CN113710664A - Jak1选择性激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本文公开了适用作JAK激酶抑制剂的式(I)化合物和其药学上可接受的盐。还公开了包含一种或多种式(I)化合物的药物组合物，和使用所述化合物或组合物治疗呼吸病况(例如哮喘或COPD)的方法。

Description

JAK1选择性激酶抑制剂
发明领域
本公开涉及选择性抑制JAK1激酶的新颖化合物。本公开还涉及包含所述化合物中的一种或多种作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物在治疗JAK1相关病症，例如呼吸病况，如哮喘或COPD中的用途。
背景技术
Janus激酶(JAK)为经由JAK-STAT路径转导细胞因子介导的信号的胞内非受体酪氨酸激酶家族。在细胞因子结合于其受体之后，受体寡聚以使与受体的胞质尾缔合的JAK激酶接近并促进JAK激酶上酪氨酸残基的反式磷酸化和活化。磷酸化JAK激酶结合并活化各种信号转导子和转录激活子(STAT)蛋白，其随后二聚并移位到细胞核以活化细胞因子应答基因的转录。
JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK1对于某些I型和II型细胞因子的信号传导至关重要，因此在引发多种主要细胞因子受体家族的反应中起关键作用。举例来说，JAK1与I型细胞因子受体的共同γ链(γc)相互作用以从IL-2受体家族(例如，IL-2R、IL-7R、IL-9R和IL-15R)、IL-4受体家族(例如，IL-4R和IL-13R)和gp130受体家族(例如，IL-6R、IL-11R、LIF-R CNTF-R和神经营养因子-1受体)引发信号。JAK1对于I型干扰素(IFN-α/β)、II型干扰素(IFN-γ)和IL-10家族成员经由II型细胞因子受体转导信号也为至关重要的。JAK1已经证实涉及如癌症、自身免疫疾病、移植排斥反应和发炎的病症。
鉴于JAK家族成员具有不同作用，因此存在对其进行选择性地靶向以进行治疗的潜力。然而，开发选择性JAK1抑制剂一直是项挑战，并且鉴别为选择性JAK1抑制剂的化合物仅表现出微弱的JAK1选择性(Menet等人,《未来药物化学(Future Med Chem)》(2015)7:203-35)。因此，需要开发用以治疗JAK1相关病症(例如哮喘或COPD)的高效和选择性JAK1抑制剂，同时不具有与脱靶活性相关的实际或可感知的副作用(如贫血)。
发明内容
在一个方面，本公开提供一种由式(I)表示的化合物：
Figure BDA0003310793960000021
或其药学上可接受的盐，其中环A、R1、R2、R3、R4如本文中所定义。
在另一方面，本公开提供一种由式(Ia)表示的化合物：
Figure BDA0003310793960000022
或其药学上可接受的盐，其中或其药学上可接受的盐，其中环A、R1、R2、R3、R4如本文中所定义。
在另一方面，本公开提供一种药物组合物，其包含一种或多种式(I)、式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
在另一方面，本公开进一步提供一种式(I)、式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或一种或多种前述化合物的药物组合物，其用于抑制JAK-1激酶。
在又一方面，本公开提供式(I)、式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或一种或多种前述化合物的药物组合物用于制备供抑制受试者的JAK-1激酶的药物中的用途。
在另一方面，本公开提供一种通过使用一种或多种式(I)、式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或一种或多种前述化合物的药物组合物来抑制JAK-1激酶的方法。
在另一方面，本公开提供一种用于通过使用式(I)、式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或一种或多种前述化合物的药物组合物来治疗JAK-1相关病症(例如呼吸疾病，如哮喘或COPD)的方法。在另一方面，本公开提供一种式(I)、式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗剂，优选消炎剂的组合。
在另一方面，本公开提供一种式(I)、式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐和第二治疗剂，优选消炎剂的组合用途。
具体实施方式
化合物
在一个方面，本公开提供式(I)化合物：
Figure BDA0003310793960000031
或其药学上可接受的盐，
其中，
环A为具有0-5个选自氧、硫和氮的环杂原子的单环杂芳基或饱和或不饱和8-10元双环，其中芳基、杂芳基或双环的一个或多个成环-CH2-基团可以被-C(O)-基团取代；
R1为氢、卤素、羟基、氨基、氰基或C1-3烷基；
R2为氢或C1-12烷基，其任选地经卤素、羟基、氨基、氰基或C1-12烷氧基单取代或多取代；
每个R3和R4独立地不存在，或为卤素、羟基、C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、亚磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、磺酰基、C1-6烷基磺酰基、磺酰氧基、磺酰亚胺基、C1-6烷基磺酰亚胺基、磺亚胺酰基、S-(C1-6烷基)磺亚胺酰基、N-(C1-6烷基)磺亚胺酰基、N,S-(C1-6烷基)2磺亚胺酰基、亚膦酰基、C1-6烷基亚膦酰基、(C1-6烷基)2亚膦酰基、C1-6烷基膦酰基、3-10元饱和或不饱和碳环基、3-10元饱和或不饱和杂环基，其可以任选地经卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羧基、C1-6烷氧基羰基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基或N,N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、亚膦酰基、C1-6烷基亚膦酰基、(C1-6烷基)2亚膦酰基单取代或独立地多取代，其中所述碳环基或杂环基的一个或多个成环-CH2-基团可以被-C(O)-基团取代；
其中每个Ra和Rb独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基，其可以任选地经卤素、羟基或C1-6烷氧基单取代或独立地多取代。
在一些实施例中，本文提供的化合物具有式(Ia)结构
Figure BDA0003310793960000041
或其药学上可接受的盐，
其中，
环A为具有0-5个选自氧、硫和氮的环杂原子的单环杂芳基或饱和或不饱和8-10元双环，其中芳基、杂芳基或双环的一个或多个成环-CH2-基团可以被-C(O)-基团取代；
R1为氢、卤素、羟基、氨基、氰基或C1-3烷基；
R2为氢或C1-12烷基，其任选地经卤素、羟基、氨基、氰基或C1-12烷氧基单取代或多取代；
每个R3和R4独立地不存在，或为卤素、羟基、C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、亚磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、磺酰基、C1-6烷基磺酰基、磺酰氧基、磺酰亚胺基、C1-6烷基磺酰亚胺基、磺亚胺酰基、S-(C1-6烷基)磺亚胺酰基、N-(C1-6烷基)磺亚胺酰基、N,S-(C1-6烷基)2磺亚胺酰基、亚膦酰基、C1-6烷基亚膦酰基、(C1-6烷基)2亚膦酰基、C1-6烷基膦酰基、3-10元饱和或不饱和碳环基、3-10元饱和或不饱和杂环基，其可以任选地经卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羧基、C1-6烷氧基羰基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基或N,N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、亚膦酰基、C1-6烷基亚膦酰基、(C1-6烷基)2亚膦酰基单取代或独立地多取代，其中所述碳环基或杂环基的一个或多个成环-CH2-基团可以被-C(O)-基团取代；
其中每个Ra和Rb独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基，其可以任选地经卤素、羟基或C1-6烷氧基单取代或独立地多取代。
在一些实施例中，环A为具有0-5个选自氧、硫和氮的环杂原子的苯基或吡啶基稠合双环杂芳基环，其中所述双环的一个或多个成环-CH2基团可以被-C(O)-基团取代。
在一些实施例中，环A选自下组：
Figure BDA0003310793960000051
在一些实施例中，环A为选自吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基的单环杂芳基。在一些实施例中，环A为嘧啶基。
在一些实施例中，环A选自嘧啶-3-基、嘧啶-4-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基、6-(恶唑-2-基)吡啶-3-基、1H-吡唑-4-基、苯并[d]噻唑-5-基。
在一些实施例中，R1为选自溴基、氟基、氯基和碘基的卤素。在一些实施例中，R1为氟基。
在一些实施例中，R2为任选地经C1-6烷氧基单取代或多取代的C1-6烷基。在一些实施例中，R2为任选地经C1-3烷氧基单取代或多取代的C1-3烷基。在一些实施例中，R2为甲氧甲基。
在一些实施例中，每个R3和R4独立地不存在，或为C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、-C(O)NRaRb，其可以任选地经卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羧基、C1-6烷氧基羰基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基或N,N-(C1-6烷基)2氨甲酰基单取代或独立地多取代。
在一些实施例中，R3和R4中的至少一个不存在。
在一些实施例中，R3和R4两者都不存在，并且所述R3或R4呈邻位。在一些实施例中，R3和R4两者都不存在，并且所述R3或R4呈间位。
在一些实施例中，每个R3和R4独立地选自：不存在、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基，其任选地经羟基或C1-6烷氧基羰基取代。
在一些实施例中，每个R3和R4独立地选自：不存在、羧基、羟基、氨甲酰基、氨基、甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧甲基、甲氧乙氧基、羟甲基、羟乙基、羟丁基、羟基甲氧基、羟基乙氧基、氨甲酰基甲氧基、甲基氨甲酰基、羟基乙酰氨基、(羟乙基)氨甲酰基、甲基氨甲酰基甲氧基、二甲基氨甲酰基乙氧基、羧基甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基甲基、甲氧基羰基甲氧基、甲氨基、二甲氨基、二甲氨基乙基、二甲氨基乙氧基羰基、二甲氨基甲基、丙酰氨基、甲基羰基氨基、二甲氨基乙氧基羰基、亚膦酰基、甲基亚膦酰基、二甲基亚膦酰基、磺酰基、甲基磺酰基、S-甲基-磺亚胺酰基、N,S-二甲基-磺亚胺酰基、二甲基磺酰亚胺基、甲基磺酰氧基、氧杂环丁烷基、氧杂环丁烷基-2-酮、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基-2-酮、甲基氮杂环丁烷-3-基-2-酮、四氢呋喃-3-基或四氢吡喃-4-基。
在一些实施例中，每个R3和R4选自羟甲基、甲氧甲基、羟基乙酰氨基或丙酰氨基。
在一些实施例中，当环A为吡唑基时，R3和R4两者都不为C1-3烷基或C1-3烷氧基。
在一些实施例中，R1为氟基；R2为甲氧甲基；环A选自嘧啶-3-基、嘧啶-4-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基、6-(恶唑-2-基)吡啶-3-基、1H-吡唑-4-基和苯并[d]噻唑-5-基；每个R3和R4选自羟甲基、甲氧甲基、羟基乙酰氨基和丙酰氨基。
示例性式(I)化合物1-78阐述于下表1中。
表1.示例性化合物1-78
Figure BDA0003310793960000071
Figure BDA0003310793960000081
Figure BDA0003310793960000091
Figure BDA0003310793960000101
Figure BDA0003310793960000111
Figure BDA0003310793960000121
Figure BDA0003310793960000131
Figure BDA0003310793960000141
Figure BDA0003310793960000151
Figure BDA0003310793960000161
Figure BDA0003310793960000171
Figure BDA0003310793960000181
应了解，为清楚起见而在单独实施例的上下文中所描述的本公开的某些特征也可组合提供于单一实施例中。反之，为简洁起见而描述于单个实施例的上下文中的本公开的各种特征还可分开地或以任何合适的子组合形式提供。
在本公开的多处，描述了连接取代基。在结构明确需要连接基团的情况下，关于所述基团所列举的马库什变项(Markush variable)应理解为连接基团。举例来说，如果结构需要连接基团且所述变项的马库什组定义列举“烷基”，那么应理解，所述“烷基”表示连接亚烷基。
如本文所用，当提到化学基团时，术语“经取代”意指所述化学基团有一个或多个氢原子被移除且经取代基取代。如本文所用，术语“取代基”具有所属领域中已知的普通含义并且指共价连接至，或适当时稠合至母基团的化学部分。如本文所用，术语“任选地经取代”或“任选地……经取代”意指化学基团可不具有取代基(即未经取代)或可具有一个或多个取代基(即经取代)。应理解，在给定原子处的取代受原子价限制。
如本文所用，术语“Ci-j”指示碳原子数的范围，其中i和j为整数，并且碳原子数的范围包括端点(即i和j)和介于其间的每个整数点，并且其中j大于i。举例来说，C1-6指一至六个碳原子的范围，包含一个碳原子、两个碳原子、三个碳原子、四个碳原子、五个碳原子和六个碳原子。在一些实施例中，术语“C1-12”指示1到12个，包括1至10、1至8、1至6、1至5、1至4、1至3或1至2个碳原子。
如本文所用，术语“烷基”无论作为另一术语的一部分或独立地使用，都是指饱和或不饱和烃链，而后者可以进一步细分成具有至少一个双键或三键的烃链(烯基或炔基)。在一些实施例中，烷基是指饱和烃链。以上提到的烃链可以为直链或分支链的。术语“Ci-j烷基”是指具有i至j个碳原子的烷基。饱和烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基；高级同系物，如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丁基等。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基、乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基等。“C1-6烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。“C1-3烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基和异丙基。
当“烷基”表示键联亚烷基时，亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、1,1-亚乙基、1,2-亚乙基、1,1-亚丙基、1,2-亚丙基、1,3-亚丙基、2,2-亚丙基、叔亚丁基等。
如本文所用，术语“氨基”是指式“-NH2”的基团。
如本文所用，术语“氨甲酰基”是指氨基羰基(即NH2-C(＝O)-)。
如本文所用，术语“氰基”是指式“-C≡N”的基团。
如本文所用，术语“卤基”和“卤素”是指氟基、氯基、溴基或碘基。
如本文所用，术语“羟基”是指式“-OH”的基团。
如本文所用，术语“亚磺酰基”是指式“-S(＝O)-”的基团。
如本文所用，术语“磺酰基”是指式“-S(＝O)2-”的基团。
如本文所用，术语“磺酰氧基”是指式“-O-(S(＝O)2H)”的基团。
如本文所用，术语“磺酰亚胺基”是指式“-N＝S＝O”的基团。
如本文所用，术语“磺亚胺酰基”是指式“-S(＝O)(＝NH)-”的基团。
如本文所用，术语“亚膦酰基”是指式“-P(＝O)H3”的基团。
如本文所用，术语“膦酰基”是指式“-P(＝O)(-OH)2”的基团。
如本文所用，无论作为另一术语的部分或独立地使用，术语“烷氧基”是指式-O-烷基的基团。
术语“Ci-j烷氧基”意指烷氧基的烷基部分具有i至j个碳原子。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。“C1-12烷氧基”的实例为甲氧基、乙氧基和丙氧基。
如本文所用，术语“羟基C1-12烷基”是指式“-C1-12烷基-OH”的基团，其中所述基团的烷基部分具有1至12个碳原子，并且一个或多个羟基可键联到烷基部分中的任何碳原子。在一些实施例中，“Ci-j烷基-OH”具有一个羟基。“C1-12烷基-OH”的实例为羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基和1-羟异丙基。
如本文所用，术语“Ci-j卤烷基”是指经卤素取代的(经单取代或多取代的)Ci-j烷基。“C1-12卤烷基”的实例为氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氯乙基和溴异丙基。“二氟乙基”的实例为1,1-二氟乙基。“三氟乙基”的实例为2,2,2-三氟乙基和1,2,2-三氟乙基。
“Ci-j卤烷氧基”的实例为氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。“三氟乙氧基”的实例为2,2,2-三氟乙氧基和1,2,2-三氟乙氧基。
“N-(C1-12烷基)氨基”的实例为甲氨基和乙氨基。
“N-(C1-12卤烷基)氨基”的实例为氟甲氨基、二氟甲氨基、三氟甲氨基、2-氯乙氨基和1-溴异丙氨基。
如本文所用，术语“C1-6烷氧基羰基”是指式“C1-6烷基-O-C(O)-”的基团。
“C1-6烷基亚磺酰基”的实例为甲亚磺酰基、乙亚磺酰基和丙亚磺酰基。
“C1-6烷基磺酰基”的实例为甲磺酰基和乙磺酰基。
“C1-6烷基磺酰亚胺基”的实例为甲磺酰亚胺基和乙磺酰亚胺基。
“S-(C1-6烷基)磺亚胺酰基”的实例为S-甲磺亚胺酰基和S-乙磺亚胺酰基。
“N-(C1-6烷基)磺亚胺酰基”的实例为N-甲磺亚胺酰基和N-乙磺亚胺酰基。
“N,S-(C1-6烷基)2磺亚胺酰基”的实例为N,S-二甲基-磺亚胺酰基、N-甲基-S-乙基-磺亚胺酰基和N-乙基-S-甲基-磺亚胺酰基。
“C1-6烷基亚膦酰基”的实例为甲亚膦酰基和乙亚膦酰基。
“(C1-6烷基)2亚膦酰基”的实例为二甲基亚膦酰基和二乙基亚膦酰基。
“C1-6烷基膦酰基”的实例为甲膦酰基和乙膦酰基。
如本文所用，术语“Ci-j烷酰基”是指Ci-j烷基羰基。“C1-12烷酰基”的实例为丙酰基和乙酰基。
“C1-12烷酰氨基”的实例为甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基。
“C1-12烷酰氧基”的实例为乙酰氧基。
“C1-12烷氧基羰基”的实例为甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
“N-(C1-12烷基)氨甲酰基”的实例为甲基氨甲酰基和乙基氨甲酰基。
“N,N-(C1-12烷基)2氨甲酰基”的实例为二甲基氨甲酰基和甲基乙基氨甲酰基。
“N,N-(C1-12烷基)2氨基”的实例为二-(N-甲基)氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲氨基。
如本文所用，术语“芳香基”或“芳香族”不管是作为另一术语的一部分还是独立地使用，都是指在形成环的原子之间具有交替的双键和单键的环系统。在本公开中，术语“芳香基”或“芳香族”也意图包含假芳香族。术语“假芳香族”是指并非绝对芳香族的环系统，但其借助于电子的离域而稳定且表现方式与芳香环类似。芳香基或芳香族基团可具有单环或多环。芳香基的实例包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基等。
如本文所用，如本文所使用的术语“杂芳基”是指含有至少一个选自O、S、N、P等的成环杂原子的芳基。杂芳基包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、三嗪基、吡啶基(pyridyl)、吡咯基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、吲哚嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、1,2,3-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,4-恶二唑-5-酮、1,2,3-三唑基、1,3,4-噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹唑啉基、异喹唑啉基、1,3,5-三嗪基、1H噻吩并[2,3-c]吡唑基、噻吩并[2,3-b]呋喃基、3H-吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、四唑基、尿苷基和胞嘧啶基。
如本文所用，术语“碳环基”无论作为另一术语的一部分或独立地使用，均指任何环，包括单环或多环(例如具有2或3个稠环、桥环或螺环)，其中所有环原子为碳且含有至少三个成环碳原子。在一些实施例中，碳环基可以含有3至12个成环碳原子(即3元至12元碳原子)、3至10个成环碳原子、3至9个成环碳原子或4至8个成环碳原子。碳环基可为饱和、部分不饱和或完全不饱和的。在一些实施例中，碳环基可为饱和环状烷基。在一些实施例中，碳环基可为在其环系统中含有至少一个双键的不饱和环状烷基。在一些实施例中，不饱和碳环基可含有一个或多个芳环。在一些实施例中，饱和或不饱和碳环基的一个或多个成环-CH2-基团可以被-C(O)-基团取代。
在一些实施例中，碳环基为单环烷基。在一些实施例中，碳环基为饱和单环烷基。单环饱和或不饱和碳环基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基等。
如本文所用，术语“螺环”是指两个环通过一个单一共同原子连接的环系统；术语“稠环”是指两个环共用两个相邻原子的环系统；并且术语“桥环”是指两个环共用三个或更多个原子的环系统。
3-12、3-10或5-6“元饱和或不饱和碳环基”为分别具有3至12、3至10或5至6个成环碳原子的饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或多环环系统，其中一个或多个成环-CH2-基团可任选地被-C(O)-基团取代。
“3-12元饱和或不饱和碳环基”的实例为C3-4环烷基、环己基、环己烯基、环戊基、苯基、萘基和双环[1.1.1]戊-1-基。“C3-4环烷基”的实例为环丙基和环丁基。“5-6元饱和或不饱和碳环基”的实例为环戊基和苯基。
如本文所用，术语“杂环基”是指碳环基，其中一个或多个(例如1、2或3个)环原子被杂原子取代，所述杂原子包括但不限于O、S、N、P等。在一些实施例中，杂环基为饱和杂环基。在一些实施例中，杂环基为在环系统中具有一个或多个双键的不饱和杂环基。在一些实施例中，杂环基为部分不饱和杂环基。在一些实施例中，杂环基为完全不饱和杂环基。在一些实施例中，不饱和杂环基可含有一个或多个芳环。在一些实施例中，杂环基的一个或多个成环-CH2-基团可以任选地被-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-基团取代。在一些实施例中，其中杂环基在其环系统中含有硫，所述成环硫原子可任选地氧化以形成S-氧化物。在一些实施例中，杂环基经由其成环碳连接到化合物的其它部分。在一些实施例中，杂环基经由其成环氮连接到化合物的其它部分。
在一些实施例中，3-12元饱和或不饱和单环或多环杂环基，其具有选自N、O或S的1、2或3个杂原子。
3-12、3-10或5-6“元饱和或不饱和杂环基”为分别具有3到12、3到10或5到6个成环碳原子的饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或多环环(例如具有2或3个稠环、桥环或螺环)，其至少一个成环原子选自氮、硫或氧，除非另外规定，否则其可经由其成环碳或氮连接到化合物的其它部分，其中饱和或不饱和杂环基的一个或多个成环-CH2-基团可以被-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-基团取代，并且其中当杂环基在其环系统中含有硫时，所述环硫原子可任选地氧化以形成S-氧化物。
示例性单环杂环基包括但不限于氧杂环丁烷基、吡喃基、1,1-二氧代硫杂环丁烷基吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、恶唑基、噻唑基、哌啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吡啶酮基、嘧啶酮基、吡嗪酮基(pyrazinonyl)、嘧啶酮基、哒酮基(pyridazonyl)、三嗪酮基(triazinonyl)等。
螺杂环基的实例包括但不限于螺吡喃基、螺恶嗪基等。稠合杂环基的实例包括但不限于苯基稠环或吡啶基稠环，如喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹嗪基、喹唑啉基、氮杂吲哚嗪基、喋啶基、色烯基、异色烯基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、吲唑基、嘌呤基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、菲啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、[1,2,3]三唑并[4,3-a]吡啶基等。桥接杂环基的实例包括但不限于吗啡烷基(morphanyl)、六亚甲基四氨基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷、1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)等。
“饱和或不饱和8-10元双环”的实例为吲哚基、吲唑基、苯并[d]噻唑-5-基、2-氧代吲哚啉-6-基、苯并[d]噻唑-5-基、苯并[d]噻唑-6-基、1-氧代异色满-6-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基、1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、1-氧代异色满-7-基、苯并[d]恶唑-6-基、1H-苯并[d]咪唑-6-基、咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基、苯并[d]恶唑-5-基、
除非另外说明，否则本公开的“化合物”意图涵盖所描绘的结构的所有立体异构体、几何异构体和互变异构体。
术语“立体异构体”是指不对称化合物(例如具有一个或多个不对称取代的碳原子或“不对称中心”的化合物)的各种立体异构构型(例如对映异构体、非对映异构体和外消旋体)中的任一种。含有不对称中心的本公开化合物可以光学活性(对映异构体或非对映异构体)或光学失活(外消旋)形式分离。术语“对映异构体”包含不互为可重叠镜像的立体异构体对。一对对映异构体的1:1混合物是一种“外消旋混合物”。术语“非对映异构体(diastereomer/diastereoisomer)包含具有至少两个不对称原子但不互为镜像的立体异构体。含有一个或多个不对称中心的某些化合物可产生对映异构体、非对映异构体或其它立体异构形式，其可根据卡恩-英格尔-普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)R-S系统，在各不对称中心处关于绝对构型定义为(R)-或(S)-。绝对构型未知的拆分的化合物可在不对称中心处使用术语“或”指示。关于如何自外消旋混合物制备光学活性形式的方法是所属领域中已知的，如通过HPLC拆分或立体选择性合成。
术语“几何异构体”或“顺式和反式异构体”是指具有相同式，但其官能团在三维空间中旋转到不同定向的化合物。
术语“互变异构体”包含处于具有相同式和总电荷的化合物的异构质子化状态的质子转移互变异构体。质子转移互变异构体的实例包括但不限于酮-烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、烯胺-亚胺对，以及环状形式，其中质子可占据杂环系统的两个或更多个位置，例如1H-咪唑和3H-咪唑、1H-1,2,4-三唑、2H-1,2,4-三唑和4H-1,2,4-三唑、1H-异吲哚和2H-异吲哚，以及1H-吡唑和2H-吡唑。互变异构体可处于平衡状态或通过适当取代而空间锁定成一种形式。除非另外说明，否则通过名称或结构识别为一种特定互变异构形式的本公开化合物意图包含其它互变异构形式。
本公开的“化合物”还意图涵盖化合物中原子的所有同位素。原子的同位素包括具有相同原子数但质量数不同的原子。举例来说，除非另外说明，否则本公开的“化合物”中的氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴或碘意指还包括其同位素，如(但不限于)：1H、2H、3H、11C、12C、13C、14C、14N、15N、16O、17O、18O、31P、32P、32S、33S、34S、36S、17F、19F、35Cl、37Cl、79Br、81Br、127I和131I。在一些实施例中，氢包含氕、氘和氚。在一些实施例中，术语“经氘取代”或“氘取代的”是指用氘取代化学基团中的氢的另一种同工型(例如氕)。在一些实施例中，碳包括12C和13C。在一些实施例中，本公开的“化合物”仅涵盖化合物中氢的同位素。在一些实施例中，本公开的“化合物”仅涵盖呈天然丰度的原子的同位素。
还应理解，本公开的“化合物”可呈溶剂化形式以及非溶剂化形式(例如水合形式、固体形式)存在，且本公开意图涵盖所有这类溶剂化和非溶剂化形式。
