨髓增生性疾病(例如真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症或骨髓纖維化)；癌症及血液系統惡性腫瘤、白血病、淋巴瘤和實體腫瘤(例如胰腺癌；膀胱癌；大腸癌；乳腺癌；前列腺癌；腎癌；肝癌；肺癌；卵巢癌；宮頸癌；胃癌；食管癌；頭頸部癌；非小細胞肺癌和小細胞肺癌；黑色素瘤；神經內分泌腫瘤；中央神經系統癌症；腦瘤；骨癌；軟組織肉瘤；慢性淋巴細胞性白血病；B細胞急性淋巴細胞白血病；T細胞急性淋巴細胞白血病；非霍奇金淋巴瘤；B細胞淋巴瘤；急性髓細胞性白血病；皮膚T細胞淋巴瘤；癌前和惡性皮膚症狀包括但不限於基底細胞癌(basal cell carcinoma，BCC)、鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)或光化性角化病(actinic keratosis，AK))。

在本發明中所描述的化合物特別有效用於病理狀況或疾病的治療或預防，例如腫瘤性疾病(例如白血病、淋巴瘤、實體腫瘤)；移植排斥、骨髓移植應用(例如，移植物抗宿主病)；自身免疫性疾病(例如類風濕關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、克隆氏症、潰瘍性大腸炎、系統性紅斑狼瘡、自身免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚紅斑狼瘡、皮肌炎和起泡性疾病包括但不限於天皰瘡尋常、大皰性類天皰瘡和大皰性表皮松解)；呼吸道炎症性疾病(如哮喘、慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維化、特發性肺纖維化、結節病)；皮膚炎症性疾病(如特應性皮炎、接觸性皮炎、濕疹或銀屑病)；癌前病變和惡性皮膚狀況(如基底細胞癌(BCC)、鱗狀細胞癌(SCC)或光化性角化病(AK))；神經系統疾病和疼痛(如關於類風濕關節炎、骨關節炎、腰背痛、一般炎症性疼痛、炎症性神經性疼痛、三叉神經痛或中樞性之疼痛)。

在本發明中所描述的化合物特別有效用於病理狀況或疾病的治療或預防，其選自於白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、克隆氏症、潰瘍性大腸炎，系統性紅斑狼瘡，自身免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚紅斑狼瘡、皮肌炎、起泡性疾病包括但並不限於尋常型天皰瘡、大皰性類天皰瘡及大皰性表皮松解症、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維化、特發性肺纖維化、結節病、過敏性鼻炎、過敏性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化性角化病。

現已發現某些吡咯三嗪酮衍生物衍生物是新穎的、有潛力的PI3K抑制劑，且因此可以被用於這些疾病的治療或預防。

因此，本發明是關於化學式(I)之化合物或其醫藥上可接受鹽類或氮氧化物或同位素標記衍生物：

其中，

n表示0、1、2或3；

X表示N或CH；

R_a及R_b係分別獨立地表示氫原子、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基；

R₁表示C₃-C₁₀之環烷基、C₃-C₁₀之環烯基、單環或雙環之C₆-C₁₄之芳香基、含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至14-員單環或雙環之雜芳基、或含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至14-員單環或雙環之雜環基，

其中環烷基、環烯基、芳香基、雜芳基及雜環基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、C₃-C₄之環烷基、-(CH₂)_1-3CN官能基、-(CH₂)_0-3OR₉官能基、-(CH₂)_0-3NR₉R₁₀官能基、-C(O)-(CH₂)_1-3-CN官能基、-C(O)-(CH₂)_0-3-R₉官能基、-C(O)-(CH₂)_0-3-NR₉R₁₀官能基、-S(CH₂)_0-3R₉官能基、-S(O)(CH₂)_0-3R₉官能基、-S(O)(CH₂)_0-3NR₉R₁₀官能基、-S(O)₂(CH₂)_0-3R₉官能基、-S(O)₂(CH₂)_0-3NR₉R₁₀官能基或-(CH₂)_0-3(苯基)-OR₉官能基之一或多個取代基所取代或未取代；

R₂及R₃係分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、C₃-C₄之環烷基、C₁-C₄之烷氧基、-NH₂官能基、-N(CH₃)H官能基或-N(CH₃)₂官能基；

R₄表示氫原子、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、(CH₂)_0-3-(C₃-C₄環烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基，

其中苯基及雜芳基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基或C₁-C₄之烷氧基之一或多個取代基所取代或未取代；

R₅表示氫原子、鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、(CH₂)_0-3NR₉R₁₀官能基、(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-(C₃-C₄環烷基)官能基、C₂-C₄炔基、(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、-(CH₂)_0-3-S(O)₂(CH₂)_0-3-R₁₁官能基、-(CH₂)_0-3-S(O)₂(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-S(O)₂(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、-(CH₂)_0-3-SH官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-R₁₁官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基，

其中炔基係由選自於氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、C₁-C₄之烷氧基、-(CH₂)_0-4-C(O)-N(R’)-(CH₂)_0-4-R”官能基、-(CH₂)_0-4-C(O)-(CH₂)_0-4-R’官能基之一或多個取代基所取代或未取代；其中R’及R”係分別獨立地表示氫原子、氫氧基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、苯基、-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、或-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜環基)官能基；其中苯基、雜芳基及雜環基係由選自於鹵素原子、氫氧基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基之一或多個取代基所取代或未取代；

R₆及R₇係分別獨立地表示氫原子、-(CH₂)_0-3CN官能基、-C(O)-(CH₂)_1-3-CN官能基、-C(O)-(CH₂)_0-3-R’官能基、-C(O)-(CH₂)_0-3-NR’R”官能基、-(CH₂)_0-3NR’R”官能基、或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基；其中R’及R”係分別獨立地表示氫原子、氫氧基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基；

R₈表示單環或雙環之C₆-C₁₄之芳香基、含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至14-員雜芳基、或融合單環之C₆-C₉之芳香基或5-至9-員雜芳基與5-至9-員環烷基或雜環基之雙環官能基，雜芳基或雜環基包含選自於O、S及N之至少一雜原子，

其中芳香基、雜芳基及融合單環之C₆-C₉之芳香基或5-至9-員雜芳基與5-至9-員環烷基或雜環基之雙環官能基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄之烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄之鹵烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_1-3-O(C₁-C₄之烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_1-3-O(C₁-C₄之鹵烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3R₁₂官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_1-3NR’R”官能基、C₃-C₇之環烷基、-(CH₂)_0-3NR’R”官能基、-(CH₂)_0-3-C(O)-(CH₂)_0-3-NR’R”官能基、-(CH₂)_0-3-C(O)O-(CH₂)_0-3R’官能基、-(CH₂)_0-3NR’-S(O)₂R”官能基、-(CH₂)_0-3-S(O)₂(CH₂)_0-3-R₁₁官能基、-(CH₂)_0-3-SH官能基、或-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-R₁₁官能基；其中R’及R”係分別獨立地表示氫原子、氫氧基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、-(CH₂)_1-3NR_aR_b官能基或苯基，其中苯基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、C₁-C₄之羥烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之烷氧基或C₃-C₄之環烷基之一或多個取代基所取代或未取代；

R₉及R₁₀係分別獨立地表示氫原子、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基，其中烷基係由選自於C₁-C₄之烷氧基、氰基或C₃-C₄之環烷基之一或多個取代基所取代或未取代，

R₁₁表示直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、C₁-C₄之烷氧基、-NH₂官能基、-NH(C₁-C₄烷基)官能基、-NH-S(O)₂-(C₁-C₄烷基)官能基；

R₁₂表示苯基、含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基或含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜環基；

L表示直接連接或選自於-O-、-S-、-NR’-官能基、C(O)-NR’-官能基、C(O)-O-R'''-官能基或-(CH₂)_1-4官能基之連接基，其中R’表示氫或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基，R'''表示直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基。

本發明更提供合成製程及在此描述之中間體，其使用於製備此化合物。

本發明也涉及在本發明中所描述之化合物以使用於人體或動物體的治療。

本發明也提供一種醫藥組成物，包含本發明之化合物及醫藥上可接受稀釋劑或載體。

本發明也涉及在本發明中描述之化合物，用於治療病理狀態或疾病易於改良藉由抑制磷脂醯肌醇-3-激酶(Phosphoinositide 3-Kinases，PI3Ks)，特別是其中病理狀態或疾病選自於呼吸道疾病；過敏性疾病；炎症或自身免疫介導疾病；功能障礙和神經系統紊亂；心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能紊亂；神經系統疾病和疼痛；骨髓和器官移植排斥反應；骨髓增生異常症候群；骨髓增殖性疾病(MPDs)；癌症和血液系統惡性腫瘤；白血病；淋巴瘤和實體腫瘤；更特別是其中病理狀態或疾病選自白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎(rheumatoid artritis，RA)、多發性硬化症(MS)、肌萎縮性側索硬化、克隆氏症、潰瘍性大腸炎、系統性紅斑狼瘡、自身免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚紅斑狼瘡、皮肌炎、起泡性疾病包括但不限於尋常型天皰瘡、大皰性類天皰瘡及大皰性表皮松解、哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纖維化(CF)、特發性肺纖維化、結節病、特應性皮炎、過敏性鼻炎、接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌(BCC)、鱗狀細胞癌(SCC)和光化性角化病(AK)。

本發明也涉及在本發明中描述之化合物的使用，在用於治療病理狀態或疾病易於改良藉由抑制磷脂醯肌醇-3-激酶(Phosphoinositide 3-Kinases，PI3Ks)的藥物的製造，特別是其中病理狀態或疾病如上所定義。本發明也提供藉由磷脂醯肌醇-3-激酶(Phosphoinositide 3-Kinases，PI3Ks)的抑制治療病理狀態或疾病易於改良之方法，特別是其中病理狀態或疾病如上所定義。

本發明也提供組合產品，包含(i)在此描述之本發明之化合物；以及(ii)一或多個額外活性物質其係已知用於治療呼吸道疾病；過敏性疾病；炎症或自身免疫介導疾病；功能障礙和神經系統紊亂；心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能紊亂；神經系統疾病和疼痛；骨髓和器官移植排斥反應；骨髓增生異常症候群；骨髓增殖性疾病(MPDs)；癌症和血液系統惡性腫瘤；白血病；淋巴瘤和實體腫瘤；更特別是其中病理狀態或疾病選自白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎(rheumatoid artritis，RA)、多發性硬化症(MS)、肌萎縮性側索硬化、克隆氏症、潰瘍性大腸炎、系統性紅斑狼瘡、自身免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚紅斑狼瘡、皮肌炎、起泡性疾病包括但不限於尋常型天皰瘡、大皰性類天皰瘡及大皰性表皮松解、哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纖維化(CF)、特發性肺纖維化、結節病、特應性皮炎、過敏性鼻炎、接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌(BCC)、鱗狀細胞癌(SCC)和光化性角化病(AK)。

如本文所用的術語C₁-C₆烷基包含具有1至6個碳原子，較佳1至4個碳原子的直鏈或支鏈的基團。例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、異戊基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、正己基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基及異己基自由基。

當被提到烷基可被任選取代，是指如上所定義包括直鏈或支鏈的烷基，可在任何位置被一或多個取代基，例如由1、2或3個取代基未取代或取代。當二或多個取代基存在時，各取代基可以相同或不同。

如本文所用，術語C₁-C₄之鹵烷基是烷基，例如C₁-C₄或C₁-C₂之烷基，連接一或多個，較佳為1、2或3個鹵原子。較佳地，鹵烷基從-CCl₃、-CHF₂及-CF₃選擇。

如本文所用，術語C₁-C₄之羥烷基包含具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈的烷基，其中任何一個可以被一或多個，較佳為1或2，更佳為1的羥基自由基所取代。上述基團的例子包括羥甲基、羥乙基、羥丙基和羥丁基。

如本文所用，術語C₁-C₄之烷氧基(或烷氧基)包含各自具有1至4個碳原子的烷基部分的直鏈或支鏈含氧基。

如本文所用，術語“C₃-C₁₀之環烷基包含具有3至10個碳原子，較佳為3至7個碳原子之飽和單環或多環碳環基團。任選經取代的C₃-C₁₀之環烷基通常以可相同或不同之1、2或3個取代基所取代或未取代。當C₃-C₁₀之環烷基帶有2或多個取代基時，這些取代基可以相同或不同。一般在C₃-C₁₀之環烷基上的取代基是自身未被取代的。多環環烷基含有二或多個稠合的環烷基，較佳為兩個環烷基。通常情況下，多環環烷基是選自於十氫萘基(decahydronaphthyl)(萘烷基(decalyl))、雙環[2.2.2]辛基(bicyclo[2.2.2]octyl)、金剛烷基(adamantly)，龍腦(camphyl)或冰片基(bornyl)。

單環環烷基的例子包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基和環癸基。

如本文所用，術語“C₃-C₁₀之環烯基包含具有3至10個碳原子，較佳為3至7個碳原子之部分不飽和碳環基。C₃-C₁₀之環烯基通常是由可相同或不同之1、2或3個取代基所未取代或取代。當C₃-C₁₀之環烯基帶有2或多個取代基時，這些取代基可以相同或不同。通常情況下，環烯基上的取代基自身未被取代。

例子包括環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、環壬烯基和環癸烯基。

如本文所用，術語C₆-C₁₄之芳香基通常包含C₆-C₁₄，更佳為C₆-C₁₀之單環或雙環芳香基，例如苯基、萘基、蒽基和菲基。較佳為苯基。C₆-C₁₄之芳香基通常由可相同或不同之1、2或3個取代基所未取代或取代。當C₆-C₁₄之芳香基帶有2或多個取代基時，取代基可以相同或不同。除非另有規定，在C₆-C₁₄之芳香基上的取代基通常自身未被取代。

如本文所用，術語5-至14-員雜芳基通常包含5-至14-員環系統，較佳為5-至10-員環系統，更佳為5-至6-員環系統，包含至少一雜芳環並含有選自於O、S及N之至少一個雜原子。5-至14-員雜芳基可以是單環或兩個稠合環，其中至少一個環包含雜原子。

任選取代的5-至14-員雜芳基通常是由可以相同或不同的1、2或3個取代基所未取代或取代。當5-至14-員雜芳基帶有2或多個取代基時，取代基可以相同或不同。除非另有規定，在5-至14-員雜芳基上的取代基通常自身未被取代。

例子包括吡啶基(pyridyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、噠嗪基(pyridazinyl)、呋喃基(furyl)、苯並呋喃基(benzofuranyl)、噁二唑基(oxadiazolyl)、噁唑基(oxazolyl)、異噁唑基(isoxazolyl)、苯並噁唑基(benzoxazolyl)、咪唑基(imidazolyl)、苯並咪唑基(benzimidazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)、噻吩基(thienyl)、吡咯基(pyrrolyl)、苯並噻唑基(benzothiazolyl)、吲哚基(indolyl)、吲唑基(indazolyl)、嘌呤基(purinyl)、喹啉基(quinolyl)、異喹啉基(isoquinolyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、萘啶基(naphthyridinyl)、喹喔啉基(quinoxalinyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹嗪基(quinolizinyl)、噌啉基(cinnolinyl)、三唑基(triazolyl)、吲哚嗪基(indolizinyl)、吲哚基(indolinyl)、異吲哚啉基(isoindolinyl)、異吲哚基(isoindolyl)、咪唑啶基(imidazolidinyl)、蝶啶基(pteridinyl)、噻蒽基(thianthrenyl)、吡唑基(pyrazolyl)、2H-吡唑[3,4-d]嘧啶基(2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl)、1H-吡唑[3,4-d]嘧啶基(1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl)、噻吩[2,3-d]嘧啶基(thieno[2,3-d]pyrimidinyl)和各種吡咯吡啶基。

如本文所用，術語5-至14-員雜環基通常包含非芳香族、飽和或不飽和C₅-C₁₄之碳環環系統，較佳為C₅-C₁₀之碳環環系統，更佳為C₅-C₆之碳環環系統，其中一或多個，例如1、2、3或4個碳原子，較佳為1或2個碳原子是以選自於N、O和S之雜原子所取代。雜環基可以是單環或兩個稠合環，其中至少一環包含雜原子。當5至14-員雜環基帶有2或多個取代基時，這些取代基可以相同或不同。

任選取代的5-至14-員雜環基通常是由可相同或不同之1、2或3個取代基所未取代或取代。通常，在5至14-員雜環基上的取代基自身未被取代。

5-至14-員雜環基之例子包括哌啶基(piperidyl)、吡咯烷基(pyrrolidyl)、吡咯啉基(pyrrolinyl)、哌嗪基(piperazinyl)、嗎福啉基(morpholinyl)、硫代嗎福啉基(thiomorpholinyl)、吡咯基(pyrrolyl)、吡唑啉基(pyrazolinyl)、吡唑烷基(pirazolidinyl)、奎寧環基(quinuclidinyl)、三唑基(triazolyl)、吡唑基(pyrazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、咪唑啶基(imidazolidinyl)、咪唑基(imidazolyl)、環氧乙烷基(oxiranyl)、硫雜環乙基(thiaranyl)、吖丙啶基(aziridinyl)、乙氧甲基酸(oxetanyl)、硫雜環丁基(thiatanyl)、氧雜環丁基(azetidinyl)、4,5-二氫-噁唑基(4,5-dihydro-oxazolyl)、2-苯並呋喃-1(3H)-酮(2-benzofuran-1(3H)-one)、1,3-二氧雜環戊烯-2-酮(1,3-dioxol-2-one)、四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)、3-氮雜-四氫呋喃基(3-aza-tetrahydrofuranyl)、四氫噻吩(tetrahydrothiophenyl)、四氫吡喃基(tetrahydropyranyl)、四氫噻喃(tetrahydrothiopyranyl)、1,4-氮硫雜環己燒基(1,4-azathianyl)、氮硫雜環己燒基(azathianyl)、氧雜環丁烷基(oxepanyl)、噻吩基(thiephanyl)、氮雜環庚基(azepanyl)、1,4-二氧雜環庚燒基(1,4-dioxepnayl)、1,4-氧雜硫雜環庚燒基(1,4-oxathiepanyl)、1,4-氧雜氮雜環庚燒基(1,4-oxaazepanyl)、1,4-二硫雜環庚燒基(1,4-dithiepanyl)、1,4-硫雜氮雜環庚燒基(1,4-thiezepanyl)、1,4-二氮雜環庚燒基(1,4-diazepanyl)、莨菪烷基(tropanyl)、(1S,5R)-3-氮雜-雙環[3.1.0]己基((1S,5R)-3-aza-bicyclo[3.1.0]hexyl)、3,4-二氫-2H-吡喃基(3,4-dihydro-2H-pyranyl)、5,6-二氫-2H-吡喃基(5,6-dihydro-2H-pyranyl)、2H-吡喃基(2H-pyranyl)、2,3-氫苯並呋喃基(2,3-hydrobenzofuranyl)、1,2,3,4-四氫吡啶基(1,2,3,4-tetrahydropyridinyl)、1,2,5,6-四氫吡啶基(1,2,5,6-tetrahydropyridinyl)、異吲哚琳基(isoindolinyl)及吲哚琳基(indolinyl)。

當5-至14-員雜環基帶有2或多個取代基時，這些取代基可相同或不同。

如本文所用，雙環含氮雜芳基為C₈-C₁₀員環系統，其中兩個環稠合且其中碳原子中至少一環是由氮取代且任選地其中1、2、3、4，較佳地由氮所取代之族群之任一環之1、2、或3個碳原子。

例子包括吲哚基(indolyl)、苯並咪唑基(benzimidazolyl)、吲唑基(indazolyl)、苯並三唑基(benzotriazolyl)、吡咯並[2,3-b]吡啶基(pyrrolo[2,3-b]pyridinyl)、吡咯並[2,3-c]吡啶基(pyrrolo[2,3-c]pyridinyl)、吡咯並[3,2-c]吡啶基(pyrrolo[3,2-c]pyridinyl)、吡咯並[3,2-b]吡啶基(pyrrolo[3,2-b]pyridinyl)、咪唑並[4,5-b]吡啶基(imidazo[4,5-b]pyridinyl)、咪唑並[4,5-c]吡啶基(imidazo[4,5-c]pyridinyl)、吡唑並[4,3-d]吡啶基(pyrazolo[4,3-d]pyridinyl)、吡唑並[4,3-d]吡啶基(pyrazolo[4,3-d]pyridinyl)、吡唑並[3,4-c]吡啶基(pyrazolo[3,4-c]pyridinyl)、吡唑並[3,4-b]吡啶基(pyrazolo[3,4-b]pyridinyl)、異二氫吲哚基(isoindolinyl)、吲唑基(indazolyl)、嘌呤基(purinyl)、二氫吲哚基(indolinyl)、咪唑並[1,2-a]吡啶基(imidazo[1,2-a]pyridinyl)、咪唑並[1,5-a]吡啶基(imidazo[1,5-a]pyridinyl)、吡唑並[1,5-a]吡啶基(pyrazolo[1,5-a]pyridinyl)、吡咯並[1,2-b]噠嗪基(pyrrolo[1,2-b]pyridazinyl)、咪唑並[1,2-c]嘧啶(imidazo[1,2-c]pyrimidinyl)、喹啉(quinolyl)、異喹啉(isoquinolyl)、噌啉基(cinnolinyl)、氮雜喹唑啉基(azaquinazolinyl)、喹喔啉基(quinoxalinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、萘啶基(naphthyridinyl)、吡啶並[3,2-d]嘧啶基(pyrido[3,2-d]pyrimidinyl)、吡啶並[4,3-d]嘧啶基(pyrido[4,3-d]pyrimidinyl)、吡啶並[3,4-d]嘧啶基(pyrido[3,4-d]pyrimidinyl)、吡啶並[2,3-d]嘧啶基(pyrido[2,3-d]pyrimidinyl)、吡唑並[1,5-a]嘧啶基(pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl)、吡啶並[2,3-b]吡嗪基(pyrido[2,3-b]pyrazinyl)、吡啶並[3,4-b]吡嗪基(pyrido[3,4-b]pyrazinyl)、嘧啶並[5,4-d]嘧啶基(pyrimido[5,4-d]pyrimidinyl)、吡嗪並[2,3-b]吡嗪基(pyrazino[2,3-b]pyrazinyl)和嘧啶並[4,5-d]嘧啶基(pyrimido[4,5-d]pyrimidinyl)。

如本文所用，存在於本發明之一般結構中之一些原子、基團、部分、鏈及環為”任選取代”。這意味著這些原子、基團、部分、鏈及環可以在任一位置被一或多個，例如1、2、3或4個取代基所未取代或取代，從而連接至未取代之原子、基團、部分、鏈或環的氫原子是由化學上可接受的原子、基團、部分、鏈和週期所取代。當兩個或多個取代基存在時，各取代基可以相同或不同。取代基一般是自身未被取代。

如本文所用，術語氫原子包含氯、氟、溴及碘原子。鹵素原子一般為氟、氯或溴原子，較佳為氯或氟。當使用術語鹵素為字首時具有相同的含意。

也包括在本發明的範圍之內的是化學式(I)之化合物之同分異構體、多晶型物、醫藥上可接受鹽類、氮氧化物、同位素、溶劑化物及前藥。在整個本說明書中化學式(I)的化合物包括任何參考的引用的任何化學式(I)之上述化合物之同分異構體、多晶型物、醫藥上可接受鹽類、氮氧化物、同位素、溶劑化物及前藥。

同分異構物

含有一個或多個手性中心的化合物可以對映異構或非對映異構純的形式、以外消旋混合物的形式以及以富含一種或多種立體異構體的混合物的形式使用。如所述化學式(I)之化合物及請求保護的本發明的範圍包含化合物的外消旋形式以及單個對映異構體、非對映異構體，以及富含立體異構體的混合物。

常規用於製備/分離單個對映異構體的技術包括由適合的光學純的前體的手性合成或使用例如手性高效液相色譜法(HPLC)來解析外消旋體。或者，可將外消旋體(或外消旋前體)與適合的光學活性化合物，例如醇，或在化合物含有酸性或鹼性部分的情況下為酸或鹼，例如酒石酸或1-苯乙胺反應。所得非對映異構混合物可藉由柱層析色譜法和/或分步結晶法來分離，且非對映異構體中的一個或兩個藉由本發明所屬技術領域中具有通常知識者熟知的方法轉化為相應的純的對映異構體。本發明的手性化合物(及其手性前體)可在不對稱樹脂上使用色譜法，通常為HPLC，以對映異構性濃縮的形式獲得，不對稱樹脂具有由含有0%至50%，通常2%至20%異丙醇及0%至5%烷基胺，通常為0.1%二乙胺的羥，通常為庚烷或己烷組成的流動相。洗脫液經濃縮得到濃縮的混合物。立體異構體聚結物可藉由本發明所屬技術領域中具有通常知識者熟知的常規技術而分離。參見，例如“Stereochemistry of OrganicCompounds”，Ernest L.ElieI(Wiley,New York,1994)。

阻轉異構體(Atropisomers)為由於單鍵周圍的位阻旋轉得到的化合物的立體異構體，其中空間張力屏障轉動足夠高，以允許分離獨立的構象異構體。Oki(Oki,M；Topics in Stereochemistry 1983,1)定義阻轉異構體為構象異構體，其在給定的溫度下以超過1000秒的半衰期互相轉換。如上述之本發明之範疇及所請求保護包括化合物的外消旋形式以及個別的阻轉異構體(阻轉異構體“基本上不含”其相應的對映異構物)及富含立體異構體的混合物，即阻轉異構體的混合物。

阻轉異構體的分離可能是由手性解析方法，例如選擇性結晶。在阻轉對映選擇性或阻轉選擇性合成一個阻轉異構體是在其他費用下而形成的。阻轉選擇性分析可藉由使用手性輔助而實現，例如在全合成火把蓮酮(knipholone)中的Corey-Bakshi-Shibata(CBS)催化劑(來自脯氨酸(proline)的不對稱催化劑)或者基於熱力學平衡之方法，當異構化反應時相較於其他有利於阻轉異構體。

化學式(I)的化合物可能會顯示出互變異構和結構同分異構的現象。互變異構體(Tautomers)的解決方案中設置一個互變異構體的混合物存在。在固體形式中，通常是以互變異構體為主。即使可以描述一個互變異構體，本發明包括所有化學式(I)的化合物的互變異構體。

多晶型物

化學式(I)的化合物可能以不同的物理形式存在，即非晶形和結晶形式。

此外，本發明的化合物可在一個以上的形式具有結晶的能力，這是已知作為多晶型物的特性。多晶型物可以由在本發明所屬技術領域中公知的各種物理特性而區分，例如X-射線衍射圖案、熔點或溶解性。化學式(I)的化合物所有物理形式的，包括所有的多晶型形式(“多晶型物”)或其非晶形形式，包括在本發明的範圍之內。

醫藥上可接受鹽類

如本文所用，術語醫藥上可接受鹽類是指從適用於向患者給藥，例如哺乳動物，之鹼或酸而製備的鹽。上述鹽類可以是來自於醫藥上可接受的無機或有機鹼所衍生以及從醫藥上可接受的無機酸或有機酸。

如本文所用，術語“醫藥上可接受的鹽包含與醫藥上可接受的酸或鹼的鹽類。醫藥上可接受的酸包括無機酸，如鹽酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氫溴酸、氫碘酸及硝酸；以及有機酸，例如檸檬酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、粘酸、抗壞血酸、草酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、辛那酸(xinafoic)(1-羥基-2-萘甲酸)、萘二磺酸(napadisilic)(1,5-萘二磺酸)等。特別較佳的是衍生自富馬酸、氫溴酸、鹽酸、乙酸、硫酸、甲磺酸、辛那酸以及酒石酸的鹽類。

衍生自可藥用無機鹼的鹽類包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。特別較佳的是銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽以及鈉鹽。

衍生自可藥用有機鹼的鹽類包括以下鹽類：伯胺、仲胺以及叔胺，包括烷基胺、芳基烷基胺、雜環基胺、環胺、天然存在的胺等，例如精氨酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎福啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺、海卓胺(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎福啉、哌嗪、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可哥豆堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。

本發明的其他較佳的鹽類為季銨化合物，其中一當量的陰離子(X-)與N原子的正電荷結合。X-可為各種無機酸的陰離子，例如氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、或有機酸的陰離子，例如乙酸根、馬來酸根、富馬酸根、檸檬酸根、乙二酸根、丁二酸根、酒石酸根、蘋果酸根、扁桃酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根以及對甲苯磺酸根。X-較佳為選自以下的陰離子：氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、馬來酸根、乙二酸根、丁二酸根或三氟乙酸根。X-更佳為氯離子、溴離子、三氟乙酸根或甲磺酸根。

氮氧化物

如本文所用，氮氧化物為使用適當的氧化劑，由分子中存在的鹼性叔胺或叔亞胺形成。

同位素

本發明還包含本發明化合物的同位素標記，其中一個或多個原子被具有相同原子序號，但原子量或質量數不同於自然界中常見的原子量或質量數的原子所替代。適用於包含於本發明化合物中的同位素的例子包括以下的同位素：氫，例如2H和3H、碳，例如11C、13C和14C、氯，例如36Cl、氟，例如18F、碘，例如123I和125I、氮，例如13N和15N、氧，例如15O、17O和18O、磷，例如32P、以及硫，例如35S。本發明中某些同位素標記的化合物，例如，那些納入放射性同位素可用於藥物和/或物質組織分佈研究。放射性同位素氚，3H和碳-14，14C，鑒於其易於納入並且檢測方法簡便因此特別適用於此目的。用例如氘，2H的較重同位素的取代可獲得由較大代謝穩定性產生的某些治療優勢，例如體內半衰期增加或劑量需求降低，因此在一些情況下是較佳的。用正電子發射同位素，例如11C、18F、15O和13N的取代，可適用於正電子發射斷層掃描(Positron Emission Topography，PET)研究以便檢驗底物受體佔有率。

本發明的化合物的同位素標記通常可由本領域技術人員已知的常規技術或藉由類似於本文所述的方法，使用適當的同位素標記的試劑替代另外採用的未標記的試劑來製備。

較佳的同位素標記衍生物包括本發明化合物的氘化衍生物。如本文使用的，術語氘化衍生物包含在特定位置的至少一個氫原子被氘替代的本發明化合物。氘(D或2H)為氫的穩定同位素，其以0.015莫耳%的天然豐度存在。

溶劑化物

本發明化合物可以非溶劑化物和溶劑化物兩種形式存在。本文使用的術語溶劑化物用以描述包括本發明的化合物以及一定量的一種或多種醫藥上可接受溶劑分子的分子複合物。當溶劑為水時採用術語水合物。溶劑化物形式的實例包括，但不限於，與水、丙酮、二氯甲烷、2-丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亞碸(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其混合物結合的本發明化合物。本發明特別涵蓋一個溶劑分子可與本發明化合物的一個分子結合，例如水合物。

此外，在本發明中特別涵蓋一個以上的溶劑分子可與本發明化合物的一個分子結合，例如二水合物。另外，本發明特別涵蓋小於一個溶劑分子可與本發明化合物的一個分子結合，例如半水合物。此外，還涵蓋本發明的溶劑化物作為保留化合物的非溶劑化物形式的生物有效性的本發明化合物的溶劑化物。

前藥

本文所述的化合物的前藥也在本發明的範圍內。因此，本發明的化合物的某些衍生物，此衍生物自身可具有極小或沒有藥理活性，當給藥至體內或體表時可例如通過水解裂解來轉化為具有所需活性的本發明的化合物。將這種衍生物稱作“前藥”。關於前藥的用途的其他資訊可見於Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,ACS SymposiumSeries(T.Higuchi以及W.Stella)以及Bioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press,1987(E.B.Roche編，American Pharmaceutical Association)。

本發明的前藥可例如通過用某些本領域技術人員熟知為“前部分(pro-moiety)，例如描述於Design of Prodrugs by H.Bundgaard(Elsevier,1985)的某些部分替代本發明化合物中存在的適當的官能團來製備。

如本文所用，術語PI3Kd抑制劑一般是指相較於其它PI3K族的異構體更有效抑制PI3Kd異構體之活性的化合物。

如本文所用，術語PI3Kd/g抑制劑一般是指相較於其它PI3K族的異構體更有效抑制PI3Kd異構體及PI3Kg異構體之活性的化合物。

藉由確定各化合物抑制活性至預定義的程度的濃度，然後比較結果，可以建立作酵素活性(或其他生物活性)之抑制劑的化合物的相對功效。通常情況下，較佳測定的濃度在生化分析上為抑制50%活性，即50%抑制活性或“IC₅₀”。可以藉由使用本領域中已知的常規技術測定IC₅₀。在一般情況下，可藉由測量給定在濃度的範圍內所研究的抑制劑存在下的酵素的活性而確定IC₅₀。實驗獲得酵素的活性值接著對所用的抑制劑濃度作圖。抑制劑的濃度顯示50%的酵素活性(相較於沒有任何抑制劑的活性)作為IC₅₀值。

因此，PI3Kd抑制劑或者化合物，可以理解為化合物，其顯示50%抑制濃度(IC₅₀)，相對於PI3Kd至少小於約100μM，較佳小於約50μM，更佳小於約20μM，甚至更佳小於約10μM PI3K HTRF測定(如Gray等人在Anal Biochem,2003；313：234-45所述)。

一般，在化學式(I)之化合物中，X表示N或CH。較佳地，X表示N。

一般，在化學式(I)之化合物中，R_a及R_b係分別獨立地表示氫原子、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基。

較佳地，R_a及R_b係分別獨立地表示氫原子或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基。更佳地，R_a及R_b係分別獨立地表示氫原子、甲基或乙基。

一般，n表示0、1或2，較佳為0或1，更佳為0。

一般，在化學式(I)之化合物中，R₁表示C₃-C₁₀之環烷基、C₃-C₁₀之環烯基、單環或雙環之C₆-C₁₄之芳香基、含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至14-員單環或雙環之雜芳基、或含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至14-員單環或雙環之雜環基；其中環烷基、環烯基、芳香基、雜芳基及雜環基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、C₃-C₄之環烷基、-(CH₂)_1-3CN官能基、-(CH₂)_0-3OR₉官能基、-(CH₂)_0-3NR₉R₁₀官能基、-C(O)-(CH₂)_1-3-CN官能基、-C(O)-(CH₂)_0-3-R₉官能基、-C(O)-(CH₂)_0-3-NR₉R₁₀官能基、-S(CH₂)_0-3R₉官能基、-S(O)(CH₂)_0-3R₉官能基、-S(O)(CH₂)_0-3NR₉R₁₀官能基、-S(O)₂(CH₂)_0-3R₉官能基、-S(O)₂(CH₂)_0-3NR₉R₁₀官能基或-(CH₂)_0-3(苯基)-OR₉官能基之一或多個取代基所取代或未取代；其中R₉及R₁₀如上所定義。

較佳地，R₁表示C₃-C₇之環烷基、苯基、含有選自於O、S及N之一、二或三個雜原子之5-至10-員雜芳基、吡咯啶基(pyrrolidinyl group)、哌啶基(piperidinyl group)、哌嗪基(piperazinyl group)、四氫吡喃基(tetrahydropyranyl group)、四氫噻喃基(tetrahydrothiopyranyl group)或嗎福啉基(morpholinyl group)；其中環烷基、苯基、雜芳基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、四氫噻喃基或嗎福啉基係由選自於鹵素原子、氫氧基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、C₃-C₄之環烷基、S(CH₂)_0-3R₉官能基、-S(O)(CH₂)_0-3R₉官能基、-S(O)(CH₂)_0-3NR₉R₁₀官能基、-S(O)₂(CH₂)_0-3R₉官能基、-S(O)₂(CH₂)_0-3NR₉R₁₀官能基或-(CH₂)_0-3(苯基)-OR₉官能基之一或多個取代基所取代或未取代；其中R₉及R₁₀係分別獨立地表示氫原子或C₁-C₄之烷基。

更佳地，R₁表示苯基，苯基是由選自於鹵素原子或直鏈或支鏈之C₁-C₃之烷基之一、二或三個取代基所未取代或取代。

較佳地，R₁表示苯基，苯基是直接連接至吡咯三嗪酮官能基。換言之，連接基-(R_a-C-R_b)_n-不存在。

一般，在化學式(I)之化合物中，R₂表示氫原子、鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、C₃-C₄之環烷基、C₁-C₄之烷氧基、-NH₂官能基、-N(CH₃)H官能基或-N(CH₃)₂官能基。

較佳地，R₂表示氫原子、鹵素原子、氫氧基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基。更佳地，R₂表示氫原子。

一般，在化學式(I)之化合物中，R₃表示氫原子、鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、C₃-C₄之環烷基、C₁-C₄之烷氧基、-NH₂官能基、-N(CH₃)H官能基或-N(CH₃)₂官能基。

較佳地，R₃表示氫原子、鹵素原子、氫氧基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基。更佳地，R₃表示氫原子。

一般，在化學式(I)之化合物中，R₄表示氫原子、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、(CH₂)_0-3-(C₃-C₄環烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基；其中苯基及雜芳基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基或C₁-C₄之烷氧基之一或多個取代基所取代或未取代。

較佳地，R₄表示氫原子、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、-(CH₂)_0-3-(C₃-C₄環烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基或-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基；其中苯基及雜芳基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基或C₁-C₄之烷氧基之一或多個取代基所取代或未取代。更佳地，R₄表示氫原子或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基。

一般，在化學式(I)之化合物中，R₅表示氫原子、鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、(CH₂)_0-3NR₉R₁₀官能基、(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-(C₃-C₄環烷基)官能基、C₂-C₄炔基、(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、-(CH₂)_0-3-S(O)₂(CH₂)_0-3-R₁₁官能基、-(CH₂)_0-3-S(O)₂(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-S(O)₂(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、-(CH₂)_0-3-SH官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-R₁₁官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基；其中苯基及雜芳基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基或C₁-C₄之烷氧基之一或多個取代基所取代或未取代；其中炔基係由選自於氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、C₁-C₄之烷氧基、-(CH₂)_0-4-C(O)-N(R’)-(CH₂)_0-4-R”官能基、-(CH₂)_0-4-C(O)-(CH₂)_0-4-R’官能基之一或多個取代基所取代或未取代；其中R₁₁如上所定義；其中R’及R”係分別獨立地表示氫原子、氫氧基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、苯基、-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、或-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜環基)官能基；其中苯基、雜芳基及雜環基係由選自於鹵素原子、氫氧基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基之一或多個取代基所取代或未取代。

較佳地，R₅表示氫原子、鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、C₂-C₄之炔基、-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、-(CH₂)_0-3-S(O)₂(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-S(O)₂(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基；其中苯基及雜芳基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基或C₁-C₄之烷氧基之一或多個取代基所取代或未取代；其中炔基係由選自於氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、C₁-C₄之烷氧基、-(CH₂)_0-4-C(O)-N(R’)-(CH₂)_0-4-R”官能基、-(CH₂)_0-4-C(O)-(CH₂)_0-4-R’官能基之一或多個取代基所取代或未取代；其中R’及R”係分別獨立地表示氫原子、氫氧基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、苯基、-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、或-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜環基)官能基；其中苯基、雜芳基及雜環基係由選自於鹵素原子、氫氧基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基之一或多個取代基所取代或未取代。

一般，在化學式(I)之化合物中，R₆表示氫原子、-(CH₂)_0-3CN官能基、-C(O)-(CH₂)_1-3-CN官能基、-C(O)-(CH₂)_0-3-R’官能基、-C(O)-(CH₂)_0-3-NR’R”官能基、-(CH₂)_0-3NR’R”官能基、或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基；其中R’及R”係分別獨立地表示氫原子、氫氧基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基。

較佳地，R₆表示氫原子、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、-NH₂官能基、-N(CH₃)H官能基、-N(CH₃)₂官能基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基。更佳地，R₆表示氫原子或-NH₂官能基。

一般，在化學式(I)之化合物中，R₇表示氫原子、-(CH₂)_0-3CN官能基、-C(O)-(CH₂)_1-3-CN官能基、-C(O)-(CH₂)_0-3-R’官能基、-C(O)-(CH₂)_0-3-NR’R”官能基、-(CH₂)_0-3NR’R”官能基、或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基；其中R’及R”係分別獨立地表示氫原子、氫氧基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基。

較佳地，R₇表示氫原子、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、-NH₂官能基、-N(CH₃)H官能基、-N(CH₃)₂官能基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基。更佳地，R₇表示氫原子或-NH₂官能基。

一般，在化學式(I)之化合物中，R₈表示單環或雙環之C₆-C₁₄之芳香基、含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至14-員雜芳基、或融合單環之C₆-C₉之芳香基或5-至9-員雜芳基與5-至9-員環烷基或雜環基之雙環官能基，雜芳基或雜環基包含選自於O、S及N之至少一雜原子；其中芳香基、雜芳基及融合單環之C₆-C₉之芳香基或5-至9-員雜芳基與5-至9-員環烷基或雜環基之雙環官能基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄鹵烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_1-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_1-3-O(C₁-C₄鹵烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3R₁₂官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_1-3NR’R”官能基、C₃-C₇環烷基、-(CH₂)_0-3NR’R”官能基、-(CH₂)_0-3-C(O)-(CH₂)_0-3-NR’R”官能基、-(CH₂)_0-3-C(O)O-(CH₂)_0-3R’官能基、-(CH₂)_0-3NR’-S(O)₂R”官能基、-(CH₂)_0-3-S(O)₂(CH₂)_0-3-R₁₁官能基、-(CH₂)_0-3-SH官能基、或-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-R₁₁官能基之一或多個取代基取代或未取代；其中R’及R”係分別獨立地表示氫原子、氫氧基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、-(CH₂)_1-3NR_aR_b官能基或苯基，其中苯基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、C₁-C₄之羥烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之烷氧基或C₃-C₄之環烷基之一或多個取代基所取代或未取代。

較佳地，在化學式(I)之化合物中，R₈表示苯基或含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至10-員雜芳基；其中苯基及雜芳基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄鹵烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_1-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_1-3-O(C₁-C₄鹵烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3R₁₂官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_1-3NR’R”官能基、C₃-C₇環烷基、-(CH₂)_0-3NR’R”官能基、-(CH₂)_0-3-C(O)-(CH₂)_0-3-NR’R”官能基、-(CH₂)_0-3-C(O)O-(CH₂)_0-3R’官能基、-(CH₂)_0-3NR’-S(O)₂R”官能基、-(CH₂)_0-3-S(O)₂(CH₂)_0-3-R₁₁官能基、-(CH₂)_0-3-SH官能基或-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-R₁₁官能基之一或多個取代基所取代或未取代；其中R’及R”係分別獨立地表示氫原子、氫氧基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、-(CH₂)_1-3NR_aR_b官能基或苯基，其中苯基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、C₁-C₄之羥氧基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之烷氧基或C₃-C₄之環烷基之一或多個取代基所取代或未取代。

在一實施例中，在化學式(I)之化合物中，R₈表示單環或雙環之C₆-C₁₄之芳香基、含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至14-員雜芳基、或融合單環之C₆-C₉之芳香基或5-至9-員雜芳基與5-至9-員環烷基或雜環基之雙環官能基，雜芳基或雜環基包含選自於O、S及N之至少一雜原子；其中芳香基、雜芳基及融合單環之C₆-C₉之芳香基或5-至9-員雜芳基與5-至9-員環烷基或雜環基之雙環官能基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、C₃-C₇之環烷基、-(CH₂)_0-3NR’R”官能基、-(CH₂)_0-3-C(O)-(CH₂)_0-3-NR’R”官能基、-(CH₂)_0-3NR’-S(O)₂R”官能基、-(CH₂)_0-3-S(O)₂(CH₂)_0-3-R₁₁官能基、-(CH₂)_0-3-SH官能基或-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-R₁₁官能基之一或多個取代基所取代或未取代；其中R’及R”係分別獨立地表示氫原子、氫氧基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基或苯基，其中苯基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、C₁-C₄之羥烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之烷氧基或C₃-C₄之環烷基之一或多個取代基所取代或未取代。

在一實施例中，R₈表示苯基或含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至10-員雜芳基；其中苯基及雜芳基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、C₃-C₇之環烷基、-(CH₂)_0-3NR’R”官能基、-(CH₂)_0-3-C(O)-(CH₂)_0-3-NR’R”官能基或-(CH₂)_0-3NR’-S(O)₂R”官能基之一或多個取代基所取代或未取代；其中R’及R”係分別獨立地表示氫原子、氫氧基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基或苯基，其中苯基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、C₁-C₄之羥烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之烷氧基、C₃-C₄之環烷基或直鏈或支鏈之烷基。

一般，在化學式(I)之化合物中，R₉表示氫原子、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基，其中烷基係由選自於C₁-C₄之烷氧基、氰基或C₃-C₄之環烷基之一或多個取代基所取代或未取代。

較佳地，R₉表示氫原子或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基。

一般，在化學式(I)之化合物中，R₁₁表示直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、C₁-C₄之烷氧基、-NH₂官能基、-NH(C₁-C₄烷基)官能基、-NH-S(O)₂-(C₁-C₄烷基)官能基。

一般，在化學式(I)之化合物中，R₁₂表示苯基、含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基或含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜環基。

較佳地，在化學式(I)之化合物中，R₁₂表示苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基(pyrrazolyl)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、四氫噻喃基或嗎福啉基。

一般，在化學式(I)之化合物中，L表示直接連接或選自於-O-、-S-、-NR’-官能基、C(O)-NR’-官能基、C(O)-O-R'''-官能基或-(CH₂)_1-4官能基之連接基；其中R’表示氫或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基，R'''表示直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基。

