KR20150124957A - 키나아제 활성의 조절인자로서 (6-[4-1h-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일]피리미딘-4-아민 유도체 - Google Patents

키나아제 활성의 조절인자로서 (6-[4-1h-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일]피리미딘-4-아민 유도체 Download PDF

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루옥시 란
시아오링 첸
유팡 샤오
바야드 알. 허크
안드레아스 구토폴로스
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메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 식 (I)에 따른 새로운 헤테로시클릭 아민, 이들의 제조 및 과증식성 질환, 예를 들어 암을 치료하는 용도를 제공한다.

Description

키나아제 활성의 조절인자로서 (6-[4-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-일]피리미딘-4-아민 유도체{6-[4-(1H-IMIDAZOL-2-YL)PIPERIDIN-1-YL]PYRIMIDIN-4-AMINE DERIVATIVES AS MODULATORS OF KINASE ACTIVITY}
본 출원은 2013년 3월 11일에 출원된 미국 가출원 USSN 61/776,440의 이점을 주장하고, 이의 내용은 참조로서 여기에 통합되어 있다.
본 발명은 포유류에서 암과 같은 과증식성 질환(hyperproliferative diseases)의 치료에 유용한 일련의 새로운 헤테로시클릭 아민에 관한 것이다. 포유류, 특히 인간의 과증식성 질환의 치료시 그러한 화합물의 용도 및 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 본 발명에 포함된다.
단백질 키나아제는 세포 내 광범위하게 다양한 신호 전달 과정을 제어할 수 있는 구조적으로 연관된 효소들의 커다란 패밀리들을 구성한다(Hardie, G. 및 Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA). 상기 키나아제는 그들이 인산화반응하는 기질에 의해 여러 패밀리들로 분류될 수 있다(e.g., 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질, 등).
시퀀스 모티프는 일반적으로 이들 키타나제 패밀리들 각각에 대응하는 것으로 확인되었다(e.g., Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knighton, et al., Science, 253:407-414 (1991); Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994)).
단백질 키나아제는 그들의 조절 메커니즘에 의해 특징될 수도 있다. 이들 메커니즘은, 예를 들어, 자기인산화반응(autophosphorylation), 다른 키나아제에 의한 인산기전이반응(transphosphorylation), 단백질-단백질 상호작용, 단백질-지질 상호작용 및 단백질-폴리뉴클레오티드 상호작용을 포함한다. 개별 단백질 키나아제는 하나 이상의 메커니즘으로 조절될 수도 있다.
키나아제는 이에 한정되지는 않지만, 세포의 증식, 분화, 아포토시스, 운동성(motility), 전사, 번역 및 다른 신호 전달 과정을 포함하는 많은 다른 세포 과정을, 표적 단백질에 인산기를 부가함으로써 조절한다. 이들 인산화반응 사건들은 표적 단백질 생물학적 기능을 조절 또는 조정할 수 있는 분자 온/오프 스위치로서 작동한다. 표적 단백질의 인산화반응은 다양한 외세포 신호(호르몬, 신경전달물질, 성장 및 분화 인자 등), 세포 주기 사건들, 환경적 또는 영양적 스트레스 등에 대한 반응으로 일어난다. 적당한 단백질 키나아제는 예를 들어 대사 효소, 조절 단백질, 수용체, 세포골격 단백질, 이온 채널 또는 펌프, 또는 전사인자를 활성화 또는 불활성화(직접적으로 또는 간접적으로) 시키는 신호 경로에서 기능한다. 단백질 인산화반응의 결함 제어로 인한 비제어적 신호전달은 예를 들어, 염증, 암, 알레르기/천식, 면역계의 질환 및 상태, 중추신경계의 질환 및 상태, 신생혈관생성(angiogenesis)을 포함하는 수 많은 질환에 연루되어 왔다.
단백질 키나아제 70S6K, 70 kDa 리보솜 단백질 키나아제 p70S6K(또한, S6K, p70/p85 S6 키나아제, p70/p85 리보솜 S6 키나아제 및 p70S6K으로 알려짐)은, 단백질 키나아제의 AGC 서브패밀리의 구성원이다. p70S6K는 포스파티딜리노시톨 3 키나아제(PI3K)/AKT 경로의 구성 요소인 세린-트레오닌 키나아제이다. p70S6K는 PI3K의 하류이며, 활성화는 수많은 미토겐, 호르몬 및 성장 인자들에 대한 반응으로 수 많은 사이트에서 인산화반응을 통해 일어난다. 라파마이신이 p70S6K 활성을 방해하도록 작용하기 때문에 p70S6K는 또한 mTOR-포함 복합체(mTOR-containing complex, TORC1)의 통제하에 있다. p70S6K는 PI3K하류 표적 AKT 및 PKCζ에 의해 조절된다. Akt는 직접적으로 TSC2를 인산화하고 불활성화하여, mTOR을 활성화시킨다. 게다가, 보르트만닌(Wortmannin)에 의해 저해되나 그러나 라파마이신에 의해서는 저해되지 않는 p70S6K의 돌연변이 인자를 가지고 한 연구에 의하면 PI3K 경로는 mTOR 활성의 조절과 무관하게 p70S6K에 영향을 미칠 수 있는 것을 암시한다.
효소 p70S6K는 S6 리보솜 단백질의 인산화반응에 의해 단백질 합성을 조절한다. S6 인산화반응은 번역 기구의 구성 요소를 암호화하는 mRNAs의 번역 증가와 관련이 있고, 이들 번역 기구는 리보솜 단백질 및 번역 신장 인자(translational elongation factor)을 포함하며, 이들의 발현 증가는 세포 성장 및 증식에 필수적이다. 이들 mRNA는 이들의 5'전사 개시(5'TOP 라함)에서 올리고피리미딤 트랙(oligopyrimidime track)을 포함하고, 이는 번역 수준에서 mRNA의 조절에 필수적인 것으로 나타났다.
번역에 대한 이들의 관련성외에, p70S6K 활성화는 또한 세포 주기 제어, 뉴런 세포 분화, 종양 전이에 중요한 세포 반응 및 세포 운동성의 조절, 면역 반응 및 조직 수선에 연루되어 왔다. p70S6K에 대한 항체는 랫 섬유아세포가 S 상으로 미토겐 반응 유도성 진입하는 것을 없애며, 이는 p70S6K 기능이 세포 주기에서 G1으로부터 S 상으로 진행하는데 필수적이라는 것을 나타낸다. 게다가, 리파마이신에 의한 세포 주기의 G1 에서 S 상에서의 세포 주기 증식의 억제는, 과인산화되고 활성화된 형태의 p70S6K를 생성하는 것을 금지시킨 결과로서 확인되었다.
아포토시스로부터 세포들의 보호 및 종양 세포 증식에서의 p70S6K의 역할은, 성장 인자 수용체 신호 전달, 종양 조직에서 과발현 및 활성화에 관여하는 것을 기초로 뒷받침된다. 예를 들어, 노턴 및 웨스턴 분석(Northern and Western analyses)은 pS6K 유전자의 증폭으로 mRNA 및 단백질 발현이 각각 상응하게 증가한다는 것을 밝혔다(Cancer Res. (1999) 59: 1408-11-Localization of pS6K to Chromosomal Region 17q23 and Determination of Its Amplification in Breast Cancer).
크로모솜 17q23은, 췌장, 방광 및 신경아세포종(neuroblastoma)과 같은 다른 암 종류뿐만 아니라, 1차 가슴 종양의 20% 이하, BRCA2 돌연변이를 포함하는 가슴 종양의 87% 및 BRCA1 돌연변이를 포함하는 종양의 50%까지 증폭된다(see M. Barlund, O. Monni, J. Kononen, R. Cornelison, J. Torhorst, G. Sauter, O.-P. Kallioniemi and Kallioniemi A., Cancer Res., 2000, 60:5340-5346). 유방암에서 17q23 증폭은 PAT1, RAD51C, PS6K, 및 SIGMA1B 유전자와 관련이 있는 것으로 나타났다(Cancer Res. (2000): 60, pp. 5371-5375).
p70S6K 유전자는 이 영역에서 증폭 및 과발현의 표적으로 확인되었고, 증폭과 나쁜 예후 사이에서 통계적으로 중요한 관련성이 관찰되었다. p70S6K 활성화를 임상적으로 방해한 것이 CCI-779 (라파마이신 에스테르), 상류 키나아제 mTOR의 저해제로 처리한 신장암(renal carcinoma) 환자에게서 관찰되었다. 질환 진행과 p70S6K 활성의 억제 사이에서 중요한 선형 관련성이 보고되었다. 에너지 스트레스에 대한 반응으로, 종양 서프레서 LKB1은 TSC1/2를 인산화하는 AMPK를 활성화하여, mTOR/p70S6K 경로를 불활성화시킬 수 있다. LKB1에서 돌연변이는 포이츠 제거스 증후군(Peutz-Jeghers syndrome, PJS)을 야기하고, 여기서 PJS를 갖는 환자는 일반 인구 집단보다 암 발전 가능성이 15배 더 높다. 게다가 폐 선암종(lung adenocarcinomas)의 1/3은 LKB1 불활성화 돌연변이를 품고 있다. P70S6K는 대사 질환 및 질병에 연관되어 있다. p70S6K의 부재는 인슐린 민감도를 증가시키면서 노화- 및 식사-유도성 비만(diet-induced obesity)에 대하여 보호하는 것으로 보고되었다. 비반, 당뇨, 대사 증후훈, 인슐린 저항성, 대사 질환 및 질환, 고혈당증(hyperglycemia), 아미노산과잉증(hyperaminoacidemia), 및 과지질증(hyperlipidmia)과 같은 대사 질환 및 질병에서 p70S6K의 역할은 다음 문헌들에 의해 뒷받침된다.
p70S6K 저해에 적당한 것으로 설명된 화합물들은 WO　03/064397, WO 04/092154, WO 05/054237, WO 05/056014, WO　05/033086, WO 05/117909, WO　05/039506, WO　06/120573, WO　06/136821, WO 06/071819, WO 06/131835, WO 08/140947, WO 10/056563, WO 10/093419, WO 12/013282, WO 12/016001 및 WO 12/069146에 개시되어 있다.
일 태양에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물(solvate), 염의 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다:
Figure pct00001
여기서 R1, R2, R3, R4, RA, 및 n 각각은 이하 정의된다.
본 발명의 목적은 카나아제 활성을 조절하는 새로운 화합물을 제공하는 것이다. 이 단백질 키나아제 조절은, 이에 한정되지는 않지만, 과증식성 질환 치료, 특히 상기 언급된 단백질 키나아제의 과활성과 관련된 질환, 예를 들어 포유류에서의 암과 같은 질환에 유용한 p70S6K 저해 및 Akt 저해를 포함하며, 그들의 용해성, 대사 청소(metabolic clearance) 및 생체이용율(bioavailability) 특성뿐만 아니라 그들의 활성과 관련하여 둘 다 모두 우수한 약물학적 성질을 갖는다.
결과적으로, 본 발명은 새로운 헤테로시클릭 아민 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 제공하고, 이들은 키나아제 저해제이고 상기 언급된 질환의 치료에서 유용하다.
일 태양에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다:
Figure pct00002
여기서:
R1은 Hal, LA, OH, O(LA), NH2 및/또는 NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, CO(LA), 또는 0, 1, 2, 3 또는 4 N 및/또는 O 원자 및 4, 5 또는 6, 7, 8, 9, 또는 10 골격 원자를 갖는 모노- 또는 비시클, 앨리패틱 또는 아로마틱 호모- 또는 헤테로시클이고, 이들은 서로 독립적으로 비치환, 또는 Hal, LA, OH, O(LA), NH2 및/또는 NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, CHO 및/또는 CO(LA) 또는 1, 2, 3 ,4, 5, 6, 7 또는 8 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지된 선형 또는 시클릭 알킬에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되고, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2기는 O 원자에 의해 및/또는 -NH-, NH(LA), -CO-, -NHCO- 또는 -CH=CH-기에 의해 대체될 수 있고, 및/또는 여기서 CH기는 -N-에 의해 대체될 수도 있고;
RA 는 H이거나; 또는 RA 및 R1는 이에 부착되는 원자와 함께 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원의 헤테로시클릭 링을 형성하거나, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원의 모노시클릭 헤테로아릴 링을 형성하고, 이들은 선택적으로 치환되고;
각 R2는 독립적으로 Hal, OH 또는 A이고;
A는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지된 알킬기이고, 여기서 1-4 H원자는 서로 독립적으로 Hal에 의해 대체될 수 있고;
R3는 H이거나, 또는 1, 2, 3 ,4, 5, 6, 7, 8 또는 9 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지된 선형 또는 모노- 또는 비시클릭 알킬기이고, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2기는 -O- 또는 -NH- 기에 의해 대체될 수 있고, 및/또는 여기서 하나 또는 두 개의 CH기는 -N-에 의해 대체될 수 있고, 및/또는 여기서 1, 2 또는 3 H 원자는 Hal 또는 OH에 의해 대체될 수 있고; 또는 R3 는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지된 알킬기이고, 이는 3-6 구성원의 헤테로시클릭 링에 의해 치환되고, 이는 선택적으로 더 치환될 수도 있고;
R4는 C5-10 아릴, 3-8 구성원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로 원자를 갖는 3-7 구성원의 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원의 모노시클릭 헤테로아릴 링이며; 이들 각각은 Hal, LA, OH, O(LA), NH2 및/또는 NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO 또는 CO(LA)에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되고;
LA는 1, 2, 3 또는 4 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지된, 포화 또는 부분적으로 불포화된 선형 탄화수소이며, 1, 2 또는 3H 원자가 Hal에 의해 대체될 수도 있고;
Hal는 F, Cl, Br 또는 I이고; 및
n는 1 또는 2이다.
특정 실시예에서, R1는 Hal, LA, OH, O(LA), NH2 및/또는 NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, 또는 CO(LA)이다. 특정 실시예에서, R1는 0, 1, 2, 3 또는 4 N 및/또는 O 원자 및 4, 5 또는 6, 7, 8, 9, 또는 10 골격 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭, 앨리패틱 또는 아로마틱 호모- 또는 헤테로시클이고, 이는 비치환 또는 서로 독립적으로 Hal, LA, OH, O(LA), NH2 및/또는 NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, CHO 및/또는 CO(LA)으로 모노-, 디- 또는 트리치환된다. 특정 실시예에서, R1는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지된 선형 또는 시클릭 알킬이고, 여기서 하나 또는 2개의 CH2 기가 O 원자에 의해 및/또는 NH-, NH(LA), -CO-, -NHCO- 또는 -CH=CH-기에 의해 대체될 수도 있고, 및/또는 CH 기가 -N-에 의해 대체될 수도 있다.
특정 실시예에서, R1는 CN, CONH2, Hal, O(LA), 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지된 선형 또는 시클릭 알킬이고, 여기서 하나 또는 2개의 CH2 기가 O 원자에 의해 및/또는 NH-, NH(LA), -CO-, -NHCO- 또는 -CH=CH-기에 의해 대체될 수도 있고, 및/또는 CH 기가 -N- 에 의해 대체될 수도 있다.
특정 실시예에서, R1는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 직쇄 또는 분지된 펜틸, 또는 직쇄 또는 분지된 헥실이다.
특정 실시예에서, R1는 다음 화학식들로부터 선택된다.
화학식: 화학식(I)에서 R 1 의 치환기:
Figure pct00003
특정 실시예에서, 각각의 R2 는 독립적으로 Hal이다. 특정 실시예에서, 각 R2 는 독립적으로 OH이다. 특정 실시예에서, 각 R2는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6 C 원자를 갖는 비분지된 또는 분지된 알킬기이고, 여기서 1-4 H 원자는 서로 독립적으로 Hal에 의해 대체될 수 있다.
특정 실시예에서, 각 R2는 독립적으로 Hal, OH, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 직쇄 또는 분지된 펜틸, 또는 직쇄 또는 분지된 헥실이다.
특정 실시예에서, 각 R2는 독립적으로 F, OH, 또는 메틸이다.
특정 실시예에서, R3은 H이다.
특정 실시예에서, R3는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 C 원자를 갖는 비분지된 또는 분지된 선형 또는 모노- 또는 비시클릭 알킬기이고, 여기서 하나 또는 2 개의 CH2 기는 -O-, 또는 -NH- 기에 의해 대체될 수 있으며, 및/또는 여기서 하나 또는 2개의 CH기는 -N-에 의해 대체될 수 있고, 여기서 1, 2 또는 3 H 원자는 Hal 또는 OH에 의해 대체될 수도 있다.
특정 실시예에서, R3는 1, 2, 3, 4, 5, 6 C 원자를 갖는 비분지된 또는 분지된 알킬기이고, 이는 3-6 구성원의 헤테로시클릭 링에 의해 치환되고, 이는 선택적으로 더 치환될 수도 있다. 특정 실시예에서, 상기 치환된 헤테로시클릭 링은 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 헥사히드로피리미딘, 또는 헥사히드로피리다진이다.
특정 실시예에서, R3는 화학식들로부터 선택된다.
화학식: 화학식(I)에서 R 3 의 치환기:
Figure pct00004
특정 실시예에서, R4 는 C5-10 아릴, 3-8 구성원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원의 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로 원자를 갖는 5-6 구성원의 모노시클릭 헤테로아릴링이고; 이들 각각은 Hal, LA, OH, O(LA), NH2 및/또는 NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO 또는 CO(LA)에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환된다.
특정 실시예에서, R4는 C5-10 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로 원자를 갖는 5-6 구성원의 모노시클릭 헤테로아릴링이며; 이들 각각은 Hal, LA, OH, O(LA), NH2 및/또는 NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO 또는 CO(LA)에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환된다.
