ES2644536T3 - Imidazol-aminas novedosas como moduladores de la actividad cinasa - Google Patents

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Description

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DESCRIPCION
Imidazol-aminas novedosas como moduladores de la actividad cinasa Campo de la invencion
La invencion se refiere a una serie de compuestos de imidazol-amina que son de utilidad en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tales como cancer en mamlferos. Tambien esta comprendido por la presente invencion el uso de tales compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamlferos, en especial en seres humanos y composiciones farmaceuticas que contienen tales compuestos.
Sumario de la tecnica relacionada
Las protelna cinasas constituyen una gran familia de enzimas relacionadas estructuralmente que son responsables del control de una amplia variedad de procesos de transduccion de senales dentro de la celula (Hardie, G. y Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA). Las cinasas pueden clasificarse en familias segun los sustratos que fosforilan (por ejemplo, protelna tirosina, protelna-serina/treonina, llpidos, etc.). Se han identificado motivos de secuencia que en general corresponden a cada una de estas familias de cinasas (por ejemplo, Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knighton, et al., Science, 253:407-414 (1991); Hiles, 15 et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993); Garcla-Bustos, et al., EMBO J., 13:23522361 (1994)). Las protelna cinasas pueden caracterizarse por sus mecanismos de regulacion. Estos mecanismos incluyen, por ejemplo, autofosforilacion, transfosforilacion por otras cinasas, interacciones de protelna-protelna, interacciones de protelna-llpido e interacciones de protelna-polinucleotido. Una protelna cinasa individual puede estar regulada por mas de un mecanismo.
Las cinasas regulan muchos procesos celulares diferentes incluyendo, pero sin limitacion, proliferacion, diferenciacion, apoptosis, motilidad, transcripcion, traduccion y otros procesos de senalizacion, mediante la adicion de grupos fosfato a protelnas diana. Estos acontecimientos de fosforilacion actuan como interruptores moleculares encendido/apagado que pueden modular o regular la funcion biologica de la protelna diana. La fosforilacion de protelnas diana se produce en respuesta a una variedad de senales extracelulares (hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento y de diferenciacion, etc.), acontecimientos del ciclo celular, estres medioambiental o nutricional, etc. La protelna cinasa apropiada funciona en las rutas de senalizacion para activar o inactivar (ya sea directa o indirectamente), por ejemplo, una enzima metabolica, protelna de regulacion, receptor, protelna citoesqueletica, bomba o canal ionico o factor de transcripcion. Una senalizacion no controlada debida al control defectuoso de la fosforilacion de protelnas se ha implicado en varias enfermedades que incluyen, por ejemplo, inflamacion, cancer, alergia/asma, enfermedades y estados del sistema inmunitario, enfermedades y estados del sistema nervioso central y angiogenesis.
La protelna cinasa 70S6K, la protelna cinasa ribosomica de 70 kDa p70S6K (tambien conocida como SK6, p70/p85 S6 cinasa, p70/p85 ribosomica S6 cinasa y p70S6K), es un miembro de la subfamilia AGC de protelna cinasas. p70S6K es una serina-treonina cinasa que es un componente de la ruta de la fosfatidilinositol 3 cinasa (PI3K)/AKT. p70S6K es posterior a PI3K y la activacion se produce mediante fosforilacion en varios sitios en respuesta a numerosos mitogenos, hormonas y factores de crecimiento. La actividad de p70S6K tambien esta bajo el control de un complejo que contiene mTOR (TORC1) dado que la rapamicina actua para inhibir la actividad de p70S6K. p70S6K esta regulada por las dianas AKT y PKCg, posterior a PI3K. Akt fosforila directamente e inactiva TSC2, activando as! mTOR. Ademas, estudios con alelos mutantes de p70S6K que se inhiblan por wortmanina pero no por rapamicina sugieren que la ruta de Pl3K puede presentar efectos sobre p70S6K independientes de la regulacion de la actividad de mTOR.
La enzima p70S6K modula la slntesis de protelnas por fosforilacion de la protelna ribosomica S6. La fosforilacion de S6 se correlaciona con la traduccion incrementada de componentes de codificacion de ARNm del aparato de traduccion, incluyendo protelnas ribosomicas y factores de elongacion de la traduccion cuya expresion aumentada es esencial para el crecimiento y la proliferacion celulares. Estos ARNm contienen una extension de oligopirimidima en su inicio de transcripcion en 5' (denominado 5'TOP), que se ha demostrado que es esencial para su regulacion al nivel de la traduccion.
Ademas de su implication en la traduccion, la activacion de p70S6K tambien se ha implicado en el control del ciclo celular, la diferenciacion de celulas neuronales, la regulacion de la motilidad celular y una respuesta celular que es importante en metastasis tumorales, la respuesta inmunitaria y la reparation tisular. Los anticuerpos frente a p70S6K suprimen la respuesta mitogenica que da entrada a fibroblastos de rata en la fase S, indication de que la funcion de p70S6K es esencial para la progresion de la fase G1 a S en el ciclo celular. Ademas, la inhibition de la proliferacion del ciclo celular en la fase G1 a S del ciclo celular por rapamicina se ha identificado como una consecuencia de la inhibicion de la production de la forma hiperfosforilada, activada de p70S6K.
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Un papel de p70S6K en la proliferacion de celulas tumorales y la proteccion de celulas de la apoptosis esta respaldado basandose en su participacion en la transduccion de senales del receptor del factor de crecimiento, la sobreexpresion y la activacion en tejidos tumorales. Por ejemplo, los analisis de transferencia de tipo Northern y de inmunotransferencia de tipo Western revelaron que la amplification del gen de PS6K estaba acompanada por aumentos correspondientes en la expresion de ARNm y protelnas, respectivamente (Cancer Res. (1999) 59: 140811-Localization of PS6K to Chromosomal Region 17q23 and Determination of Its Amplification in Breast Cancer).
El cromosoma 17q23 esta amplificado en hasta el 20% de los tumores de mama primarios, en el 87% de los tumores de mama con mutaciones de BRCA2 y en el 50% de los tumores con mutaciones de BRCA1, as! como otros tipos de cancer tales como cancer de pancreas, vejiga y neuroblastoma (vease M. Barlund, O. Monni, J. Kononen, R. Cornelison, J. Torhorst, G. Sauter, O.-P. Kallioniemi y Kallioniemi A., Cancer Res., 2000, 60:5340-5346). Se ha demostrado que las amplificaciones de 17q23 en cancer de mama implican los genes PAT1, RAD51C, PS6K y SIGMA1B (Cancer Res. (2000): 60, pags. 5371-5375).
El gen de p70S6K se ha identificado como un diana de amplificacion y sobreexpresion en esta region y se ha observado una asociacion estadlsticamente significativa entre amplificacion y mal pronostico. Se ha observado inhibicion cllnica de la activacion de p70S6K en pacientes con carcinoma renal tratados con CCI-779 (ester de rapamicina), un inhibidor de la cinasa mTOR anterior. Se notifico una asociacion lineal significativa entre progresion de la enfermedad e inhibicion de la actividad de p70S6K. En respuesta al estres energetico, el supresor tumoral LKB1 activa AMPK que fosforila el complejo TSC1/2 y permite que inactive la ruta de mTOR/p70S6K. Las mutaciones en LKB1 producen el slndrome de Peutz-Jeghers (PJS, por sus siglas en ingles), donde los pacientes con PJS tienen 15 veces mas probabilidad de desarrollar cancer que la poblacion general. Ademas, 1/3 de los adenocarcinomas de pulmon albergan mutaciones de LKB1 inactivantes. Se ha implicado p70S6K en enfermedades y trastornos metabolicos. Se ha notificado que la ausencia de p70S6K protege contra obesidad inducida por la edad y la dieta a la vez que mejora la sensibilidad a la insulina. El papel para p70S6K en enfermedades y trastornos metabolicos tales como obesidad, diabetes, slndrome metabolico, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperaminoacidemia e hiperlipidemia se sustenta basandose en los hallazgos.

Los compuestos descritos como apropiados para la inhibicion de p70S6K se dan a conocer en los documentos WO

03/064397, WO 04/092154, WO 05/054237, WO 05/056014, WO 05/033086, WO 05/117909, WO 05/039506, WO

06/120573, WO 06/136821, WO 06/071819, WO 06/131835, WO 08/140947, WO 10/056563, WO 10/093419, WO
12/013282, WO 12/016001 y WO 12/069146.
Descripcion de la invencion
El objeto de la presente invencion es proporcionar compuestos novedosos que modulen la actividad cinasa. Esta modulation de la protelna cinasa incluye, pero no se limita a, la inhibicion de p70S6K y la inhibicion de AKT utiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, en especial aquellas relacionadas con la hiperactividad de las protelna cinasas mencionadas anteriormente, tales como cancer en mamlferos, con propiedades farmacologicas superiores tanto con respecto a sus actividades como con respecto a sus caracterlsticas de solubilidad, aclaramiento metabolico y biodisponibilidad.
Como resultado, esta invencion proporciona compuestos de piridinilamina y pirimidinilo heteroclclicos, novedosos y sales farmaceuticamente aceptables, solvatos de los mismos, que son inhibidores de cinasa y son utiles en el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Los compuestos se definen por la formula (I):
imagen1
y sales farmaceuticamente aceptables, solvatos, solvatos de sales, de los mismos, en la que:
R1 es Hal, LA, OH, O(LA), NH2 y/o NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, CO(LA), SO2NH2, SO2(LA), o un homo o
heterociclo aromatico o alifatico, mono o biclciico que tiene 0, 1, 2, 3 o 4 atomos de N, S y/u O y 4, 5 o 6, 7, 8, 9 o 10 atomos de esqueleto que puede no estar sustituido o, independientemente entre si, mono-, di- o trisustituido con Hal, LA, OH, O(LA), NH2 y/o NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, CO(LA), SO2NH2, SO2(LA) y/o SO2Hal o un alquilo clciico 5 o lineal ramificado o no ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 atomos de C, en el que uno o dos grupos CH2
pueden reemplazarse por un atomo de O y/o por un grupo -NH-, NH(LA), -CO-, -NHCO- o -CH=CH-, y/o en el que un grupo CH puede reemplazarse por -N-;
R2 es H, NH2, NH(LA), N(LA)2 o NHCO(LA);
R3 es N o CH;
10 R4 es H, un grupo alquilo mono o biclclico o lineal ramificado o no ramificado que tiene 1,2, 3,4, 5, 6, 7, 8 o 9 atomos
de C, en el que uno o dos grupos CH2 pueden reemplazarse por un grupo -O-,-NH- y/o en el que uno o dos grupos CH pueden reemplazarse por -N-,
y/o en el que 1,2 o 3 atomos de H pueden reemplazarse por Hal u OH,
R5 es un homo o heterociclo alifatico o aromatico monoclclico que tiene 0, 1 o 2 atomos de N, S y/u O y 5 o 6 atomos 15 de esqueleto que puede no estar sustituido o, independientemente entre si, mono-, di- o trisustituido con Hal, LA, OH, O(LA), NH2 y/o NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, CO(LA), SO2NH2, SO2(LA);
Hal: es F, Cl, Br o I, y
LA es una cadena de hidrocarburo lineal, saturada o parcialmente insaturada, ramificada o no ramificada que tiene 20 1, 2, 3 o 4 atomos de C, en la que 1, 2 o 3 atomos de H pueden reemplazarse por Hal.
En una realizacion preferida los compuestos de la invencion se ajustan a la formula (II) en la que todos los sustituyentes tienen los significados indicados para la formula (I):
imagen2
En una realizacion adicional preferida los compuestos de la invencion se ajustan a las subformulas 1 a 19 de las 25 formulas (I) o (II), en las que:
en la subformula 1
R1 es Hal, LA, O(LA), CN, CONH2, o un homo o heterociclo aromatico o alifatico monoclclico que tiene 0, 1 o 2 atomos de N u O y 5 o 6 atomos de esqueleto,
en la subformula 2
30 R2 es NH2,
en la subformula 3
R3 es N,
en la subformula 4
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reemplazarse por -N-, en la subformula 5
R5 es ciclohexilo, fenilo o piridilo, que esta mono o disustituido o no sustituido con Hal o LA, en la subformula 6
R1 es Hal, LA, O(LA), CN, CONH2, o un homo o heterociclo aromatico o alifatico monoclclico que tiene 0, 1 o 2 atomos de N u O y 5 o 6 atomos de esqueleto,
R2 es NH2,
R3 es N,
en la subformula 7 R2 es NH2,
R3 es N,
R4 es alquilo monoclclico o lineal, ramificado o no ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 atomos de C, en el que uno o dos grupos CH2 pueden reemplazarse por un grupo -O-,-NH-, y/o en el que uno o dos grupos CH pueden reemplazarse por -N-,
en la subformula 8
R2 es NH2,
R3 es N,
R5 es ciclohexilo, fenilo o piridilo, que esta mono o disustituido o no sustituido con Hal o LA, en la subformula 9
R1 es Hal, LA, O(LA), CN, CONH2, o un homo o heterociclo aromatico o alifatico monoclclico que tiene 0, 1 o 2 atomos de N u O y 5 o 6 atomos de esqueleto,
R2 es NH2,
R3 es N,
R5 es ciclohexilo, fenilo o piridilo, que esta mono o disustituido o no sustituido con Hal o LA, en la subformula 10
R1 es Hal, LA, O(LA), CN, CONH2, o un homo o heterociclo aromatico o alifatico monoclclico que tiene 0, 1 o 2 atomos de N u O y 5 o 6 atomos de esqueleto,
R2 es NH2,
R3 es N,
R4 es alquilo monoclclico o lineal, ramificado o no ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 atomos de C, en el que uno o dos grupos CH2 pueden reemplazarse por un -O- o -NH-, y/o en el que uno o dos grupos CH pueden reemplazarse por -N-,
en la subformula 11
R2 es NH2,
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R3 es N,
R4 es alquilo monociclico o lineal, ramificado o no ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 atomos de C, en el que uno o dos grupos CH2 pueden reemplazarse por -O- o -NH-, y/o en el que uno o dos grupos CH pueden reemplazarse por -N-,
R5 es ciclohexilo, fenilo o piridilo, que esta mono o disustituido o no sustituido con Hal o LA, en la subformula 12
R1 es Hal, LA, O(LA), CN, CONH2, o un homo o heterociclo aromatico o alifatico monociclico que tiene 0, 1 o 2 atomos de N u O y 5 o 6 atomos de esqueleto,
R2 es NH2,
R3 es N,
R4 es alquilo monociclico o lineal, ramificado o no ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 atomos de C, en el que uno o dos grupos CH2 pueden reemplazarse por -O- o -NH-, y/o en el que uno o dos grupos CH pueden reemplazarse por -N-,
R5 es ciclohexilo, fenilo o piridilo, que esta mono o disustituido o no sustituido con Hal o LA, en la subformula 13
R1 es Cl, CN, CONH2, isopropilo, isopropiloxilo, etilo, etenilo, etiloxilo,
R2 es NH2,
R3 es N,
en la subformula 14 R2 es NH2,
R3 es N,
R4 es alquilo monociclico ramificado que tiene 5, 6 o 7 atomos de C, de los que 3 o 4 atomos de C son atomos de anillo, y en el que un grupo CH2 puede reemplazarse por -O- o -NH-, y/o en el que un grupo CH puede reemplazarse por -N-,
o alquilo lineal ramificado o no ramificado que tiene 5, 6 o 7 atomos de C, en el que un grupo CH2 puede reemplazarse por -O- o -NH-, y/o en el que un grupo CH puede reemplazarse por -N-,
en la subformula 15
R2 es NH2,
R3 es N,
R5 es fenilo o piridilo, que esta para-sustituido con Hal y/o meta-sustituido con Hal o LA, en la subformula 16
R1 es Cl, CN, CONH2, isopropilo, isopropiloxilo, etilo, etenilo, etiloxilo,
R2 es NH2,
R3 es N,
R4 es alquilo monociclico ramificado que tiene 5, 6 o 7 atomos de C, de los que 3 o 4 atomos de C son atomos de anillo, y en el que un grupo CH2 puede reemplazarse por -O- o -NH-, y/o en el que un grupo CH puede reemplazarse
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por -N-,
o alquilo lineal ramificado o no ramificado que tiene 5, 6 o 7 atomos de C, en el que un grupo CH2 puede reemplazarse por -O- o -NH-, y/o en el que un grupo CH puede reemplazarse por -N-,
en la subformula 17
R1 es Cl, CN, CONH2, isopropilo, isopropiloxilo, etilo, etenilo, etiloxilo,
R2 es NH2,
R3 es N,
R5 es fenilo o piridilo, que esta para-sustituido con Hal y/o meta-sustituido con Hal o LA, en la subformula 18 R2 es NH2,
R3 es N,
R4 es alquilo monoclclico ramificado que tiene 5, 6 o 7 atomos de C, de los que 3 o 4 atomos de C son atomos de anillo, y en el que un grupo CH2 puede reemplazarse por -O- o -NH-, y/o en el que un grupo CH puede reemplazarse por -N-,
o alquilo lineal ramificado o no ramificado que tiene 5, 6 o 7 atomos de C, en el que un grupo CH2 puede reemplazarse por -O- o -NH-, y/o en el que un grupo CH puede reemplazarse por -N-,
R5 es fenilo o piridilo, que esta para-sustituido con Hal y/o meta-sustituido con Hal o LA,
en la subformula 19
R1 es Cl, CN, CONH2, isopropilo, isopropiloxilo, etilo, etenilo, etiloxilo,
R2 es NH2,
R3 es N,
R4 es alquilo monoclclico ramificado que tiene 5, 6 o 7 atomos de C, de los que 3 o 4 atomos de C son atomos de anillo, y en el que un grupo CH2 puede reemplazarse por -O- o -NH-, y/o en el que un grupo CH puede reemplazarse por -N-,
o alquilo lineal ramificado o no ramificado que tiene 5, 6 o 7 atomos de C, en el que un grupo CH2 puede reemplazarse por -O- o -NH-, y/o en el que un grupo CH puede reemplazarse por -N-,
R5 es fenilo o piridilo, que esta para-sustituido con Hal y/o meta-sustituido con Hal o LA,
y sales farmaceuticamente aceptables, solvatos, solvatos de sales, de los mismos.
En realizaciones incluso mas preferidas, los sustituyentes designados R1, R4 y R5 en la formula (I), anteriormente, se definen tal como sigue [con los sustituyentes no modificados de formula (I) restantes tal como se definio anteriormente]:
R1 es formamida; etilo; isopropilo, Hal; etoxilo, isopropoxilo, vinilo; carbonitrilo; 1 H-pirazol-4-ilo; 2,2,2-trifluoroetoxilo; 4-fluorofenilo; 4-metoxifenilo; 5-isoxazol-4-ilo; metoxilo; 1 H-pirrol-3-ilo; 5-isoxazol-4-ilo; ciclobutilo; ciclopropilo; 5- ciclopent-1-enilo; isopropenilo; hidroximetilo, 3,4-difluorofenilo; 3-fluorofenilo; 2-fluorofenilo; piridin-4-ilo; 6- aminopiridin-3-ilo; 2-metil-tiazol-5-ilo; 6-metilpiridin-3-ilo; piridin-3-ilo; 4-hidroximetilfenilo; (E)-2-etoxi-vinilo y metilo;
R4 es 2-azetidin-1 -il-etilo; 2-dimetilaminoetilo; 2-metilaminoetilo; 2-etilaminoetilo; 2-isopropilaminoetilo; 2- ciclopropilmetilaminoetilo; 2-metoxietilaminoetilo; 2-ciclopropilaminoetilo; 2-aminoetilo; 2-ciclopentilaminoetilo; 1- piperidin-4-ilo; 1 -pirrolidin-3-ilo; 1 -azetidin-3-il-metilo; 1 -metil-azetidi n-3-il-metilo; 2-pirrolidi n-1-il-etilo; 2-terc- butilaminoetilo; 2-ciclopropilaminoetilo; 2-etilisopropilaminoetilo; 2-dietilaminoetilo; 2-isobutilaminoetilo; 2-(1,1-
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dimetilpropilamino)-etilo; 2-(isopropilmetilamino)-etilo; 1-pi rrolidin-2-il-metilo; 1-azetidin-2-il-metilo; azetidin-3-ilo; 2-(2- dimetilaminoetil-metilamino)etilo; 2-(2-metoxietil-metilamino)-etilo; 2-piperidin-1-il-etilo; 2-(2-oxa-6-aza-espiro[3.4]oct- 6-il)-etilo; 2-(6-oxa-1-aza-espiro[3.3]hept-1-il)-etilo; 2-(2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)-etilo; 2-(3-fluoroazetidin-1-il)- etilo; 2-(3,3-difluoroazetidin-1-ilo y 2-(3-metilazetidin-1-il)-etilo;
R5: es 4-fluoro-3-trifluorometilfenilo; 4-fluoro-3-metilfenilo; 2-trifluorometilpiridin-4-ilo; 2-isopropilpiridin-4-ilo; 3-cloro-4- fluorofenilo; ciclohexilo; 3-trifluorometilfenilo; 3-cloro-4-metoxifenilo; 3-cloro-4-metilfenilo; 3-fluoro-4-metoxifenilo; 3- fluoro-4-metilfenilo; 2-terc-butilpiridin-4-ilo; 2-ciclopropilpiridin-4-ilo; 2-etilpiridin-4-ilo; 4-metil-3-trifluorometilfenilo; 3- difluorometoxi-4-fluorofenilo; 1 H-pirazol-4-ilo; isoxazol-4-ilo; 4-difluorometoxifenilo; fenilo; tiofen-3-ilo; furan-3-ilo; 6- cloro-piridin-2-ilo; 2-fluoropiridin-4-ilo; 6-trifluorometilpiridin-2-ilo; 3-clorofenilo; 3-fluorofenilo; 4-fluoro-3-metoxifenilo; 3,4-difluorofenilo; 4-fluorofenilo; 4-clorofenilo; 2-fluorofenilo; 5-cloro-6-fluoropiridin-3-ilo; 2-metilpiridin-4-ilo y 3- trifluorometoxifenilo.
En otras realizaciones preferidas los sustituyentes designados R1, en la formula (I), se exponen en la tabla 1.
Tabla 1: Sustituyentes preferidos para R1 en la formula (I):
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Tabla 2: Sustituyentes preferidos para R4 en la formula (I):
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En otras realizaciones preferidas los sustituyentes designados R5, en formula (I), se exponen en la tabla 3. Tabla 3: Sustituyentes preferidos para R5 en la formula (I):
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En general, todos los residuos que aparecen mas de una vez pueden ser identicos o diferentes, es decir son independientes entre si.
Cuando puede producirse tautomerla, por ejemplo, tautomerla de ceto-enol, de compuestos de la presente invencion o sus profarmacos, las formas individuales, por ejemplo, la forma ceto o la forma enol se reivindican por separado y junta como mezclas en cualquier razon. Lo mismo se aplica para estereoisomeros, por ejemplo, enantiomeros, isomeros cis/trans, conformeros y similares. Si se desea, los isomeros pueden separarse por medio de metodos bien conocidos en la tecnica, por ejemplo, por cromatografla llquida. Lo mismo se aplica para enantiomeros, por ejemplo, usando fases estacionarias quirales. Ademas, los enantiomeros pueden aislarse convirtiendolos en diastereomeros, es decir, acoplandolos con un compuesto auxiliar enantiomericamente puro, posterior separation de los diastereomeros resultantes y escision del residuo auxiliar. Alternativamente, cualquier enantiomero de un compuesto de la presente invencion puede obtenerse a partir de slntesis estereoselectiva usando materiales de partida opticamente puros.
Los compuestos de la presente invencion pueden estar en forma de una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato. El termino “sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a sales preparadas a partir de bases o acidos no toxicos farmaceuticamente aceptables, incluyendo bases o acidos inorganicos y bases o acidos organicos. En los casos en los que los compuestos de la presente invencion contienen uno o mas grupos acidos o basicos, la invencion tambien comprende sus correspondientes sales farmaceutica o toxicologicamente aceptables, en particular sus sales de utilidad farmaceutica. Asl, los compuestos de la presente invencion que contienen grupos acidos pueden estar presentes en forma de sal, y pueden usarse segun la invencion, por ejemplo, como sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinoterreos o como sales de amonio. Los ejemplos mas precisos de tales sales incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio o sales con amoniaco o aminas organicas tales como, por ejemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina o aminoacidos. Los compuestos de la presente invencion que contienen uno o mas grupos basicos, es decir, grupos que pueden protonarse, pueden estar presentes en forma salina y pueden usarse segun la invencion en forma de sus sales de adicion con acidos inorganicos u organicos. Los ejemplos de acidos apropiados incluyen cloruro de hidrogeno, bromuro de hidrogeno, acido fosforico, acido sulfurico, acido nltrico, acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido naftalenodisulfonico, acido oxalico, acido acetico, acido tartarico, acido lactico, acido salicllico, acido benzoico, acido formico, acido propionico, acido pivalico, acido dietilacetico, acido malonico, acido succlnico, acido pimelico, acido fumarico, acido maleico, acido malico, acido sulfamlnico, acido fenilpropionico, acido gluconico, acido ascorbico, acido isonicotlnico, acido cltrico, acido adlpico y otros acidos conocidos por los expertos en la tecnica. Si los compuestos de la presente invencion contienen simultaneamente grupos acidos y basicos en la molecula, la invencion tambien incluye, ademas de las formas salinas mencionadas, sales internas o betalnas (zwitteriones). Las respectivas sales pueden obtenerse por medio de metodos convencionales que conoce un experto en la tecnica, por ejemplo, poniendolos en contacto con un acido o base organico o inorganico en un disolvente o dispersante o por intercambio anionico o cationico con otras sales. La presente invencion tambien incluye todas las sales de los compuestos de la presente invencion que, debido a baja compatibilidad fisiologica, no son directamente apropiados para su uso en productos farmaceuticos pero que pueden usarse, por ejemplo, como productos intermedios para reacciones qulmicas o para la preparation de sales farmaceuticamente aceptables.
El termino “sustituido” se refiere preferiblemente a la sustitucion con los sustituyentes mencionados anteriormente, cuando es posible una pluralidad de grados diferentes de sustitucion, a menos que se indique otra cosa.
Todas las sales fisiologicamente aceptables, los derivados, solvatos, solvatos de sales, y estereoisomeros de estos compuestos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, tambien son segun la invencion.
Los compuestos de formula (I) y formula (II) pueden tener uno o mas centros de quiralidad. Por consiguiente, pueden aparecer en diversas formas enantiomericas y pueden estar en forma racemica u opticamente activa. Por tanto, la invencion tambien se refiere a las formas opticamente activas (estereoisomeros), los enantiomeros, los racematos, los diastereomeros e hidratos y solvatos de estos compuestos.
Puesto que puede diferir la actividad farmaceutica de los racematos o estereoisomeros de los compuestos segun la invencion, puede ser deseable usar los enantiomeros. En estos casos, el producto final o incluso los productos intermedios pueden separarse en compuestos enantiomericos mediante medidas qulmicas o flsicas conocidas por el experto en la tecnica o incluso emplearse tal cual en la slntesis.
En el caso de aminas racemicas, se forman diastereomeros a partir de la mezcla mediante la reaction con un agente de resolution opticamente activo. Ejemplos de agentes de resolution adecuados son acidos opticamente activos, tales como las formas R y S del acido tartarico, acido diacetiltartarico, acido dibenzoiltartarico, acido mandelico, acido malico, acido lactico, aminoacidos N-protegidos adecuadamente (por ejemplo, N-benzoilprolina o N-bencenosulfonilprolina), o los diversos acidos canforsulfonicos opticamente activos. Tambien es ventajosa la resolucion cromatografica de enantiomeros con la ayuda de un agente de resolucion opticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulosa u otros derivados de hidratos de carbono o pollmeros de metacrilato derivatizados de manera quiral inmovilizados sobre gel de sllice). Eluyentes adecuados para este fin son
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mezclas de disolventes acuosos o alcoholicos, tales como, por ejemplo, hexano/isopropanol/acetonitrilo, por ejemplo en la razon de 82:15:3. Un metodo para la resolucion de racematos que contienen grupos ester (por ejemplo, esteres de acetilo), es el uso de enzimas, en particular esterasas.
Ademas, la presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la presente invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo como principio activo junto con un portador farmaceuticamente aceptable.
“Composicion farmaceutica” significa uno o mas principios activos y uno o mas componentes inertes que componen el portador, as! como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinacion, complejacion o agregacion de dos o mas cualesquiera de los componentes o de la disociacion de uno o mas de los componentes o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o mas de los componentes. Por consiguiente, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion comprenden cualquier composicion preparada mezclando un compuesto de la presente invencion y un portador farmaceuticamente aceptable.
Una composicion farmaceutica de la presente invencion puede comprender adicionalmente uno o mas de otros compuestos como principios activos, tales como uno o mas compuestos adicionales de la presente invencion o un compuesto de profarmaco u otros inhibidores de p70S6K. Las composiciones farmaceuticas incluyen composiciones apropiadas para la administracion oral, rectal, topica, parenteral (incluyendo subcutanea, intramuscular e intravenosa), ocular (oftamica), pulmonar (inhalacion nasal o bucal) o administracion nasal, a pesar de que la ruta mas apropiada en cualquier caso dado dependera de la naturaleza y la gravedad de los estados en tratamiento y de la naturaleza del principio activo. Se pueden presentar convenientemente en una forma de dosificacion unitaria y preparar por medio de cualquiera de los metodos bien conocidos en la tecnica de la farmacia.