应进一步理解，本公开的“化合物”可以药学上可接受的盐形式存在。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在合理医学判断的范围内，适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。在一些实施例中，药学上可接受的化合物、材料、组合物和/或剂型是指被管理机构(如美国食品和药物管理局(U.S.Food andDrug Administration)、中国食品和药物管理局(China Food and Drug Administration)或欧洲药物管理局(European Medicines Agency))批准或公认药典(如美国药典(U.S.Pharmacopoeia)、中国药典(China Pharmacopoeia)或欧洲药典(EuropeanPharmacopoeia))中所列的可用于动物且特别是人类的那些。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指本公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过将现有酸性部分(例如，羧基等)或碱性部分(例如，胺、碱金属等)转化为其盐形式而改性。在许多情况下，本公开化合物能够凭借氨基和/或羧基或其类似基团的存在而形成酸和/或碱盐。药学上可接受的盐为保留母体化合物的生物有效性和特性，通常不会在生物学上或其它方面不合需要的酸和/或碱盐。适合的本公开化合物的药学上可接受的盐包括例如酸加成盐，这种盐可以衍生自例如无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)或有机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、顺丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、苯均三酸、柠檬酸、乳酸、苯乙酸、苯甲酸、扁桃酸、甲烷磺酸、萘二磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、水杨酸、磺基水杨酸等)。在一些实施例中，本公开化合物的药学上可接受的盐为甲酸盐。在一些实施例中，本公开化合物的药学上可接受的盐为TFA盐。
本公开化合物的适合的药学上可接受的盐还包含例如碱加成盐，其可以衍生自例如无机碱(例如周期表的第I列到第XII列的金属(如钙、镁、铁、银、锌、铜等)的钠盐、钾盐、铵盐和氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐)或有机碱(例如伯胺、仲胺和叔胺、取代胺包含天然存在的取代胺、环胺、碱性离子交换树脂等)。某些有机胺包括但不限于异丙胺、苯乍生(benzathine)、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和缓血酸胺。所属领域的技术人员应理解，除了实例中所示以外，添加用于形成酸/碱加成盐的酸或碱也是可能的。其它适合的盐的列表可见于例如《雷明顿氏药物科学(Remington's PharmaceuticalSciences)》,第20版,马克出版公司(Mack Publishing Company),宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton,Pa.),(1985)；和Stahl和Wermuth的《药用盐手册：特性、选择和使用(Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use)》(德国魏因海姆的威立德国化学学会出版社(Wiley-VCH,Weinheim,Germany),2002)中。在一些实施例中，本公开化合物的适合的药学上可接受的盐为无机碱盐。
本公开还包括本公开化合物的活性中间物、活性代谢物和前药。如本文所用，“活性中间物”是指合成方法中的中间化合物，其展现与最终合成的化合物相同或基本上相同的生物活性。
如本文所用，“活性代谢物”是指通过在动物或人体内代谢或生物转化产生的本公开化合物或其盐或前药的分解或最终产物，其展现与指定化合物相同或基本上相同的生物活性。此类代谢物可由例如所施用的化合物或盐或前药氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺、酯化、脱酯化、酶裂解等产生。
如本文所用，“前药”是指当施用于动物或人类受试者时释放活性母体药物的任何化合物或共轭物。前药可通过以一种方式修饰化合物中存在的官能团制备，所述方式使得修饰在常规操作中或在体内可由母体化合物裂解。前药包括其中羟基、氨基、硫氢基或羧基键结到任何基团，使得当将其施用于哺乳动物受试者时可分别裂解形成游离羟基、氨基、硫氢基或羧基的化合物。前药的实例包括但不限于本公开化合物中醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。前药的制备和使用论述于THiguchi和V.Stella,“作为新颖递送系统的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)”,《美国化学会会议论文集(A.C.S.Symposium Series)》第14卷，以及《药物设计中的生物可逆载体(BioreversibleCarriers in Drug Design)》,Edward B.Roche编,美国药剂师协会和培格曼出版社(American Pharmaceutical Association and Pergamon Press),1987，二者特此以全文引用的方式并入。
本文公开了可以选择性抑制JAK1的新颖化合物或药学上可接受的盐。此外，这些化合物在适于吸入施用时可部分地有效治疗呼吸病况。并且这些化合物具有某些有利的特性，例如极佳的抑制性特性、包括摄入/吸收率、较低预测的人类清除率等的良好药代动力学。其还可具有相比已知JAK1抑制剂有利的毒性概况和/或有利的代谢或药代动力学。
合成方法
本文提供的化合物，包括其盐、酯、水合物或溶剂化物或立体异构体的合成在实例中的合成方案中说明。本文所提供的化合物可使用任何已知的有机合成技术制备且可根据多种可能的合成途径中的任一种合成，且因此，这些流程只是说明性的且不意图限制可用于制备本文所提供的化合物的其它可能的方法。此外，所述方案中的步骤是为了更好地说明且可在适当时改变。出于研究和可能提交给管理机构的目的，实例中的化合物实施例是在中国合成。
用于制备本公开化合物的反应可以在适合溶剂中进行，这些溶剂可以由有机合成领域的技术人员容易地选择。适合溶剂可以在反应进行的温度下，例如在从溶剂的冷冻温度至溶剂的沸腾温度范围内的温度下基本上不与起始物质(反应物)、中间物或产物反应。指定反应可在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。取决于特定反应步骤，用于特定反应步骤的合适溶剂可由熟练技术人员选择。
本公开化合物的制备可以涉及各种化学基团的保护和脱保护。对于保护和脱保护的需求，和适当保护基的选择可由所属领域的技术人员容易地确定。保护基的化学性质可见于例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts,《有机合成中的保护基(Protective Groups inOrganic Synthesis)》,第3版,威利父子公司(Wiley&Sons,Inc.),纽约(1999)，其以全文引用的方式并入本文中。
可以根据所属领域中已知的任何适合方法监测反应。例如，可通过光谱手段，如核磁共振波谱(例如，1H或13C)、红外光谱、分光光度法(例如UV-可见光)、质谱，或通过色谱法，如高效液相色谱(HPLC)、液相色谱-质谱(LCMS)或薄层色谱(TLC)来监测产物形成。所属领域的技术人员可以利用多种方法，包括高效液相色谱法(HPLC)(“制备型LC-MS纯化：改善的化合物特异性方法优化(Preparative LC-MS Purification：Improved CompoundSpecific Method Optimization)”,Karl F.Blom,Brian Glass,Richard Sparks,AndrewP.Combs,《组合化学杂志(J.Combi.Chem.)》,2004,6(6),874-883，以全文引用的方式并入本文中)和正相二氧化硅色谱法纯化化合物。
如本文所用的缩写定义如下：“1×”或“×1”表示一次，“2×”或“×2”表示两次，“3×”或“×3”表示三次，“4×”或“×4”表示四次，“5×”或“×5”表示五次，“℃”表示摄氏度，“eq”或“eq.”表示当量，“g”表示克，“mg”表示毫克，“L”表示升，“mL”或“ml”表示毫升，“μL”表示微升，“N”表示当量浓度，“M”表示摩尔浓度，“mmol”表示毫摩尔，“min”表示分钟，“h”或“hr”表示小时，“r.t.”或“rt”表示室温，“atm”表示大气压，“psi”表示磅/平方英寸，“conc.”表示浓缩，“sat”或“sat'd”表示饱和，“MS”或“Mass Spec”表示质谱，“ESI”表示电喷雾电离质谱，“LCMS”表示液相色谱质谱法，“HPLC”表示高压液相色谱，“RP”表示逆相，“TLC”或“tlc”表示薄层色谱法，“SM”表示起始物质，“NMR”表示核磁共振波谱，“1H”表示质子，“δ”表示德耳塔(delta)，“s”表示单峰，“d”表示二重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，并且“Hz”表示赫兹。“α”、“β”、“R”、“S”、“E”以及“Z”是所属领域技术人员熟悉的立体化学名称。
药物组合物
本公开提供了包含至少一种本公开化合物的药物组合物。在一些实施例中，所述药物组合物包含多于一种本公开化合物。在一些实施例中，所述药物组合物包含一种或多种本公开化合物和药学上可接受的载剂。
药学上可接受的载剂是所属领域中的常规药物载剂，其可以按药学领域中众所周知的方式制备。在一些实施例中，本公开化合物可以与药学上可接受的载剂混合以制备药物组合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的载剂”是指将本文提供的化合物从一个位置、体液、组织、器官(内部或外部)或身体的一部分载运或运输至另一位置、体液、组织、器官或身体的一部分所涉及的药学上可接受的材料、组合物或媒剂，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料。药学上可接受的载剂可以是能够用于动物组织接触，而无过量毒性或不良作用的媒剂、稀释剂、赋形剂或其它材料。示例性药学上可接受的载剂包括糖、淀粉、纤维素、麦芽、黄芪胶、明胶、林格氏溶液(Ringer's solution)、海藻酸、等渗生理盐水、缓冲剂等。可以用于本公开中的药学上可接受的载剂包括所属领域中一般已知的那些，如以引用的方式并入本文中的《雷明顿氏药物科学》,马克出版公司,新泽西州(NewJersey)(1991)中所公开的。
可以充当药学上可接受的载剂的材料的一些实例包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素和其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉末状黄芪胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂、如可可脂和栓剂蜡；(9)油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原质水；(17)等渗生理盐水；(18)林格氏溶液；(19)醇，如乙醇和丙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；以及(21)药物配制物中采用的其它无毒可相容物质，如丙酮。
药物组合物可视需要含有药学上可接受的辅助物质以接近生理条件，如pH调节剂和缓冲剂、毒性调节剂等，例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。
药物组合物的形式取决于多种标准，包括但不限于投药途径、疾病程度或待施用的剂量。所述药物组合物可配制成口服、经鼻、经直肠、经皮、静脉内或肌肉内施用。举例来说，用于经鼻施用的剂型可以方便地配制为气雾剂、溶液、滴剂、凝胶或干粉；用于鼻内施用的剂型可以配制为流体配制物。根据希望的施用途径，所述药物组合物可以被配制成片剂、胶囊、丸剂、糖衣药丸、散剂、颗粒剂、药囊、扁囊剂、口含锭、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(呈固体形式或在液体介质中)、喷雾剂、油膏、糊浆、乳膏、洗剂、凝胶剂、贴片、吸入剂或栓剂形式。
对于适合于和/或适用于吸入施用的组合物，优选的是活性物质呈粒度减小形式，并且更优选地通过微粉化获得或可通过微粉化获得粒度减小形式。粒度减小(例如，微粉化)的化合物或盐或溶剂化物的优选粒度由约0.5至约10微米的D50值(例如，如使用激光衍射所测量)界定。用于吸入施用的剂型可以方便地配制为气雾剂或干粉。
用于吸入施用的气雾剂配制物可包含活性物质于药学上可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或微粒悬浮液。气雾剂配制物可以呈无菌形式在密封容器中以单剂量或多剂量呈现，所述密封容器可以采用料筒或再填充的形式以与雾化装置或吸入器一起使用。或者，密封容器可为单一施配装置，例如单剂量鼻吸入器或装备有计量阀的气雾剂施配器(定剂量吸入器)，一旦容器的内含物用完，就会被丢弃。
在剂型包含气雾剂施配器的情况下，如在每次致动时释放定剂量的加压定剂量吸入器(pMDI)，其优选地在压力下含有适合的推进剂，如压缩空气、二氧化碳或有机推进剂，如氢氟烷烃(HFA)，也称为氢氟烃(HFC)。适合的HFC推进剂包括1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA227)和1,1,1,2-四氟乙烷(HFA134a)。气雾剂剂型也可以采用泵-雾化器的形式。加压气雾剂可含有活性化合物的溶液或悬浮液。这可能需要并入其它的赋形剂，例如助溶剂和/或表面活性剂以改进悬浮液配制物的分散特征和均质性。溶液配制物还可能需要添加助溶剂，如乙醇。还可以并入其它赋形改性剂以改进例如配制物的稳定性和/或口味和/或细粒质量特征(量和/或分布)。组合物可包括用于吸入用途的其它药学上可接受的赋形剂，如乙醇、油酸、聚乙烯吡咯烷酮等。
PMDI通常具有两个组件。首先，存在罐组件，药物颗粒在压力下以悬浮液或溶液形式储存在其中。其次，存在用于容纳和致动所述罐的容器组件。通常，罐含有多个剂量的配制物，但也有可能具有单剂量罐。罐组件通常包括阀出口，罐的内含物可从所述阀出口排出。通过在罐组件上施加力以将气雾剂药物推送到容器组件中，由此打开阀出口且使得药物颗粒从阀出口传送通过容器组件并从容器的出口排出，从而pMDI施配气雾剂药物。在从罐排出后，药物颗粒被“雾化”，从而形成气雾剂。其目的为让患者将气雾化药物的排出与其吸入相协调，从而使药物颗粒夹带在患者的呼吸气流中并被输送到肺脏。
优选地，干粉可吸入配制物包含式I化合物或其药学上可接受的盐的干粉掺合物(优选地呈粒度减小形式，例如呈微粉化形式)、粉末基质(如乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露糖醇或淀粉)和任选的性能改良剂(如L-亮氨酸或另一氨基酸)和/或硬脂酸的金属盐(如硬脂酸镁或硬脂酸钙)。乳糖优选地为乳糖水合物，例如乳糖单水合物，和/或优选地为吸入级和/或细粒级乳糖。优选地，乳糖的粒度由90％或更多(按重量计或按体积计)的直径小于1000微米(micron/micrometre)(例如，10至1000微米，例如，30至1000微米)的乳糖颗粒界定，和/或50％或更多的直径小于500微米(例如，10至500微米)的乳糖颗粒界定。更优选地，乳糖的粒度由90％或更多的直径小于300微米(例如，10至300微米，例如，50至300微米)的乳糖颗粒，和/或50％或更多的直径小于100微米的乳糖颗粒界定。任选地，乳糖的粒度由90％或更多的直径小于100至200微米的乳糖颗粒，和/或50％或更多的直径小于40至70微米的乳糖颗粒界定。优选地，约3至约30％(例如，约10％)(按重量计或按体积计)的颗粒的直径小于50微米或小于20微米。举例来说(但非限制)，适合的吸入级乳糖为E9334乳糖(10％细度)。
任选地，干粉可吸入配制物可并入到在适合的吸入装置内部以条状或带状形式纵向安装的多个密封给药容器(例如，含有干粉组合物)中。容器按需要可破裂或可剥开，并且例如干粉组合物的给药可以通过经由装置(如DISKUS装置(葛兰素史克(GlaxoSmithKline))吸入来施用。其它干粉吸入器对于所属领域的一般技术人员为众所周知的，并且许多此类装置为可商购的，代表性装置包括Aerolizer(诺华(Novartis))、Airmax(WAX)、ClickHaler(Innovata Biomed)、Diskhaler(葛兰素史克)、Accuhaler(葛兰素史克)、Easyhaler(奥立安制药(Orion Pharma))、Eclipse(安万特(Aventis))、FlowCaps(好利安(Hovione))、Handihaler(勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim))、Pulvinal(凯西(Chiesi))、Rotahaler(葛兰素史克)、SkyeHaler或Certihaler(SkyePharma)、Twisthaler(先灵葆雅(Schering-Plough))、Turbuhaler(阿斯利康(AstraZeneca))、Ultrahaler(安万特)等。药物组合物可以被配制用于在通过采用所属领域中已知的程序施用给患者之后，提供活性成分的快速、持续或延迟释放。在一些实施例中，药物组合物被配制成持续释放形式。如本文所用，术语“持续释放形式”是指活性剂自药物组合物释放以使其变得在较长时间段(延长释放)内或在某一位置(控制释放)可供受试者，主要是受试者的胃肠道生物吸收。在一些实施例中，所述较长时间段可为约1小时至24小时、2小时至12小时、3小时至8小时、4小时至6小时、1至2天或更长时间。在某些实施例中，所述较长时间段为至少约4小时、至少约8小时、至少约12小时或至少约24小时。所述药物组合物可以被配制成片剂形式。例如，活性剂的释放速率不仅可以通过活性剂溶解于胃肠液中且随后独立于pH自片剂或丸剂扩散进行控制，而且还受片剂崩解和溶蚀的物理过程影响。在一些实施例中，“控制释放的医学应用(Medical Applications of Controlled Release)”,Langer和Wise(编),CRC Pres.,佛罗里达州波卡拉顿(Boca Raton,Florida)(1974)；“控制性药物生物利用率(Controlled Drug Bioavailability)”,《药品设计和性能(Drug Product Designand Performance)》,Smolen和Ball(编),Wiley,纽约(1984)；Ranger和Peppas,1983,《高分子科学-高分子化学评述(J Macromol.Sci.Rev.Macromol Chem.)》23:61中所公开的聚合材料可以用于持续释放；还参见Levy等人,1985,《科学(Science)》228:190；During等人,1989,《神经病学年评(Ann.Neurol.)》25:351；Howard等人,1989,《神经外科杂志(J.Neurosurg.)》71:105。以上参考文献都以全文引用的方式并入本文中。
在某些实施例中，药物组合物包含约0.0001mg至约100mg本公开化合物(例如，约0.0001mg至约10mg、约0.001mg至约10mg、约0.01mg至约10mg、约0.1mg至约10mg、约0.1mg至约5mg、约0.1mg至约4mg、约0.1mg至约3mg、约0.1mg至约2mg、约0.1mg至约1mg、约0.1mg至约0.5mg、约1mg至约10mg、约1mg至约5mg、约5mg至约10mg、约5mg至约20mg、约5mg至约30mg、约5mg至约40mg、约5mg至约50mg、约10mg至约100mg、约20mg至约100mg、约30mg至约100mg、约40mg至约100mg、约50mg至约100mg)。每天每受试者的适合剂量可为约0.1mg至约10mg，优选约0.1mg至约5mg、约5mg至约10mg或约1mg至约5mg。
在某些实施例中，药物组合物可按单位剂型配制，每一剂量含有约0.0001mg至约10mg、约0.001mg至约10mg、约0.01mg至约10mg、约0.1mg至约10mg、约0.1mg至约5mg、约0.1mg至约4mg、约0.1mg至约3mg、约0.1mg至约2mg、约0.1mg至约1mg、约0.1mg至约0.5mg、约1mg至约10mg、约5mg至约10mg、约5mg至约20mg、约5mg至约30mg、约5mg至约40mg、约5mg至约50mg、约10mg至约100mg、约20mg至约100mg、约30mg至约100mg、约40mg至约100mg、约50mg至约100mg本公开化合物。术语“单位剂型”是指适合以单一剂量用于人类受试者和其它哺乳动物的物理离散单元，每个单元含有与适合药物载剂结合的经计算以产生所希望的治疗作用的预定量的活性材料。
在一些实施例中，药物组合物包含一种或多种本公开化合物作为第一活性成分，并且还包含第二活性成分。第二活性成分可为适用于治疗JAK1相关病症(例如哮喘或COPD)的任何消炎或抗过度增生剂。
此类抗过度增生剂的实例可在V.T.Devita和S.Hellman(编)的《癌症原理和肿瘤学实践(Cancer Principles and Practice of Oncology)》，第6版(2001年2月15日),利平科特威廉姆斯和维尔金斯出版社(Lippincott Williams&Wilkins Publishers)中找到。所属领域的普通技术人员还将能够基于药物的特定特征和所涉及的癌症辨别哪些药剂组合将是有用的。
消炎剂的实例包括但不限于(1)TNF-α抑制剂，如Remicade和Enbrel；(2)非选择性COX-I/COX-2抑制剂(如吡罗昔康(piroxicam)、双氯芬酸(diclofenac)、丙酸(如萘普生(naproxen)、氟比洛芬(flubiprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)和布洛芬(ibuprofen))、芬那酸(如甲芬那酸(mefenamic acid)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、阿扎丙宗(apazone))、吡唑啉酮(pyrazolone)(如苯基丁氮酮)、水杨酸酯(如阿司匹林))；(3)COX-2抑制剂(如美洛昔康(meloxicam)、塞内昔布(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)和依托昔布(etoricoxib))；(4)用于治疗类风湿性关节炎的其它药剂包括低剂量甲胺喋呤(methotrexate)、來氟米特(lefunomide)、环索奈德(ciclesonide)、羟化氯喹(hydroxychloroquine)、d-青霉胺、金诺芬(auranofin)或肠胃外或口服金剂；(5)白三烯生物合成抑制剂、5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，如齐留通(zileuton)；(6)LTD4受体拮抗剂，诸如扎鲁司特(zafirlukast)、孟鲁司特(montelukast)和普仑司特(pranlukast)；(7)PDE4抑制剂，如罗氟司特(roflumilast)；(8)抗组胺H1受体拮抗剂，如西替利嗪(cetirizine)、氯雷他定(loratadine)、地氯雷他定(desloratadine)、非索非那定(fexofenadine)、阿司咪唑(astemizole)、氮卓斯汀(azelastine)和氯苯那敏(chlorpheniramine)；(9)α1和α2-肾上腺素受体激动剂血管收缩拟交感神经药剂，如环己丙甲胺(propylhexedrine)、苯肾上腺素(phenylephrine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、假麻黄素(pseudoephedrine)、盐酸萘唑啉、盐酸羟甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸赛洛唑啉和盐酸乙基去甲肾上腺素；(10)抗胆碱剂，如异丙托溴铵(ipratropium bromide)、噻托溴铵(tiotropium bromide)、氧托溴铵(oxitropium bromide)、阿地溴铵(aclidinium bromide)、格隆溴铵(glycopyrrolate)、哌仑西平(pirenzepine)和替仑西平(telenzepine)；(11)β-肾上腺素受体激动剂，如间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)、异丙特醇(isoproterenol)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(albuterol)、羟甲叔丁肾上腺素(salbutamol)、福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、奥西那林(orciprenaline)、甲磺酸比托特罗(bitolterol mesylate)和吡布特罗(pirbuterol)，或甲基黄嘌呤，包括茶碱和氨茶碱、色甘酸钠；(12)胰岛素样生长因子I型(IGF-1)模拟剂；(13)具有降低的全身性副作用的吸入型糖皮质激素，如泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、氟尼缩松(flunisolide)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、布地奈德(budesonide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、环索奈德和糠酸莫美他松(mometasone furoate)。
优选地，此组合用于治疗和/或预防哮喘、COPD或过敏性鼻炎。此类组合的代表性实例为式I化合物或其药学上可接受的盐与以下组分的组合：Advair(羟萘甲酸沙美特罗和丙酸氟替卡松)、Symbicort(布地奈德和反丁烯二酸福莫特罗)或Dulera(糠酸莫美他松和反丁烯二酸福莫特罗)、沙美特罗或其药学上可接受的盐(例如，羟萘甲酸沙美特罗)或丙酸氟替卡松。
治疗方法
本公开提供一种治疗JAK1相关病症的方法，其包括向受试者施用有效量的一种或多种本公开化合物、其药学上可接受的盐或药物组合物。
本公开还提供一种治疗JAK1相关病症的方法。在某些实施例中，所述方法包括向受试者施用有效量的一种或多种本公开化合物、其药学上可接受的盐或药物组合物。
如本文所用，术语“JAK1相关病症”是指发作或发展或二者与JAK1的表达或活性有关的疾病。实例包括但不限于呼吸病况、自身免疫疾病、过度增生性病症(例如，癌症)和其它疾病。
JAK1相关病症包括但不限于(1)呼吸病况，如哮喘、支气管炎、支气管扩张症、矽肺病、尘肺病、急性呼吸窘迫综合征、慢性嗜酸性肺炎和慢性阻塞性肺病(COPD)；(2)自身免疫疾病，如牛皮癣、硬皮病、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、幼年型关节炎、骨髓纤维化、卡斯特雷曼氏病(Castleman's disease)、狼疮性肾炎、全身性红斑狼疮、干燥综合征(Sjogren's syndrome)、多发性硬化症、发炎性肠病、白塞氏病(Behcet's disease)、重症肌无力、1型糖尿病、免疫球蛋白肾病变、自身免疫性甲状腺病；和(3)过度增生性病症，如癌症，例如白血病、成胶质细胞瘤、黑素瘤、软骨肉瘤、胆管癌、骨肉瘤、淋巴瘤、肺癌、腺瘤、骨髓瘤、肝细胞癌、肾上腺皮质癌、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、脑癌、食道癌、骨癌、睾丸癌、皮肤癌、肾癌、间皮瘤、成神经细胞瘤、甲状腺癌、头颈癌、食道癌、眼癌、前列腺癌、鼻咽癌或口腔癌。
如本文所用，术语“治疗(treatment/treat/treating)”是指逆转、缓解如本文所描述的疾病或病症或其一种或多种症状、延迟其发作或抑制其进展。在一些实施例中，治疗可在已出现一种或多种症状后施用。在其它实施例中，治疗可在不存在症状下施用。举例来说，治疗可以在症状发作之前向易感个体(例如，根据症状史和/或根据遗传学或其它易感性因素)施用。治疗还可在症状已消退之后继续，例如使症状显露或延迟其复发。
在一些实施例中，本文所提供的一种或多种化合物、其药学上可接受的盐或药物组合物是通过肠胃外途径或非肠胃外途径施用。在一些实施例中，所述一种或多种化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体或药物组合物是口服、经肠、经颊、经鼻、鼻内、经粘膜、经表皮、透皮、经皮、经眼、肺、舌下、经直肠、经阴道、经表面、皮下、静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊椎内或胸骨内施用。
本文提供的化合物可以呈纯形式、与其它活性成分组合或呈本公开的药物组合物形式施用。在一些实施例中，本文所提供的化合物可以与所属领域中已知的一种或多种抗癌剂或消炎剂组合同时或依序向有需要的受试者施用。这类组合中的个别化合物是在分开的或组合的药物组合物中依序或同时施用。优选地，个别化合物将在组合的药物组合物中同时施用。所属领域的技术人员将了解已知治疗剂的适当剂量。
在一些实施例中，施用是按一天一次、一天两次、一天三次或每两天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、一周一次进行。
在一些实施例中，本文所提供的一种或多种化合物、其药学上可接受的盐或药物组合物口服施用。对于口服施用，实现所希望的目标的任何剂量都是适当的。在一些实施例中，适合的日剂量介于约0.001-100mg之间、优选0.1mg与5g之间、更优选5mg与1g之间、更优选10mg与500mg之间，并且施药进行一天一次、一天两次、一天三次、每天或一周3-5天。在一些实施例中，一种或多种本文提供的化合物、其药学上可接受的盐或药物组合物的剂量范围介于每天约0.0001mg，优选0.001mg、0.01mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg之间。
化合物的用途
在某些实施例中，本公开提供本公开化合物、其药学上可接受的盐或药物组合物的用途，其用于制备供治疗JAK1相关病症的药剂。在某些实施例中，JAK1相关病症包括癌症。
本公开中的化合物和其药物组合物可用于预防或治疗哺乳动物(尤其人类)中的JAK1相关病症(表达或活性)中的任一种的发作或发展。
