KR101995605B1 - 키나아제 활성의 조절 인자로서 새로운 이미다졸 아민 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 식(I) 및 식(II)에 따른 새로운 이미다졸 화합물, 그들의 제조방법 및 과증식성 질환, 예를 들어 암 치료에 대한 용도를 제공한다.

Description

키나아제 활성의 조절 인자로서 새로운 이미다졸 아민{Novel Imidazole Amines as Modulators of Kinase Activity}
본 발명은 포유류에서, 예를 들어 암과 같은 과증식성 질환의 치료에 유용한 일련의 이미다졸 아민 화합물에 관한 것이다. 또한 포유류, 특히 인간의 과증식성 질환의 치료에 있어서 그러한 화합물, 및 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 용도가 본 발명에 의해 포함된다.
단백질 키나아제는 세포 내에서 광범위하게 다양한 신호 전달 과정을 제어하는데 책임이 있는 구조적으로 관련된 효소들의 커다란 패밀리를 구성한다. (Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I 및 II, Academic Press, San Diego, CA). 상기 키나아제는 그들이 인산화하는 기질에 의해 몇 개의 패밀리로 분류될 수 있다(e.g., 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등). 시퀀스 모티프는 일반적으로 이들 키나아제 패밀리 각각에 대응하는 것으로 확인되었다. (e.g., Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knighton, et al., Science, 253:407-414 (1991); Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994)). 단백질 키나아제는 그들의 조절 메커니즘에 의해 특징지어질 수 있다. 이들 메커니즘은, 예를 들어, 자기 인산화(autophosphorylation), 다른 키나아제에 의한 인산기 전이, 단백질-단백질 상호작용, 단백질-지질 상호작용 및 단백질-폴리뉴클레오티드 상호작용을 포함한다. 개별적 단백질 키나아제는 하나 이상의 메커니즘에 의해 조절될 수도 있다.
키나아제들은, 인산기를 목적 단백질에 부가하는 것에 의해, 이에 한정되지는 않지만, 증식, 분화, 세포자살, 운동성(motility), 전사, 번역 및 다른 신호 전달 과정을 포함하는 많은 다른 세포 과정을 조절한다. 이들 인산화 사건들은, 목적 단백질 생리적 기능을 조절 또는 조정할 수 있는 분자 온/오프 스위치로 작용한다. 목적 단백질의 인산화는 다양한 세포외 신호들(호르몬, 신경 전달 물질, 성장 및 분화 인자 등), 세포 주기 사건, 환경 또는 영양적 스트레스 등에 반응하여 일어난다. 적당한 단백질 키나아제는, 예를 들어 대사 효소, 조절 단백질, 수용체, 세포 골격 단백질, 이온 채널 또는 펌프, 또는 전사 인자를 (직접적으로 또는 간접적으로) 활성 또는 불활성 시키는 신호 전달 경로에서 기능한다. 단백질 인산화의 결함적 제어로 인하여 제어되지 않은 신호 전달은 수 많은 질병, 예를 들어 염증, 암, 알레르기/천식, 면역계 질환 및 상태, 중추 신경계 질환 및 상태 및 신생혈관생성(angiogenesis)을 포함하는 수 많은 질병에서 원인임을 나타내왔다.
단백질 키나아제 70S6K, 70 kDa 리보솜 단백질 키나아제 p70S6K (또한, SK6, p70/p85 S6 키나아제, p70/p85 리보솜 S6 키나아제 및 p70S6K으로 알려짐)은, 단백질 키나아제의 AGC 서브패밀리의 구성원이다. p70S6K는 세린-트레오닌 키나아제이며, 이는 포스파티디닐 포스파티딜이노시톨 3 키나아제 (PI3K)/AKT 전도로(pathway)의 구성성분이다. p70S6K는 PI3K의 하류이고, 활성화는 많은 미토겐(mitogen), 호르몬 및 성장 인자에 반응하여 수 많은 사이트에서 인산화를 통해 일어난다. 라파마이신이 p70S6K 활성을 저해하는 작용을 하기 때문에, p70S6K 활성은 mTOR-함유 복합체 (TORC1, mTOR-containing complex)의 제어하에 있다. p70S6K는 PI3K 하류 목적 AKT 및 PKCζ에 의해 조절된다. Akt는 직접적으로 TSC2을 인산화하고 불활성화하여, mTOR을 활성화시킨다. 게다가, 보르트만닌(Wortmannin)에 의해 저해되나 라파마이신에 의해서는 저해되지 않은 p706S6K의 돌연변이 대립 유전자(mutant alleles)를 이용한 연구는, Pl3K 전도로가 mTOR 활성의 조절에 무관한 p70S6K에 효과를 나타낼 수 있다는 것을 암시한다.
효소 p70S6K는 S6 리보솜 단백질의 인산화에 의해 단백질 합성을 조절한다. S6 인산화는, 리보솜 단백질 및 병진 신장 인자(translational elongation factor)을 포함하는 번역 기관의 mRNA 암호화 요소의 번역 증가와 연관성이 있으며, 이들의 발현 증가는 세포 성장 및 증식에 필수적이다. 이들 mRNA는 5' 전사 개시(말단 5'TOP)에서 올리고피리미딤 트랙(oligopyrimidime tract)을 포함하고, 이는 번역 수준에서 조절하는데 필수적인 것으로 나타났다.
번역에서 이들의 관련성 외에, p70S6K 활성화는 또한 세포 주기 제어, 뉴런 세포 분화, 종양 전이(종양 metastases)에서 중요한 세포 운동성 및 세포성 반응의 조절, 면역 반응 및 조직 회복에서 원인임을 나타내었다. p70S6K에 대한 항체는 래트 섬유아세포가 미토겐 반응 주도로 S단계로 들어가는 것을 없애고, p70S6K 기능이 세포 주기에서 G1에서 S 단계로 진행하는데 필수적이라는 것을 나타낸다. 덧붙여, 리파마이신에 의해 세포 주기의 G1에서 S 단계에서의 세포 주기 증식의 저해는 p70S6K의 과인산화되고 활성화된 형태를 생성하는 것을 저해하는 결과로 확인되었다.
종양 세포 증식 및 세포 자살로부터 세포를 보호하는 데 있어서 p70S6K의 역할은, 이것이 종양 조직에서 성장 인자 수용체 신호 전달, 과발현 및 활성화에 관여한다는 것을 기초로 뒷받침된다. 예를 들어, 노던 앤 웨스턴(Northern and Western) 분석은, PS6K 유전자의 증폭이 mRNA 및 단백질 발현에서 각각 대응하는 증가와 함께 이루어진다는 것을 밝혔다 (Cancer Res. (1999) 59: 1408-11-Localization of PS6K to Chromosomal Region 17q23 and Determination of Its Amplification in Breast Cancer).
염색체 17q23는, 췌장, 방광 및 신경모세포종(neuroblastoma)과 같은 다른 암 형태뿐만 아니라 일차 유선 종양(유방 종양)의 20%, BRCA2 돌연변이를 포함하는 유선 종양의 87% 및 BRCA1 돌연변이를 포함하는 종양의 50%까지 증폭된다(see M. Barlund, O. Monni, J. Kononen, R. 옥수수elison, J. Torhorst, G. Sauter, O.-P. Kallioniemi 및 Kallioniemi A., 암 Res., 2000, 60:5340-5346). 유방암에서 17q23 증폭은 PAT1, RAD51C, PS6K, 및 SIGMA1B 유전자와 관련이 있는 것으로 나타났다(Cancer Res. (2000): 60, pp. 5371-5375).
p70S6K 유전자는 이 영역에서 증폭 및 과발현의 목표로서 확인되었으며, 통계적으로 증폭 및 좋지 못한 예후 사이에 중요한 관련성이 관찰되었다. p70S6K 활성화의 임상적 저해는 CCI-779 (라파마이신 에스테르), 상류 키나아제 mTOR의 저해제로 치료한 신장 암종 환자에게서 관찰되었다. 질병 진행 및 p70S6K 활성 저해 사이의 중대한 선형 연관성이 보고되었다. 에너지 스트레스에 반응하여, 종양 억제자 LKB1는 AMPK를 활성화하고, AMPK는 TSC1/2 복합체를 인산화하여 이것이 mTOR/p70S6K 전도로를 불활성화할 수 있게 한다. LKB1에서 돌연변이는 포이츠제거스 증후군 (PJS, Peutz-Jeghers syndrome)을 야기하고, 여기서 PJS 환자는 일반 인구보다 암 발달 가능성이 15 높다. 게다가, 폐 선암종(lung adenocarcinoma)의 1/3은 LKB1 돌연변이의 불활성화를 감추고 있다. P70S6K은 대사 질환 및 질병의 원인임을 나타내었다. P70S6K가 없는 것은 인슐린 감수성을 증가시키면서 노화- 및 다이어트- 유도성 비만에 대한 보호가 된다는 것이 보고되었다. 비만, 당뇨, 대사 증후군, 인슐린 저항성, 고혈당증, 아미노산 과잉증(hyperaminoacidemia), 및 고지혈증(hyperlipidmia)과 같은 대사 질환 및 질병에 있어서, p70S6K의 역할은 상기 발견을 기초로 뒷받침된다.
p70S6K 저해에 적당한 것으로 설명된 화합물들은 WO　03/064397, WO 04/092154, WO 05/054237, WO 05/056014, WO　05/033086, WO 05/117909, WO　05/039506, WO　06/120573, WO　06/136821, WO 06/071819, WO 06/131835, WO 08/140947, WO 10/056563, WO 10/093419, WO 12/013282, WO 12/016001 및 WO 12/069146에 개시되어 있다.
본 발명의 목적은 키나아제 활성을 조절하는 새로운 화합물을 제공하는 것이다. 이 단백질 키나아제 조절은, 이에 한정되지 않지만, 과증식성 질환, 특히 상기 언급된 단백질 키아아제의 과활성과 관련된 질환, 예를 들어 포유류의 암의 치료에 유용한, p70S6K 저해 및 Akt 저해를 포함하며, 그들의 활성뿐만 아니라 그들의 용해성, 대사 제거(metabolic clearance) 및 생물학적 가용능 특성 모두와 관련해서 보다 우수한 약물학적 성질을 갖는다.
그 결과, 본 발명은 새로운 헤테로시클릭 피리미디닐 및 피리디닐 아민 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물 또는 프로드러그를 제공하며, 이들은 키나아제 저해제이고 상기 언급된 질병들의 치료에 유용하다.
상기 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 염의 용매 화합물, 또는 프로드러그는 다음 식(I)에 의해 정의된다:
Figure 112014024533590-pct00001
(I)
여기서:
R1은 Hal, LA, OH, O(LA), NH2 및/또는 NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, CO(LA), SO2NH2, SO2(LA), 또는 0, 1, 2, 3 또는 4 N, S 및/또는 O 원자 및 4, 5 또는 6, 7, 8, 9, 또는 10 골격 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭, 앨리패틱 또는 아로마틱 호모- 또는 헤테로시클이고, 이들은 비치환 또는 서로 독립적으로 Hal, LA, OH, O(LA), NH2 및/또는 NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, CO(LA), SO2NH2, SO2(LA) 및/또는 SO2Hal 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8C원자를 갖는 비분지 또는 분지된 선형 또는 시클릭 알킬에 의해 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 여기서 하나 또는 두개의 CH2는 O 원자 및/또는 -NH-, NH(LA), -CO-, -NHCO- 또는 -CH=CH-기에 의해 대체될 수 있고, 및/또는 여기서 CH기는 -N-로 대체될 수 있으며;
R2는 H, NH2, NH(LA), N(LA)2 또는 NHCO(LA)이고;
R3는 N 또는 CH이고;
R4는 H, 1, 2, 3 ,4, 5, 6, 7, 8 또는 9 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지 선형 또는 모노- 또는 비시클릭 알킬기이고, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2 기는 -O-, -NH-에 의해 대체될 수 있고, 및/또는 하나 또는 2개의 CH기는 -N-에 의해 대체될 수 있고, 및/또는 1, 2 또는 3 H 원자는 Hal 또는 OH에 의해 대체될 수 있고,
R5는 0, 1 또는 2 N, S 및/또는 O 원자 및 5 또는 6 골격 원자를 갖는 모노시클릭 아로마틱 또는 앨리패틱 호모- 또는 헤테로시클이고, 이는 비치환 또는 서로 독립적으로 Hal, LA, OH, O(LA), NH2 및/또는 NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, CO(LA), SO2NH2, SO2(LA)에 의해 모노-, 디- 또는 트리 치환되고;
Hal는 F, Cl, Br 또는 I이고,
LA는 1, 2, 3 또는 4 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지, 포화 또는 부분적으로 불포화된, 선형 탄화수소 사슬이고, 여기서 1, 2 또는 3 H 원자는 Hal에 의해 대체될 수 있다.
바람직한 실시예에서, 본 발명의 화합물은 식(II)에 따르며, 여기서 모든 치환체들은 식(I)에서 나타낸 의미를 갖는다:
Figure 112014024533590-pct00002
보다 바람직한 실시예에서 본 발명의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 염의 용매 화합물, 또는 프로드러그는 식(I) 또는 식(II)의 화합물로서 그 치환기는 (1) 내지 (19)의 정의에 의해 규정되며, 여기에 규정되지 않은 것들은 각각 식(I) 또는 식(II)에 규정에 따른다.:
(1)
R1은 Hal, LA, O(LA), CN, CONH2, 또는 0,1 또는 2 N 또는 O 원자 및 5 또는 6 골격 원자를 갖는 모노시클릭 앨리패틱 또는 아로마틱 호모- 또는 헤테로시클이고,
(2)
R2는 NH2이고,
(3)
R3은 N이고,
(4)
R4는 1, 2, 3 ,4, 5, 6, 7, 8 또는 9 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지, 선형 또는 모노시클릭 알킬이고, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2기는 -O- 또는 -NH-에 의해 대체될 수 있고, 및/또는 하나 또는 2개의 CH기는 -N- 에 의해 대체될 수 있고,
(5)
R5는 시클로헥실, 페닐 또는 피리딜이고, 이는 비치환 또는 Hal 또는 LA에 의해 모노-또는 디-치환되고,
(6)
R1는 Hal, LA, O(LA), CN, CONH2, 또는 0,1 또는 2 N 또는 O 원자 및 5 또는 6 골격 원자를 갖는 모노시클릭 앨리패틱 또는 아로마틱 호모- 또는 헤테로시클이고,
R2는 NH2이고,
R3는 N이고,
(7)
R2는 NH2이고,
R3는 N이고,
R4는 1, 2, 3 ,4, 5, 6, 7, 8 또는 9 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지, 선형 또는 모노시클릭 알킬이고, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2 기는 -O-, -NH-기에 의해 대체될 수 있고 및/또는 하나 또는 두 개의 CH 기는 -N-에 의해 대체될 수 있고,
(8)
R2는 NH2이고,
R3는 N이고,
R5는 시클로헥실, 페닐 또는 피리딜이고, 이는 비치환 또는 Hal 또는 LA에 의해 모노- 또는 디-치환되고,
(9)
R1는 Hal, LA, O(LA), CN, CONH2, 또는 0,1 또는 2 N 또는 O 원자 및 5 또는 6 골격 원자를 갖는 모노시클릭 앨리패틱 또는 아로마틱 호모- 또는 헤테로시클이고,
R2는 NH2이고,
R3는 N이고,
R5는 시클로헥실, 페닐 또는 피리딜이고, 이는 비치환 또는 Hal 또는 LA에 의해 모노- 또는 디치환되고,
(10)
R1은 Hal, LA, O(LA), CN, CONH2, 또는 0,1 또는 2 N 또는 O 원자 및 5 또는 6 골격 원자를 갖는 모노시클릭 앨리패틱 또는 아로마틱 호모- 또는 헤테로시클이고,
R2는 NH2이고,
R3은 N이고,
R4은 1, 2, 3 ,4, 5, 6, 7, 8 또는 9 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지, 선형 또는 모노시클릭 알킬이고, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2 기는 -O- 또는 -NH-에 의해 대체될 수 있고, 및/또는 하나 또는 두 개의 CH 기는 -N-에 의해 대체될 수 있고,
(11)
R2은 NH2이고,
R3은 N이고,
R4은 1, 2, 3 ,4, 5, 6, 7, 8 또는 9 C 원자을 갖는 비분지 또는 분지, 선형 또는 모노시클릭 알킬이고, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2 기는 -O- 또는 -NH-에 의해 대체될 수 있고, 및/또는 하나 또는 두 개의 CH 기는 -N-에 의해 대체될 수 있고,
R5는 시클로헥실, 페닐 또는 피리딜이고, 이는 비치환 또는 Hal 또는 LA에 의해 모노-또는 디치환되고,
(12)
R1는 Hal, LA, O(LA), CN, CONH2, 또는 0,1 또는 2 N 또는 O 원자 및 5 또는 6 골격 원자를 갖는 모노시클릭 앨리패틱 또는 아로마틱 호모- 또는 헤테로시클이고,
R2는 NH2이고,
R3는 N이고,
R4는 1, 2, 3 ,4, 5, 6, 7, 8 또는 9 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지, 선형 또는 모노시클릭 알킬이고, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2 기는 -O- 또는 -NH-에 의해 대체될 수 있고, 및/또는 하나 또는 두 개의 CH 기는 -N-에 의해 대체될 수 있고,
R5는 시클로헥실, 페닐 또는 피리딜이고 이는 비치환 또는 Hal 또는 LA에 의해 모노- 또는 디치환되고,
(13)
R1는 Cl, CN, CONH2, 이소프로필, 이소프로필옥시, 에틸, 에테닐(ethenyl), 에틸옥시이고,
R2는 NH2이고,
R3는 N이고,
(14)
R2는 NH2이고,
R3는 N이고,
R4는 5, 6 또는 7 C 원자를 갖는 분지 모노시클릭 알킬이고, 이중 3 또는 4 C 원자는 링 원자이고, 여기서 하나의 CH2 기는 -O- 또는 -NH-에 의해 대체될 수 있고, 및/또는 하나의 CH 기는 -N-에 의해 대체될 수 있고,
또는 5, 6 또는 7 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지 선형 알킬이고, 여기서 하나의 CH2 기는 -O- 또는 -NH- 에 의해 대체될 수 있고, 및/또는 하나의 CH 기는 -N-에 의해 대체될 수 있고,
(15)
R2는 NH2이고,
R3는 N이고,
R5는 페닐 또는 피리딜이고, Hal에 의해 파라-치환되고 및/또는 Hal 또는 LA에 의해 메타-치환되고,
(16)
R1는 Cl, CN, CONH2, 이소프로필, 이소프로필옥시, 에틸, 에테닐, 에틸옥시이고,
R2는 NH2이고,
R3는 N이고
R4는 5, 6 또는 7 C 원자를 갖는 분지 모노시클릭 알킬이고, 이중 3 또는 4 C 원자는 링 원자이고, 여기서 하나의 CH2 기는 -O- 또는 -NH-에 의해 대체될 수 있고, 및/또는 하나의 CH 기는 -N-에 의해 대체될 수 있고,
또는 5, 6 또는 7 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지 선형 알킬이고, 여기서 하나의 CH2 기는 -O- 또는 -NH-에 의해 대체될 수 있고 , 및/또는 하나의 CH 기는 -N-에 의해 대체될 수 있고,
(17)
R1는 Cl, CN, CONH2, 이소프로필, 이소프로필옥시, 에틸, 에테닐, 에틸옥시이고,
R2는 NH2이고,
R3는 N이고,
R5는 페닐 또는 피리딜이고, 이는 Hal에 의해 파라-치환되고 및/또는 Hal 또는 LA에 의해 메타-치환되고,
(18)
R2는 NH2이고,
R3는 N이고,
R4는 5, 6 또는 7 C 원자를 갖는 분지 모노시클릭 알킬이고, 이 중 3 또는 4 C 원자는 링 원자이고, 여기서 하나의 CH2 기는 -O- 또는 -NH-에 의해 대체될 수 있고, 및/또는 하나의 CH 기는 -N- 에 의해 대체될 수 있고,
또는 5, 6 또는 7 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지 선형 알킬이고, 여기서 하나의 CH2 기는 -O- 또는 -NH- 에 의해 대체될 수 있고, 및/또는 하나의 CH 기는 -N- 에 의해 대체될 수 있고,
R5는 페닐 또는 피리딜이고, 이는 Hal에 의해 파라-치환되고 및/또는 Hal 또는 LA에 의해 메타-치환되고,
(19)
R1는 Cl, CN, CONH2, 이소프로필, 이소프로필옥시, 에틸, 에테닐, 에틸옥시이고,
R2는 NH2이고,
R3는 N이고,
R4는 5, 6 또는 7 C 원자를 갖는 분지 모노시클릭 알킬이고, 이중 3 또는 4 C 원자는 링 원자이고, 여기서 하나의 CH2 기는 -O- 또는 -NH-에 의해 대체될 수 있고, 및/또는 하나의 CH 기는 -N- 에 의해 대체될 수 있고,
또는 5, 6 또는 7 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지 선형 알킬이고, 여기서 하나의 CH2 기는 -O- 또는 -NH- 에 의해 대체될 수 있고, 및/또는 여기서 하나의 CH 기는 -N- 에 의해 대체될 수 있고,
R5 는 페닐 또는 피리딜이고, 이는 Hal에 의해 파라-치환되고 및/또는 Hal 또는 LA에 의해 메타-치환된다.
보다 더 바람직한 실시예에서, 식(I)에서 치환체 지정된 R1, R4 및 R5는 다음과 같이 정의된다[식(I)의 변형되지 않은 치환체는 상기 정의된 것과 같다]:
R1은 포름아미드; 에틸; 이소프로필, Hal; 에톡시, 이소프로폭시, 비닐; 카보니트릴; 1H-피라졸-4-일; 2,2,2-트리플루오로에톡시; 4-플루오로페닐; 4-메톡시페닐; 5-이속사졸-4-일; 메톡시; 1H-피롤-3-일; 5-이속사졸-4-일; 시클로부틸; 시클로프로필; 5-시클로펜트-1-에닐; 이소프로페닐; 히드록시메틸, 3,4-디플루오로페닐; 3-플루오로페닐; 2-플루오로페닐; 피리딘-4-일; 6-아미노피리딘-3-일; 2-메틸-티아졸-5-일; 6-메틸피리딘-3-일; 피리딘-3-일; 4-히드록시메틸페닐; (E)-2-에톡시-비닐 및 메틸;
R4는 2-아제틴-1-일-에틸; 2-디메틸아미노에틸; 2-메틸아미노에틸; 2-에틸아미노에틸; 2-이소프로필아미노에틸; 2-시클로프로필메틸아미노에틸; 2-메톡시에틸아미노에틸; 2-시클로프로필아미노에틸; 2-아미노에틸; 2-시클로펜틸아미노에틸; 1-피페리딘-4-일; 1-피롤리딘-3-일; 1-아제틴-3-일메틸; 1-메틸-아제틴-3-일메틸; 2-피롤리딘-1-일-에틸; 2-tert-부틸아미노에틸; 2-시클로프로필아미노에틸; 2-에틸이소프로필아미노에틸; 2-디에틸아미노에틸; 2-이소부틸아미노에틸; 2-(1,1-디메틸프로필아미노)-에틸; 2-(이소프로필메틸아미노)-에틸; 1-피롤리딘-2-일메틸; 1-아제틴-2-일메틸; 아제틴-3-일; 2-(2-디메틸아미노에틸-메틸아미노)에틸; 2-(2-메톡시에틸-메틸아미노)-에틸; 2-피페리딘-1-일-에틸; 2-(2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-6-일)-에틸; 2-(6-옥사-1-아자-스피로[3.3]헵트-1-일)-에틸; 2-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-에틸; 2-(3-플루오로아제틴-1-일)-에틸; 2-(3,3-디플루오로아제틴-1-일 및 2-(3-메틸아제틴-1-일)-에틸이고;
R5는 4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐; 4-플루오로-3-메틸페닐; 2-트리플루오로메틸피리딘-4-일; 2-이소프로필피리딘-4-일; 3-클로로-4-플루오로페닐; 시클로헥실; 3-트리플루오로메틸페닐; 3-클로로-4-메톡시페닐; 3-클로로-4-메틸페닐; 3-플루오로-4-메톡시페닐; 3-플루오로-4-메틸페닐; 2-tert-부틸피리딘-4-일; 2-시클로프로필피리딘-4-일; 2-에틸피리딘-4-일; 4-메틸-3-트리플루오로메틸페닐; 3-디플루오로메톡시-4-플루오로페닐; 1H-피라졸-4-일; 이속사졸-4-일; 4-디플루오로메톡시페닐; 페닐; 티오펜-3-일; 푸란-3-일; 6-클로로-피리딘-2-일; 2-플루오로피리딘-4-일; 6-트리플루오로메틸피리딘-2-일; 3-클로로o페닐; 3-플루오로페닐; 4-플루오로-3-메톡시페닐; 3,4-디플루오로페닐; 4-플루오로페닐; 4-클로로페닐; 2-플루오로페닐; 5-클로로-6-플루오로피리딘-3-일; 2-메틸피리딘-4-일 및 3-트리플루오로메톡시페닐이다.
다른 바람직한 실시예에서 식(I)에서 R1으로 지정된 치환체는 표 1에 정의된다.
식(I)에서 R 1 의 바람직한 치환체:
Figure 112014024533590-pct00003
또 다른 바람직한 실시예에서 식(I)에서 R4로 지정된 치환체는 표 2에 정의된다.
식(I)에서 R4 의 바람직한 치환체:
Figure 112014024533590-pct00004
Figure 112014024533590-pct00005
다른 바람직한 실시예에서 식(I)에서 R5로 지정된 치환체는 표 3에 정의된다.
식(I)에서 R5 의 바람직한 치환체:
Figure 112014024533590-pct00006
일반적으로, 한번 이상 나타나는 모든 잔기는 같거나 또는 다르며, 즉 서로 독립적이다.
본 발명의 화합물은 프로드러그 화합물 형태일 수 있다.
"프로드러그 화합물"은 살아있는 신체 내의 생리학적 조건하에서 예를 들어 산화, 환원, 가수분해 또는 이와 같은 것들에 의해, 각각은 효소적으로 또는 효소 관련없이 본 발명에 따른 생리학적으로 활성 화합물로 전환되는 유도체를 의미한다. 프로드러그의 예들은, 본 발명의 화합물에서 아미노기가 아실화, 알킬화 또는 인산화되는 화합물로서, 예를 들어 에이코사노일(eicosanoyl)아미노, 알라닐아미노, 피바로일옥시메틸아미노; 또는 히드록실기가 아실화, 알킬화, 인산화 또는 붕산염으로 전화되는 화합물로서, 예를 들어 아세틸옥시, 팔미토일옥시, 피바로일옥시, 숙시닐옥시, 푸마릴옥시, 알라닐옥시; 또는 카복실기가 에스테르화 또는 아미드화되는 화합물; 또는 설피히드릴기가 담체 분자와 이황화 다리를 형성하는 화합물로서, 예를 들어 펩티드가 있으며, 이는 약물을 선택적으로 목표 및/또는 세포의 세포기질에 전달한다. 이들 화합물은 잘 알려진 방법에 따라 본 발명의 화합물로부터 제조될 수 있다. 프로드러그의 다른 예는, 본 발명의 화합물에서 카복실레이트가 예를 들어 알킬-, 아릴-, 콜린-, 아미노, 아실옥시에스테르, 리놀에노일-에스테르(linolenoyl-ester)로 전환되는 화합물들이다.
본 발명의 화합물의 대사 산물 또한 본 발명의 범위 내이다.