특정 실시예에서, R4는 페닐 또는 피리딜이고; 이들 각각은 Hal, LA, OH, O(LA), NH2 및/또는 NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO 또는 CO(LA)에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환된다.
특정 실시예에서, R4는 화학식들로부터 선택된다.
화학식: 화학식(I)에서 R 4 의 치환기:
Figure pct00005
특정 실시예에서, RA는 H이다.
특정 실시예에서, RA 및 R1는 이에 부착되는 원자와 함께, 질소, 산소, 또는 황로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 구성원의 헤테로시클릭 링을 형성한다. 특정 실시예에서, RA 및 R1 는 이에 부착되는 원자와 함께, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원의 모노시클릭 헤테로아릴 링을 형성한다.
특정 실시예에서, RA 및 R1은 이에 부착되는 원자와 함께, 5-구성원의 헤테로아릴 링을 형성하고; 이는 선택적으로 치환된다.
특정 실시예에서, RA 및 R1는 함께
Figure pct00006
을 형성한다.
일반적으로, 한번 이상 나타나는 모든 잔기들은 동일하거나 또는 다를 수 있으며, 즉 서로 독립적이다.
특정 실시예에서, 본 발명은 화학식(II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 혀용가능한 염을 제공하며:
Figure pct00007
여기서 각각의 R1, R2, R3, 및 R4는 상기 정의된 것과 같으며 상기 및 이하의 실시예, 클래스 및 서브클래스에 설명된 것들 단독 또는 조합한 것과 같다.
특정 실시예에서, 화학식(II)의 화합물은 라세믹이다. 특정 실시예에서, 화학식(II)의 화합물은 키럴이다. 특정 실시예에서, R2는 F이다. 특정 실시예에서, R2는 메틸이다.
특정 실시예에서, 본 발명은 화학식(III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며:
Figure pct00008
여기서 각각의 R1, R2, R3, 및 R4는 상기 정의된 바와 같으며, 상기 및 이하 실시예, 클래스 및 서브클래스에 설명된 것 단독으로 또는 조합한 것과 같다.
특정 실시예에서, 화학식 (III)의 화합물은 라세믹이다. 특정 실시예에서, 화학식(III)의 화합물은 키럴이다. 특정 실시예에서, R2는 F이다. 특정 실시예에서, R2는 메틸이다.
특정 실시예에서, 본 발명은 화학식(IV)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며:
Figure pct00009
여기서 각각의 R1, R2, R3, 및 R4는 상기 정의된 바와 같으며, 상기 및 이하 실시예, 클래스 및 서브클래스에 설명된 것 단독으로 또는 조합한 것과 같다.
특정 실시예에서, R2는 OH이다.
특정 실시예에서, 본 발명은 화학식(V)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며:
Figure pct00010
여기서 각각의 R2, R3, R4, 및 n는 상기 정의된 바와 같으며, 상기 및 이하 실시예, 클래스 및 서브클래스에 설명된 것 단독으로 또는 조합한 것과 같다.
특정 실시예에서, R2 는 F이다.
또 다른 실시예에서 본 발명은 화학식(I)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그들을 제공하며 이들은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
4-아미노-6-{3,4-cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴 (라세믹) ("1");
4-아미노-6-{3,4-cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드 (라세믹) ("2");
4-아미노-6-[(3R,4S)-4-[1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다졸-2-일]-3-플루오로-1-피페리딜]피리미딘-5-카복사미드 (키럴) ("3");
4-아미노-6-[(3S,4R)-4-[1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다졸-2-일]-3-플루오로-1-피페리딜]피리미딘-5-카복사미드 (키럴)("4");
4-아미노-6-{3,4-cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-메틸-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴 (라세믹) ("5");
4-아미노-6-{3,4-cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-메틸-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드 (라세믹) ("6");
4-아미노-6-{3,4-trans-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴 (라세믹) ("7");
4-아미노-6-{3,4-trans-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드 (라세믹) ("8");
4-아미노-6-{3,4-cis-4-[1-(2-디메틸아미노에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)이미다졸-2-일]-3-플루오로-1-피페리딜]}-피리미딘-5-카보니트릴(라세믹)("9");
6-{3,4-cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-클로로-피리미딘-4-일아민 (라세믹)("10");
6-{3,4-trans-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-클로로-피리미딘-4-일아민 (라세믹)("11");
5-클로로-6-{3,4-cis--4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민(라세믹)("12");
6-{3,4-cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-에틸-피리미딘-4-일아민 (라세믹)("13");
4-아미노-6-{3,4-cis-4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴 (라세믹)("14");
4-아미노-6-{3,4-cis-4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴 (라세믹)("15");
6-{3,4-cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-에톡시-피리미딘-4-일아민 (라세믹)("16");
6-{cis-4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 (라세믹)("17");
4-아미노-6-{cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴 (라세믹) ("18");
4-아미노-6-{cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복실산 아미드 (라세믹)("19");
4-아미노-6-{(3S, 4R)-4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복실산 아미드(키럴)("20");
4-아미노-6-{(3R,4S)-4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복실산 아미드(키럴)("21");
6-{(3R,4S)-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-에톡시-피리미딘-4-일아민 (키럴)("22");
6-{(3S,4R)-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-에톡시-피리미딘-4-일아민(키럴)("23");
6-{cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민(라세믹)("24");
5-클로로-6-cis-4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민 (라세믹)("25");
6-{cis-3-플루오로-4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민(라세믹)("26");
4-아미노-6-{(3R,4S)-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복실산 아미드 (키럴)("27");
4-아미노-6-{(3S,4R)-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복실산 아미드(키럴)("28");
5-클로로-6-{(3R,4S)-4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민 (키럴)("29");
5-클로로-6-{(3S,4R)-4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민 (키럴)("30");
6-{(3S,4R)-4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민(키럴)("31");
6-{(3R,4S)-4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민(키럴)("32");
6-{cis-4-[1-(2-아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 (라세믹)("33");
6-{(3S,4R)-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민(키럴)("34");
6-{(3R,4S)-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 (키럴) ("35");
6-{(cis-4-[1-(2-아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-클로로-피리미딘-4-일아민 (라세믹)("36");
6-{cis-3-플루오로-4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-이소프로필아미노-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민(라세믹) ("37");
6-{cis-3-플루오로-4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-메틸아미노-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 (라세믹)("38");
6-{cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-이소프로폭시-피리미딘-4-일아민(라세믹)("39");
4-아미노-6-{(3R,4S)-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴 (키럴)("40");
6-{cis-4-[1-아제티딘-3-일메틸-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 (라세믹) ("41");
cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴 (라세믹) ("42");
cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(2-트리플루오로메틸-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴 (라세믹)("43");
4-아미노-6-{4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-4-히드록시-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴("44");
1-(6-아미노-5-이소프로필-피리미딘-4-일)-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-4-올("45");
1-(6-아미노-5-에틸-피리미딘-4-일)-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-4-올("46");
1-(6-아미노-5-클로로-피리미딘-4-일)-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-4-올("47");
4-아미노-6-{4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3,3-디플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴("48");
4-아미노-6-{4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3,3-디플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복실산아미드("49"); 및
6-{4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3,3-디플루오로-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민("50").
본 발명의 화합물들은 프로드러그 화합물의 형태일 수 있다.
"프로드러그 화합물"은 예를 들어 산화, 환원, 가수분해 등에 의해 생체 내에서 생리학적 조건하에서 본 발명에 따른 생물학적으로 활성인 화합물로 전환되는 유도체를 의미하며, 각각은 효소적으로 또는 효소 관련성 없이 수행된다. 프로드러그 예들은 본 발명의 화합물에서 아미노기가 아실화, 알킬화 또는 인산화된 화합물, 예를 들어 에이코사노일아미노(eicosanoylamino), 알라닐아미노, 피발로일옥시메틸아미노이거나, 히드록실기가 아세틸화, 알킬화, 인산화되거나 또는 보레이트로 전환된 화합물, 예를 들어 아세틸옥시, 팔미토일옥시, 피발로일옥시, 숙시닐옥시, 푸마릴옥시, 알라닐옥시이거나 또는 상기 카복실기가 에스테르화 또는 아미드화되거나, 또는 여기서 설피드릴기가 담체 분자와 디설파이드 브릿지, 예를 들어 펩티드를 형성하여, 약물을 표적 및/또는 세포의 시토졸에 선택적으로 전달한다. 이들 화합물들은 공지된 방법에 따라 본 발명의 화합물들로부터 제조될 수 있다. 프로드러그의 다른 예들은, 본 발명의 화합물의 카복실레이트가 예를 들어 알킬-, 아릴-, 콜린- , 아미노, 아실옥시메틸에스테르, 리놀레노일-에스테르로 전환되는 화합물들이다.
본 발명의 화합물들의 대사산물들 또한 본 발명의 범위 내이다.
토토메리(tautomerism), 예를 들어 본 발명의 화합물 또는 이들의 프로드러그의 케토-엔올 토토메리가 일어날 때, 각 개별 형태, 예를 들어 케토 또는 엔올 형태는 별도로 그리고 특정 비의 혼합물로 함께 청구된다. 동일한 원리가 스테레오아이소머, 예를 들어 엔안티오머, cis/trans 아이소머, 컨포머(conformer) 등에도 적용된다. 원한다면, 아이소머는 예를 들어 액상 크로마토그래피와 같은 당해 기술분야의 잘 알려진 방법으로 분리될 수 있다. 동일한 원리가 엔안티오머에도 적용되며 예를 들어 키럴 정지상(stationary phase)들을 사용하는 것에 의해 적용된다. 추가적으로 엔안티오머는 이들을 디아스테레오머로 전환시켜, 즉 엔안티오머적으로 순수한 보조 화합물과 결합, 이어서 얻어진 디아스테레오머의 분리 및 보조 잔기의 분리에 의해 분리될 수도 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물의 임의의 엔안티오머는 광학적으로 순수한 출발 물질을 사용하는 스테레오선택적 합성법으로 얻어질 수도 있다.
본 발명의 화합물들은 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 형태일 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 약제학적으로 허용가능한 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 의미하며, 무기 염기 또는 산 및 유기 염기 또는 산을 포함한다. 본 발명의 화합물들이 하나 이상의 산성 또는 염기성기를 포함하는 경우에, 본 발명은 또한 이들의 대응하는 약제학적으로 또는 독물학상으로 허용가능한 염, 특히 그들의 약제학적으로 이용가능한 염을 포함한다. 그러므로, 산성기를 포함하는 본 발명의 화합물은 염 형태로 존재할 수 있고, 본 발명에 따라, 예를 들어 알카리 금속염, 알칼린 토금속염 또는 암모늄 염으로서 사용될 수 있다. 그러한 염의 보다 정확한 예들은 소듐염, 포타슘염, 칼슘염, 마그네슘염, 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예를 들어 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산의 염을 포함한다. 하나 이상의 염기성기, 즉 양성자화될 수 있는 기를 포함하는 본 발명의 화합물은 염의 형태로 존재할 수 있고, 무기산 또는 유기산과의 그들의 부가염 형태로 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 적당한 산의 예는 염산, 브롬산, 인산, 황산, 질산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 젖산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜린산, 푸마르산, 말레산, 말산, 술파민산(sulfaminic acid), 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산, 및 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 알려진 다른 산들을 포함한다. 본 발명의 화합물들이 분자 내에 산성 및 염기성기를 동시에 포함하면, 본 발명은 또한 상기 언급된 염 형태 외에, 분자 내염(inner salt) 또는 베타인(Zwitterions)을 포함한다. 각각의 염들은 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 알려진 관례적인 방법에 의해, 예를 들면 이들을 용매 또는 분산액 내에서 유기 또는 무기산 또는 염기와 접촉시키거나, 또는 다른 염들과 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 얻어질 수 있다. 본 발명은 또한, 본 발명의 화합물들의 모든 염들을 포함하며, 이들은 낮은 생리적 접합성으로 인하여 약제에서 사용되기에 직접적으로 적합하지 않지만, 예를 들어 화학 반응 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 제조에서 중간체로서 사용될 수 있다.
용어 "치환된"은 바람직하게는 상기 언급된 치환기들에 의한 치환에 관한 것이며, 여기서 다르게 언급되지 않는 한 다수의 다른 정도의 치환이 가능하다.
이들 화합물들의 모든 생리학적으로 허용가능한 염들, 유도체들, 용매화물들, 염의 용매화물들 및 스테레오아이소머들과 모든 비의 이들의 혼합물들 또한 본 발명에 따른다.
화학식(I)의 화합물들은 키럴성의 하나 이상의 중심을 갖는다. 이들은 따라서 다양한 엔안티오머 형태로 발생하고, 라세믹 또는 광학적으로 활성 형태일 수 있다. 본 발명은 그러므로 또한 이들 화합물들의 광학적으로 활성 형태(스테레오아이소머), 엔안티오머, 라세미체, 디아스테레오머 및 수화물 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 라세미체 또는 스테레오아이소머의 약제학적 활성이 다를 수도 있기 때문에, 엔안티오머를 사용하는 것이 바람직할 것이다. 이러한 경우에, 최종 생성물 또는 중간체일지라도 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 알려진 화학적 또는 물리적 측정법으로 엔안티오머 화합물로 분리되거나 합성에서 그러한 것으로 또한 사용될 수 있다.
라세믹 아민의 경우에, 광학적으로 활성 분리시약(resolving agent)과의 반응에 의해 혼합물로부터 디아스테레오머가 형성된다. 적당한 분리시약의 예로는 광학적으로 활성산, 예를 들어 R 및 S 형태의 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 젖산, 적당하게 N-보호된 아미노산(예를 들어, N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠술포닐프롤린), 또는 다양한 광학적으로 활성 캄포르술폰산이 있다. 또한 과학적으로 활성 분리시약(예를 들어 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로오스 트리아세테이트 또는 탄수화물의 다른 유도체 또는 실리카겔 상에 고정된 키럴적으로 유도된 메타아크릴레이트 폴리머)의 보조와 함께 크로마토그래피적 엔안티오머 분리가 유리하다. 이러한 목적을 위하여 적당한 용리액은 수성 또는 알코올성 용매 혼합물, 예를 들어, 헥산/이소프로판올/아세토니트릴을 예를 들어 82:15:3의 비로 혼합한 혼합물이다. 에스테르기(예를 들어 아세틸에스테르)를 포함하는 라세미체의 분리 방법은 효소 사용, 특히 에스타레제를 사용하는 것이다.
게다가, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 활성 성분으로서 본 발명의 화합물, 또는 이들의 프로드러그, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
"약제학적 조성물"은 하나 이상의 활성 성분, 및 담체를 제조하는 하나 이상의 불활성 성분뿐만 아니라 어느 2개 이상의 성분들의 조합, 복합체화 또는 응집화로 인하여, 또는 하나 이상의 성분들의 분리, 또는 하나 이상의 성분들의 다른 종류의 반응 또는 상호작용으로 인하여 직접적으로 또는 간접적으로 얻어진 임의의 생성물을 의미한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명에 따른 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 제조된 임의의 조성물을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 하나 이상의 다른 화합물, 예를 들어 본 발명의 하나 이상의 추가적 화합물, 또는 프로드러그 화합물 또는 다른 p70S6K 저해제를 추가적으로 포함한다. 임의의 주어진 경우에서 가장 적당한 경로는 활성 성분의 성질 및 치료될 상태의 성질 및 심각성에 따라 달라질 것이지만, 약제학적 조성물은 경구, 직장, 국부, 비경구 (피하, 근육 내, 및 정맥을 포함), 눈 (안과), 폐 (코 또는 구강 흡입), 또는 코 투여에 적당한 조성물을 포함한다. 이들은 단위 복용 형태로 편리하게 제시되고 약제학 분야에서 잘 알려진 임의의 방법으로 제조될 수도 있다.
일 실시예에서, 상기 화합물 및 약제학적 조성물은 뇌, 폐, 결장, 유표피(epidermoid), 편평세포(squamous cell), 방광, 위, 췌장, 가슴, 머리, 목, 신장, 콩팥, 간, 난소, 전립샘, 대장(colorectal), 자궁, 직장, 식도, 고환, 부인과, 갑상선 암, 흑색종(melanoma), 혈액 악성 종양, 예를 들어 급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukemia), 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병, 골수성 세포 백혈병, 신경교종, 카포시 육종, 또는 임의의 다른 종류의 고형 또는 액체 종양과 같은 암 치료를 위한 것이다. 바람직하게는, 치료될 암은 가슴, 대장, 폐, 전립샘 또는 췌장 암 또는 교모세포종(glioblastoma)으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 p70S6K의 과활성과 관련된 과증식성 질환뿐만 아니라 포유류에서 p70S6K 캐스케이드에 의해 조절된 질환, 또는 암 및 염증과 같은 비정상적 증식에 의해 조절된 질환과 관련된 과증식성 질환의 치료용 약제 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 치료학적으로 효과적인 함량의 본 발명의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 수화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 포유류의 혈관형성(vasculogenesis) 또는 신생혈관생성과 관련된 질환 치료용 화합물 또는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일 실시예에서, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 종양 신생혈관생성, 만성 염증성 질환, 예를 들어 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 피부 질환, 예를 들어 건선(psoriasis), 습진, 및 경피증(sclerodema), 당뇨병, 당뇨망막병증(diabetic retinopathy), 미숙아망막증(retinopathy of prematurity) 및 노인황반변성(age-related macular degeneration)으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 것이다.
