TW202104215A - Ｊａｋ１選擇性激酶抑制劑 - Google Patents

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漢忠 徐
慶北 曾
楊振帆
小林 張
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大陸商迪哲（江蘇）醫藥有限公司
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Abstract

本申請公開了作為JAK激酶抑制劑的式(I）的化合物及其藥學上可接受的鹽。還公開了包含一種或多種式(I）化合物的藥物組合物，以及使用此類化合物或組合物治療呼吸道疾病(例如哮喘或COPD）的方法。

Description

ＪＡＫ１選擇性激酶抑制劑
本公開涉及選擇性抑制JAK1激酶的新型化合物。本公開還涉及包含一種或多種所述所述化合物作為活性成分的藥物組合物，以及所述化合物在治療與JAK1相關疾病例如呼吸道疾病如哮喘或COPD中的用途。
Janus激酶(JAK)是細胞內非受體酪胺酸激酶家族，其可通過JAK-STAT途徑轉導細胞因數介導的信號。在細胞因數與其受體結合後，所述受體寡聚以使與受體的細胞質尾相結合的JAK激酶接近並促進JAK激酶上酪胺酸殘基的反式磷酸化和活化。磷酸化的JAK激酶結合並啟動各種信號轉導子和轉錄啟動子(STAT)蛋白，然後將其二聚化並轉移到細胞核，從而啟動細胞因數回應基因的轉錄。 JAK家族包含JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK1對於某些I型和II型細胞因數的信號傳導至關重要，因此在啟動多個主要細胞因數受體家族的應答中起著至關重要的作用。例如，JAK1與I型細胞因數受體的通用伽瑪鏈(γc)相互作用，以引發來自IL-2受體家族(例如IL-2R、IL-7R、IL-9R和IL-15R)、IL-4受體家族(例如IL-4R和IL-13R)和gp130受體家族(例如IL-6R、IL-11R、LIF-R CNTF-R和神經營養因數-1受體)的信號。JAK1對於通過II型細胞因數受體的I型干擾素(IFN-α/β)、II型干擾素(IFN-γ)和IL-10家族的成員轉導信號也很重要。JAK1已被證明與癌症、自身免疫性疾病、移植排斥和炎症等疾病有關。 鑒於JAK家族成員具有不同的角色，因此選擇性地靶向它們存在治療潛力。然而，開發選擇性JAK1抑制劑一直具有挑戰性，並且鑒定為選擇性JAK1抑制劑的化合物僅顯示出很小的JAK1選擇性(Menet等，Future Med Chem (2015) 7:203-35)。因此，需要開發高效且選擇性的JAK1抑制劑來治療JAK1相關疾病，例如哮喘或COPD，而沒有真實或可感知的與脫靶活性相關的副作用，例如貧血。
一方面，本公開提供了由式(I)表示的化合物：
Figure 02_image001
或其藥學上可接受的鹽，其中環A、R1 、R2 、R3 、R4 如本文所定義。 在另一方面，本公開提供了由式(Ia)表示的化合物：
Figure 02_image003
或其藥學上可接受的鹽，其中環A、R1 、R2 、R3 、R4 如本文所定義。 在另一方面，本公開提供了一種藥物組合物，其包含一種或多種式(I)、式(Ia)的化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分。 在另一方面，本公開進一步提供了用於抑制JAK-1激酶的式(I)、式(Ia)的化合物或其藥學上可接受的鹽或前述的一種或多種的藥物組合物。 在另一方面，本公開提供了式(I)、式(Ia)的化合物或其藥學上可接受的鹽或一種或多種前述化合物的藥物組合物在製備用於在物件中抑制JAK-1激酶的藥物中的用途。 在另一方面，本公開提供了通過使用一種或多種式(I)、式(Ia)的化合物或其藥學上可接受的鹽或前述的一種或多種藥物組合物來抑制JAK-1激酶的方法。 在另一方面，本公開提供了通過使用式(I)、式(Ia)的化合物或其藥學上可接受的鹽，或前述的一種或多種藥物組合物來治療JAK-1相關病症(例如，呼吸系統疾病，例如哮喘或COPD)的方法。在另一方面，本公開內容提供了式(I)、式(Ia)的化合物或其藥學上可接受的鹽與第二治療劑優選抗炎劑的組合。 在另一方面，本公開提供了式(I)、式(Ia)的化合物或其藥學上可接受的鹽與第二治療劑，優選地抗炎劑的聯合使用。
化合物 一方面，本公開提供式(I)的化合物：
Figure 02_image005
或其藥學上可接受的鹽， 其中， 環A是單環雜芳基或飽和或不飽和的8-10員雙環，所述雙環具有0-5個選自氧、硫和氮的環雜原子，其中所述芳基、雜芳基或雙環的一個或多個成環-CH2 -可以被-C(O)-基團替代； R1 是氫、鹵素、羥基、胺基、氰基或C1-3 烷基； R2 是氫或C1-12 烷基，任選地被鹵素、羥基、胺基、氰基或C1-12 烷氧基單取代或多取代； R3 和R4 各自獨立地是不存在的，或鹵素、羥基、C1-6 烷基、羧基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、-NRa Rb ， -C(O)NRa Rb 、亞磺醯基、C1-6 烷基亞磺醯基、磺醯基、 C1-6 烷基磺醯基、磺醯氧基、亞磺醯亞胺基、C1-6 烷基亞磺醯亞胺基、磺醯亞胺基、S-(C1-6 烷基)磺醯亞胺基、N-(C1-6 烷基)磺醯亞胺基、N,S-(C1-6 烷基)2 磺醯亞胺基、次膦醯基、C1-6 烷基次膦醯基、(C1-6 烷基)2 次膦醯基、C1-6 烷基膦醯基、3-10員飽和或不飽和碳環基、3-10員飽和或不飽和雜環基，其可任選的被以下基團單取代或獨立地多取代：鹵素、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 羧基、C1-6 烷氧羰基、-NRa Rb 、-C(O)NRa Rb 、磺醯基、C1-6 烷基磺醯基、胺基甲醯基、N-(C1-6 烷基)胺基甲醯基、N,N-(C1-6 烷基)2 胺基甲醯基、次膦醯基、C1-6 烷基次膦醯基、(C1-6 烷基)2 次膦醯基，其中所述碳環基、雜環基的一個或多個成環-CH2 -基團可以被-C(O)-基團替代， 其中，Ra 和Rb 各自獨立地選自氫、C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基，其可以任選地被鹵素、羥基或C1-6 烷氧基單取代或獨立地多取代。 在一些實施方案中，本文提供的化合物具有式(Ia)的結構
Figure 02_image007
或其藥學上可接受的鹽， 其中， 環A是單環雜芳基或飽和或不飽和的8-10員雙環，所述雙環具有0-5個選自氧、硫和氮的環雜原子，其中所述芳基、雜芳基或雙環的一個或多個成環-CH2 -可以被-C(O)-基團替代； R1 是氫、鹵素、羥基、胺基、氰基或C1-3 烷基； R2 是氫或C1-12 烷基，任選地被鹵素、羥基、胺基、氰基或C1-12 烷氧基單取代或多取代； R3 和R4 各自獨立地是不存在的，或鹵素、羥基、C1-6 烷基、羧基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、-NRa Rb ， -C(O)NRa Rb 、亞磺醯基、C1-6 烷基亞磺醯基、磺醯基、 C1-6 烷基磺醯基、磺醯氧基、亞磺醯亞胺基、C1-6 烷基亞磺醯亞胺基、磺醯亞胺基、S-(C1-6 烷基)磺醯亞胺基、N-(C1-6 烷基)亞磺醯亞胺基、N,S-(C1-6 烷基)2 磺醯亞胺基、次膦醯基、C1-6 烷基次膦醯基、(C1-6 烷基)2 次膦醯基、C1-6 烷基膦醯基、3-10員飽和或不飽和碳環基、3-10員飽和或不飽和雜環基，其可任選的被以下基團單取代或獨立地多取代：鹵素、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 羧基、C1-6 烷氧羰基、-NRa Rb 、-C(O)NRa Rb 、磺醯基、C1-6 烷基磺醯基、胺基甲醯基、N-(C1-6 烷基)胺基甲醯基、N,N-(C1-6 烷基)2 胺基甲醯基、次膦醯基、C1-6 烷基次膦醯基、(C1-6 烷基)2 次膦醯基，其中所述碳環基、雜環基的一個或多個成環-CH2 -基團可以被-C(O)-基團替代， 其中，Ra 和Rb 各自獨立地選自氫、C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基，其可以任選地被鹵素、羥基或C1-6 烷氧基單取代或獨立地多取代。 在一些實施方案中，環A為具有0-5個選自氧、硫和氮的環雜原子的苯基或吡啶基稠合的雙環雜芳基環，其中所述雙環的一個或多個形成環-CH2 -可以被可以被-C(O)-基團替代。 在一些實施方案中，環A選自：
Figure 02_image009
在一些實施方案中，環A為選自吡唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基的單環雜芳基。在一些實施方案中，環A是嘧啶基。 在一些實施方案中，環A選自嘧啶-3-基、嘧啶-4-基、1H-吡唑並[4,3-b]吡啶-6-基、6-(㗁唑-2-基)吡啶-3-基、1H-吡唑-4-基、苯並[d]噻唑-5-基。 在一些實施方案中，R1 為選自溴、氟、氯和碘的鹵素。在一些實施方案中，R1 為氟。 在一些實施方案中，R2 是C1-6 烷基，其任選地被C1-6 烷氧基單取代或多取代。在一些實施方案中，R2 為C1-3 烷基，其任選地任選被C1-3 烷氧基單取代或多取代。在一些實施方案中，R2 是甲氧基甲基。 在一些實施方案中，R3 和R4 各自獨立地是不存在的，或C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、羧基、C1-6 烷氧基羰基、 -C(O)NRa Rb ，其可以任選地被以下基團單取代或獨立地多取代：鹵素、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基羧基、C1-6 烷氧羰基、-NRa Rb 、-C(O)NRa Rb 、磺醯基、C1-6 烷基磺醯基、胺甲醯基、N-(C1-6 烷基)胺甲醯基或 N,N-(C1-6 烷基)2 胺甲醯基。 在一些實施方案中，R3 和R4 中至少一個是不存在的。 在一些實施方案中，R3 和R4 都存在，並且所述R3 和R4 在鄰位。在一些實施方案中，R3 和R4 都存在，並且所述R3 和R4 在間位。 在一些實施方案中，R3 和R4 各自獨立地選自不存在、C1-6 烷基、C1-6 烷氧羰基，其任選地被羥基或C1-6 烷氧羰基取代。 在一些實施方案中，R3 和R4 各自獨立地選自不存在、羧基、羥基、胺甲醯基、胺基、甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基、羥甲基、羥乙基、羥基丁基、羥基甲氧基、羥基乙氧基、胺甲醯基甲氧基、甲基胺甲醯基、羥基乙醯胺基、(羥乙基)胺基甲醯基、甲基胺甲醯基甲氧基、二甲基胺甲醯基乙氧基、羧基甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基甲基、甲氧基羰基甲氧基、甲基胺基、二甲基胺基、二甲基胺基乙基、二甲基胺基乙氧基羰基、二甲基胺基甲基、丙醯胺基、甲基羰基胺基、二甲基胺基乙氧基羰基、膦醯基、甲基膦醯基、二甲基膦醯基、磺醯基、甲基磺醯基、S-甲基磺醯亞胺基、N,S-二甲基磺醯亞胺基、二甲基磺肟基、甲基磺醯氧基、氧雜環丁烷基、氧雜環丁烷基-2-酮、氮雜環丁烷-2-基、氮雜環丁烷-3-基-2-酮、甲基氮雜環丁烷-3-基-2-酮、四氫呋喃-3-基或四氫吡喃-4-基。 在一些實施方案中，R3 和R4 各自獨立地選自羥甲基、甲氧基甲基、羥乙醯胺或丙醯胺。 在一些實施方案中，當環A是吡唑基時，R3 和R4 都不是C1-3 烷基或C1-3 烷氧基。 在一些實施方案中，R1 是氟；R2 是甲氧基甲基；環A選自嘧啶-3-基、嘧啶-4-基、1H-吡唑並[4,3-b]吡啶-6-基、6-(㗁唑-2-基)吡啶-3-基、1H-吡唑-4-基和苯並[d]噻唑-5-基；R3 和R4 各自獨立地選自羥甲基、甲氧基甲基、羥乙醯胺和丙醯胺。 式(I)的示例性化合物1-78列於下表1中。
Figure 02_image011
Figure 02_image013
Figure 02_image015
Figure 02_image017
Figure 02_image019
Figure 02_image021
Figure 02_image023
Figure 02_image025
Figure 02_image027
Figure 02_image029
Figure 02_image031
Figure 02_image033
應當理解，為清楚起見在單獨的實施方式的上下文中描述的本公開的某些特徵也可以在單個實施方式中組合提供。相反，為簡潔起見，在單個實施方式的上下文中描述的本公開的各種特徵也可以單獨地或以任何合適的子組合來提供。 在本公開的各個地方，描述了連接取代基。在結構明確需要連接基團的情況下，為該組列出的馬庫什變數應理解為連接基團。例如，如果結構需要連接基團並且該變數的馬庫什基團定義列為“烷基”，則應理解“烷基”代表連線性的亞烷基。 如本文所用，術語“取代的”在涉及化學基團時是指該化學基團具有一個或多個氫原子，該氫原子被去除並被取代基替代。如本文所用，術語“取代基”具有本領域已知的普通含義，並且是指與母體基團共價連接或在適當情況下稠合的化學部分。如本文所用，術語“任選地被取代”或“任選地被……取代”是指該化學基團可以不具有取代基(即未取代)或可以具有一個或多個取代基(即被取代)。應當理解，在給定原子上的取代受到價態的限制。 如本文所用，術語“Ci-j ”表示碳原子數的範圍，其中i和j是整數，並且碳原子數的範圍包含端點(即，i和j)以及之間的每個整數點，並且其中j大於i。例如，C1-6 表示一到六個碳原子的範圍，包括一個碳原子，兩個碳原子，三個碳原子，四個碳原子，五個碳原子和六個碳原子。在一些實施方案中，術語“C1-12 ”表示1至12，包括1至10、1至8、1至6、1至5、1至4、1至3或1至2個碳原子。 如本文所用，術語“烷基”，無論是作為另一個術語的一部分還是獨立地使用，是指飽和或不飽和烴鏈，而後者可以進一步細分為具有至少一個雙鍵或三鍵的烴鏈(烯基或炔基)。在一些實施方案中，烷基是指飽和烴鏈。上述烴鏈可以是直鏈或支鏈的。術語“Ci-j 烷基”是指具有i至j個碳原子的烷基。飽和烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基；和較高的同系物，例如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基等。不飽和烷基的實例包括但不限於乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基、乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基等。“C1-6 烷基”的實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。“C1-3 烷基”的實例包括但不限於甲基、乙基、丙基和異丙基。 當“烷基”代表連接的亞烷基時，亞烷基的實例包括但不限於亞甲基、1,1-亞乙基、1,2-亞乙基、1,1-亞丙基、1,2-亞丙基、1,3-丙烯、2,2-丙烯、叔丁烯等。 如本文所用，術語“胺基”是指式“-NH2 ”的基團。 如本文所用，術語“胺甲醯基”是指胺基羰基(即，NH2 -C(＝O)-)。 如本文所用，術語“氰基”是指式“-C≡N”的基團。 如本文所用，術語“鹵代”和“鹵素”是指氟、氯、溴或碘基團。 如本文所用，術語“羥基”是指式“-OH”的基團。 如本文所用，術語“亞磺醯基”是指式“-S(＝O)-”的基團。 如本文所用，術語“磺醯基”是指式“-S(＝O)2-”的基團。 如本文所用，術語“磺醯氧基”是指式 “-O-(S(＝O)2 H)”的基團。 如本文所用，術語“亞磺醯亞胺基”是指式 “-N＝S＝O”的基團。 如本文所用，術語“磺醯亞胺基”是指式 “-S(＝O)(＝NH)-”的基團。 如本文所用，術語“膦醯基”是指式“-P(＝O)H3 ”的基團。 如本文所用，術語“膦醯基”是指式 “-P(＝O)(-OH)2 ”的基團。 如本文所用，術語“烷氧基”，無論是作為另一個術語的一部分還是獨立使用，是指式-O-烷基的基團。 術語“Ci-j 烷氧基”是指該烷氧基的烷基部分具有i至j個碳原子。烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和異丙氧基)、叔丁氧基等。“C1-12 烷氧基”的實例是甲氧基、乙氧基和丙氧基。 如本文所用，術語“羥基C1-12 烷基”是指式“-C1-12 烷基-OH”的基團，其中該基團的烷基部分具有1至12個碳原子，並且一個或多個羥基可以連接至烷基部分中的任何碳原子。在一些實施方案中，“C1-4 烷基-OH”具有一個羥基。“C1-12 烷基-OH”的實例是羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基和1-羥異丙基。 如本文所用，術語“Ci-j 鹵代烷基”是指鹵素取代的(單取代或多取代的)Ci-j 烷基。“C1-12 鹵代烷基”的實例是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氯乙基和溴異丙基。“二氟乙基”的實例是1,1-二氟乙基。“三氟乙基”的實例是2,2,2-三氟乙基和1,2,2-三氟乙基。 “Ci-j 鹵代烷氧基”的實例是氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。“三氟乙氧基”的實例是2,2,2-三氟乙氧基和1,2,2-三氟乙氧基。 “N-(C1-12 烷基)胺基”的實例是甲基胺基和乙基胺基。 “N-(C1-12 鹵代烷基)胺基”的實例是氟甲基胺基、二氟甲基胺基、三氟甲基胺基、2-氯乙基胺基和1-溴異丙基胺基。 如本文所用，術語“C1-6 烷氧基羰基”是指式“C1-6 烷基-O-C(O)-”的基團。 “C1-6 烷基亞磺醯基”的實例是甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基和丙基亞磺醯基。 “C1-6 烷基磺醯基”的實例是甲基磺醯基和乙基磺醯基。 “C1-6 烷基亞磺醯亞胺基”的實例是甲基亞磺醯亞胺基和乙基亞磺醯亞胺基。 “S-(C1-6 烷基)磺醯亞胺基”的實例是S-甲基磺醯亞胺基和S-乙基磺醯亞胺基。 “N-(C1-6 烷基)磺醯亞胺基”的實例是N-甲基磺醯亞胺基和N-乙基磺醯亞胺基。 “N,S-(C1-6 烷基)2 磺醯亞胺基”的實例是N,S-二甲基磺醯亞胺基、N-甲基-S-乙基磺醯亞胺基和N-乙基-S-甲基磺醯亞胺基。 “C1-6 烷基膦醯基”的實例是甲基膦醯基和乙基膦醯基 “(C1-6 烷基)2 膦醯基”的實例是二甲基膦醯基和二乙基膦醯基。 “C1-6 烷基膦醯基”的實例是甲基膦醯基和乙基膦醯基。 如本文所用，術語“C1-4 烷醯基”是指C1-4 烷基羰基。“C1-12 烷醯基”的實例是丙醯基和乙醯基。 “C1-12 烷醯基胺基”的實例是甲醯胺基，乙醯胺基和丙醯胺基。 “C1-12 烷醯氧基”的實例是乙醯氧基。 “C1-12 烷氧基羰基”的實例是甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基和叔丁氧基羰基。 “N-(C1-12 烷基)胺基甲醯基”的實例是甲基胺基甲醯基和乙基胺基甲醯基。 “N,N-(C1-12 烷基)2 胺基甲醯基”的實例是二甲基胺基甲醯基和甲基乙基胺基甲醯基。 “N,N-(C1-12 烷基)2 胺基”的實例是二-(N-甲基)胺基、二-(N-乙基)胺基和N-乙基-N-甲基胺基。 如本文所用，術語“芳基”或“芳族”，無論是作為另一個術語的一部分還是獨立使用，是指在形成環的原子之間具有交替的雙鍵和單鍵的環系統。在本公開中，“芳基”或“芳族”也意圖包括偽芳族。術語“偽芳族”是指不是嚴格芳族的而是通過電子的離域而穩定並且其表現與芳族環類似的環系統。芳基或芳族基團可具有單環或多環。芳基的實例包括但不限於苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基等。 本文所用的術語“雜芳基”是指含有至少一個選自O、S、N、P等成環雜原子的芳基。雜芳基包括但不限於呋喃基、噻吩基、吡啶基、三嗪基、吡啶基、吡咯基、㗁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異㗁唑基、異噻唑基、吲哚啉基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、1,2,3-惡二唑基、1,2,4-惡二唑基、1,2,4-惡二唑-5-酮、1,2,3-三唑基、1,3,4-噻二唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹唑啉基、喹唑啉基、異喹唑啉基、1,3,5-三嗪基，1H噻吩並[2,3-c]吡唑基、噻吩並[2,3-b]呋喃基、3H-吲哚基、苯並[b]呋喃基、苯並[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯並咪唑基、四唑基、尿嘧啶基和胞嘧啶基。 如本文所用，術語“碳環基”，無論是作為另一個術語的一部分還是獨立使用，是指任何環，包括單環或多環(例如具有2或3個稠合環、橋環或螺環)，其中所有環原子都是碳，並且包含至少三個成環碳原子。在一些實施方案中，碳環基可包含3至12個成環碳原子(即3至12員碳環基)、3至10個成環碳原子、3至9個成環碳原子或4至8個成環碳原子。碳環基可以是飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的。在一些實施方案中，碳環基可以是飽和的環狀烷基。在一些實施方案中，碳環基可以是在其環系統中包含至少一個雙鍵的不飽和環狀烷基。在一些實施方案中，不飽和碳環基可包含一個或多個芳環。在一些實施方案中，飽和或不飽和碳環基的一個或多個成環-CH2 -基團可以被 -C(O)-基團替代。 在一些實施方案中，碳環基為單環烷基。在一些實施方案中，碳環基為飽和的單環烷基。單環飽和或不飽和碳環基的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基等。 如本文所用，術語“螺環”是指具有通過單獨共同原子連接的兩個環的環系統；術語“稠合”環是指具有兩個共用兩個相鄰原子的環的環系統；術語“橋環”是指兩個環共用三個或三個以上原子的環系統。 3-12、3-10或5-6“員飽和或不飽和碳環基”是分別具有3至12、3至10或5至6個成環碳原子的，部分不飽和或完全不飽和的單環或多環系統。其中一個或多個成環的 -CH2 -基團可任選被-C(O)-基團替代。 “3-12員飽和或不飽和碳環基”的實例是C3-4 環烷基、環己基、環己烯基、環戊基、苯基、萘基和雙環[1.1.1]戊-1-基。“C3-4 環烷基”的實例是環丙基和環丁基。“5-6員飽和或不飽和碳環基”的實例是環戊基和苯基。 如本文所用，術語“雜環基”是指這樣一種碳環基，其中一個或多個(例如1、2或3)環原子被雜原子替代，所述雜原子包括但不限於O、S、N、P等。在一些實施方案中，雜環基是飽和雜環基。在一些實施方案中，雜環基是在其環系統中具有一個或多個雙鍵的不飽和雜環基。在一些實施方案中，雜環基是部分不飽和的雜環基。在一些實施方案中，雜環基是完全不飽和的雜環基。在一些實施方案中，不飽和雜環基可包含一個或多個芳環。在一些實施方案中，雜環基的一個或多個成環-CH2 -基團可以任選地被-C(O)-，-S-，-S(O)-或-S(O)2 -基團取代。在一些實施方案中，當所述雜環基在其環系統中包含硫時，所述成環的硫原子可以任選地被氧化以形成S-氧化物。在一些實施方案中，雜環基通過其成環碳與化合物的另一部分連接。在一些實施方案中，雜環基通過其成環的氮與化合物的另一部分連接。 在一些實施方案中，3-12員飽和或不飽和單環或多環雜環基具有1、2或3個選自N、O或S的雜原子。 3-12、3-10或5-6“員飽和或不飽和雜環基”是飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環或多環(例如，具有2個或3個稠合環、橋環或螺環)分別具有3至12、3至10或5至6個成環原子的系統，其中至少一個成環原子選自氮、硫或氧。除非另有說明，否則所述雜環基可以通過其成環碳或氮與化合物的另一部分連接，其中所述飽和或不飽和雜環基的一個或多個成環-CH2 -基團可以被-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2 -替代，並且其中當雜環基在其環系統中包含硫時，所述環硫原子可任選地被氧化以形成S-氧化物。 示例性的單環雜環基包括但不限於氧雜環丁烷基、吡喃基、1,1-二氧噻吩基吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基，咪唑基、三唑基、㗁唑基、噻唑基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基，吡啶酮基、嘧啶酮基、吡嗪酮基、噠嗪酮基、三嗪酮基等。 螺雜環基的實例包括但不限於螺吡喃基、螺惡嗪基等。稠合雜環基的實例包括但不限於苯基稠合環或吡啶基稠合環，例如喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹啉嗪基、喹唑啉基，氮雜吲嗪基、喋啶基、色烯基、異色烯基、吲哚基、異吲哚基、吲哚嗪基、吲唑基、嘌呤基，苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、哢唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、菲啶基，咪唑並[1,2-a]吡啶基、[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶基、[1,2,3]三唑並[4,3-a]吡啶基等。橋雜環基的實例包括但不限於嗎吩基、六亞甲基四胺基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)等。 “飽和或不飽和的8-10員雙環”的實例是吲哚基、吲唑基、苯並[d]噻唑-5-基，2-氧吲哚啉-6-基、苯並[d]噻唑-5-基、苯並[d]噻唑-6-基、1-氧代異色滿-6-基、1H-吡唑並[4,3-b]吡啶-6-基、1-氧-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、1-氧代異色滿-7-基、苯並[d]㗁唑-6-基、1H-苯並[d]咪唑-6-基、咪唑並[1,5-a]吡啶-6-基、苯並[d]㗁唑-5-基。 除非另有說明，否則本發明的“化合物”旨在涵蓋所示結構的所有立體異構體、幾何異構體和互變異構體。 術語“立體異構體”是指不對稱化合物(例如具有一個或多個不對稱取代的碳原子或“不對稱中心”的那些)的任何立體異構構型(例如，對映異構體、非對映異構體和外消旋體)。本發明的包含不對稱中心的化合物能夠以光學活性(對映異構體或非對映異構體)或光學惰性(外消旋)的形式分離。術語“對映異構體”包括成對的立體異構體，它們彼此是不可重疊的鏡像。一對對映異構體的1:1混合物是“外消旋混合物”。術語“非對映異構體”(diastereomers/diastereoisomers)包括具有至少兩個不對稱原子但是彼此不是鏡像的立體異構體。某些含有一個或多個不對稱中心的化合物可能會產生對映異構體，非對映異構體或其他立體異構體形式，根據Cahn-Ingold-Prelog R-S系統，它們可以在每個不對稱中心定義為(R)-或(S)-。絕對構型未知的已解析化合物可以在不對稱中心使用術語“或”指定。如何從外消旋混合物製備旋光形式的方法是本領域已知的，例如通過HPLC或立體選擇性合成進行拆分。 術語“幾何異構體”或“順式和反式異構體”是指具有相同分子式的化合物，但是其官能團在三維空間中旋轉成不同的方向。 術語“互變異構體”包括質子互變異構體，其是具有相同分子式和總電荷的化合物的異構質子化狀態。質子互變異構體的實例包括但不限於酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對以及質子可佔據雜環系統兩個或多個位置的環狀形式，例如，1H-和3H-咪唑、1H-、2H-和4H-1,2,4-三唑、1H-和2H-異吲哚以及1H-和2H-吡唑。互變異構體可以處於平衡或通過適當的取代而空間鎖定成一種形式。除非另有說明，本公開中通過名稱或結構標識為一種特定的互變異構形式的化合物旨在包括其他互變異構形式。 本公開的“化合物”還意圖涵蓋化合物中原子的所有同位素。原子的同位素包括原子序數相同但質量數不同的原子。例如，除非另有說明，否則本公開的“化合物”中的氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴或碘的含義還包括其同位素，例如但不限於：1 H、2 H、3 H、11 C、12 C、13 C、14 C、14 N、15 N、16 O、17 O、18 O、31 P、32 P、32 S、33 S、34 S、36 S、17 F、19 F、35 Cl、37 Cl、79 Br、81 Br、127 I和131 I。在一些實施方案中，氫包括氕、氘和氚。在一些實施方案中，術語“被氘取代”或“氘代的”意指用氘代替化學基團中的氫的其他同位素(例如氕)。在一些實施方案中，碳包括12 C和13 C。在一些實施方案中，本公開的“化合物”僅涵蓋化合物中氫的同位素。在一些實施方案中，本公開的“化合物”僅涵蓋自然豐度的原子同位素。 還應理解，本發明的“化合物”可以以溶劑化物和非溶劑化物形式存在，例如水合形式，固體形式，並且本發明旨在涵蓋所有這樣的溶劑化物和非溶劑化物形式。 還應理解，本公開的“化合物”可以以藥學上可接受的鹽的形式存在。 如本文所用，術語“藥學上可接受的”是指在合理的醫學判斷範圍內，適合於與人和動物的組織接觸的那些化合物、材料、組合物和/或劑型，它們不會產生過分的毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，並且與合理的獲益/風險比相稱。在一些實施方案中，藥學上可接受的化合物、材料、組合物和/或劑型是指經監管機構(例如美國食品藥品監督管理局、中國食品藥品監督管理局或歐洲藥品管理局)批准或列於公認藥典(例如美國藥典，中國藥典或歐洲藥典)其中用於動物，尤其用於人類的那些。 如本文所用，“藥學上可接受的鹽”是指本公開中化合物的衍生物，其中母體化合物通過將現有的酸性部分(例如羧基等)或鹼部分(例如胺、鹼等)轉化為它的鹽形式。在很多情況下，由於存在胺基和/或羧基或與其類似的基團，本公開的化合物能夠形成酸和/或鹼式鹽。藥學上可接受的鹽是保留母體化合物的生物學有效性和性質的酸和/或鹼式鹽，通常沒有生物學上的或其他方面的負面性質。合適的本公開的化合物的藥學上可接受的鹽包括例如酸加成鹽，其可以衍生自例如無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)。或有機酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、均苯三酸、檸檬酸、乳酸、苯乙酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、萘啶酸、乙磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、磺基水楊酸等)。在一些實施方案中，本公開的化合物的藥學上可接受的鹽是甲酸鹽。在一些實施方案中，本公開的化合物的藥學上可接受的鹽是TFA鹽。 合適的本公開的化合物的藥學上可接受的鹽還包括例如鹼加成鹽，其可以衍生自例如無機鹼(例如鈉、鉀、銨鹽和元素週期表第I至XII列中的金屬(例如鈣、鎂、鐵、銀、鋅、銅等)的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽)或有機鹼(例如伯、仲和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、環胺、鹼性離子交換樹脂等)。某些有機胺包括但不限於異丙胺、苄星、膽鹼酸鹽、二乙醇胺、二乙胺、賴胺酸、葡甲胺、呱嗪和氨丁三醇。本領域技術人員將理解，除了實施例中所示的那些以外，添加酸或鹼以形成酸/鹼加成鹽也是可能的。其他合適的鹽的清單可以在下邊的文獻中找到，例如：在《雷明頓藥物科學》，第20版，麥克出版社，賓夕法尼亞州伊斯頓，(1985年)；以及Stahl和Wermuth撰寫的《藥用鹽手冊：特性，選擇和使用》(Wiley-VCH，德國魏因海姆，2002年)。在一些實施方案中，合適的本公開的化合物的藥學上可接受的鹽是無機鹼鹽。 本公開的內容還包括本公開的化合物的活性中間體、活性代謝物和前藥。如本文所用，“活性中間體”是指合成過程中的中間體化合物，其表現出與最終合成的化合物相同或基本相同的生物學活性。 如本文所用，“活性代謝物”是指在動物或人體中通過代謝或生物轉化產生的本公開的化合物或其鹽或前藥的分解產物或終產物，其顯示與指定的化合物相同或基本相同的的生物活性。這樣的代謝物可以由例如所施用的化合物或鹽或前藥的氧化、還原、水解、醯胺化、脫醯胺、酯化、脫酯化、酶促裂解等產生。 如本文所用，“前藥”是指當施用於動物或人類受試者時釋放活性母體藥物的任何化合物或綴合物。前藥可以通過修飾化合物中存在的官能團來製備，使得所述修飾可以在常規操作中或在體內從母體化合物上裂解下來。前藥包括這樣的化合物，其中的任何官能團被羥基、胺基、巰基或羧基鍵合，且當施用於哺乳動物受試者時，它們可以裂解下來再形成游離的羥基、胺基、巰基或羧基。前藥的實例包括但不限於，本公開化合物中的醇和胺官能團的乙酸鹽、甲酸鹽和苯甲酸鹽衍生物。前藥的製備和使用在THiguchi和V. Stella的《作為新型遞送系統的前藥》(A.C.S. 14專題研討會系列第14卷)一書中以及《藥物設計中的生物可逆性載體》(Edward B. Roche編，美國藥學會和佩加蒙出版社(Pergamon Press)，1987年)中進行了討論，在此通過引用將其全部內容併入本文。 本文公開了可以選擇性抑制JAK1的新型化合物或藥學上可接受的鹽。此外，當調整為吸入給藥時，這些化合物可部分有效地治療呼吸道疾病。並且這些化合物具有某些有利的性質，例如優異的抑制性質、良好的藥代動力學特徵(包括攝取/吸收速率)、低的預期人類清除率等。與已知的JAK1抑制劑相比，它們還可以具有有利的毒性特徵和/或有利的代謝或藥代動力學特徵。合成方法 在實施例的合成方案中說明了本文提供的化合物的合成，包括其鹽、酯、水合物或溶劑化物或立體異構體。本文提供的化合物可以使用任何已知的有機合成技術來製備，並且可以根據許多可能的合成途徑中的任何一種來合成，因此，這些方案僅是示例性的，並不意味著限制可以用於製備在此提供的化合物的其他可能方法。另外，方案中的步驟是為了更好地說明，可以根據需要進行更改。實施例中化合物的實施方案是在中國合成的，用於研究目的並可能提交給監管機構。 製備本公開的化合物的反應可以在合適的溶劑中進行，該溶劑可以由有機合成領域的技術人員容易地選擇。合適的溶劑可以在進行反應的溫度下，例如能夠在從溶劑的冷凍溫度到溶劑的沸騰溫度範圍內的溫度下，與原料(反應物)、中間體或產物基本上不反應。給定的反應可以在一種溶劑或一種以上溶劑的混合物中進行。取決於特定的反應步驟，本領域技術人員可以選擇用於特定反應步驟的合適溶劑。 本公開的化合物的製備可以涉及各種化學基團的保護和脫保護。本領域技術人員可以容易地確定是否需要保護和脫保護以及選擇合適的保護基。保護基的化學性質可以在例如TW Greene和PGM Wuts，《有機合成中的保護基》第三版(Wiley＆Sons，Inc.，New York(1999))中找到，其通過引用整體併入本文。 可以根據本領域已知的任何合適的方法監測反應。例如，可以通過例如核磁共振光譜法(例如1 H或13 C)、紅外光譜法、分光光度法(例如UV可見光)、質譜法等光譜方法或諸如高效液相色譜(HPLC)、液相色譜-質譜(LCMS)或薄層色譜(TLC)等色譜方法來監測產物形成。