RS56534B1 - Novi imidazol akmini kao modulatori aktivnosti kinaza - Google Patents

Description

Tehnička oblast pronalaska

Pronalazak se odnosi na seriju jedinjenja imidazol amina koja su korisna za tretman hiperproliferativnih bolesti, kao što je kancer, kod sisara. Sadašnjim pronalaskom je takođe obuhvaćena upotreba takvih jedinjenja u tretmanu hiperproliferativnih bolesti kod sisara, posebno ljudi, i farmaceutskih kompozicija koje sadrže takva jedinjenja

Stanje tehnike

Protein kinaze čine veliku familiju strukturalno povezanih enzima koji su odgovorni za kontrolu različitih procesa signalne transdukcije u okviru ćelije (Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA). Konaze mogu biti kategorizovane u familije prema supstratima koje fosforilizuju (npr., protein-tirozin, protein-serin/treonin, lipidi, itd.).

Za sekvencu motiva je identifikovano da generalno korespondira sa svakom od ovih familija kinaze (npr., Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knighton, et al., Science, 253:407-414 (1991); Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994)).

Protein kinaze mogu biti karakterisane prema njihovim mehanizmima regulacije. Ovi mehanizmi uključuju, na primer, autofosforilizaciju , transfosforilizaciju putem drugih kinaza, protein-protein interakcije, protein-lipid interakcije, i protein-polinukleotid interakcije. Pojedinačna protein kinaza može biti regulisana putem više od jednog mehanizma.

Kinaze regulišu mnoge različite ćelijske procese uključujući, ali ne ograničavajući na, proliferaciju, diferencijaciju, apoptozu, motilitet (pokretljivost), transkripciju, translaciju i druge procese signaliziranja, dodavanjem fosfatnih grupa u ciljane proteine. Ovi događaji fosforilizacije su kao molekularni uključi/isključi prekidači koji mogu da moduliraju ili regulišu biološku funkciju ciljanog proteina. Fosforilizacija ciljanih proteina se događa kao odgovor na različite ekstracelularne signale (hormone, neurotransmitere, faktore rasta i diferencijacije, itd.), događaje u ćelijskom ciklusu, stresove izazvane spoljašnjom sredinom ili ishranom, itd. Odgovarajuća protein kinaza funkcioniše u signalnoj putanji da aktivira ili dezaktivira (bilo direktno ili indirektno), na primer, metabolitički enzim, regulatorni protein, receptor, citoskeletni protein, jon kanal ili pumpu, ili faktor transkripcije. Nekontrolisano davanje signala zbog defektne kontrole fosforilizacije proteina je umešano u brojne bolesti, uključujući, na primer, inflamaciju, kancer, alergiju/astmu, bolesti i stanja imunog sistema, bolesti i stanja centralnog nervnog sistema i angiogenezu.

Protein kinaza 70S6K, 70 kDa ribozomski protein kinaze p70S6K (takođe poznat kao SK6, p70/p85 S6 kinaza, p70/p85 ribozomska S6 kinaza i p70S6K), je član AGC podfamilije protein kinaza. p70S6K je serin-treonin kinaza koja je komponenta putanje fosfatidilinositol 3 kinaze (PI3K)/AKT. p70S6K se nalazi niže od PI3K, i aktiviranje se događa kroz fosforilizaciju na brojnim položajima u odgovoru na brojne mitogene, hormone i faktore rasta. p70S6K aktivnost je takođe pod kontrolom kompleksa koji sadrži mTOR (TORC1) pošto rapamicin deluje tako što inhibira p70S6K aktivnost. p70S6K je regulisan od strane PI3K nizvodnim ciljevima AKT i PKCς. Akt direktno fosforilizuju i dezaktiviraju TSC2, time aktivirajući mTOR. Dodatno tome, studije sa mutant alelama p70S6K koje su inhibirane Wortmannin-om ali ne od strane rapamicina sugerišu da PI3K putanja može da pokaže dejstva na p70S6K nezavisno od regulisanja mTOR aktivnosti.

Enzim p70S6K modulira sintezu proteina fosforilizacijom S6 ribozomskog proteina. S6 fosforilizacija je u korelaciji sa povećanom translacijom mRNK koje kodiraju komponente traslacionog aparata, uključujući ribozomske proteine i faktore translacione elongacije čija je povećana ekspresija esencijalna za ćelijski rast i proliferaciju. Ove mRNK sadrže oligopirimidin trakt na njihovom 5' transkripcionom početku (nazvano 5'TOP), za šta je pokazano da je esencijalno za njihovu regulaciju na translacionom nivou.

Dodatno njegovom uključivanju u translaciju, p70S6K aktivacija je takođe uključena u kontrolu ćelijskog ciklusa, neuronsku ćelijsku diferencijaciju, regulaciju ćelijskog motiliteta i ćelijskog odgovora koji je važan kod metastaza tumora, imuni odgovor i popravku tkiva. Antitela za p70S6K aboliraju mitogenski odgovor koji uvodi ulazak fibroblastova pacova u S fazu, ukazujući da je p70S6K funkcija esencijalna za progresiju od G1 do S faze u ćelijskom ciklusu. Štaviše, inhibicija proliferacije ćelijskog ciklusa u G1 do S fazi ćelijskog ciklusa od strane rapamicina je identifikovana kao konsekvenca inhibicije proizvodnje hiperfosforilizovanog, aktiviranog oblika p70S6K.

Uloga p70S6K u proliferaciji ćelije tumora i zaštiti ćelija od apoptoze je preuzeta na osnovi njegove participacije u receptorskoj signalnoj transdukciji faktora rasta, prekomernoj ekspresiji i aktivaciji u tkivima tumora. Na primer, Northern (severna) i Western (zapadna) analize otkrivaju da je amplifikacija PS6K gena praćena korespondirajućim povećanjima u mRNK i ekspresiji proteina, svakom posebno (Cancer Res. (1999) 59: 1408-11-Localization of PS6K to Chromosomal Region 17q23 and Determination of its Amplification in Breast Cancer).

Hromozom 17q23 je amplifikovan (pojačan) u do 20% primarnih tumora dojke, u 87% tumora dojke koji sadrže BRCA2 mutacije i u 50% tumora koji sadrže BRCA1 mutacije, kao i kod drugih tipova kancera kakvi su pankreasni, bešike i neuroblastoma (videti M. Barlund, O.Monni, J. Kononen, R. Cornelison, J. Torhorst, G. Sauter, O.-P. Kallioniemi and Kallioniemi A., Cancer Res., 2000, 60:5340-5346). Pokazano je da 17q23 amplifikacije u kanceru dojke uključuju PAT1, RAD51C, PS6K, i SIGMA1B gene (Cancer Res. (2000): 60, pp.5371-5375).

p70S6K gen je identifikovan kao cilj amplifikacije i prekomerne ekspresije u ovom regionu, i primećena je statistički značajna povezanost između amplifikacije i loše prognoze. Klinička inhibicija p70S6K aktivacije je primećena kod pacijenata sa renalnim karcinomom koji su tretirani sa CCI-779 (rapamicin estar), inhibitorom uzvodne kinaze mTOR. Postoje izveštaji o značajnoj linearnoj povezanosti između progresije bolesti i inhibicije p70S6K aktivnosti. U odgovoru na energetski stres, potiskivač tumora LKB1 aktivira AMPK koji fosforilizuje TSC1/2 kompleks i omogućava da se dezaktivira mTOR/p70S6K putanja. Mutacije u LKB1 izazivaju Peutz-Jeghers sindrom (PJS), gde pacijenti sa PJS imaju 15 puta veću izvesnost da razviju kancer u odnosu na generalnu populaciju. Dodatno tome, 1/3 adenokarcinoma pluća nosi inaktiviranje LKB1 mutacija. p70S6K je uključen u metabolitičke bolesti i poremećaje. Postoje izveštaji da odsustvo p70S6k štiti od starošću i nutriciono izazvane gojaznosti istovremeno pojačavajući osetljivost na insulin. Uloga p70S6K u metabolitičkim bolestima i poremećajima kao što su gojaznost, dijabetis, metabolitički sindrom, rezistencija na insulin, hiperglikemija, hiperaminoacidemija i hiperlipidimija je podržana na osnovu ovih nalaza.

Jedinjenja opisana kao pogodna za p70S6K inhibiciju su otkrivena u WO 03/064397, WO 04/092154, WO 05/054237, WO 05/056014, WO 05/033086, WO 05/117909, WO 05/039506, WO 06/120573, WO 06/136821, WO 06/071819, WO 06/131835, WO 08/140947, WO 10/056563, WO 10/093419, WO 12/013282, WO 12/016001 i WO 12/069146.

Opis pronalaska

Predmet sadašnjeg pronalaska je da obezbedi nova jedinjenja koja moduliraju aktivnost kinaze. Ova protein kinaza modulacija uključuje, ali nije ograničena na, p70S6K inhibiciju i AKT inhibiciju korisnu u tretmanu hiperproliferativnih bolesti, posebno onih povezanih sa hiperaktivnošću gore pomenutih protein kinaza, kao što je kancer kod sisara, sa superiornim farmakološkim osobinama kako u pogledu njihove aktivnosti tako i u pogledu karakteristika rastvorljivosti, metabolitičkog čišćenja i biodostupnosti.

Kao rezultat, ovaj pronalazak obezbeđuje nova, heterociklična pirimidinil i piridinil amin jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate, koji su inhibitori kinaze i korisni u tretmanu gore pomenutih bolesti.

Jedinjenja su definisana Formulom (I):

i njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, solvatima, ili solvatima soli, pri čemu: R<1>je Hal, LA, OH, O(LA), NH2 i/ili NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, SCN,

COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, CO(LA), SO2NH2, SO2(LA), ili mono- ili biciklični, alifatični ili aromatični homo- ili heterocikl koji ima 0, 1, 2, 3 ili 4 N, S i/ili O atoma i 4, 5 ili 6, 7, 8, 9 ili 10 skeletnih atoma koji mogu biti nesupstituisani ili, nezavisno jedan od drugog, mono-, di- ili trisupstituisani sa Hal, LA, OH, O(LA), NH2 i/ili NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, CO(LA), SO2NH2, SO2(LA) i/ili SO2Hal ili neračvasti ili račvasti linearni ili ciklični alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, u kome jedna ili dve CH2 grupe mogu biti zamenjene sa O atomom i/ili sa –NH-, NH(LA), -CO-, -NHCO- ili –CH=CH- grupom, i/ili u kome CH grupa može biti zamenjena sa –N-;

R<2>je H, NH2, NH(LA), N(LA)2 ili NHCO(LA);

R<3>je N ili CH;

R<4>je H, neračvasta ili račvasta linearna ili mono- ili biciklična alkil grupa koja ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma, u kojoj jedna ili dve CH2 grupe mogu biti zamenjene sa –O-, -NH-, grupom, i/ili u kojoj jedna ili dve CH grupe mogu biti zamenjene sa –N-,

i/ili u kojoj 1, 2 ili 3 H atoma mogu biti zamenjena sa Hal ili OH;

R<5>je monociklični aromatični ili alifatični homo- ili heterocikl koji ima 0, 1 ili 2 N, S i/ili O atoma i 5 ili 6 skeletnih atoma koji mogu biti nesupstituisani ili, nezavisno jedan od drugog, mono-, di- ili trisupstituisani sa Hal, LA, OH, O(LA), NH2 i/ili NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA),

NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, CO(LA), SO2NH2, SO2(LA);

Hal je F, Cl, Br ili I, i

LA je neračvasti ili račvasti, zasićeni ili delimično nezasićeni, linearni lanac ugljovodonika koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, pri čemu 1, 2 ili 3 H atoma mogu biti zamenjeni sa Hal.

U poželjnoj realizaciji jedinjenja ovog pronalaska su u skladu sa Formulom (II) u kojoj svi supstituenti imaju značenja naznačena za Formulu (I):

U daljoj poželjnoj realizaciji jedinjenja ovog pronalaska su u skladu sa Podformulama 1 do 19 Formula (I) ili (II), pri čemu:

u Podformuli 1

R<1>je Hal, LA, O(LA), CN, CONH2, ili monociklični alifatični ili aromatični homo- ili heterocikl koji ima 0, 1 ili 2 N ili O atoma i 5 ili 6 skeletnih atoma,

u Podformuli 2

R<2>je NH2,

u Podformuli 3

R<3>je N,

u Podformuli 4

R<4>je neračvasti ili račvasti, linearni ili monociklični alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma, u kome jedna ili dve CH2 grupe mogu biti zamenjene sa –O- ili –NH-, i/ili u kome jedna ili dve CH grupe mogu biti zamenjene sa –N-,

u Podformuli 5

R<5>je cikloheksil, fenili ili piridil, koji je nesupstituisan ili mono- ili disupstituisan sa Hal ili LA,

u Podformuli 6

R<1>je Hal, LA, O(LA), CN, CONH2, ili monociklični alifatični ili aromatični homo- ili heterocikl koji ima 0, 1 ili 2 N ili O atoma i 5 ili 6 skeletnih atoma,

R<2>je NH2,

R<3>je N,

u Podformuli 7

R<2>je NH2,

R<3>je N,

R<4>je naračvasti ili račvasti, linearni ili monociklični alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma, u kome jedna ili dve CH2 grupe mogu biti zamenjene sa –O-, -NH-, grupom, i/ili u kome jedna ili dve CH grupe mogu biti zamenjene sa –N-,

u Podformuli 8

R<2>je NH2,

R<3>je N,

R<5>je cikloheksil, fenili ili piridil, koji je nesupstituisan ili mono- ili disupstituisan sa Hal ili LA,

u Podformuli 9

R<1>je Hal, LA, O(LA), CN, CONH2 ili monociklični alifatični ili aromatični homo- ili heterocikl koji ima 0, 1 ili 2 N ili O atoma i 5 ili 6 skeletnih atoma,

R<2>je NH2,

R<3>je N,

R<5>je cikloheksil, fenili ili piridil, koji je nesupstituisan ili mono- ili disupstituisan sa Hal ili LA,

u Podformuli 10

R<1>je Hal, LA, O(LA), CN, CONH2 ili monociklični alifatični ili aromatični homo- ili heterocikl koji ima 0, 1 ili 2 N ili O atoma i 5 ili 6 skeletnih atoma,

R<2>je NH2,

R<3>je N,

R<4>je neračvasti ili račvasti, linearni ili monociklični alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma, u kome jedna ili dve CH2 grupe mogu biti zamenjene sa –O- ili –NH-, i/ili u kome jedna ili dve CH grupe mogu biti zamenjene sa –N-,

u Podformuli 11

R<2>je NH2,

R<3>je N,

R<4>je neračvasti ili račvasti, linearni ili monociklični alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma, u kome jedna ili dve CH2 grupe mogu biti zamenjene sa –O- ili –NH-, i/ili u kome jedna ili dve CH grupe mogu biti zamenjene sa –N-,

R<5>je cikloheksil, fenil ili piridil, koji je nesupstituisan ili mono- ili disupstituisan sa Hal ili LA,

U Podformuli 12

R<1>je Hal, LA, O(LA), CN, CONH2, ili monociklični alifatični ili aromatični homo- ili heterocikl koji ima 0, 1 ili 2 N ili O atoma i 5 ili 6 skeletnih atoma,

R<2>je NH2,

R<3>je N,

R<4>je neračvasti ili račvasti, linearni ili monociklični alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma, u kome jedna ili dve CH2 grupe mogu biti zamenjene sa –O- ili –NH-, i/ili u kome jedna ili dve CH grupe mogu biti zamenjene sa –N-,

R<5>je cikloheksil, fenil ili piridil, koji je nesupstituisan ili mono- ili disupstituisan sa Hal ili LA,

u Podformuli 13

R<1>je Cl, CN, CONH2, izopropil, izopropiloksi, etil, etenil, etiloksi,

R<2>je NH2,

R<3>je N,

u Podformuli 14

R<2>je NH2,

R<3>je N,

R<4>je račvasti monociklični alkil koji ima 5, 6 ili 7 C atoma, od kojih 3 ili 4 C atoma su atomi u prstenu, i u kome jedna CH2 grupa može biti zamenjena sa –O- ili –NH-, i/ili u kome jedna CH grupa može biti zamenjena sa –N-,

Ili neračvasti ili račvasti linearni alkil koji ima 5, 6 ili 7 C atoma, u kome jedna CH2 grupa može biti zamenjena sa –O- ili –NH-, i/ili u kome jedna CH grupa može biti zamenjena sa –N-,

u Podformuli 15

R<2>je NH2,

R<3>je N,

R<5>je fenili ili piridil, koji je para-supstituisan sa Hal i/ili meta-supstituisan sa Hal ili LA,

u Podformuli 16

R<1>je Cl, CN, CONH2, izopropil, izopropiloksi, etil, etenil, etiloksi,

R<2>je NH2,

R<3>je N,

R<4>je račvasti monociklični alkil koji ima 5, 6 ili 7 C atoma, od kojih 3 ili 4 C atoma su atomi u prstenu, i u kome jedna CH2 grupa može biti zamenjena sa –O- ili –NH-, i/ili u kome jedna CH grupa može biti zamenjena sa –N-,

Ili neračvasti ili račvasti linearni alkil koji ima 5, 6 ili 7 C atoma, u kome jedna CH2 grupa može biti zamenjena sa –O- ili –NH-, i/ili u kome jedna CH grupa može biti zamenjena sa –N-,

u Podformuli 17

R<1>je Cl, CN, CONH2, izopropil, izopropiloksi, etil, etenil, etiloksi,

R<2>je NH2,

R<3>je N,

R<5>je fenili ili piridil, koji je para-supstituisan sa Hal i/ili meta-supstituisan sa Hal ili LA,

u Podformuli 18

R<2>je NH2,

R<3>je N,

R<4>je račvasti monociklični alkil koji ima 5, 6 ili 7 C atoma, od kojih 3 ili 4 C atoma su atomi u prstenu, i u kome jedna CH2 grupa može biti zamenjena sa –O- ili –NH-, i/ili u kome jedna CH grupa može biti zamenjena sa –N-,

Ili neračvasti ili račvasti linearni alkil koji ima 5, 6 ili 7 C atoma, u kome jedna CH2 grupa može biti zamenjena sa –O- ili –NH-, i/ili u kome jedna CH grupa može biti zamenjena sa –N-,

R<5>je fenili ili piridil, koji je para-supstituisan sa Hal i/ili meta-supstituisan sa Hal ili LA,

u Podformuli 19

R<1>je Cl, CN, CONH2, izopropil, izopropiloksi, etil, etenil, etiloksi,

R<2>je NH2,

R<3>je N,

R<4>je račvasti monociklični alkil koji ima 5, 6 ili 7 C atoma, od kojih 3 ili 4 C atoma su atomi u prstenu, i u kome jedna CH2 grupa može biti zamenjena sa –O- ili –NH-, i/ili u kome jedna CH grupa može biti zamenjena sa –N-,

Ili neračavsti ili račavsti linearni alkil koji ima 5, 6 ili 7 C atoma, u kome jedna CH2 grupa može biti zamenjena sa –O- ili –NH-, i/ili u kome jedna CH grupa može biti zamenjena sa –N-,

R<5>je fenili ili piridil, koji je para-supstituisan sa Hal i/ili meta-supstituisan sa Hal ili LA,

i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili solvati soli.

U još poželjnijim realizacijama, supstituenti označeni sa R<1>, R<4>i R<5>u Formuli (I), u gornjem tekstu, su definisani kako sledi [sa nemodifikovanim supstituentima Formule (I) koji ostaju kako je u gornjem tekstu definisano]:

R<1>je formamid; etil, izopropil, Hal; etoksi, izopropoksi, vinil; karbonitril; 1H-pirazol-4-il; 2,2,2-trifluoroetoksi; 4-fluorofenil; 4-metoksifenil; 5-izoksazol-4-il; metoksi; 1H-pirol-3-il; 5-izoksazol-4-il; ciklobutil; ciklopropil; 5-ciklopent-1-enil; izopropenil; hidroksimetil, 3,4-difluorofenil; 3-fluorofenil; 2-fluorofenil; piridin-4-il; 6-aminopiridin-3-il; 2-metil-tiazol-5-il; 6-metilpiridin-3-il; piridin-3-il; 4-hidroksimetilfenil; (E)-2-etoksi-vinil i metil;

R<4>je 2-azetidin-1-il-etil; 2-dimetilaminoetil; 2-metilaminoetil; 2-etilaminoetil;

2-izopropilaminoetil; 2-ciklopropilmetilaminoetil; 2-metoksietilaminoetil; 2-ciklopropilaminoetil; 2-aminoetil; 2-ciklopentilaminoetil; 1-piperidn-4-il; 1-pirolidin-3-il; 1-azetidin-3-ilmetil; 1-metil-azetidin-3-ilmetil; 2-pirolidin1-il-etil; 2-terc-butilaminoetil; 2-ciklopropilaminoetil; 2-etilizopropilaminoetil; 2-dietilaminoetil; 2-izobutilaminoetil; 2-(1,1-dimetilpropilamino)-etil; 2-(izopropilmetilamino)-etil; 1-pirolidin-2-ilmetil; 1-azetidin-2-ilmetil; azetidin-3-il; 2-(2-dimetilaminoetil-metilamino)etil; 2-(2-metoksietil-metilamino)-etil; 2-piperidin-1-il-etil; 2-(2-oksa-6-azaspiro[3.4]okt-6-il)-etil; 2-(6-okso-1-aza-spiro[3.3]hept-1-il)-etil; 2-(2-okso-6-aza-spiro[3.3]hept-6-il)-etil; 2-(3-fluoroazetidin-1-il)-etil; 2-(3,3-difluoroazetidin-1-il i 2-(3-metilazetidin-1-il)-etil;

R<5>je 4-fluoro-3-trifluorometilfenil; 4-fluoro-3-metilfenil; 2-trifluorometilpiridin-4-il; 2-izopropilpiridin-4-il; 3-hloro-4-fluorofenil; cikloheksil; 3-trifluorometilfenil; 3-hloro-4-metoksifenil; 3-hloro-4-metilfenil; 3-fluoro-4-metoksifenil; 3-fluoro-4-metilfenil; 2-terc-butilpiridin-4-il; 2-ciklopropilpiridin-4-il; 2-etilpiridin-4-il; 4-metil-3-trifluorometilfenil; 3-difluorometoksi-4-fluorofenil; 1H-pirazol-4-il; izoksazol-4-il; 4-difluorometoksifenil; fenil; tiofen-3-il; furan-3-il; 6-hloro-piridin-2-il; 2-fluoropiridin-4-il; 6-trifluorometilpiridin-2-il; 3-hlorofenil; 3-fluorofenil; 4-fluoro-3-metoksifenil; 3,4-difluorofenil; 4-fluorofenil; 4-hlorofenil; 2-fluorofenil; 5-hloro-6-fluoropiridin-3-il; 2-metilpiridin-4-il i 3-trifluorometoksifenil.

U drugim poželjnim realizacijama supstituenti označeni sa R<1>, u Formuli (I), su dati u Tabeli 1.

Tabela 1: Poželjni supstituenti za R<1>u Formuli (I):

U drugim poželjnim realizacijama supstituenti označeni sa R<4>, u Formuli (I), su dati u Tabeli 2.

Tabela 2: Poželjni supstituenti za R<4>u Formuli (I):

U drugim poželjnim realizacijama supstituenti označeni sa R<5>, u Formuli (I), su dati u Tabeli 3.

Tabela 3: Poželjni supstituenti za R<5>u Formuli (I):

Generalno, svi ostaci koji se pojavljuju više od jedanput mogu biti identični ili različiti, odnosno oni su nezavisni jedan od drugog.

Tamo gde može doći do tautomerije, npr., keto-enol tautomerije, kod jedinjenja sadašnjeg pronalaska ili njihovih prolekova, za individualne oblike, npr., keto ili enol oblik, se traži zaštita odvojeno i zajedno kao smeše u bilo kom odnosu. Isto se primenjuje na stereoizomere, npr., entantiomere, cis/trans izomere, konformere i slično. Ukoliko se to želi, izomeri mogu biti odvojeni postupcima dobro poznatim u nauci, npr., tečnom hromatografijom. Isto se odnosi i na enantiomere, npr., upotrebom hiralnih stacionarnih faza. Dodatno tome, enenatiomeri mogu biti izolovani njihovim konvertovanjem u diastereomere, odnosno, spajanjem sa enantiomerno čistim pomoćnim jedinjenjem, uz potonje odvajanje rezultirajućih diastereomera i cepanja pomoćnog ostatka. Alternativno, bilo koji enantiomer jedinjenja sadašnjeg pronalaska može biti dobijen iz stereoselektivne sinteze upotrebom optički čistih početnih materijala.

Jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu biti u obliku farmaceutski prihvatljive soli ili solvata. Pojam „farmacetuski prihvatljive soli“ upućuje na soli pripremljene iz farmaceutski prihvatljivih ne-toksičnih baza ili kiselina, uključujući neorganske baze ili kiseline i organske baze ili kiseline. U slučajevima gde jedinjenja sadašnjeg pronalaska sadrže jednu ili više kiselih ili baznih grupa, pronalazak takođe obuhvata njihove korespondirajuće farmaceutski ili toksikološki prihvatljive soli, posebno njihove soli koje se mogu farmaceutski iskoristiti. Tako, jedinjenja sadašnjeg pronalaska koja sadrže kisele grupe mogu biti prisutna u obliku soli, i mogu biti iskorišćena prema ovom pronalasku, na primer, kao soli alkalnog metala, soli alkalno zemnih metala ili amonijum soli. Precizniji primeri ovakvih soli uključuju natrijum soli, kalijum soli, kalcijum soli, magnezijum soli ili soli sa amonijakom i organskim aminima kao što su, na primer, etilamin, etanolamin, trietanolamin ili amino kiseline. Jedinjenja sadašnjeg pronalaska koja sadrže jednu ili više baznih grupa, odnosno grupa koje mogu biti protonizovane, mogu biti prisutna u obliku soli, i mogu biti iskorišćena prema ovom pronalasku u obliku njihovih adicionih soli sa neorganskim ili organskim kiselinama. Primeri odgovarajućih kiselina uključuju, hlorvodonik, bromvodonik, fosfornu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, p-tolensulfonsku kiselinu, naftalendisulfonsku kiselinu, oksalnu kiselinu, sirćetnu kiselinu, vinsku kiselinu, mlečnu kiselinu, salicilnu kiselinu, benzojevu kiselinu, mravlju kiselinu, propionsku kiselinu, trimetilsirćetnu kiselinu, dietilsirćetnu kiselinu, malonsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, pimelinsku kiselinu, fumarnu kiselinu, maleinsku kiselinu, jabučnu kiselinu, sulfaminsku kiselinu, fenilpropionsku kiselinu, glukonsku kiselinu, askorbinsku kiselinu, izonikotinsku kiselinu, limunsku kiselinu, adipinisku kiselinu i druge kiseline poznate stručnjaku iz ove oblasti nauke. Ukoliko jedinjenja sadašnjeg pronalaska simultano sadrže kisele i bazne grupe u molekulu, pronalazak takođe uključuje, dodatno pomenutim oblicima soli, unutrašnje soli ili betaine (cviterjoni). Svaka posebna so može biti dobijena uobičajenim postupcima koji su poznati stručnjaku iz ove oblasti nauke, na primer kontaktiranjem ovih sa organskom ili neorganskom kiselinom ili bazom u rastvaraču ili sredstvu za dispergovanje, ili putem razmene anjona ili razmene katjona sa drugim solima. Sadašnji pronalazak takođe uključuje sve soli jedinjenja sadašnjeg pronalaska koje, zahvaljujući niskoj fiziološkoj kompatibilnosti, nisu direktno pogodne za upotrebu u farmaceutskim sredstvima ali koje mogu biti upotrebljene, na primer, kao intermedijari za hemijske reakcije ili za pripremanje farmaceutski prihvatljivih soli.

Pojam „supstituisan“ poželjno se odnosi na supstituciju gore pomenutim supstituentima, gde je moguće mnoštvo različitih stepena supstitucije, osim ukoliko nije drugačije naznačeno.

Sve fiziološki prihvatljive soli, derivati, solvati, solvati soli, i stereoizomeri ovih jedinjenja, uključijući njihove smeše u svim odnosima, su takođe u skladu sa pronalaskom.

Jedinjenja Formule (I) i Formule (II) mogu da imaju jedan ili više centara hiralnosti. U skladu sa tim mogu da se pojave u različitim enantiomernim oblicima i biti u racemskom ili optički aktivnom obliku. Pronalazak se prema tome odnosi na optički aktivne oblike (stereoizomere), enantiomere, racemate, diastereomere i hidrate i solvate ovih jedinjenja.

Pošto se farmaceutska aktivnost racemata ili stereoizomera jedinjenja prema ovom pronalasku može razlikovati, može biti poželjno da se upotrebe enantiomeri. U ovim slučajevima, krajnji proizvod ili čak intermedijari mogu biti odvojeni u enantiomerna jedinjenja hemijskim ili fizičkim merama poznatim stručnjaku iz ove oblasti nauke ili čak upotrebljena kao takva u sintezi.

U slučaju racemskih amina, diasteromeri se formiraju iz smeše reakcijom sa optički aktivnim sredstvom za razlaganje. Primeri odgovarajućih sredstava za razlaganje su optički aktivne kiseline, kao što su R i S oblici vinske kiseline, diacetilvinske kiseline, dibenzoilvinske kiseline, bademove kiseline, jabučne kiseline, mlečne kiseline, odgovarajuće N-zaštićene amino kiseline (na primer, N-benzoilprolin ili N-benzensulfonilprolin), ili različite optički aktivne kamforsulfonske kiseline. Takođe je povoljno hromatografsko enantiomerno razlaganje uz pomoć optički aktivnog sredstva za razlaganje (na primer dinitrobenzoilfenilglicin, celuloza triacetat ili drugi derivati ugljenih hidrata ili hiralno izvedeni metakrilat polimeri imobilisani na silika gelu). Odgovarajući eluenti u ovu svrhu su smeše vodenih ili alkoholnih rastvarača, na primer, heksan/izopropanol/acetonitril, na primer u odnosu 82:15:3. Postupak razdvajanja racemata koji sadrže estar grupe (na primer acetil estre) je korišćenje enzima, posebno esteraza.

Dalje, sadašnji pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje sadašnjeg pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat kao aktivni sastojak zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.

„Farmaceutska kompozicija“ znači jedan ili više aktivnih sastojaka, i jedan ili više inertnih sastojaka koji čine nosač, kao i bilo koji proizvod koji rezultira, direktno ili indirektno, iz kombinacije, kompleksacije ili agregacije bilo koja dva ili više sastojaka, ili iz disocijacije jednog ili više sastojaka, ili iz drugih tipova reakcija ili interakcija jednog ili više sastojaka. U skladu sa tim, farmaceutske kompozicije sadašnjeg pronalaska obuhvataju bilo koju kompoziciju spravljenu mešanjem jedinjenja sadašnjeg pronalaska sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.

Farmaceutska kompozicija sadašnjeg pronalaska se može dodatno sastojati od jednog ili više drugih jedinjenja kao aktivnih sastojaka, kao što su jedno ili više dodatnih jedinjenja sadašnjeg pronalaska, ili prolek jedinjenje ili drugi p70S6K inhibitori.

Farmaceutske kompozicije uključuju kompozicije pogodne za oralno, rektalno, mesno, parenteralno (uključujući potkožno, intramuskularno i intravenozno), okularno (ofatlmičko), pulmonalno (nazalna ili bukalna inhalacija), ili nazalno davanje, iako će najpogodniji put u svakom slučaju zavisiti od prirode i ozbiljnosti stanja koje se tretira i od prirode aktivnog sastojka. Oni mogu povoljno biti prezentovani u ubliku jedinice doze i pripremljeni bilo kojim postupkom dobro poznatom u farmaceutskoj nauci.

U jednoj realizaciji, navedena jedinjenja i farmaceutska kompozicija se koriste za tretman kancera kao što je kancer mozga, pluća, debelog creva, epidermidoida, skvamozne ćelije, bešike, želuca, pankreasa, dojke, glave, vrata, renalni, bubrega, jetre, jajnika, prostate, kolorektalni, materice, rektalni, ezofagealni, testikularni, ginekološki, tiroidni kancer, melanom, hemotološke malignosti kao što su akutna mijelogena leukemija, multipla mijeloma, hronična mijelogena leukemija, leukemija mijeloidne ćelije, gliom, Kaposi-jev sarkom, ili bilo koji drugi tip čvrstih ili tečnih tumora. Poželjno, kancer koji se ima tretirati je odabran od kancera dojke, kolorektalnog kancera, kancera pluća, kancera prostate ili pankreatičnog kancera ili glioblastoma.

Pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja prema pronalasku za pripremanje medikamenta za tretman hiperproliferativnih bolesti povezanih sa hiperaktivnošću p70S6K kao i bolesti moduliranih sa p70S6K kaskadom kod sisara, ili poremećaja posredovanih nenormalnom proliferacijom, kao što su kancer i inflamacija.

Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje ili farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u tretiranju bolesti povezane sa vaskulogenezom ili angiogenezom kod sisara koje se sastoji od terapeutski efektivne količine jedinjenja sadašnjeg pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili hidrata, i farmaceutski prihvatljivog nosača.

U jednoj realizaciji, navedeno jedinjenje ili farmaceutska kompozicija služe za upotrebu u tretiranju bolesti odabranih od grupe koja se sastoji od angiogeneze tumora, hroničnih inflamatornih bolesti kao što su reumatoidni artritis, inflamatorna bolest creva, ateroskleroza, bolesti kože kao što su psorijaza, ekcem, i skleroderma, dijabetesa, dijabetske retinopatije, prevremene retinopatije i makularne degeneracije povezane sa starošću.

Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje ili farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u inhibiranju abnormalnog ćelijskog rasta kod sisara koje se sastoje od količine jedinjenja sadašnjeg pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, u kombinaciji sa količinom drugog anti-kancernog terapetuskog sredstva, pri čemu su količine jedinjenja, soli, solvata ili i hemoterapeutskog sredstva zajedno efektivne u inhibiranju abnormalnog ćelijskog rasta. Mnoga anti-kancerna terapeutska sredstva su trenutno poznata u nauci. U jednoj realizaciji, anti-kancerno terapeutsko sredstvo je hemoterapeutsko sredstvo odabrano od grupe koja se sastoji od mitotičkih inhibitora, sredstava za alkilovanje, anti-metabolita, interkalirajućih antibiotika, inhibitora faktora rasta, inhibitora ćelijskog ciklusa, enzima, topoizomeraza inhibitora, modifikatora biološkog odgovora, anti-hormona, inhibitora angiogeneze, i antiandrogena. U sledećoj realizaciji anti-kancerno terapeutsko sredstvo je antitelo odabrano od grupe koja sadrži bevacizumab, CD40-specifična antitela, chTNT-1/B, denosumab, zanolimumab, IGF1R-specifična antitela, lintuzumab, edrecolomab, WX G250, rituksimab, ticilimumab, trastuzumab i cetuksimab. U još jednoj realizaciji antikancerno terapeutsko sredstvo je inhibitor druge protein kinaze, kao što su Akt, Axl, Aurora A, Aurora B, dyrk2, epha2, fgfr3, igf1r, IKK2, JNK3, Vegfr1, Vegfr2, Vegfr3 (takođe poznat kao Flt-4), KDR, MEK, MET, Plk1, RSK1, Src. TrkA, Zap70, cKit, bRaf, EGFR, Jak2, PI3K, NPM-Alk, c-Abl, BTK, FAK, PDGFR, TAK1, LimK, Flt-3, PDK1 i Erk.

Ovaj pronalazak se dalje odnosi na upotrebu jedinjenja formule (I) u tretiranju abnormalnog ćelijskog rasta kod sisara ili tretiranju hiperproliferativnog poremećaja koji se sastoji od davanja sisaru količine jedinjenja sadašnjeg pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, u kombinaciji sa terapijom zračenja, pri čemu je količina jedinjenja, soli, solvata, u kombinaciji sa terapijom zračenja efektivna u inhibiranju abnormalnog ćelijskog rasta ili tretiranju hiperproliferativnog poremećaja kod sisara. Tehnike primene terapije zračenja su poznate u nauci, i ove tehnike mogu biti upotrebljene u kombinaciji sa terapijom koja je ovde opisana. Davanje jedinjenja ovog pronalasku u ovoj kombinacionoj terapiji može biti utvrđeno kako je ovde opisano. Veruje se da jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu da učine abnormalne ćelije osetljivijim na tretman zračenjem radi ubijanja i/ili inhibiranja rasta takvih ćelija.

U skladu sa tim, ovaj pronalazak se dalje odnosi na jedinjenja formule (I) za senzibilizoanje abnormalnih ćelija kod sisara na tretman zračenjem koji se sastoji od davanja sisaru količine jedinjenja sadašnjeg pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, one količine koja je efektivna za senzibilizovanje abnormalnih ćelija na tretman zračenjem. Količina jedinjenja, soli ili solvata u ovom postupku može biti određena prema sredstvima za utvrđivanje efektivnih količina takvih jedinjenja koja su ovde opisana. Pronalazak se takođe odnosi na postupak inhibiranja abnormalnog ćelijskog rasta kod sisara koji se sastoji od količine jedinjenja sadašnjeg pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili njegovog izotopno-označenog derivata, i količine jedne ili više supstanci odabranih od antiangiogeneznih sredstava, inhibitora signalne transdukcije i antiproliferativnih sredstava.

U praktičnoj primeni, jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu se kombinovati kao aktivni sastojak u intimnoj smeši sa farmaceutskim nosačem prema konvencionalnim farmaceutskim tehnikama spravljanja jedinjenja. Nosač može da bude u različitim oblicima u zavisnosti od oblika željenog preparata za davanje, npr., oralnom ili parenteralnom (uključujući intravenozno). U pripremanju kompozicija za oralni oblik doze, bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medija može biti upotrebljen, kao što su, na primer, voda, glikoli, ulja, alkoholi, sredstva za davanje arome, prezervativi, sredstva za davanje boje i slično. U slučaju oralnih tečnih preparata, bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medija može biti upotrebljen, kao što su, na primer, suspenzije, eliksiri i rastvori; ili nosači kao što su skrobovi, šećeri, mikrokristalna celuloza, rastvarači, granulirajuća sredstva, lubrikanti, vezivna sredstva, sredstva za dezintegraciju i slično. U slučaju oralnih čvrstih preparata kompozicija može uzeti oblike kao što su, na primer, praškovi, tvrdi i meke kapsule i tablete, s tim što su čvrsti oralni preparati poželjniji od tečnih preparata.

Zbog njihove lakoće davanja, tablete i kapsule predstavljaju najpovoljniji oralni oblik jedinice doze u kom slučaju se očigledno upotrebljavaju čvrsti farmaceutski nosači. Ukoliko se to želi, tablete mogu biti obložene standardnim vodenim i nevodenim tehnikama. Takve kompozicije i preparati treba da sadrže bar 0,1 procenat aktivnog jedinjenja. Procenat aktivnog jedinjenja u ovim kompozicijama može, naravno, da varira i može biti pogodno između oko 2 procenta do oko 60 procentat od težine cele jedinice. Količina aktivnog jedinjenja u takvim terapeutski korisnim kompozicijama je takva da je će se dobiti efektivna doza. Aktivna jedinjenja mogu takođe biti data intranazalno kao, na primer, tečne kapi ili sprej.

Tablete, pilule, kapsule i slično mogu da sadrže vezivno sredstvo kao što je tragakant guma, akacija, kukuruzni skrob ili želatin; inertne punioce kao što je dikalcijum fosfat; sredstvo za dezintegrisanje kao što su kukuruzni skrob, krompirov skrob, alginska kiselina; lubrikant kao što je magnezijum stearat; i sredstvo za zaslađivanje kao što su saharoza, laktoza ili saharin. Kada je oblik jedinice doze kapsula, ona može da sadrži, dodatno materijalima gore pomenutog tipa, tečni nosač kao što je masno ulje.

Različiti drugi materijali mogu biti prisutni kao obloge ili da modifikuju fizički oblik jedinice doze. Na primer, tablete mogu biti obložene sa šelakom, šećerom ili sa oba. Sirup ili eliksir može da sadrži, dodatno aktivnom sastojku, saharozu kao sredstvo za zaslađivanje, metil i propilparabene kao prezervative, boju i aromu kao što su aroma trešnje ili pomorandže.

Jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu takođe biti data parenteralno. Rastvori i suspenzije ovih aktivnih jedinjenja mogu biti pripremljeni u vodi pogodno smešani sa površinskim sredstvom kao što je hidroksi-propilceluloza. Disperzije mogu takođe biti pripremljene u glicerinu, tečnim poletilen glikolima i njihovim smešama u uljima. Pod običnim uslovima skladištenja i upotrebe, ovi preparati sadrže prezervativ da se spreči rast mikroorganizama.

Farmaceutski oblici pogodni za upotrebu ubrizgavanjem uključuju sterilne vodene rastvore ili disperzije i sterilne praškove za nespremni preparat sterilnih rastvora ili disperzija koji se mogu ubrizgati. U svim ovim slučajevima, oblik mora biti sterilan i mora biti fluidan toliko da postoji laka mogućnost ubrizgavanja. Oblik mora biti stabilan pod uslovima proizvodnje i skladištenja i mora biti zaštićen od kontaminacije od strane mikroorganizama kao što su bakterije ili gljive. Nosač može biti rastvarač ili medijum disperzije koji sadrže, na primer, vodu, etanol, poliol (npr., glicerin, pripilen glikol i tečni polietilen glikol), njihove odgovarajuće smeše, i biljna ulja.

Bilo koji pogodan put davanja može biti uposlen da bi se obezbedio sisar, posebno čovek, sa efektivnom dozom jedinjenja sadašnjeg pronalaska. Na primer može se koristiti oralno, rektalno, mesno, parenteralno, okularno, pulmonalno, nazalno i slično davanje. Oblici doze uključuju tablete, pastile, disperzije, suspenzije, rastvore, kapsule, kreme, masti, aerosole i slično. Poželjno se jedinjenja sadašnjeg pronalaska daju oralno.

Efektivna doza aktivnog sastojka može da varira u zavisnosti od određenog jedinjenja koje se koristi, načina davanja, stanja koje se tretira i ozbiljnosti stanja koje se tretira. Takva doza može biti lako utvrđena od strane stručnjaka iz ove oblasti nauke.

Kada se koriste jedinjenja formule (I) za tretiranje ili sprečavanje kancera, inflamacije ili druge proliferativne bolesti za koja su jedinjenja sadašnjeg pronalaska indikovana, generalno zadovoljavajući rezultati se dobijaju kada se jedinjenja sadašnjeg pronalaska daju pri dnevnoj dozi od oko 0,01 miligram do oko 100 miligrama po kilogramu telesne težine životinje, poželjno dato kao jedna dnevna doza. Za najveći broj velikih sisara, ukupna dnevna doza je od oko 0,2 miligram do oko 2000 miligrama, poželjno od oko 0,5 miligrama do oko 1000 miligrama. U slučaju da je u pitanju odrastao čovek težak 70 kilograma, ukupna dnevna doza će generalno biti od oko 0,5 miligrama do oko 1000 miligrama. Ovi prethodno pomenuti dozni režimi mogu biti podešeni da se obezbedi optimalni terapeutski odgovor.

Pronalazak se takođe odnosi na set (pribor) koji sadrže odvojena pakovanja

(a) efektivne količine jedinjenja prema pronalasku ili njegove fiziološki prihvatljive soli, solvata i

(b) efektivne količine daljeg medikamenta kao aktivnog sastojka.

Pribor sadrži odgovarajuće kontejnere, kao što su kutije, pojedinačne boce, kese ili ampule. Pribor može, na primer, da sadrži odvojene ampule, gde svaka sadrži efektivnu količinu jedinjenja prema pronalasku i/ili njegove farmaceutski korisne solvate i stereoziomere, uključujući njihove smeše u svim razmerama, i efektivnu količinu daljeg medikamenta kao aktivnog sastojka u rastvorenom ili liofilisanom obliku.

Eksperimentalni deo

Neke skraćenice se mogu pojavljivati u ovoj prijavi i imaju značenje kako dalje sledi:

Skraćenice

Jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu biti pripremljena prema postupcima sledećih Šema i Primera, korišćenjem odgovarajućih materijala i dalje su data putem specifičnih primera koji slede.

Štaviše, iskorišćavanjem postupaka koji su ovde opisani, zajedno sa uobičajenim znanjima iz nauke, dodatna jedinjenje sadašnjeg pronalaska za koji se ovde traži zaštita mogu biti lako pripremljena. Jedinjenja ilustrovana u primerima ne mogu se, ipak, tumačiti kao da formiraju jedini rod koji se smatra pronalaskom. Primeri dalje ilustruju detalje pripremanja jedinjenja sadašnjeg pronalaska. Stručnjaci iz ove oblasti nauke će lako razumeti da se poznate varijacije uslova i postupaka sledećih pripreminih postupaka mogu upotrebiti radi pripremanja ovih jedinjenja.

Trenutna jedinjenja se generalno izoluju u obliku njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao što su one koje su gore opisane. Baze bez amina korespondiraju sa izolovanim solima koje mogu biti generisane neutralizacijom sa odgovarajućom bazom, kao što su vodeni natrijum hidrogenkarbonat, natrijum karbonat, natrijum hidroksid i kalijum hidroksid, i ekstrakcijom oslobođene baze bez amina u organskom rastvaraču, praćeno isparavanjem. Baza bez amina, izolovana na ovakav način, može biti dalje konvertovana u drugu farmaceutski prihvatljivu so rastvaranjem u organskom rastvaraču, praćeno dodavanjem odgovarajuće kiseline i potonjim isparavanjem, taloženjem i kristalizacijom.

Ukoliko nije drugačije naznačeno u šemama, promenjljive imaju isto značenje kao što je opisano u gornjem tekstu.

Osim ukoliko nije drugačije specifikovano, svi početni materijali se dobijaju od komercijalnih dobavljača i koriste se bez daljih prečišćavanja. Osim ukoliko nije drugačije specifikovano, sve temperature su izražene u °C i sve reakcije se obavljaju na sobnoj temperaturi. Jedinjenja se prečišćavaju bilo silika hromatografijom ili preparativnom HPLC.

Sadašnji pronalazak se takođe odnosi na postupke za proizvodnju jedinjenja Formule (I) i Formule (II) u skladu sa u daljem tekstu opisanim šemama i radnim primerima.

Sintetičke šeme koje opisuju intermedijare i krajnje proizvode jedinjenja

Aminopirimidin hlorid intermedijari su bilo komercijalno dostupni ili pripremljeni prema sintetičkim rutama koje su date u Šemi 1, Šemi 2 i Šemi 3.

Šema 1

Formamidin acetat reaguje sa 1a u prisustvu natrijum etoksida u suvom etanolu da se dobije prinos 1b, koji se konvertuje u 1c sa POCI3 u prisustvu TEA u toluenu. 1c onda reaguje sa vodenim amonijakom u n-butanolu na 100°C da se dobije 1d.

Šema 2

4-amino-6-hloropirimidin-5-ol 2a reaguje sa alkilovanim reagensom da se dobiju željeni aminopirimidin hlorid intermedijari 2b.

Šema 3

4,5,6-trihloropirimidin 3a reaguje sa vodenim metilaminom u 2-propanolu da se doboje 5,6-dihloro-N-metilpirimidin-4-amin 3b.

4-Imidazol-2-il-piperidin intermedijari se pripremaju prema sintetičkim rutama koje su date u Šemi 4, Šemi 5 i Šemi 6.

Šema 4

terc-butil-4 formilpiperidin-1-karboksilat 4a reaguje sa vodenim glioksalom u prisustvu vodenog rastvora amonijum hidroksida u metanolu da se dobije terc-butil 4-(1H-imidazol-2-il)piperidin-1-karboksilat 4b, koji se bromuje da se dobije terc-butil 4-(4-bromo-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-karboksilat 4c. 4c se alkiluje sa 2-(2-bromoetoksi)tetrahidro-2H-piranom, praćeno uklanjanjem THP grupe pod kiselim uslovom da se dobije prinos terc-butil 4-(4-bromo-1-(2-hidroksietil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-karboksilat 4d. Suzuki spajanje se obavlja sa bromid intermedijarom 4d da se dobije 4e. 4e reaguje sa metansulfonil hloridom ili 4-metilbenzensulfonil hloridom, praćeno stišavanjem sa aminom daje 4f, koji se tretira sa hlorvodonikom u metanolu ili trifluorosirćetnom kiselinom u DCM da se dobiju amin intermedijari 4g.

Šema 5

terc-butil 4-(4-bromo-1-(2-hidroksietil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-karboksilat 4d se konvertuje u terc-butil 4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-bromo-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-karboksilat 5a. Suzuku spajanje se obavlja sa bromid intermedijarom 5a, praćeno sa de-Boc pod kiselim uslovom da se dobije 4-(4-Ar-1-(2-(azetidin-1-il)etil)-1H-imidazol-2-il)piperidin 5b.

