TW201429975A - 作為磷脂肌醇 3-激酶抑制劑之吡咯並三嗪酮衍生物 - Google Patents

作為磷脂肌醇 3-激酶抑制劑之吡咯並三嗪酮衍生物 Download PDF

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Abstract

本發明公開了具有化學式(I)的化學結構的新式吡咯並三嗪酮衍生物；以及其製備方法、包含其之醫藥組合物與其在治療上作為磷脂肌醇3-激酶(PI3Ks)抑制劑的用途。□

Description

作為磷脂肌醇3-激酶抑制劑之吡咯並三嗪酮衍生物
本發明係有關一種新式吡咯並三嗪酮衍生物及其製備方法、包含其之醫藥組合物及其作為磷酸肌醇(Phosphoinositide)3-激酶(PI3K)之抑制劑用於療法中的用途。
當細胞受到細胞外刺激而活化時，啟動了涉及第二信差的調節之細胞內訊號階聯反應(intracellular signalling cascades)，最終產生細胞對刺激的反應。磷脂肌醇3-激酶(Phosphoinositide 3-Kinases,PI3Ks)是參與早期訊號傳導事件到過多的不同類型刺激的酶之一。PI3Ks磷酸化了磷脂肌醇(phosphatidylinositol,PtdIns)、磷脂肌醇-4-磷酸(PtdIns-4-phosphate,PtdIns4P)及磷脂肌醇-4,5-二磷酸(PtdIns-4,5-bisphosphate,PtdIns(4,5)P2)的肌醇環(inositol ring)的3羥基。由此產生的3-磷脂肌醇介導出正確的定位，以及透過特定的脂質結合序列，例如普列g底物蛋白同源(PH)結構域(pleckstrin homology (PH)domain)(凡漢斯布魯gB，2010年，自然評論分子細胞生物學5：11381-6(Vanhaesebroeck B,2010,Nat Rev Mol Cell Biol 5：11381-6))，而結合至脂質的一些下游的作用器蛋白質的隨後活化。
PI3K家族分為3個不同類別(PI3K I類、Ⅱ類及Ⅲ類)，其係取決於基體的偏好及結構的特點。
最佳的特點是PI3K的I類與優選的基體PtdIns(4,5)P2。其攝入(englobes)了4種不同的同型異構物，係為最初被進一步細分為結合至調節次單元(regulatory subunit)的p85型之IA類(p110a、p110b、p110d)，以及被p101及p87次單元所調節之IB類(p110g)。鑑於p110a(PI3Ka或PI3Kα)及p110b(PI3Kb或PI3Kβ)的同型異構物普遍表現，p110g(PI3Kg或PI3Kγ)及特別是p110d(PI3Kd或PI3Kδ)具有更限制的表達模式，且似乎在白血球中扮演了重要作用(寇gK，趨勢生化科學34：115-127，2009年(Kok K,Trends Biochem Science 34：115-127,2009))。
PI3Kd與PI3Kg皆涉及被大量各種不同的刺激之免疫細胞的活化。藥理抑制或遺傳缺陷在活性的p110d中已被證明能抑制T細胞增生，以及對應於不同的刺激例如抗CD3、抗CD3/CD28、超抗原或在體外的抗原的細胞激素(cytokine)生產(姬H，血液2007年；歐肯漢K，科學2002年；加爾松F 2009年；素德DR，血液2010年；赫爾曼SEM，血液2010年6月3日；威廉O，化學與生物學17，2010年)(Ji H,Blood 2007；Okkenhaug K,Science 2002；Garcon F,2009；Soond DR,Blood 2010；Herman SEM,Blood June 3,2010；William O,Chemistry & Biology 17,2010)，並且也能抑制滯留在體內的抗原相關組織的刀豆球蛋白A(concanavalin A)以及誘導細胞激素生產的抗CD3(素德DR，血液2010年；嘉明SJ，臨床調查，2008年)。此外，B細胞功能極端地依賴於由抑制的B細胞增生所表現的功能的PI3Kd活性，並且細胞激素在體外釋放，係對應於抗-IgM(彼藍修A，血液107，2006年(Bilancio A,Blood 107, 2006))、多爾類受體促效劑(toll like receptor agonists)如LPS及寡去氧核苷酸(oligodeoxynucleotides)(迪爾N，分子免疫學46,2009年(Dil N,Mol Immunol 46,2009))或受損的能力，以刺激抗原特異性的T細胞(艾爾-愛溫M，免疫學期刊2007年(Al-Alwan M,JI 2007))在不存在功能的p110d或藥物抑制劑時。在體內，PI3Kg缺陷的小老鼠顯示了依據免疫的部分地被抑制的抗體生產(加爾松F 2009年；素德DR，血液2010年；杜蘭德CA，免疫學期刊2009(Garcon F,2009；Durand CA,JI 2009))。進一步的研究表明PI3Kd在抑制T細胞的凋亡及TH17的分化中起重要作用(海洛g-雅各布S，自體免疫期刊2010年(Haylock-Jacobs S,J.Autoimmun 2010))。
此外，小老鼠的細胞中肥大細胞脫顆粒作用銳減，係使用去活性的PI3Kd或藉由PI3Kd的藥物抑制劑(阿里K，自然431：1007-1011，2004年；阿里K，免疫學期刊180：2538-2544，2008年(Ali K,Nature 431：1007-1011,2004；Ali K,Journal of Immunology 180：2538-2544,2008))，而經由FcE受體的嗜鹼細胞(basophil)的活化係藉由PI3Kd的藥物抑制劑而抑制(拉努堤BJ，血液2010年10月(Lannutti BJ,Blood Oct.2010))。
就嗜中性白血球(neutrophil)功能方面來說，在一個下瓊脂糖遷移測定(under-agarose migration assay)中，PI3Kd抑制作用係藉由抑制細胞極化及定向運動，而抑制了老鼠的嗜中性白血球往fMLP的遷移(薩圖C，免疫學期刊170，2003年(Sadhu C,JI 170,2003))，而老鼠的PI3Kd缺陷或治療嗜中性白血球的抑制劑在體外至LTB4趨化作用中顯現微幅(25%)的降低，而在體內對應於LPS在肺的累積減少了80%以上，這表示用於介導PMN的跨內皮細胞遷移的內皮細胞(endothelial cell)中，PI3Kd是重要角色(普瑞 KD，血液103，2004年(Puri KD,Blood 103,2004))。此外，在小鼠體內腫瘤壞死因子(TNF)誘導嗜中性白血球滲透至空氣袋及彈性蛋白酶釋放是藉由PI3Kd選擇性抑制劑而部分地抑制(薩圖C，生物化學與生物物理學研究通訊308,2003年(Sadhu C,Biochem Biophys Res Comm 308,2003))。此外，TNF被人類嗜中性白血球介導引發氧化爆裂係取決於PI3Kd的活性(康立福Condliffe AM，血液106，2005年(Condliffe AM,Blood 106,2005))。
與PI3Kd在淋巴細胞活化中的主導作用相反的是，PI3Kg似乎主要地影響被各種介質及趨化素所誘導的不同的免疫細胞的趨化作用(馬丁AL，免疫學期刊180，2008年；托馬斯MS，白血球生物學期刊84，2008年；嘉明SJ，臨床研究期刊2008年；馬修T，免疫學126，2008年(Martin AL,JI 180,2008；Thomas MS,J Leukoc Biol 84,2008；Jarmin SJ,JCI 2008；Matthew T,Immunology 126,2008))，而且也會影響被以如fMLP、IL-8或C5a之類刺激介導的G蛋白耦合受體(GPCR)所誘導的先天的免疫細胞的去顆粒作用及氧化爆裂(康立福AM，血液106，2005年；宥HK，免疫學期刊167，2001年；皮尼奧V，免疫學期刊179，2007年(Condliffe AM,Blood 106,2005；Yum HK,JI 167,2001；Pinho V,JI 179,2007))。
上面提到的研究結果表明，選擇性的PI3Kd或雙PI3Kd/PI3Kg藥物抑制是一個有前景用於治療多種疾病的方法，如呼吸道疾病(哮喘、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)、囊性纖維化(cystic fibrosis)、特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis)、肉狀瘤病(sarcoidosis))、過敏性疾病(過敏性鼻炎(allergic rhinitis))、發炎反應或自體免疫性疾病(類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、肌萎縮 性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、克隆氏病(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)、全身紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosis)、重症肌無力(myastenia gravias)、急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis)、自發性血小板缺乏紫斑症(idiopathic thromocytopenic purpura)、修格連氏症候群(Sjoegren’s syndrome)、自體免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia)、第一型糖尿病(type I diabetes)、牛皮癬(psoriasis)、肢端皮膚炎(acrodermatitis)、皮血管炎(angiodermatitis)、異位性皮膚炎(atopic dermatitis)、接觸性皮膚炎(contact dermatitis)、濕疹(eczema)、痤瘡(acne)、慢性蕁麻疹(chronic urticaria)、包含但不限於大水疱型類天孢瘡樣病(bullous pemphigoid)的疱病(blistering diseases)、硬皮病(scleroderma)、皮肌炎(dermatomyositis)等)，心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能失調；神經失調及疼痛(如類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)或骨關節炎(osteoarthritis)、腰痛、一般發炎性疼痛、發炎的神經性疼痛(inflammatory neuropathic pain)、三叉神經痛(trigeminal neuralgia)或中樞性疼痛(central pain)有關的疼痛)，以及在骨髓及器官移植排斥反應(bone marrow and organ transplant rejection)；骨髓發育不良症候群(myelo-dysplastic syndrome)；骨髓增生性疾病(myeloproliferative disorders(MPDs))；癌症及血液系統惡性腫瘤(hematologic malignancies)、白血病(leukemia)、淋巴瘤(lymphomas)及實體腫瘤(solid tumors)(如胰腺癌(pancreatic cancer)、膀胱癌(bladder cancer)、大腸直腸癌(colorectal cancer)、乳癌(breast cancer)、前列腺癌(prostate cancer)、腎癌(renal cancer)、肝癌(hepatocellular cancer)、肺癌(lung cancer)、卵巢癌(ovarian cancer)、宮頸癌(cervical cancer)、胃癌(gastric cancer)、食道癌(esophageal cancer)、頭頸部癌(head and neck cancer)、非小細胞肺癌及小細胞肺癌(non-small cell lung cancer and small-cell lung cancer)、黑色素瘤(melanoma)、神經內分泌癌(neuroendocrine cancers)、中樞神經系統癌(central nervious system cancers)、腦腫瘤(brain tumors)、骨癌(bone cancer)、軟組織肉瘤(soft tissue sarcoma)、慢性淋巴球性白血病(chronic lymphocytic leukemia)、B細胞急性淋巴性白血病(B-cell acute lymphoblastic leukemia)、T細胞急性淋巴性白血病(T-cell acute lymphoblastic leukaemia)、非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkins lymphoma)、B細胞淋巴瘤(B-cell lymphoma)、急性骨髓性白血病(acute myeloid leukaemia)、皮膚T細胞淋巴瘤(cutaneous T cell lymphoma)、包含但不限於基底細胞癌(basal cell carcinoma(BCC))、鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma(SCC))或光化性角化症(actinic keratosis(AK))的癌前及惡性皮膚疾病(premalignant and malignant skin conditions)。
有大量的實驗證據支持這一觀點。在囓齒動物的過敏性肺發炎的模型中，PI3Kd的遺傳或藥理學不活化或雙重PI3Kd/g雙重抑制降低了細胞流入(cell influx)、黏液的產生、細胞激素的產生及氣道過度反應(納許等人2007年，歐洲免疫學期刊37：416；林等人2006年，美國實驗生物學學會聯盟J20：455 &林KS等人，2006年，過敏與臨床免疫學期刊118：403；道凱斯J，藥理及實驗療法期刊2009；328：758；帕SJ，歐洲呼吸道期刊2010(Nashed et a.2007,Eur J Immunol 37：416；Lee et al.2006,FASEB J 20：455 & Lee KS et al.2006,J Allergy Clin Immunol 118：403；Doukas J,JPET 2009；328：758；Par SJ,ERJ 2010))。此外，誘導出肺嗜中性白血球滲透的LPS是被PI3Kd抑制作用所限制(普瑞KD，血液2004；103：3448)，而對應於LPS或接觸煙草煙霧的發炎反應是被一個雙PI3Kd/g抑制劑所抑制(道凱斯J，藥理及實驗療法期刊2009；328：758(Doukas J,JPET 2009；328：758))。此外，PI3Kd似乎參與了與氧化壓力(oxidative stress) 及慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)有關的皮質類固醇治療反應性的減少。這個概念是基於研究結果，即鑒於野生型或PI3Kg缺陷小老鼠對皮質類固醇治療產生抗藥性，煙草煙霧所誘發的發炎維持著對亞丁皮質醇(budesonide)治療的反應(馬維gJA，呼吸與重症照護期刊179：542-548，2009年(Marwick JA,JRCCM 179：542-548,2009))。由PI3Kd選擇性抑制劑也得到類似的結果(透Y，美國呼吸與重症照護醫療期刊182：897-904，2010(To Y,AJRCCM 182：897-904,2010))。另外，藉由氧化壓力的皮質類固醇抗性的體外誘導，是被PI3Kd抑制作用防止(透Y，美國呼吸與重症照護醫療期刊2010(To Y,AJRCCM 2010))。在慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者中，肺巨噬細胞顯示出強化的PI3Kd表現及其下游的作用器蛋白激酶B(Akt)的磷酸化，以及非選擇性的PI3K或PI3Kd選擇性的抑制作用，其修復了慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者中的周邊血液單核細胞(PBMC)裡的地塞米松(dexamethasone)的受損的抑制效果(透Y，美國呼吸與重症照護醫療期刊182：897-904，2010年；馬維gJA，過敏及臨床免疫學期刊125：1146-53，2010年(To Y,AJRCCM 182：897-904,2010；Marwick JA,JACI 125：1146-53,2010))。
此外，在接觸性過敏反應的模式中，PI3Kd抑制作用是有效的(素德DR，血液2010年1月(Soond DR,Blood Jan 2010))。在實驗性自體免疫性腦脊髓炎模式中，PI3Kd的不足或PI3Kd的藥理學抑制作用減弱T細胞活化及功能，並減少了在中樞神經系統(CNS)中的T細胞數，這表明在多發性硬化症及其它Th17介導的自體免疫性疾病中，PI3Kd抑制劑的治療益處(海洛g-雅各布S，自體免疫期刊2010年(Haylock-Jacobs S,J.Autoimmun 2010))。與此符 合來說，遺傳缺陷或PI3Kd的藥理學抑制作用減弱了老鼠模式的發炎性關節炎中關節的損傷(瑞迪斯TM，歐洲免疫學期刊38，2008年(Randis TM,Eur J Immunol 38,2008))。
關於代謝疾病，PI3Kd的過度表現似乎有助於過度的血管收縮，而PI3Kd抑制作用使在第一型糖尿病的老鼠模式中的血管收縮反應正常化，表明PI3Kd的阻斷具有治療糖尿病患者的血管功能障礙的治療潛力(皮尼奧JF，英國藥理學期刊161，2010年(Pinho JF,Br.J.Pharmacol 161,2010))。
也有大量的實驗證據支持的是，PI3Kd的遺傳或藥理學不活化或雙重PI3Kd/g雙重抑制在癌症的治療是有效的，癌症包含但不限於白血病(leukemias)，例如慢性淋巴球性白血病(chronic lymphocytic leukemia)、B細胞急性淋巴性白血病(B-cell acute lymphoblastic leukemia)、T細胞急性淋巴性白血病(T-cell acute lymphoblastic leukaemia)、非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkins lymphoma)、B細胞淋巴瘤(B-cell lymphoma)、急性骨髓白血病(acute myeloid leukaemia)、骨髓發育不良症候群(myelo-dysplastic syndrome)或骨髓增生性疾病(myelo-proliferative diseases)。在此態樣中，選擇性PI3Kd抑制劑CAL-101顯示活體外對不同腫瘤細胞之抗增生性質及在PI3Kd活性調控異常之癌症(諸如慢性淋巴球性白血病)患者中之功效(赫曼SE，血液116：2078-88，2010年；拉努堤BJ，血液2010年10月(Hermann SE,Blood 116：2078-88,2010；Lannutti BJ,Blood Oct.2010))。
標靶PI3K路徑或PI3激酶的調節，特別是PI3Kd或PI3Kd/g，預期在治療上適用於治療或預防疾病的症狀包含：呼吸道疾病(哮喘、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)、 囊性纖維化(cystic fibrosis)、特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis)、肉狀瘤病(sarcoidosis))，過敏性疾病(過敏性鼻炎(allergic rhinitis))，發炎反應或自體免疫介導疾病(類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、肌萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、克隆氏病(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)、全身紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosis)、重症肌無力(myastenia gravias)、急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis)、自發性血小板缺乏紫斑症(idiopathic thromocytopenic purpura)、修格連氏症候群(Sjoegren’s syndrome)、自體免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia)、第一型糖尿病(type I diabetes)、牛皮癬(psoriasis)、肢端皮膚炎(acrodermatitis)、皮血管炎(angiodermatitis)、異位性皮膚炎(atopic dermatitis)、接觸性皮膚炎(contact dermatitis)、濕疹(eczema)、痤瘡(acne)、慢性蕁麻疹(chronic urticaria)、硬皮病(scleroderma)、皮肌炎(dermatomyositis)、包含但不限於大水疱型類天孢瘡樣病(bullous pemphigoid)的疱病(blistering diseases)等)，心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能失調；神經失調及疼痛(如類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)或骨關節炎(osteoarthritis)、腰痛、一般發炎性疼痛、發炎的神經性疼痛(inflammatory neuropathic pain)、三叉神經痛(trigeminal neuralgia)或中樞性疼痛(central pain)有關的疼痛)，以及在骨髓及器官移植排斥反應(bone marrow and organ transplant rejection)；骨髓發育不良症候群(myelo-dysplastic syndrome)；骨髓增生性疾病(myeloproliferative disorders(MPDs))；癌症及血液系統惡性腫瘤(hematologic malignancies)、白血病(leukemia)、淋巴瘤(lymphomas)及實體腫瘤(solid tumors)(如胰腺癌(pancreatic cancer)、膀胱癌(bladder cancer)、大腸直腸癌(colorectal cancer)、乳癌(breast cancer)、前列腺癌 (prostate cancer)、腎癌(renal cancer)、肝癌(hepatocellular cancer)、肺癌(lung cancer)、卵巢癌(ovarian cancer)、宮頸癌(cervical cancer)、胃癌(gastric cancer)、食道癌(esophageal cancer)、頭頸部癌(head and neck cancer)、非小細胞肺癌及小細胞肺癌(non-small cell lung cancer and small-cell lung cancer)、黑色素瘤(melanoma)、神經內分泌癌(neuroendocrine cancers)、中樞神經系統癌(central nervious system cancers)、腦腫瘤(brain tumors)、骨癌(bone cancer)、軟組織肉瘤(soft tissue sarcoma)、慢性淋巴球性白血病(chronic lymphocytic leukemia)、B細胞急性淋巴性白血病(B-cell acute lymphoblastic leukemia)、T細胞急性淋巴性白血病(T-cell acute lymphoblastic leukaemia)、非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkins lymphoma)、B細胞淋巴瘤(B-cell lymphoma)、急性骨髓性白血病(acute myeloid leukaemia)、皮膚T細胞淋巴瘤(cutaneous T cell lymphoma)、包含但不限於基底細胞癌(basal cell carcinoma(BCC))、鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma(SCC))或光化性角化症(actinic keratosis(AK))的癌前及惡性皮膚疾病(premalignant and malignant skin conditions)。
有鑒於眾多症狀預期會受益於涉及調節PI3K路徑或調節PI3激酶之治療，其立即顯而易見的是，調節PI3K路徑之新穎化合物及所述化合物之用途應對廣泛的各種病患提供大量的治療效益。
本文提供用於治療標靶PI3K路徑或抑制PI3激酶可在治療上有用之症狀的新穎吡咯並三嗪酮衍生物。
本發明中所述之化合物為強力PI3K抑制劑，特別是PI3Kd或雙 PK3Kd/g抑制劑。此性質使其適用於治療或預防病理學的症狀或疾病，諸如呼吸道疾病(哮喘、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)、囊性纖維化(cystic fibrosis)、特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis)、肉狀瘤病(sarcoidosis))、過敏性疾病(過敏性鼻炎(allergic rhinitis))、發炎反應或自體免疫性疾病(類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、肌萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、克隆氏病(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)、全身紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosis)、重症肌無力(myastenia gravias)、急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis)、自發性血小板缺乏紫斑症(idiopathic thromocytopenic purpura)、修格連氏症候群(Sjoegren’s syndrome)、自體免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia)、第一型糖尿病(type I diabetes)、牛皮癬(psoriasis)、肢端皮膚炎(acrodermatitis)、皮血管炎(angiodermatitis)、異位性皮膚炎(atopic dermatitis)、接觸性皮膚炎(contact dermatitis)、濕疹(eczema)、痤瘡(acne)、慢性蕁麻疹(chronic urticaria)、硬皮病(scleroderma)、皮膚血管炎(cutaneous vasculitis)、皮膚紅斑性狼瘡(cutaneous lupus erythematosus)、皮肌炎(dermatomyositis)、包含但不限於尋常型天疱瘡(pemphigus vulgaris)、大水疱型類天孢瘡樣病(bullous pemphigoid)及表皮鬆解(epidermolysis bullosa)的疱病(blistering diseases))、心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能失調；神經失調及疼痛(如類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)或骨關節炎(osteoarthritis)、腰痛、一般發炎性疼痛、發炎的神經性疼痛(inflammatory neuropathic pain)、三叉神經痛(trigeminal neuralgia)或中樞性疼痛(central pain)有關的疼痛)，以及在骨髓及器官移植排斥反應(bone marrow and organ transplant rejection)；骨髓發育不良症候群 (myelo-dysplastic syndrome)；骨髓增生性疾病(myeloproliferative disorders)(例如真性紅血球增多症(Polycythemia vera)、原發性血小板增多症(Essential thrombocythemia)或骨髓纖維化(mielofibrosis))；癌症及血液系統惡性腫瘤(hematologic malignancies)、白血病(leukemia)、淋巴瘤(lymphomas)及實體腫瘤(solid tumors)(如胰腺癌(pancreatic cancer)、膀胱癌(bladder cancer)、大腸直腸癌(colorectal cancer)、乳癌(breast cancer)、前列腺癌(prostate cancer)、腎癌(renal cancer)、肝癌(hepatocellular cancer)、肺癌(lung cancer)、卵巢癌(ovarian cancer)、宮頸癌(cervical cancer)、胃癌(gastric cancer)、食道癌(esophageal cancer)、頭頸部癌(head and neck cancer)、非小細胞肺癌及小細胞肺癌(non-small cell lung cancer and small-cell lung cancer)、黑色素瘤(melanoma)、神經內分泌癌(neuroendocrine cancers)、中樞神經系統癌(central nervious system cancers)、腦腫瘤(brain tumors)、骨癌(bone cancer)、軟組織肉瘤(soft tissue sarcoma)、慢性淋巴球性白血病(chronic lymphocytic leukemia)、B細胞急性淋巴性白血病(B-cell acute lymphoblastic leukemia)、T細胞急性淋巴性白血病(T-cell acute lymphoblastic leukaemia)、非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkins lymphoma)、B細胞淋巴瘤(B-cell lymphoma)、急性骨髓性白血病(acute myeloid leukaemia)、皮膚T細胞淋巴瘤(cutaneous T cell lymphoma)、包含但不限於基底細胞癌(basal cell carcinoma(BCC))、鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma(SCC))或光化性角化症(actinic keratosis(AK))的癌前及惡性皮膚疾病(premalignant and malignant skin conditions)。
本發明中所述之化合物特別適用於治療或預防病理學症狀或疾病，諸如腫瘤性疾病(例如白血病(leukemia)、淋巴瘤(lymphomas)及實體腫瘤(solid tumors))；移植排斥反應；骨髓移植應用(例如移植物抗宿主疾病 (graft-versus-host disease))；自體免疫疾病(例如類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、肌萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、克隆氏病(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)、全身紅斑性狼瘡(systemic lupus eryrhematosis)、自體免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia)、第一型糖尿病(type I diabetes)、皮膚血管炎(cutaneous vasculitis)、皮膚紅斑性狼瘡(cutaneous lupus erythematosus)、皮肌炎(dermatomyositis)、以及包含但不限於尋常型天疱瘡(pemphigus vulgaris)、大水疱型類天孢瘡樣病(bullous pemphigoid)及表皮鬆解(epidermolysis bullosa)的疱病(blistering diseases))；呼吸道發炎疾病(例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease)、囊性纖維化(cystic fibrosis)、特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis)、肉狀瘤病(sarcoidosis))；皮膚發炎疾病(例如異位性皮膚炎(atopic dermatitis)、接觸性皮膚炎(contact dermatitis)、濕疹(eczema)或牛皮癬(psoriasis))；癌前及惡性皮膚疾病(premalignant and malignant skin conditions)(例如基底細胞癌(basal cell carcinoma,BCC)、鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma,SCC)或光化性角化症(actinic keratosis,AK))；神經失調及疼痛(如類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)或骨關節炎(osteoarthritis)、腰痛、一般發炎性疼痛、發炎的神經性疼痛(inflammatory neuropathic pain)、三叉神經痛(trigeminal neuralgia)或中樞性疼痛(central pain)有關的疼痛)。
本發明中所述之化合物特別適用於治療或預防選自以下之病理學症狀或疾病：白血病(leukemia)、淋巴瘤(lymphomas)及實體腫瘤(solid tumors)、類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、肌萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、克隆氏病(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)、全身紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosis)、自體免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia)、第一型糖尿病(type I diabetes)、皮膚血管炎(cutaneous vasculitis)、皮膚紅斑性狼瘡(cutaneous lupus erythematosus)、皮肌炎(dermatomyositis)、包含但不限於尋常型天疱瘡(pemphigus vulgaris)、大水疱型類天孢瘡樣病(bullous pemphigoid)及表皮鬆解(epidermolysis bullosa)的疱病(blistering diseases)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease)、囊性纖維化(cystic fibrosis)、特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis)、肉狀瘤病(sarcoidosis)、過敏性鼻炎(allergic rhinitis)、異位性皮膚炎(atopic dermatitis)、接觸性皮膚炎(contact dermatitis)、濕疹(eczema)、牛皮癬(psoriasis)、基底細胞癌(basal cell carcinoma)、鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma)及光化性角化症(actinic keratosis)。
現已發現某些吡咯並三嗪酮(pyrrolotriazinone)衍生物為新穎且強力PI3K抑制劑，並因此可用於治療或預防所述疾病。
因此本發明係有關於一種化學式(I)的化合物，或其醫藥上可接受鹽類、或氮-氧化物、或以同位素標記的衍生物：
其中：n代表0、1、2或3； Ra及Rb分別獨立地代表氫原子、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R1代表C3-C10環烷基、C3-C10環烯基、苯基、包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜芳基、或包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子5員至7員的雜環基，其中環烷基、環烯基、芳 基、雜芳基及雜環基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基中的一或多個取代基所取代；R2及R3分別獨立地代表氫原子、鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、C1-C4烷氧基、-NH2基、-N(CH3)H基或-N(CH3)2基；R7及R8分別獨立地代表氫原子、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；以及a)R4代表氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳 基)、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，其中烷基係為未經取代的，或經選自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C4環烷基、C(O)-(CH2)0-3-R8基或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基中的一或多個取代基所取代；其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R6代表氫原子、鹵原子、羥基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、直鏈或支鏈的C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)0-3NR7R8基、-(CH2)1-3-O(C1-C4烷基)、-(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4烷基)、-(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基、-(CH2)0-3-C(O)OH基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜環基)、C2-C4炔基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，其中烷基係為未經取代的，或經選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基中的一或多個取代基所取代；其中苯基、雜芳基、雜環基及炔基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基；R5代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)的部分：
其中：R9、R11、R13、R14及R15分別獨立地代表氫原子、-(CH2)0-3CN基、-(CH2)0-3NR'R"基、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；其中R'及R"分別獨立地代表氫原子、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4羥烷基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R10及R12分別獨立地代表苯基或包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的雜芳基；其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的雜芳基、包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的雜環基、-(CH2)1-3CN基、-(CH2)0-3-OR'基、-C(O)基、-(CH2)0-3NR'R"基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-(CH2)0-3-C(O)OH基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R'基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"基、-(CH2)0-3NR'-S(O)2R"基或-(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR'R"基中的一或多個取代基所取代；其中R'及R"係分別獨立地代表氫原子、羥基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羥烷基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基或苯基，而苯基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、C1-C4羥烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C3-C4環烷基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基中的一或多個取代基所取代； L代表一直接的鍵結或選自-O-、-S-、-(CH2)0-3NR'-基、-C(O)-NR'-基、-(CH2)0-3NR'-C(O)-基、-C(O)-O-基、-O-C(O)-基或-(CH2)1-4基中的一鏈結基；其中R'代表氫或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；Y代表-NR'-基；其中R'代表氫或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；或者b)R4代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)，其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R6代表氫原子；鹵原子；羥基；氰基；C1-C4烷氧基；C1-C4鹵烷基；直鏈或支鏈的C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；-(CH2)0-3NR7R8基；-(CH2)1-3-O(C1-C4烷基)；-(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4烷基)；-(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4烷基)；-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基；-(CH2)0-3-C(O)OH基；-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)；-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14 員的單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜環基)；C2-C4炔基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，而烷基係為未經取代的，或經選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基中的一或多個取代基所取代；其中苯基、雜芳基及雜環基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分：
其中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L及Y係為如上所定義；或者c)R4代表氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，其中烷基係為未經取代的，或經選自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C4環烷基、C(O)-(CH2)0-3-R8基或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基中的一或多個取代基所取代；其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R6代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-(苯基)；-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜環基)或C2-C4炔基；其中苯基、雜芳基及雜環基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分：
其中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L及Y係為如上所定義。
本發明進一步提供適用於製備所述化合物之本文所敘述之合成方法及中間物。
本發明亦有關於如本文所述的藉由治療人或動物體的治療用途之本發明的化合物。
本發明亦提供一種包含本發明化合物及藥學上可接受之稀釋劑或載體之醫藥組合物。
本發明亦有關於如本文所述的本發明化合物，係使用於治療易於藉由抑制磷脂肌醇3-激酶(PI3K)而改善病理學症狀或疾病，特別是其中所述的病理學症狀或疾病係選自呼吸道疾病(respiratory diseases)、過敏性疾病(allergic diseases)、發炎反應或自體免疫介導疾病(inflammatory or autoimmune-mediated diseases)、功能失調及神經失調(function disorders and neurological disorders)、心血管疾病(cardiovascular diseases)、病毒感染(viral infection)、代謝/內分泌功能 失調(metabolism/endocrine function disorders)、神經失調及疼痛(neurological disorders and pain)、骨髓及器官移植排斥反應(bone marrow and organ transplant rejection)、骨髓發育不良症候群(myelo-dysplastic syndrome)、骨髓增生性疾病(myeloproliferative disorders(MPDs))、癌症及血液系統惡性腫瘤(cancer and hematologic malignancies)、白血病(leukemia)、淋巴瘤(lymphomas)及實體腫瘤(solid tumors)；尤其特別是其中所述的病理學症狀或疾病係選自白血病(leukemia)、淋巴瘤(lymphomas)及實體腫瘤(solid tumors)、類風濕性關節炎(rheumatoid artritis,RA)、多發性硬化症(multiple sclerosis,MS)、肌萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、克隆氏病(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)、全身紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosis)、自體免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia)、第一型糖尿病(type I diabetes)、皮膚血管炎(cutaneous vasculitis)、皮膚紅斑性狼瘡(cutaneous lupus erythematosus)、皮肌炎(dermatomyositis)、包含但不限於尋常型天疱瘡(pemphigus vulgaris)、大水疱型類天孢瘡樣病(bullous pemphigoid)及表皮鬆解(epidermolysis bullosa)的疱病(blistering diseases)、哮喘(asthma)、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)、囊性纖維化(cystic fibrosis,CF)、特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis)、肉狀瘤病(sarcoidosis)、異位性皮膚炎(atopic dermatitis)、過敏性鼻炎(allergic rhinitis)、接觸性皮膚炎(contact dermatitis)、濕疹(eczema)、牛皮癬(psoriasis)、基底細胞癌(basal cell carcinoma,BCC)、鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma,SCC)及光化性角化症(actinic keratosis,AK)。
本發明亦有關於使用如本文所述的本發明化合物，以製造用於治療易於藉由抑制磷脂肌醇3-激酶(PI3K)而改善病理學症 狀或疾病的藥劑，特別是其中所述病理學症狀或疾病係為如上所定義。
本發明亦提供一種治療易於藉由抑制磷脂肌醇3-激酶(PI3Ks)而改善之病理學症狀或疾病之方法，特別是其中所述病理學症狀或疾病係為如上所定義。
本發明亦提供一種組合產品，其包含(i)如本文所述的本發明化合物；以及(ii)一種或多種額外的活性物質，其係為已知有用於以下疾病的治療：呼吸道疾病(respiratory diseases)、過敏性疾病(allergic diseases)、發炎反應或自體免疫介導疾病(inflammatory or autoimmune-mediated diseases)、功能失調及神經失調(function disorders and neurological disorders)、心血管疾病(cardiovascular diseases)、病毒感染(viral infection)、代謝/內分泌功能失調(metabolism/endocrine function disorders)、神經失調及疼痛(neurological disorders and pain)、骨髓及器官移植排斥反應(bone marrow and organ transplant rejection)、骨髓發育不良症候群(myelo-dysplastic syndrome)、骨髓增生性疾病(myeloproliferative disorders,MPDs)、癌症及血液系統惡性腫瘤(cancer and hematologic malignancies)、白血病(leukemia)、淋巴瘤(lymphomas)及實體腫瘤(solid tumors)；更特別的是其中所述的病理學症狀或疾病係選自白血病(leukemia)、淋巴瘤(lymphomas)及實體腫瘤(solid tumors)、類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis,RA)、多發性硬化症(multiple sclerosis,MS)、肌萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、克隆氏病(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)、全身紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosis)、自體免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia)、第一型糖尿病(type I diabetes)、皮膚血管炎(cutaneous vasculitis)、皮膚紅斑性狼瘡(cutaneous lupus erythematosus)、皮肌炎(dermatomyositis)、包含但不限於尋常型天疱瘡(pemphigus vulgaris)、大水疱型類天孢瘡樣病(bullous pemphigoid)及表皮鬆解(epidermolysis bullosa)的疱病(blistering diseases)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)、囊性纖維化(cystic fibrosis,CF)、特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis)、肉狀瘤病(sarcoidosis)、異位性皮膚炎(atopic dermatitis)、過敏性鼻炎(allergic rhinitis)、接觸性皮膚炎(contact dermatitis)、濕疹(eczema)、牛皮癬(psoriasis)、基底細胞癌(basal cell carcinoma,BCC)、鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma,SCC)及光化性角化症(actinic keratosis,AK)。
如本文所用，術語C1-C6烷基包含具有1至6個碳原子，較佳地1至4個碳原子之直鏈或支鏈的基團。實例包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、異戊基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、正己基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基及異己基。
當提到烷基基團可被任選地取代，是指包含如上所定義的直鏈或支鏈的烷基基團，其可為未經取代的，或在任何位置被一個或多個取代基所取代，例如被1個、2個或3個取代基所取代。當存在兩個或更多個取代基時，各取代基可相同或不同。
如本文所用，術語C1-C4鹵烷基係為烷基，例如C1-C4或C1-C2烷基，其鍵結至一個或多個，較佳地1個、2個或3個鹵原子。較佳地，所述的鹵烷基係選自-CCl3、-CHF2及-CF3。
如本文所用，術語C1-C4羥烷基包含具有1個至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基基團，其中任何一個可被一個或多個，較佳地1個或2個，更佳地1個羥基基團所取代。這類基團的實例包含羥甲基、羥乙基、羥丙基及羥丁基。
如本文所用，術語C1-C4烷氧基(或烷基氧基)包含直鏈或支鏈的含氧基團，其各自具有1個至4個碳原子的烷基部分。
如本文所用，術語C3-C10環烷基包含具有3個至10個碳原子，較佳地3個至7個碳原子的飽和單環或多環碳環基。一個任選地經取代的C3-C10環烷基通常為未經取代的，或被1個、2個或3個可相同或不同的取代基所取代。當C3-C10環烷基具有2個或2個以上取代基時，取代基可相同或不同。通常在C3-C10環烷基上的取代基係自身未經取代。多環環烷基含有兩個或兩個以上融合的環烷基，較佳地兩個環烷基。通常多環環烷基係選自十氫萘基(decahydronaphthyl)(十氫化萘基(decalyl))、雙環[2.2.2]辛基、金剛烷基(adamantly)、樟腦基(camphyl)或冰片基(bornyl)。
單環環烷基之實例包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基及環癸基。
如本文所用，術語C3-C10環烯基包含具有3個至10個碳原子，較佳地3個至7個碳原子的部分不飽和碳環基。C3-C10環烯基通常係為未經取代的，或被1個、2個或3個可相同或不同的取代基所取代。當C3-C10環烯基具有2個或2個以上取代基時，取代基可相同或不同。通常在環烷基上的取代基係自身未經取代。
實例包含環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、環壬烯基及環癸烯基。
如本文所用，術語C6-C14芳基通常包含C6-C14，更佳地C6-C10單環或雙環芳基，諸如苯基、萘基(naphthyl)、蒽基(anthranyl)及菲基(phenanthryl)。苯基係為較佳。一個所述任選地經取代的C6-C14芳基通常為未經取代的，或被1個、2個或3個可相同或不同的取代基所取代。當C6-C14芳基具有2個或2個以上取代基時，取代基可相同或不同。除非另有規定，通常在C6-C14芳基上的取代基係自身未經取代。
如本文所用，術語5員至14員的雜芳基通常包含一個5員至14員的環系統，較佳地5員至10員的環系統，更佳地5員至6員的環系統，其包含至少一個雜芳環以及含有至少一個選自氧、硫及氮的雜原子。一個5員至14員的雜芳基可為其中至少一個環含有雜原子之單環或融合的兩個環。
一個所述任選地經取代的5員至14員雜芳基通常為未經取代的，或被1個、2個或3個可相同或不同的取代基所取代。當5員至14員雜芳基具有2個或2個以上取代基時，取代基可相同或不同。除非另有規定，通常在5員至14員雜芳基上的取代基係自身未經取代。
實例包含吡啶基(pyridyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、噠嗪基(pyridazinyl)、呋喃基(furyl)、苯並呋喃基(benzofuranyl)、噁二唑基(oxadiazolyl)、噁唑基(oxazolyl)、異噁唑基(isoxazolyl)、苯並噁唑基(benzoxazolyl)、咪唑基(imidazolyl)、苯並咪唑基(benzimidazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)、噻吩基(thienyl)、吡咯基(pyrrolyl)、苯並噻唑基(benzothiazolyl)、吲哚基(indolyl)、吲唑基(indazolyl)、嘌呤基(purinyl)、喹啉基(quinolyl)、異喹啉基(isoquinolyl)、酞 嗪基(phthalazinyl)、萘啶基(naphthyridinyl)、喹喏啉基(quinoxalinyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹嗪基(quinolizinyl)、噌啉基(cinnolinyl)、三唑基(triazolyl)、吲哚嗪基(indolizinyl)、吲哚啉基(indolinyl)、異吲哚啉基(isoindolinyl)、異吲哚基(isoindolyl)、咪唑啶基(imidazolidinyl)、喋啶基(pteridinyl)、噻嗯基(thianthrenyl)、吡唑基(pyrazolyl)、2H-吡唑並[3,4-d]嘧啶基(2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl)、1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶基(1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl)、噻吩並[2,3-d]嘧啶基(thieno[2,3-d]pyrimidinyl)及各種吡咯並吡啶基(pyrrolopyridyl)。
如本文所用，術語5員至14員的雜環基通常包含一個非芳族飽和或不飽和的C5-C14碳環系統，較佳地C5-C10碳環系統，更佳地C5-C6碳環系統，其中一或多個，例如1、2、3或4個碳原子，較佳地1個或2個碳原子係經選自氮、氧及硫的雜原子所置換。雜環基可為其中至少一個環含有雜原子之單環或融合之兩個環。當5員至14員的雜環基具有2個或2個以上取代基時，取代基可相同或不同。
一個所述任選地經取代的5員至14員的雜環基通常為未經取代的，或被1個、2個或3個可相同或不同的取代基所取代。一般來說，在5員至14員雜環基上的取代基係自身未經取代。
5員至14員的雜環基的實例包含哌啶基(piperidyl)、吡咯啶基(pyrrolidyl)、吡咯啉基(pyrrolinyl)、哌嗪基(piperazinyl)、嗎啉基(morpholinyl)、硫代嗎啉基(thiomorpholinyl)、吡咯基(pyrrolyl)、吡唑啉基(pyrazolinyl)、吡唑啶基(pirazolidinyl)、奎寧環基(quinuclidinyl)、三唑基(triazolyl)、吡唑基(pyrazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、咪唑啶基(imidazolidinyl)、咪唑基(imidazolyl)、環氧乙烷基(oxiranyl)、環硫乙烷基(thiaranyl)、氮丙啶基(aziridinyl)、氧雜環丁烷基(oxetanyl)、硫雜環丁烷基(thiatanyl)、氮雜環丁烷基(azetidinyl)、4,5-二氫-噁唑基(4,5-dihydro-oxazolyl)、2-苯並呋喃-1(3H)- 酮(2-benzofuran-1(3H)-one)、1,3-二氧雜環戊烯-2-酮(1,3-dioxol-2-one)、四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)、3-氮雜-四氫呋喃基(3-aza-tetrahydrofuranyl)、四氫噻吩基(tetrahydrothiophenyl)、四氫哌喃基(tetrahydropyranyl)、四氫硫代哌喃基(tetrahydrothiopyranyl)、1,4-氮硫雜環己烷基(1,4-azathianyl)、氧雜環庚烷基(oxepanyl)、硫雜環庚烷基(thiephanyl)、氮雜環庚烷基(azepanyl)、1,4-二氧雜環庚烷基(1,4-dioxepnayl)、1,4-氧硫雜環庚烷基(1,4-oxathiepanyl)、1,4-氧氮雜環庚烷基(1,4-oxaazepanyl)、1,4-二硫雜環庚烷基(1,4-dithiepanyl)、1,4-硫氮雜環庚烷基(1,4-thiezepanyl)、1,4-二氮雜環庚烷基(1,4-diazepanyl)、托烷基(tropanyl)、(1S,5R)-3-氮雜-雙環[3.1.0]己基((1S,5R)-3-aza-bicyclo[3.1.0]hexyl)、3,4-二氫-2H-哌喃基(3,4-dihydro-2H-pyranyl)、5,6-二氫-2H-哌喃基(5,6-dihydro-2H-pyranyl)、2H-哌喃基(2H-pyranyl)、2,3-氫苯並呋喃基(2,3-hydrobenzofuranyl)、1,2,3,4-四氫吡啶基(1,2,3,4-tetrahydropyridinyl)、1,2,5,6-四氫吡啶基(1,2,5,6-tetrahydropyridinyl)、異吲哚啉基(isoindolinyl)及吲哚啉基(indolinyl)。
當5員至14員的雜環基具有2個或2個以上的取代基時，取代基可相同或不同。
如本文所用，雙環含氮的雜芳基係為C8-C10員環系統，其中兩個環已融合，且其中至少在一個環中的其中一個碳原子被氮所置換，並任選地其中形成基團之任何環之1、2、3或4個，較佳地1、2或3個其他碳原子被氮所置換。
實例包含吲哚基(indolyl)、苯並咪唑基(benzimidazolyl)、吲唑基(indazolyl)、苯並三唑基(benzotriazolyl)、吡咯並[2,3-b]吡啶基(pyrrolo[2,3-b]pyridinyl)、吡咯並[2,3-c]吡啶基(pyrrolo[2,3-c]pyridinyl)、吡咯並[3,2-c]吡啶基(pyrrolo[3,2-c]pyridinyl)、吡咯並[3,2-b]吡啶基(pyrrolo[3,2-b]pyridinyl)、咪唑並[4,5-b]吡啶基(imidazo[4,5-b]pyridinyl)、咪 唑並[4,5-c]吡啶基(imidazo[4,5-c]pyridinyl)、吡唑並[4,3-d]吡啶基(pyrazolo[4,3-d]pyridinyl)、吡唑並[4,3-d]吡啶基(pyrazolo[4,3-d]pyridinyl)、吡唑並[3,4-c]吡啶基(pyrazolo[3,4-c]pyridinyl)、吡唑並[3,4-b]吡啶基(pyrazolo[3,4-b]pyridinyl)、異吲哚啉基(isoindolinyl)、吲唑基(indazolyl)、嘌呤基(purinyl)、吲哚啉基(indolinyl)、咪唑並[1,2-a]吡啶基(imidazo[1,2-a]pyridinyl)、咪唑並[1,5-a]吡啶基(imidazo[1,5-a]pyridinyl)、吡唑並[1,5-a]吡啶基(pyrazolo[1,5-a]pyridinyl)、吡咯並[1,2-b]噠嗪基(pyrrolo[1,2-b]pyridazinyl)、咪唑並[1,2-c]嘧啶基(imidazo[1,2-c]pyrimidinyl)、喹啉基(quinolyl)、異喹啉基(isoquinolyl)、噌啉基(cinnolinyl)、氮雜喹唑啉基(azaquinazolinyl)、喹喏啉基(quinoxalinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、萘啶基(naphthyridinyl)、吡啶並[3,2-d]嘧啶基(pyrido[3,2-d]pyrimidinyl)、吡啶並[4,3-d]嘧啶基(pyrido[4,3-d]pyrimidinyl)、吡啶並[3,4-d]嘧啶基(pyrido[3,4-d]pyrimidinyl)、吡啶並[2,3-d]嘧啶基(pyrido[2,3-d]pyrimidinyl)、吡唑並[1,5-a]嘧啶基(pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl)、吡啶並[2,3-b]吡嗪基(pyrido[2,3-b]pyrazinyl)、吡啶並[3,4-b]吡嗪基(pyrido[3,4-b]pyrazinyl)、嘧啶並[5,4-d]嘧啶基(pyrimido[5,4-d]pyrimidinyl)、吡嗪並[2,3-b]吡嗪基(pyrazino[2,3-b]pyrazinyl)及嘧啶並[4,5-d]嘧啶基(pyrimido[4,5-d]pyrimidinyl)。
如本文所用，存在於本發明的一般性結構中的一些原子、基團、部分、鏈及環係「任選地取代的(optionally substituted)。這意謂著所述原子、基團、部分、鏈及環可為未經取代的，或是在任何位置被一個或多個，例如1、2、3或4個取代基所取代，藉此鍵結於未經取代的原子、基團、部分、鏈及環的氫原子係被化學上可接受的原子、基團、部分、鏈及環所置換。當存在兩個或兩個以上取代基時，各取代基可相同或不同。取代基通常係自身未經取代。
如本文所用，術語鹵素原子包含氯、氟、溴及碘原子。鹵素原子通常為氟、氯或溴原子，最佳地為氯或氟。當術語鹵基(halo)用作字首時，具有相同含義。
也包含在本發明範圍內的是化學式(I)的化合物的同分異構物(isomers)、同素異形體(polymorphs)、醫藥上可接受鹽類、氮-氧化物、同位素(isotopes)、溶劑化合物(solvates)及前驅藥。整份說明書中任何提及化學式(I)的化合物，係包含提及的這種化學式(I)的化合物的任何異構物、同素異形體、醫藥上可接受鹽類、氮-氧化物、同位素、溶劑化合物或前驅藥。
異構物(isomers)
含有一個或多個對掌中心的化合物可使用成為對掌異構(enantiomerically)或非對掌異構(diastereoisomerically)純質的形式、外消旋(racemic)混合物形式以及富含一種或多種立體異構體(stereoisomer)混合物的形式。如所述以及所主張的化學式(I)的化合物，不但包含個別的對掌異構物、非對掌異構物及富含立體異構物的混合物，還包含化合物的外消旋形式。
用以將個別的對掌異構物製備/分離的習知技術包含由適合的光學純前驅物進行對掌性合成，或使用例如對掌性高壓液相層析(chiral high pressure liquid chromatography,HPLC)離析外消旋體。或者，可使外消旋體(或外消旋前驅物)與適合的光學活性化合物例如醇反應，或在化合物含有酸性或鹼性部位的情況下，與酸或鹼諸如酒石酸或1-苯乙胺反應。所得的非對掌異構混合物可藉由層析及/或分段結晶而分離，以及可藉由所屬技術領域中具有通常知識者所熟知的方式將非對掌異構物的一者或兩者轉化成相對應的純對掌異構物。本發明的掌性化合物(及其掌性前驅物)可在對掌異構含 量豐的形式中使用層析法而得，層析通常是在不對稱樹脂上用由烴組成的移動相的HPLC，而烴通常是含有0至50%，通常是2至20%，的異丙醇以及0至5%烷基胺，通常是0.1%二乙胺的庚烷或己烷。析出液的濃縮會提供含量豐的混合物。立體異構物的聚結物可藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知的習知技術而分離。參見例如由艾能斯特(Ernest L.ElieI)所著之「有機化合物的立體化學(Stereochemistry of Organic Compounds)」(Wiley,New York,1994)。
滯轉異構物(atropisomers)係為由單鍵的受阻旋轉所產生的立體異構物，其中旋轉之空間張力(steric strain)障壁足夠高以允許構形物(conformers)的分離。沖(Oki)(沖，M；立體化學的要旨，1983年1月(Oki,M；Topics in Stereochemistry 1983,1))定義滯轉異構物為在既定溫度下以1000秒以上之半衰期互變的構形物。如所述並主張的本發明之範疇不僅包含個別的滯轉異構物(一種「實質上不含(substantially free)」其相應的對掌異構物的滯轉異構物)及富含立體異構物的混合物，亦即滯轉異構體之混合物，而且也包含化合物的外消旋形式。
滯轉異構物的分離有可能藉由對掌性離析法，諸如選擇性結晶。在一個滯轉-對掌選擇性或滯轉選擇性合成中，一個滯轉異構體係以另一個滯轉異構體的消耗而形成。滯轉選擇性合成可藉由使用對掌助劑，如火把蓮酮(knipholone)的全合成中的科里-巴g什-柴田(Corey-Bakshi-Shibata,CBS)催化劑(由脯胺酸產生之不對稱催化劑)而進行，或當異構化反應對一種滯轉異構物比對另一種滯轉異構物有利時，藉由基於熱力學平衡之方法而進行。
化學式(I)的化合物可顯示互變異構性(tautomerism)及結構的同分異構性(isomerism)的現象。互變異構物存在為溶液中的互變異構組的混合物。以固體形式，通常是一個互變異構物佔主導地位。即使可描述一個互變異構物，本發明仍包含化學式(I)的化 合物的所有互變異構物。
同素異形體(polymorphs)
化學式(I)的化合物可以不同的物理形式存在，亦即非晶形式及結晶形式。
此外，本發明的化合物可具有在一個以上被稱為多態型(polymorphism)特徵的形式中結晶的能力。同素異形體可藉由所屬技術領域中已知的各種物理性質像是X-射線繞射圖型、熔點或溶解度而區分。化學式(I)的化合物的所有物裡形式，包含所有多晶型(polymorphic)形式(同素異形體)或其非晶形形式，係包含在本發明的範疇內。
醫藥上可接受鹽類
如本文所用，術語醫藥上可接受鹽類(pharmaceutically acceptable salt)是指由可接受的向患者，如哺乳動物，投藥的鹼或酸所製備的鹽。這樣的鹽可衍生自醫藥上可接受的無機鹼或有機鹼，以及衍生自醫藥上可接受的無機酸或有機酸。
如本文所用，術語醫藥上可接受鹽類包含含有醫藥上可接受的酸或鹼的鹽類。醫藥上可接受的酸兼含無機酸，例如鹽酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氫溴酸、氫碘酸以及硝酸；以及有機酸，例如檸檬酸(citric)、反丁烯二酸(fumaric)、葡萄糖酸(gluconic)、麩胺酸(glutamic)、乳酸(lactic)、順丁烯二酸(maleic)、蘋果酸(malic)、杏仁酸(mandelic)、黏液酸(mucic)、抗壞血酸(ascorbic)、草酸(oxalic)、泛酸(pantothenic)、丁二酸(succinic)、酒石酸(tartaric)、苯甲酸(benzoic)、乙酸(acetic)、甲烷磺酸(methanesulphonic)、乙烷磺酸(ethanesulphonic)、苯磺酸(benzenesulphonic)、對甲苯磺酸(p-toluenesulphonic acid)、辛那酸(xinafoic)(1-羥基-2-萘甲酸 (1-hydroxy-2-naphthoic acid))、萘二磺酸(napadisilic)(1,5-萘二磺酸(1,5-naphthalenedisulfonic acid))等。特別較佳的是衍生自反丁烯二酸、氫溴酸、鹽酸、乙酸、硫酸、甲烷磺酸、辛那酸及酒石酸之鹽。
衍生自醫藥上可接受的無機鹼之鹽包含鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。特別較佳的是銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽及鈉鹽。
衍生自醫藥上可接受的有機鹼之鹽包含以下各物之鹽：一級胺、二級胺及三級胺，包含烷基胺、芳烷基胺、雜環基胺、環胺、天然產生之胺等，諸如精胺酸(arginine)、甜菜鹼(betaine)、咖啡鹼(caffeine)、膽鹼(choline)、N,N'-二芐基乙二胺(N,N'-dibenzylethylenediamine)、二乙胺(diethylamine)、2-二乙胺基乙醇(2-diethylaminoethanol)、2-二甲胺基乙醇(2-dimethylaminoethanol)、乙醇胺(ethanolamine)、乙二胺(ethylenediamine)、N-乙基嗎啉(N-ethylmorpholine)、N-乙基哌啶(N-ethylpiperidine)、還原葡糖胺(glucamine)、葡糖胺(glucosamine)、組胺酸(histidine)、海卓胺(hydrabamine)、異丙胺(isopropylamine)、離胺酸(lysine)、甲基葡糖胺(methylglucamine)、嗎啉(morpholine)、哌嗪(piperazine)、哌啶(piperidine)、聚胺樹脂(polyamine resins)、普魯卡因(procaine)、嘌呤(purines)、可可鹼(theobromine)、三乙胺(triethylamine)、三甲胺(trimethylamine)、三丙胺(tripropylamine)、緩血酸胺(tromethamine)等。
根據本發明之其他較佳的鹽為四級銨化合物，其中等量陰離子(X-)與N原子之正電荷締合。X-可為各種無機酸之陰離子，諸如氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、磷酸根；或有機酸之陰離子，諸如乙酸根(acetate)、順丁烯二酸根(maleate)、反丁烯二酸根(fumarate)、檸檬酸根(citrate)、草酸根(oxalate)、丁二酸根(succinate)、酒石酸根(tartrate)、蘋果酸根(malate)、杏仁酸根(mandelate)、三氟乙酸根(trifluoroacetate)、甲烷磺酸根 (methanesulphonate)以及對甲苯磺酸根(p-toluenesulphonate)。X-較佳地為選自氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、順丁烯二酸根、草酸根、丁二酸根或三氟乙酸根之陰離子。X-更佳地為氯離子、溴離子、三氟乙酸根或甲烷磺酸根。
氮-氧化物
如本文所用，氮-氧化物係使用適宜氧化劑，由存在於分子中之三級鹼性胺或亞胺而形成。
同位素(isotopes)
本發明亦包含本發明的化合物以同位素標記之衍生物，其中一個或多個原子被具有相同原子數，但原子量或質量數不同於自然界中通常所見之原子量或質量數的原子所置換。適於包含在本發明化合物中之同位素之實例包含氫同位素，諸如2H及3H；碳同位素，諸如11C、13C及14C；氯同位素，諸如36Cl；氟同位素，諸如18F；碘同位素，諸如123I及125I；氮同位素，諸如13N及15N；氧同位素，諸如15O、17O及18O；磷同位素，諸如32P；及硫同位素，諸如35S。本發明之特定以同位素標記之化合物，例如那些併入放射性同位素之化合物，適用於藥物及/或受質組織分佈的研究。鑑於其易於併入及準備好的檢測方法，放射性同位素氚3H及碳14，14C特別適用於此目的。以較重的同位素諸如氘，2H的取代，可提供特定的由較高代謝穩定性所產生的治療優勢，例如活體內半衰期增加，或劑量需求降低，且因此在一些情況下可能較佳。以正電子發射同位素諸如11C、18F、15O及13N的取代，可適用於供檢查受質受體佔有率的正電子發射斷層攝影(Positron Emission Topography,PET)研究。
本發明化合物的以同位素標記的衍生物，一般來說可使用適當的以同位素標記的試劑來代替其他地方採用的非標記的 試劑，藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知的習知技術或藉由類似於本文中所描述的過程而製備。
較佳的以同位素標記的衍生物包含本發明化合物的氘化衍生物。如本文所用，術語氘化衍生物(deuterated derivative)包含本發明化合物，其在一個特定位置中至少一個氫原子被替換為氘。氘(D或2H)是氫的穩定的同位素，其天然富含量為0.015 molar %。
溶劑化合物(solvates)
本發明的化合物可兼以未經溶合形式及溶合形式存在。術語溶劑化合物(solvate)在本文中係用於描述包含本發明化合物的一分子錯合物及一定量之一種或多種醫藥上可接受的溶劑分子。當所述溶劑為水時，採用術語水合物(hydrate)。溶劑化合物形式之實例包含但不限於與本發明化合物結合的水、丙酮、二氯甲烷、2-丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞碸(dimethylsulfoxide,DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其混合物。能明確地預料到，本發明的一種溶劑分子可與本發明化合物中的一分子結合，像是水合物。
此外，能明確地預料到在本發明中，一個以上的溶劑分子可與一個本發明化合物分子結合，像是二水合物(dihydrate)。另外，能明確地預料到本發明中小於一個溶劑分子可與一個本發明化合物分子結合，像是半水合物(hemihydrate)。此外，本發明的溶劑化合物係預期為本發明化合物之保留化合物之非溶劑化合物形式之生物有效性的溶劑化合物。
前驅藥(prodrugs)
本文所述之化合物之前驅藥亦在本發明之範疇內。因此，本發明化合物之特定衍生物，其衍生物自身可具有少量或幾乎不具有藥理學活性，在投入身體中或投於身體上時可例如藉由水解分解而轉化成具有所要 活性的本發明化合物。如此的衍生物稱為「前驅藥(prodrugs)」。關於前驅藥的使用的進一步資訊可見於前驅-藥作為新型投藥系統，第14卷，美國化學學會研討會系列(T.亨估渠及W.史黛拉)(Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,ACS Symposium Series(T.Higuchi and W.Stella))及藥物設計中的生物可逆性載體，貝加蒙出版社，1987年(艾德‧E‧B‧羅氏，美國醫藥協會)(Bioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press,1987(ed.E.B.Roche,American Pharmaceutical Association))。
根據本發明的前藥，舉例來說，可藉由置換存在於具有所屬技術領域中具有通常知識者已知為「前部分(pro-moieties)」的特定部分的本發明化合物的適當官能基來產生，例如在由H.邦德嘉(H.Bundgaard)所著之前驅藥的設計(Design ofProdrugs)(愛爾澤維，1985年(Elsevier,1985))中所述。
如本文所用，術語PI3Kd抑制劑一般是指一種抑制PI3Kd同型異構物的活性比抑制PI3K家族的其他同型異構物更有效的化合物。
如本文所用，術語PI3Kd/g抑制劑一般是指一種抑制PI3Kd同型異構物與PI3Kg同型異構物兩者之活性比抑制PI3K家族的其他同型異構物更有效的化合物。
作為酶活性(或其他生物活性)的抑制劑的化合物之相對功效可藉由確定各化合物抑制活性至預定程度之濃度，且接著比較結果來確定。通常，較佳的確定值為在生物化學分析中抑制50%活性之濃度，亦即50%抑制濃度或「IC50」。IC50的測定可使用所屬技術領域中已知的習知技術而完成。一般而言，IC50可藉由量測既定酶在一濃度範圍的所研究抑制劑存在下的活性來確定。實驗上獲得的酶活性值接著相對於所用抑制劑濃度繪圖。顯示50%酶活性(相較於不存在任何抑制劑下的活性)的抑制劑濃度視為IC50值。
據此，PI3Kd抑制劑或者可被理解為意指在PI3K的均相時間解析螢光分析(HTRF assay)(如葛雷等人，分析生物化學，2003年；313：234-45(Gray et al.Anal Biochem,2003；313：234-45)中所述)中，展現相對於PI3Kd的50%抑制濃度(IC50)為至少小於約100微莫耳濃度(μM)、較佳地小於約50微莫耳濃度(μM)、更佳地小於約20微莫耳濃度(μM)、甚至更佳地小於約10微莫耳濃度(μM)的化合物。
一般來說，化學式(I)的化合物中，Ra及Rb分別獨立地代表氫原子、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基。
較佳地，Ra及Rb分別獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的C1-C4烷基。更佳地，Ra及Rb分別獨立地代表氫原子、甲基或乙基。
一般來說，n代表0、1或2，較佳地0或1，更佳地0。
一般來說，化學式(I)的化合物中，R1代表C3-C10環烷基、C3-C10環烯基、苯基、包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜芳基、或包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜環基；其中環烷基、環烯基、苯基、雜芳基及雜環基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基中的一或多個取代基所取代。
較佳地，R1代表苯基，而苯基係為未經取代的，或經選自鹵原子或直鏈或支鏈的C1-C3烷基的一、二或三個取代基所取代。
較佳地，當R1代表苯基時，所述的苯基係直接地鍵結至 吡咯並三嗪酮基(pyrrolotriazinone group)。換句話說，不存在-(Ra-C-Rb)n-的鍊結。
一般來說，化學式(I)的化合物中，R2代表氫原子、鹵原子、羥基、C1-C3烷氧基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C3鹵烷基、C3-C4環烷基或-NH2基。
較佳地，R2代表氫原子、鹵原子、羥基、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基。更佳地，R2代表氫原子。
一般來說，化學式(I)的化合物中，R3代表氫原子、鹵原子、羥基、C1-C3烷氧基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C3鹵烷基、C3-C4環烷基或-NH2基。
較佳地，R3代表氫原子、鹵原子、羥基、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基。更佳地，R2代表氫原子。
一般來說，化學式(I)的化合物中，R7及R8分別獨立地代表氫原子、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基。
較佳地，化學式(I)的化合物中，R7及R8分別獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的C1-C4烷基。
一般來說，化學式(I)的化合物中，R4、R5及R6係選自以下組成群：a)R4代表氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員 至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R6代表氫原子、鹵原子、羥基、氰基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜環基)、C2-C4炔基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，其中烷基係為未經取代的，或經選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基中的一或多個取代基所取代；其中苯基、雜芳基及雜環基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)的部分：
其中：R9、R11、R13、R14及R15分別獨立地代表氫原子、-(CH2)0-3CN基、-(CH2)0-3NR'R"基、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；其中R'及R"分別獨立地代表氫原子、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4羥烷基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R10及R12分別獨立地代表苯基或包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的雜芳基；其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的雜芳基、包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的雜環基、(CH2)1-3CN基、-(CH2)0-3-OR'基、-C(O)基、-(CH2)0-3NR'R"基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-(CH2)0-3-C(O)OH基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R'基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"基、-(CH2)0-3NR'-S(O)2R"基或-(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR'R"基中的一或多個取代基所取代；其中R'及R"係分別獨立地代表氫原子、羥基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4的羥烷基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基或苯基，而苯基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、C1-C4羥烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C3-C4環烷基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基中的一或多個取代基所取代； L代表一直接的鍵結或選自-O-、-S-、-(CH2)0-3NR'-基、-C(O)-NR'-基、-(CH2)0-3NR'-C(O)-基、-C(O)-O-基、-O-C(O)-基或-(CH2)1-4基中的一鏈結基；其中R'代表氫或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，而R'''代表直鏈或支鏈的C1-C4烷基；Y代表-NR'-基；其中R'代表氫或直鏈或支鏈的C1-C4烷基。
或者b)R4代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)，其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中中的一或多個取代基所取代；R6代表氫原子；鹵原子；羥基；氰基；C1-C4烷氧基；C1-C4鹵烷基；直鏈或支鏈的C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，而烷基係為未經取代的，或經選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基中的一或多個取代基所取代；R4代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分：
其中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L及Y係為如上所定義；或者c)R4代表氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R6代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選 自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-(苯基)；-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜環基)或C2-C4炔基；其中苯基、雜芳基及雜環基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分：
其中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L及Y係為如上所定義。
在一特定的實施例，化學式(I)的化合物中：R4代表氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R6代表氫原子、鹵原子、羥基、氰基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜環基)、C2-C4炔基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，而烷基係為未經取代的，或經選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基中的一或多個取代基所取代；其中苯基、雜芳基、雜環基及炔基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基、-(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜芳基)或-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜環基)中的一或多個取代基所取代；其 中雜芳基及雜環基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)的部分：
其中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L及Y係為如上所定義。
在另一特定的實施例，化學式(I)的化合物中：R4代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)，其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中中的一或多個取代基所取代；R6代表氫原子；鹵原子；羥基；氰基；C1-C4烷氧基；C1-C4鹵烷基；直鏈或支鏈的C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；而烷基係為未經取代的，或經選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基中的一或多個取代基所取代； R5代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分：
其中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L及Y係為如上所定義。
在另一特定的實施例，化學式(I)的化合物中：R4代表氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代； R6代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-(苯基)；-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜環基)或C2-C4炔基；其中苯基、雜芳基、雜環基及炔基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基、-(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜芳基)或-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜環基)中的一或多個取代基所取代；其中雜芳基及雜環基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分：
其中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L及Y係為如上所定義。
在一實施例，化學式(I)的化合物中，R4、R5及R6係選自以下組成群：a)R4代表氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，其中烷基係為未經取代的，或經選自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C4環烷基、C(O)-(CH2)0-3-R8基或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基中的一或多個取代基所取代；其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R6代表氫原子、鹵原子、羥基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、直鏈或支鏈的C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、 -(CH2)0-3NR7R8基、-(CH2)1-3-O(C1-C4烷基)、-(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4烷基)、-(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基、-(CH2)0-3-C(O)OH基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜環基)、C2-C4炔基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，其中烷基係為未經取代的，或經選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基中的一或多個取代基所取代；其中苯基、雜芳基及雜環基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)的部分：
其中：R9、R11、R13、R14及R15分別獨立地代表氫原子、-(CH2)0-3CN基、-(CH2)0-3NR'R"基、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；其中R'及R"分別獨立地代表氫原子、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4羥烷基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基； R10及R12分別獨立地代表苯基或5員至14員的雜芳基包含至少一選自氧、硫及氮的雜原子；其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的雜芳基、包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的雜環基、(CH2)1-3CN基、-(CH2)0-3-OR'基、-C(O)基、-(CH2)0-3NR'R"基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-(CH2)0-3-C(O)OH基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R'基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"基、-(CH2)0-3NR'-S(O)2R"基或-(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR'R"基中的一或多個取代基所取代；其中R'及R"係分別獨立地代表氫原子、羥基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4的羥烷基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、或苯基，而苯基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、C1-C4羥烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C3-C4環烷基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基中中的一或多個取代基所取代；L代表一直接的鍵結或選自-O-、-S-、-(CH2)0-3NR'-基、-C(O)-NR'-基、-(CH2)0-3NR'-C(O)-基、-C(O)-O-基、-O-C(O)-基或-(CH2)1-4基中的一鏈結基；其中R'代表氫或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；Y代表-NR'-基；其中R'代表氫或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；或者b)R4代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫 及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)，其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中中的一或多個取代基所取代；R6代表氫原子；鹵原子；羥基；氰基；C1-C4烷氧基；C1-C4鹵烷基；直鏈或支鏈的C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；-(CH2)0-3NR7R8基；-(CH2)1-3-O(C1-C4烷基)；-(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4烷基)；-(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4烷基)；-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基；-(CH2)0-3-C(O)OH基；-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)；-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜環基)；C2-C4炔基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，而烷基係為未經取代的，或經選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基中的一或多個取代基所取代；其中苯基、雜芳基及雜環基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分：
其中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L及Y係為如上所定義；或者c)R4代表氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，其中烷基係為未經取代的，或經選自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C4環烷基、C(O)-(CH2)0-3-R8基或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基中的一或多個取代基所取代；其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中 的一或多個取代基所取代；R6代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-(苯基)；-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜環基)或C2-C4炔基；其中苯基、雜芳基及雜環基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分：
其中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L及Y係為如上所定義。
在此實施例，化學式(I)的化合物特別較佳地為： R4代表氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R6代表氫原子、鹵原子、羥基、氰基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜環基)、C2-C4炔基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，其中烷基係為未經取代的，或經選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基中的一或多個取代基所取代；其中苯基、雜芳基及雜環基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)的部分：
其中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L及Y係為如上所定義。
在此實施例，化學式(I)的化合物更特別地較佳為：R4代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)，其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基中中的一或多個取代基所取代；R6代表氫原子；鹵原子；羥基；氰基；C1-C4烷氧基；C1-C4鹵烷基；直鏈或支鏈的C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，而烷基係為未經取代的，或經選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分：
其中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L及Y係為如上所定義。
在另一特別的實施例，化學式(I)的化合物中：R4代表氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R6代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜 芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-(苯基)；-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜環基)或C2-C4炔基；其中苯基、雜芳基及雜環基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分：
其中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L及Y係為如上所定義。
一般來說，化學式(I)的化合物中：n代表0、1、2或3；Ra及Rb分別獨立地代表氫原子、C1-C4鹵烷基、C1-C4 羥烷基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R1代表C3-C10環烷基、C3-C10環烯基、苯基、5員至7員的雜芳基包含至少一選自氧、硫及氮的雜原子、或5員至7員的雜環基包含至少一選自氧、硫及氮的雜原子，其中環烷基、環烯基、苯基、雜芳基及雜環基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基中的一或多個取代基所取代；R2及R3分別獨立地代表氫原子、鹵原子、羥基、C1-C3烷氧基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C3鹵烷基、C3-C4環烷基或-NH2基；R7及R8分別獨立地代表氫原子、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；以及a)R4代表氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基 所取代；R6代表氫原子、鹵原子、羥基、氰基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜環基)、C2-C4炔基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，而烷基係為未經取代的，或經選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基中的一或多個取代基所取代；其中苯基、雜芳基、雜環基及炔基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基、-(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜芳基)或-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜環基)中的一或多個取代基所取代；其中雜芳基及雜環基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)的部分：
其中：R9、R11、R13、R14及R15分別獨立地代表氫原子、-(CH2)0-3CN基、-(CH2)0-3NR'R"基、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；其中R'及R"分別獨立地代表氫原子、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4羥烷基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R10及R12分別獨立地代表苯基或包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的雜芳基；其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、直鏈或支鏈的C1-C6羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的雜芳基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的雜環基)、(CH2)1-3CN基、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-R'基、-C(O)基、-(CH2)0-3NR'R"基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-(CH2)0-3-C(O)OH基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R'基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"基、-(CH2)0-3NR'-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"基、-(CH2)0-3NR'-C(O)-(CH2)0-3-R"基、-(CH2)0-3NR'-S(O)2-(CH2)0-3-R"基、-(CH2)0-3NR'-SO2-(CH2)0-3-NR'R"基、-(CH2)0-3-S(O)2-(CH2)0-3-R"基或-(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR'R"基中的一或多個取代基所取代；其中苯基、雜環基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、-NH2基、-NH(C1-C4烷基)基、-N(C1-C4烷基)2基或直鏈或支鏈的C1-C6羥烷基中中的一或多個取代基所取代；且其中R'及R"係分別獨立地代表氫原子、羥基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羥烷基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2基、包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜芳基、包含選自 氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜環基、或苯基，而苯基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、C1-C4羥烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C3-C4環烷基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基中中的一或多個取代基所取代；L代表一直接的鍵結或選自-O-、-S-、-(CH2)0-3-SO2-(CH2)0-3基、-(CH2)0-3-SO2-NR'-(CH2)0-3、-(CH2)0-3NR'-(CH2)0-3-基、-C(O)-(CH2)0-3基、-C(O)-NR'-(CH2)0-3基、-(CH2)0-3NR'-C(O)-(CH2)0-3基、-(CH2)0-3-C(O)-O-(CH2)0-3基、-(CH2)0-3-O-C(O)-(CH2)0-3基或-(CH2)1-4基中的一鏈結基；其中R'代表氫或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；Y代表-NR'-基；其中R'代表氫或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；或者b)R4代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)，其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中中的一或多個取代基所取代；R6代表氫原子；鹵原子；羥基；氰基；C1-C4烷氧基；C1-C4鹵烷基；直鏈或支鏈的C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，而烷基係為未經取代的，或經選自C1-C4烷氧基、氰基 或C3-C4環烷基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分：
其中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L及Y係為如上所定義；或者c)R4代表氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，其中苯基及雜芳基係為未經取 代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R6代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-(苯基)；-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜環基)或C2-C4炔基；其中苯基、雜芳基、雜環基及炔基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基、-(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜芳基)或-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜環基)中的一或多個取代基所取代；其中雜芳基及雜環基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分：
其中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L及Y係為如上所定義。
一般來說，化學式(I)的化合物中，L代表一直接的鍵結或選自-O-、-S-、-(CH2)0-3-SO2-(CH2)0-3基、-(CH2)0-3-SO2-NR'-(CH2)0-3、-(CH2)0-3NR'-(CH2)0-3-基、-C(O)-(CH2)0-3基、-C(O)-NR'-(CH2)0-3基、-(CH2)0-3NR'-C(O)-(CH2)0-3基、-(CH2)0-3-C(O)-O-(CH2)0-3基、-(CH2)0-3-O-C(O)-(CH2)0-3基或-(CH2)1-4基中的一鏈結基；其中R'代表氫或直鏈或支鏈的C1-C4烷基。
較佳地，L代表一直接的鍵結或選自-O-、-S-、-SO2-基、-NH-基、-C(O)-NR'-(CH2)0-3基、-(CH2)0-3-C(O)-O-(CH2)0-3基、或-(CH2)1-4基中的一鏈結基。
在一實施例，化學式(I)的化合物中，L代表一直接的鍵結或選自-O-、-S-、-(CH2)0-3NR'-基、-C(O)-NR'-基、-(CH2)0-3NR'-C(O)-基、-C(O)-O-基、-O-C(O)-基或-(CH2)1-4基中的一鏈結基；其中R'代表氫或直鏈或支鏈的C1-C4烷基。
此實施例中較佳的L代表一直接的鍵結或選自-O-、-S-、-NH-基或-(CH2)1-4基中的一鏈結基。
一般來說，化學式(I)的化合物中，Y代表-NR'-基；其中R'代表氫或直鏈或支鏈的C1-C4烷基。
較佳地，Y代表-NH-基。
當R'及/或R"連接至氮原子時，較佳地R'及/或R"不代表羥基或烷氧基。
任何上述部分代表-(CH2)0-3-C(O)-R8或-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R'，如果不存在亞烷基間隔部分(alkylene spacer moiety)，其較佳的R8及R'不代表氫原子。
在一特定的實施例，化學式(I)的化合物中：n代表0、1或2；Ra及Rb分別獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R1代表C3-C7環烷基、苯基、吡啶基(pyridinyl group)、哌啶基(piperidinyl group)或四氫哌喃基(tetrahydropyranyl group)；其中環烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氫哌喃基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)0-3OR8基、-(CH2)0-3NR7R8基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基中的一或多個取代基所取代；R2及R3分別獨立地代表氫原子、鹵原子或羥基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R7及R8分別獨立地代表氫原子、-NH2基、-N(CH3)H基、-N(CH3)2基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R4代表氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、直鏈或支鏈的C1-C3烷基、 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜芳基)；其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R6代表氫原子；鹵原子；羥基；氰基；C1-C4烷氧基；C1-C4鹵烷基；直鏈或支鏈的C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯)基；-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯)基；-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的單環或雙環雜芳基)；其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)、(II-2)或(II-3)的部分：
其中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L及Y係為如上所定義。
在一特定較佳的實施例，化學式(I)的化合物中： n為0或1；R1代表苯基，而苯基係為未經取代的，或經選自鹵原子或直鏈或支鏈的C1-C3烷基中的一或多個取代基所取代；R2及R3分別獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的C1-C3烷基；R4代表氫原子、直鏈或支鏈的C1-C3烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯)基或-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯)基；R6代表氫原子、鹵原子、氰基、直鏈或支鏈的C1-C3烷基或-S-苯基；R5代表化學式(II-1)、(II-2)或(II-3)的部分：
其中：R9、R11、R13、R14及R15分別獨立地代表氫原子、-NH2基、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R10及R12分別獨立地代表苯基或5員至9員的雜芳基包含至少一選自氧、硫及氮的雜原子，其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、直鏈或支鏈的C1-C6羥烷基、-(CH2)0-3-(苯基)基、-(CH2)0-3-(嗎啉基)基(-(CH2)0-3-(morpholinyl)group)、-(CH2)0-3-(哌啶基)-N(C1-C3烷基)2基(-(CH2)0-3-(piperidinyl)-N(C1-C3 alkyl)2 group)、-(CH2)0-3-(噁唑基)基 (-(CH2)0-3-(oxazolyl)group)、-(CH2)0-3-(噁二唑基)-R'基(-(CH2)0-3-(oxadiazolyl)-R' group)、-O-(C1-C3烷基)基、-O-(C1-C3鹵烷基)基、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-N(C1-C3烷基)2基、-C(O)基、-NH2基、-NH(C1-C3烷基)基、-N(C1-C3烷基)2基、-(CH2)0-3-C(O)OH基、-C(O)-N(C1-C3烷基)2基、-C(O)-NH-(苯基)基、-NH-C(O)-NH2-基、-NH-C(O)-NH-(吡啶)基、-NH-C(O)-(苯基)基、-N(CH3)-S(O)2-CH3基、-NH-S(O)2-(CH2)0-3-R"基、-S(O)2R"基、或-S(O)2NH(C1-C3烷基)基中的一或多個取代基所取代；其中R'代表直鏈或支鏈的C1-C4烷基或-NH2基，且其中R"代表羥基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、-NH2基、-N(C1-C3烷基)2基、苯基、四氫哌喃基(tetrahydropyranyl group)、或嗎啉基(morpholinyl group)；且其中各苯基係獨立地為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、或直鏈或支鏈的C1-C6羥烷基中的一或多個取代基所取代；L代表一直接的鍵結或選自-S-、-SO2-基、-C(O)-NH-(CH2)0-3基、-(CH2)0-3-C(O)-O-(CH2)0-3基、或-(CH2)1-3基中的一鏈結基；Y代表-NH-基。
在一特定實施例，化學式(I)的化合物中：n代表0、1或2；Ra及Rb分別獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R1代表C3-C7環烷基、苯基、吡啶基(pyridinyl group)、哌啶基(piperidinyl group)或四氫哌喃基(tetrahydropyranyl group)；其中環烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氫哌喃基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、 C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)0-3OR8基、-(CH2)0-3NR7R8基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基中的一或多個取代基所取代；R2及R3分別獨立地代表氫原子、鹵原子或羥基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R7及R8分別獨立地代表氫原子、-NH2基、-N(CH3)H基、-N(CH3)2基、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R4代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)，其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R6代表氫原子；鹵原子；羥基；氰基；C1-C4烷氧基；C1-C4鹵烷基；直鏈或支鏈的C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基；或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，而烷基係為未經取代的，或經選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分：
其中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L及Y係為如上所定義。
在一特定較佳的實施例，化學式(I)的化合物中：n為0或1；R1代表苯基，而苯基係為未經取代的，或經選自鹵原子或直鏈或支鏈的C1-C3烷基中的一或多個取代基所取代；R2及R3分別獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的C1-C3烷基；R4代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)基或-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)基；R6代表氫原子、鹵原子、氰基、直鏈或支鏈的C1-C3烷基；R5代表化學式(II-1)或(II-5)的部分：
其中：R9、R11、R15分別獨立地代表氫原子、氰基、-NH2基、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R10代表苯基，其中苯基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基中的一或多個取代基所取代；L代表一直接的鍵結；Y代表-NH-基。
在一特定實施例，化學式(I)的化合物中：n代表0、1或2；Ra及Rb分別獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R1代表C3-C7環烷基、苯基、吡啶基(pyridinyl group)、哌啶基(piperidinyl group)或四氫哌喃基(tetrahydropyranyl group)；其中環烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氫哌喃基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)0-3OR8基、-(CH2)0-3NR7R8基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基中的一或多個取代基所取代； R2及R3分別獨立地代表氫原子、鹵原子或羥基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R7及R8分別獨立地代表氫原子、-NH2基、-N(CH3)H基、-N(CH3)2基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R4代表氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，而烷基係為未經取代的，或經選自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C4環烷基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基中的一或多個取代基所取代；R6代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-(苯基)；-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜環基)或C2-C4炔基；其中苯基、雜芳基、雜環基及炔基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基、-(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜芳基)、或-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜環基)中的一或多個取代基所取代；其中雜芳基及雜環基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代； R5代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分：
其中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L及Y係為如上所定義。
在一特定較佳的實施例，化學式(I)的化合物中：n為0或1；R1代表苯基，而苯基係為未經取代的，或經選自鹵原子或直鏈或支鏈的C1-C3烷基中的一或多個取代基所取代；R2及R3獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的C1-C3烷基；R4代表氫原子或直鏈或支鏈的C1-C3烷基；R6代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)基、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)基、-(CH2)0-3-(苯基)、或C2-C4炔基；其中苯基及炔基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、直鏈或支鏈的C1-C3烷基或C1-C3烷氧基、-NH-(CH2)0-3-N(C1-C3烷基)2基、或-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(哌嗪基)-(直鏈或支鏈的C1-C4烷基)基中的一或多個取代基所取代； R5代表化學式(II-1)或(II-5)的部分：
其中：R9、R11、R15分別獨立地代表氫原子、氰基、-NH2基、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R10代表苯基，其中苯基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基中的一或多個取代基所取代；L代表一直接的鍵結；Y代表-NH-基。
在一特定較佳的實施例，化學式(I)的化合物中：其中：n為0或1；Ra及Rb分別獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R1代表苯基，而苯基係為未經取代的，或經選自鹵原子或直鏈或支鏈的C1-C3烷基中的一或多個取代基所取代；R2及R3分別獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的C1-C3烷基；以及 a)R4代表氫原子、直鏈或支鏈的C1-C3烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)基或-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)基；R6代表氫原子、鹵原子、氰基、直鏈或支鏈的C1-C3烷基、或-S-苯基；R5代表化學式(II-1)、(II-2)或(II-3)的部分：
其中：R9、R11、R13、R14及R15分別獨立地代表氫原子、-NH2基、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R10及R12分別獨立地代表苯基或包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至9員的雜芳基，其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、直鏈或支鏈的C1-C6羥烷基、-(CH2)0-3-(苯基)基、-(CH2)0-3-(嗎啉基)基、-(CH2)0-3-(哌啶基)-N(C1-C3烷基)2基、-(CH2)0-3-(噁唑基)基(-(CH2)0-3-(oxazolyl)group)、-(CH2)0-3-(噁二唑基)-R'基(-(CH2)0-3-(oxadiazolyl)-R' group)、-O-(C1-C3烷基)基、-O-(C1-C3鹵烷基)基、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-N(C1-C3烷基)2基、-C(O)基、-NH2基、-NH(C1-C3烷基)基、-N(C1-C3烷基)2基、-(CH2)0-3-C(O)OH基、-C(O)-N(C1-C3烷基)2基、-C(O)-NH-(苯基)基、-NH-C(O)-NH2-基、-NH-C(O)-NH-(吡啶)基、-NH-C(O)-(苯基)基、-N(CH3)-S(O)2-CH3基、-NH-S(O)2-(CH2)0-3-R"基、 -S(O)2R"基、或-S(O)2NH(C1-C3烷基)基中的一或多個取代基所取代；其中R'代表直鏈或支鏈的C1-C4烷基或-NH2基，且其中R"代表羥基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、-NH2基、-N(C1-C3烷基)2基、苯基、四氫哌喃基(tetrahydropyranyl group)、或嗎啉基(morpholinyl group)；且其中各苯基係獨立地為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、或直鏈或支鏈的C1-C6羥烷基中的一或多個取代基所取代；L代表一直接的鍵結或選自-S-、-SO2-基、-C(O)-NH-(CH2)0-3基、-(CH2)0-3-C(O)-O-(CH2)0-3基、或-(CH2)1-3基中的一鏈結基；Y代表-NH-基；或者b)R4代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)基或-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)基；R6代表氫原子、鹵原子、氰基、或直鏈或支鏈的C1-C3烷基；R5代表化學式(II-1)或(II-5)的部分：
其中：R9、R11及R15分別獨立地代表氫原子、氰基、-NH2基、或 直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R10代表苯基，其中苯基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基中的一或多個取代基所取代；L代表一直接的鍵結；Y代表-NH-基；或者c)R4代表氫原子或直鏈或支鏈的C1-C3烷基；R6代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)基、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)基、-(CH2)0-3-(苯基)、或C2-C4炔基；其中苯基及炔基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、直鏈或支鏈的C1-C3烷基或C1-C3烷氧基、-NH-(CH2)0-3-N(C1-C3烷基)2基、或-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(哌嗪基)-(直鏈或支鏈的C1-C4烷基)基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)或(II-5)的部分：
其中：R9、R11及R15分別獨立地代表氫原子、氰基、-NH2基、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R10代表苯基，其中苯基係為經選自鹵原子、羥基、直鏈 或支鏈的C1-C4烷基中的一或多個取代基所取代；L代表一直接的鍵結；Y代表-NH-基。
在一實施例，化學式(I)的化合物中：n代表0、1、2或3；Ra及Rb分別獨立地代表氫原子、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R1代表C3-C10環烷基、C3-C10環烯基、苯基、包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜芳基、或包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜環基，其中環烷基、環烯基、苯基、雜芳基及雜環基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基中的一或多個取代基所取代；R2及R3分別獨立地代表氫原子、鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、C1-C4烷氧基、-NH2基、-N(CH3)H基或-N(CH3)2基；R7及R8分別獨立地代表氫原子、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；以及a)R4代表氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，其中烷基係為未經取代的，或經選自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C4環烷基、C(O)-(CH2)0-3-R8基或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基中的一或多個取代基所取代；其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R6代表氫原子、鹵原子、羥基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、直鏈或支鏈的C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)0-3NR7R8基、-(CH2)1-3-O(C1-C4烷基)、-(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4烷基)、-(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基、-(CH2)0-3-C(O)OH基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜環基)、C2-C4炔基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，其中烷基係為未經取代的，或經選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基中的一或多個取代基所取代；其中苯基、雜芳基及雜環基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、 氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)的部分：
其中：R9、R11、R13、R14及R15分別獨立地代表氫原子、-(CH2)0-3CN基、-(CH2)0-3NR'R"基、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；其中R'及R"分別獨立地代表氫原子、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4羥烷基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R10及R12分別獨立地代表苯基或包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的雜芳基；其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的雜芳基、包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的雜環基、(CH2)1-3CN基、-(CH2)0-3-OR'基、-C(O)基、-(CH2)0-3NR'R"基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-(CH2)0-3-C(O)OH基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R'基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"基、-(CH2)0-3NR'-S(O)2R"基或-(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR'R"基中的一或多個取代基所取代；其中R'及R"係分別獨立地代表氫原子、羥基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羥烷基、直鏈或支鏈的C1-C4 烷基、或苯基，而苯基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、C1-C4羥烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C3-C4環烷基或直鏈或支鏈的烷基中中的一或多個取代基所取代；L代表一直接的鍵結或選自-O-、-S-、-(CH2)0-3NR'-基、-C(O)-NR'-基、-(CH2)0-3NR'-C(O)-基、-C(O)-O-基、-O-C(O)-基或-(CH2)1-4基中的一鏈結基；其中R'代表氫或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；Y代表-NR'-基；其中R'代表氫或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；或者b)R4代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)，其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中中的一或多個取代基所取代；R6代表氫原子；鹵原子；羥基；氰基；C1-C4烷氧基；C1-C4鹵烷基；直鏈或支鏈的C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；-(CH2)0-3NR7R8基；-(CH2)1-3-O(C1-C4烷基)；-(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4烷基)；-(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4烷基)；-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基；-(CH2)0-3-C(O)OH基；-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、 -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)；-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜環基)；C2-C4炔基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，而烷基係為未經取代的，或經選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基中的一或多個取代基所取代；其中苯基、雜芳基及雜環基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的一部分：
其中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L及Y係為如上所定義。
或者c) R4代表氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，而烷基係為未經取代的，或經選自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C4環烷基、C(O)-(CH2)0-3-R8基或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基中的一或多個取代基所取代；其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R6代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-(苯基)；-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜環基)或C2-C4炔基；其中苯基、雜芳基及雜環基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分：
其中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L及Y係為如上所定義。
在此實施例，較佳的化學式(I)的化合物為：n代表0、1、2或3；Ra及Rb分別獨立地代表氫原子、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R1代表C3-C10環烷基、C3-C10環烯基、苯基、包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜芳基、或包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜環基，其中環烷基、環烯基、苯基、雜芳基及雜環基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基中的一或多個取代基所取代；R2及R3分別獨立地代表氫原子、鹵原子、羥基、C1-C3烷氧基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C3鹵烷基、C3-C4環烷基或-NH2基； R7及R8分別獨立地代表氫原子、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；以及a)R4代表氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R6代表氫原子、鹵原子、羥基、氰基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜環基)、C2-C4炔基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，而烷基係為未經取代的，或經選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4 環烷基中的一或多個取代基所取代；其中苯基、雜芳基及雜環基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)的部分：
其中：R9、R11、R13、R14及R15分別獨立地代表氫原子、-(CH2)0-3CN基、-(CH2)0-3NR'R"基、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；其中R'及R"分別獨立地代表氫原子、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4羥烷基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R10及R12分別獨立地代表苯基或包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的雜芳基；其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的雜芳基、包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的雜環基、(CH2)1-3CN基、-(CH2)0-3-OR'基、-C(O)基、-(CH2)0-3NR'R"基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-(CH2)0-3-C(O)OH基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R'基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"基、-(CH2)0-3NR'-S(O)2R"基或-(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR'R"基中的一或多個 取代基所取代；其中R'及R"係分別獨立地代表氫原子、羥基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羥烷基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、或苯基，而苯基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、C1-C4羥烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C3-C4環烷基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基中中的一或多個取代基所取代；L代表一直接的鍵結或選自-O-、-S-、-(CH2)0-3NR'-基、-C(O)-NR'-基、-(CH2)0-3NR'-C(O)-基、-C(O)-O-基、-O-C(O)-基或-(CH2)1-4基中的一鏈結基；其中R'代表氫或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；而R'''代表直鏈或支鏈的C1-C4烷基；Y代表-NR'-基；其中R'代表氫或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；或者b)R4代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)，其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中中的一或多個取代基所取代；R6代表氫原子；鹵原子；羥基；氰基；C1-C4烷氧基；C1-C4鹵烷基；直鏈或支鏈的C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；而烷基係為未經取代的，或經選自C1-C4烷氧基、氰基 或C3-C4環烷基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分：
其中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L及Y係為如上所定義；或者c)R4代表氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；其中苯基及雜芳基係為未經取 代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R6代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-(苯基)；-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜環基)或C2-C4炔基；其中苯基、雜芳基及雜環基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分：
其中： R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L及Y係為如上所定義。
在一特定較佳的實施例，化學式(I)的化合物中：n代表0、1或2；Ra及Rb分別獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R1代表C3-C7環烷基、苯基、吡啶基(pyridinyl group)、哌啶基(piperidinyl group)或四氫哌喃基(tetrahydropyranyl group)；其中環烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氫哌喃基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)0-3OR8基、-(CH2)0-3NR7R8基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基中的一或多個取代基所取代；R2及R3分別獨立地代表氫原子、鹵原子或羥基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R7及R8分別獨立地代表氫原子、-NH2基、-N(CH3)H基、-N(CH3)2基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R4代表氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、直鏈或支鏈的C1-C3烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜芳基)；其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的 C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R6代表氫原子；鹵原子；羥基；氰基；C1-C4烷氧基；C1-C4鹵烷基；直鏈或支鏈的C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯)基；-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯)基；-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的單環或雙環雜芳基)；其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)、(II-2)或(II-3)的部分：
其中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L及Y係為如申請專利範圍第1項所定義。
在另一特定地較佳實施例，化學式(I)的化合物中：n係為0或1；R1代表苯基，而苯基係為未經取代的，或經選自鹵原子或直鏈或支鏈的C1-C3烷基中的一或多個取代基所取代； R2及R3分別獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的C1-C3烷基；R4代表氫原子、直鏈或支鏈的C1-C3烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯)基或-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯)基；R6代表氫原子、鹵原子、氰基、直鏈或支鏈的C1-C3烷基或-S-苯基；R5代表化學式(II-1)、(II-2)或(II-3)的部分：
其中：R9、R11、R13、R14及R15分別獨立地代表氫原子、-NH2基、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R10及R12分別獨立地代表苯基或5員至9員的雜芳基包含至少一選自氧、硫及氮的雜原子，其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、-O-(C1-C3烷基)基、-C(O)基、-NH2基、-(CH2)0-3-C(O)OH基、或-(CH2)0-3NR'-S(O)2R"基中的一或多個取代基所取代；其中每個n'及n係為0、1或2；且其中R'代表氫原子或直鏈或支鏈的C1-C3且其中R"代表直鏈或支鏈的C1-C3烷基或苯基，而苯基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基中的一或多個取代基所取代； L代表一直接的鍵結或選自-S-、-C(O)-NH-基、-C(O)-O-基或-(CH2)1-3基中的一鏈結基；Y代表-NH-基。
在一特定的較佳實施例，化學式(I)的化合物中：n代表0、1或2；Ra及Rb分別獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R1代表C3-C7環烷基、苯基、吡啶基(pyridinyl group)、哌啶基(piperidinyl group)或四氫哌喃基(tetrahydropyranyl group)；其中環烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氫哌喃基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)0-3OR8基、-(CH2)0-3NR7R8基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基中的一或多個取代基所取代；R2及R3分別獨立地代表氫原子、鹵原子或羥基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R7及R8分別獨立地代表氫原子、-NH2基、-N(CH3)H基、-N(CH3)2基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R4代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之 5員至14員的單環或雙環雜芳基)，其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基中中的一或多個取代基所取代；R6代表氫原子；鹵原子；羥基；氰基；C1-C4烷氧基；C1-C4鹵烷基；直鏈或支鏈的C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；而烷基係為未經取代的，或經選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分：
其中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L及Y係為如上所定義。
在另一特定地較佳實施例，化學式(I)的化合物中：n係為0或1；R1代表苯基，而苯基係為未經取代的，或經選自鹵原子 或直鏈或支鏈的C1-C3烷基中的一或更多取代基所取代；R2及R3分別獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的C1-C3烷基；R4代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)基或-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)基；R6代表氫原子、鹵原子、氰基、或直鏈或支鏈的C1-C3烷基；R5代表化學式(II-1)或(II-5)的部分：
其中：R9、R11、R15分別獨立地代表氫原子、氰基、-NH2基、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R10代表苯基，其中苯基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基中的一或多個取代基所取代；L代表一直接的鍵結；Y代表-NH-基。
在一特定的較佳實施例，化學式(I)的化合物中：n代表0、1或2；Ra及Rb分別獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的C1-C4烷基； R1代表C3-C7環烷基、苯基、吡啶基(pyridinyl group)、哌啶基(piperidinyl group)或四氫哌喃基(tetrahydropyranyl group)；其中環烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氫哌喃基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)0-3OR8基、-(CH2)0-3NR7R8基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基中的一或多個取代基所取代；R2及R3分別獨立地代表氫原子、鹵原子或羥基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R7及R8分別獨立地代表氫原子、-NH2基、-N(CH3)H基、-N(CH3)2基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R4代表氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，而烷基係為未經取代的，或經選自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C4環烷基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基中的一或多個取代基所取代；R6代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-(苯基)；-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜環基)或C2-C4炔基；其中苯基、雜芳基及雜環基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4 羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分：
其中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L及Y係為如上所定義。
在另一特定地較佳實施例，化學式(I)的化合物中：n為0或1；R1代表苯基，而苯基係為未經取代的，或經選自鹵原子或直鏈或支鏈的C1-C3烷基中的一或多個取代基所取代；R2及R3分別獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的C1-C3烷基；R4代表氫原子或直鏈或支鏈的C1-C3烷基；R6代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)基或-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)基；其中苯基及炔基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、直鏈或支鏈的C1-C3烷基或C1-C3烷氧基中的一或多個取代基所取 代；R5代表化學式(II-1)或(II-5)的部分：
其中：R9、R11、R15分別獨立地代表氫原子、氰基、-NH2基、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R10代表苯基，其中苯基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基中的一或多個取代基所取代；L代表一直接的鍵結；Y代表-NH-基。