化合物可以由本領域技術人員通過多種方法純化，包括高效液相色譜(HPLC)(《製備型LC-MS純化：改進的化合物特異性方法優化》，Karl F. Blom，Brian Glass，Richard Sparks，Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2004，6(6)，874-883，其通過引用整體併入本文)和正相二氧化矽色譜。 本文所用的縮寫定義如下：“1×”或“×1”表示一次，“2×”或“×2”表示兩次，“3×”或“×3”表示三次，“4×”或“×4”表示四次，“5×”或“×5”表示五次，“℃”表示攝氏度，“eq”或“eq.”等價當量，“g”表示克，“mg”表示毫克，“L”表示升，“mL”或“ml”表示毫升，“μL”表示微升，“N”表示化學當量，“M”表示摩爾濃度，“mmol”表示毫摩爾，“min”表示分鐘，“h”或“hr”表示h，“r.t.”或“rt”表示室溫，“atm”表示大氣壓，“psi”表示磅/平方英寸，“conc”表示濃縮液，“sat”或“sat'd”表示飽和的，“MS”或“Mass Spec”表示質譜，“ESI”表示電噴霧電離質譜，“LCMS”表示液相色譜質譜，“HPLC”表示液相色譜法，“RP”表示反相，“TLC”或“tlc”表示薄層色譜，“SM”代表起始原料，“NMR”代表核磁共振譜，“1 H”代表質子，“δ”代表delta，“s”代表單重態，“d”代表雙重態，“t”代表三重態，“q”代表四重態，“m”代表多重態，“br”代表寬(廣)度，“Hz”代表赫茲。“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”是本領域技術人員熟悉的立體化學名稱。藥物成分 本公開提供了包含本公開中至少一個化合物的藥物組合物。在一些實施方案中，所述藥物組合物包括本公開的多個化合物。在一些實施方案中，所述藥物組合物包括本公開的一個或多個化合物，以及藥學上可接受的載體。 藥學上可接受的載體是本技術領域中常規的藥物載體，可以在製藥領域中以眾所周知的方式製備。在一些實施方案中，本公開的化合物可以與藥學上可接受的載體混合，用於製備藥物組合物。 本文使用的術語“藥學上可接受的載體”是指藥學上可接受的材料、組合物或載劑，如液體或固體填料、稀釋劑、賦形劑、溶劑或封裝材料，其參與到將本文提供的化合物從一個位置、體液、組織、器官(內部或外部)或身體的一部分攜帶或運輸到另一個位置、體液、組織、器官或身體的一部分。藥學上可接受的載體可以是載劑、稀釋劑、輔料或其他材料，可用於接觸動物組織而不產生過度的毒性或不良影響。典型的藥學上可接受的載體包括糖、澱粉、纖維素、麥芽、曲加黃、明膠、林格溶液、海藻酸鈉、等滲鹽水、緩衝劑等。可用於本文的藥學上可接受的載體包括技術領域中那些公知的，例如在《雷明頓製藥科學》(Mack出版社，新澤西(1991))中記載的那些，在此以引用的方式併入本文。 可作為藥學上可接受的載體的材料的實例包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)澱粉，如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；(4)曲加黃粉；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)輔料，如可哥油和栓劑蠟；(9)油，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯類，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)海藻酸鈉；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格溶液；(19)醇類，如乙醇和丙烷醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；(21)藥物製劑中使用的其他無毒相容物質，如丙酮。 所述藥物組合物可以根據需要而包含藥學上可接受的輔助物質以接近生理條件，如pH調節和緩沖劑、毒性調節劑等，如乙酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉等。 藥物組合物的形式取決於多個標準，包括但不限於給藥途徑、疾病程度或給藥劑量。藥物組合物可用於口服、鼻、直腸、經皮、靜脈或肌肉注射。例如，鼻腔給藥的劑型可以方便地配製為氣溶膠、溶液、滴劑、凝膠或乾粉；鼻內給藥的劑型可以配製為液體製劑。根據所需的給藥途徑，藥物組合物可以以片劑、膠囊、藥丸、糖衣丸、粉末、顆粒、香囊、緩存劑、含片、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(作為固體或液體介質)、噴霧劑、藥膏、糊劑、泡沫劑、乳液、凝膠、貼片、吸入劑或栓劑的形式配製。 對於適合吸入給藥和/或調整為吸入給藥的組合物，優選地，活性物質以細微性減小的形式存在，更優選地，所述細微性減小的形式通過微粉化獲得或能夠這樣獲得。細微性減小(例如，微粉化)的化合物或鹽或溶劑的優選粒徑定義為D50 值約為0.5至10微米(例如，用鐳射衍射測量)。吸入給藥的劑型可以方便地配製為氣溶膠或乾粉。 用於吸入給藥的氣霧劑可包含活性物質在藥學上可接受的水性或非水性溶劑中的溶液或精細懸浮液。氣霧劑可以無菌形式以單劑量或多劑量形式存在於密封容器中，該容器可以採取藥筒或補充裝的形式，與霧化裝置或吸入器配合使用。或者，密封的容器可以是一體的分配裝置，例如單劑量鼻吸入器或裝配有計量閥(定劑量吸入器)的氣霧劑分配器，容器中的內容物用完時就可以拋棄。 當劑型包含氣霧劑分配器(例如加壓計量吸入器(pMDI))時，每次啟動時定量釋放劑量，則優選地，所述分配器含有合適的加壓狀態的推進劑，例如壓縮空氣、二氧化碳或有機推進劑，例如氫氟烷烴(HFA)，也稱為氫氟烴(HFC)。合適的HFC推進劑包括1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA 227)和1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134a)。氣霧劑劑型也可以採用泵霧化器的形式。加壓氣霧劑可以包含活性化合物的溶液或懸浮液。這也許需要摻入另外的賦形劑，例如助溶劑和/或表面活性劑，以改善懸浮液製劑的分散特性和均勻性。溶液製劑也可能需要添加助溶劑，例如乙醇。還可以摻入其他賦形劑改性劑以改善例如製劑的穩定性和/或味道和/或細顆粒質量特徵(量和/或特性)。該組合物可以包括用於吸入用途的其他藥學上可接受的賦形劑，例如乙醇、油酸、聚乙烯吡咯烷酮等。 PMDI通常包含兩個組件。首先，有一個罐元件，其中藥物顆粒在壓力下以懸浮液或溶液形式儲存。其次，有一個用於固定和致動罐的接收器元件。通常，一個罐將包含多個劑量的製劑，儘管也可以具有單個劑量的罐。罐部件通常包括閥出口，罐的內容物可以從該閥出口排出。通過在罐元件上施加力以將其推入容器組件中，從而從pMDI分配氣溶膠藥物，從而打開閥出口，並使藥物顆粒從閥出口通過容器元件傳輸並從容器的出口排出。從罐中排出後，藥物顆粒被“霧化”，形成氣霧劑。預期患者將霧化藥物的排放與他或她的吸入進行協調，以使藥物顆粒被吸入患者的吸氣流中並輸送到肺部。 優選地，可吸入乾粉製劑包括式I化合物或其藥學上可接受的鹽的乾粉混合物(優選地以細微性減小的形式，例如以微粉化的形式)，粉末基質例如乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露醇或澱粉，以及任選的性能改性劑，例如L-亮胺酸或其他胺基酸，和/或硬脂酸的金屬鹽，例如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣。乳糖優選為乳糖水合物，例如乳糖一水合物，和/或優選為吸入級和/或細級乳糖。優選地，乳糖的力度為90%或更多(按重量或體積計)的乳糖顆粒的直徑小於1000微米(例如10-1000微米，例如30-1000微米)，和/或50%或更多的乳糖顆粒的直徑小於500微米(例如10-500微米)。更優選地，乳糖的細微性是90%或更多的乳糖顆粒的直徑小於300微米(例如10-300微米，例如50-300微米)和/或50%或更多的乳糖顆粒的直徑小於100微米。任選地，乳糖的細微性是90%或更多的乳糖顆粒的直徑小於100-200微米和/或50%或更多的乳糖顆粒的直徑小於40-70微米。優選約3至約30%(重量或體積)(例如約10%)的顆粒直徑小於50微米或小於20微米。例如但不限於，合適的吸入級乳糖是E9334乳糖(10%粉末)。 任選地，可將乾粉吸入劑摻入縱向密封在合適的吸入裝置內的條或帶中的多個密封劑量容器(例如，包含乾粉組合物)中。所述容器可根據需要而破裂或可揭開，並且例如乾粉組合物的劑量可通過諸如DISKUS裝置(Glaxo Smith Kline)之類的裝置通過吸入給藥。其他乾粉吸入器是本領域普通技術人員眾所周知的，並且很多這樣的設備可以在市場上購得，其代表性設備包括Aerolizer(Novartis)，Airmax(WAX)，ClickHaler(Innovata Biomed)，Diskhaler(GlaxoSmithKline)，Accuhaler (GlaxoSmithKline)，Easyhaler(Orion Pharma)，Eclipse(Aventis)，FlowCaps(Hovione)，Handihaler(Boehringer Ingelheim)，Pulvinal(Chiesi)，Rotahaler(GlaxoSmithKline)，SkyeHaler或Certihalerer(SkyePharma)，Twisthaler(Schering-Plough)，Turbuhaler(AstraZeneca)，Ultrahaler(Aventis)等。還可以通過採用本領域已知的方法配製藥物組合物，以在向患者給藥後提供活性成分的快速、持續或延遲釋放。在一些實施方案中，藥物組合物被配製成持續釋放形式。如本文所用，術語“持續釋放形式”是指活性劑從藥物組合物中的釋放，從而使其可用於在受試者中，主要是在受試者的胃腸道中，可以在延長的時間段內生物吸收(延長的釋放過程)，或在某個位置生物吸收(控制的釋放過程)。在一些實施方案中，所述延長的時間段可以是約1h至24h、2h至12h、3h至8h、4h至6h、1至2天或更長時間。在某些實施方案中，所述延長的時間段是至少約4h、至少約8h、至少約12h或至少約24h。藥物組合物可以配製成片劑形式。例如，活性劑的釋放速率不僅可以通過活性劑在胃腸液中的溶解以及隨後從片劑或丸劑中的擴散出來而不受pH值的控制，而且還可以受其崩解和侵蝕的物理過程影響。在一些實施方案中，以下文獻中公開的聚合物材料可以用於持續釋放，如“Medical Applications of Controlled Release,” Langer和Wise編, CRC 出版社, Boca Raton, 佛羅里達(1974)；“Controlled Drug Bioavailability,” Drug Product Design and Performance, Smolen和Ball編, Wiley, New York (1984)；Ranger和Peppas, 1983, J Macromol Sci. Rev. Macromol Chem. 23:61；還可參見Levy等, 1985, Science 228:190; During等, 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard等, 1989, J. Neurosurg. 71:105. 以上參考文獻通過引用整體併入本文。 在某些實施方案中，藥物組合物包含約0.0001mg至約100mg的本公開的化合物(例如約0.0001mg至約10mg, 約0.001mg至約10mg, 約0.01mg至約10mg, 約0.1mg至約10mg 約0.1mg至約5mg, 約0.1mg至約4mg, 約0.1mg至約3mg, 約0.1mg至約2mg, 約0.1mg至約1mg, 約0.1mg至約0.5mg, 約1mg至約10mg, 約1mg至約5mg, 約5mg至約10mg, 約5mg至約20mg, 約5mg至約30mg, 約5mg至約40mg, 約5mg至約50mg, 約10mg至約100mg, 約20mg至約100mg, 約30mg 至約100mg, 約40mg至約100mg, 約50mg至約100mg)。每個受試者每天的合適劑量可以是約0.1mg至約10mg, 優選約0.1mg至約5mg, 約5mg至約10mg, 或約1mg至約5mg。 在某些實施方案中，藥物組合物可以配製成單位劑型，每個劑量包含約0.0001mg至約10mg, 約0.001mg至約10mg, 約0.01mg至約10mg, 約0.1mg至約10mg, 約0.1mg至約5mg, 約0.1mg至約4mg, 約0.1mg至約3mg, 約0.1mg至約2mg, 約0.1mg至約1mg, 約0.1mg至約0.5mg, 約1mg至約10mg, 約5mg至約10mg, 約5mg至約20mg, 約5mg至約30mg, 約5mg至約40mg, 約5mg至約50mg, 約10mg至約100mg, 約20mg至約100mg, 約30mg至約100mg, 約40mg至約100mg約50mg至約100mg的本公開化合物。術語“單位劑型”是指適合作為人類受試者和其他哺乳動物的單位劑量的物理上離散的單位，每個單位包含預定量的經計算產生預期治療效果的活性物質，以及合適的藥物載體。 在一些實施方案中，藥物組合物包含一種或多種本發明化合物作為第一活性成分，並且還包含第二活性成分。第二活性成分可以是可用於治療與JAK1相關的疾病(例如哮喘或COPD)的任何抗炎劑或抗過度增殖劑。 此類抗過度增殖劑的實例可見於《癌症原理和腫瘤實踐》(Cancer Principles and Practice of Oncology)V.T. Devita和S.Hellman編輯，第六版(2001年2月15日)，Lippincott Williams＆Wilkins出版。基於藥物的特定特徵和所涉及的癌症，本領域技術人員也將能夠辨別哪種藥劑組合是有用的。 抗炎劑的實例包括但不限於：(1)TNF-α抑制劑，例如Remicade和Enbrel)； (2)非選擇性的COX-1/COX-2抑制劑(如吡羅昔康、雙氯芬酸、丙酸(如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬)、芬那酸鹽(如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿帕宗)、吡唑啉酮等(苯基丁氮酮)、水楊酸酯(如阿司匹林)；(3)COX-2抑制劑(如美洛昔康、塞來昔布、羅非昔布、伐地考昔和依託昔布)；(4)其他治療類風濕關節炎的藥物，包括低劑量甲氨蝶呤、來氟米特、環索奈德、羥氯喹、d-青黴胺、金諾芬或腸胃外或口服金；(5)白三烯生物合成抑制劑，5-脂氧合酶(5-LO)抑制劑或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，例如齊留通；(6)LTD4受體拮抗劑如紮魯司特、孟魯司特和普魯司特；(7)PDE4抑制劑，如羅氟司特；(8)抗組胺H1受體拮抗劑，如西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀和撲爾敏；(9)α1-和α2-腎上腺素能受體激動劑的血管收縮擬交感神經藥，例如丙基己二胺、去氧腎上腺素、苯丙醇胺、偽麻黃鹼、鹽酸萘甲唑啉、鹽酸羥甲唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸木甲唑啉和鹽酸乙基去甲腎上腺素；(10)抗膽鹼能藥，如異丙托溴銨、噻托溴銨、氧托溴銨、阿奇溴銨、格隆溴銨、呱侖西平和替硝西平；(11)β-腎上腺素受體激動劑，例如間腎上腺素、異丙腎上腺素、異戊二烯、沙丁胺醇、沙丁胺醇、福莫特羅、沙美特羅、特布他林、甲腎上腺素、甲磺酸比索特羅和比拉特羅或甲基黃嘌呤，包括茶鹼和氨茶鹼、色甘酸鈉；(12)I型胰島素樣生長因數(IGF-1)模擬物；(13)吸入的糖皮質激素具有降低的全身性副作用，例如潑尼松、潑尼松龍、氟尼松、醋酸曲安奈德、倍氯米松二丙酸酯、布地奈德、丙酸氟替卡松、環索奈德和糠酸莫米松。 優選地，所述組合物用於治療和/或預防哮喘、COPD或過敏性鼻炎。所述組合物的代表性實例是式I化合物或其藥學上可接受的鹽與Advair(沙美特羅西那福酯和丙酸氟替卡松)、Symbicort(布地奈德和富馬酸福莫特羅)或Dulera(糠酸莫美他松和富馬酸福莫特羅)的組分進行組合，或與沙美特羅或其藥學上可接受的鹽(例如沙美特那新萘酸酯)，或丙酸氟替卡松進行組合。治療方法 本公開提供了一種治療JAK1相關疾病的方法，包括向受試者施用有效量的一種或多種化合物、其藥學上可接受的鹽或本公開的藥物組合物。 本公開還提供了一種治療JAK1相關疾病的方法。在某些實施方案中，該方法包括向受試者施用有效量的一種或多種本發明的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥物組合物。 如本文所使用，術語“JAK1相關疾病”是指其發作或發展或兩者與JAK1的表達或活性相關的疾病。實例包括但不限於呼吸道疾病、自身免疫性疾病、過度增殖性疾病(例如癌症)和其他疾病。 與JAK1相關的疾病包括但不限於(1)呼吸系統疾病，例如哮喘、支氣管炎、支氣管擴張、矽肺、塵肺、急性呼吸窘迫綜合征、慢性嗜酸性粒細胞性肺炎和慢性阻塞性肺疾病(COPD)；(2)自身免疫性疾病，如牛皮癬、硬皮病、類風濕性關節炎、銀屑病關節炎、青少年關節炎、骨髓纖維化、Castleman病、狼瘡性腎炎、系統性紅斑狼瘡、乾燥綜合征、多發性硬化、炎症性腸病、白塞氏病、重症肌無力、1型糖尿病、免疫球蛋白腎病、自身免疫性甲狀腺疾病；和(3)過度增殖性疾病，例如癌症，例如白血病、膠質母細胞瘤、黑素瘤、軟骨肉瘤、膽管癌、骨肉瘤、淋巴瘤、肺癌、腺瘤、骨髓瘤、肝細胞癌、腎上腺皮質癌、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、肝癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、卵巢癌、子宮頸癌、腦癌、食道癌、骨癌、睾丸癌、皮膚癌、腎癌、間皮瘤、神經母細胞瘤、甲狀腺癌、頭頸癌、食道癌、眼癌、前列腺癌、鼻咽癌或口腔癌。 如本文所使用，術語“治療”是指逆轉、減輕、延遲疾病或病症或其一種或多種症狀的發作或抑制其進展，如本文所述。在一些實施方案中，可以在一種或多種症狀發展之後給予治療。在其他實施方案中，可以在沒有症狀的情況下給予治療。例如，可以在症狀發作之前對易感個體進行治療(例如，根據症狀史和/或根據遺傳或其他易感性因素)。症狀緩解後也可以繼續治療，例如防止或延遲其復發。 在一些實施方案中，本公開所述的一種或多種化合物、其藥學上可接受的鹽或藥物組合物通過腸胃外途徑或非腸胃外途徑施用。在一些實施方案中，所述一種或多種化合物的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或立體異構體或其藥物組合物經口、腸內、頰、鼻、鼻內、透粘膜、表皮、透皮、皮膚、眼科、肺、舌下、直腸、陰道、局部、皮下、靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眼眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、角質層下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊髓內或胸骨內施用。 本公開提供的化合物可以以純的形式、與其他活性成分組合或以本公開的藥物組合物形式給藥施用。在一些實施方案中，本公開提供的化合物可以與一種或多種本領域已知的抗癌劑或抗炎劑組合同時或依次給予需要的受試者。此類組合的單個化合物可以在單獨或組合的藥物組合物中依次或同時施用。優選地，各個化合物將在組合的藥物組合物中同時給藥。本領域技術人員將容易理解已知治療劑的適當劑量。 在一些實施方案中，每天一次、每天兩次、每天三次，或每兩天一次，每三天一次，每四天一次，每五天一次，每六天一次，每週一次進行施用。 在一些實施方案中，所述一種或多種化合物、其藥學上可接受的鹽或本公開提供的藥物組合物經口服施用。對於口服施用，任何達到期望目標的劑量都是合適的。在一些實施方案中，合適的日劑量在約0.001-100mg之間，優選在0.1mg至5g之間，更優選在5mg至1g之間，更優選在10mg至500mg之間，並且每天一次、每天兩次、每天三次、每天或每週3-5天進行施用。在一些實施方案中，本公開提供的一種或多種化合物、其藥學上可接受的鹽或藥物組合物的劑量為約每天0.000 1mg, 優選每天0.001mg、0.01mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg。化合物的用途 在某些實施方案中，本公開提供了本公開的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥物組合物在製備用於治療與JAK1相關的疾病的藥物中的用途。在某些實施方案中，所述與JAK1有關的疾病包括癌症。 本公開內容中的化合物及其藥物組合物可用於預防或治療哺乳動物特別是人類中任何與JAK1相關(表達或活性)的疾病的發作或發展。 在這種情況下，本公開還提供了一種篩選適於單獨用本公開的化合物或藥物組合物或與其他成分(例如第二活性成分，例如抗炎劑或抗癌劑)組合治療的患者的方法。該方法包括對來自患者的組織樣品進行測序並檢測患者中JAK1的積累。實施例 以下進一步解釋本公開的一般方法。本公開的化合物可以通過本領域已知的方法製備。下面舉例說明本發明優選化合物的詳細製備方法。然而，它們絕不是對本公開化合物的製備方法的限制。合成實例 在實施例的合成方案中說明了本公開提供的化合物，包括其藥學上可接受的鹽的合成。本公開提供的化合物可以使用任何已知的有機合成技術來製備，並且可以根據許多可能的合成途徑中的任何一種來合成，因此，這些方案僅是示例性的，並不意味著限制可以用於製備在此提供的化合物的其他可能方法。另外，方案 中的步驟是為了更好地說明，可以根據需要進行更改。為了研究的目的合成了實施例中化合物的實施方案，並且可能將其提交給監管機構。 製備本公開的化合物的反應可以在合適的溶劑中進行，該溶劑可以由有機合成領域的技術人員容易地選擇。合適的溶劑能夠在進行反應的溫度下，例如與原料(反應物)、中間體或產物基本上不反應。溫度範圍可以是從溶劑的冰點到溶劑的沸點。給定的反應可以在一種溶劑或一種以上溶劑的混合物中進行。取決於特定的反應步驟，本領域技術人員可以選擇用於特定反應步驟的合適溶劑。 本公開的化合物的製備可以涉及各種化學基團的保護和脫保護。本領域技術人員可以容易地確定對保護和脫保護的需要以及對合適的保護基的選擇。保護基的化學性質可以在例如T. W. Greene 和P. G. M. Wuts，有機合成中的保護基，第三版，Wiley＆Sons，Inc.，紐約(1999)中找到，其通過引用整體併入本文。 可以根據本領域已知的任何合適的方法監測反應。例如，可以通過諸如核磁共振光譜法(例如1 H 或13 C)、紅外光譜法、分光光度法(例如紫外線至可見光)、質譜法等光譜方法或通過諸如高效液相色譜法(HPLC)、液相色譜-質譜(LCMS)或薄層色譜(TLC)。化合物可以由本領域技術人員通過多種方法純化，包括高效液相色譜(HPLC)(“製備型LC-MS純化：改進的化合物特異性方法優化”，Karl F. Blom，Brian Glass，Richard Sparks，Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2004,6(6),874-883，其通過引用整體併入本文)和正相矽膠色譜。 實施例中化合物的結構通過核磁共振(NMR)或/和液相色譜-質譜(LC-MS)表徵。NMR化學位移(δ )以10-6 (ppm)為單位給出。1 H-NMR譜是在二甲基亞碸-d6 (DMSO-d6 )或CDCL3 或CD3 OD或D2 O或丙酮_d6或CD3 CN(來自Innochem或Sigma-Aldrich或Cambridge Isotope Lab., Inc.)中錄得，在Bruker AVANCE NMR(300 MHz或400 MHz)頻譜儀上使用ICON-NMR(在TopSpin程式控制下)，四甲基矽烷作為內標的。 MS測量使用Shimadzu 2020質譜儀使用電噴霧源在正離子和負離子模式下進行。 高效液相色譜(HPLC)測量是在Shimadzu LC-20AD系統或Shimadzu LC-20ADXR系統或Shimadzu LC-30AD系統上使用Shim-pack XR-ODS C18色譜柱(3.0×50mm, 2.2μm)或Ascentis Express C18色譜柱(2.1×50mm, 2.7µm)或Agilent Poroshell HPH-C18色譜柱(3.0×50mm, 2.7μm)進行。 薄層色譜法是使用國藥控股北京化學試劑有限公司和鑫諾化學矽膠板進行的。用於薄層色譜法(TLC)的矽膠板為175-225µm。用於通過TLC分離和純化產物的矽膠板為1.0mm。 純化色譜柱使用矽膠為載體(100〜200、200〜300或300〜400目，由乳山市上邦新材料有限公司或乳山太陽乾燥劑有限公司等生產)，或Agela Technologies的Flash系統的Flash柱(Agela Technologies生產的反相C18色譜柱20-45μm)。柱的尺寸根據化合物的量進行調節。 本公開的已知起始原料可以通過使用或根據本領域已知的方法合成，或者可以從Alfa Aesar、TCI、Sigma-Aldrich、Bepharm、Bide Pharmactech、PharmaBlock、Enamine、Innochem和JW＆Y PharmLab等購買。 除非另有說明，否則反應全部在氬氣或氮氣氣氛下進行。氬氣或氮氣氣氛是指反應燒瓶連接到容量約為1 L的氬氣或氮氣氣球。氫化通常在壓力下進行。除非另有說明，否則實施例中的反應溫度為環境溫度，其為10℃〜30℃。通過TLC或/和LC-MS監測反應進程。用於該反應的洗脫液系統包括二氯甲烷-甲醇系統和石油醚-乙酸乙酯系統。根據化合物的不同極性調節溶劑的體積比。 用於純化化合物的柱色譜洗脫系統和TLC的洗脫系統包括二氯甲烷-甲醇系統和石油醚-乙酸乙酯系統。根據化合物的不同極性調節溶劑的體積比。可以添加少量的鹼性或酸性試劑(0.1%〜1%)，例如甲酸、乙酸、TFA或氨水進行調節。 下面列出了用於合成本文提供的化合物的化學藥品的縮寫：
(Boc)2 O 二碳酸二叔丁酯
Brettphos 2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯
CH3 CN 乙腈
Cs2 CO3 碳酸銫
DCM 二氯甲烷
DIEA N,N-二異丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲基亞碸
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HATU O -(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N ,N ,N ′ ,N ′ -四甲基脲六氟磷酸酯
K2 CO3 碳酸鉀
LiOH 氫氧化鋰
MeOH 甲醇
2-MeTHF 2-甲基四氫呋喃
Mg(OTf)2 三氟甲磺酸鎂
MTBE 甲基叔丁基醚
Na2 CO3 碳酸鈉
NaCl 氯化鈉
NaHCO3 碳酸氫鈉
NaOH 氫氧化鈉
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)
PE 石油醚
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TosMIC  甲基苯磺醯甲基異腈
實施例1 (R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(羥甲基)吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺的製備
Figure 02_image035
方案1 步驟1：3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-7-硝基-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚 向1-(4-甲苯磺醯基)-7-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚(20.00g, 45.219mmol, 1.00當量)和2,4-二氯-5-氟嘧啶(9.81g, 58.785mmol, 1.30當量)在2-甲基四氫呋喃(400.00mL)和水(4.0mL)的溶液中加入K2 CO3 (18.69g, 135.205mmol, 2.99當量)和Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (2.95g, 3.618mmol, 0.08當量)。在氮氣氣氛下於60℃攪拌15h後，通過添加水(300mL)使產物沉澱。通過過濾收集沉澱的固體，並用PE(1×40mL)洗滌。將得到的固體在紅外光下乾燥，得到米白色固體3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-(4-甲苯磺醯基)-7-硝基-1H-吲哚(16g, 79.19%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =447.1。1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6 ) δ 2.40 (3H, s), 7.50 (2H, d), 7.68(1H, t), 7.98 (3H, dd), 8.72-8.85 (2H, m), 9.03(1H, d)。 步驟2：3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-7-硝基-1H-吲哚 向3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-(4-甲苯磺醯基)-7-硝基-1H-吲哚(7.00g, 15.666mmol, 1.00當量)的1,4-二㗁烷(210.00mL)溶液中加入NaOH(6.27g, 156.66mmol, 10.0當量)的水(105mL)溶液。在60℃攪拌5h後，將混合物用2M HCl酸化至pH6。通過過濾收集沉澱的固體，並用PE(1×30mL)洗滌。得到深黃色固體3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-7-硝基-1H-吲哚(4.1g, 89.43%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =293.0。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.53 (1H, t), 8.13-8.40 (2H, m), 8.83 (1H, d), 8.98 (1H, d), 12.82 (1H, s)。 步驟3：3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-胺 向3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-7-硝基-1H-吲哚(10.00g, 34.171mmol, 1.00當量)的THF(400.00mL)溶液中加入鋅粉(17.9g, 273.4mmol, 8.0當量)。然後將NH4 Cl(18.3g, 341.7mmol, 10.0當量)的水(100.00mL)溶液加入上述混合物中。在室溫攪拌15h後，將所得混合物過濾，將濾餅用EA(3×20mL)洗滌。減壓濃縮濾液，得到紅褐色固體3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-胺(5g, 55.71%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =263.1。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 5.30 (2H, s), 6.48 (1H, dd), 6.96 (1H, t), 7.76 (1H, d), 8.27 (1H, t), 8.62 (1H, d), 11.84 (1H, s)。 步驟4：(2S)-2-羥基-3-甲氧基丙酸酯 將(2S)-環氧乙烷-2-羧酸甲酯(20.00g, 195.907mmol, 1.00當量)和二三氟甲磺酸鎂(18.95g, 58.772mmol, 0.30當量)在MeOH(500mL)中的混合物在氮氣下於50℃攪拌3天。使所述混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮。將殘餘物溶於DCM(350mL)中，並用1×300mL水洗滌。用CH2 Cl2 /MeOH(10/1)(5×200mL)萃取水層，並用無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱色譜純化，並用PE/EtOAc (1:1)洗脫，得到無色油狀(2S)-2-羥基-3-甲氧基丙酸甲酯(20.6g, 78.39%)。1 H-NMR(300 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.41 (3H, s), 3.63-3.78 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.33 (1H, t), 5.56 (1H, d)。 步驟5：(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙酸酯 向(2S)-2-羥基-3-甲氧基丙酸甲酯(8.00g, 59.643mmol, 1.00當量)和2,6-二甲基吡啶(9.73mL，90.761mmol, 1.4當量)的DCM(150.00mL)溶液中在氮氣氣氛下於-78℃逐滴加入三氟甲磺醯基三氟甲磺酸酯(21.88g, 77.536mmol, 1.3當量)。將得到的混合物在室溫在氮氣氣氛下攪拌1h。在0℃下於10分鐘內向上述混合物中滴加1-甲基呱嗪(12.55g, 125.293mmol, 2.10當量)。將所得混合物在室溫下再攪拌15h。通過在室溫下添加水(150mL)淬滅反應，用CH2 Cl2 (3×150mL)萃取。合併的有機層用無水MgSO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，用PE/EtOAc(10∶1至0∶1)洗脫，得到棕色油狀(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙酸甲酯(12g, 93.03%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =217.3。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.35 (3H, s), 2.57 (4H, s), 2.73 (4H, t), 3.37 (3H, s), 3.40-3.52 (1H, m), 3.65 (1H, dd), 3.69-3.79 (4H, m)。 步驟6：(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙酸 在氮氣氣氛下將(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙酸甲酯(10.00g, 46.236mmol, 1.00當量)在濃HCl(37.97mL，1041.355mmol, 10.00當量，37%)中的溶液在70℃攪拌30h。