Šema 6

Brom keton 6a reaguje sa 1,3,5,7-tetraazaadamantanom da se dobije 6b, koji se podvrgava amidnom spajanju da se generiše 6c. 6c se cikluje u prisustvu amonijum acetata da se formira 6d, koji se onda konvertuje do Cbz zaštićenog 6e. 6e se alkiluje sa 2-(bromometil)-1,3-dioksolanom u prisustvu jake baze da se generiše 6f, praćeno kiselom hidrolizom da se dobije prinos aldehida 6g. Reduktivno aminovanje 6g sa korespondirajućim sekundarnim aminima daje 6h. Deprotekcijom 6h se dobijaju 4-imidazol-2-il-piperidin intermedijari 6i.

Jedinjenja sa strukturama Formule (II) se pripremaju sledećim sintetičkim rutama (Šema 7, Šema 8 i Šema 9).

Šema 7

Aminopirimidin hloridi 7a (komercijalno dostupni ili pripremljeni prema Šemi 1, Šemi 2 i Šemi 3) reaguju sa sekundarnim aminom 7b (pripremljen prema Šemi 4, Šemi 5 i Šemi 6) u prisustvu baze da se dobiju jedinjenja 7c. Suzuku spajanje se onda obavlja sa jedinjenjima 7c dok R1 predstavlja bromid i boronsku kiselinu ili estar da se dobije prinos jedinjenja 7d. Hidroliza jedinjenja 7c dok R1 predstavlja nitril daje jedinjenja 7e.

U nekim realizacijama sadašnjeg pronalaska aminopirimidin hloridi 7a mogu biti više

generički predstavljeni sa: pri čemu je „LG“ bilo koja odlazeća grupa koja se tipično koristi u nukleofilnim supstitucijama, poželjnije HAL, kao što su Cl ili Br.

Šema 8

Aminopirimidin hloridi 7a (komercijalno dostupni ili pripremljeni prema Šemi 1, Šemi 2 i Šemi 3) reaguju sa aminima 8a (pripremljeni putem de-boc intermedijara 4e (Šema 4)) u prisustvu baze da se dobiju jedinjenja 8b. Reakcija mezilacije se obavlja na jedinjenjima 8b da se formiraju jedinjenja 8c koja se koncentrišu a onda alkiluju od strane željenog amina da se dobiju jedinjenja 8d. Hidroliza jedinjenja 8d kada R1 predstavlja nitril daje jedinjenja 8e.

Šema 9

Intermedijari 6e se tretiraju sa NaH i onda sparuju sa alkil reagensima 9a, da se generiše 9b. Cbz grupa od 9b se uklanja katalitičkim hidrogenovanjem da se dobije 9c. Aminopirimidin hloridi 7a se sparuju sa 9c da se dobije 9d, a Deprotekcijom Boc od 9d se proizvodi 9e.

Analitička metodologija

Analitička LC/MS se obavlja korišćenjem sledeća tri postupka:

Postupak A: Discovery C<18>, 5 µm, 3 x 30 mm kolona se koristi pri brzini protoka od 400 µL/min, petlja uzorka 5 µL, mobilna faza: (A) voda sa 0,1% mravljom kiselinom, mobilna faza, (B) metanol sa 0,1% mravljom kiselinom; vremena zadržavanja su data u minutima. Detalji postupka: (I) vodi se na Quaternary Pump (kvaternarna pumpa) G1311A (Agilent) sa UV/VIS detektorom sa redno poređanim diodama G1315B (Agilent) i Finnigan LCQ Duo MS detektorom u ESI modus sa UV-detekcijom na 254 i 280 nm sa gradijentom od 15-95% (B) u 3.2 min linearnom gradijentu (II) držati 1,4 min na 95% (B) (III) smanjenje sa 95-15% (B) u 0,1 min linearnom gradijentu (IV) držati 2.3 min na 15% (B).

Postupak B: Waters Symmetry C<18>, 3.5 µm, 4.6 x 75 mm kolona pri brzini protoka od 1 mL/min, petlja uzorka 10 µL, mobilna faza (A) je voda sa 0,05% TFA, mobilna faza (B) je ACN sa 0,05% TFA; vremena zadržavanja su data u minutima. Detalji postupka: (I) vodi se na Binary Pump (binarna pumpa) G1312A (Agilent) sa UV/Vis detektorom sa redno poređanim diodama G1315B (Agilent) i Agilent G1956B (SL) MS detektorom u ESI mod sa UV-detekcijom na 254 i 280 nm sa gradijentom od 20-85% (B) u 10 min linearnom gradijentu (II) držati 1 min na 85% (B) (III) smanjenje od 20-85% (B) u 0.2 min linearnom gradijentu (IV) držati 3.8 min na 20% (B).

Postupak C: Gradijent: 4.2 min/ Protok: 2 ml/min 99:01 – 0:100 Voda 0.1%(Zapr.) TFA; Acetonitril 0,1% (Zapr.) TFA; 0.0 do 0.2 min: 99:01; 0.2 do 3.8 min: 99:01→ 0:100; 3.8 do 4.2 min: 0:100; Kolona: Chromolith Performance RP18e; 100 mm dugačka, 3 mm prečnik; Talasna dužina: 220 nm.

Analitička hiralna HPLC

Analitička hiralna HPLC se obavlja korišćenjem ChiralPak AD-H kolone (250 x 4,6 mm) od Daicel Chemical Industries, Ltd. na Agilent 1100 Series sistemu. Postupak koristi 5.0 µL zapreminu ubrizgavanja, sa brzinom protoka od 1 mL/min 100% metanola tokom 15 minuta na 25°C, i UV-detekciju na 254 i 280 nm.

Preparativna HPLC

Preparativna HPLC se obavlja korišćenjem bilo Waters Atlantis dC18 OBD<TM>10 µM (30 x 250 mm) kolone ili Waters Sunfire Prep C18 OBD 10 µM (30 x 250 mm) kolone. Kolone se koriste pri brzini protoka od 60 mL/min na Waters Prep LC 4000 System opremljenim sa petljom uzorka (10 mL) i ISCO UA-6 UV/Vis detektorom. Mobilna faza se izvadi iz dva rezervoara rastvarača koji sadrže (A) vodu i (B) HPLC-stepenovan acetonitril. Tipično preparativno vođenje koristi linearni gradijent (npr., 0-60% rastvarač B tokom 60 min).

Primeri

Radni primeri koji su u donjem tekstu prezentovani su namenjeni kao ilustracija određenih realizacija pronalaska, i nemaju nameru da ograniče obim opisa ili zahteva na bilo koji način.

Pripremanje intermedijara

Reprezentativna sinteza Intermedijara A (Šema 1)

6-Hloro-5-etilpirimidin-4-amin

Korak 1: 5-Etilpirimidin-4,6-diol

Mešanom rastvoru natrijum etoksida (21% u etanolu, 349 mL, 1.06 mol) u suvom etanolu (500 mL) se doda formamidin acetat (30.4 g, 0.29 mol) u lotovima na 0°C pod azotom. Reakciona smeša se meša na ovoj temperaturi 15 minuta i onda se doda rastvor dietil-etilmalonata (50.0 g, 0.26 mol) u etanolu (200 mL) u kapima na 0°C pod azotom. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 14 sati. Nakon obavljanja reakcije, reakciona smeša se koncentriše pod redukovanim pritiskom. Sirovi ostatak se rastvori u vodi (250 mL) i zakiseli (pH ~ 3 do 4) sa vodenim rastvorom HCl (1.5 N, 100 mL). Rezultirajući čvrsti oblik se odvaja filtriranjem, opere sa vodom (100 mL) i osuši pod vakuumom da se dobije jedinjenje iz naslova (27.0 g, 72.5%) kao beli čvrsti oblik. LCMS: Pronađena masa (M+, 141,0),<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.54 (bs, 2H), 7.86 (s, 1H), 2.28-2.22 (m, 2H), 0.95-0.91 (m, 3H).

Korak 2: 4,6-Dihloro-5-etilpirimidin

Suspenziji 5-etilpirimidin-4,6-diola (20.0 g, 0.14 mol) u suvom toluenu (200 mL) se doda trietilamin (20.0 mL, 0.004 mol) na sobnoj temperaturi pod azotom. Reakciona smeša se zagreje do 115°C a onda se doda ukapanjem POCl3 (52.3 mL, 0.57 mol). Reakciona smeša se meša na istoj temperaturi 3 sata. Nakon obavljanja reakcije, reakciona smeša se ohladi do 0°C i stiša sa ledeno hladnom vodom (50 mL). Organski sloj se odvaja, opere sa zasićenim natrijum bikarbonatom (100 mL) i osuši preko natrijum sulfata. Organski sloj se koncentriše pod vakuumom da se dobije jedinjenje iz naslova (22.5 g, 89%) kao tečnost žute boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.61 (bs, 1H), 2.95-2.89 (m, 2H), 1.25-1.22 (m, 3H).

Korak 3: 6-Hloro-5-etilpirimidin-4-amin

Smeši 4,6-dihloro-5-etilpirimidina (22.5 g, 0.12 mol) u 1-butanolu (70 mL) u staklenoj tubi od 1L pod pritiskom se doda tečni amonijak (26%, 150 mL) na sobnoj temperaturi. Sud se zapečati i zagreje do 100°C 12 sati. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature, rezultirajući čvrsti oblik filtrira, opere sa vodom (50 mL) i osuši pod vakuumom da se dobije jedinjenje iz naslova (11.0 g, 55%) kao beli čvrsti oblik. LCMS: Pronađenja masa (M+, 158.0).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.02 (s, 1H), 7.10 (bs, 2H), 2.57-2.50 (m, 2H), 1.03-0.99 (m, 3H).

Reprezentativna sinteza intermedijara B (Šema 2)

6-hloro-5-etoksipirimidin-4-amin

Reakciona smeša 4-amino-6-hloro-pirimidin-5-ola (1000.0 mg; 6.8 mmol; 1.0 ekv.), cezijum karbonata (2686.3 mg; 8.24 mmol; 1.2 ekv.) i jodoetana (1285.9 mg; 8.24 mmol; 1.2 ekv.) u acetonu (10 mL) se meša na 50°C preko noći. Reakcioni rastvor se razblaži sa etilacetatom (50 mL), opere sa vodom, onda slanim rastvorom, osuši i koncentriše. Ostatak se tretira sa etrom, meša 30 minuta, filtrira, sakupi se beličasti čvrsti oblik kao jedinjenje iz naslova (1165 mg u prinosu od 98%).

Intermedijar C: 5,6-dihloro-N-metilpirimidin-4-amin (šema 3)

Mešanom suspendujućem rastvoru 4,5,6-trihloro-pirimidina (300.00 mg; 1.00 ekv.) u izopropanolu (1 mL) se doda 40% metilamin vod. 1.0 mL i meša se na sobnoj temperaturi 1 sat. Jedinjenje iz naslova se sakupi filtriranjem i opere sa vodom (175 mg, prinos 60%).

Reprezentativna sinteza Intermedijara D (Šema 4)

2-[4-(4-Fluoro-3-metilfenil)-2-piperidin-4-il-imidazol-1-il]-etil-dimetilamin

Korak 1: terc-butil 4-(1H-imidazol-2-il)piperidin-1-karboksilat

Rastvor terc-butil 4-formilpiperidin-1-karboksilata (99.0 g, 464.20 mmol) u metanolu (200 mL) se tretira sa 30% vodenim rastvorom amonijum hidroksida (500 mL, 3.85 mol), praćeno 40% bodenim glioksalom (53.50 mL, 466.42 mmol). Sadržajima se dopušta da se mešaju na sobnoj temperaturi 1 sat pre nego što rotaciono ispari da se ukloni metanol. Ostaci se tretiraju sa slanim rastvorom (500 mL) i ekstrakuju sa dihlorometanom (1500 mL). Organski delovi se osuše preko natrijum sulfata i koncentrišu do ulja žute boje. Ulje se se zaseje sa autentičnim materijalom da se dobije beličasti čvrsti oblik kao jedinjenje iz naslova koje se suši pod vakumom tokom 6 sati (110.37 g, 439.16 mmol, 95%).

Korak 2: terc-butil 4-(4-bromo-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-karboksilat

Rastvor terc-butil 4-(1H-imidazol-2-il)piperidin-1-karboksilata (20.04 g, 79.74 mmol) u THF (450 mL) se ohladi do -46°C (kupatilo) pre nego što se boca napuni sa NBS (14.27 g) u jednakim porcijama (10-minuta razmak). LCMS podaci ukazuju da je reakcija obavljena nakon 15 minuta, tako da se sadržaji koncentrišu do žute, čvrste pene koja se dalje suši pod vakuumom preko noći. Sirovi materijal (monobromid : dibromid = 40 : 27) se prečisti hromatografijom da se dobije čist beli čvrsti oblik (8.08 g, 24.47 mmol, 31%) kao jedinjenje iz naslova.

Korak 3: terc-butil 4-(4-bromo-1-(2-hidroksietil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-karboksilat

Suspenzija terc-butil 4-(4-bromo-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-karboksilata (36.0 g, 109.02 mmol) u suvom DMSO (400 mL) se tretira sa KOH (36.0 g, 641.60 mmol, 4.5 ekv.), i sadrđaji postaju nakon 20-30 minuta bistri-žuti rastvor. Nakon 90 minuta, rastvor se tretira sa 2-(2-bromoetoksi)tetrahidropiran (36.0 g, 172.18 mmol, 1.2 ekv.). Reakcija se procenjuje obavljenom nakon 4 sata putem LCMS podataka, tako da se sadržaji razblaže sa etilacetatom (800 mL) i operu sa slanim rastvorom (3 x 800 mL). Organski delovi se oduše preko natrijum sulfata i koncentrišu do ulja sa otprilike 8 : 1 odnosom regioizomera a glavni izomer je onaj željeni. Ulje se ponovo rastvori u metanolu (400 mL) i tretira sa monohidratom p-toluensulfonske kiseline (32.11 g, 168.80 mmol, 1.5 ekv.). Sadržaji se mešaju na sobnoj temperaturi 20 minuta, sipaju u etilacetat (500 mL) i operu sa vodnim rastvorom kalijum karbonata (400 mL), praćeno slanim rastvorom (2 x 400 mL). Organski delovi se osuše preko natrijum sulfata i koncentrišu do bezbojnog ulja koje se dalje suši pod vakuumom narednih 60 minua. Rezultatnta, gusto ulje se suspenduje u dietil etru (200 mL) i valja u ledenovodenom-slanom kupatilu tokom 90 minuta. Taloži se beli čvrsti oblik, koji se filtrira i osuši pod vakuumom tokom 30 minuta da se dobije jedinjenje iz naslova (25.15 g, 67.20 mmol, 62%, >96% prema NMR i LCMS podacima).

Korak 4: Terc-butil estar 4-[4-(4-Fluoro-3-metilfenil)-1-(2-hidroksi-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-karboksilne kiseline

Smeša terc-butil estra f4-[4-bromo-1-(2-hidroksietil)-1-H-imidazol-2-il]-piperidin-1-karboksilne kiseline (1600,00 mg; 4,27 mmol; 1,00 ekv.), 3-fluoro-4-metil fenil boronske kiseline (855,55 mg; 5,56 mmol; 1,30 ekv.), paladijum bis(tributilfosfina) (436,95 mg; 0,85 mmol; 0,20 ekv.) i cezijum karbonata (4178,60 mg; 12,82 mmol, 3,00 ekv.) u 1,4-Dioksanu (10,0 mL) i vodi (1,50 mL) u zapečaćenoj posudi se meša na 70°C 5 sati. Sirovi proizvod se prečisti kroz fleš hromatografiju (EtOAc u Heksanima 30% do 80%) da se dobije jedinjenje iz naslova (1,2 g, 70%).

Korak 5: 2-[4-(4-Fluoro-3-metilfenil)-2-piperidin-4-il-imidazol-1-il]-etil-dimetilamin

Rastvoru terc-butil estra 4-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-(2-hidroksi-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-karboksilne kiseline (1500,00 mg, 3,72 mmol; 1,00 ekv.) u DCM (15 mL) na -78°C, se doda 4-metilbenzensulfonil hlorid (850,50 mg; 4,46 mmol; 1,20 ekv.) i TEA (1128,54 mg; 11,15 mmol; 3,00 ekv.). Smeša se meša na -78°C 1 sati i onda joj se dopušta da se zagreje do sobne temperature i meša se preko noći.

Uklanja se DCM i ostatak se rastvori u Etru. Rastvor etra se opere sa dva puta sa vodom, osuši preko MgSO4 i koncentriše.. Sirovi proizvod se koristi u sledećoj reakciji bez prečišćavanja.

Smeša gornjeg intermedijara i dimetilamina (3352,05 mg; 74,35 mmol; 20,00 ekv., 2,0 M u THF) u zapečaćenoj posudi se meša nekoliko sati. LC/MS i HPLC se koriste da se prati progres reakcije. Nakon što se reakcija obavi, rastvarač se uklanja.

Smeša se meša 20 minuta sa TFA da se ukloni Boc grupa. Jedinjenje iz naslova se dobija preko prečišćavanja sa preparativnom HPLC.

Reprezentativna sinteza Intermedijara E (Šema 5)

4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fuoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin

Korak 1: terc-butil 4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-bromo-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-karboksilat

Rastvor terc-butil 4-(4-bromo-1-(2-hidroksietil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-karboksilata (22,0 g) i Et3N (24,5 mL) u DCM (250 mL) se ohladi do 0°C. Mezil hlorid (6,8 mL) se doda ukapanjem i rezultirajuća smeša se meša 1 sat. Reakcija se stiša sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3 i ekstrakuje sa DCM. Organski sloj se koncentriše da se dobije terc-butil 4-(4-bromo-1-(2-((metilsulfonil)oksi)etil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-karboksilat (28,0 g).

Reakciona smeša terc-butil 4-(4-bromo-1-(2-((metilsulfonil)oksi)etil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-karboksilata (28,0 g) i azetidina (11 mL) u DMF (200 mL) se meša na 50°C preko noći. Reakcija se razblaži sa EA, opere sa vodom praćeno zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši i koncentriše. Ostatak se prečisti hromatografijom kolone da se dobije terc-butil 4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-bromo-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-karboksilat kao beličasti čvrsti oblik. (17.2 g).

Korak 2: 4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin

Smeša terc-butil estra 4-[1-(2-Azetidin-1-il-etil)-4-bromo-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-karboksilne kiseline (8800,00 mg; 21,29 mmol; 1,00 ekv.), 4-fluoro-3-metilfenilboronske kiseline (3932,91 mg; 25,55 mmol; 1,20 ekv.) u Cs2CO3 (13872,97 mg; 42,58 mmol; 2,00 ekv.) u dioksanu (80 mL) i vodi (8 mL) se pročisti argonom tokom 10 minuta, a onda se doda Bis(tri-t-butilfosfin)paladijum(0) (435,20 mg; 0,85 mmol; 0,04 ekv.) pod protokom argona i pročisti se argonom tokom 1 minuta.

Rezultirajuća smeša se meša na 50C tokom noći. Reakcioni rastvor se razblaži sa etilacetatom 250 mL, opere sa slanim rastvorom 100mL x 2. Organski sloj se osuši i koncentriše da se dobije sirovi proizvod koji se prečisti sa biotage Ki-Sil kolonom da se dobije prinos terc-butil estra 4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-karboksilne kiseline (9370,00 mg; 99% prinos).

Rastvoru terc-butil estra 4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-karboksilne kiseline u 55 mL metanola, se doda polako 4,0M HCl u dioksanu (52,87 mL; 211,49 mmol; 10,00 ekv.). reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 4 sata. LCMS pokazuje da je reakcija obavljena. Nakon 1-og sata mešanja formira se beličasti talog. Čvrsti oblik se sakupi filtriranjem i opere sa etrom 3 puta da se dobije prinos belog čvrsto obliak (8,78 g) kao čisto jedinjenje iz naslova. Matična tečnost se koncentriše do suvog stanja i doda se etar (30 mL) i ~ 5 mL metanola. Čvrsti oblik se sakupi filtriranjem i opere sa etrom 3 puta da se boje sledećih 0,82 g jedinjenja iz naslova kao beličasti čvrsti oblik (ukupan prinos: 100%).

Reprezentativna sinteza Intermedijara F (Šema 6)

4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-1H-imidazol-2-il)piperidin

Korak 1: 2-amino-1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)etanon hidrohlorid

2-Bromo-1-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-etanon (10,00 g; 35,08 mmol; 1,00 ekv.) se doda rastvoru 1,3,5,7-tetraaza-triciklo[3.3.1.13,7]dekana (5,80 g; 41,37 mmol; 1,18 ekv.) u CCl4100 mL, i meša se preko noći. Talog se filtirira, i sakupi kao beli čvrsti oblik.

Gornjem čvrstom obliku se doda etanol 100 mL a onda 28 mL koncentrovane 36,5% HCl (vod.) i meša se sobnoj temperaturi tokom vikenda, onda se izdvaja filtriranjem čvrsti oblik. Filtrat se koncentriše i čvrsti oblik izlazi. Doda se 10 mL izopropanola (koji sadrži 1% HCl), filtrira i sakupi se beli čvrsti oblik kao jedinjenje iz naslova 5,22 g, 57,8%.

Korak 2: terc-butil 4-((2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-oksoetil)karbamoil)piperidin-1-karboksilat

Rastvoru mono-terc-butil estra piperidin-1,4-dikarboksilne kiseline (9611,92 mg; 41,92 mmol; 1,08 ekv.) u THF 100 mL, se doda 4-metil-morfolin (14,51 mL; 131,98 mmol; 3,40 ekv.). Reakciona smeša se ohladi do -10°C, doda se ukapanjem 3-metilbutiril hlorid (5,03 mL, 38,82 mmol; 1,00 ekv.) i održava se temperatura ispod -5°C. nakon mešanja 30 minuta na temperaturi od -5°C do 10°C, doda se 2-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-2-okso-etil-aminijum hlorid (10,00 g; 38,82 mmol; 1,00 ekv.) na -5°C i smeša se meša 20 minuta a onda na sobnoj temperaturi 1 sat. Doda se slanim rastvor, ekstrakuje sa EA, opere sa slanim rastvorom, osuši i koncentriše. Sirovo ulje se tretira sa etrom. Beli čvrsti oblik se sakupi kao jedinjenje iz naslova (12 g, prinos 71,5%).

Korak 3: terc-butil 4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-karboksilat

Smeša terc-butil estra 4-[2-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-2-okso-etilkarbamoil]-piperidin-1-karboksilne kiseline (2900,00 mg; 6,71 mmol; 1,00 ekv.), trietilamina (0,94 ml; 6,71 mmol; 1,00 ekv.), i amonijum acetata (3618,76 mg; 46,95 mmol; 7,00 ekv.) u 20 mL n-butanola se postavi u mikrotalasnu (150°C) 20 minuta. nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša se razblaži sa 150 mL etilacetata i opere sa vodom, 5%NaHCO3 vod., onda slanim rastvorom i koncentriše. Ostatak se tretira sa etrom i sakupi se beli čvrsti oblik kao jedinjenje iz naslova (1500 mg, 54% prinos).

Korak 4: benzil 4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-karboksilat

Terc-butil estru 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-karboksilne kiseline (6,00 g; 14,51 mmol; 1,00 ekv.) u 10 mL metanola se doda 4,0 MHCl u dioksanu 15 mL. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći i koncentriše da se dobije prinos 4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometi)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin hidrohlorid soli kao beli čvrsti oblik.

4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin hidrohlorid soli (1510,00 mg; 3,91 mmol; 1,00 ekv.) u DCM se doda Etildiizopropilamin (2,81 ml; 15,64 mmol; 4,00 ekv.) i meša se 5 minuta. Onda se doda N-(Benziloksikarboniloksi) sukcinimid (1169,26 mg; 4,69 mmol; 1,20 ekv.). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša se razblaži sa DCM, opere sa vodom, 5%NaHCO3 vod. i slanim rastvorom. Organski sloj se osuši i koncentriše. Ostatak se podvrgne SNAP koloni (100 g), elutuje sa 20-80% EA u heksanu da se dobije jedinjenje iz naslova (1310mg, prinos 74,9%).