본 발명은 또한 일정 함량의 본 발명의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 프로드러그를, 일정 함량의 다른 항암 치료제와 함께 포함하는, 포유류에서 비정상적 세포 성장을 저해하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 여기서 상기 화합물, 염, 용매화물, 또는 프로드러그, 및 화학적 치료제의 함량은 함께 비정상적 세포 성장을 저해하는데 효과적인 함량이다. 많은 항암 치료제는 현재 당해 기술분야에 알려져 있다. 일 실시예에서, 항암 치료제는 유사분열저해제(mitotic inhibitor), 알킬화제, 대사길항물질(anti-metabolites), 삽입항생제(intercalating antibiotics), 성장 인자 저해제, 세포 주기 저해제, 효소, 토포아이소머라제 저해제, 생체반응조절물질(biological response modifiers), 항호르몬, 신생혈관생성 저해제, 및 항안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학치료제이다. 또 다른 실시예에서 상기 항암 치료제는 베바시주맵(bevacizumab), CD40-특이적 항체, chTNT-1/B, 데노수맵(denosumab), 자놀리무맵(zanolimumab), IGF1R-특이적 항체, 린투주맵(lintuzumab), 에드레콜로맵(edrecolomab), WX G250, 리툭시맵(rituximab), 티실리무맵(ticilimumab), 트라스투주맵(trastuzumab) 및 세툭시맵(cetuximab)으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체이다. 또 다른 실시예에서, 상기 항암 치료제는 또 다른 단백질 키나아제의 저해제, 예를 들어 Akt, Axl, Aurora A, Aurora B, dyrk2, epha2, fgfr3, igf1r, IKK2, JNK3, Vegfr1, Vegfr2, Vegfr3 (Flt-4로 또한 알려짐), KDR, MEK, MET, Plk1, RSK1, Src, TrkA, Zap70, cKit, bRaf, EGFR, Jak2, PI3K, NPM-Alk, c-Abl, BTK, FAK, PDGFR, TAK1, LimK, Flt-3, PDK1 및 Erk이다.
본 발명은 또한 포유류에서 비정상적 세포 성장을 저해하거나 또는 과증식성 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 방사선 치료와 병행하여 포유류에 일정 함량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 용매화물 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 본 발명의 화합물, 염, 용매화물, 또는 프로드러그의 함량은, 방사선 치료와 병행하여 포유류에서 과증식성 질환을 치료하거나 또는 비정상적 세포 성장을 저해하는데 효과적인 함량이다. 방사선 치료 투여를 위한 기술들은 당해 기술분야에 알려져 있으며, 이들 기술들은 여기 설명된 병행 치료법으로 사용될 수 있다. 병행 치료법에서 본 발명의 화합물의 투여는 여기 설명된 것처럼 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물은 비정상적 세포를, 그러한 세포들의 성장을 죽이거나 및/또는 저해할 목적의 방사선 치료에 보다 민감하게 만들 수 있다.
따라서, 본 발명은, 일정량의 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 용매화물 또는 프로드러그를 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 방사선 치료에 대해 포유류의 비정상적 세포를 민감하게 하는 방법에 관한 것으로, 여기서 효과적인 함량은 방사선 치료에 대해 비정상적 세포를 민감하게 하는 함량이다. 상기 방법에서 상기 화합물, 염, 또는 용매화물의 함량은 여기 설명된 화합물의 효과적인 함량을 알아내는 수단에 따라 결정될 수 있다. 본 발명은 또한 일정 함량의 본 발명의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 이들의 프로그러그, 또는 이들의 동위원소적으로 표지된 유도체, 및 일정 함량의 항-신생혈관생성제, 신호 전달저해제 및 항증식제로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함하는 포유류에서 비정상적 세포 성장을 저해하는 방법에 관한 것이다.
실제 사용에서, 본 발명의 화합물들은 종래 약제학적 조제 기술에 따라 약제학적 담체와 친화적 혼합물로 활성 성분으로서 조합될 수 있다. 상기 담체는 투여, 예를 들어, 경구 투여 또는 비경구 투여(정맥 포함)를 위해 원하는 제제 형태에 따라 광범위하게 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 복용 형태용 조성물을 제조할 때, 유용한 약제학적 매체 중 임의의 것, 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 착향료, 방부제, 착색제 등이 사용될 수 있다. 경구형 액상 제제의 경우에, 유용한 약제학적 매체 어느 것이라도, 셔스펜션, 엘릭시르 및 용액; 또는 예를 들면 전분, 당류, 미세결정 셀룰로오스, 희석액, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 담체가 사용될 수도 있다. 경구형 고형 제제의 경우에, 상기 조성물은 예를 들면, 분말, 경질 및 연질 캡슐 및 정제와 같은 형태를 취할 수 있고, 상기 고형 경구형 제제가 액상 제제 보다 바람직하다.
이들의 투여 용이성 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구형 복용 단위 형태를 대표하고, 이 경우에 고형 약제학적 담체가 확실하게 사용된다. 원한다면 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술로 코팅될 수도 있다. 그러한 조성물 및 제제는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 포함하여야만 한다. 이들 조성물에서 활성 화합물의 퍼센트는 물론 변화될 수 있고 단위 중량의 약 2% 내지 60% 사이가 편리하다. 그러한 치료학적으로 유용한 조성물에서 활성 화합물의 함량은 효과적인 복용이 얻어지도록 하는 것이다. 상기 활성 화합물은 또한 코 내로 예를 들면, 액체 점액 또는 스프레이로 투여될 수 있다.
상기 정제, 필, 캡슐 등은 또한 트라가칸스검(gum tragacanth), 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 디칼슘포스페이트와 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산과 같은 붕해제; 마그네슘스테아레이트와 같은 윤활제; 및 슈크로오스, 락토오스 또는 사카린과 같은 감미제를 포함할 수도 있다. 복용 단위 형태가 캡슐일 때, 상기 종류의 물질이외에 지방성 오일과 같은 액상 담체를 더 포함할 수도 있다.
다양한 다른 물질들이 코팅 또는 복용 단위의 물리적 형태를 보정하기 위해 존재할 수도 있다. 예를 들어, 정제는 셀락(shellac), 당류 또는 둘 다로 코팅될 수도 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 상기 활성 성분 외에 감미제로서 슈크로오스, 방부제로서 메틸 및 프로필파라벤, 체리 또는 오렌지 향과 같은 염료 및 착향료를 포함할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 비경구적으로 투여될 수도 있다. 이들 활성 화합물의 용액 또는 셔스펜션은 히드록시-프로필셀룰로오스와 같은 계면활성제와 적당하게 혼합된 물 내에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 오일 내에서 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물에서 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 일반 조건 하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위하여 방부제를 포함한다.
주사가능한 용도로 적당한 약제학적 형태들은 멸균 수성 용액 또는 분산액, 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제제용 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 상기 형태들은 멸균되어야만 하며 주사성이 용이할 정도로 유동적이어야만 한다. 제조 및 저장 조건 하에서 안정하여야만 하고 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대하여 보존되어야만 한다. 담체는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올 (e.g., 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적당한 혼합물, 및 식물성 오일을 포함하는 용매 또는 분산 매체일 수 있다. 임의의 적당한 투여 경로가 사용되어 효과적인 용량의 본 발명의 화합물을 포유류, 특히 인간에게 제공할 수 있다. 예를 들면, 경구, 직장, 국부, 비경구, 눈, 폐, 코 등이 사용될 수 있다. 복용 형태는 정제, 트로키(troche), 분산액, 서스펜션, 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 등을 포함한다. 바람직하게 본 발명의 화합물은 경구적으로 투여된다.
사용된 활성 성분의 효과적인 복용량은 사용된 특정 화합물, 투여의 모드, 치료될 상태 및 치료될 상태의 심각성에 따라 변화될 수도 있다. 그러한 복용량은 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 확인될 수도 있다.
본 발명의 화합물들이 필요해지는 암, 염증 또는 다른 증식성 질환을 치료 또는 예방할 때, 일반적으로 만족스러운 결과들은 본 발명의 화합물이 매일 복용량이 동물 체중의 kg 당 약 0.01mg 내지 약 100mg으로 투여되는 것이며, 바람직하게는 단일 매일 복용양으로 주어진다. 대부분 커다란 포유류에 대해서는 총 매일 복용량이 약 0.2mg 내지 약 2000mg, 바람직하게는 약 0.5mg 내지 약 1000mg이다. 70kg 성인의 경우에, 총 매일 복용량은 약 0.5mg 내지 약 1000mg 이다. 이들 언급된 복용량 요법은 최적의 치료 반응을 제공하기 위하여 조절될 수 있다.
본 발명은 또한 다음의 별도 팩으로 구성된 세트(키트)에 관한 것이다:
a) 효과적인 함량의 본 발명에 따른 화합물 또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그, 및
b)효과적인 함량의 추가 약제 활성 성분.
상기 세트는 적당한 용기, 예를 들어 병, 백(bag) 또는 앰플을 포함한다. 상기 세트는, 예를 들어 별도의 앰플을 포함하며, 각각은 효과적인 함량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이들의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 스테레오아이소머, 모든 비의 이들 혼합물, 및 효과적인 함량의 추가 약제 활성 성분을 분해되거나 또는 냉동 건조된 형태로 포함한다.
또 다른 실시예에서 본 발명은 활성 성분으로서 화학식(I)에 따른 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물 또는 약제를 설명한다.
또 다른 실시예에서 본 발명은 암을 치료하는 데 사용되는 화학식(I)에 따른 화합물을 포함하는 화합물, 약제학적 조성물 또는 약제의 용도를 설명한다.
또 다른 실시예에서 본 발명은 암 치료용 약제의 제조를 위한 화학식(I)에 따른 화합물을, 이를 포함하는 약제학적 조성물 또는 약제의 용도를 설명한다.
또 다른 실시예에서 본 발명은 화학식 (I)에 따른 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물 또는 약제를 대상에 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법을 설명한다. 특정 실시예에서 상기 암은 뇌, 폐, 결장, 유표피, 편평세포, 방광, 위, 췌장, 가슴, 머리, 목, 신장, 콩팥, 간, 난소, 전립샘, 대장, 자궁, 직장, 식도, 고환, 부인과, 갑상선 암, 흑색종, 혈액 악성 종양, 예를 들어 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병, 골수성 세포 백혈병, 신경교종 및 카포시 육종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 다음 별도의 팩을 포함하는 세트(키트)를 설명한다: a) 효과적인 함량의 화학식(I)에 따른 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그, 및 b) 효과적인 함량의 추가 약제 활성 성분.
실험 부분
본 출원에서 나타나는 일부 약어는 다음과 같다:
약어
지정
ACN 아세토니트릴
AcOH 아세트산
AIBN 아조비스이소부티로니트릴
ATP 아데노신 트리포스페이트
B 브로드피크
Bop-Cl Bis(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드
Conc. 농축됨
D 더블릿
DCM 디클로로메탄
DCE 디클로로에탄
DMAP 디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DIEA/DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DTT 디티오트레이톨
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
equiv./eq. 당량
Et 에틸
h/hr 시간
HEPES 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산
HPLC 고압액체크로마토그래피
LC/MS 질량분석법과 결합된 액체크로마토그래피
LiOH 리튬 히드록시드
m 멀티플릿
M 분자 이온
m/z 비전하(Mass-to-charge ratio)
Me 메틸
MeOH 메탄올
min 분
MS 질량 분석법
N 노르말 (농도 단위)
NaOH 소듐 히드록시드
NBS N-브로모숙신이미드
NMO 4-메틸모르폴린 N-옥시드
NMP N-메틸-2-피롤리돈
NMR 핵자기공명
PG 보호기
psi 단위 인치당 파운드
PyBOP (벤조트리아졸--1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
q 사중항 (또는 쿼르텟)
Rf 체류 인자
RT/rt 실온
Rt. 체류 시간
s 싱글릿
T3P 프로필포스포닉 앤히드라이드
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
Tert 3차
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THAB 테트라헥실암모늄 브로마이드
THF 테트라히드로푸란
UV 자외선
VIS 가시광선
본 발명의 화합물은 다음 반응식 및 실시예의 절차에 따라 적당한 물질을 사용하여 제조될 수 있으며, 이어지는 특정 실시예에 의해 추가로 예시된다.
게다가, 여기 설명된 절차를 사용하여, 당해 기술분야의 통상의 기술과 결합하여, 여기 청구된 본 발명의 추가적 화합물들은 용이하게 제조될 수 있다. 실시예들에 설명된 화합물들은, 그러나 본 발명으로서 고려되는 종류만을 형성하는 것으로 구성된 것은 아니다. 실시예들은 본 발명의 화합물의 제조에 대해 보다 상세한 설명을 제공한다. 당해 기술분야의 통상의 기술자들은 다음 제조 과정의 조건 및 공정을 알려진 방법으로 변화시켜 이들 화합물을 제조하는데 사용할 수 있다는 것을 쉽게 이해할 것이다.
본 화합물들은 상술한 바와 같이 그들의 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 일반적으로 분리된다. 분리된 염에 대응하는 아민-없는 염기는 수성 소듐 히드로겐카보네이트, 소듐카보네이트, 소듐히드록시드 및 포타슘히드록시드와 같은 적당한 염기로 중성화, 및 유리된 아민-없는 염기를 유기 용매로 추출, 이어서 증발시켜 얻어질 수 있다. 이러한 방법으로 분리된 아민-없는 염기는 유기 용매에 용해시키고, 이어서 적당한 산의 첨가 및 연속해서 증발, 침전 및 재결정화하여, 다른 약제학적으로 허용가능한 염으로 더 변환될 수 있다.
본 발명은 이에 한정되지는 않지만 다음 반응식 및 실시예에 설명된 특정 실시예를 참조로 하여 설명될 것이다. 상기 반응식에서 달리 지정하지 않는한, 변수들은 상술한 것과 같은 의미를 갖는다. 달리 특정되지 않는한, 모든 개시 물질들은 상업적 공급업자로부터 얻어지며 추가 정제없이 사용된다. 달리 특정되지 않는 한, 모든 온도는 ℃로 표현되며 모든 반응은 실온에서 수행된다. 화합물들은 실리카 크로마토그래피 또는 제조용 HPLC로 정제되었다.
본 발명은 또한 이후 설명된 반응식 및 작용 실시예에 따라 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
중간체와 목적 생성물 화합물을 설명하는 합성 반응식
피페리딘 중간체는 반응식 1 및 반응식 2에 개요된 합성법에 따라 제조된다.
반응식 1
Figure pct00011
치환된-피페리딘-1,4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 1a 를 염기 존재하에서 1-치환된-2-브로모에타논 1b과 반응시켜 에스테르 1c를 제공하고, 이는 암모늄 아세테이트와 반응시켜 이미다졸 유도체 1d를 제조하였다. DMF 내 소듐히드라이드의 존재 하에서 1d 를 2-(2-브로모-에톡시)-테트라히드로피란으로 알킬화하고, 메탄올 내의 p-톨루엔술폰산으로 탈보호하여, 알콜 1e을 제조하였다. 알콜 1e을 메탄술포네이트 중간체와 이후 Boc 보호된 아민으로 변환시키고, 이를 탈보호하여 피페리딘 유도체 1f를 얻었다.
반응식 2
Figure pct00012
2-브로모-1-(4-플루오로-3-메틸페닐)-에타논 2a을 염기 존재하에서 4-히드록시-피페리딘-1,4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르과 반응시켜 에스테르 2b를 제공하고, 이후 암모늄 아세테이트와 반응시켜 이미다졸 유도체 2c를 제조하였다. TBDMSCl으로 히드록실기를 보호하여 화합물 2d를 제공하고, 이를 DMF 내 소듐히드라이드의 존재 내에서 2-(2-브로모-에톡시)-테트라히드로피란으로 알킬화하고, 이어서 메탄올 내 p-톨루엔술폰산으로 탈보호하여 알코올 2f를 생산했다. 알코올 2f를 메탄술포네이트 중간체 및 이어서 Boc 보호된 아민으로 변환시키고, 이를 탈보호하여 피페리딘 유도체 2g를 얻었다.
화학식(I)의 목적 화합물은 반응식 3에 개요된 합성 경로에 따라 제조된다.
반응식 3
Figure pct00013
4-아미노-6-클로로-5-치환된-피리미딘 3a 을 염기 조건하에서 피페리딘 유도체와 반응시켜 원하는 피리미딘 유도체 3b를 얻었다. 5-니트릴 피리미딘 3b (만약 R1= 니트릴인 경우)을 DMSO내의 히드로겐퍼옥시드 및 소듐히드록시드를 사용하여 5-카복사미드 피리미딘 3c으로 더 변환시켰다.
분석적 방법론
분석적 LC/MS를 다음 세가지 방법을 사용하여 수행했다:
방법 A: Discovery C18, 5㎛, 3 x 30 mm 컬럼을 사용했으며 400㎕/min의 흐름속도, 샘플 루프 5㎕, 이동상:(A) 0.1% 포름산을 갖는 물, 이동상:(B) 0.1% 포름산을 갖는 메탄올; 체류 시간은 분 단위로 주어짐. 방법 상세: (I) Quaternary Pump G1311A (Agilent)에서 운전, UV/VIS diode array detector G1315B (Agilent) 및 Finnigan LCQ Duo MS detector, ESI + modus, 254 및 280nm에서 UV 검출, 3.2 min 선형 구배로 15-95%(B)의 구배, (II) 95%(B)에서 1.4min 유지, (III) 0.1 min 선형 구배로 95-15%(B)로 감소, (IV)15% (B)에서 2.3min 유지.