將得到的混合物在真空下濃縮。將殘餘物溶於iPrOH(150mL)。真空濃縮所得混合物，再溶解並濃縮3次，得到(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙酸鹽酸鹽(11g, 99.66%)，在下一步中可直接使用。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =203.1。 步驟7：(R)-N-(3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺 向(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙酸二鹽酸鹽(17.29g, 62.816mmol, 1.50當量)，HATU(16.72g, 43.972mmol, 1.05當量)和3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-胺(11.00g, 41.878mmol, 1.00當量)在DCM(280.00mL)和THF(140.00mL)的攪拌混合物中在氮氣氣氛下於0℃滴加300mL TEA(230.097mmol, 4.00當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下於25℃攪拌2h。通過添加飽和NaHCO3 (水溶液)(150mL)來淬滅反應。所得混合物用CH2 Cl2 (2×150mL)萃取。合併的有機層經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱色譜純化，用CH2 Cl2 /MeOH(15∶1)洗脫。粗產物用己烷/EtOAc(3:1)洗滌，得到灰白色固體(2R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(7.8g, 41.68%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =447.3。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.25 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.70-2.90 (8H, m), 3.54-3.91 (3H, m), 7.25 (1H, t), 7.57 (1H, dd), 8.28-8.52 (2H, m), 8.73 (1H, d), 9.99 (1H, s), 11.81 (1H, s)。 步驟8：(R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(羥甲基)吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺 (實施例1) 室溫下向40mL小瓶中添加(2R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1)-基)丙醯胺(200.00mg, 0.448mmol, 1.00當量)和(5-胺基吡啶-2-基)甲醇(83.33mg, 0.671mmol, 1.50當量)，BrettPhos Pd G3 (40.57mg, 0.045mmol, 0.1當量)，K2 CO3 (123.70mg, 0.895mmol, 2當量)的1,4-二㗁烷(15.00mL)溶液。然後將混合物在70℃在氮氣氣氛下攪拌3h。用水(20mL)稀釋所得混合物，並用EtOAc(3×20mL)萃取。合併的有機層用鹽水(3×10mL)洗滌，並用無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。粗產物在以下條件下通過Prep-HPLC純化(柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm，5μm；流動相A：水(0.05%NH3 H2 O)，流動相B：ACN；流速：60mL/min ；梯度：在7分鐘內從25%B到40%B；254/220nm；Rt：5.77分鐘)，得到白色固體(R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(羥甲基)吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(30mg, 12.54%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =535.4。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.14 (3H, s), 2.36 (4H, s), 2.63 (2H, s), 2.73 (2H, s), 3.30 (3H, s), 3.49-3.86 (1H, t), 3.67 (1H, dd), 3.79 (1H, dd), 4.52 (2H, d), 5.28 (1H, t), 7.13 (1H, t), 7.39 (1H, d), 7.53 (1H, d), 8.22 (2H, dd), 8.49 (2H, dd), 8.78 (1H, d), 9.65 (1H, s), 9.86 (1,H s), 11.47 (1H, s)。 表中的以下實施例是通過實施例1中提到的類似方法合成的。
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Figure 02_image051
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實施例3 (R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺的製備
Figure 02_image055
方案3 步驟1：5-胺基-3-甲基吡啶甲酸甲酯 將6-溴-5-甲基吡啶-3-胺(2000.00mg, 10.693mmol, 1.00當量)和Pd(dppf)Cl2 (1564.80mg, 2.139mmol, 0.20當量)在MeOH(20.00mL)中的混合物在100o C和20 atm的一氧化碳氣氣氛下攪拌過夜。將得到的混合物減壓濃縮。將殘餘物通過製備型-TLC(CH2 Cl2 /MeOH 20∶1)純化，得到白色固體5-胺基-3-甲基吡啶-2-羧酸甲酯(280mg, 15.76%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =167.3。 步驟2：(5-胺基-3-甲基吡啶-2-基)甲醇 在室溫下將5-胺基-3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(200.00mg, 1.204mmol, 1.00當量)和Li AlH(137.03mg, 3.610mmol, 3.00當量)在THF(20.00mL)中的混合物在室溫空氣氣氛下攪拌過夜。將得到的混合物過濾，並將濾餅用THF(2×5mL)洗滌。將濾液在真空下濃縮。粗產物不經進一步純化直接用於下一步。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =139.3。 步驟3：(R)-N-[3-(5-氟-2-[[6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-3-基]胺基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺 (實施例3) 在70o C在氮氣氣氛下向(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(200.00mg, 0.448mmol, 1.00當量)和(5-胺基-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(92.75mg, 0.671mmol, 1.50當量)在二㗁烷(20.00mL)中的攪拌混合物中分批加入BrettPhos Pd G3(81.13mg, 0.090mmol, 0.20當量)和Cs2 CO3 (437.43mg, 1.343mmol, 3.00當量)。將得到的混合物在減壓下濃縮。粗產物(50mg)在以下條件下通過製備型HPLC純化(柱：XBridge Prep OBD C18 柱，30×150 mm，5μm；流動相A：水(0.05%NH3 H2 O)，流動相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7 min內從18 B到38 B； 254; 220nm；RT1：6.80)得到白色固體(R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(羥甲基)-5-甲基吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(15mg, 6.11%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =549.4。1 H-NMR (400 Hz, 甲醇-d4 ) δ 2.33 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.60 (4H, s), 2.83 (2H, s), 2.92 (2H, s), 3.43 (3H, s), 3.51 (1H, t), 3.85 (1H, dd), 3.94 (1H, dd), 4.72 (2H, s), 7.16-7.23 (2H, m), 8.17 (1H, d), 8.20-8.24 (1H, m), 8.29 (1H, d), 8.62 (2H, dd)。實施例 5 (R)-N-(3-[5-氟-2-[(6-丙醯胺基吡啶-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺的製備
Figure 02_image057
方案5 步驟1：N-(5-硝基吡啶-2-基)丙醯胺 室溫下向40mL小瓶中加入5-硝基吡啶-2-胺(800.00mg, 5.751mmol, 1.00當量)和丙醯氯(691.67mg, 7.476mmol, 1.30當量)，TEA(1454.78mg, 14.377mmol, 2.5當量)，DCM(20.00mL)。然後將混合物在0℃在氮氣氣氛圍下攪拌3h。將所得混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。合併的有機層用鹽水(3×10mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，得到淺黃色固體N-(5-硝基吡啶-2-基)丙醯胺(145mg, 12.92%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =196.0。 步驟2：N-(5-胺基吡啶-2-基)丙醯胺 室溫下向100mL小瓶中加入N-(5-硝基吡啶-2-基)丙醯胺(100.00mg, 0.512mmol, 1.00當量)和Pd/C(5.45mg, 0.051mmol, 0.10當量)，MeOH(15.00mL)。然後將混合物在0℃和H2 氣氣氛下攪拌3h。將得到的混合物過濾，並將濾餅用DCM(3×20mL)洗滌。減壓濃縮濾液，得到淺黃色固體N-(5-胺基吡啶-2-基)丙醯胺(35mg, 41.35%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =166.2。 步驟3：(R)-N-(3-[5-氟-2-[(6-丙醯胺基吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺 (實施例5) 在室溫下向40mL小瓶中添加(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1)-基)丙醯胺(180.00mg, 0.403mmol, 1.00當量)和N-(5-胺基吡啶-2-基)丙醯胺(99.80mg, 0.604mmol, 1.50當量)，BrettPhos Pd G3 (36.51mg, 0.040mmol, 0.1當量)，K2 CO3 (111.33mg, 0.806mmol, 2當量)，二㗁烷(20.00mL)。然後將混合物在70℃在氮氣氣氛下攪拌3h。將得到的混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。合併的有機層用鹽水(3×10mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。將粗產物通過製備型-HPLC在以下條件下純化(柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm，5μm；流動相A：水 (0.05% NH3 ·H2 O)，流動相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7分鐘內從25%B到40%B； 254/220nm；Rt：5.77分鐘)得到淺黃色固體(R)-N-(3-[5-氟-2-[(6-丙醯胺基吡啶-3-基)胺基]嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(30mg, 12.94%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =576.4。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.07 (3H, t), 2.13 (3H, s), 2.37 (6H, dd), 2.54-2.66 (2H, m), 2.73 (2H, q), 3.32 (3H, s), 3.49 (1H, t), 3.66 (1H, dd), 3.79 (1H, dd), 7.11 (1H, t), 7.52 (1H, d), 7.97-8.17 (2H, m), 8.22 (1H,d), 8.45 (2,H dd), 8.66 (1H, d), 9.54 (1H, s), 9.85 (1H, s), 10.27 (1H, s), 11.47 (1H, s)。 實施例6 (R)-2-[4-[(5-氟-4-[7-(3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)胺基]-1H-吡唑-1-基)苯甲酸酯的製備
Figure 02_image059
方案6 步驟1：2-(4-硝基吡唑-1-基)苯甲酸甲酯 向2-溴苯甲酸甲酯(7.61g, 35.374mmol, 2.00當量)和4-硝基吡唑(2.00g, 17.687mmol, 1.00當量)的二㗁烷(30.00mL)混合物中加入Cs2 CO3 (17288.54mg, 53.062mmol, 3.00當量)，(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(1509.56mg, 10.612mmol, 0.60當量)和CuI(1347.41mg, 7.075mmol, 0.40當量)。在氮氣氣氛下在110℃攪拌過夜後，將所得混合物過濾，並將濾餅用DCM(3×20mL)洗滌。減壓濃縮濾液。殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，用PE/EtOAc (3∶1)洗脫，得到白色固體2-(4-硝基吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(410mg, 9.38%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 -d1 ) δ 3.79 (3H, s), 7.50-7.53 (1H, m), 7.60-7.64 (1H, m), 7.67-7.73 (1H, m), 8.00-8.02 (1H, m), 8.26 (1H, s), 8.41-8.47 (1H, m)。 步驟2：2-(4-胺基吡唑-1-基)苯甲酸甲酯 在室溫下向50mL圓底燒瓶中加入2-(4-硝基吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(410.00mg, 1.659mmol, 1.00當量)和Pd/C(353.00mg, 3.317mmol, 2.00當量)的MeOH(25.00mL)溶液。將所得混合物在室溫下在氫氣氣氛下攪拌2h。將得到的混合物過濾，並將濾餅用MeOH(3×10mL)洗滌。將濾液減壓濃縮。得到黑色油狀2-(4-胺基吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(360mg, 79.3%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =218.21 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d) δ 3.79 (3H, s), 7.32-7.49 (4H, m), 7.53-7.57 (1H, m), 7.73-7.76 (1H, m)。 步驟3：2-[4-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)胺基)吡唑-1-基)苯甲酸酯(實施例6) 向2-(4-胺基吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(94.78mg, 0.436mmol, 1.5當量)和(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(130.00mg, 0.291mmol, 1.00當量)在二㗁烷(10.00mL)中溶液的混合物中加入BrettPhos Pd G3 (26.37mg ，0.029mmol, 0.10當量)，BrettPhos(15.61mg, 0.029mmol, 0.10當量)和Cs2 CO3 (284.33mg, 0.873mmol, 3.00當量)。在氮氣氣氛下於80℃攪拌2h後，將所得混合物減壓濃縮。通過製備型HPLC在以下條件下純化粗產物(50mg)(柱：CHIRALPAK IC-3，4.6×50mm，3μm；流動相A：(Hex:DCM= 3:1)(0.1%DEA):EtOH=50:50，流速：1.5mL/min)得到白色固體2-[4-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)胺基]吡唑-1-基]苯甲酸酯(實施例6)(7mg, 3.80%)。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.17 (3H, s), 2.38 (4H, s), 2.65 (4H, s), 2.75 (3H, s), 3.49-3.54 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.71 (1H, d), 3.78-3.84 (1H, m), 7.13 (1H, s), 7.42-7.58 (2H, m), 7.68 (3H, d), 7.83 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.46 (1H, d), 8.47-8.48 (1H, m), 9.61 (1H, s), 9.87 (1H, s), 11.46 (1H, s)。 實施例8 (R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(2-羥基乙醯胺基)吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺的製備
Figure 02_image061
方案8 步驟1：製備2-((5-硝基吡啶-2-基)胺基)-2-氧代乙酸乙酯 向5-硝基吡啶-2-胺(500.00mg, 3.594mmol, 1.00當量)和TEA(909.24mg, 8.985mmol, 2.50當量)在DCM(20.00mL)中的攪拌混合物中在室溫下在氮氣氣氛下滴加乙酸2-氯-2-氧代乙酸乙酯(736.07mg, 5.391mmol, 1.50當量)。將得到的混合物過濾，並將濾餅用DCM(3×10mL)洗滌。將濾液減壓濃縮。將殘餘物通過製備型-TLC (CH2 Cl2 /MeOH＝10∶1) 純化，得到褐色固體[(5-硝基吡啶-2-基)胺基甲醯基]乙酸甲酯(300mg, 34.90%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =240.3。 步驟2：製備2-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-2-氧代乙酸乙酯 在室溫下在氫氣氣氛中，向[(5-硝基吡啶-2-基)胺基甲醯基]乙酸甲酯(300.00mg, 1.254mmol, 1.00當量)和Pd/C(26.70mg, 0.251mmol, 0.20當量)在MeOH(20.00mL)的溶液中的攪拌混合物中。將得到的混合物過濾，並將濾餅用MeOH(3×10mL)洗滌。減壓濃縮濾液，得到黃色固體[(5-胺基吡啶-2-基)胺基甲醯基]乙酸甲酯(250mg, 95.28%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =210.3。 步驟3：N-(5-胺基吡啶-2-基)-2-羥基乙醯胺的製備 在室溫下在氮氣氣氛下，向[(5-胺基吡啶-2-基)胺甲醯基]乙酸甲酯(250.00mg, 1.195mmol, 1.00當量)和LiOH.H2 O(250.73mg, 5.975mmol, 5.00當量)的THF(18.00mL)溶液的攪拌混合物和分批加入水(6.00mL)。過濾得到的混合物，濾餅用DCM(3×20mL)洗滌。將濾液減壓濃縮。將殘餘物通過製備型-TLC(CH2 Cl2 /MeOH＝10∶1)純化，得到黃色固體N-(5-胺基吡啶-2-基)-2-羥基乙醯胺(100mg, 35.13%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =168.1。 步驟4：(R)-N-(3-(5-氟-2-((5-羥氧基-6-(羥甲基)吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(實施例8)的製備 在70o C下在氮氣氣氛中，向(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-羥基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(150.00mg, 0.347mmol, 1.00當量)和N-(5-胺基吡啶-2-基)-2-羥基乙醯胺(86.89mg, 0.520mmol, 1.50當量)在二㗁烷(15.00mL)中的攪拌混合物中分批加入BrettPhos Pd G3 (31.41mg, 0.035mmol, 0.10當量)，K2 CO3 (95.78mg, 0.693mmol, 2.00當量)和BrettPhos(37.20mg, 0.069mmol, 0.20當量)。過濾得到的混合物，濾餅用DCM(3×20mL)洗滌。將濾液減壓濃縮。將殘餘物通過製備型-TLC(CH2 Cl2 /MeOH＝10∶1) 純化，得到粗產物(100mg)，將其通過製備型-HPLC在以下條件下純化(柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm，5μm；流動相A：水(0.05%NH3 ·H2 O)，流動相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7分鐘內從31%B到45%B； 254/220nm；Rt：6.30分鐘)得到灰白色固體(R)-N-[3-(5-氟-2-[[6-(2-羥基乙醯胺基)吡啶-3-基]胺基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(25.1mg, 12.45%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =578.4。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.16 (3H, s), 2.37 (4H, s), 2.64 (2H, d), 2.75 (2H, d), 3.30 (3H, s), 3.51 (1H, t), 3.69 (1H, dd), 3.81 (1H, dd), 4.05 (2H, d), 5.75 (1H, t), 7.14 (1H, t), 7.54 (1H, d), 8.07 (1H, d), 8.14-8.30 (2H, m), 8.40-8.57 (2H, m), 8.64-8.76 (1H, m), 9.56 (1H, s), 9.64 (1H, s), 9.87 (1H, s), 11.49 (1H, s)。 實施例9/29 (R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(1-羥乙基)吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(實施例9為異構體2和實施例29為異構體1)的製備
Figure 02_image063
方案9/29 步驟1：1-(5-胺基吡啶-2-基)乙-1-酮 在0℃下在氮氣氣氛下，向5-胺基吡啶-2-甲腈(800mg, 6.716mmol, 1.00當量)的THF(35.00mL)的攪拌溶液中滴加甲基溴化鎂(7.83mL，23.490mmol, 3.50當量)。將所得混合物在0℃在氮氣氣氛下攪拌2h。在0℃下用2M HCl(水溶液)淬滅反應。將所得混合物在室溫攪拌4h。用飽和NaHCO3 (水溶液)將混合物鹼化至pH 8。將所得混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。合併的有機層用鹽水(1×50mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，用PE/EtOAc(1∶1)洗脫，得到淺棕色固體1-(5-胺基吡啶-2-基)乙酮(550mg, 60.15%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =137.1。1 H-NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 2.66 (3H, s), 4.15 (2H, d), 7.01 (1H, dd), 7.93 (1H, d), 8.08 (1H, d)。 步驟2：(R)-N-(3-(2-(((6-乙醯基吡啶-3-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺 在80o C下在氮氣氣氛下，將(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(220.00mg, 0.492mmol, 1.00當量)，BrettPhos Pd G3(44.62mg, 0.049mmol, 0.10當量)，BrettPhos(26.42mg, 0.049mmol, 0.10當量)，K2 CO3 (136.07mg, 0.985mmol, 2.00當量)和1-(5-胺基吡啶-2-基)乙酮(100.54mg, 0.738mmol, 1.50當量)在1,4-二㗁烷(10.00mL)中的混合物攪拌3h。將得到的混合物過濾，將濾餅用CH2 Cl2 (2×5mL)洗滌。將濾液減壓濃縮。殘餘物通過製備型TLC(CH2 Cl2 /MeOH 8∶1)純化，得到灰白色固體(R)-N-(3-[2-[((6-乙醯基吡啶-3-基)胺基]-5-氟嘧啶-4-基]]-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(200mg, 74.33%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =547.5。 步驟3：(R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(1-羥乙基)吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺 在0℃下在氮氣氣氛下，向 (R)-N-(3-[2-[(6-乙醯基吡啶-3-基)胺基]-5-氟嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(200.00mg, 0.366mmol, 1.00當量)的MeOH(10.00mL)的攪拌溶液中，分批加入NaBH4 (41.53mg, 1.098mmol, 3.00當量)。粗產物(180mg)在以下條件下通過製備型HPLC純化(柱：XBridge Prep OBD C18色譜柱，30×150mm，5μm；流動相A：水(0.05%NH3 H2 O)，流動相B：ACN；流速 ：60mL/min；梯度：在7min內從23 B到43 B)得到白色固體(R)-N-[3-(5-氟-2-[[6-(1-羥乙基)吡啶-3-基]胺基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(120mg, 59.78%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =549.0。 步驟4：(R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(1-羥乙基)吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(實施例9/29) 通過手性-製備型-HPLC在以下條件下純化粗產物(100mg)(柱：CHIRALPAK IC，2×25cm，5μm；流動相A：Hex:DCM=1:1(10mM NH3-MEOH)-HPLC，流動相B：IPA--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在19分鐘內從20 B到20 B；254/220nm；RT1：14.362；RT2：16.774；進樣量：0.3mL；運行次數 ：10)得到白色固體(R)-N-[3-[5-氟-2-([6-[(1R)-1-羥乙基]吡啶-3-基]胺基)嘧啶-4-基]-1H -吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(實施例29)(異構體1，40mg, 40.00%)。LCMS m/z (ESI), [M+H]+ =549.4。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.38 (3H, d), 2.15 (3H, s), 2.36 (4H, s), 2.63 (2H, s), 2.68 - 2.84 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.51 (1H, t), 3.68 (1H, dd), 3.80 (1H, dd), 4.60 - 4.78 (1H, m), 5.23 (1H, d), 7.14 (1H, t), 7.44 (1H, d), 7.54 (1H, d), 8.09 - 8.29 (2H, m), 8.45 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.78 (1H, s), 9.63 (1H, s), 9.86 (1H, s), 11.48 (1H, s)。 白色固體(R)-N-[3-[5-氟-2-([6-(1-羥乙基)吡啶-3-基]胺基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(實施例9)(異構體2，45mg, 44.55%)，LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =549.4.。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.38 (3H, d), 2.15 (3H, s), 2.36 (4H, s), 2.63 (2H, s), 2.68 - 2.84 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.51 (1H, t), 3.68 (1H, dd), 3.80 (1H, dd), 4.60 - 4.78 (1H, m), 5.23 (1H, d), 7.14 (1H, t), 7.44 (1H, d), 7.54 (1H, d), 8.09 - 8.29 (2H, m), 8.45 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.78 (1H, s), 9.63 (1H, s), 9.86 (1H, s), 11.48 (1H, s)。 實施例13 (R)-N-[3-[5-氟-2-(1H-吲唑-6-基)胺基)氟嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺的製備
Figure 02_image065
方案13 步驟1：6-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)胺基]吲唑-1-甲酸叔丁酯 在100℃下在氮氣氣氛下，將(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(150.00mg, 0.336mmol, 1.00當量)和6-胺基吲唑-1-甲酸叔丁酯(117.44mg, 0.503mmol, 1.50當量)，BrettPhos Pd G3(30.43mg, 0.034mmol, 0.10當量)，BrettPhos(18.0 2mg, 0.034mmol, 0.10當量)，Cs2 CO3 (218.72mg, 0.671mmol, 2.00當量)在二㗁烷(5.00mL)中的溶液攪拌2h。將殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，用CHCl3 /MeOH(12∶1)洗脫，得到灰白色固體6-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)胺基]吲唑-1-羧酸叔丁酯(120mg, 55.54%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =644.6。 步驟2：(R)-N-[3-[5-氟-2-(1H-吲唑-6-基胺基)氟嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺 (實施例13) 在室溫氮氣氣氛下，向6-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)胺基]吲唑-1-羧酸叔丁酯(110.00mg, 0.171mmol, 1.00當量)在1,4-二㗁烷(10mL)中的攪拌溶液中通入HCl(氣體)。將得到的混合物在真空下濃縮。粗產物在以下條件下通過製備型-HPLC純化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，19×250mm，5μm；流動相A：水(0.05%NH3 H2 O)，流動相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：10分鐘內31 B至40 B； 254,220nm；RT 1：9.87)，得到灰白色固體(R)-N-[3-[5-氟-2-(1H-吲唑-6-基胺基)氟嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(30mg, 32.30%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =544.3。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.15 (3H, s), 2.36 (4H, s), 2.64 (2H, d), 2.75 (2H, q), 3.30 (3H, s), 3.51 (1H, t), 3.68 (1H, dd), 3.80 (1H, dd), 7.13 (1H, t), 7.37 (1H, dd), 7.54 (1H, dd), 7.64 (1H, d), 7.94 (1H, d), 8.25 (2H, dd), 8.49 (1H, d), 8.64 (1H, m), 9.67 (1H, s), 9.87 (1H, s), 11.47 (1H, m), 12.78 (1H, s)。 實施例14 2-([5-[(5-氟-4-[7-[(R)-(3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基]吡啶-2-基]氧基)乙酸甲酯的製備
