TW201520207A - 二芳基乙醯胺化合物及其使用方法 - Google Patents

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Mark W Holladay
Gang Liu
Martin W Rowbottom
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Ambit Biosciences Corp
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Abstract

提供二芳基乙醯胺化合物及組合物及其使用方法,其用於調節III類受體酪胺酸激酶之活性並用於治療、預防或改善由III類受體酪胺酸激酶介導之疾病或病症之一或多種症狀。

Description

二芳基乙醯胺化合物及其使用方法 相關申請案
本申請案主張於2013年8月30日提出申請之美國臨時申請案第61/872,400號之優先權,其全部揭示內容以引用方式併入本文中。
本文提供二芳基乙醯胺化合物。在某些實施例中,該等化合物係III類受體酪胺酸激酶家族之一或多個成員(包括FLT3野生型、FLT3-ITD及FLT3之酪胺酸激酶結構域突變體中之一或多者)之調節劑。亦提供包含該等化合物之組合物及其使用方法。所提供之化合物可用於治療、預防或改善與III類受體酪胺酸激酶中之一或多者(包括FLT3野生型、FLT3-ITD及FLT3之酪胺酸激酶結構域突變體中之一或多者)之激酶活性有關的疾病或病症,或以其他方式可用於治療、預防或改善一或多種與該等疾病或病症相關之症狀。
血液癌係源於血液形成組織(例如骨髓)或免疫系統之細胞之癌症。血液癌包括白血病、淋巴瘤及多發性骨髓瘤且其佔美國新近診斷癌症之幾乎10%。
一類血液癌急性骨髓性白血病(AML)係特徵在於已喪失分化能力之骨髓祖細胞異常增生的血液癌。根據由美國癌症協會(American Cancer Society)收集之統計學,2013年在美國,AML之估計發病率係 幾乎15,000新病例,同一年,估計死亡率為至少10,000。過去數十年,AML之護理標準變化極小,包含投與細胞毒性化學療法藥物之不同組合(通常阿糖胞苷(cytarabine)及道諾黴素(daunorubicin)之雙藥物方案),目標係消除白血病胚細胞同時恢復正常血液計數。根據國家癌症研究所(National Cancer Institute),標準化學療法產生約65%完全反應比,其中預計超過25%成人存活三年或更長時間。
然而,由於老年患者中復發率高且對化學療法之耐受性低,研究者已研究特異性抑制鑑別為白血病胚細胞存活之介體之蛋白質靶標的靶向療法。
一種該鑑別之蛋白質靶標係FMS樣酪胺酸激酶III或FLT3,其係屬於III類受體酪胺酸激酶家族(其亦包括受體、PDGFRα、PDGFRβ、KIT、RET及CSF1R)之激酶蛋白。FLT3係在調控正常造血中起作用且在白血病胚細胞中過表現之受體酪胺酸激酶(參見Heinrich Mini Reviews in Medicinal Chemistry 2004 4(3):255-271,Kiyoi等人Int J Hematol 2005 82:85-92)。亦發現所有AML患者之約30%在稱作FLT3-ITD之呈內部串聯重複形式之FLT3基因中具有活化突變,其與差的預後及較高復發率相關。已在臨床中研究或目前正研究之FLT3抑制劑包括PKC412(米哚妥林(midostaurin))、CEP701(來他替尼(lestarutinib))、SU-5416(司馬沙尼(semaxinib))及AC220(奎紮替尼(quizartinib))。最近,已在接受FLT3-靶向療法之患者中鑑別出賦予針對FLT3抑制劑之抗性之獲得性藥物抗性突變(參見Smith等人Nature 2012 485(7397):260-263及von Bubnoff等人Cancer Res.2009 69(7):3032-3041)。
仍需要提供可用於治療FLT3介導之疾病或病症(包括彼等對FLT3-靶向療法具有獲得性抗性者)之新穎種類之化合物。該等種類之化合物亦可用於治療發炎及自體免疫病症,此乃因FLT3在大部分樹 突細胞前體中表現且在該等前體增生及分化成樹突細胞中起作用,其係T細胞介導之免疫反應之主要起始劑。
本文提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、晶籠化合物、單一立體異構物、立體異構物之混合物或立體異構物之外消旋混合物。在某些實施例中,該等化合物係III類受體酪胺酸激酶家族之調節劑。在某些實施例中,該等化合物具有作為FLT3野生型、FLT3-ITD及FLT3之酪胺酸激酶結構域突變體之一或多者之調節劑的活性。該等化合物可用作調節FLT3、CSF1R、KIT、RET、PDGFRα及PDGFRβ激酶(包括CSF1R、FLT3、KIT、RET、PDGFRα及PDGFRβ激酶之野生型及/或突變形式)中之一或多者之活性之醫學治療、醫藥組合物及方法。在某些實施例中,該等化合物可用作調節野生型FLT3、FLT3-ITD及FLT3之酪胺酸激酶結構域突變體中之一或多者之活性之醫學治療、醫藥組合物及方法。
在一個實施例中,本文提供之化合物係式I化合物。在一個實施例中,本文提供之化合物係式I化合物之醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中,本文提供之化合物係式I化合物之溶劑合物。在一個實施例中,本文提供之化合物係式I化合物之水合物。在一個實施例中,本文提供之化合物係式I化合物之前藥。在一個實施例中,本文提供之化合物係式I化合物之晶籠化合物。
在某些實施例中,本文提供具有式I之化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、單一立體異構物、立體異構物之混合物或立體異構物之外消旋混合物,其中:環A係唑基;J係O或S;Z係N或CR9;R1及R2與其連接之碳原子一起形成6員芳基或5或6員雜芳基,其中取代基(在存在時)係1個、2個、3個或4個選自(i)及(ii)之Q基團:(i)1個、2個、3個或4個Q基團中之每一者皆係獨立地選自氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-RuORx' 、-RuORvORx' 、-RuORvOC(O)Rx' 、-RuORvOC(O)N(Ry)(Rz)、-RuORvN(Ry)(Rz)、-RuORvN=N+=N、-RuORvN(Ry)C(O)Rx' 、-RuORvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz)、-RuORvN(Ry)C(O)ORx"-RuORvN(Ry)S(O)tRx"、-RuORvS(O)tRx"、-RuORvS(O)tN(Ry)(Rz)、-RuORvC(O)Rx' 、-RuORvC(=NORx')Rx'、-RvC(O)N(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)RvORx' 、-RuN(Ry)RvOC(O)Rx' 、-RuN(Ry)RvOC(O)N(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)RvN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)Rx' 、-RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)ORx"、-RuN(Ry)RvN(Ry)S(O)tRx"、-RuN(Ry)RvS(O)tRx"、-RuN(Ry)RvS(O)tN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)RvC(O)Rx' 、-RuN(Ry)RvC(O)N(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)S(O)tRx"、-RuN(Ry)S(O)tRvORx' 、-RuN(Ry)C(O)Rx' 、-RuN(Ry)C(O)RvORx' 、-RuC(O)N(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)N(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)RvORx' 、-RuC(O)N(Ry)RvOC(O)Rx' 、-RuC(O)N(Ry)RvOC(O)N(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)C(O)Rx' 、- RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)C(O)ORx"、-RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)S(O)tRx"、-RuC(O)N(Ry)RvS(O)tRx"、-RuC(O)N(Ry)RvS(O)tN(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)RvC(O)Rx’、-RuC(O)N(Ry)RvC(O)N(Ry)(Rz)、-RuC(O)ORx' 、-RuC(O)ORvORx' 、-RuC(O)Rx' 、-RuC(O)RvORx' 、-RuS(O)tRx"、-RuS(O)tRvORx' 、-RuOP(O)(OH)2及-RuOS(O)2(OH)
其中烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基各自獨立地視情況經1至5個各自獨立地選自以下之基團取代:鹵基、烷基、鹵烷基及-RuORx' ;且(ii)兩個毗鄰Q基團與其連接之原子一起可形成環烷基、環烯基、雜環基、芳基或雜芳基,其中環烷基、環烯基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視情況經一或多個氘原子或1至4個各自獨立地選自以下之基團取代:鹵基、烷基、鹵烷基、氰基、-C(O)N(Ry)(Rz)、-RuORx' 、-RuORvORx' 、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRx"、雜芳基及雜環基;每一t皆獨立地係0、1或2;R3係氫、烷基或鹵烷基;R4及R5係選自(i)及(ii):(i)R4及R5各自獨立地係氫、氘、鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基、烷氧基或胺基;及(ii)R4及R5與其連接之碳原子一起形成環烷基或雜環基;每一R6皆係獨立地選自氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-RuORx' 、-RuN(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)(Rz)及-RuS(O)tRx";每一R7皆係獨立地選自氘、鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基、雜芳烷基、-RuORx' 、-RuORvORx' 及-RuORvN(Ry)(Rz),其中烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基;或兩個R7與其連接之原子一起形成視情況經一或多個氘原子或1至4個各自獨立地選自以下之基團取代的雜環基:氘、鹵基、烷基及鹵烷基;R8及R9各自獨立地係氫、氘、鹵基、烷基、鹵烷基、氰基、-C(O)N(Ry)(Rz)、-RuORx' 、-RuORvORx' 、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRx"、-N=N+=N、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基;每一Ru皆獨立地係伸烷基、伸烯基、伸炔基或直接鍵,其中該伸烷基、伸烯基或伸炔基視情況經一或多個氘原子取代;每一Rv皆獨立地係伸烷基、伸烯基或伸炔基,其中該伸烷基、伸烯基或伸炔基視情況經一或多個氘原子取代;每一Rx' 皆獨立地係氫、烷基、鹵烷基、氰基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基,其中該烷基、鹵烷基、氰基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基各自獨立地視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代:鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、胺基烷基、氰基烷基、羥基烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、胺基烷基、-RuOP(O)(OH)2及-RuOS(O)2(OH);每一Rx"皆獨立地係烷基、鹵烷基、氰基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基,其中該烷基、鹵烷基、氰基烷基、烯基、炔基、環烷 基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基各自獨立地視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代:鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、胺基烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、胺基烷基、-RuOP(O)(OH)2及-RuOS(O)2(OH);每一Ry及Rz皆係獨立地選自如下(i)、(ii)及(iii):(i)每一Ry及Rz皆獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、羥基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基,其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基或羥基烷基各自獨立地視情況經一或多個氘原子取代且其中該環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基各自獨立地視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代:鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及胺基;(ii)Ry及Rz與其連接之氮原子一起形成視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代之雜環基:鹵基、氰基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基及側氧基;及(iii)Ry及Rz與其連接之氮原子一起形成視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代之雜芳基:鹵基、氰基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及胺基;m係0至4之整數;且n係0至4之整數;其中該化合物經選擇,使得在環A係吡唑基、m係1且Z係CH時,R7不為環丙基。
亦提供含有有效濃度之一或多種本文提供之化合物或其醫藥上 可接受之鹽、溶劑合物、水合物及前藥且視情況包含至少一種醫藥載劑的醫藥組合物,其經調配以藉由適當途徑及方式投與。
在一個實施例中,醫藥組合物之遞送量可有效治療、預防或改善由FLT3、CSF1R、KIT、RET、PDGFRα及PDGFRβ激酶中之一或多者調節或以其他方式影響之疾病或病症或其一或多種症狀或病因。該等疾病或病症包括(但不限於)癌症、非惡性增生疾病、動脈粥樣硬化、血管成形術後再狹窄、纖維增生病症、與免疫功能障礙有關之發炎性疾病或病症、傳染病及/或可藉由調節激酶之各種活性(包括二聚化、配體結合及磷酸轉移酶活性)或藉由調節激酶之表現治療、預防或管控之疾病或病症,其中該等方法包含向需要該治療、預防或管控之個體(例如人類)投與治療及預防性有效量之本文提供之化合物。本文中進一步闡述該等疾病或病症。
在另一實施例中,醫藥組合物之遞送量可有效治療、預防或改善由FLT3野生型、FLT3-ITD及FLT3之酪胺酸激酶結構域突變體中之一或多者調節或以其他方式影響之疾病或病症或以其他方式有效治療、預防或改善其一或多種症狀或病因。該等疾病或病症包括(但不限於)可藉由調節激酶之各種活性(包括二聚化、配體結合及磷酸轉移酶活性)或藉由調節激酶之表現治療、預防或管控之血液癌,包括急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)及骨髓發育不良症候群(MDS),其中該等方法包含向需要該治療、預防或管控之個體(例如人類)投與治療及預防性有效量之本文提供之化合物。本文中進一步闡述該等疾病或病症。
本文亦提供組合療法,其使用一或多種本文提供之化合物或組合物或其醫藥上可接受之衍生物與其他醫藥活性劑之組合,其用於治療本所述疾病及病症。
在一個實施例中,該等其他醫藥劑包括一或多種化學治療劑、 抗增生劑、抗發炎劑、免疫調節劑或免疫抑制劑。
本文提供之化合物或組合物或其醫藥上可接受之衍生物可與上述藥劑中之一或多者同時、在其投與前或在其投與後投與。亦提供含有本文提供之化合物及一或多種上述藥劑之醫藥組合物。
在某些實施例中,本文提供治療、預防或改善由CSF1R、FLT3、KIT、RET、PDGFRα及PDGFRβ激酶中之一或多者(包括野生型及/或突變體CSF1R、FLT3、KIT、RET、PDGFRα及PDGFRβ激酶中之一或多者)調節或以其他方式影響之疾病或病症或其一或多種症狀或病因的方法。在某些實施例中,本文提供治療、預防或改善由FLT3野生型、FLT3-ITD及FLT3之酪胺酸激酶結構域突變體中之一或多者調節或以其他方式影響之疾病或病症的方法。
在實踐該等方法中,向展現欲治療之疾病或病症之症狀之個體投與有效量之化合物或含有治療有效濃度之化合物之組合物,其經調配以全身遞送(包括非經腸、經口或靜脈內遞送)或局域或局部施加。該等量可有效改善或消除疾病或病症之一或多種症狀。
進一步提供醫藥包裝或套組,其包含一或多個填充有醫藥組合物之一或多種成份之容器。視情況,該(等)容器可附帶有監管醫藥物或生物產品之製造、使用或銷售之政府機構所規定形式之公告,該公告顯示政府機構已批准用於人類投與之製造、使用或銷售。包裝或套組可標記有關於投與模式、藥物投與順序(例如,單獨、依序或同時)或諸如此類之資訊。
參照下文詳細說明,本文所述之標的物之該等及其他態樣將顯而易見。
本文提供具有作為III類受體酪胺酸激酶家族之一或多個成員之調節劑之活性的式I化合物。本文亦提供具有作為FLT3野生型、FLT3-ITD及FLT3之酪胺酸激酶結構域突變體中之一或多者之調節劑之活性的式I化合物。亦提供治療、預防或改善由III類受體酪胺酸激酶家族之一或多個成員或由FLT3野生型、FLT3-ITD及FLT3之酪胺酸激酶結構域突變體中之一或多者調節之疾病或病症的方法,以及用於該等方法之醫藥組合物及劑型。該等方法及組合物詳細闡述於下文部分中。
A. 定義
除非另有定義,否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與熟習此項技術者所通常瞭解之含義相同之含義。所有專利、申請案、已公開申請案及其他出版物之全部內容皆以以引用方式併入本文中。 除非另有說明,否則對於本文一個術語存在複數種定義時,以此部分中之定義為準。
如本文所用且除非另外指示,否則「烷基」係指僅由碳及氫原子組成、不含不飽和、具有1至10、1至8、1至6或1至4個碳原子之直鏈或具支鏈烴鏈基團,且其藉由單鍵連接至分子之其餘部分,其實例包括甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(第三丁基)及諸如此類。
如本文所用且除非另外指示,否則「烯基」係指僅由碳及氫原子組成、含有至少一個雙鍵、具有2至10、2至8或2至6個碳原子之直鏈或具支鏈烴鏈基團,且其藉由單鍵或雙鍵連接至分子之其餘部分,其實例包括乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基及諸如此類。
如本文所用且除非另外指示,否則「炔基」係指僅由碳及氫原子組成、含有至少一個三鍵、具有2至10、2至8或2至6個碳原子之直 鏈或具支鏈烴鏈基團,且其藉由單鍵或三鍵連接至分子之其餘部分,其實例包括乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-3-炔基及諸如此類。
如本文所用除非另外指示,否則「伸烷基」及「伸烷基鏈」係指僅由碳及氫組成、不含不飽和且具有1至8或1至6個碳原子之直鏈或具支鏈二價烴鏈,其實例包括亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸第二-丁基及諸如此類。伸烷基鏈可經由置換鏈內之任何兩個氫原子連接至分子之其餘部分。
如本文所用且除非另外指示,否則「伸烯基」或「伸烯基鏈」係指僅由碳及氫原子組成、具有2至8個碳原子之直鏈或具支鏈不飽和二價基團,其中不飽和僅以雙鍵形式存在且其中雙鍵可存於鏈中之任兩個碳原子之間,其實例包括伸乙烯基、伸丙-1-烯基、伸丁-2-烯基及諸如此類。伸烯基鏈可經由置換鏈內之任何兩個氫原子連接至分子之其餘部分。
如本文所用且除非另外指示,否則「烷氧基」係指具有式-OR'''之單價基團,其中R'''係視情況經一或多個鹵素原子取代之烷基。
如本文所用且除非另外指示,否則「伸炔基」或「伸炔基鏈」係指僅由碳及氫原子組成、具有2至8個碳原子之直鏈或具支鏈不飽和二價基團,其中不飽和僅以三鍵形式存在且其中三鍵可存於鏈中之任兩個碳原子之間,其實例包括乙伸炔基、伸丙-1-炔基、伸丁-2-炔基、伸戊-1-炔基、伸戊-3-炔基及諸如此類。伸炔基鏈可經由置換鏈內之任何兩個氫原子連接至分子之其餘部分。
如本文所用且除非另外指示,否則「胺基」係指具有式-NR’R”之單價基團,其中R’及R”各自獨立地係氫、烷基或鹵烷基,其中該烷基視情況經一或多個鹵素原子取代。
如本文所用且除非另外指示,否則「胺基烷基」係指經胺基取 代之單價烷基。
如本文所用且除非另外指示,否則「芳烷基」係指經芳基取代之單價烷基。在某些實施例中,烷基及芳基二者皆可視情況經一或多個取代基取代。
如本文所用且除非另外指示,否則「芳基」係指碳環系統(包括單環、二環、三環、四環C6-C18環系統)之基團,其中至少一個環係芳香族。芳基可為完全芳香族,其實例係苯基、萘基、蒽基、伸二氫苊基(acenaphthylenyl)、薁基、茀基、茚基及芘基。芳基亦可含有芳香族環與非芳香族環之組合,其實例係苊萘、茚、二氫化茚及茀。
如本文所用且除非另外指示,否則「唑基」係指含有至少一個氮原子之5員雜芳基環系統。實例性唑基環包括吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、噻二唑、三唑及噁二唑。
如本文所用且除非另外指示,否則「氘」係指由符號D或2H表示之氫之重同位素。如本文所用,在將化合物中之特定位置指定為具有氘時,應瞭解,該化合物係富含同位素之化合物且氘在該化合物中該位置之豐度實質上大於其天然豐度(0.0156%)。
如本文所用且除非另外指示,否則「環烯基」係指僅由碳及氫原子組成、具有3至10個碳原子之穩定單價單環或二環烴基團,其部分不飽和。環烯基之實例包括環丙烯、環丁烯、環戊烯及環己烯。
如本文所用且除非另外指示,否則「環烷基」係指僅由碳及氫原子組成、具有3至10個碳原子之穩定單價單環或二環烴基團,其係飽和的,其實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、十氫萘基、降冰片烷基、金剛烷基、二環[2.2.2]辛烷。
如本文所用且除非另外指示,否則「環烷基烷基」係指經環烷基取代之單價烷基。在某些實施例中,烷基及環烷基二者皆可視情況經一或多個取代基取代。
本文所用「鏡像異構純」或「純鏡像異構物」表示化合物包含超過75重量%、超過80重量%、超過85重量%、超過90重量%、超過91重量%、超過92重量%、超過93重量%、超過94重量%、超過95重量%、超過96重量%、超過97重量%、超過98重量%超過98.5重量%、超過99重量%、超過99.2重量%、超過99.5重量%、超過99.6重量%、超過99.7重量%、超過99.8重量%或超過99.9重量%之單一鏡像異構物,排除其相應不可疊合鏡像。
「FLT3」(亦稱作CD135,幹細胞酪胺酸激酶(STK1)或胎肝激酶2(FLK2))係指屬於III類受體酪胺酸激酶家族且在調控造血中起作用之激酶蛋白。如本文所用且除非另外指示,否則術語「FLT3」、「FLT3激酶」或「FLT3受體」涵蓋其多形體變體、等位基因、突變體及片段。人類FLT3之闡釋性多肽序列可以人類FLT3之同種型1之UniProtKB登錄號P36888獲得。另一代表性人類FLT3多肽序列可在NCBI多肽序列數據庫中以參照序列NP_004110.2獲得。
如本文所用且除非另外指示,否則「FLT3抑制劑」係針對FLT3具有抑制活性或用於FLT3-靶向療法中之小分子、肽或抗體。FLT3抑制劑包括(但不限於)AC220(奎紮替尼)、CEP-701(來他替尼(lestaurtinib))、PKC-412(米哚妥林)、MLN518、索拉非尼(sorafenib)(Nexavar®)、舒尼替尼(sunitinib)(Sutent®)、SU-5416(司馬沙尼)、KW-2449、帕納替尼(ponatinib)(AP-24534)、克萊拉尼(crenolanib)(CP-868-596)、ASP2215、IMC-EB10、CHIR-258、ABT-869、CHIR-258、LS104、AG1296、D-65476、GTP-14564、Ki23819、KRN383、FI-700、Ki11502、NVP-AST487及VX-322。
「FLT3-ITD」或「FLT3-ITD突變」係指FLT3之近膜結構域中可變長度及序列之一或多個插入突變,其中插入係內部串聯重複(ITD),或另一選擇為,係指包含該等突變中之一或多者之FLT3。在 FLT3-ITD突變包含超過一個插入突變,額外突變可在相同FLT3受體上出現,或額外突變可在單獨等位基因上出現或在不同白血病純系中發現,在該情形下,突變係多株。
如本文所用且除非另外指示,否則「鹵基」、「鹵素」或「鹵化物」意指F、Cl、Br或I。
如本文所用且除非另外指示,否則「鹵烷基」係指烷基,在某些實施例中,一或多個氫原子由鹵素置換之C1-6烷基。該等基團包括(但不限於)氯甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氟丙基、2-氟丙-2-基、2,2,2-三氟乙基、1,1-二氟乙基、1,3-二氟-2-甲基丙基、2,2-二氟環丙基、(三氟甲基)環丙基、4,4-二氟環己基及2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基。
如本文所用且除非另外指示,否則「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之單價烷基。在某些實施例中,烷基及雜芳基二者皆可視情況經一或多個取代基取代。
如本文所用且除非另外指示,否則「雜芳基」係指5至15員單環芳香族環或多環芳香族環系統,其中單環或多環系統之至少一個環含有1至5個各自獨立地選自O、S或N之雜原子,剩餘環原子係碳原子。 雜芳基之每一環可含有至多兩個O原子、至多兩個S原子及/或至多4個N原子,前提係每一環中之雜原子的總數係4或更小且每一環含有至少一個碳原子。該等雜芳基之實例包括(但不限於)呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、嘧啶基、吡啶基、嗒基、吡基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喏啉基、喹唑啉基、萘啶基、1,5-萘啶基、1,6-萘啶基、噻吩并[3,2-b]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 基、5H-吡咯并[2,3-b]吡基、1H-咪唑并[4,5-b]吡基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、噻二唑并嘧啶基及噻吩并吡啶基。
如本文所用且除非另外指示,否則「雜環基」係指3至15員單環非芳香族環或含有至少一個非芳香族環之多環系統,其中環或至少一個環含有1至5個各自獨立地選自O、S(O)t(其中t係0、1或2)或N之雜原子;且剩餘環原子係碳原子。在某些實施例中,雜環基係單環、雙環、三環或四環系統,其可包括稠合或橋接環系統,且其中氮或硫原子可視情況經氧化,氮原子可視情況經四級銨化,且一些環可為部分或完全飽和或芳族環。雜環基可在任一雜原子或碳原子處連接至主結構,此產生穩定化合物。實例性雜環基團包括(但不限於)高六氫吡基、嗎啉基、六氫吡啶基、六氫吡基、吡喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、環氧乙烷、氧雜環丁基、氮雜環丁基、啶基、八氫喹基、十氫喹基,氮雜二環[3.2.1]辛基、氮雜二環[2.2.2]辛基、6,7,8,9-四氫-5H-吡并[2,3-b]吲哚基、氮雜二環[3.1.1]庚基、氮雜二環[2.1.1]庚基及氮雜二環[3.3.1]壬基。
如本文所用且除非另外指示,否則「雜環基烷基」係指經雜環基取代之單價烷基。在某些實施例中,烷基及雜環基二者皆可視情況經一或多個取代基取代。
如本文所用且除非另外指示,否則「水合物」係指本發明所提供之化合物或其鹽,其進一步包括化學計量或非化學計量量之由非共價分子間作用力結合之水。
「IC50」係指特定測試化合物達成最大反應(例如細胞生長或增生)之50%抑制的量、濃度或劑量,如經由本文所述活體外或基於細胞之分析量測。
術語「富含同位素」係指分子中之給定位置處元素之較不常見同位素(例如,氫之D)代替該元素之較常見同位素(例如,氫之1H)的 納入百分比。如本文所用,在將分子中特定位置處之原子指定為特定的較不常見同位素時,應瞭解,該同位素在該位置之豐度實質上大於其天然豐度。
「側氧基」係指連接至碳原子之基團=O。
「醫藥上可接受之鹽」包括(但不限於)胺鹽,例如但不限於N,N'-二苄基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、氨、二乙醇胺及其他羥基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、普魯卡因、N-苄基苯乙胺、1--氯苄基-2-吡咯啶-1'-基甲基-苯并咪唑、二乙胺及其他烷基胺、六氫吡及叁(羥基甲基)胺基甲烷;鹼金屬鹽,例如但不限於鋰鹽、鉀鹽及鈉鹽;鹼土金屬鹽,例如但不限於鋇鹽、鈣鹽及鎂鹽;過渡金屬鹽,例如但不限於鋅鹽;及其他金屬鹽,例如但不限於磷酸氫鈉及磷酸氫二鈉;且亦包括(但不限於)礦物酸之鹽,例如但不限於鹽酸鹽及硫酸鹽;及有機酸之鹽,例如但不限於乙酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽、富馬酸鹽及有機磺酸鹽。
如本文所用且除非另外指示,否則「溶劑合物」係指自一或多個溶劑分子與本文提供之化合物締合形成之溶劑合物。術語「溶劑合物」包括水合物(例如,單水合物、二水合物、三水合物、四水合物及諸如此類)。
如本文所用「實質上純」意指足夠均質以不出現容易檢測到之雜質(如藉由由彼等熟習此項技術者用於評價該純度之標準分析方法(例如薄層層析(TLC)、凝膠電泳、高效液相層析(HPLC)及質譜(MS))測定),或足夠純使得進一步純化不可可檢測地改變物質之物理及化學性質,例如酶及生物活性。純化化合物以產生實質上化學純之化合物之方法已為彼等熟習此項技術者所知。然而,實質上化學純之化合物可為立體異構物之混合物。在該等情況下,進一步純化可增加化合 物之比活性。
如本文所用且除非另外指示,否則「靶向療法」係指靶向在癌細胞之致癌或生長或存活中起作用之特定生物分子的小分子、肽或抗體治療或其用途。在一個實施例中,靶向療法係指酪胺酸激酶抑制劑(TKI),其包括(但不限於)伊馬替尼(基利克®)、索拉非尼(Nexavar®)、吉非替尼(Iressa®)、舒尼替尼(Sutent®)及奎紮替尼(AC220)或其在癌症療法中之使用。在某些實施例中,靶向療法係指受體酪胺酸激酶抑制劑(RTK)。在某些實施例中,靶向療法係指III類受體酪胺酸激酶抑制劑。在某些實施例中,FLT3-靶向療法係指FLT3抑制劑或在癌症療法中使用FLT3抑制劑。
「FLT3之酪胺酸激酶結構域」或「FLT3酪胺酸激酶結構域」係指具有酪胺酸激酶催化活性之FLT3之區。在某些實施例中,FLT3之酪胺酸激酶結構域涵蓋人類FLT3之近似胺基酸位置604至958(可以人類FLT3之同種型1之UniProtKB登錄號P36888獲得之序列或NCBI參照序列NP_004110.2)。在另一實施例中,FLT3酪胺酸激酶結構域包含人類FLT3之涵蓋近似胺基酸位置604-710之第一酪胺酸激酶結構域(TK1)及涵蓋近似胺基酸位置781-958之第二酪胺酸激酶結構域(TK2)(人類FLT3之同種型1之UniProtKB登錄號P36888或NCBI參照序列NP_004110.2)。在另一實施例中,FLT3酪胺酸激酶結構域涵蓋人類FLT3之近似胺基酸位置610至943(人類FLT3之同種型1之UniProtKB登錄號P36888或NCBI參照序列NP_004110.2)。
如本文所用且除非另外指示,否則「FLT3之酪胺酸激酶結構域突變」或「FLT3酪胺酸激酶結構域突變」係指FLT3酪胺酸激酶結構域中之一或多個突變,或另一選擇為,係指包含一或多個該突變之FLT3(蛋白質本身稱作「FLT3酪胺酸激酶結構域突變體」)。FLT3酪胺酸激酶結構域中之突變可為插入、缺失或點突變。在某些實施例 中,FLT3酪胺酸激酶結構域中之突變包含酪胺酸激酶結構域中之至少一個點突變。在另一實施例中,FLT3酪胺酸激酶結構域中之點突變係於位置E608、N676、F691、C828、D835、D839、N841、Y842或M855處。在另一實施例中,FLT3酪胺酸激酶結構域中之點突變係選自E608K、N676D、N676I、N676S、F691I、F691L、C828S、D835Y、D835V、D835H、D835F、D835E、D839G、D839H、N841C、Y842C、Y842D、Y842H、Y842N、Y842S及M855T。在另一實施例中,「FLT3之酪胺酸激酶結構域突變」係指位置F691、D835或Y842處之點突變或係指於彼等位置處包含至少一個點突變之FLT3。在另一實施例中,「FLT3之酪胺酸激酶結構域突變」係指一或多個選自以下之點突變:F691L、D835Y、D835V、D835H、D835F、D835E及Y842,或係指包含至少一個該點突變之FLT3。在另一實施例中,FLT3之酪胺酸激酶結構域突變進一步包含FLT3近膜結構域中之一或多個額外突變。在另一實施例中,FLT3之酪胺酸激酶結構域突變進一步包含一或多個額外FLT3-ITD突變。在另一實施例中,FLT3之酪胺酸激酶結構域突變包含位置N676、F691、C828、D835、D839、N841、Y842或M855處之一或多個點突變且其進一步包含一或多個額外FLT3-ITD突變。在另一實施例中,FLT3之酪胺酸激酶結構域突變包含一或多個選自以下之點突變:N676D、N676I、N676S、F691I、F691L、C828S、D835Y、D835V、D835H、D835F、D835E、D839G、D839H、N841C、Y842C、Y842D、Y842H、Y842N、Y842S及M855T,且其進一步包含一或多個額外FLT3-ITD突變。在FLT3酪胺酸激酶結構域突變包含超過一個點突變,額外點突變或突變可出現在相同FLT3受體上,或額外點突變或突變可出現在單獨等位基因上或在不同白血病純系中發現,在該情形下,突變係多株。
FLT3之「近膜區」或「近膜結構域」係指連接跨膜螺旋至酪胺酸激酶結構域之FLT3之區。人類FLT3之近膜區或近膜結構域涵蓋人類FLT3之近似胺基酸殘基572-603(可以人類FLT3之同種型1之UniProtKB登錄號P36888獲得之序列或NCBI參照序列NP_004110.2)。
術語「野生型」係指生物體中發現之最常見基因或等位基因。 在某些實施例中,「野生型」係指不含突變之基因或等位基因。在另一實施例中,「野生型FLT3」係指FLT3基因或等位基因,包括等位基因變化形式及除FLT3酪胺酸激酶結構域突變及FLT3-ITD突變外之突變。
除非另外說明、在本說明書中明確闡述,否則應瞭解,取代可發生在烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基之任一原子上。
除非另外明確說明,其中化合物可假定替代互變異構、區域異構及/或立體異構形式,否則所有替代異構物皆意欲涵蓋於所主張標的物之範疇內。舉例而言,若化合物闡述為具有兩種互變異構形式中之一者,則兩種互變異構物皆意欲涵蓋於本文中。
因此,本文提供之化合物可為鏡像異構純,或為立體異構或非鏡像異構混合物。
應瞭解,本文提供之化合物可含有對掌性中心。該等對掌性中心可為(R)或(S)組態,或可為其混合物。應瞭解,本文提供之化合物之對掌性中心可經歷活體內表異構化。因此,熟習此項技術者應認識到,對於經歷活體內表異構化之化合物而言,以投與呈(R)形式之化合物等效於投與呈(S)形式之化合物。
光學活性(+)及(-)、(R)-及(S)-或(D)-及(L)-異構物可使用對掌性合成子或對掌性試劑來製備,或使用習用技術(例如對掌性固定相上層析)來拆分。
若未指明任何給定取代基之數目(例如,鹵烷基),則可存在一或多個取代基。舉例而言,「鹵烷基」可包括一或多個相同或不同鹵素。
在本文說明中,若化學名稱與化學結構之間存在任何差異,則以結構為凖。
「抗癌劑」係指抗代謝物(例如,5-氟-尿嘧啶、胺甲喋呤(methotrexate)、氟達拉濱(fludarabine))、抗微管劑(例如,長春花生物鹼,例如長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine);紫杉烷(taxane),例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel))、烷基化試劑(例如,環磷醯胺(cyclophosphamide)、美法侖(melphalan)、卡莫司汀(carmustine)、亞硝基脲(例如雙氯乙基硝基脲及羥基脲))、鉑試劑(例如順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧利沙鉑(oxaliplatin)、JM-216或沙鉑(satraplatin)、CI-973)、蒽環(例如,多柔比星(doxrubicin)、道諾黴素)、抗腫瘤抗生素(例如,絲裂黴素(mitomycin)、伊達比星(idarubicin)、阿黴素(adriamycin)、道諾黴素)、拓撲異構酶抑制劑(例如,依託泊苷(etoposide)、喜樹鹼(camptothecin))、抗血管生成劑(例如Sutent®及貝伐珠單抗(Bevacizumab))或任何其他細胞毒性劑(磷酸雌莫司汀(estramustine phosphate)、潑尼莫司汀(prednimustine))、激素或激素激動劑、拮抗劑、部分激動劑或部分拮抗劑、激酶抑制劑(例如PI3K、JAK、BRAF、Akt、MEK、MAPK、Pim-1之抑制劑及其他FLT3抑制劑)、STAT活化之抑制劑及輻射治療。
「抗發炎劑」係指基質金屬蛋白酶抑制劑、促發炎細胞因子抑制劑(例如,抗TNF分子、TNF可溶受體及IL1)、非類固醇抗發炎藥物(NSAID)(例如前列腺素合酶抑制劑(例如,膽鹼柳酸鎂、柳基柳酸)、COX-1或COX-2抑制劑)或糖皮質激素受體激動劑(例如皮質類固醇、 甲基強的松(methylprednisone)、潑尼松(prednisone)、或可的松(cortisone))。
如本文所用,除非另外指示,否則任何保護基團、胺基酸及其他化合物之縮寫皆係根據其常見用法、公認縮寫或IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature(參見Biochem.1972,11:942-944)。
B. 化合物
在某些實施例中,本文提供具有式I之化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、單一立體異構物、立體異構物之混合物或立體異構物之外消旋混合物,其中:環A係唑基;J係O或S;Z係N或CR9;R1及R2與其連接之碳原子一起形成6員芳基或5或6員雜芳基,其中取代基(在存在時)係1個、2個、3個或4個選自(i)及(ii)之Q基團:(i)1個、2個、3個或4個Q基團中之每一者皆係獨立地選自氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-RuORx' 、-RuORvORx' 、-RuORvOC(O)Rx' 、-RuORvOC(O)N(Ry)(Rz)、-RuORvN(Ry)(Rz)、-RuORvN=N+=N、-RuORvN(Ry)C(O)Rx' 、- RuORvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz)、-RuORvN(Ry)C(O)ORx"、-RuORvN(Ry)S(O)tRx"、-RuORvS(O)tRx"、-RuORvS(O)tN(Ry)(Rz)、-RuORvC(O)Rx' 、-RuORvC(O)N(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)RvORx' 、-RuN(Ry)RvOC(O)Rx' 、-RuN(Ry)RvOC(O)N(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)RvN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)Rx' 、-RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)ORx"、-RuN(Ry)RvN(Ry)S(O)tRx"、-RuN(Ry)RvS(O)tRx"、-RuN(Ry)RvS(O)tN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)RvC(O)Rx' 、-RuN(Ry)RvC(O)N(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)S(O)tRx"、-RuN(Ry)S(O)tRvORx' 、-RuN(Ry)C(O)Rx' 、-RuN(Ry)C(O)RvORx' 、-RuC(O)N(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)N(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)RvORx' 、-RuC(O)N(Ry)RvOC(O)Rx' 、-RuC(O)N(Ry)RvOC(O)N(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)C(O)Rx' 、-RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)C(O)ORx"、-RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)S(O)tRx"、-RuC(O)N(Ry)RvS(O)tRx"、-RuC(O)N(Ry)RvS(O)tN(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)RvC(O)Rx’、-RuC(O)N(Ry)RvC(O)N(Ry)(Rz)、-RuC(O)ORx' 、-RuC(O)ORvORx' 、-RuC(O)Rx' 、-RuC(O)RvORx' 、-RuS(O)tRx"、-RuS(O)tRvORx' 、-RuOP(O)(OH)2及-RuOS(O)2(OH),其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基各自獨立地視情況經1至5個各自獨立地選自以下之基團取代:鹵基、烷基、鹵烷基及-RuORx' ;且 (ii)兩個毗鄰Q基團與其連接之原子一起可形成環烷基、環烯基、雜環基、芳基或雜芳基,其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視情況經一或多個氘原子或1至4個各自獨立地選自以下之基團取代:鹵基、烷基、鹵烷基、氰基、-C(O)N(Ry)(Rz)、- RuORx' 、-RuORvORx' 、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRx"、雜芳基及雜環基;每一t皆獨立地係0、1或2;R3係氫、烷基或鹵烷基;R4及R5各自獨立地係氫、氘、鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基、烷氧基或胺基;每一R6皆係獨立地選自氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-RuORx' 、-RuN(Ry)(Rz)及-RuS(O)tRx";每一R7皆係獨立地選自氘、鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-RuORx' 、-RuORvORx' 及-RuORvN(Ry)(Rz),其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基;R8及R9各自獨立地係氫、氘、鹵基、烷基、鹵烷基、氰基、-C(O)N(Ry)(Rz)、-RuORx' 、-RuORvORx' 、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRx"、-N=N+=N、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基;每一Ru皆獨立地係伸烷基、伸烯基、伸炔基或直接鍵,其中該伸烷基、伸烯基或伸炔基視情況經一或多個氘原子取代;每一Rv皆獨立地係伸烷基、伸烯基或伸炔基,其中該伸烷基、伸烯基或伸炔基視情況經一或多個氘原子取代;每一Rx' 皆獨立地係氫、烷基、鹵烷基、氰基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基,其中該烷基、鹵烷基、氰基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基各自獨立地視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地 選自以下之基團取代:鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、胺基烷基、氰基烷基、羥基烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、胺基烷基、-RuOP(O)(OH)2及-RuOS(O)2(OH);每一Rx"皆獨立地係烷基、鹵烷基、氰基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基,其中該烷基、鹵烷基、氰基烷基、烯基、炔基環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基各自獨立地視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代:鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、胺基烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、胺基烷基、-RuOP(O)(OH)2及-RuOS(O)2(OH);每一Ry及Rz皆係獨立地選自如下(i)、(ii)及(iii):(i)每一Ry及Rz皆獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、羥基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基,其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基或羥基烷基各自獨立地視情況經一或多個氘原子取代且其中該環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基各自獨立地視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代:鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及胺基;(ii)Ry及Rz與其連接之氮原子一起形成視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代之雜環基:鹵基、氰基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基及側氧基;及(iii)Ry及Rz與其連接之氮原子一起形成視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代之雜芳基:鹵基、氰基、 鹵烷基、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及胺基;m係0至4之整數;且n係0至4之整數;其中該化合物經選擇,使得在環A係吡唑基、m係1且Z係CH時,R7不為環丙基。
在某些實施例中,本文提供具有式I之化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、單一立體異構物、立體異構物之混合物或立體異構物之外消旋混合物,其中:環A係唑基;J係O或S;Z係N或CR9;R1及R2與其連接之碳原子一起形成芳基或雜芳基,其中取代基(在存在時)係1個、2個、3個或4個選自(i)及(ii)之Q基團:(i)1個、2個、3個或4個Q基團中之每一者皆係獨立地選自氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-RuORx、-RuORvORx、-RuORvN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-N(Ry)RvOR、-N(Ry)RvS(O)tRx、-N(Ry)S(O)tRx、-N(Ry)RvN(Ry)(Rz)、-C(O)N(Ry)(Rz)、-C(O)ORx、-C(O)N(Ry)RvORx、-C(O)N(Ry)RvN(Ry)(Rz)、-C(O)N(Ry)RvS(O)tRx、- C(O)N(Ry)RvN(Ry)S(O)tRx、-C(O)Rx及-RuS(O)tRx,其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基視情況經1至5個各自獨立地選自以下之基團取代:鹵基、烷基、鹵烷基及-RuORx;且(ii)兩個毗鄰Q基團與其連接之原子一起可形成環烷基、環烯基、雜環基、芳基或雜芳基,其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經1至4個各自獨立地選自以下之基團取代:氘、鹵基、烷基、鹵烷基、氰基、-C(O)N(Ry)(Rz)、-RuORx、-RuORvORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRx、雜芳基及雜環基;每一t皆獨立地係0、1或2;R3係氫、烷基或鹵烷基;R4及R5各自獨立地係氫、氘、鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基、烷氧基或胺基;每一R6皆係獨立地選自氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-RuORx及-RuN(Ry)(Rz);每一R7皆係獨立地選自氘、鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-RuORx、-RuORvORx及-RuORvN(Ry)(Rz),其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基及-RuORx及-RuORvORx之Rx視情況經1至9個各自獨立地選自以下之基團取代:氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基及-RuN(Ry)(Rz);R8係氫、氘、鹵基、烷基、鹵烷基、氰基、-C(O)N(Ry)(Rz)、-RuORx、-RuORvORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRx、雜芳基及雜環基; R9係氫、氘、鹵基、烷基、鹵烷基、氰基、-C(O)N(Ry)(Rz)、-RuORx、-RuORvORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRx、雜芳基及雜環基;每一Ru皆獨立地係伸烷基、伸烯基、伸炔基或直接鍵;每一Rv皆獨立地係伸烷基、伸烯基或伸炔基;每一Rx皆獨立地係氫、烷基、鹵烷基、烯基、炔基或雜環基;每一Ry及Rz皆係獨立地選自如下(i)及(ii):(i)Ry及Rz各自獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、羥基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基;及(ii)Ry及Rz與其連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個、3個、4個或5個鹵基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基或側氧基取代之雜環基;m係0至4之整數;且n係0至4之整數;其中該化合物經選擇,使得在環A係吡唑基、m係1且Z係CH時,R7不為環丙基。
在某些實施例中,本文提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、單一立體異構物、立體異構物之混合物或立體異構物之外消旋混合物,其中環A係視情況經取代之異噁唑基。
在某些實施例中,本文提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、單一立體異構物、立體異構物之混合物或立體異構物之外消旋混合物,其中:經取代之環A係 R7係選自氘、鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烷 基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-RuORx、-RuORvORx及-RuORvN(Ry)(Rz),其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基及-RuORx及-RuORvORx之Rx視情況經1至9個各自獨立地選自以下之基團取代:氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基及-RuN(Ry)(Rz);每一Ru皆獨立地係伸烷基、伸烯基、伸炔基或直接鍵;每一Rv皆獨立地係伸烷基、伸烯基或伸炔基;每一Rx皆獨立地係氫、烷基、鹵烷基、烯基、炔基或雜環基;且每一Ry及Rz皆係獨立地選自如下(i)及(ii):(i)Ry及Rz各自獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、羥基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基;及(ii)Ry及Rz與其連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個、3個、4個或5個鹵基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基或側氧基取代之雜環基。
在某些實施例中,本文提供式I化合物,其中經取代之環A係:
每一R7皆係獨立地選自氘、鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-RuORx、-RuORvORx及-RuORvN(Ry)(Rz),其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基及-RuORx及-RuORvORx之Rx視情況經1至9個各自獨立地選自以下之基團取代:氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基及- RuN(Ry)(Rz);每一Ru皆獨立地係伸烷基、伸烯基、伸炔基或直接鍵;每一Rv皆獨立地係伸烷基、伸烯基或伸炔基;每一Rx皆獨立地係氫、烷基、鹵烷基、烯基、炔基或雜環基;且每一Ry及Rz皆係獨立地選自如下(i)及(ii):Ry及Rz各自獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、羥基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基;且Ry及Rz與其連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個、3個、4個或5個鹵基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基或側氧基取代之雜環基。
在某些實施例中,本文提供式I化合物,其中R7係選自-CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CF3、-C(CH3)3、-CF2(CH3)、-C(CH3)(CH2F)2、-C(CH3)2CF3、-C(CH3)2CH2F、-CF(CH3)2、環丙基、 環丁基、環戊基、環己基、
在某些實施例中,本文提供式I化合物,其中R4及R5二者皆係氫或鹵基。在另一實施例中,本文提供式I化合物,其中R4及R5二者皆係氫。
在某些實施例中,本文提供式I化合物,其中R1及R2與其連接之碳原子一起形成芳基或雜芳基,其中取代基(在存在時)係1個、2個、3個或4個各自獨立地選自以下之Q基團:氘、鹵基、氰基、烷基、烯 基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-RuORx、-RuORvORx、-RuORvN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-N(Ry)RvOR、-N(Ry)RvS(O)tRx、-N(Ry)S(O)tRx、-N(Ry)RvN(Ry)(Rz)、-C(O)N(Ry)(Rz)、-C(O)ORx、-C(O)N(Ry)RyORx、-C(O)N(Ry)RvN(Ry)(Rz)、-C(O)N(Ry)RvS(O)tRx、-C(O)N(Ry)RvN(Ry)S(O)tRx、-C(O)Rx及-RuS(O)tRx,其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基視情況經1至5個各自獨立地選自以下之基團取代:鹵基、烷基、鹵烷基及-RuORx;且其他變量係如本文中別處所述。
在某些實施例中,本文提供具有式I之化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、單一立體異構物、立體異構物之混合物或立體異構物之外消旋混合物,其中:J係O或S;Z係N或CR9;R1及R2與其連接之碳原子一起形成6員芳基或5或6員雜芳基,其中取代基(在存在時)係1個、2個、3個或4個選自(i)及(ii)之Q基團:(i)1個、2個、3個或4個Q基團中之每一者皆係獨立地選自氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、- RuORx' 、-RuORvORx' 、-RuORvOC(O)Rx' 、-RuORvOC(O)N(Ry)(Rz)、-RuORvN(Ry)(Rz)、-RuORvN=N+=N、-RuORvN(Ry)C(O)Rx' 、-RuORvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz)、-RuORvS(O)tRx"、-RuORvS(O)tN(Ry)(Rz)、-RuORvC(O)Rx' 、-RuORvC(O)N(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)RvORx' 、-RuN(Ry)RvOC(O)Rx' 、-RuN(Ry)RvOC(O)N(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)RvN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)Rx' 、-RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)RvS(O)tRx"、-RuN(Ry)S(O)tRx"、-RuN(Ry)S(O)tRvORx' 、-RuN(Ry)C(O)Rx' 、-RuN(Ry)C(O)RvORx' 、-RuC(O)N(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)N(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)RvORx' 、-RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)S(O)tRx"、-RuC(O)N(Ry)RvS(O)tRx"、-RuC(O)N(Ry)RvS(O)tN(Ry)(Rz)、-RuC(O)ORx' 及-RuS(O)tRx",其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基視情況經1至5個各自獨立地選自以下之基團取代:鹵基、烷基、鹵烷基及-RuORx' ;且(ii)兩個毗鄰Q基團與其連接之原子一起可形成環烷基、環烯基或雜環基,其中該環烷基、環烯基或雜環基視情況經一或多個氘原子或1至4個各自獨立地選自以下之基團取代:氘、鹵基、烷基、鹵烷基、氰基、-C(O)N(Ry)(Rz)、-RuORx' 、-RuORvORx' 、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRx"、雜芳基及雜環基;每一t皆獨立地係0、1或2;R3係氫、烷基或鹵烷基;R4及R5各自獨立地係氫、氘、鹵基、烷基或鹵烷基;每一R6皆係獨立地選自氘、鹵基、氰基、烷基或鹵烷基;每一R7皆係獨立地選自氘、鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-RuORx' 或-RuORvORx' ;其中該烷 基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基及-RuORx' 及-RuORvORx' 之Rx' 視情況經1至9個各自獨立地選自以下之基團取代:氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、氰基烷基、羥基烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基及-RuN(Ry)(Rz);或兩個R7與其連接之原子一起形成視情況經1至4個各自獨立地選自以下之基團取代之雜環基:氘、鹵基、烷基及鹵烷基;R8及R9各自獨立地係氫、氘、鹵基、烷基、鹵烷基、氰基、-C(O)N(Ry)(Rz)、-RuORx' 、-RuORvORx' 、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRx"、-N=N+=N、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基;每一Ru皆獨立地係伸烷基、伸烯基、伸炔基或直接鍵;每一Rv皆獨立地係伸烷基、伸烯基或伸炔基;每一Rx' 皆獨立地係氫、烷基、鹵烷基、氰基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基,其中每一烷基、鹵烷基、氰基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基皆獨立地視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代:鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、胺基烷基、氰基烷基、羥基烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、胺基烷基、-RuOP(O)(OH)2及-RuOS(O)2(OH);每一Rx"皆獨立地係烷基、鹵烷基、氰基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基,其中每一烷基、鹵烷基、氰基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜 芳烷基皆各自獨立地視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代:鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、胺基烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、胺基烷基、-RuOP(O)(OH)2及-RuOS(O)2(OH);每一Ry及Rz皆係獨立地選自如下(i)、(ii)及(iii):(i)每一Ry及Rz皆獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、羥基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基,其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基或羥基烷基視情況經一或多個氘原子取代且其中該環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代:鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及胺基;(ii)Ry及Rz與其連接之氮原子一起形成視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代的雜環基:鹵基、氰基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基及側氧基;及(iii)Ry及Rz與其連接之氮原子一起形成視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代之雜芳基:鹵基、氰基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及胺基;m係0至4之整數;且n係0至4之整數;其中該化合物經選擇,使得在環A係吡唑基、m係1且Z係CH時,R7不為環丙基。