本發明特定的個別化合物包含：(S)-2-(1-(6-氨基-5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-(6-Amino-5-(1H-tetrazol-5-yl)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(噻唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-Amino-5-(thiazol-2-yl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、 (S)-2-(1-((6-氨基-5-(6-氨基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-Amino-5-(6-aminopyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-Amino-5-(1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-Amino-5-(1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-(6-氨基-5-(3-羥基苯基)嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-(6-amino-5-(3-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-(6-氨基-5-(3-氟-5-羥基苯基)嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-(6-Amino-5-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-N-(5-(4-氨基-6-(1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺 ((S)-N-(5-(4-Amino-6-(1-(5-bromo-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethylamino)pyrimidin-5-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methanesulfonamide)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-4-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(4-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(4-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-5-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-4-氨基-6-((1-(5-((3-羥基苯基)硫基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈((S)-4-amino-6-((1-(5-((3-hydroxyphenyl)thio)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-4-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)a mino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺((S)-N-(5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methanesulfonamide)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(1H-indol-6-yl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((2',6-二氨基-[5,5'-二嘧啶]-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((2',6-diamino-[5,5'-bipyrimidin]-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)-3-(苄氧基)丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈((S)-2-(1-((6-amino-5-cyanopyrimidin-4-yl)amino)-3-(benzyloxy)propyl)-3-(3,5-difluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-5-carbonitrile)、(S)-2-(1-((5-(3-氟-5-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮 ((S)-2-(1-((5-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-4-氨基-6-((3-(苄硫基)-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈((S)-4-amino-6-((3-(benzylthio)-1-(4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)propyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-4-氨基-6-((1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-3-苯氧基丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈((S)-4-amino-6-((1-(4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-3-phenoxypropyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羥基苯甲酸((S)-3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-5-hydroxybenzoic acid)、(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯磺醯胺((S)-N-(5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)-4-fluorobenzenesulfonamide)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3,4-二氟-5-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮 ((S)-2-(1-((6-amino-5-(3,4-difluoro-5-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-5-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)-3-(苄氧基)丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈((S)-2-(1-((6-amino-5-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)-3-(benzyloxy)propyl)-3-(3,5-difluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-5-carbonitrile)、(S)-4-氨基-6-((3-(苄氧基)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈((S)-4-amino-6-((3-(benzyloxy)-1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)propyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3,5-二氟-4-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(3,5-difluoro-4-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-(3-氟-5-羥基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、 (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(3-hydroxy-5-(trifluoromethyl)phenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-(2-羥基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(2-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-(4-羥基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(4-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氯-5-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(3-chloro-5-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羥基苯磺醯胺((S)-N-(5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyr rolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)-4-hydroxybenzenesulfonamide)、(S)-2-(1-((5-(1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1H-pyrazol-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-5-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基-5-(苯基硫基)吡咯基[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenyl-5-(phenylthio)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-(3-氟-5-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-3-羥基苯基4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺((S)-3-hydroxyphenyl 4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide)、4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-羧酸(S)-苄酯((S)-benzyl 4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxylate)、(S)-2-(1-((5-(2-甲氧基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(2-methoxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-(2-氟苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(2-fluorophenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-4-氨基-6-((1-(5-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈((S)-4-amino-6-((1-(5-(3-methoxybenzyl)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2-(1-((5-(4-氟-2-羥基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶 -4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-(3-羥基苄基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(3-hydroxybenzyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-((3-羥基苯基)硫基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-((3-hydroxyphenyl)thio)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-N-(2-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺((S)-N-(2-methoxy-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)pyridin-3-yl)methanesulfonamide)、(S)-2-(1-((5-(3-氟-2-羥基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(3-fluoro-2-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazi n-4(3H)-one)、(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)、(S)-4-氨基-6-((1-(5-((2-羥基苯基)硫基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈((S)-4-amino-6-((1-(5-((2-hydroxyphenyl)thio)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2-(1-((5-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(5-amino-6-methoxypyridin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、2-((1S)-1-((5-(2-氟-6-羥基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((1S)-1-((5-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、 (S)-2-(1-((5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(6-methoxypyridin-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-(1H-吲唑-4-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1H-indazol-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-(1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1H-pyrazol-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯並[d]噁唑-2(3H)-酮((S)-5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)benzo[d]oxazol-2(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-(5-氟-2-羥基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮 ((S)-2-(1-((5-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-5-甲基-2-(1-((6-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-5-methyl-2-(1-((6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((2-丁基-6-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((2-butyl-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((2,6-二甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((2,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-5-甲基-3-苯基-2-(1-(噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)吡咯基[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-5-methyl-3-phenyl-2-(1-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)ethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-(2-羥基-5-甲基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazi n-4(3H)-one)、(S)-5-甲基-2-(1-((2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-5-methyl-2-(1-((2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-5-甲基-2-(1-((5-(6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-5-methyl-2-(1-((5-(6-oxo-1,6-dihydropyridin-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-(1H-吲哚-7-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1H-indol-7-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-羥基苄基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(3-hydroxybenzyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)、(S)-2-(1-((5-(2-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(2-hydroxy-5-(trifluoromethyl)phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-(2-羥基-3-甲氧基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(2-hydroxy-3-methoxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-((3-羥基苯基)硫基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-((3-hydroxyphenyl)thio)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-((3-甲氧基苯基)硫基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-((3-methoxyphenyl)thio)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-(1H-吲哚-4-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1H-indol-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-(2,4-二羥基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(2,4-dihydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-5-甲基-2-(1-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-5-methyl-2-(1-((5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-4-氨基-6-((1-(5-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈((S)-4-amino-6-((1-(5-(3-methoxybenzyl)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)、N'-[3-甲氧基-5-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4- 二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]-N,N-二甲基磺醯胺(N'-[3-methoxy-5-(4-{[(1S)-1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl]amino}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl]-N,N-dimethylsulfamide)、(S)-4-氨基-6-((1-(5-(3-羥基苄基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈((S)-4-amino-6-((1-(5-(3-hydroxybenzyl)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-N-苄基-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺((S)-N-benzyl-4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxamide)、(S)-N-(3-(二甲基氨基)-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-(dimethylamino)-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-((3-氟-4-羥基苯基)硫基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮 ((S)-2-(1-((6-amino-5-((3-fluoro-4-hydroxyphenyl)thio)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-(3-氟-5-羥基苄基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(3-fluoro-5-hydroxybenzyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-N-(3-甲基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-methyl-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)、(S)-5-甲基-3-苯基-2-(1-((5-(苯基乙炔基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)吡咯基[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-5-methyl-3-phenyl-2-(1-((5-(phenylethynyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-4-氨基-6-((1-(5-((3-氟-4-羥基苯基)硫基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈((S)-4-amino-6-((1-(5-((3-fluoro-4-hydroxyphenyl)thio)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)、 (S)-N-(3-羥基苯基)-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺((S)-N-(3-hydroxyphenyl)-4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxamide)、(S)-4-氨基-N-(3-氟-4-羥基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺((S)-4-amino-N-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide)、(S)-4-氨基-N-(3-氟-5-羥基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺((S)-4-amino-N-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide)、(S)-5-甲基-2-(1-((5-(3-(嗎啉基磺醯基)苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-5-methyl-2-(1-((5-(3-(morpholinosulfonyl)phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、 2-((1S)-1-((6-氨基-5-(1H-吲哚-4-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((1S)-1-((6-amino-5-(1H-indol-4-yl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-4-氨基-N-(3-羥基苄基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺((S)-4-amino-N-(3-hydroxybenzyl)-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide)、(S)-N-((1H-吡唑-4-基)甲基)-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺((S)-N-((1H-pyrazol-4-yl)methyl)-4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxamide)、(S)-4-氨基-N-(2-羥基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺((S)-4-amino-N-(2-hydroxyphenyl)-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide)、(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羥基苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyr rolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-5-hydroxyphenyl)methanesulfonamide)、(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1,1,1-三氟甲烷磺醯胺((S)-N-(5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide)、(S)-4-氨基-6-((1-(5-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)苯基)硫基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈((S)-4-amino-6-((1-(5-((2-((2-(dimethylamino)ethyl)amino)phenyl)thio)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-1-(3-羥基-4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)尿素((S)-1-(3-hydroxy-4-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)urea)、(S)-N-(3-羥基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-hydroxy-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydrop yrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)、(S)-2-(1-((5-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-((2-羥基苯基)硫基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-((2-hydroxyphenyl)thio)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-((4-羥基苯基)硫基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-((4-hydroxyphenyl)thio)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-4-氨基-N-(3,5-二羥基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺((S)-4-amino-N-(3,5-dihydroxyphenyl)-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-ph enyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide)、(S)-4-氨基-N-(5-胺甲醯基-2-羥基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺((S)-4-amino-N-(5-carbamoyl-2-hydroxyphenyl)-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide)、(S)-2-(1-((5-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-(3-氨基-5-羥基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(3-amino-5-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-N-(3-羥基苯基)-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺((S)-N-(3-hydroxyphenyl)-4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carb oxamide)、(S)-N-(3-羥基-5-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-hydroxy-5-(3-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)methanesulfonamide)、(S)-2-(1-((5-(3-氯-2-羥基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(3-chloro-2-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羥基苯甲醯胺((S)-N-(5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)-4-hydroxybenzamide)、(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-4-羥基苯磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)phenyl)-4-hydroxybenzenesulfonamide)、 (S)-2-(1-((5-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1-(2-(dimethylamino)ethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-N-(5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺((S)-N-(5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)pyridin-3-yl)methanesulfonamide)、(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-甲氧基苯基)丁烷-1-磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-5-methoxyphenyl)butane-1-sulfonamide)、(S)-4-羥基-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)苯磺醯胺((S)-4-hydroxy-N-(3-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)benzenesulfonamide)、 (S)-4-甲氧基-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)苯磺醯胺((S)-4-methoxy-N-(3-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)benzenesulfonamide)、(S)-2-(1-((5-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1-(3-(dimethylamino)propyl)-1H-pyrazol-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-4-氨基-N-(3-羥基-4-(噁唑-5-基)苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺((S)-4-amino-N-(3-hydroxy-4-(oxazol-5-yl)phenyl)-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-N-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧 代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-(2-(dimethylamino)ethoxy)-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-羥基-5-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(3-hydroxy-5-(trifluoromethoxy)phenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-4-氨基-N-(4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-3-羥基苯基)-6-((1-(8-甲基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺((S)-4-amino-N-(4-(3-(dimethylamino)propoxy)-3-hydroxyphenyl)-6-((1-(8-methyl-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-3-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide)、3-((S)-1-((6-氨基-5-((S)-3-羥基吡咯啶-1-羰基)嘧啶-4- 基)氨基)乙基)-8-甲基-2-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-1(2H)-酮(3-((S)-1-((6-amino-5-((S)-3-hydroxypyrrolidine-1-carbonyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-8-methyl-2-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-1(2H)-one)、(S)-2-(1-((5-(5-(乙基氨基)-1,3,4-噻二唑基-2-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(5-(ethylamino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-(二氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(5-(difluoromethyl)pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-1,1,1-三氟甲烷磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)phenyl)-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide)、(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羥基苯基)-4-羥基苯磺醯胺 ((S)-N-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-5-hydroxyphenyl)-4-hydroxybenzenesulfonamide)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-羥基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(5-hydroxypyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-4-羥基-N-(3-羥基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)苯磺醯胺((S)-4-hydroxy-N-(3-hydroxy-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)benzenesulfonamide)、(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-4-羥基苯磺醯胺((S)-N-(5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)pyridin-3-yl)-4-hydroxybenzenesulfonamide)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(5-(difluoromethoxy)pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、 (S)-4-氨基-6-((1-(5-(6-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-氧基己-1-炔-1-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈((S)-4-amino-6-((1-(5-(6-(4-isopropylpiperazin-1-yl)-6-oxohex-1-yn-1-yl)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2-(1-((5-((5-氟-2-羥基苯基)硫基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)thio)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羥基苯基)-2,4-二氟苯磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-5-hydroxyphenyl)-2,4-difluorobenzenesulfonamide)、(S)-5-甲基-2-(1-((5-(2-甲基噁唑-5-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-5-methyl-2-(1-((5-(2-methyloxazol-5-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧 啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-(5-氨基-1,3,4-噻二唑基-2-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-(二氟甲基)-5-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(3-(difluoromethyl)-5-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-N-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5- 基)-1H-吲哚-6-基)甲烷磺醯胺((S)-N-(4-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-1H-indol-6-yl)methanesulfonamide)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(2-methoxy-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-N-甲基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯磺醯胺((S)-N-methyl-3-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)benzenesulfonamide)、(S)-2-(1-((5-(1H-吡咯基[2,3-b]吡啶-5-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-(1-(3-羥基丙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4] 三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1-(3-hydroxypropyl)-1H-pyrazol-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺醯胺((S)-N-(5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)pyridin-3-yl)-2,4-difluorobenzenesulfonamide)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(2-羥基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(2-hydroxy-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、N-[3-羥基-5-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]磺醯胺(N-[3-hydroxy-5-(4-{[(1S)-1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl]amino}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl]sulfamide)、(S)-5-甲基-2-(1-((5-(1-(2-嗎啉基乙基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並 [2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-5-methyl-2-(1-((5-(1-(2-morpholinoethyl)-1H-pyrazol-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-5-甲基-3-苯基-2-(1-((5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)吡咯基[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-5-methyl-3-phenyl-2-(1-((5-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-pyrazol-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-2-氟-4-羥基苯磺醯胺((S)-N-(5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)pyridin-3-yl)-2-fluoro-4-hydroxybenzenesulfonamide)、(S)-3-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)芐腈((S)-3-methoxy-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)benzonitrile)、(S)-3-羥基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡 咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)芐腈((S)-3-hydroxy-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)benzonitrile)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(二甲基氨基)-N-(3-羥基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)乙烷磺醯胺((S)-2-(dimethylamino)-N-(3-hydroxy-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)ethanesulfonamide)、(S)-5-甲基-2-(1-((5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-5-methyl-2-(1-((5-(1-methyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、4-(4-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸 (S)-第三-丁酯((S)-tert-butyl 4-(4-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)phenyl)piperazine-1-carboxylate)、(S)-N-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(4-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)、(S)-2-(1-((5-(1-(2-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1-(2-methoxybenzyl)-1H-pyrazol-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-(1-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-1H-pyrazol-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡 咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羥基-N,N-二甲基苯甲醯胺((S)-3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-5-hydroxy-N,N-dimethylbenzamide)、(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羥基苯磺醯胺((S)-N-(5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)-4-hydroxybenzenesulfonamide)、(S)-N-(3-羥基-5-(4-((1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-hydroxy-5-(4-((1-(4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)、(S)-2-(1-((5-(1-(2-羥基苄基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1-(2-hydroxybenzyl)-1H-pyrazol-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫 吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-5-methoxyphenyl)-1-(4-fluorophenyl)methanesulfonamide)、(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羥基苯基)-4-氟苯磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-5-hydroxyphenyl)-4-fluorobenzenesulfonamide)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(4-(piperazin-1-yl)phenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-(1-(3-羥基苯基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1-(3-hydroxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4itriazin-4(3H)-one)、(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-氟苯基)-4- 羥基苯磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-5-fluorophenyl)-4-hydroxybenzenesulfonamide)、(S)-N-(4-(4-((1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-基)甲烷磺醯胺((S)-N-(4-(4-((1-(4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-1H-indo1-6-yl)methanesulfonamide)、(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-氟苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-5-fluorophenyl)methanesulfonamide)、(S)-2-(1-((5-(1-((3-羥基苯基)磺醯基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1-((3-hydroxyphenyl)sulfonyl)-1H-pyrazol-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrro10[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-N-(3-羥基苯基) 苯甲醯胺((S)-3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-N-(3-hydroxyphenyl)benzamide)、2-(((6-氨基-5-(5-(二氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-(((6-amino-5-(5-(difluoromethyl)pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl)amino)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-N-(4-羥基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(4-hydroxy-3-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-((2-氟-4-羥基苯基)磺醯基)-4-羥基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(1-((2-fluoro-4-hydroxyphenyl)sulfonyl)-4-hydroxy-1H-indol-6-yl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、N-(3-(4-氨基-6-(((5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-4-羥基苯磺醯胺 (N-(3-(4-amino-6-(((5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)amino)pyrimidin-5-yl)phenyl)-4-hydroxybenzenesulfonamide)、(S)-1-(4-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)尿素((S)-1-(4-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-fluorophenyl)-3-(pyridin-4-yl)urea)、2-(((6-氨基-5-(3-(二氟甲基)-5-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-(((6-amino-5-(3-(difluoromethyl)-5-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-1-(3-羥基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)尿素((S)-1-(3-hydroxy-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)urea)、(S)-3-(甲基磺醯胺基)-5-(4-((1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基甲烷磺酸鹽((S)-3-(Methylsulfonamido)-5-(4-((1-(4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydrop yrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl methanesulfonate)、(S)-N-(3-羥基-5-(4-((3-羥基-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-hydroxy-5-(4-((3-hydroxy-1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)propyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)、(S)-3-羥基-N-甲基-4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯磺醯胺((S)-3-hydroxy-N-methyl-4-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)benzenesulfonamide)、(S)-3-羥基-N,N-二甲基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯甲醯胺((S)-3-hydroxy-N,N-dimethyl-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)benzamide)、(S)-N-(3-氟-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-Fluoro-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropy rrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)、(S)-N-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲唑-6-基)甲烷磺醯胺((S)-N-(4-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-1H-indazol-6-yl)methanesulfonamide)、(S)-N-甲基-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-methyl-N-(3-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)、(S)-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-嗎啉基苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-5-morpholinophenyl)methanesulfonamide)、N-[4-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-yl]磺醯胺(N-[4-(4-{[(1S)-1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2, 1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl]amino}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-1H-indol-6-yl]sulfamide)、(S)-N-(2-羥基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(2-hydroxy-3-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(1-((4-methoxyphenyl)sulfonyl)-1H-indazol-6-yl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-乙氧基吡啶-3-基)-4-羥基苯磺醯胺((S)-N-(5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-ethoxypyridin-3-yl)-4-hydroxybenzenesulfonamide)、(S)-5-甲基-2-(1-((5-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-5-methyl-2-(1-((5-(3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)-7 H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、N'-[3-羥基-5-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]-N,N-二甲基磺醯胺(N'-[3-hydroxy-5-(4-{[(1S)-1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl]amino}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl]-N,N-dimethylsulfamide)、(S)-N-(6-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲哚-4-基)-4-甲氧基苯磺醯胺((S)-N-(6-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-1H-indol-4-yl)-4-methoxybenzenesulfonamide)、(S)-N-(6-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲哚-4-基)-4-羥基苯磺醯胺((S)-N-(6-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-1H-indol-4-yl)-4-hydroxybenzenesulfonamide)、(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-乙基吡啶-3-基)-4-羥基苯磺醯胺((S)-N-(5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyr rolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-ethylpyridin-3-yl)-4-hydroxybenzenesulfonamide)、(S)-N-(3-氰基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-cyano-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1H-吲唑-6-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(1H-indazol-6-yl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸(S)-3-羥基-5-(甲基磺醯胺基)苯酯((S)-3-hydroxy-5-(methylsulfonamido)phenyl 4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate)、(S)-2-(1-((5-((2-羥基苯基)磺醯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-((2-hydroxyphenyl)sulfonyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、 (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-4-羥基苯磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-6-((1-(4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)phenyl)-4-hydroxybenzenesulfonamide)、(S)-2-(1-((5-(2-氨基吡啶-4-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(2-aminopyridin-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(1-((4-methoxyphenyl)sulfonyl)-1H-indol-6-yl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸(S)-4-(N-甲基胺磺醯基)苯酯((S)-4-(N-methylsulfamoyl)phenyl 4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate)、(S)-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯 [2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-(甲基磺醯胺基)苯基甲烷磺酸鹽((S)-3-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-5-(methylsulfonamido)phenyl methanesulfonate)、(S)-2-(1-((5-(3-羥基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(3-hydroxy-5-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-(3-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-羥基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(3-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-N-(3-羥基-4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-hydroxy-4-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)、(S)-N-(4-甲基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫 吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(4-methyl-3-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)、(S)-N-(3-((4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)硫基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-((4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)thio)phenyl)methanesulfonamide)、(S)-4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-N-(4-(N-甲基胺磺醯基)苯基)嘧啶-5-羧醯胺((S)-4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-N-(4-(N-methylsulfamoyl)phenyl)pyrimidine-5-carboxamide)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-((4-羥基苯基)磺醯基)-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(1-((4-hydroxyphenyl)sulfonyl)-1H-indol-6-yl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-N-(6-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯 [2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-4-基)甲烷磺醯胺((S)-N-(6-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-1H-indol-4-yl)methanesulfonamide)、(S)-N-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)甲烷磺醯胺((S)-N-(4-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)pyridin-2-yl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methanesulfonamide)、(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羥基-3-甲基苯磺醯胺((S)-N-(5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)-4-hydroxy-3-methylbenzenesulfonamide)、4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸(S)-4-甲氧基苄酯((S)-4-methoxybenzyl4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate)、(S)-1-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-甲氧基苯基) 尿素((S)-1-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-5-methoxyphenyl)urea)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-(嗎啉基磺醯基)苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(3-(morpholinosulfonyl)phenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺醯胺((S)-N-(5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)-2,4-difluorobenzenesulfonamide)、(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-2,4-二羥基苯磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)phenyl)-2,4-dihydroxybenzenesulfonamide)、(S)-1-(2-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)尿素 ((S)-1-(2-methoxy-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)pyridin-3-yl)urea)、(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-(乙基氨基)吡啶-3-基)-4-羥基苯磺醯胺((S)-N-(5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-(ethylamino)pyridin-3-yl)-4-hydroxybenzenesulfonamide)、(S)-N,N-二甲基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-(甲基磺醯胺基)苯甲醯胺((S)-N,N-dimethyl-3-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-5-(methylsulfonamido)benzamide)、(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-4-羥基苯甲醯胺((S)-N-(5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)pyridin-3-yl)-4-hydroxybenzamide)、(S)-4-氨基-N-(3-甲氧基-5-(甲基磺醯胺基)苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺 ((S)-4-amino-N-(3-methoxy-5-(methylsulfonamido)phenyl)-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide)N-[3-氟-5-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]磺醯胺(N-[3-fluoro-5-(4-{[(1S)-1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl]amino}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl]sulfamide)、(S)-N-(4-((4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)硫基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(4-((4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)thio)phenyl)methanesulfonamide)、(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)methanesulfonamide)、(S)-2-(1-((5-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮 ((S)-2-(1-((5-(2-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)pyridin-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-5-甲基-2-(1-((5-(1-(甲基磺醯基)-1H-吡咯基[2,3-b]吡啶-4-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-5-methyl-2-(1-((5-(1-(methylsulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-(二氟甲基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-5-(difluoromethyl)phenyl)methanesulfonamide)、(S)-1-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羥基苯基)尿素((S)-1-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-5-hydroxyphenyl)urea)、(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-3-甲氧基苯甲醯胺 ((S)-N-(5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)pyridin-3-yl)-3-methoxybenzamide)、(S)-N-(3-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-methoxy-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)、(S)-1-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-基)尿素((S)-1-(4-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-1H-indol-6-yl)urea)、(S)-N-(3-氟-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-羥基乙烷磺醯胺((S)-N-(3-fluoro-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)-2-hydroxyethanesulfonamide)、(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-3-羥基苯甲醯胺 ((S)-N-(5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)pyridin-3-yl)-3-hydroxybenzamide)、(S)-N-(3-氟-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺((S)-N-(3-fluoro-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)-2-methoxyethanesulfonamide)、(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-4-羥基-3-甲基苯磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)phenyl)-4-hydroxy-3-methylbenzenesulfonamide)、(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-甲基苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-5-methylphenyl)methanesulfonamide)、(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-乙氧基吡啶-3-基)-4-羥基-3-甲基苯磺醯胺 ((S)-N-(5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-ethoxypyridin-3-yl)-4-hydroxy-3-methylbenzenesulfonamide)、(S)-N-(3-羥基-4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-hydroxy-4-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methanesulfonamide)、N'-[3-羥基-4-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]-N,N-二甲基磺醯胺(N'-[3-hydroxy-4-(4-{[(1S)-1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl]amino}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl]-N,N-dimethylsulfamide)、或其醫藥上可接受鹽類、或氮-氧化物、或以同位素標記的衍生物。
例示之較佳化合物為：(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-5-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、 (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-4-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺((S)-N-(5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methanesulfonamide)、(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯磺醯胺((S)-N-(5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)-4-fluorobenzenesulfonamide)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3,4-二氟-5-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(3,4-difluoro-5-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-4-氨基-6-((3-(苄氧基)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈 ((S)-4-amino-6-((3-(benzyloxy)-1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)propyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(3-hydroxy-5-(trifluoromethyl)phenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氯-5-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(3-chloro-5-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-4-氨基-N-(3-羥基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二羥基吡咯基[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺((S)-4-amino-N-(3-hydroxyphenyl)-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide)、(S)-2-(1-((5-(3-羥基苄基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(3-hydroxybenzyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、 (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)、(S)-2-(1-((5-(1H-吲唑-4-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1H-indazol-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-(2-羥基-5-甲基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)、(S)-2-(1-((5-(2-羥基-3-甲氧基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧 啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(2-hydroxy-3-methoxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-((3-羥基苯基)硫基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-((3-hydroxyphenyl)thio)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-(1H-吲哚-4-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1H-indol-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、N'-[3-甲氧基-5-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]-N,N-二甲基磺醯胺(N'-[3-methoxy-5-(4-{[(1S)-1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl]amino}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl]-N,N-dimethylsulfamide)、(S)-N-(3-(二甲基氨基)-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基 [2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-(dimethylamino)-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)、(S)-N-(3-羥基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-hydroxy-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)、(S)-2-(1-((5-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-4-羥基苯磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)phenyl)-4-hydroxybenzenesulfonamide)、(S)-N-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5- 基)-1H-吲哚-6-基)甲烷磺醯胺((S)-N-(4-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-1H-indol-6-yl)methanesulfonamide)、(S)-N-(3-羥基-5-(4-((1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-hydroxy-5-(4-((1-(4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)、(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-5-methoxyphenyl)-1-(4-fluorophenyl)methanesulfonamide)、N-[4-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-yl]磺醯胺(N-[4-(4-{[(1S)-1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl]amino}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-1H-indol-6-yl]sulfamide)、(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-乙氧基吡啶 -3-基)-4-羥基苯磺醯胺((S)-N-(5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-ethoxypyridin-3-yl)-4-hydroxybenzenesulfonamide)、(S)-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-(甲基磺醯胺基)苯基甲烷磺酸鹽((S)-3-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-5-(methylsulfonamido)phenyl methanesulfonate)、(S)-N-(3-羥基-4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-hydroxy-4-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)、(S)-4-氨基-N-(3-甲氧基-5-(甲基磺醯胺基)苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺((S)-4-amino-N-(3-methoxy-5-(methylsulfonamido)phenyl)-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide)、(S)-5-甲基-2-(1-((5-(1-(甲基磺醯基)-1H-吡咯基[2,3-b]吡啶-4-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並 [2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-5-methyl-2-(1-((5-(1-(methylsulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-N-(3-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-methoxy-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)、(S)-N-(3-氟-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-羥基乙烷磺醯胺((S)-N-(3-fluoro-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)-2-hydroxyethanesulfonamide)、(S)-N-(3-氟-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺((S)-N-(3-fluoro-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)-2-methoxyethanesulfonamide)、(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-4-羥基 -3-甲基苯磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)phenyl)-4-hydroxy-3-methylbenzenesulfonamide)、或其醫藥上可接受鹽類、或氮-氧化物、或以同位素標記的衍生物。
在一實施例，本發明的特定獨立的化合物包含：(S)-2-(1-(6-氨基-5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-(6-Amino-5-(1H-tetrazol-5-yl)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-(6-氨基-5-(噻唑-2-基)嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-(6-Amino-5-(thiazol-2-yl)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-(6-氨基-5-(6-氨基吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-(6-Amino-5-(6-aminopyridin-3-yl)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-(6-氨基-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-(6-Amino-5-(1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、 (S)-2-(1-(6-氨基-5-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-(6-Amino-5-(1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-(6-氨基-5-(3-羥基苯基)嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-(6-amino-5-(3-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-(6-氨基-5-(3-氟-5-羥基苯基)嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-(6-Amino-5-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-N-(5-(4-氨基-6-(1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺((S)-N-(5-(4-Amino-6-(1-(5-bromo-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethylamino)pyrimidin-5-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methanesulfonamide)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-4-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(4-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙 基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(4-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-5-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-4-氨基-6-((1-(5-((3-羥基苯基)硫基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈((S)-4-amino-6-((1-(5-((3-hydroxyphenyl)thio)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-4-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺((S)-N-(5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methanesulfonamide)、 (S)-2-(1-((6-氨基-5-(1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(1H-indol-6-yl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((2',6-二氨基-[5,5'-二嘧啶]-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((2',6-diamino-[5,5'-bipyrimidin]-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)-3-(苄氧基)丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈((S)-2-(1-((6-amino-5-cyanopyrimidin-4-yl)amino)-3-(benzyloxy)propyl)-3-(3,5-difluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-5-carbonitrile)、(S)-2-(1-((5-(3-氟-5-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-4-氨基-6-((3-(苄硫基)-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈((S)-4-amino-6-((3-(benzylthio)-1-(4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)propyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-4-氨基-6-((1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯 [2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-3-苯氧基丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈((S)-4-amino-6-((1-(4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-3-phenoxypropyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羥基苯甲酸((S)-3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-5-hydroxybenzoic acid)、(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯磺醯胺((S)-N-(5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)-4-fluorobenzenesulfonamide)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3,4-二氟-5-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(3,4-difluoro-5-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-5-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)-3-(苄氧基)丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈((S)-2-(1-((6-amino-5-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)-3-(benzyloxy)propyl)-3-(3,5-difluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihy dropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-5-carbonitrile)、(S)-4-氨基-6-((3-(苄氧基)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈((S)-4-amino-6-((3-(benzyloxy)-1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)propyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3,5-二氟-4-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(3,5-difluoro-4-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-(3-氟-5-羥基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(3-hydroxy-5-(trifluoromethyl)phenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-(2-羥基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(2-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)a mino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-(4-羥基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(4-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氯-5-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(3-chloro-5-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羥基苯磺醯胺((S)-N-(5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)-4-hydroxybenzenesulfonamide)、(S)-2-(1-((5-(1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1H-pyrazol-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-5-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基) 乙基)-3-苯基-5-(苯基硫基)吡咯基[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenyl-5-(phenylthio)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-(3-氟-5-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-3-羥基苯基4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺((S)-3-hydroxyphenyl 4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide)、4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-羧酸(S)-苄酯((S)-benzyl 4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxylate)、(S)-2-(1-((5-(2-甲氧基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(2-methoxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、 (S)-2-(1-((5-(2-氟苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(2-fluorophenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-4-氨基-6-((1-(5-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈((S)-4-amino-6-((1-(5-(3-methoxybenzyl)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2-(1-((5-(4-氟-2-羥基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-(3-羥基苄基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(3-hydroxybenzyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)a mino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-((3-羥基苯基)硫基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-((3-hydroxyphenyl)thio)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-N-(2-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺((S)-N-(2-methoxy-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)pyridin-3-yl)methanesulfonamide)、(S)-2-(1-((5-(3-氟-2-羥基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(3-fluoro-2-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)、(S)-4-氨基-6-((1-(5-((2-羥基苯基)硫基)-4-氧代-3-苯基 -3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈((S)-4-amino-6-((1-(5-((2-hydroxyphenyl)thio)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2-(1-((5-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(5-amino-6-methoxypyridin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、2-((1S)-1-((5-(2-氟-6-羥基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((1S)-1-((5-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(6-methoxypyridin-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-(1H-吲唑-4-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮 ((S)-2-(1-((5-(1H-indazol-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-(1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1H-pyrazol-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯並[d]噁唑-2(3H)-酮((S)-5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)benzo[d]oxazol-2(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-(5-氟-2-羥基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-5-甲基-2-(1-((6-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-5-methyl-2-(1-((6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((2-丁基-6-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基) 乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((2-butyl-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((2,6-二甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((2,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-5-甲基-3-苯基-2-(1-(噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)吡咯基[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-5-methyl-3-phenyl-2-(1-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)ethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-(2-羥基-5-甲基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-5-甲基-2-(1-((2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-5-methyl-2-(1-((2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-5-甲基-2-(1-((5-(6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮 ((S)-5-methyl-2-(1-((5-(6-oxo-1,6-dihydropyridin-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-(1H-吲哚-7-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1H-indol-7-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-羥基苄基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(3-hydroxybenzyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)、(S)-2-(1-((5-(2-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(2-hydroxy-5-(trifluoromethyl)phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、 (S)-2-(1-((5-(2-羥基-3-甲氧基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(2-hydroxy-3-methoxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-((3-羥基苯基)硫基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-((3-hydroxyphenyl)thio)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-((3-甲氧基苯基)硫基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-((3-methoxyphenyl)thio)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-(1H-吲哚-4-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1H-indol-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-(2,4-二羥基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4- 基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(2,4-dihydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-5-甲基-2-(1-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-5-methyl-2-(1-((5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-4-氨基-6-((1-(5-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈((S)-4-amino-6-((1-(5-(3-methoxybenzyl)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)、或其醫藥上可接受鹽類、或氮-氧化物、或以同位素標記的衍生物。
此實施例中較佳化合物之例示為：(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-5-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-4-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基) 乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺((S)-N-(5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methanesulfonamide)、(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯磺醯胺((S)-N-(5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)-4-fluorobenzenesulfonamide)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3,4-二氟-5-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(3,4-difluoro-5-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-4-氨基-6-((3-(苄氧基)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈((S)-4-amino-6-((3-(benzyloxy)-1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-di hydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)propyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(3-hydroxy-5-(trifluoromethyl)phenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氯-5-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(3-chloro-5-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-4-氨基-N-(3-羥基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二羥基吡咯基[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺((S)-4-amino-N-(3-hydroxyphenyl)-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide)、(S)-2-(1-((5-(3-羥基苄基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(3-hydroxybenzyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫 吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)、(S)-2-(1-((5-(1H-吲唑-4-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1H-indazol-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-(2-羥基-5-甲基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)、(S)-2-(1-((5-(2-羥基-3-甲氧基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪 -4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(2-hydroxy-3-methoxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-((3-羥基苯基)硫基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-((3-hydroxyphenyl)thio)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、(S)-2-(1-((5-(1H-吲哚-4-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1H-indol-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、或其醫藥上可接受鹽類、或氮-氧化物、或以同位素標記的衍生物。
本發明亦有關於如本文所述的本發明之化合物，係使用於治療易於藉由抑制磷脂肌醇3-激酶(PI3K)而改善病理學症狀或疾病，特別是其中的病理學症狀或疾病係選自呼吸道疾病(respiratory diseases)、過敏性疾病(allergic diseases)、發炎反應(inflammatory)或自體免疫介導疾病(autoimmune-mediated diseases)、功能失調(function disorders)及神經失調(neurological disorders)、心血管疾病(cardiovascular diseases)、病毒感染(viral infection)、代謝/內分泌功 能失調(metabolism/endocrine function disorders)、神經失調(neurological disorders)及疼痛、骨髓及器官移植排斥反應(bone marrow and organ transplant rejection)、骨髓發育不良症候群(myelo-dysplastic syndrome)、骨髓增生性失調(myeloproliferative disorders,MPDs)、癌症(cancer)及血液系統惡性腫瘤(hematologic malignancies)、白血病(leukemia)、淋巴瘤(lymphomas)及實體腫瘤(solid tumors)。更特別的，其中病理學症狀或疾病係選自白血病(leukemia)、淋巴瘤(lymphomas)及實體腫瘤(solid tumors)、類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis,RA)、多發性硬化症(multiple sclerosis,MS)、肌萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、克隆氏病(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)、全身紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosis)、自體免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia)、第一型糖尿病(type I diabetes)、皮膚血管炎(cutaneous vasculitis)、皮膚紅斑性狼瘡(cutaneous lupus erythematosus)、皮肌炎(dermatomyositis)、包含但不限於尋常型天疱瘡(pemphigus vulgaris)、大水疱型類天孢瘡樣病(bullous pemphigoid)及表皮鬆解(epidermolysis bullosa)的疱病(blistering diseases)、哮喘(asthma)、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonarydisease,COPD)、囊性纖維化(cystic fibrosis,CF)、特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis)、肉狀瘤病(sarcoidosis)、異位性皮膚炎(atopic dermatitis)、過敏性鼻炎(allergic rhinitis)、接觸性皮膚炎(contact dermatitis)、濕疹(eczema)、牛皮癬(psoriasis)、基底細胞癌(basal cell carcinoma,BCC)、鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma,SCC)及光化性角化症(actinic keratosis,AK)。
本發明亦有關於一種如本文所述之本發明的化合物的用途，係用於製造供治療易於藉由抑制磷脂肌醇3-激酶 (Phosphoinositide 3-Kinases,PI3Ks)而改善的病理學症狀或疾病的藥物，特別是其中的病理學症狀或疾病係為如上所定義。
本發明亦提供一種治療易於藉由抑制磷脂肌醇3-激酶(Phosphoinositide 3-Kinases,PI3Ks)而改善的病理學症狀或疾病的方法，特別是其中的病理學症狀或疾病係為如上所定義，該方法包含對所述受試者施用如本文所述的本發明化合物的治療有效量。
如本文所用，術語治療有效量(therapeutically effective amount)是指，當施予需要治療的患者時的足以有效治療的量。
如本文所用，術語治療(treatment)是指，在人類患者中的疾病或醫療症狀的治療，其包含：(a)預防疾病或醫療症狀的發生，即，病患的預防性治療；(b)改善疾病或醫療症狀，即，引起患者體內的疾病或醫療症狀的消退；(c)抑制疾病或醫療症狀，即，減緩患者體內的疾病或醫療症狀的發展；或(d)緩解患者體內的疾病或醫療症狀的症狀。
本發明化合物可使用本文描述的方法及步驟，或使用類似的方法及步驟來製備。其將被理解的是，其一般的或較佳的製程條件(即反應溫度、時間、反應物的莫耳比、溶劑、壓力等)係給定的；除非另有說明，要不然其它製程條件亦可使用。最佳的反應條件可隨特定的反應物或所用的溶劑而變化，但這種條件可被所屬技術領域中具有通常知識者藉由例行的優化步驟來確定。
此外，如將為所屬技術領域中具有通常知識者顯而易見 的是，習知的保護基可為防止某些官能基受到非所要反應所必需。對適於特定官能基之保護基以及適於加保護基及脫除保護基之條件的選擇，在此項技術中係為熟知的。舉例來說，眾多保護基，及其引入及移除描述於T.W.葛林及G.M.烏茲，有機合成中的保護基，第3版，威立，紐約，1999年(T.W.Greene and G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,Third Edition,Wiley,New York,1999)及其中引用之參考文獻中。
術語胺基保護基(amino-protecting group)是指適於防止在胺基氮處發生非所要反應之保護基。代表性胺基保護基包含，但不限於，甲醯基(formyl)；醯基(acyl groups)，例如烷醯基(alkanoyl groups)，像是乙醯基(acetyl)；烷氧基羰基(alkoxycarbonyl groups)，像是第三丁氧基羰基(tert-butoxycarbonyl,Boc)；芳基甲氧基羰基(arylmethoxycarbonyl groups)，像是芐氧羰基(benzyloxycarbonyl,Cbz)及9-茀基甲氧基羰基(9-fluorenylmethoxycarbonyl,Fmoc)；芳基甲基(arylmethyl groups)，像是芐基(benzyl,Bn)、三苯甲基(trityl,Tr)及1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基(1,1-di-(4'-methoxyphenyl)methyl)；矽烷基(silyl groups)，像是三甲基矽烷基(trimethylsilyl,TMS)、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基(2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl,SEM)及第三丁基二甲基矽烷基(tert-butyldimethylsilyl,TBS)等。
術語羥基保護基(hydroxy-protecting group)是指，適於防止在羥基處發生非所要反應之保護基。代表性羥基保護基包含，但不限於，烷基，像是甲基、乙基及第三丁基(tert-butyl)；醯基(acyl groups)，例如烷醯基(alkanoyl groups)，像是乙醯基(acetyl)；芳基甲基(arylmethyl groups)，像是芐基(benzyl,Bn)、對-甲氧芐基(p-methoxybenzyl,PMB)、9-茀基甲基(9-fluorenylmethyl,Fm)及二苯基甲 基(diphenylmethyl)(二苯甲基(benzhydryl,DPM))；矽烷基(silyl groups)，像是三甲基矽烷基(trimethylsilyl,TMS)及第三丁基二甲基矽烷基(terrt-butyldimethylsilyl,TBS)等。
根據本發明的一實施例，化學式(I)的化合物可藉由流程1中說明之合成途徑而由化學式(III)的化合物製備，其中基團Z1表示-NR'-基，其中R'代表氫或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；本發明一實施例中，化學式(I)的化合物可從化學式(III)化合物藉由與化學式(II-1a)、(II-2a)、(II-3a)、(II-4a)、(II-5a)、(II-6a)的化合物處理而得到，其中Z2代表鹵素，存在適當的鹼，例如碳酸鉀(potassium carbonate)、二異丙基乙胺(diisopropylethylamine)或氫化鈉(sodium hydride)在適當溶劑如第三丁醇(tert-butanol)，N,N-二甲基羧醯胺(N,N-dimethylformamide)或四氫呋喃(tetrahydrofuran)中，在溫度範圍從室溫到160℃，使用或不使用微波照射，以及使用或不使用氟化銫(cesium fluoride)的催化量。
化學式(II)化合物可為市售的，或如流程8中顯示的由化學式(XX-1)、(XX-2)、(XX-3)化合物而製備，其中Z3為鹵素或羧酸，如下所述的以下的標準方法，使用或不使用保護基。
可選擇地，化學式(I)的化合物可由化學式(V-1)、(V-2)、(V-3)的化合物以兩步合成而得到。其中化學式(V)化合物可從化學式(III)化合物與化學式(IV-1)、(IV-2)、(IV-3)化合物的反應而得到，其中Z2代表鹵素，存在適當的鹼，像是碳酸鉀(potassium carbonate)、二異丙基乙胺(diisopropylethylamine)或氫化鈉(sodium hydride)在適當溶劑如第三丁醇(tert-butanol)，N,N-二甲基羧醯胺(N,N-dimethylformamide)或四氫呋喃(tetrahydrofuran)中，在溫度範圍從室溫到160℃，使用 或不使用微波照射，以及使用或不使用氟化銫(cesium fluoride)的催化量。
在一般化學式(I)化合物的特別案例中，其中L代表一直接的鍵結或-(CH2)1-4基，化學式(I)化合物可由化學式(V-1)、(V-2)、(V-3)的化合物以兩步合成而製備，其中Z3代表鹵素，其係藉由使用標準的鈴木偶合條件(Suzuki coupling conditions)下，與相應的硼酸或硼酸酯反應。
在一般化學式(I)化合物的特別案例中，其中L代表選自-O-、-S-、-NH-基中的一鏈結基，化合物可由化學式(V-1)、(V-2)、(V-3)的化合物藉由使用所屬技術領域中具有通常知識者所熟知的銅或鈀催化的偶合方法下，與相應的苯胺或苯硫酚(thiophenol)或酚反應而獲得。
硼酸或酯、苯胺、苯硫酚或酚可以是市售的，或用標準方法製備，並且可以在受保護的形式來使用，以防止某些官能基發生不希望的反應。在這些情況下，可以採用在合成的適當步驟的標準方法來移除這些保護基。眾多保護基，及其引入及移除描述於T.W.葛林及G.M.烏茲，有機合成中的保護基，第3版，威立，紐約，1999年(T.W.Greene and G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,Third Edition,Wiley,New York,1999)及其中引用之參考文獻中。
在一般化學式(I)化合物的特別案例中，其中基團L代表-C(O)-NR'-基或-C(O)-O-基；其中R'代表氫或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；可由化學式(V-1)、(V-2)、(V-3)的化合物而製備，其中Z3代表羧酸，其係藉由製備相應的醯胺或酯藉由處理羧酸與活化劑，藉 由文獻中充分描述的方法及條件，例如使用T3P®、EDC或HATU作為溶劑中的活化劑，像是二甲基羧醯胺(dimethylformamide)、四氫呋喃(tetrahydrofuran)、乙酸乙酯(ethyl acetate)或二氯甲烷(dichloromethane)，在室溫至80℃的溫度範圍。
一般化學式(III)化合物可直接從如方案2中所示的化學式(Ⅶ)的化合物，藉由處理化學式(Ⅶ)化合物與化學式(Ⅷ)的適當 的酸氯化物在如乙酸的溶劑中，或者，在溫度範圍室溫至150℃下，使用或不使用微波照射，甲苯或二甲苯中存在對甲苯磺酸吡啶(pyridinium p-toluenesulfonate)而製備。
或者，化學式(III)化合物可由化學式(VII)化合物、分離化學式(VI)的中間體醯胺的兩個步驟而獲得。
化學式(VII)化合物可藉由存在活化劑下處理化學式(IX)的羧酸，在化學式(VI)的醯胺中轉化，活化劑係藉由文獻中充分描述的方法及條件，例如使用T3P®、EDC．HCl或HATU作為溶劑中的活化劑，像是二甲基羧醯胺(dimethylformamide)，四氫呋喃(tetrahydrofuran)或二氯甲烷(dichloromethane)或這些溶劑的混合物，溫度範圍從室溫至80℃。
或者，化學式(VI)的醯胺可由化學式(VII)化合物藉由處理化學式(VIII)的酸氯化物在室溫下在合適的溶劑如乙酸或1,4-二氧陸圜(1,4-dioxane)而獲得，或選擇地在如三乙胺(triethylamine)鹼的存在下，在合適的溶劑如二氯甲烷存在下而獲得。
在第二步驟，化學式(VI)化合物可藉由處理磷氧氯化物(phosphorous oxychloride)在溫度範圍從室溫到100℃，有或沒有用鹼溶液，如氨水(ammonia)、吡咯啶(pirrolidine)、哌啶(piperidine)或碳酸鉀(potassium carbonate)在溶劑如甲醇(methanol)、乙酸乙酯(ethyl acetate)或N,N-二甲基羧醯胺(N,N-dimethylformamide)，在溫度範圍從室溫到100℃的隨後處理，而生成化學式(III)的化合物。或者，對甲苯磺酸吡啶(pyridinium p-toluenesulfonate)可用在甲苯或二甲苯中，於溫度介於80℃和130℃之間作為溶劑。
可選擇地，化學式(VI)化合物可藉由處理化學式(VI)化合 物與錯合物而生成化學式(III)的化合物，該錯合物係從處理三苯基膦(triphenylphosphine)與溴在如二氯甲烷的溶劑中，在如三乙胺(triethylamine)鹼的存在下，在一個由室溫至回流的溫度，有或沒有用鹼如氨水(ammonia)、吡咯啶(pirrolidine)、哌啶(piperidine)或碳酸鉀(potassium carbonate)或親核試劑如甲烷硫醇鈉(sodium methanethiolate)在如甲醇、乙酸乙酯或N,N-二甲基羧醯胺(N,N-dimethylformamide)的溶劑在室溫及100℃之間的溫度下的後續處理所產生。
化學式(VIII)的酸氯化物及化學式(IX)的羧酸可以在受保護的形式來使用，以防止某些官能基發生不希望的反應。在這些情況下，可以採用在合成的適當步驟的標準方法來移除這些保護基。眾多保護基，及其引入及移除描述於T.W.葛林及G.M.烏茲，有機合成中的保護基，第3版，威立，紐約，1999年(T.W.Greene and G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,Third Edition,Wiley, New York,1999)及其中引用之參考文獻中。
化學式(VII)的化合物可由以下方案3中描述的方案的化學式(XII)的羧酸來製備。
羧酸(XII)可與任何描述於文獻中的活化劑，如氯化亞硫醯(thionyl chloride)、草醯氯(oxalyl chloride)、磷氧氯化物(phosphorous oxychloride)、EDC.HCl、HATU或T3P®並處理化學式(XI)的胺，在如二異丙基乙胺(diisopropylethylamine)的鹼存在下，當需要在合適的溶劑如二氧陸圜(dioxane)、二氯甲烷(dichloromethane)、N,N-二甲基羧醯胺(N,N-dimethylformamide)或四氫呋喃(tetrahydrofuran)中，在溫度範圍從0℃至回流，以得到化學式(X)的醯胺而活化。
隨後，化學式(X)的醯胺可藉由任何文獻中描述的胺化試劑(aminating reagents)，像是O-(均三甲苯磺醯基)羥基胺(O-(mesitylenesulfonyl)hydroxylamine)、O-(對-硝基苯甲醯基)-羥基胺(O-(p-nitrobenzoyl)-hydroxylamine)、O-(二苯基-膦基)-羥基胺(O-(diphenyl-phosphinyl)-hydroxylamine)、O-(2,4-二硝基苯基)-羥基胺(O-(2,4-dinitrophenyl)-hydroxylamine)、羥基胺-O-磺酸(hydroxylamine-O-sulfonic acid)，使用合適的鹼如三乙胺(triethylamine)、碳酸鉀(potassium carbonate)、氫化鈉(sodium hydride)或丁基鋰(butyl lithium)，在適當的溶劑，如N,N-二甲基羧醯胺(N,N-dimethylformamide)、四氫呋喃、1,4-二氧陸圜(1,4-dioxane)，在溫度範圍從-78至100℃，在位置1的氮原子被胺化。或者，胺化反應可使用氨、氫氧化鈉、氯化銨及次氯酸鈉的水溶液，以及合適的有機溶劑如二烷基醚，並加入相轉移催化劑如Aliquat 336®，在溫度範圍從0℃至室溫下，在雙相系統中進行。
化合物(XII)可以是市售的化合物，或可藉由方案4中所示的合成路徑來製備。在特定情況下，當R5代表C3-C7環烷基，或直鏈或支鏈的C1-C4烷基時，化合物(XIIa)可被製備，如方案4中所示，從化學式(XIV)2的溴吡咯(bromopyrrol)藉由與相應的烷基或環烷硼酸(cycloalkylboronic acids)，在鈀催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)(tetrakis(triphenylphosphane)palladium(0)，以及合適的鹼如碳酸鉀，以及在合適的溶劑如甲苯的存在下，在溫度範圍從60℃到150℃的鈴木(Suzuki)偶合。化學式(XIIa)的化合物可藉由化學式(XIII)的化合物的碸(sulphone)及酯基的同步裂解，藉由鹼方式如氫氧化鋰在合適的溶劑或溶劑混合物，例如水或四氫呋喃，在溫度範圍從室溫到220℃，使用或不使用微波照射而獲得。或者，化學式(XIII)的化合物的碸(sulphone)及酯基的同步裂解可依序地藉由處理化合物(XIII)與氟化四丁基銨(tetrabutylammonium fluoride)在合適的溶劑如四氫呋喃中，在室溫至回流的溫度，並隨後藉由在文獻中熟知的任何方法來水解酯基而完成。
在特定的情況下，當R6代表氫或C3-C7環烷基、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，且R2獨立地代表氫或C3-C7環烷基、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基時，化學式(Xa)的化合物可從如方案5中所示的化學式(XVI)的吡咯而製備。化學式(XVI)的吡咯可與2,2,2-三氯乙醯氯(2,2,2-trichloroacetyl chloride)反應，在合適的溶劑如乙醚，在溫度範圍從室溫至回流提供化學式(XV)的酮。其化學式(XV)的中間體化合物可與化學式(XI)的相應的胺反應，在含有或不含溶劑，在如三乙胺的鹼存在下，在溫度範圍從室溫至150℃，以提供化學式(Xa)的化合物。
或者，一般化學式(VI)化合物可藉由方案6中所示的合成路徑來製備。因此，化學式(VI)化合物可從化學式(XVII)化合物而製備，其中化學式(XVII)化合物可與化學式(XI)的相應的胺進行處理，在存在或不存在合適的鹼如六甲基二矽鈉(sodium hexamethyldisilazide)，或路易斯酸如三甲基鋁(trimethyl aluminium)，在溫度範圍從室溫至150℃，在適當的溶劑中，如1,4-二氧陸圜(1,4-dioxane)、四氫呋喃或二氯甲烷。
化學式(XVII)化合物可藉由前述的偶合法，從化學式(XVIII)化合物而製備。化學式(XVIII)化合物可藉由化學式(XIX)化合物被已描述的方法胺化來獲得。
本發明的另一實施例中，一般化學式(IIIb)化合物亦可，藉由下述的一般方法的如方案7所示的化學式(IIIa)化合物合成。
方案7
在R6為三氟甲基的特定情況下，化學式(IIIa)化合物中的溴原子可藉由將(IIIa)與碘化鈉在一如碘化銅(I)的催化劑，以及如如反式-1,2-雙(甲基氨基)環己烷(trans-1,2-bis(methylamino)cyclohexane)的螯合劑胺存在下，在合適的溶劑如1,4-二氧陸圜(1,4-dioxane)在範圍為60℃至回流的溫度下進行處理，而首先轉換成碘原子。接下來，將碘中間體與2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(methyl 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonyl)acetate)或任何其他三氟甲基化試劑，使用合適的如碘化銅(I)的催化劑，存在或不存在如六甲基磷醯胺(hexamethylphosphoramide)的螯合劑以及在合適的溶劑如N,N'-二甲基羧醯胺(N,N’-dimethylformamide)下進行處理，得到化學式(IIIb)化合物。
在R6為烷基或環烷基的特定情況下，或化學式(IIIb)的芳香族或雜芳環的化合物可從化學式(IIIa)化合物藉由標準鈴木(Suzuki)或斯提勒(Stille)偶合與相應的硼酸或有機錫化合物，在鈀催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)(tetrakis(triphenylphosphane)palladium(0)，或醋酸鈀有或沒有合適的鹼如碳酸鉀或碳酸銫，以及在合適的溶劑如甲苯或二氧陸圜(dioxane)或N,N'-二甲基羧醯胺(N,N’-dimethylformamide)的存在下，在範圍為60℃至150℃的溫度下而得到。
在R6為氟的特定情況下，化學式(IIIb)化合物可從化學式(IIIa)的化合物藉由與鋰化試劑如正丁基鋰(n-BuLi)，在非質子性溶劑如己烷以及在-78℃和0℃之間溫度下進行處理而得到，隨後用適宜的氟源，如N-氟-N-(苯基磺醯基)-苯磺醯胺 (N-fluoro-N-(phenylsulfonyl)-benzenesulfonamide)在-78℃及室溫之間的溫度下進行處理。
在R6為氫的化學式(IIIb)化合物的特定情況下，化合物可替代地藉由化學式(IIIa)化合物的氫解，使用適當的催化劑如10%的炭上鈀(palladium on charcoal)，在合適的溶劑如烷基醇，在氫氣大氣下，壓力範圍從大氣壓至60psi，而溫度範圍從室溫至60℃下而獲得。
在R6為硫酚(thiophenol)的化學式(IIIb)化合物的特定情況下，化學式(IIIa)化合物可以先前所描述的一般方法而首先轉換成碘。然後碘中間體可在碘化銅(I)及鹼如碳酸鉀的存在下，在溶劑如DMF及在溫度範圍從室溫至150℃下，與相應的硫酚(thiophenol)反應。
在R6為C2-C4炔基的化學式(IIIb)化合物的特定情況下，其中炔基係為未經取代的，或如申請專利範圍第1項中所述的經取代的，化學式(IIIb)化合物可藉由將化學式(IIIa)化合物與相應的炔類衍生物反應，在鈀催化劑如雙(三苯基膦)鈀(II)氯(bis(triphenylphosphine)palladium(II)chloride)及碘化銅(I)的存在下，在合適的溶劑如二乙胺，在溫度範圍從室溫至100℃下而得到。
最後，化學式(II)化合物可由以下列不同的僅為了R6的各別特定案例而敘述的一般方法的如方案8所示的化學式(XX)化合物而得到。
實施例
通式
本發明的化合物及用以本文使用的該中間體的合成，係藉由下列實施例1至239(包含製備範例(製備1至259))所示以及給定，係為了提供所屬技術領域中具有通常知識者對於本發明之充份地清楚及完整的說明，但不應認定為限制其標的的基本態樣，其係載於本說明書的前面部分中。
試劑，起始原料及溶劑係由商業供應商所購得，且按原樣使用。濃縮或蒸發是指使用布式(Büchi)旋轉蒸發器在真空下蒸 發。
必要時，反應產物在Biotage SP1®或Isolera®自動純化系統藉由快速(flash)或逆相層析(reverse phase chromatography)而進行純化。
在逆相層析的純化是進行在在配備有C18管柱的Biotage SP1®自動純化系統中，並使用在40個管柱體積內，梯度為水-乙睛/甲醇(1：1)由0%至100%的乙腈/甲醇(1：1)(兩相均含有0.1%體積/體積的甲酸銨)。條件「甲酸緩衝液(formic acid buffer)」指的是在兩相中使用0.1%體積/體積的甲酸。適當的分餾係收集，而溶劑在減壓下及/或冷凍乾燥蒸散。
製備型的高效能液相層析-質譜(HPLC-MS)係在配備有2767注入器/收集器的沃特世(Waters)儀器、2525二元梯度泵(binary gradient pump)、2996 PDA偵測器、作為補充泵(make-up pump)的515泵以及ZQ4000質譜儀檢測器下來進行。
高效能液相層析的分離係使用配備有用於方法A、B及C的對稱C18(2.1 x 50mm,3.5μM)管柱以及用於方法D的對稱C18(2.1 x 100mm,3.5μM)的沃特世(Waters)2795系統而得到。移動相為(B)：甲酸(0.4mL)、氨(0.1mL)、甲醇(500mL)及乙腈(500mL)，以及(A)：甲酸(0.5mL)、氨(0.125mL)及水(1000mL)，每個方法所使用的梯度指定於下表中。
用於方法A其流速為0.8mL/分鐘，而用於方法B、C及D其流速為0.4mL/分鐘。注入體積為5μl(microliter)。使用沃特世(Waters)2996二極體陣列作為UV偵測器。在210nM或254nM下處理層析圖。在Micromass ZMD或在耦合至高效能液相層析儀的Waters ZQ偵測器中使用正性及負性電噴霧離子化，以獲得層析圖之質譜。
超高效能液相層析(UPLC)的分離係使用耦合至SQD質譜儀偵測器的Waters Acquity UPLC系統而獲得。該系統配備有ACQUITY UPLC BEH C-18(2.1x50mm,1.7μm)管柱。移動相為甲酸(0.4mL)、氨(0.1mL)、甲醇(500mL)及乙腈(500mL)(B)，以及甲酸(0.5mL)、氨(0.125mL)及水(1000mL)(A)。介於0至95%B的梯度被使用。運行時間為3分鐘或5分鐘。注入體積為0.5μl(microliter)。層析圖在210nM或254nM下進行處理。使用正性及負性電噴霧離子化，以獲得層析圖之質譜。
在1H光譜操作頻率為400兆赫(MHz)之Varian Mercury plus中記錄1H核磁共振光譜。將樣品溶解於指定的氘化溶劑中。用四甲基矽烷作為參考物。
縮寫：
製備1
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-溴-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-Aminoethyl)-5-bromo-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-第三丁基1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)胺基甲酸乙酯((S)-tert-Butyl 1-(5-bromo-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethylca rbamate)(2.73g，1.70mol)溶解在10ml二氧陸圜(dioxane)中。將鹽酸溶液(4M在二氧陸圜，8.50mL，34mol)加入，並將反應溶液在室溫下攪拌過夜。將混合物分配在二氯甲烷和水之間。水相用2N的氫氧化鈉鹼化，並以二氯甲烷萃取。將有機物用鹽水洗滌並以硫酸鈉乾燥，蒸發至乾，以得到0.72g(99%產率)的固體標題化合物。
LRMS(m/z)：333,335(M+1)+
製備2
(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-溴-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-Amino-5-iodopyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-bromo-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-溴-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-Aminoethyl)-5-bromo-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(0.72g，2.16mol)與6-氯-5-碘嘧啶-4-胺(6-Chloro-5-iodopyrimidin-4-amine)(1.55g，4.31mol)、氟化銫(0.66g，4.34mol)、N,N-二異丙基乙胺(N,N-diisopropylethylamine)(1.88mL，10.79mol)，依據製備13進行處理。使用SP1®純化系統(0%至70%，己烷-乙酸乙酯)將殘餘物進行純化，以得到0.39g(產率32%)的固體標題化合物。純度93%。
LRMS(m/z)：552,554(M+1)+
製備3
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-4-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-溴 -3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-Amino-5-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-bromo-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-溴-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-Amino-5-iodopyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-bromo-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(90mg，0.16mol)與(3-氟-4-羥基苯基)硼酸(38mg，0.24mol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯二氯甲烷錯合物(1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(22mg，0.02mol)及碳酸鈉溶液(2M，317μl，0.73mol)，依據實施例3所述的方法進行處理，以得到150mg的標題化合物，其不需進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：536,538(M+1)+
製備4
1-氨基-3-甲基-N-苯基-1H-吡咯-2-羧醯胺(1-Amino-3-mehhyl-N-phenyl-1H-pyrrole-2-carboxamide)
a)3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(3-Methyl-1H-pyrrole-2-carboxylic acid)
3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(Methyl 3-methyl-1H-pyrrole-2-carboxylate)(10g，0.07mol，購自極光建構塊(Aurora Building Blocks)，參考編號A00.567.027)溶解在200mL甲醇中，並加入氫氧化鈉溶液(2N，108mL，0.22mol)。將混合物加熱60℃過夜。蒸發溶劑，並將殘餘物以2N鹽酸酸化至pH2-3。形成白色沉澱，過濾並用冷水洗滌。將固體在真空烘箱中乾燥，以 得到6.97g(產率77%)的所需化合物。純度為100%。
LRMS(m/z)：126(M+1)+
b)3-甲基-N-苯基-1H-吡咯-2-羧醯胺(3-Methyl-N-phenyl-1H-pyrrole-2-carboxamide)
3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(3-Methyl-1H-pyrrole-2-carboxylic acid)(6.97g，0.06mol)溶解在150mL二氯甲烷及1mL二甲基羧醯胺。溶解在50mL二氯甲烷中的草醯氯(Oxalyl chloride)(7.26mL，0.08mol)逐滴加入超過60分鐘，將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物濃縮至乾並回溶於150mL二氯甲烷中。溶解在50mL二氯甲烷中的苯胺(aniline)(5.71g，0.06mol)及N,N-二異丙基乙胺(14.5mL，0.08mol)溶液逐滴加入，並將反應在室溫下攪拌2小時。混合物依次用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。使用Isolera®純化系統(0%至40%，己烷-乙酸乙酯)將殘餘物純化，以得到6.66g(產率60%)的棕色固體標題化合物。
LRMS(m/z)：201(M+1)+
c)1-氨基-3-甲基-N-苯基-1H-吡咯-2-羧醯胺(1-Amino-3-methyl-N-phenyl-1H-pyrrole-2-carboxamide)
在三頸燒瓶中放置氫氧化鈉水溶液(32%，95mL，665mmol)、氫氧化銨溶液(8M，31mL，250mmol)、氯化銨(10.7g，200mmol)及Aliquat 336(1.34g，3.3mmol)。此後，加入溶解在140mL乙醚及70mL甲基第三丁基醚中的3-甲基-N-苯基-1H-吡咯-2-羧醯胺(3-Methyl-N-phenyl-1H-pyrrole-2-carboxamide)(6.6g，33.2mmol)的溶液，並將混合物冷卻至0℃以提供懸浮液。在此懸浮液上，逐滴加入10%的次氯酸鈉水溶液(10%，224mL，300mmol)超過60 分鐘並劇烈攪拌。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應粗產物用乙酸乙酯稀釋，直到沒有再觀察到懸浮物。分離各層，有機相用水及鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，以得到7.54g(產率90%)的標題化合物，其不需進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：216(M+1)+
製備5
(S)-第三丁基(1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)carbamate)
a)(S)-第三丁基(1-((3-甲基-2-(苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基)氨基)-1-氧丙-2-基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(1-((3-methyl-2-(phenylcarbamoyl)-1H-pyrrol-1-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)carbamate)
1-氨基-3-甲基-N-苯基-1H-吡咯-2-羧醯胺(1-Amino-3-methyl-N-phenyl-1H-pyrrole-2-carboxamide)(5.30g，24.62mmol)溶解在35mL乙酸乙酯中，並加入(S)-2-((第三丁氧基羰基)氨基)丙酸((S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propanoic acid)(6.50g，34.35mmol)。將混合物在冰浴中冷卻，並將N,N-二異丙基乙胺(19.8mL，113.68mmol)逐滴加入。攪拌15分鐘後，將反應溫度維持在0℃，T3P®(在乙酸乙酯中50%，14.3mL，48.04mmol)逐滴加入，並將反應在室溫下攪拌3小時。進一步加入(S)-2-((第三丁氧基羰基)氨基)丙酸(3.25g，17.17mmol)，並將混合物在室溫下攪拌過夜。進一步N,N-二異丙基乙胺(20mL，114mmol)及T3P®(在乙 酸乙酯中50%，14.3mL，48.04mmol)在0℃下逐滴加入，將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應物倒入水中用乙酸乙酯萃取。將有機相用硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮。使用Isolera®純化系統(0%至60%己烷-乙酸乙酯)將殘餘物純化，以得到7.15g(產率75%)的固體所需產物。
LRMS(m/z)：387(M+1)+
b)(S)-第三丁基(1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)carbamate)
三苯基膦(triphenylphosphine)(6.8g，25.93mmol)溶解在50mL二氯甲烷中。溴(1.33mL，25.97mmol)逐滴加入，並將反應在室溫下攪拌30分鐘。加入懸浮在100mL二氯甲烷中的三乙胺(10.3mL，73.9mmol)及(S)-第三丁基(1-((3-甲基-2-(苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基)氨基)-1-氧丙-2-基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(1-((3-methyl-2-(phenylcarbamoyl)-1H-pyrrol-1-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)carbamate)(7.15g，18.5mmol)，將反應混合物在60℃下攪拌2小時。將混合物濃縮至乾並回溶在含有氨水(7M於甲醇中，350mL，2415mmol)溶液的壓力反應器中。將混合物在100℃下加熱32小時，然後在室溫下冷卻，並減壓蒸發。將殘餘物分配在乙酸乙酯和水之間。將有機層用水、鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。使用Isolera®純化系統(0%至50%己烷-乙酸乙酯)將殘餘物純化，以得到0.95g(產率14%)黃色固體標題化合物。
LRMS(m/z)：367(M+1)+
製備6
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-Aminoethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-第三丁基(1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)carbamate)(950mg，2.58mmol)溶解在5mL二氯甲烷中，並加入三氟乙酸(993μl，12.89mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物蒸發至乾並在分配在乙酸乙酯和碳酸氫鉀(potassium bicarbonate)之間。將有機層用水、鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，以得到0.55g(產率78%)的標題化合物，其不需進一步純化即用於下一步驟。純度97%。
LRMS(m/z)：269(M+1)+
製備7
(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-Amino-5-iodopyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-Aminoethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(0.55g，2.05mmol)與6-氯-5-碘嘧啶-4-胺(6-Chloro-5-iodopyrimidin-4-amine)(1g，3.29mol)、氟化銫(0.62g， 4.08mmol)、N,N-二異丙基乙胺(N,N-diisopropylethylamine)(1.79mL，10.28mol)，依據製備13進行處理。使用SP1®純化系統(0%至100%，己烷-乙酸乙酯)將殘餘物進行純化，以得到0.59g(產率59%)的固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：488(M+1)+
製備8
1-氨基-N-苯基-1H-吡咯-2-羧醯胺(1-Amino-N-phenyl-1H-pyrrole-2-carboxamide)
a)N-苯基-1H-吡咯-2-羧醯胺(N-Phenyl-1H-pyrrole-2-carboxamide)
遵循製備4b中所述之實驗方法，以10.0g(90.0mmol)的1H-吡咯-2-羧酸(1H-pyrrole-2-carboxylic acid)(購自Aldrich®，目錄號P7,360-9)及9.22g(99.0mmol)的苯胺為起始物進行製備。獲得13.0g(產率78%)的淡棕色固體標題化合物。
LRMS(m/z)：187(M+1)+
b)1-氨基-N-苯基-1H-吡咯-2-羧醯胺(1-Amino-N-phenyl-1H-pyrrole-2-carboxamide)
標題化合物由12.9g(69.8mmol)的N-苯基-1H-吡咯-2-羧醯胺(N-Phenyl-1H-pyrrole-2-carboxamide)以下列製備4c中所述的實驗步驟而製備。以獲得10.3g(產率73%)的固體標題化合物。
LRMS(m/z)：202(M+1)+
製備9
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮 ((S)-2-(1-Aminoethyl)-3-phenylpyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
a)(S)-第三丁基-1-氧代-1-(2-(苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基氨基)丙-2-基胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl 1-oxo-1-(2-(phenylcarbamoyl)-1H-pyrrol-1-ylamino)propan-2-ylcarbamate)
將2.00g(9.94mmol)的1-氨基-N-苯基-1H-吡咯-2-羧醯胺(1-Amino-N-phenyl-1H-pyrrole-2-carboxamide)溶解在50mL二甲基羧醯胺中。向此溶液中添加2.07g(10.94mmol)的(S)-2-(第三丁氧基羰基氨基)丙酸((S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propanoic acid)(購自Aldrich®，目錄號13,451-1)，並加入2.10g(10.95mmol)的EDC．HCl，並將所得反應混合物在室溫下攪拌過夜。然後將溶劑在真空下蒸發，將殘餘物溶於乙酸乙酯中，並用碳酸氫鈉及鹽水的水溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發溶劑。產物藉由急驟層析(flash chromatography)(0-5%，甲醇-二氯甲烷)純化。獲得2.21g(產率60%)的白色固體最終產物。
LRMS(m/z)：373(M+1)+
b)(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-Aminoethyl)-3-phenylpyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
2.21g(5.93mmol)的(S)-第三丁基-1-氧代-1-(2-(苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基氨基)丙-2-基胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl 1-oxo-1-(2-(phenylcarbamoyl)-1H-pyrrol-1-ylamino)propan-2-ylcarbamate)與27mL磷氧氯化物(phosphorous oxychloride)在80℃下處理6小時，然後將其在真空下蒸發，直至形成黑色固體。此殘留物溶解在氯仿中，然後用碳酸氫鈉水溶液處理。攪拌該混合物1小時後，將兩層分離，有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，將溶劑在真 空下蒸發。然後將殘餘物在含有30mL的氨水之7M甲醇溶液的密封容器中在80℃下處理過夜。然後將溶劑蒸發，產物藉由使用SP1®純化系統之逆相層析法而純化，以得到白色固體標題化合物(350mg，23%)。
LRMS(m/z)：255(M+1)+
製備10
1-氨基-3-溴-N-苯基-1H-吡咯-2-羧醯胺(1-Amino-3-bromo-N-phenyl-1H-pyrrole-2-carboxamide)
a)3-溴-N-苯基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯-2-羧醯胺(3-Bromo-N-phenyl-1-(phenylsulfonyl)-1H-pyrrole-2-carboxamide)
在三頸圓底燒瓶中，在惰性氣氛下苯胺(1.57mL，17.20mmol)溶解在80mL甲苯中。向此溶液中加入三甲基鋁(trimethyl aluminium)(7.82mL，15.64mmol)，將混合物在室溫中攪拌10分鐘。隨後，將20mL甲苯中的3-溴-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(methyl 3-bromo-1-(phenylsulfonyl)-1H-pyrrole-2-carboxylate)(2.0g，5.81mmol)溶液加入，並將反應混合物在80℃下加熱3小時。接著，將混合物冷卻至室溫，並且將20~30mL的水及0.5M的酒石酸二鈉二水合物(disodium tartrate dihydrate)水溶液加入，以水解未反應的三甲基鋁。攪拌一會兒後，將兩層分離，水相用乙酸乙酯萃取。將有機混合物用相同的0.5M酒石酸二鈉二水合物水溶液(200mL)、水及鹽水洗滌，乾燥並真空濃縮，以提供2.7g的殘餘物，其不需進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：405,407(M+1)+
b)3-溴-N-苯基-1H-吡咯-2-羧醯胺(3-Bromo-N-phenyl-1H-pyrrole-2-carboxamide)
向3-溴-N-苯基-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯-2-羧醯胺(3-Bromo-N-phenyl-1-(phenylsulfonyl)-1H-pyrrole-2-carboxamide)(2.70g的粗原料)在50mL甲醇的溶液中加入15mL的1N氫氧化鈉溶液，並將該混合物在室溫下攪拌1.5小時。在此期間結束時，檢測不出起始物，並將反應物依下列方式製作：蒸發甲醇並形成沉澱，將其濾出並以水洗滌數次。將固體在真空烘箱中乾燥，以得到1.14g的標題化合物，其不需進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：265,267(M+1)+
c)1-氨基-3-溴-N-苯基-1H-吡咯-2-羧醯胺(1-Amino-3-bromo-N-phenyl-1H-pyrrole-2-carboxamide)
此化合物開始由3-溴-N-苯基-1H-吡咯-2-羧醯胺(3-Bromo-N-phenyl-1H-pyrrole-2-carboxamide)(1.11g，4.19mmol)，並接著以製備4c中所述的實驗步驟而製備，以得到0.78g(產率67%)的標題化合物，其不需進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：280,282(M+1)+
製備11
(S)-第三丁基1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)胺基甲酸乙酯((S)-tert-Butyl 1-(5-bromo-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethylcarbamate)
a)(S)-第三丁基1-(3-溴-2-(苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1- 氧基丙-2-基胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl 1-(3-bromo-2-(phenylcarbamoyl)-1H-pyrrol-1-ylamino)-1-oxopropan-2-ylcarbamate)
標題化合物係由810mg(2.89mmol)的1-氨基-3-溴-N-苯基-1H-吡咯-2-羧醯胺(1-Amino-3-bromo-N-phenyl-1H-pyrrole-2-carboxamide)及656mg(3.47mmol)的(S)-2-(第三丁氧基羰基氨基)丙酸((S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propanoic acid)(購自Aldrich)，以下列製備9a中所述的實驗步驟而製備。粗產物藉由在己烷-乙酸乙酯的急驟層析(flash chromatography)而純化，以得到670mg(產率49%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：306,308(M+1)+