Korak 5: Benzil 4-(1-((1,3-dioksolan-2-il)metil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-karboksilat

Rastvor benzil estra 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-karboksilne kiseline (1100,00 mg; 2,46 mmol; 1,00 ekv.) u 2,0 ml THF se ohladi do -20°C, doda se ukapanjem NaHMDS (541,00 mg; 2,95 mmol; 1,20 ekv.) i rezultirajuća smeša se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta. Doda se 2-bromometil-[1,3]dioksolan (0,76 mL, 7,38 mmol; 3,00 ekv.) i meša se na sobnoj temperaturi 5 minuta. Doda se DMSO (10 mL) i smeša se postavi u mikrotalasnu na 100°C 2 sata. Reakciona smeša se ohladi i razblaži sa vodom i ekstrakuje sa EA. Organski sloj se opere sa slanim rastvorom, odvoji, osuši i koncentriše. Ostatak se podvrgne snap koloni (100 g), elutuje sa 20%-80% EA u heksanu da se dobije jedinjenje iz naslova (1000 mg, prinos 76,2%).

Korak 6: Benzil 4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-oksoetil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-karboksilat

Reakciona smeša benzil 4-1-((1,3-dioksolan-2-il)metil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-karboksilata (1450,00 mg; 2,72 mmol; 1,00 ekv.) i toluen-4-sulfonska kiselina monohidrata (5169,79 mg; 27,18 mmol; 10,00 ekv.) u 30 mL acetona i 2,5 mL vode se meša na 50°C tokom jedne nedelje. LC-MS pokazuje nešto od smeše željenog proizvoda, ~30% početnog materijala i nešto nuz proizvoda. Reakciona smeša se koncentriše i doda se 50 mL vode, ekstrakuje se sa EA. Kombinovani organski slojevi se operu sa slanim rastvorom, osuše i koncentrišu. Ostatak se podvrgne SNAP koloni (100 g), elutuje sa 0-100% EA u heksanu, onda elutuje sa 10% metanola u DCM da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (480 mg, prinos 36%) uz ponovno dobijanje nešto početnog materijala.

Korak 7: Benzil 4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-karboksilat

3-fluoro-azetidin hidrohloridu (66,99 mg; 0,45 mmol; 1,05 ekv.) u 1mL DCE se doda etildiizopropilamin (0,15 mL; 0,86 mmol; 2,00 ekv.). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi 10 minuta, doda se benzil estar 4-[4-(4-fFluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-okso-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-karboksilne kiseline (211,00 mg; 0,43 mmol; 1,00 ekv.), praćeno natrijum triacetoksiborohidridom (274,09 mg; 1,29 mmol; 3,00 ekv.). Rezultirajuća smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Nakon rada, jedinjenje iz naslova se dobija putem prečišćavanja preparativnom PLC.

Korak 8: 4-(4-(4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-1H-imidazol-2-il)piperidin

Benzil estru 4-[1-[2-(3-f-azetidin-1-il)-etil]-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-karboksilne kiseline (200,00 mg; 0,36 mmol; 1,00 ekv.) u 10 mL metanola se doda amonijum format (229,90 mg; 3,65 mmol; 10,00 ekv.) i 10%Pd/C (vlažno) 200 mg. Smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 sat. Izdvaja se filtriranjem Pd/C. Filtrat se koncentriše i onda rastvori u EtOAc, opere sa 5% NaHCO3, onda slanim rastvorom, osuši i koncentriše. Sirovo jedinjenje iz naslova (138 mg, prinos 91,3%) se direktno koristi u sledećem koraku reakcije bez prečišćavanja.

Primerna jedinjenje prema Formuli (I) i Formuli (II)

5-Bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („1“)

Smeša 5-bromo-6-hloropirimidin-4-amina (357,2 mg; 1,71 mmol; 1,02 ekv.), 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina (550,00 mg; 1,68 mmol; 1,0 ekv.), kalijum karbonata (464,4 mg; 3,36 mmol; 2,0 ekv.) u DMSO (6,0 mL) se meša na 60°C preko noći. Reakciona smeša se sipa u vodu. Talog se filtrira, opere sa vodom i osuši pod vakuumom da se dobije jedinjenje iz naslova u prinosu od 86%. LC-MS: (M+1=499, primećeno = 499).

5-Bromo-6-{4-[5-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („2“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-Bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[5-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1h-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1h-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=499, primećeno = 499).

5-Bromo-6-{4-[4-(3-trifluorometil-fenil)- 1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-Bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1h-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=467, primećeno = 467).

5-Bromo-4-{4-[4-(3-trifluorometil-fenil)- 1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin („4“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-Bromo-6-{4-[4-(3-trifluorometil-fenil)- 1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 5-bromo-4-hloropirimidina umesto 5-bromo-6-hlroropirimidin-4-amina. LC-MS:

(M+1=452, primećeno = 452).

3-bromo-4-(4-{4-[3-(trifluorometil)fenil]- 1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)-piridin („5“)

Smeša 3-bromo-4-hloropiridina (100,0 mg; 0,52 mmol; 1,0 ekv.), 4-[4-(3-trifluorometilfenil)-1h-imidazol-2-il]-piperidina (153,4 mg; 0,52 mmol; 1,0 ekv.), N,N-diizopropiletilamina (0,26 ml; 1,56 mmol; 3,0 ekv.) u NMP (2,0 ml) u mikrotalasnoj posudi se zagreva na 160°C 4 sata. Reakciona smeša se sipa u vodu. Talog se filtrira, opere sa vodom i osuši pod vakuumom da se dobije jedinjenje iz naslova u prinosu od 64%. LC-MS: (M+1=451, primećeno = 451).

4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbaldehid („6“)

Smeša 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1h-imidazol-2-il]-piperidina (600,00 mg; 1,83 mmol; 1,0 ekv.), 4-amino-6-hloropirimidin-5-karbaldehida (303,25 mg; 1,92 mmol; 1,05 ekv.), DIEA (0,95 ml; 5,5 mmol, 3,0 ekv.) u acetonitrilu (10,0 mL) se zagreje na 40°C 1 sat. Reakciona smeša se sipa u vodu. Talog se filtrira, opere sa vodom i osuši pod vakuumom da se dobije jedinjenje iz naslova u prinosu od 85%. LC-MS: (M+1=449, primećeno = 449).

4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („7“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbaldehid korišćenjem 4-amino-6-hloropirimidin-5-karbonitrila umesto 4-amino-6-hloropirimidin-5-karbaldehida. LC-MS: (M+1 = 446, primećeno = 446).

4-Amino-6-{4-[1-(2-dimetilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („8“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem 2-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-1-il)-N,N-dimetiletanamina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1h-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=503, primećeno = 503).

6-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-metoksi-pirimidin-4-ilamin („9“)

Smeša 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1h-imidazol-2-il]-piperidina (40,00 mg; 0,12 mmol; 1,0 ekv.), 6-hloro-5-metoksipirimidin-4-amina (20,48 mg; 0,13 mmol; 1,05 ekv.), kalijum karbonata (33,78 mg; 0,24 mmol; 2,0 ekv.) u DMSO (1,00 ml) u mikrotalasnoj posudi se zagreva na 150°C 2 sata. LC-MS pokazuje ~40% konverziju i proizvod elutuje blisko amin početnom materijalu. Reakciona smeša se radi i sirovi proizvod se prečisti reversnom fazom preparativne HPLC (Walters, acetonitril/0,1% TFA u vodi) da se dobije prinos željenog proizvoda u prinosu od 22%. LC-MS:

(M+1=451, primećeno = 451).

5-(4-Fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin („10“)

Smeša 5-bromo-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-4-amina (100,00 mg; 0,2 mmol; 1,0 ekv.), (4-fluorofenil)boronske kiseline (56,0 mg; 0,4 mmol; 2,0 ekv.), paladijum(II) acetata (2,25 mg; 0,01 mmol; 0,05 ekv.), dicikloheksil(2’,6’-dimetoksibifenil-2-il)fosfina (8,22 mg; 0,02 mmol; 0,1 ekv.) i cezijum karbonata (195,7 mg; 0,6 mmol, 3,0 ekv.) u dioksanu (4 ml) i vodi (0,5 ml) u mikrotalasnoj posudi se zagreva na 100°C 30 minuta.

Reakciona smeša se radi i sirovi proizvod se prečisti reversnom fazom hromatografije (Yamazen, acetonitril/0,1% NH4OH u vodi). Čiste frakcije se koncentrišu do suvog stanja pod vakuumom. Beli čvrsti oblik se rastvori u vodi i acetonitrilu, doda se 200 L 0,5 N HCl. Višak HCl se ukloni koncentrovanjem pod vakuumom 20 minuta.

Rezultirajući rastvor se onda liofiliše da se dobije jedinjenje iz naslova kao HCl so u prinosu od 74%. LC-MS: (M+1=515, primećeno = 515).

6-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -5-(4-metoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamin („11“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-(4-Fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-metoksifenilboronske kiseline umesto 4-fluorofenilboronske kiselne. LC-MS: (M+1=527, primećeno = 527).

6-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin („12“)

Jedinjenje iz naslova se dobija de-bromovanjem nuz-proizvoda tokom pripremanja 6-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -5-(4-metoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamina. LC-MS: (M+1=421, primećeno = 421).

6-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -5-ptolil-pirimidin-4-ilamin („13“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-(4-Fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-metilfenilboronske kiseline umesto 4-fluorofenilboronske kiseline. LC-MS: (M+1=511, primećeno = 511).

[4-(4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-il)-fenil]-metanol („14“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-(4-Fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin korišćenjem pinakol estra 4-(hidroksimetil)benzenboronske kiseline umesto fluorofenilboronske kiseline. LC-MS: (M+1=527, primećeno = 527).

3-(4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-il)-benzonitril („15“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-(4-Fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin korišćenjem 3-cijanofenilboronske kiseline umesto 4-fluorofenilboronske kiseline. LC-MS: (M+1=522, primećeno = 522).

6-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -5-(4-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4-ilamin („16“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-(4-Fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin korišćenjem (4-trifluorometil)fenilboronske kiseline umesto 4-fluorofenilboronske kiseline. LC-MS: (M+1=565, primećeno = 565).

4-(4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-5-il)-benzonitril („17“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-(4-Fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-cijanofenilboronske kiseline umesto 4-fluorofenilboronske kiseline. LC-MS: (M+1=522, primećeno = 522).

2-(4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-5-il)-benzonitril („18“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-(4-Fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin korišćenjem 2-cijanofenilboronske kiseline umesto 4-fluorofenilboronske kiseline. LC-MS: (M+1=522, primećeno = 522).

6-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -5-(6-metil-piridin-3-il)-pirimidin-4-ilamin („19“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-(4-Fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin korišćenjem 6-metilpiridin-3-il)boronske kiseline umesto 4-fluorofenilboronske kiseline. LC-MS: (M+1=512, primećeno = 512).

6-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -5-(5-metil-tiofen-2-il)-pirimidin-4-ilamin („20“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-(4-Fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin korišćenjem pinakol estra 5-metiltiofen-2-boronske kiseline umesto 4-fluorofenilboronske kiseline. LC-MS: (M+1=517, primećeno = 517).

6-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -5-fenilpirimidin-4-ilamin („21“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-(4-Fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin korišćenjem fenilboronske kiseline umesto 4-fluorofenilboronske kiseline. LC-MS: (M+1=497, primećeno = 497).

5-(3-Fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin („22“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-(4-fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin korišćenjem 3-fluorofenilboronske kiseline umesto 4-fluorofenilboronske kiseline. LC-MS: (M+1=515, primećeno = 515).

5-(2-Fluorofenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin („23“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-(4-fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin korišćenjem 2-fluorofenilboronske kiseline umesto 4-fluorofenilboronske kiseline. LC-MS: (M+1=515, primećeno = 515).

5-(2-Hlorofenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin („24“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-(4-Fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin korišćenjem 2-hlorofenilboronske kiseline umesto 4-fluorofenilboronske kiseline. LC-MS: (M+1=531, primećeno = 531).

6-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -5-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-pirimidin-4-ilamin („25“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-(4-Fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin korišćenjem (6-morfolinopiridin-3il)boronske kiseline umesto 4-fluorofenilboronske kiseline. LC-MS: (M+1=583, primećeno = 583).

6-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -5-(6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-pirimidin-4-ilamin („26“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-(4-Fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin korišćenjem (6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)boronske kiseline umesto 4-fluorofenilboronske kiseline. LC-MS: (M+1=582, primećeno = 582).

5-(6-Fluoro-piridin-3-il)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin („27“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-(4-Fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin korišćenjem (6-fluoropiridin-3-il)boronske kiseline umesto 4-fluorofenilboronske kiseline. LC-MS: (M+1=516, primećeno = 516).

6’-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -[5.5’]bipirimidinil-2,4’-diamin („28“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-(4-Fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin korišćenjem (2-aminopirimidin-5-il)boronske kiseline umesto 4-fluorofenilboronske kiseline. LC-MS: (M+1=514, primećeno = 514).

6-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -5-(3-metoksifenil)-pirimidin-4-ilamin („29“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-(4-Fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin korišćenjem 3-metoksifenilboronske kiseline umesto 4-fluorofenilboronske kiseline. LC-MS: (M+1=527, primećeno = 527).

5-(3,4-Difluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin („30“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-(4-Fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin korišćenjem 3,4-difluorofenilboronske kiseline umesto 4-fluorofenilboronske kiseline. LC-MS: (M+1=533, primećeno = 533).

6’-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} – N2,N2-dimetil-[5.5’]bipirimidinil -2,4’-diamin („31“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-(4-Fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin korišćenjem (2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)boronske kiseline umesto 4-fluorofenilboronske kiseline. LC-MS: (M+1=542, primećeno = 542).

5-(4-Aminometil-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin („32“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-(4-Fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin korišćenjem (4-(aminometil)fenil)boronske kiseline umesto 4-fluorofenilboronske kiseline. LC-MS: (M+1=526, primećeno = 526).

5-(4-Metoksi-fenil)-6-{4-[4-(3-trifluorometil-fenil)- 1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin („33“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -5-(4-metoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 5-Bromo-6-{4-[4-(3-trifluorometil-fenil)- 1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamina umesto kao 5-bromo-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]- 1-metil-1H-imidazol-2-il}-piperidin-1-il) -pirimidin-4-amina. LC-MS: (M+1=495, primećeno = 495).

5-(4-Metoksi-fenil)-4-{4-[4-(3-trifluorometil-fenil)- 1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin („34“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -5-(4-metoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 5-Bromo-4-{4-[4-(3-trifluorometil-fenil)- 1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidina umesto kao 5-bromo-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]- 1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il) pirimidin-4-amina. LC-MS: (M+1=480, primećeno = 480).

3-(4-metoksifenil)-4-(4-{4-[3-(trifluorometil)fenil]- 1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il) piridin („35“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -5-(4-metoksi-fenil)-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 3-bromo-4-(4-{4-[3-(trifluorometil)fenil]- 1H-imidazol-2-il}-piperidin-1-il) piridina umesto kao 5-bromo-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il) -pirimidin-4-amina. LC-MS: (M+1=479 primećeno = 479).

(4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-il)-metanol („36“)

Reakciona smeša 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]- 1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il) pirimidin-5-karbaldehida (23,00 mg; 0,05 mmol; 1,0 ekv.) i natrijum borohidrida (7,8 mg; 0,21 mmol; 4,0 ekv.) u EtOH (2,00 mL) se meša na sobnoj temperaturi preko vikenda. Reakciona smeša se radi i prečisti hromatografijom reversne faze (Yamazen, acetonitril/0,1% NH4OH u vodi). Čiste frakcije se liofilišu da se dobije jedinjenje iz naslova u prinosu od 65%. LC-MS:

(M+1=451, primećeno = 451).

4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid („37“)

Vodonik peroksid (0,40 mL; 4,49 mmol; 40,0 ekv.) se doda ukapanjem smeši 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]- 1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il) pirimidin-5-karbonitrila (50,0 mg; 0,11 mmol; 1,0 ekv.) i kalijum karbonata (124,1 mg; 0,9 mmol; 8,0 ekv.) u DMSO (3,0 mL) na sobnoj temperaturi. Rezultirajuća smeša se onda meša na 40°C 5 sati. Reakciona smeša se sipa u vodu, filtrira i opere sa vodom. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom reversne faze (Yamazen, acetonitril/0,1%NH4OH u vodi). Frakcije isparavaju do suvog stanja pod vakumom. Beli čvrsti oblik se rastvori u vodi i acetonitrilu, doda se 200 L 0,5N HCl. Bistri rastvor onda isparava pod vakuumom 10 minuta da se ukloni višak HCl. Rastvor se onda liofiliše da se dobije prinos jedinjenja iz naslova kao HCl so u prinosu od 88%. LC-MS: (M+1=464, primećeno = 464).

4-Amino-6-{4-[1-(2-dimetilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („38“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-Amino-6-{4-[1-(2-dimetilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitrila umesto 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitrila. LC-MS: (M+1=521, primećeno = 521).

6-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-piridin-4-il-pirimidin-4-ilamin („39“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-(4-Fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin korišćenjem pinakol estra 4-piridilboronske kiseline umesto 4-fluorofenilboronske kiseline. LC-MS: (M+1=498, primećeno = 498).

5-(6-Amino-piridin-3-il)- 6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin („40“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-(4-Fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin korišćenjem pinakol estra 2-aminopiridin-5-boronske kiseline umesto 4-fluorofenilboronske kiseline. LC-MS: (M+1=513, primećeno = 513).

5-Bromo-4-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin („41“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-Bromo-6-{4-[4-(3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 5-bromo-4-hloropirimidina umesto 5-bromo-6-hloropirimidin-4-amina. LC-MS:

(M+1=484, primećeno = 484).

5-(4-Fluoro-fenil)-4-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin („42“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-(4-Fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} –pirimidin-4-ilamin korišćenjem 5-bromo-4-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} –pirimidina umesto 5-Bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} –pirimidin-4-ilamina. LC-MS: (M+1=500, primećeno = 500).

5-Bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} – pirimidin-4-ilamin („43“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-2-il}piperidina umesto 4-{4-[4-fluoro-3-trifluorometil-fenil]-1-metil-1h-imidazol-2-il}-piperidina. LC-MS: (M+1=485, primećeno = 485).

5-(4-Fluoro-fenil)- 6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („44“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-(4-Fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} –pirimidin-4-ilamin korišćenjem 5-bromo-4-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} –pirimidina umesto 5-Bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} –pirimidin-4-ilamina. LC-MS: (M+1=501, primećeno = 501).

Metil estar (E)-3-(4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} –pirimidin-5-il)-akrilne kiseline („45“)

Smeši 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-karbaldehida (100 mg; 0,22 mmol; 1,0 ekv.) u DMSO (2 mL), se doda metil (trifenilfosforaniliden)acetat (82,0 mg; 0,25 mmol; 1,1 ekv.), litijum hlorid (19,1 mg; 0,45 mmol; 2,0 ekv.) i trietilamin (0,04 mL, 0,27 mmol; 1,2 ekv.). Rezultirajuća suspenzija se meša na 60°C preko noći. Sirovi proizvod se prečisti perparativnom HPLC (Waters, bazni uslov) da se dobije jedinjenje iz naslova u prinosu od 72%. LC-MS: (M+1=505, primećeno = 505).

(E)-3-(4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} –pirimidin-5-il)-akril amid („46“)

Smeša metil estra (E)-3-(4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} –pirimidin-5-il)-akrilne kiseline (15,0 mg; 0,03 mmol; 1,0 ekv.) u 7M amonijaka u MeOH (2,1 mL; 14,8 mmol; 500 ekv.) se meša na 70°C preko noći. Sirova reakciona smeša se prečisti hromatografijom reversne faze (waters, sa acetonitril/vodom pod baznim uslovom). Frakcije se koncentrišu do suvog stanja a onda ponovo rastvore u vodi i acetonitrilu. 200 L 0,5N HCl se doda i višak HCl se ukloni pod vakuumom a onda liofiliše da se dobije jedinjenje iz naslova kao HCl so. LC-MS: (M+1=490, primećeno = 490).

6-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -5-(5-metoksi-piridin-3-il)-pirimidin-4-ilamin („47“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-(4-Fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin korišćenjem (5-metoksipiridin-3-il)boronske kiseline umesto 4-fluorofenilboronske kiseline. LC-MS: (M+1=528, primećeno = 528).

6-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -[5.5’]bipirimidinil-4-ilamin („48“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-(4-Fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin korišćenjem pirimidin-5-ilboronske kiseline umesto 4-fluorofenilboronske kiseline. LC-MS: (M+1=499, primećeno = 499).

6-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-(1H-indol-5-il)-pirimidin-4-ilamin („49“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-(4-Fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin korišćenjem (1H-indol-5-il)boronske kiseline umesto 4-fluorofenilboronske kiseline. LC-MS: (M+1=536, primećeno = 536).

5-(6-Hloro-piridin-3-il)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („50“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-(4-Fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin korišćenjem pinakol estra (1H-indol-5-il)boronske kiseline umesto 4-fluorofenilboronske kiseline. LC-MS: (M+1=532, primećeno = 532).

5-(3-Hloro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („51“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-(4-Fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin korišćenjem 3-hlorofenilboronske kiseline umesto 4-fluorofenilboronske kiseline. LC-MS: (M+1=531, primećeno = 531).

4-(4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-il)-2-fluoro-benzonitril („52“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-(4-Fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-cijano-3-fluorofenilboronske kiseline umesto 4-fluorofenilboronske kiseline. LC-MS: (M+1=540, primećeno = 540).

6-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-piridin-3-il-pirimidin-4-ilamin („53“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-(4-Fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-cijano-3-fluorofenilboronske kiseline umesto 4-fluorofenilboronske kiseline. LC-MS: (M+1=498, primećeno = 498).

6-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-((E)-3-metoksi-propenil)-pirimidin-4-ilamin („54“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-(4-Fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin korišćenjem pinakol estra (E)-2-(3-metoksipropen-1-il)boronske kiseline umesto 4-fluorofenilboronske kiseline. LC-MS: (M+1=491, primećeno = 491).

6-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-(2-metil-tiazol-5-il)-pirimidin-4-ilamin („55“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-(4-Fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin korišćenjem pinakol estra (2-metiltiazol-5-il)boronske kiseline umesto 4-fluorofenilboronske kiseline. LC-MS: (M+1=518, primećeno = 518).

5-Bromo-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („56“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-Bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1h-imidazol-2-il]-piperidin. LC-MS: (M+1=582, primećeno = 582).

5-(4-Fluorofenil)-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („57“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-(4-fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin korišćenjem 5-Bromo-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina umesto 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina. LC-MS: (M+1=612, primećeno = 612).

5-(2-Fluorofenil)-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („58“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-(4-Fluorofenil)-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin korišćenjem 2-fluorofenilboronske kiseline umesto 4-fluorofenilboronske kiseline. LC-MS: (M+1=598, primećeno = 598).

5-(3,4-Difluorofenil)-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („59“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-{4-[1-(2-Dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-(4-fluorofenil)-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 3,4-difluorofenilboronske kiseline umesto 4-fluorofenilboronske kiseline. LC-MS: (M+1=616, primećeno = 616).

6-{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-vinil-pirimidin-4-ilamin („60“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-{4-[1-(2-Dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-(4-fluorofenil)-pirimidin-4-ilamin korišćenjem pinakol estra vinilboronske kiseline umesto 4-fluorofenilboronske kiseline. LC-MS: (M+1=530, primećeno = 530).

5-Bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-(2-piperidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („61“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-Bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 1-(2-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-1-il)etil)piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1h-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=596, primećeno = 596).

5-(4-Fluorofenil)-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-piperidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („62“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-(4-fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin korišćenjem 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-piperidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina umesto 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina. LC-MS: (M+1=612, primećeno = 612).

5-(2-Fluorofenil)-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-piperidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („63“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-(4-fluorofenil)-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-2-piperidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin korišćenjem 2-fluorofenilboronske kiseline umesto 4-fluorofenilboronske kiseline. LC-MS: (M+1=612, primećeno = 612).

5-(3-Fluorofenil)-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-piperidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („64“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-(4-fluorofenil)-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-2-piperidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin korišćenjem 3-fluorofenilboronske kiseline umesto 4-fluorofenilboronske kiseline. LC-MS: (M+1=612, primećeno = 612).

6-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-(2-piperidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-vinil-pirimidin-4-ilamin („65“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-(4-fluorofenil)-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1-2-piperidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il} -pirimidin-4-ilamin korišćenjem pinakol estra vinilboronske kiseline umesto 4-fluorofenilboronske kiseline. LC-MS: (M+1=544, primećeno = 544).

6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-piperidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („66“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-Bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-piperidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 6-hloropirimidin-4-amina umesto 5-bromo-6-hloropirimidin-4-amina. LC-MS: (M+1=518, primećeno = 518).

5-Bromo-6-{4-[1-(2-dimetilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („67“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-Bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 2-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-1-il)-N,N-dimetiletanamina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1h-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=556, primećeno = 556).