방법 B: Waters Symmetry C18, 3.5㎛, 4.6 x 75 mm 컬럼, 1 mL /min의 흐름 속도, 샘플 루프 10㎕, 이동상(A)은 0.05% TFA을 갖는 물, 이동상(B)는 0.05% TFA를 갖는 ACN이고; 체류 시간은 분 단위로 주어짐. 방법 상세: (I) Binary Pump G1312A (Agilent)에서 운전, UV/Vis diode array detector G1315B (Agilent) 및 Agilent G1956B (SL) MS detector, ESI + mode, 254 및 280 nm에서 UV-검출, 10 min 선형 구배로 20-85%(B)의 구배, (II) 85% (B)에서 1 min 동안 유지, (III) 0.2 min 선형 구배로 20-85% (B)로 감소, (IV) 20%(B)에서 3.8min 동안 유지.
방법 C: 구배: 4.2 min/ 흐름: 2 ml/min 99:01 - 0:100 물 + 0.1%(Vol.) TFA; 아세토니트릴 + 0.1%(Vol.) TFA; 0.0 내지 0.2 min: 99:01; 0.2 내지 3.8 min: 99:01 -> 0:100; 3.8 내지 4.2 min: 0:100; 컬럼: Chromolith Performance RP18e; 100 mm 길이, 3 mm 직경; 파장 220nm.
분석적 키럴 HPLC
분석적 키럴 HPLC은, Agilent 1100 Series system 상에서 Daicel Chemical Industries, Ltd의 ChiralPak AD-H 컬럼(250 X 4.6 mm)을 사용하여 수행되었다. 상기 방법은 5.0㎕ 주입 부피, 흐름 속도 1 mL/min, 100% 메탄올, 15 min 동안, 25℃, 및 254 및 280 nm에서 UV-검출.
제조용HPLC
제조용 HPLC는 Waters Atlantis dC18 OBDTM 10μM (30 X 250 mm) 컬럼 또는 Waters Sunfire Prep C18 OBD 10μM (30 X 250 mm) 컬럼을 사용하여 수행했다. 상기 컬럼들은 샘플 루프(10 mL) 및 ISCO UA-6 UV/Vis 검출기가 장착된 Waters Prep LC 4000 System에서 흐름 속도 60 mL/min으로 사용되었다. 이동상은 (A)물 및 (B) HPLC-그레이드 아세토니트릴을 포함하는 2개의 용매 저장소로부터 인출하였다. 전형적인 제조 운전은 선형 구배를 사용했다(e.g., 0-60 % 용매 B, 60 min 동안).
실시예
이하 제시된 작용 실시예는 본 발명의 특정 실시를 설명하기 위한 것이며, 어떤 방법이로든 명세서 및 청구항의 범위를 제한하는 의도는 아니다.
실시예 1. 중간체의 제조
cis-4-[1-(2- 아제티딘 -1-일-에틸)-4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘 ( 라세믹 )
Figure pct00014
단계1: 3-플루오로-피페리딘-1,4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-옥소-에틸] 에스테르
2-브로모-1-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에타논(2.23g;8.07 mmol; 1.0 eq.)를 rt에서 3-플루오로-피페리딘-1,4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 (2.0g; 8.07mmol; 1.0eq.) 및 트리에틸아민(1.36ml; 9.68mmol; 1.20eq.)이 용해된 아세토니트릴(20ml)의 용액에 한번에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 rt에서 1.5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 60 ml의 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 소듐 바이카보네이트 용액으로 한번, 브라인으로 두번 세척하였다. 유기층을 MgSO4으로 건조하고 농축하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로 얻었다(3.75g, 103% 수율).
단계 2: 3 - 플루오로 -4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
3-플루오로-피페리딘-1,4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-옥소-에틸]에스테르(3.60g; 7.98mmol; 1.0eq.) 및 암모늄아세테이트(6.15g; 79.75 mmol; 10.0 eq.)이 용해된 1,4-디옥산(20 ml) 용액을 110℃에서 3 h 동안 교반하였다. rt까지 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 100 ml의 에틸아세테이트로 희석하고, 포화된 소듐 바이카보네이트로 한번 및 브라인으로 두 번 세척하고, MgSO4으로 건조하고 농축시켰다. 잔사를 오븐 내에서 밤새 건조시켜 표제 화합물로서 밝은 갈색 고체(3.5 g, 102% 수율)를 얻었으며, 이것을 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: trans-3- 플루오로 -4-[4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1-(2-히드록시-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스테르 및 cis-3-플루오로-4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-히드록시-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
소듐 히드라이드 (미네랄 오일내 60% 분산액, 417.21 mg; 10.43 mmol; 3.0 eq.)을 rt에서 3-플루오로-4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(1.50 g; 3.48 mmol; 1.0 eq.)가 용해된 DMF(8.0 ml) 용액에 가하였다. 30 min 동안 교반 후, 2-(2-브로모-에톡시)-테트라히드로피란(1.58 ml; 10.43 mmol; 3.00 eq.)를 적가하였다. 얻어진 혼합물을rt에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 70 ml의 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 한번 및 브라인으로 두 번 세척하였다. 분리된 유기층을 MgSO4으로 건조하고 농축하여 조 tert-부틸 3-플루오로-4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트를 얻었다.
상기 tert-부틸 3-플루오로-4-(4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 및 톨루엔-4-술폰산 수화물(0.99 g, 5.22 mmole, 1.5 eq.)이 용해된 메탄올 (10 ml) 용액을 rt에서 1.5 h 동안 교반하였다. 용매 제거 후에, 상기 잔사를 에틸 아세테이트(100 ml) 및 포화된 암모늄 클로라이드 용액(50 ml)에 용해시키고, 유기층을 브라인으로 두 번 세척하고, MgSO4으로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을pre-HPLC (Waters, 염기성 조건)으로 정제하여 cis-3-플루오로-4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-히드록시-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (440 mg, 31% 수율)을 제1 분획물로 얻고, trans-3-플루오로-4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-히드록시-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (490 mg, 34% 수율)을 제2 분획물로 얻었다.
단계 4: cis-4-[1-(2- 아제티딘 -1-일-에틸)-4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘
메탄술포닐 클로라이드(0.07 ml; 0.95 mmol; 1.5 eq.)을 rt에서 cis-3-플루오로-4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-히드록시-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(300.0mg; 0.63mmol; 1.0eq.) 및 디이소프로필에틸아민(0.23 ml; 1.26 mmol; 2.0 eq.)이 용해된 THF (3 ml)에 가하고 3 hrs 동안 교반하였다. 아제티딘(360 mg; 6.31 mmol; 10.0 eq.)을 상기 반응 혼합물에 가하고 rt에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시켜 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
상기 조 화합물을 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄 (2 ml)의 1:1 (v/v) 혼합물에 용해시키고 rt에서 2h 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고 pre-HPLC (Waters, 염기성 조건)으로 정제하여 표제 화합물을 오프-화이트 고체(196 mg, 75% 수율)로 얻었다.
cis-4-[1-(2- 아제티딘 -1-일-에틸)-4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-메틸-피페리딘 ( 라세믹 )
Figure pct00015
단계1:3-메틸-피페리딘-1, 4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-옥소-에틸] 에스테르
2-브로모-1-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-에타논(1000.00mg; 3.51 mmol; 1.00eq.) 및 3-메틸-피페리딘-1,4-디카복실산 1-tert-부틸에스테르(981.62 mg; 4.03 mmol; 1.15 eq.)이 용해된 10ml 아세톤 용액에, 세슘 카보네이트 (1714.6 mg; 5.26 mmol; 1.50 eq.)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 RT에서 30min 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료되어 원하는 생성물이 형성된 것을 나타내었다. 반응 용액을 50 ml의 에틸 아세테이트에 붓고 5% NaHCO3 수성 용액, 그리고 나서 브라인으로 세척하였다. 상기 유기층을 건조시키고 농축하여 표제 화합물을 얻고, 이는 다음 단계 반응에 직접적으로 사용되었다. LC-MS (M+H = 448, obsd = 448).
단계 2: 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-히드록시-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-3-메틸-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
3-메틸-피페리딘-1, 4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-[2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-옥소-에틸] 에스테르 (1800.00 mg; 4.02 mmol; 1.00 eq.), 암모늄 아세테이트 (3101.09 mg; 40.23 mmol; 10.00 eq.) 및 1-부탄올(3ml)의 혼합물을 마이크로웨이브 튜브에 넣고 125℃에서 20min 동안 마이크로파 조사하였다. 반응물을 HPLC으로 정제하여 표제 화합물(300mg)을 얻었다. LC-MS (M+H = 472, obsd = 472).
단계 3: 4 -{4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1-[2-( 테트라히드로 -피란-2-일옥시)-에틸]-1H-이미다졸-2-일}-3-메틸-피페리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스테르
4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-메틸-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(1000.00 mg; 2.34 mmol; 1.00 eq.)가 용해된 DMF(8ml) 용액에, NaH(280.72 mg; 7.02 mmol; 3.00 eq.)을 첨가하였다. RT에서 30mins 동안 교반한 후, 2-(2-브로모-에톡시)-테트라히드로-피란(1467.45 mg; 7.02 mmol; 3.00 eq.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 85℃에서 1hr. 동안 교반하였고, LC-MS는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고, 건조 및 농축하여 표제 화합물을 얻고, 이는 추가 정제없이 다음 단계 반응을 위해 직접적으로 사용되었다. LC-MS (M+H = 556, obsd = 556).
단계4: 4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-히드록시-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-3-메틸-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
4-{4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-이미다졸-2-일}-3-메틸-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1290.00 mg; 2.32 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 메탄올 (20ml) 용액에 톨루엔-4-술폰산 (39.98 mg; 0.23 mmol; 0.10 eq.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. LC-MS가 출발물질이 주된 것으로 나타냈기 때문에, 추가 2 eq의 톨루엔-4-술폰산(800mg)을 첨가하고, rt에서 30min 동안 LC-MS로 모니터링하면서 교반하였다. 용매 제거 후에, 50 ml의 에틸 아세테이트를 첨가하고 10% 소듐 카보네이트 수성 용액, 및 이후 브라인으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 농축하여 조 잔사를 얻고, 이를 prep HPLC로 정제하여 표제 화합물 (200mg, 수율 18.3%)을 얻었다. LC-MS (M+H = 472, obsd = 472).
단계 5: 4 -[1-(2- 아제티딘 -1-일-에틸)-4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-메틸-피페리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스테르
4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2-히드록시-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(200.00 mg; 0.44 mmol; 1.00 eq.)가 용해된 THF(2ml)에, 에틸디이소프로필아민(0.16 ml; 0.87 mmol; 2.00 eq.)을 첨가하고, 이어서 메탄술포닐 클로라이드(0.05 ml; 0.66 mmol; 1.50 eq.)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 메실레이트 형성이 완결된 것을 나타내었다. 아제티딘(249.61 mg; 4.37 mmol; 10.00 eq.)을 첨가하고 rt에서 8hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 HPLC으로 정제하여 표제 화합물(90mg, 수율 38%)을 얻었다. LC-MS (M+H = 511, obsd = 511).
단계 6: 4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-메틸-피페리딘 tri히드로클로라이드
4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-메틸-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (70.00 mg; 0.14 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 메탄올 (0.5ml ) 용액에, 4.0M HCl이 용해된 디옥산 0.5ml을 첨가하고, 상기 반응물을 RT에서 3hr 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 흰색 고체(71.3mg)로 얻었다. LC-MS (M+H = 411, obsd = 411).
cis-4-[1-(2- 아제티딘 -1-일-에틸)-4-(4- 플루오로 -3- 메틸 -페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘 ( 라세믹 )
Figure pct00016
단계1 : 3- 플루오로 -피페리딘-1,4- 디카복실산 1- tert -부틸 에스테르 4-[2-(4- 플루오로 -3-메틸-페닐)-2-옥소-에틸] 에스테르
2-브로모-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-에타논(9344.79 mg; 40.44 mmol; 1.00 eq.)을 3-플루오로-피페리딘-1,4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 (10.00 g; 40.44 mmol; 1.00 eq.) 및 트리에틸아민 (6.82 ml; 48.53 mmol; 1.20 eq.)이 용해된 MeCN (100.00 ml; 1914.60 mmol; 47.34 eq.)에 RT에서 한번에 첨가하였다. 얻어진 혼합물 RT에서 2.5 h 동안 교반하였다. 반응은 LC-MS으로 모니터링하면서 완결하였다. 상기 반응 혼합물을 300 ml의 에틸 아세테이트로 희석하고 포화된 수성 NaHCO3으로 한번 그리고 나서 브라인으로 두 번 세척하였다. 유기층을 MgSO4으로 건조하고 농축시켰다. trans- 및 cis-혼합물로서 밝은 갈색 고체를 다음 단계 반응에 직접적으로 사용하였다. (14.80 g; 37.24 mmol)). LC-MS (M+H = 398, obsd. = 398).
단계2: cis-3-플루오로-4-[4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르, 라세믹
3-플루오로-피페리딘-1,4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2-옥소-에틸] 에스테르 (14.80 g; 37.24 mmol; 1.00 eq.) 및 암모늄 아세테이트 (28706.37 mg; 372.41 mmol; 10.00 eq.)가 용해된 디옥산(100.00 ml; 1173.60 mmol; 31.51 eq.) 용액을 100℃에서 교반하였다. 반응은 LC-MS로 모니터링하면서 2h 후에 완결하였다. RT까지 냉각한 후, 상기 반응 혼합물을 300 ml의 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트로 두 번 그리고 브라인으로 두 번 세척하였다. 유기층을 MgSO4으로 건조하고 농축시켰다. 잔사(trans 및 cis 생성물 둘다, 그리고 부산물을 포함)을 오븐에서 밤새 건조시켜 밝은 갈색 고체를 얻고, DCM (20ml)를 첨가하고, 10 mins 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (40ml)를 첨가하고, 추가 1h 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고 소량의 에틸 아세테이트로 세척하여 밝은 황색 고체를 cis-라세메이트 생성물로서 얻었다. LC-MS (M+H = 378, obsd. = 378).
단계 3: cis-3- 플루오로 -4-[4-(4- 플루오로 -3- 메틸 -페닐)-1-(2-히드록시-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스테르, 라세믹
라세믹 c is-3-플루오로-4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (5310.00 mg; 14.07 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 DMF(30ml) 용액에, NaH (1406.77 mg; 35.17 mmol; 2.50 eq.)를 첨가하였다. RT에서 30 mins 동안 교반한 후, 2-(2-브로모-에톡시)-테트라히드로-피란 (4.26 ml; 28.14 mmol; 2.00 eq.)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(200 ml)에 붓고, 에틸아세테이트(200 ml x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 브라인로 세척하고, 건조 및 농축하여 라세믹 cis-3-플루오로-4-{4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-이미다졸-2-일}-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다. LC-MS (M+H = 506, obsd. = 506).
상기 화합물이 용해된 메탄올(100 ml)에, 톨루엔-4-술폰산 수화물 (4014.24 mg; 21.10 mmol; 1.50 eq.)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 RT에서 2h 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 용매 제거 후에, 상기 잔사를 에틸 아세테이트(200 ml)로 희석하고, 5% Na2CO3 aq, 그리고 나서 브라인으로 세척하였다. 유기상을 건조 및 농축하고 이후 에테르 10 ml으로 처리하여 오프-화이트 고체를 표제 화합물(4.4 g)로서 얻었다. LC-MS (M+H = 422, obsd. = 422).
단계 4: cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르, 라세믹
c is-3-플루오로-4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-히드록시-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (4400.00 mg; 10.44 mmol; 1.00 eq.) 및 에틸디이소프로필아민 (3.75 ml; 20.88 mmol; 2.00 eq.)이 용해된THF (50 ml) 용액에, 메탄술포닐 클로라이드 (1.21 ml; 15.66 mmol; 1.50 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 RT에서 3 h 동안 교반하였다. LC-MS는 cis-3-플루오로-4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-메탄술포닐옥시-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르가 투명한 생성믈로 형성된 것을 나타내었다. 상기 반응 혼합물을 아이스 욕조로 냉각하고 아제티딘(5960.26 mg; 104.39 mmol; 10.00 eq.)적가하고, RT에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 ml)으로 희석하고, 5% NaHCO3 aq으로, 이후 브라인으로 세척하였다. 유기상을 건조 및 농축하여 표제 화합물을 얻고 다음 단계 반응에 직접적으로 사용되었다. LC-MS (M+H = 461, obsd. = 461).
단계 5: cis-4-[1-(2- 아제티딘 -1-일-에틸)-4-(4- 플루오로 -3- 메틸 -페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘, 라세믹
c is-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (4700.00 mg; 10.20 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 메탄올(15 ml) 용액에, 4.0 M HCl이 용해된 디옥산 (17.86 ml; 71.43 mmol; 7.00 eq.)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반하였다. 용매 제거 후, 잔사를 에테르로 처리하여 밝은 황색 고체를 cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘 테트라히드로클로라이드로서 얻었다. LC-MS (M+H = 361, obsd. = 361).
cis-3-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2-(cis-3-플루오로-피페리딘-4-일)-이미다졸-1-일메틸]-아제티딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (라세믹)
Figure pct00017
단계 1: cis-3-플루오로-4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산벤질에스테르, 라세믹
라세믹 cis-3-플루오로-4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1230.00 mg; 3.26 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 DCM (5 ml) 용액에, 트리플루오로아세트산(3715.90 mg; 32.59 mmol; 10.00 eq.)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 RT에서 1 hr 동안 교반하였고, LC-MS는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 상기 반응 혼합물을 농축시켜 cis-3-플루오로-4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘을 TFA 염으로 얻었다.