較佳地，L表示直接連接或選自於-O-、-S-、-NH-官能基或-(CH₂)_1-4官能基之連接基。

當R’及/或R”連接至氮原子時，較佳地，R’及/或R”不表示為羥基或烷氧基。

當任一上述部分表示-(CH₂)_0-4-C(O)-(CH₂)_0-4-R’或-C(O)-(CH₂)_0-3-R’時，較佳地，若烷烯基間隔部分不存在時R’不表示氫原子。

較佳地，在化學式(I)之化合物中，

n表示0、1或2；

X表示N或CH；

R_a及R_b係分別獨立地表示氫原子或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基；

R₁表示C₃-C₇之環烷基、苯基、含有選自於O、S及N之一、二或三個雜原子之5-至10-員雜芳基、吡咯啶基(pyrrolidinyl group)、哌啶基(piperidinyl group)、哌嗪基(piperazinyl group)、四氫吡喃基(tetrahydropyranyl group)、四氫噻喃基(tetrahydrothiopyranyl group)或嗎福啉基(morpholinyl group)，

其中環烷基、苯基、雜芳基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、四氫噻喃基或嗎福啉基係由選自於鹵素原子、氫氧基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、C₃-C₄之環烷基、S(CH₂)_0-3R₉官能基、-S(O)(CH₂)_0-3R₉官能基、-S(O)(CH₂)_0-3NR₉R₁₀官能基、-S(O)₂(CH₂)_0-3R₉官能基、-S(O)₂(CH₂)_0-3NR₉R₁₀官能基或-(CH₂)_0-3(苯基)-OR₉官能基之一或多個取代基所取代或未取代；其中R₉及R₁₀係分別獨立地表示氫原子或C₁-C₄之烷基；

R₂及R₃係分別獨立地表示氫原子、鹵素原子或氫氧基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基；

R₄表示氫原子、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、(CH₂)_0-3-(C₃-C₄環烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、或-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基，

R₅表示氫原子、鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、C₂-C₄之炔基、(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、-(CH₂)_0-3-S(O)₂(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-S(O)₂(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基，

R₆及R₇係分別獨立地表示氫原子、NH₂官能基、-N(CH₃)H官能基、-N(CH₃)₂官能基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基；

R₈表示苯基或含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至10-員雜芳基，

其中芳香基及雜芳基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄鹵烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_1-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_1-3-O(C₁-C₄鹵烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3R₁₂官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_1-3NR’R”官能基、C₃-C₇之環烷基、-(CH₂)_0-3NR’R”官能基、-(CH₂)_0-3-C(O)-(CH₂)_0-3-NR’R”官能基、-(CH₂)_0-3-C(O)O-(CH₂)_0-3R’官能基、-(CH₂)_0-3NR’-S(O)₂R”官能基、-(CH₂)_0-3-S(O)₂(CH₂)_0-3-R₁₁官能基、-(CH₂)_0-3-SH官能基或-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-R-₁₁官能基之一或多個取代基所取代或未取代；其中R’及R”係分別獨立地表示氫原子、氫氧基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、(CH₂)_1-3NR_aR_b官能基或苯基，其中苯基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、C₁-C₄之羥烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之烷氧基或C₃-C₄之環烷基之一或多個取代基所取代或未取代；

R₉及R₁₀係分別獨立地表示氫原子或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基；

L表示直接連接或選自於-O-、-S-、-NR’-官能基、C(O)-NR’-官能基、C(O)-O-R'''-官能基或-(CH₂)_1-4官能基之連接基；其中R’表示氫或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基，R'''表示直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基。

在一特別較佳實施例中，在化學式(I)之化合物中，

n表示0、1或2；

X表示N或CH；

R_a及R_b係分別獨立地表示氫原子或C₁-C₄之烷基；

R₄表示氫原子、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、(CH₂)_0-3-(C₃-C₄環烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基或-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基，

在另一特別較佳實施例中，在化學式(I)之化合物中，

n表示0或1；

X表示N或CH；

R_a及R_b係分別獨立地表示氫原子或C₁-C₄之烷基；

R₁表示苯基、四氫-2H-噻喃基(tetrahydro-2H-thiopyran group)或四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物官能基(tetrahydro-2H-thiopyran 1,1-dioxide group)，

其中苯基係由選自於鹵素原子、氫氧基、直鏈或支鏈之C₁-C₃之烷基、C₁-C₃之烷氧基、S(C₁-C-₄烷基)官能基、-S(O)(C₁-C₄烷基)官能基或-S(O)₂(C₁-C₄烷基)官能基之一或多個取代基所取代或未取代；

R₂及R₃係分別獨立地表示氫原子或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基；

R₄表示氫原子、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基；

R₅表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₂-C₄之炔基、(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-S(O)₂-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基或-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基；

其中苯基係由選自於氫氧基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基之一或多個取代基所取代或未取代；

其中炔基係由選自於-(CH₂)_0-4-C(O)-N(H)-(CH₂)_0-4-(嗎福啉基(morpholinyl))官能基、-(CH₂)_0-4-C(O)-N-[(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)]₂官能基或-(CH₂)_0-4-C(O)-(CH₂)_0-4-(異丙基哌嗪基(isopropylpiperazinyl))官能基；

R₆及R₇係分別獨立地表示氫原子、NH₂官能基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基；

R₈表示苯基或含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至9-員雜芳基，

其中芳香基及雜芳基係由選自於鹵素原子、氫氧基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄鹵烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3-(嗎福啉基(morpholinyl group))官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_1-3NR’R”官能基、-(CH₂)_0-3NH₂官能基、-(CH₂)_0-3NH-(CH₂)_1-3NR’R”官能基、-(CH₂)_0-3NR’-S(O)₂(C₁-C₄烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-C(O)-(CH₂)_0-3-NH-(CH₂)_1-3NH₂官能基、-(CH₂)_0-3-C(O)O-(CH₂)_0-3(C₁-C₄烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-C(O)OH官能基或-(CH₂)_0-3NR’-S(O)₂(苯基)官能基之一或多個取代基所取代或未取代，苯基係由選自於鹵素原子、氫氧基、C₁-C₄之羥烷基、C₁-C₄之鹵烷基或C₁-C₄之烷氧基之一或多個取代基所取代或未取代；其中R’及R”係分別獨立地表示氫原子或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基；

L表示直接連接或-S-。

在一特別實施例中，在化學式(I)之化合物中：

n表示0、1、2或3；

X表示N或CH；

R₁表示C₃-C₇之環烷基、苯基、含有選自於O、S及N之一、二或三個雜原子之5-至10-員雜芳基、或含有選自於O、S及N之一、二或三個雜原子之5-至10-員雜環基；

其中環烷基、苯基、雜芳基及雜環基係由選自於鹵素原子、氫氧基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、C₃-C₄之環烷基、-S(CH₂)_0-3R₉官能基、-S(O)(CH₂)_0-3R₉官能基、-S(O)(CH₂)_0-3NR₉R₁₀官能基、-S(O)₂(CH₂)_0-3R₉官能基、-S(O)₂(CH₂)_0-3NR₉R₁₀官能基或-(CH₂)_0-3(苯基)-OR₉官能基之一或多個取代基所取代或未取代；其中R₉及R₁₀係分別獨立地表示氫原子或C₁-C₄之烷基；

R₂及R₃係分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、氫氧基、C₁-C₃之烷氧基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₃之鹵烷基、C₃-C₄之環烷基或-NH₂官能基；

R₆及R₇係分別獨立地表示氫原子、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、-NH₂官能基、-N(CH₃)H官能基、-N(CH₃)₂官能基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基；

其中芳香基、雜芳基及融合單環之C₆-C₉之芳香基或5-至9-員雜芳基與5-至9-員環烷基或雜環基之雙環官能基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄鹵烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_1-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_1-3-O(C₁-C₄鹵烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3R₁₂官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_1-3NR’R”官能基、C₃-C₇環烷基、-(CH₂)_0-3NR’R”官能基、-(CH₂)_0-3-C(O)-(CH₂)_0-3-NR’R”官能基、-(CH₂)_0-3-C(O)O-(CH₂)_0-3R’官能基、-(CH₂)_0-3NR’-S(O)₂R”官能基、-(CH₂)_0-3-S(O)₂(CH₂)_0-3-R₁₁官能基、-(CH₂)_0-3-SH官能基、或-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-R₁₁官能基之一或多個取代基取代或未取代；；其中R’及R”係分別獨立地表示氫原子、氫氧基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基或苯基，其中苯基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、C₁-C₄之羥烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之烷氧基或C₃-C₄之環烷基之一或多個取代基所取代或未取代；

在一特別較佳實施例中，在化學式(I)之化合物中，

n表示0、1或2；

X表示N或CH；

其中苯基及雜芳基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、C₃-C₇之環烷基、-(CH₂)_0-3NR’R”官能基、-(CH₂)_0-3-C(O)-(CH₂)_0-3-NR’R”官能基或-(CH₂)_0-3NR’-S(O)₂R”官能基之一或多個取代基所取代或未取代；其中R’及R”係分別獨立地表示氫原子、氫氧基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基或苯基，其中苯基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、C₁-C₄之羥烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之烷氧基、C₃-C₄之環烷基或直鏈或支鏈之烷基。

R₉及R₁₀係分別獨立地表示氫原子或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基，

L表示直接連接或選自於-O-、-S-、-NR’-官能基、C(O)-NR’-官能基、C(O)-O-R'''-官能基或-(CH₂)_1-4官能基之連接基，其中R’表示氫或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基，R'''表示直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基；

在另一特別較佳實施例中，在化學式(I)之化合物中，

n為0或1；

X表示N或CH；

R_a及R_b係分別獨立地表示氫原子或C₁-C₄之烷基；

R₄表示氫原子、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基；

其中炔基係由選自於-(CH₂)_0-4-C(O)-N(H)-(CH₂)_0-4-(嗎福啉基(morpholinyl))官能基、-(CH₂)_0-4-C(O)-N-[(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)]₂官能基或-(CH₂)_0-4-C(O)-(CH₂)_0-4-(異丙基哌嗪基(isopropylpiperazinyl))官能基所未取代或取代；

其中苯基及雜芳基係由選自於鹵素原子、氫氧基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、-(CH₂)_0-3NH₂官能基或-(CH₂)_0-3NR’-S(O)₂(C₁-C₄烷基)官能基之一或多個取代基所取代或未取代；其中R’表示氫原子、或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基；

L表示直接連接或-S-。

本發明之特別單個化合物包含：2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基1)甲基)-5-甲基-3-(鄰甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(o-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(鄰甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(o-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(鄰甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(o-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(鄰甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(o-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(第一對映異構體)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-溴-3-(3-(甲硫基)苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-bromo-3-(3-(methylthio)phenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(3-(甲亞磺醯基)苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(3-(methylsulfinyl)phenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(3-(甲亞磺醯基)苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(3-(methylsulfinyl)phenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-5-(三氟甲基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenyl-5-(trifluoromethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-5-(三氟甲基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenyl-5-(trifluoromethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(間甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(m-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(間甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(m-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-5-(苯硫基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenyl-5-(phenylthio)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-hydroxy-5-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(鄰甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(o-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(第二對映異構體)；2-((4-胺基-3-(3-氯-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-chloro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(2-胺基苯並[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-((3-羥基苯基)硫基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-((3-hydroxyphenyl)thio)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3,4-二氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3,4-difluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-乙炔-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-ethynyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(四氫-2H-噻喃-4-基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(1,1-二氧四氫-2H-噻喃-4-基)-5-甲基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；(S)-2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(1-苯基乙基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(1-phenylethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；(S)-2-((4-胺基-3-(3,4-二氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(1-苯基乙基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-((4-amino-3-(3,4-difluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(1-phenylethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；(S)-2-((4-胺基-3-(3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(1-苯基乙基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-((4-amino-3-(3-hydroxy-5-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(1-phenylethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；(S)-N-(5-(4-胺基-1-((4-氧代-3-(1-苯基乙基)-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺((S)-N-(5-(4-amino-1-((4-oxo-3-(1-phenylethyl)-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methanesulfonamide)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-5-(苯基磺醯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenyl-5-(phenylsulfonyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；6-(2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N,N-雙(2-甲氧基乙基)己基-5-醯胺(6-(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-yl)-N,N-bis(2-methoxyethyl)hex-5-ynamide)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-((3-羥基苯基)硫基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-羥基苯基)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-((3-hydroxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(3-(甲硫基)苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(3-(methylthio)phenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(3-(甲磺醯基)苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(3-(methylsulfonyl)phenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-hydroxy-5-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3,4-二氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-5-(三氟甲基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3,4-difluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenyl-5-(trifluoromethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；N-(5-(4-胺基-1-((5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-羥基吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺(N-(5-(4-amino-1-((5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-2-hydroxypyridin-3-yl)-4-methoxybenzenesulfonamide)；(R)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((R)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；(S)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-(6-(4-異丙基哌嗪基-1-基)-6-氧代己-1-炔-1-基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-(6-(4-isopropylpiperazin-1-yl)-6-oxohex-1-yn-1-yl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；6-(2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(2-嗎福啉乙基)已-5-丙醯胺(6-(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-yl)-N-(2-morpholinoethyl)hex-5-ynamide)；2-((4,6-二胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4,6-diamino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；(S)-2-((4-胺基-5-(3-氟-5-羥基苯基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)-3-(1-苯基乙基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-((4-amino-5-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)methyl)-3-(1-phenylethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-(3-羥基苄基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-(3-hydroxybenzyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-((4-羥基苯基)硫基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-((4-hydroxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；N-(3-(4-胺基-1-((5-((4-羥基苯基)硫基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)甲烷磺醯胺(N-(3-(4-amino-1-((5-((4-hydroxyphenyl)thio)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)phenyl)methanesulfonamide)；2-((4-胺基-3-(5-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(5-hydroxypyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；(S)-2-((4-胺基-3-(5-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(1-苯基乙基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-((4-amino-3-(5-hydroxypyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(1-phenylethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(2-胺基吡啶-4-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-((4-羥基苯基)硫基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-胺基-3-(2-aminopyridin-4-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-((4-hydroxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(2-胺基吡啶[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-((4-羥基苯基)硫基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-((4-hydroxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-((4-羥基苯基)硫基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-y1)methyl)-5-((4-hydroxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(5-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-((4-羥基苯基)硫基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(5-hydroxypyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-((4-hydroxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2,4-二甲氧芐基)-5-甲基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3,5-二羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3,5-dihydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-羥基-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-hydroxy-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2,4-二羥基芐基)-5-甲基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(2,4-dihydroxybenzyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；N-(3-(4-胺基-1-((5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-羥基苯基)甲烷磺醯胺(N-(3-(4-amino-1-((5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,l-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-5-hydroxyphenyl)methanesulfonamide)；2-((4-胺基-3-(3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-(2-(dimethylamino)ethoxy)-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-羥基-4-甲氧基芐基)-5-甲基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(2-hydroxy-4-methoxybenzyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；(S)-N-(3-(4-胺基-1-((4-氧代-3-(1-苯基乙基)-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-羥基苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-1-((4-oxo-3-(1-phenylethyl)-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-5-hydroxyphenyl)methanesulfonamide)；2-((4-胺基-3-(3-羥基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-hydroxy-5-(2-methoxyethoxy)phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3,5-雙(2-嗎福啉基)苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3,5-bis(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；(S)-2-(1-(4-胺基-3-(3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-(4-amino-3-(3-hydroxy-5-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；(S)-2-(1-(4-胺基-3-(3,4-二氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-(4-amino-3-(3,4-difluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；(S)-2-(1-(4-胺基-3-(5-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-(4-amino-3-(5-hydroxypyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；N-(5-(4-胺基-1-((5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)吡啶-3-基)乙醯胺(N-(5-(4-amino-1-((5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)pyridin-3-yl)acetamide)；甲基3-(4-胺基-1-((5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-羥基苯甲酸酯(methyl 3-(4-amino-1-((5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-5-hydroxybenzoate)；2-((4-胺基-3-(3-((乙基胺基)甲基)-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-((ethylamino)methyl)-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；3-(4-胺基-1-((5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-羥基苯甲酸(3-(4-amino-1-((5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-5-hydroxybenzoic acid)；3-(4-胺基-1-((5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(2-胺基乙基)-5-羥基苯甲醯胺(3-(4-amino-1-((5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-N-(2-aminoethyl)-5-hydroxybenzamide)；2-((4-胺基-3-(3-(胺基甲基)-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-(aminomethyl)-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-(((2-胺基乙基)胺基)甲基)-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-(((2-aminoethyl)amino)methyl)-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；N-(5-(4-胺基-1-((5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(N-(5-(4-amino-1-((5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)pyridin-3-yl)methanesulfonamide)；2-((4-胺基-3-(5-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(5-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(1-(2-(dimethylamino)ethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-羥基-5-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-hydroxy-5-(trifluoromethoxy)phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；或其醫藥上可接受鹽類或氮氧化物或同位素標記衍生物。

較佳化合物之例子為：2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(鄰甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(o-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(鄰甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(o-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(間甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(m-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(鄰甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(o-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-hydroxy-5-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3,4-二氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-5-(三氟甲基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3,4-difluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenyl-5-(trifluoromethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；(S)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4,6-二胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4,6-diamino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(5-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(5-hydroxypyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；(S)-2-(1-(4-胺基-3-(3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-(4-amino-3-(3-hydroxy-5-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；(S)-2-(1-(4-胺基-3-(3,4-二氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-(4-amino-3-(3,4-difluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；或其醫藥上可接受鹽類或氮氧化物或同位素標記衍生物。

在一實施例中，本發明之特別單個化合物包含：2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(鄰甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(o-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(鄰甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(o-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(鄰甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(o-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(鄰甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(o-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(第一對映異構體)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-溴-3-(3-(甲硫基)苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-bromo-3-(3-(methylthio)phenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(3-(甲亞磺醯基)苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(3-(methylsulfinyl)phenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(3-(甲亞磺醯基)苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(3-(methylsulfinyl)phenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-5-(三氟甲基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenyl-5-(trifluoromethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-5-(三氟甲基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenyl-5-(trifluoromethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(間甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(m-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(間甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(m-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-5-(苯硫基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenyl-5-(phenylthio)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-hydroxy-5-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-l-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(鄰甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(o-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(第二對映異構體)；2-((4-胺基-3-(3-氯-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-chloro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(2-胺基苯並[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-((3-羥基苯基)硫基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-((3-hydroxyphenyl)thio)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3,4-二氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3,4-difluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-乙炔-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-ethynyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(四氫-2H-噻喃-4-基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(1,1-二氧四氫-2H-噻喃-4-基)-5-甲基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；(S)-2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(1-苯基乙基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(1-phenylethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；(S)-2-((4-胺基-3-(3,4-二氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(1-苯基乙基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-((4-amino-3-(3,4-difluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(1-phenylethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；(S)-2-((4-胺基-3-(3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(1-苯基乙基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-((4-amino-3-(3-hydroxy-5-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(1-phenylethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；(S)-N-(5-(4-胺基-1-((4-氧代-3-(1-苯基乙基)-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-yl)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺((S)-N-(5-(4-amino-1-((4-oxo-3-(1-phenylethyl)-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methanesulfonamide)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-5-(苯基磺醯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenyl-5-(phenylsulfonyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；6-(2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N,N-雙(2-甲氧基乙基)己基-5-丙醯胺(6-(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-yl)-N,N-bis(2-methoxyethyl)hex-5-ynamide)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-((3-羥基苯基)硫基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-((3-hydroxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(3-(甲硫基)苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(3-(methylthio)phenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(3-(甲磺醯基)苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(3-(methylsulfonyl)phenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-hydroxy-5-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3,4-二氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-5-(三氟甲基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3,4-difluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenyl-5-(trifluoromethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；N-(5-(4-胺基-1-((5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-羥基吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺(N-(5-(4-amino-1-((5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-2-hydroxypyridin-3-yl)-4-methoxybenzenesulfonamide)；(R)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((R)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；(S)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-(6-(4-異丙基哌嗪基-1-基)-6-氧代己-1-炔-1-基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-(6-(4-isopropylpiperazin-1-yl)-6-oxohex-1-yn-1-yl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；6-(2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(2-嗎福啉乙基)已-5-丙醯胺(6-(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-yl)-N-(2-morpholinoethyl)hex-5-ynamide)；2-((4,6-二胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4,6-diamino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；(S)-2-((4-胺基-5-(3-氟-5-羥基苯基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)-3-(1-苯基乙基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-((4-amino-5-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)methyl)-3-(1-phenylethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-(3-羥基苄基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-(3-hydroxybenzyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-((4-羥基苯基)硫基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-((4-hydroxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；N-(3-(4-胺基-1-((5-((4-羥基苯基)硫基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)甲烷磺醯胺(N-(3-(4-amino-1-((5-((4-hydroxyphenyl)thio)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)phenyl)methanesulfonamide)；2-((4-胺基-3-(5-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(5-hydroxypyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；(S)-2-((4-胺基-3-(5-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(1-苯基乙基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-((4-amino-3-(5-hydroxypyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(1-phenylethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(2-胺基吡啶-4-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-((4-羥基苯基)硫基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(2-aminopyridin-4-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-((4-hydroxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(2-胺基苯並[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-((4-羥基苯基)硫基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-((4-hydroxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-((4-羥基苯基)硫基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-one(2-((4-amino-3-(1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-((4-hydroxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；N-(3-(4-胺基-1-((5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-羥基苯基)甲烷磺醯胺(N-(3-(4-amino-1-((5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-5-hydroxyphenyl)methanesulfonamide)；2-((4-胺基-3-(5-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-((4-羥基苯基)硫基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(5-hydroxypyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-((4-hydroxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；或其醫藥上可接受鹽類或氮氧化物或同位素標記衍生物。

在此實施例中之較佳化合物之例子為：2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(鄰甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(o-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(鄰甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(o-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(第一對映異構體)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(間甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(m-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(鄰甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(o-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(第二對映異構體)；2-((4-胺基-3-(3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-hydroxy-5-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3,4-二氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-5-(三氟甲基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3,4-difluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenyl-5-(trifluoromethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；(S)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4,6-二胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4,6-diamino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(5-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(5-hydroxypyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；或其醫藥上可接受鹽類或氮氧化物或同位素標記衍生物。

本發明也涉及在此描述之本發明之化合物的使用，在製造藉由抑制磷脂醯肌醇-3-激酶(Phosphoinositide 3-Kinases，PI3Ks)用於治療病理狀態或疾病易於改良藉由抑制的藥物，特別是其中病理狀態或疾病如上所定義。

本發明也提供藉由抑制磷脂醯肌醇-3-激酶(Phosphoinositide 3-Kinases，PI3Ks)治療病理狀態或疾病易於改良的方法，特別是其中病理狀態或疾病如上所定義，其包含給予主體有效量之在此描述之本發明之化合物。

如本文所用，術語有效量意指當給予需要治療之病患時足以治療之量。

如本文所用，術語治療意指人類病患中的疾病或藥物狀態的治療，包含：(a)預防疾病或醫療狀況的發生，即，患者的預防性治療；(b)改善疾病或醫療條件，即，在病人的疾病或醫療狀況造成消退；(c)抑制疾病或醫療狀況，即，減緩在患者體內的疾病或醫療狀況的發展；或(d)減輕在患者體內的疾病或醫療狀況的症狀。

本發明之化合物可使用在此描述之方法或程序、或使用類似方法或程序而製備。可以理解的是，給定一般或較佳的製程條件(即，反應溫度、時間、反應物的莫耳比、溶劑、壓力等)，除另有說明外，也可以用其它製程條件。最佳反應條件可能依所使用的具體反應物或溶劑而改變，但上述條件可以由本領域技術人員以常規的最佳製程來確定。

此外，在本技術領域的技術人員將顯而易見的，常規的保護基可能是必要的，以防止某些官能團發生不希望的反應。為了特定的官能基，以及保護和去保護的適當的條件下，適當的保護基的選擇在本領域中是眾所周知的。例如，許多保護基，及其引用和移除已描述於T.W.Greene及G.M.Wuts在Protecting Groups in Organic Synthesis,Third Edition,Wiley,New York,1999中參考註記。

術語胺基保護基是指適用於在胺基的氮上防止發生不需要的反應的保護基。代表性的胺基保護基包括，但不限於，甲醯基；醯基基團，例如烷醯基基團，例如乙醯基；烷氧羰基基團，例如叔丁氧羰基(Boc)；芳基甲氧羰基基團，例如苄氧羰基(Cbz)以及9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基基團，例如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)以及1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲娃燒基基團，例如二甲基甲娃燒基(TMS)以及叔丁基二甲基甲娃燒基(TBS)；及其類似物。

術語羥基保護基是指適用於在羥基基團上防止發生不需要的反應的保護基。代表性的羥基保護基包括，但不限於，烷基基團，例如甲基、乙基以及叔丁基；醯基基團，例如烷醯基，例如乙醯基；芳基甲基基團，例如苄基(Bn)、對甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)以及二苯甲基(diphenylmethyl)(二苯甲基(benzhydryl，DPM)；甲娃燒基基團，例如三甲基甲矽烷基(TMS)以及叔丁基二甲基甲矽烷基(TBS)；以及其類似物。

依據本發明之一實施例，通式(I)之化合物可以藉由方案1所示之合成路線而製備，從化學式(Ⅲ)之化合物，其中官能基Z₁表示鹵素原子，如氯、溴和碘或其它合適的離去基團如甲磺酸或三氟甲磺酸酯或其它基團如羥基，也可以被轉換為合適的離去基團用在文獻中描述的標準方法，例如Mitsunobu反應和其他。

化學式(I)的化合物可以直接從化學式(III)之化合物或在兩步驟合成之方式而獲得，藉由化學式(III)與化學式(II)之化合物或化學式(IV)之化合物在合適的鹼的處理，如碳酸鉀、二異丙基乙胺或氫化鈉在合適的溶劑，如叔丁醇、N,N-二甲基甲醯胺或四氫呋喃中，溫度範圍從室溫到160℃，使用或不使用微波照射。當Z₁是鹵素原子，如氯，它可以被轉換到另一個更具反應性的鹵素原子，如碘，藉由在從室溫至迴流的溫度下在丙酮中處理氯原子化合物與碘化鈉。在兩步驟合成中，化學式(V)之化合物可以藉由與使用標準Suzuki偶聯條件之對應之硼酸反應而轉換為化學式(I)之化合物。

或者，其中基團L表示NH、O或S之通式(I)之化合物，可以藉由使用本領域中公知的銅或鈀催化偶聯方法而與對應苯胺或苯硫酚或酚反應而從化學式(V)之化合物而獲得。

硼酸、苯胺、苯硫酚或酚可以是商業或用標準方法製備，且可用於在受保護形式，以防止某些官能基發生不希望的反應。在這些情況下，除去這些保護基的標準方法可以使用在合適的步驟合成。眾多保護基、其介紹與其移除描述於T.W.Greene及G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis,Third Edition,Wiley,New York,1999，在此引用參考。

通式(III)之化合物可以直接方案2所示之化學式(VII)之化合物直接製備，藉由在例如乙酸之溶劑中，或可替代地，在甲苯或二甲苯與對甲苯磺酸吡啶的存在下，在從室溫到150℃之溫度下，使用或不使用的微波照射，與化學式(VII)之化合物與化學式(VIII)之合適的酸氯化物反應。

在特定的情況下，其中Z₁為氯原子，R₄為氫，化學式(III)之化合物也可以藉由化學式(VII)之化合物在50℃至150℃之間的溫度下在對甲苯磺酸吡啶存在下與2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷反應而製備。

或者，化學式(III)之化合物可以在從化學式(VII)之化合物中分離化學式(VI)之中間醯胺的兩步驟中而獲得。化學式(VII)之化合物可在化學式(VI)之醯胺中被轉化，藉由在活性劑存在下與化學式(IX)之羧酸反應，藉由描述於文獻中的方法和條件，例如使用T3P，EDC.HCl或HATU作為活性劑在溶劑中，如N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二氯甲烷或這些溶劑的混合物，溫度範圍從室溫到80℃。

或者，化學式(VI)之化合物可藉由與化學式(VIII)之酸性氯化物在室溫下於適當溶劑如醋酸或1,4-二噁烷(1,4-dioxane)或者在鹼性存在下如三乙基胺於適當溶劑例如二氯甲烷反應而從化學式(VII)之化合物獲得。

在第二步驟中，化學式(VI)之化合物可藉由在室溫至100℃之溫度下與磷醯氯(phosphorous oxychloride)反應而產生化學式(III)之化合物，使用或不使用後續鹼溶液，如氨、吡咯烷、哌啶或碳酸鉀在溶劑如甲醇、乙酸乙酯或N,N-二甲基甲醯胺在室溫至100℃之間的溫度下反應。也與吡啶對甲苯磺酸酯在甲苯或二甲苯作為溶劑，在80℃和130℃的溫度之間。

或者，化學式(VI)之化合物可以得到化學式(III)之化合物，藉由化學式(VI)之化合物與在溶劑如二氯甲烷的存在下，在鹼如三乙基胺於室溫至迴流的溫度下所得之複合物，使用或不使用後續與鹼，如氨、吡咯烷、哌啶或碳酸鉀或親核試劑如甲硫醇鈉在溶劑如甲醇、乙酸乙酯或N,N-二甲基甲醯胺中，在室溫至100℃之間的溫度下。

化學式(Ⅷ)之酸性氯化物及化學式(Ⅸ)之羧酸可以保護形式使用，以防止某些官能基發生不希望的反應。在這些情況下，除去這些保護基的標準方法，可以使用在合適的合成步驟。許多保護基，及其引用和移除已描述於T.W.Greene及G.M.Wuts在Protecting Groups in Organic Synthesis,Third Edition,Wiley,New York,1999中參考註記。

化學式(VII)之化合物可從下列描述於方案3之方案的化學式(XII)之羧酸而製備。

羧酸(XII)可以描述於文獻中的活性劑而活化，例如亞硫醯氯、草醯氯、磷醯氯、2-(3H-[1,2,3]三唑並[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(V)(2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl)-1,1,3,3-tetramethylisouronium hexafluorophosphate(V))、3-((乙基亞胺基)亞甲基胺基)-N,N-二甲基丙胺基-1-磺醯氯(3-((ethylimino)methyleneamino)-N,N-dimethylpropan-1-aminiumchloride)以及在鹼如二異丙基乙基胺的存在下與化學式(XI)的胺反應，在需要的時候在合適的溶劑如二噁烷、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺或四氫呋喃中，在溫度範圍從0℃至迴流，以得到化學式(X)之醯胺。

隨後，化學式(X)的醯胺可以由任何在文獻中描述的胺化試劑在位置1的氮原子上胺化，如O-(均三甲苯磺醯基)羥胺(O-(mesitylenesulfonyl)hydroxylamine)、O-(對-硝基苯甲醯基)-羥胺((p-nitrobenzoyl)-hydroxylamine)、O-(二苯基-氧膦基)羥胺(O-(diphenyl-phosphinyl)-hydroxylamine)、O-(2,4-二硝基苯基)羥胺(O-(2,4-dinitrophenyl)-hydroxylamine)、羥胺-O-磺酸(hydroxylamine-O-sulfonic acid)，使用合適的鹼如三乙胺、碳酸鉀、氫化鈉或丁基鋰在合適的溶劑如N,N'-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、1,4-二噁烷在溫度範圍從-78℃至100℃。

或者，可以進行胺化反應在兩相體系中，使用氨、氫氧化鈉、氯化銨和次氯酸鈉的水溶液以及適宜的有機溶劑如二烷基醚並添加相轉移催化劑如Aliquat 在0℃至室溫的溫度下。

化合物(XII)可以是市售的化合物，或可以藉由方案4所示之合成方案而製備。在特定的情況下，當R₅表示C₃-C₇之環烷基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基時，如方案4中所示，化合物(XIIa)可以藉由Suzuki偶聯與對應烷基或環烷硼酸在鈀催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)(tetrakis(triphenylphosphane)palladium(0))以及適當的鹼如碳酸鉀的存在下，並在一個合適的溶劑如甲苯中以及60℃至150℃的溫度下而從化學式(XIV)²之溴化吡咯(bromopyrrol)而製備。化學式(XIIa)之化合物可以藉由同時裂解碸(sulphone)及化學式(XIII)之化合物之酯基並藉由在鹼如氫氧化鋰在合適的溶劑或溶劑混合物例如水或四氫呋喃於室溫至220℃下而獲得，使用或不使用微波照射。或者，裂解碸(sulphone)及化學式(XIII)之化合物之酯基可以藉由反應化學式(X III)之化合物以及四丁基氟化銨(tetrabutylammonium fluoride)於合適的溶劑如四氫呋喃於室溫至迴流溫度下並接著藉由在文獻中已知的任何一種方法以水解酯基而依次完成。

在特定的情況下，當R₅表示氫原子或C₃-C₇之環烷基，或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基，且R₂各自獨立地表示氫原子或C₃-C₇之環烷基，或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基時，如方案5所示，化合物(Xa)可從化學式(XVI)之吡咯而製備。化學式(XVI)之吡咯可以與2,2,2-三氯乙醯氯(2,2,2-trichloroacetyl chloride)反應，在合適的溶劑如乙醚，在室溫至迴流的溫度，得到化學式(XV)之酮。化學式(XV)的中間化合物可以與具有或不具有溶劑之化學式(XI)之對應的胺反應，在存在鹼禮如三乙基胺於室溫至150℃之溫度下，提供化學式(Xa)之化合物。

或者，通式(VI)之化合物可以由方案6所示的合成路線來製備。因此，化學式(VI)之化合物可以藉由如上述已知的醯胺形成方法從化學式(XVII)之化合物而製備。化學式(XVII)之化合物可以藉由前述已知的偶聯方法而製備。化學式(XVIII)之化合物可以藉由已經描述的方法而藉由化學式(XIX)之化合物之胺化反應而獲得。

在本發明之另一實施例中，通式(IIIb)之化合物也可以藉由如方案7所示之一般方法而從化學式(IIIa)之化合物來合成。

在特定的情況下，R₅是三氟甲基，化學式(IIIa)之化合物之溴原子必須藉由(IIIa)與碘化鈉在催化劑如碘化銅(I)和螯合劑胺如反式-1,2-雙(甲基胺基)環己烷(trans-1,2-bis(methylamino)cyclohexane)在合適的溶劑如1,4-二噁烷(1,4-dioxane)在60℃至迴流的溫度下而先被轉換成碘原子。接著，碘中間體與2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(methyl 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonyl)acetate)或任何其他的三氟甲基試劑(trifluoromethylating agent)反應，使用合適的催化劑如碘化銅(I)在存在或不存在六甲基磷醯胺(hexamethylphosphoramide)之螯合劑以及在合適的溶劑如N,N'-二甲基甲醯胺(N,N’-dimethylformamide)，以得到化學式(IIIb)之化合物。

在特定情況下，R₅是烷基或環烷基，或化學式(III)之芳香族或雜芳族環化合物可藉由標準Suzuki或偶聯與對應硼酸或有機錫化合物在鈀催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)(tetrakis(triphenylphosphane)palladium(0))以及使用或不使用適當的鹼如碳酸鉀或碳酸銫的存在下，並在一個合適的溶劑如甲苯或二噁烷或,-二甲基甲醯胺於60℃至150℃的溫度下而獲得。

在R₅是氟的特定情況下，化學式(IIIa)之化合物可以與鋰化劑例如n-BuLi反應，在非質子性溶劑如己烷並在-78和0℃之間的溫度下，並隨後用合適的氟源如N-氟-N-(苯磺醯基)-苯磺醯胺(N-fluoro-N-(phenylsulfonyl)-benzenesulfonamide)在-78℃和室溫之間的溫度下。

在R₅是氫的化學式(IIIb)之化合物的特定情況下，化合物也可以藉由使用適當催化劑如10%鈀碳於適當溶劑如烷基醇在氫氣下從大氣壓力至60psi及室溫至60℃的溫度下而氫解化學式(IIIb)之化合物而獲得。

在R₅為苯硫酚的化學式(IIIb)之化合物的特定情況下，化學式(IIIa)之化合物可以如先前描述之方法先轉換成碘。接著，碘中間體可與相應的苯硫酚在碘化亞銅(I)的存在下與鹼如碳酸鉀在溶劑如DMF及室溫至150℃的溫度下反應。

在R₅是C₂-C₄之炔基之化學式(IIIb)之化合物的特定情況下，其中炔基為如申請專利範圍第1項所述所未取代的或取代的，化學式(IIIb)之化合物可藉由在鈀催化劑如雙(三苯膦)氯化鈀(II)(bis(triphenylphosphine)palladium(II)chloride)及碘化亞銅(I)的存在下在適當的溶劑如二乙胺於室溫至100℃的溫度下與相應的炔羥衍生物反應而獲得。

在本發明之另一實施例中，通式(I)之化合物也可藉由前述相同一般方法如方案8所示而從化學式(Ia)或(Ib)之化合物合成。

例子

一般而言

其中本發明之化合物及其中使用的中間體的合成藉由下述例子(1-77)(包括製備例子(製備1-89))中所示出的，以便提供本技術領域技術人員足夠清楚和完整的說明本發明，但不應該被認為是限制其主題的重要方面，如在本說明書前面的部分所述。

試劑、起始原料和溶劑均購自商業供應商，並直接使用。濃縮或蒸發是指在真空條件下使用的Bchi旋轉蒸發儀的蒸發。

必要時，藉由在Biotage 或Isolera自動純化系統中快速或反相色譜法而純化反應產物。反相中的純化進行於配備有C18柱的Biotage 自動純化系統中，並在40柱體積中使用從0%至100%乙腈/甲醇(1：1)之水-乙腈/甲醇(1：1)(0.1%v/v甲酸銨兩相)。條件“甲酸緩衝液”指的是在兩相中使用0.1%v/v甲酸。收集合適的級分，並在減壓及或蒸發溶劑在減壓下及/或冷凍下蒸發溶劑。

製備型HPLC-MS進行於配有2767噴射器/收集器、2525二元梯度泵、2996 PDA檢測器、作為使泵之515泵以及ZQ4000質譜檢測器之水儀器。

HPLC色譜分離是採用對於方法A、B及C配有對稱C18柱(2.1×50 mm，3.5μM)以及對於方法D配有對稱C18(2.1 x 100 mm，3.5μM)之Waters2795系統。流動相為(B)：甲酸(0.4 mL)、氨(0.1 mL)、甲醇(500 mL)和乙腈(500 mL)以及(A)：甲酸(0.5 mL)、氨(0.125 mL)和水(1000 ml)(A)，下表為每個方法所使用的指定。

方法A的流速為0.8 mL/min，方法B、C和D的流速為0.4 mL/min。注射體積為5 mL。使用Waters2996二極體陣列為紫外檢測器。色譜進行於210 nM或254 nM。在Micromass ZMD或耦接至HPLC的Waters ZQ檢測器中使用正電和負電的電噴霧電離質而獲得色譜之質譜。

使用耦接到SQD質譜儀檢測器的Waters Acquity UPLC系統而獲得UPLC色譜分離。此系統配有ACQUITY UPLC BEH C-18(2.1x50mm,1.7μm)柱。流動相為甲酸(0.4 mL)、氨(0.1 mL)、甲醇(500 mL)和乙腈(500 mL)(B)以及甲酸(0.5 mL)、氨(0.125 mL)水(1000 mL)(A)。使用0至95% B的梯度。操作時間為3分鐘或5分鐘。注入體積為0.5微升。進行色譜於210 nM或254nM。使用正電和負電的電噴霧電離而獲得色譜之質譜。

¹H核磁共振光譜記錄於頻率為400MHz的¹H譜的Varian Mercury plus。樣品溶解在指定的氘代溶劑。使用四甲基矽烷作為參考。

縮寫：

DMF N,N-二甲基甲醯胺(N,N-Dimethylformamide)

DMSO 二甲基亞碸(Dimethylsulfoxide)

CDCl3 氘代氯仿(Deuterated chloroform)

NMR 核磁共振(Nuclear magnetic resonance)

s 單重態(Singlet)

d 二重態(Doublet)

dd 雙峰之二重態(Doublet of doublets)

td 雙峰之三重態(Triplet of doublets)

br 寬帶(Broad)

q 四重態(Quadret)

t 三重態(Triplet)

m 多重態(Multiplet)

LRMS 低解析度質譜(Low resolution mass spectrometry)

h 小時(hour)

min 分鐘(minutes)

Oxone 過氧單磺酸鉀(Potassium peroxomonosulfate)

NMM N-甲基嗎福啉(N-methylmorpholine)

DMF N,N-二甲基甲醯胺(N,N-dimethylformamide)

DCM 二氯甲烷(dichloromethane)、二氯甲烷(methylene chloride)

AcOEt 乙酸乙酯(ethyl acetate)

EDC．HCl 3-((乙基亞氨基)亞甲基氨基)-N,N-二甲基丙-1-銨氯化物(3-((ethylimino)methyleneamino)-N,N-dimethylpropan-1-aminium chloride)

THF 四氫呋喃(tetrahydrofurane)

DIEA 二異丙基乙胺(diisopropylethyamine)

HOBt 1-羥基苯並三唑水合物(1-Hydroxybenzotriazole hydrate)

MeOH 甲醇(methanol)

DPPONH2 P,P-二苯基次膦醯胺(P,P-diphenylphosphinic amide)

PPTS 吡啶對甲苯磺酸鹽(pyridinium p-toluenesulphonate)

Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)鈀(0)(tetrakis(triphenylphosphane)palladium(0))

HMPA 六甲基磷醯胺(hexamethylphosphoramide)

Celite 矽藻土(diatomaceous earth)

BINAP 2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl)

T3P 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷醯-2,4,6-三氧化物(2,4,6-Tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphorinane-2,4,6-trioxide)

HATU 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyl uronium hexafluorophosphate

psi 每平方英寸磅(Pounds per square inch)

製備1

1-胺基-3-甲基-N-(鄰甲苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(1-Amino-3-methyl-N-(o-tolyl)-1H-pyrrole-2-carboxamide)

a)2,2,2-三氯-1-(3-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酮(2,2,2-Trichloro-1-(3-methyl-1H-pyrrol-2-yl)ethanone)2,2,2-三氯乙酰氯(5毫升，45.27毫摩尔)溶解在30毫升乙醚中。2,2,2-三氯乙醯氯(2,2,2-Trichloroacetyl chloride)(5毫升，45.27毫莫耳)溶解於30毫升乙醚中。溶解在12 mL乙醚中的3-甲基-1H-吡咯(3.1克，38.10毫莫耳)逐滴加入1小時以上，然後將反應混合物在45℃加熱2小時。以乙醚稀釋混合物並以水和鹽水洗滌。有機相用硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發。使用SP1淨化系統(己烷-二氯甲烷中，0%至30%)以純化殘餘物，得到1.31克(產率15%)的標題化合物。純度100%。LRMS(m/z)：227(M+1)⁺。

b)3-甲基-N-(鄰甲苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(3-Methyl-N-(o-tolyl)-1H-pyrrole-2-carboxamide)鄰甲基苯胺(o-Toluidine)(730微升，6.84毫莫耳)和三乙胺(960微升，6.89毫莫耳)在Schlenk容器中加入到2,2,2-三氯-1-(3-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酮(2,2,2-trichloro-1-(3-methyl-1H-pyrrol-2-yl)ethanone)(1.26克，5.56毫莫耳)，將反應混合物被提交給3個真空-氬循環。將混合物在60℃加熱兩天。濃縮溶劑並將殘餘物重新溶解在乙酸乙酯中。將有機相以水、碳酸氫鈉4%、飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥、過濾、減壓下蒸發。將得到的固體用己烷和乙醚研磨，得到藉由過濾、乙醚洗滌及在烘箱中乾燥所收集之固體，得到標題化合物(產率52%)0.621克。純度98%。LRMS(m/z)：215(M+1)⁺。

c)1-胺基-3-甲基-N-(鄰甲苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(1-Amino-3-methyl-N-(o-tolyl)-1H-pyrrole-2-carboxamide)在三頸燒瓶中放置氫氧化鈉(28%，8毫升，56毫莫耳)、4.1毫升28%氫氧化銨溶液(28%，2.6毫升，18.5毫莫耳)、氯化銨(0.9克，16.82毫莫耳)和Aliquat 336(滴)之水溶液。此後，加入溶解在10ml乙醚和10ml甲基叔丁基醚的3-甲基-N-(鄰甲苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺之標題化合物的溶液(0.604克，2.82毫莫耳)，在0℃下冷卻混合物以得到懸浮液。於此懸浮液中，以劇烈攪拌在超過25分鐘下逐滴加入10%次氯酸鈉水溶液(10%，18毫升，20.70毫莫耳)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。將反應粗產物用乙酸乙酯稀釋直到沒有觀察到懸浮物質。將各層分離，並將有機相用25%硫代硫酸鈉、水和鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。使用Isolera淨化系統(己烷-乙酸乙酯20%)純化殘餘物，得到0.28g的固體標題化合物(產率41%)。LRMS(m/z)：230(M+1)⁺。

製備2

2-(氯甲基)-5-甲基-3-(鄰甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-(Chloromethyl)-5-methyl-3-(o-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazi n-4(3H)-one)1-胺基-3-甲基-N-(鄰甲苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(1-Amino-3-methyl-N-(o-tolyl)-1H-pyrrole-2-carboxamide)(50毫克，0.22毫莫耳)溶解在1毫升冰醋酸中。滴加2-氯乙醯氯(2-Chloroacetyl chloride)至懸浮液中，並在120℃下加熱混合物30分鐘。將反應混合物冷卻並倒入水-冰混合物中。以乙酸乙酯萃取懸浮液，並以碳酸氫鈉、水和鹽水的飽和水溶液洗滌有機相。用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。使用Isolera淨化系統(己烷-乙酸乙酯0%至40%)純化殘餘物，得到28mg的白色固體標題化合物(產率45%)。LRMS(m/z)：288(M+1)⁺。