在某些實施例中,本文提供具有式I之化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、單一立體異構物、立體異構物之混合物或立體異構物之外消旋混合物,其中環A係唑基;J係O或S;Z係N或CR9;R1及R2與其連接之碳原子一起形成芳基或雜芳基,其中取代基(在存在時)係1個、2個、3個或4個選自(i)及(ii)之Q基團:(i)每一Q皆係各自獨立地選自氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、-RuORx、-RuORvORx、-RuORvN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-N(Ry)RvOR、-N(Ry)RvS(O)tRx、-N(Ry)S(O)tRx、-N(Ry)RvN(Ry)(Rz)、-C(O)N(Ry)(Rz)、-C(O)ORx、-C(O)N(Ry)RvORx、-C(O)N(Ry)RvN(Ry)(Rz)、-C(O)N(Ry)RvS(O)tRx及-C(O)Rx;且(ii)兩個毗鄰Q基團與其連接之原子一起可形成環烯基或雜環基,其中該環烯基或雜環基視情況經1個、2個或3個選自-RuORx及-RuN(Ry)(Rz)之基團取代;每一t皆獨立地係0、1或2;R3係氫、烷基或鹵烷基;R4及R5各自獨立地係氫、氘、鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基、烷氧基或胺基;每一R6皆係獨立地選自氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵 烷基、羥基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-RuORx及-RuN(Ry)(Rz);每一R7皆係獨立地選自氘、鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、-RuORx,其中該烷基、烯基、炔基、環烷基及環烷基烷基視情況經1至9個各自獨立地選自以下之基團取代:氘、鹵基、烷基、羥基及烷氧基;R8係氫、氘、鹵基、烷基、鹵烷基或-RuN(Ry)(Rz);R9係氫、氘、鹵基、烷基、鹵烷基或-RuN(Ry)(Rz);每一Ru皆獨立地係伸烷基、伸烯基、伸炔基或直接鍵;每一Rv皆獨立地係伸烷基、伸烯基或伸炔基;每一Rx皆獨立地係氫、烷基、鹵烷基、烯基、炔基或雜環基;每一Ry及Rz皆係獨立地選自如下(i)及(ii):(i)Ry及Rz各自獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、羥基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基;及(ii)Ry及Rz與其連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個、3個、4個或5個鹵基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基或側氧基取代之雜環基;m係0至4之整數;且n係0至4之整數;其中該化合物經選擇,使得在環A係吡唑基、m係1且Z係CH時,R7不為環丙基。
在一個實施例中,本文提供式I化合物,其中R1及R2與其連接之碳原子一起形成芳基或雜芳基,其中取代基(在存在時)係1個、2個、3個或4個各自獨立地選自以下之Q基團:鹵基、氰基、烷基、-RuORx、-RuORvORx、-RuN(Ry)(Rz)、-C(O)N(Ry)(Rz)、-C(O)ORx、- C(O)N(Ry)RvORx、-C(O)N(Ry)RvN(Ry)(Rz)、-C(O)N(Ry)RvS(O)tRx及-C(O)Rx;每一Ru皆獨立地係伸烷基、伸烯基、伸炔基或直接鍵;每一Rv皆獨立地係伸烷基、伸烯基或伸炔基;每一Rx皆獨立地係氫、烷基、鹵烷基、烯基、炔基或雜環基;且每一Ry及Rz皆係獨立地選自如下(i)及(ii):(i)Ry及Rz各自獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、羥基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基;及(ii)Ry及Rz與其連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個、3個、4個或5個鹵基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基或側氧基取代之雜環基。
在某些實施例中,本文提供式I化合物,其中R1及R2與其連接之碳原子一起形成視情況經取代之5或6員含氮雜芳基。
在某些實施例中,本文提供式I化合物,或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、單一立體異構物、立體異構物之混合物或立體異構物之外消旋混合物,其中:環A係唑基;J係O或S;Z係N或CR9;R1及R2與其連接之碳原子一起形成5員含氮雜芳基,其中取代基(在存在時)係1個、2個、3個或4個選自(i)及(ii)之Q基團:(i)每一Q皆係獨立地選自氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-RuORx、-RuORvORx、-RuORvN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-N(Ry)RvOR、-N(Ry)RvS(O)tRx、-N(Ry)S(O)tRx、- N(Ry)RvN(Ry)(Rz)、-C(O)N(Ry)(Rz)、-C(O)ORx、-C(O)N(Ry)RvORx、-C(O)N(Ry)RvN(Ry)(Rz)、-C(O)N(Ry)RvS(O)tRx、-C(O)N(Ry)RvN(Ry)S(O)tRx、-C(O)Rx及-RuS(O)tRx,其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基視情況經1至5個各自獨立地選自以下之基團取代:鹵基、烷基、鹵烷基及-RuORx;且(ii)兩個毗鄰Q基團與其連接之原子一起可形成環烷基、環烯基、雜環基、芳基或雜芳基,其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經1至4個各自獨立地選自以下之基團取代:氘、鹵基、烷基、鹵烷基、氰基、-C(O)N(Ry)(Rz)、-RuORx、-RuORvORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRx、雜芳基及雜環基;每一t皆獨立地係0、1或2;R3係氫、烷基或鹵烷基;R4及R5各自獨立地係氫、氘、鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基、烷氧基或胺基;每一R6皆係獨立地選自氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-RuORx及-RuN(Ry)(Rz);每一R7皆係獨立地選自氘、鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-RuORx、-RuORvORx及-RuORvN(Ry)(Rz),其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基及-RuORx及-RuORvORx之Rx視情況經1至9個各自獨立地選自以下之基團取代:氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基及-RuN(Ry)(Rz); R8係氫、氘、鹵基、烷基、鹵烷基、氰基、-C(O)N(Ry)(Rz)、-RuORx、-RuORvORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRx、雜芳基或雜環基;R9係氫、氘、鹵基、烷基、鹵烷基、氰基、-C(O)N(Ry)(Rz)、-RuORx、-RuORvORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRx、雜芳基或雜環基;每一Ru皆獨立地係伸烷基、伸烯基、伸炔基或直接鍵;每一Rv皆獨立地係伸烷基、伸烯基或伸炔基;每一Rx皆獨立地係氫、烷基、鹵烷基、烯基、炔基或雜環基;每一Ry及Rz皆係獨立地選自如下(i)及(ii):(i)Ry及Rz各自獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、羥基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基;及(ii)Ry及Rz與其連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個、3個、4個或5個鹵基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基或側氧基取代之雜環基;m係0至4之整數;且n係0至4之整數。
在某些實施例中,本文提供具有式I之化合物,其中經取代之環A係:
每一R7皆係獨立地選自氘、鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-RuORx' 、-RuORvORx' 及-RuORvN(Ry)(Rz),其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基及-RuORx' 及-RuORvORx' 之Rx' 視情況經1至9個各自獨立地選自以下之基團取代:氘、鹵基、氰基、烷基、烯 基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基及-RuN(Ry)(Rz);每一Ru皆獨立地係伸烷基、伸烯基、伸炔基或直接鍵,其中該伸烷基、伸烯基或伸炔基視情況經一或多個氘原子取代;每一Rv皆獨立地係伸烷基、伸烯基或伸炔基,其中該伸烷基、伸烯基或伸炔基視情況經一或多個氘原子取代;每一Rx' 皆獨立地係氫、烷基、鹵烷基、氰基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基,其中該烷基、鹵烷基、氰基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基各自獨立地視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代:鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、胺基烷基、氰基烷基、羥基烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、胺基烷基、-RuOP(O)(OH)2及-RuOS(O)2(OH);每一Ry及Rz皆係獨立地選自如下(i)、(ii)及(iii):(i)每一Ry及Rz皆獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、羥基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基,其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基或羥基烷基各自獨立地視情況經一或多個氘原子取代且其中該環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基各自獨立地視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代:鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及胺基;(ii)Ry及Rz與其連接之氮原子一起形成視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代之雜環基:鹵基、氰基、 鹵烷基、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基及側氧基;及(iii)Ry及Rz與其連接之氮原子一起形成視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代之雜芳基:鹵基、氰基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及胺基。
在某些實施例中,本文提供具有式I之化合物,其中環A係經0至2個R7基團取代之異噁唑基;Z係N且其他變量係如針對式I所述。在 某些實施例中,本文提供具有式I之化合物,其中環A係;m係0至2之整數;Z係N且其他變量係如針對式I所述。
在某些實施例中,本文提供具有式I之化合物,其中A係;Z係N且其他變量係如針對式I所述。
在某些實施例中,本文提供具有式I之化合物,其中Z係N。
在某些實施例中,本文提供具有式I之化合物,其中1個、2個、3個或4個Q基團選自(i)及(ii):(i)每一1個、2個、3個或4個Q基團皆係各自獨立地選自氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、-RuORx、-RuORvORx、-RuORvN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-N(Ry)RvOR、-N(Ry)RvS(O)tRx、-N(Ry)S(O)tRx、-N(Ry)RvN(Ry)(Rz)、-C(O)N(Ry)(Rz)、-C(O)ORx、-C(O)N(Ry)RvORx、-C(O)N(Ry)RvN(Ry)(Rz)、-C(O)N(Ry)RvS(O)tRx及-C(O)Rx
(ii)兩個毗鄰Q基團與其連接之原子一起可形成環烯基或雜環基,其中該環烯基或雜環基視情況經1個、2個或3個選自-RuORx及-RuN(Ry)(Rz)之基團取代; 每一t皆獨立地係0、1或2;每一Ru皆獨立地係伸烷基、伸烯基、伸炔基或直接鍵;每一Rv皆獨立地係伸烷基、伸烯基或伸炔基;每一Rx皆獨立地係氫、烷基、鹵烷基、烯基、炔基或雜環基;且每一Ry及Rz皆係獨立地選自如下(i)及(ii):(i)Ry及Rz各自獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、羥基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基;及(ii)Ry及Rz與其連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個、3個、4個或5個鹵基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基或側氧基取代之雜環基。
在某些實施例中,本文提供式I化合物,其中R8係氫。在某些實施例中,本文提供式I化合物,其中R8及R9二者皆係氫。
在某些實施例中,本文提供具有式II之化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、單一立體異構物、立體異構物之混合物或立體異構物之外消旋混合物,其中:環A係唑基;J係O或S;Z係N或CR9;1個、2個、3個或4個Q基團中之每一者皆係獨立地選自氘、鹵 基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-RuORx' 、-RuORvORx' 、-RuORvOC(O)Rx' 、-RuORvOC(O)N(Ry)(Rz)、-RuORvN(Ry)(Rz)、-RuORvN=N+=N、-RuORvN(Ry)C(O)Rx' 、-RuORvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz)、-RuORvN(Ry)C(O)ORx"、-RuORvN(Ry)S(O)tRx"、-RuORvS(O)tRx"、-RuORvS(O)tN(Ry)(Rz)、-RuORvC(O)Rx' 、-RuORvC(=NORx' )Rx' 、-RuORvC(O)N(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)RvORx' 、-RuN(Ry)RvOC(O)Rx' 、-RuN(Ry)RvOC(O)N(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)RvN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)Rx' 、-RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)ORx"、-RuN(Ry)RvN(Ry)S(O)tRx"、-RuN(Ry)RvS(O)tRx"、-RuN(Ry)RvS(O)tN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)RvC(O)Rx' 、-RuN(Ry)RvC(O)N(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)S(O)tRx"、-RuN(Ry)S(O)tRvORx' 、-RuN(Ry)C(O)Rx' 、-RuN(Ry)C(O)RvORx' 、-RuC(O)N(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)N(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)RvORx' 、-RuC(O)N(Ry)RvOC(O)Rx' 、-RuC(O)N(Ry)RvOC(O)N(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)C(O)Rx' 、-RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)C(O)ORx"、-RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)S(O)tRx"、-RuC(O)N(Ry)RvS(O)tRx"、-RuC(O)N(Ry)RvS(O)tN(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)RvC(O)Rx’、-RuC(O)N(Ry)RvC(O)N(Ry)(Rz)、-RuC(O)ORx' 、-RuC(O)ORvORx' 、-RuC(O)Rx' 、-RuC(O)RvORx' 、-RuS(O)tRx"、-RuS(O)tRvORx' 、-RuOP(O)(OH)2及-RuOS(O)2(OH),其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基各自獨立地視情況經1至5個各自獨立地選自以下之基團取代:鹵基、烷基、鹵烷基及-RuORx' ; 每一t皆獨立地係0、1或2;R3係氫、烷基或鹵烷基;R4及R5各自獨立地係氫、氘、鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基、烷氧基或胺基;每一R6皆係獨立地選自氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-RuORx' 、-RuN(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)(Rz)及-RuS(O)tRx";每一R7皆係獨立地選自氘、鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-RuORx' 、-RuORvORx' 及-RuORvN(Ry)(Rz),其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基及-RuORx' 及-RuORvORx' 之Rx' 各自獨立地視情況經1至9個各自獨立地選自以下之基團取代:氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、氰基烷基、羥基烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基及-RuN(Ry)(Rz);或兩個R7與其連接之原子一起形成視情況經一或多個氘原子或1至4個各自獨立地選自以下之基團取代的雜環基:氘、鹵基、烷基及鹵烷基;R8及R9各自獨立地係氫、氘、鹵基、烷基、鹵烷基、氰基、-C(O)N(Ry)(Rz)、-RuORx' 、-RuORvORx' 、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRx"、-N=N+=N、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基;每一Ru皆獨立地係伸烷基、伸烯基、伸炔基或直接鍵,其中該伸烷基、伸烯基或伸炔基視情況經一或多個氘原子取代;每一Rv皆獨立地係伸烷基、伸烯基或伸炔基,其中該伸烷基、伸烯基或伸炔基視情況經一或多個氘原子取代; 每一Rx' 皆獨立地係氫、烷基、鹵烷基、氰基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基,其中該烷基、鹵烷基、氰基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基各自獨立地視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代:鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、胺基烷基、氰基烷基、羥基烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、胺基烷基、-RuOP(O)(OH)2及-RuOS(O)2(OH);每一Rx"皆獨立地係烷基、鹵烷基、氰基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基,其中該烷基、鹵烷基、氰基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基各自獨立地視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代:鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、胺基烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、胺基烷基、-RuOP(O)(OH)2及-RuOS(O)2(OH);每一Ry及Rz皆係獨立地選自如下(i)、(ii)及(iii):(i)每一Ry及Rz皆獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、羥基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基,其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基或羥基烷基各自獨立地視情況經一或多個氘原子取代且其中該環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基各自獨立地視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代:鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及胺基;(ii)Ry及Rz與其連接之氮原子一起形成視情況經一或多個氘原 子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代之雜環基:鹵基、氰基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基及側氧基;及(iii)Ry及Rz與其連接之氮原子一起形成視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代之雜芳基:鹵基、氰基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及胺基;m係0至4之整數;且n係0至4之整數;其中該化合物經選擇,使得在環A係吡唑基、m係1且Z係CH時,R7不為環丙基。
在某些實施例中,本文提供具有式II之化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、單一立體異構物、立體異構物之混合物或立體異構物之外消旋混合物,其中:環A係唑基;J係O或S;Z係N或CR9;1個、2個、3個或4個Q基團係選自(i)及(ii):(i)1個、2個、3個或4個Q基團中之每一者皆係獨立地選自氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、- RuORx、-RuORvORx、-RuORvN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-N(Ry)RvOR、-N(Ry)RvS(O)tRx、-N(Ry)S(O)tRx、-N(Ry)RvN(Ry)(Rz)、-C(O)N(Ry)(Rz)、-C(O)ORx、-C(O)N(Ry)RvORx、-C(O)N(Ry)RvN(Ry)(Rz)、-C(O)N(Ry)RvS(O)tRx、-C(O)N(Ry)RvN(Ry)S(O)tRx、-C(O)Rx及-RuS(O)tRx,其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基視情況經1至5個各自獨立地選自以下之基團取代:鹵基、烷基、鹵烷基及-RuORx;且(ii)兩個毗鄰Q基團與其連接之原子一起可形成環烷基、環烯基、雜環基、芳基或雜芳基,其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經1至4個各自獨立地選自以下之基團取代:氘、鹵基、烷基、鹵烷基、氰基、-C(O)N(Ry)(Rz)、-RuORx、-RuORvORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRx、雜芳基及雜環基;每一t皆獨立地係0、1或2;R3係氫、烷基或鹵烷基;R4及R5各自獨立地係氫、氘、鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基、烷氧基或胺基;每一R6皆係獨立地選自氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-RuORx及-RuN(Ry)(Rz);每一R7皆係獨立地選自氘、鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-RuORx、-RuORvORx及-RuORvN(Ry)(Rz),其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基及-RuORx及-RuORvORx之Rx視情況經1至9個各自獨立地選自以下之基團取代:氘、鹵基、氰基、烷基、烯 基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基及-RuN(Ry)(Rz);R8係氫、氘、鹵基、烷基、鹵烷基、氰基、-C(O)N(Ry)(Rz)、-RuORx、-RuORvORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRx、雜芳基或雜環基;R9係氫、氘、鹵基、烷基、鹵烷基、氰基、-C(O)N(Ry)(Rz)、-RuORx、-RuORvORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRx、雜芳基或雜環基;每一Ru皆獨立地係伸烷基、伸烯基、伸炔基或直接鍵;每一Rv皆獨立地係伸烷基、伸烯基或伸炔基;每一Rx皆獨立地係氫、烷基、鹵烷基、烯基、炔基或雜環基;每一Ry及Rz皆係獨立地選自如下(i)及(ii):(i)Ry及Rz各自獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、羥基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基;及(ii)Ry及Rz與其連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個、3個、4個或5個鹵基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基或側氧基取代之雜環基;m係0至4之整數;且n係0至4之整數;其中該化合物經選擇,使得在環A係吡唑基、m係1且Z係CH時,R7不為環丙基。
在某些實施例中,本文提供具有式II之化合物,其中Z係N。在某些實施例中,本文提供具有式II之化合物,其中環A係經0至2個R7基團取代之異噁唑基,其中變量係如針對式II所述。
在某些實施例中,本文提供具有式II之化合物,其中1個、2個、3個或4個Q基團係選自(i)及(ii):(i)每一1個、2個、3個或4個Q基團皆係各自獨立地選自氘、 鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、-RuORx、-RuORvORx、-RuORvN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-N(Ry)RvOR、-N(Ry)RvS(O)tRx、-N(Ry)S(O)tRx、-N(Ry)RvN(Ry)(Rz)、-C(O)N(Ry)(Rz)、-C(O)ORx、-C(O)N(Ry)RvORx、-C(O)N(Ry)RvN(Ry)(Rz)、-C(O)N(Ry)RvS(O)tRx及-C(O)Rx;且(ii)兩個毗鄰Q基團與其連接之原子一起可形成環烯基或雜環基,其中該環烯基或雜環基視情況經1個、2個或3個選自-RuORx及-RuN(Ry)(Rz)之基團取代。
在某些實施例中,本文提供具有式II之化合物,其中Q係1個、2個或3個各自獨立地選自-RuORx及-RuORvORx之基團;每一Ru皆獨立地係伸烷基、伸烯基、伸炔基或直接鍵;每一Rv皆獨立地係伸烷基、伸烯基或伸炔基;且每一Rx皆獨立地係氫、烷基、鹵烷基、烯基、炔基或雜環基;且其他變量係如本文中別處所述。
在某些實施例中,本文提供具有式IIa之化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、單一立體異構物、立體異構物之混合物或立體異構物之外消旋混合物,其中:環A係唑基;J係O或S;Z係N或CR9;Q1及Q2係各自獨立地選自氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔 基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-RuORx' 、-RuORvORx' 、-RuORvOC(O)Rx' 、-RuORvOC(O)N(Ry)(Rz)、-RuORvN(Ry)(Rz)、-RuORvN=N+=N、-RuORvN(Ry)C(O)Rx' 、-RuORvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz)、-RuORvN(Ry)C(O)ORx"、-RuORvN(Ry)S(O)tRx"、-RuORvS(O)tRx"、-RuORvS(O)tN(Ry)(Rz)、-RuORvC(O)Rx' 、-RuORvC(O)N(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)RvORx' 、-RuN(Ry)RvOC(O)Rx' 、-RuN(Ry)RvOC(O)N(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)RvN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)Rx' 、-RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)ORx"、-RuN(Ry)RvN(Ry)S(O)tRx"、-RuN(Ry)RvS(O)tRx"、-RuN(Ry)RvS(O)tN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)RvC(O)Rx' 、-RuN(Ry)RvC(O)N(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)S(O)tRx"、-RuN(Ry)S(O)tRvORx' 、-RuN(Ry)C(O)Rx' 、-RuN(Ry)C(O)RvORx' 、-RuC(O)N(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)N(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)RvORx' 、-RuC(O)N(Ry)RvOC(O)Rx' 、-RuC(O)N(Ry)RvOC(O)N(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)C(O)Rx' 、-RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)C(O)ORx"、-RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)S(O)tRx"、-RuC(O)N(Ry)RvS(O)tRx"、-RuC(O)N(Ry)RvS(O)tN(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)RvC(O)Rx’、-RuC(O)N(Ry)RvC(O)N(Ry)(Rz)、-RuC(O)ORx' 、-RuC(O)ORvORx' 、-RuC(O)Rx' 、-RuC(O)RvORx' 、-RuS(O)tRx"、-RuS(O)tRvORx' 、-RuOP(O)(OH)2及-RuOS(O)2(OH),其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基各自獨立地視情況經1至5個各自獨立地選自以下之基團取代:鹵基、烷基、鹵烷基及-RuORx' ;每一t皆獨立地係0、1或2; R3係氫、烷基或鹵烷基;R4及R5各自獨立地係氫、氘、鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基、烷氧基或胺基;每一R6皆係獨立地選自氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-RuORx' 、-RuN(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)(Rz)及-RuS(O)tRx";每一R7皆係獨立地選自氘、鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-RuORx' 、-RuORvORx' 及-RuORvN(Ry)(Rz),其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基及-RuORx' 及-RuORvORx' 之Rx' 各自獨立地視情況經1至9個各自獨立地選自以下之基團取代:氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、氰基烷基、羥基烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基及-RuN(Ry)(Rz);或兩個R7與其連接之原子一起形成視情況經一或多個氘原子或1至4個各自獨立地選自以下之基團取代的雜環基:氘、鹵基、烷基及鹵烷基;每一Ru皆獨立地係伸烷基、伸烯基、伸炔基或直接鍵,其中該伸烷基、伸烯基或伸炔基視情況經一或多個氘原子取代;每一Rv皆獨立地係伸烷基、伸烯基或伸炔基,其中該伸烷基、伸烯基或伸炔基視情況經一或多個氘原子取代;每一Rx' 皆獨立地係氫、烷基、鹵烷基、氰基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基,其中該烷基、鹵烷基、氰基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基各自獨立地視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選 自以下之基團取代:鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、胺基烷基、氰基烷基、羥基烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、胺基烷基、-RuOP(O)(OH)2及-RuOS(O)2(OH);每一Rx"皆獨立地係烷基、鹵烷基、氰基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基,其中該烷基、鹵烷基、氰基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基各自獨立地視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代:鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、胺基烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、胺基烷基、-RuOP(O)(OH)2及-RuOS(O)2(OH);每一Ry及Rz皆係獨立地選自如下(i)、(ii)及(iii):(i)每一Ry及Rz皆獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、羥基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基,其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基或羥基烷基各自獨立地視情況經一或多個氘原子取代且其中該環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基各自獨立地視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代:鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及胺基;(ii)Ry及Rz與其連接之氮原子一起形成視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代之雜環基:鹵基、氰基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基及側氧基;及(iii)Ry及Rz與其連接之氮原子一起形成視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代之雜芳基:鹵基、氰基、 鹵烷基、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及胺基;且其他變量係如針對式II所述。
在某些實施例中,本文提供具有式IIa之化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、單一立體異構物、立體異構物之混合物或立體異構物之外消旋混合物,其中:環A係唑基;J係O或S;Z係N或CR9;Q1及Q2係各自獨立地選自氫、氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-RuORx' 、-RuORvORx' 、-RuORvOC(O)Rx' 、-RuORvOC(O)N(Ry)(Rz)、-RuORvN(Ry)(Rz)、-RuORvN=N+=N、-RuORvN(Ry)C(O)Rx' 、-RuORvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz)、-RuORvN(Ry)C(O)ORx"、-RuORvN(Ry)S(O)tRx"、-RuORvS(O)tRx"、-RuORvS(O)tN(Ry)(Rz)、-RuORvC(O)Rx' 、-RuORvC(O)N(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)RvORx' 、-RuN(Ry)RvOC(O)Rx' 、-RuN(Ry)RvOC(O)N(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)RvN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)Rx' 、-RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)ORx"、-RuN(Ry)RvN(Ry)S(O)tRx"、-RuN(Ry)RvS(O)tRx"、-RuN(Ry)RvS(O)tN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)RvC(O)Rx' 、- RuN(Ry)RvC(O)N(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)S(O)tRx"、-RuN(Ry)S(O)tRvORx' 、-RuN(Ry)C(O)Rx' 、-RuN(Ry)C(O)RvORx' 、-RuC(O)N(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)N(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)RvORx' 、-RuC(O)N(Ry)RvOC(O)Rx' 、-RuC(O)N(Ry)RvOC(O)N(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)C(O)Rx' 、-RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)C(O)ORx"、-RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)S(O)tRx"、-RuC(O)N(Ry)RxS(O)tRx"、-RuC(O)N(Ry)RvS(O)tN(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)RvC(O)Rx’、-RuC(O)N(Ry)RvC(O)N(Ry)(Rz)、-RuC(O)ORx' 、-RuC(O)ORvORx' 、-RuC(O)Rx' 、-RuC(O)RvORx' 、-RuS(O)tRx"、-RuS(O)tRvORx' 、-RuOP(O)(OH)2及-RuOS(O)2(OH),其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基各自獨立地視情況經1至5個各自獨立地選自以下之基團取代:鹵基、烷基、鹵烷基及-RuORx' ;其中Q1及Q2二者不同時皆為氫;每一t皆獨立地係0、1或2;R3係氫、烷基或鹵烷基;R4及R5各自獨立地係氫、氘、鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基、烷氧基或胺基;每一R6皆係獨立地選自氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-RuORx' 、-RuN(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)(Rz)及-RuS(O)tRx";每一R7皆係獨立地選自氘、鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-RuORx' 、-RuORvORx' 及-RuORvN(Ry)(Rz),其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜 環基烷基、雜芳基、雜芳烷基及-RuORx' 及-RuORvORx' 之Rx' 各自獨立地視情況經1至9個各自獨立地選自以下之基團取代:氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、氰基烷基、羥基烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基及-RuN(Ry)(Rz);或兩個R7與其連接之原子一起形成視情況經一或多個氘原子或1至4個各自獨立地選自以下之基團取代的雜環基:氘、鹵基、烷基及鹵烷基;每一Ru皆獨立地係伸烷基、伸烯基、伸炔基或直接鍵,其中該伸烷基、伸烯基或伸炔基視情況經一或多個氘原子取代;每一Rv皆獨立地係伸烷基、伸烯基或伸炔基,其中該伸烷基、伸烯基或伸炔基視情況經一或多個氘原子取代;每一Rx' 皆獨立地係氫、烷基、鹵烷基、氰基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基,其中該烷基、鹵烷基、氰基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基各自獨立地視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代:鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、胺基烷基、氰基烷基、羥基烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、胺基烷基、-RuOP(O)(OH)2及-RuOS(O)2(OH);每一Rx"皆獨立地係烷基、鹵烷基、氰基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基,其中該烷基、鹵烷基、氰基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基各自獨立地視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代:鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、胺基烷基、羥基、烷氧 基、鹵烷氧基、胺基、胺基烷基、-RuOP(O)(OH)2及-RuOS(O)2(OH);每一Ry及Rz皆係獨立地選自如下(i)、(ii)及(iii):(i)每一Ry及Rz皆獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、羥基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基,其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基或羥基烷基各自獨立地視情況經一或多個氘原子取代且其中該環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基各自獨立地視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代:鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及胺基;(ii)Ry及Rz與其連接之氮原子一起形成視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代之雜環基:鹵基、氰基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基及側氧基;及(iii)Ry及Rz與其連接之氮原子一起形成視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代之雜芳基:鹵基、氰基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及胺基;且其他變量係如針對式II所述。
在某些實施例中,本文提供具有式IIa之化合物,其中環A係經0至2個R7基團取代之異噁唑基,其中變量係如針對式IIa所述。
在某些實施例中,本文提供具有式II或IIa之化合物,其中經取代之環A係:
每一R7皆係獨立地選自鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜 芳烷基、-RuORx' 、-RuORvORx' 及-RuORvN(Ry)(Rz),其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基及-RuORx' 及-RuORvORx' 之Rx' 視情況經1至9個各自獨立地選自以下之基團取代:氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基及-RuN(Ry)(Rz);每一Ru皆獨立地係伸烷基、伸烯基、伸炔基或直接鍵,其中該伸烷基、伸烯基或伸炔基視情況經一或多個氘原子取代;每一Rv皆獨立地係伸烷基、伸烯基或伸炔基,其中該伸烷基、伸烯基或伸炔基視情況經一或多個氘原子取代;每一Rx' 皆獨立地係氫、烷基、鹵烷基、氰基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基,其中該烷基、鹵烷基、氰基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基各自獨立地視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代:鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、胺基烷基、氰基烷基、羥基烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、胺基烷基、-RuOP(O)(OH)2及-RuOS(O)2(OH);每一Ry及Rz皆係獨立地選自如下(i)、(ii)及(iii):(i)每一Ry及Rz皆獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、羥基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基,其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基或羥基烷基各自獨立地視情況經一或多個氘原子取代且其中該環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基各自獨立地視情況經一或多個氘原子 或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代:鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及胺基;(ii)Ry及Rz與其連接之氮原子一起形成視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代之雜環基:鹵基、氰基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基及側氧基;及(iii)Ry及Rz與其連接之氮原子一起形成視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代之雜芳基:鹵基、氰基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及胺基。
在某些實施例中,本文提供具有式II或IIa之化合物,其中經取代之環A係:
每一R7係如下經選擇:(i)每一R7皆係獨立地選自鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-RuORx' 、-RuORvORx' 及-RuORvN(Ry)(Rz),其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基及-RuORx' 及-RuORvORx' 之Rx' 視情況經1至9個各自獨立地選自以下之基團取代:氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基及-RuN(Ry)(Rz);或(ii)兩個R7基團與其連接之原子一起形成視情況經一或多個氘原子或1至4個各自獨立地選自以下之基團取代之雜環基:鹵基、烷基及鹵烷基;每一Ru皆獨立地係伸烷基、伸烯基、伸炔基或直接鍵,其中該伸 烷基、伸烯基或伸炔基視情況經一或多個氘原子取代;每一Rv皆獨立地係伸烷基、伸烯基或伸炔基,其中該伸烷基、伸烯基或伸炔基視情況經一或多個氘原子取代;每一Rx' 皆獨立地係氫、烷基、鹵烷基、氰基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基,其中該烷基、鹵烷基、氰基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基各自獨立地視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代:鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、胺基烷基、氰基烷基、羥基烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、胺基烷基、-RuOP(O)(OH)2及-RuOS(O)2(OH);每一Ry及Rz皆係獨立地選自如下(i)、(ii)及(iii):(i)每一Ry及Rz皆獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、羥基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基,其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基或羥基烷基各自獨立地視情況經一或多個氘原子取代且其中該環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基各自獨立地視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代:鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及胺基;(ii)Ry及Rz與其連接之氮原子一起形成視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代之雜環基:鹵基、氰基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基及側氧基;及(iii)Ry及Rz與其連接之氮原子一起形成視情況經一或多個氘原 子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代之雜芳基:鹵基、氰基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及胺基。
在某些實施例中,本文提供具有式IIa之化合物,其中環A: 係;m係0至2之整數且其他變量係如針對式IIa 所述。在某些實施例中,本文提供具有式IIa之化合物,其中環A係 ;且其他變量係如針對式IIa所述。
在某些實施例中,本文提供具有式IIa之化合物,其中Z係N。
在某些實施例中,本文提供具有式IIa之化合物,其中A係經0至2個R7基團取代之異噁唑基,Z係N;每一R7皆係獨立地選自氘、鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-RuORx' 、-RuORvORx' 及-RuORvN(Ry)(Rz),其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基及-RuORx' 及-RuORvORx' 之Rx' 各自獨立地視情況經1至9個各自獨立地選自以下之基團取代:氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、氰基烷基、羥基烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基及-RuN(Ry)(Rz);每一Ru皆獨立地係伸烷基、伸烯基、伸炔基或直接鍵,其中該伸烷基、伸烯基或伸炔基視情況經一或多個氘原子取代;每一Rv皆獨立地係伸烷基、伸烯基或伸炔基,其中該伸烷基、伸烯基或伸炔基視情況經一或多個氘原子取代;每一Rx' 皆獨立地係氫、烷基、鹵烷基、氰基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基,其中該烷基、鹵烷基、氰基烷基、烯基、炔基、環 烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基各自獨立地視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代:鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、胺基烷基、氰基烷基、羥基烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、胺基烷基、-RuOP(O)(OH)2及-RuOS(O)2(OH);每一Rx"皆獨立地係烷基、鹵烷基、氰基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基,其中該烷基、鹵烷基、氰基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基各自獨立地視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代:鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、胺基烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、胺基烷基、-RuOP(O)(OH)2及-RuOS(O)2(OH);每一Ry及Rz皆係獨立地選自如下(i)、(ii)及(iii):(i)每一Ry及Rz皆獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、羥基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基,其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基或羥基烷基各自獨立地視情況經一或多個氘原子取代且其中該環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基各自獨立地視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代:鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及胺基;(ii)Ry及Rz與其連接之氮原子一起形成視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代之雜環基:鹵基、氰基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基及側氧基;及 (iii)Ry及Rz與其連接之氮原子一起形成視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代之雜芳基:鹵基、氰基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及胺基;且其他變量係如針對式IIa所述。在某些實施例中,本文提供式II或IIa化合物,其中R8係氫。在某些實施例中,本文提供式II或IIa化合物,其中R8及R9二者皆係氫。
在某些實施例中,本文提供具有式III之化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、單一立體異構物、立體異構物之混合物或立體異構物之外消旋混合物,其中:環A係唑基;J係O或S;Z係N或CR9;1個、2個或3個Q基團係選自(i)及(ii):(i)1個、2個或3個Q基團中之每一者皆係獨立地選自氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-RuORx、-RuORvORx、-RuORvN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-N(Ry)RvOR、-N(Ry)RvS(O)tRx、-N(Ry)S(O)tRx、-N(Ry)RvN(Ry)(Rz)、-C(O)N(Ry)(Rz)、-C(O)ORx、-C(O)N(Ry)RvORx、-C(O)N(Ry)RvN(Ry)(Rz)、-C(O)N(Ry)RvS(O)tRx、- C(O)N(Ry)RvN(Ry)S(O)tRx、-C(O)Rx及-RuS(O)tRx,其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基視情況經1至5個各自獨立地選自以下之基團取代:鹵基、烷基、鹵烷基及-RuORx;且(ii)兩個毗鄰Q基團與其連接之原子一起可形成環烷基、環烯基、雜環基、芳基或雜芳基,其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經1至4個各自獨立地選自以下之基團取代:氘、鹵基、烷基、鹵烷基、氰基、-C(O)N(Ry)(Rz)、-RuORx、-RuORvORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRx、雜芳基及雜環基;每一t皆獨立地係0、1或2;R3係氫、烷基或鹵烷基;R4及R5各自獨立地係氫、氘、鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基、烷氧基或胺基;每一R6皆係獨立地選自氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-RuORx及-RuN(Ry)(Rz);每一R7皆係獨立地選自氘、鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-RuORx、-RuORvORx及-RuORvN(Ry)(Rz),其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基及-RuORx及-RuORvORx之Rx視情況經1至9個各自獨立地選自以下之基團取代:氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基及-RuN(Ry)(Rz);R8係氫、氘、鹵基、烷基、鹵烷基、氰基、-C(O)N(Ry)(Rz)、-RuORx、-RuORvORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRx、雜芳基或雜環基; R9係氫、氘、鹵基、烷基、鹵烷基、氰基、-C(O)N(Ry)(Rz)、-RuORx、-RuORvORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRx、雜芳基或雜環基;每一Ru皆獨立地係伸烷基、伸烯基、伸炔基或直接鍵;每一Rv皆獨立地係伸烷基、伸烯基或伸炔基;每一Rx皆獨立地係氫、烷基、鹵烷基、烯基、炔基或雜環基;每一Ry及Rz皆係獨立地選自如下(i)及(ii):(i)Ry及Rz各自獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、羥基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基;及(ii)Ry及Rz與其連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個、3個、4個或5個鹵基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基或側氧基取代之雜環基;m係0至4之整數;且n係0至4之整數。
在某些實施例中,本文提供具有式III之化合物,其中Z係N。在某些實施例中,本文提供具有式III之化合物,其中1個、2個、3個或4個Q基團係選自(i)及(ii):(i)每一1個、2個、3個或4個Q基團皆係各自獨立地選自氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、-RuORx、-RuORvORx、-RuORvN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-N(Ry)RvOR、-N(Ry)RvS(O)tRx、-N(Ry)S(O)tRx、-N(Ry)RvN(Ry)(Rz)、-C(O)N(Ry)(Rz)、-C(O)ORx、-C(O)N(Ry)RvORx、-C(O)N(Ry)RvN(Ry)(Rz)、-C(O)N(Ry)RvS(O)tRx及-C(O)Rx;且(ii)兩個毗鄰Q基團與其連接之原子一起可形成環烯基或雜環基,其中該環烯基或雜環基視情況經1個、2個或3個選自-RuORx及-RuN(Ry)(Rz)之基團取代; 在某些實施例中,本文提供具有式II之化合物,其中Q係1個、2個或3個各自獨立地選自-RuORx及-RuORvORx之基團;每一Ru皆獨立地係伸烷基、伸烯基、伸炔基或直接鍵;每一Rv皆獨立地係伸烷基、伸烯基或伸炔基;且每一Rx皆獨立地係氫、烷基、鹵烷基、烯基、炔基或雜環基;且其他變量係如本文中別處所述。
在某些實施例中,本文提供具有式IV之化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、單一立體異構物、立體異構物之混合物或立體異構物之外消旋混合物,其中:環A係視情況經取代之唑基;J係O或S;Z係N或CR9;1個或2個Q基團係選自(i)及(ii):(i)1個或2個Q基團中之每一者皆係獨立地選自氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-RuORx、-RuORvORx、-RuORvN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-N(Ry)RvOR、-N(Ry)RvS(O)tRx、-N(Ry)S(O)tRx、-N(Ry)RvN(Ry)(Rz)、-C(O)N(Ry)(Rz)、-C(O)ORx、-C(O)N(Ry)RvORx、-C(O)N(Ry)RvN(Ry)(Rz)、-C(O)N(Ry)RvS(O)tRx、-C(O)N(Ry)RvN(Ry)S(O)tRx、-C(O)Rx及-RuS(O)tRx,其中該烷基、烯 基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳烷基視情況經1至5個各自獨立地選自以下之基團取代:鹵基、烷基、鹵烷基及-RuORx;(ii)兩個毗鄰Q基團與其連接之原子一起可形成環烷基、環烯基、雜環基、芳基或雜芳基,其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經1至4個各自獨立地選自以下之基團取代:氘、鹵基、烷基、鹵烷基、氰基、-C(O)N(Ry)(Rz)、-RuORx、-RuORvORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRx、雜芳基及雜環基;每一t皆獨立地係0、1或2;R3係氫、烷基或鹵烷基;R4及R5各自獨立地係氫、氘、鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基、烷氧基或胺基;每一R6皆係獨立地選自氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-RuORx及-RuN(Ry)(Rz);每一R7皆係獨立地選自氘、鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-RuORx、-RuORvORx及-RuORvN(Ry)(Rz),其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基及-RuORx及-RuORvORx之Rx視情況經1至9個各自獨立地選自以下之基團取代:氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基及-RuN(Ry)(Rz);R8係氫、氘、鹵基、烷基、鹵烷基、氰基、-C(O)N(Ry)(Rz)、-RuORx、-RuORvORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRx、雜芳基或雜環基;R9係氫、氘、鹵基、烷基、鹵烷基、氰基、-C(O)N(Ry)(Rz)、- RuORx、-RuORvORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRx、雜芳基或雜環基;每一Ru皆獨立地係伸烷基、伸烯基、伸炔基或直接鍵;每一Rv皆獨立地係伸烷基、伸烯基或伸炔基;每一Rx皆獨立地係氫、烷基、鹵烷基、烯基、炔基或雜環基;每一Ry及Rz皆係獨立地選自如下(i)及(ii):(i)Ry及Rz各自獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、羥基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基;及(ii)Ry及Rz與其連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個、3個、4個或5個鹵基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基或側氧基取代之雜環基;m係0至4之整數;且n係0至4之整數。