상기 TFA 염 (2300.00 mg; 3.14 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 DCM (25 ml) 용액에, 벤질 (2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 카보네이트 (1172.2 mg, 4.7 mmol; 1.5 eq.) 및 에틸디이소프로필아민 (3.94 ml; 21.95 mmol; 7.00 eq.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, DCM로 희석하고, 5% NaHCO3으로, 그리고 나서 브라인으로 세척하였다. 유기상을 건조하고 농축하여 목적 화합물을 얻고, 이를 다음 단계 반응에 직접적으로 사용하였다. LC-MS (M+H = 546, obsd. = 546).
단계 2: cis-4-[1-(1-tert-부톡시카보닐-아제티딘-3-일메틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-카복실산 벤질에스테르, 라세믹
라세믹 cis-3-플루오로-4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 벤질에스테르 (1200.00 mg; 2.92 mmol; 1.00 eq.)가 용해된 DMF(12 ml) 용액에, NaH(349.96 mg; 8.75 mmol; 3.00 eq.)를 첨가하였다. RT에서 30 min 동안 교반 후, 3-요오도메틸-아제티딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1.13 ml; 5.25 mmol; 1.80 eq.)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반하였다. 반응을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 종결하고, 에테르 아세테이트를 첨가하고(60 ml), 물, 5% NaHCO3, 그리고 나서 브라인으로 세척하였다. 유기상을 건조 및 농축시켰다. 잔사를 prep HPLC으로 정제하여 목적 화합물을 얻었다. LC-MS (M+H = 581, obsd. = 581).
단계 3: cis-3-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2-(cis-3-플루오로-피페리딘-4-일)-이미다졸-1-일메틸]-아제티딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르, 라세믹
라세믹 cis-4-[1-(1-tert-부톡시카보닐-아제티딘-3-일메틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 (120.00 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.)가 용해된 메탄올(5 ml) 용액에, 트리플루오로아세트산(47.13 mg; 0.41 mmol; 2.00 eq.)을 첨가하였다. 5 min 동안 교반 후, 습식 10%Pd/C(120 mg)을 첨가하고, 암모늄 포르메이트(130.31 mg; 2.07 mmol; 10.00 eq.)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 25℃에서 1 hr 동안 교반하였다. 촉매 제거 및 농축 후, 잔사를 prep HPLC으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (M+H = 447, obsd. = 447).
cis-4-[1-(2- 아제티딘 -1-일-에틸)-2-(cis-3- 플루오로 -피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일]-2-트리플루오로메틸-피리딘(라세믹)
Figure pct00018
단계1: cis-1-tert-부틸 4-{2-옥소-2-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]에틸} 피페리딘-1,4-디카복실레이트
c is-3-플루오로-피페리딘-1,4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 (3690.07 mg; 14.92 mmol; 1.00 eq.) 및 2-브로모-1-(2-트리플루오로메틸-피리딘-4-일)-에타논 (4000.00 mg; 14.92 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 THF (50 ml) 용액에, 에틸디이소프로필아민 (5.21 ml; 29.85 mmol; 2.00 eq.)을 RT에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 추가 1 hr 동안 교반하고, LC-MS는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 반응은 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 종결하고 에틸 아세테이트(200 ml)로 추출하였다. 분리된 유기층을 포화된 수성 NH4Cl 용액(100 ml x 4)으로 세척하고, 건조 및 농축하여 표제 화합물을 황색 오일 (5400 mg, 100% 수율)로 얻었다. LC-MS (M+H = 435, obsd. = 435).
단계2 : cis-3- 플루오로 -4-[4-(2- 트리플루오로메틸 -피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스테르
c is-3-플루오로-피페리딘-1,4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-[2-옥소-2-(2-트리플루오로메틸-피리딘-4-일)-에틸]에스테르(5000.00 mg; 11.51 mmol; 1.00 eq.)가 용해된 디옥산(100 ml) 용액에, 암모늄 아세테이트 (8872.72 mg; 115.11 mmol; 10.00 eq.)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 110℃에서 1.5 h 동안 교반하고, 이는 LC-MS으로 완결을 모니터링하였다. RT까지 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 150 ml의 에틸 아세테이트로 희석하고, 브라인, 그리고 나서 포화된 소듐 바이카보네이트 및 브라인으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4으로 건조하고 농축하여 표제 화합물(3830 mg, 수율 80.7%)을 얻었다. LC-MS (M+H = 415, obsd. = 415).
단계3: cis-3-플루오로-4-[1-(2-히드록시-에틸)-4-(2-트리플루오로메틸-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
c is-3-플루오로-4-[4-(2-트리플루오로메틸-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(3830.00 mg; 9.24 mmol; 1.00 eq.)가 용해된 DMF(18 ml) 용액에, NaH (831.74 mg; 20.80 mmol; 2.25 eq.)를 첨가하였다. 0℃에서 30 min 동안 교반 후, 2-(2-브로모-에톡시)-테트라히드로-피란(2.10 ml; 13.86 mmol; 1.50 eq.)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화된 NH4Cl 수성 용액(50 ml)으로 종결하고 에틸아세테이트(100 ml x 2)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, 건조 및 농축하였다. 잔사를 Biotage (SNAP 컬럼, 2% 메탄올 및 0.2% TEA을 포함하는 DCM으로 용리)으로 정제하여 cis-3-플루오로-4-[1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-4-(2-트리플루오로메틸-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(1.7 g)을 얻었다.
상기 생성물이 용해된 메탄올 (20 ml)에, 톨루엔-4-술폰산 수화물 (879.03 mg; 4.62 mmol; 0.50 eq.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 1 hr 동안 교반하였다. 용매 제거 후, 상기 잔사에 에틸아세테이트(60 ml) 및 10% Na2CO3 수성 용액(20 ml)을 첨가하고, 20 min 동안 교반하였다. 분리된 유기층을 브라인으로 세척하고, 건조 및 농축하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다(1300 mg, 수율 30.7%). LC-MS (M+H = 459, obsd. = 459).
단계 4: cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(2-트리플루오로메틸-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
c is-3-클로로-4-[1-(2-히드록시-에틸)-4-(2-트리플루오로메틸-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1300.00 mg; 2.84 mmol; 1.00 eq.) 및 에틸-디이소프로필-아민 (0.76 ml; 4.25 mmol; 1.50 eq.)이 용해된 THF(10 ml) 용액에, 메탄술포닐 클로라이드(0.30 ml; 3.83 mmol; 1.35 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 같은 온도에서 30 min 동안 교반하고 나서 RT에서 2 hr 동안 교반하였고, LC-MS이 메실화가 완료되었음을 나타내었다. 아제티딘(2.02 ml; 28.36 mmol; 10.00 eq.)을 상기 혼합물에 첨가하고 RT에서 72 hr 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔사에 50 ml의 에틸 아세테이트를 첨가하고 브라인, 10% 시트르산 용액, 10% NaHCO3 용액 및 브라인으로 세척했다. 유기층을 건조 및 농축시키고, 이를 SNAP 컬럼(DCM, 1% 메탄올 및 0.2% TEA 포함)으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (M+H = 498, obsd. = 498).
단계 5: 4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-2-(cis-3-플루오로-피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일]-2-트리플루오로메틸-피리딘
c is-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(2-트리플루오로메틸-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (650.00 mg; 1.31 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 메탄올(3 ml) 용액에, 4 M HCl가 용해된 디옥산 (2.29 ml; 9.15 mmol; 7.00 eq.)을 0℃에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 2 hr 동안 교반하였으며, 이는 LC-MS가 반응이 완결되었음을 나타냈기 때문이다. 용매 제거 후에, 잔사를 물(10 ml)에 용해시키고, DCM으로 세척하였다. 소듐 카보네이트(692.34 mg; 6.53 mmol; 5.00 eq.) 및 DCM (20 ml)를 수성 상에 첨가하고 RT에서 1 hr 동안 교반하였다. 분리된 유기층을 브라인으로 세척하고, 건조 및 농축하여 표제 화합물을 황색 고체 (430 mg, 수율 82.8%)로서 얻었다. LC-MS (M+H = 398, obsd. = 398).
4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3,3-디플루오로-피페리딘
Figure pct00019
단계 1: 3,3-디플루오로-피페리딘-1,4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2-옥소-에틸] 에스테르
3,3-디플루오로-피페리딘-1,4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르(3000.00 mg; 11.31 mmol; 1.00 eq.) 및 트리에틸아민(1.91 ml; 13.57 mmol; 1.20 eq.)이 용해된 ACN (30 ml) 용액에, 2-브로모-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-에타논(2561.03 mg; 11.08 mmol; 0.98 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (100 ml)에 붓고, 5% NaHCO3 aq으로, 그리고 나서 브라인으로 세척하였다. 유기상을 NaSO4으로 건조하고 농축하여 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (M+H = 416, obsd = 416).
단계 2: 3 ,3- 디플루오로 -4-[4-(4- 플루오로 -3- 메틸 -페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스테르
3,3-디플루오로-피페리딘-1,4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2-옥소-에틸] 에스테르 (5000.00 mg; 12.04 mmol; 1.00 eq.)가 용해된 디옥산 (50 ml)에 암모늄 아세테이트(9278.08 mg; 120.36 mmol; 10.00 eq.)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 110℃에서 2 hr 동안 교반하고, 2g 암모늄 아세테이트를 추가로 첨가하고, 120℃에서 추가 1 hr 동안 교반하였다. rt까지 냉각 한 후, 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (100 ml) 및 물(50 ml)에 부었다. 분리된 유기층을 5% NaHCO3 aq으로, 이후 브라인으로 세척하고, 건조 및 농축하여 목적 화합물을 황색 고체 (4796 mg, 수율 92%)로 얻고, 이를 다음 단계 반응에 직접적으로 사용하였다. LC-MS (M+H = 396, obsd = 396).
단계 3: 3,3-디플루오로-4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-히드록시-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
3,3-디플루오로-4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (4330.00 mg; 10.95 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 DMF(18 ml) 용액에, NaH (1094.95 mg; 27.38 mmol; 2.50 eq.)를 첨가하였다. RT에서 30 min 동안 교반 후, 2-(2-브로모-에톡시)-테트라히드로-피란 (3.32 ml; 21.90 mmol; 2.00 eq.)를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 상기 반응 혼합물을 100 ml의 에틸아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 암모늄 클로라이드 및 브라인으로 세척하고, MgSO4 으로 건조하고 농축하여 잔사를 3,3-디플루오로-4-{4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-이미다졸-2-일}-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르로 얻었다.
상기 생성물 및 톨루엔-4-술폰산 수화물(3124.45 mg; 16.43 mmol; 1.50 eq.)이 용해된 메탄올(30 ml)의 반응 혼합물을 rt에서 2 h 동안 교반하였다. 용매 제거 후에, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 10% Na2CO3 aq으로 세척하였다. 유기상을 건조 및 농축시켰다. 잔사를 prep HPLC으로 정제하여 목적 화합물 (1190 mg, 수율 24%)을 얻었다. LC-MS (M+H = 440, obsd = 440).
단계 4: 4 -[1-(2- 아제티딘 -1-일-에틸)-4-(4- 플루오로 -3- 메틸 -페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3,3-디플루오로-피페리딘
3,3-디플루오로-4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-히드록시-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1200.00 mg; 2.73 mmol; 1.00 eq.) 및 포함된 에틸-디이소프로필-아민 (0.98 ml; 5.46 mmol; 2.00 eq.)이 용해된 THF 용액에, 메탄술포닐 클로라이드 (0.32 ml; 4.10 mmol; 1.50 eq.)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 3 hr 동안 교반하고 LC-MS로 모니터링하면서 메실화를 완결하였다. 아제티딘(1.95 ml; 27.31 mmol; 10.00 eq.)을 첨가하고 이후 RT에서 밤새 교반하였다. 용매 제거 후, 잔사에 DCM (5.0 ml), 그리고 나서 트리플루오로아세트산 (3113.46 mg; 27.31 mmol; 10.00 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 2 hr 동안 교반하였다. 농축한 후, 잔사를 prep HPLC으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (M+H = 379, obsd = 379).
4-[1-(2- 아제티딘 -1-일-에틸)-4-(4- 플루오로 -3- 메틸 -페닐)-1H-이미다졸-2-일]-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-피페리딘
Figure pct00020
단계 1: 4 -히드록시-피페리딘-1,4- 디카복실산 1- tert -부틸 에스테르 4-[2-(4- 플루오로 -3-메틸-페닐)-2-옥소-에틸] 에스테르
2-브로모-1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-에타논(2633.06 mg; 11.40 mmol; 1.00 eq.)를 4-히드록시-피페리딘-1,4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 (2796.0 mg; 11.40 mmol; 1.00 eq.) 및 트리에틸아민 (1.92 ml; 13.67 mmol; 1.20 eq.)이 용해된 아세토니트릴(30 ml) 용액에 rt에서 한번에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 RT에서 100 min 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 100 ml의 에틸 아세테이트로 희석하고 포화된 NaHCO3으로 한번 및 브라인으로 두 번 세척하였다. 유기층을 MgSO4으로 건조하고 나서 농축시켜 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로 얻고, 이는 다음 단계 반응에 직접적으로 사용되었다. LC-MS (M+H = 396, obsd = 396)
단계 2: 4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-4-히드록시-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
4-히드록시-피페리딘-1,4-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 4-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2-옥소-에틸] 에스테르 (4900.00 mg; 12.39 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 디옥산(30 ml) 용액에, 암모늄 아세테이트 (9551.99 mg; 123.92 mmol; 10.00 eq.)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 120℃에서 2 hr 동안 교반하였다. RT까지 냉각한 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석하고 브라인, 5% NaHCO3, 그리고 나서 브라인으로 세척하였다. 유기상을 건조 및 농축하여 조생성물을 얻고, 이를 에테르로 처리하고, 1 hr 동안 교반하였다. 침전물을 수집하여 목적 화합물 (4652 mg, 수율 43%)을 얻었다. LC-MS (M+H = 376, obsd = 376)
단계 3: 4 -( tert -부틸-디메틸- 실란일옥시 )-4-[4-(4- 플루오로 -3- 메틸 -페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스테르
4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-4-히드록시-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1600.00 mg; 4.26 mmol; 1.00 eq.), 1H-이미다졸 (870.37 mg; 12.79 mmol; 3.00 eq.) 및 tert-부틸-클로로-디메틸-실란 (1927.00 mg; 12.79 mmol; 3.00 eq.)이 용해된 DMF (5 ml)의 혼합물을 60℃에서 10일 동안 교반하고, 상기 반응물을 lc-ms으로 모니터링하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 브라인으로 세척하고, 건조 및 농축하여 잔사를 얻고, 이를 헥산으로 처리하여 목적 화합물을 흰색 고체 (2087 mg, 수율 91%)로 얻었다. LC-MS (M+H = 490, obsd = 490)
단계 4: 4 -( tert -부틸-디메틸- 실란일옥시 )-4-{4-(4- 플루오로 -3- 메틸 -페닐)-1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-이미다졸-2-일}-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
4-(tert-부틸-디메틸-실란일옥시)-4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1.50 g; 3.06 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 DMF (8 ml)의 교반 용액에, NaH (0.28 g; 7.05 mmol; 2.30 eq.)을 0℃에서 부분적으로 넣었다. 상기 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30 min 동안 교반하고, 그 후 2-(2-브로모-에톡시)-테트라히드로-피란 (0.70 ml; 4.59 mmol; 1.50 eq.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기상을 브라인으로 세척하고, 건조 및 농축하여 목적 화합물(1.9 g)을 얻었으며, 이것은 다음 단계 반응에서 직접적으로 사용되었다. LC-MS (M+H = 618, obsd = 618).
단계 5: 4-(tert-부틸-디메틸-실란일옥시)-4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-히드록시-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
4-(tert-부틸-디메틸-실란일옥시)-4-{4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-이미다졸-2-일}-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(1.9g, 3.06mmol)이 용해된 메탄올(10 ml) 용액에, 톨루엔-4-술폰산 수화물 (0.87 g; 4.59 mmol; 1.50 eq.)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 RT에서 1 hr 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 에틸아세테이트 (100 ml)에 가하고, 5% NaHCO3, 그리고 나서 브라인으로 세척하고, 건조 및 농축하였다. 상기 조생성물을 에테르로 처리하고, 침전물을 수집하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체 (1.64 g)로 얻었다. LC-MS (M+H = 534, obsd = 534).
단계 6: 4 -[1-(2- 아제티딘 -1-일-에틸)-4-(4- 플루오로 -3- 메틸 -페닐)-1H-이미다졸-2-일]-4-(tert-부틸-디메틸-실란일옥시)-피페리딘
4-(tert-부틸-디메틸-실란일옥시)-4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-히드록시-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1600.00 mg; 3.00 mmol; 1.00 eq.) 및 에틸-디이소프로필-아민 (0.81 ml; 4.50 mmol; 1.50 eq.)이 용해된 THF (50 ml) 용액에, 메탄술포닐 클로라이드 (0.31 ml; 4.05 mmol; 1.35 eq.)를 0℃에서 가하였다. 얻어진 혼합물을 동일한 온도에서 30 min 동안, RT에서 2 hr 동안 교반하였다. LC-MS는 메실화가 완료되었다는 것을 나타냈다. 아제티딘 (2.14 ml; 29.98 mmol; 10.00 eq.)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 RT에서 7 일 동안 LC-MS으로 모니터하면서 교반하였다. 용매 제거 후, 잔사를 50 ml의 에틸 아세테이트로 희석하고, 브라인으로 세척하고, 건조 및 농축하여 4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-4-(tert-부틸-디메틸-실란일옥시)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1717 mg)를 얻었다.