製備3

1-胺基-N-鄰甲苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺(1-Amino-N-o-tolyl-1H-pyrrole-2-carboxamide)

a)N-鄰甲苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺(N-o-Tolyl-1H-pyrrole-2-carboxamide)1H-吡咯-2-羧酸(1H-Pyrrol 2-carboxylic acid)(15克，135毫莫耳)懸浮在1.2毫升DMF和150毫升二氯甲烷的混合物中。對此懸浮液，溶解在105毫升二氯甲烷中的草醯氯(oxalyl chloride)(18毫升，203毫莫耳)在超過30分鐘逐滴加入。將反應混合物攪拌兩小時，然後在減壓下濃縮。油狀殘餘物再溶解於150 mL二氯甲烷且溶解在16毫升二氯甲烷(16Ml)中的鄰甲苯胺(15.9克，148毫莫耳)逐滴加入於反應混合物中。將反應物攪拌過夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌混合物，有機相乾燥、過濾並在減壓下濃縮。藉由快速色譜法純化殘餘物(己烷-乙酸乙酯0%至30%)，得到15.45克(產率100%)的標題化合物。LRMS(m/z)：201(M+1)⁺。

b)1-胺基-N-鄰甲苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺(1-Amino-N-o-tolyl-1H-pyrrole-2-carboxamide)N-鄰甲苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺(100毫克，0.50毫莫耳)與氫氧化鈉(32%，1.44毫升，10毫莫耳)、氫氧化銨溶液(28%，0.46毫升，3.71毫莫爾)、氯化銨(0.160克，3毫莫耳)及Aliquat 336(滴)的水溶液反應。之後，依據製備1c的方法與次氯酸鈉水溶液(10%，3.3毫升，4.42毫莫耳)反應。以乙醚研製所形成的固體，過濾以得到61毫克(57%)的橘色固體的標題化合物。純度100%。LRMS(m/z)：216(M+1)⁺。

製備4

2-(氯甲基)-3-鄰甲苯基吡咯[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-(Chloromethyl)-3-o-tolyl pyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備2的方法將1-胺基-N-鄰甲苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺(1-Amino-N-o-tolyl-1H-pyrrole-2-carboxamide)(40毫克，0.19毫莫耳)與2-氯乙醯氯(2-chloroacetyl chloride)(74微升，0.93毫莫耳)反應，得到37毫克(產率73%)的標題化合物。純度100%。LRMS(m/z)：274(M+1)⁺。

製備5

1-胺基-3-溴-N-(3-(甲硫基)苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(1-Amino-3-bromo-N-(3-(methylthio)phenyl)-1H-pyrrole-2-carboxamide)

a)3-溴-N-(3-(甲硫基)苯基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(3-Bromo-N-(3-(methylthio)phenyl)-1-(phenylsulfonyl)-1H-pyrrole-2-carboxamide)在三頸圓底燒瓶中在惰性氣氛下將3-(甲硫基)苯胺(3-(methylthio)aniline)(8毫升，65.34毫莫耳)溶解在610毫升甲苯中。對此溶液加入三甲基鋁(2M在甲苯中，65.4毫升，130.8毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌10分鐘。之後，在150毫升甲苯中加入甲基3-溴-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯-2-羧酸²(15克，43.58毫莫耳)的溶液，將反應混合物在80℃下加熱3小時。然後將混合物冷卻至室溫並加入310毫升水和310毫升0.5 M酒石酸二鈉二水合物的水溶液以水解未反應的三甲基鋁。攪拌片刻後，分離兩層並用乙酸乙酯萃取水相。將有機混合物用HCl 1N、水和鹽水洗滌，然後用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到23.35克(純度79%，產率93%)的殘留物，其無需進一步純化以使用於下列步驟中。LRMS(m/z)：451,453(M+1)⁺。

b)3-溴-N-(3-(甲硫基)苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(3-Bromo-N-(3-(methylthio)phenyl)-1H-pyrrole-2-carboxamide)3-溴-N-(3-(甲硫基)苯基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(3-Bromo-N-(3-(methylthio)phenyl)-1-(phenylsulfonyl)-1H-pyrrole-2-carboxamide)(23克，0.04毫莫耳)溶解在370毫升甲醇中。加入氫氧化鈉(1N，110毫升，0.11毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發以除去溶劑，沉澱物形成，其被濾出並與水洗滌數次。固體在真空烘箱中乾燥，得到13.27克的標題化合物，不須進一步純化而使用於下列步驟中。LRMS(m/z)：311,313(M+1)⁺。

c)1-胺基-3-溴-N-(3-(甲硫基)苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(1-Amino-3-bromo-N-(3-(methylthio)phenyl)-1H-pyrrole-2-carboxamide)依據製備1c的實驗程序，3-溴-N-(3-(甲硫基)苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(3-Bromo-N-(3-(methylthio)phenyl)-1H-pyrrole-2-carboxamide)(12.6克，40.68毫莫耳)給定淡黃色固體的11.7克(產率85%)的最終產物。LRMS(m/z)：326,328(M+1)⁺。

製備6

5-溴-2-(氯甲基)-3-(3-(甲基亞磺醯基)苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(5-Bromo-2-(chloromethyl)-3-(3-(methylsulfinyl)phenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)

a)3-溴-1-(2-氯乙醯氨基)-N-(3-(甲硫基)苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(3-Bromo-1-(2-chloroacetamido)-N-(3-(methylthio)phenyl)-1H-pyrrole-2-carboxamide)1-胺基-3-溴-N-(3-(甲硫基)苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(1-Amino-3-bromo-N-(3-(methylthio)phenyl)-1H-pyrrole-2-carboxamide)(1克，3.07毫莫耳)懸浮在25ml乙酸中。逐滴加入氯乙醯氯(Chloroacetyl chloride)(1.27毫升，15.92毫莫耳)，並在室溫下攪拌混合物1小時。將混合物傾入水及冰中，形成固體。濾出固體並用水洗滌。然後將它重新溶解在乙酸乙酯中，並用碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌有機相，並用硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下蒸發，得到1.09克(產率84%)的所需化合物。LRMS(m/z)：402,404(M+1)⁺。

b)5-溴-2-(氯甲基)-3-(3-(甲基亞磺醯基)苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(5-Bromo-2-(chloromethyl)-3-(3-(methylsulfinyl)phenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)3-溴-1-(2-氯乙醯氨基)-N-(3-(甲硫基)苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(3-Bromo-1-(2-chloroacetamido)-N-(3-(methylthio)phenyl)-1H-pyrrole-2-carboxamide)(1克，2.48毫莫耳)溶解在60ml二甲苯中。加入催化量的吡啶甲苯磺酸和分子篩，並將混合物在140℃下攪拌過夜。過濾混合物，並將殘餘物溶解在乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物藉由快速色譜法(0至30%，己烷-乙酸乙酯)純化，得到0.265克(產率28%)的無色油狀物。LRMS(m/z)：400,402(M+1)⁺。

製備7

2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-溴-3-(3-(甲基亞磺醯基)苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-bromo-3-(3-(methylsulfinyl)phenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備14之方法將5-溴-2-(氯甲基)-3-(3-(甲基亞磺醯基)苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(5-Bromo-2-(chloromethyl)-3-(3-(methylsulfinyl)phenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(0.265克，0.66毫莫耳)與3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine)(0.207克，0.79毫莫耳)和碳酸鉀(0.183克，1.32毫莫耳)反應，得到0.260克(產率62%)的標題化合物。LRMS(m/z)：625,627(M+1)⁺。

製備8

2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-溴-3-(3-(甲基亞磺醯基)苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-bromo-3-(3-(methylsulfinyl)phenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-溴-3-(3-甲基亞磺醯基)苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-bromo-3-(3-methylsulfinyl)phenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(0.220克，0.30毫莫耳)溶解在二噁烷(dioxane)(10mL)中。加入(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(0.045克，0.30毫莫耳)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物(0.026克，0.03毫莫耳)和碳酸銫的溶液(2M，296μl，0.59毫莫耳)。混合物被提交給3個真空-氬循環，並接著在100℃下攪拌過夜。混合物在乙酸乙酯和水之間進行分配。將有機相用水、鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。藉由SP1純化系統(0-7%，甲醇-二氯甲烷)純化殘餘物，得到0.022克(12%產率)的黃色固體標題化合物。LRMS(m/z)：609,611(M+1)⁺。

製備9

1-胺基-3-溴-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺(1-Amino-3-bromo-N-phenyl-1H-pyrrole-2-carboxamide)

a)3-溴-N-苯基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(3-Bromo-N-phenyl-1-(phenylsulfonyl)-1H-pyrrole-2-carboxamide)依據製備5a之方法將甲基3-溴-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯-2-c羧酸²(Methyl 3-Bromo-1-(phenylsulfonyl)-1H-pyrrole-2-carboxylate2)(25克，0.07莫耳)與苯胺(10毫升，0.11莫耳)及三甲基鋁(2M在甲苯中，109毫升，0.22莫耳)反應，得到29.80克(產率88%)的無色油狀物的標題化合物。LRMS(m/z)：405,407(M+1)⁺。

b)3-溴-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺(3-Bromo-N-phenyl-1H-pyrrole-2-carboxamide)依據製備5b之方法將3-溴-N-苯基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(3-Bromo-N-phenyl-1-(phenylsulfonyl)-1H-pyrrole-2-carboxamide)(29.8克，0.06莫耳)與氫氧化鈉(75毫升，0.18莫耳)反應，得到16.68克(產率98%)的黃色固體標題化合物。純度95%。LRMS(m/z)：265,267(M+1)⁺。

c)1-胺基-3-溴-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺(1-Amino-3-bromo-N-phenyl-1H-pyrrole-2-carboxamide)將3-溴-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺(3-Bromo-N-phenyl-1H-pyrrole-2-carboxamide)(16.8克，0.06莫耳)與氫氧化鈉水溶液(32%，208毫升，1.66莫耳)、氫氧化銨溶液(28%，67毫升，0.47莫耳)、氯化銨(20.5克，0.3莫耳)及Aliquat 336(2.4毫升，0.01莫耳)反應。之後，依據製備1c之方法而與次氯酸鈉水溶液(10%，420毫升，0.56莫耳)反應。所形成的固體物用二乙基乙醚研磨並過濾，得到13.38克(75%)的黃色固體標題化合物。純度88%。LRMS(m/z)：280,282(M+1)⁺。

製備10

(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙酸甲酯((5-Bromo-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl acetate)

a)2-((3-溴-2-(苯胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基)胺基)-2-氧代乙基乙酸酯(2-((3-Bromo-2-(phenylcarbamoyl)-1H-pyrrol-1-yl)amino)-2-oxoethyl acetate)根據製備6a之方法將1-胺基-3-溴-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺(1-Amino-3-bromo-N-phenyl-1H-pyrrole-2-carboxamide)(1克，3.57毫莫耳)與2-氯-2-氧代乙基乙酸酯(2-chloro-2-oxoethyl acetate)(2毫升，18.60毫莫耳)反應，得到1.1g(產率81%)的灰色固體最終產物。純度97%。LRMS(m/z)：380,382(M+1)⁺。

b)(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙酸甲酯((5-Bromo-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazi n-2-yl)methyl acetate)依據製備6b之方法將2-((3-溴-2-(苯基氨基甲醯基)-1H-吡咯-1-基)胺基)-2-氧代乙基乙酸酯(2-((3-Bromo-2-(phenylcarbamoyl)-1H-pyrrol-1-yl)amino)-2-oxoethyl acetate)(1.1克，2.89毫莫耳)與催化量的吡啶對甲苯磺酸及分子篩反應。藉由快速色譜法(0-30%，己烷-乙酸乙酯)純化殘餘物，得到0.53克(產率50%)的無色油狀物。純度97%。LRMS(m/z)：362,364(M+1)⁺。

製備11

(5-碘-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙酸甲酯((5-Iodo-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl acetate)將(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙酸甲酯((5-Bromo-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl acetate)(529毫克，1.46毫莫耳)溶解在Schlenk容器中的10毫升無水二噁烷中。在氬氣的條件下加入碘化鈉(875毫克，5.84毫莫耳)、碘化亞銅(I)(83.4毫克，0.44毫莫耳)及反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(trans-N,N′-dimethylcyclohexane-1,2-diamine)(124毫克，0.88毫莫耳)，更將混合物提交至3個真空-氬循環。密封反應容器，並將混合物在120℃下加熱過夜。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，並藉由矽藻土過濾。將有機相用1N鹽酸、水、鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下蒸發，得到620mg的標題化合物(產率72%)。純度70%。LRMS(m/z)：410(M+1)⁺。

製備12

(4-氧代-3-苯基-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基甲磺酸酯((4-Oxo-3-phenyl-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl methanesulfonate)

a)(4-氧代-3-苯基-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙酸甲酯((4-Oxo-3-phenyl-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl acetate)將(5-碘-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫咪唑[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙酸甲酯((5-Iodo-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl acetate)(620毫克，1.52毫莫耳)溶解於在Schlenk容器中的10毫升二甲基甲醯胺。在氬氣條件下加入碘化亞銅(I)(346.2毫克，1.82毫莫耳)、六甲基磷醯胺(1.32毫升，7.58毫莫耳)及甲基2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸乙酯(methyl 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonyl)acetate)(963μl，7.58毫莫耳)，將混合物進一步提交至三個真空氬循環。密封反應容器，並將混合物在80℃下加熱過夜。將反應混合物用乙酸乙酯萃取分配，並用水和鹽水洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，得到780毫克的標題化合物，無需進一步純化使用於下列步驟中。LRMS(m/z)：352(M+1)⁺。

b)2-(羥甲基)-3-苯基-5-(三氟甲基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮 (2-(Hydroxymethyl)-3-phenyl-5-(trifluoromethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)將(4-氧代-3-苯基-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙酸甲酯((4-Oxo-3-phenyl-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methylacetate)(780毫克，1.11毫莫耳)溶解於2毫升乙醇中。加入對甲苯磺酸單水合物(p-Toluenesulfonic acid monohydrate)(21.12毫克，0.11毫莫耳)並將混合物加熱80℃48小時。在減壓下蒸發溶劑，並將殘餘物在乙酸乙酯和水之間分配。用飽和的碳酸氫鈉溶液、水、鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下蒸發。使用Isolera純化系統(己烷-乙酸乙酯，0%至40%)純化殘餘物，得到236毫克(產率45%)的無色油狀物的標題化合物。LRMS(m/z)：310(M+1)⁺。

c)(4-氧代-3-苯基-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基甲磺酸酯((4-Oxo-3-phenyl-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl methanesulfonate)將2-(羥甲基)-3-苯基-5-(三氟甲基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-(Hydroxymethyl)-3-phenyl-5-(trifluoromethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(150毫克，0.26毫莫耳)溶解於3mL二氯甲烷並加入三乙基胺(110μl，0.79毫莫耳)。將反應混合物在冰浴中冷卻。加入甲磺醯氯(49μl，0.63毫莫耳)，並將混合物在冰浴中攪拌1小時。在二氯甲烷中稀釋混合物，並用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下蒸發，得到對於下一步驟足夠純的195毫克的標題化合物。LRMS(m/z)：388(M+1)⁺。

製備13

3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(3-(3-Fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine)將3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(3-Iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine)(100毫克，0.38毫莫耳)、(3-氟-5-甲氧基苯基)硼酸((3-fluoro-5-methoxyphenyl)boronic acid)(195毫克，1.15毫莫耳)、氫氧化鈉(30.6毫克，0.77毫莫耳)和1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物(1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(15.6毫克，0.05毫莫耳)溶解於在Schlenk容器中的2毫升二甲基甲醯胺中。混合物被提交給3個真空-氬循環，然後攪拌並加熱至120℃48小時。藉由矽藻土塞過濾混合物，並藉由使用SP1純化系統的反相色譜法將濾液直接純化，得到80mg(產率62%)的固體標題化合物。LRMS(m/z)：260(M+1)⁺。

製備14

2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-5-(三氟甲基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenyl-5-(trifluoromethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)將(4-氧代-3-苯基-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基甲磺酸酯((4-Oxo-3-phenyl-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl methanesulfonate)(95毫克，0.18毫莫耳)溶解在1.5毫升二甲基甲醯胺中。加入3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(3-Iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine)(57.6毫克，0.22毫莫耳)及碳酸鉀(50.8毫克，0.37毫莫耳)並加熱反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配。用水和鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下蒸發，得到122毫克(產率99%)的所需化合物。LRMS(m/z)：553(M+1)⁺。

製備15

(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫咪唑[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基甲磺酸酯((5-Bromo-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl methanesulfonate)

a)5-溴-2-(羥甲基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(5-Bromo-2-(hydroxymethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備12b之方法將(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙酸甲酯((5-Bromo-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl acetate)(3.67克，10.13毫莫耳)與對-甲苯磺酸(0.26克，1.36毫莫耳)反應，得到2.59克(91%產率)的標題化合物。純度98%。LRMS(m/z)：320,322(M+1)⁺。

b)(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫咪唑[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基甲磺酸酯((5-Bromo-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl methanesulfonate)依據製備12c之方法將5-溴-2-(羥甲基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(5-Bromo-2-(hydroxymethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(2.59克，8.09毫莫耳)與三乙基胺(1.69毫升，12.13毫莫耳)及甲磺醯氯(0.75毫升，9.70毫莫耳)反應，得到3.38克(產率81%)的棕色油狀物。LRMS(m/z)：398,400(M+1)⁺。

製備16

2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-溴-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-bromo-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備14之方法將(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基甲磺酸酯((5-Bromo-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl methanesulfonate)(100毫克，0.25毫莫耳)與3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine)(72毫克，0.28毫莫耳)和碳酸鉀(69毫克，0.50毫莫耳)反應，得到139毫克(97%)的淺棕色固體的標題化合物。純度92%。LRMS(m/z)：561(M+1)⁺。

製備17

2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(鄰甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(o-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)將2-(氯甲基)-3-(鄰甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-(Chloromethyl)-3-(o-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(0.2克，0.58毫莫耳)溶解在4毫升二甲基甲醯胺中。溶解3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(3-Iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine)(0.18克，0.7毫莫耳)和碳酸鉀(0.16克，1.17毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮溶劑，將殘餘物在乙酸乙酯和水之間分配。有機相依次用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下蒸發。粗產物用乙醚研製，得到白色固體的標題化合物(0.26克，89%)。純度100%。LRMS(m/z)：449(M+1)⁺。

製備18

乙基1-胺基-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸叔丁酯乙酯(Ethyl 1-amino-3-methyl-1H-pyrrole-2-羧酸)將氫化鈉(60%分散在油中，3.4克，0.09莫耳)用戊烷洗滌幾次，然後懸浮在550毫升二甲基甲醯胺中的三頸圓底燒瓶中。在30分鐘攪拌下逐滴加入溶解於200毫升二甲基甲醯胺中的乙基-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(ethyl 3-methyl-1H-pyrrole-2-carboxylate)(10克，0.07莫耳)，將反應溫度在冰浴下維持於0℃。將反應物在0℃下攪拌30分鐘後，接著在0℃下加入O-(二苯基膦)羥胺(O-(diphenylphosphoryl)hydroxylamine)(24.40克，0.10莫耳)。將反應物下在室溫下攪拌過夜。溶液中加入飽和的硫代硫酸鈉(500ml)溶液，然後滴加水(500ml)。將混合物用乙醚萃取，合併的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下蒸發。使用Isolera淨化系統(0%至25%，己烷-乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物3.01克。純度100%。LRMS(m/z)：169(M+1)⁺。

製備19

2-(甲氧基甲基)-5-甲基-3-(間甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-(Methoxymethyl)-5-methyl-3-(m-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)

a)乙基1-(2-甲氧基乙醯)-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(Ethyl 1-(2-methoxyacetamido)-3-methyl-1H-pyrrole-2-carboxylate)依據製備6a之方法將游6a的方法將乙基-1-胺基-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(Ethyl 1-amino-3-methyl-1H-pyrrole-2-carboxylate)(1克，5.95毫莫耳)與2-甲氧基乙醯氯(2-methoxyacetyl chloride)(1.64毫升，1.94毫莫耳)反應，得到1.43克(產率99%)的固體標題化合物。純度99%。LRMS(m/z)：241(M+1)⁺。

b)1-(2-甲氧基乙醯胺)-3-甲基-N-(間甲苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(1-(2-Methoxyacetamido)-3-methyl-N-(m-tolyl)-1H-pyrrole-2-ca rboxamide)依據製備5a之方法將乙基1-(2-甲氧基乙醯胺)-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(Ethyl 1-(2-methoxyacetamido)-3-methyl-1H-pyrrole-2-carboxylate)(1.43克，5.95毫莫耳)與間甲苯胺(m-toluidine)(0.96毫升，8.95毫莫耳)及三甲基鋁(2M在甲苯中，8.96毫升，17.92毫莫耳)反應，得到1.75克(產率94%)的紅色固體的標題化合物。純度81%。LRMS(m/z)：302(M+1)⁺。

c)2-(甲氧基甲基)-5-甲基-3-(間甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-(Methoxymethyl)-5-methyl-3-(m-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備6b之方法將1-(2-甲氧基乙醯胺)-3-甲基-N-(間甲苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(1-(2-Methoxyacetamido)-3-methyl-N-(m-tolyl)-1H-pyrrole-2-carboxamide)(1.70克，5.64毫莫耳)與吡啶甲苯磺酸鎓(pyridinium p-toluenesulfonate)(0.28克，1.11毫莫耳)反應，得到1.68克(92%)的油狀物的標題化合物。LRMS(m/z)：286(M+1)⁺。

製備20

2-(羥甲基)-5-甲基-3-(間甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-(Hydroxymethyl)-5-methyl-3-(m-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)將2-(甲氧基甲基)-5-甲基-3-(間甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-(Methoxymethyl)-5-methyl-3-(m-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(1.56克，4.85毫莫耳)溶解在150毫升二氯甲烷中，並在0℃用冰浴冷卻。逐滴加入三溴化硼(1M，24.2毫升，24.2毫莫耳)，將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將有機液用4%碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到1.75克深色油狀物的所需產物。純度97%。LRMS(m/z)：272(M+1)⁺。

製備21

(5-甲基-4-氧代-3-(間甲苯基)-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基甲磺酸酯((5-Methyl-4-oxo-3-(m-tolyl)-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl methanesulfonate)依據製備12c所述之方法將2-(羥甲基)-5-甲基-3-(間甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-(Hydroxymethyl)-5-methyl-3-(m-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(1.30克，4.83毫莫耳)與三乙基胺(1.01毫升，7.25毫莫耳)和甲磺醯氯(0.45毫升，5.81毫莫耳)反應，得到2.25克的棕色油狀物。中間體在無需進一步純化下使用於以下步驟。純度83%。LRMS(m/z)：350(M+1)⁺。

製備22

2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(間甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(m-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備14之方法將(5-甲基-4-氧代-3-(間甲苯基)-3,4-二氫咪唑[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基甲磺酸酯((5-Methyl-4-oxo-3-(m-tolyl)-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl methanesulfonate)(1.12克，3.22毫莫耳)與3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine)(0.93克，3.56毫莫耳)和碳酸鉀(0.89克，6.44毫莫耳)反應，得到1.21毫克(73%產率)的淺棕色固體的標題化合物。純度100%。LRMS(m/z)：515(M+1)⁺。

製備23

2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-碘-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-iodo-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備11之方法將2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)5-溴-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-bromo-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(120毫克，0.21毫莫耳)與碘化鈉(128毫克，0.86毫莫耳)、碘化亞銅(I)(12.2毫克，0.06毫莫耳)和反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(trans-N,N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine)(18.24毫克，0.13毫莫耳)反應。使用SP1淨化系統(0%至10%二氯甲烷-甲醇)純化殘餘物，得到50毫克(38%產率)的固體標題化合物。純度100%。LRMS(m/z)：609(M+1)⁺。

製備24

2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-5-(苯硫基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenyl-5-(phenylthio)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)將2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-碘-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-iodo-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(50mg，0.05毫莫耳)在反應器壓力下溶解於2毫升的二甲基甲醯胺。在氬氣氛下加入苯基硫氫化物(Phenyl hydrosulfide)(13.58毫克，0.12毫莫耳)、碳酸鉀(17.04毫克，0.12毫莫耳)和碘化亞銅(I)(20.35毫克，0.11毫莫耳)，然後加熱至70℃過夜。將反應物在室溫下冷卻，並藉由使用Isolera淨化系統的反相純化直接純化，得到33毫克(68%產率)的標題化合物。純度72%。LRMS(m/z)：591(M+1)⁺。

製備25

(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙酸甲酯((5-Methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl acetate)將(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙酸甲酯((5-Bromo-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl acetate)(2克，4.86毫莫耳)溶解於80毫升無水二甲基甲醯胺中。在氬氣條件下加入2,4,6-三甲基環三硼氧烷(2,4,6-Trimethylboroxin)(5.49克，43.74毫莫耳)、碳酸鈉(13.43克，97.19毫莫耳)和四(三苯基膦)鈀(0)(tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0))(0.56克，0.49毫莫耳)。將混合物加熱至120℃過夜。冷卻混合物，藉由矽藻土塞過濾，用乙酸乙酯洗滌幾次。用水、飽和氯化銨溶液和鹽水洗滌合併的濾液，用硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下蒸發，得到不經進一步純化而在下一個步驟中使用的2.5g的標題化合物。LRMS(m/z)：298(M+1)⁺。

製備26

(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基甲磺酸酯((5-Methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl methanesulfonate)

a)(2-(羥甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((2-(Hydroxymethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備12b之方法將(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基酯((5-Methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl acetate)(2.5克，5.63毫莫耳)與對甲苯磺酸單水合物(0.11克，0.56毫莫耳)反應，得到不經進一步純化而使用於下一步驟中的2.34克的標題化合物。LRMS(m/z)：256(M+1)⁺。

b)(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基甲磺酸酯((5-Methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl methanesulfonate)依據製備12c之方法將(2-(羥甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((2-(Hydroxymethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(2.30克，3.78毫莫耳)與三乙基胺(1.58毫升，11.35毫莫耳)、甲磺醯氯(703μl，9.08毫莫耳)反應，得到不經進一步純化而在下一步驟中使用的2.18克的標題化合物。LRMS(m/z)：334(M+1)⁺。

製備27

2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備14之方法將(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基甲磺酸酯((5-Methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl methanesulfonate)(2.18克，3.27毫莫耳)與3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine)(0.85克，3.27毫莫耳)和碳酸鉀(0.90克，6.54毫莫耳)反應，得到1.02克(63%產率)的固體的標題化合物。純度98%。LRMS(m/z)：499(M+1)⁺。

製備28

2-((4-胺基-3-((3-甲氧基苯基)硫基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-((3-methoxyphenyl)thio)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)根據製備24的方法將2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(60毫克，0.12毫莫耳)與3-甲氧基苯硫酚(3-methoxybenzenethiol)(25.32毫克，0.18毫莫耳)、碳酸鉀(25毫克，0.18毫莫耳)和碘化亞銅(I)(34.4毫克，0.18毫莫耳)反應。藉由使用SP1純化系統的反相純化殘餘物，得到25mg(產率40%)的所需產物。純度100%。LRMS(m/z)：511(M+1)⁺。

製備29

2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-溴-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-bromo-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)根據製備20的方法將2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-溴-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-bromo-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(500毫克，0.89毫莫耳)與三溴化硼(1M，2.67毫升，2.67毫莫耳)的溶液反應，得到668毫克的標題化合物。純度85%。LRMS(m/z)：547,549(M+1)⁺。

製備30

2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-5-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenyl-5-((trimethylsilyl)ethynyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)將2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-溴-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-bromo-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(50毫克，0.08毫莫耳)在微波容器中溶解於1毫升二甲基甲醯胺和0.15毫升三乙基胺中。加入乙炔基(三甲基)矽烷(Ethynyl(trimethyl)silane)(22μl，0.16毫莫耳)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)絡合物([1,1’-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II)complex)與二氯甲烷(3.4毫克，0.05毫莫耳)、碘化亞銅(I)(0.74毫克，0.01毫莫耳)，將反應混合物提交至微波條件100℃2小時。加入相同量的反應物，將反應物提交至微波條件下120℃2小時。反應沒有完成，但藉由矽藻土塞過濾以及用乙酸乙酯洗滌。將有機液用1N鹽酸溶液、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由使用SP1純化系統的反向純化殘留物，得到6毫克的標題化合物。純度80%。LRMS(m/z)：565(M+1)⁺。

製備31

2-(甲氧基甲基)-5-甲基-3-(四氫-2H-噻喃-4-基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-(Methoxymethyl)-5-methyl-3-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)

a)1-(2-甲氧基乙醯胺)-3-甲基-N-(四氫-2H-噻喃-4-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(1-(2-Methoxyacetamido)-3-methyl-N-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-1H-pyrrole-2-carboxamide)將三苯基膦(2.13克，8.12毫莫耳)溶解在45毫升二氯甲烷中。在超過30分鐘逐滴加入溴(420μl，8.19毫莫耳)，然後加入溶解在2mL二氯甲烷中的三乙基胺(4.35毫升，31.38毫莫耳)及乙基1-(2-甲氧基乙醯胺)-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(ethyl1-(2-methoxyacetamido)-3-methyl-1H-pyrrole-2-carboxylate)。將混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮溶劑，將殘餘物懸浮在115毫升甲苯中。加入四氫-2H-噻喃-4-胺(Tetrahydro-2H-thiopyran-4-amine)(3.65克，31.14毫莫耳)，將反應在100℃下攪拌48小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用1N鹽酸和鹽水洗滌兩次，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物藉由反相使用Isolera淨化系統純化，得到1.05克(產率53%)的白色固體的標題產物。LRMS(m/z)：312(M+1)⁺。

b)2-(甲氧基甲基)-5-甲基-3-(四氫-2H-噻喃-4-基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-(Methoxymethyl)-5-methyl-3-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)將1-(2-甲氧基乙醯胺)-3-甲基-N-(四氫-2H-噻喃-4-基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(1-(2-Methoxyacetamido)-3-methyl-N-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-1H-pyrrole-2-carboxamide)(1.03克，3.31毫莫耳)在Dean-Starck容器中溶解在35毫升甲苯中。加入吡啶甲苯磺酸(0.17克，0.66毫莫耳)，並將混合物在120℃下攪拌過夜。另外，加入吡啶甲苯磺酸(0.085克，0.33毫莫耳)並將混合物在120℃下加熱過夜。將混合物用乙酸乙酯稀釋，並依次用4%碳酸氫鈉溶液、1N鹽酸和鹽水洗滌。將殘餘物用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到1.06克(98%產率)的不經進一步純化而在下一步驟中使用的標題化合物。LRMS(m/z)：294(M+1)⁺。

製備32

2-(羥甲基)-5-甲基-3-(四氫-2H-噻喃-4-基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-(Hydroxymethyl)-5-methyl-3-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備20之方法將2-(甲氧基甲基)-5-甲基-3-(四氫-2H-噻喃-4-基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-(Methoxymethyl)-5-methyl-3-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(1.06克，3.30毫莫耳)與三溴化硼(1M，16.47毫升，16.47毫莫耳)反應，得到0.931克(99%產率)的米色固體的標題化合物。LRMS(m/z)：280(M+1)⁺。

製備33

(5-甲基-4-氧代-3-(四氫-2H-噻喃-4-基)-3,4-二氫咪唑[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基甲磺酸酯((5-Methyl-4-oxo-3-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl methanesulfonate)依據製備12c之方法將2-(羥甲基)-5-甲基-3-(四氫-2H-噻喃-4-基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-(Hydroxymethyl)-5-methyl-3-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(0.930克，3.33毫莫耳)與三乙基胺(696μl，4.99毫莫耳)和甲磺醯氯(310μl，3.99毫莫耳)反應，得到1.31克(99%)的不經進一步純化而在下一步驟中使用的標題化合物。LRMS(m/z)：358(M+1)⁺。

製備34

2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(四氫-2H-噻喃-4-基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備14之方法將(5-甲基-4-氧代-3-(四氫-2H-噻喃-4-基)-3,4-二氫咪唑[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基甲磺酸酯((5-Methyl-4-oxo-3-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl methanesulfonate)(188毫克，0.53毫莫耳)與3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine)(150毫克，0.58毫莫耳)和碳酸鉀(145毫克，1.05毫莫耳)反應，得到126毫克(46%產率)的米色固體的標題化合物。LRMS(m/z)：521(M+1)⁺。

製備35

2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-((1,1-二氧化四氫-2H-噻喃-4-基)-5-甲基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo]3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)將2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(四氫-2H-噻喃-4-基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(60毫克，0.12毫莫耳)溶解於3.4毫升甲醇和3.4毫升四氫呋喃中。逐滴加入Oxone(215毫克，0.35毫莫耳)於5毫升的水中，將混合物在室溫下攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋混合物，依次用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由使用SP1淨化系統之反相將殘餘物純化，得到66mg(產率99%)的油狀所需產物。LRMS(m/z)：553(M+1)⁺。

製備36

2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(鄰甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(o-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)將2-(氯甲基)-5-甲基-3-(鄰甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-(Chloromethyl)-5-methyl-3-(o-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(0.317克，1.10毫莫耳)溶解在10毫升二甲基甲醯胺中。加入3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(3-Iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine)(0.316克，1.21毫莫耳)和碳酸鉀(0.167克，1.21毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮溶劑，將殘餘物在二氯甲烷和水之間分配。有機相依次用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下蒸發。藉由使用SP1淨化系統的反相將殘餘物純化，得到白色固體的標題化合物(0.508克，90%)。LRMS(m/z)：513(M+1)⁺。

製備37

(S)-1-胺基-N-(1-苯乙基)-1H-吡咯-2-甲醯胺((S)-1-Amino-N-(1-phenylethyl)-1H-pyrrole-2-carboxamide)

a)(S)-N-(1-苯乙基)-1H-吡咯-2-甲醯胺((S)-N-(1-Phenylethyl)-1H-pyrrole-2-carboxamide)在氬氣氛下將(S)-1-苯基乙胺((S)-1-Phenylethanamine)(24.7毫升，0.19毫莫耳)溶解在496毫升甲苯中。加入在甲苯中的三乙基鋁溶液(2M，95.9毫升，0.19毫莫耳)，將反應物在室溫下攪拌20分鐘。用冰浴冷卻混合物，逐滴加入在116毫升甲苯中的甲基1H-吡咯-2-羧酸(methyl 1H-pyrrole-2-carboxylate)(8克，0.06毫莫耳)。然後，將反應混合物在80℃下加熱過夜。在室溫下冷卻粗產物，加入飽和碳酸氫鈉溶液(750毫升)、乙酸乙酯(400ml)、酒石酸鈉(0.5M在水中，750毫升)。用水和鹽水洗滌有機相，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。使用SP1淨化系統(0%至30%，己烷-乙酸乙酯)純化殘餘物，得到10.41克(產率75%)的白色固體的所需化合物。純度99%。LRMS(m/z)：215(M+1)⁺。

(S)-1-胺基-N-(1-苯乙基)-1H-吡咯-2-甲醯胺((S)-1-Amino-N-(1-phenylethyl)-1H-pyrrole-2-carboxamide)依據製備P1c之方法將(S)-N-(1-苯乙基)-1H-吡咯-2-甲醯胺((S)-N-(1-Phenylethyl)-1H-pyrrole-2-carboxamide)(11.54克，0.05毫莫耳)與氫氧化鈉(28%，156毫升，20.21毫莫耳)、氫氧化銨溶液(28%，50毫升，0.4毫莫耳)、氯化銨(17.3克，0.32毫莫耳)、Aliquat 336(1.97毫升，0.01毫末耳)和次氯酸鈉水溶液(10%，356毫升，0.48毫莫耳)反應，得到9.81克(80%產率)的黃色油狀的標題化合物。純度100%。LRMS(m/z)：230(M+1)⁺。

製備38

(S)-(4-氧代-3-(1-苯乙基)-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙酸甲酯((S)-(4-Oxo-3-(1-phenylethyl)-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl acetate)

a)(S)-2-氧代-2-((2-((1-苯乙基)胺基甲醯基)-1H-吡咯-1- 基)胺基)乙酸乙基酯((S)-2-Oxo-2-((2-((1-phenylethyl)carbamoyl)-1H-pyrrol-1-yl)amino)ethyl acetate)依據製備6a之方法將(S)-1-胺基-N-(1-苯乙基)-1H-吡咯-2-甲醯胺((S)-1-Amino-N-(1-phenylethyl)-1H-pyrrole-2-carboxamide)(1.2克，5.23毫莫耳)與2-氯-2-氧代乙基乙酸(2-chloro-2-oxoethyl acetate)(2.93毫升，27.25毫莫耳)反應，得到不經進一步純化而在下一步驟中使用的2.04克的標題化合物。LRMS(m/z)：330(M+1)⁺。

b)(S)-(4-氧代-3-(1-苯乙基)-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙酸甲酯((S)-(4-Oxo-3-(1-phenylethyl)-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl acetate)依據製備6b之方法將(S)-2-氧代-2-((2-((1-苯乙基)胺基甲醯基)-1H-吡咯-1-基)胺基)乙酸乙酯((S)-2-Oxo-2-((2-((1-phenylethyl)carbamoyl)-1H-pyrrol-1-yl)amino)ethyl acetate)(1.72克，5.22毫莫耳)與吡啶對甲苯磺酸(0.263克，1.05毫莫耳)反應，得到不經進一步純化而在下一步驟中使用的1.8g的標題化合物。純度75%。LRMS(m/z)：312(M+1)⁺。

製備39

(S)-(4-氧代-3-(1-苯乙基)-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基甲磺酸酯((S)-(4-Oxo-3-(1-phenylethyl)-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl methanesulfonate)

a)(S)-2-(羥甲基)-3-(1-苯乙基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(Hydroxymethyl)-3-(1-phenylethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備12b之方法將(S)-(4-氧代-3-(1-苯乙基)-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙酸甲酯((S)-(4-Oxo-3-(1-phenylethyl)-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl acetate)(1.60克，3.85毫莫耳)與對甲苯磺酸單水合物(0.11克，0.58毫莫耳)反應，得到1.45g的油狀物的標題化合物(產率100%)。LRMS(m/z)：311(M+1)⁺。

b)(S)-(4-氧代-3-(1-苯乙基)-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基甲磺酸酯((S)-(4-Oxo-3-(1-phenylethyl)-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl methanesulfonate)依據製備12c之方法將(S)-2-(羥甲基)-3-(1-苯乙基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(Hydroxymethyl)-3-(1-phenylethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(1.04克，3.86毫莫耳)與三乙基胺(0.81毫升，5.78毫莫耳)和甲磺醯氯(0.36毫升，4.63毫莫耳)反應，得到不經進一步純化而在下一步驟中使用的標題化合物的1.71克(產率99%)的標題化合物。純度80%。LRMS(m/z)：347(M+1)⁺。

製備40

(S)-2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲 基)-3-(1-苯乙基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(1-phenylethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備14之方法將(S)-(4-氧代-3-(1-苯乙基)-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基甲磺酸酯((S)-(4-Oxo-3-(1-phenylethyl)-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl methanesulfonate)(772毫克，1.74毫莫耳)與3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine)(500毫克，1.92毫莫耳)和碳酸鉀(481毫克，3.48毫莫耳)反應，得到752毫克(82%)的米色固體的所需化合物。純度97%。LRMS(m/z)：513(M+1)⁺。

製備41

(3,4-二氟-5-羥基苯基)硼酸((3,4-Difluoro-5-hydroxyphenyl)boronic acid)依據製備20之方法將(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)硼酸((3,4-difluoro-5-methoxyphenyl)boronic acid)(300毫克，1.60毫莫耳)與三溴化硼(1M，4.79毫升，4.79毫莫耳)反應，得到281毫克(96%產率)的白色固體的標題化合物。純度90%。LRMS(m/z)：173(M+1)⁺。

製備42

N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)甲磺醯胺(N-(2-Methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-yl)methanesulfonamide)

a)2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺(2-Methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-amine)將5-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺(5-Bromo-2-methoxypyridin-3-amine)(1.73克，6.82毫莫耳)溶解在50ml二噁烷中。加入雙(頻哪醇)二硼(Bis(pinacolato)diboron)(4.4克，17.33毫莫耳)、乙酸鉀(2.5克，25.47毫莫耳)，並將混合物堤交至3個真空-氬循環。最後，在氬氣條件下加入雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯二氯甲烷絡合物(bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(0.9克，0.16毫莫耳)。然後將混合物加熱至80℃2小時。將粗產物分配在乙酸乙酯和水之間，然後藉由矽藻土塞過濾。將有機相用硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下蒸發。使用SP1淨化系統(0%至20%，己烷-乙酸乙酯)純化殘餘物，得到1.43克。用己烷研製固體，過濾並在烘箱中乾燥，得到0.94g(產率55%)的固體的所需產物。純度100%。LRMS(m/z)：251(M+1)⁺。

b)N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)甲磺醯胺(N-(2-Methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-yl)methanesulfonamide)將2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺(2-Methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-amine)(940毫克，3.76莫耳)溶解在20毫升吡啶中。混合物被提交給3個真空-氬循環，並用冰浴冷卻至0℃。逐滴加入甲磺醯氯(600μl，7.75莫耳)，將反應混合物攪拌過夜。濃縮溶劑，將殘餘物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。將有機相用硫酸鈉乾燥，減壓下蒸發。半固體用乙醚和異丙醚結晶，得到過濾並在烘箱中乾燥的固體，得到720毫克(產率58%)的硼酸和硼酸酯的混合物的最終化合物。產率100%。LRMS(m/z)：329(M+1)⁺。

製備43

2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-5-(苯磺醯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenyl-5-(phenylsulfonyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備35之方法將2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-5-(苯硫基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenyl-5-(phenylthio)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(50mg，0.08mmol)與Oxone(105毫克，0.17毫莫耳)反應。使用SP1淨化系統(50%至100%己烷-乙酸乙酯)將殘餘物純化，得到14毫克(26%產率)的固體標題化合物。純度100%。LRMS(m/z)：623(M+1)⁺。

製備44

N,-N-雙(2-甲氧基乙基)己-5-炔醯胺(N,N-Bis(2-methoxyethyl)hex-5-ynamide)己-5-炔酸(Hex-5-ynoic acid)(1.5克，13.38毫莫耳)溶解在125毫升二氯甲烷中。加入N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(N-(3-Dimethylaminopropyl)-N’-ethylcarbodiimide hydrochloride)(2.95克，15.39毫莫耳)和4-(二甲基胺)吡啶(4-(dimethylamino)pyridine)(82毫克，0.01mmol)反應。混合物在冰浴中冷卻至0℃，加入雙(2-甲氧基乙基)胺(bis(2-methoxyethyl)amine)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。混合物用二氯甲烷稀釋，並用1N鹽酸和鹽水洗滌。有機相用硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到2.83克(產率89%)的黃色油狀的標題化合物。純度94%。LRMS(m/z)：228(M+1)⁺。

製備45

2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-((3-甲氧基苯基)硫基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-((3-methoxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備24之方法將2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-碘-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-iodo-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(115毫克，0.13毫莫耳)與3-甲氧基苯硫酚(28.2毫克，0.20毫莫耳)、碳酸鉀(27.8毫克，0.2毫莫耳)和碘化亞銅(I)(28毫克，0.20毫莫耳)反應。藉由使用SP1淨化系統的反相純化殘餘物，得到28毫克(33%產率)的黃色固體的標題化合物。純度100%。LRMS(m/z)：621(M+1)⁺。

製備46

(5-溴-3-(3-(甲硫基)苯基)-4-氧代-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙酸甲酯((5-Bromo-3-(3-(methylthio)phenyl)-4-oxo-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl acetate)

a)2-((3-溴-2-((3-(甲硫基)苯基)胺基甲醯基)-1H-吡咯-1-基)胺基)-2-氧代乙基乙酸酯(2-((3-Bromo-2-((3-(methylthio)phenyl)carbamoyl)-1H-pyrrol-1-yl)amino)-2-oxoethyl acetate)依據製備6a之方法將1-胺基-3-溴-N-(3-(甲硫基)苯基)-1H-吡咯-2-甲醯胺(1-Amino-3-bromo-N-(3-(methylthio)phenyl)-1H-pyrrole-2-carboxamide)(10.85克，33.26毫莫耳)與2-氯-2-氧代乙基乙酸酯(2-chloro-2-oxoethyl acetate)(18.6毫升，173.02毫莫耳)反應。用異丙醚研製所形成的固體，得到11.26克(產率77%)的米色固體的標題化合物。純度96%。LRMS(m/z)：427,429(M+1)⁺。

b)(5-溴-3-(3-(甲硫基)苯基)-4-氧代-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙酸甲酯((5-Bromo-3-(3-(methylthio)phenyl)-4-oxo-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl acetate)依據方法6b將2-((3-溴-2-((3-(甲硫基)苯基)氨基甲醯基)-1H-吡咯-1-基)胺胺基)-2-氧代乙基乙酸酯(2-((3-Bromo-2-((3-(methylthio)phenyl)carbamoyl)-1H-pyrrol-1-yl)amino)-2-oxoethyl acetate)(11.26克，26.41毫莫耳)與吡啶對甲苯磺酸酯(1.33克，5.29毫莫耳)反應。殘留物用乙醚結晶，得到7.29克(68%產率)的米色固體的標題化合物。LRMS(m/z)：408,410(M+1)⁺。