在某些實施例中,本文提供具有式IV之化合物,其中Z係N。在某些實施例中,本文提供具有式IV之化合物,其中1個、2個、3個或4個Q基團係選自(i)及(ii):(i)每一1個、2個、3個或4個Q基團係各自獨立地選自氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、-RuORx、-RuORvORx、-RuORvN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-N(Ry)RvOR、-N(Ry)RvS(O)tRx、-N(Ry)S(O)tRx、-N(Ry)RvN(Ry)(Rz)、-C(O)N(Ry)(Rz)、-C(O)ORx、-C(O)N(Ry)RvORx、-C(O)N(Ry)RvN(Ry)(Rz)、-C(O)N(Ry)RvS(O)tRx及-C(O)Rx;且(ii)兩個毗鄰Q基團與其連接之原子一起可形成環烯基或雜環基,其中該環烯基或雜環基視情況經1個、2個或3個選自-RuORx及-RuN(Ry)(Rz)之基團取代;在某些實施例中,本文提供具有式II之化合物,其中Q係1個、2 個或3個各自獨立地選自-RuORx及-RuORvORx之基團;每一Ru皆獨立地係伸烷基、伸烯基、伸炔基或直接鍵;每一Rv皆獨立地係伸烷基、伸烯基或伸炔基;且每一Rx皆獨立地係氫、烷基、鹵烷基、烯基、炔基或雜環基;且其他變量係如本文中別處所述。
在某些實施例中,本文提供具有式V之化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、單一立體異構物、立體異構物之混合物或立體異構物之外消旋混合物,其中:環A係視情況經取代之唑基;J係O或S;Z係N或CR9;環B係5或6員雜芳基,其中取代基(在存在時)係1個、2個、3個或4個選自(i)及(ii)之Q基團:(i)1個、2個、3個或4個Q基團中之每一者皆係獨立地選自氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-RuORx' 、-RuORvORx' 、-RuORvOC(O)Rx' 、-RuORvOC(O)N(Ry)(Rz)、-RuORvN(Ry)(Rz)、-RuORvN=N+=N、-RuORvN(Ry)C(O)Rx' 、-RuORvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz)、-RuORvN(Ry)C(O)ORx"、-RuORvN(Ry)S(O)tRx"、-RuORvS(O)tRx"、-RuORvS(O)tN(Ry)(Rz)、-RuORvC(O)Rx' 、-RuORvC(O)N(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、- RuN(Ry)RvORx' 、-RuN(Ry)RvOC(O)Rx' 、-RuN(Ry)RvOC(O)N(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)RvN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)Rx' 、-RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)ORx"、-RuN(Ry)RvN(Ry)S(O)tRx"、-RuN(Ry)RvS(O)tRx"、-RuN(Ry)RvS(O)tN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)RvC(O)Rx' 、-RuN(Ry)RvC(O)N(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)S(O)tRx"、-RuN(Ry)S(O)tRvORx' 、-RuN(Ry)C(O)Rx' 、-RuN(Ry)C(O)RvORx' 、-RuC(O)N(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)N(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)RvORx' 、-RuC(O)N(Ry)RvOC(O)Rx' 、-RuC(O)N(Ry)RvOC(O)N(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)C(O)Rx' 、-RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)C(O)ORx"、-RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)S(O)tRx"、-RuC(O)N(Ry)RvS(O)tRx"、-RuC(O)N(Ry)RvS(O)tN(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)RvC(O)Rx’、-RuC(O)N(Ry)RvC(O)N(Ry)(Rz)、-RuC(O)ORx' 、-RuC(O)ORvORx' 、-RuC(O)Rx' 、-RuC(O)RvORx' 、-RuS(O)tRx"、-RuS(O)tRvORx' 、-RuOP(O)(OH)2及-RuOS(O)2(OH),其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基各自視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代:鹵基、烷基、鹵烷基及-RuORx' ;且 (ii)兩個毗鄰Q基團與其連接之原子一起可形成環烷基、環烯基、雜環基、芳基或雜芳基,其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個氘原子或1至4個各自獨立地選自以下之基團取代:鹵基、烷基、鹵烷基、氰基、-C(O)N(Ry)(Rz)、-RuORx' 、-RuORvORx' 、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRx"、雜芳基及雜環基; 每一t皆獨立地係0、1或2; R3係氫、烷基或鹵烷基;R4及R5各自獨立地係氫、氘、鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基、烷氧基或胺基;且每一R6皆係獨立地選自氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-RuORx' 、-RuN(Ry)(Rz)及-RuS(O)tRx";每一R7皆係獨立地選自氘、鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-RuORx' 、-RuORvORx' 及-RuORvN(Ry)(Rz),其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基及-RuORx' 及-RuORvORx' 之Rx' 視情況經1至9個各自獨立地選自以下之基團取代:氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、氰基烷基、羥基烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基及-RuN(Ry)(Rz);R8及R9各自獨立地係氫、氘、鹵基、烷基、鹵烷基、氰基、-C(O)N(Ry)(Rz)、-RuORx' 、-RuORvORx' 、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRx"、-N=N+=N、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基;每一Ru皆獨立地係伸烷基、伸烯基、伸炔基或直接鍵,其中該伸烷基、伸烯基或伸炔基視情況經一或多個氘原子取代;每一Rv皆獨立地係伸烷基、伸烯基或伸炔基,其中該伸烷基、伸烯基或伸炔基視情況經一或多個氘原子取代;每一Rx' 皆獨立地係氫、烷基、鹵烷基、氰基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基,其中每一烷基、鹵烷基、氰基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基 或雜芳烷基皆獨立地視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代:鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、胺基烷基、氰基烷基、羥基烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、胺基烷基、-RuOP(O)(OH)2及-RuOS(O)2(OH);每一Rx"皆獨立地係烷基、鹵烷基、氰基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基,其中每一烷基、鹵烷基、氰基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基各自獨立地視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代:鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、胺基烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、胺基烷基、-RuOP(O)(OH)2及-RuOS(O)2(OH);每一Ry及Rz皆係獨立地選自如下(i)、(ii)及(iii):(i)每一Ry及Rz皆獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、羥基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基,其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基或羥基烷基視情況經一或多個氘原子取代且其中該環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代:鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及胺基;(ii)Ry及Rz與其連接之氮原子一起形成視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代之雜環基:鹵基、氰基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基及側氧基;及 (iii)Ry及Rz與其連接之氮原子一起形成視情況經一或多個氘原子或1至5個各自獨立地選自以下之基團取代之雜芳基:鹵基、氰基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及胺基;m係0至4之整數;且n係0至4之整數。
在某些實施例中,本文提供式V化合物,其中環A係視情況經取代之異噁唑基。
在某些實施例中,本文提供式I化合物,其中該化合物係選自:2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(7-甲氧基喹啉-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(5H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)乙醯胺;2-(4-(3-胺基喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺; 2-(4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(1,5-萘啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(1,6-萘啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(5,7-二甲氧基喹啉-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(1H-咪唑并[4,5-b]吡-5-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(6,7,8,9-四氫-5H-吡并[2,3-b]吲哚-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(6-甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺; 2-(4-(7-甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(6-(2-甲氧基乙氧基)喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺;N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(2-氟-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺;2-(2-氟-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(2-氟-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(2-氟-4-(5H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)乙醯胺;N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(2-氟-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺;2-(2-氟-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(2-氟-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺; 2-(4-(5,7-二甲氧基喹啉-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(3-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺;N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺;2-(4-(3-乙氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺;N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺;2-(4-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-3-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)乙醯胺;2-(4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺;5-(4-(2-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-N,N-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺;2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(3-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(3-(六氫吡啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺甲酸鹽; 2-(4-(3-(六氫吡啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺;5-(4-(2-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-N,N-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺;N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(2-(羥基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺;N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺;N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(2-((二甲胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺;2-(2-氟-4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(3-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺;N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(2-氟-4-(3-(羥基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺;2-(2-氟-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丁基)異噁唑-3-基)乙醯胺;N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(2-氟-4-(3-((甲胺基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺;N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(3-((二甲胺基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-氟苯基)乙醯胺;N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(3-((二甲胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺甲酸鹽;N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(3-((二甲胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺; N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(3-(羥基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺;2-(4-(3-(二甲胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(2-氟-4-(3-(1-羥基乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺;2-(2-氟-4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺;5-(4-(2-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-N-(2-羥基乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺;5-(4-(2-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-N-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺;5-(4-(2-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-N-(2-(二甲胺基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺;5-(4-(2-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-N-(3-(二甲胺基)丙基)-N-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺;5-(4-(2-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺;5-(4-(2-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺;2-(2-氟-4-(2-(羥基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(3-(第三丁基)異噁唑-5-基)乙醯胺;2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)-N-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-5-基)乙醯胺; N-(3-(第三丁基)異噁唑-5-基)-2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)乙醯胺;二乙酸((2-(3-氟-4-(2-側氧基-2-((5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)胺基)乙基)苯基)喹喏啉-6,7-二基)雙(氧基))雙(乙烷-2,1-二基)酯;2-(4-(6,7-雙(2-羥基乙氧基)喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并(dioxino)[2,3-g]喹喏啉-7-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(2-氟-4-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(2-氟-4-(7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(2-氟-4-(6-羥基-7-甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(2-氟-4-(7-甲氧基-6-(2-嗎啉基乙氧基)喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(2-氟-4-(7-(2-羥基乙氧基)-6-甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(2-氟-4-(7-甲氧基-6-(2-(4-甲基六氫吡-1-基)乙氧基)喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(6-(2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙氧基)-7-甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(6-溴-7-甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(6-(2,3-二羥丙基)-7-甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1- (三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(2-氟-4-(7-甲氧基-6-((2-嗎啉基乙基)胺基)喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(7-乙氧基-6-甲氧基喹啉-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(2-氟-4-{6-[2-(3-氟-4-羥基-六氫吡啶-1-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹啉-3-基}-苯基)-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-異噁唑-3-基]-乙醯胺;2-(2-氟-4-(7-(2-羥基乙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(6-(氮雜環丁-3-基氧基)-7-甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(2-氟-4-(7-甲氧基-6-((1-甲基氮雜環丁-3-基)氧基)喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(2-氟-4-(7-(2-羥基乙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺;N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(2-氟-4-(7-甲氧基-6-(2-嗎啉基乙氧基)喹喏啉-2-基)苯基)乙醯胺;2-(4-(7-甲氧基-6-(2-嗎啉基乙氧基)喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(2-氟-4-(7-甲氧基-6-(2-嗎啉基乙氧基)喹喏啉-2-基)苯基)-N-(1-甲基-3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)乙醯胺;2-(2-氟-4-(7-甲氧基-6-(2-嗎啉基乙氧基)喹喏啉-2-基)苯基)-N-(3-(1-甲基環丙基)異噁唑-5-基)乙醯胺;2-(4-(6-(2-(3,3-二甲基嗎啉基)乙氧基)-7-甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺; N-(5-第三丁基異噁唑-3-基)-2-[4-[3-(3-羥基氧雜環丁-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[2-(羥基甲基)-2,3-二氫噁唑并[3,4]吡唑并[1,3-b]吡啶-8-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;N-(5-第三丁基異噁唑-3-基)-2-[4-[2-(4-甲基六氫吡-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]乙醯胺;5-[4-[2-[(5-第三丁基異噁唑-3-基)胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-N-[2-(二甲胺基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺;N-(5-第三丁基異噁唑-3-基)-2-[4-[3-(三唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]苯基]乙醯胺;2-[4-[3-(2,2-二氟乙氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;N-(5-第三丁基異噁唑-3-基)-2-[4-[3-(三唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]苯基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[3-(2-氟乙氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[6-[2-(4-乙基六氫吡-1-基)乙氧基]-7-甲氧基-喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;5-[3-氟-4-[2-側氧基-2-[[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]胺基]乙基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸;5-[3-氟-4-[2-側氧基-2-[[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]胺基]乙基]苯基]-N-(2-甲基磺醯基乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺;N-[2-(二甲胺基)乙基]-5-[3-氟-4-[2-側氧基-2-[[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]胺基]乙基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺;N-(5-第三丁基異噁唑-3-基)-2-[4-[3-(1-甲基吡唑-4-基)-1H-吡唑 并[3,4-b]吡啶-5-基]苯基]乙醯胺;2-[4-[2-[3-(二甲胺基)吡咯啶-1-羰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;N-(氮雜環丁-3-基)-5-[3-氟-4-[2-側氧基-2-[[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]胺基]乙基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺;5-[3-氟-4-[2-側氧基-2-[[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]胺基]乙基]苯基]-N-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺;2-[2-氟-4-[3-[2-(三氟甲氧基)乙氧基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-(5,6,7-三甲氧基-3-喹啉基)苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;N-(5-第三丁基異噁唑-3-基)-2-[4-(5,6,7-三甲氧基-3-喹啉基)苯基]乙醯胺;2-[4-[2-(二甲胺基胺甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-(6,7-二乙氧基喹喏啉-2-基)-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-([1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-g]喹喏啉-6-基)-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹喏啉-2-基]苯基]-N-(5-第三丁基異噁唑-3-基)乙醯胺;2-[2-氟-4-[(2R)-2-(羥基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-g]喹喏啉-7-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯 胺;2-[2-氟-4-[(3R)-3-(羥基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-g]喹喏啉-7-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-(3-胺基-6,7-二甲氧基-喹喏啉-2-基)-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-(3,6,7-三甲氧基喹喏啉-2-基)苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;乙酸2-[[3-[3-氟-4-[2-側氧基-2-[[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]胺基]乙基]苯基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙基酯;2-[4-(6,7-二甲氧基-3-喹啉基)-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-(6,7-二甲氧基-3-喹啉基)-2-氟-苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;乙酸2-[2-[3-氟-4-[2-側氧基-2-[[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]胺基]乙基]苯基]-7-甲氧基-喹喏啉-6-基]氧基乙基酯;2-[2-氟-4-[6-(2-羥基乙氧基)-7-甲氧基-喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;3-[3-氟-4-[2-側氧基-2-[[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]胺基]乙基]苯基]-6,7-二甲氧基-喹喏啉-2-甲酸乙酯;3-[3-氟-4-[2-側氧基-2-[[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]胺基]乙基]苯基]-6,7-二甲氧基-喹喏啉-2-甲酸; 2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;3-[3-氟-4-[2-側氧基-2-[[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]胺基]乙基]苯基]-6,7-二甲氧基-喹喏啉-2-甲醯胺;N,N-二甲胺基甲酸2-[2-[3-氟-4-[2-側氧基-2-[[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]胺基]乙基]苯基]-7-甲氧基-喹喏啉-6-基]氧基乙基酯;2-[2-氟-4-[3-(羥基甲基)-6,7-二甲氧基-喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-(4-氯-6,7-二甲氧基-3-喹啉基)-2-氟-苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;N-(5-第三丁基-2-甲基-吡唑-3-基)-2-[4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟-苯基]乙醯胺;N-(5-第三丁基-2-苯基-吡唑-3-基)-2-[4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟-苯基]乙醯胺;2-[4-(4-疊氮基-6,7-二甲氧基-3-喹啉基)-2-氟-苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[6-(1-乙基氮雜環丁-3-基)氧基-7-甲氧基-喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-(4-胺基-6,7-二甲氧基-3-喹啉基)-2-氟-苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-(氧雜環丁-3-基氧基)喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-(4,6,7-三甲氧基-3-喹啉基)苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-(3-氯-6,7-二甲氧基-喹喏啉-2-基)-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟 甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-(氧雜環丁-3-基氧基)喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[6-(氮雜環丁-3-基氧基)-7-甲氧基-喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[6-(1-乙基氮雜環丁-3-基)氧基-7-甲氧基-喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-(1-甲基氮雜環丁-3-基)氧基-喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-(8-胺基-3-喹啉基)-2-氟-苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-(6,7-二甲氧基-3-羥基-喹喏啉-2-基)-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;N-(3-第三丁基-1H-吡唑-5-基)-2-[4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟-苯基]乙醯胺;2-[4-[6,7-雙[2-(二甲胺基)-2-側氧基-乙氧基]喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-(6-甲氧基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-(6-甲氧基吡啶并[2,3-b]吡-2-基)苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-(7-苄基氧基-6-甲氧基-喹喏啉-2-基)-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-(7-羥基-6-甲氧基-喹喏啉-2-基)苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[7-[2-(二甲胺基)乙氧基]-6-甲氧基-喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]- N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;N-(5-第三丁基-2-甲基-吡唑-3-基)-2-[2-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹喏啉-2-基]苯基]乙醯胺;N-(5-第三丁基-2-甲基-吡唑-3-基)-2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹喏啉-2-基]苯基]乙醯胺;2-[4-(6-苄基氧基-7-甲氧基-喹喏啉-2-基)-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-(6-羥基-7-甲氧基-喹喏啉-2-基)苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[6-(2-羥基乙氧基)-7-甲氧基-喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[6-(2-疊氮基乙氧基)-7-甲氧基-喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[6-(2-胺基乙氧基)-7-甲氧基-喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[6-(2-乙醯胺基乙氧基)-7-甲氧基-喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-(6,7-二甲氧基-3-甲基-喹喏啉-2-基)-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-(2-羥基乙氧基)-6-甲氧基-喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-(2-嗎啉基乙氧基)喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5- (2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟-苯基]-N-[2-甲基-5-[1-(三氟甲基)環丙基]吡唑-3-基]乙醯胺;N-[2-第三丁基-5-[1-(三氟甲基)環丙基]吡唑-3-基]-2-[4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟-苯基]乙醯胺;2-[4-[6-[2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)乙氧基]-7-甲氧基-喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-[2-(甲胺基)乙氧基]喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[6-[2-[乙醯基(甲基)胺基]乙氧基]-7-甲氧基-喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[6-(2-羥基乙氧基)-7-甲氧基-3-喹啉基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[6-(2-羥基乙氧基)-7-甲氧基-3-喹啉基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟-苯基]-N-[3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1H-吡唑-5-基]乙醯胺;2-[4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟-苯基]-N-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)吡唑-3-基]乙醯胺;2-[4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟-苯基]-N-[3-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-1H-吡唑-5-基]乙醯胺;2-[4-[6-(氰基甲氧基)-7-甲氧基-喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺
2-[2-氟-4-(7-羥基-6-甲氧基-喹喏啉-2-基)苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟- 1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-[2-(1,2,4-三唑-1-基)乙氧基]喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[6-[2-(二甲胺基)-2-側氧基-乙氧基]-7-甲氧基-喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-嗎啉基乙氧基)喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-(2-嗎啉基乙氧基)-3-喹啉基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-(2-嗎啉基乙氧基)-3-喹啉基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-[2-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]乙氧基]-6-甲氧基-喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[6-(2-胺基乙氧基)-7-甲氧基-3-喹啉基]-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[6-(2-乙醯胺基乙氧基)-7-甲氧基-3-喹啉基]-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟-苯基]-N-(4,4-二甲基-5,6-二氫吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)乙醯胺;2-[2-氟-4-[6-(3-羥基丙氧基)-7-甲氧基-喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[6-甲氧基-7-[2-(甲胺基)乙氧基]喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺; 2-[2-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-嗎啉基乙氧基)-3-喹啉基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[7-[2-[乙醯基(甲基)胺基]乙氧基]-6-甲氧基-喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-[2-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]乙氧基]-6-甲氧基-3-喹啉基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-[2-[2-羥基乙基(甲基)胺基]乙氧基]-6-甲氧基-3-喹啉基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-[2-(2-羥基乙基胺基)乙氧基]-6-甲氧基-3-喹啉基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-[(2R)-2-羥基丙氧基]-6-甲氧基-喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[6-(2-胺基乙氧基)-7-甲氧基-3-喹啉基]-2-氟-苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[6-(2-乙醯胺基乙氧基)-7-甲氧基-3-喹啉基]-2-氟-苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[6-[2-(4-羥基-1-六氫吡啶基)乙氧基]-7-甲氧基-3-喹啉基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[6-[2-(4,4-二氟-1-六氫吡啶基)乙氧基]-7-甲氧基-3-喹啉基]-2-氟-苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[6-[(2R)-2-羥基丙氧基]-7-甲氧基-喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺; 2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-[2-(1,2,4-三唑-1-基)乙氧基]喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-[2-(1,2,4-三唑-4-基)乙氧基]喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[7-(3-乙醯胺基丙氧基)-6-甲氧基-喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;N-(5-第三丁基異噁唑-3-基)-2-[4-[7-甲氧基-6-(2-嗎啉基乙氧基)喹喏啉-2-基]苯基]乙醯胺;2-[4-[6-[2-(1,1-二側氧基-1,4-噻嗪烷-4-基)乙氧基]-7-甲氧基-喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-3-氟-苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-2,5-二氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-2,5-二氟-苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[6,7-雙(2-乙醯胺基乙氧基)喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[6,7-雙[2-[乙醯基(甲基)胺基]乙氧基]喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-(3-甲基磺醯基丙氧基)喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺; 2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-[2-(6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.1]庚-3-基)乙氧基]喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-[2-(2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基)乙氧基]喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-2,6-二氟-苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-2,6-二氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[7-(3-胺基丙氧基)-6-甲氧基-喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-(2-嗎啉基乙氧基)喹喏啉-2-基]苯基]-N-[2-甲基-5-[1-(三氟甲基)環丙基]吡唑-3-基]乙醯胺;2-[5-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-3-氟-2-吡啶基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-(2-嗎啉基乙氧基)喹喏啉-2-基]苯基]-N-[3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1H-吡唑-5-基]乙醯胺;2-[4-[7-甲氧基-6-(2-嗎啉基乙氧基)喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-嗎啉基乙氧基)-3-喹啉基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[6-(1,2-二羥基-1-甲基-乙基)-7-甲氧基-喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-嗎啉基乙氧基)喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺; 2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-(2-嗎啉基乙氧基)喹喏啉-2-基]苯基]-N-[3-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-1H-吡唑-5-基]乙醯胺;2-[4-[7-(2,3-二羥基丙氧基)-6-甲氧基-喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[6-(3-乙醯胺基丙氧基)-7-甲氧基-喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[6-(2,3-二羥基丙氧基)-7-甲氧基-喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)-6-甲氧基-喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-[2-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)乙氧基]喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-(2-六氫吡-1-基乙氧基)喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-[2-[(2R)-2-甲基嗎啉-4-基]乙氧基]喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-[2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]乙氧基]喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-[2-(9-氧雜-3-氮雜二環[3.3.1]壬-3-基)乙氧基]喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-[2-(3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)乙氧基]喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[6-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)-7-甲氧基-喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺; 2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-[2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]乙氧基]喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-[2-[(2S)-2-甲基嗎啉-4-基]乙氧基]喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;及2-[2-氟-4-[6-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)-7-甲氧基-喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺。
本文亦提供本文提供之化合物之富含同位素之類似物。先前已利用一些種類之藥物證實,醫藥物之同位素富集(例如氘化)可改良藥物動力學(「PK」)、藥效動力學(「PD」)及毒性特徵。參見(例如)Lijinsky等人,Food Cosmet.Toxicol.,20:393(1982);Lijinsky等人,J.Nat.Cancer Inst.,69:1127(1982);Mangold等人,Mutation Res.308:33(1994);Gordon等人,Drug Metab.Dispos.,15:589(1987);Zello等人,Metabolism,43:487(1994);Gately等人,J.Nucl.Med.,27:388(1986);Wade D,Chem.Biol.Interact.117:191(1999)。
藥物之同位素富集可用於(例如):(1)減少或消除不期望代謝物;(2)延長母體藥物之半衰期;(3)降低達成期望效應所需投藥次數;(4)降低達成期望效應所需劑量之量;(5)增加活性代謝物之形成(若形成);及/或(6)降低具體組織中有害代謝物之產生及/或產生用於組合療法之較有效藥物及/或較安全藥物,無論是否有意使用組合療法。
用原子替代其一種同位素經常可導致化學反應之反應速率變化。此現象稱為動力學同位素效應(「KIE」)。舉例而言,若在化學反應之速率決定步驟(即具有最高過渡態能量之步驟)期間C-H鍵斷裂,則用氘代替該氫可引起反應速率下降且該過程將減慢。此現象稱為氘動力學同位素效應(「DKIE」)。(參見(例如)Foster等人, Adv.Drug Res.,第14卷,第1-36頁(1985);Kushner等人,Can.J.Physiol.Pharmacol.,第77卷,第79-88頁(1999))。
氚(「T」)係氫之放射性同位素,其用於研究、融合反應器、中子生成器及放射性醫藥物中。氚係在核中具有2個中子且具有接近3之原子重量之氫原子。其通常以極低濃度在環境中出現,最常見以T2O形式發現。氚緩慢衰變(半衰期=12.3年)且發射不可穿透人類皮膚外層之低能β粒子。內部暴露係與此同位素相關之主要危險,但其應大量消解以引起明顯健康風險。與氘相比,在達到危險程度之前,應消耗較少量之氚。用氚(「T」)代替氫仍產生較氘強之鍵且產生在數值上較大之同位素效應。類似地,用同位素代替其他同位素(包括但不限於對於碳為13C或14C、對於硫為33S、34S或36S、對於氮為15N且對於氧為17O或18O)將提供類似動力學同位素效應。
在另一實施例中,本文提供使用所揭示化合物及組合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之方法,其用於局域或全身治療或預防經由一或多種選自FLT3、CSF1R、KIT、RET、PDGFRα及PDGFRβ之受體激酶調節或以其他方式影響介導之人類及獸醫疾病、病症及病況。
醫藥組合物之調配
本文提供之醫藥組合物含有治療有效量之本文提供之一或多種化合物,其可用於預防、治療或改善CSF1R、FLT3、KIT及/或PDGFR β激酶介導之疾病或其一或多種症狀。
組合物含有本文提供之一或多種化合物。化合物可調配成適宜醫藥製劑,例如溶液、懸浮液、錠劑、可分散錠劑、丸劑、膠囊、粉劑、持續釋放調配物或酏劑,用於經口投與或在用於非經腸投與之無菌溶液或懸浮液中、以及經皮貼片製劑及乾粉劑吸入器。通常,使用業內熟知之技術及程序將上述化合物調配成醫藥組合物。
在組合物中,將有效濃度之一或多種化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、晶籠化合物、單一立體異構物、立體異構物之混合物或立體異構物之外消旋混合物或前藥與適宜醫藥載劑或媒劑混合。組合物中之化合物之濃度可有效遞送在投與後治療、預防或改善CSF1R、FLT3、KIT及/或PDGFRβ激酶介導之疾病之一或多種症狀的量。
通常,組合物經調配以單一劑量投與。為調配組合物,以使得減輕或改善所治療病況之有效濃度將重量分數之化合物溶解、懸浮、分散或以其他方式混合於選擇媒劑中。適於投與本文提供之化合物之醫藥載劑或媒劑包括彼等熟習此項技術者已知適於特定投與模式之任何該等載劑。
另外,化合物可調配為組合物中之單一醫藥活性成份或可與其他活性成份組合。包括組織靶向脂質體(例如腫瘤靶向脂質體)之脂質體懸浮液亦可適於作為醫藥上可接受之載劑。該等物質可根據彼等熟習此項技術者已知之方法製備。舉例而言,脂質體調配物可如業內已知製備。簡言之,脂質體(例如多層囊泡(MLV))可藉由在燒瓶內部上乾燥卵磷脂醯基膽鹼及腦磷脂醯基絲胺酸(7:3莫耳比)形成。添加本文提供之化合物於無二價陽離子之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中之溶液並振盪燒瓶直至脂質膜分散為止。洗滌所得囊泡以移除未囊封之化合物,藉由離心製成丸粒,且隨後重新懸浮於PBS中。
醫藥上可接受之載劑中所包括之活性化合物之量足以對所治療患者發揮治療有用之效應而無不期望副作用。治療有效濃度可藉由在本文所述活體外及活體內系統中測試化合物以經驗測定且隨後自其外推用於人類之劑量。
醫藥組合物中之活性化合物之濃度將取決於活性化合物之吸收、滅活及排泄速率、化合物之物理化學特性、劑量時間表及投與量 以及彼等熟習此項技術者已知之其他因素。舉例而言,遞送之量足以改善CSF1R、FLT3、KIT及/或PDGFRβ激酶介導之疾病之一或多種症狀。
通常,治療有效劑量應產生約1ng/ml至約50-100μg/ml之活性成份之血清濃度。醫藥組合物通常應提供約10mg至約4000mg化合物/公斤體重/天之劑量。製備醫藥劑量單位形式以提供約10mg至約1000mg且在某些實施例中約10mg至約500mg、約20mg至約250mg或約25mg至約100mg基本活性成份或基本成份之組合/劑量單位形式。在某些實施例中,製備醫藥劑量單位形式以提供約10mg、20mg、25mg、50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg或2000mg基本活性成份。
可一次性投與活性成份,或可分成諸多較小劑量以一定時間間隔投與。應理解,治療之精確劑量及持續時間隨所治療疾病變化且可使用已知測試方案以經驗測定或藉由自活體內或活體外測試數據外推測定。應注意,濃度劑量值亦可隨欲緩解病況之嚴重程度而變化。應進一步瞭解,對於任一特定個體,應根據個體需要及投與組合物或監督組合物投與之個人的專業判斷隨時調整具體劑量方案,且本文所述濃度範圍僅為舉例說明且並非意欲限制所主張組合物之範疇或實踐。
醫藥上可接受之衍生物包括酸、鹼、烯醇醚及酯、鹽、酯、水合物、溶劑合物及前藥形式。衍生物經選擇,使得其藥物動力學性質優於相應中性化合物。
因此,將有效濃度或量之一或多種本文所述化合物或其醫藥上可接受之衍生物與適宜醫藥載劑或媒劑混合用於全身、局部或局域投與以形成醫藥組合物。所包括化合物之量可有效改善CSF1R、FLT3、KIT及/或PDGFRβ激酶介導之疾病之一或多種症狀或治療或預防該等疾病。組合物中之活性化合物之濃度將取決於活性化合物之吸 收、滅活及排泄速率、劑量時間表、投與量、特定調配物以及彼等熟習此項技術者已知之其他因素。
組合物意欲藉由適宜途徑(包括但不限於經口、非經腸、經直腸、局部及局域)投與。對於經口投與,可調配膠囊及錠劑。組合物呈液體、半液體或固體形式且係以適於每一投與途徑之方式調配。
用於非經腸、皮內、皮下或局部施加之溶液或懸浮液可包括以下組份中之任一者:無菌稀釋劑,例如注射用水、鹽水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇、二甲基乙醯胺或其他合成溶劑;抗微生物劑,例如苄醇及對羥基苯甲酸甲酯;抗氧化劑,例如抗壞血酸及亞硫酸氫鈉;螯合劑,例如乙二胺四乙酸(EDTA);緩衝劑,例如乙酸鹽、檸檬酸鹽及磷酸鹽;及用於調節滲透性之試劑,例如氯化鈉或右旋糖。非經腸製劑可封閉於安瓿、可棄式注射器或由玻璃、塑膠或其他適宜材料製得之單一或多個劑量小瓶中。
在化合物展現不足溶解性之情況下,可使用增溶化合物之方法。該等方法已為彼等熟習此項技術者已知,且包括(但不限於)使用共溶劑(例如二甲基亞碸(DMSO))、使用表面活性劑(例如TWEEN®)或溶解於水性碳酸氫鈉中。
在混合或添加化合物後,所得混合物可為溶液、懸浮液、乳液或諸如此類。所得混合物之形式取決於諸多因素,包括預期投與模式及化合物於所選載劑或媒劑中之溶解性。在一個實施例中,有效濃度足以改善所治療疾病、病症或病況之症狀且可以經驗測定。
提供醫藥組合物用於以含有適宜量之化合物或其醫藥上可接受之衍生物之單位劑型(例如錠劑、膠囊、丸劑、粉劑、顆粒、無菌非經腸溶液或懸浮液及經口溶液或懸浮液及油-水乳液)投與人類及動物。醫藥治療活性化合物及其衍生物通常以單位劑型或多個劑型調配並投與。如本文所用單位劑型係指適於人類及動物個體且如業內已知 個別包裝之物理離散單位。每一單位劑量含有足以產生期望治療效應之預定量之治療活性化合物以及所需醫藥載劑、媒劑或稀釋劑。單位劑型之實例包括安瓿及注射器及個別包裝之錠劑或膠囊。單位劑型可分數份投與或多次投與。多個劑型係複數份相同單位劑型,其包裝於單一容器中以供以分開之單位劑型投與。多個劑型之實例包括小瓶、成瓶錠劑或膠囊,或品脫瓶或加侖瓶。因此,多個劑型係於包裝中不分開之多個劑量。
亦可製備持續釋放製劑。持續釋放製劑之適宜實例包括含有本文提供之化合物之固態疏水性聚合物之半滲透性基質,該等基質呈成形物件形式,例如膜或微膠囊。持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如,聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)、或聚(乙烯醇))、聚交酯、L-麩胺酸與乙基-L-麩胺酸酯之共聚物、不可降解之乙烯-乙酸乙烯酯、可降解之乳酸-乙醇酸共聚物(例如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物及乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)構成之可注射微球體))及聚-D-(-)-3-羥丁酸。在聚合物(例如乙烯-乙酸乙烯酯及乳酸-乙醇酸)使得分子釋放超過100天時,某些水凝膠適當蛋白質較短時間段。在囊封之化合物在體內保留長時間時,由於於37℃下於水份中暴露,其可變性或聚集,從而引起生物活性損失及其結構可能變化。端視所涉及作用機制而定,可設計合理策略用於穩定。舉例而言,若發現聚集機制係經由硫-二硫化物互換形成分子間S--S鍵,則可藉由修飾硫氫基殘基、自酸性溶液凍乾、控制水份含量、使用適當添加劑及形成特定聚合物基質組合物達成穩定。
可製備含有0.005%至100%範圍內之活性成份且其餘部分由無毒載劑構成之劑型或組合物。對於經口投與,醫藥上可接受之無毒組合物係藉由納入任何通常採用之賦形劑(例如,醫藥級甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、滑石粉、纖維素衍生物、交聯羧甲基纖維素鈉、葡 萄糖、蔗糖、碳酸鎂或糖精鈉。該等組合物包括溶液、懸浮液、錠劑、膠囊、粉劑及持續釋放調配物,例如但不限於植入體及微囊封遞送系統及可生物降解、生物相容之聚合物(例如膠原、乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸及其他)。該等組合物之製備方法已為彼等熟習此項技術者所知。所涵蓋組合物可含有約0.001%-100%活性成份,在某些實施例中約0.1-85%、通常約75-95%。
活性化合物或醫藥上可接受之衍生物可利用保護化合物免於自體內快速消除之載劑(例如定時釋放調配物或包衣)製備。
組合物可包括其他活性化合物或獲得性質之期望組合。如本文所述本文提供之化合物或其醫藥上可接受之衍生物亦可有利地出於治療或預防目的與業內已知具有治療上文提及之一或多種疾病或醫學病況(例如CSF1R、FLT3、KIT及/或PDGFRβ激酶介導之疾病)之價值之另一藥理學試劑一起投與。應瞭解,該組合療法構成本文提供之組合物及治療方法之又一態樣。
1. 經口投與之組合物
經口醫藥劑型係固體、凝膠或液體。固體劑型係錠劑、膠囊、顆粒及塊狀粉劑。經口錠劑之類型包括經壓縮之咀嚼菱形錠劑及錠劑,其可具有腸溶包衣、糖包衣或膜包衣。膠囊可為硬質或軟質明膠膠囊,而顆粒及粉劑可以非發泡劑或發泡劑形式與彼等熟習此項技術者已知之其他成份組合提供。