상기 생성물을 메탄올(30 ml)에 용해시키고 어름 욕조로 냉각시키고, 10min 동안 4.0M HCl의 디옥산(5.25 ml; 20.98 mmol; 7.00 eq.)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 RT에서 90 min 동안 교반하였다. 용매 제거 후, 잔사를 10% Na2CO3 용액으 pH=9까지 중화하고, 에틸 아세테이트 (50 ml x 3)로 추출하였다. 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, 건조 및 농축하여 목적 화합물을 황색 오일 (1417 mg). LC-MS (M+H = 473, obsd = 473)로 얻었다.
실시예 2. 화합물
4-아미노-6-{3,4-cis-4-[1-(2- 아제티딘 -1-일-에틸)-4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴 (라세믹) ("1")
Figure pct00021
cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘 (130.0 mg; 0.31 mmol; 1.0 eq.)이 용해된 아세토니트릴(2 ml) 용액에, 디이소프로필에틸아민 (0.08 ml; 0.47 mmol; 1.5 eq.)을 첨가하고, 이어서, 4-아미노-6-클로로-피리미딘-5-카보니트릴 (48.5 mg; 0.31 mmol; 1.0 eq.)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 rt에서 3 hr 동안 LC-MS으로 모니터링하면서 교반하였다. 상기 침전물을 여과로 수집하고, 아세토니트릴로 세척하여 순수한 목적 화합물 (백색 고체, 150 mg, 90% 수율)을 얻었다. LC-MS (M+H = 533, obsd. = 533). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 - 8.00 (m, 10H), 7.79 (s, 4H), 7.48 (dd, J = 10.7, 8.8 Hz, 4H), 7.25 (s, 7H), 4.34 (dd, J = 13.2, 6.3 Hz, 4H), 3.92 (tt, J = 14.6, 7.3 Hz, 7H), 3.79 (dd, J = 13.1, 3.4 Hz, 3H), 3.71 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.35 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 3H), 3.13 (d, J = 7.0 Hz, 10H), 2.98 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 4H), 2.43 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.20 (s, 5H), 1.95 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 1.85 (d, J = 10.0 Hz, 5H), 1.00 - 0.89 (m, 15H), 0.72 (d, J = 6.9 Hz, 10H).
4-아미노-6-{3,4-cis-4-[1-(2- 아제티딘 -1-일-에틸)-4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드 (라세믹) ("2")
Figure pct00022
4-아미노-6-{3,4-cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴(50.0 mg; 0.09 mmol; 1.0 eq.)이 용해된 DMSO (5 ml) 용액에, 과산화수소(0.09 ml; 0.94 mmol; 10.0 eq.)를 첨가하고, 이어서 2.0 M 소듐 히드록시드 (0.47 ml; 0.94 mmol; 10.0 eq.)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 rt에서 2 hr 동안 교반하였다. 상기 조생성물을 pre-HPLC (Waters, 염기성 조건)으로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (41 mg, 79% 수율)로 얻었다. LC-MS (M+H = 551, obsd. = 551). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 7.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 5.03 - 4.78 (m, 1H), 4.38 - 4.19 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.86 - 3.72 (m, 1H), 3.10 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.93 - 2.56 (m, 2H), 1.95 (dd, J = 27.3, 13.6 Hz, 4H).
4-아미노-6-[( 3R,4S )-4-[1-[2-( 아제티딘 -1-일)에틸]-4-[4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐]이미다졸-2-일]-3-플루오로-1-피페리딜]피리미딘-5-카복사미드 ( 키럴 , 절대 구성은 결정되지 않음) ("3")
키럴
Figure pct00023
상기 목적 화합물은 라세믹 4-아미노-6-{3,4-cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드의 SFC 키럴 분리에 의해 얻어졌다. LC-MS (M+H = 551, obsd. = 551).
4-아미노-6-[(3S,4R)-4-[1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다졸-2-일]-3-플루오로-1-피페리딜]피리미딘-5-카복사미드 (키럴, 절대 구성은 결정되지 않음) ("4")
키럴
Figure pct00024
표제 화합물은 라세믹 4-아미노-6-{3,4-cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드의 SFC 키럴 분리에 의해 얻어졌다. LC-MS (M+H = 551, obsd. = 551).
4-아미노-6-{3,4-cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-메틸-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴 (라세믹) ("5")
Figure pct00025
표제 화합물은 화합물 "1"의 제조에 대하여 설명된 절차에 따라, 라세믹 cis-4-(1-(2-(아제티딘-1-일)에틸)-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-3-메틸피페리딘을, 3,4-cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘 대신 사용하여 제조되었다. LC-MS (M+H = 529, obsd. = 529). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.16 - 7.98 (m, 6H), 7.79 (s, 2H), 7.48 (dd, J = 10.7, 8.8 Hz, 2H), 7.25 (s, 4H), 4.34 (dd, J = 13.2, 6.3 Hz, 2H), 3.92 (dt, J = 13.3, 7.1 Hz, 4H), 3.79 (dd, J = 13.1, 3.4 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 7.0 Hz, 8H), 2.72 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.96 (p, J = 6.9 Hz, 4H), 1.89 - 1.73 (m, 3H), 1.01 - 0.87 (m, 9H), 0.72 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
4-아미노-6-{3,4-cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-메틸-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드(라세믹)("6")
Figure pct00026
표제 화합물은 화합물 2의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 4-아미노-6-{3,4-cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-메틸-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴을 사용하여 제조되었다. LC-MS (M+H = 547, obsd. = 547). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 - 8.01 (m, 4H), 7.98 (s, 2H), 7.77 (s, 2H), 7.48 (dd, J = 10.3, 8.0 Hz, 6H), 6.73 (s, 3H), 4.02 - 3.76 (m, 5H), 3.44 (dd, J = 12.8, 3.4 Hz, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 3.11 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 2.70 (h, J = 6.2 Hz, 3H), 2.24 - 2.02 (m, 3H), 1.95 (p, J = 6.9 Hz, 3H), 1.78 (s, 2H), 0.69 (d, J = 6.9 Hz, 4H).
4-아미노-6-{3,4-trans-4-[1-(2- 아제티딘 -1-일-에틸)-4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴 (라세믹)("7")
Figure pct00027
표제 화합물은 화합물 "1"의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, trans--4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘을 사용하여 제조되었다. LC-MS (M+H = 533, obsd. = 533).
4-아미노-6-{3,4-trans-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드 (라세믹)("8")
Figure pct00028
표제 화합물은 화합물 "2"의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 4-아미노-6-{3,4-trans-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴을 사용하여 제조되었다. LC-MS (M+H = 551, obsd. = 551). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 7.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 5.06 - 4.94 (m, 0.5H), 4.88 (q, J = 7.3, 5.0 Hz, 0.5H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.88 - 3.71 (m, 2H), 3.10 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.96 - 2.60 (m, 3H), 1.95 (dd, J = 27.3, 13.6 Hz, 4H).
4-아미노-6-{3,4-cis-4-[1-(2- 디메틸아미노에틸 )-4-(4- 플루오로 -3- 메틸 -페닐)이미다졸-2-일]-3-플루오로-1-피페리딜]}-피리미딘-5-카보니트릴 ( 라세믹 ) ("9")
Figure pct00029
상기 표제 화합물은 화합물 "1"의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 라세믹 cis-2-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-N,N-디메틸에탄아민을 사용하여 제조되었다. LC-MS (M+H = 467, obsd. = 467).
6-{3,4-cis-4-[1-(2- 아제티딘 -1-일-에틸)-4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-클로로-피리미딘-4-일아민 ( 라세 믹) ("10")
Figure pct00030
5,6-디클로로-피리미딘-4-일아민(28.00 mg; 0.17 mmol; 1.00 eq.), cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘 라세메이트 (84.91 mg; 0.20 mmol; 1.20 eq.) 및 에틸디이소프로필아민 (0.06 ml; 0.34 mmol; 2.00 eq.)이 용해된 ACN (1.5 ml)의 반응 혼합물을 70℃에서 2일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고 HPLC으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (M+H = 542, obsd. = 542). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 - 7.96 (m, 3H), 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 5.13 - 4.85 (m, 1H), 4.38 - 4.17 (m, 2H), 3.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 1H), 3.43 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 6.9 Hz, 5H), 2.74 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.66 - 2.51 (m, 1H), 1.95 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 13.9 Hz, 1H).
6-{3,4-trans-4-[1-(2- 아제티딘 -1-일-에틸)-4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-클로로-피리미딘-4-일아민 (라세믹) ("11")
Figure pct00031
상기 표제 화합물은 화합물 "10"의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 라세믹 trans-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘을 사용하여 제조하였다. LC-MS (M+H = 542, obsd. = 542). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (q, J = 6.4 Hz, 3H), 7.78 (s, 1H), 7.48 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 4.95 (dtd, J = 48.0, 9.8, 4.6 Hz, 1H), 4.33 (dt, J = 11.7, 5.2 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.21 - 2.96 (m, 6H), 2.70 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.02 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 1.99 - 1.78 (m, 3H).
5- 클로로 -6-{3,4-cis--4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4- 플루오로 -3- 메틸 -페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민 ( 라세믹 )("12")
Figure pct00032
표제 화합물은 화합물 "10"의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 라세믹 cis-2-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-N,N-디메틸에탄아민을 사용하여 제조되었다. LC-MS (M+H = 476, obsd. = 476).
6-{3,4-cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-에틸-피리미딘-4-일아민(라세믹) ("13")
Figure pct00033
6-클로로-5-에틸-피리미딘-4-일아민 (30.00 mg; 0.19 mmol; 1.00 eq.), cis 4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘 라세메이트 (78.89 mg; 0.19 mmol; 1.00 eq.), 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타히드로-피리미도[1,2-a]아제핀 (0.05 ml; 0.38 mmol; 2.00 eq.) 및 NMP (0.4ml)을 5ml 마이크로웨이프 튜브에 넣은 반응 혼합물을 135℃에서 8hr 동안 마이크로웨이브를 조사하였다. 상기 반응 혼합물을 prep HPLC으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (M+H = 536, obsd. = 536). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 - 7.93 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 1H), 6.27 (s, 2H), 5.16 - 4.90 (m, 1H), 4.04 - 3.87 (m, 5H), 3.65 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.09 (dt, J = 16.3, 7.0 Hz, 4H), 2.80 - 2.57 (m, 4H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.82 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.12 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
4-아미노-6-{3,4-cis-4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴 (라세믹)("14")
Figure pct00034
상기 표제 화합물은 화합물 "1"의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 4-아미노-6-클로로-피리미딘-5-카보니트릴 및 라세믹 cis-2-(4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-2-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-N,N-디메틸에탄아민를 사용하여 제조되었다. LC-MS (M+H = 521, obsd. = 521). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 - 7.96 (m, 5H), 7.84 (s, 1H), 7.47 (t, J = 9.7 Hz, 2H), 7.33 (s, 3H), 5.12 - 4.92 (m, 2H), 4.87 (dd, J = 14.4, 9.3 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 3.68 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.63 (hept, J = 5.7 Hz, 3H), 2.47 - 2.34 (m, 1H), 2.22 (s, 8H), 1.86 (d, J = 12.4 Hz, 2H).
4-아미노-6-{3,4-cis-4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴 (라세믹) ("15")
Figure pct00035
상기 표제 화합물은, 화합물 "2"의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 4-아미노-6-{3,4-cis-4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴을 사용하여 제조되었다. LC-MS (M+H = 539, obsd. = 539). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 - 7.97 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 4.96 (d, J = 47.6 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.03 - 3.88 (m, 1H), 3.59 - 3.38 (m, 2H), 3.19 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.60 (hept, J = 6.4 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 6.97 - 6.83 (m, 2H).
6-{3,4-cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-에톡시-피리미딘-4-일아민 (라세믹)("16")
Figure pct00036
상기 표제 화합물은 화합물 "13"의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 6-클로로-5-에톡시피리미딘-4-아민을, 6-클로로-5-에틸-피리미딘-4-아민 대신 사용하여 제조되었다. LC-MS (M+H = 552, obsd. = 552). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 - 7.96 (m, 2H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 5.01 (d, J = 47.9 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 7.7, 6.4 Hz, 2H), 3.78 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.59 - 3.35 (m, 1H), 3.11 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.79 - 2.68 (m, 2H), 1.95 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
6-{cis-4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 ( 라세믹 ) ("17")
Figure pct00037
라세믹 cis-3-플루오로-피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다졸-1-일]-에틸}-디메틸-아민 (82.06 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 NMP (0.3ml ) 용액을 넣은 5ml 마이크로웨이브 튜브에, 6-클로로-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 (35.00 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.) 및 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타히드로-피리미도[1,2-a]아제핀(0.06 ml; 0.41 mmol; 2.00 eq.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 130℃에서 12h 동안 마이크로웨이브를 조사하였다. 조 생성물을 HPLC으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (M+H = 552, obsd. = 552). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.11 - 7.94 (m, 10H), 7.61 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.33 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 6.22 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.8, 7.0 Hz, 3H), 3.94 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.65 - 3.51 (m, 3H), 3.44 (q, J = 9.0, 7.3 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.85 - 2.60 (m, 6H), 2.32 - 2.26 (m, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.45 - 1.34 (m, 11H), 1.31 (s, 1H).
4-아미노-6-{cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴 (라세믹) ("18")
Figure pct00038
c is-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘 (80.00 mg; 0.22 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 아세토니트릴 용액에, 에틸디이소프로필아민 (0.06 ml; 0.33 mmol; 1.50 eq.) 및 4-아미노-6-클로로-피리미딘-5-카보니트릴 (34.30 mg; 0.22 mmol; 1.00 eq.)을 첨가하였다. 상기 혼합물 RT에서 1h 동안 교반하였다. 조생성물을 prep HPLC으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (M+H = 477, obsd. = 477). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.09 (s, 2H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 11.4 Hz, 4H), 7.33 (s, 3H), 7.07 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 5.05 (d, J = 47.4 Hz, 2H), 4.86 (dd, J = 14.3, 9.5 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.99 - 3.85 (m, 3H), 3.71 - 3.40 (m, 4H), 3.36 (s, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.18 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.0 Hz, 7H), 2.71 (q, J = 7.9, 7.1 Hz, 4H), 2.44 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.25 (s, 5H), 1.95 (p, J = 7.0 Hz, 4H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
4-아미노-6-{cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복실산 아미드 (라세믹)("19")
Figure pct00039
4-아미노-6-{cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴 (70.00 mg; 0.15 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 DMSO (8ml) 용액에 H 2O2 (0.14 ml; 1.46 mmol; 10.00 eq.) 및 2.0M NaOH aq (0.73 ml; 1.46 mmol; 10.00 eq.)를 rt에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 rt에서 2h 동안 교반하였다. 조생성물을 HPLC (염기성)으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (M+H = 497, obsd. = 497). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.06 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.54 (q, J = 8.1, 6.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.00 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 5.06 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.29 - 4.13 (m, 3H), 4.03 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 3.59 - 3.37 (m, 4H), 3.26 (t, J = 7.2 Hz, 8H), 2.91 - 2.79 (m, 3H), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 2.30 (s, 4H), 2.12 (p, J = 7.3 Hz, 3H), 1.93 - 1.84 (m, 2H).
4-아미노-6-{(3S, 4R)-4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복실산 아미드 (키럴, 완전한 구성 결정되지 않음)("20")
Figure pct00040
표제 화합물은 라세믹 4-아미노-6-{cis-4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복실산 아미드의 SFC 키럴 분리에 의해 얻어졌다. LC-MS (M+H = 539, obsd. = 539).
4-아미노-6-{(3R,4S)-4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복실산 아미드 (키럴, 완전한 구성 결정되지 않음) ("21")
Figure pct00041
표제 화합물은 라세믹 4-아미노-6-{cis-4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복실산 아미드의 SFC 키럴 분리로 얻어졌다. LC-MS (M+H = 539, obsd. = 539).
6-{(3R,4S)-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-에톡시-피리미딘-4-일아민 (키럴, 완전한 구성 결정되지 않음) ("22")
Figure pct00042
표제 화합물은 라세믹 6-{cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-에톡시-피리미딘-4-일아민의 SFC 키럴 분리로 얻어졌다. LC-MS (M+H = 552, obsd. = 552).
6-{(3S,4R)-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-에톡시-피리미딘-4-일아민(키럴, 완전한 구성 결정되지 않음) ("23")
Figure pct00043
표제 화합물은 라세믹 6-{cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-에톡시-피리미딘-4-일아민의 SFC 키럴 분리로 얻어졌다. LC-MS (M+H = 552, obsd. = 552).
6-{cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 (라세믹) ("24")
Figure pct00044
c is-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘 (100.81 mg; 0.28 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 NMP (0.3ml) 용액에, 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타히드로-피리미도[1,2-a]아제핀 (0.08 ml; 0.56 mmol; 2.00 eq.) 및 6-클로로-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 (48.00 mg; 0.28 mmol; 1.00 eq.)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물을 130℃에서 7h 동안 마이크로웨이브를 조사하였다. 조생성물을 prep HPLC으로 정제하여 목적 화합물을 얻었다. LC-MS (M+H = 496, obsd. = 496).
5-클로로-6-cis-4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민(라세믹) ("25")
Figure pct00045
{2-[2-((cis-3-플루오로-피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다졸-1-일]-에틸}-디메틸-아민(라세믹)(82.00 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 아세토니트릴(1 ml) 용액에, 에틸디이소프로필아민 (0.05 ml; 0.30 mmol; 1.50 eq.) 및 5,6-디클로로-피리미딘-4-일아민 (32.60 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 조생성물은 prep HPLC으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (M+H = 530, obsd. = 530). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 - 7.97 (m, 3H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.48 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.83 (s, 2H), 5.07 - 4.84 (m, 1H), 4.37 - 4.19 (m, 2H), 4.10 (q, J = 7.7, 6.5 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.62 (td, J = 13.5, 7.0 Hz, 3H), 2.31 - 2.17 (m, 5H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.80 (d, J = 13.1 Hz, 1H).
