EA025098B1 - Имидазоламины в качестве модуляторов киназной активности - Google Patents

Имидазоламины в качестве модуляторов киназной активности Download PDF

Info

Publication number
EA025098B1
EA025098B1 EA201400339A EA201400339A EA025098B1 EA 025098 B1 EA025098 B1 EA 025098B1 EA 201400339 A EA201400339 A EA 201400339A EA 201400339 A EA201400339 A EA 201400339A EA 025098 B1 EA025098 B1 EA 025098B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ethyl
imidazol
piperidin
azetidin
fluoro
Prior art date
Application number
EA201400339A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201400339A1 (ru
Inventor
Бейард Р. Хак
Сяолин Чэнь
Юфан Сяо
Руокси Лань
Лизбет Селест Диселм
Сюй Цю
Константин Неагу
Доналд Банкстон
Кристофер Чарлз Виктор Джонс
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of EA201400339A1 publication Critical patent/EA201400339A1/ru
Publication of EA025098B1 publication Critical patent/EA025098B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение обеспечивает новые соединения имидазоламина в соответствии с формулами (I) и (II):их изготовление и применение для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как злокачественное новообразование.

Description

Изобретение относится к ряду соединений имидазоламинов, пригодных для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как злокачественное новообразование, у млекопитающих. Также настоящее изобретение охватывает применение таких соединений в лечении гиперпролиферативных заболеваний у млекопитающих, особенно людей, и фармацевтических композиций, которые содержат такие соединения.
Краткое изложение известного уровня техники
Протеинкиназы составляют большое семейство структурно сходных ферментов, которые отвечают за регулирование многих путей передачи сигналов в клетках (НагФе, С. и Напкъ, 8. (1995), Тке Рго!еш Шпаке Рас!к Воок. I апб II, Асабетк Ргекк, Сан-Диего, Калифорния). Киназы могут подразделяться на семейства согласно субстратам, которые они фосфорилируют (например, протеин-тирозин, протеинсерин/треонин, липиды и т.д.). Были идентифицированы последовательности, которые в целом соответствуют каждому из этих семейств киназ (например, Напкк, 8.К., НиШег, Т., РА8ЕВ I., 9:576-596 (1995); КшдЫоп, е! а1., 8аепсе, 253:407-414 (1991); НЛе8, с! а1., Се11, 70:419-429 (1992); Кип/, е! а1., Се11, 73:585596 (1993); Сагаа-ВикФк, е! а1., ЕМВО, I., 13:2352-2361 (1994)).
Протеинкиназы могут быть охарактеризованы с помощью механизмов, регулирующих их активность. Эти механизмы включают, например, аутофосфорилирование, трансфосфорилирование с помощью других киназ, белок-белковые взаимодействия, белок-липидные взаимодействия и белокполинуклеотидные взаимодействия. Некоторые протеинкиназы могут регулироваться более чем одним механизмом.
Киназы регулируют различные процессы в клетках, включая, но не ограничиваясь только ими, пролиферацию, апоптоз, подвижность, транскрипцию, трансляцию и другие сигнальные процессы, путем добавления фосфатных групп к белкам-мишеням. Такое фосфорилирование действует в качестве молекулярных включающих/выключающих переключателей, которые могут модулировать или регулировать биологическую функцию белка-мишени. Фосфорилирование белков-мишеней происходит в ответ на действие различных внеклеточных сигналов (гормонов, нейромедиаторов, факторов роста и дифференциации и т.д.), событий клеточного цикла, факторов окружающей среды или пищевых стрессов и т.д. Характерной функцией протеинкиназ в путях передачи сигналов является активирование или инактивирование (непосредственно или косвенно), например, метаболического фермента, регуляторного белка, рецептора, белка цитоскелета, ионного канала или насоса или фактора транскрипции. Неконтролируемая передача сигналов вследствие нарушения контроля фосфорилирования белков вовлечена в различные заболевания, включая, например, воспаление, злокачественное новообразование, аллергию/астму, заболевания и состояния иммунной системы, заболевания и состояния центральной нервной системы и ангиогенез.
Протеинкиназа 7086К, киназа 70 кДа рибосомного белка р7086К (также известна как 8К6, р70/р85 86 киназа, р70/р85 рибосомная 86 киназа и рр7086К), является представителем АСС субсемейства протеинкиназ. р7086К является серин-треонин киназой, которая является компонентом фосфатидилинозитол 3 киназа (Р13К)/Ак! пути. р7086К расположена ниже Р13К, и активация происходит путем фосфорилирования в различных сайтах в ответ на действие различных митогенов, гормонов и факторов роста. Активность р7086К также находится под контролем тТОК-содержащего комплекса (ТОКС1), поскольку рапамицин действует путем ингибирования р7086К активности. р7086К регулируется с помощью Р13К нижерасположенных мишеней Ак! и РКСξ. Ак! непосредственно фосфорилирует и инактивирует Т8С2, таким образом активируя тТОК. Дополнительно, исследования с мутантными аллелями р7086К, которая ингибируется вортманнином, но не рапамицином, свидетельствует от том, что Р13К путь может проявлять влияния на р7086К независимо от регуляции активности тТОК.
Фермент р7086К модулирует синтез белка путем фосфорилирования 86 рибосомного белка. 86 фосфорилирование коррелирует с повышенной трансляцией мРНК, кодирующих компоненты трансляционного аппарата, включая рибосомные белки и факторы элонгации трансляции, повышенная экспрессия которых является важной для роста и пролиферации клеток. Эти мРНК содержат олигопиримидиновый участок на их 5' транскрипционном начале (обозначаемом 5'ТОР), который, как было показано, является важным для их регуляции на трансляционном уровне.
Дополнительно к его вовлечению в трансляцию, активация р7086К также задействована в контролирование клеточного цикла, дифференциацию нейронных клеток, регуляцию подвижности клеток и клеточную ответную реакцию, что является важным при метастазировании опухолей, иммунном ответе и восстановлении ткани. Антитела к р7086К отменяют митогенный ответ, запускающий вхождение фибробластов крыс в 8 фазу, указывая на то, что р7086К функция является важной для прохождения из С1 в 8 фазу в клеточном цикле. Кроме того, ингибирование пролиферации клеточного цикла с С1 в 8 фазу клеточного цикла с помощью рапамицина было идентифицировано в виде следствия ингибирования продукции гиперфосфорилированной активированной формы р7086К.
Роль р7086К в пролиферации опухолевых клеток и защите клеток от апоптоза основывается на его участии в передаче сигналов рецепторов факторов роста, сверхэкспрессии и активации в опухолевых тканях. Например, при нозерн- и вестерн-анализах было установлено, что амплификация Р86К гена со- 1 025098 провождается соответствующими повышениями мРНК и экспрессии белка соответственно (Сапсег Кек. (1999), 59:1408-11-ЕосаП/а1юп οί Р86К 1о СЬтотокота1 Кедюп 17с|23 апб ЭеЮгттаиоп οί Ик ЛтрПйсаНоп ш Вгеак! Сапсег).
Хромосома 17с|23 амплифицирована во вплоть до 20% первичных опухолей молочной железы, в 87% опухолей молочной железы, содержащей ВКСА2 мутации и в 50% опухолей, содержащих ВКСА1 мутаций, а также при других типах злокачественных новообразований, таких как поджелудочной железы, мочевого пузыря и нейробластомы (см. М. Ват1ипб, О. Мопш, 1. Копопеп, К. СотпеНкоп, 1. ТотПотк!, С. 8аи1ет, О.-Р. Ка11юшет1 и А. Ка11ютет1, Сапсег Кек., 2000, 60:5340-5346). Было показано, что 17ц23 амфлификации при раке молочной железы вовлечены РАТ1, КАЭ51С, Р86К, и 81СМА1В гены (Сапсег Кек. (2000): 60, р. 5371-5375).
Ген р7086К был идентифицирован в качестве мишени амплификации и сверхэкспрессии в этом участке, и наблюдается статистически достоверная связь между амплификацией и плохим прогнозом.
Клиническое ингибирование р7086К активации наблюдается у пациентов с раком почки, которых лечили с помощью СС1-779 (сложный эфир рапамицина), ингибитора вышерасположенной киназы тТОК. Описана достоверная линейная ассоциация между прогрессированием заболевания и ингибированием активности р7086К.
В ответ на энергетический стресс, опухолевый супрессор ЬКВ1 активирует АМРК, который фосфорилирует Т8С1/2 комплекс и предоставляет ему возможность инактивировать тТОК/р7086К путь. Мутации в ЬКВ1 вызывают синдром Пейтца-Егерса (Р18), где у пациентов Р18 в 15 раз больше вероятность развития рака, чем у общей популяции. Дополнительно, 1/3 аденокарциномы легких заякоривают инактивирующие ЬКВ1 мутации.
р7086К вовлечен в метаболические заболевания и нарушения. Было описано, что отсутствие р7086К защищает от возрастного и индуцированного питанием ожирения, в то время как усиливает чувствительность к инсулину. Роль для р7086К при метаболических заболеваниях и нарушениях, таких как ожирение, диабет, метаболический синдром, резистентность к инсулину, гипергликемия, гипераминоацидемия, и гиперлипидемия подтверждается этими наблюдениями.
Соединения, описанные в качестве пригодных для ингибирования р7086К, раскрыты в АО 03/064397, АО 04/092154, АО 05/054237, АО 05/056014, АО 05/033086, АО 05/117909, АО 05/039506, АО 06/120573, АО 06/136821, АО 06/071819, АО 06/131835, АО 08/140947 и РСт/и810/000313.
Соединения, описанные в качестве пригодных для ингибирования р7086К, раскрыты в АО 03/064397, АО 04/092154, АО 05/054237, АО 05/056014, АО 05/033086, АО 05/117909, АО 05/039506, АО 06/120573, АО 06/136821, АО 06/071819, АО 06/131835, АО 08/140947, АО 10/056563, АО 10/093419, АО 12/013282, АО 12/016001 и АО 12/069146.
Описание изобретения
Объектом настоящего изобретения является обеспечение новых соединений, которые модулируют киназную активность. Эта модуляция протеинкиназы включает, но не ограничивается следующим, ингибирование р7086К и ингибирование Ак1, что является полезным для лечения гиперпролиферативных заболеваний, в особенности тех, которые связаны с гиперактивностью вышеуказанных протеинкиназ, таких как злокачественное новообразование у млекопитающих, с улучшенными фармакологическими свойствами как в отношении их активности, так и характеристик растворимости, метаболического клиренса и биодоступности.
В результате данное изобретение обеспечивает новые соединения гетероциклических пиримидинил- и пиридиниламинов и их фармацевтически приемлемые соли, сольватов или пролекарств, которые являются ингибиторами киназ и пригодны для лечения вышеуказанных заболеваний.
Соединения определены формулой (I)
и их фармацевтически приемлемые соли, где К1 представляет собой фенил, возможно замещенный 1-2 радикалами, выбранными из фтора, хлора, метила, трифторметила, метокси, трифторметокси, циано, гидроксиметила, аминометила,
2-гидроксипроп-2-ила, гидрокси, карбамоила, метоксикарбонила, карбокси; или
К1 представляет собой пиридинил, возможно замешенный одним радикалом, выбранным из метила, метокси, хлора, фтора, амино, морфолин-4-ила, пиперазин-1-ила; пиримидин-5-ил, возможно замещен- 2 025098 ный в положении 2 радикалом амино или диметиламино; индол-6-ил, 2-метилтиазол-5-ил, пиразол-4-ил, изооксазол-4-ил, 4,5-дигидроизоксазол-4-ил, пиррол-3-ил; или
К1 представляет собой фтор, хлор, бром, циано, формил, С!-3алкокси, 2,2,2-трифторэтокси, этил(метил)аминометил, гидроксиметил, карбамоил, 2-метоксикарбонилэтенил, 2-карбамоилэтенил,
3-метоксипроп-1-енил, этенил, 1-метилэтенил, С1-3алкил, 2-циклопропилэтил, нитро, амино, ацетиламино, карбокси, 2-этоксиэтил, 2-циклопропилэтенил, С3-4циклоалкил, циклопент-1-енил;
К2 представляет собой Н, ΝΗ2 или ΜβΝΗ;
К3 представляет собой Ν;
К4 представляет собой Н, Ме, пиперидин-4-ил, пирролидин-3-ил, азетидин-3-ил, азетидин-2-ил, пирролидин-2-илметил, азетидин-3-илметил, азетидин-2-илметил, 1-метилазетидин-3-ил, 1-гидроксиметилазетидин-3-илметил, 1-метилазетидин-3-илметил, 2-аминоэтил, 2-(диметиламино)этил, 2-метиламиноэтил, трет-бутиламиноэтил, этиламиноэтил, диэтиламиноэтил, (2-метоксиэтил)метиламиноэтил, (3-хлорпропил)аминоэтил, изопропилэтиламиноэтил, (2-диметиламиноэтил)метиламиноэтил,
2-(бензилметиламино)этил, 2-изобутиламиноэтил, 2-гидроксиэтил, 2-изопропиламиноэтил, 2-(2-метокси1- метилэтиламино)этил, 2-изобутиламиноэтил. 2-метиламиноэтил, 2-трет-бутиламиноэтил,
2- (циклопропилметиламино)этил, 2-(изопропилметиламино)этил, 2-циклопентиламиноэтил,
2-(1,1-диметилпропиламино)этил, 2-(1,1-диметилпропиламино)этил, пирролидин-1-илэтил, необязательно замещенный одним или двумя атомами фтора; пиперидин-1-илэтил, необязательно замещенный одним или двумя атомами фтора; азетидин-1-илэтил, необязательно замещенный метилом или одним или двумя атомами фтора; морфолин-4-илэтил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-илэтил, 2-окса-6-азаспиро [3.4] окт-6-илэтил, 6-окса-1 -азаспиро [3.3] гепт-1 -илэтил;
К5 представляет собой фенил, возможно замещенный 1-2 радикалами, выбранными из хлора, фтора, трифторметила, дифторметокси, метила, сульфамоила, мезила; или
К5 представляет собой пиридинил, замещенный двумя галогенами или одним радикалом, выбранным из хлора, фтора, С1-4алкила, трифторметила, метокси, циклопропила; или
К5 представляет собой циклогексил. фуран-3-ил, тиен-3-ил, изоксазол-4-ил, пиразол-4-ил, бензопиразол-5-ил, 1-оксо-1Н-пиридин-4-ил, 2-диметиламинопиримидин-5-ил.
В предпочтительном варианте осуществления соединения согласно изобретению соответствуют формуле (II), в которой все заместители имеют значения, указанные для формулы (I):
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления соединения согласно изобретению соответствуют подформулам 1-19 формул (I) или (II), где в подформуле 1
К1 представляет собой фтор, хлор, бром, циано, формил, С!-3алкокси, 2,2,2-трифторэтокси, карбамоил, 3-метоксипроп-1-енил, этенил, 1-метилэтенил, Ц-3алкил, 2-этоксиэтил, фенил, пиридинил, пиримидин-5-ил, пиразол-4-ил, изооксазол-4-ил, 4,5-дигидроизоксазол-4-ил, пиррол-3-ил;
в подформуле 2
К2 представляет собой ΝΗ2; в подформуле 3 К3 представляет собой Ν; в подформуле 4
К4 представляет собой Ме, пиперидин-4-ил, пирролидин-3-ил, азетидин-3-ил, азетидин-2-ил, пирролидин-2-илметил, азетидин-3-илметил, азетидин-2-илметил, 1-метилазетидин-3-ил, 1-метилазетидин-3илметил, 2-аминоэтил, 2-(диметиламино)этил, 2-метиламиноэтил, трет-бутиламиноэтил, этиламиноэтил, диэтиламиноэтил, (2-метоксиэтил)метиламиноэтил, изопропилэтиламиноэтил, (2-диметиламиноэтил)метиламиноэтил, 2-(бензилметиламино)этил, 2-изобутиламиноэтил, 2-изопропиламиноэтил, 2-(2-метокси-1-метилэтиламино)этил, 2-изобутиламиноэтил, 2-метипаминоэтил, 2-трет-бутиламиноэтил, 2-(циклопропилметиламино)этил, 2-(изопропилметиламино)этил, 2-циклопентиламиноэтил,
2-(1,1-диметилпропиламино)этил, 2-(1,1-диметилпропиламино)этил, пирролидин-1-илэтил, пиперидин-1илэтил. азетидин-1-илэтил, необязательно замещенный метилом; морфолин-4-илэтил;
в подформуле 5
К5 представляет собой циклогексил, фенил или пиридил, который не замещен или моно- или дизамещен галогеном, трифторметилом, дифторметокси, сульфамоилом, мезилом, С1-4алкилом, метокси,
- 3 025098 никлопропилом;
в подформуле 6
К1 представляет собой фтор, хлор, бром, циано, формил, С!-3алкокси, 2,2,2-трифторэтокси, карбамоил, 3-метоксипроп-1-енил, этенил, 1-метилэтенил, С1-3алкил, 2-этоксиэтил, фенил, пиридинил, пиримидин-5-ил, пиразол-4-ил, изооксазол-4-ил, 4,5-дигидроизоксазол-4-ил, пиррол-3-ил;
К2 представляет собой ΝΗ2;
К3 представляет собой Ν; в подформуле 7 К2 представляет собой ΝΗ2;
К3 представляет собой Ν;
К4 представляет собой собой Ме, пиперидин-4-ил, пирролидин-3-ил, азетидин-3-ил, азетидин-2-ил, пирролидин-2-илметил, азетидин-3-илметил, азетидин-2-илметил, 1-метилазетидин-3-ил, 1метилазетидин-3-илметил, 2-аминоэтил. 2-(диметиламино)этил, 2-метиламиноэтил, трет-бутиламиноэтил. этиламиноэтил, диэтиламиноэтил, (2-метоксиэтил)метиламиноэтил, изопропилэтиламиноэтил, (2-диметиламиноэтил)метиламиноэтил, 2-(бензилметиламино)этил, 2-изобутиламиноэтил,
2-изопропиламиноэтил, 2-(2-метокси-1-метилэтиламино)этил, 2-изобутиламиноэтил, 2-метиламиноэтил, 2-трет-бутиламиноэтил, 2-(циклопропилметиламино)этил, 2-(изопропилметиламино)этил,
2-циклопентиламиноэтил, 2-(1,1-диметилпропиламино)этил, 2-(1,1-диметилпропиламино)этил, пирролидин-1-илэтил, пиперидин-1-илэтил, азетидин-1-илэтил, необязательно замещенный метилом; морфолин4-илэтил;
в подформуле 8
К2 представляет собой ΝΗ2;
К3 представляет собой Ν;
К5 представляет собой циклогексил, фенил или пиридил, который не замещен или моно- или дизамещен галогеном, трифторметилом, дифторметокси, сульфамоилом, мезилом, С1-4алкилом, метокси, циклопропилом;
в подформуле 9
К1 представляет собой фтор, хлор, бром, циано, формил, С!-3алкокси, 2,2,2-трифторэтокси, карбамоил, 3-метоксипроп-1-енил, этенил, 1-метилэтенил, С1-3алкил, 2-этоксиэтил, фенил, пиридинил, пиримидин-5-ил, пиразол-4-ил, изооксазол-4-ил, 4,5-дигидроизоксазол-4-ил, пиррол-3-ил;
К2 представляет собой ΝΗ2;
К3 представляет собой Ν;
К5 представляет собой циклогексил, фенил или пиридил, который не замещен или моно- или дизамещен галогеном, трифторметилом, дифторметокси, сульфамоилом, мезилом, С1-4алкилом, метокси, циклопропилом;
в подформуле 10
К1 представляет собой фтор, хлор, бром, циано, формил, С!-3алкокси, 2,2,2-трифторэтокси, карбамоил, 3-метоксипроп-1-енил, этенил, 1-метилэтенил, С1-3алкил, 2-этоксиэтил, фенил, пиридинил, пиримидин-5-ил, пиразол-4-ил, изооксазол-4-ил, 4,5-дигидроизоксазол-4-ил, пиррол-3-ил;
К2 представляет собой ΝΗ2;
К3 представляет собой Ν;
К4 представляет собой Ме, пиперидин-4-ил, пирролидин-3-ил, азетидин-3-ил, азетидин-2-ил, пирролидин-2-илметил, азетидин-3-илметил, азетидин-2-илметил, 1-мегилазетидин-3-ил, 1-метилазетидин-3илметил, 2-аминоэтил, 2-(диметиламино)этил, 2-метиламиноэтил, трет-бутиламиноэтил, этиламиноэтил, диэтиламиноэтил, (2-метоксиэтил)метиламиноэтил, изопропилэтиламиноэтил, (2-диметиламиноэтил)метиламиноэтил, 2-(бензилметиламино)этил, 2-изобутиламиноэтил, 2-изопропиламиноэтил, 2-(2-метокси-1-метилэтиламино)этил, 2-изобутиламиноэтил, 2-метиламиноэтил, 2-трет-бутиламиноэтил, 2-(циклопропилметиламино)этил, 2-(изопропилметиламино)этил, 2-циклопентиламиноэтил,
2-(1,1-диметилпропиламино)этил, 2-(1,1-диметилпропиламино)этил, пирролидин-1-илэтил, пиперидин-1илэтил, азетидин-1-илэтил, необязательно замещенный метилом; морфолин-4-илэтил, в подформуле 11
К2 представляет собой ΝΗ2;
К3 представляет собой Ν;
К4 представляет собой Ме, пиперидин-4-ил, пирролидин-3-ил, азетидин-3-ил, азетидин-2-ил, пирролидин-2-илметил, азетидин-3-илметил, азетидин-2-илметил, 1-метилазетидин-3-ил, 1-метилазетидин-3илметил, 2-аминоэтил, 2-(диметиламино)этил, 2-метиламиноэтил, трет-бутиламиноэтил, этиламиноэтил, диэтиламиноэтил, (2-метоксиэтил)метиламиноэтил, изопропилэтиламиноэтил, (2-диметиламиноэтил)метиламиноэтил, 2-(бензилметиламино)этил, 2-изобутиламиноэтил, 2-изопропиламиноэтил, 2-(2-метокси-1-метилэтиламино)этил, 2-изобутиламиноэтил, 2-метиламиноэтил, 2-трет-бутиламиноэтил, 2-(циклопропилметиламино)этил, 2-(изопропилметиламино)этил, 2-циклопентиламиноэтил,
2-(1,1-диметилпропиламино)этил, 2-(1,1-диметилпропиламино)этил, пирролидин-1-илэтил, пиперидин-1илэтил, азетидин-1-илэтил, необязательно замещенный метилом; морфолин-4-илэтил;
К5 представляет собой циклогексил, фенил или пиридил, который не замещен или моно- или диза- 4 025098 мещен галогеном, трифторметилом, дифторметокси, сульфамоилом, мезилом, С^алкилом, метокси, циклопропилом;
в подформуле 12
К1 представляет собой фтор, хлор, бром, циано, формил, С1-3алкокси, 2,2,2-трифторэтокси, карбамоил, 3-метоксипроп-1-енил, этенил, 1-метилэтенил, С1-3алкил, 2-этоксиэтил, фенил, пиридинил, пиримидин-5-ил, пиразол-4-ил, изооксазол-4-ил, 4,5-дигидроизоксазол-4-ил, пиррол-3-ил;
К2 представляет собой ΝΗ2;
К3 представляет собой Ν;
К4 представляет собой Ме, пиперидин-4-ил, пирролидин-3-ил, азетидин-3-ил, азетидин-2-ил, пирролидин-2-илметил, азетидин-3-илметил, азетидин-2-илметил, 1-метилазетидин-3-ил, 1-метилазетидин-3илметил. 2-аминоэтил, 2-(диметиламино)этил, 2-метиламиноэтил, трет-бутиламиноэтил, этиламиноэтил, диэтиламиноэтил, (2-метоксиэтил)метиламиноэтил, изопропилэтиламиноэтил, (2-димегиламиноэтил)метиламиноэтил, 2-(бензилметиламино)этил, 2-изобутиламиноэтил, 2-изопропиламиноэтил, 2-(2-метокси-1-метилэтиламино)этил, 2-изобутиламиноэтил, 2-метиламиноэтил, 2-трет-бутиламиноэтил, 2-(циклопропилметиламино)этил, 2-(изопропилметиламино)этил, 2-циклопентиламиноэтил,
2-(1,1-диметилпропиламино)этил, 2-(1,1-диметилпропиламино)этил, пирролидин-1-илэтил, пиперидин-1илэтил, азетидин-1-илэтил, необязательно замещенный метилом; морфолин-4-илэтил;
К5 представляет собой циклогексил, фенил или пиридил, который не замещен или моно- или дизамещен галогеном, трифторметилом, дифторметокси, сульфамоилом, мезилом, С1-4алкилом, метокси, циклопропилом, в подформуле 13
К1 представляет собой С1, ΟΝ, ΟΟΝΗ2, изопропил, изопропилокси, этенил;
К2 представляет собой ΝΗ2;
К3 представляет собой Ν, в подформуле 14 К2 представляет собой ΝΗ2;
К3 представляет собой Ν;
К4 представляет собой пирролидин-3-ил, азетидин-3-ил, азетидин-2-ил, пирролидин-2-илметил, азетидин-3-илметил, азетидин-2-илметил, 1-метилазетидин-3-ил, 1-метилазетидин-3-илметил, 2-(диметиламино)этил, трет-бутиламиноэтил, этиламиноэтил, диэтиламиноэтил, 2-изопропиламиноэтил, 2-изобутиламиноэтил, 2-метиламиноэтил, 2-трет-бутиламиноэтил, 2-(циклопропилметиламино)этил, 2(изопропилметиламино)этил, пирролидин-1-илэтил, азетидин-1-илэтил, необязательно замещенный метилом;
в подформуле 15
К2 представляет собой ΝΗ2;
К3 представляет собой Ν;
К5 представляет собой фенил или пиридил, который замещен в пара-положении галогеном и/или замещен в мета-положении галогеном или трифторметилом, мезилом, С1-4алкилом;
в подформуле 16
К1 представляет собой С1, ΟΝ, ΟΟΝΗ2, изопропил, изопропилокси. этенил;
К2 представляет собой ΝΗ2;
К3 представляет собой Ν;
К4 представляет собой пирролидин-3-ил, азетидин-3-ил, азетидин-2-ил, пирролидин-2-илметил, азетидин-3-илметил, азетидин-2-илметил, 1-метилазетидин-3-ил, 1-метилазетидин-3-илметил, 2-(диметиламино)этил, трет-бутиламиноэтил, этиламиноэтил, диэтиламиноэтил, 2-изопропиламиноэтил, 2-изобутиламиноэтил, 2-метиламиноэтил, 2-трет-бутиламиноэтил,
2-(циклопропилметиламино)этил, 2-(изопропилметиламино)этил, пирролидин-1-илэтил, азетидин-1илэтил, необязательно замещенный метилом;
в подформуле 17
К1 представляет собой С1, ΟΝ, ΟΟΝΗ2, изопропил, изопропилокси, этенил;
К2 представляет собой ΝΗ2;
К3 представляет собой Ν;
К5 представляет собой фенил или пиридил, который замещен в пара-положении галогеном и/или замещен в мета-положении галогеном или трифторметилом, мезилом, С1-4алкилом;
в подформуле 18
К2 представляет собой ΝΗ2;
К3 представляет собой Ν;
К4 представляет собой пирролидин-3-ил, азетидин-3-ил, азетидин-2-ил, пирролидин-2-илметил, азетидин-3-илметил, азетидин-2-илметил, 1-метилазетидин-3-ил, 1-метилазетидин-3-илметил, 2-(диметиламино)этил, трет-бутиламиноэтил, этиламиноэтил, диэтиламиноэтил, 2-изопропиламиноэтил, 2-изобутиламиноэтил, 2-метиламиноэтил, 2-трет-бутиламиноэтил,
2-(циклопропилметиламино)этил, 2-(изопропилметиламино)этил, пирролидин-1-илэтил, азетидин-1- 5 025098 илэтил, необязательно замещенный метилом;
К5 представляет собой фенил или пиридил, который замещен в пара-положении галогеном и/или замещен в мета-положении галогеном или трифторметилом, мезилом, С1-4алкилом;
в подформуле 19
К1 представляет собой С1, ΟΝ, ΟΟΝΗ2, изопропил, изопропилокси, этенил;
К2 представляет собой ΝΗ2;
К3 представляет собой Ν;
К4 представляет собой пирролидин-3-ил, азетидин-3-ил, азетидин-2-ил, пирролидин-2-илметил, азетидин-3-илметил, азетидин-2-илметил, 1-метилазетидин-3-ил, 1-метилазетидин-3-илметил, 2-(диметиламино)этил, трет-бутиламиноэтил, этиламиноэтил, диэтиламиноэтил, 2-изопропиламиноэтил, 2-изобутиламиноэтил, 2-метиламиноэтил, 2-трет-бутиламиноэтил,
2-(циклопропилметиламино)этил, 2-(изопропилметиламино)этил, пирролидин-1-илэтил, азетидин-1илэтил, необязательно замещенный метилом;
К5 представляет собой фенил или пиридил, который замещен в пара-положении галогеном и/или замещен в мета-положении галогеном или трифторметилом, мезилом, С1-4алкилом, и их фармацевтически приемлемые соли.
Даже в более предпочтительных вариантах осуществления заместители, обозначенные К1, К4 и К5 в формуле (I) выше, определены, как указано ниже [с неизмененными заместителями формулы (I) с определениями, указанными выше]:
К1 представляет собой формамид; этил; изопропил, На1; этокси, изопропокси, винил; карбонитрил; 1Н-пиразол-4-ил; 2,2,2-трифторэтокси; 4-фторфенил; 4-метоксифенил; 5-изоксазол-4-ил; метокси; 1Н-пиррол-3-ил; 5-изоксазол-4-ил; циклобутил; циклопропил; 5-циклопент-1-енил; изопропенил; гидроксиметил, 3,4-дифторфенил; 3-фторфенил; 2-фторфенил; пиридин-4-ил; 6-аминопиридин-3-ил; 2-метил-тиазол-5-ил; 6-метилпиридин-3-ил; пиридин-3-ил; 4-гидроксиметилфенил; (Е)-2-этоксивинил и метил;
К4 представляет собой 2-азетидин-1-илэтил; 2-диметиламиноэтил; 2-метиламиноэтил; 2-этиламиноэтил; 2-изопропиламиноэтил; 2-циклопропилметиламиноэтил; 2-метоксиэтиламиноэтил; 2-циклопропиламиноэтил; 2-аминоэтил; 2-циклопентиламиноэтил; 1-пиперидин-4-ил; 1-пирролидин-3ил; 1-азетидин-3-илметил; 1-метилазетидин-3-илметил; 2-пирролидин-1-илэтил; 2-трет-бутиламиноэтил; 2-циклопропиламиноэтил; 2-этилизопропиламиноэтил; 2-диэтиламиноэтил; 2-изобутиламиноэтил; 2-(1,1-диметилпропиламино)этил; 2-(изопропилметиламино)этил: 1-пирролидин-2-илметил; 1-азетидин2-илметил; азетидин-3-ил; 2-(2-диметиламиноэтилметиламино)этил; 2-(2-метоксиэтилметиламино)этил; 2-пиперидин-1 -илэтил; 2-(2-окса-6-азаспиро [3.4]окт-6-ил)этил; 2-(6-окса-1 -азаспиро [3.3]гепт-1-ил)этил; 2-(2-окса-6 -азаспиро [3.3] гепт-6 -ил)этил; 2-(3 -фторазетидин-1 -ил)этил; 2-(3,3 -дифторазетидин-1 -ил и 2-(3 -метилазетидин-1 -ил)этил;
К5 представляет собой 4-фтор-3-трифторметилфенил; 4-фтор-3-метилфенил;
2- трифторметилпиридин-4-ил; 2-изопропилпиридин-4-ил; 3-хлор-4-фторфенил; циклогексил; 3трифторметилфенил; 3-хлор-4-метоксифенил; 3-хлор-4-метилфенил; 3-фтор-4-метоксифенил; 3-фтор-4метилфенил; 2-трет-бутилпиридин-4-ил; 2-циклопропилпиридин-4-ил; 2-этилпиридин-4-ил; 4-метил-3трифторметилфенил; 3-дифторметокси-4-фторфенил; 1Н-пиразол-4-ил; изоксазол-4-ил; 4-дифторметоксифенил; фенил; тиофен-3-ил; фуран-3-ил; 6-хлорпиридин-2-ил; 2-фторпиридин-4-ил; 6-трифторметилпиридин-2-ил; 3-хлорофенил; 3-фгорфенил; 4-фтор-3-метоксифенил; 3,4-дифторфенил; 4-фторфенил; 4-хлорфенил; 2-фторфенил; 5-хлор-6-фторпиридин-3-ил; 2-метилпиридин-4-ил и
3- трифторметоксифенил.