Figure 02_image067
方案14 步驟1：2-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]乙酸甲酯 在室溫空氣氣氛下，向2-氟-5-硝基吡啶(300.00mg, 2.11mmol, 1.00當量)和2-羥基乙酸甲酯(380.4mg, 4.22mmol, 2.00當量)在DMF(20.00mL)中的攪拌溶液中在下分批加入K2 CO3 (583.6mg, 4.22mmol, 2.00當量)。將所得混合物在室溫在N2 氣氣氛下攪拌1h。用水(100mL)稀釋所得混合物，並用EtOAc(3×100mL)萃取。合併的有機層用鹽水(1×30mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。將殘餘物通過製備型-TLC(PE/EtOAc 3∶1)純化，得到淺棕色固體2-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]乙酸甲酯(200mg, 26.79%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =213.2。 步驟2：2-[(5-胺基吡啶-2-基)氧基]乙酸甲酯 在室溫在氫氣氣氛下將2-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]乙酸甲酯(200.00mg, 1當量)和Pd/C(30.00mg)在MeOH(20.00mL)中的混合物攪拌2h。將得到的混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮。得到淺黃色固體2-[(5-胺基吡啶-2-基)氧基]乙酸甲酯(150mg, 87.34%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =183.3。 步驟3：2-([5-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺基)-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)胺基]吡啶-2-基]氧基)乙酸甲酯(實施例14) 在室溫下在空氣氣氛下，向(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(140.00mg, 0.313mmol, 1.00當量)和2-[(5-胺基吡啶-2-基)氧基]乙酸甲酯(114.14mg, 0.627mmol, 2當量)在二㗁烷(20.00mL)中的攪拌混合物中加入BrettPhos Pd G3(42.60mg, 0.047mmol, 0.15當量)和BrettPhos(25.22mg, 0.047mmol, 0.15當量)，Cs2 CO3 (21.87mg, 0.067mmol, 3.00當量)，將所得混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌2h。將得到的混合物在減壓下濃縮。粗產物(30mg)在以下條件下通過製備型HPLC純化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流動相A：水(0.05%NH3 H2 O)，流動相B：ACN；流速 ：60mL/min；梯度：在7分鐘內從38 B到48 B； 254; 220nm；RT1：5.93)得到白色固體2-([5-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺基)-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)胺基]吡啶-2-基]氧基)乙酸甲酯(21mg, 11.31%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =593.3.1 H-NMR (300 MHz, MeOD-d4 ) δ 2.34 (3H, s), 2.62 (4H, s), 2.84 (2H, s), 2.93 (2H, s), 3.43 (3H, s), 3.52 (1H, t), 3.78 (3H, s), 3.85 (1H, d), 3.94 (1H, d), 4.93 (2H, s), 6.91 (1H, d), 7.17 (2H, m), 8.07 (1H, d), 8.17 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.38 (1H, m), 8.53 (1H, d)。 實施例15 (R)-3-(4-((5-氟-4-(7-(3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-2-基)丙酸甲酯的製備
Figure 02_image069
方案15 步驟1：3-(4-硝基吡啶-2-基)丙烯酸甲酯 在室溫和氮氣氣氛下，向4-硝基吡啶-2-甲醛(0.50g, 3.287mmol, 1.00當量)和2-(三苯基-λ5-膦基亞苄基)乙酸甲酯(1.65g, 4.935mmol, 1.50當量)的攪拌溶液中。將得到的混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過製備型-TLC(CH2 Cl2 /MeOH 15∶1)純化，得到黃色固體(3-(4-硝基吡啶-2-基)丙-2-烯酸甲酯(450mg, 65.76%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =209.2。 步驟2：3-(4-胺基吡啶-2-基)丙酸甲酯的製備 3-(4-硝基吡啶-2-基)丙-2-烯酸甲酯(200.00mg, 0.961mmol, 1.00當量)和Pd/C(20.45mg, 0.192mmol, 0.20當量)在MeOH(15.00mL)中的混合物在室溫及H2 下攪拌1h。將得到的混合物過濾，並將濾餅用MeOH(3×10mL)洗滌。將濾液減壓濃縮。將殘餘物通過製備型-TLC(CH2 Cl2 / MeOH 10∶1)純化，得到黃色固體3-(4-胺基吡啶-2-基)丙酸甲酯(100mg, 57.76%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =181.2。 步驟3：(R)-3-(4-((5-氟-4-(7-(3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-2-基)丙酸甲酯(實施例15) 在室溫下在氮氣氣氛下，向(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(130.00mg, 0.291mmol, 1.00當量)和在二㗁烷(5.00mL)中的3-(4-胺基吡啶-2-基)丙酸甲酯(78.63mg, 0.436mmol, 1.50當量)的混合物中加入BrettPhos Pd G3(26.37mg ，0.029mmol, 0.10當量)，BrettPhos(31.23mg, 0.058mmol, 0.20當量)和K2 CO3 (80.40mg, 0.582mmol, 2.00當量)。將所得混合物在N2 下於70℃攪拌2h。過濾得到的混合物，濾餅用DCM(3×20mL)洗滌。將濾液減壓濃縮。將殘餘物通過製備型-TLC(CH2 Cl2 /MeOH 10:1)純化，得到粗產物(100mg)，將其通過製備型-HPLC在以下條件下純化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm； m/z)。流動相A：水(0.05%NH3 H2O)，流動相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7分鐘內從31%B到45%B; 254; 220nm; Rt：6.30分鐘)得到灰白色固體3-[4-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)胺基]吡啶-2-基]丙酸甲酯(40.8mg, 23.13%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =591.41 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) 2.16 (3H, s), 2.38 (4H, s), 2.65 (2H, d), 2.76 (4H, t), 2.96 (2H, t), 3.32 (3H, d), 3.53 (1H, d), 3.61(3H, s), 3.69 (1H, dd), 3.81 (1H, dd), 7.20 (1H, t), 7.57 (2H, dd), 7.79 (1H, d), 8.23-8.31 (2H, m), 8.53-8.63 (2H, m), 9.89 (1H, s), 9.98 (1H, s), 11.55 (1H, s)。 實施例16 (R)-N-[3-(5-氟-2-[[6-(2-羥基乙氧基)吡啶-3-基]胺基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺的製備
Figure 02_image071
方案16 步驟1：2-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]乙醇 將2-氟-5-硝基吡啶(1.50g, 10.557mmol, 1.00當量)，乙二醇(0.98g, 15.835mmol, 1.50當量)和NaH(0.63g, 15.730mmol, 1.49當量，60%)在DMF(20.00mL，258.435mmol, 24.48當量)中的的混合物在氮氣下於0℃攪拌2h。將所得混合物用水(100mL)稀釋，並用EA(3×100mL)萃取，並將合併的有機層用鹽水(2×20mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。將殘餘物通過製備型-TLC(PE/EtOAc 1:1)純化，得到黃色固體2-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]乙醇(1.78g, 91.56%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =185.2。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.75 (2H, q), 4.31-4.51 (2H, m), 4.92 (1H, t), 7.04 (1H, dd), 8.48 (1H, dd), 9.08 (1H, d)。 步驟2：2-[(5-胺基吡啶-2-基)氧基]乙醇 2-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]乙醇(200.00mg, 1.086mmol, 1.00當量)，Zn(710.38mg, 10.861mmol, 10.00當量)和NH4 Cl(580.95mg, 10.861mmol, 10.00當量)的於THF(4.00mL)和H2 O(2.00mL)中的混合物在室溫氮氣氣氛下攪拌4h。將得到的混合物在減壓下濃縮。將得到的混合物過濾，將濾餅用MeOH(5mL)洗滌。將濾液減壓濃縮。得到黃色油狀2-[(5-胺基吡啶-2-基)氧基]乙醇(150mg, 89.59%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =155.2。 步驟3：(R)-N-[3-(5-氟-2-[[6-(2-羥基乙氧基)吡啶-3-基]胺基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(實施例16) 將(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(150.00mg, 0.336mmol, 1.00當量)、2-[(5-胺基吡啶-2-基)氧基]乙醇](62.09mg, 0.403mmol, 1.20當量)、BrettPhos Pd G3(60.85mg, 0.067mmol, 0.20當量)和BrettPhos(36.03mg, 0.067mmol, 0.20當量)和K2 CO3 (115.97mg, 0.839mmol, 2.50當量)在二㗁烷(3.00mL)中的混合物在氮氣下於80℃攪拌過夜。將得到的混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過製備型-TLC(CH2 Cl2 /MeOH 10∶1)純化。粗產物(200mg)在以下條件下通過製備型HPLC純化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流動相A：水(0.05%NH3 H2 O)，流動相B：ACN；流速 ：60mL/min；梯度：7分鐘內從21 B到41 B； 254; 220nm；RT1：6.98)得到白色固體((R)-N-[3-(5-氟-2-[[6-(2-羥基乙氧基)吡啶-3-基]胺基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(110mg, 58.04%)。粗產物((R)-N-[3-(5-氟-2-[[6-(2-羥基乙氧基)吡啶-3-基]胺基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(110.00mg)，並在以下條件下進行製備性柱色譜純化(柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，4.6×100mm，3μm ；流動相A：Hex(0.1%DEA)：EtOH=50：50，流動相B；流速：1mL/min；梯度：0 B至0 B)，得到白色固體(R)-N-[3-(5-氟-2-[[6-(2-羥基乙氧基)吡啶-3-基]胺基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(53.07mg, 48.25%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =565.4。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.16 (3H, s), 2.37 (4H, s), 2.54-2.66 (2H, m), 2.75 (2H, q), 3.32 (3H, s), 3.51 (1H, t), 3.65-3.90 (4H, m), 4.26 (2H, dd), 4.83 (1H, t), 6.82 (1H, d), 7.12 (1H, t), 7.53 (1H, dd), 8.05 (1H, dd), 8.17-8.31 (1H, m), 8.33-8.55 (3H, m), 9.40 (1H, s), 9.86 (1H, s), 11.47 (1H, s)。 實施例17 (R)-N-(3-(5-氟-2-((3-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺的製備
Figure 02_image073
方案17 步驟1：3-甲基-6-硝基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯 將3-甲基-6-硝基-1H-吲唑(500.00mg, 2.822mmol, 1.00當量)和Boc2 O(923.92mg, 4.233mmol, 1.50當量)，DIEA(729.52mg, 5.645mmol, 2.00當量)的溶液(10.00mL)在室溫在氮氣下攪拌過夜。用水(10mL)淬滅所得混合物，並用CH3 Cl(20mL×3)萃取。合併的有機層用鹽水(10mL×3)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，用PE/EtOAc(5∶1)洗脫，得到灰白色固體3-甲基-6-硝基吲唑-1-甲酸叔丁酯(550mg, 70.28%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =278.3。 步驟2：6-胺基-3-甲基吲唑-1-羧酸叔丁酯 將3-甲基-6-硝基吲唑-1-甲酸叔丁酯(540.00mg, 1.947mmol, 1.00當量)和Pd/C(20.73mg, 0.195mmol, 0.10當量)在MeOH(10.00mL)中的溶液在室溫在氫氣下攪拌3h。過濾所得混合物，濾餅用MeOH(10mL×3)洗滌。將濾液減壓濃縮，得到灰白色固體6-胺基-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯(400mg, 83.05%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =248.1。 步驟3：叔丁基6-[((5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺基]-1H-吲哚-3-基]] 嘧啶-2-基)胺基]-3-甲基吲唑-1-甲酸 在70℃下在氮氣氣氛下，將6-胺基-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯(124.50mg, 0.503mmol, 1.50當量)和(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(150.00mg, 0.336mmol, 1.00當量)，BrettPhos Pd G3(30.43mg, 0.034mmol, 0.10當量)、K2 CO3 (92.77mg, 0.671mmol, 2.00當量)將在二㗁烷(4.00mL)中的溶液攪拌2h。殘餘物通過矽膠柱色譜純化，用CH2 Cl2 /MeOH(7∶1)洗脫，得到為灰白色固體6-[((5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺基]-1H-吲哚-3-基]] 嘧啶-2-基)胺基]-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯(140mg, 63.42%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =658.6。 步驟4：(R)-N-(3-(5-氟-2-((3-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(實施例17) 在室溫、氮氣氣氛下，將6-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)胺基]-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯(140.00mg, 0.213mmol, 1.00當量)和HCl(氣體)在1,4-二㗁烷(2.00mL)中DCM(2.00mL)中攪拌3h。將得到的混合物在減壓下濃縮。粗產物在以下條件下通過製備型-HPLC純化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流動相A：水(0.05%NH3 H2 O)，流動相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7分鐘內從30 B到50 B； 254; 220nm；RT1：6.63)，得到白色固體(R)-N-(3-[5-氟-2-[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基]嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(90mg, 75.83%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =558.31 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.14 (3H, s), 2.35 (4H, s), 2.44 (3H, s), 2.62 (2H, m), 2.74 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.50 (1H, t), 3.67 (1H, dd), 3.79 (1H, dd), 7.12 (1H, t), 7.32 (1H, dd), 7.54 (2H, m), 8.14 (1H, d), 8.23 (1H, m), 8.47 (1H, d), 8.62 (1H, dd), 9.63 (1H, s), 9.86 (1H, s), 11.47 (1H, s), 12.33 (1H, s)。 實施例18 (R)-N-[3-(5-氟-2-[[1-(㗁烷-4基)吡唑-4-基]胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺的製備
Figure 02_image075
方案18 步驟1：4-硝基-1-(㗁烷-4-基)吡唑 在室溫下在空氣氣氛下，向4-碘㗁烷(2.06g, 9.728mmol, 1.10當量)和4-硝基吡唑(1.00g, 8.844mmol, 1.00當量)在DMF(13.33mL，182.397mmol, 19.48當量)中的攪拌混合物中加入Cs2 CO3 (8.64g, 26.531mmol, 3.00當量)，將所得混合物於80℃攪拌2天。將殘餘物通過製備型-TLC (CH2 Cl2 /MeOH 20∶1) 純化，得到固體粗產物。殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，用CH2 Cl2 / MeOH(20∶1)洗脫，得到淺黃色固體4-硝基-1-(㗁烷-4-基)吡唑(343mg, 19.28%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.98-2.01 (4H, m), 3.43-3.49 (2H, m), 3.95-3.99 (2H, m), 4.48-4.56 (1H, m), 8.29 (1H, s), 8.96 (1H, s)。 步驟2：1-(㗁烷-4-基)吡唑-4-胺 在室溫下向100mL圓底燒瓶中加入4-硝基-1-(㗁烷-4-基)吡唑(315.00mg, 1.597mmol, 1.00當量)和Pd/C(3399.93mg, 31.948mmol, 20.00當量)的MeOH(20.00mL)溶液。將所得混合物在氫氣氣氛下於120℃攪拌過夜。將得到的混合物過濾，將濾餅用MeOH(3×10mL)洗滌。將濾液減壓濃縮。得到紅色固體1-(㗁烷-4-基)吡唑-4-胺(200mg, 67.39%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =168.2。1 H NMR (300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.71-1.92 (4H, m), 3.22-3.53 (2H, m), 3.75 (2H, s), 3.87-3.89 (1H, m), 3.91-3.97 (1H, m), 4.11-4.18 (1H, m), 6.89 (1H, d), 7.05 (1H, d)。 步驟3：(R)-N-[3-(5-氟-2-[[1-(㗁烷-4基)吡唑-4-基]胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(實施例18) 向1-(㗁烷-4-基)吡唑-4-胺(101.02mg, 0.604mmol, 1.50當量)和(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(180.00mg, 0.403mmol, 1.00當量)的二㗁烷(5mL)溶液中的加入BrettPhos(6.01mg, 0.011mmol, 0.10當量)，Cs2 CO3 (393.69mg, 1.208mmol, 3.00當量)和BrettPhos Pd G3)36.51mg, 0.040mmol, 0.10當量)。在氮氣氣氛下於80℃攪拌2h後，將所得混合物減壓濃縮。將殘餘物通過製備型-TLC(CH2 Cl2 /MeOH 7∶1)純化。通過製備型HPLC在以下條件下純化粗產物(105mg)(柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150 mm，5μm；流動相A：水(0.05%NH3H2O)，流動相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7分鐘內從31%B到43%B; 254; 220nm；Rt：6.75分鐘)。粗產物(80mg)通過製備型-手性-HPLC在以下條件下純化(柱：手性纖維素SB，4.6×100mm，3μm；流動相A：MtBE(0.1%DEA)：EtOH=95:5，流動相B；流速：1mL/min；梯度：0 B至0 B)得到淺黃色固體(R)-N-[3-(5-氟-2-[[1-(㗁烷-4基)吡唑-4-基]胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(37mg, 15.74%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =578.4。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.65-1.83 (4H, m), 1.95 (3H, s), 2.16 (4H, s), 2.40-2.47 (2H, m), 2.52-2.59 (2H, m), 3.21-3.35 (3H, m), 3.32 (3H, s), 3.47-3.51 (1H, m), 3.58-3.62 (1H, m), 3.77 (2H, d), 4.14-4.19 (1H, m), 6.92-6.95 (1H, m), 7.33-7.35 (2H, m), 7.80 (1H, s), 7.97-8.02 (1H, m), 8.18 (1H, d), 8.29 (1H, s), 9.11 (1H, s), 9.66 (1H, s), 11.23 (1H, s)。 實施例19 (R)-N-(3-(2-((1H-吡唑並[4,3-b]吡啶-6-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺的製備
Figure 02_image077
方案19 步驟1：6-硝基-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯 在室溫下在空氣氣氛下,向6-硝基-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶(300.00mg, 1.828mmol, 1.00當量)和(BoC)2 O(598.40mg, 2.742mmol, 1.50當量)在THF(40.00mL)中的攪拌混合物中分批加入DIEA(708.73mg, 5.484mmol, 3.00當量)。將所得混合物在室溫下在空氣氣氛下攪拌3h。將得到的混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過製備型-TLC (PE/EtOAc 2∶1) 純化，得到黃色固體6-硝基吡唑並[4,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(310mg, 64.18%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =265.0。 步驟2： 6-胺基-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯 將6-硝基吡唑並[4,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(290.00mg, 1.097mmol, 1.00當量)和Pd/C(23.36mg, 0.219mmol, 0.20當量)在THF(30.00mL)中的混合物在室溫氫氣氣氛下攪拌過夜。將得到的混合物過濾，並將濾餅用MeOH(3×10mL)洗滌。將濾液減壓濃縮。殘餘物通過製備型TLC (CH2 Cl2 /MeOH=12∶1) 純化，得到黃色固體6-胺基吡唑並[4,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(200mg, 77.79%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =235.1。 步驟3：6-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)胺基]吡唑並[4,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯 在70℃和氮氣氣氛下，向(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(200.00mg, 0.448mmol, 1.00當量)和6-胺基吡唑並[4,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(157.25mg, 0.671mmol, 1.50當量)在二㗁烷(30.00mL)中的攪拌混合物中分批加入Brettphos Pd G3(81.13mg, 0.090mmol, 0.20當量)和K2 CO3 (123.70mg, 0.895mmol, 2.00當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下於70℃攪拌2h。將得到的混合物在減壓下濃縮。殘餘物通過製備型TLC (CH2 Cl2 /MeOH=10∶1) 純化，得到黃色固體6-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)胺基]吡唑並[4,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯 (150mg, 51.99%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =645.3。 步驟4：(R)-N-[3-(5-氟-2-[1H-吡唑並[4,3-b]吡啶-6-基胺基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(實施例19) 在室溫空氣氣氛下,將6-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)胺基]吡唑並[4,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(130.00mg, 0.202mmol, 1.00當量)和HCl(氣體)在1,4-二㗁烷(7.35mg, 0.202mmol, 1.00當量)中DCM(20.00mL)中的混合物攪拌3h。將得到的混合物在減壓下濃縮。通過製備型HPLC在以下條件下純化粗產物(80mg)：柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流動相A：水(0.05%NH3 H2 O)，流動相B：ACN；和H2 O。流速：60mL/min；梯度：在7分鐘內從22 B到42 B；254/220nm；RT1：8.52)，得到黃色固體(R)-N-[3-(5-氟-2-[1H-吡唑並[4,3-b]吡啶-6-基胺基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(30mg, 27.32%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =545.4。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.15 (3H, s), 2.36 (4H, s), 2.63 (2H, s), 2.75 (2H, d), 3.32 (3H, s), 3.52 (1H, t), 3.68 (1H, dd), 3.80 (1H, dd), 7.15 (1H, t), 7.55 (1H, d), 8.16 (1H, s), 8.27 (1H, d), 8.54 (1H, d), 8.56-8.66 (2H, m), 8.72 (1H, d), 9.92 (2H, d), 11.54 (1H, s), 13.01 (1H, s)。 實施例20 (R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(2-(甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺的製備
Figure 02_image079