6-{cis-3-플루오로-4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 (라세믹) ("26")
Figure pct00046
6-클로로-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민(110.00 mg; 0.64 mmol; 1.00 eq.), cis-3-플루오로-4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘 (라세믹) (212.33 mg; 0.64 mmol; 1.00 eq.) 및 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타히드로-피리미도[1,2-a]아제핀(0.18 ml; 1.28 mmol; 2.00 eq.)이 용해된 NMP (0.4 ml)의 반응 혼합물을 135℃에서 10h 동안 마이크로웨이브에 두었다. 조생성물을 prep HPLC으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (M+H = 467, obsd. = 467). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (dd, J = 7.4, 5.1 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 5.09 (d, J = 48.0 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 14.4, 9.4 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 20.8, 10.3 Hz, 2H), 3.24 - 3.02 (m, 1H), 2.91 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.36 - 1.20 (m, 6H).
4-아미노-6-{(3R,4S)-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복실산 아미드 (키럴, 완전한 구성 결정되지 않음) ("27")
Figure pct00047
표제 화합물을 4-아미노-6-{cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복실산 아미드의 SFC 키럴 분리로 얻었다. LC-MS (M+H = 497, obsd. = 497).
4-아미노-6-{(3S,4R)-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복실산 아미드 (키럴, 완전한 구성 결정되지 않음) ("28")
Figure pct00048
표제 화합물은 라세믹 4-아미노-6-{cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복실산 아미드 아미드의 SFC 키럴 분리로 얻었다. LC-MS (M+H = 497, obsd. = 497).
5-클로로-6-{(3R,4S)-4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민 (키럴, 완전한 구성 결정되지 않음) ("29")
Figure pct00049
표제 화합물은 라세믹 5-클로로-6-{cis-4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민 아미드의 SFC 키럴 분리로 얻었다. LC-MS (M+H = 530, obsd. = 530).
5-클로로-6-{(3S,4R)-4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민 (키럴, 완전한 구성 결정되지 않음) ("30")
Figure pct00050
표제 화합물은 라세믹 5-클로로-6-{cis-4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민 아미드의 SFC 키럴 분리로 얻었다. LC-MS (M+H = 530, obsd. = 530).
6-{( 3S,4R )-4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 (키럴, 완전한 구성 결정되지 않음)("31")
Figure pct00051
표제 화합물은 라세믹 6-{3,4-cis-4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 아미드의 SFC 키럴 분리로 얻었다. LC-MS (M+H = 538, obsd. = 538).
6-{( 3R,4S )-4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 (키럴, 완전한 구성 결정되지 않음) ("32")
Figure pct00052
표제 화합물은 라세믹 6-{3,4-cis-4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 아미드의 SFC 키럴 분리로 얻었다. LC-MS (M+H = 538, obsd. = 538).
6-{cis-4-[1-(2-아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 (라세믹)("33")
Figure pct00053
단계1: 2-[cis-3-플루오로-피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다졸-1-일]-에틸아민
3-플루오로-4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (3000.00 mg; 6.95 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 DMF (10.00 ml; 129.70 mmol; 18.65 eq.) 용액에, NaH (639.72 mg; 15.99 mmol; 2.30 eq.)를 첨가하였다. RT에서 30 min 동안 교반 후, (2-브로모에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 첨가하고 (2805.09 mg; 12.52 mmol; 1.80 eq.), RT에서 10 일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석하고, 브라인으로 세척하였다. 유기상을 건조 및 농축하여 (4-[1-(2-tert-부톡시카보닐아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
상기 생성물이 용해된 DCM (10 ml)에, 트리플루오로아세트산 (1189.40 mg; 10.43 mmol; 1.50 eq.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 1h 동안 교반하였다. 용매 제거 후, 잔사를 prep HPLC (염기성)으로 정제하여 목적 화합물을 얻었다. LC-MS (M+H = 375, obsd. = 375).
단계2 : 6-{cis-4-[1-(2-아미노-에틸)-4-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 -페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 ( 라세 믹)
2-[2-cis-3-플루오로-피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다졸-1-일]-에틸아민 (80.00 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.), 6-클로로-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 (34.84 mg; 0.20 mmol; 0.95 eq.) 및 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타히드로-피리미도[1,2-a]아제핀 (0.06 ml; 0.43 mmol; 2.00 eq.)이 용해된 NMP (0.2 ml)의 혼합물을 130℃의 마이크로웨이브에 11h 동안 두었다. 조생성물을 HPLC으로 정제하여 목적 화합물을 얻었다. LC-MS (M+H = 510, obsd. = 510).
6-{(3S,4R)-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 (키럴, 완전한 구성 결정되지 않음) ("34")
Figure pct00054
표제 화합물을 라세믹 6-{cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민의 키럴 SFC 분리로 얻었다. LC-MS (M+H = 496, obsd. = 496).
6-{(3R,4S)-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 (키럴, 완전한 구성 결정되지 않음)("35")
Figure pct00055
표제 화합물을 라세믹 6-{cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민의 키럴 SFC 분리로 얻었다. LC-MS (M+H = 496, obsd. = 496).
6-{(cis-4-[1-(2-아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-클로로-피리미딘-4-일아민 (라세믹) ("36")
Figure pct00056
5,6-디클로로-피리미딘-4-일아민 (35.00 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.), 라세믹 2-[2-(cis-3-플루오로-피페리딘-4-일)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다졸-1-일]-에틸아민 (87.89 mg; 0.23 mmol; 1.10 eq.), 및 에틸디이소프로필아민 (0.08 ml; 0.43 mmol; 2.00 eq.)이 용해된 ACN (1.5 ml)의 반응 혼합물을 70℃에서 48 h 동안 교반하였다. 용매 제거 후, 조 생성물을 HPLC으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (M+H = 502, obsd. = 502).
6-{cis-3-플루오로-4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-이소프로필아미노-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민(라세믹)("37")
Figure pct00057
단계 1: 2-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2-(cis-3-플루오로-피페리딘-4-일)-이미다졸-1-일]-에탄올
라세믹 cis-3-플루오로-4-{4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-[2-(테트라히드로-피란-2-일oxy)-에틸]-1H-이미다졸-2-일}-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (4226.79 mg; 8.36 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 DCM (15 ml) 용액에, 트리플루오로아세트산 (11438.82 mg; 100.32 mmol; 12.00 eq.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 1 hr 동안 교반하였다. 용매 제거 후, 잔사를 pre- HPLC으로 정제하여 표제 화합물(1100mg, 수율 40.9%)을 얻었다. LC-MS (M+H = 322, obsd. = 322).
단계 2: 2-[2-[(cis-1-(6-아미노-5-이소프로필-피리미딘-4-일)-3-플루오로-피페리딘-4-일]-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-이미다졸-1-일]-에탄올
2-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2-(cis-3-플루오로-피페리딘-4-일)-이미다졸-1-일]-에탄올 (337.04 mg; 1.05 mmol; 1.00 eq.) 및 6-클로로-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 (180.00 mg; 1.05 mmol; 1.00 eq)이 용해된 NMP (0.5 ml)의 상기 혼합물을 140℃의 마이크로웨이브에 10h 동안 두었다. 잔사를 prep HPLC으로 정제하여 목적 화합물을 얻었다. LC-MS (M+H = 457, obsd. = 457).
단계 3: 6-{cis-3-플루오로-4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-이소프로필아미노-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 (라세믹)
2-[2-[cis-1-(6-아미노-5-이소프로필-피리미딘-4-일)-3-플루오로-피페리딘-4-일]-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-이미다졸-1-일]-에탄올 (210.00 mg; 0.46 mmol; 1.00 eq.) 및 에틸디이소프로필아민(0.17 ml; 0.92 mmol; 2.00 eq.)이 용해된 THF (1 ml)의 용액에, 메탄술포닐 클로라이드 (0.05 ml; 0.69 mmol; 1.50 eq.)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 3 hr 동안 교반하였다. LC-MS는 메실화가 완료되었다는 것을 나타내었다. 이소프로필아민 (0.34 ml; 4.60 mmol; 10.00 eq.)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 나서 RT에서 밤새 교반하고, 40℃에서 추가로 24 hr 동안 교반하였다. 조생성물을 prep HPLC으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (M+H = 478, obsd. = 478). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.03 (s, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 1H), 7.57 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H), 5.01 (d, J = 47.8 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.56 - 3.40 (m, 2H), 3.25 - 3.08 (m, 1H), 2.93 - 2.81 (m, 3H), 2.72 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 1.90 - 1.64 (m, 3H), 1.29 (dd, J = 19.8, 7.2 Hz, 6H), 0.97 (dd, J = 6.3, 2.5 Hz, 6H).
6-{cis-3-플루오로-4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-메틸아미노-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 (라세믹)("38")
Figure pct00058
2-[2-[cis-1-(6-아미노-5-이소프로필-피리미딘-4-일)-3-플루오로-피페리딘-4-일]-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-이미다졸-1-일]-에탄올 (102.00 mg; 0.22 mmol; 1.00 eq.) 및 에틸디이소프로필아민 (0.08 ml; 0.45 mmol; 2.00 eq.)이 용해된 THF (1 ml)의 용액에, 메탄술포닐 클로라이드 (0.025 ml; 0.336 mmol; 1.50 eq.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 3 hr 동안 교반하였다. LC-MS는 메실화가 완결되었다는 것을 나타내었다. 메틸아민 (2.0M, THF에 용해됨, 1.12 ml; 2.24 mmol; 10.00 eq.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 24 hr 동안 교반하고, 40℃에서 추가로 24 hr 더 교반하였다. 용매 제거 후, 조 생성물을 prep HPLC으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (M+H = 470, obsd. = 470).
6-{cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-이소프로폭시-피리미딘-4-일아민(라세믹) ("39")
Figure pct00059
cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘 (86.45 mg; 0.24 mmol; 1.00 eq.), 6-클로로-5-이소프로폭시-피리미딘-4-일아민 (45.00 mg; 0.24 mmol; 1.00 eq.) 및 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타히드로-피리미도[1,2-a]아제핀 (73 mg; 0.48 mmol; 2.00 eq.)이 용해된 NMP (0.5 ml)의 용액을 140℃의 마이크로웨이브에 10 hr 동안 두었다. 조 생성물을 prep HPLC으로 정제하여 목적 화합물을 얻었다. LC-MS (M+H = 512, obsd. = 512). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (s, 2H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 7.54 (d, J = 9.6 Hz, 5H), 7.07 (t, J = 8.9 Hz, 3H), 6.14 (d, J = 11.5 Hz, 4H), 5.05 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.32 (td, J = 13.8, 12.1, 7.8 Hz, 3H), 3.91 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 3.09 (q, J = 7.2 Hz, 7H), 3.03 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.67 (dt, J = 28.6, 7.7 Hz, 5H), 2.25 (s, 8H), 1.93 (dp, J = 12.7, 6.7 Hz, 5H), 1.86 - 1.68 (m, 3H), 1.29 - 1.10 (m, 13H).
4-아미노-6-{(3R,4S)-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴 (키럴, 완전한 구성 결정되지 않음) ("40")
Figure pct00060
표제 화합물을 라세믹 4-아미노-6-cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴의 SFC 키럴 분리로 얻었다. LC-MS (M+H = 533, obsd. = 533).
6-{cis-4-[1- 아제티딘 -3- 일메틸 -4-(4- 플루오로 -3- 메틸 -페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 ( 라세믹 )("41")
Figure pct00061
라세믹 cis-3-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2-(3-플루오로-피페리딘-4-일)-이미다졸-1-일메틸]-아제티딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (62.44 mg; 0.14 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 NMP (0.3 ml)의 용액에, 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타히드로-피리미도[1,2-a]아제핀 (0.04 ml; 0.28 mmol; 2.00 eq.) 및 6-클로로-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 (24.00 mg; 0.14 mmol; 1.00 eq.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 135℃의 마이크로웨이브에 19hr 시간 동안 두었다. 조 생성물을 prep HPLC으로 정제하여 cis-3-[2-1-(6-아미노-5-이소프로필-피리미딘-4-일)-3-플루오로-피페리딘-4-일]-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-이미다졸-1-일메틸]-아제티딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다. LC-MS (M+H = 582, obsd. = 582).
상기 화합물이 용해된 DCM (2 ml)의 용액에, 트리플루오로아세트산 (1 ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 RT에서 2 hr 동안 교반하였다. 용매 제거 후, 잔사를 prep HPLC으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (M+H = 482, obsd. = 482).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.06 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.01 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.41 - 4.23 (m, 2H), 3.76 (dq, J = 30.7, 11.4, 9.6 Hz, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.48 (ddt, J = 27.4, 11.3, 5.8 Hz, 3H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 3.09 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.83 (q, J = 13.5, 12.7 Hz, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.38 (dd, J = 13.1, 7.2 Hz, 6H).
cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴 (라세믹) ("42")
Figure pct00062
4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴 (24.61 mg; 0.14 mmol; 1.02 eq.), c is-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘 (56.00 mg; 0.14 mmol; 1.00 eq.), 및 에틸디이소프로필아민 (22.70 mg; 0.18 mmol; 1.30 eq.)이 용해된 ACN (1 ml) 반응 혼합물을 50℃에서 36 hr 동안 교반하였다. rt까지 냉각한 후, 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. LC-MS (M+H = 557, obsd. = 557).
cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(2-트리플루오로메틸-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴 (라세믹) ("43")
Figure pct00063
표제 화합물을 화합물 "42"의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-2-(3,4)cis-3-플루오로-피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일]-2-트리플루오로메틸-피리딘을 사용하여 제조하였다. LC-MS (M+H = 540, obsd. = 540).
4-아미노-6-{4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-4-히드록시-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴 ("44")
Figure pct00064
4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-4-(tert-부틸-디메틸-실란일옥시)-피페리딘 (100.00 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 아세토니트릴 (2 ml)의 용액에, 에틸-디이소프로필아민 (0.06 ml; 0.32 mmol; 1.50 eq.) 및 이어서 4-아미노-6-클로로-피리미딘-5-카보니트릴 (33mg, 0.21mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 용매 제거 후, 잔사를 다음 단계 반응에 직접 사용하였다.
상기 생성물에, 2 ml의TBAF (1.0M 용액, THF)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 prep HPLC으로 정제하여 목적 화합물을 얻었다. LC-MS (M+H = 515, obsd = 515). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.55 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.08 (dd, J = 11.7, 6.5 Hz, 1H), 4.32 (dt, J = 13.2, 4.0 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.72 - 3.53 (m, 2H), 3.23 - 3.03 (m, 5H), 2.77 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.28 - 2.23 (m, 3H), 2.23 - 2.11 (m, 2H), 1.97 (dd, J = 10.9, 4.0 Hz, 4H), 1.62 - 1.47 (m, 1H), 1.32 (h, J = 7.3 Hz, 1H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 2H).
1-(6-아미노-5-이소프로필-피리미딘-4-일)-4-[1-(2- 아제티딘 -1-일-에틸)-4-(4- 플루오로 -3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-4-올("45")
Figure pct00065
4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-4-(tert-부틸-디메틸-실란일옥시)-피페리딘 (100.00 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 DMSO (1 ml)의 용액에, 6-클로로-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 (36.31 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.) 및 세슘 카보네이트 (103.39 mg; 0.32 mmol; 1.50 eq.)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 120℃에서 48 h 동안 교반하였다. 조생성물을 HPLC으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (M+H = 494, obsd = 494). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 9.7, 8.5 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.60 (s, 1H), 4.18 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.16 (q, J = 7.9, 7.0 Hz, 6H), 2.78 - 2.69 (m, 2H), 2.26 (d, J = 1.8 Hz, 4H), 2.05 - 1.85 (m, 4H), 1.28 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
1-(6-아미노-5-에틸-피리미딘-4-일)-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-4-올("46")
Figure pct00066
표제 화합물은 화합물 "45"의 제조에 대해 설명된 절차에 따라, 6-클로로-5-에틸-피리미딘-4-일아민과 반응된 4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-4-(tert-부틸-디메틸-실란일옥시)-피페리딘을 사용하여 제조되었다. LC-MS (M+H = 480, obsd = 480). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 9.7, 8.5 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 5.61 (s, 1H), 4.18 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.32 - 3.19 (m, 4H), 3.15 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.31 - 2.20 (m, 5H), 2.05 - 1.85 (m, 4H), 1.11 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
1-(6-아미노-5-클로로-피리미딘-4-일)-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-4-올("47")
Figure pct00067
4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-4-(tert-부틸-디메틸-실란일옥시)-피페리딘 (100.00 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 아세토니트릴 (2 ml)의 용액에, 에틸디이소프로필아민 (0.06 ml; 0.32 mmol; 1.50 eq.), 이어서 5,6-디클로로-피리미딘-4-일아민 (34.69 mgl; 0.21 mmol; 1.00 eq.)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 24 hr 동안 교반하였다. 조 생성물을 HPLC으로 정제하여 목적 화합물을 얻었다. LC-MS (M+H = 486, obsd = 486). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 7.7, 2.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.08 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.77 (s, 2H), 4.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.84 (dt, J = 13.2, 4.1 Hz, 2H), 3.25 - 3.02 (m, 8H), 2.76 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.30 - 2.15 (m, 5H), 2.06 - 1.83 (m, 4H), 1.57 (td, J = 10.7, 9.7, 5.9 Hz, 4H), 1.32 (h, J = 7.3 Hz, 4H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 5H).