В другом предпочтительном варианте осуществления заместители, обозначенные К1 в формуле (I), представлены в табл. 1.
- 6 025098
Таблица 1
В другом предпочтительном варианте осуществления заместители, обозначенные К4 в формуле (I), представлены в табл. 2.
- 7 025098
Таблица 2
Предпочтительные заместители для К4 в формуле (I)
В другом предпочтительном варианте осуществления заместители, обозначенные К5 в формуле (I), представлены в табл. 3.
- 8 025098
Таблица 3
Как правило, все остатки, которые встречаются больше одного раза, могут быть идентичными или различными, т е. независимыми друг от друга.
Соединения настоящего изобретения могут быть в форме соединений-пролекарств. Соединениепролекарство означает производное, которое превращено в биологически активное соединение в соответствии с настоящим изобретением в физиологических условиях в живом организме, например, путем окисления, восстановления, гидролиза или т.п., каждое из которых осуществляют ферментативным путем или без участия ферментов. Примерами пролекарств являются соединения, где аминогруппа в соединении настоящего изобретения ацилирована, алкилирована или форфорилирована, например, эйкозаноиламино, аланиламино, пивалоилоксиметиламино, или где гидроксильная группа ацилирована, алкилирована, форфорилирована или превращена в борат, например, ацетилокси, палмитоилокси, пивалоилокси, сукцинилокси, фумарилокси, аланилокси, или где карбоксильная группа эстерифицирована или амидирована, или где сульфгидрильная группа образует дисульфидный мостик с молекулой-носителем, например пептид, который доставляет лекарство селективно к цели и/или к цитозолю клетки. Эти соединения можно получить из соединений настоящего изобретения в соответствии с хорошо известными способами. Другими примерами пролекарств являются соединения, где карбоксилат в соединении настоящего изобретения превращен, например, в алкил-, арил-, холин-, амино, ацилоксиметиловый сложный эфир, линоленоиловый сложный эфир.
Соединения настоящего изобретения могут быть в форме метаболитов.
Там, где может иметь место таутомерия, например кетоенольная таутомерия, соединений настоящего изобретения или их пролекарств, индивидуальные формы, например кето- или енольная форма, заявляются отдельно или вместе в виде смесей в любом соотношении. То же самое касается стереоизомеров, например энантиомеров, цис/транс-изомеров, конформеров и т.п. При желании, изомеры можно отделить хорошо известными в уровне техники способами, например с помощью жидкостной хроматографии. То же самое касается энантиомеров, например, с использованием хиральных неподвижных фаз. Дополнительно, энантиомеры можно выделять посредством их превращения в диастереомеры, т.е. путем сочетания с энантиомерно чистым вспомогательным соединением, с последующим отделением полученных в результате диастереомеров и расщеплением вспомогательного остатка. Альтернативно, любой энантиомер соединения настоящего изобретения можно получить из стереоселективного синтеза с использованием оптически чистых исходных веществ.
- 9 025098
Соединения настоящего изобретения могут быть в форме фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические основания или кислоты и органические основания или кислоты. В случаях, где соединения настоящего изобретения содержат одну или несколько кислотных или основных групп, изобретение также включает их соответствующие фармацевтически или токсикологически приемлемые соли, в частности их фармацевтически пригодные для использования соли. Таким образом, соединения настоящего изобретения, которые содержат кислотные группы, могут присутствовать в форме соли и могут применяться в соответствии с изобретением, например, в виде солей щелочных металлов, соли щелочно-земельных металлов или в виде аммониевых солей. Более точные примеры таких солей включают натриевые соли, калиевые соли, кальциевые соли, магниевые соли или соли с аммиаком или органическими аминами, такими как, например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин, или с аминокислотами. Соединения настоящего изобретения, которые содержат одну или несколько основных групп, т.е. групп, которые могут быть протонированы, присутствовать в форме соли и могут применяться в соответствии с изобретением в виде их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами. Примеры пригодных кислот включают хлорид водорода, бромид водорода, фосфорную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, нафталиндисульфоновые кислоты, щавелевую кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, салициловую кислоту, бензойную кислоту, муравьиную кислоту, пропионовую кислоту, пивалевую кислоту, диэтилуксусную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, пимелиновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, сульфаминовую кислоту, фенилпропионовую кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, изониксотиновую кислоту, лимонную кислоту, адипиновую кислоту и другие кислоты, известные специалисту в данной области техники. Если соединения настоящего изобретения одновременно содержат кислотные и основные группы в молекуле, изобретение также включает, в дополнение к указанным солевым формам, внутренние соли или бетаины (цвиттерионы). Соответствующие соли можно получить обычными способами, известными специалисту в данной области техники, например путем введения их в контакт с органической или неорганической кислотой или основанием в растворителе или диспергаторе или путем анионного или катионного обмена с другими солями. Настоящее изобретение также включает все соли соединений настоящего изобретения, которые из-за низкой физиологической совместимости не являются пригодными для непосредственного применения в фармацевтических средствах, но которые можно использовать, например, в качестве промежуточных соединений для химических реакций или для получения фармацевтически приемлемых солей.
Термин замещенный предпочтительно относится к замещению вышеуказанными заместителями, где возможно множество степеней замещения, если не указано иначе.
Все физиологически приемлемые соли являются также в соответствии с изобретением.
Соединения формулы (I) могут иметь один или несколько центров хиральности. Соответственно, они могут встречаться в различных энантиомерных формах и быть рацемическими или оптически активными формами. Поэтому изобретение также относится к оптически активным формам (стереоизомеры), энантиомерам, рацематам, диастереомерам и гидратам и сольватам этих соединений.
Поскольку фармацевтическая активность рацематов или стереоизомеров соединений в соответствии с изобретением может отличаться, может быть желательным применение энантиомеров. В этих случаях конечный продукт или даже промежуточные соединения могут разделяться на энантиомерные соединения с помощью химических или физических методов, известных специалисту в данной области техники, или даже использоваться как таковые в синтезе.
В случае рацемических аминов диастереомеры образовываются из смеси путем реакции с оптически активным расщепляющим агентом. Примерами пригодных расщепляющих агентов являются оптически активные кислоты, такие как К- и δ-формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты, соответственно Ν-защищенной аминокислоты (например, Ν-бензоилпролин или Ν-бензолсульфонилпролин), или различных оптически активных камфорсульфоновых кислот. Также благоприятным является хроматографическое расщепление энантиомеров с помощью оптически активного расщепляющего агента (например, динитробензоилфенилглицин, триацетат целлюлозы или другие производные карбогидратов или хирально производные метакрилатные полимеры, иммобилизированные на силикагеле).
Пригодными элюентами для этого являются водные или спиртовые смеси растворителей, такие как, например, гексан/изопропанол/ацетонитрил, например, в соотношении 82:15:3. Лучшим способом растворения рацематов, содержащих сложноэфирные группы (например, ацетиловые сложные эфиры), является применение ферментов, в частности эстераз.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат соединение настоящего изобретения или фармацевтически приемлемую соль, в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Фармацевтическая композиция означает один или несколько активных ингредиентов и один или несколько инертных ингредиентов, которые составляют носитель, а также любой полученный в резуль- 10 025098 тате продукт, непосредственно или опосредованно, из комбинаций, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов или из разложения одного или нескольких ингредиентов или из других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции настоящего изобретения охватывают любую композицию, составленную путем смешивания соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемого носителя.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может дополнительно содержать одно или несколько других соединений в качестве активных ингредиентов, таких как одно или несколько дополнительных соединений настоящего изобретения, или соединение-пролекарство, или другие ингибиторы р7086К.
Фармацевтические композиции включают композиции, пригодные для перорального, ректального, местного, парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное), окулярного (глазного), пульмонального (назальная или буккальная ингаляция) или назального введения, хотя наиболее подходящий путь введения в любом вышеуказанном случае будет зависеть от природы и тяжести состояния, которое лечат, и от природы активного ингредиента. Они могут удобным образом присутствовать в стандартной лекарственной форме и быть приготовлены любым хорошо известным в области фармации способом.
В одном из вариантов осуществления указанные соединения и фармацевтическая композиция предназначены для лечения злокачественного новообразования, такого как рак мозга, легкого, толстой кишки, эпидермоидный рак, плоскоклеточный рак, рак мочевого пузыря, рак желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, ренальный рак, рак почки, печени, яичника, предстательной железы, колоректальный рак, рак матки, ректальный рак, рак пищевода, рак яичка, гинекологический рак, рак щитовидной железы, меланома, гематологических злокачественных опухолей, таких как острая миелоцитарная лейкемия, множественная миелома, хронический миелолейкоз, миелоидный клеточный лейкоз, глиома, саркома Капоши или любых других видов солидных или так называемых жидких опухолей. Предпочтительно злокачественное новообразование, которое подвергается лечению, выбрано из рака молочной железы, колоректального рака, рака легкого, предстательной железы или поджелудочной железы или глиобластомы.
Изобретение также относится к применению соединений в соответствии с изобретением для получения лекарственного средства для лечения гиперпролиферативных заболеваний, связанных с гиперактивностью р7086К, а также заболеваний, модулированных каскадом р7086К, у млекопитающих, или расстройств, опосредованных аберрантной пролиферацией, таких как злокачественное новообразование и воспаление.
Изобретение также относится к соединению или фармацевтической композиции для лечения заболевания, связанного с васкулогенезом или ангиогенезом у млекопитающего, которые включают терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или гидрата и фармацевтически приемлемый носитель.
В одном из вариантов осуществления указанное соединение или фармацевтическая композиция предназначены для лечения заболевания, выбранного из группы, которая включает ангиогенез опухоли, хроническое воспалительное заболевание, такое как ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, атеросклероз, кожные заболевания, такие как псориаз, экзема, и склеродерма, диабет, диабетическую ретинопатию, ретинопатию недоношенных и возрастную дегенерацию макулы.
Соединения или фармацевтическая композиция, определенные выше, могут использоваться для ингибирования атипичного клеточного роста у млекопитающего, которая включает количество соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или пролекарства, в комбинации с количеством другого противоракового терапевтического средства, где количества соединения, соли, сольвата или пролекарства и химиотерапевтического средства вместе являются эффективными для ингибирования атипичного клеточного роста. Многие противораковые терапевтические средства в настоящее время известны в данной области техники. В одном из вариантов осуществления противораковое терапевтическое является химиотерапевтическим средством, выбранным из группы, которая включает ингибиторы митоза, алкилирующие агенты, антиметаболиты, интеркалирующие антибиотики, ингибиторы факторов роста, ингибиторы клеточного цикла, фермента, ингибиторы типоизомеразы, модификаторы биологического отклика, антигормональные средства, ингибиторы ангиогенеза и антиандрогены. В другом варианте осуществления противораковое терапевтическое средство представляет собой антитело, выбранное из группы, которая включает бевацизумаб, СО40-специфические антитела, ο1ιΤΝΤ-1/Β. денозумаб, занолимумаб, 1ОР1К-специфические антитела, линтузумаб, эдреколомаб, \УХ 0250, ритуксимаб, тицилимумаб, трастузумаб и цетуксимаб. В еще другом варианте осуществления противораковое терапевтическое средство представляет собой ингибитор другой протеинкиназы, такой как Лк!, Ах1, Аигога А, Аигога В, Йутк2, ерка2, ГдГг3, ί§Γ1τ, 1КК2, ΊΝΚ3, УедГг1, УедГг2, УсдГгЗ (также известная как Р1!-4), КИК, МЕК, МЕТ, Р1к1, К8К1, 8гс, ТгкА, 2ар70, сКй, ЬКаГ, ЕОРК, 1ак2, Р13К, ЖМ-А1к, с-АЬ1, ВТК, РАК, РИОРК, ТАК1, МшК, Р1!-3, РИК1 и Егк.
Соединения по изобретению могут использоваться в способе ингибирования атипичного клеточного роста у млекопитающего или лечения гиперпролиферативного нарушения, который включает введе- 11 025098 ние млекопитающему количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, или пролекарства в комбинации с лучевой терапией, где количества соединения, соли, сольвата или пролекарства, представленные в комбинации с лучевой терапией, эффективны для ингибирования атипичного клеточного роста или лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего. Техники введения лучевой терапии известны из уровня техники, и эти техники можно использовать в комбинированной терапии, описанной в настоящем документе. Введение соединения согласно изобретению в этой комбинированной терапии можно определить, как описано в настоящем документе. Полагают, что соединения в соответствии с настоящим изобретением могут придавать атипичным клеткам большую чувствительность к лечению с применением лучевой терапии для уничтожения и/или ингибирования роста таких клеток.
Соединения по изобретению могут использоваться в способе сенсибилизации атипичных клеток у млекопитающего к лечению с применением лучевой терапии, который включает введение млекопитающему количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, или пролекарства, где количество является эффективным для сенсибилизации атипичных клеток к лечению с помощью лучевой терапии. Количество соединения, соли или сольвата в этом методе можно определить в соответствии с методами для установления эффективных количеств таких соединений, описанных в настоящем документе. Изобретение также относится к способу ингибирования атипичного клеточного роста у млекопитающего, который включает применение количества соединения согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, его пролекарства, или его производного, меченного радиоактивным изотопом, и количества одного или нескольких веществ, выбранных из антиангиогенных агентов, ингибиторов передачи сигналов и антипролиферативных агентов.
При практическом использовании соединения в соответствии с настоящим изобретением можно комбинировать в качестве активного ингредиента в тесной смеси с фармацевтическим носителем в соответствии с общепринятыми методиками приготовления лекарственных средств. Носитель может иметь различные формы в зависимости от формы препарата, желательного для введения, например перорального или парентерального (включая внутривенное). Для приготовления композиций для пероральных дозированных форм можно использовать любые обычные фармацевтические среды, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, красители и др. В случае пероральных жидких препаратов можно использовать любые обычные фармацевтические среды, такие как, например, суспензии, эликсиры и растворы; или носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, замасливатели, связующие, дезинтеграторы и др. В случае твердых пероральных препаратов композиция может находиться в таких формах, как, например, порошки, твердые и мягкие капсулы и таблетки, при этом твердые пероральные препараты являются предпочтительными относительно жидких препаратов.
В связи с простотой их введения таблетки и капсулы является наиболее благоприятными пероральными дозируемыми единичными формами, в этих случаях обязательно используются твердые фармацевтические носители. Если это является желательным, то таблетки могут быть покрыты оболочкой с помощью стандартных водных или неводных техник. Такие композиции и препараты должны содержать по меньшей мере 0,1% активного соединения. Процент активного соединения в этих композициях, очевидно, может изменяться и подходяще может составлять от приблизительно 2 до приблизительно 60% от массы единицы. Количество активного соединения в таких терапевтически пригодных композициях будет таким, чтобы получить эффективную дозу. Активные соединения также можно вводить интраназально, например, в виде жидких капель или спрея.
Таблетки, пилюли, капсулы и другие формы также могут содержать связующее, такое как трагакантовую камедь, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин; наполнители, такие как дикальций фосфат; дезинтегрирующее средство, такое как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновую кислоту; замасливатель, такой как стеарат магния; и подсластитель, такой как сахароза, лактоза или сахарин. Если единичная дозированная форма представляет собой капсулу, то она может содержать, дополнительно к веществам вышеописанного типа, жидкий носитель, такой как жирное масло.
Различные другие вещества могут присутствовать в виде покрытий или для модификации физической формы дозированной единицы. Например, таблетки могут быть покрыты с помощью шеллака, сахара или обоих веществ. Сироп или эликсир может содержать, дополнительно к активному компоненту, сахарозу в качестве подсластителя, метил и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и ароматизатор, такой как вишневый или апельсиновый ароматизатор.
Соединения согласно настоящему изобретению также могут вводиться парентерально. Растворы или суспензии этих активных соединений могут быть приготовлены в воде, подходяще смешаны с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии также могут быть приготовлены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. При обычных условиях хранения и применения эти препараты содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов.
- 12 025098
Фармацевтические формы, подходящие для инъекций, включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для экстемпоральных препаратов стерильных инъекционных растворов или дисперсий. Во всех случаях форма должна быть стерильной и должна быть жидкой до такой степени, чтобы ее легко можно было вводить с помощью шприца. Она должна быть стабильной в условиях изготовления и хранения и должна быть защищена от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их подходящие смеси и растительные масла.
Любой подходящий путь введения может применяться для обеспечения млекопитающего, в особенности человека, эффективной дозой соединения согласно настоящему изобретению. Например, можно применять пероральный, ректальный, местный, парентеральный, глазной, легочный, назальный и другие пути. Дозированные формы включают таблетки, лепешки, дисперсии, суспензии, растворы, капсулы, кремы, мази, аэрозоли и др. Предпочтительно соединения согласно настоящему изобретению вводят перорально.
Эффективная дозировка применяемого активного компонента может изменяться в зависимости от конкретного применяемого соединения, способа введения, состояния, подвергаемого лечению, и тяжести состояния, подвергаемого лечению. Такие дозировки легко могут быть установлены специалистом в данной области техники.
При лечении или предотвращении злокачественного новообразования, воспаления или других пролиферативных заболеваний, для которых показаны соединения согласно настоящему изобретению, обычно удовлетворительные результаты получают, если соединения в соответствии с настоящим изобретением вводят в суточной дозе от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/кг веса тела животного, предпочтительно представленных в виде единичной суточной дозы.
Для наиболее крупных млекопитающих общая суточная доза составляет от приблизительно 0,2 до приблизительно 2000 мг, предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 1000 мг. Для взрослого человека весом 70 кг общая суточная доза обычно будет составлять от приблизительно 0,5 до приблизительно 1000 мг. Эта схема дозирования может регулироваться для обеспечения оптимального терапевтического ответа.
Соединения по изобретению могут использоваться в наборе (комплекте), который состоит из отдельных пакетов:
а) эффективного количества в соответствии с изобретением или его физиологически приемлемой соли, сольвата или пролекарства;
б) эффективного количества дополнительного активного ингредиента лекарственного средства.
Набор включает подходящие контейнеры, такие как коробочки, индивидуальные флаконы, пакеты или ампулы. Набор может, например, включать отдельные ампулы, каждая из которых содержит эффективное количество соединения в соответствии с изобретением и/или их фармацевтически пригодных производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и эффективное количество дополнительного активного ингредиента лекарственного средства в растворенной или лиофилизированной форме.
- 13 025098
Экспериментальный раздел
Некоторые сокращения, которые можно встретить в данном описании, указаны ниже. Сокращения.
Обозначения
АСИ Ацетонитрил
АТФ Аденозинтри фосфат
Ь Широкий пик
й Дублет
ДМСО Диметилсульфоксид
ΏΙΕΑ Ν,Ν-Диизопропилэтиламин
ϋΤΤ Дитиотреитол
ΕϋΤΑ Этилендиаминтетрауксусная кислота
эквив, Эквиваленты
Е( Этил
ч час
НЕРЕ5 4-(2-гидроксиэтил)-1 -пиперазинэтансульфоновая кислота
ВЭЖХ Высокоэффективная жидкостная хроматография
ЖХ/МС Сочетание жидкостной хроматографии с массспектрометрией
ш мультиплет
м молекулярный ион
т/ζ отношение массы к заряду
Ме метил
МИН минута
мс масс-спектрометрия
н. нормальная (единица концентрации)
ΝΜΟ 4-метилморфолин-У-оксид
ЯМР Ядерный магнитный резонанс
зг Защитная группа
фунт/кв. дюйм Фунт на квадратный дюйм
ч Квартет
кг Фактор удержания
кт Комнатная температура
κι. Время удержания
5 Синглет
Трет Третичный
ТЕА Триэтиламин
ТФУ Трифторуксусная кислота
ТНАВ Бромид тетрагексиламмония
ТГФ Т етрагидрофуран
УФ ультрафиолетовый
вид Видимая область спектра
Соединения согласно настоящему изобретению можно получить в соответствии с методиками следующих схем и примеров, с использованием подходящих веществ, и они дополнительно проиллюстрированы с помощью следующих специфических примеров.
Кроме того, используя методики, описанные в данном документе, в сочетании с обычными в уровне техники, можно легко получить дополнительные соединения настоящего изобретения, заявленные в данном документе. Однако соединения, проиллюстрированные в примерах, не следует толковать как формирующие единственный вид, рассматриваемый как изобретение. Примеры дополнительно иллюстрируют детали для получения соединений настоящего изобретения. Специалисты в данной области техники легко поймут, что известные вариации условий и способов следующих препаративных технологий могут быть использованы для получения этих соединений.
Настоящие соединения, как правило, выделяют в форме их фармацевтически приемлемых солей, таких как описанные выше. Амины в форме свободных оснований, соответствующие выделенным солям, можно получить путем нейтрализации пригодным основанием, таким как водный раствор гидрокарбоната натрия, карбоната натрия, гидроксида натрия и гидроксида калия, и экстракции освобожденного амина в форме свободного основания в органический растворитель с последующим упариванием. Амин в форме свободного основания, выделенный таким способом, можно дополнительно превратить в другую фармацевтически приемлемую соль посредством растворения в органическом растворителе с последующим добавлением подходящей кислоты и последующим упариванием, осаждением или кристаллизацией.
- 14 025098
Изобретение будет проиллюстрировано, но не ограничено, исходя из специфических вариантов осуществления, описанных в следующих схемах и примерах. Если на схемах не указано иначе, переменные имеют то же значение, как описано выше.
Если не описано иначе, все исходные вещества получают от коммерческих поставщиков и используют без дополнительной очистки. Если не описано иначе, все температуры выражают в °С и все реакции осуществляют при комнатной температуре. Соединения очищали с помощью либо хроматографии на силикагеле, либо препаративной ВЭЖХ.
Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений формулы (I) и формулы (II) в соответствии с нижеописанными схемами и демонстрационными примерами.
Схемы синтеза, описывающие промежуточные соединение и соединения конечных продуктов
Аминопиримидинхлоридные промежуточные соединения были коммерчески доступны или получены в соответствии с путями синтезы, приведенными на схемах 1 -3.
Формамидацетат вводили в реакцию с 1а в присутствии этоксида натрия в сухом этаноле с получением 1Ь, которое превращали в 1с с помощью РОС13 в присутствии ТЕА в толуоле. Затем 1с вводили в реакцию с водным аммиаком в н-бутаноле при 100°С с получением 16.
4-Амино-6-хлорпиримидин-5-ол 2а вводили в реакцию с алкилированными реагентами для получения желаемых аминопиримидинхлоридных промежуточных соединений 2Ь.
Схема 3
4,5,6-трихлорпиримидин 3а вводили в реакцию с водным метиламином в 2-пропанолом с получением 5,6-дихлор-И-метилпиримидин-4-амина 3Ь.
4-Имидазол-2-илпиперидиновые промежуточные соединения получали в соответствии с путями синтеза, представленными на схемах 4-6.
- 15 025098
трет-Бутил 4-формилпиперидин-1-карбоксилат 4а вводили в реакцию с водным глиоксалем в присутствии водного гидроксида аммония в метаноле с получением трет-бутил 4-(1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-карбоксилата 4Ь, который бромировали с получением трет-бутил 4-(4-бром-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата 4с; 4с алкилировали 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пираном с последующим удалением группы ТНР в кислотных условиях с получением трет-бутил 4-(4-бром-1-(2гидроксиэтил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата 4ά. Реакцию сочетания Сузуки осуществляли с помощью бромидного промежуточного соединения 4ά с получением 4е; 4е вводили в реакцию с метансульфонилхлоридом или 4-метилбензолсульфонилхлоридом, после чего гасили с помощью амина с получением 4£, которое обрабатывали хлороводородом в метаноле или трифторуксусной кислотой в ДХМ для получения промежуточных соединений аминов 4д.
трет-Бутил 4-(4-бром-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат 4ά превращали в трет-бутил 4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-бром-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат 5а. Реакцию сочетания Сузуки осуществляли с помощью промежуточного соединения бромида 5а с последующим снятием защиты Вое в кислотных условиях с получением 4-(4-Аг-1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидина 5Ь.
- 16 025098
Схема 6
Бромкетон 6а вводили в реакцию с 1,3,5,7-тетраазаадамантаном с получением 6Ь, которое подвергали амидному сочетанию с образованием 6с; 6с циклизировали в присутствии ацетата аммония с образованием 66, которое затем было превращено в СЬ/-защищенное 6е; 6е алкилировали 2-(бромметил)-1,3диоксоланом в присутствии сильного основания с образованием 6Г с последующим кислотным гидролизом с получением альдегидом 6д. Восстановительное аминирование 6д с помощью соответствующих вторичных аминов давало 61ι. Снятие с защиты с 61ι давало промежуточные соединения 4-имидазол-2илпиперидинов 6ί.
Соединения со структурой, как в формуле (II), получают следующими путями синтеза (схемы 7-9).
Аминопиримидинхлориды 7а (коммерчески доступные или полученные в соответствии со схемами
1-3) вводили в реакцию со вторичным амином 7Ь (полученным в соответствии со схемами 4-6) в присутствии основания для получения соединений 7с. Затем реакцию сочетания Сузуки осуществляли с соединениями 7с, в то время как К1 являет собой бромид и бороновую кислоту или сложный эфир с получением соединений 76. Гидролиз соединений 7с при К1 = нитрил обеспечивает соединения 7е.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения аминопиримидинхлориды 7а могут быть более в общем представлены как:
- 17 025098
где ЬО представляет собой любую уходящую группу, как правило, используемую в нуклеофильных замещениях, более предпочтительно На1, как, например, С1 или Вг.
Аминопиримидинхлориды 7а (коммерчески доступные или полученные в соответствии со схемами
1-3) вводили в реакцию с аминами 8а (полученными путем снятия защиты с промежуточных соединений 4е (схема 4)) в присутствии основания для получения соединений 8Ь. Реакцию мезилирования осуществляли на соединениях 8Ь с образованием соединения 8с, которое концентрировали затем алкилировали желаемым амином с получением соединений 86. Г идролиз соединений 86 при К1 = нитрил обеспечивало соединения 8е.
Схема 9
Промежуточные соединения 6е обрабатывали ΝαΗ и затем сочетали с алкильными реагентами 9а с образованием 9Ь. СЬ/-группу 9Ь удаляли с помощью каталитического гидрирования с получением 9с. Аминопиримидинхлориды 7а сочетали с 9с с получением 96, а снятие защиты Вос с 96 давало 9е.
Аналитические методики.
Аналитическую ЖХ/МС осуществляли, используя три следующих метода.
- 18 025098
Метод А.
Колонку БВсоусгу С18, 5 мкм, 3x30 мм, использовали при скорости потока 400 мкл/мин, пробоотборная петля 5 мкл, подвижная фаза: (А) вода с 0.1% муравьиной кислоты, подвижная фаза: (В) метанол с 0.1% муравьиной кислоты; время удержания приведено в минутах.
Подробности метода: (I) работали с использованием насоса О1311А (АдПсп1) для четырёхкомпонентных смесей с УФ/ВИД, детектором на диодной матрице 01315В (Адйей) и МС-детектором Ипйдап ЬСЦ Био в ЕМ + режим с УФ-детектированием при 254 и 280 нм с градиентом 15-95% (В) за 3,2 мин линейный градиент, (II) удерживали в течение 1,4 мин при 95% (В), (III) уменьшали от 95-15% (В) за 0,1 мин линейный градиент, (IV) удерживали в течение 2.3 мин при 15% (В).
Метод В.
Колонку \Уа1сг5 8утте1гу С38, 3,5 мкм, 4,6x75 мм, использовали при скорости потока 1 мл/мин, пробоотборная петля 10 мкл, подвижной фазой (А) является вода с 0.05% ТФУ, подвижной фазой (В) является ΑΟΝ с 0.05% ТФУ; время удержания приведено в минутах.
Подробности метода: (I) работали с использованием двойного насоса 01312А (АдПей) с УФ/ВИД, детектором на диодной матрице 01315В (АдПей) и МС-детектором АдПей 01956В (8Ь) в ЕМ + режим с УФ-детектированием при 254 и 280 нм с градиентом 20-85% (В) за 10 мин линейный градиент, (II) удерживали в течение 1 мин при 85% (В), (III) уменьшали от 20-85% (В) за 0.2 мин линейный градиент, (IV) удерживали в течение 3,8 мин при 20% (В).
Метод С.
Градиент: 4.2 мин/поток: 2 мл/мин 99:01 - 0:100 вода + 0.1 об.% ТФУ; Ацетонитрил + 0.1 об.% ТФУ; 0.0-0.2 мин: 99:01; 0.2-3.8 мин: 99:01 0:100; 3.8-4.2 мин: 0:100; Колонка: СЬгошоШЬ РегТогтаисе
КР18е; длиной 100 мм, диаметром 3 мм; длина волны: 220 нм.
Аналитическая хиральная ВЭЖХ.
Аналитическую хиральную ВЭЖХ осуществляли с использованием колонки СЫга1Рак АО-Η (250x4.6 мм) компании Э;исе1 СНет1са1 ППиУпех ЫП. на системе АдПей 1100 8епех Для метода использовали инжекцию 5.0 мкл, со скоростью потока 1 мл/мин 100% метанола в течение 15 мин при 25°С и УФ-детектирование при 254 и 280 нм.
Препаративная ВЭЖХ.
Препаративную ВЭЖХ осуществляли с использованием колонки \Уа1ег5 ЛПапЩ ПС18 ΘΒΌ™ 10 мкм (30x250 мм) или колонки \Уа1ег5 §иийге Ргер С18 ΘΒΌ 10 мкм (30x250 мм). Колонки использовали при скорости потока 60 мл/мин на системе \Уа1ег5 Ргер ЬС 4000, оснащенной пробоотборной петлей (10 мл) и УФ/ВИД-детектором П5СО ИА-6. Подвижную фазу извлекали из двух резервуаров с растворителями, содержащими (А) воду и (В) ацетонитрил квалификации для ВЭЖХ. Для типичной препаративной работы использовали линейный градиент (например, 0-60%растворитель В в течение 60 мин).
Примеры
Демонстрационные примеры, представленные ниже, предназначены для иллюстрации отдельных вариантов осуществления изобретения и не предназначены для ограничения рамок объема описания или формулы изобретения каким-либо образом.
Получение промежуточных соединений.
Образец синтеза промежуточного соединения А (схема 1)
6-Хлор-5-этилпиримидин-4-амин
Стадия 1. 5-Этилпиримидин-4,6-диол.
К перемешиваемому раствору этоксида натрия (21% в этаноле, 349 мл, 1.06 моль) в сухом этаноле (500 мл) партиями добавляли формамид-ацетат (30.4 г, 0.29 моль) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 15 мин и затем добавляли раствор диэтилэтилмалоната (50.0 г, 0.26 моль) в этаноле (200 мл) по каплям при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 14 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Сырой осадок растворяли в воде (250 мл) и подкисляли (рН~3-4) водным раствором НС1 (1.5н., 100 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (100 мл) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (27.0 г, 72.5%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХМС: Найденная масса (М+, 141.0),
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 11.54 (Ь5, 2Н), 7.86 (5, 1Н), 2.28-2.22 (т, 2Н), 0.95-0.91 (т, 3Н).
Стадия 2. 4,6-Дихлор-5-этилпиримидин.
К суспензии 5-этилпиримидин-4, 6-диола (20.0 г, 0.14 моль) в сухом толуоле (200 мл) добавляли триэтиламин (20.0 мл, 0.004 моль) при КТ в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали до 115°С и затем по каплям добавляли РОС13 (52.3 мл, 0.57 моль). Реакционную смесь перемешивали при такой же
- 19 025098 температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили ледяной водой (50 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным бикарбонатом натрия (100 мл) и сушили над натрия сульфат. Органический слой концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (22.5 г, 89%) в виде жидкости желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) 8.61 (Ьз, 1Н), 2.95-2.89 (т, 2Н), 1.25-1.22 (т, 3Н).