製備47

2-(羥甲基)-5-甲基-3-(3-(甲硫基)苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-(Hydroxymethyl)-5-methyl-3-(3-(methylthio)phenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)

a)5-甲基-3-(3-(甲硫基)苯基)-4-氧代-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙酸甲酯((5-Methyl-3-(3-(methylthio)phenyl)-4-oxo-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl acetate)依據製備25之方法將(5-溴-3-(3-(甲硫基)苯基)-4-氧代-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙酸甲酯((5-Bromo-3-(3-(methylthio)phenyl)-4-oxo-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl acetate)(2克，4.90毫莫耳)與2,4,6-三甲基硼氧羥三聚物(2,4,6-trimethylboroxin)(6.15毫升，44.09毫莫耳)、碳酸鈉(13.55克，98.04毫莫耳)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.57克，0.49毫莫耳)反應。將殘餘物使用SP1淨化系統(0%至20%，己烷-乙酸乙酯)純化，得到602毫克(產率36%)的油狀標題化合物。純度100%。LRMS(m/z)：344(M+1)⁺。

b)2-(羥甲基)-5-甲基-3-(3-(甲硫基)苯基)吡咯 [2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-(Hydroxymethyl)-5-methyl-3-(3-(methylthio)phenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備12b之方法將(5-甲基-3-(3-(甲硫基)苯基)-4-氧代-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙酸甲酯((5-Methyl-3-(3-(methylthio)phenyl)-4-oxo-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl acetate)(600毫克，1.75毫莫耳)與對甲苯磺酸單水合物(50毫克，0.26毫莫耳)反應，得到500 mf(產率94%)的標題化合物。產率98%。LRMS(m/z)：302(M+1)⁺。

製備48

(5-甲基-3-(3-(甲硫基)苯基)-4-氧代-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基甲磺酸酯((5-Methyl-3-(3-(methylthio)phenyl)-4-oxo-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl methanesulfonate)依據製備12c之方法將2-(羥甲基)-5-甲基-3-(3-(甲硫基)苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-(Hydroxymethyl)-5-methyl-3-(3-(methylthio)phenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(1.09克，3.62毫莫耳)與三乙基胺(0.76毫升，5.42毫莫耳)和甲磺醯氯(0.34毫升，4.34毫莫耳)反應，得到1.22克(產率89%)的米色固體標題化合物。純度88%。LRMS(m/z)：380(M+1)⁺。

製備49

2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(3-(甲硫基)苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪 -4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(3-(methylthio)phenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備14的方法將(5-甲基-3-(3-(甲硫基)苯基)-4-氧代-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基甲磺酸酯((5-Methyl-3-(3-(methylthio)phenyl)-4-oxo-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl methanesulfonate)(200毫克，0.53毫莫耳)與中的溶液用(5-碘-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫咪唑[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙酸甲酯((5-iodo-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl acetate)(150毫克，0.58毫莫耳)和碳酸鉀(145毫克，1.05毫莫耳)反應。將殘餘物用乙醚結晶，得到152毫克(53%產率)的標題化合物。純度100%。LRMS(m/z)：543(M+1)⁺。

製備50

2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(3-(甲磺醯基)苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(3-(methylsulfonyl)phenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備35之方法將2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(3-(甲硫基)苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(3-(methylthio)phenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(67毫克，0.12毫莫耳)與Oxone(152毫克，0.25毫莫耳)反應，得到73毫克(100%產率)的米色固體標題化合物。純度99%。LRMS(m/z)：575(M+1)⁺。

製備51

3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(3-(3-Methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine)依據製備13之方法將3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(3-Iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine)(100毫克，0.38毫莫耳)與(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)硼酸((3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl)boronic acid)(195毫克，1.15毫莫耳)、氫氧化鈉(30.6毫克，0.77毫莫耳)和1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物(1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(15.6毫克，0.05毫莫耳)反應。使用SP1淨化系統(0%至100%，己烷-乙酸乙酯)純化殘餘物，得到150毫克(25%產率)的標題化合物。純度92%。LRMS(m/z)：310(M+1)⁺。

製備52

2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-溴-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]p yrimidin-1-yl)methyl)-5-bromo-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備14之方法將(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基甲磺酸酯((5-Bromo-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl methanesulfonate)(200毫克，0.39毫莫耳)與3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(3-(3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine)(146毫克，0.43毫莫耳)和碳酸鉀(107毫克，0.77毫莫耳)反應，得到280mg(87%)的固體標題化合物。LRMS(m/z)：611,613(M+1)⁺。

製備53

2-((4-胺基-3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)將2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-溴-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-bromo-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(80毫克，0.13毫莫耳)溶解在10ml甲醇中。在氮氣氣氛下加入三乙基胺(55μl，0.39毫莫耳)和鈀碳(10%，14毫克，0.03毫莫耳)。將反應物在30psi下氫化過夜。在氮氣條件下過濾並蒸發。粗產物重新溶解於二氯甲烷中，並用1N鹽酸、水和鹽水洗滌。將殘餘物用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，得到70mg(產率95%)的標題化合物。純度92%。LRMS(m/z)：533(M+1)⁺。

製備54

2-((4-胺基-3-(5-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-((4-甲氧基苯基)硫基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(5-hydroxypyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-((4-methoxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備8之方法將2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-((4-甲氧基苯基)硫基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-((4-methoxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(70毫克，0.11毫莫耳)與5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-醇(5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-ol)(38毫克，0.17毫莫耳)、雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物(bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(9.18毫克，0.01毫莫耳)和碳酸銫(2M，169μl，0.34毫莫耳)反應。用反相純化殘餘物，得到38mg(產率56%)的標題化合物。純度98%。LRMS(m/z)：590(M+1)⁺。

製備55

4-甲氧基-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環 戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺醯胺(4-Methoxy-N-(2-methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-yl)benzenesulfonamide)將2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺(2-Methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-amine)(200毫克，0.8莫耳)溶解在10毫升的吡啶中。混合物被提交給3個真空-氬循環，並用冰浴冷卻至0℃。逐滴加入4-甲氧基苯-1-磺醯氯(4-Methoxybenzene-1-sulfonyl chloride)(331毫克，1.6莫耳)，將反應混合物攪拌過夜。濃縮溶劑，將殘餘物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。將有機相用硫酸鈉乾燥，減壓下蒸發。用乙醚和異丙醚結晶半固體，得到過濾的固體，並在烘箱中乾燥，得到270mg(產率78%)的硼酸和硼酸酯的混合物的最終化合物。純度77%。LRMS(m/z)：421(M+1)⁺。

製備56

N-(5-(4-胺基-1-((5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺(N-(5-(4-Amino-1-((5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)-4-methoxybenzenesulfonamide)依據製備13之方法將2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(75毫克，0.15毫莫耳)與4-甲氧基-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺醯胺(4-methoxy-N-(2-methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-yl)benzenesulfonamide)(88.57毫克，0.21毫莫耳)、雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯二氯化甲烷絡合物(bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(6毫克，0.01毫莫耳)和氫氧化鈉(1M，301μl，0.30毫莫耳)反應。藉由反相純化殘餘物，得到30mg的白色固體標題化合物(產率30%)。純度100%。LRMS(m/z)：665(M+1)⁺。

製備57

1-胺基-3-甲基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺(1-Amino-3-methyl-N-phenyl-1H-pyrrole-2-carboxamide)

a)3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(3-Methyl-1H-pyrrole-2-carboxylic acid)將甲基-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(Methyl 3-methyl-1H-pyrrole-2-carboxylate)(10克，0.07莫耳)溶解在200毫升甲醇並加入氫氧化鈉(2N，108毫升，0.22莫耳)的溶液。混合物加熱至60℃過夜。蒸發溶劑，殘餘物用2N鹽酸酸化至pH為2-3。形成白色沉澱物，過濾並用冷水洗滌。在烘箱中乾燥固體，得到6.97克(產率77%)的所需化合物。純度100%。LRMS(m/z)：126(M+1)⁺。

b)3-甲基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺(3-Methyl-N-phenyl-1H-pyrrole-2-carboxamide)將3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(3-Methyl-1H-pyrrole-2-carboxylic acid)(6.97克，0.06莫耳)溶解於150 mL二氯甲烷和1毫升二甲基甲醯胺中。溶解在50毫升二氯甲烷中的草醯氯(7.26毫升，0.08莫耳)在60分鐘內逐滴加入，並將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物濃縮至乾，再溶解於150 mL二氯甲烷中。逐滴加入溶解在50ml二氯甲烷中的甲苯胺(5.71克，0.06莫耳)和N,N-二異丙基乙胺(14.5毫升，0.08莫耳)，將反應物在室溫下攪拌2小時。順序用水、鹽水洗滌混合物兩次，並用硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下蒸發。使用Isolera淨化系統(0%至40%，己烷-乙酸乙酯)將殘餘物純化，得到6.66克(產率60%)的棕色固體的標題化合物。LRMS(m/z)：201(M+1)⁺。

c)1-胺基-3-甲基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺(1-Amino-3-methyl-N-phenyl-1H-pyrrole-2-carboxamide)在三頸燒瓶中放置氫氧化鈉水溶液(32%，95毫升，665毫莫耳)、氫氧化銨溶液(8M，31毫升，250毫莫耳)、氯化銨(10.7克，200毫莫耳)及Aliquat 336(1.34克，3.3毫莫耳)。之後，加入溶解在140毫升二乙醚和70毫升甲基叔丁基醚中的3-甲基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺(3-methyl-N-phenyl-1H-pyrrole-2-carboxamide)(6.6克，33.2毫莫耳)，將混合物在0℃下冷卻時，得到懸浮液。在此懸浮液中，在60分鐘內且劇烈攪拌下逐滴加入次氯酸鈉水溶液(10%，224毫升，300毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應粗產物用乙酸乙酯稀釋直到沒有觀察到懸浮物質。將各層分離，並用水和鹽水洗滌有機相，用硫酸鈉乾燥，濃縮，降低壓力，得到7.54克(90%產率)的不經進一步純化而在下一步驟中使用的標題化合物。LRMS(m/z)：216(M+1)⁺。

製備58

(R)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙酸乙酯((R)-1-(5-Methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl acetate)

a)(R)-1-((3-甲基-2-(苯基氨基甲醯基)-1H-吡咯-1-基)胺基)-1-氧代丙烷-2-基乙酸酯((R)-1-((3-methyl-2-(phenylcarbamoyl)-1H-pyrrol-1-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl acetate)將1-胺基-3-甲基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺(1-Amino-3-methyl-N-phenyl-1H-pyrrole-2-carboxamide)(800毫克，3.72毫莫耳)溶解在14毫升乙酸乙酯中並加入(R)-2-乙醯氧基丙酸((R)-2-acetoxy propanoic acid)(407μl，3.72毫莫耳)。在冰浴冷卻混合物並逐滴加入N,N-二異丙基乙胺(2.14毫升，12.26毫莫耳)。在15分鐘攪拌後，將反應溫度維持在0℃，逐滴加入(50%在乙酸乙酯中，3.10毫升，5.20毫莫耳)，將反應物在室溫下攪拌過夜。將反應物傾入水中並用乙酸乙酯萃取。將有機相用硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到570毫克(產率46%)的所需產物。純度70%。LRMS(m/z)：330(M+1)⁺。

b)(R)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫咪唑[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙酸乙酯((R)-1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl acetate)依據製備6b之方法將(R)-1-((3-甲基-2-(苯基氨基甲醯基)-1H-吡咯-1-基)胺基)-1-氧代丙烷-2-基乙酸甲酯((R)-1-((3-methyl-2-(phenylcarbamoyl)-1H-pyrrol-1-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl acetate)(570毫克，1.16毫莫耳)與吡啶對甲苯磺酸酯(59毫克，0.23毫莫耳)反應，得到430毫克的不經進一步純化而在下一步驟中使用的標題化合物。純度50%。LRMS(m/z)：312(M+1)⁺。

製備59

(R)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基甲磺酸酯((R)-1-(5-Methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl methanesulfonate)

a)(R)-2-(1-羥乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((R)-2-(1-Hydroxyethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備12b之方法將(R)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙酸乙酯((R)-1-(5-Methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl acetate)(430毫克，0.69毫莫耳)與對甲苯磺酸(13毫克，0.07毫莫耳)反應，得到350毫克的標題化合物。純度69%。LRMS(m/z)：270(M+1)⁺。

b)(R)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲磺酸乙酯((R)-1-(5-Methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl methanesulfonate)依據製備12c之方法將(R)-2-(1-羥乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((R)-2-(1-Hydroxyethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(350毫克，0.90毫莫耳)與三乙基胺(375μl，2.69毫莫耳)和甲磺醯氯(167μl，2.15毫莫耳)反應，得到424毫克的棕色油狀物。純度51%。LRMS(m/z)：348(M+1)⁺。

製備60

(S)-2-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-(4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備14之方法將(R)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫咪唑[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基甲磺酸酯((R)-1-(5-Methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl methanesulfonate)(424毫克，0.62毫莫耳)與3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine)(195毫克，0.75毫莫耳)和碳酸鉀(172毫克，1.24毫莫耳)反應，得到230mg(產率59%)的所需化合物及其對映異構體(9/1混合物)。混合物在室溫下以15ML/min執行時間為22分鐘下使用80/20/0.2庚烷/乙醇/DEA流動相的CHIRALPAKAD製備柱中分離。所需對映異構體以>98%分離。LRMS(m/z)：513(M+1)⁺。

製備61

(S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙酸乙酯((S)-1-(5-Methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl acetate)

a)(S)-1-((3-甲基-2-(苯基氨基甲醯基)-1H-吡咯-1-基)胺基)-1-氧代丙烷-2-基乙酸酯((S)-1-((3-Methyl-2-(phenylcarbamoyl)-1H-pyrrol-1-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl acetate)依據製備58a之方法將1-胺基-3-甲基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺(1-Amino-3-methyl-N-phenyl-1H-pyrrole-2-carboxamide)(300毫克，1.39毫莫耳)與(S)-2-乙醯氧基丙酸((S)-2-acetoxypropanoic acid)(184毫克，1.39毫莫耳)、N,N-二異丙基乙胺(801μl，4.60毫莫耳)和丙基膦酸酐(propylphosphonic anhydride)溶液(50%在乙酸乙酯中，1.16毫升，1.95毫莫耳)反應，得到330毫克(72%產率)的標題化合物。純度76%。LRMS(m/z)：330(M+1)⁺。

b)(S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙酸乙酯((S)-1-(5-Methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl acetate)依據製備6b之方法將(S)-1-((3-甲基-2-(苯基氨基甲醯基)-1H-吡咯-1-基)胺基)-1-氧代丙烷-2-基乙酸甲酯((S)-1-((3-Methyl-2-(phenylcarbamoyl)-1H-pyrrol-1-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl acetate)(330毫克，0.76毫莫耳)與吡啶對甲苯磺酸酯(38毫克，0.15毫莫耳)反應，得到323毫克的不經進一步純化而在下一步驟中使用的標題化合物。純度48%。LRMS(m/z)：312(M+1)⁺。

製備62

(S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基甲磺酸酯((S)-1-(5-Methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl methanesulfonate)

a)(S)-2-(1-羥乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-Hydroxyethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備12b之方法將(S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙酸乙酯((S)-1-(5-Methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl acetate)(323毫克，0.41毫莫耳)與對甲苯磺酸(8毫克，0.04毫莫耳)反應，得到230毫克的標題化合物。純度77%。LRMS(m/z)：270(M+1)⁺。

b)(S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基甲磺酸酯((S)-1-(5-Methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo]2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl methanesulfonate)依據製備12c之方法將(S)-2-(1-羥乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-Hydroxyethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(230毫克，0.66毫莫耳)與三乙基胺(275微升，1.97毫莫耳)和甲磺醯氯(122微升，1.58毫莫耳)反應，得到267毫克的標題化合物。純度66%。LRMS(m/z)：348(M+1)⁺。

製備63

(R)-2-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((R)-2-(1-(4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備14之方法將(S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫咪唑[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基甲磺酸酯((S)-1-(5-Methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl methanesulfonate)(267毫克，0.51毫莫耳)與3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine)(159毫克，0.61毫莫耳)和碳酸鉀(140毫克，1.01毫莫耳)反應，得到315毫克(產率100%)的所需化合物及其對映異構體(9/1混合物)。根據製備60中描述的方法分離此混合物。以>98%e.e.分離所需對映異構體。LRMS(m/z)：513(M+1)⁺。

製備64

1-(4-異丙基-1-基)己-5-炔-1-酮(1-(4-Isopropylpiperazin-1-yl)hex-5-yn-1-one)將己-5-炔酸(Hex-5-ynoic aci)(200毫克，1.78毫莫耳)溶解在10ml二氯甲烷中。加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride)(394毫克，2.05毫莫耳)和4-(二甲胺基)吡啶(4-(dimethylamino)pyridine)(11毫克，0.09毫莫耳)，並將混合物在0℃下冷卻。加入溶解在1毫升二氯甲烷中的1-異丙基哌嗪(1-Isopropylpiperazine)(229毫克，1.78毫莫耳)，將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用4%碳酸氫鈉溶液洗滌混合物。用0.5N鹽酸酸化有機相，並用2N氫氧化鈉中和水相。產物用乙酸乙酯萃取兩次，用硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下蒸發，得到152毫克(產率38%)的標題化合物。純度90%。LRMS(m/z)：223(M+1)⁺。

製備65

N-(2-嗎福啉)己基-5-丙醯胺(N-(2-Morpholinoethyl)hex-5-ynamide)依據在製備64中描述的方法將己-5-炔酸(Hex-5-ynoic acid)(200毫克，1.78毫莫耳)與2-嗎福啉代乙胺(2-morpholinoethanamine)(232毫克，1.78毫莫耳)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride)(394毫克，2.05毫莫耳)和4-(二甲基氨基)吡啶(4-(dimethylamino)pyridine)(11毫克，0.09毫莫耳)反應，得到136毫克(產率32%)的標題化合物。純度30%。LRMS(m/z)：225(M+1)⁺。

製備66

3-溴-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(3-Bromo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine)在壓力反應器中，6-胺基-3-溴-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-醇(6-amino-3-bromo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ol)(1.1克，4.42毫莫耳)懸浮在氨中(0.5M在二噁烷中，105毫升，52.5毫莫耳)摩爾)，並接著在80℃下加熱90小時。將混合物蒸發至乾，得到1.54克的標題化合物。純度100%。LRMS(m/z)：229,231(M+1)⁺。

製備67

3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1,6-二胺(3-(3-Fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine)依據製備13之方法將3-溴-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(3-Bromo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine)(750毫克，2.15毫莫耳)與(3-氟-5-甲氧基苯基)硼酸((3-fluoro-5-methoxyphenyl)boronic acid)(730毫克，4.30毫莫耳)、雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物(bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(88毫克，0.01毫莫耳)和氫氧化鈉溶液(1M，6.5毫升，6.50毫莫耳)反應。將殘餘物用反相純化，得到95mg(產率17%)的白色固體標題化合物。純度100%。LRMS(m/z)：275(M+1)⁺。

製備68

5-溴-2-((4,6-二胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(5-Bromo-2-((4,6-diamino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備14之方法將(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基甲磺酸酯((5-Bromo-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl methanesulfonate)(84毫克，0.16毫莫耳)與3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-2,6-二胺(3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-diamine)(30毫克，0.11毫莫耳)和碳酸鉀(45毫克，1.98毫莫耳)反應，得到112毫克所需的化合物。純度78%。LRMS(m/z)：577(M+1)⁺。

製備69

2-((4,6-二胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4,6-Diamino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備25之方法將5-溴-2-((4,6-二胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(5-Bromo-2-((4,6-diamino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(118毫克，0.2毫莫耳)與2,4,6-三甲基環三硼氧烷(2,4,6-trimethylboroxin)(257微升，1.84毫莫耳)、碳酸鉀(566毫克，4.10毫莫耳)和四(三苯基膦)鈀(0)(tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0))(24毫克，0.02毫莫耳)反應。使用SP1淨化系統(己烷-乙酸乙酯，0%到100%)純化殘餘物，得到88毫克(80%產率)的油狀標題化合物。純度95%。LRMS(m/z)：512(M+1)⁺。

製備70

(S)-2-((4-胺基-5-溴-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)-3-(1-苯乙基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-((4-Amino-5-bromo-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)methyl)-3-(1-phenylethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)將(S)-(4-氧代-3-(1-苯乙基)-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基甲磺酸酯((S)-(4-Oxo-3-(1-phenylethyl)-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl methanesulfonate)(295毫克，0.67毫莫耳)溶解在5毫升二甲基甲醯胺中。加入5-溴-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(5-Bromo-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine)(156毫克，0.73毫莫耳)和碳酸鉀(184毫克，1.33毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌過夜。粗產物傾入水中，濾出沉澱物，並用水洗滌，得到白色固體的標題化合物(239毫克，55%)。純度70%。

製備71

2-(3-甲氧基苄基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(2-(3-Methoxybenzyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane)依據製備42所述之方法將1-(溴甲基)-3-甲氧基苯(1-(Bromomethyl)-3-methoxybenzene)(1克，4.97毫莫耳)與雙(頻哪醇)二硼(bis(pinacolato)diboron)(1.3克，5毫莫耳)、碳酸鉀(2克，14.9毫莫耳)和四(三苯膦)鈀(0)(30毫克，0.26毫莫耳)反應，得到1.35g的不經進一步純化而在下一步驟中使用的標題化合物。LRMS(m/z)：249(M+1)⁺。

製備72

2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-(3-甲氧基苄基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪 -4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-(3-methoxybenzyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)將2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-溴-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-bromo-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(54毫克，0.10毫莫耳)溶解在1毫升二噁烷和0.2毫升的水中。在氬氣氛下加入2-(3-甲氧基苄基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(2-(3-Methoxybenzyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane)(44毫克，0.05毫莫耳)、碳酸銫(34毫克，0.10毫莫耳)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)絡合物([1,1′-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II)complex)與二氯甲烷(2.9毫克，0.01毫莫耳)。將反應混合物在110℃下加熱過夜。混合物在乙酸乙酯和水之間進行分配。將有機層乾燥，過濾並濃縮。藉由反相純化粗產物，得到30mg(產率5%)的標題化合物。純度54%。LRMS(m/z)：603(M+1)⁺。

製備73

(5-((4-甲氧基苯基)硫基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙酸甲酯((5-((4-Methoxyphenyl)thio)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl acetate)依據製備24之方法將(5-碘-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙酸甲酯((5-Iodo-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl acetate)(2.82克，5.51毫莫耳)與4-甲氧基苯硫醇(4-methoxybenzenethiol)(1.02毫升，8.27毫莫耳)、碳酸鉀(1.14克，8.27毫莫耳)和碘化亞銅(I)(1.58克，8.27毫莫耳)反應。使用SP1淨化系統(0%至30%，己烷-乙酸乙酯)純化殘餘物，得到1.7g(產率58%)的標題化合物。純度100%。LRMS(m/z)：422(M+1)⁺。

製備74

(5-((4-甲氧基苯基)硫基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基甲磺酸酯((5-((4-Methoxyphenyl)thio)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl methanesulfonate)

a)2-(羥甲基)-5-((4-甲氧基苯基)硫基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-(Hydroxymethyl)-5-((4-methoxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備12b之方法將(5-((4-甲氧基苯基)硫基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫咪唑[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基乙酸酯((5-((4-Methoxyphenyl)thio)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl acetate)(1克，2.37毫莫耳)與對甲苯磺酸(0.05克，0.24毫莫耳)反應，得到850毫克(產率94%)的標題化合物。純度100%。LRMS(m/z)：270(M+1)⁺。

b)5-((4-甲氧基苯基)硫基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯 [2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基甲磺酸酯((5-((4-Methoxyphenyl)thio)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl methanesulfonate)依據製備12c之方法將2-(羥甲基)-5-((4-甲氧基苯基)硫基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-(hydroxymethyl)-5-((4-methoxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(850毫克，2.24毫莫耳)與三乙基胺(936微升，6.72毫莫耳)和甲磺醯氯(416微升，5.38毫莫耳)反應，得到800毫克(78%產率)的標題化合物。純度96%。LRMS(m/z)：458(M+1)⁺。

製備75

2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-((4-甲氧基苯基)硫基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-((4-methoxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備14之方法將(5-((4-甲氧基苯基)硫基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫咪唑[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基甲磺酸酯((5-((4-Methoxyphenyl)thio)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl methanesulfonate)(600毫克，1.31毫莫耳)與3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine)(411毫克，1.57毫莫耳)和碳酸鉀(362毫克，2.62毫莫耳)反應，得到850毫克(99%產率)的標題化合物。純度95%。LRMS(m/z)：623(M+1)⁺。

製備76

2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-((4-甲氧基苯基)硫基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-((4-methoxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備13之方法將2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-((4-甲氧基苯基)硫基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-((4-methoxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(70毫克，0.11毫莫耳)與(3-氟-5-羥基苯基)硼酸((3-fluoro-5-hydroxyphenyl)boronic acid)(27毫克，0.17毫莫耳)、(雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物((bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(5毫克，0.01毫莫耳)和氫氧化鈉的溶液(1M，225微升，5.62毫莫耳)反應。將殘餘物用反相純化，得到20mg(產率29%)的白色固體標題化合物。純度58%。LRMS(m/z)：607(M+1)⁺。

製備77

N-(3-(4-胺基-1-((5-((4-甲氧基苯基)硫基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)甲磺醯胺(N-(3-(4-Amino-1-((5-((4-methoxyphenyl)thio)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[ 3,4-d]pyrimidin-3-yl)phenyl)methanesulfonamide)依據製備13之方法將2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-((4-甲氧基苯基)硫基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-((4-methoxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(70毫克，0.11毫莫耳)與N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)甲磺醯胺(N-(3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)methane sulfonamide)(50毫克，0.17毫莫耳)、(雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物((bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(5毫克，0.01毫莫耳)和氫氧化鈉的溶液(1M，225微升，0.22毫莫耳)反應。將殘餘物用反相純化，得到17毫克(23%產率)的白色固體標題化合物。純度98%。LRMS(m/z)：666(M+1)⁺。

製備78

5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-醇(5-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-ol)依據製備42a所述之方法將5-溴吡啶-3-醇(5-Bromopyridin-3-ol)(3.70克，21.26毫莫耳)與雙(頻那醇)二硼(bis(pinacolato)diboron)(10.80克，42.53毫莫耳)、乙酸鉀(6.26克，63.79毫莫耳)和(雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物((bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(1.74克，2.13毫莫耳)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(1,1’-bis(diphenylphosphino)ferrocene)(1.18克，2.13毫莫耳)反應，得到2.5g(產率53%)的硼酸酯和硼酸的混合物的標題化合物。純度100%。LRMS(m/z)：222(M+1)⁺。

製備79

2-((4-胺基-3-(2-胺基吡啶-4-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-((4-甲氧基苯基)硫基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(2-aminopyridin-4-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-((4-methoxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備8之方法將2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-((4-甲氧基苯基)硫基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-((4-methoxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(70毫克，0.11毫莫耳)與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine)(37毫克，0.17毫莫耳)、(雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物((bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(9.18毫克，0.01毫莫耳)和碳酸鈉(36毫克，0.34毫莫耳)反應。用反相純化殘餘物，得到42毫克(63%產率)的標題化合物。純度98%。LRMS(m/z)：589(M+1)⁺。

製備80

2-((4-胺基-3-(2-胺基苯並[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-((4-甲氧基苯基)硫基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-((4-methoxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備8之方法將2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-((4-甲氧基苯基)硫基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-((4-methoxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(70毫克，0.11毫莫耳)與5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯並[d]噁唑-2-胺(5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzo[d]oxazol-2-amine)(30毫克，0.17毫莫耳)、(雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物((bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(9.18毫克，0.01毫莫耳)和碳酸銫(169毫克，0.34毫莫耳)反應。將殘餘物用反相純化，得到38mg(產率50%)的標題化合物。純度88%。LRMS(m/z)：629(M+1)⁺。

製備81

2-((4-胺基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-((4-甲氧基苯基)硫基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin- 1-yl)methyl)-5-((4-methoxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備8之方法將2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-((4-甲氧基苯基)硫基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-((4-methoxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(70毫克，0.11毫莫耳)與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole)(19毫克，0.17毫莫耳)、(雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物((bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(9.18毫克，0.01毫莫耳)和碳酸銫(169毫克，0.34毫莫耳)反應。將殘餘物用反相純化，得到23mg(產率36%)的標題化合物。純度98%。LRMS(m/z)：563(M+1)⁺。

製備82

1-胺基-N-(2,4-二甲氧基芐基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺(1-Amino-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-methyl-1H-pyrrole-2-carboxamide)

a)3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(3-Methyl-1H-pyrrole-2-carboxylic acid)將10.0克(65.3毫莫耳)的乙基-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(ethyl 3-methyl-1H-pyrrole-2-carboxylate)(購自Astatech，cat.no.59362)溶解在200ml乙醇中。加入150毫升2M的氫氧化鈉溶液，將所得溶液在室溫下攪拌過夜。有機相在減壓下除去，將所得的水溶液用5M的鹽酸溶液中和。過濾沉澱的白色固體沉澱物，用水洗滌並在烘箱中乾燥。得到6.80克(產率83%)的標題化合物。LRMS(m/z)：126(M+1)⁺。

b)N-(2,4-二甲氧基芐基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺(N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-methyl-1H-pyrrole-2-carboxamide)將6.13克3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(-methyl-1H-pyrrole-2-carboxylic acid)(49.4毫莫爾)溶解在150毫升DCM溶液中並加入1毫升DMF。在1小時內在50毫升DCM中在此溶液中加入4.72毫升(54.3毫莫耳)的草醯氯。將溶液攪拌2小時，然後在減壓下除去揮發物。將殘餘物再溶解在135毫升DCM中，並在冰浴中冷卻。向此溶液中逐滴加入溶解在40ml的DCM溶液中的9.5毫升(54.5毫莫耳)的DIEA和8.50毫升(56.6毫莫耳)的(2,4-二甲氧基苯基)甲胺((2,4-dimethoxyphenyl)methanamine)，並將反應物在室溫下攪拌過夜。在真空中除去有機物，並將殘餘物在水和乙酸乙酯之間進行分配，將有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發溶劑。將粗產物藉由快速色譜法(0%至50%己烷/乙酸乙酯)純化，得到9.13克(產率67%)的標題化合物。LRMS(m/z)：275(M+1)⁺。

c)1-胺基-N-(2,4-二甲氧基芐基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺(1-Amino-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-methyl-1H-pyrrole-2-carboxamide)在三頸燒瓶中混合91毫升(0.64莫耳)8M的氫氧化鈉的水溶液和40毫升(0.32莫耳)濃氨水。在冰浴中用機械攪拌器攪拌溶液，加入懸浮於240毫升二乙醚及120毫升DMTBE的混合物中的10.2克(0.19莫耳)氯化銨和4g的 336和8.71克(31.8毫莫耳)N-(2,4-二甲氧基芐基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺(N-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-methyl-1H-pyrrole-2-carboxamide)。向此懸浮液中在劇烈攪拌下逐滴加入337毫升(0.45莫耳)的10%次氯酸鈉水溶液(在2小時內)，將溫度保持在0-5℃。隨後，將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後，額外加入100毫升的次氯酸鈉溶液。將反應物在室溫下放置過夜。然後將反應混合物用乙醚稀釋，分離兩層。將水層用乙醚萃取兩次，合併的有機溶液用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並在真空下濃縮，得到殘餘物藉由快速色譜法(0%至60%己烷/乙酸乙酯)得到4.5克(產率49%)淺橙色固體的標題化合物。LRMS(m/z)：290(M+1)⁺。

製備83

2-(氯甲基)-3-(2,4-二甲氧基芐基)-5-甲基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-(Chloromethyl)-3-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)

a)1-(2-氯乙醯氨基)-N-(2,4-二甲氧基芐基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺(1-(2-Chloroacetamido)-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-methyl-1H-pyrrole-2-carboxamide)將4.51克(15.6毫莫耳)的1-胺基-N-(2,4-二甲氧基芐基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺(1-amino-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-methyl-1H-pyrrole-2-carboxamide)溶解在70毫升冰醋酸中，並在冰浴中冷卻。逐滴加入1.36毫升(17.1毫莫耳)的2-氯乙醯基氯(2-chloroacetyl chloride)，將反應混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下除去大部分溶劑，將殘餘物與己烷反應直到沉澱出固體。藉由過濾、用環己烷洗滌並在空氣流中乾燥以收集產物。得到5.24克(92%產率)的淺棕色固體的標題化合物。LRMS(m/z)：366(M+1)⁺。

b)2-(氯甲基)-3-(2,4-二甲氧基芐基)-5-甲基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-(Chloromethyl)-3-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)將5.24克(14.3毫莫耳)1-(2-氯乙醯氨基)-N-(2,4-二甲氧基芐基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺(1-(2-chloroacetamido)-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-methyl-1H-pyrrole-2-carboxamide)懸浮於500毫升二甲苯中並加入3.65克(14.5毫莫耳)的PPTS。混合物在140℃下攪拌2小時，然後將溶劑除去。將殘餘物在水和乙酸乙酯之間分配，將有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發以除去溶劑，得到4.98克(100%產率)的標題化合物。LRMS(m/z)：348(M+1)⁺。

製備84

2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2,4-二甲氧基芐基)-5-甲基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)將在(180毫升)DMF中的4.98克(14.32毫莫耳)的2-(氯甲基)-3-(2,4-二甲氧基芐基)-5-甲基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-(chloromethyl)-3-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)加入至4.12克(15.8毫莫耳)3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine)(購自Ark Pharm,cat.no.AK-3220)和2.25克(16.3毫莫耳)碳酸鉀中。將混合物在室溫攪拌過夜，在減壓下蒸發大部分溶劑。將得到的溶液分配在水和乙酸乙酯之間，將所形成的固體物過濾，用水洗滌，在烘箱中乾燥，得到3.80克的淺橙色固體。將水層用乙酸乙酯和DCM萃取。用水和鹽水洗滌合併的有機溶液，用硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發以除去溶劑，得到額外的3.34克的標題化合物。過濾得到的產物藉由快速色譜法(0%至10%的DCM/甲醇)純化，得到1.25g的淺橙色固體的標題化合物。總產率：56%。LRMS(m/z)：573(M+1)⁺。

製備85

2-((4-胺基-3-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3,5-dimethoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備8之方法將2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(600毫克，1.2毫莫耳)與2-(3,5-二甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(2-(3,5-dimethoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane)(477毫克，1.81毫莫耳)、(雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物((bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(98毫克，0.1毫莫耳)和碳酸銫的溶液(2M，1.81毫升，3.61毫莫耳)反應。將殘餘物用反相純化，得到530毫克(產率69%)的固體標題化合物。純度80%。LRMS(m/z)：509(M+1)⁺。

製備86

N-(3-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)甲磺醯胺(N-(3-Hydroxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)methanesulfonamide)依據製備16所描述之方法將N-(3-溴-5-羥基苯基)甲磺醯胺(N-(3-bromo-5-hydroxyphenyl)methanesulfonamide)(0.87克，3.27毫莫耳，如C.Cannizzaro等人在US7417055 B2 20080826中所描述之製備)與雙(頻哪醇)二硼(bis(pinacolato)diboron)(1.25克，4.90毫莫耳)、醋酸鉀(0.96克，9.81毫莫耳)和(雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物((bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(0.27克，0.33毫莫耳)反應。使用SP1淨化系統(0%-100%，己烷-乙酸乙酯)純化粗產物，得到390毫克(31%產率)的固體標題化合物。LRMS(m/z)：312(M+1)⁺。

製備87

3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯酚(3-(2-Methoxyethoxy)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol)

a)5-溴苯-1,3-二醇(5-Bromobenzene-1,3-diol)依據製備20之方法將1-溴-3,5-二甲氧基苯(1-Bromo-3,5-dimethoxybenzene)(5克，23毫莫耳)與三溴化硼(1M，115毫升，115毫莫耳)的反應。藉由反相純化粗產物，得到4.35克(產率98%)的固體標題化合物。純度99%。LRMS(m/z)：190(M+1)⁺。

b)3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯酚(3-Bromo-5-(2-methoxyethoxy)phenol)將在丙酮(60ml)中的5-溴苯-1,3-二醇(5-Bromobenzene-1,3-diol)1.2克(6.3毫莫耳)、1-氯-2-甲氧基乙烷(1-chloro-2-methoxyethane)(0.64毫升，6.9毫莫耳)和碳酸鉀(1.84克，138毫莫耳)於100℃下加熱10天。然後過濾粗產物，用乙酸乙酯洗滌並在真空中濃縮母液。用反相純化粗產物，得到413毫克(26%產率)的固體標題化合物。純度99%。LRMS(m/z)：248(M+1)⁺。

c)3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯酚(3-(2-Methoxyethoxy)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol)依據製備16所描述之方法將3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯酚(3-bromo-5-(2-methoxyethoxy)phenol)(360毫克，1.46毫莫耳)與雙(頻那醇)二硼(bis(pinacolato)diboron)(734毫克，2.89毫莫耳)、乙酸鉀(429毫克，4.37毫莫耳)、(雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物((bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(119毫克，0.02毫莫耳)和1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)(81毫克，0.15毫莫耳)反應。藉由反相純化粗產物，得到266毫克(產率62%)的固體標題化合物。純度100%。LRMS(m/z)：295(M+1)⁺。

製備88

甲基3-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸酯(Methyl 3-hydroxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoate)依據製備16描述之方法將甲基3-溴-5-羥基苯甲酸酯(Methyl 3-bromo-5-hydroxybenzoate)(1克，4.33毫莫耳)與雙(頻那醇)二硼(2.19克，8.66毫莫耳)、乙酸鉀(1.25克，13毫莫耳)、(雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物((bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(176毫克，0.22毫莫耳)和1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(120毫克，0.22毫莫耳)反應。粗產物用反相純化，得到783毫克(產率65%)的固體標題化合物。純度100%。LRMS(m/z)：279(M+1)⁺。

製備89

3-(4-胺基-1-((5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯 [2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-羥基苯甲醛(3-(4-Amino-1-((5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-5-hydroxybenzaldehyde)

a)3-溴-5-羥基苯甲酸(3-Bromo-5-hydroxybenzoic acid)在四氫呋喃(10毫升)中將硼烷-甲基硫醚複合物(Borane-methyl sulfide complex)(5.53毫升，11毫莫耳)緩慢地加入3-溴-5-羥基苯甲酸(3-bromo-5-hydroxybenzoic acid)(2克，9.22毫莫耳)和硼酸三甲酯(2.1毫升，18毫莫耳)的混合物中。將混合物在室溫下攪拌過夜。然後加入甲醇(25ml)，並除去溶劑。二氯甲烷(60ml)和氯鉻酸吡啶(pyridinium chlorochromate)(3.77克，17毫莫耳)加入到粗產物中，並將混合物在室溫下攪拌一小時。過濾粗產物，在真空中濃縮母液。用反相純化殘餘物，得到1.85克(產率51%)的白色固體標題化合物。純度99%。LRMS(m/z)：200(M+1)⁺。

b)3-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醛(3-Hydroxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzaldehyde)依據製備16之方法將3-溴-5-羥基苯甲酸(3-Bromo-5-hydroxybenzoic acid)(950毫克，4.73毫莫耳)與雙(頻那醇)二硼(2.40克，9.45毫莫耳)、乙酸鉀(1.39克，14毫莫耳)、(雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物((bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(386毫克，0.47毫莫耳)和1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(262毫克，0.47毫莫耳)反應。使用SP1淨化系統(0%-20%，己烷-乙酸乙酯)純化粗產物，得到1.05克(產率87%)的固體標題化合物。純度97%。LRMS(m/z)：249(M+1)⁺。

c)3-(4-胺基-1-((5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-羥基苯甲醛(3-(4-Amino-1-((5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-5-hydroxybenzaldehyde)依據製備8之方法將2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(400毫克，0.74毫莫耳)與3-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醛(3-hydroxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzaldehyde)(274毫克，1.11毫莫耳)、(雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物((bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(60毫克，0.07毫莫耳)和碳酸銫(2M，738微升，1.48毫莫耳)反應。將殘餘物用反相純化，得到305毫克(產率72%)的固體標題化合物。純度94%。LRMS(m/z)：493(M+1)⁺。

例子1

2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(鄰甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(o-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據例子2描述之方法將2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(鄰甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(o-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)與(3-羥基苯基)硼酸反應。藉由使用SP 1淨化系統的反相將殘餘物純化，得到189毫克(產率40%)的標題化合物。純度100%。LRMS(m/z)：479(M+1)⁺。

例子2

2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(鄰甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(o-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)將2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(鄰甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(o-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(0.508克，0.99毫莫耳)溶解在25毫升二噁烷中。加入(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(0.232克，1.49毫莫耳)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物(1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(0.081克，0.10毫莫耳)和碳酸鈉的溶液(2M，1.50毫升，3毫莫耳)。混合物被提交給3個真空-氬循環，並在100℃下攪拌過夜。濃縮溶劑，將殘餘物在乙酸乙酯和水之間分配。有機相依次用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下蒸發。將殘餘物藉由快速色譜法(3%至7%，甲醇-二氯甲烷)純化。將得到的固體在真空烘箱中乾燥，得到0.344克(產率71%)的最終化合物。LRMS(m/z)：497(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 1.85(s,3 H),2.40(s,3 H),5.20(dd,J=75.22,15.83 Hz,2 H),6.46(d,J=2.34 Hz,1 H),6.66(none,2 H),6.77-6.82(m,J=8.60 Hz,1 H),6.86(s,1 H),7.06-7.16(m,3 H),7.22-7.26(m,1 H),7.57(d,J=2.74 Hz,1 H),7.99(s,1 H),10.19(s,1 H).

例子3

2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(鄰甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(o-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據例子19之方法將2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(鄰甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(o-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(298毫克，0.6毫莫耳)與(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(115毫克，0.74毫莫耳)、碳酸鈉(99毫克，0.93毫莫耳)、乙酸鈀(II)(35毫克，0.16毫莫耳)和三苯基膦(80毫克，0.31毫莫耳)反應。藉由使用SP1淨化系統之反相純化殘餘物，得到103毫克(產率35%)的標題化合物。純度100%。LRMS(m/z)：483(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d)d ppm 2.13(s,3 H),5.23(q,J=16.28 Hz,2 H),6.51(d,J=2.34 Hz,1 H),6.68(d,J=9.77 Hz,1 H),6.89-6.95(m,2 H),7.03-7.09(m,2 H),7.12-7.18(m,1 H),7.21-7.24(m,2 H),7.28-7.32(m,J=2.34 Hz,1 H),8.21(s,1 H).

例子4

2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(鄰甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(o-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(第一對映異構體)在室溫下以20毫升/分執行時間45分鐘下使用85/15/0.2庚烷/IPA/DEA流動相在CHIRALPAKIA製備柱上分離2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(鄰甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(o-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)的外消旋混合物。用100% e.e.分離第一對映異構體。LRMS(m/z)：497(M+1)⁺。

例子5

2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-溴-3-(3-(甲硫基)苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]p yrimidin-1-yl)methyl)-5-bromo-3-(3-(methylthio)phenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)在氮氣氣氛下在兩頸圓底燒瓶中將氯化銦(III)(2毫克，0.02毫莫耳)溶解在1毫升無水四氫呋喃中。加入四氯化鈦(5微升，0.05毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。加入溶解在1毫升無水四氫呋喃中的2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-溴-3-(3-(甲基亞磺醯基)苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-bromo-3-(3-(methylsulfinyl)phenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(22毫克，0.04毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌2小時。然後，更多溶解於4毫升無水四氫呋喃中的氯化銦(III)(8毫克，0.08毫莫耳)在四氯化鈦(20微升，0.2毫莫耳)之後加入到反應中，將反應物在室溫下攪拌過夜。濃縮溶劑，並將殘餘物藉由快速色譜法(0%到100%己烷-乙酸乙酯)進行純化，得到9毫克(產率42%)的所需化合物。純度99%。LRMS(m/z)：593(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 2.33(s,3 H),5.32(dd,J=48.07,15.63 Hz,2 H),6.66(d,J=10.94 Hz,1 H),6.80(d,J=2.74 Hz,1 H),6.87(dd,J=14.07,1.95 Hz,3 H),6.97(dd,J=7.82,2.34 Hz,2 H),7.15(t,J=8.01 Hz,1 H),7.78(d,J=3.13 Hz,1 H),7.98(s,1 H),10.36(br.s.,1 H).

例子6

2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyra7olo[3,4-d]p yrimidin-1-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備14之方法將(4-氧代-3-苯基-5-(三氟甲基)-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基甲磺酸酯((4-Oxo-3-phenyl-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl methanesulfonate)(195毫克，0.25毫莫耳)和3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine)(81.5毫克，0.25毫莫耳)與碳酸鉀(70毫克，0.50毫莫耳)反應。將所得殘餘物藉由反相色譜法純化，得到80mg的白色固體標題化合物(產率49%)。純度98%。LRMS(m/z)：551(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d)d ppm 3.87(s,3 H),5.35(s,2 H),5.56(s,2 H),6.71-6.77(m,1 H),6.80(d,J=2.74 Hz,1 H),6.94-7.02(m,2 H),7.14-7.20(m,2 H),7.29(d,J=2.74 Hz,1 H),7.32-7.42(m,3 H),8.22(s,1 H).