En una realizacion, dichos compuestos y composicion farmaceutica son para el tratamiento de cancer tal como cancer de cerebro, de pulmon, de colon, epidermoide, de celulas escamosas, de vejiga, gastrico, pancreatico, de mama, de cabeza, de cuello, renal, de rinon, de hlgado, de ovario, de prostata, colorrectal, uterino, rectal, esofagico, testicular, ginecologico, de tiroides, melanoma, tumores malignos hematologicos tales como leucemia mielogena aguda, mieloma multiple, leucemia mielogena cronica, leucemia de celulas mieloides, glioma, sarcoma de Kaposi o cualquier otro tipo de tumores solidos o llquidos. Preferiblemente, el cancer por tratar se selecciona de cancer de mama, colorrectal, de pulmon, de prostata o pancreatico o glioblastoma.
La invencion tambien se refiere al uso de compuestos segun la invencion para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas relacionadas con la hiperactividad de p70S6K, as! como enfermedades modulada por la cascada de p70S6K en mamlferos o trastornos mediados por proliferacion aberrante, como cancer e inflamacion.
La invencion tambien se refiere a un compuesto o una composicion farmaceutica para tratar una enfermedad relacionada con la vasculogenesis o angiogenesis en un mamlfero que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable o hidrato del mismo y un portador farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion, dicho compuesto o dicha composicion farmaceutica es para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en angiogenesis tumoral, enfermedad inflamatoria cronica tal como artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, aterosclerosis, enfermedades de la piel tales como psoriasis, eccema y esclerodermia, diabetes, retinopatla diabetica, retinopatla del prematuro y degeneracion macular asociada a la edad.
Esta invencion tambien se refiere a un compuesto o una composicion farmaceutica para inhibir el crecimiento celular anomalo en un mamlfero que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, en combinacion con una cantidad de otro agente terapeutico anticancerlgeno, en donde las cantidades del compuesto, sal o solvato y del agente quimioterapico son eficaces juntas para inhibir el crecimiento celular anomalo. Muchos agentes terapeuticos anticancerlgenos son actualmente conocidos en la tecnica. En una realizacion, el agente terapeutico anticancerlgeno es un agente quimioterapico seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mitoticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibioticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biologica, antihormonas, inhibidores de la angiogenesis, tales como cilengitida, vacunas tales como BLP-25 y antiandrogenos. En otra realizacion, el agente terapeutico anticancerlgeno es un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en bevacizumab, anticuerpos especlficos de CD40, chTNT- 1/B, denosumab, zanolimumab, anticuerpos especlficos de IGF1R, lintuzumab, edrecolomab, WX G250, rituximab, ticilimumab, trastuzumab y cetuximab. En aun otra realizacion, el agente terapeutico anticancerlgeno es un inhibidor de otra protelna cinasa, tal como Axl, Aurora A, Aurora B, dirk2, epha2, fgfr3, igf1r, IKK2, JNK3, Vegfr1, Vegfr2, Vegfr3 (tambien conocida como Flt-4), KDR, MEK, MET, Plk1, RSK1, Src, TrkA, Zap70, cKit, bRaf, EGFR, Jak2, PI3K, NPM-Alk, c-Abl, BTK, FAK, PDGFR, TAK1, LimK, Flt-3, PDK1 y Erk.
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Esta invencion se refiere ademas al uso de compuestos de formula (I) en el tratamiento del crecimiento celular anomalo en un mamifero o el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo que comprende administrar al mamifero una cantidad de un compuesto de la presente invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, en combinacion con terapia de radiacion, en el que las cantidades del compuesto, sal, solvato, estan en combinacion con la terapia de radiacion eficaz en la inhibicion del crecimiento celular anomalo o el tratamiento del trastorno hiperproliferativo en el mamifero. Las tecnicas para administrar terapia de radiacion se conocen en la tecnica, y estas tecnicas pueden usarse en la terapia de combinacion descrita en el presente documento. La administracion de un compuesto de la invencion en esta terapia de combinacion puede determinarse tal como se describe en el presente documento. Se cree que los compuestos de la presente invencion pueden hacer que celulas anomalas sean mas sensibles al tratamiento con radiacion para fines de inactivar y/o inhibir el crecimiento de tales celulas.
Por consiguiente, esta invencion tambien se refiere al uso de compuestos de formula (I) para sensibilizar celulas anomalas en un mamifero para el tratamiento con radiacion que comprende administrar al mamifero una cantidad de un compuesto de la presente invencion o sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, cantidad que es eficaz en la sensibilizacion de celulas anomalas para el tratamiento con radiacion. La cantidad del compuesto, sal, o solvato en este metodo puede determinarse segun los medios para determinar cantidades eficaces de tales compuestos descritos en el presente documento. La invencion tambien se refiere a un metodo para inhibir el crecimiento celular anomalo en un mamifero que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, o un derivado isotopicamente marcado del mismo, y una cantidad de una o mas sustancias seleccionadas de agentes antiangiogenesis, inhibidores de la transduccion de senales, y agentes antiproliferativos.
En el uso practico, los compuestos de la presente invencion pueden combinarse como principio activo en mezcla intima con un portador farmaceutico segun tecnicas de formacion de compuestos farmaceuticos convencionales. El portador puede adoptar una amplia variedad de formas segun la manera de preparacion deseada para administracion, por ejemplo, oral o parenteral (incluso intravenosa). Al preparar las composiciones para forma de dosificacion oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmaceuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, agentes colorantes y similares. En el caso de preparaciones Kquidas orales, puede emplearse cualquiera de los medios farmaceuticos habituales tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y disoluciones; o portadores tales como almidones, azucares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulacion, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. En el caso de preparaciones solidas orales, la composicion puede adoptar formas tales como, por ejemplo, polvos, capsulas y comprimidos duros y blandos, prefiriendose preparaciones solidas orales con respecto a las preparaciones liquidas.
Debido a su facilidad de administracion, los comprimidos y las capsulas representan la forma unitaria de dosificacion oral mas ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente los portadores farmaceuticos solidos. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse por medio de tecnicas convencionales acuosas o no acuosas. Tales composiciones y preparaciones deben contener al menos el 0,1% de compuesto activo. El porcentaje de compuesto activo en estas composiciones, de hecho, puede variar y puede ser, de modo conveniente, de entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 60% en peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones de utilidad terapeutica es tal que se obtendra una dosificacion eficaz. Los compuestos activos tambien pueden administrarse por via intranasal como, por ejemplo, pulverizacion o gotas liquidas.
Los comprimidos, pildoras, capsulas y similares tambien pueden contener un aglutinante tal como goma tragacanto, goma arabiga, almidon de maiz o gelatina; excipientes tales como fosfato de dicalcio; un agente disgregante tal como almidon de maiz, almidon de patata, acido alginico; un lubricante como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando una forma unitaria de dosificacion es una capsula, puede contener ademas de materiales del tipo anterior, un portador liquido tal como un aceite graso.
Otros diversos materiales pueden estar presentes como recubrimientos o para modificar la forma fisica de la unidad de dosificacion. Por ejemplo, los comprimidos pueden recubrirse con goma laca, azucar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener, ademas del principio activo, sacarosa como agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un colorante y un saborizante tal como sabor a cereza o naranja.
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden administrarse por via parenteral. Las disoluciones o suspensiones de estos compuestos activos pueden prepararse en agua mezclada apropiada con un tensioactivo como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones tambien pueden prepararse en glicerol, polietilenglicoles liquidos y mezclas de los mismos en aceites. En condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmaceuticas apropiadas para uso inyectable incluyen disoluciones o dispersiones acuosas esteriles y polvos esteriles para la preparacion extemporanea de disoluciones o dispersiones inyectables esteriles. En todos los casos, la forma debe ser esteril y debe ser fluida en la medida que exista una facil aplicacion por jeringa. Debe ser
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estable en las condiciones de fabricacion y almacenamiento y debe preservarse de la accion contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un disolvente o un medio de dispersion con, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol llquido), mezclas apropiadas de los mismos y aceites vegetales.
Puede emplearse cualquier via de administracion apropiada para suministrar a un mamlfero, en especial un ser humano, una dosis eficaz de un compuesto de la presente invencion. Por ejemplo, puede emplearse la via oral, rectal, topica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal, y similares. Las formas de dosificacion incluyen comprimidos, trociscos, dispersiones, suspensiones, disoluciones, capsulas, cremas, unguentos, aerosoles y similares. Los compuestos de la presente invencion se administran preferiblemente por via oral.
La dosificacion eficaz de principio activo empleado puede variar segun el compuesto particular empleado, el modo de administracion, el estado tratado y la gravedad del estado en tratamiento. Tal dosis puede establecerse con facilidad por un experto en la tecnica.
Cuando se usan los compuestos de formula (I) para el tratamiento o la prevencion del cancer, inflamacion u otras enfermedades proliferativas para las que se indican los compuestos de la presente invencion, se obtienen en general resultados satisfactorios cuando los compuestos de la presente invencion se administran en una dosificacion diaria de desde aproximadamente 0,01 miligramos hasta aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal del animal, administrados preferiblemente como una unica dosis diaria. Para la mayorla de los mamlferos grandes, la dosificacion diaria total es de desde aproximadamente 0,1 miligramos hasta aproximadamente 1000 miligramos, preferiblemente desde aproximadamente 0,2 miligramos hasta aproximadamente 50 miligramos. En el caso de un humano adulto de 70 kg, la dosis diaria total sera en general de desde aproximadamente 0,2 miligramos hasta aproximadamente 200 miligramos. Este regimen de dosificacion puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapeutica optima.
La invencion tambien se refiere a un conjunto (kit) que consiste en paquetes independientes de
a) una cantidad eficaz de un compuesto segun la invencion o una sal fisiologicamente aceptable, solvato y
b) una cantidad eficaz de otro principio activo de medicamentos.
El conjunto comprende recipientes apropiados tales como cajas, botellas individuales, bolsas o ampollas. El conjunto puede comprender, por ejemplo, ampollas por separado donde cada una contiene una cantidad eficaz de un compuesto segun la invencion y/o solvatos y estereoisomeros de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones y una cantidad eficaz de un principio activo de medicamentos adicional en forma disuelta o liofilizada.
Seccion experimental
Algunas abreviaturas que pueden aparecer en esta solicitud son las siguientes:
Abreviaturas
Designation
ACN
acetonitrilo
ATP
Adenosina trifosfato
b
Pico ancho
d
Doblete
DMSO
dimetilsulfoxido
DIEA
N,N-Diisopropiletilamina
DTT
ditiotreitol
EDTA
Acido etilendiaminotetraacetico
equiv.
equivalentes
Et
etilo
h
hora
HEPES
Acido 4-(2-hidroxietil)-1- piperazinetanosulfonico
HPLC
Cromatografla de llquidos de alta presion
CL/EM
Cromatografla de llquidos acoplada con espectrometrla de masas
m
multiplete
M
Ion molecular
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Designation
m/z
Razon de masa con respecto a carga
Me
metilo
min
minuto
EM
Espectrometrla de masas
N
Normal (unidad de concentration)
NMO
N-oxido de 4-metilmorfolina
NMR
Resonancia magnetica nuclear
PG
Grupo protector
psi
Libras por pulgada cuadrada
q
Cuartete (o cuarteto)
Rf
Factor de retention
TA
Temperatura ambiente
Rt.
Tiempo de retencion
s
Singlete
Terc
Terciario
TEA
Trietilamina
TFA
Acido trifluoroacetico
THAB
Bromuro de tetrahexilamonio
THF
Tetrahidrofurano
UV
ultravioleta
VIS
visible
Los compuestos de la presente invencion pueden prepararse segun los procedimientos de los siguientes esquemas y ejemplos, usando los materiales apropiados y se ejemplifican adicionalmente por medio de los siguientes ejemplos especlficos.
Mas aun, al utilizar los procedimientos descritos en el presente documento, junto con experiencia habitual en la tecnica, los compuestos adicionales de la presente invencion reivindicados en el presente documento pueden prepararse con facilidad. Sin embargo, no debe interpretarse que los compuestos ilustrados en los ejemplos forman el unico genero considerado como invencion. Los ejemplos tambien ilustran detalles para la preparacion de los compuestos de la presente invencion. Los expertos en la tecnica comprenderan con facilidad que pueden usarse variaciones conocidas de las condiciones y procesos de los siguientes procedimientos de preparacion para preparar estos compuestos.
Los presentes compuestos se alslan en general en forma de sus sales farmaceuticamente aceptables, tales como las descritas con anterioridad. Las bases de amina libres correspondientes a las sales aisladas pueden generarse por neutralization con una base apropiada, tales como hidrogenocarbonato de sodio acuoso, carbonato de sodio, hidroxido de sodio e hidroxido de potasio y extraction de la base liberada de amina libre en un solvente organico, seguido de evaporation. La base de amina libre, aislada de esta manera, puede convertirse adicionalmente en otra sal farmaceuticamente aceptable por disolucion en un solvente organico, seguido de adicion del acido apropiado y posterior evaporacion, precipitation o cristalizacion.
A menos que se indique otra cosa en los esquemas, las variables tienen el mismo significado que se describio anteriormente. A menos que se especifique otra cosa, todos los materiales de partida se obtienen comercialmente de proveedores y se usan sin purificaciones adicionales. A menos que se especifique otra cosa, todas las temperaturas se expresan en °C y todas las reacciones se realizan a temperatura ambiente. Los compuestos se purificaron por cromatografla en sllice o HPLC preparativa.
La presente invencion tambien se refiere a procedimientos para preparar los compuestos de formula (I) y formula (II) segun los esquemas y ejemplos de trabajo descritos a continuation en el presente documento.
Esquemas de sfntesis que describen los compuestos intermedios y de producto final
Los productos intermedios de cloruro de aminopirimidina o bien estaban disponibles comercialmente o bien se prepararon segun las rutas de slntesis expuestas en el esquema 1, esquema 2 y esquema 3.
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Se hizo reaccionar acetato de formamidina con 1a en presencia de etoxido de sodio en etanol seco para producir 1b, que se convirtio en 1c mediante POCb en presencia de TEA en tolueno. Entonces se hizo reaccionar 1c con amoniaco acuoso en n-butanol a 100°C para proporcionar 1d.
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Se hizo reaccionar 4-amino-6-cloropirimidin-5-ol 2a con reactivos alquilados para proporcionar los productos intermedios de cloruro de aminopirimidina deseados 2b.
Esquema 3
N'V'
1 X
3a
Cl
,CI CH3NH2 (ac.) al 40%
n
'Cl 2-propanol
N
3b
Se hizo reaccionar 4,5,6-tricloropirimidina 3a con metilamina acuosa en 2-propanol para proporcionar 5,6-dicloro-N- 10 metilpirimidin-4-amina 3b.
Se prepararon productos intermedios de 4-imidazol-2-il-piperidina segun las rutas de slntesis expuestas en el esquema 4, esquema 5 y esquema 6.
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Esquema 4
/=\
1 KOH. DM SO
Glwjalae aUOS
HPrj
,atun
THF NBS
NfUOH at. al 30%
2) PTSA, MeOH
!j:><
boc
hot
ArB(OnJ
PcKP(t-But),)
HCI'MbOH
Cb CO
■MsCI
Dioxano • O
o sC
i A DCM
2). HNR H
Se hizo reaccionar 4-formilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo 4a con glioxal acuoso en presencia de hidroxido de amonio acuoso en metanol para dar 4-(1H-imidazol-2-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo 4b, que se bromo para proporcionar 4-(4-bromo-lH-imidazol-2-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo 4c. Se alquilo 4c con 2-(2- 5 bromoetoxi)tetrahidro-2H-piran, seguido por la retirada del grupo THP en condicion acida para producir 4-(4-bromo- 1-(2-hidroxietil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo 4d. Se realizo acoplamiento de Suzuki con producto intermedio de bromuro 4d para proporcionar 4e. Se hizo reaccionar 4e con cloruro de metanosulfonilo o cloruro de 4-metilbencenosulfonilo, seguido por extincion con amina proporciono 4f, que se trato con cloruro de hidrogeno en metanol o acido trifloruoacetico en DCM para proporcionar los productos intermedios de amina 4g.
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1} AtB(OHJe
Pd(p(t-efc),
Cs.CO,
azetidicia
2) HCI/MoOH
I FA/DCFB
Se convirtio 4-(4-bromo-1-(2-hidroxietil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo 4d en 4-(1-(2-(azetidin- 1-il)etil)-4-bromo-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo 5a. Se realizo acoplamiento de Suzuki con producto intermedio de bromuro 5a, seguido por de-Boc en condicion acida para proporcionar 4-(4-Ar-1-(2-(azetidin- 1-il)etil)-1H-imidazol-2-il)piperidina 5b.
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COOH
Esquema 6
OL
A,'TT^'K T—'
n :CI4
2 EtOH/HCI cone
aC02Bu-i/MMMaHF
1 HC
AcONH
2 Cbz-OSu
rvbutanol. 150C
MaHMDSrrHF-OMSO
N^N-^’O HNR’R
IlCI/jcoton j
R" COONH4
NaBH(OAC); HOAc
5-7 dias. 50C
Pd’C metanol
Se hizo reaccionar bromocetona 6a con 1,3,5,7-tetraazaadamantano para dar 6b, que se sometio a acoplamiento de amida para generar 6c. Se ciclo 6c en presencia de acetato de amonio para formar 6d, que entonces se convirtio en Cbz protegido 6e. Se alquilo 6e mediante 2-(bromometil)-1,3-dioxolano en presencia de base fuerte para generar 6f, 5 seguido por hidrolisis acida para producir aldehldo 6g. La aminacion reductora de 6g con las correspondientes aminas secundarias dio 6h. La desproteccion de 6h proporciono los productos intermedios de 4-imidazol-2-il- piperidina 6i.
Se preparan compuestos con estructuras segun la formula (II) mediante las siguientes rutas de slntesis (esquema 7, esquema 8 y esquema 9).
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Esquema 7
Acoplamiento de Suzuki
con ar.ido boromco/ester
cuando K1 = Br
Base
NaOH. H,0
Br, Cl, CN. Et
3MSO
i-Pr, OMe. OEI
OPr1. etc
cuando R1 = CN
Se hicieron reaccionar los cloruros de aminopirimidina 7a (disponibles comercialmente o preparados segun el esquema 1, esquema 2 y esquema 3) con amina secundaria 7b (preparada segun el esquema 4, esquema 5 y esquema 6) en presencia de base para proporcionar compuestos 7c. Entonces se realizo un acoplamiento de Suzuki 5 con compuestos 7c mientras R1 es bromuro y acido boronico o ester para producir compuestos 7d. La hidrolisis de los compuestos 7c mientras R1 es nitrilo proporciona compuestos 7e.
En algunas realizaciones de la presente invencion los cloruros de aminopirimidina 7a puede representarse mas
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genericamente como: " " ^ en la que “LG” es cualquier grupo saliente normalmente usado en
sustituciones nucleofilas, mas preferiblemente HAL, tal como Cl o Br.
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Se hicieron reaccionar los cloruros de aminopirimidina 7a (disponibles comercialmente o preparados segun el esquema 1, esquema 2 y esquema 3) con aminas 8a (preparadas mediante de-boc de los productos intermedios 4e (esquema 4)) en presencia de base para proporcionar los compuestos 8b. Se realizo una reaccion de mesilacion 5 sobre los compuestos 8b para formar compuestos 8c que se concentro, luego se alquilo mediante la amina deseada para dar compuestos 8d. La hidrolisis de los compuestos 8d mientras R1 es nitrilo proporciona los compuestos 8e.
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Se trataron productos intermedios 6e con NaH y luego se acoplaron con reactivos de alquilo 9a, para generar 9b. Se retiro el grupo Cbz de 9b mediante hidrogenacion catalltica para dar 9c. Se acoplaron los cloruros de 10 aminopirimidina 7a con 9c para proporcionar 9d, desproteccion de Boc de 9d para producir 9e.
Metodologfa analftica
Se realizo CL/EM analltica usando los siguientes tres metodos:
Metodo A: Se uso una columna Discovery C18, 5 mm, 3 x 30 mm a una velocidad de flujo de 400 ml/min, bucle de la muestra de 5 ml, fase movil: (A) agua con el 0,1% de acido formico, fase movil, (B) metanol con el 0,1% de acido formico; los tiempos de retencion se facilitan en minutos. Detalles del metodo: (I) ejecuciones en una bomba 5 cuaternaria G1311A (Agilent) con detector de red de diodos UV/VIS G1315B (Agilent) y detector Finnigan LCQ Duo MS en modo ESI + con deteccion UV a 254 y 280 nm con un gradiente del 15-95% de (B) en un gradiente lineal de 3,2 min (II) mantenido durante 1,4 min al 95% de (B) (III) reduccion del 95-15% de (B) en un gradiente lineal de 0,1 min (IV) mantenido durante 2,3 min al 15% de (B).
Metodo B: Una columna Waters Symmetry C18, 3,5 mm, 4,6 x 75 mm a una velocidad de flujo de 1 ml /min, bucle de 10 muestra de 10 ml, la fase movil (A) es agua con el 0,05% de TFA, la fase movil (B) es ACN con el 0,05% de TFA; los tiempos de retencion se facilitan en minutos. Detalles de metodos: (I) ejecuciones en una bomba binaria G1312A (Agilent) con detector de red de diodos UV/Vis G1315B (Agilent) y detector Agilent G1956B (SL) MS en modo ESI + con deteccion UV a 254 y 280 nm con un gradiente del 20-85% de (B) en un gradiente lineal de 10 min (II) mantenido durante 1 min al 85% de (B) (III) reduccion del 20-85% de (B) en un gradiente lineal de 0,2 min (IV) 15 mantenido durante 3,8 min al 20% de (B).
Metodo C: Gradiente: 4,2 min/ flujo: 2 ml/min agua 99:01 - 0:100 + el 0,1% (vol.) de TFA; acetonitrilo + el 0,1% (vol.) de TFA; 0,0 a 0,2 min: 99:01; 0,2 a 3,8 min: 99:01 ^ 0:100; 3,8 a 4,2 min: 0:100; columna: Chromolith Performance RP18e; 100 mm de largo, 3 mm de diametro; longitud de onda: 220 nm.
HPLC quiral analltica
20 Se llevo a cabo una HPLC quiral analltica usando una columna ChiralPak AD-H (250 X 4,6 mm) de Daicel Chemical Industries, Ltd. en un sistema de serie Agilent 1100. El metodo uso un volumen de inyeccion de 5,0 ml, con una velocidad de flujo de 1 ml/min del 100% de metanol durante 15 min a 25°C y deteccion UV a 254 y 280 nm.
HPLC preparativa
Se realizo una HPLC preparativa usando o bien una columna Waters Atlantis dC18 OBD ™ 10 mM (30 X 250 mm) o 25 bien una columna Waters Sunfire Prep C18 OBD 10 mM (30 X 250 mm). Las columnas se usaron a una velocidad de flujo de 60 ml/min en un sistema Waters Prep LC 4000 equipado con un bucle de muestra (10 ml) y un detector ISCO UA-6 UV/Vis. La fase movil se extrajo de dos depositos de disolvente que contenlan (A) agua y (B) acetonitrilo de calidad para HPLC. Una ejecucion preparativa tlpica uso un gradiente lineal (por ejemplo, el 0-60% de solvente B 25 durante 60 min).
30 Ejemplos
Los ejemplos de trabajo presentados a continuation pretenden ilustrar realizaciones particulares de la invention y no pretenden limitar el alcance de la memoria descriptiva o las reivindicaciones en modo alguno.
Preparacion de los productos intermedios
Sfntesis representativa del producto intermedio A (Esquema 1)
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6-Cloro-5-etilpirimidin-4-amina Etapa 1: 5-Etilpirimidin-4,6-diol
A una disolucion con agitation de etoxido de sodio (21% en etanol, 349 ml, 1,06 mol) en etanol seco (500 ml) se le anadio acetato de formamidina (30,4 g, 0,29 mol) en lotes a 0°C bajo nitrogeno. Se agito la mezcla de reaction a 40 esta temperatura durante 15 min y entonces se anadio una disolucion de dietil-etilmalonato (50,0 g, 0,26 mol) en etanol (200 ml) en gotas a 0°C bajo nitrogeno. Se agito la mezcla de reaccion a TA durante 14 h. Tras la finalization
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de la reaccion, se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida. Se disolvio el residuo bruto en agua (250 ml) y se acidifico (pH ~ 3 a 4) con HCl en disolucion acuosa (1,5 N, 100 ml). Se elimino mediante filtracion el solido resultante, se lavo con agua (100 ml) y se seco a vaclo para producir el compuesto del tltulo (27,0 g, 72,5%) como solido blanco. CL-EM: masa hallada (M+, 141,0), 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 11,54 (sa, 2H), 7,86 (s, 1 H), 2,282,22 (m, 2H), 0,95-0,91 (m, 3H).
Etapa 2: 4, 6-Dicloro-5-etilpirimidina
A una suspension de 5-etilpirimidin-4, 6-diol (20,0 g, 0,14 mol) en tolueno seco (200 ml) se le anadio trietilamina (20,0 ml, 0,004 mol) a TA bajo nitrogeno. Se calento la mezcla de reaccion hasta 115°C y entonces se anadio POCl3 (52,3 ml, 0,57 mol) en gotas. Se agito la mezcla de reaccion a misma temperatura durante 3 h. Tras la finalizacion de la reaccion, se enfrio la mezcla de reaccion hasta 0°C y se extinguio con agua helada (50 ml). Se separo la fase organica, se lavo con bicabonato de sodio saturado (100 ml) y se seco sobre sulfato de sodio. Se concentro la fase organica a vaclo para producir el compuesto del tltulo (22,5 g, 89%) como llquido amarillo. 1H-RMN (400 MHz, CDCb) 8,61 (sa, 1 H), 2,95-2,89 (m, 2H), 1,25-1,22 (m, 3H).
Etapa 3: 6-Cloro-5-etilpirimidin-4-amina
A una mezcla de 4,6-dicloro-5-etilpirimidina (22,5 g, 0,12 mol) en 1-butanol (70 ml) en un tubo de presion de cristal de 1 l se le anadio amoniaco acuoso (26 %, 150 ml) a TA. Se sello el recipiente y se calento hasta 100°C durante 12 h. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta TA, se filtro el solido resultante, se lavo con agua (50 ml) y se seco a vaclo para producir el compuesto del tltulo (11,0 g, 55%) como solido blanco. CL-EM: masa hallada (M+, 158,0). 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 8,02 (s, 1 H), 7,10 (sa, 2H), 2,57-2,50 (m, 2H), 1,03-0,99 (m, 3H).
Sfntesis representativa del producto intermedio B (Esquema 2)
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6-Cloro-5-etoxipirimidin-4-amina
Se agito una mezcla de reaccion de 4-amino-6-cloro-pirimidin-5-ol (1000,0 mg; 6,8 mmol; 1,0 eq.), carbonato de cesio (2686,3 mg; 8,24 mmol; 1,2 eq.), y yodoetano (1285,9 mg; 8,24 mmol; 1,2 eq.) en acetona (10 ml) a 50°C durante la noche. Se diluyo la disolucion de reaccion con acetato de etilo (50 ml), se lavo con agua, luego salmuera, se seco y se concentro. Se trato el residuo con eter, se agito durante 30 min, se filtro, se recogio un solido blanquecino como el compuesto del tltulo (1165 mg en un rendimiento del 98%).
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Producto intermedio C: 5,6-dicloro-N-metilpirimidin-4-amina (esquema 3)
A una disolucion en suspension con agitacion de 4,5,6-tricloro-pirimidina (300,00 mg; 1,00 eq.) en isopropanol (1 ml), se le anadio 1,0 ml de 40% metilamina ac. y se agito a TA durante 1 h. Se recogio el compuesto del tltulo mediante filtracion y se lavo con agua (175 mg, rendimiento del 60%)
Sfntesis representativa del producto intermedio D (Esquema 4)
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2-r4-(4-Fluoro-3-metilfenil)-2-piperidin-4-il-imidazol-1-il1-etil-dimetilamina Etapa 1: 4-(1H-Imidazol-2-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se trato una disolucion de 4-formilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (99,0 g, 464,20 mmol) metanol (200 ml) con 5 hidroxido de amonio acuoso al 30% (500 ml, 3,85 mol), seguido por glioxal acuoso al 40% (53,50 ml, 466,42 mmol). Se dejo que el contenido se agitara a temperatura ambiente durante 1 h antes de la evaporacion rotatoria para eliminar el metanol. Se trataron los restos con salmuera (500 ml) y se extrajo con diclorometano (1500 ml). Se secaron los compuestos organicos sobre sulfato de sodio y se concentraron hasta un aceite amarillo. Se sembro el aceite con material autentico para producir un solido blanquecino como el compuesto del tltulo que se seco a vaclo 10 durante 6 h (110,37 g, 439,16 mmol, 95%).
Etapa 2: 4-(4-Bromo-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se enfrio una disolucion de 4-(1H-imidazol-2-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (20,04 g, 79,74 mmol) en THF (450 ml) hasta -46 C (bano) antes de cargar el matraz con NBS (14,27 g) en porciones iguales (10 min aparte). Datos de CL-EM indicaron reaccion completa tras 15 min, entonces se concentro el contenido hasta una espuma 15 solida, amarilla que se seco adicionalmente a vaclo durante la noche. Se purifico el material bruto (monobromuro: dibromuro = 40: 27) mediante cromatografla para proporcionar solido blanco puro (8,08 g, 24,47 mmol, 31%) como el compuesto del tltulo.