Стадия 3. 6-Хлор-5-этилпиримидин-4-амин.
К смеси 4,6-дихлор-5-этилпиримидина (22.5 г, 0.12 моль) в 1-бутаноле (70 мл) в 1 л стеклянную толстостенную пробирку добавляли водный аммиак (26%, 150 мл) при КТ. Сосуд запечатывали и нагревали до 100°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой (50 мл) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (11.0 г, 55%) в виде твердого вещества белого цвета.
ЖХМС: Найденная масса (М+, 158.0),
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) 8.02 (з, 1Н), 7.10 (Ьз, 2Н), 2.57-2.50 (т, 2Н), 1.03-0.99 (т, 3Н).
Образец синтеза промежуточного соединения В (схема 2).
ынг
6-Хлор-5-этоксипиримидин-4-амин
Реакционную смесь 4-амино-6-хлорпиримидин-5-ола (1000.0 мг; 6.8 ммоль; 1.0 экв.), цезия карбоната (2686.3 мг; 8.24 ммоль; 1.2 экв.) и йодэтана (1285.9 мг; 8.24 ммоль; 1.2 экв.) в ацетоне (10 мл) перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали водой, затем соляным раствором, сушили и концентрировали. Осадок обрабатывали эфиром, перемешивали в течение 30 мин, фильтровали, собирали не совсем белое твердое вещество в качестве указанного в заголовке соединения (1165 мг с выходом 98%).
С1
Промежуточное соединение С. 5,6-Дихлор-Ы-метилпиримидин-4-амин (схема 3).
К перемешиваемому суспендирующему раствору 4,5,6-трихлорпиримидина (300.00 мг; 1.00 экв.) в изопропаноле (1 мл) добавляли 1.0 мл 40% водн. раствора метиламина и перемешивали при КТ в течение 1 ч. Указанное в заголовке соединение собирали путем фильтрации и промывали водой (175 мг, выход 60%)
Образец синтеза промежуточного соединения Ό (схема 4).
2-[4-(4-Фтор-3-метилфенил)-2-пиперидин-4-ил-имидазол-1-ил]этилдиметиламин
Стадия 1. трет-Бутил 4-(1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Раствор трет-бутил 4-формилпиперидин-1-карбоксилата (99.0 г, 464.20 ммоль) в метаноле (200 мл) обрабатывали 30% водным гидроксидом аммония (500 мл, 3.85 моль), после чего 40% водным глиоксалем (53.50 мл, 466.42 ммоль). Содержимому позволяли перемешаться при комнатной температуре в течение 1 ч, перед тем как его роторно упаривали для удаления метанола. Остатки обрабатывали соляным раствором (500 мл) и экстрагировали дихлорметаном (1500 мл), органические вещества сушили над сульфатом натрия и концентрировали до получения желтого масла. В масло вносили затравку автентичного вещества с получением не совсем белого твердого вещества в качестве указанного в заголовке соединения, котрое сушили в вакууме в течение 6 ч (110.37 г, 439.16 ммоль, 95%).
Стадия 2. трет-Бутил 4-(4-бром-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Раствор трет-бутил 4-(1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (20.04 г, 79.74 ммоль) в ТГФ (450 мл) охлаждали до -46°С (баня) перед тем, как колбу нагружали ΝΒ8 (14.27 г) в равных порциях (10-мин отдельно). Данные ЖХМС показывали завершение реакции через 15 мин, таким образом, содержимое концентрировали до получения желтой твердой пены, которую далее сушили в вакууме в течение ночи. Сырое вещество (монобромид: дибромид = 40:27) очищали с помощью хроматографии с получением чистого белого твердого вещества (8.08 г, 24.47 ммоль, 31%) в качестве указанного в заголовке соединения.
- 20 025098
Стадия 3. трет-Бутил 4-(4-бром-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-имидазол-2-ил) пиперидин-1-карбоксилат.
Суспензию трет-бутил 4-(4-бром-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (36.0 г, 109.02 ммоль) в сухом ДМСО (400 мл) обрабатывали КОН (36.0 г, 641.60 ммоль, 4.5 экв.) и содержимое становилось чисто-желтым раствором после 20-30 мин. Спустя 90 мин раствор обрабатывали
2-(2-бромэтокси)тетрагидропираном (36,0 г, 172,18 ммоль, 1.2 экв.). Реакцию считали завершенной через 4 ч с помощью данных ЖХМС, так содержимое разбавляли этилацетатом (800 мл) и промывали соляным раствором (3x800 мл). Органические вещества сушили над сульфатом натрия и концентрировали до получения масла с приблизительным соотношением 8:1 региоизомеров, причем главный изомер желательно присутствует один. Масло повторно растворяли в метаноле (400 мл) и обрабатывали моногидратом п-толуолсульфокислоты (32.11 г, 168.80 ммоль, 1.5 экв.). Содержимое перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, выливали в этилацетат (500 мл) и промывали водным карбонатом калия (400 мл), после чего - соляным раствором (2x400 мл). Органические вещества сушили над сульфатом натрия и концентрировали до получения бесцветного масла, которое далее сушили в вакууме в течение 60 мин. Полученное густое масло суспендировали в диэтиловом эфире (200 мл) и вращали в соляной бане со льдом в течение 90 мин. Осаждали белое твердое вещество, которое фильтровали и сушили в вакууме в течение 30 мин с получением указанного в заголовке соединения (25.15 г, 67.20 ммоль, 62%, >96% с помощью ЯМР и данных ЖХМС).
Стадия 4. трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
Смесь трет-бутилового эфира 4-[4-бром-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты (1600.00 мг; 4.27 ммоль; 1.00 экв.), 3-фтор-4-метилфенилбороновой кислота (855.55 мг; 5.56 ммоль; 1.30 экв.), бис-(трибутилфосфина)палладия (436.95 мг; 0.85 ммоль; 0.20 экв.) и карбоната цезия (4178.60 мг; 12.82 ммоль; 3.00 экв.) в 1,4-диоксане (10.0 мл) и воде (1.50 мл) в запечатанной пробирке перемешивали при 70°С в течение 5 ч. Сырой продукт очищали с помощью флэшхроматографии (ЕЮАс в гексанах 30-80%) для получения указанного в заголовке соединения (1.2 г, 70%).
Стадия 5. 2-[4-(4-Фтор-3-метилфенил)-2-пиперидин-4-ил-имидазол-1-ил]этилдиметиламин.
К раствору трет-бутилового эфира 4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (1500.00 мг; 3.72 ммоль; 1.00 экв.) в ДХМ (15 мл) при -78°С добавляли 4-метилбензолсульфонилхлорид (850.50 мг; 4.46 ммоль; 1.20 экв.) и ТЕА (1128.54 мг; 11.15 ммоль; 3.00 экв.). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, позволяли ей нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. ДХМ удаляли и осадок растворяли в эфире. Эфирный раствор промывали дважды водой, сушили над Мд§О4 и концентрировали. Сырой продукт использовали на следующей стадии реакции без очистки.
Смесь вышеуказанного промежуточного соединения и диметиламина (3352.05 мг; 74.35 ммоль; 20.00 экв., 2.0 М в ТГФ) в запечатанной пробирке перемешивали в течение нескольких часов. ЖХ/МС и ВЭЖХ использовали для мониторинга хода реакции. После завершения реакции растворитель удаляли, смесь перемешивали в течение 20 мин с ТФУ для удаления Вос-группы. Указанное в заголовке соединение получали путем очистки с помощью препаративной ВЭЖХ.
Образец синтеза промежуточного соединения Е (схема 5).
4-(1 -(2-(Азетидин-1-ил)этил)-4-(4-фтор-3 -метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин
Стадия 1. трет-Бутил 4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-бром-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилат.
Раствор трет-бутил 4-(4-бром-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (22.0 г) и Εΐ3Ν (24.5 мл) в ДХМ (250 мл) охлаждали до 0°С. По каплям добавляли мезилхлорид (6.8 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным NаНСО3 и экстрагировали ДХМ. Органический слой концентрировали с получением трет-бутил
4-(4-бром-1-(2-((метилсульфонил)окси)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (28.0 г).
Реакционную смесь трет-бутил 4-(4-бром-1-(2-((метилсульфонил)окси)этил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-карбоксилата (28.0 г) и азетидина (11 мл) в ДМФА (200 мл) перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ЭА, промывали водой, после чего - насыщенным водным хлоридом натрия, сушили и концентрировали. Осадок очищали с помощью колоночной хроматографии с получением трет-бутил 4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-бром-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилата в виде не совсем белого твердого вещества (17.2 г).
- 21 025098
Стадия 2. 4-(1-(2-(Азетидин-1-ил)этил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин.
Смесь трет-бутилового эфира 4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-бром-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты (8800.00 мг; 21.29 ммоль; 1.00 экв.), 4-фтор-3-метилфенилбороновой кислоты (3932.91 мг; 25.55 ммоль; 1.20 экв.) и Сз2СО3 (13872.97 мг; 42.58 ммоль; 2.00 экв.) в диоксане (80 мл) и воде (8 мл) продували аргоном в течение 10 мин, затем бис-(три-т-бутилфосфин)палладий(0) (435.20 мг; 0.85 ммоль; 0.04 экв.) добавляли под потоком аргона и продували аргоном в течение 1 мин. Полученную смесь перемешивали при 50С в течение ночи, реакционный раствор разбавляли этилацетатом 250 мл, промывали соляным раствором 2x100 мл. Органический слой сушили и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью колонки Ъю1аде Κί-δίΐ с получением трет-бутилового эфира 4-[1 -(2-азетидин-1 -илэтил)-4-(4-фтор-3 -метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (9370.00 мг; 99% выход).
К раствору трет-бутилового эфира 4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты в 55 мл метанола медленно добавляли 4.0 М НС1 в диоксане (52.87 мл; 211.49 ммоль; 10.00 экв.). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. ЖХМС показывала, что реакция была осуществлена. Не совсем белый осадок образовывался после 1 ч перемешивания. Твердое вещество собирали путем фильтрации и промывали трижды эфиром с получением белого твердого вещества (8.78 г) в качестве чистого указанного в заголовке соединения, маточную жидкость концентрировали досуха и добавляли эфир (30 мл) и ~5 мл метанола. Твердое вещество собирали путем фильтрации и промывали трижды эфиром для получения ещё 0,82 г указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (общий выход: 100%)
Образец синтеза промежуточного соединения Р (схема 6).
4-(4-(4Фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1 -(2-(3 -фторазетидин-1 -ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин
Стадия 1. 2-Амино-1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)этанон гидрохлорид.
2-Бром-1-(4-фтор-3-трифторметилфенил)этанон (10.00 г; 35.08 ммоль; 1.00 экв.) добавляли к раствору 1,3,5,7-тетраазатрицикло[3.3.1.13,7]декана (5.80 г; 41.37 ммоль; 1.18 экв.) в СС14 100 мл, перемешивали в течение ночи. Осадок фильтровали и собирали в виде твердого вещества белого цвета.
Вышеуказанное твердое вещество добавляли в этанол 100 мл и затем 28 мл концентрированного 36.5% НС1 (водн.) и перемешивали при КТ в течение выходных, отфильтровывали твердое вещество. Фильтрат концентрировали и получалось твердое вещество. 10 мл изопропанол (содержащийся 1% НС1) добавляли, фильтровали и собирали белое твердое вещество в качестве указанного в заголовке соединения 5.22 г, 57.8%
Стадия 2. трет-Бутил 4-((2-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-2-оксоэтил)карбамоил)пиперидин-1карбоксилат.
К раствору моно-трет-бутилового эфира пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (9611.92 мг; 41.92 ммоль; 1.08 экв.) в ТГФ 100 мл добавляли 4-метилморфолин (14.51 мл; 131.98 ммоль; 3.40 экв.), реакционную смесь охлаждали до -10°С, по каплям добавляли 3-метилбутирилхлорид (5.03 мл; 38.82 ммоль; 1.00 экв.) и поддерживали температуру ниже -5°С. После перемешивания в течение 30 мин от -5 до 10°С добавляли хлорид 2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-2-оксоэтиламмония (10.00 г; 38.82 ммоль; 1.00 экв.) при -5°С и перемешивали смесь в течение 20 мин и затем при КТ в течение 1 ч. Добавляли соляной раствор, экстрагировали с помощью ЭА, промывали соляным раствором, сушили и концентрировали. Сырое масло обрабатывали эфиром. Белое твердое вещество собирали в качестве указанного в заголовке соединения (12 г, выход 71.5%).
Стадия 3. трет-Бутил 4-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилат.
Смесь трет-бутилового эфира 4-[2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-2-оксоэтилкарбамоил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (2900.00 мг; 6.71 ммоль; 1.00 экв.), триэтиламина (0.94 мл; 6.71 ммоль; 1.00 экв.) и ацетата аммония (3618.76 мг; 46.95 ммоль; 7.00 экв.) в 20 мл н-бутанола помещали в микроволновую печь (150°С) в течение 20 мин. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли 150 мл этилацетата и промывали водой, водн. 5% NаΗСО3, затем соляным раствором и концентрировали. Осадок обрабатывали эфиром и собирали белое твердое вещество в качестве указанного в заголовке соединения (1500 мг, 54% выход).
Стадия 4. Бензил 4-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилат.
К трет-бутиловому эфиру 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1- 22 025098 карбоновой кислоты (6.00 г; 14.51 ммоль; 1.00 экв.) в 10 мл метанола добавляли 4.0 М НС1 в диоксане 15 мл. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи и концентрировали с получением гидрохлоридной соли 4-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина в виде твердого вещества белого цвета.
К гидрохлоридной соли 4-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина (1510.00 мг; 3.91 ммоль; 1.00 экв.) в ДХМ добавляли этилдиизопропиламин (2.81 мл; 15.64 ммоль; 4.00 экв.) и перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли ^(бензилоксикарбонилокси)сукцинимид (1169.26 мг; 4.69 ммоль; 1.20 экв.). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ДХМ, промывали водой, водн. 5% NаΗСΟ3 и соляным раствором. Органический слой сушили и концентрировали. Осадок подвергали разделению на колонке 8ΝΑΡ (100 г), элюировали 20-80% ЭА в гексане с получением указанного в заголовке соединения (1310 мг, выход 74.9%).
Стадия 5. Бензил 4-(1-((1,3-диоксолан-2-ил)метил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Раствор бензилового сложного эфира 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (1100.00 мг; 2.46 ммоль; 1.00 экв.) в 2.0 мл ТГФ охлаждали до -20°С, по каплям добавляли ΝαΗΜΩδ (541.00 мг; 2.95 ммоль; 1.20 экв.) и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Добавляли 2-бромметил-[1,3]диоксолан (0.76 мл; 7.38 ммоль; 3.00 экв.) и перемешивали при КТ в течение 5 мин. Добавляли ДМСО (10 мл) и смесь помещали в микроволновую печь при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой и экстрагировали с помощью ЭА. Органический слой промывали соляным раствором, отделяли, сушили и концентрировали, осадок подвергали разделению на колонке 8ΝΑΡ (100 г), элюировали 20-80% ЭА в гексане с получением указанного в заголовке соединения (1000 мг, выход 76.2%).
Стадия 6. Бензил 4-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(2-оксоэтил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Реакционную смесь бензил 4-(1-((1,3-диоксолан-2-ил)метил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (1450.00 мг; 2.72 ммоль; 1.00 экв.) и моногидрата толуол4-сульфоновой кислоты (5169.79 мг; 27.18 ммоль; 10.00 экв.) в 30 мл ацетона и 2.5 мл воды перемешивали при 50°С в течение одной недели. ЖХ-МС показывала некоторую смесь желаемого продукта, ~30% исходного вещества и некоторые побочные продукты. Реакционную смесь концентрировали и добавляли 50 мл воды, экстрагировали ЭА. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили и концентрировали. Осадок подвергали разделению на колонке 8ΝΑΡ (100 г), элюировали с помощью 0-100% ЭА в гексане, затем элюировали с помощью 10% метанола в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (480 мг, выход 36%) с восстановлением некоторого исходного вещества.
Стадия 7. Бензил 4-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(2-(3-фторазетидин-1-ил)этил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
К 3-фторазетидин гидрохлориду (66.99 мг; 0.45 ммоль; 1.05 экв.) в 1 мл ОСЕ добавляли этилдиизопропиламин (0.15 мл; 0.86 ммоль; 2.00 экв.). После перемешивания при КТ в течение 10 мин добавляли бензиловый сложный эфир 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-оксоэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (211.00 мг; 0.43 ммоль; 1.00 экв.) с последующим добавлением триацетоксиборогидрида натрия (274.09 мг; 1.29 ммоль; 3.00 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при КТ. После обработки, указанное в заголовке соединение получали путем очистки с помощью препаративной ВЭЖХ.
Стадия 8. 4-(4-(4-Фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1-(2-(3 -фторазетидин-1 -ил)этил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин.
К бензиловому сложному эфиру 4-[1-[2-(3-Т-азетидин-1-ил)этил]-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (200.00 мг; 0.36 ммоль; 1.00 экв.) в 10 мл метанола добавляли формиат аммония (229.90 мг; 3.65 ммоль; 10.00 экв.) и 200 мг 10%Рб/С (влажный). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Отфильтровывали Рб/С. Фильтрат концентрировали и затем растворяли в ЕЮАс, промывали 5% NаΗСΟ3, затем соляным раствором, сушили и концентрировали. Сырое указанное в заголовке соединение (138 мг, выход 91.3%) непосредственно использовали на следующей стадии реакции без очистки.
- 23 025098
Пример соединения в соответствии с формулами (I) и (II).
5-Бром-6-{4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил] пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламин (1)
Смесь 5-бром-6-хлорпиримидин-4-амина (357.2 мг; 1.71 ммоль; 1.02 экв.), 4-[4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина (550.00 мг; 1.68 ммоль; 1.0 экв.), карбоната калия (464.4 мг; 3.36 ммоль; 2.0 экв.) в ДМСО (6.0 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду. Осадок фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения с выходом 86%.
ЖХ-МС: (М+1 = 499, наблюд. = 499).
5-Бром-6-{4-[5-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламин (2)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин, с использованием 4-[5-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 499, наблюд. = 499).
5-Бром-6-{4-[4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин (3)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 467, наблюд. = 467).
- 24 025098
5-Бром-4-{4-[4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиперидин (4)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(3трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием
5-бром-4-хлорпиперидина вместо 5-бром-6-хлорпиримидин-4-амина.
ЖХ-МС: (М+1 = 452, наблюд. = 452).
3-Бром-4-(4-{4-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиридин (5)
Смесь 3-бром-4-хлорпиридина (100.0 мг; 0.52 ммоль; 1.0 экв.), 4-[4-(3-трифторметилфенил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидина (153.4 мг; 0.52 ммоль; 1.0 экв.), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0.26 мл; 1.56 ммоль; 3.0 экв.) в NМР (2.0 мл) в микроволновой пробирке нагревали при 160°С в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в воду. Осадок фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения с выходом 64%.
ЖХ-МС: (М+1 = 451, наблюд. = 451).
4-Амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбальдегид (6)
Смесь 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина (600.00 мг; 1.83 ммоль; 1.0 экв.), 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбальдегида (303.25 мг; 1.92 ммоль; 1.05 экв.), ΩΙΕΛ (0.95 мл; 5.5 ммоль; 3.0 экв.) в ацетонитриле (10.0 мл) нагревали при 40°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду. Осадок фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения с выходом 85%.
ЖХ-МС: (М+1 = 449, наблюд. = 449).
- 25 025098
4-Амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбонитрил (7)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6- (4-[4-(4фтор -3 -трифторметилфенил) -1 -метил-1Н -имидазол-2 -ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-5 -карбальдегид с использованием 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбонитрила вместо 4-амино-6-хлорпиримидин-5карбальдегида.
ЖХ-МС: (М+1 = 446, наблюд. = 446).
4-Амино-6-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-5 -карбо нитрил (8)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил с использованием 2-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-Х^ диметилэтанамина вместо 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 503, наблюд. = 503).
6-{4-[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5метоксипиримидин-4-иламин (9)
Смесь 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина (40.00 мг; 0.12 ммоль; 1.0 экв.), 6-хлор-5-метоксипиримидин-4-амина (20.48 мг; 0.13 ммоль; 1.05 экв.), карбоната калия (33.78 мг; 0.24 ммоль; 2.0 экв.) в ДМСО (1.00 мл) в микроволновой пробирке нагревали при 150°С в течение 2 ч. ЖХ-МС показывала ~40% превращение и продукт, элюированный близко к аминному исходному веществу. Реакционную смесь обрабатывали и сырой продукт, очищали с помощью обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ (\Уа1ег5. ацетонитрил/0.1% ТФУ в воде) с получением желаемого продукта с выходом 22%.
ЖХ-МС: (М+1 = 451, наблюд. = 451).
- 26 025098
5-(4-Фторфенил)-6-{4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 ил}пиримидин-4-иламин (10)
Смесь 5-бром-6-(4-{4-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-1-метил-1Н-имидазол-2-ил}пиперидин-1ил)пиримидин-4-амина (100.0 мг; 0.2 ммоль; 1.0 экв.), (4-фторфенил)бороновой кислоты (56.0 мг; 0.4 ммоль; 2.0 экв.), ацетата палладия(11) (2.25 мг; 0.01 ммоль; 0.05 экв.), дициклогексил(2',6'диметоксибифенил-2-ил)фосфина (8.22 мг; 0.02 ммоль; 0.1 экв.) и карбоната цезия (195.7 мг; 0.6 ммоль; 3.0 экв.) в диоксане (4 мл) и воде (0.5 мл) в микроволновой пробирке нагревали при 100°С в течение 30 мин. Реакционную смесь обрабатывали и сырой продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (Уата/сп, ацетонитрил/0.1% ΝΗ4ΟΗ в воде). Чистые фракции концентрировали досуха в вакууме. Белое твердое вещество растворяли в воде и ацетонитриле, добавляли 200 мкл 0.5н. НС1. Избыток НС1 удаляли путем концентрации в вакууме в течение 20 мин. Полученный раствор затем лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде соли НС1 с выходом 74%.
ЖХ-МС: (М+1 = 515, наблюд. = 515).
6-{4-[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-(4метоксифенил)пиримидин-4-иламин (11)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-(4-фторфенил)-6-{4-[4(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-метоксифенилбороновой кислотой вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 = 527, наблюд. = 527).
6-{4-[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4иламин (12)
Указанное в заголовке соединение получали, как и деброминирующий побочный продукт во время получения 6-{4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил] пиперидин-1 -ил} -5 -(4метоксифенил)пиримидин-4-иламина.
ЖХ-МС: (М+1 = 421, наблюд. = 421).
- 27 025098
6-{4-[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-ртолилпиримидин-4-иламин (13)
Р
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-(4-фторфенил)-6-{4-[4(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-метилфенилбороновой кислоты вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 = 511, наблюд. = 511).
[4-(4-Амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-ил)фенил]метанол ( 14)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-(4-фторфенил)-6-{4-[4(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}пиримидин-4-иламин с использованием пинаколового эфира 4-(гидроксиметил)бензолбороновой кислоты вместо
4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 = 527, наблюд. = 527).
3-(4-Амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-ил)бензонитрил (15)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-(4-фторфенил)-6-{4-[4(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}пиримидин-4-иламин с использованием 3-цианофенилбороновой кислоты вместо 4-фторфенилбороновйо кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 = 522, наблюд. = 522).
6-{4-[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-(4трифторметилфенил)пиримидин-4-иламин (16)
- 28 025098
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-(4-фторфенил)-6-{4-[4(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}пиримидин-4-иламин с использованием (4-трифторметил)фенилбороновой кислоты вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 = 565, наблюд. = 565).
4-(4-Амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-ил)бензонитрил ( 17)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-(4-фторфенил)-6-{4-[4(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-цианофенилбороновой кислоты вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 = 522, наблюд. = 522).
2-(4-Амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-ил)бензонитрил (18)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-(4-фторфенил)-6-{4-[4(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}пиримидин-4-иламин с использованием 2-цианофенилбороновой кислоты вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 = 522, наблюд. = 522).
6-{4-[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-(6метилпиридин-3 -ил)пиримидин-4-иламин (19)
- 29 025098
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-(4-фторфенил)-6-{4-[4(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}пиримидин-4-иламин с использованием 6-метилпиридин-3-ил)бороновой кислоты вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 = 512, наблюд. = 512).
- 30 025098
6-{4-[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-(5метилтио фен-2 -ил)пиримидин-4 -иламин (20)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-(4-фторфенил)-6-{4-[4(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}пиримидин-4-иламин с использованием пинаколового эфира 5-метилтиофен-2-бороновой кислоты вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 = 517, наблюд. = 517).
6-{4-[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5фенилпиримидин-4-иламин (21)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-(4-фторфенил)-6-{4-[4(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}пиримидин-4-иламин с использованием фенилбороновой кислоты вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 = 497, наблюд. = 497).
5-(3 -Фторфенил)-6-{4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 ил}пиримидин-4-иламин (22)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-(4-фторфенил)-6-{4-[4(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}пиримидин-4-иламин с использованием 3-фторфенилбороновой кислоты вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 = 515, наблюд. = 515).
- 31 025098
5-(2-Фторфенил)-6-{4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 ил}пиримидин-4-иламин (23)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-(4-фторфенил)-6-{4-[4(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}пиримидин-4-иламин с использованием 2-фторфенилбороновой кислоты вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 = 515, наблюд. = 515).
5-(2-Хлорфенил)-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламин (24)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-(4-фторфенил)-6-{4-[4(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}пиримидин-4-иламин с использованием 2-хлорфенилбороновой кислоты вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 = 531, наблюд. = 531).
6-{4-[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-(6морфолин-4-илпиридин-3 -ил)пиримидин-4-иламин (25)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-(4-фторфенил)-6-{4-[4(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}пиримидин-4-иламин с использованием (6-морфолинопиридин-3-ил)бороновой кислоты вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 = 583, наблюд. = 583).
6-{4-[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-(6пиперазин-1-илпиридин-3-ил)пиримидин-4-иламин (26)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-(4-фторфенил)-6-{4-[4(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}пиримидин-4-иламин с ис- 32 025098 пользованием (6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)бороновой кислоты вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 = 582, наблюд. = 582).
5-(6-Фторпиридин-3 -ил)-6-{4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (27)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-(4-фторфенил)-6-{4-[4(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}пиримидин-4-иламин с использованием пинаколового эфира (6-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 = 516, наблюд. = 516).
6'-{4-[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}[5,5']бипиримидинил-2,4'-диамин (28)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-(4-фторфенил)-6-{4-[4(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}пиримидин-4-иламин с использованием пинаколового эфира (2-аминопиримидин-5-ил)бороновой кислоты вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 = 514, наблюд. = 514).
6-{4-[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-(3метоксифенил)пиримидин-4-иламин (29)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-(4-фторфенил)-6-{4-[4(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}пиримидин-4-иламин с использованием 3-метоксифенилбороновой кислоты вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 = 527, наблюд. = 527).
- 33 025098
5-(3,4-Дифторфенил)-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (30)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-(4-фторфенил)-6-{4-[4(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}пиримидин-4-иламин с использованием 3,4-дифторфенилбороновой кислоты вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 = 533, наблюд. = 533).
6'-{4-[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-М2,Ы2диметил-[5,5']бипиримидинил-2,4'-диамин (31)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-(4-фторфенил)-6-{4-[4(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}пиримидин-4-иламин с использованием (2-(диметиламино)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 = 542, наблюд. = 542).
5-(4-Аминометилфенил)-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (32)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-(4-фторфенил)-6-{4-[4(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}пиримидин-4-иламин с использованием (4-(аминометил)фенил)бороновой кислоты вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 = 526, наблюд. = 526).
5-(4-Метоксифенил)-6-{4-[4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламин (33)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-{4-[4-(4-фтор-3- 34 025098 трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-(4-метоксифенил)пиримидин-4иламин с использованием 5-бром-6-{4-[4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламина вместо 5 -бром-6-(4-{4-[4-фтор-3 -(трифторметил)фенил] -1 -метил-1Нимидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-4-амина.
ЖХ-МС: (М+1 = 495, наблюд. = 495).
5-(4-Метоксифенил)-4-{4-[4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиперидин (34)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-{4-[4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-(4-метоксифенил)пиримидин-4иламин с использованием 5-Бром-4-{4-[4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиперидина вместо 5-бром-6-(4-{4-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-1-метил-1Н-имидазол-2ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-4-амина.
ЖХ-МС: (М+1 = 480, наблюд. = 480).
3-(4-Метоксифенил)-4-(4-{4-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиридин (35)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-{4-[4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-(4-метоксифенил)пиримидин-4иламин с использованием 3-бром-4-(4-{4-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}пиперидин-1ил)пиридина вместо 5-бром-6-(4-{4-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-1-метил-1Н-имидазол-2ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-4-амина.
ЖХ-МС: (М+1 = 479, наблюд. = 479).
(4-Амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-ил)метанол (36)
Реакционную смесь 4-амино-6-(4-{4-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-1-метил-1Н-имидазол-2ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбальдегида (23.00 мг; 0.05 ммоль; 1.0 экв.) и борогидрида натрия (7.8 мг; 0.21 ммоль; 4.0 экв.) в ΕΐΟΗ (2.00 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. Реакционную смесь обрабатывали и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (Уаша/еп, ацетонитрил/0.1% ΝΗ4ΟΗ в воде). Чистые фракции лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения с выходом 65%.
ЖХ-МС: (М+1 = 451, наблюд. = 451).
- 35 025098
4-Амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбоксамид (37)
Перекись водорода (0.40 мл; 4.49 ммоль; 40.0 экв.) добавляли по каплям к смеси 4-амино-6-(4-{4-[4фтор-3 -(трифторметил)фенил] -1 -метил-1Н-имидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила (50.0 мг; 0.11 ммоль; 1.0 экв.) и карбоната калия (124.1 мг; 0.9 ммоль; 8.0 экв.) в ДМСО (3.0 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь затем перемешивали при 40°С в течение 5 ч. Реакционную смесь выливали в воду, фильтровали и промывали водой. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (Уата/сп, ацетонитрил/0.1% NН4ΟН в воде). Фракции упаривали досуха в вакууме. Белое твердое вещество растворяли в воде и ацетонитриле, добавляли 200 мкл 0.5н. НС1. Чистый раствор затем упаривали в вакууме в течение 10 мин с удалением излишнего количества НС1. Затем раствор лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде соли НС1 с выходом 88%.
ЖХ-МС: (М+1 = 464, наблюд. = 464).
Амид 4-амино-6-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (38)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-амино-6-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-5 -карбо нитрила вместо 4 -амино -6-(4-{4-[4-фтор-3 -(трифторметил) фенил] -1 -метил-1Н-имидазол-2 -ил} пиперидин-1 -ил)пиримидин-5 -карбонитрила.
ЖХ-МС: (М+1 = 521, наблюд. = 521).
6-{4-[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-пиридин-4илпиримидин-4-иламин (39)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-(4-фторфенил)-6-{4-[4(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}пиримидин-4-иламин с использованием пинаколового эфира 4-пиридилбороновой кислоты вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 = 498, наблюд. = 498).
- 36 025098
5-(6-Аминопиридин-3-ил)-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (40)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-(4-фторфенил)-6-{4-[4(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}пиримидин-4-иламин с использованием пинаколового эфира 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты вместо
4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 = 513, наблюд. = 513).
5-Бром-4-{4-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил] пиперидин-1ил}пиперидин (41)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(3трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 5-бром-4-хлорпиперидина вместо 5-бром-6-хлорпиримидин-4-амина.
ЖХ-МС: (М+1 = 484, наблюд. = 484).
5-(4-Фторфенил)-4-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиперидин (42)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-(4-фторфенил)-6-{4-[4(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}пиримидин-4-иламин с использованием 5-бром-4-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиперидина вместо 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламина.
ЖХ-МС: (М+1 = 500, наблюд. = 500).
5-Бром-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4иламин (43)
- 37 025098
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(3трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием
4-{4-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}пиперидина вместо 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил] пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 485, наблюд. = 485).