4-아미노-6-{4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3,3-디플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴 ("48")
Figure pct00068
4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3,3-디플루오로-피페리딘 (140.00 mg; 0.37 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 아세토니트릴(3 ml)의 용액에, 에틸디이소프로필아민 (0.10 ml; 0.55 mmol; 1.50 eq.) 및 4-아미노-6-클로로-피리미딘-5-카보니트릴 (57.18 mg; 0.37 mmol; 1.00 eq.)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 조생성물을 prep HPLC으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (M+H = 497, obsd = 497). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.61 - 7.51 (m, 1H), 7.45 (d, J = 23.3 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.90 - 4.71 (m, 1H), 4.58 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.81 (m, 4H), 3.58 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.12 (dq, J = 19.6, 6.8 Hz, 4H), 2.69 (dtd, J = 18.1, 12.2, 6.4 Hz, 2H), 2.37 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.06 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.95 (q, J = 7.0 Hz, 2H).
4-아미노-6-{4-[1-(2- 아제티딘 -1-에틸)-4-(4- 플루오로 -3- 메틸 -페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3,3-디플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복실산 아미드("49")
Figure pct00069
실온에서 교반된 4-아미노-6-{4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3,3-디플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴 (150.00 mg; 0.30 mmol; 1.00 eq.)이 용해된 DMSO (40 ml)의 반응 혼합물에, H 2O2 (0.29 ml; 3.02 mmol; 10.00 eq.) 및 2.0M NaOH 수성 용액 (1.51 ml; 3.02 mmol; 10.00 eq.)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT에서 2 hr 동안 교반하였다. 조생성물을 prep-HPLC (basic)으로 정제하여 표제 화합물(60 mg)을 얻었다. LC-MS (M+H = 515, obsd = 515). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 6.9 Hz, 9H), 7.55 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 7.08 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 6.87 (s, 4H), 4.22 - 3.99 (m, 5H), 3.99 - 3.87 (m, 4H), 3.81 (ddt, J = 21.1, 10.5, 5.7 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 25.7, 13.4 Hz, 2H), 3.11 (dq, J = 19.1, 6.8 Hz, 9H), 2.80 - 2.58 (m, 4H), 2.35 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.31 (s, 0H), 2.25 (s, 5H), 1.95 (p, J = 7.0 Hz, 6H).
6-{4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3,3-디플루오로-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아미("50")
Figure pct00070
6-클로로-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 (55.00 mg; 0.32 mmol; 1.00 eq.), 4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3,3-디플루오로-피페리딘(121.27 mg; 0.32 mmol; 1.00 eq.), 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타히드로-피리미도[1,2-a]아제핀 (0.09 ml; 0.64 mmol; 2.00 eq.) 및 NMP (0.4 ml)이 담긴 5ml 마이크로웨이프 튜브의 반응 혼합물을 135℃의 마이크로웨이브에 10 hr 동안 두었다. 조생성물을 prep HPLC으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (M+H = 514, obsd = 514). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 - 8.02 (m, 1H), 7.71 - 7.49 (m, 3H), 7.10 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 3.92 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 22.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.16 - 3.03 (m, 4H), 2.96 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.75 - 2.57 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.04 - 1.84 (m, 3H), 1.29 (dd, J = 23.7, 7.2 Hz, 6H).
생물학적 활성
P70S6K 효소 분석
P70S6K 저해제 화합물을 희석하고 96 웰 플레이트에 플레이팅하였다. 다음 성분들을 포함하는 반응 혼합물을 상기 화합물 플레이트에 첨가하여 효소 반응을 개시하였다; P70S6K(3 nM, T412E 돌연변이, Millipore)을, 100 mM Hepes (pH 7.5), 5 mM MgCl2, 1mM DTT, 0.015% Brij 및 1μM의 기질 펩티드 FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH(S6 리보솜 단백질 시퀀스, FITC = 플루오레센 이소티오시아네이트, AHA = 6-아미노헥사노익산으로부터 유래됨)를 포함하는 분석 완충액에 용해된 24μM ATP와 혼합하였다. 반응물을 25℃에서 90min 동안 배양하고 10 mM EDTA를 첨가하여 반응을 종결하였다. 기질 및 생성물(인산화된) 펩티드의 비는 Caliper Life Sciences Lab Chip 3000으로 분석되었으며, 압력 -1.4 psi, 및 상류 및 하류 전압으로 각각 - 3000 및 - 700 Volt을 사용하였다. 얻어진 크로마토그램 상에서 생성물 피크는 기질 피크 전에 분리되었다.
AKT 효소 분석
TTP Mosquito 액체 수조작 도구를 사용하여 125nl의 적당한 농도의 저해제가 용해된 100% DMSO(복용량 반응 곡선 계산을 위함)를 384-웰 플레이트의 각 웰에 놓았다. 이 반응물에 성분들을 첨가하여 최종 부피 12.5 ml까지로 만들었다:
0.1 ng/ml His-AKT (전체 길이), (Invitrogen, Part # P2999, Lot # 641228C).
160 uM ATP (Fluka, 02055)
1 mM DTT (Sigma, D0632)
1 mM MgCl2 (Sigma, M1028)
1 μM 기질 펩티드 (시퀀스 FITC-AHA-GRPRTSSFAEG-NH2), Tufts Peptide Synthesis service에 의해 합성됨.
100 mM HEPES pH 7.5 (Calbiochem, 391338)
0.015% Brij-35 (Sigma, B4184)
상기 반응물을 25℃에서 90 min 동안 배양시키고 70 ml 의 종결 완충액 (100 mM HEPES pH 7.5, 0.015% Brij-35, 10 mM EDTA (Sigma, E7889))을 첨가하여 반응을 종결시켰다.
플레이트는 Off-Chip mobility shift assay format의 Caliper LC 3000 상에서 해독되었고, 12-sipper chip에 대하여 다음 파라미터를 사용하였다: 스크린 압력 -2.3 psi, 상류 전압 -500, 및 하류 전압 -3000. 이들 조건은 탈인산화된 기질 및 인산화된 생성물 펩티드가 별도의 피크로서 분석되게 하여, 기질에서 생성물로의 전환 퍼센트를 직접적으로 측정할 수 있도록 만든다. 이 퍼센트 전환율은 저해제의 농도에 대해 도시되어, S자형 용량 반응 곡선을 만들었으며, 이로부터 IC50이 계산되었다.
실험부에서 설정된 상기 화합물의 p70S6K 및 AKT 효소 저해 분석에 대한 값들은 표 2에 나타내었다.
+++ <1 nM
++ 1-10 nM
+ >10 nM
식(I)에 의해 설명된 화합물에 의한 p70S6K 및 AKT 효소 저해
화합물 No. IC50
p70S6K (nM)		 IC50
AKT (nM)
1 +++ +++
2 +++ +++
3 ++ ++
4 ++ +
5 ++ +
6 + +
7 ++ +
8 ++ +
9 ++ ++
10 +++ +++
11 ++ ++
12 ++ ++
13 ++ ++
14 ++ ++
15 ++ +
16 ++ ++
17 ++ +
18 ++ ++
19 ++ ++
20 ++ ++
21 ++ +
22 ++ ++
23 ++ ++
24 ++ ++
25 ++ ++
26 ++ +
27 ++ ++
28 + +
29 ++ ++
30 ++ +
31 ++ +
32 ++ ++
33 ++ ++
34 ++ +
35 ++ ++
36 ++ ++
37 ++ ++
38 ++ ++
39 ++ ++
40 ++ ++
41 ++ ++
42 ++ ++
43 ++ ++
44 ++ ++
45 ++ ++
46 ++ ++
47 ++ ++
48 ++ ++
49 + +
50 ++ ++
모든 특허, 특허출원, 특허 공개, 비특허 문헌, 및 다른 어떤 참조 문헌도 여기 인용된 것은 참조로서 통합된다.

Claims (21)

  1. 식 (I)의 화합물:
    Figure pct00071

    여기서:
    R1은 Hal, LA, OH, O(LA), NH2 및/또는 NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, CO(LA), 또는 0, 1, 2, 3 또는 4 N 및/또는 O 원자 및 4, 5 또는 6, 7, 8, 9, 또는 10 골격 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭, 앨리패틱 또는 아로마틱 호모 또는 헤테로시클이고, 이는 비치환, 또는 서로 독립적으로 Hal, LA, OH, O(LA), NH2 및/또는 NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, CHO 및/또는 CO(LA), 또는 1, 2, 3 ,4, 5, 6, 7 또는 8 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지된 선형 또는 시클릭알킬로 모노-, 디- 또는 트리치환되며, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2 기는 O 원자에 의해 대체되거나 및/또는 -NH-, NH(LA), -CO-, -NHCO- 또는 -CH=CH- 기로 대체될 수 있고, 및/또는 여기서 CH 기는 -N-로 대체되며;
    RA 는 H이거나; 또는 RA 및 R1은, 이에 부착되는 원자와 함께, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로 원자를 갖는 3-7 구성원의 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황 으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로 원자를 갖는 5-6 구성원의 모노시클릭 헤테로아릴링이고; 이는 선택적으로 치환되며;
    각 R2은 독립적으로 Hal, OH 또는 A이고;
    A은 1, 2, 3, 4, 5, 6 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지된 알킬 기이고, 여기서 1-4 H 원자는 서로 독립적으로 Hal으로 대체될 수 있고;
    R3는 H, 또는 1, 2, 3 ,4, 5, 6, 7, 8 또는 9 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지된 선형 또는 모노- 또는 비시클릭 알킬기이고, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2기는 -O- 또는 -NH- 기에 의해 대체될 수 있고, 및/또는 여기서 하나 또는 두 개의CH 기는 -N-에 의해 대체될 수 있고, 및/또는 여기서 1, 2 또는 3 H 원자는 Hal 또는 OH에 의해 대체될 수 있고; 또는 R3는1, 2, 3, 4, 5, 6 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지된 알킬기이고, 이는3-6 구성원의 헤테로시클릭링으로 치환되고, 이는 선택적으로 더 치환되고;
    R4는 C5-10 아릴, 3-8 구성원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로 원자를 갖는 3-7 구성원의 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로 원자를 갖는 5-6 구성원의 모노시클릭 헤테로아릴링이고, 각각은 Hal, LA, OH, O(LA), NH2 및/또는 NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO 또는 CO(LA)에 의해 모노-, 디- 또는 트리 치환되고;
    LA는 1, 2, 3 또는 4 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지된, 포화 또는 부분적으로 불포화된, 선형 탄화수소 사슬 여기서 1, 2 또는 3 H 원자는 Hal으로 대체될 수도 있고;
    Hal는F, Cl, Br 또는 I이고; 및
    n는 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, 여기서 R1는 CN, CONH2, Hal, O(LA), 또는 1, 2, 3 ,4, 5, 6, 7 또는 8 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지된 선형 또는 시클릭알킬이고, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2 기는 O 원자으로 대체될 수 있고, 및/또는 -NH-, NH(LA), -CO-, -NHCO- 또는 -CH=CH-기에 의해 대체될 수 있고, 및/또는 여기서 CH 기는 -N-에 의해 대체될 수 있는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 여기서 R1 이 다음 화학식들로부터 선택된 화합물:
    화학식: 식(I)의 R 1 치환기:
    Figure pct00072
  4. 제1항에 있어서, 여기서 각 R2 은 독립적으로 Hal, OH, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 직쇄 또는 분지된 펜틸, 또는 직쇄 또는 분지된 헥실인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 각 R2 은 독립적으로 F, OH, 또는 메틸인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 여기서 R3는 H인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 여기서 R3이 다음 화학식들로부터 선택된 화합물:
    화학식: 식(I)에서 R 3 치환기:
    Figure pct00073
  8. 제1항에 있어서, 여기서 R4는 C5-10 아릴이거나, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4의 헤테로원자를 갖는 5-6 구성원의 모노시클릭 헤테로아릴링이고; 각각은 Hal, LA, OH, O(LA), NH2 및/또는 NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO 또는 CO(LA)에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환된, 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 여기서 R4 은 다음 화학식들으로부터 선택된 화합물.
    화학식: 식(I)에서 R 4 의 치환기:
    Figure pct00074
  10. 제1항에 있어서, 식 (II)인 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00075
  11. 제1항에 있어서, 식 (III)인 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00076
  12. 제1항에 있어서, 식(IV)인 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00077
  13. 제1항에 있어서, 식 (V)인 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00078
  14. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그:
    4-아미노-6-{3,4-cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴 (라세믹)("1");
    4-아미노-6-{3,4-cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드 (라세믹)("2");
    4-아미노-6-[(3R,4S)-4-[1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다졸-2-일]-3-플루오로-1-피페리딜]피리미딘-5-카복사미드 (키럴)("3");
    4-아미노-6-[(3S,4R)-4-[1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]이미다졸-2-일]-3-플루오로-1-피페리딜]피리미딘-5-카복사미드 (키럴)("4");
    4-아미노-6-{3,4-cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-메틸-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴 (라세믹)("5");
    4-아미노-6-{3,4-cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-메틸-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드 (라세믹)("6");
    4-아미노-6-{3,4-trans-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴 (라세믹)("7");
    4-아미노-6-{3,4-trans-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복사미드 (라세믹)("8");
    4-아미노-6-{3,4-cis-4-[1-(2-디메틸아미노에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)이미다졸-2-일]-3-플루오로-1-피페리딜]}-피리미딘-5-카보니트릴 (라세믹)("9");
    6-{3,4-cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-클로로-피리미딘-4-일아민 (라세믹)("10");
    6-{3,4-trans-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-클로로-피리미딘-4-일아민 (라세믹)("11");
    5-클로로-6-{3,4-cis--4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민 (라세믹) ("12");
    6-{3,4-cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-에틸-피리미딘-4-일아민 (라세믹)("13");
    4-아미노-6-{3,4-cis-4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴 (라세믹)("14");
    4-아미노-6-{3,4-cis-4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴 (라세믹)("15");
    6-{3,4-cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-에톡시-피리미딘-4-일아민 (라세믹)("16");
    6-{cis-4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 (라세믹)("17");
    4-아미노-6-{cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴(라세믹)("18");
    4-아미노-6-{cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복실산 아미드 (라세믹)("19");
    4-아미노-6-{(3S, 4R)-4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복실산 아미드(키럴)("20");
    4-아미노-6-{(3R,4S)-4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복실산 아미드(키럴)("21");
    6-{(3R,4S)-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-에톡시-피리미딘-4-일아민 (키럴)("22");
    6-{(3S,4R)-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-에톡시-피리미딘-4-일아민(키럴)("23");
    6-{cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민(라세믹)("24");
    5-클로로-6-cis-4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민 (라세믹)("25");
    6-{cis-3-플루오로-4-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 (라세믹)("26");
    4-아미노-6-{(3R,4S)-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복실산 아미드 (키럴)("27");
    4-아미노-6-{(3S,4R)-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복실산 아미드 (키럴)("28");
    5-클로로-6-{(3R,4S)-4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민 (키럴)("29");
    5-클로로-6-{(3S,4R)-4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-4-일아민 (키럴)("30");
    6-{(3S,4R)-4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 (키럴)("31");
    6-{(3R,4S)-4-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 (키럴)("32");
    6-{cis-4-[1-(2-아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 (라세믹) ("33");
    6-{(3S,4R)-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 (키럴) ("34");
    6-{(3R,4S)-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 (키럴) ("35");
    6-{(cis-4-[1-(2-아미노-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-클로로-피리미딘-4-일아민 (라세믹) ("36");
    6-{cis-3-플루오로-4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-이소프로필아미노-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 (라세믹)("37");
    6-{cis-3-플루오로-4-[4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1-(2-메틸아미노-에틸)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 (라세믹)("38");
    6-{cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-이소프로폭시-피리미딘-4-일아민 (라세믹) ("39");
    4-아미노-6-{(3R,4S)-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴 (키럴)("40");
    6-{cis-4-[1-아제티딘-3-일메틸-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 (라세믹) ("41");
    cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴 (라세믹)("42");
    cis-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(2-트리플루오로메틸-피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-피페리딘-1-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카보니트릴 (라세믹) ("43");
    4-아미노-6-{4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-4-히드록시-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴 ("44");
    1-(6-아미노-5-이소프로필-피리미딘-4-일)-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-4-올("45");
    1-(6-아미노-5-에틸-피리미딘-4-일)-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-4-올("46");
    1-(6-아미노-5-클로로-피리미딘-4-일)-4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피페리딘-4-올("47");
    4-아미노-6-{4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3,3-디플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카보니트릴 ("48")
    4-아미노-6-{4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3,3-디플루오로-피페리딘-1-일}-피리미딘-5-카복실산 아미드("49"); 및
    6-{4-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3,3-디플루오로-피페리딘-1-일}-5-이소프로필-피리미딘-4-일아민 ("50").
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 활성 성분으로 하고, 약제학적으로 허용가능한 담체를 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 약제로서 사용되는, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  17. 암 치료에 사용되는 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  18. 암 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그의 용도.
  19. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그를 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법.
  20. 제19항에 있어서, 여기서 상기 암이 뇌, 폐, 결장, 유표피, 편평세포, 방광, 위, 췌장, 가슴, 머리, 목, 신장, 콩팥, 간, 난소, 전립샘, 대장, 자궁, 직장, 식도, 고환, 부인과, 갑상선 암, 흑색종, 혈액 악성 종양, 예를 들어 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병, 골수성 세포 백혈병, 신경교종 및 카포시 육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암 치료 방법.
  21. 다음의 별도 팩을 포함하는 키트:
    a) 효과적인 함량의 제1항 내지 제3항 중 하나 이상, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그, 및
    b) 효과적인 함량의 추가 약제 활성 성분.
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