b)(S)-第三丁基1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)胺基甲酸乙酯((S)-tert-Butyl 1-(5-bromo-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethylcarbamate)
此化合物開始由(S)-第三丁基1-(3-溴-2-(苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧基丙-2-基胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl 1-(3-bromo-2-(phenylcarbamoyl)-1H-pyrrol-1-ylamino)-1-oxopropan-2-ylcarbamate)(670mg，1.48mmol)，並接著以製備5b所述的實驗步驟而製備。殘餘物藉由在己烷-乙酸乙酯的急驟層析(flash chromatography)而純化，以得到500mg(產率78%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：433,435(M+1)+
製備12
6-氯-5-碘嘧啶-4-胺(6-Chloro-5-iodopyrimidin-4-amine)
向在60mL的二甲基羧醯胺的3.03g(23.39mmol)的6-氯嘧啶-4-胺(6-chloropyrimidin-4-amine)的溶液中逐滴加入在40ml二甲基羧醯胺中的一氯化碘溶液(2.34mL，46.70mmol)。然後將混合物在45℃下攪拌過夜。將溶劑減壓蒸發，將殘餘物分配在二氯甲烷及4%的碳酸氫鈉水溶液中。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾，將溶劑在真空下除去。將產物藉由急驟層析(flash chromatography)(0%~20%，甲醇-二氯甲烷)而純化，以得到4.28g(產率72%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：256(M+1)+
製備13
(S)-2-(1-(6-氨基-5-碘嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-(6-Amino-5-iodopyrimidin-4-ylamino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
460mg(1.81mmol)的(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-Aminoethyl)-3-phenylpyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)、924mg(3.62mmol)的6-氯-5-碘嘧啶-4-胺及550mg(3.62mmol)的碘化銫懸浮在10mL的第三丁醇中。加入1.58mL(9.07mmol)的N,N-二異丙基乙胺(N,N-diisopropylethylamine)，並將該混合物在140℃下在密閉容器中攪拌40小時。將反應混合物分配在水和乙酸乙酯，有機層用水及鹽水清洗，用硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中除去溶劑。產物藉由使用SP1®純化系統之逆相層析法而純化，以得到 481mg(產率56%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：474(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.84(s,1H),7.58-7.34(m,5H),7.31(d,1H),7.07(dd,1H),6.55(dd,1H),5.56(d,1H),5.04(s,2H),5.01-4.94(m,1H),1.41(d,J=6.7Hz,3H)
製備14
2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(2-(4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl)ethanol)
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole)(1.00g，5.15mmol)及碳酸銫(5.04g，15.47mmol)懸浮在10mL二甲基羧醯胺中。加入2-溴乙醇(0.73mL，10.30mmol)，並將該混合物在70℃下攪拌3小時。加入額外量的碳酸銫(5.04g，15.47mmol)及2-溴乙醇(0.73mL，10.30mm01)，並將混合物放置在70℃過夜。將溶劑減壓蒸發，將殘餘物分配在水和乙酸乙酯之間。將有機層用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發溶劑，以得到770mg(產率63%)的淺黃色油狀物，其不需進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：239(M+1)+
製備15
N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(N-(2-Methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-yl)met hanesulfonamide)
a)2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺(2-Methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-amine)
5-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺(5-Bromo-2-methoxypyridin-3-amine)(1.73g，6.82mmol)溶解在50mL二氧陸圜(dioxane)中。加入雙(頻哪醇)二硼(Bis(pinacolato)diboron)(4.4g，17.33mmol)及乙酸鉀(2.5g，25.47mmol)，並將混合物付諸三次真空-氬氣循環。然後將雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯二氯甲烷(bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane)錯合物(0.9g，0.16mmol)在氬氣條件下加入，並在80℃下加熱2小時。將反應混合物分配在乙酸乙酯和水之間，通過矽藻土(celite)塞而過濾。將有機相用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至20%，己烷-乙酸乙酯)而純化，得到1.43g。此固體用己烷磨製，過濾並在真空烘箱中乾燥，以得到0.94g(產率55%)的固體所需產物。純度100%。
LRMS(m/z)：251(M+1)+
b)N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(N-(2-Methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-yl)methanesulfonamide)
2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺 (2-Methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-amine)(940mg，3.76mol)溶解在20mL吡啶。將混合物付諸三次真空-氬氣循環並以冰浴在0℃冷卻。甲烷磺醯氯(Methanesulfonyl chloride)(600μl，7.75mol)逐滴加入，並將反應混合物攪拌過夜。將溶劑濃縮，殘留物分配在二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉溶液之間。將有機相用硫酸鈉乾燥並減壓蒸發。以乙醚及異丙醚結晶出半固體結晶，得到固體，過濾並在烘箱中乾燥，得到720mg(產率58%)硼酸及硼酸酯混合物的最終化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：329(M+1)+
製備16
3-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(Methyl 3-hydroxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoate)
3-溴-5-羥基苯甲酸甲酯(Methyl 3-bromo-5-hydroxybenzoate)(1g，4.33mmol)溶解在40mL二氧陸圜(dioxane)。加入雙(頻哪醇)二硼(Bis(pinacolato)diboron)(2.2g，8.66mmol)及乙酸鉀(1.27g，12.94mmol)，並將混合物付諸三次真空-氬氣循環。雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯二氯甲烷(bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane)錯合物(0.18g，0.22mmol)在氬氣條件下加入。將混合物在90℃加熱過夜。將混合物分配在乙酸乙酯和水之間。將有機相用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至10%，二氯甲烷-甲醇)純化，以得到1g(產率83%)的棕色固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：279(M+1)+
製備17
(S)-甲基3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羥基苯甲酸酯((S)-Methyl 3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-5-hydroxybenzoate)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-Amino-5-iodopyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(100mg，0.16mmol)及3-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(Methyl 3-hydroxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoate)(64mg，0.23mmol)溶解於裝在微波容器中的10mL二氧陸圜(dioxane)中。加入碳酸鈉溶液(2M，365μl，0.73mmol)，將混合物付諸三次真空-氬氣循環。加入2'-(二甲基氨基)-2-聯苯基-鈀(II)氯化物二降莰基膦錯合物(2'-(Dimethylamino)-2-biphenylyl-palladium(II)chloride dinorbornylphosphine complex)(5mg，0.01mmol)，並將混合物付諸三次真空-氬氣循環。將反應混合物在微波條件下加熱120℃共5小時。進一步加入2'-(二甲基氨基)-2-聯苯基-鈀(II)氯化物二降莰基膦錯合物(5mg，0.01mmol)和碳酸鈉(2M，365μl，0.73mmol)，並將反應混合物在微波條件下加熱120℃超過2小時。將反應混合物冷卻至室溫，並分配在乙酸乙酯和水之間。將有機相用水、鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。將殘餘物藉由使用SP1®純化系統之逆相層析法而純化，以獲得35mg(產率42%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：512(M+1)+
製備18
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-Amino-5-(3,4-difluoro-5-methoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-Amino-5-iodopyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(200mg，0.3mmol)與(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)硼酸((3,4-difluoro-5-methoxyphenyl)boronic acid)(93mg，0.49mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯二氯甲烷錯合物(1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(29mg，0.03mmol)和在二氧陸圜(dioxane)中的碳酸鈉水溶液(2M，492μl，0.98mmol)。將反應混合物付諸真空-氬氣循環，並在100℃加熱過夜。溶劑在室溫下冷卻，並用乙酸乙酯稀釋。將有機相用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。將殘餘物藉由使用SP1®純化系統之逆相層析法而純化，以獲得87mg(產率53%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：504(M+1)+
製備19
甲基-3-溴-1H-吡咯-2-羧酸酯(Methyl-3-bromo-1H-pyrrole-2-carboxylate)
3-溴-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(methyl 3-bromo-1-(phenylsulfonyl)-1H-pyrrole-2-carboxylate)(6.59g，19.15mmol) 在氮氣下溶解於132mL無水甲醇中，並將其冷卻至0℃。加入甲醇鈉(Sodium methoxide)(1.55g，28.69mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌4小時。將反應物倒入飽和氯化銨溶液中，用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機相，並用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至30%，己烷-乙酸乙酯)來純化，以得到3.32g(產率85%)的白色固體標題化合物。
LRMS(m/z)：204,206(M+1)+
製備20
1-氨基-3-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(Methyl 1-amino-3-bromo-1H-pyrrole-2-carboxylate)
3-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(Methyl 3-bromo-1H-pyrrole-2-carboxylate)(1.74g，8.53mmol)用氫氧化鈉水溶液(32%，25mL，172.3mmol)、氫氧化銨溶液(8M，8mL，63.5mmol)、氯化銨(2.74g，51.2mmol)、Aliquat 336(312μl，0.68mmol)及10%的次氯酸鈉(sodium hypochlorite)水溶液(10%，56mL，75.4mmol)，依據製備4c的方法的進行處理，以得到600mg(產率23%)的標的產物。純度70%。
LRMS(m/z)：219,221(M+1)+
製備21
1-(4-(苄氧基)-2-((第三丁氧基羰基)氨基)丁醯氨基)-3-溴-1H-吡咯-2-羧酸(S)-甲酯((S)-Methyl 1-(4-(benzyloxy)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)butanamido)-3-bromo-1H-pyrrole-2-carboxylate)
1-氨基-3-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(Methyl 1-amino-3-bromo-1H-pyrrole-2-carboxylate)(2.83g，12.92mmol)與(S)-4-(芐氧基)-2-((第三丁氧基羰基)氨基)丁酸((S)-4-(benzyloxy)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)butanoic acid)(4g，12.93mmol)、N,N-二異丙基乙胺(N,N-diisopropylethylamine)(7.4mL，42.6mmol)及T3P®(在乙酸乙酯中50%，10.8mL，18.14mmol)，依據製備5a的方法，以得到6.77g(產率84%)的所需化合物。純度81%。
LRMS(m/z)：510,512(M+1)+
製備22
(S)-第三丁基(4-(苄氧基)-1-((3-溴-2-((3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基)氨基)-1-氧丁-2-基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(4-(benzyloxy)-1-((3-bromo-2-((3,5-difluorophenyl)carbamoyl)-1H-pyrrol-1-yl)amino)-1-oxobutan-2-yl)carbamate)
1-(4-(苄氧基)-2-((第三丁氧基羰基)氨基)丁醯氨基)-3-溴-1H-吡咯-2-羧酸(S)-甲酯((S)-Methyl 1-(4-(benzyloxy)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)butanamido)-3-bromo-1H-pyrrole-2-carboxylate)(4g，7.84mmol)與3,5-二氟苯胺(5.06g，39.19mmol)及三甲基鋁(在甲苯中2M，19.6mL，39.18mmol)，根據製備10a的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至50%己烷-乙酸乙酯)而純化，以得到2.18g(產率41%)的白色固體標題化合物。純度88%。
LRMS(m/z)：607(M+1)+
製備23
(S)-第三丁基(3-(苄氧基)-1-(5-溴-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(3-(benzyloxy)-1-(5-bromo-3-(3,5-difluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)propyl)carbamate)
三苯基膦(1.29g，4.92mmol)溶解於21mL無水二氯甲烷中。溴(253μl，4.94mmol)在氬氣下逐滴加入，將反應在室溫下攪拌30分鐘。加入三乙胺(1.96mL，4mmol)及(S)-第三丁基(4-(苄氧基)-1-((3-溴-2-((3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基)氨基)-1-氧丁-2-基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(4-(benzyloxy)-1-((3-bromo-2-((3,5-difluorophenyl)carbamoyl)-1H-pyrrol-1-yl)amino)-1-oxobutan-2-yl)carbamate)(2.15g，3.52mmol)，並將反應混合物在60℃下加熱2小時。將混合物倒入75mL的4%碳酸氫鈉水溶液並用二氯甲烷萃取。將有機物用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物在氬氣的條件下回溶於19mL四氫呋喃及2mL二氯甲烷中，加入甲烷硫醇鈉(sodium methanethiolate)，並將反應物在室溫下攪拌1小時。將混合物倒入4%的碳酸氫鈉水溶液，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物使用Isolera®純化系統(0%至20%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到1.66g(產率74%)的白色固體標題化合物。
LRMS(m/z)：589,591(M+1)+
製備24
(S)-第三丁基(3-(苄氧基)-1-(5-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(3-(benzyloxy)-1-(5-cyano-3-(3,5-difluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydropyrrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-2-yl)propyl)carbamate)
一個反應容器中的(S)-第三丁基(3-(苄氧基)-1-(5-溴-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(3-(benzyloxy)-1-(5-bromo-3-(3,5-difluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)propyl)carbamate)(0.81g，1.37mmol)溶解在32mL二甲基羧醯胺。在氬氣條件下加入二氰基鋅(Dicyanozinc)(0.4g，3.49mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0))(0.64g，0.55mmol)。將反應混合物在120℃攪拌過夜。粗產物通過矽藻土(celite)塞而過濾，並乙酸乙酯洗滌數次。結合的濾液蒸發並用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至40%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到0.58g(產率77%)的白色固體標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：536(M+1)+
製備25
(S)-2-(1-氨基-3-(苄氧基)丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈((S)-2-(1-Amino-3-(benzyloxy)propyl)-3-(3,5-difluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-5-carbonitrile)
(S)-第三丁基(3-(苄氧基)-1-(5-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(3-(benzyloxy)-1-(5-cyano-3-(3,5-difluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)propyl)carbamate)(50mg，0.09mmol)以在二氧陸圜 (dioxane)的鹽酸溶液(4M，350μl，1.4mmol)，根據製備1所述的方法進行處理，以得到42mg(92%產率)的黃色固體標題化合物。純度96%。
LRMS(m/z)：436(M+1)+
製備26
(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)-3-(苄氧基)丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈((S)-2-(1-((6-Amino-5-iodopyrimidin-4-yl)amino)-3-(benzyloxy)propyl)-3-(3,5-difluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-5-carbonitrile)
(S)-2-(1-氨基-3-(苄氧基)丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈((S)-2-(1-Amino-3-(benzyloxy)propyl)-3-(3,5-difluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-5-carbonitrile)(51mg，0.12mmol)與6-氯-5-碘嘧啶-4-胺(6-chloro-5-iodopyrimidin-4-amine)(50mg，0.2mmol)、氟化銫(55mg，0.36mmol)及N,N-二異丙基乙胺(N,N-diisopropylethylamine)(170μl，0.98mmol)，根據製備13的方法進行處理。殘留物藉由使用SP1®純化系統之逆相層析法而純化，以得到12mg(產率16%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：655(M+1)+
製備27
(S)-第三丁基(4-(苄氧基)-1-氧代-1-((2-(苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基)氨基)丁-2-基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(4-(benzyloxy)-1-oxo-1-((2-(phenylcarbamoyl)-1H-pyrrol-1-yl)amino)butan-2-y l)carbamate)
1-氨基-N-苯基-1H-吡咯-2-羧醯胺(1-Amino-N-phenyl-1H-pyrrole-2-carboxamide)(0.65g，3.23mmol)與(S)-4-(芐氧基)-2-((第三丁氧基羰基)氨基)丁酸((S)-4-(benzyloxy)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)butanoic acid)(1g，3.23mmol)、N,N-二異丙基乙胺(N,N-diisopropylethylamine)(1.9mL，10.66mmol)及T3P®(在乙酸乙酯中50%，2.7mL，4.52mmol)，依據製備5a的方法進行處理，以得到1.57g(產率98%)的所需化合物。純度97%。
LRMS(m/z)：493(M+1)+
製備28
(S)-第三丁基(3-(苄氧基)-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(3-(benzyloxy)-1-(4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)propyl)carbamate)
(S)-第三丁基(4-(苄氧基)-1-氧代-1-((2-(苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基)氨基)丁-2-基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(4-(benzyloxy)-1-oxo-1-((2-(phenylcarbamoyl)-1H-pyrrol-1-yl)amino)butan-2-yl)carbamate)(1.57g，3.19mmol)與三苯基膦(1.17g，4.46mmol)、溴(229μl，4.47mmol)、三乙胺(1.78mL，12.77mmol)及氨水溶液的溶液(7M於甲醇，150mL，1000mmol)，根據製備5b的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至30%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到0.81g(53.5%)的白色固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：475(M+1)+
製備29
(S)-第三丁基(3-羥基-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(3-hydroxy-1-(4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)propyl)carbamate)
(S)-第三丁基(3-(苄氧基)-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(3-(benzyloxy)-1-(4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)propyl)carbamate)(0.65g，1.37mmol)溶解在33mL甲醇中。加入碳上鈀(10%，0.65g，6.11mmol)，並將該混合物在30psi下氫化過夜。將粗產物通過矽藻土(celite)塞而過濾，用乙酸乙酯洗滌數次。將合併的濾液蒸發，以得到0.52g(產率99%)的白色固體標題化合物。純度為100%。
LRMS(m/z)：385(M+1)+
製備30
(S)-第三丁基(3-溴-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(3-bromo-1-(4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)propyl)carbamate)
三苯基膦(170mg，0.44mmol)溶解於2mL無水二氯甲烷中。在氬氣下溴(32μl，0.62mmol)逐滴加入，將反應在室溫下攪拌30分鐘。加入三乙胺(247μl，1.77mmol)及(S)-第三丁基(3-羥基-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl (3-hydroxy-1-(4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)propyl)carbamate)(170mg，0.44mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取。將有機物用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至30%，己烷-乙酸乙酯)而純化，以得到147mg(產率74%)的白色固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：447,449(M+1)+
製備31
(S)-第三丁基(1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-3-苯氧基丙基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(1-(4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-3-phenoxypropyl)carbamate)
苯酚(6mg，0.06mmol)溶解在450μl的N,N-二甲基羧醯胺(N,N-dimethylformamide)中。加入碳酸鉀(6mg，0.05mmol)，並將反應在室溫下攪拌30分鐘。加入(S)-第三丁基(3-溴-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(3-bromo-1-(4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)propyl)carbamate)(45mg，0.03mmol)及碘化鉀(1mg，0.001mmol)，並將反應物在70℃加熱3小時。將混合物倒入4%的碳酸氫鈉水溶液，並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓蒸發。粗產物藉由SP1®純化系統(0%至50%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到8mg(產率57%)的標題化合物。純度為98%。
LRMS(m/z)：461(M+1)+
製備32
(S)-2-(1-氨基-3-苯氧基丙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-Amino-3-phenoxypropyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-第三丁基(1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-3-苯氧基丙基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(1-(4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-3-phenoxypropyl)carbamate)(8mg，0.02mmol)用在二氧陸圜(dioxane)的鹽酸溶液(4M，109μl，0.43mmol)，根據製備1所述的方法進行處理，以得到6mg(產率87%)的固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：361(M+1)+
製備33
(S)-第三丁基(3-(苄硫基)-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(3-(benzylthio)-1-(4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)propyl)carbamate)
(S)-第三丁基(3-溴-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(3-bromo-1-(4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)propyl)carbamate)(45mg，0.03mmol)與芐基氫硫化物(benzyl hydrosulfide)(7μl，0.06mmol)及碳酸鉀(6mg，0.05mmol)，根據與製備31所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至50%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到12mg(產率81%)的標題化合物。純度70%。
LRMS(m/z)：491(M+1)+
製備34
(S)-2-(1-氨基-3-(苄硫基)丙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-Amino-3-(benzylthio)propyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-第三丁基(3-(苄硫基)-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(3-(benzylthio)-1-(4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)propyl)carbamate)(12mg，0.02mmol)以在二氧陸圜(dioxane)的鹽酸溶液(4M，92μl，0.37mmol)，根據製備例1所述的方法進行處理，以得到10mg(產率96%)的黃色固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：391(M+1)+
製備35
4-氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺醯胺(4-Fluoro-N-(2-methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-yl)benzenesulfonamide)
2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺(2-Methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-amine)(200mg，0.8mmol)與4-氟苯磺醯氯(4-fluorobenzenesulfonyl chloride)(311mg，1.6mmol)，根據製備15b所述的方法進行處理，以得到124mg(產率37.5%)的油狀物標題化合物。純度88%。 LRMS(m/z)：409(M+1)+
製備36
(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-Amino-5-bromopyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-Aminoethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(300mg，1.12mmol)與5-溴-6-氯嘧啶-4-胺(5-bromo-6-chloropyrimidin-4-amine)(373mg，1.79mmol)、氟化銫(340mg，2.24mmol)、N,N-二異丙基乙胺(N,N-diisopropylethylamine)(0.974mL，5.59mol)，根據製備13進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至10%，二氯甲烷-甲醇)純化，以得到0.26g(產率60%)的固體標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：440,442(M+1)+
製備37
4-甲氧基-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺醯胺(4-Methoxy-N-(2-methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-yl)benzenesulfonamide)
2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺(2-Methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-amine) (200mg，0.8mmol)與4-甲氧基苯-1-磺醯氯(4-methoxybenzene-1-sulfonyl chloride)(331mg，1.6mmol)，根據製備15b的方法進行處理，以得到270mg(產率77%)的油狀物標題化合物。純度96%。
LRMS(m/z)：421(M+1)+
製備38
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺((S)-N-(5-(4-Amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)-4-methoxybenzenesulfonamide)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-Amino-5-bromopyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(100mg，0.23mmol)用4-甲氧基-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺醯胺(4-methoxy-N-(2-methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-yl)benzenesulfonamide)(149mg，0.34mmol)、碳酸鈉(2M，511μl，1.02mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯二氯甲烷錯合物(1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(28mg，0.03mmol)，根據實施例3所述的方法進行處理，以得到82mg(產率55%)的固體標題化合物。純度 100%。
LRMS(m/z)：654(M+1)+
製備39
(S)-2-(1-((5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-Iodopyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-Aminoethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(400mg，1.49mmol)用4-氯-5-碘嘧啶(4-Chloro-5-iodopyrimidine)(538mg，2.24mmol)、氟化銫(453mg，2.98mmol)及N,N-二異丙基乙胺(N,N-diisopropylethylamine)(1.3mL，7.46mol)，根據製備13進行處理。殘留物藉由使用SP1®純化系統之逆相層析法而純化，以得到230mg(產率33%)的固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：473(M+1)+
製備40
4-氯-5-碘嘧啶(4-Chloro-5-iodopyrimidine)
a)5-碘嘧啶-4(3H)-酮(5-Iodopyrimidin-4(3H)-one)
嘧啶-4(3H)-酮(Pyrimidin-4(3H)-one)(1g，10.41mmol)溶解在10mL水中。加入氫氧化鈉(0.54g，13.50mmol)及碘(2.64g，10.40mmol)，並將反應混合物在85℃下加熱至72小時。將反應 混合物過濾，並用水洗滌。將形成的固體在真空烘箱中乾燥，以得到1.01g(產率44%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：223(M+1)+
b)4-氯-5-碘嘧啶(4-Chloro-5-iodopyrimidine)
將草醯氯(oxalyl chloride)(1.27mL，14.61mmol)逐滴加入至707mL二甲基羧醯胺(dimethylformamide)及20mL二氯乙烷中。加入5-碘嘧啶-4(3H)-酮(5-Iodopyrimidin-4(3H)-one)(1g，4.55mmol)，並將反應物加熱回流2小時。將反應混合物溶於二氯甲烷中，用水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，以得到0.91g(產率83%)的固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：241(M+1)+
製備41
(S)-2-(1-((5-(2,4-二甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(2,4-Dimethoxyphenyl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-Bromo-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-on e)(100mg，0.17mmol)與(2,4-二甲氧基苯基)硼酸((2,4-dimethoxyphenyl)boronic acid)(147mg，0.81mmol)、碳酸鈉(86mg，0.81mmol)及雙(三苯基膦)鈀(II)二氯(bis(triphenylphosphine)palladium(II)dichloride)(24mg，0.03mmol)，根據在製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至20%，二氯甲烷-乙酸乙酯)純化，以得到95mg(產率87%)的標題化合物。純度87%。
LRMS(m/z)：652(M+1)+
製備42
1-(2-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)尿素(1-(2-Hydroxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)urea)
1-(5-溴-2-羥基苯基)尿素(1-(5-Bromo-2-hydroxyphenyl)urea)(300mg，1.30mmol)與雙(頻哪醇)二硼(Bis(pinacolato)diboron)(430mg，1.69mmol)、乙酸鉀(382mg，2.99mmol)及雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯二氯甲烷錯合物(bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(318mg，0.39mmol)，根據製備16所述的方法進行處理。殘留物藉由使用SP1®純化系統之逆相層析法而純化，以得到38mg(產率35%)的固體標題化合物。純度82%。
製備43
(S)-第三丁基(1-(5-碘-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(1-(5-iodo-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)carbamate)
在希萊克(Schlenk vessel)中，(S)-第三丁基(1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(1-(5-bromo-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)carbamate)(1g，2.31mmol)溶解在25mL無水二氧陸圜(dioxane)。在氬氣條件下加入碘化鈉(1.38g，3.9mmol)、碘化銅(I)(0.13g，0.68mmol)及反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(trans-N,N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine)(0.2g，1.41mmol)，將混合物進一步付諸三次真空-氬氣循環。將反應容器密封，將混合物在120℃下加熱7小時。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，並通過矽藻土(celite)過濾。將有機相用1N鹽酸、水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，以得到1.43g(產率88%)的油狀物標題化合物。純度68%。
LRMS(m/z)：481(M+1)+
製備44
(S)-第三丁基(1-(4-氧代-3-苯基-5-(苯硫基)-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(1-(4-oxo-3-phenyl-5-(phenylthio)-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)carbamate)
在壓力反應器中，(S)-第三丁基(1-(5-碘-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(1-(5-iodo-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)carbamate)(700mg，1.46mmol)溶解在50ml二甲基羧醯胺中。在氬氣 下加入苯基硫氫化物(Phenyl hydrosulfide)(241mg，2.19mmol)、碳酸鉀(302mg，2.19mmol)及碘化銅(I)(416mg，2.18mmol)，將該反應混合物在70℃加熱過夜。將反應混合物在室溫下冷卻，並分配在乙酸乙酯和水之間。將有機相用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由使用Isolera®純化系統之逆相層析法而純化，以得到190mg(產率28%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：463(M+1)+
製備45
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基-5-(苯硫基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-Aminoethyl)-3-phenyl-5-(phenylthio)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-第三丁基(1-(4-氧代-3-苯基-5-(苯硫基)-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(1-(4-oxo-3-phenyl-5-(phenylthio)-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)carbamate)(190mg，0.41mmol)用三氟乙酸(316μl，4.10mmol)，根據製備6的方法進行處理，以得到142mg(產率95%)的油狀物標題化合物。純度95%。
LRMS(m/z)：363(M+1)+
製備46
(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基-5-(苯硫基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮 ((S)-2-(1-((6-Amino-5-bromopyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenyl-5-(phenylthio)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基-5-(苯硫基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-Aminoethyl)-3-phenyl-5-(phenylthio)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(142mg，0.39mmol)用5-溴-6-氯嘧啶-4-胺(5-bromo-6-chloropyrimidin-4-amine)(245mg，1.18mmol)、氟化銫(178mg，1.17mmol)、N,N-二異丙基乙胺(N,N-diisopropylethylamine)(341μl，1.96mol)，根據製備13進行處理，以得到0.23g(產率75%)的固體標題化合物。
LRMS(m/z)：534,536(M+1)+
製備47
2-氰基-3,3-雙(甲基硫)丙烯酸乙酯(Ethyl 2-cyano-3,3-bis(methylthio)acrylate)
乙醇鈉的溶液由鈉(3.4g)及乙醇(50mL)而製備。在一個三頸燒瓶中放置500mL的乙醇鈉，並將2-氰基乙酸乙酯(ethyl 2-cyanoacetate)(9mL，0.08mmol)逐滴加入，將反應混合物使用冰浴在0℃下冷卻。二硫化碳(4.5mL，0.07mmol)逐滴加入，並將反應物在0℃下攪拌30分鐘。接著在0℃下硫酸二甲酯(14mL，0.15mmol)逐滴加入，將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物倒入300mL水中，並用DCM萃取。將有機相用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將半固體用己烷研磨數次，以得到9.2g(產率57%)的橙色半固體標題化合物。
LRMS(m/z)：218(M+1)+
製備48
(E)-2-氰基-3-((4-甲氧基芐基)氨基)-3-(甲基硫)丙烯酸乙酯((E)-Ethyl 2-cyano-3-((4-methoxybenzyl)amino)-3-(methylthio)acrylate)
2-氰基-3,3-雙(甲基硫)丙烯酸乙酯(Ethyl 2-cyano-3,3-bis(methylthio)acrylate)(3.8g，17.49mmol)溶解於70mL乙醇中，並加入(4-甲氧基苯基)甲胺((4-methoxyphenyl)methanamine)(2.88g，20.99mmol)。將反應物在回流下攪拌2小時。將溶劑蒸發，以得到6.5g(產率100%)的標題化合物，其不需進一步純化即用於下一步驟。純度80%。
LRMS(m/z)：307(M+1)+
製備49
(E)-3-((E)-(氨基亞甲基)氨基)-2-氰基-3-((4-甲氧基芐基)氨基)丙烯酸乙酯((E)-Ethyl 3-((E)-(aminomethylene)amino)-2-cyano-3-((4-methoxybenzyl)amino)acrylate)
(E)-2-氰基-3-((4-甲氧基芐基)氨基)-3-(甲基硫)丙烯酸乙酯((E)-Ethyl 2-cyano-3-((4-methoxybenzyl)amino)-3-(methylthio)acrylate)溶解在65mL乙醇中。加入N,N-二異丙基乙胺(N,N-diisopropylethylamine)(13mL，74.44mmol)及甲脒氫氯化物(2.12g，26.33mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌48小時。濃縮溶劑，殘餘物使用SP1®純化系統(0%至10%，二氯甲烷-甲醇)直接純化，以得到0.96g(產率25%)的黃色油狀物標題化合物。純度85%。
LRMS(m/z)：303(M+1)+
製備50
4-氯-6-((4-甲氧基芐基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(Ethyl 4-chloro-6-((4-methoxybenzyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate)
(E)-3-((E)-(氨基亞甲基)氨基)-2-氰基-3-((4-甲氧基芐基)氨基)丙烯酸乙酯((E)-Ethyl 3-((E)-(aminomethylene)amino)-2-cyano-3-((4-methoxybenzyl)amino)acrylate)(1.24g，3.49mmol)溶解於23mL的鹽酸(在二氧陸圜(dioxane)中4M，90.64mmol)，並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物倒入400mL水中，並用乙酸乙酯萃取。將有機相用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。粗產物使用SP1®純化系統(0%至25%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到376mg(產率34%)的白色固體標題化合物。
LRMS(m/z)：322(M+1)+
製備51
4-((4-甲氧基芐基)氨基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸(S)-乙酯((S)-Ethyl 4-((4-methoxybenzyl)amino)-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate)
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-Aminoethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)與4-氯-6-((4-甲氧基芐基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(Ethyl 4-chloro-6-((4-methoxybenzyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate)(6mg，0.02mmol)、N,N-二異丙基乙胺(N,N-diisopropylethylamine)(16μl，0.09mmol)及作為溶劑的乙醇，根據實施例17所述的方法進行處理。濃縮溶劑，固體懸浮於乙醇中並過濾。所得白色固體用乙醚洗滌，並在烘箱中乾燥，以得到281mg(產率82%)的白色固體標題化合物。
LRMS(m/z)：554(M+1)+
製備52
(S)-4-((4-甲氧基芐基)氨基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸((S)-4-((4-Methoxybenzyl)amino)-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxylic acid)
4-((4-甲氧基芐基)氨基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸(S)-乙酯((S)-Ethyl 4-((4-methoxybenzyl)amino)-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate)(281mg，0.51mmol)溶解於2mL乙醇及3ml四氫呋喃中。在3mL水中的氫氧化鋰(213mg，50.8mmol)加入，並將該混合物於50℃加熱過夜。進一步加入在3mL水中的氫氧化鋰(213mg，50.8mmol)，並將反應混合物在50℃下加熱4小時以上。將反應混合物用水稀釋，並用5N鹽酸酸化至pH5。將水相用乙酸乙酯萃取，有機相以鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，以得到300mg(產率99%)的白色固體標題化合物。純度90%。
LRMS(m/z)：526(M+1)+
製備53
(S)-4-((4-甲氧基芐基)氨基)-N-(3-甲氧基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺((S)-4-((4-Methoxybenzyl)amino)-N-(3-methoxyphenyl)-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide)
(S)-4-((4-甲氧基芐基)氨基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸((S)-4-((4-Methoxybenzyl)amino)-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxylicacid)(300mg，0.51mmol)溶解在7mL二甲基羧醯胺。加入N,N-二異丙基乙胺(N,N-diisopropylethylamine)(150μl，1.10mmol)及HATU(400mg，1.05mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後加入3-甲氧基苯胺(3-methoxyaniline)(95μl，0.85mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將粗產物用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。得到一種半固體，並使用SP1®純化系統(0%至50%，己烷-乙酸乙 酯)而純化，以得到265mg(產率82%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：631(M+1)+
製備54
(S)-4-氨基-N-(3-甲氧基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺((S)-4-Amino-N-(3-methoxyphenyl)-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide)
(S)-4-((4-甲氧基芐基)氨基)-N-(3-甲氧基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺((S)-4-((4-Methoxybenzyl)amino)-N-(3-methoxyphenyl)-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide)(120mg，0.19mmol)溶解在5mL三氟乙酸。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。三氟乙酸蒸發，並將粗產物分配在乙酸乙酯和水之間。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由使用SP1®純化系統之逆相層析法而純化，以得到27mg(產率28%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：511(M+1)+
製備55
(S)-第三丁基(4-(芐氧基)-1-((3-溴-2-(苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基)氨基)-1-氧基丁-2-基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(4-(benzyloxy)-1-((3-bromo-2-(phenylcarbamoyl)-1H-pyrrol-1-yl)amino)-1-oxobutan-2-yl)carbamate)
1-(4-(苄氧基)-2-((第三丁氧基羰基)氨基)丁醯氨基)-3-溴-1H-吡咯-2-羧酸(S)-甲酯((S)-Methyl 1-(4-(benzyloxy)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)butanamido)-3-bromo-1H-pyrrole-2-carboxylate)(1g，1.96mmol)與苯胺(893μl，9.8mmol)及三甲基鋁(在甲苯中2M，4.9mL，9.8mmol)，根據製備10a的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至30%，己烷-乙酸乙酯)而純化，以得到0.71g(產率63%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：572(M+1)+
製備56
(S)-第三丁基(3-(芐氧基)-1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(3-(benzyloxy)-1-(5-bromo-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)propyl)carbamate)
(S)-第三丁基(4-(芐氧基)-1-((3-溴-2-(苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基)氨基)-1-氧基丁-2-基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(4-(benzyloxy)-1-((3-bromo-2-(phenylcarbamoyl)-1H-pyrrol-1-yl)amino)-1-oxobutan-2-yl)carbamate)(0.7g，1.22mmol)與三苯基膦(0.45g，1.72mmol)、溴(88μl，1.72mmol)、三乙胺(683μl，4.90mmol)及甲硫醇鈉(0.17g，2.45mmol)，根據製備23的方法進行處理。殘餘物使用Isolera®純化系統(0%至20%，己烷-乙酸乙酯)而純化，以得到0.61g(產率90%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：554(M+1)+
製備57
(S)-第三丁基(3-(芐氧基)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(3-(benzyloxy)-1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)propyl)carbamate)
在壓力反應器中，(S)-第三丁基(3-(芐氧基)-1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(3-(benzyloxy)-1-(5-bromo-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)propyl)carbamate)(0.6g，1.08mmol)溶解於36mL無水二甲基羧醯胺。2,4,6-三甲基硼氧烴三聚物(2,4,6-Trimethylboroxine)(1.36mL，9.76mmol)、碳酸鉀(3g，21.68mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(0.13g，0.11mmol)在氬氣條件下加入。將反應混合物在120℃加熱2小時，然後冷卻，並通過矽藻土(celite)塞而過濾，用乙酸乙酯洗滌數次。將合併的濾液用水、飽和氯化銨溶液及鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至20%，己烷-乙酸乙酯)而純化，以得到0.45g(產率85%)的白色固體標題化合物。
LRMS(m/z)：489(M+1)+
製備58
(S)-2-(1-氨基-3-(芐氧基)丙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮((S)-2-(1-Amino-3-(benzyloxy)propyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-第三丁基(3-(芐氧基)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl (3-(benzyloxy)-1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)propyl)carbamate)(30mg，0.06mmol)與在二氧陸圜(dioxane)的鹽酸溶液(4M，230μl，0.92mmol)，根據在製備1所述的方法進行處理，以得到24mg(產率91%)的標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：389(M+1)+
製備59
5-溴-4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(5-Bromo-4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine)
4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(4-Chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine)(2g，13.02mmol)溶解在20ml二甲基羧醯胺。在氬氣氛下加入N-溴琥珀醯亞胺(N-Bromosuccinimide)(2.55g，14.33mmol)。將反應在室溫下攪拌過夜。將粗產物倒入水中，所形成的沉澱物過濾並用水洗滌。所得黃色固體於真空烘箱中乾燥，以得到2.77g(產率91.5%)的標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：232(M+1)+
製備60
5-溴-4-氯-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(5-Bromo-4-chloro-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine)
將氫化鈉(60%散布在礦物油，0.205g，5.13mmol)懸浮在5mL二甲基羧醯胺。將混合物攪拌10分鐘，然後使用冰浴在0℃ 下冷卻。溶解於5mL二甲基羧醯胺中的5-溴-4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(5-Bromo-4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine)(1g，4.30mmol)逐滴加入，並將混合物攪拌30分鐘。在相同的溫度下，溶解於5mL二甲基羧醯胺中的[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)矽烷([2-(chloromethoxy)ethyl](trimethyl)silane)(0.9g，5.4mmol)逐滴加入，並在0℃下攪拌30分鐘。將混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取兩次。將有機物用硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘餘物使用SP1®純化系統(0%~100%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到1.18g(產率76%)的白色固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：362,364(M+1)+
製備61
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-Bromo-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-Aminoethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(330mg，1.08mmol)與5-溴-4-氯-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(5-Bromo-4-chloro-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine)(430mg，1.19mmol)、氟化銫(33mg，0.22mmol)、N,N-二異 丙基乙胺(N,N-diisopropylethylamine)(1.1mL，6.49mol)及1-丁醇，根據製備13進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至30%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到0.24g(產率38%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：594(M+1)+
製備62
(S)-2-(1-((5-(3-氟-5-羥基苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(3-Fluoro-5-hydroxyphenyl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-Bromo-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(110mg，0.19mmol)溶解在1.32mL的1,2-二甲氧基乙烷及0.33mL水中。在氬氣下加入(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(69mg，0.44mmol)、碳酸鈉(47mg，0.44mmol)及雙(三苯基膦)鈀(II)二氯(13mg，0.02mmol)，並將混合物在70℃加熱2小時。將反應混合物倒入飽和氯化銨溶液中，並用水萃取兩次。將有機物用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至50%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到61mg(產率53%) 的標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：626(M+1)+
製備63
(S)-2-(1-((5-(2-羥基苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(2-Hydroxyphenyl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-Bromo-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(80mg，0.13mmol)與2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)酚(2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol)(68μl，0.32mmol)、碳酸鈉(34mg，0.32mmol)及雙(三苯基膦)鈀(II)二氯(9mg，0.01mmol)，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至60%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到52mg(產率64%)的標題化合物。純度93%。
LRMS(m/z)：608(M+1)+
製備64
(S)-2-(1-((5-(4-羥基苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H- 吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(4-Hydroxyphenyl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-Bromo-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(80mg，0.13mmol)與(4-羥基苯基)硼酸(45mg，0.32mmol)、碳酸鈉(34mg，0.32mmol)及雙(三苯基膦)鈀(II)二氯(9mg，0.01mmol)，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至60%，己烷-乙酸乙酯)而純化，以得到48mg(產率58%)的標題化合物。純度96%。
LRMS(m/z)：608(M+1)+
製備65
(S)-2-(1-((5-(1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1H-Pyrazol-4-yl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並 [2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-Bromo-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(57mg，0.10mmol)與(1H-吡唑-4-基)硼酸(64mg，0.58mmol)、碳酸鈉(65mg，0.61mmol)及雙(三苯基膦)鈀(II)二氯(33mg，0.03mmol)，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%~100%，己烷-乙酸乙酯)而純化，以得到23mg(產率41%)的標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：582(M+1)+
製備66
(S)-2-(1-((5-(2-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(2-Methoxyphenyl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-Bromo-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(80mg，0.13mmol)與(2-甲氧基苯基)硼酸(49mg，0.32mmol)、碳酸鈉(34mg，0.32mmol)及雙(三苯基膦)鈀(II)二氯(9mg， 0.01mmol)，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至40%，己烷-乙酸乙酯)而純化，以得到76mg(產率90%)的標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：622(M+1)+
製備67
(S)-2-(1-((5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(4-Fluoro-2-methoxyphenyl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-Bromo-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(100mg，0.17mmol)與(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(69mg，0.4mmol)、碳酸鈉(43mg，0.4mmol)及雙(三苯基膦)鈀(II)二氯(12mg，0.02mmol)，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至40%，己烷-乙酸乙酯)而純化，以得到91mg(產率85%)的標題化合物。純度91%。
LRMS(m/z)：640(M+1)+
製備68
(S)-2-(1-((5-(3-氟-2-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(3-Fluoro-2-methoxyphenyl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-Bromo-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(100mg，0.17mmol)與(3-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(69mg，0.4mmol)、碳酸鈉(43mg，0.4mmol)及雙(三苯基膦)鈀(II)二氯(12mg，0.02mmol)，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至100%，二氯甲烷-乙酸乙酯)而純化，以得到79mg(產率73%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：640(M+1)+
製備69
2-((1S)-1-((5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((1S)-1-((5-(2-Fluoro-6-methoxyphenyl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-Bromo-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(100mg，0.17mmol)與(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(137mg，0.81mmol)、碳酸鈉(86mg，0.81mmol)及雙(三苯基膦)鈀(II)二氯(24mg，0.03mmol)，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至100%，二氯甲烷-乙酸乙酯)而純化，以得到50mg(產率46%)的標題化合物。純度87%。
LRMS(m/z)：640(M+1)+
製備70
4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羧酸芐酯(Benzyl 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxylate)
在三頸反應器中，4-氯-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(1g，3.58mmol)溶解於36mL四氫呋喃中。將混合物在-78℃冷卻，且溶解在10mL的正丁基鋰溶液(在己烷中2.5M，3.20mL，8mmol)逐滴加入超過15分鐘。該反應在-78℃下攪拌20分鐘。然後氯甲酸芐酯(benzyl carbonochloridate)(570μl，3.99mmol)逐滴加入。將反應物攪拌過夜。加入水，將混合物蒸發。粗產物分配在乙酸乙酯和水之間，以鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至20%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到490mg(產率48%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：288(M+1)+
製備71
(S)-2-(1-((5-(2-氟苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(2-Fluorophenyl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-Bromo-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(60mg，0.10mmol)與(2-氟苯基)硼酸(34mg，0.24mmol)、碳酸鈉(25mg，0.24mmol)及雙(三苯基膦)鈀(II)二氯(7mg，0.01mmol)，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至20%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到34mg(產率56%)的標題化合物。純度93%。
LRMS(m/z)：610(M+1)+
製備72
(S)-2-(1-((5-(3-甲氧基芐基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(3-Methoxybenzyl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(140mg，0.17mmol)與2-(3-甲氧基芐基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷(100mg，0.17mmol)、碳酸銫(164mg，0.50mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(14mg，0.02mmol)，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至50%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到55mg的標題化合物。純度50%。
LRMS(m/z)：636(M+1)+
製備73
(S)-N-(2-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺((S)-N-(2-Methoxy-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)pyridin-3-yl)methanesulfonamide)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.17mmol)與N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(132mg，0.4mmol)、碳酸鈉(43mg，0.41mmol)及雙(三苯基膦)鈀(II)二氯(12mg，0.02mmol)，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至50%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到83mg(產率68%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：716(M+1)+
製備74
(S)-2-(1-((5-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(5-Amino-6-methoxypyridin-3-yl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.17mmol)與2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺(101mg，0.4mmol)、碳酸鈉(43mg，0.41mmol)及雙(三苯基膦)鈀(II)二氯(12mg，0.02mmol)，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物藉由使用SP1®純化系統(0%至30%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到63mg(產率59%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：638(M+1)+
製備75
(S)-2-(1-((5-(1H-吲唑-4-基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1H-Indazol-4-yl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(80mg，0.13mmol)與(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(78mg，0.32mmol)、碳酸鈉(43mg，0.41mmol)及雙(三苯基膦)鈀(II)二氯(12mg，0.02mmol)，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至50%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到44mg(產率51%)的標題化合物。純度83%。
LRMS(m/z)：632(M+1)+
製備76
(S)-2-(1-((5-(1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1H-Pyrazol-3-yl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(80mg，0.13mmol)與3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(78mg，0.32mmol)、碳酸鈉(43mg，0.41mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(12mg，0.02mmol)在1.5mL二甲基甲醯胺中，在氬氣條件下進行處理。將混合物在130℃下加熱過夜。將混合物倒入水中並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機物用硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至30%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到39mg(產率66%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：582(M+1)+
製備77
(S)-2-(1-((5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(5-Fluoro-2-methoxyphenyl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(80mg，0.13mmol)與(5-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(55mg，0.32mmol)、碳酸鈉(34mg，0.32mmol)及雙(三苯基膦)鈀(II)二氯(10mg，0.01mmol)，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至30%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到55mg(產率64%)的標題化合物。純度92%。
LRMS(m/z)：640(M+1)+
製備78
(S)-2-(1-((5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(6-Methoxypyridin-2-yl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.17mmol)與2-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶(190mg，0.81mmol)、碳酸鈉(86mg，0.81mmol)及雙(三苯基膦)鈀(II)二氯(24mg，0.03mmol)，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至20%，二氯甲烷-乙酸乙酯)純化，以得到61mg(產率59%)的標題化合物。純度632%。
LRMS(m/z)：623(M+1)+
製備79
(S)-2-(1-((5-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(2-Methoxy-5-methylphenyl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(60mg，0.10mmol)與(2-甲氧基-5-甲基苯基)硼酸(42mg，0.25mmol)、碳酸鈉(26mg，0.25mmol)及雙(三苯基膦)鈀(II)二氯(8mg，0.11mmol)，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至100%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到45mg(產率70%)的標題化合物。純度94%。
LRMS(m/z)：636(M+1)+
製備80
(S)-2-(1-((5-(1H-吲哚-7-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1H-Indol-7-yl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.17mmol)與(1H-吲哚-7-基)硼酸(65mg，0.28mmol)、碳酸鈉(43mg，0.40mmol)及雙(三苯基膦)鈀(II)二氯(12mg，0.02mmol)，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至25%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到91mg(產率81%)的標題化合物。純度94%。
LRMS(m/z)：631(M+1)+
製備81
(S)-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-(4-((1-(5-Methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(90mg，0.15mmol)與(3-(甲基磺醯胺基)苯基)硼酸(216mg，0.73mmol)、碳酸鈉(77mg，0.73mmol)及雙(三苯基膦)鈀(II)二氯(22mg，0.03mmol)，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至25%，二氯甲烷-乙酸乙酯)純化，以得到79mg(產率73%)的標題化合物。純度95%。
LRMS(m/z)：685(M+1)+
製備82
(S)-2-(1-((6-溴噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-Bromothieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-Aminoethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(219mg，0.72mmol)與6-溴-4-氯噻吩並[2,3-d]嘧啶(179mg，0.72mmol)、N,N-二異丙基乙胺(N,N-diisopropylethylamine)(751μl， 4.31mmol)及作為溶劑的第三丁醇，根據實施例17所述的方法進行處理。粗產物使用SP1®純化系統(0%至30%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到148mg(產率42%)的白色固體標題化合物。純度97%。
LRMS(m/z)：481,483(M+1)+
製備83
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-甲氧基芐基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-Amino-5-(3-methoxybenzyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-Amino-5-bromopyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(250mg，0.57mmol)與2-(3-甲氧基芐基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷(211mg，0.85mmol)、碳酸鈉(2M，1.28mL，2.56mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(70mg，0.09mmol)，根據實施例3所述的方法進行處理，以得到70mg(產率26%)的固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：482(M+1)+
製備84
(S)-2-(1-((5-(2-羥基-3-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮 ((S)-2-(1-((5-(2-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(60mg，0.10mmol)與(2-羥基-3-甲氧基苯基)硼酸(41mg，0.24mmol)、碳酸鈉(26mg，0.25mmol)及雙(三苯基膦)鈀(II)二氯(7mg，0.01mmol)，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至50%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到71mg(產率99%)的標題化合物。純度71%。
LRMS(m/z)：638(M+1)+
製備85
5-溴-4-氯-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(5-Bromo-4-chloro-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine)
氫化鈉(60%分散在礦物油中，172mg，4.3mmol)懸浮在5mL的二甲基甲醯胺。將混合物攪拌10分鐘，並以冰浴在0℃下冷卻。溶解於5mL二甲基甲醯胺的4-氯-5-碘-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(1g，3.58mmol)逐滴加入，並將混合物攪拌30分鐘。在相同的溫度下，溶解於5mL二甲基甲醯胺的[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)矽烷(0.8mL，4.52mmol)逐滴加入，並在0℃攪拌30分鐘。將反應在室溫下攪拌過夜。將混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取兩次。將有機物用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。固體用己烷洗滌、過 濾，並在烘箱中乾燥，以得到1.1g(產率75%)的白色固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：410(M+1)+
製備86
4-氯-5-((3-甲氧基苯基)硫基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(4-Chloro-5-((3-methoxyphenyl)thio)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine)
5-溴-4-氯-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(5-Bromo-4-chloro-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine)(300mg，0.74mmol)溶解在3mL的二甲基甲醯胺。加入3-甲氧基苯硫醇(140mg，1.10mmol)、碘化銅(I)(205mg，1.1mmol)及碳酸鉀(152mg，1.1mmol)。將反應容器密封，並付諸三次真空-氬氣循環。反應在70℃下加熱5小時。將混合物倒入水-冰中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機物用硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮。粗產物使用SP1®純化系統(0%至20%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到128mg(產率70%)的固體標題化合物。純度83%。
LRMS(m/z)：422(M+1)+
製備87
(S)-2-(1-((5-((3-甲氧基苯基)硫基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮 ((S)-2-(1-((5-((3-Methoxyphenyl)thio)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-Aminoethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(60mg，0.22mmol)與4-氯-5-((3-甲氧基苯基)硫基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(4-Chloro-5-((3-methoxyphenyl)thio)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine)(109mg，0.26mmol)、N,N-二異丙基乙胺(195μl，1.12mmol)、氟化銫(41mg，0.27mmol)及作為溶劑的第三丁醇，根據實施例17所述的方法進行處理。粗產物使用SP1®純化系統(0%至50%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到51mg(產率35%)的白色固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：654(M+1)+
製備88
(S)-2-(1-((5-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(2-Methoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4] 三嗪-4(3H)-酮(S)-2-(1-((5-Bromo-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one(100mg，0.17mmol)與(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)硼酸(89mg，0.40mmol)、碳酸鈉(43mg，0.40mmol)及雙(三苯基膦)鈀(II)二氯(12mg，0.02mmol)，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至100%，二氯甲烷-乙酸乙酯)純化，以得到99mg(產率85%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：690(M+1)+
製備89
(S)-第三丁基(1-(5-((3-甲氧基苯基)硫基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(1-(5-((3-methoxyphenyl)thio)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)carbamate)
(S)-第三丁基(1-(5-碘-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(1-(5-iodo-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)carbamate)(500mg，1.04mmol)與3-甲氧基苯硫醇(219mg，1.56mmol)、碳酸鉀(216mg，1.56mmol)及碘化銅(I)(297mg，1.56mmol)，根據製備44所述的方法進行處理。殘餘物藉由使用Isolera®純化系統之逆相層析法而純化，以得到154mg(產率30%)的標題化合物。 純度100%。
LRMS(m/z)：493(M+1)+
製備90
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-((3-甲氧基苯基)硫基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮((S)-2-(1-Aminoethyl)-5-((3-methoxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-第三丁基(1-(5-((3-甲氧基苯基)硫基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(1-(5-((3-methoxyphenyl)thio)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)carbamate)(154mg，0.31mmol)與三氟乙酸(240μl，3.12mmol)，根據製備6的方法進行處理，以得到103mg(產率78%)的油狀物標題化合物。純度92%。
LRMS(m/z)：393(M+1)+
製備91
4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(4-Amino-6-chloropyrimidine-5-carbonitrile)4,6-二氯嘧啶-5-甲腈(4.8g，27.59mol)懸浮在30mL的二氧陸圜(dioxane)中，並將混合物以冰浴在0℃下冷卻。氨溶液(在甲醇中7N，20mL，140mmol)逐滴加入20分鐘以上。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。將溶劑蒸發，並將粗產物回溶在四氫呋喃中。沉澱物形成並過濾，並用更多的四氫呋喃洗滌。將有機物在減壓下蒸發。殘餘物使用SP1®純化系統(20%至80%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到2.38g(產率56%)的白色固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：155(M+1)+
製備92
(S)-4-氨基-6-((1-(5-((3-甲氧基苯基)硫基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈((S)-4-Amino-6-((1-(5-((3-methoxyphenyl)thio)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-((3-甲氧基苯基)硫基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮((S)-2-(1-Aminoethyl)-5-((3-methoxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(103mg，0.24mmol)與4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(55mg，0.36mmol)、N,N-二異丙基乙胺(126μl，0.72mmol)及作為溶劑的第三丁醇，根據實施例17所述的方法進行處理。粗產物藉由使用SP1®純化系統之逆相層析法而純化，以得到70mg(產率57%)的白色固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：511(M+1)+
製備93
(S)-第三丁基(1-(5-((2-羥基苯基)硫基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(1-(5-((2-hydroxyphenyl)thio)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)carbamate)
(S)-第三丁基(1-(5-碘-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(1-(5-iodo-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)carbamate)(250mg，0.52mmol)與2-氫硫基酚(2-mercaptophenol)(80μl，0.80mmol)、碳酸鉀(110mg，0.8mmol)及碘化銅(I)(150mg，0.79mmol)，根據製備44所述之方法進行處理。粗產物使用SP1® 純化系統(0%至25%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到252mg(產率64%)的油狀物標題化合物。
LRMS(m/z)：479(M+1)+
製備94
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-((2-羥基苯基)硫基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮((S)-2-(1-Aminoethyl)-5-((2-hydroxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-第三丁基(1-(5-((2-羥基苯基)硫基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(1-(5-((2-hydroxyphenyl)thio)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)carbamate)(252mg，0.33mmol)與在二氧陸圜(dioxane)中的鹽酸溶液(4M，2mL，8mmol)，根據製備1所述的方法進行處理，以得到193mg(產率99%)的標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：379(M+1)+
製備95
(S)-5-甲基-2-(1-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-5-Methyl-2-(1-((5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並 [2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-Bromo-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(50mg，0.08mmol)與1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(44mg，0.21mmol)、碳酸鈉(22mg，0.21mmol)及雙(三苯基膦)鈀(II)二氯(6mg，0.01mmol)，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至50%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到37mg(產率74%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：596(M+1)+
製備96
(S)-第三丁基(1-(5-(3-甲氧基芐基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(1-(5-(3-methoxybenzyl)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)carbamate)
(S)-第三丁基1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)胺基甲酸乙酯((S)-tert-Butyl 1-(5-bromo-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethylcarbamate)(150mg，0.35mmol)與2-(3-甲氧基芐基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷(205mg，0.25mmol)、碳酸銫(2M，519μl，1.04mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(30mg，0.04mmol)，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至20%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到129mg(產率94%)的油狀物標題化合物。純度84%。
LRMS(m/z)：475(M+1)+
製備97
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(3-甲氧基芐基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-Aminoethyl)-5-(3-methoxybenzyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-第三丁基(1-(5-(3-甲氧基芐基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(1-(5-(3-methoxybenzyl)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)carbamate)(129mg，0.23mmol)與在二氧陸圜(dioxane)中的鹽酸溶液(4M，2mL，8mmol)，根據製備1所述的方法進行處理，以得到120mg(產率99%)的鹽酸之鹽類標題化合物，其不需進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：375(M+1)+
製備98
(S)-2-(1-((5-(1H-吲哚-4-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1H-Indol-4-yl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)- 酮(100mg，0.17mmol)與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(196mg，0.81mmol)、碳酸鈉(86mg，0.81mmol)及雙(三苯基膦)鈀(II)二氯(24mg，0.03mmol)，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至30%，二氯甲烷-乙酸乙酯)純化，以得到75mg(產率65%)的標題化合物。純度89%。
LRMS(m/z)：631(M+1)+
製備99
(S)-2-(1-((6-氨基-5-((3-氟-4-甲氧基苯基)硫基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-Amino-5-((3-fluoro-4-methoxyphenyl)thio)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(220mg，0.45mmol)及3-氟-4-甲氧基苯甲基硫醇(methyl 3-fluoro-4-methoxybenzenethiol)(107mg，0.68mmol)均在微波容器中溶解於10mL的二甲基甲醯胺。加入碳酸鉀(94mg，0.68mmol)及碘化銅(I)(129mg，0.68mmol)，並將該混合物在70℃下加熱過夜。將反應混合物在室溫下冷卻，並用乙酸乙酯稀釋。將有機相用2N鹽酸、4%碳酸氫鈉溶液、水及鹽水洗滌，並用硫酸鈉乾燥、過濾並減壓蒸發。殘餘物(0.26g，87%)不需進一步純化即用於下一合成步驟。純度78%。
LRMS(m/z)：518(M+1)+
製備100
(S)-第三丁基(1-(5-((3-氟-4-甲氧基苯基)硫基)-4-氧代-3- 苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(1-(5-((3-fluoro-4-methoxyphenyl)thio)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)carbamate)
(S)-第三丁基(1-(5-碘-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(1-(5-iodo-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)carbamate)(286mg，0.60mmol)與3-氟-4-甲氧基苯硫醇(3-fluoro-4-methoxybenzenethiol)(141mg，0.89mmol)、碳酸鉀(123mg，0.89mmol)及碘化銅(I)(170mg，0.89mmol)，根據製備44所述的方法進行處理。粗產物使用SP1®純化系統(0%至25%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到226mg(產率71%)的油狀物標題化合物。
LRMS(m/z)：511(M+1)+
製備101
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-((3-氟-4-甲氧基苯基)硫基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪4(3H)-酮((S)-2-(1-Aminoethyl)-5-((3-fluoro-4-methoxyphenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-第三丁基(1-(5-((3-氟-4-甲氧基苯基)硫基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(1-(5-((3-fluoro-4-methoxyphenyl)thio)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)carbamate)(226mg，0.44mmol)與在二氧陸圜(dioxane)中的鹽酸溶液(4M，2.2mL，8.8mmol)，根據製備1所述 的方法進行處理，以獲得293mg(純度95%，產率98%)的鹽酸之鹽類標題化合物，其不需進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：448(M+1)+
製備102
(S)-4-氨基-6-((1-(5-((3-氟-4-甲氧基苯基)硫基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈((S)-4-Amino-6-((1-(5-((3-fluoro-4-methoxyphenyl)thio)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)
在10mL第三丁醇中的(S)-2-(1-氨基乙基)-5-((3-氟-4-甲氧基苯基)硫基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪4(3H)-酮(203mg，0.43mmol)、4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(102mg，0.66mmol)及DIEA(230μl，1.32mmol)在80℃下加熱72小時。減壓使溶劑蒸發後，殘餘物(158mg，產率35%)不需進一步純化即用於下一合成步驟。純度50%。
LRMS(m/z)：529(M+1)+
製備103
4-氨基-6-溴-N-(3-氟-4-羥基苯基)嘧啶-5-羧醯胺(4-Amino-6-bromo-N-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)pyrimidine-5-carboxamide)
a)4,6-二氯-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-5-羧醯胺(4,6-Dichloro-N-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)pyrimidine-5-carboxamide)
4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯(4,6-Dichloropyrimidine-5-carbonylchloride)(890mg，4.21mmol，根據E.V.Tarasov等人的Synlett 2000,5, 625-626而製備)溶解在二氯甲烷(3ml)中，並加入TEA(587μl，4.21mmol)。向此溶液中，溶解於3m1二氯甲烷的3-氟-4-甲氧基苯胺(594mg，4.21mmol)逐滴加入，將混合物攪拌30分鐘。反應混合物接著以二氯甲烷稀釋，用4%碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。粗產物使用SP1®純化系統(0%-40%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到720mg(產率56%)的油狀物標題化合物。
LRMS(m/z)：317(M+1)+
b)4-氨基-6-氯-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-5-羧醯胺(4-Amino-6-chloro-N-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)pyrimidine-5-carboxamide)
4,6-二氯-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-5-羧醯胺(720mg，2.28mmol)溶解在二氧陸圜(dioxane)(10ml)中，並在冰浴中冷卻。氨溶液(在甲醇中1.63mL，7N)逐滴加入，將混合物在0℃下攪拌6小時，並在置於室溫下過夜。減壓使溶劑蒸發後，殘餘物(675mg，100%)不需進一步純化即用於下一合成步驟。
LRMS(m/z)：298(M+1)+
c)4-氨基-6-溴-N-(3-氟-4-羥基苯基)嘧啶-5-羧醯胺(4-Amino-6-bromo-N-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)pyrimidine-5-carboxamide)
4-氨基-6-氯-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-5-羧醯胺(675mg，2.28mmol)與三溴化硼(在二氯甲烷中1M，6.80ml，6.80mmol)及使用作為溶劑的二氯甲烷(10ml)，根據實施例23所述的方法進行處理。固體殘餘物(280mg，產率38%)不需進一步純化即用於下一合成步驟。純度99%。
LRMS(m/z)：328(M+1)+
製備104
4-氨基-6-溴-N-(3-氟-5-羥基苯基)嘧啶-5-羧醯胺(4-Amino-6-bromo-N-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)pyrimidine-5-carboxamide)
a)4,6-二氯-N-(3-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-5-羧醯胺(4,6-Dichloro-N-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)pyrimidine-5-carboxamide)
4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯(4,6-Dichloropyrimidine-5-carbonylchloride)(590mg，2.79mmol，根據E.V.Tarasov等人的Synlett 2000,5,625-626而製備)溶解在二氯甲烷(3ml)中，並加入TEA(389μl，2.79mmol)。向此溶液中，溶解於3ml二氯甲烷的3-氟-5-甲氧基苯胺(394mg，2.79mmol)逐滴加入，將混合物攪拌30分鐘。反應混合物接著以二氯甲烷稀釋，用4%碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。粗產物(800mg，純度56%，產率51%)不需進一步純化即用於下一合成步驟。
LRMS(m/z)：317(M+1)+
b)4-氨基-6-氯-N-(3-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-5-羧醯胺(4-Amino-6-chloro-N-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)pyrimidine-5-carboxamide)
4,6-二氯-N-(3-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-5-羧醯胺(800mg，1.42mmol)溶解在二氧陸圜(dioxane)(5ml)中，並在冰浴中冷卻。氨溶液(在甲醇中1mL，7N)逐滴加入，將混合物在0℃下攪拌6小時，並在置於室溫下過夜。減壓使溶劑蒸發後，殘餘物(458mg，100%)不需進一步純化即用於下一合成步驟。
LRMS(m/z)：298(M+1)+
c)4-氨基-6-溴-N-(3-氟-5-羥基苯基)嘧啶-5-羧醯胺 (4-Amino-6-bromo-N-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)pyrimidine-5-carboxamide)
4-氨基-6-氯-N-(3-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-5-羧醯胺(458mg，1.54mmol)與三溴化硼(在二氯甲烷中1M，0.46ml，4.6mmol)及使用作為溶劑的二氯甲烷(7ml)，根據實施例23所述的方法進行處理。固體殘餘物(394mg，產率71%)不需進一步純化即用於下一合成步驟。純度91%。
LRMS(m/z)：328(M+1)+
製備105
N-(3-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)甲烷磺醯胺(N-(3-Hydroxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)methanesulfonamide)
N-(3-溴-5-羥基苯基)甲烷磺醯胺(N-(3-Bromo-5-hydroxyphenyl)methanesulfonamide)(0.87g，3.27mmol，根據C.Cannizzaro等人的US7417055 B2 20080826所述而製備)與雙(頻哪醇)二硼(bis(pinacolato)diboron)(1.25g，4.90mmol)、乙酸鉀(0.96g，9.81mmol)及雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(0.27g，0.33mmol)，根據製備16所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%-100%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到390mg(產率31%)的固體標題化合物。
LRMS(m/z)：312(M+1)+
製備106
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)苯 基)硫基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-Aminoethyl)-5-((2-((2-(dimethylamino)ethyl)amino)phenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
a)(S)-第三丁基(1-(5-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)苯基)硫基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(1-(5-((2-((2-(dimethylamino)ethyl)amino)phenyl)thio)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)carbamate)
(S)-第三丁基(1-(5-碘-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基甲酸酯(560mg，0.87mmol)與2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)苯硫醇(2-(2-(dimethylamino)ethylamino)benzenethiol)(258mg，1.31mmol)、碳酸鉀(181mg，1.31mmol)及碘化銅(I)(250mg，1.31mmol)，根據製備44所述的方法進行處理。粗產物使用SP1®純化系統(0%-100%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到432mg(產率90%)的油狀物標題化合物。
LRMS(m/z)：550(M+1)+
b)(S)-2-(1-氨基乙基)-5-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)苯基)硫基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-Aminoethyl)-5-((2-((2-(dimethylamino)ethyl)amino)phenyl)thio)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-第三丁基(1-(5-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)苯基)硫基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基甲酸酯(432mg，0.79mmol)與在二氧陸圜(dioxane)中的鹽酸溶液 (4M，3.9mL，15.76mmol)，根據製備1所述的方法進行處理，以獲得267mg(純度90%，產率63%)的鹽酸之鹽類標題化合物，其不需進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：486(M+1)+
製備107
(S)-4-氨基-N-(3,5-二甲氧基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺((S)-4-Amino-N-(3,5-dimethoxyphenyl)-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide)
a)4,6-二氯-N-(3,5-二甲氧基苯基)嘧啶-5-羧醯胺(4,6-Dichloro-N-(3,5-dimethoxyphenyl)pyrimidine-5-carboxamide)
4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯(590mg，2.79mmol，根據E.V.Tarasov等人的Synlett 2000,5,625-626而製備)溶解在二氯甲烷(3ml)中，並加入TEA(283μl，2.03mmol)。向此溶液中，溶解於3ml二氯甲烷的3,5-二甲氧基苯胺(312mg，2.04mmol)逐滴加入，將混合物攪拌60分鐘。反應混合物接著以二氯甲烷稀釋，用4%碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。粗產物(684mg，純度62%，產率64%)不需進一步純化即用於下一合成步驟。
LRMS(m/z)：329(M+1)+
b)4-氨基-6-氯-N-(3,5-二甲氧基苯基)嘧啶-5-羧醯胺(4-Amino-6-chloro-N-(3,5-dimethoxyphenyl)pyrimidine-5-carboxamide)
4,6-二氯-N-(3,5-二甲氧基苯基)嘧啶-5-羧醯胺 (4,6-Dichloro-N-(3,5-dimethoxyphenyl)pyrimidine-5-carboxamide)(684mg，1.21mmol)溶解在5mL的二氧陸圜(dioxane)中，並在冰浴中冷卻。氨溶液(在甲醇中0.86ml，7N)逐滴加入，將混合物在0℃下攪拌6小時，並置於室溫下過夜。用乙酸乙酯稀釋後，有機相用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾，將溶劑減壓蒸發，以產生一油狀殘餘物(575mg，純度66%，產率100%)，其不需進一步純化即用於下一合成步驟。
LRMS(m/z)：310(M+1)+
c)(S)-4-氨基-N-(3,5-二甲氧基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺((S)-4-Amino-N-(3,5-dimethoxyphenyl)-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide)
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(200mg，0.75mmol)、4-氨基-6-氯-N-(3,5-二甲氧基苯基)嘧啶-5-羧醯胺(575mg，1.23mmol)、DIEA(650μl，3.73mmol)及氟化銫(227mg，1.49mmol)懸浮在第三丁醇(7ml)中，並將混合物在密封管中120℃加熱過夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。在溶劑蒸發後，殘餘物(720mg，純度33%，產率58%)不需進一步純化即用於下一合成步驟。
LRMS(m/z)：542(M+1)+
製備108
(S)-4-氨基-N-(5-胺甲醯基-2-甲氧基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基) 嘧啶-5-羧醯胺((S)-4-Amino-N-(5-carbamoyl-2-methoxyphenyl)-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide)
a)N-(5-胺甲醯基-2-甲氧基苯基)-4,6-二氯嘧啶-5-羧醯胺(N-(5-Carbamoyl-2-methoxyphenyl)-4,6-dichloropyrimidine-5-carboxamide)
4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯(430mg，2.03mmol，根據E.V.Tarasov等人的Synlett 2000,5,625-626而製備)溶解在二氯甲烷(3ml)中，並加入TEA(283μl，2.03mmol)。向此溶液中，溶解於3ml二氯甲烷的3-氨基-4-甲氧基苯甲醯胺(3-amino-4-methoxybenzamide)(338mg，2.03mmol)逐滴加入，將混合物攪拌60分鐘。反應混合物接著以二氯甲烷稀釋，用4%碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。粗產物(366mg，純度93%，產率66%)不需進一步純化即用於下一合成步驟。
LRMS(m/z)：329(M+1)+
b)4-氨基-N-(5-胺甲醯基-2-甲氧基苯基)-6-二氯嘧啶-5-羧醯胺(4-Amino-N-(5-Carbamoyl-2-methoxyphenyl)-6-dichloropyrimidine-5-carboxamide)
N-(5-胺甲醯基-2-甲氧基苯基)-4,6-二氯嘧啶-5-羧醯胺(490mg，1.44mol)懸浮在二氧陸圜(dioxane)(5mL)中，並在冰浴中冷卻。氨溶液(在甲醇中1.03ml，7N)逐滴加入，將混合物在0℃下攪拌6小時，並置於室溫過液。以二氯甲烷稀釋後，有機相依次用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾，將溶劑減壓蒸發，以 產生一固體殘餘物(216mg，純度95%，產率44%)，其不需進一步純化即用於下一合成步驟。
LRMS(m/z)：323(M+1)+
c)(S)-4-氨基-N-(5-胺甲醯基-2-甲氧基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺((S)-4-Amino-N-(5-carbamoyl-2-methoxyphenyl)-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide)
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(125mg，0.44mmol)、4-氨基-N-(5-胺甲醯基-2-甲氧基苯基)-6-氯嘧啶-5-羧醯胺(4-amino-N-(5-carbamoyl-2-methoxyphenyl)-6-chloropyrimidine-5-carboxamide)(216mg，0.67mmol)、DIEA(385μl，2.21mmol)及氟化銫(134mg，0.88mmol)懸浮在第三丁醇(7ml)中，並將混合物在密封管中120℃加熱過夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並用水和鹽水洗滌。在溶劑蒸發後，殘餘物(400mg，純度49%，產率80%)不需進一步純化即用於下一合成步驟。
LRMS(m/z)：555(M+1)+
製備109
4-氨基-6-氯-N-(3-嗎啉基丙基)嘧啶-5-羧醯胺(4-Amino-6-chloro-N-(3-morpholinopropyl)pyrimidine-5-carboxamide)
a)4,6-二氯-N-(3-嗎啉基丙基)嘧啶-5-羧醯胺 (4,6-Dichloro-N-(3-morpholinopropyl)pyrimidine-5-carboxamide)
4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯(600mg，2.84mmol，根據E.V.Tarasov等人的Synlett 2000,5,625-626而製備)溶解在二氯甲烷(10ml)中，並加入TEA(395μl，2.83mmol)。向此溶液中，3-嗎啉基丙-1-胺(3-morpholinopropan-1-amine)(410mg，2.84mmol)逐滴加入，將混合物攪拌30分鐘。反應混合物接著以二氯甲烷稀釋，用4%碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。粗產物(1.13g，純度87%，產率100%)不需進一步純化即用於下一合成步驟。
LRMS(m/z)：320(M+1)+
b)4-氨基-6-氯-N-(3-嗎啉基丙基)嘧啶-5-羧醯胺(4-Amino-6-chloro-N-(3-morpholinopropyl)pyrimidine-5-carboxamide)
4,6-二氯-N-(3-嗎啉基丙基)嘧啶-5-羧醯胺(1.13g，3.08mmol)懸浮在二氧陸圜(dioxane)(10mL)中，並在冰浴中冷卻。氨溶液(在甲醇中2.2ml,7N)逐滴加入，將混合物在0℃下攪拌15分鐘，置於室溫下4小時。以乙酸乙酯稀釋後，有機相用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾，將溶劑減壓蒸發，以產生廢棄的油。將水相用2N鹽酸中和，用DCM萃取，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發溶劑。得到油狀物(450mg，純度70%，產率34%)，其不需進一步純化即用於下一合成步驟。
LRMS(m/z)：301(M+1)+
製備110
(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫 吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-4-甲氧基苯磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)phenyl)-4-methoxybenzenesulfonamide)
a)4-甲氧基-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)苯磺醯胺(4-Methoxy-N-(3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)benzenesulfonamide)
3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯胺(3-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline)(450mg，2.05mmol，如Wing Kin Chow等人的Chemistry-A European Journal，2011，17(25)，6913-6917所述的製備)與4-甲氧基苯-1-磺醯氯(850mg，4.11mmol)，根據製備15b所述的方法進行處理，以得到788mg(產率99%)的油狀物標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：390(M+1)+
b)(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-4-甲氧基苯磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)phenyl)-4-methoxybenzenesulfonamide)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(215mg，0.49mmol)與4-甲氧基 -N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)苯磺醯胺(291mg，0.75mmol)、碳酸鈉(159mg，3.08mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(29mg，0.03mmol)，根據實施例3所述的方法進行處理，以得到145mg(產率48%)的固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：623(M+1)+
製備111
4-氨基-6-溴-N-(3-羥基-4-(噁唑-5-基)苯基)嘧啶-5-羧醯胺(4-Amino-6-bromo-N-(3-hydroxy-4-(oxazol-5-yl)phenyl)pyrimidine-5-carboxamide)
a)4,6-二氯-N-(3-甲氧基-4-(噁唑-5-基)苯基)嘧啶-5-羧醯胺(4,6-Dichloro-N-(3-methoxy-4-(oxazol-5-yl)phenyl)pyrimidine-5-carboxamide)
4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯(600mg，2.84mmol，根據E.V.Tarasov等人的Synlett 2000,5,625-626而製備)溶解在二氯甲烷(5ml)中，並加入TEA(395μl，2.83mmol)。向此溶液中，在5ml的DCM中的3-甲氧基-4-(噁唑-5-基)苯胺(3-methoxy-4-(oxazol-5-yl)aniline)(540mg，2.84mmol，根據S.H.Watterson等人的Bio.Med.Chem.Lett.12(2002)2879-2882而製備)逐滴加入，將混合物攪拌30分鐘。反應混合物接著以二氯甲烷稀釋，用4%碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。粗產物(844mg，純度87%，產率71%)不需進一步純化即用於下一合成步驟。
LRMS(m/z)：366(M+1)+
b)4-氨基-6-氯-N-(3-甲氧基-4-(噁唑-5-基)苯基)嘧啶-5-羧醯胺(4-Amino-6-chloro-N-(3-methoxy-4-(oxazol-5-yl)phenyl)pyrimidine-5-carboxamide)
4,6-二氯-N-(3-甲氧基-4-(噁唑-5-基)苯基)嘧啶-5-羧醯胺(844mg，2.01mmol)溶解在二氧陸圜(dioxane)(10ml)中，並在冰浴中冷卻。氨溶液(在甲醇中1.44ml,7N)逐滴加入，將混合物在0℃下攪拌20分鐘，並置於室溫下4小時。用乙酸乙酯稀釋後，有機相依次用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾，將溶劑減壓蒸發，以產生固體殘餘物(788mg，純度86%，產率98%)不需進一步純化即用於下一合成步驟。
LRMS(m/z)：355(M+1)+
c)4-氨基-6-溴-N-(3-羥基-4-(噁唑-5-基)苯基)嘧啶-5-羧醯胺(4-Amino-6-bromo-N-(3-hydroxy-4-(oxazol-5-yl)phenyl)pyrimidine-5-carboxamide)
4-氨基-6-氯-N-(3-甲氧基-4-(噁唑-5-基)苯基)嘧啶-5-羧醯胺(788mg，1.74mmol)與三溴化硼(在二氯甲烷中1M，11.8ml，11.8mmol)及作為溶劑的二氯甲烷(10ml)，根據實施例23所述的方法進行處理。在此反應條件下，氯原子轉化為溴。固體殘餘物(220mg，產率33%)不需進一步純化即用於下一合成步驟。純度99%。
LRMS(m/z)：377(M+1)+
製備112
(S)-4-氨基-N-(3-甲氧基芐基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺((S)-4-Amino-N-(3-methoxybenzyl)-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide)
a)4,6-二氯-N-(3-甲氧基芐基)嘧啶-5-羧醯胺(4,6-Dichloro-N-(3-methoxybenzyl)pyrimidine-5-carboxamide)
4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯(587mg，2.78mmol，根據E.V.Tarasov等人的Synlett 2000,5,625-626而製備)溶解在二氯甲烷(2.5ml)中，並加入TEA(400μl，2.87mmol)。向此溶液中，在3ml的DCM中的(3-甲氧基苯基)甲胺((3-methoxyphenyl)methanamine)(379mg，2.76mmol)逐滴加入，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應混合物接著以二氯甲烷稀釋，用4%碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。溶劑蒸發後，殘餘物藉由使用SP1®純化系統(10%至30%，己烷-乙酸乙酯)之急驟層析(flash chromatography)而純化，以得到534mg(產率61%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：313(M+1)+
b)4-氨基-6-氯-N-(3-甲氧基芐基)嘧啶-5-羧醯胺(4-Amino-6-chloro-N-(3-methoxybenzyl)pyrimidine-5-carboxamide)
4,6-二氯-N-(3-甲氧基芐基)嘧啶-5-羧醯胺(523mg，1.68mmol)溶解在二氧陸圜(dioxane)(8ml)中，並在冰浴中冷卻。氨水溶液(在甲醇中1.2mL，8.40mmol，7N)逐滴加入，並將混合物在0℃下攪拌6小時。減壓蒸發溶劑後，殘餘物懸浮在乙酸乙酯中並過濾，用乙酸乙酯洗滌數次。有機物減壓蒸發，以產生最終固體化合物(424mg，純度97%，產率84%)，其不需進一步純化 即用於下一合成步驟。
LRMS(m/z)：293(M+1)+
c)(S)-4-氨基-N-(3-甲氧基芐基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺((S)-4-Amino-N-(3-methoxybenzyl)-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide)
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(92mg，0.34mmol)、4-氨基-6-氯-N-(3-甲氧基芐基)嘧啶-5-羧醯胺(100mg，0.34mmol)、DIEA(360μl，2.07mmol)及氟化銫(157mg，1.03mmol)懸浮在第三丁醇(10ml)中，並將混合物加熱迴流48小時。將溶劑減壓蒸發，並將粗產物用乙酸乙酯稀釋，並用飽和氯化銨溶液及鹽水洗滌。蒸去溶劑後，殘餘物藉由使用SP1®純化系統(0%至40%，二氯甲烷-乙酸乙酯)之急驟層析(flash chromatography)而純化，以得到106mg(產率59%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：525(M+1)+
製備113
(S)-4-氨基-N-(2-甲氧基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺((S)-4-Amino-N-(2-methoxyphenyl)-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide)
a)4,6-二氯-N-(2-甲氧基苯基)嘧啶-5-羧醯胺(4,6-Dichloro-N-(2-methoxyphenyl)pyrimidine-5-carboxamide)
4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯(587mg，2.78mmol，根據E.V.Tarasov等人的Synlett 2000,5,625-626而製備)溶解在二氯甲烷(2.5ml)中，並加入TEA(400μl，2.87mmol)。向此溶液中，在3ml的DCM中的2-甲氧基苯胺(340mg，2.76mmol)逐滴加入，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應混合物接著以二氯甲烷稀釋，用4%碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。蒸發溶劑後，殘餘物藉由使用SP1®純化系統(10%至40%，己烷-乙酸乙酯)之急驟層析(flash chromatography)而純化，以得到630mg(產率77%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：299(M+1)+
b)4-氨基-6-氯-N-(2-甲氧基苯基)嘧啶-5-羧醯胺(4-Amino-6-chloro-N-(2-methoxyphenyl)pyrimidine-5-carboxamide)
4,6-二氯-N-(2-甲氧基苯基)嘧啶-5-羧醯胺(506mg，1.70mmol)溶解在二氧陸圜(8ml)中，並在冰浴中冷卻。氨溶液(在甲醇中1.25ml,8.75mmol,7N)逐滴加入，將混合物在0℃下攪拌6小時。減壓蒸去溶劑後，將殘餘物懸浮於乙酸乙酯中並過濾，依次用乙酸乙酯洗滌。將濾液的溶劑減壓蒸發，以產生最終固體化合物(454mg，純度93%，產率89%)，其不需進一步純化即用於下一合成步驟。
LRMS(m/z)：279(M+1)+
c)(S)-4-氨基-N-(2-甲氧基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺((S)-4-Amino-N-(2-methoxyphenyl)-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydr opyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide)
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(97mg，0.36mmol)、4-氨基-6-氯-N-(2-甲氧基苯基)嘧啶-5-羧醯胺(100mg，0.36mmol)、DIEA(400μl，2.3mmol)及氟化銫(166mg，1.09mmol)懸浮在第三丁醇(10ml)中，將混合物在微波爐中在150℃加熱35分鐘。將溶劑減壓蒸發，並將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並用飽和氯化銨溶液及鹽水洗滌。蒸發溶劑後，殘餘物藉由使用SP1®純化系統(30%至70%，二氯甲烷-乙酸乙酯)之急驟層析(flash chromatography)而純化，以得到67mg(產率37%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：511(M+1)+
製備114
(S)-N-(3-甲氧基苯基)-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺((S)-N-(3-Methoxyphenyl)-4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide)
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(15mg，0.06mmol)、4-氯-N-(3-甲氧基苯基)嘧啶-5-羧醯胺(4-chloro-N-(3-methoxyphenyl)pyrimidine-5-carboxamide)(14mg，0.05mmol，根據R.Tadiparthi等人的PCT Int.Appl.2007031829,22 Mar 2007而製備)、DIEA(50μl，0.29mmol)及氟化銫(17mg，0.11mmol)懸浮在第三丁醇(2ml)中，並將混合物在密封管中120℃加熱18小時。將溶劑減壓蒸發，並將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並用飽和氯化銨溶液及鹽水洗滌。蒸發溶劑後，殘餘物藉由使用SP1® 純化系統(0%至10%，二氯甲烷-甲醇)之急驟層析而純化，以得到6mg(產率5%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：496(M+1)+
製備115
(S)-4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸((S)-4-Amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxylic acid)
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(270mg，0.89mmol)、4-氨基-6-氯嘧啶-5-羧酸(4-amino-6-chloropyrimidine-5-carboxylic acid)(190mg，0.88mmol，根據Lan,Ruoxi等人的PCT Int.Appl.(2013),WO 2013040059 A1 20130321而製備)、DIEA(1.54ml，8.84mmol)及氟化銫(403mg，2.65mmol)懸浮在乙醇(10ml)中，並將混合物加熱迴流72小時。將溶劑減壓蒸發，殘餘物藉由使用SP1®純化系統(0%至70%，乙酸乙酯-甲醇)之急驟層析而純化，以得到106mg(產率27%)的標題化合物。純度：90%。
LRMS(m/z)：406(M+1)+
製備116
5-氨基-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)酚(5-Amino-2-(3-(dimethylamino)propoxy)phenol)
a)3-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺(3-(2-Methoxy-4-nitrophenoxy)-N,N-dimethylpropan-1-amine)
3-(二甲基氨基)丙-1-醇(1g，10.6mmol)溶解於二甲基亞碸(20ml)中，並加入氫化鈉(0.42g，10.5mmol)。在室溫下攪拌15分鐘後，加入二甲基亞碸(10ml)中的1-氯-2-甲氧基-4-硝基苯(1g，5.3mmol)，在室溫下將反應混合物攪拌4小時。將反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，將有機相用硫酸鎂乾燥並過濾。蒸發溶劑後，殘餘物藉由使用SP1®純化系統(0%至85%，乙酸乙酯-甲醇)之急驟層析而純化，以得到480mg(產率34%)的油狀物標題化合物。
LRMS(m/z)：255(M+1)+
b)2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-硝基酚(2-(3-(Dimethylamino)propoxy)-5-nitrophenol)
3-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺(3-(2-Methoxy-4-nitrophenoxy)-N,N-dimethylpropan-1-amine)(480mg，1.89mmol)在3ml的氫溴酸(bromhydric acid)(在水中48%)在100℃加熱過夜。一旦在室溫下，加入4%碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機相依次用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓蒸發溶劑。得到0.22mg(產率44%)的標題化合物，且不需進一步純化即用於下一合成步驟。純度：91%。
LRMS(m/z)：241(M+1)+
c)5-氨基-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)酚(5-Amino-2-(3-(dimethylamino)propoxy)phenol)
2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-硝基酚(220mg，0.92mmol)、氯化銨(232mg，4.34mmol)及鐵粉(242mg，4.33mmol)懸浮在THF(5mL)與水(10ml)中，混合物在70℃攪拌過夜。將反 應混合物用水稀釋，用碳酸鈉中和至pH=6，用乙酸乙酯萃取三次。將有機相依次用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並將溶劑減壓蒸發。得到75mg(產率24%，純度61%)的標題化合物，其不需進一步純化即用於下一合成步驟。
LRMS(m/z)：211(M+1)+
製備117
(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羥基苯基)-4-甲氧基苯磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-5-hydroxyphenyl)-4-methoxybenzenesulfonamide)
a)N-(3-溴-5-羥基苯基)-4-甲氧基苯磺醯胺(N-(3-bromo-5-hydroxyphenyl)-4-methoxybenzenesulfonamide)
3-氨基-5-溴酚(0.75g，3.99mmol，根據WO 2011119704 A1 20110929而製備)與4-甲氧基苯-1-磺醯氯(1.61g，7.79mmol)根據製備15b所述的方法進行處理，以得到1.24g(產率77%)的油狀物標題化合物。純度89%。
LRMS(m/z)：359(M+1)+
b)N-(3-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲氧基苯磺醯胺(N-(3-Hydroxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-4-methoxybenzenesulfonamide)
N-(3-溴-5-羥基苯基)-4-甲氧基苯磺醯胺(1.21g，3.38mmol)、雙(頻哪醇)二硼(bis(pinacolato)diboron)(1.29g，5.08mmol)、乙酸鉀(0.99g，10.12mmol)及雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(0.28g，0.34mmol)懸浮於二氧陸圜(dioxane)(30ml)中，在微波條件下將混合物加熱至140℃維持20分鐘。在以水及乙酸乙酯處理後，反應粗產物藉由使用SP1®純化系統(0%至50%，己烷-乙酸乙酯)的急驟層析而純化，以得到0.33g的油狀物標題化合物。(產率19%)。純度：80%。
LRMS(m/z)：406(M+1)+
c)(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羥基苯基)-4-甲氧基苯磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-5-hydroxyphenyl)-4-methoxybenzenesulfonamide)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(70mg，0.14mmol)與N-(3-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲氧基苯磺醯胺(87mg，0.21mmol)、2M碳酸鈉(216μl，0.43mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(8mg，0.01mmol)，根據實施例3所述的方法進行處理，以得到25mg(產率27%)的固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：639(M+1)+
製備118
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺((S)-N-(5-(4-Amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)pyridin-3-yl)-4-methoxybenzenesulfonamide)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(65mg，0.15mmol)與4-甲氧基-N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺醯胺(87mg，0.22mmol，由如WO 2009155527 A2 20091223所述之5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-3-吡啶胺(5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3-pyridinamine)，以及4-甲氧基苯-1-磺醯氯，根據製備15b所述的方法而製備)、2M碳酸鈉(221μl，0.44mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(9mg，0.01mmol)，根據實施例3所述的方法進行處理，以得到92mg(產率76%)的固體標題化合物。純度53%。
LRMS(m/z)：624(M+1)+
製備119
2,4-二氟-N-(3-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)苯磺醯胺(2,4-Difluoro-N-(3-hydroxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)benzenesulfonamide)
a)N-(3-溴-5-羥基苯基)-2,4-二氟苯磺醯胺 (N-(3-Bromo-5-hydroxyphenyl)-2,4-difluorobenzenesulfonamide)
3-氨基-5-溴酚(600mg，2.87mmol，根據WO 2011119704 A1 20110929而製備)與2,4-二氟苯-1-磺醯氯(386μl，2.87mmol)，根據製備15b所述的方法進行處理，以得到1.27g(產率99%)的油狀物標題化合物。純度70%。
LRMS(m/z)：365(M+1)+
b)2,4-二氟-N-(3-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)苯磺醯胺(2,4-Difluoro-N-(3-hydroxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)benzenesulfonamide)
N-(3-溴-5-羥基苯基)-2,4-二氟苯磺醯胺(1.23g，3.38mmol)、雙(頻哪醇)二硼(1.72g，6.77mmol)、乙酸鉀(1.0g，10.19mmol)、(二苯基膦基)二茂鐵(0.19g，0.34mmol)及雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(0.28g，0.34mmol)懸浮在二氧陸圜(50ml)中，並在100℃加熱過夜。在以水及乙酸乙酯處理後，反應粗產物藉由使用SP1®純化系統(0%至5%，二氯甲烷-甲醇)的急驟層析而純化，以得到1.09g的油狀物標題化合物。(產率67%)。純度：88%。
LRMS(m/z)：406(M+1)+
製備120
2,4-二氟-N-(3-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺醯胺(2,4-Difluoro-N-(3-hydroxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyri dine-3-yl)benzenesulfonamide)
a)N-(5-溴吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺醯胺(N-(5-Bromopyridin-3-yl)-2,4-difluorobenzenesulfonamide)
5-溴吡啶-3-胺(500mg，2.89mmol)與2,4-二氟苯-1-磺醯氯(390μl，2.90mmol)，根據製備15b所述的方法進行處理，以得到1.03g(產率100%)的油狀物標題化合物。純度74%。
LRMS(m/z)：350(M+1)+
b)2,4-二氟-N-(3-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺醯胺(2,4-Difluoro-N-(3-hydroxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine-3-yl)benzenesulfonamide)
N-(3-溴吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺醯胺(N-(3-Bromopyridin-3-yl)-2,4-difluorobenzenesulfonamide)(705mg，2.02mmol)、雙(頻哪醇)二硼(780mg，3.07mmol)、乙酸鉀(115mg，1.17mmol)及雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(740mg，0.9lmmol)懸浮在二氧陸圜(5ml)中，並在100℃加熱過夜。減壓蒸發溶劑後，將乙酸乙酯(20ml)加至殘餘物中，沉澱的鹽藉由過濾而去除。溶劑減壓蒸發，將己烷(30ml)加至殘餘物中。所形成的固體濾出，並與有機相(蒸發後加入另外的30ml己烷)重複操作，以得到1.12g(產率97%，純度40%)，其不需進一步純化即用於下一合成步驟。
LRMS(m/z)：397(M+1)+
製備121
4-羥基-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺醯胺(4-Hydroxy-N-(2-methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine-3-yl)benzenesulfonamide)
a)N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺(N-(5-Bromo-2-chloropyridin-3-yl)-4-methoxybenzenesulfonamide)