Etapa 3: 4-(4-Bromo-1-(2-hidroxietil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se trato una suspension de 4-(4-bromo-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (36,0 g, 109,02 mmol) 20 en DMSO seco (400 ml) con KOH (36,0 g, 641,60 mmol, 4,5 eq), y el contenido se volvio una disolucion amarilla palida tras 20-30 min. Tras 90 min, se trato la disolucion con 2-(2-bromoetoxi)terahidropirano (36,0 g, 172,18 mmol, 1,2 eq). Se considero la reaccion completa tras 4 h mediante datos de CL-EM, entonces se diluyo el contenido con acetato de etilo (800 ml) y se lavo con salmuera (3 x 800 ml). Se secaron los compuestos organicos sobre sulfato de sodio y se concentraron hasta un aceite con una razon 8:1 aproximada de regioisomeros y el isomero principal es el 25 producto deseado. Se volvio a disolver el aceite en metanol (400 ml) y se trato con acido p-toluenosulfonico monohidratado (32,11 g, 168,80 mmol, 1,5 eq). Se agito el contenido a temperatura ambiente durante 20 min, se vertio en acetato de etilo (500 ml) y se lavo con carbonato de potasio acuoso (400 ml), seguido por salmuera (2 x 400 ml). Se secaron los compuestos organicos sobre sulfato de sodio y se concentraron hasta un aceite incoloro que se seco adicionalmente a vaclo durante 60 min. Se suspendio el aceite espeso, resultante en dietil eter (200 ml) y se 30 hizo rodar en un bano de hielo-agua-sal durante 90 min. Se precipito un solido blanco, que se filtro y se seco a vaclo durante 30 min para proporcionar el compuesto del tltulo (25,15 g, 67,20 mmol, 62%, >96% mediante datos de RMN y CL-EM).
Etapa 4: Ester terc-butllico del acido 4-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-(2-hidroxi-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1- carboxllico
35 Se agito una mezcla de ester terc-butllico del acido 4-[4-bromo-1-(2-hidroxietil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1- carboxllico (1600,00 mg; 4,27 mmol; 1,00 eq.), acido 3-fluoro-4-metil-fenilboronico (855,55 mg; 5,56 mmol; 1,30 eq.), paladio-bis(tributilfosfina) (436,95 mg; 0,85 mmol; 0,20 eq.) y carbonato de cesio (4178,60 mg; 12,82 mmol; 3,00 eq.) en 1,4-dioxano (10,0 ml) y agua (1,50 ml) en el recipiente sellado a 70°C durante 5 horas. Se purifico el producto bruto a traves cromatografla ultrarrapida (EtOAc en hexanos del 30% al 80%) para proporcionar el compuesto del 40 tltulo (1,2 g, 70%).
Etapa 5: 2-[4-(4-Fluoro-3-metilfenil)-2-piperidin-4-il-imidazol-1-il]-etil-dimetilamina
A una disolucion de ester terc-butllico del acido 4-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-(2-hidroxi-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin- 1-carboxllico (1500,00 mg; 3,72 mmol; 1,00 eq.) en DCM (15 ml) a -78°C, se le anadio cloruro de 4- metilbencenosulfonilo (850,50 mg; 4,46 mmol; 1,20 eq.) y TEA (1128,54 mg; 11,15 mmol; 3,00 eq.). Se agito la 45 mezcla a -78°C durante 1 hora y se dejo que se calentara hasta temperatura ambiente y se agito durante la noche. Se elimino DCM y se disolvio el residuo en eter. Se lavo la disolucion de eter con agua dos veces, se seco sobre MgSO4 y se concentro. Se uso el producto bruto para la siguiente reaccion sin purificacion.
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Se agito la mezcla de producto intermedio anterior y dimetilamina (3352,05 mg; 74,35 mmol; 20,00 eq, 2,0 M en THF) en el vial sellado durante varias horas. Se uso Cl/EM y HPLC para monitorear el progreso de la reaccion. Tras completarse la reaccion, se elimino el disolvente. Se agito la mezcla durante 20 minutos con TFA para retirar el grupo Boc. Se obtuvo el compuesto del titulo a traves de purificacion HPLC prep.
Sfntesis representativa del producto intermedio E (Esquema 5)
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4-(1-(2-(Azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1 H-imidazol-2-il)piperidina
Etapa 1: 4-(1-(2-(Azetidin-1-il)etil)-4-bromo-1 H-imidazol-2-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se anadio una disolucion de 4-(4-bromo-1-(2-hidroxietil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (22,0 g) y Et3N (24,5 ml) en DCM (250 ml) y se enfrio hasta 0°C. Se anadio gota a gota cloruro de mesilo (6,8 ml) y se agito la mezcla resultante durante 1 h. Se extinguio la reaccion con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM. Se concentro la fase organica para proporcionar 4-(4-bromo-1-(2-((metilsulfonil)oxi)etil)-1H-imidazol-2- il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (28,0 g).
Se agito una mezcla de reaccion de 4-(4-bromo-1-(2-((metilsulfonil)oxi)etil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (28,0 g) y azetidina (11 ml) en DMF (200 ml) a 50°C durante la noche. Se diluyo la reaccion con EA, se lavo con agua seguido por cloruro de sodio acuoso saturado, se seco y se concentro. Se purifico el residuo mediante cromatografia en columna para proporcionar 4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-bromo-1H-imidazol-2-il)piperidin-1- carboxilato de terc-butilo como solido blanquecino. (17,2 g).
Etapa 2: 4-(1-(2-(Azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1 H-imidazol-2-il)piperidina
Se purgo una mezcla de ester terc-butilico del acido 4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-bromo-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1- carboxilico (8800,00 mg; 21,29 mmol; 1,00 eq.), acido 4-fluro-3-metilfenilboronico (3932,91 mg; 25,55 mmol; 1,20 eq.) y Cs2CO3 (13872,97 mg; 42,58 mmol; 2,00 eq.) en dioxano (80 ml) y agua (8 ml) mediante argon durante 10 min, luego se anadio bis(tri-t-butilfosfina)paladio(0) (435,20 mg; 0,85 mmol; 0,04 eq.) bajo flujo de argon y se purgo mediante argon durante 1 min. Se agito la mezcla resultante a 50°C durante la noche. Se diluyo la disolucion de reaccion con acetato de etilo 250 ml, se lavo con salmuera 100 ml x 2. Se seco la fase organica y se concentro para producir el producto bruto que se purifica mediante columna Ki-Sil Biotage para producir ester terc-butilico del acido 4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxilico (9370,00 mg; rendimiento del 99%).
A una disolucion de ester terc-butilico del acido 4-[1 -(2-azetidin-1 -il-etil)-4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]- piperidin-1-carboxilico en 55 ml de metanol, se le anadio lentamente HCl 4,0 M en dioxano (52,87 ml; 211,49 mmol; 10,00 eq.). Se agito la mezcla de reaccion a TA durante 4 h. CL-EM mostro que la reaccion estaba lista. El precipitado blanquecino se formo tras 1 h de agitacion. Se recogio el solido mediante filtracion y se lavo con eter 3 veces para producir un solido blanco (8,78 g) como el compuesto del titulo puro. Se concentraron las aguas madres hasta sequedad y se anadio eter (30 ml) y ~5 ml de metanol. Se recogio el solido mediante filtracion y se lavo con eter 3 veces para proporcionar otros 0,82 g del compuesto del titulo como solido blanquecino (rendimiento total: 100%)
Sfntesis representativa del producto intermedio F (Esquema 6)
4-(4-(4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-1 H-imidazol-2-il)piperidina
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Etapa 1: Clorhidrato de 2-amino-1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)etanona
Se anadio 2-bromo-1-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-etanona (10,00 g; 35,08 mmol; 1,00 eq.) a una disolucion de
l, 3,5,7-tetraaza-triciclo[3,3.1,13,7]decano (5,80 g; 41,37 mmol; 1,18 eq.) en 100 ml de cCk, se agito durante la noche. Se filtro el precipitado y, se recogio como un solido blanco.
Se anadio el solido anterior 100 ml de etanol, y luego 28 ml de HCl al 36,5% concentrado (ac) y se agito a TA durante el fin de semana, se elimino el solido mediante filtracion. Se concentro el filtrado y salio el solido. Se anadieron 10 ml de isopropanol (contenla HCl al 1%), se filtraron y se recogieron solido blanco como el compuesto del tltulo 5,22 g, 57,8%
Etapa 2: 4-((2-(4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-oxoetil)carbamoil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolucion de ester mono-terc-butllico del acido piperidin-1,4-dicarboxllico (9611,92 mg; 41,92 mmol; 1,08 eq.) en 100 ml de THF, se le anadio 4-metil-morfolina (14,51 ml; 131,98 mmol; 3,40 eq.). Se enfrio la mezcla de reaccion hasta -10°C, se anadio gota a gota cloruro de 3-metil-butirilo (5,03 ml; 38,82 mmol; 1,00 eq.) y se mantuvo la temperatura por debajo de -5°C. Tras la agitacion durante 30 min a desde -5°C hasta 10°C, se anadio cloruro de 2- (4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-2-oxoetil-amonio (10,00 g; 38,82 mmol; 1,00 eq.) a -5°C y se agito la mezcla durante 20 min y luego TA durante 1 h. Se anadio salmuera, se extrajo con EA, se lavo con salmuera, se seco y se concentro. Se trato el aceite en bruto con eter. Se recogio el solido blanco como el compuesto del tltulo (12 g, rendimiento del 71,5%).
Etapa 3: 4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se coloco una mezcla de ester terc-butllico del acido 4-[2-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-2-oxo-etilcarbamoil]- piperidin-1 -carboxflico (2900,00 mg; 6,71 mmol; 1,00 eq.), trietilamina (0,94 ml; 6,71 mmol; 1,00 eq.), y acetato de amonio (3618,76 mg; 46,95 mmol; 7,00 eq.) en 20 ml de n-butanol en microondas (150°C) durante 20 min. Tras el enfriamiento hasta ta, se diluyo la mezcla de reaccion con 150 ml de acetato de etilo y se lavo con agua, NaHCO3
ac. al 5%, luego salmuera y se concentro. Se trato el residuo con eter y se recogio el solido blanco como compuesto del tltulo (1500 mg, rendimiento del 54%).
Etapa 4: 4-(4-(4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1 H-imidazol-2-il)piperidin-1 -carboxilato de bencilo
A ester terc-butllico del acido 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxllico (6,00 g; 14,51 mmol; 1,00 eq.) en 10 ml de metanol se le anadio HCl 4,0 M en 15 ml de dioxano. Se agito la mezcla de reaccion a TA durante la noche y se concentro para producir sal de clorhidrato de 4-(4-(4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidina como un solido blanco.
A una sal de clorhidrato de 4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidina (1510,00 mg; 3,91 mmol; 1,00 eq.) en DCM se le anadio etildiisopropilamina (2,81 ml; 15,64 mmol; 4,00 eq.) y se agito durante 5 min. Entonces se anadio N-(benciloxicarboniloxi)succinimida (1169,26 mg; 4,69 mmol; 1,20 eq.). Se agito la mezcla de reaccion a TA durante la noche. Se diluyo la mezcla de reaccion con DCM, se lavo con agua, NaHCO3 ac. al 5% y salmuera. Se seco la fase organica y se concentro. Se sometio el residuo a columna SNAP (100 g), se eluyo con eA al 20-80% en hexano para producir el compuesto del tltulo (1310 mg, rendimiento del 74,9%).
Etapa 5: 4-(1-((1,3-Dioxolan-2-il)metil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1 H-imidazol-2-il)piperidin-1 -carboxilato de bencilo
Se enfrio la disolucion de ester bencllico del acido 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1- carboxllico (1100,00 mg; 2,46 mmol; 1,00 eq.) en 2,0 ml de THF hasta -20°C, se anadio gota a gota NaHMDS (541,00 mg; 2,95 mmol; 1,20 eq.) y se agito la mezcla resultante a TA durante 30 min. Se anadio 2-bromometil- [1,3]dioxolano (0,76 ml; 7,38 mmol; 3,00 eq.) y se agito a TA durante 5 min. Se anadio DMSO (10 ml) y se coloco la mezcla en microondas a 100°C durante 2. Se enfrio la mezcla de reaccion y se diluyo con agua y se extrajo con EA. Se lavo la fase organica con salmuera, se separo, se seco y se concentro. Se sometio el residuo a columna snap (100 g), se eluyo con EA al 20%-80% en hexano para proporcionar el compuesto del tltulo (1000 mg, rendimiento del
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35
76,2%).
Etapa 6: 4-(4-(4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo
Se agito la mezcla de reaccion de 4-(1-((1,3-dioxolan-2-il)metil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2- il)piperidin-1 -carboxilato de bencilo (1450,00 mg; 2,72 mmol; 1,00 eq.) y acido tolueno-4-sulfonico monohidratado (5169,79 mg; 27,18 mmol; 10,00 eq.) en 30 ml de acetona y 2,5 ml de agua a 50°C durante una semana. CL-EM mostro algo de una mezcla del producto deseado, ~ el 30% de material de partida y algunos subproductos. Se concentro la mezcla de reaccion y se anadieron 50 ml de agua, se extrajo con EA. Se lavaron las fases organicas combinadas con salmuera, se secaron y se concentraron. Se sometio el residuo a columna SNAP (100 g), se eluyo con EA al 0-100% en hexano, entonces se eluyo con metanol al 10% en DCM para producir el compuesto del titulo como un aceite amarillo (480 mg, rendimiento del 36%) con una recuperacion de algun material de partida.
Etapa 7: 4-(4-(4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo
A clorhidrato de 3-fluoro-azetidina (66,99 mg; 0,45 mmol; 1,05 eq.) en 1 ml de DCE se le anadio etildiisopropilamina (0,15 ml; 0,86 mmol; 2,00 eq.). Tras la agitacion a TA durante 10 min, se anadio ester bencilico del acido 4-[4-(4- fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-oxo-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxilico (211,00 mg; 0,43 mmol; 1,00 eq.), seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (274,09 mg; 1,29 mmol; 3,00 eq.). Se agito la mezcla resultante durante la noche a TA. Tras el tratamiento final, se obtuvo el compuesto del titulo mediante purificacion PLC previa.
Etapa 8: 4-(4-(4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-1 H-imidazol-2-il)piperidina
A ester bencilico del acido 4-[1-[2-(3-f-azetidin-1-il)-etil]-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1- carboxilico (200,00 mg; 0,36 mmol; 1,00 eq.) en 10 ml de metanol se le anadio formiato de amonio (229,90 mg; 3,65 mmol; 10,00 eq.) y 200 mg de Pd al 10%/C (humedo). Se agito la mezcla a TA durante 1 h. Se elimino Pd/C mediante filtracion. Se concentro el filtrado y entonces se disolvio en EtOAc, se lavo con NaHCO3 al 5%, luego salmuera, se seco y se concentro. Se uso directamente el compuesto del titulo en bruto (138 mg, rendimiento del 91,3%) para la siguiente etapa de reaccion sin purificacion.
Compuestos de ejemplo segun la formula (I) y la formula (II)
5-Bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina
(“1”)
imagen21
Se agito una mezcla de 5-bromo-6-cloropirimidin-4-amina (357,2 mg; 1,71 mmol; 1,02 eq.), 4-[4-(4-fluoro-3- trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina (550,00 mg; 1,68 mmol; 1,0 eq.), carbonato de potasio (464,4 mg; 3,36 mmol; 2,0 eq.) en DMSO (6,0 ml) a 60°C durante la noche. Se vertio la mezcla de reaccion en agua. Se filtro el precipitado, se lavo con agua y se seco a vacio para producir el compuesto del titulo en un rendimiento del 86%. CL-EM: (M+1 =499, observado = 499).
5-Bromo-6-{4-[5-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina
(“2”)
imagen22
Se preparo el compuesto del tftulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[5-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]- piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1=499, 5 observado = 499).
5-Bromo-6-{4-[4-(3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina (“3”)
imagen23
Se preparo el compuesto del tftulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina en lugar 10 de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =467, observado = 467).
5-Bromo-4-{4-[4-(3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina (“4”)
imagen24
Se preparo el compuesto del tftulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(3-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]- piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina usando 5-bromo-4-cloropirimidina en lugar de 5-bromo-6-cloropirimidin-4-amina. CL- 15 EM: (M+1 =452, observado = 452).
3-Bromo-4-(4-{4-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)piridina (“5”)
imagen25
Se calento una mezcla de 3-bromo-4-cloropiridina (100,0 mg; 0,52 mmol; 1,0 eq.), 4-[4-(3-trifluorometil-fenil)-1H- imidazol-2-il]-piperidina (153,4 mg; 0,52 mmol; 1,0 eq.), N,N-diisopropiletilamina (0,26 ml; 1,56 mmol; 3,0 eq.) en NMP (2,0 ml) en un vial de microondas a 160°C durante 4 h. Se vertio la mezcla de reaccion en agua. Se filtro el 5 precipitado, se lavo con agua y se seco a vaclo para producir el compuesto del tltulo en un rendimiento del 64%. CLEM: (M+1 =451, observado = 451).
4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5- carbaldehfdo (“6”)
imagen26
10 Se calento una mezcla de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina (600,00 mg; 1,83 mmol; 1,0 eq.), 4-amino-6-cloropirimidin-5-carbaldehldo (303,25 mg; 1,92 mmol; 1,05 eq.), DiEa (0,95 ml; 5,5 mmol; 3,0 eq.) en acetonitrilo (10,0 ml) a 40°C durante 1 h. Se vertio la mezcla de reaccion en agua. Se filtro el precipitado, se lavo con agua y se seco a vaclo para producir el compuesto del tltulo en un rendimiento del 85%. CLEM: (M+1 =449, observado = 449).
15 4-Amino-6-14-{4-[4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo
(“7”)
imagen27
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbaldehldo usando 4-amino-6-cloropirimidin-5-carbonitrilo en lugar de 4-
amino-6-cloropirimidin-5-carbaldehido. CL-EM: (M+1 =446, observado = 446).
4-Amino-6-{4-[1-(2-dimetilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}- pirimidin-5-carbonitrilo (“8”)
imagen28
5 Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando 2-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-(piperidin-4-il)-1 H- imidazol-1-il)-N,N-dimetiletanamina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =503, observado = 503).
6-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-metoxi-pirimidin-4-ilamina
10 (“9”)
imagen29
Se calento una mezcla de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina (40,00 mg; 0,12 mmol; 1,0 eq.), 6-cloro-5-metoxipirimidin-4-amina (20,48 mg; 0,13 mmol; 1,05 eq.), carbonato de potasio (33,78 mg; 0,24 mmol; 2,0 eq.) en DmSo (1,00 ml) en un vial de microondas a 150°C durante 2 h. CL-EM mostro ~ 15 40% de conversion y se eluyo estrechamente el producto al material de partida amina. Se realizo el tratamiento final
de la mezcla de reaccion y se purifico el material bruto mediante pre-HPLC de fase inversa (Waters, acetonitrilo/TFA al 0,1% en agua) para producir el producto deseado en un rendimiento del 22%. CL-EM: (M+1 =451, observado = 451).
5-(4-Fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4- 20 ilamina (“10”)
imagen30
Se calento una mezcla de 5-bromo-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1- il)pirimidin-4-amina (100,0 mg; 0,2 mmol; 1,0 eq.), acido (4-fluorofenil)boronico (56,0 mg; 0,4 mmol; 2,0 eq.), acetato de paladio(II) (2,25 mg; 0,01 mmol; 0,05 eq.), diciclohexilo (2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (8,22 mg; 0,02 mmol; 0,1 eq.) y carbonato de cesio (195,7 mg; 0,6 mmol; 3,0 eq.) en dioxano (4 ml) y agua (0,5 ml) en el vial de microondas a 5 100°C durante 30 min. Se realizo el tratamiento final de la mezcla de reaccion y se purifico el material bruto mediante
cromatografla de fase inversa (Yamazen, acetonitrilo/NH4OH al 0,1% en agua). Se concentraron las fracciones puras hasta sequedad a vaclo. Se disolvio el solido blanco en agua y acetonitrilo, se anadieron 200 l de HCl 0,5 N. Se retiro el exceso de HCl concentrando a vaclo durante 20 min. Entonces se liofilizo la disolucion resultante para producir el compuesto del tltulo como sal de HCl en un rendimiento del 74%. CL-EM: (M+1 =515, observado = 515).
10 6-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il-piperidin-1-il}-5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-4- ilamina (“11”)
imagen31
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-(4-fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1- metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando acido 4-metoxifenilboronico en lugar de acido 415 fluorofenilboronico. CL-EM: (M+1 =527, observado = 527).
6-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina (“12”)
imagen32
Se obtuvo el compuesto del tltulo como el subproducto de desbrominacion durante la preparacion de 6-{4-[4-(4- fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamina. CL-EM: (M+1 20 =421, observado = 421).
6-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-p-tolil-pirimidin-4-ilamina
(“13”)
imagen33
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-(4-fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1- metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando acido 4-metilfenilboronico en lugar de acido 4- fluorofenilboronico. CL-EM: (M+1 =511, observado = 511).
5 [4-(4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-il)-fenil]- metanol (“14”)
imagen34
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-(4-fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1- metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina usando ester pinacolico del acido 410 (hidroximetil)bencenoboronico en lugar de acido 4-fluorofenilboronico. CL-EM: (M+1 =527, observado = 527).
3-(4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-5-il)- benzonitrilo (“15”)
imagen35
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-(4-fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1- 15 metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina usando acido 3-cianofenilboronico en lugar de acido 4- fluorofenilboronico. CL-EM: (M+1 =522, observado = 522).
6-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-(4-trifluorometil-fenil)-
pirimidin-4-ilamina (“16”)
imagen36
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-(4-fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1- metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando acido (4-trifluorometil)fenilboronico en lugar de acido 5 4-fluorofenilboronico. CL-EM: (M+1 =565, observado = 565).
4-(4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-il)- benzonitrilo (“17”)
imagen37
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-(4-fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1- 10 metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando acido 4-cianofenilboronico en lugar de acido 4- fluorofenilboronico. CL-EM: (M+1 =522, observado = 522).
2-(4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-il)- benzonitrilo (“18”)
imagen38
15 Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-(4-fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1- metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando acido 2-cianofenilboronico en lugar de acido 4- fluorofenilboronico. CL-EM: (M+1 =522, observado = 522).
6-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-(6-metil-piridin-3-il)-pirimidin-
4-ilamina (“19”)
imagen39
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-(4-fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1- 5 metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando acido 6-metilpiridin-3-il)boronico en lugar de acido 4- fluorofenilboronico. CL-EM: (M+1 =512, observado = 512).
6-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-(5-metil-tiofen-2-il)-pirimidin-4- ilamina (“20”)
imagen40
10 Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-(4-fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1- metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando ester pinacolico del acido 5-metiltiofen-2-boronico en lugar de acido 4-fluorofenilboronico. CL-EM: (M+1 =517, observado = 517).
6-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-fenil-pirimidin-4-ilamina (“21”)
imagen41
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-(4-fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1- metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando acido fenilboronico en lugar de acido 4- fluorofenilboronico. CL-EM: (M+1 =497, observado = 497).
5-(3-Fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4- 5 ilamina (“22”)
imagen42
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-(4-fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1- metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina usando acido 3-fluorofenilboronico en lugar de acido 4- fluorofenilboronico. CL-EM: (M+1 =515, observado = 515).
10 5-(2-Fluorofenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4- ilamina (“23”)
imagen43
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-(4-fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1- metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina usando acido 2-fluorofenilboronico en lugar de acido 415 fluorofenilboronico. CL-EM: (M+1 =515, observado = 515).
5-(2-Clorofenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4- ilamina (“24”)
imagen44
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-(4-fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1- metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando acido 2-clorofenilboronico en lugar de acido 4- fluorofenilboronico. CL-EM: (M+1 =531, observado = 531).
6-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)- 5 pirimidin-4-ilamina (“25”)
imagen45
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-(4-fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1- metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando acido (6-morfolinopiridin-3-il)boronico en lugar de acido 4-fluorofenilboronico. CL-EM: (M+1 =583, observado = 583).
10 6-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-(6-piperazin-1-il-piridin-3-il)- pirimidin-4-ilamina (“26”)
imagen46
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-(4-fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1- metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando acido (6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)boronico en lugar 15 de acido 4-fluorofenilboronico. CL-EM: (M+1 =582, observado = 582).
5-(6-Fluoro-piridin-3-il)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-
4-ilamina (“27”)
imagen47
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-(4-fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1- 20 metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina usando ester pinacolico del acido (6-fluoropiridin-3-il)boronico en lugar de acido 4-fluorofenilboronico. CL-EM: (M+1 =516, observado = 516).
6'-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-[5,5']bipirimidinil-2,4'-diamina
(“28”)
imagen48
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-(4-fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1- 5 metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando ester pinacolico del acido (2-aminopirimidin-5- il)boronico en lugar de acido 4-fluorofenilboronico. CL-EM: (M+1 =514, observado = 514).
6-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-(3-metoxifenil)-pirimidin-4- ilamina (“29”)
imagen49
10 Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-(4-fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1- metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando acido 3-metoxifenilboronico en lugar de acido 4- fluorofenilboronico. CL-EM: (M+1 =527, observado = 527).
5-(3,4-Difluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4- ilamina (“30”)
imagen50
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-(4-fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1- metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando acido 3,4-difluorofenilboronico en lugar de acido 4- fluorofenilboronico. CL-EM: (M+1 =533, observado = 533).
5 6'-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-N2,N2-dimetil-[5,5']bipirimidinil- 2,4-diamina (“31”)
imagen51
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-(4-fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1- metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina usando acido (2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)boronico en lugar 10 de acido 4-fluorofenilboronico. CL-Em: (M+1 =542, observado = 542).
5-(4-Aminometil-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-
4-ilamina (“32”)
imagen52
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-(4-fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-
metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando acido (4-(aminometil)fenil)bor6nico en lugar de acido
4- fluorofenilboronico. CL-EM: (M+1 =526, observado = 526).
5- (4-Metoxi-fenil)-6-{4-[4-(3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina (“33”)
imagen53
5 Se prepar6 el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2- il]-piperidin-1-il}-5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamina usando 5-bromo-6-{4-[4-(3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]- piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina en lugar de 5-bromo-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2- il}piperidin-1 -il)pirimidin-4-amina. CL-EM: (M+1 =495, observado = 495).
5-(4-Metoxi-fenil)-4-{4-[4-(3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina (“34”)
10
imagen54
Se prepar6 el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2- il]-piperidin-1-il}-5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamina usando 5-bromo-4-{4-[4-(3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]- piperidin-1 -il}-pirimidina en lugar de 5-bromo-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin- 1-il)pirimidin-4-amina. CL-EM: (M+1 =480, observado = 480).
15 3-(4-metoxifenil)-4-(4-{4-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)piridina (“35”)
imagen55
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2- il]-piperidin-1-il}-5-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamina usando 3-bromo-4-(4-{4-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-2- il}piperidin-1-il)piridina en lugar de 5-bromo-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1- 5 il)pirimidin-4-amina. CL-EM: (M+1 =479, observado = 479).
(4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-il)-metanol
(“36”)
imagen56
Se agito la mezcla de reaccion de 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1- 10 il)pirimidin-5-carbaldehfdo (23,00 mg; 0,05 mmol; 1,0 eq.) y borohidruro de sodio (7,8 mg; 0,21 mmol; 4,0 eq.) en EtOH (2,00 ml) a temperatura ambiente durante el fin de semana. Se realizo el tratamiento final de la mezcla de reaccion y se purifico mediante cromatografla de fase inversa (Yamazen, acetonitrilo/NH4OH al 0,1% en agua). Se liofilizaron las fracciones puras para producir el compuesto del tltulo en un rendimiento del 65%. CL-EM: (M+1 =451, observado = 451).
15 4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5- carboxamida (“37”)
imagen57
Se anadio gota a gota peroxido de hidrogeno (0,40 ml; 4,49 mmol; 40,0 eq.) a la mezcla de 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-
3-(trifluorometil)fenM]-1 -metil-1 H-imidazol-2-M}piperidin-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo (50,0 mg; 0,11 mmol; 1,0 eq.) y carbonato de potasio (124,1 mg; 0,9 mmol; 8,0 eq.) en DMSO (3,0 ml) a temperatura ambiente. Entonces se agito la 5 mezcla resultante a 40°C durante 5 horas. Se vertio la mezcla de reaccion en agua, se filtro y se lavo con agua. Se purifico el material bruto mediante cromatograffa de fase inversa (Yamazen, acetonitrilo/NH4OH al 0,1% en agua). Se evaporaron las fracciones hasta sequedad a vacfo. Se disolvio el solido blanco en agua y acetonitrilo, se anadieron 200 l de HCl 0,5 N. Entonces se evaporo la disolucion transparente a vacfo durante 10 min para retirar el exceso de HCl. Entonces se liofilizo la disolucion para producir el compuesto del tftulo como sal de HCl en un 10 rendimiento del 88%. CL-EM: (M+1 =464, observado = 464).