6-{4-[1-(2-Dimetilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamin („68“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-(4-fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 5-Bromo-6-{4-[1-(2-dimetilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina umesto 5-Bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina. LC-MS: (M+1=572, primećeno = 572).

6-{4-[1-(2-Dimetilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-piridin-4-il-pirimidin-4-ilamin („69“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-{4-[1-(2-Dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-(4-fluorofenil)-pirimidin-4-ilamin korišćenjem pinakol estra 4-piridinilboronske kiseline umesto 4-fluorofenilboronske kiseline. LC-MS: (M+1=555, primećeno = 555).

6-{4-[1-(2-Dimetilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-piridin-4-il-pirimidin-4-ilamin („70“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-{4-[1-(2-Dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamin korišćenjem pinakol estra 2-aminopiridin-5-boronske kiseline umesto 4-fluorofenilboronske kiseline. LC-MS: (M+1=570, primećeno = 570).

6’-{4-[1-(2-Dimetilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-[5.5’]bipirimidinil-2’,4’-diamin („71“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-{4-[1-(2-Dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-ilamin korišćenjem pinakol estra 2-aminopiridin-5-boronske kiseline umesto 4-fluorofenilboronske kiseline. LC-MS: (M+1=571, primećeno = 571).

6-{4-[1-(2-Dimetilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-izopropenil-pirimidin-4-ilamin („72“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-{4-[1-(2-Dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-(4-fluorofenil)-pirimidin-4-ilamin korišćenjem pinakol estra 2-izopropenil boronske kiseline umesto 4-fluorofenilboronske kiseline. LC-MS: (M+1=518, primećeno = 518).

6-{4-[1-(2-Dimetilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-vinil-pirimidin-4-ilamin („73“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-{4-[1-(2-Dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-(4-fluorofenil)-pirimidin-4-ilamin korišćenjem pinakol estra vinilboronske kiseline umesto 4-fluorofenilboronske kiseline. LC-MS: (M+1=504, primećeno = 504).

4-Amino-6-{4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („74“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem 4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin trifluoroacetata umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1himidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=515, primećeno = 515).

4-Amino-6-{4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („75“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem 4-[1-(2-Azetidin-1-il-etil)-4-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin hidrohlorida umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1h-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=481, primećeno = 481).

4-Amino-6-{4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(4-difluorometoksi-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („76“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem 4-[1-(2-Azetidin-1-il-etil)-4-(4-difluorometoksi-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin trifluoroacetata umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1himidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=495, primećeno = 495).

4-Amino-6-{4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-cikloheksil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („77“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem 4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-cikloheksil-1h-imidazol-2-il]-piperidin trifluoroacetata umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1h-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=435, primećeno = 435).

4-Amino-6-{4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („78“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-Amino-6-{4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitrila umesto 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitrila. LC-MS: (M+1=533, primećeno = 533).

4-Amino-6-{4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („79“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-Amino-6-{4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(3-hloro-4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitrila umesto 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitrila. LC-MS: (M+1=499, primećeno = 499).

4-Amino-6-{4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-cikloheksil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („80“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-Amino-6-{4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-cikloheksil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitrila umesto 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitrila. LC-MS: (M+1=453, primećeno = 453).

4-Amino-6-{4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(4-difluorometoksi-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („81“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-Amino-6-{4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(4-difluorometoks-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitrila umesto 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitrila. LC-MS: (M+1=513, primećeno = 513).

6-(4-(1-(2-(Dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin („82“)

U balon 10 ml sa okruglim dnom koja sadrži 6-{4-[1-(2-dimetilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-vinil-pirimidin-4-ilamin; jedinjenje sa trifluoro-sirćetnom kiselinom (25,00 mg; 0,04 mmol), 1,00 ekv.) u metanolu (2,00 mL; 49,37 mmol; 1231,95 ekv.) pod argonom se polasko sipa 10% Pd/C (80,00 mg; 0,75mmol; 18,76 ekv.). Boca sa okruglim dnom se vakumizira i onda napuni sa H2. Postupak se ponovi još četiri puta pre nego što se smeša meša na sobnoj temperaturi preko noći pod H2 (balon). Dobijena smeša se filtrira i onda prečisti sa waters preparativnom HPLC. LC-MS: (M+1=506, primećeno = 506).

5-(2-Ciklopropiletil)-6-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-amin („83“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin korišćenjem (E)-5-(2-ciklopropilvinil)-6-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-amina. LC-MS: (M+1=546, primećeno = 546).

6-(4-(1-(2-(Dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(2-etoksietil)pirimidin-4-amin („84“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin korišćenjem (E)-6-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(2-etoksivinil)pirimidin-4-amina. LC-MS: (M+1=550, primećeno = 550).

(E)-5-(2-Ciklopropilvinil)-6-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-amin („85“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(4-fluorofenil)pirimidin-4-amin korišćenjem (E)-2-(2-ciklopropilvinil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana umesto 4-fluorofenil boronske kiseline. LC-MS: (M+1=544, primećeno = 544).

(E)-6-(4-(1-(2-(Dimetilamino)etil)-4-(4-fluro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(2-etoksivinil)pirimidin-4-amin („86“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(4-fluorofenil)pirimidin-4-amin korišćenjem (E)-2-(2-etoksivinil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana umesto 4-fluorofenil boronske kiseline. LC-MS: (M+1=548, primećeno = 548).

2-(4-(4-Amino-6-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-il)fenil)propan-2-ol („87“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(4-fluorofenil)pirimidin-4-amin korišćenjem 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-2-ola umesto 4-fluorofenil boronske kiseline. LC-MS: (M+1=612, primećeno = 612).

Metil 4-(4-amino-6-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-il)benzoat („88“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(4-fluorofenil)pirimidin-4-amin korišćenjem metil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoata umesto 4-fluorofenil boronske kiseline. LC-MS:

(M+1=612, primećeno = 612).

4-(4-Amino-6-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-il)benzojeva kiselina („89“)

U balon sa okruglim dnom koja sadrži metil estar 4-(4-Amino-6-{4-[1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-il)-benzojeve kiseline (25,70 mg; 0,04 mmol; 1,00 ekv.) se doda 1N litijum hidroksid monohidrat (0,08 mg; 0,00 mmol; 0,05 ekv.) vodeni rastvor praćeno sa THF (2,00 mL; 24,69 mmol; 593,43 ekv.). Semša se meša na sobnoj temperaturi 4 sata pre nego što se koncentriše i prečisti sa waters preparativnom HPLC. LC-MS:

(M+1=598, primećeno = 598).

5-(Ciklopent-1-en-1-il)-6-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-amin („90“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(4-fluorofenil)pirimidin-4-amin korišćenjem 2-(ciklopent-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana umesto 4-fluorofenil boronske kiseline. LC-MS: (M+1=612, primećeno = 612). LC-MS: (M+1=544, primećeno = 544).

5-Ciklopropil-6-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-amin („91“)

U mikrotalasnu posudu koja sadrži 5-bromo-6-{4-[1-(2-dimetilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin (70,00 mg; 0,13 mmol; 1,00 ekv.) u toluenu (3,50 mL) i vodi (0,35 mL) se doda 2-ciklopropil-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan (0,09 mL, 0,50 mmol; 4,00 ekv.), paladijum acetat (4,24 mg; 0,02 mmol; 0,15 ekv.), Tricikloheksil-fosfan (10,58 mg; 0,04 mmol; 0,30 ekv.) i kalijum fosfonat (112,16 mg; 0,53 mmol; 4,20 ekv.). Smeša se meša na 100°C 5 sati pre nego što se reakciona smeša filtrira, koncentriše i prečisti putem Waters preparativne HPLC. LC-MS: (M+1=518, primećeno = 518).

5-etil-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-amin („92“)

Reakciona smeša 6-hloro-5-etil-pirimidin-4-ilamina (50,00 mg; 0,32 mmol; 1,00 ekv.), 4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-1H-imidazol-2-il)piperidina (138,05 mg; 0,33 mmol; 1,05 ekv.) i DIEA (65,77 mg; 0,48 mmol; 1,50 ekv.) u DMSO (1,5 mL) se postavi u mikrotalasnu na 125°C 1 sat. Pronađena mala količina željenog, najvećim delom sm, 140°C još jedan sat, formira se više proizvoda, 150°C još jedan sat, prečisti se proizvod sa HPLC, sakuplja se jedinjenje iz naslova 33 mg, prinos 16%. LC-MS (M+1=536, primećeno = 536).

5-etil-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)primidin-4-amin („93“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-etil-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-amin korišćenjem 4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(3-metilazetidin-1-il)etil)-1H-imidazol-2-il)piperidina umesto 4-[1-[2-(3-fluoro-azetidin-1-il)-etil]-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS:

(M+1=532, primećeno = 532).

6-(4-(1-(2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin („94“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-etil-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-amin korišćenjem 4-(1-(2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidina umesto 4-[1-[2-(3-fluoro-azetidin-1-il)-etil]-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=554, primećeno = 554).

6-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-((etil(metil)amino)metil)pirimidin-4-amin („95“)

Korak 1: 4-amino-6-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karbaldehid

Reakciona smeša 4-amino-6-hloro-pirimidin-5-karbaldehida (150,00 mg; 0,95 mmol; 1,00 ekv.), 4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin trifluoroacetata (2) (594,52 mg; 0,95 mmol; 1,00 ekv.) i trietil-amina (0,80 mL; 5,71 mmol; 6,00 ekv.) u MeCN 4 mL se meša na sobnoj temperaturi 2 sata, lcms pokazuje željeno kao glavno. Filtrat se sakupi kao beli čvrsti oblik 4-amino-6-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karbaldehida, 277 mg, prinos 56,2%. LC-MS: (M+1=506, primećeno = 506).

Korak 2: 6-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-((etil(metil)amino)metil)pirimidin-4-amin

Rastvoru 4-amino-6-{4-[1-(2-dimetilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbaldehida (90,00 mg; 0,18 mmol; 1,00 ekv.) u 1 mL DCE se doda etil-emtil-amin (0,02 mL; 0,19 mmol; 1,05 ekv.) i natrijum ptriacetoksiborohidrid (113,20 mg; 0,53 mmol; 3,00 ekv.), meša se preko noći na sobnoj temperaturi, lc-ms pokazuje željeno (<30%, glavni ms 618/619), prečišćeno preparativnom HPLC, sakupi se jedinjenje iz naslova. LC-MS: (M+1=549, primećeno = 549).

6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-izopropoksipirimidin-4-amin („96“)

Korak 1: 6-hloro-5-izopropoksipirimidin-4-amin

Reakciona smeša 4-amino-6-hloro-pirimidn-5-ola (500,00 mg; 3,44 mmol; 1,00 ekv.), Cs2CO3 (2238,59 mg; 6,87 mmol; 2,00 ekv.), i 2-jodo-propana (1167,95 mg; 6,87 mmol; 2,00 ekv.) u acetonu 10 mL se meša na 65°C 3 sata, željenog je najviše, takože je pronađen nusproizvod dialkilovanja, uklanja se rastvarač, tretira sa etilacetatom, pojavljuje se čvrsti oblik, filtrira, opere sa etrom, sakupi se proizvod 6-hloro-5-izopropoksipirimidin-4-amin 160 mg, prinos 24,8%.

Korak 2: 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-izopropoksipirimidin-4-amin

Reakciona smeša 6-hloro-5-izopropoksi-pirimidin-4-ilamina (40,00 mg; 0,21 mmol; 1,00 ekv.), 4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin trifluoroacetata (2) (133,13 mg; 0,21 mmol, 1,00 ekv.) i Cs2CO3 (277,84 mg; 0,85 mmol; 4,00 ekv.) u DMSO 5,0 mL se meša na 120°C 2 dana, prečisti se proizvod sa HPLC, sakupi jedinjenje iz naslova 64 mg, prinos 45,5%. LC-MS:

(M+1=548, primećeno = 548).

6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-metoksipirimidin-4-amin („97“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-izopropoksipirimidin-4-amin korišćenjem 6-hloro-5-metoksipirimidin-4-amina umesto 6-hloro-5-izopropoksipirimidin-4-amina. LC-MS: (M+1=520, primećeno = 520).

6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(1H-pirazol)pirimidin-4-amin („98“)

Smeša 6-{4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-bromo-pirimidin-4-ilamina (100,00 mg; 0,18 mmol; 1,00 ekv.), tercbutil estra 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-pirazol-1-karboksilne kiseline (77,63 mg; 0,26 mmol; 1,50 ekv.), i u dioksanu 2 mL i vodi 0,15 mL se degazifikuje, doda se Pd(t-Bu3)213 mg, meša se na 50°C tokom noći. Doda se metanol 5 mL, 4,0M HCl u dioksanu 5 mL, meša se na sobnoj temperaturi 4 sata, ukloni se rastvarač i prečisti se preparativnom HPLC, sakupi se jedinjenje iz naslova 15 mg, prinos 12,7%. LC-MS: (M+1=556, primećeno = 556).

6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin („99“)

Korak 1: 3-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-4-il)-5-(trifluorometil)piridin hidrohlorid so

Smeša terc-butil estra 4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-bromo-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-karboksilne kiseline (880,00 mg; 2,13 mmol; 1,00 ekv.), i 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-2-trifluorometil-piridina (609,67 mg; 3,19 mmol; 1,50 ekv.) u dioksanu 8 mL i vodi 0,6 mL, doda se Cs2CO3 (1387,30 mg; 4,26 mmol; 2,00 ekv.), pročisti se sa argonom, onda se doda Pd(t-Bu3P)2 (108,80 mg; 0,21 mmol; 0,10 ekv), meša se na 50°C preko noći. Lc-ms pokazuje željeno kao glavni proizvod.

Prečišćava se proizvod preparativnom HPLC, sakupi se željeno 700 mg, prinos 68,6 LC-MS: (M+1=380, primećeno = 380).

Gornjem proizvodu 700 mg se doda metanol 3 mL, 4,0 MHCl u dioksanu 3 mL, meša se na sobnoj temperaturi 4 sata. Lc-ms pokazuje željeno, filtrira se, sakupi se beli čvrsti oblik kao jedinjenje iz naslova 650 mg, prinos 58%.

Korak 2: 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin

Reakciona smeša 6-hloro-5-etil-pirimidin-4-ilamin (50,00 mg; 0,32 mmol; 1,00 ekv.), 3-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-2-piperidin-4-il-1H-imidazol-4-il]-5-trifluorometil-piridin hidrohlorid (3) (155,08 mg; 0,32 mmol; 1,00 ekv.), i Cs2CO3 (206,74 mg; 0,63 mmol; 4,00 ekv.) u DMSO 1,0 mL se meša na 120°C dva dana, prečisti se sa HPLC, jedinjenje iz naslova 81 mg, 41,5%. LC-MS: (M+1=501, primećeno = 501).

6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin („100“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin korišćenjem 4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidina umesto 3-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-4-il)-5-(trifluorometil)piridin hidrohlorid soli. LC-MS: (M+1=516, primećeno = 516).

6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-hloropiridin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin („101“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin korišćenjem 3-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-4-il)-5-hloropiridina umesto 3-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-4-il)-5-(trifluorometil)piridin hidrohlorid soli. LC-MS: (M+1=467, primećeno = 467).

6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etoksipirimidin-4-amin („102“)

Reakciona smeša 6-hloro-5-etoksi-pirimidin-4-ilamina (30,00 mg; 0,17 mmol; 1,00 ekv.), 4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H)-imidazol-2-il]-piperidin trifluoroacetata (2) (107,92 mg; 0,17 mmol; 1,00 ekv.), i Cs2CO3 (225,22 mg; 0,69 mmol; 4,00 ekv.) u DMSO 1,0 mL se meša na 120°C preko noći. Prečisti se proizvod sa preparativnom HPLC, sakupi jedinjenje iz naslova 27 mg, prinos 24%. LC-MS: (M+1=534, primećeno = 534).

6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-amin („103“)

Korak 1: 6-hloro-5-(2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-amin

Reakciona smeša 4-amino-6-hloro-pirimidin-5-ola (500,00 mg; 3,44 mmol; 1,00 ekv.), Cs2CO3 (1343,15 mg; 4,12 mmol; 1,20 ekv.) i 2,2,2-trifluoro-etil estra trifluorometansulfonske kiseline (0,59 mL, 4,12 mmol; 1,20 ekv.) u DMF 2 mL se meša na sobnoj temperaturi preko noći. lc-ms pokazuje čisti željeni proizvod, koji se radi, prečisti sa HPLC, sakupi se jedinjenje iz naslova 610 mg, prinos 78%.

Korak 2: 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-amin

Reakciona smeša 6-hloro-5-(2,2,2-trifluoro-etoksi)-pirimidin-4-ilamina (45,00 mg; 0,20 mmol; 1,00 ekv.), 4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin trifluoroacetata (2) (123,48 mg; 0,20 mmol; 1,00 ekv.) i Cs2CO3 (257,71 mg; 0,79 mmol; 4,00 ekv.) u DMSO 1,0 mL se meša na 120°C 5 dana.

Prečisti se sa HPLC, sakupi se 54 mg proizvoda iz naslova, prinos 39,8%. LC-MS: (M+1=588, primećeno = 588).

6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(2-hloropiridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin („104“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin korišćenjem 4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-4-il)-2-hloropiridina umesto 3-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-4-il)-5-(trifluorometil)piridin hidrohlorid soli. LC-MS: (M+1=467, primećeno = 467).

6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin („105“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin korišćenjem 4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-4-il)-2-(trifluorometil)piridina umesto 3-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-4-il)-5-(trifluorometil)piridin hidrohlorid soli. LC-MS: (M+1=501, primećeno = 501).

5-(2-(1-(6-amino-5-etilpirimidin-4-il)piperidin-4-il)-1-(2-(azetidin-1-il)etil)-1H-imidazol-4-il)-2-fluorobenzamid („106“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin korišćenjem 5-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-4-il)-2-fluorobenzamida umesto 3-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-4-il)-5-(trifluorometil)piridin hidrohlorid soli. LC-MS: (M+1=493, primećeno = 493).

5-(2-(1-(6-amino-5-etilpirimidin-4-il)piperidin-4-il)-1-(2-(azetidin-1-il)etil)-1H-imidazol-4-il)-2-metoksibenzamid („107“)

Jedinjenje iz naslova se dobija kada se priprema 5-(2-(1-(6-amino-5-etilpirimidin-4-il)piperidin-4-il)-1-(2-(azetidin-1-il)etil)-1H-imidazol-4-il)-2-fluorobenzamid kao nusproizvod. LC-MS: (M+1=505, primećeno = 505).

6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-metoksifenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin („108“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin korišćenjem 4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-metoksifenil)-1H-imidazol-2-il)piperidina umesto 3-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-4-il)-5-(trifluorometil)piridin hidrohlorid soli. LC-MS: (M+1=480, primećeno = 480).

6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(izoksazol-4-il)pirimidin-4-amin („109“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amin korišćenjem izoksazol-4-ilboronske kiseline umesto terc-butil 4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilata. LC-MS:

(M+1=557, primećeno = 557).

6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(1H-pirol-3-il)pirimidin-4-amin („110“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amin korišćenjem (1H-pirol-3-il)boronske kiseline umesto terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilata. LC-MS:

(M+1=555, primećeno = 555).

6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(2-metilpiridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin („111“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin korišćenjem 4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-4-il)-2-metilpiridina umesto 3-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-4-il)-5-(trifluorometil)piridin hidrohlorid soli. LC-MS: (M+1=447, primećeno = 447).

6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(2-metoksipiridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin („112“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin korišćenjem 4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-4-il)-2-metoksipiridina umesto 3-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-4-il)-5-(trifluorometil)piridin hidrohlorid soli. LC-MS: (M+1=463, primećeno = 463).

6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-metilpiridin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin („113“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin korišćenjem 3-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-4-il)-5-metoilpiridina umesto 3-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-4-il)-5-(trifluorometil)piridin hidrohlorid soli. LC-MS: (M+1=447, primećeno = 447).

6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-izopropilpirimidin-4-amin („114“)

Reakciona smeša 6-hloro-5-izopropil-pirimidin-4-ilamina (30,00 mg; 0,17 mmol; 1,00 ekv.), 4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin trifluoroacetata (2) (109,16 mg; 0,17 mmol; 1,00 ekv.) i Cs2CO3 (227,81 mg; 0,70 mmol; 4,00 ekv.) u DMSO 1,0 mL se meša na 120°C 4 dana, prečisti se sa preparativnom HPLC, sakupi se jedinjenje iz naslova 31 mg, prinos 27,7%. LC-MS: (M+1=532, primećeno = 532).

6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-metoksipirimidin-4-amin („115“)

Reakciona smeša 6-hloro-5-metoksi-pirimidin-4-ilamina (45,00 mg; 0,28 mmol; 1,00 ekv.), 4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-2-piperidin-4-il-1H-imidazol-4-il]-2-trifluorometil-piridin hidrohlorida (4) (148,13 mg; 0,28 mmol; 1,00 ekv.) i Cs2CO3 (367,53 mg; 1,13 mmol; 4,00 ekv.) u DMSO 1,0 mL se meša na 120°C 2 dana, prečisti se sa HPLC, sakupi se jedinjenje iz naslova 17mg. LC-MS: (M+1=503, primećeno = 503).

6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etoksipirimidin-4-amin („116“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-metoksipirimidin-4-amin korišćenjem 6-hloro-5-etoksi-pirimidin-4-ilamina umesto 6-hloro-5-metoksi-pirimidin-4-ilamina. LC-MS: (M+1=517, primećeno = 517).

6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-izopropoksipirimidin-4-amin („117“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-metoksipirimidin-4-amin korišćenjem 6-hloro-5-izopropoksipirimidin-4-amina umesto 6-hloro-5-metoksipirimidin-4-ilamina. LC-MS: (M+1=531, primećeno = 531).

6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-amin („118“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-metoksipirimidin-4-amin korišćenjem 6-hloro-5-(2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-amina umesto 6-hloro-5-metoksi-pirimidin-4-ilamina. LC-MS: (M+1=571, primećeno = 571).

6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin („119“)

Reakciona smeša 6-hloro-5-etil-pirimidin-4-ilamina (30,00 mg; 0,19 mmol; 1,00 ekv.), 2-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-2-piperidin-4-il-1H-imidazol-4-il]-6-trifluorometil-piridin hidrohlorida (4) (99,99 mg; 0,19 mmol; 1,00 ekv.) i Cs2CO3 (248,09 mg; 0,76 mmol; 4,00 ekv.) u DMSO 1,0 mL se meša na 120°C preko vikenda. Prečišćavanjem sa HPLC (bazno) se dobija 38 mg jedinjenja iz naslova, prinos 32,7%. LC-MS:

(M+1=501, primećeno = 501).

4-amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-metoksifenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitril („120“)

Reakciona smeša 4-amino-6-hloro-pirimidin-5-karbonitrila (52,00 mg; 0,36 mmol; 1,00 ekv.), 4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(4-fluoro-3-metoksi-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin hidrohlorida (4) (179,46 mg; 0,36 mmol; 1,00 ekv.) i etil-diizopropil-amina (0,26 mL; 1,42 mmol; 4,00 ekv.) u acetonitrilu 2 mL se meša na sobnoj temperaturi preko noći, sav početni materijal se konvertuje u željeno što se prati sa lc-MS, filtrira se, sakupi beli čvrsti oblik kao jedinjenje iz naslova, 106 mg, prinos 62,5%. LC-MS: (M+1=477, primećeno = 477).

4-amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-metoksifenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid („121“)

Reakciona smeša 4-amino-6-{4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(4-fluoro-3-metoksi-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitrila (100,00 mg; 0,21 mmol; 1,00 ekv.) u DMSO 8 mL se meša na sobnoj temperaturi, doda se H2O2 (0,20 mL; 2,10 mmol; 10,00 ekv.) i 2,0M.2.0MNaOH vod. (105 mL; 2,10 mmol; 10,00 ekv.), meša se na sobnoj temperaturi 2 sata, dobija se željeno kao glavno što je detektovano sa lc-ms, prečisti se proizvod sa preparativnom HPLC (bazno), dobija se 66 mg jedinjenja iz naslova, prinos 63%. LC-MS: (M+1=495, primećeno = 495).

4-amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-metoksifenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitril („122“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-(4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(4-fluoro-3-metoksifenil)-1H-imidazol-2-il])piperidin-1-il)-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem 4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidina umesto 4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(4-fluoro-3-metoksi-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin hidrohlorida. LC-MS: (M+1=461, primećeno = 461).