5-溴-2-氯吡啶-3-胺(1g，4.82mmol)溶解於THF(5.5ml)及雙(三甲基矽烷基)醯胺化鈉溶液(sodium bis(trimethylsilyl)amide)(在THF中1M，14.5ml，14.5mmol)逐滴加入。十幾分鐘後，加入4-甲氧基苯-1-磺醯氯(3g，14.5mmol)，並將反應混合物攪拌2小時。然後逐滴加入飽和碳酸氫鈉溶液，並將反應混合物用二氯甲烷萃取三次。將有機相用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓蒸發溶劑。所得粗產物藉由使用SP1®純化系統(0%至10%，二氯甲烷-乙酸乙酯)的急驟層析而純化，以得到1.49g(產率82%)的標題化合物。純度：100%。
LRMS(m/z)：378(M+1)+
b)N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-4-羥基苯磺醯胺(N-(5-Bromo-2-chloropyridin-3-yl)-4-hydroxybenzenesulfonamide)
N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺(1.49g，3.95mmol)與三溴化硼(在二氯甲烷中1M，20ml，20mmol)以及作為溶劑的二氯甲烷(10ml)，根據實施例23所述的方法進行處理。所得粗產物藉由使用SP1®純化系統(0%至30%，二氯甲烷-乙酸乙酯)的急驟層析而純化，以得到0.6g(產率42%)的標題化合物。純度：100%。
LRMS(m/z)：364(M+1)+
c)N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羥基苯磺醯胺(N-(5-Bromo-2-methoxypyridin-3-yl)-4-hydroxybenzenesulfonamide)
N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-4-羥基苯磺醯胺(587mg，1.61mmol)及甲醇鈉(在甲醇中25%，10ml，43.73mmol)在微波條件下120℃攪拌20分鐘。將反應混合物倒入碳酸氫鈉飽和溶液中，用濃鹽酸中和，用乙酸乙酯萃取三次。將有機相用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓蒸發溶劑，以得到475mg(產率82%，純度100%)的標題化合物，其不經進一步純化即用於下一合成步驟。
LRMS(m/z)：360(M+1)+
d)4-羥基-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺醯胺(4-Hydroxy-N-(2-methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine-3-yl)benzenesulfonamide)
N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羥基苯磺醯胺(475mg，1.32mmol)、雙(頻哪醇)二硼(437mg，1.72mmol)、乙酸鉀(390mg，3.97mmol)及雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(81mg，0.10mmol)懸浮在二氧陸圜(14ml)中，並在100℃下攪拌過夜。減壓蒸發溶劑後，將乙酸乙酯(20ml)加至殘餘物中，沉澱的鹽藉由過濾去除。將有機物用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並減壓蒸發。所得粗產物藉由使用SP1®純化系統(0%至30%，二氯甲烷-乙酸乙酯)的急驟層析而純化，以得到272mg(產率51%)的標題化合物。純度：100%。
LRMS(m/z)：407(M+1)+
製備122
(S)-2-(1-(5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-(5-Bromo-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-Aminoethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(370mg，1.46mmol)與5-溴-4-氯-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(793mg，2.19mmol)、氟化銫(120mg，0.79mmol)、N,N-二異丙基乙胺(2.3ml，13.20mol)及作為溶劑的第三丁醇(10ml)，根據製備13而製備。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至35%，己烷-乙酸乙酯)而純化，以得到0.61g(產率72%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：581(M+1)+
製備123
(S)-N-(3-羥基-5-(4-((1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-hydroxy-5-(4-((1-(4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H- 吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(160mg，0.28mmol)與N-(3-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)甲烷磺醯胺(220mg，0.70mmol)、碳酸鈉(86.3mg，0.81mmol)及雙(三苯基膦)鈀(II)二氯(81.8mg，0.1mmol)，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至80%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到160mg(產率79%)的標題化合物。純度94%。
LRMS(m/z)：687(M+1)+
製備124
4-氟-N-(3-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)苯磺醯胺(4-Fluoro-N-(3-hydroxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)benzenesulfonamide)
a)N-(3-溴-5-羥基苯基)-4-氟苯磺醯胺(N-(3-Bromo-5-hydroxyphenyl)-4-fluorobenzenesulfonamide)
3-氨基-5-溴酚(300mg，1.4mmol，根據WO 2011119704 A1 20110929而製備)與4-氟苯-1-磺醯氯(326mg，1.68mmol)根據製備15b所述的方法進行處理，以得到507mg(產率99%)的油狀物標題化合物。純度70%。
LRMS(m/z)：347(M+1)+
b)4-氟-N-(3-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)苯磺醯胺(4-Fluoro-N-(3-hydroxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl) benzenesulfonamide)
N-(3-溴-5-羥基苯基)-4-氟苯磺醯胺(507mg，1.46mmol)、雙(頻哪醇)二硼(558mg，2.20mmol)、乙酸鉀(435mg，4.43mmol)及雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(121mg，0.15mmol)懸浮於二氧陸圜(14ml)中，並加熱至100℃持續4.5小時。在以水及乙酸乙酯處理後，反應粗產物藉由使用SP1®純化系統(0%至50%，二氯甲烷-乙酸乙酯)的急驟層析而純化，以得到349mg的油狀物標題化合物。(產率60%)。純度：100%。
LRMS(m/z)：394(M+1)+
製備125
N-(3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)-4-羥基苯磺醯胺(N-(3-Fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-4-hydroxybenzenesulfonamide)
a)N-(3-溴-5-氟苯基)-4-甲氧基苯磺醯胺(N-(3-Bromo-5-fluorophenyl)-4-methoxybenzenesulfonamide)
3-溴-5-氟苯胺(500mg，2.63mmol)與4-甲氧基苯-1-磺醯氯(572mg，2.77mmol)，根據製備15b所述的方法進行處理，以得到832mg(產率88%)的油狀物標題化合物。純度70%。
LRMS(m/z)：361(M+1)+
b)N-(3-溴-5-氟苯基)-4-羥基苯磺醯胺(N-(3-Bromo-5-fluorophenyl)-4-hydroxybenzenesulfonamide)
N-(3-溴-5-氟苯基)-4-甲氧基苯磺醯胺(507mg，1.41mmol) 與使用二氯甲烷(10ml)作為溶劑的三溴化硼(1M二氯甲烷中，7.0ml，7mmol)，根據實施例23所述的方法進行處理。所得粗產物藉由使用SP1®純化系統(0%至40%，二氯甲烷-乙酸乙酯)的急驟層析而純化，以得到480mg(產率99%)的標題化合物。純度：100%。
LRMS(m/z)：347(M+1)+
c)N-(3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)-4-羥基苯磺醯胺(N-(3-Fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-4-hydroxybenzenesulfonamide)
N-(3-溴-5-氟苯基)-4-羥基苯磺醯胺(480mg，1.39mmol)、雙(頻哪醇)二硼(532mg，2.09mmol)、乙酸鉀(412mg，4.2mmol)及雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(115mg，0.14mmol)懸浮於二氧陸圜(10ml)中，並加熱至100℃保持2小時。在以水及乙酸乙酯處理後，反應粗產物藉由使用SP1®純化系統(0%至50%，二氯甲烷-乙酸乙酯)的急驟層析而純化，以得到348mg的油狀物標題化合物。(64%收率)。純度：100%。
LRMS(m/z)：394(M+1)+
製備126
(S)-N-(4-(4-((1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-基)甲烷磺醯胺((S)-N-(4-(4-((1-(4-Oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-1H-indol-6-yl)methanesulfonamide)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-Bromo-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)(125mg，0.22mmol)與N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-6-基)甲烷磺醯胺(187mg，0.56mmol，由WO 2009147188 A1 20091210所述之N-(4-溴)-1H-吲哚-6-基)甲烷磺醯胺以及雙(頻哪醇)二硼，根據製備119b而製備)、碳酸鈉(60mg，0.57mmol)及雙(三苯基膦)鈀(II)二氯(50mg，0.06mmol)，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至80%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到152mg(產率98%)的標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：710(M+1)+
製備127
(S)-N-(4-羥基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(4-Hydroxy-3-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.17mmol)與2-羥基-5-(甲基磺醯氨基)苯基硼酸 (2-hydroxy-5-(methylsulfonamido)phenylboronic acid)(95mg，0.41mmol，描述於WO 2012013727 A1 20120202)，碳酸鈉(52mg，0.49mmol)及雙(三苯基膦)鈀(II)二氯(41mg，0.05mmol)，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至100%，己烷-乙醚)純化，以得到102mg(產率87%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：701(M+1)+
製備128
(S)-3-(甲基磺醯胺基)-5-(4-((1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基甲烷磺酸鹽((S)-3-(Methylsulfonamido)-5-(4-((1-(4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl methanesulfonate)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(170mg，0.29mmol)與3-(甲基磺醯氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基甲烷磺酸鹽(230mg，0.73mmol，由製備105的標題化合物及根據製備37的甲烷磺醯氯而製備)、碳酸鈉(95mg，3.06mmol)及雙(三苯基膦)鈀(II)二氯(70mg，0.09mmol)，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至80%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到82mg(產率37%)的標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：765(M+1)+
製備129
(S)-N-(3-氟-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-Fluoro-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.08mmol)與N-(3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)甲烷磺醯胺(N-(3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)methanesulfonamide)(67mg，0.21mmol，描述於WO 2004052847 A2 20040624)、碳酸鈉(23mg，0.22mmol)及雙(三苯基膦)鈀(II)二氯(21mg，0.03mmol)，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至100%，己烷-乙醚)純化，以得到36mg(產率61%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：703(M+1)+
製備130
(S)-N-甲基-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-Methyl-N-(3-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(131mg，0.22mmol)與N-甲基-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)甲烷磺醯胺(170mg，0.55mmol，根據WO 2006015829 A1 20060216而製備)、碳酸鈉(62mg，0.58mmol)及雙(三苯基膦)鈀(II)二氯(55mg，0.07mmol)，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至100%，己烷-乙醚)純化，以得到143mg(產率92%)的標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：699(M+1)+
製備131
(S)-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-嗎啉基苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-(4-((1-(5-Methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-5-morpholinophenyl)methanesulfonamide)
a)3-碘-5-嗎啉基苯胺(3-Iodo-5-morpholinoamiline)
4-(3-碘-5-硝基苯基)嗎啉(200mg，0.60mmol，根據WO 2008104754 A1 20080904而製備)及鐵粉(142mg，2.54mmol)懸浮在乙醇(2ml)及乙酸(240μl，4.20mmol)中，並加熱3小時到95℃。將反應混合物用水稀釋，用碳酸鈉中和至pH=6，用乙酸乙酯萃取三次。將有機相依次用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓蒸發溶劑。得到179mg(產率81%，純度82%)的標題化合物， 其不需進一步純化即用於下一合成步驟。
LRMS(m/z)：305(M+1)+
b)N-(3-碘-5-嗎啉基苯基)甲烷磺醯胺(N-(3-Iodo-5-morpholinophenyl)methanesulfonamide)
3-碘-5-嗎啉基苯胺(279mg，0.76mmol)與甲烷磺醯氯(82μl，1.06mmol)，根據製備15b所述的方法進行處理，以得到305mg(產率95%)的油狀物標題化合物。純度90%。
LRMS(m/z)：383(M+1)+
c)N-(3-嗎啉基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)甲烷磺醯胺(N-(3-morpholino-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)methanesulfonamide)
N-(3-碘-5-嗎啉基苯基)甲烷磺醯胺(139mg，0.33mmol)、雙(頻哪醇)二硼(134.4mg，0.53mmol)、乙酸鉀(108mg，1.1mmol)及雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(27.4mg，0.03mmol)懸浮於二氧陸圜(5ml)中，並在90℃下攪拌48小時。在以水及乙酸乙酯處理後，反應粗產物藉由急驟層析(0%至100%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到44mg的油狀物標題化合物。(產率35%)。純度：100%。
LRMS(m/z)：394(M+1)+
d)(S)-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-嗎啉基苯基)甲烷磺醯胺 ((S)-N-(3-(4-((1-(5-Methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-5-morpholinophenyl)methanesulfonamide)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(45mg，0.08mmol)與N-(3-嗎啉基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)甲烷磺醯胺(44mg，0.12mmol)、碳酸鈉(22mg，0.21mmol)及雙(三苯基膦)鈀(II)二氯(21mg，0.03mmol)，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至100%，己烷-乙醚)純化，以得到27mg(產率32%)的標題化合物。純度70%。
LRMS(m/z)：770(M+1)+
製備132
N-(2-羥基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺(N-(2-Hydroxy-3-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(61mg，0.10mmol)與N-(2-羥基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)甲烷磺醯胺(N-(2-hydroxy-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)methanes ulfonamide)(200mg，0.26mmol，根據製備19b的N-(3-溴-2-羥基苯基)-甲烷磺醯胺及二(頻哪醇)二硼)而製備)、碳酸鈉(27mg，0.25mmol)及雙(三苯基膦)鈀(II)二氯(25mg，0.03mmol)，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至100%，己烷-乙醚)純化，以得到12mg(產率15%)的標題化合物。純度90%。
LRMS(m/z)：701(M+1)+
製備133
N-(2-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-4-羥基苯磺醯胺(N-(2-Ethoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-hydroxybenzenesulfonamide)
a)N-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)-4-羥基苯磺醯胺(N-(5-Bromo-2-ethoxypyridin-3-yl)-4-hydroxybenzenesulfonamide)
N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-4-羥基苯磺醯胺(264mg，0.55mmol)及乙醇鈉(在乙醇21%，10ml，27mmol)在微波條件下的120℃下攪拌90分鐘。將反應混合物倒入碳酸氫鈉飽和溶液中，用濃鹽酸中和，用乙酸乙酯萃取三次。將有機相用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓蒸發溶劑，以得到211mg(產率94%，純度91%)的標題化合物，其不需進一步純化即用於下一合成步驟。
LRMS(m/z)：374(M+1)+
b)N-(2-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-4-羥基苯磺醯胺 (N-(2-Ethoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-hydroxybenzenesulfonamide)
N-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)-4-羥基苯磺醯胺(211mg，0.51mmol)、雙(頻哪醇)二硼(210mg，1.60mmol)、乙酸鉀(172mg，1.75mmol)及雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(45mg，0.06mmol)懸浮在二氧陸圜(7ml)中，並在90℃下攪拌過夜。反應混合物通過矽藻土(Celite®)的過濾並減壓蒸發溶劑以後，所得粗產品藉由使用SP1®純化系統(0%至100%，己烷-乙酸乙酯)的急驟層析而純化，以得到116mg(產率36%)的標題化合物。純度：67%。
LRMS(m/z)：421(M+1)+
製備134
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-乙基吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺((S)-N-(5-(4-Amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-ethylpyridin-3-yl)-4-methoxybenzenesulfonamide)
a)N-(5-溴-2-乙基吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺(N-(5-Bromo-2-ethylpyridin-3-yl)-4-methoxybenzenesulfonamide)
5-溴-2-乙基-3-吡啶胺(285mg，1.42mmol，根據WO 2008157191 A2 20081224而製備)與4-甲氧基苯-1-磺醯氯(323mg，1.56mmol)，根據製備15b所述的方法進行處理，以得到461mg(產率75%)的油狀物標題化合物。純度85%。
LRMS(m/z)：372(M+1)+
b)N-(2-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺(N-(2-Ethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-methoxybenzenesulfonamide)
N-(5-溴-2-乙基吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺(461mg，1.06mmol)、雙(頻哪醇)二硼(400mg，1.58mmol)、乙酸鉀(310mg，3.16mmol)及雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(40mg，0.05mmol)懸浮在二氧陸圜(10ml)中，並在100℃下攪拌過夜。在以水及乙酸乙酯處理後，反應粗產物藉由使用SP1®純化系統(0%至100%，己烷-乙酸乙酯)的急驟層析而純化，以得到246mg的固體標題化合物(產率56%)。純度：99%。
LRMS(m/z)：419(M+1)+
c)(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-乙基吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺((S)-N-(5-(4-Amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-ethylpyridin-3-yl)-4-methoxybenzenesulfonamide)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(180mg，0.41mmol)與N-(2-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺(250mg，0.60mmol)、2M碳酸銫(410μl，0.82mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(30mg， 0.04mmol)，根據實施例3所述的方法進行處理，以得到146mg(產率55%)的固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：652(M+1)+
製備135
(S)-N-(3-氰基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-Cyano-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(138mg，0.23mmol)與N-(3-氰基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)甲烷磺醯胺(N-(3-cyano-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)methanesulfonamide)(545mg，0.62mmol，由如WO 2009015369 A2 20090129所述之N-(3-溴-5-氰基苯基)甲烷磺醯胺(N-(3-bromo-5-cyanophenyl)methansulfonamide)以及根據製備119b的雙(頻哪醇)二硼而製備)、碳酸鈉(58mg，0.55mmol)及雙(三苯基膦)鈀(II)二氯(61mg，0.07mmol)，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物藉由使用SP1®純化系統(C-18二氧化矽購自Waters®，水/1：1乙腈-甲醇作為沖堤液[以0.1%的v/v甲酸緩衝]0%至100%)之逆相層析法而純化，以得到145mg(產率88%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：710(M+1)+
製備136
(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-4-甲氧基苯磺醯胺((S)-N-(3-(4-Amino-6-((1-(4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)phenyl)-4-methoxybenzenesulfonamide)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(150mg，0.35mmol)與4-甲氧基-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)苯磺醯胺(205mg，0.53mmol)、2M碳酸銫(360μl，0.72mmol)及雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(28mg，0.03mmol)，根據實施例3所述的方法進行處理，以得到126mg(產率59%)的固體標題化合物，其為固體的。純度100%。
LRMS(m/z)：609(M+1)+
製備137
(S)-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-(甲基磺醯氨基)甲烷磺酸苯酯((S)-3-(4-((1-(5-Methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-5-(methylsulfonamido)phenyl methanesulfonate)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並 [2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(170mg，0.29mmol)與3-(甲基磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基甲烷磺酸鹽(3-(methylsulfonamido)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenylmethanesulfonate)(300mg，0.67mmol，由製備105的標題化合物及根據製備37的甲烷磺醯氯而製備)、2M碳酸銫(450μl，0.90mmol)及雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(50mg，0.06mmol)，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至80%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到169mg(產率66%)的標題化合物。純度87%。
LRMS(m/z)：779(M+1)+
製備138
(S)-N-(3-甲氧基-4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-Methoxy-4-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(170mg，0.29mmol)與N-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)甲烷磺醯胺(N-(3-methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)methanesulfonamide)(190mg，0.58mmol，描述在WO 2012015723 A1 20120202)、 碳酸鈉(100mg，0.94mmol)及雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(50mg，0.06mmol)，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至80%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到159mg(產率71%)的標題化合物。純度91%。
LRMS(m/z)：715(M+1)+
製備139
4-羥基-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基苯磺醯胺(4-Hydroxy-N-(2-methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine-3-yl)-3-methylbenzenesulfonamide)
a)N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羥基-3-甲基苯磺醯胺(N-(5-Bromo-2-methoxypyridin-3-yl)-4-hydroxy-3-methylbenzenesulfonamide)5-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺(1.08g，5.32mmol)溶解於THF(2.5ml)中，並用冰浴冷卻。雙(三甲基矽烷基)醯胺化鈉(sodium bis(trimethylsilyl)amide)溶液(在THF中1M，8ml，8mmol)逐滴加入。10幾分鐘後，加入在THF(3ml)中的4-羥基-3-甲基苯-1-磺醯氯(1.65g，5.91mmol，根據JP 47015818 B4 19720511而製備)，將反應混合物達到室溫。攪拌1小時後，逐滴加入碳酸氫鈉的飽和溶液，並將反應混合物用二氯甲烷萃取三次。將有機相用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓蒸發溶劑。所得殘餘物藉由使用SP1®純化系統(C-18二氧化矽購自Waters®，水/1：1乙腈-甲醇作為沖堤液[以0.1%的v/v甲酸緩衝]0%至100%)之逆相層析法而純化，以得到230mg(產率12%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：374(M+1)+
b)4-羥基-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基苯磺醯胺(4-Hydroxy-N-(2-methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine-3-yl)-3-methylbenzenesulfonamide)
N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羥基-3-甲基苯磺醯胺(230mg，0.62mmol)、雙(頻哪醇)二硼(205mg，0.81mmol)、乙酸鉀(182mg，1.85mmol)及雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(40mg，0.05mmol)懸浮於二氧陸圜(7ml)中，並在100℃攪拌3小時。減壓蒸發溶劑後，將乙酸乙酯(20ml)加入至殘餘物中，沉澱的鹽藉由過濾除去。將溶劑減壓蒸發。所得粗產物使用SP1®純化系統(0%至10%，二氯甲烷-乙酸乙酯)之逆相層析法而純化，以得到180mg(產率70%)的標題化合物。純度：100%。
LRMS(m/z)：407(M+1)+
製備140
(5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)硼酸((5-(Difluoromethoxy)pyridin-3-yl)boronicacid)
a)5-溴吡啶-3-醇(5-Bromopyridin-3-ol)
3-溴-5-甲氧基吡啶(5g，26mmol)與溴化氫(在水中48%，90ml，795mmol)進行處理，將反應混合物在130℃加熱3天。然後將其加至冰-水中，用8N的氫氧化納處理至pH 6。將白色沉澱過濾，用水洗滌並在真空35℃下以P2O5乾燥，以獲得3.7g(產率78%)的標題化合物。純度97%。
LRMS(m/z)：175(M+1)+
b)3-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶(3-Bromo-5-(difluoromethoxy)pyridine)
5-溴吡啶-3-醇(3.7g，21mmol)及在DMF(50ml)中的碳酸鉀(8.8g，64mmol)之混合物與2-氯-2,2-二氟乙酸(2.16ml，25mmol)進行處理，將反應混合物在100℃加熱過夜。進一步加入碳酸鉀(4.4g，32mmol)及2-氯-2,2-二氟乙酸(1.08ml，12.5mmol)，反應混合物在100℃攪拌過夜。加入水及乙酸乙酯，並將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，並在真空下除去溶劑。所得粗產物藉由使用SP1®純化系統(在25CV之0%至15%，己烷-乙酸乙酯)之逆相層析法而純化，以得到0.81g(產率17%)的標題化合物。純度：100%。
LRMS(m/z)：225(M+1)+
c)(5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)硼酸((5-(Difluoromethoxy)pyridin-3-yl)boronic acid)
3-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶(813mg，3.63mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧環戊硼烷)(1.84g，7.25mmol)、乙酸鉀(1.07g，11mmol)及雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(296mg，0.36mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(201mg，0.36mmol)懸浮於二氧陸圜(35ml)中，在90℃下攪拌過夜。在以水及乙酸乙酯處理後，反應粗產物藉由逆相層析法(C-18二氧化矽購自Waters®，水/1：1乙腈-甲醇作為沖堤液[以0.1%的v/v甲酸緩衝]0%至100%)純化，以得到495mg(產率72%)的黃色油狀物標題化合物。純度95%。
LRMS(m/z)：191(M+1)+
製備141
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(6-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-氧己-1-炔-1-基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-Aminoethyl)-5-(6-(4-isopropylpiperazin-1-yl)-6-oxohex-1-yn-1-yl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
a)(S)-第三丁基(1-(5-(6-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-氧己-1-炔-1-基)-4-氧代-3-苯基3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基甲酸酯((S)-tert-Butyl(1-(5-(6-(4-isopropylpiperazin-1-yl)-6-oxohex-1-yn-1-yl)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)carbamate)
(S)-第三丁基(1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基甲酸酯(140mg，0.32mmol)、1-(4-異丙基哌嗪-1-基)己-5-炔-1-酮(88mg，0.36mmol)、雙(三苯基膦)鈀(II)氯(23mg，0.03mmol)及在二乙胺(6ml)中的碘化銅(6mg，0.03mmol)在60℃下加熱3天。除去溶劑，而粗產物藉由逆相層析法(C-18二氧化矽購自Waters®，水/1：1乙腈-甲醇作為沖堤液[以0.1%的v/v甲酸緩衝]0%至100%)純化，以得到134mg(產率72%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：575(M+1)+
b)(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(6-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-氧己-1-炔-1-基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-Aminoethyl)-5-(6-(4-isopropylpiperazin-1-yl)-6-oxohex-1-yn-1-yl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-第三丁基(1-(5-(6-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-氧己-1-炔 -1-基)-4-氧代-3-苯基3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)胺基甲酸酯(134mg，0.23mmol)溶解在氯化氫(在二氧陸圜中4M，2.5ml，10mmol)中，並在室溫下攪拌過夜。除去溶劑，將第三丁醇及DIEA加至粗產物，將反應混合物在120℃下攪拌過夜。除去溶劑，此粗產物不需進一步純化即用於下一步驟。純度10%。
LRMS(m/z)：475(M+1)+
製備142
1-(4-異丙基哌嗪-1-基)己-5-炔-1-酮(1-(4-Isopropylpiperazin-1-yl)hex-5-yn-1-one)
1-異丙基哌嗪(1-Isopropylpiperazine)(228mg，1.78mmol)在0℃下加至己-5-炔酸(200mg，1.78mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二醯亞胺氯化氫(N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride)(393mg，2.05mmol)及在二氯甲烷(10ml)中的N,N-二甲基吡啶-4-胺(N,N-dimethylpyridin-4-amine)(10mg，0.05mmol)的混合物中，所得混合物在室溫下攪拌過夜。加入100ml的二氯甲烷，用4%碳酸氫鈉洗滌。然後將0.5N的氯化氫溶液加至有機相中。水相被分離，用2N的NaOH溶液中和，並以乙酸乙酯處理。乙酸乙酯相用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，除去溶劑，以得到152mg(產率34%)的標題化合物。純度90%。
LRMS(m/z)：223(M+1)+
製備143
3-(二氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基) 酚(3-(Difluoromethyl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol)
a)3-溴-5-羥基苯甲醛(3-Bromo-5-hydroxybenzaldehyde)
3-溴-5-甲氧基苯甲醛(1g，4.65mmol)溶解在20mL的二氯甲烷中。三溴化硼溶液(在二氯甲烷中1M，23ml，23mmol)逐滴加入，並將反應在室溫下攪拌過夜。混合物用乙酸乙酯稀釋，並用4%碳酸氫鈉、水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。加入乙醚及異丙醚的混合物，過濾沉澱，以得到1.1g(產率68%)的橙色固體標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：200(M+1)+
b)3-溴-5-(二氟甲基)酚(3-Bromo-5-(difluoromethyl)phenol)
將3-溴-5-羥基苯甲醛(1.1g，3.37mmol)及在無水二氯甲烷(25ml)中的DAST(2.45ml，18.7mmol)的混合物，在壓力容器中40℃加熱過夜。混合物以二氯甲烷稀釋，並用4%碳酸氫鈉、水，鹽水的溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，以得到1.13g(產率60%)的深色油狀物標題化合物。此粗產物不需進一步純化即用於下一步驟。純度44%。
LRMS(m/z)：224(M+1)+
c)3-(二氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)酚(3-(Difluoromethyl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol)
3-溴-5-(二氟甲基)酚(300mg，1.35mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧環戊硼烷)(1.37g，5.39mmol)、乙酸鉀(660mg，6.73mmol)、雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲 烷錯合物(165mg，0.2mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(112mg，0.2mmol)懸浮於二氧陸圜(12ml)中，並加熱至90℃過夜。在以水及乙酸乙酯處理後，反應粗產物藉由逆相層析法(C-18二氧化矽購自Waters®，水/1：1乙腈-甲醇作為沖堤液[以0.1%的v/v甲酸緩衝]0%至100%)而純化，以得到363mg(產率95%)的硼酸酯及硼酸混合物的標題化合物。純度95%。
LRMS(m/z)：271(M+1)+
製備144
(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-Amino-5-bromopyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(1.2g，4.72mmol)與5-溴-6-氯嘧啶-4-胺(2g，9.6mmol)、氟化銫(1.44g，9.48mmol)、N,N-二異丙基乙胺(4.2mL，24.11mol)，根據製備13進行處理。殘餘物藉由使用Isolera®純化系統(0%至50%，二氯甲烷-乙酸乙酯)之急驟層析而純化，以得到1.43g(產率71%)的固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：426,428(M+1)+
製備145
(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)胺基甲酸芐酯(Benzyl((5-bromo-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)c arbamate)
a)(2-((3-溴-2-(苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基)氨基)-2-氧基乙基)胺基甲酸芐酯(Benzyl(2-((3-bromo-2-(phenylcarbamoyl)-1H-pyrrol-1-yl)amino)-2-oxoethyl)carbamate)
將DIEA(10.5ml，60mmol)在0℃加至1-氨基-3-溴-N-苯基-1H-吡咯-2-羧醯胺(5.1g，18mmol)及在無水乙酸乙酯(100ml)的2-(芐氧基碳基氨基)乙酸(2-(benzyloxycabonylamino)acetic acid)(5.33g，25mmol)的混合物中。15分鐘後，T3P®溶液(50%乙酸乙酯，15ml)緩慢加入，並在0℃攪拌20分鐘，然後置於室溫下過夜。進一步加入DIEA(5ml，30mmol)、2-(芐氧基碳基氨基)乙酸(2.66g，25mmol)及T3P®溶液(50%乙酸乙酯，7ml)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。加入更多的乙酸乙酯，並將反應粗產物用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，並在真空下除去溶劑。殘餘物藉由使用Isolera®純化系統(0-40%，己烷-乙酸乙酯)之急驟層析而純化，以得到7.81g(產率41%)的純度45%最終產物，其不需進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：472(M+1)+
b)((5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)胺基甲酸芐酯(Benzyl((5-bromo-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)carbamate)
向配有Dean-Stark蒸餾器的反應器中的甲苯(80ml)中的芐基(2-((3-溴-2-(苯基胺甲醯基)-1H-吡咯-1-基)氨基)-2-氧基乙基) 胺基甲酸酯(benzyl(2-((3-bromo-2-(phenylcarbamoyl)-1H-pyrrol-1-yl)amino)-2-oxoethyl)carbamate)(7.81g，純度45%，7.48mmol)溶液中加入對甲苯磺酸吡啶(pyridinium p-toluene sulfonate)(1.88g，7.48g)，將反應混合物在120℃下攪拌3天。粗產品用乙酸乙酯稀釋，並用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並除去溶劑，以得到7.39g(產率100%)的深色油狀物最終產物。估計純度46%。此粗產物不需進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：454(M+1)+
製備146
2-(((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-(((6-Amino-5-bromopyrimidin-4-yl)amino)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
a)2-(氨基甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-(Aminomethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)胺基甲酸芐酯(Benzyl((5-bromo-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)carbamate)(2.7g，5.96mmol)溶解於95mL無水二甲基甲醯胺。2,4,6-三甲基環硼氧烷(2,4,6-Trimethylboroxine)(7.48ml，53.6mmol)、碳酸鉀(16.5g，119.38mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(0.69g，0.6mmol)在氬氣條件下加入。將混合物在125℃加熱過夜。將混合物冷卻並 通過矽藻土塞而過濾，用乙酸乙酯洗滌數次。合併的濾液用水及鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。殘餘物藉由使用SP1®純化系統(C-18二氧化矽購自Waters®，水/1：1乙腈-甲醇作為沖堤液[以0.1%的v/v甲酸緩衝]0%至100%)之逆相層析法而純化，以得到420mg(產率30%)的最終產物。純度100%。
LRMS(m/z)：255(M+1)+
b)2-(((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮(2-(((6-Amino-5-bromopyrimidin-4-yl)amino)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
2-(氨基甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(420mg，0.97mmol)與5-溴-6-氯嘧啶-4-胺(304mg，1.46mmol)、氟化銫(222mg，1.46mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.508mL，2.92mol)，根據製備13進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至10%，二氯甲烷-甲醇)純化，以得到394mg(產率95%)的固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：426,428(M+1)+
製備147
3-(二氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)酚(3-(Difluoromethyl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol)
a)6-溴-1-((2-氟-4-甲氧基苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吲哚(6-Bromo-1-((2-fluoro-4-methoxyphenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1H-indole)
6-溴-4-甲氧基-1H-吲哚(300mg，1.63mmol)及硫化氫四丁 基銨(tetrabutylammonium hydrogensulphate)(67mg，0.2mmol)溶解在甲苯(5mL)及氫氧化鈉(8N，5mL，39mmol)中。10分鐘後，加入2-氟-4-甲氧基苯-1-硫化氯(2-fluoro-4-methoxybenzene-1-sulfonil chloride)(447mg，1.99mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯稀釋，並用水及鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。殘餘物使用Isolera®純化系統(0%至20%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到550mg(產率69%)的標題化合物。純度69%。
LRMS(m/z)：414,416(M+1)+
b)1-((2-氟-4-甲氧基苯基)磺醯基)-4-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(1-((2-Fluoro-4-methoxyphenyl)sulfonyl)-4-methoxy-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-indole)
6-溴-1-((2-氟-4-甲氧基苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1H-吲哚(150mg，0.36mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧環戊硼烷)(183mg，0.72mmol)、乙酸鉀(106mg，1.09mmol)、雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(14mg，0.05mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(10mg，0.05mmol)懸浮於二氧陸圜(5ml)中，在90℃下攪拌過夜。混合物用乙酸乙酯稀釋，並用水及鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發，以得到303mg(產率90%)的標題化合物。純度90%。
LRMS(m/z)：462(M+1)+
c)3-(二氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)酚 (3-(Difluoromethyl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol)
1-((2-氟-4-甲氧基苯基)磺醯基)-4-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(100g，0.11mmol)溶解於二氯甲烷(2ml)中。三溴化硼(在二氯甲烷中1M，1.08mL，1.08mmol)溶液逐滴加入，並將反應在室溫下攪拌過夜。將混合物用二氯甲烷稀釋，並用4%碳酸氫鈉、水、鹽水之溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。產物藉由使用SP1®純化系統之逆相層析法而純化，以得到23mg(產率60%)的標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：350(M+1)+
製備148
(3-(4-羥基苯基磺醯胺基)苯基)硼酸((3-(4-Hydroxyphenylsulfonamido)phenyl)boronic acid)
4-甲氧基-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)苯磺醯胺(168mg，0.43mmol)溶解於二氯甲烷(4ml)中。三溴化硼(在二氯甲烷中1M，4.32ml，4.32mmol)溶液逐滴加入，並將反應在室溫下攪拌過夜。並將反應在室溫下攪拌過夜。將混合物用二氯甲烷稀釋，並用4%碳酸氫鈉、水、鹽水之溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。產物藉由使用SP1®純化系統之逆相層析法而純化，以得到30mg(產率23%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：294(M+1)+
製備149
1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯 基)-3-(吡啶-4-基)尿素(1-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-3-(pyridin-4-yl)urea)
在四氫呋喃(2ml)中的2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯胺(100mg，0.42mmol)及4-異氰酸基吡啶(4-isocyanatopyridine)(56mg，0.47mmol)的混合物在室溫下攪拌過夜。混合物用乙酸乙酯稀釋，並用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發，以得到193mg(產率100%)的標題化合物。此粗產物不需任何進一步純化即用於下一步驟。純度77%。
LRMS(m/z)：358(M+1)+
製備150
2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺醯胺(2,4-Difluoro-N-(2-methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-yl)benzenesulfonamide)
2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺(200mg，0.8mmol)與2,4-二氟苯-1-磺醯氯(220μl，1.6mmol)，根據製備15b的方法進行處理，以得到287mg(產率66%)的油狀物標題化合物。純度78%。
LRMS(m/z)：427(M+1)+
製備151
(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-2,4-二甲 氧基苯磺醯胺((S)-N-(3-(4-Amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)phenyl)-2,4-dimethoxybenzenesulfonamide)
a)2,4-二甲氧基-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)苯磺醯胺(2,4-Dimethoxy-N-(3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)benzenesulfonamide)
3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯胺(450mg，2.05mmol，如敘述於Wing Kin Chow等人Chemistry-A European Journal,2011,17(25),6913-6917而製備)與2,4-二甲氧基苯-1-磺醯氯(850mg，3.5mmol)，根據製備15b所述的方法進行處理，以得到568mg(產率77%)的油狀物標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：420(M+1)+
b)(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-2,4-二甲氧基苯磺醯胺((S)-N-(3-(4-Amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)phenyl)-2,4-dimethoxybenzenesulfonamide)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.23mmol)與2,4-二甲氧基-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)苯磺醯胺(191mg，0.45mmol)、2N碳酸銫(340μl，3.08mmol)及雙(二苯基膦 基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(20mg，0.02mmol)，根據實施例3所述的方法進行處理，以得到108mg(產率73%)的固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：653(M+1)+
製備152
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-(乙基氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧苯磺醯胺((S)-N-(5-(4-Amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-(ethylamino)pyridin-3-yl)-4-methoxybenzenesulfonamide)
a)N-(5-溴-2-(乙基氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺(N-(5-Bromo-2-(ethylamino)pyridin-3-yl)-4-methoxybenzenesulfonamide)
5-溴-N 2-乙基吡啶-2,3-二胺(5-Bromo-N 2-ethylpyridine-2,3-diamine)(290mg，1.34mmol，購自Aurora Building Blocks品號A01.414.067)與4-甲氧基苯-1-磺醯氯(280mg，1.35mmol)，根據製備15b所述的方法進行處理，以得到180mg(產率35%)的油狀物標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：387(M+1)+
b)N-(2-(乙基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺(N-(2-(Ethylamino)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-methoxybenzenesulfonamide)
N-(5-溴-2-(乙基氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺(176mg，0.46mmol)、雙(頻哪醇)二硼(180mg，0.71mmol)、乙酸鉀(135mg，1.38mmol)及雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(20mg，0.02mmol)懸浮於二氧陸圜(3ml)中，並在100℃下攪拌過夜。減壓蒸發溶劑後，將乙酸乙酯(20ml)加至殘餘物中，沉澱的鹽藉由過濾除去。將溶劑減壓蒸發，而殘餘物藉由使用SP1®純化系統之逆相層析法(C-18二氧化矽購自Waters®，水/1：1乙腈-甲醇作為沖堤液[以0.1%的v/v甲酸緩衝]0%至100%)純化，以得到72mg(產率24%)的最終產物。純度65%。
LRMS(m/z)：434(M+1)+
c)(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-(乙基氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺((S)-N-(5-(4-Amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-(ethylamino)pyridin-3-yl)-4-methoxybenzenesulfonamide)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(25mg，0.06mmol)與6-(乙基氨基)-5-(4-甲氧基苯基磺醯胺基)吡啶-3-基硼酸(6-(ethylamino)-5-(4-methoxyphenylsulfonamido)pyridin-3-ylboronic acid)(30mg，0.09mmol)、2M碳酸銫(60μl，0.12mmol)及雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(3mg，0.01mmol)，根據實施例3所述的方法進行處理，以得到18mg(產率48%)的固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：667(M+1)+
製備153
(S)-N,N-二甲基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-(甲基磺醯胺基)苯甲醯胺((S)-N,N-Dimethyl-3-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-5-(methylsulfonamido)benzamide)
a)3-溴-5-(甲基磺醯胺基)苯甲酸(3-Bromo-5-(methylsulfonamido)benzoic acid)
3-氨基-5-溴苯甲酸(1g，4.63mmol，根據EP 2394998 A1 20111214而製備)懸浮在碳酸氫鈉的飽和溶液(6.4ml)中。磺醯氯(0.54ml，6.94mmol)在0℃下逐滴加入。在此溫度下攪拌2小時後，濃HCl逐滴加至反應混合物中直到pH=7，所得溶解液藉由使用SP1®純化系統之逆相層析法(C-18二氧化矽購自Waters®，水/1：1乙腈-甲醇作為沖堤液[以0.1%的v/v甲酸緩衝]0%至100%)而直接地純化，以得到360mg的白色固體最終化合物。純度：99%。
LRMS(m/z)：323(M+1)+
b)3-溴-N,N-二甲基-5-(甲基磺醯胺基)苯甲醯胺(3-Bromo-N,N-dimethyl-5-(methylsulfonamido)benzamide)
向在DMF(5ml)中的3-溴-5-(甲基磺醯胺基)苯甲酸 (360mg，1.22mmol)、HATU(490mg，1.29mmol)及DIEA(260μl，1.49mmol)混合物中逐滴加入二甲胺(3.10ml，6.20mmol，在THF中2N)，將所得混合物在室溫下攪拌過夜。加入30ml二氯甲烷，並用4%碳酸氫鈉洗滌。將水相進一步用乙酸乙酯萃取。將有機物用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並除去溶劑，以得到使用SP1®純化系統之逆相層析法(C-18二氧化矽購自Waters®，水/1：1乙腈-甲醇作為沖堤液[以0.1%的v/v甲酸緩衝]0%至100%)而純化的殘餘物，以得到325mg(產率83%)的標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：322(M+1)+
c)N,N-二甲基-3-(甲基磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺(N,N-Dimethyl-3-(methylsulfonamido)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide)
3-溴-N,N-二甲基-5-(甲基磺醯胺基)苯甲醯胺(325mg，1.01mmol)、雙(頻哪醇)二硼(335mg，1.32mmol)、乙酸鉀(300mg，3.06mmol)及雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(65mg，0.08mmol)懸浮於二氧陸圜(10ml)中，並在100℃下攪拌過夜。減壓蒸發溶劑後，乙酸乙酯(20ml)加至殘餘物中，沉澱的鹽藉由過濾除去。將溶劑減壓蒸發，殘餘物使用SP1®純化系統(0%至40%，二氯甲烷-乙酸乙酯)純化，以得到262mg(產率70%)的最終產物。純度99%。
LRMS(m/z)：369(M+1)+
d)(S)-N,N-二甲基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基) 乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-(甲基磺醯胺基)苯甲醯胺((S)-N,N-Dimethyl-3-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-5-(methylsulfonamido)benzamide)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(170mg，0.29mmol)與N,N-二甲基-3-(甲基磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺(262mg，0.71mmol)、碳酸鈉(75mg，0.71mmol)及雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(74mg，0.09mmol)，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至100%，二氯甲烷-乙酸乙酯)，以得到233mg(產率99%)的標題化合物。純度92%。
LRMS(m/z)：756(M+1)+
製備154
4-羥基-3-甲基-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)苯磺醯胺(4-Hydroxy-3-methyl-N-(3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)benzenesulfonamide)
a)N-(3-溴苯基)-4-羥基-3-甲基苯磺醯胺(N-(3-Bromophenyl)-4-hydroxy-3-methylbenzenesulfonamide)
5-溴吡啶-3-胺(400mg，2.33mmol)與4-羥基-3-甲基苯-1-磺醯氯(506mg，2.45mmol，如JP 47015818 B4 19720511所述而製備)，根據製備15b所述的方法進行處理，以得到582mg(產率 73%)的油狀物標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：340(M+1)+
b)4-羥基-3-甲基-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)苯磺醯胺(4-Hydroxy-3-methyl-N-(3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)benzenesulfonamide)
N-(3-溴苯基)-4-羥基-3-甲基苯磺醯胺(582mg，1.70mmol)、雙(頻哪醇)二硼(561mg，2.21mmol)、乙酸鉀(294mg，5.1mmol)及雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(108mg，0.13mmol)懸浮於二氧陸圜(17ml)中，並在100℃下攪拌過夜。減壓蒸發溶劑後，乙酸乙酯(20ml)加至殘餘物中，沉澱的鹽藉由過濾除去。將溶劑減壓蒸發，並將己烷(30ml)加至殘餘物中。過濾沉澱物，並重複有機相之操作(蒸發後加入另外的30ml己烷)，以得到630mg(產率66%，純度93%)，其不需進一步純化即用於下一合成步驟。
LRMS(m/z)：388(M+1)+
製備155
N-(2-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-4-羥基-3-甲基苯磺醯胺(N-(2-Ethoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-hydroxy-3-methylbenzenesulfonamide)
a)5-溴-2-乙氧基-3-硝基吡啶(5-Bromo-2-ethoxy-3-nitropyridine)
5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(1g，4.21mmol)溶解在乙醇(5ml)中，並將乙氧鈉(在乙醇中21% m/v，1.5ml，4.63mmol)溶液逐滴加入。一旦添加完畢，將溶劑減壓蒸發，將水加至殘餘物中。將反應混合物用二氯甲烷萃取三次。將有機相用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓蒸發溶劑。所得的粗產物(805mg，產率77%)夠純足以執行下一個合成步驟。純度：100%。
LRMS(m/z)：248(M+1)+
b)5-溴-2-乙氧基吡啶-3-胺(5-Bromo-2-ethoxypyridin-3-amine)
5-溴-2-乙氧基-3-硝基吡啶(805mg，3.26mmol)、氯化銨(732mg，13.68mmol)及鐵粉(764mg，13.68mmol)懸浮在乙醇(3.4ml)及水(3.4ml)中，並在100℃下攪拌90分鐘。反應混合物在以乙醇稀釋後，通過矽藻土而過濾。將溶劑減壓蒸發，加入水，將混合物用碳酸鈉中和至pH=6，並用二氯甲烷萃取三次。將有機相依次用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓蒸發溶劑。得到708mg(產率83%，純度92%)的標題化合物，其不需進一步純化即用於下一合成步驟。
LRMS(m/z)：263(M+1)+
c)N-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)-4-羥基-3-甲基苯磺醯胺(N-(5-Bromo-2-ethoxypyridin-3-yl)-4-hydroxy-3-methylbenzenesulfonamide)
5-溴-2-乙氧基吡啶-3-胺(506mg，2.33mmol)與4-羥基-3-甲基苯-1-磺醯氯(506mg，2.45mmol，如JP 47015818 B4 19720511所述而製備)，根據製備15b所述的方法進行處理，以得到902mg(產率100%)的油狀物標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：387(M+1)+
d)N-(2-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-4-羥基-3-甲基苯磺醯胺(N-(2-Ethoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-yl)-4-hydroxy-3-methylbenzenesulfonamide)
N-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)-4-羥基-3-甲基苯磺醯胺(631mg，1.63mmol)、雙(頻哪醇)二硼(538mg，2.12mmol)、乙酸鉀(480mg，4.89mmol)及雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(104mg，0.12mmol)懸浮於二氧陸圜(16ml)中，並在100℃下攪拌過夜。減壓蒸發溶劑後，將乙酸乙酯(20ml)加至殘餘物中，沉澱的鹽藉由過濾除去。將有機物用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並減壓蒸發。所得粗產物使用SP1®純化系統之逆相層析法(0%至30%，二氯甲烷-乙酸乙酯)純化，以得到309mg(產率44%)的標題化合物。純度：93%。
LRMS(m/z)：433(M+1)+
製備156
2-(3-氟-5-甲氧基芐基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷(2-(3-Fluoro-5-methoxybenzyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane)
1-(溴甲基)-3-氟-5-甲氧基苯(250mg，1.14mmol)溶解於3.4ml第三丁醇及308μl水中。加入雙(頻哪醇)二硼(348mg，1.37mmol)、二-第三丁基(甲基)鏻四氟硼酸鹽(di-tert-butyl(methyl)phosphonium tetrafluoroborate)(8mg，0.03mmol)及磷酸鉀三鹼(potassium phosphate tribasic)(485mg，2.28mmol)，並將混合物付諸三次真空-氬氣循環。在氬氣條件下加入三(二亞芐基丙酮)二鈀 (0)(Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0))(10mg，0.01mmol)。將混合物在60℃下攪拌過夜。反應物倒入飽和氯化銨溶液中，用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機相並用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發，以得到269mg(產率68%，純度77%)的油狀物標題化合物。
LRMS(m/z)：267(M+1)+
製備157
2-(3-甲氧基芐基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷(2-(3-Methoxybenzyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane)
1-(溴甲基)-3-甲氧基苯(140μl，1.00mmol)與雙(頻哪醇)二硼(305mg，1.20mmol)、二-第三丁基(甲基)鏻四氟硼酸鹽(di-tert-butyl(methyl)phosphonium tetrafluoroborate)(7mg，0.03mmol)、磷酸鉀三鹼(potassium phosphate tribasic)(424mg，2.00mmol)及三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0))(5mg，0.01mmol)，根據製備156所述的方法進行處理，以得到164mg(產率66%)的油狀物標題化合物。
LRMS(m/z)：249(M+1)+
製備158
(S)-2-(1-((5-(3-氟-5-甲氧基芐基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(3-Fluoro-5-methoxybenzyl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][ 1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(93mg，0.16mmol)與2-(3-氟-5-甲氧基芐基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷(130mg，0.38mmol)、碳酸鈉(40mg，0.38mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(11mg，0.02mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(1.1ml)及水(0.3ml)的混合物中，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至40%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到14mg(產率9%，純度68%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：654(M+1)+
製備159
(S)-5-甲基-3-苯基-2-(1-((5-(苯基乙炔基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-5-Methyl-3-phenyl-2-(1-((5-(phenylethynyl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
a)4-氯-5-(苯基乙炔基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(4-Chloro-5-(phenylethynyl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine)
4-氯-5-碘-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(50mg，0.12mmol)溶解在140μl的四氫呋喃及160μl 的三乙胺中。加入乙炔基苯(16μl，0.15mmol)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯(9mg，0.01mmol)及碘化銅(I)(5mg，0.02mmol)，並將混合物於室溫下攪拌2小時。將反應物倒入4%碳酸氫鈉水溶液中，並用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機相並用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至15%，己烷-乙酸乙酯)，以得到45mg(產率95%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：384(M+1)+
b)(S)-5-甲基-3-苯基-2-(1-((5-(苯基乙炔基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-5-Methyl-3-phenyl-2-(1-((5-(phenylethynyl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙銨氯化物(S)-1-(5-Methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethanaminium chloride)(36mg，0.12mmol)與4-氯-5-碘-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(45mg，0.12mmol)、氟化銫(7mg，0.05mmol)、N,N-二異丙基乙胺(247μl，1.42mmol)及作為溶劑的第三丁醇(720μl)，按照製備13進行處理，但在100℃下將反應混合物攪拌過夜。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至100%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到9mg(產率12%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：616(M+1)+
製備160
(S)-N-(3-羥基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-Hydroxy-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(80mg，0.13mmol)與N-(3-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)甲烷磺醯胺(101mg，0.32mmol)、碳酸鈉(34mg，0.32mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(8mg，0.01mmol)使用1,2-二甲氧基乙烷(0.96ml)及水(0.24ml)作為溶劑，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至80%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到46mg(產率37%，純度76%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：701(M+1)+
製備161
(S)-2-(1-((5-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(80mg，0.13mmol)與2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)酚(101mg，0.32mmol)、碳酸鈉(34mg，0.32mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(8mg，0.01mmol)使用1,2-二甲氧基乙烷(0.96ml)及水(0.24ml)作為溶劑，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至80%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到63mg(產率68%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：638(M+1)+
製備162
(S)-2-(1-((5-((2-甲氧基苯基)硫基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-((2-Methoxyphenyl)thio)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
a)4-氯-5-((2-甲氧基苯基)硫基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(4-Chloro-5-((2-methoxyphenyl)thio)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine)
4-氯-5-碘-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(110mg，0.27mmol)與2-甲氧基苯硫醇(49μl，0.40mmol)、碘化銅(I)(77mg，0.40mmol)及碳酸鉀(74mg，0.54mmol)在2.2ml的二甲基甲醯胺中，根據製備86所述的方法進行處理，但在50℃下加熱反應混合物過夜。殘餘物使用SP1®純化系統(0% 至15%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到69mg(產率60%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：423(M+1)+
b)(S)-2-(1-((5-((2-甲氧基苯基)硫基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-((2-Methoxyphenyl)thio)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙銨氯化物((S)-1-(5-Methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethanaminium chloride)(50mg，0.16mmol)與4-氯-5-((2-甲氧基苯基)硫基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(69mg，0.16mmol)、氟化銫(10mg，0.07mmol)、N,N-二異丙基乙胺(171μl，0.98mmol)及作為溶劑的第三丁醇(1ml)，根據製備87所述的方法進行處理，但在125℃下攪拌反應混合物過夜。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至50%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到57mg(產率52%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：654(M+1)+
製備163
(S)-2-(1-((5-((4-甲氧基苯基)硫基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-((4-Methoxyphenyl)thio)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
a)4-氯-5-((4-甲氧基苯基)硫基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(4-Chloro-5-((4-methoxyphenyl)thio)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine)
4-氯-5-碘-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(110mg，0.27mmol)與4-甲氧基苯硫醇(50μl，0.40mmol)、碘化銅(I)(77mg，0.40mmol)及碳酸鉀(74mg，0.54mmol)在2.2ml的二甲基甲醯胺中，根據製備86所述的方法進行處理，但在50℃下攪拌反應混合物過夜。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至15%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到57mg(產率43%，純度85%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：423(M+1)+
b)(S)-2-(1-((5-((4-甲氧基苯基)硫基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-((4-Methoxyphenyl)thio)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙銨氯化物(35mg，0.11mmol)與4-氯-5-((4-甲氧基苯基)硫基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(57mg，0.11mmol)、氟化銫(7mg，0.05mmol)、N,N-二異丙基乙胺(120μl，0.89mmol)及作為溶劑的 第三丁醇(0.70ml)，根據製備13進行處理，但在125℃下將反應混合物攪拌過夜。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至50%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到65mg(產率87%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：654(M+1)+
製備164
(S)-2-(1-((5-(3-氯-2-羥基苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(3-Chloro-2-hydroxyphenyl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(75mg，0.13mmol)與2-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)酚(52mg，0.30mmol)、碳酸鈉(32mg，0.30mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(9mg，0.01mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(900μl)及水(225μl)中，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至35%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到58mg(產率55%，純度77%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：643(M+1)+
製備165
(S)-N-(5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並 [2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺((S)-N-(5-(4-((1-(5-Methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)pyridin-3-yl)methanesulfonamide)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(75mg，0.13mmol)溶解在1.9ml的N,N-二甲基甲醯胺中。加入N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(N-(5-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-yl)methanesulfonamide)(225mg，0.76mmol)及碳酸鈉(86mg，0.81mmol)，並將混合物付諸三次真空-氬氣循環。四(三苯膦)鈀(0)(44mg，0.04mmol)在氬氣條件下加入。將混合物在130℃下攪拌1.5小時。將反應物倒入飽和氯化銨溶液中，用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機相並用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至100%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到53mg(產率45%，純度73%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：686(M+1)+
製備166
(S)-4-甲氧基-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)苯磺醯胺((S)-4-Methoxy-N-(3-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f ][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)benzenesulfonamide)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(75mg，0.13mmol)與4-甲氧基-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)苯磺醯胺(236mg，0.61mmol)、碳酸鈉(64mg，0.61mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(18mg，0.03mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(1.2ml)及水(0.30ml)中，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至35%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到82mg(產率81%，純度73%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：777(M+1)+
製備167
1-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(1-((4-Methoxyphenyl)sulfonyl)-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-indazole)
a)6-溴-1-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-1H-吲唑(6-Bromo-1-((4-methoxyphenyl)sulfonyl)-1H-indazole)
6-溴-1H-吲唑(500mg，2.54mmol)與4-甲氧基苯-1-磺醯氯(576mg，2.79mmol)，根據製備15b所述的方法進行處理，以得到820mg(產率81%)的標題化合物的。純度92%。
LRMS(m/z)：467,469(M+1)+
b)1-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(1-((4-Methoxyphenyl)sulfonyl)-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-indazole)
6-溴-1-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-1H-吲唑(720mg，1.76mmol)、雙(頻哪醇)二硼(896mg，3.53mmol)、乙酸鉀(519mg，5.29mmol)、雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(144mg，0.18mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(97mg，0.18mmol)懸浮在二氧陸圜(12ml)中，並在100℃下攪拌過夜。減壓蒸去溶劑後，將乙酸乙酯(100ml)加至殘餘物中，沉澱的鹽藉由過濾除去。將溶劑減壓蒸發，並將殘餘物藉由使用SP1®純化系統(0%至15%，己烷-乙酸乙酯)之急驟層析而純化，以得到925mg(產率78%)的標題化合物，其不需進一步純化即用於下一步驟。純度：70%。
LRMS(m/z)：333(M+1)+
製備168
4-甲氧基-N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-4-基)苯磺醯胺(4-Methoxy-N-(6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-indol-4-yl)benzenesulfonamide)
a)6-溴-1H-吲哚-4-胺(6-Bromo-1H-indol-4-amine)
6-溴-4-硝基-1H-吲哚(1g，4.15mmol)與鐵粉(1.16g，20mmol)在乙酸(60ml)中進行處理，並在室溫下攪拌。1小時後，將粗產物以矽藻土過濾，並減壓除去溶劑。加入碳酸氫鈉(4%)及乙酸乙酯中的混合溶液，所得混合物經矽藻土過濾。將有機相用 水、鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並除去溶劑，以得到1.05g(產率100%)的黑色固體標題化合物，其不需進一步純化即用於下一步驟。純度83%。
LRMS(m/z)：211,213(M+1)+
b)N-(6-溴-1H-吲哚-4-基)-4-甲氧基苯磺醯胺(N-(6-Bromo-1H-indol-4-yl)-4-methoxybenzenesulfonamide)
6-溴-1H-吲哚-4-胺(500mg，1.97mmol)與4-甲氧基苯-1-磺醯氯(446mg，2.16mmol)，根據製備15b所述的方法進行處理，以得到890mg(產率100%)的標題化合物。純度87%。
LRMS(m/z)：467,469(M+1)+
c)4-甲氧基-N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-4-基)苯磺醯胺(4-Methoxy-N-(6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-indol-4-yl)benzenesulfonamide)
N-(6-溴-1H-吲哚-4-基)-4-甲氧基苯磺醯胺(790mg，1.80mmol)、雙(頻哪醇)二硼(915mg，3.53mmol)、乙酸鉀(519mg，3.61mmol)、雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(147mg，0.18mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(99mg，0.18mmol)懸浮在二氧陸圜(10ml)中，並在120℃下攪拌過夜。減壓蒸去溶劑後，將乙酸乙酯(100ml)加至殘餘物中，沉澱的鹽藉由過濾除去。將溶劑減壓蒸發，並將殘餘物藉由使用SP1®純化系統(0%至50%，己烷-乙酸乙酯)之急驟層析而純化，以得到241mg(產率26%)的標題化合物。純度：85%。
LRMS(m/z)：429(M+1)+
製備169
N-(6-氯-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)-4-甲氧基苯磺醯胺(N-(6-Chloro-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-indol-4-yl)-4-methoxybenzenesulfonamide)
a)6-氯-4-硝基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚(6-Chloro-4-nitro-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-indole)
將氫化鈉(60%分散在礦物油中，0.17g，6.61mmol)懸浮在30mL的二甲基甲醯胺中。將混合物攪拌15分鐘並在0℃以冰浴冷卻。溶解於5mL二甲基甲醯胺的6-氯-4-硝基-1H-吲哚(1g，5.09mmol)逐滴加入，將混合物攪拌30分鐘。在相同的溫度下，溶解於5mL二甲基甲醯胺的[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)矽烷(1.1g，6.61mmol)逐滴加入，在0℃下攪拌30分鐘。將混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取兩次。將有機液用硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，以得到1.82g(產率100%)的黃色油狀物標題化合物。純度96%。
LRMS(m/z)：325,327(M+1)+
b)6-氯-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-胺(6-Chloro-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-indol-4-amine)
6-氯-4-硝基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚(1.82g，5.35mmol)與在乙酸(80ml)中的鐵粉(1.49g，27mmol)進行處理，並在室溫下攪拌。1小時後，粗產物經矽藻土過濾，並 將溶劑在真空下除去。加入碳酸氫鈉(4%)及乙酸乙酯的混合溶液，所得混合物經矽藻土過濾。將有機相用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並除去溶劑，以得到1.76g(產率93%)的深色固體標題化合物，其不需進一步純化即用於下一步驟。純度85%。
LRMS(m/z)：297,299(M+1)+
c)N-(6-氯-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)-4-甲氧基苯磺醯胺(N-(6-Chloro-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-indol-4-yl)-4-methoxybenzenesulfonamide)
6-氯-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-胺(880mg，2.52mmol)與4-甲氧基苯-1-磺醯氯(572mg，2.77mmol)，根據製備15b所述的方法進行處理，以得到1.48mg(產率97%)的標題化合物。純度85%。
LRMS(m/z)：467,469(M+1)+
製備170
(S)-N-(6-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)-4-甲氧基苯磺醯胺((S)-N-(6-(4-Amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-indol-4-yl)-4-methoxybenzenesulfonamide)
a)4-甲氧基-N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)苯磺醯胺 (4-Methoxy-N-(6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-indol-4-yl)benzenesulfonamide)
N-(6-氯-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)-4-甲氧基苯磺醯胺(600mg，1.09mmol)、雙(頻哪醇)二硼(554mg，2.18mmol)、乙酸鉀(321mg，3.28mmol)、雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(89mg，0.11mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(104mg，0.22mmol)懸浮在二氧陸圜(10ml)中，並在120℃下加熱過夜。減壓蒸發溶劑後，將乙酸乙酯(100ml)加至殘餘物中，而沉澱的鹽藉由過濾除去。將溶劑減壓蒸發，殘餘物藉由急驟層析(0%至50%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到560mg(產率78%)的標題化合物。純度85%。
LRMS(m/z)：558(M+1)+
b)(S)-N-(6-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)-4-甲氧基苯磺醯胺((S)-N-(6-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-indol-4-yl)-4-methoxybenzenesulfonamide)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮的溶液(100mg，0.23mmol)中加入4-甲氧基-N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)苯磺醯胺(194mg，0.30mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(18mg，0.02mmol)及在二氧陸圜(2ml)中的227μl的2M碳酸銫 水溶液。將混合物在氬氣大氣在100℃攪拌18小時，然後用乙酸乙酯稀釋。將所得溶液用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑。粗產物使用SP1®純化系統(0%至75%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到115mg(產率60%)的白色固體標題化合物。純度95%。
LRMS(m/z)：792(M+1)+
製備171
(S)-N-(3-羥基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-4-甲氧基苯磺醯胺((S)-N-(3-Hydroxy-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)-4-methoxybenzenesulfonamide)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(70mg，0.12mmol)與N-(3-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲氧基苯磺醯胺(229mg，0.57mmol)、碳酸鈉(60mg，0.57mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(17mg，0.02mmol)及作為溶劑的1.12ml的1,2-二甲氧基乙烷及0.28ml水，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至80%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到40mg(產率33%，純度77%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：793(M+1)+
製備172
(S)-2-(1-((5-((5-氟-2-甲氧基苯基)硫基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-((5-Fluoro-2-methoxyphenyl)thio)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
a)4-氯-5-((5-氟-2-甲氧基苯基)硫基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(4-Chloro-5-((5-fluoro-2-methoxyphenyl)thio)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine)
4-氯-5-碘-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(200mg，0.49mmol)、5-氟-2-甲氧基苯硫醇(96μl，0.73mmol)、碘化銅(I)(139mg，0.73mmol)、碳酸鉀(135mg，0.98mmol)及作為溶劑的2ml二甲基甲醯胺，根據製備86進行處理，但在50℃下加熱反應混合物過夜。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至15%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到56mg(產率26%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：423(M+1)+
b)(S)-2-(1-((5-((5-氟-2-甲氧基苯基)硫基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-((5-Fluoro-2-methoxyphenyl)thio)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙銨氯化物(39mg，0.13mmol)與4-氯-5-((5-氟-2-甲氧基苯基)硫基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(56mg，0.13mmol)、氟化銫(8mg，0.05mmol)、N,N-二異丙基乙胺(201μl，1.15mmol)及作為溶劑的第三丁醇(0.78ml)，根據製備13進行處理，但將反應混合物在125℃加熱過夜。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至40%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到63mg(產率73%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：672(M+1)+
製備173
(S)-N-甲基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯磺醯胺((S)-N-Methyl-3-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)benzenesulfonamide)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(75mg，0.13mmol)與(3-(N-甲基胺磺醯基)苯基)硼酸(68mg，0.32mmol)、碳酸鈉(33mg，0.32mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(17mg，0.02mmol)及作為溶劑的1.12ml的1,2-二甲氧基乙烷及0.28ml水，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至80%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到40mg(產率33%，純度77%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：685(M+1)+
製備174
(S)-2-(1-((5-(3-氨基-5-羥基苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(3-Amino-5-hydroxyphenyl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
a)3-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)酚(3-Amino-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol)
3-氨基-5-溴酚(0.75g，3.99mmol，如C.Cannizzaro等人的US7417055 B2 20080826所述而製備)溶解在19ml的1,4-二氧陸圜中。加入雙(頻哪醇)二硼(1.52g，5.99mmol)及乙酸鉀(1.17g，11.96mmol)，並且將混合物付諸三次真空-氬氣循環，1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(0.33g，0.40mmol)在氬氣條件下加入，將混合物在微波照射下的120℃加熱20分鐘。將反應通過矽藻土塞而過濾，將過濾物分配在乙酸乙酯和水之間。萃取有機相，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至15%二氯甲烷-2-丙醇)純化，以得到0.61g(產率63%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：236(M+1)+
b)(S)-2-(1-((5-(3-氨基-5-羥基苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮 ((S)-2-(1-((5-(3-Amino-5-hydroxyphenyl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(0.53g，0.89mmol)與3-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)酚(0.52g，2.22mmol)、碳酸鈉(0.24g，2.22mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(0.22g，0.27mmol)及作為溶劑的22ml的1,2-二甲氧基乙烷及5ml的水，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至15%的二氯甲烷-2-丙醇)純化，以獲得0.36g(產率62%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：622(M+1)+
製備175
N-[3-羥基-5-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]磺醯胺(N-[3-Hydroxy-5-(4-{[(1S)-1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl]amino}-7-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl]sulfamide)
(S)-2-(1-((5-(3-氨基-5-羥基苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.08mmol)溶於0.75ml的四氫呋喃中。加入吡啶(10μl，0.12mmol)及胺磺醯氯(11mg， 0.10mmol)，並將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應物倒入水中，並用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機相並用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至100%己烷-乙酸乙酯)純化，以得到38mg(產率66%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：702(M+1)+
製備176
N-(3,5-二羥基苯基)甲烷磺醯胺(N-(3,5-Dihydroxyphenyl)methanesulfonamide)
a)N-(3,5-二甲氧基苯基)甲烷磺醯胺(N-(3,5-Dimethoxyphenyl)methanesulfonamide)
3,5-二甲氧基苯胺(1g，6.53mmol)溶於吡啶(48ml)中，並與甲烷磺醯氯(0.56ml，7.18mmol)進行處理。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。加入甲烷磺醯氯(0.28ml，3.59mmol)，並將混合物在室溫下攪拌過夜。除去溶劑，以得到1.7mg(產率100%)的深色油狀物標題化合物。純度89%。
LRMS(m/z)：232(M+1)+
b)N-(3,5-二羥苯基)甲烷磺醯胺(N-(3,5-Dihydroxyphenyl)methanesulfonamide)
N-(3,5-二甲氧基苯基)甲烷磺醯胺(1.7g，6.53mmol)溶解在二氯甲烷(28ml)中。三溴化硼的溶液(在二氯甲烷中1M，33mL，33mmol)逐滴加入，並將反應在室溫下攪拌過夜。加入三溴化硼(在二氯甲烷中1M，10ml，10mmol)，並將混合物攪拌3小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，並用4%碳酸氫鈉、水、鹽水溶液清洗， 用硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓蒸發。產物藉由使用SP1®純化系統之逆相層析法而純化，以得到344mg(產率26%)的標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：202(M+1)+
製備177
4-氨基-6-氯嘧啶-5-羧酸3-羥基-5-(甲基磺醯胺基)苯酯(3-Hydroxy-5-(methylsulfonamido)phenyl 4-amino-6-chloropyrimidine-5-carboxylate)
a)4,6-二氯嘧啶-5-羧酸3-羥基-5-(甲基磺醯胺基)苯酯(3-Hydroxy-5-(methylsulfonamido)phenyl 4,6-dichloropyrimidine-5-carboxylate)
N-(3,5-二羥苯基)甲烷磺醯胺(260mg，1.28mmol)溶解於四氫呋喃(5ml)中，並加入三乙胺(214μl，1.52mmol)。然後4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯溶液(298mg，1.40mmol，根據E.V.Tarasov等人的Synlett 2000,5,625-626而製備)逐滴加入。將反應混合物在室溫下攪拌48小時以上。反應混合物接著用二氯甲烷稀釋，用4%碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。產物使用SP1®純化系統之逆相層析法而純化，以得到280mg(產率18%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：379(M+1)+
b)4-氨基-6-氯嘧啶-5-羧酸3-羥基-5-(甲基磺醯氨基)苯酯(3-Hydroxy-5-(methylsulfonamido)phenyl 4-amino-6-chloropyrimidine-5-carboxylate)
4,6-二氯嘧啶-5-羧酸3-羥基-5-(甲基磺醯胺基)苯酯(3-Hydroxy-5-(methylsulfonamido)phenyl 4,6-dichloropyrimidine-5-carboxylate)(110mg，0.29mmol)溶解在二氧陸圜(5ml)中，並在冰浴中冷卻。氨水(0.86ml，在MeOH中7N)逐滴加入，並將混合物在0℃下攪拌，並在室溫下過夜。用乙酸乙酯稀釋後，有機相依次用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾，將溶劑減壓蒸發，以產生一油狀物殘餘物(148mg，純度49%，產率70%)，其不需進一步純化即用於下一合成步驟。
LRMS(m/z)：359(M+1)+
製備178
(S)-3-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)芐腈((S)-3-Methoxy-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)benzonitrile)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.17mmol)與(3-氰基-5-甲氧基苯基)硼酸(74mg，0.42mmol)、碳酸鈉(45mg，0.42mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(41mg，0.05mmol)及作為溶劑的4ml的1,2-二甲氧基乙烷及1ml的水，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至50%己烷-乙酸乙酯)純化，以獲得54mg(產率43%，純度87%)的 標題化合物。
LRMS(m/z)：647(M+1)+
製備179
(S)-2-(二甲基氨基)-N-(3-羥基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)乙烷磺醯胺((S)-2-(Dimethylamino)-N-(3-hydroxy-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)ethanesulfonamide)
(S)-2-(1-((5-(3-氨基-5-羥基苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(75mg，0.12mmol)溶解於3.75ml的四氫呋喃中。加入三乙胺(50μl，0.36mmol)及2-氯乙烷磺醯氯(15μl，0.14mmol)，並將混合物在室溫下攪拌2小時。加入在四氫呋喃中的二甲胺2M(301μl，0.60mmol)，並將混合物在室溫下再攪拌4小時。將反應物倒入水中，並用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機相，並用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至30%二氯甲烷-2-丙醇)純化，以獲得15mg(產率13%，純度77%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：758(M+1)+
製備180
(S)-N-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並 [2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(4-(4-((1-(5-Methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(75mg，0.13mmol)與N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)甲烷磺醯胺(94mg，0.32mmol)、碳酸鈉(33mg，0.32mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(31mg，0.04mmol)及作為溶劑的3ml的1,2-二甲氧基乙烷及0.75ml的水，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至50%己烷-乙酸乙酯)純化，以獲得65mg(產率62%，純度82%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：685(M+1)+
製備181
(S)-1-(3-羥基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)尿素((S)-1-(3-Hydroxy-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)urea)
向在403μl水及208μl乙酸中的(S)-2-(1-((5-(3-氨基-5-羥基苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧 啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.08mmol)懸浮液中加入異氰酸鉀(10mg，0.12mmol)。混合物加熱35℃過夜。將反應物倒入水中，並用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機相，並用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至100%己烷-乙酸乙酯)純化，以獲得18mg(產率33%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：666(M+1)+
製備182
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-Amino-5-(1H-indol-6-yl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
對(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮的溶液(120mg，0.27mmol)中加入(1H-吲哚-6-基)硼酸(65mg，0.41mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(22mg，0.03mmol)及272μl在二氧陸圜(2ml)中2M碳酸銫水溶液。混合物在氬氣大氣下的100℃攪拌18小時，然後用乙酸乙酯稀釋。所得溶液用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑。粗產物使用SP1®純化系統(50%至100%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到125mg(產率94%)的白色固體標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：477(M+1)+
製備183
4-羥基-N-甲基苯磺醯胺(4-Hydroxy-N-methylbenzenesulfonamide)
a)4-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺(4-Methoxy-N-methylbenzenesulfonamide)
4-甲氧基苯-1-磺醯氯(1g，4.84mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中，並與甲胺(9.7ml，19.40mmol)進行處理。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將粗產物過濾，並用二氯甲烷洗滌，以得到1.02g(產率100%)的白色固體標題化合物。純度95%。
LRMS(m/z)：202(M+1)+
b)4-羥基-N-甲基苯磺醯胺(4-Hydroxy-N-methylbenzenesulfonamide)
4-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺(1.02g，4.82mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中。三溴化硼溶液(在二氯甲烷中1M，14.5ml，14.5mmol)逐滴加入，並將反應在室溫下攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯稀釋，並用4%碳酸氫鈉溶液、水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。產物使用SP1®純化系統之逆相層析法而純化，以得到650mg(產率68%)的標題化合物。純度95%。
LRMS(m/z)：186(M+1)+
製備184
4-氨基-6-氯嘧啶-5-羧酸4-(N-甲基胺磺醯基)苯酯(4-(N-Methylsulfamoyl)phenyl 4-amino-6-chloropyrimidine-5-carboxylate)
a)4,6-二氯嘧啶-5-羧酸4-(N-甲基胺磺醯基)苯酯(4-(N-methylsulfamoyl)phenyl 4,6-dichloropyrimidine-5-carboxylate)
4-羥基-N-甲基苯磺醯胺(650mg，3.47mmol)溶解於四氫呋喃(18ml)中，並加入三乙胺(1.06ml，7.61mmol)。然後4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯溶液(808mg，3.82mmol，根據E.V.Tarasov等人的Synlett 2000,5,625-626而製備)逐滴加入。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物接著用二氯甲烷稀釋，用4%碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發，以得到1.4g(產率91%)的標題化合物，其不需進一步純化即用於下一步驟。純度82%。
LRMS(m/z)：363(M+1)+
b)4-氨基-6-氯嘧啶-5-羧酸4-(N-甲基胺磺醯基)苯酯(4-(N-Methylsulfamoyl)phenyl 4-amino-6-chloropyrimidine-5-carboxylate)
4,6-二氯嘧啶-5-羧酸4-(N-甲基胺磺醯基)苯酯(1.4g，3.18mmol)溶解在二氧陸圜(16ml)中，並在冰浴中冷卻。氨水(2.27ml，在甲醇中7N)逐滴加入，並將混合物在0℃下攪拌6小時。除去溶劑，並加入乙酸乙酯。將固體沉澱物過濾，用乙酸乙酯洗滌，以得到750mg(產率69%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：343(M+1)+
製備185
4-氨基-6-氯-N-(4-(N-甲基胺磺醯基)苯基)嘧啶-5-羧醯胺(4-Amino-6-chloro-N-(4-(N-methylsulfamoyl)phenyl)pyrimidine-5-carboxamide)
a)4,6-二氯-N-(4-(N-甲基胺磺醯基)苯基)嘧啶-5-羧醯胺(4,6-Dichloro-N-(4-(N-methylsulfamoyl)phenyl)pyrimidine-5-carboxamide)
4-氨基-N-甲基苯磺醯胺(244mg，1.31mmol)溶解於四氫 呋喃(12ml)中，並加入三乙胺(402μl，2.88mmol)。接著4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯溶液(300mg，1.42mmol，根據E.V.Tarasov等人的Synlett 2000,5,625-626而製備)逐滴加入。2小時後，加入更多的三乙胺(202μl，1.44mmol)及4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯(150mg，0.71mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物接著用二氯甲烷稀釋，用4%碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。粗產物藉由使用SP1®純化系統之急驟層析法(0%至60%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到238mg(產率50%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：362(M+1)+
b)4-氨基-6-氯-N-(4-(N-甲基胺磺醯基)苯基)嘧啶-5-羧醯胺(4-Amino-6-chloro-N-(4-(N-methylsulfamoyl)phenyl)pyrimidine-5-carboxamide)
4,6-二氯-N-(4-(N-甲基胺磺醯基)苯基)嘧啶-5-羧醯胺(238mg，0.66mmol)溶解在二氧陸圜(3ml)中，並在冰浴中冷卻。氨(0.47ml，在甲醇中7N，3.3mmol)逐滴加入，並將混合物在0℃攪拌6小時，並在室溫下過夜。除去溶劑並加入乙酸乙酯。固體沉澱物過濾並用乙酸乙酯洗滌，以得到181mg(產率80%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：342(M+1)+
製備186
(S)-N-(6-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲 基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-4-基)甲烷磺醯胺((S)-N-(6-(4-((1-(5-Methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-1H-indol-4-yl)methanesulfonamide)
向(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮溶液(88mg，0.15mmol)中加入N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-4-基)甲烷磺醯胺(55mg，0.16mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(52mg，0.04mmol)及在二甲基甲醯胺(3ml)中的2M碳酸鈉水溶液187μl。將混合物在氬氣大氣下之90℃攪拌6小時，然後用乙酸乙酯稀釋。所得溶液用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑。粗產品使用SP1®純化系統之逆相層析法而純化，以得到37mg(產率34%)的白色固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：724(M+1)+
製備187
N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-4-基)甲烷磺醯胺(N-(6-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-indol-4-yl)methanesulfonamide)
a)N-(6-溴-1H-吲哚-4-基)甲烷磺醯胺(N-(6-Bromo-1H-indol-4-yl)methanesulfonamide)
6-溴-1H-吲哚-4-胺(500mg，1.97mmol)與甲烷磺醯氯(167μl，2.16mmol)，根據製備15b所述的方法進行處理，以得到580mg(產率91%)的標題化合物。純度89%。
LRMS(m/z)：287,289(M+1)+
b)N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-4-基)甲烷磺醯胺(N-(6-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-indol-4-yl)methanesulfonamide)
N-(6-溴-1H-吲哚-4-基)甲烷磺醯胺(580mg，1.79mmol)、雙(頻哪醇)二硼(906mg，3.57mmol)、乙酸鉀(525mg，5.36mmol)、雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(145mg，0.18mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(99mg，0.18mmol)懸浮在二氧陸圜(8ml)中，並在120℃下加熱48小時。減壓蒸去溶劑後，乙酸乙酯(100ml)中加至殘餘物中，沉澱的鹽藉由過濾除去。將溶劑減壓蒸發，殘餘物藉由急驟層析法(50%至100%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到65mg(產率10%)的標題化合物。純度：95%。
LRMS(m/z)：337(M+1)+
製備188
4-氨基-6-氯嘧啶-5-羧酸4-甲氧基芐酯(4-Methoxybenzyl 4-amino-6-chloropyrimidine-5-carboxylate)
a)4,6-二氯嘧啶-5-羧酸4-甲氧基芐酯(4-Methoxybenzyl 4,6-dichloropyrimidine-5-carboxylate)
(4-甲氧基苯基)甲醇(356mg，2.58mmol)溶解於四氫呋喃(10ml)中，並加入三乙胺(790μl，5.67mmol)。接著在四氫呋喃(4ml)中的4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯溶液(600mg，2.84mmol，根據E.V.Tarasov等人的Synlett 2000,5,625-626而製備)逐滴加入。將反應 混合物在室溫下攪拌3天。接著反應混合物用二氯甲烷稀釋，用4%碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發，以得到732mg(產率81%)的標題化合物，其不需進一步純化即用於下一步驟。純度84%。
UPLC3分鐘：反應時間1.78分鐘
b)4-氨基-6-氯嘧啶-5-羧酸4-甲氧基芐酯(4-Methoxybenzyl 4-amino-6-chloropyrimidine-5-carboxylate)
4,6-二氯嘧啶-5-羧酸4-甲氧基芐酯(732mg，1.97mmol)溶解在二氧陸圜(14ml)中，並在冰浴中冷卻。氨(1.41ml，在甲醇中7N，9.87mmol)逐滴加入，並將混合物在0℃下攪拌，然後在室溫下攪拌過夜。除去溶劑，以得到691mg(產率94%)的標題化合物，其不需進一步純化即用於下一步驟。純度79%。
LRMS(m/z)：294(M+1)+
製備189
3-羥基-N,N-二甲基-5-(4-(((5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯甲醯胺(3-Hydroxy-N,N-dimethyl-5-(4-(((5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)benzamide)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(75mg，0.13mmol)與3-羥基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺(92mg，0.32mmol)、碳酸鈉(33mg，0.32mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(31mg，0.04mmol)及作為溶劑的3ml的1,2-二甲氧基乙烷及0.75ml的水，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至100%，己烷-乙酸乙酯)純化，以獲得44mg(產率46%，純度89%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：679(M+1)+
製備190
N'-[3-羥基-5-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]-N,N-二甲基磺醯胺(N'-[3-Hydroxy-5-(4-{[(1S)-1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl]amino}-7-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl]-N,N-dimethylsulfamide)
(S)-2-(1-((5-(3-氨基-5-羥基苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(71mg，0.11mmol)與吡啶(30μl，0.36mmol)、二甲基胺磺醯氯(31μl，0.28mmol)及作為溶劑的1.1ml的四氫呋喃，根據製備175所述的方法進行處理，但在70℃下加熱過夜。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至100%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到8mg(產率10%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：730(M+1)+
製備191
(S)-2-(1-((5-(3-氨基-5-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(3-Amino-5-methoxyphenyl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
a)3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯胺(3-Methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline)
3-溴-5-甲氧基苯胺(0.90g，4.45mmol)與雙(頻哪醇)二硼(1.70g，6.69mmol)、乙酸鉀(1.31g，13.35mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(0.36g，0.44mmol)及作為溶劑的24ml的1,4-二氧陸圜，根據製備174a所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至40%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到0.69g(產率62%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：250(M+1)+
b)(S)-2-(1-((5-(3-氨基-5-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(3-Amino-5-methoxyphenyl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(0.25g，0.42mmol)與3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊 硼烷-2-基)苯胺(0.26g，1.05mmol)、碳酸鈉(0.11g，1.05mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(0.10g，0.13mmol)及作為溶劑的10.6ml的1,2-二甲氧基乙烷及2.4ml的水，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%到100%，正己烷-乙酸乙酯)純化，以得到0.15g(產率54%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：637(M+1)+
製備192
(S)-N-(3-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-Methoxy-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)
(S)-2-(1-((5-(3-氨基-5-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.08mmol)與吡啶(22μl，0.27mmol)、甲烷磺醯氯(18μl，0.23mmol)及作為溶劑的0.75ml四氫呋喃，根據製備175所述的方法進行處理，但在45℃加熱48小時。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至70%，己烷-乙酸乙酯)純化，以獲得42mg(產率67%，純度89%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：715(M+1)+
製備193
(S)-1-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-基)尿素((S)-1-(4-(4-((1-(5-Methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-1H-indol-6-yl)urea)
向在403μl水及208μl乙酸中的(S)-2-(1-((5-(6-氨基-1H-吲哚-4-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.08mmol)懸浮液中，根據製備181所述的方法加入異氰酸鉀(17mg，0.21mmol)。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至100%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到40mg(產率75%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：689(M+1)+
製備194
(S)-N-(3-氟-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺((S)-N-(3-Fluoro-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)-2-methoxyethanesulfonamide)
a)3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯胺(3-Fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline)
3-溴-5-氟苯胺(0.90g，4.74mmol)與雙(頻哪醇)二硼 (1.80g，7.09mmol)、乙酸鉀(1.39g，14.20mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(0.39g，0.48mmol)，在1,4-二氧陸圜(24ml)中根據製備174a所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至40%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到0.84g(產率68%，純度91%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：238(M+1)+
b)N-(3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺(N-(3-Fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-2-methoxyethanesulfonamide)
3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯胺(250mg，1.05mmol)與2-甲氧基乙烷磺醯氯(326mg，2.06mmol)及作為溶劑的1ml吡啶，根據製備15b所述的方法進行處理，但在45℃下攪拌3小時。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至100%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到80mg(產率17%，純度81%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：360(M+1)+
c)(S)-N-(3-氟-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺((S)-N-(3-Fluoro-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)-2-methoxyethanesulfonamide)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(53mg，0.09mmol)與N-(3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺(80mg，0.22mmol)、碳酸鈉(24mg，0.22mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(22mg，0.03mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(2ml)及水(0.5ml)中根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至70%，正己烷-乙酸乙酯)純化，以獲得59mg(產率69%，純度78%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：747(M+1)+
製備195
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氨基-5-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-Amino-5-(3-amino-5-methoxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
向((S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(150mg，0.34mmol)中加入3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯胺(86mg，0.34mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(27mg，0.03mmol)及在二氧陸圜(2ml)中的2M碳酸銫的水溶液340μl。混合物在氬氣大氣下於100℃下攪拌18小時，然後用乙酸乙酯稀釋。所得溶液用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑。粗產物使用SP1®純化系統之逆相層析法而純化，以得到87mg(產率52%)的白色固體標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：483(M+1)+
製備196
(5-(4-羥基苯甲醯胺基)吡啶-3-基)硼酸((5-(4-Hydroxybenzamido)pyridin-3-yl)boronic acid)
a)N-(5-溴吡啶-3-基)-4-甲氧基苯甲醯胺(N-(5-Bromopyridin-3-yl)-4-methoxybenzamide)
5-溴吡啶-3-胺(1.2g，6.94mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)中。首先加入二異丙基乙胺(1.45ml，8.32mmol)，然後加入在二氯甲烷(20ml)中的4-甲氧基苯甲醯氯(4-methoxybenzoyl chloride)(1.18g，6.92mmol)溶液。在室溫下攪拌1小時後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並用水及鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發，以得到2.12g(產率80%)的標題化合物。純度78%。
LRMS(m/z)：307,309(M+1)+
b)(5-(4-甲氧基苯甲醯胺基)吡啶-3-基)硼酸((5-(4-Methoxybenzamido)pyridin-3-yl)boronic acid)
N-(5-溴吡啶-3-基)-4-甲氧基苯甲醯胺(2.18g，7.06mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧環戊硼烷)(5.6g，22mmol)、乙酸鉀(2.7g，27.55mmol)、雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(680mg，0.83mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(460mg，0.83mmol)懸浮在二氧陸圜(50ml)中，在90℃下攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯稀釋，並用水及鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發，以得到2.12g(產率100%) 的標題化合物。純度(UPLC92%，估計71%)。
LRMS(m/z)：273(M+1)+
c)(5-(4-羥基苯甲醯胺基)吡啶-3-基)硼酸((5-(4-Hydroxybenzamido)pyridin-3-yl)boronic acid)
(5-(4-甲氧基苯甲醯胺基)吡啶-3-基)硼酸(300mg，0.79mmol)溶解於二氯甲烷(15ml)中。三溴化硼溶液(在二氯甲烷中1M，3.93ml，3.93mmol)逐滴加入，並將反應在室溫下攪拌過夜。將混合物用二氯甲烷稀釋，並用4%碳酸氫鈉溶液、水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。產物使用SP1®純化系統之逆相層析法而純化，以得到225mg(產率100%)的標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：257(M+1)+
製備197
N'-[3-甲氧基-5-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]-N,N-二甲基磺醯胺(N'-[3-Methoxy-5-(4-{[(1S)-1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl]amino}-7-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl]-N,N-dimethylsulfamide)
(S)-2-(1-((5-(3-氨基-5-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.08mmol)與二甲 基胺磺醯氯(25μl，0.23mmol)及200μl吡啶，根據製備15b所述的方法進行處理，但於45℃下攪拌48小時。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至100%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到30mg(產率44%，純度85%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：744(M+1)+
製備198
(3-(甲基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯基)硼酸((3-(Methylsulfonamido)-5-(trifluoromethyl)phenyl)boronic acid)
a)N-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)甲烷磺醯胺(N-(3-Bromo-5-(trifluoromethyl)phenyl)methanesulfonamide)
3-溴-5-(三氟甲基)苯胺(1g，4.17mmol)與甲烷磺醯氯(480μl，6.25mmol)，根據製備15b所述的方法進行處理，以得到1.35g(產率97%)的標題化合物。純度96%。
LRMS(m/z)：318,320(M+1)+
b)(3-(甲基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯基)硼酸((3-(Methylsulfonamido)-5-(trifluoromethyl)phenyl)boronic acid)
N-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)甲烷磺醯胺(1.33g，4.06mmol)、雙(頻哪醇)二硼(4.12g，16.22mmol)、乙酸鉀(2g，20.38mmol)、雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(500mg，0.61mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(340mg，0.61mmol)懸浮在二氧陸圜(35ml)中，並在90℃下攪拌48小時。減壓蒸去溶劑後，乙酸乙酯(100ml)加至殘餘物中，沉澱的鹽藉由過濾除去。溶劑在減壓下蒸發，以得到6.39g(產率100%)標題化 合物，係為(3-(甲基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯基)硼酸及N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)甲烷磺醯胺的混合物(1：1)，其不需進一步純化即用於下一步驟。估計純度：24%。
LRMS(m/z)：284,366(M+1)+
製備199
3-溴-5-(二氟甲基)苯胺(3-Bromo-5-(difluoromethyl)aniline)
a)1-溴-3-(二氟甲基)-5-硝基苯(1-Bromo-3-(difluoromethyl)-5-nitrobenzene)
將在無水二氯甲烷(25ml)中的3-溴-5-硝基苯甲醛(850mg，3.70mmol)及DAST(2.42ml，18.47mmol)的混合物在40℃\下在壓力容器中攪拌過夜。將混合物用二氯甲烷稀釋，並用4%碳酸氫鈉溶液、水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發，以得到944mg(產率97%)的油狀物標題化合物。此粗產物不需進一步純化即用於下一步驟。純度96%。
LRMS(m/z)：252,254(M+1)+
b)3-溴-5-(二氟甲基)苯胺(3-Bromo-5-(difluoromethyl)aniline)
1-溴-3-(二氟甲基)-5-硝基苯(944mg，3.60mmol)與鐵粉(804mg，23.43mmol)，在乙酸(1.35ml)及乙醇(25ml)的混合物中進行處理，並在80℃下攪拌3小時。粗產物經矽藻土過濾，並將溶劑在真空下除去。加入4%碳酸氫鈉及乙酸乙酯的混合溶液，所得混合物經矽藻土過濾。有機相用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，去除溶劑，以得到855mg(產率100%)的深色固體標題化合物， 其不需進一步純化即用於下一步驟。純度96%。
LRMS(m/z)：222,224(M+1)+
製備200
N-(3-(二氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)甲烷磺醯胺(N-(3-(Difluoromethyl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)methanesulfonamide)
a)N-(3-溴-5-(二氟甲基)苯基)甲烷磺醯胺(N-(3-Bromo-5-(difluoromethyl)phenyl)methanesulfonamide)
3-溴-5-(二氟甲基)苯胺(876mg，3.95mmol)與甲烷磺醯氯(458μl，5.92mmol)，根據製備15b所述的方法進行處理，以得到1.24g(產率100%)的標題化合物。純度95%。
LRMS(m/z)：300,302(M+1)+
b)N-(3-(二氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)甲烷磺醯胺(N-(3-(Difluoromethyl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)methanesulfonamide)
N-(3-溴-5-(二氟甲基)苯基)甲烷磺醯胺(1.24g，3.95mmol)、雙(頻哪醇)二硼(4g，15.75mmol)、乙酸鉀(1.94g，19.77mmol)、雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(480mg，0.59mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(330mg，0.59mmol)懸浮在二氧陸圜(30ml)中，並在90℃下攪拌48小時。減壓蒸去溶劑後，乙酸乙酯(100ml)加至殘餘物中，沉澱的鹽藉由 過濾除去。溶劑在減壓下蒸發，以得到6.69g(產率100%)的標題化合物，係為(3-(甲基磺醯氨基)-5-(二氟甲基)苯基)硼酸及N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-5-(二氟甲基)苯基)甲烷磺醯胺的混合物，其不需進一步純化即用於下一步驟。估計純度：20%。
LRMS(m/z)：284,366(M+1)+
製備201
(5-(3-甲氧基苯甲醯胺基)吡啶-3-基)硼酸((5-(3-Methoxybenzamido)pyridin-3-yl)boronic acid)
a)N-(5-溴吡啶-3-基)-3-甲氧基苯甲醯胺(N-(5-Bromopyridin-3-yl)-3-methoxybenzamide)
5-溴吡啶-3-胺(1.5g，8.67mmol)溶解在二氯甲烷(40ml)中。首先加入二異丙基乙胺(1.81ml，10.39mmol)，然後加入在二氯甲烷(25ml)中的3-甲氧基苯甲醯氯溶液(1.18ml，8.66mmol)。在室溫下1小時後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並用水及鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發，以得到3.07g(產率89%)的標題化合物。純度77%。
LRMS(m/z)：307,309(M+1)+
b)(5-(3-甲氧基苯甲醯胺基)吡啶-3-基)硼酸((5-(3-Methoxybenzamido)pyridin-3-yl)boronic acid)
N-(5-溴吡啶-3-基)-3-甲氧基苯甲醯胺(3.07g，7.71mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧環戊硼烷)(5.88g，23.16mmol)、乙酸鉀(3.79g，38.62mmol)、雙(二苯基 膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(950mg，1.16mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(640mg，1.16mmol)懸浮在二氧陸圜(60ml)中，並在90℃下攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯稀釋，並用水及鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。粗產物藉由使用SP1®純化系統之逆相層析法而純化，以得到1g(產率44%)的標題化合物。純度93%。