토우토머리 현상(tautomerism), 예를 들어 본 발명의 화합물 또는 그들의 프로드러그의 케토-엔올 토우토머리 현상이 일어나는 경우에, 각 형태, 예를 들어 케토 또는 엔올 형태는 별도로 그리고 어떤 혼합비로도 혼합물로 함께 청구된다. 동일한 내용이 스테레오아이소머들, 예를 들어 엔안티오머, 시스/트랜스 아이소머, 컨포머(conformer) 등에도 적용된다. 필요하다면, 아이소머들은 관련 기술 분야의 잘 알려진 방법, 예를 들어 액상 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 동일한 내용은 엔안티오머, 예를 들어 키럴 고정상을 이용하여 적용된다. 추가적으로, 엔안티오머는 그들을 디아스테레오머로 전환, 즉 엔안티오머적으로 순수한 보조 화합물과 결합하고 이어서, 얻어진 디아스테레오머의 분리 및 보조 잔기의 절단에 의해 분리될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물의 어떠한 엔안티오머도 광학적으로 순수한 출발 물질을 사용하여 입체선택적 합성법으로 얻어질 수 있다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물 형태일 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 약제학적으로 허용가능한 무독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 의미하며, 무기염기 또는 산 및 유기 염기 또는 산을 포함한다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성 기를 포함하는 경우에, 본 발명은 또한 그들의 대응하는 약제학적으로 또는 독물학상으로 허용가능한 염, 특히 그들의 약제학적으로 이용가능한 염을 포함한다. 그러므로, 산성기를 포함하는 본 발명의 화합물은 염 형태로 존재할 수 있고 본 발명에 따라, 예를 들어 알카리 금속염, 알카리 토금속염 또는 암모늄 염으로서 사용될 수 있다. 그러한 염의 보다 정확한 예는 소듐 염, 포타슘 염, 칼슘 염, 마그네슘 염 또는 암모니아, 또는 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올 아민 또는 아미노산 과 같은 유기 아민과의 염을 포함한다. 하나 이상의 염기성 기, 즉 양자화될 수 있는 기를 포함하는 본 발명의 화합물은 염 형태로 존재할 수 있고, 본 발명에 따라 무기 또는 유기 산 부가염의 형태로 사용될 수 있다. 적당한 산들의 예는 염산, 브롬산, 인산, 황산, 질산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 젖산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜린산, 푸마르산, 말레산, 말산, 설파민산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산, 및 당해 기술분야에서 전문가에게 알려진 다른 산을 포함한다. 만약 본 발명의 화합물이 분자 내에 산성 및 염기성 기를 동시에 포함한다면, 본 발명은 또한 언급된 엄 형태 외에 내부 염 또는 베타인(양쪽성 이온)을 포함한다. 각 염은 당해 기술 분야의 전문가에게 알려진 습관적인 방법, 예를 들어 이들을 유기 또는 무기산 또는 염기와 용매 또는 분산매에서 접촉시키거나 또는 다른 염과 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 얻어질 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 모든 염을 포함하며, 이는, 낮은 생리학적 호한성으로 인하여, 직접적으로 약제로 사용되기에 적당하지 않지만, 예를 들어 화학 반응 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 중간체로 사용될 수 있다.
용어 "치환된"은 바람직하게는 상기 언급된 치환체에 의한 치환에 관한 것으로, 달리 지정하지 않으면 다수의 다른 정도의 치환이 가능하다.
이들 화합물의 모든 생리학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화합물, 염의 용매 화합물 및 스테레오 아이소머들과 모든 비의 이들의 혼합물을 포함하는 것 또한 본 발명에 따른 것이다.
식(I) 및 식(II)의 화합물은 하나 이상의 키럴성 중심을 가질 수 있다. 이들은 따라서 다양한 엔안티오머 형태로 발생할 수 있고 라세미체 또는 광학적으로 활성 형태일 수 있다. 본 발명은 그러므로 또한 광학적으로 활성 형태(스테레오아이소머), 엔안티오머, 라세미체, 디아스테레오머 및 수화물 및 이들의 용매 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 라세미체 또는 스테레오아이소머의 약제학적 활성이 다를 수 있기 때문에, 엔안티오머를 사용하는 것이 바람직할 것이다. 이들 경우에 목적 화합물 또는 중간체 화합물조자 당해 기술분야의 전문가에게 알려진 화학적 또는 물리적 방법 또는 상기 합성법에서 그러한 예로서 사용된 방법에 의해 엔안티오머 화합물로 분리될 수 있다.
라세믹 아민의 경우에, 디아스테레오머는 광학적으로 활성 분리 시약(resolving agent)과의 반응에 의해 상기 혼합물로부터 형성된다. 적당한 분리 시약의 예는 광학적으로 활성산, 예를 들어 R 및 S 형태의 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 젖산, 적당하게 N-보호된 아미노산(예를 들어, N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠술포닐프롤린) 또는 다양한 광학적으로 활성 캄포술폰산(camphorsulfonic acid)이다. 광학적으로 활성 분리 시약(예를 들어, 실리카겔 위에 고정된 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로오스 트리아세테이트 또는 탄수화물의 다른 유도체들 또는 키럴적으로 유도된 메타크릴레이트 폴리머)을 보조로 하는 크로마토그래피적 엔안티오머 분리는 또한 장점이 있다. 이 목적을 위한 적당한 용리액은 수성 또는 알코올 용매 혼합물, 예를들어 82:15:3의 비율로 예를 들어, 헥산/이소프로판올/아세토니트릴이다. 에스테르기(예를 들어 아세틸 에스테르)를 포함하는 라세미체의 분리를 위한 방법은 효소, 특히 에스테라아제를 사용하는 것이다.
더욱이, 본 발명은 본 발명의 화합물은, 또는 그의 프로드러그 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물을 활성 성분으로 하여 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
"약제학적 조성물"은 하나 이상의 활성 성분, 및 담체를 이루는 하나 이상의 불활성 성분뿐만 아니라 두 개 이상의 성분들의 결합, 복합체 또는 응집, 또는 하나 이상의 성분들의 해리, 또는 하나 이상의 성분들의 다른 종류의 반응 또는 상호작용의 직접적 또는 간접적인 결과로 나오는 어떠한 산물을 의미한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것으로 제조된 어떠한 조성물도 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 추가적으로 활성 성분으로서 하나 이상의 다른 화합물, 예를 들어 하나 이상의 본 발명의 추가적인 화합물은, 또는 프로드러그 화합물 또는 다른 p70S6K 저해제를 포함할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 경구, 직장, 국부, 비경구(피하, 근육내, 및 정맥 포함), 눈 (안과의), 폐 (코 또는 구강 흡입), 또는 코 투여에 적당한 조성물을 포함하나, 주어진 경우에서 가장 적당한 경로는 치료되는 상태의 성질 및 심각성 및 활성 성분의 성질에 달려있을 것이다. 이들은 단위 복용 형태로 편리하게 제시될 수 있고 약학 분야에서 잘 알려진 방법 어떠한 것으로도 제조될 수 있다.
일 실시예에서, 상기 화합물 및 약제학적 조성물은 뇌, 폐, 결장, 유피낭종(epidermoid), 편평상피 세포(squamous cell), 방광, 위, 췌장, 유방, 두부(head), 경부(neck), 신장, 콩팥, 간, 난소, 전립샘, 결장, 자궁, 직장, 식도, 고환, 부인과(gynecological), 갑상샘 암, 흑색종(melanoma), 혈액학적종양(hematologic malignancies) , 예를 들어 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병, 골수성 세포 백혈병(myeloid cell leukemia), 신경교종, 카포시 육종, 또는 다른 종류의 고형 또는 액상 종양과 같은 암의 치료를 위한 것이다. 바람직하게는 치료될 암은 유방, 결장, 폐, 전립샘 또는 췌장 암 또는 악성 뇌교종으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 포유류에서 p70S6K의 과활성과 관련된 과증식성 질환뿐만 아니라 p70S6K 캐스케이드에 의해 조절, 또는 암 및 염증과 같은 이상 증식에 의해 중재된 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료학적으로 효과적인 함량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 수화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하고 포유류에서 맥관형성(vasculogenesis) 또는 신생혈관생성과 관련한 질환을 치료하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일 실시예에서, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 종양 신생혈관생성, 만성 염증성 질환, 예를 들어 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 죽상동맥경화증, 피부질환 예를 들어, 건선(psoriasis), 습진, 및 피부경화증(sclerodema), 당뇨병, 당뇨망막병증(diabetic retinopathy), 미숙아 및 노인 황반변성(macular degeneration)의 망막병증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물 또는 프로드러그의 일정 함량을 일정 함량의 다른 항암 치료제와 함께 포함하고 포유류에서 비정상 세포 성장을 저해하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물, 염, 용매 화합물, 또는 프로드러그, 및 화학요법의 상기 일정 함량은 함께 비정상 세포 성장을 저해하는데 효과적이다. 많은 항암 치료제는 당해 기술분야에 현재 알려져 있다. 일 실시예에서, 항암 치료법은 유사분열 저해제, 알킬화제, 대사 길항물질(anti-metabolite), 삽입 항생제(intercalating antibiotics), 성장 인자 저해제, 세포 주기 저해제, 효소, 토포아이소머라제 저해제, 생체반응 조절인자(biological response modifier), 항-호르몬, 신생혈관생성 저해제, 및 항안드로젠으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화학요법이다. 또 다른 실시예에서 항암 치료제는 베바시주맙(bevacizumab), CD40-특이 항체, chTNT-1/B, 데노수맙(denosumab), 자놀리무맙(zanolimumab), IGF1R-특이 항체, 린투추맙(lintuzumab), 에드레콜로맙(edrecolomab), WX G250, 리툭시맙, 티실리무맙(ticilimumab), 트라스투주맙(trastuzumab) 및 세투시맙(cetuximab)으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체이다. 또 다른 실시예에서, 항암 치료법은 다른 단백질 키나아제의 저해제, 예를 들어 Akt, Axl, Aurora A, Aurora B, dyrk2, epha2, fgfr3, igf1r, IKK2, JNK3, Vegfr1, Vegfr2, Vegfr3 (Flt-4로 또한 알려짐), KDR, MEK, MET, Plk1, RSK1, Src, TrkA, Zap70, cKit, bRaf, EGFR, Jak2, PI3K, NPM-Alk, c-Abl, BTK, FAK, PDGFR, TAK1, LimK, Flt-3, PDK1 및 Erk이다.
본 발명은 또한 방사선 치료와 함께 일정량의 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물 또는 프로드러그를 포유류에 투여하는 것을 포함하는 과증식성 질병을 치료하거나 또는 포유류 내에서 비정상적 세포 성장을 저해하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물, 염, 용매 화합물, 또는 프로드러그의 상기 일정량은 포유류에서 과증식성 질병의 치료 또는 비정상적 세포 성장의 저해에 효과적인 방사선 치료와 병행한 것이다. 방사선 치료를 하기 위한 기술은 당해 기술분야에 알려져 있으며 이들 기술은 여기 설명된 병행 요법에 사용될 수 있다. 이 병행 요법에서 본 발명의 화합물의 투여는 여기 설명된 것처럼 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물은 그러한 세포의 성장을 죽이거나 및/또는 저해하기 위한 목적으로 비정상적 세포들을 방사선 치료에 보다 민감하게 만들 수 있다.
따라서, 본 발명은, 일정 함량의 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물 또는 프로드러그를 포유류에 투여하는 단계를 포함하고 포유류에서 비정상적 세포를 방사선 치료에 민감하게 하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 효과적인 함량은 방사선 치료에 대해 비정상적 세포를 민감하게 하는 함량이다. 이 방법에서 화합물, 염, 또는 용매 화합물의 상기 함량은 여기 설명된 그러한 화합룸의 효과적인 함량을 알아내는 방법에 따라 결정될 수 있다. 본 발명은 또한 일정 함량의 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물, 프로드러그, 또는 동위원소적으로-표지된 유도체, 및 일정 함량의 항-신생혈관생성제, 신호 전달 저해제, 및 항증식제로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함하는 포유류에서 비정상적인 세포 성장을 저해하는 방법에 관한 것이다.
실제 사용시, 본 발명의 화합물은 종래 약제학적 조제 기술에 따라 약제학적 담체와의 균질 혼합물(intimate admixture)로 활성 성분과 병행될 수 있다. 상기 담체는 투여, 예를 들어 경구 또는 비경구(정맥 포함) 투여를 위한 원하는 제제의 형태에 따라 광범위하게 다양한 형태를 가질 수 있다. 경구 복용 형태를 위한 조성물의 제조에서, 유용한 약제학적 매체 어떤 것도 사용될 수 있으며, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향료, 방부제, 착색제 등을 사용할 수 있다. 경구형 액상 제제의 경우에, 유용한 약제학적 매체 어떤 것도 사용될 수 있으며, 예를 들어, 서스펜션, 엘릭시르 및 용액; 또는 담체, 예를 들어 전분, 설탕, 미정질 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 및 이와 같은 것들이 있다. 경구형 고형 제제의 경우에는, 상기 조성물은, 예를 들어 분말, 경질 및 연질 캡슐 및 정제와 같은 형태를 취하고, 상기 고형 경구 제제가 액상 제제보다 바람직하다.
투여가 용이하기 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구형 복용 단위 형태를 대표하며, 여기서 고형 약제학적 담체가 분명히 사용된다. 원한다면, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 그러한 조성물 및 제제는 적어도 0.1퍼센트의 활성 화합물을 포함하여야만 한다. 이들 조성물에서 활성 화합물의 퍼센트는 물론 변화될 수 있고 편리하게는 단위 중량의 약 2% 내지 60% 사이이다. 그러한 치료적으로 유용한 조성물에서 활성 화합물의 함량은, 효과적인 복용이 얻어질 정도이다. 상기 활성 화합물은 또한 비강 내로 투여될 수 있으며, 예를 들어 액적(liquid drop) 또는 스프레이로 투여될 수 있다.
정제, 알약, 캡슐, 및 이와 같은 것들은 트라가칸스검(gum tragacanth), 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 부형제, 예를 들어 디칼슘 포스페이트; 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산; 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트; 및 감미제 , 예를 들어 수크로오스, 락토오스 또는 사카린을 포함한다. 복용 단위 형태가 캡슐일 때, 상기 종류의 물질외에 액상 담체, 예를 들어 지방 오일을 포함할 수도 있다.
다양한 다른 물질이 코팅으로 존재하거나 또는 복용 단위의 물리적 형태를 변경하기 위해 제시될 수 있다. 예를 들어, 정제는 셀락(shellac), 설탕 또는 둘 다로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르가, 상기 활성 성분외에, 감미제로서 수크로오스, 방부제로서 메틸 및 프로필 파라벤, 염료 및 향료, 예를 들어 체리 또는 오렌지 향을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비경구적으로 투여될 수 있다. 이들 활성 화합물들의 용액 또는 서스펜션은 계면 활성제, 예를 들어 히드록시-프로필셀룰로오스와 함께 적당하게 혼합되어 물 안에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물을 오일 중에서 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 일반적인 조건하에서, 이들 제제들은 미생물의 성장을 방지하는 방부제를 포함한다.
주사가능한 용도에 적당한 약제학적 형태는 멸균 수성 용액 또는 분산액 및 멸균 주사 용액 또는 분산액의 임시 제제를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에 있어서, 제제 형태는 멸균이고 주사가능성이 용이할 정도로 유동적이어야만 한다. 제조 및 저장 조건하에서 안정적이어야만 하고 미생물, 예를 들어 박테리아 및 균류의 오염 활동에 대하여 보존적이어야만 한다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액상 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적당한 혼합물 및 식물성 오일을 포함하는 용매 또는 분산 매체일 수 있다.
투여의 어떠한 적당한 경로도 포유류, 특히 인간에게 본 발명의 화합물을 효과적인 복용량으로 제공하기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 국부, 비경구, 눈, 폐, 코, 및 이와 같은 것들이 사용될 수 있다. 복용 형태는 정제, 트로키, 분산액, 서스펜션, 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸, 및 이와 같은 것들을 포함한다. 바람직하게는 본 발명의 화합물은 경구적으로 투여된다.
사용된 활성 성분의 효과적인 복용량은 사용된 특정 화합물, 투여 모드, 치료될 상태 및 치료될 상태의 심각성에 따라 변화할 수 있다. 그러한 복용량은 당해 기술분야의 전문가에 의해 용이하게 알아내 질 수 있다.
본 발명의 화합물로 암, 염증 또는 다른 증식성 질환의 치료 또는 예방을 할 때, 본 발명의 화합물이 약 0.01mg 내지 약 100mg/동물 체중 kg의 매일 복용량, 바람직하게는 단일 매일 복용량으로 투여될 때 일반적으로 만족스러운 결과가 얻어진다. 대부분의 커다란 포유류에 대해서, 총 매일 복용량은 약 0.2mg 내지 약 2000mg, 바람직하게는 0.5mg 내지 약 1000mg이다. 70kg 성인 남성의 경우, 총 매일 복용량은 일반적으로 약 0.5mg 내지 약 1000mg이다. 이들 상기 언급된 복용량 요법은 최적의 치료 반응을 제공하기 위하여 조절될 수 있다.
본 발명은 또한 다음으로 구성된 별도의 팩으로 이루어지는 세트(키트)에 관한 것이다:
a)효과적인 함량의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용능한 염, 용매 화합물 또는 프로드러그, 및
b)효과적인 함량의 추가의 약제 활성 성분.
상기 세트는 적당한 용기, 예를 들어 박스, 개별 병, 가방 또는 앰플을 포함한다. 상기 세트는 예를 들어 별도의 앰플을 포함하며, 각각은 효과적인 함량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 이용가능한 유도체, 용매화합물 및 스테레오아이소머, 이들의 모든 비의 혼합물, 및 효과적인 함량의 추가의 약제 활성 성분을 용해되거나 동결 건조된 형태로 포함한다.
실험 부분
본 출원의 일부 약어는 다음과 같다:
약어
Figure 112014024533590-pct00007
Figure 112014024533590-pct00008
본 발명의 화합물은 다음 도식 및 실시예의 절차에 따라 적당한 물질을 사용하여 제조될 수 있으며 다음 구체적인 실시예에 의해 보다 예시화된다.
게다가, 여기 설명된 절차를 당해 기술분야의 일반적인 기술과 함께 사용하여, 본 발명의 추가적인 화합물이 용이하게 제조될 수 있다. 본 실시예들에서 설명된 화합물들은, 그러나, 본 발명으로 생각되는 군만을 형성하는 것으로 이해되는 것은 아니다. 본 실시예들은 본 발명의 화합물 제조를 보다 상세하게 설명한다. 당해 기술분야의 전문가들은 다음 제조 절차의 조건 및 과정을 알려진 변화를 통해 이들 화합물을 제조하는데 사용될 수 있을 것이라는 것을 용이하게 이해할 것이다.
본 화합물은 상술한 바와 같이 일반적으로 그들의 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 분리된다. 분리된 염에 대응하는 아민-유리 염기는, 적당한 염기, 예를 들어 수성 소듐 히드로겐카보네이트, 소듐 카보네이트, 소듐 히드록시드 및 포타슘 히드록시드로 중성화, 및 유리된 아민-유리 염기를 유기 용매로 추출, 증발에 의해 생성될 수 있다. 이 방법으로 분리된, 아민-유리 염기는 유기 용매에 용해시키고, 이어서 적당한 산 첨가, 증발, 침전 또는 결정화에 의해 또다른 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다.
본 발명은 이에 한정되지 않지만, 다음 도식 및 실시예에 설명된 구체적인 실시예를 참조로 설명될 것이다. 본 도식에서 다르게 나타내지 않는 한 변수들은 상술한 것과 동일한 의미를 갖는다. 달리 특정하지 않는한, 모든 출발 물질은 상업적 공급업자로부터 얻어진 것이며 추가 정제는 하지 않는다. 달리 특정하지 않으면, 모든 온도는 ℃로 표시되고 모든 반응은 실온에서 수행된다. 화합물은 실리카 크로마토그래피 또는 제조용 HPLC로 정제되었다.
본 발명은 또한 식(I) 및 식(II)의 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것으로 다음 도식 및 작업 실시예에 따른다.
중간체 및 목적 생성 화합물을 설명하는 합성 도식
아미노피리미딘 클로라이드 중간체는 상업적으로 이용가능하거나 또는 도식 1, 도식 2 및 도식 3에 개요된 합성 경로에 따라 제조되었다.
도식 1
Figure 112014024533590-pct00009
포름아미딘아세테이트를 소듐 에톡시드의 존재하에서 1a의 화합물과 반응시켜 1b의 화합물을 얻고, 이는 톨루엔 내 TEA의 존재하에서 POCl3에 의해 1c의 화합물로 전환되었다. 1c의 화합물을 이후 100℃에서 n-부탄올 내에서 수성 암모니아와 반응시켜 1d의 화합물을 얻었다.
도식 2
Figure 112014024533590-pct00010
4-아미노-6-클로로피리미딘-5-올 2a을 알킬화제와 반응시켜 원하는 아미노피리미딘 클로라이드 중간체 2b를 얻었다.
도식 3
Figure 112014024533590-pct00011
4,5,6-트리클로로피리미딘 3a을 2-프로판올 내에서 수성 메틸아민으로 반응시켜 5,6-디클로로-N-메틸피리미딘-4-아민 3b을 얻었다.
4-이미다졸-2-일-피페리딘 중간체는 도식 4, 도식 5 및 도식 6에 개요된 합성 경로에 따라 제조되었다.
도식 4
Figure 112014024533590-pct00012
tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카복실레이트 4a를 메탄올 내에서 수성 암모늄 히드록드의 존재하에서 수성 글리옥살과 반응시켜 tert-부틸 4-(1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 4b을 얻고, 이는 브롬화되어 tert-부틸 4-(4-브로모-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 4c을 얻었다. 4c는 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로-2H-피란로 알킬화되고, 이어서 산성 조건하에서 THP 기를 제거하여 tert-부틸 4-(4-브로모-1-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 4d를 얻었다. 스즈기 결합은 브로마이드중간체 4d 를 가지고 수행하여 4e를 얻었다. 4e 를 메탄술포닐 클로라이드 또는 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드와 반응시키고, 이어서 아민으로 반응 종료하여 4f를 얻고, 이를 메탄올 내 염산 또는 DCM내에서 트리플루오로아세트산으로 처리하여 아민중간체 4g를 얻었다.
도식 5
Figure 112014024533590-pct00013
tert-부틸 4-(4-브로모-1-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 4d를 tert-부틸 4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-브로모-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 5a로 전환시켰다. 스즈기 결합을 브로마이드 중간체 5a로 수행하고, 이어서 산성 조건하에서 de-Boc을 하여 4-(4-Ar-1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘 5b을 얻었다.
도식 6
Figure 112014024533590-pct00014
브롬 케톤 6a을 1,3,5,7-테트라아자아다만탄(azaadamantane)과 반응시켜 6b을 얻고, 이는 아미드 결합을 걸쳐 6c를 생성한다. 6c 는 암모늄 아세테이트 존재 하에서 고리화하여, 6d를 형성하고, 이는 이후 Cbz 보호된 6e로 전환된다. 6e 는 강 염기의 존재하에서 2-(브로모메틸)-1,3-디옥솔란에 의해 알킬화되어 6f을 생성하고, 이어서 산성 가수분해에 의해 알데히드 6g를 생성한다. 대응하는 이차 아민으로 6g를 환원적 아민화하여 6h를 얻었다. 6h의 탈보호에 의해 4-이미다졸-2-일-피페리딘중간체 6i를 얻었다.
식(II)으로서의 구조를 갖는 화합물은 다음 합성 경로에 의헤 제조된다(도식 7, 도식 8 및 도식 9).
도식 7
Figure 112014024533590-pct00015
아미노피리미딘 클로라이드 7a (상업적으로 이용가능하거나 또는 도식 1, 도식 2 및 도식 3에 따라 제조됨)을 염기 존재하에서 이차 아민 7b (도식 4, 도식 5 및 도식 6에 따라 제조됨)과 반응시켜 화합물 7c을 얻었다. A 스즈기 결합이 이후 화합물 7c을 가지고 수행되었으며, 여기서 R1는 브로마이드 및 보론산 또는 에스터이고 화합물 7d을 얻었다. 화합물 7c (여기서 R1은 니트릴)의 가수분해로 화합물 7e을 생성했다.
본 발명의 일부 실시예에서 아미노피리미딘 클로라이드 7a 는 보다 일반적으로:
Figure 112014024533590-pct00016
으로 표시되며, 여기서 LG는 친핵성 치환에서 전형적으로 사용된 어떤 이탈기, 보다 바람직하게는 HAL, 예를 들어 Cl 또는 Br이다.
도식 8
Figure 112014024533590-pct00017
아미노피리미딘 클로라이드 7a (상업적으로 이용가능하거나 또는 도식 1, 도식 2 및 도식 3에 따라 제조됨)를 염기 존재하에서 아민 8a (중간체 4e 의 de-doc에 의해 제조됨(도식 4))과 반응시켜 화합물 8b을 제공하였다. 화합물 8b 에 메실화 반응을 수행하여 화합물 8c을 형성하고 농축 및 원하는 아민으로 알킬화하여 화합물 8d을 얻었다. 화합물 8d (여기서 R1은 니트릴)의 가수분해로 화합물 8e을 얻었다.
도식 9
Figure 112014024533590-pct00018
중간체 6e 를 NaH으로 처리하고 이후 알킬화제 9a 와 결합시켜, 9b을 생성하였다. 9b의 Cbz기를 촉매적 수소화로 제거하여 9c를 얻었다. 아이노피리미딘(Ainopyrmidine) 클로라이드 7a를 9c와 결합시켜 9d를 얻었다. 9d 의 Boc 탈보호로 9e를 생성하였다.
분석적 방법론
분석적 LC / MS 을 다음 세가지 방법으로 수행하였다:
방법 A: 디스커버리 C18, 5㎛, 3 x 30 mm 컬럼을 400μL/min의 흐름 속도, 샘플 루프 5μL, 이동상: (A) 0.1% 포름산를 갖는 물, 이동상, (B) 0.1% 포름산을 갖는 메탄올; 체류 시간은 수분으로 주어진 상태에서 사용되었다. 방법 상세: (I) Quaternary Pump G1311A (Agilent)에서 수행되고 UV/V는 다이오드 어레이 검출기 G1315B (Agilent) 및 Finnigan LCQ Duo MS 검출기를 구비하고 ESI + modus, 245 및 280nm에서 UV-검출, 3.2min 선형 그래디언트으로 15-95%(B)의 그래디어언트, (II) 95%(B)에서 1.4min 동안 유지, (III) 95-15%로 0.1min 동안 감소 (IV) 15%로 2.3min 동안 유지.
방법 B: A Waters Symmetry C18, 3.5㎛, 4.6 x 75 mm 컬럼, 1 mL /min의 흐름 속도, 샘플 루프 10μL, 이동상 (A) 은 0.05% TFA을 갖는 물, 이동상 (B)는 0.05% TFA를 갖는 ACN; 체류 시간은 수분으로 주어짐. 방법 상세: (I) Binary Pump G1312A (Agilent)에서 운전, UV/V는 다이오드 어레이 검출기 G1315B (Agilent) 및 Agilent G1956B (SL) MS 검출기, ESI + mode, 254 및 280nm에서 UV-검출, 10min 선형 그래디언트로 20-85% (B) 그래디언트, (II)1 min 동안 85% (B)로 유지 (III) 0.2min 선형 그래디언트로 20-85% (B) 감소, (IV) 3.8 min 동안 20% (B)에서 유지.
방법 C: 그래디언트: 4.2 min/ 흐름: 2 ml/min 99:01 - 0:100 물 + 0.1%(Vol.) TFA; 아세토니트릴 + 0.1%(Vol.) TFA; 0.0 내지 0.2 min: 99:01; 0.2 내지 3.8 min: 99:01→0:100; 3.8 내지 4.2 min: 0:100; 컬럼: Chromolith Performance RP18e; 100 mm 길이, 3 mm 직경; 파장: 220nm.
분석 키럴성 HPLC
분석 키럴성 HPLC는 ChiralPak AD-H 컬럼(250 X 4.6 mm)를 사용하여 수행되었고, Daicel Chemical Industries, Ltd.로부터 구입하였으며, Agilent 1100 Series system이다. 방법은 5.0㎕ 주사액 부피, 1 mL/min의 흐름 속도, 100% 메탄올, 15 min 동안 25℃에서, 254 및 280nm 에서 UV-검출을 사용하였다.
제조용 HPLC
제조용 HPLC은 Waters Atlant는 dC18 OBDTM 10μM (30 X 250 mm) 컬럼 또는 Waters Sunfire Prep C18 OBD 10μM (30 X 250 mm) 컬럼 중 어느 하나를 사용하여 수행되었다. 상기 컬럼은 60 mL/min의 흐름속도, Waters Prep LC 4000 System, 샘플 루프 (10 mL) 및 ISCO UA-6 UV/V는 검출기가 장착된 것을 사용하였다. 이동상은 (A) 물 및 (B) HPLC-그레이드 아세토니트릴을 포함하는 2개의 용매 저장소로부터 유래되었다. 전형적인 제조용 운전은 선형 그래디언트(예를 들어, 60min에 걸쳐 0-60% 용매 B)을 사용하였다.
실시예
이하 제시된 작업 실시예는 본 발명의 특정 실시예를 설명하기 위해 의도된 것이며, 본 명세서 또는 청구범위를 어떤 방법으로든 제한하려고 하는 것은 아니다.