方案20 步驟1：N-甲基-N-[2-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]乙基]胺基甲酸叔丁酯 在室溫空氣氣氛下，向2-氯-5-硝基吡啶(200.00mg, 1.262mmol, 1.00當量)和N-(2-羥乙基)-N-甲基胺基甲酸叔丁酯(331.58mg, 1.892mmol, 1.50當量)在DMF (20.00mL)中的攪拌混合物中分批加入NaH(30.27mg, 1.262mmol, 1.00當量)。將得到的混合物在減壓下濃縮。殘餘物通過製備型TLC(PE/EtOAc=1∶1)純化，得到黃色固體N-甲基-N-[2-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]乙基]胺基甲酸叔丁酯(300mg,79.99%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =298.1。 步驟2：N-[2-[(5-胺基吡啶-2-基)氧基]乙基]-N-甲基胺基甲酸叔丁酯 在室溫氫氣氣氛下，將N-甲基-N-[2-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]乙基]胺基甲酸叔丁酯(200.00mg, 0.673mmol, 1.00當量)和Pd/C(71.59mg, 0.673mmol, 1.00當量)在THF(20.00mL)中的混合物氣氣氛攪拌2h。過濾得到的混合物，將濾液減壓濃縮，得到白色固體N-[2-[(5-胺基吡啶-2-基)氧基]乙基]-N-甲基胺基甲酸叔丁酯。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =268.1。 步驟3： N-[2-([5-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)胺基]吡啶-2-基]氧基)乙基]-N-甲基胺基甲酸酯叔丁酯 在70℃在氮氣氣氛下，將 (R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(200.00mg, 0.448mmol, 1.00當量)和N-[2-[(5-胺基吡啶-2-基)氧基]乙基]-N-甲基胺基甲酸叔丁酯(239.27mg, 0.895mmol, 2.00當量)在二㗁烷(20.00mL)中的攪拌混合物氣氣氛分批加入溶於BrettPhos Pd G3 (81.13mg, 0.089mmol, 0.20當量)和K2 CO3 (123.70mg, 0.895mmol, 2當量)。將得到的混合物在減壓下濃縮。殘餘物通過製備型TLC (CH2 Cl2 /MeOH=10∶1)純化，得到N-[2-([5-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)胺基]吡啶-2-基]氧基)乙基]-N-甲基胺基甲酸叔丁酯(50mg, 16.48%)，為黃色固體。LCMS: m/z (ESI), [M+Na]+ =700.3。 步驟4：(R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(2-(甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(例20) 在室溫、空氣氣氛下，在DCM(10.00mL)中，將在1,4-二㗁烷(8.07mg, 0.221mmol, 3.00當量)中的HCl(氣體)和N-[2-([5-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺基]-1H]-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)胺基]吡啶-2-基]氧基)乙基]-N-甲基胺基甲酸叔丁酯(50.00mg, 0.074mmol, 1.00當量)的混合物氣氣氛攪拌2h。將得到的混合物在減壓下濃縮。將粗產物(30mg)通過製備型-HPLC在以下條件下純化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流動相A：水(0.05%NH3 ·H2 O)，流動相B：ACN；流速：60mL/min;梯度：7分鐘內從21 B到41 B; RT1：7.03)得到(R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(2-(甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(5mg,11.73%) ，為白色固體。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =578.4。1 H-NMR (400 MHz, Methanol-d4 ) δ 2.29 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.56 (4H, s), 2.70-2.84 (2H, m), 2.84-2.95 (2H, m), 2.95-3.07 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.47 (1H, t), 3.74-3.98 (2H, m), 4.33-4.45 (2H, m), 6.83 (1H, dd), 7.05-7.18 (2H, m), 8.02 (1H, dd), 8.11 (1H, d), 8.18 (1H, d), 8.37 (1H, dd), 8.49 (1H, dd)。 實施例22 (R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(㗁唑-2-基)吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺 的製備
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方案22 步驟1：2-(5-硝基吡啶-2-基)㗁唑的製備 在氮氣氣氛、110℃下，將在二㗁烷(6.00mL)中的吡啶、2-氯-5-硝基-(100.00mg, 0.631mmol, 1.00當量)、Pd(PPh3 )4 (72.89mg, 0.063mmol, 0.1當量)和2-(三丁基錫烷基)-1,3-㗁唑(293.65mg, 0.820mmol, 1.30當量)的混合物氣氣氛攪拌16h。將得到的混合物在真空下濃縮。殘餘物通過製備型-TLC (PE/EtOAc=5∶1) 純化，得到5-硝基-2-(1,3-㗁唑-2-基)吡啶(10mg, 8.29%)，為淺黃色固體。1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6 ) δ 7.61 (1H, d), 8.35-8.37 (1H, m), 8.47 (1H, d), 8.75-8.77 (1H, m), 9.49-9.51(1H, m)。 步驟2：6-(㗁唑-2-基)吡啶-3-胺 的製備 在室溫、氫氣氣氛下，將在MeOH(50.00mL)中的5-硝基-2-(1,3-㗁唑-2-基)吡啶(200.00mg, 1.046mmol, 1.00當量)和Pd/C(200.43mg, 1.883mmol, 1.80當量)的混合物氣氣氛攪拌1h。過濾得到的混合物，濾餅用MeOH(2×10mL)洗滌。將濾液減壓濃縮。得到淡黃色油狀的6-(1,3-㗁唑-2-基)吡啶-3-胺(160mg, 94.88%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =162.2。1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6 ) δ 5.91 (2H, s), 7.00-7.03 (1H, m), 7.28 (1H, d), 7.76 (1H, d), 8.00 (1H, d), 8.10 (1H, d)。 步驟3：(R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(㗁唑-2-基)吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺 (例22) 在70℃在氮氣氣氛下，將在二㗁烷(20.00mL)溶液中的6-(1,3-㗁唑-2-基)吡啶-3-胺(51.93mg, 0.322mmol, 1.2當量)、(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(120.00mg, 0.269mmol, 1.00當量)、K2 CO3 (111.33mg, 0.806mmol, 3.00當量)、BrettPhos(28.83mg, 0.054mmol, 0.20當量)和BrettPhos Pd G3(24.34mg, 0.027mmol, 0.10當量)的混合物氣氣氛攪拌2h。將得到的混合物在減壓下濃縮。殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，用CH2 Cl2 /MeOH(12∶1)洗脫，得到粗固體。通過製備型HPLC在以下條件下純化粗產物(90mg)：柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流動相A：水(0.05%NH 3·H 2 O)，流動相B：ACN；流動相B：ACN。流速：60mL/min；梯度：在7分鐘內從30 B到50 B；RT1：6.20)，得到白色固體狀的(R)-N-[3-(5-氟-2-[[6-(1,3-㗁唑)-2-基)吡啶-3-基]胺基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(65mg)。將粗產物(65mg)通過製備型手性HPLC在以下條件下純化(柱：CHIRALPAK IC-3，4.6×50mm，3μm；流動相A：MTBE(0.1%DEA)：MeOH=60：40，流動。速度：1mL/min)得到白色固體狀的(R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(㗁唑-2-基)吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(52mg, 33.88%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =572.4。1 H-NMR (300 MHz, MeOD-d4 ) δ 2.37 (3H, s), 2.67 (4H, s), 2.89 (4H, d), 3.42 (3H, s), 3.52 (1H, t), 3.79-3.98 (2H, m), 7.15-7.26 (2H, m), 7.34 (1H, d), 7.99-8.09 (2H, m), 8.16 (1H, d), 8.33 (1H, d), 8.53 (1H, dd), 8.68 (1H, dd), 8.99 (1H, d)。 實施例24 (R)-N-(3-(2-((6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺 的製備
Figure 02_image083
方案24 步驟1：2-(1H-咪唑-1-基)-5-硝基吡啶 的製備 將在MeCN(20.00mL)中的2-氯-5-硝基吡啶(500.00mg, 3.154mmol, 1.00當量)，K2CO3(1089.67mg, 7.884mmol, 2.50當量)和咪唑(429.41mg, 6.308mmol, 2.00當量)混合物在氮氣氣氛下於80℃攪拌2h。過濾收集沉澱的固體，並用MeCN(3×10mL)洗滌，得到褐色固體狀的2-(咪唑-1-基)-5-硝基吡啶(375mg, 60.46%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =191.0。 步驟2：6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺 的製備 在室溫下氫氣氣氛下，將在MeOH(15.00mL)中的2-(咪唑-1-基)-5-硝基吡啶(180.00mg, 0.947mmol, 1.00當量)和Pd/C(50.37mg, 0.473mmol, 0.50當量)的混合物氣氣氛攪拌。過濾得到的混合物，濾餅用DCM(3×10mL)洗滌。將濾液減壓濃縮。殘餘物通過製備型TLC (CH2 Cl2 /MeOH 10∶1) 純化，得到6-(咪唑-1-基)吡啶-3-胺(120mg, 79.15%)，為黃色固體。 步驟3：(R)-N-(3-(2-((6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺 (例24) 向在二㗁烷(20.00mL)中的(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(150.00mg, 0.336mmol, 1.00當量)和6-(咪唑-1-基)吡啶-3-胺(80.64mg, 0.503mmol, 1.50當量)的攪拌混合物中加入BrettPhos Pd G3( 60.85mg, 0.067mmol, 0.20當量)、BrettPhos(54.05mg, 0.101mmol, 0.30當量)和K2 CO3 (115.97mg, 0.839mmol, 2.50當量)。將混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌。過濾得到的混合物，濾餅用DCM(3×20mL)洗滌。將濾液減壓濃縮。將殘餘物通過製備型-TLC (CH2 Cl2 /MeOH 10：1) 純化，得到粗產物(100mg)，將其通過製備型-HPLC在以下條件下純化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm； m/z)。流動相A：水(0.05%NH3H2O)，流動相B：ACN;流速：60mL/min;梯度：7分鐘內從31%B到45%B; 254; 220nm; Rt：6.30分鐘)得到為灰白色固體狀的(R)-N-[3-(5-氟-2-[[6-(咪唑-1-基)吡啶-3-基]胺基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]- 3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(60.8mg, 31.75%)。[M+H]+ =571.41 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.16 (3H, s), 2.37 (4H, s), 2.59-2.69 (2H, m), 2.71-2.82 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.51 (1H, t), 3.69 (1H, dd), 3.81 (1H, dd), 7.12 (1H, t), 7.19 (1H, t), 7.55 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.91 (1H, t), 8.27 (1H, d), 8.42 (1H, dd), 8.47 (1H, t), 8.50 (1H, d), 8.56 (1H, d), 8.80-8.89 (1H, m), 9.87 (2H, d), 11.50 (1H, s)。 實施例25 (R)-N-(3-(5-氟-2-((5-(3-羥丙基)吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺 的製備
Figure 02_image085
方案25 步驟1：3-(5-胺基吡啶-3-基)丙-1-醇 在0o C下，向在THF(1mL)中的LiAlH4 (44.23mg, 1.165mmol, 3當量)的攪拌混合物中滴加在THF(20.0mL)中的3-(5-胺基吡啶-3-基)丙酸甲酯(70.00mg, 0.388mmol, 1.00當量)混合物)。將所得混合物在0℃下攪拌30分鐘。LCMS可以檢測到所需的產品。通過添加Na2 SO4 ·10H2 O淬滅反應。將得到的混合物過濾，並將濾餅用乙酸乙酯(3×5mL)洗滌。將濾液減壓濃縮，得到呈紅棕色油狀的3-(5-胺基吡啶-3-基)丙-1-醇(56mg, 94.72%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =153.3。 步驟2：(R)-N-(3-(5-氟-2-((5-(3-羥丙基)吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺 (例25) 向在二㗁烷(20.0mL)中的(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(150.00mg, 0.336mmol, 1.00當量)和3-(5-胺基吡啶-3-基)丙-1-醇(66.41mg, 0.436mmol, 1.30當量)的混合物中加入BrettPhos(36.03mg, 0.067mmol, 0.20當量)、BrettPhos Pd G3(60.85mg, 0.067mmol, 0.20當量)和K2 CO3 (92.77mg, 0.671mmol, 2.00當量)。在氮氣氣氛下於80℃攪拌2h後，將殘餘物通過TLC (CH2 Cl2 /MeOH=5∶1) 純化，得到粗固體。粗產物通過製備型-HPLC在以下條件下純化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm;流動相A：水(0.05%NH3 .H2 O)，流動相B：ACN;流速：60mL/min；梯度：在7min內從19 B到39 B； RT1：6.53)得到白色固體的(R)-N-(3-(5-氟-2-((5-(3-羥丙基)吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(16mg, 8.47%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =563.4.1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.60-1.82 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.34 (4H, s), 2.61 (4H, q), 2.67-2.81 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.41 (2H, q), 3.49 (1H, t), 3.67 (1H, dd), 3.79 (1H, dd), 4.48 (1H, t), 7.13 (1H, t), 7.52 (1H, d), 8.03 (1H, d), 8.11 (1H, t), 8.23 (1H, d), 8.38-8.56 (2H, m), 8.70 (1H, d), 9.63 (1H, s), 9.85 (1H, s), 11.47 (1H, s)。 實施例30/33 (R)-N-[3-[5-氟-2-([1-[四氫呋喃-3-基]吡唑-4-基]胺基)嘧啶-4-基] -1H-吲哚-7-基] -3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(例30作為異構體1、例33作為異構體2) 的製備
Figure 02_image087
方案30/33 步驟1：4-硝基-1-(四氫呋喃-3-基)吡唑 在室溫下，向40mL的小瓶中加入在DMF(20.00mL)中的3-碘代四氫呋喃(665mg, 3.36mmol, 1.00當量)和4-硝基吡唑(380mg, 3.36mmol, 1.00當量)的溶液。將最終反應混合物在80℃下攪拌過夜。將得到的混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過製備型-TLC(CH2 Cl2 /MeOH 10∶1)純化，得到4-硝基-1-(四氫呋喃-3-基)吡唑(600mg, 59.02%)，為淺黃色固體。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =184.3.1 H-NMR (300 MHz, MeOD-d4 ) δ 2.36-2.39 (1H, m), 2.52 (1H, dtd), 3.91-3.94 (1H, m), 4.00-4.11 (2H, m), 4.06-4.19 (1H, m), 5.08-5.12 (1H, m), 8.13 (1H, s), 8.57-8.63 (1H, m)。 步驟2：1-(四氫呋喃-3-基)吡唑-4-胺 將在MeOH(20.00mL)中的4-硝基-1-(四氫呋喃-3-基)吡唑(600mg, 3.27mmol, 1.00當量)和Pd/C(0.03g, 0.327mmol, 0.10當量)的混合物在室溫氫氣氣氛下攪拌1h。過濾得到的混合物，濾餅用MeOH(2×10mL)洗滌。將濾液減壓濃縮。得到紫色油狀的1-(四氫呋喃-3-基)吡唑-4-胺(500mg, 92.67%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =154.1.1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.05-2.21 (1H, m), 2.23-2.28 (1H, m), 3.58-4.04 (6H, m), 4.74-4.82 (1H, m), 6.91 (1H, d), 7.03 (1H, d)。 步驟3：(R)-N-[3-[5-氟-2-([1-[四氫呋喃-3-基]吡唑-4-基]胺基)嘧啶-4-基] -1H-吲哚-7-基] -3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺 (例30、例33) 將在二㗁烷(20.00mL)中的1-(四氫呋喃-3-基)吡唑-4-胺(102.83mg, 0.671mmol, 1.50當量)和(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基-呱嗪-1-基)丙醯胺(200.00mg, 0.448mmol, 1.00當量)的混合物中加入BrettPhos (24.02mg, 0.045mmol, 0.10當量)、BrettPhos Pd G3 (40.57mg, 0.045mmol, 0.10當量)和Cs2 CO3 (437.43mg, 1.343mmol, 3.00當量)。在氮氣氣氛下於80℃攪拌3h後，將所得混合物減壓濃縮。通過製備型HPLC在以下條件下純化粗產物(40mg)(柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，4.6×100mm，3μm;流動相A：(Hex：DCM=5：1)(0.1%DEA)：IPA=85：15，流動相B；流速：1mL/min；梯度：0 B至0 B)，得到(R)-N-[3-[5-氟-2-([1-[四氫呋喃-3-基]吡唑-4-基]胺基)嘧啶-4-基] -1H-吲哚-7-基] -3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(例33) (11mg, 4.32%) LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =564.4.1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.32 (5H, s), 2.54-2.82 (8H, m), 3.30 (3H, s), 3.59 (1H, s), 3.56-3.74 (1H, m), 3.75-4.04 (2H, m), 3.83-4.00 (3H, m), 4.98 (1H, s), 7.12-7.17 (1H, m), 7.56 (2H, d), 7.99 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.39 (2H, d), 9.34 (1H, s), 9.94 (1H, s), 11.52 (1H, s) 以及(R)-N-[3-[5-氟-2-([1-[氧雜戊-3-基]吡唑-4-基]胺基)嘧啶-4-基] -1H-吲哚-7-基] -3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(例30) (7mg,13.86%)，為白色固體.  LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =564.4.1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.24 (3H, s), 1.95-2.06 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.25 (1H, s), 2.28-2.47 (4H, m), 2.64 (2H, d), 2.75 (2H, d), 3.51 (1H, t), 3.65-3.69 (1H, m), 3.74-3.87 (2H, m), 3.84-4.04 (3H, m), 4.95-5.03 (1H, m), 7.11-7.17 (1H, m), 7.53 (2H, d), 7.99 (1H, s), 8.18-8.20 (1H, m), 8.38-8.39 (1H, m), 8.49 (1H, s), 9.34 (1H, s), 9.85 (1H, s), 11.42 (1H, s)。 實施例34 (R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(羥甲基)-5-甲氧基吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺 的製備
Figure 02_image089
方案34 步驟1：5-胺基-3-甲氧基吡啶-2-羧酸甲酯 向在MeOH(100.00mL)中的6-溴-5-甲氧基吡啶-3-胺(1000.00mg, 4.925mmol, 1.00當量)和TEA(996.75mg, 9.850mmol, 2.00當量)攪拌混合物中添加Pd(dppf)Cl2 (720.75mg, 0.985mmol, 0.20當量)將得到的混合物在一氧化碳氣氣氛下於100℃攪拌。將所得混合物在一氧化碳氣氣氛下於100℃攪拌過夜。將得到的混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過製備型-TLC (CH2 Cl2 /MeOH 20∶1) 純化，得到5-胺基-3-甲氧基吡啶-2-羧酸甲酯(700mg, 78.02%)，為淺棕色固體。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =183.2。 步驟2：(5-胺基-3-甲氧基吡啶-2-基)甲醇 在室溫、空氣氣氛下，將在THF (30.00mL)中的5-胺基-3-甲氧基吡啶-2-羧酸甲酯(300.00mg, 1.647mmol, 1.00當量)和Li AlH4 (187.50mg, 4.940mmol, 3.00當量)的混合物氣氣氛攪拌過夜。在室溫下用水/冰淬滅反應。將得到的混合物過濾，將濾餅用THF(3×10mL)洗滌。將濾液減壓濃縮。粗產物不經進一步純化直接用於下一步，得到(5-胺基-3-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(200mg, 78.78%)，為黃色固體。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =155.3。 步驟3：(R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(羥甲基)-5-甲氧基吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺 在氮氣氣氛、80℃下，向在二㗁烷(20.00mL)中的(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(120.00mg, 0.269mmol, 1.00當量)和(5-胺基-3-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(82.79mg, 0.537mmol, 2.00當量)的攪拌混合物中分批加入Cs2 CO3 (262.46mg ，0.806mmol, 3.00當量)和BrettPhos Pd G3(48.68mg, 0.054mmol, 0.20當量)氣氣氛。將所得混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌2h。將得到的混合物在減壓下濃縮。粗產物(80mg)在以下條件下通過製備型-HPLC純化：柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm;流動相A：水(0.05%NH3 H2 O)，流動相B：ACN;流速：60mL/min；梯度：在7分鐘內從26 B到36 B； 254; 220nm； RT1：7.28)得到(R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(羥甲基)-5-甲氧基吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(10mg, 6.60%)，白色固體。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =565.4.1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.13 (3H, s), 2.34 (4H, s), 2.54-2.67 (2H, m), 2.73 (2H, d), 3.28 (3H, s), 3.49 (1H, t), 3.66 (1H, dd), 3.72-3.85 (4H, m), 4.48 (2H, d), 4.73 (1H, t), 7.13 (1H, t), 7.53 (1H, dd), 7.93 (1H, d), 8.24 (1H, d), 8.39-8.58 (3H, m), 9.78 (2H, d), 11.43 (1H, s)。 實施例36 5-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基) 丙醯胺基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)胺基]吡啶-2-甲酸乙酯的製備
Figure 02_image091
方案36 步驟1：5-硝基吡啶-2-羧酸乙酯 在0℃和空氣氣氛下，向在EtOH(20.00mL)中攪拌的5-硝基吡啶-2-羧酸(700.00mg, 4.164mmol, 1.00當量)滴加SOCl2 (1.01mL，7.480mmol, 3.00當量)。將所得混合物在空氣氣氛下於80℃攪拌2h。將得到的混合物在減壓下濃縮。通過在室溫下添加飽和NaHCO3 水溶液(50mL)淬滅反應。將混合物用EtOAc(2×25mL)萃取。合併的有機層用鹽水(1×20mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。得到5-硝基吡啶-2-羧酸乙酯(600mg, 72.72%)，為淺黃色固體。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =197.2.1 H-NMR (300 MHz, MeOD-d4 ) δ1.40-1.47 (3H, m), 4.44-4.52 (2H, m), 8.33-8.38 (1H, m), 8.74-8.79 (1H, m), 9.43-9.46 (1H, m)。 步驟2：5-胺基吡啶-2-羧酸乙酯 將在MeOH(25.00mL)中的5-硝基吡啶-2-羧酸(400.00mg, 2.039mmol, 1.00當量)和Pd/C(434.01mg, 4.078mmol, 2.00當量)混合物在室溫氫氣氣氛圍下攪拌 1h。過濾得到的混合物，濾餅用MeOH(3×15mL)洗滌。將濾液減壓濃縮。得到5-胺基吡啶-2-羧酸乙酯(312mg, 91.15%)，為灰色固體。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =167.3。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ1.25 (3H, t), 4.17-4.31 (2H, m), 6.21 (2H, s), 6.89-6.93 (1H, m), 7.72 (1H, d), 7.96 (1H, d)。 步驟3：5-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基) 丙醯胺基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)胺基]吡啶-2-甲酸乙酯(例36) 向在二㗁烷(10.00mL)中的5-胺基吡啶-2-羧酸乙酯(55.78mg, 0.336mmol, 1.50當量)和(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基-呱嗪-1-基)丙醯胺(100.00mg, 0.224mmol, 1.00當量)的溶液中加入BrettPhos(12.01mg, 0.022mmol, 0.10當量)、Cs2 CO3 (218.72mg, 0.671mmol, 3.00當量)和BrettPhos Pd G3(20.28mg, 0.022mmol, 0.10當量)。在氮氣氣氛下於80℃攪拌2h後，將所得混合物減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，用CH2 Cl2 /MeOH(20∶3)洗脫。粗產物(100mg)在以下條件下通過製備型HPLC純化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm;流動相A：水(0.05%NH3 H2 O)，流動相B：ACN;流速：60mL/min；梯度：在7分鐘內從30 B到50 B； 254; 220nm； RT1：7.43)得到5-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基) 丙醯胺基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)胺基]吡啶-2-羧酸乙酯(20mg, 15.35%)，白色固體狀。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =577.5.1 H-NMR (300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.29-1.34 (3H, m), 2.13 (3H, s), 2.34 (4H, s), 2.62 (2H, s), 3.47-3.52 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.64-3.69 (1H, m), 3.76-3.81 (2H, m), 4.29-4.34 (2H, m), 7.15-7.20 (1H, m), 7.54 (1H, d), 8.02 (1H, d), 8.27 (1H, s), 8.45-8.62 (3H, m), 8.97 (1H, d), 9.87 (1H, s), 10.19 (1H, s), 11.53 (1H, s)。 實施例39 (R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(2-(甲基胺基)-2-氧代乙基)吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺的製備
Figure 02_image093