LRMS(m/z)：273(M+1)+
製備202
N-(3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)甲烷磺醯胺(N-(3-Methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)methanesulfonamide)
a)N-(3-溴-5-(甲基)苯基)甲烷磺醯胺(N-(3-Bromo-5-(methyl)phenyl)methanesulfonamide)
3-溴-5-(甲基)苯胺(2g，10.75mmol)與甲烷磺醯氯(915μl，11.82mmol)，根據製備15b所述的方法進行處理，以得到2.82g(產率96%)的標題化合物。純度95%。
LRMS(m/z)：262,264(M+1)+
b)N-(3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)甲烷磺醯胺(N-(3-Methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)methanesulfonamide)
N-(3-溴-5-(甲基)苯基)甲烷磺醯胺(1g，3.79mmol)、雙(頻 哪醇)二硼(1.92g，7.57mmol)、乙酸鉀(1.11g，11.36mmol)、雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(310mg，0.38mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(210mg，0.381mmol)懸浮在二氧陸圜(37ml)中，並在120℃下攪拌24小時。減壓蒸去溶劑後，乙酸乙酯(100ml)加至殘餘物中，沉澱的鹽藉由過濾除去。將溶劑減壓蒸發，以得到2.6g(產率100%)的標題化合物。純度(UPLC86%，估計46%)。
LRMS(m/z)：310(M+1)+
製備203
N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-6-基)甲烷磺醯胺(N-(4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-indol-6-yl)methanesulfonamide)
a)N-(4-溴-1H-吲哚-6-基)甲烷磺醯胺(N-(4-Bromo-1H-indol-6-yl)methanesulfonamide)
4-溴-1H-吲哚-6-胺(200mg，0.81mmol)與甲烷磺醯氯(66μl，0.85mmol)，根據製備15b所述的方法進行處理。粗產物使用SP1®純化系統(DCM-甲醇)純化，以得到226mg(產率97%，純度100%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：289,291(M+1)+
b)N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-6-基)甲烷磺醯胺(N-(4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-indol-6-yl)methanesulf onamide)
N-(4-溴-1H-吲哚-6-基)甲烷磺醯胺(226mg，0.78mmol)、雙(頻哪醇)二硼(398mg，1.57mmol)、乙酸鉀(235mg，2.4mmol)、雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(32mg，0.04mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(21mg，0.04mmol)懸浮於6ml的二氧陸圜中，並在120℃下攪拌過夜。減壓蒸去溶劑後，殘餘物分配在乙酸乙酯和水之間。有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。粗產物使用SP1®純化系統(己烷-乙酸乙酯)純化，以得到222mg(產率78%，純度92%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：337(M+1)+
製備204
(S)-N-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-基)甲烷磺醯胺((S)-N-(4-(4-((1-(5-Methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-1H-indol-6-yl)methanesulfonamide)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(101mg，0.17mmol)與N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-6-基)甲烷磺醯胺(147mg，0.44mmol)、碳酸鈉(45mg，0.43mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(41mg，0.2mmol)，在1,2-二甲氧基乙烷(4ml)和水(1ml)中根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統 (0%至100%，己烷-乙酸乙酯)純化，以獲得89mg(產率50%，純度69%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：724(M+1)+
製備205
(S)-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羧酸((S)-4-((1-(5-Methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxylic acid)
a)4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羧酸(S)-芐酯((S)-Benzyl 4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxylate)
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(418mg，1.56mmol)及4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羧酸芐酯(500mg，1.74mmol)溶解在第三丁醇(8ml)中，並加入DIEA(2ml，11.45mmol)。在80℃下攪拌混合物12小時後，將溶劑減壓蒸發，殘餘物懸浮於水中，用碳酸鈉鹼化，並用乙酸乙酯萃取三次。將有機相依次用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓蒸發溶劑。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至50%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到560mg(產率66%)的白色固體標題化合物。純度96%。
LRMS(m/z)：520(M+1)+
b)(S)-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並 [2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羧酸((S)-4-((1-(5-Methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxylic acid)
4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羧酸(S)-芐酯(560mg，1.08mmol)溶解於甲醇(200ml)中，並在10%的Pd/C存在下，在25psi的Parr設備中氫化。一旦反應完成，將混合物過濾並減壓蒸發溶劑，以生成376mg(產率79%)的最終化合物，其不需進一步純化即用於下一合成步驟。
LRMS(m/z)：430(M+1)+
製備206
(S)-2-(1-((5-(1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1-(2-Hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-(5-(1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(30mg，0.05mmol)及2-溴乙醇(15μl，0.21mmol)溶解在DMF(1.5ml)中，並加入碳酸銫(102mg，0.31mmol)。在75℃下攪拌混合物12小時後，將溶劑減壓蒸發，殘餘物懸浮於水中，用碳酸鈉鹼化，並用二氯甲烷萃取三次。將有機相依次用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓蒸發溶 劑。殘餘物(33mg，純度93%)不需進一步純化即用於下一合成步驟。
LRMS(m/z)：626(M+1)+
製備207
(S)-2-(1-((5-(1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1-(2-(Dimethylamino)ethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(43mg，0.07mmol)及水合氯化2-氯-N,N-二甲基乙胺(2-chloro-N,N-dimethylethanamine chlorhydrate)(43mg，0.30mmol)溶解在DMF(3ml)中，並加入碳酸銫(240mg，0.74mmol)。在75℃下攪拌混合物3.5小時後，將溶劑減壓蒸發，殘餘物懸浮於水中，用二氯甲烷萃取三次。將有機相依次用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓蒸發溶劑。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至3%，二氯甲烷-甲醇)純化，以得到31mg(產率57%)的棕色固體標題化合物。純度90%。
LRMS(m/z)：653(M+1)+
製備208
(S)-5-甲基-2-(1-((5-(2-甲基噁唑-5-基)-7-((2-(三甲基矽 烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-5-Methyl-2-(1-((5-(2-methyloxazol-5-yl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(60mg，0.1mmol)與2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)噁唑(52mg，0.25mmol)、四三苯基膦鈀(35mg，0.03mmol)及在DMF(1.5ml)中的碳酸鈉水溶液(2M，125μl，0.25mmol)進行處理。將反應混合物付諸真空-氬氣循環，並在100℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，並倒入冰中，用碳酸鉀鹼化，並用乙酸乙酯萃取三次。將有機相依次用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓蒸發溶劑。殘餘物藉由使用SP1®純化系統(0%至100%，己烷-乙醚)之正相純化，以得到31mg(產率52%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：597(M+1)+
製備209
(S)-2-(1-((5-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1-(2-Hydroxyethyl)-1H-pyrazol-3-yl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(38mg，0.07mmol)及2-溴乙醇(15mg，0.12mmol)溶解在DMF(1.5ml)中，並加入碳酸銫(102mg，0.31mmol)。在75℃下攪拌混合物2小時後，將溶劑減壓蒸發，殘餘物懸浮於水中，用碳酸鈉鹼化，並用乙酸乙酯萃取三次。將有機相依次用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓蒸發溶劑。殘餘物(31mg，純度96%)不需進一步純化即用於下一合成步驟。
LRMS(m/z)：626(M+1)+
製備210
(S)-2-(1-((5-(1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1-(3-((tert-Butyldimethylsilyl)oxy)propyl)-1H-pyrazol-4-yl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(120mg，0.2mmol)與1-(3-(第三丁基二甲基矽氧基)丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(180mg，0.49mmol)、四三苯基膦鈀(72mg，0.06mmol)及在DMF(3ml)中的碳酸鈉水溶液(2M，250μl，0.5mmol)進行處理。將 反應混合物付諸真空-氬氣循環，並在100℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，並倒入冰中，用碳酸鉀鹼化，並用乙酸乙酯萃取三次。將有機相依次用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓蒸發溶劑。殘餘物藉由使用SP1®純化系統(0%至50%，己烷-乙醚)之正向純化，以得到124mg(產率69%)的標題化合物。純度：85%。
LRMS(m/z)：755(M+1)+
製備211
(S)-2-(1-((5-(1-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1-(3-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-1H-pyrazol-3-yl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(70mg，0.09mmol)及3-溴-2,2-二甲基丙-1-醇(30μl，0.24mmol)溶解於DMF(2ml)中，並加入碳酸銫(200mg，0.61mmol)。在80℃下攪拌混合物8小時並隨後加入3-溴-2,2-二甲基丙-1-醇直至反應完成之後，將溶劑減壓蒸發，殘餘物懸浮於水中，用碳酸鈉鹼化，並用乙酸乙酯萃取三次。將有機相依次用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓蒸發。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至20%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到4mg(產率5%)的棕色固體標題化合物。純度80%。
LRMS(m/z)：668(M+1)+
製備212
(S)-2-(1-((5-(1-((3-甲氧基苯基)磺醯基)-1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1-((3-Methoxyphenyl)sulfonyl)-1H-pyrazol-3-yl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(30mg，0.05mmol)溶解於DMF(1ml)中，並在50℃下攪拌30分鐘。一旦在室溫下，3-甲氧基苯-1-磺醯氯(90μl，0.64mmol)逐滴加入，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將粗產物倒入冰中，用碳酸鉀鹼化，並用乙酸乙酯萃取三次。將有機相依次用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓蒸發。殘餘物(48.5mg，純度91%)不需進一步純化即用於下一合成步驟。
LRMS(m/z)：752(M+1)+
製備213
(S)-2-(1-((5-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2, 1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(103mg，0.17mmol)與5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(103mg，0.42mmol)、碳酸鈉(51mg，0.48mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(43mg，0.05mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(4ml)及水(1ml)中，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至100%，己烷-乙酸乙酯)純化，以獲得55mg(產率48%，純度96%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：632(M+1)+
製備214
(S)-N-(3-甲基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-Methyl-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(200mg，0.34mmol)與N-(3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)甲烷磺醯胺(160mg，0.51mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(20mg，0.02mmol)、2M碳酸鈉水溶液(260μl，0.5mmol)及4ml的N,N-二甲基甲醯胺(N,N-dimethylformide)，根據製備186所述 的方法進行處理，但在100℃攪拌過夜。粗產物使用SP1®純化系統(己烷-乙酸乙酯)純化，以得到110mg(產率38%)的標題化合物。純度80%。
LRMS(m/z)：346(M+1)+
製備215
(S)-5-甲基-2-(1-((5-(3-(嗎啉基磺醯基)苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-5-Methyl-2-(1-((5-(3-(morpholinosulfonyl)phenyl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(200mg，0.34mmol)與(3-(嗎啉基磺醯基)苯基)硼酸(140mg，0.52mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(195mg，0.5mmol)、2M碳酸鈉水溶液(260μl，0.5mmol)及作為溶劑的5ml的N,N-二甲基甲醯胺(N,N-dimethylformide)，根據製備186所述的方法進行處理，但在100℃下攪拌過夜。粗產物使用SP1®純化系統(己烷-乙酸乙酯)純化，以得到90mg(產率58%)的標題化合物。純度80%。
LRMS(m/z)：742(M+1)+
製備216
N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)甲烷磺醯胺 (N-(4-Methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)methanesulfonamide)
4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯胺(500mg，2.14mmol)與甲烷磺醯氯(162μl，2.10mmol)，根據製備15b所述的方法進行處理，以得到550mg(產率83%)的標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：312(M+1)+
製備217
(S)-N-(4-甲基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(4-Methyl-3-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(120mg，0.2mmol)與N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)甲烷磺醯胺(100mg，0.32mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(30mg，0.03mmol)、2M碳酸鈉水溶液(200μl，0.4mmol)及作為溶劑的5ml的N,N-二甲基甲醯胺(N,N-dimethylformide)，根據製備186所述的方法進行處理，但在100℃攪拌過夜。粗產物使用SP1®純化系統(己烷-乙酸乙酯)，以得到50mg(產率35%)的黃色油狀物標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：699(M+1)+
製備218
(S)-2-(1-((5-((3-氨基苯基)硫基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-((3-Aminophenyl)thio)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
a)3-((4-氯-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)硫代)苯胺(3-((4-Chloro-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)thio)aniline)
4-氯-5-碘-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(400mg，0.98mmol)與3-氨基苯硫醇(120mg，0.96mmol)、碘化銅(I)(300mg，1.58mmol)、碳酸鉀(300mg，2.17mmol)及作為溶劑的8ml的N,N-二甲基甲醯胺，根據製備86進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(己烷-乙酸乙酯)純化，以得到100mg(產率25%)的標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：408(M+1)+
b)(S)-2-(1-((5-((3-氨基苯基)硫基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-((3-Aminophenyl)thio)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
3-((4-氯-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)硫基)苯胺(100mg，0.25mmol)與(S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙銨氯化物(67mg，0.25mmol)、氟化銫(15mg，0.10mmol)、N,N-二異丙基乙胺(400μl，2.3mmol)及第三丁醇(0.78ml)，根據製備163進行處理。殘餘物(100mg，純度80%)不需進一步純化即用於下一合成步驟。
LRMS(m/z)：639(M+1)+
製備219
(S)-N-(3-((4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)硫基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-((4-((1-(5-Methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)thio)phenyl)methanesulfonamide)
(S)-2-(1-((5-((3-氨基苯基)硫基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.13mmol)與甲烷磺醯氯(10μl，0.14mmol)，根據製備15b所述的方法進行處理。殘餘物藉由使用SP1®純化系統之逆相純化，以得到20mg(產率23%)的標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：718(M+1)+
製備220
(S)-2-(1-((5-((4-氨基苯基)硫基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙 氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-((4-Aminophenyl)thio)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
a)4-((4-氯-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)硫基)苯胺(4-((4-Chloro-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)thio)aniline)
4-氯-5-碘-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(400mg，0.98mmol)與在4-氨基苯硫醇(130mg，1.04mmol)、碘化銅(I)(400mg，2.1mmol)、碳酸鉀(300mg，2.17mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(8ml)中，根據製備86進行處理，但在100℃下攪拌2小時。殘餘物使用SP1®純化系統(己烷-乙酸乙酯)，以得到350mg(產率75%)的標題化合物。純度85%。
LRMS(m/z)：408(M+1)+
b)(S)-2-(1-((5-((4-氨基苯基)硫基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-((4-Aminophenyl)thio)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
4-((4-氯-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)硫基)苯胺(350mg，0.73mmol)與(S)-1-(5-甲基-4- 氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙銨氯化物(215mg，0.80mmol)、氟化銫(11mg，0.07mmol)、N,N-二異丙基乙胺(318μl，1.83mmol)及作為溶劑的第三丁醇(4ml)，根據製備163進行處理。殘餘物藉由使用SP1®純化系統之逆相層析法而純化，以得到200mg(產率40%)的標題化合物。產率98%。
LRMS(m/z)：468(M+1)+
製備221
(S)-N-(4-((4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)硫基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(4-((4-((1-(5-Methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)thio)phenyl)methanesulfonamide)
(S)-2-(1-((5-((4-氨基苯基)硫基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.08mmol)與甲烷磺醯氯(10μl，0.14mmol)，根據製備15b所述的方法進行處理。殘餘物(15mg，純度85%)不需進一步純化即用於下一合成步驟。
LRMS(m/z)：718(M+1)+
製備222
1-(甲基磺醯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(1-(Methylsulfonyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridine)
a)4-溴-1-(甲基磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(4-Bromo-1-(methylsulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine)
4-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(250mg，1.27mmol)溶解在5ml的N,N-二甲基甲醯胺中。氫化鈉緩慢地加入，並將混合物攪拌15分鐘。加入甲烷磺醯氯(66μl，0.85mmol)，並將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應物用乙酸乙酯萃取，並用水洗滌。將有機相用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。殘餘物(200mg)不需進一步純化即用於下一合成步驟。
LRMS(m/z)：275,277(M+1)+
b)1-(甲基磺醯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(1-(Methylsulfonyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine)
4-溴-1-(甲基磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(200mg，0.73mmol)與雙(頻哪醇)二硼(275mg，1.08mmol)、乙酸鉀(220mg，2.2mmol)及在二氧陸圜(7ml)中的雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(20mg，0.034mmol)，根據製備174a所述的方法進行處理。粗產物藉由使用SP1®純化系統之逆相層析法而純化，以得到100mg(產率42%)的白色固體標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：323(M+1)+
製備223
(S)-5-甲基-2-(1-((5-(1-(甲基磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡 啶-4-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-5-Methyl-2-(1-((5-(1-(methylsulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(150mg，0.25mmol)與1-(甲基磺醯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(100mg，0.31mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(15mg，0.01mmol)及2M碳酸鈉水溶液(200μl，0.4mmol)，在N,N-二甲基甲醯胺(5ml)中根據製備186所述的方法進行處理，但在100℃下攪拌過夜。粗產物使用SP1®純化系統(己烷-乙酸乙酯)純化，以得到90mg(產率50%)的油狀物標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：710(M+1)+
製備224
N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-6-基)甲烷磺醯胺(N-(4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-indazol-6-yl)methanesulfonamide)
a)N-(4-溴-1H-吲唑-6-基)甲烷磺醯胺(N-(4-Bromo-1H-indazol-6-yl)methanesulfonamide)
4-溴-1H-吲唑-6-胺(500mg，2.36mmol)與甲烷磺醯氯(130μl，1.68mmol)及三乙胺(49μl，3.55mmol)，根據製備15b所 述的方法進行處理過。殘餘物使用SP1®純化系統純化，以得到300mg(產率49%)的標題化合物。純度80%。
LRMS(m/z)：489(M+1)+
b)N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-6-基)甲烷磺醯胺(N-(4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-indazol-6-yl)methanesulfonamide)
N-(4-溴-1H-吲唑-6-基)甲烷磺醯胺(300mg，1.03mmol)與雙(頻哪醇)二硼(525mg，2.07mmol)、乙酸鉀(300mg，3.06mmol)、雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(40mg，0.05mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(30mg，0.05mmol)，根據製備203所述的方法進行處理。粗產物藉由使用SP1®純化系統之逆相層析法而純化，以得到50mg(產率14%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：349(M+1)+
製備225
(S)-N-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲唑-6-基)甲烷磺醯胺((S)-N-(4-(4-((1-(5-Methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-1H-indazol-6-yl)methanesulfonamide)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並 [2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(25mg，0.04mmol)與N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-6-基)甲烷磺醯胺(35mg，0.10mmol)、碳酸鈉(11mg，0.10mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(10mg，0.01mmol)及作為溶劑的2ml的1,2-二甲氧基乙烷及1ml的水，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(己烷-乙酸乙酯)純化，以得到13mg(產率42%)的標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：726(M+1)+
製備226
2-甲基-5-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)-1,3,4-噁二唑(2-Methyl-5-(3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-1,3,4-oxadiazole)
a)3-溴苯並醯肼(3-Bromobenzohydrazide)
3-溴苯甲酸甲酯(2g，9.3mmol)溶解在25ml乙醇中。加入水合肼(Hydrazine hydrate)(4.5ml，92.9mmol)，並將反應在80℃下攪拌過夜。將反應混合物減壓蒸發，並形成白色固體。此固體用水及乙醚清洗，並在真空烘箱中乾燥，得到1.8g(產率90%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：216(M+1)+
b)2-(3-溴苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(2-(3-Bromophenyl)-5-methyl-1,3,4-oxadiazole)
在一個壓力容器中，3-溴苯並醯肼(1.8g，8.37mmol)懸浮在14ml的乙酸中。加入1,1,1-三乙氧基乙烷(4.6ml，25mmol)，並將反應在150℃下攪拌3小時。將溶劑在減壓下濃縮，並將粗產物用碳酸氫鈉及鹽水洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。將殘餘物回溶在二氯甲烷中，在減壓下濃縮，並析出固體。此固體用乙醚洗滌，過濾，並在40℃真空烘箱中乾燥，以得到670mg(產率35%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：240(M+1)+
c)2-甲基-5-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)-1,3,4-噁二唑(2-Methyl-5-(3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-1,3,4-oxadiazole)
2-(3-溴苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(670mg，2.80mmol)與雙(頻哪醇)二硼(1g，4.2mmol)、乙酸鉀(825mg，8.41mmol)、雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(115mg，0.14mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(78mg，0.14mmol)，根據製備203所述的方法進行處理。粗產物藉由SP1®純化系統(己烷-乙酸乙酯)純化，以得到350mg(產率44%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：287(M+1)+
製備227
(S)-5-甲基-2-(1-((5-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-5-Methyl-2-(1-((5-(3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)-7-((2-(trimeth ylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.17mmol)與2-甲基-5-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)-1,3,4-噁二唑(96mg，0.34mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(20mg，0.02mmol)、2M的碳酸鈉水溶液(200μl，0.4mmol)，在N,N-二甲基甲醯胺(5ml)中根據製備186所述的方法進行處理，但在100℃下攪拌過夜。粗產物使用SP1®純化系統(己烷-乙酸乙酯)純化，以得到90mg(產率72%)的油狀物標題化合物。純度90%。
LRMS(m/z)：674(M+1)+
製備228
(S)-3-甲氧基-N-甲基-4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯磺醯胺((S)-3-Methoxy-N-methyl-4-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)benzenesulfonamide)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.08mmol)與3-甲氧基-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯磺醯胺(72mg，0.22mmol)、碳酸鈉(23mg，0.22mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯 合物(21mg，0.03mmol)，在1,2-二甲氧基乙烷(1.60ml)及水(0.40ml)中根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至50%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到46mg(產率73%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：715(M+1)+
製備229
N-[4-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-基]磺醯胺(N-[4-(4-{[(1S)-1-(5-Methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl]amino}-7-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-1H-indo1-6-yl]sulfamide)
a)4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-6-胺(4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-indol-6-amine)
4-溴-1H-吲哚-6-胺(300mg，1.42mmol)溶解於3.4ml的第三丁醇及308μl水中。加入雙(頻哪醇)二硼(348mg，1.37mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(39mg，0.07mmol)及乙酸鉀(417mg，4.25mmol)，並將混合物付諸三次真空-氬氣循環。在氬氣條件下加入1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(58mg，0.07mmol)。將混合物在90℃攪拌過夜。將反應物倒入4%碳酸氫鈉水溶液中，並用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機相並用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至20%，二氯甲烷-乙醚)純化，以得到110mg(產率30%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：259(M+1)+
b)(S)-2-(1-((5-(6-氨基-1H-吲哚-4-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(6-Amino-1H-indol-4-yl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(125mg，0.21mmol)與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-6-胺(110mg，0.43mmol)、碳酸鈉(55mg，0.52mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(52mg，0.06mmol)，在1,2-二甲氧基乙烷(5.0ml)及水(0.125ml)根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至50%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到84mg(產率56%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：646(M+1)+
c)N-[4-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-基]磺醯胺(N-[4-(4-{[(1S)-1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl]amino}-7-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-1H-indol-6-yl]sulfamide)
(S)-2-(1-((5-(6-氨基-1H-吲哚-4-基)-7-((2-(三甲基矽烷基) 乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(84mg，0.13mmol)與吡啶(15μl，0.18mmol)及胺磺醯氯(18mg，0.16mmol)，在四氫呋喃(1.0ml)中根據製備175所述的方法進行處理，但在室溫下攪拌48小時。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至50%，己烷-乙酸乙酯)純化，以獲得47mg(產率49%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：725(M+1)+
製備230
(S)-1-(2-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)尿素((S)-1-(2-Methoxy-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)pyridin-3-yl)urea)
a)(S)-2-(1-((5-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(5-Amino-6-methoxypyridin-3-yl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(200mg，0.34mmol)與2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺(202mg，0.81mmol)、碳酸鈉(86mg，0.81mmol) 及雙(三苯基膦)鈀(II)二氯(31mg，0.04mmol)，在1,2-二甲氧基乙烷(3.6ml)及水(0.40ml)中根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至30%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到93mg(產率40%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：638(M+1)+
b)(S)-1-(2-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)尿素((S)-1-(2-methoxy-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)pyridin-3-yl)urea)
向在水(0.75ml)及乙酸(1.2ml)中的(S)-2-(1-((5-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(92mg，0.14mmol)懸浮液中，根據製備181所述的方法加入異氰酸鉀(potassium isocyanate)(20mg，0.25mmol)。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至5%，二氯甲烷-甲醇)純化，以獲得61mg(產率53%，純度86%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：681(M+1)+
製備231
N-[3-氟-5-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]磺醯胺(N-[3-Fluoro-5-(4-{[(1S)-1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-2-yl)ethyl]amino}-7-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl]sulfamide)
a)(S)-2-(1-((5-(3-氨基-5-氟苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(3-Amino-5-fluorophenyl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(250mg，0.42mmol)與3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯胺(250mg，1.05mmol)、碳酸鈉(110mg，1.05mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(100mg，0.12mmol)，在1,2-二甲氧基乙烷(10.6ml)及水(2.4ml)的混合物中，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至70%，正己烷-乙酸乙酯)純化，以獲得170mg(產率53%，純度82%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：625(M+1)+
b)N-[3-氟-5-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]磺醯胺(N-[3-Fluoro-5-(4-{[(1S)-1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl]amino}-7-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl]sulfamide)
(S)-2-(1-((5-(3-氨基-5-氟苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(40mg，0.06mmol)與吡啶(20μL，0.25mmol)及胺磺醯氯(24mg，0.21mmol)，在四氫呋喃(0.5ml)中根據製備175所述的方法進行處理，但在室溫下攪拌過夜。無需進一步純化而得到(46mg，93%產率)的標題化合物。
LRMS(m/z)：704(M+1)+
製備232
(S)-2-(1-((5-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(4-Amino-2-methoxyphenyl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(400mg，0.67mmol)溶解在6ml的N,N-二甲基甲醯胺中。在氬氣大氣下加入3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯胺(490mg，1.77mmol，純度90%)、2M碳酸鈉水溶液(0.81ml，1.62mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(233mg，0.2mmol)，將反應混合物在90℃下攪拌5小時。將反應混合物倒入飽和氯化銨溶液中，並用水萃取兩次。將有機物用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至100%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到383mg(產率81%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：637(M+1)+
製備233
(S)-N-(3-甲氧基-4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-Methoxy-4-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methanesulfonamide)
(S)-2-(1-((5-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.08mmol)與吡啶(19μl，0.23mmol)及(四氫-2H-吡喃-4-基)甲烷磺醯氯(31mg，0.16mmol)，在四氫呋喃(0.5ml)中根據製備175所述的方法進行處理，但在50℃攪拌過夜。無需進一步純化而得到(54mg，產率68%，純度80%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：800(M+1)+
製備234
N'-[3-甲氧基-4-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]-N,N-二甲基磺醯胺(N'-[3-Methoxy-4-(4-{[(1S)-1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2, 1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl]amino}-7-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl]-N,N-dimethylsulfamide)
(S)-2-(1-((5-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.08mmol)與吡啶(19μl，0.23mmol)及二甲基胺磺醯氯(23mg，0.16mmol)，在四氫呋喃(0.5ml)中根據製備175所述的方法進行處理，但在50℃下攪拌過夜。無需進一步純化而得到(76mg，產率74%，純度57%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：744(M+1)+
製備235
(S)-1-(3-甲氧基-4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)尿素((S)-1-(3-Methoxy-4-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)urea)
向在水(0.40ml)及乙酸(0.20ml)中的(S)-2-(1-((5-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.08mmol)的懸浮液中，根據製備181所述的方法加入異氰酸鉀(potassium isocyanate)(19mg，0.23mmol)，但在60℃下攪拌過夜。殘餘物使用SP1®純化系統(0%到100%，正己烷-乙酸乙酯)純化，以獲得34mg(產率61%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：680(M+1)+
製備236
(S)-N-(3-(二甲基氨基)-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-(Dimethylamino)-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)
a)3-碘-N,N-二甲基-5-硝基苯胺(3-Iodo-N,N-dimethyl-5-nitroaniline)
1-氟-3-碘-5-硝基苯(500mg，1.87mmol)及碳酸鉀(260mg，1.88mmol)懸浮在DMSO(7ml)中，並加入二甲胺(在THF中2M，3ml，6mmol)。將小瓶在氬氣下密封，並在微波條件下在125℃攪拌15分鐘。將反應混合物倒入50ml水中，並用乙酸乙酯(40ml)萃取三次。將有機相用鹽水洗滌(100ml)一次，用硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至30%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到320mg(產率59%)的棕色固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：293(M+1)+
b)N,N-二甲基-3-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯胺(N,N-Dimethyl-3-nitro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline)
3-碘-N,N-二甲基-5-硝基苯胺(380mg，1.3mmol)溶解於 8ml的DMF中。加入雙(頻哪醇)二硼(496mg，1.95mmol)及乙酸鉀(638mg，6.5mmol)，並將混合物付諸三次真空-氬氣循環。在氬氣條件下加入雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(0.11g，0.16mmol)。然後將混合物在100℃下攪拌30分鐘。將反應混合物分配在乙酸乙酯和水之間。將有機相用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至10%，二氯甲烷-甲醇)純化，以得到356mg(產率94%)的棕色固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：293(M+1)+
c)N 1 ,N 1 -二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯-1,3-二胺(N 1 ,N 1 -Dimethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzene-1,3-diamine)
N,N-二甲基-3-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯胺(356mg，1.22mmol)溶解於50ml的乙酸乙酯中。此混合物使用碳上10%鈀作催化劑，在2至3bar在H-Cube®設備中氫化。蒸發溶劑，以得到324mg(產率99%)的白色固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：263(M+1)+
d)N-(3-(二甲基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)甲烷磺醯胺(N-(3-(Dimethylamino)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)methanesulfonamide)
N 1 ,N 1 -二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基) 苯-1,3-二胺(324mg，1.24mol)溶解在11ml吡啶。將混合物付諸三次真空-氬氣循環，並以冰浴在0℃冷卻。甲烷磺醯氯(110μl，1.42mol)逐滴加入，並將反應混合物攪拌過夜。將溶劑濃縮，殘餘物分配在二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉溶液之間。將有機相用硫酸鈉乾燥並減壓蒸發。半固體在己烷中結晶以得到濾出的固體，並在烘箱中乾燥，以得到365mg(產率87%)的最終化合物，為硼酸及硼酸酯的混合物。純度100%。
LRMS(m/z)：341(M+1)+
e)(S)-N-(3-(二甲基氨基)-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-(Dimethylamino)-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.17mmol)與N-(3-(二甲基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)甲烷磺醯胺(145mg，0.43mmol)、雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(42mg，0.05mmol)及碳酸鈉(45mg，0.42mmol)，在DME(1.6ml)及水(0.4ml)中進行處理。將反應混合物付諸真空-氬氣循環，並在70℃下攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，傾入冰水中，用碳酸鉀鹼化，並用乙酸乙酯萃取三次。將有機相依次用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓蒸發溶劑。殘餘物藉由使用 SP1®純化系統(0%至10%，己烷-乙酸乙酯)之正相層析法純化，以得到89.5mg(產率73%)的標題化合物。純度：100%。
LRMS(m/z)：728(M+1)+
製備237
(S)-N-(3-羥基-5-(4-((3-羥基-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-Hydroxy-5-(4-((3-hydroxy-1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)propyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)
a)(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-羥基丙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-Bromo-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-3-hydroxypropyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
氯化(S)-3-羥基-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙-1-銨((S)-3-Hydroxy-1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)propan-1-aminium chloride)(228mg，0.68mmol)與5-溴-4-氯-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(495mg，1.36mmol)、氟化銫(41mg，0.27mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.60ml，9.19mmol)，在第三丁醇(5.0ml)中根據製備13進行處理，但在100℃攪拌反應混合物96小時。殘餘物使用SP1®純化系統 (0%至100%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到249mg(產率57%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：625(M+1)+
b)(S)-N-(3-羥基-5-(4-((3-羥基-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-Hydroxy-5-(4-((3-hydroxy-1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)propyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-羥基丙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.08mmol)與N-(3-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)甲烷磺醯胺(85mg，0.21mmol)、碳酸鈉(23mg，0.22mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(21mg，0.03mmol)，在1,2-二甲氧基乙烷(1.6ml)及水(0.40ml)中根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至100%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到35mg(產率39%，純度65%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：731(M+1)+
製備238
(S)-5-甲基-2-(1-((5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-5-Methyl-2-(1-((5-(1-methyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl)-7-((2-(tr imethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.08mmol)與1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(58mg，0.21mmol)、碳酸鈉(22mg，0.21mmol)及雙(三苯基膦)鈀(II)二氯(6mg，0.01mmol)，在1,2-二甲氧基乙烷(2.0ml)及水(0.50ml)中，根據製備62所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至100%，二氯甲烷-乙醚)純化，以得到38mg(產率45%，純度66%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：664(M+1)+
製備239
(S)-2-(1-((5-(1-(2-甲氧基芐基)-1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1-(2-Methoxybenzyl)-1H-pyrazol-3-yl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(80mg，0.14mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.0ml)中。加入1-(氯甲基)-2-甲氧基苯(43ml，0.27mmol)及碳酸銫(200mg，0.61mmol)，並將該混合物於75℃攪拌2小時。將反應物倒入冰-水混合物中，用碳酸鈉鹼化至pH10，用乙酸乙 酯萃取兩次。合併有機相並用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至30%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到86mg(產率83%，純度93%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：702(M+1)+
製備240
(S)-2-(1-((5-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1-(3-Methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(88mg，0.15mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1.5ml)中。加入(3-甲氧基苯基)硼酸(46mg，0.30mmol)、醋酸銅(II)(4mg，0.02mmol)及吡啶(28μl，0.34mmol)，並將該混合物在75℃下攪拌96小時。將反應物倒入冰-水混合物中，用碳酸鈉鹼化至pH10，用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機相並用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至50%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到9mg(產率9%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：688(M+1)+
製備241
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine)
4-溴吡啶-2-胺(500mg，2.89mmol)與雙(頻哪醇)二硼(2g，7.8mmol)、醋酸鉀(1g，10.2mmol)、在二氧陸圜(7ml)中的雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(480mg，0.59mmol)，根據製備174a所述的方法進行處理。將反應混合物在減壓下濃縮，並加入乙酸乙酯。形成的黑色油，並將粗產物過濾，用更多的乙酸乙酯洗滌。過濾係以己烷濃縮並沉澱，以得到(800mg，產率94%)的固體標題化合物。
LRMS(m/z)：221(M+1)+
製備242
(S)-2-(1-((5-(2-氨基吡啶-4-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(2-Aminopyridin-4-yl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(250mg，0.42mmol)與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(200mg，0.91mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(90mg，0.08mmol)及2M碳酸納水溶液(200μl，0.4mmol)，在N,N-二甲基甲醯胺(5ml)中，根據製備186所述的方法進行處理，在100℃加熱過夜。粗產物使用SP1®純化系統(己烷-乙酸乙酯)純化，以得到 100mg(產率40%)的標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：608(M+1)+
製備243
(S)-N-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)甲烷磺醯胺((S)-N-(4-(4-((1-(5-Methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)pyridin-2-yl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methanesulfonamide)
(S)-2-(1-((5-(2-氨基吡啶-4-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(80mg，0.13mmol)與(四氫-2H-吡喃-4-基)甲烷磺醯氯(26mg，0.13mmol)及三乙胺(36μl，0.26mmol)，在吡啶(2ml)中根據製備15b所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(己烷-乙酸乙酯)純化，以得到55mg(產率53%)的標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：770(M+1)+
製備244
3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)酚(3-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol)
a)3-溴-5-羥基苯並醯肼(3-Bromo-5-hydroxybenzohydrazide)3-溴-5-羥基苯甲酸甲酯(1g，4.33mmol)與水合肼(hydrazine hydrate)(1ml，20.5mmol)及作為溶劑的乙腈(5ml)，根據製備226a所述的方法進行處理，以得到0.8g(產率64%)的標題化合物，其不需進一步純化即用於下一合成步驟。純度80%。
LRMS(m/z)：232(M+1)+
b)3-溴-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)酚(3-Bromo-5-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenol)
溴-5-羥基苯並醯肼(400mg，1.73mmol)與1,1,1-三乙氧基乙烷(842mg，5.19mmol)及作為溶劑的乙酸(7ml)，根據製備226b所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(己烷-乙酸乙酯)純化，以得到290mg的白色固體標題化合物。
LRMS(m/z)：256(M+1)+
c)3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)酚(3-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol)
3-溴-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)酚(150mg，0.59mmol)與雙(頻哪醇)二硼(300mg，1.18mmol)、乙酸鉀(180mg，1.83mmol)、雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(49mg，0.06mmol)及作為溶劑的二氧陸圜(10ml)中，根據製備174a所述的方法進行處理，以得到200mg(產率90%)的標題化合物，其不需進一步純化即用於下一合成步驟。純度80%。
LRMS(m/z)：303(M+1)+
製備245
(S)-2-(1-((5-(3-羥基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(3-Hydroxy-5-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(250mg，0.42mmol)與3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)酚(200mg，0.66mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(40mg，0.03mmol)及2M碳酸納水溶液(500μl，4.7mmol)，在N,N-二甲基甲醯胺(5ml)中，根據製備186所述的方法進行處理，但在100℃下攪拌48小時。粗產物使用SP1®純化系統(己烷-乙酸乙酯)純化，以得到50mg(產率16%)的油狀物標題化合物。純度95%。
LRMS(m/z)：690(M+1)+
製備246
3-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)酚(3-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol)
a)3-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-溴酚
(3-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-bromophenol)
3-溴-5-羥基苯並醯肼(400mg，1.04mmol)懸浮在5ml二氧陸圜中。加入溴化氰(Cyanogen bromide)(110mg，1.04mmol)及碳酸氫鈉(4%，1ml，12mmol)，並將反應在室溫下攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮並回溶在乙酸乙酯中。將有機液用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。所得的油狀物用己烷沉澱並過濾，以得到126mg(產率43%)的標題化合物。純度90%。
LRMS(m/z)：257(M+1)+
b)3-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)酚(3-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol)
3-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-溴酚(126mg，0.49mmol)與雙(頻哪醇)二硼(350mg，1.38mmol)、乙酸鉀(50mg，0.51mmol)、雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(0.4mg，0.4mmol)及作為溶劑的二氧陸圜(10ml)，根據製備174a所述的方法進行處理，以得到200mg(產率85%)的標題化合物，其不需進一步純化即用於下一合成步驟。純度85%。
製備247
(S)-2-(1-((5-(3-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-羥基苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(3-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-hydroxyphenyl)-7-((2-(trimet hylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(250mg，0.42mmol)與3-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)酚(200mg，0.66mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(40mg，0.03mmol)、2M碳酸鈉水溶液(300μl，2.83mmol)及作為溶劑的5ml的N,N-二甲基甲醯胺，根據製備186所述的方法進行處理，在100℃加熱48小時。粗產物使用SP1®純化系統(己烷-乙酸乙酯)純化，以得到40mg(產率13%)的標題化合物。純度95%。
LRMS(m/z)：691(M+1)+
製備248
(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)硼酸((2-(4-(Dimethylamino)piperidin-1-yl)pyridin-4-yl)boronic acid)
a)1-(4-溴吡啶-2-基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺(1-(4-Bromopyridin-2-yl)-N,N-dimethylpiperidin-4-amine)
在一個壓力容器中，4-溴-2-氟吡啶(1g，5.68mmol)及N,N-二甲基哌啶-4-胺(1.1g，8.58mmol)溶解在DMSO(7ml)中。加入碳酸鉀(2.4g，17.36mmol)，並將反應在100℃下加熱過夜。將反應混合物倒入水中，並用乙醚萃取兩次。合併有機相，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮，以得到1.55g(產率91%)的油狀物標題化合物。純度95%。
LRMS(m/z)：285(M+1)+
b)(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)硼酸((2-(4-(Dimethylamino)piperidin-1-yl)pyridin-4-yl)boronic acid)
在申克容器(Schlenck vessel)中，1-(4-溴吡啶-2-基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺(1.55g，5.45mmol)與雙(頻哪醇)二硼(1.65g，6.50mmol)、乙酸鉀(1.6g，16.3mmol)、雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(0.22mg，0.24mmol)及作為溶劑的二氧陸圜(20ml)，根據製備174a所述的方法進行處理，以得到1.71g(產率85%)的標題化合物，其不需進一步純化即用於下一合成步驟。純度90%。
LRMS(m/z)：250(M+1)+
製備249
(S)-2-(1-((5-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(2-(4-(Dimethylamino)piperidin-1-yl)pyridin-4-yl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.08mmol)與(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)硼酸(43mg，0.17mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(15mg，0.01mmol)、2M碳酸鈉水溶液(200μl，0.4mmol)及作為溶劑的5ml的N,N-二甲基甲醯胺，根據製備186所述的方法進行處理，但在100℃下攪拌 過夜。粗產物藉由使用SP1®純化系統(己烷-乙酸乙酯)之逆相層析法而純化，以得到60mg(產率75%)的標題化合物。純度75%。
LRMS(m/z)：719(M+1)+
製備250
N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-4-羥基苯甲醯胺(N-(5-Bromo-2-chloropyridin-3-yl)-4-hydroxybenzamide)
a)N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基苯甲醯胺(N-(5-Bromo-2-chloropyridin-3-yl)-4-methoxybenzamide)
5-溴-2-氯吡啶-3-胺(1.5g，7.23mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)中。首先加入二異丙基乙胺(1.52ml，8.67mmol)，然後加入在二氯甲烷(20ml)的3-甲氧基苯甲醯氯溶液(1.08ml，7.95mmol)。在室溫下1小時後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並用水及鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，以得到2.8g(產率92%)的標題化合物。純度81%。
LRMS(m/z)：341,343(M+1)+
b)N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-4-羥基苯甲醯胺(N-(5-Bromo-2-chloropyridin-3-yl)-4-hydroxybenzamide)
N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基苯甲醯胺(1.4g，純度81%，3.32mmol)溶解在80ml二氯甲烷中。三溴化硼溶液(在二氯甲烷中1M，16.6ml，16.6mmol)逐滴加入，並將反應在室溫下攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯稀釋，並用4%碳酸氫鈉溶液、水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發，以得到1.2g(產率100%)的橙色固體標題化合物。純度91%。
LRMS(m/z)：325,327(M+1)+
製備251
4-羥基-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯甲醯胺(4-Hydroxy-N-(2-methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-yl)benzamide)
a)N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羥基苯甲醯胺(N-(5-Bromo-2-methoxypyridin-3-yl)-4-hydroxybenzamide)
N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-4-羥基苯甲醯胺(600mg，1.83mmol)懸浮在甲醇中之25%甲醇鈉的溶液中(12ml，55mmol)，反應混合物在50℃攪拌過夜。除去溶劑，將粗產物倒入水中。濾出沉澱物並丟棄，濾液藉由加入2N的氯化氫而成為pH7。然後將沉澱物過濾，並用水洗滌，使用SP1®純化系統(0%至25%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到74mg(產率8%)的標題化合物。純度62%。
LRMS(m/z)：323,325(M+1)+
b)4-羥基-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯甲醯胺(4-Hydroxy-N-(2-methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-yl)benzamide)
N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羥基苯甲醯胺(74mg，0.22mmol)、雙(頻哪醇)二硼(174mg，0.66mmol)、乙酸鉀(112mg，1.14mmol)、雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物 (19mg，0.03mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(19mg，0.03mmol)懸浮在二氧陸圜(5ml)中，並加熱至90℃過夜。將混合物用乙酸乙酯稀釋，並用水及鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發，以得到397mg(產率100%)的標題化合物。純度45%。
LRMS(m/z)：371(M+1)+
製備252
N-(3-氨基-5-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺(N-(3-Amino-5-methoxyphenyl)methanesulfonamide)
a)N-(3-甲氧基-5-硝基苯基)甲烷磺醯胺(N-(3-Methoxy-5-nitrophenyl)methanesulfonamide)
3-甲氧基-5-硝基苯胺(2g，11.89mmol)與甲烷磺醯氯(1.01ml，13.08mmol)，根據製備15b所述的方法進行處理，以得到3g(產率100%)的標題化合物。純度97%。
LRMS(m/z)：245(M-1)-
b)N-(3-氨基-5-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺(N-(3-Amino-5-methoxyphenyl)methanesulfonamide)
N-(3-甲氧基-5-硝基苯基)甲烷磺醯胺(3g，11.82mmol)與鐵粉(3.3g，59.09mmol)在乙酸(120ml)中進行處理，並在40℃攪拌2小時。然後將粗產物經矽藻土過濾並將溶劑在真空中除去。加入4%碳酸氫鈉及乙酸乙酯的溶液混合物，所得混合物經矽藻土過濾。將有機相用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，溶劑被除去，以得到2.53g(產率86%)的黑色固體標題化合物，其不需進一步純化即用於下一步驟。純度87%。
LRMS(m/z)：217(M+1)+
製備253
4-氨基-6-氯-N-(3-甲氧基-5-(甲基磺醯胺基)苯基)嘧啶-5-羧醯胺(4-Amino-6-chloro-N-(3-methoxy-5-(methylsulfonamido)phenyl)pyrimidine-5-carboxamide)
a)4,6-二氯-N-(3-甲氧基-5-(甲基磺醯胺基)苯基)嘧啶-5-羧醯胺(4,6-Dichloro-N-(3-methoxy-5-(methylsulfonamido)phenyl)pyrimidine-5-carboxamide)
N-(3-氨基-5-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺(1g，純度87%，4.02mmol)溶解於二氯甲烷(36ml)中，並加入三乙胺(1.35ml，9.65mmol)。然後將4,6-二氯嘧啶-5-羰基氯(1.52g，純度67%，4.82mmol，根據E.V.Tarasov等人的Synlett 2000,5,625-626而製備)逐滴加入，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。接著反應混合物用二氯甲烷稀釋，用4%碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。粗產物藉由使用Isolera®純化系統之急驟層析法(0%至40%，己烷-乙酸乙酯)而純化，以得到617mg(產率28%)的淡紅色油狀標題化合物。純度73%。
LRMS(m/z)：392(M+1)+
b)4-氨基-6-氯-N-(3-甲氧基-5-(甲基磺醯胺基)苯基)嘧啶-5-羧醯胺(4-Amino-6-chloro-N-(3-methoxy-5-(methylsulfonamido)phenyl)pyrimidine-5-carboxamide)
4,6-二氯-N-(3-甲氧基-5-(甲基磺醯胺基)苯基)嘧啶-5-羧醯胺(617mg，純度73%，1.14mmol)溶解在二氧陸圜(5ml)中，並在冰浴中冷卻。氨(819μl，在甲醇7N，5.7mmol)逐滴加入，混合物在0℃攪拌6小時，並在室溫下置放過夜。除去溶劑，並加入乙酸乙酯。將固體沉澱物濾出，並將濾液濃縮，以得到660mg(產率100%)的油狀物標題化合物，其不需進一步純化即用於下一步驟。純度65%。
LRMS(m/z)：372,373(M+1)+
製備254
N-(3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)丁烷-1-磺醯胺(N-(3-Methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)butane-1-sulfonamide)
3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯胺(822mg，3.29mmol)與1-丁烷磺醯氯(638μl，4.93mmol)，根據製備15b所述的方法進行處理，以得到1.1g(產率94%)的標題化合物。純度97%。
LRMS(m/z)：370(M+1)+
製備255
1-(4-氟苯基)-N-(3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)甲烷磺醯胺(1-(4-Fluorophenyl)-N-(3-methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)methanesulfonamide)
3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯胺(822mg，3.29mmol)與(4-氟苯基)甲烷磺醯氯(1.03ml，4.93mmol)，根據製備15b所述的方法進行處理，以得到1.26g(產率94%)的標題化合物。純度97%。
LRMS(m/z)：422(M+1)+
製備256
2-氟-4-羥基-N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺醯胺(2-Fluoro-4-hydroxy-N-(5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-yl)benzenesulfonamide)
a)N-(5-溴吡啶-3-基)-2-氟-4-甲氧基苯磺醯胺(N-(5-Bromopyridin-3-yl)-2-fluoro-4-methoxybenzenesulfonamide)
5-溴吡啶-3-胺(500mg，2.89mmol)溶解在二氯甲烷(14ml)中，並加入吡啶(4ml)。向此混合物中逐滴加入2-氟-4-甲氧基苯-1-磺醯氯(1g，4.45mmol)，混合物在迴流下攪拌5小時。一旦在室溫下，將反應混合物用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑。產物藉由急驟層析法(0%至50%的DCM/乙酸乙酯)純化，以得到792mg(產率76%)的白色固體標題化合物。
LRMS(m/z)：362(M+1)+
b)N-(5-溴吡啶-3-基)-2-氟-4-羥基苯磺醯胺(N-(5-Bromopyridin-3-yl)-2-fluoro-4-hydroxybenzenesulfonamide)
N-(5-溴吡啶-3-基)-2-氟-4-甲氧基苯磺醯胺(692mg，1.92mmol)溶解於DCM(10ml)中，將反應燒瓶密封，三溴化硼 (5ml，在DCM中1M溶液)在氬氣氣氛下逐滴加入。在迴流下攪拌過夜後，加入更多的三溴化硼(5ml)，將混合物迴流18小時。以冰浴冷卻以後，逐滴加入甲醇，在減壓下蒸發。將混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。將所得有機溶液用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑。產物藉由急驟層析法(0%至5%的DCM/甲醇)純化，以得到414mg(產率62%)的白色固體標題化合物。
LRMS(m/z)：348(M+1)+
c)2-氟-4-羥基-N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺醯胺(2-Fluoro-4-hydroxy-N-(5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-yl)benzenesulfonamide)
N-(5-溴吡啶-3-基)-2-氟-4-羥基苯磺醯胺(414mg，1.19mmol)溶解在10ml的二氧陸圜中。加入雙(頻哪醇)二硼(335mg，1.32mmol)及乙酸鉀(325mg，3.31mmol)，並將混合物付諸三次真空-氬氣循環。雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(50mg，0.06mmol)在氬氣條件下加入。將混合物在100℃下攪拌2天。二氧陸圜在減壓下蒸發。乙酸乙酯加至殘餘物中，沉澱的鹽藉由過濾分離。將溶劑減壓蒸發，將己烷加至殘餘物中。標題化合物(385mg，產率82%)過濾，其不需進一步純化即用於下一合成步驟。
LRMS(m/z)：395(M+1)+
製備257
(S)-N-(3-甲氧基-5-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4- 二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-Methoxy-5-(3-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)methanesulfonamide)
a)(S)-2-(1-((5-(1-(3-氨基-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1-(3-Amino-5-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(67mg，0.12mmol)與3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯胺(57mg，0.23mmol)、Cu(AcO)2(32mg，0.18mmol)及吡啶(20μl，0.25mmol)在DMF(1.5ml)中進行處理。將反應混合物付諸真空-氬氣循環，並在100℃的微波條件下攪拌2小時。加入更多的吡啶及Cu(AcO)2，並將反應混合物在100℃下攪拌直到反應結束。溶劑在室溫下冷卻，倒入冰水中，用碳酸鉀鹼化，並用乙酸乙酯萃取三次。將有機相依次用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓蒸發溶劑。殘餘物(15.3mg，產率14%，純度75%)，其不需進一步純化即用於下一合成步驟。
LRMS(m/z)：704(M+1)+
b)(S)-N-(3-甲氧基-5-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-Methoxy-5-(3-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)methanesulfonamide)
(S)-2-(1-((5-(1-(3-氨基-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(15.3mg，0.02mol)溶解在2ml吡啶及三乙胺(5μl，0.04mol)中。將混合物付諸三次真空-氬氣循環，並以冰浴在0℃冷卻。逐滴加入甲烷磺醯氯(2μl，0.03mol)，並將反應混合物攪拌2小時。將溶劑濃縮，將殘餘物分配在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液之間。將有機相用硫酸鈉乾燥並減壓蒸發，以得到16.6mg(產率94%)的標題化合物。純度72%。
LRMS(m/z)：781(M+1)+
製備258
(S)-2-(1-((5-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1-(3-(Dimethylamino)propyl)-1H-pyrazol-4-yl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(43mg，0.07mmol)及3-氯-N,N-二甲基丙-1-胺(47mg，0.39mmol)溶解在DMF(3ml)中，並加入碳酸銫(240mg，0.74mmol)。在75℃攪拌混合物3.5小時後，將溶劑減壓蒸發，殘餘物懸浮於水中，用二氯甲烷萃取三次。將有機相依次用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓蒸出溶劑，以得到50mg(產率70%)的棕色固體標題化合物。純度69%。
LRMS(m/z)：668(M+1)+
製備259
(S)-2-(1-((5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-Iodopyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(110mg，0.43mmol)與4-氯-5-碘嘧啶(166mg，0.69mmol)、氟化銫(131mg，0.86mmol)及N,N-二異丙基乙胺(377μl，2.16mmol)，根據製備13進行處理。殘餘物藉由使用SP1®純化系統之逆相層析法而純化，以得到30mg(產率13%)的固體標題化合物。純度86%。
LRMS(m/z)：459(M+1)+
實施例1
(S)-2-(1-(6-氨基-5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-4-基氨基)乙 基)-3-苯基吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-(6-Amino-5-(1H-tetrazol-5-yl)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
162mg(0.44mmol)的(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(如歐洲專利申請號2518070，2012年10月31日所述而合成)溶解在4ml甲苯及1ml二甲基甲醯胺的混合物中。加入179mg(0.87mmol)的疊氮基三甲基錫烷(azidotrimethylstannane)，並將混合物在110℃的氮氣大氣下攪拌20小時。額外加入179mg(0.87mmol)的疊氮基三甲基錫烷及4ml的二甲基甲醯胺，並持續加熱24小時以上。減壓除去揮發物，殘餘物分配在2M氫氧化鈉水溶液及乙酸乙酯之間。將有機層用氫氧化鈉萃取兩次以上，將合併的水溶液以5M的HCl水溶液進行酸化。將產物用二氯甲烷萃取三次，合併的有機溶液用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑。得到的油狀物在5ml乙醚中劇烈攪拌，直至形成固體。將產物濾出，並用乙醚洗滌，以分離出10mg(產率6%)的淺黃色固體標題化合物。
LRMS(m/z)：414(M-1)-
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.53(s,1H),8.17(s,1H),7.73-7.36(m,5H),6.95(dd,1H),6.59(dd,1H),5.13-4.65(m,1H),1.51(d,3H)
實施例2
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(噻唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-Amino-5-(thiazol-2-yl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3 -phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
60mg(0.07mmol)的(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、43mg(0.11mmol)的2-(三丁基錫烷基)噻唑(2-(tributylstannyl)thiazole)、2.0mg(0.01mmol)的雙-三苯基膦鈀(Ⅱ)氯化物、4.4mg(0.02mmol)的碘化銅(I)及32μl(0.23mmol)的三乙胺，在二甲基甲醯胺(1.5ml)中，在氮氣大氣下的微波輻射加熱至120℃持續20分鐘。將反應混合物通過Celite®過濾並用甲醇洗滌。濾液的溶劑在真空中蒸發，將殘餘物溶解在乙酸乙酯中，並用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並除去溶劑。產物藉由逆相層析法而純化(C-18二氧化矽購自Waters®，水/1：1乙腈-甲醇作為沖堤液[以0.1%的v/v甲酸緩衝]0%至100%)，然後藉由製備好的HPLC(Waters XBridge C18 OBD管柱，沖堤液A/B從50%B到65%B的混合液，10分鐘之內，梯度)，以得到4mg(產率13%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：431(M+1)+
實施例3
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(6-氨基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-Amino-5-(6-aminopyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
向(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮溶液(100mg，0.21mmol)中加入70mg(0.32mmol)的5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺，19mg(0.02mmol)的1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二 氯二氯甲烷錯合物及在二氧陸圜中的317μl的2M碳酸鈉水溶液。將混合物在氬氣大氣下之80℃攪拌18小時，然後用乙酸乙酯稀釋。所得溶液用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑。產物首先藉由急驟層析法純化(0%至15%，甲醇/DCM)，然後藉由逆相層析法而純化(C-18二氧化矽購自Waters®，水/1：1乙腈-甲醇作為沖堤液[以0.1%的v/v甲酸緩衝]0%至100%)，以得到28mg(產率30%)的白色固體標題化合物。
LRMS(m/z)：440(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.77(s,1H),7.74(s,1H),7.58-7.52(m,1H),7.51-7.36(m,5H),7.21(s,1H),6.90(dd,1H),6.61-6.52(m,2H),6.05(s,2H),5.59(d,1H),5.51(s,2H),4.81-4.72(m,1H),1.23(d,3H)
實施例4
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-Amino-5-(1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
標題化合物係隨著實施例3所述的實驗步驟，從100mg(0.21mmol)的(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及62mg(0.32mmol)的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑而製備。混合物在80℃下攪拌18小時，然後加入過量的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(62mg)、鈀催化劑(19mg)及碳酸鈉水溶液(320μl)，並將反應混合物在80℃攪拌24小時以上。產物藉由急驟層析法(0%至15%，二氯甲烷-甲醇)純化，以得到 25mg(產率29%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：414(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.10(s,1H),7.81(s,1H),7.78(s,1H),7.58(s,1H),7.53(s,1H),7.51-7.33(m,5H),6.91(d,1H),6.58(d,1H),5.58(d,2H),4.78-4.67(m,1H),1.24(d,3H)
實施例5
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-Amino-5-(1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
標題化合物係隨著實施例3所述的實驗步驟，從100mg(0.21mmol)的(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及76mg(0.32mmol)的2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇。加熱18小時後，加入過量的2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(76mg)、鈀催化劑(19mg)及碳酸鈉水溶液(317μl)，並將反應混合物在80℃攪拌24小時以上。產物藉由急驟層析法(0%至15%，二氯甲烷-甲醇)純化，以得到46mg(產率48%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：458(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.79(s,1H),7.76(s,1H),7.60(dd,1H),7.53-7.38(m,6H),6.91(dd,1H),6.58(dd,1H),5.69(d,3H),4.86(t,1H), 4.79-4.68(m,1H),4.19(t,2H),3.79(q,2H),1.25(d,3H)
實施例6
(S)-2-(1-(6-氨基-5-(3-羥基苯基)嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-(6-amino-5-(3-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(134mg，0.28mol)與3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)酚(94mg，0.43mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(25mg，0.03mol)及碳酸鈉(2M，425μl，0.85mol)，根據實施例3所述的方法進行處理，以得到的26mg(產率21%)的白色固體標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：440(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.59(s,1H),7.82(s,1H),7.58-7.53(m,1H),7.46(ddt,J=12.0,9.0,5.8Hz,5H),7.34(s,1H),6.91(dd,J=4.3,1.7Hz,1H),6.80(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),6.68(s,2H),6.58(dd,J=4.3,2.7Hz,1H),5.47(s,2H),5.40(d,J=8.0Hz,1H),4.83-4.69(m,1H),1.21(d,J=6.7Hz,3H)
實施例7
(S)-2-(1-(6-氨基-5-(3-氟-5-羥基苯基)嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-(6-Amino-5-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-(6-氨基-5-碘嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮及3-氟-5-羥基苯基硼酸(34mg，0.22mmol)隨著實施例3所述的實驗步驟在80℃攪拌。得到5mg(產率3%)的固體標題化合物。
LRMS(m/z)：458(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.12(s,1H),7.92(m,2H),7.63-7.56(m,3H),7.54-7.49(m,2H),7.29(dd,J=5.5,2.8Hz,2H),6.56(d,J=2.9Hz,1H),5.01-4.86(m,1H),4.77(m,2H),4.10(s,3H),3.09(s,3H),1.24(d,J=6.7Hz,3H)
實施例8
(S)-N-(5-(4-氨基-6-(1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺((S)-N-(5-(4-Amino-6-(1-(5-bromo-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrr010[1,2-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethylamino)pyrimidin-5-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methanesulfonamide)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-溴-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(90mg，0.16mmol)及N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(80mg，0.24mmol)隨著實施例3所述的實驗步驟在80℃攪拌。得到10mg(產率3%)的固體標題化合物。
LRMS(m/z)：627(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.52(d,J=12.4Hz,3H),7.34(dd,J=2.5, 1.7Hz,1H),7.31(s,1H),7.18(s,1H),7.06(s,1H),6.75(s,1H),6.67(d,J=11.2Hz,1H),6.61(s,1H),6.51(d,J=29.5Hz,2H),5.28(s,1H),4.90(dd,J=89.5,45.0Hz,4H),1.28(d,J=29.3Hz,3H)
實施例9
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-4-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-4-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-溴-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(150mg，0.28mol)溶解在10ml甲醇及2ml二甲基甲醯胺中。在氮氣大氣下加入三乙胺及碳上鈀，混合物付諸30psi的氫氣條件下4小時。進一步加入催化劑，混合物在30psi下氫化48小時。反應混合物過濾並蒸發至乾。殘餘物藉由使用SP1®純化系統之逆相層析法而純化，然後藉由正相純化(0%至100%，己烷-乙酸乙酯)，以得到5mg(4%)的固體標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：458(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08(s,1H),7.63-7.47(m,4H),7.31-7.27(m,2H),7.21(s,2H),7.05(dd,J=4.3,1.6Hz,2H),6.53(dd,J=4.3,2.7Hz,1H),5.01(s,1H),4.85(d,J=8.5Hz,1H),4.45(s,2H),1.25(d,J=6.8Hz,3H)
實施例10
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(4-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮 ((S)-2-(1-((6-amino-5-(4-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.10mol)與(4-羥基苯基)硼酸(21mg，0.15mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(14mg，0.02mol)及碳酸鈉(2M，231μl，0.46mol)，根據實施例3所述的方法進行處理，以得到5mg(產率11%)的白色固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：454(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1H),7.59-7.42(m,4H),7.28(d,J=7.0Hz,1H),7.13(d,J=2.6Hz,2H),7.01(s,2H),6.31(d,J=2.2Hz,1H),5.10-4.72(m,3H),2.66(d,J=22.3Hz,3H),2.49(d,J=6.7Hz,3H),1.24(d,J=6.4Hz,3H)
實施例11
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-5-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.10mol)與(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(24mg，0.15mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(14mg，0.02mol)及碳酸鈉(2M，231μl，0.46mol)，根據實施例3所述的方法進行處理，以得到17mg(產率35%)的白色 固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：472(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8,45(s,1H),8.04(s,1H),7.59-7.42(m,3H),7.28(d,J=7.0Hz,1H),7.13(d,J=2.6Hz,2H),7.01(s,2H),6.31(d,J=2.2Hz,1H),5.10-4.72(m,3H),2.66(d,J=22.3Hz,2H),2.49(d,J=6.7Hz,3H),1.24(d,J=6.4Hz,3H)
實施例12
(S)-4-氨基-6-((1-(5-((3-羥基苯基)硫基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈((S)-4-amino-6-((1-(5-((3-hydroxyphenyl)thio)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)
(S)-4-氨基-6-((1-(5-((3-甲氧基苯基)硫基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(70mg，0.14mmol)與三溴化硼(在二氯甲烷中1M，411μl，0.41mmol)、作為溶劑的二氯甲烷，根據實施例23所述的方法進行處理。殘餘物藉由使用SP1®純化系統之逆相層析法而純化，以得到33mg(產率49%)的固體。純度100%。
LRMS(m/z)：497(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.60(s,1H),7.75(d,J=13.0Hz,2H),7.67(d,J=6.6Hz,1H),7.54-7.38(m,2H),7.31(d,J=11.7Hz,3H),7.22(s,1H),7.12(t,J=7.8Hz,1H),6.76-6.57(m,3H),6.46(s,1H),5.03-4.79(m,1H),1.36(d,J=6.2Hz,3H)
實施例13
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-4-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.10mol)與(3-氟-4-羥基苯基)硼酸(24mg，0.15mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(14mg，0.02mol)及碳酸鈉(2M，231μl，0.46mol)，根據實施例3所述的方法進行處理，以得到4mg(產率9%)的白色固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：472(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06(s,1H),7.64-7.42(m,4H),7.29(d,J=7.2Hz,1H),7.08(d,J=67.0Hz,3H),6.32(d,J=2.3Hz,1H),4.99(s,1H),4.91(s,1H),4.72(s,2H),2.49(s,3H),1.67(s,2H)，1.23(t,J=7.2Hz,3H)
實施例14
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺((S)-N-(5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methanesulfonamide)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.10mol)與N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(51mg，0.16mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(14mg，0.02mol)及碳酸鈉(2M，231μl，0.46mol)，根據實施例3所述的方法進行處理，以得到8mg(產率14%)的白色固體標題化合物。純度97%。
LRMS(m/z)：562(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10(s,1H),7.92(d,J=2.3Hz,1H),7.61-7.44(m,4H),7.29(ddd,J=5.0,3.0,1.4Hz,1H),6.31(dd,J=2.6,0.6Hz,1H),5.04-4.90(m,1H),4.81(d,J=26.9Hz,1H),4.59(s,2H),4.10(s,3H),3.07(s,3H),2.49(d,J=6.8Hz,3H),2.10-1.78(m,3H),1.23(d,J=6.8Hz,3H)
實施例15
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(1H-indol-6-yl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.10mol)與(1H-吲哚-6-基)硼酸(23mg，0.14mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(14mg，0.02mol)及碳酸鈉(2M，231μl，0.43mol)，根據實施例3所述的方法進行處理，以得到7mg(產率14%)的白色固體標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：477(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.52(s,1H),8.03(d,J=11.4Hz,1H),7.83(dd,J=24.4,8.0Hz,1H),7.59-7.40(m,4H),7.33(s,1H),7.13(dd,J=10.1,5.3Hz,1H),7.08-6.95(m,1H),6.65(s,1H),6.29(d,J=6.6Hz,1H),5.21-4.87(m,4H),4.39(s,2H),2.47(d,J=1.8Hz,3H),1.22(dd,J=10.2,6.1Hz,3H)
實施例16
(S)-2-(1-((2',6-二氨基-[5,5'-二嘧啶]-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((2',6-diamino-[5,5'-bipyrimidin]-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.10mol)與5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(34mg，0.15mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(14mg，0.02mol)及碳酸鈉(2M，231μl，0.43mol)，根據實施例3所述的方法進行處理，以得到13mg(產率28%)的白色固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：455(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.31(s,2H),8.09(s,1H),7.63-7.43(m,4H),7.29(d,J=7.3Hz,1H),7.15(d,J=2.4Hz,1H),6.30(s,1H),5.39(d,J=23.1Hz,2H),5.12-4.80(m,2H),4.63(d,J=22.9Hz,2H),2.48(s,3H),1.25(d,J=6.7Hz,3H)
實施例17
(S)-2-(1-((6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)-3-(苄氧基)丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲 腈((S)-2-(1-((6-amino-5-cyanopyrimidin-4-yl)amino)-3-(benzyloxy)propyl)-3-(3,5-difluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-5-carbonitrile)
在一個反應容器內，(S)-2-(1-氨基-3-(苄氧基)丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈(42mg，0.1mmol)及4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(16mg，0.1mmol)在氬氣大氣下溶解於1-丁醇(840μl)中。加入N,N-二異丙基乙胺(76μl，0.87mmol)，並將反應混合物在120℃加熱過夜。進一步加入N,N-二異丙基乙胺(76μl，0.87mmol)，將反應混合物在120℃攪拌過夜。粗產物蒸發，並使用SP1®純化系統(0%至100%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到34mg(產率64%)的黃色固體標題化合物。純度97%。
LRMS(m/z)：554(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.86(d,J=3.0,1H),7.84(s,1H),7.55(d,J=7.4Hz,1H),7.41(d,J=8.8Hz,1H),7.35-7.14(m,10H),5.18-5.06(m,1H),4.31(m,2H),3.52-3.36(m,2H),2.30-2.17(m,1H),2.14-2.03(m,1H)
實施例18
(S)-2-(1-((5-(3-氟-5-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(30mg，0.07mol)與(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(15mg，0.10mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯二 氯甲烷錯合物(87mg，0.1mmol)及碳酸鈉(2M，147μl，0.29mol)，根據實施例3所述的方法進行處理，以得到15mg(產率52%)的白色固體標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：443(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.96(s,1H),8.50(d,J=3.3Hz,1H),8.13(d,J=5.1Hz,1H),7.55(ddd,J=7.7,4.6,2.0Hz,1H),7.52-7.44(m,2H),7.42-7.37(m,1H),7.36-7.30(m,2H),7.07(td,J=4.1,1.7Hz,1H),6.84-6.77(m,1H),6.73-6.68(m,1H),6.65-6.61(m,1H),6.57-6.52(m,1H),5.99(t,J=6.7Hz,1H),5.21-5.02(m,1H),1.68(d,J=36.6Hz,3H),1.34(t,J=5.1Hz,3H)
實施例19
(S)-4-氨基-6-((3-(苄硫基)-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈((S)-4-amino-6-((3-(benzylthio)-1-(4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)propyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)
(S)-2-(1-氨基-3-(苄硫基)丙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(10mg，0.02mmol)與4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(4mg，0.03mmol)及N,N-二異丙基乙胺(24μl，0.14mmol)，根據實施例17所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至100%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到8mg(產率66%)的黃色固體標題化合物。純度90%。
LRMS(m/z)：509(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1H),7.59-7.45(m,3H),7.43-7.32(m, 2H),7.31-7.15(m,6H),7.12-7.05(m,1H),6.61-6.54(m,1H),5.72(d,J=8.8Hz,1H),5.34(bs,2H),5.28-5.19(m,1H),3.55(s,2H),2.43-2.32(m,1H),2.32-2.21(m,1H),2.15-2.03(m,1H),1.93-1.80(m,1H)
實施例20
(S)-4-氨基-6-((1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-3-苯氧基丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈((S)-4-amino-6-((1-(4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-3-phenoxypropyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)
(S)-2-(1-氨基-3-苯氧基丙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮與4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(6mg，0.02mmol)及N,N-二異丙基乙胺(16μl，0.09mmol)，根據實施例17所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至50%，二氯甲烷-甲腈)，以得到4mg(產率55%)的黃色固體標題化合物。純度89%。
LRMS(m/z)：479(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.84(s,1H),7.75(d,J=7.2Hz,1H),7.67-7.64(m,1H),7.54-7.36(m,7H),7.27-7.18(m,2H),6.98-6.93(m,1H),6.91-6.84(m,1H),6.77-6.71(m,2H),6.63-6.57(m,1H),5.07-4.96(m,1H),4.20-4.08(m,1H),3.97-3.85(m,1H),2.42-2.31(m,1H),2.31-2.21(m,1H)
實施例21
(S)-3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羥基苯甲酸((S)-3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-5-hydroxyb enzoic acid)
(S)-甲基3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羥基苯甲酸酯(35mg，0.07mmol)溶解在5ml四氫呋喃中。加入在5ml水中的氫氧化鋰，將混合物在50℃攪拌4小時。蒸發溶劑，將殘餘物回溶在二氯甲烷中。水相用2N鹽酸酸化。水相進一步用二氯甲烷萃取，用水及鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。殘餘物藉由使用SP1®純化系統之逆相純化，以獲得25mg(產率72%)的白色固體標題化合物。純度97%。
LRMS(m/z)：498(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.37(s,3H),7.81(s,1H),7.56-7.18(m,8H),6.93(s,1H),6.76(s,1H),6.28(s,1H),4.85(dd,J=16.3,9.7Hz,1H),2.35(s,3H),1.23-1.05(m,3H)
實施例22
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯磺醯胺((S)-N-(5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)-4-fluorobenzenesulfonamide)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.16mmol)與4-氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺醯胺(124mg，0.27mmol)、碳酸鈉溶液(2M，365μl，0.73mmol)及2'-(二 甲基氨基)-2-聯苯基-鈀(II)氯化二降莰基磷錯合物(5mg，0.01mmol)，根據製備例17所述的方法進行處理。殘餘物藉由使用SP1®純化系統之逆相純化，以得到5mg(產率5%)的固體標題化合物。
LRMS(m/z)：642(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.11(s,1H),7.90(s,4H),7.53(dt,J=9.5,8.0Hz,4H),7.30(d,J=6.4Hz,1H),7.18-7.09(m,2H),6.31(d,J=2.1Hz,1H),4.96(s,2H),4.62(s,1H),4.40(s,2H),3.97(s,3H),2.62(s,1H),2.49(s,3H),1.23(d,J=6.8Hz,3H)
實施例23
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3,4-二氟-5-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(3,4-difluoro-5-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(87mg，0.17mmol)溶解在3mL二氯甲烷中。三溴化硼溶液(1M，520μl，0.52mmol)逐滴加入，並將反應在室溫下攪拌過夜。進一步逐滴加入三溴(tribromide)(在二氯甲烷中1M，260μl，0.26mmol)，並攪拌2小時以上。混合物用乙酸乙酯稀釋，並用4%碳酸氫鈉溶液、水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。殘餘物藉由使用SP1®純化系統之逆相純化，以得到25mg(產率44%)的固體標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：490(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.51(bs,1H),7.75(s,1H),7.53-7.32(m,6H),6.61(bs,2H),6.39(d,J=2.6Hz,1H),5.69(d,J=7.6Hz,1H),5.61(s,2H),4.86-4.71(m,1H),2.37(s,3H),1.22(d,J=6.7Hz,3H)
實施例24
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-5-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)-3-(苄氧基)丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈((S)-2-(1-((6-amino-5-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)-3-(benzyloxy)propyl)-3-(3,5-difluorophenyl)-4-oxo-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-5-carbonitrile)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)-3-(苄氧基)丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈(12mg，0.02mmol)與(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(4.5mg，0.03mmol)、碳酸鈉(2M，55μl，0.11mmol)及2'-(二甲基氨基)-2-聯苯基-鈀(II)氯化二降莰基磷錯合物(2mg，0.001mmol)，根據製備例17所述的方法進行處理。殘餘物藉由使用SP1®純化系統之逆相純化，以得到2mg(18%產率)的白色固體標題化合物。純度97%。
LRMS(m/z)：639(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 0.86(dd,J=2.15,0.98Hz,3 H),1.72-1.80(m,1 H),1.81-1.94(m,2 H),2.04-2.21(m,2 H),4.07-4.18(m,1 H),4.29(s,1 H),4.96-5.14(m,1 H),5.62-5.74(m,1 H),5.73-5.87(m,1 H),6.49-6.61(m,1 H),7.11-7.37(m,6 H),7.37-7.47(m,1 H),7.62-7.86(m,3 H),8.23-8.39(m,1 H)
實施例25
(S)-4-氨基-6-((3-(苄氧基)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈((S)-4-amino-6-((3-(benzyloxy)-1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)propyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)
(S)-2-(1-氨基-3-(芐氧基)丙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮(24mg，0.06mmol)與4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(10mg，0.06mmol)、N,N-二異丙基乙胺(59μl，0.34mmol)，根據實施例17所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至80%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到21mg(產率73%)的黃色固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：507(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.85(s,1H),7.60(d,J=7.2Hz,1H),7.47(d,J=2.6Hz,1H),7.46-7.20(m,10H),7.17-7.12(m,2H),6.41(dd,J=2.7,0.7Hz,1H),4.97-4.87(m,1H),4.29(s,2H),3.43-3.34(m,2H),2.39(s,3H),2.22-2.10(m,1H),2.09-1.98(m,1H)
實施例26
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3,5-二氟-4-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(3,5-difluoro-4-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並 [2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(260mg，0.59mmol)與(3,5-二氟-4-羥基苯基)硼酸(154mg，0.89mmol)、碳酸鈉(2M，1.33ml，2.66mmol)及2'-(二甲基氨基)-2-聯苯基-鈀(II)氯化二降莰基磷錯合物(17mg，0.03mmol)，根據製備例17所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至60%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到44mg(產率15%)的白色固體標題化合物。純度95%。
LRMS(m/z)：490(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.11(s,1H),7.63-7.44(m,3H),7.36-7.27(m,1H),7.18(d,J=2.6Hz,1H),7.07(s,1H),6.91(s,1H),6.39-6.30(m,1H),5.05-4.89(m,2H),4.55(s,2H),2.65(s,2H),2.49(s,3H),1.25(dd,J=6.9,3.0Hz,3H)
實施例27
(S)-2-(1-((5-(3-氟-5-羥基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(3-氟-5-羥基苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(37mg，0.06mmol)在氬氣條件下溶解在740μl三氟乙酸中，並在30℃下攪拌2小時。蒸發溶劑，粗產物回溶在370μl甲醇中，並加入氨溶液(在甲醇中7N，740μl，5.18mmol)，並在室溫下攪拌2小時。將反應混合物蒸發至乾，殘餘物懸浮於5ml水中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機物用水、 鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並在壓力下濃縮，以得到27mg(產率90%)的黃色固體標題化合物。純度97%。
LRMS(m/z)：496(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.96(s,1H),10.16(bs,1H),8.15(s,1H),7.65-7.48(m,5H),7.34(d,J=2.4Hz,1H),7.28(d,J=2.6Hz,1H),6.88-6.75(m,2H),6.67-6.57(m,1H),6.41(d,J=2.6,1H),6.11(d,J=7.4Hz,1H),4.92-4.79(m,1H),2.38(s,3H),1.31(d,J=6.6Hz,3H)
實施例28
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(3-hydroxy-5-(trifluoromethyl)phenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.23mmol)與(3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)硼酸(70mg，0.34mmol)、碳酸鈉(108mg，1.02mmol)及2'-(二甲基氨基)-2-聯苯基-鈀(II)氯化二降莰基磷錯合物(6mg，0.01mmol)，根據製備例17所述的方法進行處理。殘餘物藉由使用SP1®純化系統之反相純化，以得到30mg(產率25%)的固體標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：522(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.28(s,1H),7.80(s,1H),7.57-7.32(m,6H),6.96(d,J=58.4Hz,3H),6.40(d,J=2.5Hz,1H),5.78-5.55(m,3H),4.88-4.69(m,1H),2.36(s,3H),1.20(d,J=6.7Hz,3H)
實施例29
(S)-2-(1-((5-(2-羥基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(2-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(2-羥基苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(52mg，0.09mmol)與三氟乙酸(1.04ml，13.50mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，1.04ml，7.28mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到23mg(產率56%)的標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：478(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.75(s,1H),9.86(s,1H),8.08(s,1H),7.62-7.47(m,5H),7.31-7.21(m,3H),7.12(d,J=2.4Hz,1H),7.03(d,J=7.8Hz,1H),6.96-6.88(m,1H),6.40(d,J=2.6Hz,1H),6.37(d,J=7.3Hz,1H),4.79-4.67(m,1H),2.37(s,3H),1.27(d,J=6.3Hz,3H)
實施例30
(S)-2-(1-((5-(4-羥基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(4-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(4-羥基苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H- 吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(48mg，0.08mmol)與三氟乙酸(960μl，12.46mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，960μl，6.72mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到26mg(產率69%)的標題化合物。純度95%。
LRMS(m/z)：478(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.77(bs,1H),9.65(s,1H),8.12(s,1H),7.64-7.47(m,5H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.26(d,J=2.5Hz,1H),7.15(d,J=2.2Hz,1H),6.92(d,J=8.4Hz,2H),6.41(d,J=2.1Hz,1H),5.92(d,J=7.5Hz,1H),4.89-4.76(m,1H),2.38(s,3H),1.26(d,J=6.5Hz,3H)
實施例31
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氯-5-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(3-chloro-5-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.23mmol)與(3-氯-5-羥基苯基)硼酸(59mg，0.34mmol)、碳酸鈉(2M，510μl，1.02mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(9mg，0.01mmol)，根據實施例3所述的方法進行處理，以得到15mg(產率32%)的固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：488(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.07(s,1H),7.78(s,1H),7.55-7.31(m,6H),6.81(d,J=2.0Hz,1H),6.63(s,2H),6.40(d,J=2.4Hz,1H),5.63(d,J= 7.8Hz,3H),4.91-4.68(m,1H),2.35(d,J=15.2Hz,3H),1.21(d,J=6.7Hz,3H
實施例32
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羥基苯磺醯胺((S)-N-(5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)-4-hydroxybenzenesulfonamide)
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺(82mg，0.13mmol)與三溴化硼溶液(在二氯甲烷中1M，190μl，0.19mmol)，根據實施例23所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至100%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到37mg(產率46%)的固體標題化合物。
LRMS(m/z)：640(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.11(s,1H),7.85(s,2H),7.68-7.46(m,5H),7.40(s,1H),7.30(d,J=7.3Hz,1H),7.15(s,1H),6.89(d,J=8.8Hz,2H),6.31(s,1H),4.82(d,J=43.5Hz,4H),3.79(s,3H),2.47(s,3H),1.69(s,2H),1.27-1.23(m,3H)
實施例33
(S)-2-(1-((5-(1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1H-pyrazol-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)a mino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(23mg，0.04mmol)與三氟乙酸(460μl，5.97mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，460μl，3.22mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到12mg(產率66%的標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：452(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.15(bs,1H),11.76(s,1H),8.11(s,1H),8.01-7.95(m,1H),7.79-7.72(m,1H),7.63-7.50(m,5H),7.48(d,J=2.6Hz,1H),7.15(d,J=2.4Hz,1H),6.43(d,J=2.4Hz,1H),6.17(d,J=7.4Hz,1H),4.89-4.79(m,1H),2.38(s,3H),1.28(d,J=6.6Hz,3H)
實施例34
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-5-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基-5-(苯基硫基)吡咯基[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenyl-5-(phenylthio)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基-5-(苯硫基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(230mg，0.29mmol)與(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(68mg，0.44mmol)、碳酸鈉(2M，660μl，1.32mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(36mg，0.04mmol)，根據實施例3所述的方法進行處理，以得到4mg(產 率3%)的固體標題化合物。純度91%。
LRMS(m/z)：566(M+1)+
實施例35
(S)-2-(1-((5-(3-氟-5-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(115mg，0.24mmol)與(3-氟-5-羥基苯基)硼酸(57mg，0.37mmol)、碳酸鈉(2M，548μl，1.10mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(30mg，0.04mmol)，根據實施例3所述的方法進行處理，以得到60mg(產率54%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：457(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.75(s,1H),8.49(s,1H),8.13(s,1H),7.58-7.51(m,1H),7.50-7.44(m,2H),7.43-7.38(m,1H),7.36-7.31(m,1H),7.22(d,J=2.6Hz,1H),6.86-6.79(m,1H),6.70(dt,J=10.4,2.2Hz,1H),6.64-6.60(m,1H),6.34(dd,J=2.7,0.6Hz,1H),6.02(d,J=8.4Hz,1H),5.09(dq,J=13.5,6.8Hz,1H),2.49(s,3H),1.32(d,J=6.7Hz,3H)
實施例36
(S)-4-氨基-N-(3-羥基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二羥基吡咯基[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺 ((S)-4-amino-N-(3-hydroxyphenyl)-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide)
(S)-4-氨基-N-(3-甲氧基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺(27mg，0.05mmol)與在二氯甲烷中的三溴化硼(在二氯甲烷中1M，160μl，0.16mmol)，根據實施例23所述的方法進行處理。殘餘物藉由使用SP1®純化系統之逆相純化，以得到6mg(產率23%)的白色固體。純度100%。
LRMS(m/z)：457(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.99(s,1H),8.03(s,1H),7.62-7.44(m,5H),7.37-7.29(m,2H),7.20-7.05(m,2H),7.01-6.90(m,1H),6.71-6.53(m,2H),6.28(d,1H),6.02(s,2H),5.15-4.94(m,1H),2.46(s,3H),1.35(d,3H)
實施例37
4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-羧酸(S)-苄酯((S)-benzyl 4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxylate)
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(56mg，0.21mmol)與4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羧酸芐酯(70mg，0.24mmol)、氟化銫(14mg，0.09mmol)、N,N-二異丙基乙胺(163μl，0.94mol)，根據製備13進行處理，以得到27mg(產率25%)的白色固體標題化合物。
LRMS(m/z)：520(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.62(s,1H),8.90(d,J=7.4Hz,1H),8.17(s,1H),7.79(s,1H),7.55-7.27(m,10H),6.31(d,J=2.6Hz,1H),5.37(s,2H),5.10(p,J=6.8Hz,1H),2.50(s,3H),1.52(d,J=6.8Hz,3H)
實施例38
(S)-2-(1-((5-(2-甲氧基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(2-methoxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(2-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.08mmol)與三氟乙酸(1ml，12.98mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，1ml，7.0mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到34mg(產率85%)的白色固體標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：492(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.81(bs,1H),8.10(s,1H),7.61-7.42(m,6H),7.35-7.29(m,1H),7.29-7.23(m,2H),7.13(d,J=2.3Hz,1H),7.11-7.03(m,1H),6.41(d,J=2.7Hz,1H),6.02(d,J=7.7Hz,1H),4.79-4.68(m,1H),3.82(s,3H),2.37(s,3H),1.26(d,J=6.5Hz,3H)
實施例39
(S)-2-(1-((5-(2-氟苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮 ((S)-2-(1-((5-(2-fluorophenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(2-氟苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(35mg，0.06mmol)與三氟乙酸(600μl，7.79mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，600μl，4.2mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到15mg(產率54%)的白色固體標題化合物。純度89%。
LRMS(m/z)：480(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.98(s,1H),8.27(s,1H),7.64-7.37(m,5H),7.35-7.18(m,4H),7.16(s,1H),7.04(d,J=2.6Hz,1H),6.30(d,J=2.5Hz,1H),5.67(d,J=8.0Hz,1H),5.12(dq,J=13.3,6.7Hz,1H),2.48(s,3H),1.30(d,J=6.6Hz,3H)
實施例40
(S)-4-氨基-6-((1-(5-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈((S)-4-amino-6-((1-(5-(3-methoxybenzyl)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(3-甲氧基芐基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(120mg，0.29mmol)與4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(49mg，0.32mmol)及在第三丁醇中的N,N-二異丙基乙胺(152μl，0.87mmol)，根據實施例17所述的方法進行處理。粗產 物使用SP1®純化系統之逆相純化，以得到82mg(產率57%)的固體標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：493(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.40(d,J=6.64Hz,3 H)3.76(s,3 H)4.27(s,2 H)4.97-5.09(m,1 H)5.38(s,2 H)5.79(d,J=7.82Hz,1 H)6.33(d,J=2.74Hz,1 H)6.67-6.76(m,1 H)6.82-6.87(m,1 H)6.90(dd,J=7.23,1.37Hz,1 H)7.13-7.21(m,1 H)7.27(d,J=2.74Hz,1 H)7.30-7.35(m,1 H)7.40-7.46(m,1 H)7.48-7.59(m,3 H)8.07(s,1 H)
實施例41
(S)-2-(1-((5-(4-氟-2-羥基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(65mg，0.10mmol)溶解於1.3ml二氯甲烷中，將反應混合物在0℃冷卻。三溴化硼(在二氯甲烷中1M，1ml，1.02mmol)逐滴加入，並將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物倒入4%碳酸氫鈉溶液中，並用二氯甲烷萃取兩次。合併有機相，乾燥，過濾並減壓濃縮。形成的白色固體在650μl無水甲醇中回溶，並加入氨溶液(在甲醇中7M，1.3ml，9.1mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後濃縮至乾，懸浮在水中，並用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機相，用硫酸鈉乾燥，過濾並減 壓蒸發。粗產物使用SP1®純化系統(0%至10%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到27mg(產率53%)的白色固體標題化合物。純度96%。
LRMS(m/z)：496(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.74(s,1H),10.37(bs,1H),8.06(s,1H),7.60-7.44(m,5H),7.28-7.21(m,1H),7.18(d,J=2.6Hz,1H),7.09(d,J=2.3Hz,1H),6.85-6.66(m,2H),6.40(d,J=2.4Hz,1H),6.19(bs,1H),4.77-4.64(m,1H),2.36(s,3H),1.24(d,J=6.5Hz,3H)
實施例42
(S)-2-(1-((5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(21mg，0.03mmol)與三氟乙酸(420μl，5.45mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，420μl，2.94mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到10mg(產率59%的白色固體標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：510(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.82(bs,1H),8.10(s,1H),7.64-7.46(m,5H),7.38-7.17(m,3H),7.13(d,J=2.2Hz,1H),6.96-6.83(m,1H),6.44(d,J=2.2Hz,1H),5.88(d,J=7.7Hz,1H),4.82-4.65(m,1H),3.83(s,3H),2.37 (s,3H),1.27(d,J=6.5Hz,3H)
實施例43
(S)-2-(1-((5-(3-羥基苄基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(3-hydroxybenzyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(3-甲氧基芐基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(55mg，0.04mmol)與三溴化硼(在二氯甲烷中1M，1.7ml，1.7mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，1ml，7mmol)，根據實施例41所述的方法進行處理，以得到16mg(產率75%)的白色固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：492(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.71(s,1H),7.98(s,1H),7.46(m,1H),7.34(m,1H),7.29(d,J=2.6Hz,1H),7.14(m,3H),6.92(m,1H),6.84(m,1H),6.76(s,1H),6.65(s,1H),6.58(d,J=7.6Hz,1H),6.34(d,J=2.7Hz,1H),5.12(d,J=8.3Hz,1H),4.91(m,1H),4.05(dd,J=41.2,16.7Hz,2H),2.50(s,3H),1.22(d,J=6.7Hz,3H)
實施例44