在此类情形中，本公开还提供一种筛选适合于用单独或与其它成分(例如第二活性成分，例如消炎或抗癌剂)组合的本公开化合物或药物组合物治疗的患者的方法。所述方法包括对来自患者的组织样品进行测序并且检测患者中的JAK1的积聚。
实例
以下进一步阐明本公开的通用方法。本公开化合物可通过所属领域中已知的方法制备。以下说明本公开的优选化合物的具体制备方法。然而，这些决不限制本公开化合物的制备方法。
合成实例
在实例中的合成流程中说明本文所提供的化合物(包含其药学上可接受的盐)的合成。本文所提供的化合物可使用任何已知的有机合成技术制备且可根据多种可能的合成途径中的任一种合成，且因此，这些流程只是说明性的且不打算限制可用于制备本文所提供的化合物的其它可能的方法。此外，所述方案中的步骤是为了更好地说明且可在适当时改变。出于研究和可能提交给管理机构的目的来合成实例中的化合物的实施例。
用于制备本公开化合物的反应可在合适的溶剂中进行，所述溶剂可由有机合成领域的技术人员轻易地选择。适合的溶剂可在反应进行的温度下，例如在溶剂的凝固温度至溶剂的沸腾温度范围内的温度下基本上不与起始物质(反应物)、中间物或产物反应。指定反应可在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。取决于特定反应步骤，用于特定反应步骤的合适溶剂可由熟练技术人员选择。
本公开化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和脱保护。对于保护和脱保护的需求，和适当保护基的选择可由所属领域的技术人员轻易地确定。保护基的化学性质可见于例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts,《有机合成中的保护基》,第3版,威利父子公司,纽约(1999)，其以全文引用的方式并入本文中。
可以根据所属领域中已知的任何适合方法监测反应。举例来说，可通过光谱手段，如核磁共振光谱(例如，1H或13C)、红外光谱、分光光度法(例如，UV-可见光)、质谱，或通过色谱法，如高效液相色谱(HPLC)、液相色谱-质谱(LCMS)或薄层色谱(TLC)来监测产物形成。所属领域的技术人员可通过多种方法，包括高效液相色谱(HPLC)(“制备型LC-MS纯化：改善的化合物特异性方法优化”,Karl F.Blom,Brian Glass,Richard Sparks,Andrew P.Combs,《组合化学杂志》,2004,6(6),874-883，其以全文引用的方式并入本文中)和正相二氧化硅色谱来纯化化合物。
通过核磁共振(NMR)或/和液相色谱-质谱(LC-MS)来表征实例中的化合物的结构。NMR化学位移(δ)以10-6(ppm)为单位给出。1H-NMR光谱是在Bruker AVANCE NMR(300MHz或400MHz)谱仪上使用ICON-NMR(在TopSpin程序控制下)，使用四甲基硅烷作为内标以二甲亚砜-d6(DMSO-d6)或CDCl3或CD3OD或D2O或丙酮_d6或CD3CN(来自伊诺凯(Innochem)或西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)或剑桥同位素实验室公司(Cambridge Isotope Lab.,Inc.))记录。
使用具有电喷雾源的Shimadzu 2020质谱仪在正离子和负离子模式下进行MS量测。
高效液相色谱(HPLC)测量是在Shimadzu LC-20AD系统或Shimadzu LC-20ADXR系统或Shimadzu LC-30AD系统上，使用Shim-pack XR-ODS C18柱(3.0×50mm，2.2μm)，或Ascentis Express C18柱(2.1×50mm，2.7μm)，或Agilent Poroshell HPH-C18柱(3.0×50mm，2.7μm)进行。
使用国药化学试剂北京有限公司(Sinopharm Chemical Reagent Beijing Co.,Ltd.)和信诺化学(Xinnuo Chemical)硅胶板进行薄层色谱。用于薄层色谱(TLC)的硅胶板为175-225μm。通过TLC分离和纯化产物所用的硅胶板呈1.0mm。
纯化色谱柱使用硅胶作为载体(100至200、200至300或300至400目，由乳山市上邦新材料有限公司(Rushanshi Shangbang Xincailiao Co.,Ltd.)或乳山太阳干燥剂有限公司(Rushan Taiyang Desiccant Co.,Ltd.etc.)等制造)，或Agela Technologies快速系统中的快速柱(反相C18柱20-45μm，由艾杰尔科技公司(Agela Technologies)制造)。柱的大小根据化合物的量进行调整。
本公开的已知起始物质可通过使用或根据所属领域中已知的方法合成，或可购自阿法埃莎(Alfa Aesar)、梯希爱(TCI)、西格玛-奥德里奇公司、书亚医药(Bepharm)、毕得医药科技(Bide pharmatech)、药石(PharmaBlock)、Enamine、伊诺凯和杰达维医药科技(JW&YPharmLab)等。
除非另外说明，否则反应都在氩气或氮气气氛下进行。氩气或氮气气氛是指，反应烧瓶被连接至体积为约1L的氩气或氮气球。氢化通常在压力下进行。除非另外规定，否则实例中的反应温度为环境温度，其为10℃-30℃。通过TLC或/和LC-MS监测反应进展。用于反应的洗脱剂系统包含二氯甲烷-甲醇系统和石油醚-乙酸乙酯系统。根据化合物的不同极性调整溶剂的体积比。
用于纯化化合物的柱色谱的洗脱系统以及TLC的洗脱剂系统包括二氯甲烷-甲醇系统和石油醚-乙酸乙酯系统。根据化合物的不同极性调整溶剂的体积比。可添加少量碱性或酸性试剂(0.1％～1％)，如甲酸、或乙酸、或TFA、或氨以进行调整。
在本文提供的化合物的合成中使用的化学试剂的缩写列于下文：
Figure BDA0003310793960000371
Figure BDA0003310793960000381
实例1
制备(R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(羟甲基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
Figure BDA0003310793960000382
步骤1. 3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-7-硝基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚
向1-(4-甲基苯磺酰基)-7-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(20.00g，45.219mmol，1.00当量)和2,4-二氯-5-氟嘧啶(9.81g，58.785mmol，1.30当量)于2-甲基四氢呋喃(400.00mL)和水(4.0mL)中的溶液中添加K2CO3(18.69g，135.205mmol，2.99当量)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.95g，3.618mmol，0.08当量)。在60℃下在氮气气氛下搅拌15h之后，通过添加水(300mL)使产物沉淀。通过过滤收集沉淀固体并用PE(1×40mL)洗涤。在红外光下干燥所得固体，得到呈灰白色固体状的3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-(4-甲基苯磺酰基)-7-硝基-1H-吲哚(16g，79.19％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝447.1.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.40(3H,s),7.50(2H,d),7.68(1H,t),7.98(3H,dd),8.72-8.85(2H,m),9.03(1H,d).
步骤2. 3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-7-硝基-1H-吲哚
向3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-(4-甲基苯磺酰基)-7-硝基-1H-吲哚(7.00g，15.666mmol，1.00当量)于1,4-二恶烷(210.00mL)中的溶液中添加NaOH(6.27g，156.66mmol，10.0当量)的水溶液(105mL)。在60℃下搅拌5h之后，用2M HCl将混合物酸化到pH6。通过过滤收集沉淀固体并用PE(1×30mL)洗涤。这产生呈暗黄色固体状的3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-7-硝基-1H-吲哚(4.1g，89.43％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝293.0.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.53(1H,t),8.13-8.40(2H,m),8.83(1H,d),8.98(1H,d),12.82(1H,s).
步骤3. 3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-胺
向3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-7-硝基-1H-吲哚(10.00g，34.171mmol，1.00当量)于THF(400.00mL)中的溶液中添加锌粉(17.9g，273.4mmol，8.0当量)。随后将NH4Cl(18.3g，341.7mmol，10.0当量)的水溶液(100.00mL)添加到混合物中。在室温下搅拌15h之后，过滤所得混合物，用EA(3×20mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到呈红棕色固体状的3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-胺(5g，55.71％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝263.1.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.30(2H,s),6.48(1H,dd),6.96(1H,t),7.76(1H,d),8.27(1H,t),8.62(1H,d),11.84(1H,s).
步骤4.(2S)-2-羟基-3-甲氧基丙酸酯
将(2S)-环氧乙烷-2-甲酸甲酯(20.00g，195.907mmol，1.00当量)和二氟甲磺酸镁(18.95g，58.772mmol，0.30当量)于MeOH(500mL)中的混合物在50℃下在氮气气氛下搅拌3天。使混合物冷却到室温，减压浓缩。将残余物溶解于DCM(350mL)中，并用1×300mL水洗涤。用CH2Cl2/MeOH(10/1)(5×200mL)萃取水层，并经无水Na2SO4干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化残余物，并用PE/EtOAc(1:1)洗脱，得到呈无色油状的(2S)-2-羟基-3-甲氧基丙酸甲酯(20.6g，78.39％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.41(3H,s),3.63-3.78(2H,m),3.83(3H,s),4.33(1H,t),5.56(1H,d).
步骤5.(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酸酯
在-78℃下在氮气气氛下向(2S)-2-羟基-3-甲氧基丙酸甲酯(8.00g，59.643mmol，1.00当量)和2,6-二甲基吡啶(9.73mL，90.761mmol，1.4当量)于DCM(150.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三氟甲磺酸三氟甲磺酰酯(21.88g，77.536mmol，1.3当量)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌1h。在10min内在0℃下向以上混合物中逐滴添加1-甲基哌嗪(12.55g，125.293mmol，2.10当量)。将所得混合物在室温下再搅拌15h。通过在室温下添加水(150mL)来淬灭反应，用CH2Cl2(3×150mL)萃取。经无水MgSO4干燥合并的有机层。过滤之后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(10:1至0:1)洗脱来纯化残余物，得到呈棕色油状的(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酸甲酯(12g，93.03％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝217.3.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.35(3H,s),2.57(4H,s),2.73(4H,t),3.37(3H,s),3.40-3.52(1H,m),3.65(1H,dd),3.69-3.79(4H,m).
步骤6.(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酸
将(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酸甲酯(10.00g，46.236mmol，1.00当量)于浓HCl(37.97mL，1041.355mmol，10.00当量，37％)中的溶液在70℃下在氮气气氛下搅拌30h。真空浓缩所得混合物。将残余物溶解于iPrOH(150mL)中。将所得混合物真空浓缩，再溶解且浓缩3次，得到(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酸二盐酸盐(11g，99.66％)其直接用于下一步骤中。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝203.1.
步骤7.(R)-N-(3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基 哌嗪-1-基)丙酰胺
在0℃下在氮气气氛下向(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酸二盐酸盐(17.29g，62.816mmol，1.50当量)、HATU(16.72g，43.972mmol，1.05当量)和3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-胺(11.00g，41.878mmol，1.00当量)于DCM(280.00mL)和THF(140.00mL)中的搅拌混合物中逐滴添加TEA(23.28mL，230.097mmol，4.00当量)。将所得混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌2h。通过添加饱和NaHCO3(水溶液)(150mL)来淬灭反应。用CH2Cl2(2×150mL)萃取所得混合物。经无水Na2SO4干燥合并的有机层。过滤之后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用CH2Cl2/MeOH(15:1)洗脱来纯化残余物。通过己烷/EtOAc(3:1)洗涤粗产物，得到呈灰白色固体状的(2R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(7.8g，41.68％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝447.3.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.25(3H,s),2.46(3H,s),2.70-2.90(8H,m),3.54-3.91(3H,m),7.25(1H,t),7.57(1H,dd),8.28-8.52(2H,m),8.73(1H,d),9.99(1H,s),11.81(1H,s).
步骤8.(R)-N-[3-(5-氟-2-[[6-(羟甲基)吡啶-3-基]氨基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚- 7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(Ex.1)
在室温下向40mL小瓶中添加(2R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(200.00mg，0.448mmol，1.00当量)和(5-氨基吡啶-2-基)甲醇(83.33mg，0.671mmol，1.50当量)、BrettPhos Pd G3(40.57mg，0.045mmol，0.1当量)、K2CO3(123.70mg，0.895mmol，2当量)的1,4-二恶烷(15.00mL)溶液。随后在70℃下在氮气气氛下将混合物搅拌3h。用水(20mL)稀释所得混合物，并用EtOAc(3×20mL)萃取。用盐水(3×10mL)洗涤合并的有机层，并经无水Na2SO4干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过Prep-HPLC在以下条件下(柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm，5μm；流动相A：水(0.05％NH3H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：25％B至40％B，在7min内；254/220nm；Rt：5.77min)纯化粗产物，得到呈白色固体状的(R)-N-[3-(5-氟-2-[[6-(羟甲基)吡啶-3-基]氨基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(30mg，12.54％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝535.4.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.14(3H,s),2.36(4H,s),2.63(2H,s),2.73(2H,s),3.30(3H,s),3.49-3.86(1H,t),3.67(1H,dd),3.79(1H,dd),4.52(2H,d),5.28(1H,t),7.13(1H,t),7.39(1H,d),7.53(1H,d),8.22(2H,dd),8.49(2H,dd),8.78(1H,d),9.65(1H,s),9.86(1,H s),11.47(1H,s).
表中的以下实例通过实例1中所提及的类似方法合成。
Figure BDA0003310793960000411
Figure BDA0003310793960000421
Figure BDA0003310793960000431
Figure BDA0003310793960000441
Figure BDA0003310793960000451
Figure BDA0003310793960000461
实例3.
制备(R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(羟甲基)-5-甲基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
Figure BDA0003310793960000471
步骤1. 5-氨基-3-甲基吡啶甲酸甲酯
将6-溴-5-甲基吡啶-3-胺(2000.00mg，10.693mmol，1.00当量)和Pd(dppf)Cl2(1564.80mg，2.139mmol，0.20当量)于MeOH(20.00mL)中的混合物在100℃下在20atm的一氧化碳气氛下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。通过Prep-TLC(CH2Cl2/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的5-氨基-3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(280mg，15.76％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝167.3.
步骤2.(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)甲醇
将5-氨基-3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(200.00mg，1.204mmol，1.00当量)和Li AlH(137.03mg，3.610mmol，3.00当量)于THF(20.00mL)中的混合物在室温下在空气气氛下搅拌过夜。过滤所得混合物，并用THF(2×5mL)洗涤滤饼。真空浓缩滤液。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝139.3.
步骤3.(R)-N-[3-(5-氟-2-[[6-(羟甲基)-5-甲基吡啶-3-基]氨基]嘧啶-4-基)- 1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(Ex.3)
在70℃下在氮气气氛下向(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(200.00mg，0.448mmol，1.00当量)和(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(92.75mg，0.671mmol，1.50当量)于二恶烷(20.00mL)中的搅拌混合物中逐份添加BrettPhos Pd G3(81.13mg，0.090mmol，0.20当量)和Cs2CO3(437.43mg，1.343mmol，3.00当量)。将所得混合物减压浓缩。通过Prep-HPLC在以下条件下(柱：XBridge Prep OBDC18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(0.05％NH3H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：18B至38B，在7min内；254；220nm；RT1：6.80)纯化粗产物(50mg)，得到呈白色固体状的(R)-N-[3-(5-氟-2-[[6-(羟甲基)-5-甲基吡啶-3-基]氨基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(15mg，6.11％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝549.4.1H-NMR(400Hz,甲醇-d4)δ2.33(3H,s),2.43(3H,s),2.60(4H,s),2.83(2H,s),2.92(2H,s),3.43(3H,s),3.51(1H,t),3.85(1H,dd),3.94(1H,dd),4.72(2H,s),7.16-7.23(2H,m),8.17(1H,d),8.20-8.24(1H,m),8.29(1H,d),8.62(2H,dd).
实例5.
制备(R)-N-(3-[5-氟-2-[(6-丙酰氨基吡啶-3-基)氨基]嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
Figure BDA0003310793960000481
步骤1.N-(5-硝基吡啶-2-基)丙酰胺
在室温下向40mL小瓶中添加5-硝基吡啶-2-胺(800.00mg，5.751mmol，1.00当量)和丙酰氯(691.67mg，7.476mmol，1.30当量)、TEA(1454.78mg，14.377mmol，2.5当量)、DCM(20.00mL)。随后在0℃下在氮气气氛下将混合物搅拌3h。用EtOAc(3×20mL)萃取所得混合物。用盐水(3×10mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥。在过滤后，减压浓缩滤液，得到呈淡黄色固体状的N-(5-硝基吡啶-2-基)丙酰胺(145mg，12.92％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝196.0.
步骤2.N-(5-氨基吡啶-2-基)丙酰胺
在室温下向100mL小瓶中添加N-(5-硝基吡啶-2-基)丙酰胺(100.00mg，0.512mmol，1.00当量)和Pd/C(5.45mg，0.051mmol，0.10当量)、MeOH(15.00mL)。然后在0℃下在H2气氛下搅拌混合物3h。过滤所得混合物，并用DCM(3×20mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到呈淡黄色固体状的N-(5-氨基吡啶-2-基)丙酰胺(35mg，41.35％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝166.2.
步骤3.(R)-N-(3-[5-氟-2-[(6-丙酰氨基吡啶-3-基)氨基]嘧啶-4-基]-1H-吲哚- 7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(Ex.5)
在室温下向40mL小瓶中添加(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(180.00mg，0.403mmol，1.00当量)和N-(5-氨基吡啶-2-基)丙酰胺(99.80mg，0.604mmol，1.50当量)、BrettPhos Pd G3(36.51mg，0.040mmol，0.1当量)、K2CO3(111.33mg，0.806mmol，2当量)、二恶烷(20.00mL)。随后在70℃下在氮气气氛下将混合物搅拌3h。用EtOAc(3×20mL)萃取所得混合物。用盐水(3×10mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过Prep-HPLC在以下条件下(柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm，5μm；流动相A：水(0.05％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：25％B至40％B，在7min内；254/220nm；Rt：5.77min)纯化粗产物，得到呈淡黄色固体状的(R)-N-(3-[5-氟-2-[(6-丙酰氨基吡啶-3-基)氨基]嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(30mg，12.94％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝576.4.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.07(3H,t),2.13(3H,s),2.37(6H,dd),2.54-2.66(2H,m),2.73(2H,q),3.32(3H,s),3.49(1H,t),3.66(1H,dd),3.79(1H,dd),7.11(1H,t),7.52(1H,d),7.97-8.17(2H,m),8.22(1H,d),8.45(2,H dd),8.66(1H,d),9.54(1H,s),9.85(1H,s),10.27(1H,s),11.47(1H,s).
实例6.
制备2-[4-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)氨基]吡唑-1-基]苯甲酸甲酯
Figure BDA0003310793960000491
步骤1. 2-(4-硝基吡唑-1-基)苯甲酸甲酯
向2-溴苯甲酸甲酯(7.61g，35.374mmol，2.00当量)和4-硝基吡唑(2.00g，17.687mmol，1.00当量)于二恶烷(30.00mL)中的混合物中添加Cs2CO3(17288.54mg，53.062mmol，3.00当量)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(1509.56mg，10.612mmol，0.60当量)和CuI(1347.41mg，7.075mmol，0.40当量)。在110℃下在氮气气氛下搅拌过夜之后，过滤所得混合物，并用DCM(3×20mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(3:1)洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体状的2-(4-硝基吡唑-1-基)苯甲酸乙酯(410mg，9.38％)。1H NMR(300MHz,CDCl3-d1)δ3.79(3H,s),7.50-7.53(1H,m),7.60-7.64(1H,m),7.67-7.73(1H,m),8.00-8.02(1H,m),8.26(1H,s),8.41-8.47(1H,m).
步骤2. 2-(4-氨基吡唑-1-基)苯甲酸甲酯
在室温下向50mL圆底烧瓶中添加2-(4-硝基吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(410.00mg，1.659mmol，1.00当量)和Pd/C(353.00mg，3.317mmol，2.00当量)的MeOH(25.00mL)溶液。将所得混合物在室温下在氢气气氛下搅拌2h。过滤所得混合物，并用MeOH(3×10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。这产生呈黑色油状的2-(4-氨基吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(360mg，79.3％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝218.2 1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ3.79(3H,s),7.32-7.49(4H,m),7.53-7.57(1H,m),7.73-7.76(1H,m).