例子7

2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)此化合物為製備72之副產物。藉由使用SP1純化系統之反相將殘餘物純化，得到18毫克的標題化合物。純度99%。LRMS(m/z)：483(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d)d ppm 3.84-3.91(m,3 H),5.32(s,2 H),5.51(s,2 H),6.53(d,J=3.13 Hz,1 H),6.73(d,J=10.55 Hz,1 H),6.93-7.02(m,2 H),7.07(d,J=4.30 Hz,1 H),7.14(d,J=7.03 Hz,2 H),7.28-7.40(m,4 H),8.22(s,1 H).

例子8

2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(3-(甲亞磺醯基)苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(3-(methylsulfinyl)phenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)將2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-溴-3-(3-(甲基亞磺醯基)苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-bromo-3-(3-(methylsulfinyl)phenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(50毫克，0.08毫莫耳)溶解於4毫升無水1,2-二氯乙烷中。在氬氣條件下在Schlenck容器中加入2,4,6-三甲基環硼氧烷(2,4,6-Trimethylboroxin)(57微升，0.41毫莫耳)、碳酸鈉(2M，246微升，0.49毫莫耳)和四(三苯基膦)鈀(0)(47毫克，0.50毫莫耳)。將混合物在150℃加熱30分鐘。讓混合物冷卻，藉由矽藻土塞過濾，用二氯甲烷洗滌數次。所結合的濾液在減壓下濃縮。藉由使用Isolera淨化系統(0%至5%，二氯甲烷-甲醇)之反相直接純化殘餘物，得到9毫克(20%產率)的固體。純度98%。LRMS(m/z)：545(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 2.39(s,3 H),2.69(s,3 H),5.28-5.34(m,2 H),6.48(d,J=2.74 Hz,1 H),6.62-6.69(m,1 H),6.82-6.89(m,2 H),7.17-7.26(m,1 H),7.30-7.44(m,3 H),7.62(s,1 H),7.93(s,1 H),10.21(s,1 H).

例子9

2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(3-(甲基亞磺醯基)苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(3-(methylsulfinyl)phenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)此化合物為例子8之方法之固體的副產物(11mg)。純度96%。LRMS(m/z)：531(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 2.65(s,3 H),5.36(d,J=9.38 Hz,2 H),6.63-6.70(m,2 H),6.83-6.90(m,1 H),7.02(s,1 H),7.21-7.28(m,2 H),7.34-7.50(m,4 H),7.77(s,1 H),7.94(s,1 H),8.37(s,1 H).

例子10

2-((4-胺基-3-(3-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-5-(氟甲基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenyl-5-(trifluoromethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備13之方法將2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-5-(三氟甲基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenyl-5-(trifluoromethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(40毫克，0.07毫莫耳)與(3-氟-4-羥基苯基)硼酸((3-fluoro-4-hydroxyphenyl)boronicacid)(31.5毫克，0.20毫莫耳)、雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物(2.75毫克，0.01毫莫耳)和氫氧化鈉的溶液(1M，135微升，0.13毫莫耳)反應。藉由使用SP1淨化系統之反相將殘餘物純化，得到29毫克(80%產率)的標題化合物。純度98%。LRMS(m/z)：537(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d)d ppm 5.35(s,2 H),5.54(s,2 H),6.80(d,J=2.74 Hz,1 H),7.12-7.21(m,3 H),7.26(s,1 H),7.29(d,J=2.74 Hz,1 H),7.32-7.39(m,3 H),7.43(dd,J=10.94,1.95 Hz,1 H),8.21(s,1 H).

例子11

2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-5-(三氟甲基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenyl-5-(trifluoromethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)在Schlenk容器中將2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(62毫克，0.09毫莫耳)溶解於2毫升二氯甲烷中，將混合物在冰浴中冷卻。逐滴加入溶解在0.5毫升二氯甲烷中的三溴化硼溶液(1M在二氯甲烷中，270微升，0.27毫莫耳)並攪拌2小時。逐滴加入更多的溶解在0.5毫升二氯甲烷中的三溴化硼溶液(1M在二氯甲烷中，270微升，0.27毫莫耳)並攪拌過夜。用更多的二氯甲烷稀釋混合物，然後依次用水和鹽水洗滌。有機相用硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下蒸發。將殘餘物藉由使用SP1淨化系統之反相色譜法純化，得到10mg(產率21%)的標題化合物。純度98%。LRMS(m/z)：537(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,METHANOL-d4)d ppm 5.27(s,2 H),6.52-6.59(m,J=10.94 Hz,1 H),6.74-6.85(m,3 H),7.14(d,J=7.03 Hz,2 H),7.20-7.31(m,3 H),7.42(d,J=2.74 Hz,1 H),7.97(s,1 H).

例子12

2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)將2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-溴-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-bromo-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(23毫克，0.04毫莫耳)溶解在5毫升甲醇中。在氮氣條件中加入鈀-碳(9毫克，0.01毫莫耳)和三乙基胺(18微升，0.13毫莫耳)。將混合物提交到兩個氮-氫循環並在psi下氫化1小時。將反應混合物過濾並濃縮。將殘餘物藉由快速色譜法(1%到100%，己烷-乙酸乙酯)純化，然後再使用SP1淨化系統之反相再純化，得到4毫克(22%產率)的白色固體標題化合物。純度99.5%。LRMS(m/z)：467(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 5.31(s,3 H)6.58-6.70(m,2 H)6.78-6.89(m,2 H)6.99(s,1 H)7.09-7.27(m,5 H)7.71(s,1 H)7.99(s,1 H)10.26(s,1 H).

例子13

2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(間甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(m-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備13之方法將2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(間甲苯基)-2,3-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(1H)-酮(2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(m-tolyl)-2,3-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(1H)-one)(150毫克，0.29毫莫耳)與(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(137毫克，0.88毫莫耳)、(雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物((bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(13毫克，0.02毫莫耳)和氫氧化鈉的溶液(1M，878微升，0.88毫莫耳)反應。將殘餘物藉由使用SP1純化系統之反相純化，得到42毫克的白色固體標題化合物(產率30%)。純度99.7%。LRMS(m/z)：497(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 2.04(s,3 H),2.39(s,3 H),5.29(dd,J=74.64,15.63 Hz,2 H),6.46(d,J=2.74 Hz,1 H),6.61(s,1 H),6.62-6.70(m,1 H),6.79-6.85(m,1 H),6.86-6.91(m,2 H),6.96-7.03(m,1 H),7.10(t,J=7.82 Hz,1 H),7.58(d,J=2.74 Hz,1 H),7.97(s,1 H),10.20(s,1 H).

例子14

2-((4-胺基-3-(3-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(間甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(m-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備13之方法將2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(間甲苯基)-2,3-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(1H)-酮(2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(m-tolyl)-2,3-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(1H)-one)(150毫克，0.29毫莫耳)與(3-氟-4-羥基苯基)硼酸(137毫克，0.88毫莫耳、(雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物((bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(13毫克，0.02毫莫耳)和氫氧化鈉的溶液(1M，878微升，0.88毫莫耳)反應。將殘餘物藉由使用SP1純化系統之反相純化，得到96毫克的白色固體標題化合物(產率66%)。純度為98.7%。LRMS(m/z)：497(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 2.03(s,3 H),2.38(s,3 H),5.26(dd,J=75.81,15.63 Hz,2 H),6.45(d,J=2.74 Hz,1 H),6.62(s,1 H),6.88(d,J=7.82 Hz,1 H),7.00(d,J=7.82 Hz,1 H),7.05-7.14(m,2 H),7.25(d,J=8.60 Hz,1 H),7.33(dd,J=11.92,2.15 Hz,1 H),7.57(d,J=2.74 Hz,1 H),7.95(s,1 H),10.22(s,1 H).

例子15

2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1- 基)甲基)-3-苯基-5-(苯硫基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenyl-5-(phenylthio)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據例子11描述之實驗步驟將2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-5-(苯硫基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenyl-5-(phenylthio)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(33毫克，0.04毫莫耳)與三溴化硼溶液(1M在二氯甲烷中，120微升，0.12毫莫耳)反應，得到7毫克的白色固體標題化合物(產率30%)。純度96%。LRMS(m]z)：577(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,METHANOL-d4)d ppm 4.51(s,2 H),5.50(s,1H),5.83(s,1 H),6.06(s,1 H),6.09-6.15(m,1 H),6.38(s,2 H),6.52(s,8 H),6.61(s,1 H),7.24(s,1 H).

例子16

2-((4-胺基-3-(3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-hydroxy-5-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備13之方法將2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(76毫克，0.15毫莫耳)與(3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)硼酸(94.2毫克，0.46毫莫耳)、(雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物((bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(6.23毫克，0.01毫莫耳)和氫氧化鈉溶液(1M，305微升，0.31毫莫耳)反應。將殘餘物藉由使用Isolera淨化系統之反相純化，得到25mg的白色固體(產率34%)標題化合物。純度100%。LRMS(m/z)：533(M+1)⁺。¹H NMR(600 MHz,DMSO-d6)ppm 5.25(s,3 H),6.41(d,J=2.35 Hz,1 H),7.09(d,J=7.04 Hz,2 H),7.12-7.22(m,3 H),7.26(d,J=5.28 Hz,2 H),7.51(d,J=2.35 Hz,1 H),7.99(s,1 H),10.37(s,1 H).

例子17

2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備13之方法將2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(80毫克，0.16毫莫耳)與(3-氟-5-羥基苯基)硼酸((3-fluoro-5-hydroxyphenyl)boronic acid)(75毫克，0.48毫莫耳)、(雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物((bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(7毫克，0.01毫莫耳)和氫氧化鈉(1M，320微升，0.32毫莫耳)反應。將殘餘物藉由使用Isolera淨化系統之反相純化，得到58毫克的白色固體標題化合物(產率74%)。純度98%。LRMS(m/z)：483(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 2.39(s,3 H),5.27(s,2 H),6.45(d,J=2.34 Hz,1 H),6.63-6.69(m,1 H),6.82(d,J=8.21 Hz,1 H),6.86-6.88(m,1 H),7.09(d,J=6.64 Hz,2 H),7.13-7.22(m,3 H),7.56(d,J=2.74 Hz,1 H),7.98(s,1 H),10.20(s,1 H).

例子18

2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(鄰甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(o-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one(second enantiomer))(第二對映異構體)在室溫下以20毫升/分執行時間45分鐘下使用85/15/0.2庚烷/IPA/DEA流動相在CHIRALPAKIA製備柱上分離，2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(鄰甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(o-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)的外消旋混合物。用100% e.e.分離第二對映異構體。LRMS(m/z)：497(M+1)⁺。

例子19

2-((4-胺基-3-(3-氯-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1- 基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-chloro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)在反應器壓力中將2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(70毫克，0.14毫莫耳)溶解在2ml無水二噁烷中。在氬氣氛下加入(3-氯-5-羥基苯基)硼酸((3-Chloro-5-hydroxyphenyl)boronic acid)(36.32毫克，0.21毫莫耳)、(雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物((bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(11.5毫克，0.01毫莫耳)和碳酸鈉(44.6毫克，0.42毫莫耳)。將反應在100℃下攪拌過夜。更加入(3-氯-5-羥基苯基)硼酸((3-chloro-5-hydroxyphenyl)boronic acid)(36.32毫克，0.21毫莫耳)和(雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物((bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(11.5毫克，0.01毫莫耳)，並加熱至100℃過夜。將殘餘物冷卻並藉由矽藻土塞過濾。蒸發並藉由使用SP1淨化系統之反相純化過濾物，得到40毫克的白色固體標題化合物(產率57%)。純度100%。LRMS(m/z)：499,501(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)ppm 2.37(s,3 H),5.24(s,2 H),6.43(d,J=2.34 Hz,1 H),6.87(s,1 H),6.95(s,1 H),7.02(s,1 H),7.05-7.10(m,J=6.64 Hz,2 H),7.10-7.22(m,3 H),7.54(d,J=2.34 Hz,1 H),7.97(s,1 H),10.18(s,1H).

例子20

2-((4-胺基-3-(2-胺基苯並[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據例子19之方法將2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(70毫克，0.14毫莫耳)與用(2-胺基苯並[d]噁唑-5-基)硼酸((2-aminobenzo[d]oxazol-5-yl)boronic acid)(37.5毫克，0.21毫莫耳)、(雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物((bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(11.5毫克，0.01毫莫耳)和碳酸鈉(44.6毫克，0.42毫莫耳)反應，得到30毫克(產率40%)的固體所需產物。純度90%。LRMS(m/z)：505(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 2.39(s,3 H),5.26(s,2 H),6.45(s,1 H),7.06-7.26(m,7 H),7.36(s,1 H),7.45(s,1 H),7.47(s,1 H),7.51-7.62(m,3 H),7.98(s,1 H).

例子21

2-((4-胺基-3-((3-羥基苯基)硫基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-((3-hydroxyphenyl)thio)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazi n-4(3H)-one)依據例子11所描述之實驗步驟將2-((4-胺基-3-((3-甲氧基苯基)硫基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-((3-methoxyphenyl)thio)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(25毫克，0.05毫莫耳)與三溴化硼(1M在二氯甲烷中，147微升，0.15毫莫耳)反應，得到14毫克的白色固體(產率57%)標題化合物。純度100%。LRMS(m/z)：497(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 2.39(s,3 H),5.22(s,2 H),6.44(d,J=2.34 Hz,1 H),6.59(s,1 H),6.64(d,J=7.82 Hz,1 H),6.70(d,J=8.21 Hz,1 H),7.09-7.22(m,3 H),7.24-7.33(m,3 H),7.51(d,J=2.34 Hz,1 H),8.01(s,1 H),9.72(s,1 H).

例子22

2-((4-胺基-3-(3,4-二氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3,4-difluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據例子19之方法將2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(70毫克，0.14毫莫耳)與(3,4-二氟-5-羥基苯基)硼酸((3,4-difluoro-5-hydroxyphenyl)boronic acid)(36.6毫克，0.21毫莫耳)、(雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物((bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(11.5毫克，0.01毫莫耳)和碳酸鈉(44.6毫克，0.42毫莫耳)反應，得到29毫克的黃色固體(產率40%)標題化合物。純度95%。LRMS(m/z)：501(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 2.39(s,3 H),5.25(s,2 H),6.45(d,J=2.34 Hz,1 H),6.87-6.95(m,1 H),6.99(d,J=7.03 Hz,1 H),7.08(s,1 H),7.10(s,1 H),7.13-7.24(m,3 H),7.56(d,J=2.74 Hz,1 H),7.97(s,1 H),8.43(s,1 H).

例子23

2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-乙炔-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-ethynyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)將2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-5-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenyl-5-((trimethylsilyl)ethynyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(6毫克，0.01毫莫耳)溶解在0.25毫升二甲基甲醯胺中。加入四丁基氟化銨(tetrabutylammonium fluoride)的溶液(10微升，0.01毫莫耳)，將反應物在室溫下攪拌10分鐘，然後用冰浴冷卻到0℃。在0℃下加入水(1.5ml)，並在此溫度下反應30分鐘。濾出所形成的固體，並藉由使用SP1純化系統之反向純化，得到11毫克的白色固體(產率100%)標題化合物。純度99%。LRMS(m/z)：493(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 4.15(s,1 H),5.26(s,2 H),6.64(d,J=11.33 Hz,1 H),6.71-6.91(m,3 H),7.05-7.27(m,5 H),7.66(d,J=2.74 Hz,1 H),7.98(s,1 H),10.17(s,1 H).

例子24

2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(四氫-2H-噻喃-4-基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備20之方法將2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(四氫-2H-噻喃-4-基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(80毫克，0.15毫莫耳)與三溴化硼(1M，770微升，0.77毫莫耳)反應，得到18毫克米色固體(24%產率)的標題化合物。純度95%。LRMS(m/z)：507(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 1.39-1.52(m,J=12.11 Hz,2 H),2.08(t,J=12.70 Hz,2 H),2.39(s,3 H),2.57-2.70(m,4 H),3.69-3.83(m,1 H),5.67(s,2 H),6.39(d,J=1.56 Hz,1 H),6.66(d,J=10.16 Hz,1 H),6.77-6.87(m,2 H),7.47(s,1 H),8.40(s,1 H),10.18(s,1 H).

例子25

2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(1,1-二氧四氫-2H-噻喃-4-基)-5-甲基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備20之方法將2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(1,1-二氧化四氫-2H-噻喃-4-基)-5-甲基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(63毫克，0.11毫莫耳)與三溴化硼(1M，576微升，0.58毫莫耳)反應，得到4毫克(產率6%)的所需化合物。純度90%。LRMS(m/z)：539(M+1)⁺。¹H NMR(600 MHz,DMSO-d6)d ppm 1.77(t,J=12.51 Hz,2 H),2.80(t,2 H),3.00-3.11(m,4 H),4.35(t,1 H),5.74(s,2 H),6.34(d,J=3.13 Hz,1 H),6.64(d,J=11.26 Hz,1 H),6.79-6.85(m,2 H),7.37(d,J=3.13 Hz,1 H),8.34(s,1 H),10.17(s,1 H).

例子26

(S)-2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(1-苯基乙基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(1-phenylethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-4(3H)-one)依據製備7之方法將2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-((R)-1-苯乙基)吡咯[1,2-b]噠嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-((R)-1-phenylethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-4(3H)-one)(100毫克，0.20毫莫耳)與(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(91毫克，0.58毫莫耳)、(雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物((bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride(8毫克，0.01毫莫耳)和氫氧化鈉的溶液(1M，390微升，0.39毫莫耳)反應，得到70mg(產率72%)的白色固體標題化合物。純度99%。LRMS(m/z)：496(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 1.68(s,3 H),5.50-5.70(m,2 H),5.91(d,J=16.80 Hz,1 H),6.56-6.61(m,1 H),6.65(d,J=10.55 Hz,1 H),6.73(d,J=8.60 Hz,1 H),6.81(s,2 H),6.87-6.95(m,2 H),7.09(s,3 H),7.65(s,1 H),8.23(s,1 H),10.20(s,1 H).

例子27

(S)-2-((4-胺基-3-(3,4-二氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(1-苯基乙基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-((4-amino-3-(3,4-difluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(1-phenylethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備13之方法將2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-((R)-1-苯乙基)吡咯[1,2-b]噠嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-((R)-1-phenylethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-4(3H)-one)(100毫克，0.20毫莫耳)與(3,4-二氟-5-羥基苯基)硼酸(68毫克，0.39毫莫耳)、(雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物((bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(8毫克，0.01毫莫耳)和氫氧化鈉溶液(1M，390微升，0.39毫莫耳)反應，得到73毫克(73%產率)的白色固體標題化合物。純度100。LRMS(m/z)：515(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 1.73(d,J=7.03 Hz,3 H),3.04-3.10(m,3 H),3.95-4.01(m,3 H),5.56(d,1 H)5.69(d,1 H),5.95(d,J=16.02 Hz,1 H),6.58(dd,J=4.10,2.54 Hz,1 H),6.83(dd,J=4.30,1.56 Hz,1 H),6.89(s,2 H),7.04-7.14(m,J=3.13 Hz,3 H),7.64(s,1 H),7.75(d,J=2.34 Hz,1 H),8.09(d,J=1.95 Hz,1 H),8.21-8.25(m,1 H),9.45(s,1 H).

例子28

(S)-2-((4-胺基-3-(3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(1-苯基乙基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-((4-amino-3-(3-hydroxy-5-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(1-phenylethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據例子19之方法將2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-((R)-1-苯乙基)吡咯[1,2-b]噠嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-((R)-1-phenylethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-4(3H)-one)(100mg，0.20毫莫耳)與(3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)硼酸(80.3毫克，0.39毫莫耳)、(雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物((bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(15毫克，0.02毫莫耳)和碳酸鉀(62毫克，0.59毫莫耳)反應。將殘餘物用SP1純化系統之反相純化，得到55毫克的白色固體(產率52%)標題化合物。純度100%。LRMS(m/z)：547(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d)d ppm 1.88(d,J=6.25 Hz,3 H),5.24-5.42(m,1 H),5.54(s,2 H),5.70(d,J=15.63 Hz,1 H),6.08(q,1 H),6.45(s,1 H),6.96(d,J=2.74 Hz,1 H),7.00-7.08(m,2 H),7.09-7.13(m,J=7.03 Hz,2 H),7.22(s,1 H),7.26(s,1 H),7.34(s,1 H),8.36(s,1 H).

例子29

(S)-N-(5-(4-胺基-1-((4-氧代-3-(1-苯基乙基)-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-yl)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺((S)-N-(5-(4-amino-1-((4-oxo-3-(1-phenylethyl)-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methanesulfonamide)依據製備13之方法將2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-((R)-1-苯乙基)吡咯[1,2-b]噠嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-((R)-1-phenylethyl)pyrrolo[1,2-b]pyridazin-4(3H)-one)(100毫克，0.2毫莫耳)與N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)甲磺醯胺(N-(2-methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-yl)methanesulfonamide)(128毫克，0.39毫莫耳)、(雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物((bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(8毫克，0.01毫莫耳)和氫氧化鈉(1M，390微升，0.39毫莫耳)反應，得到106毫克的白色固體(產率92%)的標題化合物。純度98%。LRMS(m/z)：587(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 1.67(d,J=6.25 Hz,3 H),5.45-5.70(m,2 H),5.89(d,J=15.24 Hz,1 H),6.53-6.60(m,1 H),6.81(d,J=3.13 Hz,2 H),6.83-6.91(m,3 H),6.93(d,J=7.03 Hz,1 H),7.07(s,3 H),7.63(s,1 H),8.20(s,1 H),8.30(s,1 H),10.67(s,1 H).

例子30

2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-5-(苯基磺醯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenyl-5-(phenylsulfonyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備20之方法將2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-5-(苯磺醯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenyl-5-(phenylsulfonyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(14毫克，0.02毫莫耳)與三溴化硼(1M，68微升，0.07毫莫耳)反應。將殘餘物用異丙醚研磨，過濾並在烘箱中乾燥，得到9毫克的白色固體(產率66%)標題化合物。純度98%。LRMS(m/z)：609(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,METHANOL-d4)d ppm 5.26(s,2 H),6.56-6.63(m,1 H),6.76-6.82(m,1 H),6.76-6.81(m,1 H),6.82-6.85(m,1 H),6.82-6.84(m,1 H),7.09(d,1 H),7.11(d,J=1.95 Hz,1 H),7.23-7.31(m,3 H),7.39-7.45(m,J=7.62,7.62 Hz,1 H),7.48(d,J=3.13 Hz,1 H),7.49-7.54(m,J=7.42,7.42 Hz,1 H),7.95-7.98(m,1 H),7.99(s,2 H).

例子31

6-(2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N,N-雙(2-甲氧基乙基)己基-5-丙醯胺(6-(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-yl)-N,N-bis(2-methoxyethyl)hex-5-ynamide)在反應器壓力中加入2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-溴-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-bromo-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(50mg，0.09mmol)、N,N-雙(2-甲氧基乙基)己基-5-丙醯胺(N,N-bis(2-methoxyethyl)hex-5-ynamide)(48.7毫克，0.23毫莫耳)、二乙基胺(2.55毫升)和碘化亞銅(I)(1.74毫克，0.01毫莫耳)。混合物被提交給3個真空-氬循環，並在60℃下加熱4小時。蒸發溶劑，並再溶解於乙酸乙酯中，然後用乙酸銨的溶液和鹽水洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾，減壓乾燥，得到殘留物，並使用SP1淨化系統(0%至1%二氯甲烷-甲醇)純化，得到13毫克(20%產率)的固體標題化合物。純度93%。LRMS(m/z)：695(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d)d ppm 1.91(d,J=6.64 Hz,2 H),2.50(t,J=6.45 Hz,2 H),2.62(t,J=7.62 Hz,2 H),3.19(s,3 H),3.28(s,3 H),3.41(t,J=5.47 Hz,2 H),3.44-3.59(m,6 H),5.31(s,2 H),5.64(s,2 H),6.53(d,J=2.34 Hz,1 H),6.69(d,J=10.16 Hz,1 H),6.88(d,1 H),6.91(s,1 H),7.04(d,J=5.08 Hz,2 H),7.20(d,J=2.74 Hz,1 H),7.21-7.25(m,2 H),7.26(s,1 H),8.16(s,1 H).

例子32

2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-((3-羥基苯基)硫基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-((3-hydroxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備20之方法將2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-((3-甲氧基苯基)硫基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-((3-methoxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(28毫克，0.05毫莫耳)與三溴化硼(1M，271μl，0.27毫莫耳)反應。將殘餘物用反相純化，得到20mg白色固體(產率75%)的標題化合物。純度96%。LRMS(m/z)：593(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 5.26(s,2 H),6.41(d,J=2.74 Hz,1 H),6.58-6.68(m,3 H),6.70(d,J=7.82 Hz,1 H),6.81(d,J=8.60 Hz,1 H),6.85(s,1 H),7.04-7.27(m,6 H),7.71(d,J=2.74 Hz,1 H),7.99(s,1 H),8.40(s,1 H),9.63(s,1 H).

例子33

2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(3-(甲硫基)苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(3-(methylthio)phenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備20之方法將2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(3-(甲硫基)苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(3-(methylthio)phenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(80毫克，0.15毫莫耳)與三溴化硼(1M，737μl，0.74毫莫耳)反應。將殘餘物使用SP1淨化系統(0%至100%，己烷-乙酸乙酯)純化，得到31mg白色固體(產率40%)的標題化合物。純度100%。LRMS(m/z)：529(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 2.39(s,3 H),2.45(s,3 H),5.38(dd,J=50.80,15.63 Hz,2 H),6.53(d,J=2.34 Hz,1 H),6.69-6.76(m,1 H),6.84(s,1 H),6.88-7.05(m,4 H),7.19(dd,J=7.82 Hz,1 H),7.66(d,J=2.74 Hz,1 H),8.04(s,1 H),10.31(s,1 H).

例子34

2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(3-(甲磺醯基)苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]p yrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(3-(methylsulfonyl)phenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備20將2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(3-(甲磺醯基)苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(3-(methylsulfonyl)phenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(70毫克，0.12毫莫耳)與三溴化硼(1M，610微升，0.61毫莫耳)反應。將殘餘物用反相純化，得到21毫克的白色固體(產率31%)標題化合物。純度99%。LRMS(m/z)：561(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 2.39(s,3 H),3.19(s,3 H),5.33(dd,J=71.90,15.63 Hz,3 H),6.49(d,J=2.34 Hz,1 H),6.66(d,J=10.55 Hz,1 H),6.83-6.89(m,2 H),7.28-7.33(m,1 H),7.35-7.42(m,1 H),7.64(d,J=2.74 Hz,1 H),7.68(d,J=7.82 Hz,1 H),7.86(s,1 H),7.95(s,1 H),10.19(s,1 H).

例子35

2-((4-胺基-3-(3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-hydroxy-5-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備20之方法將2-((4-胺基-3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(75毫克，0.13毫莫耳)與三溴化硼(1M，389微升，0.39毫莫耳)反應。將殘餘物用反相純化，得到27毫克(37%產率)的白色固體標題化合物。純度100%。LRMS(m/z)：519(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 5.30(s,2 H),6.61(dd,1 H),6.97(d,J=2.74 Hz,1 H),7.10(s,1 H),7.13-7.34(m,7 H),7.67(s,1 H),8.01(s,1 H),10.40(s,1 H).

例子36

2-((4-胺基-3-(3,4-二氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-5-(三氟甲基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3,4-difluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenyl-5-(trifluoromethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備13之方法將2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-5-(三氟甲基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenyl-5-(trifluoromethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(38毫克，0.07毫莫耳)與(3,4-二氟-5-羥基苯基)硼酸((3,4-difluoro-5-hydroxyphenyl)boronic acid)(20.3毫克，0.12毫莫耳)、(雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物((bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(3毫克，0.01毫莫耳)和氫氧化鈉的溶液(1M，138微升，0.14毫莫耳)反應，得到27毫克(79%產率)的固體標題化合物。純度96%。LRMS(m/z)：555(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d)d ppm 5.34(s,2 H),5.59(s,2 H),6.79(d,J=2.74 Hz,1 H),7.00-7.11(m,2 H),7.17(s,1 H),7.18(s,1 H),7.30-7.41(m,J=6.90,6.90,6.90 Hz,3 H),7.49-7.55(m,1 H),8.23(s,1 H).

例子37

N-(5-(4-胺基-1-((5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-羥基吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺(N-(5-(4-amino-1-((5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-2-hydroxypyridin-3-yl)-4-methoxybenzenesulfonamide)依據製備20之方法將N-(5-(4-胺基-1-((5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺(N-(5-(4-Amino-1-((5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)-4-methoxybenzenesulfonamide)與三溴化硼(1M，41.4微升，0.04毫莫耳)的溶液反應，得到15毫克(61%產率)的白色固體標題化合物。純度100%。LRMS(m/z)：651(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 2.40(s,3 H),3.77(s,3 H),5.24(s,2 H),6.47(d,J=2.34 Hz,1 H),6.97(d,J=8.99 Hz,2 H),7.06(s,1 H),7.07(s,1 H),7.10-7.21(m,J=8.21,8.21 Hz,3 H),7.22-7.29(m,1 H),7.53(s,1 H),7.59(d,J=2.74 Hz,1 H),7.76(d,J=8.60 Hz,2 H),7.95(s,1 H),9.51(s,1 H),12.07(s,1 H).

例子38

(R)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((R)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備13之方法將(R)-2-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((R)-2-(1-(4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(80毫克，0.16毫莫耳)與(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(73毫克，0.47毫莫耳)、(雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物((bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(6.3毫克，0.01毫莫耳)和氫氧化鈉(1M，312微升，0.31毫莫耳)反應。將殘餘物用反相純化，得到12毫克(15%產率)的固體標題化合物。純度100%。LRMS(m/z)：497(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,METHANOL-d4)d ppm 1.70(d,J=6.64 Hz,3 H),2.37(s,3 H),5.87(q,J=6.64 Hz,1 H),6.18(d,J=7.82 Hz,1 H),6.38(d,J=2.34 Hz,1 H),6.56(d,J=10.55 Hz,1 H),6.68-6.78(m,2 H),6.81(s,1 H),7.01(dd,J=6.64 Hz,1 H),7.32-7.38(m,2 H),7.42(d,J=2.74 Hz,1 H),7.82(s,1 H).

例子39

(S)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3, 4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備13之方法將(S)-2-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-(4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(80毫克，0.16毫莫耳)與(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(73毫克，0.47毫莫耳)、(雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物((bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(6.3毫克，0.01毫莫耳)和氫氧化鈉溶液(1M，312微升，0.31毫莫耳)反應。將殘餘物用反相純化，得到41毫克(53%產率)的固體標題化合物。純度100%。LRMS(m]z)：497(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,METHANOL-d4)d ppm 1.71(d,J=7.03 Hz,3 H),2.38(s,3 H),5.86(q,J=6.64 Hz,1 H),6.18(d,J=7.82 Hz,1 H),6.38(d,J=2.74 Hz,1 H),6.54-6.59(m,1 H)6.69-6.73(m,1 H)6.73-6.78(m,1 H)6.81(d,J=1.95 Hz,1 H)6.97-7.05(m,1 H)7.33-7.37(m,2 H)7.43(d,J=2.74 Hz,1 H)7.82(s,1 H)

例子40

2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-(6-(4-異丙基哌嗪基-1-基)-6-氧代己-1-炔-1-基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-(6-(4-isopropylpiperazin-1-yl)-6-oxohex-1-yn-1-yl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)將在二乙基胺(2.55毫升，24.66毫莫耳)中的2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-溴-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-bromo-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(50mg，0.09毫莫耳)、1-(4-異丙基哌嗪-1-基)己基-5-炔-1-酮(1-(4-isopropylpiperazin-1-yl)hex-5-yn-1-one)(49毫克，0.23毫莫耳)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(bis(triphenylphosphine)palladium(II)dichloride)(6.4毫克，0.01毫莫耳)、碘化亞銅(I)(2毫克，0.01毫莫耳)的混合物用氮氣脫氣。將反應混合物在60℃下攪拌4小時，然後在室溫攪拌過夜。混合物在減壓下蒸發，將殘餘物在醋酸銨水溶液和乙酸乙酯之間分配。分離有機層，用鹽水洗滌兩次，用硫酸鈉乾燥，真空濃縮。將殘餘物用反相純化，得到14mg(產率23%)的固體所需化合物。純度100%。LRMS(m/z)：689(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 0.87(d,J=6.25 Hz,6 H),1.59-1.71(m,2 H),2.10(d,J=4.69 Hz,2 H),2.25(d,J=4.69 Hz,2 H),2.39(t,J=6.84 Hz,2 H),6.63(s,1 H),6.66(d,J=2.74 Hz,1 H),6.81(d,J=8.60 Hz,1 H),6.85(s,1 H),7.09-7.24(m,5 H),7.63(d,J=2.74 Hz,1 H),7.98(s,1 H),8.17(s,1 H).

例子41

6-(2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(2-嗎福啉乙基)已-5-丙醯胺(6-(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-5-yl)-N-(2-morpholinoethyl)hex-5-ynamide)依據例子40所述之方法將2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-溴-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-bromo-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(50毫克，0.09毫莫耳)與N-(2-嗎福啉代乙基)己基-5-丙醯胺(N-(2-morpholinoethyl)hex-5-ynamide)(57毫克，0.23毫莫耳)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(bis(triphenylphosphine)palladium(II)dichloride)(6.4毫克，0.01毫莫耳)、在二乙基胺(2.55毫升，24.66毫莫耳)中的碘化亞銅(I)(2毫克，0.01毫莫耳)反應，得到18毫克(27%產率)的固體標題化合物。純度97%。LRMS(m/z)：692(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d)d ppm 1.87(q,2 H),2.36-2.53(m,10 H),3.26(q,J=6.12 Hz,2 H),3.58-3.68(m,4 H),5.34(s,2 H),5.59-5.75(m,J=1.95 Hz,2 H),6.59(d,J=2.74 Hz,1 H),6.65-6.72(m,1 H),6.82(d,J=7.82 Hz,1 H),6.90(s,1 H),6.99(s,1 H),7.01(d,J=1.56 Hz,1 H),7.13-7.18(m,J=5.67,5.67 Hz,1 H),7.19-7.25(m,3 H),7.30(d,J=2.74 Hz,1 H),8.12(s,1 H).

例子42

2-((4,6-二胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4,6-diamino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備20之方法將2-((4,6-二胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4,6-Diamino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)與三溴化硼(1M，815微升，0.82毫莫耳)的溶液反應。用反相純化粗產物，得到13毫克(17%產率)的白色固體標題化合物。純度100%。LRMS(m/z)：498(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 2.39(s,3 H),4.98(s,2 H),6.08(s,2 H),6.43(d,J=2.74 Hz,1 H),6.59-6.65(m,1 H),6.77(d,J=8.60 Hz,1 H),6.84(s,1 H),7.12-7.16(m,2 H),7.23-7.30(m,3 H),7.53(d,J=2.74 Hz,1 H).

例子43

(S)-2-((4-胺基-5-(3-氟-5-羥基苯基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)-3-(1-苯基乙基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-((4-amino-5-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)methyl)-3-(1-phenylethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備13之方法將(S)-2-((4-胺基-5-溴-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)-3-(1-苯乙基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-((4-Amino-5-bromo-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)methyl)-3-(1-phenylethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(80毫克，0.12毫莫耳)與(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(38毫克，0.24毫莫耳)、(雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物((bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(5毫克，0.01毫莫耳)和氫氧化鈉的溶液(1M，245微升，0.25毫莫耳)反應。將殘餘物藉由使用SP1淨化系統(0%至100%，己烷-乙酸乙酯)之反相純化，得到10mg(產率17%)的固體標題化合物。純度100%。LRMS(m/z)：496(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 1.68(d,J=6.25 Hz,3 H),5.48(s,1 H),5.64(d,J=16.02 Hz,2 H),6.49-6.56(m,J=2.74 Hz,2 H),6.68(t,J=5.28 Hz,2 H),6.79(d,J=3.13 Hz,1 H),7.04-7.23(m,5 H),7.42(s,1 H),7.55(s,1 H),8.12(s,1 H).

例子44

2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-(3-羥基 苄基 )-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-(3-hydroxybenzyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備20之方法將2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-(3-甲氧基芐基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-(3-methoxybenzyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(30毫克，0.04毫莫耳)與三溴化硼(1M，224微升，0.22毫莫耳)的溶液反應。粗產物用反相純化，得到8mg(產率37%)的白色固體標題化合物。純度99%。LRMS(m/z)：575(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 4.07(s,2 H),5.26(s,2 H),6.41(d,J=2.74 Hz,1 H),6.51(dd,J=8.21,1.95 Hz,1 H),6.58-6.68(m,3 H),6.79(d,1 H),6.85(s,1 H),6.95-7.06(m,2 H),7.07-7.26(m,5 H),7.56(d,J=2.34 Hz,1 H),7.97(s,1 H),9.19(s,1 H).

例子45

2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-((4-羥基苯基)硫基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-((4-hydroxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備20之方法將2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-((4-甲氧基苯基)硫基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-((4-methoxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on)(20毫克，0.02毫莫耳)與三溴化硼(1M，58微升，0.06毫莫耳)的溶液反應。用反相純化粗產物，得到4毫克的白色固體(產率35%)標題化合物。純度98%。LRMS(m/z)：593(M+1)⁺。

例子46

N-(3-(4-胺基-1-((5-((4-羥基苯基)硫基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)甲烷磺醯胺(N-(3-(4-amino-1-((5-((4-hydroxyphenyl)thio)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)phenyl)methanesulfonamide)依據製備20之方法將N-(3-(4-胺基-1-((5-((4-甲氧基苯基)硫基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)甲磺醯胺(N-(3-(4-Amino-1-((5-((4-methoxyphenyl)thio)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)phenyl)methanesulfonamide)(17毫克，0.03毫莫耳)與三溴化硼(1M，77微升，0.08毫莫耳)的溶液反應。用反相純化粗產物，得到5毫克(產率30%)的白色固體標題化合物。純度95%。LRMS(m/z)：652(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 3.03(s,3 H),5.26(s,2 H),5.94(d,J=2.34 Hz,1 H),6.80(d,J=8.99 Hz,2 H),7.08-7.24(m,6 H),7.27-7.37(m,4 H),7.42(s,1 H),7.48(t,J=7.82 Hz,1 H),7.57(d,J=2.74 Hz,1 H),7.98(s,1 H),9.79(s,1 H),9.82-9.96(m,1 H).

例子47

2-((4-胺基-3-(5-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(5-hydroxypyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備8之方法將2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(50毫克，0.10毫莫耳)與5-(4,4,5,5-四甲基1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-醇(5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-ol)(33毫克，0.15毫莫耳)、(雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物((bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(8毫克，0.01毫莫耳)和碳酸銫(150毫克，0.30毫莫耳)反應。將殘餘物使用SP1淨化系統(0%到100%，己烷-乙酸乙酯，然後0%至8%乙酸乙酯-甲醇)純化，得到11毫克(25%產率)的白色固體標題化合物。純度99%。LRMS(m/z)：466(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 2.39(s,3 H),5.28(s,2 H),6.45(d,J=2.34 Hz,1 H),7.08-7.24(m,5 H),7.33-7.36(m,1 H),7.55(d,J=2.34 Hz,1 H),8.00(s,1 H),8.23(dd,J=15.83,2.15 Hz,2 H),10.17(dd,1 H).

例子48

(S)-2-((4-胺基-3-(5-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(1-苯基乙基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-((4-amino-3-(5-hydroxypyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(1-phenylethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備8之方法將(S)-2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(1-苯乙基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(1-phenylethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(62毫克，0.12毫莫耳)與5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-醇(5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-ol)(40毫克，0.18毫莫耳)、(雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物((bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(10毫克，0.01毫莫耳)和碳酸銫(182毫克，0.36毫莫耳)反應，得到25mg(產率44%)的白色固體標題化合物。純度99%。LRMS(m/z)：480(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 1.71(d,J=6.64 Hz,3 H),5.53-5.70(m,J=2.34 Hz,2 H),5.94(d,J=16.02 Hz,1 H),6.58(dd,J=4.30,2.34 Hz,2 H),6.83(dd,J=4.10,1.76 Hz,1 H),6.88-6.94(m,2 H),7.04-7.11(m,3 H),7.24-7.30(m,1 H),7.65(s,1 H),8.19(dd,J=11.72,2.34 Hz,2 H),8.24(s,1 H),10.20(s,1 H).

例子49

2-((4-胺基-3-(2-胺基吡啶-4-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-((4-羥基苯基)硫基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(2-aminopyridin-4-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-((4-hydroxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備20之方法將2-((4-胺基-3-(2-胺基吡啶-4-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-((4-甲氧基苯基)硫基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(2-aminopyridin-4-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-((4-methoxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(42毫克，0.07毫莫耳)與三溴化硼(1M，214微升，0.21毫莫耳)的溶液反應。粗產物用反相純化，得到23mg(產率55%)的固體標題化合物。純度98%。LRMS(m/z)：575(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 4.31(s,2 H),5.26(s,2 H),5.94(d,J=1.56 Hz,1 H),6.15(s,2 H),6.67(s,2 H),6.80(d,J=8.21 Hz,2 H),7.04-7.24(m,4 H,)7.31(d,J=8.60 Hz,2 H),7.58(s,1 H),7.98(s,1 H),8.01(d,J=5.08 Hz,1 H),8.20(s,1 H),9.83(s,1 H).

例子50

2-((4-胺基-3-(2-胺基苯並[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-((4-羥基苯基)硫基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-((4-hydroxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備20之方法將2-((4-胺基-3-(2-胺基苯並[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-((4-甲氧基苯基)硫基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-((4-methoxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(38毫克，0.06毫莫耳)與三溴化硼(1M，181微升，0.18毫莫耳)的溶液反應。粗產物用反相純化，得到23mg(產率58%)的固體標題化合物。純度94%。LRMS(m/z)：615(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 5.25(s,2 H),5.95(s,1 H),6.81(d,J=8.21 Hz,2 H),7.04-7.26(m,6 H),7.32(d,J=8.21 Hz,2 H),7.36(s,1 H),7.45(d,J=8.21 Hz,1 H),7.51-7.63(m,3 H),7.98(s,1 H),9.85(s,1 H).

例子51

2-((4-胺基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-((4-羥基苯基)硫基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-one(2-((4-amino-3-(1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-((4-hydroxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備20之方法將2-((4-胺基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-((4-甲氧基苯基)硫基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-((4-methoxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(23毫克，0.04毫莫耳)與三溴化硼(1M，123微升，0.12毫莫耳)的溶液反應。粗產物用反相純化，得到17毫克(產率73%)的固體標題化合物。純度95%。LRMS(m/z)：549(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 5.25(s,2 H),5.95(s,1 H),6.81(d,J=8.21 Hz,2 H),7.04-7.26(m,6 H),7.32(d,J=8.21 Hz,2 H),7.36(s,1 H),7.45(d,J=8.21 Hz,1 H),7.51-7.63(m,3 H),7.98(s,1 H),9.85(s,1 H).

例子52

2-((4-胺基-3-(5-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-((4-羥基苯基)硫基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(5-hydroxypyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-((4-hydroxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備20之方法將2-((4-胺基-3-(5-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-((4-甲氧基苯基)硫基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(5-hydroxypyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-((4-methoxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(38毫克，0.06毫莫耳)與三溴化硼(1M，193微升，0.19毫莫耳)的溶液反應。藉由反相純化粗產物，得到25mg(產率66%)的固體標題化合物。純度98%。LRMS(m/z)：576(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 5.26(s,2 H)5.94(d,J=2.74 Hz,1 H)6.79(d,J=8.60 Hz,2 H)7.09-7.24(m,5 H)7.30(d,J=8.60 Hz,2 H)7.33(d,J=1.95 Hz,1 H)7.56(d,J=2.74 Hz,1 H)7.99(s,1 H)8.19(d,J=2.34 Hz,1 H)8.23(s,1 H)9.68-9.93(m,1 H).