5-(4-Фторфенил)-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламин (44)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-(4-фторфенил)-6-{4-[4(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}пиримидин-4-иламин с использованием 5-бром-4-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиперидина вместо 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламина.
ЖХ-МС: (М+1 = 501, наблюд. = 501).
Метиловый сложный эфир (Е)-3-(4-амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-ил)акриловой кислоты (45)
К смеси 4-амино-6-(4-{4-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-1-метил-1Н-имидазол-2-ил}пиперидин1-ил)пиримидин-5-карбальдегида (100 мг; 0.22 ммоль; 1.0 экв.) в ДМСО (2 мл) добавляли метил (трифенилфосфоранилиден)ацетат (82.0 мг; 0.25 ммоль; 1.1 экв.), хлорид лития (19.1 мг; 0.45 ммоль; 2.0 экв.) и триэтиламин (0.04 мл; 0.27 ммоль; 1.2 экв.). Полученную суспензию перемешивали при 60°С в течение ночи. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (\Уа1сг5. основные условия) с получением указанного в заголовке соединения с выходом 72%.
ЖХ-МС: (М+1 = 505, наблюд. = 505).
- 38 025098 (Е)-3-(4-Амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-ил)акриламид (46)
Смесь метилового сложного эфира (Е)-3-(4-амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-ил)акриловой кислоты (15.0 мг; 0.03 ммоль; 1.0 экв.) в 7 М аммиаке в МеОН (2.1 мл; 14.8 ммоль; 500 экв.) перемешивали при 70°С в течение ночи. Сырую реакционную смесь очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (\Уа1ег5. со смесью ацетонитрил/вода в основных условиях). Фракции концентрировали досуха и затем повторно растворяли в воде и ацетонитриле. Добавляли 200 мкл 0.5н. НС1 и чрезмерное количество НС1 удаляли в вакууме и затем лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде соли НС1.
ЖХ-МС: (М+1 = 490, наблюд. = 490).
6-{4-[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-(5метоксипиридин-3-ил)пиримидин-4-иламин (47)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-(4-фторфенил)-6-{4-[4(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}пиримидин-4-иламин с использованием (5-метоксипиридин-3-ил)бороновой кислоты вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 = 528, наблюд. = 528).
6-{4-[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}[5,5'] бипиримидинил-4 -иламин (48)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-(4-фторфенил)-6-{4-[4(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}пиримидин-4-иламин с использованием пиримидин-5-илбороновой кислоты вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 = 499, наблюд. = 499).
- 39 025098
6-(4-[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-(1Н-индол5-ил)пиримидин-4-иламин (49) г
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-(4-фторфенил)-6-{4-[4(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}пиримидин-4-иламин с использованием пинаколового эфира (1Н-индол-5-ил)бороновой кислоты вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 = 536, наблюд. = 536).
5-(6-Хлорпиридин-3-ил)-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (50)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-(4-фторфенил)-6-{4-[4(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}пиримидин-4-иламин с использованием пинаколового эфира (1Н-индол-5-ил)бороновой кислоты вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 = 532, наблюд. = 532).
5-(3-Хлорфенил)-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламин (51)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-(4-фторфенил)-6-{4-[4(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}пиримидин-4-иламин с использованием 3-хлорфенилбороновой кислоты вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 = 531, наблюд. = 531).
- 40 025098
4-(4-Амино-6-(4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-ил)-2-фторбензонитрил (52) р
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-(4-фторфенил)-6-{4-[4(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-циано-3-фторфенилбороновой кислоты вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 = 540, наблюд. = 540).
6-{4-[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил)-5-пиридин-3илпиримидин-4-иламин (53)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-(4-фторфенил)-6-{4-[4(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-циано-3-фторфенилбороновой кислоты вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 = 498, наблюд. = 498).
6-(4-[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-((Е)-3метоксипропенил)пиримидин-4-иламин (54)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-(4-фторфенил)-6-{4-[4(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}пиримидин-4-иламин с использованием пинаколового эфира (Е)-2-(3-метоксипропен-1-ил)бороновой кислоты вместо
4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 = 491, наблюд. = 491).
- 41 025098
6-{4-[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-(2-метилтиазол-5-ил)пиримидин-4-иламин (55)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-(4-фторфенил)-6-{4-[4(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}пиримидин-4-иламин с использованием пинаколового эфира (2-метилтиазол-5-ил)бороновой кислоты вместо 4фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 = 518, наблюд. = 518).
5-Бром-6-{[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (56)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4 -(4-фтор -3 -трифторметилфенил) -1-метил-1Н -имидазол-2 -ил] пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 582, наблюд. = 582).
5-(4-Фторфенил)-6-{[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (57)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-(4-фторфенил)-6-{4-[4(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}пиримидин-4-иламин с использованием 5-бром-6-{[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламина вместо 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламина.
ЖХ-МС: (М+1 =612, наблюд. = 612).
- 42 025098
5-(2-Фторфенил)-6-{[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (58)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-(4-фторфенил)-6-{[4(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -(2-пирролидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламин с использованием 2-фторфенилбороновой кислоты вместо 4фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 = 598, наблюд. = 598).
5-(3,4-Дифторфенил)-6-{ [4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -(2-пирролидин-1 -илэтил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин (59)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5(4-фторфенил)пиримидин-4-иламин с использованием 3,4-дифторфенилбороновой кислоты вместо
4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 =616, наблюд. = 616).
6-{[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}-5-винилпиримидин-4-иламин (60)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-{4-[1-(2диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-(4фторфенил)пиримидин-4-иламин с использованием пинаколового эфира винилбороновой кислоты вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 = 530, наблюд. = 530).
- 43 025098
5-Бром-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1 -ил}пиримидин-4-иламин (61)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 1-(2-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)этил)пиперидина вместо 4-[4 -(4-фтор -3 -трифторметилфенил) -1-метил-1Н -имидазо л-2 -ил] пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 596, наблюд. = 596).
5-(4-Фторфенил)-6-{ [4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -2-пиперидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (62)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-(4-фторфенил)-6-{4-[4(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}пиримидин-4-иламин с использованием 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламина вместо 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламина.
ЖХ-МС: (М+1 =612, наблюд. = 612).
5-(2-Фторфенил)-6-{ [4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -2-пиперидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (63)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-(4-фторфенил)-6-{[4(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -2 -пиперидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2 -ил] пиперидин-1 ил}пиримидин-4-иламин с использованием 2-фторфенилбороновой кислоты вместо 4фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 =612, наблюд. = 612).
- 44 025098
5-(3 -Фторфенил)-6-{ [4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -2-пиперидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (64)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-(4-фторфенил)-6-{[4(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -2 -пиперидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2 -ил] пиперидин-1 ил}пиримидин-4-иламин с использованием 3-фторфенилбороновой кислоты вместо 4фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 =612, наблюд. = 612).
6-{4-[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}-5 -винилпиримидин-4 -иламин (65)
Р
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-(4-фторфенил)-6-{[4(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -2 -пиперидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2 -ил] пиперидин-1 ил}пиримидин-4-иламин с использованием пинаколового эфира винилбороновой кислоты вместо 4фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 = 544, наблюд. = 544).
6-{[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламин (66)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3 -трифторметилфенил) -1-(2 -пиперидин-1 -илэтил) - 1Н-имидазол-2 -ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 иламин с использованием 6-хлорпиримидин-4-амина вместо 5-бром-6-хлорпиримидин-4-амина.
ЖХ-МС: (М+1 = 518, наблюд. = 518).
- 45 025098
5-Бром-6-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (67)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 2-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-Ы^-диметилэтанамина вместо 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 556, наблюд. = 556).
6-(4-[1 -(2-Диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 ил}-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-иламин (68)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-(4-фторфенил)-6-{4-[4(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}пиримидин-4-иламин с использованием 5-бром-6-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламина вместо 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламина.
ЖХ-МС: (М+1 = 572, наблюд. = 572).
6-{4-[1-(2-Диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}-5 -пиридин-4 -илпиримидин-4 -иламин (69)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-{4-[1-(2диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-(4фторфенил)пиримидин-4-иламин с использованием пинаколового эфира 4-пиридинилбороновой кислоты вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 = 555, наблюд. = 555).
- 46 025098
6-{4-[1-(2-Диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}-5 -пиридин-4 -илпиримидин-4 -иламин (70)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-{4-[1-(2диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-(4фторфенил)пиримидин-4-иламин с использованием пинаколового эфира 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 = 570, наблюд. = 570).
6'-{4-[1-(2-Диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}-[5,5']бипиримидинил-2,4'-диамин (71)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-{4-[1-(2диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-(4фторфенил)пиримидин-4-иламин с использованием пинаколового эфира 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 = 571, наблюд. = 571).
6-{4-[1-(2-Диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}-5-изопропенилпиримидин-4-иламин (72)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-{4-[1-(2диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-(4фторфенил)пиримидин-4-иламин с использованием пинаколового эфира 2-изопропенил бороновой кислоты вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 = 518, наблюд. = 518).
- 47 025098
6-{4-[1-(2-Диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-{4-[1-(2диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-(4фторфенил)пиримидин-4-иламин с использованием пинаколового эфира винилбороновой кислоты вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 = 504, наблюд. = 504).
4-Амино-6-{4-[1 -(2-азетидин-1 -илэтил)-4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-5 -карбо нитрил (74)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил с использованием 4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидинтрифторацетата вместо 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 515, наблюд. = 515).
4-Амино-6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(3-хлор-4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбонитрил (75)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил с использованием 4-[1-(2-Азетидин-1-илэтил)-4-(3-хлор-4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин гидрохлорида вместо 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 481, наблюд. = 481).
- 48 025098
4-Амино-6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-дифторметоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбонитрил (76)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил с использованием 4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-дифторметоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин трифторацетата вместо 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Η-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 495, наблюд. = 495).
4-Амино-6-{4-[1 -(2-азетидин-1 -илэтил)-4-циклогексил-1Н-имидазол-2-ил] пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбонитрил (77)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил с использованием 4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-циклогексил-Ш-имидазол-2-ил]пиперидин трифторацетата вместо 4-[4-(4-фтор-3-Ίрифторметилфенил)-1-метил-1Η-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 435, наблюд. = 435).
Амид 4-амино-6-{4-[1 -(2-азетидин-1 -илэтил)-4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (78)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-амино-6-{4-[1 -(2-азетидин-1 -илэтил)-4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрила вместо 4-амино-6-(4-{4-[4-фтор-3(трифторметил)фенил]-1-метил-1Н-имидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила.
ЖХ-МС: (М+1 = 533, наблюд. = 533).
- 49 025098
Амид 4-амино-6-{4-[1 -(2-азетидин-1 -илэтил)-4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (79)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-амино-6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(3-хлор-4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин1-ил}пиримидин-5-карбонитрила вместо 4-амино-6-(4-{4-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-1-метил-1Нимидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила.
ЖХ-МС: (М+1 = 499, наблюд. = 499).
Амид 4-амино-6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-циклогексил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (80)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-амино-6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-циклогексил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбонитрила вместо 4-амино-6-(4-{4-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-1-метил-1Нимидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила.
ЖХ-МС: (М+1 = 453, наблюд. = 453).
4-Амино-6-{4-[1 -(2-азетидин-1 -илэтил)-4-(4-дифторметоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты амид (81)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-амино-6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-дифторметоксифенил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-5 -карбо нитрила вместо 4 -амино -6-(4-{4-[4-фтор-3 -(трифторметил) фенил] -1 -метил-1Н-имидазол-2 -ил} пиперидин-1 -ил)пиримидин-5 -карбонитрила.
ЖХ-МС: (М+1 = 513, наблюд. = 513).
- 50 025098
6-(4-(1-(2-(Диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1-ил)-5-этилпиримидин-4-амин (82)
В 10-мл круглодонную колбу, содержащую 6-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-винилпиримидин-4-иламин; соединение с трифторуксусной кислотой (25.00 мг; 0.04 ммоль; 1.00 экв.) в метаноле (2.00 мл; 49.37 ммоль; 1231.95 экв.) в атмосфере аргона медленно выливали 10% РП/С (80.00 мг; 0.75 ммоль; 18.76 экв.). Круглодонную колбу вакуумировали и затем заполняли Н2. Процедуру повторяли в течение ещё 4 раз перед тем, как смесь перемешивали при КТ до смеси О/Ν под Н2 (баллон). Полученную смесь фильтровали и затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на \Уа1ег5.
ЖХ-МС: (М+1 = 506, наблюд. = 506).
5-(2-Циклопропилэтил)-6-(4-(1-(2-(диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-амин (83)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2(диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5этилпиримидин-4-амин с использованием (Е)-5-(2-циклопропилвинил)-6-(4-(1-(2-(диметиламино)этил)-4(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-амина.
ЖХ-МС: (М+1 = 546, наблюд. = 546).
6-(4-(1-(2-Диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1ил)-5-(2-этоксиэтил)пиримидин-4-амин (84)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2(диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5этилпиримидин-4-амин с использованием (Е)-6-(4-(1-(2-(диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-(2-этоксивинил)пиримидин-4-амина.
ЖХ-МС: (М+1 = 550, наблюд. = 550).
- 51 025098 (Е)-5-(2-Циклопропилвинил)-6-(4-(1-(2-(диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-амин (85)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2(диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-(4фторфенил)пиримидин-4-амин с использованием (Е)-2-(2-циклопропилвинил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолана вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 = 544, наблюд. = 544).
(Е)-6-(4-(1-(2-(Диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)-5-(2-этоксивинил)пиримидин-4-амин (86)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2(диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-(4фторфенил)пиримидин-4-амин с использованием (Е)-2-(2-этоксивинил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолана вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 = 548, наблюд. = 548).
2-(4-(4-Амино-6-(4-(1-(2-(диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)фенил)пропан-2-ол (87)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2(диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-(4фторфенил)пиримидин-4-амин с использованием 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пропан-2-ола вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 =612, наблюд. = 612).
- 52 025098
Метил 4-(4-амино-6-(4-(1-(2-(диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)бензоат (88)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2(диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-(4фторфенил)пиримидин-4-амин с использованием метил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензоата вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 =612, наблюд. = 612).
4-(4-Амино-6-(4-(1-(2-(диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)бензойная кислота (89)
В круглодонную колбу, содержащую метиловый сложный эфир 4-(4-амино-6-{4-[1-(2диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5ил)бензойной кислоты (25.70 мг; 0.04 ммоль; 1.00 экв.) добавляли 1н. водный раствор моногидрата гидроксида лития (0.08 мг; 0.00 ммоль; 0.05 экв.) с последующим добавлением ТГФ (2.00 мл; 24.69 ммоль; 593.43 экв.). Смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч перед тем, как её концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на Аа!ег§.
ЖХ-МС: (М+1 = 598, наблюд. = 598).
5-(Циклопент-1-ен-1-ил)-6-(4-(1-(2-(диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-амин (90)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2(диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-(4фторфенил)пиримидин-4-амин с использованием 2-(циклопент-1-ен-1-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолана вместо 4-фторфенилбороновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 =612, наблюд. = 612).
ЖХ-МС: (М+1 = 544, наблюд. = 544).
- 53 025098
5-Циклопропил-6-(4-(1-(2-(диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1 -ил)пиримидин-4-амин (91)
В микроволновую пробирку, содержащую 5-бром-6-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин (70.00 мг; 0.13 ммоль; 1.00 экв.) в толуоле (3.50 мл) и воде (0.35 мл), добавляли 2-циклопропил-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан (0.09 мл; 0.50 ммоль; 4.00 экв.), ацетат палладия (4.24 мг; 0.02 ммоль; 0.15 экв.), трициклогексилфосфан (10.58 мг; 0.04 ммоль; 0.30 экв.) и фосфонат калия (112.16 мг; 0.53 ммоль; 4.20 экв.). Смесь перемешивали при 100°С в течение 5 ч перед тем, как реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на \Уа1сг5.
ЖХ-МС: (М+1 = 518, наблюд. = 518).
5-Этил-6-(4-(4-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1 -(2-(3 -фторазетидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-амин (92)
Реакционную смесь 6-хлор-5-этилпиримидин-4-иламина (50.00 мг; 0.32 ммоль; 1.00 экв.),
4-(4-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1-(2-(3-фторазетидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидина (138.05 мг; 0.33 ммоль; 1.05 экв.) и ΌΙΕΆ (65.77 мг; 0.48 ммоль; 1.50 экв.) в ДМСО (1.5 мл) помещали в микроволновую печь при 125°С в течение 1 ч. Обнаружив малое количество желаемого продукта, главной массы, - при 140°С в течение ещё 1 ч, больше продукта образовалось, тогда при 150°С в течение ещё 1 ч, потом очищали продукт с помощью ВЭЖХ, собирали указанное в заголовке соединение 33 мг, выход 16%.
ЖХ-МС (М+1 = 536, наблюд. = 536).
5-Этил-6-(4-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(2-(3-метилазетидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1 -ил)пиримидин-4-амин (93)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-этил-6-(4-(4-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-1 -(2-(3 -фторазетидин-1 -ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин4-амин с использованием 4-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(2-(3-метилазетидин-1-ил)этил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидина вместо 4-[1-[2-(3 -фторазетидин-1 -ил)этил] -4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 532, наблюд. = 532).
- 54 025098
6-(4-( 1 -(2-(3,3-Дифторазетидин-1 -ил)этил)-4-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1 -ил)-5 -этилпиримидин-4-амин ( 94)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-этил-6-(4-(4-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-1 -(2-(3 -фторазетидин-1 -ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин4-амин с использованием 4-(1 -(2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил)-4-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидина вместо 4-[1-[2-(3 -фторазетидин-1 -ил)этил] -4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 554, наблюд. = 554).
6-(4-(1-(2-(Диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1-ил)-5-((этил(метил)амино)метил)пиримидин-4-амин (95)
Стадия 1. 4-Амино-6-(4-(1-(2-(диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбалъдегид
Реакционную смесь 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбальдегида (150.00 мг; 0.95 ммоль; 1.00 экв.), 4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин трифторацетата (2) (594.52 мг; 0.95 ммоль; 1.00 экв.) и триэтиламина (0.80 мл; 5.71 ммоль; 6.00 экв.) в ΜеСN 4 мл перемешивали при КТ в течение 2 ч, ЖХ-МС показала желаемое как основную часть. Фильтрат, собранное белое твердое вещество в виде 4-амино-6-(4-(1-(2-(диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбальдегида, 277 мг, выход 56.2%.
ЖХ-МС: (М+1 = 506, наблюд. = 506).
Стадия 2. 6-(4-(1-(2-(Диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)-5-((этил(метил)амино)метил)пиримидин-4-амин.
К раствору 4-амино-6-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбальдегида (90.00 мг; 0.18 ммоль; 1.00 экв.) в 1 мл ОСЕ добавляли этилметиламин (0.02 мл; 0.19 ммоль; 1.05 экв.) и п-триацетоксиборогидрид натрия (113.20 мг; 0.53 ммоль; 3.00 экв.), перемешивали в течение ночи при КТ, ЖХ-МС показывала желаемое (<30%, основная МС 618/619), очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, собирали указанное в заголовке соединение.
ЖХ-МС: (М+1 = 549, наблюд. = 549).
6-(4-( 1 -(2-(Азетидин-1 -ил)этил)-4-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1-ил)-5-изопропоксипиримидин-4-амин (96)
Стадия 1. 6-Хлор-5-изопропоксипиримидин-4-амин.
- 55 025098
Реакционную смесь 4-амино-6-хлорпиримидин-5-ола (500.00 мг; 3.44 ммоль; 1.00 экв.), Сз2СО3 (2238.59 мг; 6.87 ммоль; 2.00 экв.) и 2-йод-пропана (1167.95 мг; 6.87 ммоль; 2.00 экв.) в ацетоне 10 мл перемешивали при 65°С в течение 3 ч, желаемое как основное, также нашли продукт диалкилирования, удаляли растворитель, обрабатывали этилацетатом, появилось твердое вещество, фильтровали его, промывали эфиром, собирали продукт 6-хлор-5-изопропоксипиримидин-4-амин 160 мг, выход 24.8%
Стадия 2. 6-(4-(1 -(2-(Азетидин-1 -ил)этил)-4-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1 -ил)-5 -изопропоксипиримидин-4-амин.
Реакционную смесь 6-хлор-5-изопропоксипиримидин-4-иламина (40.00 мг; 0.21 ммоль; 1.00 экв.), 4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин трифторацетата (2) (133.13 мг; 0.21 ммоль; 1.00 экв.) и Сз2СО3 (277.84 мг; 0.85 ммоль; 4.00 экв.) в ДМСО 5.0 мл перемешивали при 120°С в течение 2 дней, очищали продукт с помощью ВЭЖХ, собирали указанное в заголовке соединение 64 мг, выход 45.5%.
ЖХ-МС: (М+1 = 548, наблюд. = 548).
6-(4-( 1 -(2-(Азетидин-1 -ил)этил)-4-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5изопропоксипиримидин-4-амин с использованием 6-хлор-5-метоксипиримидин-4-амина вместо 6-хлор-5изопропоксипиримидин-4-амина.
ЖХ-МС (М+1 = 520, наблюд. = 520).
6-(4-( 1 -(2-(Азетидин-1 -ил)этил)-4-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-амин (98)
Смесь 6-{4-[1 -(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}-5-бромпиримидин-4-иламина (100.00 мг; 0.18 ммоль; 1.00 экв.), трет-бутилового эфира 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-карбоновой кислоты (77.63 мг; 0.26 ммоль; 1.50 экв.) и в 2 мл диоксана и 0.15 мл воды дегазировали, добавляли Рб(1-Ви3)2 13 мг, перемешивали при 50°С в течение ночи. Добавляли метанол 5 мл, 4.0 М НС1 в диоксане 5 мл, перемешивали при КТ в течение 4 ч, удаляли растворитель и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, собирали указанное в заголовке соединение 15 мг, выход 12.7%.
ЖХ-МС: (М+1 = 556, наблюд. = 556).
- 56 025098
6-(4-( 1 -(2-(Азетидин-1 -ил)этил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-3 -ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1 -ил) -5 -этилпиримидин-4 -амин (99)
Стадия 1. 3-(1 -(2-(Азетидин-1 -ил)этил)-2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-5(трифторметил)пиридина гидрохлорид
Смесь трет-бутилового эфира 4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-бром-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты (880.00 мг; 2.13 ммоль; 1.00 экв.) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2ил)-2-трифторметилпиридина (609.67 мг; 3.19 ммоль; 1.50 экв.) в диоксане 8 мл и воде 0.6 мл добавляли С82СО3 (1387.30 мг; 4.26 ммоль; 2.00 экв.), продували аргоном, затем добавляли Р6(1-Вц3Р)2 (108.80 мг; 0.21 ммоль; 0.10 экв.), перемешивали при 50°С в течение ночи. ЖХ-МС показывала в основном желаемый продукт.
Очищали продукт с помощью препаративной ВЭЖХ, собирали желаемый продукт 700 мг.
Выход 68.6%.
ЖХ-МС: (М+1 = 380, наблюд. = 380).
Вышеуказанный продукт 700 мг добавляли метанол 3 мл, 4.0 М НС1 в диоксане 3 мл, перемешивали при КТ в течение 4 ч. ЖХ-МС показывала желаемый продукт, его фильтровали, собирали белое твердое вещество в качестве указанного в заголовке соединения 650 мг, выход 58%.
Стадия 2. 6-(4-(1 -(2-(Азетидин-1 -ил)этил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-3 -ил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1 -ил)-5 -этилпиримидин-4-амин.
Реакционную смесь 6-хлор-5-этилпиримидин-4-иламина (50.00 мг; 0.32 ммоль; 1.00 экв.),
3-[1 -(2-азетидин-1-илэтил)-2-пиперидин-4-ил-1Н-имидазол-4-ил] -5 -трифторметилпиридин гидрохлорида (3) (155.08 мг; 0.32 ммоль; 1.00 экв.) и Ск2СО3 (206.74 мг; 0.63 ммоль; 4.00 экв.) в ДМСО 1.0 мл перемешивали при 120°С в течение 2 дней, очищали с помощью ВЭЖХ, указанное в заголовке соединение 81 мг, 41.5%.
ЖХ-МС: (М+1 = 501, наблюд. = 501).
6-(4-( 1 -(2-(Азетидин-1 -ил)этил)-4-(3 -(трифторметокси)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)5-этилпиримидин-4-амин (100)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4амин с использованием 4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(3-(трифторметокси)фенил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидина вместо 3-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-5(трифторметил)пиридин гидрохлорида.
ЖХ-МС: (М+1 = 516, наблюд. = 516).
- 57 025098
6-(4-( 1 -(2-(Азетидин-1 -ил)этил)-4-(5-хлорпиридин-3 -ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5этилпиримидин-4-амин (101)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4амина с использованием 3-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-5хлорпиридина вместо 3-(1 -(2-(азетидин-1 -ил)этил)-2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-5(трифторметил)пиридин гидрохлорида.
ЖХ-МС: (М+1 = 467, наблюд. = 467).
6-(4-( 1 -(2-(Азетидин-1 -ил)этил)-4-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1-ил)-5-этоксипиримидин-4-амин ( 102)
Реакционную смесь 6-хлор-5-этоксипиримидин-4-иламина (30.00 мг; 0.17 ммоль; 1.00 экв.),
4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин трифторацетата (2) (107.92 мг; 0.17 ммоль; 1.00 экв.) и С82СО3 (225.22 мг; 0.69 ммоль; 4.00 экв.) в ДМСО 1.0 мл перемешивали при 120°С в течение ночи. Очищали продукт с помощью препаративной ВЭЖХ, собирали указанное в заголовке соединение 27 мг, выход 24%.
ЖХ-МС: (М+1 = 534, наблюд. = 534).
6-(4-( 1 -(2-(Азетидин-1 -ил)этил)-4-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-амин ( 103)
Стадия 1. 6-Хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-амин.
Реакционную смесь 4-амино-6-хлорпиримидин-5-ола (500.00 мг; 3.44 ммоль; 1.00 экв.), Ск2СО3 (1343.15 мг; 4.12 ммоль; 1.20 экв.) и 2,2,2-трифторэтилового сложного эфира трифторметансульфоновой кислоты (0.59 мл; 4.12 ммоль; 1.20 экв.) в ДМФА 2 мл перемешивали при КТ в течение ночи. ЖХ-МС показывала чистый желаемый продукт, обрабатывали, очищали с помощью ВЭЖХ, собирали указанное в заголовке соединение 610 мг, выход 78%.
Стадия 2. 6-(4-(1 -(2-(Азетидин-1 -ил)этил)-4-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1 -ил)-5 -(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-амин.
Реакционную смесь 6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-иламина (45.00 мг; 0.20 ммоль; 1.00 экв.), 4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин трифторацетата (2) (123.48 мг; 0.20 ммоль; 1.00 экв.), и Ск2сО3 (257.71 мг; 0.79 ммоль; 4.00 экв.) в ДМСО 1.0 мл перемешивали при 120°С в течение 5 дней. Очищали с помощью ВЭЖХ, собирали указанный в заголовке продукт 54 мг, выход 39.8%.
ЖХ-МС: (М+1 = 588, наблюд. = 588).
- 58 025098
6-(4-(1-(2-(Азетидин-1-ил)этил)-4-(2-хлорпиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5этилпиримидин-4-амин (104)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4амин с использованием 4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-2хлорпиридина вместо 3-(1 -(2-(азетидин-1 -ил)этил)-2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-5(трифторметил)пиридина гидрохлорида.
ЖХ-МС: (М+1 = 467, наблюд. = 467).
6-(4-(1-(2-(Азетидин-1-ил)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1-ил)-5-этилпиримидин-4-амин ( 105)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4амин с использованием 4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-2(трифторметил)пиридина вместо 3-(1 -(2-(азетидин-1 -ил)этил)-2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-5(трифторметил)пиридина гидрохлорида.
ЖХ-МС: (М+1 = 501, наблюд. = 501).
5-(2-( 1 -(6-Амино-5 -этилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-1 -(2-(азетидин-1 -ил)этил)-1Н-имидазол4-ил)-2-фторбензамид (106)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4амин с использованием 5-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-2фторбензамида вместо 3-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-5(трифторметил)пиридина гидрохлорида.
ЖХ-МС: (М+1 = 493, наблюд. = 493).
- 59 025098
5-(2-( 1 -(6-Амино-5 -этилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-1 -(2-(азетидин-1 -ил)этил)-1Н-имидазол4-ил)-2-метоксибензамид (107)
Указанное в заголовке соединение получали при приготовлении 5-(2-(1-(6-амино-5-этилпиримидин4-ил)пиперидин-4-ил)-1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-4-ил)-2-фторбензамида в качестве побочного продукта.
ЖХ-МС: (М+1 = 505, наблюд. = 505).
6-(4-( 1 -(2-(Азетидин-1 -ил)этил)-4-(4-фтор-3 -метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)-5этилпиримидин-4-амин (108)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4амин с использованием 4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидина вместо 3-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-5(трифторметил)пиридина гидрохлорида.
ЖХ-МС: (М+1 = 480, наблюд. = 480).
6-(4-( 1 -(2-(Азетидин-1 -ил)этил)-4-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1-ил)-5-(изоксазол-4-ил)пиримидин-4-амин ( 109)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-(1Н-пиразол-4ил)пиримидин-4-амин с использованием изоксазол-4-илбороновой кислоты вместо трет-бутил 4-(4,4,5,5тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1 -карбоксилата.
ЖХ-МС: (М+1 = 557, наблюд. = 557).
6-(4-( 1 -(2-(Азетидин-1 -ил)этил)-4-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1 -ил)-5 -(1Н-пиррол-3 -ил)пиримидин-4-амин (110)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-(1Н-пиразол-4ил)пиримидин-4-амин с использованием (1Н-пиррол-3-ил)бороновой кислоты вместо трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата.
- 60 025098
ЖХ-МС: (М+1 = 555, наблюд. = 555).
6-(4-(1-(2-(Азетидин-1-ил)этил)-4-(2-метилпиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5этилпиримидин-4-амин (111)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4амин с использованием 4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-2метилпиридина вместо 3-(1 -(2-(азетидин-1 -ил)этил)-2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-5(трифторметил)пиридина гидрохлорида.
ЖХ-МС: (М+1 = 447, наблюд. = 447).
6-(4-(1-(2-(Азетидин-1-ил)этил)-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5этилпиримидин-4-амин (112)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4амин с использованием 4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-2метоксипиридина вместо 3-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-5(трифторметил)пиридина гидрохлорида.
ЖХ-МС: (М+1 = 463, наблюд. = 463).
6-(4-(1-(2-(Азетидин-1-ил)этил)-4-(5-метилпиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5этилпиримидин-4-амин (113)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4амин с использованием 3-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-5метилпиридина вместо 3-(1 -(2-(азетидин-1 -ил)этил)-2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-5(трифторметил)пиридина гидрохлорида.
ЖХ-МС: (М+1 = 447, наблюд. = 447).
6-(4-( 1 -(2-(Азетидин-1 -ил)этил)-4-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-
- 61 025098
Реакционную смесь 6-хлор-5-изопропилпиримидин-4-иламина (30.00 мг; 0.17 ммоль; 1.00 экв.),
4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина трифторацетата (2) (109.16 мг; 0.17 ммоль; 1.00 экв.) и С82СО3 (227.81 мг; 0.70 ммоль; 4.00 экв.) в ДМСО 1.0 мл перемешивали при 120°С в течение 4 дней, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, собирали указанное в заголовке соединение 31 мг, выход 27.7%.
ЖХ-МС: (М+1 = 532, наблюд. = 532).
6-(4-(1-(2-(Азетидин-1-ил)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1 -ил)-5 -метоксипиримидин-4-амин (115)
Реакционную смесь 6-хлор-5-метоксипиримидин-4-иламина (45.00 мг; 0.28 ммоль; 1.00 экв.), 4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-2-пиперидин-4-ил-1Н-имидазол-4-ил]-2-трифторметилпиридин гидрохлорида (4) (148.13 мг; 0.28 ммоль; 1.00 экв.) и С82СО3 (367.53 мг; 1.13 ммоль; 4.00 экв.) в ДМСО 1.0 мл перемешивали при 120°С в течение 2 дней, очищали с помощью ВЭЖХ, собирали указанное в заголовке соединение 17 мг.