6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(6-hloropiridin-2-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin („123“)

Reakciona smeša 6-hloro-5-etil-pirimidin-4-ilamina (45,00 mg; 0,29 mmol; 1,00 ekv.), 2-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-2-piperidin-4-il-1H-imidazol-4-il]-6-hloro-piridin hidrohlorida (4) (140,40 mg; 0,29 mmol; 1,00 ekv.) i Cs2CO3 (372,13 mg; 1,14 mmol; 4,00 ekv.) u DMSO 1,0 mL se meša na 120°C 2 dana, prečisti se sa HPLC,sakupi se 36 mg jedinjenja iz naslova. LC-MS: (M+1=467, primećeno = 467).

4-amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-metoksifenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid („124“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-metoksifenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid. LC-MS: (M+1=479, primećeno = 479).

4-amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitril („125“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitril. LC-MS: (M+1=498, primećeno = 498).

6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-bromopirimidin-4-amin („126“)

Reakciona smeša 5-bromo-6-hloro-pirimidin-4-ilamina (53,00 mg; 0,25 mmol; 1,00 ekv.), 4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-2-piperidin-4-il-1H-imidazol-4-il]-2-trifluorometil-piridin hidrohlorida (4) (133,56 mg; 0,25 mmol; 1,00 ekv.) i etil-diizopropil-amina (0,23 mL; 1,27 mmol; 5,00 ekv.) u ACN 3 mL se meša na 80°C preko noći. Prečisti se sa HPLC (bazno), sakupi se jedinjenje iz naslova, 30 mg, prinos 21%. LC-MS:

(M+1=551, primećeno = 551).

5-bromo-6-(4-(1-(2-((3-hloropropil)amino)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-amin („127“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-bromopirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=588, primećeno = 588).

4-amino-6-(4-(1-(2-aminoetil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksilna kiselina („128“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-metoksifenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid. LC-MS: (M+1=516, primećeno = 516).

4-amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(furan-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitril („129“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitril. LC-MS: (M+1=419, primećeno = 419).

4-amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(tiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitril („130“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitril. LC-MS: (M+1=435, primećeno = 435).

4-amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitril („131“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitril. LC-MS: (M+1=429, primećeno = 429).

4-amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(izoksazol-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitril („132“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitril. LC-MS: (M+1=420, primećeno = 420).

4-amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(furan-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid („133“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-metoksifenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid. LC-MS: (M+1=437, primećeno = 437).

4-amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(tiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid („134“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-metoksifenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid. LC-MS: (M+1=453, primećeno = 453).

4-amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(izoksazol-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid („135“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-metoksifenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid. LC-MS: (M+1=437, primećeno = 437).

4-amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid („136“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-metoksifenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid. LC-MS: (M+1=447, primećeno = 447).

4-amino-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(pirolidin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitril („137“)

Korak 1: terc-butil estar 3-metansulfoniloksi-pirolidin-1-karboksilne kiseline Rastvoru terc-butil estra 3-hidroksi-pirolidin-1-karboksilne kiseline (2000,00 mg; 10,68 mmol; 1,00 ekv.) u DCM 10 mL doda se etil-diizopropil-amin (2,49 mL; 13,89 mmol; 1,30 ekv.), onda se doda ukapanjem metansulfonil hlorid (0,89 mL; 11,22 mmol; 1,05 ekv.) na 0°C, reakciona smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi. TLC (EA/HEX=7:3) pokazuje da je obavljeno konvertovanje početnog materijala u željeno. Razblaži se reakcioni rastvor sa EA, opere sa slanim rastvorom, organski sloj se osuši, filtrira kroz silika gel 10 g, najveći deo obojenog materijala se apsorbuje na silika gelu, filtrat se uklanja isparavanjem iz rastvarača, dobijeni ostatak kao jedinjenje iz naslova se direktno koristi u sledećem koraku reakcije. TLC je čist.

Korak 2: benzil 4-(1-(1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-il)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-karboksilat

Rastvoru benzil estra 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-karboksilne kiseline (1000,00 mg; 2,24; 1,00 ekv.) u DMF 8 mL se doda NaH (107,27 mg; 2,68 mmol; 1,20 ekv.), meša se na sobnoj temperaturi 20 minuta, doda se tercbutil estar 3-metansulfoniloksi-pirolidin-1-karboksilne kiseline (1186,02 mg; 4,47 mmol; 2,00 ekv.), reakciona smeša se meša na 85°C 5 sati, lc-ms pokazuje oko 40% željenog, nastavlja se mešanje preko noći, nema velikih promena, prečisti se proizvod sa HPLC (bazno) sa 30-100% acetonitril/voda, sakupi se 220 mg jedinjenja iz naslova u prinosu od 16%.

Korak 3: terc-butil 3-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-1-il)pirolidin-1-karboksilata

Rastvor benzil estra 4-[1-(1-terc-butoksikarbonil-pirolidin-2-ilmetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-karboksilne kiseline (200,00 mg; 0,32 mmol; 1,00 ekv.) u metanolu 5 mL doda se trifluoro-sirćetna kiselina (54,24 mg; 0,48 mmol; 1,50 ekv.), meša se na sobnoj temperaturi 5 minuta, doda se amonijum format (199,96 mg; 3,17 mmol; 10,00 ekv.) i 200 mg vlažnog 10% Pd/C, meša se na sobnoj temperaturi 1 sat, lc-ms pokazuje čistim željeno. Uklanja se rastvarač, doda EA 50 mL, opere se sa slanim rastvorom i 5% NaHCO3, osuši, ukloni se rastvarač, dobija 110 mg jedinjenja iz naslova, prinos 70%.

Korak 4: terc-butil 3-(2-(1-(6-amino-5-cijanopirimidin-4-il)piperidin-4-il)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)pirolidin-1-karboksilata

Terc-butil estar 3-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-2-piperidin-4-il-imidazol-1-il]-pirolidin-1-karboksilne kiseline (109,27 mg; 0,23 mmol; 1,00 ekv.) u acetonitrilu 2 mL se doda etil-diizopropil-amin (0,08 mL; 0,45 mmol; 2,00 ekv.) i 4-amino-6-hloropirimidin-5-karbonitril (35,00 mg; 0,23 mmol; 1,00 ekv.), reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 sat, lc-ms pokazuje željeno kao glavni proizvod, uklanja se rastvarač, dobija ostatak koji se kao jedinjenje iz naslova direktno koristi u sledećem koraku reakcije.

Korak 5: 4-amino-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(pirolidin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitril

Terc-butil 3-(2-(1-(6-amino-5-cijanopirimidin-4-il)piperidin-4-il)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)pirolidin-1-karboksilatu 21,00 mg u 0,5 mL metanola se doda 0,5 mL 4,0M HCl u dioksanu, meša se na sobnoj temperaturi 3 sata, LC-MS pokazuje željeno. Prečisti se sa preparativnom HPLC, sakupi se jedinjenje iz naslova. LC-MS: (M+1=501, primećeno = 501).

4-amino-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(pirolidin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid („138“)

Korak 1: terc-butil 3-(2-(1-(6-amino-5-karbamoilpirimidin-4-il)piperidin-4-il)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)pirolidin-1-karboksilata

Reakciona smeša terc-butil estra 3-[2-[1-(6-amino-5-cijano-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-imidazol-1-il]-pirolidin-1-karboksilne kiseline (100,00 mg; 0,17 mmol; 1,00 ekv.) i 2,0N NaOH vod. (0,83 mL; 1,66 mmol; 10,00 ekv.) u DMSO 8 mL se meša na sobnoj temperaturi 5 minuta, doda se H2O2 (0,16 mL; 1,66 mmol; 10,00 ekv.) meša se na sobnoj temperaturi 2 sata. Prečisti se proizvod sa HPLC (bazno), sakupi 45 mg jedinjenja iz naslova, prinos 43%.

Korak 2: 4-amino-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(pirolidin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid

Terc-butil estru 3-[2-[1-(6-amino-5-karbamoil-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-imidazol-1-il]-pirolidin-1-karboksilne kiseline (60,00 mg; 0,10 mmol; 1,00 ekv.) u 0,5 mL metanola se doda 0,5 mL 4,0 MHCl u dioksanu, meša se na sobnoj temperaturi 3 sata, pokazuje se željeno sa lc-ms, uklanja se rastvarač, dobija se 52,5 mg belog čvrstog oblika kao jedinjenje iz naslova. LC-MS: (M+1=519, primećeno = 519).

6-(4-(1-(2-(aminoetil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin („139“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=478, primećeno = 478).

4-amino-6-(4-(1-(azetidin-3-ilmetil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid („140“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-(4-(4-(4-(fluoro-3-(trifluorometil)fenil-1-(pirolidin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid. LC-MS: (M+1=519, primećeno = 519).

4-amino-6-(4-(1-(azetidin-3-ilmetil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitril („141“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-(4-(4-(4-(fluoro-3-(trifluorometil)fenil-1-(pirolidin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid. LC-MS: (M+1=501, primećeno = 501).

4-amino-6-(4-(1-(azetidin-3-il)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitril („142“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-(4-(4-(4-(fluoro-3-(trifluorometil)fenil-1-(pirolidin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid. LC-MS: (M+1=487, primećeno = 487).

4-amino-6-(4-(1-(azetidin-3-il)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid („143“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-(4-(4-(4-(fluoro-3-(trifluorometil)fenil-1-(pirolidin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid. LC-MS: (M+1=505, primećeno = 505).

6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-hloropirimidin-4-amin („144“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=507, primećeno = 507).

4-amino-6-(4-(1-(2(-azetidin-3-il)etil)-4-(1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid („145“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-metoksifenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid. LC-MS: (M+1=437, primećeno = 437).

(S)-4-amino-6-(4-(1-(azetidin-2-ilmetil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitril („146“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-(4-(4-(4-(fluoro-3-(trifluorometil)fenil-1-(pirolidin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid. LC-MS: (M+1=501, primećeno = 501).

4-amino-6-(4-(4-(4-(fluoro-3-(trifluorometil)fenil-1-(pirolidin-2-ilmetil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitril („147“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-(4-(4-(4-(fluoro-3-(trifluorometil)fenil-1-(pirolidin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid. LC-MS: (M+1=515, primećeno = 515).

6-(4-(1-(azetidin-3-ilmetil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-hloropirimidin-4-amin („148“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=510, primećeno = 510).

(S)-6-(4-(1-(azetidin-2-ilmetil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-hloropirimidin-4-amin („149“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=510, primećeno = 510).

(S)-4-amino-6-(4-(1-(azetidin-2-ilmetil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid („150“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-(4-(4-(4-(fluoro-3-(trifluorometil)fenil-1-(pirolidin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid. LC-MS: (M+1=519, primećeno = 519).

6-(4-(1-(azetidin-3-ilmetil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin („151“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=504, primećeno = 504).

(S)-6-(4-(1-(azetidin-2-ilmetil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin („152“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=504, primećeno = 504).

4-amino-6-(4-(4-(4-(fluoro-3-(trifluorometil)fenil-1-(pirolidin-2-ilmetil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid („153“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-(4-(4-(4-(fluoro-3-(trifluorometil)fenil-1-(pirolidin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid. LC-MS: (M+1=533, primećeno = 533).

4-amino-6-(4-(4-(4-(fluoro-3-(trifluorometil)fenil-1-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid („154“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-(4-(4-(4-(fluoro-3-(trifluorometil)fenil-1-(pirolidin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid. LC-MS: (M+1=533, primećeno = 533).

4-amino-6-(4-(4-(4-(fluoro-3-(trifluorometil)fenil-1-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitril („155“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-(4-(4-(4-(fluoro-3-(trifluorometil)fenil-1-(pirolidin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid. LC-MS: (M+1=515, primećeno = 515).

4-amino-6-(4-(4-(4-(fluoro-3-(trifluorometil)fenil-1-((1-metilazetidin-3-il)metil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid („156“)

Rastvoru 4-amino-6-{4-[1-azetidin-3-ilmetil-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid trifluoroacetata (2) (25,00 mg; 0,03 mmol; 1,00 ekv.) u etanolu 1 mL se doda mravlja kiselina (0,001mL; 0,08 mmol; 2,50 ekv.) i formaldehid (0,001 mL; 0,04 mmol; 1,20 ekv.), meša se na 65°C 3 sata. Lc-ms pokazuje čisti željeni pik. Uklanja se rastvarač, prečisti se sa HPLC, sakupi jedinjenje iz naslova 14,8 mg. LC-MS (M+1=533, primećeno = 533).

5-etil-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-amin („157“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=518, primećeno = 518).

4-amino-6-(4-(1-(2(-aminoetil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitril („158“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-(4-(4-(4-(fluoro-3-(trifluorometil)fenil-1-(pirolidin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid. LC-MS: (M+1=475, primećeno = 475).

4-amino-6-(4-(1-(2(-aminoetil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid(„159“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-(4-(4-(4-(fluoro-3-(trifluorometil)fenil-1-(pirolidin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid. LC-MS: (M+1=493, primećeno = 493).

2.(2-(1-(6-amino-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-il)piperidin-4-il)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-1-il)etanol („160“)

Korak 1: terc-butil estar 4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-hidroksi-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-karboksilne kiseline

Smeša terc-butil estra 4-[4-Bromo-1-(2-hidroksi-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-karboksilne kiseline (2000,00 mg; 5,34 mmol; 1,00 ekv.), 2-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana (1233,97 mg; 8,02 mmol; 1,50 ekv.), , (273,09 mg; 0,53 mmol; 0,10 ekv.) i Cs2CO3 (3483 mg, 10,69 mmol) u dioksanu 15 mL i vodi 1,5 mL se pročisti sa argonom, doda se Pd(0)(tBu3)2 (273 mg, 0,53 mmol), meša se na 50°C preko noći. LC-MS pokazuje željeno kao glavni proizvod. Razblaži se reakcioni rastvor sa EA 70 mL, opere sa slanim rastvorom 30 mL x 2, odvoj se organski sloj, osuši, ukloni se rastvarač, dobija se sirovi proizvod koji se podvrgne biotage NASP koloni (100 g), elutuje se sa 40-100% EA u heksanu i sadrži 0,5% TEA u EA, sakupi se jedinjenje iz naslova 1650 mg, 76%.

Korak 2: 2-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-2-piperidin-4-il)imidazol-1-il]-etanol hidrohlorid Rastvoru terc-butil estra 4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-hidroksi-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-karboksilne kiseline (1600,00 mg; 3,97 mmol; 1,00 ekv.) u metanolu 10 mL se doda 4,0 M HCl u dioksanu (9,91 mL; 39,65 mmol; 10,00 ekv.), reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 3 sata, lc-ms pokazuje čisti željeni proizvod, uklanja se rastvarač, dobija se beli čvrsti oblik kao jedinjenje iz naslova.

Korak 3: 2-(2-(1-(6-amino-5-bromopirimidin-4-il)piperidin-4-il)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-1-il)etanol

Reakciona smeša 5-bromo-6-hloro-pirimidin-4-ilamina (370,00 mg; 1,78 mmol; 1,00 ekv.), 2-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-2-piperidin-4-il-imidazol-1-il]-etanol hidrohlorida (3) (732,67 mg; 1,78 mmol; 1,00 ekv.) i Cs2CO3 (2313,40 mg; 7,10 mmol; 4,00 ekv.) u DMSO 10 mL se meša na 100°C preko noći, ohladi, sipa u 60 mL vode, meša 15 minuta, filtrira, sakupi se svetlo žuti čvrsti oblik, koji se opere sa vodom, osuši, dobije se jedinjenje iz naslova, 750 mg, 88,9%.

Korak 4: terc-butil 4-(4-amino-6-(4-(4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-(2-hidroksietil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-pirazol-1-karboksilat

Smeša 2-[2-[1-(6-amino-5-bromo-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-imidazol-1-il]-etanola (1333,00 mg; 2,80 mmol; 1,00 ekv.), terc-butil estra 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-pirazol-1-karboksilne kiseline (1237,31 mg; 4,21 mmol; 1,50 ekv.), Cs2CO3 (548 mg, 1,68 mmol) u dioksanu 10 mL i vodi 1 mL, pročišćena sa argonom, dodati Pd(0) (tBu3)2 (143 mg, 0,28 mmol) se meša na 50°C preko noći. LC-MS pokazuje željeno kao glavni proizvod, uklanja se rastvarač, prečisti se sa preparativnom HPLC (bazno), sakupi jedinjenje iz naslova 400 mg, 25,4%.

Korak 5: 2-(2-(1-(6-amino-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-il)piperidin-4-il)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-1-il)etanol

Terc-butil 4-(4-amino-6-(4-(4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-(2-hidroksietil)-1H-imidazol-2il)piperidin-1-il)pirimidin-5il)-1H-pirazol-1-karboksilatu (10,00 mg; 0,02 mmol) u 0,5 mL metanola se doda 0,5 mL 4,0M HCl u dioksanu, meša se na sobnoj temperaturi 3 sata, pokazuje se sa LC-MS čist željeni proizvod. Uklanja se rastvarač, dobija se beli čvrsti oblik kao jedijenje iz naslova.

LC-MS: (M+1=463, primećeno = 463).

6-(4-(1-(2-(ciklopropilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amin („161“)

Korak 1: terc-butil 4-(4-amino-6-(4-(4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-(2-((metilsulfonil)oksi)etil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-il)-1H-pirazol-1-karboksilat

Mešanom rastvoru terc-butil estra 4-(4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-hidroksietil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-il)-pirazol-1-karboksilne kiseline (350,00 mg; 0,62 mmol; 1,00 ekv.) u THF 5 mL se doda etil-diizopropil-amin (0,28 mL; 1,56 mmol; 2,50 ekv.), onda se ukapanjem doda metansulfonil hlorid (0,10 mL; 1,24 mmol; 2,00 ekv.) na 0°C, reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 sat, LC-MS pokazuje željeno kao glavni proizvod, i početni materijal nestaje, uklanja se rastvarač, direktno se nosi proizvod u sledeće korak reakcije.

Korak 2: 6-(4-(1-(2-(ciklopropilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amin

Terc-butil estru 4-(4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-metansulfoniloksi-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-il)pirazol-1-karboksilne kiseline (100,00 mg; 0,16 mmol; 1,00 ekv.) u zapečaćenoj epruveti se doda THF 2 mL i ciklopropilamin (0,70 mL; 9,81 mmol; 62,84 ekv.), meša se na 50°C preko noći. LC-MS pokazuje željeno kao glavni proizvod, prečisti se sa HPLC, sakupi se 35 mg jedinjenja iz naslova. LC-MS: (M+1=502, primećeno = 502).

IC50 12,9nM (p70S6K enzim), 150nM (AKT enzim).

6-(4-(4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-(2-(metilamino)etil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amin („162“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(ciklopropilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=476, primećeno = 476).

6-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amin („163“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(ciklopropilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=490, primećeno = 490).

6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amin („164“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(ciklopropilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=502, primećeno = 502).

6-(4-(1-(2-(terc-butilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amin („165“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(ciklopropilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=518, primećeno = 518).

5-bromo-6-(4-(1-(2-(metilamino)etil)-4-(2-trifluorometil)piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-amin („166“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(ciklopropilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=525, primećeno = 525).

6-(4-(1-(2-(metilamino)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il) pirimidin-4-amin („167“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-(4-(1-(2-(metilamino)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=447, primećeno = 447).

6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(izoksazol-4-il)pirimidin-4-amin („168“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(ciklopropilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=540, primećeno = 540).

4-amino-6-(4-(1-(2-(metilamino)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il) pirimidin-5-karbonitril („169“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(ciklopropilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=471, primećeno = 471).

5-(4,5-dihidroizoksazol-4-il)-6-(4-(1-(2-(metilamino)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il) pirimidin-4-amin („170“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(ciklopropilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=516, primećeno = 516).

5-etil-6-(4-(1-(2-(metilamino)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il) pirimidin-4-amin („171“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(ciklopropilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=475, primećeno = 475).

5-hloro-6-(4-(1-(2-(metilamino)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il) pirimidin-4-amin („172“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(ciklopropilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=481, primećeno = 481).

5-hloro-6-(4-(1-(2-(ciklopropilamino)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-amin („173“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(ciklopropilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=507, primećeno = 507).

6-(4-(1-(2-(etilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-izopropoksipirimidin-4-amin („174“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(ciklopropilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=536, primećeno = 536).

6-(4-(1-(azetidin-3-ilmetil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-izopropoksipirimidin-4-amin („175“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(pirolidin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid. LC-MS: (M+1=534, primećeno = 534).

6-(4-(1-(azetidin-3-ilmetil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etoksipirimidin-4-amin („176“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(pirolidin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid. LC-MS: (M+1=520, primećeno = 520).

6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etoksipirimidin-4-amin („177“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-metoksipirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=480, primećeno = 480).

6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-izopropoksipirimidin-4-amin („178“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-metoksipirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=494, primećeno = 494).

6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(2-izopropilpiridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin („179“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=475, primećeno = 475).

6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(2-izopropilpiridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-hloropirimidin-4-amin („180“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=481, primećeno = 481).

6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(2-izopropilpiridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-bromopirimidin-4-amin („181“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=525, primećeno = 525/527).

6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(2-izopropilpiridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-vinilpirimidin-4-amin („182“)

Smeša 6-{4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(2-izopropil-piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-bromo-pirimidin-4-ilamina (70,00 mg; 0,13 mmol; 1,00 ekv.), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-[1,3,2]dioksaborolana (0,03 mL; 0,16 mmol; 1,20 ekv.), dicikloheksil(2’,6’-dimetoksibifenil-2-il)fosfina (4,77 mg; 0,01 mmol; 0,07 ekv.) u dioksanu 15 mL i vodi 1,5 mL se meša na 50°C preko noći.

LC-MS pokazuje željeno kao glavni proizvod, prečisti se sa HPLC, sakupi se jedinjenje iz naslova.

LC-MS: (M+1=473, primećeno = 473).

6-(4-(1-(azetidin-3-ilmetil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-vinilpirimidin-4-amin („183“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(2-izopropilpiridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-vinilpirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=502, primećeno = 502).

6-(4-(1-(azetidin-3-ilmetil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-metoksipirimidin-4-amin („184“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=451, primećeno = 451).

6-(4-(1-(azetidin-3-ilmetil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etoksipirimidin-4-amin („185“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=466, primećeno = 466).

6-(4-(1-(azetidin-3-ilmetil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoksi)pirimidin-4-amin („186“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=520, primećeno = 520).

6-(4-(1-(azetidin-3-ilmetil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-izopropoksipirimidin-4-amin („187“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=480, primećeno = 480).

6-(4-(1-(azetidin-3-ilmetil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin („188“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=450, primećeno = 450).

6-(4-(1-(azetidin-3-ilmetil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-izopropilpirimidin-4-amin („189“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=464, primećeno = 464).

6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-bromopirimidin-4-amin („190“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=515, primećeno = 515/517).

4-amino-6-(4-(1-(azetidin-3-ilmetil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitril („191“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=447, primećeno = 447).

6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-hloro-N-metilpirimidin-4-amin („192“)

Reakciona smeša 5,6-dihloro-pirimidin-4-il)-metil-amina (30,00 mg; 0,17 mmol; 1,00 ekv.), 4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-2-piperidin-4-il-1H-imidazol-4-il]-2-trifluorometil-piridin hidrohlorida (4) (97,37 mg; 0,19 mmol; 1,10 ekv.) i etil-diizopropil-amina (219,63 mg; 0,67 mmol; 4,00 ekv.) u DMSO 1 mL se meša na 100°C preko noći. Prečišćava se sa HPLC, sakupi jedinjenje iz naslova. LC-MS: (M+1=521, primećeno = 521).

(6-{4-[1-Azetidin-3-ilmetil-4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-hloro-pirimidin-4-il)-metil-amin („193“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=470, primećeno = 470).

6-(4-(1-(azetidin-3-ilmetil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)cikloheksil)-5-izopropilpirimidin-4-amin („194“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=464, primećeno = 464).

5-etil-6-{4-[4-(4-fluoro-fenil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-p

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-etil-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=480, primećeno = 480).

6-{4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-etil-

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-etil-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=498, primećeno = 498).

5-etil-6-{4-[4-(4-fluoro-fenil)-1-[2-(2-oksa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-il)-etil]-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („197“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-etil-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=492, primećeno = 492).

6-(4-{4-(3,4-difluoro-fenil)-1-[2-(2-oksa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-il)-etil]-1H-imidazol-2-il}-piperidin-1-il)-5-etil-pirimidin-4-ilamin („198“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-etil-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=510, primećeno = 510).

6-(4-{4-(3,4-difluoro-fenil)-1-[2-(3-fluoro-azetidin-1-il)-etil]-1H-imidazol-2-il}-piperidin-1-il)-5-etil-pirimidin-4-ilamin („199“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-etil-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=486, primećeno = 486).