步骤3. 2-[4-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基]- 1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)氨基]吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(Ex.6)
向2-(4-氨基吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(94.78mg，0.436mmol，1.5当量)和(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(130.00mg，0.291mmol，1.00当量)于二恶烷(10.00mL)中的混合物中添加BrettPhos Pd G3(26.37mg，0.029mmol，0.10当量)、BrettPhos(15.61mg，0.029mmol，0.10当量)和Cs2CO3(284.33mg，0.873mmol，3.00当量)。在80℃下在氮气气氛下搅拌2h之后，减压浓缩所得混合物。通过Prep-HPLC在以下条件下(柱：CHIRALPAK IC-3，4.6×50mm，3μm；流动相A：(Hex:DCM＝3:1)(0.1％DEA):EtOH＝50:50，流速：1.5mL/min)纯化粗产物(50mg)，得到呈白色固体状的2-[4-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)氨基]吡唑-1-基]苯甲酸甲酯(Ex.6)(7mg，3.80％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝628.3 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.17(3H,s),2.38(4H,s),2.65(4H,s),2.75(3H,s),3.49-3.54(1H,m),3.67(3H,s),3.71(1H,d),3.78-3.84(1H,m),7.13(1H,s),7.42-7.58(2H,m),7.68(3H,d),7.83(1H,s),8.23(1H,s),8.39(1H,s),8.46(1H,d),8.47-8.48(1H,m),9.61(1H,s),9.87(1H,s),11.46(1H,s).
实例8.
制备(R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(2-羟基乙酰氨基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
Figure BDA0003310793960000511
步骤1.制备乙酸2-((5-硝基吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙酯
在室温下在氮气气氛下向5-硝基吡啶-2-胺(500.00mg，3.594mmol，1.00当量)和TEA(909.24mg，8.985mmol，2.50当量)于DCM(20.00mL)中的搅拌混合物中逐滴添加乙酸2-氯-2-氧代乙酯(736.07mg，5.391mmol，1.50当量)。过滤所得混合物，并用DCM(3×10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。减压浓缩滤液。通过Prep-TLC(CH2Cl2/MeOH＝10:1)纯化残余物，得到呈棕黄色固体状的乙酸[(5-硝基吡啶-2-基)氨甲酰基]甲酯(300mg，34.90％)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+＝240.3.
步骤2.制备乙酸2-((5-氨基吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙酯
在室温下在H2气氛下向乙酸[(5-硝基吡啶-2-基)氨甲酰基]甲酯(300.00mg，1.254mmol，1.00当量)和Pd/C(26.70mg，0.251mmol，0.20当量)于MeOH(20.00mL)中的搅拌混合物中。过滤所得混合物，并用MeOH(3×10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到呈黄色固体状的乙酸[(5-氨基吡啶-2-基)氨甲酰基]甲酯(250mg，95.28％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝210.3.
步骤3.制备N-(5-氨基吡啶-2-基)-2-羟乙酰胺
在室温下在氮气气氛下向乙酸[(5-氨基吡啶-2-基)氨甲酰基]甲酯(250.00mg，1.195mmol，1.00当量)和LiOH.H2O(250.73mg，5.975mmol，5.00当量)于THF(18.00mL)和水(6.00mL)中的搅拌混合物中逐份。过滤所得混合物，用DCM(3×20mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过Prep-TLC(CH2Cl2/MeOH＝10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的N-(5-氨基吡啶-2-基)-2-羟乙酰胺(100mg，35.13％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝168.1.
步骤4.制备(R)-N-(3-(5-氟-2-((5-羟基-6-(羟甲基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4- 基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(Ex.8)
在70℃下在氮气气氛下向(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(150.00mg，0.347mmol，1.00当量)和N-(5-氨基吡啶-2-基)-2-羟乙酰胺(86.89mg，0.520mmol，1.50当量)于二恶烷(15.00mL)中的搅拌混合物中逐份添加BrettPhos Pd G3(31.41mg，0.035mmol，0.10当量)、K2CO3(95.78mg，0.693mmol，2.00当量)和BrettPhos(37.20mg，0.069mmol，0.20当量)。过滤所得混合物，用DCM(3×20mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过Prep-TLC(CH2Cl2/MeOH＝10:1)纯化残余物，得到粗产物(100mg)，其通过Prep-HPLC在以下条件下(柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm，5μm；流动相A：水(0.05％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：31％B至45％B，在7min内；254/220nm；Rt：6.30min)纯化，得到呈灰白色固体状的(R)-N-[3-(5-氟-2-[[6-(2-羟基乙酰氨基)吡啶-3-基]氨基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(25.1mg，12.45％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝578.4.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.16(3H,s),2.37(4H,s),2.64(2H,d),2.75(2H,d),3.30(3H,s),3.51(1H,t),3.69(1H,dd),3.81(1H,dd),4.05(2H,d),5.75(1H,t),7.14(1H,t),7.54(1H,d),8.07(1H,d),8.14-8.30(2H,m),8.40-8.57(2H,m),8.64-8.76(1H,m),9.56(1H,s),9.64(1H,s),9.87(1H,s),11.49(1H,s).
实例9/29.
制备(R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(1-羟乙基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(作为异构体2的Ex.9和作为异构体1的Ex.29)
Figure BDA0003310793960000531
步骤1. 1-(5-氨基吡啶-2-基)乙-1-酮
在0℃下在氮气气氛下向5-氨基吡啶-2-甲腈(800mg，6.716mmol，1.00当量)于THF(35.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加(甲基)溴化镁(7.83mL，23.490mmol，3.50当量)。将所得混合物在0℃下在氮气气氛下搅拌2h。在0℃下用2M HCl(水溶液)淬灭反应。在室温下搅拌所得混合物4h。用饱和NaHCO3(水溶液)将混合物碱化到pH 8。用EtOAc(3×20mL)萃取所得混合物。用盐水(1×50mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(1:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡棕色固体状的1-(5-氨基吡啶-2-基)乙酮(550mg，60.15％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝137.1.1H-NMR(300MHz,氯仿-d)δ2.66(3H,s),4.15(2H,d),7.01(1H,dd),7.93(1H,d),8.08(1H,d).
步骤2.(R)-N-(3-(2-((6-乙酰基吡啶-3-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7- 基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
在80℃下在氮气气氛下将(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(220.00mg，0.492mmol，1.00当量)、BrettPhos Pd G3(44.62mg，0.049mmol，0.10当量)、BrettPhos(26.42mg，0.049mmol，0.10当量)、K2CO3(136.07mg，0.985mmol，2.00当量)和1-(5-氨基吡啶-2-基)乙酮(100.54mg，0.738mmol，1.50当量)于1,4-二恶烷(10.00mL)中的混合物搅拌3h。过滤所得混合物，用CH2Cl2(2×5mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过Prep-TLC(CH2Cl2/MeOH 8:1)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的(R)-N-(3-[2-[(6-乙酰基吡啶-3-基)氨基]-5-氟嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(200mg，74.33％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝547.5.
步骤3.(R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(1-羟乙基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲 哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
在0℃下在氮气气氛下向(R)-N-(3-[2-[(6-乙酰基吡啶-3-基)氨基]-5-氟嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(200.00mg，0.366mmol，1.00当量)于MeOH(10.00mL)中的搅拌溶液中逐份添加NaBH4(41.53mg，1.098mmol，3.00当量)。将所得混合物在0℃下在氮气气氛下搅拌1h。通过添加水/冰来淬灭反应。用CH2Cl2(3×15mL)萃取所得混合物。经无水Na2SO4干燥合并的有机层。过滤之后，减压浓缩滤液。通过Prep-HPLC在以下条件下(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(0.05％NH3H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：23B至43B，在7min内)纯化粗产物(180mg)，得到呈白色固体状的(R)-N-[3-(5-氟-2-[[6-(1-羟乙基)吡啶-3-基]氨基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(120mg，59.78％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝549.0.
步骤4.(R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(1-羟乙基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲 哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(Ex.29/9)
将粗产物(100mg)通过手性Prep-HPLC在以下条件下纯化(柱：CHIRALPAK IC,2×25cm,5μm；流动相A：Hex:DCM＝1:1(10mM NH3-MEOH)--HPLC，流动相B：IPA--HPLC；流速：20mL/min；梯度：20B至20B，在19min内；254/220nm；RT1：14.362；RT2：16.774；注射体积：0.3mL；轮次数：10)，得到呈白色固体状的(R)-N-[3-[5-氟-2-([6-[(1R)-1-羟乙基]吡啶-3-基]氨基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(Ex.29)(异构体1，40mg，40.00％)LCMS m/z(ESI),[M+H]+＝549.4.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.38(3H,d),2.15(3H,s),2.36(4H,s),2.63(2H,s),2.68-2.84(2H,m),3.30(3H,s),3.51(1H,t),3.68(1H,dd),3.80(1H,dd),4.60-4.78(1H,m),5.23(1H,d),7.14(1H,t),7.44(1H,d),7.54(1H,d),8.09-8.29(2H,m),8.45(1H,d),8.53(1H,d),8.78(1H,s),9.63(1H,s),9.86(1H,s),11.48(1H,s).
呈白色固体状的(R)-N-[3-[5-氟-2-([6-[1-羟乙基]吡啶-3-基]氨基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(Ex.9)(异构体2，45mg，44.55％)，LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝549.4.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.38(3H,d),2.15(3H,s),2.36(4H,s),2.63(2H,s),2.68-2.84(2H,m),3.30(3H,s),3.51(1H,t),3.68(1H,dd),3.80(1H,dd),4.60-4.78(1H,m),5.23(1H,d),7.14(1H,t),7.44(1H,d),7.54(1H,d),8.09-8.29(2H,m),8.45(1H,d),8.53(1H,d),8.78(1H,s),9.63(1H,s),9.86(1H,s),11.48(1H,s).
实例13.
制备(R)-N-[3-[5-氟-2-(1H-吲唑-6-基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
Figure BDA0003310793960000551
步骤1. 6-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基]-1H-吲 哚-3-基]嘧啶-2-基)氨基]吲唑-1-甲酸叔丁酯
在100℃下在氮气气氛下将(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(150.00mg，0.336mmol，1.00当量)和6-氨基吲唑-1-甲酸叔丁酯(117.44mg，0.503mmol，1.50当量)、BrettPhos Pd G3(30.43mg，0.034mmol，0.10当量)、BrettPhos(18.02mg，0.034mmol，0.10当量)、Cs2CO3(218.72mg，0.671mmol，2.00当量)于二恶烷(5.00mL)中的溶液搅拌2h。通过硅胶柱色谱，用CHCl3/MeOH(12:1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体状的6-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)氨基]吲唑-1-甲酸叔丁酯(120mg，55.54％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝644.6
步骤2.(R)-N-[3-[5-氟-2-(1H-吲唑-6-基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基]-3- 甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(Ex.13)
在室温下在氮气气氛下向6-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)氨基]吲唑-1-甲酸叔丁酯(110.00mg，0.171mmol，1.00当量)于含HCl(气体)的1,4-二恶烷(10mL)中的搅拌溶液中。真空浓缩所得混合物。通过Prep-HPLC在以下条件下(柱：XBridge Prep OBD C18柱，19×250mm，5μm；流动相A：水(0.05％NH3H2O)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：31B至40B，在10min内；254,220nm；RT1:9.87)纯化粗产物，得到呈灰白色固体状的(R)-N-[3-[5-氟-2-(1H-吲唑-6-基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(30mg，32.30％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝544.3.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.15(3H,s),2.36(4H,s),2.64(2H,d),2.75(2H,q),3.30(3H,s),3.51(1H,t),3.68(1H,dd),3.80(1H,dd),7.13(1H,t),7.37(1H,dd),7.54(1H,dd),7.64(1H,d),7.94(1H,d),8.25(2H,dd),8.49(1H,d),8.64(1H,m),9.67(1H,s),9.87(1H,s),11.47(1H,m),12.78(1H,s).
实例14.
制备2-([5-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)氨基]吡啶-2-基]氧基)乙酸甲酯
Figure BDA0003310793960000561
步骤1. 2-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]乙酸甲酯
在室温下在空气气氛下向2-氟-5-硝基吡啶(300.00mg，2.11mmol，1.00当量)和2-羟基乙酸甲酯(380.4mg，4.22mmol，2.00当量)于DMF(20.00mL)中的搅拌溶液中逐份添加K2CO3(583.6mg，4.22mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下在N2气氛下搅拌1h。用水(100mL)稀释所得混合物并用EtOAc(3×100mL)萃取。用盐水(1×30mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过Prep-TLC(PE/EtOAc 3:1)纯化残余物，得到呈淡棕色固体状的2-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]乙酸甲酯(200mg，26.79％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝213.2.
步骤2. 2-[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]乙酸甲酯
在室温下在氢气气氛下将2-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]乙酸甲酯(200.00mg，1当量)和Pd/C(30.00mg)于MeOH(20.00mL)中的混合物搅拌2h。过滤所得混合物并减压浓缩滤液。这产生呈淡黄色固体状的2-[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]乙酸甲酯(150mg，87.34％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝183.3.
步骤3. 2-([5-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基]- 1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)氨基]吡啶-2-基]氧基)乙酸甲酯(Ex.14)
在室温下在空气气氛下向(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(140.00mg，0.313mmol，1.00当量)和2-[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]乙酸甲酯(114.14mg，0.627mmol，2当量)于二恶烷(20.00mL)中的搅拌混合物中添加BrettPhos Pd G3(42.60mg，0.047mmol，0.15当量)和BrettPhos(25.22mg，0.047mmol，0.15当量)、Cs2CO3(21.87mg，0.067mmol，3.00当量)。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。通过Prep-HPLC在以下条件下(柱：XBridgePrep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(0.05％NH3H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：38B至48B，在7min内；254；220nm；RT1：5.93)纯化粗产物(30mg)，得到呈白色固体状的2-([5-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)氨基]吡啶-2-基]氧基)乙酸甲酯(21mg，11.31％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝593.3.1H-NMR(300MHz,MeOD-d4)δ2.34(3H,s),2.62(4H,s),2.84(2H,s),2.93(2H,s),3.43(3H,s),3.52(1H,t),3.78(3H,s),3.85(1H,d),3.94(1H,d),4.93(2H,s),6.91(1H,d),7.17(2H,m),8.07(1H,d),8.17(1H,d),8.23(1H,d),8.38(1H,m),8.53(1H,d).
实例15.
制备(R)-3-(4-((5-氟-4-(7-(3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)丙酸甲酯
Figure BDA0003310793960000581
步骤1. 3-(4-硝基吡啶-2-基)丙烯酸甲酯
在室温下在氮气气氛下向4-硝基吡啶-2-甲醛(0.50g，3.287mmol，1.00当量)和2-(三苯基-λ5-亚磷烷基)乙酸甲酯(1.65g，4.935mmol，1.50当量)于DCM(10.00mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物减压浓缩。通过Prep-TLC(CH2Cl2/MeOH 15:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的(3-(4-硝基吡啶-2-基)丙-2-烯酸甲酯(450mg，65.76％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝209.2.
步骤2.制备3-(4-氨基吡啶-2-基)丙酸甲酯
将3-(4-硝基吡啶-2-基)丙-2-烯酸甲酯(200.00mg，0.961mmol，1.00当量)和Pd/C(20.45mg，0.192mmol，0.20当量)于MeOH(15.00mL)中的混合物在室温下在H2下搅拌1h。过滤所得混合物，并用MeOH(3×10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过Prep-TLC(CH2Cl2/MeOH10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-(4-氨基吡啶-2-基)丙酸甲酯(100mg，57.76％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝181.2.
步骤3.(R)-3-(4-((5-氟-4-(7-(3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基)-1H- 吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)丙酸甲酯(Ex.15)
在室温下在氮气气氛下向(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(130.00mg，0.291mmol，1.00当量)和3-(4-氨基吡啶-2-基)丙酸甲酯(78.63mg，0.436mmol，1.50当量)于二恶烷(5.00mL)中的混合物中添加BrettPhos Pd G3(26.37mg，0.029mmol，0.10当量)、BrettPhos(31.23mg，0.058mmol，0.20当量)和K2CO3(80.40mg，0.582mmol，2.00当量)。在70℃下在N2下搅拌所得混合物2h。过滤所得混合物，用DCM(3×20mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过Prep-TLC(CH2Cl2/MeOH 10:1)纯化残余物，得到粗产物(100mg)，将其通过Prep-HPLC在以下条件下(柱：XBridge Prep OBDC18柱30×150mm，5μm；流动相A：水(0.05％NH3H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：31％B至45％B，在7min内；254；220nm；Rt：6.30min)纯化，得到呈灰白色固体状的3-[4-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙酰氨基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)氨基]吡啶-2-基]丙酸甲酯(40.8mg，23.13％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝591.4 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)2.16(3H,s),2.38(4H,s),2.65(2H,d),2.76(4H,t),2.96(2H,t),3.32(3H,d),3.53(1H,d),3.61(3H,s),3.69(1H,dd),3.81(1H,dd),7.20(1H,t),7.57(2H,dd),7.79(1H,d),8.23-8.31(2H,m),8.53-8.63(2H,m),9.89(1H,s),9.98(1H,s),11.55(1H,s).
实例16.
制备(R)-N-[3-(5-氟-2-[[6-(2-羟乙氧基)吡啶-3-基]氨基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
Figure BDA0003310793960000591
步骤1. 2-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]乙醇
在0℃下在氮气气氛下将2-氟-5-硝基吡啶(1.50g，10.557mmol，1.00当量)、乙二醇(0.98g，15.835mmol，1.50当量)和NaH(0.63g，15.730mmol，1.49当量，60％)于DMF(20.00mL，258.435mmol，24.48当量)中的混合物搅拌2h。所得混合物用H2O(100mL)稀释，并用EA(3×100mL)萃取，并用盐水(2×20mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过Prep-TLC(PE/EtOAc 1:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的2-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]乙醇(1.78g，91.56％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝185.2.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.75(2H,q),4.31-4.51(2H,m),4.92(1H,t),7.04(1H,dd),8.48(1H,dd),9.08(1H,d).
步骤2. 2-[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]乙醇
在室温下在氮气气氛下2-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]乙醇(200.00mg，1.086mmol，1.00当量)、Zn(710.38mg，10.861mmol，10.00当量)和NH4Cl(580.95mg，10.861mmol，10.00当量)于THF(4.00mL)和H2O(2.00mL)中的混合物搅拌4h。将所得混合物减压浓缩。过滤所得混合物，用MeOH(5mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。这产生呈黄色油状的2-[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]乙醇(150mg，89.59％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝155.2.
步骤3.(R)-N-[3-(5-氟-2-[[6-(2-羟乙氧基)吡啶-3-基]氨基]嘧啶-4-基)-1H- 吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(Ex.16)
在80℃下在氮气气氛下(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(150.00mg，0.336mmol，1.00当量),2-[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]乙醇(62.09mg，0.403mmol，1.20当量)、BrettPhos Pd G3(60.85mg，0.067mmol，0.20当量)、BrettPhos(36.03mg，0.067mmol，0.20当量)和K2CO3(115.97mg，0.839mmol，2.50当量)于二恶烷(3.00mL)中的混合物搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。通过Prep-TLC(CH2Cl2/MeOH 10:1)纯化残余物。通过Prep-HPLC在以下条件下(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(0.05％NH3H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：21B至41B，在7min内；254；220nm；RT1：6.98)纯化粗产物(200mg)，得到呈白色固体状的(R)-N-[3-(5-氟-2-[[6-(2-羟乙氧基)吡啶-3-基]氨基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(110mg，58.04％)。通过Prep-手性-HPLC在以下条件下(柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，4.6×100mm，3μm；流动相A：Hex(0.1％DEA):EtOH＝50:50，流动相B；流速：1mL/min；梯度：0B至0B)纯化粗产物((R)-N-[3-(5-氟-2-[[6-(2-羟乙氧基)吡啶-3-基]氨基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(110.00mg))，得到呈白色固体状的(R)-N-[3-(5-氟-2-[[6-(2-羟乙氧基)吡啶-3-基]氨基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙酰胺(53.07mg，48.25％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝565.4.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.16(3H,s),2.37(4H,s),2.54-2.66(2H,m),2.75(2H,q),3.32(3H,s),3.51(1H,t),3.65-3.90(4H,m),4.26(2H,dd),4.83(1H,t),6.82(1H,d),7.12(1H,t),7.53(1H,dd),8.05(1H,dd),8.17-8.31(1H,m),8.33-8.55(3H,m),9.40(1H,s),9.86(1H,s),11.47(1H,s).
实例17.
制备(R)-N-(3-(5-氟-2-((3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
Figure BDA0003310793960000611
步骤1. 3-甲基-6-硝基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯
在室温下在氮气气氛下将3-甲基-6-硝基-1H-吲唑(500.00mg，2.822mmol，1.00当量)和Boc2O(923.92mg，4.233mmol，1.50当量)、DIEA(729.52mg，5.645mmol，2.00当量)于DCM(10.00mL)中的溶液搅拌过夜。用水(10mL)淬灭所得混合物，并用CH3Cl(20mL×3)萃取。用盐水(10mL×3)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(5∶1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体状的3-甲基-6-硝基吲唑-1-甲酸叔丁酯(550mg，70.28％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝278.3.
步骤2. 6-氨基-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯
将3-甲基-6-硝基吲唑-1-甲酸叔丁酯(540.00mg，1.947mmol，1.00当量)和Pd/C(20.73mg，0.195mmol，0.10当量)于MeOH(10.00mL)中的溶液在室温下在氢气气氛下搅拌3h。过滤所得混合物，用MeOH(10mL×3)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到呈灰白色固体状的6-氨基-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯(400mg，83.05％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝248.1
步骤3. 6-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基]-1H-吲 哚-3-基]嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯
将6-氨基-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯(124.50mg，0.503mmol，1.50当量)和(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(150.00mg，0.336mmol，1.00当量)、BrettPhos Pd G3(30.43mg，0.034mmol，0.10当量)、K2CO3(92.77mg，0.671mmol，2.00当量)于二恶烷(4.00mL)中的溶液在70℃下在氮气气氛下搅拌2h。通过硅胶柱色谱，用CH2Cl2/MeOH(7:1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体状的6-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯(140mg，63.42％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝658.6.
步骤4.(R)-N-(3-[5-氟-2-[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]嘧啶-4-基]-1H-吲哚- 7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(Ex.17)
将6-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)氨基]-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯(140.00mg，0.213mmol，1.00当量)和含HCl(气体)的1,4-二恶烷(2.00mL)于DCM(2.00mL)中的溶液在室温下在氮气气氛下搅拌3h。将所得混合物减压浓缩。通过Prep-HPLC在以下条件下(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(0.05％NH3H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：30B至50B，在7min内；254；220nm；RT1：6.63)纯化粗产物，得到呈灰白色固体状的(R)-N-(3-[5-氟-2-[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙酰胺(90mg，75.83％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝558.3 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.14(3H,s),2.35(4H,s),2.44(3H,s),2.62(2H,m),2.74(2H,m),3.28(3H,s),3.50(1H,t),3.67(1H,dd),3.79(1H,dd),7.12(1H,t),7.32(1H,dd),7.54(2H,m),8.14(1H,d),8.23(1H,m),8.47(1H,d),8.62(1H,dd),9.63(1H,s),9.86(1H,s),11.47(1H,s),12.33(1H,s).
实例18.
制备(R)-N-[3-(5-氟-2-[[1-(恶烷-4-基)吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
Figure BDA0003310793960000631
步骤1. 4-硝基-1-(恶烷-4-基)吡唑
在室温下在空气气氛下向4-碘恶烷(2.06g，9.728mmol，1.10当量)和4-硝基吡唑(1.00g，8.844mmol，1.00当量)于DMF(13.33mL，182.397mmol，19.48当量)中的搅拌混合物中添加Cs2CO3(8.64g，26.531mmol，3.00当量)。在80℃下在空气气氛下搅拌所得混合物2天。通过Prep-TLC(CH2Cl2/MeOH 20:1)纯化残余物，得到粗固体。通过硅胶柱色谱，用CH2Cl2/MeOH(20:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的4-硝基-1-(恶烷-4-基)吡唑(343mg，19.28％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.98-2.01(4H,m),3.43-3.49(2H,m),3.95-3.99(2H,m),4.48-4.56(1H,m),8.29(1H,s),8.96(1H,s).