Amida del acido 4-amino-6-{4-[1-(2-dimetilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]- piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxflico (“38”)
imagen58
Se preparo el compuesto del tftulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- 15 imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-amino-6-{4-[1-(2-dimetilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-
trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo en lugar de 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]-1 -metil-1 H-imidazol-2-il}piperidin-1 -il)pirimidin-5-carbonitrilo. CL-EM: (M+1 =521, observado = 521).
6-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-5-piridin-4-il-pirimidin-4-ilamina
20 (“39”)
imagen59
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-(4-fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1- metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando ester pinacolico del acido 4-piridilboronico en lugar de acido 4-fluorofenilboronico. CL-EM: (M+1 =498, observado = 498).
5 5-(6-Amino-piridin-3-il)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-
4-ilamina (“40”)
imagen60
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-(4-fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1- metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando ester pinacolico del acido 2-aminopiridina-5-boronico 10 en lugar de acido 4-fluorofenilboronico. CL-EM: (M+1 =513, observado = 513).
5-Bromo-4-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina (“41”)
imagen61
5-(4-Fluoro-fenil)-4-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina
(“42”)
imagen62
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-(4-fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1- 5 metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 5-bromo-4-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-
1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina en lugar de 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina. CL-EM: (M+1 =500, observado = 500).
5-Bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina (“43”)
imagen63
10 Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]- piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-2-il}piperidina en lugar de 4- [4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =485, observado = 485).
5-(4-Fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina
(“44”)
15
imagen64
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-(4-fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1- metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 5-bromo-4-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina en lugar de 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-
2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina. CL-EM: (M+1 =501, observado = 501).
Ester metflico del acido (E)-3-(4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]- piperidin-1-il}-pirimidin-5-il)-acrflico (“45”)
imagen65
5 A una mezcla de 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-
carbaldehldo (100 mg; 0,22 mmol; 1,0 eq.) en DMSO (2 ml), se le anadio (trifenilfosforanilideno)acetato de metilo (82,0 mg; 0,25 mmol; 1,1 eq.), cloruro de litio (19,1 mg; 0,45 mmol; 2,0 eq.) y trietilamina (0,04 ml; 0,27 mmol; 1,2 eq.). Se agito la suspension resultante a 60°C durante la noche. Se purifico el material bruto mediante pre-HPLC (Waters, condicion basica) para producir el compuesto del tltulo en un rendimiento del 72%. CL-EM: (M+1 =505, 10 observado = 505).
(E)-3-(4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-il)- acrilamida (“46”)
imagen66
Se agito una mezcla de ester metllico del acido (E)-3-(4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- 15 imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-il)-acrllico (15,0 mg; 0,03 mmol; 1,0 eq.) en amoniaco 7 M en MeOH (2,1 ml; 14,8 mmol; 500 eq.) a 70°C durante la noche. Se purifico la mezcla de reaccion en bruto mediante cromatografla de fase inversa (Waters, con acetonitrilo /agua en condicion basica). Se concentraron las fracciones hasta sequedad y entonces se volvieron a disolver en agua y acetonitrilo. Se anadieron 200 L de HCl 0,5 N y se retiro el exceso de HCl a vaclo y entonces se liofilizo para producir el compuesto del tltulo como sal de HCl. CL-EM: (M+1 =490, observado 20 = 490).
6-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-(5-metoxi-piridin-3-il)- pirimidin-4-ilamina (“47”)
imagen67
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-(4-fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1- metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando acido (5-metoxipiridin-3-il)boronico en lugar de acido 4-fluorofenilboronico. CL-EM: (M+1 =528, observado = 528).
5 6-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-[5,5']bipirimidinil-4-ilamina (“48”)
imagen68
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-(4-fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1- metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando acido pirimidin-5-ilboronico en lugar de acido 410 fluorofenilboronico. CL-EM: (M+1 =499, observado = 499).
6-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-(1H-indol-5-il)-pirimidin-4- ilamina (“49”)
imagen69
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-(4-fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1- 15 metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando ester pinacolico del acido (1H-indol-5-il)boronico en lugar de acido 4-fluorofenilboronico. CL-EM: (M+1 =536, observado = 536).
5-(6-Cloro-piridin-3-il)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-
4-ilamina (“50”)
imagen70
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-(4-fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1- metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando ester pinacolico del acido (1H-indol-5-il)boronico en 5 lugar de acido 4-fluorofenilboronico. CL-EM: (M+1 =532, observado = 532).
5-(3-Cloro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4- ilamina (“51”)
imagen71
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-(4-fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1- 10 metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina usando acido 3-clorofenilboronico en lugar de acido 4- fluorofenilboronico. CL-EM: (M+1 =531, observado = 531).
4-(4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-5-il)-2- fluoro-benzonitrilo (“52”)
imagen72
6-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-piridin-3-il-pirimidin-4-ilamina
(“53”)
imagen73
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-(4-fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1- 5 metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando acido 4-ciano-3-fluorofenilboronico en lugar de acido 4-fluorofenilboronico. CL-EM: (M+1 =498, observado = 498).
6-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-((E)-3-metoxi-propenil)- pirimidin-4-ilamina (“54”)
imagen74
10 Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-(4-fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1- metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando ester pinacolico del acido (E)-2-(3-metoxipropen-1- il)boronico en lugar de acido 4-fluorofenilboronico. CL-EM: (M+1 =491, observado = 491).
6-{4-[4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-(2-metil-tiazol-5-il)-pirimidin-4- ilamina (“55”)
15
imagen75
en lugar de acido 4-fluorofenilbor6nico. CL-EM: (M+1 =518, observado = 518).
5-Bromo-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4- ilamina (“56”)
imagen76
5 Se prepar6 el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =582, observado = 582).
5-(4-Fluorofenil)-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -2-pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}- 10 pirimidin-4-ilamina (“57”)
imagen77
Se prepar6 el compuesto del titulo de manera analoga a 5-(4-fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1- metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina usando 5-bromo-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -2- pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina en lugar de 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3- 15 trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina. CL-EM: (M+1 =612, observado = 612).
5-(2-Fluorofenil)-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -2-pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}- pirimidin-4-ilamina (“58”)
imagen78
Se prepar6 el compuesto del titulo de manera analoga a 5-(4-fluorofenil)-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2- 20 pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando acido 2-fluorofenilbor6nico en lugar de acido 4-fluorofenilbor6nico. CL-EM: (M+1 =598, observado = 598).
5-(3,4-Difluorofenil)-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}- pirimidin-4-ilamina (“59”)
imagen79
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 6-{4-[1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 5 1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-(4-fluorofenil)-pirimidin-4-ilamina usando acido 3,4-difluorofenilboronico en lugar de acido 4-fluorofenilboronico. CL-EM: (M+1 =616, observado = 616).
6-{4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-vinil-pirimidin-4- ilamina (“60”)
imagen80
10 Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 6-{4-[1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-(4-fluorofenil)-pirimidin-4-ilamina usando ester pinacolico del acido vinilboronico en lugar de acido 4-fluorofenilboronico. CL-EM: (M+1 =530, observado = 530).
5-Bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -(2-piperidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}- pirimidin-4-ilamina (“61”)
15
imagen81
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina usando 1 -(2-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-(piperidin-4-il)-1 H- imidazol-1 -il)etil)piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =596, observado = 596).
5 5-(4-Fluorofenil)-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-piperidin-1-il-etil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}- pirimidin-4-ilamina (“62”)
imagen82
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-(4-fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1- metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina usando 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -(210 piperidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina en lugar de 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3- trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina. CL-EM: (M+1 =612, observado = 612).
5-(2-Fluorofenil)-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -2-piperidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}- pirimidin-4-ilamina (“63”)
imagen83
15 Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-(4-fluorofenil)-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2- piperidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina usando acido 2-fluorofenilboronico en lugar de acido 4-fluorofenilboronico. CL-EM: (M+1 =612, observado = 612).
5-(3-Fluorofenil)-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -2-piperidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}- pirimidin-4-ilamina (“64”)
imagen84
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-(4-fluorofenil)-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2- piperidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando acido 3-fluorofenilboronico en lugar de acido 4-fluorofenilboronico. CL-EM: (m+1 =612, observado = 612).
5 6-{4-[4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-piperidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-vinil-pirimidin-4- ilamina (“65”)
imagen85
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-(4-fluorofenil)-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2- piperidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina usando ester pinacolico del acido vinilboronico en 10 lugar de acido 4-fluorofenilboronico. CL-EM: (M+1 =544, observado = 544).
6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-piperidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina (“66”)
imagen86
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2- 15 piperidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina usando 6-cloropirimidin-4-amina en lugar de 5- bromo-6-cloropirimidin-4-amina. CL-EM: (M+1 =518, observado = 518).
5-Bromo-6-{4-[1-(2-dimetilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}- pirimidin-4-ilamina (“67”)
imagen87
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- 5 imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 2-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-(piperidin-4-il)-1H- imidazol-1-il)-N,N-dimetiletanamina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1 H-imidazol-2-il]-pi peridi na. CL-EM: (M+1 =556, observado = 556).
6-{4-[1-(2-Dimetilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-(4-fluoro-fenil)- pirimidin-4-ilamina (“68”)
10
imagen88
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-(4-fluoro-fenil)-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1- metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 5-bromo-6-{4-[1-(2-dimetilamino-etil)-4-(4-fluoro-3- trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina en lugar de 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3- trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina. CL-EM: (M+1 =572, observado = 572).
15 6-{4-[1-(2-Dimetilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-piridin-4-il- pirimidin-4-ilamina (“69”)
imagen89
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-{4-[1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-(4-fluorofenil)-pirimidin-4-ilamina usando ester pinacolico del acido 4- piridinilboronico en lugar de acido 4-fluorofenilboronico. CL-EM: (M+1 =555, observado = 555).
5 6-{4-[1-(2-Dimetilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-piridin-4-il- pirimidin-4-ilamina (“70”)
imagen90
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-{4-[1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-(4-fluorofenil)-pirimidin-4-ilamina usando ester pinacolico del acido 2-aminopiridina- 10 5-boronico en lugar de 4-fluorofenilboronico acido. CL-EM: (M+1 =570, observado = 570).
6-{4-[1-(2-Dimetilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}- [5,5 ]bipirimidinil-2,4 -diamina (“71”)
imagen91
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-{4-[1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 15 1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-(4-fluorofenil)-pirimidin-4-ilamina usando ester pinacolico del acido 2-aminopiridina-
5- boronico en lugar de acido 4-fluorofenilboronico. CL-EM: (M+1 =571, observado = 571).
6- {4-[1-(2-Dimetilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-isopropenil-
pirimidin-4-ilamina (“72”)
imagen92
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-{4-[1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-(4-fluorofenil)-pirimidin-4-ilamina usando ester pinacolico del acido 2-isopropenilo 5 boronico en lugar de acido 4-fluorofenilboronico. CL-EM: (M+1 =518, observado = 518).
6-{4-[1-(2-Dimetilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-vinil-pirimidin-
4-ilamina (“73”)
imagen93
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-{4-[1-(2-dimetilaminoetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 10 1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-5-(4-fluorofenil)-pirimidin-4-ilamina usando ester pinacolico del acido vinilboronico en
lugar de acido 4-fluorofenilboronico. CL-EM: (M+1 =504, observado = 504).
4- Amino-6-{4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-
5- carbonitrilo (“74”)
imagen94
15
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando 4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1H-imidazol-2-il]-piperidina trifluoroacetato en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-
piperidina. CL-EM: (M+1 =515, observado = 515).
4-Amino-6-{4-[1 -(2-azetidin-1 -il-etil)-4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-5- carbonitrilo (“75”)
imagen95
5 Se prepare el compuesto del titulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando clorhidrato de 4-[1 -(2-azetidin-1 -il-etil)-4-(3-cloro-4-fluoro- fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =481, observado = 481).
4-Amino-6-{4-[1 -(2-azetidin-1 -il-etil)-4-(4-difluorometoxi-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-5- 10 carbonitrilo (“76”)
imagen96
Se prepare el compuesto del titulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando trifluoroacetato de 4-[1 -(2-azetidin-1 -il-etil)-4-(4- difluorometoxi-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2- 15 il]-piperidina. CL-eM: (M+1 =495, observado = 495).
4-Amino-6-{4-[1 -(2-azetidin-1-il-etil)-4-ciclohexil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-5-carbonitrilo (“77”)
imagen97
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando trifluoroacetato de 4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-ciclohexil-1H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =435, observado = 435).
5 Amida del acido 4-amino-6-{4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]- piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxflico (“78”)
imagen98
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-amino-6-{4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(4-fluoro-3- 10 trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo en lugar de 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo. CL-EM: (M+1 =533, observado = 533).
Amida del acido 4-amino-6-{4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}- pirimidin-5-carboxflico (“79”)
15
imagen99
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-amino-6-{4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(3-cloro-4- fluorofenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo en lugar de 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]-1-metil-1 H-imidazol-2-il}piperidin-1 -il)pirimidin-5-carbonitrilo. CL-EM: (M+1 =499, observado = 20 499).
Amida del acido 4-amino-6-{4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-ciclohexil-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5- carboxflico (“80”)
imagen100
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-amino-6-{4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-ciclohexil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo en lugar de 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil- 5 1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo. CL-EM: (M+1 =453, observado = 453).
Amida del acido 4-amino-6-{4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(4-difluorometoxi-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}- pirimidin-5-carboxflico (“81”)
imagen101
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- 10 imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-amino-6-{4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(4-difluorometoxi-
fenil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidi n-5-carbonitrilo en lugar de 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]-1-metil-1 H-imidazol-2-il}piperidin-1 -il)pirimidin-5-carbonitrilo. CL-EM: (M+1 =513, observado = 513).
6-(4-(1-(2-(Dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4- 15 amina (“82”)
imagen102
En un matraz de fondo redondo de 10 ml que contenla 6-{4-[1-(2-dimetilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-vinil-pirimidin-4-ilamina; se vertio lentamente un compuesto con acido trifluoro- acetico (25,00 mg; 0,04 mmol; 1,00 eq.) en metanol (2,00 ml; 49,37 mmol; 1231,95 eq.) bajo argon Pd al 10%/C
(80,00 mg; 0,75 mmol; 18,76 eq.). Se sometio a vacio el matraz de fondo redondo y entonces se cargo con H2. Se repitio el procedimiento por 4 veces mas antes de agitarse la mezcla a ta durante la noche bajo H2 (balon). Se filtro la mezcla obtenida y entonces se purifico con pre-HPLC Waters. CL-EM: (M+1 =506, observado = 506).
5-(2-Ciclopropiletil)-6-(4-(1 -(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1- 5 il)pirimidin-4-amina (“83”)
imagen103
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil)-1 H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amina usando (E)-5-(2-ciclopropilvinil)-6-(4-(1-(2- (dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1 H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-amina. CL-EM: (M+1 10 =546, observado = 546).
6-(4-(1 -(2-(Dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1 -il)-5-(2- etoxietil)pirimidin-4-amina (“84”)
imagen104
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3- 15 (trifluorometil)fenil)-1 H-imidazol-2-il)piperidin-1 -il)-5-etilpirimidin-4-amina usando (E)-6-(4-(1 -(2-(dimetilamino)etil)-4- (4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1 H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(2-etoxivinil)pirimidin-4-amina. CL-EM: (M+1 =550, observado = 550).
(E)-5-(2-Ciclopropilvinil)-6-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2- il)piperidin-1 -il)pirimidin-4-amina (“85”)
imagen105
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(4-fluorofenil)pirimidin-4-amina usando (E)-2-(2-ciclopropilvinil)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano en lugar de acido 4-fluorofenilboronico. CL-EM: (M+1 =544, observado = 544).
5 (E)-6-(4-(1-(2-(Dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(2- etoxivinil)pirimidin-4-amina (“86”)
imagen106
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(4-fluorofenil)pirimidin-4-amina usando (E)-2-(2-etoxivinil)-4,4,5,5- 10 tetrametil-1,3,2-dioxaborolano en lugar de acido 4-fluorofenilboronico. CL-EM: (M+1 =548, observado = 548).
2-(4-(4-Amino-6-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1- il)pirimidin-5-il)fenil)propan-2-ol (“87”)
imagen107
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3- 15 (trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(4-fluorofenil)pirimidin-4-amina usando 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol en lugar de acido 4-fluorofenilboronico. CL-EM: (M+1 =612, observado =
4-(4-Amino-6-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1- il)pirimidin-5-il)benzoato de metilo (“88”)
imagen108
5 Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(4-fluorofenil)pirimidin-4-amina usando 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo en lugar de acido 4-fluorofenilboronico. CL-EM: (M+1 =612, observado = 612).
Acido 4-(4-amino-6-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1- il)pirimidin-5-il)benzoico (“89”)
10
imagen109
En un matraz de fondo redondo que contenla ester metllico del acido 4-(4-amino-6-{4-[1-(2-dimetilamino-etil)-4-(4- fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-il)-benzoico (25,70 mg; 0,04 mmol; 1,00 eq.) se le anadio hidroxido de litio 1 N monohidratado (0,08 mg; 0,00 mmol; 0,05 eq.) solucion acuosa seguido por THF (2,00 ml; 24,69 mmol; 593,43 eq.). Se agito la mezcla a ta durante 4 h antes de concentrarse y se purifico con pre- 15 HPLC waters. CL-EM: (M+1 =598, observado = 598).
5-(Ciclopent-1-en-1-il)-6-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2- il)piperidin-1-il)pirimidin-4-amina (“90”)
imagen110
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3- (trifl uorometil )fe nil)-1 H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(4-fluorofenil)pirimidin-4-amina usando 2-(ciclopent-1-en-1-il)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano en lugar de acido 4-fluorofenilboronico. CL-EM: (M+1 =612, observado = 612). 5 CL-EM: (M+1 =544, observado = 544).
5-Ciclopropil-6-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1- il)pirimidin-4-amina (“91”)
imagen111
En un vial de microondas que contenia 5-bromo-6-{4-[1-(2-dimetilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H- 10 imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina (70,00 mg; 0,13 mmol; 1,00 eq.) en tolueno (3,50 ml) y agua (0,35 ml) se le anadio 2-ciclopropil-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (0,09 ml; 0,50 mmol; 4,00 eq.), acetato de paladio (4,24 mg; 0,02 mmol; 0,15 eq.), triciclohexil-fosfano (10,58 mg; 0,04 mmol; 0,30 eq.) y fosfonato de potasio (112,16 mg; 0,53 mmol; 4,20 eq.). Se agito la mezcla a 100°C durante 5 h antes de filtrarse la mezcla de reaccion, se concentro y se purifico a traves de pre-HPLC waters. CL-EM: (M+1 =518, observado = 518).
15 5-Etil-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1- il)pirimidin-4-amina (“92”)
imagen112
Se coloco la mezcla de reaccion de 6-cloro-5-etil-pirimidin-4-ilamina (50,00 mg; 0,32 mmol; 1,00 eq.), 4-(4-(4-fluoro-
3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil)-1H-imidazol-2-il)piperidina (138,05 mg; 0,33 mmol; 1,05 eq.) y DIEA (65,77 mg; 0,48 mmol; 1,50 eq.) en DMSO (1,5 ml) en microondas a 125°C durante 1 h. Encontro pequenas cantidades deseadas, en su mayoria fue EM, 140°C durante mas 1 h, producto mas formado, 150°C durante mas 5 1 h, se purifico el producto mediante HPLC, se recogio el compuesto del titulo 33 mg, rendimiento del 16%. CL-EM
(M+1 =536, observado = 536).
5-etil-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1 -(2-(3-metilazetidin-1 -il)etil)-1 H-imidazol-2-il)piperidin-1- il)pirimidin-4-amina (“93”)
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10 Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-etil-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(3- fluoroazetidin-1 -il)etil)-1 H-imidazol-2-il)piperidin-1 -il)pirimidin-4-amina usando 4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1 - (2-(3-metilazetidin-1 -il)etil)-1 H-imidazol-2-il)piperidina en lugar de 4-[1 -[2-(3-fluoro-azetidin-1 -il)-etil]-4-(4-fluoro-3- trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 = 532, observado = 532).
6-(4-(1-(2-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1 H-imidazol-2-il)piperidin-1 -il)-5- 15 etilpirimidin-4-amina (“94”)
imagen114
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-etil-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(3- fluoroazetidin-1 -il)etil)-1 H-imidazol-2-il)piperidin-1 -il)pirimidin-4-amina usando 4-(1 -(2-(3,3-difluoroazetidin-1 -il)etil)-4- (4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1 H-imidazol-2-il)piperidina en lugar de 4-[1-[2-(3-fluoro-azetidin-1-il)-etil]-4-(4-fluoro-3- 20 trifl uoro meti l -fe nil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidina.
CL-EM: (M+1 = 554, observado = 554).
6-(4-(1-(2-(Dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1 H-imidazol-2-il)piperidin-1 -il)-5- ((etil(metil)amino)metil)pirimidin-4-amina (“95”)
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Etapa 1: 4-Amino-6-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-
il)pirimidin-5-carbaldehldo
Se agitaron la mezcla de reaccion de 4-amino-6-cloro-pirimidin-5-carbaldehldo (150,00 mg; 0,95 mmol; 1,00 eq.), trifluoroacetato de 4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina (2) (594,52 mg; 0,95 mmol; 1,00 eq.) y trietilamina (0,80 ml; 5,71 mmol; 6,00 eq.) en MeCN 4 ml a TA durante 2 h, CL-EM mostro el producto deseado como principal. Solido blanco recogido, filtrado como 4-amino-6-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4- fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-carbaldehldo, 277 mg, rendimiento del 56,2%. CL-EM: (M+1 = 506, observado = 506).
Etapa 2: 6-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-
((etil(metil)amino)metil)pirimidin-4-amina
A una disolucion de 4-amino-6-{4-[1-(2-dimetilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin- 1-il}-pirimidin-5-carbaldehldo (90,00 mg; 0,18 mmol; 1,00 eq.) en 1 ml de DCE se le anadio etil-metil-amina (0,02 ml; 0,19 mmol; 1,05 eq.) y p-triacetoxiborohidruro de sodio (113,20 mg; 0,53 mmol; 3,00 eq.), se agito durante la noche a TA, CL-EM mostro el producto deseado (<30%, EM principal 618/619), se purifico mediante HPLC prep, se recogio el compuesto del tltulo. CL-EM: (M+1 = 549, observado = 549).
6-(4-(1-(2-(Azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5- isopropoxipirimidin-4-amina (“96”)
imagen116
Etapa 1: 6-Cloro-5-isopropoxipirimidin-4-amina
Se agito una mezcla de reaccion de 4-amino-6-cloro-pirimidin-5-ol (500,00 mg; 3,44 mmol; 1,00 eq.), Cs2CO3 (2238,59 mg; 6,87 mmol; 2,00 eq.), y 2-yodo-propano (1167,95 mg; 6,87 mmol; 2,00 eq.) en 10 ml de acetona a 65°C durante 3 h, producto deseado como principal, tambien se encontro subproducto de dialquilacion, se elimino el disolvente, se trato con acetato de etilo, salio el solido, se filtro, se lavo con eter, se recogio el producto 6-cloro-5- isopropoxipirimidin-4-amina 160 mg, rendimiento del 24,8%
Etapa 2: 6-(4-(1-(2-(Azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-
isopropoxipirimidin-4-amina
Se agito una mezcla de reaccion de 6-cloro-5-isopropoxi-pirimidin-4-ilamina (40,00 mg; 0,21 mmol; 1,00 eq.),
trifluoroacetato de 4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina (2) (133,13 mg; 0,21 mmol; 1,00 eq.), y Cs2CO3 (277,84 mg; 0,85 mmol; 4,00 eq.) en DMSO 5,0 ml a 120°C durante 2 dlas, se purifico el producto mediante HPLC, se recogio el compuesto del tltulo 64 mg, rendimiento del 45,5%. CLEM: (M+1 = 548, observado = 548).
5 6-(4-(1-(2-(Azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-metoxipirimidin-
4-amina (“97”)
imagen117
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)- 1 H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-isopropoxipirimidin-4-amina usando 6-cloro-5-metoxipirimidin-4-amina en lugar de 610 cloro-5-isopropoxipirimidin-4-amina CL-EM (M+1 = 520, observado = 520).
6-(4-(1-(2-(Azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(1H-pirazol-4- il)pirimidin-4-amina (“98”)
imagen118
Se desgasifico una mezcla de 6-{4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin- 15 1-il}-5-bromo-pirimidin-4-ilamina (100,00 mg; 0,18 mmol; 1,00 eq.), ester terc-butllico del acido 4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-carboxllico (77,63 mg; 0,26 mmol; 1,50 eq.), y en 2 ml de dioxano y 0,15 ml de agua, se anadieron 13 mg de Pd(t-Bu3)2, se agitaron a 50°C durante la noche. Se anadieron 5 ml de metanol, HCl
4,0 M en 5 ml de dioxano, se agitaron a TA durante 4 h, se elimino el disolvente y se purifico mediante HPLC prep, se recogieron 15 mg del compuesto del tltulo, rendimiento del 12,7%. CL-EM: (M+1 = 556, observado = 556).
20 6-(4-(1-(2-(Azetidin-1-il)etil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4- amina (“99”)
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Etapa 1: Sal de clorhidrato de 3-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-4-il)-5-(trifluorometil)piridina
Se anadio una mezcla de ester terc-butllico del acido 4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-bromo-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1- carboxllico (880,00 mg; 2,13 mmol; 1,00 eq.), y 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2-trifluorometil-piridina (609,67 mg; 3,19 mmol; 1,50 eq.) en 8 ml de dioxano y 0,6 ml de agua, se anadio CS2CO3 (1387,30 mg; 4,26 mmol;
2,00 eq.), se purgo con argon, entonces se anadio Pd(t-Bu3P)2 (108,80 mg; 0,21 mmol; 0,10 eq.), se agito a 50°C durante la noche. CL-EM mostro el producto deseado como principal. Se purifico el producto mediante HPLC prep, se recogieron 700 mg deseados. Rendimiento 68,6
CL-EM: (M+1 = 380, observado = 380).
A 700 mg del producto anterior se le anadieron 3 ml de metanol, HCl 4,0 M en 3 ml de dioxano, se agito a TA durante 4 h. CL-EM mostro un solido blanco, recogido, filtrado, deseado como el compuesto del tltulo 650 mg, rendimiento del 58%.
Etapa 2: 6-(4-( 1 -(2-(Azetidin-1 -il)etil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1 H-imidazol-2-il)piperidi n-1-il)-5-etilpirimidin-4-
amina
Se agito una mezcla de reaccion de 6-cloro-5-etil-pirimidin-4-ilamina (50,00 mg; 0,32 mmol; 1,00 eq.), clorhidrato de 3-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-2-piperidin-4-il-1H-imidazol-4-il]-5-trifluorometil-piridina (3) (155,08 mg; 0,32 mmol; 1,00 eq.), y Cs2COa (206,74 mg; 0,63 mmol; 4,00 eq.) en DMsO 1,0 ml a 120°C durante 2 dlas, se purifico mediante HPLC, 81 mg del compuesto del tltulo, 41,5%. CL-EM: (M+1 = 501, observado = 501).
6-(4-(1-(2-(Azetidin-1-il)etil)-4-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amina
(“100”)
imagen120
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(azetidin-1 -il)etil)-4-(5-(trifluorometil)pi ridin-3-il)- 1 H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amina usando 4-( 1 -(2-(azetidin-1 -il)etil)-4-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1 H- imidazol-2-il)piperidina en lugar de sal de clorhidrato de 3-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-4-il)-5- (trifluorometil)piridina. CL-EM: (M+1 = 516, observado = 516).
6-(4-(1-(2-(Azetidin-1-il)etil)-4-(5-cloropiridin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amina (“101“)
imagen121
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amina usando 3-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-(piperidi n-4-il)-1 H-imidazol-4- il)-5-cloropiridina en lugar de sal de clorhidrato de 3-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-4-il)-5- 5 (trifluorometil)piridina. CL-EM: (M+1 = 467, observado = 467).
1-(4-(1-(2-(Azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etoxipirimidin-4- amina (“102”)
imagen122
Se agito una mezcla de reaccion de 6-cloro-5-etoxi-pirimidin-4-ilamina (30,00 mg; 0,17 mmol; 1,00 eq.), 10 trifluoroacetato de 4-[1 -(2-azetidin-1-il-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pi peridina (2) (107,92 mg; 0,17 mmol; 1,00 eq.), y Cs2CO3 (225,22 mg; 0,69 mmol; 4,00 eq.) en 1,0 ml de DMSO a 120°C durante la noche. Se purifico el producto mediante HPLC prep, se recogieron 27 mg del compuesto del tltulo, rendimiento del 24%. CL-EM: (M+1 = 534, observado = 534).
6-(4-(1-(2-(Azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(2,2,2- 15 trifluoroetoxi)pirimidin-4-amina (“103”)
imagen123
Etapa 1: 6-Cloro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-amina
Se agito una mezcla de reaccion de 4-amino-6-cloro-pirimidin-5-ol (500,00 mg; 3,44 mmol; 1,00 eq.), Cs2CO3
5
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(1343,15 mg; 4,12 mmol; 1,20 eq.), y ester 2,2,2-trifluoro-etllico del acido trifluoro-metanosulfonico (0,59 ml; 4,12 mmol; 1,20 eq.) en 2 ml de DMF a TA durante la noche. CL-EM mostro el producto deseado transparente, se realizo el tratamiento final, se purifico mediante HPLC, se recogieron 610 mg del compuesto del tltulo, rendimiento del 78%.