5-Etil-6-{4-[1-[2-(3-fluoro-azetidin-1-il)etil]-4-(4-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („200“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-etil-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=468, primećeno = 468).

5-etil-6-(4-{4-(4-fluoro-fenil)-1-[2-(2-oksa-6-aza-spiro[3.4okt-6-il)-etil]- 1H-imidazol-2-il}-piperidin-1-il)-pirimidin-4-ilamin („201“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-etil-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=506, primećeno = 506).

6-(4-{4-(3,4-difluoro-fenil)-1-[2-(2-oksa-6-aza-spiro[3.4]okt-6-il)-etil]-1H-imidazol-2-il}-piperidin-1-il)-5-etil-pirimidin-4-ilamin („202“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-etil-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=524, primećeno = 524).

6-(4-{4-(3,4-difluoro-fenil)-1-[2-(6-oksa-1-aza-spiro[3.3]hept-1-il)-etil]-1H-imidazol-2-il}-piperidin-1-il)-5-etil-pirimidin-4-ilamin („203“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-etil-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=510, primećeno = 510).

5-etil-6-(4-{4-(4-fluoro-fenil)-1-[2-(6-oksa-1-aza-spiro[3.3]hept-1-il)-etil]-1H-imidazol-2-il}-piperidin-1-il)- pirimidin-4-ilamin („204“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-etil-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=492, primećeno = 492).

4-amino-6-{4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(5-hloro-6-fluoro-piridin-3-il)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („205“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(pirolidin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid. LC-MS: (M+1=482, primećeno = 482).

4-amino-6-{4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(2-fluoro-piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („206“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(pirolidin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid. LC-MS: (M+1=448, primećeno = 448).

4-amino-6-{4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(1H-indazol-5-il)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („207“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(pirolidin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid. LC-MS: (M+1=469, primećeno = 469).

6-{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-etil-pirimidin-4-ilamin („208“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=532, primećeno = 532).

5-Hloro-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („209“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=538, primećeno = 538).

5-Hloro-6{4-(4-hidroksi-3-trifluorometil-fenil)-1-2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („210“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-hidroksi-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=536, primećeno = 536).

5-Fluoro-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („211“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=522, primećeno = 522).

6-{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-piperidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-izopropilen-pirimidin-4-ilamin („212“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-piperidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=558, primećeno = 558).

6-{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-izopropilen-pirimidin-4-ilamin („213“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=544, primećeno = 544).

6-{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-irimidin-4-ilamin („214“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=504, primećeno = 504).

6-{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-metil-pirimidin-4-ilamin („215“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=518, primećeno = 518).

5-Hloro-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-piperidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („216“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-piperidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=552, primećeno = 552).

5-Bromo-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-azetidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („217“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=568, primećeno = 568).

5-Hloro-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-azetidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („218“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=524, primećeno = 524).

5-(4-fluorofenil)-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („219“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=584, primećeno = 584).

5-vinil-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („220“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=516, primećeno = 516).

6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („221“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=490, primećeno = 490).

5-(4-metil karboksiestarfenil)-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („222“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=624, primećeno = 624).

5-(4-metil karboksiestarfenil)-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („223“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=638, primećeno = 638).

5-(4-karboksilni kiseli fenil)-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („224“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=610, primećeno = 610).

5-(4-karboksilni kiseli fenil)-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („225“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=624, primećeno = 624).

5-Bromo-6{4-(3,4-difluorofenil)-1-2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („226“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=532, primećeno = 532).

5-Bromo-6{4-(4-fluorofenil)-1-2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („227“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=514, primećeno = 514).

5-Bromo-6{4-(3-fluorofenil)-1-2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („228“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(3-fluorofenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=514, primećeno = 514).

5-Bromo-6{4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-1-2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („229“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=582, primećeno = 582).

5-Etil-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („230“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=518, primećeno = 518).

5-Etil-6{4-(3-fluorofenil)-1-2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („231“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(3-fluorofenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=464, primećeno = 464).

5-Etil-6{4-(4-fluorofenil)-1-2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („232“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluorofenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=464, primećeno = 464).

5-Etil-6{4-(3,4-difluorofenil)-1-2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („233“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=482, primećeno = 482).

5-Etil-6{4-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-1-2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („234“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=532, primećeno = 532).

5-Hloro-6{4-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-1-2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („235“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=538, primećeno = 538).

5-Hloro-6{4-(3-fluorometilfenil)-1-2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („236“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(3-fluorofenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=470, primećeno = 470).

5-Hloro-6{4-(4-fluorometilfenil)-1-2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („237“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluorofenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=470, primećeno = 470).

5-Hloro-6{4-(3,4-difluorometilfenil)-1-2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („238“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=488, primećeno = 488).

5-Vinil-6{4-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-1-2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („239“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=530, primećeno = 530).

5-Vinil-6{4-(3-fluorofenil)-1-2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („240“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(3-fluorofenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=462, primećeno = 462).

5-Vinil-6{4-(4-fluorofenil)-1-2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („241“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluorofenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=462, primećeno = 462).

5-Vinil-6{4-(3,4-difluorofenil)-1-2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („242“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=480, primećeno = 480).

6{4-(3,4-difluorofenil)-1-2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („243“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=454, primećeno = 454).

6{4-(3-fluorofenil)-1-2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(3-fluorofenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=436, primećeno = 436).

5-Etil-6{4-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-1-2-((S)-3-fluoro-pirolidin-1-il)-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („245“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-((S)-3-fluoro-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=550, primećeno = 550).

5-Etil-6{4-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-1-2-((R)-3-fluoro-pirolidin-1-il)-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („246“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-((S)-3-fluoropirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=550, primećeno = 550).

5-Etil-6{4-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-1-2-(4,4-difluoro-pirolidin-1-il)-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („247“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-(4,4-difluoropirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=582, primećeno = 582).

5-Etil-6{4-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-1-2-(3,3-difluoro-piperidin-1-il)-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („248“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-(3,3-difluoro-piperidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=582, primećeno = 582).

5-Etil-6{4-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-1-2-(4-fluoro-piperidin-1-il)-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („249“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-(4-fluoro-piperidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=564, primećeno = 564).

5-Etil-6{4-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-1-2-(3-fluoro-piperidin-1-il)-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („250“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(3-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-(3-fluoro-piperidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=564, primećeno = 564).

5-Etil-6{4-(3-fluoro-4-hlorofenil)-1-2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („251“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-hloro-3-fluoro-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=498, primećeno = 498).

5-Etil-6{4-(4-fluoro-3-hlorofenil)-1-2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („252“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=498, primećeno = 498).

5-ciklobutil-6{4-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-1-2-(piperidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („253“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(3-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-piperidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=572, primećeno = 572).

5-ciklobutil-6{4-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-1-2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („254“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=558, primećeno = 558).

5-ciklobutil-6{4-(3,4-difluorofenil)-1-2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („255“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=508, primećeno = 508).

5-ciklobutil-6{4-(4-fluorofenil)-1-2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („256“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=490, primećeno = 490).

5-ciklobutil-6{4-(3-fluorofenil)-1-2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („257“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(3-fluoro-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=490, primećeno = 490).

5-ciklobutil-6{4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-1-2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („258“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=558, primećeno = 558).

5-ciklobutil-6{4-(4-trifluorometil-fenil)-1-2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („259“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=540, primećeno = 540).

5-ciklobutil-6{4-(4-hloro-3-fluoro-fenil)-1-2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („260“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-hloro-3-fluoro-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=525, primećeno = 525).

5-ciklobutil-6{4-(3-trifluorometil-fenil)-1-2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („261“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(3-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=540, primećeno = 540).

5-ciklobutil-6{4-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-1-2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („262“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=525, primećeno = 525).

5-ciklobutil-6{4-(4-hloro-fenil)-1-2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („263“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-hloro-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=507, primećeno = 507).

5-ciklobutil-6{4-(3-hloro-fenil)-1-2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („264“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(3-hloro-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=507, primećeno = 507).

5-Bromo-6{4-(4-trifluorometil-fenil)-1-2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („265“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=565, primećeno = 565).

5-Bromo-6{4-(4-hloro-3-fluorofenil)-1-2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („266“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-hloro-3-fluoro-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=549, primećeno = 549).

5-Bromo-6{4-(3-trifluorometil-fenil)-1-2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („267“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(3-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=565, primećeno = 565).

5-Bromo-6{4-(3-hloro-4-fluorofenil)-1-2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („268“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=549, primećeno = 549).

5-vinil-6{4-(4-trifluorometil-fenil)-1-2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („269“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=512, primećeno = 512).

6{4-(4-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=486, primećeno = 486).

5-etil-6{4-(4-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („271“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=514, primećeno = 514).

5-etil-6{4-(3-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („272“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(3-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=514, primećeno = 514).

5-etil-6{4-(4-hloro-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („273“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-hloro-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=481, primećeno = 481).

5-etil-6{4-(3-hloro-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („274“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(3-hloro-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=481, primećeno = 481).

5-etil-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-((3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („275“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-(3,3-difluoro-pirolidin-1-il)-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=568, primećeno = 568).

5-etil-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-((piperidin-1-il)-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („276“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-(piperidin-1-il)-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=546, primećeno = 546).

5-etil-6{4-(3-trifluorometil-fenil)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („277“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(3-trifluorometil-fenil)-1-(2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=500, primećeno = 500).

5-etil-6{4-(3-fluoro-fenil)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („278“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(3-fluoro-fenil)-1-(2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=450, primećeno = 450).

5-etil-6{4-(3-hloro-fenil)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („279“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(3-hloro-fenil)-1-(2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=467, primećeno = 467).

5-ciklobutil-6{4-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („280“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=544, primećeno = 544).

5-etil-6{4-(4-fluoro-3-hlorofenil)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („281“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-hloro-fenil)-1-(2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=584, primećeno = 584).

5-etil-6{4-(3,4-difluorofenil)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („282“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1-(2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=568, primećeno = 568).

5-Nitro-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („283“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=535, primećeno = 535).

5-Amino-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („284“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=505, primećeno = 505).

5-Formil-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („285“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=518, primećeno = 518).

6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin-5-karboksilna kiselina („286“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=548, primećeno = 548).

5-Formil-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („287“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=532, primećeno = 532).

5-Etilamid-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („288“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=547, primećeno = 547).

5-Etoksi-6{4-(3-hloro-4-fluorofenil)-1-2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („289“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-1-(2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=515, primećeno = 515).

5-izopropoksi-6{4-(3-hloro-4-fluorofenil)-1-2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („290“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-1-(2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=529, primećeno = 529).

5-Etoksi-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-(N,N-dimetilamino-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („291“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-(N,N-dimetilamino)-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=522, primećeno = 522).

5-izopropoksi-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-(N,N-dimetilamino-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („292“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-(N,N-dimetilamino)-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=536, primećeno = 536).

5-Etoksi-6{4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-2-(N,N-dimetilamino-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („293“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-(N,N-dimetilamino)-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=468, primećeno = 468).

5-izopropoksi-6{4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-2-(N,N-dimetilamino-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („294“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-(N,N-dimetilamino)-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=482, primećeno = 482).

5-etil-6{4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-2-(N,N-dimetilamino-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („295“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-(N,N-dimetilamino)-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=452, primećeno = 452).

5-etil-6{4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-2-(N,N-dietilamino-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („296“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-(N,N-dietilamino)-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=480, primećeno = 480).

5-Etil-6{4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („297“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=478, primećeno = 478).

5-Etoksi-6{4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („298“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=494, primećeno = 494).

5-izopropoksi-6{4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („299“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=508, primećeno = 508).

5-etil-6{4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-2-(N,N-izopropiletilamino-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („300“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-(N,N-izopropiletilamino)-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=494, primećeno = 494).

5-Etoksi-6{4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-2-(N,N-izopropiletilamino-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („301“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-(N,N-izopropiletilamino)-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=510, primećeno = 510).

5-izopropoksi-6{4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-2-(N,N-izopropiletilamino-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („302“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-(N,N-izopropiletilamino)-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=524, primećeno = 524).

5-Etoksi-6{4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-2-(N,N-dietilamino-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („303“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-(N,N-dietilamino)-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=496, primećeno = 496).

5-izopropoksi-6{4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-2-(N,N-dietilamino-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („304“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-(N,N-dietilamino)-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=510, primećeno = 510).

4-amino-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („305“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=529, primećeno = 529).

4-amino-6{4-(3,4-difluorofenil)-1-2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („306“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS:

(M+1=479, primećeno = 479).

4-amino-6{4-(3-hloro-4-fluorofenil)-1-2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („307“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-hloro-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=496, primećeno = 496).

4-amino-6{4-(4-fluorofenil)-1-2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („308“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=461, primećeno = 461).

4-amino-6{4-(3-fluorofenil)-1-2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („309“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem 4-[4-(3-fluoro-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=461, primećeno = 461).

4-amino-6{4-(3-trifluorometil-fenil)-1-2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („310“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem 4-[4-(3-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=511, primećeno = 511).

4-amino-6{4-(3-hloro-fenil)-1-2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („311“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem 4-[4-(3-hloro-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=478, primećeno = 478).

4-amino-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („312“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-piperidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=543, primećeno = 543).

4-amino-6{4-(3,4-difluorofenil)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („313“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem 4-[4-(3,4-fluoro-3-difluoro-fenil)-1-(2-azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=465, primećeno = 465).

4-amino-6{4-(4-fluoro-3-difluorometoksi-fenil)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („314“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-difluorometoksi-fenil)-1-(2-azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=513, primećeno = 513).

4-amino-6{4-(2-okso-1,2-dihidro-piridin-4-il)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („315“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem 4-[4-(2-okso-1,2-dihidro-piridin-4-il)-1-(2-azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=446, primećeno = 446).

4-amino-6{4-(4-metil-3-trifluorometil-fenil)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („316“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem 4-[4-(4-metil-3-trifluorometil)-1-(2-azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=511, primećeno = 511).

4-amino-6{4-(2-izopropil-piridin-4-il)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („317“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem 4-[4-(2-izopropil-piridin-4-il)-1-(2-azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=472, primećeno = 472).

4-amino-6{4-(2-etil-piridin-4-il)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („318“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem 4-[4-(2-etil-piridin-4-il)-1-(2-azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS:

(M+1=458, primećeno = 458).

4-amino-6{4-(2-ciklopropil-piridin-4-il)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („319“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem 4-[4-(2-ciklopropil-piridin-4-il)-1-(2-azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=470, primećeno = 470).

4-amino-6{4-(4-metil-3-fluoro-fenil)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („320“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem 4-[4-(4-metil-3-fluoro-fenil)-1-(2-azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=461, primećeno = 461).

4-amino-6{4-(4-metoksi-3-fluoro-fenil)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („321“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem 4-[4-(4-metoksi-3-fluoro-fenil)-1-(2-azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=477, primećeno = 477).

4-amino-6{4-(4-metil-3-hloro-fenil)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („322“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem 4-[4-(4-metil-3-hloro-fenil)-1-(2-azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=478, primećeno = 478).

4-amino-6{4-(4-metoksi-3-hloro-fenil)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („323“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem 4-[4-(4-metoksi-3-hloro-fenil)-1-(2-azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=494, primećeno = 494).

4-amino-6{4-(4-metil-4-fluoro-fenil)-1-2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („324“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem 4-[4-(4-metil-4-fluoro-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=475, primećeno = 475).

4-amino-6{4-(3-metil-4-fluoro-fenil)-1-2-(N,N-dimetilamino)-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („325“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem 4-[4-(4-metil-4-fluoro-fenil)-1-(2-N,N-dimetilamino)-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=449, primećeno = 449).

4-amino-6{4-(3-metil-4-fluoro-fenil)-1-2-(N,N-dietilamino)-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („326“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem 4-[4-(4-metil-4-fluoro-fenil)-1-(2-N,N-dietilamino)-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=477, primećeno = 477).

4-amino-6{4-(3-metil-4-fluoro-fenil)-1-2-(N,N-izopropilamino)-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („327“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem 4-[4-(4-metil-4-fluoro-fenil)-1-(2-(N,N-izopropiletilamino)-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=491, primećeno = 491).

4-amino-6{4-(3,4-difluorofenil)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („328“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-amino-6-{4-[1-(2-azetidin-etil)-4-(3,4-difluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitrila umesto 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitrila. LC-MS: (M+1=483, primećeno = 483).

4-amino-6{4-(3,4-difluorofenil)-1-2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („329“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil)-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=498, primećeno = 498).

4-amino-6{4-(3-hloro-4-fluorofenil)-1-2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („330“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-[4-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=515, primećeno = 515).

4-amino-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil)fenil)-1-2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („331“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=548, primećeno = 548).

4-amino-6{4-(2-izopropil-piridin-4-il)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („332“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-[4-(2-izopropil-piridin-4-il)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=490, primećeno = 490).

4-amino-6{4-(4-fluorofenil)-1-2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („333“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=479, primećeno = 479).

4-amino-6{4-(3-fluorofenil)-1-2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („334“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-[4-(3-fluoro-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=479, primećeno = 479).

4-amino-6{4-(3-trifluorometil-fenil)-1-2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („335“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-[4-(3-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=529, primećeno = 529).

4-amino-6{4-(3-hloro-fenil)-1-2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („336“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-[4-(3-hloro-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=496, primećeno = 496).

4-amino-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-(piperidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („337“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=561, primećeno = 561).

4-amino-6{4-(4-fluoro-3-difluorometoksi-fenil)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („338“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-[4-(4-fluoro-3-difluorometoksi-fenil)-1-(2-azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=531, primećeno = 531).

4-amino-6{4-(2-okso-piridin-4-il)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („339“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-[4-(2-okso-piridin-4-il)-1-(2-azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-difluorometoksi-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=464, primećeno = 464).

4-amino-6{4-(4-metil-3-trifluorometil-fenil)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („340“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-amino-6-{4-[1-(2-azetidin-etil)-4-(4-metil-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitrila umesto 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitrila. LC-MS: (M+1=529, primećeno = 529).

4-amino-6{4-(2-etil-piridin-4-il)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („341“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-[4-(2-etil-piridin-4-il)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=476, primećeno = 476).

4-amino-6{4-(2-ciklopropil-piridin-4-il)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („342“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-[4-(2-ciklopropil-piridin-4-il)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=488, primećeno = 488).

4-amino-6{4-(2-terc-butil-piridin-4-il)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („343“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-[4-(2-terc-butil-piridin-4-il)-1-(2-pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=504, primećeno = 504).

4-amino-6{4-(4-metil-3-fluoro-fenil)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („344“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-amino-6-{4-[1-(2-azetidin-etil)-4-(4-metil-3-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitrila umesto 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitrila. LC-MS: (M+1=479, primećeno = 479).

4-amino-6{4-(4-metoksi-3-fluoro-fenil)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („345“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-amino-6-{4-[1-(2-azetidin-etil)-4-(4-metoksi-3-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitrila umesto 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitrila. LC-MS: (M+1=495, primećeno = 495).

4-amino-6{4-(3-hloro-4-metil-fenil)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („346“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-amino-6-{4-[1-(2-azetidin-etil)-4-(3-hloro-4-metil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitrila umesto 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitrila. LC-MS: (M+1=496, primećeno = 496).

4-amino-6{4-(3-hloro-4-metoksi-fenil)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („347“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-amino-6-{4-[1-(2-azetidin-etil)-4-(3-hloro-4-metoksi-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitrila umesto 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitrila. LC-MS: (M+1=512, primećeno = 512).

4-amino-6{4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-2-(N,N-dimetilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („348“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-amino-6-{4-[1-(2-(N,N-dimetilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitrila umesto 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitrila. LC-MS: (M+1=467, primećeno = 467).

4-amino-6{4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-2-(N,N-dietilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („349“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-amino-6-{4-[1-(2-(N,N-dietilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitrila umesto 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitrila. LC-MS: (M+1=495, primećeno = 495).

4-amino-6{4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-2-(pirolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („350“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-amino-6-{4-[1-(2-(pirolidin-1-il-etil)-4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitrila umesto 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitrila. LC-MS: (M+1=493, primećeno = 493).

4-amino-6{4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-2-(N,N-etilizopropilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („351“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-amino-6-{4-[1-(2-(N,N-etilizopropilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitrila umesto 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitrila. LC-MS: (M+1=509, primećeno = 509).

6-{4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(2-dimetilamino-pirimidin-5-il)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-etil-pirimidin-4-ilamin („352“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem {5-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-2-piperidin-4-il-1H-imidazol-4-il]-pirimidin-2-il}-dimetil-amina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=477, primećeno = 477).

4-Amino-6-{4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(2-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („353“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(2-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=447, primećeno = 447).

3-[2-[1-(6-amino-5-cijano-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-1-(2-azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-4-il]-benzensulfonamid („354“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 3-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-2-piperidin-4-il-1H-imidazol-4-il]-benzensulfonamid trifluoroacetata umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=508, primećeno = 508).

4-Amino-6-{4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(3-metansulfonil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („355“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(3-metansulfonil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin trifluoroacetata umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=507, primećeno = 507).

4-Amino-6-{4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(3-metansulfonil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („356“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-Amino-6-{4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(3-metansulfonil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitrila umesto 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitrila. LC-MS: (M+1=525, primećeno = 525).

4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-hidroksi-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („357“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 2-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-2-piperidin-4-il-imidazol-1-il]-etanol trifluoroacetata umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=476, primećeno = 476).

4-Amino-6-{4-[1-[2-(ciklopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („358“)

4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-hidroksi-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril (22,8 mg; 0,47 mmol; 1,00 ekv.) se rastvori u dihlorometanu (10,00 mL) i ohladi do -78°C. Rastvor se napuni sa trietilaminom (0,20 mL; 1,41 mmol; 3,00 ekv.) i metansulfonil hloridom (0,5 mL, 0,70 mmol; 1,50 ekv.). Reakcija se meša, hladna, 1 sat, onda joj se dopušta da se zagreje do ambijentalne temperature. Reakciona smeša se stiša dodavanjem ukapanjem natrijum bikarbonata (zasićeni vodeni rastvor; 10 mL). Organski sloj se odvaja, osuši preko natrijum sulfata, filtrira i koncentriše da se dobje prinos metansulfonska kiselina 2-[2-[1-(6-amino-5-cijano-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-imidazol-1-il]-etil estra (259 mg; 0,47 mmol; 99,8%). LC-MS: (M+1=554, primećeno = 554).

Jedinjenje iz naslova se priprema mešanjem metansulfonska kiselina 2-[2-[1-(6-amino-5-cijano-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-imidazol-1-il]-etil estra (85,0 mg; 0,15 mmol; 1,00 ekv.) u ciklopropilmetilaminu (54,6 mg, 0,77 mmol; 5,0 ekv.) na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša se prečisti fleš hromatografijom korišćenjem gradijenta od 0-10% metanola u dihlorometanu da se dobije 4-Amino-6-{4-[1-[2-(ciklopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril (32,7 mg; 0,06 mmol; 40,3%). LC-MS: (M+1=529, primećeno = 529).

4-Amino-6-{4-[1-[2-(ciklopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („359“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-amino-6-{4-[1-[2-(ciklopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitrila umesto 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitrila. LC-MS: (M+1=547, primećeno = 547).

4-Amino-6-(4-{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-[2-(izopropil-metil-amino)-etil]-1H-imidazol-2-il}-piperidin-1-il)-pirimidin-5-karbonitril (“360”)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[1-[2-(ciklopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem N-izopropil-N-metilamina umesto ciklopropilmetilamina. LC-MS: (M+1=531, primećeno = 531).

4-Amino-6-(4-{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-[2-(izopropil-metil-amino)-etil]-1H-imidazol-2-il}-piperidin-1-il)-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid (“361”)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-amino-6-(4-{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-[2-(izopropil-metilamino)-etil]-1H-imidazol-2-il}-piperidin-1-il)-pirimidin-5-karbonitrila umesto 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitrila. LC-MS: (M+1=549, primećeno = 549).

4-Amino-6-{4-[1-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-etil}-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („362“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[1-[2-(ciklopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem N,N,N’-trimetiletilendiamina umesto ciklopropilmetilamina. LC-MS: (M+1=560, primećeno = 560).

4-Amino-6-[4-(4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-{2-[(2-metoksi-etil)-metil-amino]-etil}-1H-imidazol-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-5-karbonitril (“363”)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[1-[2-(ciklopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem N-(2-metoksietil)metilamina umesto ciklopropilmetilamina. LC-MS: (M+1=547, primećeno = 547).