步骤2. 1-(恶烷-4-基)吡唑-4-胺
在室温下向100mL圆底烧瓶中添加4-硝基-1-(恶烷-4-基)吡唑(315.00mg，1.597mmol，1.00当量)和Pd/C(3399.93mg，31.948mmol，20.00当量)的MeOH(20.00mL)溶液。在120℃下在氢气气氛下搅拌所得混合物过夜。过滤所得混合物，用MeOH(3×10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。这产生呈红色固体状的1-(恶烷-4-基)吡唑-4-胺(200mg，67.39％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝168.2.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.71-1.92(4H,m),3.22-3.53(2H,m),3.75(2H,s),3.87-3.89(1H,m),3.91-3.97(1H,m),4.11-4.18(1H,m),6.89(1H,d),7.05(1H,d).
步骤3.(R)-N-[3-(5-氟-2-[[1-(恶烷-4-基)吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基)-1H-吲 哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(Ex.18)
向1-(恶烷-4-基)吡唑-4-胺(101.02mg，0.604mmol，1.50当量)和(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(180.00mg，0.403mmol，1.00当量)于二恶烷(5mL)中的溶液中添加BrettPhos(6.01mg，0.011mmol，0.10当量)、Cs2CO3(393.69mg，1.208mmol，3.00当量)和BrettPhos Pd G3(36.51mg，0.040mmol，0.10当量)。在80℃下在氮气气氛下搅拌2h之后，减压浓缩所得混合物。通过Prep-TLC(CH2Cl2/MeOH 7:1)纯化残余物。通过Prep-HPLC在以下条件下(柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm，5μm；流动相A：水(0.05％NH3H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：31％B至43％B，在7min内；254；220nm；Rt：6.75min)纯化粗产物(105mg)。将粗产物(80mg)通过Prep-手性-HPLC在以下条件下(柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，4.6×100mm，3μm；流动相A：MtBE(0.1％DEA):EtOH＝95:5，流动相B；流速：1mL/min；梯度：0B至0B)纯化，得到呈淡黄色固体状的(R)-N-[3-(5-氟-2-[[1-(恶烷-4-基)吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(37mg，15.74％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝578.4.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.65-1.83(4H,m),1.95(3H,s),2.16(4H,s),2.40-2.47(2H,m),2.52-2.59(2H,m),3.21-3.35(3H,m),3.32(3H,s),3.47-3.51(1H,m),3.58-3.62(1H,m),3.77(2H,d),4.14-4.19(1H,m),6.92-6.95(1H,m),7.33-7.35(2H,m),7.80(1H,s),7.97-8.02(1H,m),8.18(1H,d),8.29(1H,s),9.11(1H,s),9.66(1H,s),11.23(1H,s).
实例19.
制备(R)-N-(3-(2-((1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
Figure BDA0003310793960000641
步骤1. 6-硝基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下在空气气氛下向6-硝基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(300.00mg，1.828mmol，1.00当量)和(BOC)2O(598.40mg，2.742mmol，1.50当量)于THF(40.00mL)中的搅拌混合物中逐份添加DIEA(708.73mg，5.484mmol，3.00当量)。将所得混合物在室温下在空气气氛下搅拌3h。将所得混合物减压浓缩。通过Prep-TLC(PE/EtOAc 2:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的6-硝基吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(310mg，64.18％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝265.0
步骤2. 6-氨基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下在氢气气氛下将6-硝基吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(290.00mg，1.097mmol，1.00当量)和Pd/C(23.36mg，0.219mmol，0.20当量)于THF(30.00mL)中的混合物搅拌过夜。过滤所得混合物，并用MeOH(3×10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过Prep-TLC(CH2Cl2/MeOH＝12:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的6-氨基吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，77.79％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝235.1.
步骤3. 6-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基]-1H-吲 哚-3-基]嘧啶-2-基)氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
在70℃下在氮气气氛下向(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(200.00mg，0.448mmol，1.00当量)和6-氨基吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(157.25mg，0.671mmol，1.50当量)于二恶烷(30.00mL)中的搅拌混合物中逐份添加Brettphos Pd G3(81.13mg，0.090mmol，0.20当量)和K2CO3(123.70mg，0.895mmol，2.00当量)。将所得混合物在70℃下在氮气气氛下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。通过Prep-TLC(CH2Cl2/MeOH＝10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的6-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，51.99％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝645.3.
步骤4.(R)-N-[3-(5-氟-2-[1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基氨基]嘧啶-4-基)-1H- 吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(Ex.19)
将6-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)氨基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(130.00mg，0.202mmol，1.00当量)和HCl(气体)/1,4-二恶烷(7.35mg，0.202mmol，1.00当量)于DCM(20.00mL)中的混合物在室温下在空气气氛下搅拌3h。将所得混合物减压浓缩。通过Prep-HPLC在以下条件下(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(0.05％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：22B至42B，在7min内；254/220nm；RT1：8.52)纯化粗产物(80mg)，得到呈黄色固体状的(R)-N-[3-(5-氟-2-[1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基氨基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(30mg，27.32％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝545.4.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.15(3H,s),2.36(4H,s),2.63(2H,s),2.75(2H,d),3.32(3H,s),3.52(1H,t),3.68(1H,dd),3.80(1H,dd),7.15(1H,t),7.55(1H,d),8.16(1H,s),8.27(1H,d),8.54(1H,d),8.56-8.66(2H,m),8.72(1H,d),9.92(2H,d),11.54(1H,s),13.01(1H,s)
实例20.
制备(R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(2-(甲氨基)乙氧基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
Figure BDA0003310793960000661
步骤1.N-甲基-N-[2-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
在室温下在空气气氛下向2-氯-5-硝基吡啶(200.00mg，1.262mmol，1.00当量)和N-(2-羟乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(331.58mg，1.892mmol，1.50当量)于DMF(20.00mL)中的搅拌混合物中逐份添加NaH(30.27mg，1.262mmol，1.00当量)。将所得混合物减压浓缩。通过Prep-TLC(PE/EtOAc＝1:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的N-甲基-N-[2-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，79.99％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝298.1.
步骤2.N-[2-[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
在室温下在氢气气氛下将N-甲基-N-[2-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(200.00mg，0.673mmol，1.00当量)和Pd/C(71.59mg，0.673mmol，1.00当量)于THF(20.00mL)中的混合物搅拌2h。过滤所得混合物，减压浓缩滤液，得到呈白色固体状的N-[2-[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(150mg，83.41％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝268.1.
步骤3.N-[2-([5-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨 基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)氨基]吡啶-2-基]氧基)乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
在70℃下在氮气气氛下向(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(200.00mg，0.448mmol，1.00当量)和N-[2-[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(239.27mg，0.895mmol，2.00当量)于二恶烷(20.00mL)中的搅拌混合物中逐份添加BrettPhos Pd G3(81.13mg，0.089mmol，0.20当量)和K2CO3(123.70mg，0.895mmol，2当量)。将所得混合物减压浓缩。通过Prep-TLC(CH2Cl2/MeOH＝10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的N-[2-([5-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)氨基]吡啶-2-基]氧基)乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(50mg，16.48％)。LCMS:m/z(ESI),[M+Na]+＝700.3.
步骤4.(R)-N-[3-[5-氟-2-([6-[2-(甲氨基)乙氧基]吡啶-3-基]氨基)嘧啶-4- 基]-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(Ex.20)
在室温下在空气气氛将N-[2-([5-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)氨基]吡啶-2-基]氧基)乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(50.00mg，0.074mmol，1.00当量)和含HCl(气体)的1,4-二恶烷(8.07mg，0.221mmol，3.00当量)于DCM(10.00mL)中的混合物搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。通过Prep-HPLC在以下条件下(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(0.05％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：21B至41B，在7min内；RT1：7.03)纯化粗产物(30mg)，得到呈白色固体状的(R)-N-[3-[5-氟-2-([6-[2-(甲氨基)乙氧基]吡啶-3-基]氨基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(5mg，11.73％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝578.4.1H-NMR(400MHz,甲醇-d4)δ2.29(3H,s),2.48(3H,s),2.56(4H,s),2.70-2.84(2H,m),2.84-2.95(2H,m),2.95-3.07(2H,m),3.40(3H,s),3.47(1H,t),3.74-3.98(2H,m),4.33-4.45(2H,m),6.83(1H,dd),7.05-7.18(2H,m),8.02(1H,dd),8.11(1H,d),8.18(1H,d),8.37(1H,dd),8.49(1H,dd).
实例22.
制备(R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(恶唑-2-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
Figure BDA0003310793960000681
步骤1.制备2-(5-硝基吡啶-2-基)恶唑
在110℃下在氮气气氛下将2-氯-5-硝基-吡啶(100.00mg，0.631mmol，1.00当量)、Pd(PPh3)4(72.89mg，0.063mmol，0.1当量)和2-(三丁基锡烷基)-1,3-恶唑(293.65mg，0.820mmol，1.30当量)于二恶烷(6.00mL)中的混合物搅拌16h。真空浓缩所得混合物。通过Prep-TLC(PE/EtOAc＝5:1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的5-硝基-2-(1,3-恶唑-2-基)吡啶(10mg，8.29％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.61(1H,d),8.35-8.37(1H,m),8.47(1H,d),8.75-8.77(1H,m),9.49-9.51(1H,m).
步骤2.制备6-(恶唑-2-基)吡啶-3-胺
在室温下在氢气气氛下将5-硝基-2-(1,3-恶唑-2-基)吡啶(200.00mg，1.046mmol，1.00当量)和Pd/C(200.43mg，1.883mmol，1.80当量)于MeOH(50.00mL)中的混合物搅拌2h。过滤所得混合物，用MeOH(2×10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。这产生呈淡黄色油状的6-(1,3-恶唑-2-基)吡啶-3-胺(160mg，94.88％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝162.2.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.91(2H,s),7.00-7.03(1H,m),7.28(1H,d),7.76(1H,d),8.00(1H,d),8.10(1H,d).
步骤3.制备(R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(恶唑-2-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)- 1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(Ex.22)
在70℃下在氮气气氛下将6-(1,3-恶唑-2-基)吡啶-3-胺(51.93mg，0.322mmol，1.2当量)、(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(120.00mg，0.269mmol，1.00当量)、K2CO3(111.33mg，0.806mmol，3.00当量)、BrettPhos(28.83mg，0.054mmol，0.20当量)和BrettPhos Pd G3(24.34mg，0.027mmol，0.10当量)于二恶烷(20.00mL)中的混合物搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱，用CH2Cl2/MeOH(12:1)洗脱来纯化残余物，得到粗固体。通过Prep-HPLC在以下条件下(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(0.05％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：30B至50B，在7min内；RT1：6.20)纯化粗产物(90mg)，得到呈白色固体状的(R)-N-[3-(5-氟-2-[[6-(1,3-恶唑-2-基)吡啶-3-基]氨基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(65mg)。将粗产物(65mg)通过Prep-手性-HPLC在以下条件下(柱：CHIRALPAK IC-3，4.6×50mm，3μm；流动相A：MTBE(0.1％DEA):MeOH＝60:40，流速：1mL/min)纯化，得到呈白色固体状的(R)-N-[3-(5-氟-2-[[6-(1,3-恶唑-2-基)吡啶-3-基]氨基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(52mg，33.88％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝572.4.1H-NMR(300MHz,MeOD-d4)δ2.37(3H,s),2.67(4H,s),2.89(4H,d),3.42(3H,s),3.52(1H,t),3.79-3.98(2H,m),7.15-7.26(2H,m),7.34(1H,d),7.99-8.09(2H,m),8.16(1H,d),8.33(1H,d),8.53(1H,dd),8.68(1H,dd),8.99(1H,d).
实例24.
制备(R)-N-(3-(2-((6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(Ex.24)
Figure BDA0003310793960000691
步骤1.制备2-(1H-咪唑-1-基)-5-硝基吡啶
在80℃下在氮气气氛下将2-氯-5-硝基-吡啶(500.00mg，3.154mmol，1.00当量)、K2CO3(1089.67mg，7.884mmol，2.50当量)和咪唑(429.41mg，6.308mmol，2.00当量)于MeCN(20.00mL)中的混合物中搅拌2h。通过过滤收集沉淀固体并用MeCN(3×10mL)洗涤，得到呈棕色固体状的2-(咪唑-1-基)-5-硝基吡啶(375mg，60.46％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝191.0
步骤2.制备6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺
将2-(咪唑-1-基)-5-硝基吡啶(180.00mg，0.947mmol，1.00当量)和Pd/C(50.37mg，0.473mmol，0.50当量)于MeOH(15.00mL)中的混合物在室温下在氢气气氛下搅拌。过滤所得混合物，用DCM(3×10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过Prep-TLC(CH2Cl2/MeOH10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的6-(咪唑-1-基)吡啶-3-胺(120mg，79.15％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝161.2.
步骤3.(R)-N-(3-(2-((6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)- 1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(Ex.24)
向(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(150.00mg，0.336mmol，1.00当量)和6-(咪唑-1-基)吡啶-3-胺(80.64mg，0.503mmol，1.50当量)于二恶烷(20.00mL)中的搅拌混合物中添加BrettPhos Pd G3(60.85mg，0.067mmol，0.20当量)、BrettPhos(54.05mg，0.101mmol，0.30当量)和K2CO3(115.97mg，0.839mmol，2.50当量)。在80℃下在氮气气氛下搅拌混合物。过滤所得混合物，用DCM(3×20mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过Prep-TLC(CH2Cl2/MeOH 10:1)纯化残余物，得到粗产物(100mg)，将其通过Prep-HPLC在以下条件下(柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm，5μm；流动相A：水(0.05％NH3H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：31％B至45％B，在7min内；254；220nm；Rt：6.30min)纯化，得到呈灰白色固体状的(R)-N-[3-(5-氟-2-[[6-(咪唑-1-基)吡啶-3-基]氨基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(60.8mg，31.75％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝571.4 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.16(3H,s),2.37(4H,s),2.59-2.69(2H,m),2.71-2.82(2H,m),3.30(3H,s),3.51(1H,t),3.69(1H,dd),3.81(1H,dd),7.12(1H,t),7.19(1H,t),7.55(1H,d),7.78(1H,d),7.91(1H,t),8.27(1H,d),8.42(1H,dd),8.47(1H,t),8.50(1H,d),8.56(1H,d),8.80-8.89(1H,m),9.87(2H,d),11.50(1H,s)
实例25.
制备(R)-N-[3-(5-氟-2-[[5-(3-羟丙基)吡啶-3-基]氨基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
Figure BDA0003310793960000711
步骤1. 3-(5-氨基吡啶-3-基)丙-1-醇
在0℃下向LiAlH4(44.23mg，1.165mmol，3当量)于THF(1mL)中的搅拌混合物中逐滴添加3-(5-氨基吡啶-3-基)丙酸甲酯(70.00mg，0.388mmol，1.00当量)的THF(20.0mL)溶液。.将所得混合物在0℃下搅拌30min。可通过LCMS来检测所需产物。通过添加Na2SO4·10H2O来淬灭反应。过滤所得混合物，并用乙酸乙酯(3×5mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到呈红棕色油状的3-(5-氨基吡啶-3-基)丙-1-醇(56mg，94.72％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝153.3.
步骤2.(R)-N-[3-(5-氟-2-[[5-(3-羟丙基)吡啶-3-基]氨基]嘧啶-4-基)-1H-吲 哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(Ex.25)
向(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(150.00mg，0.336mmol，1.00当量)和3-(5-氨基吡啶-3-基)丙-1-醇(66.41mg，0.436mmol，1.30当量)于二恶烷(20.0mL)中的混合物中添加BrettPhos(36.03mg，0.067mmol，0.20当量)、BrettPhos Pd G3(60.85mg，0.067mmol，0.20当量)和K2CO3(92.77mg，0.671mmol，2.00当量)。在80℃下在氮气气氛下搅拌2h之后，通过TLC(CH2Cl2/MeOH＝5:1)纯化残余物，得到粗固体。通过Prep-HPLC在以下条件下(柱：XBridge Prep OBDC18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(0.05％NH3.H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：19B至39B，在7min内；RT1：6.53)纯化粗产物，得到呈白色固体状的(R)-N-[3-(5-氟-2-[[5-(3-羟丙基)吡啶-3-基]氨基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(16mg，8.47％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝563.4.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.60-1.82(2H,m),2.13(3H,s),2.34(4H,s),2.61(4H,q),2.67-2.81(2H,m),3.28(3H,s),3.41(2H,q),3.49(1H,t),3.67(1H,dd),3.79(1H,dd),4.48(1H,t),7.13(1H,t),7.52(1H,d),8.03(1H,d),8.11(1H,t),8.23(1H,d),8.38-8.56(2H,m),8.70(1H,d),9.63(1H,s),9.85(1H,s),11.47(1H,s).
实例30/33.
制备(R)-N-[3-[5-氟-2-([1-[氧杂环戊烷-3-基]吡唑-4-基]氨基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(作为异构体1的Ex.30和作为异构体2的Ex.33)
Figure BDA0003310793960000721
步骤1. 4-硝基-1-(氧杂环戊烷-3-基)吡唑
在室温下向40mL小瓶中添加3-碘氧杂环戊烷(665mg，3.36mmol，1.00当量)和4-硝基吡唑(380mg，3.36mmol，1.00当量)的DMF(20.00mL)溶液。在80℃下搅拌最终反应混合物过夜。将所得混合物减压浓缩。通过Prep-TLC(CH2Cl2/MeOH 10:1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的4-硝基-1-(氧杂环戊烷-3-基)吡唑(600mg，59.02％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝184.3.1H-NMR(300MHz,MeOD-d4)δ2.36-2.39(1H,m),2.52(1H,dtd),3.91-3.94(1H,m),4.00-4.11(2H,m),4.06-4.19(1H,m),5.08-5.12(1H,m),8.13(1H,s),8.57-8.63(1H,m).
步骤2. 1-(氧杂环戊烷-3-基)吡唑-4-胺
在室温下在氢气气氛下将4-硝基-1-(氧杂环戊烷-3-基)吡唑(600mg，3.27mmol，1.00当量)和Pd/C(0.03g，0.327mmol，0.10当量)于MeOH(20.00mL)中的混合物搅拌1h。过滤所得混合物，用MeOH(2×10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。这产生呈紫色油状的1-(氧杂环戊烷-3-基)吡唑-4-胺(500mg，92.67％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝154.1.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.05-2.21(1H,m),2.23-2.28(1H,m),3.58-4.04(6H,m),4.74-4.82(1H,m),6.91(1H,d),7.03(1H,d).
步骤3.(R)-N-[3-[5-氟-2-([1-[氧杂环戊烷-3-基]吡唑-4-基]氨基)嘧啶-4- 基]-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(Ex.30和Ex.33)
向1-(氧杂环戊烷-3-基)吡唑-4-胺(102.83mg，0.671mmol，1.50当量)和(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙酰胺(200.00mg，0.448mmol，1.00当量)于二恶烷(20.00mL)中的溶液中添加BrettPhos(24.02mg，0.045mmol，0.10当量)、BrettPhos Pd G3(40.57mg，0.045mmol，0.10当量)和Cs2CO3(437.43mg，1.343mmol，3.00当量)。在80℃下在氮气气氛下搅拌3h之后，减压浓缩所得混合物。通过Prep-HPLC在以下条件下(柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，4.6×100mm，3μm；流动相A：(Hex:DCM＝5:1)(0.1％DEA):IPA＝85:15，流动相B；流速：1mL/min；梯度：0B至0B)纯化粗产物(40mg)，得到呈白色固体状的(R)-N-[3-[5-氟-2-([1-[氧杂环戊烷-3-基]吡唑-4-基]氨基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(Ex.33)(11mg，4.32％)LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝564.4.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.32(5H,s),2.54-2.82(8H,m),3.30(3H,s),3.59(1H,s),3.56-3.74(1H,m),3.75-4.04(2H,m),3.83-4.00(3H,m),4.98(1H,s),7.12-7.17(1H,m),7.56(2H,d),7.99(1H,s),8.19(1H,s),8.39(2H,d),9.34(1H,s),9.94(1H,s),11.52(1H,s)和(R)-N-[3-[5-氟-2-([1-[氧杂环戊烷-3-基]吡唑-4-基]氨基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(Ex.30)(7mg，13.86％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝564.4.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.24(3H,s),1.95-2.06(1H,m),2.16(3H,s),2.25(1H,s),2.28-2.47(4H,m),2.64(2H,d),2.75(2H,d),3.51(1H,t),3.65-3.69(1H,m),3.74-3.87(2H,m),3.84-4.04(3H,m),4.95-5.03(1H,m),7.11-7.17(1H,m),7.53(2H,d),7.99(1H,s),8.18-8.20(1H,m),8.38-8.39(1H,m),8.49(1H,s),9.34(1H,s),9.85(1H,s),11.42(1H,s).
实例34.
制备(R)-N-[3-(5-氟-2-[[6-(羟甲基)-5-甲氧基吡啶-3-基]氨基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
Figure BDA0003310793960000741
步骤1. 5-氨基-3-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯
向6-溴-5-甲氧基吡啶-3-胺(1000.00mg，4.925mmol，1.00当量)和TEA(996.75mg，9.850mmol，2.00当量)于MeOH(100.00mL)中的搅拌混合物中添加Pd(dppf)Cl2(720.75mg，0.985mmol，0.20当量)。在100℃下在一氧化碳气氛下搅拌所得混合物。在100℃下在一氧化碳气氛下搅拌所得混合物过夜。将所得混合物减压浓缩。通过Prep-TLC(CH2Cl2/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈淡棕色固体状的5-氨基-3-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯(700mg，78.02％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝183.2
步骤2.(5-氨基-3-甲氧基吡啶-2-基)甲醇
在室温下在空气气氛下将5-氨基-3-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯(300.00mg，1.647mmol，1.00当量)和Li AlH4(187.50mg，4.940mmol，3.00当量)于THF(30.00mL)中的混合物搅拌隔夜。在室温下用水/冰淬灭反应。过滤所得混合物，用THF(3×10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤，得到呈黄色固体状的(5-氨基-3-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(200mg，78.78％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝155.3.
步骤3.(R)-N-[3-(5-氟-2-[[6-(羟甲基)-5-甲氧基吡啶-3-基]氨基]嘧啶-4- 基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
在80℃下在氮气气氛下向(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(120.00mg，0.269mmol，1.00当量)和(5-氨基-3-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(82.79mg，0.537mmol，2.00当量)于二恶烷(20.00mL)中的搅拌混合物中逐份添加Cs2CO3(262.46mg，0.806mmol，3.00当量)和BrettPhos Pd G3(48.68mg，0.054mmol，0.20当量)。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。通过Prep-HPLC在以下条件下(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(0.05％NH3H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：26B至36B，在7min内；254；220nm；RT1：7.28)纯化粗产物(80mg)，得到呈白色固体状的(R)-N-[3-(5-氟-2-[[6-(羟甲基)-5-甲氧基吡啶-3-基]氨基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(10mg，6.60％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝565.4.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.13(3H,s),2.34(4H,s),2.54-2.67(2H,m),2.73(2H,d),3.28(3H,s),3.49(1H,t),3.66(1H,dd),3.72-3.85(4H,m),4.48(2H,d),4.73(1H,t),7.13(1H,t),7.53(1H,dd),7.93(1H,d),8.24(1H,d),8.39-8.58(3H,m),9.78(2H,d),11.43(1H,s)
实例36.
制备5-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)氨基]吡啶-2-甲酸乙酯
Figure BDA0003310793960000751
步骤1. 5-硝基吡啶-2-甲酸乙酯
在0℃下在空气气氛下向5-硝基吡啶-2-甲酸(700.00mg，4.164mmol，1.00当量)于EtOH(20.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加SOCl2(1.01mL，7.480mmol，3.00当量)。将所得混合物在80℃下在空气气氛下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。通过在室温下添加NaHCO3饱和水溶液(50mL)来淬灭反应。用EtOAc(2×25mL)萃取混合物。用盐水(1×20mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。这产生呈淡黄色固体状的5-硝基吡啶-2-甲酸乙酯(600mg，72.72％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝197.2.1H-NMR(300MHz,MeOD-d4)δ1.40-1.47(3H,m),4.44-4.52(2H,m),8.33-8.38(1H,m),8.74-8.79(1H,m),9.43-9.46(1H,m).