Etapa 2: 6-(4-( 1 -(2-(Azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1 H-imidazol-2-il)pi peridi n-1-il)-5-(2,2,2-
trifluoroetoxi)pirimidin-4-amina
Se agito una mezcla de reaccion de 6-cloro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-pirimidin-4-ilamina (45,00 mg; 0,20 mmol;
1,00 eq.), trifluoroacetato de 4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina (2) (123,48 mg; 0,20 mmol; 1,00 eq.), y Cs2CO3 (257,71 mg; 0,79 mmol; 4,00 eq.) en 1,0 ml de DMSO a 120°C durante 5 dlas. Se purifico mediante HPLC, se recogieron 54 mg del producto del tltulo, rendimiento del 39,8%. CL-EM: (M+1 = 588, observado = 588).
6-(4-(1-(2-(Azetidin-1-il)etil)-4-(2-cloropiridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amina (“104”)
imagen124
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 1 H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amina usando 4-( 1 -(2-(azetidin-1 -il)etil)-2-(piperidin-4-il)-1 H-imidazol-4- il)-2-cloropiridina en lugar de sal de clorhidrato de 3-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-4-il)-5- (trifluorometil)piridina. CL-EM: (M+1 = 467, observado = 467).
6-(4-(1-(2-(Azetidin-1-il)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4- amina (“105”)
imagen125
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-( 1 -(2-(azetidin-1 -il)etil)-4-(5-(trifluorometil)pi ridin-3-il)- 1 H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amina usando 4-( 1 -(2-(azetidin-1 -il)etil)-2-(piperidin-4-il)-1 H-imidazol-4- il)-2-(trifluorometil)piridina en lugar de sal de clorhidrato 3-(1-(2-(azetidi n-1-il)etil)-2-(pi peridi n-4-il)-1 H-imidazol-4-il)-5- (trifluorometil)piridina. CL-EM: (M+1 = 501, observado = 501).
5-(2-(1-(6-Amino-5-etilpirimidin-4-il)piperidin-4-il)-1-(2-(azetidin-1-il)etil)-1H-imidazol-4-il)-2-fluorobenzamida
(“106”)
imagen126
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amina usando 5-(1-(2-(azetidin-1 -il)etil)-2-(piperidi n-4-il)-1 H-imidazol-4- il)-2-fluorobenzamida en lugar de sal de clorhidrato 3-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-4-il)-5- 5 (trifluorometil)piridina. CL-EM: (M+1 = 493, observado = 493).
5-(2-(1-(6-Amino-5-etilpirimidin-4-il)piperidin-4-il)-1-(2-(azetidin-1-il)etil)-1H-imidazol-4-il)-2-metoxibenzamida
(“107”)
imagen127
Se obtuvo el compuesto del tltulo cuando se preparo 5-(2-(1-(6-amino-5-etilpirimidin-4-il)piperidin-4-il)-1-(2-(azetidin- 10 1-il)etil)-1H-imidazol-4-il)-2-fluorobenzamida como subproducto. CL-EM: (M+1 = 505, observado = 505).
6-(4-(1-(2-(Azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amina
(“108”)
imagen128
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(azetidin-1 -il)etil)-4-(5-(trifluorometil)pi ridin-3-il)- 15 1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amina usando 4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1H- imidazol-2-il)piperidina en lugar de sal de clorhidrato de 3-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-4-il)-5- (trifluorometil)piridina. CL-EM: (M+1 = 480, observado = 480).
6-(4-(1-(2-(Azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(isoxazol-4- il)pirimidin-4-amina (“109”)
imagen129
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)- 1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amina usando acido isoxazol-4-ilboronico en lugar de 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo. CL-EM: (M+1 = 557, observado = 5 557).
6-(4-(1-(2-(Azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-1H-pirrol-3- il)pirimidin-4-amina (“110”)
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Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)- 10 1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amina usando acido (1H-pirrol-3-il)boronico en lugar de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo. CL-EM: (M+1 = 555, observado = 555).
6-(4-(1-(2-(Azetidin-1-il)etil)-4-(2-metilpiridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amina (“111”)
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15 Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 1 H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amina usando 4-( 1 -(2-(azetidin-1 -il)etil)-2-(piperidin-4-il)-1 H-imidazol-4- il)-2-metilpiridina en lugar de sal de clorhidrato de 3-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-4-il)-5-
(trifluorometil)piridina. CL-EM: (M+1 = 447, observado = 447).
6-(4-(1-(2-(Azetidin-1-il)etil)-4-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amina
(“112”)
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5 Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 1 H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amina usando 4-( 1 -(2-(azetidin-1 -il)etil)-2-(piperidin-4-il)-1 H-imidazol-4- il)-2-metoxipiridina en lugar de sal de clorhidrato de 3-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-4-il)-5- (trifluorometil)piridina. CL-EM: (M+1 = 463, observado = 463).
6-(4-(1-(2-(Azetidin-1-il)etil)-4-(5-metilpiridin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amina (“113”)
10
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Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(azetidin-1 -il)etil)-4-(5-(trifluorometil)pi ridin-3-il)- 1 H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amina usando 3-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-(piperidin-4-il)-1 H-imidazol-4- il)-5-metilpiridina en lugar de sal de clorhidrato 3-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-4-il)-5- (trifluorometil)piridina. CL-EM: (M+1 = 447, observado = 447).
15 6-(4-(1-(2-(Azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5- isopropilpirimidin-4-amina (“114”)
imagen134
Se agito una mezcla de reaccion de 6-cloro-5-isopropil-pirimidin-4-ilamina (30,00 mg; 0,17 mmol; 1,00 eq.), trifluoroacetato de 4-[1 -(2-azetidin-1-il-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pi peridina (2)
(109,16 mg; 0,17 mmol; 1,00 eq.), y CS2CO3 (227,81 mg; 0,70 mmol; 4,00 eq.) en 1,0 ml de DMSO a 120°C durante 5 4 dlas, se purifico mediante HPLC prep, se recogieron 31 mg del compuesto del tltulo, rendimiento del 27,7%. CL
EM: (M+1 = 532, observado = 532).
6-(4-(1-(2-(Azetidin-1-il)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-metoxipirimidin-4- amina (“115”)
imagen135
10 Se agito una mezcla de reaccion de 6-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-ilamina (45,00 mg; 0,28 mmol; 1,00 eq.), clorhidrato de 4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-2-piperidin-4-il-1H-imidazol-4-il]-2-trifluorometil-piridina (4) (148,13 mg; 0,28 mmol; 1,00 eq.), y Cs2CO3 (367,53 mg; 1,13 mmol; 4,00 eq.) en 1,0 ml de DMSO a 120°C durante 2 dlas, se purifico mediante HpLC se recogieron 17 mg del compuesto del tltulo. CL-EM: (M+1 = 503, observado = 503).
6-(4-(1-(2-(Azetidin-1-il)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etoxipirimidin-4- 15 amina (“116”)
imagen136
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)- 1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-metoxipirimidin-4-amina usando 6-cloro-5-etiltoxi-pirimidin-4-ilamina en lugar de 6- cloro-5-metoxi-pirimidin-4-ilamina. CL-EM: (M+1 = 517, observado = 517).
6-(4-(1-(2-(Azetidin-1-il)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5- 5 isopropoxipirimidin-4-amina (“117”)
imagen137
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(azetidin-1 -il)etil)-4-(2-(trifluorometil)pi ridin-4-il)- 1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-metoxipirimidin-4-amina usando 6-cloro-5-isopropoxipirimidin-4-amina en lugar de 6- cloro-5-metoxi-pirimidin-4-ilamina. CL-EM: (M+1 = 531, observado = 531).
10 6-(4-(1-(2-(Azetidin-1-il)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(2,2,2- trifluoroetoxi)pirimidin-4-amina (“118”)
imagen138
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(azetidin-1 -il)etil)-4-(2-(trifluorometil)pi ridin-4-il)- 1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-metoxipirimidin-4-amina usando 6-cloro-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-amina en 15 lugar de 6-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-ilamina. CL-EM: (M+1 = 571, observado = 571).
6-(4-(1-(2-(Azetidin-1-il)etil)-4-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4- amina (“119”)
imagen139
Se agito una mezcla de reaccion de 6-cloro-5-etil-pirimidin-4-ilamina (30,00 mg; 0,19 mmol; 1,00 eq.), clorhidrato de
2-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-2-piperidin-4-il-1H-imidazol-4-il]-6-trifluorometil-piridina (4) (99,99 mg; 0,19 mmol; 1,00 eq.), y CS2CO3 (248,09 mg; 0,76 mmol; 4,00 eq.) en 1,0 ml de DMSO a 120°C durante el fin de semana. Se purifico 5 mediante HPLC (basico) para producir 38 mg del compuesto del tltulo, rendimiento del 32,7%. CL-EM (M+1 = 501, observado = 501).
4-Amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5- carbonitrilo (“120”)
imagen140
10 Se agito una mezcla de reaccion de 4-Amino-6-cloro-pirimidin-5-carbonitrilo (52,00 mg; 0,36 mmol; 1,00 eq.), clorhidrato de 4-[1-(2-azetidin-1 -il-etil)-4-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pi peridina (4) (179,46 mg;
0,36 mmol; 1,00 eq.), y etil-diisopropil-amina (0,26 ml; 1,42 mmol; 4,00 eq.) en 2 ml de acetonitrilo a TA durante la noche, se convirtio todo el material de partida en producto deseado monitoreado por CL-EM, se filtro, se recogio el solido blanco como el compuesto del tltulo, 106 mg, rendimiento del 62,5%. CL-EM (M+1 = 477, observado = 477).
15 4-Amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5- carboxamida (“121”)
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Se agito una mezcla de reaccion de 4-amino-6-{4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il]- piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo (100,00 mg; 0,21 mmol; 1,00 eq.), 8 ml de DMSO a TA se anadio H2O2 (0,20 ml; 2,10 mmol; 10,00 eq.) y NaOH 2,0 M. NaOH ac. 2,0 M (1,05 ml; 2,10 mmol; 10,00 eq.), se agito a TA durante 2 h, se 5 obtuvo el producto deseado como principal detectado por CL-EM, se purifico el producto mediante HPLC prep (basico), 66 mg del compuesto del tltulo, 63%. CL-EM (M+1 = 495, observado = 495).
4-Amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5- carbonitrilo (“122”)
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10 Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3- metoxifenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo usando 4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3- metilfenil)-1 H-imidazol-2-il)piperidina en lugar de clorhidrato de 4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)- 1 H-imidazol-2-il]-piperidina.
CL-EM: (M+1 = 461, observado = 461).
15 6-(4-(1-(2-(Azetidin-1-il)etil)-4-(6-cloropiridin-2-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amina (“123”)
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Se agito una mezcla de reaccion de 6-cloro-5-etil-pirimidin-4-ilamina (45,00 mg; 0,29 mmol; 1,00 eq.), clorhidrato de 2-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-2-piperidin-4-il-1H-imidazol-4-il]-6-cloropiridina (4) (140,40 mg; 0,29 mmol; 1,00 eq.), y CS2CO3 (372,13 mg; 1,14 mmol; 4,00 eq.) en 1,0 ml de DMSO a 120°C durante 2 dlas, se purifico mediante HPLC, se recogieron 36 mg del compuesto del tltulo. CL-EM (M+1 = 467, observado = 467).
5 4-Amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5- carboxamida (“124”)
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Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3- metoxifenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-carboxamida. CL-EM: (M+1 = 479, observado = 479).
10 4-Amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5- carbonitrilo (“125”)
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Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo. CL-EM: (M+1 = 498, observado = 498).
15 6-(4-(1-(2-(Azetidin-1-il)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-bromopirimidin-4- amina (“126”)
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Se agito una mezcla de reaccion de 5-bromo-6-cloro-pirimidin-4-ilamina (53,00 mg; 0,25 mmol; 1,00 eq.), clorhidrato de 4-[1-(2-azetidin-1 -il-etil)-2-piperidin-4-il-1 H-imidazol-4-il]-2-trifluorometil-piridina (4) (133,56 mg; 0,25 mmol;
1,00 eq.), y etil-diisopropil-amina (0,23 ml; 1,27 mmol; 5,00 eq.) en 3 ml de ACN a 80°C durante la noche. Se purifico 5 mediante HPLC (basico), se recogio el compuesto del tltulo, 30 mg, rendimiento del 21%. CL-EM: (M+1 = 551, observado = 551).
5-Bromo-6-(4-(1-2-((3-cloropropil)amino)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1- il)pirimidin-4-amina (“127”)
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10 Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(azetidin-1 -il)etil)-4-(2-(trifluorometil)pi ridin-4-il)- 1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-bromopirimidin-4-amina. CL-EM: (M+1 = 588, observado = 588).
Acido 4-amino-6-(4-(1-(2-aminoetil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5- carboxflico (“128”)
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Se
preparo el compuesto del tltulo de manera analoga
a 4-amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-
metoxifenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-carboxamida. CL-EM: (M+1 = 516, observado = 516).
4-Amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(furan-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo (“129”)
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Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5 1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo. CL-EM: (M+1 = 419, observado = 419).
4-Amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(tiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo
(“130”)
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Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)- 10 1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo. CL-EM: (M+1 = 435, observado = 435).
4-Amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo (“131”)
imagen151
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo. CL-EM: (M+1 = 429, observado = 429).
4-Amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(isoxazol-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo
(“132”)
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Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo. CL-EM: (M+1 = 420, observado = 420).
4-Amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(furan-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-carboxamida
(“133”)
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Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3- metoxifenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-carboxamida. CL-EM: (M+1 = 437, observado = 437).
4-Amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(tiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-carboxamida
(“134”)
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Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3- metoxifenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-carboxamida. CL-EM: (M+1 = 453, observado = 453).
4-Amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(isoxazol-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pvrimidine-5-carboxamida 5 (“135”)
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Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3- metoxifenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-carboxamida. CL-EM: (M+1 = 437, observado = 437).
4-Amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-carboxamida (“136”)
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4-Amino-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(pirrolidin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5- carbonitrilo (“137”)
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Etapa 1: Ester terc-butllico del acido 3-metanosulfoniloxi-pirrolidin-1-carboxllico
A una disolucion de ester terc-butllico del acido 3-hidroxi-pirrolidin-1 -carboxflico (2000,00 mg; 10,68 mmol; 1,00 eq.) en DCM 10 ml se le anadio etil-diisopropil-amina (2,49 ml; 13,89 mmol; 1,30 eq.), luego se anadio gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,89 ml; 11,22 mmol; 1,05 eq.) a 0°C, se agito la mezcla de reaccion durante la noche a TA. TLC (EA/HEX=7:3) mostro que el material de partida se convirtio en el producto deseado completo.
Se diluyo la disolucion de reaccion con EA, se lavo con salmuera, se seco la fase organica, se filtro a traves de 10 g gel de sllice, se absorbio el material de mas color sobre gel de sllice, el disolvente se elimino del filtrado mediante evaporacion, se obtuvo el residuo como compuesto del tltulo que se uso directamente para la siguiente etapa de reaccion, TLC era transparente.
Etapa 2: 4-(1-(1-(Terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1- carboxilato de bencilo
A una disolucion de ester bencllico del acido 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1- carboxllico (1000,00 mg; 2,24 mmol; 1,00 eq.) en DMF se le anadieron 8 ml de NaH (107,27 mg; 2,68 mmol; 1,20 eq.), se agitaron a TA durante 20 min, se anadio ester terc-butllico del acido 3-metanosulfoniloxi-pirrolidin-1- carboxllico (1186,02 mg; 4,47 mmol; 2,00 eq.), se agito la mezcla de reaccion 85°C durante 5 h, CL-EM mostro alrededor del 40% del producto deseado, se siguio con agitacion durante la noche, sin grandes cambios, se purifico el producto mediante HPLC (basico) con acetonitrilo al 30-100% /agua, se recogieron 220 mg del compuesto del tltulo, rendimiento del 16%.
Etapa 3: 3-(4-(4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-1-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolucion de ester bencllico del acido 4-[1 -(1-terc-butoxicarbonil-pi rrolidin-2-ilmetil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil- fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxllico (200,00 mg; 0,32 mmol; 1,00 eq.) en metanol se le anadieron 5 ml de acido trifluoro-acetico (54,24 mg; 0,48 mmol; 1,50 eq.), se agitaron a TA durante 5 min, se anadio formiato de amonio (199,96 mg; 3,17 mmol; 10,00 eq.) y 200 mg de Pdal 10%/C humedo, se agito a TA durante 1 h, CL-EM mostro el producto deseado transparente. Se elimino el disolvente, se anadieron 50 ml de EA, se lavaron con salmuera y NaHCO3 al 5%, se secaron, se eliminaron el disolvente, se obtuvieron 110 mg del compuesto del tltulo, rendimiento del 70%.
Etapa 4: 3-(2-(1-(6-Amino-5-cianopirimidi n-4-il)piperidin-4-il)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1 H-imidazol-1-
il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
A ester terc-butllico del acido 3-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-2-piperidin-4-il-imidazol-1-il]-pirrolidin-1 -carboxflico (109,27 mg; 0,23 mmol; 1,00 eq.) en 2 ml de acetonitrilo se le anadio etil-diisopropil-amina (0,08 ml; 0,45 mmol;
2,00 eq.) y 4-amino-6-cloro-pirimidin-5-carbonitrilo (35,00 mg; 0,23 mmol; 1,00 eq.), se agito la mezcla de reaccion a TA durante 1 h, CL-EM mostro el producto deseado como producto principal, se elimino el disolvente, se obtuvo el residuo, que se uso directamente como compuesto del tltulo para la siguiente etapa de reaccion.
Etapa 5: 4-amino-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(pirrolidin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5- carbonitrilo
A 21,00 mg de 3-(2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-il)piperidin-4-il)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1 H-imidazol-1 -
il)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo en 0,5 ml de metanol se le anadieron 0,5 ml de HCl 4,0 M en dioxano, se agitaron a TA durante 3 h, CL-EM mostro el producto deseado. Se purifico mediante HPLC prep, se recogio el compuesto del tltulo. CL-EM: (M+1 = 501, observado = 501).
4-Amino-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(pirrolidin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5- 5 carboxamida (“138”)
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Etapa 1: 3-(2-(1-(6-Amino-5-carbamoilpirimidin-4-il)pi peridi n-4-il)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1 H-imidazol-1 - il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se agito una mezcla de reaccion de ester terc-butllico del acido 3-[2-[1-(6-amino-5-ciano-pirimidi n-4-il)-pi peridin-4-il]- 10 4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-imidazol-1-il]-pirrolidin-1-carboxllico (100,00 mg; 0,17 mmol; 1,00 eq.) y NaOH 2,0 N ac. (0,83 ml; 1,66 mmol; 10,00 eq.), en 8 ml de DMSO a TA durante 5 min, se anadio H2O2 (0,16 ml; 1,66 mmol;
10,00 eq.) se agito a TA durante 2 h. Se purifico el producto mediante HPLC (basico), se recogieron 45 mg del compuesto del tltulo, rendimiento del 43%.
Etapa 2: 4-Amino-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(pirrolidin-3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5- 15 carboxamida
A ester terc-butllico del acido 3-[2-[1-(6-amino-5-carbamoil-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-4-(4-fluoro-3-trifluorometil- fenil)-imidazol-1-il]-pirrolidin-1-carboxllico (60,00 mg; 0,10 mmol; 1,00 eq.) en 0,5 ml de metanol se le anadieron 0,5 ml de HCl 4,0 M en dioxano, se agito a TA durante 3 h, se mostro el producto deseado mediante CL-EM, se elimino el disolvente, se obtuvieron 52,5 mg de un solido blanco como compuesto del tltulo. CL-EM: (M+1 = 519, observado 20 = 519).
6-(4-(1-(2-Aminoetil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amina
(“139”)
imagen159
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(azetidin-1 -il)etil)-4-(5-(trifluorometil)pi ridin-3-il)- 25 1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amina. CL-EM: (M+1 = 478, observado = 478).
4-Amino-6-(4-(1-(azetidin-3-ilmetil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1 -il)pirimidin-5- carboxamida (“140”)
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Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(pirrolidin-
3- il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-carboxamida. CL-EM: (M+1 = 519, observado = 519).
4- Amino-6-(4-(1-(azetidin-3-ilmetil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1 -il)pirimidin-5- 5 carbonitrilo (“141”)
imagen161
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(pirrolidin-
3- il)-1 H-imidazol-2-il)piperidin-1 -il)pirimidin-5-carboxamida. CL-EM: (M+1 = 501, observado = 501).
4- Amino-6-(4-(1-(azetidin-3-il)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5- 10 carbonitrilo (“142”)
imagen162
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(pirrolidin-
3- il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-carboxamida. CL-EM: (M+1 = 487, observado = 487).
4- Amino-6-(4-(1-(azetidin-3-il)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-vl)pirimidine-5- 5 carboxamida (“143”)
imagen163
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1 -(pirrolidin- 3-il)-1 H-imidazol-2-il)piperidin-1 -il)pirimidin-5-carboxamida. CL-EM: (M+1 = 505, observado = 505).
6-(4-(1-(2-(Azetidin-1-il)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-cloropirimidin-4- 10 amina (“144”)
imagen164
4-Amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-carboxamida
(“145”)
imagen165
5 Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3- metoxifenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-carboxamida. CL-EM: (M+1 = 437, observado = 437).
(S)-4-Amino-6-(4-(1-(azetidin-2-ilmetil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1- il)pirimidin-5-carbonitrilo (“146”)
imagen166
10 Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1 -(pirrolidin-
3- il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-carboxamida. CL-EM: (M+1 = 501, observado = 501).
4- Amino-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(pirrolidin-2-ilmetil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-
5- carbonitrilo (“147”)
imagen167
3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-carboxamida. CL-EM: (M+1 = 515, observado = 515).
6-(4-(1-(Azetidin-3-ilmetil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-cloropirimidin-4- amina (“148”)
imagen168
5 Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(azetidin-1 -il)etil)-4-(5-(trifluorometil)pi ridin-3-il)- 1 H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amina. CL-EM: (M+1 = 510, observado = 510).
(S)-6-(4-(1-(Azetidin-2-ilmetil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5- cloropirimidin-4-amina (“149”)
imagen169
10 Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(azetidin-1 -il)etil)-4-(5-(trifluorometil)pi ridin-3-il)- 1 H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amina. CL-EM: (M+1 = 510, observado = 510).
(S)-4-Amino-6-(4-(1-(azetidin-2-ilmetil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-11H-imidazol-2-il)piperidin-1- il)pirimidin-5-carboxamida (“150”)
imagen170
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(pirrolidin- 3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-carboxamida. CL-EM: (M+1 = 519, observado = 519).
6-(4-(1-(Azetidin-3-ilmetil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4- 5 amina (“151”)
imagen171
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(azetidin-1 -il)etil)-4-(5-(trifluorometil)pi ridin-3-il)- 1 H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amina. CL-EM: (M+1 = 504, observado = 504).
(S)-6-(4-(1-(Azetidin-2-ilmetil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4- 10 amina (“152”)
imagen172
4- Amino-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(pirrolidin-2-ilmetil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-
5- carboxamida (“153”)
imagen173
5 Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1 -(pirrolidin-
3- il)-1 H-imidazol-2-il)piperidin-1 -il)pirimidin-5-carboxamida. CL-EM: (M+1 = 533, observado = 533).
4- Amino-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5- carboxamida (“154”)
imagen174
10 Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(pirrolidin-
3- il)-1 H-imidazol-2-il)piperidin-1 -il)pirimidin-5-carboxamida. CL-EM: (M+1 = 533, observado = 533).
4- Amino-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidine-5- carbonitrilo (“155”)
imagen175
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 4-amino-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1 -(pirrolidin-
3- il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-carboxamida. CL-EM: (M+1 = 515, observado = 515).
4- Amino-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)1enil)-1 -((1-metilazetidin-3-il)metil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1- 5 il)pirimidin-5-carboxamida (“156”)
imagen176
A una disolucion de trifluoroacetato de amida del acido 4-amino-6-{4-[1-azetidin-3-ilmetil-4-(4-fluoro-3- trifluorometilfenil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-5-carboxflico (2) (25,00 mg; 0,03 mmol; 1,00 eq.) en etanol se le anadio 1 ml de acido formico (0,00 1 ml; 0,08 mmol; 2,50 eq.) y formaldehido (0,001 ml; 0,04 mmol; 1,20 eq.), 10 se agito a 65°C durante 3 h. CL-EM mostro el pico deseado transparente. Se elimino el disolvente, se purifico mediante HPLC, se recogieron 14,8 mg del compuesto del titulo. CL-EM (M+1 = 533, observado = 533).
5-Etil-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-amina
(“157”)
imagen177
4-Amino-6-(4-(1-(2-aminoetil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5- carbonitrilo (“158”)
5
imagen178
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1 -(pirrolidin- 3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-carboxamida. CL-EM: (M+1 = 475, observado = 475).
4-Amino-6-(4-(1-(2-aminoetil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5- carboxamida (“159”)
10
imagen179
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(pirrolidin- 3-il)-1 H-imidazol-2-il)piperidin-1 -il)pirimidin-5-carboxamida. CL-EM: (M+1 = 493, observado = 493).
2-(2-(1-(6-Amino-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-il)piperidin-4-il)-(4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-1-il-etanol
(“160”)
5
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imagen180
Etapa 1: 4-(4-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-hidroxi-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-carboxllico ester terc-butllico del acido
Se purgo con argon una mezcla de ester terc-butllico del acido 4-[4-bromo-1-(2-hidroxi-etil)-1H-imidazol-2-il]- piperidin-1-carboxllico (2000,00 mg; 5,34 mmol; 1,00 eq.), 2-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-
[1.3.2] dioxaborolano (1233,97 mg; 8,02 mmol; 1,50 eq.), (273,09 mg; 0,53 mmol; 0,10 eq.) y CS2CO3 (3483 mg, 10,69 mmol) en 15 ml de dioxano y 1,5 ml de agua, se anadio Pd(0)(tBu3)2 (273 mg, 0,53 mmol), se agito a 50°C durante la noche. CL-EM mostro el producto deseado como producto principal. Se diluyo la disolucion de reaccion con 70 ml de EA, se lavo con salmuera 30 ml x 2, se separo la fase organica, se seco, se elimino el disolvente, se obtuvo el producto bruto, que se sometio a columna NASP biotage (100 g), se eluyo con EA al 40-100% en hexano y contenla TEA al 0,5% en EA, se recogieron 1650 mg el compuesto del tltulo, 76%
Etapa 2: Clorhidrato de 2-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-2-piperidin-4-il-imidazol-1-il]-etanol
A una disolucion de ester terc-butllico del acido 4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-hidroxi-etil)-1 H-imidazol-2-il]- piperidin-1 -carboxflico (1600,00 mg; 3,97 mmol; 1,00 eq.) en metanol se le anadieron 10 ml de HCl 4,0 M en dioxano (9,91 ml; 39,65 mmol; 10,00 eq.), se agito la mezcla de reaccion a TA durante 3 h, CL-EM mostro el producto deseado transparente, se elimino el disolvente, se obtuvo el solido blanco como el compuesto del tltulo.
Etapa 3: 2-(2-(1-(6-amino-5-bromopirimidin-4-il)piperidin-4-il)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-1-il)etanol
Una mezcla de reaccion de clorhidrato de 5-bromo-6-cloro-pirimidin-4-ilamina (370,00 mg; 1,78 mmol; 1,00 eq.), 2- [4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-2-piperidin-4-il-imidazol-1-il]-etanol (3) (732,67 mg; 1,78 mmol; 1,00 eq.), y Cs2CO3 (2313,40 mg; 7,10 mmol; 4,00 eq.) en 10 ml de dMsO, se agito a 100°C durante la noche, se enfrio, se vertio en 60 ml de agua, se agito durante 15 min, se filtro, se recogio un solido de color amarillo palido, que se lavo con agua, se seco, se obtuvo el compuesto del tltulo, 750 mg, 88,9%.
Etapa 4: 4-(4-Amino-6-(4-(4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-(2-hidroxietil)-1 H-imidazol-2-il)pi peridi n-1-il)pirimidin-5-il)-1 H- pirazol-1-carboxilato de terc-butilo
Se purgo con argon una mezcla de 2-[2-[1-(6-amino-5-bromo-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-4-(4-fluoro-3-metil-fenil)- imidazol-1-il]-etanol (1333,00 mg; 2,80 mmol; 1,00 eq.), ester terc-butllico del acido 4-(4,4,5,5-tetrametil-
[1.3.2] dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-carboxllico (1237,31 mg; 4,21 mmol; 1,50 eq.), Cs2CO3 (548 mg, 1,68 mmol) en 10 ml de dioxano y 1 ml de agua, se anadio Pd(0) (tBu3)2 (143 mg, 0,28 mmol) se agito a 50°C durante la noche. CLEM mostro el producto deseado como producto principal, se elimino el disolvente, se purifico mediante HPLC prep (basico), se recogieron 400 mg del compuesto del tltulo, 25,4%
Etapa 5: 2-(2-(1-(6-amino-5-(1 H-pi razol-4-il)pirimidin-4-il)piperidi n-4-il)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1 H-imidazol-1 -il)etanol
A 4-(4-amino-6-(4-(4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1 -(2-hidroxietil)-1 H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-il)-1 H-pirazol-1 - carboxilato de terc-butilo (10,00 mg; 0,02 mmol) en 0,5 ml metanol se le anadieron 0,5 ml de HCl 4,0 M en dioxano, se agito a TA durante 3 h, mostro el producto deseado transparente mediante CL-EM. Se elimino el disolvente, se obtuvo el solido blanco como el compuesto del tltulo.