ЖХ-МС: (М+1 = 503, наблюд. = 503).
6-(4-(1-(2-(Азетидин-1-ил)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1-ил)-5-этоксипиримидин-4-амин ( 116)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-метоксипиримидин-4амин с использованием 6-хлор-5-этитоксипиримидин-4-иламина вместо 6-хлор-5-метоксипиримидин-4иламина.
ЖХ-МС: (М+1 = 517, наблюд. = 517).
6-(4-(1-(2-(Азетидин-1-ил)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1-ил)-5-изопропоксипиримидин-4-амин ( 117)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-метоксипиримидин-4амин с использованием 6-хлор-5-изопропоксипиримидин-4-амина вместо 6-хлор-5-метоксипиримидин-4иламина.
ЖХ-МС: (М+1 = 531, наблюд. = 531).
- 62 025098
6-(4-(1-(2-(Азетидин-1-ил)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-амин ( 118)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-метоксипиримидин-4амин с использованием 6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-амина вместо 6-хлор-5метоксипиримидин-4-иламина.
ЖХ-МС: (М+1 = 571, наблюд. = 571).
6-(4-(1-(2-(Азетидин-1-ил)этил)-4-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1-ил)-5-этилпиримидин-4-амин ( 119)
Реакционную смесь 6-Хлор-5-этилпиримидин-4-иламина (30.00 мг; 0.19 ммоль; 1.00 экв.), 2-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-2-пиперидин-4-ил-1Н-имидазол-4-ил]-6-трифторметилпиридина гидрохлорида (4) (99.99 мг; 0.19 ммоль; 1.00 экв.) и С§2СО3 (248.09 мг; 0.76 ммоль; 4.00 экв.) в ДМСО 1.0 мл перемешивали при 120°С в течение выходных. Очищали с помощью ВЭЖХ (основн.) с получением указанного в заголовке соединения 38 мг, выход 32.7%.
ЖХ-МС (М+1 = 501, наблюд. = 501).
4-Амино-6-(4-( 1 -(2-(азетидин-1 -ил)этил)-4-(4-фтор-3 -метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1-ил)пиримидин-5-карбонитрил ( 120)
Реакционную смесь 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбонитрила (52.00 мг; 0.36 ммоль; 1.00 экв.), 4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина гидрохлорида (4) (179.46 мг; 0.36 ммоль; 1.00 экв.) и этилдиизопропиламина (0.26 мл; 1.42 ммоль; 4.00 экв.) в ацетонитриле 2 мл перемешивали при КТ в течение ночи, всё исходное вещество превращали в желаемый продукт, контролируемый ЖХ-МС, фильтровали, собирали белое твердое вещество в качестве указанного в заголовке соединения, 106 мг, выход 62.5%.
ЖХ-МС (М+1 = 477, наблюд. = 477).
- 63 025098
4-Амино-6-(4-( 1 -(2-(азетидин-1 -ил)этил)-4-(4-фтор-3 -метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1-ил)пиримидин-5-карбоксамид ( 121)
Реакционную смесь 4-амино-6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрила (100.00 мг; 0.21 ммоль; 1.00 экв.), ДМСО 8 мл перемешивали при КТ, добавляли Н2О2 (0.20 мл; 2.10 ммоль; 10.00 экв.) и 2.0 М ΝαΟΗ. 2.0 М ΝαΟΗ водн. (1.05 мл; 2.10 ммоль; 10.00 экв.), перемешивали при КТ в течение 2 ч, получали желаемый продукт в качестве главного продукта, обнаруженного ЖХ-МС, очищали продукт с помощью препаративной ВЭЖХ (основн.), получали указанное в заголовке соединение 66 мг, выход 63%.
ЖХ-МС (М+1 = 495, наблюд. = 495).
4-Амино-6-(4-( 1 -(2-(азетидин-1 -ил)этил)-4-(4-фтор-3 -метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 ил)пиримидин-5-карбонитрил ( 122)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-(4-(1-(2(азетидин-1-ил)этил)-4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5карбонитрил с использованием 4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидина вместо 4-[1-(2-Азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидина гидрохлорида.
ЖХ-МС: (М+1 = 461, наблюд. = 461).
6-(4-(1-(2-(Азетидин-1-ил)этил)-4-(6-хлорпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5этилпиримидин-4-амин (123)
Реакционную смесь 6-хлор-5-этилпиримидин-4-иламина (45.00 мг; 0.29 ммоль; 1.00 экв.), 2-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-2-пиперидин-4-ил-1Н-имидазол-4-ил]-6-хлорпиридина гидрохлорида (4) (140.40 мг; 0.29 ммоль; 1.00 экв.) и С82СО3 (372.13 мг; 1.14 ммоль; 4.00 экв.) в ДМСО 1.0 мл перемешивали при 120°С в течение 2 дней, очищали с помощью ВЭЖХ, собирали указанное в заголовке соединение 36 мг.
ЖХ-МС (М+1 = 467, наблюд. = 467).
4-Амино-6-(4-( 1 -(2-(азетидин-1 -ил)этил)-4-(4-фтор-3 -метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 ил)пиримидин-5-карбоксамид ( 124)
- 64 025098
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-(4-(1-(2(азетидин-1-ил)этил)-4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5карбоксамид.
ЖХ-МС: (М+1 = 479, наблюд. = 479).
4-Амино-6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил ( 125)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-(4-(1-(2(азетидин-1-ил)этил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5карбонитрил.
ЖХ-МС: (М+1 = 498, наблюд. = 498).
6-(4-(1-(2-(Азетидин-1-ил)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1-ил)-5-бромпиримидин-4-амин ( 126)
Реакционную смесь 5-Бром-6-хлорпиримидин-4-иламина (53.00 мг; 0.25 ммоль; 1.00 экв.), 4-[1-(2азетидин-1-илэтил)-2-пиперидин-4-ил-1Н-имидазол-4-ил]-2-трифторметилпиридина гидрохлорида (4) (133.56 мг; 0.25 ммоль; 1.00 экв.), и этилдиизопропиламина (0.23 мл; 1.27 ммоль; 5.00 экв.) в АСN 3 мл перемешивали при 80°С в течение ночи. Очищали с помощью ВЭЖХ (основной), собирали указанное в заголовке соединение, 30 мг, выход, 21%.
ЖХ-МС: (М+1 = 551, наблюд. = 551).
5-Бром-6-(4-(1-(2-((3-хлорпропил)амино)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-амин ( 127)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-бромпиримидин-4амин.
ЖХ-МС: (М+1 = 588, наблюд. = 588).
- 65 025098
4-Амино-6-(4-(1-(2-аминоэтил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-(4-(1-(2(азетидин-1-ил)этил)-4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5карбоксамид.
ЖХ-МС: (М+1 = 516, наблюд. = 516).
4-Амино-6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(фуран-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1ил)пиримидин-5-карбонитрил ( 129)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-(4-(1-(2(азетидин-1-ил)этил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5карбонитрил.
ЖХ-МС: (М+1 = 419, наблюд. = 419).
4-Амино-6-(4-( 1 -(2-(азетидин-1 -ил)этил)-4-(тиофен-3 -ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 ил)пиримидин-5-карбонитрил (130)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-(4-(1-(2(азетидин-1-ил)этил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5карбонитрил.
ЖХ-МС: (М+1 = 435, наблюд. = 435).
4-Амино-6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5карбонитрил (131)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-(4-(1-(2(азетидин-1-ил)этил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5карбонитрил.
ЖХ-МС: (М+1 = 429, наблюд. = 429).
- 66 025098
4-Амино-6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(изоксазол-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1ил)пиримидин-5-карбонитрил (132)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-(4-(1-(2(азетидин-1-ил)этил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5карбонитрил.
ЖХ-МС: (М+1 = 420, наблюд. = 420).
4-Амино-6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(фуран-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1ил)пиримидин-5-карбоксамид (133)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-(4-(1-(2(азетидин-1-ил)этил)-4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5карбоксамид.
ЖХ-МС: (М+1 = 437, наблюд. = 437).
4-Амино-6-(4-( 1 -(2-(азетидин-1 -ил)этил)-4-(тиофен-3 -ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 ил)пиримидин-5-карбоксамид (134)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-(4-(1-(2(азетидин-1-ил)этил)-4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5карбоксамид.
ЖХ-МС: (М+1 = 453, наблюд. = 453).
4-Амино-6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(изоксазол-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1ил)пиримидин-5-карбоксамид (135)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-(4-(1-(2(азетидин-1-ил)этил)-4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5карбоксамид.
ЖХ-МС: (М+1 = 437, наблюд. = 437).
- 67 025098
4-Амино-6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5карбоксамид (136)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-(4-(1-(2(азетидин-1-ил)этил)-4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5карбоксамид.
ЖХ-МС: (М+1 = 447, наблюд. = 447).
4-Амино-6-(4-(4-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1 -(пирролидин-3 -ил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил (137)
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 3-Метансулъфонилоксипирролидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира 3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты (2000.00 мг; 10.68 ммоль; 1.00 экв.) в ДХМ 10 мл добавляли этилдиизопропиламин (2.49 мл; 13.89 ммоль; 1.30 экв.), затем добавляли по каплям метансульфонилхлорид (0.89 мл; 11.22 ммоль; 1.05 экв.) при 0°С, реакционную смесь перемешивали в течение ночи при КТ. ТСХ (ЕА/НЕХ=7:3) показывала, что превращение исходного вещества в желаемый продукт завершено.
Разбавленный реакционный раствор с помощью ЭА промывали соляным раствором, органический слой сушили, фильтровали через силикагель 10 г, наиболее цветное вещество абсорбировали на силикагеле, фильтрат упаривали от растворителя, получали осадок в качестве указанного в заголовке соединения с непосредственным использованием на следующей стадии реакция, ТСХ была чистой.
Стадия 2. Бензил 4-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил)-4-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору бензилового сложного эфира 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (1000.00 мг; 2.24 ммоль; 1.00 экв.) в ДМФА 8 мл добавляли ΝαΗ (107.27 мг; 2.68 ммоль; 1.20 экв.), перемешивали при КТ в течение 20 мин, добавляли трет-бутиловый эфир 3-метансульфонилоксипирролидин-1-карбоновой кислоты (1186.02 мг; 4.47 ммоль; 2.00 экв.), реакционную смесь перемешивали 85°С в течение 5 ч, ЖХ-МС показывала около 40% желаемого продукта, продолжали перемешивание в течение ночи, без особых изменений, очищали продукт с помощью ВЭЖХ (основн.) с использованием смеси 30-100% ацетонитрил /вода, собирали указанное в заголовке соединение 220 мг, выход 16%.
Стадия 3. трет-Бутил 3-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-2-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-1ил)пирролидин-1-карбоксилат.
К раствору бензилового сложного эфира 4-[1-(1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-2-илметил)-4-(4фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (200.00 мг; 0.32 ммоль; 1.00 экв.) в метаноле 5 мл добавляли трифторуксусную кислоту (54.24 мг; 0.48 ммоль; 1.50 экв.), перемешивали при КТ в течение 5 мин, добавляли формиата аммония (199.96 мг; 3.17 ммоль; 10.00 экв.) и 200 мг влажного 10% Ρά/С, перемешивали при КТ в течение 1 ч, ЖХ-МС показывала чистый желаемый продукт. Удаляли растворитель, добавляли ЭА 50 мл, промывали соляным раствором и 5% NаНСΟз, сушили, удаляли растворитель, получали указанное в заголовке соединение 110 мг, выход 70%.
Стадия 4. трет-Бутил 3-(2-(1-(6-амино-5-цианопиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-4-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-1-ил)пирролидин-1-карбоксилат.
трет-Бутиловый эфир 3-[4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-2-пиперидин-4-ил-имидазол-1 ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (109.27 мг; 0.23 ммоль; 1.00 экв.) в ацетонитриле 2 мл добавляли этилдиизопропил-амин (0.08 мл; 0.45 ммоль; 2.00 экв.) и 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбонитрил (35.00 мг; 0.23 ммоль; 1.00 экв.), реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, ЖХ-МС показывала желаемый продукт как основной продукт, удаляли растворитель, получали осадок, который в качестве указанного в заголовке соединения непосредственно с использованием на следующей стадии ре- 68 025098 акция.
Стадия 5. 4-Амино-6-(4-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(пирролидин-3-ил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил.
трет-Бутил 3 -(2-( 1 -(6-амино-5 -цианопиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-4-(4-фтор-3 (трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-1-ил)пирролидин-1 -карбоксилат 21.00 мг в 0.5 мл метанола добавляли 0.5 мл 4.0 М НС1 в диоксане, перемешивали при КТ в течение 3 ч, ЖХ-МС показывала желаемый продукт. Очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, собирали указанное в заголовке соединение.
ЖХ-МС: (М+1 = 501, наблюд. = 501).
4-Амино-6-(4-(4-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1 -(пирролидин-3 -ил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамид (138)
Стадия 1. трет-Бутил 3-(2-(1-(6-амино-5-карбамоилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-4-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-1-ил) пиррол идин-1-карбоксилат.
Реакционную смесь трет-бутилового эфира 3-[2-[1-(6-амино-5-цианопиримидин-4-ил)пиперидин-4ил]-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)имидазол-1-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (100.00 мг; 0.17 ммоль; 1.00 экв.) и 2.0н. водн. №ЮН (0.83 мл; 1.66 ммоль; 10.00 экв.), в ДМСО 8 мл перемешивали при КТ в течение 5 мин, добавляли Н2О2 (0.16 мл; 1.66 ммоль; 10.00 экв.), перемешивали при КТ в течение 2 ч. Очищали продукт с помощью ВЭЖХ (основн.), собирали указанное в заголовке соединение 45 мг, выход 43%.
Стадия 2. 4-Амино-6-(4-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(пирролидин-3-ил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамид.
трет-Бутиловый эфир 3-[2-[1-(6-амино-5-карбамоилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]-4-(4-фтор-3трифторметилфенил)имидазол-1-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (60.00 мг; 0.10 ммоль; 1.00 экв.) в 0.5 мл метанола добавляли 0.5 мл 4.0 М НС1 в диоксане, перемешивали при КТ в течение 3 ч, показывала желаемый продукт с помощью ЖХ-МС, удаляли растворитель, получали белое твердое вещество 52.5 мг в качестве указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС: (М+1 = 519, наблюд. = 519).
6-(4-(1-(2-Аминоэтил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5этилпиримидин-4-амин (139)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4амин.
ЖХ-МС: (М+1 = 478, наблюд. = 478).
- 69 025098
4-Амино-6-(4-(1-(азетидин-3-илметил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамид ( 140)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-(4-(4-(4-фтор3 -(трифторметил)фенил) -1 -(пирролидин-3 -ил) -1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)пиримидин-5 карбоксамид.
ЖХ-МС: (М+1 = 519, наблюд. = 519).
4-Амино-6-(4-(1-(азетидин-3-илметил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил ( 141)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-(4-(4-(4-фтор3 -(трифторметил)фенил) -1 -(пирролидин-3 -ил) -1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)пиримидин-5 карбоксамид.
ЖХ-МС: (М+1 = 501, наблюд. = 501).
4-Амино-6-(4-(1-(азетидин-3-ил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1-ил)пиримидин-5-карбонитрил ( 142)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-(4-(4-(4-фтор3 -(трифторметил)фенил) -1 -(пирролидин-3 -ил) -1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)пиримидин-5 карбоксамид.
ЖХ-МС: (М+1 = 487, наблюд. = 487).
4-Амино-6-(4-(1-(азетидин-3-ил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1-ил)пиримидин-5-карбоксамид ( 143)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-(4-(4-(4-фтор3 -(трифторметил)фенил) -1 -(пирролидин-3 -ил) -1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)пиримидин-5 карбоксамид.
ЖХ-МС: (М+1 = 505, наблюд. = 505).
- 70 025098
6-(4-(1-(2-(Азетидин-1-ил)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1-ил)-5-хлорпиримидин-4-амин ( 144)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4амин.
ЖХ-МС: (М+1 = 507, наблюд. - 507).
4-Амино-6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1ил)пиримидин-5-карбоксамид ( 145)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-(4-(1-(2(азетидин-1-ил)этил)-4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5карбоксамид.
ЖХ-МС: (М+1 = 437, наблюд. = 437).
(8)-4-Амино-6-(4-(1-(азетидин-2-илметил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил ( 146)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-(4-(4-(4-фтор3 -(трифторметил)фенил) -1 -(пирролидин-3 -ил) -1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)пиримидин-5 карбоксамид.
ЖХ-МС: (М+1 = 501, наблюд. = 501).
4-Амино-6-(4-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(пирролидин-2-илметил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил ( 147)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-(4-(4-(4-фтор3 -(трифторметил)фенил) -1 -(пирролидин-3 -ил) -1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)пиримидин-5 карбоксамид.
ЖХ-МС: (М+1 = 515, наблюд. = 515).
- 71 025098
6-(4-(1-(Азетидин-3-илметил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1ил)-5-хлорпиримидин-4-амин ( 148)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4амин.
ЖХ-МС: (М+1 = 510, наблюд. = 510).
(8)-6-(4-(1-(Азетидин-2-илметил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1-ил)-5-хлорпиримидин-4-амин ( 149)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4амин.
ЖХ-МС: (М+1 = 510, наблюд. = 510).
(8)-4-Амино-6-(4-(1-(азетидин-2-илметил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамид (150)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-(4-(4-(4-фтор3 -(трифторметил)фенил) -1 -(пирролидин-3 -ил) -1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)пиримидин-5 карбоксамид.
ЖХ-МС: (М+1 = 519, наблюд. = 519).
6-(4-( 1 -(Азетидин-3 -илметил)-4-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 ил)-5-этилпиримидин-4-амин (151)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4амин.
ЖХ-МС: (М+1 = 504, наблюд. = 504).
- 72 025098 (8)-6-(4-(1-(Азетидин-2-илметил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1-ил)-5-этилпиримидин-4-амин (152)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4амин.
ЖХ-МС: (М+1 = 504, наблюд. = 504).
4-Амино-6-(4-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(пирролидин-2-илметил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1 -ил)пиримидин-5 -карбоксамид (153)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-(4-(4-(4-фтор3 -(трифторметил)фенил) -1 -(пирролидин-3 -ил) -1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)пиримидин-5 карбоксамид.
ЖХ-МС: (М+1 = 533, наблюд. = 533).
4-Амино-6-(4-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамид (154)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-(4-(4-(4-фтор3 -(трифторметил)фенил) -1 -(пирролидин-3 -ил) -1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)пиримидин-5 карбоксамид.
ЖХ-МС: (М+1 = 533, наблюд. = 533).
4-Амино-6-(4-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил (155)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-(4-(4-(4-фтор3 -(трифторметил)фенил) -1 -(пирролидин-3 -ил) -1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)пиримидин-5 карбоксамид.
ЖХ-МС: (М+1 = 515, наблюд. = 515).
- 73 025098
4-Амино-6-(4-(4-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1 -((1 -метилазетидин-3 -ил)метил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамид (156)
К раствору трифторацетата амида 4-амино-6-{4-[1-азетидин-3-илметил-4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (2) (25.00 мг; 0.03 ммоль; 1.00 экв.) в этаноле 1 мл добавляли муравьиную кислоту (0.00 1 мл; 0.08 ммоль; 2.50 экв.) и формальдегид (0.001 мл; 0.04 ммоль; 1.20 экв.), перемешивали при 65°С в течение 3 ч. ЖХ-МС показывала чистый максимум желаемого продукта. Удаляли растворитель, очищали с помощью ВЭЖХ, собирали указанное в заголовке соединение 14.8 мг.
ЖХ-МС (М+1 = 533, наблюд. = 533).
5-Этил-6-(4-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1-ил)пиримидин-4-амин (157)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4амин.
ЖХ-МС: (М+1 = 518, наблюд. = 518).
4-Амино-6-(4-(1-(2-аминоэтил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1ил)пиримидин-5-карбонитрил (158)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-(4-(4-(4-фтор3 -(трифторметил)фенил) -1 -(пирролидин-3 -ил) -1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)пиримидин-5 карбоксамид.
ЖХ-МС: (М+1 = 475, наблюд. = 475).
4-Амино-6-(4-(1-(2-аминоэтил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1ил)пиримидин-5-карбоксамид (159)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-(4-(4-(4-фтор3 -(трифторметил)фенил) -1 -(пирролидин-3 -ил) -1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)пиримидин-5 карбоксамид.
- 74 025098
ЖХ-МС: (М+1 = 493, наблюд. = 493).
2-(2-(1-(6-Амино-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)1Н-имидазол-1-ил)этанол (160)
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Смесь трет-бутилового эфира.
4-[4-Бром-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (2000.00 мг; 5.34 ммоль; 1.00 экв.), 2-(4-фтор-3-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолана (1233.97 мг; 8.02 ммоль; 1.50 экв.), (273.09 мг; 0.53 ммоль; 0.10 экв.) и Ск2СО3 (3483 мг, 10.69 ммоль) в диоксане 15 мл и воде 1.5 мл продували аргоном, добавляли Рб(0)(1Ви3)2 (273 мг, 0.53 ммоль), перемешивали при 50°С в течение ночи. ЖХ-МС показывала желаемый продукт в качестве главного продукта. Разбавляли реакционный раствор с помощью ЭА 70 мл, промывали соляным раствором 2x30 мл, отделяли органический слой, сушили, удаляли растворитель, получали сырой продукт, который подвергали разделению на колонке Ыо!аде ЫА8Р (100 г), элюировали 40-100% ЭА в гексане и содержимом 0.5% ТЕА в ЭА, собирали указанное в заголовке соединение 1650 мг, 76%
Стадия 2. 2-[4-(4-Фтор-3-метилфенил)-2-пиперидин-4-ил-имидазол-1-ил]этанол гидрохлорид.
К раствору трет-бутилового эфира 4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (1600.00 мг; 3.97 ммоль; 1.00 экв.) в метаноле 10 мл добавляли 4.0 М НС1 в диоксане (9.91 мл; 39.65 ммоль; 10.00 экв.), реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч, ЖХ-МС показывала чистый желаемый продукт, удаляли растворитель, получали белое твердое вещество в качестве указанного в заголовке соединения.
Стадия 3. 2-(2-(1-(6-Амино-5-бромпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Нимидазол-1-ил)этанол.
Реакционную смесь 5-бром-6-хлорпиримидин-4-иламин (370.00 мг; 1.78 ммоль; 1.00 экв.), 2-[4-(4-фтор-3-метилфенил)-2-пиперидин-4-ил-имидазол-1-ил]этанол гидрохлорида (3) (732.67 мг; 1.78 ммоль; 1.00 экв.) и С82СО3 (2313.40 мг; 7.10 ммоль; 4.00 экв.) в ДМСО 10 мл перемешивали при 100°С в течение ночи, охлаждали, выливали в воду 60 мл, перемешивали в течение 15 мин, фильтровали, собирали светло-желтое твердое вещество, который промывали водой, сушили, получали указанное в заголовке соединение , 750 мг, 88.9%.
Стадия 4. трет-Бутил 4-(4-амино-6-(4-(4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1Н-пиразоле-1-карбоксилат.
Смесь 2-[2-[1-(6-амино-5-бромпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]-4-(4-фтор-3-метилфенил)имидазол-1-ил]этанола (1333.00 мг; 2.80 ммоль; 1.00 экв.), трет-бутилового эфира 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-карбоновой кислоты (1237.31 мг; 4.21 ммоль; 1.50 экв.), С82СО3 (548 мг, 1.68 ммоль) в диоксане 10 мл и воды 1 мл, продували аргоном, добавляли Рб(0)(1Ви3)2 (143 мг, 0.28 ммоль) перемешивали при 50°С в течение ночи. ЖХ-МС показывала желаемый продукт в качестве главного продукта, удаляли растворитель, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (основн.), собирали указанное в заголовке соединение 400 мг, 25.4%
Стадия 5. 2-(2-(1-(6-Амино-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-4-(4-фтор-3метилфенил)-1Н-имидазол-1-ил)этанол.
трет-Бутил 4-(4-амино-6-(4-(4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1Н-пиразоле-1-карбоксилат (10.00 мг; 0.02 ммоль) в 0.5 мл метанола добавляли 0.5 мл 4.0 М НС1 в диоксане, перемешивали при КТ в течение 3 ч, показывала чистый желаемый продукт с помощью ЖХ-МС. Удаляли растворитель, получали белое твердое вещество в качестве указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС: (М+1 = 463, наблюд. = 463).
- 75 025098
6-(4-(1-(2-(Циклопропиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)5-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-амин (161)
Стадия 1. трет-Бутил 4-(4-амино-6-(4-(4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-((метилсульфонил)окси)этил)1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1Н-пиразоле-1-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 4-(4-амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1(2-гидроксиэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-ил)пиразол-1-карбоновой кислоты (350.00 мг; 0.62 ммоль; 1.00 экв.) в ТГФ 5 мл добавляли этилдиизопропил-амин (0.28 мл; 1.56 ммоль; 2.50 экв.), затем по каплям добавляли метансульфонилхлорид (0.10 мл; 1.24 ммоль; 2.00 экв.) при 0°С, реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, ЖХ-МС показывала желаемый продукт как главный и исходное вещество исчезало, удаляли растворитель и непосредственно переносили сырой продукт на следующую стадию реакции.
Стадия 2. 6-(4-(1-(2-(Циклопропиламино)этил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1 -ил)-5 -(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-амин.
К трет-бутиловому эфиру 4-(4-амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2метансульфонилоксиэтил)-1Н-имидазол-2 -ил] пиперидин-1 -ил} пиримидин-5 -ил)пиразол-1 -карбоновой кислоты (100.00 мг; 0.16 ммоль; 1.00 экв.) в закупоренной трубке добавляли ТГФ 2 мл и циклопропиламин (0.70 мл; 9.81 ммоль; 62.84 экв.) и перемешивали при 50°С в течение ночи.
ЖХ-МС показывала желаемый продукт как главный, очищали продукт с помощью ВЭЖХ, собирали указанное в заголовке соединение 35 мг.
ЖХ-МС: (М+1 = 502, наблюд. = 502).
Юс 12.9 нМ (фермент р70§6К), 150 нМ (фермент Лк!).
6-(4-(4-(4-Фтор-3 -метилфенил)-1-(2-(метиламино)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)-5 -(1Ηпиразол-4-ил)пиримидин-4-амин ( 162)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что 6-(4-(1-(2-(циклопропиламино)этил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-амин.
ЖХ-МС: (М+1 = 476, наблюд. = 476).
6-(4-(1-(2-(Диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-амин ( 163)
I
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что 6-(4-(1-(2-(циклопропиламино)этил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-амин.
ЖХ-МС: (М+1 = 490, наблюд. = 490).
- 76 025098
6-(4-(1-(2-(Азетидин-1-ил)этил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-амин ( 164)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что 6-(4-(1-(2-(циклопропиламино)этил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-амин.
ЖХ-МС: (М+1 = 502, наблюд. = 502).
6-(4-(1-(2-(трет-Бутиламино)этил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-амин ( 165)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что 6-(4-(1-(2-(циклопропиламино)этил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-амин.
ЖХ-МС: (М+1 = 518, наблюд. = 518).
5-Бром-6-(4-(1-(2-(метиламино)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-амин ( 166)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что
6-(4-(1-(2-(циклопропиламино)этил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-амин.
ЖХ-МС: (М+1 = 525, наблюд. = 525/527).
6-(4-(1-(2-(Метиламино)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1ил)пиримидин-4-амин (167)
Указанное в заголовке соединение было побочным продуктом при получении 5-бром-6-(4-(1-(2(метиламино)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4амина.
ЖХ-МС: (М+1 = 447, наблюд. = 447).
- 77 025098
6-(4-(1-(2-(Азетидин-1-ил)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1-ил)-5-(изоксазол-4-ил)пиримидин-4-амин ( 168)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что 6-(4-(1-(2-(циклопропиламино)этил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-амин.
ЖХ-МС: (М+1 = 540, наблюд. = 540).
4-Амино-6-(4-(1-(2-(метиламино)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил ( 169)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что 6-(4-(1-(2-(циклопропиламино)этил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-амин.
ЖХ-МС: (М+1 = 471, наблюд. = 471).
5-(4,5-Дигидроизоксазол-4-ил)-6-(4-(1-(2-(метиламино)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-амин ( 170)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что
6-(4-(1-(2-(циклопропиламино)этил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-амин.
ЖХ-МС: (М+1 = 516, наблюд. = 516).
5-Этил-6-(4-(1-(2-(метиламино)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1 -ил)пиримидин-4-амин (171)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что
6-(4-(1-(2-(циклопропиламино)этил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-амин.
- 78 025098
ЖХ-МС: (М+1 = 475, наблюд. = 475).
5-Хлор-6-(4-(1-(2-(метиламино)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-амин ( 172)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что
6-(4-(1-(2-(циклопропиламино)этил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-амин.
ЖХ-МС: (М+1 = 481, наблюд. = 481).
5-Хлор-6-(4-(1-(2-(циклопропиламино)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-амин ( 173)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что
6-(4-(1-(2-(циклопропиламино)этил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-амин.
ЖХ-МС: (М+1 = 507, наблюд. = 507).
6-(4-(1-(2-(Этиламино)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1ил)-5-изопропоксипиримидин-4-амин ( 174)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что 6-(4-(1-(2-(циклопропиламино)этил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-амин.
ЖХ-МС: (М+1 = 536, наблюд. = 536).
6-(4-( 1 -(Азетидин-3 -илметил)-4-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 ил)-5-изопропоксипиримидин-4-амин ( 175)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-(4-(4-(4-фтор3 -(трифторметил)фенил) -1 -(пирролидин-3 -ил) -1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)пиримидин-5 карбоксамид.
- 79 025098
ЖХ-МС: (М+1 = 534, наблюд. = 534).
6-(4-( 1 -(Азетидин-3 -илметил)-4-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 ил)-5-этоксипиримидин-4-амин ( 176)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-(4-(4-(4-фтор3 -(трифторметил)фенил) -1 -(пирролидин-3 -ил) -1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)пиримидин-5 карбоксамид.
ЖХ-МС: (М+1 = 520, наблюд. = 520).
6-(4-( 1 -(2-(Азетидин-1 -ил)этил)-4-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1-ил)-5-этоксипиримидин-4-амин ( 177)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-метоксипиримидин-4амин.
ЖХ-МС: (М+1 = 480, наблюд. = 480).
6-(4-(1-(2-(Азетидин-1-ил)этил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5изопропоксипиримидин-4-амин ( 178)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-метоксипиримидин-4амин.
ЖХ-МС: (М+1 = 494, наблюд. = 494).
6-(4-(1-(2-(Азетидин-1-ил)этил)-4-(2-изопропилпиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)5-этилпиримидин-4-амин (179)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4амин.
ЖХ-МС: (М+1 = 475, наблюд. = 475).
- 80 025098
6-(4-(1-(2-(Азетидин-1-ил)этил)-4-(2-изопропилпиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)5-хлорпиримидин-4-амин (180)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4амин.
ЖХ-МС: (М+1 = 481, наблюд. = 481).
6-(4-(1-(2-(Азетидин-1-ил)этил)-4-(2-изопропилпиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)5-бромпиримидин-4-амин (181)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4амин. ЖХ-МС: (М+1 = 525, наблюд. = 525/527).
6-(4-(1-(2-(Азетидин-1-ил)этил)-4-(2-изопропилпиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)5-винилпиримидин-4-амин (182)
Смесь 6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(2-изопропилпиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}-5-бромпиримидин-4-иламина (70.00 мг; 0.13 ммоль; 1.00 экв.), 4,4,5,5-тетраметил-2винил[1,3,2]диоксаборолана (0.03 мл; 0.16 ммоль; 1.20 экв.), дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2ил)фосфина (4.77 мг; 0.01 ммоль; 0.07 экв.) в диоксане 15 мл и воде 1.5 мл, перемешивали при 50°С в течение ночи. ЖХ-МС показывала желаемый продукт как главный продукт, очищали с помощью ВЭЖХ, собирали указанное в заголовке соединение.