중간체의 제조
중간체 A (도식 1)의 대표적인 합성법
Figure 112014024533590-pct00019
6- 클로로 -5- 에틸피리미딘 -4-아민
단계 1: 5- 에틸피리미딘 -4,6- 디올
건식 에탄올 (500 mL) 내의 소듐 에톡시드 (에탄올내에서 21%, 349 mL, 1.06 mol)의 교반된 용액에 포름아미딘아세테이트 (30.4 g, 0.29 mol)가 0℃에서 질소하에 다량 첨가되었다. 반응 혼합물을 이 온도에서 15분간 교반하고 이어서 에탄올(200mL) 내 디에틸-에틸말로네이트 (50.0 g, 0.26 mol)을 질소하에서 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 14 h 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 조 잔여물(crude residue)을 물(250 mL)에 용해시키고 수성 용액 HCl (1.5 N, 100 mL)을 사용하여 산성(pH ~ 3 ~ 4)화하였다. 얻어진 고체를 여과해 내고, 물(100 mL)로 세척하고 진공하에서 건조하여 제목의 화합물 (27.0 g, 72.5 %)을 흰색 고체로 얻었다. LCMS: Mass found (M+, 141.0),1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.54 (bs, 2H), 7.86 (s, 1H), 2.28-2.22 (m, 2H), 0.95-0.91 (m, 3H).
단계 2: 4, 6- 디클로로 -5- 에틸피리미딘
건식 톨루엔 (200 mL) 내의 5-에틸피리미딘-4, 6-디올 (20.0 g, 0.14 mol) 서스펜션에 트리에틸아민 (20.0 mL, 0.004 mol)를 질소하에서 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃까지 가열하고 이후 POCl3 (52.3 mL, 0.57 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 같은 온도에서 3h 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 얼음 냉각수(50mL)로 종료시켰다. 유기층을 분리하고, 포화된 소듐 비카보네이트 (100 mL)로 세척하고 소듐 설페이트로 건조하였다. 유기층을 진공하에서 농축하여 제목의 화합물 (22.5 g, 89%)을 노란색 액체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.61 (bs, 1H), 2.95-2.89 (m, 2H), 1.25-1.22 (m, 3H).
단계 3: 6- 클로로 -5- 에틸피리미딘 -4-아민
1L 유리 압력 튜브 내에 1-부탄올 (70 mL) 내의 4,6-디클로로-5-에틸피리미딘 (22.5 g, 0.12 mol)의 혼합물에 수성 암모니아 (26 %, 150 mL)를 RT에서 첨가하였다. 용기를 밀봉하고 100℃까지 12h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, 얻어진 고체를 여과하고, 물(50 mL)로 세척하고 진공하에서 건조하여 제목의 화합물(11.0 g, 55%)을 흰색 고체로 얻었다 LCMS: Mass found (M+, 158.0). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.02 (s, 1H), 7.10 (bs, 2H), 2.57-2.50 (m, 2H), 1.03-0.99 (m, 3H).
중간체 B (도식 2)의 대표적인 합성법
Figure 112014024533590-pct00020

6- 클로로 -5- 에톡시피리미딘 -4-아민
아세톤(10 ml) 내의 4-아미노-6-클로로-피리미딘-5-올(1000.0 mg; 6.8 mmol; 1.0 eq.), 세슘 카보네이트 (2686.3 mg; 8.24 mmol; 1.2 eq.), 및 요오도에탄(1285.9 mg; 8.24 mmol; 1.2 eq.)의 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고, 물, 이후 브라인(brine)로 세척하고 건조 및 농축시켰다. 잔여물을 에테르로 처리하고, 30min 동안 교반하고, 여과하고, 화이트 오프 고체를 제목 화합물로서 수집하였다(1165mg, 수율 98%).
Figure 112014024533590-pct00021

중간체 C: 5,6- 디클로로 -N- 메틸피리미딘 -4-아민 (도식 3)
이소프로판올(1 ml) 내의 4,5,6-트리클로로-피리미딘 (300.00 mg; 1.00 eq.)의 교반된 현탄중인 용액에, 40% 메틸아민 aq 1.0ml을 첨가하고 RT에서 1hr 동안 교반하였다. 제목의 화합물을 여과로 수집하고 물로 세척하였다(175mg, 수율 60%).
중간체 D (도식 4)의 대표적인 합성법
Figure 112014024533590-pct00022

2-[4-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-2-피페리딘-4-일- 이미다졸 -1-일]-에틸-디메틸아민
단계 1: tert -부틸 4-(1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1- 카복실레이트
메탄올 (200 mL)내의 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카복실레이트 (99.0 g, 464.20 mmol) 용액을 30% 수성 암모늄 히드록시드 (500 mL, 3.85 mol)로 처리하고, 이어서 40% 수성 글리옥살 (53.50 mL, 466.42 mmol)로 처리하였다. 내용물을 실온에서 1h 동안 교반하고, 회전 증발시켜 메탄올을 제거하였다. 남아있는 것을 브라인(500 mL)으로 처리하고 디클로로메탄 (1500 mL)으로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고 농축하여 노란색 오일을 얻었다. 상기 오일을 실제 물질을 가지고 파종하여 오프 화이트 고체를 제목의 화합물로서 얻었으며, 이는 진공하에서 6h 동안 건조되었다(110.37 g, 439.16 mmol, 95%).
단계 2: tert -부틸 4-(4- 브로모 -1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1- 카복실레이트
tert-부틸 4-(1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (20.04 g, 79.74 mmol)가 THF (450 mL)에 용해된 용액을 -46 C (bath)로 냉각하고 플라스크를 NBS (14.27 g)으로 동등 비율(10-min 간격)로 충전하였다. LCMS 데이터는 15min 후에 반응 완결을 나타내었으며, 내용물은 농축되어, 노란색, 고체 기포를 생성하였고, 이는 진공하에서 밤새 더 건조되었다. 조 물질(모노브로마이드: 디브로마이드 = 40: 27)을 크로마토그래피로 정제하여 순수한 흰색 고체 (8.08 g, 24.47 mmol, 31%)를 제목의 화합물로 얻었다.
단계 3: tert -부틸 4-(4- 브로모 -1-(2- 히드록시에틸 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1- 카복실레이트
tert-부틸 4-(4-브로모-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (36.0 g, 109.02 mmol)가 용해된 건식 DMSO (400 mL) 서스펜션을 KOH (36.0 g, 641.60 mmol, 4.5 eq)으로 처리하면, 20-30min 후에 상기 내용물은 맑은 노란색 용액이 되었다. 90 min 후에, 상기 용액을 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로피란 (36.0 g, 172.18 mmol, 1.2 eq)으로 처리하였다. 반응은 4h 후에 LCMS 데이터에 의해 완결된 것으로 간주되고, 내용물은 에틸 아세테이트 (800 mL)로 희석되고 브라인(3 x 800 mL)으로 세척되었다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고 원하는 레지오아이소머(regioisomer) 및 메이저 아이소머의 약 8:1의 비의 오일로 농축하였다. 오일을 메탄올 (400 mL)에 재용해시키고 p-톨루엔술폰산 모노수화물 (32.11 g, 168.80 mmol, 1.5 eq)로 처리하였다. 내용물을 실온에서 20min 동안 교반하고, 이를 에틸 아세테이트 (500 mL) 내로 붓고 수성 포타슘 카보네이트 (400 mL)로 세척하고, 이어서 브라인(2 x 400 mL)으로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고 무색 오일로 농축하였고, 이는 진공하에서 60min 동안 건조되었다. 얻어진 진한 오일은 디에틸 에테르 (200 mL)에 현탁되고 얼음 물-염 욕조에 90min 동안 굴려졌다. 흰색 고체가 침전되고, 여과되고 진공하에서 30min 동안 건조되어 제목의 화합물 (25.15 g, 67.20 mmol, 62%, >96%, NMR 및 LCMS 데이터에 의함)을 얻었다.
단계 4: 4-[4-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-1-(2-히드록시-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1- 카복실산 tert -부틸 에스테르
밀봉된 바이알 내에서 4-[4-브로모-1-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1600.00 mg; 4.27 mmol; 1.00 eq.), 3-플루오로-4-메틸 페닐 보론산 (855.55 mg; 5.56 mmol; 1.30 eq.), 팔라듐 bis(트리부틸포스핀) (436.95 mg; 0.85 mmol; 0.20 eq.) 및 세슘 카보네이트 (4178.60 mg; 12.82 mmol; 3.00 eq.)이 용해된 1,4-디옥산 (10.0 mL) 및 물 (1.50 mL)의 혼합물을 70℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 내의 EtOAc 30% 내지 80%)를 통해 정제하여 제목의 화합물 (1.2 g, 70%)을 얻었다.
단계 5: 2-[4-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-2-피페리딘-4-일- 이미다졸 -1-일]-에틸-디메틸아민
4-[4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-(2-히드록시-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1500.00 mg; 3.72 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 DCM (15 mL)의 용액에 -78℃에서 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (850.50 mg; 4.46 mmol; 1.20 eq.) 및 TEA (1128.54 mg; 11.15 mmol; 3.00 eq.)가 첨가되었다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고 실온까지 가온한 후 밤새 교반하였다. DCM을 제거하고 잔여물을 에테르에 용해시켰다. 에테르 용액을 물로 두번 세척하고, MgSO4으로 건조하고 농축하였다. 조 생성물을 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
상기 중간체 및 디메틸아민 (3352.05 mg; 74.35 mmol; 20.00 eq, 2.0M in THF)의 혼합물은 밀봉된 바이알 내에서 몇 시간 동안 교반되었다. LC/MS 및 HPLC을 사용하여 반응 과정을 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 용매가 제거되었다. 혼합물을 20분 동안 TFA와 함께 교반하여 Boc기를 제거하였다. 제목의 화합물은 제조용 HPLC 정제로 얻었다
중간체 E (도식 5)의 대표적인 합성법
Figure 112014024533590-pct00023

4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘
단계 1: tert -부틸 4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4- 브로모 -1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1- 카복실레이트
tert-부틸 4-(4-브로모-1-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (22.0 g ) 및 Et3N (24.5 ml)가 용해된 DCM (250 ml)을 0℃로 냉각하였다. 메실 클로라이드 (6.8 ml)를 적가하고 얻어진 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 반응은 포화된 수성 NaHCO3 로 종결되고 DCM로 추출하였다. 유기층을 농축하여 tert-부틸 4-(4-브로모-1-(2-((메틸술포닐)옥시)에틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (28.0 g)을 얻었다.
tert-부틸 4-(4-브로모-1-(2-((메틸술포닐)옥시)에틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(28.0 g) 및 아제틴(11 ml)의 반응 혼합물을 DMF (200 ml)에 넣고 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EA로 희석하고, 물, 이어서 포화된 수성 소듐 클로라이드로 세척하고 건조 및 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-브로모-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트를 오프 화이트 고체(17.2 g)로 얻었다.
단계 2: 4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘
4-[1-(2-아제틴-1-일-에틸)-4-브로모-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (8800.00 mg; 21.29 mmol; 1.00 eq.), 4-플루오로-3-메틸페닐보론산 (3932.91 mg; 25.55 mmol; 1.20 eq.) 및 Cs2CO3 (13872.97 mg; 42.58 mmol; 2.00 eq.)가 용해된 디옥산(80 ml) 및 물 (8 ml)의 혼합물을 10min 동안 아르곤으로 환기시키고, 이후 Bis(tri-t-부틸포스핀)팔라듐(0) (435.20 mg; 0.85 mmol; 0.04 eq.)를 아르곤 흐름하에서 첨가하고 1min 동안 아르곤으로 환기시켰다. 얻어진 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응용액을 에틸 아세테이트 250ml로 희석하고, 브라인 100ml x 2으로 세척하였다. 유기층을 건조하고 농축하여 조생성물을 얻었으며, 이는 biotage Ki-Sil 컬럼으로 정제되어 4-[1-(2-아제틴-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (9370.00 mg; 99% yield)을 얻었다.
4-[1-(2-아제틴-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르이 용해된 55 ml의 메탄올 용액에, 4.0M HCl이 용해된 디옥산 (52.87 ml; 211.49 mmol; 10.00 eq.)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 4hr동안 교반하였다. LCMS은 반응이 완료된 것을 나타내었다. 오프 화이트 침전물이 1h 교반 후에 형성하였다, 상기 고체는 여과로 수집되고 에테르로 3번 세척되어 흰색 고체(8.78 g)를 순수한 제목 화합물로서 얻었다. 상기 모액을 농축하여 건조하고 에테르 (30 mL) 및 ~5 ml의 메탄올을 첨가하였다. 고체는 여과로 수집되고, 에테르로 3번 세척하여 또 다른 0,82 g의 제목 화합물을 오프화이트 고체로 얻었다(총 수율: 100%)
중간체 F (도식 6)의 대표적인 합성법
4-(4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1-(2-(3- 플루오로아제틴 -1-일)에틸)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘
Figure 112014024533590-pct00024
단계 1: 2-아미노-1-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐) 에탄온 히드로클로라이드
2-브로모-1-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에탄온 (10.00 g; 35.08 mmol; 1.00 eq.)을 1,3,5,7-테트라아자-트리시클로[3.3.1.13,7]데칸 (5.80 g; 41.37 mmol; 1.18 eq.)이 용해된 CCl4 용액 100ml에 첨가하고, 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, 흰색 고체로서 수집하였다.
상기 고체를 에탄올 100ml에 첨가하고, 이후 28ml 농축된 36.5%HCl (aq)에 첨가하고 RT에서 주말에 걸쳐 교반하고, 고체를 여과해 내었다. 여액을 농축하고 고체가 나왔다. 10ml의 이소프로판올(1% HCl을 포함)을 첨가하고, 여과 및 흰색 고체를 제목 화합물 5.22g, 57.8%로 수집하였다
단계 2: tert -부틸 4-((2-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-2- 옥소에틸 ) 카바모일 )피페리딘-1- 카복실레이트
피페리딘-1,4-디카복실산 모노-tert-부틸 에스테르 (9611.92 mg; 41.92 mmol; 1.08 eq.)이 용해된 THF 100ml 용액에, 4-메틸-모르폴린 (14.51 ml; 131.98 mmol; 3.40 eq.)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -10℃로 냉각하고, 3-메틸-부티릴 클로라이드 (5.03 ml; 38.82 mmol; 1.00 eq.)를 적가하고 -5℃ 내지 10℃의 온도에서 30min 동안 교반한 후 온도를 -5℃ 아래로 유지하고, 2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-옥소-에틸-암모늄 클로라이드 (10.00 g; 38.82 mmol; 1.00 eq.)를 -5℃에서 첨가하고 혼합물을 20min 동안 교반하고 이후 실온에서 1h 동안 교반하였다. 브라인을 첨가하고 EA로 추출하고, 브라인으로 세척하고, 건조 및 농축하였다. 조 오일을 에테르로 처리하였다. 흰색 고체가 제목 화합물(12g, 수율 71.5%)로서 수집되었다.
단계 3: tert -부틸 4-(4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1- 카복실레이트
4-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-옥소-에틸카바모일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (2900.00 mg; 6.71 mmol; 1.00 eq.), 트리에틸아민 (0.94 ml; 6.71 mmol; 1.00 eq.), 및 암모늄 아세테이트 (3618.76 mg; 46.95 mmol; 7.00 eq.)가 용해된 20ml의 n-부탄올 혼합물을 마이크로웨이브(150℃) 내에 20min 동안 두고. rt까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 150 ml의 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물, 5%NaHCO3 aq, 이후 브라인으로 세척하고 농축하였다. 잔여물을 에테르로 처리하고 고체를 제목 화합물 (1500mg, 54% 수율)로 수집하였다.
단계 4: 벤질 4-(4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1- 카복실레이트
4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (6.00 g; 14.51 mmol; 1.00 eq.)가 용해된 10ml의 메탄올에, 4.0MHCl이 용해된 디옥산 15ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고 농축하여 4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘 히드로클로라이드 염을 흰색 고체로 얻었다.
4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘 히드로클로라이드 염 (1510.00 mg; 3.91 mmol; 1.00 eq.)가 용해된 DCM에, 에틸디이소프로필아민 (2.81 ml; 15.64 mmol; 4.00 eq.)을 첨가하고 5min 동안 교반하였다. N-(벤질옥시카보닐옥시) 숙신이미드 (1169.26 mg; 4.69 mmol; 1.20 eq.)를 이후 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물, 5%NaHCO3 aq 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 건조 및 농축하였다. 잔여물을 SNAP 컬럼 (100g)으로 옮겨, 헥산 내의 20-80% EA으로 용리하여 제목 화합물 (1310mg, yield 74.9%)을 얻었다.
단계 5: 벤질 4-(1-((1,3- 디옥솔란 -2-일) 메틸 )-4-(4-플루오로-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1- 카복실레이트
4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 (1100.00 mg; 2.46 mmol; 1.00 eq.)가 용해된 2.0 ml의 THF 용액을 -20℃로 냉각하고, NaHMDS (541.00 mg; 2.95 mmol; 1.20 eq.)을 적가하고, 얻어진 혼합물을 RT에서 30min 동안 교반하였다. 2-브로모메틸-[1,3]디옥솔란 (0.76 ml; 7.38 mmol; 3.00 eq.)을 첨가하고 RT에서 5min 동안 교반하였다. DMSO (10 ml)을 첨가하고 혼합물을 마이크로웨이브에 넣고 100℃에서 2 시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 냉각하고 물로 희석하고 EA로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고, 분리, 건조 및 농축하였다. 잔여물을 snap 컬럼(100g)으로 ?기고, 헥산 내의 20% -80% EA으로 용리하여 제목 화합물 (1000mg, 수율 76.2%)을 얻었다.
단계 6: 벤질 4-(4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1-(2- 옥소에틸 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1- 카복실레이트
벤질 4-(1-((1,3-디옥솔란-2-일)메틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (1450.00 mg; 2.72 mmol; 1.00 eq.) 및 톨루엔-4-술폰산 모노수화물 (5169.79 mg; 27.18 mmol; 10.00 eq.)이 용해된 30 ml의 아세톤 및 2.5 ml의 물의 반응 혼합물을 50℃에서 1주일 교반하였다. LC-MS는 원하는 생성물, ~30%의 출발물질의 일부 혼합물 및 부산물 일부를 나타내었다. 반응 혼합물을 농축하고 50ml 물을 첨가하고, EA로 추출하였다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, 건조 및 농축하였다. 잔여물을 SNAP 컬럼(100g)으로 옮기고, 헥산 내의 0-100% EA로 용리하고, 이후 DCM 내의 10% 메탄올로 용리하여 제목 화합물을 노란색 오일(480mg, 수율 36%)로서 얻고 일부 출발 물질을 회수하였다.
단계 7: 벤질 4-(4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1-(2-(3- 플루오로아제틴 -1-일)에틸)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1- 카복실레이트
3-플루오로-아제틴 히드로클로라이드 (66.99 mg; 0.45 mmol; 1.05 eq.)이 용해된 1 ml의 DCE를 에틸디이소프로필아민 (0.15 ml; 0.86 mmol; 2.00 eq.)에 첨가하였다. RT에서 10min 동안 교반한 후, 4-[4-(4-f플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-옥소-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 (211.00 mg; 0.43 mmol; 1.00 eq.)가 첨가되었고, 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(274.09 mg; 1.29 mmol; 3.00 eq.)가 첨가되었다. 얻어진 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 작업완료 후 제목 화합물을 제조용 PLC 정제에 의해 얻었다.
단계 8: 4-(4-(4- 플루오로 -3-(트리플루오로메틸) 페닐 )-1-(2-(3- 플루오로아제틴 -1-일)에틸)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘
4-[1-[2-(3-f-아제틴-1-일)-에틸]-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(200.00 mg; 0.36 mmol; 1.00 eq.)가 용해된 10 ml의 메탄올에 암모늄 포맷(format)(229.90 mg; 3.65 mmol; 10.00 eq.) 및 10%Pd/C (wet) 200mg가 첨가되었다. 혼합물을 RT에서 1hr 동안 교반하였다. Pd/C을 여과해 내었다. 여액을 농축하고 이후 EtOAc에 용해시키고, 5% NaHCO3, 이후 브라인으로 세척하고, 건조 및 농축하였다. 조 제목 화합물(138mg, 수율 91.3%)을 정제 없이 다음 단계 반응에 직접적으로 사용하였다.
식(I) 및 식( II )에 따른 실시예 화합물
5- 브로모 -6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (1)
Figure 112014024533590-pct00025
5-브로모-6-클로로피리미딘-4-아민 (357.2 mg; 1.71 mmol; 1.02 eq.), 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 (550.00 mg; 1.68 mmol; 1.0 eq.), 포타슘 카보네이트 (464.4 mg; 3.36 mmol; 2.0 eq.)가 용해된 DMSO (6.0 ml)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 침전물을 여과하고 물로 세척하고 진공하에서 건조하여 제목 화합물을 86% 수율로 얻었다. LC-MS: (M+1 =499, obsd. = 499).
5- 브로모 -6-{4-[5-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (2)
Figure 112014024533590-pct00026
제목 화합물은 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 4-[5-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘를 사용하여 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민와 유사한 방법으로 제조되었다.
LC-MS: (M+1 =499, obsd. = 499).
5- 브로모 -6-{4-[4-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (3)
Figure 112014024533590-pct00027
제목 화합물은 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 4-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘를 사용하여 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민와 유사한 방법으로 제조되었다.
LC-MS: (M+1 =467, obsd. = 467).
5- 브로모 -4-{4-[4-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘 (4)
Figure 112014024533590-pct00028
제목 화합물은 5-브로모-6-클로로피리미딘-4-아민 대신에 5-브로모-4-클로로피리미딘를 사용하여 5-브로모-6-{4-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었다.
. LC-MS: (M+1 =452, obsd. = 452).
3- 브로모 -4-(4-{4-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1H- 이미다졸 -2-일}피페리딘-1-일)피리딘 (5)
Figure 112014024533590-pct00029
3-브로모-4-클로로피리딘 (100.0 mg; 0.52 mmol; 1.0 eq.), 4-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 (153.4 mg; 0.52 mmol; 1.0 eq.), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.26 ml; 1.56 mmol; 3.0 eq.)이 용해된 NMP (2.0 ml) 혼합물을 마이크로웨이브 바이알에서 160℃에서 4h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 침전물을 여과, 물로 세척 및 진공하에서 건조하여 제목 화합물을 64% 수율로 얻었다. LC-MS: (M+1 =451, obsd. = 451).
4-아미노-6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카브알데히드 (6)
Figure 112014024533590-pct00030
4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 (600.00 mg; 1.83 mmol; 1.0 eq.), 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카브알데히드 (303.25 mg; 1.92 mmol; 1.05 eq.), DIEA (0.95 ml; 5.5 mmol; 3.0 eq.)이 용해된 아세토니트릴 (10.0 ml) 혼합물을 40℃에서 1h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 침전물을 여과하고 물로 세척하고 진공하에서 건조하여 제목 화합물을 85% 수율로 얻었다. LC-MS: (M+1 =449, obsd. = 449).
4-아미노-6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (7)
Figure 112014024533590-pct00031
제목 화합물은 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카브알데히드 대신에 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카보니트릴를 사용하여 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카브알데히드와 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 =446, obsd. = 446).
4-아미노-6-{4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4- 플루오로 -3-트리플루오로메틸- 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (8)
Figure 112014024533590-pct00032
제목 화합물은 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 2-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-N,N-디메틸에탄아민를 사용하여, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴와 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 =503, obsd. = 503).
6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-메틸-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-5- 메톡시 -피리미딘-4- 일아민 (9)
Figure 112014024533590-pct00033
4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 (40.00 mg; 0.12 mmol; 1.0 eq.), 6-클로로-5-메톡시피리미딘-4-아민 (20.48 mg; 0.13 mmol; 1.05 eq.), 포타슘 카보네이트 (33.78 mg; 0.24 mmol; 2.0 eq.)가 용해된 DMSO (1.00 ml)의 혼합물을 마이크로웨이브 바이알 안에서 150℃에서 2h 동안 가열하였다. LC-MS은 ~40% 전환 및 아민 출발 물질과 매우 밀접하게 용리된 생성물을 나타낸다. 반응 혼합물을 검사하였고 조 생성물을 역상 제조용 HPLC (Waters, 아세토니트릴/0.1% TFA 용해된 물)로 정제하여 원하는 생성물을 22% 수율로 얻었다. LC-MS: (M+1 =451, obsd. = 451).
5-(4- 플루오로 - 페닐 )-6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (10)
Figure 112014024533590-pct00034
5-브로모-6-(4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민 (100.0 mg; 0.2 mmol; 1.0 eq.), (4-플루오로페닐)보론산 (56.0 mg; 0.4 mmol; 2.0 eq.), 팔라듐(II) 아세테이트 (2.25 mg; 0.01 mmol; 0.05 eq.), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀 (8.22 mg; 0.02 mmol; 0.1 eq.) 및 세슘 카보네이트 (195.7 mg; 0.6 mmol; 3.0 eq.)이 용해된 디옥산 (4 ml) 및 물 (0.5 ml)의 혼합물을 마이크로웨이브 바이알 내에서 100℃에서 30 min 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 검사하고 조 생성물을 역상 크로마토그래피 (Yamazen, 아세토니트릴/0.1% NH4OH이 용해된 물)로 정제하였다. 순수한 일부분을 진공하에서 농축 건조하였다. 흰색 고체를 물 및 아세토니트릴에 용해시키고, 200L의 0.5 N HCl를 첨가하였다. 과량의 HCl을 진공하에서 20min 동안 농축하여 제거하였다. 얻어진 용액을 이후 동결건조하여 제목 화합물을HCl 염으로 하여74% 수율로 얻었다. LC-MS: (M+1 =515, obsd. = 515).
6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-5-(4- 메톡시 - 페닐 )-피리미딘-4- 일아민 (11)
Figure 112014024533590-pct00035
제목 화합물은 4-플루오로페닐보론산 대신에 4-메톡시페닐보론산을 사용하여, 5-(4-플루오로-페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민와 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 =527, obsd. = 527).
6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-메틸-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (12)
Figure 112014024533590-pct00036
제목 화합물은, 6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아민의 제조 동안 부산물을 탈부롬화하여 얻어졌다. LC-MS: (M+1 =421, obsd. = 421).
6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-메틸-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-5-p- tolyl -피리미딘-4- 일아민 (13)
Figure 112014024533590-pct00037
제목 화합물은 4-플루오로페닐보론산 대신에 4-메틸페닐보론산를 사용하여, 5-(4-플루오로-페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민와 유사한 방법으로 제조되었다.
. LC-MS: (M+1 =511, obsd. = 511).
[4-(4-아미노-6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-일)- 페닐 ]-메탄올 (14)
Figure 112014024533590-pct00038
제목 화합물은, 4-플루오로페닐보론산 대신에 4-(히드록시메틸)벤젠보론산 피나콜 에스테르를 사용하여 5-(4-플루오로-페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 =527, obsd. = 527).
3-(4-아미노-6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-일)- 벤조니트릴 (15)
Figure 112014024533590-pct00039
제목 화합물은 4-플루오로페닐보론산 대신에 3-시아노페닐보론산을 사용하여, 5-(4-플루오로-페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 =522, obsd. = 522).
6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-메틸-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-5-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피리미딘-4- 일아민 (16)
Figure 112014024533590-pct00040
제목 화합물은 4-플루오로페닐보론산 대신에 (4-트리플루오로메틸)페닐보론산을 사용하여, 5-(4-플루오로-페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민와 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 =565, obsd. = 565).
4-(4-아미노-6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-일)- 벤조니트릴 (17)
Figure 112014024533590-pct00041
제목 화합물은, 4-플루오로페닐보론산 대신에 4-시아노페닐보론산을 사용하여, 5-(4-플루오로-페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 =522, obsd. = 522).
2-(4-아미노-6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-일)- 벤조니트릴 (18)
Figure 112014024533590-pct00042
제목 화합물은 5-(4-플루오로-페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었으며, 2-시아노페닐보론산을 4-플루오로페닐보론산 대신 사용하였다. LC-MS: (M+1 =522, obsd. = 522).
6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-메틸-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-5-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-피리미딘-4- 일아민 (19)
Figure 112014024533590-pct00043
제목 화합물은 5-(4-플루오로-페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었으며, 6-메틸피리딘-3-일)보론산을 4-플루오로페닐보론산 대신 사용하였다. LC-MS: (M+1 =512, obsd. = 512).
6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-메틸-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-5-(5- 메틸 -티오펜-2-일)-피리미딘-4- 일아민 (20)
Figure 112014024533590-pct00044
제목 화합물은 5-(4-플루오로-페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었으며, 5-메틸티오펜-2-보론산 피나콜 에스테르를 4-플루오로페닐보론산 대신 사용하였다. LC-MS: (M+1 =517, obsd. = 517).
6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-메틸-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-5- 페닐 -피리미딘-4- 일아민 (21)
Figure 112014024533590-pct00045
제목 화합물은 5-(4-플루오로-페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었으며, 페닐보론산을 4-플루오로페닐보론산 대신 사용하였다. LC-MS: (M+1 =497, obsd. = 497).