CL-EM: (M+1 = 463, observado = 463).
5
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6-(4-(1-(2-(Ciclopropilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(1H-pirazol-4- il)pirimidin-4-amina (“161”)
imagen181
Etapa 1: 4-(4-Amino-6-(4-(4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-(2-((metilsulfonil)oxi)etil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-
5- il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolucion con agitacion de ester terc-butllico del acido 4-(4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2- hidroxietil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-il)-pirazol-1-carboxllico (350,00 mg; 0,62 mmol; 1,00 eq.) en THF se le anadieron 5 ml de etil-diisopropil-amina (0,28 ml; 1,56 mmol; 2,50 eq.), luego se anadio gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,10 ml; 1,24 mmol; 2,00 eq.) a 0°C, se agito la mezcla de reaccion a TA durante 1 h, CL-EM mostro el producto deseado como principal, y el material de partida desaparecio, se elimino el disolvente, se llevo directamente el producto bruto para la siguiente etapa de reaccion.
Etapa 2: 6-(4-(1-(2-(Ciclopropilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1 H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(1 H-pirazol-4- il)pirimidin-4-amina
A ester terc-butllico del acido 4-(4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-metanosulfoniloxi-etil)-1H-imidazol-2-il]- piperidin-1-il}-pirimidin-5-il)-pirazol-1-carboxllico (100,00 mg; 0,16 mmol; 1,00 eq.) en un tubo sellado se le anadieron 2 ml de THF y ciclopropilamina (0,70 ml; 9,81 mmol; 62,84 eq.), se agito a 50°C durante la noche. CL-EM mostro el producto deseado como principal, se purifico el producto mediante HPLC, se recogieron 35 mg del compuesto del tltulo. CL-EM: (M+1 = 502, observado = 502).
CI50 12,9 nM (enzima p70S6K), 150 nm (enzima AKT).
6- (4-(4-(4-Fluoro-3-metilfenil)-1-(2-(metilamino)etil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin- 4-amina (“162”)
imagen182
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(ciclopropilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H- imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amina Cl-eM: (M+1 = 476, observado = 476).
imagen183
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(ciclopropilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H- imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amina Cl-eM: (M+1 = 490, observado = 490).
6-(4-(1-(2-(Azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin- 5 4-amina (“164”)
imagen184
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(ciclopropilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H- imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amina CL-EM: (M+1 = 502, observado = 502).
6-(4-(1-(2-(Terc-butilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(1H-pirazol-4- 10 il)pirimidin-4-amina (“165”)
imagen185
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(ciclopropilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H- imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amina Cl-eM: (M+1 = 518, observado = 518).
imagen186
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(ciclopropilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H- imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amina. CL-eM: (M+1 = 525, observado = 525/527).
5 6-(4-(1-(2-(Metilamino)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-amina (“167”)
imagen187
El compuesto del tltulo fue un producto secundario mediante preparacion de 5-bromo-6-(4-(1-(2-(metilamino)etil)-4- (2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1 H-imidazol-2-il)piperidin-1 -il)pirimidin-4-amina. CL-EM: (M+1 = 447, observado = 447).
10 6-(4-(1-(2-(Azetidin-1-il)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(isoxazol-4- il)pirimidin-4-amina (“168”)
imagen188
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(ciclopropilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H- imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amina. cL-EM: (M+1 = 540, observado = 540).
4-Amino-6-(4-(1-(2-(metilamino)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5- 5 carbonitrilo (“169”)
imagen189
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(ciclopropilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H- imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amina. CL-eM: (M+1 = 471, observado = 471).
5-(4,5-Dihidroisoxazol-4-il)-6-(4-(1-(2-(metilamino)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-imidazol-2- 10 il)piperidin-1-il)pirimidin-4-amina (“170”)
imagen190
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(ciclopropilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H- imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amina. CL-eM: (M+1 = 516, observado = 516).
imagen191
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(ciclopropilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H- imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amina. CL-eM: (M+1 = 475, observado = 475).
5 5-Cloro-6-(4-(1-(2-(metilamino)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-4- amina (“172”)
imagen192
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(ciclopropilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H- imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amina. CL-EM: (M+1 = 481, observado = 481).
10 5-Cloro-6-(4-(1-(2-(ciclopropilamino)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1- il)pirimidin-4-amina (“173”)
imagen193
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(ciclopropilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-
imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amina. CL-EM: (M+1 = 507, observado = 507).
6-(4-(1-(2-(Etilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5- isopropoxipirimidin-4-amina (“174”)
imagen194
5 Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(ciclopropilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H- imidazol-2-il)piperidin-1 -il)-5-(1 H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amina. CL-eM: (M+1 = 536, observado = 536).
6-(4-(1-(Azetidin-3-ilmetil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5- isopropoxipirimidin-4-amina (“175”)
imagen195
10 Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1 -(pirrolidin-
3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-carboxamida. CL-EM: (M+1 = 534, observado = 534).
6-(4-(1-(Azetidin-3-ilmetil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etoxipirimidin-4- amina (“176”)
imagen196
5
10
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(pirrolidin- 3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-carboxamida. CL-EM: (M+1 = 520, observado = 520).
6-(4-(1-(2-(Azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etoxipirimidin-4-
amina(“177”)
imagen197
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)- 1 H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-metoxipirimidin-4-amina. CL-EM: (M+1 = 480, observado = 480).
6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-isopropoxipirimidin-4-amina
(“178”)
imagen198
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-( 1 -(2-(azetidin-1 -il)etil)-4-(2-(trifluorometil)pi ridin-4-il)- 1 H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-metoxipirimidin-4-amina. CL-EM: (M+1 = 494, observado = 494).
6-(4-(1-(2-(Azetidin-1-il)etil)-4-(2-isopropilpiridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amina
(“179”)
imagen199
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amina. CL-EM: (M+1 = 475, observado = 475).
6-(4-(1-(2-(Azetidin-1-il)etil)-4-(2-isopropilpiridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-cloropirimidin-4-amina 5 (“180”)
imagen200
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(azetidin-1 -il)etil)-4-(5-(trifluorometil)pi ridin-3-il)- 1 H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amina. CL-EM: (M+1 = 481, observado = 481).
6-(4-(1-(2-(Azetidin-1-il)etil)-4-(2-isopropilpiridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-bromopirimidin-4-amina 10 (“181”)
imagen201
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amina. CL-EM: (M+1 = 525, observado = 525/527).
6-(4-(1-(2-(Azetidin-1 -il)etil)-4-(2-isopropilpiridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-vinilpvrimidin-4-amina (“182”)
5
imagen202
Una mezcla de 6-{4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(2-isopropil-piridin-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-bromo-pirimidin-
4-ilamina (70,00 mg; 0,13 mmol; 1,00 eq.), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-[1,3,2]dioxaborolano (0,03 ml; 0,16 mmol; 1,20 eq.), diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (4,77 mg; 0,01 mmol; 0,07 eq.) y en 15 ml de dioxano y 1,5 ml de agua, se agito a 50°C durante la noche.
10 CL-EM mostro el producto deseado como producto principal, se purifico mediante HPLC, se recogio el compuesto del titulo. CL-EM: (m+1 = 473, observado = 473).
6-(4-(1-(Azetidin-3-ilmetil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1 -il)-5-vinilpirimidin-4- amina (“183”)
imagen203
15 Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(2-isopropilpiridin-4-il)-1H- imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-vinilpirimidin-4-amina. CL-EM: (M+1 = 502, observado = 502).
6-(4-(1-(Azetidin-3-ilmetil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-metoxipirimidin-4-amina
(“184”)
imagen204
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amina. CL-EM: (M+1 = 451, observado = 451).
6-(4-(1-(Azetidin-3-ilmetil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etoxipirimidin-4-amina 5 (“185”)
imagen205
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(azetidin-1 -il)etil)-4-(5-(trifluorometil)pi ridin-3-il)- 1 H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amina. CL-EM: (M+1 = 466, observado = 466).
6-(4-(1-(Azetidin-3-ilmetil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(2,2,2- 10 trifluoroetoxilpirimidin-4-amina (“186”)
imagen206
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(azetidin-1 -il)etil)-4-(5-(trifluorometil)pi ridin-3-il)- 1 H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amina. CL-EM: (M+1 = 520, observado = 520).
6-(4-(1-(Azetidin-3-ilmetil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-isopropoxipirimidin-4- 15 amina (“187”)
imagen207
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amina. CL-EM: (M+1 = 480, observado = 480).
6-(4-(1-(Azetidin-3-ilmetil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1 -il)-5-etilpirimidin-4-amina 5 (“188”)
imagen208
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 1 H-imidazol-2-il)piperidin-1 -il)-5-etilpirimidin-4-amina. CL-EM: (m+1 = 450, observado = 450).
6-(4-(1-(Azetidin-3-ilmetil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1 -il)-5-isopropilpirimidin-4-amina 10 (“189”)
imagen209
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amina. CL-EM: (M+1 = 464, observado = 464).
6-(4-(1-(2-(Azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il-5-bromopirimidin-4-amina 15 (“190”)
imagen210
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amina. CL-EM: (M+1 = 515, observado = 515/517).
4-Amino-6-(4-(1-(azetidin-3-ilmetil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5- 5 carbonitrilo (“191”)
imagen211
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(azetidin-1 -il)etil)-4-(5-(trifluorometil)pi ridin-3-il)- 1 H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amina. CL-EM: (M+1 = 447, observado = 447).
6-(4-(1-(2-(Azetidin-1-il)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridinj-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-cloro-N- 10 metilpirimidin-4-amina (“192”)
imagen212
Se agito una mezcla de reaccion de 5,6-dicloro-pirimidin-4-il)-metil-amina (30,00 mg; 0,17 mmol; 1,00 eq.), clorhidrato de 4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-2-piperidin-4-il-1H-imidazol-4-il]-2-trifluorometil-piridina (4) (97,37 mg; 0,19 mmol; 1,10 eq.), y etil-diisopropil-amina (219,63 mg; 0,67 mmol; 4,00 eq.) en 1 ml de DMSO a 100°C durante la noche. Se purifico mediante HPLC, se recogio el compuesto del titulo. CL-EM: (M+1 = 521, observado = 521).
5 (6-{4-[1-Azetidin-3-ilmetil-4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1H-imidazol-2-il}-piperidin-1-il}-5-cloro-pirimidin-4-il)-metil- amina (“193”)
imagen213
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amina. CL-EM: (M+1 = 470, observado = 470).
10 6-(4-(1-(Azetidin-3-ilmetil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)ciclohexil)-5-isopropilpirimidin-4-amina (“194”)
imagen214
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amina. CL-EM: (M+1 = 464, observado = 464).
15 5-Etil-6-{4-[4-(4-fluoro-fenil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina (“195”)
imagen215
6-{4-[4-(3,4-Difluoro-fenil)-1-(2-morfolin-4-il)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-etil-pirimidin-4-ilamina (“196”)
imagen216
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-etil-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(3- fluoroazetidin-1-il)etil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-amina. CL-EM: (M+1 = 498, observado = 498).
5 5-Etil-6-(4-{4-fluoro-fenil)-1-[2-oxa-6-aza-espiro[3,3]hept-6-il)-etil]-1H-imidazol-2-il}-piperidin-1-il)-pirimidin-4- ilamina (“197”)
imagen217
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-etil-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(3- fluoroazetidin-1 -il)etil)-1 H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-amina. CL-EM: (M+1 = 492, observado = 492).
10 6-(4-{4-(3,4-Difluoro-fenil)-1-[2-(2-oxa-6-aza-espiro[3,3]hept-6-il)-etil]-1H-imidazol-2-il}-piperidin-1-il)-5-etil- pirimidin-4-ilamina (“198”)
imagen218
Se prepare el fluoroazetidin-1-i
imagen219
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-etil-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(3- 5 fluoroazetidin-1-il)etil)-1 H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-amina. CL-EM: (M+1 = 486, observado = 486).
5-Etil-6-{4-[1-[2-(3-fluoro-azetidin-1-il)-etil]-4-(4-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina
(“200”)
imagen220
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-etil-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(3- 10 fluoroazetidin-1-il)etil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-amina. CL-EM: (M+1 = 468, observado = 468).
5-Etil-6-(4-{4-(4-fluoro-fenil)-1-[2-oxa-6-aza-espiro[3,4]oct-6-il)-etil]-1H-imidazol-2-il}-piperidin-1-il)-pirimidin-4- ilamina (“201”)
imagen221
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-etil-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(3- fluoroazetidin-1-il)etil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-amina. CL-EM: (M+1 = 506, observado = 506).
6-(4-{4-(3,4-Djfluoro-fenil)-1 -[2-(2-oxa-6-aza-espiro[3,4]oct-6-il)-etil]-1H-imidazol-2-il}-piperidin-1 -il)-5-etil- 5 pjrjmjdjn-4-jlamjna (“202”)
imagen222
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-etil-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(3- fluoroazetidin-1 -il)etil)-1 H-imidazol-2-il)piperidin-1 -il)pirimidin-4-amina. CL-EM: (M+1 = 524, observado = 524).
6-(4-{4-(3,4-Difluoro-fenil)-1 -[2-(6-oxa-1 -aza-espiro[3,3]hept-1 -il)-etil]-1 H-jmjdazol-2-jl}-pjperjdjn-1 -il)-5-etil- 10 pirimidin-4-ilamina (“203”)
imagen223
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-etil-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(3- fluoroazetidin-1 -il)etil)-1 H-imidazol-2-il)piperidin-1 -il)pirimidin-4-amina. CL-EM: (M+1 = 510, observado = 510).
5-Etil-6-(4-{4-(4-fluoro-fenil)-1-[2-(6-oxa-1 -aza-espiro[3,3]hept-1 -il)-etil]-1 H-jmjdazol-2-jl}-pjperjdjn-1 -il)- 15 pirimidin-4-ilamina (“204”)
imagen224
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-etil-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(2-(3- fluoroazetidin-1-il)etil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-amina. CL-EM: (M+1 = 492, observado = 492).
5
4-Amino-6-{4-H-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(5-cloro-6-fluoro-piridin-3-il)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5- carbonitrilo (“205”)
imagen225
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1 -(pirrolidin- 3-il)-1 H-imidazol-2-il)piperidin-1 -il)pirimidin-5-carboxamida. CL-EM: (M+1 = 482, observado = 482).
4-Amino-6-{4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(2-fluoro-piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5- 10 carbonitrilo (“206”)
imagen226
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 4-amino-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(pirrolidin-
3- il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-carboxamida. CL-EM: (M+1 = 448, observado = 448).
4- Amino-6-{4-[1 -(2-azetidin-1 -il-etil)-4-(1 H-indazol-5-il)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-5-carbonitrilo (“207”)
5
imagen227
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 4-amino-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(pirrolidin- 3-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-carboxamida. CL-EM: (M+1 = 469, observado = 469).
6-{4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-5-etil-pirimidin-4- ilamina (“208”)
10
imagen228
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =532, observado = 532).
15 5-Cloro-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4- ilamina (“209”)
imagen229
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H- 20 imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =538, observado = 538).
imagen230
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- 5 imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-hidroxi-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =536, observado = 536).
5-Fluoro-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4- ilamina (“211”)
10
imagen231
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =522, observado = 522).
15 6-{4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-piperidin-1-il)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-isopropilen-pirimidin- 4-ilamina (“212”)
imagen232
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-piperidin-1-il-etil)-1 H- 20 imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =558, observado = 558).
imagen233
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H- 5 imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =544, observado = 544).
6-{4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina (“214”)
imagen234
10 Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =504, observado = 504).
6-{4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-1fenil)-1-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il)-5-metil-pirimidin-4- 15 ilamina (“215”)
imagen235
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: 20 (M+1 =518, observado = 518).
imagen236
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-piperidin-1-il-etil)-1H- 5 imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =552, observado = 552).
5-Bromo-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-azetidin-1-il}-pirimidin-4- ilamina (“217”)
imagen237
10 Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-azetidin-1-il-etil)-1H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =568, observado = 568).
5-Cloro-6-{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-pirrolidin-1-etil)-1H-imidazol-2-il]-azetidin-1-il}-pirimidin-4- 15 ilamina (“218”)
imagen238
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-azetidin-1-il-etil)-1H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: 20 (M+1 =524, observado = 524).
imagen239
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- 5 imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-azetidin-1-il-etil)-1 H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =584, observado = 584).
5-Vinil-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -2-azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4- ilamina (“220”)
10
imagen240
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-azetidin-1-il-etil)-1 H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =516, observado = 516).
15
6{4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -2-azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina (“221”)
imagen241
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-azetidin-1-il-etil)-1 H- 20 imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =490, observado = 490).
imagen242
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- 5 imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -(2-azetidin-1 -il-etil)-1 H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =624, observado = 624).
5-(4-Metilcarboxiesterfenil)-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-2-il]- piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina (“223”)
10
imagen243
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =638, observado = 638).
15 5-(4-Carboxiacidofenil)-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-azetidin-1-il-etil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1- il}-pirimidin-4-ilamina (“224”)
imagen244
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -(2-azetidin-1 -il-etil)-1 H- 20 imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =610, observado = 610).
5-(4-Carboxiacidofenil)-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1- il}-pirimidin-4-ilamina (“225”)
imagen245
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: 5 (M+1 =624, observado = 624).
5-Bromo-6{4-(3,4-difluorofenil)-1-2-pirrolidin-1-il)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina (“226”)
imagen246
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1 -(2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-imidazol-2-il]- 10 piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =532, observado = 532).
5-Bromo-6{4-(4-fluorofenil)-1-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina (“227”)
imagen247
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- 15 imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-fenil)-1-(2-pirrolidi n-1 -il-etil)-1 H-imidazol-2-il]- piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =514, observado = 514).
imagen248
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(3-fluorofenil)-1 -(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-2-il]- 5 piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =514, observado = 514).
5-Bromo-6{4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-1 -2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4- ilamina (“229”)
imagen249
10 Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-1 -(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =582, observado = 582).
5-Etil-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-azetidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4- 15 ilamina (“230”)
imagen250
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -(2-azetidin-1 -il-etil)-1 H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: 20 (M+1 =518, observado = 518).
imagen251
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(3-fluorofenil)-1 -(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-2-il]- 5 piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =464, observado = 464).
5-Etil-6{4-(4-fluorofenil)-1-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina (“232”)
imagen252
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- 10 imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-fenil)-1 -(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-2-il]- piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =464, observado = 464).
5-Etil-6{4-(3,4-difluorofenil)-1-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina (“233”)
imagen253
15 Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(3,4-difluorofenil)-1 -(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-2-il]- piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =482,
imagen254
5 Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina_usando 4-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =532, observado = 532).
5-Cloro-6{4-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-1-2-pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4- 10 ilamina (“235”)
imagen255
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: 15 (M+1 =538, observado = 538).
5-Cloro-6{4-(3-fluorometilfenil)-1-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina
(“236”)
imagen256
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(3-fluorofenil)-1-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-2-il]- piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =470, observado = 470).
5 5-Cloro-6{4-(4-fluorometilfenil)-1-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina (“237”)
imagen257
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluorofenil)-1-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-2-il]- 10 piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =470, observado = 470).
5-Cloro-6{4-(3,4-difluorometilfenil)-1-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina
(“238”)
imagen258
15 Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-imidazol-2-il]- piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =488, observado = 488).
5-Vinil-6{4-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-1-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4- 20 ilamina (“239”)
imagen259
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: 5 (M+1 =530, observado = 530).
5-Vinil-6{4-(3-fluorofenil)-1-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina (“240”)
imagen260
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(3-fluorofenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-imidazol-2-il]- 10 piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1 h-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =462, observado = 462).
5-Vinil-6{4-(4-fluorofenil)-1-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il)-pirimidin-4-ilamina (“241 “)
imagen261
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- 15 imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluorofenil)-1 -(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-2-il]- piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1 h-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =462, observado = 462).
5-Vinil-6{4-(3,4-difluorofenil)-1-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina (“242”)
imagen262
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-imidazol-2-il]- piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =480, 5 observado = 480).
6{4-(3,4-Difluorofenil)-1-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina (“243”)
imagen263
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(3,4-difluorofenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-imidazol-2-il]- 10 piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =454, observado = 454).
6{4-(3-Fluorofenil)-1-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina (“244”)
imagen264
imagen265
5 Se preparo el compuesto del tftulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-((S)-3-fluoro-pirrolidin- 1-il)-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =550, observado = 550).
5-Etil-6{4-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-1 -2-((R)-3-fluoro-pirrolidin-1 -il)-etil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}- 10 pirimidin-4-ilamina (“246”)
imagen266
Se preparo el compuesto del tftulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-((S)-3-fluoropirrolidin-1- il)-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. 15 CL-EM: (M+1 =550, observado = 550).
5-Etil-6{4-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-1 -2-(4,4-difluoro-piperidin-1 -il)-etil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}- pirimidin-4-ilamina (“247”)
imagen267
imagen268
5 Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-(3,3-difluoro-piperidin- 1-il)-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]- piperidina. CL-EM: (M+1 =582, observado = 582).
5-Etil-6{4-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-1-2-(4-fluoro-piperidin-1-il)-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}- 10 pirimidin-4-ilamina (“249”)
imagen269
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-(4-fluoro-piperidin-1-il)- etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. 15 CL-EM: (M+1 =564, observado = 564).
5-Etil-6{4-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-1-2-(3-fluoro-piperidin-1-il)-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}- pirimidin-4-ilamina (“250”)
imagen270
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(3-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-(3-fl uoro-piperidin-1-il)- etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =564, observado = 564).
5 5-Etil-6{4-(3-fluoro-4-clorofenil)-1-2-(pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina (“251”)
imagen271
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-imidazol- 10 2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-eM: (M+1 =498, observado = 498).
5-Etil-6{4-(4-fluoro-3-clorofenil)-1-2-(pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina
(“252”)
imagen272
15 Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-imidazol- 2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-eM: (M+1 =498, observado = 498).
5-Ciclobutil-6{4-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-1-2-(piperidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin- 20 4-ilamina (“253”)
imagen273
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(3-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-(piperidin-1-il)-etil)-1H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: 5 (M+1 =572, observado = 572).
5-Ciclobutil-6{4-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-1-2-(pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin- 4-ilamina (“254”)
imagen274
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- 10 imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =558, observado = 558).
5-Ciclobutil-6{4-(3,4-difluorofenil)-1-2-(pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina
(“255”)
imagen275
piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =508, observado = 508).
5-Ciclobutil-6{4-(4-fluorofenil)-1-2-(pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina (“256”)
5
imagen276
Se preparo el compuesto del tftulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-fenil)-1-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-2-il]- piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =490, observado = 490).
10 5-Ciclobutil-6{4-(3-fluorofenil)-1-2-(pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina (“257”)
imagen277
Se preparo el compuesto del tftulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(3-fluoro-fenil)-1-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-2-il]- 15 piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =490, observado = 490).
5-Ciclobutil-6{4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-1-2-(pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il)- pirimidin-4-ilamina (“258”)
imagen278
20
Se preparo
el compuesto del tftulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-
imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =558, observado = 558).
5-Ciclobutil-6{4-(4-trifluorometil-fenil)-1 -2-(pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4- 5 ilamina (“259”)
imagen279
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2- il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =540, 10 observado = 540).
5-Ciclobutil-6{4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1 -2-(pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4- ilamina (“260”)
imagen280
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- 15 imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol- 2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =525, observado = 525).
5-Ciclobutil-6{4-(3-trifluorometil-fenil)-1 -2-(pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4- ilamina (“261”)
imagen281
Se prepare el compuesto del tftulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(3-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2- il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =540, observado = 540).
5 5-Ciclobutil-6{4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-2-(pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4- ilamina (“262”)
imagen282
Se prepare el compuesto del tftulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-imidazol- 10 2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-eM: (M+1 =525, observado = 525).
5-Ciclobutil-6{4-(4-cloro-fenil)-1 -2-(pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina (“263”)
imagen283
15 Se prepare el compuesto del tftulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-cloro-fenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]- piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =507, observado = 507).
5-Ciclobutil-6{4-(3-cloro-fenil)-1 -2-(pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina 20 (“264”)
imagen284
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(3-cloro-fenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-imidazol-2-il]- piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =507, observado = 507).
5 5-Bromo-6{4-(4-trifluorometil-fenil)-1 -2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H -imidazol-2 -il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina
(“265”)
imagen285
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-trifl uorometil -fe nil)-1 -(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-2- 10 il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =565, observado = 565).
5-Bromo-6{4-(4-cloro-3-fluorofenil)-1 -2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina (“266”)
imagen286
15 Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1 -(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol- 2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-eM: (M+1 =549, observado = 549).
5-Bromo-6{4-(3-trifluorometil-fenil)-1 -2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina
20 (“267”)
imagen287
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(3-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2- il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-Em: (M+1 =565, observado = 565).
5 5-Bromo-6{4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina (“268”)
imagen288
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-imidazol- 10 2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-eM: (M+1 =549, observado = 549).
5-Vinil-6{4-(4-trifluorometil-fenil)-1-2-(pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina
(“269”)
imagen289
15 Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2- il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =512, observado = 512).
6{4-(4-Trifluorometil-fenil)-1-2-(pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina (“270”)
imagen290
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2- il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =486, 5 observado = 486).
5-Etil-6{4-(4-trifluorometil-fenil)-1-2-(pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina (“271”)
imagen291
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- 10 imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-trifluorometil-fenil)-1 -(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-2- il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =514, observado = 514).
5-Etil-6{4-(3-trifluorometil-fenil)-1-2-(pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina (“272”)
imagen292
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(3-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2- il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =514, observado = 514).
5-Etil-6{4-(4-cloro-fenil)-1-2-(pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina (“273”)
imagen293
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-cloro-fenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-imidazol-2-il]- 5 piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =481, observado = 481).
5-Etil-6{4-(3-cloro-fenil)-1-2-(pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina (“274”)
imagen294
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- 10 imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(3-cloro-fenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-imidazol-2-il]- piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =481, observado = 481).
5-Etil-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -2-((3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}- pirimidin-4-ilamina (“275”)
15
imagen295
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-(3,3-difluoro-pirrolidin- 1-il)-etil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1-metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =568, observado = 568).
20 5-Etil-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-((piperidin-1-il)-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-
ilamina (“276”)
imagen296
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-(piperidin-1-il)-etil)-1 H- 5 imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =546, observado = 546).
5-Etil-6{4-(3-trifluorometil-fenil)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina (“277”)
imagen297
10 Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(3-trifluorometil-fenil)-1-(2-azetidin-1-il-etil)-1 H-imidazol-2- il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =500, observado = 500).
5-Etil-6{4-(3-fluoro-fenil)-1-2-(azetidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina (“278”)
imagen298
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-
imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(3-fluoro-fenil)-1 -(2-azetidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-2-il]- piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =450, observado = 450).
5-Etil-6{4-(3-cloro-fenil)-1 -2-(azetidin-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina (“279”)
5
imagen299
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(3-cloro-fenil)-1 -(2-azetidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-2-il]- piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =467, observado = 467).
10 5-Ciclobutil-6{4-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-1 -2-(azetidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin- 4-ilamina (“280”)
imagen300
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -(2-azetidin-1 -il-etil)-1 H- 15 imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =544, observado = 544).
5-Etil-6{4-(4-fluoro-3-clorofenil)-1 -2-(azetidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina (“281”)
imagen301
10
15
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-cloro-fenil)-1-(2-azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol- 2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-eM: (M+1 =584, observado = 584).
5-Etil-6{4-(3,4-difluorofenil)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina (“282”)
imagen302
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1 -(2-azetidin-1-il-etil)-1 H-imidazol-2-il]- piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =568, observado = 568).
5-Nitro-6{4-(4-fluoro-3-trifluometil-fenil)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4- ilamina (“283”)
imagen303
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-azetidin-1-il-etil)-1H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =535, observado = 535).
5-Amino-6{4-(4-fluoro-3-trifluometil-fenil)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4- ilamina (“284”)
imagen304
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-azetidin-1-il-etil)-1H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: 5 (M+1 =505, observado = 505).
5-Formil-6{4-(4-fluoro-3-trifluometil-fenil)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4- ilamina (“285”)
imagen305
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- 10 imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-azetidin-1-il-etil)-1H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =518, observado = 518).
Acido 6{4-(4-fluoro-3-trifluometil-fenil)-1-2-(pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4- ilamina-5-carboxilico (“286”)
15
imagen306
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -(2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =548, observado = 548).
imagen307
Se preparo el compuesto del tftulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: 5 (M+1 =532, observado = 532).
5-Etilamida-6{4-(4-fluoro-3-trifluometil-fenil)-1 -2-(azetidin-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-
ilamina (“288”)
imagen308
Se preparo el compuesto del tftulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- 10 imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-azetidin-1-il-etil)-1H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =547, observado = 547).