例子53

2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2,4-二甲氧芐基)-5-甲基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備8之方法將2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2,4-二甲氧基芐基)-5-甲基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(500毫克，0.87mmol)與(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(204毫克，1.31毫莫耳)、(雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物((bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(71mg，0.09毫莫耳)和碳酸銫(2M，1.3毫升，2.62毫莫耳)的溶液反應。將殘餘物用反相純化，得到522毫克(93%產率)的固體標題化合物。純度97%。LRMS(m/z)：558(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 2.37(s,3 H)3.57(s,3 H)3.62(s,3 H)4.95(s,2 H)5.60(s,2 H)5.94-6.12(m,2 H)6.18(d,J=1.95 Hz,1 H)6.42(d,J=2.74 Hz,1 H)6.58-6.69(m,2 H)6.76(s,1 H)7.52(d,J=2.74 Hz,1 H)8.18(s,1 H)10.05-10.31(m,1 H)

例子54

2-((4-胺基-3-(3,5-二羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3,5-dihydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備20之方法將2-((4-胺基-3-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3,5-dimethoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(530毫克，0.83毫莫耳)與三溴化硼(1M，4.17毫升，4.17毫莫耳)反應。用反相純化粗產物，得到242毫克(56%產率)的固體標題化合物。純度99%。LRMS(m/z)：481(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 2.37(s,3 H)5.23(s,2 H)6.27(s,1 H)6.45(s,3 H)6.97-7.08(m,J=6.25 Hz,2 H)7.07-7.22(m,J=7.03 Hz,3 H)7.54(s,1 H)7.94(s,1 H)9.57(s,2 H)

例子55

2-((4-胺基-3-(3-羥基-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-one(2-((4-amino-3-(3-hydroxy-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備20之方法將2-((4-胺基-3-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3,5-dimethoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(530毫克，0.83毫莫耳)與三溴化硼(1M，4.17毫升，4.17毫莫耳)的溶液反應。粗產物用反相純化，得到13毫克(產率3%)的固體標題化合物。純度99%。LRMS(m/z)：495(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 2.39(s,3 H)3.76(s,3 H)5.26(s,2 H)6.40-6.48(m,2 H)6.55(s,1 H)6.63(s,1 H)7.09(d,J=7.03 Hz,2 H)7.12-7.24(m,3 H)7.55(d,J=2.74 Hz,1 H)7.98(s,1 H)9.84(s,1 H)

例子56

2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2,4-二羥基苄基)-5-甲基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]p yrimidin-1-yl)methyl)-3-(2,4-dihydroxybenzyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備20之方法將2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2,4-二甲氧基芐基)-5-甲基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(61毫克，0.09毫莫耳)與三溴化硼(1M，282μl，0.28毫莫耳)的溶液反應。粗產物用反相純化，得到15毫克(25%產率)的固體標題化合物。純度90%。LRMS(m/z)：529(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 2.39(s,3 H)5.03(s,2 H)5.66(s,2 H)6.01(d,J=8.21 Hz,1 H)6.21(s,1 H)6.36(s,1 H)6.46(d,J=7.82 Hz,1 H)6.60-6.71(m,1 H)6.80(d,J=8.99 Hz,1 H)6.88(s,1 H)7.37(s,1 H)8.21(s,1 H)8.42(s,1 H)9.19(s,1 H)9.64(s,1 H)

例子57

N-(3-(4-胺基-1-((5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-羥基苯基)甲磺醯胺(N-(3-(4-Amino-1-((5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin 2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-5-hydroxyphenyl)methanesulfonamide)依據製備8之方法將2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(100mg，0.2毫莫耳)與N-(3-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)甲磺醯胺(N-(3-hydroxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)methanesulfonamide)(94毫克，0.3毫莫耳)、(雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物((bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(16毫克，0.02毫莫耳)和碳酸銫的溶液(2M，200微升，0.4毫莫耳)反應。將殘餘物用反相純化，得到65毫克(58%產率)的固體標題化合物。純度100%。LRMS(m/z)：558(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 2.35(s,3 H)2.92-3.05(m,3 H)5.23(s,2 H)6.41(d,J=2.34 Hz,1 H)6.70(s,1 H)6.74(s,1 H)6.84(s,1 H)7.03(s,1 H)7.05(s,1 H)7.07-7.18(m,3 H)7.48-7.56(m,1 H)7.94(s,1 H)9.89(s,2 H)

例子58

2-((4-胺基-3-(3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-(2-(dimethylamino)ethoxy)-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)在壓力反應器中在室溫下將在丙酮(3ml)中的2-氯-N,N-二甲基乙胺(2-chloro-N,N-dimethylethanamine)(31毫克，0.22毫莫耳)和碳酸鉀(59毫克，0.43mmol)的混合物攪拌15分鐘。然後加入2-((4-胺基-3-(3,5-二羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3,5-dihydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(100mg，0.19毫莫耳)，將反應混合物在65℃下加熱4天。然後加入乙酸乙酯並用水和鹽水洗滌有機相，用硫酸鎂乾燥，在真空下除去溶劑。殘餘物用反相純化，得到8mg(產率7%)的固體標題化合物。純度97%。LRMS(m/z)：552(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 8.28-8.24(m,1H),7.98(s,1H),7.55(d,J=2.7 Hz,1H),7.18(ddd,J=8.5,7.9,6.1 Hz,3H),7.11-7.04(m,2H),6.64-6.61(m,1H),6.58-6.53(m,1H),6.45(dd,J=2.7,0.6 Hz,1H),6.42(dd,J=2.2 Hz,1H),5.25(s,2H),4.04(t,J=5.8 Hz,2H),2.61(t,J=5.8 Hz,2H),2.39(s,3H),2.22-2.19(m,6H).

例子59

2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-羥基-4-甲氧基芐基)-5-甲基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(2-hydroxy-4-methoxybenzyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備20之方法將2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2,4-二甲氧基芐基)-5-甲基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(61毫克，0.09毫莫耳)與三溴化硼(1M，282微升，0.28毫莫耳)反應。粗產物用反相純化，得到12毫克(25%產率)的固體標題化合物。純度98%。LRMS(m/z)：543(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 2.36(s,3 H)3.56(s,3 H)5.00(s,2 H)5.62(s,2 H)6.02(d,J=8.60 Hz,1 H)6.20(d,1 H)6.31-6.37(m,2 H)6.59-6.66(m,1 H)6.71(d,J=9.38 Hz,1 H)6.81(s,1 H)7.40(d,J=2.34 Hz,1 H)8.17(s,1 H)8.37(s,1 H)

例子60

2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-羥基-4-甲氧基芐基)-5-甲基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(2-hydroxy-4-methoxybenzyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備8之方法將(S)-2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(1-苯乙基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(1-phenylethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(40毫克，0.08毫莫耳)與N-(3-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)甲磺醯胺(N-(3-hydroxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)methanesulfonamide)(37毫克，0.12毫莫耳)、(雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物((bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(6毫克，0.01毫莫耳)和碳酸銫的溶液(2M，117微升，0.23毫莫耳)反應。使用SP1淨化系統(己烷-乙酸乙酯，0%到100%)將殘餘物純化，得到40毫克(產率88%)的固體標題化合物。純度99%。LRMS(m/z)：572(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 9.86(s,1H),9.81(s,1H),8.21(s,1H),7.65(s,1H),7.17-7.01(m,J=2.9 Hz,4H),6.89(s,2H),6.87-6.84(m,1H),6.83-6.80(m,1H),6.78(dd,J=2.1 Hz,1H),6.74-6.68(m,1H),6.58(dd,J=4.3,2.7 Hz,1H),5.92(d,J=15.6 Hz,1H),5.73-5.33(m,3H),3.02(s,3H),1.70(d,J=6.7 Hz,3H).

例子61

2-((4-胺基-3-(3-羥基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-hydroxy-5-(2-methoxyethoxy)phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備8之方法將2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2,4-二甲氧基芐基)-5-甲基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(80毫克，0.16毫莫耳)與3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯酚(3-(2-methoxyethoxy)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol)(71毫克，0.24毫莫耳)、(雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物((bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(13毫克，0.02毫莫耳)和碳酸銫的溶液(2M，241微升，0.48毫莫耳)反應。使用SP1淨化系統(己烷-乙酸乙酯，0%到100%)將殘餘物純化，得到30mg(產率34%)的標題化合物。純度99%。LRMS(m/z)：539(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 9.73(s,1H),7.98(s,1H),7.55(d,J=2.6 Hz,1H),7.25-7.11(m,J=14.5,7.3 Hz,3H),7.11-7.03(m,J=7.0 Hz,2H),6.63(s,1H),6.56(s,1H),6.49-6.35(m,2H),5.25(s,2H),4.09(t,2H),3.65(t,2H),3.30(s,3H),2.39(s,3H).

例子62

2-((4-胺基-3-(3,5-雙(2-嗎福啉基)苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3,5-bis(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)在壓力反應器中將在丙酮(4毫升)中的4-(2-氯乙基)嗎福啉鹽酸(4-(2-chloroethyl)morpholine HC)(53毫克，0.28毫莫耳)和K₂CO₃(79毫克，0.57mmol)的混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後加入2-((4-胺基-3-(3,5-二羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3,5-dihydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(125毫克，0.26毫莫耳)，並將反應混合物在80℃加熱過夜。然後加入乙酸乙酯，將有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，並在真空中除去溶劑。藉由反相純化殘餘物，得到50毫克(25%產率)的固體標題化合物。純度93%。LRMS(m/z)：707(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 8.25(s,1H),8.00(s,1H),7.53(d,J=2.5 Hz,1H),7.35-6.96(m,4H),6.71(d,J=2.0 Hz,2H),6.63(s,1H),6.44(s,1H),5.25(s,2H),4.13(t,J=5.4 Hz,4H),3.49-2.98(m,J=23.9 Hz,8H),4.70-1.57(m,42H),2.67(t,4H),2.48-2.42(m,8H),2.38(s,3H).

例子63

(S)-2-(1-(4-胺基-3-(3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-(4-amino-3-(3-hydroxy-5-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備8之方法將(S)-2-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-(4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(36毫克，0.07毫莫耳)與3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-5-(三氟甲基)苯酚(3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5-(trifluoromethyl)phenol)(22毫克，0.11毫莫耳)、(雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物((bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(6毫克，0.01毫莫耳)和碳酸銫的溶液(2M，105微升，0.21mmol)反應。使用SP1純化系統(己烷-乙酸乙酯，0%至100%)純化殘餘物，得到11毫克(28%產率)的標題化合物。純度為98%。LRMS(m/z)：547(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 10.36(s,1H),7.91(s,1H),7.65(s,1H),7.58(d,J=7.3 Hz,1H),7.40(d,J=7.6 Hz,1H),7.26(s,2H),7.11(s,1H),7.07(d,J=7.5 Hz,1H),6.76(dd,J=7.6 Hz,1H),6.48(s,1H),6.18(d,J=7.3 Hz,1H),5.89(d,J=6.8 Hz,1H),4.02(q,1H),2.38(s,3H),1.67(d,J=6.1 Hz,3H).

例子64

(S)-2-(1-(4-胺基-3-(3,4-二氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-(4-amino-3-(3,4-difluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據被8之方法將(S)-2-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-(4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(36毫克，0.07毫莫耳)與(3,4-二氟-5-羥基苯基)硼酸((3,4-difluoro-5-hydroxyphenyl)boronic acid)(18毫克，0.1毫莫耳)、(雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物((bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(6毫克，0.01毫莫耳)和碳酸銫(2M，105微升，0.21mmol)的溶液反應。使用SP1純化系統(己烷-乙酸乙酯，10%至100%，乙酸乙酯-甲醇0-7%)純化殘餘物，得到17毫克(產率46%)的標題化合物。純度97%。LRMS(m/z)：515(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 10.63(s,1H),7.88(s,1H),7.65(d,J=2.6 Hz,1H),7.57(d,J=7.8 Hz,1H),7.37(dd,J=7.2 Hz,1H),7.11-6.88(m,J=23.5,7.1 Hz,3H),6.75(dd,J=7.6 Hz,1H),6.49(d,J=2.5 Hz,1H),6.19(d,J=7.6 Hz,1H),5.87(q,J=6.7 Hz,1H),2.39(s,3H),1.65(d,J=6.6 Hz,3H).

例子65

(S)-2-(1-(4-胺基-3-(5-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-(4-amino-3-(5-hydroxypyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備8之方法將(S)-2-(1-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-(4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(36毫克，0.07毫莫耳)與5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-3-醇(5-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-ol)(23毫克，0.1毫莫耳)、(雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物((bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(6毫克，0.01毫莫耳)和碳酸銫(2M，105微升，0.21mmol)的溶液反應。將殘餘物藉由反相純化，得到13毫克(38%產率)的固體標題化合物。純度97%。LRMS(m/z)：480(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 10.5(s,1H),8.59(s,1H),8.38-8.23(m,1H),7.97(s,1H),7.72(d,J=2.6 Hz,1H),7.64(d,J=8.1 Hz,1H),7.45(dd,J=7.8 Hz,1H),7.40(s,1H),7.12(dd,J=7.5 Hz,1H),6.83(dd,J=7.6 Hz,1H),6.55(d,J=2.6 Hz,1H),6.25(d,J=8.5 Hz,1H),5.95(q,J=6.6 Hz,1H),2.45(s,3H),1.74(d,J=6.6 Hz,3H).

例子66

N-(5-(4-胺基-1-((5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)吡啶-3-基)乙醯胺(N-(5-(4-amino-1-((5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)pyridin-3-yl)acetamide)依據製備8之方法將2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(200mg，0.37毫莫耳)與N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-3-基)乙醯胺(N-(5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-yl)acetamide)(136毫克，0.55毫莫耳)、(雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物((bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(30毫克，0.04毫莫耳)和碳酸銫(2M，369微升，0.74毫莫耳)的溶液反應。將殘餘物藉由反相純化，得到160毫克(收率80%)的固體標題化合物。純度97%。LRMS(m/z)：507(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 2.11(s,3 H)2.38(s,3 H)5.30(s,2 H)6.44(d,J=2.74 Hz,1 H)7.08-7.24(m,5 H)7.55(d,J=2.74 Hz,1 H)7.55(d,J=2.74 Hz,1 H)8.01(s,1 H)8.26(dd,J=2.15 Hz,1 H)8.45(d,J=1.95 Hz,1 H)8.80(d,J=2.34 Hz,1 H)10.34(s,1 H).

例子67

甲基3-(4-胺基-1-((5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-yl)-5-羥基苯甲酸酯(methyl 3-(4-amino-1-((5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-5-hydroxybenzoate)依據製備8之方法將2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(245毫克，0.45毫莫耳)與甲基3-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯甲酸甲酯(methyl 3-hydroxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoate)(188毫克，0.68毫莫耳)、(雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物((bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(37毫克，0.05毫莫耳)和碳酸銫(2M，452微升，0.90毫莫耳)的溶液反應。使用SP1純化系統(己烷-乙酸乙酯，10%至100%，乙酸乙酯-甲醇0-10%)純化殘餘物，得到239毫克(79%產率)的固體標題化合物。純度為100%。LRMS(m/z)：523(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 2.39(s,3 H)3.86(s,3 H)5.27(s,2 H)6.44(d,J=2.34 Hz,1 H)7.08-7.11(m,1 H)7.12(d,J=1.95 Hz,1 H)7.15-7.25(m,3 H)7.27(d,J=1.56 Hz,1 H)7.41(d,J=1.56 Hz,1 H)7.54(d,J=2.34 Hz,1 H)7.61(s,1 H)8.01(s,1 H)10.13(s,1 H)

例子68

2-((4-胺基-3-(3-((乙基胺基)甲基)-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-((ethylamino)methyl)-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)將在甲醇(6ml)中的3-(4-胺基-1-((5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-羥基苯甲醛(3-(4-Amino-1-((5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-5-hydroxybenzaldehyde)(100毫克，0.2毫莫耳)、乙胺(107微升，0.21毫莫耳)和AcOH(104微升)在室溫下攪拌30分鐘。然後加入氰基硼氫化鈉(6毫克，0.1毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將殘留物在真空下濃縮，並藉由反相純化，得到30毫克(26%產率)的白色固體標題化合物。純度94%。LRMS(m/z)：522(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 9.63(s,1H),8.28(s,1H),7.96(s,1H),7.53(d,J=2.7 Hz,1H),7.20-7.04(m,5H),7.01(s,1H),6.89(s,1H),6.85(s,1H),6.43(d,J=2.6 Hz,1H),5.24(s,2H),3.74(s,2H),2.59(q,J=7.1 Hz,2H),2.37(s,3H),1.03(t,J=7.1 Hz,3H).

例子69

3-(4-胺基-1-((5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-羥基苯甲酸(3-(4-amino-1-((5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-5-hydroxybenzoic acid)將在甲醇(2毫升)及四氫呋喃(1毫升)的混合物中的甲基3-(4-胺基-1-((5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-羥基苯甲酸甲酯(Methyl 3-(4-amino-1-((5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-5-hydroxybenzoate)(30毫克，0.06毫莫耳)與在水(0.5ml)中的氫氧化鋰單水合物(24毫克，0.57毫莫耳)反應，並在60℃下攪拌過夜。除去溶劑並加入更多的水(5毫升)。溶液用HCl 2N酸化至pH4-5。將白色固體過濾，並藉由反相純化，得到17毫克(53%產率)的白色固體標題化合物。純度94%。LRMS(m/z)：509(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 2.37(s,3 H)5.25(s,2 H)6.42(s,1 H)7.08(s,1 H)7.10(s,1 H)7.13-7.25(m,4 H)7.38(s,1 H)7.52(s,1 H)7.59(s,1 H)7.98(s,1 H)10.02(s,1 H)

例子70

3-(4-胺基-1-((5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(2-胺基乙基)-5-羥基苯甲醯胺(3-(4-Amino-1-((5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-N-(2-aminoethyl)-5-hydroxybenzamide)將在二甲基甲醯胺(1.5毫升)中的3-(4-胺基-1-((5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-羥基苯甲酸(3-(4-amino-1-((5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-5-hydroxybenzoic acid)(60毫克，0.09毫莫耳)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride)(26.13毫克，0.14毫莫耳)、1-羥基苯並三唑水合物(1-hydroxybenzotriazole hydrate)(18毫克，0.14毫莫耳)和乙二胺(ethilenediamine)(9微升，0.14毫莫耳)的混合物在50℃加熱過夜。藉由反相純化粗產物，得到15毫克(30%產率)的白色固體標題化合物。純度98%。LRMS(m/z)：551(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 2.37(s,3 H)2.81(t,1 H)5.26(s,2 H)6.43(d,J=2.34 Hz,1 H)7.08(d,J=6.64 Hz,2 H)7.11-7.24(m,3 H)7.36(s,1 H)7.47-7.56(m,2 H)7.98(s,1 H)8.32(s,1 H)8.59(s,1 H)

例子71

2-((4-胺基-3-(3-(胺基甲基)-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-(aminomethyl)-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)將3-(4-胺基-1-((5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-羥基苯甲醛(3-(4-Amino-1-((5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-5-hydroxybenzaldehyde)(100毫克，0.2毫莫耳)、在水中的羥胺50wt%(12微升，0.2毫莫耳)和在甲醇(3毫升)和乙酸(2毫升)的混合物中的鋅(53毫克，0.81毫莫耳)在室溫下攪拌3天。然後加入附加量的鋅(100毫克)，將反應混合物在60℃加熱2天。然後將粗產物過濾並用甲醇洗滌。將母液在真空下濃縮，殘餘物藉由反相純化，得到17毫克(17%產率)的白色固體標題化合物。純度99%。LRMS(m/z)：494(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 8.32(s,1H),7.95(s,1H),7.54(d,J=2.6 Hz,1H),7.20-7.01(m,5H),6.90(s,1H),6.86(s,1H),6.43(d,J=2.7 Hz,1H),5.25(s,2H),3.80(s,2H),2.34(d,J=23.1 Hz,3H).

例子72

2-((4-胺基-3-(3-(((2-胺基乙基)胺基)甲基)-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-(((2-aminoethyl)amino)methyl)-5-hydroxyphe nyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)將在甲醇(6ml)中的3-(4-胺基-1-((5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-羥基苯甲醛(3-(4-Amino-1-((5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-5-hydroxybenzaldehyde)(94毫克，0.19毫莫耳)、乙烷-1,2-二胺(13微升，0.2毫莫耳)和AcOH(98微升)在室溫下攪拌1小時。然後加入氰基硼氫化鈉(6毫克，0.1毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將殘留物在真空下濃縮，並藉由反相純化，得到33毫克(32%產率)的白色固體標題化合物。純度99%。LRMS(m/z)：537(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 8.32(s,2H),7.96(s,1H),7.53(d,J=2.7 Hz,1H),7.22-7.10(m,J=13.6,7.0 Hz,3H),7.09-7.04(m,2H),6.99(s,1H),6.89(s,1H),6.87(s,1H),6.43(d,J=2.2 Hz,1H),5.24(s,2H),3.68(s,2H),2.81(t,J=5.7 Hz,2H),2.67(t,J=5.9 Hz,2H),2.37(s,3H).

例子73

2-((4-胺基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備8之方法將2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(700毫克，1.4毫莫爾)與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole)(409毫克，2.11毫莫耳)、(雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物((bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(115毫克，0.14毫莫耳)和碳酸銫(2M，2.11毫升，4.22毫莫耳)的溶液反應。使用SP1純化系統(乙酸乙酯，乙酸乙酯-甲醇0-10%)，得到615毫克(40%產率)的固體標題化合物。純度99%。LRMS(m/z)：563(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 13.19(s,1H),8.11(s,1H),7.94(s,1H),7.78(s,1H),7.51(d,J=2.6 Hz,1H),7.30-7.05(m,J=16.5,12.2,5.1,3.1 Hz,5H),6.42(dd,J=2.7,0.6 Hz,1H),5.19(s,2H),2.37(s,3H).

例子74

N-(5-(4-胺基-1-((5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(N-(5-(4-amino-1-((5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)pyridin-3-yl)methanesulfonamide)依據製備8之方法將2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(60毫克，0.12毫莫耳)與N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-3-基)甲磺醯胺(N-(5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-yl)methanesulfonamide)(51毫克，0.18毫莫耳)、(雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物((bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(10毫克，0.01毫莫耳)和碳酸銫(2M，120微升，0.24毫莫耳)的溶液反應。將殘餘物藉由反相純化，得到40毫克(50%產率)的固體標題化合物。純度96%。LRMS(m/z)：543(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d ppm 2.36(s,3 H)2.95(s,3 H)5.27(s,2 H)6.42(d,J=2.74 Hz,1 H)7.07-7.25(m,5 H)7.52(d,J=2.34 Hz,1 H)7.66(s,1 H)8.00(s,1 H)8.31(s,1 H)8.33(d,J=2.34 Hz,1 H)

例子75

2-((4-胺基-3-(5-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(5-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)將(2-((4-胺基-3-(5-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((2-((4-Amino-3-(5-hydroxypyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(39毫克，0.08毫莫耳)與在二甲基甲醯胺(6ml)中的碳酸鉀(23毫克，0.17毫莫耳)和1,1-二氟-2-碘乙烷(1,1-difluoro-2-iodoethane)(19毫克，0.1毫莫耳)反應，並在微波輻射下於120℃加熱2小時。粗產物用乙酸乙酯稀釋，依次用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並在真空下濃縮。所得的殘留物藉由反相純化，得到10毫克(22%產率)的固體標題化合物。純度96%。LRMS(m/z)：530(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,dmso)δ8.42(d,J=2.8 Hz,1H),8.41(d,J=1.6 Hz,1H),8.00(s,1H),7.58(dd,J=2.8,1.7 Hz,1H),7.51(d,J=2.7 Hz,1H),7.26-7.04(m,5H),6.61-6.24(m,2H),5.27(s,2H),4.49(td,J=14.8,3.4 Hz,3H),2.36(s,3H).

例子76

2-((4-胺基-3-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-4-yl)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(1-(2-(dimethylamino)ethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)將(2-((4-胺基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((2-((4-Amino-3-(1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(70毫克，0.16毫莫耳)與在二甲基甲醯胺(6毫升)中的碳酸銫(114毫克，0.35毫莫耳)和2-氯-N,N-二甲基乙胺鹽酸(2-chloro-N,N-dimethylethanamine HCl)(25毫克，0.17毫莫耳)反應，並在75℃下加熱6小時以上。粗產物用乙酸乙酯稀釋，依次用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並在真空下濃縮。將所得的油狀物用乙醚結晶，得到62毫克(73%產率)的固體標題化合物。純度95%。LRMS(m/z)：51。(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,dmso)δ8.11(d,J=0.6 Hz,1H),7.94(s,1H),7.71(d,J=0.7 Hz,1H),7.51(d,J=2.6 Hz,1H),7.24-6.97(m,5H),6.42(dd,J=2.7,0.6 Hz,1H),5.19(s,2H),4.24(t,J=6.4 Hz,2H),2.64(t,J=8.2,4.6 Hz,2H),2.37(s,3H),2.17(s,J=7.6 Hz,6H).

例子77

2-((4-胺基-3-(3-羥基-5-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-hydroxy-5-(trifluoromethoxy)phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)依據製備8之方法將2-((4-胺基-3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(60毫克，0.12毫莫耳)與3-羥基-5-(三氟甲氧基)苯基硼酸(3-hydroxy-5-(trifluoromethoxy)phenylboronic acid)(40毫克，0.18毫莫耳)、(雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)二氯化二氯甲烷絡合物((bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(10毫克，0.01毫莫耳)和碳酸銫的溶液(2M，182微升，0.36毫莫耳)反應。將殘餘物藉由反相純化，得到37毫克(54%產率)的固體標題化合物。純度96%。LRMS(m/z)：549(M+1)⁺。¹H NMR(400 MHz,dmso)δ10.32(s,1H),7.99(s,1H),7.52(d,J=2.7 Hz,1H),7.23-7.06(m,5H),7.03(dd,J=2.1,1.4 Hz,1H),6.97-6.84(m,1H),6.78(dd,J=2.1,1.1 Hz,1H),6.42(dd,J=2.7,0.6 Hz,1H),5.74(s,1H),5.25(s,2H),2.37(s,3H).

參考文獻

1. -Tehrani,A.K.；Borremans D.；De Kimpe N.Tetrahedron 1999,55,4133-4152

2. -Ohta,T.；Fukuda,T.；Ishibashi,F.,Iwao,M.J.Org.Chem.2009,74,8143-8153

3. -Leroy,J.；Porthiel,E.；Bondon,A.Tetrahedron 2002,58,6713-6722

藥學活性

PI3Kα、β、δ及γ酵素抑制分析

基於PI3K HTRF^TM分析使用無細胞篩選化合物抑制PI3Kα(PI3Ka)、PI3Kβ(PI3Kb)、PI3Kδ(PI3Kd)及PI3Kγ(PI3Kg)的能力(Millipore，參考文獻#33-017)。

PI-3激酶HTRF套件(參考文獻#33-037)及不同的PI3K重組異構體(分別為α、β、δ及γ的參考文獻#14-602、參考文獻#14-603、參考文獻#14-604、參考文獻#15-558)購自Millipore(表達於昆蟲細胞中)。ATP購自Sigma Aldrich(參考文獻#A7699)。

在開始催化反應之前，以酵素預孵育化合物30分鐘。[PIP2]使用於其Km。[ATP]的用量基於技術原因對於所有異構體而言為15μM(取決於異構體在10和20μM之間改變Km值)。分析及[酵素]的時間在線性範圍內進行優化。停止並偵測在Millipore PI-3激酶試劑盒中所使用的指定的混合物。

最終分析條件

在分析中的反應時間和酶濃度取決於每一批次。

使用從IDBS的活性基本軟體及四參數對數方程式分析所有實驗。

結果如表1所示。

從表1可以看出，化學式(I)之化合物是磷脂醯肌醇3-激酶δ(PI3kd)的有效抑制劑。本發明的較佳化合物具有對PI3Kd(如上定義所決定)小於10μM(10,000nM)的抑制的IC₅₀值，較佳小於1μM(1,000nM)，甚至更佳地小於0.2μM(200 nM)，更佳小於0.05μM(50 nM)。

本發明還涉及如在此所描述之本發明之化合物用於治療人體或動物體的治療。用於醫藥使用之本發明之化合物可以結晶或非晶型產品或其混合物給予。它們可以藉由如沉澱、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥或蒸發乾燥之方法而以固體塞、粉末或薄膜而獲得。微波或射頻乾燥可以用於此目的。

組成物

本文定義吡咯三嗪酮衍生物也可以與其他在藉由PI3Ks的抑制易於改良病理狀態或疾病的治療的活性化合物結合。

本發明的組合可任選地包含一或多個額外的活性物質，其已知於用於治療呼吸系統疾病；過敏性疾病；炎症或自身免疫介導的疾病；功能障礙和神經障礙；心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能失調；神經系統疾病和疼痛；骨髓和器官移植排斥反應；骨髓增生異常症候群；骨髓增殖性疾病(MPDS)；癌症及血液系統惡性腫瘤，白血病，淋巴瘤和實體腫瘤。

特別的是，本發明的組成物可任選地包含一或多個額外的活性物質，其已知於用於治療腫瘤疾病(白血病、淋巴瘤、實體腫瘤)；移植排斥；骨髓移植應用(例如，移植物抗宿主疾病)；自身免疫性疾病(如類風濕關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化症、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、自身免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚紅斑狼瘡、皮肌炎和起泡性疾病，包括但不限制為尋常性天皰瘡、大皰性類天皰瘡和大皰性表皮松解；呼吸道炎症性疾病(如哮喘、慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維化、特發性肺纖維化、結節病)；皮膚炎症性疾病(如特應性皮炎、接觸性皮炎、濕疹或牛皮癬)；癌前和惡性皮膚條件(如基底細胞癌(BCC)、鱗狀細胞癌(SCC)或光化性角化病(AK))；神經障礙和疼痛(如類風濕性關節炎或骨關節炎、腰痛、一般炎症性疼痛有關的疼痛、炎症性神經性疼痛、三叉神經痛或中樞性疼痛)。

較佳地，本發明的組成物可任選地包含一或多個額外的活性物質，其已知於用於治療腫瘤疾病，如白血病、淋巴瘤和實體腫瘤，類風濕關節炎，多發性硬化症，肌萎縮性側索硬化症，克隆氏症、潰瘍性結腸炎，系統性紅斑狼瘡，自身免疫性溶血性貧血，I型糖尿病，皮膚血管炎，皮膚紅斑狼瘡，皮肌炎，起泡性疾病，包括但不限於尋常性天皰瘡，大皰性類天皰瘡和大皰性表皮松解，哮喘，慢性阻塞性肺病，囊性纖維化，特發性肺纖維化，結節病，過敏性鼻炎，特應性皮炎，接觸性皮炎，濕疹，牛皮癬，基底細胞癌，鱗狀細胞癌和光化性角化病。

特別的是，本發明的組成物可任選地包含一或多個額外的活性物質，其已知於用於治療腫瘤疾病，如白血病、淋巴瘤及實體腫瘤，類風濕關節炎，多發性硬化症，肌萎縮性側索硬化症，克隆氏症，潰瘍性結腸炎，系統性紅斑狼瘡，自身免疫性溶血性貧血，I型糖尿病，哮喘，慢性阻塞性肺疾病，囊性纖維化，特發性肺纖維化，結節病，過敏性鼻炎，特應性皮炎，接觸性皮炎，濕疹，牛皮癬，基底細胞癌，鱗狀細胞癌和光化性角化病。

本發明之組成物包含(i)如上所定義之本發明之化合物；以及(ii)由腺甘酸A_2A促進劑(Adenoside A_2A agonist)、用於治療心血管疾病(cardiovascular diseases)之試劑、用於治療糖尿病(diabetes)之試劑、以及用於治療肝臟疾病(liver disease)之試劑、抗過敏劑、抗膽鹼能劑(anti-cholinergic agent)、消炎劑(anti-inflammatory agent)、抗感染劑(anti-infective agent)，β2-腎上腺素能受體促進劑(β2-adrenergic agonist)，表達於TH₂細胞上之細胞趨化受體同源分子(CRTH2)抑制劑，化療試劑，皮質類固醇(corticosteroid)、IKKβ/IKBKB(IKB激酶β或IKK2)抑制劑，免疫抑制劑(immunosuppressant)、Janus激酶(JAK)抑制劑、局部作用p38絲裂原活化蛋白激酶(topically acting p38 Mitogen-Activated Protein Kinase，P38 MAPK)抑制劑，磷酸二酯酶(Phosphodiesterase，PDE)IV抑制劑，及脾酪氨酸激酶(Spleen tyrosine kinase，Syk)抑制劑所組成之族群之其他化合物，在人體或動物體之治療中同時、分別或依序使用。

在一較佳實施例中，本發明之組成物可任選地包含一或多個選自於下列之額外活性物質：a)二氫葉酸還原酶(Dyhydrofolate reductase)抑制劑，如(Methotrexate)甲氨喋呤或CH-1504；b)二氫乳清酸脫氫酵素(Dihydroorotate dehydrogenase，DHODH)抑制劑，如來氟米特(leflunomide)、特立氟胺(teriflunomid)，或在國際專利申請WO2008/077639和WO2009/021696中所述的化合物；c)免疫調節劑，如醋酸格拉替雷(Glatiramer acetate，Copaxone)，拉喹莫德(Laquinimod)或咪喹莫特(Imiquimod)；d)DNA合成和修復的抑制劑，如米托蒽醌(Mitoxantrone)或克拉屈濱(Cladribine)；e)免疫抑制劑，如依木蘭(Imuran)(硫唑嘌呤(azathioprine))或嘌呤硫醇(Purinethol)(6-巰基嘌呤或6-MP)；f)抗-α4整合素抗體，如那他珠單抗(Natalizumab)(Tysabri)；g)α4整合拮抗劑，如R-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、非拉司特(Firategrast)或TMC-2003；h)皮質激素和糖皮質激素，如強的松(prednisone)或甲基強的松龍(methylprednisolone)、氟替卡松(fluticasone)、糠酸(mometasone)、布地奈德(budesonide)、環索奈德(ciclesonide)或β-美松(β-metasone)；i)富馬酸酯(Fumaric acid esters)，如BG-12；j)抗腫瘤壞死因子-α(抗TNF-α)的單克隆抗體，如英夫利昔單抗(Infliximab)、阿達木單抗(Adalimumab)或賽妥珠單抗(Certolizumab pegol)；k)可溶性腫瘤壞死因子-α(TNF-α)受體拮抗劑，如Ethanercept；l)抗-CD20(淋巴細胞蛋白)單克隆抗體，如利妥昔單抗(Rituximab)、Ocrelizumab Ofatumumab或TRU-015；m)抗-CD52(淋巴細胞蛋白)單克隆抗體，如阿崙珠單抗(alemtuzumab)；n)抗-CD25(淋巴細胞蛋白質)，如達克珠單抗(daclizumab)；o)抗-CD88(淋巴細胞蛋白質)，如依庫珠單抗(eculizumab)或培克珠單抗(pexilizumab)；p)抗白細胞介素6受體(IL-6R)，例如托西珠單抗(tocilizumab)；q)抗白細胞介素12受體(IL-12R)/白細胞介素23受體(IL-23R)，例如優特克單抗(ustekinumab)；r)鈣調神經磷酸酶抑制劑，例如環孢黴素A(cyclosporine A or)或他克莫司(tacrolimus)；s)單磷酸肌苷脫氫酶(Inosine-monophosphate dehydrogenase，IMPDH)抑制劑，例如黴酚酸嗎福啉乙酯(mycophenolate mophetyl)、病毒唑(ribavirin)、咪唑立賓(mizoribine)或黴酚酸(mycophenolic acid)；t)大麻素受體激動劑，例如沙替菲克(Sativex)；u)趨化因數CCR1拮抗劑，例如MLN-3897或PS-031291；v)趨化因數CCR2拮抗劑，例如INCB-8696；w)壞死因數-KB(NF-KB或NFKB)活化抑制劑，例如柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)、艾拉莫德(Iguratimod)或MLN-0415；x)腺苷A_2A激動劑，例如ATL-313、ATL-146e、CGS-21680、瑞加德松(Regadenoson)或UK-432,097；y)神經鞘胺醇-1(SlP)磷酸鹽受體激動劑，例如芬戈莫德、BAF-312或ACT128800；z)神經鞘胺醇-1(SlP)裂解酶抑制劑，例如LX2931；aa)脾酪氨酸激酶(Syk)抑制劑，例如R-112；bb)蛋白激酶抑制劑(PKC)抑制劑，例如NVP-AEB071；cc)抗膽鹼能劑，例如噻托銨(tiotropium)或阿地銨(aclidinium)；dd)β腎上腺素能激動劑，例如福莫特羅(formoterol)、茚達特羅(indacaterol)或阿地特羅(LAS100977)；ee)MABA(分子具有雙重活性：β-腎上腺素能受體激動劑和毒蕈堿受體拮抗劑)；ff)組胺I(Hl)受體拮抗劑，例如氮拉斯汀(azelastine)或依巴斯汀(ebastine)；gg)半胱氨醯白三烯(CysLT)受體拮抗劑，如孟魯司特(montelukast)；hh)肥大細胞穩定劑，如奈多羅米(nedocromil)或chromoglycate；ii)5-脂氧合酶啟動蛋白(FLAP)抑制劑，如MK886或BAY X 1005；jj)5-脂氧合酶(5-LO)抑制劑，如WY-50295T；kk)在TH₂細胞上表達的化學引誘劑受體同源分子(CRTH2)抑制劑，例如OC-459、AZD-1981、ACT-129968、QAV-680；ll)維生素D衍生物，如卡泊三醇(達力士)；mm)抗炎劑，例如非甾體抗炎藥物(NSAIDs)或選擇性環氧酶-2(C0X-2)抑制劑，例如乙醯氯芬酸、雙氯芬酸、布洛芬、萘普生、阿比昔布、塞內昔布、西米昔布、地拉考昔布、依託昔布、魯米昔布、帕瑞昔布鈉、羅非昔布、斯諾昔布-1或伐地昔布；nn)抗過敏劑；oo)抗病毒劑；pp)磷酸二酯酶(PDE)III抑制劑；qq)磷酸二酯酶(PDE)1V抑制劑，例如羅氟司特或GRC-4039；rr)雙重磷酸二酯酶(PDE)III/IV抑制劑；ss)黃嘌呤(Xanthine)衍生物，例如茶鹼(theophylline)或可哥豆鹼(theobromine)；tt)p38絲裂原活化蛋白激酶(P38MAPK)抑制劑，例如ARRY-797；uu)絲裂原活化細胞外信號調節激酶(MEK)抑制劑，例如ARRY-142886或ARRY-438162；vv)JAK酶(JAK)抑制劑，如來自Pfizer及INCB-18424從Incyte的tofacitinib(已知為tasocitinib或CP-690,550)；ww)干擾素，包括幹擾素βla，例如來自Biogen Idec的阿福奈(Avonex)、來自CinnaGen的西努克斯(CinnoVex)以及來自EMD Serono的利比(Rebif)，以及幹擾素βlb，例如來自Schering的貝他費隆(Betaferon)以及來自Berlex的倍泰龍(Betaseron)；xx)干擾素α，例如Sumiferon MP；yy)表皮生長因數受體(EGFR)抑制劑，如厄洛替尼(erlotinib)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、赫賽汀(Herceptin)、阿瓦斯丁(Avastin)、鉑類(順鉑、卡鉑)或帝盟多(Temazolamide)；zz)抗腫瘤劑，如多西他賽(Docetaxel)、雌莫司汀(Estramustine)、蒽環行(Anthracyc lines)、(多柔比星doxorubicin阿黴素(Adriamycin))、表柔比星(epirubicin)(Ellence)、以及脂質體阿黴素(DOXIL))、紫杉烷類(紫杉醇(泰索帝))、紫杉醇(泰素)、和蛋白質結合的紫杉醇(Abraxane))、環磷醯胺(環磷醯胺)、卡培他濱(希羅達)、5氟尿嘧啶(5FU)、吉西他濱(健擇)或長春瑞濱(諾維本)。

可與本發明的PI3K抑制劑結合的適合的腎上腺皮質激素和糖皮質激素的具體實例為強的松龍(prednisolone)、甲基強的松龍、地塞米松(dexamethasone)、地塞米松21-環己烷羧酸酯17-環丙烷羧酸酯(dexamethasone cipecilate)、萘非可特(naflocort)、地夫可特(deflazacort)、乙酸齒潑尼松(halopredone acetate)、布地奈德、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、氫化可的松(hydrocortisone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、氟西奈德(fluocinolone acetonide)、醋酸氟輕松(fluocinonide)、特戊酸氯可托龍(clocortolone pivalate)、醋丙甲潑尼龍(methylprednisolone aceponate)、掠櫚酸地塞米松(dexamethasonepalmitoate)、替潑尼旦(tipredane)、醋丙氫皮質酮(hydrocortisone aceponate)、潑尼卡酯(prednicarbate)、二丙酸阿克美他松(alclometasone dipropionate)、齒米松(halometasone)、橫庚甲潑尼龍(methylprednisolone suleptanate)、糖酸莫米他松(mometasone furoate)、利美索龍(rimexolone)、法呢酸潑尼松龍(prednisolone farnesylate)、環索奈德、丙酸布替可特(butixocort propionate)、RPR-106541、丙酸迪普羅酮(deprodone propionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、糖酸氟替卡松(fluticasone furoate)、丙酸齒貝他索(halobetasol propionate)、氯替潑諾(loteprednol etabonate)、丁酸丙酸倍他米松(betamethasone butyrate propionate)、氟尼縮松(flunisolide)、潑尼松、地塞米松憐酸鈉(dexamethasone sodium phosphate)、曲安西龍(triamcinolone)、戊酸倍他米松(betamethasone 17-valerate)、倍他米松(betamethasone)、二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)、乙酸氫皮質酮(hydrocortisone acetate)、氫皮質酮丁二酸鈉(hydrocortisone sodium succinate)、潑尼龍憐酸鈉(prednisolone sodium phosphate)以及丙丁氫皮質酮(hydrocortisoneprobutate)。

可與本發明的PI3K抑制劑結合的適合的Syk激酶抑制劑的具體實例為福法馬替尼(來自Rigel)、R-348(來自Rigel)、R-343(來自Rigel)、R-112(來自Rigel)、白皮杉醇、2-(2-氨基乙氨基)-4-[3-(三氟甲基)苯氨基]嘧啶-5-甲醯胺、R-091(來自Rigel)、6-[5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基]-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮苯磺酸鹽(R-406，來自Rigel)、1-(2,4,6-三羥基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮、N-[4-[6-(環丁氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]苯基]-N-甲基乙醯胺(QAB-205，來自Novartis)、2-[7-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑[1,2-c]嘧啶-5-基氨基]吡啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽(BAY-61-3606，來自Bayer)以及AVE-0950(來自Sanof1-Aventis)。

可與本發明的PI3K抑制劑結合的適合的M3拮抗劑(抗膽鹼劑)的具體實例為噻托銨(tiotropium)鹽、氧托銨(oxitropium)鹽、氟托銨(fIutropium)鹽、異丙托銨(ipratropium)鹽、格隆銨(glycopyrronium)鹽、曲司銨(trospium)鹽、紮非那新(zamifenacin)、瑞伐托酯(revatropate)、艾帕托酯(espatropate)、達羅溴銨(darotropium bromide)、CI-923、NPC-14695、BEA-2108、3-[2-羥基-2,2-雙(2-噻吩基)乙酸氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鐵雙環[2.2.2]辛烷鹽(特別為阿地銨(aclidinium)鹽，更佳為阿地溴銨(aclidinium bromide))、1-(2-苯乙基)-3-(9H-氧雜蒽-9-基羰氧基)-1-氮鎗雙環[2.2.2]辛烷鹽、2-氧代-1,2,3,4-四氫喹唑啉-3-甲酸內-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基酯鹽(DAU-5884)、3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-1-環丁基-1-羥基-1-苯基丙-2-酮(NPC-14695)、N-[1-(6-氨基吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-2(R)-[3,3-二氟-1(R)-環戊基]-2-羥基-2-苯基乙醯胺(J-104135)、2(R)-環戊基-2-羥基-N-[1-[4(S)-甲基己基]哌啶-4-基]-2-苯基乙醯胺(J-106366)、2(R)-環戊基-2-羥基-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)-4-哌啶基]-2-苯基乙醯胺(J-104129)、1-[4-(2-氨基乙基)哌啶-1-基]-2(R)-[3，3-二氟環戊-1(R)-基]-2-羥基-2-苯基乙-1-酮(Banyu-280634)、N-[N-[2-[N-[1-(環己基甲基)哌啶-3(R)-基甲基]氨甲醯基]乙基]氨甲醯基甲基]-3，3，3-三苯基丙醯胺(Banyu CPTP)、2(R)-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酸4-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-2-丁炔酯(Ranbaxy 364057)、3(R)-[4，4-雙(4-氟苯基)-2_氧代咪唑烷-1-基]-1-甲基-1-[2-氧代-2-(3-噻吩基)乙基]吡咯烷鎗碘化物、N-[1-(3-羥基苯甲基)-1-甲基哌啶鎗-3(S)-基]-N-[N-[4-(異丙氧基羰基)苯基]氨甲醯基]-L-酪氨醯胺三氟乙酸鹽、UCB-101333、Merck's OrM3、7-內-(2-羥基-2,2-二苯基乙酸氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氣鐵二環[3.3.1.0(2,4)]壬烷鹽、3(R)-[4,4-雙(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基]-1-甲基-1-(2-苯乙基)吡咯烷鑰碘化物、來自Novartis的反-4-[2-[羥基-2,2-(二噻吩-2-基)乙醯氧基]-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)哌啶溴化物(412682)、7-(2,2-二苯基丙酉先氧基)-7,9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮鑰三環[3.3.1.0*2,4*]壬烷鹽、7-羥基-7,9,9-三甲基-3-氧雜-9-氮鑰三環[3.3.1.0*2,4*]壬烷9-甲基-9H-芴-9-甲酸酯鹽，其全部任選為其外消旋體、其對映異構體、其非對映異構體以及其混合物的形式，且任選為其藥理相容性酸加成鹽的形式。在所述鹽中，較佳為氯化物、溴化物、碘化物和甲磺酸鹽。