在某些實施例中,調配物係固體劑型,例如膠囊或錠劑。錠劑、丸劑、膠囊、糖錠劑及諸如此類可含有以下成份或類似性質之化合物中之任一者:黏合劑;稀釋劑;崩解劑;潤滑劑;助流劑;甜味劑;及矯味劑。
黏合劑之實例包括微晶纖維素、黃耆膠、葡萄糖溶液、阿拉伯 膠漿、明膠溶液、蔗糖及澱粉膏糊。潤滑劑包括滑石、澱粉、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、石松子及硬脂酸。稀釋劑包括(例如)乳糖、蔗糖、澱粉、高嶺土、鹽、甘露醇及磷酸氫鈣。助流劑包括(但不限於)膠狀二氧化矽。崩解劑包括交聯羧甲基纖維素鈉、羥乙酸澱粉鈉、海藻酸、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、膨潤土、甲基纖維素、瓊脂及羧甲基纖維素。著色劑包括(例如)任何經批准鑒定之水溶性FD及C染料、其混合物;及懸浮於氧化鋁水合物上之水不溶性FD及C染料。甜味劑包括蔗糖、乳糖、甘露醇及人工甜味劑(例如糖精)及任何數目之噴霧乾燥之矯味劑。矯味劑包括自植物(例如果實)萃取之天然矯味劑及產生令人愉悅感覺之化合物之合成摻合物(例如但不限於薄荷及柳酸甲酯)。濕潤劑包括丙二醇單硬脂酸酯、山梨醇酐單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯及聚氧乙烯月桂基醚。腸溶包衣包括脂肪酸、脂肪、蠟、蟲膠、氨化蟲膠及乙酸鄰苯二甲酸纖維素。膜包衣包括羥基乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及乙酸鄰苯二甲酸纖維素。
若期望經口投與,則化合物可在保護其免受胃之酸性環境影響之組合物中提供。舉例而言,組合物可在維持其在胃中之完整性且在腸中釋放活性化合物之腸溶包衣中調配。組合物亦可與制酸劑或另一該成份組合調配。
在劑量單位形式係膠囊時,其除上述類型材料外亦可含有諸如脂肪油等液體載劑。另外,劑量單位形式可含有修飾劑量單位之物理形式之各種其他材料,例如,糖及其他腸溶試劑之包衣。化合物亦可以酏劑、懸浮液、糖漿、薄片、噴灑劑、口香糖或諸如此類之組份之形式投與。糖漿除活性化合物外亦可含有作為甜味劑之蔗糖及某些防腐劑、染料及著色及矯味劑。
活性材料亦可與不損害期望作用之其他活性材料或補充期望作用之材料(例如制酸劑、H2阻斷劑及利尿劑)混合。活性成份係如本文 所述化合物或其醫藥上可接受之衍生物。可包括較高濃度(多至約98重量%)之活性成份。
錠劑中包括之醫藥上可接受之載劑係黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、矯味劑及濕潤劑。腸溶包衣錠劑由於腸溶包衣可抵抗胃酸之作用且在中性或鹼性腸中溶解或崩解。糖包衣錠劑係施加有不同層之醫藥上可接受之物質之壓縮錠劑。膜包衣錠劑係經聚合物或其他適宜包衣包覆之壓縮錠劑。多重壓縮錠劑係藉由超過一個壓縮循環利用先前所提及之醫藥上可接受之物質製得的壓縮錠劑。著色劑亦可用於上述劑型。矯味及甜味劑用於壓縮錠劑、糖包衣錠、多重壓縮錠及咀嚼錠劑中。矯味及甜味劑尤其可用於形成咀嚼錠劑及菱形錠劑。
液體口服劑型包括水溶液、乳液、懸浮液、自非發泡顆粒重構之溶液及/或懸浮液及自發泡顆粒重構之發泡製劑。水溶液包括例如酏劑及糖漿。乳液係水包油或油包水。
酏劑係澄清的甜味化水醇性製劑。酏劑中所用之醫藥上可接受之載劑包括溶劑。糖漿係糖(諸如蔗糖)之濃縮水溶液,且亦可含有防腐劑。乳液係兩相系統,其中一種液體以小球體形式分散遍及另一液體。乳液中所用之醫藥上可接受之載劑係非水性液體、乳化劑及防腐劑。懸浮液使用醫藥上可接受之懸浮劑及防腐劑。欲重構成液體口服劑型之非發泡顆粒中所用之醫藥上可接受之物質包括稀釋劑、甜味劑及濕潤劑。欲重構成液體口服劑型之發泡顆粒中所用之醫藥上可接受之物質包括有機酸及二氧化碳源。著色劑及矯味劑用於所有上述劑型中。
溶劑包括甘油、山梨醇、乙醇及糖漿。防腐劑之實例包括甘油、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉及醇。乳液中所用之非水性液體之實例包括礦物油及棉籽油。乳化劑之 實例包括明膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、膨潤土及表面活性劑(例如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯)。懸浮劑包括羧甲基纖維素鈉、果膠、黃蓍膠、矽酸鎂鋁及阿拉伯膠。稀釋劑包括乳糖及蔗糖。甜味劑包括蔗糖、糖漿、甘油及人工甜味劑(例如糖精)。濕潤劑包括丙二醇單硬脂酸酯、山梨醇酐單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯及聚氧乙烯月桂基醚。有機酸包括檸檬酸及酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氫鈉及碳酸鈉。著色劑包括經批准鑒定之水溶性FD及C染料及其混合物中之任一者。矯味劑包括自植物(例如水果)萃取之天然矯味劑及產生令人愉悅味覺之化合物之合成摻合物。
對於固體劑型,(例如)丙烯碳酸酯、植物油或甘油三酯中之溶液或懸浮液囊封於明膠膠囊中。對於液體劑型,例如,聚乙二醇中之溶液可經足夠量之醫藥上可接受之液體載劑(例如水)稀釋以易於量測用於投與。
或者,液體或半固體經口調配物可藉由將活性化合物或鹽溶解或分散於植物油、二醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如,丙烯碳酸酯)及其他該等載劑中及將該等溶液或懸浮液囊封於硬質或軟質明膠膠囊殼中製得。其他有用之調配物包括(但不限於)彼等含有以下者:本文提供之化合物、二烷基化單-或多-伸烷基二醇(包括但不限於1,2-二甲氧基甲烷、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲基醚、聚乙二醇-550-二甲基醚、聚乙二醇-750-二甲基醚(其中350、550及750係指聚乙二醇之近似平均分子量))及一或多種抗氧化劑(例如丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基茴香醚(BHA)、沒食子酸丙基酯、維生素E、氫醌、羥基香豆素基、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨醇、磷酸、硫二丙酸及其酯及二硫代胺基甲酸酯)。
其他調配物包括(但不限於)包括醫藥上可接受之縮醛之水性醇溶 液。該等調配物中所用之醇係具有一或多個羥基之任何醫藥上可接受之水混溶性溶劑,包括但不限於丙二醇及乙醇。縮醛包括(但不限於)低碳烷基醛之二(低碳烷基)縮醛,例如乙醛二乙基縮醛。
在所有實施例中,錠劑及膠囊調配物可如彼等熟習此項技術者已知包衣以修飾或維持活性成份之溶解。因此,例如,其亦可經習用腸溶消化之包衣(例如苯基柳酸酯、蠟及乙酸鄰苯二甲酸纖維素)包衣。
2. 可注射劑、溶液及乳液
本文亦涵蓋非經腸投與,特徵通常在於注射、皮下、肌內、或靜脈內。可注射劑可以習用形式、以液體溶液或懸浮液形式、在注射之前適於液體中之溶液或懸浮液之固體形式或以乳液形式製備。適宜賦形劑係(例如)水、鹽水、右旋糖、甘油或乙醇。另外,若期望,欲投與之醫藥組合物亦可含有微量無毒輔助物質,例如潤濕或乳化劑、pH緩衝劑、穩定劑、溶解增強劑及其他該等試劑(例如,乙酸鈉、山梨醇酐單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯及環糊精)。在一個實施例中,組合物係以水溶液形式與作為賦形劑之羥丙基-β-環糊精(HPBCD)一起投與。在一個實施例中,水溶液含有約1%至約50% HPBCD。在一個實施例中,水溶液含有約1%、3%、5%、10%或約20% HPBCD。
本文亦涵蓋緩釋或持續釋放系統之植入,使得維持恆定量之劑量。簡言之,將本文提供之化合物分散於固體內部基質中,該等固體內部基質係(例如)聚甲基丙烯酸甲酯、聚丁基甲基丙烯酸酯、塑化或非塑化聚氯乙烯、塑化耐綸(nylon)、塑化聚乙烯對苯二甲酸酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水聚合物(例如丙烯酸及甲基丙烯酸之酯之水凝膠)、膠原、交聯聚乙烯基醇及交聯部分水解之聚乙酸乙烯酯,該固體內部基質環繞外部聚 合膜,例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、與乙酸乙烯酯、二氯亞乙烯、乙烯及丙烯之氯乙烯共聚物、離子聚合物聚對苯二甲酸乙二酯、丁基橡膠環氧氯丙烷橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元聚合物及乙烯/乙烯基氧基乙醇共聚物,該外部聚合膜不溶於體液中。在釋放速率控制步驟中,化合物擴散穿過外部聚合膜。包含於該等非經腸組合物中之活性化合物之百分比高度取決於其具體性質以及化合物之活性及個體之需要。
組合物之非經腸投與包括靜脈內、皮下及肌內投與。非經腸投與之製劑包括準備用於注射之無菌溶液、在即將使用之前準備與溶劑組合之無菌乾燥可溶性產品(例如凍乾粉劑,包括皮下錠劑)、準備用於注射之無菌懸浮液、在即將使用之前準備與媒劑組合之無菌乾燥不溶性產品及無菌乳液。溶液可為水性或非水性溶液。
若靜脈內投與,則適宜載劑包括生理鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)及含有增稠及增溶劑(例如葡萄糖、聚乙二醇及聚丙烯二醇及其混合物)之溶液。
非經腸製劑中所用之醫藥上可接受之載劑包括水性媒劑、非水性媒劑、抗微生物劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧化劑、局域麻醉劑、懸浮及分散劑、乳化劑、鉗合或螯合劑及其他醫藥上可接受之物質。
水性媒劑之實例包括氯化鈉注射液、林格氏(Ringers)注射液、等滲右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖及乳酸化林格氏注射液。非水性非經腸媒劑包括植物來源之固定油、棉籽油、玉米油、芝麻油及花生油。應向包裝於多劑量容器中之非經腸製劑中添加抑制細菌或抑制真菌濃度之抗微生物劑,其包括酚或甲酚、汞製劑、苄醇、氯丁醇、甲基及丙基對羥基苯甲酸酯、硫柳汞(thimerosal)、苯紮氯銨 (benzalkonium chloride)及苄索氯銨(benzethonium chloride)。等滲劑包括氯化鈉及右旋糖。緩衝劑包括磷酸鹽及檸檬酸鹽。抗氧化劑包括硫酸氫鈉。局域麻醉劑包括鹽酸普魯卡因。懸浮及分散劑包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯基吡咯啶酮。乳化劑包括聚山梨醇酯80(TWEEN® 80)。金屬離子之鉗合或螯合劑包括EDTA。醫藥載劑亦包括用於水混溶性媒劑之乙醇、聚乙二醇及丙二醇及用於pH調節之氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸或乳酸。
醫藥活性化合物之濃度經調節以使注射提供有效量以產生期望藥理學效應。精確劑量取決於患者或動物之年齡、體重及病況,如業內已知。
單位劑量非經腸製劑包裝於安瓿、小瓶或具有針之注射器中。如業內所已知及實踐,所有非經腸投與之製劑應皆無菌。
闡釋性地,含有活性化合物之無菌水溶液之靜脈內或動脈內輸注係有效投與模式。另一實施例係含有產生期望藥理學效應所需之注射之活性材料之無菌水性或油性溶液或懸浮液。
可注射劑經設計用於局域及全身投與。通常,治療有效劑量經調配以含有佔所治療組織至少約0.1% w/w至約90% w/w或更多(例如超過1% w/w)之濃度之活性化合物。可一次性投與活性成份,或可分成諸多較小劑量以一定時間間隔投與。應理解,治療之精確劑量及持續時間隨所治療組織變化且可使用已知測試方案以經驗測定或藉由自活體內或活體外測試數據外推測定。應注意,濃度及劑量值亦可隨所治療個體之年齡而變化。應進一步瞭解:就任一特定個體而言,應根據個體需要及投與組合物或監督組合物投與之個人的專業判斷隨時調整具體劑量方案,且本文所述濃度範圍僅為舉例說明且並非意欲限制所主張組合物之範疇或實踐。
化合物可以微粉化或其他適宜形式懸浮或可衍生化以產生更可 溶之活性產物或產生前藥。所得混合物之形式取決於多種因素,包括預期投與模式及化合物於所選載劑或媒劑中之溶解性。有效濃度足以改善病況之症狀且可以經驗測定。
3. 凍乾粉劑
本文亦關注凍乾粉劑,其可重構用以以溶液、乳液及其他混合物形式投與。其亦可重構並調配成固體或凝膠。
無菌凍乾粉劑係藉由將本文提供之化合物或其醫藥上可接受之衍生物溶解於適宜溶劑中來製備。溶劑可含有改良粉劑或自粉劑製得之重構溶液之穩定性或其他藥理學組份的賦形劑。可使用之賦形劑包括(但不限於)右旋糖、山梨醇、果糖、玉米糖漿、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖、羥丙基-β-環糊精(HPBCD)或其他適宜試劑。溶劑亦可含有通常約中性pH下之緩衝劑,例如檸檬酸鹽、磷酸鈉或磷酸鉀鹽或彼等熟習此項技術者已知之另一該緩衝劑。隨後無菌過濾溶液、之後在彼等熟習此項技術者已知之標準條件下凍乾,從而提供期望調配物。通常,將所得溶液分配至小瓶中用於凍乾。每一小瓶將含有單一劑量(10-1000mg、100-500mg、10-500mg、50-250mg或25-100mg)或多個劑量之化合物。凍乾粉劑可在適當條件下(例如於約4℃至室溫下)儲存。
用注射用水重構此凍乾粉劑可提供調配物用於非經腸投與。對於重構,每mL無菌水或另一適宜載劑添加約1-50mg、約5-35mg或約9-30mg凍乾粉劑。精確量取決於所選化合物。該量可以經驗測定。
4. 局部投與
局部混合物係如所述製備用於局域及全身投與。所得混合物可為溶液、懸浮液、乳液或諸如此類且調配為乳膏、凝膠、軟膏、乳液、溶液、酏劑、洗劑、懸浮液、酊劑、膏糊、發泡體、氣溶膠、灌洗劑、噴霧劑、栓劑、繃帶、皮膚貼片或適於局部投與之任何其他調 配物。
化合物或其醫藥上可接受之衍生物可調配為氣溶膠用於局部施加(例如藉由吸入)。用於投與呼吸道之該等調配物可呈用於噴霧器之氣溶膠或溶液形式或以極微細粉劑形式用於吹入,單獨或與惰性載劑(例如乳糖)組合。在該情形下,調配物之粒子通常將具有小於50微米或小於10微米之直徑。
化合物可調配用於局域或局部施加,例如呈凝膠、乳膏及洗劑形式之用於局部施加至皮膚及(例如)眼中之黏膜及用於施加至眼或用於腦池內或脊柱內施加。涵蓋局部投與用於經皮遞送亦及用於投與至眼或黏膜或用於吸入療法。亦可投與活性化合物單獨或與其他醫藥上可接受之賦形劑之組合的經鼻溶液。
可用適當鹽將該等溶液、尤其彼等意欲眼用者調配為0.01%-10%等滲溶液,pH約5-7。
5. 用於其他投與途徑之組合物
本文亦涵蓋其他投與途徑(例如局部施加、經皮貼片及直腸投與)。
舉例而言,用於直腸投與之醫藥劑型係直腸栓劑、膠囊及錠劑用於全身效應。直腸栓劑在本文中用於意指插入直腸中且於體溫下熔融或軟化從而釋放一或多種藥理或治療活性成份之固體體。用於直腸栓劑中之醫藥上可接受之物質係基質或媒劑及用以升高熔點之試劑。 基質之實例包括可可油(可可樹油)、甘油-明膠、蜂蠟(聚氧乙二醇)及脂肪酸之甘油單酯、甘油二酯及甘油三酯之適當混合物。可使用各種基質之組合。用以升高栓劑之熔點之試劑包括鯨腦及蠟。直腸栓劑可藉由壓縮方法或藉由模製製得。直腸栓劑之典型重量係約2gm至3gm。
用於直腸投與之錠劑及膠囊係使用與經口投與之調配物相同之 醫藥上可接受之物質及藉由相同方法製造。
6. 持續釋放組合物
本文提供之活性成份可藉由熟習此項技術者所熟知之受控釋放方式或藉由遞送器件來投與。實例包括(但不限於)彼等闡述於以下美國專利中者:第3,845,770號、第3,916,899號、第3,536,809號、第3,598,123號及第4,008,719號、第5,674,533號、第5,059,595號、第5,591,767號、第5,120,548號、第5,073,543號、第5,639,476號、第5,354,556號、第5,639,480號、第5,733,566號、第5,739,108號、第5,891,474號、第5,922,356號、第5,972,891號、第5,980,945號、第5,993,855號、第6,045,830號、第6,087,324號、第6,113,943號、第6,197,350號、第6,248,363號、第6,264,970號、第6,267,981號、第6,376,461號、第6,419,961號、第6,589,548號、第6,613,358號、第6,699,500號及第6,740,634號,其每一者皆以引用方式併入本文中。 以不同比例使用(例如)羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、凝膠、可滲透膜、滲透系統、多層包衣、微粒、脂質體、微球體或其組合來提供期望釋放特徵,該等劑型可用於提供一或多種活性成份之緩慢或受控釋放。可容易地選擇與本文提供之活性成份一起使用之彼等熟習此項技術者已知的適宜受控釋放調配物(包括彼等本文所闡述者)。
所有受控釋放醫藥產品皆具有優於藉由其非受控對應物所達成者之改良藥物療法的常見目標。理想地,最佳設計之受控釋放製劑在醫學治療中之用途之特徵在於利用最少之藥物物質在最少之時間內治癒或控制病況。受控釋放組合物之優點包括藥物活性延長、投藥頻率降低及患者依從性提高。另外,受控釋放組合物可用於影響作用之開始時間或其他特徵(例如,藥物之血液含量),且因此可影響副作用(例如不利作用)之發生。
大多數受控釋放調配物經設計,以最初釋放迅速產生期望治療 效應之量之藥物(活性成份),並逐漸地且連續地釋放其他量之藥物以在經延續時段內維持此程度之治療性或預防性效應。為在身體內維持恆定含量之藥物,應以將代替所代謝及自身體排泄之藥物之量的速率自劑型釋放藥物。可藉由包括(但不限於)pH、溫度、酶、水或其他生理條件之各種條件或化合物來刺激活性成份之受控釋放。
在某些實施例中,該藥劑可使用靜脈內輸注、可植入滲透幫浦、經皮貼片、脂質體或其他投與方式投與。在一個實施例中,可使用幫浦。在另一實施例中,可使用聚合材料。在另一實施例中,可將受控釋放系統放置靠近治療靶標,亦即,因此僅需要全身劑量之一部分。在一些實施例中,靠近不適當免疫滅活之位點或腫瘤向個體中引入受控釋放器件。可將活性成份分散於固體內部基質中,該等固體內部基質係(例如)聚甲基丙烯酸甲酯、聚丁基甲基丙烯酸酯、塑化或非塑化聚氯乙烯、塑化耐綸、塑化聚乙烯對苯二甲酸酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水聚合物(例如丙烯酸及甲基丙烯酸之酯之水凝膠)、膠原、交聯聚乙烯基醇及交聯部分水解之聚乙酸乙烯酯,該固體內部基質環繞外部聚合膜,例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、與乙酸乙烯酯、二氯亞乙烯、乙烯及丙烯之氯乙烯共聚物、離子聚合物聚對苯二甲酸乙二酯、丁基橡膠環氧氯丙烷橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元聚合物及乙烯/乙烯基氧基乙醇共聚物,該外部聚合膜不溶於體液中。。在釋放速率控制步驟中,活性成份隨後擴散穿過外部聚合膜。 包含於該等非經腸組合物中之活性化合物之百分比高度取決於其具體性質以及個體之需要。
7. 靶向調配物
本文提供之化合物或其醫藥上可接受之衍生物亦可經調配以靶向特定組織、受體或欲治療個體之身體之其他區域。許多該等靶向方法已為彼等熟習此項技術者熟知。本文涵蓋所有該等靶向方法用於本發明組合物中。對於靶向方法之非限制性實例,參見(例如)美國專利第6,316,652號、第6,274,552號、第6,271,359號、第6,253,872號、第6,139,865號、第6,131,570號、第6,120,751號、第6,071,495號、第6,060,082號、第6,048,736號、第6,039,975號、第6,004,534號、第5,985,307號、第5,972,366號、第5,900,252號、第5,840,674號、第5,759,542號及第5,709,874號。
在一個實施例中,包括組織靶向脂質體(例如腫瘤靶向脂質體)之脂質體懸浮液亦可適於作為醫藥上可接受之載劑。該等物質可根據彼等熟習此項技術者已知之方法製備。簡言之,脂質體(例如多層囊泡(MLV))可藉由在燒瓶內部上乾燥卵磷脂醯基膽鹼及腦磷脂醯基絲胺酸(7:3莫耳比)形成。添加本文提供之化合物於無二價陽離子之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中之溶液並振盪燒瓶直至脂質膜分散為止。洗滌所得囊泡以移除未囊封之化合物,藉由離心製成丸粒,且隨後重新懸浮於PBS中。
化合物之活性之評估
標準生理、藥理及生物化學程序可用於測試化合物以鑑別彼等具有調節FLT3、CSF1R、KIT、RET、PDGFRα及/或PDGFRβ激酶之活性之生物活性者。
該等分析包括(例如)生物化學分析,例如結合分析、放射活性納入分析以及各種基於細胞之分析。
在某些實施例中,在Ba/F3細胞存活力分析中測試本文揭示之化合物以測定其針對FLT3-ITD及FLT3酪胺酸激酶結構域突變體中之一 者或二者之細胞效能。Ba/F3係IL-3依賴性鼠類巨噬細胞細胞系,且在此特定實施例中,該分析取決於FLT3突變體構築體之過表現及外源FLT3之組成型活化用於IL-3獨立性及存活力。在某些實施例中,此分析藉由量測在化合物治療72小時後剩餘活細胞之Cell Titer Blue reagent®之減少評價化合物作為FLT3抑制劑之效能。在某些其他實施例中,在FLT3磷酸化分析中測試本文揭示之化合物以測定其針對FLT3-ITD及FLT3酪胺酸激酶結構域突變體中之一者或二者之細胞效能。在某些實施例中,FLT3磷酸化分析藉由量測細胞中之磷酸化FLT3之形成減少來評價化合物作為FLT3抑制劑之效能。實例性分析闡述於實例部分中。
在某些實施例中,如Fabian等人,Nature Biotechnology 2005,23,329-336中所述實施競爭結合分析。
在一個實施例中,發現本文提供之化合物針對FLT3激酶具有約或小於約50nM或100nM之Kd。在一個實施例中,本文提供之化合物針對FLT3激酶具有約1nM或更小、3nM或更小、5nM或更小、0.1-2nM、2-5nM、5-10nM、10-25nM、25-50nM或50-100nM之Kd。在一個實施例中,本文提供之化合物針對FLT3激酶具有小於約50nM、20nM、10nM、5nM、4nM、3nM、2nM或1nM之Kd。在另一實施例中,本文提供之化合物針對FLT3激酶具有約或小於約5nM、3nM或1nM之Kd。
在一個實施例中,發現本文提供之化合物針對KIT激酶具有約或小於約50nM或100nM之Kd。在一個實施例中,本文提供之化合物針對KIT激酶具有約1nM或更小、3nM或更小、0.1-2nM、2-5nM、5-10nM、10-25M或25-50nM之Kd。在一個實施例中,本文提供之化合物針對KIT激酶具有小於約50nM、20nM、10nM、5nM或1nM之Kd。在另一實施例中,本文提供之化合物針對KIT激酶具有約或小於 約5nM、3nM或1nM之Kd。
在一個實施例中,發現本文提供之化合物針對PDGFRβ激酶具有約或小於約100nM或50nM之Kd。在一個實施例中,本文提供之化合物針對PDGFRβ激酶具有約1nM或更小、3nM或更小、0.1-2nM、2-5nM、5-10nM或10-25M之Kd。在一個實施例中,本文提供之化合物針對PDGFRβ激酶具有小於約50nM、20nM、10nM、5nM或1nM之Kd。在另一實施例中,本文提供之化合物針對PDGFRβ激酶具有約或小於約5nM、3nM或1nM之Kd。
在一個實施例中,發現本文提供之化合物針對CSF1R激酶具有約或小於約50nM或100nM之Kd。在一個實施例中,發現本文提供之化合物針對CSF1R激酶具有小於約50nM、20nM、10nM、5nM或1nM之Kd。在一個實施例中,發現本文提供之化合物針對CSF1R激酶具有小於約100nM、50nM、20nM、10nM、5nM、4nM、3nM、2nM或1nM之Kd。在另一實施例中,發現本文提供之化合物針對CSF1R激酶具有約或小於約5nM、3nM或1nM之Kd。
化合物及組合物之使用方法
本文亦提供使用所揭示化合物及組合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、晶籠化合物、單一立體異構物、立體異構物之混合物、立體異構物之外消旋混合物或前藥的方法,其用於治療、預防或改善經由蛋白激酶活性介導或以其他方式影響之疾病或病症或經由蛋白激酶活性介導或以其他方式影響之疾病或病症之一或多種症狀(參見Krause及Van Etten,N Engl J Med(2005)353(2):172-187,Blume-Jensen及Hunter,Nature(2001)411(17):355-365及Plowman等人,DN&P,7:334-339(1994))。
在某些實施例中,本文提供治療以下疾病或病症之方法:1)癌症,包括Kit介導及/或CSF1R介導之癌症、腺癌、鱗狀細胞 癌、腺鱗狀癌、畸形癌、頭頸癌、腦癌、顱內癌、神經膠母細胞瘤(包括PDGFR介導之神經膠母細胞瘤、多形性神經膠母細胞瘤(包括PDGFR介導之多形性神經膠母細胞瘤)、神經胚細胞瘤、喉癌、多發性內分泌贅瘤形成2A及2B(MENS 2A及MENS 2B,包括RET介導之MENS)、甲狀腺癌(包括散發性及家族性髓質性甲狀腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、副甲狀腺癌(包括任何RET介導之甲狀腺癌、濾泡性甲狀腺癌、間變性甲狀腺癌)、支氣管類癌、燕麥細胞癌、肺癌、小細胞肺癌(包括FLT3及/或Kit介導之小細胞肺癌)、胃(stomach/gastric)癌、胃腸癌、胃腸道間質瘤(GIST)(包括Kit介導之GIST及PDGFRα介導之GIST)、結腸癌、結腸直腸癌、胰臟癌、胰島細胞癌、肝(hepatic/liver)癌、轉移至肝、膀胱癌、腎細胞癌(包括PDGFR介導之腎細胞癌)、泌尿生殖道癌、卵巢癌(包括Kit介導及/或PDGFR介導及/或CSF1R介導之卵巢癌)、子宮內膜癌(包括CSF1R介導之子宮內膜癌)、子宮頸癌、乳癌(包括FLT3介導及/或PDGFR介導及/或CSF1R介導之乳癌)、前列腺癌(包括Kit介導之前列腺癌)、生殖細胞腫瘤(包括Kit介導之生殖細胞腫瘤)、精細胞瘤(包括Kit介導之精細胞瘤)、無性細胞瘤(包括Kit介導之無性細胞瘤)、黑色素瘤(包括PDGFR介導之黑色素瘤)、轉移至骨(包括CSF1R介導之骨轉移)、轉移腫瘤(包括CSF1R介導之轉移腫瘤)、間質瘤、神經內分泌腫瘤、腫瘤血管生成(包括CSF1R介導之腫瘤血管生成)、混合性中胚葉瘤及由腫瘤相關巨噬細胞促進之癌症;2)肉瘤,包括PDGFR介導之肉瘤、骨肉瘤、成骨性肉瘤、骨癌、膠質瘤(包括PDGFR介導及/或CSF1R介導之膠質瘤)、星形細胞瘤、血管腫瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、癌肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤;3)血液癌,包括:i)白血病,其包括急性骨髓性白血病(AML) (包括FLT3介導及/或KIT介導及/或CSF1R介導之急性骨髓性白血病)、急性前髓細胞性白血病(APL)、慢性骨髓性白血病(CML)(包括FLT3介導及/或PDGFR介導之慢性骨髓性白血病)、骨髓發育不良白血病(包括FLT3介導之骨髓發育不良白血病)、急性巨核母細胞性白血病(包括CSF1R介導之急性巨核母細胞性白血病)、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、B細胞急性淋巴母細胞性白血病、T細胞急性淋巴母細胞性白血病、天然殺傷(NK)細胞白血病(包括FLT3介導及/或KIT介導之ALL、FLT3介導及/或KIT介導之B細胞急性淋巴母細胞性白血病、FLT3及/或KIT介導在T細胞急性淋巴母細胞性白血病或FLT3及/或KIT介導之NK細胞白血病)、慢性嗜伊紅球白血病(CEL)(包括PDGFR介導之CEL)、慢性骨髓單核球性白血病(CMML)、肥大細胞白血病(包括Kit介導之肥大細胞白血病)或全身性肥大細胞增多症(包括KIT介導之全身性肥大細胞增多症)、肥大細胞腫瘤、多毛細胞白血病及慢性淋巴細胞性白血病;ii)淋巴瘤,其包括何傑金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)、淋巴組織增生性疾病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤及天然殺傷(NK)細胞淋巴瘤,其中之任一者皆可由FLT3介導及/或PDGFR介導,及iii)多發性骨髓瘤、骨髓增生疾病(MPD)、骨髓發育不良症候群(包括FLT3介導及/或KIT介導之骨髓發育不良症候群(MDS))及蘭格罕氏組織細胞增生症(Langerhans cell histiocytosis)(包括CSF1R介導及FLT3介導之蘭格罕氏組織細胞增生症)及特發性高嗜伊紅球症候群(HES)(包括PDGFR介導之HES);4)非惡性增生疾病;動脈粥樣硬化(包括CSF1R介導之動脈粥樣硬化或PDGFR介導之動脈粥樣硬化)、血管成形術後再狹窄(包括PDGFR介導之再狹窄)、及纖維增生病症(例如閉塞性細支氣管炎及特發性骨髓纖維化,二者皆可由PDGFR介導)、肺纖維化及肥胖症; 5)發炎性疾病或免疫病症,包括自體免疫疾病,其包括(但不限於)組織移植排斥、移植物對抗宿主疾病、傷口癒合、腎病、多發性硬化、甲狀腺炎、1型糖尿病、結節病、過敏性鼻炎、腎炎、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、發炎性腸病(包括克隆氏病及潰瘍性結腸炎(UC))、全身性紅斑狼瘡(SLE)、關節炎、骨關節炎、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、發炎性關節炎、骨質疏鬆症、哮喘及慢性阻塞性肺病(COPD),包括由FLT3介導及/或CSF1R介導及/或KIT介導之上文所提及之疾病中之任一者;6)骨病,包括與骨之礦化、形成及再吸收有關之病症,包括(但不限於)骨質疏鬆症、糖皮質激素誘導之骨質疏鬆症、齒根骨膜炎、由於癌症療法之骨損失、假體周圍骨質溶解、柏哲德氏病(Paget’s disease)、高鈣血症、骨髓炎及骨疼痛;及7)經由病毒或細菌病原體介導之傳染病及敗血症(包括KIT介導及/或CSF1R介導之敗血症)。
亦提供使用本文提供之化合物及組合物或其醫藥上可接受之衍生物在細胞、組織或整個生物體中調節激酶之各種活性(包括二聚化、配體結合及磷酸轉移酶活性)之方法或調節激酶之表現之方法。在一個實施例中,本文提供使用本文提供之化合物及組合物或其醫藥上可接受之衍生物在細胞、組織或整個生物體中調節FLT3活性之活性的方法。在一個實施例中,本文提供使用本文提供之化合物及組合物或其醫藥上可接受之衍生物在細胞、組織或整個生物體中調節CSF1R活性之活性的方法。在一個實施例中,本文提供使用本文提供之化合物及組合物或其醫藥上可接受之衍生物在細胞、組織或整個生物體中調節KIT活性之活性的方法。
在一個實施例中,本文提供之方法用於治療腫瘤相關之骨質溶解、骨質疏鬆症(包括卵巢切除術誘導之骨損失)、矯形外科植入體失 敗、腎發炎及腎小球腎炎、移植排斥(包括腎及骨髓同種異體移植物及皮膚異種移植物)、肥胖症、阿茲海默氏病及蘭格罕氏組織細胞增生症。在一個實施例中,本文提供之方法用於治療慢性皮膚病症,包括牛皮癬。
在另一實施例中,本文提供治療齒根骨膜炎、蘭格罕氏組織細胞增生症、骨質疏鬆症、骨之柏哲德氏病(Paget's disease of bone,PDB)、由於癌症療法之骨損失、假體周圍骨質溶解、糖皮質激素誘導之骨質疏鬆症、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、骨關節炎及/或發炎性關節炎之方法。
在一個實施例中,本文提供之方法用於治療骨病,包括與骨之礦化、形成及再吸收有關之病症,包括(但不限於)骨質疏鬆症、柏哲德氏病、高鈣血症、骨質溶解、骨髓炎及骨疼痛。
在一個實施例中,本文提供之方法用於治療癌症,包括但不限於頭頸癌(起源於唇、口腔、咽、下嚥、喉、鼻咽、鼻腔及副鼻竇或唾液腺);肺癌,包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌;胃腸道癌,包括食管癌、胃癌、結腸直腸癌、肛門癌、胰臟癌、肝癌、膽囊癌、肝外膽管癌、肝胰管壺腹癌;乳癌;婦科癌、包括子宮頸癌、子宮體癌、陰道癌、外陰癌、卵巢癌、妊娠性滋養層癌贅瘤形成;睪丸癌;尿路癌、包括腎癌、膀脒癌、前列腺癌、陰莖癌、尿道癌;神經腫瘤;內分泌贅瘤,包括類癌及胰島細胞腫瘤、嗜鉻細胞瘤、腎上腺皮質癌、副甲狀腺癌及轉移至內分泌腺。在另一實施例中,本文提供之方法用於治療癌症、乳癌、卵巢癌、骨轉移、骨質疏鬆症、柏哲德氏病、高鈣血症、骨質溶解、骨髓炎、骨疼痛、發炎性腸病(IBD)、克隆氏病、潰瘍性結腸炎(UC)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、關節炎、骨關節炎、類風濕性關節炎、骨質疏鬆症、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癬及多發性硬化。在另一實施例中,本文提供治療眼 之發炎性疾病(包括結膜炎、葡萄膜炎、虹膜炎、鞏膜炎、眼瞼炎、瞼板腺炎及視神經炎)之方法。在另一實施例中,本文提供治療青光眼、糖尿病性視網膜病變及黃斑變性之方法。
癌症之其他實例係基底細胞癌;鱗狀細胞癌;軟骨肉瘤(軟骨細胞中產生之癌症);間質-軟骨肉瘤;軟組織肉瘤,包括可在中胚層組織(肌肉、腱、攜載血液或淋巴之血管、關節及脂肪)中之任一者中產生之惡性腫瘤;軟組織肉瘤,包括;肺泡軟部分肉瘤、血管肉瘤、纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、血管外皮細胞瘤、間葉瘤、神經鞘瘤、外周神經外胚層腫瘤、橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤;妊娠性滋養層腫瘤(妊娠後子宮中形成之組織變得具有癌性之惡性病);何傑金氏淋巴瘤及喉癌。
在一個實施例中,癌症係白血病。在一個實施例中,白血病係慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病及急性成髓細胞性白血病。
在另一實施例中,白血病係急性白血病。在一個實施例中,急性白血病係急性骨髓性白血病(AML)。在一個實施例中,急性骨髓性白血病係未分化之AML(M0)、成髓細胞性白血病(M1)、成髓細胞性白血病(M2)、前髓細胞性白血病(M3或M3變體[M3V])、骨髓單核球性白血病(M4或具有嗜伊紅球增多症之M4變體[M4E])、單核球性白血病(M5)、紅白血病(M6)或巨核母細胞性白血病(M7)。在另一實施例中,急性骨髓性白血病係未分化之AML(M0)。在另一實施例中,急性骨髓性白血病係成髓細胞性白血病(M1)。在另一實施例中,急性骨髓性白血病係成髓細胞性白血病(M2)。在另一實施例中,急性骨髓性白血病係前髓細胞性白血病(M3或M3變體[M3V])。在另一實施例中,急性骨髓性白血病係骨髓單核球性白血病(M4或具有嗜伊紅球增多症之M4變體[M4E])。在另一實施例中,急性骨髓性白血病係單核 球性白血病(M5)。在另一實施例中,急性骨髓性白血病係紅白血病(M6)。在另一實施例中,急性骨髓性白血病係巨核母細胞性白血病(M7)。在另一實施例中,急性骨髓性白血病係前髓細胞性白血病。
在另一實施例中,急性白血病係急性淋巴母細胞性白血病(亦稱作急性淋巴細胞性白血病或ALL)。在一個實施例中,急性淋巴細胞性白血病係起源於骨髓之母細胞(B細胞)、胸腺之母細胞(T細胞)或淋巴結之母細胞中的白血病。急性淋巴細胞性白血病根據French-American-British(FAB)形態分類方案(Morphological Classification Scheme)分類為L1-成熟出現之淋巴母細胞(T細胞或前B細胞)、L2-不成熟且多形(各種形狀之)淋巴母細胞(T細胞或前B細胞)及L3-淋巴母細胞(B細胞;伯基特氏細胞)。在另一實施例中,急性淋巴細胞性白血病起源於骨髓之母細胞(B細胞)中。在另一實施例中,急性淋巴細胞性白血病起源於胸腺(T細胞)中。在另一實施例中,急性淋巴細胞性白血病起源於淋巴結中。在另一實施例中,急性淋巴細胞性白血病係特徵在於成熟出現之淋巴母細胞(T細胞或前B細胞)之L1型。在另一實施例中,急性淋巴細胞性白血病係特徵在於不成熟且多形(各種形狀)之淋巴母細胞(T細胞或前B細胞)之L2型。在另一實施例中,急性淋巴細胞性白血病係特徵在於淋巴母細胞(B細胞;伯基特氏細胞)之L3型。
在另一實施例中,白血病係T細胞白血病。在一個實施例中,T細胞白血病係外周T細胞白血病、T細胞淋巴母細胞性白血病、皮膚T細胞白血病及成人T細胞白血病。在另一實施例中,T細胞白血病係外周T細胞白血病。在另一實施例中,T細胞白血病係T細胞淋巴母細胞性白血病。在另一實施例中,T細胞白血病係皮膚T細胞白血病。在另一實施例中,T細胞白血病係成人T細胞白血病。
在某些實施例中,本文提供使用本文揭示之化合物及組合物或 其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、晶籠化合物、單一立體異構物、立體異構物之混合物、立體異構物之外消旋混合物或前藥的方法,其用於治療、預防或改善選自發炎性疾病、自體免疫疾病及與FLT3或FLT3配體之過表現相關或由其介導之癌症的疾病。在某些實施例中,該疾病係由野生型FLT3之過表現介導。在某些實施例中,本文提供使用本文揭示之化合物及組合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、晶籠化合物、單一立體異構物、立體異構物之混合物、立體異構物之外消旋混合物或前藥的方法,其用於治療、預防或改善與一或多個FLT3酪胺酸激酶結構域突變相關或由其介導之血液癌。在某些實施例中,血液癌與一或多個選自FLT3-ITD突變及FLT3酪胺酸激酶結構域突變之FLT3突變相關或由其介導。在某些實施例中,血液癌與一或多個FLT3-ITD突變及一或多個FLT3酪胺酸激酶結構域突變相關或由其介導。在某些實施例中,血液癌係白血病或骨髓發育不良症候群(MDS)。在另一實施例中,血液癌係急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)或骨髓發育不良症候群。 在另一實施例中,FLT3酪胺酸激酶結構域突變賦予對FLT3-靶向療法之藥物抗性。在另一實施例中,FLT3酪胺酸激酶結構域突變包含一或多個於位置E608、N676、F691、C828、D835、D839、N841、Y842及M855中之任一者處之點突變。在另一實施例中,FLT3酪胺酸激酶結構域突變包含一或多個選自以下之點突變:E608K、N676D、N676I、N676S、F691I、F691L、C828S、D835Y、D835V、D835H、D835F、D835E、D839、N841、Y842C、Y842D、Y842H、Y842N、Y842S及M855T。在某些實施例中,FLT3酪胺酸激酶結構域突變包含一或多個FLT3-ITD突變及一或多個於選自E608、F691、D835及Y842之位置處之點突變。在另一實施例中,FLT3之酪胺酸激酶結構域突變包含一或多個FLT3-ITD突變及一或多個選自以下之點突變: E608K、F691L、D835Y、D835V、D835F、Y842C及Y842H。在某些實施例中,FLT3之酪胺酸激酶結構域突變包含一或多個FLT3-ITD突變及於F691及D835中之一者或二者處之點突變。在另一實施例中,FLT3之酪胺酸激酶結構域突變包含FLT3-ITD突變及一或多個選自以下之點突變:F691L、D835Y、D835V及D835F。在另一實施例中,獲得性突變賦予對索拉非尼、米哚妥林(PKC-412)、SU5614及奎紮替尼(AC220)中之一或多者之藥物抗性。
在一個實施例中,對奎紮替尼(AC220)之抗性與包含位置E608、F691、D835及Y842處之至少一個點突變之FLT3中之突變相關,歸因於其或由其介導。在另一實施例中,對奎紮替尼(AC220)之抗性與包含至少兩個選自位置E608、F691、D835及Y842之點突變之FLT3中之多株突變相關,歸因於其或由其介導。在一個實施例中,對奎紮替尼(AC220)之抗性與包含位置F691、D835及Y842處之至少一個點突變之FLT3中之突變相關,歸因於其或由其介導。在一個實施例中,對奎紮替尼(AC220)之抗性與包含位置F691及D835處之至少一個點突變之FLT3中之突變相關,歸因於其或由其介導。在另一實施例中,對奎紮替尼(AC220)之抗性與包含至少一個選自以下之點突變之FLT3中之突變相關,歸因於其或由其介導:E608K、F691L、D835F、D835Y、D835V、Y842C及Y842H。在另一實施例中,FLT3中之突變進一步包含FLT3-ITD突變。
在一個實施例中,對索拉非尼之抗性與包含至少一個選自F691L、Y842H、Y842N及Y842S之點突變之FLT3中之突變相關,歸因於其或由其介導。在一個實施例中,對PKC-412之抗性與包含至少一個選自N676D、N676I、N676S及F691L之點突變之FLT3中之突變相關,歸因於其或由其介導。在一個實施例中,對SU5614之抗性與包含至少一個選自以下之點突變之FLT3中之突變相關,歸因於其或由 其介導:C828S、D835Y、D835V、D835H、D835F、D835E、D839G、D839H、N841C、Y842C、Y842D及M855T。
在某些實施例中,本文提供包含以下步驟之方法:檢測患有血液癌之患者中之FLT3酪胺酸激酶結構域突變及向發現具有FLT3酪胺酸激酶結構域突變之患者投與本文揭示之化合物及組合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、晶籠化合物、單一立體異構物、立體異構物之混合物、立體異構物之外消旋混合物或前藥。在某些實施例中,使用基於PCR之遺傳測試使用患者之血液、骨髓或唾液檢測FLT3酪胺酸激酶結構域突變。在某些實施例中,已知患有血液癌之患者具有FLT3-ITD突變。在某些實施例中,患有血液癌之患者接受FLT3-靶向療法。
在某些實施例中,FLT3酪胺酸激酶結構域突變係「看門人」殘基F691之點突變。在某些實施例中,FLT3酪胺酸激酶結構域突變係在TK2結構域中。在某些實施例中,FLT3酪胺酸激酶結構域突變係活化環殘基D835或Y842之突變。在某些實施例中,FLT3酪胺酸激酶結構域突變係在TK1結構域中。
在特定實施例中,本文提供調節FLT3、CSF1R、KIT、RET、PDGFRα及/或PDGFRβ之方法,其包含投與式I化合物。在某些實施例中,本文提供調節FLT3野生型,FLT3-ITD或FLT3酪胺酸激酶結構域突變體之方法,其包含投與式I化合物。
在一個實施例中,所投與活性成份之量足以遞送治療有效量之活性化合物至患者以治療、預防或改善本文所述疾病或病症或其症狀,而不引起所治療個體中之嚴重毒性效應。
化合物之典型劑量可在約0.01至約200mg/kg受體體重/天、或約0.5至約100mg/kg體重/天或約0.5至約50mg/kg體重/天範圍內。醫藥上可接受之衍生物之有效劑量範圍係基於欲遞送母體化合物之重量計 算。若衍生物化合物本身展現活性,則可如上文使用衍生物之重量或藉由彼等熟習此項技術者已知之其他方式估計有效劑量。或者,化合物之典型劑量可在約1mg至約2000mg/天範圍內。
以任何適宜劑型之單元(包括(但不限於)含有約1mg至2000mg、約10mg至1000mg或約25mg至700mg活性成份/單位劑型者)便捷地投與化合物。在一個實施例中,單位劑型係選自10mg、25mg、50mg、100mg、200mg及250mg。舉例而言,約25mg至1000mg之口服劑量係便捷的,例如以10mg、25mg、50mg、100mg、200mg及250mg之一個或多個劑型。亦涵蓋0.1-50mg、0.1-20mg或0.1-10mg之劑量。此外,在藉由非經口途徑(例如藉由注射或吸入)投與之情形下,可利用較低劑量。
可一次性投與活性成份,或可分成諸多較小劑量以一定時間間隔投與。應理解,治療之精確劑量及持續時間隨所治療疾病變化且可使用已知測試方案以經驗測定或藉由自活體內或活體外測試數據外推測定。應注意,濃度及劑量值亦可隨欲改善病況之嚴重程度而變化。應進一步瞭解:就任一特定個體而言,應根據個體需要及投與組合物或監督組合物投與之個人的專業判斷隨時調整具體劑量方案,且本文所述濃度範圍僅為舉例說明且並非意欲限制所主張組合物之範疇或實踐。
在某些實施例中,本文提供之化合物或組合物可以單一一天一次劑量(QD)或貫穿一天分開劑量投與。在特定實施例中,化合物或組合物每天投與四次(QID)。在特定實施例中,化合物或組合物每天投與三次(TID)。在特定實施例中,化合物或組合物每天投與兩次(BID)。在特定實施例中,化合物或組合物每天投與一次(QD)。
投與亦可為連續(即,每日持續連續天或每一天)或間歇。本文所用術語「間歇」(「intermittent」或「intermittently」)意指以規則或 不規則間隔停止及開始。舉例而言,式I化合物之間歇投與可投與1至6天/週或隔天投與。
在一個實施例中,間歇投與本文提供之化合物或組合物。在另一實施例中,每週一次、每週兩次或每週三次間歇投與本文提供之化合物或組合物。在另一實施例中,每週一次投與本文提供之化合物或組合物。在另一實施例中,每週兩次投與本文提供之化合物或組合物。在另一實施例中,每週三次投與本文提供之化合物或組合物。在一個實施例中,每週一次、每週兩次或每週三次QD間歇投與本文提供之化合物或組合物。在另一實施例中,每週一次QD投與本文提供之化合物或組合物。在另一實施例中,每週兩次QD投與本文提供之化合物或組合物。在另一實施例中,每週三次QD投與本文提供之化合物或組合物。
應理解,對於任何特定個體,應隨時間調節具體劑量方案以滿足個體需要,且該等方案將端視藥物之吸收、滅活及排泄速率而變化本文所述濃度僅具實例性且並不意欲限制所主張組合物之範疇或實踐。可一次性投與活性成份,或可分成諸多較小劑量以一定時間間隔投與。
以闡釋性方式闡述標的物,且應理解,所用術語意欲具有說明之性質而非限制性。因此,彼等熟習此項技術者應明瞭,諸如溶劑之選擇、反應溫度、體積、反應時間等條件可變,同時仍產生期望化合物。另外,熟習此項技術者亦應明瞭,實例中提供之許多試劑可經其他適宜試劑代替。參見(例如)Smith及March,Advanced Organic Chemistry,第5版(2001)。
組合療法
彼等熟習此項技術者應理解,本文提供之式I化合物及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、單一立體異構物、立體異構物之混 合物或立體異構物之外消旋混合物且包括含有化合物之醫藥組合物及調配物可用於多種組合療法中以治療上述病況及疾病。因此,本文亦涵蓋式I化合物及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、單一立體異構物、立體異構物之混合物或立體異構物之外消旋混合物之用途,其與其他活性醫藥劑組合用於治療本文所述疾病及病症。
在一個實施例中,該等額外醫藥劑包括(但不限於)抗癌藥劑(包括化學治療劑及抗增生劑)、抗發炎劑、免疫調節劑或免疫抑制劑。
在某些實施例中,抗癌劑包括抗代謝物(例如,5-氟-尿嘧啶、阿糖胞苷、氯法拉濱、胺甲喋呤、氟達拉濱及其他)、抗微管劑(例如,長春花生物鹼,例如長春新鹼、長春鹼;紫杉烷,例如太平洋紫杉醇及多西他賽)、烷基化試劑(例如,環磷醯胺、美法侖、卡莫司汀、亞硝基脲(例如雙氯乙基硝基脲及羥基脲))、鉑試劑(例如順鉑、卡鉑、奧利沙鉑、沙鉑及CI-973)、蒽環(例如,多柔比星及道諾黴素)、抗腫瘤抗生素(例如,絲裂黴素、伊達比星、阿黴素及道諾黴素)、拓撲異構酶抑制劑(例如,依託泊苷及喜樹鹼)、抗血管生成劑(例如Sutent®、索拉非尼及貝伐珠單抗)或任何其他細胞毒性劑(例如磷酸雌莫司汀、潑尼莫司汀)、激素或激素激動劑、拮抗劑、部分激動劑或部分拮抗劑、激酶抑制劑(包括PI3K、Akt、BRAF(例如達拉非尼(dabrafenib)、曲美替尼(trametinib)、威羅菲尼(vemurafenib)、伊匹單抗(ipilimumab))、JAK(例如魯索替尼(rutxolitinib)、托法替尼(tofacitinib))、MEK、MAPK、Pim-1之抑制劑及其他FLT3抑制劑(例如PKC-412、ASP2215))、STAT活化之抑制劑及輻射治療。
在某些實施例中,額外醫藥劑係FLT3抑制劑。在另一實施例中,額外醫藥劑係奎紮替尼(AC220)。
基質金屬蛋白酶抑制劑、促發炎細胞因子抑制劑(例如,抗TNF分子、TNF可溶受體及IL1)、非類固醇抗發炎藥物(NSAID)(例如前列 腺素合酶抑制劑(例如,膽鹼柳酸鎂及柳基柳酸)、COX-1或COX-2抑制劑、糖皮質激素受體激動劑(例如皮質類固醇、甲基強的松、潑尼松及可的松(cortisone))或抗葉酸製劑(例如胺甲喋呤)。
本文所提供之化合物或組合物或其醫藥上可接受之鹽可與上述藥劑中之一或多者同時、在其投與前或在其投與後投與。
亦提供含有本文提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種上述藥劑之醫藥組合物。
在一個實施例中,亦提供治療癌症及相關疾病及病症之症狀或相關併發症或預防其發作的組合療法,該療法包含向有需要之個體投與一種本文揭示之化合物或組合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種抗癌劑。在另一實施例中,亦提供治療骨質疏鬆症及相關疾病及病症之症狀或預防其發作的組合療法,該療法包含向有需要之個體投與一種本文揭示之化合物或組合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種抗發炎劑或免疫調節劑。在另一實施例中,亦提供治療類風濕性關節炎及相關疾病及病症之症狀或預防其發作的組合療法,該療法包含向有需要之個體投與一種本文揭示之化合物或組合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種抗發炎劑或免疫調節劑。
化合物之製備
本文提供之合成實例中之起始材料可自商業來源或經由文獻程序(例如,March Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,(1992)第4版;Wiley Interscience,New York)獲得。除非另外指示,所有市售化合物皆未經進一步純化即使用。NMR譜係根據所觀察之顯著峰報告,且通常包括多重峰(s,單峰;d,雙峰;t,三重峰;q,四重峰;m,多重峰;br s,寬單峰)及質子之數目且亦可包括某些多重峰之偶合常數。以相對於四甲基矽烷之百萬分數(δ)來報告化學位移。以電噴射離子化(ESI)質譜獲得低解析度質譜 (MS),其係使用反相條件(乙腈/水,0.05% HCO2H或0.05% AcOH)記錄於Shimadzu HPLC/MS儀器上。通常使用配備有Phenomenex苯基己基、Phenomenex Luna C18或Varian Pursuit二苯基反相管柱之Varian HPLC系統實施製備型反相HPLC。典型洗脫條件利用含有有機共溶劑(0.05% AcOH/CH3CN、0.05% AcOH/MeOH、0.05% HCO2H/CH3CN或0.05% HCO2H/MeOH)至水性共溶劑(0.05% AcOH水溶液或(0.05% HCO2H水溶液)之增加組成之梯度。矽膠層析係使用類似於急驟層析之公開程序之方法人工實施(Still等人(1978)J.Org.Chem.43:2923)或在自動系統(例如,Biotage SP儀器)上使用預填裝矽膠管柱實施。應理解,在以下說明中,所繪示式之取代基及/或變量之組合僅在該等貢獻在標準條件下產生穩定化合物時才容許存在。
彼等熟習此項技術者應明瞭,在下述製程中,中間體化合物之官能基可能需要藉由適宜保護基團保護。適宜官能基包括羥基、胺基、巰基及羧酸。羥基之適宜保護基團包括三烷基矽基或二芳基烷基矽基(例如,第三丁基二甲基矽基、第三丁基二苯基矽基或三甲基矽基)、四氫吡喃基、苄基及諸如此類。胺基、甲脒基及胍基之適宜保護基團包括第三丁氧基羰基、苄基氧基羰基及諸如此類。巰基之適宜保護基團包括-C(O)-R(其中R係烷基、芳基或芳烷基)、對甲氧基苄基、三苯甲基及諸如此類。羧酸之適宜保護基團包括烷基、芳基或芳烷基酯。
保護基團可根據彼等熟習此項技術者熟知且如本文所述之標準技術添加或移除。保護基團之使用詳細闡述於Green,T.W.及P.G.M.Wutz,Protective Groups in Organic Synthesis(1991),第2版,Wiley-Interscience中。
熟習此項技術者可容易地確定保護基團之選擇對於每一方案之反應條件係可能的。此外,取代基係選自如上文說明書中指示之組 份,且可根據彼等熟習此項技術者已知之方案連接至起始材料、中間體及/或最終產物。
亦應明瞭,本文提供之化合物可以一或多種異構物(亦即E/Z異構物、鏡像異構物及/或非鏡像異構物)形式存在。
式(I)化合物通常可如以下方案中所繪示製備,且除非另有說明,否則各個取代基皆係如本文別處定義。
本文中使用如J.Org.Chem.2007 72(1):23A-24A中定義之標準縮寫及首字母縮寫詞。本文中使用之其他縮寫及首字母縮寫詞係如下:
在闡釋性方法中,式(I)之二芳基乙醯胺化合物可根據方案1中概述之合成途徑常規製得。化合物1之鹵素/磺酸酯基團X可在由觸媒(例 如但不限於四(三苯基膦)鈀或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II))促進及由鹼(例如但不限於KOAc或NaOAc)促進之反應中在溶劑(例如但不限於DMF或1,4-二噁烷)中參與與4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼(borolane))之Suzuki偶合,以產生芳基乙酸酸酯衍生物2。可使用偶合劑(例如但不限於EDCI或HATU)使視情況經取代之唑基胺3與二氧雜硼取代之苯基乙酸2縮合,以產生苯基乙醯胺衍生物4。縮合可在溶劑(例如但不限於THF或DMF)中實施且利用鹼(例如但不限於DIEA或DMAP)及視需要藉由於高溫下加熱來促進。隨後可使用Pd催化之Suzuki偶合方案使所得酸酯4與鹵素/磺酸酯取代之嗪5偶合,以產生二芳基乙醯胺衍生物6。偶合反應可利用觸媒(例如但不限於Pd(PPh3)4或Pd(dppf)Cl2)促進,可在溶劑(例如但不限於CH3CN或1,4-二噁烷)中實施,且可利用鹼(例如但不限於Na2CO3水溶液或CsF)且視需要藉由於高溫下利用油浴或在微波反應器中加熱來促進。
方案1:二芳基乙醯胺之一般合成.
在闡釋性方法中,式(I)之二芳基乙醯胺化合物可根據方案2中概述之合成途徑常規製得。可使用試劑(例如但不限於SOCl2或(COCl)2)使苯基乙酸1轉化成相應醯氯7。該反應可在溶劑(例如但不限於DCM或苯)中實施且利用觸媒(例如但不限於DMF或DMA)且視需要藉由於高溫下加熱來促進。可由鹼(例如但不限於吡啶、二甲基吡啶或DIEA)促進使視情況經取代之唑基胺3與苯基乙醯氯7縮合以獲得苯基乙醯胺8。該反應可在溶劑(例如但不限於DCM、THF或DMF)中實施且利用觸媒(例如但不限於DMAP)且視需要藉由於高溫下加熱來促進。同時,可使用如方案1中所述之Pd催化之Suzuki偶合方案將鹵素/磺酸酯取代之嗪5轉化成酸酯衍生物9。使用如方案1中所述之Pd催化之Suzuki偶合方案的乙醯胺8酸酯9之間之後續偶合獲得二芳基乙醯胺6
方案2:二芳基乙醯胺之一般合成.
在闡釋性方法中,鹵素取代之嗪衍生物5可根據方案3中概述之合成途徑常規製得。可使易於獲得之芳基/雜芳基胺10與溴丙二醛在 溶劑(例如但不限於MeOH或EtOH)中反應且於高溫下藉由酸(例如但不限於HBr或HCl)促進,以產生二環溴化物11a11b。可使芳基/雜芳基二胺12與乙醛酸酯在溶劑(例如但不限於EtOH或MeOH)中及於高溫下縮合以生成稠合羥基吡 13a13b。隨後可使用試劑(例如但不限於POCl3、POBr3、PBr3或PCl5)且視需要加熱使13a13b轉化成相應鹵化物14a14b,其中14b係方案1及2中所用之結構5之實例。可使用適當鹵化試劑(例如但不限於N-氯琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺或N-碘琥珀醯亞胺)使未經取代之嗪衍生物15轉化成鹵素取代之嗪5。該反應可在溶劑(例如但不限於CH3CN或DCM)中且視需要加熱實施。
方案3:鹵素取代之嗪之一般合成.
在闡釋性方法中,某些式(I)之1H-吡唑并[3,4-b]吡啶化合物可根據方案4中概述之合成途徑常規製得。可使用鹼(例如但不限於NaH或t-BuOK)在溶劑(例如但不限於DMF或DMSO)中用烷基鹵烷基化易於獲得之5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-醇(參考文獻:Ahrendt,K.A.等人,WO2009/111279 A1,2009),以生成化合物17。或者,化合物17亦可自16使用Mitsunobu方案利用各種醇製得。該反應可利用試劑之組合(例如但不限於DIAD/Ph3P或DEAD/Ph3P)在溶劑(例如但不限於THF或DCM)中實現。隨後,可使用如方案1中所述之Pd催化之Suzuki偶合方案使化合物17酸酯4偶合,以產生二芳基乙醯胺18。保護基團可藉由用酸(例如但不限於TFA或HCl)處理來移除,以獲得基於1H-吡唑并[3,4-b]吡啶之二芳基乙醯胺19
方案4:某些1H-吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物之一般合成.
在闡釋性方法中,某些式(I)之1H-吡唑并[3,4-b]吡啶化合物亦可根據方案5中概述之合成途徑常規製得。可使用如方案1中所述之Pd催化之Suzuki偶合方案使易於獲得之5-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醛20(參考文獻:Hood,J.等人WO2011/84486 A1,2011)與方案1之酸酯4偶合,以產生二芳基乙醯胺21。可利用還 原劑(例如但不限於NaBH4或LiBH4)在溶劑(例如但不限於MeOH或THF)中將醛21還原成相應醇。可藉由用酸(例如但不限於TFA或HCl)處理移除所得醇之THP基團,以產生1H-吡唑并[3,4-b]吡啶化合物22。使用還原劑(例如但不限於NaCNBH3或Na(OAc)3BH)在溶劑系統(例如但不限於MeOH或二氯乙烷中之pH約4之緩衝劑)中在存在AcOH下,醛21亦可經歷與各種胺之還原胺化。利用酸(例如但不限於TFA或HCl)之THP保護基團裂解獲得1H-吡唑并[3,4-b]吡啶化合物23。醛21亦可視情況於低溫下在溶劑(例如但不限於THF或DME)中與格氏(Grignard)試劑反應,之後利用如上述酸THP去保護,以提供含有二級醇之1H-吡唑并[3,4-b]吡啶化合物24
方案5:某些1H-吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物之一般合成.
在闡釋性方法中,某些式(I)之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶化合物可根據方案6中概述之合成途徑常規製得。可使用如方案1中所述之Pd催化之Suzuki偶合方案使市售5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸25與方案1之硼酸酯4偶合,以產生二芳基乙醯胺26,其可經由使用偶合劑(例如但不限於EDCI或HATU)且利用鹼(例如但不限於DIEA或TEA)在溶劑(例如但不限於DCM、THF或DMF)中促進與各種胺縮合而轉化成甲醯 胺27。或者,可首先使酸25與胺偶合,之後與硼酸酯4進行Suzuki偶合,以生成二芳基乙醯胺27。或者,可於高溫下(若需要)在溶劑(例如但不限於THF或DME)中利用還原劑(例如但不限於硼烷-四氫呋喃或硼烷-二甲硫醚)將酸25還原成醇28。使用如方案1中所述之Pd催化之Suzuki偶合方案之醇28與硼酸酯4之偶合提供二芳基乙醯胺29。使用氧化劑(例如但不限於戴斯-馬丁過碘烷或2-碘醯基苯甲酸(IBX))之醇29之氧化提供醛30。醛30可經歷各種其他反應,例如如方案5中所述與各種胺之還原胺化以獲得二芳基乙醯胺類似物31,或另一選擇為格氏反應以形成二級醇。
方案6:某些1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物之一般合成.
在闡釋性方法中,中間體14b(其係方案1及2中所用之一般結構5之實例)可使用方案7中闡釋之方法製得。以芳基/雜芳基胺32開始, 標準條件下之硝化獲得1-胺基-2-硝基芳基/雜芳基中間體33。在加熱下33與二乙烯酮反應、之後用鹼(例如但不限於TEA)處理,從而獲得1,3-二羰基衍生物34。用鹼及加熱、之後還原條件之處理(例如但不限於用NaBH4處理)獲得稠合2-六氫吡35。使用試劑(例如但不限於POCl3或POBr3)且視需要在加熱下使35之羥基轉化成鹵化物,從而獲得鹵化物14b。在方案7中,應理解,合成期間之Q基團可為暫時的且隨後可轉化成式(I)之最終Q基團者。舉例而言,合成期間之暫時性Q基團可為經保護之羥基,於式(I)化合物之合成中之適當步驟處,其可去保護且隨後烷基化以產生式(I)之期望Q基團。作為另一實例,合成期間之暫時性Q基團可為鹵素,於合成過程中之適當步驟處,其可藉由適宜過渡金屬催化之偶合反應(例如)在Suzuki或Buchwald-Hartwig條件下選擇性轉化成式(I)之期望Q基團。
方案7:某些稠合吡 基鹵化物之一般合成.
在闡釋性方法中,中間體14b(其係方案1及2中所用之一般結構5之實例)可使用方案8中闡釋之方法製得。以方案7之1-胺基-2-硝基芳基/雜芳基中間體33開始,藉由多種熟知醯胺偶合方案,例如但不限於經由相應醯氯或經由偶合試劑(例如HATU或EDCI)在鹼(例如但不限 於TEA、DIEA或吡啶)存在下在溶劑(例如但不限於DMF、THF或DCM)中實現與氰基乙酸之醯胺偶合。在吡啶存在下鹼性條件下之處理實現環化成N-氧化物37。用已知還原N-O鍵之還原劑(例如但不限於二硫亞磺酸鈉)處理37,從而獲得稠合六氫吡35,如方案7中所述將其轉化成14b。在方案8中,應理解,合成期間之Q基團可為暫時的且隨後可轉化成式(I)之最終Q基團者舉例而言,合成期間之暫時性Q基團可為經保護之羥基,於式(I)化合物之合成中之適當步驟處,其可去保護且隨後烷基化以產生式(I)之期望Q基團。作為另一實例,合成期間之暫時性Q基團可為鹵素,於合成過程中之適當步驟處,其可藉由適宜過渡金屬催化之偶合反應(例如)在Suzuki或Buchwald-Hartwig條件下選擇性轉化成式(I)之期望Q基團。
方案8:某些稠合吡 基鹵化物之替代一般合成.
中間體14b(其係方案1及2中所用之一般結構5之實例)亦可使用方案9中闡釋之方法製得。以硝基-芳基或硝基-雜芳基衍生物38開始,在標準條件下還原硝基,例如在過渡金屬衍生之觸媒(例如但不限於活性炭載鈀或活性炭載氫氧化物鈀)存在下氫化或藉由用另一硝基還原劑(例如但不限於醇溶劑或DMF中之氯化錫(II)或乙酸中之鐵) 處理,從而獲得芳基/雜芳基胺39。在適宜溶劑(例如但不限於二氯甲烷)中用三氟乙酸酐及硝酸銨處理39,從而獲得含有三氟乙醯胺基之硝基-芳基/硝基-雜芳基40。在諸如但不限於彼等上文剛剛闡述者等條件下還原40之硝基,從而獲得芳基/雜芳基胺41。在醯胺偶合試劑(例如但不限於DCC,EDCI,HATU或PyBOP)存在下、視情況在添加劑(例如但不限於HOBt或HOAt)存在下及視情況在有機鹼(例如但不限於DIEA或TEA)存在下在適宜溶劑(例如DMF或THF)中41與2,2-二-烷氧基乙酸衍生物42反應,從而獲得芳基/雜芳基醯胺-衍生物43。在溶劑(例如MeOH或EtOH)中、視情況在加熱下用碳酸鉀還原43,從而獲得芳基/雜芳基胺44。或者,在適宜溶劑(例如MeOH或THF)中、視情況在加熱下用LiOH水溶液處理43,從而獲得44。用酸性試劑(例如但不限於HCl水溶液、甲酸、乙酸、對甲苯基磺酸或TFA)且在適宜溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、乙腈或THF)且視需要在加熱下處理44,從而獲得羥基吡衍生物35。或者,35可藉由在溶劑(例如二氯甲烷或氯仿)中用三甲基矽基碘處理44獲得。使用試劑(例如但不限於POCl3或POBr3)且視需要加熱使35之羥基轉化成鹵化物,從而獲得鹵化物14b。在方案9中,應理解,合成期間之Q基團可為暫時的且隨後可轉化成式(I)之最終Q基團者。舉例而言,合成期間之暫時性Q基團可為經保護之羥基,於式(I)化合物之合成中之適當步驟處,其可去保護且隨後烷基化以產生式(I)之期望Q基團。作為另一實例,合成期間之暫時性Q基團可為鹵素,於合成過程中之適當步驟處,其可藉由適宜過渡金屬催化之偶合反應(例如)在Suzuki或Buchwald-Hartwig條件下選擇性轉化成式(I)之期望Q基團。
方案9:某些稠合吡 基鹵化物之替代一般合成
中間體14b(其係方案1及2中所用之一般結構5之實例)亦可使用方案10中闡釋之方法製得。以41(方案9)開始,在醯胺偶合試劑(例如但不限於DCC、EDCI、HATU或PyBOP)存在下、視情況在添加劑(例如但不限於HOBt或HOAt)存在下及視情況在有機鹼(例如但不限於DIEA或TEA)存在下在適宜溶劑(例如DMF或THF)中與2-羥基乙酸反應,從而獲得芳基/雜芳基醯胺-衍生物45。在溶劑(例如MeOH或EtOH)中且視需要加熱或不加熱下使45與碳酸鉀反應,從而獲得芳基/雜芳基胺46。或者,在適宜溶劑(例如MeOH或THF)中且視需要加熱或不加熱下用LiOH水溶液處理45,從而獲得46。隨後在Swern型或戴斯-馬丁過碘烷介導之氧化之典型條件下氧化46,從而獲得羥基吡衍生物35。使用試劑(例如但不限於POCl3或POBr3)且視需要加熱使35之羥基轉化成鹵化物,從而獲得鹵化物14b。在方案10中,應理解,合成期間之Q基團可為暫時的且隨後可轉化成式(I)之最終Q基團者舉 例而言,合成期間之暫時性Q基團可為經保護之羥基,於式(I)化合物之合成中之適當步驟處,其可去保護且隨後烷基化以產生式(I)之期望Q基團。作為另一實例,合成期間之暫時性Q基團可為鹵素,於合成過程中之適當步驟處,其可藉由適宜過渡金屬催化之偶合反應(例如)在Suzuki或Buchwald-Hartwig條件下選擇性轉化成式(I)之期望Q基團。
方案10:某些稠合吡 基鹵化物之替代一般合成
在闡釋性方法中,某些式(I)之喹喏啉化合物可根據方案11中概述之合成途徑常規製得。市售化合物47可利用試劑(例如但不限於三溴化硼或三甲基矽基碘)在溶劑(例如但不限於DCM)中、視情況在加熱下經歷完全去甲基化,以產生二羥基喹喏啉48。用烷基鹵或磺酸烷基酯烷基化48之酚系羥基,從而提供喹喏啉49。烷基化可在溶劑(例如但不限於DMF或CH3CN)中實施且可利用鹼(例如但不限於K2CO3或Cs2CO3)、視情況在加熱下促進。隨後使用如針對方案1所述之Pd催化之Suzuki偶合方案使溴喹喏啉49酸酯4偶合,從而獲得喹喏啉衍生物50a,其可代表本發明化合物。在喹喏啉50a之Ra含有一或多個經 保護官能基(例如但不限於對於醇之間乙酸酯或矽基醚或對於胺之第三丁基胺基甲酸酯)時,使用標準去保護程序之後續去保護釋放預期官能基,以產生喹喏啉衍生物50b。另一方面,用雙-鹵化物或雙-磺酸鹽烷基化酚48,從而提供三環喹喏啉衍生物51,其可隨後使用如針對方案1所述之Suzuki偶合方案與酸酯4偶合,以提供喹喏啉衍生物52
方案11:某些喹喏啉衍生物之一般合成.
在闡釋性方法中,某些式(I)之喹喏啉化合物可根據方案12中概述之合成途徑常規製得。可在類似於彼等針對48之烷基化(方案11)所述之條件之條件下將易於獲得之酚系硝基苯胺53(參考文獻:WO2004/14899 A1,在Rc係甲基時)用烷基鹵或磺酸烷基酯化學選擇性O-烷基化,從而獲得硝基苯胺54。烷基化可進一步利用試劑(例如但不限於碘化鉀或碘化鈉)促進。54之硝基之還原可利用金屬(例如但不限於鋅或鐵)在酸(例如但不限於乙酸或NH4Cl)存在下在溶劑(例如但不限於DCM或EtOH)中實現。所生成二胺基苯中間體可與乙醛酸酯原 位縮合,以生成喹喏啉酮(56a56b)以及55a55b(其分別係56a56b之進一步還原之產物)之混合物。混合物暴露於氧化條件(例如但不限於溶劑(例如但不限於DCM或DMF)中之MnO2或H2O2)再現56a56b之混合物,在鹼(例如但不限於Et3N或吡啶)存在下在溶劑(例如但不限於DCM或THF)中用三氟甲磺酸酯化試劑(例如但不限於三氟甲烷磺酸酐或N-苯基-雙(三氟甲烷磺醯亞胺))對其進行處理,從而提供喹喏啉酮三氟甲磺酸酯(57a57b)之混合物,可藉由管柱層析對其進行分離。隨後使用如針對方案1所述之Pd催化之Suzuki偶合方案使57a或57b酸酯4偶合,從而分別獲得喹喏啉衍生物58a或58b
方案12:某些喹喏啉衍生物之一般合成.