步骤2. 5-氨基吡啶-2-甲酸乙酯
在室温下在氢气气氛下将5-硝基吡啶-2-甲酸乙酯(400.00mg，2.039mmol，1.00当量)和Pd/C(434.01mg，4.078mmol，2.00当量)于MeOH(25.00mL)中的混合物搅拌1h。过滤所得混合物，用MeOH(3×15mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。这产生呈灰色固体状的5-氨基吡啶-2-甲酸乙酯(312mg，91.15％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝167.3.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.25(3H,t),4.17-4.31(2H,m),6.21(2H,s),6.89-6.93(1H,m),7.72(1H,d),7.96(1H,d).
步骤3. 5-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基]-1H-吲 哚-3-基]嘧啶-2-基)氨基]吡啶-2-甲酸乙酯(Ex.36)
向5-氨基吡啶-2-甲酸乙酯(55.78mg，0.336mmol，1.50当量)和(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙酰胺(100.00mg，0.224mmol，1.00当量)于二恶烷(10.00mL)中的溶液中添加BrettPhos(12.01mg，0.022mmol，0.10当量)、Cs2CO3(218.72mg，0.671mmol，3.00当量)和BrettPhos Pd G3(20.28mg，0.022mmol，0.10当量)。在80℃下在氮气气氛下搅拌2h之后，减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用CH2Cl2/MeOH(20:3)洗脱来纯化残余物。通过Prep-HPLC在以下条件下(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(0.05％NH3H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：30B至50B，在7min内；254；220nm；RT1：7.43)纯化粗产物(100mg)，得到呈白色固体状的5-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)氨基]吡啶-2-甲酸乙酯(20mg，15.35％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝577.5.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.29-1.34(3H,m),2.13(3H,s),2.34(4H,s),2.62(2H,s),3.47-3.52(2H,m),3.32(3H,s),3.64-3.69(1H,m),3.76-3.81(2H,m),4.29-4.34(2H,m),7.15-7.20(1H,m),7.54(1H,d),8.02(1H,d),8.27(1H,s),8.45-8.62(3H,m),8.97(1H,d),9.87(1H,s),10.19(1H,s),11.53(1H,s).
实例39.
制备(R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(2-(甲氨基)-2-氧代乙基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
Figure BDA0003310793960000771
步骤1.(R)-2-(5-((5-氟-4-(7-(3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基)-1H- 吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酸乙酯
在室温下向40mL小瓶中添加2-(5-氨基吡啶-2-基)乙酸乙酯(72.58mg，0.403mmol，1.20当量)和(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(150.00mg，0.336mmol，1.00当量)、BrettPhos(18.02mg，0.034mmol，0.10当量)、BrettPhos Palladacycle(26.81mg，0.034mmol，0.10当量)、Cs2CO3(218.72mg，0.671mmol，2.00当量)的二恶烷(10.00mL)溶液。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌2h。过滤所得混合物，用DCM(2×10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过Prep-TLC(CH2Cl2/MeOH 200:15)纯化残余物，得到呈黄色固体状的2-[5-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)氨基]吡啶-2-基]乙酸乙酯(120mg，60.6％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝591.3
步骤2.(R)-2-(5-((5-氟-4-(7-(3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基)-1H- 吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)乙酸
在室温下向40mL小瓶中添加2-[5-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)氨基]吡啶-2-基]乙酸乙酯(140.00mg，0.237mmol，1.00当量)的THF(3.00mL)溶液和LiOH(56.76mg，2.370mmol，10.00当量)的水溶液(0.50mL)。将所得混合物在室温下在空气气氛下搅拌3h。通过HCl(1M)溶液使反应混合物酸化，随后蒸发，得到粗固体而无需纯化。粗固体直接用于下一步骤。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝563.4.
步骤3.(R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(2-(甲氨基)-2-氧代乙基)吡啶-3-基)氨基)嘧 啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(Ex.39)
在室温下向8mL小瓶中添加[5-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)氨基]吡啶-2-基]乙酸(80mg，0.142mmol，1.00当量)和甲胺(0.36mL，0.720mmol，5.06当量)、HATU(108.13mg，0.284mmol，2.00当量)、Et3N(43.17mg，0.427mmol，3.00当量)的DMF(2.00mL)溶液。将所得混合物在室温下在空气气氛下搅拌2h。用水(10mL)稀释所得混合物。用CH2Cl2(3×10mL)萃取水层。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并蒸发，得到黄色固体。通过Prep-TLC(CH2Cl2/MeOH 8:1)纯化残余物，得到黄色固体。通过Prep-HPLC在以下条件下(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(0.05％NH3H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：27B至37B，在7min内；254；220nm；RT1：5.17)纯化粗产物(40mg)，得到呈白色固体状的(R)-N-[3-[5-氟-2-([6-[(甲基氨甲酰基)甲基]吡啶-3-基]氨基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(10mg，12.22％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝576.3.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.16(3H,s),2.38(4H,s),2.61(5H,d),2.76(2H,t),3.30(3H,s),3.54(3H,d),3.69(1H,dd),3.81(1H,dd),7.16(1H,t),7.28(1H,d),7.55(1H,d),7.96(1H,q),8.16(1H,dd),8.22-8.29(1H,m),8.46(1H,d),8.54(1H,d),8.79(1H,d),9.65(1H,s),9.88(1H,s),11.50(1H,d)
实例40.
制备(R)-N-[3-(5-氟-2-[[6-(1,3-恶唑-5-基)吡啶-3-基]氨基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
Figure BDA0003310793960000781
步骤1. 5-硝基-2-(1,3-恶唑-5-基)吡啶
在75℃下在氮气气氛下将TosMIC(1.00g，5.122mmol，1.00当量)和5-硝基吡啶-2-甲醛(779.09mg，5.122mmol，1.00当量)、K2CO3(1061.81mg，7.683mmol，1.50当量)于MeOH(20.00mL)中的混合物搅拌5h。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体状的5-硝基-2-(1,3-恶唑-5-基)吡啶(500mg，51.07％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝192.2
步骤2. 6-(1,3-恶唑-5-基)吡啶-3-胺
在室温下在氢气气氛下将5-硝基-2-(1,3-恶唑-5-基)吡啶(250.00mg，1.308mmol，1.00当量)和Pd/C(27.84mg，0.262mmol，0.20当量)于MeOH(10.00mL)中的混合物搅拌3h。过滤所得混合物，用MeOH(10mL×3)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到呈灰白色固体状的6-(1,3-恶唑-5-基)吡啶-3-胺(180mg，85.39％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝162.3
步骤3.(R)-N-[3-(5-氟-2-[[6-(1,3-恶唑-5-基)吡啶-3-基]氨基]嘧啶-4-基)- 1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(Ex.40)
在70℃下在氮气气氛下将(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(120.00mg，0.269mmol，1.00当量)和6-(1,3-恶唑-5-基)吡啶-3-胺(64.91mg，0.403mmol，1.50当量)、BrettPhos Pd G3(24.34mg，0.027mmol，0.10当量)、K2CO3(74.22mg，0.537mmol，2.00当量)于二恶烷(4.00mL)中的混合物搅拌2h。通过Prep-TLC(CH2Cl2/MeOH＝15:1)纯化残余物，得到粗产物。通过Prep-HPLC在以下条件下(柱：XBridge Prep OBD C18柱，19×250mm，5μm；流动相A：水(0.05％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：32B至52B，在7min内；RT1：6.40)纯化粗产物，得到呈白色固体状的(R)-N-[3-(5-氟-2-[[6-(1,3-恶唑-5-基)吡啶-3-基]氨基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(100mg，65.15％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝572.2 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.15(3H,s),2.36(4H,s),2.64(2H,d),2.76(2H,m),3.30(3H,s),3.51(1H,t),3.68(1H,dd),3.80(1H,dd),7.17(1H,t),7.56(1H,d),7.65(1H,s),7.73(1H,d),8.27(1H,d),8.44(1H,dd),8.47(1H,s),8.50(1H,d),8.57(1H,d),8.96(1H,d),9.89(1H,s),9.95(1H,s),11.54(1H,s).
实例41.
制备(R)-N-[3-[5-氟-2-(1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
Figure BDA0003310793960000801
步骤1. 5-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基]-1H-吲 哚-3-基]嘧啶-2-基)氨基]吲哚-1-甲酸叔丁酯
向(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(180.00mg，0.403mmol，1.00当量)和5-氨基吲哚-1-甲酸叔丁酯(121.62mg，0.524mmol，1.3当量)于二恶烷(10.0mL)中的溶液中添加BrettPhos(43.24mg，0.081mmol，0.2当量)和BrettPhos Pd G3(73.02mg，0.081mmol，0.2当量)和Cs2CO3(262.46mg，0.806mmol，2当量)。在80℃下在氮气气氛下搅拌16h之后。通过TLC(CH2Cl2/MeOH 8:1)纯化残余物，得到呈红棕色固体状的5-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)氨基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(130mg，50.22％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝643.4.
步骤2.(R)-N-[3-[5-氟-2-(1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基]-3- 甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(Ex.41).
向5-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙酰氨基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)氨基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(130.00mg，0.202mmol，1.00当量)于DCM(6.0mL)中的搅拌溶液中添加TFA(2.00mL，26.926mmol，133.13当量)。在室温下搅拌所得混合物2h。将所得混合物减压浓缩。用饱和NaHCO3(水溶液)将混合物碱化到pH 8。用CH2Cl2(8×30mL)萃取所得混合物，并经无水Na2SO4干燥合并的有机层。在过滤后，减压浓缩滤液，得到呈红棕色油状的(R)-N-[3-[5-氟-2-(1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(54mg，49.20％)。将粗产物(54mg)通过手性Prep-HPLC在以下条件下(柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，2×25cm，5μm；流动相A：MTBE(10mMNH3-MEOH)--HPLC，流动相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：10B至10B，在12min内；220/254nm；RT1：8.928；RT2：10.344；注射体积：0.6mL；轮次数：20)纯化，得到呈淡黄色固体状的(R)-N-[3-[5-氟-2-(1H-吲哚-5-基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(32.96mg，72.30％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝543.3.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.14(3H,s),2.35(4H,s),2.63(2H,d),2.73(2H,s),3.29(3H,s),3.50(1H,t),3.68(1H,dd),3.80(1H,dd),6.36(1H,t),7.02(1H,t),7.23-7.42(3H,m),7.51(1H,d),8.01(1H,s),8.21(1H,d),8.38(1H,d),8.55(1H,d),9.22(1H,s),9.85(1H,s),10.95(1H,s),11.43(1H,s).
实例42.
制备(R)-N-(3-(5-氟-2-((1-氧代异色满-6-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
Figure BDA0003310793960000811
步骤1. 6-((二苯基亚甲基)氨基)异色满-1-酮
在室温下向40mL小瓶中添加6-溴-3,4-二氢-2-苯并吡喃-1-酮(500.00mg，2.202mmol，1.00当量)和二苯甲酮亚胺(benzenemethanimine,α-phenyl-)(518.83mg，2.863mmol，1.30当量)、Pd2(dba)3(201.65mg，0.220mmol，0.10当量)、BINAP(274.24mg，0.440mmol，0.20当量)、Cs2CO3(1434.97mg，4.404mmol，2.00当量)的甲苯(20.00mL)溶液。将所得混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌2h。使反应混合物冷却到室温，并过滤出固体并用MeOH(10mL)洗涤滤饼，并减压浓缩滤液。通过TLC(EA:PE＝1:3)纯化残余物，得到呈黄色固体状的6-[(二苯基亚甲基)氨基]-3,4-二氢-2-苯并吡喃-1-酮(458mg，63.53％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝328.2
步骤2. 6-氨基异色满-1-酮
向50mL圆底烧瓶中添加6-[(二苯基亚甲基)氨基]-3,4-二氢-2-苯并吡喃-1-酮(458.00mg，1.399mmol，1.00当量)的THF(10mL)溶液，将HCl(2M)的水溶液(5mL)在室温下添加到以上溶液中。将所得混合物在室温下在空气气氛下搅拌1h。用饱和NaHCO3(水溶液)将混合物碱化到pH 8。用CH2Cl2(3×20mL)萃取水层。经无水Na2SO4干燥合并的有机层。过滤之后，减压浓缩滤液。通过Prep-TLC(CH2Cl2/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的6-氨基-3,4-二氢-2-苯并吡喃-1-酮(112mg，49.06％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝164.1
步骤3.(R)-N-(3-(5-氟-2-((1-氧代异色满-6-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7- 基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(Ex.42)
在室温下向40mL小瓶中添加6-氨基-3,4-二氢-2-苯并吡喃-1-酮(35.05mg，0.215mmol，1.20当量)和(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(80.00mg，0.179mmol，1.00当量)、BrettPhos Pd G3(16.23mg，0.018mmol，0.10当量)、K2CO3(74.22mg，0.537mmol，3.00当量)的二恶烷(2.00mL)溶液。将所得混合物在70℃下在氮气气氛下搅拌2h。过滤所得混合物，用MeOH(2×10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过Prep-TLC(CH2Cl2/MeOH 10:1)纯化残余物，得到黄色固体。通过Prep-HPLC在以下条件下(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(0.05％NH3H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：31B至51B，在7min内；254；220nm；RT1：6.77)纯化粗产物(40mg)，得到呈白色固体状的(R)-N-(3-[5-氟-2-[(1-氧代-3,4-二氢-2-苯并吡喃-6-基)氨基]嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(10mg，9.74％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝574.4 1H-NMR(400MHz,MeOD-d4)2.35(3H,s),2.63(4H,s),2.84(2H,s),2.94(2H,s),3.07(2H,t),3.43(3H,s),3.53(1H,t),3.85(1H,dd),3.94(1H,dd),4.56(2H,t),7.21(2H,d),7.67(1H,dd),7.95(1H,d),8.02(1H,d),8.19(1H,d),8.35(1H,d),8.69(1H,q).
实例46.
制备(R)-N-[3-(5-氟-2-[[6-(羟甲基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
Figure BDA0003310793960000831
步骤1. 2-(5-溴吡啶-2-基)-2-(N-羟亚胺基)乙酸甲酯
将2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯(3.00g，13.040mmol，1.00当量)于AcOH(15.00mL)中的混合物在0℃下在空气气氛下搅拌30min。在1min内在室温下向以上混合物中逐滴添加NaNO2(0.90g，13.040mmol，1.00当量)的水溶液(2mL)。将所得混合物在室温下再搅拌1h。将所得混合物减压浓缩。用EtOAc(2×20mL)萃取所得混合物。用盐水(1×20mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。这产生呈粉色固体状的2-(5-溴吡啶-2-基)-2-(N-羟亚胺基)乙酸甲酯(3g，87.92％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝260.9.
步骤2. 2-氨基-2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯
在室温下向250mL圆底烧瓶中添加2-(5-溴吡啶-2-基)-2-(N-异亚硝基)乙酸甲酯(5.00g，19.301mmol，1.00当量)、Zn(3.16g，48.252mmol，2.50当量)、甲酸(20.00mL，530.142mmol，27.47当量)、MeOH(20.00mL，493.978mmol，25.59当量)和H2O(20.00mL)。将所得混合物在室温下在空气气氛下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。用饱和NaHCO3(水溶液)将残余物中和到pH 7。用EtOAc(3×15mL)萃取所得混合物。用盐水(1×20mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。这产生呈黑色油状的2-氨基-2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯(6g，60.89％)。粗产物不经纯化即用于下一步骤。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝244.9.
步骤3. 6-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯
在室温下向250mL圆底烧瓶中添加2-氨基-2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯(5.00g，20.402mmol，1.00当量)和(二甲氧基甲基)二甲胺(2.67g，22.442mmol，1.10当量)的甲苯(50mL)溶液。将所得混合物在110℃下在空气气氛下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(1:1)洗脱来纯化残余物，得到呈暗黄色固体状的6-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯(3.962g，74.61％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝254.9.
步骤4. 6-[(二苯基亚甲基)氨基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯
向6-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯(3.00g，11.761mmol，1.00当量)和二苯基甲亚胺(3.20g，17.642mmol，1.50当量)于甲苯(25.00mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(1.08g，1.176mmol，0.10当量)、BINAP(1.46g，2.352mmol，0.20当量)和Cs2CO3(11.50g，35.284mmol，3.00当量)。在90℃下在氮气气氛下搅拌2h之后，减压浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈暗黄色固体状的6-[(二苯基亚甲基)氨基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯(1.9g，40.00％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3-d1)δ1.18-1.32(0H,m),3.95(3H,s),6.66-6.70(1H,m),7.04-7.22(3H,m),7.34(1H,s),7.28-7.40(2H,m),7.40-7.48(1H,m),7.44-7.59(3H,m),7.72-7.86(2H,m),7.94(2H,d).
步骤5. 6-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯
在室温下向50mL圆底烧瓶中添加6-[(二苯基亚甲基)氨基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯(1.80g，5.065mmol，1.00当量)、HCl(2M)(2.00mL)和THF(20.00mL)。将所得混合物在室温下在空气气氛下搅拌1h。真空浓缩所得混合物。用饱和NaHCO3(水溶液)将残余物中和到pH 7。将所得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(3:1)洗脱来纯化残余物，得到呈暗黄色固体状的6-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯(731mg，73.23％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝192.2
步骤6.[6-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]甲醇
在室温下向40mL小瓶中添加6-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯(200.00mg，1.046mmol，1.00当量)和Li AlH4(119.11mg，3.138mmol，3当量)的THF(15.00mL)溶液。在65℃下在空气气氛下搅拌所得混合物5h。通过在室温下添加NaOH(120mg于1mL中)来淬灭反应。过滤所得混合物，用DCM(3×8mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过Prep-TLC(CHCl3/MeOH10:1)纯化残余物，得到呈黑色油状的[6-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]甲醇(53mg，42.34％)。粗产物不经纯化即用于下一步骤。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝164.0
步骤7.(R)-N-[3-(5-氟-2-[[1-(羟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]氨基]嘧啶- 4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(Ex.46)
向(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(100.00mg，0.224mmol，1.00当量)和[6-氨基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]甲醇(36.51mg，0.224mmol，1.00当量)于二恶烷(10.00mL)中的溶液中添加BrettPhos(12.01mg，0.022mmol，0.10当量)、BrettPhos Pd G3(20.28mg，0.022mmol，0.10当量)和K2CO3(61.85mg，0.448mmol，2.00当量)。在80℃下在氮气气氛下搅拌2h之后，减压浓缩所得混合物。通过Prep-TLC(DCM:MEOH 10:1)纯化残余物。通过Prep-HPLC在以下条件下(柱：XBridgePrep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(0.05％NH3H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：19B至39B，在7min内；254/220nm；RT1：6.47)纯化粗产物(20mg)，得到呈白色固体状的(R)-N-[3-(5-氟-2-[[1-(羟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]氨基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(7mg，5.29％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝574.5 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.15(3H,s),2.37(4H,s),2.55-2.85(2H,m),3.30(2H,s),3.32(3H,s),3.49-3.53(1H,m),3.66-3.71(1H,m),3.78(1H,d),4.67(2H,d),4.89-4.93(1H,m),6.97(1H,d),7.10-7.15(1H,m),7.54(1H,d),7.60(1H,d),8.22(2H,d),8.49(1H,d),8.56(1H,d),9.06(1H,s),9.48(1H,s),9.87(1H,s),11.49(1H,s).
实例52.
制备(R)-(5-((5-氟-4-(7-(3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯
Figure BDA0003310793960000861
步骤1.(5-硝基吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯
在0℃下在氮气气氛下向5-硝基-2-吡啶胺(500.00mg，3.594mmol，1.00当量)、DMAP(87.82mg，0.719mmol，0.20当量)和吡啶(852.90mg，10.783mmol，3.00当量)于DCM(25.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加氯甲酸乙酯(679.23mg，7.188mmol，2.00当量)。在30℃下在氮气气氛下搅拌所得混合物13h。通过过滤收集沉淀固体并用CH2Cl2(1×3mL)洗涤，得到呈棕色固体状的N-(5-硝基吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(300mg，42.34％)(粗物质)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝198.2.
步骤2.(5-氨基吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯
在室温下在氢气气氛下将N-(5-硝基吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(250.00mg，1.268mmol，1.00当量)和Pd/C(161.94mg，1.522mmol，2.00当量)于MeOH(15.00mL)中的混合物搅拌2h。过滤所得混合物，用MeOH(2×10mL)洗涤滤饼。将所得混合物减压浓缩。通过Prep-TLC(CH2Cl2/MeOH＝20:1)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的N-(5-氨基吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(89mg，41.98％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝168.2.
步骤3.(R)-(5-((5-氟-4-(7-(3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基)-1H-吲 哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(Ex.52)
在70℃下在氮气气氛下将(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(110.00mg，0.246mmol，1.00当量)、RuPhosPalladacycle Gen.3(20.59mg，0.025mmol，0.10当量)、RuPhos(11.49mg，0.025mmol，0.10当量)、K2CO3(68.03mg，0.492mmol，2.00当量)和N-(5-氨基吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(61.72mg，0.369mmol，1.50当量)于1,4-二恶烷(8.00mL)中的混合物搅拌2h。过滤所得混合物，用CH2Cl2(2×5mL)洗涤滤饼。真空浓缩所得混合物。通过Prep-TLC(CH2Cl2/MeOH 8∶1)纯化残余物，得到粗产物(110mg)，其通过Prep-HPLC在以下条件下(柱：XBridge Prep OBDC18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(0.05％NH3H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：28B至48B，在7min内；254；220nm；RT1：5.82)纯化，得到呈白色固体状的N-[5-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)氨基]吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯(65mg，45.72％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝578.4.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.15(3H,s),2.35(4H,s),2.60-2.68(2H,m),2.74(2H,s),3.30(3H,s),3.51(1H,t),3.68(4H,s),3.80(1H,dd),7.12(1H,t),7.53(1H,d),7.77(1H,d),8.14(1H,dd),8.23(1H,d),8.43(1H,d),8.50(1H,d),8.60(1H,d),9.53(1H,s),9.86(1H,s),9.99(1H,s),11.48(1H,s).
实例53.
制备(R)-N-[3-[5-氟-2-([1-[2-(羟甲基)苯基]吡唑-4-基]氨基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
Figure BDA0003310793960000871
步骤1.[2-(4-氨基吡唑-1-基)苯基]甲醇
在室温下向50mL圆底烧瓶中添加2-(4-氨基吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(350.00mg，1.611mmol，1.00当量)和LiAlH4(183.46mg，4.834mmol，3.00当量)的THF(20.00mL)溶液。将所得混合物在室温下在空气气氛下搅拌1h。通过在室温下添加NaOH来淬灭反应。将所得混合物减压浓缩。粗产物不经纯化即用于下一步骤。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝190.3
步骤2.(R)-N-[3-[5-氟-2-([1-[2-(羟甲基)苯基]吡唑-4-基]氨基)嘧啶-4-基]- 1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(Ex.53)
向(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(50mg，0.112mmol，1.00当量)和[2-(4-氨基吡唑-1-基)苯基]甲醇(31.75mg，0.168mmol，1.50当量)于二恶烷(5.00mL)中的溶液中添加BrettPhos Pd G3(10.14mg，0.011mmol，0.10当量)、BrettPhos(6.01mg，0.011mmol，0.10当量)和Cs2CO3(109.36mg，0.336mmol，3.00当量)。在80℃下在氮气气氛下搅拌2h之后，减压浓缩所得混合物。通过Prep-TLC(CH2Cl2/MeOH 10:1)纯化残余物。通过Prep-HPLC在以下条件下(柱：XBridge PrepOBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(0.05％NH3H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：29B至49B，在7min内；254；220nm；RT1：6.22)纯化粗产物(60mg)。通过Prep-HPLC在以下条件下(柱：CHIRALPAK IC-3，4.6×50mm，3μm；流动相A：(Hex:DCM＝3:1)(0.1％DEA):EtOH＝50:50，流动相B；流速：1mL/min；梯度：0B至0B)纯化粗产物(30mg)，得到呈白色固体状的(R)-N-[3-[5-氟-2-([1-[2-(羟甲基)苯基]吡唑-4-基]氨基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(7mg，10.43％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝600.31H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.24(3H,s),2.49(4H,s),2.68(2H,s),2.78(2H,s),3.30(3H,s),3.53(1H,t),3.63-3.83(2H,m),4.51(2H,d),5.25-5.27(1H,m),7.11(1H,s),7.43(3H,d),7.52(1H,d),7.66(1H,s),7.85(1H,s),8.21(1H,s),8.31(1H,s),8.42(2H,d),9.53(1H,s),9.87(1H,s),11.45(1H,s).