(S)-2-(1-((6-氨基-5-((3-羥基苯基)硫基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-((3-hydroxyphenyl)thio)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.21mmol)與3-硫醇基酚(3-mercaptophenol)(39mg，0.31mmol)、碳酸鉀(128mg，0.93mmol)及碘化銅(I)(59mg，0.31mmol)在含有作為溶劑的二氯甲烷之微波容器中，根據製備44所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至100%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到30mg(產率30%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：486(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.57(s,1H),7.53-7.35(m,4H),7.30-7,28(m,1H),7.16-7.12(m,2H),6.82(ddd,J=7.8,1.7,0.9Hz,1H),6.66(ddd,J=8.1,2.4,0.9Hz,1H),6.44-6.37(m,1H),6.32(dd,J=2.7,0.6Hz,1H),6.24(d,J=8.4Hz,1H),5.25(s,2H),4.90(dq,J=13.6,6.8Hz,1H),2.50(s,3H),1.31-1.27(m,3H)
實施例45
(S)-N-(2-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺((S)-N-(2-methoxy-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)pyridin-3-yl)methanesulfonamide)
(S)-N-(2-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(82.5mg，0.12mmol)與三氟乙酸(1.4ml，18.17mmol)及氨溶液(在 甲醇中7N，1.4ml，9.8mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到22mg(產率32%)的白色固體標題化合物。純度95%。
LRMS(m/z)：586(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.97(s,1H),9.36(bs,1H),8.15(s,2H),7.77(s,1H),7.53(m,5H),7.39-7.18(m,2H),6.38(s,1H),5.94(d,J=7.0Hz,1H),4.96-4.61(m,1H),3.98(s,3H),3.06(s,3H),2.37(s,3H),1.03(d,J=6.1Hz,3H)
實施例46
(S)-2-(1-((5-(3-氟-2-羥基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(3-fluoro-2-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(3-氟-2-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(79mg，0.12mmol)與三溴化硼(在二氯甲烷中1M，1.23ml，1.23mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，1.6ml，11.2mmol)，根據實施例41所述的方法進行處理，以得到45mg(產率73%)的白色固體標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：496(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.82(s,1H),9.86(bs,1H),8.08(s,1H),7.61-7.45(m,5H),7.31-7.21(m,1H),7.19(d,J=2.6Hz,1H),7.16(d,J=2.0Hz,1H),7.09(d,J=7.3Hz,1H),6.98-6.83(m,1H),6.39(d,J=2.5Hz,1H),6.15(bs,1H),4.80-4.67(m,1H),2.36(s,3H),1.24(d,J=6.5Hz,3H)
實施例47
(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)
(S)-2-(1-((5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.21mmol)與N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)甲烷磺醯胺(92mg，0.31mmol)、碳酸鈉(2M，462μl，0.92mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(25mg，0.03mmol)，根據實施例3所述的方法進行處理，以得到20mg(產率18%)的標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：531(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07(s,1H),7.51(d,J=7.2Hz,5H),7.38-7.20(m,5H),7.13(s,1H),6.31(d,J=2.6Hz,1H),4.92(dd,J=31.2,24.6Hz,2H),4.54(s,2H),3.08(s,3H),2.48(s,3H),1.24(d,J=6.6Hz,3H)
實施例48
(S)-4-氨基-6-((1-(5-((2-羥基苯基)硫基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈((S)-4-amino-6-((1-(5-((2-hydroxyphenyl)thio)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-((2-羥基苯基)硫基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮(183mg，0.36mmol)與4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(84mg，0.54mmol)及N,N-二異丙基乙胺(380μl，2.18mmol)在第三丁醇中，根據實施例17所述的方法進行處理。粗產物藉由使用SP1®純化系統之逆相純化，以得到69mg(產率38%)的白色固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：497(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.84(s,1H),7.78(s,1H),7.66(t,J=4.8Hz,2H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.46-7.38(m,1H),7.37-7.26(m,3H),7.20(s,2H),7.15-7.03(m,2H),6.88(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),6.80-6.71(m,1H),6.25(d,J=2.8Hz,1H),4.88(p,J=6.6Hz,1H),1.36(d,J=6.6Hz,3H)
實施例49
(S)-2-(1-((5-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(5-amino-6-methoxypyridin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(63mg，0.10mmol)與三氟乙酸(1.4ml，18.17mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，1.4ml，9.8mmol)，根據實施例27所述的方法在室溫下2小時進行處理，以得到43mg(產率85%)的白色固體標題化合物。純度95%。
LRMS(m/z)：508(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.84(s,1H),8.13(s,1H),7.64-7.47(m,6H),7.32(d,J=2.6Hz,1H),7.19(d,J=2.4Hz,1H),7.01(d,J=2.1Hz,1H),6.39(d,J=2.6Hz,1H),6.02(d,J=7.3Hz,1H),5.18(s,2H),4.89-4.70(m,1H),3.94(s,3H),2.37(s,3H),1.29(d,J=6.6Hz,3H)
實施例50
2-((1S)-1-((5-(2-氟-6-羥基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((1S)-1-((5-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
2-((1S)-1-((5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.07mmol)與三溴化硼(在二氯甲烷中1M，680μl，0.68mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，1ml，7mmol)，根據實施例41所述的方法進行處理，以得到12mg(產率36%)的白色固體標題化合物。純度97%。
LRMS(m/z)：496(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.81(bs,1H),10.14(bs,1H),8.06(s,1H),7.61-7.40(m,5H),7.36-7.07(m,3H),6.97-6.65(m,2H),6.39(d,J=2.3Hz,1H),5.96(bs,1H),4.83-4.64(m,1H),2.35(s,3H),1.21(d,J=6.4Hz,3H)
實施例51
(S)-2-(1-((5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(6-methoxypyridin-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(17mg，0.02mmol)與三氟乙酸(340μl，4.41mmol)、氨溶液(在甲醇中7N，340μl，2.38mmol)，在370μl甲醇中根據實施例27所述的方法進行處理，以得到5mg(產率59%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：493(M+1)+
實施例52
(S)-2-(1-((5-(1H-吲唑-4-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1H-indazol-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(1H-吲唑-4-基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.06mmol)與三氟乙酸(1.4ml，18.17mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，1.4ml，9.8mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到15mg(產率50%)的 白色固體標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：502(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.40(bs,1H),9.86(s,1H),8.33(s,1H),8.14(d,J=0.9Hz,1H),7.54(m,5H),7.32(m,4H),7.00(d,J=2.6Hz,1H),6.28(d,J=2.0Hz,1H),5.72(d,J=7.7Hz,1H),5.05(m,1H),2.47(s,3H),1.21(d,J=6.7Hz,3H)
實施例53
(S)-2-(1-((5-(1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1H-pyrazol-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(39mg，0.07mmol)與三氟乙酸(1.4ml，18.17mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，1.4ml，9.8mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到18mg(產率60%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：452(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.87(s,1H),11.71(s,1H),10.24(d,J=6.2Hz,1H),8.06(s,1H),7.85-7.74(m,1H),7.70-7.36(m,7H),6.68(t,J=2.1Hz,1H),6.35(d,J=2.6Hz,1H),4.91-4.49(m,1H),2.38(s,3H),1.48(d,J=6.8Hz,3H)
實施例54
(S)-5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯並[d]噁唑-2(3H)-酮((S)-5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)benzo[d]oxazol-2(3H)-one)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(35mg，0.07mmol)與1-(2-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)尿素(38mg，0.11mmol)、碳酸鈉(2M，34μl，0.07mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯二氯甲烷錯合物(9mg，0.01mmol)，根據實施例3所述的方法進行處理，以得到17mg(產率48%)的標題化合物。純度97%。
LRMS(m/z)：495(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.81(d,J=15.0Hz,1H),7.67-7.26(m,7H),6.96(s,1H),6.82(s,1H),6.41(d,J=19.8Hz,1H),5.57(s,3H),4.76(s,2H),2.38(d,J=12.6Hz,3H),1.22(dd,J=16.9,6.7Hz,3H)
實施例55
(S)-2-(1-((5-(5-氟-2-羥基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯 基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(55mg，0.09mmol)與三溴化硼(在二氯甲烷中1M，1ml，1mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，1ml，7mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到20mg(產率47%)的標題化合物。純度94%。
LRMS(m/z)：496(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.81(bs,1H),9.90(s,1H),8.07(s,1H),7.60-7.43(m,5H),7.23(d,J=2.6Hz,1H),7.18(d,J=2.3Hz,1H),7.13-6.95(m,3H),6.42(d,J=7.6Hz,1H),6.39(d,J=2.2Hz,1H),4.79-4.66(m,1H),2.36(s,3H),1.26(d,J=6.5Hz,3H)
實施例56
(S)-5-甲基-2-(1-((6-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-5-methyl-2-(1-((6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((6-溴噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.10mmol)溶解在3ml二甲基甲醯胺中。氬氣條件下加入碳酸鉀(287mg，2.08mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(12mg，0.01mmol)及三甲基環硼氧烷(130μl，0.93mmol)。將反應混合物在130℃下攪拌2小時。粗產物倒入25ml飽和氯化銨溶液中，用乙酸乙酯萃取兩次。有機物用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓蒸發。殘餘物藉由逆相純化之使用SP1®純化系統，以得到26mg(產率60%)的黃色固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：417(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.32(s,1H),7.62-7.46(m,4H),7.39-7.29(m,1H),7.22(d,J=2.6Hz,1H),6.85(s,1H),6.33(dd,J=2.7,0.7Hz,1H),5.60(d,J=8.3Hz,1H),5.24-5.08(m,1H),2.58(s,3H),2.49(s,3H),1.45(d,J=6.8Hz,3H)
實施例57
(S)-2-(1-((2-丁基-6-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((2-butyl-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((6-溴-2-丁基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(如製備82的副產物而得，53mg，0.10mmol)與碳酸鉀(273mg，1.97mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(11mg，0.01mmol)及三甲基環硼氧烷(124μl，0.89mmol)，根據實施例56所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至35%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到17mg(產率37%)的白色固體標題化合物。純度86%。
LRMS(m/z)：473(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.96(d,J=6.8Hz,1H),7.57-7.40(m,4H),7.39-7.32(m,1H),7.30(d,J=1.3Hz,1H),7.25-7.17(m,1H),6.39(d,J=2.7Hz,1H),4.87-4.77(m,1H),2.63-2.53(m,2H),2.50(s,3H),2.38(s,3H),1.56-1.45(m,2H),1.40(d,J=6.8Hz,3H),1.22-1.13(m,2H),0.77(t,J=7.3Hz,3H)
實施例58
(S)-2-(1-((2,6-二甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙 基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((2,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((6-溴-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(如製備82的副產物而得，53mg，0.10mmol)與碳酸鉀(273mg，1.97mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(11mg，0.01mmol)及三甲基環硼氧烷(124μl，0.89mmol)，根據實施例56所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至35%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到24mg的固體標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：431(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.13(s,1H),7.58-7.41(m,4H),7.36-7.27(m,1H),7.26-7.18(m,1H),6.66(d,J=7.4Hz,1H),6.41(d,J=2.7Hz,1H),5.07-4.95(m,1H),2.49(s,3H),2.40(s,3H),2.39(s,3H),1.43(d,J=6.7Hz,3H)
實施例59
(S)-5-甲基-3-苯基-2-(1-(噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)吡咯基[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-5-methyl-3-phenyl-2-(1-(thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)ethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.16mmol)與4-氯噻吩並[2,3-d]嘧啶(31mg，0.18mmol)及N,N-二異丙基乙胺(171μl，0.98mmol)，在1-丁醇中根據實施例17所述的方法進行處理。粗產物使用SP1®純化(0%至60%，己 烷-乙酸乙酯)純化，以得到37mg(產率56%)的固體標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：403(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.29(d,J=6.9Hz,1H),8.19(s,1H),7.65(d,J=6.0Hz,1H),7.59(d,J=6.0Hz,1H),7.56-7.51(m,1H),7.51(d,J=2.6Hz,1H),7.48-7.42(m,1H),7.40-7.34(m,1H),7.30-7.24(m,1H),7.12-7.04(m,1H),6.42(dd,J=2.7,0.6Hz,1H),4.95-4.84(m,1H),2.39(s,3H),1.45(d,J=6.8Hz,3H)
實施例60
(S)-2-(1-((5-(2-羥基-5-甲基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(45mg，0.07mmol)與三溴化硼(在二氯甲烷中1M，1.6ml，1.6mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，1.6ml，11.2mmol)，根據實施例41所述的方法進行處理，以得到23.6mg(產率72%)的標題化合物。純度97%。
LRMS(m/z)：492(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.74(bs,1H),9.59(bs,1H),8.09(s,1H),7.62-7.47(m,5H),7.27(d,J=2.3Hz,1H),7.16-7.01(m,3H),6.96-6.87 (m,1H),6.40(d,J=2.3Hz,1H),6.36(d,J=7.8Hz,1H),4.82-4.61(m,1H),2.38(s,3H),2.23(s,3H),1.27(d,J=6.4Hz,3H)
實施例61
(S)-5-甲基-2-(1-((2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-5-methyl-2-(1-((2-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.16mmol)與4-氯-2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶(45mg，0.25mmol)、N,N-二異丙基乙胺(257μl，1.48mmol)，根據實施例17所述的方法進行處理。粗產物藉由逆相層析法之使用SP1®純化系統而純化，以得到27mg(產率40%)的白色固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：417(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.15(d,J=7.5Hz,1H),7.61(d,J=6.0Hz,1H),7.58-7.47(m,3H),7.45(d,J=6.0Hz,1H),7.36-7.26(m,2H),7.13-7.06(m,1H),6.41(d,J=2.1Hz,1H),5.05-4.95(m,1H),2.39(s,3H),2.33(s,3H),1.42(d,J=6.8Hz,3H)
實施例62
(S)-5-甲基-2-(1-((5-(6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-5-methyl-2-(1-((5-(6-oxo-1,6-dihydropyridin-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]tri azin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(22mg，0.02mmol)溶解在440μl乙腈中。加入碘化鈉(35mg，0.24mmol)及氯三甲基矽烷(chlorotrimethylsilane)(30μl，0.24mmol)。將反應混合物在40℃攪拌8小時。將混合物倒入10ml的碳酸氫鈉溶液中，並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機物用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至10%，二氯甲烷與2-丙醇)純化，以得到4mg(產率34%)的固體標題化合物。純度93%。
LRMS(m/z)：479(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.18(bs,1H),10.61(bs,1H),8.05(s,1H),7.98-7.89(m,1H),7.70-7.31(m,9H),6.50(d,J=8.1Hz,1H),6.35(d,J=2.6Hz,1H),4.73-4.57(m,1H),2.38(s,3H),1.52(d,J=6.7Hz,3H)
實施例63
(S)-2-(1-((5-(1H-吲哚-7-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1H-indol-7-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(1H-吲哚-7-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(91mg，0.14mmol)與三氟乙酸(1.82ml，23.62mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，1.82ml，12.74mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到8mg(產 率11%)的標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：501(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.97(bs,1H),10.98(bs,1H),8.17(s,1H),7.68-7.61(m,1H),7.60-7.46(m,5H),7.37(d,J=2.3Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),7.19-7.11(m,3H),6.56-6.48(m,1H),6.37(d,J=2.6Hz,1H),5.71(d,J=7.3Hz,1H),4.78-4.65(m,1H),2.35(s,3H),1.25(d,J=6.3Hz,3H)
實施例64
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-羥基苄基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(3-hydroxybenzyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-甲氧基芐基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(70mg，0.15mmol)與三溴化硼(在二氯甲烷中1M，436μl，0.44mmol)及作為溶劑的二氯甲烷，根據實施例23所述的方法進行處理。殘餘物藉由使用SP1®純化系統之逆相純化，以得到37mg(產率54%)的固體。純度98%。
LRMS(m/z)：468(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.92(s,1H),7.56-7.38(m,5H),7.23-7.15(m,2H),6.83(d,J=7.6Hz,1H),6.74(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),6.63(s,1H),6.31(d,J=2.2Hz,1H),5.14(d,J=8.6Hz,1H),5.01-4.80(m,3H),3.71-3.58(m,2H),2.62(s,1H),2.52-2.43(m,3H),1.25(d,J=6.7Hz,3H)
實施例65
(S)-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)
(S)-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺(79mg，0.12mmol)與三氟乙酸(1.58ml，20.51mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，1.58ml，11.06mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到23mg(產率36%)的標題化合物。純度97%。
LRMS(m/z)：555(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.89(bs,1H),8.14(s,1H),7.62-7.49(m,5H),7.45-7.34(m,2H),7.32-7.21(m,2H),7.21-7.09(m,2H),6.38(d,J=2.7Hz,1H),5.98(bs,1H),4.87-4.75(m,1H),3.00-2.85(m,4H),2.37(s,3H),1.30(d,J=6.6Hz,3H)
實施例66
(S)-2-(1-((5-(2-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(2-hydroxy-5-(trifluoromethyl)phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(99mg，0.14mmol)與三溴化硼(在二氯甲烷中1M，1.4ml，1.44mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，1.98ml，14mmol)，根據實施例41所述的方法進行處理，以得到8mg(產率10%)的固體標題化合物。純度95%。
LRMS(m/z)：546(M+1)+
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 11.83(bs,1H),10.89(bs,1H),8.08(s,1H),7.65-7.42(m,6H),7.30-6.99(m,4H),6.38(d,J=2.3Hz,1H),6.03(bs,1H),4.79-4.61(m,1H),2.37(s,3H),1.27(d,J=6.6Hz,3H)
實施例67
(S)-2-(1-((5-(2-羥基-3-甲氧基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(2-hydroxy-3-methoxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(2-羥基-3-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(71mg，0.08mmol)與三氟乙酸(2ml，25.96mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，2ml，14mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到19.5mg(產率48%)的標題化合物。純度94%。
LRMS(m/z)：508(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.75(bs,1H),8.90(bs,1H),8.08(s,1H),7.59-7.47(m,5H),7.22(d,J=2.3Hz,1H),7.13-7.02(m,2H),6.94-6.85(m,2H),6.41(d,J=2.3Hz,1H),6.26(d,J=6.3Hz,1H),4.82-4.64(m,1H),3.83(s,3H),2.38(s,3H),1.26(d,J=6.3Hz,3H)
實施例68
(S)-2-(1-((5-((3-羥基苯基)硫基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-((3-hydroxyphenyl)thio)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-((3-甲氧基苯基)硫基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(36.4mg，0.06mmol)與三溴化硼(在二氯甲烷中1M，1ml，1mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，3ml，21mmol)，根據實施例41所述的方法進行處理，以得到21mg(產率75%)的標題化合物。純度88%。
LRMS(m/z)：510(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.23(bs,1H),9.50(bs,1H),8.08(s,1H),7.62(s,1H),7.58-7.35(m,4H),7.34(d,J=2.4Hz,1H),7.30-7.23(m,1H),6.94-6.86(m,1H),6.67-6.56(m,2H),6.51-6.43(m,2H),6.41(d,J=2.4Hz,1H),4.84-4.71(m,1H),2.38(s,3H),1.19(d,J=6.6Hz,3H)
實施例69
(S)-2-(1-((5-((3-甲氧基苯基)硫基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧 啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-((3-methoxyphenyl)thio)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-((3-甲氧基苯基)硫基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(10.2mg，0.02mmol)與三氟乙酸(1ml，12.98mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，1ml，7mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到19.5mg(產率83%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：524(M+1)+
實施例70
(S)-2-(1-((5-(1H-吲哚-4-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1H-indol-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(1H-吲哚-4-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(75mg，0.11mmol)與三氟乙酸(1.50ml，19.47mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，1.50ml，10.50mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到19.5mg(產率44%)的標題化合物。純度97%。
LRMS(m/z)：501(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.89(bs,1H),11.32(bs,1H),8.15(s,1H),7.60-7.46(m,6H),7.41-7.36(m,1H),7.33-7.28(m,1H),7.26-7.20(m,1H),7.13(d,J=2.5Hz,1H),7.09(d,J=7.1Hz,1H),6.44-6.39(m,1H),6.37(d,J=2.7Hz,1H),5.89(d,J=7.3Hz,1H),4.77-4.66(m,1H),2.35(s,3H),1.13(d,J=6.4Hz,3H)
實施例71
(S)-2-(1-((5-(2,4-二羥基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(2,4-dihydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(2,4-二甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(95mg，0.14mmol)與三溴化硼(在二氯甲烷中1M，1.46ml，14.6mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，1.96ml，13.72mmol)，根據實施例41所述的方法進行處理，以得到15mg(產率21%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：494(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.60(bs,1H),9.67(bs,1H),9.49(bs,1H),8.05(s,1H),7.61-7.47(m,5H),7.29(d,J=2.6Hz,1H),7.05-6.96(m,2H),6.55-6.48(m,1H),6.41(d,J=2.7Hz,1H),6.37-6.31(m,2H),4.79-4.67(m,1H),2.38(s,3H),1.26(d,J=6.7Hz,3H)
實施例72
(S)-5-甲基-2-(1-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯基 [2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-5-methyl-2-(1-((5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-5-甲基-2-(1-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(37mg，0.06mmol)與三氟乙酸(1ml，12.98mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，1ml，7mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到25mg(產率85%)的標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：466(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.75(bs,1H),8.11(s,1H),7.89(s,1H),7.69(d,J=0.8Hz,1H),7.62-7.50(m,5H),7.45(d,J=2.6Hz,1H),7.13(d,J=1.9Hz,1H),6.42(d,J=2.6Hz,1H),6.12(d,J=7.3Hz,1H),4.90-4.78(m,1H),3.92(s,3H),2.39(s,3H),1.30(d,J=6.6Hz,3H)
實施例73
N'-[3-甲氧基-5-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]-N,N-二甲基磺醯胺(N'-[3-methoxy-5-(4-{[(1S)-1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl]amino}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl]-N,N-dimethylsulfamide)
N'-[3-甲氧基-5-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4- 二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]-N,N-二甲基磺醯胺(30mg，0.03mmol，純度85%)與三氟乙酸(600μl，7.79mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，600μl，4.20mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(10%至15%，二氯甲烷與2-丙醇)純化，以得到23mg(產率93%，純度85%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：614(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.88(bs,1H),9.99(bs,1H),8.12(s,1H),7.61-7.46(m,5H),7.25-7.19(m,2H),6.88-6.72(m,3H),6.38(d,J=2.6Hz,1H),6.04(d,J=7.2Hz,1H),4.85-4.72(m,1H),3.77(s,3H),2.67(s,6H),2.35(s,3H),1.30(d,J=6.6Hz,3H)
實施例74
(S)-4-氨基-6-((1-(5-(3-羥基苄基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈((S)-4-amino-6-((1-(5-(3-hydroxybenzyl)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)
(S)-4-氨基-6-((1-(5-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(72mg，0.15mmol)與三溴化硼(在二氯甲烷中1M，580μl，0.58mmol)及作為溶劑的二氯甲烷，根據實施例23所述的方法進行處理。殘餘物藉由使用SP1®純化系統之逆相純化，以得到27mg(產率39%)的固體。純度98%。
LRMS(m/z)：479(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(s,1H),7.50(dd,J=18.0,5.5Hz,3H),7.42(d,J=6.5Hz,1H),7.35-7.23(m,2H),7.10(t,J=7.8Hz,1H),6.85(d,J=7.4Hz,1H),6.79(s,1H),6.62(d,J=7.6Hz,1H),6.34(d,J=2.4Hz,1H),5.85(d,J=7.6Hz,2H),5.42(s,2H),5.09-4.95(m,1H),4.21(d,J=2.0Hz,2H),1.39(d,J=6.7Hz,3H)
實施例75
(S)-N-苄基-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺((S)-N-benzyl-4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxamide)
(S)-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羧酸(30mg，0.07mmol)、芐胺(20mg，0.19mmol)及二異丙基乙胺(50μl，0.29mmol)溶解在DMF(1.5ml)中，並攪拌30分鐘。接著將反應燒瓶密封，並逐滴加入T3P®(在DMF中50%，50μl)，反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。將所得有機溶液用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑。產物藉由急驟層析法(0%至5%，DCM/甲醇)純化，以得到17mg(產率46%)的白色固體標題化合物。
LRMS(m/z)：519(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.11(s,1H),9.86(d,J=6.7Hz,1H),8.94(t, J=5.9Hz,1H),8.06(s,1H),8.02(s,1H),7.57-7.48(m,3H),7.48-7.30(m,7H),7.29-7.20(m,1H),6.37(dd,J=2.7,0.6Hz,1H),4.73(p,J=6.9Hz,1H),4.51(d,J=5.9Hz,2H),2.38(s,3H),1.41(d,J=6.8Hz,3H)
實施例76
(S)-N-(3-(二甲基氨基)-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-(dimethylamino)-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)
(S)-N-(3-(二甲基氨基)-5-(4-(1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺(89.5mg，0.12mmol)與三氟乙酸(2ml，26mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，3ml，215mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到56mg(產率76%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：598(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.09(s,1H),8.27(s,1H),7.62-7.41(m,4H),7.38-7.27(m,2H),7.09-7.04(m,2H),6.73-6.64(m,3H),6.28(d,J=2.6Hz,1H),6.10(d,J=7.7Hz,1H),5.08(p,J=6.7Hz,1H),3.05(s,3H),3.02(s,6H),2.45(s,3H),1.21(d,J=6.1Hz,3H)
實施例77
(S)-2-(1-((6-氨基-5-((3-氟-4-羥基苯基)硫基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮 ((S)-2-(1-((6-amino-5-((3-fluoro-4-hydroxyphenyl)thio)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-((3-氟-4-甲氧基苯基)硫基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(233mg，0.45mmol)與三溴化硼(在二氯甲烷中1M，1.35ml，1.35mmol)及作為溶劑的二氯甲烷，根據實施例23所述的方法進行處理。殘餘物藉由使用SP1®純化系統之逆相純化，以得到40mg(產率18%)的固體。純度99%。
LRMS(m/z)：504(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1H),7.56-7.46(m,3H),7.41(dd,J=5.9,3.6Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),7.13(d,J=2.7Hz,1H),6.96-6.82(m,3H),6.31(dd,J=2.7,0.6Hz,1H),6.22(d,J=8.5Hz,1H),5.28(s,2H),4.94(dq,J=13.6,6.8Hz,1H),3.49(s,1H),2.49(s,3H),1.33(d,J=6.8Hz,3H)
實施例78
(S)-2-(1-((5-(3-氟-5-羥基苄基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(3-fluoro-5-hydroxybenzyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(3-氟-5-甲氧基芐基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(3mg，0.01mmol)與在二氯甲烷(280μl)中的三溴化硼(在二氯甲烷中1M，148μl，0.15mmol)、然 後氨溶液(在甲醇中7N，280μl，1.96mmol)，根據實施例41所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至100%，二氯甲烷-乙酸乙酯)純化，以得到3mg(產率38%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：510(M+1)+
實施例79
(S)-N-(3-甲基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-methyl-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)
(S)-N-(3-甲基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺(110mg，0.16mmol)與三氟乙酸(2ml，26mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，2ml，90mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到25mg(產率28%)的標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：569(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)ppm 1.35(d,J=6.64Hz,2 H)2.44(s,3 H)2.48(s,3 H)3.07(s,3 H)3.49(q,J=7.03Hz,1 H)5.05-5.15(m,1 H)5.84(d,J=7.82Hz,1 H)6.31(d,J=3.13Hz,1 H)6.81(s,1 H)7.06(s,1 H)7.09(d,J=2.34Hz,1 H)7.11(s,1 H)7.20(s,1 H)7.29-7.35(m,J=7.03,1.95Hz,1 H)7.49-7.58(m,3 H)8.27(s,1 H)9.62(s,1 H)
實施例80
(S)-5-甲基-3-苯基-2-(1-((5-(苯基乙炔基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)吡咯基[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-5-methyl-3-phenyl-2-(1-((5-(phenylethynyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-5-甲基-3-苯基-2-(1-((5-(苯基乙炔基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(9mg，0.01mmol)與三氟乙酸(180μl，2.34mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，180μl，1.26mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至100%，正己烷-乙酸乙酯)純化，以得到7mg(產率98%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：486(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.18(bs,1H),8.09(s,1H),7.60-7.34(m,11H),6.90(d,J=2.7Hz,1H),6.65(d,J=7.9Hz,1H),6.32(d,J=2.7Hz,1H),5.04-4.94(m,1H),2.36(s,3H),1.43(d,J=6.6Hz,3H)
實施例81
(S)-4-氨基-6-((1-(5-((3-氟-4-羥基苯基)硫基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈((S)-4-amino-6-((1-(5-((3-fluoro-4-hydroxyphenyl)thio)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)
(S)-4-氨基-6-(1-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基硫基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(158mg，0.30mmol)與在二氯甲烷中的三溴化硼(在二氯甲烷中 1M，0.9ml，0.9mmol)，根據實施例23所述的方法進行處理。殘餘物藉由使用SP1®純化系統之反相純化，以得到42mg(產率27%)的固體。純度99%。
LRMS(m/z)：516(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.18(s,1H),7.77(s,1H),7.64(d,J=2.8Hz,2H),7.53-7.40(m,2H),7.37-7.28(m,3H),7.26-7.16(m,3H),7.10(d,J=8.4Hz,1H),6.96(t,J=8.8Hz,1H),6.20(d,J=2.8Hz,1H),5.01-4.59(m,1H),1.35(d,J=6.6Hz,3H)
實施例82
(S)-N-(3-羥基苯基)-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺((S)-N-(3-hydroxyphenyl)-4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxamide)
(S)-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羧酸(25mg，0.06mmol)、3-氨基酚(7mg，0.07mmol)及二異丙基乙胺(41μl，0.23mmol)溶解在DMF(1.5ml)中，並攪拌30分鐘。接著將反應燒瓶密封，並逐滴加入T3P®(在DMF中50%，140μl，0.24mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物倒入冰中，用乙酸乙酯萃取。將所得有機溶液用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑。產物藉由急驟層析法之使用SP1®純化系統(0%至5%，DCM/甲醇)純化，以得到2mg(產率6%) 的白色固體標題化合物。
LRMS(m/z)：521(M+1)+
實施例83
(S)-4-氨基-N-(3-氟-4-羥基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺((S)-4-amino-N-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide)
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.37mmol)、4-氨基-6-溴-N-(3-氟-4-羥基苯基)嘧啶-5-羧醯胺(183mg，0.56mmol)、DIEA(325μl，1.87mmol)及氟化銫(113mg，0.74mmol)懸浮在第三丁醇(5ml)中，且混合物在密封管中120℃攪拌過夜。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並用水及鹽水洗滌。在溶劑蒸發後，殘餘物藉由使用SP1®純化系統之逆相純化，以得到15mg(產率8%)的固體。純度99%。
LRMS(m/z)：515(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.98(s,1H),8.07(s,1H),7.74(dd,J=12.2,2.5Hz,1H),7.64-7.49(m,4H),7.33(dd,J=10.1,8.5Hz,1H),7.09(t,J=5.0Hz,2H),6.99(t,J=9.0Hz,1H),6.52(d,J=8.2Hz,1H),6.31(d,J=2.1Hz,1H),5.93(d,J=10.4Hz,2H),5.21-5.04(m,1H),3.49(s,1H),2.49(s,3H),1.38(d,J=6.8Hz,3H)
實施例84
(S)-4-氨基-N-(3-氟-5-羥基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺((S)-4-amino-N-(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide)
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.37mmol)、4-氨基-6-溴-N-(3-氟-5-羥基苯基)嘧啶-5-羧醯胺(183mg，0.56mmol)、DIEA(325μl，1.87mmol)及氟化銫(113mg，0.74mmol)懸浮在第三丁醇(5ml)中，且混合物在密封管中120℃攪拌過夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並用水及鹽水洗滌。在溶劑蒸發後，殘餘物藉由使用SP1®純化系統之逆相純化，以得到15mg(產率8%)的固體。純度97%。
LRMS(m/z)：515(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.11(s,1H),8.06(s,1H),7.61-7.47(m,4H),7.35(d,J=7.7Hz,1H),7.12(d,J=2.6Hz,1H),7.00(dd,J=11.9,7.9Hz,2H),6.45(d,J=7.5Hz,1H),6.40-6.35(m,1H),6.31(d,J=2.4Hz,1H),6.09(s,2H),5.22-4.96(m,1H),2.62(s,2H),2.54-2.39(m,3H),1.37(d,J=6.8Hz,3H)
實施例85
(S)-5-甲基-2-(1-((5-(3-(嗎啉基磺醯基)苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-5-methyl-2-(1-((5-(3-(morpholinosulfonyl)phenyl)-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-5-甲基-2-(1-((5-(3-(嗎啉基磺醯基)苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(90mg，0.12mmol)與三氟乙酸(2ml，25mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，2ml，91mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理。殘餘物藉由使用SP1®純化系統之逆相純化，以獲得19mg(產率25%)的標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：611(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.10-1.31(m,2 H)1.36(d,J=6.64Hz,3 H)2.40-2.52(m,2 H)3.00-3.12(m,3 H)3.68-3.83(m,3 H)5.00-5.18(m,1 H)5.54(d,J=7.82Hz,1 H)6.28(d,J=2.74Hz,1 H)7.03(d,J=2.74Hz,1 H)7.14(s,1 H)7.29-7.36(m,1 H)7.49-7.59(m,3 H)7.71(t,J=7.62Hz,1 H)7.81(d,J=7.82Hz,1 H)7.89(d,J=7.42Hz,1 H)7.95(s,1 H)8.32(s,1 H)9.65(s,1 H)
實施例86
2-((1S)-1-((6-氨基-5-(1H-吲哚-4-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-((1S)-1-((6-amino-5-(1H-indol-4-yl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(140mg，0.32mmol)與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(116mg，0.48mmol)、碳酸鈉(2M，715μl，1.43mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(40mg，0.05mmol)，根據實施例3所述的方法進行處理，以得到6mg(產率4%)的標題化合物，其為非對掌異構物(diastereoisomers)的混合物。純度99%。
LRMS(m/z)：478(M+1)+
實施例87
(S)-4-氨基-N-(3-羥基苄基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺((S)-4-amino-N-(3-hydroxybenzyl)-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide)
(S)-4-氨基-N-(3-甲氧基芐基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺(103mg，0.20mmol)與在二氯甲烷(8ml)中的三溴化硼(在二氯甲烷中1M，0.85ml，0.85mmol)，根據實施例23所述的方法進行處理。殘餘物藉由使用SP1®純化系統之逆相純化，以得到37mg(產率36%)的固體。純度98%。
LRMS(m/z)：511(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87-7.67(m,2H),7.16-7.06(m,2H),7.01(dd,J=2.5,0.7Hz,1H),6.92(t,J=2.3Hz,1H),6.81(dd,J=2.1,0.7Hz,1H),6.41(s,1H),4.97(s,1H),1.30(s,J=2.5Hz,12H)
實施例88
(S)-N-((1H-吡唑-4-基)甲基)-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基 [2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺((S)-N-((1H-pyrazol-4-yl)methyl)-4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carboxamide)
(S)-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羧酸(50mg，0.12mmol)、(1H-吡唑-4-基)甲胺(11mg，0.11mmol)及二異丙基乙胺(163μl，0.94mmol)溶解於DMF(2ml)中，並攪拌30分鐘。接著將反應燒瓶密封，並逐滴加入T3P®(在DMF中50%，270μl，0.46mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。將所得有機溶液用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑。產物藉由使用SP1®純化系統之急驟層析法(0%至10%的DCM/甲醇)純化，以得到1.5mg(產率2%)的白色固體標題化合物。
LRMS(m/z)：509(M+1)+
實施例89
(S)-4-氨基-N-(2-羥基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺((S)-4-amino-N-(2-hydroxyphenyl)-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide)
(S)-4-氨基-N-(2-甲氧基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺(72mg，0.14mmol)與在二氯甲烷(8ml)中的三溴化硼(在二氯甲烷 中1M，0.43ml，0.43mmol)，根據實施例23所述的方法進行處理。粗產物使用SP1®純化(40%至100%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到24mg(產率34%)的固體標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：497(M+1)+
1H-RMN(400MHz,CD3OD).7.88(s,1H),7.83(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.60-7.44(m,4H),7.44-7.37(m,J=8.0,1.4Hz,1H),7.29(d,J=2.7Hz,1H),7.04(ddd,J=8.1,7.4,1.6Hz,1H),6.94-6.80(m,2H),6.35(dd,J=2.7,0.6Hz,1H),4.92(q,J=6.8Hz,1H),2.44(s,3H),1.42(d,J=6.8Hz,3H)
實施例90
(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羥基苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-5-hydroxyphenyl)methanesulfonamide)
(S)-2-(1-(6-氨基-5-溴嘧啶-4-基氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(125mg，0.28mol)與N-(3-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)甲烷磺醯胺(133mg，0.42mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(16mg，0.01mol)及碳酸鈉(2M，427μl，0.85mol)，根據實施例3所述的方法進行處理，以得到50mg(產率32%)的白色固體標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：548(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.73(s,1H),8.34(s,1H),7.80(d,J=7.1Hz,1H),7.65-7.26(m,6H),6.74-6.64(m,1H),6.48(d,J=17.6Hz,1H),6.39 (dd,J=2.6,0.6Hz,1H),6.30(s,1H),5.53(d,J=20.9Hz,3H),4.74(s,1H),3.00(s,3H),2.37(d,J=5.1Hz,3H),1.26-1.09(m,3H)
實施例91
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1,1,1-三氟甲烷磺醯胺((S)-N-(5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide)
(S)-2-(1-(6-氨基-5-溴嘧啶-4-基氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(125mg，0.28mol)與1,1,1-三氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(145mg，0.38mmol，敘述於App1.(2012),WO 2012087938 A1 20120628)、四(三苯基膦)鈀(0)(15mg，0.01mol)及碳酸鈉(2M，427μl，0.85mol)，根據實施例3所述的方法進行處理，以得到25mg(產率16%)的白色固體標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：617(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.00(s,1H),7.74(s,1H),7.49(s,5H),7.19(d,J=61.5Hz,1H),6.26(s,1H),5.23(bs,2H),4.93(bs,2H),3.93(bs,2H),3.48(s,3H),2.44(s,3H),1.26(s,3H)
實施例92
(S)-4-氨基-6-((1-(5-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)苯基)硫基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基) 氨基)嘧啶-5-甲腈((S)-4-amino-6-((1-(5-((2-((2-(dimethylamino)ethyl)amino)phenyl)thio)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)苯基)硫基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(267mg，0.54mmol)、4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(123mg，0.81mmol)及DIEA(280μl，1.61mmol)，在10ml的第三丁醇中之80℃攪拌過夜。減壓蒸去溶劑後，殘餘物使用SP1®純化系統(0%至20%，DCM-甲醇)純化，以得到9mg的固體標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：568(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08(s,1H),7.60-7.50(m,4H),7.45(dt,J=4.9,2.2Hz,1H),7.37-7.32(m,1H),7,27(m,1H),7.21(d,J=2.9Hz,1H),6.65(dd,J=11.8,4.4Hz,2H),6.10(d,J=2.8Hz,1H),5.74(d,J=8.1Hz,1H),5.58(s,1H),5.38(s,2H),5.03(dq,J=13.5,6.8Hz,1H),3.26(d,J=4.8Hz,2H),2.56(s,2H),2.25(s,6H),1.37(t,J=13.2Hz,3H)
實施例93
(S)-1-(3-羥基-4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)尿素((S)-1-(3-hydroxy-4-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)urea)
(S)-1-(3-甲氧基-4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二 氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)尿素(34mg，0.05mmol)與在二氯甲烷(1.0ml)中的三溴化硼(在二氯甲烷中1M，1.5ml，1.5mmol)，接著氨溶液(在甲醇中7N，5.0ml，35.0mmol)，根據實施例41所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至10%，二氯甲烷-甲醇)純化，以得到3mg(產率12%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：536(M+1)+
實施例94
(S)-N-(3-羥基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-hydroxy-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)
(S)-N-(3-羥基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺(40mg，0.05mmol)與三氟乙酸(920μl，11.94mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，920μl，6.44mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至6%，二氯甲烷與2-丙醇)純化，以得到24mg(產率78%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：571(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.83(bs,1H),9.75(bs,1H),8.10(s,1H), 7.59-7.45(m,6H),7.29(d,J=2.6Hz,1H),7.20(d,J=2.2Hz,1H),6.77-6.69(m,2H),6.62(s,1H),6.37(d,J=2.6Hz,1H),6.05(d,J=7.3Hz,1H),4.85-4.74(m,J=6.6Hz,1H),2.97(s,3H),2.35(s,3H),1.30(d,J=6.6Hz,3H)
實施例95
(S)-2-(1-((5-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(63mg，0.10mmol)與三氟乙酸(1.26ml，16.36mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，1.26ml，8.82mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至6%，正己烷-乙酸乙酯)純化，以得到23mg(產率46%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：508(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.77(bs,1H),9.21(bs,1H),8.13(s,1H),7,65-7,48(m,5H),7.24(d,J=2.4Hz,1H),7.18(d,J=2.0Hz,1H),7.10(s,1H),6.91(s,2H),6.40(d,J=2.0Hz,1H),6.10(d,J=7.3Hz,1H),4.87-4.74(m,1H),3.85(s,3H),2.37(s,3H),1.29(d,J=6.5Hz,3H)
實施例96
(S)-2-(1-((5-((2-羥基苯基)硫基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-((2-hydroxyphenyl)thio)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-((2-甲氧基苯基)硫基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(57mg，0.09mmol)與在二氯甲烷(1.14ml)中的三溴化硼(在二氯甲烷中1M，872μl，0.87mmol)，接著與氨溶液(在甲醇中7N，1.14ml，7.98mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至100%，二氯甲烷-乙酸乙酯)純化，以得到23mg(產率47%，純度90%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：510(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.17(Bs,1H),10.19(bs,1H),8.08(s,1H),7.56-7.36(m,5H),7.27(d,J=2.6Hz,1H),6.95-6.86(m,2H),6.82(d,J=7.3Hz,1H),6.76(d,J=7.9Hz,1H),6.64(d,J=4.1Hz,2H),6.38(d,J=2.6,1H),4.81-4.70(m,1H),2.37(s,3H),1.17(d,J=6.6Hz,3H)
實施例97
(S)-2-(1-((5-((4-羥基苯基)硫基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-((4-hydroxyphenyl)thio)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-((4-甲氧基苯基)硫基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(65mg，0.10mmol)與在二氯甲烷(1.3ml)中的三溴化硼(在二氯甲烷中1M，894μl，0.99mmol)，接著與氨溶液(在甲醇中7N，1.3ml，9.10mmol)，根據實施例41所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至100%，二氯甲烷-乙酸乙酯)純化，以得到24mg(產率48%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：510(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.12(bs,1H),9.52(bs,1H),8.04(s,1H),7.62-7.30(m,6H),7.22(d,J=8.1Hz,1H),7.09-7.05(m,2H),6.75(d,J=8.0Hz,1H),6.66-6.55(m,2H),6.46-6.38(m,1H),4.88-4.71(m,J=14.1,7.4Hz,1H),2.40(s,3H),1.25(d,J=6.6Hz,3H)
實施例98
(S)-4-氨基-N-(3,5-二羥基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺((S)-4-amino-N-(3,5-dihydroxyphenyl)-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide)
(S)-4-氨基-N-(3,5-二甲氧基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺(720mg，純度33%，0.43mmol)與在二氯甲烷(10ml)中的三 溴化硼(在二氯甲烷中1M，2.60ml，2.6mmol)，根據實施例23所述的方法進行處理。殘餘物藉由使用SP1®純化系統之逆相純化，以得到36mg(產率3%)的固體。純度99%。
LRMS(m/z)：514(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.69(s,1H),9.05(s,2H),8.21(s,2H),7.87(s,1H),7.50(d,J=14.6Hz,4H),6.67(s,2H),6.56(s,2H),6.33(s,1H),5.96(s,1H),4.71(d,J=5.7Hz,2H),2.39(s,3H),1.33(d,J=6.6Hz,3H)
實施例99
(S)-4-氨基-N-(5-胺甲醯基-2-羥基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺((S)-4-amino-N-(5-carbamoyl-2-hydroxyphenyl)-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide)
(S)-4-氨基-N-(5-胺甲醯基-2-甲氧基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺(400mg，純度49%，0.35mmol)與在二氯甲烷(8ml)中的三溴化硼(在二氯甲烷中1M，1.1ml，1mmol)，根據實施例23所述的方法進行處理。殘餘物藉由使用SP1®純化系統之逆相純化，以得到10mg(產率5%)的固體。純度90%。
LRMS(m/z)：514(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.61(s,1H),9.24(s,1H),8.43(d,J=2.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.85-7.68(m,2H),7.60-7.40(m,7H),7.14(d,J=14.3Hz,2H),6.97-6.78(m,3H),6.38(d,J=2.4Hz,1H),4.80-4.59(m,1H),2.38 (s,3H),1.34(d,J=6.7Hz,3H)
實施例100
(S)-2-(1-((5-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(33mg，0.05mmol)與三氟乙酸(1.5ml，19.47mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，2ml，14mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到22mg(產率84%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：496(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.76(s,1H),8.14(s,1H),7.93(d,J=0.4Hz,1H),7.71(d,J=0.7Hz,1H),7.65-7.51(m,5H),7.45(d,J=2.6Hz,1H),7.16(s,1H),6.40(dd,J=2.7,0.6Hz,1H),6.12(d,J=7.5Hz,1H),4.97(t,J=5.3Hz,1H),4.85-4.76(m,1H),4.22(td,J=5.6,3.9Hz,2H),3.79(q,J=5.3Hz,2H),2.38(s,3H),1.31(d,J=6.7Hz,3H)
實施例101
(S)-2-(1-((5-(3-氨基-5-羥基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮 ((S)-2-(1-((5-(3-amino-5-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(3-氨基-5-羥基苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(36mg，0.06mmol)與三氟乙酸(720μl，9.35mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，720μl，6.04mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至20%，二氯甲烷-甲醇)純化，以得到22mg(產率75%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：493(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.69(bs,1H),9.11(bs,1H),8.10(s,1H),7.61-7.47(m,5H),7.40(d,J=2.6Hz,1H),7.10(d,J=1.9Hz,1H),6.35(d,J=2.6Hz,1H),6.31(d,J=8.1Hz,1H),6.16-6.12(m,1H),6.11-6.07(m,1H),6.07-6.04(m,1H),5.09(bs,2H),4.80-4.69(m,1H),2.35(s,3H),1.30(d,J=6.5Hz,3H)
實施例102
(S)-N-(3-羥基苯基)-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺((S)-N-(3-hydroxyphenyl)-4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide)
(S)-N-(3-甲氧基苯基)-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺 (80mg，純度72%，0.12mmol)與在二氯甲烷(2ml)中的三溴化硼(二氯甲烷中1M，0.6ml，0.6mmol)，根據實施例23所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至10%，DCM-甲醇)純化，以得到8mg(產率14%)的固體。純度95%。
LRMS(m/z)：482(M+1)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.57(s,1H),8.31(s,1H),7.45(dd,J=6.9,2.3Hz,1H),7.36(ddt,J=4.3,3.0,1.7Hz,4H),7.32-7.27(m,1H),7.13(ddd,J=8.7,4.5,2.3Hz,2H),7.05(dt,J=8.5,5.3Hz,1H),6.97(ddd,J=8.1,2.0,1.0Hz,1H),6.87(s,1H),6.51(ddd,J=8.1,2.4,1.0Hz,1H),6.29(dd,J=2.7,0.6Hz,1H),4.95(q,J=6.7Hz,1H),4.48(s,1H),4.19(t,J=6.6Hz,1H),2.36(s,2H),1.38(d,J=6.7Hz,3H)
實施例103
(S)-N-(3-羥基-5-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-hydroxy-5-(3-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)methanesulfonamide)
(S)-N-(3-甲氧基-5-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲烷磺醯胺(15mg，0.01mmol)與在二氯甲烷(1ml)中的三溴化硼(在二氯甲烷中1M，1ml，1mmol)，接著與氨溶液(在甲醇中7N，10ml，70mmol)，根據實施例41所述的方法進行處理，以得到4.2mg(產 率44%)的標題化合物。純度92%。
LRMS(m/z)：683(M+1)+
實施例104
(S)-2-(1-((5-(3-氯-2-羥基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(3-chloro-2-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(3-氯-2-羥基苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(58mg，0.07mmol)與三氟乙酸(1.20ml，15.58mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，1.20ml，8.40mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至5%，二氯甲烷與2-丙醇)純化，以得到8mg(產率21%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：512(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.84(bs,1H),9.38(bs,1H),8.10(s,1H),7.63-7.39(m,7H),7.31-7.13(m,2H),6.96(bs,1H),6.40(s,1H),5.94(bs,1H),4.86-4.67(m,1H),2.37(s,3H),1.25(d,J=6.3Hz,3H)
實施例105
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羥基苯甲醯胺 ((S)-N-(5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)-4-hydroxybenzamide)
向(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮溶液(84mg，0.19mmol)中加入4-羥基-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯甲醯胺(85mg，0.23mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯二氯甲烷錯合物(16mg，0.02mmol)及在二氧陸圜(2ml)中的191μl的2M碳酸銫水溶液。混合物在氬氣大氣下之100℃攪拌18小時，然後用乙酸乙酯稀釋。將所得溶液用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑。粗產物使用SP1®純化系統(0至65%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到25mg(產率22%)的白色固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：604(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.20(s,1H),7.82(d,J=8.5Hz,2H),7.77(s,1H),7.51-7.28(m,7H),6.86(d,J=8.7Hz,2H),6.33(s,1H),5.75(d,J=7.8Hz,1H),5.61(s,2H),4.80(q,1H),4.01(s,3H),2.32(s,3H),1.21(d,J=6.7Hz,3H)
實施例106
(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-4-羥基苯磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)phenyl)-4 -hydroxybenzenesulfonamide)
(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-4-甲氧基苯磺醯胺(145mg，0.23mmol)與在二氯甲烷(5ml)中的三溴化硼(在二氯甲烷中1M，0.7ml，0.7mmol)，根據實施例23所述的方法進行處理。殘餘物藉由使用SP1®純化系統之逆相純化，以得到40mg(產率28%)的固體。純度99%。
LRMS(m/z)：609(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.39(s,1H),10.21(s,1H),7.85(s,1H),7.61(s,2H),7.45(d,J=8.6Hz,7H),7.12(s,2H),6.81(d,J=7.7Hz,3H),6.39(s,1H),5.48(s,2H),5.24(s,1H),4.72(s,1H),2.37(s,3H),1.15(d,J=5.6Hz,3H)
實施例107
(S)-2-(1-((5-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1-(2-(dimethylamino)ethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(30mg，0.04mmol)與三氟乙酸(1.5ml，19.47mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，2ml，14mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理， 以得到17mg(產率74%)的標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：523(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.75(s,1H),8.12(s,1H),7.95(s,1H),7.69(s,1H),7.62-7.50(m,4H),7.47(d,J=2.6Hz,1H),7.14(d,J=2.3Hz,1H),6.41(d,J=2.0Hz,1H),6.02(d,J=7.8Hz,1H),4.92-4.76(m,1H),4.27(m,2H),2.70(t,J=6.5Hz,2H),2.38(s,3H),2.16(s,6H),1.30(d,J=6.6Hz,3H)
實施例108
(S)-N-(5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺((S)-N-(5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)pyridin-3-yl)methanesulfonamide)
(S)-N-(5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(53mg，0.06mmol)與三氟乙酸(1.05ml，13.63mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，1.05ml，7.35mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至10%，二氯甲烷與2-丙醇)純化，以得到22mg(產率68%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：556(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.05(Bs,1H),10.12(Bs,1H),8.55-8.49(m,1H),8.45-8.40(m,1H),8.14(s,1H),7.68-7.63(m,1H),7.58-7.43(m,5H),7.42(d,J=2.4Hz,1H),7.32(d,J=2.6Hz,1H),6.42-6.35(m,1H),6.13 (d,J=7.1Hz,1H),4.93-4.81(m,1H),3.08(s,3H),2.37(s,3H),1.32(d,J=6.7Hz,3H)
實施例109
(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-甲氧基苯基)丁烷-1-磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-5-methoxyphenyl)butane-1-sulfonamide)
向(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(120mg，0.27mmol)中加入N-(3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)丁烷-1-磺醯胺(121mg，0.33mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(22mg，0.03mmol)及在二氧陸圜(5ml)中的273μl的2M碳酸銫水溶液。混合物在氬氣大氣下之100℃攪拌18小時，然後用乙酸乙酯稀釋。將所得溶液用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑。粗產物使用SP1®純化系統(0至80%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到130mg(產率79%)的白色固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：603(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.80(s,1H),7.76(s,1H),7.54-7.19(m,7H),6.77(s,2H),6.36(d,J=2.6Hz,1H),5.70-5.41(m,2H),4.75(q,1H),3.75(s,3H),3.17-2.98(m,2H),2.33(d,J=13.3Hz,3H),1.68-1.50(m,2H),1.23-1.13(m,J=14.9,7.7Hz,2H),0.86-0.63(m,3H)
實施例110
(S)-4-羥基-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)苯磺醯胺((S)-4-hydroxy-N-(3-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)benzenesulfonamide)
(S)-4-甲氧基-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)苯磺醯胺(57mg，0.05mmol)與在二氯甲烷(1.15ml)中的三溴化硼(在二氯甲烷中1M，536μl，0.54mmol)，然後與氨溶液(在甲醇中7N，1.15ml，6.05mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至6%，二氯甲烷與2-丙醇)純化，以獲得25mg(產率72%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：623(M+1)+
實施例111
(S)-4-甲氧基-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)苯磺醯胺((S)-4-methoxy-N-(3-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)benzenesulfonamide)
(S)-4-甲氧基-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二 氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)苯磺醯胺(25mg，0.02mmol)與三氟乙酸(500μl，6.49mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，500μl，3.50mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%到100%，正己烷-乙酸乙酯)純化，以得到13mg(產率86%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：647(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.87(bs,1H),10.31(bs,1H),8.12(s,1H),7.74-7.65(m,2H),7.59-7.44(m,5H),7.33(t,1H),7.20(s,1H),7.17-7,08(m,4H),7.02-6.94(m,2H),6.35(d,J=2.7,1H),5.81(d,J=7.1Hz,1H),4.83-4.71(m,1H),3.73(s,3H),2.35(s,3H),1.23(d,J=6.4Hz,3H)
實施例112
(S)-2-(1-((5-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1-(3-(dimethylamino)propyl)-1H-pyrazol-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.05mmol)與三氟乙酸(2ml，26mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，加入5ml，35mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到12mg(產率42%)的標題化合物。純度97%。
LRMS(m/z)：538(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.73(d,J=2.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.91(d,J=0.6Hz,1H),7.68(d,J=0.7Hz,1H),7.58-7.49(m,4H),7.44(d,J=2.6Hz,1H),7.12(d,J=2.3Hz,1H),6.39(dd,J=2.6,0.7Hz,1H),6.02(d,J=7.7Hz,1H),4.83(p,J=6.4Hz,1H),4.18(td,J=6.9,2.5Hz,2H),2.36(s,3H),2.22(t,J=6.8Hz,2H),2.11(s,6H),1.99-1.89(m,2H),1.28(d,J=6.6Hz,3H)
實施例113
(S)-4-氨基-N-(3-羥基-4-(噁唑-5-基)苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺((S)-4-amino-N-(3-hydroxy-4-(oxazol-5-yl)phenyl)-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide)
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.37mmol)、4-氨基-6-溴-N-(3-羥基-4-(噁唑-5-基)苯基)嘧啶-5-羧醯胺(220mg，0.58mmol)、DIEA(325μl，1.87mmol)及氟化銫(113mg，0.74mmol)懸浮在第三丁醇(10ml)中，將混合物在密封管中之120℃攪拌過夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並用水及鹽水洗滌。蒸去溶劑後，殘餘物藉由使用SP1®純化系統之逆相純化，以得到3mg(產率1%)的固體標題化合物。純度97%。
LRMS(m/z)：564(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.15(s,1H),8.08(s,1H),7.94(s,1H),7.68(dd,J=18.5,9.6Hz,3H),7.52(ddt,J=8.6,6.0,3.9Hz,4H),7.38-7.27(m,1H), 7.12(d,J=2.6Hz,1H),7.03-6.85(m,1H),6.68(d,J=7.9Hz,1H),6.29(d,J=2.2Hz,1H),6.00(d,J=1.3Hz,2H),5.17-4.97(m,1H),2.62(s,1H),2.47(s,2H),2.42(d,J=4.8Hz,1H),1.37(d,J=6.8Hz,3H)
實施例114
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(83mg，0.19mmol)與3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶(130mg，0.47mmol，根據J.Aebi等人的美國20090048238 19 Feb 2009而製備)、碳酸鈉(2M，350μl，0.70mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯二氯甲烷錯合物(15mg，0.02mmol)，根據實施例3所述的方法進行處理，以得到37mg(產率39%)的標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：507(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.00(s,1H),8.88(s,1H),8.16(s,1H),8.05(s,1H),7.63-7.45(m,4H),7.34-7.27(m,1H),7.11(s,1H),6.31(d,J=2.6Hz,1H),5.00(d,J=6.9Hz,1H),4.73(d,J=8.9Hz,1H),4.45(s,2H),2.47(s,3H),1.21(dd,J=6.9,1.2Hz,3H)
實施例115
(S)-N-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡 咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-(2-(dimethylamino)ethoxy)-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)
(S)-N-(3-羥基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺(6mg，0.01mmol)溶解在120μl的N,N-二甲基甲醯胺。加入碳酸鈉(8mg，0.07mmol)及2-氯-N,N-二甲基乙銨氯化物(4mg，0.03mmol)，並將混合物在50℃攪拌過夜。反應物倒入水中，並用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機相並用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至100%，二氯甲烷-二氯甲烷/2-丙醇85：15)純化，以得到4mg(產率56%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：642(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.90(bs,1H),9.98(bs,1H),8.14(s,1H),7.58-7.44(m,5H),7.31-7.25(m,2H),7.00-6.94(m,1H),6.93-6.89(m,1H),6.85-6.79(m,1H),6.35(d,J=2.1Hz,1H),5.93(d,J=7.5Hz,1H),4.90-4.79(m,1H),3.68(t,J=6.9Hz,2H),3.01(s,3H),2.34(s,3H),2.27(t,J=6.9Hz,2H),2.07(s,6H),1.29(d,J=6.6Hz,3H)
實施例116
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimi din-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(70mg，0.12mmol)與2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(66mg，0.28mmol，根據Perry,Benjamin Garfield；Sabin,Verity Margaret的PCT國際申請案(2009),WO 2009122148 A1 20091008而製備)、碳酸鈉(2M，565μl，1.13mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(13mg，0.02mmol)，根據實施例3所述的方法進行處理，以得到5mg(產率8%)的標題化合物。純度92%。
LRMS(m/z)：472(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(s,1H),7.65(t,J=2.1Hz,1H),7.60(d,J=4.3Hz,1H),7.57-7.44(m,4H),7.28(dt,J=3.6,2.1Hz,1H),7.17(t,J=3.1Hz,1H),6.35-6.25(m,1H),5.13-4.90(m,2H),4.53(s,1H),4.39-4.33(m,2H),4.25(dd,J=9.2,4.5Hz,1H),4.11(dd,J=9.7,4.7Hz,2H),4.02(dd,J=8.8,3.9Hz,1H),2.48(s,3H),1.27(t,J=5.3Hz,3H)
實施例117
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-羥基-5-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(3-hydroxy-5-(trifluoromethoxy)phenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並 [2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(82mg，0.19mmol)與3-羥基-5-(三氟甲氧基)苯基硼酸(124mg，0.56mmol)、碳酸鈉(2M，375μl，0.75mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(15mg，0.02mmol)，根據實施例3所述的方法進行處理，以得到52mg(產率51%)的標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：538(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.17(s,1H)7.78(s,1H),7.50-7.25(m,6H),6.69(d,J=0.9Hz,3H),6.42-6.31(m,1H),5.67-5.49(m,3H),4.75(p,J=6.7Hz,1H),2.35(s,3H),1.19(d,J=6.7Hz,3H)
實施例118
(S)-4-氨基-N-(4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-3-羥基苯基)-6-((1-(8-甲基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺((S)-4-amino-N-(4-(3-(dimethylamino)propoxy)-3-hydroxyphenyl)-6-((1-(8-methyl-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-3-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide)
(S)-4-氨基-6-((1-(8-甲基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸(50mg，0.11mmol)溶解於3ml二甲基甲醯胺。加入N,N-二異丙基乙胺(43μl，0.25mmol)及HATU(85mg，0.22mmol)，並在室溫下攪拌30分鐘。加入5-氨基-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)酚(75mg，0.22mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取。將有機液用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。半固體藉由使用SP1®純化系統之逆相純化，以獲得19mg(產率29%)的標題化 合物。純度100%。
LRMS(m/z)：598(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.76(s,1H),8.37(s,1H),8.02(s,1H),7.65-7.44(m,4H),7.32(dt,J=12.2,6.0Hz,1H),7.14(ddd,J=22.1,14.0,2.5Hz,3H),6.87(d,J=8.6Hz,1H),6.61(d,J=8.3Hz,1H),6.30(d,J=2.7Hz,1H),6.16(s,1H),5.08(dd,J=14.3,7.3Hz,1H),4.06-3.99(m,3H),2.99(t,J=6.7Hz,2H),2.61(d,J=5.9Hz,6H),2.50(d,J=15.5Hz,3H),2.20-2.05(m,2H),1.38(t,J=9.3Hz,3H)
實施例119
3-((S)-1-((6-氨基-5-((S)-3-羥基吡咯啶-1-羰基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-甲基-2-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-1(2H)-酮(3-((S)-1-((6-amino-5-((S)-3-hydroxypyrrolidine-1-carbonyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-8-methyl-2-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-1(2H)-one)
(S)-4-氨基-6-((1-(8-甲基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸(50mg，0.11mmol)溶解於3ml二甲基甲醯胺中。加入N,N-二異丙基乙胺(86μl，0.49mmol)及HATU(85mg，0.22mmol)，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後加入(S)-吡咯啶-3-醇(HCl，22mg，0.18mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。半固體藉由使用SP1®純化系統之逆相純化，以得到20mg(產率34%)的標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：475(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.80(d,J=3.8Hz,1H),7.58-7.26(m,6H),6.37(d,J=2.6Hz,1H),6.28(s,1H),6.16(s,1H),4.99(s,1H),4.64(s,1H),4.25(d,J=15.1Hz,1H),3.57(dd,J=19.3,8.2Hz,1H),3.42(s,2H),2.33(d,J=20.5Hz,3H),1.84(d,J=71.7Hz,3H),1.27(d,J=6.7Hz,3H),1.09(s,1H)
實施例120
(S)-2-(1-((5-(5-(乙基氨基)-1,3,4-噻二唑基-2-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(5-(ethylamino)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
向在1ml的1,4-二氧陸圜中的(S)-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羧酸(50mg，0.12mmol)及N-乙基肼硫代醯胺(N-ethylhydrazinecarbothioamide)(21mg，0.18mmol)的懸浮液中，加入磷(V)氧氯化物(phosphorus(V)oxychloride)(12.5μl，0.13mmol)。將混合物在80℃攪拌過夜。蒸發溶劑，將殘餘物倒入水及乙酸乙酯。將混合物用碳酸鈉鹼化至pH10，用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機相並用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。用乙醚將殘餘物沉澱，過濾，用冷的乙醚清洗，並在真空烘箱中乾燥，以得到14mg(產率29%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：513(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.08(s,1H),9.99(d,J=6.3Hz,1H),8.07(s,1H),7.82(t,J=5.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.59(d,J=2.6Hz,1H),7.57- 7.51(m,3H),7.45(dd,J=6.4,3.5Hz,2H),6.36(d,J=2.1Hz,1H),4.78-4.66(m,1H),3.40-3.32(m,2H),2.36(s,3H),1.40(d,J=6.7Hz,3H),1.20(t,J=7.2Hz,3H)
實施例121
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-(二氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(5-(difluoromethyl)pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(81mg，0.18mmol)與3-(二氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶(237mg，0.93mmol，根據WO2012/087237而製備)、碳酸鈉(2M，700μl，1.40mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(20mg，0.02mmol)，根據實施例3所述的方法進行處理，以得到3mg(產率3%)的標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：489(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.88(s,1H),8.81(s,1H),8.15(s,1H),7.98(s,1H),7.54(m,2H),7.28(d,J=17.1Hz,1H),7.15(s,1H),6.99(s,1H),6.83(s,1H),6.69(s,1H),6.31(s,1H),5.01(m,1H),4.72(d,J=9.2Hz,1H),4.47(s,2H),2.48(s,3H),1.21(d,J=6.8Hz,3H)
實施例122
(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-1,1,1-三 氟甲烷磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)phenyl)-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(70mg，0.14mmol)與1,1,1-三氟-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)甲烷磺醯胺(124mg，0.22mmol，根據WO2012013727 A120120202而製備)、碳酸鈉(2M，215μl，0.43mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(8.3mg，0.01mmol)，根據實施例3所述的方法進行處理，以得到35mg(產率42%)的標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：585(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.95(s,1H),7.61-7.26(m,7H),7.14(d,J=7.3Hz,2H),6.92(s,2H),6.37(d,J=1.9Hz,1H),6.18(s,3H),4.86(s,1H),2.34(s,3H),1.21(d,J=6.3Hz,3H)
實施例123
(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羥基苯基)-4-羥基苯磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-5-hydroxyphenyl)-4-hydroxybenzenesulfonamide)
(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫 吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羥基苯基)-4-甲氧基苯磺醯胺(25mg，0.04mmol)與三溴化硼(在二氯甲烷中1M，118μl，0.12mmol)，在二氯甲烷(3ml)中根據實施例23所述的方法進行處理。殘餘物藉由使用SP1®純化系統之逆相純化，以得到10mg(產率38%)的固體。純度93%。
LRMS(m/z)：625(M+1)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.86(s,2H),7.46(ddd,J=84.3,45.5,37.9Hz,8H),6.92-6.19(m,7H),4.88(dd,J=9.7,4.0Hz,1H),4.80(s,1H),2.72-2.58(m,2H),2.43(d,J=4.0Hz,3H),1.25(t,J=11.7Hz,3H)
實施例124
((S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-羥基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(((S)-2-(1-((6-Amino-5-(5-hydroxypyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
向(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(183mg，0.31mmol)的溶液中加入5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-醇(102mg，0.46mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(25mg，0.03mmol)及在二氧陸圜(462μl)中的2M碳酸銫水溶液。將混合物在氬氣大氣下之100℃攪拌18小時，然後用乙酸乙酯稀釋。將所得溶液用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑。產物藉由急驟層析法(0%至100%己烷/乙酸乙酯，0-8%乙酸乙酯/甲醇)純化，以得到56mg(產率40%)的白色固體標題化合物。
LRMS(m/z)：441(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.98(s,1H),8.11(d,J=2.7Hz,1H),7.83(s,1H),7.77(s,1H),7.46-7.27(m,5H),6.97(s,1H),6.36(dd,J=2.6,0.6Hz,1H),5.68(d,J=7.6Hz,1H),5.59(s,1H),4.76(q,1H),2.34(s,3H),1.21-1.16(m,2H)
實施例125
(S)-4-羥基-N-(3-羥基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)苯磺醯胺((S)-4-hydroxy-N-(3-hydroxy-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)benzenesulfonamide)
(S)-N-(3-羥基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-4-甲氧基苯磺醯胺(40mg，0.04mmol)與在二氯甲烷(800μl)中的三溴化硼(在二氯甲烷中1M，388μl，0.39mmol)，接著與氨溶液(在甲醇中7N，800μl，5.60mmol)，根據實施例41所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至10%，二氯甲烷與2-丙醇)純化，得到3mg(產率11%，純度88%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：649(M+1)+
實施例126
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-4- 羥基苯磺醯胺((S)-N-(5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)pyridin-3-yl)-4-hydroxybenzenesulfonamide)
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺(132mg，0.11mmol)與在二氯甲烷(10ml)中的三溴化硼(在二氯甲烷中1M，337μl，0.34mmol)，根據實施例23所述的方法進行處理。殘餘物藉由使用SP1®純化系統之逆相純化，以得到10mg(產率15%)的固體。純度99%。
LRMS(m/z)：610(M+1)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.41-8.09(m,2H),7.89(s,1H),7.65(dd,J=19.8,10.3Hz,2H),7.58-7.28(m,6H),6.81(d,J=8.8Hz,2H),6.36(t,J=9.4Hz,1H),4.92(dd,J=13.5,6.7Hz,2H),3.32-3.28(m,4H),2.48-2.37(m,3H),2.01(d,J=8.4Hz,1H),1.34-1.18(m,3H)
實施例127
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(5-(difluoromethoxy)pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
向(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(75mg，0.17mmol)溶液中加入48mg(0.26mmol)的(5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)硼酸、 13mg(0.02mmol)的1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物及在二氧陸圜中的170μl的2M碳酸銫水溶液。將混合物在氬氣大氣下之100℃攪拌18小時，然後用乙酸乙酯稀釋。將所得溶液用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑。產物藉由急驟層析法(0%至100%己烷/乙酸乙酯，0-8%乙酸乙酯/甲醇)純化，以得到70mg(產率81%)的白色固體標題化合物。
LRMS(m/z)：505(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.20(d,3 H)2.27-2.38(m,3 H)4.76(q,1 H)5.71-5.81(m,2 H)5.92(d,1 H)6.32-6.39(m,1 H)7.27-7.52(m,7 H)7.76-7.84(m,1 H)8.21-8.30(m,1 H)8.41-8.50(m,1 H)
實施例128
(S)-4-氨基-6-((1-(5-(6-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-氧基己-1-炔-1-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈((S)-4-amino-6-((1-(5-(6-(4-isopropylpiperazin-1-yl)-6-oxohex-1-yn-1-yl)-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile)
向(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(6-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-氧己-1-炔-1-基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(120mg，純度10%，0.03mmol)及4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(6mg，0.04mmol)在第三丁醇(3ml)中的溶液加入DIEA(44μl，0.25mmol)，並將反應混合物在120℃攪拌2天。在減壓下除去溶劑。加入乙酸乙酯，將有機相用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下除去溶 劑。產物藉由使用SP1®純化系統(0%至100%己烷/乙酸乙酯，0-8%乙酸乙酯/甲醇)之急驟層析法純化，以得到4mg(產率25%)的白色固體標題化合物。純度96%。
LRMS(m/z)：593(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.03(d,6 H)1.40(d,J=7.03Hz,3 H)1.85-1.94(m,2 H)2.34(t,2 H)2.51(t,4 H)2.56-2.63(m,2 H)3.45-3.74(m,J=46.89Hz,4 H)4.93-5.04(m,1 H)5.35(s,2 H)5.72(d,J=7.82Hz,1 H)6.57(d,J=2.74Hz,1 H)7.26-7.27(m,1 H)7.30(d,J=7.42Hz,1 H)7.40-7.48(m,1 H)7.47-7.63(m,3 H)8.07(s,1 H)
實施例129
(S)-2-(1-((5-((5-氟-2-羥基苯基)硫基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-((5-fluoro-2-hydroxyphenyl)thio)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-((5-氟-2-甲氧基苯基)硫基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(63mg，0.09mmol)與在二氯甲烷(1.30ml)中的三溴化硼(在二氯甲烷中1M，938μl，0.94mmol)，接著與氨溶液(在甲醇中7N，1.30ml，9.10mmol)，根據實施例41所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至10%，二氯甲烷與2-丙醇)純化，以得到33mg(產率64%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：528(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.22(bs,1H),10.25(bs,1H),8.09(s,1H),7.65-7.56(m,1H),7.55-7.34(m,5H),7.22(d,J=2.5Hz,1H),6.83-6.66(m,3H),6.36(d,J=2,5Hz,1H),6.27(d,J=10.0Hz,1H),4.84-4.67(m,1H),2.35(s,3H),1.16(d,J=6.5Hz,3H)
實施例130
(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羥基苯基)-2,4-二氟苯磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-5-hydroxyphenyl)-2,4-difluorobenzenesulfonamide)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(80mg，0.18mmol)與2,4-二氟-N-(3-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)苯磺醯胺(180mg，0.37mmol)、碳酸鈉(2M，200μl，0.40mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(30mg，0.04mmol)，根據實施例3所述的方法進行處理，以得到10mg(產率8%)的標題化合物。純度94%。
LRMS(m/z)：645(M+1)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.90(s,1H),7.81(d,J=15.4Hz,1H),7.72-7.60(m,1H),7.60-7.30(m,7H),7.25(s,1H),7.11-6.92(m,2H),6.79(s,1H),6.61(dd,J=39.0,22.2Hz,2H),6.38(d,J=16.7Hz,2H),2.43(s,3H),1.25(d,J=6.4Hz,3H)
實施例131
(S)-5-甲基-2-(1-((5-(2-甲基噁唑-5-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-5-methyl-2-(1-((5-(2-methyloxazol-5-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-5-甲基-2-(1-((5-(2-甲基噁唑-5-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(31mg，0.05mmol)與三氟乙酸(1ml，13mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，2ml，14mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到22.5mg(產率87%)的標題化合物。純度94%。
LRMS(m/z)：467(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.10(s,1H),8.10(m,1H),7.59(m,1H),7.52(m,3H),7.42(m,3H),7.23(s,1H),6.80(m,1H),6.38(m,1H),4.94-4.84(m,1H),2.44(s,3H),2.37(s,3H),1.41(d,J=6.7Hz,3H)
實施例132
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-羥基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基) 乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(49mg，0.11mmol)、1,1,1-三氟-2-碘乙烷(13μl，0.13mmol)及碳酸鉀(30mg，0.22mmol)的混合物在N,N-二甲基甲醯胺(3ml)中，在120℃之微波照射下攪拌2小時。進一步加入1,1,1-三氟-2-碘乙烷(13μl，0.13mmol)及碳酸鉀(15mg，0.11mmol)，並將該反應混合物在120℃之微波照射下攪拌2小時。殘餘物藉由使用SP1®純化系統之逆相純化，以得到32mg(產率55%)的固體。純度100%。
LRMS(m/z)：537(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.37(d,J=2.9Hz,1H),8.08(s,1H),7.81(s,1H),7.49-7.33(m,7H),6.36(dd,J=2.6,0.6Hz,1H),5.80(d,J=7.5Hz,1H),5.73(s,2H),4.85(d,J=8.8Hz,2H),4.75(q,1H),2.34(s,3H),1.20(d,J=6.7Hz,3H)
實施例133
(S)-2-(1-((5-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(30mg，0.05mmol)與三氟乙酸(1ml，13mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，2ml，14mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到23.8mg(產率100%) 的標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：496(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.69(s,1H),10.11(d,J=6.3Hz,1H),7.94(s,1H),7.68(m,1H),7.59(d,J=2.5Hz,1H),7.52(m,2H),7.47(m,1H),7.45-7.35(m,2H),7.26(t,J=7.8Hz,1H),6.60(d,J=2.2Hz,1H),6.38(d,J=2.5Hz,1H),4.89(m,1H),4.80(m,1H),3.97(m,2H),3.68-3.56(m,2H),2.37(s,3H),1.46(d,J=6.6Hz,3H)
實施例134
(S)-2-(1-((5-(5-氨基-1,3,4-噻二唑基-2-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-羧酸(50mg，0.12mmol)與肼硫代醯胺(hydrazinecarbothioamide)(20mg，0.22mmol)及磷(V)氧氯化物(phosphorus(V)oxychloride)(12.5μl，0.13mmol)，在1,4-二氧陸圜(1ml)中根據實施例120所述的方法進行處理，但在110℃攪拌過夜。殘餘物使用SP1®純化系統(逆相，0%至100%的水-甲醇/乙腈1：1)純化，以得到11mg(產率19%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：485(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.40(d,J=6.3Hz,1H),9.98(d,J=6.5Hz, 1H),9.20(s,1H),8.05(d,J=1.4Hz,1H),7.67(d,J=1.4Hz,1H),7.56(m,3H),7.47-7.36(m,2H),7.31(s,1H),6.40-6.30(m,1H),4.72(m,1H),2.34(s,3H),1.40(dd,J=6.7,4.3Hz,3H)
實施例135
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-(二氟甲基)-5-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(3-(difluoromethyl)-5-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
向(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(65mg，0.15mmol)溶液中加入3-(二氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)酚(91mg，0.15mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(12mg，0.01mmol)及在二氧陸圜(2ml)中的147μl的2M碳酸銫水溶液。混合物在氬氣大氣之100℃下攪拌18小時，然後用乙酸乙酯稀釋。將所得溶液用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑。產物藉由使用SP1®純化系統之逆相純化，以得到48mg(產率64%)的固體。純度99%。
LRMS(m/z)：504(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.18(d,J=4.69Hz,3 H)2.35(s,3 H)4.77(q,1 H)5.44-5.60(m,2 H)6.38(s,1 H)6.67-6.88(m,2 H)6.94(s,1 H)7.27-7.53(m,4 H)7.80(s,1 H)10.00(s,1 H)
實施例136
(S)-N-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯 [2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-基)甲烷磺醯胺((S)-N-(4-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-1H-indol-6-yl)methanesulfonamide)
(S)-N-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-基)甲烷磺醯胺(87mg，0.12mmol)與三氟乙酸(2.5ml，32mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，1.25ml，17mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至50%，二氯甲烷與2-丙醇)純化，以得到60mg(產率80%)的標題化合物。純度95%。
LRMS(m/z)：594(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.00-1.08(m,3 H)2.35(s,3 H)2.93(s,3 H)4.72(t,1 H)5.83(d,J=7.03Hz,1 H)6.31-6.39(m,J=2.34Hz,2 H)6.96(s,1 H)7.13(d,J=2.74Hz,1 H)7.29(d,J=2.34Hz,1 H)7.35(d,J=2.74Hz,1 H)7.44(s,1 H)7.47-7.58(m,5 H)8.14(s,1 H)9.55(s,1 H)11.28(s,1 H)11.90(s,1 H)
實施例137
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(2-methoxy-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4 ]triazin-4(3H)-one)
向(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(70mg，0.16mmol)溶液中加入(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)硼酸(53mg，0.24mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(12mg，0.01mmol)及在二氧陸圜(2ml)中的159μl的2M碳酸銫水溶液。混合物在氬氣大氣之100℃下攪拌18小時，然後用乙酸乙酯稀釋。所得溶液用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑。產物藉由使用SP1®純化系統之逆相純化，以得到72mg(產率82%)的白色固體標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：537(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)ppm 1.25(d,J=3.52Hz,3 H)2.49(s,3 H)4.09(s,3 H)4.50(s,2 H)4.93(d,J=8.99Hz,1 H)5.03(q,J=7.03Hz,1 H)6.34(d,J=1.95Hz,1 H)6.98-7.11(m,1 H)7.18(s,1 H)7.30(d,J=6.64Hz,1 H)7.34-7.45(m,1 H)7.47-7.64(m,4 H)8.13(s,1 H)
實施例138
(S)-N-甲基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯磺醯胺((S)-N-methyl-3-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)benzenesulfonamide)
(S)-N-甲基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧 基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯磺醯胺(76mg，0.08mmol)與三氟乙酸(1.52ml，18.73mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，1.52ml，10.64mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至15%，二氯甲烷與2-丙醇)純化，以獲得34mg(產率71%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：555(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.03(bs,1H),8.17(s,1H),7.92-7.87(m,1H),7.87-7.76(m,3H),7.72(t,J=7.7Hz,1H),7.60-7.45(m,5H),7.42(s,1H),7.21(d,J=2.6Hz,1H),6.35(d,J=2.6Hz,1H),5.84(d,J=7.3Hz,1H),4.87-4.76(m,1H),2.44(s,3H),2.35(s,3H),1.30(d,J=6.7Hz,3H)
實施例139
(S)-2-(1-((5-(1H-吡咯基[2,3-b]吡啶-5-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(51mg，0.08mmol)與三氟乙酸(2ml，25mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，2ml，14mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至50%，二氯甲烷與2-丙醇)純化，以獲得18mg(產率44%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：502(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 1.1(m,3 H)2.35(s,3 H)3.04-3.11(m,1 H)4.80-4.91(m,1 H)5.95(d,J=5.86Hz,1 H)6.33(s,1 H)6.49(s,1 H)6.92(s,1 H)7.26-7.33(m,J=1.56Hz,1 H)7.49-7.61(m,3 H)8.05-8.17(m,2 H)8.43(s,1 H)11.86(d,J=20.71Hz,2 H)
實施例140
(S)-2-(1-((5-(1-(3-羥基丙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1-(3-hydroxypropyl)-1H-pyrazol-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(124mg，0.14mmol)與三氟乙酸(1ml，13mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，2ml，14mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到48mg(產率68%)的標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：510(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.74(s,1H),8.10(s,1H),7.92(s,1H),7.69(s,1H),7.61-7.49(m,5H),7.44(d,J=2.6Hz,1H),7.13(d,J=2.3Hz,1H),6.40(d,J=2.5Hz,1H),6.03(d,J=7.5Hz,1H),4.89-4.78(m,1H),4.61(t,J=5.0Hz,1H),4.23(m,2H),3.42(q,J=6.1Hz,2H),2.37(s,3H),2.03-1.90(m,2H),1.29(d,J=6.6Hz,3H)
實施例141
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺醯胺((S)-N-(5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)pyridin-3-yl)-2,4-difluorobenzenesulfonamide)
(S)-2-(1-(6-氨基-5-溴嘧啶-4-基氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.11mol)與2,4-二氟-N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺醯胺(140mg，0.35mmol)、雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(10mg，0.01mol)及碳酸銫(2M，180μl，0.36mol)，根據實施例3所述的方法進行處理，以得到38mg(產率53%)的白色固體標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：630(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.38(s,2H),8.09(s,1H),7.91(dd,J=14.1,8.1Hz,1H),7.84-7.59(m,1H),7.59-7.39(m,5H),7.36-7.25(m,1H),7.24-7.04(m,1H),6.92(dt,J=18.1,7.8Hz,2H),6.30(s,1H),4.96(q,J=6.3Hz,1H),4.71(s,1H),4.54(s,2H),2.47(s,3H),1.21(d,J=6.3Hz,3H)
實施例142
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(2-羥基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(2-hydroxy-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl)p yrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(40mg，0.07mmol)溶解於二氯甲烷(1ml)中。三溴化硼溶液(在二氯甲烷中1M，223μl，0.22mmol)逐滴加入，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。進一步加入三溴化硼(在二氯甲烷中1M，223μl，0.22mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌再一夜。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，並用4%碳酸氫鈉、水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。產物藉由使用SP1®純化系統之逆相純化，以得到8mg(產率20%)的白色固體標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：523(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 1.21(d,3 H)2.33-2.39(s,3 H)4.79(q,1 H)5.79-5.87(s,2 H)6.05(d,1 H)6.37(d,1 H)6.67-6.77(s,1 H)6.98-7.09(d,1 H)7.27-7.48(m,5 H)7.74-7.81(s,1 H)
實施例143
N-[3-羥基-5-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]磺醯胺(N-[3-hydroxy-5-(4-{[(1S)-1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl]amino}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl]sulfamide)
N-[3-羥基-5-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫 吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]磺醯胺(38mg，0.05mmol)與三氟乙酸(760μl，9.86mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，780μl，5.32mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至15%，二氯甲烷與2-丙醇)純化，以得到20mg(產率63%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：572(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.81(bs,1H),9.58(bs,2H),8.12(s,1H),7.60-7.46(m,5H),7.33(d,J=2.6Hz,1H),7.19(s,1H),7.08(bs,2H),6.77-6.72(m,1H),6.68-6.62(m,1H),6.56-6.50(m,1H),6.36(d,J=2.7Hz,1H),6.12(d,J=7.1Hz,1H),4.80-4.69(m,1H),2.36(s,3H),1.31(d,J=6.6Hz,3H)
實施例144
(S)-5-甲基-2-(1-((5-(1-(2-嗎啉基乙基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-5-methyl-2-(1-((5-(1-(2-morpholinoethyl)-1H-pyrazol-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.07mmol)及4-(2-氯乙基)嗎啉(30mg，0.20mmol)溶解於DMF(2ml)中，並加入碳酸銫(240mg，0.74mmol)。在80℃下加熱混合物2小時後，將溶劑減 壓蒸發，並且將殘餘物懸浮於水中，用乙酸乙酯萃取三次。將有機相依次用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓蒸發溶劑。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至5%，二氯甲烷-甲醇)純化，以得到49mg的一中間產物，其與三氟乙酸(1mL，13mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，2ml，14mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到14mg(產率37%)的標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：565(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.68(s,1H),10.04(d,J=6.7Hz,1H),7.91(s,1H),7.74(d,J=2.3Hz,1H),7.60(s,1H),7.51(m,3H),7.38-7.29(m,2H),7.18(m,1H),6.61(d,J=2.4Hz,1H),6.40(d,J=2.7Hz,1H),4.91-4.83(m,1H),4.12-4.02(m,2H),3.48(t,J=4.6Hz,2H),3.36(m,2H),3.27-3.23(m,2H),2.61-2.52(m,2H),2.37(s,3H),2.27(m,2H),1.48(d,J=6.7Hz,3H)
實施例145
(S)-5-甲基-3-苯基-2-(1-((5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)吡咯基[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-5-methyl-3-phenyl-2-(1-((5-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-pyrazol-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.07mmol)及1,1,1-三氟-2-碘乙烷(36mg，0.17mmol)溶解於DMF(2ml)中，並加入碳酸銫 (140mg，0.43mmol)。在80℃下攪拌混合物2小時後，將溶劑減壓蒸發，並且將殘餘物懸浮於水中，用乙酸乙酯萃取三次。將有機相依次用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓蒸發溶劑。殘餘物(54mg)用三氟乙酸(1ml，13mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，10ml，70mmol)，根據實施例27中所述的方法進行處理，以得到4.6mg(產率12%)的標題化合物。純度93%。
LRMS(m/z)：534(M+1)+
實施例146
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-2-氟-4-羥基苯磺醯胺((S)-N-(5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)pyridin-3-yl)-2-fluoro-4-hydroxybenzenesulfonamide)
(S)-2-(1-(6-氨基-5-溴嘧啶-4-基氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.11mmol)與2-氟-4-羥基-N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺醯胺(145mg，0.37mmol)、PdCl2dppf．CH2Cl2(10mg，0.01mmol)及碳酸鈉水溶液(2M，180μl，0.36mmol)在DMF(3ml)中進行處理。將反應混合物付諸真空-氬氣循環，並在80℃下攪拌3小時。接著反應混合物在室溫下冷卻，溶劑在減壓下蒸發。加入水並將混合物用乙酸乙酯萃取三次。將有機相依次用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓蒸發溶劑。殘餘物藉由使用SP1®純化系統之逆相純化，以得到12mg(產率16%)的標題化合物。純度：95%。
LRMS(m/z)：628(M+1)+
1H-RMN(400MHz,CD3OD)8.33(d,J=2.1Hz,1H),8.14(s,1H),7.88(s,1H),7.70(t,J=8.7Hz,1H),7.57-7.34(m,6H),7.29(br s,1H),6.63(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),6.52(d,J=12.5Hz,1H),6.34(d,J=2.4Hz,1H),4.94(q,J=6.7Hz,1H),2.42(s,3H),1.25(d,J=6.7Hz,3H)
實施例147
(S)-3-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)芐腈((S)-3-methoxy-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)benzonitrile)
(S)-3-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)芐腈(24mg，0.04mmol)與三氟乙酸(480μl，6.23mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，480μl，3.36mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至15%，二氯甲烷與2-丙醇)純化，以得到11mg(產率56%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：517(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.05(bs,1H),8.16(s,1H),7.62-7.46(m,8H),7.43(d,J=5.0Hz,1H),7.24(s,1H),6.38(s,1H),6.02(d,J=7.1Hz,1H),4.89-4.77(m,1H),3.86(s,3H),2.36(s,3H),1.31(d,J=6.5Hz,3H)
實施例148
(S)-3-羥基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)芐腈((S)-3-hydroxy-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)benzonitrile)
(S)-3-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)芐腈(34mg，0.05mmol)與在二氯甲烷(680μl)中的三溴化硼(在二氯甲烷中1M，526μl，0.53mmol)，然後與氨溶液(在甲醇中7N，680μl，4.76mmol)，根據實施例41所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至15%，二氯甲烷與2-丙醇)純化，以獲得19mg(產率69%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：503(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.17(s,1H),7.62-7.48(m,5H),7.47-7.39(m,2H),7.29(d,J=2.6Hz,1H),7.26-7.22(m,1H),7.19-7.14(m,1H),6.39(d,J=2.7,1H),5.97(d,J=7.4Hz,1H),4.90-4.79(m,1H),2.37(s,3H),1.32(d,J=6.6Hz,3H)
實施例149
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3 H)-one)
向(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(60mg，0.14mmol)溶液中加入2-(三氟甲基)吡啶-4-基硼酸(39mg，0.20mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(11mg，0.01mmol)及在二氧陸圜(2.5ml)中的204μl的2M碳酸銫水溶液。將混合物在氬氣大氣之90℃下攪拌18小時，然後用乙酸乙酯稀釋。將所得溶液用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑。產物藉由使用SP1®純化系統(0%至70%己烷/乙酸乙酯在25CV，70%乙酸乙酯在10CV)之急驟層析法純化，以得到33mg(產率48%)的白色固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：507(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.81(d,J=4.9Hz,1H),7.81(s,1H),7.64(s,1H),7.55(d,J=4.8Hz,1H),7.46-7.28(m,5H),6.37(d,J=2.2Hz,1H),6.07(d,J=7.4Hz,1H),5.87(s,2H),4.80(q,1H),2.35(s,3H),1.20(d,J=6.7Hz,3H)
實施例150
(S)-2-(二甲基氨基)-N-(3-羥基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)乙烷磺醯胺((S)-2-(dimethylamino)-N-(3-hydroxy-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)ethanesulfonamide)
(S)-2-(二甲基氨基)-N-(3-羥基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代 -3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)乙烷磺醯胺(15mg，0.02mmol，純度77%)與三氟乙酸(300μl，3.89mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，300μl，2.10mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至40%，二氯甲烷-甲醇)純化，以得到5mg(產率52%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：628(M+1)+