在闡釋性方法中,某些式(I)之喹喏啉化合物可根據方案13中概述之合成途徑常規製得。可使方案12之硝基苯胺54與乙醛酸酯縮合以形成亞胺基化合物59。縮合係藉由加熱溶劑(例如但不限於甲苯或二甲苯)中之混合物、採用Dean-Stark分水器以收集所生成水來達成,且可用脫水劑(例如但不限於Na2SO4或MgSO4)進一步促進。可在類似於 彼等針對方案12中之54之還原所述之條件之條件下將59之硝基還原成胺基,或其亦可在氫氣氛下在溶劑(例如但不限於MeOH或EtOAc)中利用觸媒(例如但不限於碳載鈀)達成。硝基還原,之後分子內環化,以產生喹喏啉酮56a及相應過還原產物55a。可在還原步驟期間觀察區域化學顛倒,從而導致額外存在56b及相應過還原化合物55b。含有過還原化合物55a及/或55b之該混合物暴露於如針對方案12所述之氧化條件會將混合物簡化成含有56a56b者,如方案12中所述將其進一步處理成本發明化合物58a58b。於合成之適當階段實施區域異構中間體或最終產物之層析分離。
方案13:某些喹喏啉衍生物之一般合成.
在闡釋性方法中,某些式(I)之喹喏啉化合物可根據方案14中概述之合成途徑以區域選擇性方式製得。可使用試劑(例如但不限於二碳酸二-第三丁基酯(Boc2O)或2-(第三丁氧基羰基氧基亞胺基)-2-苯基乙腈(Boc-ON))將苯胺54之胺基保護為雙-第三丁基氧基羰基衍生物60。該反應可在溶劑(例如但不限於THF或DCM)中在可選加熱下利用試劑(例如但不限於二甲胺基吡啶(DMAP))催化。60之第三丁基氧基羰基中之一者可藉由在醇溶劑(例如但不限於MeOH或EtOH)中在可選加熱下用鹼(例如但不限於K2CO3或Na2CO3)處理來移除,以提供化合 物61。用2-鹵基乙酸酯烷基化化合物61,從而生成胺基酯62。烷基化可在溶劑(例如但不限於DMF或CH3CN)中實施,可利用鹼(例如但不限於K2CO3或Cs2CO3)促進且可視情況在加熱下利用碘化鉀或碘化鈉催化。在氫氣氛下在溶劑(例如但不限於MeOH或EtOAc)用觸媒(例如但不限於碳載鈀)中還原62之硝基,從而產生苯胺63。使用酸(例如但不限於二噁烷或三氟乙酸中之4N HCl)在溶劑(例如MeOH或DCM)中實現藉由移除第三丁基氧基羰基完成苯胺63之酸誘導之環化,從而提供二氫喹喏啉酮,在暴露於空氣後其被氧化成相應喹喏啉酮56a。根據先前針對方案12所述之程序將喹喏啉酮56a轉化成喹喏啉產物58a。或者,可藉由加熱利用試劑(例如但不限於三氯氧磷或五氯化磷)、由試劑(例如但不限於DMF或DMA)催化將喹喏啉酮56a轉化成氯喹喏啉64。隨後如針對方案1所述使64酸酯4進行Suzuki偶合,從而獲得喹喏啉產物58a
方案14:某些喹喏啉衍生物之區域選擇性合成.
在闡釋性方法中,某些式(I)之喹喏啉化合物可根據方案15中概述之合成途徑以區域選擇性方式製得。胺基苯胺53之酚系羥基可以化學選擇性方式保護為醚(例如但不限於苄基醚或三甲基矽基乙氧基甲基醚)。保護步驟可使用試劑(例如但不限於苄基溴或(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷)在溶劑(例如但不限於DMF或CH3CN)中實施,利用鹼 (例如但不限於K2CO3或Cs2CO3)促進,且視情況在加熱下利用碘化鉀或碘化鈉催化。藉由(例如但不限於DMSO或THF)中用鹼(例如但不限於NaH或t-BuOK)處理在溶劑、之後用2,2-烷氧基乙酸酯66處理將所得硝基苯胺65轉化成醯胺67。可在類似於彼等針對54之還原(方案12)所述者之條件下將67之硝基還原為胺基,從而提供苯胺68。在加熱下在溶劑之混合物(例如但不限於MeOH及水或EtOH及水)中將68暴露於酸性條件(例如但不限於Amberlyst-15或對甲苯磺酸)會實現分子內縮合,以獲得喹喏啉酮69。在類似於彼等針對56a58a之相應詳述(方案12)所述者之條件下將喹喏啉酮69轉化成詳述衍生物71。可藉由於高溫下用酸(例如但不限於三氟乙酸或鹽酸)處理移除71之保護基團以生成酚72。在溶劑(例如但不限於DMF或CH3CN)中用烷基鹵或磺酸烷基酯烷基化72之酚系羥基,在可選加熱下用鹼(例如但不限於K2CO3或Cs2CO3)促進,從而提供產物喹喏啉73
方案15:某些喹喏啉衍生物之區域選擇性合成.
在闡釋性方法中,某些式(I)之喹喏啉化合物可根據方案16中概述之合成途徑製得。在類似於彼等針對方案12中之53O-烷基化所述者之條件下用烷基鹵74化學選擇性烷基化硝基苯胺53之酚系羥基,從而提供中間體75,隨後可使用類似於彼等方案14中自54製備57a所述之方法將其轉化成喹喏啉三氟甲磺酸酯76。如方案1中所述與酸酯4進行Suzuki偶合,從而提供喹喏啉衍生物77。可使用試劑(例如但不限於甲烷磺醯氯或對甲苯磺醯氯)藉由鹼(例如但不限於三乙胺或吡啶)促進將77之羥基活化為磺酸鹽(78)。用各種胺置換78之磺酸酯基團,從而獲得含胺之喹喏啉衍生物79。置換可在溶劑(例如但不限於DMF或CH3CN)中實施,可利用鹼(例如但不限於K2CO3或Cs2CO3)促進,且可藉由碘化物(例如但不限於碘化鉀或碘化鈉)視情況在加熱下催化。
方案16:某些喹喏啉衍生物之一般合成.
在闡釋性方法中,某些式(I)之喹喏啉化合物可根據方案17中概述之合成途徑製得。藉由類似於用於將硝基苯胺54轉化成產物58a(方案14)之程序,將方案15之65之硝基苯胺(PG=苄基或三甲基矽基 乙氧基甲基)轉化成經保護之喹喏啉中間體8080之保護基團可利用酸如針對方案15中71去保護成72所述移除以獲得酚81。在類似於彼等用於將72轉化成73(方案15)之條件下用雙功能鹵化物烷基化80之酚系羥基,從而獲得成氯化物形式之喹喏啉衍生物82,可用各種胺對其進行處理以提供含胺之喹喏啉衍生物79
方案17:某些喹喏啉衍生物之一般合成.
在闡釋性方法中,某些式(I)之喹喏啉化合物可根據方案18中概述之合成途徑製得。可在類似於彼等於方案14中針對62之合成所述之條件下用2-鹵基乙酸酯烷基化易於獲得之乙醯胺83,以產生乙醯基胺基酯84。藉由加熱利用濃酸(例如但不限於鹽酸或硫酸)在醇溶劑(例如但不限於甲醇或乙醇)中使84之乙醯胺裂解,從而生成化合物85。類似於方案14中所述之方法,還原85之硝基,之後分子內環化及在空氣中氧化,從而生成喹喏啉酮87。如方案14中所述氯化87以產生88,之 後如方案1中所述與酸酯4進行化學選擇性Suzuki偶合,從而提供溴喹喏啉89。隨後與烯丙基或乙烯基硼酸酯90進行Suzuki偶合,從而獲得喹喏啉91。可利用試劑(例如但不限於OsO4)將91之烯烴基團二羥基化以產生化合物92,視情況藉由額外氧化劑(例如但不限於嗎啉N-氧化物(NMO)或H2O2)在混合溶劑(例如但不限於第三丁醇/THF/H2O)中增加。化合物89亦可經歷與各種胺之Buchwald-Hartwig偶合以生成含胺之喹喏啉93。偶合係使用觸媒(例如但不限於Pd(OAc)2或Pd2(dba)3)實現,且可利用配體(例如但不限於4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基(xantphos)或2-二-第三丁基膦基-2'-(N,N-二甲胺基)聯苯(tBuDavePhos))促進。偶合可在溶劑(例如但不限於甲苯或1,4-二噁烷)中實施,且可利用鹼(例如但不限於Cs2CO3t-BuONa)且藉由於高溫下利用油浴或在微波反應器中加熱來促進。
方案18:某些喹喏啉衍生物之一般合成.
在闡釋性方法中,某些式(I)之喹啉化合物可根據方案19中概述之合成途徑製得。於高溫下使經取代之羥基苯胺94與溴丙二醛縮合,從而生成溴-羥基喹啉95。在溶劑(例如但不限於EtOH或i-PrOH)中利用酸(例如但不限於HBr)促進縮合。在類似於彼等針對48之烷基化(方案11)所述者之條件下如所述烷基化95之羥基,從而獲得溴喹啉96,如方案1中所述將其與酸酯4偶合以獲得喹啉產物97
方案19:某些喹啉衍生物之一般合成.
在闡釋性方法中,某些式(I)之喹啉化合物可根據方案20中概述之合成途徑以區域選擇性方式製得。可在類似於彼等於方案11中針對48之烷基化所述之條件下烷基化易於獲得之硝基酚98,之後藉由方案12及13中所述之一種方法還原硝基,從而提供苯胺99。如針對方案19所述使苯胺99與溴丙二醛縮合,從而獲得喹啉100,隨後可如方案1中所述使其與酸酯4偶合以獲得喹啉衍生物101,其係本發明化合物以及朝向本發明之額外化合物之中間體。如方案16中所述用磺化劑活化101之羥基,從而生成磺酸酯102。隨後如方案16中所述用各種胺置換磺酸酯,從而獲得含胺之喹啉衍生物103
方案20:某些喹啉衍生物之一般合成.
在闡釋性方法中,某些式(I)之喹啉化合物可根據方案21中概述之合成途徑以區域選擇性方式製得。可用於各種二醇碳酸酯111(例如視情況經取代之1,3-二氧戊環-2-酮)O-烷基化硝基酚104,從而提供硝基苯105。使用乙醯氯及三乙胺在適宜溶劑中醯化105之羥基,之後如方案12及13中所述還原硝基,從而產生苯胺106。如方案18中所述使苯胺106與溴丙二醛縮合,從而獲得喹啉107,隨後可如方案1中所述將其與酸酯4偶合以獲得喹啉衍生物108,其係本發明化合物以及朝向本發明之額外化合物之中間體。類似於102103之轉化(方案20)之前述說明,用磺醯化試劑活化108之醇,及隨後用各種胺處理所得磺酸酯109,從而獲得含胺之喹啉衍生物110
方案21:某些喹啉衍生物之一般合成.
以闡釋性方式闡述標的物,且應理解,所用術語意欲具有說明之性質而非限制性。因此,彼等熟習此項技術者應明瞭,諸如溶劑之選擇、反應溫度、體積、反應時間等條件可變,同時仍產生期望化合物。另外,熟習此項技術者亦應明瞭,以下實例中提供之許多試劑可經其他適宜試劑代替。參見(例如)Smith及March,Advanced Organic Chemistry,第5版(2001)。可進行該等改變及修飾,包括但不限於彼等與本文提供之化學結構、取代基、衍生物、中間體、合成、調配物及/或方法有關者,而並不背離其精神及範疇。本文中提及之美國專利及公開案係以引用方式併入。
實例 實例1 2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
將2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉(67mg,0.30mmol)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(130mg,0.30mmol)(參考文獻:S.Abraham等人,WO 2011022473 A1)、碳酸鉀(90mg,0.65mmol)、1,4-二噁烷(1.5mL)及水(0.25mL)之攪拌混合物用氬流沖洗10min。添加四(三苯基膦)鈀(0)(35mg,0.030mmol)並密封反應容器。將混合物於90℃下加熱45min,隨後冷卻至rt。將混合物分配在EtOAc與水之間並分離有機層,經MgSO4乾燥,過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC使用水(含有5% CH3CN及0.05% HCOOH)及CH3CN(含有0.05% HCOOH)之混合物作為流動相及Varian Pursuit XRs二苯基管柱作為固定相純化殘餘物,以獲得固體狀2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(45mg,30%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.42(br s,1H),9.33(s,1H),8.24(d,J=8.5Hz,2H),7.51(d,J=8.5Hz,2H),7.45(s,1H),7.44(s,1H),6.94(s,1H),4.00(s,3H),3.99(s,3H),3.79(s,2H),1.47-1.52(m,4H);LC-MS(ESI)m/z 500(M+H)+
實例2 2-(4-(7-甲氧基喹啉-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
使用類似於實例4之步驟3中所述之程序之程序用2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(如S.Abraham等人,WO 2011022473 A1中所述製備)代替實例4中所用之2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺並用3-溴-7-甲氧基喹啉(參考文獻:M.Frotscher等人,J.Med.Chem. 2008,51,2158-69)代替實例4中所用之2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉獲得固體狀2-(4-(7-甲氧基喹啉-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(7mg,14%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.41(br s,1H),9.16(d,J=2.0Hz,1H),8.55(d,J=2.0Hz,1H),7.95(d,J=9.0Hz,1H),7.82(d,J=8.0Hz,2H),7.47(d,J=8.0Hz,2H),7.42(d,J=2Hz,1H),7.30(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),6.94(s,1H),3.94(s,3H),3.77(s,2H),1.46-1.54(m,4H);LC-MS(ESI)m/z 468(M+H)+
實例3 2-(4-(5H-吡咯并[2,3-b]吡 -2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
使用類似於實例4之步驟3中所述之程序之程序用2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(參考文獻:S.Abraham等人,WO 2011022473 A1)代替實 例4中所用之2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺並用2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡代替實例4中所用之2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉獲得固體狀2-(4-(5H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(26mg,13%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.08(br s,1H),11.41(br s,1H),8.82(s,1H),8.08(d,J=8.0Hz,2H),7.90(m,1H),7.44(d,J=8.5Hz,2H),6.94(s,1H),6.67(m,1H),3.76(s,2H),1.46-1.53(m,4H);LC-MS(ESI)m/z 428(M+H)+
實例4 2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
步驟1:向壓力管中之2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(5.0g,21.5mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼)(6.54g,25.6mmol)及乙酸鉀(8.4g,85.6mmol)之混合物中添加DMF(50mL)。將反應混合物用氬徹底沖洗,同時添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(880mg,1.08mmol)。隨後封蓋反應混合物並於90℃下加熱過夜。在冷卻至rt後,將反應混合物用水(50mL)稀釋並將混合物之pH用3N HCl調節至約5。將所得混合物用EtOAc(2×75mL)萃取且將合併之有機層用鹽水洗滌,經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析用己烷中之0-35% EtOAc洗脫純化殘餘物,以產生米色固體狀2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙 酸(5.7g,95%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 12.49(br s,1H),7.41-7.48(m,1H),7.38(d,J=7.2Hz,1H),7.32(d,J=10.4Hz,1H),3.66(s,2H),1.30(s,12H)。LC-MS(ESI)m/z 279(M-H)-
步驟2:向2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙酸(2.0g,7.14mmol)及5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-胺(2.74g,14.3mmol)於無水DMF(50mL)中之攪拌混合物中添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓鹽(3.54g,9.3mmol)及DIEA(3.72mL,21.4mmol)。將所得混合物於rt下攪拌1h,於55℃下加熱1h,且隨後於rt下攪拌過夜。將混合物分配在EtOAc(100mL)與水(100mL)之間,並分離水層且用EtOAc(1×100mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析用己烷中之0-20% EtOAc洗脫純化殘餘物,以產生白色固體狀2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(1.2g,37%)。LC-MS(ESI)m/z 455(M+H)+。用己烷中之20-40% EtOAc進一步洗脫,從而獲得未反應之5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-胺(2.0g)。
步驟3:向2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉(71mg,0.32mmol)、2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(130mg,0.29mmol)於CH3CN中之攪拌混合物中添加2M Na2CO3水溶液(0.43mL,0.86mmol)及Pd(dppf)Cl2二氯甲烷複合物(23mg,0.032mmol)。將反應混合物用氬沖洗10min且隨後將反應容器封蓋並於90℃下加熱3h。在冷卻至rt後,將反應混合物分配在EtOAc與鹽水之間。將有機層經Na2SO4乾燥,過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析用DCM中之0-2% MeOH洗脫純化殘餘物並將分離產物與Et2O一起研磨,以產生淺粉色固體狀2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(110 mg,75%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.47(br s,1H),9.38(s,1H),7.95-8.24(m,2H),7.57(t,J=7.7Hz,1H),7.46(d,J=10.4Hz,2H),6.94(s,1H),4.00(br s,3H),3.99(br s,3H),3.88(br s,2H),1.52(d,J=3.8Hz,2H),1.48(br s,2H)。LC-MS(ESI)m/z 517(M+H)+
實例5 2-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
使用類似於實例4之步驟3中所述之程序之程序用2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(參考文獻:Abraham,S.等人WO2011/22473 A1,2011)代替實例4中所用之2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺並用3-溴-6,7-二甲氧基喹啉代替實例4中所用之2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉獲得淺黃色固體狀2-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(65mg,47%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.41(s,1H),9.00(d,J=2.2Hz,1H),8.43(d,J=1.6Hz,1H),7.78(d,J=8.2Hz,2H),7.46(d,J=8.2Hz,2H),7.40(d,J=2.7Hz,2H),6.94(s,1H),3.95(s,3H),3.93(s,3H),3.76(s,2H),1.52(d,J=3.8Hz,2H),1.47(br s,2H)。LC-MS(ESI)m/z 498(M+H)+
實例6 N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)乙醯胺之製備
使用類似於實例4之步驟3中所述之程序之程序用N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙醯胺代替實例4中所用之2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙酸獲得淺棕色固體狀N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)乙醯胺(80mg,57%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.26(s,1H),9.33(s,1H),8.24(d,J=8.2Hz,2H),7.50(d,J=8.2Hz,2H),7.45(d,J=8.2Hz,2H),6.59(s,1H),4.00(s,3H),3.99(s,3H),3.77(s,2H),1.27(s,9H)。LC-MS(ESI)m/z 447(M+H)+
實例7 2-(4-(3-胺基喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
步驟1:使用類似於實例8之步驟1中所述之程序之程序,用2,3-二氯喹喏啉代替實例8中所用之2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉獲得褐色固體狀2-(4-(3-氯喹喏啉-2-基)苯基)乙酸(184mg,62%)。LC-MS(ESI)m/z 299(M+H)+
步驟2:將2-(4-(3-氯喹喏啉-2-基)苯基)乙酸(184mg,0.60mmol)及NH4OH(2.0mL,過量)之攪拌混合物於100℃下在壓力容器中加熱過夜。LC-MS分析顯示幾乎完成反應。在冷卻至rt後,在減壓下濃縮 反應混合物並將殘餘物吸收於水中並用3N HCl水溶液酸化至pH約5。收集所得固體沈澱並乾燥,以產生粗製2-(4-(3-胺基喹喏啉-2-基)苯基)乙酸(67mg)。LC-MS(ESI)m/z 280(M+H)+。
步驟3:類似於實例4之步驟2中所述之程序之程序用2-(4-(3-胺基喹喏啉-2-基)苯基)乙酸代替實例4中所用之2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙酸獲得黃色粉末狀2-(4-(3-胺基喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(10mg,9.2%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.43(s,1H),7.79(d,J=8.2Hz,1H),7.75(d,J=8.2Hz,2H),7.57(d,J=3.8Hz,2H),7.49(d,J=8.2Hz,2H),7.30-7.41(m,1H),6.95(s,1H),6.56(br s,2H),3.79(s,2H),1.50-1.57(m,2H),1.48(br s,2H)。LC-MS(ESI)m/z 454(M+H)+
實例8 2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
步驟1:向2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙酸(500mg,1.91mmol)及2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉(429mg,1.91mmol)於CH3CN(15mL)中之攪拌混合物中添加2M Na2CO3水溶液(3.3mL,6.68mmol)及Pd(dppf)Cl2二氯甲烷複合物(78mg,0.095mmol)。將反應混合物用氬沖洗10min,之後將反應容器封蓋並於100℃下加熱3h。在冷卻至rt後,將反應混合物用3N HCl水溶液處理至pH約5。藉由過濾收集褐色固體沈澱並乾燥,以產生粗製2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏 啉-2-基)苯基)乙酸(650mg)。MS-ESI m/z 325(M+H)+
步驟2:使用類似於實例4之步驟2中所述之程序之程序用2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)乙酸代替實例4中所用之2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙酸並用5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-胺代替實例4中所用之5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-胺獲得黃色固體狀2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺(100mg,52%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.43(s,1H),9.33(s,1H),8.24(d,J=8.2Hz,2H),7.51(d,J=8.2Hz,2H),7.44(d,J=7.7Hz,2H),6.96(s,1H),4.00(s,3H),3.99(s,3H),3.80(s,2H),1.54(s,6H)。LC-MS(ESI)m/z 501(M+H)+
實例9 2-(4-(5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡 -3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
步驟1:向2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙酸(886mg,3.38mmol)、5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-胺(500mg,2.6mmol)、HATU(1.98g,5.2mmol)及1-羥基-7-氮雜苯并三唑(1.41g,10.4mmol)於無水DCM(10mL)中之溶液中添加DIEA(1.0g,7.8mmol)。將反應混合物於rt下攪拌過夜,且隨後過濾。在減壓下濃縮濾液並藉由矽膠層析用石油醚中之10% EtOAc洗脫純化殘餘物,以產生粗製黃色固體狀2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(590mg,52%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.79-7.83(m,2H),7.31-7.33(m,2H),5.90 (s,1H),3.76(s,2H),1.36(m,4H),1.34(s,12H)。LC-MS(ESI)m/z 437(M+H)+
步驟2:在N2下向2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(310mg,0.71mmol)、3-氯-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡(119mg,0.71mmol)及2M Na2CO3水溶液(1.5mL)於7:1 CH3CN:H2O(6mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2二氯甲烷複合物(58mg,0.071mmol)。將反應混合物在微波條件下於100℃下加熱30min。在冷卻至rt後,過濾混合物並在減壓下濃縮濾液。藉由製備型反相HPLC純化殘餘物,以產生黃色固體狀2-(4-(5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(40mg,13%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.87(s,1H),8.13(d,J=8.1Hz,2H),7.74(d,J=3.6Hz,1H),7.48(d,J=7.8Hz,2H),6.92(s,1H),6.63(d,J=3.6Hz,1H),3.95(s,3H),3.79(s,2H),1.43-1.51(m,4H)。LC-MS(ESI)m/z 442(M+H)+
實例10 2-(4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
步驟1:在N2下向噻吩-3-胺草酸酯(1.0g,5.3mmol)及2-溴丙二醛(894mg,5.9mmol)於EtOH(13.2mL)中之溶液中添加濃HCl(3.3mL)。將反應混合物於105℃下加熱8h,隨後冷卻至rt並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析用DCM中之2% MeOH洗脫純化殘餘物,以產生6-溴噻吩并[3,2-b]吡啶及3-溴噻吩并[3,4-b]吡啶之黃色固體狀混合物(580mg,51%)。LC-MS(ESI)m/z 215(M+H)+。
步驟2:在N2下向6-溴噻吩并[3,2-b]吡啶及3-溴噻吩并[3,4-b]吡啶(200mg,0.93mmol)、實例9之步驟1之2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(200mg,0.46mmol)及2M Na2CO3水溶液(2mL)之混合物於7:1 CH3CN:H2O(8mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2二氯甲烷複合物(38mg,0.046mmol)。將反應混合物在微波條件下於100℃下加熱30min。在冷卻至rt後,過濾混合物並在減壓下濃縮濾液。藉由製備型反相HPLC純化殘餘物,以產生黃色固體狀2-(4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(67mg,26%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 11.41(s,1H),8.95(s,1H),8.75(s,1H),8.14(d,J=5.4Hz,1H),7.76(d,J=7.8Hz,2H),7.58(d,J=5.4Hz,1H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),6.92(s,1H),3.74(s,2H),1.47(d,J=11.1Hz,4H)。LC-MS(ESI)m/z 444(M+H)+
實例11 2-(4-(1,5-萘啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
使用類似於實例4之步驟3中所述之程序之程序用2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(參考文獻:S.Abraham等人,WO 2011022473 A1)代替實例4中所用之2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺並用3-溴-1,5-萘啶代替實例4中所用之2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉獲得固體狀2-(4-(1,5-萘啶-3- 基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(49mg,16%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 11.44(br s,1H),9.37(d,J=1.2Hz,1H),9.05(d,J=2.4Hz,1H),8.86(s,1H),8.47(d,J=6.0Hz,1H),7.93(m,2H),7.81(m,1H),7.64(m,2H),6.95(s,1H),3.79(s,2H),1.48-1.54(m,4H);LC-MS(ESI)m/z 439(M+H)+
實例12 2-(4-(1,6-萘啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
使用類似於實例4之步驟3中所述之程序之程序用2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(參考文獻:S.Abraham等人,WO 2011022473 A1)代替實例4中所用之2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺並用3-溴-1,6-萘啶代替實例4中所用之2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉獲得固體狀2-(4-(1,6-萘啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(33mg,24%)。1H NMR(300MHz,MeOH-d 4)δ 9.58-9.59(m,2H),8.91(s,1H),8.75(d,J=6.3Hz,1H),8.21(d,J=6.0Hz,1H),7.87(d,J=8.4Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),6.92(s,1H),3.83(s,2H),1.43-1.52(m,4H);LC-MS(ESI)m/z 439(M+H)+
實例13 2-(4-(5,7-二甲氧基喹啉-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
使用類似於實例4之步驟3中所述之程序之程序用2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(參考文獻:S.Abraham等人,WO 2011022473 A1)代替實例4中所用之2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺並用實例36之步驟1之3-氯-5,7-二甲氧基喹啉與3-溴-5,7-二甲氧基喹啉之混合物代替實例4中所用之2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉獲得固體狀2-(4-(5,7-二甲氧基喹啉-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(19mg,8%)。1H NMR(300MHz,MeOH-d 4)δ 9.00(m,1H),8.99(m,1H),7.72(d,J=8.1Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),6.98(d,J=2.1Hz,1H),6.92(s,1H),6.68(d,J=1.8Hz,1H),4.03(s,3H),3.96(s,3H),3.79(s,2H),1.43-1.51(m,4H);LC-MS(ESI)m/z 498(M+H)+
實例14 2-(4-(1H-咪唑并[4,5-b]吡 -5-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
步驟1:於0℃下向礦物油中之60% NaH(60mg,1.5mmol)於DMF(4mL)中之懸浮液中添加5-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡(200mg,1.0mmol)。將混合物升溫至rt並攪拌25min,之後冷卻至0℃。逐滴添加2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(0.212mL,1.2mmol)並將混合物於0℃下 攪拌30min。隨後將混合物分配在EtOAc與鹽水之間。分離有機層,經MgSO4乾燥,過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析用己烷中之0-20% EtOAc洗脫純化殘餘物,以獲得呈單一化合物形式之5-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡或6-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡(115mg,35%),其絕對結構未經測定。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.02(s,1H),8.65(s,1H),5.67(s,2H),3.59(t,J=8.0Hz,2H),0.84(t,J=8.0Hz,2H),-0.09(s,9H);LC-MS(ESI)m/z 329,331(M+H)+
步驟2:向2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(102mg,0.23mmol)(參考文獻:S.Abraham等人,WO 2011022473 A1)於CH3CN(1.2mL)中之攪拌溶液中添加此實例之步驟1之產物(115mg,0.349mmol)及2M Na2CO3水溶液(0.25mL,0.50mmol),並於rt下將混合物用氬流沖洗20min。隨後添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(18mg,0.023mmol)並在密封容器中將混合物於100℃下攪拌1h。將混合物分配在DCM與H2O之間並分離有機層,經MgSO4乾燥,過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析用己烷中之20%至60% EtOAc洗脫純化殘餘物,以獲得呈單一化合物形式之N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)-2-(4-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡-5-基)苯基)乙醯胺或N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)-2-(4-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡-6-基)苯基)乙醯胺(54mg,40%),其絕對結構未經測定。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.41(s,1H),9.06(s,1H),8.97(s,1H),8.13(d,J=8.2Hz,2H),7.48(d,J=8.2Hz,2H),6.94(s,1H),5.69(s,2H),3.78(s,2H),3.63(t,J=8.0Hz,2H),1.50-1.54(m,2H),1.44-1.49(m,2H),0.86(t,J=8.0Hz,2H),-0.08(s,9H)LC-MS(ESI)m/z 559(M+H)+
步驟3:向此實例之步驟2之產物(54mg,0.097mmol)於DCM(2mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(1mL),並將混合物於rt下攪拌3h。在減壓下濃縮混合物並經由反相製備型HPLC使用水(含有5% CH3CN及0.05% HCOOH)及CH3CN(含有0.05% HCOOH)之混合物作為流動相及Phenomenex Luna C-18管柱作為固定相直接純化殘餘物,以獲得固體狀2-(4-(1H-咪唑并[4,5-b]吡-5-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(0.92mg,2.2%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.41(s,1H),9.01(s,1H),8.75(s,1H),8.10(d,J=8.2Hz,2H),7.47(d,J=8.2Hz,2H),6.94(s,1H),3.77(s,2H),1.50-1.54(m,2H),1.45-1.48(m,2H);LC-MS(ESI)m/z 429(M+H)+
實例15 2-(4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
步驟1:於rt下向5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(400mg,2.02mmol)於DMF(3mL)中之攪拌溶液中添加礦物油中之60%氫化鈉(121mg,3.03mmol)並將混合物攪拌30min。逐滴添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(438mg,2.63mmol)於DMF(1mL)中之溶液並將反應混合物於rt下再攪拌2h。將混合物分配在EtOAc與水之間並分離有機層,用鹽水洗滌,經無水MgSO4乾燥,過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析用己烷中之0-30% EtOAc洗脫純化殘餘物,以獲得無色油狀5-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶或5-溴-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(440mg,66%)。1H NMR (500MHz,DMSO-d 6)δ 8.68(d,J=2.0Hz,1H),8.58(d,J=2.5Hz,1H),8.24(s,1H),5.76(s,2H),3.58(t,J=8.0Hz,2H),0.81(t,J=8.0Hz,2H),0.12(s,9H);LC-MS(ESI)m/z 328及330(M+H)+
步驟2:使用類似於實例4之步驟3中所述之程序之程序用2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(參考文獻:S.Abraham等人,WO 2011022473 A1)代替實例4中所用之2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺並用自此實例之步驟1獲得之產物代替實例4中所用之2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉獲得無色油狀作為N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)-2-(4-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺或N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)-2-(4-(2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺之單一產物(85mg,44%)。藉由矽膠層析用己烷中之0-30% EtOAc洗脫純化粗產物。LC-MS(ESI)m/z 558(M+H)+
步驟3:於rt下向此實例之步驟2中獲得之產物(85mg,0.153mmol)及二氯甲烷(2mL)之攪拌混合物中添加三氟乙酸(4mL)並將混合物攪拌3h。在減壓下濃縮混合物並藉由反相製備型HPLC使用水(含有5% CH3CN及0.05% HCOOH)及CH3CN(含有0.05% HCOOH)之混合物作為流動相及Varian Pursuit XRs二苯基管柱作為固定相直接純化殘餘物,以獲得固體狀2-(4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(6mg,9%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 13.71(br s,1H),11.40(s,1H),8.82(d,J=2.5Hz,1H),8.45(d,J=2.0Hz,1H),8.19(s,1H),7.71(d,J=8.5Hz,2H),7.44(d,J=8.5Hz,2H),6.94(s,1H),3.75(s,2H),1.46-1.54(m,4H);LC-MS(ESI)m/z 428(M+H)+
實例16 2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
使用類似於實例4之步驟2中所述之程序之程序用實例8之步驟1之2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)乙酸代替實例4中所用之2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙酸並用2-(3-胺基異噁唑-5-基)-2-甲基丙-1-醇(參考文獻:Apuy,Julius,L.等人WO2010/54058 A1,2010)代替實例4中所用之5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-胺獲得黃色固體狀2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺(15mg,8.4%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.33(s,1H),8.23(d,J=8.2Hz,2H),7.44(t,J=10.7Hz,4H),5.59(s,1H),5.50(s,2H),4.11(s,2H),4.00(br s,3H),3.99(br s,3H),3.78(s,2H),1.21(s,6H)。LC-MS(ESI)m/z 463(M+H)+
實例17 2-(4-(6,7,8,9-四氫-5H-吡 并[2,3-b]吲哚-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
步驟1:將2-肼基吡(3.0g,27.3mmol)、環己酮(2.67g,27.3mmol)及EtOH之混合物於回流溫度下攪拌1h。在冷卻至rt後,在減壓 下濃縮混合物,以獲得2-(2-亞環己基肼基)吡(3.6g,69%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.79(s,1H),8.41(s,1H),8.04-8.05(m,1H),7.84-7.85(m,1H),2.45-2.51(m,2H),2.26-2.29(m,2H),1.57-1.63(m,6H)。
步驟2:將2-(2-亞環己基肼基)吡(1.87g,9.83mmol)於4% H2SO4水溶液(20mL)中之溶液在微波條件下加熱至160℃並保持30min。在冷卻至rt後,將反應混合物調節至pH約9並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析用100:1至50:1 DCM/MeOH洗脫純化殘餘物,以獲得黃色固體狀6,7,8,9-四氫-5H-吡并[2,3-b]吲哚(300mg,18%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.81(s,1H),7.63(s,1H),7.59(s,1H),2.94(t,J=6.6Hz,2H),2.87(t,J=6.0Hz,2H),1.82-1.94(m,4H)。
步驟3:向6,7,8,9-四氫-5H-吡并[2,3-b]吲哚(300mg,1.73mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加NBS(307mg,1.73mmol)。將混合物於rt下攪拌20min且隨後經由矽膠墊過濾,以獲得黃色固體狀2-溴-6,7,8,9-四氫-5H-吡并[2,3-b]吲哚(400mg,92%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.63(s,1H),7.59(s,1H),3.04(t,J=6.3Hz,2H),2.90(t,J=6.3Hz,2H),1.83-1.96(m,4H)。
步驟4:在N2下向2-溴-6,7,8,9-四氫-5H-吡并[2,3-b]吲哚(116mg,0.46mmol)、實例9之步驟1之2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(200mg,0.46mmol)及2M Na2CO3水溶液(1mL)於7:1 CH3CN:H2O(4mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2二氯甲烷複合物(28mg,0.034mmol)。將反應混合物在微波條件下加熱至100℃並保持30min。在冷卻至rt後,過濾反應混合物並在減壓下濃縮濾液。藉由製備型反相HPLC純化殘餘物,以獲得白色固體狀2-(4-(6,7,8,9-四氫-5H-吡并[2,3-b]吲哚-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(8mg,4%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.10(d,J=8.1Hz,2H),7.95(s,1H),7.69(s,1H),7.45(d,J=8.1Hz,2H),6.91(s,1H),3.77(s,2H),3.03(t,J=6.3Hz,2H),2.96(t,J=6.3Hz,2H),1.87-1.99(m,4H),1.43-1.54(m,4H)。LC-MS(ESI)m/z 482(M+H)+
實例18 2-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
在N2下向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(59mg,0.30mmol)、實例9之步驟1之2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(130mg,0.3mmol)及2M Na2CO3水溶液(1mL)於7:1 CH3CN:H2O(4mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2二氯甲烷複合物(28mg,0.034mmol)。將反應混合物在微波條件下加熱至100℃並保持30min。在冷卻至rt後,過濾反應混合物並在減壓下濃縮濾液。藉由製備型反相HPLC純化殘餘物,以產生白色固體狀2-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(41mg,32%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 11.69(s,1H),11.38(s,1H),8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.16(d,J=2.1Hz,1H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.49(t,J=3.0Hz,1H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),6.92(s,1H),6.47-6.49(m,1H),3.71(s,2H),1.46-1.49(m,4H)。LC-MS(ESI)m/z 427(M+H)+
實例19 2-(4-(噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
步驟1:在N2下向噻吩-2-基胺基甲酸第三丁基酯(3.0g,15mmol)及2-溴丙二醛(2.57g,17mmol)於EtOH(30mL)中之溶液中添加濃HCl(7.5mL)。將反應混合物加熱至105℃並保持24h。在冷卻至rt後,過濾反應混合物並在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析用DCM中之2% MeOH洗脫純化殘餘物,以產生黃色固體狀5-溴噻吩并[2,3-b]吡啶(90mg,3%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.60(d,J=2.1Hz,1H),8.11(d,J=2.4Hz,1H),7.55-7.60(m,1H),7.19-7.22(m,1H)。LC-MS(ESI)m/z 215(M+H)+。
步驟2:在N2下向5-溴噻吩并[2,3-b]吡啶(81mg,0.38mmol)、實例9之步驟1之2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(150mg,0.34mmol)及2M Na2CO3水溶液(1mL)於7:1 CH3CN:H2O(4mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2二氯甲烷複合物(28mg,0.034mmol)。將反應混合物在微波條件下加熱至100℃並保持30min。在冷卻至rt後,過濾混合物並在減壓下濃縮濾液。藉由製備型反相HPLC純化殘餘物,以產生黃色固體狀2-(4-(噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(44mg,26%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 11.40(s,1H),8.85(s,1H),8.51(s,1H),7.92(d,J=5.7Hz,1H),7.74(d,J=7.8Hz,2H),7.43-7.49(m,3H),6.92(s,1H),3.74(s,2H),1.46-1.49(m,4H)。LC-MS(ESI)m/z 444(M+H)+
實例20 2-(4-(2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
步驟1:向6-溴-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(269mg,1.275mmol)於DMF(3mL)中之攪拌溶液中一次性添加礦物油中之60% NaH(61mg,1.53mmol),並將混合物於rt下攪拌20min。隨後逐滴添加DMF(1mL)中之2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(276mg,1.658mmol),並將混合物於rt下攪拌15h。隨後將混合物分配在EtOAc與水之間並分離水層並進一步用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌,經MgSO4乾燥,過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析用己烷中之0-30% EtOAc洗脫純化殘餘物,以獲得呈單一化合物形式之6-溴-2-甲基-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶或6-溴-2-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(141mg,32%),其絕對結構未經測定。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.40(d,J=1.6Hz,1H),8.26(d,J=2.2Hz,1H),5.62(s,2H),3.54(t,J=8.0Hz,2H),2.62(s,3H),0.83(t,J=8.0Hz,2H),-0.11(s,9H)。LC-MS(ESI)m/z 342,344(M+H)+
步驟2:使用類似於實例14之步驟2中所述之程序之程序用此實例之步驟1中獲得之產物代替實例14中所用之5-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡獲得固體狀單一化合物(133mg,85%)(2-(4-(2-甲基-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺或2-(4-(2-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺。LC-MS(ESI)m/z 572(M+H)+
步驟3:使用類似於實例14之步驟3中所述之程序之程序用此實例之步驟2中獲得之產物代替實例14中所用之起始材料獲得固體狀2-(4-(2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(33mg,33%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.84(br s,1H)11.40(br s,1H),8.56(m,1H),8.05(m,1H),7.68(d,J=7.7Hz,2H),7.42(d,J=8.2Hz,2H),6.93(s,1H),3.74(s,2H),2.54(s,3H),1.50-1.54(m,2H),1.45-1.49(m,2H);LC-MS(ESI)m/z 442(M+H)+
實例21 2-(4-(1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
步驟1:於0℃下向6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(400mg,2.02mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加礦物油中之60% NaH(80.8mg,2.02mmol)並將混合物於rt下攪拌30min。添加MeI(287mg,2.02mmol)於DMF(5mL)中之溶液並將混合物於rt下攪拌30min。隨後將混合物倒入水中並用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並在減壓下濃縮。藉由製備型反相HPLC純化殘餘物,以產生白色固體狀6-溴-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(150mg,35%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.58-8.60(m,2H),8.30-8.31(m,1H),4.06(s,3H)。
步驟2:在N2下向6-溴-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(54mg,0.255mmol)、實例9之步驟1之2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼- 2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(111mg,0.255mmol)及2M Na2CO3水溶液(1mL)於7:1 CH3CN:H2O(4mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2二氯甲烷複合物(28mg,0.034mmol)。將反應混合物在微波條件下加熱至100℃並保持30min。在冷卻至rt後,過濾反應混合物並在減壓下濃縮濾液。藉由製備型反相HPLC純化殘餘物,以產生白色固體狀2-(4-(1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(48mg,43%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 11.42(s,1H),8.85(d,J=2.1Hz,1H),8.41(t,J=1.2Hz,1H),8.29(s,1H),7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.1Hz,2H),6.94(s,1H),4.13(s,3H),3.77(s,2H),1.48-1.52(m,4H)。LC-MS(ESI)m/z 442(M+H)+
實例22 2-(4-(6-甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
步驟1:向4-甲氧基苯-1,2-二胺(3.58g,25.9mmol)於無水EtOH(30mL)中之溶液中添加甲苯中之50% 2-側氧基乙酸乙酯(6.2mL)並將混合物在回流溫度下加熱2h。在冷卻至rt後,在減壓下濃縮混合物。用EtOH洗滌殘餘物,以產生褐色固體狀6-甲氧基喹喏啉-2-醇及7-甲氧基喹喏啉-2-醇之混合物(2.6g,57%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.30(s,1H),8.13(s,1H),7.23-7.25(m,1H),7.15-7.20(m,2H),3.78(s,3H)。LC-MS(ESI)m/z 177(M+H)+。
步驟2:將6-甲氧基喹喏啉-2-醇及7-甲氧基喹喏啉-2-醇(1.6g,9.1 mmol)於POCl3(30mL)中之混合物在回流溫度下加熱1h。在冷卻至rt後,在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物用冰驟冷,用飽和Na2CO3水溶液鹼化並用EtOAc萃取。將有機層經Na2SO4乾燥,過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析用石油醚中之3% EtOAc洗脫純化殘餘物,以產生以下產物: 純2-氯-6-甲氧基喹喏啉白色固體狀(150mg),1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.71(s,1H),7.90(d,J=9.3Hz,1H),7.44(dd,J=9.3,2.7Hz,1H),7.37(d,J=2.7Hz,1H),3.95(s,3H)。LC-MS(ESI)m/z 195(M+H)+。
白色固體狀純2-氯-7-甲氧基喹喏啉(100mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.62(s,1H),7.97(d,J=9.3Hz,1H),7.41(dd,J=9.3,2.7Hz,1H),7.29(d,J=2.7Hz,1H),3.96(s,3H)。LC-MS(ESI)m/z 195(M+H)+。
白色固體狀2-氯-6-甲氧基喹喏啉與2-氯-7-甲氧基喹喏啉之混合物(1.27g,85%)。
步驟3:在N2下向2-氯-6-甲氧基喹喏啉(81mg,0.42mmol)、實例9之步驟1之2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(150mg,0.34mmol)及2M Na2CO3水溶液(1mL)於7:1 CH3CN/H2O(4mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2二氯甲烷複合物(28mg,0.034mmol)。將反應混合物在微波條件下加熱至100℃並保持30min。在冷卻至rt後,過濾反應混合物並在減壓下濃縮濾液。藉由製備型反相HPLC純化殘餘物,以產生粉色固體狀2-(4-(6-甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(74mg,47%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 11.41(s,1H),9.47(s,1H),8.23(d,J=8.1Hz,2H),8.01(d,J=9.0Hz,1H),7.46-7.51(m,4H),6.92(s,1H),3.95(s,3H),3.78(s,2H),1.46- 1.49(m,4H)。LC-MS(ESI)m/z 469(M+H)+
實例23 2-(4-(7-甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
在N2下向實例22之步驟2之2-氯-7-甲氧基喹喏啉(81mg,0.42mmol)、實例9之步驟1之2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(150mg,0.34mmol)及2M Na2CO3水溶液(1mL)於7:1 CH3CN/H2O(4mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2二氯甲烷複合物(28mg,0.034mmol)。將反應混合物在微波條件下加熱至100℃並保持30min。在冷卻至rt後,過濾混合物並在減壓下濃縮濾液。藉由製備型反相HPLC純化殘餘物,以產生白色固體狀2-(4-(7-甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(112mg,71%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6):δ 11.45(s,1H),9.40(s,1H),8.29(d,J=8.1Hz,2H),8.01(d,J=9.3Hz,1H),7.45-7.55(m,4H),6.95(s,1H),3.98(s,3H),3.82(s,2H),1.48-1.52(m,4H)。LC-MS(ESI)m/z 469(M+H)+
實例24 2-(4-(6-(2-甲氧基乙氧基)喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
步驟1:向4-胺基-3-硝基酚(10g,65mmol)及1-溴-2-甲氧基乙烷 (10.8g,78mmol)於無水DMF(150mL)中之溶液中添加K2CO3(2.69g,195mmol),並將反應混合物加熱至100℃並保持4h。在冷卻至rt後,過濾混合物,並將濾液倒入冷卻水中並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析用石油醚中之30% EtOAc洗脫純化殘餘物,以產生黃色固體狀4-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯胺(12g,87%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.53-7.54(m,1H),7.08-7.12(m,1H),6.74(d,J=9.3Hz,1H),5.95(br s,2H),4.06-4.09(m,2H),3.71-3.74(m,2H),3.43(s,3H)。LC-MS(ESI)m/z 213(M+H)+。
步驟2:向4-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯胺(8.0g,38mmol)於10:1MeOH/THF(100mL)中之溶液中添加10% Pd/C(1.6g),並將混合物於40℃下在H2下攪拌2天。在冷卻至rt後,過濾混合物並在減壓下濃縮濾液,以產生粗製4-(2-甲氧基乙氧基)苯-1,2-二胺(5.0g,73%),其未經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.59(d,J=8.4Hz,1H),6.32(d,J=2.7Hz,1H),6.25(dd,J=8.4,2.7Hz,1H),3.99-4.02(m,2H),3.67-3.70(m,2H),3.42(s,3H)。LC-MS(ESI)m/z 183(M+H)+。
步驟3:於rt下向4-(2-甲氧基乙氧基)苯-1,2-二胺(3.0g,16.5mmol)於無水EtOH(50mL)中之溶液中添加甲苯中之50%2-側氧基乙酸乙酯(4mL)並將混合物在回流溫度下加熱2h。在冷卻至rt後,在減壓下濃縮混合物,並將殘餘物用EtOH洗滌並乾燥,以產生黃色固體狀6-(2-甲氧基乙氧基)喹喏啉-2-醇(1.7g,47%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 12.32(s,1H),8.14(s,1H),7.28(d,J=1.2Hz,1H),7.21(s,2H),4.12-4.15(m,2H),3.64-3.67(m,2H),3.29(s,3H)。LC-MS(ESI)m/z 221(M+H)+
步驟4:將6-(2-甲氧基乙氧基)喹喏啉-2-醇(1.7g,7.7mmol)於 POCl3(50mL)中之溶液在回流溫度下加熱1h。在冷卻至rt後,在減壓下濃縮混合物。將殘餘物用冰處理,用飽和Na2CO3水溶液鹼化並用EtOAc萃取。將有機層經Na2SO4乾燥,過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析用石油醚中之10% EtOAc洗脫純化殘餘物,以產生黃色固體狀2-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)喹喏啉(1.5g,83%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.71(s,1H),7.90(d,J=9.6Hz,1H),7.50(dd,J=9.3,2.7Hz,1H),7.38(d,J=2.7Hz,1H),4.27-4.30(m,2H),3.83-3.86(m,2H),3.48(s,3H)。LC-MS(ESI)m/z 239(M+H)+。
步驟5:在N2下向2-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)喹喏啉(81mg,0.34mmol)、實例9之步驟1之2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(150mg,0.34mmol)及2M Na2CO3水溶液(1mL)於7:1 CH3CN/H2O(4mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2二氯甲烷複合物(28mg,0.034mmol)。將反應混合物在微波條件下加熱至100℃並保持30min。在冷卻至rt後,過濾混合物並在減壓下濃縮濾液。藉由製備型反相HPLC純化殘餘物,以產生白色固體狀2-(4-(6-(2-甲氧基乙氧基)喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(50mg,29%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 11.44(s,1H),9.48(s,1H),8.26(d,J=8.1Hz,2H),8.03(d,J=9.0Hz,1H),7.49-7.55(m,4H),6.95(s,1H),4.31-4.34(m,2H),3.75-3.81(m,4H),3.34(s,3H),1.48-1.52(m,4H)。LC-MS(ESI)m/z 513(M+H)+
實例25 2-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
向N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙醯胺(130mg,0.34mmol)於CH3CN(3.4mL)中之攪拌溶液中添加5-溴-7-氮雜吲哚(66mg,0.34mmol)、2M Na2CO3水溶液(1mL)及H2O(0.6mL)。於rt下將混合物用氬流沖洗20min。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(18mg,0.023mmol)並將混合物於100℃下在密封容器中攪拌1h。在減壓下濃縮混合物並藉由反相製備型HPLC使用水(含有5% CH3CN及0.05% HCOOH)及CH3CN(含有0.05% HCOOH)之混合物作為流動相及Varian Pursuit XRs二苯基管柱作為固定相純化殘餘物,以獲得固體狀2-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)乙醯胺(33mg,26%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ11.70(br s,1H),11.22(s,1H),8.49(d,J=1.6Hz,1H),8.18(d,J=1.6Hz,1H),7.66(d,J=8.2Hz,2H),7.51(m,1H),7.41(d,J=8.2Hz,2H),6.58(s,1H),6.50(m,1H),3.71(s,2H),1.27(s,9H)。
實例26 2-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
使用類似於實例25中所述之程序之程序用2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺(參考文獻:Abraham,S.等人;WO2011/22473 A1,2011) 代替實例25中所用之N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙醯胺獲得固體狀2-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺(24mg,16%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.70(br s,1H),11.40(s,1H),8.49(d,J=2.2Hz,1H),8.18(d,J=1.6Hz,1H),7.66(d,J=8.2Hz,2H),7.51(m,1H),7.42(d,J=8.2Hz,2H),6.96(s,1H),6.50(m,1H),3.74(s,2H),1.54(s,6H);LC-MS(ESI)m/z 429(M+H)+
實例27 N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(2-氟-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺之製備
步驟1:於rt下將2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(5g,21.4mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼)(6.54g,25.75mmol)及乙酸鉀(8.42g,85.9mmol)於DMF(50mL)之混合物用氬流沖洗20min。隨後添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(H)二氯甲烷複合物(876mg,1.07mmol)並將混合物於90℃下在密封容器中攪拌15h。將混合物分配在EtOAc與H2O之間。分離水層並利用2N HCl水溶液調節至pH 4,隨後用EtOAc(2×200mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌,經MgSO4乾燥,過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析用己烷中之0-30% EtOAc洗脫純化殘餘物,以獲得固體狀2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙酸(4.60g,77%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.49(br s,1H),7.44(d,J=7.7Hz,1H),7.36(m, 1H),7.31(d,J=9.9Hz,1H),3.65(s,2H),1.29(s,12H);LC-MS(ESI)m/z 281(M+H)+
步驟2:於rt下將2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙酸(500mg,1.79mmol)、5-溴-7-氮雜吲哚(352mg,1.79mmol)、2M Na2CO3水溶液(5.37mL,10.74mmol)、CH3CN(17.2mL)及H2O(2.8mL)之混合物用氬流沖洗20min。隨後添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(147mg,0.18mmol)並將混合物於120℃下在密封容器中攪拌24h。將混合物用2N HCl水溶液酸化至pH約5。藉由過濾收集沈澱並在減壓下乾燥,以獲得固體狀2-(2-氟-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)乙酸(411mg,85%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.75(s,1H),8.55(s,1H),8.25(s,1H),7.48-7.59(m,3H),7.42(m,1H),6.51(s,1H),3.70(s,2H);LC-MS(ESI)m/z 271(M+H)+
步驟3:向2-(2-氟-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)乙酸(100mg,0.37mmol)於DMF(2mL)中之攪拌溶液中添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓鹽(211mg,0.56mmol)並將混合物於rt下攪拌0.5h。隨後添加DMF(1mL)中之3-胺基-5-第三丁基異噁唑(52mg,0.37mmol)及三乙胺(0.129mL,0.93mmol),並將混合物於rt下攪拌15h。將反應混合物分配在EtOAc與水之間。分離水層並用EtOAc(2×20mL)進一步萃取。將合併之有機層經MgSO4乾燥,過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC使用水(含有5% CH3CN及0.05% HCOOH)、CH3CN(含有0.05% HCOOH)之混合物作為流動相及Varian Pursuit XRs二苯基管柱作為固定相純化殘餘物,以獲得固體狀N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(2-氟-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺(19mg,13%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.76(br s,1H),11.25(s,1H),8.55(d,J=1.6Hz,1H),8.26(d,J=1.6Hz,1H), 7.50-7.59(m,3H),7.45(m,1H),6.58(s,1H),6.51(m,1H),3.80(s,2H),1.28(s,9H)。
實例28 2-(2-氟-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
使用類似於實例27之步驟3中所述之程序之程序用5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-胺(參考文獻:M.W.Rowbottom等人,J.Med.Chem. 2012,55(3),1082-1105)代替實例27中所用之3-胺基-5-第三丁基異噁唑獲得固體狀2-(2-氟-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(10mg,4%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.78(s,1H),11.42(s,1H),8.55(d,J=1.6Hz,1H),8.27(d,J=1.6Hz,1H),7.58(s,1H),7.51-7.56(m,2H),7.46(m,1H),6.93(s,1H),6.52(dd,J=3.3,1.6Hz,1H),3.82(s,2H),1.51-1.55(m,2H),1.45-1.50(m,2H)。
實例29 2-(2-氟-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
使用類似於實例27之步驟3中所述之程序之程序用5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-胺參考文獻:M.W.Rowbottom等人,J.Med. Chem. 2012,55(3),1082-1105)代替實例27中所用之3-胺基-5-第三丁基異噁唑獲得固體狀2-(2-氟-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺(36mg,14%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.75(br s,1H),11.43(br s,1H),8.55(d,J=2.2Hz,1H),8.25(d,J=1.6Hz,1H),7.51-7.59(m,3H),7.46(m,1H),6.95(s,1H),6.51(m,1H),3.83(s,2H),1.54(s,6H);LC-MS(ESI)m/z 447(M+H)+
實例30 2-(2-氟-4-(5H-吡咯并[2,3-b]吡 -2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
使用類似於實例4之步驟3中所述之程序之程序用2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡代替實例4中所用之2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉獲得固體狀2-(2-氟-4-(5H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(30mg,31%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.14(br s,1H),11.44(br s,1H),8.89(s,1H),7.92-7.97(m,3H),7.49(dd,J=8.0,8.0Hz,1H),6.94(s,1H),6.69(d,J=3.5Hz,1H),3.85(s,2H),1.46-1.54(m,4H);LC-MS(ESI)m/z 446(M+H)+
實例31 2-(4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
步驟1:使用類似於實例8之步驟1中所述之程序之程序用5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶代替實例8中所用之2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉獲得褐色固體狀2-(4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙酸(150mg,28%)。LC-MS(ESI)m/z 254(M+H)+