实例54.
制备(R)-N-[3-(5-氟-2-[[6-(1,3-恶唑-2-基甲氧基)吡啶-3-基]氨基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
Figure BDA0003310793960000881
步骤1. 5-硝基-2-(1,3-恶唑-2-基甲氧基)吡啶
在室温下在空气气氛下向1,3-恶唑-2-基甲醇(500.00mg，5.046mmol，1.00当量)和NaH(157.42mg，6.560mmol，1.30当量)在0℃下的于DMF(20.00mL)中的搅拌混合物中逐滴添加2-氟-5-硝基吡啶(716.98mg，5.046mmol，1.00当量)。将所得混合物在室温下在空气气氛下搅拌2h。用水(150mL)稀释所得混合物并用EtOAc(3×200mL)萃取。用盐水(3×50mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。这产生呈淡黄色固体状的5-硝基-2-(1,3-恶唑-2-基甲氧基)吡啶(900mg，80.64％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝222.2.1H-NMR(300MHz,MeOD-d4)δ5.63(2H,s),7.08(1H,dd),7.22(1H,d),7.97(1H,d),8.52(1H,dd),9.07(1H,dd).
步骤2. 6-(1,3-恶唑-2-基甲氧基)吡啶-3-胺
将5-硝基-2-(1,3-恶唑-2-基甲氧基)吡啶(500.00mg)和Pd/C(20.00mg)于MeOH(30.00mL)中的混合物在室温下在氢气气氛下搅拌1h。过滤所得混合物，用甲醇(3×100mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过Prep-TLC(CH2Cl2/MeOH 10:1)纯化残余物，得到呈棕色固体状的6-(1,3-恶唑-2-基甲氧基)吡啶-3-胺(420mg，97.2％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝192.2.1H NMR(300MHz,MeOD-d4)δ5.34(2H,s),6.70(1H,dd),7.17(3H,m),7.61(1H,dd),7.92(2H,d)
步骤3.(R)-N-[3-(5-氟-2-[[6-(1,3-恶唑-2-基甲氧基)吡啶-3-基]氨基]嘧啶- 4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(Ex.54)
在室温下在氮气气氛下向(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(120.00mg，0.269mmol，1.00当量)和6-(1,3-恶唑-2-基甲氧基)吡啶-3-胺(102.67mg，0.537mmol，2.00当量)于二恶烷(20.00mL)中的搅拌溶液中添加BrettPhos Pd G3(36.51mg，0.040mmol，0.15当量)和BrettPhos(21.62mg，0.040mmol，0.15当量)和K2CO3(111.33mg，0.806mmol，3.00当量)。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌2h。通过Prep-TLC(CH2Cl2/MeOH 10:1)纯化残余物，得到粗固体。将粗产物(100mg)通过手性Prep-HPLC在以下条件下(柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，4.6×100mm，3μm；流动相A：MtBE(0.1％DEA):EtOH＝90:10，流动相B；流速：1mL/min；梯度：0B至0B)纯化，得到呈白色固体状的(R)-N-[3-(5-氟-2-[[6-(1,3-恶唑-2-基甲氧基)吡啶-3-基]氨基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(71.9mg，44.06％)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+＝602.4.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.16(3H,s),2.37(4H,s),2.63(2H,m),2.76(2H,m),3.51(3H,t),3.69(2H,dd),3.81(1H,dd),5.44(2H,s),6.93(1H,d),7.13(1H,t),7.26(1H,d),7.54(1H,dd),8.12(2H,m),8.24(1H,d),8.42(1H,d),8.48(2H,m),9.48(1H,s),9.86(1H,s),11.47(1H,s).
实例55.
制备(R)-3-(6-((5-氟-4-(7-(3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)丙酸甲酯
Figure BDA0003310793960000901
步骤1.制备3-(6-氨基吡啶-2-基)丙烯酸甲酯
将丙烯酸甲酯(0.75g，8.712mmol，1.51当量)和6-溴吡啶-2-胺(1.00g，5.780mmol，1.00当量)的DMF(20.00mL)溶液、AcONa(0.95g，11.581mmol，2.00当量)和Pd(dppf)Cl2(0.42g，0.574mmol，0.10当量)的混合物在140℃下在氮气气氛下搅拌。用CH2Cl2(3×20mL)萃取所得混合物。用水(3×50mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过Prep-TLC(CH2Cl2/MeOH 10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-(6-氨基吡啶-2-基)丙-2-烯酸甲酯(450mg，40.02％)。[M+H]+＝179.0
步骤2. 3-(6-氨基吡啶-2-基)丙酸甲酯
将3-(6-氨基吡啶-2-基)丙-2-烯酸甲酯(80mg，0.449mmol，1.00当量)和Pd/C(9.56mg，0.090mmol，0.20当量)于MeOH(8.00mL)中的混合物在室温下在氢气气氛下搅拌1h。过滤所得混合物，用MeOH(3×10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过Prep-TLC(CH2Cl2/MeOH 10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-(6-氨基吡啶-2-基)丙酸甲酯(135mg，64.54％)。[M+H]+＝181.1
步骤3.制备(R)-3-(6-((5-氟-4-(7-(3-甲氧基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙酰氨 基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)丙酸甲酯(Ex.55)
向(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(150.00mg，0.336mmol，1.00当量)和3-(6-氨基吡啶-2-基)丙酸甲酯(90.73mg，0.503mmol，1.50当量)于二恶烷(5.00mL)中的搅拌混合物中添加BrettPhos PdG3(45.64mg，0.050mmol，0.15当量)、K2CO3(92.77mg，0.671mmol，2.00当量)和BrettPhos(36.03mg，0.067mmol，0.20当量)。将所得混合物在70℃下在氮气气氛下搅拌。过滤所得混合物，用DCM(3×20mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过Prep-TLC(CH2Cl2/MeOH 10:1)纯化残余物，得到粗产物(100mg)，其通过Prep-HPLC在以下条件下(柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm，5μm；流动相A：水(0.05％NH3H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：31％B至45％B，在7min内；254；220nm；Rt：6.30min)纯化，得到呈灰白色固体状的3-[6-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙酰氨基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)氨基]吡啶-2-基]丙酸甲酯(33.8mg，16.71％)。[M+H]+＝591.4.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.16(3H,s),2.37(4H,s),2.64(2H,d),2.80(4H,dd),2.97(2H,t),3.30(3H,s),3.51(1H,t),3.61(3H,s),3.69(1H,dd),3.81(1H,dd),6.89(1H,d),7.15(1H,t),7.54(1H,d),7.60-7.72(1H,m),8.07(1H,d),8.27(1H,s),8.50(1H,d),8.69-8.78(1H,m),9.84(2H,d),11.48(1H,s)
实例60.
制备(R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(2-羟乙基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(Ex.60)
Figure BDA0003310793960000911
步骤1. 2-(5-氨基吡啶-2-基)乙-1-醇
在室温下向50mL圆底烧瓶中添加Li AlH4(189.55mg，4.994mmol，3.00当量)的THF(13mL)溶液。在0℃下将2-(5-氨基吡啶-2-基)乙酸乙酯(300.00mg，1.665mmol，1.00当量)于THF(7mL)中的溶液添加到以上混合物中。在0℃下在空气气氛下将所得混合物搅拌0.5h。通过在室温下添加水(0.2mL)，并随后添加15％NaOH(0.6mL)、水(0.2mL)来淬灭反应。经无水MgSO4干燥所得混合物，过滤出固体并将滤液蒸发掉，得到呈黄色固体状的2-(5-氨基吡啶-2-基)乙醇(200mg，86.95％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.91(2H,t),3.95-4.03(2H,m),6.91-7.00(2H,m),8.00(1H,t)
步骤2.(R)-N-(3-(5-氟-2-((6-(2-羟乙基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲 哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(Ex.60)
在室温下向40mL小瓶中添加(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(100.00mg，0.224mmol，1.00当量)、2-(5-氨基吡啶-2-基)乙醇(37.10mg，0.269mmol，1.20当量)、BrettPhos(12.01mg，0.022mmol，0.10当量)、BrettPhos Pd G3(20.28mg，0.022mmol，0.10当量)和Cs2CO3(218.72mg，0.671mmol，3.00当量)的二恶烷(20mL)溶液。在80℃下搅拌所得混合物1.5h。过滤出固体并用MeOH(2×10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过Prep-TLC(CH2Cl2/MeOH 7:1)纯化残余物，得到粗固体。通过Prep-HPLC在以下条件下(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A:，流动相B；流速：60mL/min；梯度：％B；254；220nm；RT1：7.25)纯化粗产物(80mg)，得到呈白色固体状的(R)-N-[3-(5-氟-2-[[6-(2-羟乙基)吡啶-3-基]氨基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙酰胺(25mg，20.37％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝549.31H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.15(3H,s),2.35(4H,s),2.58-2.66(2H,m),2.75(2H,dt),2.85(2H,t),3.30(3H,s),3.51(1H,t),3.64-3.84(4H,m),4.64(1H,t),7.08-7.27(2H,m),7.55(1H,dd),8.12(1H,dd),8.24(1H,d),8.44(1H,d),8.50-8.56(1H,m),8.78(1H,dd),9.59(1H,s),9.88(1H,s),11.47(1H,s).
实例61.
制备(R)-N-(3-(5-氟-2-((4-(羟甲基)-1H-吲唑-6-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
Figure BDA0003310793960000931
步骤1.制备(6-氨基-1H-吲唑-4-基)甲醇
在0℃下向6-氨基-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(300.00mg，1.569mmol，1.00当量)于THF(5.00mL)的搅拌混合物中逐份添加LiAlH4(178.66mg，4.707mmol，3.00当量)。在70℃下搅拌所得混合物1h。通过在0℃下添加水(0.08mL)和NaOH(0.08mL，15％)来淬灭反应。过滤所得混合物，用THF(3×10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。这产生呈淡黄色油状的(6-氨基-1H-吲唑-4-基)甲醇(100mg，39.06％。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝164.2.
步骤2.制备(R)-N-(3-(5-氟-2-((4-(羟甲基)-1H-吲唑-6-基)氨基)嘧啶-4-基)- 1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(Ex.61)
在80℃下在氮气气氛下将(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(50.00mg，0.112mmol，1.00当量)、(6-氨基-1H-吲唑-4-基)甲醇(21.91mg，0.134mmol，1.20当量)、K2CO3(46.39mg，0.336mmol，3.00当量)、BrettPhos(12.01mg，0.022mmol，0.20当量)和BrettPhos Pd G3(10.14mg，0.011mmol，0.10当量)于二恶烷(10.00mL)中的混合物搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。通过Prep-TLC(CH2Cl2/MeOH 12:1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的(R)-N-[3-(5-氟-2-[[4-(羟甲基)-1H-吲唑-6-基]氨基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(20mg，粗物质)。通过Prep-HPLC在以下条件下(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(0.05％NH3H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：21B至41B，在7min内；254/220nm；RT1：5.65)纯化粗产物(20mg)，得到呈白色固体状的(R)-N-[3-(5-氟-2-[[4-(羟甲基)-1H-吲唑-6-基]氨基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(2.5mg，3.90％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝574.4.1H-NMR(300MHz,MeOD-d4)δ2.31(3H,s),2.58(4H,s),2.86(4H,d),3.41(3H,s),3.49(1H,t),3.75-3.98(2H,m),7.04-7.22(2H,m),7.30(1H,d),8.07-8.19(3H,m),8.29(1H,d),8.67(1H,dd)
实例66.
制备(R)-N-[3-(5-氟-2-[[6-(2-羟乙基)-5-甲氧基吡啶-3-基]氨基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
Figure BDA0003310793960000941
步骤1. 2-(3-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)丙二酸1-叔丁基3-甲酯.
在0℃下将2-氯-3-甲氧基-5-硝基吡啶(1.00g，5.303mmol，1.00当量)于DMF(100.0mL)中的溶液用NaH(0.32g，13.258mmol，2.50当量)处理。将溶液在室温下搅拌10min。在0℃下向以上混合物中逐滴添加丙二酸1-叔丁基3-甲酯(1.52g，8.750mmol，1.65当量)。将所得混合物在室温下搅拌15h。用水(30mL)淬灭所得混合物，并用EtOAc(3×35mL)萃取。用盐水(1×30mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过Prep-TLC(PE/EtOAc 5:1)纯化残余物，得到呈红棕色油状的2-(3-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)丙二酸1-叔丁基3-甲酯(1.46g，84.37％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝327.3.1H-NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.50(9H,s),3.82(3H,s),3.98(3H,s),5.09(1H,s),7.94(1H,d),9.02(1H,d).
步骤2. 2-(3-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)乙酸甲酯.
向2-(3-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)丙二酸1-叔丁基3-甲酯(1.40g，4.290mmol，1.00当量)于DCM(20.0mL)中的搅拌溶液中添加TFA(6.00mL，80.778mmol，18.83当量)。将所得混合物在25℃下搅拌18h。将所得混合物减压浓缩。用饱和NaHCO3(水溶液)将混合物碱化到pH8。用CH2Cl2(3×80mL)萃取所得混合物。经无水Na2SO4干燥合并的有机层.在过滤后，减压浓缩滤液，得到呈红棕色油状的2-(3-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)乙酸甲酯(0.88g，90.68％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝227.2.1H-NMR(300MHz,氯仿-d)δ3.74(3H,s),3.98(3H,s),4.00(2H,s),7.92(1H,d),9.01(1H,d).
步骤3. 2-(5-氨基-3-甲氧基吡啶-2-基)乙酸甲酯.
在氮气气氛下在250mL圆底烧瓶中向2-(3-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)乙酸甲酯(840.00mg，3.714mmol，1.00当量)于MeOH(50mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，79.04mg)。将混合物在室温下使用氢气囊在氢气气氛下氢化1h，经由硅藻土垫过滤混合物，并减压浓缩滤液，得到呈黄色固体状的2-(5-氨基-3-甲氧基吡啶-2-基)乙酸甲酯(445mg，61.07％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝197.2
步骤4. 2-(5-氨基-3-甲氧基吡啶-2-基)乙醇
在0℃下向LiAlH4(203.11mg，5.352mmol，3.00当量)于THF(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加2-(5-氨基-3-甲氧基吡啶-2-基)乙酸甲酯(350.00mg，1.784mmol，1.00当量)的THF(20mL)溶液。将所得混合物在0℃下搅拌30min。通过添加Na2SO4·10H2O来淬灭反应。过滤所得混合物，用乙酸乙酯(3×5mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到呈淡橙色固体状的2-(5-氨基-3-甲氧基吡啶-2-基)乙醇(243mg，80.99％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝169.0
步骤5.(R)-N-[3-(5-氟-2-[[6-(2-羟乙基)-5-甲氧基吡啶-3-基]氨基]嘧啶-4- 基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(Ex.66)
向(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(130.00mg，0.291mmol，1.00当量)和2-(5-氨基-3-甲氧基吡啶-2-基)乙醇(63.60mg，0.378mmol，1.3当量)于二恶烷(10.0mL)中的溶液中添加BrettPhos(31.23mg，0.058mmol，0.20当量)和BrettPhos Pd G3(52.74mg，0.058mmol，0.20当量)和K2CO3(80.40mg，0.582mmol，2.00当量)。在70℃下在氮气气氛下搅拌2h之后。通过TLC(CH2Cl2/MeOH8:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的(R)-N-[3-(5-氟-2-[[6-(2-羟乙基)-5-甲氧基吡啶-3-基]氨基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(34.35mg，20.41％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝579.4.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.13(3H,s),2.22-2.44(4H,m),2.54-2.80(4H,m),2.86(2H,t),3.28(3H,s),3.49(1H,t),3.59-3.70(3H,m),3.72-3.84(4H,m),4.57(1H,t),7.11(1H,t),7.52(1H,d),7.85(1H,d),8.23(1H,d),8.30-8.64(3H,m),9.60(1H,s),9.86(1H,s),11.47(1H,s).
实例67.
制备(R)-N-(3-(5-氟-2-((1-(3-(羟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
Figure BDA0003310793960000961
步骤1.(3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)苯基)甲醇
在室温下向40mL小瓶中添加3-(4-氨基吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(130.00mg，0.598mmol，1.00当量)和CaCl2(99.63mg，0.898mmol，1.50当量)、NaBH4(67.92mg，1.795mmol，3当量)、EtOH(15.00mL)。并在0℃下搅拌反应混合物3h。用EtOAc(3×20mL)萃取所得混合物。用盐水(3×10mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过Prep-HPLC在以下条件下(柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm，5μm；流动相A：水(0.05％NH3H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：25％B至40％B，在7min内；254/220nm；Rt：5.77min)纯化粗产物，得到呈白色固体状的[3-(4-氨基吡唑-1-基)苯基]甲醇(80mg，70.65％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝190.3.
步骤2.(R)-N-[3-[5-氟-2-([1-[3-(羟甲基)苯基]吡唑-4-基]氨基)嘧啶-4-基]- 1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(Ex.67)
在室温下向40mL小瓶中添加(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(100.00mg，0.224mmol，1.00当量)和[3-(4-氨基吡唑-1-基)苯基]甲醇(63.51mg，0.336mmol，1.50当量)、BrettPhos Pd G3(20.28mg，0.022mmol，0.1当量)、K2CO3(61.85mg，0.448mmol，2当量)、二恶烷(15.00mL)。随后在70℃下在氮气气氛下将混合物搅拌3h。用水(10mL)稀释所得混合物，并用EtOAc(3×20mL)萃取。用盐水(3×10mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过Prep-HPLC在以下条件下(柱：XBridge Prep OBD C18柱30×150mm，5μm；流动相A：水(0.05％NH3H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：25％B至40％B，在7min内)纯化粗产物，得到呈白色固体状的(R)-N-[3-[5-氟-2-([1-[3-(羟甲基)苯基]吡唑-4-基]氨基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(25mg，18.63％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝600.4.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.14(3H,s),2.35(4H,s),2.56-2.68(2H,m),2.74(2H,q),3.30(3H,s),3.50(1H,t),3.67(1H,dd),3.79(1H,dd),4.56(2H,d),5.30(1H,d),7.11(1H,t),7.21(1H,d),7.41(1H,t),7.57(2H,dd),7.72(1H,t),7.82(1H,s),8.17-8.25(1H,m),8.43-8.63(3H,m),9.60(1H,s),9.87(1H,s),11.46(1H,s).
实例68.
制备(R)-N-(3-(5-氟-2-((5-(2-(甲氨基)-2-氧代乙氧基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
Figure BDA0003310793960000971
步骤1.N-甲基-2-((5-硝基吡啶-3-基)氧基)乙酰胺
在65℃下在空气气氛下将5-硝基吡啶-3-醇(70.00mg，0.500mmol，1.00当量)、NaI(7.49mg，0.050mmol，0.10当量)、2-氯-N-甲基-乙酰胺(80.60mg，0.749mmol，1.50当量)和K2CO3(138.11mg，0.999mmol，2.00当量)于丙-2-酮(5.00mL)中的混合物搅拌2h。真空浓缩所得混合物。将粗产物从EtOAc/PE再结晶，得到呈黄色固体状的N-甲基-2-[(5-硝基吡啶-3-基)氧基]乙酰胺(525mg，69.66％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝212.0.1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ2.98(3H,d),4.66(2H,s),8.02(1H,t),8.70(1H,d),9.17(1H,d).
步骤2. 2-((5-氨基吡啶-3-基)氧基)-N-甲基乙酰胺
向N-甲基-2-[(5-硝基吡啶-3-基)氧基]乙酰胺(240.00mg，1.136mmol，1.00当量)于MeOH(20.00mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(120.94mg，1.136mmol，1.00当量)。将所得混合物在室温下在氢气气氛下搅拌4h。过滤所得混合物，用MeOH(3×20mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到呈黄色固体状的2-[(5-氨基吡啶-3-基)氧基]-N-甲基乙酰胺(201mg，97.61％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝182.2.
步骤3.(R)-N-(3-(5-氟-2-((5-(2-(甲氨基)-2-氧代乙氧基)吡啶-3-基)氨基)嘧 啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(Ex.68)
向(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(150.00mg，0.336mmol，1.00当量)和2-[(5-氨基吡啶-3-基)氧基]-N-甲基乙酰胺(121.63mg，0.671mmol，2.00当量)于二恶烷(2.00mL)中的搅拌混合物中添加Brettphos(36.03mg，0.067mmol，0.20当量)和BrettPhos Pd G3(60.85mg，0.067mmol，0.20当量)、Cs2CO3(328.07mg，1.007mmol，3.00当量)。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌2h。真空浓缩所得混合物。通过Prep-TLC(CH2Cl2/MeOH 8:1)纯化残余物，得到粗产物。通过Prep-HPLC在以下条件下(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(0.05％NH3H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：29B至31B，在7min内；254；220nm；RT1：5.85)纯化粗产物(150mg)，得到固体。通过Prep-HPLC在以下条件下(柱：CHIRAL ARTCellulose-SB，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(8mmol/L NH3.MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：50B至50B，在15min内；254/220nm；RT1：8.698；RT2：11.463；注射体积：0.85mL；轮次数：4)纯化粗产物(80mg)，得到呈白色固体状的(R)-N-[3-[5-氟-2-([5-[(甲基氨甲酰基)甲氧基]吡啶-3-基]氨基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(40mg，20.14％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝592.3.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.12(3H,s),2.34(4H,s),2.64-2.71(5H,m),2.72-2.75(2H,m),3.27(3H,s),3.49(1H,t),3.64-3.69(1H,m),3.76-3.81(1H,m),4.51(2H,s),7.14 1H.t),7.53(1H,d),7.91-7.96(2H,m),8.06(1H,d),8.25(1H,s),8.47(1H,d),8.56(2H,t),9.76(1H,s),9.86(1H,s),11.50(1H,s).
实例69.
制备甲基(R)-N-[3-[5-氟-2-([6-[2-(羟甲基)苯基]吡啶-3-基]氨基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(Ex.69)
Figure BDA0003310793960000991
步骤1.[2-(5-氨基吡啶-2-基)苯基]甲醇
在室温下在空气气氛下向2-(5-氨基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(400.00mg，1.752mmol，1.00当量)于THF(20.00mL)中的搅拌溶液中逐份添加LiAlH4(266.05mg，7.010mmol，4.00当量。在室温下在空气气氛下将所得混合物搅拌1h。通过在0℃下添加水(0.3mL)来淬灭反应。用NaOH(266mg)将混合物碱化到pH 7。过滤所得混合物，用CH2Cl2(3×30mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过Prep-TLC(CH2Cl2/MeOH 20:1)纯化残余物，得到呈红色固体状的[2-(5-氨基吡啶-2-基)苯基]甲醇(135mg，38.47％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝201.2.
步骤2.(R)-N-[3-[5-氟-2-([6-[2-(羟甲基)苯基]吡啶-3-基]氨基)嘧啶-4-基]- 1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(Ex.69)
在室温下在空气气氛下向(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(120.00mg，0.269mmol，1.00当量)和3-(5-氨基吡啶-2-基)-2-甲基戊-2,4-二烯-1-醇(102.17mg，0.537mmol，2.00当量)于二恶烷(20.00mL)中的搅拌混合物中添加BrettPhos Pd G3(36.51mg，0.040mmol，0.15当量)和BrettPhos(21.62mg，0.040mmol，0.15当量)和K2CO3(111.33mg，0.806mmol，3.00当量)。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。通过Prep-TLC(CH2Cl2/MeOH10:1)纯化残余物。通过Prep-HPLC在以下条件下(柱：YMC-Actus Triart C18，30×250,5μm；流动相A：水(0.05％NH3H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：52B至72B，在7min内；254；220nm；RT1：6.05)纯化粗产物(100mg)，得到呈白色固体状的(R)-N-[3-[5-氟-2-([6-[2-(羟甲基)苯基]吡啶-3-基]氨基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(52.3mg，31.89％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝611.4.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.13(3H,s),2.34(4H,s),2.63(2H,s),2.74(2H,s),3.49(3H,t),3.67(1H,dd),3.79(2H,dd),4.55(2H,d),5.45(1H,t),7.17(1H,t),7.37(2H,m),7.55(4H,m),8.26(1H,d),8.32(1H,dd),8.50(1H,d),8.56(1H,d),9.02(1H,d),9.85(2H,d),11.49(1H,s).