5-(3- 플루오로 - 페닐 )-6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (22)
Figure 112014024533590-pct00046
제목 화합물을 5-(4-플루오로-페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조하였으며 3-플루오로페닐보론산을 4-플루오로페닐보론산 대신 사용하였다. LC-MS: (M+1 =515, obsd. = 515).
5-(2- 플루오로페닐 )-6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (23)
Figure 112014024533590-pct00047
제목 화합물은 5-(4-플루오로-페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었으며, 2-플루오로페닐보론산을 4-플루오로페닐보론산 대신 사용하였다. LC-MS: (M+1 =515, obsd. = 515).
5-(2- 클로로페닐 )-6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (24)
Figure 112014024533590-pct00048
제목 화합물은 5-(4-플루오로-페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었으며, 2-클로로페닐보론산을 4-플루오로페닐보론산 대신 사용하였다. LC-MS: (M+1 =531, obsd. = 531).
6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-메틸-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-5-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-피리미딘-4- 일아민 (25)
Figure 112014024533590-pct00049
제목 화합물은 5-(4-플루오로-페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었으며, (6-모르폴린o피리딘-3-일)보론산을 4-플루오로페닐보론산 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =583, obsd. = 583).
6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-메틸-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-5-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-피리미딘-4- 일아민 (26)
Figure 112014024533590-pct00050
제목 화합물은 5-(4-플루오로-페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었으며, (6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)보론산을 4-플루오로페닐보론산 대신 사용하였다. LC-MS: (M+1 =582, obsd. = 582).
5-(6- 플루오로 -피리딘-3-일)-6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (27)
Figure 112014024533590-pct00051
제목 화합물은 5-(4-플루오로-페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었으며, (6-플루오로피리딘-3-일)보론산 피나콜 에스테르를 4-플루오로페닐보론산 대신 사용하였다. LC-MS: (M+1 =516, obsd. = 516).
6'-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-메틸-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-[5,5'] bi피리미디닐 -2,4'- 디아민 (28)
Figure 112014024533590-pct00052
제목 화합물은 5-(4-플루오로-페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었으며, (2-아미노피리미딘-5-일)보론산 피나콜 에스테르를 4-플루오로페닐보론산 대신 사용하였다. LC-MS: (M+1 =514, obsd. = 514).
6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-메틸-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-5-(3- 메톡시페닐 )-피리미딘-4- 일아민 (29)
Figure 112014024533590-pct00053
제목 화합물은 5-(4-플루오로-페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었으며, 3-메톡시페닐보론산을 4-플루오로페닐보론산 대신 사용하였다. LC-MS: (M+1 =527, obsd. = 527).
5-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (30)
Figure 112014024533590-pct00054
제목 화합물은 5-(4-플루오로-페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었으며, 3,4-디플루오로페닐보론산을 4-플루오로페닐보론산 대신 사용하였다. LC-MS: (M+1 =533, obsd. = 533).
6'-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-메틸-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}- N2 , N2 -디메틸-[5,5']비피리미디닐-2,4'- 디아민 (31)
Figure 112014024533590-pct00055
제목 화합물은 5-(4-플루오로-페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었으며, (2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)보론산을 4-플루오로페닐보론산 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =542, obsd. = 542).
5-(4- 아미노메틸 - 페닐 )-6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (32)
Figure 112014024533590-pct00056
제목 화합물은 5-(4-플루오로-페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었으며, (4-(아미노메틸)페닐)보론산을 4-플루오로페닐보론산 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =526, obsd. = 526).
5-(4- 메톡시 - 페닐 )-6-{4-[4-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (33)
Figure 112014024533590-pct00057
제목 화합물은 6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었으며, 5-브로모-6-{4-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민을 5-브로모-6-(4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =495, obsd. = 495).
5-(4- 메톡시 - 페닐 )-4-{4-[4-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘 (34)
Figure 112014024533590-pct00058
제목 화합물은 6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었으며, 5-브로모-4-{4-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘을 5-브로모-6-(4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =480, obsd. = 480).
3-(4- 메톡시페닐 )-4-(4-{4-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리딘 (35)
Figure 112014024533590-pct00059
제목 화합물은 6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-(4-메톡시-페닐)-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었으며, 3-브로모-4-(4-{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리딘을 5-브로모-6-(4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =479, obsd. = 479).
(4-아미노-6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-일)-메탄올 (36)
Figure 112014024533590-pct00060
4-아미노-6-(4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리미딘-5-카브알데히드 (23.00 mg; 0.05 mmol; 1.0 eq.) 및 소듐 보로히드라이드(7.8 mg; 0.21 mmol; 4.0 eq.)가 용해된 EtOH (2.00 ml)의 반응 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 검사하고 역상 크로마토그래피 (Yamazen, 아세토니트릴/0.1% NH4OH, 물)로 정제하였다. 순수한 일부분을 동결건조하여 제목 화합물을 65% 수율로 얻었다. LC-MS: (M+1 =451, obsd. = 451).
4-아미노-6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카복사미드 (37)
Figure 112014024533590-pct00061
과산화수소 (0.40 ml; 4.49 mmol; 40.0 eq.)를 4-아미노-6-(4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴 (50.0 mg; 0.11 mmol; 1.0 eq.) 및 포타슘 카보네이트 (124.1 mg; 0.9 mmol; 8.0 eq.)가 용해된 DMSO (3.0 ml)의 혼합물에 실온에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 40℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 여과하고 물로 세척하였다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피 (Yamazen, 아세토니트릴/0.1% NH4OH, 물)로 정제하였다. 상기 일부분을 진공하에서 증발 건조시켰다. 흰색 고체를 물 및 아세토니트릴에 용해시키고, 200L의 0.5N HCl를 첨가하였다. 맑은 용액을 진공하에서 10분동안 증발시켜 과량의 HCl을 제거하였다. 상기 용액을 이후 동결 건조시켜 제목 화합물을 HCl 염 형태로 88% 수율로 얻었다. LC-MS: (M+1 =464, obsd. = 464).
4-아미노-6-{4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4- 플루오로 -3-트리플루오로메틸- 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (38)
Figure 112014024533590-pct00062
제목 화합물은 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드와 유사한 방법으로 제조되었으며, 4-아미노-6-{4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴을 4-아미노-6-(4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =521, obsd. = 521).
6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-메틸-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-5-피리딘-4-일-피리미딘-4- 일아민 (39)
Figure 112014024533590-pct00063
제목 화합물은 5-(4-플루오로-페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었으며, 4-피리딜보론산 피나콜 에스테르를 4-플루오로페닐보론산 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =498, obsd. = 498).
5-(6-아미노-피리딘-3-일)-6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (40)
Figure 112014024533590-pct00064
제목 화합물은 5-(4-플루오로-페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었으며, 2-아미노피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르를 4-플루오로페닐보론산 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =513, obsd. = 513).
5- 브로모 -4-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘 (41)
Figure 112014024533590-pct00065
제목 화합물은 5-브로모-6-{4-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었으며, 5-브로모-4-클로로피리미딘을 5-브로모-6-클로로피리미딘-4-아민 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =484, obsd. = 484).
5-(4- 플루오로 - 페닐 )-4-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘 (42)
Figure 112014024533590-pct00066
제목 화합물은 5-(4-플루오로-페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었으며, 5-브로모-4-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘을 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =500, obsd. = 500).
5- 브로모 -6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (43)
Figure 112014024533590-pct00067
제목 화합물은 5-브로모-6-{4-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었으며, 4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =485, obsd. = 485).
5-(4- 플루오로 - 페닐 )-6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (44)
Figure 112014024533590-pct00068
제목 화합물은, 5-(4-플루오로-페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었으며, 5-브로모-4-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘을 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =501, obsd. = 501).
(E)-3-(4-아미노-6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-일)-아크릴산 메틸 에스테르 (45)
Figure 112014024533590-pct00069
4-아미노-6-(4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리미딘-5-카브알데히드 (100 mg; 0.22 mmol; 1.0 eq.)이 용해된 DMSO (2 mL)의 혼합물에, 메틸 (트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 (82.0 mg; 0.25 mmol; 1.1 eq.), 리튬 클로라이드 (19.1 mg; 0.45 mmol; 2.0 eq.) 및 트리에틸아민 (0.04 ml; 0.27 mmol; 1.2 eq.)가 첨가되었다. 얻어진 서스펜션을 60℃에서 밤새 교반하였다. 조생성물을 pre-HPLC (Waters, 염기성 조건)로 정제하여 제목 화합물을 72% 수율로 얻었다. LC-MS: (M+1 =505, obsd. = 505).
(E)-3-(4-아미노-6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-일)- 아크릴아미드 (46)
Figure 112014024533590-pct00070
(E)-3-(4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-일)-아크릴산 메틸 에스테르 (15.0 mg; 0.03 mmol; 1.0 eq.)가 용해된 7M 암모니아의 MeOH (2.1 ml; 14.8 mmol; 500 eq.)의 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 조 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피 (Waters, 아세토니트릴 /물, 염기성 조건)로 정제하였다. 상기 분율을 농축 건조하고, 물 및 아세토니트릴에 재용해시켰다. 200L의 0.5N HCl을 첨가하고 과량의 HCl을 진공하에서 제거하고, 동결건조하여 제목 화합물을 HCl 염으로 얻었다. LC-MS: (M+1 =490, obsd. = 490).
6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-메틸-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-5-(5- 메톡시 -피리딘-3-일)-피리미딘-4- 일아민 (47)
Figure 112014024533590-pct00071
제목 화합물은, 5-(4-플루오로-페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, (5-메톡시피리딘-3-일)보론산을 4-플루오로페닐보론산 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =528, obsd. = 528).
6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-메틸-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-[5,5'] 비피리미디닐 -4- 일아민 (48)
Figure 112014024533590-pct00072
제목 화합물은, 5-(4-플루오로-페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 피리미딘-5-일보론산을 4-플루오로페닐보론산 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =499, obsd. = 499).
6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-메틸-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-5-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-4- 일아민 (49)
Figure 112014024533590-pct00073
제목 화합물은 5-(4-플루오로-페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, (1H-인돌-5-일)보론산 피나콜 에스테르를 4-플루오로페닐보론산 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =536, obsd. = 536).
5-(6- 클로로 -피리딘-3-일)-6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (50)
Figure 112014024533590-pct00074
제목 화합물은 5-(4-플루오로-페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, (1H-인돌-5-일)보론산 피나콜 에스테르를 4-플루오로페닐보론산 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =532, obsd. = 532).
5-(3- 클로로 - 페닐 )-6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (51)
Figure 112014024533590-pct00075
제목 화합물은 5-(4-플루오로-페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 3-클로로페닐보론산을 4-플루오로페닐보론산 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =531, obsd. = 531).
4-(4-아미노-6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-일)-2- 플루오로 - 벤조니트릴 (52)
Figure 112014024533590-pct00076
제목 화합물은 5-(4-플루오로-페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-시아노-3-플루오로페닐보론산을 4-플루오로페닐보론산 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =540, obsd. = 540).
6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-메틸-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-5-피리딘-3-일-피리미딘-4- 일아민 (53)
Figure 112014024533590-pct00077
제목 화합물은 5-(4-플루오로-페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-시아노-3-플루오로페닐보론산을 4-플루오로페닐보론산 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =498, obsd. = 498).
6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-메틸-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-5-((E)-3- 메톡시 -프로페닐)-피리미딘-4- 일아민 (54)
Figure 112014024533590-pct00078
제목 화합물은 5-(4-플루오로-페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, (E)-2-(3-메톡시프로펜-1-일)보론산 피나콜 에스테르를 4-플루오로페닐보론산 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =491, obsd. = 491).
6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-메틸-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-5-(2- 메틸 -티아졸-5-일)-피리미딘-4- 일아민 (55)
Figure 112014024533590-pct00079
제목 화합물은 5-(4-플루오로-페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, (2-메틸티아졸-5-일)보론산 피나콜 에스테르를 4-플루오로페닐보론산 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =518, obsd. = 518).
5- 브로모 -6{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1-2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (56)
Figure 112014024533590-pct00080
제목 화합물은 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =582, obsd. = 582).
5-(4- 플루오로페닐 )-6{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (57)
Figure 112014024533590-pct00081
제목 화합물은 5-(4-플루오로-페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 5-브로모-6{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민을 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =612, obsd. = 612).
5-(2- 플루오로페닐 )-6{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (58)
Figure 112014024533590-pct00082
제목 화합물은 5-(4-플루오로페닐)-6{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 2-플루오로페닐보론산을 4-플루오로페닐보론산 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =598, obsd. = 598).
5-(3,4- 디플루오로페닐 )-6{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (59)
Figure 112014024533590-pct00083
제목 화합물은, 6-{4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 3,4-디플루오로페닐보론산을 4-플루오로페닐보론산 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =616, obsd. = 616).
6-{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-5-비닐-피리미딘-4- 일아민 (60)
Figure 112014024533590-pct00084
제목 화합물은, 6-{4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 비닐보론산 피나콜 에스테르를 4-플루오로페닐보론산 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =530, obsd. = 530).
5- 브로모 -6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (61)
Figure 112014024533590-pct00085
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 1-(2-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)에틸)피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =596, obsd. = 596).
5-(4- 플루오로페닐 )-6{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2-피페리딘-1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (62)
Figure 112014024533590-pct00086
제목 화합물은, 5-(4-플루오로-페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민을 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =612, obsd. = 612).
5-(2- 플루오로페닐 )-6{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2-피페리딘-1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (63)
Figure 112014024533590-pct00087
제목 화합물은, 5-(4-플루오로페닐)-6{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 2-플루오로페닐보론산을 4-플루오로페닐보론산 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =612, obsd. = 612).
5-(3- 플루오로페닐 )-6{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2-피페리딘-1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (64)
Figure 112014024533590-pct00088
제목 화합물은, 5-(4-플루오로페닐)-6{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 3-플루오로페닐보론산을 4-플루오로페닐보론산 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =612, obsd. = 612).
6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-5-비닐-피리미딘-4- 일아민 (65)
Figure 112014024533590-pct00089
제목 화합물은, 5-(4-플루오로페닐)-6{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 비닐보론산 피나콜 에스테르를 4-플루오로페닐보론산 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =544, obsd. = 544).
6{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2-피페리딘-1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (66)
Figure 112014024533590-pct00090
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 6-클로로피리미딘-4-아민을 5-브로모-6-클로로피리미딘-4-아민 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =518, obsd. = 518).
5- 브로모 -6-{4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (67)
Figure 112014024533590-pct00091
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 2-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-N,N-디메틸에탄아민을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =556, obsd. = 556).
6-{4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 이 미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-(4- 플루오로 - 페닐 )-피리미딘-4- 일아민 (68)
Figure 112014024533590-pct00092
제목 화합물은, 5-(4-플루오로-페닐)-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 5-브로모-6-{4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민을 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =572, obsd. = 572).
6-{4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 이 미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-피리딘-4-일-피리미딘-4- 일아민 (69)
Figure 112014024533590-pct00093
제목 화합물은, 6-{4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-피리디닐보론산 피나콜 에스테르를 4-플루오로페닐보론산 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =555, obsd. = 555).
6-{4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 이 미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-피리딘-4-일-피리미딘-4- 일아민 (70)
Figure 112014024533590-pct00094
제목 화합물은, 6-{4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 2-아미노피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르를 4-플루오로페닐보론산 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =570, obsd. = 570).
6'-{4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-[5,5'] bi피리미디닐 -2,4'- 디아민(71)
Figure 112014024533590-pct00095
제목 화합물은, 6-{4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 2-아미노피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르를 4-플루오로페닐보론산 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =571, obsd. = 571).
6-{4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-5- 이소프로페닐 -피리미딘-4- 일아민 (72)
Figure 112014024533590-pct00096
제목 화합물은, 6-{4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 2-이소프로페닐 보론산 피나콜 에스테르를 4-플루오로페닐보론산 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =518, obsd. = 518).
6-{4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-5-비닐-피리미딘-4- 일아민 (73)
Figure 112014024533590-pct00097
제목 화합물은, 6-{4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 비닐보론산 피나콜 에스테르를 4-플루오로페닐보론산 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =504, obsd. = 504).
4-아미노-6-{4-[1-(2- 아제틴 -1-일-에틸)-4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (74)
Figure 112014024533590-pct00098
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[1-(2-아제틴-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘 트리플루오로아세테이트을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =515, obsd. = 515).
4-아미노-6-{4-[1-(2- 아제틴 -1-일-에틸)-4-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (75)
Figure 112014024533590-pct00099
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[1-(2-아제틴-1-일-에틸)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘 히드로클로라이드을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =481, obsd. = 481).
4-아미노-6-{4-[1-(2- 아제틴 -1-일-에틸)-4-(4- 디플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (76)
Figure 112014024533590-pct00100
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[1-(2-아제틴-1-일-에틸)-4-(4-디플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘 트리플루오로아세테이트을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =495, obsd. = 495).
4-아미노-6-{4-[1-(2- 아제틴 -1-일-에틸)-4- 시클로헥실 -1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (77)
Figure 112014024533590-pct00101
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[1-(2-아제틴-1-일-에틸)-4-시클로헥실-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 트리플루오로아세테이트을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =435, obsd. = 435).
4-아미노-6-{4-[1-(2- 아제틴 -1-일-에틸)-4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (78)
Figure 112014024533590-pct00102
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드와 유사한 방법으로 제조되었고, 4-아미노-6-{4-[1-(2-아제틴-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴을 4-아미노-6-(4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =533, obsd. = 533).
4-아미노-6-{4-[1-(2- 아제틴 -1-일-에틸)-4-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (79)
Figure 112014024533590-pct00103
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드와 유사한 방법으로 제조되었고, 4-아미노-6-{4-[1-(2-아제틴-1-일-에틸)-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴을 4-아미노-6-(4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =499, obsd. = 499).
4-아미노-6-{4-[1-(2- 아제틴 -1-일-에틸)-4- 시클로헥실 -1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (80)
Figure 112014024533590-pct00104
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드와 유사한 방법으로 제조되었고, 4-아미노-6-{4-[1-(2-아제틴-1-일-에틸)-4-시클로헥실-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴을 4-아미노-6-(4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =453, obsd. = 453).
4-아미노-6-{4-[1-(2- 아제틴 -1-일-에틸)-4-(4- 디플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (81)
Figure 112014024533590-pct00105
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드와 유사한 방법으로 제조되었고, 4-아미노-6-{4-[1-(2-아제틴-1-일-에틸)-4-(4-디플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴을 4-아미노-6-(4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =513, obsd. = 513).
6-(4-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5- 에틸피리미딘 -4-아민 (82)
Figure 112014024533590-pct00106
아르곤 하에서 6-{4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-비닐-피리미딘-4-일아민; 화합물, 트리플루오로-아세트산 (25.00 mg; 0.04 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 메탄올 (2.00 ml; 49.37 mmol; 1231.95 eq.)을 포함하는 10mL 원형 바닥 플라스크 내에 10% Pd/C (80.00 mg; 0.75 mmol; 18.76 eq.)를 느리게 부었다. 상기 원형 바닥 플라스크는 진공되고 H2로 채워졌다. 상기 과정은 4번 이상 반복되었고, 혼합물을 rt에서 O/N 동안 H2 (풍선) 하에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 여과하고 Waters pre-HPLC. LC-MS으로 정제하였다: (M+1 =506, obsd. = 506).
5-(2- 시클로프로필에틸 )-6-(4-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민 (83)
Figure 112014024533590-pct00107
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었고, (E)-5-(2-시클로프로필비닐)-6-(4-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민을 사용하였다. LC-MS: (M+1 =546, obsd. = 546).
6-(4-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5-(2- 에톡시에틸 )피리미딘-4-아민 (84)
Figure 112014024533590-pct00108
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었고, (E)-6-(4-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(2-에톡시비닐)피리미딘-4-아민을 사용하였다. LC-MS: (M+1 =550, obsd. = 550).
( E )-5-(2- 시클로프로필비닐 )-6-(4-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민 (85)
Figure 112014024533590-pct00109
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(4-플루오로페닐)피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었고, (E)-2-(2-시클로프로필비닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란을 4-플루오로페닐 보론산 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =544, obsd. = 544).
( E )-6-(4-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5-(2- 에톡시비닐 )피리미딘-4-아민 (86)
Figure 112014024533590-pct00110
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(4-플루오로페닐)피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었고, (E)-2-(2-에톡시비닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란을 4-플루오로페닐 보론산 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =548, obsd. = 548).
2-(4-(4-아미노-6-(4-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-일) 페닐 )프로판-2-올 (87)
Figure 112014024533590-pct00111
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(4-플루오로페닐)피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)프로판-2-올을 4-플루오로페닐 보론산 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =612, obsd. = 612).
메틸 4-(4-아미노-6-(4-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-일) 벤조에이트 (88)
Figure 112014024533590-pct00112
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(4-플루오로페닐)피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 메틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조에이트를 4-플루오로페닐 보론산 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =612, obsd. = 612).
4-(4-아미노-6-(4-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)벤조산 (89)
Figure 112014024533590-pct00113
4-(4-아미노-6-{4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-일)-벤조산 메틸 에스테르 (25.70 mg; 0.04 mmol; 1.00 eq.)을 포함하는 원형 바닥 플라스크에 1N 리튬히드록시드 모노수화물 (0.08 mg; 0.00 mmol; 0.05 eq.) 수용액을 첨가하고, 이어서 THF (2.00 ml; 24.69 mmol; 593.43 eq.)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 rt에서 4h 동안 교반하고, 농축하고 waters pre-HPLC로 정제하였다. LC-MS: (M+1 =598, obsd. = 598).
5-( 시클로펜트 -1- en -1-일)-6-(4-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민 (90)
Figure 112014024533590-pct00114
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(4-플루오로페닐)피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 2-(시클로펜트-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란을 4-플루오로페닐 보론산 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =612, obsd. = 612). LC-MS: (M+1 =544, obsd. = 544).
5- 시클로프로필 -6-(4-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민 (91)
Figure 112014024533590-pct00115
5-브로모-6-{4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민 (70.00 mg; 0.13 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 톨루엔(3.50 ml) 및 물 (0.35 ml)을 포함하는 마이크로웨이브 바이알에 2-시클로프로필-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란 (0.09 ml; 0.50 mmol; 4.00 eq.), 팔라듐 아세테이트 (4.24 mg; 0.02 mmol; 0.15 eq.), 트리시클로헥실-포스판 (10.58 mg; 0.04 mmol; 0.30 eq.) 및 포타슘 포스포네이트 (112.16 mg; 0.53 mmol; 4.20 eq.)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 5h 동안 교반하고, 반응 혼합물을 여과, 농축 및 waters pre-HPLC를 통해 정제하였다. LC-MS: (M+1 =518, obsd. = 518).
5-에틸-6-(4-(4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1-(2-(3- 플루오로아제틴 -1-일)에틸)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민 (92)
Figure 112014024533590-pct00116
6-클로로-5-에틸-피리미딘-4-일아민 (50.00 mg; 0.32 mmol; 1.00 eq.), 4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-(3-플루오로아제틴-1-일)에틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘 (138.05 mg; 0.33 mmol; 1.05 eq.) 및 DIEA (65.77 mg; 0.48 mmol; 1.50 eq.)이 용해된 DMSO (1.5 ml)의 반응 혼합물을 마이크로웨이브에 넣고 125℃에서 1h 동안 두었다. 발견된 소량의 원하는 함량이 sm이었고, 140℃에서 추가로 1h 동안 두면, 보다 많은 생성물이 형성되고 150℃에서 1h 추가로 둔 후 HPLC로 생성물을 정제하고, 제목 화합물 33mg을 수집하여, 수율 16% 얻었다. LC-MS (M+1 =536, obsd. = 536).
5-에틸-6-(4-(4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1-(2-(3- 메틸아제틴 -1-일)에틸)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민 (93)
Figure 112014024533590-pct00117
제목 화합물은, 5-에틸-6-(4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-(3-플루오로아제틴-1-일)에틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-(3-메틸아제틴-1-일)에틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘을 4-[1-[2-(3-플루오로-아제틴-1-일)-에틸]-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신 사용하였다. LC-MS: (M+1 = 532, obsd. = 532).
6-(4-(1-(2-(3,3- 디플루오로아제틴 -1-일)에틸)-4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5- 에틸피리미딘 -4-아민 (94)
Figure 112014024533590-pct00118
제목 화합물은, 5-에틸-6-(4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-(3-플루오로아제틴-1-일)에틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-(1-(2-(3,3-디플루오로아제틴-1-일)에틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘을 4-[1-[2-(3-플루오로-아제틴-1-일)-에틸]-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다.
LC-MS: (M+1 = 554, obsd. = 554).
6-(4-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5-((에틸( 메틸 )아미노) 메틸 )피리미딘-4-아민 (95)
Figure 112014024533590-pct00119
단계 1: 4-아미노-6-(4-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5- 카브알데히드
4-아미노-6-클로로-피리미딘-5-카브알데히드 (150.00 mg; 0.95 mmol; 1.00 eq.) , 4-[1-(2-아제틴-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘 트리플루오로아세테이트 (2) (594.52 mg; 0.95 mmol; 1.00 eq.) 및 트리에틸-아민 (0.80 ml; 5.71 mmol; 6.00 eq.)이 용해된 MeCN 4ml의 반응 혼합물을 RT에서 2hr 동안 교반하였고, lc-ms는 주요 부분으로서 원하는 것을 나타내었다. 여액, 흰색 고체를 4-아미노-6-(4-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카브알데히드, 277mg 수집하였고, 수율 56.2%이었다. LC-MS: (M+1 = 506, obsd. = 506).
단계 2: 6-(4-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(4- 플루오로 -3-(트리플루오로메틸) 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5-((에틸( 메틸 )아미노) 메틸 )피리미딘-4-아민
4-아미노-6-{4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카브알데히드 (90.00 mg; 0.18 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 1ml DCE의 용액에 에틸-메틸-아민 (0.02 ml; 0.19 mmol; 1.05 eq.) 및 소듐 p-트리아세톡시보로히드라이드 (113.20 mg; 0.53 mmol; 3.00 eq.)를 첨가하고, RT에서 밤새 교반하였고, lc-ms는 원하는 것을 나타내었고 (<30%, 주요 ms 618/619), prep HPLC로 정제하고, 제목 화합물을 수집하였다. LC-MS: (M+1 = 549, obsd. = 549).
6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5-이소프로폭시피리미딘-4-아민 (96)
Figure 112014024533590-pct00120
단계 1: 6- 클로로 -5- 이소프로폭시피리미딘 -4-아민
4-아미노-6-클로로-피리미딘-5-올 (500.00 mg; 3.44 mmol; 1.00 eq.), Cs2CO3 (2238.59 mg; 6.87 mmol; 2.00 eq.), 및 2-요오도-프로판 (1167.95 mg; 6.87 mmol; 2.00 eq.)이 용해된 아세톤 10ml의 반응 혼합물을 65℃에서 3 시간 동안 교반하고, 주요 부분으로 발견되고, 또한 디알킬레이션 부산물이 발견되었으며, 용매 제거한 후, 에틸아세테이트로 처리하고, 고체가 나오고, 여과 및 에테르로 세척하고, 생성물 6-클로로-5-이소프로폭시피리미딘-4-아민 160mg, 수율 24.8%을 수집하였다.
단계 2: 6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5- 이소프로폭시피리미딘 -4-아민
6-클로로-5-이소프로폭시-피리미딘-4-일아민 (40.00 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.), 4-[1-(2-아제틴-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘 트리플루오로아세테이트 (2) (133.13 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.), 및 Cs2CO3 (277.84 mg; 0.85 mmol; 4.00 eq.)가 용해된 DMSO 5.0ml의 반응 혼합물을 120℃에서 2일 동안 교반하고, HPLC로 생성물을 정제하고, 제목 화합물 64mg 수집하였고, 수율 45.5%이었다.
LC-MS: (M+1 = 548, obsd. = 548).
6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-아민 (97)
Figure 112014024533590-pct00121
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-이소프로폭시피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 6-클로로-5-메톡시피리미딘-4-아민을 6-클로로-5-이소프로폭시피리미딘-4-아민 대신에 사용하였다. LC-MS (M+1 = 520, obsd. = 520).
6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5-(1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-아민 (98)
Figure 112014024533590-pct00122
6-{4-[1-(2-아제틴-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-브로모-피리미딘-4-일아민 (100.00 mg; 0.18 mmol; 1.00 eq.), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-피라졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (77.63 mg; 0.26 mmol; 1.50 eq.), 및 디옥산 2ml 및 물 0.15ml의 혼합물을 탈기하고 Pd(t-Bu3)2 13mg 첨가하고, 50℃에서 밤새 교반하였다. 메탄올 5 ml, 4.0M HCl 용해된 디옥산 5ml을 첨가하고, RT에서 4hr 동안 교반하고, 용매를 제거하고 prep HPLC로 정제하고, 제목 화합물 15mg을 수집하고, 수율 12.7% 나타내었다. LC-MS: (M+1 = 556, obsd. = 556).