方案39 步驟1：(R)-2-(5-((5-氟-4-(7-(3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-2-基)乙酸乙酯 在室溫下，向40mL小瓶中加入在的二㗁烷(10.00mL)中的2-(5-胺基吡啶-2-基)乙酸乙酯(72.58mg, 0.403mmol, 1.20當量)和(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-) 基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(150.00mg, 0.336mmol, 1.00當量)、BrettPhos(18.02mg, 0.034mmol, 0.10當量)、BrettPhos Palladacycle(26.81mg, 0.034mmol, 0.10當量)、Cs2 CO3 (218.72mg, 0.671mmol, 2.00當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌2h。過濾得到的混合物，濾餅用DCM(2×10mL)洗滌。將濾液減壓濃縮。將殘餘物通過製備型TLC (CH2 Cl2 /MeOH 200:15)純化，得到2-[5-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)胺基]吡啶-2-基]乙酸乙酯(120mg, 60.6%)，呈黃色固體狀。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =591.3。 步驟2：(R)-2-(5-((5-氟-4-(7-(3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-2-基)乙酸 室溫下，向40mL小瓶中加入在THF(3.00mL)中的2-[5-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)胺基]吡啶-2-基]乙酸乙酯(140.00mg, 0.237mmol, 1.00當量)和在水(0.50mL)中的LiOH (56.76mg, 2.370mmol, 10.00當量)。將所得混合物在室溫、空氣氣氛下攪拌3h。將反應混合物用HCl(1M)溶液酸化，然後蒸發，得到粗固體，無需純化。粗固體直接用於下一步。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =563.4。 步驟3：(R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(2-(甲基胺基)-2-氧代乙基)吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺 (例39) 室溫下，向8mL小瓶中加入在DMF(2.00mL)中的[5-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)胺基]吡啶-2-基]乙酸(80mg, 0.142mmol, 1.00當量)和甲胺(0.36mL，0.720mmol, 5.06當量)、HATU(108.13mg, 0.284mmol, 2.00當量)、Et3 N(43.17mg, 0.427mmol, 3.00當量)。將所得混合物在室溫、空氣氣氛下攪拌2h。用水(10mL)稀釋所得混合物。用CH2 Cl2 (3×10mL)萃取水層。合併的有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發，得到黃色固體。將殘餘物通過製備型-TLC (CH2 Cl2 /MeOH 8∶1) 純化，得到黃色固體。粗產物(40mg)在以下條件下通過製備型HPLC純化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm;流動相A：水(0.05%NH3 H2 O)，流動相B：ACN;流速：60mL/min；梯度：在7分鐘內從27 B到37 B；254; 220nm； RT1：5.17)得到(R)-N-[3-[5-氟-2-([6-[(甲基胺基甲醯基) )甲基]吡啶基-3-基]胺基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(10mg, 12.22%)，為白色固體。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =576.3.1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ2.16 (3H, s), 2.38 (4H, s), 2.61 (5H, d), 2.76 (2H, t), 3.30 (3H, s), 3.54 (3H, d), 3.69 (1H, dd), 3.81 (1H, dd), 7.16 (1H, t), 7.28 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.96 (1H, q), 8.16 (1H, dd), 8.22-8.29 (1H, m), 8.46 (1H, d), 8.54 (1H, d), 8.79 (1H, d), 9.65 (1H, s), 9.88 (1H, s), 11.50 (1H, d)。 實施例40 (R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(㗁唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺 的製備
Figure 02_image095
方案40 步驟1：5-硝基-2-(1,3-㗁唑-5-基)吡啶 將TosMIC(1.00g, 5.122mmol, 1.00當量)和5-硝基吡啶-2-甲醛(779.09mg, 5.122mmol, 1.00當量)、K2 CO3 (1061.81mg, 7.683mmol, 1.50當量)在MeOH(20.00mL)中的混合物在氮氣氣氛下於75℃攪拌5h。殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，用PE/EtOAc(5∶1)洗脫，得到5-硝基-2-(1,3-㗁唑-5-基)吡啶(500mg, 51.07%)，其為灰白色固體。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =192.2。 步驟2：6-(1,3-㗁唑-5-基)吡啶-3-胺 將5-硝基-2-(1,3-㗁唑-5-基)吡啶(250.00mg, 1.308mmol, 1.00當量)和Pd/C(27.84mg, 0.262mmol, 0.20當量)在MeOH(10.00mL)中的混合物 於室溫在氫氣氣氛下攪拌1h)。過濾所得混合物，濾餅用MeOH(10mL×3)洗滌。將濾液減壓濃縮，得到6-(1,3-㗁唑-5-基)吡啶-3-胺(180mg, 85.39%)，為灰白色固體。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ = 162.3。 步驟3：(R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(㗁唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺 (例40) 將(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(120.00mg, 0.269mmol, 1.00當量)和6-(1,3-㗁唑-5-基)吡啶-3-胺(64.91mg, 0.403mmol, 1.50當量)、BrettPhos Pd G3 (24.34mg, 0.027mmol, 0.10當量)、K2 CO3 (74.22mg, 0.537mmol, 2.00當量)在二㗁烷(4.00mL)中的的混合物在70℃在氮氣氣氛下攪拌2h。將殘餘物通過製備型-TLC (CH2 Cl2 /MeOH=15∶1) 純化，得到粗產物。粗產物通過製備型-HPLC在以下條件下純化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，19×250 mm，5μm；流動相A：水(0.05%NH3 ·H2 O)，流動相B：ACN；流速 ：25mL/min;梯度：7分鐘內從32 B到52 B; RT1：6.40)得到(R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(㗁唑-5-基)吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(100mg, 65.15%)，為白色固體。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =572.21 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.15 (3H, s), 2.36 (4H, s), 2.64 (2H, d), 2.76 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.51 (1H, t), 3.68 (1H, dd), 3.80 (1H, dd), 7.17 (1H, t), 7.56 (1H, d), 7.65 (1H, s), 7.73 (1H, d), 8.27 (1H, d), 8.44 (1H, dd), 8.47 (1H, s), 8.50 (1H, d), 8.57 (1H, d), 8.96 (1H, d), 9.89 (1H, s), 9.95 (1H, s), 11.54 (1H, s)。 實施例41 (R)-N- [3- [5-氟-2-(1H-吲哚-5-基)胺基)嘧啶-4-基] -1H-吲哚-7-基] -3-甲氧基-2-(4- 甲基呱嗪-1-基)丙醯胺的製備
Figure 02_image097
方案41 步驟1：5-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)胺基]吲哚-1-羧酸叔丁酯 向(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(180.00mg, 0.403mmol, 1.00當量)和5-胺基吲哚-1-羧酸叔丁酯(121.62mg, 0.524mmol, 1.3當量)在二㗁烷(10.0mL)中的溶液中加入BrettPhos(43.24mg, 0.081mmol, 0.2 當量)和BrettPhos Pd G3(73.02mg, 0.081mmol, 0.2當量)和Cs2 CO3 (262.46mg, 0.806mmol, 2當量)。在氮氣氣氛下於80℃攪拌16h後。將殘餘物通過TLC(CH2 Cl2 /MeOH 8∶1)純化，得到5-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)胺基]吲哚-1-羧酸叔丁酯(130mg, 50.22%)，為紅棕色固體。LCMS:m/z (ESI), [M+H]+ = 643.4。 步驟2：(R)-N- [3- [5-氟-2-(1H-吲哚-5-基)胺基)嘧啶-4-基] -1H-吲哚-7-基] -3-甲氧基-2-(4- 甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(例41) 向5-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)胺基]吲哚-1-羧酸叔丁酯(130.00mg, 0.202mmol, 1.00當量)在DCM(6.0mL)中的攪拌溶液裡加入TFA(2.00mL，26.926mmol, 133.13當量)。將所得混合物在室溫攪拌2h。將得到的混合物在減壓下濃縮。用飽和NaHCO3 (水溶液)將混合物鹼化至pH 8。所得混合物用CH2 Cl2 (8×30mL)萃取，合併的有機層用無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，得到(R)-N-[3-[5-氟-2-(1H-吲哚-5-基胺基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(54mg, 49.20%)，為紅棕色油狀。通過手性-製備型-HPLC在以下條件下純化粗產物(54mg)(柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，2×25cm，5μm；流動相A：MTBE(10mM NH3 -MEOH)-HPLC，流動相B：EtOH--HPLC;流速：20mL/min;梯度：12分鐘內10 B至10 B; 220/254nm; RT1：8.928; RT2：10.344;進樣量：0.6mL;運行次數：20)得到淺黃色固體狀的(R)-N- [3- [5-氟-2-(1H-吲哚-5-基)胺基)嘧啶-4-基] -1H-吲哚-7-基] -3-甲氧基-2-(4- 甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(32.96mg, 72.30%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =543.3.1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.14 (3H, s), 2.35 (4H, s), 2.63 (2H, d), 2.73 (2H, s), 3.29 (3H, s), 3.50 (1H, t), 3.68 (1H, dd), 3.80 (1H, dd), 6.36 (1H, t), 7.02 (1H, t), 7.23-7.42 (3H, m), 7.51 (1H, d), 8.01 (1H, s), 8.21 (1H, d), 8.38 (1H, d), 8.55 (1H, d), 9.22 (1H, s), 9.85 (1H, s), 10.95 (1H, s), 11.43 (1H, s)。 實施例42 (R)-N-(3-(5-氟-2-((1-氧代異色滿-6-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺 的製備
Figure 02_image099
方案42 步驟1：6-((二苯基亞甲基)胺基) 異色喃-1-酮 在室溫下，向40mL小瓶中加入在甲苯(20.00mL)中的6-溴-3,4-二氫-2-苯並吡喃-1-酮(500.00mg, 2.202mmol, 1.00當量)和苯甲胺, 苯基-(518.83mg, 2.863mmol, 1.30當量)、Pd2 (dba)3 (201.65mg, 0.220mmol, 0.10當量)、BINAP(274.24mg, 0.440mmol, 0.20當量)、Cs2 CO3 (1434.97mg, 4.404mmol, 2.00當量)的混合物。將混合結果在氮氣氣氛下於90℃攪拌2h。使反應混合物冷卻至室溫，並將固體濾出並將濾餅用MeOH(10mL)洗滌，並將濾液減壓濃縮。殘餘物通過TLC (EA∶PE=1∶3) 純化，得到6-[(二苯基亞甲基)胺基]-3,4-二氫-2-苯並吡喃-1-酮(458mg, 63.53%)，為黃色固體。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =328.2。 步驟2：6-胺基異色滿-1-酮 在室溫下，向50mL圓底燒瓶中加入6-[(二苯基亞甲基)胺基]-3,4-二氫-2-苯並吡喃-1-酮(458.00mg, 1.399mmol, 1.00當量)的THF(10mL)溶液和HCl(2M)的水(5mL)溶液。將得到的混合物在室溫、空氣氣氛下攪拌1h。用飽和NaHCO3 (水溶液)將混合物鹼化至pH8。用CH2 Cl2 (3×20mL)萃取水層。合併的有機層經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。殘餘物通過製備型TLC (CH2 Cl2 /MeOH 20∶1) 純化，得到6-胺基-3,4-二氫-2-苯並吡喃-1-酮(112mg, 49.06%)，為黃色固體。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =164.1。 步驟3：(R)-N-(3-(5-氟-2-((1-氧代異色滿-6-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(例42) 室溫下，向40mL小瓶中加入在二㗁烷(2.00mL)中的6-胺基-3,4-二氫-2-苯並吡喃-1-酮(35.05mg, 0.215mmol, 1.20當量)和(R)-N-[3-(2-氯-5-)氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(80.00mg, 0.179mmol, 1.00當量)、BrettPhos Pd G3(16.23mg,  0.018mmol, 0.10當量)、K2 CO3 (74.22mg, 0.537mmol, 3.00當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下於70℃攪拌2h。過濾得到的混合物，濾餅用MeOH(2×10mL)洗滌。將濾液減壓濃縮。殘餘物通過製備型TLC(CH2 Cl2 /MeOH 10∶1) 純化，得到黃色固體。粗產物(40mg)在以下條件下通過製備型-HPLC純化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm;流動相A：水(0.05%NH3 H2 O)，流動相B：ACN;流速：60mL/min；梯度：在7min內從31 B到51 B； 254; 220nm； RT1：6.77)得到(R)-N-(3-[5-氟-2-[[1-oxo-3,4-二氫-2-苯並吡喃-6-基)胺基]嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(10mg, 9.74%)，為白色固體。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =574.41 H-NMR (400 MHz, MeOD-d4 )  2.35 (3H, s), 2.63 (4H, s), 2.84 (2H, s), 2.94 (2H, s), 3.07 (2H, t), 3.43 (3H, s), 3.53 (1H, t), 3.85 (1H, dd), 3.94 (1H, dd), 4.56 (2H, t), 7.21 (2H, d), 7.67 (1H, dd), 7.95 (1H, d), 8.02 (1H, d), 8.19 (1H, d), 8.35 (1H, d), 8.69 (1H, q)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =574.41 H-NMR (400 MHz, MeOD-d4 )  2.35 (3H, s), 2.63 (4H, s), 2.84 (2H, s), 2.94 (2H, s), 3.07 (2H, t), 3.43 (3H, s), 3.53 (1H, t), 3.85 (1H, dd), 3.94 (1H, dd), 4.56 (2H, t), 7.21 (2H, d), 7.67 (1H, dd), 7.95 (1H, d), 8.02 (1H, d), 8.19 (1H, d), 8.35 (1H, d), 8.69 (1H, q)。 實施例46 (R)-N-(3-(5-氟-2-((1-(羥甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺的製備
Figure 02_image101
方案46 步驟1：2-(5-溴吡啶-2-基)-2-(N-羥基亞胺基)乙酸甲酯 將2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯(3.00g, 13.040mmol, 1.00當量)在AcOH(15.00mL)中的混合物在0℃、空氣氣氛下攪拌30分鐘。在室溫下於1分鐘內向上述混合物中逐滴添加NaNO2 (0.90g, 13.040mmol, 1.00當量)的水(2mL)溶液。將所得混合物在室溫下再攪拌1h。將得到的混合物在減壓下濃縮。將所得混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。合併的有機層用鹽水(1×20mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。得到2-(5-溴吡啶-2-基)-2-(N-羥基亞胺基)乙酸甲酯(3g, 87.92%)，為粉紅色固體。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =260.9。 步驟2：2-胺基-2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯 在室溫下，向250mL圓底燒瓶中加入2-(5-溴吡啶-2-基)-2-(N-羥基亞胺基)乙酸甲酯(5.00g, 19.301mmol, 1.00當量)、Zn(3.16g, 48.252mmol,  2.50當量)、甲酸(20.00mL，530.142mmol, 27.47當量)、MeOH(20.00mL，493.978mmol, 25.59當量)和H2 O (20.00mL)。將得到的混合物在室溫空氣氣氛下攪拌過夜。將得到的混合物在減壓下濃縮。用飽和NaHCO3 (水溶液)將殘餘物中和至pH 7。所得混合物用EtOAc(3×15mL)萃取。合併的有機層用鹽水(1×20mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。得到2-胺基-2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯(6g, 60.89%)，為黑色油狀。粗產物無需進一步純化即可用於下一步。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =244.9。 步驟3：6-溴咪唑並[1,5-a]吡啶-1-羧酸甲酯 在室溫下，向250mL圓底燒瓶中加入於甲苯(50mL)中的2-胺基-2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯(5.00g, 20.402mmol, 1.00當量)和(二甲氧基甲基)二甲胺(2.67g, 22.442mmol, 1.10當量)。將所得混合物在空氣氣氛下於110℃攪拌過夜。將得到的混合物在減壓下濃縮。殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，用PE/EtOAc(1：1)洗脫，得到暗黃色固體狀的6-溴咪唑並[1,5-a]吡啶-1-羧酸甲酯(3.962g, 74.61%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =254.9。 步驟4：6-[(二苯基亞甲基)胺基]咪唑並[1,5-a]吡啶-1-羧酸甲酯 向6-溴咪唑並[1,5-a]吡啶-1-羧酸甲酯(3.00g, 11.761mmol, 1.00當量)和二苯甲酮亞胺(3.20g, 17.642mmol, 1.50當量)的甲苯(25.00mL)溶液中加入 Pd2 (dba)3 (1.08g, 1.176mmol, 0.10當量)、BINAP(1.46g, 2.352mmol, 0.20當量)和Cs2 CO3 (11.50g, 35.284mmol, 3.00當量)。在氮氣氣氛下於90℃攪拌2h後，將所得混合物減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，用PE/EtOAc(5∶1)洗脫，得到6-[(二苯基亞甲基)胺基]咪唑並[1,5-a]吡啶-1-羧酸甲酯(1.9g, 40.00) %)為深黃色固體。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 -d1 ) δ1.18-1.32 (0H, m), 3.95 (3H, s), 6.66-6.70 (1H, m), 7.04-7.22 (3H, m), 7.34 (1H, s), 7.28-7.40 (2H, m), 7.40-7.48 (1H, m), 7.44-7.59 (3H, m), 7.72-7.86 (2H, m), 7.94 (2H, d)。 步驟5：6-胺基咪唑並[1,5-a]吡啶-1-羧酸甲酯 室溫下，向50mL的圓底燒瓶中加入6-[(二苯基亞甲基)胺基]咪唑並[1,5-a]吡啶-1-羧酸甲酯(1.80g, 5.065mmol, 1.00當量)、HCl(2M)(2.00mL) 和THF(20.00mL)。將得到的混合物在室溫在空氣氣氛下攪拌1h。將得到的混合物在真空下濃縮。用飽和NaHCO3 (水溶液)將殘餘物中和至pH 7。將得到的混合物在減壓下濃縮。殘餘物通過矽膠柱色譜純化，用PE/EtOAc(3∶1)洗脫，得到6-胺基咪唑並[1,5-a]吡啶-1-羧酸甲酯(731mg, 73.23%)，為深黃色固體。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =192.2。 步驟6：[6-胺基咪唑並[1,5-a]吡啶-1-基]甲醇 在室溫下，向40mL小瓶中加入在THF(15.00mL)中的6-胺基咪唑並[1,5-a]吡啶-1-羧酸甲酯(200.00mg, 1.046mmol, 1.00當量)和Li AlH4 (119.11mg, 3.138mmol, 3當量)。將所得混合物在空氣氣氛下於65℃攪拌5h。通過在室溫下添加NaOH(120mg, 在1mL中)來淬滅反應。將得到的混合物過濾，將濾餅用DCM(3×8mL)洗滌。將濾液減壓濃縮。將殘餘物通過製備型-TLC (CHCl3 /MeOH 10∶1) 純化，得到[6-胺基咪唑並[1,5-a]吡啶-1-基]甲醇(53mg, 42.34%)，為黑色油狀物。粗產物無需進一步純化即可用於下一步。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =164.0。 步驟7： (R)-N-(3-(5-氟-2-((1-(羥甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(例46) 向在二㗁烷(10.00mL)中的(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(100.00mg, 0.224mmol, 1.00當量)和[6-胺基咪唑並[1,5-a]吡啶-1-基]甲醇(36.51mg, 0.224mmol, 1.00當量)中加入BrettPhos (12.01mg, 0.022mmol, 0.10當量)、BrettPhos Pd G3(20.28mg, 0.022mmol, 0.10當量)和K2 CO3 (61.85mg, 0.448mmol, 2.00當量)。在氮氣氣氛下於80℃攪拌2h後，將所得混合物減壓濃縮。將殘餘物通過製備型-TLC(DCM：MEOH 10：1)純化。粗產物(20mg)在以下條件下通過製備型HPLC純化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm;流動相A：水(0.05%NH3 H2 O)，流動相B：ACN;流速：60mL/min；梯度：在7min內從19 B到39 B； 254/220nm；RT1：6.47)，得到白色固體(R)-N-(3-(5-氟-2-((1-(羥甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺 (7mg, 5.29%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =574.51 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ2.15 (3H, s), 2.37 (4H, s), 2.55-2.85 (2H, m), 3.30 (2H, s), 3.32 (3H, s), 3.49-3.53 (1H, m), 3.66-3.71 (1H, m), 3.78 (1H, d), 4.67 (2H, d), 4.89-4.93 (1H, m), 6.97 (1H, d), 7.10-7.15 (1H, m), 7.54 (1H, d), 7.60 (1H, d), 8.22 (2H, d), 8.49 (1H, d), 8.56 (1H, d), 9.06 (1H, s), 9.48 (1H, s), 9.87 (1H, s), 11.49 (1H, s)。 實施例52 (R)-(5-((5-氟-4-(7-(3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯 的製備
Figure 02_image103
方案52 步驟1：(5-硝基吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯 在0℃在氮氣氣氛下，向5-硝基-2-吡啶胺(500.00mg, 3.594mmol, 1.00當量)、DMAP(87.82mg, 0.719mmol, 0.20當量)和吡啶(852.90mg, 10.783mmol, 3.00當量)的DCM(25.00mL)攪拌溶液中氣氣氛逐滴加入氯甲酸甲酯(679.23mg, 7.188mmol, 2.00當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下於30℃攪拌13h。過濾收集沉澱的固體，並用CH2 Cl2 (1×3mL)洗滌，得到N-(5-硝基吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯(300mg, 42.34%)(粗產物)，為棕色固體。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =198.2。 步驟2：(5-胺基吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯 將N-(5-硝基吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯(250.00mg, 1.268mmol, 1.00當量)和Pd/C(161.94mg, 1.522mmol, 2.00當量)在MeOH(15.00mL)中的混合物在室溫、氫氣氣氛下攪拌2h。過濾得到的混合物，濾餅用MeOH(2×10mL)洗滌。將得到的混合物在減壓下濃縮。殘餘物通過製備型TLC (CH2 Cl2 /MeOH=20∶1) 純化，得到N-(5-胺基吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯(89mg, 41.98%)，為灰白色固體。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =168.2。 步驟3： (R)-(5-((5-氟-4-(7-(3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯(例52) 在70℃在氮氣氣氛下，將在1,4-二㗁烷(8.00mL)中的(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(110.00mg, 0.246mmol, 1.00當量)、RuPhos Palladacycle Gen.3(20.59mg, 0.025mmol, 0.10當量)、RuPhos(11.49mg, 0.025mmol, 0.10當量)、K2CO3(68.03mg, 0.492mmol, 2.00當量)和N-(5-胺基吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯(61.72mg, 0.369mmol, 1.50當量)氣氣氛攪拌2h。將得到的混合物過濾，將濾餅用CH2 Cl2 (2×5mL)洗滌。將得到的混合物在真空下濃縮。將殘餘物通過製備型-TLC (CH2 Cl2 /MeOH 8∶1) 純化，得到粗產物(110mg)，將其通過製備型-HPLC在以下條件下純化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；m/z； H 2O。流動相A：水(0.05%NH3H2O)，流動相B：ACN;流速：60mL/min;梯度：7分鐘內從28 B到48 B; 254; 220nm; RT1：5.82)得到(R)-(5-((5-氟-4-(7-(3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯(65mg,  45.72%)，為白色固體。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =578.4.1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.15 (3H, s), 2.35 (4H, s), 2.60-2.68 (2H, m), 2.74 (2H, s), 3.30 (3H, s), 3.51 (1H, t), 3.68 (4H, s), 3.80 (1H, dd), 7.12 (1H, t), 7.53 (1H, d), 7.77 (1H, d), 8.14 (1H, dd), 8.23 (1H, d), 8.43 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.60 (1H, d), 9.53 (1H, s), 9.86 (1H, s), 9.99 (1H, s), 11.48 (1H, s)。 實施例53 (R)-N-(3-(5-氟-2-((1-(2-(羥甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺 的製備
Figure 02_image105
方案53 步驟1：[2-(4-胺基吡唑-1-基)苯基]甲醇 向50mL的圓底燒瓶中加入2-(4-胺基吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(350.00mg, 1.611mmol, 1.00當量)和Li AlH4 (183.46mg, 4.834mmol, 3.00當量)的THF(20.00mL)溶液。 在室溫下將得到的混合物在空氣氣氛下攪拌1h。通過在室溫下添加NaOH來淬滅反應。將得到的混合物在減壓下濃縮。無需進一步純化即可在下一步中使用粗產物。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =190.3。 步驟2：(R)-N-(3-(5-氟-2-((1-(2-(羥甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(例53) 向在二㗁烷(5.00mL)中的(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(50mg, 0.112mmol, 1.00當量)和[2-(4-胺基吡唑-1-基)苯基]甲醇(31.75mg, 0.168mmol, 1.50當量)中加入BrettPhos Pd G3(10.14mg, 0.011mmol, 0.10當量)、BrettPhos(6.01mg, 0.011mmol, 0.10當量)和Cs2 CO3 (109.36mg, 0.336mmol, 3.00當量)。在氮氣氣氛下於80℃攪拌2h後，將所得混合物減壓濃縮。將殘餘物通過製備型-TLC(CH2 Cl2 /MeOH 10∶1)純化。通過製備型HPLC在以下條件下純化粗產物(60mg)(柱：XBridge Prep OBD C18，30×150mm，5μm;流動相A：水(0.05%NH3 H2 O)，流動相B：ACN;流速：60mL/min；梯度：在7min內從29 B到49 B；254; 220nm； RT1：6.22)。通過製備型HPLC在以下條件下純化粗產物(30mg)(柱：CHIRALPAK IC-3，4.6×50mm，3μm;流動相A：(Hex：DCM=3：1)(0.1%DEA)：EtOH=50：50，流動相B；流速：1mL/min；梯度：0B至0B)，得到(R)-N-(3-(5-氟-2-((1-(2-(羥甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(7mg, 10.43%)，為白色固體。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =600.  31 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.24 (3H, s), 2.49 (4H, s), 2.68 (2H, s), 2.78 (2H, s), 3.30 (3H, s), 3.53 (1H, t), 3.63-3.83 (2H, m), 4.51 (2H, d), 5.25-5.27 (1H, m), 7.11 (1H, s), 7.43 (3H, d), 7.52 (1H, d), 7.66 (1H, s), 7.85 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.42 (2H, d), 9.53 (1H, s), 9.87 (1H, s), 11.45 (1H, s)。 實施例54 (R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(㗁唑-2-基甲氧基)吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺 的製備