實施例151
(S)-5-甲基-2-(1-((5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-5-methyl-2-(1-((5-(1-methyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-5-甲基-2-(1-((5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(38mg，0.04mmol，純度66%)與三氟乙酸(760μl，9.86mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，760μl，5.32mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(逆相，0%至100%，水-甲醇/乙腈1：1)純化，以獲得14mg(產率69%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：534(M+1)+
實施例152
4-(4-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸(S)-第三-丁酯((S)-tert-butyl 4-(4-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)phenyl)piperazine-1-carboxylate)
向在二氧陸圜(2ml)中的(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(70mg，0.16mmol)溶液中加入(4-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)硼酸(73mg，0.24mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(12mg，0.01mmol)及159μl的2M碳酸銫水溶液。將混合物在氬氣大氣之100℃下攪拌18小時，然後用乙酸乙酯稀釋。將所得溶液用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓除去溶劑。產物藉由使用SP1®純化系統之逆相純化，以得到75mg(產率74%)的白色固體。純度99%。
LRMS(m/z)：622(M+1)+
實施例153
(S)-N-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(4-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)
(S)-N-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並 [2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺(65mg，0.08mmol，純度82%)與三氟乙酸(1.30ml，16.87mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，1.30ml，8.10mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至15%，二氯甲烷與2-丙醇)純化，以獲得31mg(產率70%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：555(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.84(bs,1H),8.12(s,1H),7.59-7.45(m,7H),7.31(d,J=8.3Hz,2H),7.28(d,J=2.6Hz,1H),7.22(d,J=2.2Hz,1H),6.78(bs,1H),6.37(d,J=2.6Hz,1H),5.87(d,J=7.5Hz,1H),4.90-4.77(m,1H),2.99(s,3H),2.35(s,3H),1.26(d,J=6.6Hz,3H)
實施例154
(S)-2-(1-((5-(1-(2-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1-(2-methoxybenzyl)-1H-pyrazol-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(1-(2-甲氧基芐基)-1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(16mg，0.02mmol)與三氟乙酸(500μl，6.49mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，500μl，3.50mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到12mg(產率87%)的標題化合物，不需進一步純化。
LRMS(m/z)：572(M+1)+
實施例155
(S)-2-(1-((5-(1-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-1H-pyrazol-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(1-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(4mg，0.01mmol)與三氟乙酸(1ml，13mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，5ml，35mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到3.2mg(產率100%)的標題化合物。純度85%。
LRMS(m/z)：538(M+1)+
實施例156
(S)-3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羥基-N,N-二甲基苯甲醯胺((S)-3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-5-hydroxy-N,N-dimethylbenzamide)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(70.5mg，0.16mmol)與3-羥基-N,N-二甲基 -5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺(113mg，0.39mmol，由WO 2009077385 A1 20090625所述之3-溴-5-羥基-N,N-二甲基苯甲醯胺及雙(頻哪醇)二硼，根據製備119b所述的方法而製備)、碳酸鈉(40.55mg，0.38mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(39.2mg，0.05mmol)，在水(1.7ml)中及二甲氧基乙烷(6.5ml)中根據實施例3所述的方法進行處理，以得到40.7mg(產率44%)的標題化合物。純度90%。
LRMS(m/z)：525(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.05(d,J=14.8Hz,1H),7.46(d,J=23.2Hz,4H),7.26(s,1H),7.13(d,J=9.8Hz,1H),6.97(s,1H),6.93-6.82(m,1H),6.74(d,J=26.0Hz,1H),6.25(d,J=34.0Hz,1H),5.01(d,J=31.3Hz,2H),4.58(s,2H),3.15(d,J=9.3Hz,3H),3.01(s,2H),2.46(d,J=7.3Hz,3H),1.35(d,J=8.2Hz,2H),1.21(dd,J=21.4,6.4Hz,3H)
實施例157
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羥基苯磺醯胺((S)-N-(5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)-4-hydroxybenzenesulfonamide)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.11mmol)與4-羥基-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺醯胺(70mg，0.17mmol)及根據製備119b所述的方法之雙(頻哪醇基) 二硼、碳酸銫(2M，120μl，0.24mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(10mg，0.01mmol)，根據實施例3所述的方法進行處理，以得到37mg(產率51%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：640(M+1)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.93-7.84(m,1H),7.72(s,1H),7.64(d,J=8.6Hz,2H),7.58-7.42(m,6H),7.39(d,J=7.6Hz,1H),6.78(d,J=8.5Hz,2H),6.34(s,1H),4.93(q,J=6.4Hz,1H),3.85(s,3H),2.43(s,3H),1.30(d,J=6.6Hz,3H)
實施例158
(S)-N-(3-羥基-5-(4-((1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-hydroxy-5-(4-((1-(4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)
(S)-N-(3-羥基-5-(4-((1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺(160mg，0.22mmol)與三氟乙酸(4.1ml，53.22mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，4.1ml，28.7mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到34mg(產率28%)的標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：557(M+1)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.10(d,J=9.1Hz,1H),7.63-7.39(m,6H), 7.13(s,1H),6.99(dd,J=4.4,1.7Hz,1H),6.94-6.73(m,3H),6.58(dd,J=4.4,2.7Hz,1H),5.08(q,J=6.6Hz,1H),2.95(s,3H),1.42(d,J=6.6Hz,3H)
實施例159
(S)-2-(1-((5-(1-(2-羥基苄基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1-(2-hydroxybenzyl)-1H-pyrazol-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(1-(2-甲氧基芐基)-1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(53mg，0.08mmol)與二氯甲烷(1.0ml)中的三溴化硼(在二氯甲烷中1M，750μl，0.75mmol)，然後與氨溶液(在甲醇中7N，750μl，5.25mmol)，根據實施例41所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(逆相，0%至100%，水-甲醇/乙腈1：1)純化，以得到20mg(產率48%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：558(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.70(s,1H),10.02(d,J=6.6Hz,1H),9.80(s,1H),7.97(s,1H),7.72(d,J=2.3Hz,1H),7.60(d,J=2.0Hz,1H),7.48(m,3H),7.43-7.37(m,1H),7.33(m,2H),7.11-7.01(m,1H),6.85(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),6.80(dd,J=8.1,1.0Hz,1H),6.70-6.66(m,1H),6.65(d,J=2.3Hz,1H),6.31(dd,J=2.7,0.7Hz,1H),5.17(d,J=3.5Hz,2H),4.73(p,J=7.0Hz,1H),2.34(s,3H),1.33(d,J=6.8Hz,3H)
實施例160
(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-5-methoxyphenyl)-1-(4-fluorophenyl)methanesulfonamide)
向(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(120mg，0.27mmol)溶液中加入1-(4-氟苯基)-N-(3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)甲烷磺醯胺(138mg，0.33mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(22mg，0.03mmol)及在在二氧陸圜(5ml)中的273μl的2M碳酸銫水溶液。將混合物在氬氣大氣之100℃下攪拌18小時，然後用乙酸乙酯稀釋。將所得溶液用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑。粗產物使用SP1®純化系統(0至80%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到155mg(產率85%)的白色固體標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：655(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.90(s,1H),7.54-7.25(m,10H),7.21-7.04(m,J=8.2Hz,3H),6.87-6.71(m,J=2.1Hz,2H),4.74(q,1H),4.48(d,J=5.3Hz,2H),3.73(s,3H),2.33(s,3H),1.20(d,J=6.4Hz,3H)
實施例161
(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羥基苯 基)-4-氟苯磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-5-hydroxyphenyl)-4-fluorobenzenesulfonamide)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.11mmol)與4-氟-N-(3-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)苯磺醯胺(69mg，0.18mmol)、碳酸銫(2M，180μl，0.36mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(10mg，0.01mmol)，根據實施例3所述的方法進行處理，以得到42mg(產率56%)的標題化合物。純度95%。
LRMS(m/z)：627(M+1)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.46-9.35(m,3H),9.18-8.62(m,8H),8.30(d,J=11.7Hz,1H),8.16(d,J=7.9Hz,1H),7.98(d,J=6.7Hz,1H),7.92(d,J=2.1Hz,1H),4.00(s,3H),2.81(d,J=6.7Hz,3H)
實施例162
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(4-(piperazin-1-yl)phenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
4-(4-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸(S)-第三-丁酯((S)-tert-Butyl 4-(4-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)phenyl)piperazine-1-carboxylate)(75mg，0.12mmol)溶解在2ml二氧陸圜中。加入鹽酸溶液(在二氧陸圜中4M，30μl，0.12mol)，並將反應在室溫下攪拌2小時。除去溶劑，殘餘物藉由製備好的HPLC-MS純化，以得到12mg(產率19%)的固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：522(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 1.14(d,J=6.64Hz,3 H)2.33(s,3 H)2.84(t,4 H)3.11(t,J=4.69Hz,4 H)4.68(q,1 H)5.24(d,J=7.82Hz,1 H)5.40(s,2 H)6.35(d,J=2.34Hz,1 H)6.98-7.19(m,J=1.95Hz,4 H)7.36(d,J=2.34Hz,1 H)7.38-7.50(m,4 H)7.79(s,1 H)8.23(s,1 H)
實施例163
(S)-2-(1-((5-(1-(3-羥基苯基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1-(3-hydroxyphenyl)-1H-pyrazol-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(9mg，0.01mmol)與在二氯甲烷(1.0ml)中的三溴化硼(在二氯甲烷中1M，1ml，1.00mmol)，然後與氨溶液(在甲醇中7N，5.0ml，35.0mmol)，根據實施例41所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1® 純化系統(逆相，0%至100%，水-甲醇/乙腈1：1)純化，以得到4mg(產率47%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：544(M+1)+
實施例164
(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-氟苯基)-4-羥基苯磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-5-fluorophenyl)-4-hydroxybenzenesulfonamide)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(30mg，0.07mmol)與N-(3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)-4-羥基苯磺醯胺(42mg，0.11mmol)、碳酸銫(2M，120μl，0.24mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(8mg，0.01mmol)，根據實施3所述的方法進行處理，以得到22mg(產率52%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：627(M+1)+
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.84(d,J=5.2Hz,1H),7.71-7.62(m,2H),7.58-7.40(m,4H),7.36(d,J=7.9Hz,1H),7.31-6.60(m,6H),6.34(d,J=2.0Hz,1H),4.87(q,J=6.5Hz,1H),2.42(s,3H),1.23(d,J=6.7Hz,3H)
實施例165
(S)-N-(4-(4-((1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯 [2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-基)甲烷磺醯胺((S)-N-(4-(4-((1-(4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-1H-indol-6-yl)methanesulfonamide)
(S)-N-(4-(4-((1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-基)甲烷磺醯胺(152mg，0.21mmol)與三氟乙酸(1ml，12.9mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，5ml，35mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到23mg(產率18%)的標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：580(M+1)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.04(s,1H),7.56-7.21(m,8H),7.19(s,1H),7.17(s,1H),7.01(d,J=1.8Hz,1H),6.93(dd,J=4.3,1.6Hz,1H),6.54(dd,J=4.4,2.7Hz,1H),6.36-6.30(m,1H),4.93(q,J=6.6Hz,1H),2.86(s,3H),1.22(d,J=6.6Hz,3H)
實施例166
(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-氟苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-5-fluorophenyl)methanesulfonamide)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並 [2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(30mg，0.07mmol)與N-(3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)甲烷磺醯胺(34mg，0.11mmol，如WO 2004052847 A2 20040624所述而製備)、碳酸銫(2M，110μl，0.22mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(6mg，0.01mmol)，根據實施例3所述的方法進行處理，以得到22mg(產率59%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：549(M+1)+
1H-RMN(400MHz,CD3OD).7.86(s,1H),7.68-7.43(m,4H),7.43-7.23(m,2H),6.99(dd,J=94.2,48.7Hz,3H),6.35(dd,J=2.7,0.6Hz,1H),4.92(q,J=6.7Hz,1H),3.02(s,3H),2.43(s,3H),1.28(d,J=6.8Hz,3H)
實施例167
(S)-2-(1-((5-(1-((3-羥基苯基)磺醯基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(1-((3-hydroxyphenyl)sulfonyl)-1H-pyrazol-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(1-((3-甲氧基苯基)磺醯基)-1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(48.5mg，0.06mmol)與在二氯甲烷(2ml)中的三溴化硼(在二氯甲烷中1M，0.75ml，0.75mmol)，然後與氨溶液(在甲醇中7N，5ml，35mmol)，根據實施例41所述的方法進行處理，以得到6.7mg(產率17%)的標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：608(M+1)+
實施例168
(S)-3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-N-(3-羥基苯基)苯甲醯胺((S)-3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-N-(3-hydroxyphenyl)benzamide)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(55mg，0.12mmol)與N-(3-羥基苯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(106mg，0.31mmol，由3-溴-N-(3-羥基苯基)苯甲醯胺及雙(頻哪醇基)二硼，根據製備119b而製備)、碳酸鈉(40mg，0.38mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(6mg，0.01mmol)，在水(1ml)及二甲氧基乙烷(3ml)中根據實施例3所述的方法進行處理，以得到11mg(產率15%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：573(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.70(s,1H),8.01-7.64(m,3H),7.58-7.31(m,7H),7.22(s,1H),7.10(d,J=1.8Hz,1H),6.97(s,1H),6.81(s,1H),6.49(s,1H),6.27(s,1H),6.10(s,1H),5.20(s,3H),4.88(q,J=6.8Hz,1H),2.38(d,J=29.5Hz,3H),1.19(s,3H)
實施例169
2-(((6-氨基-5-(5-(二氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基) 甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-(((6-amino-5-(5-(difluoromethyl)pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl)amino)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
向2-(((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮(50mg，0.12mmol)溶液中加入(5-(二氟甲基)吡啶-3-基)硼酸(31mg，0.18mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(9mg，0.01mmol)及在二氧陸圜(2ml)中的117μl的2M碳酸銫水溶液。將混合物在氬氣大氣之100℃下攪拌18小時，然後用乙酸乙酯稀釋。所得溶液用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑。產物藉由使用SP1®純化系統之逆相純化，以得到33mg(產率59%)的白色固體。純度100%。
LRMS(m/z)：475(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.35(s,3 H)3.99(d,J=5.08Hz,2 H)5.81-5.87(m,1 H)5.91(s,2 H)6.37(d,J=2.74Hz,1 H)7.03-7.22(m,1 H)7.31-7.36(m,2 H)7.38(d,J=2.74Hz,1 H)7.40-7.52(m,3 H)7.82(s,1 H)7.87(s,1 H)8.56(s,1 H)8.79(s,1 H)
實施例170
(S)-N-(4-羥基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(4-hydroxy-3-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyri midin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)
(S)-N-(4-羥基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺(102mg，0.15mmol)與三氟乙酸(2.7ml，35.05mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，2.7ml，19mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到26mg(產率29%)的標題化合物。純度93%。
LRMS(m/z)：571(M+1)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.06(s,2H),8.00(s,1H),7.53(d,J=1.3Hz,1H),7.44(s,1H),7.40-7.28(m,3H),7.23(d,J=2.7Hz,1H),7.17(dd,J=7.5,2.3Hz,2H),7.08(s,1H),6.91(d,J=9.1Hz,1H),6.43-6.28(m,1H),4.95(d,J=6.6Hz,1H),3.32(s,1H),2.83(s,3H),2.41(s,3H),2.13(s,1H),1.35(d,J=6.6Hz,3H)
實施例171
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-((2-氟-4-羥基苯基)磺醯基)-4-羥基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(1-((2-fluoro-4-hydroxyphenyl)sulfonyl)-4-hydroxy-1H-indol-6-yl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
向(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(28mg，0.06mmol)溶液中加入(1-((2-氟-4-羥基苯基)磺醯基)-4-羥基-1H-吲哚-6-基)硼酸(22mg，0.06mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合 物(5mg，0.01mmol)及在二氧陸圜(2ml)中的63μl的2M碳酸銫水溶液。將混合物在氬氣大氣之100℃下攪拌18小時，然後用乙酸乙酯稀釋。將所得溶液用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑。產物藉由使用SP1®純化系統之逆相純化，以得到8mg(產率19%)的白色固體。純度99%。
LRMS(m/z)：665(M+1)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.51-8.33(m,1H),7.96-7.79(m,2H),7.54(t,J=20.5Hz,6H),7.37(s,2H),7.16(s,1H),6.84(s,1H),6.62(s,2H),6.49(s,1H),6.34(d,J=17.3Hz,2H),4.64-4.55(m,1H),2.42(d,J=13.2Hz,3H),1.28(s,1H),1.21(t,J=7.6Hz,3H)。觀察到限制構形異構物(atropoisomers)之混合物。
實施例172
N-(3-(4-氨基-6-(((5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-4-羥基苯磺醯胺(N-(3-(4-amino-6-(((5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)methyl)amino)pyrimidin-5-yl)phenyl)-4-hydroxybenzenesulfonamide)
向在二氧陸圜(2ml)中的2-(((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮(32mg，0.08mmol)溶液中加入(3-(4-羥基苯基磺醯胺基)苯基)硼酸(26mg，0.09mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(6mg，0.01mmol)及75μl的2M碳酸銫水溶液。將混合物在氬氣大氣之100℃下攪拌18小時，然後用乙酸乙酯稀釋。將所得溶 液用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑。產物藉由使用SP1®純化系統之逆相純化，以得到36mg(產率80%)的白色固體。純度100%。
LRMS(m/z)：595(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 2.36(s,3 H)5.43(s,2 H)6.37(d,J=2.74Hz,1 H)6.75(d,J=8.21Hz,2 H)6.92(d,J=7.42Hz,1 H)6.97(s,1 H)7.13(d,J=8.99Hz,1 H)7.31(d,J=2.34Hz,1 H)7.33-7.39(m,3 H)7.42-7.52(m,3 H)7.55(d,J=8.21Hz,2 H)7.83(s,1 H)8.23(s,1 H)
實施例173
(S)-1-(4-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)尿素((S)-1-(4-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-fluorophenyl)-3-(pyridin-4-yl)urea)
向在二氧陸圜(2ml)中的(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(40mg，0.09mmol)溶液中加入1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)尿素(62mg，0.14mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(7.5mg，0.01mmol)及136μl的2M碳酸銫水溶液。將混合物在氬氣大氣之100℃下攪拌18小時，然後用乙酸乙酯稀釋。將所得溶液用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑。產物藉由使用SP1®純化系統之逆相純化，以得到25mg(產率45%)的白色固體。純度97%。
LRMS(m/z)：591(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.48(s,1H),8.85(d,J=2.5Hz,1H),8.37(dd,J=4.8,1.6Hz,2H),8.28(dd,J=8.4Hz,1H),7.78(s,1H),7.48-7.30(m,7H),7.16-6.95(m,2H),6.36(d,J=2.6Hz,1H),5.60(d,J=7.6Hz,2H),4.73(q,1H),2.32(d,J=13.9Hz,3H),1.20(t,J=6.0Hz,3H)
實施例174
2-(((6-氨基-5-(3-(二氟甲基)-5-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2-(((6-amino-5-(3-(difluoromethyl)-5-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl)amino)methyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
向在二氧陸圜(2ml)中的2-(((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)酮(70mg，0.16mmol)溶液中加入3-(二氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)酚(67mg，0.25mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(13mg，0.02mmol)及246μl的2M碳酸銫水溶液。將混合物在氬氣大氣之90℃下攪拌18小時，然後用乙酸乙酯稀釋。將所得溶液用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑。粗產物使用SP1®純化系統(0%至100%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到34mg(產率42%)的白色固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：4690(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.00(s,1H),7.83(s,1H),7.53-7.41(m,3H),7.37(d,J=1.6Hz,1H),7.35(t,J=1.4Hz,1H),7.32(d,J=2.6Hz,1H), 6.97(s,1H),6.96-6.94(m,1H),6.88-6.85(m,1H),6.81(d,J=0.9Hz,1H),6.37(d,J=2.6Hz,1H),5.62(s,2H),5.51(dd,J=5.1Hz,1H),3.98(d,J=5.2Hz,2H),2.35(s,3H)
實施例175
(S)-1-(3-羥基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)尿素((S)-1-(3-hydroxy-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)urea)
(S)-1-(3-羥基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)尿素(18mg，0.03mmol)與三氟乙酸(360μl，4.07mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，360μl，2.52mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至15%，二氯甲烷與2-丙醇)純化，以得到13mg(產率90%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：536(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.79(d,J=2.3Hz,1H),9.49(s,1H),8.54(s,1H),8.11(s,1H),7.61-7.45(m,5H),7.30(d,J=2.6Hz,1H),7.18(d,J=2.4Hz,1H),7.02-6.94(m,2H),6.49-6.41(m,1H),6.34(d,J=2.6Hz,1H),6.19(d,J=7.2Hz,1H),5.78(bs,2H),4.81-4.69(m,1H),2.35(s,3H),1.30(d,J=6.6Hz,3H)
實施例176
(S)-3-(甲基磺醯胺基)-5-(4-((1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基甲烷磺酸鹽((S)-3-(Methylsulfonamido)-5-(4-((1-(4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl methanesulfonate)
(S)-3-(甲基磺醯胺基)-5-(4-((1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基甲烷磺酸鹽(82mg，0.07mmol)與三氟乙酸(3ml，39mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，2.5ml，18mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到23mg(產率52%)的標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：635(M+1)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.10(s,1H),7.64-7.53(m,1H),7.53-7.41(m,4H),7.38(ddd,J=3.5,2.3,1.6Hz,2H),7.28(dd,J=2.2,1.5Hz,1H),7.25(s,1H),7.22(t,J=2.1Hz,1H),6.99(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),6.57(dd,J=4.4,2.7Hz,1H),5.12(q,J=6.6Hz,1H),3.23(s,3H),3.02(s,3H),1.42(d,J=6.7Hz,3H).δ 8.06(s,2H),8.00(s,1H),7.53(d,J=1.3Hz,
實施例177
(S)-N-(3-羥基-5-(4-((3-羥基-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-hydroxy-5-(4-((3-hydroxy-1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)propyl)amino)-7H-pyrrol o[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)
(S)-N-(3-羥基-5-(4-((3-羥基-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺(35mg，0.03mmol，純度65%)與三氟乙酸(1.0ml，12.98mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，5.0ml，35.0mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至5%，二氯甲烷-甲醇)純化，以得到11mg(產率59%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：601(M+1)+
實施例178
(S)-3-羥基-N-甲基-4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯磺醯胺((S)-3-hydroxy-N-methyl-4-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)benzenesulfonamide)
(S)-3-甲氧基-N-甲基-4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯磺醯胺(45mg，0.06mmol)與在二氯甲烷(1ml)中的三溴化硼(在二氯甲烷中1M，2.0ml，2.00mmol)，然後與氨溶液(在甲醇中7N，5.0ml，35.0mmol)，根據實施例41所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(逆相，0%至100%的水-甲醇/乙腈1：1)純化，以得到8mg(產率22%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：571(M+1)+
實施例179
(S)-3-羥基-N,N-二甲基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯甲醯胺((S)-3-hydroxy-N,N-dimethyl-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)benzamide)
(S)-3-羥基-N,N-二甲基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯甲醯胺(44mg，0.06mmol，純度89%)與三氟乙酸(880μl，11.42mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，880μl，6.16mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至15%，二氯甲烷與2-丙醇)純化，以得到27mg(產率85%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：549(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.90(bs,1H),9.93(bs,1H),8.14(s,1H),7.60-7.45(m,5H),7.29(d,J=2.6Hz,1H),7.00-6.91(m,J=4.1,1.7Hz,2H),6.78-6.72(m,J=2.2,1.5Hz,1H),6.36(dd,J=2.6,0.7Hz,1H),5.92(d,J=7.7Hz,1H),4.87-4.75(m,1H),2.92(s,6H),2.34(s,3H),1.26(d,J=6.7Hz,2H)
實施例180
(S)-N-(3-氟-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基) 苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-Fluoro-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)
(S)-N-(3-氟-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺(36mg，0.05mmol)與三氟乙酸(1ml，13mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，1ml，7mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到22mg(產率75%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：573(M+1)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.04(br.s,1H),9.20(br.s,1H),8.31(s,1H),7.60-7.42(m,3H),7.38(t,J=7.8Hz,1H),7.29(d,J=7.7Hz,1H),7.19(d,J=9.9Hz,1H),7.13(d,J=2.5Hz,1H),7.12-7.06(m,2H),7.05(s,1H),6.26(d,J=2.6Hz,1H),5.84(d,J=8.0Hz,1H),5.17(p,J=6.7Hz,1H),3.03(s,3H),2.37(s,3H),1.29(d,J=6.6Hz,3H)
實施例181
(S)-N-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲唑-6-基)甲烷磺醯胺((S)-N-(4-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-1H-indazol-6-yl)methanesulfonamide)
(S)-N-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並 [2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲唑-6-基)甲烷磺醯胺(13mg，0.02mmol)與三氟乙酸(2ml，26mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，2ml，117mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到7mg(產率66%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：595(M+1)+
實施例182
(S)-N-甲基-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-methyl-N-(3-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)
(S)-N-甲基-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺(143mg，0.20mmol)與三氟乙酸(3.8ml，49mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，3.8ml，27mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到103mg(產率86%)的標題化合物。純度96%。
LRMS(m/z)：569(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.97(d,J=2.3Hz,1H),8.15(d,J=5.4Hz,1H),7.71-7.38(m,9H),7.35(d,J=2.5Hz,1H),7.24(d,J=2.6Hz,1H),6.37(dd,J=2.7,0.6Hz,1H),5.88(d,J=7.3Hz,1H),4.85(p,J=6.6Hz,1H),3.30-3.27(m,3H),2.97(d,J=7.2Hz,3H),2.36(s,3H),1.29(d, J=6.7Hz,3H)
實施例183
(S)-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-嗎啉基苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-5-morpholinophenyl)methanesulfonamide)
(S)-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-嗎啉基苯基)甲烷磺醯胺(27mg，0.02mmol)與三氟乙酸(0.45ml，5.84mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，0.45ml，3.15mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到11mg(產率71%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：640(M+1)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.22-7.95(m,1H),7.74-7.31(m,6H),7.23(t,J=7.8Hz,1H),7.15(s,1H),6.98-6.78(m,2H),6.36(dt,J=14.9,7.5Hz,1H),5.09-4.94(m,1H),4.60(s,1H),3.80-3.67(m,3H),3.25-3.08(m,3H),3.08-2.83(m,3H),2.43(s,3H),1.36(dd,J=7.3,4.1Hz,3H),1.32-1.26(m,2H),1.23(dd,J=9.5,4.7Hz,1H),0.90(dd,J=12.8,5.7Hz,1H)
實施例184
N-[4-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-yl]磺醯胺 (N-[4-(4-{[(1S)-1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl]amino}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-1H-indol-6-yl]sulfamide)
N-[4-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-基]磺醯胺(48mg，0.06mmol)與三氟乙酸(1.0ml，12.98mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，5.0ml，35.0mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理。得到(33mg，產率80%)的標題化合物，其不需進一步純化。
LRMS(m/z)：595(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.86(bs,1H),11.16(bs,1H),9.24(bs,1H),8.14(s,1H),7.58-7.44(m,7H),7.38-7.33(m,1H),7.28-7.24(m,1H),7.22(d,J=2.3Hz,1H),7.14(d,J=2.6Hz,1H),6.93(bs,2H),6.32(d,J=2.0Hz,1H),5.84(d,J=6.7Hz,1H),4.68-4.57(m,1H),2.33(s,3H),1.15(d,J=6.5Hz,3H)
實施例185
(S)-N-(2-羥基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(2-hydroxy-3-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)
N-(2-羥基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基) 甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺(12mg，0.02mmol)與三氟乙酸(1ml，13mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，1ml，7mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到4mg(產率41%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：571(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.11(s,1H),7.63(d,J=8.2Hz,1H),7.58-7.45(m,3H),7.38(s,1H),7.30(d,J=7.3Hz,1H),7.26(d,J=0.6Hz,2H),7.17(d,J=7.0Hz,1H),7.09(dd,J=9.3,6.3Hz,2H),6.92(s,1H),6.33(d,J=2.5Hz,1H),5.97(d,J=7.2Hz,1H),5.02(d,J=6.7Hz,2H),3.05(s,3H),2.46(s,3H),1.27(d,J=8.6Hz,3H)
實施例186
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(1-((4-methoxyphenyl)sulfonyl)-1H-indazol-6-yl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
向(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.23mmol)溶液中加入1-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(201mg，0.34mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(18mg，0.02mmol)及在二氧陸圜(2ml)中的227μl的2M碳酸銫水溶液。將混合物在氬氣大氣之100℃下攪拌18小時，然後用乙酸乙酯稀釋。將所得溶液用水及鹽水洗滌，用硫酸 鎂乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑。粗產物使用SP1®純化系統(50%至75%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到97mg(產率66%)的白色固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：648(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.21(d,J=6.25Hz,3H),2.32-2.39(m,3H),3.76(s,3H),4.85(q,1H),5.59-5.66(m,2H),5.78(s,1H),6.36(s,1H),6.96-7.04(m,1H),7.09-7.14(m,1H),7.33-7.50(m,5H),7.79(s,1H),7.90(d,J=6.64Hz,2H),8.09(s,1H),8.53(s,1H)
實施例187
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-乙氧基吡啶-3-基)-4-羥基苯磺醯胺((S)-N-(5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-ethoxypyridin-3-yl)-4-hydroxybenzenesulfonamide)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(54mg，0.12mmol)與N-(2-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-4-羥基苯磺醯胺(116mg，0.18mmol)、碳酸鈉(30mg，0.28mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(32mg，0.04mmol)，根據實施例3所述的方法進行處理，以得到22mg(產率27%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：654(M+1)+
1H NMR(400MHz,CD3OD δ 7.88(m,1H),7.79(s,1H),7.71(s,1H),7.65-7.42(m,7H),7.38(dd,J=7.6,1.2Hz,2H),6.76(d,J=8.8Hz,2H),6.33(m,1H),4.23(q,J=6.9Hz,2H),2.42(s,3H),1.30(d,J=6.8Hz,3H),1.25(t,J=7.1Hz,3H)
實施例188
(S)-5-甲基-2-(1-((5-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-5-methyl-2-(1-((5-(3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-5-甲基-2-(1-((5-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(90mg，0.13mmol)與三氟乙酸(2ml，25mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，2ml，100mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到15mg(產率20%)的標題化合物。純度95%。
LRMS(m/z)：544(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.17-1.24(s,1H),1.32(d,J=6.64Hz,3H),2.47(s,3H),2.56(s,3H),5.07-5.18(m,1H),5.76(d,J=8.21Hz,1H),6.27(d,J=1.95Hz,1H),6.97(d,J=2.74Hz,1H),7.16(d,J=1.95Hz,1H),7.29-7.34(m,1H),7.51-7.59(m,3H),7.66(t,J=7.62Hz,1H),7.78(d,J=7.82Hz,1H),8.11(d,J=7.82Hz,1H),8.26(s,1H),8.32(s,1H),10.06(s,1H)
實施例189
N'-[3-羥基-5-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]-N,N-二甲基磺醯胺(N'-[3-hydroxy-5-(4-{[(1S)-1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl]amino}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl]-N,N-dimethylsulfamide)
N'-[3-羥基-5-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]-N,N-二甲基磺醯胺(8mg，0.01mmol)與三氟乙酸(160μl，2.08mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，160μl，1.12mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至15%，二氯甲烷與2-丙醇)純化，以得到6mg(產率91%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：600(M+1)+
實施例190
(S)-N-(6-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲哚-4-基)-4-甲氧基苯磺醯胺((S)-N-(6-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-1H-indol-4-yl)-4-methoxybenzenesulfonamide)
向(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(80mg，0.18mmol)溶液中加入4-甲氧基-N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-4-基)苯磺 醯胺(137mg，0.27mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(14mg，0.02mmol)及在二氧陸圜(2ml)中的182μl的2M碳酸銫水溶液。將混合物在氬氣大氣之100℃下攪拌18小時，然後用乙酸乙酯稀釋。將所得溶液用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑。粗產物使用SP1®純化系統(50%至100%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到27mg(產率21%，純度95%)及98mg(產率72%，純度88%)的白色固體標題化合物。
LRMS(m/z)：662(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6 at 80℃)δ ppm 1.16(d,J=6.64Hz,3H),2.36(s,3H),4.77(q,J=8.21Hz,1H),5.04-5.11(m,1H),5.14(s,1H),6.33(d,J=2.74Hz,1H),6.67(s,1H),6.89(d,J=8.99Hz,2H),7.22(d,J=2.74Hz,1H),7.26-7.32(m,1H),7.36-7.52(m,4H),7.67(d,J=8.60Hz,2H),7.86(s,1H),9.74(s,1H)。在室溫下，觀察到限制構形異構物(atropoisomers)之混合物。
實施例191
(S)-N-(6-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲哚-4-基)-4-羥基苯磺醯胺((S)-N-(6-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-1H-indol-4-yl)-4-hydroxybenzenesulfonamide)
(S)-N-(6-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)-4-甲氧基苯磺醯胺(56mg，0.07mmol)溶解於二氯甲烷(1ml)中。三溴化硼溶液(在二氯甲烷中 1M，707μl，0.71mmol)逐滴加入，並將反應在室溫下攪拌過夜。加入甲醇並除去溶劑。然後加入氨(在甲醇中7N)(1.5ml)，將混合物在室溫下攪拌過夜。除去溶劑，殘餘物藉由使用SP1®純化系統之逆相層析法而純化，以得到6mg(產率20%)的白色固體標題化合物。純度97%。
LRMS(m/z)：648(M+1)+
實施例192
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-乙基吡啶-3-基)-4-羥基苯磺醯胺((S)-N-(5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-ethylpyridin-3-yl)-4-hydroxybenzenesulfonamide)
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-乙基吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺(146mg，0.22mmol)與三溴化硼(在二氯甲烷中1M，700μl，0.70mmol)，在作為溶劑的二氯甲烷(1ml)中根據實施例23所述的方法進行處理。殘餘物藉由使用SP1®純化系統之逆相純化，以得到31mg(產率22%)的固體。純度100%。
LRMS(m/z)：638(M+1)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.20(bs,1H),7.84(s,1H),7.59-7.49(m,4H),7.49-7.33(m,5H),7.30(s,1H),6.86-6.73(m,2H),6.38-6.28(m,1H),4.95(m,1H),2.66(q,J=7.5Hz,2H),2.41(s,3H),1.30(d,J=6.7Hz,3H),1.10(t,J=7.4Hz,3H)
實施例193
(S)-N-(3-氰基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-cyano-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)
(S)-N-(3-氰基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺(145mg，0.20mmol)與三氟乙酸(3.8ml，49mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，3.8ml，27mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到78mg(產率66%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：580(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.07(d,J=2.3Hz,1H),10.26(s,1H),8.16(s,1H),7.75(s,1H),7.64-7.37(m,7H),7.27(d,J=2.6Hz,1H),6.37(d,J=2.5Hz,1H),6.11(d,J=6.9Hz,1H),4.81(p,J=6.6Hz,1H),3.12(s,3H),2.36(s,3H),1.35(d,J=6.7Hz,3H),1.23(s,1H)
實施例194
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1H-吲唑-6-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(1H-indazol-6-yl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-1H-吲唑 -6-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(77mg，0.12mmol)與吡啶氯化氫(pyridine hydrochloride)(2.7g，115mmol)進行處理，並在180℃下加熱2小時。加入水及乙酸乙酯，並將有機相用水及鹽水洗滌，然後濃縮。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至75%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到12mg(產率22%)的白色固體標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：478(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.18(d,J=6.64Hz,3H),2.28-2.39(m,3H),4.81(q,1H),5.71-5.77(m,2H),6.36(d,J=1.95Hz,1H),7.30-7.52(m,7H),7.87(s,1H),8.05-8.14(m,1H),13.09(d,1H)
實施例195
4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸(S)-3-羥基-5-(甲基磺醯胺基)苯酯((S)-3-hydroxy-5-(methylsulfonamido)phenyl 4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate)
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(8 1mg，0.27mmol)、4-氨基-6-氯嘧啶-5-羧酸3-羥基-5-(甲基磺醯胺基)苯酯(104mg，0.29mmol)、DIEA(323μl，1.85mmol)及氟化銫(121mg，0.80mmol)懸浮在第三丁醇(8ml)中，將混合物在密封管之70℃加熱24小時。將溶劑減壓蒸發，並且將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並用飽和氯化銨溶液及鹽水洗滌。在溶劑蒸發後，殘餘物藉由使用SP1®純化系統之逆相層析法而純化，以得到50mg(產率31%)的固體。純度97%。
LRMS(m/z)：591(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.90(s,1H),8.58(d,J=7.1Hz,1H),7.90(s,1H),7.58-7.40(m,5H),7.35(d,J=2.7Hz,1H),6.63(dd,J=2.0Hz,1H),6.50(dd,J=2.0Hz,1H),6.41-6.33(m,2H),4.82(q,J=6.8Hz,1H),3.00(s,3H),2.36(d,J=5.5Hz,3H),1.32(d,J=8.0Hz,3H)
實施例196
(S)-2-(1-((5-((2-羥基苯基)磺醯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-((2-hydroxyphenyl)sulfonyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-((2-羥基苯基)硫基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(5.6mg，0.01mmol)溶解在2ml的N,N-二甲基甲醯胺中。將混合物在冰浴中冷卻，並逐滴加入過氧硫酸鉀(Oxone®)(18mg，0.03mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。加入更多的過氧硫酸鉀(9mg，0.015mmol)，並將混合物於30℃加熱過夜。將反應混合物分配在乙酸乙酯及水之間。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾及減壓蒸發。殘餘物使用SP1®純化系統純化，以得到2mg(產率31%)的標題化合物。純度95%。
LRMS(m/z)：542(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.80-0.92(m,1H),1.52(s,3H),1.54(s,3H),5.13-5.19(m,1H),6.33(d,J=2.34Hz,1H),6.90(t,J=7.62Hz,1H),6.96(d, J=8.21Hz,1H),7.25(s,1H),7.36(d,J=7.42Hz,1H),7.39-7.60(m,4H),7.77(s,1H),7.81(d,J=8.21Hz,1H),7.98(d,J=7.42Hz,1H),8.24(s,1H)
實施例197
(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-4-羥基苯磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-6-((1-(4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)phenyl)-4-hydroxybenzenesulfonamide)
(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-4-甲氧基苯磺醯胺(126mg，0.21mmol)與三溴化硼(在二氯甲烷中1M，0.62ml，0.62mmol)及與作為溶劑的二氯甲烷(1.5ml)，根據實施例23所述的方法進行處理。殘餘物藉由使用SP1®純化系統之逆相層析法而純化，以得到47mg(產率38%)的固體。純度99%。
LRMS(m/z)：595(M+1)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.87(s,1H),7.62(d,J=8.5Hz,2H),7.58-7.34(m,8H),7.32-7.04(m,3H),6.98(s,2H),6.76(d,J=6.7Hz,2H),6.62-6.47(m,1H),4.99-4.89(m,3H),1.26(d,J=6.7Hz,3H)
實施例198
(S)-2-(1-((5-(2-氨基吡啶-4-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(2-aminopyridin-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3 H)-one)
標題化合物係作為在實施例210所述的實驗中之副產物而分離出(20mg)。純度99%。
LRMS(m/z)：478(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.37(d,J=6.64Hz,3H),2.13(s,2H),3.50(s,1H),5.04-5.21(m,3H),6.09(d,J=7.82Hz,1H),6.32(d,J=2.34Hz,1H),6.75(s,1H),6.90(d,J=5.08Hz,1H),7.14-7.22(m,2H),7.32-7.38(m,1H),7.46-7.62(m,4H),8.13(d,J=5.08Hz,1H),8.27(d,1H),10.81(d,1H)
實施例199
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(1-((4-methoxyphenyl)sulfonyl)-1H-indol-6-yl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(126mg，0.26mmol)在0℃加入到氫化鈉懸浮液(14mg，0.37mmol，60%散佈在礦物油中)。30分鐘後，4-甲氧基苯-1-磺醯氯逐滴加入。10分鐘後。將反應物溫熱至室溫。1小時後，粗產物倒入冰及水的混合物中。加入乙酸乙酯，將有機相用水及鹽水洗滌。蒸去溶劑後，殘餘物藉由使用SP1®純化系統(50-100%，己烷/乙酸乙酯)之急驟層析法而純化，以得到75mg(產率42%)的標題化合物。純度97%。
LRMS(m/z)：648(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.18(d,3H),2.26-2.40(m,3H),3.70-3.80(m,3H),4.76(q,1H),5.36-5.49(m,2H),5.54(d,1H),6.35(d,1H),6.85(d,1H),6.96-7.08(m,2H),7.33-7.55(m,5H),7.66-7.73(m,1H),7.76-7.85(m,2H),7.93-8.03(m,2H)
實施例200
4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸(S)-4-(N-甲基胺磺醯基)苯酯((S)-4-(N-methylsulfamoyl)phenyl 4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate)
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(81mg，0.27mmol)、4-氨基-6-氯嘧啶-5-羧酸4-(N-甲基胺磺醯基)苯酯(135mg，0.39mmol)、DIEA(344μl，1.97mmol)及氟化銫(150mg，0.99mmol)懸浮在第三丁醇(10ml)中，將混合物在密封管中80℃加熱24小時。將溶劑減壓蒸發，並且將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並用飽和氯化銨溶液及鹽水洗滌。在溶劑蒸發後，殘餘物藉由使用SP1®純化系統之逆相層析法而純化，以得到27mg(產率14%)的固體。純度99%。
LRMS(m/z)：575(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.57(d,J=7.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.85(d,2H),7.55-7.42(m,8H),7.35(d,J=2.7Hz,1H),6.36(d,J=2.7Hz,1H),4.84(q,1H),2.43(d,J=5.0Hz,3H),2.35(s,3H),1.32(d,J=6.7Hz,2H)
實施例201
(S)-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-(甲基磺醯胺基)苯基甲烷磺酸鹽((S)-3-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-5-(methylsulfonamido)phenyl methanesulfonate)
(S)-3-(甲基磺醯胺基)-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基甲烷磺酸鹽(169mg，0.19mmol)與三氟乙酸(4.7ml，61mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，4.0ml，17mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到102mg(產率83%)的標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：649(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.01(d,J=2.3Hz,1H),10.18(s,1H),8.14(s,1H),7.64-7.49(m,3H),7.49-7.41(m,2H),7.37(d,J=2.5Hz,1H),7.28(t,J=1.6Hz,1H),7.24-7.21(m,2H),7.16(t,J=2.1Hz,1H),6.35(dd,J=2.6,0.6Hz,1H),6.00(d,J=7.1Hz,1H),4.82(p,J=6.6Hz,1H),3.41(s,3H),3.08(s,3H),2.35(s,3H),1.32(d,J=6.7Hz,3H)
實施例202
(S)-2-(1-((5-(3-羥基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(3-hydroxy-5-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylp yrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(3-羥基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.07mmol)與三氟乙酸(2ml，25mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，3ml，135mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(DCM至DCM-異丙醇15%)純化，以得到10mg(產率67%)的標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：560(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.29(d,J=6.64Hz,3H),2.35(s,3H),3.26-3.29(m,3H),3.36-3.40(m,3H),4.80-4.87(m,1H),6.01(d,J=7.42Hz,1H),6.35(d,J=2.74Hz,1H),7.13(d,J=2.74Hz,1H),7.16-7.18(m,1H),7.38-7.41(m,1H),7.42(s,1H),7.50-7.60(m,6H),8.16(s,1H),10.22(s,1H)
實施例203
(S)-2-(1-((5-(3-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-羥基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(3-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(3-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-羥基苯基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(40mg，0.06mmol)與三氟乙酸(1ml，13mmol)及氨溶液(在甲醇中 7N，1ml，59mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理。殘餘物藉由使用SP1®純化系統之逆相層析法而純化，以得到5mg(產率15%)的標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：561(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.30(d,J=6.64Hz,3H),2.33-2.39(m,3H),3.28(s,3H),3.37-3.41(m,3H),4.81(q,J=6.77Hz,1H),6.03(d,J=7.82Hz,1H),6.35(d,J=3.13Hz,1H),7.07(d,J=1.95Hz,1H),7.16(d,J=2.74Hz,1H),7.19(s,2H),7.26(s,1H),7.35-7.40(m,2H),7.50-7.60(m,5H),8.17(s,1H),10.11(s,1H)
實施例204
(S)-N-(3-羥基-4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-hydroxy-4-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)
(S)-N-(3-甲氧基-4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺(159mg，0.02mmol)與在作為溶劑的二氯甲烷(1ml)中的三溴化硼(在二氯甲烷中1M，0.61ml，0.61mmol)，然後與氨溶液(在甲醇中7N，4ml，28mmol)，根據實施例41所述的方法進行處理，以得到53mg(產率46%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：571(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.69(s,1H),10.05(s,1H),9.82(s,1H),8.05(s,1H),7.65-7.37(m,5H),7.29(d,J=2.6Hz,1H),7.17(d,J=8.2Hz,1H),7.05(d,J=2.2Hz,1H),7.00(d,J=1.9Hz,1H),6.76(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),6.37(d,J=2.3Hz,1H),6.33(d,J=7.5Hz,1H),4.75(p,J=6.4Hz,1H),2.99(s,3H),2.36(s,3H),1.26(d,J=6.5Hz,3H)
實施例205
(S)-N-(4-甲基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(4-methyl-3-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)
(S)-N-(4-甲基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺(50mg，0.07mmol)與三氟乙酸(2ml，25mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，2ml，117mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到30mg(產率73%)的黃色固體標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：569(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.18(d,3H),2.11-2.24(m,J=21.49Hz,3H),2.36(s,3H),2.88-3.00(m,3H),4.73-4.81(m,1H),5.45(d,J=7.03Hz,1H),6.40(s,1H),7.12-7.21(m,J=2.74Hz,3H),7.29(dd,J=8.21,2.34Hz,1H),7.34-7.44(m,J=2.74Hz,1H),7.48-7.59(m,5H),8.12(s,1H),9.74(s,1H)
實施例206
(S)-N-(3-((4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)硫基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-((4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)thio)phenyl)methanesulfonamide)
(S)-N-(3-((4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)硫基)苯基)甲烷磺醯胺(10mg，0.01mmol)與三氟乙酸(1ml，14mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，1ml，59mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到3mg(產率37%)的白色固體標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：587(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.17(d,J=6.64Hz,3H),2.38(s,3H),2.79(s,3H),4.75-4.85(m,1H),6.40(d,J=2.74Hz,1H),6.63(d,J=8.21Hz,1H),6.87(d,J=7.82Hz,1H),6.90-6.96(m,1H),7.06(t,J=7.82Hz,1H),7.24(d,J=7.82Hz,1H),7.31(d,J=2.74Hz,1H),7.38(t,J=7.42Hz,1H),7.42-7.57(m,4H),7.63(d,J=1.95Hz,1H),8.07(s,1H),9.77(s,1H),12.26(s,1H)
實施例207
(S)-4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-N-(4-(N-甲基胺磺醯基)苯基)嘧啶-5-羧醯胺((S)-4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2 ,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-N-(4-(N-methylsulfamoyl)phenyl)pyrimidine-5-carboxamide)
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.33mmol)、4-氨基-6-氯-N-(4-(N-甲基胺磺醯基)苯基)嘧啶-5-羧醯胺(123mg，0.36mmol)、DIEA(344μl，1.97mmol)及氟化銫(150mg，0.99mmol)懸浮在第三丁醇(10ml)中，將混合物在密封管中之80℃加熱24小時。將溶劑減壓蒸發，並且將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並用飽和氯化銨溶液及鹽水洗滌。在溶劑蒸發後，殘餘物藉由使用SP1®純化系統之逆相層析法而純化，以得到47mg(產率23%)的固體。純度94%。
LRMS(m/z)：574(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.39(s,1H),7.87(s,1H),7.82(d,J=8.8Hz,2H),7.68(d,J=8.9Hz,2H),7.52-7.41(m,5H),7.37(d,J=2.6Hz,1H),6.78(d,J=12.1Hz,2H),6.36(d,J=2.1Hz,1H),4.63(q,J=6.6Hz,1H),2.37(s,2H),2.36(s,2H),1.29(d,J=6.8Hz,2H)
實施例208
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-((4-羥基苯基)磺醯基)-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(1-((4-hydroxyphenyl)sulfonyl)-1H-indol-6-yl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三 嗪-4(3H)-酮(100mg，0.14mmol)溶解於二氯甲烷(1ml)中。逐滴加入三溴化硼溶液(在二氯甲烷中1M，952μl，0.95mmol)，並將反應在室溫下攪拌過夜。逐滴加入三溴化硼溶液(在二氯甲烷中1M，1.4ml，1.4mmol)，並將反應在60℃加熱過夜。將混合物用乙酸乙酯稀釋，並用4%碳酸氫鈉溶液、水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。產物藉由使用SP1®純化系統之逆相層析法而純化，以得到53mg(產率61%)的標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：633(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.12-1.25(m,3H),2.27-2.40(m,3H),4.61-4.84(m,1H),5.35-5.51(m,3H),6.26-6.42(m,1H),6.78-6.89(m,3 H),6.94-7.23(m,1H),7.26-7.61(m,6H),7.63-7.95(m,5H),7.94-8.17(m,1H)
實施例209
(S)-N-(6-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-4-基)甲烷磺醯胺((S)-N-(6-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-1H-indol-4-yl)methanesulfonamide)
(S)-N-(6-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-4-基)甲烷磺醯胺(37mg，0.05mmol)與三氟乙酸(1ml，13mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，1ml，7mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到 17mg(產率53%)的標題化合物。純度95%。
LRMS(m/z)：594(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.79(d,J=2.2Hz,1H),11.30(s,1H),9.64(s,1H),8.12(s,1H),7.59-7.41(m,5H),7.39-7.34(m,1H),7.31(s,1H),7.20(d,J=2.4Hz,1H),7.14(d,J=1.2Hz,1H),6.88-6.83(m,1H),6.54(d,J=2.6Hz,1H),6.25(dd,J=2.7,0.5Hz,1H),6.08(d,J=7.4Hz,1H),4.77(q,1H),2.97-2.92(m,3H),2.31(s,3H),1.26(d,J=6.6Hz,3H)
實施例210
(S)-N-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)甲烷磺醯胺((S)-N-(4-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)pyridin-2-yl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methanesulfonamide)
(S)-N-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)甲烷磺醯胺(55mg，0.07mmol)與三氟乙酸(2ml，26mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，2ml，91mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到5mg(產率11%)的標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：640(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.33-1.52(m,4H),1.88(d,J=12.50Hz,2H),2.22-2.39(m,2H),2.46(s,3H),3.19(d,J=5.86Hz,2H),3.38(t,J=11.53Hz,2H),3.85-3.98(m,2H),5.09-5.22(m,1H),5.85(d,J=7.03Hz,1H),6.25 (s,1H),7.12(d,J=2.34Hz,1H),7.17(d,J=5.86Hz,1H),7.30-7.37(m,2H),7.47(s,1H),7.51-7.59(m,3H),8.26(d,J=5.86Hz,1H),8.38(s,1H),11.11-11.23(m,1H)
實施例211
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羥基-3-甲基苯磺醯胺((S)-N-(5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)-4-hydroxy-3-methylbenzenesulfonamide)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(63mg，0.14mmol)與4-羥基-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基苯磺醯胺(90mg，0.21mmol)、2M碳酸銫(430μl，0.86mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(12mg，0.01mmol)，根據實施例3所述的方法進行處理，以得到48mg(產率51%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：654(M+1)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.89(s,2H),7.83-7.64(m,1H),7.65-7.41(m,7H),7.38(d,J=7.7Hz,2H),7.12(s,1H),6.72(d,J=8.5Hz,1H),6.31(s,1H),4.98-4.85(m,1H),3.84(s,3H),2.42(s,3H),1.27(d,J=7.0Hz,4H)
實施例212
4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸(S)-4-甲氧基苄酯 ((S)-4-methoxybenzyl 4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate)
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(515mg，0.27mmol)、4-氨基-6-氯嘧啶-5-羧酸4-甲氧基芐酯(691mg，1.86mmol)、DIEA(1.77ml，10.16mmol)及氟化銫(770mg，5.07mmol)懸浮在第三丁醇(50ml)中，混合物在密封管中80℃加熱24小時。將溶劑減壓蒸發，並將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並用飽和氯化銨溶液及鹽水洗滌。溶劑蒸發後，殘餘物藉由使用SP1®純化系統之急驟層析法(0至50%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到459mg(產率51%)的固體標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：526(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.45(d,J=7.1Hz,1H),7.83(s,1H),7.52-7.21(m,12H),6.89(d,J=8.8Hz,2H),6.39(dd,J=2.7,0.7Hz,1H),5.27(d,J=5.4Hz,2H),4.73(q,1H),3.72(s,3H),2.37(s,3H),1.27(d,J=6.7Hz,3H)
實施例213
(S)-1-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-甲氧基苯基)尿素((S)-1-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-5-methoxyphenyl)urea)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氨基-5-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(87mg， 0.18mmol)懸浮在水(1.5ml)及乙酸(1.5ml)的混合物中，並在冰浴中冷卻至0℃。此混合物與在水(0.5ml)中的異氰酸鉀(29mg，0.36mmol)溶液進行處理。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，然後引導升溫至室溫。粗產物用乙酸乙酯稀釋，並用飽和氯化銨溶液及鹽水洗滌。蒸去溶劑後，殘餘物藉由使用SP1®純化系統之急驟層析法(50至100%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到54mg(產率57%)的固體標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：526(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.16(d,3H),2.35(s,3H),3.65-3.82(m,3H),4.72(q,1H),5.40(s,1H),5.51(s,2H),5.88(s,2H),6.36(s,1H),6.41-6.76(m,1H),6.98-7.09(m,1H),7.13-7.36(m,1H),7.36-7.53(m,5H),7.81(s,1H),8.57-8.70(m,1H)
實施例214
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-(嗎啉基磺醯基)苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((6-amino-5-(3-(morpholinosulfonyl)phenyl)pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
向(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(60mg，0.13mmol)溶液中加入(3-(嗎啉基磺醯基)苯基)硼酸(54mg，0.2mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(11mg，0.01mmol)及在二氧陸圜(2ml)中的133μl的2M碳酸銫水溶液。混合物在氬氣大氣之100℃下攪拌18小時，然後用乙酸乙酯稀釋。將所得溶液用水及鹽水洗 滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑。粗產物使用SP1®純化系統(50至100%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到58mg(產率73%)的白色固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：587(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.18(d,J=6.64Hz,3H),2.31-2.37(m,3H),2.96(t,J=3.91Hz,4H),3.60(t,J=4.30Hz,4H),4.78(q,1H),5.69(s,2H),5.79(d,J=7.42Hz,1H),6.36(d,J=2.74Hz,1H),7.36-7.48(m,6H),7.67-7.79(m,2H),7.81-7.84(m,1H),8.18(s,1H)
實施例215
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺醯胺((S)-N-(5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)-2,4-difluorobenzenesulfonamide)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(150mg，0.34mmol)與2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺醯胺(280mg，0.51mmol)、2M碳酸銫(350μl，0.70mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(30mg，0.04mmol)，根據實施例3所述的方法進行處理，以得到117mg(產率50%)的標題化合物。純度97%。
LRMS(m/z)：660(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.27(s,1H),7.73(q,J=8.6Hz,3H),7.58- 7.19(m,9H),7.10(s,1H),6.36(d,J=2.6Hz,1H),5.62(s,1H),5.57(s,2H),4.76(m,1H),3.70(s,3H),2.36(s,3H),1.19(d,J=6.6Hz,3H)
實施例216
(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-2,4-二羥基苯磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)phenyl)-2,4-dihydroxybenzenesulfonamide)
(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-2,4-二甲氧基苯磺醯胺(108mg，0.17mmol)與三溴化硼(在二氯甲烷中1M，0.90ml，0.9mmol)與作為溶劑的二氯甲烷(20ml)，在100℃之微波條件下2小時。溶劑蒸發及用乙酸乙酯及水常規處理後，殘餘物藉由使用SP1®純化系統之逆相層析法而純化，以得到48mg(產率55%)的固體。純度99%。
LRMS(m/z)：655(M+1)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.84(s,1H),7.58-7.28(m,8H),7.28-6.87(m,3H),6.36(s,1H),6.26(d,J=2.2Hz,1H),6.20(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),4.57(br.s,1H),2.43(s,3H),1.23(d,J=6.7Hz,3H)
實施例217
(S)-1-(2-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)尿素 ((S)-1-(2-methoxy-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)pyridin-3-yl)urea)
(S)-1-(2-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)尿素(60mg，0.08mmol，純度86%)與三氟乙酸(2.0ml，26.0mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，5.0ml，35.0mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(逆相，0%至100%水-甲醇/乙腈1：1)純化，以獲得18mg(產率43%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：551(M+1)+
實施例218
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-(乙基氨基)吡啶-3-基)-4-羥基苯磺醯胺((S)-N-(5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-(ethylamino)pyridin-3-yl)-4-hydroxybenzenesulfonamide)
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-(乙基氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧苯磺醯胺(18mg，0.03mmol)與三溴化硼(在二氯甲烷中1M，0.1ml，0.10mmol)及與作為溶劑的二氯甲烷(1ml)，根據實施例23所述的方法進行處理。殘餘物藉由使用SP1®純化系統之逆相純化，以得到6mg(產率32%)的固體。純度93%。
LRMS(m/z)：653(M+1)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.79(d,J=12.3Hz,2H),7.54(dd,J=19.8,8.3Hz,4H),7.48-7.26(m,6H),6.79(d,J=8.7Hz,3H),6.34(d,J=2.6Hz,1H),4.58(s,1H),3.45-3.24(m,6H),2.42(s,3H),1.28(d,J=6.6Hz,3H),1.16(t,J=6.8Hz,3H)
實施例219
(S)-N,N-二甲基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-(甲基磺醯胺基)苯甲醯胺((S)-N,N-dimethyl-3-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-5-(methylsulfonamido)benzamide)
(S)-N,N-二甲基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-(甲基磺醯胺基)苯甲醯胺(215mg，0.28mmol)與三氟乙酸(3.0ml，39mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，3.0ml，21mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到144mg(產率81%)的標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：626(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.11(s,1H),7.59-7.53(m,1H),7.52-7.44(m,4H),7.43-7.39(m,1H),7.39(t,J=1.5Hz,1H),7.28(dd,J=2.1,1.4Hz,1H),7.23(t,J=1.2Hz,2H),6.35(dd,J=2.7,0.7Hz,1H),5.06(q,J=6.7Hz,1H),3.08(s,3H),3.04(s,3H),2.99(s,3H),2.43(s,3H),1.37(d,J=6.7Hz,3H)
實施例220
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-4-羥基苯甲醯胺((S)-N-(5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)pyridin-3-yl)-4-hydroxybenzamide)
向(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.23mmol)溶液中加入(5-(4-羥基苯甲醯胺基)吡啶-3-基)硼酸(88mg，0.34mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(19mg，0.02mmol)及在二氧陸圜(2ml)中的227μl的2M碳酸銫水溶液。將混合物在氬氣大氣之100℃下攪拌18小時，然後用乙酸乙酯稀釋。將所得溶液用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑。粗產物藉由使用SP1®純化系統之逆相純化，以得到29mg(產率21%)的白色固體標題化合物。純度96%。
LRMS(m/z)：574(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.26(s,1H),8.98(s,1H),7.87(d,J=7.8Hz,2H),7.77(s,1H),7.41(dt,J=25.3,8.4Hz,6H),6.87(d,J=8.7Hz,2H),6.34(d,J=2.5Hz,1H),5.81(d,J=7.6Hz,1H),5.65(s,2H),4.81(q,1H),2.34(s,3H),1.21(d,J=6.7Hz,3H)
實施例221
(S)-4-氨基-N-(3-甲氧基-5-(甲基磺醯胺基)苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪 -2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺((S)-4-amino-N-(3-methoxy-5-(methylsulfonamido)phenyl)-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide)
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(117mg，0.38mmol)、4-氨基-6-氯-N-(3-甲氧基-5-(甲基磺醯胺基)苯基)嘧啶-5-羧醯胺(266mg，純度65%，0.46mmol)、DIEA(404μl，2.32mmol)及氟化銫(175mg，1.14mmol)懸浮在第三丁醇(12ml)中，將混合物在密封管中80℃下加熱3天。將溶劑減壓蒸發，並且將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並用飽和氯化銨溶液及鹽水洗滌。在溶劑蒸發後，殘餘物藉由使用SP1®純化系統之逆相純化，以得到54mg(產率23%)的固體。純度97%。
LRMS(m/z)：604(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.00(s,1H),9.78-9.51(m,1H),7.86(s,1H),7.54-7.41(m,4H),7.38(d,J=2.6Hz,1H),7.19(dd,J=1.8Hz,1H),7.11(dd,1H),6.64(s,2H),6.48(dd,J=2.1Hz,1H),6.36(dd,J=2.7,0.7Hz,1H),4.61(q,J=6.9Hz,1H),3.68(s,3H),2.98(s,3H),2.36(s,3H),1.29(d,J=6.8Hz,3H)
實施例222
N-[3-氟-5-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]磺醯胺(N-[3-fluoro-5-(4-{[(1S)-1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl]amino}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyri midin-5-yl)phenyl]sulfamide)
N-[3-氟-5-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]磺醯胺(46mg，0.06mmol)與三氟乙酸(2.0ml，26.0mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，10ml，70.0mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至5%，二氯甲烷-甲醇)純化，以得到20mg(產率57%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：574(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.95(s,1H),9.94(s,1H),8.14(s,1H),7.67-7.44(m,5H),7.32(s,3H),7.22(d,J=2.6Hz,1H),7.07(s,1H),6.97(t,J=10.0Hz,2H),6.36(d,J=2.6Hz,1H),5.99(d,J=7.4Hz,1H),4.91-4.67(m,1H),2.35(s,3H),1.30(d,J=6.6Hz,3H)
實施例223
(S)-N-(4-((4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)硫基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(4-((4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)thio)phenyl)methanesulfonamide)
(S)-N-(4-((4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)硫基)苯基)甲烷磺醯胺(15mg，0.02mmol)與三氟乙酸(2ml，25mmol)及氨溶液(在甲醇中7N， 2ml，120mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到5mg(產率40%)的白色固體標題化合物。純度99%。
LRMS(m/z)：587(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.38(d,J=6.64Hz,3 H)2.55(s,3 H)2.88(s,3 H)5.08(q,J=8.79,6.84Hz,1 H)6.39-6.42(m,1 H)6.59(d,J=8.60Hz,1 H)6.65(d,J=9.77Hz,1 H)6.86-6.91(m,2 H)7.08-7.13(m,3 H)7.21-7.25(m,2 H)7.31-7.39(m,3 H)7.46-7.53(m,1 H)8.08(s,1 H)9.54(s,1 H)
實施例224
(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)methanesulfonamide)
向(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.23mmol)溶液中加入(3-(甲基磺醯胺基)-5-(三氟甲基)苯基)硼酸(529mg，純度24%，0.45mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(19mg，0.02mmol)及在二氧陸圜(3ml)中的284μl的2M碳酸銫水溶液。混合物在氬氣大氣之100℃下攪拌18小時，然後用乙酸乙酯稀釋。將所得溶液用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑。粗產物藉由使用SP1®純化系統之急驟層析法(0至80%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到52mg(產率38%)的白色固體標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：599(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.24(s,1H),7.80(s,1H),7.57-7.25(m,6H),6.37(d,J=2.6Hz,1H),5.91(s,1H),5.77(s,2H),4.81(q,1H),3.06(s,3H),2.34(s,3H),1.19(d,J=6.7Hz,3H)
實施例225
(S)-2-(1-((5-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-2-(1-((5-(2-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)pyridin-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-5-methyl-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-2-(1-((5-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(12mg，0.02mmol)與三氟乙酸(1ml，13mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，1ml，60mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到5mg(產率50%)的固體標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：589(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.25-1.38(m,4 H)1.69-1.83(m,1 H)2.02-2.08(m,1 H)2.13-2.23(m,5 H)2.28-2.39(m,4 H)2.61-2.82(m,3 H)4.42(t,2 H)4.70-4.92(m,1 H)6.15(d,J=7.03Hz,1 H)6.38(d,J=2.74Hz,1 H)6.79(d,J=5.08Hz,1 H)6.86-6.92(m,1 H)7.17-7.25(m,1 H)7.40-7.63(m,6 H)8.09-8.21(m,3 H)12.01(s,1 H)
實施例226
(S)-5-甲基-2-(1-((5-(1-(甲基磺醯基)-1H-吡咯基[2,3-b]吡啶-4-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮((S)-5-methyl-2-(1-((5-(1-(methylsulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)ethyl)-3-phenylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one)
(S)-5-甲基-2-(1-((5-(1-(甲基磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(30mg，0.04mmol)與三氟乙酸(1ml，13mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，1ml，60mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理，以得到22mg(產率88%)的白色固體標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：580(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.30(d,J=6.64Hz,3 H)2.48(s,3 H)3.66(s,3 H)5.08-5.17(m,1 H)5.76(d,J=7.82Hz,1 H)6.80(d,J=3.91Hz,1 H)7.04(d,J=2.74Hz,1 H)7.29-7.35(m,2 H)7.46-7.51(m,J=5.08Hz,2 H)7.51-7.59(m,3 H)7.71(d,J=4.30Hz,1 H)8.36(s,1 H)8.62(d,J=5.08Hz,1 H)11.05(s,1 H)
實施例227
(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-(二氟甲基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-5-(difluo romethyl)phenyl)methanesulfonamide)
向(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.23mmol)溶液中加入(3-(甲基磺醯胺基)-5-(二氟甲基)苯基)硼酸(598mg，純度20%，0.34mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(19mg，0.02mmol)及在二氧陸圜(3ml)中的284μl的2M碳酸銫水溶液。混合物在氬氣大氣之100℃下攪拌18小時，然後用乙酸乙酯稀釋。所得溶液用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑。粗產物藉由使用SP1®純化系統之急驟層析法(0至85%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到22mg(產率17%)的白色固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：581(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.26(s,1H),8.98(s,1H),7.87(d,J=7.8Hz,2H),7.77(s,1H),7.41(dt,J=25.3,8.4Hz,6H),6.87(d,J=8.7Hz,2H),6.34(d,J=2.5Hz,1H),5.81(d,J=7.6Hz,1H),5.65(s,2H),4.81(q,1H),2.34(s,3H),1.21(d,J=6.7Hz,3H)
實施例228
(S)-1-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羥基苯基)尿素((S)-1-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-5-hydroxyphenyl)urea)
(S)-1-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫 吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-甲氧基苯基)尿素(50mg，0.10mmol)溶解於二氯甲烷(1.5ml)中。三溴化硼溶液(在二氯甲烷中1M，285μl，0.29mmol)逐滴加入，並將反應在室溫下攪拌過夜。混合物用二氯甲烷稀釋，並用4%碳酸氫鈉、水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發溶液。產物藉由使用SP1®純化系統之逆相純化，以得到27mg(產率55%)的標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：513(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.43(d,J=29.9Hz,1H),8.51(d,J=18.1Hz,1H),7.83(s,1H),7.54-7.28(m,5H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),6.54(s,1H),6.33(d,J=24.7Hz,1H),6.09(s,1H),5.81(d,J=16.5Hz,2H),5.66(s,2H),4.89-4.64(m,1H),2.88-1.86(m,19H),2.35(s,3H),1.20(d,J=10.2Hz,3H)
實施例229
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-3-甲氧基苯甲醯胺((S)-N-(5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)pyridin-3-yl)-3-methoxybenzamide)
向(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.23mmol)溶液中加入(5-(3-甲氧基苯甲醯胺基)吡啶-3-基)硼酸(120mg，0.34mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯 二氯甲烷錯合物(19mg，0.02mmol) 及在二氧陸圜(2ml)中的148μl的2M碳酸銫水溶液。混合物在氬氣大氣之100℃下攪拌18小時，然後用乙酸乙酯稀釋。將所得溶液用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑。粗產物藉由使用SP1®純化系統(50至100%，己烷-乙酸乙酯)之急驟層析法純化，以得到113mg(產率85%)的白色固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：588(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.50(s,1H),9.01(s,1H),7.78(s,1H),7.60-7.26(m,J=31.6,7.3Hz,11H),7.16(dd,J=15.8,14.1Hz,1H),6.34(s,1H),5.84(d,J=7.5Hz,1H),5.66(s,2H),4.82(q,1H),3.81(s,3H),2.34(s,3H),1.21(d,J=6.6Hz,3H)
實施例230
(S)-N-(3-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-methoxy-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)methanesulfonamide)
(S)-N-(3-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺(42mg，0.05mmol)與三氟乙酸(840μl，10.80mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，840μl，5.88mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至15%，二氯甲烷與2-丙醇) 純化，以得到28mg(產率87%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：585(M+1)+
實施例231
(S)-1-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-基)尿素((S)-1-(4-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-1H-indol-6-yl)urea)
(S)-1-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-基)尿素(40mg，0.06mmol)與三氟乙酸(800μl，10.38mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，800μl，5.60mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至20%，二氯甲烷-甲醇)純化，以獲得26mg(產率80%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：559(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.83(s,1H),11.02(s,1H),8.48(s,1H),8.13(s,1H),7.59-7.43(m,5H),7.25(s,1H),7.21-7.17(m,1H),7.14(d,J=2.7Hz,1H),7.09(d,J=2.0Hz,1H),7.02(s,1H),6.92(d,J=1.7Hz,1H),6.31(d,J=2,7Hz,1H),5.96(d,J=6.6Hz,1H),5.72(s,2H),4.66(m,1H),2.32(s,3H),1.18(d,J=6.5Hz,3H)
實施例232
(S)-N-(3-氟-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-羥基乙烷磺醯胺((S)-N-(3-fluoro-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)-2-hydroxyethanesulfonamide)
(S)-N-(3-氟-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺(29mg，0.03mmol，純度78%)與三溴化硼(在二氯甲烷中1M，303μl，0.30mmol)與作為溶劑的二氯甲烷(580μl)，根據實施例23所述的方法進行處理，接著與氨溶液(在甲醇中7N，600μl，4.20mmol)根據實施例27所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至15%，二氯甲烷與2-丙醇)純化，以獲得15mg(產率82%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：603(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.97(bs,1H),8.14(s,1H),7.59-7.45(m,5H),7.33(d,J=2.4Hz,1H),7.23(d,J=2.6Hz,1H),7.13-6.96(m,3H),6.36(d,J=2.7Hz,1H),6.01(d,J=7.2Hz,1H),4.87-4.76(m,1H),3.73(t,J=6.5Hz,2H),2.35(s,3H),1.32(d,J=6.6Hz,3H)
實施例233
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-3-羥基苯甲醯胺 ((S)-N-(5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)pyridin-3-yl)-3-hydroxybenzamide)
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-3-甲氧基苯甲醯胺(95mg，0.16mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中。三溴化硼溶液(在二氯甲烷中1M，480μl，0.48mmol)逐滴加入，並將反應在室溫下攪拌過夜。加入更多三溴化硼溶液(在二氯甲烷1M，240μl，0.24mmol)，並將反應在室溫下攪拌4小時。將混合物用二氯甲烷稀釋，並用4%碳酸氫鈉、水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。產物藉由使用SP1®純化系統之逆相純化，以得到45mg(產率49%)的白色固體標題化合物。純度100%。
LRMS(m/z)：574(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.45(s,1H),9.80(s,1H),8.99(s,1H),8.12(s,1H),7.77(s,1H),7.51-7.26(m,9H),6.98(d,1H),6.34(d,J=2.1Hz,1H),5.83(d,J=7.7Hz,1H),5.65(s,2H),4.81(q,1H),2.32(s,3H),1.21(d,J=6.7Hz,3H)
實施例234
(S)-N-(3-氟-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺((S)-N-(3-fluoro-5-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)-2-methoxyethanesulfonamide)
(S)-N-(3-氟-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺(30mg，0.03mmol，純度78%)與三氟乙酸(600μl，7.79mmol)及氨溶液(在甲醇中7N，600μl，4.20mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(0%至15%，二氯甲烷與2-丙醇)純化，以獲得14mg(產率73%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：617(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.96(bs,1H),8.13(s,1H),7.58-7.45(m,5H),7.32(d,J=2.5Hz,1H),7.22(d,J=2.6Hz,1H),7.11-6.95(m,3H),6.37(d,J=2.7Hz,1H),6.00(d,J=7.2Hz,1H),4.87-4.77(m,1H),3.62(t,J=6.1Hz,2H),3.41(t,J=5.9Hz,2H),3.13(s,3H),2.35(s,3H),1.31(d,J=6.6Hz,3H)
實施例235
(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-4-羥基-3-甲基苯磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)phenyl)-4-hydroxy-3-methylbenzenesulfonamide)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.23mmol)與4-羥基-3-甲基-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)苯磺醯胺(133mg，0.34mmol)、2M碳酸銫(340μl，0.68mmol)及1,1'-雙(二 苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯二氯甲烷錯合物(19mg，0.02mmol)，根據實施例3所述的方法進行處理，以得到76mg(產率53%)的標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：623(M+1)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.86(s,1H),7.47-7.25(m,10H),7.27(s,1H),7.25-6.90(m,4H),6.71(d,J=8.5Hz,1H),6.35(bs,1H),2.42(s,3H),2.10(s,3H),1.21(d,J=6.5Hz,3H)
實施例236
(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-甲基苯基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-5-methylphenyl)methanesulfonamide)
向(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(60mg，0.14mmol)溶液中加入N-(3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯基)甲烷磺醯胺(141mg，純度45%，0.20mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯二氯甲烷錯合物(11mg，0.01mmol)及在二氧陸圜(2ml)中的136μl的2M碳酸銫水溶液。混合物在氬氣大氣之100℃下攪拌18小時，然後用乙酸乙酯稀釋。將所得溶液用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下除去溶劑。粗產物藉由使用SP1®純化系統之急驟層析法(50至100%，己烷-乙酸乙酯)純化，以得到42mg(產率55%)的白色固體標題化合物。純度98%。
LRMS(m/z)：545(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.73(s,1H),7.82(s,1H),7.55-7.27(m,J=10.4,8.3Hz,5H),7.01(s,1H),6.93-6.64(m,J=42.9Hz,1H),6.37(dd,J=2.7,0.7Hz,1H),5.65-5.36(m,3H),4.73(q,1H),3.02(s,3H),2.49(s,3H),2.32(s,3H),1.17(d,J=6.7Hz,3H)
實施例237
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-乙氧基吡啶-3-基)-4-羥基-3-甲基苯磺醯胺((S)-N-(5-(4-amino-6-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-ethoxypyridin-3-yl)-4-hydroxy-3-methylbenzenesulfonamide)
(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.23mmol)與N-(2-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-4-羥基-3-甲基苯磺醯胺(149mg，0.34mmol)、2M碳酸銫(340μl，0.68mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯二氯甲烷錯合物(19mg，0.02mmol)，根據實施例3所述的方法進行處理，以得到47mg(產率27%)的標題化合物。純度85%。
LRMS(m/z)：668(M+1)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.89(s,1H),7.85-7.60(m,2H),7.60-7.44(m,6H),7.44-7.33(m,3H),6.72(d,J=8.5Hz,1H),6.32(s,1H),4.24(q,J=7.0Hz,2H),2.42(s,J=11.6Hz,3H),2.13(s,3H),1.29(d,J=6.2Hz,3H),1.25(t,J=7.2Hz,3H)
實施例238
(S)-N-(3-羥基-4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)甲烷磺醯胺((S)-N-(3-hydroxy-4-(4-((1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methanesulfonamide)
(S)-N-(3-甲氧基-4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)甲烷磺醯胺(50mg，0.05mmol，純度80%)與三溴化硼(在二氯甲烷中1M，2.0ml，2.0mmol)與作為溶劑的二氯甲烷(1.0ml)，根據實施例23所描述的方法進行處理，然後與氨溶液(在甲醇中7N，5.0ml，35.0mmol)根據實施例27所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(逆相，0%至100%，水-乙腈/甲醇1：1)純化，以得到6mg(產率16%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：655(M+1)+
實施例239
N'-[3-羥基-4-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]-N,N-二甲基磺醯胺(N'-[3-hydroxy-4-(4-{[(1S)-1-(5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)ethyl]amino}-7H-pyrrolo[2,3-d]p yrimidin-5-yl)phenyl]-N,N-dimethylsulfamide)
N'-[3-甲氧基-4-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]-N,N-二甲基磺醯胺(73mg，0.06mmol，純度57%)與三溴化硼(在二氯甲烷中1M，2.0ml，2.0mmol)與作為溶劑的二氯甲烷(1.0ml)，根據實施例23所述的方法進行處理，然後與氨溶液(在甲醇中7N，5.0ml，35.0mmol)，根據實施例27所述的方法進行處理。殘餘物使用SP1®純化系統(逆相，0%至100%，水-乙腈/甲醇1：1)純化，以得到1mg(產率2%)的標題化合物。
LRMS(m/z)：600(M+1)+
參考資料
1.-Tehrani,A.K.；Borremans D.；De Kimpe N.Tetrahedron 1999,55,4133-4152
2.-Ohta,T.；Fukuda,T.；Ishibashi,F.,Iwao,M.J.Org.Chem. 2009,74,8143-8153
3.-Leroy,J.；Porthiel,E.；Bondon,A.Tetrahedron 2002,58,6713-6722
藥理學活性
PI3Kα、β、δ及γ的酶抑制性檢測
化合物以其抑制PI3Kα(PI3Ka)、PI3Kβ(PI3Kb)、PI3Kδ(PI3Kd)及PI3Kγ(PI3Kg)的能力，使用基於PI3K HTRFTM檢測(密理博(Millipore)公司，編號# 33-017)的無細胞而進行篩選。
PI-3酶HTRF套件(編號# 33-037)及不同的PI3K重組異構物(編號# 14-602、編號14-603、編號14-604、編號15-558分別針對α、β、δ、γ)係購於密理博(Millipore)公司(表徵於昆蟲細胞中)。ATP係購於西格瑪奧瑞奇(Sigma Aldrich)(編號# A7699)。
開始催化反應前，化合物與酶預培養30分鐘。[PIP2]用於其Km常數。[ATP]對於技術原因的所有異構物用量為15μM(依據異構物Km值在10及20μM之間變化)。檢測時間及[酶]在線性範圍內最佳化以進行。停止，使用偵測混合物作為指定於密理博公司的PI-3酶套件。
最終檢測條件 檢測中的反應時間及酶濃度將依據每一個批次。
所有實驗使用從IDBS的活性基軟件(Activity Base software)及四參數的對數方程式來進行分析。
結果顯示於表1。
從表1可看出，化學式(I)的化合物是磷脂肌醇3-酶δ(PI3kd)的有效抑制劑。本發明較佳的化合物對PI3Kd的抑制性(如上所定義而決定)具有小於10μM(10,000nM)，較佳地小於1μM (1,000nM)，甚至更佳地小於0.2μM(200nM)，最佳地小於0.05μM(50nM)的IC50值。
本發明亦有關於用於治療人或動物體的治療用途之如本文所述的本發明化合物。旨在用於藥物用途的本發明化合物可作為結晶形或非結晶形產品，或其混合物。舉例來說，它們可藉由方法如沉澱、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥或蒸發乾燥作為固體塞、粉末或薄膜而獲得。微波或無線電頻乾燥可用於此目的。
組合
本文所定義的吡咯並三嗪酮(pyrrolotriazinone)衍生物，亦可與用於治療易於藉由磷脂肌醇3-激酶(PI3Ks)的抑制性而改善病理學症狀或疾病的其他活性化合物結合。
本發明的組合可選擇地包含一種或多種附加的活性物質，其為已知在治療下列有用的：呼吸道疾病(respiratory diseases)、過敏性疾病(allergic diseases)、發炎反應或自體免疫介導疾病(inflammatory or autoimmune-mediated diseases)、功能失調及神經失調(function disorders and neurological disorders)、心血管疾病(cardiovascular diseases)、病毒感染(viral infection)、代謝/內分泌功能失調(metabolism/endocrine function disorders)、神經失調及疼痛(neurological disorders and pain)、骨髓及器官移植排斥反應(bone marrow and organ transplant rejection)、骨髓發育不良症候群(myelo-dysplastic syndrome)、骨髓增生性疾病(myeloproliferative disorders,MPDs)、癌症及血液系統惡性腫瘤(cancer and hematologic malignancies)、白血病(leukemia)、淋巴瘤(lymphomas)及實體腫瘤(solid tumors)。
特別地，本發明的組合可選擇地包含一種或多種附加的 活性物質，其為已知在治療下列有用的：腫瘤性疾病(例如白血病(leukemia)、淋巴瘤(lymphomas)及實體腫瘤(solid tumors))；移植排斥反應；骨髓移植應用(例如移植物抗宿主疾病(graft-versus-host disease))；自體免疫疾病(例如類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、肌萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、克隆氏病(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)、全身紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosis)、自體免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia)、第一型糖尿病(type I diabetes)、皮膚血管炎(cutaneous vasculitis)、皮膚紅斑性狼瘡(cutaneous lupus erythematosus)、皮肌炎(dermatomyositis)、以及包含但不限於尋常型天疱瘡(pemphigus vulgaris)、大水疱型類天孢瘡樣病(bullous pemphigoid)及表皮鬆解(epidermolysis bullosa)的疱病(blistering diseases))；呼吸道發炎疾病(例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease)、囊性纖維化(cystic fibrosis)、特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis)、肉狀瘤病(sarcoidosis))；皮膚發炎疾病(例如異位性皮膚炎(atopic dermatitis)、接觸性皮膚炎(contact dermatitis)、濕疹(eczema)或牛皮癬(psoriasis))；癌前及惡性皮膚疾病(premalignant and malignant skin conditions)(例如基底細胞癌(basal cell carcinoma,BCC)、鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma,SCC)或光化性角化症(actinic keratosis,AK))；神經失調及疼痛(如類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)或骨關節炎(osteoarthritis)、腰痛、一般發炎性疼痛、發炎的神經性疼痛(inflammatory neuropathic pain)、三叉神經痛(trigeminal neuralgia)或中樞性疼痛(central pain)有關的疼痛)。
較佳地，本發明的組合可選擇地包含一種或多種附加的活性物質，其為已知在治療下列有用的：腫瘤性疾病白血病 (leukemia)、淋巴瘤(lymphomas)及實體腫瘤(solid tumors)、類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、肌萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、克隆氏病(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)、全身紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosis)、自體免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia)、第一型糖尿病(type I diabetes)、皮膚血管炎(cutaneous vasculitis)、皮膚紅斑性狼瘡(cutaneous lupus erythematosus)、皮肌炎(dermatomyositis)、包含但不限於尋常型天疱瘡(pemphigus vulgaris)、大水疱型類天孢瘡樣病(bullous pemphigoid)及表皮鬆解(epidermolysis bullosa)的疱病(blistering diseases)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease)、囊性纖維化(cystic fibrosis)、特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis)、肉狀瘤病(sarcoidosis)、過敏性鼻炎(allergic rhinitis)、異位性皮膚炎(atopic dermatitis)、接觸性皮膚炎(contact dermatitis)、濕疹(eczema)、牛皮癬(psoriasis)、基底細胞癌(basal cell carcinoma)、鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma)及光化性角化症(actinic keratosis)。
特別地，本發明的組合可選擇地包含一種或多種附加的活性物質，其為已知在治療下列有用的：腫瘤性疾病白血病(leukemia)、淋巴瘤(lymphomas)及實體腫瘤(solid tumors)、類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、肌萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、克隆氏病(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)、全身紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosis)、自體免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia)、第一型糖尿病(type I diabetes)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease)、囊性纖維化(cystic fibrosis)、特 發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis)、肉狀瘤病(sarcoidosis)、過敏性鼻炎(allergic rhinitis)、異位性皮膚炎(atopic dermatitis)、接觸性皮膚炎(contact dermatitis)、濕疹(eczema)、牛皮癬(psoriasis)、基底細胞癌(basal cell carcinoma)、鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma)及光化性角化症(actinic keratosis)。
本發明的組合包含(i)如上所定義的化合物；及(ii)另一種化合物，選自以下組成群：腺甘酸A2A促效劑(Adenoside A2A agonist)、用於治療心血管疾病的藥劑、用於治療糖尿病的藥劑、以及用於治療肝病的藥劑、抗過敏劑、抗膽鹼劑(anti-cholinergic agent)、消炎劑、抗感染劑、β2-腎上腺素促效劑(β2-adrenergic agonist)、在TH2細胞上表達之化學引誘物受體同源分子(Chemoattractant receptor homologous molecule)(CRTH2)的抑制劑、化學治療劑、皮質類固醇、IKKβ/IKBKB(IkB的激酶β或IKK2)抑制劑、免疫抑制劑、雅努斯激酶(Janus kinase,JAK)抑制劑、局部作用的p38促分裂原活化蛋白激酶(p38 Mitogen-Activated Protein Kinase,p38 MAPK)抑制劑、磷酸二酯酶(Phosphosdiesterase,PDE)IV抑制劑以及脾酪氨酸激酶(Spleen tyrosine kinase,Syk)抑制劑，以在人體或動物體的治療中同時、單獨或依序的使用。
在特定實施例中，本發明的組合物可選擇地包含一種或多種額外的選自以下的活性物質：a)二氫葉酸還原酶(Dyhydrofolate reductase)抑制劑，如甲基葉酸(Methotrexate)或CH-1504；b)二氫乳清酸脫氫酶(Dihydroorotate dehydrogenase,DHODH)抑制劑，如來氟米特(leflunomide)、特立氟胺(teriflunomide)、或在國際專 利申請號WO2008/077639及WO2009/021696所述的化合物；c)免疫調節劑，如格拉替雷醋酸(Glatiramer acetate)(克帕松Copaxone)、拉喹莫德(Laquinimod)或咪喹莫德(Imiquimod)；d)DNA合成及修復的抑制劑，如雙羥蔥醌(Mitoxantrone)或克拉屈濱(Cladribine)；e)免疫抑制劑，如移護寧(Imuran)(硫唑嘌呤(azathioprine))或嘌呤梭(Purinethol)(6-氫硫基嘌呤或6-MP)；f)抗-α 4整合素抗體，如那他珠單抗(Natalizumab)(泰薩布(Tysabri))；g)α 4整合素拮抗劑，如R-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、非拉特葛斯(Firategrast)或TMC-2003；h)腎上腺皮質素(Corticoids)及醣皮質素(glucocorticoids)，如強體松(prednisone)或甲基培尼皮質醇(methylprednisolone)、氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、亞丁皮質醇(budesonide)、環索奈德(ciclesonide)或β-米松(beta-metasone)；i)反丁烯二酸酯，如BG-12；j)抗腫瘤壞死因子-α(Anti-tumor necrosis factor-alpha)(抗TNF-α)的單株抗體，如英夫利昔單抗(Infliximab)、阿達木單抗(Adalimumab)或賽妥珠單抗(Certolizumab pegol)；k)可溶性腫瘤壞死因子-α(TNF-α)受體拮抗劑(Antagonists)，如依那西普(Ethanercept)；l)抗CD20(淋巴細胞蛋白)的單株抗體，如利妥昔單抗(Rituximab)、奧克珠單抗(Ocrelizumab)、奧伐木單抗(Ofatumumab)或 TRU-015；m)抗CD52(淋巴細胞蛋白)的單株抗體，如阿崙珠單抗(alemtuzumab)；n)抗CD25(淋巴細胞蛋白)，如達利珠單抗(daclizumab)；o)抗CD88(淋巴細胞蛋白)，如依庫珠單抗(eculizumab)或培克珠單抗(pexilizumab)；p)抗介白素6受體(Anti-Interleukin 6 Receptor)(IL-6R)，如安挺樂(tocilizumab)；q)抗介白素12受體(IL-12R)/介白素23受體(IL-23R)，如優特克單抗(ustekinumab)；r)鈣磷酸酶抑制劑，如環孢素A(cyclosporine A)或他克莫司(tacrolimus)；s)肌苷單磷酸去氫酶(Inosine-monophosphate dehydrogenase,IMPDH)抑制劑，如黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mophetyl)、利巴韋林(ribavirin)、咪唑立賓(mizoribine)或黴酚酸(mycophenolic acid)；t)大麻素(Cannabinoid)受體促效劑，如薩提瓦(Sativex)；u)趨化素CCR1拮抗劑，如MLN-3897或PS-031291；v)趨化素CCR2拮抗劑，如INCB-8696；w)壞死因子-κB(NF-κB或NFKB)活化抑制劑，如柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)、艾拉莫德(Iguratimod)或MLN-0415；x)腺苷A2A促效劑(Adenosine A2A agonists)，如ATL-313、ATL-146e、CGS-21680、瑞加德松(Regadenoson)或UK-432,097； y)鞘氨醇-1(Sphingosine-1)(S1P)磷酸受體促效劑，如芬戈莫德(fingolimod)、BAF-312或ACT128800；z)鞘氨醇-1(S1P)裂解酶抑制劑，如LX2931；aa)脾酪氨酸酶(Spleen tyrosine kinase)(Syk)抑制劑，如R-112；bb)蛋白酶抑制劑(PKC)抑制劑，如NVP-AEB071；cc)抗膽鹼劑(Anti-cholinergic agents)，如適喘樂(tiotropium)或阿地銨(aclidinium)；dd)β腎上腺素促效劑，如福莫特羅(formoterol)、茚達特羅(indacaterol)或LAS100977(阿比地特羅(abediterol))；ee)MABA(具有雙重活性之分子：β-腎上腺素促效劑及蕈毒鹼(muscarinic)受體拮抗劑)；ff)組織胺(Histamine)1(H1)受體拮抗劑，如氮卓斯汀(azelastine)或依巴斯汀(ebastine)；gg)半胱胺醯基白三烯(Cysteinyl leukotriene)(CysLT)受體拮抗劑，如孟魯司特(montelukast)；hh)肥大細胞穩定劑，如奈多羅米(nedocromil)或色甘酸(chromoglycate)；ii)5-脂氧合酶活化蛋白(5-lipoxygenase-activating protein)(FLAP)抑制劑，如MK886或BAY X 1005；jj)5-脂氧合酶(5-lipoxygenase)(5-LO)抑制劑，如WY-50295T；kk)於TH2細胞上表達之化學引誘物受體同源分子(CRTH2)抑制劑，如OC-459、AZD-1981、ACT-129968、QAV-680； ll)維生素D衍生物，如卡泊三醇(calcipotriol)(得膚寧(Daivonex))；mm)消炎劑，如非類固醇消炎藥物(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)或選擇性環氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)抑制劑，如醋氯芬酸(aceclofenac)、雙氯芬酸(diclofenac)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、普裏昔布(apricoxib)、塞來昔布(celecoxib)、西米昔布(cimicoxib)、德拉昔布(deracoxib)、依託昔布(etoricoxib)、羅美昔布(lumiracoxib)、帕瑞昔布鈉(parecoxib sodium)、羅非昔布(rofecoxib)、賽洛昔布-1(selenocoxib-1)或伐地昔布(valdecoxib)；nn)抗過敏劑；oo)抗病毒劑；pp)磷酸二酯酶(Phosphodiestearase,PDE)III抑制劑；qq)磷酸二酯酶(Phosphodiestearase,PDE)IV抑制劑，如羅氟司特(roflumilast)或GRC-4039；rr)雙磷酸二酯酶(PDE)III/IV抑制劑；ss)黃嘌呤(Xanthine)衍生物，如茶鹼(theophylline)或可可鹼(theobromine)；tt)p38有絲分裂活化蛋白激酶(p38 Mitogen-Activated Protein Kinase,p38 MAPK)抑制劑，如ARRY-797；uu)有絲分裂活化細胞外訊號調節激酶激酶(MEK)抑制劑，如ARRY-142886或ARRY-438162；vv)雅努斯激酶(Janus kinase,JAK)抑制劑，如來自輝瑞的托法西尼 (tofacitinib)(先前稱為塔索西尼(tasocitinib)或CP-690,550)，以及來自英賽德(Incyte)的INCB-18424；ww)干擾素包含干擾素β 1a，如來自百健艾迪(Biogen Idec)的愛莫內(Avonex)、來自西納健(CinnaGen)的西洛維(CinnoVex)及來自EMD雪蘭諾(EMD Serono)的利比(Rebif)，以及干擾素β 1b，如來自先靈(Schering)的貝他費隆Betaferon)及來自伯萊克斯(Berlex)的貝他塞隆(Betaseron)；xx)干擾素α，如薩米隆MP(Sumiferon MP)；yy)表皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)抑制劑，如得舒緩(erlotinib)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、賀癌平(Herceptin)、癌思停(Avastin)、鉑類(Platins)(順鉑、卡鉑(cisplatin,carboplatin))或替莫唑胺(Temazolamide)；zz)抗腫瘤劑，如多烯紫杉醇(Docetaxel)、雌莫司汀(Estramustine)、蒽環類(Anthracyc lines)、(小紅莓(doxorubicin)(艾黴素(Adriamycin))、表柔比星(epirubicin)(艾侖斯(Ellence))以及微脂體小紅莓(liposomal doxorubicin(Doxil)))、紫杉烷(Taxane)(多烯紫杉醇(泰索帝(Taxotere))、太平洋紫杉醇(paclitaxel)(泰素(Taxol))及蛋白質結合的太平洋紫杉醇(阿巴克辛(Abraxane))、環磷醯胺(Cyclophosphamide)(癌德星(Cytoxan))、卡培他濱(Capecitabine)(截瘤達(Xeloda))、5氟尿嘧啶(5 fluorouracil)(5 FU)、吉西他濱(Gemcitabine)(健擇(Gemzar))或長春瑞濱(Vinorelbine)(溫諾平(Navelbine))。