5-Etoxi-6{4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1 -2-(pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-ilamina (“289”)
15
imagen309
Se preparo el compuesto del tftulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol- 2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =515, observado = 515).
imagen310
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-imidazol- 2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-eM: (M+1 =529, 5 observado = 529).
5-Etoxi-6{4-(4-fluoro-3-trifluometil-fenil)-1-2-(N,N-dimetilamino-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}- pirimidin-4-ilamina (“291”)
imagen311
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- 10 imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-(N,N-dimetilamino)-1-il- etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =522, observado = 522).
5-Isopropoxi-6{4-(4-fluoro-3-trifluometil-fenil)-1-2-(N,N-dimetilamino-1 -il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}- pirimidin-4-ilamina (“292”)
15
imagen312
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-(N,N-dimetilamino)-1-il- etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =536, observado = 536).
imagen313
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- 5 imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-(N,N-dimetilamino)-1-il-etil)-1H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =468, observado = 468).
5-Isopropoxi-6{4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-2-(N,N-dimetilamino-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}- pirimidin-4-ilamina (“294”)
10
imagen314
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-(N,N-dimetilamino)-1-il-etil)-1H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =482, observado = 482).
15 5-Etil-6{4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-2-(N,N-dimetilamino-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4- ilamina (“295”)
imagen315
Se prepare el compuesto del tftulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-(N,N-dimetilamino)-1-il-etil)-1H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: 5 (M+1 =452, observado = 452).
5-Etil-6{4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-2-(N,N-dietilamino-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4- ilamina (“296”)
imagen316
Se prepare el compuesto del tftulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- 10 imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-(N,N-dietilamino)-1-il-etil)-1H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =480, observado = 480).
5-Etil-6{4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-2-(pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina (“297”)
15
imagen317
Se prepare el compuesto del tftulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-(pirrolidin-1-il-etil)-1 H-imidazol- 2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-eM: (M+1 =478, observado = 478).
imagen318
Se prepare el compuesto del tftulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-(pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol- 2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-eM: (M+1 =494, 5 observado = 494).
5-Isopropoxi-6{4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1 -2-(pirrolidin-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-4-
ilamina (“299”)
imagen319
Se prepare el compuesto del tftulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- 10 imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-(pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol- 2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-eM: (M+1 =508, observado = 508).
5-Etil-6{4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1 -2-(N,N-isopropiletilamino-1 -il-etil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin- 4-ilamina (“300”)
15
imagen320
Se prepare el compuesto del tftulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-(N,N-isopropiletilamino)-1-il- etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =494, observado = 494).
imagen321
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- 5 imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-(N,N-isopropiletilamino)-1-il- etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =510, observado = 510).
5-Isopropoxi-6{4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-2-(N,N-isopropiletilamino-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}- pirimidin-4-ilamina (“302”)
10
imagen322
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-(N,N-isopropiletilamino)-1-il- etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =524, observado = 524).
15 5-Etoxi-6{4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-2-(N,N-dietilamino-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4- ilamina (“303”)
imagen323
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-(N,N-dietilamino)-1-il-etil)-1H-
imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =496, observado = 496).
5-Isopropoxi-6{4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1 -2-(N,N-dietilamino-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-
4-ilamina (“304”)
5
imagen324
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-(N,N-dietilamino)-1-il-etil)-1H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =510, observado = 510).
10 4-Amino-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-(pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5- carbonitrilo (“305”)
imagen325
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)- 15 1H-imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =529, observado = 529).
4-Amino-6{4-(3,4-difluorofenil)-1-2-(pirrolidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-5-carbonitrilo (“306”)
imagen326
20 Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1 -(2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-imidazol- 2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =479, observado = 479).
imagen327
Se preparo el compuesto del tftulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- 5 imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando 4-[4-(4-fluoro-3-cloro-fenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =496, observado = 496).
4-Amino-6{4-(4-fluorofenil)-1 -2-(pi rro lidin-1 -il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-5-carbonitrilo (“308”)
10
imagen328
Se preparo el compuesto del tftulo de manera analoga a 4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando 4-[4-(4-fluoro-fenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-imidazol-2-il]- piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =461, observado = 461).
15 4-Amino-6{4-(3-fluorofenil)-1-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo (“309”)
imagen329
Se preparo el compuesto del tftulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando 4-[4-(3-fluoro-fenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-imidazol-2-il]- 20 piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =461,
imagen330
5 Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando 4-[4-(3-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =511, observado = 511).
4-Amino-6{4-(3-cloro-fenil)-1-2-(pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo 10 (“311 “)
imagen331
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando 4-[4-(3-cloro-fenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]- piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =478, 15 observado = 478).
4-Amino-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-(piperidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-5- carbonitrilo (“312”)
imagen332
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- 20 imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -(2-piperidin-1 -il-etil)- 1H-imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =543, observado = 543).
imagen333
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- 5 imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando 4-[4-(3,4-fluoro-3-difluoro-fenil)-1-(2-azetidin-1-il-etil)-1 H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =465, observado = 465).
4-Amino-6{4-(4-fluoro-3-difluorometoxi-fenil)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5- carbonitrilo (“314”)
imagen334
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando 4-[4-(4-fluoro-3-difluorometoxi-fenil)-1-(2-azetidin-1-il-etil)- 1H-imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =513, observado = 513).
15 4-Amino-6{4-(2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5- carbonitrilo (“315”)
imagen335
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando 4-[4-(2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-1 -(2-azetidin-1 -il-etil)- 20 1H-imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =446, observado = 446).
imagen336
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- 5 imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando 4-[4-(4-metil-3-trifluorometil)-1-(2-azetidin-1-il-etil)-1 H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =511, observado = 511).
4-Amino-6{4(2-isopropil-piridin-4-il)-1 -2-(azetidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-5- carbonitrilo (“317”)
10
imagen337
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando 4-[4-(2-isopropil-piridin-4-il)-1-(2-azetidin-1-il-etil)-1 H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =472, observado = 472).
15 4-Amino-6{4(2-etil-piridin-4-il-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo (“318”)
imagen338
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando 4-[4-(2-etil-piridin-4-il)-1-(2-azetidin-1-il-etil)-1 H-imidazol-2- 20 il]-piperidina en lugar de 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =458, observado = 458).
imagen339
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- 5 imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando 4-[4-(2-ciclopropil-piridin-4-il)-1-(2-azetidin-1-il-etil)-1 H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =470, observado = 470).
4-Amino-6{4-(4-metil-3-fluoro-fenil)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5- carbonitrilo (“320”)
10
imagen340
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando 4-[4-(4-metil-3-fluoro-fenil)-1-(2-azetidin-1-il-etil)-1 H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =461, observado = 461).
15 4-Amino-6{4-(4-metoxi-3-fluoro-fenil)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5- carbonitrilo (“321”)
imagen341
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando 4-[4-(4-metoxi-3-fluoro-fenil)-1-(2-azetidin-1-il-etil)-1 H- 20 imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =477,
imagen342
5 Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando 4-[4-(4-metil-3-cloro-fenil)-1-(2-azetidin-1-il-etil)-1 H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =478, observado = 478).
4-Amino-6{4-(4-metoxi-3-cloro-fenil)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo
10 (“323”)
imagen343
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando 4-[4-(4-metoxi-3-cloro-fenil)-1-(2-azetidin-1-il-etil)-1 H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =494, 15 observado = 494).
4-Amino-6{4-(3-metil-4-fluoro-fenil)-1-2-(pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5- carbonitrilo (“324”)
imagen344
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando 4-[4-(4-metil-4-fluoro-fenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =475, observado = 475).
5 4-Amino-6{4-(3-metil-4-fluoro-fenil)-1-2-(N,N-dimetilamino)-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il)-pirimidin-5- carbonitrilo (“325")
imagen345
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando 4-[4-(4-metil-4-fluoro-fenil)-1-(2-(N,N-dimetilamino)-1-il- 10 etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =449, observado = 449).
4-Amino-6{4-(3-metil-4-fluoro-fenil)-1-2-(N,N-dietilamino)-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5- carbonitrilo (“326")
imagen346
15 Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando 4-[4-(4-metil-4-fluoro-fenil)-1-(2-(N,N-dietilamino)-1 -il-etil)- 1H-imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =477, observado = 477).
4-Amino-6{4-(3-metil-4-fluoro-fenil)-1-2-(N,N-isopropiletilamino)-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}- 20 pirimidin-5-carbonitrilo (“327")
imagen347
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando 4-[4-(4-metil-4-fluoro-fenil)-1-(2-(N,N-isopropiletilamino)-1- il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: 5 (M+1 =491, observado = 491).
Amida del acido 4-amino-6{4-(3,4-difluorofenil)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin- 5-carboxflico (“328”)
imagen348
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- 10 imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-amino-6-{4-[1-(2-azetidin-etil)-4-(3,4-difluoro-fenil)-1 H- imidazol-2-il]-piperidin-1 -il-pirimidin-5-carbonitrilo en lugar de 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil- 1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo. CL-EM: (M+1 =483, observado = 483).
Amida del acido 4-amino-6{4-(3,4-difluorofenil)-1-2-(pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-
pirimidin-5-carboxilico (“329”)
15
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =498, observado = 498).
imagen349
5
10
15
imagen350
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =515, observado = 515).
Amida del acido 4-amino-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-1-2-(pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-
1-il}-pirimidin-5-carboxilico (“331”)
imagen351
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)- 1H-imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =548, observado = 548).
Amida del acido 4-amino-6{4(2-isopropil-piridin-4-il)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}- pirimidin-5-carboxilico (“332”)
imagen352
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-[4-(2-isopropil-piridin-4-il)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =490, observado = 490).
imagen353
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- 5 imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-[4-(4-fluoro-fenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2- il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =479, observado = 479).
Amida del acido 4-amino-6{4-(3-fluorofenil)-1-2-(pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5- carboxflico (“334”)
10
imagen354
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-[4-(3-fluoro-fenil)-1 -(2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-imidazol-2- il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-Em: (M+1 =479, observado = 479).
15 Amida del acido 4-amino-6{4-(3-trifluorometil-fenil)-1-2-(pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}- pirimidin-5-carboxflico (“335”)
imagen355
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-[4-(3-trifluorometil-fenil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-
imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =529, observado = 529).
Amida del acido 4-amino-6{4-(3-cloro-fenil)-1-2-(pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5- carboxflico (“336”)
5
imagen356
Se preparo el compuesto del tftulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-[4-(3-cloro-fenil)-1-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-2- il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =496, observado = 496).
10 Amida del acido 4-amino-6{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-2-(piperidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-
1-il}-pirimidin-5-carboxflico (“337”)
imagen357
Se preparo el compuesto del tftulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-[4-(4-fluoro-3-trifluometil-fenil)-1 -(2-pirrolidin-1 -il-etil)- 15 1H-imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =561, observado = 561).
Amida del acido 4-amino-6{4-(4-fluoro-3-difluorometoxi-fenil)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-
1-il}-pirimidin-5-carboxflico (“338”)
imagen358
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-[4-(4-fluoro-3-difluorometoxi-fenil)-1-(2-azetidin-1-il- etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trfluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CLEM: (M+1 =531, observado = 531).
5 Amida del acido 4-amino-6{4-(2-oxo-piridin-4-il)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}- pirimidin-5-carboxflico (“339”)
imagen359
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-[4-(2-oxo-pi ridi n-4-il)-1 -(2-azetidin-1-il-etil)-1 H-imidazol- 10 2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-diifluorometoxi-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =464, observado = 464).
Amida del acido 4-amino-6{4-(4-metil-3-trifluometil-fenil)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}- pirimidin -5-carboxfl ico (“340”)
imagen360
15 Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-amino-6-{4-[1-(2-azetidin-etil)-4-(4-metil-3-trifluorometil- fenil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidi n-5-carbonitrilo en lugar de 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]-1-metil-1 H-imidazol-2-il}piperidin-1 -il)pirimidin-5-carbonitrilo. CL-EM: (M+1 =529, observado = 529).
20 Amida del acido 4-amino-6{4(2-etil-piridin-4-il)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin- 5-carboxflico (“341”)
imagen361
Se preparo el compuesto del tftulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-[4-(2-etil-piridin-4-il)-1 -(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-
2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-eM: (M+1 =476, observado = 476).
5 Amida del acido 4-amino-6{4(2-ciclopropil-piridin-4-il)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}- pirimidin-5-carboxMico (“342”)
imagen362
Se preparo el compuesto del tftulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-[4-(2-ciclopropil-piridin-4-il)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H- 10 imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =488, observado = 488).
Amida del acido 4-amino-6{4(2-terc-butil-piridin-4-il)-1 -2-(azetidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}- pirimidin-5-carboxflico (“343”)
imagen363
15 Se preparo el compuesto del tftulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-[4-(2-terc-butil-piridin-4-il)-1-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1 H- imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =504, observado = 504).
Amida del acido 4-amino-6{4-(4-metil-3-fluoro-fenil)-1 -2-(azetidin-1 -il-etil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}- 20 pirimidin-5-carboxflico (“344”)
imagen364
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-amino-6-{4-[1-(2-azetidin-etil)-4-(4-metil-3-fluoro-fenil)- 1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo en lugar de 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1- metil-1 H-imidazol-2-il}piperidin-1 -il)pirimidin-5-carbonitrilo. CL-EM: (M+1 =479, observado = 479).
5 Amida del acido 4-amino-6{4-(4-metoxi-3-fluoro-fenil)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}- pirimidin-5-carboxflico (“345”)
imagen365
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-amino-6-{4-[1-(2-azetidin-etil)-4-(4-metoxi-3-fluoro- 10 fenil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidi n-5-carbonitrilo en lugar de 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]-1-metil-1 H-imidazol-2-il}piperidin-1 -il)pirimidin-5-carbonitrilo. CL-EM: (M+1 =495, observado = 495).
Amida del acido 4-amino-6{4-(3-cloro-4-metil-fenil)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}- pirimidin -5-carboxfl ico (“346”)
15
imagen366
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-amino-6-{4-[1-(2-azetidin-etil)-4-(3-cloro-4-metil-fenil)- 1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo en lugar de 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1- metil-1 H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo. CL-EM: (M+1 =496, observado = 496).
20 Amida del acido 4-amino-6{4-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-1-2-(azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}- pirimidin-5-carboxflico (“347”)
imagen367
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-amino-6-{4-[1-(2-azetidin-etil)-4-(3-cloro-4-metoxi- fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo en lugar de 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3- 5 (trifluorometil)fenil]-1 -metil-1 H-imidazol-2-il}piperidin-1 -il)pirimidin-5-carbonitrilo. CL-EM: (M+1 =512, observado = 512).
Amida del acido 4-amino-6{4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-2-(N,N-dimetilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1- il}-pirimidin-5-carboxflico (“348”)
imagen368
10 Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-amino-6-{4-[1-(2-(N,N-dimetilamino-etil)-4-(4-fluoro-3- metil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo en lugar de 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo. CL-EM: (M+1 =467, observado = 467).
15 Amida del acido 4-amino-6{4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-2-(N,N-dietilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}- pirimidin-5-carboxflico (“349”)
imagen369
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-amino-6-{4-[1-(2-(N,N-dietilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-
metil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo en lugar de 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo. CL-EM: (M+1 =495, observado = 495).
Amida del acido 4-amino-6{4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-2-(pirrolidin-1-il-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}- 5 pirimidin-5-carboxllico (“350”)
imagen370
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-amino-6-{4-[1-(2-(pirrolidin-1 -il-etil)-4-(4-fluoro-3-metil- fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo en lugar de 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3- 10 (trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo. CL-EM: (M+1 =493, observado = 493).
Amida del acido 4-amino-6{4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-2-(N,N-etilisopropilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]- piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxllico (“351”)
imagen371
15 Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-amino-6-{4-[1-(2-(N,N-etilisopropilamino-etil)-4-(4- fluoro-3-metil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo en lugar de 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]-1-metil-1 H-imidazol-2-il}piperidin-1 -il)pirimidin-5-carbonitrilo. CL-EM: (M+1 =509, observado = 509).
20 6-{4-[1-(2-Azetidin-1-il-etil)-4-(2-dimetilamino-pirimidin-5-il)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-5-etil-pirimidin-4- ilamina (“352”)
imagen372
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando {5-[1-(2-Azetidin-1 -il-etil)-2-piperidi n-4-il-1 H-imidazol-4-il]- pirimidin-2-il}-dimetil-amina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL- 5 EM: (M+1 =477, observado = 477).
4-Amino-6-{4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(2-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo
(“353”)
imagen373
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- 10 imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 4-[1-(2-azetidin-1 -il-etil)-4-(2-fluoro-fenil)-1 H-imidazol-2-il]- piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =447, observado = 447).
3-[2-[1-(6-Amino-5-ciano-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-1-(2-azetidin-1-il-etil)-1H-imidazol-4-il]- bencenosulfonamida (“354”)
15
imagen374
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando trifluoroacetato de 3-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-2-piperidin-4-il-1H- imidazol-4-il]-bencenosulfonamida en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =508, observado = 508).
20 4-Amino-6-{4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(3-metanosulfonil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-
imagen375
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando trifluoroacetato de 4-[1 -(2-azetidi n-1-il-etil)-4-(3-metanosulfonil- 5 fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidina en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =507, observado = 507).
Amida del acido 4-amino-6-{4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(3-metanosulfonil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}- pirimidin-5-carboxflico (“356”)
imagen376
10 Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-amino-6-{4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(3-metanosulfonil- fenil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidi n-5-carbonitrilo en lugar de 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]-1-metil-1 H-imidazol-2-il}piperidin-1 -il)pirimidin-5-carbonitrilo. CL-EM: (M+1 =525, observado = 525).
15 4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-hidroxi-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5- carbonitrilo (“357”)
imagen377
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando trifluoroacetato de 2-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-2- 20 piperidin-4-il-imidazol-1-il]-etanol en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1 H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =476, observado = 476).
5
10
15
20
25
imagen378
Se disolvio 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-hidroxi-etil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5- carbonitrilo (22,8 mg; 0,47 mmol; 1,00 eq) en diclorometano (10,00 ml) y se enfrio hasta -78°C. Se cargo la disolucion con trietilamina (0,20 ml; 1,41 mmol; 3,00 eq) y cloruro de metanosulfonilo (0,05 ml; 0,70 mmol; 1,50 eq). Se agito la reaccion, se enfrio, durante 1 hora, entonces se dejo que se calentara a temperatura ambiente. Se extinguio la mezcla de reaccion mediante adicion gota a gota de bicarbonato de sodio (saturado ac.; 10 ml). Se separo la fase organica, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro para producir ester 2-[2-[1-(6-amino- 5-ciano-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-imidazol-1-il]-etilico del acido metanosulfonico (259 mg; 0,47 mmol; 99,8%). CL-EM: (M+1 =554, observado = 554).
Se preparo el compuesto del titulo agitando ester 2-[2-[1-(6-amino-5-ciano-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-4-(4-fluoro-3- trifluorometil-fenil)-imidazol-1-il]-etilico del acido metanosulfonico (85,0 mg; 0,15 mmol; 1,00 eq) en ciclopropilmetilamina (54,6 mg, 0,77 mmol; 5,0 eq) a temperatura ambiente. Se purifico la mezcla de reaccion a traves de cromatografia ultrarrapida usando un gradiente de metanol al 0-10% en diclorometano para proporcionar
4-amino-6-{4-[1-[2-(ciclopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}- pirimidin-5-carbonitrilo (32,7 mg; 0,06 mmol; 40,3%). CL-EM: (M+1 =529, observado = 529).
Amida del acido 4-amino-6-{4-[1-[2-(ciclopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-
2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxilico (“359”)
imagen379
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-amino-6-{4-[1-[2-(ciclopropilmetil-amino)-etil]-4-(4- fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo en lugar de 4-amino-6-(4-{4-[4- fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo. CL-EM: (M+1 =547,
observado = 547).
4-Amino-6-(4-{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-[2-(isopropil-metil-amino)-etil]-1H-imidazol-2-il}-piperidin-1- il)-pirimidin-5-carbonitrilo (“360”)
imagen380
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[1-[2-(ciclopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro-
3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando N-isopropil-N-metilamina en lugar de ciclopropilmetilamina. CL-EM: (M+1 =531, observado = 531).
5 Amida del acido 4-amino-6-(4-{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-[2-(isopropil-metil-amino)-etil]-1H-imidazol-
2-il}-piperidin-1-il)-pirimidin-5-carboxflico (“361”)
imagen381
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-amino-6-(4-{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-[2- 10 (isopropil-metil-amino)-etil]-1H-imidazol-2-il}-piperidin-1-il)-pirimidin-5-carbonitrilo en lugar de 4-amino-6-(4-{4-[4- fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1 -metil-1 H-imidazol-2-il}piperidin-1 -il)pirimidin-5-carbonitrilo. CL-EM: (M+1 =549,
observado = 549).
4-Amino-6-{4-[1-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-etil}-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]- piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo (“362”)
imagen382
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[1-[2-(ciclopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro-
3-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando N,N,N'-trimetiletilendiamina en lugar de ciclopropilmetilamina. CL-EM: (M+1 =560, observado = 560).
imagen383
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[1-[2-(ciclopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro- 5 3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando N-(2-metoxietil)metilamina en lugar de ciclopropilmetilamina. CL-EM: (M+1 =547, observado = 547).
4-Amino-6-(4-{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-[2-(2-metoxi-etilamino)-etil]-1H-imidazol-2-il}-piperidin-1-il)- pirimidin-5-carbonitrilo (“364”)
imagen384
10 Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[1-[2-(ciclopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro- 3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando 2-metoxietilamina en lugar de ciclopropilmetilamina. CL-EM: (M+1 =533, observado = 533).
Amida del acido 4-amino-6-{4-[1-{2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-etil}-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)- 1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxflico (“365”)
imagen385
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-
imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-amino-6-(4-{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-[2- (isopropil-metil-amino)-etil]-1H-imidazol-2-il}-piperidin-1-il)-pirimidin-5-carbonitrilo en lugar de 4-amino-6-(4-{4-[4- fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1 H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo. CL-EM: (M+1=549,
observado = 549).
5 Amida del acido 4-amino-6-[4-(4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-{2-[(2-metoxi-etil-metil-amino]-etil}-1H- imidazol-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-5-carboxflico (“366”)
imagen386
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-amino-6-[4-(4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-{2-[(2- 10 metoxi-etil)-metil-amino]-etil}-1H-imidazol-2-il)-piperidin-1-il]-pirimidin-5-carbonitrilo en lugar de 4-amino-6-(4-{4-[4- fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo. CL-EM: (M+1 =565,
observado = 565).
Amida del acido 4-amino-6-(4-{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-[2-(2-metoxi-etilamino)-etil]-1H-imidazol-2- il}-piperidin-1-il)-pirimidin-5-carboxflico (“367”)
15
imagen387
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-amino-6-(4-{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-[2-(2- metoxi-etilamino)-etil]-1H-imidazol-2-il}-piperidin-1-il)-pirimidin-5-carbonitrilo en lugar de 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo. CL-EM: (M+1 =551, observado = 20 551).
Amida del acido 4-amino-6-{4-[1-[2-(bencil-metil-amino)-etil]-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2- il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxflico (“368”)
imagen388
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-amino-6-{4-[1-[2-(bencil-metil-amino)-etil]-4-(4-fluoro-3- trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo en lugar de 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3- 5 (trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo. CL-EM: (M+1 =597, observado = 597).
4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-isopropilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}- pirimidin-5-carbonitrilo (“369”)
imagen389
10 Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[1-[2-(ciclopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro- 3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando isopropilamina en lugar de ciclopropilmetilamina. CL-EM: (M+1 =517, observado = 517).
Amida del acido 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-isopropilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]- piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxflico (“370”)
imagen390
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2- isopropilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo en lugar de 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo. CL-EM: (M+1 =535, observado = 5 535).
Amida del acido 4-amino-6-(4-{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-[2-(2-metoxi-1-metil-etilamino)-etil]-1H- imidazol-2-il}-piperidin-1-il)-pirimidin-5-carboxflico (“371”)
imagen391
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- 10 imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-amino-6-(4-{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-[2-(2-
metoxi-1-metil-etilamino)-etil]-1 H-imidazol-2-il}-piperidin-1 -il)-pirimidin-5-carbonitrilo en lugar de 4-amino-6-(4-{4-[4- fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1 -metil-1 H-imidazol-2-il}piperidin-1 -il)pirimidin-5-carbonitrilo. CL-EM: (M+1 =565,
observado = 565).
4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-isobutilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}- 15 pirimidin-5-carbonitrilo (“372”)
imagen392
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[1-[2-(ciclopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro- 3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando isobutilamina en lugar de ciclopropilmetilamina. CL-EM: (M+1 =531, observado = 531).
20 Amida del acido 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-isobutilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]- piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxflico (“373”)
5
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imagen393
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2- isobutilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo en lugar de 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo. CL-EM: (M+1 =549, observado = 549).
4- Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-metilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-
5- carbonitrilo (“374”)
imagen394
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[1-[2-(ciclopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro-
3- trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando metilamina en lugar de ciclopropilmetilamina. CL-EM: (M+1 =489, observado = 489).
4- Amino-6-{4-[1-(2-terc-butilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}- pirimidin-5-carbonitrilo (“375”)
imagen395
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[1-[2-(ciclopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro- 3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando terc-butilamina en lugar de ciclopropilmetilamina. CL-EM: (M+1 =531, observado = 531).
Amida del acido 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-metilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]- 5 piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxllico (“376”)
imagen396
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2- metilaminoetil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo en lugar de 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3- 10 (trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo. CL-EM: (M+1 =507, observado = 507).
Amida del acido 4-amino-6-{4-[1-(2-terc-butilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]- piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxllico (“377”)
imagen397
15 Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-amino-6-{4-[1-(2-terc-butilamino-etil)-4-(4-fluoro-3- trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo en lugar de 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]-1-metil-1 H-imidazol-2-il}piperidin-1 -il)pirimidin-5-carbonitrilo. CL-EM: (M+1 =549, observado = 549).
20 4-Amino-6-{4-[1-[2-(ciclopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}- pirimidin-5-carbonitrilo (“378”)
imagen398
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[1-[2-(ciclopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro-
3- trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando ester 2-[2-[1-(6-amino-5-ciano- pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-imidazol-1-il]-etllico del acido metanosulfonico en lugar de ester
5 2-[2-[1 -(6-amino-5-ciano-pirimidin-4-il)-pi peridi n-4-il]-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-imidazol-1-il]-etllico del acido
metanosulfonico. CL-EM: (M+1 =475, observado = 475).
4- Amino-6-(4-{4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-[2-(isopropil-metil-amino)-etil]-1H-imidazol-2-il}-piperidin-1-il)- pirimidin-5-carbonitrilo (“379”)
imagen399
10 Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[1-[2-(ciclopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro-
3- metil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando N-isobutil-N-metilamina en lugar de ciclopropilmetilamina. CL-EM: (M+1 =477, observado = 477).
4- Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-isopropilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5- carbonitrilo (“380”)
imagen400
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[1-[2-(ciclopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro- 3-metil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando isopropilamina en lugar de ciclopropilmetilamina. CL-EM: (M+1 =463, observado = 463).
5 4-Amino-6-{4-[1-(2-ciclopentilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}- pirimidin-5-carbonitrilo (“381”)
imagen401
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[1-[2-(ciclopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro-
3- trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando ciclopentilamina en lugar de 10 ciclopropilmetilamina. CL-EM: (M+1 =543, observado = 543).
4- Amino-6-{4-[1-[2-(1,1-dimetil-propilamino)-etil]-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1- il}-pirimidin-5-carbonitrilo (“382”)
imagen402
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[1-[2-(ciclopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro- 15 3-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando terc-amilamina en lugar de ciclopropilmetilamina. CL-EM: (M+1 =545, observado = 545).
Amida del acido 4-amino-6-{4-[1-[2-(ciclopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1H-imidazol-2-il]- piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxflico (“383”)
imagen403
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-amino-6-{4-[1-[2-(ciclopropilmetil-amino)-etil]-4-(4- fluoro-3-metil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo en lugar de 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3- 5 (trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo. CL-EM: (M+1 =493, observado = 493).
4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-hidroxi-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5- carbonitrilo (“384”)
imagen404
10 Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 2-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-2-piperidin-4-il-imidazol-1-il]-etanol trifluoroacetato en lugar de 4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-piperidina. CL-EM: (M+1 =422, observado = 422).
Amida del acido 4-amino-6-(4-{4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-[2-(isopropil-metil-amino)-etil]-1H-imidazol-2-il}- 15 piperidin-1-il)-pirimidin-5-carboxflico (“385”)
imagen405
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-amino-6-(4-{4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-[2-(isopropil- metil-amino)-etil]-1H-imidazol-2-il}-piperidin-1-il)-pirimidin-5-carbonitrilo en lugar de 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3- 5 (trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo. CL-EM: (M+1 =495, observado = 495).
Amida del acido 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-isopropilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1- il}-pirimidin-5-carboxflico (“386”)
imagen406
10 Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-
isopropilamino-etil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo en lugar de 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]-1-metil-1 H-imidazol-2-il}piperidin-1 -il)pirimidin-5-carbonitrilo. CL-EM: (M+1 =481, observado = 481).