6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5- 에틸피리미딘 -4-아민 (99)
Figure 112014024533590-pct00123
단계 1: 3-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-2-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-5-( 트리플루오로메틸 ) 피리딘히드로클로라이드 염
4-[1-(2-아제틴-1-일-에틸)-4-브로모-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (880.00 mg; 2.13 mmol; 1.00 eq.), 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-2-트리플루오로메틸-피리딘 (609.67 mg; 3.19 mmol; 1.50 eq.)이 용해된 디옥산 8ml 및 물 0.6ml의 혼합물에, Cs2CO3 (1387.30 mg; 4.26 mmol; 2.00 eq.)을 첨가하고, 아르곤으로 퍼지하고, Pd(t-Bu3P)2 (108.80 mg; 0.21 mmol; 0.10 eq.)를 첨가하고, 50℃에서 밤새 교반하였다. Lc-ms는 주요부로서 원하는 것을 나타내었다. prepHPLC로 생성물을 정제하고, 원하는 것 700mg을 수집하였다. 수율 68.6
LC-MS: (M+1 = 380, obsd. = 380).
상기 생성물 700mg을 메탄올 3ml, 4.0MHCl이 용해된 디옥산 3ml에 첨가하고, RT에서 4hr 동안 교반하였다. lc-ms는 원하는 것을 나타내었고, 여과, 흰색 고체를 제목 화합물 650mg로서 수집하고, 수율 58% 나타내었다.
단계2 : 6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5- 에틸피리미딘 -4-아민
6-클로로-5-에틸-피리미딘-4-일아민 (50.00 mg; 0.32 mmol; 1.00 eq.), 3-[1-(2-아제틴-1-일-에틸)-2-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일]-5-트리플루오로메틸-피리딘 히드로클로라이드 (3) (155.08 mg; 0.32 mmol; 1.00 eq.), 및 Cs2CO3 (206.74 mg; 0.63 mmol; 4.00 eq.)이 용해된 DMSO 1.0 ml의 반응 혼합물을 120℃에서 2일 동안 교반하고, HPLC로 정제하여, 제목 화합물 81mg, 41.5%을 얻었다. LC-MS: (M+1 = 501, obsd. = 501).
6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5- 에틸피리미딘 -4-아민 (100)
Figure 112014024533590-pct00124
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘을 3-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-2-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘 히드로클로라이드 염 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 = 516, obsd. = 516).
6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(5- 클로로피리딘 -3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5- 에틸피리미딘 -4-아민 (101)
Figure 112014024533590-pct00125
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 3-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-2-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-5-클로로피리딘을 3-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-2-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘 히드로클로라이드 염 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 = 467, obsd. = 467).
6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5-에톡시피리미딘-4-아민 (102)
Figure 112014024533590-pct00126
6-클로로-5-에톡시-피리미딘-4-일아민 (30.00 mg; 0.17 mmol; 1.00 eq.), 4-[1-(2-아제틴-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘 트리플루오로아세테이트 (2) (107.92 mg; 0.17 mmol; 1.00 eq.), 및 Cs2CO3 (225.22 mg; 0.69 mmol; 4.00 eq.)이 용해된 DMSO 1.0ml의 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 생성물을 prep HPLC으로 정제하고, 제목 화합물 27mg을 수집하고, 수율 24% 나타내었다. LC-MS: (M+1 = 534, obsd. = 534).
6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리미딘-4-아민 (103)
Figure 112014024533590-pct00127
단계 1:6- 클로로 -5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리미딘-4-아민
4-아미노-6-클로로-피리미딘-5-올 (500.00 mg; 3.44 mmol; 1.00 eq.), Cs2CO3 (1343.15 mg; 4.12 mmol; 1.20 eq.), 및 트리플루오로-메탄술폰산 2,2,2-트리플루오로-에틸 에스테르 (0.59 ml; 4.12 mmol; 1.20 eq.)가 용해된 DMF 2ml의 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. lc-ms는 깨끗하게 원하는 것을 나타내었고, 검사하고, HPLC로 정제하고 제목 화합물 610mg을 수집하고, 수율 78%을 나타내었다.
단계 2: 6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리미딘-4-아민
6-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리미딘-4-일아민(45.00 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.), 4-[1-(2-아제틴-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘 트리플루오로아세테이트 (2) (123.48 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.), 및 Cs2CO3 (257.71 mg; 0.79 mmol; 4.00 eq.)이 용해된 DMSO 1.0ml의 반응 혼합물을 120℃에서 5일 동안 교반하였다.
HPLC로 정제하고, 제목 생성물 54mg을 수집하고, 수율 39.8%을 나타내었다.
LC-MS: (M+1 = 588, obsd. = 588).
6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(2- 클로로피리딘 -4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5- 에틸피리미딘 -4-아민 (104)
Figure 112014024533590-pct00128
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-2-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-클로로피리딘을 3-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-2-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘 히드로클로라이드 염 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 = 467, obsd. = 467).
6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5- 에틸피리미딘 -4-아민 (105)
Figure 112014024533590-pct00129
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-2-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘을 3-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-2-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘 히드로클로라이드 염 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 = 501, obsd. = 501).
5-(2-(1-(6-아미노-5- 에틸피리미딘 -4-일)피페리딘-4-일)-1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-1H- 이미다졸 -4-일)-2- 플루오로벤즈아미드 (106)
Figure 112014024533590-pct00130
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 5-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-2-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-플루오로벤즈아미드을 3-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-2-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘 히드로클로라이드 염 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 = 493, obsd. = 493).
5-(2-(1-(6-아미노-5- 에틸피리미딘 -4-일)피페리딘-4-일)-1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-1H- 이미다졸 -4-일)-2- 메톡시벤즈아미드 (107)
Figure 112014024533590-pct00131
제목 화합물은 5-(2-(1-(6-아미노-5-에틸피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)-1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-1H-이미다졸-4-일)-2-플루오로벤즈아미드가 제조될 때 부산물로서 얻어졌다. LC-MS: (M+1 = 505, obsd. = 505).
6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(4- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5- 에틸피리미딘 -4-아민 (108)
Figure 112014024533590-pct00132
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘을 3-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-2-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘 히드로클로라이드 염 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 = 480, obsd. = 480).
6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5-(이속사졸-4-일)피리미딘-4-아민 (109)
Figure 112014024533590-pct00133
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 이속사졸-4-일보론산을 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 = 557, obsd. = 557).
6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5-(1H-피롤-3-일)피리미딘-4-아민 (110)
Figure 112014024533590-pct00134
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었고, (1H-피롤-3-일)보론산을 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 = 555, obsd. = 555).
6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5- 에틸피리미딘 -4-아민 (111)
Figure 112014024533590-pct00135
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-2-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-메틸피리딘을 3-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-2-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘 히드로클로라이드 염 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 = 447, obsd. = 447).
6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5- 에틸피리미딘 -4-아민 (112)
Figure 112014024533590-pct00136
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-2-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-메톡시피리딘을 3-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-2-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘 히드로클로라이드 염 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 = 463, obsd. = 463).
6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일) 에틸)-4-(5- 메틸피리딘 -3-일)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5- 에틸피리미딘 -4-아민 (113)
Figure 112014024533590-pct00137
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 3-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-2-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-5-메틸피리딘을 3-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-2-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘 히드로클로라이드 염 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 = 447, obsd. = 447).
6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5-이소프로필피리미딘-4-아민 (114)
Figure 112014024533590-pct00138
6-클로로-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 (30.00 mg; 0.17 mmol; 1.00 eq.), 4-[1-(2-아제틴-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘 트리플루오로아세테이트 (2) (109.16 mg; 0.17 mmol; 1.00 eq.), 및 Cs2CO3 (227.81 mg; 0.70 mmol; 4.00 eq.)이 용해된 DMSO 1.0 ml의 반응 혼합물을 120℃에서 4일 동안 교반하고, prep HPLC 정제하고, 제목 화합물 31mg을 수집하고, 수율 27.7% 나타내었다. LC-MS: (M+1 = 532, obsd. = 532).
6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5- 메톡시피리미딘 -4-아민 (115)
Figure 112014024533590-pct00139
6-클로로-5-메톡시-피리미딘-4-일아민 (45.00 mg; 0.28 mmol; 1.00 eq.), 4-[1-(2-아제틴-1-일-에틸)-2-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일]-2-트리플루오로메틸-피리딘 히드로클로라이드 (4) (148.13 mg; 0.28 mmol; 1.00 eq.), 및 Cs2CO3 (367.53 mg; 1.13 mmol; 4.00 eq.)이 용해된 DMSO 1.0ml의 반응 혼합물을 120℃에서 2일 동안 교반하고, HPLC로 정제하고, 제목 화합물 17mg을 수집하였다. LC-MS: (M+1 = 503, obsd. = 503).
6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5- 에톡시피리미딘 -4-아민 (116)
Figure 112014024533590-pct00140
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 6-클로로-5-에티톡시-피리미딘-4-일아민을 6-클로로-5-메톡시-피리미딘-4-일아민 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 = 517, obsd. = 517).
6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5- 이소프로폭시피리미딘 -4-아민 (117)
Figure 112014024533590-pct00141
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 6-클로로-5-이소프로폭시피리미딘-4-아민을 6-클로로-5-메톡시-피리미딘-4-일아민 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 = 531, obsd. = 531).
6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-아민 (118)
Figure 112014024533590-pct00142
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 6-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-아민을 6-클로로-5-메톡시-피리미딘-4-일아민 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 = 571, obsd. = 571).
6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5- 에틸피리미딘 -4-아민 (119)
Figure 112014024533590-pct00143
6-클로로-5-에틸-피리미딘-4-일아민 (30.00 mg; 0.19 mmol; 1.00 eq.), 2-[1-(2-아제틴-1-일-에틸)-2-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일]-6-트리플루오로메틸-피리딘 히드로클로라이드 (4) (99.99 mg; 0.19 mmol; 1.00 eq.), 및 Cs2CO3 (248.09 mg; 0.76 mmol; 4.00 eq.)이 용해된 DMSO 1.0ml의 반응 혼합물을 120℃에서 주말동안 교반하였다. HPLC (염기성)로 정제하여 제목 화합물 38mg, 수율 32.7%을 얻었다. LC-MS (M+1 = 501, obsd. = 501).
4-아미노-6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(4- 플루오로 -3-메톡시페닐)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5- 카보니트릴 (120)
Figure 112014024533590-pct00144
4-아미노-6-클로로-피리미딘-5-카보니트릴 (52.00 mg; 0.36 mmol; 1.00 eq.), 4-[1-(2-아제틴-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘 히드로클로라이드 (4) (179.46 mg; 0.36 mmol; 1.00 eq.), 및 에틸-디이소프로필-아민 (0.26 ml; 1.42 mmol; 4.00 eq.)이 용해된 아세토니트릴 2ml의 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였고, 모든 출발 물질은 원하는 데로 전환되었고 lc-MS에 의해 모니터되고, 여과, 흰색 고체를 제목 화합물 106mg로서 수집하고, 수율 62.5% 나타내었다. LC-MS (M+1 = 477, obsd. = 477).
4-아미노-6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(4- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5- 카복사미드 (121)
Figure 112014024533590-pct00145
4-아미노-6-{4-[1-(2-아제틴-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴 (100.00 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.), DMSO 8ml의 반응 혼합물을 RT에서 교반하고 H2O2 (0.20 ml; 2.10 mmol; 10.00 eq.) 및 2.0M NaOH.2.0MNaOH aq (1.05 ml; 2.10 mmol; 10.00 eq.)을 첨가하고, RT에서 2hr 동안 교반하여, lc-ms에 의해 검출된 주요 부분으로서 원하는 것을 얻고, 생성물을 prep HPLC (basic)로 정제하여, 제목 화합물 66mg, 63%. LC-MS (M+1 = 495, obsd. = 495)을 얻었다.
4-아미노-6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(4- 플루오로 -3-메틸페닐)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5- 카보니트릴 (122)
Figure 112014024533590-pct00146
제목 화합물은, 4-아미노-6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘을 4-[1-(2-아제틴-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘 히드로클로라이드 대신에 사용하였다.
LC-MS: (M+1 = 461, obsd. = 461).
6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(6- 클로로피리딘 -2-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5- 에틸피리미딘 -4-아민 (123)
Figure 112014024533590-pct00147
6-클로로-5-에틸-피리미딘-4-일아민 (45.00 mg; 0.29 mmol; 1.00 eq.), 2-[1-(2-아제틴-1-일-에틸)-2-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일]-6-클로로-피리딘 히드로클로라이드 (4) (140.40 mg; 0.29 mmol; 1.00 eq.), 및 Cs2CO3 (372.13 mg; 1.14 mmol; 4.00 eq.)이 용해된 DMSO 1.0ml의 반응 혼합물을 120℃에서 2일 동안 교반하고, HPLC으로 정제하고, 제목 화합물 36mg을 수집하였다. LC-MS (M+1 = 467, obsd. = 467).
4-아미노-6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(4- 플루오로 -3-메틸페닐)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5- 카복사미드 (124)
Figure 112014024533590-pct00148
제목 화합물은, 4-아미노-6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사미드와 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 479, obsd. = 479).
4-아미노-6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5- 카보니트릴 (125)
Figure 112014024533590-pct00149
제목 화합물은, 4-아미노-6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴와 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 498, obsd. = 498).
6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일)-1H- 이미 다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5- 브로모피리미딘 -4-아민 (126)
Figure 112014024533590-pct00150
5-브로모-6-클로로-피리미딘-4-일아민 (53.00 mg; 0.25 mmol; 1.00 eq.), 4-[1-(2-아제틴-1-일-에틸)-2-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일]-2-트리플루오로메틸-피리딘 히드로클로라이드 (4) (133.56 mg; 0.25 mmol; 1.00 eq.), 및 에틸-디이소프로필-아민 (0.23 ml; 1.27 mmol; 5.00 eq.)이 용해된 ACN 3ml의 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. HPLC(basic)으로 정제, 제목 화합물 30mg을 수집하고, 수율 21%이다. LC-MS: (M+1 = 551, obsd. = 551).
5- 브로모 -6-(4-(1-(2-((3- 클로로프로필 )아미노)에틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민 (127)
Figure 112014024533590-pct00151
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-브로모피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 588, obsd. = 588).
4-아미노-6-(4-(1-(2- 아미노에틸 )-4-(2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5- 카복실산 (128)
Figure 112014024533590-pct00152
제목 화합물은, 4-아미노-6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사미드와 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 516, obsd. = 516).
4-아미노-6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(푸란-3-일)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5- 카보니트릴 (129)
Figure 112014024533590-pct00153
제목 화합물은, 4-아미노-6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 419, obsd. = 419).
4-아미노-6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(티오펜-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5- 카보니트릴 (130)
Figure 112014024533590-pct00154
제목 화합물은, 4-아미노-6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 435, obsd. = 435).
4-아미노-6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5- 카보니트릴 (131)
Figure 112014024533590-pct00155
제목 화합물은, 4-아미노-6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 429, obsd. = 429).
4-아미노-6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-( 이속사졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5- 카보니트릴 (132)
Figure 112014024533590-pct00156
제목 화합물은, 4-아미노-6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 420, obsd. = 420).
4-아미노-6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(푸란-3-일)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5- 카복사미드 (133)
Figure 112014024533590-pct00157
제목 화합물은, 4-아미노-6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사미드와 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 437, obsd. = 437).
4-아미노-6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(티오펜-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5- 카복사미드 (134)
Figure 112014024533590-pct00158
제목 화합물은, 4-아미노-6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사미드와 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 453, obsd. = 453).
4-아미노-6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-( 이속사졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5- 카복사미드 (135)
Figure 112014024533590-pct00159
제목 화합물은, 4-아미노-6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사미드와 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 437, obsd. = 437).
4-아미노-6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5- 카복사미드 (136)
Figure 112014024533590-pct00160
제목 화합물은, 4-아미노-6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사미드와 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 447, obsd. = 447).
4-아미노-6-(4-(4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-1-( 피롤리딘 -3-일)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5- 카보니트릴 (137)
Figure 112014024533590-pct00161
단계 1: 3- 메탄술포닐옥시 - 피롤리딘 -1- 카복실산 tert-부틸 에스테르
3-히드록시-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (2000.00 mg; 10.68 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 DCM 10ml의 용액에 에틸-디이소프로필-아민 (2.49 ml; 13.89 mmol; 1.30 eq.)을 첨가하고, 메탄술포닐 클로라이드 (0.89 ml; 11.22 mmol; 1.05 eq.)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. TLC (EA/HEX=7:3)은 출발물질이 완전히 원하는 것으로 전환된 것을 나타내었다.
반응 용액을 EA으로 희석하고, 브라인으로 세척하고, 유기층을 건조, 실리카겔 10g을 통해 여과, 대부분의 색채 물질이 실리카겔에 흡수되고, 여액은 용매를 증발시기고, 제목 화합물로서 잔여물을 얻고 다음 단계 반응에 직접적으로 사용하였으며, TLC이 깨끗했다.
단계 2: 벤질 4-(1-(1-( tert - 부톡시카보닐 ) 피롤리딘 -3-일)-4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1- 카복실레이트
4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 (1000.00 mg; 2.24 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 DMF 8ml의 용액에 NaH (107.27 mg; 2.68 mmol; 1.20 eq.)을 첨가하고, RT에서 20min 동안 교반하고, 3-메탄술포닐옥시-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1186.02 mg; 4.47 mmol; 2.00 eq.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 5시간 동안 교반하였고, lc-ms는 약 40%의 원하는 것을 나타내었고, 계속해서 밤새 교반하였으며, 큰 변화는 없었고, 생성물을 HPLC (basic)으로 30-100% 아세토니트릴 /물을 사용하여 정제하고, 제목 화합물 220mg을 수집하고, 수율 16%을 나타내었다.
단계 3: tert -부틸 3-(4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2-(피페리딘-4-일)-1H- 이미다졸 -1-일) 피롤리딘 -1- 카복실레이트
4-[1-(1-tert-부톡시카보닐-피롤리딘-2-일메틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 (200.00 mg; 0.32 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 메탄올 5ml에 트리플루오로-아세트산 (54.24 mg; 0.48 mmol; 1.50 eq.)을 첨가하고, RT에서 5min 동안 교반하고, 암모늄 포르메이트 (199.96 mg; 3.17 mmol; 10.00 eq.) 및 200mg 습식 10% Pd/C을 첨가하고, RT에서 1hr 동안 교반하였고, lc-ms는 분명하게 원하는 것을 나타내었다. 용매를 제거하고, EA 50ml를 첨가하고, 브라인 및 5%NaHCO3으로 세척, 건조, 용매 제거하여, 제목 화합물 110mg을 얻고, 수율 70% 나타내었다.
단계 4: tert -부틸 3-(2-(1-(6-아미노-5- 시아노피리미딘 -4-일)피페리딘-4-일)-4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 -1-일) 피롤리딘 -1- 카복실레이트
3-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-피페리딘-4-일-이미다졸-1-일]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (109.27 mg; 0.23 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 아세토니트릴 2ml를 에틸-디이소프로필-아민 (0.08 ml; 0.45 mmol; 2.00 eq.) 및 4-아미노-6-클로로-피리미딘-5-카보니트릴 (35.00 mg; 0.23 mmol; 1.00 eq.)에 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 1hr 동안 교반하였고, lc-ms는 원하는 것이 주요 생성물로 나타내었고, 용매를 제거하여 잔여물을 얻었으며, 이는 제목 화합물로서 다음 단계 반응에 직접적으로 사용한다.
단계 5: 4-아미노-6-(4-(4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1-( 피롤리딘 -3-일)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5- 카보니트릴
Tert-부틸 3-(2-(1-(6-아미노-5-시아노피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트 21.00 mg 이 용해된 0.5 ml의 메탄올을 0.5 ml의 4.0M HCl이 용해된 디옥산에 첨가하고, RT에서 3hr 동안 교반하고, LC-MS는 원하는 것을 나타내었다. prep HPLC으로 정제, 제목 화합물을 수집하였다. LC-MS: (M+1 = 501, obsd. = 501).
4-아미노-6-(4-(4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-1-( 피롤리딘 -3-일)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5- 카복사미드 (138)
Figure 112014024533590-pct00162
단계 1: tert -부틸 3-(2-(1-(6-아미노-5- 카바모일피리미딘 -4-일)피페리딘-4-일)-4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 -1-일) 피롤리딘 -1-카 복실레이트
3-[2-[1-(6-아미노-5-시아노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다졸-1-일]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (100.00 mg; 0.17 mmol; 1.00 eq.) 및 2.0N NaOHaq (0.83 ml; 1.66 mmol; 10.00 eq.)이 용해된 DMSO 8ml의 반응 혼합물을 RT에서 5min 동안 교반하고, H2O2 (0.16 ml; 1.66 mmol; 10.00 eq.)을 첨가하고, RT에서 2hr 동안 교반하였다. 생성물을 HPLC (basic)으로 정제하고, 제목 화합물 45mg을 수집하고, 수율 43%을 나타내었다.
단계 2: 4-아미노-6-(4-(4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1-( 피롤리딘 -3-일)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5- 카복사미드
3-[2-[1-(6-아미노-5-카바모일-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다졸-1-일]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (60.00 mg; 0.10 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 0.5ml 메탄올을 0.5ml 4.0MHCl이 용해된 디옥산에 첨가하고, RT에서 3hr 동안 교반하고, lc-ms에 의해 원하는 것을 나타내었고, 용매를 제거하고, 제목 화합물로서 흰색 고체 52.5mg를 수집하였다. LC-MS: (M+1 = 519, obsd. = 519).
6-(4-(1-(2- 아미노에틸 )-4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5- 에틸피리미딘 -4-아민 (139)
Figure 112014024533590-pct00163
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 478, obsd. = 478).
4-아미노-6-(4-(1-( 아제틴 -3- 일메틸 )-4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5- 카복사미드 (140)
Figure 112014024533590-pct00164
제목 화합물은, 4-아미노-6-(4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사미드와 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 519, obsd. = 519).
4-아미노-6-(4-(1-( 아제틴 -3- 일메틸 )-4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5- 카보니트릴 (141)
Figure 112014024533590-pct00165
제목 화합물은, 4-아미노-6-(4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사미드와 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 501, obsd. = 501).
4-아미노-6-(4-(1-( 아제틴 -3-일)-4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5- 카보니트릴 (142)
Figure 112014024533590-pct00166
제목 화합물은, 4-아미노-6-(4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사미드와 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 487, obsd. = 487).
4-아미노-6-(4-(1-( 아제틴 -3-일)-4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5- 카복사미드 (143)
Figure 112014024533590-pct00167
제목 화합물은, 4-아미노-6-(4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사미드와 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 505, obsd. = 505).
6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5- 클로로피리미딘 -4-아민 (144)
Figure 112014024533590-pct00168
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민와 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 507, obsd. = 507).
4-아미노-6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(1H- 피라졸 -4-일)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5- 카복사미드 (145)
Figure 112014024533590-pct00169
제목 화합물은, 4-아미노-6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사미드와 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 437, obsd. = 437).
(S)-4-아미노-6-(4-(1-( 아제틴 -2- 일메틸 )-4-(4- 플루오로 -3-(트리플루오로메틸) 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5- 카보니트릴 (146)
Figure 112014024533590-pct00170
제목 화합물은, 4-아미노-6-(4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사미드와 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 501, obsd. = 501).
4-아미노-6-(4-(4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-1-( 피롤리딘 -2- 일메틸 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5- 카보니트릴 (147)
Figure 112014024533590-pct00171
제목 화합물은, 4-아미노-6-(4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사미드와 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 515, obsd. = 515).
6-(4-(1-( 아제틴 -3- 일메틸 )-4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5- 클로로피리미딘 -4-아민 (148)
Figure 112014024533590-pct00172
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민와 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 510, obsd. = 510).
(S)-6-(4-(1-( 아제틴 -2- 일메틸 )-4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5-클로로피리미딘-4-아민 (149)
Figure 112014024533590-pct00173
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민와 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 510, obsd. = 510).
(S)-4-아미노-6-(4-(1-( 아제틴 -2- 일메틸 )-4-(4- 플루오로 -3-(트리플루오로메틸) 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5- 카복사미드 (150)
Figure 112014024533590-pct00174
제목 화합물은, 4-아미노-6-(4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사미드와 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 519, obsd. = 519).
6-(4-(1-( 아제틴 -3- 일메틸 )-4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5- 에틸피리미딘 -4-아민 (151)
Figure 112014024533590-pct00175
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민와 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 504, obsd. = 504).
(S)-6-(4-(1-( 아제틴 -2- 일메틸 )-4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민 (152)
Figure 112014024533590-pct00176
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민와 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 504, obsd. = 504).
4-아미노-6-(4-(4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-1-( 피롤리딘 -2- 일메틸 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5- 카복사미드 (153)
Figure 112014024533590-pct00177
제목 화합물은, 4-아미노-6-(4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사미드와 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 533, obsd. = 533).
4-아미노-6-(4-(4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-1-(피페리딘-4-일)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5- 카복사미드 (154)
Figure 112014024533590-pct00178
제목 화합물은, 4-아미노-6-(4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사미드와 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 533, obsd. = 533).
4-아미노-6-(4-(4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-1-(피페리딘-4-일)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5- 카보니트릴 (155)
Figure 112014024533590-pct00179
제목 화합물은, 4-아미노-6-(4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사미드와 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 515, obsd. = 515).
4-아미노-6-(4-(4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-1-((1- 메틸아제틴 -3-일) 메틸 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5- 카복사미드 (156)
Figure 112014024533590-pct00180
4-아미노-6-{4-[1-아제틴-3-일메틸-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복실산 아미드 트리플루오로아세테이트 (2) (25.00 mg; 0.03 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 에탄올 1ml 의 용액에 포름산(0.00 1ml; 0.08 mmol; 2.50 eq.) 및 포름데히드 (0.001 ml; 0.04 mmol; 1.20 eq.)를 첨가하고, 65℃에서 3hr 동안 교반하였다. lc-ms는 분명한 원하는 것의 피크를 나타내었다. 용매를 제거하고 HPLC로 정제하고, 제목 화합물 14.8mg을 수집하였다. LC-MS (M+1 = 533, obsd. = 533).
5-에틸-6-(4-(4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민 (157)
Figure 112014024533590-pct00181
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 518, obsd. = 518).
4-아미노-6-(4-(1-(2- 아미노에틸 )-4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5- 카보니트릴 (158)
Figure 112014024533590-pct00182
제목 화합물은, 4-아미노-6-(4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사미드와 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 475, obsd. = 475).
4-아미노-6-(4-(1-(2- 아미노에틸 )-4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5- 카복사미드 (159)
Figure 112014024533590-pct00183
제목 화합물은, 4-아미노-6-(4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사미드와 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 493, obsd. = 493).
2-(2-(1-(6-아미노-5-(1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)-4-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-1H- 이미다졸 -1-일)에탄올 (160)
Figure 112014024533590-pct00184
단계 1: 4-[4-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-1-(2-히드록시-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1- 카복실산 tert -부틸 에스테르
4-[4-브로모-1-(2-히드록시-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (2000.00 mg; 5.34 mmol; 1.00 eq.), 2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란 (1233.97 mg; 8.02 mmol; 1.50 eq.), (273.09 mg; 0.53 mmol; 0.10 eq.) 및 Cs2CO3 (3483mg, 10.69mmol) 이 용해된 디옥산 15 ml 및 물 1.5ml의 혼합물을 아르곤으로 퍼지하고, Pd(0)(tBu3)2 (273mg, 0.53mmol)를 첨가하고, 50℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 원하는 것을 주요 생성물로 나타내었다. 반응 용액을 EA 70ml으로 희석하고, 브라인 30mlX2으로 세척하고, 유기층을 분리해 내고, 건조, 용매를 제거하고, 조 생성물을 얻고, 바이오티지(biotage) NASP 컬럼(100g)에 두고, 40-100% EA이 용해된 헥산 및 0.5% TEA이 용해된 EA으로 용리하고, 제목 화합물 1650mg, 76%을 수집하였다
단계 2: 2-[4-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-2-피페리딘-4-일-이미다졸-1-일]-에탄올 히드로클로라이드
4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-히드록시-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1600.00 mg; 3.97 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 메탄올 10 ml의 용액에 4.0M HCl이 용해된 디옥산(9.91 ml; 39.65 mmol; 10.00 eq.)을 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 3hr 동안 교반하고, lc-ms은 명확하게 원하는 것을 나타내고, 용매를 제거하고, 흰색 고체를 제목 화합물로 얻었다.