ЖХ-МС: (М+1 = 473, наблюд. = 473).
6-(4-(1-(Азетидин-3-илметил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1ил)-5-винилпиримидин-4-амин (183)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2-(азетидин-1- 81 025098 ил)этил)-4-(2-изопропилпиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-винилпиримидин-4-амин. ЖХ-МС: (М+1 = 502, наблюд. = 502).
6-(4-( 1 -(Азетидин-3 -илметил)-4-(4-фтор-3 -метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5метоксипиримидин-4-амин (184)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4амин.
ЖХ-МС: (М+1 = 451, наблюд. = 451).
6-(4-(1-(Азетидин-3-илметил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5этоксипиримидин-4-амин (185)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4амин.
ЖХ-МС: (М+1 = 466, наблюд. = 466).
6-(4-(1-(Азетидин-3-илметил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-амин (186)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4амин.
ЖХ-МС: (М+1 = 520, наблюд. = 520).
6-(4-(1-(Азетидин-3-илметил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5изопропоксипиримидин-4-амин (187)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4амин.
ЖХ-МС: (М+1 = 480, наблюд. = 480).
- 82 025098
6-(4-(1-(Азетидин-3-илметил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5этилпиримидин-4-амин (188)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4амин.
ЖХ-МС: (М+1 = 450, наблюд. = 450).
6-(4-(1-(Азетидин-3-илметил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5изопропилпиримидин-4-амин (189)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4амин.
ЖХ-МС: (М+1 = 464, наблюд. = 464).
6-(4-(1-(2-(Азетидин-1-ил)этил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5бромпиримидин-4-амин (190)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4амин.
ЖХ-МС: (М+1 = 515, наблюд. = 515/517).
4-Амино-6-(4-(1-(азетидин-3-илметил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1ил)пиримидин-5-карбонитрил (191)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4амин.
ЖХ-МС: (М+1 = 447, наблюд. = 447).
- 83 025098
6-(4-(1-(2-(Азетидин-1-ил)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1-ил)-5-хлор-Ы-метилпиримидин-4-амин (192)
Реакционную смесь 5,6-дихлорпиримидин-4-ил)метиламина (30.00 мг; 0.17 ммоль; 1.00 экв.),
4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-2-пиперидин-4-ил-1Н-имидазол-4-ил]-2-трифторметилпиридин гидрохлорида (4) (97.37 мг; 0.19 ммоль; 1.10 экв.) и этилдиизопропиламина (219.63 мг; 0.67 ммоль; 4.00 экв.) в ДМСО 1 мл перемешивали при 100°С в течение ночи. Очищали с помощью ВЭЖХ, собирали указанное в заголовке соединение.
ЖХ-МС: (М+1 = 521, наблюд. = 521).
(6-{4-[1-Азетидин-3-илметил-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5хлорпиримидин-4-ил)метиламин (193)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4амин.
ЖХ-МС: (М+1 = 470, наблюд. = 470).
6-(4-(1-(Азетидин-3-илметил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)циклогексил)-5изопропилпиримидин-4-амин (194)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4амин.
ЖХ-МС: (М+1 = 464, наблюд. = 464).
5-Этил-6-{4-[4-(4-фторфенил)-1-(2-морфолин-4-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламин (195)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-этил-6-(4-(4-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-1 -(2-(3 -фторазетидин-1 -ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин4-амин.
- 84 025098
ЖХ-МС: (М+1 = 480, наблюд. = 480).
6-{4-[4-(3,4-Дифторфенил)-1-(2-морфолин-4-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5этилпиримидин-4-иламин (196)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-этил-6-(4-(4-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-1 -(2-(3 -фторазетидин-1 -ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин4-амин.
ЖХ-МС: (М+1 = 498, наблюд. = 498).
5-Этил-6-(4-{4-(4-фторфенил)-1-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)этил]-1Н-имидазол-2ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-4-иламин (197)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-этил-6-(4-(4-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-1 -(2-(3 -фторазетидин-1 -ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин4-амин.
ЖХ-МС: (М+1 = 492, наблюд. = 492).
6-(4-{4-(3,4-Дифторфенил)-1-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)этил]-1Н-имидазол-2ил}пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4-иламин (198)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-этил-6-(4-(4-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-1 -(2-(3 -фторазетидин-1 -ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин4-амин.
ЖХ-МС: (М+1 = 510, наблюд. = 510).
6-(4-{4-(3,4-Дифторфенил)-1-[2-(3 -фторазетидин-1 -ил)этил]-1Н-имидазол-2-ил}пиперидин-1 -ил)-5этилпиримидин-4-иламин (199)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-этил-6-(4-(4-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-1 -(2-(3 -фторазетидин-1 -ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин4-амин.
ЖХ-МС: (М+1 = 486, наблюд. = 486).
- 85 025098
5-Этил-6-{4-[1-[2-(3-фторазетидин-1-ил)этил]-4-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламин (200)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-этил-6-(4-(4-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-1 -(2-(3 -фторазетидин-1 -ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин4-амин.
ЖХ-МС: (М+1 = 468, наблюд. = 468).
5-Этил-6-(4-{4-(4-фторфенил)-1-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ил)этил]-1Н-имидазол-2ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-4-иламин (201)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-этил-6-(4-(4-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-1 -(2-(3 -фторазетидин-1 -ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин4-амин.
ЖХ-МС: (М+1 = 506, наблюд. = 506).
6-(4-{4-(3,4-Дифторфенил)-1-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ил)этил]-1Н-имидазол-2ил}пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4-иламин (202)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-этил-6-(4-(4-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-1 -(2-(3 -фторазетидин-1 -ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин4-амин.
ЖХ-МС: (М+1 = 524, наблюд. = 524).
6-(4-{4-(3,4-Дифторфенил)-1-[2-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гепт-1-ил)этил]-1Н-имидазол-2ил}пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4-иламин (203)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-этил-6-(4-(4-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-1 -(2-(3 -фторазетидин-1 -ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин4-амин.
- 86 025098
ЖХ-МС: (М+1 = 510, наблюд. = 510).
5-Этил-6-(4-{4-(4-фторфенил)-1-[2-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гепт-1-ил)этил]-1Н-имидазол-2ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-4-иламин (204)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-этил-6-(4-(4-(4-фтор-3(трифторметил)фенил)-1 -(2-(3 -фторазетидин-1 -ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин4-амин.
ЖХ-МС: (М+1 = 492, наблюд. = 492).
4-Амино-6-{4-[1 -(2-азетидин-1 -илэтил)-4-(5-хлор-6-фторпиридин-3 -ил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-5 -карбо нитрил (205)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-(4-(4-(4-фтор3 -(трифторметил)фенил) -1 -(пирролидин-3 -ил) -1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)пиримидин-5 карбоксамид.
ЖХ-МС: (М+1 = 482, наблюд. = 482).
4-Амино-6-{4-[1 -(2-азетидин-1 -илэтил)-4-(2-фторпиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил1-пиперидин-1 ил}пиримидин-5-карбонитрил (206)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-(4-(4-(4-фтор3 -(трифторметил)фенил) -1 -(пирролидин-3 -ил) -1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)пиримидин-5 карбоксамид.
ЖХ-МС: (М+1 = 448, наблюд. = 448).
4-Амино-6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(1Н-индазол-5-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбонитрил (207)
- 87 025098
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-(4-(4-(4-фтор3 -(трифторметил)фенил) -1 -(пирролидин-3 -ил) -1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)пиримидин-5 карбоксамид.
ЖХ-МС: (М+1 = 469, наблюд. = 469).
6-{[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}-5 -этилпиримидин-4 -иламин (208)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4 -(4-фтор -3 -трифторметилфенил) -1-метил- 1Н-имидазол-2 -ил] пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 532, наблюд. = 532).
5-Хлор-6-{[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (209)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4 -(4-фтор -3 -трифторметилфенил) -1-метил-1Н -имидазол-2 -ил] пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 538, наблюд. = 538).
5-Хлор-6-{[4-(4-гидрокси-3-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (210)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-гидрокси-3-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4 -(4-фтор -3 -трифторметилфенил) -1-метил- 1Н-имидазол-2 -ил] пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 536, наблюд. = 536).
- 88 025098
5-Фтор-6-{[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин (211)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4 -(4-фтор -3 -трифторметилфенил) -1-метил-1Н -имидазо л-2 -ил] пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 522, наблюд. = 522).
6-{[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}-5-изопропиленпиримидин-4-иламин (212)
Указанное в заголовке соединение получали получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидина вместо 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 558, наблюд. - 558).
6-{[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}-5-изопропиленпиримидин-4-иламин (213)
Указанное в заголовке соединение получали получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидина вместо 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 544, наблюд. = 544).
- 89 025098
6-{[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламин (214)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4 -(4-фтор -3 -трифторметилфенил) -1 -метил-1Н -имидазо л-2 -ил] пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 504, наблюд. = 504).
6-{[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}-5 -метилпиримидин-4 -иламин (215)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4 -(4-фтор -3 -трифторметилфенил) -1-метил- 1Н-имидазол-2 -ил] пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 518, наблюд. = 518).
5-Хлор-6-{ [4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -2-пиперидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (216)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 552, наблюд. = 552).
- 90 025098
5-Бром-6-{[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил] азетидин-1 -ил}пиримидин-4 -иламин (217)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 568, наблюд. = 568).
5-Хлор-6-{[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил] азетидин-1 -ил}пиримидин-4 -иламин (218)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 524, наблюд. = 524).
5-(4-Фторфенил)-6-{[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (219)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 584, наблюд. = 584).
- 91 025098
5-Винил-6-{[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (220)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 516, наблюд. = 516).
6-{[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламин (221)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 490, наблюд. = 490).
5-(4-Метилкарбоксиэфирфенил)-6-{[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-азетидин-1-илэтил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин (222)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 =624, наблюд. = 624).
5-(4-Метилкарбоксиэфирфенил)-6-{[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин (223)
- 92 025098
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4 -(4-фтор -3 -трифторметилфенил) -1-метил- 1Н-имидазол-2 -ил] пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 =638, наблюд. = 638).
5-(4-Карбоксикислота-фенил)-6-{[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-азетидин-1-илэтил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин (224)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 =610, наблюд. = 610).
5-(4-Карбоксикислота-фенил)-6-{[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин (225)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4 -(4-фтор -3 -трифторметилфенил) -1-метил- 1Н-имидазол-2 -ил] пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 =624, наблюд. = 624).
5-Бром-6-{[4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламин (226)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 532, наблюд. = 532).
- 93 025098
5-Бром-6-{[4-(4-фторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламин (227)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-Ш-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4-(4-фтор3 -трифторметилфенил) -1 -метил-1Η -имидазол-2 -ил] пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 514, наблюд. = 514).
5-Бром-6-{[4-(3-фторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламин (228)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(3-фторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4-(4-фтор3 -трифторметилфенил) -1 -метил-1Η -имидазол-2 -ил] пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 514, наблюд. = 514).
5-Бром-6-{[4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (229)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4 -(4-фтор -3 -трифторметилфенил) -1-метил-Ш -имидазо л-2 -ил] пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 582, наблюд. = 582).
- 94 025098
5-Этил-6-{ [4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -2-азетидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин1-ил}пиримидин-4-иламин (230)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 518, наблюд. - 518).
5-Этил-6-{[4-(3-фторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламин (231)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(3-фторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 464, наблюд. = 464).
5-Этил-6-{[4-(4-фторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламин (232)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 464, наблюд. = 464).
- 95 025098
5-Этил-6-{ [4-(3,4-дифторфенил)-1 -(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламин (233)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4-(4фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 482, наблюд. = 482).
5-Этил-6-{[4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (234)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4 -(4-фтор -3 -трифторметилфенил) -1-метил-1Н -имидазо л-2 -ил] пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 532, наблюд. = 532).
5-Хлор-6-{[4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1 -ил}пиримидин-4-иламин (235)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4 -(4-фтор -3 -трифторметилфенил) -1-метил-1Н -имидазол-2 -ил] пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 538, наблюд. = 538).
- 96 025098
5-Хлор-6-{[4-(3-фторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламин (236)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(3-фторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 470, наблюд. = 470).
5-Хлор-6-{[4-(4-фторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламин (237)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 470, наблюд. = 470).
5-Хлор-6-{ [4-(3,4-дифторметилфенил)-1 -(2-пирролидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 ил}пиримидин-4-иламин (238)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 488, наблюд. = 488).
- 97 025098
5-Винил-6-{[4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (239)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4 -(4-фтор -3 -трифторметилфенил) -1-метил-1Н -имидазол-2 -ил] пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 530, наблюд. = 530).
5-Винил-6-{ [4-(3 -фторфенил)-1 -(2-пирролидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламин (240)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(3-фторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 462, наблюд. = 462).
5-Винил-6(4-(4-фторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламин (241)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 462, наблюд. = 462).
- 98 025098
5-Винил-6-{[4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламин (242)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4-(4фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 480, наблюд. = 480)
6-{ [4-(3,4-Дифторфенил)-1 -(2-пирролидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 ил}пиримидин-4-иламин (243)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 454, наблюд. = 454).
6-{ [4-(3 -Фторфенил)-1 -(2-пирролидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -ил}пиримидин-4иламин (244)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(3-фторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 436, наблюд. = 436).
- 99 025098
5-Этил-6-{ [4-(3 -фтор-4-трифторметилфенил)-1 -(2-((8)-3 -фторпирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол2 -ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (245)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-((8)-3-фторпирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидина вместо 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 550, наблюд. = 550).
5-Этил-6-{ [4-(3 -фтор-4-трифторметилфенил)-1 -(2-((К)-3 -фторпирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-((8)-3-фторпирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидина вместо 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 550, наблюд. = 550).
5-Этил-6-{ [4-(3 -фтор-4-трифторметилфенил)-1 -(2-(4,4-дифторпиперидин-1 -ил)этил)-1Н-имидазол2-ил} пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (247)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидина вместо 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 582, наблюд. = 582).
- 100 025098
5-Этил-6-{ [4-(3 -фтор-4-трифторметилфенил)-1 -(2-(3,3-дифторпиперидин-1 -ил)этил)-1Н-имидазол2 -ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (248)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидина вместо 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 582, наблюд. = 582).
5-Этил-6-{[4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-1-(2-(4-фторпиперидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (249)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-(4-фторпиперидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидина вместо 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 564, наблюд. = 564).
5-Этил-6-{ [4-(3 -фтор-4-трифторметилфенил)-1 -(2-(3 -фторпиперидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (250)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(3-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-(3-фторпиперидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидина вместо 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 564, наблюд. = 564).
- 101 025098
5-Этил-6-{[4-(3-фтор-4-хлорфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламин (251)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-хлор-3-фторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 498, наблюд. = 498).
5-Этил-6-{[4-(4-фтор-3-хлорфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламин (252)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 498, наблюд. = 498).
5-Циклобутил-6-{[4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (253)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(3-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4 -(4-фтор -3 -трифторметилфенил) -1-метил-1Н -имидазо л-2 -ил] пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 572, наблюд. = 572).
- 102 025098
5-Циклобутил-6-{[4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (254)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4 -(4-фтор -3 -трифторметилфенил) -1-метил-1Н -имидазо л-2 -ил] пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 558, наблюд. = 558).
5-Циклобутил-6-{ [4-(3,4-дифторфенил)-1 -(2-пирролидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин1-ил}пиримидин-4-иламин (255)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 508, наблюд. = 508).
5-Циклобутил-6-{[4-(4-фторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламин (256)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 490, наблюд. = 490).
- 103 025098
5-Циклобутил-6-{[4-(3-фторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламин (257)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(3-фторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 490, наблюд. = 490).
5-Циклобутил-6-{[4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (258)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4 -(4-фтор -3 -трифторметилфенил) -1-метил- 1Н-имидазол-2 -ил] пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 558, наблюд. = 558).
5-Циклобутил-6-{[4-(4-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (259)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-трифторметилфенил)-1 -(2-пирролидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 540, наблюд. = 540).
- 104 025098
5-Циклобутил-6-{ [4-(4-хлор-3 -фторфенил)-1 -(2-пирролидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (260)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-хлор-3-фторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 525, наблюд. = 525).
5-Циклобутил-6-{[4-(3-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1 -ил}пиримидин-4-иламин (261)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(3 -трифторметилфенил)-1 -(2-пирролидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 540, наблюд. = 540).
5-Циклобутил-6-{ [4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2-пирролидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (262)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 525, наблюд. = 525).
- 105 025098
5-Циклобутил-6-{[4-(4-хлорфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламин (263)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-хлорфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 507, наблюд. = 507).
5-Циклобутил-6-{[4-(3-хлорфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламин (264)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(3-хлорфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 507, наблюд. = 507).
5-Бром-6-{[4-(4 -трифторметилфенил) -1-(2 -пирролидин-1 -илэтил) -1Н -имидазо л-2 -ил] пиперидин-1 ил}пиримидин-4-иламин (265)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-трифторметилфенил)-1 -(2-пирролидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 565, наблюд. = 565).
- 106 025098
5-Бром-6-{[4-(4-хлор-3-фторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламин (266)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-хлор-3-фторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 549, наблюд. = 549).
5-Бром-6-{[4-(3-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламин (267)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(3 -трифторметилфенил)-1 -(2-пирролидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 565, наблюд. = 565).
5-Бром-6-{[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламин (268)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 549, наблюд. = 549).
- 107 025098
5-Винил-6-{[4-(4-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламин (269)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-трифторметилфенил)-1 -(2-пирролидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-Ш-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 512, наблюд. = 512).
6-{[4-(4-Трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламин (270)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-трифторметилфенил)-1 -(2-пирролидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-Ш-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 486, наблюд. = 486).
-Этил-6-{ [4-(4 -трифторметилфенил) -1-(2 -пирролидин-1 -илэтил) -1Н -имидазо л-2 -ил] пиперидин-1 ил}пиримидин-4-иламин (271)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-трифторметилфенил)-1 -(2-пирролидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-Ш-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 514, наблюд. = 514).
- 108 025098
5-Этил-6-{[4-(3-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламин (272)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(3 -трифторметилфенил)-1 -(2-пирролидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 514, наблюд. = 514).
5-Этил-6-{[4-(4-хлорфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламин (273)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-хлорфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 481, наблюд. = 481).
5-Этил-6-{[4-(3-хлорфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламин (274)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(3-хлорфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 481, наблюд. = 481).
- 109 025098
5-Этил-6-{ [4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -(2-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)этил)-1Н-имидазол2-ил] пиперидин-1 -ил} пиримидин-4-иламин (275)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидина вместо 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 568, наблюд. = 568).
5-Этил-6-{[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (276)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4 -(4-фтор -3 -трифторметилфенил) -1-метил-1Н -имидазол-2 -ил] пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 546, наблюд. = 546).
5-Этил-6-{[4-(3-трифторметилфенил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламин (277)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(3-трифторметилфенил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 500, наблюд. = 500).
- 110 025098
5-Этил-6-{[4-(3-фторфенил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламин (278)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(3-фторфенил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 450, наблюд. = 450).
5-Этил-6-{[4-(3-хлорфенил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламин (279)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(3-хлорфенил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 467, наблюд. = 467).
5-Циклобутил-6-{ [4-(3 -фтор-4-трифторметилфенил)-1 -(2-азетидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (280)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 544, наблюд. = 544).
- 111 025098
5-Этил-6-{ [4-(4-фтор-3 -хлорфенил)-1 -(2-азетидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламин (281)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3-хлорфенил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 584, наблюд. = 584).
5-Этил-6-{ [4-(3,4-дифторфенил)-1 -(2-азетидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 ил}пиримидин-4-иламин (282)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 568, наблюд. = 568).
5-Нитро-6-{[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (283)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 535, наблюд. = 535).
- 112 025098
5-Амино-6-{[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (284)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 505, наблюд. = 505).
5-Формил-6-{ [4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1-(2-азетидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (285)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 518, наблюд. = 518).
6-{[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламин-5-карбоксикислота (286)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4 -(4-фтор -3 -трифторметилфенил) -1-метил-1Н -имидазо л-2 -ил] пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 548, наблюд. = 548).
- 113 025098
5-Формил-6-{[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (287)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4 -(4-фтор -3 -трифторметилфенил) -1-метил-1Н -имидазо л-2 -ил] пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 532, наблюд. = 532).
5-Этиламид-6-{ [4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1-(2-азетидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (288)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 547, наблюд. = 547).
5-Этокси-6-{[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламин (289)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 515, наблюд. = 515).
- 114 025098
5-Изопропокси-6-{ [4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2-пирролидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (290)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 529, наблюд. = 529).
5-Этокси-6-{[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-Н,Ы-диметиламино-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1 -ил}пиримидин-4-иламин (291)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-(Ы,М-диметиламино)-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидина вместо 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 522, наблюд. = 522).
5-Изопропокси-6-{[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-Н,Ы-диметиламино-1-илэтил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин (292)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-(Ы,М-диметиламино)-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидина вместо 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 536, наблюд. = 536).
- 115 025098
5-Этокси-6-{ [4-(4-фтор-3 -метилфенил)-1 -(2-Ы,М-диметиламино-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (293)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-(Ы,М-диметиламино)-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4 -(4-фтор -3 -трифторметилфенил) -1-метил- 1Н-имидазол-2 -ил] пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 468, наблюд. = 468).
5-Изопропокси-6-{[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-Ы,М-диметиламино-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (294)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-(Ы,М-диметиламино)-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4 -(4-фтор -3 -трифторметилфенил) -1-метил- 1Н-имидазол-2 -ил] пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 482, наблюд. = 482).
5-Этил-6-{[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-Ы,М-диметиламино-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (295)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-(Ы,М-диметиламино)-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4 -(4-фтор -3 -трифторметилфенил) -1-метил-1Н -имидазо л-2 -ил] пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 452, наблюд. = 452).
- 116 025098
5-Этил-6-{[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2Ш^-диэтиламино-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (296)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-^^-диэтиламино)-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 480, наблюд. = 480).
5-Этил-6-{ [4-(4-фтор-3 -метилфенил)-1 -(2-пирролидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-4-иламин (297)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3 -метилфенил)-1 -(2-(пирролидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 478, наблюд. = 478).
5-Этокси-6-{ [4-(4-фтор-3 -метилфенил)-1 -(2-пирролидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 ил}пиримидин-4-иламин (298)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3 -метилфенил)-1 -(2-(пирролидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 494, наблюд. = 494).
- 117 025098
5-Изопропокси-6-{[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (299)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3 -метилфенил)-1 -(2-(пирролидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 508, наблюд. = 508).
5-Этил-6-{ [4-(4-фтор-3 -метилфенил)-1 -(2-Ы,М-изопропилэтиламино-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (300)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3 -метилфенил)-1 -(2-(Ы,М-изопропилэтиламино)-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидина вместо 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 494, наблюд. = 494).
5-Этокси-6-{[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-Ы,М-изопропилэтиламино-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (301)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3 -метилфенил)-1 -(2-(Ы,М-изопропилэтиламино)-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидина вместо 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 510, наблюд. = 510).
- 118 025098
5-Изопропокси-6-{[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-Ы,М-изопропилэтиламино-1-илэтил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин (302)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3 -метилфенил)-1 -(2-(Ы,М-изопропилэтиламино)-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидина вместо 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 524, наблюд. = 524).
5-Этокси-6-{[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-Ы,М-диэтиламино-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (303)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-(Ы,М-диэтиламино)-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 496, наблюд. = 496).
5-Изопропокси-6-{[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-Ы,М-диэтиламино-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (304)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-(Ы,М-диэтиламино)-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1=510, наблюд. = 510).
- 119 025098
4-Амино-6-{[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-5 -карбо нитрил (305)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил с использованием 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4-(3,4-дифторфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 529, наблюд. = 529).
4-Амино-6-{ [4-(3,4-дифторфенил)-1 -(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 ил}пиримидин-5-карбонитрил (306)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил с использованием 4-[4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4(3,4-дифторфенил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-ил] пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 479, наблюд. = 479).
4-Амино-6-{[4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбонитрил (307)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил с использованием 4-[4-(4-фтор-3 -хлорфенил)-1 -(2-пирролидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 496, наблюд. = 496).
- 120 025098
4-Амино-6-{[4-(4-фторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбонитрил (308)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил с использованием 4-[4-(4-фторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 461, наблюд. = 461).
4-Амино-6-{[4-(3-фторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбонитрил (309)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил с использованием 4-[4-(3 -фторфенил)-1 -(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 461, наблюд. = 461).
4-Амино-6-{ [4-(3 -трифторметилфенил)-1 -(2-пирролидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил с использованием 4-[4-(3 -трифторметилфенил)-1 -(2-пирролидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 511, наблюд. = 511).
- 121 025098
4-Амино-6-{ [4-(3 -хлорфенил)-1 -(2-пирролидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбонитрил (311)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил с использованием 4-[4-(3-хлорфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-Ш-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 478, наблюд. = 478).
4-Амино-6-{[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил (312)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил с использованием 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4-(3,4-дифторфенил)-1-метил-Ш-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 543, наблюд. = 543).
4-Амино-6-{ [4-(3,4-дифторфенил)-1 -(2-азетидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбонитрил (313)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Η-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил с использованием 4-[4-(3,4-фтор-3-дифторфенил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(3,4-дифторфенил)-1-метил-Ш-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 465, наблюд. = 465).
- 122 025098
4-Амино-6-{[4-(4-фтор-3-дифторметоксифенил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил (314)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил с использованием 4-[4-(4-фтор-3 -дифторметоксифенил)-1 -(2-азетидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4-(3,4-дифторфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1=513, наблюд. = 513).
4-Амино-6-{[4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил (315)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил с использованием 4-[4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-1 -(2-азетидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4-(3,4-дифторфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 446, наблюд. = 446).
4-Амино-6-{[4-(4-метил-3-трифторметилфенил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил (316)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил с использованием 4-[4-(4 -метил-3 -трифторметил) -1-(2 -азетидин-1 -илэтил) -1Н -имидазо л-2 -ил] пиперидина вместо
4- [4-(3,4-дифторфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 511, наблюд. = 511).
- 123 025098
4-Амино-6-{[4-(2-изопропилпиридин-4-ил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин1-ил}пиримидин-5-карбонитрил (317)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил с использованием 4-[4-(2-изопропилпиридин-4-ил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4-(3,4-дифторфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 472, наблюд. = 472).
4-Амино-6-{[4-(2-этилпиридин-4-ил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбонитрил (318)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил с использованием 4-[4-(2-этилпиридин-4-ил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(3,4-дифторфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 458, наблюд. = 458).
4-Амино-6-{ [4-(2-циклопропилпиридин-4-ил)-1 -(2-азетидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил (319)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил с использованием 4-[4-(2-циклопропилпиридин-4-ил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4-(3,4-дифторфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 470, наблюд. = 470).
- Амино -6-{[4-(4 -метил-3 -фторфенил)-1-(2 -азетидин-1 -илэтил) -1Н -имидазол-2 -ил] пиперидин-1 ил}пиримидин-5-карбонитрил (320)
- 124 025098
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил с использованием 4-[4-(4-метил-3-фторфенил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(3,4-дифторфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 461, наблюд. = 461).
4-Амино-6-{ [4-(4-метокси-3 -фторфенил)-1 -(2-азетидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 ил}пиримидин-5-карбонитрил (321)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил с использованием 4-[4-(4-метокси-3-фторфенил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(3,4-дифторфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 477, наблюд. = 477).
4-Амино-6-{[4-(4-метил-3-хлорфенил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбонитрил (322)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил с использованием 4-[4-(4-метил-3-хлорфенил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4[4-(3,4-дифторфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 478, наблюд. = 478).
4-Амино-6-{[4-(4-метокси-3-хлорфенил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбонитрил (323)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил с использованием 4-[4-(4-метокси-3 -хлорфенил)-1 -(2-азетидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(3,4-дифторфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 494, наблюд. = 494).
- 125 025098
- Амино -6-{[4-(3 -метил-4 -фторфенил)-1-(2 -пирролидин-1 -илэтил) -1Н -имидазо л-2 -ил] пиперидин-1 ил}пиримидин-5-карбонитрил (324)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил с использованием 4-[4-(4-метил-4-фторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(3,4-дифторфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 475, наблюд. = 475).
4-Амино-6-{ [4-(3 -метил-4-фторфенил)-1 -(2-Ц,Ы-диметиламино)-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-5 -карбо нитрил (325)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил с использованием 4-[4-(4-метил-4-фторфенил)-1-(2-(Ы,М-диметиламино)-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидина вместо 4-[4-(3,4-дифторфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 449, наблюд. = 449).
4-Амино-6-{[4-(3-метил-4-фторфенил)-1-(2-Ц,Ы-диэтиламино)-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-5 -карбо нитрил (326)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил с использованием 4-[4-(4-метил-4-фторфенил)-1-(2-(Ы,М-диэтиламино)-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4-(3,4-дифторфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 477, наблюд. = 477).
- 126 025098
4-Амино-6-{ [4-(3 -метил-4-фторфенил)-1 -(2-Н,Ы-изопропилэтиламино)-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-5 -карбо нитрил (327)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил с использованием 4-[4-(4-метил-4-фторфенил)-1-(2-(Ы,М-изопропилэтиламино)-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидина вместо 4-[4-(3,4-дифторфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 491, наблюд. = 491).
Амид 4-амино-6-{ [4-(3,4-дифторфенил)-1 -(2-азетидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (328)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-амино-6-{4-[1 -(2-азетидин-этил)-4-(3,4-дифторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 ил}пиримидин-5-карбонитрила вместо 4-амино-6-(4-{4-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-1-метил-1Нимидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила.
ЖХ-МС: (М+1 = 483, наблюд. = 483).
Амид 4-амино-6-{[4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (329)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-[4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 498, наблюд. = 498).
- 127 025098
Амид 4-амино-6-{ [4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2-пирролидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (330)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-[4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1 -(2-пирролидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 515, наблюд. = 515).
Амид 4-амино-6-{ [4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1 -(2-пирролидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (331)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-[4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4 -(4-фтор -3 -трифторметилфенил) -1-метил- 1Н-имидазол-2 -ил] пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 548, наблюд. = 548).
Амид 4 -амино -6-{[4-(2 -изопропилпиридин-4 -ил) -1-(2 -азетидин-1 -илэтил) - 1Н-имидазол-2 ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (332)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-[4-(2-изопропилпиридин-4-ил)-1 -(2-пирролидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4 -(4-фтор -3 -трифторметилфенил) -1-метил- 1Н-имидазол-2 -ил] пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 490, наблюд. = 490).
Амид 4-амино-6-{[4-(4-фторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (333)
- 128 025098
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-[4-(4-фторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 479, наблюд. = 479).
Амид 4-амино-6-{[4-(3-фторфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (334)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-[4-(3 -фторфенил)-1 -(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 479, наблюд. = 479).
Амид 4-амино-6-{ [4-(3 -трифторметилфенил)-1 -(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (335)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-[4-(3 -трифторметилфенил)-1 -(2-пирролидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 529, наблюд. = 529).
Амид 4-амино-6-{[4-(3-хлорфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (336)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-[4-(3-хлорфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 496, наблюд. = 496).
- 129 025098
Амид 4-амино-6-{ [4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1-(2-пиперидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (337)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4 -(4-фтор -3 -трифторметилфенил) -1-метил- 1Н-имидазол-2 -ил] пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 561, наблюд. = 561).
Амид 4-амино-6-{[4-(4-фтор-3-дифторметоксифенил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (338)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-[4-(4-фтор-3 -дифторметоксифенил)-1 -(2-азетидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4 -(4-фтор -3 -трифторметилфенил) -1-метил- 1Н-имидазол-2 -ил] пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 531, наблюд. = 531).
Амид 4-амино-6-{[4-(2-оксопиридин-4-ил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (339)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-[4-(2-оксопиридин-4-ил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4(4-фтор-3-дифторметоксифенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 464, наблюд. = 464).