15 Amida del acido 4-amino-6-{4-[1-(2-ciclopentilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]- piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxflico (“387”)
imagen407
trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo en lugar de 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo. CL-EM: (M+1 =561, observado = 561).
Amida del acido 4-amino-6-{4-[1-[2-(1,1-dimetil-propilamino)-etil]-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H- 5 imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxllico (“388”)
imagen408
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-amino-6-{4-[1-[2-(1,1-dimetil-propilamino)-etil]-4-(4- fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo en lugar de 4-amino-6-(4-{4-[4- 10 fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1 -metil-1 H-imidazol-2-il}piperidi n-1 -il)pirimidin-5-carbonitrilo. CL-EM: (M+1 =563,
observado = 563).
4-Amino-6-{4-[1-(2-ciclopentilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5- carbonitrilo (“389”)
imagen409
15 Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[1-[2-(ciclopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro-
3- metil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pi peridi n-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando ciclopentilamina en lugar de ciclopropilmetilamina. CL-EM: (M+1 =489, observado = 489).
4- Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-isobutilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5- carbonitrilo (“390”)
imagen410
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[1-[2-(ciclopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro- 3-metil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando isobutilamina en lugar de ciclopropilmetilamina. CL-EM: (M+1 =477, observado = 477).
5 Amida del acido 4-amino-6-{4-[1-(2-ciclopentilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-
1-il}-pirimidin-5- carboxilico (“391”)
imagen411
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-amino-6-{4-[1-(2-ciclopentilamino-etil)-4-(4-fluoro-3- 10 metil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo en lugar de 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo. CL-EM: (M+1 =507, observado = 507).
Amida del acido 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-isobutilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1- il}-pirimidin-5-carboxllico (“392”)
imagen412
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-isobutilamino- etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo en lugar de 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]- 1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo. CL-EM: (M+1 =495, observado = 495).
Amida del acido 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1 -(2-hidroxi-etil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}- pirimidin-5-carboxilico (“393”)
imagen413
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- 5 imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-hidroxi-etil)- 1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo en lugar de 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1- metil-1 H-imidazol-2-il}piperidin-1 -il)pirimidin-5-carbonitrilo. CL-EM: (M+1 =440, observado = 440).
4-Amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1 -(2-metilamino-etil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-5- carbonitrilo (“394”)
10
imagen414
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[1-[2-(ciclopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro- 3-metil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando metilamina en lugar de ciclopropilmetilamina. CL-EM: (M+1 =435, observado = 435).
Amida del acido 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1 -(2-hidroxi-etil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 - 15 il}-pirimidin-5-carboxilico (“395”)
imagen415
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2- hidroxietil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo en lugar de 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3- 5 (trifluorometil)fenil]-1-metil-1H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo. CL-EM: (M+1 =494, observado = 494).
2-[2-[1-(6-Amino-5-etoxi-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-imidazol-1-il]-etanol (“396”)
imagen416
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 5-bromo-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- 10 imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-ilamina usando 6-cloro-5-etoxi-pirimidin-4-ilamina en lugar de 6-cloro-5-bromo- pirimidin-4-ilamina. CL-eM: (M+1 =441, observado = 441).
Amida del acido 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-metilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}- pirimidin-5-carboxflico (“397”)
imagen417
Se prepare el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-1H- imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carboxamida usando 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-metilamino- etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo en lugar de 4-amino-6-(4-{4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]- 1 -metil-1 H-imidazol-2-il}piperidin-1-il)pirimidin-5-carbonitrilo. CL-EM: (M+1 =453, observado = 453).
5 5-Etoxi-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-isopropilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}- pirimidin-4-ilamina (“398”)
imagen418
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 4-amino-6-{4-[1-[2-(ciclopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro-
3-metil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-carbonitrilo usando isopropilamina y ester 2-[2-[1-(6-amino-5- 10 etoxi-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-imidazol-1-il]-etllico del acido metanosulfonico en lugar de ciclopropilmetilamina y ester 2-[2-[1-(6-amino-5-ciano-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-4-(4-fluoro-3-trifluorometil- fenil)-imidazol-1-il]-etllico del acido metanosulfonico. CL-EM: (M+1 =536, observado = 536).
{3-[2-[1-(6-Amino-5-isopropil-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-imidazol-1-ilmetil]-azetidin- 1-il}-metanol (“399”)
15
imagen419
Se preparo el compuesto del tltulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(azetidin-1 -il)etil)-4-(5-(trifluorometil)pi ridin-3-il)- 1 H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amina. CL-EM: (M+1 = 494, observado = 494).
5-Etil-6-{4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(1-metil-azetidin-3-ilmetil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4- ilamina (“400”)
imagen420
Se preparo el compuesto del titulo de manera analoga a 6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)- 1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amina. CL-EM: (M+1 = 464, observado = 464).
Actividad biologica
5 Ensayo enzimatico de P70S6K
Se diluyen compuestos inhibidores de P70S6K y se siembran en placas de 96 pocillos. Se anade luego una mezcla de reaccion que incluye los siguientes componentes a la placa con compuesto para iniciar la reaccion enzimatica; se mezcla P70S6K (3 nM, mutante T412E, Millipore) con ATP 24 mM en un tampon de ensayo que contiene Hepes 10 100 mM (pH 7,5), MgCl2 5 mM, DTT 1 mM, Brij al 0,015% y 1 mM del peptido sustrato FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-
OH (derivado de la secuencia de proteina ribosomica S6, FITC = isotiocianato de fluoresceina, AHA = acido 6- aminohexanoico). Se incuba la reaccion durante 90 min a 25°C, antes de la adicion de EDTA 10 mM para detener la reaccion. Se analiza la proporcion de sustrato y peptido producto (fosforilado) en un instrumento Caliper Life Sciences Lab Chip 3000, usando una presion de -96,5 kPa y voltajes aguas arriba y aguas abajo de -3.000 y -700, 15 respectivamente. Los picos de producto estan resueltos antes de los picos de sustrato en los cromatogramas resultantes.
Ensayo enzimatico de AKT
Se usa un instrumento de manipulacion de liquidos TTP Mosquito para poner 125 nl de la concentration apropiada de inhibidor en DMSO al 100% (para un calculo de la curva de dosis-respuesta) en cada pocillo de placa de 384 20 pocillos. A esto se le anaden los componentes de reaccion hasta un volumen final de 12,5 ml:
His-AKT (de longitud completa) 0,1 ng/ml, (Invitrogen, n.° de articulo P2999, n.° de lote 641228C).
ATP 160 uM (Fluka, 02055)
DTT 1 mM (Sigma, D0632)
MgCl2 1 mM (Sigma, M1028)
25 Peptido sustrato 1 mM (secuencia FITC-AHA-GRPRTSSFAEG-NH2), sintetizado por servicio de sintesis de peptidos de Tufts.
HEPES 100 mM pH 7,5 (Calbiochem, 391338)
Brij-35 al 0,015% (Sigma, B4184)
Se incuba la reaccion durante 90 min a 25°C, y entonces se detiene mediante la adicion de 70 ml de tampon de 30 detention (HEPES 100 mM pH 7,5, Brij-35 al 0,015%, EDTA 10 mM (Sigma, E7889)). Se lee la placa en un instrumento Caliper LC 3000 en formato de ensayo de cambio de movilidad fuera de chip, usando los siguientes parametros para un chip de 12 capilares: presion de examen -158,5 kPa, voltaje aguas arriba - 500 y voltaje aguas abajo -3.000. Estas condiciones hacen que se resuelvan el sustrato no fosforilado y el peptido producto fosforilado como picos independientes, permitiendo la medicion directa del porcentaje de conversion del sustrato en producto. 35 Puede representarse graficamente el porcentaje de conversion frente a la concentracion de inhibidor para producir una curva sigmoidea de dosis-respuesta, a partir de la que puede calcularse una CI50.
Los valores para el ensayo de inhibicion enzimatica de p70S6K y AKT para los compuestos expuestos en la seccion experimental se presentan en la tabla 4.
Tabla 4: Inhibicion enzimatica de p70S6K y AKT mediante el compuesto descrito por la formula (I) y formula (II)
N.° de compuesto
CI50 p70S6K (nM) CI50 AKT (nM)
1
2,1 66
2
57,0 —
3
6,2 1700
4
31,9 6100
5
315 —
6
0,6 160
7
1,5 110
8
1,8 9,1
9
2,1 440
10
3,4 2200
11
4,7 520
12
87 —
13
7,3 8300
14
1,9 250
15
11 150
16
21 —
17
2,7 2,7
18
250 —
19
2,2 1700
20
7,1 2700
21
3,7 —
22
1,6 —
23
3,0 —
24
5,3 —
25
190 —
26
1000 —
27
3,0 —
28
4,4 —
29
9,8 —
30
6,3 —
31
7,5 —
32
4,2 —
33
2,7 —
34
12 —
35
9 —
36
2,2 1100
37
2,6 1600
38
3,5 84
39
1,4 860
40
2,3 2700
41
3 1400
42
5,4 —
43
1,7 600
44
2,4 9500
45
3,5 —
46
14 —
47
4,3 —
48
2,7 440
49
18,0 —
50
4,5 —
51
22,0 —
52
5,0 —
53
2,3 880
54
2,5 740
55
2,1 850
56
3,5 14
N.° de compuesto
CI50 p70S6K (nM) CI50 AKT (nM)
57
8,2 140
58
3,7 75
59
9,6 110
60
2,5 6,8
61
2,8 9
62
18,0 350
63
5,1 130
64
8,7 85
65
5,5 12
66
110 410
67
2,2 9,3
68
7,3 230
69
3,0 43
70
3,5 180
71
5,6 450
72
5,0 15
73
2,7 7,9
74
1,2 2,6
75
1,0 1,9
76
2,1 479
77
6,0 76
78
2,0 14
79
0,9 7,5
80
95 1400
81
98 15000
82
3,7 12
83
20 190
84
5,2 340
85
12 43
86
1,9 4
87
9,3 190
88
8,1 95
89
7,3 33
90
3,1 31
91
3,2 4,8
92
4,2 71
93
3,0 7,7
94
13 1600
95
47 520
96
5,3 7,9
97
2,2 6,1
98
3 6,9
99
4,5 18
100
2,3 16
101
7,6 31
102
2,4 4,1
103
4,2 6,6
104
3,1 16,5
105
2,7 13
106
21 49
107
98 160
108
2,2 4,8
109
0,9 1,6
110
0,7 1,9
111
8,7 106
112
64,5 940
113
84 465
114
3,6 6,6
115
2,8 21
116
2,4 8,2
117
4,9 9,1
N.° de compuesto
CI50 p70S6K (nM) CI50 AKT (nM)
118
9,7 21
119
25 420
120
1,0 2,4
121
1,0 2,4
122
0,7 2,0
123
58 780
124
2 14
125
1,5 9,7
126
0,5 2,2
127
1 2,8
128
5,5 90
129
11 250
130
2,6 91
131
5,7 165
132
23 220
133
46 3600
134
6 1900
135
860 760
136
8,4 1900
137
2,7 11
138
1,7 100
139
1,1 6,6
140
2,2 27
141
13 64,5
142
6,4 240
143
16 670
144
1,1 2,5
145
53 2200
146
3,8 31
147
1,8 2,9
148
4,8 16,5
149
4,8 38
150
10 220
151
2,2 19
152
5,2 280
153
10 220
154
3 480
155
0,9 160
156
4,9 81
157
2 190
158
1,5 3,6
159
1,5 15
160
6,7 670
161
12,9 150
162
5,9 21
163
.73 4,8
164
4,4 5,5
165
2,8 5,5
166
1,3 1,5
167
130 >1000
168
2,9 2,7
169
1,3 1,7
170
170
120
171
0,6 2,1
172
2,0 1,4
173
2,8 3,6
174
0,44 0,52
175
5,9 4,5
176
5,5 5
177
1,2 2,1
178
3,9 2,7
N.° de compuesto
CI50 p70S6K (nM) CI50 AKT (nM)
179
1,9 4,2
180
1,1 2,4
181
0,11 0,15
182
0,7 2,2
183
12 74
184
0,26 2,3
185
2,2 6,6
186
2,0 7,1
187
3,4 6,4
188
2,1 2,3
189
1,1 4,5
190
0,1 0,1
191
7,4 15
192
2700 7200
193
1300 5700
194
3,4 16
195
16 >1000
196
5,5 370
197
6,3 130
198
11 255
199
12 385
200
21 640
201
16 >1000
202
9 89
203
30 2500
204
37 3600
205
0,8 1,3
206
2,4 13
207
22 105
208
3,2 7,6
209
3,1 2,2
210
3,7 3,0
211
23 23
212
6,7 16
213
7,9 20
214
50 180
215
6,1 10
216
3,8 9
217
1,5 2,3
218
0,6 1
219
2,4 2,3
220
2,6 4,2
221
21 71
222
11 43
223
21 78
224
5,7 12
225
5,8 12
226
1,3 1,7
227
1,4 2,9
228
1,4 5,9
229
6,3 71
230
2,1 4,1
231
3,6 46
232
2,3 20
233
1,1 8,2
234
13 470
235
10 1000
236
0,5 8,1
237
0,8 3,3
238
0,9 3,2
239
4,4 210
N.° de compuesto
CI50 p70S6K (nM) CI50 AKT (nM)
240
0,9 21
241
2,9 16
242
1,4 9,7
243
18 63
244
25 210
245
5,3 64
246
1,7 25
247
5,5 520
248
16 1000
249
10 86
250
5,7 210
251
2,6 76
252
0,2 0,4
253
19 28
254
8,1 9,1
255
6,9 9,4
256
6,5 11
257
4 20
258
36 380
259
37 430
260
21 67
261
6,3 8,1
262
4 4,9
263
25 79
264
4,1 6,2
265
6,2 110
266
3,3 16
267
2,2 4,2
268
1,4 1,8
269
10 190
270
360 1000
271
12 180
272
3,5 9,6
273
7,4 190
274
1,5 12
275
2,8 430
276
2,8 9,3
277
3,2 18
278
4,6 79,5
279
2,4 16
280
6 7,3
281
3,9 9,2
282
3,8 24
283
1,4 2,7
284
10,6 51,5
285
1 1,4
286
135 730
287
0,6 1
288
21 190
289
0,8 2,1
290
1,3 2
291
2,6 8
292
3,4 7,6
293
1 1,7
294
1,3 1,9
295
4,1 23
296
1,6 2,6
297
3,9 6,6
298
6,8 6,6
299
10 8,9
300
3,1 8,9
N.° de compuesto
CI50 p70S6K (nM) CI50 AKT (nM)
301
8,6 7,3
302
12 6,3
303
2,4 0,8
304
4,6 2,6
305
1,9 3,2
306
2 7,6
307
0,8 1,5
308
2,6 13
309
2,6 21
310
2,3 7,6
311
2,3 8,4
312
1,9 2,3
313
1,6 9,3
314
1,8 4,1
315
99 500
316
0,8 24
317
1,7 11
318
1,4 15
319
1,7 23
320
1,6 48
321
2,6 59
322
1,3 13
323
8,3 31
324
2,8 3,5
325
0,5 0,9
326
2,7 2,5
327
5,2 2,8
328
8,1 140
329
14 120
330
3,6 14
331
4,6 15
332
3,8 37
333
21 380
334
26 620
335
13 92
336
7,6 76
337
3,5 11
338
2 29
339
2700 5800
340
4 420
341
11 450
342
3,7 61
343
5,5 170
344
25 2400
345
100 13000
346
3,9 220
347
87 990
348
4 32
349
25 55
350
2,3 10
351
27 48
352
310 5700
353
14 140
354
>10000 >10000
355
17 80
356
80 560
357
0,8 130
358
1,1 1,6
359
2,7 12
360
2,2 2,7
361
6,4 11

Claims (11)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    1. Compuesto de formula (I):
    imagen1
    y sales farmaceuticamente aceptables, solvatos, solvatos de sales, del mismo, en la que:
    R1 es Hal, LA, OH, O(LA), NH2 y/o NH(LA), N(LA)2, NO2 CN, OCN, SCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA) CHO, CO(LA), SO2NH2, SO2(LA), o un homo o heterociclo aromatico o alifatico, mono o bicfclico que tiene 0, 1, 2, 3 o 4 atomos de N, S y/u O y 4, 5 o 6, 7, 8, 9 o 10 atomos de esqueleto que puede no estar sustituido o, independientemente entre si, mono-, di- o trisustituido con Hal, LA, OH, O(LA), NH2 y/o NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, CO(LA), SO2NH2, SO2(LA y/o SO2Hal o un alquilo cfclico o lineal ramificado o no ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 atomos de C, en el que uno o dos grupos CH2 pueden reemplazarse por un atomo de O y/o por un grupo -NH-, NH(LA), -CO-, -NHCO- o -CH=CH-, y/o en el que un grupo CH pueden reemplazarse por -N-;
    R2 es H, NH2, NH(LA), N(LA)2 o NHCO(LA);
    R3 es N o CH;
    R4 es H, un grupo alquilo mono o bicfclico o lineal ramificado o no ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 atomos de C, en el que uno o dos grupos CH2 pueden reemplazarse por un grupo -O-,-NH-, y/o en el que uno o dos grupos CH pueden reemplazarse por -N-,
    y/o en el que 1,2 o 3 atomos de H pueden reemplazarse por Hal u OH,
    R5 es un homo o heterociclo alifatico o aromatico monocfclico que tiene 0, 1 o 2 atomos de N, S y/u O y 5 o 6 atomos de esqueleto que puede no estar sustituido o, independientemente entre si, mono-, di- o trisustituido con Hal, LA, OH, O(LA), NH2 y/o NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, CO(LA), SO2NH2, SO2(LA);
    Hal es F, Cl, Br o I, y
    LA es una cadena de hidrocarburo lineal, saturada o parcialmente insaturada, ramificada o no ramificada que tiene 1,2, 3 o 4 atomos de C, en el que 1,2 o 3 atomos de H pueden reemplazarse por Hal.
  2. 2. Compuestos segun la reivindicacion 1, que se ajustan a la formula (II):
    5
    10
    15
    20
    25
    imagen2
    y sales farmaceuticamente aceptables, solvatos, solvatos de sales, de los mismos en la que R1, R2, R3, R4 y R5 tienen el significado indicado para la formula (I).
  3. 3. Compuesto segun la reivindicacion 1 o 2, en el que los residuos no designados en mayor detalle tienen el significado indicado para la formula (I), segun la reivindicacion 1, pero en el que
    en la subformula 1
    R1 es Hal, LA, O(LA), CN, CONH2, o un homo o heterociclo aromatico o alifatico monociclico que tiene 0, 1 o 2 atomos de N u O y 5 o 6 atomos de esqueleto,
    en la subformula 2
    R2 es NH2,
    en la subformula 3
    R3 es N,
    en la subformula 4
    R4 es alquilo monociclico o lineal, ramificado o no ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 atomos de C, en el que uno o dos grupos CH2 pueden reemplazarse por -O- o -NH-, y/o en el que uno o dos grupos CH pueden reemplazarse por -N-,
    en la subformula 5
    R5 es ciclohexilo, fenilo o piridilo, que esta mono o disustituido o no sustituido con Hal o LA, en la subformula 6
    R1 es Hal, LA, O(LA), CN, CONH2, o un homo o heterociclo aromatico o alifatico monociclico que tiene 0, 1 o 2 atomos de N u O y 5 o 6 atomos de esqueleto,
    R2 es NH2,
    R3 es N,
    en la subformula 7 R2 es NH2,
    R3 es N,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    R4 es alquilo monociclico o lineal, ramificado o no ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 atomos de C, en el que uno o dos grupos CH2 pueden reemplazarse por un grupo -O-,-NH-, y/o en el que uno o dos grupos CH pueden reemplazarse por -N-,
    en la subformula 8
    R2 es NH2,
    R3 es N,
    R5 es ciclohexilo, fenilo o piridilo, que esta mono o disustituido o no sustituido con Hal o LA, en la subformula 9
    R1 es Hal, LA, O(LA), CN, CONH2, o un homo o heterociclo aromatico o alifatico monociclico que tiene 0, 1 o 2 atomos de N u O y 5 o 6 atomos de esqueleto,
    R2 es NH2,
    R3 es N,
    R5 es ciclohexilo, fenilo o piridilo, que esta mono o disustituido o no sustituido con Hal o LA, en la subformula 10
    R1 es Hal, LA, O(LA), CN, CONH2, o un homo o heterociclo aromatico o alifatico monociclico que tiene 0, 1 o 2 atomos de N u O y 5 o 6 atomos de esqueleto,
    R2 es NH2,
    R3 es N,
    R4 es alquilo monociclico o lineal, ramificado o no ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 atomos de C, en el que uno o dos grupos CH2 pueden reemplazarse por -O- o -NH-, y/o en el que uno o dos grupos CH pueden reemplazarse por -N-,
    en la subformula 11
    R2 es NH2,
    R3 es N,
    R4 es alquilo monociclico o lineal, ramificado o no ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 atomos de C, en el que uno o dos grupos CH2 pueden reemplazarse por -O- o -NH-, y/o en el que uno o dos grupos CH pueden reemplazarse por -N-,
    R5 es ciclohexilo, fenilo o piridilo, que esta mono o disustituido o no sustituido con Hal o LA, en la subformula 12
    R1 es Hal, LA, O(LA), CN, CONH2, o un homo o heterociclo aromatico o alifatico monociclico que tiene 0, 1 o 2 atomos de N u O y 5 o 6 atomos de esqueleto,
    R2 es NH2,
    R3 es N,
    R4 es alquilo monociclico o lineal, ramificado o no ramificado que tiene 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8 o 9 atomos de C, en el que uno o dos grupos CH2 pueden reemplazarse por -O- o -NH-, y/o en el que uno o dos grupos CH pueden reemplazarse por -N-,
    R5 es ciclohexilo, fenilo o piridilo, que esta mono o disustituido o no sustituido con Hal o LA,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    en la subformula 13
    R1 es Cl, CN, CONH2, isopropilo, isopropiloxilo, etilo, etenilo, etiloxilo,
    R2 es NH2,
    R3 es N,
    en la subformula 14 R2 es NH2,
    R3 es N,
    R4 es alquilo monoclclico ramificado que tiene 5, 6 o 7 atomos de C, de los que 3 o 4 atomos de C son atomos de anillo, y en el que un grupo CH2 puede reemplazarse por -O- o -NH-, y/o en el que un grupo CH puede reemplazarse por -N-,
    o alquilo lineal ramificado o no ramificado que tiene 5, 6 o 7 atomos de C, en el que un grupo CH2 puede reemplazarse por -O- o -NH-, y/o en el que un grupo CH puede reemplazarse por -N-,
    en la subformula 15
    R2 es NH2,
    R3 es N,
    R5 es fenilo o piridilo, que esta para-sustituido con Hal y/o meta-sustituido con Hal o LA, en la subformula 16
    R1 es Cl, CN, CONH2, isopropilo, isopropiloxilo, etilo, etenilo, etiloxilo,
    R2 es NH2,
    R3 es N,
    R4 es alquilo monoclclico ramificado que tiene 5, 6 o 7 atomos de C, de los que 3 o 4 atomos de C son atomos de anillo, y en el que un grupo CH2 puede reemplazarse por -O- o -NH-, y/o en el que un grupo CH puede reemplazarse por -N-,
    o alquilo lineal ramificado o no ramificado que tiene 5, 6 o 7 atomos de C, en el que un grupo CH2 puede reemplazarse por -O- o -NH-, y/o en el que un grupo CH puede reemplazarse por -N-,
    en la subformula 17
    R1 es Cl, CN, CONH2, isopropilo, isopropiloxilo, etilo, etenilo, etiloxilo,
    R2 es NH2,
    R3 es N,
    R5 es fenilo o piridilo, que esta para-sustituido con Hal y/o meta-sustituido con Hal o LA, en la subformula 18 R2 es NH2,
    R3 es N,
    R4 es alquilo monoclclico ramificado que tiene 5, 6 o 7 atomos de C, de los que 3 o 4 atomos de C son atomos de
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    anillo, y en el que un grupo CH2 puede reemplazarse por -O- o-NH-, y/o en el que un grupo CH puede reemplazarse por -N-,
    o alquilo lineal ramificado o no ramificado que tiene 5, 6 0 7 atomos de C, en el que un grupo CH2 puede reemplazarse por -O- o -NH-, y/o en el que un grupo CH puede reemplazarse por -N-,
    R4 5 es fenilo o piridilo, que esta para-sustituido con Hal y/o meta-sustituido con Hal o LA,
    en la subformula 19
    R1 es Cl, CN, CONH2, isopropilo, isopropiloxilo, etilo, etenilo, etiloxilo,
    R2 es NH2,
    R3 es N,
    R4 es alquilo monoclclico ramificado que tiene 5, 6 0 7 atomos de C, de los que 3 0 4 atomos de C son atomos de anillo, y en el que un grupo CH2 puede reemplazarse por -O- o -NH-, y/o en el que un grupo CH puede reemplazarse por -N-,
    o alquilo lineal ramificado o no ramificado que tiene 5, 6 0 7 atomos de C, en el que un grupo CH2 puede reemplazarse por -O- o -NH-, y/o en el que un grupo CH puede reemplazarse por -N-,
    R5 es fenilo o piridilo, que esta para-sustituido con Hal y/o meta-sustituido con Hal o LA,
    y sales farmaceuticamente aceptables, solvatos, solvatos de sales, de los mismos.
  4. 4. Compuestos segun la reivindicacion 1, seleccionados del grupo que consiste en:
    amida del acido 4-amino-6-{4-[1-(2-azetidin-1-il-etil)-4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}- pirimidin-5-carboxllico;
    6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(2-(trifluorometil)pi ridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-cloropirimidin-4-amina;
    6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-isopropoxipirimidin-4-
    amina;
    amida del acido 4-amino-6-{4-[1-(2-azetidin-1 -il-etil)-4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pi rimidin-
    5- carboxllico;
    6- (4-(1-(2-aminoetil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-etilpirimidin-4-amina;
    4- amino-6-(4-{4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-[2-(2-metoxi-etilamino)-etil]-1 H-imidazol-2-il}-piperidin-1-il)-pi rimidin-
    5- carbonitrilo;
    4-amino-6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pi rimidin-5-carboxamida;
    4-amino-6-{4-[1 -(2-azetidi n-1-il-etil)-4-ciclohexil-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -il}-pirimidin-5-carbonitrilo;
    amida del acido 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-isopropilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1- il}-pi rimidin-5-carboxllico;
    amida del acido 4-amino-6-{4-[1-[2-(ciclopropilmetil-amino)-etil]-4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1- il}-pi rimidin-5-carboxllico;
    4- amino-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1 -(pirrolidin-3-il)-1 H-imidazol-2-il)piperidin-1 -il)pi rimidin-5- carboxamida;
    5- etil-6-(4-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1-(piperidin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pi rimidin-4-amina;
    amida del acido 4-amino-6-{4-[1-(2-ciclopentilamino-etil)-4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}- pirimidin-5-carboxllico;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    amida del acido 4-amino-6-{4-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1-(2-metilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-
    5-carboxflico;
    5-etoxi-6-{4-[4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2-isopropilamino-etil)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidin-4-
    ilamina;
    5- cloro-6-(4-(1-(2-(ciclopropilamino)etil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-amina;
    6- (4-(1-(2-(etilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-isopropoxipirimidin-4- amina;
    6-(4-(1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-
    amina;
    6-(4-(1-(2-(azetidin-1-il)etil)-4-(2-isopropilpiridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il)-5-vinilpirimidin-4-amina;
    6-(4-(1-(azetidin-3-ilmetil)-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1H-imidazol-2-il)ciclohexil)-5-isopropilpirimidin-4-amina; y sales farmaceuticamente aceptables, solvatos o profarmacos de los mismos.
  5. 5. Composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato del mismo, como principio activo, junto con un portador farmaceuticamente aceptable.
  6. 6. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato del mismo, para su uso como medicamento.
  7. 7. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato del mismo, para su uso en el tratamiento del cancer.
  8. 8. Compuesto para su uso segun la reivindicacion 7, o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato del mismo, en el que el cancer se selecciona de cancer de cerebro, de pulmon, de colon, epidermoide, de celulas escamosas, de vejiga, gastrico, pancreatico, de mama, de cabeza, de cuello, renal, de rinon, de hfgado, de ovario, de prostata, colorrectal, uterino, rectal, esofagico, testicular, ginecologico, de tiroides, melanoma, leucemia mielogena aguda, mieloma multiple, leucemia mielogena cronica, leucemia de celulas mieloides, glioma, sarcoma de Kaposi o glioblastoma.
  9. 9. Conjunto (kit) que consiste en paquetes independientes de
    a) una cantidad eficaz de un compuesto segun una o mas de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmaceuticamente aceptable, solvato del mismo, y
    b) una cantidad eficaz de un principio activo de medicamentos adicional.
  10. 10. Procedimiento para la preparacion de compuestos de formula (I) segun la reivindicacion 1 y sales farmaceuticamente utilizables, tautomeros y estereoisomeros de los mismos, caracterizado porque,
    a) un compuesto de la formula, en la que, LG es un grupo saliente normalmente usado en sustituciones nucleofilas:
    imagen3
    se hace reaccionar en condiciones basicas con un producto intermedio de formula: b)
    imagen4
    para producir el compuesto de formula c)
    imagen5
  11. 11. Procedimiento, segun la reivindicacion 10, en el que LG es Hal.
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