步驟2:使用類似於實例4之步驟2中所述之程序之程序用2-(4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙酸代替實例4中所用之2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙酸並用5-(第三丁基)異噁唑-3-胺代替實例4中所用之5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-胺獲得淺棕色固體狀2-(4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)乙醯胺(4mg,7.3%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.23(s,1H),8.82(d,J=1.6Hz,1H),8.46(d,J=2.2Hz,1H),8.20(s,1H),7.71(d,J=8.2Hz,2H),7.44(d,J=8.2Hz,2H),6.58(s,1H),3.73(s,2H),1.27(s,9H)。LC-MS(ESI)m/z 376(M+H)+
實例32 N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(2-氟-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺之製備
步驟1:使用類似於實例8之步驟1中所述之程序之程序用2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙酸代替實例8中所用之2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙酸並用5-溴-1- ((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(參考文獻:Ahrendt,K.A.等人;WO2009/111279 A1,2009)代替實例8中所用之2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉獲得深褐色油狀2-(2-氟-4-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙酸。LC-MS(ESI)m/z 402(M+H)+
步驟2:使用類似於實例4之步驟2中所述之程序之程序用2-(2-氟-4-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙酸代替實例4中所用之2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙酸並用5-(第三丁基)異噁唑-3-胺代替實例4中所用之5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-胺獲得淺黃色固體狀N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(2-氟-4-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺(100mg,51%)。LC-MS(ESI)m/z 524(M+H)+
步驟3:將N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(2-氟-4-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺(100mg,0.19mmol)用1:1 TFA/DCM(5mL)處理並將混合物於rt下攪拌過夜。在減壓下濃縮混合物並藉由反相製備型HPLC使用水(含有5% CH3CN及0.05% HCOOH)及CH3CN(含有0.05% HCOOH)之混合物作為流動相及Varian Pursuit XRs二苯基管柱作為固定相純化殘餘物,以獲得白色粉末狀N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(2-氟-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺(22mg,29%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 13.75(br s,1H),11.26(s,1H),8.87(d,J=1.6Hz,1H),8.53(d,J=1.6Hz,1H),8.21(s,1H),7.63(d,J=11.5Hz,1H),7.54-7.60(m,1H),7.44-7.52(m,1H),6.57(s,1H),3.81(s,2H),1.28(s,9H)。LC-MS(ESI)m/z 394(M+H)+
實例33 2-(2-氟-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
使用類似於實例32之步驟2-3中所述之程序之程序用5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-胺代替實例32之步驟2中所用之5-(第三丁基)異噁唑-3-胺獲得白色粉末狀2-(2-氟-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(22mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 13.73(br s,1H),11.42(s,1H),8.86(d,J=2.2Hz,1H),8.52(d,J=1.6Hz,1H),8.19(s,1H),7.62(d,J=11.0Hz,1H),7.57(dd,J=1.4,8.0Hz,1H),7.43-7.51(m,1H),6.91(s,1H),3.82(s,2H),1.50(d,J=3.8Hz,2H),1.46(br s,2H)。LC-MS(ESI)m/z 446(M+H)+。
實例34 2-(2-氟-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
使用類似於實例32之步驟2-3中所述之程序之程序用5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-胺代替實例32之步驟2中所用之5-(第三丁基)異噁唑-3-胺獲得白色粉末狀2-(2-氟-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺(23mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 13.73(br s,1H),11.42(s,1H),8.86(d,J =2.2Hz,1H),8.52(d,J=1.6Hz,1H),8.19(s,1H),7.62(d,J=11.5Hz,1H),7.54-7.59(m,1H),7.48(t,J=7.7Hz,1H),6.93(s,1H),3.82(s,2H),1.53(s,6H)。LC-MS(ESI)m/z 448(M+H)+
實例35 2-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
步驟1:將5-溴-2-氯菸酸甲酯(5g,19.96mmol)、無水肼(7.68g,240mmol)及乙醇(200mL)之攪拌混合物於85℃下加熱15h。將混合物冷卻至rt並藉由過濾收集所得固體,用二乙醚中之50%乙醇洗滌並乾燥,以獲得黃色固體狀5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-醇(4.27g,100%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.36(d,J=2.0Hz,1H),8.21(d,J=2.5Hz,1H);LC-MS(ESI)m/z 214及216(M+H)+
步驟2:於rt下向5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-醇(1.63g,7.62mmol)及4-甲氧基苄基氯(3.57g,22.85mmol)於DMSO(50mL)中之攪拌溶液中添加粉末化氫氧化鈉(457mg,11.43mmol),並將混合物於rt下攪拌24h。將混合物分配在水(500mL)與EtOAc(100mL)之間並分離有機層。將水層用額外EtOAc(2×150mL)重新萃取並將合併之有機層用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。將有機層經MgSO4乾燥,過濾並在減壓下濃縮,以產生紅色固體。藉由與二乙醚一起研磨純化固體,以獲得褐色固體狀5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-醇(611mg),其未經進一步純化。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.23(br s,1H),8.55(d,J=2.0Hz,1H),8.32(d,J=2.0Hz,1H),7.16 (d,J=9.0Hz,2H),6.85(d,J=9.0Hz,2H),5.33(s,2H),3.69(s,3H);LC-MS(ESI)m/z 334及336(M+H)+
步驟3:於rt向5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-醇(611mg,1.83mmol)於DMF(3mL)中之攪拌懸浮液中添加於礦物油中之60%氫化鈉(91mg,2.29mmol)並將混合物於rt攪拌10min。添加另外DMF(3mL)並將混合物再攪拌45min。添加碘甲烷(390mg,2.74mmol)並將混合物於rt攪拌3.5h。將混合物分配在水與EtOAc之間並分離有機層。水層用另外EtOAc再萃取並將合併之有機層用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗。有機層經MgSO4乾燥,過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析用0-80% EtOAc於己烷中洗脫純化,獲得無色油狀5-溴-3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(193mg,30%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.61(d,J=2.5Hz,1H),8.40(d,J=2.0Hz,1H),7.17(d,J=9.0Hz,2H),6.85(m,2H),5.41(s,2H),3.99(s,3H),3.70(s,3H);LC-MS(ESI)m/z 348及350(M+H)+
步驟4:向2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺(參考文獻:S.Abraham等人,WO 2011022473 A1)(162mg,0.37mmol)於CH3CN(3mL)中之攪拌溶液中添加5-溴-3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(193mg,0.56mmol)及2M Na2CO3水溶液(1mL,2mmol)且混合物於rt用氬流沖洗20min。隨後添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(30mg,0.037mmol)且混合物於100℃在密封容器中攪拌1.5h。將混合物分配在EtOAc與H2O之間,有機層分離並經MgSO4乾燥,過濾,並在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析用0-50% EtOAc於己烷中洗脫純化,獲得白色固體2-(4-(3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基 丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺(140mg,66%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.39(s,1H),8.83(d,J=2.0Hz,1H),8.31(d,J=2.0Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,2H),7.42(d,J=8.5Hz,2H),7.20(d,J=8.5Hz,2H),6.94(s,1H),6.86(m,2H),5.45(s,2H),4.01(s,3H),3.73(s,2H),3.69(s,3H),1.52(s,6H);LC-MS(ESI)m/z 580(M+H)+
步驟5:使用類似於實例40之步驟3中所述之程序用2-(4-(3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺代替實例40中所用之N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺獲得固體2-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺(47mg,42%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.62(br s,1H),11.40(br s,1H),8.78(d,J=2.0Hz,1H),8.28(d,J=2.0Hz,1H),7.70(d,J=8.5Hz,2H),7.42(d,J=8.0Hz,2H),6.94(s,1H),4.03(s,3H),3.73(s,2H),1.53(s,6H);LC-MS(ESI)m/z 460(M+H)+
實例36 2-(4-(5,7-二甲氧基喹啉-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
步驟1:將3,5-二甲氧基苯胺(3g,19.61mmol)、2-溴丙二醛(3.38g,22.4mmol)、濃HCl(10mL)及乙醇(40mL)之攪拌混合物於100℃下加熱15h。在冷卻至rt後,將混合物用飽和NaHCO3水溶液鹼化至pH 9。將混合物用EtOAc(×3)萃取並將合併之有機層用鹽水洗滌,經 MgSO4乾燥,過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析用己烷中之0-50% EtOAc洗脫純化殘餘物,以獲得固體狀3-氯-5,7-二甲氧基喹啉與3-溴-5,7-二甲氧基喹啉之1:1混合物(509mg),其未經進一步純化。 LC-MS(ESI)m/z 224(M+H)+(對於氯化物)及m/z 268及270(M+H)+(對於溴化物)
步驟2:使用類似於實例4之步驟3中所述之程序之程序用自此實例之步驟1獲得之產物代替實例4中所用之2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉獲得固體狀2-(4-(5,7-二甲氧基喹啉-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(13mg,8%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.44(br s,1H),9.16(d,J=2Hz,1H),8.59(d,J=2.0Hz,1H),7.63-7.72(m,2H),7.50(m,1H),7.03(d,J=1.5Hz,1H),6.93(s,1H),6.74(d,J=2.0Hz,1H),4.00(s,3H),3.93(s,3H),3.85(s,2H),1.46-1.54(m,4H)。
實例37 N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(3-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺之製備
步驟1:將5-溴-3-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(參考文獻:Ahrendt,K.A.等人;WO2009/111279 A1,2009)(350mg,0.77mmol)、Zn(CN)2(45mg,0.38mmol)、dppf(43mg,0.078mmol)及Pd2(dba)3(35mg,0.039mmol)於DMF(5mL)中之攪拌混合物用氬沖洗5min。封蓋反應容器並將混合物於80℃下加熱過夜。將反應混合物冷卻至rt並分配在EtOAc(50mL)與水(50mL)之 間。將有機層用鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析用己烷中之0-30% EtOAc洗脫純化殘餘物,以產生黃色固體狀5-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈(130mg,48%)。LC-MS(ESI)m/z 353(M+H)+
步驟2:使用類似於實例4之步驟3中所述之程序之程序用5-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈代替實例4中所用之2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉並用N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙醯胺代替實例4中所用之2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺獲得N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(3-氰基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺(160mg,82%)。LC-MS(ESI)m/z 531(M+H)+
步驟3:使用類似於實例32之步驟3中所述之程序之程序用N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(3-氰基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺代替實例32中所用之N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(2-氟-4-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺獲得白色粉末狀N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(3-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺(32mg,26%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 15.07(br s,1H),11.24(s,1H),9.04(d,J=1.6Hz,1H),8.65(d,J=1.6Hz,1H),7.82(d,J=8.2Hz,2H),7.47(d,J=7.7Hz,2H),6.58(s,1H),3.74(s,2H),1.27(s,9H)。LC-MS(ESI)m/z 401(M+H)+
實例38 N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺之製備
步驟1:將5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(300mg,1.51mmol)及N-氯琥珀醯亞胺(223mg,1.67mmol)於CH3CN(5mL)中之攪拌混合物於回流溫度下加熱過夜。將混合物冷卻至rt並用1:3水/飽和NaHCO3水溶液(40mL)驟冷。藉由過濾收黃色固體集,用水洗滌並風乾,以產生粗製5-溴-3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(390mg)。LC-MS(ESI)m/z 232,234(M+H)+
步驟2:使用類似於實例4之步驟3中所述之程序之程序用5-溴-3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶代替實例4中所用之2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉並用N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙醯胺代替實例4中所用之2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺獲得淺棕色粉末狀N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺(13mg,8%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 13.99(br s,1H),11.23(s,1H),8.94(d,J=1.6Hz,1H),8.37(d,J=1.6Hz,1H),7.77(d,J=8.2Hz,2H),7.45(d,J=7.7Hz,2H),6.58(s,1H),3.73(s,2H),1.27(s,9H)。LC-MS(ESI)m/z 410,412(M+H)+
實例39 2-(4-(3-乙氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
步驟1:於rt下經30min向實例35之步驟2之5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-醇(200mg,0.60mmol)、三苯基膦(235mg,0.90mmol)及乙醇(83mg,1.80mmol)於THF(4mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加偶氮二羧酸二異丙基酯(182mg,0.90mmol)於THF(4mL)中之溶液,並將混合物於rt下攪拌1.5h。將混合物分配在水與EtOAc之間並分離水層並用EtOAc進一步萃取。將合併之有機層用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌,經MgSO4乾燥,過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析用己烷中之0-40% EtOAc洗脫純化殘餘物,以獲得固體狀5-溴-3-乙氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(106mg,49%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.60(d,J=2.0Hz,1H),8.38(d,J=2.0Hz,1H),7.16(d,J=9.0Hz,2H),6.85(m,2H),5.40(s,2H),4.36(q,J=7.0Hz,2H),3.70(s,3H),1.38(t,J=7.0Hz,3H);LC-MS(ESI)m/z 362及364(M+H)+
步驟2:使用類似於實例35之步驟4中所述之程序之程序用5-溴-3-乙氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶代替實例35中所用之5-溴-3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶獲得固體狀2-(4-(3-乙氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺(68mg,42%)。LC-MS(ESI)m/z 594(M+H)+
步驟3:使用類似於實例40之步驟3中所述之程序之程序用2-(4-(3-乙氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5- (1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺代替實例40中所用之N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺獲得固體狀2-(4-(3-乙氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺(28mg,52%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.59(br s,1H),11.38(br s,1H),8.78(d,J=2.0Hz,1H),8.27(d,J=2.0Hz,1H),7.72(d,J=8.5Hz,2H),7.42(d,J=8.0Hz,2H),6.95(s,1H),4.42(q,J=7.0Hz,2H),3.74(s,2H),1.53(s,6H),1.42(t,J=7.0Hz,3H);LC-MS(ESI)m/z 474(M+H)+
實例40 N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺之製備
步驟1:在氬下於0℃下向5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(200mg,0.94mmol)及DMF(5mL)之攪拌混合物中添加礦物油中之60% NaH(45mg,1.13mmol)並將混合物於rt下攪拌20min。隨後添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(154μL,1.13mmol),並將混合物於rt下攪拌2h,之後將其分配在EtOAc(50mL)與水(50mL)之間。將有機層用鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析用己烷中之0-30% EtOAc洗脫純化殘餘物,以產生白色固體狀5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(200mg,64%)。LC-MS(ESI)m/z 344(M+H)+
步驟2:使用類似於實例4之步驟3中所述之程序之程序用5-溴-1- (4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶代替實例4中所用之2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉並用N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙醯胺代替實例4中所用之2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺獲得粗製N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺(160mg)。LC-MS(ESI)m/z 510(M+H)+
步驟3:將粗製N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺(160mg)於三氟乙酸(2mL)中之攪拌混合物加熱至80℃並保持2h。在冷卻至rt後,在減壓下濃縮混合物,藉由添加乙腈輔助。藉由反相製備型HPLC使用水(含有5% CH3CN及0.05% HCOOH)及CH3CN(含有0.05% HCOOH)之混合物作為流動相及Varian Pursuit XRs二苯基管柱作為固定相純化殘餘物,以獲得淺棕色粉末狀N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺(80mg,經2個步驟為79%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 13.25(s,1H),11.22(s,1H),8.79(d,J=1.6Hz,1H),8.44(d,J=1.6Hz,1H),7.73(d,J=8.2Hz,2H),7.44(d,J=8.2Hz,2H),6.58(s,1H),3.72(s,2H),2.54(s,3H),1.27(s,9H)。LC-MS(ESI)m/z 390(M+H)+
實例41 2-(4-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
步驟1:於rt下向6-溴-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶(250mg,1.26mmol)於DMF(5mL)中之攪拌溶液中添加礦物油中之60%氫化鈉(55mg,1.38mmol)並將混合物於rt下攪拌30min。添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(419mg,2.51mmol)並將混合物攪拌15h。將反應混合物分配在水與EtOAc之間並分離水層並用EtOAc進一步萃取。將合併之有機層經MgSO4乾燥,過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析用己烷中之0-20% EtOAc洗脫純化殘餘物,以獲得油狀6-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶與6-溴-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶之1:1混合物(240mg),其未經進一步純化。LC-MS(ESI)m/z 329及331(M+H)+
步驟2:使用類似於實例4之步驟3中所述之程序之程序用自此實例之步驟1獲得之產物代替實例4中所用之2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉並用2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺(參考文獻:S.Abraham等人,WO 2011022473 A1)代替實例4中所用之2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺獲得固體狀N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)-2-(4-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苯基)乙醯胺與N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)-2-(4-(3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苯基)乙醯胺之1:1混合物(71mg,40%)。LC-MS(ESI)m/z 561(M+H)+
步驟3:N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)-2-(4-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苯基)乙醯胺與N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)-2-(4-(3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苯基)乙醯胺之1:1混合物(71mg,0.127mmol)中添加三氟乙酸(5mL),並將混 合物於rt下攪拌1h。在減壓下濃縮混合物並藉由反相製備型HPLC使用水(含有5% CH3CN及0.05% HCOOH)及CH3CN(含有0.05% HCOOH)之混合物作為流動相及Varian Pursuit XRs二苯基管柱作為固定相純化殘餘物,以獲得固體狀2-(4-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺(12mg,22%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.41(br s,1H),9.00(d,J=2.0Hz,1H),8.60(br s,1H),7.80(d,J=8.5Hz,2H),7.48(d,J=8.5Hz,2H),6.95(s,1H),3.77(s,2H),1.53(s,6H);LC-MS(ESI)m/z 431(M+H)+
實例42 2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-3-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
步驟1:使用類似於實例27之步驟1中所述之程序之程序用2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸代替實例27中所用之2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸獲得固體狀2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙酸(200mg,33%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.44(br s,1H),7.58(m,1H),7.11(m,1H),7.06(m,1H),3.63(s,2H),1.29(s,12H);LC-MS(ESI)m/z 281(M+H)+
步驟2:使用類似於實例27之步驟2中所述之程序之程序用2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙酸代替實例27中所用之2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙酸並用2-氯-6,7-二甲氧基喹喏代替啉實例27中所用之5-溴-7-氮雜吲哚獲得固體狀2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-3-氟苯基)乙酸(140mg 57%)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.51(br s,1H),9.08(s,1H),7.54(m,1H),7.47(d,J=6.0Hz,2H),7.28-7.38(m,2H),4.00(s,6H),3.73(s,2H);LC-MS(ESI)m/z 343(M+H)+
步驟3:使用類似於實例27之步驟3中所述之程序之程序用2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-3-氟苯基)乙酸代替實例27中所用之2-(2-氟-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)乙酸並用5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-胺(參考文獻:M.W.Rowbottom等人,J.Med.Chem. 2012,55(3),1082-1105)代替實例27中所用之3-胺基-5-第三丁基異噁唑獲得固體狀2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-3-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(6mg,3%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.45(br s,1H),9.07(d,J=2.7Hz,1H),8.01(t,J=8.2Hz,1H),7.47(d,J=4.4Hz,2H),7.33-7.40(m,2H),6.95(s,1H),4.00(s,6H),3.84(s,2H),1.51-1.55(m,2H),1.45-1.50(m,2H);LC-MS(ESI)m/z 517(M+H)+
實例43 N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)乙醯胺之製備
使用類似於實例27之步驟3中所述之程序之程序用實例46之步驟1之2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)乙酸代替實例27中所用之2-(2-氟-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)乙酸獲得固體狀N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)乙 醯胺(9mg,7%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.29(br s,1H),9.38(s,1H),8.08-8.12(m,2H),7.56(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.45-7.47(m,2H),6.58(s,1H),4.00(s,3H),3.99(s,3H),3.86(s,2H),1.28(s,9H);LC-MS(ESI)m/z 465(M+H)+
實例44 2-(4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
步驟1:使用類似於實例4之步驟3中所述之程序之程序用5-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶代替實例4中所用之2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉並用2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺代替實例4中所用之2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺獲得粗製N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)-2-(4-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺(300mg)。LC-MS(ESI)m/z 560(M+H)+
步驟2:向粗製N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)-2-(4-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺(300mg)中添加TFA(3mL)並將混合物於rt下攪拌過夜。在減壓下濃縮混合物並將殘餘物吸收於5mL MeOH中並添加乙二胺(250μL)。於rt下攪拌2h後,藉由反相製備型HPLC使用水(含有5% CH3CN及0.05% HCOOH)及CH3CN(含有0.05% HCOOH)之混合物作為流動相及Varian Pursuit XRs二苯基管柱作為固定相純化混合物,以獲得淺棕 色粉末狀2-(4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺(101mg,經2個步驟為62%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 13.71(br s,1H),11.40(s,1H),8.82(d,J=2.2Hz,1H),8.45(d,J=1.6Hz,1H),8.19(s,1H),7.71(d,J=7.7Hz,2H),7.45(d,J=8.2Hz,2H),6.95(s,1H),3.75(s,2H),1.54(s,6H)。LC-MS(ESI)m/z 430(M+H)+
實例45 5-(4-(2-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-N,N-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺之製備
步驟1:使用類似於實例4之步驟2中所述之程序之程序用5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸代替實例4中所用之2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙酸並用二甲胺鹽酸鹽代替實例4中所用之5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-胺獲得5-溴-N,N-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺(300mg,90%)。LC-MS(ESI)m/z 269,271(M+H)+
步驟2:使用類似於實例4之步驟3中所述之程序之程序用5-溴-N,N-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺代替實例4中所用之2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉並用N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙醯胺代替實例4中所用之2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺獲得淺棕色粉末狀5-(4-(2-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-N,N-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡 啶-3-甲醯胺(9mg,8%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 14.16(br s,1H),11.24(s,1H),8.90(d,J=1.6Hz,1H),8.56(d,J=1.6Hz,1H),7.72(d,J=7.7Hz,2H),7.46(d,J=7,7Hz,2H),6.58(s,1H),3.73(s,2H),3.41(s,3H),3.09(s,3H),1.27(s,9H)。LC-MS(ESI)m/z 447(M+H)+
實例46 2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
步驟1:將實例4之步驟1之2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙酸(200mg,0.714mmol)、2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉(241mg,1.07mmol)、2M碳酸鈉水溶液(1.5mL)及乙腈(5mL)之攪拌混合物用氬流沖洗10min。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(58mg,0.071mmol)並將混合物於100℃下在密封容器中加熱15h。在混合物冷卻至rt後,添加2M HCl水溶液至pH約5,並經由過濾收集沈澱,以獲得紫色固體狀2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)乙酸(300mg),其未經進一步純化。LC-MS(ESI)m/z 343(M+H)+
步驟2:使用類似於實例27之步驟3中所述之程序之程序用5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-胺(參考文獻:M.W.Rowbottom等人,J.Med.Chem. 2012,55(3),1082-1105)代替實例27中所用之3-胺基-5-第三丁基異噁唑獲得固體狀2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟 苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺(9mg,6%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.47(br s,1H),9.38(br s,1H),8.08-8.12(m,2H),7.57(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.45-7.47(m,2H),6.96(s,1H),4.00(s,3H),3.99(s,3H),3.89(s,2H),1.54(s,6H);LC-MS(ESI)m/z 519(M+H)+
實例47 2-(4-(3-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
步驟1:使用類似於實例39之步驟1中所述之程序之程序用2-甲氧基乙醇代替實例39中所用之乙醇獲得固體狀5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(98mg,28%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.61(d,J=2.0Hz,1H),8.41(d,J=2.0Hz,1H),7.17(d,J=9.0Hz,2H),6.85(m,2H),5.41(s,2H),4.43(m,2H),3.69-3.71(m,5H),3.30(s,3H);LC-MS(ESI)m/z 392及394(M+H)+
步驟2:使用類似於實例35之步驟4中所述之程序之程序用5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶代替實例35中所用之5-溴-3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶獲得固體狀2-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺(65mg,42%)。LC-MS(ESI)m/z 624(M+H)+
步驟3:使用類似於實例40之步驟3中所述之程序之程序用2-(4- (1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺代替實例40中所用之N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺獲得固體狀2-(4-(3-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺(1.5mg,3%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.63(br s,1H),11.40(br s,1H),8.79(d,J=2.0Hz,1H),8.29(d,J=2.0Hz,1H),7.73(d,J=8.5Hz,2H),7.42(d,J=8.0Hz,2H),6.95(s,1H),4.48(m,2H),3.74-3.76(m,4H),3.33(s,3H),1.53(s,6H);LC-MS(ESI)m/z 504(M+H)+
實例48 2-(4-(3-(六氫吡啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺甲酸鹽之製備
步驟1:使用類似於實例39之步驟1中所述之程序之程序用4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯代替實例39中所用之乙醇獲得固體狀4-((5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(242mg,52%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.61(d,J=2.0Hz,1H),8.41(d,J=2.0Hz,1H),7.16(d,J=9.0Hz,2H),6.85(m,2H),5.41(s,2H),4.98(m,1H),3.70(s,3H),3.62-3.67(m,2H),3.20-3.30(m,2H),1.96-2.00(m,2H),1.62-1.68(m,2H), 1.41(s,9H);LC-MS(ESI)m/z 517及519(M+H)+
步驟2:使用類似於實例35之步驟4中所述之程序之程序用4-((5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯代替實例35中所用之5-溴-3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶獲得固體狀4-((1-(4-甲氧基苄基)-5-(4-(2-側氧基-2-((5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)胺基)乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(110mg,50%)。LC-MS(ESI)m/z 749(M+H)+
步驟3:使用類似於實例40之步驟3中所述之程序之程序用4-((1-(4-甲氧基苄基)-5-(4-(2-側氧基-2-((5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)胺基)乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯代替實例40中所用之N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺獲得固體狀2-(4-(3-(六氫吡啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺甲酸鹽(18mg,21%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.67(br s,1H),11.42(br s,1H),8.80(d,J=2.0Hz,1H),8.33(s,1H),8.29(d,J=2.0Hz,1H),7.73(d,J=8.5Hz,2H),7.43(d,J=8.0Hz,2H),6.95(s,1H),4.98(m,1H),3.74(s,2H),3.13-3.16(m,2H),2.82-2.86(m,2H),2.13-2.15(m,2H),1.77-1.79(m,2H),1.53(s,6H)。
實例49 5-(4-(2-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-N,N-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺之製備
步驟1:使用類似於實例4之步驟2中所述之程序之程序用5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸代替實例4中所用之2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙酸並用二甲胺鹽酸鹽代替實例4中所用之5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-胺獲得5-溴-N,N-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺(90mg,81%)。LC-MS(ESI)m/z 268,270(M+H)+
步驟2:使用類似於實例4之步驟3中所述之程序之程序用5-溴-N,N-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺代替實例4中所用之2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉並用N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙醯胺代替實例4中所用之2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺獲得淺棕色固體狀5-(4-(2-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-N,N-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺(50mg,43%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.14(br s,1H),11.22(s,1H),8.61(s,1H),8.26(d,J=1.1Hz,1H),7.67(d,J=8.2Hz,2H),7.42(d,J=8.2Hz,2H),6.86(d,J=1.1Hz,1H),6.58(s,1H),3.72(s,2H),3.26(br s,3H),3.06(br s,3H),1.27(s,9H)。LC-MS(ESI)m/z 446(M+H)+
實例50 N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(2-(羥基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺之製備
步驟1:於0℃下向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(505mg,2.1mmol)於20mL THF中之攪拌懸浮液中逐滴添加THF中之1M硼烷(8.4mL,8.4mmol)。將所得混合物於rt下攪拌1h且隨後於55℃下加熱2h。隨後將反應物冷卻至0℃並用3N HCl驟冷。於rt下30min後,將混合物用EtOAc(2×30mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮,以產生淺黃色固體狀粗製5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲醇(500mg)。LC-MS(ESI)m/z 227,229(M+H)+
步驟2:使用類似於實例4之步驟3中所述之程序之程序用5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲醇代替實例4中所用之2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉並用N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙醯胺代替實例4中所用之2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺獲得淺棕色固體狀N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(2-(羥基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺(125mg,經2個步驟為25%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.58(br s,1H),11.21(br s,1H),8.42(br s,1H),8.10(br s,1H),7.65(d,J=7.7Hz,2H),7.40(d,J=7.7Hz,2H),6.58(s,1H),6.35(br s,1H),5.29(br s,1H),4.62(br s,2H),3.70(br s,2H),1.27(s,9H)。
實例51 N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺之製備
步驟1:使用類似於實例4之步驟2中所述之程序之程序用5-(第三丁基)異噁唑-3-胺代替實例4中所用之5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-胺獲得N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙醯胺(730mg,51%)。步驟2:使用類似於實例40之步驟2-3中所述之程序之程序用N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙醯胺代替實例40中所用之N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙醯胺獲得N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺(95mg,70%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 13.29(br s,1H),11.25(s,1H),8.84(d,J=1.6Hz,1H),8.53(d,J=1.1Hz,1H),7.65(d,J=11.5Hz,1H),7.60(d,J=8.2Hz,1H),7.48(t,J=8.0Hz,1H),6.57(s,1H),3.81(s,2H),2.55(s,3H),1.28(s,9H)。LC-MS(ESI)m/z 408(M+H)+
實例52 N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(2-((二甲胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺之製備
步驟1:於rt下向實例50之N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(2-(羥基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺(125mg,0.31 mmol)於1:1 CH3CN/DMF(5mL)中之攪拌溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(144mg,0.34mmol)。將所得混合物於rt下攪拌1h且隨後分配在Na2S2O3水溶液與EtOAc之間。將有機層用鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並在減壓下濃縮。所得粗製N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(2-甲醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺(約125mg)直接用於下一步驟。LC-MS(ESI)m/z 403(M+H)+
步驟2:自用甲醇稀釋至1.0L之NaOAc.3H2O(21g)及AcOH(48mL)之混合物製備得NaOAc/MeOH緩衝劑。向粗製N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(2-甲醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺(125mg)於上述NaOAc/MeOH緩衝劑中之攪拌溶液中添加N,N-二甲胺鹽酸鹽(63mg,0.77mmol)及NaCNBH3(100mg,過量)。將所得混合物於rt下攪拌3h,且隨後於60℃下加熱3h。LC-MS指示反應幾乎完成。藉由反相製備型HPLC使用水(含有5% CH3CN及0.05% HCOOH)及CH3CN(含有0.05% HCOOH)之混合物作為流動相及Varian Pursuit XRs二苯基管柱作為固定相直接純化粗製混合物,以獲得淺黃色粉末狀N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(2-((二甲胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺(75mg,經2個步驟為56%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.81(br s,1H),11.22(s,1H),8.53(d,J=1.1Hz,1H),8.20(s,1H),7.66(d,J=8.2Hz,2H),7.42(d,J=8.2Hz,2H),6.60(br s,1H),6.57(s,1H),4.13(br s,2H),3.71(s,2H),2.58(br s,6H),1.27(s,9H)。
實例53 2-(2-氟-4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
步驟1:使用類似於實例35之步驟4中所述之程序之程序用2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(參考文獻:S.Abraham等人,WO 2011022473 A1)代替實例35中所用之2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺獲得固體狀2-(2-氟-4-(3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(20mg,11%)。LC-MS(ESI)m/z 596(M+H)+
步驟2:使用類似於實例40之步驟3中所述之程序之程序用2-(2-氟-4-(3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺代替實例40中所用之N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺獲得固體狀2-(2-氟-4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(2mg,13%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.68(br s,1H),11.42(br s,1H),8.83(d,J=2.0Hz,1H),8.38(d,J=2.0Hz,1H),7.64(m,1H),7.58(m,1H),7.46(m,1H),6.93(s,1H),4.03(s,3H),3.82(s,2H),1.46-1.54(m,4H);LC-MS(ESI)m/z 476(M+H)+
實例54 N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(3-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺之製備
步驟1:使用類似於實例35之步驟4中所述之程序之程序用N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙醯胺(參考文獻:S.Abraham等人,WO 2011022473 A1)代替實例35中所用之2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺並用5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛代替實例35中所用之5-溴-3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶獲得黃色固體狀N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(3-甲醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺(200mg,19%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.79(br s,1H),11.23(br s,1H),9.96(s,1H),8.66(d,J=2.0Hz,1H),8.58(d,J=2.0Hz,1H),8.51(s,1H),7.69(d,J=8.0Hz,2H),7.45(d,J=8.0Hz,2H),6.58(s,1H),3.73(s,2H),1.27(s,9H);LC-MS(ESI)m/z 403(M+H)+
步驟2:於rt下向N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(3-甲醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺(100mg,0.25mmol)及EtOH中之33%甲胺(1mL,10.6mmol)於MeOH(2mL)中之攪拌混合物中添加氰基硼氫化鈉(107mg,1.74mmol)並將混合物於rt下攪拌15h。添加硼氫化鈉(100mg,2.63mmol)並將混合物於rt下攪拌額外30min。在減壓下濃縮混合物並經由反相製備型HPLC使用水(含有5% CH3CN及0.05% HCOOH)及CH3CN(含有0.05% HCOOH)之混合物作為流動相及Varian Pursuit XRs二苯基管柱作為固定相直接純化殘餘物,以獲得固體狀N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(3-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺(17mg,16%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.73(br s,1H),11.23(br s,1H),8.53(d,J=2.0Hz,1H),8.38-8.39(m,2H),7.69(d,J=8.0Hz,2H),7.53(s,1H),7.42(d,J=8.0Hz,2H),6.58(s,1H),4.08(s,2H),3.72(s,2H),2.43(s,3H),1.27(s,9H)。
實例55 N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(2-氟-4-(3-(羥基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]啶-5-基)苯基)乙醯胺之製備
步驟1:使用類似於實例4之步驟3中所述之程序之程序用5-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醛(參考文獻:Hood,J.等人WO2011/84486 A1,2011)代替實例4中所用之2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉並用N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙醯胺代替實例4中所用之2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺獲得白色固體狀N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(2-氟-4-(3-甲醯基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺(430mg,73%)。LC-MS(ESI)m/z 506(M+H)+
步驟2:向N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(2-氟-4-(3-甲醯基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺(60mg,0.12mmol)於MeOH(3mL)中之攪拌溶液中添加NaBH4(15mg,0.36mmol)並將所得混合物於rt下攪拌過夜。LC-MS指示反應幾乎完成。隨後添加二噁烷中之4N HCl(3mL)並將混合物攪拌2h。經由反相製 備型HPLC使用水(含有5% CH3CN及0.05% HCOOH)及CH3CN(含有0.05% HCOOH)之混合物作為流動相及Varian Pursuit XRs二苯基管柱作為固定相直接純化粗製混合物,以獲得米色粉末狀N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(2-氟-4-(3-(羥基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺(10mg,經2個步驟為20%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 13.47(br s,1H),11.25(s,1H),8.86(d,J=2.2Hz,1H),8.59(d,J=2.2Hz,1H),7.62(d,J=11.5Hz,1H),7.55-7.60(m,1H),7.45-7.52(m,1H),6.57(s,1H),5.38(br s,1H),4.82(d,J=4.9Hz,2H),3.82(s,2H),1.28(s,9H)。LC-MS(ESI)m/z 424(M+H)+
實例56 2-(2-氟-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丁基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
步驟1:向2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(1.0g,4.3mmol)於DCM(15mL)中之攪拌懸浮液中添加SOCl2(0.34mL,4.7mmol)及DMF(2滴),並將混合物於回流溫度下加熱1h。再添加SOCl2(0.34mL,4.7mmol)並繼續於回流溫度下加熱1h。在冷卻至rt後,在減壓下濃縮反應混合物,以產生褐色油狀粗製2-(4-溴-2-氟苯基)乙醯氯。
步驟2:向5-(1-(三氟甲基)環丁基)異噁唑-3-胺(參考文獻:Abraham,S.等人WO2011/22473 A1,2011)(170mg,0.83mmol)於THF(3mL)中之攪拌溶液中添加THF(1mL)中之2-(4-溴-2-氟苯基)乙醯氯(228mg,0.91mmol)。於rt下30min後,添加DMAP(101mg,0.83mmol),並將所得混合物於55℃下加熱30min。添加吡啶(268uL,3.32 mmol)及額外2-(4-溴-2-氟苯基)乙醯氯(228mg,0.91mmol),並繼續於55℃下加熱直至根據LC-MS分析消耗大部分胺基異噁唑為止。在冷卻至rt後,將反應混合物分配在EtOAc(50mL)與3N HCl(50mL)之間。 將有機層用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析用己烷中之0-25% EtOAc洗脫純化殘餘物,以產生淺褐色油狀2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丁基)異噁唑-3-基)乙醯胺(330mg,95%)。LC-MS(ESI)m/z 421,423(M+H)+
步驟3:使用類似於實例4之步驟1中所述之程序之程序用5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(參考文獻:WO2009/16460 A2,2009)代替實例4中所用之2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸獲得淺棕色固體狀1-(4-甲氧基苄基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(300mg,52%)。LC-MS(ESI)m/z 366(M+H)+
步驟4:使用類似於實例40之步驟2-3中所述之程序之程序用此實例之步驟2之2-(4-溴-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丁基)異噁唑-3-基)乙醯胺代替實例40中所用之5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶并用1-(4-甲氧基苄基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶代替實例40中所用之N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙醯胺獲得淺棕色粉末狀2-(2-氟-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丁基)異噁唑-3-基)乙醯胺(22mg,13%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 13.75(br s,1H),12.13(s,1H),8.87(d,J=1.6Hz,1H),8.53(d,J=2.2Hz,1H),8.21(s,1H),7.64(d,J=11.5Hz,1H),7.59(dd,J=1.4,8.0Hz,1H),7.46-7.54(m,1H),6.24(s,1H),3.88(s,2H),2.53-2.64(m,4H),1.94-2.07(m,2H)。LC-MS(ESI)m/z 460(M+H)+
實例57 N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(2-氟-4-(3-((甲胺基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺之製備
步驟1:使用類似於實例52之步驟2中所述之程序之程序用實例55之步驟1之N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(2-氟-4-(3-甲醯基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺代替實例52中所用之N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(2-甲醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺並用THF中之甲胺代替實例52中所用之N,N-二甲胺鹽酸鹽獲得粗製N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(2-氟-4-(3-((甲胺基)甲基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺。LC-MS(ESI)m/z 521(M+H)+
步驟2:將粗製N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(2-氟-4-(3-((甲胺基)甲基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺及二噁烷中之4N HCl(3mL)之混合物於rt下攪拌過夜。經由反相製備型HPLC使用水(含有5% CH3CN及0.05% HCOOH)及CH3CN(含有0.05% HCOOH)之混合物作為流動相及Varian Pursuit XRs二苯基管柱作為固定相直接純化粗製混合物,以獲得白色粉末狀N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(2-氟-4-(3-((甲胺基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺(10mg,9.6%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.26(br s,1H),8.86(d,J=1.6Hz,1H),8.65(d,J=2.2Hz,1H),8.27(s,1H),7.64(d,J=11.0Hz,1H),7.57-7.62(m,1H),7.45-7.53(m,1H),6.57 (s,1H),4.09(s,2H),2.35(s,3H),1.28(s,9H)。
實例58 N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(3-((二甲胺基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-氟苯基)乙醯胺之製備
使用類似於實例57之步驟1-2中所述之程序之程序用N,N-二甲胺鹽酸鹽代替實例57中所用之THF中之甲胺獲得白色粉末狀N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(3-((二甲胺基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-氟苯基)乙醯胺(18mg,17%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 13.52(br s,1H),11.25(s,1H),8.85(d,J=2.2Hz,1H),8.53(d,J=2.2Hz,1H),7.60-7.65(m,1H),7.54-7.60(m,1H),7.45-7.52(m,1H),6.57(s,1H),3.78-3.81(m,2H),3.28-3.31(m,2H),2.23(s,6H),1.28(s,9H)。
實例59 N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(3-((二甲胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺甲酸鹽之製備
使用類似於實例54之步驟2中所述之程序之程序用H2O中之40%二甲胺代替實例54中所用之EtOH中之33%甲胺獲得固體狀N-(5-(第三 丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(3-((二甲胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺甲酸鹽(9mg,8%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.56(br s,1H),11.22(br s,1H),8.48(d,J=2.0Hz,1H),8.31(br s,2H),8.20(d,J=2.0Hz,1H),7.65(d,J=8.0Hz,2H),7.39-7.45(m,3H),6.58(s,1H),3.71(s,2H),3.62(s,2H),2.19(s,6H),1.27(s,9H)。
實例60 N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(3-(羥基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺之製備
於rt下向實例54之步驟1之N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(3-甲醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺(100mg,0.248mmol)及甲醇(2mL)之攪拌混合物中添加硼氫化鈉(47mg,1.24mmol)並將混合物於rt下攪拌1h。將混合物用1:1 MeOH:DMSO稀釋並藉由反相製備型HPLC使用水(含有5% CH3CN及0.05% HCOOH)及CH3CN(含有0.05% HCOOH)之混合物作為流動相及Varian Pursuit XRs二苯基管柱作為固定相直接純化,以獲得固體狀N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(3-(羥基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺(7mg,7%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.48(br s,1H),11.21(br s,1H),8.49(d,J=2.0Hz,1H),8.24(d,J=2.0Hz,1H),7.67(d,J=8.0Hz,2H),7.42(d,J=8.0Hz,2H),7.39(d,J=2.0Hz,1H),6.57(s,1H),4.67(s,2H),3.71(s,2H),1.27(s,9H)。
實例61 2-(4-(3-(二甲胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三 氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
步驟1:於0℃下向5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺(700mg,3.29mmol)於DMF(7mL)中之攪拌溶液中添加礦物油中之60%氫化鈉(154mg,3.85mmol)並將混合物於0℃下攪拌10min。添加4-(甲氧基)苄基氯(511μL,3.78mmol)並使混合物升溫至rt並攪拌額外1h。向反應混合物中添加水並經由過濾收集沈澱。將固體添加至二乙醚中並過濾所得混合物。在減壓下濃縮濾液,以獲得黃色固體狀5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺(840mg),其未經進一步純化。LC-MS(ESI)m/z 333及335(M+H)+
步驟2:於rt下向5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺(400mg,1.2mmol)於MeOH(4mL)及THF(4mL)之混合物中之攪拌溶液中添加氰基硼氫化鈉(302mg,4.8mmol)。藉由添加乙酸將混合物之pH調節至約5,且將混合物於rt下攪拌15min。藉由添加2M Na2CO3水溶液將反應混合物之pH調節至約10並將所得混合物用二氯甲烷萃取三次。將合併之有機層經MgSO4乾燥,過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析用己烷中之0-70% EtOAc洗脫純化殘餘物,以獲得黃色固體狀5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-N,N-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺(200mg,46%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.53(d,J=2.0Hz,1H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),7.14-7.16(m,2H),6.83-6.85(m,2H),5.36(s,2H),3.69(s,3H),3.02(3,6H);LC-MS(ESI)m/z 361及363(M+H)+
步驟3:使用類似於實例4之步驟3中所述之程序之程序用5-溴-1- (4-甲氧基苄基)-N,N-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺代替實例4中所用之2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉獲得固體狀2-(4-(3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(200mg,45%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.41(br s,1H),8.78(d,J=2.0Hz,1H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),7.65(dd,J=11.5,1.5Hz,1H),7.58(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.45-7.48(m,1H),7.19(d,J=9.0Hz,2H),6.92(s,1H),6.83-6.86(m,2H),5.41(s,2H),3.82(s,2H),3.70(s,3H),3.08(s,6H),1.47-1.52(m,4H);LC-MS(ESI)m/z 609(M+H)+
步驟4:使用類似於實例40之步驟3中所述之程序之程序用2-(4-(3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺代替實例40中所用之N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺獲得固體狀2-(4-(3-(二甲胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(17mg,11%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.49(br s,1H),11.41(br s,1H),8.73(d,J=2.0Hz,1H),8.48(d,J=2.0Hz,1H),7.65(dd,J=11.5,1.5Hz,1H),7.58(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.44-7.47(m,1H),6.92(s,1H),3.82(s,2H),3.07(s,6H),1.48-1.54(m,4H);LC-MS(ESI)m/z 489(M+H)+