- 130 025098
Амид 4-амино-6-{ [4-(4-метил-3 -трифторметилфенил)-1 -(2-азетидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (340)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-амино-6-{4-[1-(2-азетидинэтил)-4-(4-метил-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-5 -карбо нитрила вместо 4 -амино -6-(4-{4-[4-фтор-3 -(трифторметил) фенил] -1 -метил-1Н-имидазол-2 -ил} пиперидин-1 -ил)пиримидин-5 -карбонитрила.
ЖХ-МС: (М+1 = 529, наблюд. = 529).
Амид 4 -амино -6-{[4-(2 -этилпиридин-4 -ил) -1-(2 -азетидин-1 -илэтил) - 1Н-имидазол-2 -ил] пиперидин1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (341)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-[4-(2-этилпиридин-4-ил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 476, наблюд. = 476).
Амид 4 -амино -6-{[4-(2 -циклопропилпиридин-4 -ил) -1-(2 -азетидин-1 -илэтил) - 1Н-имидазол-2 ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (342)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-[4-(2-циклопропилпиридин-4-ил)-1 -(2-пирролидин-1 -илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4 -(4-фтор -3 -трифторметилфенил) -1-метил- 1Н-имидазол-2 -ил] пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 488, наблюд. = 488).
- 131 025098
Амид 4-амино-6-{[4-(2-трет-бутилпиридин-4-ил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (343)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-[4-(2-трет-бутилпиридин-4-ил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4 -(4-фтор -3 -трифторметилфенил) -1-метил- Ш-имидазол-2 -ил] пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 504, наблюд. = 504).
Амид 4-амино-6-{[4-(4-метил-3-фторфенил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (344)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-амино-6-{4-[1-(2-азетидинэтил)-4-(4-метил-3-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбонитрила вместо 4-амино-6-(4-{4-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-1-метил-1Нимидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила.
ЖХ-МС: (М+1 = 479, наблюд. = 479).
Амид 4-амино-6-{[4-(4-метокси-3-фторфенил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (345)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-амино-6-{4-[1-(2-азетидин-этил)-4-(4-метокси-3-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбонитрила вместо 4-амино-6-(4-{4-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-1-метил-1Нимидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила.
ЖХ-МС: (М+1 = 495, наблюд. = 495).
- 132 025098
Амид 4-амино-6-{[4-(3-хлор-4-метилфенил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (346)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-амино-6-{4-[1-(2-азетидин-этил)-4-(3-хлор-4-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбонитрила вместо 4-амино-6-(4-{4-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-1-метил-1Нимидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила.
ЖХ-МС: (М+1 = 496, наблюд. = 496).
Амид 4-амино-6-{[4-(3-хлор-4-метоксифенил)-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (347)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-амино-6-{4-[1-(2-азетидин-этил)-4-(3-хлор-4-метоксифенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбонитрила вместо 4-амино-6-(4-{4-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-1-метил-1Нимидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила.
ЖХ-МС: (М+1 = 512, наблюд. = 512).
Амид 4-амино-6-{[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-Н,Ы-диметиламиноэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (348)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-амино-6-{4-[1-(2-(Ы,М-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрила вместо 4-амино-6-(4-{4-[4-фтор-3(трифторметил)фенил]-1-метил-1Н-имидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила.
ЖХ-МС: (М+1 = 467, наблюд. = 467).
- 133 025098
Амид 4-амино-6-{ [4-(4-фтор-3 -метилфенил)-1 -(2-Н,Ы-диэтиламиноэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (349)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-амино-6-{4-[1-(2-(Ы,М-диэтиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрила вместо 4-амино-6-(4-{4-[4-фтор-3(трифторметил)фенил]-1-метил-1Н-имидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила.
ЖХ-МС: (М+1 = 495, наблюд. = 495).
Амид 4-амино-6-{[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (350)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-амино-6-{4-[1-(2-(пирролидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрила вместо 4-амино-6-(4-{4-[4-фтор-3(трифторметил)фенил]-1-метил-1Н-имидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила.
ЖХ-МС: (М+1 = 493, наблюд. = 493).
Амид 4-амино-6-{[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-Н,Ы-этилизопропиламиноэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (351)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-амино-6-{4-[1-(2-(Ы,М-этилизопропиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрила вместо 4-амино-6-(4-{4-[4-фтор-3(трифторметил)фенил]-1-метил-1Н-имидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила.
ЖХ-МС: (М+1 = 509, наблюд. = 509).
- 134 025098
6-{4-[1-(2-Азетидин-1-илэтил)-4-(2-диметиламинопиримидин-5-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием {5-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-2-пиперидин-4-ил-1Н-имидазол-4-ил]пиримидин-2-ил}диметиламина вместо 4-[4 -(4-фтор -3 -трифторметилфенил) -1 -метил-1Н -имидазо л-2 -ил] пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 477, наблюд. = 477).
4-Амино-6-{4-[1 -(2-азетидин-1 -илэтил)-4-(2-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 ил}пиримидин-5-карбонитрил (353)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(2-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина вместо 4-[4-(4-фтор-3трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 447, наблюд. = 447).
3-[2-[1 -(6-Амино-5 -цианопиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1Н-имидазол4- ил]бензолсульфонамид (354)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием трифторацетата 3-[1-(2 -азетидин-1 -илэтил) -2 -пиперидин-4 -ил-1Н -имидазол-4 ил]бензолсульфонамида вместо 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 508, наблюд. = 508).
4-Амино-6-{4-[1 -(2-азетидин-1 -илэтил)-4-(3 -метансульфонилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин1 -ил}пиримидин-5 -карбонитрил (355)
- 135 025098
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(3-метансульфонилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина трифторацетата вместо 4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 507, наблюд. = 507).
Амид 4-амино-6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(3-метансульфонилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (356)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-амино-6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(3-метансульфонилфенил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-5 -карбо нитрила вместо 4 -амино -6-(4-{4-[4-фтор-3 -(трифторметил) фенил] -1 -метил-1Н-имидазол-2 -ил} пиперидин-1 -ил)пиримидин-5 -карбонитрила.
ЖХ-МС: (М+1 = 525, наблюд. = 525).
4-Амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин1-ил}пиримидин-5-карбонитрил (357)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3 -трифторметилфенил) -1 -метил-1Н -имидазол-2 -ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламина с использо ванием 2-[4-(4-Фтор-3 -трифторметилфенил)-2-пиперидин-4-ил-имидазол-1-ил]этанолтрифторацетата вместо 4-[4 -(4-фтор -3 -трифторметилфенил) -1-метил- 1Н-имидазол-2 -ил] пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 476, наблюд. = 476).
4-Амино-6-{4-[1-[2-(циклопропилметиламино)этил]-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Нимидазол-2-ил] пиперидин-1 -ил} пиримидин-5 -карбонитрил (358)
4-Амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин1-ил}пиримидин-5-карбонитрил (22.8 мг; 0.47 ммоль; 1.00 экв.) растворяли в дихлорметан (10.00 мл) и замораживали до -78°С. Раствор нагружали триэтиламином (0.20 мл; 1.41 ммоль; 3.00 экв.) и метансульфонил хлоридом (0.05 мл; 0.70 ммоль; 1.50 экв.). Реакцию перемешивали, охлаждали, в течение 1 ч, затем позволяли нагреться до окружающей температуры. Реакционную смесь гасили с помощью добавления по каплям бикарбоната натрия (насыщенный водн.; 10 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 2-[2-[1-(6-амино-5-цианопиримидин-4ил)пиперидин-4-ил]-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)имидазол-1-ил]этилового сложного эфира метансульфоновой кислоты (259 мг; 0.47 ммоль; 99.8%).
ЖХ-МС: (М+1 = 554, наблюд. = 554).
- 136 025098
Указанное в заголовке соединение получали путем перемешивания 2-[2-[1-(6-амино-5цианопиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил] -4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)имидазол-1 -ил]этилового сложного эфира метансульфоновой кислоты (85.0 мг; 0.15 ммоль; 1.00 экв.) в циклопропилметиламине (54.6 мг, 0.77 ммоль; 5.0 экв.) при окружающей температуре. Реакционную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием градиента 0-10% метанол в дихлорметане с получением 4-амино-6-{4-[1-[2-(циклопропилметиламино)этил]-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрила (32.7 мг; 0.06 ммоль; 40.3%).
ЖХ-МС: (М+1 = 529, наблюд. = 529).
Амид 4-амино-6-{4-[1-[2-(циклопропилметиламино)этил]-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (359)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-амино-6-{4-[1-[2-(циклопропилметиламино)этил]-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрила вместо 4-амино-6-(4-{4-[4-фтор-3(трифторметил)фенил]-1-метил-1Н-имидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила.
ЖХ-МС: (М+1 = 547, наблюд. = 547).
4-Амино-6-(4-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-[2-(изопропилметиламино)этил]-1Н-имидазол-2ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил (360)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[1-[2(циклопропилметиламино)этил]-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбонитрил с использованием Ы-изопропил-Ы-метиламина вместо циклопропилметиламина.
ЖХ-МС: (М+1 = 531, наблюд. = 531).
Амид 4-амино-6-(4-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-[2-(изопропилметиламино)этил]-1Нимидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (361)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-амино-6-(4-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-[2-(изопропилметиламино)этил]-1Нимидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила вместо 4-амино-6-(4-{4-[4-фтор-3(трифторметил)фенил]-1-метил-1Н-имидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила.
ЖХ-МС: (М+1 = 549, наблюд. = 549).
- 137 025098
4-Амино-6-{4-[1-{2-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]этил}-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил (362)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[1-[2(циклопропилметиламино)этил]-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбонитрил с использованием Ν,Ν,Ν'-триметилэтилендиамина вместо циклопропилметиламина.
ЖХ-МС: (М+1 = 560, наблюд. = 560).
4-Амино-6-[4-(4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-{2-[(2-метоксиэтил)метиламино]этил}-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]пиримидин-5-карбонитрил (363)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[1-[2(циклопропилметиламино)этил]-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбонитрил с использованием ^(2-метоксиэтил)метиламина вместо циклопропилметиламина.
ЖХ-МС: (М+1 = 547, наблюд. = 547).
4-Амино-6-(4-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-[2-(2-метоксиэтиламино)этил]-1Н-имидазол-2ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил (364)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[1-[2(циклопропилметиламино)этил]-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбонитрил с использованием 2-метоксиэтиламина вместо циклопропилметиламина.
ЖХ-МС: (М+1 = 533, наблюд. = 533).
Амид 4-амино-6-{4-[1-{2-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]этил}-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (365)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с исполь- 138 025098 зованием 4-амино-6-(4-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-[2-(изопропилметиламино)этил]-1Нимидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила вместо 4-амино-6-(4-{4-[4-фтор-3(трифторметил)фенил]-1-метил-1Н-имидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила.
ЖХ-МС: (М+1 = 549, наблюд. = 549).
Амид 4-амино-6-[4-(4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-{2-[(2-метоксиэтил)метиламино]этил}-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]пиримидин-5-карбоновой кислоты (366)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-амино-6-[4-(4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-{2-[(2-метоксиэтил)метиламино]этил}-1Нимидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]пиримидин-5-карбонитрила вместо 4-амино-6-(4-{4-[4-фтор-3(трифторметил)фенил]-1-метил-1Н-имидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила.
ЖХ-МС: (М+1 = 565, наблюд. = 565).
Амид 4-амино-6-(4-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-[2-(2-метоксиэтиламино)этил]-1Нимидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (367)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-амино-6-(4-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-[2-(2-метоксиэтиламино)этил]-1Н-имидазол2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила вместо 4-амино-6-(4-{4-[4-фтор-3(трифторметил)фенил]-1-метил-1Н-имидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила.
ЖХ-МС: (М+1 = 551, наблюд. = 551).
Амид 4-амино-6-{4-[1-(2-бензилметиламино)этил]-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (368)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-амино-6-{4-[1-(2-бензилметиламино)этил]-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрила вместо 4-амино-6-(4-{4-[4-фтор-3(трифторметил)фенил]-1-метил-1Н-имидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила.
ЖХ-МС: (М+1 = 597, наблюд. = 597).
- 139 025098
4-Амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-изопропиламиноэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-5 -карбо нитрил (369)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[1-[2(циклопропилметиламино)этил]-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбонитрил с использованием изопропиламина вместо циклопропилметиламина.
ЖХ-МС: (М+1 = 517, наблюд. = 517).
Амид 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-изопропиламиноэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (370)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-изопропиламиноэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрила вместо 4-амино-6-(4-{4-[4-фтор-3(трифторметил)фенил]-1-метил-1Н-имидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила.
ЖХ-МС: (М+1 = 535, наблюд. = 535).
Амид 4-амино-6-(4-{4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1-[2-(2-метокси-1 -метилэтиламино)этил]-1Нимидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (371)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-амино-6-(4-{4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1-[2-(2-метокси-1 -метилэтиламино)этил] -1Нимидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила вместо 4-амино-6-(4-{4-[4-фтор-3(трифторметил)фенил]-1-метил-1Н-имидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила.
ЖХ-МС: (М+1 = 565, наблюд. = 565).
- 140 025098
4-Амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-изобутиламиноэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-5 -карбо нитрил (372)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[1-[2(циклопропилметиламино)этил]-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбонитрил с использованием изобутиламина вместо циклопропилметиламина.
ЖХ-МС: (М+1 = 531, наблюд. = 531).
Амид 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-изобутиламиноэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (373)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-изобутиламиноэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрила вместо 4-амино-6-(4-{4-[4-фтор-3(трифторметил)фенил]-1-метил-1Н-имидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила.
ЖХ-МС: (М+1 = 549, наблюд. = 549).
4-Амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-метиламиноэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-5 -карбо нитрил (374)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[1-[2(циклопропилметиламино)этил]-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбонитрил с использованием метиламина вместо циклопропилметиламина.
ЖХ-МС: (М+1 = 489, наблюд. = 489).
- 141 025098
4-Амино-6-{4-[1-(2-трет-бутиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-5 -карбо нитрил (375)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[1-[2(циклопропилметиламино)этил]-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбонитрил с использованием трет-бутиламина вместо циклопропилметиламина.
ЖХ-МС: (М+1 = 531, наблюд. = 531).
Амид 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-метиламиноэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (376)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-метиламиноэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-5 -карбо нитрила вместо 4 -амино -6-(4-{4-[4-фтор-3 -(трифторметил) фенил] -1 -метил-1Н-имидазол-2 -ил} пиперидин-1 -ил)пиримидин-5 -карбонитрила.
ЖХ-МС: (М+1 = 507, наблюд. = 507).
Амид 4-амино-6-{4-[1-(2-трет-бутиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (377)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-амино-6-{4-[1-(2-трет-бутиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрила вместо 4-амино-6-(4-{4-[4-фтор-3(трифторметил)фенил]-1-метил-1Н-имидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила.
ЖХ-МС: (М+1 = 549, наблюд. = 549).
- 142 025098
4-Амино-6-{4-[1-[2-(циклопропилметиламино)этил]-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-5 -карбо нитрил (378)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[1-[2(циклопропилметиламино)этил]-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбонитрил с использованием 2-[2-[1-(6-амино-5-цианопиримидин-4-ил)пиперидин-4ил]-4-(4-фтор-3-метилфенил)имидазол-1-ил]этилового сложного эфира метансульфоновой кислоты вместо 2-[2-[1-(6-амино-5-цианопиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)имидазол-1-ил]этилового сложного эфира метансульфоновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 = 475, наблюд. = 475).
4-Амино-6-(4-{4-(4-фтор-3 -метилфенил)-1-[2-(изопропилметиламино)этил] -1Н-имидазол-2ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил (379)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[1-[2(циклопропилметиламино)этил]-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбонитрил с использованием Ц-изобутил-Ц-метиламина вместо циклопропилметиламина.
ЖХ-МС: (М+1 = 477, наблюд. = 477).
4-Амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-изопропиламиноэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин1-ил}пиримидин-5-карбонитрил (380)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[1-[2(циклопропилметиламино)этил]-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбонитрил с использованием изопропиламина вместо циклопропилметиламина.
ЖХ-МС: (М+1 = 463, наблюд. = 463).
- 143 025098
4-Амино-6-{4-[1-(2-циклопентиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1 -ил}пиримидин-5-карбонитрил (381)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[1-[2(циклопропилметиламино)этил]-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбонитрил с использованием циклопентиламина вместо циклопропилметиламина.
ЖХ-МС: (М+1 = 543, наблюд. = 543).
4-Амино-6-{4-[1-[2-( 1,1 -диметилпропиламино)этил] -4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1Нимидазол-2-ил] пиперидин-1 -ил} пиримидин-5 -карбонитрил (382)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[1-[2(циклопропилметиламино)этил]-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбонитрил с использованием трет-амиламина вместо циклопропилметиламина.
ЖХ-МС: (М+1 = 545, наблюд. = 545).
Амид 4-амино-6-{4-[1-[2-(циклопропилметиламино)этил]-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (383)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-амино-6-{4-[1-[2-(циклопропилметиламино)этил]-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрила вместо 4-амино-6-(4-{4-[4-фтор-3(трифторметил)фенил]-1-метил-1Н-имидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила.
ЖХ-МС: (М+1 = 493, наблюд. = 493).
4-Амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбонитрил (384)
- 144 025098
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3- трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 2-[4-(4-фтор-3-метилфенил)-2-пиперидин-4-ил-имидазол-1-ил]этанол трифторацетата вместо
4- [4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидина.
ЖХ-МС: (М+1 = 422, наблюд. = 422).
Амид 4-амино-6-(4-{4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-[2-(изопропилметиламино)этил]-1Н-имидазол-2ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (385)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-амино-6-(4-{4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-[2-(изопропилметиламино)этил]-1Н-имидазол-2ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила вместо 4-амино-6-(4-{4-[4-фтор-3(трифторметил)фенил]-1-метил-1Н-имидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила.
ЖХ-МС: (М+1 = 495, наблюд. = 495).
Амид 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-изопропиламиноэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (386)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-изопропиламиноэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-5 -карбо нитрила вместо 4 -амино -6-(4-{4-[4-фтор-3 -(трифторметил) фенил] -1 -метил-1Н-имидазол-2 -ил} пиперидин-1 -ил)пиримидин-5 -карбонитрила.
ЖХ-МС: (М+1 = 481, наблюд. = 481).
Амид 4-амино-6-{4-[1-(2-циклопентиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (387)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-амино-6-{4-[1-(2-циклопентиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрила вместо 4-амино-6-(4-{4-[4-фтор-3(трифторметил)фенил]-1-метил-1Н-имидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила.
ЖХ-МС: (М+1 = 561, наблюд. = 561).
- 145 025098
Амид 4-амино-6-{4-[1-[2-(1,1-диметилпропиламино)этил]-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (388)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-амино-6-{4-[1-[2-( 1,1 -диметилпропиламино)этил] -4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)-1Нимидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрила вместо 4-амино-6-(4-{4-[4-фтор-3(трифторметил)фенил]-1-метил-1Н-имидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила.
ЖХ-МС: (М+1 = 563, наблюд. = 563).
4-Амино-6-{4-[1-(2-циклопентиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-5 -карбо нитрил (389)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[1-[2(циклопропилметиламино)этил]-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбонитрил с использованием циклопентиламина вместо циклопропилметиламина.
ЖХ-МС: (М+1 = 489, наблюд. = 489).
4-Амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-изобутиламиноэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбонитрил (390)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[1-[2(циклопропилметиламино)этил]-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбонитрил с использованием изобутиламина вместо циклопропилметиламина.
ЖХ-МС: (М+1 = 477, наблюд. = 477).
- 146 025098
Амид 4-амино-6-{4-[1-(2-циклопентиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (391)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-амино-6-{4-[1-(2-циклопентиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-5 -карбо нитрила вместо 4 -амино -6-(4-{4-[4-фтор-3 -(трифторметил) фенил] -1 -метил-1Н-имидазол-2 -ил} пиперидин-1 -ил)пиримидин-5 -карбонитрила.
ЖХ-МС: (М+1 = 507, наблюд. = 507).
Амид 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-изобутиламиноэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (392)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-изобутиламиноэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-5 -карбо нитрила вместо 4 -амино -6-(4-{4-[4-фтор-3 -(трифторметил) фенил] -1 -метил-1Н-имидазол-2 -ил} пиперидин-1 -ил)пиримидин-5 -карбонитрила.
ЖХ-МС: (М+1 = 495, наблюд. = 495).
Амид 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты (393)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбонитрила вместо 4-амино-6-(4-{4-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-1-метил-1Нимидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила.
ЖХ-МС: (М+1 = 440, наблюд. = 440).
- 147 025098
4-Амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-метиламиноэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбонитрил (394)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[1-[2(циклопропилметиламино)этил]-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбонитрил с использованием метиламина вместо циклопропилметиламина.
ЖХ-МС: (М+1 = 435, наблюд. = 435).
4-Амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты амид (395)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-5 -карбо нитрила вместо 4 -амино -6-(4-{4-[4-фтор-3 -(трифторметил) фенил] -1 -метил-1Н-имидазол-2 -ил} пиперидин-1 -ил)пиримидин-5 -карбонитрила.
ЖХ-МС: (М+1 = 494, наблюд. = 494).
2-[2-[1 -(6-Амино-5 -этоксипиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил] -4-(4-фтор-3 -метилфенил)имидазол-1 ил]этанол (396)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 5-бром-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин с использованием 6-хлор-5-этоксипиримидин-4-иламина вместо 6-хлор-5-бром-пиримидин-4-иламина.
ЖХ-МС: (М+1 = 441, наблюд. = 441).
4-Амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-метиламиноэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты амид (397)
- 148 025098
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор3-трифторметилфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид с использованием 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-метиламиноэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин1-ил}пиримидин-5-карбонитрила вместо 4-амино-6-(4-{4-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-1-метил-1Нимидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила.
ЖХ-МС: (М+1 = 453, наблюд. = 453).
5-Этокси-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-изопропиламиноэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (398)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 4-амино-6-{4-[1-[2(циклопропилметиламино)этил]-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1ил}пиримидин-5-карбонитрила с использованием изопропиламина и 2-[2-[1-(6-амино-5этоксипиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)имидазол-1-ил]этилового сложного эфира метансульфоновой кислоты вместо циклопропилметиламина и 2-[2-[1-(6-амино-5цианопиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил] -4-(4-фтор-3 -трифторметилфенил)имидазол-1 -ил]этилового эфира метансульфоновой кислоты.
ЖХ-МС: (М+1 = 536, наблюд. = 536).
{3-[2-[1 -(6-Амино-5 -изопропилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил] -4-(4-фтор-3 метилфенил)имидазол-1-илметил]азетидин-1-ил}метанол (399)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4амин.
ЖХ-МС: (М+1 = 494, наблюд. = 494).
-Этил-6-{ 4-[4-(4 -фтор -3 -метилфенил) -1-(1 -метилазетидин-3 -илметил) -1Н -имидазо л-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин (400)
Указанное в заголовке соединение получали аналогичным способом, что и 6-(4-(1-(2-(азетидин-1ил)этил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4амин.
ЖХ-МС: (М+1 = 464, наблюд. = 464).
Биологическая активность.
Значения 1С50, описанные для соединений в экспериментальном разделе были получены из следующего протокола для исследования фермента р7086К.
- 149 025098
Исследование фермента Р7086К.
Соединения-ингибиторы Р7086К разбавляют и помещают в 96-луночные планшеты. Затем к планшету с соединениями добавляют реакционную смесь, содержащую следующие компоненты, для инициирования ферментативной реакции; Р7086К (3 нМ, Т412Е мутантная, МРРроге) смешивают с 24 мкМ АТФ в буфере для исследования, содержащем 100 мМ Нерек (рН 7,5), 5 мМ МдС12, 1 мМ ΌΤΤ, 0,015% Вгу и 1 мкМ субстратного пептида Р1ТС-АНА-АККККЬ§§ЬКА-ОН (имеющего происхождение из последовательности рибосомного белка 86, Р1ТС = флуоресцеин изотиоцианат, АНА = 6-аминогексаноевая кислота). Реакционную смесь инкубируют в течение 90 мин при 25°С, затем добавляют 10 мМ БИТА для остановки реакции. Пропорцию субстрата и продукта (фосфорилированного) пептида анализируют на СаРрег Ы£е 8шепсе8 ЬаЬ СЫр 3000, используя давление - 1,4 фунтов/кв.дюйм, и входное и выходное напряжения - 3000 и - 700 соответственно. Пики продукта разделяют перед пиками субстрата на полученных хроматограммах.
Исследование фермента АКТ.
Прибор для манипуляции с жидкостью ТТР МоксцШо применяют для помещения 125 нл ингибитора в подходящей концентрации в 100% ДМСО (для вычисления кривой зависимости доза-эффект) в каждую лунку 384-луночного планшета. К этим компонентам реакции добавляют до конечного объема 12.5 мкл:
0.1 нг/мкл Н18-Ак1 (полноразмерная), (1пургодеп, Рай # Р2999, Ьо1 # 641228С),
160 мкМ АТФ (Пика, 02055), мМ ΌΤΤ (81§ша, Ό0632), мМ МдС12 (81§ша, М1028), мкМ субстратный пептид (последовательность ΡIΤС-АНА-ΟΚРΚΤ88ΡАЕΟ-NН2), синтезированный с помощью сервиса ΤιιΠδ РерРРе 8уп1Ре818,
100 мМ НЕРЕ8 рН 7.5 (Са1ЬюсРеш, 391338),
0.015% Вгу-35 (81§ша, В4184).
Реакционную смесь инкубируют в течение 90 мин при 25°С и затем добавляют 70 мкл останавливающего буфера для остановки реакции (100 мМ НЕРЕ8 рН 7.5, 0.015% Вгу-35, 10 мМ ΗΌΤΛ (81дша, Е7889)).
Планшет считывают на СаРрег ЬС 3000 планшет-ридере в формате Ой-СЫр методом сдвига подвижности с использованием следующих параметров на 12-канальном чипе: давление скрининга -2.3 фунтов/кв. дюйм, входное напряжения -500 и выходное напряжения -3000. Эти условия приводят к тому, что нефосфорилированный субстрат и фосфорилированный пептид-продукт разделяются как отдельные пики, позволяя непосредственно измерять процентное отношение превращения субстрата в продукт. Процентное превращение может быть графически нанесено против концентрации ингибитора для получения сигмоидальной кривой зависимости доза-эффект, из которой может быть вычислено значение 1С50.
Значения для анализа ингибирования фермента р7086К и АК/Г для соединений, представленных в экспериментальном разделе, предоставлены в табл. 4.
- 150 025098
Таблица 4
Ингибирование фермента р7086К и АКТ с помощью соединений, описанных формулами (I) (II)
Соединение № 1С5о р7086К (нм) 1С50 АКТ (нм)
1 2.1 66
2 57.0 —
3 6.2 1700
4 31.9 6100
5 315 —
6 0.6 160
7 1.5 по
8 1.8 9.1
9 2.1 440
10 3.4 2200
11 4.7 520
12 87 —
13 7.3 8300
14 1.9 250
15 11 150
16 21 —
17 2.7 2.7
18 250 —
- 151 025098
19 2.2 1700
20 7.1 2700
21 3.7 —
22 1.6 —
23 3.0 —
24 5.3 —
25 190 —
26 1000 —
27 3.0 —
28 4.4 —
29 9.8 —
30 6.3 —
31 7.5 —
32 4.2 —
33 2.7 —
34 12 —
35 9 —
36 2.2 1100
37 2.6 1600
38 3.5 84
39 1.4 860
40 2.3 2700
41 3 1400
42 5.4 —
43 1.7 600
44 2.4 9500
45 3.5 —
46 14 —
47 4.3 —
48 2.7 440
49 18.0 —
50 4.5 —
51 22.0 —
52 5.0 —
53 2.3 880
54 2.5 740
55 2.1 850
56 3.5 14
57 8.2 140
58 3.7 75
59 9.6 ПО
60 2.5 6.8
61 2.8 9
62 18.0 350
63 5.1 130
64 8.7 85
- 152 025098
65 5.5 12
66 ПО 410
67 2.2 9.3
68 7.3 230
69 3.0 43
70 3.5 180
71 5.6 450
72 5.0 15
73 2.7 7.9
74 1.2 2.6
75 1.0 1.9
76 2.1 479
77 6.0 76
78 2.0 14
79 0.9 7.5
80 95 1400
81 98 15000
82 3.7 12
83 20 190
84 5.2 340
85 12 43
86 1.9 4
87 9.3 190
88 8.1 95
89 7.3 33
90 3.1 31
91 3.2 4.8
92 4.2 71
93 3.0 7.7
94 13 1600
95 47 520
96 5.3 7.9
97 2.2 6.1
98 3 6.9
99 4.5 18
100 2.3 16
101 7.6 31
102 2.4 4.1
103 4.2 6.6
104 3.1 16.5
105 2.7 13
106 21 49
107 98 160
108 2.2 4.8
109 0.9 1.6
ПО 0.7 1.9
- 153 025098
111 8.7 106
112 64.5 940
113 84 465
114 3.6 6.6
115 2.8 21
116 2.4 8.2
117 4.9 9.1
118 9.7 21
119 25 420
120 1.0 2.4
121 1.0 2.4
122 0.7 2.0
123 58 780
124 2 14
125 1.5 9.7
126 0.5 2.2
127 1 2.8
128 5.5 90
129 11 250
130 2.6 91
131 5.7 165
132 23 220
133 46 3600
134 6 1900
135 860 760
136 8.4 1900
137 2.7 11
138 1.7 100
139 1.1 6.6
140 2.2 27
141 13 64.5
142 6.4 240
143 16 670
144 1.1 2.5
145 53 2200
146 3.8 31
147 1.8 2.9
148 4.8 16.5
149 4.8 38
150 10 220
151 2.2 19
152 5.2 280
153 10 220
154 3 480
155 0.9 160
156 4.9 81
- 154 025098
- 155 025098
203 30 2500
204 37 3600
205 0.8 1.3
206 2.4 13
207 22 105
208 3.2 7.6
209 3.1 2.2
210 3.7 3.0
211 23 23
212 6.7 16
213 7.9 20
214 50 180
215 6.1 10
216 3,8 9
217 1.5 2.3
218 0.6 1
219 2.4 2.3
220 2.6 4.2
221 21 71
222 11 43
223 21 78
224 5.7 12
225 5.8 12
226 1.3 1.7
227 1.4 2.9
228 1.4 5.9
229 6.3 71
230 2.1 4.1
231 3.6 46
232 2.3 20
233 1.1 8.2
234 13 470
235 10 1000
236 0.5 8.1
237 0.8 3.3
238 0.9 3.2
239 4.4 210
240 0.9 21
241 2.9 16
242 1.4 9.7
243 18 63
244 25 210
245 5.3 64
246 1.7 25
247 5.5 520
248 16 1000
- 156 025098
250 5.7 210
251 2.6 76
252 0.2 0.4
253 19 28
254 8.1 9.1
255 6.9 9.4
256 6.5 11
257 4 20
258 36 380
259 37 430
260 21 67
261 6.3 8.1
262 4 4.9
263 25 79
264 4.1 6.2
265 6.2 ПО
266 3.3 16
267 2.2 4.2
268 1.4 1.8
269 10 190
270 360 1000
271 12 180
272 3.5 9.6
273 7.4 190
274 1.5 12
275 2.8 430
276 2.8 9.3
277 3.2 18
278 4.6 79.5
279 2.4 16
280 6 7.3
281 3.9 9.2
282 3.8 24
283 1.4 2.7
284 10.6 51.5
285 1 1.4
286 135 730
287 0.6 1
288 21 190
289 0.8 2.1
290 1.3 2
291 2.6 8
292 3.4 7.6
293 1 1.7
294 1.3 1.9
- 157 025098
295 4,1 23
296 1.6 2.6
297 3.9 6.6
298 6.8 6.6
299 10 8,9
300 3.1 8.9
301 8.6 7.3
302 12 6.3
303 2.4 0.8
304 4.6 2.6
305 1.9 3.2
306 2 7.6
307 0.8 1.5
308 2.6 13
309 2.6 21
310 2.3 7.6
311 2.3 8.4
312 1.9 2.3
313 1.6 9.3
314 1.8 4.1
315 99 500
316 0.8 24
317 1.7 11
318 1.4 15
319 1.7 23
320 1.6 48
321 2.6 59
322 1.3 13
323 8.3 31
324 2.8 3.5
325 0.5 0.9
326 2.7 2.5
327 5.2 2.8
328 8.1 140
329 14 120
330 3.6 14
331 4.6 15
332 3.8 37
333 21 380
334 26 620
335 13 92
336 7.6 76
337 3.5 11
338 2 29
339 2700 5800
- 158 025098
340 4 420
341 11 450
342 3.7 61
343 5.5 170
344 25 2400
345 100 13000
346 3.9 220
347 87 990
348 4 32
349 25 55
350 2.3 10
351 27 48
352 310 5700
353 14 140
354 >10000 >10000
355 17 80
356 80 560
357 0.8 130
358 1.1 1.6
359 2.7 12
360 2.2 2.7
361 6.4 11
362 4.1 76
363 3.4 26
364 1.4 2.5
365 6.3 730
366 9.2 440
367 4 67
368 21 760
369 3.6 5.4
370 0.9 2.5
371 18 85
372 0.2 0.7
373 2.9 12
374 0.4 1.5
375 1.3 1.9
376 3.4 33
377 2 9.7
378 0.8 2.3
379 0.8 2.7
380 1.3 2.9
381 1.1 0.8
382 1.7 4.3
383 3.3 8.4
384 1.8 440
385 6.2 42
386 2.4 15
387 1.4 8.4
388 2 13
389 0.9 0.7
390 1.9 1.4
391 4 5.6
392 5.5 13
393 2.8 47
394 0.9 1.7
395 1.6 180
396 3.5 340
397 2.5 16
398 2.1 1.5
399 2.5 56
400 0.06 -0.3
- 159 -

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли, в которой К1 представляет собой фенил, возможно замещенный 1-2 радикалами, выбранными из фтора, хлора, метила, трифторметила, метокси, трифторметокси, циано, гидроксиметила, аминометила,
  2. 2- гидроксипроп-2-ила, гидрокси, карбамоила, метоксикарбонила, карбокси; или
    К1 представляет собой пиридинил, возможно замещенный одним радикалом, выбранным из метила, метокси, хлора, фтора, амино, морфолин-4-ила, пиперазин-1-ила; пиримидин-5-ил, возможно замещенный в положении 2 радикалом амино или диметиламино; индол-6-ил, 2-метилтиазол-5-ил, пиразол-4-ил, изооксазол-4-ил, 4,5-дигидроизоксазол-4-ил, пиррол-3-ил; или
    К1 представляет собой фтор, хлор, бром, циано, формил, С1-3алкокси, 2,2,2-трифторэтокси, этил(метил)аминометил, гидроксиметил, карбамоил, 2-метоксикарбонилэтенил, 2-карбамоилэтенил,
  3. 3- метоксипроп-1-енил, этенил, 1-метилэтенил, С1-3алкил, 2-циклопропилэтил, нитро, амино, ацетиламино, карбокси, 2-этоксиэтил, 2-циклопропилэтенил, С3-4циклоалкил, циклопент-1-енил;
    К2 представляет собой Н, ЫН2 или ΜβΝΉ;
    К3 представляет собой Ν;
    К4 представляет собой Н, Ме, пиперидин-4-ил, пирролидин-3-ил, азетидин-3-ил азетидин-2-ил, пирролидин-2-илметил, азетидин-3-илметил, азетидин-2-илметил, 1-метилазетидин-3-ил, 1-гидроксиметилазетидин-3-илметил, 1-метилазетидин-3-илметил, 2-аминоэтил, 2-(диметиламино)этил, 2-метиламиноэтил, трет-бутиламиноэтил, этиламиноэтил, диэтиламиноэтил, (2-метоксиэтил)метиламиноэтил, (3-хлорпропил)аминоэтил, изопропилэтиламиноэтил, (2-диметиламиноэтил)метиламиноэтил, 2-(бензилметиламино)этил, 2-изобутиламиноэтил, 2-гидроксиэтил, 2-изопропиламиноэтил, 2-(2-метокси-1метилэтиламино)этил, 2-изобутиламиноэтил, 2-метиламиноэтил, 2-трет-бутиламиноэтил, 2-(циклопропилметиламино)этил, 2-(изопропилметиламино)этил, 2-циклопентиламиноэтил, 2-(1,1-диметилпропиламино)этил, 2-(1,1-диметилпропиламино)этил, пирролидин-1-илэтил, необязательно замещенный одним или двумя атомами фтора; пиперидин-1-илэтил, необязательно замещенный одним или двумя атомами фтора; азетидин-1-илэтил, необязательно замещенный метилом или одним или двумя атомами фтора; морфолин-4-илэтил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-илэтил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-илэтил, 6-окса-1 -азаспиро [3.3] гепт-1 -илэтил;
    К5 представляет собой фенил, возможно замещенный 1-2 радикалами, выбранными из хлора, фтора, трифторметила, дифторметокси, метила, сульфамоила, мезила; или
    К5 представляет собой пиридинил, замещенный двумя галогенами или одним радикалом, выбранным из хлора, фтора, С1-4алкила, трифторметила, метокси, циклопропила; или
    К5 представляет собой циклогексил, фуран-3-ил, тиен-3-ил, изоксазол-4-ил, пиразол-4-ил, бензопиразол-5-ил, 1-оксо-1Н-пиридин-4-ил, 2-диметиламинопиримидин-5-ил.