단계 3: 2-(2-(1-(6-아미노-5- 브로모피리미딘 -4-일)피페리딘-4-일)-4-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-1H- 이미다졸 -1-일)에탄올
5-브로모-6-클로로-피리미딘-4-일아민 (370.00 mg; 1.78 mmol; 1.00 eq.), 2-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2-피페리딘-4-일-이미다졸-1-일]-에탄올 히드로클로라이드 (3) (732.67 mg; 1.78 mmol; 1.00 eq.), 및 Cs2CO3 (2313.40 mg; 7.10 mmol; 4.00 eq.)이 용해된 DMSO 10ml의 반응 혼합물을, 100℃에서 밤새 교반하고, 냉각하고, 이를 물 60ml에 붓고, 15min 동안 교반하고, 여과하고, 밝은 노란색 고체를 수집하고, 이를 물로 세척하고, 건조하고 제목 화합물, 750mg, 88.9%을 얻었다.
단계 4: tert -부틸 4-(4-아미노-6-(4-(4-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-1-(2- 히드록시에틸 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-1H- 피라졸 -1- 카복실레이트
2-[2-[1-(6-아미노-5-브로모-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-이미다졸-1-일]-에탄올 (1333.00 mg; 2.80 mmol; 1.00 eq.), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-피라졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1237.31 mg; 4.21 mmol; 1.50 eq.), Cs2CO3 (548mg, 1.68 mmol) 가 용해된 디옥산 10ml 및 물 1ml의 혼합물을 아르곤으로 퍼지하고, Pd(0) (tBu3)2 (143mg, 0.28mmol)을 첨가하고, 50℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS은 주요 생성물로서 원하는 것을 나타내었고, 용매를 제거하고, prep HPLC (Basic)로 정제하고, 제목 화합물 400mg, 25.4%을 수집하였다.
단계 5: 2-(2-(1-(6-아미노-5-(1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)-4-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-1H- 이미다졸 -1-일)에탄올
tert-부틸 4-(4-아미노-6-(4-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트 (10.00 mg; 0.02 mmol)이 용해된 0.5ml 메탄올에 0.5ml 4.0M HCl이 용해된 디옥산을 첨가하고, RT에서 3hr 동안 교반하고, LC-MS으로 원하는 것을 명확하게 나타냈다. 용매를 제거하고, 흰색 고체를 제목 화합물로서 수집하였다.
LC-MS: (M+1 = 463, obsd. = 463).
6-(4-(1-(2-( 시클로프로필아미노 )에틸)-4-(4- 플루오로 -3-메틸페닐)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5-(1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-아민 (161)
Figure 112014024533590-pct00185
단계 1: tert -부틸 4-(4-아미노-6-(4-(4-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-1-(2-(( 메틸술포닐 ) 옥시 )에틸)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-일)-1H- 피라졸 -1- 카복실레이트
4-(4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-히드록시-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-일)-피라졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (350.00 mg; 0.62 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 THF 5ml의 교반 용액에, 에틸-디이소프로필-아민 (0.28 ml; 1.56 mmol; 2.50 eq.)을 첨가하고, 이후 메탄술포닐 클로라이드 (0.10 ml; 1.24 mmol; 2.00 eq.)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 RT에서 1hr 동안 교반하고, LC-MS는 주요 생성물로서 원하는 것을 나타내고, 출발 물질이 사라졌으며, 용매를 제거하고, 상기 조 생성물을 직접적으로 다음 단계를 위해 직접적으로 수행하였다.
단계 2: 6-(4-(1-(2-( 시클로프로필아미노 )에틸)-4-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5-(1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-아민
4-(4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-메탄술포닐옥시-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-일)-피라졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (100.00 mg; 0.16 mmol; 1.00 eq.)가 넣어진 밀봉 튜브에 THF 2ml 및 시클로프로필아민 (0.70 ml; 9.81 mmol; 62.84 eq.)을 첨가하고, 50℃에서 밤새 교반하였다.
LC-MS는 주요 생성물로서 원하는 것을 나타내었고, 생성물을 HPLC으로 정제하고, 제목 화합물 35mg을 수집하였다. LC-MS: (M+1 = 502, obsd. = 502).
IC50 12.9nM (p70S6K 효소), 150nM (AKT 효소).
6-(4-(4-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-1-(2-(메틸아미노)에틸)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5-(1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-아민 (162)
Figure 112014024533590-pct00186
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(시클로프로필아미노)에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-과 유사한 방법으로 제조되었다 LC-MS: (M+1 = 476, obsd. = 476).
6-(4-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5-(1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-아민 (163)
Figure 112014024533590-pct00187
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(시클로프로필아미노)에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-과 유사한 방법으로 제조되었다 LC-MS: (M+1 = 490, obsd. = 490).
6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(4- 플루오로 -3-메틸페닐)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5-(1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-아민 (164)
Figure 112014024533590-pct00188
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(시클로프로필아미노)에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-과 유사한 방법으로 제조되었다 LC-MS: (M+1 = 502, obsd. = 502).
6-(4-(1-(2-( tert - 부틸아미노 )에틸)-4-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5-(1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-아민 (165)
Figure 112014024533590-pct00189
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(시클로프로필아미노)에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-과 유사한 방법으로 제조되었다 LC-MS: (M+1 = 518, obsd. = 518).
5- 브로모 -6-(4-(1-(2-( 메틸아미노 )에틸)-4-(2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민 (166)
Figure 112014024533590-pct00190
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(시클로프로필아미노)에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 525, obsd. = 525/527).
6-(4-(1-(2-( 메틸아미노 )에틸)-4-(2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민 (167)
Figure 112014024533590-pct00191
제목 화합물은, 5-브로모-6-(4-(1-(2-(메틸아미노)에틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민을 제조하는 것에 의한 부산물이었다. LC-MS: (M+1 = 447, obsd. = 447).
6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5-( 이속사졸 -4-일)피리미딘-4-아민 (168)
Figure 112014024533590-pct00192
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(시클로프로필아미노)에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 540, obsd. = 540).
4-아미노-6-(4-(1-(2-( 메틸아미노 )에틸)-4-(2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5- 카보니트릴 (169)
Figure 112014024533590-pct00193
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(시클로프로필아미노)에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 471, obsd. = 471).
5-(4,5- 디히드로이속사졸 -4-일)-6-(4-(1-(2-( 메틸아미노 )에틸)-4-(2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민 (170)
Figure 112014024533590-pct00194
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(시클로프로필아미노)에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 516, obsd. = 516).
5-에틸-6-(4-(1-(2-( 메틸아미노 )에틸)-4-(2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민 (171)
Figure 112014024533590-pct00195
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(시클로프로필아미노)에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 475, obsd. = 475).
5- 클로로 -6-(4-(1-(2-( 메틸아미노 )에틸)-4-(2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민 (172)
Figure 112014024533590-pct00196
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(시클로프로필아미노)에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 481, obsd. = 481).
5- 클로로 -6-(4-(1-(2-( 시클로프로필아미노 )에틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민 (173)
Figure 112014024533590-pct00197
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(시클로프로필아미노)에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 507, obsd. = 507).
6-(4-(1-(2-( 에틸아미노 )에틸)-4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5- 이소프로폭시피리미딘 -4-아민 (174)
Figure 112014024533590-pct00198
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(시클로프로필아미노)에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 536, obsd. = 536).
6-(4-(1-( 아제틴 -3- 일메틸 )-4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5- 이소프로폭시피리미딘 -4-아민 (175)
Figure 112014024533590-pct00199
제목 화합물은, 4-아미노-6-(4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사미드과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 534, obsd. = 534).
6-(4-(1-( 아제틴 -3- 일메틸 )-4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5- 에톡시피리미딘 -4-아민 (176)
Figure 112014024533590-pct00200
제목 화합물은, 4-아미노-6-(4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사미드와 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 520, obsd. = 520).
6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5-에톡시피리미딘-4-아민 (177)
Figure 112014024533590-pct00201
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 480, obsd. = 480).
6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(4- 플루오로 -3-메틸페닐)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5- 이소프로폭시피리미딘 -4-아민 (178)
Figure 112014024533590-pct00202
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 494, obsd. = 494).
6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(2- 이소프로필피리딘 -4-일)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5- 에틸피리미딘 -4-아민 (179)
Figure 112014024533590-pct00203
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 475, obsd. = 475).
6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(2- 이소프로필피리딘 -4-일)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5- 클로로피리미딘 -4-아민 (180)
Figure 112014024533590-pct00204
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 481, obsd. = 481).
6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(2- 이소프로필피리딘 -4-일)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5- 브로모피리미딘 -4-아민 (181)
Figure 112014024533590-pct00205
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 525, obsd. = 525/527).
6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(2- 이소프로필피리딘 -4-일)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5- 비닐피리미딘 -4-아민 (182)
Figure 112014024533590-pct00206
6-{4-[1-(2-아제틴-1-일-에틸)-4-(2-이소프로필-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-브로모-피리미딘-4-일아민 (70.00 mg; 0.13 mmol; 1.00 eq.), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-[1,3,2]디옥사보로란 (0.03 ml; 0.16 mmol; 1.20 eq.), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시bi페닐-2-일)포스핀 (4.77 mg; 0.01 mmol; 0.07 eq.) 및 디옥산 15 ml 및 물 1.5ml의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다..
LC-MS는 주요 생성물로서 원하는 것을 나타내었고, HPLC로 정제하고, 제목 화합물을 수집하였다.
LC-MS: (M+1 = 473, obsd. = 473).
6-(4-(1-( 아제틴 -3- 일메틸 )-4-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5- 비닐피리미딘 -4-아민 (183)
Figure 112014024533590-pct00207
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(2-이소프로필피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-비닐피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 502, obsd. = 502).
6-(4-(1-( 아제틴 -3- 일메틸 )-4-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-메톡시피리미딘-4-아민 (184)
Figure 112014024533590-pct00208
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 451, obsd. = 451).
6-(4-(1-( 아제틴 -3- 일메틸 )-4-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에톡시피리미딘-4-아민 (185)
Figure 112014024533590-pct00209
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 466, obsd. = 466).
6-(4-(1-( 아제틴 -3- 일메틸 )-4-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리미딘-4-아민 (186)
Figure 112014024533590-pct00210
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 520, obsd. = 520).
6-(4-(1-( 아제틴 -3- 일메틸 )-4-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5- 이소프로폭시피리미딘 -4-아민 (187)
Figure 112014024533590-pct00211
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 480, obsd. = 480).
6-(4-(1-( 아제틴 -3- 일메틸 )-4-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5- 에틸피리미딘 -4-아민 (188)
Figure 112014024533590-pct00212
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 450, obsd. = 450).
6-(4-(1-( 아제틴 -3- 일메틸 )-4-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5- 이소프로필피리미딘 -4-아민 (189)
Figure 112014024533590-pct00213
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 464, obsd. = 464).
6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(4- 플루오로 -3-메틸페닐)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5- 브로모피리미딘 -4-아민 (190)
Figure 112014024533590-pct00214
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 515, obsd. = 515/517).
4-아미노-6-(4-(1-( 아제틴 -3- 일메틸 )-4-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5- 카보니트릴 (191)
Figure 112014024533590-pct00215
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 447, obsd. = 447).
6-(4-(1-(2-( 아제틴 -1-일)에틸)-4-(2-( 트리플루오로메틸 )피리딘-4-일)-1H- 이미다졸 -2-일)피페리딘-1-일)-5- 클로로 -N- 메틸피리미딘 -4-아민 (192)
Figure 112014024533590-pct00216
5,6-디클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아민 (30.00 mg; 0.17 mmol; 1.00 eq.), 4-[1-(2-아제틴-1-일-에틸)-2-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일]-2-트리플루오로메틸-피리딘 히드로클로라이드 (4) (97.37 mg; 0.19 mmol; 1.10 eq.), 및 에틸-디이소프로필-아민 (219.63 mg; 0.67 mmol; 4.00 eq.)이 용해된 DMSO 1ml의 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. HPLC로 정제하고, 제목 화합물을 수집하였다. LC-MS: (M+1 = 521, obsd. = 521).
(6-{4-[1- 아제틴 -3- 일메틸 -4-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-5- 클로로 -피리미딘-4-일)-메틸-아민 (193)
Figure 112014024533590-pct00217
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 470, obsd. = 470).
6-(4-(1-( 아제틴 -3- 일메틸 )-4-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-1H-이미다졸-2-일) 시클로헥실 )-5- 이소프로필피리미딘 -4-아민 (194)
Figure 112014024533590-pct00218
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 464, obsd. = 464).
5-에틸-6-{4-[4-(4- 플루오로 - 페닐 )-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (195)
Figure 112014024533590-pct00219
제목 화합물은, 5-에틸-6-(4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-(3-플루오로아제틴-1-일)에틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 480, obsd. = 480).
6-{4-[4-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-5-에틸-피리미딘-4- 일아민 (196)
Figure 112014024533590-pct00220
제목 화합물은, 5-에틸-6-(4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-(3-플루오로아제틴-1-일)에틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 498, obsd. = 498).
5-에틸-6-(4-{4-(4- 플루오로 - 페닐 )-1-[2-(2-옥사-6- 아자 - 스피로[3.3]헵트 -6-일)-에틸]-1H- 이미다졸 -2-일}-피페리딘-1-일)-피리미딘-4- 일아민 (197)
Figure 112014024533590-pct00221
제목 화합물은, 5-에틸-6-(4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-(3-플루오로아제틴-1-일)에틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 492, obsd. = 492).
6-(4-{4-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-1-[2-(2-옥사-6- 아자 -스피로[ 3.3]헵트 -6-일)-에틸]-1H- 이미다졸 -2-일}-피페리딘-1-일)-5-에틸-피리미딘-4- 일아민 (198)
Figure 112014024533590-pct00222
제목 화합물은, 5-에틸-6-(4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-(3-플루오로아제틴-1-일)에틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 510, obsd. = 510).
6-(4-{4-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-1-[2-(3- 플루오로 - 아제틴 -1-일)-에틸]-1H- 이미다졸 -2-일}-피페리딘-1-일)-5-에틸-피리미딘-4- 일아민 (199)
Figure 112014024533590-pct00223
제목 화합물은, 5-에틸-6-(4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-(3-플루오로아제틴-1-일)에틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 486, obsd. = 486).
5-에틸-6-{4-[1-[2-(3- 플루오로 - 아제틴 -1-일)-에틸]-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (200)
Figure 112014024533590-pct00224
제목 화합물은, 5-에틸-6-(4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-(3-플루오로아제틴-1-일)에틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 468, obsd. = 468).
5-에틸-6-(4-{4-(4- 플루오로 - 페닐 )-1-[2-(2-옥사-6- 아자 - 스피로 [3.4]oct-6-일)-에틸]-1H- 이미다졸 -2-일}-피페리딘-1-일)-피리미딘-4- 일아민 (201)
Figure 112014024533590-pct00225
제목 화합물은, 5-에틸-6-(4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-(3-플루오로아제틴-1-일)에틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 506, obsd. = 506).
6-(4-{4-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-1-[2-(2-옥사-6- 아자 -스피로[3.4]oct-6-일)-에틸]-1H- 이미다졸 -2-일}-피페리딘-1-일)-5-에틸-피리미딘-4- 일아민 (202)
Figure 112014024533590-pct00226
제목 화합물은, 5-에틸-6-(4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-(3-플루오로아제틴-1-일)에틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 524, obsd. = 524).
6-(4-{4-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-1-[2-(6-옥사-1- 아자 -스피로[ 3.3]헵트 -1-일)-에틸]-1H- 이미다졸 -2-일}-피페리딘-1-일)-5-에틸-피리미딘-4- 일아민 (203)
Figure 112014024533590-pct00227
제목 화합물은, 5-에틸-6-(4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-(3-플루오로아제틴-1-일)에틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 510, obsd. = 510).
5-에틸-6-(4-{4-(4- 플루오로 - 페닐 )-1-[2-(6-옥사-1- 아자 - 스피로[3.3]헵트 -1-일)-에틸]-1H- 이미다졸 -2-일}-피페리딘-1-일)-피리미딘-4- 일아민 (204)
Figure 112014024533590-pct00228
제목 화합물은, 5-에틸-6-(4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-(3-플루오로아제틴-1-일)에틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 492, obsd. = 492).
4-아미노-6-{4-[1-(2- 아제틴 -1-일-에틸)-4-(5- 클로로 -6- 플루오로 -피리딘-3-일)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (205)
Figure 112014024533590-pct00229
제목 화합물은, 4-아미노-6-(4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사미드와 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 482, obsd. = 482).
4-아미노-6-{4-[1-(2- 아제틴 -1-일-에틸)-4-(2- 플루오로 -피리딘-4-일)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (206)
Figure 112014024533590-pct00230
제목 화합물은, 4-아미노-6-(4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사미드와 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 448, obsd. = 448).
4-아미노-6-{4-[1-(2- 아제틴 -1-일-에틸)-4-(1H- 인다졸 -5-일)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (207)
Figure 112014024533590-pct00231
제목 화합물은, 4-아미노-6-(4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사미드와 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 469, obsd. = 469).
6-{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-5-에틸-피리미딘-4- 일아민 (208)
Figure 112014024533590-pct00232
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =532, obsd. = 532).
5- 클로로 -6{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (209)
Figure 112014024533590-pct00233
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =538, obsd. = 538).
5- 클로로 -6{4-(4-히드록시-3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (210)
Figure 112014024533590-pct00234
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-히드록시-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =536, obsd. = 536).
5- 플루오로 -6{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1-2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (211)
Figure 112014024533590-pct00235
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =522, obsd. = 522).
6-{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2-피페리딘-1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-5-이소프로필렌-피리미딘-4- 일아민 (212)
Figure 112014024533590-pct00236
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =558, obsd. = 558).
6-{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-5- 이소프로필렌 -피리미딘-4- 일아민 (213)
Figure 112014024533590-pct00237
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =544, obsd. = 544).
6-{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-이리미딘-4- 일아민 (214)
Figure 112014024533590-pct00238
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =504, obsd. = 504).
6-{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-5-메틸-피리미딘-4- 일아민 (215)
Figure 112014024533590-pct00239
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =518, obsd. = 518).
5- 클로로 -6{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2-피페리딘-1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (216)
Figure 112014024533590-pct00240
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =552, obsd. = 552).
5- 브로모 -6{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]- 아제틴 -1-일}-피리미딘-4- 일아민 (217)
Figure 112014024533590-pct00241
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-아제틴-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =568, obsd. = 568).
5- 클로로 -6{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]- 아제틴 -1-일}-피리미딘-4- 일아민 (218)
Figure 112014024533590-pct00242
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-아제틴-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =524, obsd. = 524).
5-(4- 플루오로페닐 )-6{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2- 아제틴 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (219)
Figure 112014024533590-pct00243
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-아제틴-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =584, obsd. = 584).
5-비닐-6{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1-2- 아제틴 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (220)
Figure 112014024533590-pct00244
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-아제틴-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =516, obsd. = 516).
6{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2- 아제틴 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (221)
Figure 112014024533590-pct00245
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-아제틴-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =490, obsd. = 490).
5-(4- 메틸 카복시에스테르페닐 )-6{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2- 아제틴 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (222)
Figure 112014024533590-pct00246
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-아제틴-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =624, obsd. = 624).
5-(4- 메틸 카복시에스테르페닐 )-6{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (223)
Figure 112014024533590-pct00247
제목 화합물은 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =638, obsd. = 638).
5-(4- 카복시산페닐 )-6{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2- 아제틴 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (224)
Figure 112014024533590-pct00248
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-아제틴-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =610, obsd. = 610).
5-(4- 카복시산 페닐 )-6{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (225)
Figure 112014024533590-pct00249
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =624, obsd. = 624).
5- 브로모 -6{4-(3,4- 디플루오로페닐 )-1-2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민 (226)
Figure 112014024533590-pct00250
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(3,4-디플루오로-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =532, obsd. = 532).
5- 브로모 -6{4-(4- 플루오로페닐 )-1-2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (227)
Figure 112014024533590-pct00251
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =514, obsd. = 514).
5- 브로모 -6{4-(3- 플루오로페닐 )-1-2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (228)
Figure 112014024533590-pct00252
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(3-플루오로페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =514, obsd. = 514).
5- 브로모 -6{4-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (229)
Figure 112014024533590-pct00253
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =582, obsd. = 582).
5-에틸-6{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1-2- 아제틴 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (230)
Figure 112014024533590-pct00254
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-아제틴-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =518, obsd. = 518).
5-에틸-6{4-(3- 플루오로페닐 )-1-2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민 (231)
Figure 112014024533590-pct00255
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(3-플루오로페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =464, obsd. = 464).
5-에틸-6{4-(4- 플루오로페닐 )-1-2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민 (232)
Figure 112014024533590-pct00256
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =464, obsd. = 464).
5-에틸-6{4-(3,4- 디플루오로페닐 )-1-2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (233)
Figure 112014024533590-pct00257
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =482, obsd. = 482).
5-에틸-6{4-(3- 플루오로 -4-트리플루오로메틸페닐)-1-2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민 (234)
Figure 112014024533590-pct00258
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =532, obsd. = 532).
5- 클로로 -6{4-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸페닐 )-1-2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (235)
Figure 112014024533590-pct00259
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =538, obsd. = 538).
5- 클로로 -6{4-(3- 플루오로메틸페닐 )-1-2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (236)
Figure 112014024533590-pct00260
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(3-플루오로페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =470, obsd. = 470).
5- 클로로 -6{4-(4- 플루오로메틸페닐 )-1-2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (237)
Figure 112014024533590-pct00261
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =470, obsd. = 470).
5- 클로로 -6{4-(3,4- 디플루오로메틸페닐 )-1-2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (238)
Figure 112014024533590-pct00262
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =488, obsd. = 488).
5-비닐-6{4-(3- 플루오로 -4-트리플루오로메틸페닐)-1-2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민 (239)
Figure 112014024533590-pct00263
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =530, obsd. = 530).
5-비닐-6{4-(3- 플루오로페닐 )-1-2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민 (240)
Figure 112014024533590-pct00264
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(3-플루오로페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =462, obsd. = 462).
5-비닐-6{4-(4- 플루오로페닐 )-1-2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민 (241)
Figure 112014024533590-pct00265
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =462, obsd. = 462).
5-비닐-6{4-(3,4- 디플루오로페닐 )-1-2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (242)
Figure 112014024533590-pct00266
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =480, obsd. = 480).
6{4-(3,4- 디플루오로페닐 )-1-2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (243)
Figure 112014024533590-pct00267
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(3,4-디플루오로페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =454, obsd. = 454).
6{4-(3- 플루오로페닐 )-1-2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (244)
Figure 112014024533590-pct00268
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(3-플루오로페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =436, obsd. = 436).
5-에틸-6{4-(3- 플루오로 -4-트리플루오로메틸페닐)-1-2-((S)-3- 플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (245)
Figure 112014024533590-pct00269
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =550, obsd. = 550).
5-에틸-6{4-(3- 플루오로 -4-트리플루오로메틸페닐)-1-2-((R)-3- 플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (246)
Figure 112014024533590-pct00270
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =550, obsd. = 550).
5-에틸-6{4-(3- 플루오로 -4-트리플루오로메틸페닐)-1-2-(4,4- 디플루오로 -피페리딘-1-일)-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (247)
Figure 112014024533590-pct00271
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =582, obsd. = 582).
5-에틸-6{4-(3- 플루오로 -4-트리플루오로메틸페닐)-1-2-(3,3- 디플루오로 -피페리딘-1-일)-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (248)
Figure 112014024533590-pct00272
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일)-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =582, obsd. = 582).
5-에틸-6{4-(3- 플루오로 -4-트리플루오로메틸페닐)-1-2-(4- 플루오로 -피페리딘-1-일)-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (249)
Figure 112014024533590-pct00273
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-(4-플루오로-피페리딘-1-일)-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =564, obsd. = 564).
5-에틸-6{4-(3- 플루오로 -4-트리플루오로메틸페닐)-1-2-(3- 플루오로 -피페리딘-1-일)-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (250)
Figure 112014024533590-pct00274
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(3-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-(3-플루오로-피페리딘-1-일)-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =564, obsd. = 564).
5-에틸-6{4-(3- 플루오로 -4- 클로로페닐 )-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (251)
Figure 112014024533590-pct00275
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =498, obsd. = 498).
5-에틸-6{4-(4- 플루오로 -3- 클로로페닐 )-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (252)
Figure 112014024533590-pct00276
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =498, obsd. = 498).
5- 시클로부틸 -6{4-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸페닐 )-1-2-(피페리딘-1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (253)
Figure 112014024533590-pct00277
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(3-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-(피페리딘-1-일)-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =572, obsd. = 572).
5- 시클로부틸 -6{4-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸페닐 )-1-2-( 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (254)
Figure 112014024533590-pct00278
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =558, obsd. = 558).
5- 시클로부틸 -6{4-(3,4- 디플루오로페닐 )-1-2-( 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (255)
Figure 112014024533590-pct00279
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(3,4-디플루오로--페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =508, obsd. = 508).
5- 시클로부틸 -6{4-(4- 플루오로페닐 )-1-2-( 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (256)
Figure 112014024533590-pct00280
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =490, obsd. = 490).
5- 시클로부틸 -6{4-(3- 플루오로페닐 )-1-2-( 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (257)
Figure 112014024533590-pct00281
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(3-플루오로-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =490, obsd. = 490).
5- 시클로부틸 -6{4-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2-( 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (258)
Figure 112014024533590-pct00282
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =558, obsd. = 558).
5- 시클로부틸 -6{4-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2-( 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (259)
Figure 112014024533590-pct00283
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =540, obsd. = 540).
5- 시클로부틸 -6{4-(4- 클로로 -3- 플루오로 - 페닐 )-1-2-( 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (260)
Figure 112014024533590-pct00284
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =525, obsd. = 525).
5- 시클로부틸 -6{4-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2-( 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (261)
Figure 112014024533590-pct00285
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =540, obsd. = 540).
5- 시클로부틸 -6{4-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-1-2-( 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (262)
Figure 112014024533590-pct00286
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =525, obsd. = 525).
5- 시클로부틸 -6{4-(4- 클로로 - 페닐 )-1-2-( 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민 (263)
Figure 112014024533590-pct00287
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-클로로-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =507, obsd. = 507).
5- 시클로부틸 -6{4-(3- 클로로 - 페닐 )-1-2-( 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민 (264)
Figure 112014024533590-pct00288
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(3-클로로-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =507, obsd. = 507).
5- 브로모 -6{4-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (265)
Figure 112014024533590-pct00289
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =565, obsd. = 565).
5- 브로모 -6{4-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-1-2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (266)
Figure 112014024533590-pct00290
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =549, obsd. = 549).
5- 브로모 -6{4-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (267)
Figure 112014024533590-pct00291
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =565, obsd. = 565).
5- 브로모 -6{4-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-1-2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (268)
Figure 112014024533590-pct00292
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =549, obsd. = 549).
5-비닐-6{4-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (269)
Figure 112014024533590-pct00293
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =512, obsd. = 512).
6{4-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2-( 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민 (270)
Figure 112014024533590-pct00294
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =486, obsd. = 486).
5-에틸-6{4-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (271)
Figure 112014024533590-pct00295
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =514, obsd. = 514).
5-에틸-6{4-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (272)
Figure 112014024533590-pct00296
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =514, obsd. = 514).
5-에틸-6{4-(4- 클로로 - 페닐 )-1-2-( 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (273)
Figure 112014024533590-pct00297
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-클로로-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =481, obsd. = 481).
5-에틸-6{4-(3- 클로로 - 페닐 )-1-2-( 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (274)
Figure 112014024533590-pct00298
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(3-클로로-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =481, obsd. = 481).
5-에틸-6{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1-2-((3,3- 디플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (275)
Figure 112014024533590-pct00299
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =568, obsd. = 568).
5-에틸-6{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1-2-((피페리딘-1-일)-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (276)
Figure 112014024533590-pct00300
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-(피페리딘-1-일)-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =546, obsd. = 546).
5-에틸-6{4-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2-( 아제틴 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (277)
Figure 112014024533590-pct00301
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-아제틴-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =500, obsd. = 500).
5-에틸-6{4-(3- 플루오로 - 페닐 )-1-2-( 아제틴 -1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (278)
Figure 112014024533590-pct00302
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(3-플루오로-페닐)-1-(2-아제틴-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =450, obsd. = 450).
5-에틸-6{4-(3- 클로로 - 페닐 )-1-2-( 아제틴 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (279)
Figure 112014024533590-pct00303
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(3-클로로-페닐)-1-(2-아제틴-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =467, obsd. = 467).