實例62 N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(2-氟-4-(3-(1-羥基乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺之製備
步驟1:於-78℃下在氬下向實例55之步驟1之粗製N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(2-氟-4-(3-甲醯基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺(160mg,0.32mmol)於THF中之攪拌溶液中逐滴添加醚中之3M MeMgCl(210μL,0.64mmol)。將所得混合物於-78℃下攪拌1h,同時在過程中再添加1當量之MeMgCl/醚溶液(105μL,0.32mmol)。於-78℃下將反應混合物用飽和NH4Cl水溶液驟冷。在升溫至rt後,將混合物分配在EtOAc(50mL)與水(35mL)之間。將有機層用鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並在減壓下濃縮。含有N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(2-氟-4-(3-(1-羥基乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺之殘餘物直接用於下一步驟。LC-MS(ESI)m/z 522(M+H)+
步驟2:使用類似於實例57之步驟2之中所述之程序之程序用N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(2-氟-4-(3-(1-羥基乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺代替實例57中所用之N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(2-氟-4-(3-((甲胺基)甲基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺獲得白色粉末狀N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(2-氟-4-(3-(1-羥基乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺(20mg,經2個步驟為14%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 13.39(br s,1H),11.25(s,1H),8.84(d,J=2.2Hz,1H),8.59(d,J=1.6Hz,1H),7.61(d,J=11.5Hz,1H),7.57(dd,J=1.4,8.0Hz,1H),7.44-7.52(m,1H),6.57(s,1H),5.46(d,J=4.4Hz,1H),5.05-5.18(m,1H),3.82(s,2H),3.38(br s,1H),1.58(d,J= 6.6Hz,3H),1.28(s,9H)。LC-MS(ESI)m/z 438(M+H)+
實例63 2-(2-氟-4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
步驟1:使用類似於實例35之步驟4中所述之程序之程序用2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺(參考文獻:S.Abraham等人,WO 2011022473 A1)代替實例35中所用之2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺獲得固體狀2-(2-氟-4-(3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺(140mg,45%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.42(br s,1H),8.89(d,J=2.0Hz,1H),8.41(d,J=2.0Hz,1H),7.65(dd,J=11.0,1.5Hz,1H),7.59(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.47(m,1H),7.20-7.22(m,2H),6.95(s,1H),6.85-6.88(m,2H),5.46(s,2H),4.03(s,3H),3.83(br s,2H),3.70(s,3H),1.54(s,6H);LC-MS(ESI)m/z 598(M+H)+
步驟2:使用類似於實例40之步驟3中所述之程序之程序用2-(2-氟-4-(3-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺代替實例40中所用之N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺獲得固體狀2-(2-氟-4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異 噁唑-3-基)乙醯胺(28mg,24%)。1H NMR(500.MHz,DMSO-d 6)δ 12.67(br s,1H),11.42(br s,1H),8.83(d,J=2.0Hz,1H),8.38(d,J=2.0Hz,1H),7.64(dd,J=11.5,1.5Hz,1H),7.58(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.47(m,1H),6.95(s,1H),4.04(s,3H),3.83(s,2H),1.54(s,6H);LC-MS(ESI)m/z 478(M+H)+
實例64 5-(4-(2-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-N-(2-羥基乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺之製備
步驟1:使用類似於實例8之步驟1之程序之程序用5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸代替實例8中所用之2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉並用N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙醯胺代替實例8中所用之2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙酸獲得淺棕色固體狀粗製5-(4-(2-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(580mg)。LC-MS(ESI)m/z 419(M+H)+
步驟2:使用類似於實例4之步驟2中所述之程序之程序用5-(4-(2-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸代替實例4中所用之2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙酸並用2-胺基乙醇代替實例4中所用之5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-胺獲得淺棕色固體狀5-(4-(2-((5-(第三丁基) 異噁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-N-(2-羥基乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺(26mg,經2個步驟為24%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.17(br s,1H),11.21(s,1H),8.62(s,1H),8.55(t,J=5.2Hz,1H),8.33(s,1H),7.72(d,J=7.7Hz,1H),7.69(d,J=8.2Hz,2H),7.43(d,J=7.7Hz,2H),7.26(d,J=7.7Hz,1H),7.18(s,1H),6.58(s,1H),3.66(br s,2H),3.54(d,J=5.5Hz,2H),3.35-3.40(m,2H),1.27(s,9H)。LC-MS(ESI)m/z 462(M+H)+
實例65 5-(4-(2-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-N-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺之製備
步驟1:使用類似於實例4之步驟2中所述之程序之程序用.5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸代替實例4中所用之2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙酸並用THF中之甲胺代替實例4中所用之5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-胺獲得淺棕色固體狀5-溴-N-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺(200mg)。LC-MS(ESI)m/z 254,256(M+H)+
步驟2:使用類似於實例4之步驟3中所述之程序之程序用N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙醯胺代替實例4中所用之2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙酸並用5-溴-N-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺代替實例4中所用之2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉獲得淺棕色固體狀5- (4-(2-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-N-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺(35mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.14(br s,1H),11.22(br s,1H),8.61(br s,1H),8.53(br s,1H),8.30(br s,1H),7.68(d,J=7.1Hz,2H),7.42(d,J=7.1Hz,2H),7.11(br s,1H),6.58(br s,1H),3.72(br s,2H),2.83(d,J=3.8Hz,3H),1.27(s,9H)。LC-MS(ESI)m/z 432(M+H)+
實例66 5-(4-(2-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-N-(2-(二甲胺基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺之製備
使用類似於實例4之步驟2中所述之程序之程序用實例64之步驟1之5-(4-(2-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸代替實例4中所用之2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙酸並用N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺代替實例4中所用之5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-胺獲得淺棕色固體狀5-(4-(2-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-N-(2-(二甲胺基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺(35mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.21(br s,1H),11.22(s,1H),8.68(br s,1H),8.64(d,J=2.2Hz,1H),8.34(d,J=1.6Hz,1H),7.69(d,J=7.7Hz,2H),7.43(d,J=7.7Hz,2H),7.16(s,1H),6.57(s,1H),3.72(s,2H),3.58(d,J=4.4Hz,2H),2.70(br s,6H),1.28(s,9H)。LC-MS(ESI) m/z 489(M+H)+
實例67 5-(4-(2-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-N-(3-(二甲胺基)丙基)-N-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺之製備
使用類似於實例4之步驟2中所述之程序之程序用實例64之步驟1之5-(4-(2-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸代替實例4中所用之2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙酸並用N1,N1,N3-三甲基丙烷-1,3-二胺代替實例4中所用之5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-胺獲得淺棕色固體狀5-(4-(2-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-N-(3-(二甲胺基)丙基)-N-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺(45mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.22(s,1H),8.62(d,J=1.6Hz,1H),8.26(s,1H),7.68(d,J=8.2Hz,2H),7.43(d,J=8.2Hz,2H),6.88(br s,1H),6.58(s,1H),3.56(br s,2H),3.31(br s,8H),3.03(br s,1H),2.73(br s,1H),2.28-2.45(m,2H),1.81-1.94(m,2H),1.27(s,9H)。LC-MS(ESI)m/z 517(M+H)+
實例68 5-(4-(2-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺之製備
使用類似於實例4之步驟2中所述之程序之程序用實例64之步驟1之5-(4-(2-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸代替實例4中所用之2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙酸並用2-(甲基磺醯基)乙胺鹽酸鹽代替實例4中所用之5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-胺獲得淺棕色固體狀5-(4-(2-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺(46mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.22(br s,1H),11.21(s,1H),8.82(t,J=5.2Hz,1H),8.63(d,J=1.6Hz,1H),8.33(d,J=1.6Hz,1H),7.69(d,J=7.7Hz,2H),7.43(d,J=8.2Hz,2H),7.16(d,J=1.6Hz,1H),6.58(s,1H),3.67-3.75(m,4H),3.42(t,J=6.9Hz,3H),3.06(s,3H),1.28(s,9H)。
實例69 5-(4-(2-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺之製備
使用類似於實例4之步驟2中所述之程序之程序用實例64之步驟1之5-(4-(2-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸代替實例4中所用之2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙酸並用1-甲基六氫吡啶-4-胺代替實例4中所用之5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-胺獲得白色粉末狀5-(4-(2-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺(31mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.16(s,1H),11.21(s,1H),9.15(br s,1H),8.63(d,J=2.2Hz,1H),8.52(d,J=7.1Hz,1H),8.32(d,J=1.6Hz,1H),7.69(d,J=7.7Hz,2H),7.43(d,J=8.2Hz,2H),7.21(d,J=1.6Hz,1H),6.57(s,1H),3.98-4.10(m,1H),3.72(s,2H),3.49(d,J=12.1Hz,2H),3.07-3.19(m,2H),2.72-2.86(m,4H),2.47-2.49(m,3H),2.09(d,J=13.7Hz,2H),1.68-1.83(m,2H),1.28(s,9H)。
實例70 2-(2-氟-4-(2-(羥基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
使用類似於實例4之步驟3中所述之程序之程序用實例50之步驟1之(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲醇代替實例4中所用之2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉獲得淺棕色固體狀2-(2-氟-4-(2-(羥基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(46mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.63(s,1H),11.41(s,1H),8.48(d,J=1.6Hz,1H),8.17(d,J=2.2Hz,1H),7.49-7.59(m,2H),7.39-7.48(m,1H),6.93(s,1H),6.37(s,1H),5.29(t,J=5.5Hz,1H),4.62(d,J=5.5Hz,2H),3.82(s,2H),1.52(d,J=3.8Hz,2H),1.48(br s,2H)。LC-MS(ESI)m/z 475(M+H)+
實例71 2-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(3-(第三丁基)異噁唑-5-基)乙醯胺之製備
使用類似於實例25中所述之程序之程序用N-(3-(第三丁基)異噁唑-5-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙醯胺(參考文獻:S.Abraham等人,WO 2011022473 A1)代替實例25中所用之N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙醯胺獲得固體狀2-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(3-(第三丁基)異噁唑-5-基)乙醯胺(4mg,3%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.82(br s,1H),11.71(br s,1H),8.49(d,J=2.2Hz,1H),8.18(d,J=1.6Hz,1H),7.67(d,J=8.2Hz,2H),7.51(m,1H),7.41(d,J=7.7Hz,2H),6.50(m,1H),6.21(s,1H),3.74(s,2H),1.24(s,9H)。
實例72 2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)-N-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁 唑-5-基)乙醯胺之製備
步驟1:於rt下向3-側氧基-3-(1-(三氟甲基)環丙基)丙腈(參考文獻:M.W.Rowbottom等人,J.Med.Chem. 2012,55,1082)(2.7g,15.24mmol)、氫氧化鈉(670mg,16.75mmol)及1:1乙醇:水(30mL)之攪拌混合物中添加羥基胺硫酸酯(2.75g,16.75mmol),並將混合物於80℃下加熱15h。將混合物冷卻至rt並分配在EtOAc與水之間。分離有機層,用鹽水洗滌,經MgSO4乾燥,過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析用己烷中之0-20% EtOAc洗脫純化殘餘物,以獲得紅色油狀3-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-5-胺(706mg,24%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 5.31(s,1H),4.45(br s,2H),1.30-1.40(m,4H);LC-MS(ESI)m/z 193(M+H)+
步驟2:使用類似於實例27之步驟3中所述之程序之程序用實例8之步驟1之2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)乙酸代替實例27中所用之2-(2-氟-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)乙酸並用3-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-5-胺代替實例27中所用之3-胺基-5-第三丁基異噁唑獲得固體狀2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)-N-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-5-基)乙醯胺(86mg,72%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.09(br s,1H),9.33(s,1H),8.24(d,J=8.0Hz,2H),7.51(s,1H),7.49(s,1H),7.44(d,J=8.0Hz,2H),6.31(s,1H),4.00(s,3H),3.99(s,3H),3.83(s,2H),1.30-1.46(m,4H);LC-MS(ESI)m/z 499(M+H)+
實例73 N-(3-(第三丁基)異噁唑-5-基)-2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)乙醯胺之製備
使用類似於實例4之步驟2中所述之程序之程序用實例8之步驟1之2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)乙酸代替實例4中所用之2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙酸並用3-(第三丁基)異噁唑-5-胺代替實例4中所用之5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-胺獲得黃色固體狀N-(3-(第三丁基)異噁唑-5-基)-2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)乙醯胺(175mg,51%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.83(s,1H),9.33(s,1H),8.24(d,J=8.2Hz,2H),7.95(s,2H),7.50(d,J=8.2Hz,2H),7.45(d,J=8.2Hz,2H),6.22(s,1H),4.00(s,3H),3.99(s,3H),3.80(s,2H),1.24(s,9H)。LC-MS(ESI)m/z 447(M+H)+
實例74 二乙酸((2-(3-氟-4-(2-側氧基-2-((5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)胺基)乙基)苯基)喹喏啉-6,7-二基)雙(氧基))雙(乙烷-2,1-二基)酯之製備
步驟1:於rt下向2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉(1.58g,7.0mmol)於20 mL DCM中之攪拌溶液中緩慢添加BBr3(1.0M,於DCM中,28.1mL,28.1mmol)。將所得混合物在回流溫度下加熱2h,之後再添加BBr3(1.0M,於DCM中,14.0mL,14.0mmol)。將混合物回流2h,於rt下攪拌過夜,隨後回流4h,並於rt下攪拌3天。向反應混合物中小心添加冰片以驟冷未反應之BBr3。在減壓下移除有機揮發物,以產生懸浮液。藉由過濾收集固體殘餘物,用冷水洗滌,並在真空爐中乾燥,以產生黃綠色固體狀粗製2-溴喹喏啉-6,7-二醇(1.5g)。LC-MS(ESI)m/z 241,243(M+H)+
步驟2:於rt下向2-溴喹喏啉-6,7-二醇(100mg,0.41mmol)及K2CO3(285mg,2.1mmol)於5mL DMF中之攪拌溶液中添加乙酸2-溴乙基酯(114μL,1.0mmol)及KI(50mg,0.30mmol)。將混合物於100℃下加熱1h。LC-MS顯示已消耗大部分起始材料。將反應混合物冷卻,用水驟冷並用EtOAc(2×25mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,並在減壓下濃縮。將殘餘物與二乙醚一起研磨並藉由過濾收集固體並風乾,以產生淺棕色固體狀二乙酸((2-溴喹喏啉-6,7-二基)雙(氧基))雙(乙烷-2,1-二基)酯(80mg,47%)。LC-MS(ESI)m/z 413,415(M+H)+
步驟3:使用類似於實例4之步驟3中所述之程序之程序用此實例之步驟2之二乙酸((2-溴喹喏啉-6,7-二基)雙(氧基))雙(乙烷-2,1-二基)酯代替實例4中所用之2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉獲得淺棕色固體狀二乙酸((2-(3-氟-4-(2-側氧基-2-((5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)胺基)乙基)苯基)喹喏啉-6,7-二基)雙(氧基))雙(乙烷-2,1-二基)酯(120mg,94%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.45(s,1H),9.39(s,1H),8.02-8.17(m,2H),7.57(t,J=8.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.52(s,1H),6.94(s,1H),4.45(d,J=3.8Hz,8H),3.89(s,2H),2.06(s,6H),1.40-1.58(m,4H)。LC-MS(ESI)m/z 661(M+H)+
實例75 2-(4-(6,7-雙(2-羥基乙氧基)喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
於rt下向實例74之二乙酸((2-(3-氟-4-(2-側氧基-2-((5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)胺基)乙基)苯基)喹喏啉-6,7-二基)雙(氧基))雙(乙烷-2,1-二基)酯(98mg,0.15mmol)於5mL MeOH及THF(2:1,v/v)中之攪拌溶液中添加3N NaOH(0.15mL,0.45mmol)。將所得混合物攪拌1h,之後在減壓下濃縮混合物。將殘餘物用水驟冷並藉由過濾收集固體,用冷水洗滌,並在真空爐中乾燥,以產生淺黃色固體狀2-(4-(6,7-雙(2-羥基乙氧基)喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(70mg,82%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.36(s,1H),8.03-8.14(m,2H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.47(s,1H),6.93(s,1H),4.95(br s,2H),4.18-4.32(m,4H),3.85(d,J=5.5Hz,6H),1.41-1.56(m,4H)。LC-MS(ESI)m/z 577(M+H)+
實例76 2-(4-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-g]喹喏啉-7-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
步驟1:使用類似於實例74之步驟2之中所述之程序之程序用1,2-二溴乙烷代替實例74中所用之乙酸2-溴乙基酯獲得淺棕色固體狀7-溴-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-g]喹喏啉(120mg)。LC-MS(ESI)m/z 267,269(M+H)+
步驟2:使用類似於實例4之步驟3中所述之程序之程序用7-溴-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-g]喹喏啉代替實例4中所用之2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉獲得白色粉末狀2-(4-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-g]喹喏啉-7-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(35mg,30%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.45(s,1H),9.38(s,1H),8.02-8.15(m,2H),7.57(t,J=8.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.49(s,1H),6.93(s,1H),4.45(s,4H),3.88(s,2H),1.40-1.56(m,4H)。LC-MS(ESI)m/z 515(M+H)+
實例77a 2-(2-氟-4-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
步驟1:使用類似於實例78之步驟1中所述之程序之程序用1-溴-2-甲氧基乙烷代替實例78中所用之苄基溴製備粗製紅褐色油狀4-甲氧 基-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯胺(6.6g)。LC-MS(ESI)m/z 243(M+H)+
步驟2:於rt下向粗製4-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯胺(6.6g)於50mL甲苯中之攪拌溶液中添加乙醛酸乙酯(50%,於甲苯中,5.9mL,30.0mmol)。使用Dean-Stark分水器將所得混合物在回流溫度下加熱2h以移除所生成水。隨後添加過量Na2SO4及MgSO4,並將混合物於130℃下再加熱2h。隨後將反應混合物冷卻並經由用100mL DCM洗滌之矽藻土塞過濾。在減壓下濃縮濾液並藉由矽膠管柱層析用DCM中之0-25% EtOAc洗脫純化殘餘物,以產生部分純化之橙紅色膠狀乙酸2-((4-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯基)亞胺基)乙基酯(5.4g)。LC-MS(ESI)m/z 327(M+H)+
步驟3:將50mL EtOH中之此實例之步驟2之乙酸2-((4-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯基)亞胺基)乙基酯(5.4g)用10% Pd/C(850mg)處理並在50psi氫下於rt下在Parr裝置中振盪3天。隨後將反應混合物轉移至圓底燒瓶並添加10% Pd/C(500mg)。隨後將所得混合物在氫氣球下於65℃下攪拌額外7h。使混合物冷卻至rt,且隨後經由用150mL EtOAc洗滌之矽藻土塞過濾。在減壓下濃縮濾液,以產生7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氫喹喏啉-2(1H)-酮、6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氫喹喏啉-2(1H)-酮、7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹喏啉-2(1H)-酮及6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹喏啉-2(1H)-酮之粗製混合物。混合物之總重量係約4.3g。LC-MS(ESI)m/z 253及251(M+H)+
步驟4:於rt下向此實例之步驟3之二氫喹喏啉及喹喏啉之粗製混合物(4.3g)於100mL DCM中之攪拌溶液中添加活化MnO2(2.2g)。將所得混合物於rt下攪拌過夜,之後再添加1.0g MnO2。1h後,經由用150mL DCM洗滌之矽藻土塞過濾混合物。在減壓下濃縮濾液,以產 生7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹喏啉-2(1H)-酮及6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹喏啉-2(1H)-酮之粗製混合物(2.3g),其繼續用於下一步驟。藉由超音波處理輔助將濾餅與100mL MeOH/DCM(1:1,v/v)一起研磨。將所得混合物經由矽藻土塞過濾並用100mL DCM洗滌並在減壓下濃縮濾液,以產生純7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹喏啉-2(1H)-酮之試樣(0.72g)。LC-MS(ESI)m/z 251(M+H)+
步驟5:使用類似於實例78之步驟4中所述之程序之程序用此實例之步驟4之7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹喏啉-2(1H)-酮及6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹喏啉-2(1H)-酮之混合物代替實例78中所用之6-(苄基氧基)-7-甲氧基喹喏啉-2(1H)-酮及7-(苄基氧基)-6-甲氧基喹喏啉-2(1H)-酮之混合物獲得淺褐色油狀三氟甲烷磺酸7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹喏啉-2-基酯及三氟甲烷磺酸6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹喏啉-2-基酯之混合物(1.2g)。LC-MS(ESI)m/z 383(M+H)+
步驟6:使用類似於實例4之步驟3中所述之程序之程序用此實例之步驟5之三氟甲烷磺酸7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹喏啉-2-基酯及三氟甲烷磺酸6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹喏啉-2-基酯之混合物代替實例4中所用之2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉獲得粗製淺棕色固體狀2-(2-氟-4-(7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺及2-(2-氟-4-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之混合物。隨後藉由矽膠管柱層析用DCM中之0-36% EtOAc洗脫純化產物之混合物,以產生白色固體狀第一2-(2-氟-4-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(300mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.45(br s,1H),9.37(s,1H),8.03-8.15(m,2H),7.57(t,J=8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.45(s,1H),6.93(s,1H),4.30-4.39(m,2H),4.00 (s,3H),3.88(s,2H),3.73-3.81(m,2H),3.35(s,3H),1.42-1.58(m,4H)。LC-MS(ESI)m/z 561(M+H)+
實例77b 2-(2-氟-4-(7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
在實例77a之步驟6中進一步洗脫層析管柱,從而獲得淺黃色固體狀2-(2-氟-4-(7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(200mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.44(s,1H),9.37(s,1H),8.04-8.15(m,2H),7.57(t,J=8.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.47(s,1H),6.93(s,1H),4.28-4.38(m,2H),4.01(s,3H),3.88(s,2H),3.71-3.82(m,2H),3.35(s,3H),1.43-1.59(m,4H)。LC-MS(ESI)m/z 561(M+H)+
實例78 2-(2-氟-4-(6-羥基-7-甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
步驟1:於rt下向5-胺基-2-甲氧基-4-硝基酚(參考文獻:WO2004/14899 A1,2004)(5.0g,27.2mmol)於50mL DMF中之攪拌溶 液中添加Cs2CO3(14.2g,43.6mmol)及KI(4.5g,27.2mmol),之後緩慢添加苄基溴(3.4mL,28.5mmol)。將所得混合物於80℃下加熱1h,其後LC-MS顯示已消耗大部分起始材料。使反應混合物冷卻至rt且隨後用冰水驟冷。藉由過濾收集固體,用冷水洗滌並在真空爐中乾燥,以產生橙紅色固體狀5-(苄基氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯胺(6.3g,85%)。 LC-MS(ESI)m/z 275(M+H)+
步驟2:於rt下向5-(苄基氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯胺(5.0g,18.2mmol)於50mL DCM中之攪拌溶液中添加AcOH(10.5mL,182mmol)及乙醛酸乙酯(50%,於甲苯中,4.0mL,20.0mmol)。逐份添加新鮮活化之鋅(6.0g,91mmol),並將所得混合物於rt下攪拌3h,之後將其分配在1N HCl(75mL)與DCM(200mL)之間。分離水層並用DCM(100mL)萃取一次。將合併之有機層用鹽水洗滌,經Mg2SO4乾燥,並在減壓下濃縮,以獲得6-(苄基氧基)-7-甲氧基-3,4-二氫喹喏啉-2(1H)-酮、7-(苄基氧基)-6-甲氧基-3,4-二氫喹喏啉-2(1H)-酮、6-(苄基氧基)-7-甲氧基喹喏啉-2(1H)-酮及7-(苄基氧基)-6-甲氧基喹喏啉-2(1H)-酮之粗製混合物。LC-MS(ESI)m/z 283,285(M+H)+
步驟3:向此實例之步驟2之二氫喹喏啉及喹喏啉之粗製混合物(約5g)於50mL DCM中之攪拌溶液中添加活化MnO2(6.9g)。將所得混合物於rt下攪拌1h,之後將其經由用DCM(3×100mL)洗滌之矽藻土塞過濾。在減壓下濃縮濾液,以產生6-(苄基氧基)-7-甲氧基喹喏啉-2(1H)-酮及7-(苄基氧基)-6-甲氧基喹喏啉-2(1H)-酮之粗製混合物(約5g)。LC-MS(ESI)m/z 283(M+H)+
步驟4:於0℃下向此實例之步驟3之6-(苄基氧基)-7-甲氧基喹喏啉-2(1H)-酮及7-(苄基氧基)-6-甲氧基喹喏啉-2(1H)-酮之粗製混合物(約5g)於100mL DCM中之攪拌溶液中添加Et3N(5.5mL,39.5mmol),之後逐滴添加Tf2O(4.8mL,28.6mmol)。將所得混合物於rt下 攪拌1h,之後將其分配在飽和NH4Cl水溶液(100mL)與DCM(200mL)之間。將水層用DCM(100mL)萃取一次。將合併之有機層用鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,並在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析用己烷中之0-15% EtOAc洗脫純化殘餘物,以產生作為極性較小(較快洗脫)產物之三氟甲烷磺酸6-(苄基氧基)-7-甲氧基喹喏啉-2-基酯(670mg)及作為極性較大產物之三氟甲烷磺酸7-(苄基氧基)-6-甲氧基喹喏啉-2-基酯(1.07g)。LC-MS(ESI)m/z 415(M+H)+
步驟5:使用類似於實例4之步驟3中所述之程序之程序用此實例之步驟4之三氟甲烷磺酸6-(苄基氧基)-7-甲氧基喹喏啉-2-基酯代替實例4中所用之2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉獲得淺棕色固體狀粗製2-(4-(6-(苄基氧基)-7-甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(1.05g)。LC-MS(ESI)m/z 593(M+H)+
步驟6:將粗製2-(4-(6-(苄基氧基)-7-甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(160mg)於3mL TFA中之攪拌混合物於80℃下加熱1h。冷卻所得混合物且隨後在減壓下濃縮,並經由反相製備型HPLC使用水(含有5% CH3CN及0.05% HCOOH)及CH3CN(含有0.05% HCOOH)之混合物作為流動相及Varian Pursuit XRs二苯基管柱作為固定相純化殘餘物,以獲得黃色粉末狀2-(2-氟-4-(6-羥基-7-甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(10mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.44(br s,1H),9.30(s,1H),8.00-8.13(m,2H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.30(s,1H),6.93(s,1H),4.01(s,3H),3.88(s,2H),1.39-1.59(m,4H)LC-MS(ESI)m/z 503(M+H)+
實例79 2-(2-氟-4-(7-甲氧基-6-(2-嗎啉基乙氧基)喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
步驟1:使用類似於實例78之步驟1中所述之程序之程序用4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽代替實例78中所用之苄基溴獲得橙色固體狀4-甲氧基-5-(2-嗎啉基乙氧基)-2-硝基苯胺(6.0g)。LC-MS(ESI)m/z 298(M+H)+
步驟2:向4-甲氧基-5-(2-嗎啉基乙氧基)-2-硝基苯胺(7.1g,23.9mmol)於25mL THF中之攪拌懸浮液中添加Boc2O(15.6g,71.7mmol)。將所得混合物壓力容器加熱3天,冷卻至rt,並在減壓下濃縮。將殘餘物吸收於50mL MeOH中並添加K2CO3(9.9g,71.7mmol)。將所得混合物於50℃下加熱3h。LC-MS顯示大部分產物係(4-甲氧基-5-(2-嗎啉基乙氧基)-2-硝基苯基)胺基甲酸第三丁基酯。隨後將反應混合物冷卻至rt,在減壓下濃縮並在真空爐中乾燥,以產生橙色固體,其直接用於下一步驟。LC-MS(ESI)m/z 398(M+H)+
步驟3:使用類似於實例78之步驟1中所述之程序之程序用2-溴乙酸甲酯代替苄基溴並用此實例之步驟2之(4-甲氧基-5-(2-嗎啉基乙氧基)-2-硝基苯基)胺基甲酸第三丁基酯代替實例78中所用之5-胺基-2-甲氧基-4-硝基酚獲得淺褐色油狀2-((第三丁氧基羰基)(4-甲氧基-5-(2-嗎啉基乙氧基)-2-硝基苯基)胺基)乙酸甲酯(8.3g)。LC-MS(ESI)m/z 470(M+H)+
步驟4:將此實例之步驟3之2-((第三丁氧基羰基)(4-甲氧基-5-(2-嗎啉基乙氧基)-2-硝基苯基)胺基)乙酸甲酯(1.65g,3.5mmol)及165mg10% Pd/C於30mL MeOH中之混合物在填充氫之氣球下攪拌30min。經由用30mL MeOH洗滌之矽藻土塞過濾所得混合物。含有2-((2-胺基 -4-甲氧基-5-(2-嗎啉基乙氧基)苯基)(第三丁氧基羰基)胺基)乙酸甲酯之濾液直接用於下一步驟。LC-MS(ESI)m/z 440(M+H)+
步驟5:向此實例之步驟4之2-((2-胺基-4-甲氧基-5-(2-嗎啉基乙氧基)苯基)(第三丁氧基羰基)胺基)乙酸甲酯(7.1g)於50mL MeOH中之攪拌溶液中添加二噁烷中之4N HCl(25mL)。將所得混合物於rt下在開口下攪拌3天。在減壓下濃縮所得混合物,以獲得褐色固體殘餘物,其幾乎係7-甲氧基-6-(2-嗎啉基乙氧基)喹喏啉-2(1H)-酮(3.0g)。LC-MS(ESI)m/z 306(M+H)+
步驟6:於rt下向此實例之步驟5之粗製7-甲氧基-6-(2-嗎啉基乙氧基)喹喏啉-2(1H)-酮(3.0g,9.8mmol)及POCl3(15mL)之攪拌混合物中添加DMF(3滴)。將所得混合物於110℃下加熱1h。LC-MS顯示完全消耗起始材料。在減壓下濃縮混合物並用冰片及飽和NaHCO3水溶液小心驟冷殘餘物。將混合物用EtOAc(2×100mL)萃取,並將合併之有機層用鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,並在減壓下濃縮。藉由超音波處理輔助將殘餘物與二乙醚一起研磨。藉由過濾收集黃色固體,以產生4-(2-((2-氯-7-甲氧基喹喏啉-6-基)氧基)乙基)嗎啉(1.6g).LC-MS(ESI)m/z 324,326(M+H)+
步驟7:使用類似於實例4之步驟3中所述之程序之程序用此實例之步驟6之4-(2-((2-氯-7-甲氧基喹喏啉-6-基)氧基)乙基)嗎啉代替實例4中所用之2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉獲得淺棕色固體狀2-(2-氟-4-(7-甲氧基-6-(2-嗎啉基乙氧基)喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(57mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.44(br s,1H),9.37(s,1H),8.02-8.16(m,2H),7.57(t,J=7.7Hz,1H),7.49(s,1H),7.47(s,1H),6.93(s,1H),4.33(t,J=5.5Hz,2H),4.00(s,3H),3.88(s,2H),3.60(t,J=4.4Hz,4H),2.81(t,J=5.8Hz,2H),2.53(br s,4H),1.40-1.58(m,4H)。
實例80 2-(2-氟-4-(7-(2-羥基乙氧基)-6-甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
步驟1:在氬下向NaH(礦物油中之60%分散液,0.21g,5.3mmol)於10mL DMSO中之攪拌溶液中添加5mL DMSO中之實例78之步驟1之5-(苄基氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯胺(1.33g,4.8mmol)。將所得紅色溶液於rt下攪拌30min,之後一次性添加2,2-二甲氧基乙酸甲酯(0.65mL,5.3mmol)。將所得混合物於rt下攪拌2h,之後將其用水驟冷並用EtOAc(2×50mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,並在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析用己烷中之0-25% EtOAc洗脫純化殘餘物,以產生黃色固體狀不純之N-(5-(苄基氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯基)-2,2-二甲氧基乙醯胺(1.05g)。LC-MS(ESI)m/z 377(M+H)+
步驟2:使用類似於實例78之步驟2中所述之程序之程序用此實例之步驟1之N-(5-(苄基氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯基)-2,2-二甲氧基乙醯胺代替實例78中所用之5-(苄基氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯胺獲得深綠色油狀粗製N-(2-胺基-5-(苄基氧基)-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲氧基乙醯胺(1.0g),且未添加乙醛酸乙酯。LC-MS(ESI)m/z 347(M+H)+
步驟3:向此實例之步驟2之粗製N-(2-胺基-5-(苄基氧基)-4-甲氧基苯基)-2,2-二甲氧基乙醯胺(1.0g)於25mL EtOH/H2O(4:1,v/v)中之攪拌溶液中添加Amberlyst-15(1.0g)。將所得混合物在回流溫度下加 熱30min,之後將其冷卻並經由用熱EtOH(2×50mL)洗滌之矽藻土塞過濾。在減壓下濃縮濾液,以產生粗製7-(苄基氧基)-6-甲氧基喹喏啉-2(1H)-酮(約1g),其未經進一步純化即直接使用。LC-MS(ESI)m/z 283(M+H)+
步驟4:使用類似於實例78之步驟4中所述之程序之程序用此實例之步驟3之7-(苄基氧基)-6-甲氧基喹喏啉-2(1H)-酮代替實例78中所用之6-(苄基氧基)-7-甲氧基喹喏啉-2(1H)-酮與7-(苄基氧基)-6-甲氧基喹喏啉-2(1H)-酮之混合物獲得淺褐色油狀7-(苄基氧基)-6-甲氧基喹喏啉-2(1H)-酮(205mg)。LC-MS(ESI)m/z 415(M+H)+
步驟5:使用類似於實例4之步驟3中所述之程序之程序用此實例之步驟4之三氟甲烷磺酸7-(苄基氧基)-6-甲氧基喹喏啉-2-基酯代替實例4中所用之2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉獲得粗製淺棕色固體狀2-(4-(7-(苄基氧基)-6-甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(250mg)。LC-MS(ESI)m/z 593(M+H)+
步驟6:使用類似於實例78之步驟6之中所述之程序之程序用此實例之步驟5之2-(4-(7-(苄基氧基)-6-甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺代替實例78中所用之2-(4-(6-(苄基氧基)-7-甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺獲得淺棕色粉末狀2-(2-氟-4-(7-羥基-6-甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(25mg)。LC-MS(ESI)m/z 503(M+H)+
步驟7:使用類似於實例74之步驟2中所述之程序之程序用此實例之步驟6之2-(2-氟-4-(7-羥基-6-甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺代替實例74中所用之2-溴喹喏啉-6,7-二醇獲得黃色固體狀乙酸2-((3-(3-氟-4-(2-側氧基-2-((5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)胺基)乙基)苯基)-7-甲氧基喹喏啉-6-基)氧 基)乙基酯(38mg)。LC-MS(ESI)m/z 589(M+H)+
步驟8:使用類似於實例75中所述之程序之程序用此實例之步驟7之乙酸2-((3-(3-氟-4-(2-側氧基-2-((5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)胺基)乙基)苯基)-7-甲氧基喹喏啉-6-基)氧基)乙基酯代替實例75中所用之二乙酸((2-(3-氟-4-(2-側氧基-2-((5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)胺基)乙基)苯基)喹喏啉-6,7-二基)雙(氧基))雙(乙烷-2,1-二基)酯獲得黃色固體狀2-(2-氟-4-(7-(2-羥基乙氧基)-6-甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.45(s,1H),9.37(s,1H),8.03-8.16(m,2H),7.57(t,J=7.7Hz,1H),7.47(s,1H),7.45(s,1H),6.94(s,1H),4.96(t,J=5.2Hz,1H),4.24(t,J=4.9Hz,2H),4.00(s,3H),3.88(s,2H),3.78-3.86(m,2H),1.43-1.58(m,4H)LC-MS(ESI)m/z 547(M+H)+
實例81 2-(2-氟-4-(7-甲氧基-6-(2-(4-甲基六氫吡 -1-基)乙氧基)喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
步驟1:使用類似於實例79之步驟1-5中所述之程序之程序用(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷代替實例79中所用之4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽獲得淺黃色固體狀6-(2-羥基乙氧基)-7-甲氧基喹喏啉-2(1H)-酮(500mg)。LC-MS(ESI)m/z 237(M+H)+
步驟2:使用類似於實例78之步驟4中所述之程序之程序用此實例之步驟1之6-(2-羥基乙氧基)-7-甲氧基喹喏啉-2(1H)-酮代替實例78 中所用之6-(苄基氧基)-7-甲氧基喹喏啉-2(1H)-酮及7-(苄基氧基)-6-甲氧基喹喏啉-2(1H)-酮之混合物獲得淺黃色固體狀三氟甲烷磺酸6-(2-羥基乙氧基)-7-甲氧基喹喏啉-2-基酯(193mg)。LC-MS(ESI)m/z 369(M+H)+
步驟3:使用類似於實例4之步驟3中所述之程序之程序用此實例之步驟2之三氟甲烷磺酸6-(2-羥基乙氧基)-7-甲氧基喹喏啉-2-基酯代替實例4中所用之2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉獲得淺黃色固體狀2-(2-氟-4-(6-(2-羥基乙氧基)-7-甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(287mg)。LC-MS(ESI)m/z 547(M+H)+
步驟4:於rt下向此實例之步驟3之粗製2-(2-氟-4-(6-(2-羥基乙氧基)-7-甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(235mg,0.43mmol)於5mL DCM中之攪拌溶液中添加TEA(180μL,1.3mmol)及甲烷磺醯氯(67μL,0.86mmol)。將所得混合物於rt下攪拌1h,之後在減壓下濃縮混合物。將殘餘物用水驟冷並超音波處理所得混合物。藉由過濾收集黃色固體並在真空爐中乾燥,以產生甲烷磺酸2-((2-(3-氟-4-(2-側氧基-2-((5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)胺基)乙基)苯基)-7-甲氧基喹喏啉-6-基)氧基)乙基酯(260mg)。 LC-MS(ESI)m/z 625(M+H)+
步驟5:使用類似於實例82之步驟4中所述之程序之程序用此實例之步驟4之甲烷磺酸2-((2-(3-氟-4-(2-側氧基-2-((5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)胺基)乙基)苯基)-7-甲氧基喹喏啉-6-基)氧基)乙基酯代替實例82中所用之2-(4-(6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺獲得淺棕色粉末狀2-(2-氟-4-(7-甲氧基-6-(2-(4-甲基六氫吡-1-基)乙氧基)喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(35mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.44(br s,1H),9.37(s,1H),8.02-8.14 (m,2H),7.57(t,J=8.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.47(s,1H),6.93(s,1H),4.31(t,J=5.8Hz,2H),4.00(s,3H),3.88(s,2H),2.80(t,J=5.8Hz,2H),2.54(br s,4H),2.35(br s,4H),2.16(s,3H),1.42-1.57(m,4H)。
實例82 2-(4-(6-(2-(3,3-二氟吡喏啶-1-基)乙氧基)-7-甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
步驟1:使用類似於實例77a之步驟1-6中所述之程序之程序用(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷代替實例77a中所用之1-溴-2-甲氧基乙烷獲得淺黃色固體狀2-(2-氟-4-(7-甲氧基-6-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(530mg)。LC-MS(ESI)m/z 633(M+H)+
步驟2:於rt下向此實例之步驟1之2-(2-氟-4-(7-甲氧基-6-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(530mg,0.84mmol)於12mL DCM/MeOH(2:1,v/v)中之攪拌溶液中緩慢添加1,4-二噁烷中之4N HCl(3mL,12mmol)。將所得混合物於rt下攪拌過夜。LC-MS顯示已消耗大部分起始材料。在減壓下濃縮反應混合物,並在真空爐中乾燥殘餘物,以產生黃色固體狀粗製2-(2-氟-4-(6-羥基-7-甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺鹽酸鹽(650mg)。LC-MS(ESI)m/z 503(M+H)+
步驟3:於rt下向粗製2-(2-氟-4-(6-羥基-7-甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺鹽酸鹽(650mg,1.2mmol)於5mL DMF中之攪拌溶液中添加K2CO3(577mg,7.2mmol),之後添加1-溴-2-氯乙烷(694μL,14.5mmol)。將所得混合物於rt下攪拌24h,之後將其用水(50mL)驟冷。經由過濾收集黃色沈澱,用冷水洗滌,並在真空爐中乾燥,以產生粗製2-(4-(6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(450mg)。LC-MS(ESI)m/z 565,567(M+H)+
步驟4:向此實例之步驟3之粗製2-(4-(6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(105mg)於2mL DMF中之攪拌溶液中添加DIEA(200μL)、3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(200μL)及KI(50mg)。將所得混合物於80℃下加熱1天,並於100℃下額外加熱一天,之後將其用MeOH稀釋並藉由反相製備型HPLC使用水(含有5% CH3CN及0.05% HCOOH)及CH3CN(含有0.05% HCOOH)之混合物作為流動相及Varian Pursuit XRs二苯基管柱作為固定相純化,以獲得淺棕色粉末狀2-(4-(6-(2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙氧基)-7-甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(47mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.45(br s,1H),9.36(s,1H),8.03-8.15(m,2H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.47(s,1H),6.93(s,1H),4.31(t,J=5.5Hz,2H),4.01(s,3H),3.88(s,2H),3.05(t,J=13.4Hz,2H),2.95(t,J=5.5Hz,2H),2.86(t,J=6.9Hz,2H),2.15-2.32(m,2H),1.41-1.58(m,4H)。
實例83 2-(4-(6-溴-7-甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
步驟1:使用類似於實例74之步驟2中所述之程序之程序用2-溴乙酸甲酯代替實例74中所用之乙酸2-溴乙基酯獲得淺黃綠色固體狀2-(N-(5-溴-4-甲氧基-2-硝基苯基)乙醯胺基)乙酸甲酯(5.5g)。LC-MS(ESI)m/z 361,363(M+H)+
步驟2:將此實例之步驟1之2-(N-(5-溴-4-甲氧基-2-硝基苯基)乙醯胺基)乙酸甲酯(5.5g)於150mL MeOH與20mL濃硫酸之攪拌混合物在回流溫度下加熱5天。將所得混合物冷卻至rt並在減壓下濃縮。將殘餘物用冰水驟冷,並藉由過濾收集紅色固體並在真空爐中乾燥,以產生2-((5-溴-4-甲氧基-2-硝基苯基)胺基)乙酸甲酯(4.7g)。LC-MS(ESI)m/z 319,321(M+H)+
步驟3:於rt下向此實例之步驟2之2-((5-溴-4-甲氧基-2-硝基苯基)胺基)乙酸甲酯(4.7g,14.7mmol)於50mL DCM中之攪拌溶液中添加AcOH(8.4mL,147mmol)。逐份添加新鮮活化之鋅(4.8g,73.4mmol)。將所得混合物於rt下攪拌過夜,之後將其分配在飽和NH4Cl水溶液(75mL)與DCM(200mL)之間。將水層用DCM(100mL)萃取一次。將合併之有機層用鹽水洗滌,經MgSO4乾燥,並在減壓下濃縮。將殘餘物吸收於50mL MeOH中,添加1,4-二噁烷中之4N HCl(10mL),並將懸浮液於rt下攪拌1天。在減壓下濃縮混合物,以產生粗製6-溴-7-甲氧基喹喏啉-2(1H)-酮(3.7g)。LC-MS(ESI)m/z 255,257(M+H)+
步驟4:使用類似於實例79之步驟6-7中所述之程序之程序用此實 例之步驟3之6-溴-7-甲氧基喹喏啉-2(1H)-酮代替實例79中所用之7-甲氧基-6-(2-嗎啉基乙氧基)喹喏啉-2(1H)-酮獲得淺棕色固體狀2-(4-(6-溴-7-甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(360mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.46(br s,1H),9.48(s,1H),8.41(s,1H),8.10-8.20(m,2H),7.64(s,1H),7.61(t,J=7.7Hz,1H),6.93(s,1H),4.09(s,3H),3.90(s,2H),1.44-1.56(m,4H)。LC-MS(ESI)m/z 565,567(M+H)+
實例84 2-(4-(6-(2,3-二羥丙基)-7-甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
步驟1:向實例83之2-(4-(6-溴-7-甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(100mg,0.18mmol)中添加CsF(81mg,0.53mmol)及2-烯丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼(36mg,0.21mmol)。將所得混合物用Ar沖洗,同時在攪拌下添加3mL THF及Pd(PPh3)4(20mg,0.018mmol)。將所得混合物封蓋並於80℃下加熱2h,之後冷卻至rt。將混合物分配在EtOAc(30mL)與鹽水(20mL)之間。將有機層經Na2SO4乾燥,並在減壓下濃縮,以產生粗製2-(4-(6-烯丙基-7-甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(95mg),其直接用於下一步驟。LC-MS(ESI)m/z 527(M+H)+
步驟2:於rt下向此實例之步驟1之粗製2-(4-(6-烯丙基-7-甲氧基 喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(95mg,0.18mmol)於6mL THF/t-BuOH/H2O(1:1:1,v/v/v)中之攪拌溶液中添加OsO4(40μL,2.5wt.%,於t-BuOH中)及N-甲基嗎啉N-氧化物(25mg,0.21mmol)。隨後將所得混合物於rt下攪拌5h,之後將其用MeOH稀釋並藉由反相製備型HPLC使用水(含有5% CH3CN及0.05% HCOOH)及CH3CN(含有0.05% HCOOH)之混合物作為流動相及Varian Pursuit XRs二苯基管柱作為固定相純化,以獲得淺棕色粉末狀2-(4-(6-(2,3-二羥丙基)-7-甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(23mg,經2個步驟為23%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.43(s,1H),9.36(s,1H),8.03-8.15(m,2H),7.57(t,J=7.7Hz,1H),7.48(s,1H),7.45(s,1H),6.93(s,1H),5.03(d,J=4.9Hz,1H),4.71(t,J=5.5Hz,1H),4.24(dd,J=3.8,10.4Hz,1H),4.11(dd,J=6.3,10.2Hz,1H),4.01(s,3H),3.90-3.96(m,1H),3.88(s,2H),3.51(t,J=5.5Hz,2H),1.43-1.57(m,4H)。LC-MS(ESI)m/z 561(M+H)+
實例85 2-(2-氟-4-(7-甲氧基-6-((2-嗎啉基乙基)胺基)喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
步驟1:將實例83之2-(4-(6-溴-7-甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(100mg,0.18mmol)及2-嗎啉基乙胺(35mg,0.27mmol)於2mL 1,4-二噁烷中之攪拌溶液用氬 沖洗,同時添加Cs2CO3(115mg,0.35mmol),之後添加Pd2(dba)3(8mg,0.009mmol)及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基(10mg,0.17mmol)。將所得混合物封蓋並於100℃下加熱4h且隨後於rt下攪拌過夜。將混合物用MeOH及DMSO稀釋,並藉由反相製備型HPLC使用水(含有5% CH3CN及0.05% HCOOH)及CH3CN(含有0.05% HCOOH)之混合物作為流動相及Varian Pursuit XRs二苯基管柱作為固定相純化,以獲得黃色粉末狀2-(2-氟-4-(7-甲氧基-6-((2-嗎啉基乙基)胺基)喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺。(5.0mg,5%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.21(s,1H),8.34(s,1H),7.99-8.09(m,2H),7.52(t,J=7.7Hz,1H),7.32(s,1H),7.14(s,1H),6.87(s,1H),6.01(t,J=5.2Hz,1H),4.05(s,3H),3.88(br s,2H),3.61(t,J=4.4Hz,4H),3.52-3.57(m,1H),3.35-3.39(m,2H),2.64(t,J=6.6Hz,2H),2.46(br s,4H),1.37-1.44(m,2H),1.28(br s,2H)。LC-MS(ESI)m/z 615(M+H)+
實例86 2-(4-(7-乙氧基-6-甲氧基喹啉-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
步驟1:將5-胺基-2-甲氧基酚(3.0g,21.56mmol)、2-溴丙二醛(4.23g,28.03mmol)、氫溴酸(5mL,於水中之48%溶液)及乙醇(40mL)之混合物在密封壓力容器中於90℃下攪拌15h。在冷卻至rt後,將混合物用1M NaOH水溶液鹼化至pH約8。過濾混合物且在減壓下濃 縮濾液。將殘餘物分配在水與EtOAc之間,並用EtOAc重新萃取分離之水層。將合併之有機層用鹽水洗滌,經MgSO4乾燥,過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析用100%己烷至100% EtOAc洗脫純化殘餘物,以獲得固體狀3-溴-6-甲氧基喹啉-7-醇(225mg,4%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.21(s,1H),8.62(d,J=2.0Hz,1H),8.40(d,J=2.0Hz,1H),7.30(s,1H),7.25(s,1H),3.91(s,3H);LC-MS(ESI)m/z 254及256(M+H)+
步驟2:於rt下向3-溴-6-甲氧基喹啉-7-醇(225mg,0.89mmol)及無水DMF(1mL)中之攪拌混合物中添加碳酸銫(578mg,1.77mmol)。 將混合物於rt下攪拌15min。添加碘乙烷(208mg,1.34mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液,並將混合物於rt下攪拌1.5h。添加飽和NH4Cl水溶液(3mL)及水(15mL),並將混合物於rt下攪拌5min。將分離之水相用EtOAc(×3)萃取並將合併之有機層用鹽水洗滌,經MgSO4乾燥,過濾並在減壓下濃縮,以獲得黃色固體狀3-溴-7-乙氧基-6-甲氧基喹啉(250mg),其未經進一步純化。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)8.68(d,J=2.0Hz,1H),8.45(d,J=2.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.33(s,1H),4.20(q,J=7.0Hz,2H),3.91(s,3H),1.41(t,J=7.0Hz,3H);LC-MS(ESI)m/z 282及284(M+H)+
步驟3:使用類似於實例4之步驟3中所述之程序之程序用3-溴-7-乙氧基-6-甲氧基喹啉代替實例4中所用之2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉獲得固體狀2-(4-(7-乙氧基-6-甲氧基喹啉-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(26mg,15%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.43(br s,1H),9.03(s,1H),8.49(s,1H),7.64-7.70(m,2H),7.51(m,1H),7.38-7.39(m,2H),6.93(s,1H),4.21(q,J=6.5Hz,2H),3.93(s,3H),3.85(s,2H),1.42-1.53(m,7H);LC-MS(ESI)m/z 530(M+H)+
實例87 2-(2-氟-4-{6-[2-(3-氟-4-羥基-六氫吡啶-1-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹啉-3-基}-苯基)-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-異噁唑-3-基]-乙醯胺之製備
步驟1:將2-甲氧基-4-硝基-酚(1.0g,6.0mmol)、(1,3)二氧戊環-2-酮(0.57g,6.5mmol)及四丁基碘化銨(0.21g,0.57mmol)之混合物於160℃下攪拌2h。在冷卻至rt後,添加EtOAc並用鹽水洗滌溶液。將有機層經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮,以獲得黃色固體狀2-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-乙醇(1.3g,100%產率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H),7.74(d,1H),6.93(d,2H),4.23(t,2H),4.11(t,2H),3.93(s,3H),2.27(t,1H)。
步驟2:於0℃下向2-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-乙醇(1.3g,6.0mmol)及吡啶(0.57g,7.2mmol)於THF中之溶液中添加乙醯氯(0.56g,7.2mmol)。將混合物於0℃下攪拌2h,且隨後升溫至rt。將所得溶液倒入水中並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,並在減壓下濃縮,以獲得黃色固體狀乙酸2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基酯(1.5g,100%產率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H),7.74(d,1H),6.91(d,2H),4.46(t,2H),4.30(t,2H),3.92(s,3H),2.10(s,1H)。
步驟3:向乙酸2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基酯(1.5g)於EtOAc (20mL)及THF(20mL)中之溶液中添加50%濕Pd/C(0.3g),並將混合物於rt下在50psi H2下攪拌16h。經由矽藻土塞過濾混合物,並在減壓下濃縮濾液,以獲得紅色油狀乙酸2-(4-胺基-2-甲氧基苯氧基)乙基酯(1.3g,100%產率)。
步驟4:向此實例之步驟3之乙酸2-(4-胺基-2-甲氧基苯氧基)乙基酯(450mg,2.0mmol)於EtOH(12mL)中之混合物中添加2-溴-丙二醛(363mg,2.4mmol)、40% HBr水溶液(1.2g),將混合物於110℃下在微波反應器中攪拌1h。將混合物冷卻至rt,隨後用飽和NaHCO3水溶液調節至pH約7。將混合物用EtOAc萃取,並將有機層用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥並過濾。在減壓下濃縮濾液並藉由矽膠管柱層析用EtOAc洗脫純化,以獲得2-(3-溴-7-甲氧基-喹啉-6-基氧基)-乙醇(85mg,14%產率)。
步驟5:於0℃下在攪拌下向2-(3-溴-7-甲氧基-喹啉-6-基氧基)-乙醇(1.0g,3.37mmol)及TEA(1.0g,10.1mmol)及DCM(10mL)之混合物中逐滴添加DCM(2mL)中之甲烷磺醯氯(0.58g,5.05mmol)。將混合物於0℃下攪拌2h。添加EtOAc(50mL)並用鹽水(3×)洗滌溶液。將有機層經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮,以獲得固體狀甲烷磺酸2-((3-溴-7-甲氧基喹啉-6-基)氧基)乙基酯(0.9g,71%產率),其直接用於下一步驟。
步驟6:在氬下向甲烷磺酸2-((3-溴-7-甲氧基喹啉-6-基)氧基)乙基酯(260mg,0.69mmol)於CH3CN(5mL)中之溶液中添加2-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼-2-基)-苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-異噁唑-3-基]-乙醯胺(314mg,0.69mmol)、Pd(dppf)Cl2(51mg,0.069mmol)、Na2CO3(220mg,2.1mmol)及水(2mL)。將混合物於回流溫度下在氬下加熱2h。向冷卻混合物中添加EtOAc及Na2SO4,且隨後過濾混合物。在減壓下濃縮濾液並藉由矽膠管柱層析 用石油醚/EtOAc(v/v=8/1至0/1)洗脫純化殘餘物,以獲得固體狀甲烷磺酸2-((3-(3-氟-4-(2-側氧基-2-((5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)胺基)乙基)苯基)-7-甲氧基喹啉-6-基)氧基)乙基酯(200mg,46%產率)。
步驟7:將(3S,4S)-3-氟-4-羥基六氫吡啶羧酸第三丁基酯(110mg,0.5mmol)於2mL HCl/Et2O中之混合物攪拌16h,過濾並濃縮,以產生白色固體狀(3S,4S)-3-氟六氫吡啶-4-醇鹽酸鹽。將固體添加至甲烷磺酸2-((3-(3-氟-4-(2-側氧基-2-((5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)胺基)乙基)苯基)-7-甲氧基喹啉-6-基)氧基)乙基酯(210mg,0.34mmol)、K2CO3(138mg,1.0mmol)、KI(15mg)及DMF(3mL)之混合物中。將混合物於60℃下攪拌16h,冷卻至rt,並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(214nm,流速15mL/min,流動相:0.1% NH4OH/H2O:ACN(梯度75:25至5:95)、之後製備型TLC純化殘餘物,以獲得黃色固體狀2-(2-氟-4-(6-(2-((3S,4S)-3-氟-4-羥基六氫吡啶-1-基)乙氧基)-7-甲氧基喹啉-3-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺(30mg,14%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 11.48(s,1H),9.04(d,1H),8.47(d,1H),7.64(m,2H),7.52(t,2H),7.45(s,1H),7.41(s,1H),6.96(s,1H),5.18(d,1H),4.31(m,1H),4.21(t,2H),3.95(s,3H),3.86(s,2H),3.40(m,1H),3.17(m,1H),2.84(m,3H),2.20(m,2H),1.70(m,1H),1.54(s,6H),1.35(m,1H)。LCMS(ESI)m/z 649
實例88 2-(2-氟-4-(7-(2-羥基乙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
步驟1:使用類似於實例74之步驟2中所述之程序之程序用2-甲氧基-5-硝基酚代替實例74中所用之2-溴喹喏啉-6,7-二醇獲得黃色固體狀乙酸2-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)乙基酯。LC-MS(ESI)m/z 256(M+H)+
步驟2:使用類似於實例87之步驟3中所述之程序之程序用此實例之步驟1之乙酸2-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)乙基酯代替實例87中所用之乙酸2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基酯獲得褐色油狀乙酸2-(5-胺基-2-甲氧基苯氧基)乙基酯。LC-MS(ESI)m/z 226(M+H)+
步驟3:向乙酸2-(5-胺基-2-甲氧基苯氧基)乙基酯(1.0g,4.4mmol)於7mL EtOH中之攪拌溶液中添加2-溴丙二醛(0.87g,5.8mmol)及48% HBr(0.85mL)。將所得深褐色混合物於140℃下在微波反應器中加熱30min。將相同過程再重複兩次並將合併之反應混合物用3N NaOH處理至pH約10。將所得混合物用DCM/MeOH(5:1)萃取兩次。 將合併之有機層用鹽水洗滌,經MgSO4乾燥,並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析用己烷中之0-95% EtOAc洗脫純化殘餘物,以產生黃色固體狀2-((3-溴-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)乙醇(450mg,11%產率)。 LC-MS(ESI)m/z 298,300(M+H)+
步驟4:使用類似於實例4之步驟3中所述之程序之程序用2-((3-溴-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)乙醇代替實例4中所用之2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉獲得白色固體狀2-(2-氟-4-(7-(2-羥基乙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(260mg)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.44(br s,1H),9.03(d,J=2.2Hz,1H),8.49(d,J=2.2Hz,1H),7.69(d,J=11.0Hz,1H),7.65(d,J=7.7Hz,1H),7.52(t,J=8.0Hz,1H),7.41(br s,1H),7.40(br s,1H),6.94(s,1H),4.93(t,J=5.2Hz,1H),4.18(t,J=4.9Hz,2H),3.94(s,3H),3.85(s,2H),3.77-3.84(m,2H),1.44-1.57(m,4H)。LC-MS(ESI)m/z 546(M+H)+