Figure 02_image107
方案54 步驟1：5-硝基-2-(1,3-㗁唑-2-基甲氧基)吡啶 在室溫空氣氣氛下，向0o C 的DMF(20.00mL)中的1,3-㗁唑-2-基甲醇(500.00mg, 5.046mmol, 1.00當量)和NaH(157.42mg, 6.560mmol, 1.30當量)的攪拌混合物中氣氣氛滴加2-氟-5-硝基吡啶(716.98mg, 5.046mmol, 1.00當量)。將所得混合物在室溫下在空氣氣氛下攪拌2h。用水(150mL)稀釋所得混合物，並用EtOAc(3×200mL)萃取。合併的有機層用鹽水(3×50mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。得到5-硝基-2-(1,3-㗁唑-2-基甲氧基)吡啶(900mg, 80.64%)，為淺黃色固體。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =222.2.1 H-NMR (300 MHz, MeOD-d4 ) δ 5.63 (2H, s), 7.08 (1H, dd), 7.22 (1H, d), 7.97 (1H, d), 8.52 (1H, dd), 9.07 (1H, dd)。 步驟2：6-(1,3-㗁唑-2-基甲氧基)吡啶-3-胺 在室溫氫氣氣氛下，將5-硝基-2-(1,3-㗁唑-2-基甲氧基)吡啶(500.00mg)和Pd/C(20.00mg)在MeOH(30.00mL)中的混合物氣氣氛攪拌1h。過濾得到的混合物，濾餅用甲醇(3×100mL)洗滌。將濾液減壓濃縮。將殘餘物通過製備型-TLC(CH2 Cl2 /MeOH 10∶1)純化，得到6-(1,3-㗁唑-2-基甲氧基)吡啶-3-胺(420mg, 97.2%)，為棕色固體。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =192.2.1 H NMR (300 MHz, MeOD-d4 ) δ 5.34 (2H, s), 6.70 (1H, dd), 7.17 (3H, m), 7.61 (1H, dd), 7.92 (2H, d)。 步驟3： (R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(㗁唑-2-基甲氧基)吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(例54) 在室溫和氮氣氣氛下向在二㗁烷(20.00mL)中的(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(120.00mg, 0.269mmol, 1.00當量)和6-(1,3-㗁唑-2-基甲氧基)吡啶-3-胺(102.67mg, 0.537mmol, 2.00當量)的攪拌溶液中氣氣氛加入BrettPhos Pd G3(36.51mg, 0.040mmol, 0.15當量)和BrettPhos(21.62mg, 0.040mmol, 0.15當量)和K2 CO3 (111.33mg, 0.806mmol, 3.00當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌2h。將殘餘物通過製備型-TLC(CH2 Cl2 /MeOH 10∶1)純化，得到粗固體。通過手性-製備型-HPLC在以下條件下純化粗產物(100mg)：柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，4.6×100mm，3μm；流動相A：MtBE(0.1%DEA)：EtOH=90：10，流動相B；流速：1mL/min；梯度：0 B至0B)，得到白色固體的(R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(㗁唑-2-基甲氧基)吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(71.9mg, 44.06%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =602.4.1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.16 (3H, s), 2.37 (4H, s), 2.63 (2H, m), 2.76 (2H, m), 3.51 (3H, t), 3.69 (2H, dd), 3.81 (1H, dd), 5.44 (2H, s), 6.93 (1H, d), 7.13 (1H, t), 7.26 (1H, d), 7.54 (1H, dd), 8.12 (2H, m), 8.24 (1H, d), 8.42 (1H, d), 8.48 (2H, m), 9.48 (1H, s), 9.86 (1H, s), 11.47 (1H, s)。 實施例55 (R)-3-(6-((5-氟-4-(7-(3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-2-基)丙酸甲酯 的製備
Figure 02_image109
方案55 步驟1：3-(6-胺基吡啶-2-基)丙烯酸甲酯 的製備 將在DMF(20.00mL)中的丙烯酸甲酯(0.75g, 8.712mmol, 1.51當量)和6-溴吡啶-2-胺(1.00g, 5.780mmol, 1.00當量)、AcONa(0.95g, 11.581mmol, 2.00當量)和Pd(dppf)Cl2 (0.42g, 0.574mmol, 0.10當量)中的混合物在氮氣氣氛下於140℃攪拌。將得到的混合物用CH 2 Cl 2 (3×20mL)萃取。合併的有機層用水(3×50mL)洗滌，用無水Na 2 SO 4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。將殘餘物通過製備型TLC (CH 2 Cl 2 /MeOH 10∶1) 純化，得到為黃色固體的3-(6-胺基吡啶-2-基)丙-2-烯酸甲酯(450mg, 40.02%)。[M+H]+ =179.0。 步驟2：3-(6-胺基吡啶-2-基)丙酸甲酯 將3-(6-胺基吡啶-2-基)丙-2-烯酸甲酯(80mg, 0.449mmol, 1.00當量)和Pd/C(9.56mg, 0.090mmol, 0.20當量)在MeOH(8.00mL)中的混合物放在室溫、氫氣氣氛下攪拌1h。將得到的混合物過濾，將濾餅用MeOH(3×10mL)洗滌。將濾液減壓濃縮。殘餘物通過製備型TLC (CH 2 Cl 2 /MeOH 10∶1) 純化，得到3-(6-胺基吡啶-2-基)丙酸甲酯(135mg, 64.54%)，為黃色固體。 步驟3： (R)-3-(6-((5-氟-4-(7-(3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-2-基)丙酸甲酯(例55) 向在二㗁烷(5.00mL)中的(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(150.00mg, 0.336mmol, 1.00當量)和3-(6-胺基吡啶-2-基)丙酸甲酯(90.73mg, 0.503mmol, 1.50當量)的攪拌混合物中加入BrettPhos Pd G3 (45.64mg, 0.050mmol, 0.15當量)，K 2 CO 3 (92.77mg, 0.671mmol, 2.00當量)和BrettPhos (36.03mg, 0.067mmol, 0.20當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下於70℃攪拌。過濾得到的混合物，濾餅用DCM(3×20mL)洗滌。將濾液減壓濃縮。將殘餘物通過製備型-TLC(CH 2 Cl 2 /MeOH 10：1)純化為粗產物(100mg)，將其通過製備型-HPLC在以下條件下純化(柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm，5μm；可移動相A：水(0.05%NH 3 H 2 O)，流動相B：ACN;流速：60mL/min;梯度：7分鐘內31%B至45%B; 254; 220nm; Rt：6.30分鐘)得到(R)-3-(6-((5-氟-4-(7-(3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-2-基)丙酸甲酯( 33.8mg, 16.71%)，為灰白色固體。[M+H]+ =591.4.1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.16 (3H, s), 2.37 (4H, s), 2.64 (2H, d), 2.80 (4H, dd), 2.97 (2H, t), 3.30 (3H, s), 3.51 (1H, t), 3.61 (3H, s), 3.69 (1H, dd), 3.81 (1H, dd), 6.89 (1H, d), 7.15 (1H, t), 7.54 (1H, d), 7.60-7.72 (1H, m), 8.07 (1H, d), 8.27 (1H, s), 8.50 (1H, d), 8.69-8.78 (1H, m), 9.84 (2H, d), 11.48 (1H, s)。 實施例60 (R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(2-羥乙基)吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺 的製備
Figure 02_image111
方案60 步驟1：2-(5-胺基吡啶-2-基)乙-1-醇 在室溫下，向50mL的圓底燒瓶中加入Li AlH4 (189.55mg, 4.994mmol, 3.00當量)的THF(13mL)溶液。在0℃下，將-2-(5-胺基吡啶-2-基)乙酸乙酯(300.00mg, 1.665mmol, 1.00當量)的THF(7mL)溶液加到上述混合物中。將所得混合物在0℃、空氣氣氛下攪拌0.5h。通過在室溫下添加水(0.2mL)，然後添加15%NaOH(0.6mL)，水(0.2mL)來淬滅反應。將得到的混合物用無水Na2 SO4 乾燥，將固體濾出並將濾液蒸發，得到黃色固體的2-(5-胺基吡啶-2-基)乙醇(200mg, 86.95%)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 2.91 (2H, t), 3.95-4.03 (2H, m), 6.91-7.00 (2H, m), 8.00 (1H, t)。 步驟2：(R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(2-羥乙基)吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(例60) 室溫下，向40mL小瓶中添加在二㗁烷(20mL)中的(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1)-基)丙醯胺(100.00mg, 0.224mmol, 1.00當量)、2-(5-胺基吡啶-2-基)乙醇(37.10mg, 0.269mmol, 1.20當量)、BrettPhos(12.01mg, 0.022mmol, 0.10當量)、BrettPhos Pd G3(20.28mg, 0.022mmol, 0.10當量)和Cs2 CO3 (218.72mg, 0.671mmol, 3.00當量)。將所得混合物在80℃下攪拌1.5h。濾出固體，並將濾餅用MeOH(2×10mL)洗滌。將濾液減壓濃縮。將殘餘物通過製備型-TLC (CH2 Cl2 /MeOH 7∶1) 純化，得到粗固體。粗產物(80mg)在以下條件下通過製備型-HPLC純化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm;流動相A :流動相B;流速：60mL/min;梯度：% B； 254； 220nm； RT1：7.25)得到白色固體(R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(2-羥乙基)吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(25mg, 20.37%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =549.31 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.15 (3H, s), 2.35 (4H, s), 2.58-2.66 (2H, m), 2.75 (2H, dt), 2.85 (2H, t), 3.30 (3H, s), 3.51 (1H, t), 3.64-3.84 (4H, m), 4.64 (1H, t), 7.08-7.27 (2H, m), 7.55 (1H, dd), 8.12 (1H, dd), 8.24 (1H, d), 8.44 (1H, d), 8.50-8.56 (1H, m), 8.78 (1H, dd), 9.59 (1H, s), 9.88 (1H, s), 11.47 (1H, s)。 實施例61 (R)-N-(3-(5-氟-2-((4-(羥甲基)-1H-吲唑-6-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺 的製備
Figure 02_image113
方案61 步驟1：(6-胺基-1H-吲唑-4-基)甲醇 的製備 在0o C下，向6-胺基-1H-吲唑-4-羧酸甲酯(300.00mg, 1.569mmol, 1.00當量)在THF(5.00mL)中的攪拌混合物中分批添加LiAlH4 (178.66mg, 4.707mmol, 3.00當量)。將所得混合物在70℃下攪拌1h。通過在0℃下添加水(0.08mL)和NaOH(0.08mL，15%)淬滅反應。將得到的混合物過濾，將濾餅用THF(3×10mL)洗滌。將濾液減壓濃縮。得到淡黃色油狀的(6-胺基-1H-吲唑-4-基)甲醇(100mg, 39.06%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =164.2。 步驟2：(R)-N-(3-(5-氟-2-((4-(羥甲基)-1H-吲唑-6-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺 (例61) 將二㗁烷(10.00mL)中的(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(50.00mg, 0.112mmol, 1.00當量)、(6-胺基-1H-吲唑-4-基)甲醇(21.91mg, 0.134mmol, 1.20當量)、K2 CO3 (46.39mg, 0.336mmol, 3.00當量)，BrettPhos(12.01mg, 0.022mmol, 0.20當量)和BrettPhos Pd G3(10.14mg, 0.011mmol, 0.10當量)的混合物在氮氣氣氛下於80℃攪拌2 h。將得到的混合物在減壓下濃縮。殘餘物通過製備型TLC (CH2 Cl2 /MeOH 12∶1) 純化，得到(R)-N-(3-(5-氟-2-((4-(羥甲基)-1H-吲唑-6-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(20mg, 粗品)，為淺黃色固體。粗產物(20mg)在以下條件下通過製備型HPLC純化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm;流動相A：水(0.05%NH3H2O)，流動相B：ACN;流速：60mL/min；梯度：7min內從21 B至41 B； 254/220nm； RT 1：5.65)得到白色固體的(R)-N-(3-(5-氟-2-((4-(羥甲基)-1H-吲唑-6-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(2.5mg, 3.90%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =574.4.1 H-NMR (300 MHz, MeOD-d4 ) δ 2.31 (3H, s), 2.58 (4H, s), 2.86 (4H, d), 3.41 (3H, s), 3.49 (1H, t), 3.75-3.98 (2H, m), 7.04-7.22 (2H, m), 7.30 (1H, d), 8.07-8.19 (3H, m), 8.29 (1H, d), 8.67 (1H, dd)。 實施例66 (R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(2-羥乙基)-5-甲氧基吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺 的製備
Figure 02_image115
方案66 步驟1：2-(3-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)丙二酸1-叔丁酯3-甲酯。 在0℃下用NaH(0.32g, 13.258mmol, 2.50當量)處理2-氯-3-甲氧基-5-硝基吡啶(1.00g, 5.303mmol, 1.00當量)在DMF(100.0mL)中的溶液。將該溶液在室溫下攪拌10分鐘。在0℃下向上述混合物中滴加丙二酸1-叔丁酯3-甲酯(1.52g, 8.750mmol, 1.65當量)。將所得混合物在室溫攪拌15h。用水(30mL)淬滅所得混合物，並用EtOAc(3×35mL)萃取。合併的有機層用鹽水(1×30mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。將殘餘物通過製備型 -TLC(PE/EtOAc 5∶1)純化，得到2-(3-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)丙二酸1-叔丁酯3-甲酯(1.46g, 84.37%)，為棕紅色油。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =327.3.1 H-NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 1.50 (9H, s), 3.82 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5.09 (1H, s), 7.94 (1H, d), 9.02 (1H, d)。 步驟2：2-(3-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)乙酸甲酯。 向2-(3-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基-丙基)丙二酸1-叔丁酯3-甲基 (1.40g, 4.290mmol, 1.00當量)在DCM(20.0mL)中的攪拌溶液中加入TFA(6.00mL，80.778mmol, 18.83當量)。將所得混合物在25℃下攪拌18h。將得到的混合物在減壓下濃縮。用飽和NaHCO3 (水溶液)將混合物鹼化至pH 8。將得到的混合物用CH2 Cl2 (3×80mL)萃取。合併的有機層經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，得到2-(3-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)乙酸甲酯(0.88g, 90.68%)，為紅棕色油。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =227.2.1 H-NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 3.74 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.00 (2H, s), 7.92 (1H, d), 9.01 (1H, d)。 步驟3：2-(5-胺基-3-甲氧基吡啶-2-基)乙酸甲酯 在氮氣氣氛下的250mL圓底燒瓶中，向2-(3-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)乙酸甲酯(840.00mg, 3.714mmol, 1.00當量)的MeOH(50mL)溶液中添加Pd/C(10%, 79.04mg)。使用氫氣球在氫氣氣氛、室溫下將混合物氫化1h，將混合物通過矽藻土墊過濾，並將濾液減壓濃縮，得到2-(5-胺基-3-甲氧基吡啶-2-基)乙酸甲酯(445mg, 61.07%)，為黃色固體。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =197.2。 步驟4：2-(5-胺基-3-甲氧基吡啶-2-基)乙醇 向在THF(10mL)中的LiAlH4 (203.11mg, 5.352mmol, 3.00當量)的攪拌溶液中，在0℃下逐滴加入在THF(20mL)中的2-(5-胺基-3-甲氧基吡啶-2-基)乙酸甲酯(350.00mg, 1.784mmol, 1.00當量)。將所得混合物在0℃下攪拌30分鐘。通過添加Na2 SO4 ·10H2 O淬滅反應。將得到的混合物過濾，將濾餅用乙酸乙酯(3×5mL)洗滌。將濾液減壓濃縮，得到呈淡橙色固體的2-(5-胺基-3-甲氧基吡啶-2-基)乙醇(243mg, 80.99%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =169.0。 步驟5：(R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(2-羥乙基)-5-甲氧基吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺 (例66) 向在二㗁烷(10.0mL)中的(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(130.00mg, 0.291mmol, 1.00當量)和2-(5-胺基-3-甲氧基吡啶-2-基)乙醇(63.60mg, 0.378mmol, 1.3當量)的溶液加入BrettPhos(31.23mg, 0.058mmol, 0.20當量)和BrettPhos Pd G3(52.74mg, 0.058mmol, 0.20當量)和K2 CO3 (80.40mg, 0.582mmol, 2.00當量)。在氮氣氣氛下於70℃攪拌2h後。將殘餘物通過TLC(CH2 Cl2 /MeOH 8∶1)純化，得到白色固體的(R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(2-羥乙基)-5-甲氧基吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(34.35mg, 20.41%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =579.4.1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.13 (3H, s), 2.22-2.44 (4H, m), 2.54-2.80 (4H, m), 2.86 (2H, t), 3.28 (3H, s), 3.49 (1H, t), 3.59-3.70 (3H, m), 3.72-3.84 (4H, m), 4.57 (1H, t), 7.11 (1H, t), 7.52 (1H, d), 7.85 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.30-8.64 (3H, m), 9.60 (1H, s), 9.86 (1H, s), 11.47 (1H, s)。 實施例67 (R)-N-(3-(5-氟-2-((1-(3-(羥甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺 的製備
Figure 02_image117
方案67 步驟1：(3-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)苯基)甲醇 室溫下，向40mL小瓶中加入3-(4-胺基吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(130.00mg, 0.598mmol, 1.00當量)和CaCl2 (99.63mg, 0.898mmol, 1.50當量)、NaBH4 (67.92mg, 1.795mmol，3當量)、EtOH(15.00mL)。並將反應混合物在0℃下攪拌3h。將得到的混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。合併的有機層用鹽水(3×10mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。粗產物在以下條件下通過製備型-HPLC純化(柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm，5μm;流動相A：水(0.05%NH3 H2 O)，流動相B：ACN;流速：60mL/min；梯度：在7分鐘內從25%B到40%B； 254/220nm； Rt：5.77分鐘)，得到白色固體的[3-(4-胺基吡唑-1-基)苯基]甲醇(80mg, 70.65%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =190.3。 步驟2：(R)-N-(3-(5-氟-2-((1-(3-(羥甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺 (例67) 在室溫下，向40mL小瓶中添加(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1)-基)丙醯胺(100.00mg, 0.224mmol, 1.00當量)和[3-(4-胺基吡唑-1-基)苯基]甲醇(63.51mg, 0.336mmol, 1.50當量)、BrettPhos Pd G3 (20.28mg, 0.022mmol, 0.1當量)和K2 CO3 (61.85mg, 0.448mmol, 2當量)、二㗁烷(15.00mL)。然後將混合物在70℃在氮氣氣氛下攪拌3h。而且LCMS還可以。用水(10mL)稀釋所得混合物，並用EtOAc(3×20mL)萃取。合併的有機層用鹽水(3×10mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。粗產物在以下條件下通過製備型-HPLC純化(柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm，5μm;流動相A：水(0.05%NH3 H2 O)，流動相B：ACN;流速：60mL/min ；梯度：在7分鐘內從25%B到40%B)得到白色固體的(R)-N-(3-(5-氟-2-((1-(3-(羥甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(25mg, 18.63%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+= 600.4.1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.14 (3H, s), 2.35 (4H, s), 2.56-2.68 (2H, m), 2.74 (2H, q), 3.30 (3H, s), 3.50 (1H, t), 3.67 (1H, dd), 3.79 (1H, dd), 4.56 (2H, d), 5.30 (1H, d), 7.11 (1H, t), 7.21 (1H, d), 7.41 (1H, t), 7.57 (2H, dd), 7.72 (1H, t), 7.82 (1H, s), 8.17-8.25 (1H, m), 8.43-8.63 (3H, m), 9.60 (1H, s), 9.87 (1H, s), 11.46 (1H, s)。 實施例68 (R)-N-(3-(5-氟-2-((5-(2-(甲基胺基)-2-氧乙氧基)吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺 的製備
Figure 02_image119
方案68 步驟1：N-甲基-2-((5-硝基吡啶-3-基)氧基)乙醯胺 將在丙烷-2-酮(5.00mL)中的5-硝基吡啶-3-醇(70.00mg, 0.500mmol, 1.00當量)、NaI(7.49mg, 0.050mmol, 0.10當量)、2-氯-N-甲基-乙醯胺(80.60mg, 0.749mmol, 1.50當量)和K2 CO3 (138.11mg, 0.999mmol, 2.00當量)的混合物在65℃空氣氣氛下攪拌2h。將得到的混合物在真空下濃縮。將該粗產物從EtOAc/PE中重結晶，得到黃色固體狀的N-甲基-2-[(5-硝基吡啶-3-基)氧基]乙醯胺(525mg, 69.66%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =212.0.1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ2.98 (3H, d), 4.66 (2H, s), 8.02 (1H, t), 8.70 (1H, d), 9.17 (1H, d)。 步驟2：2-((5-胺基吡啶-3-基)氧基)-N-甲基乙醯胺 向N-甲基-2-[(5-硝基吡啶-3-基)氧基]乙醯胺(240.00mg, 1.136mmol, 1.00當量)的MeOH(20.00mL)攪拌溶液中添加Pd/C(120.94mg, 1.136mmol, 1.00當量)。將所得混合物在室溫在氫氣氣氛下攪拌4h。過濾得到的混合物，濾餅用MeOH(3×20mL)洗滌。將濾液減壓濃縮，得到2-[(5-胺基吡啶-3-基)氧基]-N-甲基乙醯胺(201mg, 97.61%)，為黃色固體。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =182.2。 步驟3：(R)-N-(3-(5-氟-2-((5-(2-(甲基胺基)-2-氧-乙氧基)吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(例68) 向在二㗁烷(2.00mL)中的(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(150.00mg, 0.336mmol, 1.00當量)和2-[(5-胺基吡啶-3-基)氧基]-N-甲基乙醯胺(121.63mg, 0.671mmol, 2.00當量)的攪拌混合物中加入 Brettphos(36.03mg, 0.067mmol, 0.20當量)和BrettPhos Pd G3(60.85mg, 0.067mmol, 0.20當量)、Cs2 CO3 (328.07mg, 1.007mmol, 3.00當量)。將得到的混合物在氮氣氣氛下在80℃攪拌2h。將得到的混合物在真空下濃縮。將殘餘物通過製備型-TLC (CH2 Cl2 /MeOH 8∶1) 純化，得到粗產物。將粗產物(150mg)在以下條件下通過製備型-HPLC純化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm;流動相A：水(0.05%NH3 H2 O)，流動相B：ACN;流速：60mL/min；梯度：29B至31B，7分鐘； 254； 220nm； RT1：5.85)得到固體。粗產物(80mg)在以下條件下通過製備型HPLC純化(柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，2×25cm，5μm;流動相A：己烷(8mmol/L NH3.MeOH)-HPLC，流動相B：EtOH--HPLC;流速：20mL/min;梯度：15分鐘內從50 B到50 B; 254/220nm; RT1：8.698; RT2：11.463;進樣量：0.85mL;運行次數：4)得到為白色固體的(R)-N-[3-[5-氟-2-([5-[(甲基胺基甲醯基)甲氧基]吡啶-3-基]胺基]嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(40mg, 20.14%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =592.3.1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.12 (3H, s), 2.34 (4H, s), 2.64-2.71(5H, m), 2.72-2.75 (2H,m), 3.27 (3H, s), 3.49 (1H, t), 3.64-3.69(1H,m), 3.76-3.81(1H,m), 4.51(2H,s), 7.14 1H.t), 7.53 (1H,d), 7.91-7.96 (2H, m), 8.06 (1H, d), 8.25 (1H, s), 8.47 (1H, d), 8.56 (2H, t), 9.76(1H, s),9.86 (1H, s), 11.50 (1H, s)。 實施例69 (R)-N-[3-[5-氟-2-([6-[2-(羥甲基)苯基]吡啶-3-基]胺基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺的製備
Figure 02_image121
方案69 步驟1：[2-(5-胺基吡啶-2-基)苯基]甲醇 在室溫、空氣氣氛下，向在THF(20.00mL)中的2-(5-胺基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(400.00mg, 1.752mmol, 1.00當量)攪拌溶液中分批加入LiAlH4 (266.05mg, 7.010mmol, 4.00當量)。將所得混合物在室溫在空氣氣氛下攪拌1h。通過在0℃下添加水(0.3mL)來淬滅反應。用NaOH(266mg)將混合物鹼化至pH7。將得到的混合物過濾，將濾餅用CH2 Cl2 (3×30mL)洗滌。將濾液減壓濃縮。將殘餘物通過製備型-TLC(CH2 Cl2 /MeOH 20∶1)純化，得到[2-(5-胺基吡啶-2-基)苯基]甲醇(135mg, 38.47%)，為紅色固體。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =201.2。 步驟2：(R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(2-(羥甲基)苯基)吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺 (例69) 在室溫、空氣氣氛下，向在二㗁烷(20.00mL)中的(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(120.00mg, 0.269mmol, 1.00當量)和3-(5-胺基吡啶-2-基)-2-甲基戊-2,4-二烯-1-醇(102.17mg, 0.537mmol, 2.00當量)的攪拌混合物中添加BrettPhos Pd G3(36.51mg, 0.040mmol, 0.15當量)和BrettPhos(21.62mg, 0.040mmol, 0.15當量)和K2 CO3 (111.33mg, 0.806mmol, 3.00當量)。將得到的混合物在氮氣氣氛下在80℃攪拌2h。將得到的混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過製備型-TLC(CH2 Cl2 /MeOH 10∶1)純化。粗產物(100mg)通過製備型HPLC在以下條件下純化(柱：YMC-Actus Triart C18，30×250，5μm；流動相A：水(0.05%NH3 H2 O)，流動相B：ACN；流速 ：60mL/min；梯度：在7min內從52 B到72 B； 254; 220nm； RT1：6.05)得到白色固體的(R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(2-(羥甲基)苯基)吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(52.3mg, 31.89%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =611.4.1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.13 (3H, s), 2.34 (4H, s), 2.63 (2H, s), 2.74 (2H, s), 3.49 (3H, t), 3.67 (1H, dd), 3.79 (2H, dd), 4.55 (2H, d), 5.45 (1H, t), 7.17 (1H, t), 7.37 (2H, m), 7.55 (4H, m), 8.26 (1H, d), 8.32 (1H, dd), 8.50 (1H, d), 8.56 (1H, d), 9.02 (1H, d), 9.85 (2H, d), 11.49 (1H, s)。 實施例74 (R)-N-(3-(5-氟-2-((1-(1-甲基呱啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺 的製備
Figure 02_image123
方案74 步驟1：1-甲基-4-(4-硝基吡唑-1-基)呱啶 在室溫、空氣氣氛下，向4-硝基吡唑(30.00mg, 0.265mmol, 1.00當量)和1-甲基呱啶-4-醇(91.67mg, 0.796mmol, 3.00當量)在THF(2.00mL)中的攪拌混合物中分批加入PPh3 (208.76mg, 0.796mmol, 3.00當量)和DIAD(160.94mg, 0.796mmol, 3.00當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下在70℃下攪拌2h。將得到的混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過製備型-TLC (CH2 Cl2 /MeOH=1∶1) 純化，得到1-甲基-4-(4-硝基吡唑-1-基)呱啶(10.33mg, 18.52%)，為棕色固體。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =211.2。 步驟2：1-(1-甲基呱啶-4-基)吡唑-4-胺 在室溫、空氣氣氛下，向在MeOH (20.00mL)中的1-甲基-4-(4-硝基吡唑-1-基)呱啶(500.00mg)和Pd/C(20.00mg)在MeOH(20.00mL)中的攪拌混合物分批加入。將所得混合物在室溫在H2 氣氣氛下攪拌1h。過濾得到的混合物，濾餅用MeOH(3×30mL)洗滌。將濾液減壓濃縮。將殘餘物通過製備型-TLC (CH2 Cl2 /MeOH=1∶1) 純化，得到1-(1-甲基呱啶-4-基)吡唑-4-胺(333mg)，為紅棕色固體。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =181.3。 步驟3： (R)-N-(3-(5-氟-2-((1-(1-甲基呱啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺 (例74) 在室溫、空氣氣氛下，向在二㗁烷(20.00mL)中的(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(120.00mg, 0.269mmol, 1.00當量)和1-(1-甲基呱啶-4-基)吡唑-4-胺(72.60mg, 0.403mmol, 1.5當量)的攪拌混合物中分批加入BrettPhos Pd G3(36.51mg, 0.040mmol, 0.15當量)和BrettPhos(21.62mg, 0.040mmol, 0.15當量)和K2 CO3 (111.33mg, 0.806mmol, 3當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下在70℃下攪拌2h。將得到的混合物在減壓下濃縮。殘餘物通過製備型-TLC (CH2 Cl2 / MeOH=10∶1) 純化。粗產物通過製備型-HPLC在以下條件下純化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流動相A：水(0.05%NH3•H2O)，流動相B：ACN；流速： 60mL/min;梯度：7分鐘內從37 B到57 B; RT1：6.03)得到(R)-N-(3-(5-氟-2-((1-(1-甲基呱啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺  (24mg,15.13%)，為白色固體。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =591.4.1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.99 (6H, m), 2.18 (6H, d), 2.36 (4H, s), 2.63 (2H, m), 2.74 (1H, s), 2.77 (1H, d), 2.86 (2H, d), 3.30 (3H, s), 3.51 (1H, t), 3.69 (1H, dd), 3.81 (1H, dd), 4.06 (1H, dq), 7.13 (1H, t), 7.53 (2H, m), 7.98 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.38 (1H, d), 8.40(1H, s), 9.30 (1H, s), 9.86 (1H, s), 11.43 (1H, s)。 實施例75 (R)-N-(3-(5-氟-2-((2-(2-(2-(羥甲基)苯基)吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺 的製備
Figure 02_image125
方案75 步驟1： [2-(4-胺基吡啶-2-基)苯基]甲醇 在室溫下，向50mL的圓底燒瓶中加入2-(4-胺基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(200.00mg, 0.876mmol, 1.00當量)和LiAlH 4(133.03mg, 3.505mmol, 4.00當量)的THF(10.00mL)溶液。將所得混合物在空氣氣氛下於70℃攪拌過夜。通過在5℃下添加NaOH(在水中133mg)淬滅反應。將得到的混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過製備型-TLC (CH2 Cl2 /MeOH與TEA為10∶1) 純化，得到[2-(4-胺基吡啶-2-基)苯基]甲醇(70mg, 29.12%)，為黑色油狀物。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =201.0。 步驟2：(R)-N-(3-(5-氟-2-((2-(2-(2-(羥甲基)苯基)吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺 (例75) 向在二㗁烷(10.00mL)中的[2-(4-胺基吡啶-2-基)苯基]甲醇(67.21mg, 0.336mmol, 1.50當量)和(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(100mg, 0.224mmol, 1.00當量)中加入BrettPhos Pd G3(20.28mg, 0.022mmol, 0.10當量)BrettPhos(12.01mg, 0.022mmol, 0.10當量)和K2 CO3 (61.85mg, 0.448mmol, 2.00當量)。在氮氣氣氛下於70℃攪拌2h後，將所得混合物減壓濃縮。將殘餘物通過製備型-TLC(PE/EtOAc 3∶1)純化，得到粗固體。粗固體通過製備型HPLC在以下條件下純化(柱：YMC-Actus Triart C18，30×250，5μm；流動相A：水(0.05%NH3 H2 O)，流動相B：ACN；流速：60mL/min;梯度：7分鐘內從52 B到72 B; 254; 220nm; RT1：6.05)得到白色固體的(R)-N-(3-(5-氟-2-((2-(2-(2-(羥甲基)苯基)吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(25mg, 18.11%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =611.31 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.15 (3H, s), 2.36 (4H, s), 2.75 (4H, s), 3.28 (3H, s), 3.50 (1H, t), 3.69 (1H, dd), 3.76-3.84 (1H, m), 4.50 (2H, d), 5.62 (1H, t), 7.08 (1H, t), 7.35 (1H, t), 7.42 (1H, t), 7.50 (2H, dd), 7.58 (1H, d), 7.79-7.85 (1H, m), 8.05 (1H, d), 8.27 (1H, s), 8.44 (1H, d), 8.52-8.60 (2H, m), 9.86 (1H, s), 10.14 (1H, s), 11.51 (1H, s)。 實施例76 (R)-N-(3-(2-(((6-(胺基甲基)吡啶-3-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺 的製備
Figure 02_image127
方案76 步驟1： N-([5-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)胺基]吡啶-2-基]甲基)胺基甲酸叔丁酯 在室溫、空氣氣氛下，向在二㗁烷(20.00mL)中的(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(150.00mg, 0.336mmol, 1.00當量)和N-[(5-胺基吡啶-2-基)甲基]胺基甲酸叔丁酯(149.88mg, 0.671mmol, 2當量)的攪拌溶液/混合物分批加入BrettPhos Pd G3 (45.64mg, 0.050mmol, 0.15當量)和BrettPhos (27.02mg, 0.050mmol, 0.15當量)和K2 CO3 (139.16mg, 1.007mmol, 3當量)。將所得混合物在氮氣氣氛下在80℃下攪拌2h。殘餘物通過製備型TLC (CH2 Cl2 /MeOH=10∶1) 純化，得到N-([5-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)胺基]吡啶-2-基]甲基)胺基甲酸叔丁酯(150mg, 70.52%)，為褐色固體。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =634.4。 步驟2：(R)-N-(3-(2-(((6-(胺基甲基)吡啶-3-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺 (例76) 在室溫、空氣氣氛下，向在CH2 Cl2 (3.00mL)和TFA(10.00mL)中的N-([5-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)胺基]吡啶-2-基]甲基)胺基甲酸叔丁酯 (100.00mg)滴加反應物。將所得混合物在室溫在空氣氣氛下攪拌1h。將得到的混合物用CH2 Cl2 (3×30mL)萃取。合併的有機層用鹽水(1×30mL)洗滌，用無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮。粗產物(80mg)在以下條件下通過製備型HPLC純化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm;流動相A：水(0.05%NH3H2O)，流動相B：ACN;流速：60mL/min；梯度：在7min內從17 B到37 B； 254/220nm； RT1：6.58)得到(R)-N-[3-(2-[[6-(胺基甲基)吡啶-3-醯基]胺基]-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(24.1mg)，為白色固體。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =534.2.1 H-NMR (300 MHz, MeOD-d4 ) δ 2.33 (3H, s), 2.61 (4H, s), 2.85 (2H, s), 2.93 (2H, s), 3.44 (3H, s), 3.52 (1H, t), 3.90 (1H, m), 3.95 (3H, s), 7.21 (2H, m), 7.42 (1H, d), 8.19 (1H, d), 8.32 (2H, q), 8.65 (1H, m), 8.88 (1H, d)。 實施例78 (R)-N-(3-(5-氟-2-((2-(羥甲基)-6-甲基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺 的製備
Figure 02_image129
方案78 步驟1： 4-胺基-6-甲基吡啶-2-羧酸甲酯 在20 atm CO(g)氣氛下、100℃下，向250mL壓力罐反應器中加入在MeOH(50.00mL)中的2-溴-6-甲基吡啶-4-胺(1.00g, 5.346mmol, 1.00當量)、Pd(dppf)Cl2 CH2 Cl2 (436.61mg, 0.535mmol, 0.10當量)和TEA( 1.623g, 16.039mmol, 3.00當量)並達到6h。LCMS可以檢測到所需的產品。將得到的混合物在真空下濃縮。殘餘物通過矽膠柱色譜法純化，用PE/EtOAc(1∶1)洗脫，得到呈黃色固體狀的4-胺基-6-甲基吡啶-2-羧酸甲酯(500mg, 56.28%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =167.3。 步驟2：(4-胺基-6-甲基吡啶-2-基)甲醇 在0o C下，向40mL的密封管中加入4-胺基-6-甲基吡啶-2-羧酸甲酯(332.00mg, 1.998mmol, 1.00當量)和LiAlH4 (151.65mg, 3.996mmol, 2.00當量)在THF(15.00mL)中的溶液，然後將其在室溫下攪拌1h。LCMS可以檢測到所需的產品。通過在0℃下加入水(1mL)淬滅反應。通過過濾收集沉澱的固體，並用MeOH(2×50mL)洗滌。將得到的混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過製備型-TLC(CH2 Cl2 /MeOH=10∶1) 純化，得到(4-胺基-6-甲基吡啶-2-基)甲醇(210mg, 76.08%)，為黃色固體。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =139.2。 步驟3：(R)-N-(3-(5-氟-2-((2-(羥甲基)-6-甲基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺 (例78) 在80o C下，向40mL密封管中加入在的二㗁烷溶液(8.00mL)中的(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(120.00mg, 0.269mmol, 1.00當量)、(4-胺基-6-甲基吡啶-2-基)甲醇(74.20mg, 0.537mmol, 2.00當量)、BrettPhos(14.41mg, 0.027mmol, 0.1 當量)，BrettPhos Pd G3(24.34mg, 0.027mmol, 0.1當量)和K2 CO3 (74.22mg, 0.537mmol, 2當量)。LCMS可以檢測到所需的產品。將得到的混合物在真空下濃縮。將殘餘物通過製備型-TLC (CH2 Cl2 / MeOH=10∶1) 純化，得到粗固體。粗產物在以下條件下通過製備型-HPLC純化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm;流動相A：水(0.05%NH3.H2O)，流動相B：ACN;流速： 60mL/min；梯度：在7min內從34 B到54 B，RT1：5.90)得到白色固體的(R)-N-(3-(5-氟-2-((2-(羥甲基)-6-甲基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基呱嗪-1-基)丙醯胺(65mg, 44.12%)。LCMS: m/z (ESI), [M+H]+ =549.4. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.13 (3H, s), 2.34 (4H, s), 2.37 (3H, s), 2.56-2.66 (2H, m), 2.69-2.79 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.49 (1H, t), 3.67 (1H, dd), 3.79 (1H, dd), 4.45 (2H, d), 5.24 (1H, t), 7.17 (1H, t), 7.49-7.60 (2H, m), 7.70 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.59 (1H, dd), 9.89 (2H, d), 11.51 (1H, s)。生物學實施例 本公開的示例性化合物已經在一種或多種以下生物學測定中表徵。 實施例79：酶促測定和細胞p-STAT6測定 重組JAK1、JAK2、JAK3和TYK2購自Carna Biosciences。使用蘭斯超激酶測定法(Lance Ultra Kinase Assay)評估化合物對JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的抑制能力。 簡而言之，將重組激酶在存在或不存在化合物的條件下在室溫下預溫育15分鐘。通過添加5 mM ATP和底物肽(可被反應中的激酶磷酸化)來起始反應。溫育60分鐘後，通過添加含有EDTA的檢測試劑混合物來終止反應。在激發波長為320nm時分別在615nm和665nm處測量螢光。計算出的665nm/615nm信號比與激酶活性成正比。使用四參數對數擬合和XL擬合計算產生相應激酶50%抑制的化合物的濃度(IC50 )。 為了檢測磷酸化的STAT6(pSTAT6)，通過以250g離心5分鐘收集THP-1細胞，然後將其重懸於測定培養基(RPMI1640+10%FBS)中至2×105 個細胞/孔。將測試化合物以DMSO系列稀釋至1 µM至0.3 nM添加到測定板。將THP-1細胞與系列稀釋的化合物在室溫下孵育60分鐘，然後用白介素(IL-13，10 ng/ml)刺激30分鐘，在Cytofix緩衝液(BD Biosciences)中固定，並在置於冰上的90%的甲醇中做穿透處理。PE抗pSTAT6(BD Biosciences)抗體在室溫下染色60分鐘，然後通過流式細胞儀進行分析。於是，在測定中化合物被多次稀釋，信號抑制的劑量-回應曲線決定了化合物的IC50 。 測試化合物對JAK1、JAK2、JAK3、TYK2激酶和對STAT6的磷酸化的抑制活性示於下表2中。基於(JAK2 IC50 /JAK1 IC50 )，所有測試化合物的JAK1/JAK2選擇性比率均高於10(最高1000或更高)。STAT6磷酸化的抑制證實了現有技術所報導的JAK-STAT通路在呼吸道炎症中的相關性。證明了顯示出有效抑制JAK1活性的化合物還可以有效抑制STAT6的磷酸化。
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Figure 02_image135
實施例80 ：大鼠肝細胞和人肝微粒體的代謝穩定性 從市場供應商(例如BioreclamationIVT)獲得了雄性大鼠肝細胞和人肝微粒體，並在使用前儲存在-150℃下。 為了用大鼠肝細胞進行代謝穩定性測定，將小瓶冷凍保存的肝細胞或微粒體從儲存容器中取出，確保小瓶保持低溫。1μM的每種測試化合物(溶於：乙腈，0.01%DMSO)與250μL肝細胞(1×106 個細胞/ml)在96深孔板中溫育。通過在20μL反應混合物中添加3體積的冷卻乙腈，在不同的時間點(0、0.5、5、15、30、45、60、80、100和120分鐘)停止反應，並在4℃下離心15分鐘。用純水將40μL上清液稀釋至200μL，並使用LC-MS/MS分析。 為了用人肝微粒體進行代謝穩定性測定，將1μM的各受試化合物與1mg/mL的微粒體(含20mg/ml的錐蛋白的HLM溶液)在37℃下250μL的含有1 mM NADPH溶液的緩衝液(100 mM磷酸鹽緩衝液，pH-7.4)中溫育。在新的96孔板中的0、0.5、5、10、15、20和30分鐘的不同時間點，用5倍體積的冷乙腈淬滅20μL孵育混合物。將淬滅的板以4000 rpm離心15分鐘。用純水將40μL上清液稀釋至200μL，並使用LC-MS/MS分析。 根據確定化合物從其初始濃度消失的消除半衰期(T1/2 )，估算體外肝細胞清除率。計算出每種化合物(測試或對照)與IS的峰面積比。繪製Ln(%對照)對孵化時間(min)的曲線，並計算線性擬合線的斜率。根據以下公式計算藥物消除速率常數k(min-1)、T1/2(min)和體外固有清除率CLint (μL/min/E6)： k=-斜率 T1/2 =0.693/k CLint =k/Chep 其中Chep (細胞×μL-1 )是培養系統中的細胞濃度。 數據如表3所示。
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實施例81 ：小鼠血漿和肺中的藥代動力學 在雄性CD1小鼠中通過氣管內(IT)滴注給藥測試了化合物的肺PK。以下列方式確定測試化合物的血漿和肺水準及其比例。將測試化合物以0.5mg HPMC，0.1%Tween 80在鹽水中的0.4mg/mL懸浮液的製劑的形式盒式給藥。用5%的異氟醚對動物麻醉5分鐘，打開口腔拉出舌頭，將光線聚焦在小鼠的脖子上，定位氣管，然後當氣管處於開放狀態時將注射器插入氣管中，然後將測試化合物注入氣管。給藥後的各個時間點(通常為5分鐘，1、4、24h)，通過心臟穿刺取出約0.250mL血樣，並從小鼠切下完整的肺。將每種血液樣品轉移到裝有K2 EDTA的塑膠微量離心管中。然後將血樣在4℃下以約12,000 rpm離心4分鐘(Eppendorf離心機，5804R)以收集血漿。在收集組織之前，對小鼠完全放血。在選定的時間點採集肺樣品，並對整個肺稱重並勻漿。使用LC-MS/MS方法分析血漿和肺部樣品中測試化合物的濃度。將WinNonlin(PhoenixTM)或其他類似軟體用於藥代動力學計算。測試化合物顯示出其在小鼠中肺部暴露量比血漿暴露量大一到兩個數量級。
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實施例82 ：交鏈孢黴誘導的肺嗜酸性粒細胞炎症的鼠模型 呼吸道嗜酸性粒細胞增多是人類哮喘的標誌。交鏈孢黴是一種真菌性氣源性致敏原，其可加劇人的哮喘並在小鼠的肺中誘導嗜酸性粒細胞炎症(Havaux等，Clin Exp Immunol. 2005，139(2)：179-88)。在小鼠中，已證明交鏈孢菌間接啟動肺中的組織常駐2型先天性淋巴樣細胞，從而回應(例如IL-2和IL-7)並釋放JAK依賴性細胞因數(例如IL-5和IL-13)，並協調嗜酸性粒細胞炎症(Bartemes et al.J Immunol.2012，188(3)：1503-13)。 研究中使用了來自Taconic的7至9周大的雄性C57小鼠。在研究當天，將動物用異氟烷輕輕麻醉，並通過口咽抽吸給予載劑或測試化合物(0.1-1.0mg/mL，經幾次呼吸的總體積50μL)。給藥後將動物置於側臥，並在回到原籠之前監測，至其從麻醉中的完全恢復。1h後，再次對動物進行短暫麻醉，並通過口咽抽吸用載劑或交鏈孢屬提取物(遞送200ug總提取物，總體積為50mL)激發，然後監測麻醉後的恢復情況，並返回原籠。交鏈孢菌施用後48h，使用Advia 120血液系統(Siemens)收集支氣管肺泡灌洗液(BALF)，並在BALF中計數嗜酸性粒細胞。 本公開的示例性化合物在該交鏈孢菌測定中進行測試。與載劑處理過的交鏈孢黴菌激發的對照動物相比，在48h，處理過的動物的BALF中嗜酸性粒細胞水準降低，證明了該模型的活性。資料表示為經載劑處理、交鏈孢菌激發的BALF嗜酸性粒細胞應答的抑制百分比。為了計算抑制百分比，將每種情況下BALF嗜酸性粒細胞的數量轉換為載劑處理、交鏈孢菌激發的BALF嗜酸性粒細胞應答的平均數的百分比，並從100%中減去。測試化合物展示出對交鏈孢菌誘導的BALF嗜酸性粒細胞具有抑制作用。 儘管已經參考特定實施方案(其中一些是優選實施方案)具體地示出和描述了本公開，但是本領域技術人員應該理解，可以在不脫離本公開的精神和範圍的情況下在形式和細節上進行各種改變。
Figure 109112994-A0101-11-0002-1

Claims (22)

  1. 一種式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽：
    Figure 03_image001
    其中， 環A是單環雜芳基或飽和或不飽和的8-10員雙環，該雙環具有0-5個選自氧、硫和氮的環雜原子，其中該環雜芳基或雙環的一個或多個成環-CH2 -基團可以被-C(O)-基團替代； R1 是氫、鹵素、羥基、胺基、氰基或C1-3 烷基； R2 為氫、C1-12 烷基或C1-12 烷氧基，任選地被鹵素、羥基、胺基、氰基或C1-12 烷氧基單取代或多取代； R3 和R4 各自獨立地是不存在的，或鹵素、羥基、C1-6 烷基、羧基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧羰基、-NRa Rb 、 -C(O)NRa Rb 、亞磺醯基、C1-6 烷基亞磺醯基、磺醯基、 C1-6 烷基磺醯基、磺醯氧基、亞磺醯亞胺基、C1-6 烷基亞磺醯亞胺基、磺醯亞胺基、S-(C1-6 烷基)磺醯亞胺基、N-(C1-6 烷基)磺醯亞胺基、N、S-(C1-6 烷基)2 磺醯亞胺基、次膦醯基、C1-6 烷基次膦醯基、(C1-6 烷基)2 次膦醯基、C1-6 烷基膦醯基、3-10員飽和或不飽和碳環基、3-10員飽和或不飽和雜環基，其可任選地被以下基團單取代或獨立地多取代：鹵素、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 羧基、C1-6 烷氧基羰基、–NRa Rb 、-C(O)NRa Rb 、磺醯基、C1-6 烷基磺醯基、胺甲醯基、N-(C1-6 烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6 烷基)2 胺甲醯基、次膦醯基、C1-6 烷基次膦醯基、或(C1-6 醯基烷基)2 次膦醯基，其中該碳環基或雜環基的一個或多個成環 -CH2 -基團可以被-C(O)-基團替代； 其中Ra 和Rb 各自獨立地選自氫、C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基，其可以任選地被鹵素、羥基或C1-6 烷氧基單取代或獨立地多取代。
  2. 根據請求項1的化合物，其具有式(Ia)的結構
    Figure 03_image003
  3. 根據請求項1的化合物，其中環A是苯基或吡啶基稠合的雙環雜芳基環，該雙環雜芳基環含有0-5個選自氧、硫和氮的環雜原子，其中該雙環的一個或多個成環-CH2 -基團可以被-C(O)-基團替代。
  4. 根據請求項1的化合物，其中環A選自：
    Figure 03_image005
  5. 根據請求項1的化合物，其中環A是選自吡唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基的單環雜芳基。
  6. 根據請求項1的化合物，其中當環A是吡唑基時，R3 和R4 都不是C1-3 烷基或C1-3 烷氧基。
  7. 根據請求項1的化合物，其中R3 和R4 各自獨立地是不存在的，或C16 烷基、C1-6 烷氧基、羧基、C1-6 烷氧基羰基、-C(O)NRa Rb ，其可以任選地被以下單取代或獨立地多取代：鹵素、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基羧基、C1-6 烷氧基羰基、-NRa Rb 、-C(O)NRa Rb 、磺醯基、C1-6 烷基磺醯基，胺甲醯基、N-(C1-6 烷基)胺甲醯基或N,N-(C1-6 烷基)2 胺甲醯基。
  8. 根據請求項1的化合物，其中R3 和R4 中至少一個是不存在的。
  9. 根據請求項1的化合物，其中R3 和R4 都是不存在的，並且該R3 或R4 在鄰位。
  10. 根據請求項1的化合物，其中R3 和R4 各自獨立地選自是不存在的、C1-6 烷基、C1-6 烷氧羰基，其任選地被羥基或C1-6 烷氧羰基取代。
  11. 根據請求項1的化合物，其中R3 和R4 各自獨立地是不存在的，或羧基、羥基、胺甲醯基、胺基、甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基、羥甲基、羥乙基、羥基丁基、羥基甲氧基、羥基乙氧基、胺甲醯基甲氧基、甲基胺甲醯基、羥基乙醯胺基、(羥基乙基)胺甲醯基、甲基胺甲醯基甲氧基、二甲基胺甲醯基乙氧基、羧基甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基甲基、甲氧基羰基甲氧基、甲基胺基、二甲基胺基、二甲基胺基乙基、二甲基胺基乙氧基羰基、二甲基胺基甲基、丙醯胺基、甲基羰基胺基、二甲基胺基乙氧基羰基、膦醯基、甲基膦醯基、二甲基膦醯基、磺醯基、甲基磺醯基、S-甲基磺醯亞胺基、N,S-二甲基磺醯亞胺基、二甲基磺肟基、甲基磺醯氧基、氧雜環丁烷基、氧雜環丁烷基-2-酮、氮雜環丁烷-2-基、氮雜環丁烷-3-基-2-酮、甲基氮雜環丁烷-3-基-2-酮、四氫呋喃-3-基或四氫吡喃-4-基。
  12. 根據請求項1的化合物，其中R3 和R4 各自獨立地是不存在的、甲基、甲氧基羰基或羥甲基。
  13. 根據請求項1的化合物，其選自下組：
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image011
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    、
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    、
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    、
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    。
  14. 根據請求項1-13中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其呈晶體形態。
  15. 一種藥物組合物，其包含一種或多種請求項1-14中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽作為第一活性成分，以及藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體。
  16. 根據請求項15的藥物組合物，其被配製用於吸入。
  17. 根據請求項1-14中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，或請求項16的藥物組合物用做抑制JAK1的藥物。
  18. 一種使用一種或多種請求項1-14中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽或請求項15或16的藥物組合物抑制JAK1的方法。
  19. 一種在受試者中治療JAK1相關疾病的方法，其包含向受試者施用有效量的一種或多種請求項1-14中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽或請求項15或16的藥物組合物。
  20. 根據請求項19的方法，其中該受試者為溫血動物，例如人。
  21. 根據請求項20的方法，其中該JAK1相關疾病是呼吸類疾病，例如哮喘或COPD。
  22. 根據請求項1-14中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽與第二治療劑，優選抗炎劑的組合。
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