5- 시클로부틸 -6{4-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸페닐 )-1-2-( 아제틴 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (280)
Figure 112014024533590-pct00304
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-아제틴-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =544, obsd. = 544).
5-에틸-6{4-(4- 플루오로 -3- 클로로페닐 )-1-2-( 아제틴 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (281)
Figure 112014024533590-pct00305
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-클로로-페닐)-1-(2-아제틴-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =584, obsd. = 584).
5-에틸-6{4-(3,4- 디플루오로페닐 )-1-2-( 아제틴 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (282)
Figure 112014024533590-pct00306
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(3,4-디플루오로-페닐)-1-(2-아제틴-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =568, obsd. = 568).
5-니트로-6{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2-( 아제틴 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (283)
Figure 112014024533590-pct00307
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-아제틴-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =535, obsd. = 535).
5-아미노-6{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2-( 아제틴 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (284)
Figure 112014024533590-pct00308
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-아제틴-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =505, obsd. = 505).
5- 포르밀 -6{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2-( 아제틴 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (285)
Figure 112014024533590-pct00309
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-아제틴-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =518, obsd. = 518).
6{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2-( 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 -5- 카복시산 (286)
Figure 112014024533590-pct00310
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =548, obsd. = 548).
5- 포르밀 -6{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2-( 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (287)
Figure 112014024533590-pct00311
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =532, obsd. = 532).
5- 에틸아미드 -6{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2-( 아제틴 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (288)
Figure 112014024533590-pct00312
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-아제틴-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =547, obsd. = 547).
5- 에톡시 -6{4-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-1-2-( 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (289)
Figure 112014024533590-pct00313
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =515, obsd. = 515).
5- 이소프로폭시 -6{4-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (290)
Figure 112014024533590-pct00314
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =529, obsd. = 529).
5- 에톡시 -6{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2-(N,N-디메틸아미노-1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (291)
Figure 112014024533590-pct00315
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-(N,N-디메틸아미노)-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =522, obsd. = 522).
5- 이소프로폭시 -6{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2-(N,N-디메틸아미노-1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (292)
Figure 112014024533590-pct00316
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-(N,N-디메틸아미노)-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =536, obsd. = 536).
5- 에톡시 -6{4-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-1-2-(N,N-디메틸아미노-1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (293)
Figure 112014024533590-pct00317
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-(N,N-디메틸아미노)-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =468, obsd. = 468).
5- 이소프로폭시 -6{4-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-1-2-(N,N-디메틸아미노-1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (294)
Figure 112014024533590-pct00318
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-(N,N-디메틸아미노)-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =482, obsd. = 482).
5-에틸-6{4-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-1-2-(N,N-디메틸아미노-1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (295)
Figure 112014024533590-pct00319
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-(N,N-디메틸아미노)-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =452, obsd. = 452).
5-에틸-6{4-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-1-2-(N,N- 디에틸아미노 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (296)
Figure 112014024533590-pct00320
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-(N,N-디에틸아미노)-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =480, obsd. = 480).
5-에틸-6{4-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-1-2-( 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (297)
Figure 112014024533590-pct00321
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =478, obsd. = 478).
5- 에톡시 -6{4-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (298)
Figure 112014024533590-pct00322
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =494, obsd. = 494).
5- 이소프로폭시 -6{4-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-1-2-( 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (299)
Figure 112014024533590-pct00323
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =508, obsd. = 508).
5-에틸-6{4-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-1-2-(N,N- 이소프로필에틸아미노 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (300)
Figure 112014024533590-pct00324
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-(N,N-이소프로필에틸아미노)-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =494, obsd. = 494).
5- 에톡시 -6{4-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-1-2-(N,N- 이소프로필에틸아미노 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (301)
Figure 112014024533590-pct00325
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-(N,N-이소프로필에틸아미노)-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =510, obsd. = 510).
5- 이소프로폭시 -6{4-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-1-2-(N,N-이소프로필에틸아미노-1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (302)
Figure 112014024533590-pct00326
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-(N,N-이소프로필에틸아미노)-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =524, obsd. = 524).
5- 에톡시 -6{4-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-1-2-(N,N- 디에틸아미노 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (303)
Figure 112014024533590-pct00327
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-(N,N-디에틸아미노)-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =496, obsd. = 496).
5- 이소프로폭시 -6{4-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-1-2-(N,N-디에틸아미노-1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (304)
Figure 112014024533590-pct00328
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-(N,N-디에틸아미노)-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =510, obsd. = 510).
4-아미노-6{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2-( 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (305)
Figure 112014024533590-pct00329
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(3,4-디플루오로-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =529, obsd. = 529).
4-아미노-6{4-(3,4- 디플루오로페닐 )-1-2-( 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (306)
Figure 112014024533590-pct00330
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(3,4-디플루오로-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(3,4-디플루오로-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =479, obsd. = 479).
4-아미노-6{4-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-1-2-( 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (307)
Figure 112014024533590-pct00331
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-클로로-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =496, obsd. = 496).
4-아미노-6{4-(4- 플루오로페닐 )-1-2-( 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (308)
Figure 112014024533590-pct00332
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =461, obsd. = 461).
4-아미노-6{4-(3- 플루오로페닐 )-1-2-( 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (309)
Figure 112014024533590-pct00333
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(3-플루오로-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =461, obsd. = 461).
4-아미노-6{4-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2-( 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (310)
Figure 112014024533590-pct00334
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =511, obsd. = 511).
4-아미노-6{4-(3- 클로로 - 페닐 )-1-2-( 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴 (311)
Figure 112014024533590-pct00335
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(3-클로로-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =478, obsd. = 478).
4-아미노-6{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2-(피페리딘-1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (312)
Figure 112014024533590-pct00336
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(3,4-디플루오로-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =543, obsd. = 543).
4-아미노-6{4-(3,4- 디플루오로페닐 )-1-2-( 아제틴 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴 (313)
Figure 112014024533590-pct00337
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(3,4-플루오로-3-디플루오로-페닐)-1-(2-아제틴-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(3,4-디플루오로-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =465, obsd. = 465).
4-아미노-6{4-(4- 플루오로 -3- 디플루오로메톡시 - 페닐 )-1-2-( 아제틴 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (314)
Figure 112014024533590-pct00338
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-디플루오로메톡시-페닐)-1-(2-아제틴-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(3,4-디플루오로-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =513, obsd. = 513).
4-아미노-6{4-(2-옥소-1,2- di히드로 -피리딘-4-일)-1-2-( 아제틴 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (315)
Figure 112014024533590-pct00339
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(2-옥소-1,2-di히드로-피리딘-4-일)-1-(2-아제틴-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(3,4-디플루오로-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =446, obsd. = 446).
4-아미노-6{4-(4- 메틸 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2-(아제틴-1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (316)
Figure 112014024533590-pct00340
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-메틸-3-트리플루오로메틸)-1-(2-아제틴-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(3,4-디플루오로-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =511, obsd. = 511).
4-아미노-6{4 (2-이소프로필-피리딘-4-일)-1-2-(아제틴-1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (317)
Figure 112014024533590-pct00341
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(2-이소프로필-피리딘-4-일)-1-(2-아제틴-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(3,4-디플루오로-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =472, obsd. = 472).
4-아미노-6{4 (2-에틸-피리딘-4-일)-1-2-( 아제틴 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (318)
Figure 112014024533590-pct00342
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(2-에틸-피리딘-4-일)-1-(2-아제틴-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(3,4-디플루오로-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =458, obsd. = 458).
4-아미노-6{4 (2- 시클로프로필 -피리딘-4-일)-1-2-( 아제틴 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (319)
Figure 112014024533590-pct00343
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(2-시클로프로필-피리딘-4-일)-1-(2-아제틴-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(3,4-디플루오로-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =470, obsd. = 470).
4-아미노-6{4-(4- 메틸 -3- 플루오로 - 페닐 )-1-2-( 아제틴 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (320)
Figure 112014024533590-pct00344
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-메틸-3-플루오로-페닐)-1-(2-아제틴-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(3,4-디플루오로-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =461, obsd. = 461).
4-아미노-6{4-(4- 메톡시 -3- 플루오로 - 페닐 )-1-2-(아제틴-1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (321)
Figure 112014024533590-pct00345
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-메톡시-3-플루오로-페닐)-1-(2-아제틴-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(3,4-디플루오로-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =477, obsd. = 477).
4-아미노-6{4-(4- 메틸 -3- 클로로 - 페닐 )-1-2-( 아제틴 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴 (322)
Figure 112014024533590-pct00346
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-메틸-3-클로로-페닐)-1-(2-아제틴-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(3,4-디플루오로-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =478, obsd. = 478).
4-아미노-6{4-(4- 메톡시 -3- 클로로 - 페닐 )-1-2-( 아제틴 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (323)
Figure 112014024533590-pct00347
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-메톡시-3-클로로-페닐)-1-(2-아제틴-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(3,4-디플루오로-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =494, obsd. = 494).
4-아미노-6{4-(3- 메틸 -4- 플루오로 - 페닐 )-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (324)
Figure 112014024533590-pct00348
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-메틸-4-플루오로-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(3,4-디플루오로-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =475, obsd. = 475).
4-아미노-6{4-(3- 메틸 -4- 플루오로 - 페닐 )-1-2-(N,N-디메틸아미노)-1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (325)
Figure 112014024533590-pct00349
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-메틸-4-플루오로-페닐)-1-(2-(N,N-디메틸아미노)-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(3,4-디플루오로-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =449, obsd. = 449).
4-아미노-6{4-(3- 메틸 -4- 플루오로 - 페닐 )-1-2-(N,N- 디에틸아미노 )-1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (326)
Figure 112014024533590-pct00350
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-메틸-4-플루오로-페닐)-1-(2-(N,N-디에틸아미노)-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(3,4-디플루오로-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =477, obsd. = 477).
4-아미노-6{4-(3- 메틸 -4- 플루오로 - 페닐 )-1-2-(N,N- 이소프로필에틸아미노 )-1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (327)
Figure 112014024533590-pct00351
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-메틸-4-플루오로-페닐)-1-(2-(N,N-이소프로필에틸아미노)-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(3,4-디플루오로-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =491, obsd. = 491).
4-아미노-6{4-(3,4- 디플루오로페닐 )-1-2-( 아제틴 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복실산 아미드 (328)
Figure 112014024533590-pct00352
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-아미노-6-{4-[1-(2-아제틴-에틸)-4-(3,4-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴을 4-아미노-6-(4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =483, obsd. = 483).
4-아미노-6{4-(3,4- 디플루오로페닐 )-1-2-( 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (329)
Figure 112014024533590-pct00353
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(3,4-디플루오로-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =498, obsd. = 498).
4-아미노-6{4-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-1-2-( 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (330)
Figure 112014024533590-pct00354
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =515, obsd. = 515).
4-아미노-6{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸페닐 )-1-2-( 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (331)
Figure 112014024533590-pct00355
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드 과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =548, obsd. = 548).
4-아미노-6{4 (2-이소프로필-피리딘-4-일)-1-2-(아제틴-1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (332)
Figure 112014024533590-pct00356
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드와 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(2-이소프로필-피리딘-4-일)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =490, obsd. = 490).
4-아미노-6{4-(4- 플루오로페닐 )-1-2-( 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (333)
Figure 112014024533590-pct00357
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =479, obsd. = 479).
4-아미노-6{4-(3- 플루오로페닐 )-1-2-( 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (334)
Figure 112014024533590-pct00358
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(3-플루오로-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =479, obsd. = 479).
4-아미노-6{4-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2-( 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (335)
Figure 112014024533590-pct00359
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =529, obsd. = 529).
4-아미노-6{4-(3- 클로로 - 페닐 )-1-2-( 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복실산 아미드 (336)
Figure 112014024533590-pct00360
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(3-클로로-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =496, obsd. = 496).
4-아미노-6{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2-(피페리딘-1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (337)
Figure 112014024533590-pct00361
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =561, obsd. = 561).
4-아미노-6{4-(4- 플루오로 -3- 디플루오로메톡시 - 페닐 )-1-2-( 아제틴 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (338)
Figure 112014024533590-pct00362
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(4-플루오로-3-디플루오로메톡시-페닐)-1-(2-아제틴e-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-tr플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =531, obsd. = 531).
4-아미노-6{4-(2-옥소-피리딘-4-일)-1-2-( 아제틴 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (339)
Figure 112014024533590-pct00363
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(2-옥소-피리딘-4-일)-1-(2-아제틴-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-dii플루오로메톡시-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =464, obsd. = 464).
4-아미노-6{4-(4- 메틸 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-2-(아제틴-1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (340)
Figure 112014024533590-pct00364
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-아미노-6-{4-[1-(2-아제틴-에틸)-4-(4-메틸-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴을 4-아미노-6-(4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴. 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =529, obsd. = 529).
4-아미노-6{4 (2-에틸-피리딘-4-일)-1-2-( 아제틴 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (341)
Figure 112014024533590-pct00365
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드 과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(2-에틸-피리딘-4-일)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =476, obsd. = 476).
4-아미노-6{4 (2- 시클로프로필 -피리딘-4-일)-1-2-( 아제틴 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (342)
Figure 112014024533590-pct00366
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드 과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(2-시클로프로필-피리딘-4-일)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =488, obsd. = 488).
4-아미노-6{4 (2- tert -부틸-피리딘-4-일)-1-2-( 아제틴 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복실산 아미드 (343)
Figure 112014024533590-pct00367
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드 과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[4-(2-tert-부틸-피리딘-4-일)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =504, obsd. = 504).
4-아미노-6{4-(4- 메틸 -3- 플루오로 - 페닐 )-1-2-( 아제틴 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (344)
Figure 112014024533590-pct00368
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-아미노-6-{4-[1-(2-아제틴-에틸)-4-(4-메틸-3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴을 4-아미노-6-(4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =479, obsd. = 479).
4-아미노-6{4-(4- 메톡시 -3- 플루오로 - 페닐 )-1-2-(아제틴-1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (345)
Figure 112014024533590-pct00369
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-아미노-6-{4-[1-(2-아제틴-에틸)-4-(4-메톡시-3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴을 4-아미노-6-(4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =495, obsd. = 495).
4-아미노-6{4-(3- 클로로 -4- 메틸 - 페닐 )-1-2-( 아제틴 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복실산 아미드 (346)
Figure 112014024533590-pct00370
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-아미노-6-{4-[1-(2-아제틴-에틸)-4-(3-클로로-4-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴을 4-아미노-6-(4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =496, obsd. = 496).
4-아미노-6{4-(3- 클로로 -4- 메톡시 - 페닐 )-1-2-( 아제틴 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (347)
Figure 112014024533590-pct00371
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-아미노-6-{4-[1-(2-아제틴-에틸)-4-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴을 4-아미노-6-(4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =512, obsd. = 512).
4-아미노-6{4-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-1-2-(N,N-디메틸아미노-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (348)
Figure 112014024533590-pct00372
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-아미노-6-{4-[1-(2-(N,N-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴을 4-아미노-6-(4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =467, obsd. = 467).
4-아미노-6{4-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-1-2-(N,N- 디에틸아미노 -에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (349)
Figure 112014024533590-pct00373
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-아미노-6-{4-[1-(2-(N,N-디에틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴을 4-아미노-6-(4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =495, obsd. = 495).
4-아미노-6{4-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-1-2-(피롤리딘-1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (350)
Figure 112014024533590-pct00374
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-아미노-6-{4-[1-(2-(피롤리딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴을 4-아미노-6-(4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =493, obsd. = 493).
4-아미노-6{4-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-1-2-(N,N- 에틸이소프로필아미노 -에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (351)
Figure 112014024533590-pct00375
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-아미노-6-{4-[1-(2-(N,N-에틸이소프로필아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴을 4-아미노-6-(4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =509, obsd. = 509).
6-{4-[1-(2- 아제틴 -1-일-에틸)-4-(2-디메틸아미노-피리미딘-5-일)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-5-에틸-피리미딘-4- 일아민 (352)
Figure 112014024533590-pct00376
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, {5-[1-(2-아제틴-1-일-에틸)-2-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일]-피리미딘-2-일}-디메틸-아민을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =477, obsd. = 477).
4-아미노-6-{4-[1-(2- 아제틴 -1-일-에틸)-4-(2- 플루오로 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (353)
Figure 112014024533590-pct00377
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[1-(2-아제틴-1-일-에틸)-4-(2-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =447, obsd. = 447).
3-[2-[1-(6-아미노-5- 시아노 -피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-1-(2- 아제틴 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -4-일]- 벤젠술폰아미드 (354)
Figure 112014024533590-pct00378
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 3-[1-(2-아제틴-1-일-에틸)-2-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일]-벤젠술폰아미드 트리플루오로아세테이트을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =508, obsd. = 508).
4-아미노-6-{4-[1-(2- 아제틴 -1-일-에틸)-4-(3- 메탄술포닐 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (355)
Figure 112014024533590-pct00379
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-[1-(2-아제틴-1-일-에틸)-4-(3-메탄술포닐-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘 트리플루오로아세테이트을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =507, obsd. = 507).
4-아미노-6-{4-[1-(2- 아제틴 -1-일-에틸)-4-(3- 메탄술포닐 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (356)
Figure 112014024533590-pct00380
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-아미노-6-{4-[1-(2-아제틴-1-일-에틸)-4-(3-메탄술포닐-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴을 4-아미노-6-(4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =525, obsd. = 525).
4-아미노-6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1-(2-히드록시-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (357)
Figure 112014024533590-pct00381
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 2-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-피페리딘-4-일-이미다졸-1-일]-에탄올 트리플루오로아세테이트을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =476, obsd. = 476).
4-아미노-6-{4-[1-[2-( 시클로프로필메틸 -아미노)-에틸]-4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (358)
Figure 112014024533590-pct00382
4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-히드록시-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴 (22.8 mg; 0.47 mmol; 1.00 eq)을 디클로로메탄 (10.00 mL)에 용해시키고 -78℃까지 냉각하였다. 상기 용액을 트리에틸아민 (0.20 mL; 1.41 mmol; 3.00 eq) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.05 mL; 0.70 mmol; 1.50 eq)으로 채웠다. 반응물을 교반, 1시간 동안 냉각, 이후 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물에 소듐 바이카보네이트 (포화됨 aq; 10 mL)을 적가하여 종결시켰다. 유기층을 분리하고 소듐 설페이트로 건조, 여과 및 농축하여, 메탄술폰산 2-[2-[1-(6-아미노-5-시아노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다졸-1-일]-에틸 에스테르 (259 mg; 0.47 mmol; 99.8%)을 얻었다. LC-MS: (M+1 =554, obsd. = 554).
제목 화합물은, 메탄술폰산 2-[2-[1-(6-아미노-5-시아노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다졸-1-일]-에틸 에스테르 (85.0 mg; 0.15 mmol; 1.00 eq)이 용해된 시클로프로필메틸아민 (54.6 mg, 0.77 mmol; 5.0 eq)을 실온에서 교반하는 것에 의해 제조되었다. 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였고, 디클로로메탄 내의 0-10% 메탄올의 글래디엔트를 사용하여 4-아미노-6-{4-[1-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴(32.7 mg; 0.06 mmol; 40.3%)을 얻었다. LC-MS: (M+1 =529, obsd. = 529).
4-아미노-6-{4-[1-[2-( 시클로프로필메틸 -아미노)-에틸]-4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (359)
Figure 112014024533590-pct00383
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-아미노-6-{4-[1-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴을 4-아미노-6-(4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =547, obsd. = 547).
4-아미노-6-(4-{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1-[2-(이소프로필- 메틸 -아미노)-에틸]-1H- 이미다졸 -2-일}-피페리딘-1-일)-피리미딘-5- 카보니트릴 (360)
Figure 112014024533590-pct00384
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[1-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, N-이소프로필-N-메틸아민을 시클로프로필메틸아민 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =531, obsd. = 531).
4-아미노-6-(4-{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1-[2-(이소프로필- 메틸 -아미노)-에틸]-1H- 이미다졸 -2-일}-피페리딘-1-일)-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (361)
Figure 112014024533590-pct00385
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-아미노-6-(4-{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-[2-(이소프로필-메틸-아미노)-에틸]-1H-이미다졸-2-일}-피페리딘-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 4-아미노-6-(4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =549, obsd. = 549).
4-아미노-6-{4-[1-{2-[(2-디메틸아미노-에틸)- 메틸 -아미노]-에틸}-4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (362)
Figure 112014024533590-pct00386
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[1-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, N,N,N'-tri메틸에틸렌디아민을 시클로프로필메틸아민 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =560, obsd. = 560).
4-아미노-6-[4-(4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-{2-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]-에틸}-1H- 이미다졸 -2-일)-피페리딘-1-일]-피리미딘-5- 카보니트릴 (363)
Figure 112014024533590-pct00387
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[1-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, N-(2-메톡시에틸)메틸아민을 시클로프로필메틸아민 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =547, obsd. = 547).
4-아미노-6-(4-{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1-[2-(2- 메톡시 - 에틸아미노 )-에틸]-1H- 이미다졸 -2-일}-피페리딘-1-일)-피리미딘-5- 카보니트릴 (364)
Figure 112014024533590-pct00388

제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[1-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, 2-메톡시에틸아민을 시클로프로필메틸아민 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =533, obsd. = 533).
4-아미노-6-{4-[1-{2-[(2-디메틸아미노-에틸)- 메틸 -아미노]-에틸}-4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복실산 아미드 (365)
Figure 112014024533590-pct00389
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-아미노-6-(4-{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-[2-(이소프로필-메틸-아미노)-에틸]-1H-이미다졸-2-일}-피페리딘-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 4-아미노-6-(4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =549, obsd. = 549).
4-아미노-6-[4-(4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1-{2-[(2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -아미노]-에틸}-1H- 이미다졸 -2-일)-피페리딘-1-일]-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (366)
Figure 112014024533590-pct00390
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-아미노-6-[4-(4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-{2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-1H-이미다졸-2-일)-피페리딘-1-일]-피리미딘-5-카보니트릴을 4-아미노-6-(4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =565, obsd. = 565).
4-아미노-6-(4-{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1-[2-(2- 메톡시 - 에틸아미노 )-에틸]-1H- 이미다졸 -2-일}-피페리딘-1-일)-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (367)
Figure 112014024533590-pct00391
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-아미노-6-(4-{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-에틸]-1H-이미다졸-2-일}-피페리딘-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 4-아미노-6-(4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =551, obsd. = 551).
4-아미노-6-{4-[1-[2-(벤질- 메틸 -아미노)-에틸]-4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (368)
Figure 112014024533590-pct00392
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-아미노-6-{4-[1-[2-(벤질-메틸-아미노)-에틸]-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴을 4-아미노-6-(4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =597, obsd. = 597).
4-아미노-6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1-(2- 이소프로필아미노 -에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (369)
Figure 112014024533590-pct00393
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[1-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, 이소프로필아민을 시클로프로필메틸아민 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =517, obsd. = 517).
4-아미노-6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1-(2- 이소프로필아미노 -에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (370)
Figure 112014024533590-pct00394
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-이소프로필아미노-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴을 4-아미노-6-(4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =535, obsd. = 535).
4-아미노-6-(4-{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1-[2-(2- 메톡시 -1- 메틸 - 에틸아미노 )-에틸]-1H- 이미다졸 -2-일}-피페리딘-1-일)-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (371)
Figure 112014024533590-pct00395
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-아미노-6-(4-{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-[2-(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-에틸]-1H-이미다졸-2-일}-피페리딘-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 4-아미노-6-(4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =565, obsd. = 565).
4-아미노-6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1-(2- 이소부틸아미노 -에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (372)
Figure 112014024533590-pct00396
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[1-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, 이소부틸아민을 시클로프로필메틸아민 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =531, obsd. = 531).
4-아미노-6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1-(2- 이소부틸아미노 -에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (373)
Figure 112014024533590-pct00397
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-이소부틸아미노-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴을 4-아미노-6-(4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =549, obsd. = 549).
4-아미노-6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1-(2- 메틸아미노 -에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (374)
Figure 112014024533590-pct00398
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[1-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, 메틸아민을 시클로프로필메틸아민 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =489, obsd. = 489).
4-아미노-6-{4-[1-(2- tert - 부틸아미노 -에틸)-4-(4- 플루오로 -3-트리플루오로메틸- 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (375)
Figure 112014024533590-pct00399
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[1-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, tert-부틸아민을 시클로프로필메틸아민 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =531, obsd. = 531).
4-아미노-6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1-(2- 메틸아미노 -에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (376)
Figure 112014024533590-pct00400
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-메틸아미노-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴을 4-아미노-6-(4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =507, obsd. = 507).
4-아미노-6-{4-[1-(2- tert - 부틸아미노 -에틸)-4-(4- 플루오로 -3-트리플루오로메틸- 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (377)
Figure 112014024533590-pct00401
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-아미노-6-{4-[1-(2-tert-부틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴을 4-아미노-6-(4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =549, obsd. = 549).
4-아미노-6-{4-[1-[2-( 시클로프로필메틸 -아미노)-에틸]-4-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (378)
Figure 112014024533590-pct00402
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[1-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, 메탄술폰산 2-[2-[1-(6-아미노-5-시아노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-이미다졸-1-일]-에틸 에스테르를 메탄술폰산 2-[2-[1-(6-아미노-5-시아노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다졸-1-일]-에틸 에스테르 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =475, obsd. = 475).
4-아미노-6-(4-{4-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-1-[2-(이소프로필- 메틸 -아미노)-에틸]-1H- 이미다졸 -2-일}-피페리딘-1-일)-피리미딘-5- 카보니트릴 (379)
Figure 112014024533590-pct00403
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[1-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, N-이소부틸-N메틸아민을 시클로프로필메틸아민 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =477, obsd. = 477).
4-아미노-6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-1-(2- 이소프로필아미노 -에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (380)
Figure 112014024533590-pct00404
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[1-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, 이소프로필아민을 시클로프로필메틸아민 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =463, obsd. = 463).
4-아미노-6-{4-[1-(2- 시클로펜틸아미노 -에틸)-4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (381)
Figure 112014024533590-pct00405
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[1-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, 시클로펜틸아민을 시클로프로필메틸아민 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =543, obsd. = 543).
4-아미노-6-{4-[1-[2-(1,1-디메틸- 프로필아미노 )-에틸]-4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (382)
Figure 112014024533590-pct00406
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[1-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, tert-아밀아민을 시클로프로필메틸아민 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =545, obsd. = 545).
4-아미노-6-{4-[1-[2-( 시클로프로필메틸 -아미노)-에틸]-4-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (383)
Figure 112014024533590-pct00407
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-아미노-6-{4-[1-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴을 4-아미노-6-(4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =493, obsd. = 493).
4-아미노-6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-1-(2-히드록시-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (384)
Figure 112014024533590-pct00408
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 2-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2-피페리딘-4-일-이미다졸-1-일]-에탄올 트리플루오로아세테이트을 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1h-이미다졸-2-일]-피페리딘 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =422, obsd. = 422).
4-아미노-6-(4-{4-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-1-[2-(이소프로필- 메틸 -아미노)-에틸]-1H- 이미다졸 -2-일}-피페리딘-1-일)-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (385)
Figure 112014024533590-pct00409
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-아미노-6-(4-{4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-[2-(이소프로필-메틸-아미노)-에틸]-1H-이미다졸-2-일}-피페리딘-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴을 4-아미노-6-(4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =495, obsd. = 495).
4-아미노-6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-1-(2- 이소프로필아미노 -에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (386)
Figure 112014024533590-pct00410
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-이소프로필아미노-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴을 4-아미노-6-(4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =481, obsd. = 481).
4-아미노-6-{4-[1-(2- 시클로펜틸아미노 -에틸)-4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (387)
Figure 112014024533590-pct00411
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-아미노-6-{4-[1-(2-시클로펜틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴을 4-아미노-6-(4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =561, obsd. = 561).
4-아미노-6-{4-[1-[2-(1,1-디메틸- 프로필아미노 )-에틸]-4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (388)
Figure 112014024533590-pct00412
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-아미노-6-{4-[1-[2-(1,1-디메틸-프로필아미노)-에틸]-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴을 4-아미노-6-(4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =563, obsd. = 563).
4-아미노-6-{4-[1-(2- 시클로펜틸아미노 -에틸)-4-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (389)
Figure 112014024533590-pct00413
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[1-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, 시클로펜틸아민을 시클로프로필메틸아민. LC-MS: (M+1 =489, obsd. = 489).
4-아미노-6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-1-(2- 이소부틸아미노 -에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (390)
Figure 112014024533590-pct00414
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[1-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, 이소부틸아민을 시클로프로필메틸아민 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =477, obsd. = 477).