实例74.
制备(R)-N-[3-(5-氟-2-[[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
Figure BDA0003310793960001001
步骤1. 1-甲基-4-(4-硝基吡唑-1-基)哌啶
在室温下在空气气氛下向4-硝基吡唑(30.00mg，0.265mmol，1.00当量)和1-甲基哌啶-4-醇(91.67mg，0.796mmol，3.00当量)于THF(2.00mL)中的搅拌混合物中逐份添加PPh3(208.76mg，0.796mmol，3.00当量)和DIAD(160.94mg，0.796mmol，3.00当量)。将所得混合物在70℃下在氮气气氛下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。通过Prep-TLC(CH2Cl2/MeOH＝1:1)纯化残余物，得到呈棕色固体状的1-甲基-4-(4-硝基吡唑-1-基)哌啶(10.33mg，18.52％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝211.2.
步骤2. 1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-胺
在室温下在空气气氛下向1-甲基-4-(4-硝基吡唑-1-基)哌啶(500.00mg)和Pd/C(20.00mg)于MeOH(20.00mL)中的搅拌混合物中逐份。将所得混合物在室温下在H2气氛下搅拌1h。过滤所得混合物，用MeOH(3×30mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过Prep-TLC(CH2Cl2/MeOH＝1:1)纯化残余物，得到呈红棕色固体状的1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-胺(333mg)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝181.3.
步骤3.(R)-N-[3-(5-氟-2-[[1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4- 基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(Ex.74)
在室温下在空气气氛下向(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(120.00mg，0.269mmol，1.00当量)和1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-胺(72.60mg，0.403mmol，1.5当量)于二恶烷(20.00mL)的搅拌混合物中逐份添加BrettPhos Pd G3(36.51mg，0.040mmol，0.15当量)和BrettPhos(21.62mg，0.040mmol，0.15当量)和K2CO3(111.33mg，0.806mmol，3当量)。将所得混合物在70℃下在氮气气氛下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩。通过Prep-TLC(CH2Cl2/MeOH＝10:1)纯化残余物。通过Prep-HPLC在以下条件下(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(0.05％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：37B至57B，在7min内；RT1：6.03)纯化粗产物，得到呈白色固体状的(R)-N-[3-(5-氟-2-[[1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基]氨基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(24mg，15.13％)。LCMS：m/z(ESI),[M+H]+＝591.4.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.99(6H,m),2.18(6H,d),2.36(4H,s),2.63(2H,m),2.74(1H,s),2.77(1H,d),2.86(2H,d),3.30(3H,s),3.51(1H,t),3.69(1H,dd),3.81(1H,dd),4.06(1H,dq),7.13(1H,t),7.53(2H,m),7.98(1H,s),8.20(1H,s),8.38(1H,d),8.40(1H,s),9.30(1H,s),9.86(1H,s),11.43(1H,s).
实例75.
制备(R)-N-[3-[5-氟-2-([2-[2-(羟甲基)苯基]吡啶-4-基]氨基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
Figure BDA0003310793960001011
步骤1.[2-(4-氨基吡啶-2-基)苯基]甲醇
在室温下向50mL圆底烧瓶中添加2-(4-氨基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(200.00mg，0.876mmol，1.00当量)和LiAlH4(133.03mg，3.505mmol，4.00当量)的THF(10.00mL)溶液。将所得混合物在70℃下在空气气氛下搅拌过夜。通过在5℃下添加NaOH(133mg于水中)来淬灭反应。将所得混合物减压浓缩。通过Prep-TLC(CH2Cl2/MeOH 10:1，伴随TEA)纯化残余物，得到呈黑色油状的[2-(4-氨基吡啶-2-基)苯基]甲醇(70mg，29.12％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝201.0
步骤2.(R)-N-[3-[5-氟-2-([2-[2-(羟甲基)苯基]吡啶-4-基]氨基)嘧啶-4-基]- 1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(Ex.75)
向[2-(4-氨基吡啶-2-基)苯基]甲醇(67.21mg，0.336mmol，1.50当量)和(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(100mg，0.224mmol，1.00当量)于二恶烷(10.00mL)中的溶液中添加BrettPhos Pd G3(20.28mg，0.022mmol，0.10当量)、BrettPhos(12.01mg，0.022mmol，0.10当量)和K2CO3(61.85mg，0.448mmol，2.00当量)。在70℃下在氮气气氛下搅拌2h之后，减压浓缩所得混合物。通过Prep-TLC(PE/EtOAc 3:1)纯化残余物，得到粗固体。将粗固体通过Prep-HPLC在以下条件下(柱：YMC-Actus Triart C18,30×250,5μm；流动相A：水(0.05％NH3H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：52B至72B，在7min内；254；220nm；RT1：6.05)纯化，得到呈白色固体状的(R)-N-[3-[5-氟-2-([2-[2-(羟甲基)苯基]吡啶-4-基]氨基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(25mg，18.11％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝611.3 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.15(3H,s),2.36(4H,s),2.75(4H,s),3.28(3H,s),3.50(1H,t),3.69(1H,dd),3.76-3.84(1H,m),4.50(2H,d),5.62(1H,t),7.08(1H,t),7.35(1H,t),7.42(1H,t),7.50(2H,dd),7.58(1H,d),7.79-7.85(1H,m),8.05(1H,d),8.27(1H,s),8.44(1H,d),8.52-8.60(2H,m),9.86(1H,s),10.14(1H,s),11.51(1H,s).
实例76.
制备(R)-N-[3-(2-[[6-(氨甲基)吡啶-3-基]氨基]-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
Figure BDA0003310793960001031
步骤1.N-([5-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基]- 1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)氨基]吡啶-2-基]甲基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下在空气气氛下向(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(150.00mg，0.336mmol，1.00当量)和N-[(5-氨基吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(149.88mg，0.671mmol，2当量)于二恶烷(20.00mL)中的搅拌溶液/混合物中逐份添加BrettPhos Pd G3(45.64mg，0.050mmol，0.15当量)和BrettPhos(27.02mg，0.050mmol，0.15当量)和K2CO3(139.16mg，1.007mmol，3当量)。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌2h。通过Prep-TLC(CH2Cl2/MeOH＝10:1)纯化残余物，得到呈棕色固体状的N-([5-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)氨基]吡啶-2-基]甲基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，70.52％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝634.4.
步骤2.(R)-N-[3-[5-氟-2-([6-[2-(羟甲基)苯基]吡啶-3-基]氨基)嘧啶-4-基]- 1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(Ex.76)
在室温下在空气气氛下向N-([5-[(5-氟-4-[7-[(R)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基]-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基)氨基]吡啶-2-基]甲基)氨基甲酸叔丁酯(100.00mg)于CH2Cl2(3.00mL)和TFA(10.00mL)中的搅拌溶液中逐滴。将所得混合物在室温下在空气气氛下搅拌1h。用CH2Cl2(3×30mL)萃取所得混合物。用盐水(1×30mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥。过滤之后，减压浓缩滤液。通过Prep-HPLC在以下条件下(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(0.05％NH3H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：17B至37B，在7min内；254/220nm；RT1：6.58)纯化粗产物(80mg)，得到呈白色固体状的(R)-N-[3-(2-[[6-(氨甲基)吡啶-3-基]氨基]-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(24.1mg)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝534.2.1H-NMR(300MHz,MeOD-d4)δ2.33(3H,s),2.61(4H,s),2.85(2H,s),2.93(2H,s),3.44(3H,s),3.52(1H,t),3.90(1H,m),3.95(3H,s),7.21(2H,m),7.42(1H,d),8.19(1H,d),8.32(2H,q),8.65(1H,m),8.88(1H,d).
实例78.
制备(R)-N-[3-(5-氟-2-[[2-(羟甲基)-6-甲基吡啶-4-基]氨基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
Figure BDA0003310793960001041
步骤1. 4-氨基-6-甲基吡啶-2-甲酸甲酯
在20atm CO(气体)气氛下在100℃下向250mL压力槽反应器中添加2-溴-6-甲基吡啶-4-胺(1.00g，5.346mmol，1.00当量)、Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(436.61mg，0.535mmol，0.10当量)和TEA(1.623g，16.039mmol，3.00当量)的MeOH(50.00mL)溶液持续6h。可通过LCMS来检测所需产物。真空浓缩所得混合物。通过硅胶柱色谱，用PE/EtOAc(1:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体状的4-氨基-6-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(500mg，56.28％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝167.3.
步骤2.(4-氨基-6-甲基吡啶-2-基)甲醇
在0℃下向40mL密封试管中添加4-氨基-6-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(332.00mg，1.998mmol，1.00当量)和LiAlH4(151.65mg，3.996mmol，2.00当量)的THF(15.00mL)溶液，随后将其在室温下搅拌1h。可通过LCMS来检测所需产物。通过在0℃下添加水(1mL)来淬灭反应。通过过滤收集沉淀固体并用MeOH(2×50mL)洗涤。将所得混合物减压浓缩。通过Prep-TLC(CH2Cl2/MeOH＝10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的(4-氨基-6-甲基吡啶-2-基)甲醇(210mg，76.08％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝139.2.
步骤3.(R)-N-[3-(5-氟-2-[[2-(羟甲基)-6-甲基吡啶-4-基]氨基]嘧啶-4-基)- 1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(Ex.78)
在80℃下向40mL密封试管中添加(R)-N-[3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(120.00mg，0.269mmol，1.00当量)、(4-氨基-6-甲基吡啶-2-基)甲醇(74.20mg，0.537mmol，2.00当量)、BrettPhos(14.41mg，0.027mmol，0.1当量)、BrettPhos Pd G3(24.34mg，0.027mmol，0.1当量)和K2CO3(74.22mg，0.537mmol，2当量)的二恶烷(8.00mL)溶液。可通过LCMS来检测所需产物。真空浓缩所得混合物。通过Prep-TLC(CH2Cl2/MeOH＝10:1)纯化残余物，得到粗固体。通过Prep-HPLC在以下条件下(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(0.05％NH3.H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：34B至54B，在7min内，RT1：5.90)纯化粗产物，得到呈白色固体状的(R)-N-[3-(5-氟-2-[[2-(羟甲基)-6-甲基吡啶-4-基]氨基]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基]-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(65mg，44.12％)。LCMS:m/z(ESI),[M+H]+＝549.4.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.13(3H,s),2.34(4H,s),2.37(3H,s),2.56-2.66(2H,m),2.69-2.79(2H,m),3.28(3H,s),3.49(1H,t),3.67(1H,dd),3.79(1H,dd),4.45(2H,d),5.24(1H,t),7.17(1H,t),7.49-7.60(2H,m),7.70(1H,d),8.26(1H,d),8.53(1H,d),8.59(1H,dd),9.89(2H,d),11.51(1H,s).
生物实例
本文所公开的示例性化合物已经在以下一个或多个生物分析中表征。
实例79：酶分析和细胞p-STAT6分析
重组JAK1、JAK2、JAK3和TYK2购自Carna Biosciences。使用Lance Ultra激酶分析评定化合物对抗JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的抑制效力。
简单来说，在室温下，在存在或不存在化合物的情况下将重组激酶预培育15分钟。通过添加5mM ATP和底物肽来引发反应，在反应中，所述底物肽可通过激酶磷酸化。在60分钟培育之后，通过添加含有EDTA的检测剂混合物来停止反应。分别在615nm和665nm处测量荧光，其中激发波长为320nm。665nm/615nm的计算信号比与激酶活性成正比。使用利用XLfit的四参数逻辑拟合来计算对相应激酶产生50％抑制的化合物的浓度(IC50)。
为了检测磷酸化STAT6(pSTAT6)，通过以250g离心5min收集THP-1细胞并将其再悬浮于测定培养基(RPMI1640+10％FBS)中，达到2×105个细胞/孔。将测试化合物以在DMSO中从1μM到0.3nM的连续稀释度施用于分析板。在室温下将THP-1细胞与连续稀释的化合物一起培育60min，随后用白介素(IL-13，10ng/ml)刺激30min，固定于Cytofix缓冲液(碧迪生物科学(BD Biosciences))中，并在冰上在90％甲醇中透化处理。PE抗pSTAT6(碧迪生物科学)抗体在室温下染色60min，之后通过流式细胞术进行分析。在分析中，化合物因此被稀释，抑制信号的剂量反应曲线确定化合物的IC50。
测试化合物对JAK1、JAK2、JAK3、TYK2激酶的抑制活性和对STAT6的磷酸化的抑制活性示于下表2中。所有测试化合物的JAK1/JAK2选择性比率基于(JAK2 IC50/JAK1IC50)高于10(高达1000或更大)。STAT6磷酸化的抑制证实JAK-STAT路径在气管发炎中的相关性，如现有技术中所报告。还证实已展现有效JAK1抑制活性的化合物在抑制STAT6磷酸化方面为有效的。
表2：测试化合物的酶效力
Figure BDA0003310793960001061
Figure BDA0003310793960001071
实例80：大鼠肝细胞和人类肝微粒体中的代谢稳定性
从商业供应商(例如BioreclamationIVT)获得雄性大鼠肝细胞和人类肝微粒体并在-150℃下储存待用。
对于大鼠肝细胞的代谢稳定性分析，从储存中取出冷冻保存的肝细胞或微粒体的小瓶，确保所述小瓶保持低温温度。将1μM的每种测试化合物(于乙腈中；0.01％DMSO)与250μL肝细胞(1×106个细胞/毫升)在96深孔板中一起培育。在不同时间点(0、0.5、5、15、30、45、60、80、100和120min)通过向20μL反应混合物添加3体积的冷却乙腈并在4℃下离心15min来使反应停止。用纯水将40μL上清液稀释到200μL并使用LC-MS/MS进行分析。
对于人类肝微粒体的代谢稳定性分析，在37℃下在含1mM NADPH溶液的250μL缓冲液(100mM磷酸盐缓冲液，pH-7.4)中，将1μM的每种测试化合物与1mg/mL微粒体(具有20mg/ml蛋白质浓度的多孔HLM)一起培育。在新制96孔板中，在不同时间点0、0.5、5、10、15、20和30min，用5体积的冷却乙腈淬灭20μL的培育混合物。将淬灭板在4000rpm下离心15min。用纯水将40μL上清液稀释到200μL并使用LCMS/MS进行分析。
基于从其初始浓度测定化合物消失的消除半衰期(T1/2)来估算体外肝细胞清除率。计算每种化合物(测试或对照)与IS的峰面积比。标绘Ln(对照％)相对于培育时间(min)的曲线，并计算线性拟合线的斜率。药物消除速率常数k(min-1)、T1/2(min)和体外固有清除率CLint(μL/min/E6)是根据以下等式计算：
k＝-斜率
T1/2＝0.693/k
CLint＝k/Chep
其中Chep(细胞×μL-1)为培育系统中的细胞浓度。
数据如下表3中所示。
表3：活体外代谢稳定性(大鼠肝细胞和人类肝微粒体)
Figure BDA0003310793960001081
Figure BDA0003310793960001091
实例81：小鼠的血浆和肺脏中的药物动力学
经由气管内(IT)滴注施药测试雄性CD1小鼠中化合物的肺脏PK。以以下方式测定测试化合物的血浆和肺脏含量和其比率。将测试化合物以0.4mg/mL的0.5％HPMC、0.1％Tween 80于生理盐水中的悬浮液调配物形式进行盒式给药。使用5％异氟醚使动物麻醉5min，使其嘴张开并取出舌头，使光聚焦于小鼠的颈部并定位气管，并在气管处于打开状态时将注射器插入气管中，并将测试化合物注射到气管中。在给药后的不同时间点(通常5min、1小时、4小时、24小时)，经由心脏穿刺取出约0.250mL血液样品并从小鼠身上切除完整的肺脏。将每个血液样品转移到含有K2EDTA的塑料微型离心管中。然后将血液样品在4℃下以大约12,000rpm离心(Eppendorf离心机，5804R)4分钟以收集血浆。小鼠将被完全放血，随后进行组织收集。肺脏样品将在所采用的时间点收集，并对整个肺脏进行称重和均质化。使用LC-MS/MS方法分析血浆和肺脏样品中测试化合物的浓度。WinNonlin(PhoenixTM)或其它相似软件将用于药代动力学计算。测试化合物在小鼠肺脏中的暴露量比在血浆中的暴露量大一到两个数量级。
表4：小鼠肺脏PK(气管内给药)数据
Figure BDA0003310793960001101
实例82：互隔交链孢霉(Alternaria Alternata)诱导的肺脏嗜酸性发炎的鼠类模型
气管嗜酸性粒细胞增多症为人类哮喘的标志。互隔交链孢霉为真菌性气源性致敏原，其可加重人类中的哮喘并诱发小鼠肺脏的嗜酸性发炎(Havaux等人《临床实验免疫学(Clin Exp Immunol.)》2005,139(2):179-88)。在小鼠中，已经证明交链孢霉间接活化了肺脏的组织驻留2型先天性淋巴细胞，这些细胞对(例如IL-2和IL-7)起反应并释放JAK依赖性细胞因子(如IL-5和IL-13)，并协调嗜酸性发炎(Bartemes等人，《免疫学杂志(JImmunol.)》2012,188(3):1503-13)。
研究中使用来自泰康利(Taconic)的7-9周龄雄性C57小鼠。在研究当天，用异氟醚轻微麻醉动物，并且经由口咽抽吸施用媒剂或测试化合物(0.1-1.0mg/mL，50μL总体积，历经数次呼吸)。用药后将动物置于侧卧位，并监测动物从麻醉中完全恢复，之后将其放回原笼。一小时后，再次对动物进行短暂的麻醉，并通过口咽抽吸对动物进行媒剂或交链孢霉提取物(所递送的总提取物为200μg，总体积为50mL)的接触，然后监测动物从麻醉中恢复，并将其放回原笼。在施用交链孢霉之后48小时，收集支气管肺泡灌洗液(BALF)，并用Advia120Hematology System(西门子(Siemens))对BALF中的嗜酸性粒细胞进行计数。
在这一交链孢霉分析中测试本文所公开的示例性化合物。本模型中的活性通过以下得到证明：与经媒剂处理的、经交链孢霉攻击的对照动物相比，经治疗的动物的BALF中嗜酸性粒细胞含量在48小时内有所下降。数据表示为经媒剂处理的、经交链孢霉攻击的BALF嗜酸性粒细胞反应的抑制百分比。为了计算抑制百分比，将针对每个条件的BALF嗜酸性粒细胞的数目转换成经媒剂处理的、经交链孢霉攻击的BALF嗜酸性粒细胞平均值的百分比，并从100％中减去。测试化合物展现出对经交链孢霉诱导的BALF嗜酸性粒细胞的抑制作用。
尽管已经参照具体实施例(其中一部分为优选实施例)具体地显示和描述本公开，但所属领域的技术人员应理解，可以在不脱离如本文所公开的精神和范围情况下，对其中的形式和细节作出各种变化。

Claims (22)

1.一种式(I)化合物：
Figure FDA0003310793950000011
或其药学上可接受的盐，
其中，
环A为具有0-5个选自氧、硫和氮的环杂原子的单环杂芳基或饱和或不饱和8-10元双环，其中所述杂芳基或所述双环的一个或多个成环-CH2-基团可以被-C(O)-基团取代；
R1为氢、卤素、羟基、氨基、氰基或C1-3烷基；
R2为氢、C1-12烷基或C1-12烷氧基，其任选地经卤素、羟基、氨基、氰基或C1-12烷氧基单取代或多取代；
每个R3和R4独立地不存在，或为卤素、羟基、C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、亚磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、磺酰基、C1-6烷基磺酰基、磺酰氧基、磺酰亚胺基、C1-6烷基磺酰亚胺基、磺亚胺酰基、S-(C1-6烷基)磺亚胺酰基、N-(C1-6烷基)磺亚胺酰基、N,S-(C1-6烷基)2磺亚胺酰基、亚膦酰基、C1-6烷基亚膦酰基、(C1-6烷基)2亚膦酰基、C1-6烷基膦酰基、3-10元饱和或不饱和碳环基、3-10元饱和或不饱和杂环基，其可以任选地经卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羧基、C1-6烷氧基羰基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基或N,N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、亚膦酰基、C1-6烷基亚膦酰基、(C1-6烷基)2亚膦酰基单取代或独立地多取代，其中所述碳环基或杂环基的一个或多个成环-CH2-基团可以被-C(O)-基团取代；
其中每个Ra和Rb独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基，其可以任选地经卤素、羟基或C1-6烷氧基单取代或独立地多取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(Ia)结构
Figure FDA0003310793950000021
3.根据权利要求1所述的化合物，其中环A为具有0-5个选自氧、硫和氮的环杂原子的苯基或吡啶基稠合的双环杂芳基环，其中所述双环的一个或多个成环-CH2基团可以被-C(O)-基团取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中环A选自下组：
Figure FDA0003310793950000031
5.根据权利要求1所述的化合物，其中环A为选自吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基的单环杂芳基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中当环A为吡唑基时，R3和R4两者都不为C1-3烷基或C1-3烷氧基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中每个R3和R4独立地不存在，或为C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、-C(O)NRaRb，其可以任选地经卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羧基、C1-6烷氧基羰基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基或N,N-(C1-6烷基)2氨甲酰基单取代或独立地多取代。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R3和R4中的至少一个不存在。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R3和R4两者都不存在，并且所述R3或R4呈邻位。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中每个R3和R4独立地选自：不存在、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基，其任选地经羟基或C1-6烷氧基羰基取代。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中每个R3和R4独立地不存在，或为羧基、羟基、氨甲酰基、氨基、甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧甲基、甲氧乙氧基、羟甲基、羟乙基、羟丁基、羟基甲氧基、羟基乙氧基、氨甲酰基甲氧基、甲基氨甲酰基、羟基乙酰氨基、(羟乙基)氨甲酰基、甲基氨甲酰基甲氧基、二甲基氨甲酰基乙氧基、羧基甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基甲基、甲氧基羰基甲氧基、甲氨基、二甲氨基、二甲氨基乙基、二甲氨基乙氧基羰基、二甲氨基甲基、丙酰氨基、甲基羰基氨基、二甲氨基乙氧基羰基、亚膦酰基、甲基亚膦酰基、二甲基亚膦酰基、磺酰基、甲基磺酰基、S-甲基-磺亚胺酰基、N,S-二甲基-磺亚胺酰基、二甲基磺酰亚胺基、甲基磺酰氧基、氧杂环丁烷基、氧杂环丁烷基-2-酮、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基-2-酮、甲基氮杂环丁烷-3-基-2-酮、四氢呋喃-3-基或四氢吡喃-4-基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中每个R3和R4独立地不存在、为甲基、甲氧基羰基或羟甲基。
13.根据权利要求1所述的化合物，其选自下组：
Figure FDA0003310793950000041
Figure FDA0003310793950000051
Figure FDA0003310793950000061
Figure FDA0003310793950000071
Figure FDA0003310793950000081
Figure FDA0003310793950000091
14.根据权利要求1至13中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其呈结晶形式。
15.一种药物组合物，其包含一种或多种根据权利要求1至14中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为第一活性成分，和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载剂。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其被配制成用于吸入。
17.根据权利要求1至14中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求16所述的药物组合物，其用作抑制JAK1的药剂。
18.一种通过使用一种或多种根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐或根据权利要求15或16所述的药物组合物来抑制JAK1的方法。
19.一种治疗受试者的JAK1相关病症的方法，其包括向所述受试者施用有效量的一种或多种根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求15或16所述的药物组合物。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述受试者为如人类的温血动物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述JAK1相关病症为如哮喘或COPD的呼吸病况。
22.根据权利要求1至14中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其与第二治疗剂，优选消炎剂组合。
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