可與本發明的PI3K抑制劑結合的適合的β腎上腺素能激動劑(β2-激動劑)的具體實例為硫酸特布他林(terbutaline sulphate)、富馬酸依福莫特羅(eformoterolfumarate)、富馬酸福莫特羅(formoterol fumarate)、班布特羅(bambuterol)、異丁特羅(ibuterol)、鹽酸異丙腎上腺素(isoprenaline hydrochloride)、多培沙明(dopexamine)、間輕異丙腎上腺素(metaprotenerol)、妥洛特羅(tulobuterol)、鹽酸丙卡特羅(procaterol hydrochloride)、鹽酸西貝奈迪(sibenadet hydrochloride)、鹽酸馬布特羅(mabuterol hydrochloride)、硫酸沙丁胺醇(albuterol sulphate)、硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulphate)、沙甲胺醇(salmefamol)、輕萘甲酸沙美特羅(salmeterol xinafoate)、鹽酸卡莫特羅(carmoterol hydrochloride)、(R)-沙丁胺醇鹽酸鹽((R)-albuterol hydrochloride)、鹽酸左旋沙丁胺醇(Levalbuterol hydrochloride/Levosalbutamol hydrochloride)、(-)-沙丁胺醇鹽酸鹽((-)-Salbutamolhydrochloride)、福莫特羅、(R，R)-福莫特羅酒石酸鹽((R,R)-Formoterol tartrate)、酒石酸福莫特羅(Arformoterol tartrate)、橫酸特羅(sulfonterol)、硫酸貝朵拉君(Bedoradrine sulphate)、節達特羅、川丁特羅鹽酸鹽(Trantinterol hydrochloride)、米維特羅鹽酸鹽(Milveterol hydrochloride)、奧達特羅(Olodaterol)、非諾特羅氫溴酸鹽(fenoterol hydrobromide)、利米特羅氫溴酸鹽(rimoterol hydrobromide)、利普特羅鹽酸鹽(riproterol hydrochloride)、維蘭特羅(Vilanterol)、溴沙特羅(broxaterol)、吡布特羅鹽酸鹽(pirbuterol hydrochloride)、比托特羅甲橫酸鹽(bitolterol mesylate)、克侖特羅鹽酸鹽(clenbuterol hydrochloride)、AZD-3199、GSK-159802、GSK-597901、GSK-678007、GSK-961081、4-[2-[3-(1H-苯並咪唑-1-基)-1,1-二甲基丙氨基]-1-羥乙基]-2-(4-甲氧基苯甲基氨基)苯酚、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1,4-苯並噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N,N-二甲氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1,4-苯並噁嗪-8-基]-2-[3-(4-二甲氧基苯基(domethoxyphenyl))-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1,4-苯並噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、KUL-1248、HOKU-81、SM-110444、RP-58802B、LAS100977(阿貝特羅)以及PCT專利申請第W02007/124898號、第W02006/122788A1號、第W02008/046598號、第W02008095720號、第W02009/068177號以及第W02010/072354號中所述的化合物。

可與本發明的PI3K抑制劑結合的適合的抗過敏劑的具體實例為抗組胺劑(例如，美沙吡林(Methapyri lene)，美喹他嗪(Mequitazine)，鹽酸氮卓斯汀(Azelastine hydrochlori de)，阿伐斯汀(Acrivastine)，富馬酸依美斯汀(Emedastine difumarate)，依美斯汀富馬酸鹽(Emeda stine fumarate)，氯雷他定(Lo ratadine)，鹽酸賽庚啶(Cyproheptadine hydrochloride)，鹽酸苯海拉明(Diphenhydramine hydrochloride)，多塞平鹽酸(Doxepin hydrochloride)，鹽酸異丙嗪(Promethazine hydrochloride)，鹽酸左卡巴斯汀(Levocabastine hydrochlor ide)，氯雷他定(Desloratadine)，腦益嗪(Cinnarizine)，鹽酸司他斯汀(Setastine hydrochloride)，咪唑斯汀(Mizolastine)，依巴斯汀(Ebastine)，鹽酸西替利嗪(Cetirizine hydrochloride)，鹽酸依匹斯汀(Epinastine hydrochloride)，鹽酸奧洛他定(Olopatadine hydrochloride)，苯磺酸貝他斯汀(Bepotastine besilate)，鹽酸曲普利啶(Triprolidine hydrochloride)，富馬酸盧帕他定(Rupatadine fumarate)，鹽酸非索非那定(Fexofenadine hydrochloride)，左旋西替利二鹽酸鹽(Levocetirizine dihydrochloride)，酮替芬(Ketotifen)，馬來酸阿紮他定(Azatadine maleate)，馬來酸二甲茚(Dimethindene maleate)，富馬酸氯馬斯汀(Clemastine fumarate)，阿卡他定(Alcaftadine)，比拉斯汀片(Bilastine)，伐匹他定鹽酸鹽(Vapitadine hydrochloride)，AZD-1744，GSK-1004723D，GSK-835726或SUN-1334H。

可與本發明的PI3K抑制劑結合的適合的磷酸二酯酶IV(PDE IV)抑制劑的具體實例為馬來酸氫帕拉芬郡(benafentrine dimaleate)、依他唑酯(etazolate)、登布荼鹼(denbufylline)、咯利普蘭(rolipram)、西潘荼鹼(cipamfylline)、紮達維林(zardaverine)、阿羅荼鹼(arofylline)、非明司特(filaminast)、泰魯司特(tipelukast)、托非司特(tofimilast)、卩比拉米司特(piclamilast)、托拉芬群(tolafentrine)、美索普蘭(mesopram)、鹽酸屈他維林(drotaverine hydrochloride)、利瑞司特(Iirimilast)、羅氟司特、西洛司特(cilomilast)、奧格司特(oglemilast)、阿普司特(apremilast)、替托司特(tetomilast)、非明司特、(R)-(+)4-[2-(3-環戍氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯乙基]吡啶((R)-(+)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]pyridine，CDP-840)、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氯苯甲基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺(N-(3,5-Dichloro-4-pyridinyl)-2-[1-(4-fluorobenzyl)-5-hydroxy-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetamide，GSK-842470)、9-(2-氟苯甲基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤(9-(2-Fluorobenzyl)-N6-methyl-2-(trifluoromethyl)adenine，NCS-613)、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-甲醯胺(N-(3,5-Dichloro-4-pyridinyl)-8-methoxyquinoline-5-carboxamide，D-4418)、3-[3-(環戊基氧基)-4-甲氧基苯甲基]-6-(乙氨基)-8-異丙基-3H-嘌呤鹽酸鹽(3-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxybenzyl]-6-(ethylamino)-8-isopropyl-3H-purine hydrochloride，V-11294A)、6-[3-(N,N-二甲基氨甲醯基)苯基磺醯基]-4-(3-甲氧基苯氨基)-8-甲基喹啉-3-甲醯胺鹽酸鹽(6-[3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)phenylsulfonyl]-4-(3-methoxyphenylamino)-8-methylquinoline-3-carboxamide hydrochloride，GSK-256066)、4-[6,7-二乙氧基-2,3-雙(羥甲基)萘-1-基]-1-(2-甲氧乙基)吡啶-2(1H)-酮(4-[6,7-Diethoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)naphthalen-1-yl]-1-(2-methoxyethyl)pyridin-2(1H)-one，T-440)、(-)-反式-2-[3'-[3-(N-環丙基氨基)-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-1-基]-3-氟聯苯基-4-基]環丙烷羧酸((-)-trans-2-[3'-[3-(N-Cyclopropylcarbamoyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-1-yl]-3-fluorobiphenyl-4-yl]cyclopropanecarboxylic acid)、MK-0873、CDC-801、UK-500001、BLX-914、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己-1-酮(2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluroromethoxyphenyl)cyclohexan1-one)、順[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己-1-醇(cis[4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol)、5(S)-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-3(S)-(3-甲基苯甲基)哌啶-2-酮(5(S)-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-3(S)-(3-methylbenzyl)piperidin-2-one，IPL-455903)、0N0-6126(Eur Respir J 2003、22(增刊45)：Abst 2557)以及PCT專利申請第WO03/097613號、第W02004/058729號、第W02005/049581號、第W02005/123693號、第W02005/123692號以及第W02010/069504號中請求保護的化合物。

可與本發明的PI3K抑制劑結合的適合的免疫抑制劑的具體實例為吡美莫司(picremolimus)、他克莫司(tacrolimus)、環孢菌素A(cyclosporine A)、來氟米特(leflunomide)、特立氟胺(teriflunomide)、vidofludimus、拉喹莫德(laquinimod)、甲氨喋呤(methotrexate)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)、抗-TNF劑和PCT專利申請第WO 2008/077639號、第WO 2009/021696號、第WO 2009/153043號及第WO2010083975號中所描述之化合物(特別是選自於由2-(3'-乙氧基-3-(三氟甲氧基)聯苯-4-基氨基)菸鹼酸(2-(3'-ethoxy-3-(trifluoromethoxy)biphenyl-4-ylamino)nicotinic acid)、2-(3,5-二氟-3'-甲氧基聯苯-4-基氨基)菸鹼酸(2-(3,5-difluoro-3'-methoxybiphenyl-4-ylamino)nicotinic acid)和2-(3,5-二氟-2-甲基聯苯-4-基氨基)菸酸(2-(3,5-difluoro-2-methylbiphenyl-4-ylamino)nicotinic acid)所構成之族群之氨基(異)菸酸衍生物(amino(iso)nicotinic acid derivatives)；選自於由5-環丙基-2(2-(2,6-二氟苯基)嘧啶-5-基氨基)苯甲酸(5-cyclopropyl-2-(2-(2,6-difluorophenyl)pyrimidin-5-ylamino)benzoic acid)、5-環丙基-2-((2-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)氨基)苯甲酸(5-cyclopropyl-2-((2-(2-(trifluoromethyl)phenyl)pyrimidin-5-yl)amino)benzoic acid)和5-甲基-2-((6-(2,3-二氟苯基)吡啶-3-基)氨基)苯甲酸(5-methyl-2-((6-(2,3-difluorophenyl)pyridin-3-yl)amino)benzoic acid)所構成之族群之氮雜聯苯氨基苯甲酸衍生物(azabiphenylaminobenzoic acid derivatives)。

可與本發明的PI3K抑制劑結合的適合的抗感染藥的具體實例為阿柔比星(aclarubicin)、放線菌素D(actinomycin D)、氨柔比星(amrubicin)、蒽環黴素(annamycin)、阿黴素(adhamycin)、博來黴素(bleomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、依沙蘆星(elsamitrucin)、表柔比星(epirubicin)、加柔比星(galarubicin)、伊達比星(idarubicin)、絲裂黴素C(mitomycin C)、莫匹羅星(mupiricin)、奈莫柔比星(nemorubicin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、培洛黴素(peplomycin)、吡柔比星(pirarubicin)、蝴蝶黴素(rebeccamycin)、瑞他莫林(retapamulin)、丁斯酯(stimalamer)、鏈佐星(streptozocin)、戊柔比星(valrubicin)、淨司他丁(zinostatin)、兩性黴素B(amphotericin B)、聯苯芐唑(bifonazole)、卡泊芬淨(caspofungin)、克黴唑(clotrimazole)、棘白菌素B(echinocandin B)、益康唑(econazole)、氟康唑(fluconazole)、氟胞嘧啶(flucytosine)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、咪康唑(miconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、雷夫康唑(ravuconazole)、特比萘芬(terbinafine)、噻康唑(tioconazole)、伏立康唑(voriconazole)以及它們的組合。

依據本發明之特別較佳組成產品包含化學式(I)之化合物以及有效量之一或多個額外治療試劑，其係選自於由下列所組成之族群：糠酸莫米松(mometasone furoate)、環索奈德(ciclesonide)、布地奈德(budesonide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、氟替卡松糠酸酯(fluticasone furoate)、戊酸倍他米松(betamethasone valerate,)、氯倍他索丙酸酯(clobetasol propionate)、噻托銨鹽(tiotropium salts)、格隆銨鹽(glycopyrronium salts)、3-[2-羥基-2,2-雙(2-噻吩基)乙醯氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環[2.2.2]辛烷鹽(3-[2-Hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane salts(尤其是阿地鹽(aclidinium salts)，較佳為阿地溴銨(aclidinium bromide))、1-(2-苯乙基)-3-(9H-呫噸-9-基羰氧基)-1-氮鎓雙環[2.2.2]辛烷鹽(1-(2-Phenylethyl)-3-(9H-xanthen-9-ylcarbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane salts)、福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、茚達特羅(indacaterol)、卡莫特羅(carmoterol)、LAS100977(阿倍特羅(abediterol))、PCT專利申請第WO 2008/077639號、第WO 2009/021696號、第WO 2009/153043號及第WO2010083975號中所描述之化合物(特別是選自於由2-(3'-乙氧基-3-(三氟甲氧基)聯苯-4-基氨基)菸鹼酸(2-(3'-ethoxy-3-(trifluoromethoxy)biphenyl-4-ylamino)nicotinic acid)、2-(3,5-二氟-3'-甲氧基聯苯-4-基氨基)菸鹼酸(2-(3,5-difluoro-3'-methoxybiphenyl-4-ylamino)nicotinic acid)和2-(3,5-二氟-2-甲基聯苯-4-基氨基)菸酸(2-(3,5-difluoro-2-methylbiphenyl-4-ylamino)nicotinic acid)所構成之族群之氨基(異)菸酸衍生物(amino(iso)nicotinic acid derivatives)；選自於由5-環丙基-2(2-(2,6-二氟苯基)嘧啶-5-基氨基)苯甲酸(5-cyclopropyl-2-(2-(2,6-difluorophenyl)pyrimidin-5-ylamino)benzoic acid)、5-環丙基-2-((2-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)氨基)苯甲酸(5-cyclopropyl-2-((2-(2-(trifluoromethyl)phenyl)pyrimidin-5-yl)amino)benzoic acid)和5-甲基-2-((6-(2,3-二氟苯基)吡啶-3-基)氨基)苯甲酸(5-methyl-2-((6-(2,3-difluorophenyl)pyridin-3-yl)amino)benzoic acid)所構成之族群之氮雜聯苯氨基苯甲酸衍生物(azabiphenylaminobenzoic acid derivatives)、美沙吡林(methapyrilene)、西替利嗪(cetirizine)、氯雷他定(loratadine)、依巴斯汀(ebastine)、氯雷他定(desloratadine)、非索非那定(fexofenadine)、氮卓斯汀(azelastine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、奧洛他定(olopatadine)、孟魯司特(Montelukast)、吡美莫司(picremolimus)、他克莫司(tacrolimus)、莫匹羅星(mupiricin)、瑞他莫林(retapamulin)、克黴唑(clotrimazole)、酮康唑(ketoconazole)和特比萘芬(terbinafine)。

本發明之化學式(I)之化合物及組成物可用於治療呼吸系統疾病；過敏性疾病；炎症或自身免疫介導的疾病；功能障礙和神經系統紊亂；心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能失調；神經系統疾病和疼痛；骨髓和器官移植排斥反應；骨髓增生異常症候群；骨髓增殖性疾病(MPDS，如真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症或骨髓纖維變性)；癌症和血液系統惡性腫瘤，白血病，淋巴瘤和實體腫瘤，其中PI3K抑制劑的使用是預期具有有益效果，例如白血病、淋巴瘤和實體腫瘤、類風濕關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化症、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、自身免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚紅斑狼瘡、皮肌炎、起皰疾病，包括但不限於：尋常性天皰瘡、大皰性類天皰瘡和表皮松解症、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維化、特發性肺纖維化、結節病、過敏性鼻炎、特應性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌和光化性角化病。

特別是，病理狀態或疾病係選自於白血病、淋巴瘤和實體腫瘤、類風濕關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、自身免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、特發性肺纖維化、結節病、過敏性鼻炎、特應性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌和光化性角化病。

在組成產品中的活性化合物可以藉由相同或不同途徑以分開、同時、相伴或順序地在同一藥物組成物中或在不同組成物中給予。

預期所有的活性劑將同時或在極接近地時間上給藥。或者，一種或兩種活性劑可在上午給藥而其他活性劑在一天中稍晚的時間給藥。或在另一方案中，一種或兩種活性劑可每日給藥兩次而其他活性劑每日給藥一次，其與每日兩次給藥中的一次同時進行，或分別進行。較佳將至少兩種活性劑且更佳所有活性劑同時給藥。較佳至少兩種活性劑且更佳所有活性劑將以混合物的形式給藥。

本發明還涉及本發明的化合物與一種或多種其他治療劑的組成產品，其用於治療易藉由抑制磷脂醯肌醇-3-激酶(Phosphoinositide 3-Kinases，PI3Ks)來改善的病理狀態或疾病，特別地，其中病理狀態或疾病選自於呼吸系統疾病；過敏性疾病；炎症或自身免疫介導的疾病；功能障礙和神經系統紊亂；心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能失調；神經系統疾病和疼痛；骨髓和器官移植排斥反應；骨髓增生異常症候群；骨髓增殖性疾病(MPDS，如真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症或骨髓纖維變性)；癌症和血液系統惡性腫瘤，白血病，淋巴瘤和實體腫瘤，更特別是其中病理狀態或疾病選自於白血病、淋巴瘤和實體腫瘤、類風濕關節炎、多發性硬化、肌萎縮性側索硬化症、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、自身免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚紅斑狼瘡、皮肌炎、起泡性疾病，包括但不限於：尋常性天皰瘡、大皰性類天皰瘡和大皰性表皮松解、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維化、特發性肺纖維化、結節病、過敏性鼻炎、特應性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌和光化性角化病。

特別係選自於白血病、淋巴瘤和實體腫瘤、類風濕關節炎、多發性硬化、肌萎縮性側索硬化症、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、自身免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維化、特發性肺纖維化、結節病、過敏性鼻炎、特應性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌和光化性角化病之病理狀態或疾病。

本發明還涵蓋本發明的化合物與一種或多種其他治療劑的結合物用於製造供治療上述疾病的製劑或藥物的用途。

本發明還提供治療易藉由抑制磷脂醯肌醇-3-激酶(Phosphoinositide 3-Kinases，PI3Ks)來改善的病理狀態或疾病的方法，特別地，其中病理狀態或疾病選自於呼吸系統疾病；過敏性疾病；炎症或自身免疫介導的疾病；功能障礙和神經系統紊亂；心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能失調；神經系統疾病和疼痛；骨髓和器官移植排斥反應；骨髓增生異常症候群；骨髓增殖性疾病(MPDS，如真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症或骨髓纖維變性)；癌症和血液系統惡性腫瘤，白血病，淋巴瘤和實體腫瘤，更特別是其中病理狀態或疾病選自於白血病、淋巴瘤和實體腫瘤、類風濕關節炎、多發性硬化、肌萎縮性側索硬化症、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、自身免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚紅斑狼瘡、皮肌炎、起泡性疾病，包括但不限於：尋常性天皰瘡、大皰性類天皰瘡和大皰性表皮松解、哮喘、慢性慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維化、特發性肺纖維化、結節病、過敏性鼻炎、特應性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌和光化性角化病。

根據待治療的疾病的性質，本發明的組成物中的活性化合物可藉由任何適合的途徑來給藥，例如口服給藥(作為糖漿劑、片劑、膠囊劑、錠劑、控釋製劑、即溶製劑等)；局部給藥(作為乳膏劑、軟膏劑、洗劑、鼻用噴霧劑或氣霧劑等)；通過注射(皮下、皮內、肌肉內、靜脈內等)或通過吸入(作為乾粉劑、溶液劑、分散劑等)。

組成物中的活性化合物，即本發明的吡咯三嗪酮衍生物，以及其他任選的活性化合物可在同一藥物組合物中共同給藥或在意圖用於藉由相同或不同的途徑分別、同時、伴隨或依序給藥的不同組合物中給藥。

本發明的一個實例由一試劑盒的多個部分(a kit of parts)組成，其包括本發明的咪唑吡啶衍生物以及關於與另一種活性化合物同時、同步、分別或依序結合使用的說明書，所述活性化合物可用於治療呼吸系統疾病；過敏性疾病；炎症或自身免疫介導的疾病；功能障礙和神經系統紊亂；心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能失調；神經系統疾病和疼痛；骨髓和器官移植排斥反應；骨髓增生異常症候群；骨髓增殖性疾病(MPDS，如真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症或骨髓纖維變性)；癌症和血液系統惡性腫瘤，白血病，淋巴瘤和實體腫瘤，更特別是其中病理狀態或疾病選自於白血病、淋巴瘤和實體腫瘤、類風濕關節炎、多發性硬化、肌萎縮性側索硬化症、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、自身免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚紅斑狼瘡、皮肌炎、起泡性疾病，包括但不限於：尋常性天皰瘡、大皰性類天皰瘡和大皰性表皮松解、哮喘、慢性慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維化、特發性肺纖維化、結節病、過敏性鼻炎、特應性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌和光化性角化病。

本發明的另一實例由一種套裝物組成，其包括本發明的咪唑吡啶衍生物以及另一種活性化合物，所述活性化合物可用於治療呼吸系統疾病；過敏性疾病；炎症或自身免疫介導的疾病；功能障礙和神經系統紊亂；心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能失調；神經系統疾病和疼痛；骨髓和器官移植排斥反應；骨髓增生異常症候群；骨髓增殖性疾病(MPDS，如真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症或骨髓纖維變性)；癌症和血液系統惡性腫瘤，白血病，淋巴瘤和實體腫瘤，更特別是其中病理狀態或疾病選自於白血病、淋巴瘤和實體腫瘤、類風濕關節炎、多發性硬化、肌萎縮性側索硬化症、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、自身免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚紅斑狼瘡、皮肌炎、起泡性疾病，包括但不限於：尋常性天皰瘡、大皰性類天皰瘡和大皰性表皮松解、哮喘、慢性慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維化、特發性肺纖維化、結節病、過敏性鼻炎、特應性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌和光化性角化病。

醫藥組成物

本發明的醫藥組成物包括本發明的化合物以及醫藥上可接受稀釋劑或載體。

如本文使用的，術語醫藥組成物是指一種或多種本文所述的化合物，或其生理學上/醫藥上可接受的鹽、溶劑化物、N-氧化物、立體異構體、氘化衍生物或其前藥，與其他化學組分，例如生理學上/醫藥上可接受的載體和賦形劑的混合物。醫藥組成物的目的在於促進將化合物給藥至生物體。

如本文所使用，生理學上/醫藥上可接受稀釋劑或載體是指不會對生物體產生顯著刺激且不會消除所給藥的化合物的生物活性和特性的載體或稀釋劑。

本發明還提供包括本發明的化合物結合醫藥上可接受稀釋劑或載體連同一種或多種其他的治療劑的藥物組合物，其用於治療易藉由抑制磷脂醯肌醇-3-激酶(Phosphoinositide 3-Kinases，PI3Ks)來改善的病理狀態或疾病，例如先前所述的疾病。

本發明還涉及用於治療易藉由抑制磷脂醯肌醇-3-激酶(Phosphoinositide 3-Kinases，PI3Ks)來改善的病理狀態或疾病的本發明醫藥組成物，特別是其中病理狀態或疾病選自於呼吸系統疾病；過敏性疾病；炎症或自身免疫介導的疾病；功能障礙和神經系統紊亂；心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能失調；神經系統疾病和疼痛；骨髓和器官移植排斥反應；骨髓增生異常症候群；骨髓增殖性疾病(MPDS，如真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症或骨髓纖維變性)；癌症和血液系統惡性腫瘤，白血病，淋巴瘤和實體腫瘤，更特別是其中病理狀態或疾病選自於白血病、淋巴瘤和實體腫瘤、類風濕關節炎、多發性硬化、肌萎縮性側索硬化症、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、自身免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚紅斑狼瘡、皮肌炎、起泡性疾病，包括但不限於：尋常性天皰瘡、大皰性類天皰瘡和大皰性表皮松解、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維化、特發性肺纖維化、結節病、過敏性鼻炎、特應性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌和光化性角化病。

特別係選自於白血病、淋巴瘤和實體腫瘤、類風濕關節炎、多發性硬化、肌萎縮性側索硬化症、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、自身免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維化、特發性肺纖維化、結節病、過敏性鼻炎、特應性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌和光化性角化病之病理狀態或疾病。本發明還涵蓋本發明的醫藥組成物用於製造治療上述疾病的藥物的用途。

本發明還提供一種治療易藉由抑制磷脂醯肌醇-3-激酶(Phosphoinositide 3-Kinases，PI3Ks)來改善的病理狀態或疾病的方法，特別是其中病理狀態或疾病選自於呼吸系統疾病；過敏性疾病；炎症或自身免疫介導的疾病；功能障礙和神經系統紊亂；心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能失調；神經系統疾病和疼痛；骨髓和器官移植排斥反應；骨髓增生異常症候群；骨髓增殖性疾病(MPDS，如真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症或骨髓纖維變性)；癌症和血液系統惡性腫瘤，白血病，淋巴瘤和實體腫瘤，更特別是其中病理狀態或疾病選自於白血病、淋巴瘤和實體腫瘤、類風濕關節炎、多發性硬化、肌萎縮性側索硬化症、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、自身免疫性溶血性貧血、I型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚紅斑狼瘡、皮肌炎、起泡性疾病，包括但不限於：尋常性天皰瘡、大皰性類天皰瘡和大皰性表皮松解、哮喘、慢性慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維化、特發性肺纖維化、結節病、過敏性鼻炎、特應性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌和光化性角化病；所述方法包括給予治療有效量的本發明的醫藥組成物。

本發明還提供醫藥組成物，其包括至少一種化學式(I)的化合物或其醫藥上可接受鹽類作為活性成分結合醫藥上可接受賦形劑，如載體或稀釋劑。活性成分可占所述組合物的0.001重量%至99重量%、較佳0.01重量%至90重量%，這取決於製劑的性質以及在施用前是否進行進一步稀釋。組成物較佳以適於口服、吸入、局部、經鼻、直腸、經皮或可注射給藥的形式製造。

適用於遞送本發明化合物的醫藥組成物以及其製備方法將對本發明所屬技術領域中具有通常知識者是顯而易知的。組成以及其製備方法可見於例如Remington：The Science and Practiceof Pharmacy,第21版，Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,Pa.,2001。

與活性化合物或所述化合物的鹽混合形成本發明的組成物的醫藥上可接受賦形劑自身已知且實際所用的賦形劑尤其取決於將組合物給藥的預定方法。賦形劑的實例包括，但不限於，碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖以及各類型的澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油和聚乙二醇。

適用於本發明化合物的製劑的其他載體可見於Remington：The Science andPractice of Pharmacy,第21版，Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,Pa.,2001。

i)口服給藥

本發明的化合物可口服給藥(administered orally)(口服給藥(peroraladministration)；口服(per os(拉丁文))。口服給藥包括吞咽，以使化合物由腸吸收且經由門靜脈迴圈傳遞至肝臟(肝首過代謝)，並最終進入胃腸(GI)道。

用於口服給藥的組成物可採用片劑、延遲型片劑、舌下片劑、膠囊劑、吸入型氣溶膠、吸入型溶液劑、乾粉吸入劑或液體製劑，例如混合物、溶液劑、酏劑、糖漿劑或懸浮劑的形式，所有劑型均含有本發明的化合物；製劑可藉由本領域眾所周知的方法來製備。活性成分亦可作為大丸劑、舐劑或糊劑的形式。

當組合物為片劑的形式時，可使用任意通常用於製備固體製劑的藥物載體。載體的實例包括硬脂酸鎂、滑石、明膠、阿拉伯膠(acacia)、硬脂酸、澱粉、乳糖和蔗糖。

片劑可任選與一或多種輔助成分一起壓縮或模制來製備。壓制片劑可藉由在適合的機器中壓縮任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、潤滑劑、表面活性劑或分散劑混合的呈自由流動形式，例如粉末或顆粒，的活性成分來製備。

模制片劑可藉由在適合的機器中將由惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物的混合物模制來製備。片劑可任選包覆包衣或經刻痕且可進行調配以提供緩慢或控制地釋放其中的活性成分。

對於片劑劑型，視劑量而定，藥物可組成劑型的1 wt%至80 wt%，更通常組成劑型的5 wt%至60 wt%。除藥物外，片劑通常含有崩解劑。崩解劑的實例包括羥基乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、低級烷基取代的羥丙基纖維素、澱粉、預膠凝化澱粉以及海藻酸鈉。崩解劑通常包含構成劑型的1 wt%至25 wt%、較佳為5 wt%至20 wt%。

粘合劑通常用以賦予片劑製劑以黏著性質。適合的粘合劑包括微晶纖維素、明膠、糖類、聚乙二醇、天然和合成的膠、聚乙烯吡咯烷酮、預膠凝化澱粉、羥丙基纖維素以及羥丙基甲基纖維素。片劑還可含有稀釋劑，例如乳糖(單水合物、噴霧乾燥的單水合物、無水物等)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉以及二水合磷酸氫鈣。片劑還可任選包含表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉以及聚山梨醇酯80，以及滑動劑，例如二氧化矽和滑石。當存在時，表面活性劑的量通常為片劑的0.2 wt%至5 wt%，且滑動劑的量通常為片劑的0.2 wt%至1 wt%。

片劑通常還包含潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯富馬酸鈉，以及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉的混合物。潤滑劑通常以片劑的0.25 wt%至10 wt%，較佳為0.5 wt%至3 wt%的量存在。其他常規成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑以及掩味劑。

示例性的片劑含有最高達約80 wt%的藥物、約10 wt%至約90 wt%的粘合劑、約0 wt%至約85 wt%的稀釋劑、約2 wt%至約10 wt%的崩解劑，以及約0.25 wt%至約10 wt%的潤滑劑。片劑摻合物可藉由直接壓縮或藉由軋輥來壓縮形成片劑。或者，片劑摻合物或摻合物的部分可在製片前濕法製粒、乾法製粒或熔融法製粒、熔融凝結或擠壓。最終製劑可包含一層或多層且可被包衣或不包衣；或囊封。

片劑的配製詳細討論於“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets,第I卷”，H.Lieberman以及L.Lachman,Marcel Dekker,N.Y.,1980中。

當組合物為膠囊的形式時，任何常規的囊封均適合，例如在硬明膠膠囊中使用上述載體。當組合物呈軟明膠膠囊形式時，可考慮任何通常用於製備分散劑或懸浮劑的藥物載體-例如水性膠(aqueous gum)、纖維素、娃酸鹽或油類，並將其納入軟明膠膠囊中。

用於口服給藥的固體製劑可配製為速釋和/或緩釋。緩釋製劑包括延遲釋放、持續釋放、脈動釋放、控制釋放、靶向釋放以及程式釋放。

適合的緩釋製劑描述於美國專利第6,106,864號中。其他適合的釋放技術，例如高能分散以及滲透以及包衣顆粒的細節可見於Verma等人，Pharmaceutical TechnologyOn-line,25(2),1-14(2001)中。W000/35298中描述使用口嚼膠來實現控釋。這些參考文獻的公開內容的全文以引用的方式納入本說明書中。

液體製劑包括懸浮劑、溶液劑、糖漿劑及酏劑。製劑可用作軟膠囊或硬膠囊中的填充劑且通常包括載體，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適合的油，以及一種或多種乳化劑和/或懸浮劑。溶液劑可為活性化合物的可溶性鹽或其他衍生物與例如蔗糖結合形成糖漿的水溶液。懸浮劑可包括本發明的不溶性活性化合物或其醫藥上可接受鹽類與水，以及懸浮劑或調味劑結合。液體製劑還可藉由例如從藥囊(sachet)復原固體來製備。

ii)口腔粘膜給藥

本發明的化合物還可經由口腔粘膜給藥。在口腔粘膜腔內，藥物遞送分為三類：(a)舌下遞送，其為藉由口腔底部附著的粘膜的藥物全身遞送，(b)頰內遞送，其為藉由頰部附著的粘膜(頰粘膜)的藥物給藥，以及(c)局部遞送，其為至口腔的藥物遞送。經由口腔粘膜給藥的藥物產品可使用下述設計：粘膜粘著劑(mucoadhesive)、即溶片劑以及固體錠劑製劑，其用以下物質配製：一種或多種粘膜粘著性(生物粘著性)聚合物(例如羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯醇、聚異丁烯或聚異戊二烯)；以及口腔粘膜滲透增強劑(例如丁醇、丁酸、普萘洛爾(propranolol)、月桂基硫酸鈉及其他)。

iii)吸入給藥

本發明的化合物還可藉由吸入給藥，通常為來自乾粉吸入器的乾粉的形式(單獨，作為混合物的形式，例如為與乳糖的乾燥摻混物；或為混合的組分顆粒，例如與磷脂，例如磷脂醯膽鹼，混合)，或為來自加壓容器、泵、噴灑器(spray)、霧化器(atomizer)(較佳為使用電流體動力學來產生細霧的霧化器)或噴霧器(nebulizer)，使用或不使用適合的推進劑，例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。對於鼻內使用，粉末劑可包括生物粘著劑，例如殼聚糖或環糊精。

用於藉由吸入來局部遞送至肺的乾粉組合物可例如以如明膠的膠囊以及藥筒(cartridge)或例如層壓鋁箔的發泡藥(blister)的形式呈現，以用於吸入器或吹入器中。製劑通常含有用於吸入本發明的化合物以及合適的粉末基質(載體物質)例如乳糖或澱粉的粉末混合物。較佳使用乳糖。每個膠囊或藥筒通常可含有0.001-50mg、更佳為0.01-5mg的活性成分或其等量的醫藥上可接受鹽類。或者，活性成分可在無賦形劑的情況下提供。

製劑的包裝可適用於單位劑量或多劑量傳遞。對於多劑量傳遞，製劑可預先計量或在使用時計量。因此，乾粉吸入器分為三類：(a)單劑量，(b)多單位劑量以及(c)多劑量。

對於第一類型的吸入器，單劑量已由製造商稱量至小容器中，其主要是硬明膠膠囊。膠囊必須從獨立的盒子或容器取得，然後插入吸入器的接收區中。接著，必須用針或切刀(cutting blade)將膠囊打開或穿孔以允許在吸入期間部分吸入空氣流穿過膠囊以帶走粉末或通過離心力經由這些孔眼從膠囊排出粉末。吸入後，空膠囊必須再次從吸入器移除。插入和移除膠囊通常需要拆開吸入器，此操作對於一些患者可能是困難和麻煩的。

其他與使用硬明膠膠囊來吸入粉末有關的缺點有(a)保護免於從周圍空氣吸收水分的能力弱、(b)在膠囊預先暴露於極端相對濕度，其會引起斷裂或凹痕(indenture)後打開或穿孔的問題，以及(c)可能吸入膠囊碎片。此外，對於多種膠囊吸入器，不完全排出已有報導(例如Nielsen等人，1997)。

如W092/03175中所述，一些膠囊吸入器具有倉匣(magazine)，可自所述倉匣將獨立的膠囊轉移至接收室，在所述接收室中進行穿孔和排空。其他膠囊吸入器具有的旋轉倉匣帶有可與空氣導管成直線以劑量排出的膠囊室(例如W091/02558以及GB2242134)。其包括的類型為多單位劑量吸入器以及發泡藥吸入器，其在盤狀物或帶狀物上供應有限數量的單位劑量。

與膠囊吸入器相比，發泡藥吸入器提供對藥物的更好的防潮保護。藉由在覆蓋物以及發泡箔上穿孔或藉由剝開覆蓋箔來獲得粉末。當使用發泡條狀物替代盤狀物時，可增加劑量數，但患者更換空條狀物是不方便的。因此，具有納入的劑量系統的裝置通常是拋棄式的，其包括用於輸送條狀物和打開發泡袋的技術。

多劑量吸入器不含有預先測量數量的粉末製劑。其由相對大的容器以及必須由患者操作的劑量測量元件(dose measuring principle)組成。容器帶有藉由體積排量(volumetric displacement)單獨地與粉末塊分離的多個劑量。存在多種劑量測量元件，包括可旋轉膜(例如EP0069715)或盤狀物(例如GB2041763；EP0424790；DE4239402以及EP0674533)、可旋轉圓柱體(例如EP0166294；GB2165159以及WO92/09322)以及可旋轉錐台(例如W092/00771)，其全部具有必須填充有來自容器的粉末的腔。其他多劑量裝置具有測量滑塊(例如US5201308以及W097/00703)或測量活塞，其具有局部或圓周凹槽以將一定體積的粉末自容器移動至遞送室或空氣導管中(例如EP0505321、WO92/04068以及W092/04928)；或測量滑塊，例如Genuair(以前稱為Novolizer SD2FL)，其在以下專利申請中有描述：第WO97/000703號、第WO03/000325號以及第WO2006/008027號。

可再現的劑量測量是多劑量吸入器裝置的主要關注事項之一。

粉末製劑必須呈現良好且穩定的流動性質，因為劑量測量杯或腔的填充主要受地心引力的影響。

對於再裝載型單劑量以及多單位劑量吸入器，劑量測量的精確度以及再現性可由製造商確保。另一方面，多劑量吸入器可含有更多數目的劑量，然而通常可減少裝填劑量的處理次數。

因為多劑量裝置中的吸入空氣流通常徑直穿過劑量量測空腔，且因為多劑量吸入器的巨大且剛性的劑量量測系統不能藉由吸入空氣流來攪動，因此容易從空腔帶走粉末塊並在排出期間獲得極少的去聚結。

因此，獨立的崩解構件是必需的。然而實際上，其不總是吸入器設計的一部分。由於多劑量裝置中高數目的劑量，必須使空氣導管的內壁以及解附聚構件上的粉末粘著力最小且/或必須可能地定期清潔這些部件，而不影響裝置中的剩餘劑量。某些多劑量吸入器具有拋棄式的藥物容器，其可在已服用規定數目劑量後進行更換(例如WO97/000703)。對於具有拋棄式藥物容器的半永久性多劑量吸入器，其對防止藥物累積的要求甚至更嚴格。

除了通過乾粉吸入器施用外，本發明的組成物還可以氣溶膠形式給藥，其經由氣體推進劑或藉由所謂的噴霧器來操作，由此可在高壓下噴射藥理活性物質的溶液以產生可吸入粒子的薄霧。這類噴霧器的優點在於可完全免去使用氣體推進劑。噴霧器為Respimai，其描述於例如PCT專利申請第WO91/14468以及WO97/12687號中，本文參考其內容。

用於藉由吸入來局部遞送至肺的噴霧組合物可配製為例如水溶液或懸浮液或藉由合適的液化推進劑從加壓包裝，例如定劑量吸入器，遞送的氣溶膠。適於吸入的氣溶膠組合物可為懸浮液或溶液且通常含有活性成分以及合適的推進劑，例如氟碳化物或含氫的氯氟碳化物或其混合物，特別為氫氟烷，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷，尤其為1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟-正丙烷或其混合物。二氧化碳或其他合適的氣體也可用作推進劑。

氣溶膠組合物可無賦形劑或任選含有本發明所屬技術領域中具有通常知識者熟知的其他製劑賦形劑，例如表面活性劑(例如油酸或卵磷脂)以及共溶劑(例如乙醇)。加壓製劑通常將保存在用閥門(例如計量閥)封閉並與配有吸口的致動器相匹配的罐(例如鋁罐)中。

用於藉由吸入給藥的藥物理想地具有受控的粒徑。用於吸入支氣管系統中的最佳粒徑通常為1-10微米，較佳為2-5微米。當吸入到達小氣管時，具有大於20微米的尺寸的顆粒一般過大。為達成這些粒徑，可藉由常規的方法，例如藉由微粉化，來減小所產生的活性成分顆粒的細微性。所需部分可藉由空氣分級或過篩來分離出。顆粒較佳為結晶。

由於微粉化粉末的不佳流動性以及極端附聚趨勢而難以達成其高劑量的再現性。為改良乾粉組合物的藥效，顆粒在吸入器中時應較大，但在排出至呼吸道中時應較小。因此，通常使用例如乳糖或葡萄糖的賦形劑。在本發明中，賦形劑的粒徑將通常比吸入的藥物大得多。當賦形劑為乳糖時，其將通常以經研磨的乳糖的形式提供，較佳為結晶α單水合乳糖。

加壓氣溶膠組合物將通常填充至配有閥門的罐中，尤其為計量閥。罐可任選塗有塑膠材料，例如如WO96/32150中所述的氟碳聚合物。將罐與適於頰內傳遞的致動器配合。

iv)經鼻粘膜給藥

本發明化合物也可經由鼻粘膜給藥。經鼻粘膜給藥的常用組成物通常經由計量、霧化噴霧泵來施用，且任選為與常規賦形劑，例如緩衝劑、抗微生物劑、張力調節劑和粘度調節劑，結合的惰性媒介，例如水，中的溶液或懸浮液的形式。

v)腸胃外給藥

本發明化合物還可直接給藥入血流、肌肉或內臟中。適用於腸胃外給藥的方法包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內以及皮下給藥。適用於腸胃外給藥的裝置包括針(包含微針)注射器、無針注射器以及輸注技術。

腸胃外製劑通常為水溶液，其可含有賦形劑，例如鹽、碳水化合物以及緩衝劑(較佳至3-9的pH值)，但對於某些應用，其可經較適當地調配為無菌非水性溶液或調配為乾燥形式以與適合的媒介如無菌無熱原的水結合使用。

在無菌條件下例如藉由凍乾來製備腸胃外製劑可使用本發明所屬技術領域中具有通常知識者熟知的標準醫藥技術來輕易地實現。製備腸胃外溶液中所用的本發明化合物的溶解度可藉由使用適當的配製技術如納入增溶劑來提高。

用於腸胃外給藥的製劑可配製為速釋和/或緩釋。緩釋製劑包括延遲釋放、持續釋放、脈動釋放、控制釋放、靶向釋放以及程式釋放。因此，可將本發明化合物配製為固體、半固體或觸變液體，用於作為植入儲槽給藥，從而提供活性化合物緩慢的釋放。所述製劑的實例包括藥物塗布的血管內支架以及PGLA微球體。

vi)局部給藥

本發明化合物也可局部給藥至皮膚或粘膜，即經真皮或經皮給藥。用於此目的的常用製劑包括凝膠劑、水凝膠劑、洗劑、溶液劑、乳膏劑、軟膏劑、散佈劑(dusting powder)、敷料、泡沫劑、膜劑、皮膚貼劑、糯米紙囊劑(wafer)、植入物、海綿、纖維、綁帶以及微乳劑。還可使用脂質體。常用的載體包括醇、水、礦物油、液體石蠟、白石蠟、丙三醇、聚乙二醇以及丙二醇。可納入滲透增強劑；參見例如J Pharm Sci，88(10)，955-958，Finnin以及Morgan(1999年10月)。其他局部給藥的方法包括藉由電穿孔、離子導入法、音波電透法、超音波導入法以及微針或無針注射來遞送。

用於局部給藥的製劑可配製為速釋和/或緩釋。緩釋製劑包括延遲釋放、持續釋放、脈動釋放、控制釋放、靶向釋放以及程式釋放。

vii)直腸/陰道內給藥

本發明的化合物可經直腸或經陰道，例如以栓劑、子宮托(pessary)或灌腸劑的形式給藥。可哥脂為傳統的栓劑基質，但適當時可使用各種替代物。用於經直腸/經陰道給藥的製劑可配製為速釋和/或緩釋。緩釋製劑包括延遲釋放、持續釋放、脈動釋放、控制釋放、靶向釋放以及程式釋放。

viii)經眼給藥

本發明的化合物還可直接給藥至眼或耳，通常以等滲、pH值經調節的、無菌生理鹽水中的微粒化的懸浮液或溶液的液滴的形式給藥。其他適用於經眼以及經耳給藥的製劑包括軟膏劑、生物可降解(例如可吸收凝膠海棉、膠原蛋白)以及不可生物降解(例如聚矽氧烷)的植入物、糯米紙囊劑、透鏡以及微粒或小泡系統，例如囊泡(niosome)或脂質體。可納入聚合物，例如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質酸、纖維素聚合物，例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素，或異元多醣聚合物，例如結冷膠，以及防腐劑，例如苯紮氯銨。所述製劑還可藉由離子導入法傳遞。

用於經眼/經耳給藥的製劑可配製為速釋和/或緩釋。緩釋製劑包括延遲釋放、持續釋放、脈動釋放、控制釋放、靶向釋放或程式釋放。

ix)其他技術

本發明的化合物可與可溶性大分子實體，例如環糊精及其適合的衍生物或含聚乙二醇的聚合物，結合以改良其溶解度、溶解速率、掩味性、生物利用度和/或穩定性，用於任何上述給藥方式。

活性化合物的給藥量將取決於被治療的受試者、病症或病況的嚴重性、給藥速率、化合物處置以及指定醫師的判斷。然而，有效劑量通常在以下範圍內：每日0.01-3000mg、更佳為0.5-1000mg活性成分或其等量的醫藥上可接受鹽類。日劑量可在每日一次或多次治療、較佳為1至4次治療中給藥。

較佳地，本發明的醫藥組成物以適用於口服、吸入或局部給藥，特別較佳為口服或吸入給藥，的形式製成。

藥物製劑可方便地以單位劑型呈現且可藉由醫藥領域熟知的任何方法製備。所述組成物較佳為單位劑型，例如片劑、膠囊劑或計量式氣溶膠劑量，以使患者可給藥單次劑量。

當然，實現治療效果所需的各種活性劑的量將隨特定的活性成分、給藥途徑、所治療的受試者以及所治療的特定病症或疾病而變化。

引用以下製劑形式作為製劑實施例：

製劑實施例

製劑實施例1(口服懸浮劑)

製劑實施例2(用於口服給藥的硬明膠膠囊劑)

製劑實施例3(用於吸入的明膠藥筒)

製劑實施例4(用於用乾粉吸入器(DPI)吸入的製劑)

製劑實施例5(用於MDI的製劑)

在所有製劑實施例中，活性化合物為2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基1)甲基)-5-甲基-3-(鄰甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-Amino-3-(3-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(o-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)。