4-아미노-6-{4-[1-(2- 시클로펜틸아미노 -에틸)-4-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (391)
Figure 112014024533590-pct00415
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-아미노-6-{4-[1-(2-시클로펜틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴을 4-아미노-6-(4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =507, obsd. = 507).
4-아미노-6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-1-(2- 이소부틸아미노 -에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (392)
Figure 112014024533590-pct00416
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-이소부틸아미노-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴을 4-아미노-6-(4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =495, obsd. = 495).
4-아미노-6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-1-(2-히드록시-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (393)
Figure 112014024533590-pct00417
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-히드록시-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴을 4-아미노-6-(4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =440, obsd. = 440).
4-아미노-6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-1-(2- 메틸아미노 -에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카보니트릴 (394)
Figure 112014024533590-pct00418
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[1-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, 메틸아민을 시클로프로필메틸아민 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =435, obsd. = 435).
4-아미노-6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1-(2-히드록시-에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (395)
Figure 112014024533590-pct00419
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-히드록시-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴을 4-아미노-6-(4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =494, obsd. = 494).
2-[2-[1-(6-아미노-5- 에톡시 -피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-4-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )- 이미다졸 -1-일]-에탄올 (396)
Figure 112014024533590-pct00420
제목 화합물은, 5-브로모-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민과 유사한 방법으로 제조되었고, 6-클로로-5-에톡시-피리미딘-4-일아민을 6-클로로-5-브로모-피리미딘-4-일아민 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =441, obsd. = 441).
4-아미노-6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-1-(2- 메틸아미노 -에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5- 카복실산 아미드 (397)
Figure 112014024533590-pct00421
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드과 유사한 방법으로 제조되었고, 4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-메틸아미노-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴을 4-아미노-6-(4-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸-1H-이미다졸-2-일}피페리딘-1-일)피리미딘-5-카보니트릴 대신에 사용하였다. LC-MS: (M+1 =453, obsd. = 453).
5- 에톡시 -6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1-(2- 이소프로필아미노 -에틸)-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (398)
Figure 112014024533590-pct00422
제목 화합물은, 4-아미노-6-{4-[1-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴과 유사한 방법으로 제조되었고, 이소프로필아민 및 메탄술폰산 2-[2-[1-(6-아미노-5-에톡시-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다졸-1-일]-에틸 에스테르를 시클로프로필메틸아민 및 메탄술폰산 2-[2-[1-(6-아미노-5-시아노-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다졸-1-일]-에틸 에스테르. 대신에 사용하였다 LC-MS: (M+1 =536, obsd. = 536).
{3-[2-[1-(6-아미노-5-이소프로필-피리미딘-4-일)-피페리딘-4-일]-4-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )- 이미다졸 -1-일메틸]- 아제틴 -1-일}-메탄올 (399)
Figure 112014024533590-pct00423
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 494, obsd. = 494).
5-에틸-6-{4-[4-(4- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-1-(1- 메틸 - 아제틴 -3- 일메틸 )-1H- 이미다졸 -2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4- 일아민 (400)
Figure 112014024533590-pct00424
제목 화합물은, 6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민과 유사한 방법으로 제조되었다. LC-MS: (M+1 = 464, obsd. = 464).
생물학적 활성
P70S6K 효소 분석
P70S6K 저해제 화합물을 희석하고 96 웰 플레이트에 파종하였다. 다음 성분들을 포함하는 반응 혼합물을 상기 화합물 플레이트에 첨가하여 효소 반응을 개시하였고; P70S6K (3 nM, T412E mutant, Millipore)을 24μM ATP이 용해된, 100 mM Hepes (pH 7.5), 5 mM MgCl2, 1mM DTT, 0.015% Brij 및 1 μM 의 기질 펩티드 FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH (derived from the S6 리보솜 단백질 sequence, FITC = fluorescein isothiocyanate, AHA = 6-아미노hexanoic acid)을 포함하는 분석 완충액과 혼합하였다.
반응물은 25℃에서 90min 동안 배양하고, 10 mM EDTA을 첨가하여 반응을 멈추었다. 기질 및 생성물(인산화된) 펩티드의 비는 - 1.4 psi의 압력, 상류 및 하류 전압을 각각 -3000 및 -7000으로 사용해서 Caliper Life Sciences Lab Chip 3000로 분석하였다. 결과 크로마토그램에서 기질 피크 전에 생성물 피크를 분석하였다.
AKT 효소 분석
TTP 모스키토 리퀴드 핸들링 인스트루먼트(Mosquito liquid handling instrument)를 사용하여 125nl의 적당한 농도의 저해제가 용해된 100% DMSO (복용량 반응 커브 계산을 위함)을 384-웰 플레이트의 각 웰에 넣었다. 여기에 반응 성분들을 첨가하여 최종 부피 12.5 ㎕로 하였다:
0.1 ng/㎕ His-AKT (총 길이), (Invitrogen, Part # P2999, Lot # 641228C).
160 uM ATP (Fluka, 02055)
1 mM DTT (Sigma, D0632)
1 mM MgCl2 (Sigma, M1028)
1 mM 기질 펩티드 (시퀀스 FITC-AHA-GRPRTSSFAEG-NH2), Tufts Peptide Synthes는 service에 의해 합성됨.
100 mM HEPES pH 7.5 (Calbiochem, 391338)
0.015% Brij-35 (Sigma, B4184)
상기 반응물을 25℃에서 90분간 배양하고, 70 ml의 스톱 완충액 (100 mM HEPES pH 7.5, 0.015% Brij-35, 10 mM EDTA (Sigma, E7889))을 첨가하여 반응을 멈췄다.
상기 플레이트를, 오프-칩 이동성 변화 분석 포맷(Off-Chip mobility shift assay format)으로 Caliper LC 3000에서 해독되었으며, 12-시퍼 칩(sipper chip)을 위해 다음 파라미터를 사용하였다: 스크린 압력 -2.3 psi, 상류 전압 -500, 및 하류 전압 -3000. 이들 조건들은 탈인산화된 기질 및 인산화된 펩티드가 별도 피크로서 분석하게 하여 기질에서 생성물로의 전환 퍼센트를 직접 측정할 수 있게 한다. 퍼센트 전환은 저해제의 농도에 대하여 플롯하여 S자형 복용량 반응 곡선을 만들 수 있으며, 여기서 IC50이 계산될 수 있다.
실험 부분에서 설정된 화합물에 대한 p70S6K 및 AKT 효소 저해 분석에 대한 값은 표 4에 나타낸다.
식(I) 및 식(II)에 의해 설명된 화합물에 의한 p70S6K 및 AKT 효소 저해
화합물 No. IC50
p70S6K (nM)		 IC50
AKT (nM)
1 2.1 66
2 57.0 ---
3 6.2 1700
4 31.9 6100
5 315 ---
6 0.6 160
7 1.5 110
8 1.8 9.1
9 2.1 440
10 3.4 2200
11 4.7 520
12 87 ---
13 7.3 8300
14 1.9 250
15 11 150
16 21 ---
17 2.7 2.7
18 250 ---
19 2.2 1700
20 7.1 2700
21 3.7 ---
22 1.6 ---
23 3.0 ---
24 5.3 ---
25 190 ---
26 1000 ---
27 3.0 ---
28 4.4 ---
29 9.8 ---
30 6.3 ---
31 7.5 ---
32 4.2 ---
33 2.7 ---
34 12 ---
35 9 ---
36 2.2 1100
37 2.6 1600
38 3.5 84
39 1.4 860
40 2.3 2700
41 3 1400
42 5.4 ---
43 1.7 600
44 2.4 9500
45 3.5 ---
46 14 ---
47 4.3 ---
48 2.7 440
49 18.0 ---
50 4.5 ---
51 22.0 ---
52 5.0 ---
53 2.3 880
54 2.5 740
55 2.1 850
56 3.5 14
57 8.2 140
58 3.7 75
59 9.6 110
60 2.5 6.8
61 2.8 9
62 18.0 350
63 5.1 130
64 8.7 85
65 5.5 12
66 110 410
67 2.2 9.3
68 7.3 230
69 3.0 43
70 3.5 180
71 5.6 450
72 5.0 15
73 2.7 7.9
74 1.2 2.6
75 1.0 1.9
76 2.1 479
77 6.0 76
78 2.0 14
79 0.9 7.5
80 95 1400
81 98 15000
82 3.7 12
83 20 190
84 5.2 340
85 12 43
86 1.9 4
87 9.3 190
88 8.1 95
89 7.3 33
90 3.1 31
91 3.2 4.8
92 4.2 71
93 3.0 7.7
94 13 1600
95 47 520
96 5.3 7.9
97 2.2 6.1
98 3 6.9
99 4.5 18
100 2.3 16
101 7.6 31
102 2.4 4.1
103 4.2 6.6
104 3.1 16.5
105 2.7 13
106 21 49
107 98 160
108 2.2 4.8
109 0.9 1.6
110 0.7 1.9
111 8.7 106
112 64.5 940
113 84 465
114 3.6 6.6
115 2.8 21
116 2.4 8.2
117 4.9 9.1
118 9.7 21
119 25 420
120 1.0 2.4
121 1.0 2.4
122 0.7 2.0
123 58 780
124 2 14
125 1.5 9.7
126 0.5 2.2
127 1 2.8
128 5.5 90
129 11 250
130 2.6 91
131 5.7 165
132 23 220
133 46 3600
134 6 1900
135 860 760
136 8.4 1900
137 2.7 11
138 1.7 100
139 1.1 6.6
140 2.2 27
141 13 64.5
142 6.4 240
143 16 670
144 1.1 2.5
145 53 2200
146 3.8 31
147 1.8 2.9
148 4.8 16.5
149 4.8 38
150 10 220
151 2.2 19
152 5.2 280
153 10 220
154 3 480
155 0.9 160
156 4.9 81
157 2 190
158 1.5 3.6
159 1.5 15
160 6.7 670
161 12.9 150
162 5.9 21
163 .73 4.8
164 4.4 5.5
165 2.8 5.5
166 1.3 1.5
167 130 >1000
168 2.9 2.7
169 1.3 1.7
170 170 120
171 0.6 2.1
172 2.0 1.4
173 2.8 3.6
174 0.44 0.52
175 5.9 4.5
176 5.5 5
177 1.2 2.1
178 3.9 2.7
179 1.9 4.2
180 1.1 2.4
181 0.11 0.15
182 0.7 2.2
183 12 74
184 0.26 2.3
185 2.2 6.6
186 2.0 7.1
187 3.4 6.4
188 2.1 2.3
189 1.1 4.5
190 0.1 0.1
191 7.4 15
192 2700 7200
193 1300 5700
194 3.4 16
195 16 >1000
196 5.5 370
197 6.3 130
198 11 255
199 12 385
200 21 640
201 16 >1000
202 9 89
203 30 2500
204 37 3600
205 0.8 1.3
206 2.4 13
207 22 105
208 3.2 7.6
209 3.1 2.2
210 3.7 3.0
211 23 23
212 6.7 16
213 7.9 20
214 50 180
215 6.1 10
216 3.8 9
217 1.5 2.3
218 0.6 1
219 2.4 2.3
220 2.6 4.2
221 21 71
222 11 43
223 21 78
224 5.7 12
225 5.8 12
226 1.3 1.7
227 1.4 2.9
228 1.4 5.9
229 6.3 71
230 2.1 4.1
231 3.6 46
232 2.3 20
233 1.1 8.2
234 13 470
235 10 1000
236 0.5 8.1
237 0.8 3.3
238 0.9 3.2
239 4.4 210
240 0.9 21
241 2.9 16
242 1.4 9.7
243 18 63
244 25 210
245 5.3 64
246 1.7 25
247 5.5 520
248 16 1000
249 10 86
250 5.7 210
251 2.6 76
252 0.2 0.4
253 19 28
254 8.1 9.1
255 6.9 9.4
256 6.5 11
257 4 20
258 36 380
259 37 430
260 21 67
261 6.3 8.1
262 4 4.9
263 25 79
264 4.1 6.2
265 6.2 110
266 3.3 16
267 2.2 4.2
268 1.4 1.8
269 10 190
270 360 1000
271 12 180
272 3.5 9.6
273 7.4 190
274 1.5 12
275 2.8 430
276 2.8 9.3
277 3.2 18
278 4.6 79.5
279 2.4 16
280 6 7.3
281 3.9 9.2
282 3.8 24
283 1.4 2.7
284 10.6 51.5
285 1 1.4
286 135 730
287 0.6 1
288 21 190
289 0.8 2.1
290 1.3 2
291 2.6 8
292 3.4 7.6
293 1 1.7
294 1.3 1.9
295 4.1 23
296 1.6 2.6
297 3.9 6.6
298 6.8 6.6
299 10 8.9
300 3.1 8.9
301 8.6 7.3
302 12 6.3
303 2.4 0.8
304 4.6 2.6
305 1.9 3.2
306 2 7.6
307 0.8 1.5
308 2.6 13
309 2.6 21
310 2.3 7.6
311 2.3 8.4
312 1.9 2.3
313 1.6 9.3
314 1.8 4.1
315 99 500
316 0.8 24
317 1.7 11
318 1.4 15
319 1.7 23
320 1.6 48
321 2.6 59
322 1.3 13
323 8.3 31
324 2.8 3.5
325 0.5 0.9
326 2.7 2.5
327 5.2 2.8
328 8.1 140
329 14 120
330 3.6 14
331 4.6 15
332 3.8 37
333 21 380
334 26 620
335 13 92
336 7.6 76
337 3.5 11
338 2 29
339 2700 5800
340 4 420
341 11 450
342 3.7 61
343 5.5 170
344 25 2400
345 100 13000
346 3.9 220
347 87 990
348 4 32
349 25 55
350 2.3 10
351 27 48
352 310 5700
353 14 140
354 >10000 >10000
355 17 80
356 80 560
357 0.8 130
358 1.1 1.6
359 2.7 12
360 2.2 2.7
361 6.4 11
362 4.1 76
363 3.4 26
364 1.4 2.5
365 6.3 730
366 9.2 440
367 4 67
368 21 760
369 3.6 5.4
370 0.9 2.5
371 18 85
372 0.2 0.7
373 2.9 12
374 0.4 1.5
375 1.3 1.9
376 3.4 33
377 2 9.7
378 0.8 2.3
379 0.8 2.7
380 1.3 2.9
381 1.1 0.8
382 1.7 4.3
383 3.3 8.4
384 1.8 440
385 6.2 42
386 2.4 15
387 1.4 8.4
388 2 13
389 0.9 0.7
390 1.9 1.4
391 4 5.6
392 5.5 13
393 2.8 47
394 0.9 1.7
395 1.6 180
396 3.5 340
397 2.5 16
398 2.1 1.5
399 2.5 56
400 0.06 --0.3

Claims (13)

  1. 식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 또는 염의 용매 화합물:
    Figure 112018131270276-pct00425
    (I)

    여기서:
    R1 는 Hal, LA, OH, O(LA), NH2, NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, CO(LA), SO2NH2, 및 SO2(LA)으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나이거나,
    또는 N, S 및 O 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4 원자및 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 골격 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭, 앨리패틱 또는 아로마틱 호모- 또는 헤테로시클이고, 이는 비치환 또는 독립적으로 Hal, LA, OH, O(LA), NH2, NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, CO(LA), SO2NH2, SO2(LA) 및 SO2Hal로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되고, 또는 1, 2, 3 ,4, 5, 6, 7 또는 8 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지 선형 또는 시클릭 알킬이고, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2 기는 O 원자, -NH-, NH(LA), -CO-, -NHCO- 및 -CH=CH-기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나에 의해 대체되거나, 또는 CH 기는 -N-에 의해 대체될 수 있고;
    R2는 H, NH2, NH(LA), N(LA)2 또는 NHCO(LA)이고;
    R3는 N 또는 CH이고;
    R4는 H, 1, 2, 3 ,4, 5, 6, 7, 8 또는 9 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지 선형 또는 모노-또는 비시클릭 알킬기이고, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2 기는 -O-,-NH-기에 의해 대체되거나, 또는 하나 또는 두 개의 CH 기는 -N-에 의해 대체될 수 있고, 또는 1, 2 또는 3 H 원자는 Hal 또는 OH에 의해 대체될 수 있고,
    R5는 N, S 및 O 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 0, 1 또는 2 원자 및 5 또는 6 골격 원자를 갖는 모노시클릭 아로마틱 또는 앨리패틱 호모- 또는 헤테로시클이고, 이는 비치환 또는 독립적으로 Hal, LA, OH, O(LA), NH2, NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, CO(LA), SO2NH2, 및 SO2(LA)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나에 의해 모노-, 디- 또는 트리 치환되고 ;
    Hal 는 F, Cl, Br 또는 I이고, 및
    LA는 1, 2, 3 또는 4 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지, 포화 또는 부분적으로 불포화, 선형 히드로카본 사슬이고, 여기서 1, 2 또는 3 H 원자는 Hal에 의해 대체될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    식(II)에 따르는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 또는 염의 용매 화합물:
    Figure 112018131270276-pct00426

    여기서 R1, R2, R3, R4 및 R5 는 식(I)에서 나타낸 의미를 갖는다.
  3. 제1항에 있어서,
    여기서 화학식(I)의 잔기는 하기 (1) 내지 (19) 중에서 선택된 정의들에 의해 규정되며, 보다 상세하게 나타내지 않은 잔기는 식(I)에 나타낸 의미를 갖는 식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 또는 염의 용매 화합물:
    (1)
    R1은 Hal, LA, O(LA), CN, CONH2, 또는 0,1 또는 2 N 또는 O 원자 및 5 또는 6 골격 원자를 갖는 모노시클릭 앨리패틱 또는 아로마틱 호모- 또는 헤테로시클이고,
    (2)
    R2는 NH2 이고,
    (3)
    R3는 N이고,
    (4)
    R4는 1, 2, 3 ,4, 5, 6, 7, 8 또는 9 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지, 선형 또는 모노시클릭 알킬이고, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2 기가 -O- 또는 -NH-에 의해 대체되거나, 또는 하나 또는 두 개의 CH 기가 -N-에 의해 대체되고,
    (5)
    R5는 시클로헥실, 페닐 또는 피리딜이고, 이는 비치환 또는 Hal 또는 LA 에 의해 모노- 또는 디치환되며,
    (6)
    R1은 Hal, LA, O(LA), CN, CONH2, 또는 0,1 또는 2 N 또는 O 원자 및 5 또는 6 골격 원자를 갖는 모노시클릭 앨리패틱 또는 아로마틱 호모- 또는 헤테로시클이고,
    R2는 NH2 이고,
    R3는 N이고,
    (7)
    R2는 NH2이고,
    R3는 N이고,
    R4는 1, 2, 3 ,4, 5, 6, 7, 8 또는 9 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지, 선형 또는 모노시클릭 알킬이고, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2 기는 -O-, 또는 -NH-기에 의해 대체되거나, 또는 하나 또는 두 개의 CH 기는 -N-에 의해 대체될 수 있고,
    (8)
    R2는 NH2이고,
    R3는 N이고,
    R5는 시클로헥실, 페닐 또는 피리딜이고, 이는 비치환 또는 Hal 또는 LA 에 의해 모노-또는 디치환되고,
    (9)
    R1는 Hal, LA, O(LA), CN, CONH2, 또는 0,1 또는 2 N 또는 O 원자 및 5 또는 6 골격 원자를 갖는 모노시클릭 앨리패틱 또는 아로마틱 호모- 또는 헤테로시클이고,
    R2는 NH2이고,
    R3는 N이고,
    R5는 시클로헥실, 페닐 또는 피리딜이고, 이는 비치환 또는 Hal 또는 LA에 의해 모노- 또는 디 치환되고,
    (10)
    R1는 Hal, LA, O(LA), CN, CONH2, 또는 0, 1 또는 2 N 또는 O 원자 및 5 또는 6 골격 원자를 갖는 모노시클릭 앨리패틱 또는 아로마틱 호모- 또는 헤테로시클이고,
    R2는 NH2이고,
    R3는 N이고,
    R4는 1, 2, 3 ,4, 5, 6, 7, 8 또는 9 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지, 선형 또는 모노시클릭 알킬이고, 하나 또는 두 개의 CH2 기는 -O- 또는 -NH-에 의해 대체되거나, 또는 하나 또는 두 개의 CH 기가 -N-에 의해 대체될 수 있고,
    (11)
    R2는 NH2이고,
    R3는 N이고,
    R4는 1, 2, 3 ,4, 5, 6, 7, 8 또는 9 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지, 선형 또는 모노시클릭 알킬이고, 하나 또는 두 개의 CH2 기는 -O- 또는 -NH-에 의해 대체되거나, 또는 하나 또는 두 개의 CH 기가 -N-에 의해 대체될 수 있고,
    R5는 시클로헥실, 페닐 또는 피리딜이고, 이는 비치환 또는 Hal 또는 LA에 의해 모노- 또는 디치환되고,
    (12)
    R1는 Hal, LA, O(LA), CN, CONH2, 또는 0,1 또는 2 N 또는 O 원자 및 5 또는 6 골격 원자를 갖는 모노시클릭 앨리패틱 또는 아로마틱 호모- 또는 헤테로시클이고,
    R2는 NH2이고,
    R3는 N이고,
    R4는 1, 2, 3 ,4, 5, 6, 7, 8 또는 9 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지, 선형 또는 모노시클릭 알킬이고, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2 기는 -O- 또는 -NH-에 의해 대체되거나, 또는 하나 또는 두 개의 CH 기는 -N-에 의해 대체될 수 있고,
    R5는 시클로헥실, 페닐 또는 피리딜이고, 이는 비치환 또는 Hal 또는 LA에 의해 모노- 또는 디치환되고,
    (13)
    R1는 Cl, CN, CONH2, 이소프로필, 이소프로필옥시, 에틸, 에테닐, 또는 에틸옥시이고,
    R2는 NH2이고,
    R3는 N이고,
    (14)
    R2는 NH2이고,
    R3는 N이고,
    R4는 5, 6 또는 7 C 원자를 갖는 분지 모노시클릭 알킬이고, 이중 3 또는 4 C 원자는 링 원자이고, 여기서 하나의 CH2 기가 -O- 또는 -NH-에 의해 대체되거나, 또는 하나의 CH 기가 -N-에 의해 대체되거나,
    또는 5, 6 또는 7 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지 선형 알킬, 여기서 하나의 CH2 기가 -O- 또는 -NH-에 의해 대체되거나, 또는 하나의 CH 기가 -N-에 의해 대체될 수 있고,
    (15)
    R2는 NH2이고,
    R3는 N이고,
    R5는 페닐 또는 피리딜이고, 이는 Hal에 의해 파라-치환되거나, Hal 또는 LA에 의해 메타-치환되거나, 또는 Hal에 의해 파라-치환되고 Hal 또는 LA에 의해 메타-치환되고,
    (16)
    R1는 Cl, CN, CONH2, 이소프로필, 이소프로필옥시, 에틸, 에테닐, 또는 에틸옥시이고,
    R2는 NH2이고,
    R3는 N이고,
    R4는 5, 6 또는 7 C 원자를 갖는 분지 모노시클릭 알킬이고, 이중 3 또는 4 C 원자는 링 원자이고, 하나의 CH2 기는 -O- 또는 -NH-에 의해 대체될 수 있거나, 또는 하나의 CH 기는 -N-에 의해 대체될 수 있고, 또는 5, 6 또는 7 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지 선형 알킬이고, 하나의 CH2 기는 -O- 또는 -NH-에 의해 대체될 수 있거나, 또는 하나의 CH 기는 -N-에 의해 대체될 수 있고,
    (17)
    R1는 Cl, CN, CONH2, 이소프로필, 이소프로필옥시, 에틸, 에테닐, 또는 에틸옥시이고,
    R2는 NH2이고,
    R3는 N이고,
    R5는 페닐 또는 피리딜이고, 이는 Hal에 의해 파라 치환되거나, Hal 또는 LA에 의해 메타-치환되거나, 또는 Hal에 의해 파라-치환되고 Hal 또는 LA에 의해 메타-치환되고,
    (18)
    R2는 NH2이고,
    R3는 N이고,
    R4는 5, 6 또는 7 C 원자를 갖는 분지 모노시클릭 알킬이고, 이들 중 3 또는 4 C 원자는 링원자이고, 하나의 CH2 기는 -O- 또는 -NH-에 의해 대체될 수 있거나, 또는 하나의 CH 기는 -N-에 의해 대체될 수 있고, 또는 5, 6 또는 7 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지 선형 알킬이고, 하나의 CH2 기는 -O- 또는 -NH-에 의해 대체될 수 있거나, 또는 하나의 CH 기는 -N-에 의해 대체될 수 있고,
    R5는 페닐 또는 피리딜이고, 이는 Hal에 의해 파라 치환되거나, Hal 또는 LA에 의해 메타-치환되거나, 또는 Hal에 의해 파라-치환되고 Hal 또는 LA에 의해 메타-치환되고,
    또는
    (19)
    R1는 Cl, CN, CONH2, 이소프로필, 이소프로필옥시, 에틸, 에테닐, 또는 에틸옥시이고,
    R2는 NH2이고,
    R3는 N이고,
    R4는 5, 6 또는 7 C 원자를 갖는 분지 모노시클릭 알킬이고, 이들 중 3 또는 4 C 원자는 링원자이고, 여기서 하나의 CH2 기는 -O- 또는 -NH-에 의해 대체될 수 있거나, 또는 하나의 CH 기는 -N-에 의해 대체될 수 있고,
    또는 5, 6 또는 7 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지 선형 알킬이고, 여기서 하나의 CH2 기는 -O- 또는 -NH-에 의해 대체될 수 있거나, 또는 하나의 CH 기는 -N-에 의해 대체될 수 있고,
    R5는 페닐 또는 피리딜이고, 이는 Hal에 의해 파라-치환되거나, Hal 또는 LA에 의해 메타치환되거나, 또는 Hal에 의해 파라-치환되고 Hal 또는 LA에 의해 메타-치환된다.
  4. 제1항에 있어서,
    다음 군으로부터 선택되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 또는 염의 용매 화합물:
    4-아미노-6-{4-[1-(2-아제틴-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복실산 아미드;
    6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-클로로피리미딘-4-아민;
    6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-이소프로폭시피리미딘-4-아민;
    4-아미노-6-{4-[1-(2-아제틴-1-일-에틸)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복실산 아미드;
    6-(4-(1-(2-아미노에틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-에틸피리미딘-4-아민;
    4-아미노-6-(4-{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-에틸]-1H-이미다졸-2-일}-피페리딘-1-일)-피리미딘-5-카보니트릴;
    4-아미노-6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사미드;
    4-아미노-6-{4-[1-(2-아제틴-1-일-에틸)-4-시클로헥실-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴;
    4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-이소프로필아미노-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복실산 아미드;
    4-아미노-6-{4-[1-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복실산 아미드;
    4-아미노-6-(4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카복사미드;
    5-에틸-6-(4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민;
    4-아미노-6-{4-[1-(2-시클로펜틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복실산 아미드;
    4-아미노-6-{4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-메틸아미노-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복실산 아미드;
    5-에톡시-6-{4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-이소프로필아미노-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민;
    5-클로로-6-(4-(1-(2-(시클로프로필아미노)에틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민;
    6-(4-(1-(2-(에틸아미노)에틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-이소프로폭시피리미딘-4-아민;
    6-(4-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민;
    6-(4-(1-(2-(아제틴-1-일)에틸)-4-(2-이소프로필피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-5-비닐피리미딘-4-아민; 및
    6-(4-(1-(아제틴-3-일메틸)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일)시클로헥실)-5-이소프로필피리미딘-4-아민.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 또는 염의 용매 화합물을 활성 성분으로서 포함하고, 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 암 치료용 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 또는 염의 용매 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 암 치료에 사용되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 또는 염의 용매 화합물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제5항에 있어서,
    상기 암은 뇌, 폐, 결장, 유피낭종, 편평상피 세포, 방광, 위, 췌장, 유방, 두부, 경부, 신장, 콩팥, 간, 난소, 전립샘, 결장, 자궁, 직장, 식도, 고환, 부인과, 갑상샘 암, 흑색종, 혈액학적종양, 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병, 골수성 세포 백혈병, 신경교종 및 카포시 육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  11. 다음을 포함하는 별도 팩들로 이루어지는 세트(키트):
    효과적인 함량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 또는 염의 용매 화합물.
  12. 제1항에 따른 식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 사용가능한 염, 토우토머, 또는 스테레오아이소머의 제조방법에 있어서,
    a)다음 식의 화합물(LG 는 할로겐):
    Figure 112018131270276-pct00427

    는 염기성 조건하에서 다음 식의 중간체와 반응되어:
    b)
    Figure 112018131270276-pct00428

    식 c)의 화합물을 생성하는
    Figure 112018131270276-pct00429
    것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 삭제
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