4-Amino-6-(4-{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-[2-(2-metoksi-etilamino)-etil]-1H-imidazol-2-il}-piperidin-1-il)-pirimidin-5-karbonitril (“364”)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[1-[2-(ciklopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem 2-metoksietilamina umesto ciklopropilmetilamina. LC-MS: (M+1=533, primećeno = 533).

4-Amino-6-{4-[1-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-etil}-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („365“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-amino-6-(4-{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-[2-(izopropil-metilamino)-etil]-1H-imidazol-2-il}-piperidin-1-il)-pirimidin-5-karbonitrila umesto 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitrila. LC-MS: (M+1=549, primećeno = 549).

4-amino-6-[4-(4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-{2-[(2-metoksi-etil)-metil-amino]-etil}-1H-imidazol-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („366“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-amino-6-[4-(4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-{2-[(2-metoksi-etil)-metilamino]-etil}-1H-imidazol-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-5-karbonitrila umesto 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitrila. LC-MS: (M+1=565, primećeno = 565).

4-amino-6-(4-{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-[2-(2-metoksi-etilamino)-etil]-1H-imidazol-2-il}-piperidin-1-il)-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („367“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-amino-6-(4-{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-[2-(2-metoksi-etilamino)-etil]-1H-imidazol-2-il}-piperidin-1-il)-pirimidin-5-karbonitrila umesto 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitrila. LC-MS: (M+1=551, primećeno = 551).

4-Amino-6-{4-[1-[2-(benzil-metil-amino)-etil]-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („368“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-Amino-6-{4-[1-[2-(benzil-metil-amino)-etil]-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitrila umesto 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitrila. LC-MS: (M+1=597, primećeno = 597).

4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-izopropilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („369“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[1-[2-(ciklopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem izopropilamina umesto ciklopropilmetilamina. LC-MS: (M+1=517, primećeno = 517).

4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-izopropilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („370“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-izopropilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitrila umesto 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitrila. LC-MS: (M+1=535, primećeno = 535).

4-Amino-6-(4-{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-[2-(2-metoksi-1-metil-etilamino)-etil]-1H-imidazol-2-il}-piperidin-1-il)-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid (“371”)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-Amino-6-(4-{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-[2-(2-metoksi-1-metiletilamino)-etil]-1H-imidazol-2-il}-piperidin-1-il)-pirimidin-5-karbonitrila umesto 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitrila. LC-MS: (M+1=565, primećeno = 565).

4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-izobutilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („372“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[1-[2-(ciklopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem izobutilamina umesto ciklopropilmetilamina. LC-MS: (M+1=531, primećeno = 531).

4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-izobutilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („373“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-izobutilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitrila umesto 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitrila. LC-MS: (M+1=549, primećeno = 549).

4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-metilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („374“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[1-[2-(ciklopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem metilamina umesto ciklopropilmetilamina. LC-MS: (M+1=489, primećeno = 489).

4-Amino-6-{4-[1-(2-terc-butilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („375“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[1-[2-(ciklopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem terc-butilamina umesto ciklopropilmetilamina. LC-MS: (M+1=531, primećeno = 531).

4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-metilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („376“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-metilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitrila umesto 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitrila. LC-MS: (M+1=507, primećeno = 507).

4-Amino-6-{4-[1-(2-terc-butilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („377“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-Amino-6-{4-[1-(2-terc-butilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitrila umesto 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitrila. LC-MS: (M+1=549, primećeno = 549).

4-Amino-6-{4-[1-[2-(ciklopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („378“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[1-[2-(ciklopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem metansulfonska kiselina 2-[2-[1-(6-amino-5-cijano-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-imidazol-1-il]-etil estra umesto metansulfonska kiselina 2-[2-[1-(6-amino-5-cijano-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-imidazol-1-il]-etil estra. LC-MS:

(M+1=475, primećeno = 475).

4-Amino-6-(4-{4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-[2-(izopropil-metil-amino)-etil]-1H-imidazol-2-il}-piperidin-1-il)-pirimidin-5-karbonitril (“379”)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[1-[2-(ciklopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem N-izobutil-Nmetilamina umesto ciklopropilmetilamina. LC-MS: (M+1=477, primećeno = 477).

4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-izopropilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („380“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[1-[2-(ciklopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem izopropilamina umesto ciklopropilmetilamina. LC-MS: (M+1=463, primećeno = 463).

4-Amino-6-{4-[1-(2-ciklopentilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („381“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[1-[2-(ciklopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem ciklopentilamina umesto ciklopropilmetilamina. LC-MS: (M+1=543, primećeno = 543).

4-Amino-6-{4-[1-[2-(1,1-dimetil-propilamino)-etil]-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („382“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[1-[2-(ciklopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem terc-amilamina umesto ciklopropilmetilamina. LC-MS: (M+1=545, primećeno = 545).

4-Amino-6-{4-[1-[2-(ciklopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („383“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-Amino-6-{4-[1-[2-(ciklopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitrila umesto 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitrila. LC-MS: (M+1=493, primećeno = 493).

4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-hidroksi-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („384“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 2-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-2-piperidin-4-il-imidazol-1-il]-etanol trifluoroacetata umesto 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. LC-MS: (M+1=422, primećeno = 422).

4-Amino-6-(4-{4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-[2-(izopropil-metil-amino)-etil]-1H-imidazol-2-il}-piperidin-1-il)-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („385“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-Amino-6-(4-{4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-[2-(izopropil-metil-amino)-etil]-1H-imidazol-2-il}-piperidin-1-il)-pirimidin-5-karbonitrila umesto 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitrila. LC-MS: (M+1=495, primećeno = 495).

4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-izopropilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („386“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-Amino-6-{4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1(2-izopropilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitrila umesto 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitrila. LC-MS: (M+1=481, primećeno = 481).

4-Amino-6-{4-[1-(2-ciklopentilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („387“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-Amino-6-{4-[1-(2-ciklopentilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitrila umesto 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitrila. LC-MS: (M+1=561, primećeno = 561).

4-Amino-6-{4-[1-[2-(1,1,-dimetil-propilamino)-etil]-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („388“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-amino-6-{4-[1-[2-(1,1,-dimetil-propilamino)-etil]-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitrila umesto 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitrila. LC-MS: (M+1=563, primećeno = 563).

4-Amino-6-{4-[1-(2-ciklopentilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („389“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[1-[2-(ciklopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem ciklopentilamina umesto ciklopropilmetilamina. LC-MS: (M+1=489, primećeno = 489).

4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-izobutilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („390“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[1-[2-(ciklopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem izobutilamina umesto ciklopropilmetilamina. LC-MS: (M+1=477, primećeno = 477).

4-Amino-6-{4-[1-(2-ciklopentilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („391“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-amino-6-{4-[1-(2-ciklopentilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitrila umesto 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitrila. LC-MS: (M+1=507, primećeno = 507).

4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-izobutilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („392“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-izobutilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitrila umesto 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitrila. LC-MS: (M+1=495, primećeno = 495).

4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-hidroksi-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („393“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-hidroksi-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitrila umesto 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitrila. LC-MS: (M+1=440, primećeno = 440).

4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-metilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril („394“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[1-[2-(ciklopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem metilamina umesto ciklopropilmetilamina. LC-MS: (M+1=435, primećeno = 435).

4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-hidroksi-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („395“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-hidroksi-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitrila umesto 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitrila. LC-MS: (M+1=494, primećeno = 494).

2-[2-[1-(6-amino-5-etoksi-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-imidazol-1-il]-etanol („396“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin korišćenjem 6-hloro-5-etoksi-pirimidin-4-ilamina umesto 6-hloro-5-bromo-pirimidin-4-ilamina. LC-MS: (M+1=441, primećeno = 441).

4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-metilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid („397“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksamid korišćenjem 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-metilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitrila umesto 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-karbonitrila. LC-MS: (M+1=453, primećeno = 453).

5-Etoksi-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-izopropilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („398“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 4-amino-6-{4-[1-[2-(ciklopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril korišćenjem izopropilamina i metansulfonske kiseline 2-[2-[1-(6-amino-5-etoksi-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-imidazol-1-il]-etil estra umesto ciklopropilmetilamina i metansulfonske kiseline 2-[2-[1-(6-amino-5-cijano-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-imidazol-1-il]-etil estra. LC-MS: (M+1=536, primećeno = 536).

{3-[2-[1-(6-amino-5-izopropil-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-imidazol-1-ilmetil]-azetidin-1-il}-metanol („399“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=494, primećeno = 494).

5-etil-6-{4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(1-metil-azetidin-3-ilmetil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin („400“)

Jedinjenje iz naslova se priprema na analogan način kao 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin. LC-MS: (M+1=464, primećeno = 464).

Biološka aktivnost

P70S6K Enzimski ogled

P70S6K inhibitor jedinjenja se razblaže i postave na ploče sa 96 bazenčića. Reakciona smeša uključujući sledeće komponete se onda doda jedinjenju na ploči da se inicira enzimska reakcija; P70S6K (3 nM, T412E mutant, Millipore) se smeša sa 24 µM ATP u oglednom puferu koji sadrži 100 mM Hepes (pH 7,5), 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0,015% Brij i 1 µM supstrat peptida FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH (izveden iz S6 sekvence ribozomskog proteina, FITC = fluorescein izotiocijanat, AHA = 6-aminokapronska kiselina). Reakcija se inkubira 90 minuta na 25°C, pre dodavanja 10 mM EDTA da se zaustavi reakcija. Proporcija supstrata i proizvoda (fosforilovanog) peptida se analizira na Caliper Life Sciences Lab Chip 3000, korišćenjem pritiska od – 96,5 kPa, i uzvodnim i nizvodnim naponima od – 3000 i – 700 svaka posebno. Pikovi proizvoda se razlože pre supstrat pikova na rezultirajućim hromatogramima.

AKT enzimski ogled

Instrument za rukovanje TTP tečnošću komaraca se koristi da se postavi 125 nl odgovarajuće koncentracije inhibitora u 100% DMSO (za izračunavanje krive odgovora na dozu) u svaki bazenčić ploče sa 384 bazenčića. Ovim komponentama reakcije se dodaje do konačne zapremine od 12,5 µl:

0,1 ng/µl His-AKT (puna dužina), (Invitrogen, Part #P2999, Lot#641228C) 160 uM ATP (Fluka, 02055)

1 mM DTT (Sigma, D0632)

1 mM MgCl2 (Sigma, M1028)

1 µM supstrat peptid (sekvenca FITC-AHA-GRPRTSSFAEG-NH2), sintetizovano od strane Tufts Peptide Synthesis servisa.

100 mM HEPES pH 7,5 (Calbiochem, 391338)

0,015% Brij-35 (Sigma, B4184)

Reakcija se inkubira 90 minuta na 25°C, i onda zaustavlja dodavanjem 70 µl Stop pufera (100 mM Hepes pH 7,5, 0,015% Brij-35, 10 mM EDTA (Sigma, E7889)).

Ploča se čita na Caliper LC 3000 u oglednom formatu Off-Chip pomeranja mobilnosti, upotrebom sledećih parametara za 12-sipper čip: pritisak trijaže -158,5 kPa, uzvodni napon -500 i nizvodni napon -3000. Ovi uslovi izazivaju da se nefosforilovani supstrat i fosforilovani peptidni proizvod razlože kao odvojeni pikovi dopuštajući direktno merenje procenta konverzije supstrata u proizvod. Procenat konverzije se iscrta na grafikonu u odnosu na koncentraciju inhibitora kako bi se proizvela sigmoidna kriva odgovora na dozu, iz koje se izračunava IC50.

Vrednosti za ogled inhibicije p70S6K i AKT enzima za jedinjenja data u Eksperimentalnom delu su prezentovane u Tabeli 4.

Tabela 4: Inhibicija p70S6K i AKT enzima jedinjenjima opisanim Formulom (I) i Formulom (II)

Claims (11)

1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje Formule (I)

   i njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, solvati soli, nazačeno time, što: R<1>je Hal, LA, OH, O(LA), NH2 i/ili NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, CO(LA), SO2NH2, SO2(LA), ili mono- ili biciklični, alifatični ili aromatični homo- ili heterocikl koji ima 0, 1, 2, 3 ili 4 N, S i/ili O atoma i 4, 5 ili 6, 7, 8, 9 ili 10 skeletnih atoma koji mogu biti nesupstituisani ili, nezavisno jedan od drugog, mono-, di- ili trisupstituisani sa Hal, LA, OH, O(LA), NH2 i/ili NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, CO(LA), SO2NH2, SO2(LA) i/ili SO2Hal ili neračvasti ili račvasti linearni ili ciklični alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, u kome jedna ili dve CH2 grupe mogu biti zamenjene sa O atomom i/ili sa –NH-, NH(LA), -CO-, -NHCO- ili –CH=CH- grupom, i/ili u kome CH grupa može biti zamenjena sa –N-; R<2>je H, NH2, NH(LA), N(LA)2 ili NHCO(LA); R<3>je N ili CH; R<4>je H, neračvasta ili račvasta linearna ili mono- ili biciklična alkil grupa koja ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma, u kojoj jedna ili dve CH2 grupe mogu biti zamenjene sa -O-, -NH-, grupom, i/ili u kojoj jedna ili dve CH grupe mogu biti zamenjene sa –N-, i/ili u kojoj 1, 2 ili 3 H atoma mogu biti zamenjena sa Hal ili OH; R<5>je monociklični aromatični ili alifatični homo- ili heterocikl koji ima 0, 1 ili 2 N, S i/ili O atoma i 5 ili 6 skeletnih atoma koji mogu biti nesupstituisani ili, nezavisno jedan od drugog, mono-, di- ili trisupstituisani sa Hal, LA, OH, O(LA), NH2 i/ili NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, CO(LA), SO2NH2, SO2(LA); Hal je F, Cl, Br ili I; i LA je neračvasti ili račvasti, zasićeni ili delimično nezasićeni, linearni lanac ugljovodonika koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, pri čemu 1, 2 ili 3 H atoma mogu biti zamenjeni sa Hal.
2. 2. Jedinjenja prema zahtevu 1, naznačena time, što su u skladu sa Formulom (II):

   i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, solvati soli u kojima R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>imaju značenja naznačena u Formuli (II).
3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, naznačeno time, što ostaci koji nisu naznačeni detaljnije imaju značenje naznačeno za Formulu (I), prema zahtevu 1, ali u kojima u Podformuli 1 R<1>je Hal, LA, O(LA), CN, CONH2, ili monociklični alifatični ili aromatični homo- ili heterocikl koji ima 0, 1 ili 2 N ili O atoma i 5 ili 6 skeletnih atoma, u Podformuli 2 R<2>je NH2, u Podformuli 3 R<3>je N, u Podformuli 4 R<4>je neračvasti ili račvasti, linearni ili monociklični alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma, u kome jedna ili dve CH2 grupe mogu biti zamenjene sa -O- ili -NH-, i/ili u kome jedna ili dve CH grupe mogu biti zamenjene sa -N-, u Podformuli 5 R<5>je cikloheksil, fenili ili piridil, koji je nesupstituisan ili mono- ili disupstituisan sa Hal ili LA, u Podformuli 6 R<1>je Hal, LA, O(LA), CN, CONH2, ili monociklični alifatični ili aromatični homo- ili heterocikl koji ima 0, 1 ili 2 N ili O atoma i 5 ili 6 skeletnih atoma, R<2>je NH2, R<3>je N, u Podformuli 7 R<2>je NH2, R<3>je N, R<4>je naračvasti ili račvasti, linearni ili monociklični alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma, u kome jedna ili dve CH2 grupe mogu biti zamenjene sa -O-, -NH-, grupom, i/ili u kome jedna ili dve CH grupe mogu biti zamenjene sa -N-, u Podformuli 8 R<2>je NH2, R<3>je N, R<5>je cikloheksil, fenili ili piridil, koji je nesupstituisan ili mono- ili disupstituisan sa Hal ili LA, u Podformuli 9 R<1>je Hal, LA, O(LA), CN, CONH2 ili monociklični alifatični ili aromatični homo- ili heterocikl koji ima 0, 1 ili 2 N ili O atoma i 5 ili 6 skeletnih atoma, R<2>je NH2, R<3>je N, R<5>je cikloheksil, fenili ili piridil, koji je nesupstituisan ili mono- ili disupstituisan sa Hal ili LA, u Podformuli 10 R<1>je Hal, LA, O(LA), CN, CONH2 ili monociklični alifatični ili aromatični homo- ili heterocikl koji ima 0, 1 ili 2 N ili O atoma i 5 ili 6 skeletnih atoma, R<2>je NH2, R<3>je N, R<4>je neračvasti ili račvasti, linearni ili monociklični alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma, u kome jedna ili dve CH2 grupe mogu biti zamenjene sa -O- ili –NH-, i/ili u kome jedna ili dve CH grupe mogu biti zamenjene sa -N-, u Podformuli 11 R<2>je NH2, R<3>je N, R<4>je neračvasti ili račvasti, linearni ili monociklični alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma, u kome jedna ili dve CH2 grupe mogu biti zamenjene sa -O- ili -NH-, i/ili u kome jedna ili dve CH grupe mogu biti zamenjene sa -N-, R<5>je cikloheksil, fenil ili piridil, koji je nesupstituisan ili mono- ili disupstituisan sa Hal ili LA, U Podformuli 12 R<1>je Hal, LA, O(LA), CN, CONH2 ili monociklični alifatični ili aromatični homo- ili heterocikl koji ima 0, 1 ili 2 N ili O atoma i 5 ili 6 skeletnih atoma, R<2>je NH2, R<3>je N, R<4>je neračvasti ili račvasti, linearni ili monociklični alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma, u kome jedna ili dve CH2 grupe mogu biti zamenjene sa -O- ili -NH-, i/ili u kome jedna ili dve CH grupe mogu biti zamenjene sa -N-, R<5>je cikloheksil, fenil ili piridil, koji je nesupstituisan ili mono- ili disupstituisan sa Hal ili LA, u Podformuli 13 R<1>je Cl, CN, CONH2, izopropil, izopropiloksi, etil, etenil, etiloksi, R<2>je NH2, R<3>je N, u Podformuli 14 R<2>je NH2, R<3>je N, R<4>je račvasti monociklični alkil koji ima 5, 6 ili 7 C atoma, od kojih 3 ili 4 C atoma su atomi u prstenu, i u kome jedna CH2 grupa može biti zamenjena sa -O- ili -NH-, i/ili u kome jedna CH grupa može biti zamenjena sa -N-, Ili neračvasti ili račvasti linearni alkil koji ima 5, 6 ili 7 C atoma, u kome jedna CH2 grupa može biti zamenjena sa -O- ili -NH-, i/ili u kome jedna CH grupa može biti zamenjena sa -N-, u Podformuli 15 R<2>je NH2, R<3>je N, R<5>je fenili ili piridil, koji je para-supstituisan sa Hal i/ili meta-supstituisan sa Hal ili LA, u Podformuli 16 R<1>je Cl, CN, CONH2, izopropil, izopropiloksi, etil, etenil, etiloksi, R<2>je NH2, R<3>je N, R<4>je račvasti monociklični alkil koji ima 5, 6 ili 7 C atoma, od kojih 3 ili 4 C atoma su atomi u prstenu, i u kome jedna CH2 grupa može biti zamenjena sa –O- ili –NH-, i/ili u kome jedna CH grupa može biti zamenjena sa –N-, Ili neračvasti ili račvasti linearni alkil koji ima 5, 6 ili 7 C atoma, u kome jedna CH2 grupa može biti zamenjena sa –O- ili –NH-, i/ili u kome jedna CH grupa može biti zamenjena sa –N-, u Podformuli 17 R<1>je Cl, CN, CONH2, izopropil, izopropiloksi, etil, etenil, etiloksi, R<2>je NH2, R<3>je N, R<5>je fenili ili piridil, koji je para-supstituisan sa Hal i/ili meta-supstituisan sa Hal ili LA, u Podformuli 18 R<2>je NH2, R<3>je N, R<4>je račvasti monociklični alkil koji ima 5, 6 ili 7 C atoma, od kojih 3 ili 4 C atoma su atomi u prstenu, i u kome jedna CH2 grupa može biti zamenjena sa –O- ili –NH-, i/ili u kome jedna CH grupa može biti zamenjena sa –N-, Ili neračvasti ili račvasti linearni alkil koji ima 5, 6 ili 7 C atoma, u kome jedna CH2 grupa može biti zamenjena sa –O- ili –NH-, i/ili u kome jedna CH grupa može biti zamenjena sa –N-, R<5>je fenili ili piridil, koji je para-supstituisan sa Hal i/ili meta-supstituisan sa Hal ili LA, u Podformuli 19 R<1>je Cl, CN, CONH2, izopropil, izopropiloksi, etil, etenil, etiloksi, R<2>je NH2, R<3>je N, R<4>je račvasti monociklični alkil koji ima 5, 6 ili 7 C atoma, od kojih 3 ili 4 C atoma su atomi u prstenu, i u kome jedna CH2 grupa može biti zamenjena sa –O- ili –NH-, i/ili u kome jedna CH grupa može biti zamenjena sa –N-, Ili neračvasti ili račvasti linearni alkil koji ima 5, 6 ili 7 C atoma, u kome jedna CH2 grupa može biti zamenjena sa –O- ili –NH-, i/ili u kome jedna CH grupa može biti zamenjena sa –N-, R<5>je fenili ili piridil, koji je para-supstituisan sa Hal i/ili meta-supstituisan sa Hal ili LA, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili solvati soli.
4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je jedinjenje odabrano iz grupe koja sadrži: 4-Amino-6-{4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid; 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-hloropirimidin-4-amin; 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-izopropoksipirimidin-4-amin; 4-Amino-6-{4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(3-hloro-4-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid; 6-(4-(1-(2-(aminoetil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amin; 4-Amino-6-(4-{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-[2-(2-metoksi-etilamino)-etil]-1H-imidazol-2-il}-piperidin-1-il)-pirimidin-5-karbonitril; 4-amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid; 4-Amino-6-{4-[1-(2-(azetidin-1-il-etil)-4-cikloheksil-1H-imidazol-2-il]piperidin-1-il}-pirimidin-5-karbonitril; 4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-izopropilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid; 4-Amino-6-{4-[1-[2-(ciklopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid; 4-amino-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(pirolidin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid; 5-etil-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-amin; 4-Amino-6-{4-[1-(2-(ciklopentilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid; 4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-metilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-karboksilna kiselina amid; 5-Etoksi-6-{4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-izopropilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamin; 5-hloro-6-(4-(1-(2-(ciklopropilamino)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-amin; 6-(4-(1-(2-(etilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-izopropoksipirimidin-4-amin; 6-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amin; 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(2-izopropilpiridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-vinilpirimidin-4-amin; 6-(4-(1-(azetidin-3-ilmetil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)cikloheksil)-5-izopropilpirimidin-4-amin; i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili prolekovi.
5. 5. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što se sastoji od jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 4, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, kao aktivni sastojak, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, naznačeno time, što se koristi kao medikament.
7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, naznačeno time, što se koristi za tretiranje kancera.
8. 8. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, naznačeno time, što je kancer odabran od grupe koja sastoji od kancera mozga, pluća, debelog creva, epidermidoida, skvamozne ćelije, bešike, želuca, pankreasa, dojke, glave, vrata, renalni, bubrega, jetre, jajnika, prostate, kolorektalni, materice, rektalni, ezofagealni, testikularni, ginekološki, tiroidni kancer, melanom, akutne mijelogene leukemije, multipla mijeloma, hronične mijelogene leukemije, leukemije mijeloidne ćelije, glioma, Kaposi-jevog sarkoma, glioblastoma.
9. 9. Pribor, naznačen time, što se sastoji od odvojenih pakovanja a) efektivne količine jedinjenja prema jednom ili više od zahteva 1 do 4 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, i b) efektivne količine daljeg medikamenta kao aktivnog sastojka.
10. 10. Postupak pripremanja jedinjenja Formule (I) prema zahtevu 1 i njihovih farmaceutski korisnih soli, tautomera i stereoizomera, naznačen time, što a) Jedinjenje formule, gde je LG odlazeća grupa koja se tipično koristi u nukleofilnim supstitucijama:

    Reaguje pod baznim uslovima sa intermedijarom formule: b)

    da se dobije prinos jedinjenja formule c)
11. 11. Postupak, kako je tražena zaštita u zahtevu 10, naznačen time, što LG predstavlja Hal. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5