不影響、變更、改變或修飾所述化合物、結合物或醫藥組成物的基本方面的修改包括在本發明的範圍內。

Claims

一種化學式(I)之化合物，或其醫藥上可接受鹽類或氮氧化物或同位素標記衍生物：其中，n表示0、1、2或3；X表示N或CH；R_a及R_b係分別獨立地表示氫原子、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基；R₁表示C₃-C₁₀之環烷基、C₃-C₁₀之環烯基、單環或雙環之C₆-C₁₄之芳香基、含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至14-員單環或雙環之雜芳基、或含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至14-員單環或雙環之雜環基，其中環烷基、環烯基、芳香基、雜芳基及雜環基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、C₃-C₄之環烷基、-(CH₂)_1-3CN官能基、-(CH₂)_0-3OR₉官能基、-(CH₂)_0-3NR₉R₁₀官能基、-C(O)-(CH₂)_1-3-CN官能基、-C(O)-(CH₂)_0-3-R₉官能基、-C(O)-(CH₂)_0-3-NR₉R₁₀官能基、-S(CH₂)_0-3R₉官能基、-S(O)(CH₂)_0-3R₉官能基、-S(O)(CH₂)_0-3NR₉R₁₀官能基、-S(O)₂(CH₂)_0-3R₉官能基、-S(O)₂(CH₂)_0-3NR₉R₁₀官能基或-(CH₂)_0-3(苯基)-OR₉官能基之一或多個取代基所取代或未取代；R₂及R₃係分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、C₃-C₄之環烷基、C₁-C₄之烷氧基、-NH₂官能基、-N(CH₃)H官能基或-N(CH₃)₂官能基；R₄表示氫原子、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、(CH₂)_0-3-(C₃-C₄環烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基，其中苯基及雜芳基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基或C₁-C₄之烷氧基之一或多個取代基所取代或未取代；R₅表示氫原子、鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、(CH₂)_0-3NR₉R₁₀官能基、(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-(C₃-C₄環烷基)官能基、C₂-C₄炔基、(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、-(CH₂)_0-3-S(O)₂(CH₂)_0-3-R₁₁官能基、-(CH₂)_0-3-S(O)₂(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-S(O)₂(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、-(CH₂)_0-3-SH官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-R₁₁官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基，其中苯基及雜芳基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基或C₁-C₄之烷氧基之一或多個取代基所取代或未取代；且其中炔基係由選自於氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、C₁-C₄之烷氧基、-(CH₂)_0-4-C(O)-N(R’)-(CH₂)_0-4-R”官能基、-(CH₂)_0-4-C(O)-(CH₂)_0-4-R’官能基之一或多個取代基所取代或未取代；其中R’及R”係分別獨立地表示氫原子、氫氧基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、苯基、-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、或-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜環基)官能基；其中苯基、雜芳基及雜環基係由選自於鹵素原子、氫氧基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基之一或多個取代基所取代或未取代；R₆及R₇係分別獨立地表示氫原子、-(CH₂)_0-3CN官能基、-C(O)-(CH₂)_1-3-CN官能基、-C(O)-(CH₂)_0-3-R’官能基、-C(O)-(CH₂)_0-3-NR’R”官能基、-(CH₂)_0-3NR’R”官能基、或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基；其中R’及R”係分別獨立地表示氫原子、氫氧基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基；R₈表示單環或雙環之C₆-C₁₄之芳香基、含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至14-員雜芳基、或融合單環之C₆-C₉之芳香基或5-至9-員雜芳基與5-至9-員環烷基或雜環基之雙環官能基，雜芳基或雜環基包含選自於O、S及N之至少一雜原子，其中芳香基、雜芳基及融合單環之C₆-C₉之芳香基或5-至9-員雜芳基與5-至9-員環烷基或雜環基之雙環官能基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄鹵烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_1-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(C₁-C₄鹵烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_1-3-O(C₁-C₄鹵烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3R₁₂官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_1-3NR’R”官能基、C₃-C₇之環烷基、-(CH₂)_0-3NR’R”官能基、-(CH₂)_0-3-C(O)-(CH₂)_0-3-NR’R”官能基、-(CH₂)_0-3-C(O)O-(CH₂)_0-3-R’官能基、-(CH₂)_0-3NR’-S(O)₂R”官能基、-(CH₂)_0-3-S(O)₂(CH₂)_0-3-R₁₁官能基、-(CH₂)_0-3-SH官能基或-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-R₁₁官能基之一或多個取代基所取代或未取代；其中R’及R”係分別獨立地表示氫原子、氫氧基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、-(CH₂)_1-3NR_aR_b或苯基，其中苯基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、C₁-C₄之羥烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之烷氧基或C₃-C₄之環烷基之一或多個取代基所取代或未取代；R₉及R₁₀係分別獨立地表示氫原子、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基，其中烷基係由選自於C₁-C₄之烷氧基、氰基或C₃-C₄之環烷基之一或多個取代基所取代或未取代，R₁₁表示直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、C₁-C₄之烷氧基、-NH₂官能基、-NH(C₁-C₄烷基)官能基、-NH-S(O)₂-(C₁-C₄烷基)官能基；R₁₂表示苯基、含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基或含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜環基；L表示直接連接或選自於-O-、-S-、-NR’-官能基、C(O)-NR’-官能基、C(O)-O-R'''-官能基或-(CH₂)_1-4官能基之連接基，其中R’表示氫或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基，R'''表示直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基。
如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中n表示0、1、2或3；X表示N或CH；R_a及R_b係分別獨立地表示氫原子、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基；R₁表示C₃-C₁₀之環烷基、C₃-C₁₀之環烯基、單環或雙環之C₆-C₁₄之芳香基、含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至14-員單環或雙環之雜芳基、或含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至14-員單環或雙環之雜環基，其中環烷基、環烯基、芳香基、雜芳基及雜環基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、C₃-C₄之環烷基、-(CH₂)_1-3CN官能基、-(CH₂)_0-3OR₉官能基、-(CH₂)_0-3NR₉R₁₀官能基、-C(O)-(CH₂)_1-3-CN官能基、-C(O)-(CH₂)_0-3-R₉官能基、-C(O)-(CH₂)_0-3-NR₉R₁₀官能基、-S(CH₂)_0-3R₉官能基、-S(O)(CH₂)_0-3R₉官能基、-S(O)(CH₂)_0-3NR₉R₁₀官能基、-S(O)₂(CH₂)_0-3R₉官能基、-S(O)₂(CH₂)_0-3NR₉R₁₀官能基或-(CH₂)_0-3(苯基)-OR₉官能基之一或多個取代基所取代或未取代；R₂及R₃係分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、C₃-C₄之環烷基、C₁-C₄之烷氧基、-NH₂官能基、-N(CH₃)H官能基或-N(CH₃)₂官能基；R₄表示氫原子、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、(CH₂)_0-3-(C₃-C₄環烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基，其中苯基及雜芳基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基或C₁-C₄之烷氧基之一或多個取代基所取代或未取代；R₅表示氫原子、鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、(CH₂)_0-3NR₉R₁₀官能基、(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-(C₃-C₄環烷基)官能基、C₂-C₄炔基、(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、-(CH₂)_0-3-S(O)₂(CH₂)_0-3-R₁₁官能基、-(CH₂)_0-3-S(O)₂(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-S(O)₂(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、-(CH₂)_0-3-SH官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-R₁₁官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基，其中苯基及雜芳基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基或C₁-C₄之烷氧基之一或多個取代基所取代或未取代；且其中炔基係由選自於氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、C₁-C₄之烷氧基、-(CH₂)_0-4-C(O)-N(R’)-(CH₂)_0-4-R”官能基、-(CH₂)_0-4-C(O)-(CH₂)_0-4-R’官能基之一或多個取代基所取代或未取代；其中R’及R”係分別獨立地表示氫原子、氫氧基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、苯基、-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、或-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜環基)官能基；其中苯基、雜芳基及雜環基係由選自於鹵素原子、氫氧基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基之一或多個取代基所取代或未取代；R₆及R₇係分別獨立地表示氫原子、-(CH₂)_0-3CN官能基、-C(O)-(CH₂)_1-3-CN官能基、-C(O)-(CH₂)_0-3-R’官能基、-C(O)-(CH₂)_0-3-NR’R”官能基、-(CH₂)_0-3NR’R”官能基、或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基；其中R’及R”係分別獨立地表示氫原子、氫氧基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基；R₈表示單環或雙環之C₆-C₁₄之芳香基、含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至14-員雜芳基、或融合單環之C₆-C₉之芳香基或5-至9-員雜芳基與5-至9-員環烷基或雜環基之雙環官能基，雜芳基或雜環基包含選自於O、S及N之至少一雜原子，其中芳香基、雜芳基及融合單環之C₆-C₉之芳香基或5-至9-員雜芳基與5-至9-員環烷基或雜環基之雙環官能基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、C₃-C₇之環烷基、-(CH₂)_0-3NR’R”官能基、-(CH₂)_0-3-C(O)-(CH₂)_0-3-NR’R”官能基、、-(CH₂)_0-3NR’-S(O)₂R”官能基、-(CH₂)_0-3-S(O)₂(CH₂)_0-3-R₁₁官能基、-(CH₂)_0-3-SH官能基或-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-R₁₁官能基；其中R’及R”係分別獨立地表示氫原子、氫氧基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基或苯基，其中苯基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、C₁-C₄之羥烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之烷氧基或C₃-C₄之環烷基之一或多個取代基所取代或未取代；R₉及R₁₀係分別獨立地表示氫原子、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基，其中烷基係由選自於C₁-C₄之烷氧基、氰基或C₃-C₄之環烷基之一或多個取代基所取代或未取代，R₁₁表示直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、C₁-C₄之烷氧基、-NH₂官能基、-NH(C₁-C₄烷基)官能基、-NH-S(O)₂-(C₁-C₄烷基)官能基；L表示直接連接或選自於-O-、-S-、-NR’-官能基、C(O)-NR’-官能基、C(O)-O-R'''-官能基或-(CH₂)_1-4官能基之連接基，其中R’表示氫或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基，R'''表示直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基。
如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中n表示0、1、2或3；X表示N或CH；R_a及R_b係分別獨立地表示氫原子、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基；R₁表示C₃-C₇之環烷基、苯基、含有選自於O、S及N之一、二或三個雜原子之5-至10-員雜芳基、或含有選自於O、S及N之一、二或三個雜原子之5-至10-員雜環基；其中環烷基、苯基、雜芳基及雜環基係由選自於鹵素原子、氫氧基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、C₃-C₄之環烷基、-S(CH₂)_0-3R₉官能基、-S(O)(CH₂)_0-3R₉官能基、-S(O)(CH₂)_0-3NR₉R₁₀官能基、-S(O)₂(CH₂)_0-3R₉官能基、-S(O)₂(CH₂)_0-3NR₉R₁₀官能基或-(CH₂)_0-3(苯基)-OR₉官能基之一或多個取代基所取代或未取代；其中R₉及R₁₀係分別獨立地表示氫原子或C₁-C₄之烷基；R₂及R₃係分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、氫氧基、C₁-C₃之烷氧基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₃之鹵烷基、C₃-C₄之環烷基或-NH₂官能基；R₄表示氫原子、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、(CH₂)_0-3-(C₃-C₄環烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基，其中苯基及雜芳基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基或C₁-C₄之烷氧基之一或多個取代基所取代或未取代；R₅表示氫原子、鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、(CH₂)_0-3NR₉R₁₀官能基、(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-(C₃-C₄環烷基)官能基、C₂-C₄炔基、(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、-(CH₂)_0-3-S(O)₂(CH₂)_0-3-R₁₁官能基、-(CH₂)_0-3-S(O)₂(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-S(O)₂(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、-(CH₂)_0-3-SH官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-R₁₁官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基，其中苯基及雜芳基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基或C₁-C₄之烷氧基之一或多個取代基所取代或未取代；且其中炔基係由選自於氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、C₁-C₄之烷氧基、-(CH₂)_0-4-C(O)-N(R’)-(CH₂)_0-4-R”官能基、-(CH₂)_0-4-C(O)-(CH₂)_0-4-R’官能基之一或多個取代基所取代或未取代；其中R’及R”係分別獨立地表示氫原子、氫氧基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、苯基、-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、或-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜環基)官能基；其中苯基、雜芳基及雜環基係由選自於鹵素原子、氫氧基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基之一或多個取代基所取代或未取代；R₆及R₇係分別獨立地表示氫原子、-C(O)-(CH₂)_0-3-(C₁-C₄烷基)官能基、-NH₂官能基、-N(CH₃)H官能基、-N(CH₃)₂官能基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基；R₈表示單環或雙環之C₆-C₁₄之芳香基、含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至14-員雜芳基、或融合單環之C₆-C₉之芳香基或5-至9-員雜芳基與5-至9-員環烷基或雜環基之雙環官能基，雜芳基或雜環基包含選自於O、S及N之至少一雜原子，其中芳香基、雜芳基及融合單環之C₆-C₉之芳香基或5-至9-員雜芳基與5-至9-員環烷基或雜環基之雙環官能基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄鹵烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_1-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_1-3-O(C₁-C₄鹵烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3R₁₂官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_1-3NR’R”官能基、C₃-C₇環烷基、-(CH₂)_0-3NR’R”官能基、-(CH₂)_0-3-C(O)-(CH₂)_0-3-NR’R”官能基、-(CH₂)_0-3-C(O)O-(CH₂)_0-3R’官能基、-(CH₂)_0-3NR’-S(O)₂R”官能基、-(CH₂)_0-3-S(O)₂(CH₂)_0-3-R₁₁官能基、-(CH₂)_0-3-SH官能基、或-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-R₁₁官能基之一或多個取代基取代或未取代；其中R’及R”係分別獨立地表示氫原子、氫氧基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、-(CH₂)_1-3NR_aR_b官能基或苯基，其中苯基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、C₁-C₄之羥烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之烷氧基或C₃-C₄之環烷基之一或多個取代基所取代或未取代；R₉及R₁₀係分別獨立地表示氫原子、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基，其中烷基係由選自於C₁-C₄之烷氧基、氰基或C₃-C₄之環烷基之一或多個取代基所取代或未取代，R₁₁表示直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、C₁-C₄之烷氧基、-NH₂官能基、-NH(C₁-C₄烷基)官能基、-NH-S(O)₂-(C₁-C₄烷基)官能基；R₁₂表示苯基、含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基或含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜環基；L表示直接連接或選自於-O-、-S-、-NR’-官能基、C(O)-NR’-官能基、C(O)-O-R'''-官能基或-(CH₂)_1-4官能基之連接基，其中R’表示氫或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基，而R'''表示直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基。
如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中n表示0、1、2或3；X表示N或CH；R_a及R_b係分別獨立地表示氫原子、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基；R₁表示C₃-C₇之環烷基、苯基、含有選自於O、S及N之一、二或三個雜原子之5-至10-員雜芳基、或含有選自於O、S及N之一、二或三個雜原子之5-至10-員雜環基；其中環烷基、苯基、雜芳基或雜環基係由選自於鹵素原子、氫氧基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、C₃-C₄之環烷基、-S(CH₂)_0-3R₉官能基、-S(O)(CH₂)_0-3R₉官能基、-S(O)(CH₂)_0-3NR₉R₁₀官能基、-S(O)₂(CH₂)_0-3R₉官能基、-S(O)₂(CH₂)_0-3NR₉R₁₀官能基或-(CH₂)_0-3(苯基)-OR₉官能基之一或多個取代基所取代或未取代；其中R₉及R₁₀係分別獨立地表示氫原子或C₁-C₄之烷基；R₂及R₃係分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、氫氧基、C₁-C₃之烷氧基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₃之鹵烷基、C₃-C₄之環烷基或-NH₂官能基；R₄表示氫原子、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、(CH₂)_0-3-(C₃-C₄環烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基，其中苯基及雜芳基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基或C₁-C₄之烷氧基之一或多個取代基所取代或未取代；R₅表示氫原子、鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、(CH₂)_0-3NR₉R₁₀官能基、(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-(C₃-C₄環烷基)官能基、C₂-C₄炔基、(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、-(CH₂)_0-3-S(O)₂(CH₂)_0-3-R₁₁官能基、-(CH₂)_0-3-S(O)₂(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-S(O)₂(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、-(CH₂)_0-3-SH官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-R₁₁官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基，其中苯基及雜芳基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基或C₁-C₄之烷氧基之一或多個取代基所取代或未取代；其中炔基係由選自於氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、C₁-C₄之烷氧基、-(CH₂)_0-4-C(O)-N(R’)-(CH₂)_0-4-R”官能基、-(CH₂)_0-4-C(O)-(CH₂)_0-4-R’官能基之一或多個取代基所取代或未取代；其中R’及R”係分別獨立地表示氫原子、氫氧基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、苯基、-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、或-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜環基)官能基；其中苯基、雜芳基及雜環基係由選自於鹵素原子、氫氧基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基之一或多個取代基所取代或未取代；R₆及R₇係分別獨立地表示氫原子、-C(O)-(CH₂)_0-3-(C₁-C₄烷基)官能基、NH₂官能基、-N(CH₃)H官能基、-N(CH₃)₂官能基、或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基；R₈表示單環或雙環之C₆-C₁₄之芳香基、含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至14-員雜芳基、或融合單環之C₆-C₉之芳香基或5-至9-員雜芳基與5-至9-員環烷基或雜環基之雙環官能基，雜芳基或雜環基包含選自於O、S及N之至少一雜原子，其中芳香基、雜芳基及融合單環之C₆-C₉之芳香基或5-至9-員雜芳基與5-至9-員環烷基或雜環基之雙環官能基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、C₃-C₇之環烷基、-(CH₂)_0-3NR’R”官能基、-(CH₂)_0-3-C(O)-(CH₂)_0-3-NR’R”官能基、-(CH₂)_0-3NR’-S(O)₂R”官能基、-(CH₂)_0-3-S(O)₂(CH₂)_0-3-R₁₁官能基、-(CH₂)_0-3-SH官能基或-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-R₁₁官能基之一或多個取代基所取代或未取代；其中R’及R”係分別獨立地表示氫原子、氫氧基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基或苯基，其中苯基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、C₁-C₄之羥烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之烷氧基或C₃-C₄之環烷基之一或多個取代基所取代或未取代；R₉及R₁₀係分別獨立地表示氫原子、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基，其中烷基係由選自於C₁-C₄之烷氧基、氰基或C₃-C₄之環烷基之一或多個取代基所取代或未取代，R₁₁表示直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、C₁-C₄之烷氧基、-NH₂官能基、-NH(C₁-C₄烷基)官能基或-NH-S(O)₂-(C₁-C₄烷基)官能基；L表示直接連接或選自於-O-、-S-、-NR’-官能基、C(O)-NR’-官能基、C(O)-O-R'''-官能基或-(CH₂)_1-4官能基之連接基，其中R’表示氫或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基，而R'''表示直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基。
如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之化合物，其中R₁表示C₃-C₇之環烷基、苯基、含有選自於O、S及N之一、二或三個雜原子之5-至10-員雜芳基、吡咯啶基(pyrrolidinyl group)、哌啶基(piperidinyl group)、哌嗪基(piperazinyl group)、四氫吡喃基(tetrahydropyranyl group)、四氫噻喃基(tetrahydrothiopyranyl group)或嗎福啉基(morpholinyl group)，其中環烷基、苯基、雜芳基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、四氫噻喃基或嗎福啉基係由選自於鹵素原子、氫氧基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、C₃-C₄之環烷基、S(CH₂)_0-3R₉官能基、-S(O)(CH₂)_0-3R₉官能基、-S(O)(CH₂)_0-3NR₉R₁₀官能基、-S(O)₂(CH₂)_0-3R₉官能基、-S(O)₂(CH₂)_0-3NR₉R₁₀官能基或-(CH₂)_0-3(苯基)-OR₉官能基之一或多個取代基所取代或未取代；其中R₉及R₁₀係分別獨立地表示氫原子或C₁-C₄之烷基；且其中R₁較佳地表示苯基，其中苯基係由選自於鹵素原子或直鏈或支鏈之C₁-C₃之烷基之一、二或三個取代基所取代或未取代；且其中苯基較佳地係直接連接至吡咯並三嗪酮基(pyrrolotriazinone group)。
如前述申請專利範圍任一項所述之化合物，其中R₂表示氫原子、鹵素原子或氫氧基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基。
如前述申請專利範圍任一項所述之化合物，其中R₃表示氫原子、鹵素原子或氫氧基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基。
如前述申請專利範圍任一項所述之化合物，其中R₄表示氫原子、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、-(CH₂)_0-3-(C₃-C₄環烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基或-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基，其中苯基及雜芳基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基或C₁-C₄之烷氧基之一或多個取代基所取代或未取代。
如前述申請專利範圍任一項所述之化合物，其中R₅表示氫原子、鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、C₂-C₄之炔基、-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、-(CH₂)_0-3-S(O)₂(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-S(O)₂(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基，其中苯基及雜芳基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基或C₁-C₄之烷氧基之一或多個取代基所取代或未取代；其中炔基係由選自於氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、C₁-C₄之烷氧基、-(CH₂)_0-4-C(O)-N(R’)-(CH₂)_0-4-R”官能基、-(CH₂)_0-4-C(O)-(CH₂)_0-4-R’官能基之一或多個取代基所取代或未取代；其中R’及R”係分別獨立地表示氫原子、氫氧基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、苯基、-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、或-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜環基)官能基；其中苯基、雜芳基及雜環基係由選自於鹵素原子、氫氧基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基之一或多個取代基所取代或未取代。
如前述申請專利範圍任一項所述之化合物，其中R₈表示苯基或含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至10-員雜芳基，其中苯基及雜芳基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄鹵烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_1-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_1-3-O(C₁-C₄鹵烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3R₁₂官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_1-3NR’R”官能基、C₃-C₇環烷基、-(CH₂)_0-3NR’R”官能基、-(CH₂)_0-3-C(O)-(CH₂)_0-3-NR’R”官能基、-(CH₂)_0-3-C(O)O-(CH₂)_0-3R’官能基、-(CH₂)_0-3NR’-S(O)₂R”官能基、-(CH₂)_0-3-S(O)₂(CH₂)_0-3-R₁₁官能基、-(CH₂)_0-3-SH官能基或-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-R₁₁官能基之一或多個取代基所取代或未取代；其中R’及R”係分別獨立地表示氫原子、氫氧基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、-(CH₂)_1-3NR_aR_b官能基或苯基，其中苯基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、C₁-C₄之羥烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之烷氧基或C₃-C₄之環烷基之一或多個取代基所取代或未取代；且其中R₁₂表示苯基、含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基、或含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜環基。
如申請專利範圍第1項至第8項中任一項所述之化合物，其中R₈表示苯基或含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至10-員雜芳基，其中苯基及雜芳基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、C₃-C₇之環烷基、-(CH₂)_0-3NR’R”官能基、-(CH₂)_0-3-C(O)-(CH₂)_0-3-NR’R”官能基或-(CH₂)_0-3NR’-S(O)₂R”官能基之一或多個取代基所取代或未取代；其中R’及R”係分別獨立地表示氫原子、氫氧基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基或苯基，其中苯基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、C₁-C₄之羥烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之烷氧基、C₃-C₄之環烷基或直鏈或支鏈之烷基。
如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中n表示0、1或2；X表示N或CH；R_a及R_b係分別獨立地表示氫原子或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基；R₁表示C₃-C₇之環烷基、苯基、含有選自於O、S及N之一、二或三個雜原子之5-至10-員雜芳基、吡咯啶基(pyrrolidinyl group)、哌啶基(piperidinyl group)、哌嗪基(piperazinyl group)、四氫吡喃基(tetrahydropyranyl group)、四氫噻喃基(tetrahydrothiopyranyl group)或嗎福啉基(morpholinyl group)，其中環烷基、苯基、雜芳基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、四氫噻喃基或嗎福啉基係由選自於鹵素原子、氫氧基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、C₃-C₄之環烷基、S(CH₂)_0-3R₉官能基、-S(O)(CH₂)_0-3R₉官能基、-S(O)(CH₂)_0-3NR₉R₁₀官能基、-S(O)₂(CH₂)_0-3R₉官能基、-S(O)₂(CH₂)_0-3NR₉R₁₀官能基或-(CH₂)_0-3(苯基)-OR₉官能基之一或多個取代基所取代或未取代；其中R₉及R₁₀係分別獨立地表示氫原子或C₁-C₄之烷基；R₂及R₃係分別獨立地表示氫原子、鹵素原子或氫氧基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基；R₄表示氫原子、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、(CH₂)_0-3-(C₃-C₄環烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基或-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基，其中苯基及雜芳基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基或C₁-C₄之烷氧基之一或多個取代基所取代或未取代；R₅表示氫原子、鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、C₂-C₄之炔基、(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、-(CH₂)_0-3-S(O)₂(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-S(O)₂(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基，其中苯基及雜芳基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基或C₁-C₄之烷氧基之一或多個取代基所取代或未取代；且其中炔基係由選自於氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、C₁-C₄之烷氧基、-(CH₂)_0-4-C(O)-N(R’)-(CH₂)_0-4-R”官能基、-(CH₂)_0-4-C(O)-(CH₂)_0-4-R’官能基之一或多個取代基所取代或未取代；其中R’及R”係分別獨立地表示氫原子、氫氧基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、苯基、-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、或-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜環基)官能基；其中苯基、雜芳基及雜環基係由選自於鹵素原子、氫氧基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基之一或多個取代基所取代或未取代；R₆及R₇係分別獨立地表示氫原子、NH₂官能基、-N(CH₃)H官能基、-N(CH₃)₂官能基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基；R₈表示苯基或含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至10-員雜芳基，其中苯基及雜芳基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄鹵烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_1-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_1-3-O(C₁-C₄鹵烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3R₁₂官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_1-3NR’R”官能基、C₃-C₇之環烷基、-(CH₂)_0-3NR’R”官能基、-(CH₂)_0-3-C(O)-(CH₂)_0-3-NR’R”官能基、-(CH₂)_0-3-C(O)O-(CH₂)_0-3R’官能基、-(CH₂)_0-3NR’-S(O)₂R”官能基、-(CH₂)_0-3-S(O)₂(CH₂)_0-3-R₁₁官能基、-(CH₂)_0-3-SH官能基或-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-R-₁₁官能基之一或多個取代基所取代或未取代；其中R’及R”係分別獨立地表示氫原子、氫氧基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、(CH₂)_1-3NR_aR_b官能基或苯基，其中苯基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、C₁-C₄之羥烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之烷氧基或C₃-C₄之環烷基之一或多個取代基所取代或未取代；R₉及R₁₀係分別獨立地表示氫原子或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基；R₁₂表示苯基、含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基或含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜環基；L表示直接連接或選自於-O-、-S-、-NR’-官能基、C(O)-NR’-官能基、C(O)-O-R'''-官能基或-(CH₂)_1-4官能基之連接基；其中R’表示氫或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基，R'''表示直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基。
如申請專利範圍第12項所述之化合物，其中n為0或1；X表示N或CH；R_a及R_b係分別獨立地表示氫原子或C₁-C₄之烷基；R₁表示苯基、四氫-2H-噻喃基(tetrahydro-2H-thiopyran group)或四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物官能基(tetrahydro-2H-thiopyran 1,1-dioxide group)，其中苯基係由選自於鹵素原子、氫氧基、直鏈或支鏈之C₁-C₃之烷基、C₁-C₃之烷氧基、-S(C₁-C-₄烷基)官能基、-S(O)(C₁-C₄烷基)官能基或-S(O)₂(C₁-C₄烷基)官能基之一或多個取代基所取代或未取代；R₂及R₃係分別獨立地表示氫原子或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基；R₄表示氫原子、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基；R₅表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₂-C₄之炔基、(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-S(O)₂-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基或-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基；其中苯基係由選自於氫氧基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基之一或多個取代基所取代或未取代；且其中炔基係由選自於-(CH₂)_0-4-C(O)-N(H)-(CH₂)_0-4-(嗎福啉基(morpholinyl))官能基、-(CH₂)_0-4-C(O)-N-[(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)]₂官能基或-(CH₂)_0-4-C(O)-(CH₂)_0-4-(異丙基哌嗪基(isopropylpiperazinyl))官能基；R₆及R₇係分別獨立地表示氫原子、-NH₂官能基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基；R₈表示苯基或含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至9-員雜芳基，其中苯基及雜芳基係由選自於鹵素原子、氫氧基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄鹵烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3-(嗎福啉基(morpholinyl group))官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_1-3NR’R”官能基、-(CH₂)_0-3NH₂官能基、-(CH₂)_0-3NH-(CH₂)_1-3NR’R”官能基、-(CH₂)_0-3NR’-S(O)₂(C₁-C₄烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-C(O)-(CH₂)_0-3-NH-(CH₂)_1-3NH₂官能基、-(CH₂)_0-3-C(O)O-(CH₂)_0-3(C₁-C₄烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-C(O)OH官能基或-(CH₂)_0-3NR’-S(O)₂(苯基)官能基之一或多個取代基所取代或未取代，其中苯基係由選自於鹵素原子、氫氧基、C₁-C₄之羥烷基、C₁-C₄之鹵烷基或C₁-C₄之烷氧基之一或多個取代基所取代或未取代；其中R’及R”係分別獨立地表示氫原子或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基；L表示直接連接或-S-。
如申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物，其中n表示0、1或2；X表示N或CH；R_a及R_b係分別獨立地表示氫原子或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基；R₁表示C₃-C₇之環烷基、苯基、含有選自於O、S及N之一、二或三個雜原子之5-至10-員雜芳基、吡咯啶基(pyrrolidinyl group)、哌啶基(piperidinyl group)、哌嗪基(piperazinyl group)、四氫吡喃基(tetrahydropyranyl group)、四氫噻喃基(tetrahydrothiopyranyl group)或嗎福啉基(morpholinyl group)，其中環烷基、苯基、雜芳基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、四氫噻喃基或嗎福啉基係由選自於鹵素原子、氫氧基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、C₃-C₄之環烷基、S(CH₂)_0-3R₉官能基、-S(O)(CH₂)_0-3R₉官能基、-S(O)(CH₂)_0-3NR₉R₁₀官能基、-S(O)₂(CH₂)_0-3R₉官能基、-S(O)₂(CH₂)_0-3NR₉R₁₀官能基或-(CH₂)_0-3(苯基)-OR₉官能基之一或多個取代基所取代或未取代；其中R₉及R₁₀係分別獨立地表示氫原子或C₁-C₄之烷基；R₂及R₃係分別獨立地表示氫原子、鹵素原子或氫氧基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基；R₄表示氫原子、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、(CH₂)_0-3-(C₃-C₄環烷基)官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基或-(CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基，其中苯基及雜芳基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基或C₁-C₄之烷氧基之一或多個取代基所取代或未取代；R₅表示氫原子、鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、C₂-C₄之炔基、(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、-(CH₂)_0-3-S(O)₂(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-S(O)₂(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基，其中苯基及雜芳基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基或C₁-C₄之烷氧基之一或多個取代基所取代或未取代；且其中炔基係由選自於氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、C₁-C₄之烷氧基、-(CH₂)_0-4-C(O)-N(R’)-(CH₂)_0-4-R”官能基、-(CH₂)_0-4-C(O)-(CH₂)_0-4-R’官能基之一或多個取代基所取代或未取代；其中R’及R”係分別獨立地表示氫原子、氫氧基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、苯基、-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜芳基)官能基、或-(CH₂)_0-3-(含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至7-員雜環基)官能基；其中苯基、雜芳基及雜環基係由選自於鹵素原子、氫氧基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基之一或多個取代基所取代或未取代；R₆及R₇係分別獨立地表示氫原子、-NH₂、-N(CH₃)H官能基、-N(CH₃)₂官能基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基；R₈表示苯基或含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至10-員雜芳基，其中苯基及雜芳基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之羥烷基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、C₃-C₇之環烷基、-(CH₂)_0-3NR’R”官能基、-(CH₂)_0-3-C(O)-(CH₂)_0-3NR’R”官能基或-(CH₂)_0-3NR’-S(O)₂R”官能基之一或多個取代基所取代或未取代；其中R’及R”係分別獨立地表示氫原子、氫氧基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基或苯基，其中苯基係由選自於鹵素原子、氫氧基、氰基、C₁-C₄之羥烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₁-C₄之烷氧基、C₃-C₄之環烷基或直鏈或支鏈之烷基之一或多個取代基所取代或未取代；R₉及R₁₀係分別獨立地表示氫原子或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基，L表示直接連接或選自於-O-、-S-、-NR’-官能基、C(O)-NR’-官能基、C(O)-O-R'''-官能基或-(CH₂)_1-4官能基之連接基，其中R’表示氫或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基，R'''表示直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基。
如申請專利範圍第14項所述之化合物，其中n為0或1；X表示N或CH；R_a及R_b係分別獨立地表示氫原子或C₁-C₄之烷基；R₁表示苯基、四氫-2H-噻喃基(tetrahydro-2H-thiopyran group)或四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物官能基(tetrahydro-2H-thiopyran 1,1-dioxide group)，其中苯基係由選自於鹵素原子、直鏈或支鏈之C₁-C₃之烷基、-S(C₁-C-₄烷基)官能基、-S(O)(C₁-C₄烷基)官能基或-S(O)₂(C₁-C₄烷基)官能基之一或多個取代基所取代或未取代；R₂及R₃係分別獨立地表示氫原子或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基；R₄表示氫原子或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基；R₅表示氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、C₂-C₄之炔基、(CH₂)_0-3-(苯基)官能基、-(CH₂)_0-3-S(O)₂-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基或-(CH₂)_0-3-S-(CH₂)_0-3-(苯基)官能基；其中苯基係由選自於氫氧基或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基之一或多個取代基所取代或未取代；其中炔基係由選自於-(CH₂)_0-4-C(O)-N(H)-(CH₂)_0-4-(嗎福啉基(morpholinyl))官能基、-(CH₂)_0-4-C(O)-N-[(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)]₂官能基或-(CH₂)_0-4-C(O)-(CH₂)_0-4-(異丙基哌嗪基(isopropylpiperazinyl))官能基之一或多個取代基所取代或未取代；R₆及R₇係分別獨立地表示氫原子、-NH₂官能基、或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基；R₈表示苯基或含有選自於O、S及N之至少一雜原子之5-至9-員雜芳基，其中苯基及雜芳基係由選自於鹵素原子、氫氧基、直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基、C₁-C₄之鹵烷基、-(CH₂)_0-3-O(C₁-C₄烷基)官能基、-(CH₂)_0-3NH₂官能基或-(CH₂)_0-3NR’-S(O)₂(C₁-C₄烷基)官能基之一或多個取代基所取代或未取代，其中R’表示氫原子、或直鏈或支鏈之C₁-C₄之烷基；L表示直接連接或-S-。
如申請專利範圍第1項所述之化合物，其為下列之一者：2-((4-胺基-3-(3-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(鄰甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(o-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(鄰甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(o-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(鄰甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(o-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(鄰甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(o-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-溴-3-(3-(甲硫基)苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-bromo-3-(3-(methylthio)phenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(3-(甲亞磺醯基)苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(3-(methylsulfinyl)phenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(3-(甲亞磺醯基)苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(3-(methylsulfinyl)phenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-5-(三氟甲基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenyl-5-(trifluoromethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-5-(三氟甲基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenyl-5-(trifluoromethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(間甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(m-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(間甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(m-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-5-(苯硫基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenyl-5-(phenylthio)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-hydroxy-5-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(鄰甲苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(o-tolyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氯-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-chloro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(2-胺基苯並[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-((3-羥基苯基)硫基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-((3-hydroxyphenyl)thio)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3,4-二氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3,4-difluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-乙炔-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-ethynyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(四氫-2H-噻喃-4-基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(1,1-二氧四氫-2H-噻喃-4-基)-5-甲基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；(S)-2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(1-苯基乙基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(1-phenylethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；(S)-2-((4-胺基-3-(3,4-二氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(1-苯基乙基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-((4-amino-3-(3,4-difluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(1-phenylethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；(S)-2-((4-胺基-3-(3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(1-苯基乙基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-((4-amino-3-(3-hydroxy-5-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(1-phenylethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；(S)-N-(5-(4-胺基-1-((4-氧代-3-(1-苯基乙基)-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺((S)-N-(5-(4-amino-1-((4-oxo-3-(1-phenylethyl)-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methanesulfonamide)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-5-(苯基磺醯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenyl-5-(phenylsulfonyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；6-(2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N,N-雙(2-甲氧基乙基)己基-5-醯胺(6-(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-yl)-N,N-bis(2-methoxyethyl)hex-5-ynamide)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-((3-羥基苯基)硫基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-羥基苯基)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-((3-hydroxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(3-(甲硫基)苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(3-(methylthio)phenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-(3-(甲磺醯基)苯基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-(3-(methylsulfonyl)phenyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-hydroxy-5-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3,4-二氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-苯基-5-(三氟甲基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3,4-difluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-phenyl-5-(trifluoromethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；N-(5-(4-胺基-1-((5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)-2-羥基吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺(N-(5-(4-amino-1-((5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-2-hydroxypyridin-3-yl)-4-methoxybenzenesulfonamide)；(R)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((R)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；(S)-2-(1-(4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-(6-(4-異丙基哌嗪基-1-基)-6-氧代己-1-炔-1-基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-(6-(4-isopropylpiperazin-1-yl)-6-oxohex-1-yn-1-yl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；6-(2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-N-(2-嗎福啉乙基)已-5-醯胺(6-(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-yl)-N-(2-morpholinoethyl)hex-5-ynamide)；2-((4,6-二胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4,6-diamino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；(S)-2-((4-胺基-5-(3-氟-5-羥基苯基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)-3-(1-苯基乙基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-((4-amino-5-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)methyl)-3-(1-phenylethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-(3-羥基苄基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-(3-hydroxybenzyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-((4-羥基苯基)硫基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-((4-hydroxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；N-(3-(4-胺基-1-((5-((4-羥基苯基)硫基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)甲烷磺醯胺(N-(3-(4-amino-1-((5-((4-hydroxyphenyl)thio)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)phenyl)methanesulfonamide)；2-((4-胺基-3-(5-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(5-hydroxypyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,l-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；(S)-2-((4-胺基-3-(5-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(1-苯基乙基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-((4-amino-3-(5-hydroxypyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(1-phenylethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(2-胺基吡啶-4-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-((4-羥基苯基)硫基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-胺基-3-(2-aminopyridin-4-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-((4-hydroxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(2-胺基吡啶[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-((4-羥基苯基)硫基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-((4-hydroxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-((4-羥基苯基)硫基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-((4-hydroxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(5-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-((4-羥基苯基)硫基)-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(5-hydroxypyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-((4-hydroxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2,4-二甲氧芐基)-5-甲基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3,5-二羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3,5-dihydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-羥基-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-hydroxy-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2,4-二羥基芐基)-5-甲基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(2,4-dihydroxybenzyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；N-(3-(4-胺基-1-((5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-羥基苯基)甲烷磺醯胺(N-(3-(4-amino-1-((5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-5-hydroxyphenyl)methanesulfonamide)；2-((4-胺基-3-(3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-(2-(dimethylamino)ethoxy)-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-羥基-4-甲氧基芐基)-5-甲基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-3-(2-hydroxy-4-methoxybenzyl)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；(S)-N-(3-(4-胺基-1-((4-氧代-3-(1-苯基乙基)-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-羥基苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-1-((4-oxo-3-(1-phenylethyl)-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-5-hydroxyphenyl)methanesulfonamide)；2-((4-胺基-3-(3-羥基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-hydroxy-5-(2-methoxyethoxy)phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3,5-雙(2-嗎福啉基)苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3,5-bis(2-morpholinoethoxy)phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；(S)-2-(1-(4-胺基-3-(3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-(4-amino-3-(3-hydroxy-5-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；(S)-2-(1-(4-胺基-3-(3,4-二氟-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-(4-amino-3-(3,4-difluoro-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；(S)-2-(1-(4-胺基-3-(5-羥基吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-(4-amino-3-(5-hydroxypyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；N-(5-(4-胺基-1-((5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)吡啶-3-基)乙醯胺(N-(5-(4-amino-1-((5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)pyridin-3-yl)acetamide)；甲基3-(4-胺基-1-((5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-羥基苯甲酸酯(methyl 3-(4-amino-1-((5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-5-hydroxybenzoate)；2-((4-胺基-3-(3-((乙基胺基)甲基)-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-((ethylamino)methyl)-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；3-(4-胺基-1-((5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-羥基苯甲酸(3-(4-amino-1-((5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-5-hydroxybenzoic acid)；3-(4-胺基-1-((5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(2-胺基乙基)-5-羥基苯甲醯胺(3-(4-amino-1-((5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-N-(2-aminoethyl)-5-hydroxy benzamide)；2-((4-胺基-3-(3-(胺基甲基)-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-(aminomethyl)-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-(((2-胺基乙基)胺基)甲基)-5-羥基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-(((2-aminoethyl)amino)methyl)-5-hydroxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；N-(5-(4-胺基-1-((5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(N-(5-(4-amino-1-((5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)pyridin-3-yl)methanesulfonamide)；2-((4-胺基-3-(5-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(5-(2,2-difluoroethoxy)pyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(1-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(1-(2-(dimethylamino)ethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；2-((4-胺基-3-(3-羥基-5-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((4-amino-3-(3-hydroxy-5-(trifluoromethoxy)phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)；或其醫藥上可接受鹽類或氮氧化物或同位素標記衍生物。
如申請專利範圍第1項至第16項中任一項所述之化合物，係用於病理狀態或易感染之疾病的治療，以藉由磷脂醯肌醇-3-激酶(Phosphoinositide 3-Kinase，PI3K)之抑制而改良。
如申請專利範圍第17項所述之化合物，其中病理狀態或疾病係選自於呼吸系統疾病(respiratory diseases)；過敏疾病(allergic diseases)；炎症(inflammatory)或自身免疫介導(autoimmune-mediated)；功能障礙和神經系統疾病(neurological disorders)；心血管疾病(cardiovascular diseases)；病毒感染(viral infection)；代謝/內分泌功能紊亂(metabolism/endocrine function disorders)；神經系統疾病(neurological disorders)和疼痛；骨髓(bone marrow)和器官移植排斥反應(organ transplant rejection)；骨髓增生異常症候群(myelo-dysplastic syndrome)；骨髓增殖性疾病(myeloproliferative disorders，MPDS)；癌症及血液系統惡性腫瘤(hematologic malignancies)、白血病(leukemia)、淋巴瘤(lymphomas)和實體腫瘤(solid tumors)。
如申請專利範圍第17項或第18項所述之化合物，其中病理狀態或疾病係選自於白血病(leukemia)、淋巴瘤(lymphomas)和實體腫瘤(solid tumors)、類風濕關節炎(rheumatoid arthritis)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、肌萎縮性側索硬化(amyotrophic lateralsclerosis)、克隆氏症(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)、系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosis)、自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia)、I型糖尿病(type I diabetes)、皮膚血管炎(cutaneous vasculitis)、皮膚紅斑狼瘡(cutaneous lupus erythematosus)、皮肌炎(dermatomyositis)、起泡性疾病(blistering diseases)包括但不限於尋常型天皰瘡(pemphigus vulgaris)、大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid)及大皰性表皮松解症(epidermolysis bullosa)、哮喘(asthma)、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease)、囊性纖維化(cystic fibrosis)、特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis)、結節病(sarcoidosis)、過敏性鼻炎(allergic rhinitis)、異位性皮炎(atopic dermatitis)、接觸性皮炎(contact dermatitis)、濕疹(eczema)、牛皮癬(psoriasis)、基底細胞癌(basal cell carcinoma)、鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma)及光化性角化病(actinic keratosis)。
一種醫藥組成物，包含關於醫藥上可接受稀釋劑或載體之如申請專利範圍第1項至第16項中任一項所定義之化合物。
一種如申請專利範圍第1項至第16項中任一項所定義之化合物之用途，係用於製造用於治療如申請專利範圍第17項至第19項中任一項所定義之病理狀態或疾病之藥物。
一種用以治療患有如申請專利範圍第17項至第19項中任一項所定義之病理狀態或疾病之主體之方法，包含給予該主體一有效治療劑量之如申請專利範圍第1項至第16項中任一項所定義之化合物或如申請專利範圍第20項所定義之醫藥組成物。
一種組合產品，包含(i)如申請專利範圍第1項至第16項中任一項所定義之化合物；以及(ii)選自於由腺甘酸A_2A促進劑(Adenoside A_2A agonist)、用於治療心血管疾病(cardiovascular diseases)之試劑、用於治療糖尿病(diabetes)之試劑、以及用於治療肝臟疾病(liver disease)之試劑、抗過敏劑、抗膽鹼能劑(anti-cholinergic agent)、消炎劑(anti-inflammatory agent)、抗感染劑(anti-infective agent)、β2-腎上腺素能受體促進劑(β2-adrenergic agonist)、表達於TH₂細胞上之細胞趨化受體同源分子(CRTH2)抑制劑、化療試劑、皮質類固醇(corticosteroid)、IKKβ/IKBKB(IKB激酶β或IKK2)抑制劑、免疫抑制劑(immunosuppressant)、Janus激酶(JAK)抑制劑、局部作用p38絲裂原活化蛋白激酶(topically acting p38 Mitogen-Activated Protein Kinase，P38 MAPK)抑制劑、磷酸二酯酶(Phosphodiesterase，PDE)IV抑制劑、及脾酪氨酸激酶(Spleen tyrosine kinase，Syk)抑制劑所組成之族群之其他化合物，在人體或動物體之治療中同時、分別或依序使用。