    2. Соединения по п.1, которые соответствуют формуле (II) в которой К1, К2, К3, К4 и К5 имеют значение, указанное для формулы (I).
    3. Соединение в соответствии с п.1 или 2, где подробно не определенные остатки имеют значение, указанное для формулы (I), в соответствии с п.1, но где в подформуле 1
    - 160 025098
    К1 представляет собой фтор, хлор, бром, циано, формил, С!-3алкокси, 2,2,2-трифторэтокси, карбамоил, 3-метоксипроп-1-енил, этенил, 1-метилэтенил, С1-3алкил, 2-этоксиэтил, фенил, пиридинил, пиримидин-5-ил, пиразол-4-ил, изооксазол-4-ил, 4,5-дигидроизоксазол-4-ил, пиррол-3-ил;
    в подформуле 2
    К2 представляет собой ΝΗ2; в подформуле 3 К3 представляет собой Ν; в подформуле 4
    К4 представляет собой Ме, пиперидин-4-ил, пирролидин-3-ил, азетидин-3-ил, азетидин-2-ил, пирролидин-2-илметил, азетидин-3-илметил, азетидин-2-илметил, 1-метилазетидин-3-ил, 1-метилазетидин-3илметил, 2-аминоэтил, 2-(диметиламино)этил, 2-метиламиноэтил, трет-бутиламиноэтил, этиламиноэтил, диэтиламиноэтил, (2-метоксиэтил)метиламиноэтил, изопропилэтиламиноэтил, (2-диметиламиноэтил)метиламиноэтил, 2-(бензилметиламино)этил, 2-изобутиламиноэтил, 2-изопропиламиноэтил, 2-(2-метокси-1-метилэтиламино)этил, 2-изобутиламиноэтил, 2-метиламиноэтил, 2-трет-бутиламиноэтил, 2-(циклопропилметиламино)этил, 2-(изопропилметиламино)этил, 2-циклопентиламиноэтил,
    2-(1,1-диметилпропиламино)этил, 2-(1,1-диметилпропиламино)этил, пирролидин-1-илэтил, пиперидин-1илэтил, азетидин-1-илэтил, необязательно замещенный метилом; морфолин-4-илэтил;
    в подформуле 5
    К5 представляет собой циклогексил, фенил или пиридил, который не замещен или моно- или дизамещен галогеном, трифторметилом, дифторметокси, сульфамоилом, мезилом, С1-4алкилом, метокси, циклопропилом;
    в подформуле 6
    К1 представляет собой фтор, хлор, бром, циано, формил, С!-3алкокси, 2,2,2-трифторэтокси, карбамоил, 3-метоксипроп-1-енил, этенил, 1-метилэтенил, С1-3алкил, 2-этоксиэтил, фенил, пиридинил, пиримидин-5-ил, пиразол-4-ил, изооксазол-4-ил, 4,5-дигидроизоксазол-4-ил, пиррол-3-ил;
    К2 представляет собой ΝΗ2,
    К3 представляет собой Ν; в подформуле 7 К2 представляет собой ΝΗ2,
    К3 представляет собой Ν,
    К4 представляет собой собой Ме, пиперидин-4-ил, пирролидин-3-ил, азетидин-3-ил, азетидин-2-ил, пирролидин-2-илметил, азетидин-3-илметил, азетидин-2-илметил, 1-метилазетидин-3-ил, 1-метилазетидин-3-илметил, 2-аминоэтил, 2-(диметиламино)этил, 2-метиламиноэтил, трет-бутиламиноэтил, этиламиноэтил, диэтиламиноэтил, (2-метоксиэтил)метиламиноэтил, изопропилэтиламиноэтил, (2-диметиламиноэтил)метиламиноэтил, 2-(бензилметиламино)этил, 2-изобутиламиноэтил, 2-изопропиламиноэтил, 2-(2-метокси-1-метилэтиламино)этил, 2-изобутиламиноэтил, 2-метиламиноэтил, 2-трет-бутиламиноэтил, 2-(циклопропилметиламино)этил, 2-(изопропилметиламино)этил, 2-циклопентиламиноэтил,
    2-(1,1-диметилпропиламино)этил, 2-(1,1-диметилпропиламино)этил, пирролидин-1-илэтил, пиперидин-1илэтил, азетидин-1-илэтил, необязательно замещенный метилом; морфолин-4-илэтил;
    в подформуле 8
    К2 представляет собой ΝΗ2,
    К3 представляет собой Ν,
    К5 представляет собой циклогексил, фенил или пиридил, который не замещен или моно- или дизамещен галогеном, трифторметилом, дифторметокси, сульфамоилом, мезилом, С1-4алкилом, метокси, циклопропилом;
    в подформуле 9
    К1 представляет собой фтор, хлор, бром, циано, формил, С1-3алкокси, 2,2,2-трифторэтокси, карбамоил, 3-метоксипроп-1-енил, этенил, 1-метилэтенил, С1-3алкил, 2-этоксиэтил, фенил, пиридинил, пиримидин-5-ил, пиразол-4-ил, изооксазол-4-ил, 4,5-дигидроизоксазол-4-ил, пиррол-3-ил,
    К2 представляет собой ΝΗ2,
    К3 представляет собой Ν,
    К5 представляет собой циклогексил, фенил или пиридил, который не замещен или моно- или дизамещен галогеном, трифторметилом, дифторметокси, сульфамоилом, мезилом, С1-4алкилом, метокси, циклопропилом;
    в подформуле 10
    К1 представляет собой фтор, хлор, бром, циано, формил, С1-3алкокси, 2,2,2-трифторэтокси, карбамоил, 3-метоксипроп-1-енил, этенил, 1-метилэтенил, С1-3алкил, 2-этоксиэтил, фенил, пиридинил, пиримидин-5-ил, пиразол-4-ил, изооксазол-4-ил, 4,5-дигидроизоксазол-4-ил, пиррол-3-ил,
    К2 представляет собой ΝΗ2,
    К3 представляет собой Ν,
    К4 представляет собой Ме, пиперидин-4-ил, пирролидин-3-ил, азетидин-3-ил, азетидин-2-ил, пирролидин-2-илметил, азетидин-3-илметил, азетидин-2-илметил, 1-метилазетидин-3-ил, 1-метилазетидин-3- 161 025098 илметил, 2-аминоэтил, 2-(диметиламино)этил, 2-метиламиноэтил, трет-бутиламиноэтил, этиламиноэтил, диэтиламиноэтил, (2-метоксиэтил)метиламиноэтил, изопропилэтиламиноэтил, (2-диметиламиноэтил)метиламиноэтил, 2-(бензилметиламино)этил, 2-изобутиламиноэтил, 2-изопропиламиноэтил, 2-(2-метокси-1-метилэтиламино)этил, 2-изобутиламиноэтил, 2-метиламиноэтил, 2-трет-бутиламиноэтил, 2-(циклопропилметиламино)этил, 2-(изопропилметиламино)этил, 2-циклопентиламиноэтил,
    2-(1,1-диметилпропиламино)этил, 2-(1,1-диметилпропиламино)этил, пирролидин-1-илэтил, пиперидин-1илэтил, азетидин-1-илэтил, необязательно замещенный метилом, морфолин-4-илэтил;
    в подформуле 11
    К2 представляет собой ЫН2,
    К3 представляет собой Ν,
    К4 представляет собой Ме, пиперидин-4-ил, пирролидин-3-ил, азетидин-3-ил, азетидин-2-ил, пирролидин-2-илметил, азетидин-3-илметил, азетидин-2-илметил, 1-метилазетидин-3-ил, 1-метилазетидин-3илметил, 2-аминоэтил, 2-(диметиламино)этил, 2-метиламиноэтил, трет-бутиламиноэтил, этиламиноэтил, диэтиламиноэтил, (2-метоксиэтил)метиламиноэтил, изопропилэтиламиноэтил, (2-диметиламиноэтил)метиламиноэтил, 2-(бензилметиламино)этил, 2-изобутиламиноэтил, 2-изопропиламиноэтил, 2-(2-метокси-1-метилэтиламино)этил, 2-изобутиламиноэтил, 2-метиламиноэтил, 2-трет-бутиламиноэтил, 2-(циклопропилметиламино)этил, 2-(изопропилметиламино)этил, 2-циклопентиламиноэтил,
    2-(1,1-диметилпропиламино)этил, 2-(1,1-диметилпропиламино)этил, пирролидин-1-илэтил, пиперидин-1илэтил, азетидин-1-илэтил, необязательно замещенный метилом, морфолин-4-илэтил,
    К5 представляет собой циклогексил, фенил или пиридил, который не замещен или моно- или дизамещен галогеном, трифторметилом, дифторметокси, сульфамоилом, мезилом, С1-4алкилом, метокси, циклопропилом;
    в подформуле 12
    К1 представляет собой фтор, хлор, бром, циано, формил, С!-3алкокси, 2,2,2-трифторэтокси, карбамоил, 3-метоксипроп-1-енил, этенил, 1-метилэтенил, С1-3алкил, 2-этоксиэтил, фенил, пиридинил, пиримидин-5-ил, пиразол-4-ил, изооксазол-4-ил, 4,5-дигидроизоксазол-4-ил, пиррол-3-ил,
    К2 представляет собой ЦН2,
    К3 представляет собой Ν,
    К4 представляет собой Ме, пиперидин-4-ил, пирролидин-3-ил, азетидин-3-ил, азетидин-2-ил, пирролидин-2-илметил, азетидин-3-илметил, азетидин-2-илметил, 1-метилазетидин-3-ил, 1-метилазетидин-3илметил, 2-аминоэтил, 2-(диметиламино)этил, 2-метиламиноэтил, трет-бутиламиноэтил, этиламиноэтил, диэтиламиноэтил, (2-метоксиэтил)метиламиноэтил, изопропилэтиламиноэтил, (2-диметиламиноэтил)метиламиноэтил, 2-(бензилметиламино)этил, 2-изобутиламиноэтил, 2-изопропиламиноэтил, 2-(2-метокси-1-метилэтиламино)этил, 2-изобутиламиноэтил, 2-метиламиноэтил, 2-трет-бутиламиноэтил, 2-(циклопропилметиламино)этил, 2-(изопропилметиламино)этил, 2-циклопентиламиноэтил,
    2-(1,1-диметилпропиламино)этил, 2-(1,1-диметилпропиламино)этил, пирролидин-1-илэтил, пиперидин-1илэтил, азетидин-1-илэтил, необязательно замещенный метилом, морфолин-4-илэтил,
    К5 представляет собой циклогексил, фенил или пиридил, который не замещен или моно- или дизамещен галогеном, трифторметилом, дифторметокси, сульфамоилом, мезилом, С1-4алкилом, метокси, циклопропилом;
    в подформуле 13
    К1 представляет собой С1, СЦ СОЦН2, изопропил, изопропилокси, этенил,
    К2 представляет собой ЦН2,
    К3 представляет собой Ν; в подформуле 14 К2 представляет собой ЦН2,
    К3 представляет собой Ν,
    К4 представляет собой пирролидин-3-ил, азетидин-3-ил, азетидин-2-ил, пирролидин-2-илметил, азетидин-3-илметил, азетидин-2-илметил, 1-метилазетидин-3-ил, 1-метилазетидин-3-илметил, 2-(диметиламино)этил, трет-бутиламиноэтил, этиламиноэтил, диэтиламиноэтил, 2-изопропиламиноэтил, 2-изобутиламиноэтил, 2-метиламиноэтил, 2-трет-бутиламиноэтил, 2-(циклопропилметиламино)этил, 2-(изопропилметиламино)этил, пирролидин-1-илэтил, азетидин-1-илэтил, необязательно замещенный метилом;
    в подформуле 15
    К2 представляет собой ЦН2,
    К3 представляет собой Ν,
    К5 представляет собой фенил или пиридил, который замещен в пара-положении галогеном и/или замещен в мета-положении галогеном или трифторметилом, мезилом, С1-4алкилом;
    в подформуле 16
    К1 представляет собой С1, СЦ СОЦН2, изопропил, изопропилокси, этенил,
    К2 представляет собой ЦН2,
    К3 представляет собой Ν,
    - 162 025098
    К4 представляет собой пирролидин-3-ил, азетидин-3-ил, азетидин-2-ил, пирролидин-2-илметил, азетидин-3-илметил, азетидин-2-илметил, 1-метилазетидин-3-ил, 1-метилазетидин-3-илметил, 2-(диметиламино)этил, трет-бутиламиноэтил, этиламиноэтил, диэтиламиноэтил, 2-изопропиламиноэтил, 2-изобутиламиноэтил, 2-метиламиноэтил, 2-трет-бутиламиноэтил, 2-(циклопропилметиламино)этил, 2-(изопропилметиламино)этил, пирролидин-1-илэтил, азетидин-1-илэтил, необязательно замещенный метилом;
    в подформуле 17
    К1 представляет собой С1, ΟΝ, СОНН2, изопропил, изопропилокси, этенил,
    К2 представляет собой НН2,
    К3 представляет собой Ν,
    К5 представляет собой фенил или пиридил, который замещен в пара-положении галогеном и/или замещен в мета-положении галогеном или трифторметилом, мезилом, С1-4алкилом;
    в подформуле 18
    К2 представляет собой НН2,
    К3 представляет собой Ν,
    К4 представляет собой пирролидин-3-ил, азетидин-3-ил, азетидин-2-ил, пирролидин-2-илметил, азетидин-3-илметил, азетидин-2-илметил, 1-метилазетидин-3-ил, 1-метилазетидин-3-илметил, 2-(диметиламино)этил, трет-бутиламиноэтил, этиламиноэтил, диэтиламиноэтил, 2-изопропиламиноэтил, 2-изобутиламиноэтил, 2-метиламиноэтил, 2-трет-бутиламиноэтил, 2-(циклопропилметиламино)этил, 2-(изопропилметиламино)этил, пирролидин-1-илэтил, азетидин-1-илэтил, необязательно замещенный метилом,
    К3 представляет собой фенил или пиридил, который замещен в пара-положении галогеном и/или замещен в мета-положении галогеном или трифторметилом, мезилом, С1-4алкилом;
    в подформуле 19
    К1 представляет собой С1, СН СОНН2, изопропил, изопропилокси, этенил,
    К2 представляет собой НН2,
    К3 представляет собой Ν,
    К4 представляет собой пирролидин-3-ил, азетидин-3-ил, азетидин-2-ил, пирролидин-2-илметил, азетидин-3-илметил, азетидин-2-илметил, 1-метилазетидин-3-ил, 1-метилазетидин-3-илметил, 2-(диметиламино)этил, трет-бутиламиноэтил, этиламиноэтил, диэтиламиноэтил, 2-изобутиламиноэтил, 2-изопропиламиноэтил, 2-изобутиламиноэтил, 2-метиламиноэтил, 2-трет-бутиламиноэтил, 2-(циклопропилметиламино)этил, 2-(изопропилметиламино)этил, пирролидин-1-илэтил, азетидин-1-илэтил, необязательно замещенный метилом,
    К5 представляет собой фенил или пиридил, который замещен в пара-положении галогеном и/или замещен в мета-положении галогеном или трифторметилом, мезилом, С1-4алкилом, и его фармацевтически приемлемые соли.
  4. 4. Соединения в соответствии с п.1, выбранные из группы, которая включает следующие соединения:
    амид 4-амино-6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
    6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1ил)-5-хлорпиримидин-4-амин;
    6-(4-( 1 -(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 ил)-5-изопропоксипиримидин-4-амин;
    амид 4-амино-6-{4-[1 -(2-азетидин-1 -илэтил)-4-(3 -хлор-4-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
    6-(4-( 1 -(2-аминоэтил)-4-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 -ил)-5 этилпиримидин-4-амин;
    4-амино-6-(4-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-[2-(2-метоксиэтиламино)этил]-1Н-имидазол-2ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил;
    4-амино-6-(4-( 1 -(2-(азетидин-1 -ил)этил)-4-(4-фтор-3 -метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 ил)пиримидин-5 -карбоксамид;
    4-амино-6-{4-[1 -(2-азетидин-1-илэтил)-4-циклогексил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 ил}пиримидин-5-карбонитрил;
    амид 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-изопропиламиноэтил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
    амид 4-амино-6-{4-[1-[2-(циклопропилметиламино)этил]-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
    4- амино-6-(4-(4-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1 -(пирролидин-3 -ил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1 -ил)пиримидин-5 -карбоксамид;
  5. 5- этил-6-(4-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(пиперидин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин1-ил)пиримидин-4-амин;
    - 163 025098 амид 4-амино-6-{4-[1-(2-циклопентиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
    амид 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-метиламиноэтил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
    5-этокси-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-изопропиламиноэтил)-1Н-имидазол-2ил] пиперидин- 1-ил} пиримидин-4 -иламин;
    5- хлор-6-(4-(1-(2-(циклопропиламино)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-амин;
  6. 6- (4-( 1 -(2-(этиламино)этил)-4-(4-фтор-3 -(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 ил)-5-изопропоксипиримидин-4-амин;
    6-(4-(1-(2-(диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-амин;
    6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(2-изопропилпиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)5-винилпиримидин-4-амин;
    6-(4-( 1 -(азетидин-3 -илметил)-4-(4-фтор-3 -метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)циклогексил)-5изопропилпиримидин-4-амин и их фармацевтически приемлемые соли.
    5. Соединение в соответствии с п.1, выбранное из группы, которая включает следующие соединения:
    амид 4-амино-6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
    4-амино-6-(4-( 1 -(2-(азетидин-1 -ил)этил)-4-(4-фтор-3 -метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1 ил)пиримидин-5 -карбоксамид;
    6-(4-(1-(2-(диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-амин;
    6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(2-изопропилпиридин-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)5-этилпиримидин-4-амин и их фармацевтически приемлемые соли.
    6. Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение в соответствии с любым из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
  7. 7. Применение соединения в соответствии с любым из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения злокачественного новообразования.
  8. 8. Способ для лечения злокачественного новообразования, который включает введение субъекту соединения в соответствии с любым из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемой соли.
  9. 9. Способ в соответствии с п.8, в котором указанное злокачественное новообразование выбрано из группы, которая включает рак мозга, рак легкого, рак толстой кишки, эпидермоидный рак, плоскоклеточный рак, рак мочевого пузыря, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак головы, рак шеи, ренальный рак, рак почки, рак печени, рак яичек, рак предстательной железы, колоректальный рак, рак матки, ректальный рак, рак пищевода, тестикулярный рак, гинекологический рак, рак щитовидной железы, меланому, гематологические злокачественные опухоли, такие как острая миелогенная лейкемия, множественная миелома, хронический миелоидный лейкоз, миелоидный клеточный лейкоз, глиома и саркома Капоши.
  10. 10. Способ получения соединений формулы (I) в соответствии с п.1 и их фармацевтически пригодных солей, который отличается тем, что соединение формулы, где ЬС представляет собой уходящую группу, обычно применяемую в нуклеофильных замещениях:
    ье вводят в реакцию в основных условиях с промежуточным соединением формулы с получением соединения формулы
    - 164 025098
  11. 11. Способ в соответствии с п. 10, где ЬС представляет собой На1.
EA201400339A 2011-09-12 2012-09-12 Имидазоламины в качестве модуляторов киназной активности EA025098B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161533601P 2011-09-12 2011-09-12
PCT/US2012/054900 WO2013040059A1 (en) 2011-09-12 2012-09-12 Novel imidazole amines as modulators of kinase activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201400339A1 EA201400339A1 (ru) 2014-08-29
EA025098B1 true EA025098B1 (ru) 2016-11-30

Family

ID=46881179

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201400339A EA025098B1 (ru) 2011-09-12 2012-09-12 Имидазоламины в качестве модуляторов киназной активности

Country Status (25)

Country Link
US (2) US9145392B2 (ru)
EP (1) EP2755965B1 (ru)
JP (1) JP5964974B2 (ru)
KR (1) KR101995605B1 (ru)
CN (1) CN104080782B (ru)
AU (1) AU2012308696B2 (ru)
BR (1) BR112014005554A2 (ru)
CA (1) CA2844830C (ru)
DK (1) DK2755965T3 (ru)
EA (1) EA025098B1 (ru)
ES (1) ES2644536T3 (ru)
HK (1) HK1201825A1 (ru)
HR (1) HRP20171554T1 (ru)
HU (1) HUE035019T2 (ru)
IL (1) IL231383A (ru)
LT (1) LT2755965T (ru)
MX (1) MX346095B (ru)
NO (1) NO2791461T3 (ru)
PL (1) PL2755965T3 (ru)
PT (1) PT2755965T (ru)
RS (1) RS56534B1 (ru)
SG (2) SG10201606301YA (ru)
SI (1) SI2755965T1 (ru)
WO (1) WO2013040059A1 (ru)
ZA (1) ZA201401013B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX347241B (es) * 2011-09-12 2017-04-20 Merck Patent Gmbh Derivados de aminopirimidina para usarse como moduladores de la actividad de cinasa.
WO2014060432A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as pi3k inhibitors
JP6280130B2 (ja) 2012-11-16 2018-02-14 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ キナーゼ活性のモジュレーターとしての新規イミダゾール−ピペリジニル誘導体
WO2014143612A1 (en) * 2013-03-11 2014-09-18 Merck Patent Gmbh 6-[4-(1 h-imidazol-2-yl)piperidin-1 -yl]pyrimidin-4-amine derivatives as modulators of kinase activity
EP3105224A1 (en) * 2014-02-11 2016-12-21 Merck Patent GmbH Pyrimidine imidazole amines as modulators of kinase activity
JP6529085B2 (ja) 2014-04-18 2019-06-12 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
CN109467538A (zh) 2017-09-07 2019-03-15 和记黄埔医药（上海）有限公司 环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途
KR20200093159A (ko) 2019-01-28 2020-08-05 주식회사 링크모션 스마트 팜 모듈 구조물
US11834441B2 (en) 2019-12-06 2023-12-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
US11866421B2 (en) 2021-05-31 2024-01-09 Epigen Biosciences, Inc. Pyrimidine and pyridine amine compounds and usage thereof in disease treatment
EP4347031A1 (en) 2021-06-04 2024-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006078992A2 (en) * 2005-01-19 2006-07-27 Neurogen Corporation Heteroaryl substituted piperazinyl-pyridine analogues
WO2008140947A1 (en) * 2007-05-11 2008-11-20 Eli Lilly And Company P70 s6 kinase inhibitors

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200306819A (en) 2002-01-25 2003-12-01 Vertex Pharma Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AU2004230841A1 (en) 2003-04-03 2004-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
WO2005033086A1 (en) 2003-09-30 2005-04-14 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CA2541989C (en) 2003-10-24 2013-10-01 Exelixis, Inc. P70s6 kinase modulators and method of use
KR20060117329A (ko) 2003-11-21 2006-11-16 노파르티스 아게 단백질 키나제 저해제로서의 1ｈ-이미다조퀴놀린 유도체
TR200808208T1 (tr) 2003-12-09 2008-12-22 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Bir immün tepkinin bastırılması veya proliferatif bir hastalığın tedavisi
WO2005117909A2 (en) 2004-04-23 2005-12-15 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
CA2590961C (en) 2004-12-28 2013-11-26 Exelixis, Inc. [1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-piperidine or -piperazine compounds as serine-threonine kinase modulators (p70s6k, atk1 and atk2) for the treatment of immunological, inflammatory and proliferative diseases
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
EP1902032A1 (en) 2005-06-22 2008-03-26 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
AR064416A1 (es) * 2006-12-21 2009-04-01 Cancer Rec Tech Ltd Derivados de purina, piridina y pirimidina condensadas con heterociclos, moduladores de pka y/o pkb, composiciones farmaceuticas que los contienen, y usos para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.
AR074072A1 (es) * 2008-11-11 2010-12-22 Lilly Co Eli Compuesto de imidazol -piperidin -pirrol-pirimidin-6-ona, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para tratar el glioblastoma multiforme
DK2396307T3 (en) 2009-02-11 2015-01-12 Merck Patent Gmbh NOVEL AMINO-azaheterocyclic carboxamides
UA110113C2 (xx) 2010-07-29 2015-11-25 Біциклічні азагетероциклічні карбоксаміди
CA2803387C (en) 2010-07-29 2017-12-05 Bayard R. Huck Cyclic amine azaheterocyclic carboxamides
JP5897590B2 (ja) 2010-11-24 2016-03-30 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ キナゾリンカルボキサミドアゼチジン

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006078992A2 (en) * 2005-01-19 2006-07-27 Neurogen Corporation Heteroaryl substituted piperazinyl-pyridine analogues
WO2008140947A1 (en) * 2007-05-11 2008-11-20 Eli Lilly And Company P70 s6 kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP5964974B2 (ja) 2016-08-03
BR112014005554A2 (pt) 2017-03-21
HK1201825A1 (zh) 2015-09-11
SG2014009278A (en) 2014-07-30
CA2844830A1 (en) 2013-03-21
NO2791461T3 (ru) 2018-07-21
DK2755965T3 (en) 2017-09-25
SI2755965T1 (sl) 2017-12-29
IL231383A0 (en) 2014-04-30
HUE035019T2 (en) 2018-03-28
HRP20171554T1 (hr) 2017-11-17
AU2012308696B2 (en) 2017-04-27
US20160000785A1 (en) 2016-01-07
JP2014531436A (ja) 2014-11-27
US20140343029A1 (en) 2014-11-20
CA2844830C (en) 2019-09-10
WO2013040059A1 (en) 2013-03-21
KR20140063694A (ko) 2014-05-27
MX2014002832A (es) 2014-05-27
KR101995605B1 (ko) 2019-07-02
SG10201606301YA (en) 2016-09-29
ES2644536T3 (es) 2017-11-29
US9145392B2 (en) 2015-09-29
PL2755965T3 (pl) 2018-01-31
RS56534B1 (sr) 2018-02-28
MX346095B (es) 2017-03-07
PT2755965T (pt) 2017-11-02
CN104080782B (zh) 2016-06-01
EA201400339A1 (ru) 2014-08-29
LT2755965T (lt) 2017-11-10
IL231383A (en) 2017-11-30
CN104080782A (zh) 2014-10-01
AU2012308696A1 (en) 2014-02-27
EP2755965A1 (en) 2014-07-23
ZA201401013B (en) 2018-07-25
EP2755965B1 (en) 2017-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025098B1 (ru) Имидазоламины в качестве модуляторов киназной активности
AU2017245469B2 (en) Aminopyrimidine derivatives for use as modulators of kinase activity
US9981962B2 (en) Pyrazole derivatives as NIK inhibitors
EP2598497B1 (en) Cyclic amine azaheterocyclic carboxamides
EA023821B1 (ru) Хиназолинкарбоксамидазетидины, их применение в лечении гиперпролиферативных заболеваний и содержащие их композиции
RU2674261C2 (ru) Производные 6-[4-(1н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-амина в качестве модуляторов активности киназ
RU2690679C2 (ru) Новые пиримидинимидазоламины в качестве модуляторов активности киназы
US20220289733A1 (en) Heteroaryl derivative, method for producing same, and pharmaceutical composition comprising same as effective component

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU