ES2534335T3

ES2534335T3 - Compuestos macrocíclicos como inhibidores de la Trk cinasa

Info

Publication number: ES2534335T3
Application number: ES11728970.2T
Authority: ES
Inventors: Steven Wade Andrews; Kevin Ronald Condroski; Julia Haas; Yutong Jiang; Gabrielle R. KOLAKOWSKI; Jeongbeob Seo; Hong-Woon Yang; Qian Zhao
Original assignee: Array Biopharma Inc
Current assignee: Array Biopharma Inc
Priority date: 2010-05-20
Filing date: 2011-05-13
Publication date: 2015-04-21
Anticipated expiration: 2031-05-13
Also published as: US20170283435A1; EP2918588B1; HK1181756A1; EP2571883B1; RU2594742C2; CA2800079C; CA2800079A1; SG185644A1; CN105693720B; AU2016203348C1; AU2018208676A1; TW201819388A; US9902741B2; KR20200085364A; PT3205654T; RU2016128920A; EP3521291A1; LT3205654T; JP5832527B2; AU2016203348A1

Abstract

Compuesto de fórmula general I**Fórmula** o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que: el anillo A se selecciona de entre los anillos A-1, A-2 y A-3 que presentan las estructuras:**Fórmula** en las que la línea ondulada marcada como 1 indica el punto de unión del anillo A al anillo B y la línea ondulada marcada como 2 indica el punto de unión del anillo A a W; X es N o CH; Y es H o F; R1 es H, alcoxi 20 (C1-3) o halógeno; el anillo B se selecciona de entre los anillos B-1 y B-2 que presentan las estructuras:**Fórmula** en las que la línea ondulada marcada como 3 indica el punto de unión al anillo A y la línea ondulada marcada como 4 indica el punto de unión al anillo de pirazolo[1,5-a]pirimidina de fórmula I; W es O, NH o CH2, en el que cuando el anillo A es A-2, entonces W es CH2; m es 0, 1 o 2; D es carbono, R2 y R2a son independientemente H, F, alquilo (C1-3) u OH (con la condición de que R2 y R2a no sean ambos OH), y R3 y R3a son independientemente H, alquilo (C1-3) o hidroxialquilo (C1-3), o D es carbono o nitrógeno, R2 y R3 están ausentes, y R2a y R3a junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros que presenta 1-2 heteroátomos anulares; Z es *-NR4aC(>=O)-, *-ONHC(>=O)-, *-NR4bCH2- o *-OC(>=O)-, en el que el asterisco indica el punto de unión de Z al carbono portador de R3; R4a es H, alquilo (C1-6), fluoroalquilo (C1-6), difluoroalquilo (C1-6), trifluoroalquilo (C1-6), hidroxi(alquilo de C1-6) o dihidroxi(alquilo de C2-6); R4b es H, alquilo (C1-6), fluoroalquilo (C1-6), difluoroalquilo (C1-6), trifluoroalquilo (C1-6), hidroxi(alquilo de C1-6), dihidroxi(alquilo de C2-6), (alquilo de C1-6)C(O)-, (cicloalquilo de C3-6)C(O)-, Ar1C(O)-, HOCH2C(O)-, (alquilo de C1-6)sulfonilo, (cicloalquilo de C3-6)sulfonilo, Ar2(SO2)-, HO2CCH2- o (alquilo de C1-6)NH(CO)-; Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo (C1-6), y alcoxi (C1-6); Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo (C1-6), y alcoxi (C1-6); y R5 y R6 son independientemente H, halógeno, OH, alquilo (C1-6) o hidroxialquilo (C1-6).

Description

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Therapeutics (2008), 117 (1), 52-76), cistitis intersticial (Hu Vivian, Y., et. al. The Journal of Urology (2005), 173(3), 1016-21), enfermedades inflamatorias intestinales, incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn (Di Mola, F. F., et. al., Gut (2000), 46(5), 670-678) y enfermedades inflamatorias de la piel tales como dermatitis atópica (Dou, Y.-C., et. al. Archives of Dermatological Research (2006), 298(1), 31-37), eczema y psoriasis (Raychaudhuri, S. P., et

5 al., J. Investigative Dermatology (2004), 122(3), 812-819).

La ruta de neurotrofina/Trk, particularmente de BDNF/TrkB, también se ha implicado en la etiología de enfermedades neurodegenerativas, incluyendo esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer (Sohrabji, Farida; Lewis, Danielle K. Frontiers in Neuroendocrinology (2006), 27 (4), 404-414).

10 También se piensa que el receptor TrkA es crítico para el proceso de la enfermedad en la infección de la infección parasitaria de Trypanosoma cruzi (enfermedad de Chagas) en hospedantes humanos (de Melo-Jorge, M. et al. Cell Host & Microbe (2007), 1 (4), 251-261).

15 Se conocen varias clases de inhibidores de moléculas pequeñas de Trk cinasas que se afirma que son útiles para tratar el dolor o el cáncer (Expert Opin. Ther. Patents (2009) 19 (3)). El documento WO 2010/048314 se refiere a pirazolo[1,5-a]pirimidina, y a dichos compuestos para uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inhibición de la actividad de cinasa.

20 Sin embargo, sigue existiendo necesidad de compuestos y métodos para el tratamiento de dolor, en particular del dolor crónico, así como para el tratamiento de cáncer, inflamación, enfermedades neurodegenerativas y ciertas enfermedades infecciosas.

Sumario de la invención

25 Ahora se ha descubierto que compuestos macrocíclicos son inhibidores de Trk cinasas, en particular inhibidores de TrkA y/o TrkB y/o TrkC, y son útiles para tratar trastornos y enfermedades tales como cáncer y dolor, incluyendo dolor crónico y agudo. Los compuestos que son inhibidores de TrkA y/o TrkB pueden ser útiles en el tratamiento de múltiples tipos de dolor, incluyendo dolor inflamatorio, dolor neuropático, y dolor asociado con cáncer, intervenciones

30 quirúrgicas y fracturas de huesos. Además, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de inflamaciones, enfermedades neurodegenerativas y determinadas enfermedades infecciosas.

Por consiguiente, en un aspecto, la presente invención proporciona nuevos compuestos que tienen la fórmula general I:

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y estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, en la que el anillo A, el anillo B, W, m, D, R2, R2a, R3, R3a, y Z son como se definen en la presente memoria.

En otro aspecto, la presente invención proporciona nuevos compuestos que tienen la fórmula general I:

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45 o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en la que el anillo A, W, m, R2, R2a, R3, Z, R5, y R6 son como se definen en la presente memoria.

En otro aspecto de la invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de fórmula I y un vehículo, diluyente o excipiente. 50

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En otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar o prevenir dolor, cáncer, inflamación, enfermedades neurodegenerativas y ciertas enfermedades infecciosas en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I.

5 En otro aspecto de la invención, se proporciona una utilización de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de dolor, cáncer, inflamación, enfermedades neurodegenerativas y ciertas enfermedades infecciosas.

En otro aspecto de la invención, se proporciona una utilización de un compuesto de fórmula I en el tratamiento o 10 prevención de dolor, cáncer, inflamación, enfermedades neurodegenerativas y ciertas enfermedades infecciosas.

Otro aspecto proporciona productos intermedios para preparar compuestos de fórmula I. En una forma de realización, ciertos compuestos de fórmula I se pueden usar como productos intermedios para la preparación de otros compuestos de fórmula I.

15 Otro aspecto incluye procedimientos para preparar, métodos de separación, y métodos de purificación de los compuestos descritos en la presente memoria.

Descripción detallada de la invención

20 Una forma de realización de esta invención proporciona compuestos de la fórmula general I que contiene un anillo de pirazolo[1,5-a]pirimidinilo y que tiene la estructura:

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o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en la que: el anillo A se selecciona de los anillos A-1, A-2 y A-3 que tienen las estructuras:

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en las que la línea ondulada marcada como 1 indica el punto de unión del anillo A al anillo B, y la línea ondulada marcada como 2 indica el punto de unión del anillo A a W;

35 XesNoCH;

Yes H o F;

R1 es H, alcoxi (C1-3) o halógeno; 40 el anillo B se selecciona de los anillos B-1 y B-2 que tienen las estructuras:

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en las que la línea ondulada marcada como 3 indica el punto de unión al anillo A, y la línea ondulada marcada como 4 indica el punto de unión al anillo de pirazolo[1,5-a]pirimidina de fórmula I;

W es O, NH o CH2, en el que cuando el anillo A es A-2, entonces W es CH2;

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m es 0,1 o 2;

D es carbono; 5 R2 y R2a son independientemente H, F, alquilo (C1-3) u OH, con la condición de que R2 y R2a no sean ambos OH;

R3 y R3a son independientemente H, alquilo (C1-3) o hidroxi-alquilo (C1-3);

10 o D es carbono o nitrógeno, R2 y R3 están ausentes, y R2a y R3a, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos anulares;

Z es *-NR4aC(=O)-, *-ONHC(=O)-, *-NR4bCH2-o *-OC(=O)-, en los que el asterisco indica el punto de unión de Z al carbono que tiene el R3; 15 R4a es H, alquilo (C1-6), fluoro-alquilo (C1-6), difluoroalquilo (C1-6), trifluoroalquilo (C1-6), hidroxi(alquilo de C1-6)

o dihidroxi(alquilo de C2-6);

R4b es H, alquilo (C1-6), fluoroalquilo (C1-6), difluoroalquilo (C1-6), trifluoroalquilo (C1-6), hidroxi(alquilo de C1-6), 20 dihidroxi(alquilo de C2-6), (alquilo de C1-6)C(O)-, (cicloalquilo de C3-6)C(O)-, Ar1C(O)-, HOCH2C(O)-, (alquilo de C1-6)sulfonilo, (cicloalquilo de C3-6)sulfonilo, Ar2(SO2)-, HO2CCH2-o (alquilo de C1-6)NH(CO)-;

Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientementede entre halógeno, alquilo (C1-6), y alcoxi (C1-6);

25 Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientementede entre halógeno, alquilo (C1-6), y alcoxi (C1-6); y

R5 y R6 son independientemente H, halógeno, OH, alquilo (C1-6) o hidroxialquilo (C1-6). 30 En una forma de realización de fórmula I, el anillo B es un anillo B-2 que tiene la estructura:

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35 D es carbono, R2 y R2a son independientemente alquilo (C1-3), y R3 y R3a son independientemente H, alquilo (C1-3) o hidroxialquilo (C1-3), o

D es carbono o nitrógeno, R2 y R3 están ausentes y R2a y R3a, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos anulares. 40 En una forma de realización de la fórmula I, el anillo A es un anillo A-1 que tiene la estructura

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45 en la que X, Y y R1 son como se definen para la fórmula I. En una forma de realización de la fórmula I, X es CH. En una forma de realización, X es N. En una forma de realización de la fórmula I, Y es F. En una forma de realización, Y es H. En una forma de realización de la fórmula I, R1 es H. En una forma de realización, R1 es alcoxi (C1-3). Un ejemplo particular es metoxi. En una forma de realización, R1 es halógeno. En una forma de realización, R1 es F.

50 Los ejemplos particulares del anillo A cuando está representado por la estructura A-1 incluyen las estructuras:

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En una forma de realización, el anillo A es un anillo A-2 que tiene la estructura

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en la que Y es H o F. En una forma de realización, Y es F. En una forma de realización, Y es H. En una forma de realización, R1 es H. En una forma de realización, R1 es alcoxi (C1-3). Un ejemplo particular es metoxi. En una forma de realización, R1 es halógeno. En una forma de realización, R1 es F.

10 Los ejemplos particulares de anillo A cuando está representado por el anillo A-2 son las estructuras:

imagen11

15 En una forma de realización de la fórmula I, el anillo A es un anillo A-3 que tiene la estructura

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en la que Y y R1 es como se define para la fórmula I. En una forma de realización, Y es F. En una forma de 20 realización, Y es H. En una forma de realización, R1 es H. En una forma de realización, R1 es alcoxi (C1-3). Un ejemplo particular es metoxi. En una forma de realización, R1 es halógeno. En una forma de realización, R1 es F.

Los ejemplos particulares de anillo A cuando está representado por el anillo A-3 son las estructuras:

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En una forma de realización de la fórmula I, W es O.

En una forma de realización, W es NH. 30 En una forma de realización, W es CH2.

En una forma de realización de la fórmula I, D es carbono, R2 y R2a son independientemente H, F, alquilo (C1-3) u OH (con la condición de que R2 y R2a no sean ambos OH), y R3 y R3a son independientemente H, alquilo (C1-3) o 35 hidroxialquilo (C1-3).

En una forma de realización, R2 y R2a son independientemente H, F, metilo u OH, con la condición de que R2 y R2a no sean ambos OH.

40 En una forma de realización, R2 y R2a son ambos H.

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En una forma de realización, R2 es H y R2a es F. En una forma de realización, R2 y R2a son ambos F. En una forma de realización, R2 es H y R2a es OH. En una forma de realización, R2 es H y R2a es metilo. En una forma de realización, R2 y R2a son ambos metilo. En una forma de realización, R3 y R3a son independientemente H, alquilo (C1-3) o hidroxialquilo (C1-3). En una forma de realización, R3a es H. En una forma de realización, R3 es H. En una forma de realización, tanto R3

como R3a son H.

En una forma de realización, R3a es alquilo (C1-3). Los ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo e isopropilo. En una forma de realización, R3 es alquilo (C1-3). Los ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo e isopropilo. En una forma de realización, R3a es alquilo (C1-3) y R3 es H. En una forma de realización, R3a es metilo y R3 es H. En una forma de realización, tanto R3a como R3 son alquilo (C1-3). En una forma de realización, R3 y R3a son ambos

metilo. En una forma de realización, R3 es hidroxi-alquilo (C1-3). Los ejemplos incluyen hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2

hidroxipropilo, y 3-hidroxipropilo. En una forma de realización, R3 es hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, o 3hidroxipropilo y R3a es H. En una forma de realización de la fórmula I, D es carbono o nitrógeno, R2 y R3 están ausentes, y R2a y R3a, junto con

los átomos a los que están unidos, forman un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos anulares. En una forma de realización, R2a y R3a, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno anulares. Los ejemplos de anillos de heteroarilo incluyen los anillos piridilo y pirazolilo. Los ejemplos específicos de anillo de heteroarilo incluyen las estructuras:

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En una forma de realización, Z es *-NR4aC(=O)-. En una forma de realización, R4a es H. En una forma de realización, R4a es alquilo (C1-6). Los ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, e

isobutilo. En una forma de realización, R4a es fluoroalquilo (C1-6). Los ejemplos incluyen fluorometilo y 2-fluoroetilo. En una forma de realización, R4a es difluoroalquilo (C1-6). Los ejemplos incluyen difluorometilo y 2,2-difluoroetilo. En una forma de realización, R4a es trifluoroalquilo (C1-6). Los ejemplos incluyen trifluorometilo y 2,2,2-trifluoroetilo. En una forma de realización, R4a es hidroxi(alquilo de C1-6). Los ejemplos incluyen hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2

hidroxipropilo y 3-hidroxipropilo. En una forma de realización, R4a es dihidroxi(alquilo de C2-6). Un ejemplo incluye 2,3-dihidroxipropilo. En una forma de realización, R4a es H o alquilo (C1-6). En una forma de realización, R4a es H o Me. Un ejemplo de Z cuando está representado por *-NR4aC(=O)-es *-ONHC(=O)-. En una forma de realización, Z es *-NR4bCH2-. En una forma de realización, R4b es H. En una forma de realización, R4b se selecciona de alquilo (C1-6), fluoroalquilo (C1-6), difluoroalquilo (C1-6), y

trifluoroalquilo (C1-6).

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En una forma de realización, R4b es alquilo (C1-6). Los ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y terc-butilo. En una forma de realización, R4b es metilo.

5 En una forma de realización, R4b es fluoroalquilo (C1-6). Los ejemplos incluyen fluorometilo y 2-fluoroetilo.

En una forma de realización, R4b es difluoroalquilo (C1-6). Los ejemplos incluyen difluorometilo y 2,2-difluoroetilo.

En una forma de realización, R4b es trifluoroalquilo (C1-6). Los ejemplos incluyen trifluorometilo y 2,2,2-trifluoroetilo.

10 En una forma de realización, R4b se selecciona de (alquilo de C1-6)C(O)-, (cicloalquilo de C3-6)C(O)-, Ar1C(O)-y HOCH2C(O)-.

En una forma de realización, R4b es (alquilo de C1-6)C(O)-. Los ejemplos incluyen CH3C(O)-, CH3CH2C(O)-, 15 CH3CH2CH2C(O)-, y (CH3)2CHC(O)-. En una forma de realización, R4 es CH3C(O)-.

R4b

En una forma de realización, es (cicloalquilo de C3-6)C(O)-. Los ejemplos incluyen ciclopropilC(O)-, ciclobutilC(O)-, ciclopentilC(O)-y ciclohexilC(O)-. 20 En una forma de realización, R4b es Ar1C(O)-. Un ejemplo es fenilC(O)-. En una forma de realización, R4b es HOCH2C(O)-. En una forma de realización, R4b se selecciona de entre (alquilo de C1-6)sulfonilo, (cicloalquilo de C3-6)sulfonilo, y

25 Ar2(SO2)-. En una forma de realización, R4b es (alquilo de C1-6)sulfonilo. Los ejemplos incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo y propilsulfonilo.

30 En una forma de realización, R4b es (cicloalquilo de C3-6)sulfonilo. Los ejemplos incluyen ciclopropilsulfonilo, ciclobutilsulfonilo, ciclopentilsulfonilo y ciclohexilsulfonilo. En una forma de realización, R4 es metilsulfonilo. En una forma de realización, R4b es Ar2(SO2)-. Un ejemplo es fenilsulfonilo. 35 En una forma de realización, R4b es HO2CCH2-. R4b

En una forma de realización, es (alquilo de C1-6)NH(CO)-. Los ejemplos incluyen CH3NHC(O)-, CH3CH2NHC(O)-, CH3CH2CH2NHC(O)-, y (CH3)2CHNHC(O)-. En una forma de realización, R4 es CH3NHC(O)-. 40 En una forma de realización, R4b se selecciona de entre H, metilo, -C(O)CH3, metilsulfonilo, -C(O)CH2OH, -CH2COOH y -C(O)NHCH2CH3. En una forma de realización, Z es *-OC(=O)-. 45 En una forma de realización de fórmula I, el anillo B es un anillo B-1:

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en la que R5 y R6 son independientemente H, halógeno, OH, alquilo (C1-6) o hidroxialquilo (C1-6).

50 En una forma de realización, R5 y R6 son independientemente H, F, OH, alquilo (C1-6) o hidroxialquilo (C1-6). En una forma de realización, R5 es H y R6 es H, F, OH, alquilo (C1-6) o hidroxialquilo (C1-6).

En una forma de realización, R5 y R6 son independientemente H, F, OH, alquilo (C1-3) o hidroxi-alquilo (C1-3). En 55 una forma de realización, R5 es hidrógeno y R6 es H, F, OH, alquilo (C1-3) o hidroxi-alquilo (C1-3).

En una forma de realización, R5 y R6 son independientemente H, F, OH, metilo, etilo, HOCH2-o HOCH2CH2-. En una forma de realización, R5 es hidrógeno y R6 es H, F, OH, metilo, etilo, HOCH2-o HOCH2CH2-.

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En una forma de realización, R5 y R6 son independientemente H, F, o metilo. En una forma de realización, R5 es H y R6 es H, F, o metilo. En una forma de realización, R5 es H y R6 es F. 5 En una forma de realización, R5 es H y R6 es metilo. En una forma de realización, R5 y R6 son ambos H. 10 En una forma de realización, R5 y R6 son ambos F. En una forma de realización, R5 y R6 son ambos metilo. En una forma de realización, el anillo B es un anillo B-1 que está opcionalmente sustituido con uno o dos 15 sustituyentes seleccionados independientemente de entre OH y F, con la condición de que dos sustituyentes OH no estén en el mismo átomo de carbono. Los ejemplos particulares de anillo B cuando está representado por el anillo B-1 incluyen las estructuras:

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En una forma de realización de la fórmula I, el anillo B es un anillo B-2 que tiene la fórmula:

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25 En una forma de realización, m es 0. En una forma de realización, m es 1.

30 En una forma de realización, m es 2. Una forma de realización de esta invención proporciona compuestos de fórmula general I o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en la que:

35 el anillo B es un anillo B-1:

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el anillo A se selecciona de entre los anillos A-1, A-2 y A-3 que tienen las estructuras:

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en la que la línea ondulada marcada como 1 indica el punto de unión del anillo A al anillo de pirrolidina de fórmula I y la línea ondulada marcada como 2 indica el punto de unión del anillo A a W;

Xes N o CH; 5 Yes H o F;

R1 es H, alcoxi (C1-3) o halógeno;

10 W es O, NH o CH2, en el que cuando el anillo A es A-2, entonces W es CH2;

m es 0,1 o 2;

D es carbono; 15 R2 y R2a son independientemente H, F, alquilo (C1-3) u OH, con la condición de que R2 y R2a no sean ambos OH;

R3 y R3a son independientemente H, alquilo (C1-3), o hidroxialquilo (C1-3);

20 o R2 y R3 están ausentes, y R2a y R3a, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros bivalente que tiene 1-2 átomos de nitrógeno anulares;

Z es *-NR4aC(=O)-, *-ONHC(=O)-, *-NR4bCH2-o *-OC(=O)-, en el que el asterisco indica el punto de unión de Z al carbono que posee el R3; 25 R4a es H, alquilo (C1-6), fluoroalquilo (C1-6), difluoroalquilo (C1-6), trifluoroalquilo (C1-6), hidroxi(alquilo de C1-6)

o dihidroxi(alquilo de C2-6);

R4b es H, alquilo (C1-6), fluoroalquilo (C1-6), difluoroalquilo (C1-6), trifluoroalquilo (C1-6), hidroxi(alquilo de C1-6), 30 dihidroxi(alquilo de C2-6), (alquilo de C1-6)C(O)-, (cicloalquilo de C3-6)C(O)-, Ar1C(O)-, HOCH2C(O)-, (alquilo de C1-6)sulfonilo, (cicloalquilo de C3-6)sulfonilo, Ar2(SO2)-, HO2CCH2-o (alquilo de C1-6)NH(CO)-;

Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo (C1-6), y alcoxi (C1-6);

35 Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo (C1-6), y alcoxi (C1-6); y

R5 y R6 son independientemente H, halógeno, OH, alquilo (C1-6) o hidroxialquilo (C1-6). 40 Una forma de realización de esta invención proporciona compuestos de fórmula genera IA

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45 o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en la que: el anillo A se selecciona de entre los anillos A-1, A-2 y A-3 que tienen la estructuras:

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en las que la línea ondulada marcada como 1 indica el punto de unión del anillo A al anillo de pirrolidina de fórmula I, y la línea ondulada marcada como 2 indica el punto de unión del anillo A a W;

Xes N o CH; 5 Yes H o F;

R1 es H, alcoxi (C1-3) o halógeno;

10 W es O, NH o CH2, en el que cuando el anillo A es A-2, entonces W es CH2;

m es 0,1 o 2;

R2 y R2a son independientemente H, F, u OH, con la condición de que R2 y R2a no sean ambos OH; 15 R3 es H, alquilo (C1-3) o hidroxialquilo (C1-3);

Z es *-NR4aC(=O)-, *-ONHC(=O)-, *-NR4bCH2-o *-OC(=O)-, en el que el asterisco indica el punto de unión de Z al carbono que posee el R3; 20 R4a es H, alquilo (C1-6), fluoroalquilo (C1-6), difluoroalquilo (C1-6), trifluoroalquilo (C1-6), hidroxi(alquilo de C1-6)

o dihidroxi(alquilo de C2-6);

R4b es H, alquilo (C1-6), fluoroalquilo (C1-6), difluoroalquilo (C1-6), trifluoroalquilo (C1-6), hidroxi(alquilo de C1-6), 25 dihidroxi(alquilo de C2-6), (alquilo de C1-6)C(O)-, (cicloalquilo de C3-6)C(O)-, Ar1C(O)-, HOCH2C(O)-, (alquilo de C1-6)sulfonilo, (cicloalquilo de C3-6)sulfonilo, Ar2(SO2)-, HO2CCH2-o (alquilo de C1-6)NH(CO)-;

30 Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo (C1-6), y alcoxi (C1-6); y

R5 y R6 son independientemente H, halógeno, OH, alquilo (C1-6) o hidroxialquilo (C1-6). 35 En una forma de realización, la Fórmula IA incluye los compuestos en los que:

el anillo A es un anillo A-1 representado por la estructura

imagen22

40 en la que la línea ondulada marcada como 1 indica el punto de unión del anillo A al anillo de pirrolidina de fórmula I, y la línea ondulada marcada como 2 indica el punto de unión del anillo A a W; 45 el anillo B es el anillo B-1 representado por la estructura:

imagen23

en la que la línea ondulada marcada como 3 indica el punto de unión al anillo A, y la línea ondulada marcada como 4 50 indica el punto de unión al anillo de pirazolo[1,5-a]pirimidina de fórmula I;

Xes N o CH;

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Yes H o F;

R1 es H, alquilo (C1-3), alcoxi (C1-3) o halógeno;

5 WesOoNH;

m es 0,1 o 2;

R2 y R2a son independientemente H, F, u OH, con la condición de que R2 y R2a no sean ambos OH; 10 R3 es H, alquilo (C1-3) o hidroxialquilo (C1-3);

Z es *-NR4aC(=O)-, *-ONHC(=O)-, o *-OC(=O)-, en el que el asterisco indica el punto de unión al carbono que posee el R3; 15 R4a es H, alquilo (C1-6), fluoroalquilo (C1-6), difluoroalquilo (C1-6), trifluoroalquilo (C1-6), hidroxi(alquilo de C1-6)

o dihidroxi(alquilo de C1-6); y R5 y R6 son independientemente H, halógeno, OH, alquilo (C1-6) o hidroxialquilo (C1-6).

20 En una forma de realización, X es N. En una forma de realización, X es CH. En una forma de realización, la fórmula IA incluye compuestos en los que:

25 el anillo A es un anillo A-2 representado por la estructura

imagen24

en la que la línea ondulada marcada como 1 indica el punto de unión del anillo A al anillo de pirrolidina de fórmula I, 30 y la línea ondulada marcada como 2 indica el punto de unión del anillo A a W;

el anillo B es el anillo B-1 representado por la estructura:

imagen25

35 en la que la línea ondulada marcada como 3 indica el punto de unión al anillo A, y la línea ondulada marcada como 4 indica el punto de unión al anillo de pirazolo[1,5-a]pirimidina de fórmula I;

Yes H o F; 40 R1 es H, alquilo (C1-3), alcoxi (C1-3) o halógeno;

m es 0,1 o 2;

45 WesCH2;

m es 0,1 o 2;

R2 y R2a son independientemente H, F, u OH, con la condición de que R2 y R2a no sean ambos OH; 50 R3 es H, alquilo (C1-3) o hidroxialquilo (C1-3);

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Z es *-NR4aC(=O)-, en el que el asterisco indica el punto de unión al carbono que posee el R3; R4a es H, alquilo (C1-6), fluoroalquilo (C1-6), difluoroalquilo (C1-6), trifluoroalquilo (C1-6), hidroxi(alquilo de C1-6)

o dihidroxi(alquilo de C1-6); y

5 R5 y R6 son independientemente H, halógeno, OH, alquilo (C1-6) o hidroxialquilo (C1-6).

En una forma de realización, la fórmula IA incluye compuestos en los que:

10 el anillo A es un anillo A-3 representado por la estructura

imagen26

en la que la línea ondulada marcada como 1 indica el punto de unión del anillo A al anillo de pirrolidina de fórmula I, 15 y la línea ondulada marcada como 2 indica el punto de unión del anillo A a W;

el anillo B es el anillo B-1 representado por la estructura:

imagen27

20 en la que la línea ondulada marcada como 3 indica el punto de unión al anillo A, y la línea ondulada marcada como 4 indica el punto de unión al anillo de pirazolo[1,5-a]pirimidina de fórmula I;

Yes H o F; 25 R1 es H, alquilo (C1-3), alcoxi (C1-3) o halógeno;

W es O;

30 mes0,1o2;

R2 y R2a son independientemente H, F, u OH, con la condición de que R2 y R2a no sean ambos OH;

R3 es H, alquilo (C1-3) o hidroxialquilo (C1-3); 35 Z es *-OC(=O)-o *-NR4aC(=O)-, en el que el asterisco indica el punto de unión al carbono que posee el R3;

R4a es H, alquilo (C1-6), fluoroalquilo (C1-6), difluoroalquilo (C1-6), trifluoroalquilo (C1-6), hidroxi(alquilo de C1-6)

o dihidroxi(alquilo de C1-6); y

40 R5 y R6 son independientemente H, halógeno, OH, alquilo (C1-6) o hidroxialquilo (C1-6).

En una forma de realización, fórmula IA incluye compuestos en los que:

45 el anillo A es un anillo A-1 representado por la estructura

imagen28

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en la que la línea ondulada marcada como 1 indica el punto de unión del anillo A al anillo de pirrolidina de fórmula I, y la línea ondulada marcada como 2 indica el punto de unión del anillo A a W;

el anillo B es el anillo B-1 representado por la estructura:

imagen29

en la que la línea ondulada marcada como 3 indica el punto de unión al anillo A, y la línea ondulada marcada como 4 10 indica el punto de unión al anillo de pirazolo[1,5-a]pirimidina de fórmula I;

Xes N o CH;

Yes H o F; 15 R1 es H, alquilo (C1-3), alcoxi (C1-3) o halógeno;

W es O;

20 mes0,1o2;

R3 es H, alquilo (C1-3) o hidroxialquilo (C1-3); 25 Z es *-NR4bCH2-, en el que el asterisco indica el punto de unión al carbono que posee el R3;

R4b es H, alquilo (C1-6), fluoro-alquilo (C1-6), difluoroalquilo (C1-6), trifluoroalquilo (C1-6) (alquilo de C1-6)C(O)-, (cicloalquilo de C3-6)C(O)-, Ar1C(O)-, HOCH2C(O)-, (alquilo de C1-6)sulfonilo, (cicloalquilo de C3-6)sulfonilo, 30 Ar2(SO2)-, HO2CCH2-o (alquilo de C1-6)NH(CO)-;

35 Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientementede entre halógeno, alquilo (C1-6), y alcoxi (C1-6); y

R5 y R6 son independientemente H, halógeno, OH, alquilo (C1-6) o hidroxialquilo (C1-6).

40 Se apreciará que ciertos compuestos según la invención pueden contener uno o más centros de asimetría, y por lo tanto se pueden preparar y aislar de una mezcla de isómeros, tal como una mezcla racémica o diastereomérica, o en una forma enantiomérica o diastereoméricamente pura. Se pretende que todas las formas estereoisómeras de los compuestos de la invención, incluyendo pero sin limitarse a, diastereómeros, enantiómeros y atropisómeros, así como mezclas de los mismos, tales como mezclas racémicas, formen parte de la presente invención.

45 En una forma de realización, los compuestos de la fórmula general I, en la que el anillo B es un anillo B-1, tienen la configuración absoluta de la figura 1-a:

imagen30

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En una forma de realización, los compuestos de la fórmula general I, en la que el anillo B es un anillo B-1, tienen la configuración absoluta de la figura 1-b:

imagen31

5 En las estructuras mostradas en la presente memoria, en las que no se especifica la estereoquímica de ningún átomo quiral concreto, entonces se contemplan todos los estereoisómeros, y se incluyen como los compuestos de la invención. Cuando se especifica la estereoquímica mediante una cuña negra o línea de trazos que representa una configuración determinada, entonces ese estereoisómero está así especificado y definido.

10 Los términos “alquilo (C1-3)” y “alquilo (C1-6)”, como se usan en la presente memoria, se refieren a radicales hidrocarbonados monovalentes de cadena lineal o ramificada, saturados, de uno a tres átomos de carbono y uno a seis átomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, 1-propilo, isopropilo, 1-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, 2-metil-2-propilo, pentilo, y hexilo.

15 El término “fluoroalquilo (C1-6)”, como se usa en la presente memoria, se refiere a radicales hidrocarbonados monovalentes de cadena lineal o ramificada, saturados, de uno a seis átomos de carbono como se definen en la presente memoria, en los que uno de los hidrógenos está sustituido por un átomo de flúor.

20 El término “difluoroalquilo (C1-6)”, como se usa en la presente memoria, se refiere a radicales hidrocarbonados monovalentes de cadena lineal o ramificada, saturados, de uno a seis átomos de carbono como se definen en la presente memoria, en los que dos de los hidrógenos están sustituidos por átomos de flúor.

El término “trifluoroalquilo (C1-6)”, como se usa en la presente memoria, se refiere a radicales hidrocarbonados 25 monovalentes de cadena lineal o ramificada, saturados, de uno a seis átomos de carbono como se definen en la presente memoria, en los que tres de los hidrógenos están sustituidos por átomos de flúor.

El término “hidroxi(alquilo de C1-6)”, como se usa en la presente memoria, se refiere a radicales hidrocarbonados monovalentes de cadena lineal o ramificada, saturados, de uno a seis átomos de carbono, en los que uno de los 30 hidrógenos está sustituido por un grupo hidroxi (OH).

El término “dihidroxi(alquilo de C1-6) como se usa en la presente memoria, se refiere a radicales hidrocarbonados monovalentes de cadena lineal o ramificada, saturados, de uno a seis átomos de carbono como se definen en la presente memoria, en los que dos de los hidrógenos están sustituidos por grupos hidroxi (OH), con la condición de

35 que los grupos hidroxi no estén en el mismo átomo de carbono.

El término “(alquilo de C1-6)sulfonilo”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo (alquilo de C16)SO2-, en el que el radical está en el átomo de azufre y la porción (alquilo de C1-6) es como se ha definido antes. Los ejemplos incluyen metilsulfonilo (CH3SO2-) y etilsulfonilo (CH3CH2SO2-).

40 El término “(cicloalquilo de C3-6)sulfonilo”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo (cicloalquilo de C3-6)SO2-, en el que el radical está en el átomo de azufre. Un ejemplo es ciclopropilsulfonilo.

El términos “alcoxi (C1-4)” y “alcoxi (C1-6)”, como se usa en la presente memoria, se refiere a a radicales alcoxi

45 monovalentes de cadena lineal o ramificada, saturados, de uno a cuatro átomos de carbono o uno a seis átomos de carbono, respectivamente, en los que el radical está en el átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, y butoxi.

El término “halógeno” incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.

50 También se apreciará que ciertos compuestos de fórmula I se pueden usar como intermedios para la preparación de otros compuestos de fórmula I.

Los compuestos de fórmula I incluyen sales de los mismos. En ciertas formas de realización, las sales son sales

55 farmacéuticamente aceptables. Además, los compuestos de fórmula I incluyen otras sales de tales compuestos que no son necesariamente sales farmacéuticamente aceptables, y que pueden ser útiles como intermedios para la preparación y/o purificación de compuestos de fórmula I y/o para la separación de enantiómeros de compuestos de fórmula I.

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La expresión “farmacéuticamente aceptable” indica que la sustancia o composición es compatible química y/o toxicológicamente con los otros ingredientes que comprende una formulación, y/o con el mamífero que está siendo tratado con aquella.

5 Además, se apreciará que los compuestos de fórmula I y sus sales se pueden aislar en forma de solvatos, y en consecuencia que cualquier solvato está incluido dentro del alcance de la presente invención.

Los compuestos de la invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o

10 más de los átomos que constituyen tales compuestos. Esto es, un átomo, en particular cuando se menciona en relación con un compuesto según la fórmula I, comprende todos los isótopos y mezclas isotópicas de ese átomo, ya sea de origen natural o producido sintéticamente, ya sea con abundancia natural o en una forma isotópicamente enriquecida. Por ejemplo, cuando se menciona hidrógeno, se entiende que se refiere a 1H, 2H, 3H o sus mezclas; cuando se menciona carbono, se entiende que se refiere a 11C, 12C, 13C, 14C o sus mezclas; cuando se menciona

15 nitrógeno, se entiende que se refiere a 13N, 14N, 15N o sus mezclas; cuando se menciona oxígeno, se entiende que se refiere a 14O, 15O, 16O, 17O, 18O o sus mezclas; y cuando se menciona fluoro, se entiende que se refiere a 18F, 19F

o sus mezclas. Por lo tanto, los compuestos según la invención también comprenden compuestos con uno o más isótopos de uno o más átomos, y sus mezclas, incluyendo compuestos radioactivos, en los que uno o más átomos no radioactivos se ha sustituido por uno de sus isótopos enriquecidos radioactivos. Los compuestos radiomarcados

20 son útiles como agentes terapéuticos, por ejemplo, agentes terapéuticos contra el cáncer, reactivos de investigación, por ejemplo reactivos de ensayo, y agentes de diagnóstico, por ejemplo agentes de formación de imágenes in vivo. Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sea radioactivas o no, están destinadas a estar englobadas dentro del alcance de la presente invención.

25 La presente invención proporciona además un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I o una sal del mismo como se define en la presente memoria, que comprende:

(a) para un compuesto de fórmula I en la que Z es *-NHC(=O)-, y el anillo A, el anillo B, W, D, R2, R2a, R3, R3a y m

son como se definen para la fórmula I, ciclar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula II 30

imagen32

en la que P1 es H o un grupo protector de carboxilo, en presencia de un reactivo de acoplamiento y una base; o

(b) para un compuesto de fórmula I en la que W es O, el anillo A es de fórmula A-1:

imagen33

X es N, y el anillo B, D, Z, Y, R1, R2, R2a, R3, R3a y m son como se definen para la fórmula I, ciclar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula III

imagen34

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en la que n es 1, 2, 3 o 4, y L1 es un grupo o átomo saliente, en presencia de una base; o

(c) para un compuesto de fórmula I, en la que W es CH2, el anillo A es de fórmula A-2:

imagen35

5

y el anillo B, Z, D, Y, R1, R2, R2a, R3, R3a y m son como se definen para la fórmula I, ciclar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula IV

10 en la que L2 es un grupo o átomo saliente, en presencia de una base; o

imagen36

(d) para un compuesto de fórmula I, en la que Z es *-NHC(=O)-, y el anillo A, el anillo B, W, D, R2, R2a, R3, R3a y 15 m son como se definen para la fórmula I, ciclar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula V

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en presencia de una base y un reactivo de acoplamiento; o

(e) para un compuesto de fórmula I, en la que Z es *-NHCH2-, y el anillo A, el anillo B, W, D, R2, R2a, R3, R3a y m son como se definen para la fórmula I, ciclar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula VI

imagen38

25: en presencia de un agente reductor; o

30: (f) para un compuesto de fórmula I, en la que Z es *-NHCH2-, y el anillo A, el anillo B, W, D, R2, R2a, R3, R3a y m son como se definen para la fórmula I, ciclar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula VII

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en presencia de una trifenilfosfina; o

5 (g) para un compuesto de fórmula I, en la que el anillo A, el anillo B, W, D, m, R2, R2a, R3, y R3a son como se definen para la fórmula I, Z es *-NR4bCH2-, y R4b es (alquilo de C1-6)C(O)-, (cicloalquilo de C3-6)C(O)-, Ar1C(O)-, HOCH2C(O)-, (alquilo de C1-6)sulfonilo, (cicloalquilo de C3-6)sulfonilo, (alquilo de C1-6)sulfonilo, (cicloalquilo de C3-6)sulfonilo, o Ar2(SO2)-, acoplar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula VIII

10

imagen40

con un reactivo que tiene la fórmula (alquilo de C1-6)C(O)-L3, (cicloalquilo de C3-6)C(O)-L3, Ar1C(O)-L3, HOCH2C(O)-L3, (alquilo de C1-6)(SO2)-L3, (cicloalquilo de C3-6)(SO2)-L3, o Ar2(SO2)-L3, respectivamente, en la que L3 es un átomo saliente, en presencia de una base; o

15

(h) para un compuesto de fórmula I, en la que el anillo A, el anillo B, W, D, R2, R2a, R3, R3a y m son como se definen para la fórmula I, Z es *-NR4bCH2-, y R4b es (alquilo de C1-6)NH(CO)-, hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula VIII

20

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con un reactivo que tiene la fórmula (alquilo de C1-6)N=C=O en presencia de una base; o

(i) para un compuesto de fórmula I, en la que R2 es F, R2a es H, y el anillo A, el anillo B, Z, W, D, R3, R3a , y m son 25 como se definen para la fórmula I, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula IX

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con un reactivo de fluoración;

(j) para un compuesto de fórmula I, en la que W es O, el anillo A es de fórmula A-1,

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X es CH, e Y, R1, D, el anillo B, Z, R2, R2a, R3 y m son como se definen para la fórmula I, ciclar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula X

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en la que n es 1, 2, 3 o 4, y L1 es un grupo o átomo saliente, en presencia de una base; y opcionalmente, eliminar cualesquiera grupos protectores y opcionalmente preparar una sal del mismo. En una forma de realización de los métodos (a)-(j) descritos anteriormente, el anillo B es un anillo B-1 que tiene la estructura:

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15

D es carbono, R2 y R2a son independientemente H, F, alquilo (C1-3) u OH (con la condición de que R2 y R2a no sean ambos OH), R3 es H, alquilo (C1-3) o hidroxialquilo (C1-3), y el anillo A, W, m, Z, R5 y R6 son como se definen para la Fórmula I.

20 Haciendo referencia al método (a), la ciclación se puede llevar a cabo usando condiciones de formación de enlace de amida convencionales, por ejemplo tratando el ácido carboxílico con un agente activante, seguido de la adición de la amina en presencia de una base. Los agentes activantes adecuados incluyen EDCI, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, HATU, y HOBt. Las bases adecuadas incluyen bases amínicas, por ejemplo trietilamina,

25 diisopropiletilamina, piridina, o amoníaco en exceso. Los disolventes adecuados incluyen DCM, DCE, THF y DMF.

Haciendo referencia a los métodos (b) y (c), los átomos salientes L1 y L2 pueden ser, por ejemplo, un átomo de halógeno tal como Br, Cl o I. Como alternativa, L1 y L2 pueden ser un grupo saliente, por ejemplo un grupo arilsulfoniloxi o un grupo alquilsulfoniloxi, tal como un grupo mesilato o tosilato. Las bases adecuadas incluyen

30 carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio. Los disolventes convenientes incluyen disolventes apróticos tales como éteres (por ejemplo tetrahidrofurano o pdioxano), DMF, o acetona. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a temperaturas elevadas, por ejemplo 50-150ºC, por ejemplo 85ºC.

35 Haciendo referencia al método (d), los reactivos de acoplamiento adecuados incluyen HATU, HBTU, TBTU, DCC, DIEC, y cualesquiera otros reactivos de acoplamiento de amidas bien conocidos por personas expertas en la técnica. Las bases adecuadas incluyen bases de aminas terciarias tales como DIEA y trietilamina. Los disolventes convenientes incluyen DMF, THF, DCM y DCE.

40 Haciendo referencia al método (e), los agentes reductores adecuados incluyen Me4N(OAc)3BH, Na(OAc)3BH y NaCNBH3. Los disolventes adecuados incluyen disolventes neutros tales como acetonitrilo, THF y DCE. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a temperatura ambiente.

Haciendo referencia al método (f), en ciertas formas de realización se usa el reactivo de trifenilfosfina en forma de 45 una resina de PPh3 unida a poliestireno (vendida como PS-PPh3 por Biotage Systems). La reacción se lleva a cabo

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5

15

25

35

45

55

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proteína transferasa. Estos agentes se pueden administrar con uno o más compuestos de fórmula I como parte de las mismas formas de dosificación o de formas separadas, vía las mismas rutas de administración o rutas diferentes, y en los mismos calendarios de administración o unos diferentes según la práctica farmacéutica estándar conocida por un experto en la materia.

Como se usan en la presente memoria, los términos “tratar” o “tratamiento” se refieren a medidas terapéuticas, profilácticas, paliativas o preventivas. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a, alivio de los síntomas, disminución del grado de la enfermedad, estado estabilizado (es decir, que no empeora) de la enfermedad, retraso o ralentización de la progresión de la enfermedad, mejora o paliación del estado de la enfermedad, y remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o indetectable. “Tratamiento” también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento. Aquellos que necesitan tratamiento incluyen aquellos que ya tienen la afección o trastorno, así como también aquellos que tienen tendencia a la afección o trastorno, o aquellos en los que la afección o trastorno se va a prevenir.

En una forma de realización, los términos “tratamiento” o “tratando”, como se usan en la presente memoria, significan un alivio, en todo o en parte, de los síntomas asociados con un trastorno o afección como se describe en la presente memoria (por ejemplo, múltiples tipos de dolor, incluyendo dolor inflamatorio, dolor neuropático, y dolor asociado con cáncer, con cirugía, y con fractura de huesos), o ralentización, o detención de la progresión o empeoramiento posterior de esos síntomas.

En una forma de realización, el término “prevenir”, como se usa en la presente memoria, significa la prevención del comienzo, recurrencia o extensión, en todo o en parte, de la enfermedad o afección como se describe en la presente memoria (por ejemplo, múltiples tipos de dolor, incluyendo dolor inflamatorio, dolor neuropático, y dolor asociado con cáncer, con cirugía, y con fractura de huesos), o un síntoma de la misma.

Las expresiones “cantidad eficaz” y “cantidad terapéuticamente eficaz” se refieren a una cantidad de compuesto que, cuando se administra a un mamífero que necesita de tal tratamiento, es suficiente para (i) tratar o prevenir una enfermedad, afección o trastorno particular, (ii) atenuar, mejorar o eliminar uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular, o (iii) prevenir o retrasar el comienzo de uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular descritos en la presente memoria. La cantidad de un compuesto de fórmula I que corresponderá a tal cantidad variará dependiendo de factores tales como el compuesto particular, el estado de la enfermedad y su gravedad, la identidad (por ejemplo, peso) del mamífero que necesite tratamiento, pero no obstante se puede determinar de forma habitual por un experto en la materia.

Como se usa en la presente memoria, el término “mamífero” se refiere a un animal de sangre caliente que tiene o está en riesgo de desarrollar una enfermedad descrita en la presente memoria, e incluye, pero no se limita a, cobayas, perros, gatos, ratas, ratones, hámsters, y primates, incluyendo seres humanos.

Los compuestos de la invención se pueden administrar mediante cualquier vía conveniente, por ejemplo en el tubo digestivo (por ejemplo rectal u oralmente), la nariz, pulmones, musculatura o vasculatura, o transdérmicamente o dérmicamente. Los compuestos se pueden administrar en cualquier forma administrativa conveniente, por ejemplo comprimidos, polvos, cápsulas, disoluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, pulverizaciones, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc. Tales composiciones pueden contener componentes convencionales en preparaciones farmacéuticas, por ejemplo diluyentes, vehículos, modificadores del pH, edulcorantes, agentes para dar volumen, y otros agentes activos. Si se desea la administración parenteral, las composiciones serán estériles y en una forma de disolución o suspensión adecuada para la inyección o infusión. Tales composiciones forman un aspecto adicional de la invención.

La presente invención proporciona además una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido en la presente memoria anteriormente. En una forma de realización, la composición farmacéutica incluye el compuesto de fórmula I junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención proporciona además un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.

En una forma de realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de dolor en un mamífero. En una forma de realización, el dolor es dolor crónico. En una forma de realización, el dolor es dolor agudo. En una forma de realización, el dolor es dolor inflamatorio. En una forma de realización, el dolor es dolor neuropático. En una forma de realización, el dolor es dolor asociado con cáncer. En una forma de realización, el dolor es dolor asociado con cirugía. En una forma de realización, el dolor es dolor asociado con fractura de huesos.

En una forma de realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de inflamación en un mamífero.

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Tabla 1

Ejemplo nº: Ensayo enzimático Elisa de TrkA IC50 Ensayo de unión a TrkA IC50

1: A A

2: A A

3: A A

4: A A

5: A A

6: A A

7: A A

8: A A

9: A A

10: A A

11: A A

12: A

13: A

14: A

15: B

16: A A

17: A

18: A A

19: A A

20: A A

21: B

22: A

23: A A

24: B

25: A

26: B B

27: A

28: A

29: A

30: A

31: B B

32: A

33: A

34: A

35: A

36: A

37: A

38: A

39: A

40: A

41: A

41-B: B1

42: A

42-B: B1

43: A

43-B: B1

44: A

44-B: A1

45 Diastereómero 1: A1

45 Diastereómero 2: A1

1 El compuesto puede haber sido aislado junto con el enantiómero y/o uno o más diastereómeros, isómero o isómeros adicionales los cuales se cree que constituyen ≤ 1,5% de la cantidad total aislada.

Preparación A

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5

15

25

35

45

55 E11728970

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(R)-5-fluoro-2-metoxi-3-(pirrolidin-2-il)piridina

Etapa A: Preparación de (R)-2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo: Una disolución de pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (4,09 ml, 23,4 mmoles) y (-)-esparteína (6,44 ml, 28,0 mmoles) en MTBE (50 ml) se enfrió hasta -78ºC y se introdujo sec-BuLi (20 ml, 28,0 mmoles, 1,4 M en ciclohexano) gota a gota mediante una cánula, manteniendo la temperatura interna por debajo de -78ºC. La disolución resultante se agitó durante 3 horas a -78ºC, seguido de adición de una disolución de ZnCl2 (21,0 ml, 21,0 mmoles, 1M en Et2O) gota a gota con agitación rápida, manteniendo la temperatura interna por debajo de -65ºC. La suspensión clara resultante se agitó a -78ºC durante 10 minutos, y después se calentó hasta la temperatura ambiente. La mezcla resultante se cargó secuencialmente con 3-bromo-5-fluoro-2-metoxipiridina (5,05 g, 24,5 mmoles), Pd(OAc)2 (0,262 g, 1,17 mmoles) y t-Bu3P-HBF4 (0,407 g, 1,40 mmoles) en una porción. Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente, se añadió NH4OH concentrado (1 ml), y la reacción se agitó durante 1 hora. La suspensión resultante se filtró a través de Celite® y se lavó con Et2O. La capa orgánica se filtró y se concentró, y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en sílice, eluyendo con 5% de EtOAc/hexanos para dar el producto (R)-2-(5-fluoro-2metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato terc-butilo de como un aceite amarillo (4,34 g, 63% de rendimiento).

Etapa B: Preparación de (R)-5-fluoro-2-metoxi-3-(pirrolidin-2-il)piridina: Una disolución en DCM (12 ml) de TFA (11,3 ml, 146 mmoles) se añadió a (R)-2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (4,33 g, 14,6 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró entonces, se recogió en EtOAc, y después se lavó con NaHCO3 y con salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró, y el material bruto se purificó mediante cromatografía en columna en sílice eluyendo con 1-2% de NH3 7 NMeOH/DCM para producir (R)-5-fluoro-2-metoxi-3-(pirrolidin-2-il)piridina como un líquido (1,40 g, 49% de rendimiento).

El exceso enantiomérico (%ee) de (R)-5-fluoro-2-metoxi-3-(pirrolidin-2-il)piridina se determinó como sigue: A una disolución propan-2-ólica de pequeña cantidad de ((R)-5-fluoro-2-metoxi-3-(pirrolidin-2-il)piridina se añadió amida de N-(2,4-dinitro-5-fluorofenil)-L-alanina en exceso (FDAA, reactivo de Marfey). La mezcla se calentó hasta reflujo durante aproximadamente dos minutos. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetonitrilo y se analizó mediante HPLC (columna YMC ODS-AQ 4,6 x 50 mm 3 µm 120 Å; fase móvil: 595% de disolvente B en A; disolvente A: H2O/1% de IPA/ acetato de amonio 10 mM, y disolvente B: ACN/1% de IPA/acetato de amonio 10 mM; caudal: 2 ml/min.). El exceso enantiomérico se determinó a partir de las áreas de los picos de los dos derivados diastereómeros formados. Se determinó que el %ee del producto era > 93%.

Preparación B

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Ácido (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico

Etapa A: Preparación de 5-hidroxipirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo: A una mezcla de 3-amino-1H-pirazol4-carboxilato de etilo (25,0 g, 161 mmoles) y (E)-3-etoxiacrilato de etilo (35,8 ml, 242 mmoles) en DMF (537 ml) se añadió carbonato de cesio (78,7 g, 242 mmoles), y la reacción se calentó a 110ºC durante 15 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se acidificó con ácido acético hasta pH 4. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y con EtOAc, para proporcionar el producto como un sólido blanco. Para recuperar producto adicional, el filtrado se concentró, se diluyó con EtOAc (500 ml) y se lavó con H2O (5 x 200 ml). El precipitado resultante en la capa de EtOAc se filtró y se lavó con agua y con EtOAc para obtener un segundo lote de producto. Los dos lotes de producto se combinaron y se secaron a presión reducida para producir 5hidroxipirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo como un sólido blanco (33,3 g, 100% de rendimiento). MS (apci) m/z = 206,2 (M-H).

Etapa B: Preparación de 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo: Se suspendió 5-hidroxipirazolo[1,5a]pirimidin-3-carboxilato de etilo (22,7 g, 110 mmoles) en tricloruro de fosforilo (100 ml) y se calentó hasta reflujo. Después de calentar durante 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió y se concentró para eliminar el exceso de POCl3. El residuo se diluyó en DCM (100 ml), y se añadió lentamente a un matraz que contiene agua con hielo. La mezcla se separó, y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para producir 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo como un sólido amarillo pálido (24,2 g, 97,6% de rendimiento). MS (apci) m/z = 225,9 (M+H).

Etapa C: Preparación de (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo: Una mezcla de 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo (0,75 g, 3,32 mmoles), (R)-5-fluoro-2

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metoxi-3-(pirrolidin-2-il)piridina (Preparación A, 0,984 g, 3,66 mmoles), DIEA (2,32 ml, 13,3 mmoles) y n-butanol (1,11 ml) se cerró herméticamente en un tubo de presión y se calentó a 90ºC durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, con salmuera y con NaHCO3 sat. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para producir un aceite naranja oscuro. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna en sílice, eluyendo con 50-80% de EtOAc/hexanos, para producir (R)-5-(2-(5-fluoro-2metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo (0,72 g, 56,2% de rendimiento) como un sólido espumoso amarillo. MS (apci) m/z = 386,0 (M+H).

Etapa D: Preparación de ácido (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxílico: A una suspensión de (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxilato de etilo (0,72 g, 1,868 mmoles) en MeOH (9,34 ml) se añadió LiOH (1 N, 3,74 ml, 3,74 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 15 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró, y el residuo resultante se diluyó en agua. Después de acidificar con ácido cítrico, la capa acuosa se extrajo con DCM. Los orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para producir ácido (R)-5-(2-(5-fluoro2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (0,67 g, 100% de rendimiento) como un sólido amarillo. MS (apci) m/z = 357,9 (M+H).

Preparación C

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2,2,2-trifluoroacetato de (R)-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidina

Las Etapas A-D siguieron el procedimiento dado a conocer por H. Imamura, et al. en Tetrahedron, 2000, 56, 7705.

Etapa A: Preparación de (R)-4-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidin-2-ona: A una suspensión de (R)-4-hidroxipirrolidin-2ona (adquirida de Asta Tech o Aldrich) (5,030 g, 48,26 mmoles) en DMF (24 ml) a 0ºC se añadió TBDMS-Cl (7,637 g, 50,67 mmoles) seguido de imidazol (4,978 g, 72,39 mmoles). La mezcla resultante se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, y después se vertió en 100 ml de agua con agitación. La suspensión resultante se filtró, y los sólidos se lavaron con agua y se secaron a presión reducida para producir (R)4-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidin-2-ona (10,14 g, 97,56% de rendimiento), que se usó directamente sin purificación adicional.

Etapa B: Preparación de (R)-4-(terc-butildimetilsililoxi)-2-oxopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo: A una disolución de (R)-4-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidin-2-ona (10,14 g, 47,08 mmoles) en MeCN (16 ml) a 0ºC se añadió secuencialmente DMAP (3,221 g, 26,37 mmoles), TEA (3,957 ml, 28,25 mmoles), y Boc2O (11,49 g, 52,65 mmoles). La mezcla resultante se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se lavó sucesivamente con HCl acuoso 1 N (2 x 50 ml), con NaOH acuoso 1 N (50 ml), y con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró a vacío para producir (R)-4-(terc-butildimetilsililoxi)-2-oxopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (13,62 g, 91,69% de rendimiento). RMN 1H (CDCl3) δ 4,39 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 1,53 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,08 (d, 6H).

Etapa C: Preparación de (R)-2-(terc-bulildimetilsililoxi)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-hidroxibutilcarbamato de tercbutilo: A una disolución de (R)-4-(terc-butildimetilsililoxi)-2-oxopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (6,00 g, 19,0 mmoles) en THF (36 ml) a 0ºC se añadió una disolución 0,5 M de bromuro de (5-fluoro-2-metoxifenil)magnesio en THF (50,0 ml, 25,0 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos, y después se trató con MeOH (60 ml) y NaBH4 (0,966 g, 25,2 mmoles). Después de agitar a 0ºC durante otros 30 minutos, la mezcla de reacción se vertió en NH4Cl saturado acuoso (40 ml), y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para dar el material bruto que se purificó mediante cromatografía en columna en sílice, eluyendo con 0-2% de MeOH/DCM, para producir (R)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-hidroxibutilcarbamato de tercbutilo (que se supuso que era una mezcla de los isómeros syn y anti), (4,81 g, 57,0% de rendimiento). RMN 1H (CDCl3) 8 7,20 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,82 (m, 3H), 3,29 (m, 2H), 1,71-1,93 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 0,93 (d, 9H), 0,11-0,14 (m, 6H).

Etapa D: Preparación de (R)-4-(terc-butildimetilsililoxi)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo: A una disolución de (R)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-hidroxibutilcarbamato de terc-butilo (4,810 g, 10,84 mmoles) en CH2Cl2 (108 ml) a -60ºC se le añadió TEA (4,534 ml, 32,53 mmoles) seguido de cloruro

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de metanosulfonilo (0,9231 ml, 11,93 mmoles). La mezcla resultante se calentó lentamente hasta -5ºC y se vertió en una mezcla de hielo y NaHCO3 saturado acuoso (50 ml). La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para dar el material bruto que se purificó mediante cromatografía en columna en sílice, eluyendo con 2-10% de MeOH/DCM, para producir (R)-4-(terc-butildimetilsililoxi)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1carboxilato de terc-butilo (se supuso que era una mezcla de isómeros cis y trans; 2,648 g, 57,38% de rendimiento). LC/MS (ES+APCI) m/z = 326,1 (M+H-Boc).

Etapa E: Preparación de 2,2,2-trifluoroacetato de (R)-4-(terc-butildimetilsililoxi)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidina: A una disolución de (R)-4-(terc-butildimetilsililoxi)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,648 g, 6,222 mmoles) en CH2Cl2 (26 ml) a 0ºC se le añadió TFA (9,3 ml). La mezcla resultante se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el material bruto que se destiló azeotrópicamente con tolueno-CH2Cl2 (2x) y se secó a presión reducida para proporcionar 2,2,2-trifluoroacetato de (R)-4-(terc-butildimetilsililoxi)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidina (se supuso que era una mezcla de isómeros cis y trans; 2,92 g, 106,8% de rendimiento), que se usó directamente sin purificación adicional. LC/MS (ES+APCI) m/z = 326,3 (M+H).

Preparación D

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Ácido (R)-5-(2-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico

Etapa A: Preparación de (R)-5-(4-(terc-butildimetilsililoxi)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-il)pirazololo[1,5a]pirimidin-3-carboxilato de etilo: A una suspensión de 5-hidroxipirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo (0,100 g, 0,483 mmoles) y reactivo de BOP (0,320 g, 0,724 mmoles) en DMF (1 ml) a 0ºC se le añadieron secuencialmente una disolución de 2,2,2-trifluoroacetato de (R)-4-(terc-butildimetilsililoxi)-2-(5-fluoro-2metoxifenil)pirrolidina (Preparación C; 0,167 g, 0,483 mmoles) en CH2Cl2 (1 ml) y N,N-diisopropiletilamina (0,420 ml, 2,41 mmoles). La mezcla resultante se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml), y se lavó con NaHCO3 saturado acuoso y con salmuera. La fase de salmuera se volvió a extraer con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para dar el material bruto que se purificó mediante cromatografía en columna en sílice, eluyendo con 0-50% de EtOAc/hexanos, para producir (R)-5-(4-(terc-butildimetilsililoxi)-2-(5-fluoro-2metoxifenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo (como una mezcla de isómeros cis y trans) (0,0487 g, 19,6% de rendimiento). LC/MS (ES+APCI) m/z = 515,2 (M+H).

Etapa B: Preparación de (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo: A una disolución de (R)-5-(4-(terc-butildimetilsililoxi)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-carboxilato de etilo (como una mezcla de los isómeros cis y trans) (0,0487 g, 0,0946 mmoles) en THF (1 ml) a 0ºC se le añadió TBAF 1 M en THF (0,104 ml, 0,104 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró a presión reducida para producir el (R)-5-(2-(5-fluoro-2metoxifenil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo bruto (como una mezcla de isómeros cis y trans; 37,9 mg, 100% de rendimiento). LC/MS (ES+APCI) m/z = 401,1 (M+H).

Etapa C: Preparación de (R)-5-(2-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo: A una disolución de (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxilato de etilo (como una mezcla de isómeros cis y trans; 0,0379 g, 0,0947 mmoles) en CH2Cl2 (1 ml) a 0ºC se le añadió BBr3 1 M en CH2Cl2 (0,473 ml, 0,473 mmoles). La mezcla resultante se calentó hasta la temperatura ambiente durante 25 horas, después se diluyó con CH2Cl2 (10 ml) y se vertió en una mezcla de hielo y NaHCO3 saturado acuoso (15 ml). La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se acidificó con HCl acuoso 1N hasta pH = 5-6. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para dar una mezcla de ácido (R)-5-(2-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4hidroxipirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (como una mezcla de isómeros cis y trans) y (R)-5-(2-(5fluoro-2-hidroxifenil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo (como una mezcla de isómeros cis y trans). La mezcla se disolvió en MeOH-THF (0,25 ml/0,75 ml) y se trató con LiOH acuoso 1 N (0,474 ml, 0,474 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 50ºC durante 1 hora, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se acidificó hasta pH 3 a 4 con HCl acuoso 1 N. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para

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dar ácido (R)-5-(2-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico bruto (como una mezcla de isómeros cis y trans; 33,9 mg, 100% de rendimiento). LC/MS (ES+APCI) m/z = 357,1 (M-H).

Ejemplo 1

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(6R)-9-fluoro-2,11,15,19,20,23-hexaazapentaciclo[15.5.2.17,11.02,6.020,24]pentacosa-1(23),7,9,17(24),18,21-hexeno16,25-diona

Etapa A: Preparación de (R)-5-(2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-1il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxilato de etilo: A una mezcla de (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxilato de etilo (Preparación B, Etapa C; 0,92 g, 2,39 mmoles) y ácido acético (5,73 g, 95,5 mmoles) se le añadió HBr (4,4 ml, 23,9 mmoles, 33% en ácido acético). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se trató con EtOAc, se lavó con agua, con NaHCO3 saturado y con salmuera, y después se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna en sílice, eluyendo con 3% de MeOH/DCM, para producir el producto deseado (0,605 g, 68% de rendimiento). MS (apci) m/z = 372,0 (M+H).

Etapa B: Preparación de (R)-5-(2-(1-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propil)-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo: A una suspensión en DMF (5 ml) de (R)-5-(2-(5-fluoro-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo (0,20 g, 0,54 mmoles) se le añadió LiH (6,8 mg, 0,81 mmoles) a 0ºC, seguido en primer lugar de agitación durante 20 minutos, y después de adición de una disolución en DMF (1 ml) de 2-(3-bromopropil)isoindolin-1,3-diona (0,29 g, 1,1 mmoles). La reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 17 horas. Después de enfriar hasta 0ºC, la reacción se paralizó con agua con hielo (30 ml), y la acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se volvieron a lavar con agua y con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna en sílice, eluyendo con 2% de MeOH/DCM, para producir el producto deseado (0,2 g, 66% de rendimiento). MS (apci) m/z = 559,0 (M+H).

Etapa C: Preparación de (R)-5-(2-(1-(3-aminopropil)-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-carboxilato de etilo: A una disolución de (R)-5-(2-(1-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propil)-5-fluoro-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo (0,20 g, 0,36 mmoles) en MeOH/THF 1:1 (12 ml) se le añadió hidrazina-H2O (0,18 g, 3,6 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 24 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Los orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron para producir el producto deseado (0,11 g, 72% de rendimiento). MS (apci) m/z = 429,0 (M+H).

Etapa D: Preparación de ácido (R)-5-(2-(1-(3-aminopropil)-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico: A una disolución de (R)-5-(2-(1-(3-aminopropil)-5-fluoro-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo (0,11 g, 0,26 mmoles) en THF/MeOH 3:1 (8 ml) se le añadió LiOH (1 N, 1,5 ml, 1,5 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 20 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se trató con MeOH, se acidificó con HCl 1N (1,5 ml), y se concentró para producir el producto deseado (0,1 g, 100% de rendimiento). MS (apci) m/z = 401,1 (M+H).

Etapa E: Preparación de (6R)-9-fluoro-2,11,15,19,20,23-hexaazapentaciclo[15.5.2.17,11.02,6.020,24]pentacosa1(23),7,9,17(24),18,21-hexeno-16,25-diona: A una disolución de ácido (R)-5-(2-(1-(3-aminopropil)-5-fluoro-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (95 mg, 0,24 mmoles) en DMF/DCM 1:2 (9 ml) se le añadió EDCI (0,14 g, 0,71 mmoles) seguido de HOBT (96 mg, 0,71 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió TEA (0,099 ml, 0,71 mmoles) a la mezcla de reacción y se agitó durante 6 horas. La mezcla de reacción se trató con EtOAc, se lavó con NH4Cl saturado, con NaHCO3 saturado, y con salmuera, y después se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna en sílice, eluyendo con 4% de MeOH/DCM, para producir el producto del título (35 mg, 39% de rendimiento). MS (apci) m/z = 383,2 (M+H).

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Ejemplo 2

imagen55

(6R)-12-oxa-2,16,20,21,24,26-hexaazapentaciclo[16.5.2.17,11.02,6.0.21,25]hexacosa-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22hepten-17-ona

Etapa A: Preparación de (R)-2-metoxi-6-(pirrolidin-2-il)piridina: Preparada según el método descrito en la Preparación A, sustituyendo 3-bromo-5-fluoro-2-metoxipiridina por 2-bromo-6-metoxipiridina en la Etapa A. MS (apci) m/z = 179,1 (M+H).

Etapa B: Preparación de (R)-5-(2-(6-metoxipiridin-2-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo: Preparado mediante el mismo método como se describe en la Preparación B, Etapa C, sustituyendo (R)-5-fluoro-2metoxi-3-(pirrolidin-2-il)piridina por (R)-2-metoxi-6-(pirrolidin-2-il)piridina. MS (apci) m/z = 368,0 (M+H).

Etapa C: Preparación de (R)-5-(2-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo: A una mezcla de (R)-5-(2-(6-metoxipiridin-2-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo (0,46 g, 1,25 mmoles) y ácido acético (3,0 g, 50 mmoles) se le añadió HBr (3,1 g, 12,5 mmoles, 33% en ácido acético). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 2 horas. Después de enfriar, la reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, con NaHCO3 saturado, y con salmuera, y después se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna en sílice, eluyendo con 4% de MeOH/DCM, para producir el producto deseado (0,3 g, 67% de rendimiento). MS (apci) m/z = 354,1 (M+H).

Etapa D: Preparación de (R)-5-(2-(6-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propoxi)piridin-2-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-carboxilato de etilo: A una suspensión de (R)-5-(2-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-carboxilato de etilo (0,091 g, 0,26 mmoles) en DMF (2 ml) se le añadió LiH (3,2 mg, 0,39 mmoles) a 0ºC. Después de agitar durante 20 minutos, se añadió una disolución de 2-(3-bromopropil)isoindolin-1,3-diona (0,14 g, 0,52 mmoles) en DMF (1 ml), y la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 17 horas. Después de enfriar hasta 0ºC, la reacción se paralizó con agua con hielo (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna en sílice, eluyendo con 1,5% de MeOH/DCM, para producir el producto deseado (0,117 g, 84% de rendimiento). MS (apci) m/z = 541,1 (M+H).

Etapa E: Preparación de (R)-5-(2-(6-(3-aminopropoxi)piridin-2-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo: A una disolución de (R)-5-(2-(6-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propoxi)piridin-2-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-carboxilato de etilo (0,11 g, 0,20 mmoles) en MeOH/THF 1:1 (12 ml) se le añadió hidrazina-H2O (0,1 g, 2,0 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 24 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en agua, y después se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Los orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron para producir el producto deseado (70 mg, 84% de rendimiento). MS (apci) m/z = 441,1 (M+H).

Etapa F: Preparación de ácido (R)-5-(2-(6-(3-aminopropoxi)piridin-2-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxílico: A una disolución de (R)-5-(2-(6-(3-aminopropoxi)piridin-2-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxilato de etilo (70 mg, 0,17 mmoles) en THF/MeOH 3:1 (8 ml) se le añadió LiOH (1 N, 1,5 ml, 1,5 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 20 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH, se acidificó con HCl 1 N (1,5 ml), y se concentró para producir el producto deseado (65 mg, 100% de rendimiento). MS (apci) m/z = 383,1 (M+H).

Etapa G: Preparación de (6R)-12-oxa-2,16,20,21,24,26-hexaazapentaciclo-[16.5.2.17,1102,6.021,26]hexacosa1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-hepten-17-ona: A una disolución de ácido (R)-5-(2-(6-(3-aminopropoxi)piridin-2il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (70 mg, 0,18 mmoles) en DMF/DCM 1:2 (9 ml) se le añadió EDCI (110 mg, 0,55 mmoles) seguido de HOBT (74 mg, 0,55 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió TEA (0,077 ml, 0,55 mmoles) a la mezcla de reacción y se agitó durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NH4Cl saturado, con NaHCO3 saturado, y con salmuera, y después se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna en sílice, eluyendo con 2% de MeOH/DCM, para producir el producto del título (30 mg, 45% de rendimiento). MS (apci) m/z = 365,2 (M+H).

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Ejemplo 3

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5 (6R)-9-fluoro-13-oxa-2,11,17,21,22,25-hexaazapentaciclo[17.5.2.02,6.07,12.022,26]hexacosa-1(25),7,9,11,19(26),20,23haptaen-18-ona

Etapa A: Preparación de (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(3-hidroxipropil)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-carboxamida: A una suspensión en DMF (2 ml) de ácido (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin10 1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (Preparación B, 250 mg, 0,700 mmoles) y HATU (319 mg, 0,840 mmoles) enfriada hasta 0ºC se le añadió 3-aminopropan-1-ol (0,0642 ml, 0,840 mmoles) gota a gota, dando como resultado una disolución amarillenta transparente. Después de adición gota a gota de DIEA (0,366 ml, 2,10 mmoles), el baño de hielo se retiró, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se purificó directamente sobre cromatografía en columna de fase inversa (sistema Biotage SP4, columna C-18 25+M, 0 hasta 54% de

15 acetonitrilo/agua), para proporcionar el producto como un sólido blanco (200 mg, 69% de rendimiento). MS (apci) m/z = 415,1 (M+H).

Etapa B: Preparación de (R)-N-(3-cloropropil)-5-(2-(5-fluoro-2-hidroxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin3-carboxamida: Una mezcla de (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(3-hidroxipropil)pirazolo[1,5

20 a]pirimidin-3-carboxamida (20 mg, 0,0483 mmoles) en HCl (dioxano 4 N, 1,2 ml, 4,83 mmoles) se calentó a 85ºC toda la noche. La mezcla de reacción se concentró, se trituró con éter, y se filtró, para proporcionar el producto bruto como un sólido beige, que se usó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional (22 mg, 106% de rendimiento). MS (apci) m/z = 419,1 (M+H).

25 Etapa C: Preparación de (6R)-9-fluoro-13-oxa-2,11,17,21,22,25-hexaazapentaciclo[17.5.2.02,6.07,12.022,26]hexacosa1(25),7,9,11,19(26),20,23-hepten-18-ona: Una suspensión en DMF (1 ml) de (R)-N-(3-cloropropil)-5-(2-(5-fluoro-2hidroxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (5 mg, 0,012 mmoles) y Cs2CO3 (4 mg, 0,06 mmoles) se calentó a 85ºC toda la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un papel GF/F y se purificó directamente sobre cromatografía en columna de fase inversa (columna del sistema Biotage SP4 C-18

30 12+M, 5 hasta 60% de acetonitrilo/agua), para proporcionar el producto del título como un sólido blanco (2 mg, 44% de rendimiento). MS (apci) m/z = 383,3 (M+H).

Ejemplo 4

imagen57

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(6R)-9-fluoro-15-hidroxi-13-oxa-2,11,17,21,22,25-hexaazapentaciclo[17.5.2.02,6.07,12.022,26]hexacosa

1(25),7,9,11,19(26),20,23-hepten-18-ona

40 Etapa A: Preparación de N-(2,3-dihidroxipropil)-5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-carboxamida: Una mezcla de ácido (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-carboxílico (Preparación B, 250 mg, 0,700 mmoles) y HATU (319 mg, 0,840 mmoles) en DMF/DMSO

1:1 (2 ml) se enfrió hasta 0ºC, seguido en primer lugar de la adición gota a gota de 3-aminopropano-1,2-diol (76,5 mg, 0,840 mmoles) y después de la adición de DIEA (366 µl, 2,10 mmoles). La reacción se calentó hasta la

45 temperatura ambiente, se agitó durante 20 minutos, y después se purificó directamente sobre cromatografía en columna de fase inversa (cartucho del sistema Biotage SP4 C-18 25+M, 5 hasta 50% de acetonitrilo/agua), para proporcionar el producto como un sólido blanco (295 mg, 98% de rendimiento). MS (apci) m/z = 431,1 (M+H).

Etapa B: Preparación de N-(3-cloro-2-hidroxipropil)-5-((R)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1

50 il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida: Una mezcla de N-(2,3-dihidroxipropil)-5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (100 mg, 0,232 mmoles) y HCl (4 N, dioxano, 5,8 ml) se cerró herméticamente en un tubo de presión y se calentó a 85ºC toda la noche. Después de que la disolución transparente se decantó, el producto bruto se obtuvo como un residuo oleoso parduzco, que se secó a vacío y se usó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional. MS (apci) m/z = 435,0 (M+H).

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01-04-2015

Etapa C: Preparación de (6R)-9-fluoro-15-hidroxi-13-oxa-2,11,17,21,22,25hexaazapentaciclo[17.5.2.02,6.022,26]hexacosa-1(25),7,9,11,19(26),20,23-hepten-18-ona: Una suspensión de N-(3cloro-2-hidroxipropil)-5-((R)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida (100 mg, 0,23 mmoles) y Cs2CO3 (375 mg, 1,15 mmoles) en DMF (3 ml) se calentó a 85ºC durante 2

5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un papel GF/F y se purificó directamente sobre cromatografía en columna de fase inversa (columna del sistema Biotage SP4 C-18 25+M, 5 hasta 50% de acetonitrilo/agua), para proporcionar el producto del título como un sólido blanco. MS (apci) m/z = 399,2 (M+H).

Ejemplo 5

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imagen58

(6R,13S)-9-fluoro-13-hidroxi-2,11,15,19,20,23-hexaazapentaciclo-[15.5.2.17,11.02,6020,24]pentacosa1(23),7,9,17(24),18,21-hexeno-16,25-diona

15 Etapa A: Preparación de hidrocloruro de N-((S)-3-cloro-2-hidroxipropil)-5-((R)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida: Preparado según el método descrito en el Ejemplo 3, Etapas A-B, sustituyendo 3-aminopropan-1-ol en la Etapa A por (S)-3-aminopropano-1,2-diol. MS (apci) m/z = 435,0 (M+H).

20 Etapa B: Preparación de (6R,13S)-9-fluoro-13-hidroxi-2,11,15,19,20,23-hexaazapentaciclo[15.5.2.17,11.0.2,6020,24] pentacosa-1(23),7,9,17(24),18,21-hexeno-16,25-diona: Una suspensión de hidrocloruro de N-((S)-3-cloro-2hidroxipropil)-5-((R)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (40 mg, 0,085 mmoles) y Cs2CO3 (138 mg, 0,42 mmoles) en DMF (0,8 ml) se calentó a 85ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de papel GF/F y se purificó directamente sobre cromatografía en columna de

25 fase inversa (columna del sistema Biotage SP4 C-18 12+M, 0 hasta 40% de acetonitrilo/agua), para proporcionar el producto del título como un sólido blanco (4 mg, 12% de rendimiento). MS (apci) m/z = 399,2 (M+H).

Ejemplo 6

imagen59

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(6R)-9-fluoro-15-hidroxi-13-oxa-2,11,17,21,22,25-hexaazapentaciclo-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]hexacosa

1(25),7,9,11,19(26),20,23-hepten-18-ona

35 Preparada según el método descrito en el Ejemplo 5 y aislada como un subproducto en la Etapa B. Se encontró que había erosión inesperada en la integridad enantiomérica del centro quiral en el que reside el grupo HO (la relación R/S fue alrededor de 10:7) en el producto final aislado (6R)-9-fluoro-15-hidroxi-13-oxa-2,11,17,21,22,25hexaazapentaciclo-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]hexacosa-1(25),7,9,11,19(26),20,23-hepten-18-ona, que se obtuvo como un sólido blanco (5 mg, 15% de rendimiento) mediante cromatografía en columna de fase inversa (columna del

40 sistema Biotage SP4 C-18 12+M, 0 hasta 50% de acetonitrilo/agua). MS (apci) m/z = 399,2 (M+H).

Ejemplo 7

imagen60

(6R,15R)-9-fluoro-15-hidroxi-13-oxa-2,11,17,21,22,25-hexaazapentaciclo-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]hexacosa1(25),7,9,11,19(26),20,23-hepten-18-ona

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Etapa A: Preparación de N-((R)-3-cloro-2-hidroxipropil)-5-((R)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida: Preparada según el método descrito en el Ejemplo 3, Etapas A-B, sustituyendo 3-aminopropan-1-ol en la Etapa A por (R)-3-aminopropano-1,2-diol. MS (apci) m/z = 435,0 (M+H).

Etapa B: Preparación de (6R,15R)-9-fluoro-15-hidroxi-13-oxa-2,11,17,21,22,25-hexaazapentaciclo [17.5.2.02,6.07,12.022,26]hexacosa-1(25),7,9,11,19(26),20,23-hepten-18-ona: Una suspensión de N-((R)-3-cloro-2hidroxipropil)-5-((R)-2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (30 mg, 0,069 mmoles) y Cs2CO3 (112 mg, 0,34 mmoles) en DMF (0,7 ml) se calentó a 85ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de un papel GF/F y se purificó directamente sobre cromatografía en columna de fase inversa (columna del sistema Biotage SP4 C-18 12+M, 0 hasta 50% de acetonitrilo/agua), para proporcionar el producto del título como un sólido blanco (10 mg, 36% de rendimiento). A diferencia del Ejemplo 6, para este producto final no se observó erosión de la integridad enantiomérica del centro quiral en el que reside el grupo HO. MS (apci) m/z = 399,2 (M+H).

Ejemplo 8

imagen61

(6R,13R)-9-fluoro-13-hidroxi-2,11,15,19,20,23-hexaazapentaciclo-[15.5.2.17,1102,6020,24]pentacosa1(23),7,9,17(24),18,21-hexeno-16,25-diona

Se obtuvo como un subproducto del Ejemplo 7, Etapa B y se aisló como un sólido blanco (1,2 mg, 4% de rendimiento) mediante cromatografía en columna de fase inversa (columna del sistema Biotage SP4 C-18 12+M, 0 hasta 44% de acetonitrilo/agua) del material bruto del Ejemplo 7, Etapa B. MS (apci) m/z = 399,2 (M+H).

Ejemplo 9

imagen62

(6R)-9-fluoro-13-oxa-2,11,16,20,21,24-hexaazapentaciclo[16.5.2.02,607,12.021,25]pentacosa-1(24),7,9,11,18(25),19,22hepten-17-ona

Etapa A: Preparación de (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxietil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida: A una suspensión en DMF (1 ml) de ácido (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (Preparación B, 100 mg, 0,28 mmoles) y HATU (128 mg, 0,336 mmoles) se le añadió DIEA (0,146 ml, 0,840 mmoles) a temperatura ambiente, seguido de una disolución de 2-aminoetanol (20,5 mg, 0,336 mmoles) en una cantidad mínima de DMF gota a gota a 0ºC. La reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos, y después se purificó directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa (0 hasta 70% de acetonitrilo/agua) para producir el producto como un sólido blanco (95 mg, 85% de rendimiento). MS (apci pos) m/z = 401,1 (M+H).

Etapa B: Preparación de (R)-N-(2-cloroetil)-5-(2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-carboxamida: A (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(2-hidroxietil)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-carboxamida (77 mg, 0,192 mmoles) en un tubo de reacción a presión se cargó cloruro de hidrógeno (dioxano 4 N, 4,8 ml, 19,2 mmoles), y la suspensión blanca resultante se calentó a 85ºC toda la noche. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se decantó para producir el producto bruto como un residuo oleoso parduzco, que se secó a vacío y se usó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional. MS (apci) m/z = 405,0 (M+H).

Etapa C: Preparación de (6R)-9-fluoro-13-oxa-2,11,16,20,21,24-hexaazapentaciclo[16.5.2.02,6.07,12021,25]pentacosa1(24),7,9,11,18(25),19,22-hepten-17-ona: Una suspensión de (R)-N-(2-cloroetil)-5-(2-(5-fluoro-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (78 mg, 0,19 mmoles) y Cs2CO3 (314 mg, 0,96 mmoles) en DMF (5 ml) se calentó a 85ºC durante 30 minutos. Después de filtrar a través de un papel GF/F, la reacción se diluyó con agua (40 ml) y con NH4Cl (saturado, 5 ml), y después se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). Los

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extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (columna del sistema Biotage SP4 C-18 12+M, 0 hasta 73% de acetonitrilo/agua), para proporcionar el producto del título como un sólido blanco (17 mg, 24% de rendimiento). MS (apci) m/z = 369,2 (M+H).

Ejemplo 10

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10 (6R)-9-fluoro-13-oxa-2,11,18,22,23,26-hexaazapentac[18.5.2.02,6.07,12.023,27]heptacosa-1(26),7,9,11,20(27),21,24hepten-19-ona

Etapa A: Preparación de (R)-N-(4-clorobutil)-5-(2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-carboxamida: Preparada según el método descrito en el Ejemplo 3, Etapas A-B, sustituyendo 315 aminopropan-1-ol en la Etapa A por 4-aminobutan-1-ol. MS (apci) m/z = 433,0 (M+H).

Etapa B: Preparación de (6R)-9-fluoro-13-oxa-2,11,18,22,23,26-hexaazapentaciclo-[18.5.2.02,60.7,12.023,27]heptacosa1(26),7,9,11,20(27),21,24-hepten-19-ona: Preparada según el método descrito en el Ejemplo 3, sustituyendo (R)-N(3-cloropropil)-5-(2-(5-fluoro-2-hidroxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida por (R)-N-(420 clorobutil)-5-(2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida en la Etapa

C. El producto bruto se purificó sobre cromatografía en columna de fase inversa (columna del sistema Biotage SP4 C-18 25+M, 0 hasta 80% de acetonitrilo/agua), para proporcionar el producto del título como un sólido blanco (32 mg, 44%). MS (apci pos) m/z = 397,2 (M+H).

25 Ejemplo 11

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(6R)-9-fluoro-2,11,16,20,21,24-hexaazapentaciclo[16.5.2.17,11.02,6.021,25]hexacosa-1(24),7,9,18(25),19,22-hexeno30 17,26-diona

Se obtuvo como un subproducto en el Ejemplo 10, Etapa B y se aisló un sólido blanco (4 mg, 6%) tras la purificación del material bruto de Ejemplo 10, Etapa B mediante cromatografía en columna de fase inversa (columna del sistema Biotage SP4 C-18 25+M, 0 hasta 50% de acetonitrilo/agua). MS (apci) m/z = 397,2 (M+H).

35

Ejemplo 12

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40 (6R)-9-fluoro-2,11,13,16,20,21,24-heptaazapentaciclo[16.5.2.02,6.07,12.021,25]pentacosa-1(24),7,9,11,18(25),19,22hepten-17-ona

Etapa A: Preparación de (R)-2-(2-cloro-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo: Una disolución de

pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1 ml 5,70 mmoles) y (-)-esparteína (1,31 ml, 5,70 mmoles) en MTBE anhidro 45 (30 ml) se enfrió en primer lugar hasta -78ºC en nitrógeno, seguido de adición de sec-butil-litio (4,07 ml, 1,4M,

5,70 mmoles) gota a gota durante 15 minutos con una jeringa, manteniendo la temperatura por debajo de -75ºC. La

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mediante cromatografía en columna de fase inversa (cartucho del sistema Biotage SP4 C18 25+M, acetonitrilo/agua 5 hasta 45%), para producir el producto del título como un sólido blancuzco (7 mg, 30% de rendimiento). MS (apci) m/z = 368,2 (M+H).

Ejemplo 13

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(6R)-9-fluoro-2,11,13,17,21,22,25-heptaazapentaciclo[17.5.2.02,6.07,12.021,26]hexacosa-1(25),7,9,11,19(26),20,23hepten-18-ona

Etapa A: Preparación de (R)-5-(2-(2-(3-(terc-butoxicarbonilamino)propilamino)-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo: Preparado según el método descrito en el Ejemplo 12, Etapa D, sustituyendo 2-aminoetilcarbamato de terc-butilo por 3-aminopropilcarbamato de terc-butilo. MS (apci) m/z = 528,1 (M+H).

Etapa B: Preparación de (6R)-9-fluoro-2,11,13,17,21,22,25-heptaazapentaciclo-[17.5.2.02,6.07,12.021,26]hexacosa1(25),7,9,11,19(26),20,23-hepten-18-ona: Preparada según el método descrito en el Ejemplo 12, Etapas E-G, en tres etapas, a partir del (R)-5-(2-(2-(3-(terc-butoxicarbonilamino)propilamino)-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-carboxilato de etilo obtenido anteriormente. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (cartucho del sistema Biotage SP4 C-18 25+M, 5 hasta 50% de acetonitrilo/agua), para proporcionar el producto del título como un sólido blanco (6 mg, 44% de rendimiento). MS (apci pos) m/z = 382,2 (M+H).

Ejemplo 14

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(6R)-9-fluoro-13,16-dioxa-2,11,20,21,24-pentaazapentaciclo[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-pentacosa1(24),7,9,11,18(25),19,22-hepten-17-ona

Etapa A: Preparación de (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de 2-cloroetilo: A una suspensión en DMF (1 ml) de ácido (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (Preparación B, 0,1 g, 0,28 mmoles) y HATU (0,128 g, 0,336 mmoles) se añadió DIEA (0,146 ml, 0,840 mmoles), seguido de 2-cloroetanol (0,0270 g, 0,336 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la reacción se purificó directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa (sistema Biotage SP4 C18 25+M, 5 hasta 65% de acetonitrilo/agua) para obtener el Intermedio (R)-5(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3ilo como un sólido blanco (94,7 mg, 71% de rendimiento). Este Intermedio aislado se disolvió en exceso de cloroetanol (1 ml), seguido de adición de gotas de DIEA a temperatura ambiente, y se agitó toda la noche para llegar a la terminación. La reacción se purificó directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa (sistema Biotage SP4 C18 25+M, acetonitrilo/agua 5 hasta 73) para obtener el producto del título como un sólido espumoso blanco (56 mg, 48% de rendimiento). MS (apci) m/z = 419,9 (M+H).

Etapa B: Preparación de (R)-5-(2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxilato de 2-cloroetilo: Una mezcla de (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin3-carboxilato de 2-cloroetilo (56 mg, 0,13 mmoles) en HCl (dioxano 4 N, 2,5 ml, 10 mmoles) se cerró herméticamente en un tubo de reacción a presión y se calentó a 100ºC durante 45 minutos. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró para producir el producto como un aceite amarillento, que se usó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional, suponiendo rendimiento cuantitativo. MS (apci) m/z = 406,0 (M+H).

Etapa C: Preparación de (6R)-9-fluoro-13,16-dioxa-2,11,20,21,24-pentaazapentaciclo[16.5.2.02,6.07,12.021,25]pentacosa-1(24),7,9,11,18(25),19,22-hepten-17-ona: Una mezcla de (R)-5-(2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3

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il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de 2-cloroetilo (54 mg, 0,133 mmoles) y Cs2CO3 (217 mg, 0,665 mmoles) en DMF (6 ml) se calentó a 90ºC toda la noche. La reacción se filtró (papel GF/F) y se purificó directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa (sistema Biotage SP4 C18 25+M, 5 hasta 60% de acetonitrilo/agua) para producir una mezcla de producto deseado e impurezas. Esta mezcla se trató con una segunda cromatografía en columna sobre Biotage SNAP KP-Sil 10 g, eluyendo con 10% hexanos/EtOAc, para dar el producto del título puro como un sólido blanco (11 mg, 22% de rendimiento). MS (apci pos) m/z = 370,2 (M+H).

Ejemplo 15

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(6R)-9-fluoro-14-oxa-2,11,18,19,22-pentaazapentaciclo[14.5.2.17,11.02,60.19,23]tetracosa-1(22),7,9,16(23),17,20

hexeno-15,24-diona

15 Se obtuvo como un subproducto del Ejemplo 14, Etapa C, y se aisló como un sólido blanco (5 mg, 9% de rendimiento) mediante cromatografía en columna de fase inversa (columna del sistema Biotage SP4 C-18 25+M, 5 hasta 60% de acetonitrilo/agua) del material bruto del Ejemplo 14, Etapa C. MS (apci) m/z = 370,2 (M+H).

Ejemplo 16

20

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(6R)-9-fluoro-13,16-dioxa-2,11,17,21,22,25-hexaazapentaciclo[17.5.2.02,6.07,12.022,26]hexacosa

1(25),7,9,11,19(26),20,23-hepten-18-ona

25 Etapa A: Preparación de (R)-N-(2-bromoetoxi)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin3-carboxamida: A una mezcla de ácido (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxílico (Preparación B, 100 mg, 0,280 mmoles) y HATU (128 mg, 0,336 mmoles) en DMF (1 ml) se le añadió DIEA (0,146 ml, 0,840 mmoles), seguido de hidrobromuro de O-(2-bromoetil)hidroxilamina (74,2 mg, 0,336 mmoles)

30 en una porción. Después de agitar a temperatura ambiente toda la noche, la mezcla de reacción se purificó directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa (sistema Biotage SP4 C-18 25+M, 5 hasta 67% de acetonitrilo/agua) para producir el producto deseado como un sólido blancuzco (91 mg, 68% de rendimiento). MS (apci) m/z = 479,0 (M+H).

35 Etapa B: Preparación de (R)-N-(2-cloroetoxi)-5-(2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-carboxamida: Una mezcla de (R)-N-(2-bromoetoxi)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (70 mg, 0,146 mmoles) y HCl (dioxano 4 N, 3,65 ml, 14,6 mmoles) se cerró herméticamente en un tubo de presión y se calentó a 90ºC durante 3 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con MeOH, se concentró, y se secó a alto vacío para obtener el producto deseado, que se usó

40 directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional, suponiendo conversión cuantitativa.

Etapa C: Preparación de (6R)-9-fluoro-13,16-dioxa-2,11,17,21,22,25hexaazapentaciclo[17.5.2.02,6.07,12.021,26]hexacosa-1(25),7,9,11,19(26),20,23-hepten-18-ona: Una mezcla de (R)-N(2-cloroetoxi)-5-(2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (60 mg,

45 0,14 mmoles) y Cs2CO3 (232 mg, 0,71 mmoles) en DMF (1,4 ml) se calentó a 90ºC durante 20 minutos para llegar a la terminación. La mezcla de reacción se filtró (papel GF/F) y se diluyó con agua (10 ml), y después se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron (Na2SO4). El material bruto se purificó sobre cromatografía en columna de fase inversa (sistema Biotage SP4 C18 12+M, acetonitrilo/agua 5 hasta 55%) para producir una mezcla del producto final deseado e impurezas. Esta mezcla se purificó nuevamente

50 mediante TLC preparativa (10% de MeOH/DCM) para producir el producto del título puro como un sólido blanco (1 mg, 1% de rendimiento). MS (apci) m/z = 385,1 (M+H).

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Ejemplo 17

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(6R,13R)-9,13-difluoro-2,11,15,19,20,23-hexaazapentaciclo[15.5.2.17,1102,6.021,24]pentacosa-1(23),7,9,17(24),18,21hexeno-16,25-diona

Una disolución de (6R,13S)-9-fluoro-13-hidroxi-2,11,15,19,20,23-hexaazapentaciclo-[15.5.2.17,11.02,6.020,24] pentacosa-1(23),7,9,17(24),18,21-hexeno-16,25-diona (Ejemplo 5; 10 mg, 0,0251 mmoles) en una mezcla de disolvente de DCM (0,3 ml) y 3 gotas de DMSO se trató con trifluoruro de bis(2-metoxietil)amino-azufre (7,87 µl, 0,0427 mmoles) a 0ºC, seguido de adición de una disolución en DCM (0,1 ml) de etanol (0,231 mg, 0,00502 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en NaHCO3 saturado y se extrajo con DCM, después se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (cartucho del sistema Biotage SP4 C18 12+M, acetonitrilo/agua 5 hasta 50%) para dar el producto del título como un sólido beige (1,3 mg, 12% de rendimiento). MS (apci) m/z = 401,2 (M+H).

Ejemplo 18

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(6R)-9-fluoro-17-metil-13-oxa-2,11,17,21,22,25-hexaazapentaciclo[17.5.2.02,6.07,12.021,26]hexacosa1(25),7,9,11,19(26),20,23-hepten-18-ona

Etapa A: Preparación de (R)-N-(3-cloropropil)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-metilpirazolo[1,5a]pirimidin-3-carboxamida: A una suspensión de ácido (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (Preparación B, 200 mg, 0,56 mmoles) e hidrocloruro de 3-cloro-Nmetilpropan-1-amina (177 mg, 1,23 mmoles) en DMF (4 ml) se le añadió N-metilmorfolina (0,25 ml, 2,30 mmoles), seguido de HATU (234 mg, 0,616 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después se diluyó con H2O (10 ml), y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 5 hasta 60% de acetonitrilo/agua, para producir el producto deseado como un sólido espumoso blanco (129 mg, 52% de rendimiento). MS (apci) m/z = 447,0 (M+H).

Etapa B: Preparación de (R)-N-(3-cloropropil)-5-(2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-Nmetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida: Una mezcla de HCl (dioxano 4 N, 4 ml, 16,0 mmoles) y (R)-N-(3cloropropil)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (100 mg, 0,224 mmoles) se cerró herméticamente en un tubo de presión y se calentó a 90ºC durante 90 minutos. La mezcla de reacción se diluyó después con acetonitrilo y se concentró para producir el producto bruto, que se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional (145 mg, 150% de rendimiento). MS (apci) m/z = 433,0 (M+H).

Etapa C: Preparación de (6R)-9-fluoro-17-metil-13-oxa-2,11,17,21,22,25-hexaazapentaciclo[17.5.2.02,6.07,12.021,26] hexacosa-1(25),7,9,11,19(26),20,23-hepten-18-ona: Una mezcla de (R)-N-(3-cloropropil)-5-(2-(5-fluoro-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (50 mg, 0,12 mmoles) y Cs2CO3 (188 mg, 0,58 mmoles) en DMF (12 ml) se calentó a 90ºC durante 15 minutos para llegar a la terminación. La mezcla de reacción se filtró, se aclaró con DMF, y se concentró. El material bruto se purificó directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 5 hasta 60% de acetonitrilo/agua, para producir el producto del título como un polvo amarillo pálido (17 mg, 36% de rendimiento). MS (apci) m/z = 397,3 (M+H).

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Ejemplo 19

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(6R)-9,15,15-trifluoro-13-oxa-2,11,17,21,22,25-hexaazapentaciclo[17.5.2.02,6.07,12.022,26]hexacosa1(25),7,9,11,19(26),20,23-hepten-18-ona

Etapa A: Preparación de hidrocloruro de (S)-1-amino-3-cloropropan-2-ol: A una disolución de benzaldehído (4,50 g, 42,4 mmoles) en EtOH (12 ml) se le añadió amoníaco acuoso (4,01 g, 65,9 mmoles) en varias porciones. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió (S)-2-(clorometil)oxirano (3,81 g, 41,2 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó entonces a 35-40ºC con un manto de calentamiento durante 6 horas, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró hasta 5 ml, y se añadió tolueno (5 ml). La mezcla se calentó hasta 36ºC y se añadieron lentamente una disolución de HCl concentrado (6,09 g, 61,8 mmoles) y agua (5,9 ml) durante 5 minutos para mantener un intervalo de temperatura interna de reacción de 36-41ºC. La mezcla bifásica se calentó a 42-45ºC durante 3 horas. La fase orgánica se separó y se lavó con agua (10 ml). Las fases acuosas se combinaron, y se añadió etanol (10 ml). La mezcla se concentró hasta 10 ml, y se añadió etanol (6 × 10 ml), concentrando después de cada adición. Después de la última etapa de concentración, la suspensión se calentó hasta reflujo, se enfrió hasta temperatura ambiente, y después se colocó a -20ºC durante 18 horas. El producto se recogió mediante filtración a vacío, se lavó con etanol frío, y se secó a vacío, para proporcionar el producto como un sólido cristalino blanco (3,58 g, 60% de rendimiento). RMN 1H (d6-DMSO) δ 8,14 (s, 3H), 5,91 (s, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,69 (m, 1H).

Etapa B: Preparación de N-((S)-3-cloro-2-hidroxipropil)-5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-carboxamida: Preparada según el método descrito en el Ejemplo 18, sustituyendo hidrocloruro de (S)-1-amino-3-cloropropan-2-ol (98,1 mg, 0,672 mmoles) por hidrocloruro de 3-cloro-N-metilpropan-1-amina en la Etapa A. MS (apci) m/z = 448,9 (M+H).

Etapa C: Preparación de (R)-N-(3-cloro-2-oxopropil)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-carboxamida: A una disolución de N-((S)-3-cloro-2-hidroxipropil)-5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (180 mg, 0,401 mmoles) en DCM (3 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (204 mg, 0,481 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después se purificó directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 5 hasta 60% de acetonitrilo/agua, para producir el producto deseado como un sólido espumoso blanco (114 mg, 64% de rendimiento). MS (apci) m/z = 447,0 (M+H).

Etapa D: Preparación de (R)-N-(3-cloro-2,2-difluoropropil)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-carboxamida: A una disolución de (R)-N-(3-cloro-2-oxopropil)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (114 mg, 0,255 mmoles) en DCM (3 ml) se le añadió Deoxofluor (0,103 ml, 0,561 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas. La reacción se paralizó con NaHCO3 saturado (5 ml), se diluyó con DCM (5 ml), y se agitó durante 30 minutos. Después de la separación de fases, la fase acuosa se extrajo con DCM (10 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 5 hasta 60% de acetonitrilo/agua, para producir el producto deseado como un sólido blanco (59 mg, 49% de rendimiento). MS (apci) m/z = 469,0 (M+H).

Etapa E: Preparación de (R)-N-(3-cloro-2,2-difluoropropil)-5-(2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida: Preparada según el método descrito en el Ejemplo 18, sustituyendo (R)-N(3-cloro-2,2-difluoropropil)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida por (R)-N-(3-cloropropil)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida en la Etapa B. MS (apci) m/z = 455,0 (M+H).

Etapa F: Preparación de (6R)-9,15,15-trifluoro-13-oxa-2,11,17,21,22,25-hexaazapentaciclo[17.5.2.02,6.07,12.021,26] hexacosa-1(25),7,9,11,19(26),20,23-hepten-18-ona: Preparada según el mismo método como se describe en el Ejemplo 18, sustituyendo (R)-N-(3-cloro-2,2-difluoropropil)-5-(2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida por (R)-N-(3-cloropropil)-5-(2-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin1-il)-N-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida en la Etapa C, y calentando a 110ºC durante 5 horas, para proporcionar el producto del título como un sólido rosa pálido (6 mg, 11% de rendimiento). MS (apci) m/z = 419,3 (M+H).

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Ejemplo 20

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5 (6R)-9-fluoro-13-oxa-2,17,21,22,25-pentaazapentaciclo[17.5.2.02,6.07,12.021,25]hexacosa-1(25),7,9,11,19(26),20,23hepten-18-ona

Etapa A: Preparación de (R)-2-(5-fluoro-2-hidroxifenil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo. Este compuesto se preparó según el método descrito en la Preparación A, sustituyendo 3-bromo-5-fluoro-2-metoxipiridina por acetato de

10 2-bromo-4-fluorofenilo en la Etapa A (3,2 g, 40% de rendimiento). MS (apci) m/z = 182,1 (M+H -Boc).

Etapa B: Preparación de hidrocloruro de (R)-4-fluoro-2-(pirrolidin-2-il)fenol: A una disolución de (R)-2-(5-fluoro-2hidroxifenil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (3,2 g, 11,4 mmoles) en DCM (20 ml) se le añadió HCl (dioxano 4 N, 5,69 ml, 22,7 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La reacción se concentró, y el

15 precipitado resultante se recogió en DCM (15 ml) y se filtró para producir hidrocloruro de (R)-4-fluoro-2-(pirrolidin-2il)fenol (1,85 g, 90% de rendimiento) como un sólido beige. MS (apci) m/z = 182,1 (M+H).

Etapa C: Preparación de (R)-5-(2-(5-fluoro-2-hidroxifenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo: Preparado según el método descrito en la Preparación B, sustituyendo hidrocloruro de (R)-4-fluoro-2-(pirrolidin-2

20 il)fenol por (R)-5-fluoro-2-metoxi-3-(pirrolidin-2-il)piridina en la Etapa C. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (0-65% de acetonitrilo/H2O) para producir el producto puro (686 mg, 80% de rendimiento). MS (apci) m/z = 371,0 (M+H).

Etapa D: Preparación de (R)-5-(2-(2-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propoxi)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5

25 a]pirimidin-3-carboxilato de etilo: Una suspensión de (R)-5-(2-(5-fluoro-2-hidroxifenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-carboxilato de etilo (280 mg, 0,756 mmoles), 2-(3-bromopropil)isoindolin-1,3-diona (263 mg, 0,983 mmoles) y K2CO3 (104 mg, 0,756 mmoles) en DMF (0,4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La reacción se purificó directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa (5-80% de acetonitrilo/H2O) para producir (R)-5-(2-(2-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propoxi)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5

30 a]pirimidin-3-carboxilato de etilo (202 mg, 48% de rendimiento) como un aceite transparente. MS (apci) m/z = 558,0 (M+H).

Etapa E: Preparación de (R)-5-(2-(2-(3-aminopropoxi)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo: Se combinaron (R)-5-(2-(2-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propoxi)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,535 a]pirimidin-3-carboxilato de etilo (200 mg, 0,359 mmoles) y monohidrato de hidrazina (115 mg, 3,59 mmoles) en MeOH (1 ml) y THF (1 ml) en una vasija cerrada herméticamente y se calentó a 60ºC durante 20 minutos. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se concentró, seguido de adición de NaOH (1 N, 2 ml). La mezcla se extrajo con DCM, y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para producir (R)-5-(2-(2-(3-aminopropoxi)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3

40 carboxilato de etilo (110 mg, 72% de rendimiento). MS (apci) m/z = 428,2 (M+H).

Etapa F: Preparación de (6R)-9-fluoro-13-oxa-2,17,21,22,25-pentaazapentaciclo[17.5.2.02,6.07,12.021,26]hexacosa1(25),7,9,11,19(26),20,23-hepten-18-ona. Se combinaron (R)-5-(2-(2-(3-aminopropoxi)-5-fluorofenil)pirrolidin-1il)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-carboxilato de etilo (10 mg, 0,023 mmoles) y DIEA (8,1 µl, 0,047 mmoles) en EtOH seco

45 (0,1 ml) en una vasija cerrada herméticamente, y se calentó a 200ºC toda la noche. La reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (0-70% de acetonitrilo/H2O) para producir el compuesto del título (4,5 mg, 50% de rendimiento). MS (apci) m/z = 382,2 (M+H).

Ejemplo 21

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(6R)-9-fluoro-13-oxa-2,16,20,21,24-pentaazapentaciclo[16.5.2.02,6.07,12.021,25]pentacosa-1(24),7,9,11,18(25),19,22hepteno

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Etapa A: Preparación de (R)-4-fluoro-2-(1-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)pirrolidin-2-il)fenol: Una mezcla de hidrocloruro de (R)-4-fluoro-2-(pirrolidin-2-il)fenol (Ejemplo 20, Etapa B, 1,50 g, 6,89 mmoles), DIEA (2,67 g, 20,7 mmoles), 5cloropirazolo[1,5-a]pirimidina (1,11 g, 7,24 mmoles) e isopropanol (1 ml) se calentó a 120ºC toda la noche. La reacción se vertió en éter (50 ml) y se extrajo con NaOH (1N acuoso, 3 x 25 ml). Los extractos acuosos combinados se llevaron hasta pH 4 con HCl concentrado y se extrajeron con DCM. Los extractos de DCM combinados se filtraron a través de un papel separador de fases y se concentraron para proporcionar (R)-4-fluoro-2-(1-(pirazolo[1,5a]pirimidin-5-il)pirrolidin-2-il)fenol (1,82 g, 89% de rendimiento) como un sólido beige. MS (apci) m/z = 299,4 (M+H).

Etapa B: Preparación de (R)-5-(2-(5-fluoro-2-hidroxifenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbaldehído: Después de añadir POCl3 (221 µl, 2,41 mmoles) gota a gota a una disolución en DMF (4 ml) de (R)-4-fluoro-2-(1(pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)pirrolidin-2-il)fenol (600 mg, 2,01 mmoles) a temperatura ambiente, la reacción se agitó durante 5 minutos antes de introducir NaOH (804 mg, 10,1 mmoles). La reacción se agitó durante otros 10 minutos antes de añadir HCl (dioxano 4 N, 3 ml), seguido de DCM (50 ml). Después de filtrar a través de Celite®, la reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 0-70% de acetonitrilo/H2O, para proporcionar (R)-5-(2-(5-fluoro-2-hidroxifenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3carbaldehído (524 mg, 80% de rendimiento) como un sólido beige. MS (apci) m/z = 327,2 (M+H).

Etapa C: Preparación de (R)-2-(4-fluoro-2-(1-(3-formilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)pirrolidin-2-il)fenoxi)etilcarbamato de terc-butilo: Una mezcla de (R)-5-(2-(5-fluoro-2-hidroxifenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbaldehído (159 mg, 0,487 mmoles), 2-bromoetilcarbamato de terc-butilo (131 mg, 0,585 mmoles), carbonato de potasio (202 mg, 1,46 mmoles) y DMF (1 ml) se combinó en una vasija cerrada herméticamente y se agitó a temperatura ambiente toda la noche y después a 60ºC durante 3 horas. Después de diluir con DCM (20 ml), la reacción se filtró a través de Celite®, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 070% de acetonitrilo/H2O, para proporcionar (R)-2-(4-fluoro-2-(1-(3-formilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)pirrolidin-2il)fenoxi)etilcarbamato de terc-butilo (198 mg, 86,6% de rendimiento) como un sólido amarillento. MS (apci) m/z = 370,4 (M+H -Boc).

Etapa D: Preparación de (R)-5-(2-(2-(2-aminoetoxi)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbaldehído: Se añadió HCl (dioxano 4 N, 80 µl, 0,32 mmoles) a una disolución en DCM (2 ml) de (R)-2-(4-fluoro-2-(1-(3formilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)pirrolidin-2-il)fenoxi)etilcarbamato de terc-butilo (198 mg, 0,422 mmoles), y la reacción se purgó con N2 y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después de eliminar el disolvente, se introdujo NaOH (5 ml x 1N), y la mezcla de reacción se extrajo con varias porciones de DCM en un tubo separador de fases. Los extractos orgánicos combinados se concentraron para proporcionar (R)-5-(2-(2-(2-aminoetoxi)-5fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbaldehído (155 mg, 99,5% de rendimiento), que se usó inmediatamente en la etapa siguiente. MS (apci) m/z = 352,3 (M+H -H2O).

Etapa E: Preparación de (6R)-9-fluoro-13-oxa-2,16,20,21,24-pentaazapentaciclo[16.5.2.02,6.07,12.021,25]pentacosa1(24),7,9,11,18(25),19,22-hepteno. Se añadió triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio (46,7 mg, 0,629 mmoles) a una disolución en DCM (50 ml) de (R)-5-(2-(2-(2-aminoetoxi)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3carbaldehído (155 mg, 0,420 mmoles), y la reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después la mezcla de reacción se diluyó con salmuera y se extrajo con varias porciones de DCM en un tubo separador de fases, y los extractos orgánicos combinados se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 0-90% de acetonitrilo-H2O, para obtener el producto del título (32 mg, 21,6% de rendimiento). MS (apci) m/z = 354,2 (M+H).

Ejemplo 22

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1-[(6R)-9-fluoro-13-oxa-2,16,20,21,24-pentaazapentaciclo[16.5.2.02,6.07,12.021,25]pentacosa1(24),7,9,11,18(25),19,22-hepten-16-il]etan-1-ona

Se añadió cloruro de acetilo (1,7 mg, 0,021 mmoles) a una disolución en DCM (0,5 ml) de (6R)-9-fluoro-13-oxa2,16,20,21,24-pentaazapentaciclo-[16.5.2.02,6.07,12.021,25]pentacosa-1(24),7,9,11,18(25),19,22-hepteno (Ejemplo 21, 5,0 mg, 0,014 mmoles), seguido de DIEA (7,4 µl, 0,042 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente toda la noche, la reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 080% de acetonitrilo/H2O, para proporcionar el producto del título (3,9 mg, 70% de rendimiento). MS (apci) m/z = 396,2 (M+H).

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Ejemplo 23

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1-[(6R)-9-fluoro-13-oxa-2,16,20,21,24-pentaazapentaciclo[16.5.2.02,6.07,12.021,25]pentacosa1(24),7,9,11,18(25),19,22-hepten-16-il]-2-hidroxietan-1-ona

A una disolución en DCM (0,5 ml) de (6R)-9-fluoro-13-oxa-2,16,20,21,24-pentaazapentaciclo[16.5.2.02,6.07,12.021,25]pentacosa-1(24),7,9,11,18(25),19,22-hepteno (Ejemplo 21, 6 mg, 0,017 mmoles) se le añadió acetato de 2-cloro-2-oxoetilo (3,5 mg, 0,025 mmoles), seguido de DIEA (8,9 µl, 0,051 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, después se concentró, y se añadió MeOH (0,2 ml) seguido de hidróxido de sodio (6,8 mg, 0,085 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 horas, la reacción se diluyó con salmuera y se extrajo con varias porciones de DCM en un tubo separador de fases. Los extractos orgánicos combinados se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 070% de acetonitrilo/H2O, para proporcionar el producto del título (3,6 mg, 52% de rendimiento). MS (apci) m/z = 412,5 (M+H).

Ejemplo 24

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(6R)-9-fluoro-13-oxa-2,17,21,22,25-pentaazapentaciclo[17.5.2.02,6.07,12.021,26]hexacosa-1(25),7,9,11,19(26),20,23hepteno

Etapa A: Preparación de (R)-3-(4-fluoro-2-(1-(3-formilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)pirrolidin-2-il)fenoxi)propilcarbamato de terc-butilo: Preparado según el método descrito en el Ejemplo 21, sustituyendo 2-bromoetilcarbamato de tercbutilo por 3-bromopropilcarbamato de terc-butilo en la Etapa C para producir el producto deseado (119 mg, 84,5% de rendimiento). MS (apci) m/z = 384,2 (M+H -Boc).

Etapa B: Preparación de (R)-3-(4-fluoro-2-(1-(3-(hidroximetil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)pirrolidin-2il)fenoxi)propilcarbamato de terc-butilo: Una disolución de (R)-3-(4-fluoro-2-(1-(3-formilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5il)pirrolidin-2-il)fenoxi)propilcarbamato de terc-butilo (85,0 mg, 0,176 mmoles) en MeOH (2 ml) se enfrió en primer lugar hasta 0ºC, después se introdujo NaBH4 (4,04 mg, 0,176 mmoles), y la reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora. La reacción se diluyó con salmuera y se extrajo con DCM en un cartucho separador de fases. Los extractos orgánicos combinados se concentraron para proporcionar (R)-3-(4-fluoro-2-(1-(3-(hidroximetil)pirazolo[1,5a]pirimidin-5-il)pirrolidin-2-il)fenoxi)propilcarbamato de terc-butilo (86 mg, 101% de rendimiento) como un sólido beige. MS (apci) m/z = 468,1 (M+H -H2O).

Etapa C: Preparación de hidrocloruro de (R)-(5-(2-(2-(3-aminopropoxi)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-il)metanol: Se disolvió (R)-3-(4-fluoro-2-(1-(3-(hidroximetil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)pirrolidin-2il)fenoxi)propilcarbamato de terc-butilo (80 mg, 0,16 mmoles) en 2 ml de DCM y se trató con HCl (4 N en dioxano, 6,0 mg, 0,16 mmoles). La reacción se purgó con N2, se tapó, y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y después se concentró para proporcionar hidrocloruro de (R)-(5-(2-(2-(3-aminopropoxi)-5-fluorofenil)pirrolidin-1il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)metanol (70 mg, 101% de rendimiento) como un sólido beige. MS (apci) m/z = 368,5 (M+H-H2O).

Etapa D: Preparación de (6R)-9-fluoro-13-oxa-2,17,21,22,25-pentaazapentaciclo-[17.5.2.02,6.07,12.021,26]hexacosa1(25),7,9,11,19(26),20,23-hepteno. Una mezcla de (R)-(5-(2-(2-(3-aminopropoxi)-5-fluorofenil)pirrolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metanol (50 mg, 0,130 mmoles), PS-PPh3 (0,259 mmoles) y perclorometano (200 mg, 1,30 mmoles) en DCM (5 ml) se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 0-60% de acetonitrilo/H2O, para producir el producto del título (27,4 mg, 57,5% de rendimiento). MS (apci) m/z = 368,1 (M+H).

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Ejemplo 25

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5 (6R)-9-fluoro-16-metanosulfonil-13-oxa-2,16,20,21,24-pentaazapentaciclo[16.5.2.02,6.07,12.021,25]pentacosa1(24),7,9,11,18(25),19,22-hepteno

A una disolución en DCM (0,5 ml) de (6R)-9-fluoro-13-oxa-2,16,20,21,24-pentaazapentaciclo[16.5.2.02,6.07,12.021,25]pentacosa-1(24),7,9,11,18(25),19,22-hepteno (Ejemplo 21, 5 mg, 0,0141 mmoles) se le añadió

10 DIEA (2,46 µl, 0,0141 mmoles), seguido de cloruro de metanosulfonilo (1,10 µl, 0,0141 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de añadir MeOH (0,1 ml). La reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 0-80% de acetonitrilo/H2O, para proporcionar el producto del título (3,1 mg, 50,8% de rendimiento). MS (apci) m/z = 432,3 (M+H).

15 Ejemplo 26

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Ácido 2-[(6R)-9-fluoro-13-oxa-2,16,20,21,24-pentaazapentaciclo[16.5.2.02,6.07,12.021,25]pentacosa20 1(24),7,9,11,18(25),19,22-hepten-16-il]acético

Una disolución de IPA (0,1 ml) de (6R)-9-fluoro-13-oxa-2,16,20,21,24-pentaazapentaciclo-[16.5.2.02,6.07,12.021,25] pentacosa-1(24),7,9,11,18(25),19,22-hepteno (Ejemplo 21, 5 mg, 0,014 mmoles), ácido 2-bromoacético (2,9 mg, 0,021 mmoles) y NaOH (1 N, 42 µl, 0,042 mmoles) se calentó a 60ºC en una vasija cerrada herméticamente toda la

25 noche, y después a 120ºC durante 24 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se purificó directamente mediante cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 0-50% de acetonitrilo/H2O, para producir el producto del título (3,1 mg, 53% de rendimiento). MS (apci) m/z = 412,2 (M+H).

Ejemplo 27

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(6R)-9-fluoro-17-metanosulfonil-13-oxa-2,17,21,22,25-pentaazapentaciclo[17.5.2.02,6.07,12.022,26]hexacosa1(25),7,9,11,19(26),20,23-hepteno

35 Se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,69 µl, 0,0218 mmoles) a una disolución en DCM (0,5 ml) de (6R)-9-fluoro13-oxa-2,17,21,22,25-pentaazapentaciclo[17.5.2.02,6.07,12.022,26]hexacosa-1(25),7,9,11,19(26),20,23-hepteno (Ejemplo 24, 4,0 mg, 0,0109 mmoles), seguido de DIEA (9,48 µl, 0,0544 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa,

40 eluyendo con 0-80% de acetonitrilo/H2O, para producir el compuesto del título (2,9 mg, 59,8% de rendimiento). MS (apci) m/z = 446,3 (M+H).

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Ejemplo 28

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5 (6R)-N-etil-9-fluoro-13-oxa-2,17,21,22,25-pentaazapentaciclo17.5.2.02,6.07,12.022,26]hexacosa1(25),7,9,11,19(26),20,23-hepteno-17-carboxamida

A una disolución en DCM (0,5 ml) de (6R)-9-fluoro-13-oxa-2,17,21,22,25pentaazapentaciclo[17.5.2.02,6.07,12.022,26]hexacosa-1(25),7,9,11,19(26),20,23-hepteno (Ejemplo 24, 4 mg,

10 0,011 mmoles) se le añadió isocianatoetano (1,5 mg, 0,022 mmoles) seguido de DIEA (1,9 µl, 0,011 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, después se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 0-80% de acetonitrilo/H2O, para producir el compuesto del título (3,5 mg, 73% de rendimiento). MS (apci) m/z = 439,1 (M+H).

15 Ejemplo 29

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(6R)-N-etil-9-fluoro-13-oxa-2,16,20,21,24-pentaazapentaciclo-[16.5.2.02,6.07,12.021,25]pentacosa20 1(24),7,9,11,18(25),19,22-hepteno-16-carboxamida

A una disolución en DCM (0,5 ml) de (6R)-9-fluoro-13-oxa-2,16,20,21,24pentaazapentaciclo[16.5.2.02,6.07,12.021,25]pentacosa-1(24),7,9,11,18(25),19,22-hepteno (Ejemplo 21, 5,5 mg, 0,016 mmoles) se le añadió isocianatoetano (1,5 mg, 0,022 mmoles), seguido de DIEA (1,9 µl, 0,011 mmoles).

25 Después de agitar a temperatura ambiente toda la noche, la reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa, eluyendo con 0-80% de acetonitrilo/H2O, para producir el compuesto del título (3,3 mg, 50% de rendimiento). MS (apci) m/z = 425,4 (M+H).

Ejemplo 30

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(6S)-9-fluoro-4,13-dioxa-2,11,17,21,22,25-hexaazapentaciclo[17.5.2.02,6.07,12.022,26]hexacosa1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-hepteno-3,18-diona

35 Etapa A: Preparación de (S,E)-N-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etiliden)-2-metilpropano-2-sulfinamida: A una disolución de (S)-2-metilpropano-2-sulfinimida (3,3 g, 27,2 mmoles) en DCM (50 ml) se le añadió 2-(tercbutildimetilsililoxi)acetaldehído (4,98 g, 28,6 mmoles) seguido de sulfato de cobre anhidro (8,69 g, 54,5 mmoles). La mezcla heterogénea se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, y después se filtró a través de Celite®. El

40 filtrado se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna, eluyendo con 10% de EtOAc/hexanos, para producir (S,E)-N-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etiliden)-2-metilpropano-2-sulfinamida (5,54 g, 73% de rendimiento) como un aceite incoloro. RMN 1H (CDCl3) δ 7,96 (m, 1H), 4,44 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 1,11 (s, 9H), 0,82 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).

45 Etapa B: Preparación de (S)-N-((S)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2sulfinamida: A una disolución de n-butil-litio (10,8 ml, 17,3 mmoles, 1,6 M en hexanos) en tolueno (100 ml) a -78ºC

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hidroxietilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (60 mg, 0,14 mmoles) en ACN (2 ml) se le añadió CDI (35 mg, 0,21 mmoles). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se repartió entre disolución saturada de NH4Cl (20 ml) y EtOAc (10 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna, eluyendo con 1% de MeOH/DCM, para producir (S)-N-(3-cloropropil)-5-(4-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-2-oxooxazolidin-3il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (37 mg, 58% de rendimiento) como un sólido blanco. MS (apci) m/z = 449,0 (M+H).

Etapa I: Preparación de (S)-N-(3-cloropropil)-5-(4-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-2-oxooxazolidin-3il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida: Una suspensión de (S)-N-(3-cloropropil)-5-(4-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)2-oxooxazolidin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (37 mg, 0,08 mmoles) en HCl 4N/dioxano (4 ml) se agitó a 85ºC durante 17 horas y después a temperatura ambiente durante 48 horas. La disolución resultante se concentró hasta 1/2 de su volumen, se transfirió a un tubo cerrado herméticamente, se trató con HCl 4N/dioxano (2 ml) y se agitó a 100ºC durante 2 horas. La mezcla heterogénea se concentró, se secó a presión reducida y se usó directamente en la etapa siguiente, suponiendo 100% de rendimiento. MS (apci) m/z = 435,1 (M+H).

Etapa J: Preparación de (6S)-9-fluoro-4,13-dioxa-2,11,17,21,22,25-hexaazapentaciclo[17.5.2.02,6.07,12.022,26] hexacosa-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-hepteno-3,18-diona: A una disolución de (S)-N-(3-cloropropil)-5-(4-(5-fluoro2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-2-oxooxazolidin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (35 mg, 0,08 mmoles) en DMF (3 ml) se le añadió carbonato de cesio (79 mg, 0,24 mmoles). La mezcla se agitó a 65ºC durante 30 minutos, y después a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se trató con agua (30 ml), y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 x 10 ml) y con salmuera (10 ml), después se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó vía cromatografía ultrarrápida en columna, eluyendo con 2% de MeOH/DCM, para producir el compuesto del título (13 mg, 41% de rendimiento) como un sólido blanco amorfo. MS (apci) m/z = 399,2 (M+H).

Ejemplo 31

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(6S)-9-fluoro-4,13-dioxa-2,11,16,20,21,24-hexaazapentaciclo[16.5.2.02,6.07,12.021,25]pentacosa1(24),7(12),8,10,18(25),19,22-hepteno-3,17-diona

Etapa A: Preparación de ácido 5-hidroxipirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico: A una disolución de 5hidroxipirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo (Preparación B, Etapa A; 2,0 g, 9,65 mmoles) en una mezcla 2:1 de THF:MeOH, (40 ml) se le añadió hidróxido de litio monohidratado (29 ml, 29,0 mmoles, 1,0 M en agua). La disolución se agitó a reflujo durante 16 horas, después se enfrió y se concentró. El residuo se disolvió en agua (100 ml) y se acidificó con HCl 6M. El precipitado blanco resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua y con Et2O, y después se secó a presión reducida para producir ácido 5-hidroxipirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (1,18 g, 68% de rendimiento) como un sólido blanco. RMN 1H (d6-DMSO) δ 8,50 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 8,02 (s, 2H), 6,07 (d, 2H, J = 8,2 Hz).

Etapa B: Preparación de cloruro de 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonilo: A una suspensión de ácido 5hidroxipirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (1,18 g, 6,59 mmoles) en DMF (10 ml) a 0ºC se le añadió cloruro de tionilo (10 ml) gota a gota durante 5 minutos. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente, y después se agitó a 60ºC durante 16 horas. La disolución enfriada se purgó con N2 durante 20 minutos, después se diluyó con 50% de EtOAc/hexanos (100 ml) y se agitó vigorosamente durante 30 minutos. La fase orgánica se decantó, se trató con Na2CO3 y con carbón activado, se agitó durante 5 minutos, después se filtró a través de Celite® y se concentró. El residuo se disolvió en tolueno (100 ml), se trató con carbón activado y se filtró a través de Celite® de nuevo. El filtrado se concentró y se secó a presión reducida para producir cloruro de 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonilo (800 mg, 56% de rendimiento) como un sólido de color crema. RMN 1H (CDCl3) δ 8,70 (m, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,16 (m, 1H).

Etapa C: Preparación de 5-cloro-N-(2-cloroetil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida: A una suspensión de cloruro de 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonilo (284 mg, 1,31 mmoles) en DCM (10 ml) se le añadió DIEA (1,14 ml, 6,57 mmoles). La disolución se enfrió hasta 0ºC, después se trató con hidrocloruro de 2-cloroetilamina (183 mg, 1,58 mmoles) y se agitó durante 1 hora. La mezcla se repartió entre agua (30 ml) y DCM (30 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con

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salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para producir 5-cloro-N-(2cloroetil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (290 mg, 85% de rendimiento) como un sólido beige. MS (apci) m/z = 258,9 (M+H).

Etapa D: Preparación de (S)-N-(2-cloroetil)-5-(4-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-2-oxooxazolidin-3-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-carboxamida: A una disolución de (S)-4-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)oxazolidin-2-ona (preparada según el Ejemplo 30; 50 mg, 0,236 mmoles) en DMF (1 ml) se le añadió hidruro de sodio (11 mg, 0,28 mmoles, 60% en aceite mineral). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, y después se trató con 5-cloro-N-(2cloroetil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (61 mg, 0,236 mmoles). La mezcla se agitó 16 horas, y después se trató con disolución saturada de NH4Cl (10 ml) y agua (20 ml). El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y Et2O, y después se secó a presión reducida para producir (S)-N-(2-cloroetil)-5-(4-(5fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-2-oxooxazolidin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (83 mg, 81% de rendimiento) como un sólido beige. MS (apci) m/z = 434,9 (M+H).

Etapa E: Preparación de (S)-N-(2-cloroetil)-5-(4-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-2-oxooxazolidin-3il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida: Una suspensión de (S)-N-(2-cloroetil)-5-(4-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-2oxooxazolidin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (80 mg, 0,18 mmoles) en HCl 5-6N/IPA (2,5 ml) se calentó hasta 90ºC en un tubo cerrado herméticamente durante 1,5 horas. La mezcla enfriada se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se concentró dos veces en Et2O y se secó a presión reducida para producir (S)-N-(2-cloroetil)5-(4-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-2-oxooxazolidin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (63 mg, 82% de rendimiento) como un sólido beige. MS (apci) m/z = 421,0 (M+H).

Etapa F: Preparación de (6S)-9-fluoro-4,13-dioxa-2,11,16,20,21,24-hexaazapentaciclo[16.5.2.02,6.07,12.021,25] pentacosa-1(24),7(12),8,10,18(25),19,22-hepteno-3,17-diona: Preparada según el método del Ejemplo 30, Etapa J, usando (S)-N-(2-cloroetil)-5-(4-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-2-oxooxazolidin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida en lugar de (S)-N-(3-cloropropil)-5-(4-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-2-oxooxazolidin-3il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida, para producir el compuesto del título (14 mg, 24% de rendimiento) como un sólido blanco. MS (apci) m/z = 385,1 (M+H).

Ejemplo 32

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(6R)-9-fluoro-2,11,16,20,21,24-hexaazapentaciclo[16.5.2.02,6.07,12.021,25]pentacosa-1(24),7,9,11,18(25),19,22-hepten17-ona

Etapa A: Preparación de (R)-5-(2-(2-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)prop-1-in-1-il)-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo: A (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 12, Etapa C; 153 mg, 0,392 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió prop-2inilcarbamato de terc-butilo (122 mg, 0,785 mmoles), yoduro de cobre (I) (11 mg, 0,0578 mmoles), trifenilfosfina (82,4 mg, 0,314 mmoles), cloruro de di-trifenilfosfina paladio (II) (116 mg, 0,165 mmoles), y diisopropilamina (99,3 mg, 0,981 mmoles). La mezcla de reacción se cerró herméticamente y se calentó hasta 95ºC durante 8 horas, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en sílice, eluyendo con 33% de EtOAc/hexanos, para producir el producto final mezclado con Ph3P (160 mg, 80,2% de rendimiento). MS (apci) m/z = 508,9 (M+H).

Etapa B: Preparación de (R)-5-(2-(2-(3-aminopropil)-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxilato de etilo: A (R)-5-(2-(2-(3-(terc-butoxicarbonilamino)prop-1-inil)-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo (160 mg, 0,315 mmoles) en MeOH (10 ml) se añadió dihidroxipaladio (101 mg, 0,144 mmoles). La mezcla de reacción se agitó en un balón de hidrógeno durante 6 horas, después se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se lavó con MeOH (30 ml). El filtrado se concentró, y el residuo resultante se trató con HCl 4 M en dioxano (3 ml). Después de agitar durante 30 minutos, la disolución se concentró para producir el producto como una sal de HCl (140 mg, 108% de rendimiento). MS (apci) m/z = 413,0 (M+H).

Etapa C: Preparación de ácido (R)-5-(2-(2-(3-aminopropil)-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxílico: A hidrocloruro de (R)-5-(2-(2-(3-aminopropil)-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxilato de etilo (160 mg, 0,356 mmoles) en THF/MeOH (2 ml/1 ml) se le añadió hidróxido de litio (1,1 ml, 2,20 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta 70ºC durante 5 horas, y después se concentró a presión reducida. Se añadió agua (10 ml), y la mezcla se lavó con Et2O (2 x 5 ml), después se neutralizó con HCl (1M) hasta pH = 4. La disolución acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 ml). El extracto orgánico se secó con Na2SO4, se filtró y se

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concentró a presión reducida para dar el producto bruto deseado (16,0 mg, 11,7% de rendimiento). MS (apci) m/z = 3 85,0 (M+H).

Etapa D: Preparación de (6R)-9-fluoro-2,11,16,20,21,24-hexaazapentaciclo[16.5.2.02,6.07,12.021,25]pentacosa1(24),7,9,11,18(25),19,22-hepten-17-ona: A ácido (R)-5-(2-(2-(3-aminopropil)-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (16 mg, 0,042 mmoles) en DMF (5 ml) se le añadió HATU (63 mg, 0,17 mmoles) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (22 mg, 0,17 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna en sílice, usando 100% de EtOAc, para producir el compuesto del título (6,0 mg, 39% de rendimiento). MS (apci) m/z = 367,3 (M+H).

Ejemplo 33

imagen88

(6R)-9-fluoro-15-metil-2,11,16,20,21,24-hexaazapentaciclo[16.5.2.02,6.07,12.021,25]pentacosa1(24),7,9,11,18(25),19,22-hepten-17-ona

Preparada según el método de Ejemplo 37, sustituyendo 2-metilbut-3-in-2-ilcarbamato de terc-butilo por but-3-in-2ilcarbamato de terc-butilo en la Etapa B, para producir el compuesto del título como una mezcla 1:1 de diastereómeros. MS (apci) m/z = 381,2 (M+H).

Ejemplo 34

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(6R,13R)-9-fluoro-13-metil-2,11,15,19,20,23-hexaazapentaciclo[15.5.2.17,11.02,6.020,24]pentacosa1(23),7,9,17(24),18,21-hexeno-16,25-diona

Etapa A: Preparación de (R)-5-(2-(5-fluoro-2-hidroxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de metilo: A una suspensión de ácido (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxílico (Preparación B; 5,01 g, 14,0 mmoles) en MeOH (150 ml) se le añadió gota a gota TMSCHN2 (8,41 ml, 16,8 mmoles). La reacción se agitó durante 30 minutos, y después se paralizó con 1 ml de ácido acético. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se secó a alto vacío para dar el éster metílico bruto. Al éster metílico bruto se le añadió HCl 4N en dioxano (100 ml), y la reacción se cerró herméticamente y se calentó hasta 90ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se disolvió en DCM (100 ml) y se lavó con NaHCO3 saturado (40 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto bruto deseado (4,67 g, 93,2% de rendimiento). MS (apci) m/z = 357,9 (M+H).

Etapa B: Preparación de 5-((R)-2-(1-((S)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-2-metilpropil)-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de metilo: A una disolución de (R)-5-(2-(5-fluoro-2-hidroxipiridin3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de metilo (202 mg, 0,565 mmoles) en DMF (5 ml) se le añadió hidruro de litio (22,5 mg, 2,83 mmoles) y (R)-2-(3-bromo-2-metilpropil)isoindolin-1,3-diona (preparada según el procedimiento descrito en Euro. J. Med. Chem. 2000, 147-156) (239 mg, 0,848 mmoles). La reacción se agitó durante 2 horas a 70ºC, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con agua (2 x 10 ml). La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en sílice, eluyendo con 66% de EtOAc/hexanos para producir el producto (110 mg, 34,8% de rendimiento). MS (apci) m/z = 559,0 (M+H).

Etapa C: Preparación de 5-((R)-2-(1-((R)-3-amino-2-metilpropil)-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de metilo: A una disolución de 5-((R)-2-(1-((S)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-2metilpropil)-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de metilo (110 mg, 0,197 mmoles) en MeOH/THF (3 ml/3 ml) se le añadió hidrazina (31,6 mg, 0,985 mmoles). La reacción se agitó durante 14 horas a 50ºC. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró, y el residuo resultante se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con NaHCO3 saturado acuoso (5 ml), agua (2 x 5 ml) y salmuera (5 ml). La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante

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cromatografía en columna en sílice, eluyendo con EtOAc/MeOH/NH4OH 10:1:0,1, para dar el producto deseado (65 mg, 77% de rendimiento). MS (apci) m/z = 429,2 (M+H).

Etapa D: Preparación de (6R,13R)-9-fluoro-13-metil-2,11,15,19,20,23-hexaazapentaclo[15.5.2.17,11.02,6.020,24]

5 pentacosa-1(23),7,9,17(24),18,21-hexeno-16,25-diona: A una disolución de 5-((R)-2-(1-((R)-3-amino-2-metilpropil)-5fluoro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de metilo (65 mg, 0,15 mmoles) en THF/MeOH (6 ml/2 ml) se le añadió hidróxido de litio (455 µl, 0,91 mmoles). La reacción se agitó a 70ºC durante 3 horas, y después se paralizó con cloruro de hidrógeno (910 µl, 0,91 mmoles). El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se secó a alto vacío. Al residuo bruto resultante se añadió DMF (10 ml), HATU (115 mg,

10 0,30 mmoles) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (78 mg, 0,61 mmoles). La reacción se agitó durante 3 horas, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en sílice, eluyendo con 10% de MeOH/EtOAc, para producir el compuesto del título (6,0 mg, 10% de rendimiento). MS (apci) m/z = 397,3 (M+H).

15 Ejemplo 35

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(6R,13S)-9-fluoro-13-metil-2,11,15,19,20,23-hexaazapentaciclo[15.5.2.17,11.02,6.020,24]pentacosa20 1(23),7,9,17(24),18,21-hexeno-16,25-diona

Preparada según el método de Ejemplo 34, sustituyendo (S)-2-(3-bromo-2-metilpropil)isoindolin-1,3-diona (preparada según el procedimiento descrito en Euro. J. Med. Chem. 2000, 147-156) por (R)-2-(3-bromo-2metilpropil)isoindolin-1,3-diona en la Etapa B. MS (apci) m/z = 397,3 (M+H).

25

Ejemplo 36

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30: (6R)-9-fluoro-15,15-dimetil-13-oxa-2,11,17,21,22,25-hexaazapentaciclo[17.5.2.02,6.07,12.022,26]hexacosa1(25),7,9,11,19(26),20,23-hepten-18-ona

35: Preparada según el procedimiento para el Ejemplo 3, sustituyendo aminopropan-1-ol en la Etapa A. MS (apci) m/z = 411,2 (M+H). Ejemplo 37 3-amino-2,2-dimetilpropan-1-ol por 3

imagen92

40 (6R)-9-fluoro-15,15-dimetil-2,11,16,20,21,24-hexaazapentaciclo[16.5.2.02,6.07,12.021,25]pentacosa1(24),7,9,11,18(25),19,22-hepten-17-ona

Etapa A: Preparación de (R)-5-(2-(5-fluoro-2-(trifluorometil-sulfoniloxi)piridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin3-carboxilato de metilo: A una disolución de (R)-5-(2-(5-fluoro-2-hidroxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5

45 a]pirimidin-3-carboxilato de metilo (preparado según el Ejemplo 34, Etapa A; 2,31 g, 6,46 mmoles) en DMF (20 ml) se le añadió 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometil-sulfonil)metanosulfonamida (2,54 g, 7,11 mmoles) y trietilamina (0,785 g, 7,76 mmoles). La reacción se agitó durante 18 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en sílice, eluyendo con 33% de EtOAc/hexanos, para producir el producto deseado (2,36 g, 74,6% de rendimiento). MS (apci) m/z = 490,0 (M+H).

50

5

15

25

35

45

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Etapa B: Preparación de (R)-5-(2-(2-(3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutil)-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de metilo: A (R)-5-(2-(5-fluoro-2-(trifluorometilsulfoniloxi)piridin-3-il)pirrolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de metilo (503 mg, 1,03 mmoles) en DMF (2 ml) se le añadió 2-metilbut-3-in2-ilcarbamato de terc-butilo (377 mg, 2,06 mmoles), yoduro de cobre (I) (39,1 mg, 0,206 mmoles), cloruro de ditrifenilfosfina paladio (II) (144 mg, 0,206 mmoles), diisopropilamina (260 mg, 2,57 mmoles). La mezcla de reacción se cerró herméticamente y se calentó hasta 65ºC durante 8 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en sílice, eluyendo con 66% de EtOAc/hexanos, para dar (R)-5-(2-(2-(3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilbut-1-inil)-5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxilato de metilo mezclado con Ph3P, que se hidrogenó inmediatamente usando dihidroxipaladio sobre carbono (200 mg, 0,285 mmoles) en MeOH (20 ml) en un balón de H2 durante 15 horas. Después de filtrar a través de una almohadilla de Celite® y lavar con MeOH, el filtrado se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna en sílice, eluyendo con 66% de EtOAc/hexanos, para producir el producto (166 mg, 30,7% de rendimiento). MS (apci) m/z = 527,1 (M+H).

Etapa C: Preparación de (6R)-9-fluoro-15,15-dimetil-2,11,16,20,21,24-hexaazapentaciclo[16.5.2.02,6.07,12.021,25] pentacosa-1(24),7,9,11,18(25),19,22-hepten-17-ona: A (R)-5-(2-(2-(3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutil)-5fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de metilo (166 mg, 0,315 mmoles) en THF/MeOH (3 ml/1 ml) se le añadió hidróxido de litio (946 µl, 1,89 mmoles). La vasija de reacción se cerró herméticamente y se calentó hasta 70ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se secó entonces a presión reducida, y se añadió HCl (4 ml, 4M en dioxano). La mezcla de reacción se agitó durante una hora, después el disolvente se eliminó, y el residuo se secó a alto vacío durante dos horas. Después, al residuo se añadió DMF (8 ml), HOBT-H2O (96,5 mg, 0,630 mmoles), EDCI (121 mg, 0,630 mmoles) y trietilamina (159 mg, 1,58 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 45ºC durante 18 horas, y después se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en sílice, eluyendo con 5% de MeOH/DCM, para producir el compuesto del título (60,0 mg, 48,3% de rendimiento). MS (apci) m/z = 395,1 (M+H).

Ejemplo 38

imagen93

(6R)-9-fluoro-13-oxa-2,11,16,17,21,25,26,29-octaazahexaciclo[21.5.2.02,6.07,12.026,30]triaconta1(29),7,9,11,17,19,23(30),24,27-nonaen-22-ona

Etapa A: Preparación de 1-(2-(terc-bulildifenilsililoxi)etil)-1H-pirazol-5-amina: A una suspensión de 2-(5-amino-1Hpirazol-1-il)etanol (2,07 g, 16,0 mmoles) y 1H-imidazol (5,43 g, 79,8 mmoles) en DMF (10 ml) se le añadió gota a gota terc-butilclorodifenilsilano (4,96 ml, 19,1 mmoles). La reacción se agitó durante 15 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se diluyó con DCM (40 ml). La capa orgánica se lavó con HCl 1N (10 ml), con agua (10 ml) y con salmuera (10 ml), y después se concentró para dar el producto deseado bruto (5,62 g, 96,4% de rendimiento), que se usó en la etapa siguiente sin purificación.

Etapa B: Preparación de (R)-N-(1-(2-(terc-butildifenilsililoxi)etil)-1H-pirazol-5-il)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida: A una suspensión de ácido (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (220 mg, 0,616 mmoles) en DMF (5 ml) se le añadió gota a gota cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo (106 µl, 0,677 mmoles) y trietilamina (81,0 mg, 0,800 mmoles). La reacción se agitó durante 2 horas, y se añadió 1-(2-(terc-butildifenilsililoxi)etil)-1H-pirazol-5-amina (338 mg, 0,923 mmoles) a la mezcla de reacción. La reacción se calentó hasta 60ºC durante 3 horas y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en sílice para producir el producto deseado (201 mg, 46,3% de rendimiento). MS (apci) m/z = 705,1 (M+H).

Etapa C: Preparación de (6R)-9-fluoro-13-oxa-2,11,16,17,21,25,26,29-octaazahexaciclo[21.5.2.02,6.07,12.016,20.026,30] triaconta-1(29),7,9,11,17,19,23(30),24,27-nonaen-22-ona: Una suspensión de (R)-N-(1-(2-(terc-butildifenilsililoxi)etil)1H-pirazol-5-il)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (201 mg, 0,285 mmoles) en HCl 4M en dioxano (6 ml) se cerró herméticamente y se calentó hasta 100ºC durante cuatro horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con DCM (20 ml) y se lavó con NaHCO3 saturado (5 ml), con agua (5 ml) y con salmuera (5 ml). La capa orgánica se concentró para dar (R)-5-(2-(5-fluoro-2-hidroxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-5il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida bruta, a la que se añadió THF (20 ml), DEAD (53,9 µl, 0,342 mmoles) y trifenilfosfina (89,8 mg, 0,342 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas, y después se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en sílice, eluyendo con 10% de MeOH/DCM, para producir el compuesto del título (1,8 mg, 1,5% de rendimiento). MS (apci) m/z = 435,3 (M+H).

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Ejemplo 39

imagen94

5 (6R)-9-fluoro-13-oxa-2,11,19,21,25,26,29-heptaazahexaciclo[21.5.2.02,6.07,12.015,20.026,30]triaconta1(29),7,9,11,15(20),16,18,23(30),24,27-decaen-22-ona

Etapa A: Preparación de 3-((terc-butildifenilsililoxi)metil)piridin-2-amina: A una suspensión de (2-aminopiridin-3

10 il)metanol (2,19 g, 17,6 mmoles) y 1H-imidazol (6,00 g, 88,2 mmoles) en DMF (10 ml) se le añadió gota a gota tercbutilclorodifenilsilano (5,49 ml, 21,2 mmoles). La reacción se agitó durante 15 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se diluyó con DCM (40 ml). La capa orgánica se lavó con HCl 1N (10 ml), con agua (10 ml) y con salmuera (10 ml) y después se concentró para dar producto bruto (6,03 g, 94,3% de rendimiento). MS (apci) m/z = 363,1 (M+H).

15 Etapa B: Preparación de (6R)-9-fluoro-13-oxa-2,11,19,21,25,26,29-heptaazahexaciclo[21.5.2.02,6.07,12.015,20.026,30] triaconta-1(29),7,9,11,15(20),16,18,23(30),24,27-decaen-22-ona: A una suspensión de ácido (R)-5-(2-(5-fluoro-2metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (303 mg, 0,848 mmoles) en DMF (5 ml) se le añadió trietilamina (103 mg, 1,02 mmoles), seguido de adición gota a gota de cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo

20 (227 mg, 0,933 mmoles). La reacción se agitó durante dos horas. Se añadió 3-((terc-butildifenilsililoxi)metil)piridin-2amina (369 mg, 1,02 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó hasta 60ºC durante 5 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en sílice, eluyendo con 10% de MeOH/DCM, para dar (R)-N-(3-((terc-butildifenilsililoxi)metil)piridin-2-il)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida, a la que se añadió THF (5 ml) y TBAF (848 µl, 0,848 mmoles). La mezcla

25 de reacción se agitó durante una hora, después se paralizó con NH4Cl saturado (1 ml) y después se concentró a presión reducida para dar (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)-N-(3-(hidroximetil)piridin-2il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida bruta, a la que se añadió HCl (4M en dioxano, 5 ml). La mezcla de reacción se cerró herméticamente y se calentó hasta 100ºC durante cuatro horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con DCM (20 ml), y la capa orgánica

30 se lavó con NaHCO3 saturado (5 ml), con agua (5 ml) y con salmuera (5 ml). La capa orgánica se concentró a presión reducida para dar (R)-N-(3-(clorometil)piridin-2-il)-5-(2-(5-fluoro-2-hidroxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-carboxamida bruta, a la que se añadió DMF (10 ml) y Cs2CO3 (276 mg, 0,848 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta 60ºC durante 4 horas, después se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en sílice, eluyendo con 10% de

35 MeOH/DCM, para producir el compuesto del título (8,0 mg, 2,2% de rendimiento). MS (apci) m/z = 432,3 (M+H).

Ejemplo 40

imagen95

40 (6R)-9-fluoro-13,13-dimetil-2,11,15,19,20,23-hexaazapentaciclo[15.5.2.17,11.02,6.020,24]pentacosa1(23),7,9,17(24),18,21-hexeno-16,25-diona

Etapa A: Preparación de hidrobromuro de 3-bromo-2,2-dimetilpropan-1-amina: Una mezcla de 2-(3-bromo-2,2

45 dimetilpropil)isoindolin-1,3-diona (1,00 g, 3,38 mmoles) en HBr acuoso al 48% (10 ml) se puso a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y los sólidos formados se separaron por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el material bruto que se destiló azeotrópicamente con tolueno (3x), seguido de acetonitrilo hasta que se formaron sólidos. El material bruto se trituró con éter y se secó a presión reducida, para producir hidrobromuro de 3-bromo-2,2-dimetilpropan-1-amina (0,816 g, 3,07 mmoles, 91,0%

50 de rendimiento) (confirmada mediante RMN 1H y posAPCI-MS). El producto aislado se usó directamente sin purificación adicional.

Etapa B: Preparación de (R)-N-(3-bromo-2,2-dimetilpropil)-5-(2-(5-fluoro-2-hidroxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-carboxamida: A una disolución de ácido (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo 55 [1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (Preparación B; 150 mg, 0,420 mmoles), EDCI (88,5 mg, 0,462 mmoles), y HOBT-H2O

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(70,7 mg, 0,462 mmoles) en DMF (10 ml) se le añadió hidrobromuro de 3-bromo-2,2-dimetilpropan-1-amina (124 mg, 0,504 mmoles) seguido de trietilamina (55,2 mg, 0,546 mmoles). La reacción se agitó durante 18 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en sílice, eluyendo con 50% de EtOAc/hexanos, para proporcionar (R)-N-(3-bromo-2,2-dimetilpropil)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3

5 il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (180 mg), a la que se añadió HCl (5 ml, 4M en dioxano). La reacción se cerró herméticamente y se calentó hasta 90ºC durante 2 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en sílice, eluyendo con 20% de hexanos/EtOAc, para proporcionar el producto deseado (130 mg, 63% de rendimiento).

10 Etapa C: Preparación de (6R)-9-fluoro-13,13-dimetil-2,11,15,19,20,23-hexaazapentaciclo[15.5.2.17,11.02,6.020,24] pentacosa-1(23),7,9,17(24),18,21-hexeno-16,25-diona: A una disolución de (R)-N-(3-bromo-2,2-dimetilpropil)-5-(2-(5fluoro-2-hidroxipiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (30 mg, 0,061 mmoles) en THF (5 ml) se le añadió gota a gota 2-metilpropan-2-olato de potasio (153 µl, 0,15 mmoles). La reacción se calentó a 50ºC durante dos horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en

15 columna en sílice, eluyendo con 10% de MeOH/DCM, para proporcionar el compuesto del título (15 mg, 60% de rendimiento). MS (apci) m/z = 411,0 (M+H).