實例89 2-(4-(6-(氮雜環丁-3-基氧基)-7-甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
步驟1:類似於實例77a之步驟1-6中所述之程序之程序用3-((甲基磺醯基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯代替實例77a之步驟1中所用之1-溴-2-甲氧基乙烷。次序之最後步驟之粗製3-((2-(3-氟-4-(2-側氧基-2-((5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)胺基)乙基)苯基)-7-甲氧基喹喏啉-6-基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(430mg)分離為淺棕色油狀物並直接實施下一步驟。LC-MS(ESI)m/z 658(M+H)+
步驟2:於rt下向3-((2-(3-氟-4-(2-側氧基-2-((5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)胺基)乙基)苯基)-7-甲氧基喹喏啉-6-基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(430mg)於5mL DCM中之攪拌溶液中添加TFA(5mL)。將所得混合物於rt下攪拌30min,之後在減壓下濃縮混合物。藉由反相製備型HPLC使用水(含有5% CH3CN及0.05% HCOOH)及CH3CN(含有0.05% HCOOH)之混合物作為流動相及Varian Pursuit XRs二苯基管柱作為固定相純化一部分殘餘物,以獲得白色粉末狀2- (4-(6-(氮雜環丁-3-基氧基)-7-甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(20mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.45(br s,1H),9.38(s,1H),8.06-8.16(m,2H),7.57(t,J=8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.18(s,1H),6.93(s,1H),5.27(br s,1H),4.13(br s,2H),3.98-4.06(m,3H),3.78(br s,2H),1.41-1.58(m,4H)。
實例90 2-(2-氟-4-(7-甲氧基-6-((1-甲基氮雜環丁-3-基)氧基)喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
步驟1:於0℃下向實例89之粗製2-(4-(6-(氮雜環丁-3-基氧基)-7-甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(150mg)於3mL pH 4MeOH緩衝劑中之攪拌溶液中添加HCHO(37%,於水中,100μL),之後添加NaCNBH3(100mg)。將所得混合物於rt下攪拌30min,之後藉由反相製備型HPLC使用水(含有5% CH3CN及0.05% HCOOH)及CH3CN(含有0.05% HCOOH)之混合物作為流動相及Varian Pursuit XRs二苯基管柱作為固定相對其進行純化,以獲得2-(2-氟-4-(7-甲氧基-6-((1-甲基氮雜環丁-3-基)氧基)喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.45(s,1H),9.37(s,1H),8.04-8.17(m,3H),7.57(t,J=7.7Hz,1H),7.50(s,1H),7.16-7.22(m,1H),6.93(s,1H),5.01-5.10(m,1H),4.02(s,3H),3.91-3.98(m,2H),3.88(s, 2H),3.25(d,J=4.9Hz,2H),2.39(s,3H),1.43-1.56(m,4H)。
實例91 2-(2-氟-4-(7-(2-羥基乙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
步驟1:使用類似於實例4之步驟3中所述之程序之程序分別用實例88之2-((3-溴-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)乙醇及2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺代替實例4中所用之2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉及2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺獲得黃色固體狀2-(2-氟-4-(7-(2-羥基乙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺(120mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.44(s,1H),9.03(d,J=2.2Hz,1H),8.49(d,J=1.6Hz,1H),7.69(d,J=11.0Hz,1H),7.65(d,J=7.7Hz,1H),7.52(t,J=8.0Hz,1H),7.41(br s,1H),7.40(br s,1H),6.95(s,1H),4.93(t,J=5.2Hz,1H),4.18(t,J=4.9Hz,2H),3.94(s,3H),3.86(s,2H),3.82(q,J=4.9Hz,2H),1.54(s,6H)。LC-MS(ESI)m/z 548(M+H)+
實例92 N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(2-氟-4-(7-甲氧基-6-(2-嗎啉基乙氧基)喹喏啉-2-基)苯基)乙醯胺之製備
步驟1:使用類似於實例4之步驟3中所述之程序之程序分別用實例79之步驟6之4-(2-((2-氯-7-甲氧基喹喏啉-6-基)氧基)乙基)嗎啉及N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙醯胺代替實例4中所用之2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉及2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺獲得淺棕色粉末狀N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(2-氟-4-(7-甲氧基-6-(2-嗎啉基乙氧基)喹喏啉-2-基)苯基)乙醯胺(86mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.27(br s,1H),9.36(s,1H),8.05-8.15(m,2H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.46(s,1H),6.58(s,1H),4.32(t,J=5.8Hz,2H),4.00(s,3H),3.86(s,2H),3.60(t,J=4.4Hz,4H),2.80(t,J=5.8Hz,2H),2.53(br s,4H),1.28(s,9H)。
實例93 2-(4-(7-甲氧基-6-(2-嗎啉基乙氧基)喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
步驟1:使用類似於實例4之步驟3中所述之程序之程序分別用實例79之步驟6之4-(2-((2-氯-7-甲氧基喹喏啉-6-基)氧基)乙基)嗎啉及2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲 基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺代替實例4中所用之2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉及2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺獲得黃色粉末狀2-(4-(7-甲氧基-6-(2-嗎啉基乙氧基)喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺(22mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.41(br s,1H),9.32(s,1H),8.24(d,J=8.2Hz,2H),7.51(d,J=8.2Hz,2H),7.47(s,1H),7.45(s,1H),6.96(s,1H),4.32(t,J=5.5Hz,2H),4.00(s,3H),3.80(s,2H),3.60(t,J=4.4Hz,4H),2.80(t,J=5.5Hz,2H),2.54(d,J=4.4Hz,4H),1.54(s,6H)。
實例94 2-(2-氟-4-(7-甲氧基-6-(2-嗎啉基乙氧基)喹喏啉-2-基)苯基)-N-(1-甲基-3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)乙醯胺之製備
步驟1:於0℃下向1-甲基-3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-5-胺(125mg,0.603mmol)、2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)乙酸(169mg,0.603mmol)、吡啶(146μL,1.81mmol)及乙酸乙酯(1mL)中之攪拌混合物中中緩慢添加丙基膦酸酐(50%,於EtOAc中,718μL,1.21mmol)。將所得混合物於rt下攪拌30min,隨後於60℃下加熱2h。隨後將混合物分配在EtOAc與飽和NH4Cl水溶液之間。分離有機層,經MgSO4乾燥在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析用己烷中之0至100% EtOAc洗脫純化殘餘物,以獲得白色固體狀2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(1-甲基-3-(1,1,1- 三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)乙醯胺(154mg,54%)。LC-MS(ESI)m/z 470(M+H)+
步驟2:使用類似於實例4之步驟3中所述之程序之程序分別用實例79之步驟6之4-(2-((2-氯-7-甲氧基喹喏啉-6-基)氧基)乙基)嗎啉及此實例之步驟1之2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(1-甲基-3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)乙醯胺代替實例4中所用之2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉及2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺獲得乳膏固體狀2-(2-氟-4-(7-甲氧基-6-(2-嗎啉基乙氧基)喹喏啉-2-基)苯基)-N-(1-甲基-3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)乙醯胺(60mg,45%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.28(s,1H),9.37(s,1H),8.05-8.15(m,2H),7.59(t,J=7.7Hz,1H),7.49(s,1H),7.47(s,1H),6.29(s,1H),4.33(t,J=5.8Hz,2H),4.00(s,3H),3.88(s,2H),3.60(t,J=4.4Hz,4H),3.30(s,3H),2.81(t,J=5.8Hz,2H),2.53(br s,4H),1.44(s,6H)。
實例95 2-(2-氟-4-(7-甲氧基-6-(2-嗎啉基乙氧基)喹喏啉-2-基)苯基)-N-(3-(1-甲基環丙基)異噁唑-5-基)乙醯胺之製備
步驟1:使用類似於實例94之步驟1中所述之程序之程序用3-(1-甲基環丙基)異噁唑-5-胺代替實例94中所用之1-甲基-3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-5-胺獲得白色固體狀2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基- 1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(3-(1-甲基環丙基)異噁唑-5-基)乙醯胺(650mg,90%)。LC-MS(ESI)m/z 401(M+H)+
步驟2:使用類似於實例4之步驟3中所述之程序之程序分別用實例79之步驟6之4-(2-((2-氯-7-甲氧基喹喏啉-6-基)氧基)乙基)嗎啉及此實例之步驟1之2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(3-(1-甲基環丙基)異噁唑-5-基)乙醯胺代替實例4中所用之2-氯-6,7-二甲氧基喹喏啉及2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺獲得乳膏固體狀2-(2-氟-4-(7-甲氧基-6-(2-嗎啉基乙氧基)喹喏啉-2-基)苯基)-N-(3-(1-甲基環丙基)異噁唑-5-基)乙醯胺(83mg,45%)。1H NMR(499MHz,DMSO-d 6)δ 11.84(br s,1H),9.36(s,1H),8.03-8.18(m,2H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),7.47-7.52(m,1H),7.47(s,1H),5.96(s,1H),4.32(t,J=5.8Hz,2H),4.00(s,3H),3.88(s,2H),3.60(t,J=4.4Hz,4H),2.81(t,J=5.5Hz,2H),2.53(br s,4H),1.36(s,3H),0.88-0.96(m,2H),0.77-0.84(m,2H)。
實例96 2-(4-(6-(2-(3,3-二甲基嗎啉基)乙氧基)-7-甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺之製備
步驟1:使用類似於實例81之步驟5中所述之程序之程序用3,3-二甲基嗎啉代替實例81中所用之N-甲基六氫吡獲得淺棕色固體狀2-(4-(6-(2-(3,3-二甲基嗎啉基)乙氧基)-7-甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)-N- (5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺(30mg,45%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.41(br s,1H),9.36(s,1H),8.04-8.14(m,2H),7.57(t,J=8.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.46(br s,1H),6.93(s,1H),4.22(t,J=6.0Hz,2H),4.00(s,3H),3.88(s,2H),3.61(t,J=4.7Hz,2H),3.22(s,2H),2.79(br s,2H),2.66-2.72(m,2H),1.45-1.55(m,4H),0.99(s,6H)。LC-MS(ESI)m/z 644(M+H)+
表1中之化合物係使用如前述實例中所示類似之製程製得。
實例250 用以測定化合物針對所選激酶之結合常數(Kd)及針對一組激酶之選擇性評分的競爭結合分析
如Fabian等人,Nature Biotechnology 2005,23,329-336中所述研發、驗證並實施本文中所用之競爭結合分析。激酶係以與T7噬菌體之融合物形式產生(參見Fabian等人或WO04/015142)或另一選擇為,激酶在HEK-293細胞中表現且隨後經DNA標記用於PCR檢測(參見WO08/005310)。對於結合分析,於室溫下將鏈黴抗生物素蛋白塗佈之磁性珠粒用生物素化親和力配體處理30min以生成親和力樹脂。將配體化珠粒用過量生物素封阻並用封阻緩衝劑(SeaBlock(Pierce)、1% BSA、0.05% Tween 20、1mM DTT)洗滌以移除未結合之配體並降低非特異性結合。藉由在1×結合緩衝劑(20% SeaBlock、0.17×PBS、0.05% Tween 20、6mM DTT)中組合激酶、配體化親和力珠粒及測試化合物裝配結合反應物。測試化合物製備為DMSO中之100×儲 存液並稀釋至水性環境中。使用11點三倍連續稀釋測定Kd。向無測試化合物之對照分析中添加DMSO或對照化合物。在聚丙烯384孔板中以20-40μL之最終體積實施用於測定選擇性評分之主要篩分分析,而在聚苯乙烯96孔中以135μL之最終體積實施Kd測定。將分析板於室溫下在振盪下培育1小時以使得結合反應達到平衡,且將親和力珠粒用洗滌緩衝劑(1×PBS、0.05% Tween 20)廣泛洗滌以移除未結合之蛋白質。隨後將珠粒重新懸浮於洗脫緩衝劑(1×PBS、0.05% Tween 20、0.5μM非生物素化親和力配體)中並於室溫下在振盪下培育30min。藉由定量PCR量測洗脫物中之激酶濃度。
選擇性評分(S35)係化合物針對一組激酶之選擇性之定量量度。藉由用發現具有小於35之對照百分比(DMSO)之激酶之數目除以所測試不同激酶(不包括突變體變體)之總數目計算化合物之S35。藉由自測試化合物之信號減去對照化合物之信號(POC=0)並用該結果除以DMSO之信號(POC=100)減去對照化合物之信號計算對照百分比(POC)。對於本文揭示之化合物,藉由在含有395種不同激酶之激酶組中以100nM濃度測試化合物獲得S35評分。代表性式I化合物之Kd值提供於下表2中。
實例251 基於FLT3表現之Ba/F3細胞之分析
藉由人類蛋白序列之逆轉譯合成含有人類FLT3序列FLT3-ITD、FLT3-ITD-F691L、FLT3-ITD-D835V及FLT3-D835V之基因構築體,其中密碼子經最佳化用於哺乳動物表現。內部串聯重複(ITD)之序列係基於MV4-11 ITD序列。將合成DNA構築體選殖至pMSCV puro逆轉錄病毒載體(Clontech)中並轉染至EcoPack2-293包裝細胞系(Clontech)中以生成含有不同FLT3構築體之逆轉錄病毒。將病毒轉導至IL-3依賴性鼠類巨噬細胞細胞系Ba/F3中,並選擇用於嘌呤黴素抗性及IL-3獨 立性。藉由限制稀釋選殖所有細胞系且純系用於所有後續細胞分析中。Ba/F3細胞中之FLT3突變體之過表現引起外源FLT3蛋白之組成型磷酸化,此係IL-3獨立地所需。
pFLT3 MSD分析:藉由pFLT3 MSD(Meso Scale Discovery)電化學發光分析測定本文提供之式I化合物對FLT3突變體之酪胺酸激酶活性之效應。簡言之,將細胞系在含有0.5% FBS之培養基中血清饑餓過夜。將細胞以200,000個細胞/孔在96孔圓底板中在低血清中平鋪,並於37℃下經2小時添加測試化合物之3倍連續稀釋物。將細胞用PBS洗滌,用30uL/孔之細胞裂解緩衝劑(Cell Signaling Technology)裂解,並施加25uL/孔至經抗FLT3單株抗體(R&D系統,目錄號MAB8121)預塗佈之FLT3 MSD捕獲板。於4℃下以450rpm振盪培育過夜後,將板用MSD洗滌緩衝劑洗滌,且於室溫下將捕獲之FLT3利用生物素化-抗磷酸酪胺酸抗體4G10(Millipore)及SulfoTAG-鏈黴抗生物素蛋白(MSD)檢測1小時,且在MSD SECTOR成像儀6000上讀數。將化合物處理之細胞中之剩餘磷酸-FLT3之百分比正規化至DMSO處理之細胞,並使用Igor Pro軟體測定IC50。在一式兩份細胞及MSD板中分析所有化合物。
CTB存活力分析:將細胞系在含有0.5%FBS之培養基中血清饑餓過夜,以15,000個細胞/孔在96孔白色壁組織培養板中平鋪,且於37℃下經72小時添加式I之測試化合物之3倍連續稀釋物。添加CellTiter Blue(CTB,Promega)並於37℃下培育額外3小時。於560nm激發、590nm發射下對螢光進行讀數。僅具有CTB+培養基之孔用於背景減除,且將化合物處理之細胞之螢光正規化至DMSO處理之細胞之螢光。使用Igor Pro軟體測定IC50。在一式兩份細胞板中分析所有化合物。具有式I之化合物之IC50提供於表2中。
表2:
在表2中,FLT3 Kd(nM):A5,5<B20,20<C50,D>50;且ND=無數據;KIT Kd(nM):A5,5<B20,20<C50,D>50;且ND=無數據;對於所有Ba/F3 CTB分析IC50(nM):A10,10<B20,20<C50,D>50;對於所有Ba/F3 pFLT3分析(MSD)IC50(nM):A10,10<B20,20<C50,D>50;ND=無數據,
實例252 化合物A對nu/nu小鼠中之FLT3-ITD及FLT3-ITD/D835 BaF3細胞系的抗腫瘤效應
測試式I之代表性化合物對雌性nu/nu小鼠(Harlan Laboratories)中之FLT3-ITD及FLT3-ITD/D835 BaF3細胞之抗腫瘤效應。將具有FLT3-ITD及FLT3-ITD/D835轉基因之BaF3細胞(Ambit Biosciences)維持於RPMI培養基中並在具有5%二氧化碳(CO2)之37℃加濕培育箱中補充有100U/mL青黴素(penicillin)、50mg/mL鏈黴素(streptomycin)及10%胎牛血清(FBS)。在對數生長期期間收穫細胞,洗滌不含培養基及FBS且重新懸浮於無菌PBS中。在研究第1天,對小鼠在側面尾部靜脈中靜脈內接種5' 105個細胞/200uL/測試小鼠以確立BaF3 FLT3-ITD或FLT3-ITD/D835白血病並隨機化成處理、參照及對照組。細胞接種後5天,分別向處理、對照及參照組藉由經口管飼(p.o.)投與式I之化合物A、媒劑對照(1%羥丙基甲基纖維素(HPMC))及參照化合物AC220,每日一次持續14天。在1% HPMC中以1mpk(mg/kg)、3mpk或10mpk投與化合物A。在5%羥丙基β環糊精中以30mpk投與參照化合物AC220。與未經處理小鼠相比,在兩種細胞系中,化合物A皆以劑量依賴性方式延長小鼠之存活。兩種白血病細胞系中針對化合物A獲得之至終點之存活時間(TTE)及增加之壽命(% ILS)示於表3中:
上述實施例僅意欲具有實例性且彼等熟習此項技術者僅使用常規實驗即可確定或能確定特定化合物、材料及程序之多種等效形式。 認為所有該等等效形式皆屬於所主張標的物之範圍且由隨訪申請專利範圍涵蓋。
由於彼等熟習此項技術者明瞭,所主張之標的物意欲僅受限於隨附申請專利範圍之範疇。

Claims (26)

  1. 一種化合物,其具有式I: 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、單一立體異構物、立體異構物之混合物或立體異構物之外消旋混合物,其中:環A係唑基;J係O或S;Z係N或CR9;R1及R2與其連接之碳原子一起形成6員芳基或5或6員雜芳基,其中取代基存在時係1個、2個、3個或4個選自(i)及(ii)之Q基團:(i)該1個、2個、3個或4個Q基團各獨立地選自氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-RuORx' 、-RuORvORx' 、-RuORvOC(O)Rx' 、-RuORvOC(O)N(Ry)(Rz)、-RuORvN(Ry)(Rz)、-RuORvN=N+=N、-RuORvN(Ry)C(O)Rx' 、-RuORvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz)、-RuORvN(Ry)C(O)ORx"、-RuORvN(Ry)S(O)tRx"、-RuORvS(O)tRx"、-RuORvS(O)tN(Ry)(Rz)、-RuORvC(O)Rx' 、-RuORvC(=NORx’)Rx’、-RuORvC(O)N(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)RvORx' 、- RuN(Ry)RvOC(O)Rx' 、-RuN(Ry)RvOC(O)N(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)RvN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)Rx' 、-RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)RvN(Ry)C(O)ORx"、-RuN(Ry)RvN(Ry)S(O)tRx"、-RuN(Ry)RvS(O)tRx"、-RuN(Ry)RvS(O)tN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)RvC(O)Rx' 、-RuN(Ry)RvC(O)N(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)S(O)tRx"、-RuN(Ry)S(O)tRvORx' 、-RuN(Ry)C(O)Rx' 、-RuN(Ry)C(O)RvORx' 、-RuC(O)N(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)N(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)RvORx' 、-RuC(O)N(Ry)RvOC(O)Rx' 、-RuC(O)N(Ry)RvOC(O)N(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)C(O)Rx' 、-RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)C(O)N(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)C(O)ORx"、-RuC(O)N(Ry)RvN(Ry)S(O)tRx"、-RuC(O)N(Ry)RvS(O)tRx"、-RuC(O)N(Ry)RvS(O)tN(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)RvC(O)Rx’、-RuC(O)N(Ry)RvC(O)N(Ry)(Rz)、-RuC(O)ORx' 、-RuC(O)ORvORx' 、-RuC(O)Rx' 、-RuC(O)RvORx' 、-RuS(O)tRx"、-RuS(O)tRvORx' 、-RuOP(O)(OH)2及-RuOS(O)2(OH)其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基各獨立地視情況經1至5個各獨立地選自以下之基團取代:鹵基、烷基、鹵烷基及-RuORx' ;及(ii)兩個毗鄰Q基團與其連接之原子一起可形成環烷基、環烯基、雜環基、芳基或雜芳基,其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基或雜芳基各獨立地視情況經一或多個氘原子或1至4個各獨立地選自以下之基團取代:鹵基、烷基、鹵烷基、氰基、-C(O)N(Ry)(Rz)、-RuORx' 、-RuORvORx' 、-RuN(Ry)(Rz)、- RuS(O)tRx"、雜芳基及雜環基;各t獨立地係0、1或2;R3係氫、烷基或鹵烷基;R4及R5係選自(i)及(ii):(i)R4及R5各獨立地係氫、氘、鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基、烷氧基或胺基;及(ii)R4及R5與其連接之碳原子一起形成環烷基或雜環基;各R6係獨立地選自氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥基烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-RuORx' 、-RuN(Ry)(Rz)、-RuC(O)N(Ry)(Rz)及-RuS(O)tRx";各R7係獨立地選自氘、鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-RuORx' 、-RuORvORx' 及-RuORvN(Ry)(Rz),其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基及-RuORx' 及-RuORvORx' 之Rx' 各獨立地視情況經1至9個各獨立地選自以下之基團取代:氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、氰基烷基、羥基烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基及-RuN(Ry)(Rz);或兩個R7與其連接之原子一起形成視情況經一或多個氘原子或1至4個各獨立地選自以下之基團取代的雜環基:氘、鹵基、烷基及鹵烷基;R8及R9各獨立地係氫、氘、鹵基、烷基、鹵烷基、氰基、-C(O)N(Ry)(Rz)、-RuORx' 、-RuORvORx' 、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRx"、-N=N+=N、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基; 各Ru獨立地係伸烷基、伸烯基、伸炔基或直接鍵,其中該伸烷基、伸烯基或伸炔基視情況經一或多個氘原子取代;各Rv獨立地係伸烷基、伸烯基或伸炔基,其中該伸烷基、伸烯基或伸炔基視情況經一或多個氘原子取代;各Rx' 獨立地係氫、烷基、鹵烷基、氰基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基,其中該烷基、鹵烷基、氰基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基各獨立地視情況經一或多個氘原子或1至5個各獨立地選自以下之基團取代:鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、胺基烷基、氰基烷基、羥基烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、胺基烷基、-RuOP(O)(OH)2及-RuOS(O)2(OH);各Rx"獨立地係烷基、鹵烷基、氰基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基,其中該烷基、鹵烷基、氰基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基各獨立地視情況經一或多個氘原子或l至5個各獨立地選自以下之基團取代:鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、胺基烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、胺基烷基、-RuOP(O)(OH)2及-RuOS(O)2(OH);各Ry及Rz係獨立地選自如下(i)、(ii)及(iii):(i)各Ry及Rz獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、羥基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基,其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基或羥基烷基各獨立地視情況 經一或多個氘原子取代且其中該環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基各獨立地視情況經一或多個氘原子或1至5個各獨立地選自以下之基團取代:鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及胺基;(ii)Ry及Rz與其連接之氮原子一起形成視情況經一或多個氘原子或1至5個各獨立地選自以下之基團取代之雜環基:鹵基、氰基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基及側氧基(oxo);及(iii)Ry及Rz與其連接之氮原子一起形成視情況經一或多個氘原子或1至5個各獨立地選自以下之基團取代之雜芳基:鹵基、氰基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及胺基;m係0至4之整數;及n係0至4之整數;其中該化合物經選擇,使得在環A係吡唑基、m係1且Z係CH時,R7不為環丙基。
  2. 如請求項1之化合物,其中環A係異噁唑基。
  3. 如請求項1之化合物,其中經取代之環A係: 各R7係獨立地選自鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-RuORx' 、-RuORvORx' 及-RuORvN(Ry)(Rz),其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基及-RuORx' 及- RuORvORx' 之Rx' 視情況經1至9個各獨立地選自以下之基團取代:氘、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基及-RuN(Ry)(Rz);各Ru獨立地係伸烷基、伸烯基、伸炔基或直接鍵,其中該伸烷基、伸烯基或伸炔基視情況經一或多個氘原子取代;各Rv獨立地係伸烷基、伸烯基或伸炔基,其中該伸烷基、伸烯基或伸炔基視情況經一或多個氘原子取代;各Rx' 獨立地係氫、烷基、鹵烷基、氰基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基,其中該烷基、鹵烷基、氰基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基各獨立地視情況經一或多個氘原子或1至5個各獨立地選自以下之基團取代:鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、胺基烷基、氰基烷基、羥基烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、胺基烷基、-RuOP(O)(OH)2及-RuOS(O)2(OH);各Ry及Rz係獨立地選自如下(i)、(ii)及(iii):(i)各Ry及Rz獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、羥基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基,其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基或羥基烷基各獨立地視情況經一或多個氘原子取代且其中該環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基各獨立地視情況經一或多個氘原子或1至5個各獨立地選自以下之基團取代:鹵基、氰基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及胺基; (ii)Ry及Rz與其連接之氮原子一起形成視情況經一或多個氘原子或1至5個各獨立地選自以下之基團取代之雜環基:鹵基、氰基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基及側氧基;及(iii)Ry及Rz與其連接之氮原子一起形成視情況經一或多個氘原子或1至5個各獨立地選自以下之基團取代之雜芳基:鹵基、氰基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基及胺基。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物,其中R4及R5二者皆係氫或鹵基。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物,其中R4及R5二者皆係氫。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物,其中Z係N。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物,其中R8係氫。
  8. 如請求項1至3中任一項之化合物,其具有式II:
  9. 如請求項1至3中任一項之化合物,其具有式III
  10. 如請求項1至3中任一項之化合物,其具有式IV:
  11. 如請求項1至3中任一項之化合物,其具有式V: 其中環B係5或6員雜芳基。
  12. 如請求項1之化合物,其中該化合物係選自:2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(7-甲氧基喹啉-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(5H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)乙醯胺;2-(4-(3-胺基喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異 噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(1,5-萘啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(1,6-萘啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(5,7-二甲氧基喹啉-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(1H-咪唑并[4,5-b]吡-5-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(6,7,8,9-四氫-5H-吡并[2,3-b]吲哚-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟 甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(6-甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(7-甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(6-(2-甲氧基乙氧基)喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺;N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(2-氟-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺;2-(2-氟-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(2-氟-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(2-氟-4-(5H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)乙醯胺;N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(2-氟-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺;2-(2-氟-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲 基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(2-氟-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(5,7-二甲氧基喹啉-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(3-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺;N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺;2-(4-(3-乙氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺;N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺;2-(4-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-3-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)乙醯胺;2-(4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺;5-(4-(2-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-N,N-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺;2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2- 甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(3-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(3-(六氫吡啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺甲酸鹽;2-(4-(3-(六氫吡啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺;5-(4-(2-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-N,N-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺;N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(2-(羥基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺;N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺;N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(2-((二甲胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺;2-(2-氟-4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(3-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺;N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(2-氟-4-(3-(羥基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺;2-(2-氟-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丁基)異噁唑-3-基)乙醯胺;N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(2-氟-4-(3-((甲胺基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺; N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(3-((二甲胺基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-氟苯基)乙醯胺;N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(3-((二甲胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺甲酸鹽;N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(3-((二甲胺基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺;N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(3-(羥基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺;2-(4-(3-(二甲胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(2-氟-4-(3-(1-羥基乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)乙醯胺;2-(2-氟-4-(3-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺;5-(4-(2-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-N-(2-羥基乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺;5-(4-(2-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-N-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺;5-(4-(2-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-N-(2-(二甲胺基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺;5-(4-(2-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-N-(3-(二甲胺基)丙基)-N-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺;5-(4-(2-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺;5-(4-(2-((5-(第三丁基)異噁唑-3-基)胺基)-2-側氧基乙基)苯基)-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺; 2-(2-氟-4-(2-(羥基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N-(3-(第三丁基)異噁唑-5-基)乙醯胺;2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)-N-(3-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-5-基)乙醯胺;N-(3-(第三丁基)異噁唑-5-基)-2-(4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)乙醯胺;二乙酸((2-(3-氟-4-(2-側氧基-2-((5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)胺基)乙基)苯基)喹喏啉-6,7-二基)雙(氧基))雙(乙烷-2,1-二基)酯;2-(4-(6,7-雙(2-羥基乙氧基)喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并(dioxino)[2,3-g]喹喏啉-7-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(2-氟-4-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(2-氟-4-(7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(2-氟-4-(6-羥基-7-甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(2-氟-4-(7-甲氧基-6-(2-嗎啉基乙氧基)喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(2-氟-4-(7-(2-羥基乙氧基)-6-甲氧基喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(2-氟-4-(7-甲氧基-6-(2-(4-甲基六氫吡-1-基)乙氧基)喹喏 啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(6-(2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙氧基)-7-甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(6-溴-7-甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(6-(2,3-二羥丙基)-7-甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(2-氟-4-(7-甲氧基-6-((2-嗎啉基乙基)胺基)喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(7-乙氧基-6-甲氧基喹啉-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(2-氟-4-{6-[2-(3-氟-4-羥基-六氫吡啶-1-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹啉-3-基}-苯基)-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-異噁唑-3-基]-乙醯胺;2-(2-氟-4-(7-(2-羥基乙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(4-(6-(氮雜環丁-3-基氧基)-7-甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(2-氟-4-(7-甲氧基-6-((1-甲基氮雜環丁-3-基)氧基)喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;2-(2-氟-4-(7-(2-羥基乙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺;N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(2-氟-4-(7-甲氧基-6-(2-嗎啉基(morpholino)乙氧基)喹喏啉-2-基)苯基)乙醯胺;2-(4-(7-甲氧基-6-(2-嗎啉基乙氧基)喹喏啉-2-基)苯基)-N-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)乙醯胺; 2-(2-氟-4-(7-甲氧基-6-(2-嗎啉基乙氧基)喹喏啉-2-基)苯基)-N-(1-甲基-3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)乙醯胺;2-(2-氟-4-(7-甲氧基-6-(2-嗎啉基乙氧基)喹喏啉-2-基)苯基)-N-(3-(1-甲基環丙基)異噁唑-5-基)乙醯胺;2-(4-(6-(2-(3,3-二甲基嗎啉基)乙氧基)-7-甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)異噁唑-3-基)乙醯胺;N-(5-第三丁基異噁唑-3-基)-2-[4-[3-(3-羥基氧雜環丁-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[2-(羥基甲基)-2,3-二氫噁唑并[3,4]吡唑并[1,3-b]吡啶-8-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;N-(5-第三丁基異噁唑-3-基)-2-[4-[2-(4-甲基六氫吡-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]乙醯胺;5-[4-[2-[(5-第三丁基異噁唑-3-基)胺基]-2-側氧基-乙基]苯基]-N-[2-(二甲胺基)乙基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺;N-(5-第三丁基異噁唑-3-基)-2-[4-[3-(三唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]苯基]乙醯胺;2-[4-[3-(2,2-二氟乙氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;N-(5-第三丁基異噁唑-3-基)-2-[4-[3-(三唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]苯基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[3-(2-氟乙氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[6-[2-(4-乙基六氫吡-1-基)乙氧基]-7-甲氧基-喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;5-[3-氟-4-[2-側氧基-2-[[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]胺基]乙基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸; 5-[3-氟-4-[2-側氧基-2-[[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]胺基]乙基]苯基]-N-(2-甲基磺醯基乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺;N-[2-(二甲胺基)乙基]-5-[3-氟-4-[2-側氧基-2-[[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]胺基]乙基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺;N-(5-第三丁基異噁唑-3-基)-2-[4-[3-(1-甲基吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]苯基]乙醯胺;2-[4-[2-[3-(二甲胺基)吡咯啶-1-羰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;N-(氮雜環丁-3-基)-5-[3-氟-4-[2-側氧基-2-[[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]胺基]乙基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺;5-[3-氟-4-[2-側氧基-2-[[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]胺基]乙基]苯基]-N-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺;2-[2-氟-4-[3-[2-(三氟甲氧基)乙氧基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-(5,6,7-三甲氧基-3-喹啉基)苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;N-(5-第三丁基異噁唑-3-基)-2-[4-(5,6,7-三甲氧基-3-喹啉基)苯基]乙醯胺;2-[4-[2-(二甲胺基胺甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-氟- 苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-(6,7-二乙氧基喹喏啉-2-基)-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-([1,3]二氧雜環戊烯并(dioxolo)[4,5-g]喹喏啉-6-基)-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹喏啉-2-基]苯基]-N-(5-第三丁基異噁唑-3-基)乙醯胺;2-[2-氟-4-[(2R)-2-(羥基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-g]喹喏啉-7-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[(3R)-3-(羥基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-g]喹喏啉-7-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-(3-胺基-6,7-二甲氧基-喹喏啉-2-基)-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-(3,6,7-三甲氧基喹喏啉-2-基)苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;乙酸2-[[3-[3-氟-4-[2-側氧基-2-[[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]胺基]乙基]苯基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙基酯;2-[4-(6,7-二甲氧基-3-喹啉基)-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-(6,7-二甲氧基-3-喹啉基)-2-氟-苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1- 二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;乙酸2-[2-[3-氟-4-[2-側氧基-2-[[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]胺基]乙基]苯基]-7-甲氧基-喹喏啉-6-基]氧基乙基酯;2-[2-氟-4-[6-(2-羥基乙氧基)-7-甲氧基-喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;3-[3-氟-4-[2-側氧基-2-[[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]胺基]乙基]苯基]-6,7-二甲氧基-喹喏啉-2-甲酸乙酯;3-[3-氟-4-[2-側氧基-2-[[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]胺基]乙基]苯基]-6,7-二甲氧基-喹喏啉-2-甲酸;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;3-[3-氟-4-[2-側氧基-2-[[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]胺基]乙基]苯基]-6,7-二甲氧基-喹喏啉-2-甲醯胺;N,N-二甲胺基甲酸2-[2-[3-氟-4-[2-側氧基-2-[[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]胺基]乙基]苯基]-7-甲氧基-喹喏啉-6-基]氧基乙基酯;2-[2-氟-4-[3-(羥基甲基)-6,7-二甲氧基-喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-(4-氯-6,7-二甲氧基-3-喹啉基)-2-氟-苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;N-(5-第三丁基-2-甲基-吡唑-3-基)-2-[4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟-苯基]乙醯胺;N-(5-第三丁基-2-苯基-吡唑-3-基)-2-[4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟-苯基]乙醯胺;2-[4-(4-疊氮基-6,7-二甲氧基-3-喹啉基)-2-氟-苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺; 2-[4-[6-(1-乙基氮雜環丁-3-基)氧基-7-甲氧基-喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-(4-胺基-6,7-二甲氧基-3-喹啉基)-2-氟-苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-(氧雜環丁-3-基氧基)喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-(4,6,7-三甲氧基-3-喹啉基)苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-(3-氯-6,7-二甲氧基-喹喏啉-2-基)-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-(氧雜環丁-3-基氧基)喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[6-(氮雜環丁-3-基氧基)-7-甲氧基-喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[6-(1-乙基氮雜環丁-3-基)氧基-7-甲氧基-喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-(1-甲基氮雜環丁-3-基)氧基-喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-(8-胺基-3-喹啉基)-2-氟-苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-(6,7-二甲氧基-3-羥基-喹喏啉-2-基)-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;N-(3-第三丁基-1H-吡唑-5-基)-2-[4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟-苯基]乙醯胺; 2-[4-[6,7-雙[2-(二甲胺基)-2-側氧基-乙氧基]喹喏啉-2-基1-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-(6-甲氧基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-(6-甲氧基吡啶并[2,3-b]吡-2-基)苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-(7-苄基氧基-6-甲氧基-喹喏啉-2-基)-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-(7-羥基-6-甲氧基-喹喏啉-2-基)苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[7-[2-(二甲胺基)乙氧基]-6-甲氧基-喹喏啉-2-基]2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;N-(5-第三丁基-2-甲基-吡唑-3-基)-2-[2-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹喏啉-2-基]苯基]乙醯胺;N-(5-第三丁基-2-甲基-吡唑-3-基)-2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹喏啉-2-基]苯基]乙醯胺;2-[4-(6-苄基氧基-7-甲氧基-喹喏啉-2-基)-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-(6-羥基-7-甲氧基-喹喏啉-2-基)苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[6-(2-羥基乙氧基)-7-甲氧基-喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺; 2-[4-[6-(2-疊氮基乙氧基)-7-甲氧基-喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[6-(2-胺基乙氧基)-7-甲氧基-喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[6-(2-乙醯胺基乙氧基)-7-甲氧基-喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-(6,7-二甲氧基-3-甲基-喹喏啉-2-基)-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-(2-羥基乙氧基)-6-甲氧基-喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-(2-嗎啉基乙氧基)喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟-苯基]-N-[2-甲基-5-[1-(三氟甲基)環丙基]吡唑-3-基]乙醯胺;N-[2-第三丁基-5-[1-(三氟甲基)環丙基]吡唑-3-基]-2-[4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟-苯基]乙醯胺;2-[4-[6-[2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)乙氧基]-7-甲氧基-喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-[2-(甲胺基)乙氧基]喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[6-[2-[乙醯基(甲基)胺基]乙氧基]-7-甲氧基-喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[6-(2-羥基乙氧基)-7-甲氧基-3-喹啉基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺; 2-[2-氟-4-[6-(2-羥基乙氧基)-7-甲氧基-3-喹啉基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟-苯基]-N-[3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1H-吡唑-5-基]乙醯胺;2-[4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟-苯基]-N-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)吡唑-3-基]乙醯胺;2-[4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟-苯基]-N-[3-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-1H-吡唑-5-基]乙醯胺;2-[4-[6-(氰基甲氧基)-7-甲氧基-喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-(7-羥基-6-甲氧基-喹喏啉-2-基)苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-[2-(1,2,4-三唑-1-基)乙氧基]喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[6-[2-(二甲胺基)-2-側氧基-乙氧基]-7-甲氧基-喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-嗎啉基乙氧基)喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-喹啉基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-(2-嗎啉基乙氧基)-3-喹啉基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-(2-嗎啉基乙氧基)-3-喹啉基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-[2-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]乙氧基]-6-甲氧基-喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基] 乙醯胺;2-[4-[6-(2-胺基乙氧基)-7-甲氧基-3-喹啉基]-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[6-(2-乙醯胺基乙氧基)-7-甲氧基-3-喹啉基]-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-2-氟-苯基]-N-(4,4-二甲基-5,6-二氫吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)乙醯胺;2-[2-氟-4-[6-(3-羥基丙氧基)-7-甲氧基-喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[6-甲氧基-7-[2-(甲胺基)乙氧基]喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-嗎啉基乙氧基)-3-喹啉基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[7-[2-[乙醯基(甲基)胺基]乙氧基]-6-甲氧基-喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-[2-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]乙氧基]-6-甲氧基-3-喹啉基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-[2-[2-羥基乙基(甲基)胺基]乙氧基]-6-甲氧基-3-喹啉基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-[2-(2-羥基乙基胺基)乙氧基]-6-甲氧基-3-喹啉基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-[(2R)-2-羥基丙氧基]-6-甲氧基-喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺; 2-[2-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[6-(2-胺基乙氧基)-7-甲氧基-3-喹啉基]-2-氟-苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[6-(2-乙醯胺基乙氧基)-7-甲氧基-3-喹啉基]-2-氟-苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[6-[2-(4-羥基-1-六氫吡啶基)乙氧基]-7-甲氧基-3-喹啉基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[6-[2-(4,4-二氟-1-六氫吡啶基)乙氧基]-7-甲氧基-3-喹啉基]-2-氟-苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[6-[(2R)-2-羥基丙氧基]-7-甲氧基-喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹喏啉-2-基]苯基]N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-[2-(1,2,4-三唑-1-基)乙氧基]喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-[2-(1,2,4-三唑-4-基)乙氧基]喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺; 2-[4-[7-(3-乙醯胺基丙氧基)-6-甲氧基-喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;N-(5-第三丁基異噁唑-3-基)-2-[4-[7-甲氧基-6-(2-嗎啉基乙氧基)喹喏啉-2-基]苯基]乙醯胺;2-[4-[6-[2-(1,1-二側氧基-1,4-噻嗪烷(thiazinan)-4-基)乙氧基]-7-甲氧基-喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-3-氟-苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-2,5-二氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-2,5-二氟-苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[6,7-雙(2-乙醯胺基乙氧基)喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[6,7-雙[2-[乙醯基(甲基)胺基]乙氧基]喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-(3-甲基磺醯基丙氧基)喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-[2-(6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.1]庚-3-基)乙氧基]喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-[2-(2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基)乙氧基]喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-2,6-二氟-苯基]-N-[5-(2,2,2-三 氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-2,6-二氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[7-(3-胺基丙氧基)-6-甲氧基-喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-(2-嗎啉基乙氧基)喹喏啉-2-基]苯基]-N-[2-甲基-5-[1-(三氟甲基)環丙基]吡唑-3-基]乙醯胺;2-[5-(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基)-3-氟-2-吡啶基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-(2-嗎啉基乙氧基)喹喏啉-2-基]苯基]-N-[3-[1-(三氟甲基)環丙基]-1H-吡唑-5-基]乙醯胺;2-[4-[7-甲氧基-6-(2-嗎啉基乙氧基)喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-嗎啉基乙氧基)-3-喹啉基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[6-(1,2-二羥基-1-甲基-乙基)-7-甲氧基-喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-嗎啉基乙氧基)喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-(2-嗎啉基乙氧基)喹喏啉-2-基]苯基]-N-[3-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-1H-吡唑-5-基]乙醯胺;2-[4-[7-(2,3-二羥基丙氧基)-6-甲氧基-喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[6-(3-乙醯胺基丙氧基)-7-甲氧基-喹喏啉-2-基]-2-氟-苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[4-[6-(2,3-二羥基丙氧基)-7-甲氧基-喹喏啉-2-基]-2-氟-苯 基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)-6-甲氧基-喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-[2-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)乙氧基]喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-(2-六氫吡-1-基乙氧基)喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-[2-[(2R)-2-甲基嗎啉-4-基]乙氧基]喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-[2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]乙氧基]喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-[2-(9-氧雜-3-氮雜二環[3.3.1]壬-3-基)乙氧基]喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-[2-(3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)乙氧基]喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[6-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)-7-甲氧基-喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-[2-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]乙氧基]喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;2-[2-氟-4-[7-甲氧基-6-[2-[(2S)-2-甲基嗎啉-4-基]乙氧基]喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺;及2-[2-氟-4-[6-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)-7-甲氧基-喹喏啉-2-基]苯基]-N-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]異噁唑-3-基]乙醯胺。
  13. 一種醫藥組合物,其包含如請求項1至12中任一項之化合物及醫藥上可接受之載劑。
  14. 一種如請求項1至12中任一項之化合物之用途,其用於製造用於治療選自發炎疾病、自體免疫疾病及癌症之疾病的藥劑。
  15. 如請求項14之用途,其中該癌症係血液癌。
  16. 如請求項15之用途,其中該血液癌係急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病或骨髓發育不良症候群。
  17. 如請求項14至16中任一項之用途,其中該疾病係由一或多種選自FLT3、KIT、RET、CSF1R、PDGFRα及PDGFRβ之受體調節。
  18. 如請求項14至16中任一項之用途,其中該疾病係由一或多個選自FLT3-ITD突變及FLT3酪胺酸激酶結構域突變之FLT3突變介導。
  19. 如請求項14至16中任一項之用途,其中該疾病係由一或多個FLT3-ITD突變及一或多個FLT3酪胺酸激酶結構域突變介導。
  20. 如請求項14至16中任一項之用途,其中該疾病係由一或多個FLT3-ITD突變及一或多個在選自以下位置之FLT3酪胺酸激酶結構域點突變介導:E608、N676、F691、C828、D835、D839、N841、Y842及M855。
  21. 如請求項14至16中任一項之用途,其中該疾病對FLT3抑制劑具有抗性。
  22. 如請求項21之用途,其中該FLT3抑制劑係索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、米哚妥林(midostaurin)或奎紮替尼(quizartinib)。
  23. 如請求項14至16中任一項之用途,其進一步包含投與FLT3抑制劑。
  24. 一種如請求項1至12中任一項之化合物之用途,其用於製造用於 調節FLT3、CSF1R、KIT、RET、PDGFRα及/或PDGFRβ之藥劑。
  25. 如請求項1至3及12中任一項之化合物,其用於治療選自發炎疾病、自體免疫疾病及癌症之疾病。
  26. 如請求項25之化合物,其中該癌症係血液癌。
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