可與本發明之PI3K抑制劑組合之合適的腎上腺皮質素及醣皮質素的特定實施例為培尼皮質醇(prednisolone)、甲基培尼 皮質醇(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、地塞米松培酯(dexamethasone cipecilate)、萘非可特(naflocort)、地夫可特(deflazacort)、醋酸鹵潑尼松(halopredone acetate)、亞丁皮質醇(budesonide)、二丙酸貝可皮質醇(beclomethasone dipropionate)、氫皮質酮(hydrocortisone)、丙酮特安皮質醇(triamcinolone acetonide)、丙酮氟洛皮質醇(fluocinolone acetonide)、氟洛奈皮質醇(fluocinonide)、新戊酸氯可托龍(clocortolone pivalate)、醋丙甲基培尼皮質醇(methylprednisolone aceponate)、地塞米松棕櫚酸(dexamethasone palmitoate)、替潑尼旦(tipredane)、醋丙氫皮質酮(hydrocortisone aceponate)、潑尼卡酯(prednicarbate)、二丙酸安氯皮質醇(alclometasone dipropionate)、鹵米松(halometasone)、磺庚甲潑尼龍(methylprednisolone suleptanate)、呋喃甲酸莫米松(mometasone furoate)、利美索龍(rimexolone)、法呢酸潑尼龍(prednisolone farnesylate)、環索奈德(ciclesonide)、丙酸布替可特(butixocort propionate)、RPR-106541、丙酸地潑羅酮(deprodone propionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、呋喃甲酸氟替卡松(fluticasone furoate)、丙酸鹵倍他索(halobetasol propionate)、依碳酸氯替潑諾(loteprednol etabonate)、丁酸丙酸倍他米松(betamethasone butyrate propionate)、氟尼縮松(flunisolide)、強體松(prednisone)、地塞米松磷酸鈉(dexamethasone sodium phosphate)、特安皮質醇(triamcinolone)、17-戊酸倍他米松(betamethasone 17-valerate)、倍他米松(betamethasone)、二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)、醋酸氫皮質酮(hydrocortisone acetate)、氫皮質酮丁二酸鈉(hydrocortisone sodium succinate)、潑尼龍磷酸鈉(prednisolone sodium phosphate)及丙丁酸氫皮質酮(hydrocortisone probutate)。
可與本發明之PI3K抑制劑組合之合適的Syk酶抑制劑的特定實施例為弗斯法尼(fosfamatinib)(來自瑞吉(Rigel))、R-348(來自Rigel)、R-343(來自Rigel)、R-112(來自Rigel)、白皮杉醇(piceatannol)、2-(2-氨基乙氨基)-4-[3-(三氟甲基)苯氨基]嘧啶-5-甲醯胺、R-091(來自Rigel)、6-[5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯氨基)嘧啶-4-基氨基]-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮苯磺酸酯(R-406，來自Rigel)、1-(2,4,6-三羥基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮、N-[4-[6-(環丁基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]苯基]-N-甲基乙醯胺(QAB-205，來自諾華(Novartis))、二鹽酸2-[7-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基氨基]吡啶-3-甲醯胺(BAY-61-3606，來自拜耳(Bayer))及AVE-0950(來自賽諾菲-安萬特(Sanofi-Aventis))。
可與本發明之PI3K抑制劑組合之合適的M3拮抗劑(抗膽鹼劑)的特定實施例為適喘樂(tiotropium)鹽、氧托銨(oxitropium)鹽、氟托銨(flutropium)鹽、異丙托銨(ipratropium)鹽、格隆銨(glycopyrronium)鹽、曲司銨(trospium)鹽、紮非那新(zamifenacin)、瑞伐托酯(revatropate)、艾帕托酯(espatropate)、溴化達羅銨(darotropium bromide)、CI-923、NPC-14695、BEA-2108、3-[2-羥基-2,2-雙(2-噻吩基)乙醯氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環[2.2.2]辛烷鹽(3-[2-Hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetoxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane salts)(特別是阿地銨(aclidinium)鹽，更佳為溴化阿地銨)、1-(2-苯乙基)-3-(9H-二苯並哌喃-9-基羰基氧基)-1-氮鎓雙環[2.2.2]辛烷鹽(1-(2-Phenylethyl)-3-(9H-xanthen-9-ylcarbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octa ne salts)、2-氧代-1,2,3,4-四氫喹唑啉-3-甲酸內-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基酯鹽(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-3-carboxylic acid endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl ester salts)(DAU-5884)、3-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-環丁基-1-羥基-1-苯基丙-2-酮(NPC-14695)、N-[1-(6-胺基吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-2(R)-[3,3-二氟-1(R)-環戊基]-2-羥基-2-苯基乙醯胺(N-[1-(6-Aminopyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-2(R)-[3,3-difluoro-1(R)-cyclopentyl]-2-hydroxy-2-phenylacetamide)(J-104135)、2(R)-環戊基-2-羥基-N-[1-[4(S)-甲基己基]哌啶-4-基]-2-苯基乙醯胺(2(R)-Cyclopentyl-2-hydroxy-N-[1-[4(S)-methylhexyl]piperidin-4-yl]-2-phenylacetamide)(J-106366)、2(R)-環戊基-2-羥基-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)-4-哌啶基]-2-苯基乙醯胺(2(R)-Cyclopentyl-2-hydroxy-N-[1-(4-methyl-3-pentenyl)-4-piperidinyl]-2-phenylacetamide)(J-104129)、1-[4-(2-胺乙基)哌啶-1-基]-2(R)-[3,3-二氟環戊-1(R)-基]-2-羥基-2-苯基乙-1-酮(Banyu-280634)、N-[N-[2-[N-[1-(環已基甲基)哌啶-3(R)-基甲基]胺甲醯基]乙基]胺甲醯基甲基]-3,3,3-三苯基丙醯胺(Banyu CPTP)、2(R)-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酸4-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-2-丁炔酯((Ranbaxy 364057)、碘化3(R)-[4,4-雙(4-氟苯基)-2-氧基咪唑啶-1-基]-1-甲基-1-[2-氧代-2-(3-噻吩基)乙基]吡咯啶鎓(3(R)-[4,4-Bis(4-fluorophenyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-1-methyl-1-[2-oxo-2-(3-thienyl)ethyl]pyrrolidinium iodide)、三氟乙酸N-[1-(3-羥基苯甲基)-1-甲基哌啶鎓-3(S)-基]-N-[N-[4-(異丙氧基羰基)苯基]胺甲醯基]-L-酪胺醯胺、UCB-101333、Merck之OrM3、7-內-(2-羥基-2,2-二苯基乙醯氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮鎓三環[3.3.1.0(2,4)]壬烷鹽、碘化3(R)-[4,4-雙(4-氟苯基)-2-氧基咪唑啶-1-基]-1-甲基-1-(2- 苯乙基)吡咯啶鎓、來自諾華(412682)之溴化反-4-[2-[羥基-2,2-(二噻吩-2-基)乙醯氧基]-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)哌啶鎓、7-(2,2-二苯基丙醯氧基)-7,9,9-三甲基-3-氧雜-9-氮鎓三環[3.3.1.0*2,4*]壬烷鹽、7-羥基-7,9,9-三甲基-3-氧雜-9-氮鎓三環[3.3.1.0*2,4*]壬烷9-甲基-9H-茀-9-甲酸酯鹽，其全部皆視情況呈其外消旋體(racemate)、其對掌異構體(enantiomer)、其非對掌異構體(diastereomer)及其混合物形式，且視情況呈其藥理學上相容之酸加成鹽形式。在所述鹽中，氯化物、溴化物、碘化物及甲烷磺酸鹽類較佳。
可與本發明之PI3K抑制劑組合之合適的β腎上腺素促效劑(β2促效劑)的特定實例為硫酸特布他林(terbutaline sulphate)、反丁烯二酸伊福莫特羅(eformoterol fumarate)、反丁烯二酸福莫特羅(formoterol fumarate)、班布特羅(bambuterol)、異丁特羅(ibuterol)、鹽酸異丙腎上腺素(isoprenaline hydrochloride)、多培沙明(dopexamine)、異丙喘寧(metaprotenerol)、妥布特羅(tulobuterol)、鹽酸丙卡特羅(procaterol hydrochloride)、鹽酸斯本納特(sibenadet hydrochloride)、鹽酸馬布特羅(mabuterol hydrochloride)、硫酸沙丁胺醇(albuterol sulphate)、硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulphate)、沙甲胺醇(salmefamol)、羥萘甲酸沙美特羅(salmeterol xinafoate)、鹽酸卡莫特羅(carmoterol hydrochloride)、鹽酸(R)-沙丁胺醇((R)-albuterol hydrochloride)、鹽酸左旋沙丁胺醇(Levalbuterol hydrochloride)、鹽酸左沙丁胺醇(Levosalbutamol hydrochloride)、鹽酸(-)-沙丁胺醇((-)-Salbutamol hydrochloride)、福莫特羅(formoterol)、酒石酸(R,R)-福莫特羅((R,R)-Formoterol tartrate)、酒石酸阿福莫特羅(Arformoterol tartrate)、磺醯特羅(sulfonterol)、硫酸貝朵拉君(Bedoradrine sulphate)、吲達卡特羅 (Indacaterol)、鹽酸川丁特羅(Trantinterol hydrochloride)、鹽酸米委特羅(Milveterol hydrochloride)、奧達特羅(Olodaterol)、氫溴酸非諾特羅(fenoterol hydrobromide)、氫溴酸利莫特羅(rimoterol hydrobromide)、鹽酸利普特羅(riproterol hydrochloride)、維蘭特羅(Vilanterol)溴沙特羅(broxaterol)、鹽酸吡布特羅(pirbuterol hydrochloride)、甲磺酸比托特羅(bitolterol mesylate)、鹽酸克侖特羅(clenbuterol hydrochloride)、AZD-3199、GSK-159802、GSK-597901、GSK-678007、GSK-961081、4-[2-[3-(1H-苯並咪唑-1-基)-1,1-二甲基丙胺基]-1-羥乙基]-2-(4-甲氧基苄基胺基)酚、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1,4-苯並噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N,N-二甲基胺基苯基)-2-甲基-2-丙基胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1,4-苯並噁嗪-8-基]-2-[3-(4-二甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1,4-苯並噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基己基)-2-甲基-2-丙基胺基]乙醇、KUL-1248、HOKU-81、SM-110444、RP-58802B、LAS100977(阿比地特羅(abediterol))及PCT專利申請案第WO 2007/124898號、第WO 2006/122788A1號、第WO 2008/046598號、第WO 2008095720號、第WO 2009/068177號及第WO 2010/072354號中所述之化合物。
可與本發明之PI3K抑制劑組合之合適的抗過敏劑的特定實例為抗組織胺(例如美沙吡林(Methapyrilene)、美喹他嗪(Mequitazine)、鹽酸氮拉斯汀(Azelastine hydrochloride)、阿伐斯汀(Acrivastine)、二反丁烯二酸依美斯汀(Emedastine difumarate)、反丁烯二酸依美斯汀(Emedastine fumarate)、洛拉他啶(Loratadine)、鹽酸賽庚啶(Cyproheptadine hydrochloride)、鹽酸苯海拉明(Diphenhydramine hydrochloride)、鹽酸多塞平(Doxepin hydrochloride)、鹽酸異丙嗪(Promethazine hydrochloride)、鹽酸左卡巴斯汀(Levocabastine hydrochloride)、地氯雷他定(Desloratadine)、桂利嗪(Cinnarizine)、鹽酸司他斯汀(Setastine hydrochloride)、咪唑斯汀(Mizolastine)、依巴斯汀(Ebastine)、鹽酸西替利嗪(Cetirizine hydrochloride)、鹽酸依匹斯汀(Epinastine hydrochloride)、鹽酸奧洛他定(Olopatadine hydrochloride)、苯磺酸貝托司汀(Bepotastine besilate)、鹽酸曲普利啶(Triprolidine hydrochloride)、反丁烯二酸盧帕他定(Rupatadine fumarate)、鹽酸非索非那定(Fexofenadine hydrochloride)、二鹽酸左西替利嗪(Levocetirizine dihydrochloride)、可多替芬(Ketotifen)、順丁烯二酸阿紮他啶(Azatadine maleate)、順丁烯二酸二甲茚定(Dimethindene maleate)、反丁烯二酸氯馬斯汀(Clemastine fumarate)、阿卡他定(Alcaftadine)、比拉斯汀(Bilastine)、鹽酸伐匹他定(Vapitadine hydrochloride)、AZD-1744、GSK-1004723D、GSK-835726或SUN-1334H。
可與本發明之PI3K抑制劑組合之合適的磷酸二酯酶IV(PDE IV)抑制劑的特定實例為二順丁烯二酸苯芬群(benafentrine dimaleate)、依他唑酯(etazolate)、登布茶鹼(denbufylline)、咯利普蘭(rolipram)、西潘茶鹼(cipamfylline)、紮達維林(zardaverine)、阿羅茶鹼(arofylline)、非明司特(fi1aminast)、泰魯司特(tipelukast)、托菲司特(tofimilast)、吡拉米司特(piclamilast)、托拉芬群(tolafentrine)、美索普蘭(mesopram)、鹽酸屈他維林(drotaverine hydrochloride)、里拉司特(lirimilast)、羅氟司特(roflumilast)、西洛司特(cilomilast)、奧格司特(oglemilast)、阿普司特(apremilast)、替托司特(tetomilast)、非明 司特(filaminast)、(R)-(+)-4-[2-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯乙基]吡啶(CDP-840)、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2-氧基乙醯胺(GSK-842470)、9-(2-氟苄基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤(NCS-613)、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-甲醯胺(D-4418)、3-[3-(環戊基氧基)-4-甲氧基苄基]-6-(乙胺基)-8-異丙基-3H-嘌呤鹽酸鹽(V-11294A)、6-[3-(N,N-二甲基胺甲醯基)苯基磺醯基]-4-(3-甲氧基苯基胺基)-8-甲基喹啉-3-甲醯胺鹽酸鹽(GSK-256066)、4-[6,7-二乙氧基-2,3-雙(羥甲基)萘-1-基]-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮(T-440)、(-)-反-2-[3'-[3-(N-環丙基胺甲醯基)-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-1-基]-3-氟聯苯-4-基]環丙烷甲酸、MK-0873、CDC-801、UK-500001、BLX-914、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己1-酮、順[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己-1-醇、5(S)-[3-(環戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-3(S)-(3-甲基苄基)哌啶-2-酮(IPL-455903)、ONO-6126(Eur Respir J 2003,22(增刊45)：摘要2557)及PCT專利申請案第WO 03/097613號、第WO 2004/058729號、第WO 2005/049581號、第WO 2005/123693號、第WO 2005/123692號及第WO 2010/069504號中所主張之化合物。
可與本發明之PI3K抑制劑組合之合適的免疫抑制劑的特定實例為匹克莫里莫司(picremolimus)、他克莫司(tacrolimus)、環孢素A(cyclosporine A)、來氟米特(leflunomide)、特立氟胺(teriflunomide)、瓦多伏地莫司(vidofludimus)、拉喹莫德(laquinimod)、甲胺喋呤(methotrexate)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)(5-FU)、抗TNF藥劑及PCT專利申請案第WO 2008/077639號、第WO 2009/021696號、第WO 2009/153043號及第WO2010083975號中所述之化合物(特別是選自由以下組成之群之胺基(異)菸鹼酸(amino(iso)nicotinic acid)衍生物：2-(3'-乙氧基-3-(三氟甲氧基)聯苯-4-基胺基)菸鹼酸、2-(3,5-二氟-3'-甲氧基聯苯-4-基胺基)菸鹼酸及2-(3,5-二氟-2-甲基聯苯-4-基胺基)菸鹼酸；及選自由以下組成之群之氮雜聯苯胺基苯甲酸(azabiphenylaminobenzoic acid)衍生物：5-環丙基-2-(2-(2,6-二氟苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸、5-環丙基-2-((2-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)胺基)苯甲酸及5-甲基-2-((6-(2,3-二氟苯基)吡啶-3-基)胺基)苯甲酸)。
可與本發明之PI3K抑制劑組合之合適的抗感染劑的特定實例為阿柔比星(aclarubicin)、放線菌素D(actinomycin D)、胺柔比星(amrubicin)、脂質體蒽環黴素(annamycin)、阿德力黴素(adhamycin)、博來黴素(bleomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、小紅莓(doxorubicin)、依沙蘆星(elsamitrucin)、表柔比星(epirubicin)、伽柔比星(galarubicin)、艾達黴素(idarubicin)、絲裂黴素C(mitomycin C)、莫匹瑞星(mupiricin)、奈莫柔比星(nemorubicin)、新抑癌素(neocarzinostatin)、培洛黴素(peplomycin)、吡柔比星(pirarubicin)、蝴蝶黴素(rebeccamycin)、瑞他莫林(retapamulin)、司替美(stimalamer)、鏈佐星(streptozocin)、戊柔比星(valrubicin)、淨司他丁(zinostatin)、兩性黴素B(amphotericin B)、聯苯苄唑(bifonazole)、卡泊芬淨(caspofungin)、克黴唑(clotrimazole)、棘白菌素B(echinocandin B)、益康唑(econazole)、氟康唑(fluconazole)、氟胞嘧啶(flucytosine)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、咪 康唑(miconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、雷夫康唑(ravuconazole)、特比萘芬(terbinafine)、噻康唑(tioconazole)、伏立康唑(voriconazole)及其組合。
根據本發明之特別較佳組合產品包含化學式(I)的化合物，及治療有效量之一種或多種選自由以下組成之群之其他治療劑：呋喃甲酸莫米松、環索奈德、布地奈德、丙酸氟替卡松、呋喃甲酸氟替卡松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)、噻托銨鹽、格隆銨鹽、3-[2-羥基-2,2-雙(2-噻吩基)乙醯氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環[2.2.2]辛烷鹽(特別是阿地銨鹽，較佳地溴化阿地銨)、1-(2-苯基乙基)-3-(9H-二苯並哌喃-9-基羰基氧基)-1-氮鎓雙環[2.2.2]辛烷鹽、福莫特羅、沙美特羅、吲達卡特羅、卡莫特羅、LAS 100977(阿比地特羅)、PCT專利申請案第WO 2008/077639號、第WO 2009/021696號、第WO 2009/153043號及第WO 2010/083975號中所述之化合物(特別是選自由以下組成之群之胺基(異)菸鹼酸衍生物：2-(3'-乙氧基-3-(三氟甲氧基)聯苯-4-基胺基)菸鹼酸、2-(3,5-二氟-3'-甲氧基聯苯-4-基胺基)菸鹼酸及2-(3,5-二氟-2-甲基聯苯-4-基胺基)菸鹼酸；及選自由以下組成之群之氮雜聯苯胺基苯甲酸衍生物：5-環丙基-2-(2-(2,6-二氟苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸、5-環丙基-2-((2-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)胺基)苯甲酸及5-甲基-2-((6-(2,3-二氟苯基)吡啶-3-基)胺基)苯甲酸)、美沙吡林、西替利嗪、洛拉他啶、依巴斯汀、地氯雷他定、非索非那定、氮拉斯汀、左卡巴斯汀、奧洛他定、孟魯司特、匹克莫里莫司、他克莫司、莫匹瑞星、瑞他莫林、克黴唑、酮康唑及特比萘芬。
本發明之化學式(I)的化合物及組合可用於治療呼吸道 疾病；過敏性疾病；發炎反應或自體免疫介導之疾病；功能失調及神經失調；心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能失調；神經失調及疼痛；骨髓及器官移植排斥反應；骨髓發育不良症候群；骨髓增生性失調(MPDs，諸如真性紅血球增多症、原發性血小板增多症或骨髓纖維化)；癌症及血液系統惡性腫瘤；白血病；淋巴瘤及實體腫瘤，其中預期使用PI3K抑制劑會具有有益效果，例如白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、全身紅斑性狼瘡、自體免疫性溶血性貧血、第一型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚紅斑性狼瘡、皮肌炎、包含但不限於尋常型天疱瘡、大水疱型類天孢瘡樣病及表皮鬆解的疱病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維化、特發性肺纖維化、肉狀瘤病、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化性角化症。
特別是病理學症狀或疾病係選自白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、全身紅斑性狼瘡、自體免疫性溶血性貧血、第一型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維化、特發性肺纖維化、肉狀瘤病、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化性角化症。
組合產品中之活性化合物可在相同醫藥組合物中一起施用，或在不同組合物中意欲藉由相同或不同途徑而分開、同時、相伴或依序施用。
設想到所有活性藥劑皆將同時，或在極接近的時間內施 用。或者，一種或兩種活性劑可在早晨施用，而另一(其他)活性劑在當天稍後施用。或在另一方案中，一或兩種活性劑可一天施用兩次，而另一(其他)活性劑一天施用一次，而一天兩次給藥中之一係同時發生，或分別發生。較佳地至少兩種，及更佳地所有活性劑將同時一起施用。較佳地至少兩種，及更佳地所有活性劑將以摻和物形式施用。
本發明亦是有關於一種本發明的化合物與一種或多種用於治療易於藉由抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3K)而改善之病理學症狀或疾病之其他治療劑之組合產品，特別是其中病理學症狀或疾病係選自呼吸道疾病；過敏性疾病；發炎反應或自體免疫介導之疾病；功能失調及神經失調；心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能失調；神經失調及疼痛；骨髓及器官移植排斥反應；骨髓發育不良症候群；骨髓增生性失調(MPDs，諸如真性紅血球增多症、原發性血小板增多症或骨髓纖維化)；癌症及血液系統惡性腫瘤；白血病；淋巴瘤及實體腫瘤；更特別是其中病理學症狀或疾病係選自白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、全身紅斑性狼瘡、自體免疫溶血性貧血、第一型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚紅斑性狼瘡、皮肌炎、包含但不限於尋常型天疱瘡、大水疱型類天孢瘡樣病及表皮鬆解的疱病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維化、特發性肺纖維化、肉狀瘤病、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化性角化症。
特別是病理學症狀或疾病係選自白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性脊髓側索硬化 症、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、全身紅斑性狼瘡、自體免疫溶血性貧血、第一型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維化、特發性肺纖維化、肉狀瘤病、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化性角化症。
本發明亦包含本發明的化合物與一種或多種其他治療劑之組合的用途，其用於製造供治療所述疾病之調配物或藥劑。
本發明亦提供一種治療易於藉由抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3Ks)而改善之病理學症狀或疾病之方法，特別是其中病理學症狀或疾病係選自呼吸道疾病；過敏性疾病；發炎反應或自體免疫介導之疾病；功能失調及神經失調；心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能失調；神經失調及疼痛；骨髓及器官移植排斥反應；骨髓發育不良症候群；骨髓增生性失調(MPD，諸如真性紅血球增多症、原發性血小板增多症或骨髓纖維化)；癌症及血液系統惡性腫瘤；白血病；淋巴瘤及實體腫瘤；更特別是其中病理學症狀或疾病係選自白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、全身紅斑性狼瘡、自體免疫性溶血性貧血、第一型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚紅斑性狼瘡、皮肌炎、包含但不限於尋常型天疱瘡、大水疱型類天孢瘡樣病及表皮鬆解的疱病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維化、特發性肺纖維化、肉狀瘤病、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化性角化症。
特別是病理學症狀或疾病係選自白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性脊髓側索硬化 症、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、全身紅斑性狼瘡、自體免疫性溶血性貧血、第一型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維化、特發性肺纖維化、肉狀瘤病、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化性角化症。
視欲治療之病症之性質而定，本發明之組合中之活性化合物可藉由任何合適之途徑來施用，例如經口(以糖漿、錠劑、膠囊、口含錠、控制釋放製劑、快速溶解製劑等形式)；局部地(以乳膏、軟膏、塗劑、鼻用噴霧劑或氣溶膠等形式)；藉由注射(皮下、皮內、肌肉內、靜脈內等)或藉由吸入(以乾粉、溶液、分散液等形式)。
組合物中之活性化合物，亦即本發明之吡咯並三嗪酮衍生物，及其他視情況選用之活性化合物可在相同醫藥組合物中或在欲用於藉由相同或不同途徑而分開、同時、相伴或依序施用之不同組合物中共同施用。
本發明之一個實施形式由一種分裝部分之套組組成，包含本發明之咪唑吡啶衍生物，以及與關於與適用於治療以下疾病之另一活性化合物同時、並行、分開或依序組合使用的說明書：呼吸道疾病；過敏性疾病；發炎反應或自體免疫介導之疾病；功能失調及神經失調；心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能失調；神經失調及疼痛；骨髓及器官移植排斥反應；骨髓發育不良症候群；骨髓增生性失調(MPDs，諸如真性紅血球增多症、原發性血小板增多症或骨髓纖維化)；癌症及血液系統惡性腫瘤；白血病；淋巴瘤及實體腫瘤；更特別是其中病理學症狀或疾病係選自白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎、多發性硬化症、 肌萎縮性脊髓側索硬化症、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、全身紅斑性狼瘡、自體免疫性溶血性貧血、第一型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚紅斑性狼瘡、皮肌炎、包含但不限於尋常型天疱瘡、大水疱型類天孢瘡樣病及表皮鬆解的疱病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維化、特發性肺纖維化、肉狀瘤病、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化性角化症。
特別是病理學症狀或疾病係選自白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、全身紅斑性狼瘡、自體免疫性溶血性貧血、第一型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維化、特發性肺纖維化、肉狀瘤病、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化性角化症。
本發明之另一實施形式由一種包含本發明之咪唑吡啶衍生物及適用於治療以下疾病之另一活性化合物的包裝組成：呼吸道疾病；過敏性疾病；發炎反應或自體免疫介導之疾病；功能失調及神經失調；心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能失調；神經失調及疼痛；骨髓及器官移植排斥反應；骨髓發育不良症候群；骨髓增生性病症(MPDs，諸如真性紅血球增多症、原發性血小板增多症或骨髓纖維化)；癌症及血液系統惡性腫瘤；白血病；淋巴瘤及實體腫瘤；更特別是其中病理學症狀或疾病係選自白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、全身紅斑性狼瘡、自體免疫性溶血性貧血、第一型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚 紅斑性狼瘡、皮肌炎、包含但不限於尋常型天疱瘡、大水疱型類天孢瘡樣病及表皮鬆解的疱病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維化、特發性肺纖維化、肉狀瘤病、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化性角化症。
特別是病理學症狀或疾病係選自白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、全身紅斑性狼瘡、自體免疫性溶血性貧血、第一型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維化、特發性肺纖維化、肉狀瘤病、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化性角化症。
醫藥組合物(Pharmaceutical Compositions)
根據本發明之醫藥組合物包含本發明化合物，以及醫藥上可接受之稀釋劑或載體。
如本文所用，術語醫藥組合物(pharmaceutical composition)是指一種或多種本文所述之化合物，或其生理學上/醫藥上可接受鹽類、溶劑合物、氮氧化物、立體異構體、其氘化衍生物或其前藥，與其他化學成份，諸如生理學上/醫藥上可接受之載體及賦形劑(excipient)的混合物。醫藥組合物之目的在於有助於向生物體投與化合物。
如本文所用，生理學上/醫藥上可接受之稀釋劑或載體是指不對生物體產生顯著刺激，且不消除所投與化合物之生物活性及性質的載體或稀釋劑。
本發明進一步提供醫藥組合物，其包含本發明化合物以及醫藥上可接受之稀釋劑或載體，以及一種或多種用於治療如先前所述之易於藉由抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3Ks)而改善之病理學症狀或疾病的其他治療劑。
本發明亦是有關於用於治療易於藉由抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3Ks)而改善之病理學症狀或疾病的本發明之醫藥組合物，特別是其中病理學症狀或疾病係選自呼吸道疾病；過敏性疾病；發炎反應或自體免疫介導之疾病；功能失調及神經失調；心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能失調；神經失調及疼痛；骨髓及器官移植排斥反應；骨髓發育不良症候群；骨髓增生性失調(MPDs，諸如真性紅血球增多症、原發性血小板增多症或骨髓纖維化)；癌症及血液系統惡性腫瘤；白血病；淋巴瘤及實體腫瘤；更特別是其中病理學症狀或疾病係選自白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、全身紅斑性狼瘡、自體免疫性溶血性貧血、第一型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚紅斑性狼瘡、皮肌炎、包含但不限於尋常型天疱瘡、大水疱型類天孢瘡樣病及表皮鬆解的疱病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維化、特發性肺纖維化、肉狀瘤病、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化性角化症。
特別是病理學症狀或疾病係選自白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、全身紅斑性狼瘡、自體免疫性溶血性貧血、第一型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維化、特發性肺纖維化、肉狀瘤病、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、 接觸性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化性角化症。本發明亦包含本發明之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療所述疾病之藥劑。
本發明亦提供一種治療易於藉由抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3Ks)而改善之病理學症狀或疾病之方法，特別是其中病理學症狀或疾病係選自呼吸道疾病；過敏性疾病；發炎反應或自體免疫介導之疾病；功能失調及神經失調；心血管疾病；病毒感染；代謝/內分泌功能失調；神經障礙及疼痛；骨髓及器官移植排斥反應；骨髓發育不良症候群；骨髓增生性失調(MPDs，諸如真性紅血球增多症、原發性血小板增多症或骨髓纖維化)；癌症及血液系統惡性疾病；白血病；淋巴瘤及實體腫瘤；更特別是其中病理學症狀或疾病係選自白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、全身紅斑性狼瘡、自體免疫性溶血性貧血、第一型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚紅斑性狼瘡、皮肌炎、包含但不限於尋常型天疱瘡、大水疱型類天孢瘡樣病及表皮鬆解的疱病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維化、特發性肺纖維化、肉狀瘤病、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化性角化症；更特別是病理學症狀或疾病係選自白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、全身紅斑性狼瘡、自體免疫性溶血性貧血、第一型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺疾、囊性纖維化、特發性肺纖維化、肉狀瘤病、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化性角化症；所述方法包含施用治療有 效量之本發明之醫藥組合物。
本發明亦提供醫藥組合物，其包含至少化學式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽類作為活性成分，以及醫藥上可接受之賦形劑，諸如載劑或稀釋劑。視調配物之性質及是否欲在用藥之前進行進一步稀釋而定，活性成分可佔組合物之0.001重量%至99重量%、較佳地0.01重量%至90重量%。較佳地，組合物以適於經口、吸入、局部、經鼻、經直腸、經皮或可注射投藥之形式而配製。
適於投遞本發明化合物之醫藥組合物及其製備方法，將易於為對所屬技術領域中具有通常知識者顯而易知。所述組合物及其製備方法可例如見於雷名登：醫藥學的科學與實踐，第21版，林品卡威廉斯&威爾金，費城，Pa，2001年(Remington：The Science and Practice of Pharmacy,21st Edition,Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,Pa.,2001)中。
與活性化合物或此化合物之鹽摻和以形成本發明組合物之醫藥上可接受之賦形劑本身為熟知的，且所用的實際賦形劑尤其視施用組合物之預定方法而定。賦形劑之非限制性實施例包含碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖及各類型之澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油及聚乙二醇。
用於調配本發明化合物之其他適合載體可見於Remington：The Science and Practice of Pharmacy,21st Edition,Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,Pa.,2001中。
i)口服投藥(Oral Administration)
本發明化合物可口服地施用(經口投藥(peroral administration)；經口(per os)(拉丁語))。口服投藥涉及吞嚥，以便化合物自消化道吸收，並經由門靜脈循環(portal circulation)傳遞至肝(肝首次代謝)，並最終進入胃腸(GI)道。
用於口服投藥之組合物可採用錠劑、延遲錠劑(retard tablets)、舌下錠劑(sublingual tablets)、膠囊、吸入氣溶膠、吸入溶液、乾粉吸入劑或液體製劑形式，諸如混合物、溶液、酏劑(elixirs)、糖漿或懸浮液，所有皆含有本發明化合物；所述製劑可藉由此項技術領域中熟知之方法製備。活性成分亦可以大丸劑(bolus)、舐劑(electuary)或糊劑(paste)形式呈現。
當組合物呈錠劑形式時，可使用常規用於製備固體調配物之任何醫藥載體。所述載體之實例包含硬脂酸鎂(magnesium stearate)、滑石(talc)、明膠(gelatine)、阿拉伯膠(acacia)、硬脂酸(stearic acid)、澱粉、乳糖及蔗糖。
錠劑可藉由視情況與一種或多種輔助成分一起壓縮或模製來製備。壓製的錠劑可藉由在適合機器中壓縮視情況與黏合劑、潤滑劑(lubricant)、惰性稀釋劑、潤滑劑(lubricating agent)、表面活性劑或分散劑混合之呈自由流動形式諸如粉末或顆粒的活性成分來製備。
模製的錠劑可藉由在適合機器中模製經惰性液體稀釋劑潤濕之粉狀化合物的混合物來製備。錠劑可視情況經包覆包衣或刻痕，且可進行調配以便提供其中活性成分的緩解或控制釋放。
對於錠劑劑型視劑量而定，藥物可構成劑型之1重量%至80重量%，更通常構成劑型之5重量%至60重量。除藥物之外，錠劑通常含有崩解劑(disintegrant)。崩解劑之實例包含羧甲基 澱粉鈉(sodium starch glycolate)、羧甲基纖維素鈉(sodium carboxymethyl cellulose)、羧甲基纖維素鈣(calcium carboxymethyl cellulose)、交聯羧甲纖維素鈉(croscarmellose sodium)、交聯聚維酮(crospovidone)、聚乙烯吡咯啶酮(polyvinylpyrrolidone)、甲基纖維素(methyl cellulose)、微晶纖維素(microcrystalline cellulose)、經低碳烷基取代之羥丙基纖維素(lower alkyl-substituted hydroxypropyl cellulose)、澱粉、預膠凝化澱粉(pregelatinized starch)及海藻酸鈉(sodium alginate)。一般而言，崩解劑將包含佔劑型之1重量%至25重量%、較佳地5重量%至20重量%。
黏合劑通常用於賦予黏著品質給錠劑調配物。合適的黏合劑包含微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇(polyethylene glycol)、天然及合成膠、聚乙烯吡咯啶酮(polyvinylpyrrolidone)、預膠凝化澱粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖(單水合物、噴霧乾燥單水合物、無水合物等等)、甘露糖醇(mannitol)、木糖醇(xylitol)、右旋糖(dextrose)、蔗糖(sucrose)、山梨糖醇(sorbitol)、微晶纖維素、澱粉及二水合磷酸氫鈣(dibasic calcium phosphate dihydrate)。錠劑亦可視情況包含諸如月桂基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate)及聚山梨醇酯80(polysorbate 80)之表面活性劑，以及諸如二氧化矽及滑石之滑動劑。當存在時，表面活性劑之量通常為錠劑之0.2重量%至5重量%，且滑動劑通常為錠劑之0.2重量%至1重量%。
錠劑亦通常含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯反丁烯二酸鈉(sodium stearyl fumarate)，以及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉(sodium lauryl sulphate)之混合物。潤滑劑通常以錠劑之0.25重量%至10重量%、較佳地0.5重量%至3重量%的 量存在。其他習知成分包含抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑及遮味劑。
例示性錠劑含有多達約80重量%藥物、約10重量%至約90重量黏合劑、約0重量%至約85重量%稀釋劑、約2重量%至約10重量%崩解劑及約0.25重量%至約10重量%潤滑劑。錠劑摻合物可直接或藉由輥壓縮以形成錠劑。或者，錠劑摻合物或摻合物之各部分可在製錠之前經濕式造粒、乾式造粒或熔融造粒、熔融凝結或擠壓。最終調配物可包含一層或多層且可經包覆包衣或不經包覆包衣；或經囊封。
錠劑之調配詳細論述於「藥物劑型：錠劑，第1卷」，H.李柏曼及L.拉赫曼所著，馬塞爾德克爾，紐約，1980年("Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets,Vol.1",by H.Lieberman and L.Lachman,Marcel Dekker,N.Y.,1980)。
當組合物呈膠囊形式時，任何常規囊封皆適合，例如在硬明膠膠囊中使用上述載體。當組合物呈軟明膠膠囊形式時，可考慮常規用於製備分散液或懸浮液之任何醫藥載體，例如水性膠(aqueous gum)、纖維素、矽酸鹽或油，且將其併入軟明膠膠囊中。
用於經口投藥之固體調配物可調配成直接及/或修飾釋放型。修飾釋放調配物包含遲延釋放型、持續釋放型、脈衝釋放型、控制釋放型、靶向釋放型及程式控制釋放型。
適合的修飾釋放調配物描述於美國專利第6,106,864號中。其他適合釋放技術(諸如高能量分散液及滲透及包衣粒子)之詳情可見於維爾馬等人，線上醫藥科技，25(2)，1-14(2001年)(Verma et al,Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14(2001))。使 用口嚼錠達成控制釋放描述於WO 00/35298中。所述參考文獻之揭露內容以全文引用的方式併入本文中。
液體調配物包含懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。所述調配物可用作軟膠囊或硬膠囊中之填充劑且通常包含載體，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適合油，以及一種或多種乳化劑及/或懸浮劑。溶液可為可溶性鹽的水溶液，或活性化合物之其他衍生物以及例如用以形成糖漿之蔗糖。懸浮液可包含本發明之不溶性活性化合物或其醫藥上可接受鹽類以及水，以及懸浮劑或調味劑。液體調配物亦可藉由復原例如來自藥囊之固體而加以製備。
ii)經口腔黏膜投藥(Oral mucosal administration)
本發明化合物亦可經由口腔黏膜投藥。在口腔黏膜腔內，藥物之傳遞分成三個種類：(a)舌下傳遞，其為藥物經由在口腔底之內層的黏膜進行全面性傳遞，(b)經頰傳遞，其為經由在面頰內層之黏膜(頰黏膜)進行藥物施用，以及(c)局部傳遞，其為藥物傳遞至口腔中。
欲經由口腔黏膜投藥之醫藥產品可使用黏膜黏著劑、快速溶解錠劑及固體口含錠調配物而加以設計，其與一種或多種黏膜黏著(生物黏著)聚合物(諸如羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮(polyvinyl pyrrolidone)、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯醇、聚異丁烯或聚異戊二烯)；以及口腔黏膜滲透增強劑(諸如丁醇、丁酸、普萘洛爾(propranolol)、月桂基硫酸鈉(sodium lauryl sulphate)及其他增強劑)一起調配。
iii)吸入投藥(Inhaled administration)
本發明化合物亦可藉由自乾粉吸入器吸入投藥，通常呈乾粉形式(呈單獨混合物形式，例如呈現與乳糖摻合之乾燥摻合物形式；或呈混合組分粒子形式，例如與諸如磷脂醯膽鹼(phosphatidylcholine)之磷脂混合)；或以氣溶膠噴霧劑形式自加壓容器、泵、噴灑器、霧化器(較佳為使用電流體動力以產生精細霧劑之霧化器)或噴霧器吸入投藥，使用或不使用合適的推進劑，諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。對於鼻內使用，粉末可包含生物黏著劑，例如聚葡萄胺糖(chitosan)或環糊精(cyclodextrin)。
用於藉由吸入來局部傳遞至肺中之乾粉組合物，可例如提供於用於吸入器或吹藥器中的例如明膠之膠囊及藥筒，或例如層壓鋁箔之泡殼中。調配物通常含有本發明化合物與諸如乳糖或澱粉之合適的粉末基質(載體物質)的吸入用粉末混合物。較佳使用乳糖。各膠囊或藥筒通常可含有介於0.001-50mg、更佳0.01-5mg之間的活性成分或等效量之其醫藥上可接受鹽類。或者，可在無賦形劑之情況下提供活性成分。
調配物之包裝可適於單位劑量或多劑量傳遞。在多劑量傳遞之情況下，調配物可預先計量或在使用時計量。因此，乾粉吸入器分成三組：(a)單次劑量，(b)多單位劑量及(c)多劑量裝置。
對於第一類型之吸入器，單次劑量已由製造商秤入大多為硬明膠膠囊之小容器中。膠囊必須自單獨盒子或容器獲取並插入吸入器之插孔區域中。接著，必須打開膠囊或用針或切割刀片穿孔以使吸入氣流之一部分穿過膠囊以夾帶粉末或在吸入期間藉助於離心力使粉末經由所述開孔自膠囊排出。在吸入之後，放空膠囊必須再次自吸入器移除。在大多數情況下，必須拆開吸入 器以插入及移除膠囊，此對於一些患者而言為可為困難且繁重之操作。
與使用用於吸入粉末之硬明膠膠囊相關之其他缺點為(a)防止自環境空氣攝取水分之效果不良，(b)在膠囊已先前暴露於極端相對濕度之後在打開或開孔方面存在問題，此導致斷裂或凹痕，及(c)有可能吸入膠囊片段。此外，對於許多膠囊吸入器，已報導排出不完全(例如尼爾森(Nielsen)等人，1997)。
一些膠囊吸入器具有個別膠囊可自其轉移至接收腔室中之暗盒，在接收腔室中進行開孔及放空，如WO 92/03175中所述。其他膠囊吸入器具有含膠囊腔室之旋轉暗盒，可使其與空氣管道呈直線以達成劑量排出(例如WO91/02558及GB 2242134)。其包含多單位劑量型吸入器，以及在盤上或在條帶上具有有限數目之單位劑量供應的泡殼吸入器(blister inhalers)。
泡殼吸入器比膠囊吸入器提供更佳的藥劑防水性。藉由對蓋以及泡殼箔片穿孔，或藉由剝除覆蓋箔片來獲取粉末。當使用泡殼條帶而非盤時，劑量之數目可增加，但置換空條帶對於患者而言不方便。因此，所述裝置通常係與所併入之劑量系統一起拋棄，包含用於運輸條帶並打開泡殼凹穴之技術裝備。
多劑量吸入器不含有預量測之量的粉末調配物。其由相對較大之容器及必須由患者操作之劑量量測構造(measuring principle)組成。容器攜帶藉由體積移置(volumetric displacement)自大量粉末而個別分離之多次劑量。存在各種劑量量測構造，包含可旋轉膜(例如EP0069715)或盤(例如GB 2041763；EP 0424790；DE 4239402及EP 0674533)、可旋轉圓筒(例如EP 0166294；GB 2165159及WO 92/09322)及可旋轉錐台(frustum)(例如WO 92/00771)，所有皆具有必須用來自容器之粉末填充之空腔。其他多劑量裝置具有量測載片(例如US 5201308及WO 97/00703)或具有用以將來自容器之特定體積粉末移置至傳遞腔室或空氣管道中之局部或圓周凹穴的量測柱塞(例如EP 0505321、WO 92/04068及WO 92/04928)，或量測載片，諸如Genuair®(先前稱為Novolizer SD2FL)，其描述於下列編號之專利申請案中：WO97/000703、WO03/000325及WO2006/008027。
可再現性劑量量測為對多劑量吸入器裝置之一個主要關注問題。
因為填充劑量量測杯或空腔大多受重力影響，所以粉末調配物必須展現良好且穩定流動性質。
對於再裝載單次劑量及多單位劑量吸入器，劑量量測準確度及再現性可由製造商保證。另一方面，多劑量吸入器可含有數目高得多之劑量，而裝填(prime)劑量之處理數通常較低。
因為多劑量裝置中之吸入氣流通常直行穿過劑量量測空腔，且因為多劑量吸入器之厚重且剛性劑量量測系統，不可被此吸入氣流攪動，所以粉末物質僅由空腔夾帶且在排出期間很少解黏聚。
因此，需要單獨崩解構件。然而在實踐中，其並不始終為吸入器設計之一部分。因為多劑量裝置中之劑量數較高，所以必須使黏著於空氣管道及解黏聚構件之內壁上之粉末最少，及/或必須有可能定期清潔所述部分而不影響裝置中之殘餘劑量。一些多劑量吸入器具有可在已服用規定數目之劑量之後經置換之 拋棄式藥物容器(例如WO 97/000703)。對於所述具有拋棄式藥物容器之半永久性多劑量吸入器來說，防止藥物累積之要求甚至更加嚴格。
除經由乾粉吸入器用藥之外，本發明組合物亦可經由推進劑氣體或藉助於所謂的霧化器加以操作之氣溶膠形式投藥，藥理學上活性物質之溶液可在高壓下經由霧化器噴灑以便產生可吸入粒子之霧劑。所述霧化器之優勢在於可完全省去使用推進劑氣體。此霧化器為例如於PCT專利申請案第W0 91/14468號及第WO 97/12687號中描述之Respimat®，此處正對所述PCT專利申請案之內容進行引用。
用於藉由吸入來局部傳遞至肺中之噴灑組合物可例如調配成水溶液或懸浮液，或使用合適的液化推進劑，自諸如定劑量吸入器之加壓包裝傳遞之氣溶膠。適於吸入之氣溶膠組合物可為懸浮液或溶液，且通常含有活性成分及合適的推進劑，諸如氟碳化物或含氫的氯氟碳化物或其混合物，特別是氫氟烷，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷，尤其是1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟正丙烷或其混合物。二氧化碳或其他合適的氣體亦可用作推進劑。
氣溶膠組合物可不含賦形劑或可視情況含有所屬技術領域中熟知之其他調配賦形劑，諸如界面活性劑(例如油酸或卵磷脂(lecithin))及共溶劑(例如乙醇)。加壓的調配物將通常維持在罐(例如鋁罐)中，該罐用閥門(例如計量閥)關閉，且配合於具有管口(mouthpiece)之致動器(actuator)。
藉由吸入投藥之藥劑合乎需要地具有控制的顆粒尺寸。 吸入支氣管系統中之最佳粒度通常為1-10μm、較佳地2-5μm。當吸入以到達小氣管時，尺寸超過20μm之粒子通常過大。為達成所述顆粒尺寸，如所產生之活性成分之粒子的尺寸可藉由習知手段，例如藉由微米尺寸化來降低。所要部分可藉由空氣分級(air classification)或篩分來分離出。較佳地，粒子將為結晶。
用微米尺寸化粉末達成高劑量再現性是困難的，這是因為其具有不良流動性及極端黏聚趨勢。為改良乾粉組合物之功效，粒子在吸入器中時應較大，但在排入呼吸道中時應較小。因此，通常採用諸如乳糖或葡萄糖之賦形劑。在本發明內，賦形劑之顆粒尺寸將通常比所吸入藥劑大得多。當賦形劑為乳糖時，其將通常以碾磨的乳糖，較佳地結晶單水合α乳糖形式存在。
加壓的氣溶膠組合物將通常填充入配備有閥門，尤其計量閥之罐中。罐可視情況塗有塑膠材料，例如如W096/32150中所述之氟碳化物聚合物。罐將配合於適合於經頰傳遞之致動器。
iv)經鼻黏膜投藥(Nasal mucosal administration)
本發明化合物亦可經由鼻黏膜投藥。
用於經鼻黏膜投藥之典型組合物通常藉由計量霧化噴灑泵而施用，並視情況與習知的賦形劑諸如緩衝劑、抗微生物劑、張力調節劑及黏度調節劑組合，呈現在惰性媒劑諸如水中之溶液或懸浮液形式。
v)非經腸投藥(Parenteral Administration)
本發明化合物亦可直接投入血流、肌肉或內臟中。適於非經腸投藥之方法包含靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、室內、 尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內及皮下投藥。適於非經腸投藥之裝置包含針(包含微針)注射器、無針注射器及輸注技術裝備。
非經腸調配物通常為水溶液，其可含有諸如鹽、碳水化合物及緩衝劑(較佳使pH值達3至9)之賦形劑，但對於一些應用來說，其可更適合調配成無菌非水溶液或欲與諸如無菌、無熱原質水之合適的媒劑聯合使用之乾燥形式。
非經腸調配物的製備，例如藉由凍乾在無菌條件下，可使用所屬技術領域中具有通常知識者熟知之標準醫藥技術而輕易地完成。用於製備非經腸溶液之本發明化合物之溶解性可藉由使用適當調配技術，諸如併入溶解性增強劑來增加。
用於非經腸投藥之調配物可調配成即刻及/或改進釋放型。改進釋放調配物包含遲延釋放型、持續釋放型、脈衝釋放型、控制釋放型、靶向釋放型及程式控制釋放型。因此，本發明化合物可調配成用於以植入式藥物儲槽形式投藥之固體、半固體或搖溶性液體，從而提供活性化合物之改進釋放。所述調配物之實例包含塗佈藥物之支架及PGLA微球體。
vi)局部投藥(Topical Administration)
本發明化合物亦可向皮膚或黏膜表面投藥，亦即經皮(dermally/transdermally)投藥。出於此目的之典型調配物包含凝膠劑、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、敷粉(dusting powders)、敷料(dressings)、泡沫物、膜劑、皮膚貼片、粉片、植入劑、海綿、纖維、繃帶及微乳液。亦可使用脂質體。典型載體包含醇、水、礦物油、液體石蠟脂(liquid petrolatum)、白石蠟脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可併入滲透增強劑；參見例如飛尼與摩根所著之醫 藥科學期刊，88(10)，955-958(1999年10月)(J Pharm Sci,88(10),955-958 by Finnin and Morgan(October 1999))。其他局部投藥方法包含藉由電穿孔、離子導入療法、超音波藥物透入療法、超音波電滲法及微針或無針注射而進行傳遞。
用於局部投藥之調配物可調配成即刻及/或改進釋放型。改進釋放調配物包含遲延釋放型、持續釋放型、脈衝釋放型、控制釋放型、靶向釋放型及程式控制釋放型。
vii)經直腸/陰道內投藥(Rectal/lntravaginal Administration)
本發明化合物可經直腸或經陰道投藥，例如以栓劑(suppository)、陰道藥栓(pessary)或灌腸劑(enema)形式投藥。可哥脂為一種傳統栓劑基質，但適當時可使用各種替代物。用於經直腸/經陰道投藥之調配物可調配成即刻及/或改進釋放型。改進釋放調配物包括遲延釋放型、持續釋放型、脈衝釋放型、控制釋放型、靶向釋放型及程式控制釋放型。
viii)經眼投藥(Ocular Administration)
本發明化合物亦可直接向眼或耳投藥，通常以在等張、pH值經調整之無菌生理鹽水中之微米尺寸化懸浮液或溶液的滴劑形式投藥。適於經眼及經耳投藥之其他調配物包含軟膏、可生物降解(例如可吸收凝膠的海棉、膠原蛋白(collagen))及不可生物降解(例如聚矽氧)植入劑、粉片、晶狀體(lens)及顆粒或囊泡系統，諸如類脂囊泡(niosome)或脂質體。聚合物，諸如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸(hyaluronic acid)、纖維素聚合物，例如羥丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素或甲基纖維素，或雜多醣聚合 物，例如結冷膠(gelan gum)，可與防腐劑，諸如氯化苯甲烴銨，一起併入。所述調配物亦可藉由離子導入療法加以傳遞。
用於經眼/經耳投藥之調配物可調配成即刻及/或改進釋放型。改進釋放調配物包括遲延釋放型、持續釋放型、脈衝釋放型、控制釋放型、靶向釋放型或程式控制釋放型。
ix)其他技術
本發明化合物可與可溶性巨分子實體，諸如環糊精(cyclodextrin)及其合適的衍生物或含有聚乙二醇之聚合物而組合，來改良其溶解性、溶解速率、遮味性、生物可用性及/或穩定性，以用於任何上述投藥模式中。
所投藥的活性化合物之量將視所治療之個體、症狀或疾病之嚴重性、投藥速率、化合物之處置及開處方醫師之判斷而定。然而，有效劑量通常在每天0.01-3000mg、更佳地0.5-1000mg之活性成分或等效量之其醫藥上可接受鹽類的範圍內。每日劑量可以每天一或多次治療，較佳地1至4次治療來投藥。
較佳地，本發明之醫藥組合物以適於經口、吸入或局部投藥之形式配製，其中特別較佳的是經口或吸入投藥。
醫藥調配物宜以單位劑型提供，且可藉由製藥技術中熟知之任何方法製備。
較佳地，組合物呈單位劑量型，例如錠劑、膠囊或計量氣溶膠劑量，以使患者可投藥單次劑量。
為達成治療效果所需之各活性劑之量當然將隨特定活性劑、投藥途徑、所治療之個體及所治療之特定失調或疾病而變化。
下列製劑形式係作為調配物實例加以引用：
調配物實例
調配物實例1(口服懸浮液)
調配物實例2(用於口服投藥之硬明膠膠囊)
調配物實例3(用於吸入之明膠藥筒)
調配物實例4(用於使用乾粉吸入器(DPI)吸入之調配物)
調配物實例5(供定劑量吸入器(MDI)用之調配物)
在所有調配物實例中，活性化合物皆為(S)-2-(1-(6-氨基-5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮。
不影響、更改、改變或修改所述化合物、組合或醫藥組合物之基本態樣的修改係包含在本發明之範疇內。

Claims (25)

  1. 一種化學式(I)的化合物、或其醫藥上可接受鹽類、或氮-氧化物、或以同位素標記的衍生物： 其中：n代表0、1、2或3；Ra及Rb分別獨立地代表氫原子、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R1代表C3-C10環烷基、C3-C10環烯基、苯基、包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜芳基、或包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜環基，其中環烷基、環烯基、苯基、雜芳基及雜環基係為未經取代的，或被經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基中的一或多個取代基所取代；R2及R3分別獨立地代表氫原子、鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、C1-C4烷氧基、-NH2基、-N(CH3)H基或-N(CH3)2基； R7及R8分別獨立地代表氫原子、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；以及a)R4代表氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，其中烷基係為未經取代的，或經選自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C4環烷基、C(O)-(CH2)0-3-R8基或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基中的一或多個取代基所取代；其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R6代表氫原子、鹵原子、羥基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、直鏈或支鏈的C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)0-3NR7R8基、-(CH2)1-3-O(C1-C4烷基)、-(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4烷基)、-(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4烷 基)、-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基、-(CH2)0-3-C(O)OH基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜環基)、C2-C4炔基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，其中烷基係為未經取代的，或經選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基中的一或多個取代基所取代；其中苯基、雜芳基、雜環基及炔基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基、-(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜芳基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜環基)中的一或多個取代基所取代；其中雜芳基及雜環基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)的部分： 其中：R9、R11、R13、R14及R15分別獨立地代表氫原子、-(CH2)0-3CN基、-(CH2)0-3NR'R"基、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；其中R'及R"分別獨立地代表氫原子、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4羥烷基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R10及R12分別獨立地代表苯基或包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的雜芳基；其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、直鏈或支鏈的C1-C6羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的雜芳基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的雜環基)、(CH2)1-3CN基、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-R'基、-C(O)基、-(CH2)0-3NR'R"基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-(CH2)0-3-C(O)OH基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R'基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"基、-(CH2)0-3NR'-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"基、-(CH2)0-3NR'-C(O)-(CH2)0-3-R"基、-(CH2)0-3NR'-S(O)2-(CH2)0-3-R"基、-(CH2)0-3NR'-SO2-(CH2)0-3-NR'R"基、 -(CH2)0-3-S(O)2-(CH2)0-3-R"基或-(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR'R"基中的一或多個取代基所取代；其中苯基、雜環基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、-NH2基、-NH(C1-C4烷基)基、-N(C1-C4烷基)2基或直鏈或支鏈的C1-C6羥烷基中的一或多個取代基所取代；且其中R'及R"係分別獨立地代表氫原子、羥基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羥烷基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2基、包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜芳基、及包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜環基、或苯基，而苯基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、C1-C4羥烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C3-C4環烷基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基中的一或多個取代基所取代；L代表一直接的鍵結或選自-O-、-S-、-(CH2)0-3-SO2-(CH2)0-3基、-(CH2)0-3-SO2-NR'-(CH2)0-3、-(CH2)0-3NR'-(CH2)0-3-基、-C(O)-(CH2)0-3基、-C(O)-NR'-(CH2)0-3基、-(CH2)0-3NR'-C(O)-(CH2)0-3基、-(CH2)0-3-C(O)-O-(CH2)0-3基、-(CH2)0-3-O-C(O)-(CH2)0-3基或-(CH2)1-4基中的一鏈結基；其中R'代表氫或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；Y代表-NR'-基；其中R'代表氫或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；或者 b)R4代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)，其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R6代表氫原子；鹵原子；羥基；氰基；C1-C4烷氧基；C1-C4鹵烷基；直鏈或支鏈的C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；-(CH2)0-3NR7R8基；-(CH2)1-3-O(C1-C4烷基)；-(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4烷基)；-(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4烷基)；-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基；-(CH2)0-3-C(O)OH基；-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)；-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5 員至14員的單環或雙環雜環基)；C2-C4炔基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，而烷基係為未經取代的，或經選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基中的一或多個取代基所取代；其中苯基、雜芳基、雜環基及炔基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基、-(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜芳基)或-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜環基)中的一或多個取代基所取代；其中雜芳基及雜環基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分： 其中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L及Y係為如上所定義；或者c)R4代表氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，其中烷基係為未經取代的，或經選自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C4環烷基、C(O)-(CH2)0-3-R8基或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基中的一或多個取代基所取代；其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R6代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一之雜原子5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜 原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-(苯基)；-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜環基)或C2-C4炔基；其中苯基、雜芳基、雜環基及炔基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基、-(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜芳基)、或-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜環基)中的一或多個取代基所取代；其中雜芳基及雜環基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分： 其中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L及Y係為如上所定義。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中：n代表0、1、2或3：Ra及Rb分別獨立地代表氫原子、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R1代表C3-C10環烷基、C3-C10環烯基、苯基、包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜芳基、或包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜環基，其中環烷基、環烯基、苯基、雜芳基及雜環基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基中的一或多個取代基所取代；R2及R3分別獨立地代表氫原子、鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、C1-C4烷氧基、-NH2基、-N(CH3)H基或-N(CH3)2基；R7及R8分別獨立地代表氫原子、C1-C4鹵烷基、C1-C4 羥烷基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；以及a)R4代表氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，其中烷基係為未經取代的，或經選自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C4環烷基、C(O)-(CH2)0-3-R8基或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基中的一或多個取代基所取代；其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R6代表氫原子、鹵原子、羥基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、直鏈或支鏈的C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)0-3NR7R8基、-(CH2)1-3-O(C1-C4烷基)、-(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4烷基)、-(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基、-(CH2)0-3-C(O)OH基、 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜環基)、C2-C4炔基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，其中烷基係為未經取代的，或經選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基中的一或多個取代基所取代；其中苯基、雜芳基及雜環基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)的部分： 其中：R9、R11、R13、R14及R15分別獨立地代表氫原子、-(CH2)0-3CN基、-(CH2)0-3NR'R"基、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；其 中R'及R"分別獨立地代表氫原子、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4羥烷基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R10及R12分別獨立地代表苯基或包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的雜芳基；其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的雜芳基、包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的雜環基、(CH2)1-3CN基、-(CH2)0-3-OR'基、-C(O)基、-(CH2)0-3NR'R"基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-(CH2)0-3-C(O)OH基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R'基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"基、-(CH2)0-3NR'-S(O)2R"基或-(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR'R"基中的一或多個取代基所取代；其中R'及R"係分別獨立地代表氫原子、羥基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羥烷基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、或苯基，而苯基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、C1-C4羥烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C3-C4環烷基或直鏈或支鏈的烷基中的或多個取代基所取代；L代表一直接的鍵結或選自-O-、-S-、-(CH2)0-3NR'-基、-C(O)-NR'-基、-(CH2)0-3NR'-C(O)-基、-C(O)-O-基、-O-C(O)-基或-(CH2)1-4基中的一鏈結基；其中R'代表氫或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；Y代表-NR'-基；其中R'代表氫或直鏈或支鏈的C1-C4烷 基；或者b)R4代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)，其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R6代表氫原子；鹵原子；羥基；氰基；C1-C4烷氧基；C1-C4鹵烷基；直鏈或支鏈的C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；-(CH2)0-3NR7R8基；-(CH2)1-3-O(C1-C4烷基)；-(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4烷基)；-(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4烷基)；-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基；-(CH2)0-3-C(O)OH基；-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、 -(CH2)0-3-(苯基)；-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜環基)；C2-C4炔基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，而烷基係為未經取代的，或經選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基中的一或多個取代基所取代；其中苯基、雜芳基及雜環基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分： 其中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L及Y係為如上所定義；或者 c)R4代表氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，其中烷基係為未經取代的，或經選自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C4環烷基、C(O)-(CH2)0-3-R8基或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基中的一或多個取代基所取代；其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R6代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-(苯基)；-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5 員至14員的單環或雙環雜環基)或C2-C4炔基；其中苯基、雜芳基及雜環基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分： 其中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L及Y係為如上所定義。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中：n代表0、1、2或3；Ra及Rb分別獨立地代表氫原子、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R1代表C3-C10環烷基、C3-C10環烯基、苯基、包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜 芳基、或包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜環基，其中環烷基、環烯基、苯基、雜芳基及雜環基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基中的一或多個取代基所取代；R2及R3分別獨立地代表氫原子、鹵原子、羥基、C1-C3烷氧基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C3鹵烷基、C3-C4環烷基或-NH2基；R7及R8分別獨立地代表氫原子、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；以及a)R4代表氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4 鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R6代表氫原子、鹵原子、羥基、氰基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜環基)、C2-C4炔基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，而烷基係為未經取代的，或經選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基中的一或多個取代基所取代；其中苯基、雜芳基、雜環基及炔基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基、-(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜芳基)或-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜環基)中的一或多個取代基所取代；其中雜芳基及雜環基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基中 的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)的部分： 其中：R9、R11、R13、R14及R15分別獨立地代表氫原子、-(CH2)0-3CN基、-(CH2)0-3NR'R"基、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；其中R'及R"分別獨立地代表氫原子、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4羥烷基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R10及R12分別獨立地代表苯基或包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的雜芳基；其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、直鏈或支鏈的C1-C6羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的雜芳基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的雜環基)、(CH2)1-3CN基、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-R'基、-C(O)基、-(CH2)0-3NR'R"基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-(CH2)0-3-C(O)OH基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R'基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"基、-(CH2)0-3NR'-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"基、-(CH2)0-3N R'-C(O)-(CH2)0-3-R"基、-(CH2)0-3NR'-S(O)2-(CH2)0-3-R"基、-(CH2)0-3NR'-SO2-(CH2)0-3-NR'R"基、-(CH2)0-3-S(O)2-(CH2)0-3-R"基或-(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR'R"基中的一或多個取代基所取代；其中苯基、雜環基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、-NH2基、-NH(C1-C4烷基)基、-N(C1-C4烷基)2基、或直鏈或支鏈的C1-C6羥烷基中的一或多個取代基所取代；且其中R'及R"係分別獨立地代表氫原子、羥基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羥烷基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2基、包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜芳基、包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜環基、或苯基，而苯基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、C1-C4羥烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C3-C4環烷基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基中的一或多個取代基所取代；L代表一直接的鍵結或選自-O-、-S-、-(CH2)0-3-SO2-(CH2)0-3基、-(CH2)0-3-SO2-NR'-(CH2)0-3、-(CH2)0-3NR'-(CH2)0-3-基、-C(O)-(CH2)0-3基、-C(O)-NR'-(CH2)0-3基、-(CH2)0-3NR'-C(O)-(CH2)0-3基、-(CH2)0-3-C(O)-O-(CH2)0-3基、-(CH2)0-3-O-C(O)-(CH2)0-3基或-(CH2)1-4基中的一鏈結基；其中R'代表氫或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；Y代表-NR'-基；其中R'代表氫或直鏈或支鏈的C1-C4烷基； 或者b)R4代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)，其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R6代表氫原子；鹵原子；羥基；氰基；C1-C4烷氧基；C1-C4鹵烷基；直鏈或支鏈的C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；而烷基係為未經取代的，或經選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分： 其中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L及Y係為如上所定義；或者c)R4代表氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R6代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的 單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-(苯基)；-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜環基)或C2-C4炔基；其中苯基、雜芳基、雜環基及炔基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基、-(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜芳基)或-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜環基)中的一或多個取代基所取代；其中雜芳基及雜環基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分： 其中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L及Y係為如上所定義。
  4. 如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中：n代表0、1、2或3；Ra及Rb分別獨立地代表氫原子、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R1代表C3-C10環烷基、C3-C10環烯基、苯基、包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜芳基、或包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜環基，其中環烷基、環烯基、苯基、雜芳基及雜環基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基中的一或多個取代基所取代；R2及R3分別獨立地代表氫原子、鹵原子、羥基、C1-C3烷氧基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C3鹵烷基、C3-C4環烷基或-NH2基；R7及R8分別獨立地代表氫原子、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基； 以及a)R4代表氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R6代表氫原子、鹵原子、羥基、氰基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5 員至14員的單環或雙環雜環基)、C2-C4炔基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，而烷基係為未經取代的，或經選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基中的一或多個取代基所取代；其中苯基、雜芳基及雜環基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)的部分： 其中：R9、R11、R13、R14及R15分別獨立地代表氫原子、-(CH2)0-3CN基、-(CH2)0-3NR'R"基、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；其中R'及R"分別獨立地代表氫原子、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4羥烷基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R10及R12分別獨立地代表苯基或包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的雜芳基；其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、苯基、包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的雜芳基、包含選 自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的雜環基、(CH2)1-3CN基、-(CH2)0-3-OR'基、-C(O)基、-(CH2)0-3NR'R"基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN基、-(CH2)0-3-C(O)OH基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R'基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR'R"基、-(CH2)0-3NR'-S(O)2R"基或-(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR'R"基中的一或多個取代基所取代；其中R'及R"係分別獨立地代表氫原子、羥基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羥烷基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、或苯基，而苯基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、C1-C4羥烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C3-C4環烷基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基中的一或多個取代基所取代；L代表一直接的鍵結或選自-O-、-S-、-(CH2)0-3NR'-基、-C(O)-NR'-基、-(CH2)0-3NR'-C(O)-基、-C(O)-O-基、-O-C(O)-基或-(CH2)1-4基中的一鏈結基；其中R'代表氫或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，而R'''代表直鏈或支鏈的C1-C4烷基；Y代表-NR'-基；其中R'代表氫或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；或者b)R4代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、 -(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)，其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R6代表氫原子；鹵原子；羥基；氰基；C1-C4烷氧基；C1-C4鹵烷基；直鏈或支鏈的C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；而烷基係為未經取代的，或經選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分： 其中： R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L及Y係為如上所定義；或者c)R4代表氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R6代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-(苯基)；-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5 員至14員的單環或雙環雜環基)或C2-C4炔基；其中苯基、雜芳基及雜環基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分： 其中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L及Y係為如上所定義。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項其中任一項所述之化合物，其中R1代表C3-C7環烷基、苯基、包含選自氧、硫及氮中的一、二或三個雜原子之5員至10員的雜芳基、吡咯啶基(pyrrolidinyl group)、哌啶基(piperidinyl group)、哌嗪基(piperazinyl group)、四氫哌喃基(tetrahydropyranyl group)或嗎啉基(morpholinyl group)， 其中環烷基、苯基、雜芳基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基或嗎啉基係為未經取代的，或經選自鹵原子、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)0-3OR8基、-(CH2)0-3NR7R8基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基中的一或多個取代基所取代；其中R7及R8分別獨立地代表氫原子或C1-C4烷基；以及其中R1更佳地代表苯基，而苯基係為未經取代的，或經選自鹵原子或直鏈或支鏈的C1-C3烷基的一、二或三個取代基所取代；而其中較佳地所述的苯基係直接地鍵結至吡咯並三嗪酮基(pyrrolotriazinone group)。
  6. 如前述申請專利範圍其中任一項所述之化合物，其中R2代表氫原子、鹵原子或羥基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基。
  7. 如前述申請專利範圍其中任一項所述之化合物，其中R3代表氫原子、鹵原子或羥基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基。
  8. 如申請專利範圍第1項至第7項其中任一項所述之化合物，其中R4代表氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環 或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R6代表氫原子、鹵原子、羥基、氰基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜環基)、C2-C4炔基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，而烷基係為未經取代的，或經選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基中的一或多個取代基所取代；其中苯基、雜芳基、雜環基及炔基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4 烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基、-(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜芳基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜環基)中的一或多個取代基所取代；其中雜芳基及雜環基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)的部分： 其中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L及Y係為如申請專利範圍第1項所定義。
  9. 如申請專利範圍第1項至第7項其中任一項所述之化合物，其中R4代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫 及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)，其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R6代表氫原子；鹵原子；羥基；氰基；C1-C4烷氧基；C1-C4鹵烷基；直鏈或支鏈的C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，而烷基係為未經取代的，或經選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分： 其中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L及Y係為如申請專利範圍第1項所定義。
  10. 如申請專利範圍第1項至第7項其中任一項所述之化合物，其中R4代表氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R6代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-(苯基)；-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜環基)或C2-C4炔基；其中苯基、雜芳基、雜環基及炔基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4 烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基、-(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜芳基)、或-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜環基)中的一或多個取代基所取代；其中雜芳基及雜環基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分： 其中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L及Y係為如申請專利範圍第1項所定義。
  11. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物，其中： n代表0、1或2；Ra及Rb分別獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R1代表C3-C7環烷基、苯基、吡啶基(pyridinyl group)、哌啶基(piperidinyl group)或四氫哌喃基(tetrahydropyranyl group)；其中環烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氫哌喃基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)0-3OR8基、-(CH2)0-3NR7R8基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基中的一或多個取代基所取代；R2及R3分別獨立地代表氫原子、鹵原子或羥基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R7及R8分別獨立地代表氫原子、-NH2基、-N(CH3)H基、-N(CH3)2基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R4代表氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、直鏈或支鏈的C1-C3烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜芳基)； 其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R6代表氫原子；鹵原子；羥基；氰基；C1-C4烷氧基；C1-C4鹵烷基；直鏈或支鏈的C1-C4羥烷基；C3-C7環烷基；-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯)基；-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯)基；-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的單環或雙環雜芳基)；其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)、(II-2)或(II-3)的部分： 其中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L及Y係為如申請專利範圍第1項所定義。
  12. 如申請專利範圍第1項或第11項所述之化合物，其 中：n係為0或1；R1代表苯基，而苯基係為未經取代的，或經選自鹵原子或直鏈或支鏈的C1-C3烷基中的一或多個取代基所取代；R2及R3分別獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的C1-C3烷基；R4代表氫原子、直鏈或支鏈的C1-C3烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)基或-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)基；R6代表氫原子、鹵原子、氰基、直鏈或支鏈的C1-C3烷基或-S-苯基；R5代表化學式(II-1)、(II-2)或(II-3)的部分： 其中：R9、R11、R13、R14及R15分別獨立地代表氫原子、-NH2基、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R10及R12分別獨立地代表苯基或包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至9員的雜芳基， 其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、直鏈或支鏈的C1-C6羥烷基、-(CH2)0-3-(苯基)基、-(CH2)0-3-(嗎啉基)基、-(CH2)0-3-(哌啶基)-N(C1-C3烷基)2基、-(CH2)0-3-(噁唑基)基、-(CH2)0-3-(噁二唑基)-R'基(-(CH2)0-3-、-O-(C1-C3烷基)基、-O-(C1-C3鹵烷基)基、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-N(C1-C3烷基)2基、-C(O)基、-NH2基、-NH(C1-C3烷基)基、-N(C1-C3烷基)2基、-(CH2)0-3-C(O)OH基、-C(O)-N(C1-C3烷基)2基、-C(O)-NH-(苯基)基、-NH-C(O)-NH2-基、-NH-C(O)-NH-(吡啶)基、-NH-C(O)-(苯基)基、-N(CH3)-S(O)2-CH3基、-NH-S(O)2-(CH2)0-3-R"基、-S(O)2R"基、或-S(O)2NH(C1-C3烷基)基中的一或多個取代基所取代；其中R'代表直鏈或支鏈的C1-C4烷基或-NH2基，且其中R"代表羥基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、-NH2基、-N(C1-C3烷基)2基、苯基、四氫哌喃基、或嗎啉基；且其中各苯基係獨立地為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、或直鏈或支鏈的C1-C6羥烷基中的一或多個取代基所取代；L代表一直接的鍵結或選自-S-、-SO2-基、-C(O)-NH-(CH2)0-3基、-(CH2)0-3-C(O)-O-(CH2)0-3基、或-(CH2)1-3基中的一鏈結基；Y代表-NH-基。
  13. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物，其中： n代表0、1或2；Ra及Rb分別獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R1代表C3-C7環烷基、苯基、吡啶基(pyridinyl group)、哌啶基(piperidinyl group)或四氫哌喃基(tetrahydropyranyl group)；其中環烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氫哌喃基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)0-3OR8基、-(CH2)0-3NR7R8基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基中的一或多個取代基所取代；R2及R3分別獨立地代表氫原子、鹵原子或羥基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R7及R8分別獨立地代表氫原子、-NH2基、-N(CH3)H基、-N(CH3)2基、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R4代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)， 其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基或C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R6代表氫原子；鹵原子；羥基；氰基；C1-C4烷氧基；C1-C4鹵烷基；直鏈或支鏈的C1-C4羥烷基或C3-C7環烷基；或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，而烷基係為未經取代的，或經選自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4環烷基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分： 其中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L及Y係為如申請專利範圍第1項所定義。
  14. 如申請專利範圍第1項或第13項所述之化合物，其中： n係為0或1；R1代表苯基，而苯基係為未經取代的，或經選自鹵原子或直鏈或支鏈的C1-C3烷基中的一或多個取代基所取代；R2及R3分別獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的C1-C3烷基；R4代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)基或-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)基；R6代表氫原子、鹵原子、氰基、直鏈或支鏈的C1-C3烷基；R5代表化學式(II-1)或(II-5)的部分： 其中：R9、R11、R15分別獨立地代表氫原子、氰基、-NH2基、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R10代表苯基，其中苯基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基中的一或多個取代基所取代；L代表一直接的鍵結；Y代表-NH-基。
  15. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物，其中：n代表0、1或2；Ra及Rb分別獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R1代表C3-C7環烷基、苯基、吡啶基(pyridinyl group)、哌啶基(piperidinyl group)或四氫哌喃基(tetrahydropyranyl group)；其中環烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氫哌喃基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)0-3OR8基、-(CH2)0-3NR7R8基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基中的一或多個取代基所取代；R2及R3分別獨立地代表氫原子、鹵原子或羥基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R7及R8分別獨立地代表氫原子、-NH2基、-N(CH3)H基、-N(CH3)2基或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R4代表氫原子、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C3-C7環烷基、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，而烷基係為未經取代的，或經選自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C4環烷基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基中的一或多個取代基所取代； R6代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-(苯基)；-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜芳基)；-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至14員的單環或雙環雜環基)或C2-C4炔基；其中苯基、雜芳基、雜環基及炔基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基、-(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8基、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜芳基)、或-(CH2)0-3-(包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至7員的雜環基)中的一或多個取代基所取代；其中雜芳基及雜環基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4烷氧基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分： 其中：R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L及Y係為如申請專利範圍第1項所定義。
  16. 如申請專利範圍第1項或第15項所述之化合物，其中：n係為0或1；R1代表苯基，而苯基係為未經取代的，或經選自鹵原子或直鏈或支鏈的C1-C3烷基中的一或多個取代基所取代；R2及R3獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的C1-C3烷基；R4代表氫原子或直鏈或支鏈的C1-C3烷基；R6代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)基、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)基、-(CH2)0-3-(苯基)、或C2-C4炔基；其中苯基及炔基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、直鏈或支 鏈的C1-C3烷基或C1-C3烷氧基、-NH-(CH2)0-3-N(C1-C3烷基)2基、或-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(哌嗪基)-(直鏈或支鏈的C1-C4烷基)基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)或(II-5)的部分： 其中：R9、R11、R15分別獨立地代表氫原子、氰基、-NH2基、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R10代表苯基，其中苯基係經選自鹵原子、羥基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基中的一或多個取代基所取代；L代表一直接的鍵結；Y代表-NH-基。
  17. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中：n係為0或1；Ra及Rb分別獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R1代表苯基，而苯基係為未經取代的，或經選自鹵原子或直鏈或支鏈的C1-C3烷基中的一或多個取代基 所取代；R2及R3分別獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的C1-C3烷基；以及a)R4代表氫原子、直鏈或支鏈的C1-C3烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)基或-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)基；R6代表氫原子、鹵原子、氰基、直鏈或支鏈的C1-C3烷基、或-S-苯基；R5代表化學式(II-1)、(II-2)或(II-3)的部分： 其中：R9、R11、R13、R14及R15分別獨立地代表氫原子、-NH2基、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R10及R12分別獨立地代表苯基或包含選自氧、硫及氮中的至少一雜原子之5員至9員的雜芳基，其中苯基及雜芳基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、氰基、直鏈或支鏈的C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、直 鏈或支鏈的C1-C6羥烷基、-(CH2)0-3-(苯基)基、-(CH2)0-3-(嗎啉基)基、-(CH2)0-3-(哌啶基)-N(C1-C3烷基)2基、-(CH2)0-3-(噁唑基)基、-(CH2)0-3-(噁二唑基)-R'基、-O-(C1-C3烷基)基、-O-(C1-C3鹵烷基)基、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-N(C1-C3烷基)2基、-C(O)基、-NH2基、-NH(C1-C3烷基)基、-N(C1-C3烷基)2基、-(CH2)0-3-C(O)OH基、-C(O)-N(C1-C3烷基)2基、-C(O)-NH-(苯基)基、-NH-C(O)-NH2-基、-NH-C(O)-NH-(吡啶)基、-NH-C(O)-(苯基)基、-N(CH3)-S(O)2-CH3基、-NH-S(O)2-(CH2)0-3-R"基、-S(O)2R"基、或-S(O)2NH(C1-C3烷基)基中的一或多個取代基所取代；其中R'代表直鏈或支鏈的C1-C4烷基或-NH2基，且其中R"代表羥基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、-NH2基、-N(C1-C3烷基)2基、苯基、四氫哌喃基、或嗎啉基；且其中各苯基係獨立地為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、或直鏈或支鏈的C1-C6羥烷基中的一或多個取代基所取代；L代表一直接的鍵結或選自-S-、-SO2-基、-C(O)-NH-(CH2)0-3基、-(CH2)0-3-C(O)-O-(CH2)0-3基、或-(CH2)1-3基中的一鏈結基；Y代表-NH-基；或者b)R4代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)基或-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯 基)基；R6代表氫原子、鹵原子、氰基、或直鏈或支鏈的C1-C3烷基；R5代表化學式(II-1)或(II-5)的部分： 其中：R9、R11、R15分別獨立地代表氫原子、氰基、-NH2基、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R10代表苯基，其中苯基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基中的一或多個取代基所取代；L代表一直接的鍵結；Y代表-NH-基；或者c)R4代表氫原子或直鏈或支鏈的C1-C3烷基；R6代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)基、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)基、-(CH2)0-3-(苯基)、或C2-C4炔基；其中苯基及炔基係為未經取代的，或經選自鹵原子、羥基、直鏈或支 鏈的C1-C3烷基或C1-C3烷氧基、-NH-(CH2)0-3-N(C1-C3烷基)2基、或-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(哌嗪基)-(直鏈或支鏈的C1-C4烷基)基中的一或多個取代基所取代；R5代表化學式(II-1)或(II-5)的部分： 其中：R9、R11、R15分別獨立地代表氫原子、氰基、-NH2基、或直鏈或支鏈的C1-C4烷基；R10代表苯基，其中苯基係經選自鹵原子、羥基、直鏈或支鏈的C1-C4烷基中的一或多個取代基所取代；L代表一直接的鍵結；Y代表-NH-基。
  18. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其係為以下其中之一：(S)-2-(1-(6-氨基-5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(噻唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(6-氨基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3- 苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-(6-氨基-5-(3-羥基苯基)嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-(6-氨基-5-(3-氟-5-羥基苯基)嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-N-(5-(4-氨基-6-(1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-4-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(4-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-5-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-4-氨基-6-((1-(5-((3-羥基苯基)硫基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-4-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((2',6-二氨基-[5,5'-二嘧啶]-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)-3-(苄氧基)丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈、(S)-2-(1-((5-(3-氟-5-羥基苯基)嘧啶 -4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-4-氨基-6-((3-(苄硫基)-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、(S)-4-氨基-6-((1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-3-苯氧基丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、(S)-3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羥基苯甲酸、(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯磺醯胺、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3,4-二氟-5-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-5-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)-3-(苄氧基)丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈、(S)-4-氨基-6-((3-(苄氧基)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3,5-二氟-4-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((5-(3-氟-5-羥基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((5-(2-羥基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((5-(4-羥基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氯-5-羥基苯基)嘧啶-4-基) 氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羥基苯磺醯胺、(S)-2-(1-((5-(1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-5-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基-5-(苯基硫基)吡咯基[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((5-(3-氟-5-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-3-羥基苯基4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺、4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-羧酸(S)-苄酯、(S)-2-(1-((5-(2-甲氧基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((5-(2-氟苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-4-氨基-6-((1-(5-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、(S)-2-(1-((5-(4-氟-2-羥基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((5-(3-羥基苄基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((6-氨基-5-((3-羥基苯基)硫基)嘧啶-4-基)氨基)乙 基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-N-(2-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺、(S)-2-(1-((5-(3-氟-2-羥基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺、(S)-4-氨基-6-((1-(5-((2-羥基苯基)硫基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、(S)-2-(1-((5-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、2-((1S)-1-((5-(2-氟-6-羥基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((5-(1H-吲唑-4-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((5-(1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯並[d]噁唑-2(3H)-酮、(S)-2-(1-((5-(5-氟-2-羥基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-5-甲基-2-(1-((6-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、 (S)-2-(1-((2-丁基-6-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((2,6-二甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-5-甲基-3-苯基-2-(1-(噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)吡咯基[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((5-(2-羥基-5-甲基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-5-甲基-2-(1-((2-甲基噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-5-甲基-2-(1-((5-(6-氧代-1,6-二氫吡啶-2-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((5-(1H-吲哚-7-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-羥基苄基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺、(S)-2-(1-((5-(2-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((5-(2-羥基-3-甲氧基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((5-((3-羥基苯基)硫基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((5-((3-甲氧基苯基)硫基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((5-(1H-吲哚 -4-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((5-(2,4-二羥基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-5-甲基-2-(1-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-4-氨基-6-((1-(5-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、N'-[3-甲氧基-5-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]-N,N-二甲基磺醯胺、(S)-4-氨基-6-((1-(5-(3-羥基苄基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、(S)-N-苄基-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺、(S)-N-(3-(二甲基氨基)-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺、(S)-2-(1-((6-氨基-5-((3-氟-4-羥基苯基)硫基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((5-(3-氟-5-羥基苄基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-N-(3-甲基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺、(S)-5-甲基-3-苯基-2-(1-((5-(苯基乙炔基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)吡咯基[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-4-氨基-6-((1-(5-((3-氟-4-羥基苯基)硫基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二 氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、(S)-N-(3-羥基苯基)-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺、(S)-4-氨基-N-(3-氟-4-羥基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺、(S)-4-氨基-N-(3-氟-5-羥基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺、(S)-5-甲基-2-(1-((5-(3-(嗎啉基磺醯基)苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、2-((1S)-1-((6-氨基-5-(1H-吲哚-4-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-4-氨基-N-(3-羥基苄基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺、(S)-N-((1H-吡唑-4-基)甲基)-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺、(S)-4-氨基-N-(2-羥基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺、(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羥基苯基)甲烷磺醯胺、(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1,1,1-三氟甲烷磺醯胺、(S)-4-氨基-6-((1-(5-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)苯基)硫基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、(S)-1-(3-羥基-4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基) 氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)尿素、(S)-N-(3-羥基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺、(S)-2-(1-((5-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((5-((2-羥基苯基)硫基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((5-((4-羥基苯基)硫基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-4-氨基-N-(3,5-二羥基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺、(S)-4-氨基-N-(5-胺甲醯基-2-羥基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺、(S)-2-(1-((5-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((5-(3-氨基-5-羥基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-N-(3-羥基苯基)-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺、(S)-N-(3-羥基-5-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲烷磺醯胺、(S)-2-(1-((5-(3-氯-2-羥基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪 -2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羥基苯甲醯胺、(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-4-羥基苯磺醯胺、(S)-2-(1-((5-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-N-(5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺、(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-甲氧基苯基)丁烷-1-磺醯胺、(S)-4-羥基-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)苯磺醯胺、(S)-4-甲氧基-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)苯磺醯胺、(S)-2-(1-((5-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-4-氨基-N-(3-羥基-4-(噁唑-5-基)苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-N-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲 基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-羥基-5-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-4-氨基-N-(4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-3-羥基苯基)-6-((1-(8-甲基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺、3-((S)-1-((6-氨基-5-((S)-3-羥基吡咯啶-1-羰基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-甲基-2-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-1(2H)-酮、(S)-2-(1-((5-(5-(乙基氨基)-1,3,4-噻二唑基-2-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-(二氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-1,1,1-三氟甲烷磺醯胺、(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羥基苯基)-4-羥基苯磺醯胺、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-羥基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-4-羥基-N-(3-羥基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)苯磺醯胺、(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-4-羥基苯磺醯胺、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-4-氨基-6-((1-(5-(6-(4-異丙基哌嗪-1-基)-6-氧代己-1-炔-1-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡 咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、(S)-2-(1-((5-((5-氟-2-羥基苯基)硫基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羥基苯基)-2,4-二氟苯磺醯胺、(S)-5-甲基-2-(1-((5-(2-甲基噁唑-5-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((5-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((5-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-(二氟甲基)-5-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-N-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-基)甲烷磺醯胺、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-N-甲基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯磺醯胺、(S)-2-(1-((5-(1H-吡咯基[2,3-b]吡啶-5-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((5-(1-(3-羥基丙基)-1H-吡唑-4-基)-7H- 吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺醯胺、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(2-羥基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、N-[3-羥基-5-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]磺醯胺、(S)-5-甲基-2-(1-((5-(1-(2-嗎啉基乙基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-5-甲基-3-苯基-2-(1-((5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)吡咯基[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-2-氟-4-羥基苯磺醯胺、(S)-3-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)芐腈、(S)-3-羥基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)芐腈、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(二甲基氨基)-N-(3-羥基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)乙烷磺醯胺、(S)-5-甲基-2-(1-((5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並 [2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、4-(4-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸(S)-第三丁酯、(S)-N-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺、(S)-2-(1-((5-(1-(2-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((5-(1-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羥基-N,N-二甲基苯甲醯胺、(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羥基苯磺醯胺、(S)-N-(3-羥基-5-(4-((1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺、(S)-2-(1-((5-(1-(2-羥基苄基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)甲烷磺醯胺、(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羥基苯基)-4-氟苯磺醯胺、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((5-(1-(3-羥基苯 基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-氟苯基)-4-羥基苯磺醯胺、(S)-N-(4-(4-((1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-基)甲烷磺醯胺、(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-氟苯基)甲烷磺醯胺、(S)-2-(1-((5-(1-((3-羥基苯基)磺醯基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-N-(3-羥基苯基)苯甲醯胺、2-(((6-氨基-5-(5-(二氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-N-(4-羥基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-((2-氟-4-羥基苯基)磺醯基)-4-羥基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、N-(3-(4-氨基-6-(((5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-4-羥基苯磺醯胺、(S)-1-(4-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)尿素、2-(((6-氨基-5-(3-(二氟甲基)-5-羥基苯基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-1-(3-羥基 -5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)尿素、(S)-3-(甲基磺醯胺基)-5-(4-((1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基甲烷磺酸鹽、(S)-N-(3-羥基-5-(4-((3-羥基-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺、(S)-3-羥基-N-甲基-4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯磺醯胺、(S)-3-羥基-N,N-二甲基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-t][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯甲醯胺、(S)-N-(3-氟-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺、(S)-N-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲唑-6-基)甲烷磺醯胺、(S)-N-甲基-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺、(S)-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-嗎啉基苯基)甲烷磺醯胺、N-[4-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-yl]磺醯胺、(S)-N-(2-羥基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5- 基)苯基)甲烷磺醯胺、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-乙氧基吡啶-3-基)-4-羥基苯磺醯胺、(S)-5-甲基-2-(1-((5-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、N'-[3-羥基-5-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]-N,N-二甲基磺醯胺、(S)-N-(6-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲哚-4-基)-4-甲氧基苯磺醯胺、(S)-N-(6-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲哚-4-基)-4-羥基苯磺醯胺、(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-乙基吡啶-3-基)-4-羥基苯磺醯胺、(S)-N-(3-氰基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1H-吲唑-6-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸(S)-3-羥基-5-(甲基磺醯胺基)苯酯、(S)-2-(1-((5-((2-羥基苯基)磺醯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(4- 氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-4-羥基苯磺醯胺、(S)-2-(1-((5-(2-氨基吡啶-4-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸(S)-4-(N-甲基胺磺醯基)苯酯、(S)-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-(甲基磺醯胺基)苯基甲烷磺酸鹽、(S)-2-(1-((5-(3-羥基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((5-(3-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-羥基苯基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-N-(3-羥基-4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺、(S)-N-(4-甲基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺、(S)-N-(3-((4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)硫基)苯基)甲烷磺醯胺、(S)-4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-N-(4-(N-甲基胺磺醯基)苯基)嘧啶-5-羧醯胺、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-((4-羥基苯基)磺醯基)-1H-吲哚-6-基) 嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-N-(6-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-4-基)甲烷磺醯胺、(S)-N-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)甲烷磺醯胺、(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羥基-3-甲基苯磺醯胺、4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸(S)-4-甲氧基苄酯、(S)-1-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-甲氧基苯基)尿素、(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-(嗎啉基磺醯基)苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺醯胺、(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-2,4-二羥基苯磺醯胺、(S)-1-(2-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)尿素、(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-(乙基氨基)吡啶-3-基)-4-羥基苯磺醯胺、(S)-N,N-二甲基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨 基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-(甲基磺醯胺基)苯甲醯胺、(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-4-羥基苯甲醯胺、(S)-4-氨基-N-(3-甲氧基-5-(甲基磺醯胺基)苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧醯胺、N-[3-氟-5-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]磺醯胺、(S)-N-(4-((4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)硫基)苯基)甲烷磺醯胺、(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)甲烷磺醯胺、(S)-2-(1-((5-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-5-甲基-2-(1-((5-(1-(甲基磺醯基)-1H-吡咯基[2,3-b]吡啶-4-基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯並[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-(二氟甲基)苯基)甲烷磺醯胺、(S)-1-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羥基苯基)尿素、(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-3-甲氧基苯甲醯胺、(S)-N-(3-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三 嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺醯胺、(S)-1-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-基)尿素、(S)-N-(3-氟-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-羥基乙烷磺醯胺、(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-3-羥基苯甲醯胺、(S)-N-(3-氟-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-甲氧基乙烷磺醯胺、(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-4-羥基-3-甲基苯磺醯胺、(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-甲基苯基)甲烷磺醯胺、(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-乙氧基吡啶-3-基)-4-羥基-3-甲基苯磺醯胺、(S)-N-(3-羥基-4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)甲烷磺醯胺、N'-[3-羥基-4-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氫吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7H-吡咯基[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]-N,N-二甲基磺醯胺、或其醫藥上可接受鹽類、或氮-氧化物、或以同位素標記的衍生物。
  19. 如申請專利範圍第1項至第18項其中任一項所述之化合物，係使用於治療易於藉由抑制磷脂肌醇3-激酶(PI3K)而改善之一病理學症狀或疾病。
  20. 如申請專利範圍第19項所述之化合物，其中該病理學症狀或疾病係選自呼吸道疾病、過敏性疾病、發炎反應或自體免疫介導、功能失調及神經失調、心血管疾病、病毒感染、代謝/內分泌功能失調、神經失調及疼痛、骨髓及器官移植排斥反應、骨髓發育不良症候群、骨髓增生性失調(MPDs)、癌症及血液系統惡性腫瘤、白血病、淋巴瘤及實體腫瘤。
  21. 如申請專利範圍第19項或第20項所述之化合物，其中該病理學症狀或疾病係選自白血病、淋巴瘤及實體腫瘤、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、全身紅斑性狼瘡、自體免疫性溶血性貧血、第一型糖尿病、皮膚血管炎、皮膚紅斑性狼瘡、皮肌炎、包含但不限於尋常型天疱瘡、大水疱型類天孢瘡樣病及表皮鬆解的疱病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維化、特發性肺纖維化、肉狀瘤病、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、基底細胞癌、鱗狀細胞癌及光化性角化症。
  22. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第18項其中任一項所定義的化合物以及醫藥上可接受稀釋劑或載體。
  23. 一種如申請專利範圍第1項至第18項其中任一項所定義的化合物的用途，其係用於製造用以治療如申請專利範圍第19項至第21項其中任一項所定義的病理學症狀或疾病的藥物。
  24. 一種治療罹患如申請專利範圍第19項至第21項其中任一項所定義的病理學症狀或疾病的個體的方法，該方法包含對所述個體施用治療有效量的如申請專利範圍第1項至第18項其中任一項所定義的化合物或如申請專利範圍第22項所定義的醫藥組合物。
  25. 一種組合產品，其包含(i)如申請專利範圍第1項至第18項其中任一項所定義的化合物；以及(ii)選自由腺甘酸A2A促效劑(Adenoside A2A agonist)、用於治療心血管疾病的藥劑、用於治療糖尿病的藥劑、以及用於治療肝病的藥劑、抗過敏劑、抗膽鹼劑(anti-cholinergic agent)、消炎劑、抗感染劑、β2-腎上腺素促效劑(β2-adrenergic agonist)、在TH2細胞上表達之化學引誘物受體同源分子(CRTH2)的抑制劑、化學治療劑、皮質類固醇、IKKβ/IKBKB(IkB的激酶β或IKK2)抑制劑、免疫抑制劑、雅努斯激酶(Janus kinase,JAK)抑制劑、局部作用的p38促分裂原活化蛋白激酶(p38 Mitogen-Activated Protein Kinase,p38 MAPK)抑制劑、磷酸二酯酶(Phosphosdiesterase,PDE)IV抑制劑以及脾酪氨酸激酶(Spleen tyrosine kinase,Syk)抑制劑組成之群組中之另一種化合物，兩者在人體或動物體的治療中同時、分開或依序使用。
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