Ejemplo 41

imagen96

20

(4R,6R,15S)-9-fluoro-4,15-dihidroxi-13-oxa-2,17,21,22,25-pentaazapentaciclo[17.5.2.02,6.07,12.022,26]hexacosa

1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-hepten-18-ona

25 Etapa A: Preparación de N-((S)-3-cloro-2-hidroxipropil)-5-((R)-2-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-hidroxipirrolidin-1il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida: A una suspensión de ácido (R)-5-(2-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4hidroxipirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (Preparación D; 0,0339 g, 0,0946 mmoles) y HATU (0,0540 g, 0,142 mmoles) en DMF (0,5 ml) a 0ºC se le añadió hidrocloruro de (S)-1-amino-3-cloropropan-2-ol (Ejemplo 19, Etapa A; 0,0155 g, 0,142 mmoles; preparado según el método descrito en Org. Process Res. Dev.

30 2003, vol. 7, p. 533) y N,N-diisopropiletilamina (0,0494 ml, 0,284 mmoles). La mezcla resultante se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró a presión reducida, para dar el material bruto que se purificó mediante cromatografía en columna en sílice, eluyendo con 0-20% de MeOH/DCM, para producir N-((S)-3cloro-2-hidroxipropil)-5-((R)-2-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida

35 (como una mezcla de isómeros cis y trans, 0,0407 g, 82,2% de rendimiento, 86% de pureza). LC/MS (ES+APCI) m/z = 448,1 (M-H).

Etapa B: Preparación de (4R,6R,15S)-9-fluoro-4,15-dihidroxi-13-oxa-2,17,21,22,25-pentaazapentaciclo [17.5.2.02,6.07,12.022,26]hexacosa-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-hepten-18-ona: Una mezcla de N-((S)-3-cloro-240 hidroxipropil)-5-((R)-2-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (0,0407 g, 0,0778 mmoles) y Cs2CO3 (0,127 g, 0,389 mmoles) en DMF (3,6 ml) se calentó a 85ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el material bruto que se purificó mediante cromatografía en columna en sílice, eluyendo con 0-20% de MeOH/EtOAc, para producir el producto bruto. El material bruto se purificó usando cromatografía en columna quiral

45 (columna Chiral Tech OD-H, 20% de EtOH en hexanos). El aislamiento del material que tiene un tiempo de retención de alrededor de 21,8 minutos produjo el compuesto del título (0,0052 g, 16,2% de rendimiento). La estereoquímica del compuesto del título se confirmó mediante experimento de RMN 1H nOe. LC/MS (ES+APCI) m/z = 414,1 (M+H).

Ejemplo 41-B

50

imagen97

(4R,6S,15S)-9-fluoro-4,15-dihidroxi-13-oxa-2,17,21,22,25-pentaazapentaciclo[17.5.2.02,6.07,12.022,26]hexacosa1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-hepten-18-ona

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El compuesto del título se aisló durante la separación quiral dada a conocer en el Ejemplo 41 a partir de las fracciones que tienen un tiempo de retención de alrededor de 30,6 minutos, para proporcionar 5,4 mg (16,8% de rendimiento) del compuesto que se ha podido aislar junto con el enantiómero y/o uno o más diastereómeros. La estereoquímica del compuesto del título se confirmó mediante experimento de RMN 1H nOe), LC/MS (ES+APCI) m/z = 414,1 (M+H).

Ejemplo 42

imagen98

10 (4R,6R)-9-fluoro-4-hidroxi-13-oxa-2,17,21,22,25-pentaazapentaciclo[17.5.2.02,6.07,12.022,26]hexacosa1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-hepten-18-ona

El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 41, sustituyendo hidrocloruro de 3-cloropropan-1

15 amina por hidrocloruro de (S)-1-amino-3-cloropropan-2-ol en la Etapa A: 13,8 mg (16% de rendimiento; columna Chiral Tech OD-H, 20% de EtOH en hexanos, tiempo de retención alrededor de 17,2 minutos). La estereoquímica del compuesto del título se confirmó mediante experimento de RMN 1H nOe. LC/MS (ES+APCI) m/z = 398,1 (M+H).

Ejemplo 42-B

20

imagen99

(4R,6S)-9-fluoro-4-hidroxi-13-oxa-2,17,21,22,25-pentaazapentaciclo[17.5.2.02,6.07,12.022,26]hexacosa1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-hepten-18-ona

25 El compuesto del título se preparó durante la separación quiral dada a conocer en el Ejemplo 42 aislando las fracciones que tienen un tiempo de retención de alrededor de 26,2 minutos (21,1 mg, 24,5% de rendimiento) que se pudieron aislar junto con el enantiómero y/o uno o más diastereómeros. La estereoquímica del compuesto del título se confirmó mediante experimento de RMN 1H nOe. LC/MS (ES+APCI) m/z = 398,1 (M+H).

30

Ejemplo 43

imagen100

35 (4R,6R)-9-fluoro-4-hidroxi-13-oxa-2,16,20,21,24-pentaazapentaciclo[16.5.2.02,6.07,12.021,25]pentacosa1(24),7,9,11,18(25),19,22-hepten-17-ona

El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 41, sustituyendo hidrocloruro de 2-cloroetilamina por hidrocloruro de (S)-1-amino-3-cloropropan-2-ol en la Etapa A. El compuesto del título se purificó usando una

40 columna Chiral Tech OJ-H, 20% de EtOH en hexanos, aislando las fracciones que tienen un tiempo de retención de alrededor de 15,7 minutos (10,7 mg, 14,2% de rendimiento). La estereoquímica del compuesto del título se confirmó mediante experimento de RMN 1H nOe. LC/MS (ES+APCI) m/z = 384,1 (M+H).

Ejemplo 43-B

45

imagen101

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(4R,6S)-9-fluoro-4-hidroxi-13-oxa-2,16,20,21,24-pentaazapentaciclo[16.5.2.02,6.07,12.021,25]pentacosa

1(24),7,9,11,18(25),19,22-hepten-17-ona

5 El compuesto del título se aisló durante la separación quiral dada a conocer en el Ejemplo 43 asilando las fracciones que tienen un tiempo de retención de alrededor de 21,3 minutos (15,9 mg, 21,1% de rendimiento) que se pudieron aislar junto con el enantiómero y/o uno o más diastereómeros. La estereoquímica del compuesto del título se confirmó mediante experimento de RMN 1H nOe), LC/MS (ES+APCI) m/z = 384,1 (M+H).

10 Ejemplo 44

imagen102

(4R,6R,15R)-9-fluoro-4,15-dihidroxi-13-oxa-2,17,21,22,25-pentaazapentaciclo[17.5.2.02,6.07,12.022,26]hexacosa15 1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-hepten-18-ona

El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 41, sustituyendo hidrocloruro de (R)-1-amino-3cloropropan-2-ol (preparado según el procedimiento descrito en el Ejemplo 19, Etapa A usando (R)-2(clorometil)oxirano) por hidrocloruro de (S)-1-amino-3-cloropropan-2-ol en la Etapa A. El material bruto se purificó

20 sobre una columna de gel sílice, eluyendo con CH2Cl2 hasta NH4OH:MeOH:CH2Cl2 (0,5:5:95) (4 pasadas). Las fracciones que contienen el compuesto que eluye más temprano se recogieron para proporcionar 12 mg (10,9% de rendimiento) del material deseado. La estereoquímica del compuesto del título se confirmó mediante experimento de RMN 1H nOe. LC/MS (ES+APCI) m/z = 414,0 (M+H).

25 Ejemplo 44-B

imagen103

(4R,6S,15R)-9-fluoro-4,15-dihidroxi-13-oxa-2,17,21,22,25-pentaazapentaciclo[17.5.2.02,6.07,12.022,26]hexacosa30 1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-hepten-18-ona

El compuesto del título se aisló durante la purificación dada en el Ejemplo 44. Las fracciones que contienen el compuesto que eluye más tarde se recogieron para proporcionar 15 mg (13,6% de rendimiento) del compuesto del título, que se pudo aislar junto con el enantiómero y/o uno o más diastereómeros. La estereoquímica del compuesto

35 del título se confirmó mediante experimento de RMN 1H nOe); LC/MS (ES+APCI) m/z = 414,1 (M+H).

Ejemplo 45

imagen104

40 Diastereómero 1 y Diastereómero 2 de (15S)-4,4,9-trifluoro-15-hidroxi-13-oxa-2,17,21,22,25pentaazapentaciclo[17.5.2.02,6.07,12.022,26]hexacosa-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-hepten-18-ona

Etapa A: Preparación de hidrocloruro de (R)-5-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-3-ol: A una disolución de (R)-4-(terc

45 butildimetilsililoxi)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,01 g, 2,37 mmoles) en CH2Cl2 (10 ml) a 0ºC se le añadió HCl 4 M en dioxano (5,93 ml, 23,7 mmoles). La mezcla resultante se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 8 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el material bruto, que se trituró con éter. Los sólidos resultantes se filtraron y se secaron a presión reducida, para producir hidrocloruro de (R)-5-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-3-ol (0,577 g, 2,33 mmoles, 98,2% de

50 rendimiento). MS (APCI) m/z = 212,0 (M+H).

imagen105

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Etapa G: Preparación de Diastereómeros 1 y 2 de (15S)-4,4,9-trifluoro-15-hidroxi-13-oxa-2,17,21,22,25pentaazapentaciclo[17.5.2.02,6.07,12.022,26]hexacosa-1(2S),7(12),8,10,19(26),20,23-hepten-18-ona: Una mezcla de N((S)-3-cloro-2-hidroxipropil)-5-(4,4-difluoro-2-(5-fluoro-2-hidroxifenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida (0,060 g, 0,128 mmoles) y Cs2CO3 (0,208 g, 0,639 mmoles) en DMF (6,4 ml) se calentó a 85ºC durante

5 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el material bruto, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna en gel sílice (CH2Cl2 hasta NH4OH:MeOH:CH2Cl2 = 0,5:5:95) para producir una mezcla de los diastereómeros. Los diastereómeros aislados se purificaron posteriormente mediante cromatografía en columna quiral (columna Chiral Tech OD-H, 20% de EtOH en hexanos). Las fracciones que tienen un tiempo de retención de alrededor de 17,1

10 minutos se aislaron para producir el compuesto del título denominado como Diastereómero 1 (11 mg, 20% de rendimiento; MS (APCI) m/z = 434,2 (M+H). Las fracciones que tienen un tiempo de retención de alrededor de 21,0 minutos se aislaron para proporcionar el compuesto del título denominado como Diastereómero 2 (13 mg; 24% de rendimiento); MS (APCI) m/z = 434,2 (M+H).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Compuesto de fórmula general I

imagen1

5

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que: el anillo A se selecciona de entre los anillos A-1, A-2 y A-3 que presentan las estructuras:

10

imagen2

en las que la línea ondulada marcada como 1 indica el punto de unión del anillo A al anillo B y la línea ondulada marcada como 2 indica el punto de unión del anillo A a W; 15 Xes N o CH;

Yes H o F;

20 R1 es H, alcoxi (C1-3) o halógeno;

el anillo B se selecciona de entre los anillos B-1 y B-2 que presentan las estructuras:

imagen3

25 en las que la línea ondulada marcada como 3 indica el punto de unión al anillo A y la línea ondulada marcada como 4 indica el punto de unión al anillo de pirazolo[1,5-a]pirimidina de fórmula I;

W es O, NH o CH2, en el que cuando el anillo A es A-2, entonces W es CH2; 30 m es 0,1 o 2;

D es carbono, R2 y R2a son independientemente H, F, alquilo (C1-3) u OH (con la condición de que R2 y R2a no sean ambos OH), y R3 y R3a son independientemente H, alquilo (C1-3) o hidroxialquilo (C1-3), o

35 D es carbono o nitrógeno, R2 y R3 están ausentes, y R2a y R3a junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros que presenta 1-2 heteroátomos anulares;

Z es *-NR4aC(=O)-, *-ONHC(=O)-, *-NR4bCH2-o *-OC(=O)-, en el que el asterisco indica el punto de unión de Z al 40 carbono portador de R3;

R4a es H, alquilo (C1-6), fluoroalquilo (C1-6), difluoroalquilo (C1-6), trifluoroalquilo (C1-6), hidroxi(alquilo de C1-6)

o dihidroxi(alquilo de C2-6);

R4b es H, alquilo (C1-6), fluoroalquilo (C1-6), difluoroalquilo (C1-6), trifluoroalquilo (C1-6), hidroxi(alquilo de C1-6), dihidroxi(alquilo de C2-6), (alquilo de C1-6)C(O)-, (cicloalquilo de C3-6)C(O)-, Ar1C(O)-, HOCH2C(O)-, (alquilo de C1-6)sulfonilo, (cicloalquilo de C3-6)sulfonilo, Ar2(SO2)-, HO2CCH2-o (alquilo de C1-6)NH(CO)-;

5 Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo (C1-6), y alcoxi (C1-6);

Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo (C1-6), y alcoxi (C1-6); y 10 R5 y R6 son independientemente H, halógeno, OH, alquilo (C1-6) o hidroxialquilo (C1-6).
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es H.

15 3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que Z es *-NR4aC(=O)-, *-ONHC(=O)-o *-NR4bCH2-.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R4a es hidrógeno o en el que R4b es H. R2a

R2

20 5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que D es carbono, y son independientemente H, F, alquilo (C1-3) u OH (con la condición de que R2 y R2a no sean ambos OH), y R3 y R3a son independientemente H, alquilo (C1-3) o hidroxialquilo (C1-3).
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R2 y R2a son cada uno hidrógeno. 25
7. Compuesto según la reivindicación 5, en el que:

R3 y R3a son H;o R3a es metilo y R3es H;o 30 R3 y R3a son ambos metilo.
8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el anillo B es un anillo B-1:

imagen4

R5 y R6 son independientemente H, F, OH, metilo, etilo, HOCH2-o HOCH2CH2-.
9.

Compuesto según la reivindicación 7, en el que el anillo B es un anillo B-2:
10.

Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9 que presenta la configuración absoluta de la Figura 1-a

imagen5

o de la Figura 1-b:

imagen6

imagen7

-(4R,6R,15S)-9-fluoro-4,15-dihidroxi-13-oxa-2,17,21,22,25-pentaazapentaciclo[17.5.2.02,6.07,12.022,26]hexacosa1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-hepten-18-ona;

5 -(4R,6S,15S)-9-fluoro-4,15-dihidroxi-13-oxa-2,17,21,22,25-pentaazapentaciclo[17.5.2.02,6.07,12.022,26]hexacosa1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-hepten-18-ona;

-(4R,6R)-9-fluoro-4-hidroxi-13-oxa-2,17,21,22,25-pentaazapentaciclo[17.5.2.02,6.07,12.022,26]hexacosa1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-hepten-18-ona;

10 -(4R,6S)-9-fluoro-4-hidroxi-13-oxa-2,17,21,22,25-pentaazapentaciclo[17.5.2.02,6.07,12.022,26]hexacosa1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-hepten-18-ona;

-(4R,6R)-9-fluoro-4-hidroxi-13-oxa-2,16,20,21,24-pentaazapentaciclo[16.5.2.02,6.07,12.021,25]pentacosa15 1(24),7,9,11,18(25),19,22-hepten-17-ona;

-(4R,6S)-9-fluoro-4-hidroxi-13-oxa-2,16,20,21,24-pentaazapentaciclo[16.5.2.02,6.07,12.021,25]pentacosa1(24),7,9,11,18(25),19,22-hepten-17-ona;

20 -(4R,6R,15R)-9-fluoro-4,15-dihidroxi-13-oxa-2,17,21,22,25-pentaazapentaciclo[17.5.2.02,6.07,12.022,26]hexacosa1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-hepten-18-ona;

-(4R,6S,15R)-9-fluoro-4,15-dihidroxi-13-oxa-2,17,21,22,25-pentaazapentaciclo[17.5.2.02,6.07,12.022,26]hexacosa1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-hepten-18-ona; y

25 -(15S)-4,4,9-trifluoro-15-hidroxi-13-oxa-2,17,21,22,25-pentaazapentaciclo[17.5.2.02,6.07,12.022,26]hexacosa1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-hepten-18-ona.
12. Composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula I como se define en cualquiera de las

30 reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéutiamente aceptable.
13. Compuesto de fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su utilización en

terapia. 35
14. Compuesto de fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente del mismo, para su utilización en el tratamiento de dolor, cáncer, inflamación, enfermedad neurodegenerativa o infección por Trypanosoma cruzi.

40 15. Procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, que comprende:

(a) para un compuesto de fórmula I en la que Z es *-NHC(=O)-, y el anillo A, el anillo B, W, D, R2, R2a, R3, R3a y m son como se definen para la fórmula I, ciclar un compuesto correspondiente que presenta la fórmula II

imagen8

45

en la que P1 es H o un grupo protector de carboxilo, en presencia de un reactivo de acoplamiento y una base; o

(b) para un compuesto de fórmula I en la que W es O, el anillo A es de fórmula A-1:

50 X es N, y el anillo B, D, Z, Y, R1, R2, R2a, R3, R3a y m son como se definen para la fórmula I, ciclar un compuesto correspondiente que presenta la fórmula III

imagen9

imagen10

5

en la que n es 1, 2, 3 o 4, y L1 es un grupo o átomo saliente, en presencia de una base; o

(c) para un compuesto de fórmula I, en la que W es CH2, el anillo A es de fórmula A-2:

10

imagen11

y el anillo B, Z, D, Y, R1, R2, R2a, R3, R3a y m son como se definen para la fórmula I, ciclar un compuesto correspondiente que presenta la fórmula IV

imagen12

en la que L2 es un grupo o átomo saliente, en presencia de una base; o

(d) para un compuesto de fórmula I, en la que Z es *-NHC(=O)-, y el anillo A, el anillo B, W, D, R2, R2a, R3, R3a y m son como se definen para la fórmula I, ciclar un compuesto correspondiente que presenta la fórmula V

imagen13

en presencia de una base y un reactivo de acoplamiento; o

(e)

para un compuesto de fórmula I, en la que Z es *-NHCH2-, y el anillo A, el anillo B, W, D, R2, R2a, R3, R3a y m son como se definen para la fórmula I, ciclar un compuesto correspondiente que presenta la fórmula VI

en presencia de un agente reductor; o

(f)

para un compuesto de fórmula I, en la que Z es *-NHCH2-, y el anillo A, el anillo B, W, D, R2, R2a, R3, R3a y m son como se definen para la fórmula I, ciclar un compuesto correspondiente que presenta la fórmula VII

imagen14

imagen15

10 en presencia de una trifenilfosfina; o

(g) para un compuesto de fórmula I, en la que el anillo A, el anillo B, W, D, m, R2, R2a, R3, y R3a son como se definen para la fórmula I, Z es *-NR4bCH2-, y R4b es (alquilo de C1-6)C(O)-, (cicloalquilo de C3-6)C(O)-, Ar1C(O)-, HOCH2C(O)-, (alquilo de C1-6)sulfonilo, (cicloalquilo de C3-6)sulfonilo, (alquilo de C1-6)sulfonilo, (cicloalquilo de

15 C3-6)sulfonilo, o Ar2(SO2)-, acoplar un compuesto correspondiente que presenta la fórmula VIII

imagen16

con un reactivo que presenta la fórmula (alquilo de C1-6)C(O)-L3, (cicloalquilo de C3-6)C(O)-L3, Ar1C(O)-L3, 20 HOCH2C(O)-L3, (alquilo de C1-6)(SO2)-L3, (cicloalquilo de C3-6)(SO2)-L3, o Ar2(SO2)-L3, respectivamente, en la que L3 es un átomo saliente, en presencia de una base; o

(h) para un compuesto de fórmula I, en la que el anillo A, el anillo B, W, D, R2, R2a, R3, R3a y m son como se

definen para la fórmula I, Z es *-NR4bCH2-, y R4b es (alquilo de C1-6)NH(CO)-, hacer reaccionar un compuesto 25 que presenta la fórmula VIII

imagen17

con un reactivo que presenta la fórmula (alquilo de C1-6)N=C=O en presencia de una base; o

(i)

para un compuesto de fórmula I, en la que R2 es F, R2a es H, y el anillo A, el anillo B, Z, W, D, R3, R3a , y m son como se definen para la fórmula I, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que presenta la fórmula IX

con un reactivo de fluoración;

(j)

para un compuesto de fórmula I, en la que W es O, el anillo A es de fórmula A-1,

imagen18

imagen19

X es CH, e Y, R1, D, el anillo B, Z, R2, R2a, R3 y m son como se definen para la fórmula I, ciclar un compuesto correspondiente que presenta la fórmula X

imagen20

en la que n es 1, 2, 3 o 4, y L1 es un grupo o átomo saliente, en presencia de una base; y opcionalmente, 15 eliminar cualesquiera grupos protectores y opcionalmente preparar una sal del mismo.
16. Método según la reivindicación 15, en el que:

el anillo B es el anillo B-1 que presenta la estructura: 20

imagen21

D es carbono;

R2 y R2a son independientemente H, F, alquilo (C1-3) u OH, con la condición de que R2 y R2a no sean ambos OH; y R3 y R3a son independientemente H, alquilo (C1-3) o hidroxialquilo (C1-3).